НОВЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ДУАЛЬНЫХ ИНГИБИТОРОВ ATX/CA
NEW BICYCLIC COMPOUNDS AS DUAL INHIBITORS OF ATX/CA

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, применяемым для терапии или профилактики у млекопитающих, и, в частности, к двойным ингибиторам аутотаксина (ATX)/ карбоангидразы, которые являются ингибиторами продукции лизофосфатидиловой кислоты (LPA) и, таким образом, модуляторами уровней LPA и ассоциированного сигналинга, для лечения или профилактики воспалительных состояний, заболеваний нервной системы, сосудистых и сердечно-сосудистых заболеваний, рака и глазных заболеваний.
В настоящем изобретении предложены новые соединения формулы (I)
где
1
3
4
5
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
R представляет собой замещенный фенил, замещенный фенил-C-алкил, замещенный фенокси-C-алкил, замещенный фенил-C-алкенил, замещенный фенил-C-алкинил, замещенный хинолинил, замещенный хинолинил-C-алкил, замещенный хинолинил-C-алкенил, замещенный хинолинил-C-алкинил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинил-C-алкил, замещенный пиридинил-C-алкенил, замещенный пиридинил-C-алкинил, замещенный тиофенил, замещенный тиофенил-C-алкил, замещенный тиофенил-C-аленил или замещенный тиофенил-C-алкинил, где замещенный фенил, замещенный фенил-C-алкил, замещенный фенокси-C-алкил, замещенный фенил-C-алкенил, замещенный фенил-C-алкинил, замещенный хинолинил, замещенный хинолинил-C-алкил, замещенный хинолинил-C-алкенил, замещенный хинолинил-C-алкинил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинил-C-алкил, замещенный пиридинил-C-алкенил, замещенный пиридинил-C-алкинил, замещенный тиофенил, замещенный тиофенил-C-алкил, замещенный тиофенил-C-алкенил и замещенный тиофенил-C-алкинил замещены посредством R, R и R;
Y представляет собой -OC(O)- или -C(O)-;
2
6
7
W представляет собой -C(O)-, -S(O)- или -CRR-;
2
6
7
8
Rпредставляет собой замещенный фенил, замещенный пиридинил или замещенный тиофенил, где замещенный фенил, замещенный пиридинил и замещенный тиофенил замещены посредством R, R и R;
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
3-8
3-8
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой галоген, гидрокси, циано, C-алкил, C-алкокси, C-алкокси-C-алкил, гало-C-алкокси, гало-C-алкил, гидрокси-C-алкил, C-циклоалкил, C-циклоалкил-C-алкил, C-циклоалкил-C-алкокси, C-циклоалкокси, C-циклоалкокси-C-алкил, C-алкиламино, C-алкилкарбониламино, C-циклоалкилкарбониламино, C-алкилтетразолил, C-алкилтетразолил-C-алкил или гетероциклоалкил-C-алкокси;
4
5
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
3-8
3-8
1-6
1-6
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
R и R независимо выбраны из H, галоген, гидрокси, циано, C-алкил, C-алкокси, C-алкокси-C-алкил, гало-C-алкокси, гало-C-алкил, гидрокси-C-алкил, C-циклоалкил, C-циклоалкил-C-алкил, C-циклоалкил-C-алкокси, C-циклоалкокси, C-циклоалкокси-C-алкил, C-алкилкарбониламино, C-циклоалкилкарбониламино, C-алкилтетразолил, C-алкилтетразолил-C-алкил или гетероциклоалкил-C-алкокси;
6
R представляет собой аминосульфонил;
7
8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
3-8
3-8
1-6
R и R независимо выбраны из H, галогена, гидрокси, циано, C-алкила, C-алкокси, C-алкокси-C-алкила, гало-C-алкокси, гало-C-алкила, гидрокси-C-алкила, C-циклоалкила, C-циклоалкил-C-алкила, C-циклоалкил-C-алкокси, C-циклоалкокси и C-циклоалкокси-C-алкила;
m, n, p и q независимо выбраны из 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Аутотаксин (ATX) представляет собой секретируемый фермент, также называемый эктонуклеотидная пирофосфатаза / фосфодиэстераза 2 или лизофосфолипаза D, которая важна для конвертации лизофосфатидилхолина (LPC) в биоактивную сигнальную молекулу лизофосфатидиловой кислоты (LPA). Было показано, что уровни LPA в плазме хорошо коррелируют с активностью ATX и, следовательно, предполагается, что ATX является важным источником внеклеточной LPA. Ранние эксперименты с прототипами ингибиторов ATX показали, что такое соединение способно ингибировать синтезирующую активность LPA в плазме мышей. Работа, выполненная в 1970-х и начале 1980-х показала, что LPA может вызывать широкий диапазон клеточных ответов; включая сокращение гладкомышечных клеток, активацию тромбоцитов, клеточную пролиферацию, хемотаксис и другие. LPA опосредует свои эффекты через сигналинг к некоторым рецепторам, сопряженным с G-белком (GPCRs); первые члены были изначально обозначены как рецепторы Edg (ген дифференцировки эндотелиальных клеток) или ген-1 вентрикулярной зоны (vzg-1), однако в настоящее время называются рецепторами LPA. Классическая группа в настоящее время состоит из LPA1/Edg-2/VZG-1, LPA2/Edg-4 и LPA3/Edg-7. Недавно были описаны три дополнительных LPA рецептора LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92 и LPA6/p2Y5, которые более тесно связаны с нуклеотид-селективными пуринергическими рецепторами, чем с классическими рецепторами LPA1-3. Сигнальная ось ATX-LPA вовлечена в большой диапазон физиологических и патофизиологических функций, включая, например, функции нервной системы, развитие сосудов, сердечно-сосудистую физиологию, репродукцию, функционирование иммунной системы, хроническое воспаление, метастазирование и прогрессирование опухолей, фиброз органов, а также ожирение и/или другие болезни обмена веществ, такие как сахарный диабет. Таким образом, увеличенная активность ATX и/или увеличенный уровень LPA, изменяет экспрессию рецепторов LPA и измененные ответы на LPA могут способствовать инициации, прогрессированию и/или развитию некоторых различных патофизиологических состояний, связанных с осью ATX/LPA.
Карбоангидразы (CA) являются семейством цинкозависимых ферментов, которые катализируют равновесие между диоксидом углерода и водой и гидрокарбонатом и протоном. Реакция CA участвует во множестве физиологических и патологических процессах. Ингибирование карбоангидразы полезно для лечения глазных заболеваний, недостаточного притока крови, рака, отеков и воспалительных заболеваний, включая бактериальные инфекции.
Ингибиторы двойного действия ATX/CA как ожидается будут снижать внутриглазное давление с помощью двух независимых путей, таких как ингибирование продукции внутриглазной жидкости (AH) посредством ингибирования CA в цилиарном теле и облегчение оттока AH посредством ингибирования ATX внутри дренажной системы AH. Было показано, что в состоянии транссудации в глазах, таком как диабетическая ретинопатия, старческая дегенерация желтого пятна или окклюзия вен сетчатки, уровень CA повышен в глазах и способствует увеличению pH. Это, как ожидается, активирует множество гидролитических ферментов, что может вносить вклад в прогрессирование заболевания, включая ATX, предполагая дополнительное ингибирование ATX посредством сдвига оптимума pH .
В соответствии с настоящим изобретением, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, нарушений или состояний, которые ассоциированы с активностью аутотаксина и/или биологической активностью лизофосфатидиловой кислоты (LPA).
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, раскрытые здесь, ингибируют активность аутотаксина и активность карбоангидразы, таким образом, ингибируют продукцию LPA и модулируют уровни LPA и ассоциированный сигналинг. Двойные ингибиторы ATX/CA-II, описанные здесь, применяются в качестве агентов для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, при которых активность ATX и/или сигналинг LPA участвует, вовлечен в этиологию или патологию заболевания, или другим образом ассоциирован с по меньшей мере одним симптомом заболевания. Ось ATX-LPA вовлечена, например, в ангиогенез, хроническое воспаление, аутоиммунные заболевания, фиброзные заболевания, опухоли и метастазирование и прогрессирование рака, глазные заболевания, заболевания обмена веществ, такие как ожирение и/или сахарный диабет, состояния, такие как холестатический или другие формы хронического зуда, а также острое или хроническое отторжение трансплантата органов.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их вышеуказанные соли и эфиры и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ производства указанных соединений, промежуточных соединений, фармацевтических композиций, лекарственных средств, содержащих указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, применение указанных соединений, солей или эфиров для лечения или профилактики нарушений или состояний, которые ассоциированы с активностью ATX и/или биологической активностью лизофосфатидиловой кислоты (LPA), в частности для лечения или профилактики воспалительных состояний, заболеваний нервной системы, заболеваний дыхательной системы, сосудистых и сердечно-сосудистых заболеваний, фиброзных заболеваний, рака, глазных заболеваний, метаболических нарушений, холестатической или других форм хронического зуда, и острого или хронического отторжения трансплантата органов, и применение указанных соединений, солей или эфиров для получения лекарственных средств для лечения или профилактики воспалительных состояний, заболеваний нервной системы, заболеваний дыхательной системы, сосудистых и сердечно-сосудистых заболеваний, фиброзных заболеваний, рака, глазных заболеваний, метаболических нарушений, холестатической и других форм хронического зуда и острого и хронического отторжения трансплантата органов. Более конкретно, соединения формулы (I) и их вышеупомянутые соли и эфиры, и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли или эфиры для лечения или профилактики глазных заболеваний, в частности глаукомы.
1-6
1-6
1-6
Термин " C-алкокси" обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой C-алкильную группу. Примеры C-алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретный пример представляет собой метокси.
2-6
Термин “C-алкенил” означает моновалентную линейную или разветвленную углеводородную группу из 2-6 атомов углерода с по меньшей мере одной двойной связью. Конкретным примером является этиленил.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Термин “C-алкокси-C-алкил” обозначает C-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C-алкильной группы заменен на C-алкокси группу. Конкретными примерами являются метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил, этоксиэтил, изо-пропоксиметил и изо-пропоксиэтил.
1-6
1-6
Термин “C-алкил” обозначает моновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу из 1 - 6 атомов углерода. Примеры C-алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, n-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил. Конкретные алкильные группы включают метил, этил, изопропил, н-бутил и втор-бутил.
1-6
1-6
1-6
Термин “C-алкиламино” обозначает группу формулы -NH-R', где R' представляет собой C-алкильную группу. Конкретный C-алкиламино представляет собой группу формулы -NH- R', где R' представляет собой трет-бутил.
