Возможности агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в снижении сердечно-сосудистого риска у пациентов с сахарным диабетом типа 2: что нового?

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Возможности агонистов рецепторов

глюкагоноподобного пептида-1 в снижении сердечно сосудистого риска у пациентов с сахарным диабетом типа 2: что нового?

Аметов А.С.1, Невольникова А.О.2, Тертычная Е.А.2

1 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия

2 ГБУЗ «Городская поликлиника № 220» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности и снижения качества жизни у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2). Современные требования к сахароснижающей терапии СД2 включают не только эффективное управление глюкозой, но и сердечно-сосудистую безопасность. В широкомасштабных клинических исследованиях препараты класса агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) продемонстрировали различные положительные сердечно-сосудистые эффекты. Патогенетические механизмы их кардиоваскулярной протекции не определены и подлежат дальнейшему научному поиску. Эффекты применения агониста рецепторов ГПП-1 пролонгированного действия дулаглутида на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД2 были подробно изучены в долгосрочном исследовании REWIND. Полученные результаты убедительно доказали его положительное влияние на гликемический контроль и снижение частоты макро- и микрососудистых осложнений. Эффективное и безопасное сахароснижающее действие в сочетании с уменьшением сердечно-сосудистого риска дает классу агонистов рецепторов ГПП-1 уникальные клинические преимущества, позволяя внести их в первую линию терапии СД2.

Ключевые слова:

сахарный диабет типа 2, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, рецептор глюкагоноподобного пептида-1, сердечно-сосудистые исходы, кардиопротекция, дулаглютид, исследование REWIND

Для цитирования: Аметов А.С., Невольникова А.О., Тертычная Е.А Возможности агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в снижении сердечно-сосудистого риска у пациентов с сахарным диабетом типа 2: что нового? // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 3. С. 44-53. doi: 10.24411/2304-9529-2019-13005 Статья поступила в редакцию 28.08.2019. Принята в печать 20.09.2019.

The potential of GLP-1 receptor agonists in reducing cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes mellitus: what's new?

Ametov A.S.1, Nevolnikova A.O.2, 1 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow, Russia Tertychnaya E.A.2 2 City Polyclinic # 220, Moscow, Russia

Cardiovascular diseases are the main cause of mortality and quality of life in patients with diabetes mellitus type 2 (DM2). Current requirements for diabetes-lowering therapy for DM2 include not only effective glucose

management, but also cardiovascular safety. In Large-scale clinical studies GLP-1 agonists have demonstrated various positive cardiovascular effects. The pathogenetic mechanisms of their cardiovascular protection are not clearly defined. There is subject to further scientific research. The effects of the GLP-1 receptor agonists on the prolonged action of dulaglutide on cardiovascular outcomes in patients with DM2 have been studied in a long-term REWIND study. The obtained results convincingly proved its positive effect on glycemic control and a decrease in the frequency of macro-and microvascular complications. An effective and safe hypoglycemic effect, combined with a reduction in cardiovascular risk, gives the GLP-1 receptor agonist class unique clinical benefits, allowing them to be included in the first line of treatment for DM2.

Keywords:

diabetes mellitus type 2, glucagon-like peptide-1 agonists, glucagon-like peptide-1 receptor, cardiovascular outcomes, cardioprotection, dulaglutide, REWIND study

For citation: Ametov A.S., Nevolnikova A.O., Tertychnaya E.A. The potential of GLP-1 receptor agonists in reducing cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes mellitus: what's new? Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (3): 44- 53. doi: 10.24411/2304-9529-2019-13005 (in Russian) Received 28.08.2019. Accepted 20.09.2019.

Сахарный диабет типа 2 (СД2) прочно занял свое место среди важнейших медицинских и экономических проблем всех стран и континентов. Он играет абсолютную доминирующую роль в структуре СД, составляя 85-90% всех выявленных случаев данного заболевания [1]. Поэтому все активно обсуждаемые медико-социальные и эпидемиологические аспекты СД в первую очередь и в полной мере относятся к СД2. А статистика весьма неутешительна. В мире насчитывается уже более 425 млн пациентов с СД, и их количество продолжает стремительно увеличиваться. По прогнозам экспертов IDF, к 2045 г. число больных с установленным диагнозом «сахарный диабет» составит 629 млн человек [2]. Простая арифметическая пропорция дает внушительное количество ожидаемых пациентов с СД2 - 534 млн человек. В России, по данным широкомасштабного эпидемиологического исследования NATION, насчитывается около 6 млн больных СД2 [1]. Очевидно, что все они должны получать адекватную, эффективную и безопасную терапию. Что означают эти слова в современном представлении? Аксиомой стало определение СД как тяжелого хронического заболевания с высоким сердечно-сосудистым риском. Ведь основной причиной смертности и развития осложнений у пациентов с СД2 являются именно сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Сердечная недостаточность (СН) - частое сопутствующее состояние, существенно ухудшающее прогноз, особенно у лиц старшего возраста. Конец XX в. ознаменовался бурным развитием доказательной медицины, когда подходы к лечению заболеваний стали основываться на данных исследований.

Достаточно длительное время терапевтическая тактика при СД в плане профилактики развития микро- и макро-сосудистых осложнений рассматривалась исключительно с позиции управления глюкозой. В основу данной «глюко-зоцентрической» стратегии легли результаты ряда фундаментальных клинических исследований, в первую очередь Diabetes Control and Complication Trial [3].

Однако итоги последующих крупномасштабных научных работ в области диабета, значительно расширив наши

представления о физиологии углеводного обмена, патогенетических механизмах развития этого заболевания и его осложнений, сместили акценты в стратегии управления СД2 на снижение сердечно-сосудистого риска.

