Предсказательная роль онкомаркеров при химиотерапии рака молочной железы

Н. В. Малышев

ПРЕДСКАЗАТЕЛЬНАЯ РОЛЬ ОНКОМАРКЕРОВ ПРИ ХИМИОТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Кафедра онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии Карагандинской государственной медицинской академии

Существенное улучшение диагностических методов выявления злокачественных новообразований молочной железы способствует обнаружению заболевания на более ранних стадиях и улучшению отдаленных результатов лечения. Значительный прогресс в диагностике и лечении связан также с фундаментальными исследованиями биологических особенностей возникновения и развития рака молочной железы (РМЖ). В то же время проблема индивидуального подбора схем лечения для каждой больной не теряет своей актуальности, поскольку одна из важнейших трудностей лечения - рецидив заболевания [3, 5, 6, 44].

В последние годы проводятся исследования молекулярных маркеров, которые связаны в основном с амплифицируемыми генами при канцерогенезе [2, 29, 32]. По сравнению с традиционными маркерами предпочтение отдается исследованию мутаций, амплификации или других нарушений в механизмах экспрессии ряда генов и биосинтезу белков - продуктов этих генов. Широкое распространение в настоящее время получили иммуногистохимические методы исследования опухолей. Так, одной из наиболее важных характеристик опухоли является потенциал ее роста. Обнаружено, что пролиферативный антиген КЬ67 тесно связан с биологически агрессивным поведением опухоли [11, 41], определена зависимость между содержанием молекулярного маркера - онкогена Вс1-2 в опухоли и ее чувствительностью к адъювантной терапии [1, 22].

Возможность предсказывать эффективность первичной системной терапии при раке является одной из приоритетных задач современной онкологии. Многими исследователями предлагались самые различные методики такого расчета. С растущим пониманием молекулярно-биологических основ функционирования опухолевых клеток и широким внедрением современных способов визуализации генного и белкового спектра метаболизма опухоли указанная задача приобретает конкретные методы решения. Имму-ногистохимический метод позволяет видеть, как и с помощью чего работает сложнейший механизм взаимодействия каскадов белков в опухолевой клетке.

В настоящее время предложено более сотни потенциальных иммуногистохимических маркеров эффективности лечения. Большая часть из них проходит первые лабораторные этапы. Наиболее перспективными в плане повсеместно-

го клинического использования представляются следующие: рецепторы к эстрогену и прогестерону (ER и PR, соответственно), рецептор эпи-дермального фактора роста человека Her2/neu, индекс пролиферации Ki-67, регуляторы апопто-за белки bcl-2 и p53 [ 14, 25].

Одним из наиболее недавних исследований, посвященных предсказательной роли Her2/ neu при раке молочной железы, является работа M. P. DiGiovanna с соавторами, где оценивается эффективность антрациклин-содержащих схем химиотерапии в неоадьювантном режиме. 992 пациента со стадией T2NiM0 были поделены на группы в зависимости от уровня экспрессии Her2/ neu и всем назначался одинаковый режим ПХТ с включением антрациклинов. В группе пациентов, имевших сверхэкспрессию Her2/neu 3+, частота патоморфоза 3-4 степени была чаще, и эта разница была статистически достоверна [24].

Недавнее исследование, проведенное G. von Minckwitz с соавторами, включало 248 пациентов со стадией РМЖ T2.3N0.2M0, которым проводились 4 курса неоадьювантной ПХТ с доксору-бицином и доцетакселом (ddAT). Изучалась частота патоморфоза опухоли 4 степени в зависимости от морфологических характеристик и некоторых иммуногистохимических маркеров - ER, PR, Her2/neu, Ki-67, p53 и bcl-2. Более высокая частота патоморфоза 4 степени была характерна при низкодифференцированных формах РМЖ, отрицательной экспрессии ER и PR, Her2/neu, bcl-2 - в 6, 11, 2, 10 раз чаще, соответственно. Уровень экспрессии p53 не оказывал существенного влияния на эффективность неоадьювантной ПХТ [15].