1-6
1-6
1-6
Термин “C-алкилкарбониламино” обозначает группу формулы -NH-C(O)-R', где R' представляет собой C-алкильную группу. Конкретный C-алкилкарбониламино представляет собой группу формулы -NH-C(O)-R', где R' представляет собой трет-бутил.
1-6
1-6
1-6
Термин “C-алкилтетразолил” обозначает тетразолильную группу, замещенную одной C-алкильной группой. Конкретный C-алкилтетразолил представляет собой метилтетразолил.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Термин “C-алкилтетразолил-C-алкил” обозначает C-алкильную группу, где один из атомов водорода C-алкильной группы заменен на C-алкилтетразолильную группу. Конкретный пример представляет собой метилтетразолилметил.
2-6
Термин “C-алкинил” означает моновалентную линейную или разветвленную углеводородную группу из 2 - 6 атомов углерода с по меньшей мере одной тройной связью.
2
Термин “амино” обозначает группу -NH.
2
2
Термин “аминосульфонил” обозначает -S(O)-NH группу.
Термин “циано” обозначает -C≡N группу.
3-8
3-8
Термин “C-циклоалкокси” обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой C-циклоалкил.
3-8
1-6
1-6
1-6
3-8
Термин “C-циклоалкил-C-алкил” обозначает C-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C-алкильной группы заменен на C-циклоалкильную группу.
3-8
3-8
3-8
Термин “C-циклоалкил” обозначает моновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу из 3-8 кольцевых атомов углерода. Бициклическая означает кольцевую систему, состоящую из двух насыщенных карбоциклов, обладающих двумя общими атомами углерода. Примерами моноциклических циклоалкилов являются циклопропил, циклобутанил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Примерами бициклических C-циклоалкилов являются бицикло[2.2.1]гептанил или бицикло[2.2.2]октанил. Конкретной C-циклоалкильной группой является циклопропил.
3-8
1-6
1-6
3-8
Термин “C-циклоалкил-C-алкокси” обозначает C-алкоксигруппу, где по меньшей мере один атом водорода алкильной группы заменен на C-циклоалкильную группу.
3-8
1-6
1-6
1-6
3-8
Термин “C-циклоалкил-C-алкил” обозначает C-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C-алкильной группы заменен на C-циклоалкильную группу.
3-8
3-8
Термин “C-циклоалкилкарбониламино” обозначает группу формулы -NH-C(O)-R', где R' представляет собой C-циклоалкильную группу.
1-6
1-6
1
6
Термин “гало-C-алкокси” обозначает C-алкокси группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C-C-алкокси группы заменен одинаковыми или различными атомами галогенов. Конкретным примером является трифторметокси.
Термин “галоген” и “гало” используются взаимозаменяемо здесь и обозначают фтор, хлор, бром или йод. Конкретными галогенами являются хлор и фтор.
1-6
1-6
1-6
Термин “гало-C-алкил” обозначает C-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C-алкильной группы одинаковыми или различными атомами галогенов. Конкретный пример представляет собой трифторметил.
Термин "гетероциклоалкил" означает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно-или бициклическую кольцевую систему из 4 - 9 кольцевых атомов, содержащую 1, 2, или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, остальные кольцевые атомы являются углеродами. Бициклический означает состоящий из двух насыщенных циклов с двумя общими кольцевыми атомами, то есть мост, разделяющий два кольца, представляет собой либо простую связь, либо цепь из одного или двух кольцевых атомов. Примерами моноциклических насыщенных гетероциклоалкилов являются 4,5-дигидро-оксазолил, оксетанил, азетидинил, пирролидинил, 2-оксо-пирролидин-3-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-тиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил или оксазепанил. Примерами бициклических насыщенных гетероциклоалкилов являются 8-аза-бицикло[3.2.1]октил, хинуклидинил, 8-оксо-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 9-аза-бицикло[3.3.1]нонил, 3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил или 3-тиа-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил. Примерами частично ненасыщенных гетероциклоалкилов являются дигидрофурил, имидазолинил, дигидро-оксазолил, тетрагидро-пиридинил или дигидропиранил. Конкретным примером гетероциклоалкильной группы является тетрагидропиранил.
1-6
1-6
1-6
Термин “гетероциклоалкил-C-алкокси” обозначает C-алкокси группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы заменен на гетероциклоалкильную группу. Конкретным примером гетероциклоалкил-C-алкокси является тетрагидропиранил-С1-6-алкокси, более конкретно тетрагидропиранилметокси.
Термин “гидрокси” обозначает группу -OH.
1-6
1-6
1-6
Термин “гидрокси-C-алкил” обозначает C-алкильную группу, где один из атомов водорода C-алкильной группы заменен на гидроксигруппу. Конкретными примерами являются гидроксиметил и гидроксиэтил.
Термин “фенокси” обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой фенильную групу.
1-6
1-6
Термин “фенокси-C-алкил” обозначает C-алкильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на феноксигруппу.
2-6
2-6
2-6
Термин “фенил-C-алкенил” обозначает C-алкенильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на фенильную группу. Конкретный пример фенил-C-алкенила представляет собой фенилэтенил.
1-6
1-6
1-6
Термин “фенил-C-алкил” обозначает C-алкильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на фенильную группу. Конкретными примерами фенил-C-алкила являются фенилметил и фенилэтил.
2-6
2-6
Термин “фенил-C-алкинил” обозначает C-алкинильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на фенильную группу.
2-6
2-6
Термин “пиридинил-C-алкенил” обозначает C-алкенильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на пиридинильную группу.
1-6
1-6
1-6
Термин “пиридинил-C-алкил” обозначает C-алкильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на пиридинильную группу. Конкретный пример пиридинил-C-алкила представляет собой пиридинилметил, более конкретно 2-пиридинилметил.
2-6
2-6
Термин “пиридинил-C-алкинил” обозначает C-алкинильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на пиридинильную группу.
2-6
2-6
Термин “тиофенил-C-алкенил” обозначает C-алкенильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на тиофенильную группу.
1-6
1-6
Термин “тиофенил-C-алкил” обозначает C-алкильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на тиофенильную группу.
2-6
2-6
Термин “тиофенил-C-алкинил” обозначает C-алкинильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на тиофенильную группу.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т. п., предпочтительно, соляная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и т. п. Кроме того, эти соли могут быть получены путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния и т. п. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы и т. п. Конкретными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли соляной кислоты, метансульфоновой кислоты и лимонной кислоты.
in vivo
"Фармацевтически приемлемые эфиры" означает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превратиться обратно в исходные соединения в условиях in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы (I) , включены в объем настоящего изобретения.
Термин "защитная группа" обозначает группу, которая селективно блокирует реакционноспособный участок в многофункциональном соединении таким образом, что химическая реакция может быть проведена селективно в другом незащищенном реакционноспособном участке, в значении обычно связанным с ним в синтетической химии. Защитные группы могут быть удалены на соответствующей стадии. Типичные защитные группы представляют собой амино-защитные группы, карбокси-защитные группы или гидрокси-защитные группы. Конкретные защитные группы представляют собой трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ или Z), флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и бензил (Bn). Дополнительно конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (ВОС) и флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc). Более конкретнымой защитной группой является трет-бутоксикарбонильная (ВОС) группа.
Сокращение мкМ означает микромоль и является эквивалентным обозначению μM.
Сокращение мкл означает микролитр и является эквивалентным обозначению uL.
Сокращение мкг означает микрограмм и является эквивалентным обозначению μg.
Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Согласно правилам Кана - Ингольда - Прелога асимметричный атом углерода может быть "R" или "S" конфигурации.
Также воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, и их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, в частности соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, и их фармацевтически приемлемые соли, более конкретно соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано.
Другим воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где
1
3
4
5
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
Rпредставляет собой замещенный фенил, замещенный фенил-C-алкил, замещенный фенокси-C-алкил, замещенный фенил-C-алкенил, замещенный фенил-C-алкинил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинил-C-алкил, замещенный пиридинил-C-алкенил, замещенный пиридинил-C-алкинил, замещенный тиофенил, замещенный тиофенил-C-алкил, замещенный тиофенил-C-аленил или замещенный тиофенил-C-алкинил, где замещенный фенил, замещенный фенил-C-алкил, замещенный фенокси-C-алкил, замещенный фенил-C-алкенил, замещенный фенил-C-алкинил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинил-C-алкил, замещенный пиридинил-C-алкенил, замещенный пиридинил-C-алкинил, замещенный тиофенил, замещенный тиофенил-C-алкил, замещенный тиофенил-C-алкенил и замещенный тиофенил-C-алкинил замещены посредством R, R и R;
Y представляет собой -OC(O)- или -C(O)-;
2
6
7
W представляет собой -C(O)-, -S(O)- или -CRR-;
2
6
7
8
R представляет собой замещенный фенил, замещенный пиридинил или замещенный тиофенил, где замещенный фенил, замещенный пиридинил и замещенный тиофенил замещены посредством R, R и R;
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
3-8
3-8
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой галоген, гидрокси, циано, C-алкил, C-алкокси, C-алкокси-C-алкил, гало-C-алкокси, гало-C-алкил, гидрокси-C-алкил, C-циклоалкил, C-циклоалкил-C-алкил, C-циклоалкил-C-алкокси, C-циклоалкокси, C-циклоалкокси-C-алкил, C-алкиламино, C-алкилкарбониламино, C-циклоалкилкарбониламино, C-алкилтетразолил, C-алкилтетразолил-C-алкил или гетероциклоалкил-C-алкокси;
4
5
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
3-8
3-8
1-6
1-6
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
R и R независимо выбраны из H, галогена, гидрокси, циано, C-алкила, C-алкокси, C-алкокси-C-алкила, гало-C-алкокси, гало-C-алкила, гидрокси-C-алкила, C-циклоалкила, C-циклоалкил-C-алкила, C-циклоалкил-C-алкокси, C-циклоалкокси, C-циклоалкокси-C-алкила, C-алкилкарбониламино, C-циклоалкилкарбониламино, C-алкилтетразолила, C-алкилтетразолил-C-алкила или гетероциклоалкил-C-алкокси;
6
R представляет собой аминосульфонил;
7
8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
3-8
3-8
1-6
R и R независимо выбраны из H, галогена, гидрокси, циано, C-алкила, C-алкокси, C-алкокси-C-алкила, гало-C-алкокси, гало-C-алкила, гидрокси-C-алкила, C-циклоалкила, C-циклоалкил-C-алкила, C-циклоалкил-C-алкокси, C-циклоалкокси и C-циклоалкокси-C-алкила;
m, n, p и q независимо выбраны из 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Другим вопллощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где
1
3
4
5
1-6
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
Rпредставляет собой замещенный фенил-C-алкил, замещенный фенокси-C-алкил, замещенный фенил-C-алкенил, замещенный пиридинил или замещенный пиридинил-C-алкил, где замещенный фенил-C-алкил, замещенный фенокси-C-алкил, замещенный фенил-C-алкенил, замещенный пиридинил и замещенный пиридинил-C-алкил замещены посредством R, R и R;
Y представляет собой -OC(O)- или -C(O)-;
W представляет собой -C(O)-;
2
6
7
8
Rпредставляет собой замещенный фенил или замещенный пиридинил, где замещенный фенил и замещенный пиридинил замещены посредством R, R и R;
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой гало-C-алкокси, C-алкиламино, C-алкилкарбониламино, C-алкилтетразолил-C-алкил или тетрагидропиранил-C-алкокси;
4
1-6
1-6
3-8
R представляет собой H, циано, галоген, C-алкил, гало-C-алкил или C-циклоалкил ;
5
R представляет собой H;
6
R представляет собой аминосульфонил;
7
8
R и R независимо выбраны из H или галогена;
m и q представляют собой 1;
n и p независимо выбраны из 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
1
3
4
5
1-6
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
1-6
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R представляет собой замещенный фенил-C-алкил, замещенный фенокси-C-алкил, замещенный фенил-C-алкенил, замещенный хинолинил-C-алкил, замещенный пиридинил или замещенный пиридинил-C-алкил, где замещенный фенил-C-алкил, замещенный фенокси-C-алкил, замещенный фенил-C-алкенил, замещенный хинолинил-C-алкил, замещенный пиридинил и замещенный пиридинил-C-алкил замещены посредством R, R и R.