Первой ласточкой стало исследование UKPDS, которое показало, что интенсивный гликемический контроль у пациентов с СД2 эффективен в предотвращении развития микро-, но не макрососудистых осложнений СД [4]. Понадобилось еще 10 лет и 3 крупных многоцентровых исследования, чтобы осознать, что интенсивный гликемический контроль не дает клинических преимуществ по снижению риска сердечно-сосудистых осложнений, которые по-прежнему остаются основной причиной смертности пациентов с СД2 [5-7]. Более того, было продемонстрировано, какую угрозу в плане неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий может представлять у этой категории людей чрезмерно активная лечебная тактика по снижению гликемии. В частности, исследование ACCORD впервые заострило внимание на теме гипогликемий как фактора сердечно-сосудистой летальности при СД, подчеркнув необходимость выбора индивидуальных целей лечения в каждом клиническом случае [5]. Эти результаты привели к следующему этапу в диа-бетологии - сердечно-сосудистая безопасность стала краеугольным камнем при внедрении новых алгоритмов и схем сахароснижающей терапии.

Одновременно развивались и наши представления о патогенезе СД2. Результаты активного научного поиска патофизиологических нарушений углеводного гомеостаза при СД2, способных служить мишенью для последующего лекарственного воздействия, выявили 11 патогенетических механизмов гипергликемии при СД2 (рис. 1) [8].

Они послужили появлению новых классов сахаросни-жающих препаратов: ингибиторов дипептидилпептидазы-4, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и ингибиторов натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНГТ2).

В соответствии с современными требованиями к новым сахароснижающим молекулам: исключить негативное влияние на сердечно-сосудистые риски, - во всем мире старто-

1. ß-Клетки поджелудочной железы

I массы ß-клеток I функции ß-клеток I инсулина

7. Мозг

Увеличение аппетита и активности САС. Снижение утреннего выброса допамина

Инсулинорезистентность 6. Печень

Увеличение продукции глюкозы печенью 5. Мышцы

Снижение потребления глюкозы

4. Жировая ткань

Увеличение липолиза

11.Почки

Увеличение реабсорбции глюкозы

Рис. 1. Патогенетические механизмы сахарного диабета типа 2 [8]

ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1; САС - симпатоадреналовая система.

вали крупномасштабные долгосрочные клинические исследования по сердечно-сосудистой безопасности для людей с СД2. Полученные результаты кардинально изменили наши представления об управлении СД2, расширив терапевтические горизонты.

Итоги исследования EMPA-REG OUTCOME, представленные на ежегодном заседании Европейской ассоциации по изучению диабета в Стокгольме, были встречены громкими аплодисментами и вызвали большой резонанс в медицинском сообществе [9]. Ведь они впервые показали уникальную способность сахароснижающего лекарства эмпаглифлозина снижать не только глюкозу, но и частоту макрососудистых осложнений у пациентов с СД2.

Значимое снижение риска развития сердечно-сосудистых событий продемонстрировал и новый класс агонистов рецепторов ГПП-1, которым посвящен данный обзор. Прежде чем подробно обсуждать их доказанное кардиопротек-тивное влияние, кратко остановимся на известных механизмах действия этой группы.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1: основные характеристики и метаболические эффекты

ГПП-1 был индентифицирован 1970-1980-х гг. и является одним из самых биологических активных гормонов кишечника, получивших название инкретинов [10]. Инкретины секрети-руются в ответ на прием пищи и обладают множеством разнообразных функций в организме. Наиболее важная из них - стимуляция глюкозозависимой секреции инсулина исключительно при ее пероральном введении на 50-70%, получившая название «инкретиновый эффект». Важно понимать, что инкретиновый эффект является лишь частью инсулинотроп-

ного действия инкретинов. Однако это понятие гораздо шире и включает их метаболическое действие на многие органы и ткани, включая а- и ß-клетки поджелудочной железы [11].

По своей химической структуре агонисты рецепторов ГПП-1 разделяются на 2 вида: модифицированные гомологичные аналоги человеческого ГПП-1 (дулаглутид, лираглутид, альбиглу-тид, семаглутид) и миметики ГПП-1 (эксенатид и ликсисенатид), которые активируют рецептор на ß-клетке поджелудочной железы. По мнению ряда авторов, различия в структуре молекул могут повлиять на метаболические эффекты препаратов, в частности на сердечно-сосудистую протекцию [12]. Кроме того, препараты значительно отличаются по продолжительности действия от 12 до 120 ч. Стимулируя рецептор к ГПП-1, агонисты рецепторов ГПП-1 корректируют 7 из 11 известных патофизиологических механизмов гипергликемии при СД2 [13]. Они улучшают углеводный гомеостаз глюкозозависимым образом, подавляют секрецию глюкагона, задерживают опорожнение желудка. Благодаря этим свойствам как сахароснижающие лекарственные средства агонисты рецепторов ГПП-1 обладают рядом уникальных преимуществ: достоверным достижением нормогликемии на фоне всегда актуального для пациентов с СД2 снижения массы тела, низким риском гипогликемий, хорошей переносимостью и практически отсутствием побочных эффектов [13]. Результаты исследований по сердечно-сосудистой безопасности агонистов рецепторов ГПП-1 позволили считать этот сахароснижающий класс и кардиопротективным.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и управление сердечно-сосудистыми рисками

Впервые изучение влияния агониста рецептора ГПП-1 на комплекс из трех основных сердечно-сосудистых событий:

сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт проводилось в исследовании LEADER. Оно длилось 3,8 года и включало 9340 пациентов. В результате было выявлено снижение первичной конечной точки на 13%, уменьшение сердечно-сосудистой смертности на 22%, а также смертности от всех причин и количественное, но статистически незначимое сокращение частоты нефатальных инсультов и инфарктов [14]. Кроме того, в группе пациентов на лираглутиде достоверно снизилось количество случаев нефропатии - 1,5 против 1,9 на 100 пациенто-лет, что является подтверждением данных, полученных на моделях сахарного диабета и in vitro [15]. S. Kalra сравнил лираглутид с королем Ричардом III Львиное Сердце, который стал известен благодаря храбрости и военному мастерству во времена крестовых походов, имея в виду, что агонист рецепторов ГПП-1 оказывает модифицирующее влияние на естественный ход сердечно-сосудистых событий при СД2 [16]. Как и для объективной оценки исторических событий, в медицине факты требуют подтверждения временем и долгосрочным наблюдением.