В марте 2008 г. были опубликованы результаты исследования, проведенного B. Zhou с соавторами. Было включено 135 пациентов со стадией РМЖ T2-3N0-2M0, которым также проводились 4 курса неоадьювантной ПХТ с доксоруби-цином и доцетакселом. Оценивалось влияние таких факторов, как ER, PR, Her2/neu, Ki-67 и p53, на частоту патоморфоза опухоли IV степени. Более высокая частота патоморфоза 4 степени была характерна при отрицательной экспрессии ER, PR и сверхэкспресии 3+Her2/neu - в 3 и 2,5 раза, соответственно. Уровень экспрессии Ki-67 и p53 не оказывал существенного влияния на эффективность неоадьювантной ПХТ [45].

В июле 2008 г. в Annals of Oncology были опубликованы результаты исследования F. C. Bidard с соавт., где анализировалось влияние экспрессии ER, PR, Her2/neu и p53 на частоту патоморфоза IV степени после 4-6 курсов нео-адьювантной ПХТ по схемам FAC60 и FEC100. Количество больных РМЖ, участвующих в исследовании, было 293. Частота полного регресса опухоли была достоверно чаще при низкой степени дифференцировки, отрицательной экспрессии ER, PR и Her2/neu. р53 увеличивал вероятность патомормоза 4 степени при сочетании с отрицательной экспрессией вышеуказанных фак-

торов [33].

В обзоре, посвященном ситуации вокруг предсказательных факторов при РМЖ, S. J. Payne с соавторами отмечает противоречивость и недостаточность имеющихся данных. Однако указывает на то, что сверхэкспрессия Her2/neu является индикатором более высокой чувствительности РМЖ к схемам ПХТ, содержащим антрациклины и таксаны [16, 19, 34].

В сентябрьском номере Annals of Oncology 2007 г. была опубликована статья P. E. Lonning, где автор резюмировал информацию об имеющихся прогностических и предсказательных факторах при РМЖ. В частности, была отмечена критическая необходимость в большем количестве исследований, касающихся предсказательных маркеров при РМЖ, т.к. опубликованные данные часто противоречивы и недостоверны. Тем не менее, автор указывает, что во многих исследованиях сверхэкспрессия Her2/neu являлась показателем чувствительности к антрациклинам, а высокая экспрессия мутантного белка p53 являлась фактором, предсказывающим резистентность опухоли к ПХТ [9, 17, 27].

R. A. Walker в недавней статье, посвященной предсказательной роли ИГХ маркеров при РМЖ, отмечает доказанную роль экспрессии ER, PR и Her2/neu для выбора тактики лечения, потенциальную роль экспрессии Ki-67 и, возможно, полезное исследование экспрессии bcl-2 и p53 [43].

В работу корейских ученых - B. Keam с соавторами - было включено 145 больных РМЖ, получавших неоадьювантное лечение с доцетак-селом/доксорубицином. Оценивалась зависимость патоморфоза от экспрессии ИГХ маркеров (ER, PR, Her2/neu, Ki-67, bcl-2 и р53). Ни один из указанных маркеров изолированно не коррелировал с повышенной частотой патоморфоза 3-4 степени, но наличие так называемого базального фенотипа (ER-PR-Her2/neu- или triple-negative фенотип) достоверно сочеталось с повышенной частотой патоморфоза опухоли 4 степени (17% против 3,1%), хотя безрецидивная и общая выживаемость оставались хуже, чем при других фенотипах [38].

Примером полученных противоречивых результатов служат работы бразильской группы D. G. Tiezzi с соавторами и Японской группы Y. Miyoshi, где также оценивалась связь патоморфоза IV степени и экспрессии разных ИГХ маркеров после неоадьювантного лечения первичного РМЖ таксанами. В исследования было включено 60 и 78 пациентов, соответственно. При анализе достоверной корреляции экспрессии вышеуказанных мар^ров с патоморфозом опухоли IV степени отмечено не было [21, 28]. Возможно, это объясняется небольшой выборкой пациентов, возможно, в неполном понимании механизма действия таксанов.

В исследование китайских учeных было включено 268 пациентов с местно-распростра-

ненными формами РМЖ. Всем была проведена неоадьювантная ПХТ с включением таксанов. Было показано, что сверхэкспрессия Her2/neu и отрицательная экспрессия ER, PR являлись статистически достоверными факторами, предсказывающими более высокую частоту патоморфоза опухоли 3-4 степени (56,7% против 33,3%) [18].