1
3
4
5
1-6
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R представляет собой замещенный фенил-C-алкил, замещенный фенокси-C-алкил, замещенный фенил-C-алкенил, замещенный пиридинил или замещенный пиридинил-C-алкил, где замещенный фенил-C-алкил, замещенный фенокси-C-алкил, замещенный фенил-C-алкенил, замещенный пиридинил и замещенный пиридинил-C-алкил замещены посредством R, R и R.
1
3
4
5
1-6
Дополнительным конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R представляет собой пиридинил-C-алкил, замещенный R, R и R.
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где Y представляет собой -OC(O)-.
2
6
7
8
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R представляет собой замещенный фенил или замещенный пиридинил, где замещенный фенил и замещенный пиридинил замещены посредством R, R и R.
2
6
7
8
Дополнительным конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R представляет собой фенил, замещенный посредством R, R и R.
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R представляет собой гало-C-алкокси, C-алкилкарбониламино, C-алкилтетразолил-C-алкил, C-алкилпиперидинил-C-алкокси или тетрагидропиранил-C-алкокси.
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R представляет собой гало-C-алкокси, C-алкилкарбониламино, C-алкилтетразолил-C-алкил или тетрагидропиранил-C-алкокси.
3
1-6
Дополнительным конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R представляет собой C-алкилкарбониламино.
4
1-6
1-6
3-8
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R представляет собой H, циано, галоген, C-алкил, гало-C-алкил или C-циклоалкил.
4
1-6
Дополнительным конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R представляет собой гало-C-алкил.
5
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R представляет собой H.
7
8
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R и R независимо выбраны из H или галогена.
7
Дополнительным конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R представляет собой галоген.
8
Дополнительным конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R представляет собой H.
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где m и q представляют собой 1, а n и p независимо выбраны из 1 или 2
Дополнительным конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где m, n, p и q представляют собой 1.
Более конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где
1
3
4
5
1-6
R представляет собой пиридинил-C-алкил, замещенный посредством R, R и R;
Y представляет собой -OC(O)-;
W представляет собой -C(O)-;
2
6
7
8
R представляет собой фенил, замещенный посредством R, R и R;
3
1-6
R представляет собой C-алкилкарбониламино;
4
1-6
R представляет собой гало-C-алкил;
5
R представляет собой H;
7
R представляет собой галоген;
8
R представляет собой H;
m, n, p и q представляют собой 1
и их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой I(a) как здесь описано,
I(a)
где
1
3
4
5
1-6
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
R представляет собой замещенный фенил-C-алкил, замещенный фенокси-C-алкил, замещенный фенил-C-алкенил, замещенный пиридинил или замещенный пиридинил-C-алкил, где замещенный фенил-C-алкил, замещенный фенокси-C-алкил, замещенный фенил-C-алкенил, замещенный пиридинил и замещенный пиридинил-C-алкил замещены посредством R, R и R;
Y представляет собой -OC(O)- или -C(O)-;
W представляет собой -C(O)-;
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой гало-C-алкокси, C-алкилкарбониламино, C-алкилтетразолил-C-алкил или тетрагидропиранил-C-алкокси;
4
1-6
1-6
3-8
Rпредставляет собой H, циано, галоген, C-алкил, гало-C-алкил или C-циклоалкил;
5
R представляет собой H;
7
8
R и R независимо выбраны из H или галогена;
m и q представляют собой 1;
n и p независимо выбраны из 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительным конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой I(b), как здесь описано,
где
1
3
4
5
1-6
Rпредставляет собой пиридинил-C-алкил, замещенный посредством R, R и R;
Y представляет собой -OC(O)-;
W представляет собой -C(O)-;
3
1-6
R представляет собой C-алкилкарбониламино;
4
1-6
R представляет собой гало-C-алкил;
5
R представляет собой H;
7
R представляет собой галоген;
8
R представляет собой H;
m, n, p и q представляют собой 1
и их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2,5-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(3-хлор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
4-(трифторметокси)бензил 5-(4-сульфамоилбензоил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат;
6-[5-[2-циклопропил-6-(оксан4-илметокси)пиридин-4-карбонил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил]пиридин-3-сульфонамид;
4-[5-[2-циклопропил-6-(оксан4-илметокси)пиридин-4-карбонил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил]-3-фторбензолсульфонамид;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
3-фтор-4-(5-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропаноил)-1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,5-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-6-метилпиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,5-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-циано-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-циано-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-циано-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-циано-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,5-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 6-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,5,7,8-гексагидро-2,6-нафтиридин-2-карбоксилат;
[5-хлор-4-циано-2-(2,2-диметилпропаноиламино)фенил]метил 2-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[4-(трифторметокси)фенил]метил 6-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,5,7,8-гексагидро-2,6-нафтиридин-2-карбоксилат;
[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
3-фтор-4-[2-[(E)-3-[4-(трифторметокси)фенил]проп-2-еноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид;
6-[2-[3-[4-(трифторметокси)фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]пиридин-3-сульфонамид;
3-фтор-4-[2-[3-[4-(трифторметокси)фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид;
6-[2-[(E)-3-[4-(трифторметокси)фенил]проп-2-еноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]пиридин-3-сульфонамид;
6-[2-[2-[4-(трифторметокси)фенокси]ацетил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]пиридин-3-сульфонамид;
3-фтор-4-[2-[2-[4-(трифторметокси)фенокси]ацетил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид;
4-[2-[3-[4-циано-2-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]-3-фторбензолсульфонамид;
4-[2-[3-[4-хлор-2-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]-3-фторбензолсульфонамид;
3-фтор-4-[2-[3-[2-[(4-метилтриазол-2-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид;
3-фтор-4-[2-[3-[2-[(4-метилтриазол-1-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Также конкретные примеры соединений формулы (I) как здесь описано выбраны из
[5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
4-[5-[2-циклопропил-6-(оксан4-илметокси)пиридин-4-карбонил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил]-2,3-дифторбензолсульфонамид;
4-[5-[2-циклопропил-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-4-карбонил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил]-2,3-дифторбензолсульфонамид;
[5-хлор-3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
3-фтор-4-[2-[3-[3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид;
5-фтор-6-[2-[3-[2-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]пиридин-3-сульфонамид;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)хинолин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 5-(2-фтор-4-сульфамоилфенил)сульфонил-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбоксилат;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительные конкретные примеры соединений формулы (I) как здесь описано выбраны из
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(3-хлор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Способы получения соединений формулы (I) как здесь описано являются объектом настоящего изобретения.
Получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению может быть проведено последовательными или конвергентными путями синтеза. Синтезы по изобретению показаны на следующих общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных продуктов известны специалистам в данной области техники. В случае, если во время реакции получают смесь энантиомеров или диастереоизомеров, эти энантиомеры или диастереоизомеры могут быть разделены с помощью способов, описанных здесь, или способами, известными специалисту в данной области, такими как, например, (хиральная) хроматография или кристаллизация. Заместители и индексы, используемые в следующем описании способов, имеют значения, указанные здесь.
1
Соединения общей формулы (I) могут быть синтезированы из аминного предшественника  и подходящих реагентов с использованием способов, хорошо известных в уровне техники.
1
2
1
Например, амин  взаимодействует с подходящей карбоновой кислотой формулы R-COOH (), приводя к соединению формулы (I), где Y представляет собой -C(O)-. Взаимодействие проводят в присутствии связывающего реагента, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида гидрохлорид, O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат или бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат, в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон и их смеси при температурах между -40°C и 80°C в присутствии или отсутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин и/или 4-(диметиламино)пиридин.
1
3
1
Амин  также может взаимодействовать с подходящими ацилирующими реагентами, такими как хлорангидриды формулы R-COCl (), приводя к соединениям формулы (I), где Y представляет собой -C(O)-. Взаимодействие проводят в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, или N,N-диметилформамид, в присутствии основания такого как триэтиламин или 4-метилморфолин, при температурах между 0°C и 80°C.
1
4
3
1
Альтернативно, амин  взаимодействует с подходящим эфиром хлоругольной кислоты формулы R-O-C(O)-Cl (), или с имидазол-1-карбоксилатным эфиром формулы (), приводя к соединению формулы (I), в котором Y представляет собой -OC(O)-.
Реакция проводится в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, ацетон, вода, или их смеси, в присутствии основания, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, гидрокарбоната калия, карбоната калия, при температурах между 0°C и температурой кипения растворителя или смеси растворителей.
4
1
Эфиры хлоругольной кислоты  являются коммерчески доступными или могут быть синтезированы из соответствующего спирта формулы R-OH, посредством взаимодействия с фосгеном или фосгеновым эквивалентом (например, дифосген, трифосген), как описано в литературе.
5
5
1,
1
Эфиры имидазол-1-карбоксилата  синтезируют из соответствующих спиртов формулы R-OH, посредством взаимодействия с 1,1'-карбонилдиимидазолом. Взаимодействие проводят при комнатной температуре, в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или ацетонитрил. Эфиры имидазол-1-карбоксилата  обычно не выделяются, а сразу взаимодействуют с аминами  как описано выше.