В том же году сходные данные получены в исследовании SUSTAIN-6, изучавшем сердечно-сосудистую безопасность агониста рецептора ГПП-1 семаглютида. У пациентов, получавших данный препарат, показатель MACE (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) был на 26% ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. Данное снижение риска сердечно-сосудистых событий было обусловлено значительным снижением частоты нефатального инсульта на 39%, нефатального инфаркта миокарда на 26%. Снижение риска для первичной конечной точки наблюдалось, несмотря на увеличение частоты пульса, характерное для агонистов рецепторов ГПП-1.

У пациентов в группе семаглутида был более низкий риск возникновения или прогрессирования нефропатии. Однако наблюдался более высокий уровень осложнений ретинопатии (кровоизлияние в стекловидное тело, слепота или необходимость лечения интравитреальным агентом либо лазерокоагуляцией). Семаглутид ассоциировался со значительным и длительным снижением уровня гликированного гемоглобина, потерей массы тела и снижением систолического артериального давления в течение 2 лет. Частота злокачественных новообразований и панкреатита была одинаковой в обеих группах, случаев медуллярного рака щитовидной железы не зарегистрировано. Таким образом, за исключением осложнений ретинопатии, семаглутид имел профиль безопасности, сходный с таковым у других агонистов рецепторов ГПП-1, и показал положительное влияние на частоту сердечно-сосудистых событий [17]. В целом за последние годы были получены результаты исследований кардиоваскулярного влияния и других представителей группы агонистов рецепторов ГПП-1 (ELIXA - ликсисенатид, EXSCEL - эксенатид, Harmony - альбиглутид,), которые подтвердили их различные положительные свойства в отношении уменьшения сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД2 [18-20]. Эти данные послужили поводом для дальнейшего изучения данного класса, чтобы ответить на вопрос: за счет каких метаболических эффектов осуществляется их кардиопротективное действие?

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1: возможные патогенетические механизмы кардиоваскулярного влияния

Скажем сразу: однозначный ответ на этот вопрос в настоящее время не получен и вызывает много научных споров. Они разгорелись с новой силой, после того как были получены доказательства об отсутствии рецепторов к ГПП-1 на кардио-миоцитах, что исключает прямое влияние агонистов рецепторов ГПП-1 на сердечную мышцу. Вероятно, улучшение метаболизма кардиомиоцитов происходит опосредованно, за счет сосудистых эффектов ГПП-1. В отличие от миокардиальных клеток, на гладкомышечных клетках сосудов были обнаружены рецепторы к ГПП-1. Кроме того, тема прямого воздействия ГПП-1 на сосуды достаточно дискутабельна. Иммуногисто-химические исследования идентифицировали экспрессию белка рецептора ГПП-1 у мышей на гладкомышечных клетках, мезентериальных и коронарных артерий. Richards и соавт. обнаружили наличие промотора рецептора ГПП-1 на сосудах желудочков сердца [21]. Напротив, результаты научных экспериментов группы исследователей из Университета Пенсильвании не подтвердили транскрипцию мРНК рецептора-ГПП-1 на коронарных артериях человека [22]. Что касается расположения рецептора ГПП-1 на эндотелиальных клетках сосудов, данные также противоречивы. Есть результаты, свидетельствующие об их присутствии на эндотелии коронарной артерии и пупочной вены человека, в то время как другие работы данную информацию не подтверждают [22, 23]. Очевидно, что поиски в этом направлении будут продолжены с применением самых высокоспецифичных технологий.

Тем не менее, анализируя все возможные гипотезы патогенетических механизмов кардиоваскулярной протекции агонистов рецепторов ГГП-1, можно выделить следующие ключевые точки:

влияние на эндотелиальную дисфункцию и окислительный стресс. В экспериментах in vitro было показано, что прямое воздействие на гладкомышечные и эндотелиальные клетки сосудов приводят к определенным биологическим эффектам. Так, обработка гладкомышечных клеток аорты мышей эксендином-4 (10 нМ) уменьшала пролиферацию клеток, индуцированную фактором роста тромбоцитов [24]. В дополнение к этому лираглутид (0,01-1 мкг/мл) уменьшал окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), индуцированное митохондриальными активными формами кислорода в гладкомышечных клетках аорты человека

[25]. Экспериментальное воздействие на эндотелиальные клетки нативным ГПП-1 и агонистом рецепторов ГПП-1 приводило к увеличению продукции оксида азота и значимому снижению уровня оксидативного стресса [23]. Также было продемонстрировано, что лираглутид снижал экспрессию генов воспаления

[26]. Следует отметить, что в этих работах использовались высокие концентрации аналогов ГПП-1 и агонистов рецепторов ГПП-1, и это могло повлиять на представленные результаты.

Положительные эффекты на эндотелий сосудов подтверждаются данными исследований in vivo. Так, внутривенное введение самцам крыс Sprague DawLey нативного ГПП-1 (30 пмоль/кг в минуту) в течение 2 ч сопровождалось существенным улучшением микрососудистого кровотока, что было определено ультразвуковым методом. Это, в свою очередь, приводило к усилению захвата глюкозы мышцами, снижению инсулинорезистентности и повышению оксиге-нации интерстиция вследствие увеличения уровня циркулирующего оксида азота [27]. Примечательно, что сходные результаты были получены у этих крыс и при искусственном моделировании инсулинорезистентности, которая достигалась питанием с высоким содержанием жира в течение 4 нед перед экспериментом [28];

антигипертензивное действие. Существует множество доказательств, полученных в ходе экспериментальных работ и клинических исследований, что ана-логи/агонисты рецепторов ГПП-1 снижают уровень артериального давления (АД). Например, подкожное введение эксендина-4 (20 нмоль/кг дважды в день в ежедневном режиме) сопровождалось значимым уменьшением показателей систолического АД у мышей с артериальной гипертензией (смоделированной высоким потреблением соли) [29]. Похожие данные были получены у крыс с артериальной гипертензией, смоделированной введением кортизона, причем независимо от массы и потребления калорий. Гипотензивный эффект лираглутида у мышей с артериальной гипертензией, индуцированной ангиотензином-II, был обусловлен стимуляцией секреции предсердного натрийуретического пептида [30].

