КОМБИНАЦИИ ДЛЯ ИММУНОМОДУЛЯЦИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА

1. Способ лечения рака или стойкого рака и/или подавления раковых метастазов, рецидива или прогрессирования у пациента или повышения вероятности выживания в соответствующий период у пациента с диагностированным раком, включающий введение пациенту комбинации противоопухолевого средства, ингибитора CK2 и необязательно ингибитора иммунных контрольных точек.
2. Способ по п. 1, в котором введение повышает количество опухолеспецифических Т-лимфоцитов в опухолевой микросреде у пациентов.
3. Способ по п. 1, в котором комбинацию противоопухолевого средства и ингибитора CK2 вводят одновременно, последовательно, в прерывистом или периодическом режиме.
4. Способ по п. 1, который включает по меньшей мере один цикл введения, при этом указанный цикл представляет собой период продолжительностью до восьми недель.
5. Способ по п. 1, в котором комбинация приводит к иммунологической памяти об упомянутом раке.
6. Способ по п. 1, в котором противоопухолевое средство, ингибитор CK2 и дополнительно ингибитор иммунных контрольных точек используют в синергетически эффективных количествах.
7. Способ по п. 4, в котором указанный цикл представляет собой период продолжительностью четыре недели.
8. Способ по п. 4, в котором цикл введения включает введение пациенту по меньшей мере одного первого терапевтического средства (например, индукционной терапии, такой как комбинация химиотерапевтического средства и ингибитора CK2) в количестве и режиме, достаточных для достижения ответа (частичного или полного ответа), с последующим введением количества ингибитора иммунных контрольных точек пациенту.
9. Способ по п. 4, в котором цикл введения включает введение ингибитора CK2 ежедневно и химиотерапевтического средства раз в неделю.
10. Способ по п. 9, в котором цикл введения также включает введение ингибитора иммунных контрольных точек два раза в неделю.
11. Способ по п. 4, в котором ингибитор CK2 вводят ежедневно в дозе в диапазоне от около 25 мг/кг веса тела пациента (около 25 мг/кг) до около 2000 мг/кг.
12. Способ по п. 4, в котором суточная доза находится в диапазоне от около 50 мг/кг до около 200 мг/кг, при этом ингибитор CK2 вводят два раза в сутки.
13. Способ по п. 4, в котором противоопухолевое средство вводят в дозе в диапазоне от около 1 мг/кг веса тела пациента (около 1 мг/кг) до около 20 мг/кг.
14. Способ по п. 4, в котором доза противоопухолевого средства вводится в диапазоне от около 5 мг/кг до около 10 мг/кг.
15. Способ по п. 4, в котором ингибитор иммунных контрольных точек вводят в дозе в диапазоне от около 1 мг/кг веса тела пациента (около 1 мг/кг) до около 20 мг/кг.
16. Способ по п. 4, в котором доза ингибитора иммунных контрольных точек вводится в диапазоне от около 8 мг/кг до около 15 мг/кг.
17. Способ по п. 1, в котором рак представляет собой рак кожи (такой как меланома и базальноклеточная карцинома), рак печени (такой как гепатоцеллюлярная карцинома), карциному толстой и прямой кишок, глиобластому, рак желудка, рак толстой и прямой кишок, рак пищевода, рак легких (например, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) и мелкоклеточный рак легкого), рак поджелудочной железы, почечно-клеточную карциному, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, рак предстательной железы, рак яичников, меланому, рак молочной железы, хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), карциному из клеток Меркеля, неходжкинскую лимфому, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), рак желчного пузыря, холангиокарциному, рак мочевого пузыря или рак матки.
18. Способ по п. 1, в котором противоопухолевое средство представляет собой цисплатин, гемцитабин, карбоплатин, метотрексат, винкристин, адриамицин, блеомицин, гидроксимочевину, салиноспорамид А, бортезомиб, PS-519, омуралид, циклофосфамид, ифосфамид, доцетаксел, доксорубицин, 5-фторурацил, винбластин или паклитаксел.