В серии исследований GBG-GEPARDO, GBG -GEPARDUO и GBG-GEPARTRIO с включением 250, 913 и 286 больных РМЖ, соответственно, было показано, что частота патоморфоза IV степени после неоадьювантной ПХТ была значительно выше при опухолях, не имеющих ИГХ экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону (15,4% против 1,1%; 22,8% против 6,2% и 36,6% против 10,1%) [8, 23, 35].

В 1999 г. в онкологическом центре США MD Anderson было проведено исследование частоты патоморфоза IV степени в зависимости от рецепторного статуса рака молочной железы. Было включено 372 пациента, которым проводилась неоадьювантная системная ПХТ. Частота патоморфоза при положительной экспрессии ER и PR была равной 3%, тогда как при гормон-отрицательных опухолях - 17% [7].

В серии исследований AGO (460 больных РМЖ), ABCSG-14 (288 больных), ECTO (448 больных) и IBCSG (399 больных) анализировалась вероятность патоморфоза IV степени после нео-адьювантной ПХТ. Было показано, что частота полного морфологического ответа опухоли была существенно выше у пациентов с положительной экспрессией ER и PR (в 3, 4, 5, 6 и 4 раза, соответственно) [10, 30, 31, 36]. В исследовании ABCSG-14 сверхэкспрессия Her2/neu также коррелировала с повышенной частотой патоморфоза 4 степени (более чем в 2,5 раза) [31].

В 2008 г. Семиглазов В. Ф. с соавторами выпустил книгу, посвященную неоадьювантному и адьювантному лечению рака молочной железы. В главе, посвященной предоперационному системному лечению, автор проводит глубокий анализ имеющихся данных зарубежных исследователей и собственных данных и делает вывод о безусловном влиянии статуса рецепторов к эстрогену и прогестерону в опухолевых клетках на эффективность неоадьювантной ПХТ. Также автор не исключает таковое влияние экспрессии Her2/neu [4].

В недавно опубликованной работе итальянских ученых - M. Colleoni с соавторами -было включено 485 больных РМЖ со стадией процесса T2-4N0-2M0, получавших неоадьювантное лечение. Оценивалась зависимость патоморфоза от экспрессии ИГХ маркеров (ER, PR, Her2/neu, Ki -67). Отсутствие экспрессии ER, PR и высокий индекс пролиферации Ki-67 достоверно предсказывали высокую частоту патоморфоза IV степени (19,4% против 1,5% для ER, PR и 11% против 1,5% для Ki-67). Хотя сверхэкспрессия Her2/neu в данном исследовании не влияла на морфологический ответ опухоли, но базальный фенотип

РМЖ (ER-PR-Her2/neu- или triple-negative фенотип) достоверно предсказывал повышенную частоту патоморфоза опухоли IV степени (18% против 7%). Тем не менее, безрецидивная и общая выживаемость для данных групп больных была достоверно ниже, чем в группах с высокой гор-мон-чувст-вительностью опухоли, низким индексом пролиферации и отсутствием сверхэкспресии Her2/neu [12].

В исследовании, опубликованном в 2007 г. A. Di Leo с соавторами, изучалась роль мутаций в гене p53 и их влияние на эффективность неоадь-ювантной ПХТ с включением антрациклинов или таксанов. 108 пациентов было отобрано для участия в данном исследовании. Наличие мутаций в гене р53 было выявлено у 22 пациентов (20,3%). При сравнительном анализе было показано, что наличие мутированного гена р53 достоверно уменьшает эффективность антрациклин-содер-жащих схем ПХТ, тогда как таксан-содержащие режимы работали более эффективно (17% против 50%) [33].

S. Chan, A. Di Leo и другие в 2004 г. провели исследование экспрессии Her2/neu и эффективности неоадьювантной МХТ с таксанами или с доксорубицином. Из 176 пациентов сверхэкспрессия Her2/neu наблюдалась у 20%. В данной группе больных эффективность таксанов была в 3 раза выше, чем антрациклинов (р=0,03), но у пациентов без сверхэкспрессии Her/neu эффективность обоих препаратов была сопоставимой [20].