В клинических исследованиях по длительному применению аналогов/агонистов рецепторов ГПП-1 также отмечалось снижение показателей систолического АД. В исследовании DURATION-1 лечение эксенатидом пролонгированного действия (1 раз в неделю) в течение 1 года сопровождалось существенным уменьшением АД у пациентов с СД2. Около 50% исследуемых, имевших исходный уровень АД >130 мм рт.ст., достигли нормальных показателей к 52-й неделе наблюдения [31]. Сходные результаты отмечались и в других клинических работах [14]. Важно, что наблюдаемый гипотензивный эффект препаратов группы аналогов/ агонистов рецепторов ГПП-1 не зависел от динамики массы и показателей гликемии, что позволяет предположить их особые механизмы непосредственно сосудистого влияния;

антиатеросклеротическое действие. Антиатероген-ные свойства аналогов/агонистов рецепторов ГПП-1, как и гипотензивные, были продемонстрированы в экспериментах in vivo и подтверждены клиническими данными. Введение в течение 28 дней эксендина-4 мышам с модифицированным атеросклерозом без СД сопровождалось отчетливым уменьшением размера атеросклеротических бляшек. Авторы не исключают прямого действия этого препарата на макрофаги за счет снижения экспрессии генов воспаления [32]. Антиатеросклеротический эффект лираглутида, которое показали Jojima и соавт. в своем эксперименте, может быть обусловлен его подавляющим действием на пролиферацию гладкомышечных сосудистых клеток [33]. Ликсенатид, вводимый подкожно в течение 2 мес мышам с индуцированным атеросклерозом, также приводил к уменьшению размеров атерогенных бляшек на дуге аорты [34]. Клинические данные об антиатерогенных эффектах аналогов/агонистов рецепторов ГПП-1 у пациентов с СД2 представлены на настоящий момент в ограниченном количестве, чтобы сделать однозначные выводы. Rizzo и соавт. обследовали 64 пациента с СД2 без предшествующей ише-мической болезни сердца, ранее принимавших метформин в суточной дозе 1500 мг. Терапия лираглутидом (в дозе 0,6 мг ежедневно 2 нед с последующим увеличением до 1,2 мг в течение 8 мес) сопровождалось уменьшением толщины интима-медиа сонных артерий в среднем на 0,25 мм. Важно отметить, что этот эффект не зависел от уровня глюкозы и липидов в крови обследуемых [35]. Схожие результаты были получены при назначении лираглутида в дополнение к метформину (в дозах 1500-3000 мг) 29 пациентам с СД2 и неалкогольной жировой болезнью печени - уменьшение толщины интима-медиа сонных артерий на 0,14 мм [36]. Данные SUSTAIN-6, показавшее снижение частоты реваску-ляризации коронарных и периферических сосудов на фоне применения семаглутида, могут являться следствием его антиатеросклеротического действия [17]. Безусловно, это требует дальнейшего научного изучения.

В целом класс аналогов/агонистов рецепторов ГПП-1 продемонстрировал обнадеживающие результаты по безопасности и снижению сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД2 (рис. 2).

Однако различия в кардиоваскулярных протективных эффектах, которые отмечались при клиническом изучении

Агонисты рецепторов ГПП-1

Эндотелий коронарных сосудов

Рис. 2. Влияние агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) на эндотелий сосудов [12]

ГМК - гладкомышечные клетки.

препаратов этой группы, а также неопределенные до конца патогенетические механизмы по-прежнему вызывают много вопросов.

Самый основной вопрос: является ли снижение кардио-васкулярных исходов класс-эффектом аналогов/агонистов рецепторов ГПП-1? Также важно понимать, с чем связаны клинические особенности у каждого препарата данной группы. Некоторые исследователи полагают, что сердечнососудистые эффекты зависят от продолжительности действия лекарства. Поэтому лираглутид и семаглутид обладали, согласно результатам исследований, более значимой кардио-васкулярной протекцией по сравнению с ликсисенатидом [12]. Также наблюдаемые различия могут связаны со структурой молекулы. В экспериментах in vivo было показано, что аналоги ГПП-1 имеют дополнительные сосудистые эффекты по сравнению с агонистами рецепторов ГПП-1, что делает их более метаболически активными.

В свете вышеизложенного особое научное значение приобрели результаты длительного крупномасштабного клинического исследования по изучению сердечно-сосудистых исходов дулаглутида, которые были опубликованы в июле 2019 г.

Дулаглутид: особенности молекулы и сахароснижаюшие эффекты

Дулаглутид является первым агонистом рецепторов ГПП-1 пролонгированного действия, зарегистрированным на территории Российской Федерации. Он состоит из двух идентичных цепей, каждая из которых содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанный с фрагментом тяжелой цепи (Fc) модифицированного человеческого иммуноглобулина G4 (IgG4). Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична нативному человеческому ГПП-1 [37]. У пациентов с СД2 дулаглутид увеличивает секрецию инсулина в первую и вторую фазу инсулинового ответа, снижает секрецию глюкагона и замедляет скорость эвакуации пищи из желудка [38]. Модификация молекулы дулаглутида создает следующие клинические преимущества: снижает иммуногенность и увеличивает продолжительность действия, что определяет его интервал введения - 1 раз в неделю.

Метаболические эффекты и клинические аспекты применения дулаглутида у пациентов с СД2 были изучены в серии рандомизированных исследований III фазы AWARD [от англ. Assessment of WeekLy Administration ofLY2189265 (dulaglutide) in Diabetes - Оценка еженедельного применения LY2189265 (дулаглутида) при сахарном диабете]. Целевых показателей гликемического контроля в первичной конечной точке (HbA1c, гликемия натощак и постпрандиаль-ная гликемия) при применении дулаглутида 1,5 мг достигло большинство исследуемых: от 53% в AWARD 2 до 78% в AWARD 1 [37]. В исследовании AWARD 3 было доказано снижение уровней глюкагона в плазме крови натощак в группе дулаглутида по сравнению с метформином [39]. Снижение массы тела на фоне терапии дулаглутидом было более выраженным при дозе 1,5 мг по сравнению с 0,75 мг. В иссле-