1
Спирты формулы R-OH являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, описанными здесь или известными в уровне техники.
2
3
Карбоновые кислоты () и ацилгалиды () являются коммерчески доступными или могут быть получены, как здесь описано или в литературе.
1
6
Амины общей формулы  синтезируются из защищенных подходящим образом предшественников .
6
Подходящими защитными группами (PG) являются трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Депротекция промежуточных соединений  может быть проведена с использованием способов и реагентов, известных в уровне техники.
Например, в случае, когда PG представляет собой бензилоксикарбонил, депротекция может быть проведена посредством гидрогенизации под давлением в интервале от 1 бара до 100 бар, в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий на активированном угле, при температурах между 20°C и 150°C в растворителях, таких как метанол или этанол.
Альтернативно, в случае, когда PG представляет собой терт-бутоксикарбонил, депротекция может быть проведена в присутствии подходящей кислоты, например, соляной или трифторуксусной кислоты, в растворителе, таком как вода, 2-пропанол, дихлорметан, или 1,4-диоксан, при температурах между 0°C и 30°C.
6
7
Промежуточные соединения  могут быть получены из аминных предшественников общей формулы  посредством взаимодействия с подходящими реагентами, используя способы, известные в уровне техники.
7
8
6
6
7
2
6
7
2
3
Например, соединение  взаимодействует с алкилирующими агентами общей формулы X-CRR-R (), где X представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I, или OSOCH, приводя к соединению , где W представляет собой -CRR-. Эта реакция проводится в растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, например, триэтиламин или карбонат калия, при температурах между 0°C и 100°C.
6
7
9
6
6
7
6
7
6
2
Альтернативно, для соединений формулы , где W представляет собой -CRR-, R представляет собой водород, алкил или циклоалкил, и R представляет собой H, амин  взаимодействует с альдегидами или кетонами общей формулы R-C(O)-R () в в реакции восстановительного аминирования, приводя к соединению . Эта реакция проводится в присутствии подходящего восстанавливающего агента, например, борогидрида натрия или триацетоксиборогидрида натрия, в растворителе, таком как метанол, уксусная кислота, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан или их смеси, при температурах между 0°C и 50°C.
7
10
6
2
Альтернативно, амин  взаимодействует с подходящей карбоновой кислотой формулы R-COOH (), приводя к соединениям формулы , где W представляет собой -C(O)-. Взаимодействие проводят в присутствии связывающего реагента, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида гидрохлорид, O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат или бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат, в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон и их смеси при температурах между -40°C и 80°C в присутствии или отсутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин и/или 4-(диметиламино)пиридин.
7
11
6
2
2
2
Альтернативно, амин  взаимодействует с подходящим сульфонилхлоридом формулы R-SOCl (), приводя к соединениям формулы , где W представляет собой -S(O)-. Взаимодействие проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, ацетон, вода, или их смеси, в присутствии основания, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, гидрокарбоната калия, карбоната калия, при температурах между 0°C и температурой кипения растворителя или смеси растворителей.
7
8
9
10
11
Амины , алкилирующие агенты , альдегиды/кетоны , карбоновые кислоты , и сульфонилхлориды  являются коммерчески доступными или могут быть синтезированы как здесь описано или в литературе.
12
Соединения формулы (I) могут быть получены из аминных предшественников общей формулы  посредством взаимодействия с подходящими реагентами, используя способы, известные в уровне техники.
12
8
6
7
2
6
7
2
3
Например, амин формулы  взаимодействует с алкилирующими агентами общей формулы X-CRR-R (), где X представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I, или OSOCH, приводя к соединениям формулы (I), гдеW представляет собой -CRR-. Эта реакция проводится в растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, например, триэтиламина или карбоната калия, при температурах между 0°C и 100°C.
12
9
6
2
6
7
6
7
Альтернативно, амин формулы  взаимодействует с альдегидами или кетонами общей формулы R-C(O)-R () в реакции восстановительного аминирования, приводя к соединениям формулы (I), где W представляет собой -CRR-, R представляет собой водород, алкил или циклоалкил, и R представляет собой H. Эта реакция проводится в присутствии подходящего восстанавливающего агента, например, борогидрида натрия или триацетоксиборогидрида натрия, в растворителе, таком как метанол, уксусная кислота, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан или их смеси, при температурах между 0°C и 50°C.
12
10
2
Альтернативно, амин  взаимодействует с подходящей карбоновой кислотой формулы R-COOH (), приводя к соединениям формулы (I), где W представляет собой -C(O)-. Взаимодействие проводят в присутствии связывающего реагента, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида гидрохлорид, O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат или бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат, в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон и их смеси при температурах между -40°C и 80°C в присутствии или отсутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин и/или 4-(диметиламино)пиридин.
12
11
2
2
2
Альтернативно, амин  взаимодействует с подходящим сульфонилхлоридом формулы R-SOCl (), приводя к соединению (I), где W представляет собой -S(O)-. Взаимодействие проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, ацетон, вода, или их смеси, в присутствии основания, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, гидрокарбоната калия, карбоната калия, при температурах между 0°C и температурой кипения растворителя или смеси растворителей.
12
13
Амины  могут быть синтезированы из их трет-бутил карбаматных производных формулы  посредством депротекции карбамата. Депротекция может проводиться в присутствии подходящей кислоты, например, соляной или трифторуксусной кислот, в растворителе, таком как вода, 2-пропанол, дихлорметан, или 1,4-диоксан, при температурах между 0°C и 30°C.
13
14
Трет-бутил карбаматы  могут быть синтезированы из аминных предшественников формулы  и подходящих реагентов с использованием способов, хорошо известных в уровне техники.
14
2
13
1
Например, амин  взаимодействует с подходящей карбоновой кислотой формулы R-COOH (), приводя к соединениям формулы , где Y представляет собой -C(O)-. Взаимодействие проводят в присутствии связывающего реагента, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида гидрохлорид, O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат или бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат, в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон и их смеси при температурах между -40°C и 80°C в присутствии или отсутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин и/или 4-(диметиламино)пиридин.
14
3
13
1
Амин  также может взаимодействовать с подходящими ацилирующими реагентами, такими как хлорангидриды формулы R-COCl () с получением соединений формулы , где Y представляет собой -C(O)-. Взаимодействие проводят в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин или 4-метилморфолин, при температурах между 0°C и 80°C.
14
4
5
13
1
Альтернативно, амин  взаимодействует с подходящим эфиром хлоругольной кислоты формулы R-O-C(O)-Cl (), или с имидазол-1-карбоксилатным эфиром формулы , приводя к соединению формулы , где Y представляет собой -OC(O)-. Взаимодействие проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, ацетон, вода, или их смеси, в присутствии основания, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, гидрокарбоната калия, карбоната калия, при температурах между 0°C и температурой кипения растворителя или смеси растворителей.
14
14A
14A
13
1
Альтернативно, амин  может взаимодействовать с фосгеном или фосгеновым эквивалентом (например, трифосгеном) с получением соответствующего N-хлоркарбониламина , в присутствии основания (например, пиридина) в подходящем растворителе, например, дихлорметане, при температурах между -78°C и +20°C. N-хлоркарбониламин  затем взаимодействует со спиртом формулы R-OH, приводя к соединению формулы , где Y представляет собой -OC(O)-. Эта реакция проводится в подходящем растворителе (например, ацетонитриле или дихлорметане) в присутствии подходящего основания (например, гидрида натрия, пиридина или связанного с полистиролом 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорина), при температурах между 20°C и температурой кипения растворителя.
14
Амины формулы  являются коммерчески доступными или могут быть получены как здесь описано или в литературе.
Также воплощением настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I) как определено выше, содержащий взаимодействие соединения формулы (II) в присутствии соединения формулы (III);
1
2
где R, R, m, n, p и q являются такими, как определено выше, а W представляет собой -C(O)-.
В частности, в присутствии связывающего реагента, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида гидрохлорид, O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат или бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат, конкретно O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон и их смеси, в частности N,N-диметилформамид, в присутствии или отсутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин и/или 4-(диметиламино)пиридин, в частности в присутствии 4-метилморфолина и при температуре между -78°C и температурой кипения, в частности между -10°C и комнатной температурой.
Также объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), как здесь описано, для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Аналогично, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с формулой (I), как здесь описано и терапевтически инертный носитель.
В конкретном воплощении настоящее изобретение представляет собой соединение в соответствии с формулой (I) как здесь описано для лечения или профилактики глазных заболеваний, в частности глаукомы.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно формуле (I), как здесь описано для получения лекарственного средства для лечения или профилактики глазных заболеваний, в частности глаукомы.
Также объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики глазных заболеваний, в частности глаукомы, который включает введение эффективного количества соединения согласно формуле (I) как здесь описано.
Воспалительные заболевания включают, без ограничения, артрит, остеоартрит, рассеянный склероз, системную красную волчанка, воспалительное заболевание кишечника, ненормальное нарушение эвакуации и т.д., а также воспалительные заболевания дыхательных путей, такие как идиопатический легочный фиброз (IPF), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или хроническим бронхиальная астма.
Другие заболевания дыхательной системы включают, без ограничения, другие диффузные заболевания паренхимы легких различной этиологии, включая ятрогенный медикаментозный фиброз, фиброз, индуцированный профессиональной и/или окружающей средой, системные заболевания и васкулиты, гранулематозные заболевания (саркоидоз, аллергический альвеолит), коллагеноз сосудов, альвеолярный протеиноз, гранулематоз клеток Лангерганса, лимфангиолейомиоматоз, наследственные заболевания (синдром Германски-Пудлака, туберозный склероз, нейрофиброматоз, метаболические расстройства накопления, семейное интерстициальное заболевание легких), индуцированный радиацией фиброз, силикоз, индуцированный асбестом легочный фиброз или острый респираторный дистресс-синдром (РДСВ).
Заболевания нервной системы включают, без ограничения, невропатическую боль, шизофрению, нейровоспаление (например, астроглиоз), периферическую и/или вегетативную (диабетическую) невропатии и т.д.
Сосудистые заболевания включают, без ограничения, атеросклероз, тромботические сосудистые заболевания, а также тромботические микроангиопатии, пролиферативную артериопатию (такую как отек миоинтимальных клеток, окруженных муцинозным внеклеточным матриксом и шаровидное утолщение), атеросклероз, снижение податливости сосудов (например, жесткость, сниженная податливость желудочков и сниженная податливость сосудов), дисфункцию эндотелия и т.д.