В 2005 г. G. von Minckvitz с соавторами опубликовал исследование, в котором они пытались выявить больных РМЖ, для которых проведение первичной ПХТ с таксанами было бы максимально эффективно. 285 пациентов было рекрутировано в рамках данной работы. Было выявлено, что положительная экспрессия ER и PR, отсутствие регионарных метастазов, высокая степень дифференцировки опухоли, возраст, превышающий 35 лет, статистически достоверно указывают на крайне низкую вероятность полного морфологического регресса опухоли (2,6%). Отсутствие экспрессии ER и PR приводило к значительному повышению частоты патоморфоза опухоли IV степени (26,7%). Экспрессия Her2/neu не влияла на эффективность неоадьювантной ПХТ [26].

Также в 2005 г. было опубликовано крупное рандомизированное исследование с включением 913 больных первичным операбельным РМЖ (T2-3N0-2M0). G. Raab, von Minckvitz изучали эффективность назначения неоадьювантной ПХТ по схеме с доцетакселом и доксорубицином или по схеме с доксорубицином и циклофосфамидом. Было показано, что гормон-негативные опухоли с низкой степенью дифференцировки демонстрировали в 4 раза более частый полный морфологический ответ по сравнению с гормон-положительным высокодифференцированным РМЖ (21,4% против 5,5%, соответственно) [8].

Интересное исследование было опубликовано в 2007 г. в журнале The Breast A. Rody с

соавторами. Методом генного профилирования множественных биопсий 50 пациентов РМЖ изучалось влияние различных клинико-морфологи-ческих факторов на эффективность неоадь-ювантной ПХТ с включением таксанов (схема TAC). С высокой степенью достоверности было показано, что отсутствие экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону, сверхэкспрессия Her2/neu являются сильными предсказательными факторами развития патоморфоза опухоли IV степени после неоадьювантной ПХТ с включением та^нов [13].

В 2006 г. были опубликованы рекомендации международной панели экспертов по неоадь-ювантному лечению операбельного рака молочной железы. В частности, в них подчeркивалось, что отсутствие экспрессии ER и PR является одним из сильнейших предсказательных факторов более вероятного патоморфоза опухоли IV степени. Вместе с тем, данная категория пациентов, несмотря на более частый объективный ответ опухоли, имеет худшую общую выживаемость. Предсказательная значимость сверхэкспрессии Her2/neu не столь ясна, но имеются доказательства более высокой эффективности неоадь-ювантной ПХТ с включением антрациклинов и\или таксанов. Использование других предсказательных факторов в клинической практике не рекомендовано, в виду отсутствия достаточного количества достоверных данных клинических исследований [39].

В лекции Gunter von Minckvitz, прочитанной на 15-м съезде Японского общества по раку молочной железы (2008 г.), также подчеркивалась сильная предсказательная значимость отсутствия экспрессии ER и PR при проведении неоадьювантного лечения РМЖ, как более вероятный фактор развития патоморфоза опухоли IV степени. Кроме того, автором было подчeркнуто, что на основании данных международных исследований пациенты с иммуногистохимическим фенотипом ER-PR-Her2/neu- (triple-negative) имеют самую высокую вероятность (41%) развития патоморфоза IV степени после схем неоадь-ювантной ПХТ с включением антрациклинов и\или таксанов [42].

В недавно опубликованном обзоре данных о факторах, предсказывающих развитие полного морфологического ответа РМЖ при проведении неоадьювантной ПХТ, были указаны следующие клинико-морфологические данные, повышающие вероятность развития патоморфоза IV степени: наличие базального фенотипа опухоли, сверхэкспрессия Her2/neu, отсутствие экспрессии ER и PR, низкая степень дифференцировки опухоли [37].

Таким образом, подводя итоги литературного обзора предсказательных иммуногистохими-ческих мар^ров рака молочной железы, следует заметить, что отсутствие экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону является наиболее доказанным фактором, влияющим на большую частоту патоморфоза опухоли 4 степени после нео-

адьювантной ПХТ. Данные о такой связи имеются во всех проведенных исследованиях. Сверхэкспрессия Her2/neu по одним данным повышает частоту полного регресса опухоли, по другим -никак не влияет на нее. Это может объясняться различными схемами первичной системной терапии, использованием антрациклин-содержащих и/или таксан-содержащих схем ПХТ. Предсказательная значимость таких иммуногистохимичеких маркеров, как Ki-67, bcl-2 и p53 освещена в литературе относительно скудно, хотя можно заметить, что высокий индекс пролиферации Ki-67, отсутствие bcl-2 повышают вероятность развития патоморфоза опухоли IV степени. Наличие мутированного р53 в некоторых исследованиях указывало на неэффективность антрациклин-содержа-щих схем ПХТ и заметную перспективность использования схем ПХТ с включением таксанов. Также можно выделить предсказательную значимость наличия базального фенотипа опухоли (triple-negative - ER-PR-Her2/neu-), который связан с высокой частотой полного морфологического регресса опухоли после неоадьювантной ПХТ, но худшей выживаемостью данной группы больных.