дованиях AWARD 3, 5, 6 среднее снижение составило 2-3 кг [39-41]. В исследованиях AWARD 1, 3 и 5 было показано статистически значимое по сравнению с эксенатидом, метформином и ситаглиптином улучшение показателя HOMA2-%B, который характеризует функцию ß-клеток поджелудочной железы. Дополнительно отмечались положительные изменения в показателях липидного профиля: снижение холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов [39, 40, 42]. Кроме того, частота нежелательных явлений была сравнима с группами на лираглютиде и эксенатиде и составила 62-85% общего числа пациентов в различных группах лечения. Наиболее частыми реакциями были тошнота, рвота и диарея, которые чаще всего отмечались в 1-ю неделю лечения и постепенно уменьшались в последующем [39-42] Итак, в крупномасштабных рандомизированных исследованиях дулаглутида с использованием различных препаратов сравнения (метформин, гларгин, ситаглиптин) были доказаны серьезные клинические возможности этого агониста рецепторов ГПП-1 пролонгированного действия: целевой гликемический контроль и снижение массы тела, отсутствие гипогликемий и хорошая переносимость, сохранение функционального резерва ß-клеток, еженедельный интервал инъекций в сочетании с дополнительной изюминкой в виде специальной ручки со спрятанной иглой, что помогает пациентам реальной клинической практики преодолеть страх уколов.

Как мы неоднократно подчеркивали, современная концепция управления СД предъявляет строгие требования к каждой новой сахароснижающей молекуле, даже самой эффективной: доказать сердечно-сосудистую безопасность и иметь положительные кардиоваскулярные свойства. Этим вопросам и было посвящено многолетнее исследование сердечно-сосудистых исходов дулаглутида REWIND.

Кардиоваскулярные эффекты дулаглутида: что показал REWIND?

В 2019 г. представлены результаты крупного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования REWIND, изучавшего сердечно-сосудистую безопасность, влияние на микро- и макрососудистые осложнения, а также побочные эффекты дулаглутида. Исследование REWIND имеет значительные отличия от других исследований сердечнососудистой безопасности среди инновационных классов сахароснижающих препаратов. В настоящее время оно является самым длительным по продолжительности - 5,4 года. Принимали участие 9904 пациента с длительностью СД2 9,5 года, из них 46% женщин и 31,5% имели сердечно-сосудистые события на старте, т.е. можно сказать, что когорта исследования фактически сопоставима с амбулаторными пациентами с СД2, встречающимися в обычной клинической практике. Средний исходный уровень HbA1c в группах терапии составил 7,3%. В структуре сахароснижающей терапии подавляющее большинство пациентов получали метформин и производные сульфонилмочевины новых генераций, т.е. классическую сахароснижающую схему терапии, и было мало новых классов препаратов. Все это отражает реальную картину терапии СД2 в России.

Общий сердечно-сосудистый исход

181 ОШ 0,88 (95% ДИ 0,79-0,99) p=0,026

15129630

0 1 2 3 4 5

Количество пациентов

Плацебо 4952 4791 4625 4437 4275 3575 Дулаглутид 4949 4815 4670 4521 4369 3686

Сердечно-сосудистая смертность

ОШ 0,91 (95% ДИ 0,78-1,06) p=0,021

742 741

18—1 15129630

4952 4854 4748 4617 4499 3813 802 4949 4866 4773 4663 4556 3887 807

Нефатальный инфаркт миокарда

18"| ОШ 0,96 (95% ДИ 0,79-1,16) p=0,65

15129630

0 1 2 3 4 5 Количество пациентов

Плацебо 4952 4819 4680 4518 4372 3672 766 Дулаглутид 4949 4833 4705 4574 4443 3772 767

-Дулаглутид

Нефатальный инсульт

ОШ 0,76 (95% ДИ 0,61-0,95) p=0,017

18—1 15129630

4952 4826 4692 4534 4396 3710 4949 4847 4736 4606 4476 3796

Плацебо

Рис. 3. Сердечно-сосудистые исходы, по данным исследования REWIND [43]

Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

777 776

Первичная конечная точка, включавшая нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и смерть от сердечно-сосудистых или неизвестных причин, в группе дулаглутида составила 2,4 на 100 человек по сравнению с группой плацебо 2,7 на 100 человек, т.е. общее снижение частоты больших сердечно-сосудистых исходов было на 12% ниже, чем в группе плацебо (З-МАСЕ), преимущественно за счет нефатального инсульта (рис. 3) [43].

Учитывая, что подавляющее большинство участников на момент включения в исследование не имели установленных сердечно-сосудистых заболеваний и снижение общего числа сердечно-сосудистых событий в этой группе было такое же, как в группе пациентов, имевших установленные сердечно-сосудистые заболевания, можно говорить о том, что применение дулаглутида при СД2 должно быть рассмотрено с позиции не только вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, но и первичной профилактики.

Дополнительно, несмотря на относительно низкий исходный средний уровень НЬА1с - 7,3% в основной группе лечения, снижение данного параметра составило 0,61% и сохранялось ниже 7% в течение всего периода исследования - более 5 лет терапии. Также применение дулаглутида привело к снижению массы тела на 1,46 кг, артериального давления на 1,82 мм рт.ст., холестерина на 0,05 ммоль/л. Частота развития микрососудистых осложнений в группе дулаглутида по сравнению с плацебо составила 3,8 случая на 100 человек-лет против 4,3 на 100 человек соответственно [44]. В группе, где пациенты принимали агонисты рецептора ГПП-1 пролонгированного действия, статистически значимо снизилось количество новых случаев впервые возникшей макроальбуминурии. Частота ретинопатии за время наблюдения не изменилась. Дулаглутид существенно не влиял на смертность от всех причин, сердечную недостаточность, частоту реваскуляризации, госпитализации, переломы или желчнокаменную болезнь.