19. Способ по п. 1, в котором ингибитор CK2 представляет собой соединение со структурой формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, в котором:
1
2
3
4
3
каждый Z, Z, Z и Z представляет собой N или CR;
5
6
7
8
6
каждый Z, Z, Z и Z представляет собой N или CR;
1
4
5
8
1
4
5
8
ни одного, один или два из Z—Z представляют собой N и ни одного, один или два из Z—Z представляют собой N, и по меньшей мере один из Z—Z и Z—Z представляет собой атом азота;
3
6
каждый R и каждый R независимо представляют собой H или необязательно замещенную C1-C8-алкильную, C2-C8-гетероалкильную, C2-C8-алкенильную, C2-C8-гетероалкенильную, C2-C8-алкинильную, C2-C8-гетероалкинильную, C1-C8-ацильную, C2-C8-гетероацильную, C6-C10-арильную, C5-C12-гетероарильную, C7-C12-арилалкильную или C6-C12-гетероарилалкильную группу, или
6
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый R независимо представляет собой галоген, OR, NR, NROR, NRNR, SR, SOR, SOR, SONR, NRSOR, NRCONR, NRCOOR, NRCOR, CN, OC(O)R, COR, NO или полярный заместитель, выбранный из карбоновой кислоты, карбоксилата, сложного эфира, карбоксамида, тетразола, или карбоксибиоизостеру, выбранную из группы, состоящей из
3
2
2
2
2
2
2
2
2
и каждый R независимо представляет собой галоген, OR, NR, NROR, NRNR, SR, SOR, SOR, SONR, NRSOR, NRCONR, NRCOOR, NRCOR, CN, OC(O)R, COR, определенный выше полярный заместитель или NO, и
3
по меньшей мере один R представляет собой полярный заместитель;
в котором каждый R независимо представляет собой H или C1-C8-алкил, C2-C8-гетероалкил, C2-C8-алкенил, C2-C8-гетероалкенил, C2-C8-алкинил, C2-C8-гетероалкинил, C1-C8-ацил, C2-C8-гетероацил, C6-C10-арил, C5-C10-гетероарил, C7-C12-арилалкил или C6-C12-гетероарилалкил,
и в котором два R у одного и того же атома или у соседних атомов могут соединяться с образованием 3-8-членного кольца, необязательно содержащего один или несколько атомов N, O или S;
2
2
2
2
2
2
2
2
и каждая группа R и каждое кольцо, образованное путем соединения двух групп R, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ═O, ═N—CN, ═N—OR′, ═NR′, OR′, NR′, SR′, SOR′, SONR′, NR′SOR′, NR′CONR′, NR′COOR', NR′COR′, CN, COOR′, CONR′, OC(O)R′, COR' и NO,
в котором каждый R′ независимо представляет собой H, C1-C6-алкил, C2-C6-гетероалкил, C1-C6-ацил, C2-C6-гетероацил, C6-C10-арил, C5-C10-гетероарил, C7-12-арилалкил или C6-12-гетероарилалкил, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-гетероалкила, C1-C6-ацила, C1-C6-гетероацила, гидроксигруппы, аминогруппы и ═O;
и в котором два R′ могут соединяться с образованием 3-7-членного кольца, необязательно содержащего до трех гетероатомов, выбранных из атомов N, О и S;
4
R представляет собой H или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из C1-C6-алкила, C2-C6-гетероалкила и C1-C6-ацила;
5
5
каждый R представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из C1-10-алкила, C2-10-алкенила, C2-10-гетероалкила, C3-8-карбоциклила и C3-8-гетероциклила, необязательно конденсированного с дополнительным необязательно замещенным карбоциклилом или гетероциклилом; или Rпредставляет собой C1-10-алкил, C2-10-алкенил или C2-10-гетероалкил, замещенный необязательно замещенным C3-8-карбоциклилом или C3-8-гетероциклилом; и
4
5
4
5
в каждом —NRR, R и R вместе с N могут образовывать необязательно замещенное 3-8-членное кольцо, которое может дополнительно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S, в качестве члена кольца;
4
5
при условии, что -NRR в формуле (I) представляет собой -NH Φ, где Φ представляет собой необязательно замещенный фенил:
5
8
5
8
1
4
3
3
если все Z-Z представляют собой CH или один из Z-Z представляет собой N, по меньшей мере один из Z-Z представляет собой CR и по меньшей мере один R не должен представлять собой атом водорода; или
3
если каждый R представляет собой H, тогда Φ должен быть замещенным;
7
7
в котором каждый R независимо представляет собой H или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из C1-10-алкила, C2-10-алкенила, C2-10-гетероалкила, C3-8-карбоциклила и C3-8-гетероциклила, необязательно конденсированного с дополнительным необязательно замещенным карбоциклилом или гетероциклилом; или R представляет собой C1-10-алкил, C2-10-алкенил или C2-10-гетероалкил, замещенный необязательно замещенным C3-8-карбоциклилом или C3-8-гетероциклилом.
20. Способ по п. 1, в котором ингибитор CK2 представляет собой CX-4945.
21. Способ по п. 1, в котором ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-1 или ингибитор CTLA-4.
22. Способ по п. 21, в котором ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ламбролизумаб, пидилизумаб, ниволумаб, тицилимумаб или ипилимумаб.