Проведение дополнительных исследований для выявления групп больных РМЖ, которым проведение неоадьюватной ПХТ будет максимально полезно, представляется важным и необходимым. Тем более, что с расширением возможностей первичной иммуногистохимической диагностики, можно прогнозировать не только общую эффективность ПХТ, но и рекомендовать конкретные индивидуально подходящие схемы системного воздействия на опухоль.

ЛИТЕРАТУРА

1. Герштейн Е. С. Молекулярные маркеры прогноза и лекарственной чувствительности рака молочной железы /Е. С. Герштейн, Н. Е. Кушлин-ский //В кн.: «Новое в терапии рака молочной железы» под ред. Н. И. Переводчиковой. - М., 1998. - C. 19 - 24.

2. Зборовская И. Б. Молекуляр-генетические исследования рака молочной железы: онкогены и гены супрессоры /И. Б. Зборовская, И. А. Ельче-ва, А. Г. Татосян //В кн.: «Новое в терапии рака молочной железы» под ред. проф. Н. И. Переводчиковой. - М., 1998. - С. 11 - 19.

3. Маммографический скрининг и органосохра-няющее лечение рака молочной железы /А. М. Сдвижков, В. И. Борисов, И. Д. Васильев и др. // Мат. XII Российского онкологического конгресса. - М., 2008. - С.162.

4. Семиглазов В. Ф. Неоадьювантное и адь-ювантное лечение рака молочной железы /В. Ф. Семиглазов, В. В. Семиглазов, А. Е. Клетсель. -М.: ООО «Медицинское информационное аген-ство», 2008. - С. 150 - 156.

5. Шуайбова Е. Т. Ранняя диагностика рака молочной железы /Е. Т. Шуайбова, О. И. Туркин, Н. Д. Зубова //Мат. XII Российского онкологического конгресса. - М., 2008. - С. 164.

6. Bonnefoi H. Small randomized neo-adjuvant

chemotherapy trials in breast cancer reporting on pathological response: more harm than good? // Ann. Oncol. - 2005. - V. 6. - P. 1407 - 1410.

7. Clinical course of breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph node response to doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy /H. M. Kuerer, L. A. Newman, T. L. Smith et al. //j. Clin. Oncol. - 1999.

- V. 17. - №2. - P. 460 - 469

8. Doxorubicin with cyclophosphamide followed by docetaxel every 21 days compared with doxorubicin and docetaxel every 14 days as preoperative treatment in operable breast cancer: the GEPARDUO study of the German Breast Group /G. von Minckwitz, G. Raab, A. Caputo et al. //J. Clin. Oncol.

- 2005. - V. 23. - №12. - P. 2676 - 2685.

9. ErbB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer /S. Paik, J. Bryant, C. Park et al. //J. Natl. Cancer. Inst. - 1998. - V. 90. -P. 1361 - 1370.

10. European Cooperative Trial in Operable Breast Cancer Study Group Feasibility and tolerability of sequential doxorubicin/paclitaxel followed by cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil and its effects on tumor response as preoperative therapy / L. Gianni, J. Baselga, W. Eiermann et al. //Clin. Cancer. Res. - 2005. - V. 15. - №11. - P. 8715 - 8721.

11. Evaluation of ER, PgR, HER-2 and Ki-67 as predictor of response to neoadjuvant anthraycycline chemotherapy for operable breast cancer /R. J. Burcombe, A. Makris, P. I. Richman et al. //Br. J. Cancer. - 2005. - V. 92. - P. 147 - 155.

12. Expression of ER, PgR, HER1, HER2, and response: a study of preoperative chemotherapy /M. Colleoni, G. Viale, D. Zahrieh et al. //Ann. Oncol. -2008. - V. 19. - №3. - P. 465 - 472.

13. Gene expression profiling of breast cancer patients treated with docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide within the GEPARTRIO trial: HER-2, but not topoisomerase II alpha and microtubule-associated protein tau, is highly predictive of tumor response /A. Rody, T. Karn, R. Gatje et al. //Breast.