За последние годы были получены результаты 7 исследований представителей группы агонистов рецепторов ГПП-1 (помимо вышеуказанных ELIXA - ликсисенатид, EXSCEL -эксенатид, Harmony - альбиглутид и PIONEER 6 - оральный семаглутид). Kristensen и соавт. провели метаанализ 7 исследований представителей группы агонистов ГПП-1, который в совокупности включал 56 004 пациентов. Терапия агонистом рецепторов ГПП-1 снижала MACE на 12% [отношение шансов (ОШ) 0,88, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,82-0,94; p<0,0001)], смертность от всех причин на 12% (ОШ 0,88, 95% ДИ 0,83-0,95; p=0,001), госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 9% (ОШ 0,91, 95% ДИ 0,83-0,99; p=0,028) и риск развития и прогрессирования диабетической нефропатии [впервые выявленная макроальбуминурия, снижение предполагаемой скорости клубочко-вой фильтрации (или увеличение креатинина), прогресси-рование до терминальной стадии заболевания почек или смерть, обусловленная непочечными причинами) на 17% (ОШ 0,83, 95% ДИ 0,78-0,89; р<0,0001)]. Увеличения риска тяжелой гипогликемии, прогрессирования диабетической ретинопатии, панкреатита или рака поджелудочной железы не выявлено[45].

Анализируя виды предотвращенных сердечно-сосудистых событий, можно предположить, что агонисты рецепторов ГПП-1 обладают главным образом антиатеротром-ботическим эффектом, что отличает их от ингибиторов SGLT2, которые также оказывают положительное влияние на сердечно-сосудистые исходы, но гораздо более быстрое и с выраженным эффектом на сердечную недостаточность. Таким образом, совместное применение двух классов является многообещающей кардиопротективной комбинацией для пациентов с СД2.

Заключение

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смертности пациентов с СД2. Современные подходы к управлению СД предполагают не только достижение целевого гликемического уровня, но и обеспечение кардиоваскулярной безопасности. За последние годы результаты крупномасштабных исследований сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающих препаратов открыли новые горизонты в диабетологии, позволив реально снизить сердечно-сосудистые риски у пациентов с СД2. Класс агонистов рецепторов ГПП-1 в различной степени продемонстрировал снижение частоты развития сердечно-сосудистых событий у людей с СД. Физиологические механизмы, определяющие их положительные кардиоваскулярные свойства, до конца не ясны и остаются предметом для дальнейших научных исканий. В 2019 г. завершилось самое длительное в истории класса исследование REWIND, изучавшее метаболические и кардиоваскулярные эффекты агониста рецепторов ГПП-1 пронгированного действия - дулаглутида. Полученные данные убедительно доказали положительное влияние данного препарата на гликемический контроль и снижение частоты макро- и микрососудистых осложнений у пациентов с СД2. В целом их особый патогенетический глюкозоза-висимый механизм сахароснижающего действия в сочетании с кардиопротективными эффектами дает классу агонистов рецепторов ГПП-1 уникальные клинические преимущества, что было подтверждено внесением их в первую линию терапии СД2 на недавно завершившемся конгрессе EASD.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Аметов Александр Сергеевич (Ametov Alexander S.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, член Президиума Правления Российской ассоциации эндокринологов, Москва, Россия E-mail: endocrine.nmo@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-7936-7619

Невольникова Анна Олеговна (Nevolnikova Anna O.) - кандидат медицинских наук, врач-эндокринолог ГБУЗ «Городская поликлиника № 220» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия E-mail: anna_nevolnikova@mail.ru

Тертычная Екатерина Андреевна (Tertychnaya Ekaterina A.) - кандидат медицинских наук, врач-эндокринолог ГБУЗ «Городская поликлиника № 220» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия E-mail: ekaterinatertychnaya@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-8747-0192

ЛИТЕРАТУРА

1. IDF Diabetes Atlas, 2017.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. № 19 (2). С. 104-112.

3. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 329. P. 977-986.

4. UK Prospective Diabetes Study Group // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 837-853.

5. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effect of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 2545-2559.

6. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 2560-2572.

7. Duckworth W., Abraira C., Moritz T., Reda D. et al.; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. P. 129-139. doi: 10.1056/NEJMoa0808431.

8. Shwartz S.S., Epstein S., Corkey B. et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the b-cell-centric classification schema // Diabetes Care. 2016. Vol. 39. P. 179-186. doi: 10.2337/dc15-1585

9. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Fitchett D. et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 2117-2128.

10. Deacon C.F., Johnsen A.H., Holst J.J. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. Vol. 80, N 3. P. 952-957.

11. Rehfeld J.F. The origin and understanding of the incretin concept // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018. Vol. 9. P. 387. doi: 10.3389/ fendo.2018.00387

12. Almutairi M., Al Batran R., Ussher J.R. Glucagon-like peptide-1 receptor action in the vasculature // Peptides. 2019. Vol. 111. P. 26-32.

13. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. Т. 4. 312 с.

14. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K., Kristensen P. et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375. P. 311-322.

15. Tanaka T., Higashijima Y., Wada T., Nangaku M. The potential for renoprotection with incretin-based drugs // Kidney Int. 2014. Vol. 86, N 4. P. 701-711.

16. Kalra S. Follow the LEADER-Liraglutide effect and action in diabetes: evaluation of cardiovascular outcome results trial // Diabetes Ther.

2016. Vol. 7, N 4. P. 601-609.

17. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A., Eliaschewitz F.G. et al. Sema-glutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375. P. 1834-1844.

18. Pfeffer M.A., Claggett B., Diaz R. et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 2247-2257.

19. Holman R.R., Bethel M.A., Mentz R.J. et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med.

2017. Vol. 377. P. 1228-1239.

20. Hernandez A.F., Green J.B., Janmohamed S. et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial // Lancet 2018. Vol. 392. P. 1519-1529.

21. Richards P., Parker H.E., Adriaenssens A.E., Hodgson J.M. et al. Identification and characterization of GLP-1 receptor-expressing cells using a new transgenic mouse model // Diabetes. 2014. Vol. 63. P. 1224-1233.

22. Baggio L.L., Yusta B., Mulvihill E.E., Cao X. et al. GLP-1 receptor expression within the human heart // Endocrinology. 2018. Vol. 159. P. 1570-1584.

23. Ishibashi Y., Matsui T., Takeuchi M., Yamagishi S. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) inhibits advanced glycation end product (AGE)-induced up-regulation of VCAM-1 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010. Vol. 391. P. 1405-1408.