Сердечно-сосудистые заболевания включают, без ограничения, острый коронарный синдром, ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, артериальную и легочную гипертензию, нарушение сердечного ритма, такие как фибрилляция предсердий, инсульт и другие сосудистые повреждения.
Фиброзные заболевания включают, без ограничения, фиброз миокарда и сосудов, фиброз почек, фиброз печени, фиброз легких, фиброз кожи, склеродермию и инкапсулирующий перитонит.
Рак и метастазы рака включают, без ограничения, рак молочной железы, рак яичников, рак легких, рак простаты, мезотелиомы, глиомы, рак печени, рак желудочно-кишечного тракта и их прогрессирование и метастатическая агрессивность.
Глазные заболевания включают, без ограничения, пролиферативную и непролиферативную (диабетическую) ретинопатия, сухую и влажную возрастная макулярную дегенерацию (ВМД), отек макулы, центральную артериальную/венозную окклюзию, травматическое повреждение, глаукому и т.д. В частности, глазное заболевание представляет собой глаукому.
Метаболические заболевания включают, без ограничения, ожирение и диабет.
Также воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как здесь описано, полученные любым описанным здесь способом.
Методики анализа
Получение полноцепочечного аутотаксина (ATX) человека с и без гистидиновой метки (HIS TAG)
Клонирование аутотаксина (ATX - ENPP2):
кДНК получили из коммерческой тотальной РНК гематопоэтических клеток человека и использовали в качестве шаблона в ПЦР с перекрывающимися праймерами для получения полноцепочечной ОРФ ENPP2 человека с или без метки 3'-6xHis. Эти полноцепочечные вставки клонировали в вектор pcDNA3.1V5-His TOPO (Invitrogen). ДНК последовательность нескольких одиночных клонов была подтверждена. ДНК из корректного полноцепочечного клона использовали для трансфекции клеток Hek293 для верификации экспрессии белка. Последовательность кодируемого ENPP2 соответствует последовательности Swissprot Q13822, с или без дополнительной С-концевой метки 6xHis.
Ферментация ATX:
Рекомбинантный белок получили крупномасштабной транзиентной трансфекцией в 20 л биореакторах с контролируемым перемешиванием (Sartorius). В течение клеточного роста и трансфекции температура, скорость перемешивания, pH и концентрация растворенного кислорода поддерживались при 37°C, 120 об/мин, 7.1 и 30% DO, соответственно. Клетки FreeStyle 293-F (Invitrogen) культивировали в суспензии в среде FreeStyle 293 (Invitrogen) и трасфицировали при приблизительно 1-1.5 x 10E6 клеток/мл с помощью вышеуказанной плазмидной ДНК с использованием X-tremeGENE Ro-1539 (коммерческий продукт, Roche Diagnostics) в качестве комплексообразующего реагента. Клетки подпитывали концентрированным питательным раствором (J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1-199 (с. 193)) и индуцировали бутиратом натрия (2 мМ) через 72 ч после трансфекции и собрали через 96 ч после трансфекции. Экспрессию анализировали с помощью вестерн-блоттинга, ферментативного анализа и/или аналитической аффинной хроматографии на иммобилизованных ионах металла (IMAC). После охлаждения клеточной суспензии до 4°C посредством пропускания через теплообменник, разделение клеток и стерилизующее фильтрование супернатанта проводили посредством фильтрации через фильтры Zeta Plus 60M02 E16 (Cuno) и Sartopore 2 XLG (Sartorius). Супернатант хранили при 4°C перед очисткой.
Очистка ATX
4
2
4
3
3
: 20 литров культурального супернатанта кондиционировали для ультрафильтрации посредством добавления Brij 35 до конечной концентрации 0.02% и посредством доведения pH до 7.0 с использованием 1 M HCl. Затем супернатант сначала подвергали микрофильтрации через 0.2 мкм фильтр Ultran-Pilot Open Channel PES (Whatman) и затем сконцентрировали до 1 литра через фильтр Ultran-Pilot Screen Channel PES с 30 kDa MWCO (Whatman). Перед IMAC хроматографией добавили NiSO до конечной концентрации 1 мМ. Затем очищенный супернатант нанесли на колонку HisTrap (GE Healthcare), предварительно уравновешенную в 50 мМ NaHPO pH 7.0, 0.5 M NaCl, 10% глицерин, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN. Колонку поэтапно промыли таким же буфером, содержащим 20 мМ , 40 мМ и 50 мМ имидазола соответственно. Белок впоследствии элюировали с использованием линейного градиента до 0.5 M имидазола за 15 объемов колонки. Фракции, содержащие ATX, объединили и сконцентрировали с помощью Amicon cell, оснащённым фильтровальной мембраной 30 kDa PES. Белок дополнительно очистили с помощью эксклюзионной хроматографии на Superdex S-200 (XK 26/100) (GE Healthcare) в 20 мМ BICINE pH 8.5, 0.15 M NaCl, 10% глицерин, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN. Конечный выход белка после очистки составил 5-10 мг ATX на литр культурального супернатанта. Белок хранили при -80°C.
Анализ ингибирования фермента ATX человека
Ингибирование ATX измеряли анализом гашения флуоресценции с использованием специфично меченого субстратного аналога (MR121 субстрат). Для получения этого субстрата MR121, BOC и TBS защищенный 6-амино-гексаноевой кислоты (R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-амино-этокси)-этокси]-этокси}-этокси)-пропиониламино]-этокси}-гидрокси-фосфорилокси)-2-гидрокси-пропиловый эфир (Ferguson et al., Org Lett 2006, 8 (10), 2023) метили с помощью MR121 флуорофора (CAS 185308-24-1, 1-(3-карбоксипропил)-11-этил-1,2,3,4,8,9,10,11-октагидро-дипиридо[3,2-b:2',3'-i]феноксазин-13-иум) по свободному амину этаноламинового конца и затем, после депротекции, триптофаном со стороны аминогексаноевой кислоты.
Рабочие растворы для анализа готовили следующим образом:
2
2
Буфер для анализа (50 мМ Tris-HCl, 140 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 1 мМ CaCl, 1 мМ MgCl, 0.01% Triton-X-100, pH 8.0;
3
Раствор ATX: ATX (человека, меченый гистидином) стоковый раствор (1.08 мг/мл в 20 мМ бицине, pH 8.5, 0.15 M NaCl, 10% глицерин, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN), разбавили до 1.4 - 2.5x конечной концентрации в буфере для анализа;
Раствор субстрата MR121: стоковый раствор субстрата MR121 (800 мкМ MR121 субстрат в ДМСО), разбавили до 2 - 5x конечной концентрации в буфере для анализа.
50
Тестовые соединения (10 мМ сток в ДМСО, 8 мкл) приготовили в 384 луночных планшетах для образцов (Corning Costar #3655) и разбавили 8 мкл ДМСО. Построчные серийные разведения приготовили переносом 8 мкл раствора соединения в следующий ряд до ряда O. Растворы соединений и контроля перемешивали пять раз и 2 мкл перенесли в 384 луночные планшеты для анализа (Corning Costar # 3702). Затем, добавили 15 мкл 41.7 нМ раствора ATX (30 нМ конечная концентрация), перемешали пять раз и затем инкубировали в течение 15 минут при 30°C. Добавили 10 мкл субстрата MR121 (1 мкМ конечная концентрация), смешали 30 раз и затем инкубировали в течение 15 минут при 30 °C. Затем измеряли флуоресценцию каждый 2 минуты в течение 1 часа (планшетный визуальный многорежимный ридер Perkin Elmer); интенсивность света: 2.5%; время экспозиции: 1.4 сек, Фильтр: Fluo_630/690 нм) и из этих считываний рассчитывали значения IC.
Анализ ингибирования карбоангидразы II человека.
Ингибирование карбоангидразы II человека (hCA-II) измеряли методом адсорбции с использованием 4-нитрофенилацетата (4-NPA) в качестве её субстрата. 4-NPA может быть катализирован активной hCA II посредством цинк-гидроксидного механизма. Нитрофенолят в продуктах может быть ионизирован для получения ярко-желтого аниона с высоким поглощением в диапазоне 348 - 400 нм, как сообщалось в литературе (Armstrong et al., J. Biol. Chem. 1966, 241, 5137-5149). OD340 нм была выбрана для детекции конверсии субстрата hCA II.
Рабочие растворы для анализа были приготовлены следующим образом:
2
4
Буфер для анализа: 50 мМ MOPS, 33 мМ NaSO, 1 мМ ЭДТА, 0.5 мг/мл БСА, pH 7.5;
Раствор фермента: hCA-II (человеческая, полноразмерная) стоковый раствор (1.0 мг/мл в 20 мМ HEPES, 50 мМ NaCl, pH 7.4) разбавили до 2133x конечной концентрации в буфере для анализа;
Раствор субстрата 4-NPA: стоковый раствор субстрата 4-NPA (250 мМ в ДМСО, хранили при -20°C) разбавили до 50x конечной концентрации в деионизированной воде.
50
i
Тестовые соединения (10 мМ сток в ДМСО, 100 мкл) получили в 96-луночных планшетах (Corning Costar #3655) и разбавили до 0.5 мМ. Поколоночные серийные разведения приготовили переносом 20 мкл раствора соединений в следующую колонку, из колонки 3 до 22. После этого 1.2 мкл поместили в 384 луночные планшеты для анализа (Corning Costar # 3701). Затем добавили 30 мкл 16 нМ раствора hCA II (8 нМ конечная концентрация), смешали пять раз. Добавили 30 мкл раствора субстрата 4-NPA (2.5 мМ конечная концентрация), смешали пять раз. Сразу после этого измерялась абсорбция при 340 нм в качестве нулевой точки. Планшеты для анализа инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем измеряли в качестве точки 1 час (Perkin Elmer EnVision 2103; Filter: Photometric 340; Интенсивность света 60%; Количество вспышек: 10). Из данных считываний рассчитывались значения IC и K.
50
50
50
50
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, как здесь описано обладают значениями IC между 0.00001 мкМ и 1000 мкМ, конкретные соединения обладают значениями IC между 0.0005 мкМ и 500 мкМ, дополнительные конкретные соединения обладают значениями IC между 0.0005 мкМ и 50 мкМ, более конкретные соединения обладают значениями IC между 0.0005 мкМ и 5 мкМ. Эти результаты были получены с использованием ферментативного анализа, описанного выше.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических препаратов). Фармацевтические препараты могут вводиться внутрь, например, перорально (например, в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например в виде назальных спреев), ректально (например, в форме суппозиториев) или местно через глаза (например, в виде растворов, мазей, гелей или водорастворимых полимерных вкладок). Однако, введение может быть выполнено парентерально, например, внутримышечно, внутривенно или внутриглазно (например, в форме стерильных растворов для инъекций).