- 2007. - V. 16. - №1. - P. 86 - 93.

14. Gene expression signature predicting pathologic complete response with gemcitabine, epirubicin, and docetaxel in primary breast cancer /O. Thuerigen, A. Schneeweiss, G. Toedt et al. //J. Clin. Oncol. -2006. - V. 20. - P. 1839 - 1845.

15. German Breast Group. Clinical response after two cycles compared to HER2, Ki-67, p53, and bcl-2 in independently predicting a pathological complete response after preoperative chemotherapy in patients with operable carcinoma of the breast /G. von Minckwitz, H. P. Sinn, G. Raab et al. // Breast Cancer Res. - 2008. - V. 10. - №2. - P 30.

16. HER-2 and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemotherapy /K. I. Pritchard, L. E. Shepherd, F. P. O'Malley et al //N. Engl. J. Med. -2006. - V. 354. - P. 2103 - 2111.

17. HER-2 amplification and topoisomerase II alpha gene aberrations as predictive markers in node-

positive breast cancer patients randomly treated either with an anthracycline-based therapy or with cyclophosphamide, methotrexate, and 5-fluoroura-cil /A. Di Leo, D. Gancberg, D. Larsimont et al. // Clin. Cancer. Res. - 2002. - V. 8. - P. 1107 - 1116.

18. HER-2 and ER expression in prediction of che-mo-sensitivity of taxane for advanced breast cancer /F. Liu, Z. F. Jiang, S. T. Song et al. //Zhon-ghua Zhong Liu Za Zhi . - 2006. - V. 28. - №6. -P. 449 - 451.

19. Her-2/neu gene amplification and response to paclitaxel in patients with metastatic breast cancer / GE Konecny, C Thomssen, HJ Luck et al. //J. Natl. Cancer. Inst. - 2004. - V. 96. - P. 1141 - 1151.

20. HER-2/neu as a predictive marker in a population of advanced breast cancer patients randomly treated either with single-agent doxorubicin or single-agent docetaxel /A. Di. Leo, S Chan, M Paes-mans et al. //Breast Cancer. Res. Treat. - 2004. - V. 86. - №3. - P. 197 - 206.

21. HER-2, p53, p21 and hormonal receptors proteins expression as predictive factors of response and prognosis in locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant docetaxel plus epirubicin combination /D. G. Tiezzi, J. M. Andrade, A. Ribeiro-Silva et al. //BMC Cancer. - 2007. - №7. - P. 36.

22. High prognostic significance of residual disease after neoadjuvant chemotherapy: a retrospective study in 710 patients with operable breast cancer / S. Amat, C. Abrial, F. Penault-Llorca et al. //Breast. Cancer. Res. Treat. - 2005. - V. 94. - P. 255 - 263.

23. Individualized treatment strategies according to in vivo-chemosensitivity assessed by response after 2 cycles of neoadjuvant chemotherapy. Final results of the Gepartrio study of German breast group /G. von Minckwitz, S. Kuemmel, du A. Bois et al. //Presented at the 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 14-17, 2006. - Abstr 42.

24. Influence of activation state of ErbB-2 (HER-2) on response to adjuvant cyclophosphamide, doxoru-bicin, and fluorouracil for stage II, node-positive breast cancer: study 8541 from the Cancer and Leukemia Group B /M. P. DiGiovanna, D. F. Stern, S. Edgerton et al. //J. Clin. Oncol. - 2008. - V. 26. -№14. - P. 2364 - 2372.

25. International expert panel on the use of primary (preoperative) systemic treatment of operable breast cancer: an update /M. Kaufmann, A. Goldhirsch, G. H. Hortobagyi et al. //J. Clin. Oncol. -

2006. - V. 23. - P. 2600 - 2608.

26. In vivo chemosensitivity-adapted preoperative chemotherapy in patients with early-stage breast cancer: the GEPARTRIO pilot study /G. von Minck-witz, J. U. Blohmer, G. Raab et al. German Breast Group //Ann. Oncol. - 2005. - V. 16. - №1. - P. 56 - 63.

27. Lonning P. E. Breast cancer prognostication and prediction: are we making progress? //Ann Oncol. -

2007. - №18. - Suppl 8.