24. Hirata Y., Kurobe H., Nishio C., Tanaka K. et al. Exendin-4, a glu-cagon-like peptide-1 receptor agonist, attenuates neointimal hyperplasia after vascular injury // Eur. J. Pharmacol. 2013. Vol. 699. P. 106-111.

25. Dai Y., Mercanti F., Dai D., Wang X. et al. LOX-1, a bridge between GLP-1R and mitochondrial ROS generation in human vascular smooth muscle cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2013. Vol. 437. P. 62-66.

26. Hattori Y., Jojima T., Tomizawa A., Satoh H. et al. A glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue, liraglutide, upregulates nitric oxide production and exerts anti-inflammatory action in endothelial cells // Diabetologia. 2010. Vol. 53. P. 2256-2263.

27. Chai W., Dong Z., Wang N., Wang W. et al. Glucagon-like peptide 1 recruits microvasculature and increases glucose use in muscle via a nitric oxide- dependent mechanism // Diabetes. 2012. Vol. 62. P. 888-896.

28. Chai W., Zhang X., Barrett E.J., Liu Z. Glucagon-like peptide 1 recruits muscle microvasculature and improves insulin's metabolic action in

REFERENCES

1. IDF Diabetes Atlas, 2017.

2. Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstyan G.R. The prevalence of type 2 diabetes mellitus in the adult population of Russia

the presence of Insulin resistance // Diabetes. 2014. Vol. 63. P. 27882799.

29. Hirata K., Kume S., Araki S., Sakaguchi M. et al. Exendin-4 has an anti-hypertensive effect in salt-sensitive mice model // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009. Vol. 380. P. 44-49.

30. Kim M., Platt M.J., Shibasaki T., Quaggin S.E. et al. GLP-1 receptor activation and Epac2 link atrial natriuretic peptide secretion to control of blood pressure // Nat. Med. 2013. Vol. 19. P. 567-575.

31. Buse J.B., Drucker D.J., Taylor K.L., Kim T. et al. DURATION-1: exenatide once weekly produces sustained glycemic control and weight loss over 52 weeks // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. P. 1255-1261.

32. Arakawa M., Mita T., Azuma K., Ebato C. et al. Inhibition of monocyte adhesion to endothelial cells and attenuation of atherosclerotic lesion by a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, exendin-4 // Diabetes. 2010. Vol. 5. P. 1030-1037.

33. Jojima T., Uchida K., Akimoto K., Tomotsune T. et al. Liraglutide, a GLP-1 receptor agonist, inhibits vascular smooth muscle cell proliferation by enhancing AMP-activated protein kinase and cell cycle regulation, and delays atherosclerosis in ApoE deficient mice // Atherosclerosis. 2017. Vol. 261. P. 44-51.

34. Vinue A., Navarro J., Herrero-Cervera A., Garcia-Cubas M. et al. The GLP-1 analogue lixisenatide decreases atherosclerosis in insulin-resistant mice by modulating macrophage phenotype // Diabetologia. 2017. Vol. 60. P. 1801-1812.

35. Rizzo M., Chandalia M., Patti A.M., Di Bartolo V. et al. Liraglutide decreases carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes:8-month prospective pilot study // Cardiovasc. Diabetol. 2014. Vol. 13. P. 49.

36. Rizvi A.A., Patti A.M., Giglio R.V., Nikolic D. et al. Liraglutide improves carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease: an 8-month prospective pilot study // Expert Opin. Biol. Ther. 2015. Vol. 15. P. 1391-1397.

37. Инструкция по медицинскому применению препарата Дулаглутид.

38. Шестакова М.В., Юдович Е.А. Дулаглутид - агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 для введения один раз в неделю в моно-и комбинированной терапии СД 2 типа: обзор программы клинических исследований AWARD // Сахарный диабет. 2017. Т. 20, № 3. С. 220-230.

39. Umpierrez G., Tofe Povedano S., Perez Manghi F. et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-3) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 8. P. 2168-2176. doi: 10.2337/dc13-2759/

40. Dungan K.M., Povedano S.T., Forst T. et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial // Lancet. 2014. Vol. 384, N 9951. P. 1349-1357. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60976-4

41. Weinstock R.S., Guerci B., Umpierrez G. et al. Safety and efficacy of once weekly dulaglutide versus sitagliptin after 2 years in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-5): a randomized, phase III study // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17, N 9. P. 849-858. doi: 10.1111/dom.12479

42. Wysham C., Blevins T., Arakaki R. et al. Efficacy and safety of dulaglutide added onto pioglitazone and metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1) // Diabetes Care. 2014 Vol. 37, N 8. P. 2159-2167. doi: 10.2337/dc13-2760

43. Gerstein H.C., Colhoun H.M., Dagenais G.R. et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2019. Vol. 394, N 10 193. P. 121-130. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31149-3

44. Gerstein H.C., Colhoun H.M., Dagenais G.R. et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial // Lancet. 2019. Vol. 394, N 10 193. P. 131-138. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31150-X

45. Kristensen S.L., Rorth R., Jhund P.S., Docherty K.F. et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials // Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Vol. 7, N 10. P. 776-785. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30249-9

3. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993; 329: 977-986.

4. UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet. 1998; 352: 837-53.

5. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effect of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358: 2545-59.

6. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358: 2560-2572.

7. Duckworth W., Abraira C., Moritz T., Reda D., et al.; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009; 360: 129-39. doi: 10.1056/NEJMoa0808431

8. Shwartz S.S., Epstein S., Corkey B., et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the b-cell-centric classification schema. Diabetes Care. 2016; 39: 179-86. doi: 10.2337/dc15-1585

9. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Fitchett D., et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373: 2117-28.

10. Deacon C.F., Johnsen A.H., Holst J.J. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80 (3): 952-7.

11. Rehfeld J.F. The origin and understanding of the incretin concept. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 387. doi: 10.3389/ fendo.2018.00387

12. Almutairi M., Al Batran R., Ussher J.R. Glucagon-like peptide-1 receptor action in the vasculature. Peptides. 2019; 111: 26-32.

13. Ametov A.S. Type 2 Diabetes. Problems and Solutions. Moscow: GEOTAR-Media, 2015; 4: 312 p.

14. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K., Kristensen P., et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375: 311-22.