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут производиться вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими адъювантами для изготовления таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых желатиновых капсул, растворов для инъекций или композиций для местного применения. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или её соли и т.д. могут применяться, например, в качестве адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.
Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, разновидности воска, жиры, полужидкие вещества и жидкие полиолы и т.д.
Подходящими адъювантами для производства растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и т.д.
Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.
Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, натуральные или гидрогенизированные масла, разновидности воска, жиры, полужидкие и жидкие полиолы и т.д.
Подходящими адъювантами для топикальных глазных композиций являются, например, циклодекстрины, маннит или множество других носителей и эксципиентов, известных в данной области техники.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, повышающие вязкость, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, повышающие вязкость вещества, стабилизаторы, увлажняющие средства, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регулирования осмотического давления, буферные вещества, маскирующие агенты и антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Доза может варьировать в широком диапазоне и будет, естественно, подбираться в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. В общем, в случае перорального введения, подходящей дневной дозой для одного человека будет приблизительно от 0,1 до 20 мг на кг массы тела, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 4 мг на кг массы тела (например приблизительно 300 мг на индивидуума), предпочтительно разделенная на 1-3 отдельных дозы, которые могут состоять, например, из одинаковых количеств, если это подходит. В случае местного введения, композиция может содержать 0.001% - 15% по массе медикамента и необходимую дозу, которая может быть между 0.1 и 25 мг и может быть введена либо единичной дозой на день или на неделю или множественными дозами (2-4) в день, или множественными дозами в неделю. Однако, ясно, что вышеуказанные верхние и нижние значения могут быть расширены в случае необходимости.
Настоящее изобретение проиллюстрировано здесь с помощью Примеров, которые имеют неограничивающий характер.
В случае, если препаративные примеры получают в виде смеси энантиомеров, чистые энантиомеры могут быть разделены с помощью описанных здесь способов или с помощью способов, известных специалисту в данной области, таких как, например, хиральная хроматография или кристаллизация.
Примеры
Все примеры и промежуточные соединения получили в атмосфере азота, если не указано иного.
Аббревиатуры: водн. = водный; CAS-RN = регистрационный номер CAS; ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография; MS = масс-спектр; насыщ. = насыщенный
Пример 1
[3-(2,2-Диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
+
К раствору (3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорида (промежуточное соединение 4; 50 мг, 92.7 мкмоль), 4-метилморфолина (46.9 мг, 464 мкмоль) и 4-сульфамоилбензойной кислоты (CAS-RN 138-41-0; 19.4 мг, 92.7 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавили O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (35.3 мг, 92.7 мкмоль). Прозрачный темно-коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разделили между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесью этилацетат/ 2-метилтетрагидрофуран 4 : 1. Органический слой промыли насыщенным водным раствором хлорида аммония и солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент дихлорметана до дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммония 90:10:0.25) дала соединение, указанное в заголовке (41 мг, 74%). Светло-желтая пена, MS: 596.2 (M+H).
Следующие примеры были получены по аналогии с примером 1, заменив (3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат дигидрохлорид (промежуточное соединение 4) на подходящий амин и 4-сульфамоилбензойную кислоту на подходящую карбоновую кислоту.
Пр.
Систематическое название
Амин / Карбоновая кислота
MS, m/e
1.01
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2,5-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат<img file="00000015.jpg" he="43" wi="110" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид(промежуточное соединение 4) / 2,5-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7)
632.2(M+H)<sup>+</sup>
1.02
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(3-хлор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат<img file="00000016.jpg" he="43" wi="110" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4) / 3-хлор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 62971-72-6)
630.1(M+H)<sup>+</sup>
1.03
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат<img file="00000017.jpg" he="43" wi="110" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4) /3-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 244606-37-9)
614.2(M+H)<sup> +</sup>
1.04
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат<img file="00000018.jpg" he="43" wi="110" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0)
614.2(M+H)<sup> +</sup>
1.05
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат<img file="00000019.jpg" he="43" wi="111" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4) / 5-сульфамоилпиколиновая кислота (CAS-RN 1308677-67-9)
597.2(M+H)<sup> +</sup>
1.06
4-(трифторметокси)бензил 5-(4-сульфамоилбензоил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат<img file="00000020.jpg" he="40" wi="116" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(трифторметокси)бензил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1) / 4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 138-41-0)
510.2(M-H)-
1.07
6-[5-[2-циклопропил-6-(оксан4-илметокси)пиридин-4-карбонил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил]пиридин-3-сульфонамид<img file="00000021.jpg" he="58" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2-циклопропил-6-(оксан4-илметокси)пиридин-4-ил]-(2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)метанон (промежуточное соединение 2) / 5-сульфамоилпиколиновая кислота (CAS-RN 1308677-67-9)
552.3(M-H)-
1.08
4-[5-[2-циклопропил-6-(оксан4-илметокси)пиридин-4-карбонил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил]-3-фторбензолсульфонамид<img file="00000022.jpg" he="58" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2-циклопропил-6-(оксан-4-илметокси)пиридин-4-ил]-(2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)метанон (промежуточное соединение 2) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0)
569.3(M-H)-
1.09
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат<img file="00000023.jpg" he="43" wi="111" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4) / 2,3-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.01)
632.2(M+H)<sup> +</sup>
1.10
3-фтор-4-(5-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропаноил)-1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид<img file="00000024.jpg" he="50" wi="111" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-[2-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]-1-(2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)пропан-1-он (промежуточное соединение 3) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0)
608.2(M+H)<sup>+</sup>
1.11
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат<img file="00000025.jpg" he="43" wi="111" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4) / 2,6-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.02)
632.2(M+H)<sup> +</sup>
1.12
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат <img file="00000026.jpg" he="43" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(5-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4.02 /2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0)
580.2(M+H)<sup>+</sup>
1.13
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат <img file="00000027.jpg" he="43" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(5-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4.02) / 3-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 244606-37-9)
580.2(M+H)<sup>+</sup>
1.14
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат <img file="00000028.jpg" he="43" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(5-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4.02) / 2,3-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.01)
598.3(M+H)<sup>+</sup>
1.15
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат <img file="00000029.jpg" he="43" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(5-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4.02) / 2,6-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.02)
598.3(M+H)<sup>+</sup>
1.16
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,5-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат <img file="00000030.jpg" he="43" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(5-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4.02) / 2,5-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7)
598.3(M+H)<sup>+</sup>
1.17
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-6-метилпиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат <img file="00000031.jpg" he="43" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(6-метил-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4.07) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0)
560.4(M+H)<sup>+</sup>
1.18
[6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат <img file="00000032.jpg" he="43" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(6-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4.04) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0)
580.3(M+H)<sup>+</sup>
1.19
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат <img file="00000033.jpg" he="43" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4.05) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0)
544.4(M-H)<sup>-</sup>
1.20
[6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,5-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат <img file="00000034.jpg" he="43" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(6-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4.04) / 2,5-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота / (промежуточное соединение 7)
598.3(M+H)<sup>+</sup>
1.21
[6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат <img file="00000035.jpg" he="43" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(6-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4.04) / 3-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 244606-37-9)
580.3(M+H)<sup>+</sup>
1.22
[6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат <img file="00000036.jpg" he="43" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(6-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4.04) / 2,3-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.01)
598.3(M+H)<sup>+</sup>
1.23
[6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат <img file="00000037.jpg" he="43" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(6-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4.04) / 2,6-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.02)
598.3(M+H)<sup>+</sup>
1.24
[5-циано-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат <img file="00000038.jpg" he="43" wi="111" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(5-циано-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4.06) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0)
571.5(M+H)<sup>+</sup>
1.25
[5-циано-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат <img file="00000039.jpg" he="43" wi="111" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(5-циано-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4.06) / 2,6-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.02)
589.3(M+H)<sup>+</sup>
1.26
[5-циано-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат <img file="00000040.jpg" he="43" wi="111" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(5-циано-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4.06) / 2,3-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.01)
589.3(M+H)<sup>+</sup>
1.27
[5-циано-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,5-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат <img file="00000041.jpg" he="43" wi="111" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(5-циано-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4.06) / 2,5-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7)
589.3(M+H)<sup>+</sup>
1.28
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 6-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,5,7,8-гексагидро-2,6-нафтиридин-2-карбоксилат <img file="00000042.jpg" he="45" wi="111" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2,6-нафтиридин-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4.01) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0)
642.3(M+H)<sup>+</sup>
1.29
[5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат<img file="00000043.jpg" he="43" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4.03) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0)
614.2(M+H)<sup>+</sup>
1.30
[5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат<img file="00000044.jpg" he="43" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4.03) / 2,3-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.01)
630.3 (M-H)-
1.31
[5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат<img file="00000045.jpg" he="43" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4.03) / 2,6-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.02)
632.2 (M+H)<sup>+</sup>
1.32
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат<img file="00000046.jpg" he="51" wi="110" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4) / 3-фтор-5-сульфамоилпиридин-2-карбоновая кислота (промежуточное соединение 11)
615.2 (M+H)<sup>+</sup>
1.33
4-[5-[2-циклопропил-6-(оксан4-илметокси)пиридин-4-карбонил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил]-2,3-дифторбензолсульфонамид<img file="00000047.jpg" he="56" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2-циклопропил-6-(оксан4-илметокси)пиридин-4-ил]-(2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)метанон (промежуточное соединение 2) / 2,3-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.01)
589.2 (M+H)<sup>+</sup>
1.34
4-[5-[2-циклопропил-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-4-карбонил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил]-2,3-дифторбензолсульфонамид<img file="00000048.jpg" he="59" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2-циклопропил-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-4-ил]-(2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)метанон (промежуточное соединение 2.01) / 2,3-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.01)
602.3 (M+H)<sup>+</sup>
Пример 2
[5-хлор-4-циано-2-(2,2-диметилпропаноиламино)фенил]метил 2-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
К прозрачному бесцветному раствору N-(4-хлор-5-циано-2-(гидроксиметил)фенил)пиваламида (промежуточное соединение 6; 35 мг, 131 мкмоль) добавили 1,1'-карбонилдиимидазол (21.3 мг, 131 мкмоль) при комнатной температуре. Через 90 мин реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 30 мин, затем дали остыть до комнатной температуры, затем 6-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)пиридин-3-сульфонамида дигидрохлорид (промежуточное соединение 5.01; 48.2 мг, 131 мкмоль) и триэтиламин (66.4 мг, 656 мкмоль) добавили. Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч, затем разделили между этилацетатом и насыщ. водн. раствором хлорида аммония. Органический слой промыли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Остаток тритурировали в дихлорметане и преципитат собрали посредством фильтрации с получением соединения, указанного в заголовке (41 мг, 53%). Белый осадок, MS: 585.2 (M-H)-.