28. Low nuclear grade but not cell proliferation predictive of pathological complete response to docetaxel in human breast cancers /Y. Miyoshi, M.

Kurosumi, J. Kurebayashi et al. Collaborative Study Group of Scientific Research of the Japanese Breast Cancer Society //J. Cancer. Res. Clin. Oncol. - 2008.

- V. 134. - №5. - P. 561 -567.

29. Mauri D. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis /D. Mauri, N. Pavlidis, J. P. Ioannidis //J. Natl. Cancer. Inst. - 2005. - V. 97. - P. 188 - 194.

30. Negative steroid receptors are a good predictor for response to preoperative chemotherapy in breast cancer (BC)-results of a randomised trial /m. Untch, S. Kahlert, V. Moebus et al. //Proc Am Soc Clin Oncol 22. - 2003 (abstr 35).

31. Pathologic complete response with six compared with three cycles of neoadjuvant epirubicin plus docetaxel and granulocyte colony-stimulating factor in operable breast cancer: results of ABCSG-14 /GG Steger, A Galid, M Gnant et al. //J. Clin. Oncol. -

2007. - V. 25. - №15. - P. 2012 - 2018.

32. p53 codon 72 polymorphism predicts the pathologic response to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer /Y. Xu, L. Yao, T. Ouyang et al. // Clin Cancer Res. - 2005. - V. 11. - P. 7328

- 7333.

33. p53 status and efficacy of primary anthra-cyclines/alkylating agent-based regimen according to breast cancer molecular classes /F. C. Bidard, M. C. Matthieu, P. Chollet et al. //Ann. Oncol. -

2008. - V. 19. - №7. - P. 1261 - 1265.

34. Predictive markers in breast cancer-the present / SJ Payne, RL Bowen, JL Jones, CA Wells // Histopathology. - 2008. - V. 52, №1. - P. 82 - 90.

35. Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer with a dose-dense combination of doxorubicin and docetaxel (ADoc) /G. von Minck-witz, G. Raab, M. Schutte et al. Experience of the GEPARDO-GABG study group //Zentralbl Gynakol. -2001. - V. 123. - №9. - P. 497 - 504.

36. Preoperative systemic treatment: prediction of responsiveness /M. Colleoni, D. Zahrieh, R.D. Gelber et al. //Breast. - 2003. - V. 12, №6. - P. 538 - 542.

37. Preoperative therapy in invasive breast cancer: pathologic assessment and systemic therapy issues in operable disease /J. R. Gralow, H. J. Burstein, W. Wood et al. //J. Clin. Oncol. - 2008. - V. 26. - №5.

- P. 814 - 819.

38. Prognostic impact of clinicopathologic parameters in stage II/III breast cancer treated with neoadjuvant docetaxel and doxorubicin chemotherapy: paradoxical features of the triple negative breast cancer /B. Keam, S. A. Im, H. J. Kim et al. // BMC Cancer. - 2007. - №7. - P. 203.

39. Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer: new perspectives 2006 /M. Kaufmann, G. von Minckwitz, H. D. Bear et al. //Ann Oncol. - 2007. - V. 18. - №12. -P. 1927 - 1934.

40. TAX 303 translational study team. P-53 gene mutations as a predictive marker in a population of advanced breast cancer patients randomly treated with doxorubicin or docetaxel in the context of a

phase III clinical trial /A. Di Leo, M. Tanner, C. Desmedt et al. //Ann. Oncol. - 2007. - V. 18. -№6. - P. 997 - 1003.

41. Vascular stroma formation in carcinoma in situ, invasive carcinoma, and metastatic carcinoma of the breast /L. F. Brown, A. J. Guidi, S. J. Schnitt et al. // Clin. Cancer. Res. - 1999. - V. 5. - P. 1041 - 1056.

42. Von Minckwitz G. Breakthrough for neoadjuvant chemotherapy //Breast Cancer. - 2008. - V. 15. -№1. - P. 27 - 30.

43. Walker R. A. Immunohistochemical markers as

predictive tools for breast cancer //J. Clin. Pathol. -2008. - V. 61. - №6. - P. 689 - 696.

44. Worse survival for TP53 (p-53)-mutated breast cancer patients receiving adjuvant CMF /J. Andersson, L. Larsson, S. Klaar et al. //Ann. Oncol. - 2005. - V. 16. - P. 743 - 748.