15. Tanaka T., Higashijima Y., Wada T., Nangaku M. The potential for renoprotection with incretin-based drugs. Kidney Int. 2014; 86 (4): 701-11.

16. Kalra S. Follow the LEADER-Liraglutide effect and action in diabetes: evaluation of cardiovascular outcome results trial. Diabetes Ther. 2016; 7 (4): 601-9.

17. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A., Eliaschewitz F.G., et al. Semaglu-tide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375: 1834-44.

18. Pfeffer M.A., Claggett B., Diaz R., et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2015; 373: 2247-57.

19. Holman R.R., Bethel M.A., Mentz R.J., et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017; 377: 1228-39.

20. Hernandez A.F., Green J.B., Janmohamed S., et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2018; 392: 1519-29.

21. Richards P., Parker H.E., Adriaenssens A.E., Hodgson J.M., et al. Identification and characterization of GLP-1 receptor-expressing cells using a new transgenic mouse model. Diabetes. 2014; 63: 1224-33.

22. Baggio L.L., Yusta B., Mulvihill E.E., Cao X., et al. GLP-1 receptor expression within the human heart. Endocrinology. 2018; 159: 1570-84.

23. Ishibashi Y., Matsui T., Takeuchi M., Yamagishi S. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) inhibits advanced glycation end product (AGE)-induced up-regulation of VCAM-1. Biochem Biophys Res Commun. 2010; 391: 1405-8.

24. Hirata Y., Kurobe H., Nishio C., Tanaka K., et al. Exendin-4, a glu-cagon-like peptide-1 receptor agonist, attenuates neointimal hyperplasia after vascular injury. Eur J Pharmacol. 2013; 699: 106-11.

25. Dai Y., Mercanti F., Dai D., Wang X., et al. LOX-1, a bridge between GLP-1R and mitochondrial ROS generation in human vascular smooth muscle cells. Biochem Biophys Res Commun. 2013; 437: 62-6.

26. Hattori Y., Jojima T., Tomizawa A., Satoh H., et al. A glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue, liraglutide, upregulates nitric oxide production and exerts anti-inflammatory action in endothelial cells. Diabetologia. 2010; 53: 2256-63.

27. Chai W., Dong Z., Wang N., Wang W., et al. Glucagon-like peptide 1 recruits microvasculature and increases glucose use in muscle via a nitric oxide- dependent mechanism. Diabetes. 2012; 62: 888-96.

28. Chai W., Zhang X., Barrett E.J., Liu Z. Glucagon-like peptide 1 recruits muscle microvasculature and improves insulin's metabolic action in the presence of insulin resistance. Diabetes. 2014; 63: 2788-99.

29. Hirata K., Kume S., Araki S., Sakaguchi M., et al. Exendin-4 has an anti-hypertensive effect in salt-sensitive mice model. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 380: 44-9.

30. Kim M., Platt M.J., Shibasaki T., Quaggin S.E., et al. GLP-1 receptor activation and Epac2 link atrial natriuretic peptide secretion to control of blood pressure. Nat Med. 2013; 19: 567-75.

31. Buse J.B., Drucker D.J., Taylor K.L., Kim T., et al. DURATION-1: exenatide once weekly produces sustained glycemic control and weight loss over 52 weeks. Diabetes Care. 2010; 33: 1255-61.

32. Arakawa M., Mita T., Azuma K., Ebato C., et al. Inhibition of monocyte adhesion to endothelial cells and attenuation of atherosclerotic lesion by a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, exendin-4. Diabetes. 2010; 5: 1030-7.

33. Jojima T., Uchida K., Akimoto K., Tomotsune T., et al. Liraglutide, a GLP-1 receptor agonist, inhibits vascular smooth muscle cell proliferation by enhancing AMP-activated protein kinase and cell cycle regulation, and delays atherosclerosis in ApoE deficient mice. Atherosclerosis. 2017; 261: 44-51.

34. Vinue A., Navarro J., Herrero-Cervera A., Garcia-Cubas M., et al. The GLP-1 analogue lixisenatide decreases atherosclerosis in insulin-resistant mice by modulating macrophage phenotype. Diabetologia. 2017; 60: 1801-12.

35. Rizzo M., Chandalia M., Patti A.M., Di Bartolo V., et al. Liraglutide decreases carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes:8-month prospective pilot study. Cardiovasc Diabetol. 2014; 13: 49.

36. Rizvi A.A., Patti A.M., Giglio R.V., Nikolic D., et al. Liraglutide improves carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease: an 8-month prospective pilot study. Expert Opin Biol Ther. 2015; 15: 1391-7.

37. Instructions for Medical Use of the Drug Dulaglutide.

38. Shestakova M.V., Yudovich E.A. Dulaglutide-agonist of glucagon-like peptide-1 receptors for administration once a week in mono- and combination therapy of type 2 diabetes: review of the AWARD clinical research program. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2017; 20

39. Umpierrez G., Tofe Povedano S., Perez Manghi F., et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-3). Diabetes Care. 2014; 37 (8): 2168-76. doi: 10.2337/dc13-2759/

40. Dungan K.M., Povedano S.T., Forst T., et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2014; 384 (9951): 1349-57. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60976-4

41. Weinstock R.S., Guerci B., Umpierrez G., et al. Safety and efficacy of once weekly dulaglutide versus sitagliptin after 2 years in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-5): a randomized, phase III study. Diabetes Obes Metab. 2015; 17 (9): 849-58. doi: 10.1111/ dom.12479

42. Wysham C., Blevins T., Arakaki R., et al. Efficacy and safety of dulaglutide added onto pioglitazone and metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1). Diabetes Care. 2014; 37 (8): 2159167. doi: 10.2337/dc13-2760

43. Gerstein H.C., Colhoun H.M., Dagenais G.R., et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019; 394 (10 193): 121-30. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31149-3

44. Gerstein H.C., Colhoun H.M., Dagenais G.R., et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2019; 394 (10 193): 131-8. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31150-X

45. Kristensen S.L., Rorth R., Jhund P.S., Docherty K.F., et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7 (10): 776-85. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30249-9