Следующие примеры были получены по аналогии с примером 2, заменив 6-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)пиридин-3-сульфонамида дигидрохлорид (промежуточное соединение 5.01) на подходящий амин и N-(4-хлор-5-циано-2-(гидроксиметил)фенил)пиваламид (промежуточное соединение 6) на подходящий спирт.
Пр.
Систематическое название
Амин /Спирт
MS, m/e
2.01
[4-(трифторметокси)фенил]метил 6-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,5,7,8-гексагидро-2,6-нафтиридин-2-карбоксилат<img file="00000050.jpg" he="45" wi="117" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-2,6-нафтиридин-2-карбонил)бензолсульфонамид гидрохлорид (промежуточное соединение 5.02) / (4-(трифторметокси)фенил)метанол (CAS-RN 1736-74-9)
556.3(M-H)-
2.02
[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат<img file="00000051.jpg" he="40" wi="116" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)пиридин-3-сульфонамид дигидрохлорид (промежуточное соединение 5.01) / (4-(трифторметокси)фенил)метанол (CAS-RN 1736-74-9)
511.2(M-H)-
2.03
[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат<img file="00000052.jpg" he="40" wi="116" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид дигидрохлорид (промежуточное соединение 5) / (4-(трифторметокси)фенил)метанол (CAS-RN 1736-74-9)
528.2(M-H)-
2.04
[5-хлор-3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат<img file="00000053.jpg" he="39" wi="118" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид дигидрохлорид (промежуточное соединение 5) / [5-хлор-3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]пиридин-2-ил]метанол (промежуточное соединение 10)
577.1(M+H)<sup>+</sup>
Пример 3
3-фтор-4-[2-[(E)-3-[4-(трифторметокси)фенил]проп-2-еноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид
К прозрачному коричневому раствору 3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамида дигидрохлорида (промежуточное соединение 5; 51.9 мг, 135 мкмоль), (E)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акриловой кислоты (CAS-RN 199679-35-1; 31.4 мг, 135 мкмоль) и 4-метилморфолина (68.3 мг, 675 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавили O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (51.4 мг, 135 мкмоль), затем через 18 ч реакционную смесь разделили между насыщ. водн. раствором гидрокарбоната натрия и смесью этилацетат/ 2-метилтетрагидрофуран 4 : 1. Органический слой промыли насыщенным водным раствором хлорида аммония и солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Остаток тритурировали со смесью этилацетат/гептан и преципитат собрали посредством фильтрации с получением соединения, указанного в заголовке (45 мг, 63%). Белый осадок, MS: 524.2 (M-H)-.
Следующие примеры были получены по аналогии с примером 3, заменив 3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамида дигидрохлорид (промежуточное соединение 5) на подходящий амин и (E)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акриловую кислоту (CAS-RN 199679-35-1) на подходящую карбоновую кислоту.
Пр.
Систематическое название
Амин / Карбоновая кислота
MS, m/e
3.01
6-[2-[3-[4-(трифторметокси)-phenyl]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]пиридин-3-сульфонамид<img file="00000055.jpg" he="40" wi="116" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)пиридин-3-сульфонамид дигидрохлорид (промежуточное соединение 5.01) / 3-(4-(трифторметокси)фенил)пропановая кислота (CAS-RN 886499-74-7)
509.2(M-H)-
3.02
3-фтор-4-[2-[3-[4-(трифтор-метокси)фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид<img file="00000056.jpg" he="40" wi="116" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидро-пирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид дигидрохлорид (промежуточное соединение 5) / 3-(4-(трифторметокси)фенил)пропановая кислота (CAS-RN 886499-74-7)
526.2(M-H)-
3.03
6-[2-[(E)-3-[4-(трифторметокси)-phenyl]проп-2-еноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]пиридин-3-сульфонамид<img file="00000057.jpg" he="40" wi="116" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)пиридин-3-сульфонамид дигидрохлорид (промежуточное соединение 5.01) / (E)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акриловой кислоты (CAS-RN 199679-35-1)
507.2(M-H)-
3.04
6-[2-[2-[4-(трифторметокси)-phenoxy]ацетил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]пиридин-3-сульфонамид<img file="00000058.jpg" he="40" wi="116" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)пиридин-3-сульфонамид дигидрохлорид (промежуточное соединение 5.01) / 2-(4-(трифторметокси)фенокси)уксусная кислота (CAS-RN 72220-50-9)
511.2(M-H)-
3.05
3-фтор-4-[2-[2-[4-(трифтор-метокси)фенокси]ацетил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид<img file="00000059.jpg" he="40" wi="116" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид дигидрохлорид (промежуточное соединение 5) / 2-(4-(трифторметокси)фенокси)уксусная кислота (CAS-RN 72220-50-9)
528.2(M-H)-
3.06
4-[2-[3-[4-циано-2-[(5-метил-тетразол-2-ил)метил]фенил]-пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидро-пирроло [3,4-c]пиррол-5-карбонил]-3-фторбензолсульфонамид <img file="00000060.jpg" he="50" wi="111" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид дигидрохлорид (промежуточное соединение 5) / 3-(4-циано-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 8.01)
565.3(M+H)<sup>+</sup>
3.07
4-[2-[3-[4-хлор-2-[(5-метил-тетразол-2-ил)метил]фенил]-пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидро-пирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]-3-фторбензолсульфонамид <img file="00000061.jpg" he="50" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид дигидрохлорид (промежуточное соединение 5) / 3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 8.02)
574.3(M+H)<sup>+</sup>
3.08
3-фтор-4-[2-[3-[2-[(4-метилтриазол-2-ил)метил]-4-(трифторметил)-phenyl]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид <img file="00000062.jpg" he="50" wi="110" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид гидрохлорид (промежуточное соединение 5) / 3-(2-((4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 8.03)
604.4(M-H)-
3.09
3-фтор-4-[2-[3-[2-[(4-метилтриазол-1-ил)метил]-4-(трифторметил)-phenyl]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид <img file="00000063.jpg" he="50" wi="110" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид гидрохлорид (промежуточное соединение 5) / 3-(2-((4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 9)
605.5(M-H)-
3.10
3-фтор-4-[2-[3-[3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид<img file="00000064.jpg" he="49" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид гидрохлорид (промежуточное соединение 5) / 3-[3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пропановая кислота (промежуточное соединение 8.04)
609.2(M+H)<sup>+</sup>
Пример 4
5-фтор-6-[2-[3-[2-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]пиридин-3-сульфонамид
+
Трифторуксусную кислоту (199 мг, 1.75 ммоль) добавили в раствор трет-бутил 5-(3-фтор-5-сульфамоилпиколиноил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата (промежуточное соединение 12; 36 мг, 87.3 мкмоль) в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40 °C в течение 2 ч. Затем смесь сразу эвапорировали и остаток объединили с N,N-диметилформамидом (3 мл) и N-метилморфолином (88.3 мг, 873 мкмоль), 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропановой кислотой (промежуточное соединение 8; 27.4 мг, 87.3 мкмоль) и в заключение O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфатом (36.5 мг, 96 мкмоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и затем разделили между насыщ. водн. раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент дихлорметана до дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммония 90:10:0.25) дала соединение, указанное в заголовке (34 мг, 64%). Белый осадок, MS: 609.2 (M+H).
Следующие примеры получили по аналогии с примером 4, заменив трет-бутил 5-(3-фтор-5-сульфамоилпиколиноил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат (промежуточное соединение 12) на подходящий карбамат и 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропановую кислоту (промежуточное соединение 8) на подходящую карбоновую кислоту.
Пр.
Систематическое название
Карбамат / карбоновая кислота
MS, m/e
4.01
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)хинолин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат <img file="00000066.jpg" he="55" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-O-трет-бутил 2-O-[[3-(2,2-диметилпропаноиламино)хинолин-2-ил]метил] 1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2,5-дикарбоксилат (промежуточное соединение 13) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0)
596.3(M+H)<sup>+</sup>
Пример 5
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 5-(2-фтор-4-сульфамоилфенил)сульфонил-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбоксилат
+
К раствору (3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорида (промежуточное соединение 4; 60 мг, 134 мкмоль) и пиридина (106 мг, 1.34 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавили раствор 2-фтор-4-сульфамоилбензол-1-сульфонилхлорида (CAS-RN 52295-72-4; 72.3 мг, 240 мкмоль) в тетрагидрофуране (2 мл). После перемешивания при 50°C в течение 48 ч реакционную смесь разделили между насыщ. водн. раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент этилацетат/гептан 1:1 до 4:1) дала соединение, указанное в заголовке (42 мг, 48%). Белый осадок, MS: 650.2 (M+H).
Промежуточные соединения
Промежуточное соединение 1
4-(трифторметокси)бензил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид
Стадия 1: 2-трет-бутил 5-(4-(трифторметокси)бензил) 4,6-дигидропирроло[3,4-c]пиррол-2,5(1H,3H)-дикарбоксилат
4
+
К раствору [4-(трифторметокси)фенил]метанола (CAS-RN 1736-74-9; 233 мг, 1.21 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавили 1,1'-карбонилдиимидазол (197 мг, 1.21 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 3 ч, затем триэтиламин (736 мг, 7.28 ммоль) и трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (CAS-RN 1208929-16-1; 315 мг, 1.21 ммоль) добавили и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение дополнительных 15 ч. После охлаждения реакционную смесь разделили между этилацетатом и насыщ. водн. раствором хлорида аммония. Органический слой промыли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали, и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент дихлорметана до дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммония 95:5:0.25% дало соединение, указанное в заголовке (458 мг, 88%). Коричневое полутвердое вещество, MS: 446.1 (M+NH).
Стадия 2: 4-(трифторметокси)бензил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид
+
В коричневый раствор 2-трет-бутил 5-(4-(трифторметокси)бензил) 4,6-дигидропирроло[3,4-c]пиррол-2,5(1H,3H)-дикарбоксилата (452 мг, 1.06 ммоль) в 2-пропаноле (3 мл) добавили раствор соляной кислоты (5-6 M в 2-пропаноле, 5.91 мл, 29.5 ммоль). Раствор перемешивали в течение 16 ч, затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток тритурировали в трет-бутилметиловом эфире и преципитат собрали посредством фильтрации с получением соединения, указанного в заголовке (350 мг, 91%). Светло-коричневый осадок, MS: 329.1 (M+H).