45. Zhou B. Biological markers as predictive factors of response to neoadjuvant taxanes and anthracycline chemotherapy in breast carcinoma /B. Zhou, D. Q. Yang, F. Xie //Chin. Med. J. (Engl). -2008. - V. 121. - №5. - P. 387 - 391.

N. V. Malyshev

PREDICTIVE ROLE OF ONCOMARKERS ON CHEMOTHERAPY OF BREAST CANCER

The literature review on predictive role of immunohistochemical markers of breast cancer is given in this article. Absence of expression of receptors of estrogen and progesterone is the most proved factor influenced on the high rate of pathomorphism of tumors of the fourth-degree after neoadjuvant polychemotherapy. The predictive significance of such immunohistochemical markers as Her2/neu, Ki-67, bcl-2 and p53 is contradictory. Basal phenotype of tumor (triple-negative - ER-PR-Her2/neu-) is connected with the high rate of complete morphologic regression of tumor after neoadjuvant polychemotherapy but with worse survival rate of the patients of this group.

Н. В. Малышев

CYT БЕЗ1 РАГЫНЬЩ ХИМИОТЕРАПИЯСЫНДА ОНКОМАРКЕРЛАРДЬЩ БОЛЖАМДЬЩ РОЛ1

Сут 6e3i рагында иммуногистохимиялык маркерлердщ болжамдык ролi туралы эдебиетпк шолу бертдг Неоадъювантты полихимиотерапиядан кейш 4 дэрежелi юкщ патоморфозына кеп жардайда эстроген мен прогестерона рецепторлар экспрессиясы болмауыныч эсерi дэлелденген. Her2/neu, Ki-67, bcl-2 жэне p53 сиякты иммуногистохимиялык маркерлердщ болжамдык мачыздары бiр-бiрiне карсы. 1актщ ба-зальд фенотип (triple-negative - ER-PR-Her2/neu-) неоадъювантты полихимиотерапиядан ке^н юктщ то-лык морфологиялык регрессиясыныч жорары жишИмен байланысты, бiрак наукастардыч бершген тобында темен емiрсYрушiлiк байкалды.

К. Т. Шакеев

ТОНКОКИШЕЧНЫЕ СВИЩИ

Областная клиническая больница

Причины образования кишечных свищей и классификация

На современном развитии абдоминальной хирургии проблема лечения кишечных свищей остается актуальной и не полностью разрешенной, что обусловлено ростом числа заболеваний кишечного тракта, при которых образуются или создаются хирургами кишечные свищи. При лечении кишечных свищей и их осложнений встречаются значительные трудности, неудовлетворительные результаты лечения, рецидивы свищей и высокая летальность (особенно при несформиро-ванных свищах 20-71,7%) [1, 6, 7, 25]. При множественных кишечных свищах, расположенных на одной петле или разных петлях, называемые «crux medicorum» - «крест» врачей, отмечаются значительные трудности в лечении, прогноз сомнителен и летальность составляет 82-90% [13, 22].

Кишечные свищи чаще образуются после оперативных вмешательств на органах брюшной полости, особенно часто после операций по поводу деструктивных форм острого аппендицита

[9, 10, 13, 18]. Это связано с грубыми манипуляциями при аппендэктомии и завершении операции тампонадой брюшной полости. Образуются кишечные свищи при травме органов брюшной полости, пропущенных ранениях кишок при огнестрельных повреждениях и проникающих ранениях [6, 17, 20]. При анализе литературы отмечено мало сведений об ятрогенных осложнениях при местном лечении обтураторами. По данным [3], обтуратор мигрировал по кишечному тракту и способствовал образованию дополнительно кишечного свища.

В основе патогенеза образования кишечных свищей после оперативных вмешательств лежат такие, как: распространенный перитонит, нарушения микроциркуляции в кишечной стенке, грубые и травматичные манипуляции, длительный парез кишечника и метаболические нарушения [24, 30].

Механизм образования внутренних свищей при раке кишечного тракта относительно прост, гипертензия в просвете кишечника на фоне истончения стенок приводит к перфорации и в последующем формирования абсцессов. Редко (0,51,3%) образуются внутренние свищи при опухолях ободочной кишки, при прорастании или пе-нетрации опухоли в соседние органы, как желудок и ДПК. [39, 45].

Возможно образование множественных