Промежуточное соединение 2
[2-циклопропил-6-(оксан4-илметокси)пиридин-4-ил]-(2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)метанон
Стадия 1: трет-бутил 5-(6-циклопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбонил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат
+
К раствору трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорида (CAS-RN 1208929-16-1; 300 мг, 1.16 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавили 4-метилморфолин (584 мг, 5.78 ммоль), 6-циклопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоновую кислоту (CAS-RN 150190-28-6; 218 мг, 1.16 ммоль) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (483 мг, 1.27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем разделили между насыщ. водн. раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (силикагель, градиент дихлорметана до дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммония 90:10:0.25) дала соединение, указанное в заголовке (390 мг, 86%). Белая пена, MS: 372.2 (M+H).
Стадия 2: трет-бутил 5-(2-циклопропил-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)изоникотиноил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат
+
Смесь трет-бутил 5-(6-циклопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбонил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата (385 мг, 985 мкмоль), карбоната калия (272 мг, 1.97 ммоль) и 4-(йодометил)тетрагидро-2H-пирана (459 мг, 1.97 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) нагревали при 90°C в течение 48 ч, затем разделили между насыщ. водн. раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Остаток подвергали хроматографии (силикагель; градиент дихлорметана до дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммония 95:5:0.25) с получением соединения, указанного в заголовке (390 мг, 84%). Белая пена, MS: 470.3 (M+H).
Стадия 3: [2-циклопропил-6-(оксан4-илметокси)пиридин-4-ил]-(2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)метанон
+
Трифторуксусную кислоту (1.41 г, 12.3 ммоль) добавили при комнатной температуре в раствор трет-бутил 5-(2-циклопропил-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)изоникотиноил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата (386 мг, 822 мкмоль) в дихлорметане (8 мл), затем через 5 ч раствор сконцентрировали и остаток разделили между дихлорметаном и 2 M водн. Раствором гидроксида натрия. Органическую фазу промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке (298 мг, 98%). Серо-белая пена, MS: 370.2 (M+H).
Промежуточное соединение 2.01
[2-циклопропил-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-4-ил]-(2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)метанон
+
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 2, заменив 4-(йодометил)тетрагидро-2H-пиран на 4-(бромометил)-1-метилпиперидина гидробромид (CAS-RN 98338-26-2). Желтое масло, MS: 383.3 (M+H).
Промежуточное соединение 3
3-[2-[(5-Метилтетразол-2-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]-1-(2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)пропан-1-он
Стадия 1: трет-бутил 5-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропаноил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 2, стадия 1, заменив 6-циклопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоновую кислоту на 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропановую кислоту (промежуточное соединение 8). Светло-желтая смола, MS: 505.4 (M-H)-.
Стадия 2: 3-[2-[(5-Метилтетразол-2-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]-1-(2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)пропан-1-он
+
Трифторуксусную кислоту (1.84 г, 16.1 ммоль) добавили при комнатной температуре в раствор трет-бутил 5-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропаноил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата (573 мг, 1.07 ммоль) в дихлорметане (5 мл), затем через 4 ч реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток растворили в дихлорметане, промыли 2 M водн. раствором гидроксида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент дихлорметана/метанол/25% водн. раствор аммония 95:5:0.25 до 90:10:0.25) дала соединение, указанное в заголовке (344 мг, 79%). Светло-желтая пена, MS: 407.2 (M+H).
Промежуточное соединение 4
(3-Пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид
Стадия 1: трет-бутил 5-(хлоркарбонил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат
+
К светло-коричневой смеси трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорида (CAS-RN 1208929-16-1; 800 мг, 3.08 ммоль) и пиридина (1.34 г, 16.9 ммоль) в дихлорметане (12 мл) добавили по каплям раствор трифосгена (411 мг, 1.39 ммоль) в дихлорметане (7 мл) при 0°C. Через 30 мин ванну со льдом удалили, затем через 1 ч реакционную смесь разделили между 1 M водн. раствором соляной кислоты и дихлорметаном. Органический слой промыли водой и солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке (844 мг, 100%). Желтый осадок, MS: 217.0 (M+H-изобутен).
Стадия 2: 2-трет-бутил 5-((3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил) 4,6-дигидропирроло[3,4-c]пиррол-2,5(1H,3H)-дикарбоксилат
+
К раствору трет-бутил 5-(хлоркарбонил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата (834 мг, 3.06 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) добавили N-(2-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиваламид (промежуточное соединение 14; 650 мг, 2.35 ммоль) и PS-BEMP (CAS-RN 1446424-86-7; 2.58 г). Оранжевую суспензию нагревали до кипения и перемешивали в течение 68 ч. Нерастворимый осадок отфильтровали и промыли ацетонитрилом. PS-Трисамин (CAS-RN 1226492-10-9; 860 мг, 2.35 ммоль) добавили к фильтрату и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем нерастворимый материал удалили посредством фильтрации и фильтрат эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент дихлорметана до дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммония 95:5:0.25) дала соединение, указанное в заголовке (935 мг, 78%). Светло-желтая пена, MS: 513.2 (M+H).
Стадия 3: (3-Пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид
К светло-желтому раствору 2-трет-бутил 5-((3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил) 4,6-дигидропирроло[3,4-c]пиррол-2,5(1H,3H)-дикарбоксилата (925 мг, 1.80 ммоль) в 2-пропаноле (5 мл) добавили соляную кислоту (5-6 M в 2-пропаноле, 10.1 мл, 50.5 ммоль) при комнатной температуре, затем через 14 ч раствор эвапорировали и остаток тритурировали в трет-бутилметиловом эфире. Преципитат собрали посредством фильтрации с получением соединения, указанного в заголовке (762 мг, 94%). Светло-коричневого осадка, MS: 411.3 (M-H)-.
Следующие промежуточные соединения получили по аналогии с Промежуточным соединением 4, заменив трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (CAS-RN 1208929-16-1) на подходящий амин и N-(2-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиваламид (промежуточное соединение 14) на подходящий спирт.
№.
Систематическое название
Амин /Спирт
MS, m/e
4.01
(3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2,6-нафтиридин-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид
трет-бутил 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2,6-нафтиридин-2(1H)-карбоксилат (CAS-RN 1528909-20-7) / N-(2-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиваламид (промежуточное соединение 14)
439.4(M-H)-
4.02
(5-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат дигидрохлорид
трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид CAS-RN 1208929-16-1 / N-(5-хлор-2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)пиваламид (промежуточное соединение 14.01)
377.3(M-H)-
4.03
[5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилата гидрохлорид
трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид CAS-RN 1208929-16-1 / N-[5,6-дихлор-2-(гидроксиметил)-3-пиридил]-2,2-диметил-пропанамид 14.02)
411.3 (M-H)-
4.04
(6-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид
трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид CAS-RN 1208929-16-1 / N-[6-хлор-2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-2,2-диметилпропанамид (промежуточное соединение 14.03)
379.1(M+H)<sup>+</sup>
4.05
(3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид
трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид CAS-RN 1208929-16-1 / N-[2-(гидроксиметил)-3-пиридил]-2,2-диметил-пропанамид (промежуточное соединение 14.04)
345.2(M+H)<sup>+</sup>
4.06
(5-циано-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат дигидрохлорид
трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид CAS-RN 1208929-16-1 / N-(5-циано-2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)пиваламид (промежуточное соединение 6.01)
368.4(M-H)-
4.07
(6-метил-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат дигидрохлорид
трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид CAS-RN 1208929-16-1 / N-[2-(гидроксиметил)-6-метил-3-пиридил]-2,2-диметил-пропанамид (промежуточное соединение 14.05)
359.2(M+H)<sup>+</sup>
Промежуточное соединение 5
3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамида дигидрохлорид
Стадия 1: трет-бутил 5-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат
+
O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (623 мг, 1.64 ммоль) добавили при 0°C в раствор трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорида (CAS-RN 1208929-16-1; 404 мг, 1.64 ммоль), 2-фтор-4-сульфамоилбензойной кислоты (CAS-RN 714968-42-0; 359 мг, 1.64 ммоль) и 4-метилморфолина (828 мг, 8.19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) Через 10 мин ледяную ванну убрали, затем через 16 ч реакционную смесь разделили между насыщ. водн. растворомгидрокарбоната натрия и смесью этилацетат/ 2-метилтетрагидрофуран 4:1. Органический слой промыли насыщенным водным раствором хлорида аммония и солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент этилацетат до метанола) дала соединение, указанное в заголовке (555 мг; 82%). Светло-желтый осадок. MS: 412.1 (M+H).
Стадия 2: 3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид дигидрохлорид
К раствору трет-бутил 5-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата (570 мг, 1.39 ммоль) в 2-пропаноле (4 мл) добавили раствор соляной кислоты (5 M - 6 M в 2-пропаноле, 6.1 мл, 30.5 ммоль) при комнатной температуре, затем через 18 ч реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (448 мг, 84%). Светло-красный осадок, MS: 310.1 (M-H)-.
Следующие промежуточные соединения получили по аналогии с Промежуточным соединением 5, заменив трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид на подходящий амин и 2-фтор-4-сульфамоилбензойную кислоту на подходящую карбоновую кислоту.
№
Систематическое название
Амин / Карбоновая кислота
MS, m/e
5.01
6-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)пиридин-3-сульфонамида дигидрохлорид
трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (CAS-RN 1208929-16-1) / 5-сульфамоилпиколиновая кислота (CAS-RN 1308677-67-9)
293.1(M-H)-
5.02
3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-2,6-нафтиридин-2-карбонил)бензолсульфонамида гидрохлорид
трет-бутил 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2,6-нафтиридин-2(1H)-карбоксилат (CAS-RN 1528909-20-7) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0)
338.3(M-H)-
Промежуточное соединение 6
N-(4-хлор-5-циано-2-(гидроксиметил)фенил)пиваламид
Стадия 1: Метил 4-бромо-5-хлор-2-(2,2-диметилпропаноиламино)бензоат
+
В коричневый раствор метил 2-амино-4-бромо-5-хлорбензоата (CAS-RN 1445322-56-4; 311 мг, 1.06 ммоль) в пиридине (4 мл) добавили пивалоилхлорид (215 мг, 1.74 ммоль) при 0°C. Через 20 мин ванну со льдом удалили. Затем после дополнительного перемешивания при 50°C в течение 3 ч реакционную смесь разделили между 1 M водн. раствором соляной кислоты и этилацетатом. Органический слой промыли водой и солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент дихлорметана /гептан 3:7 до 1:1) дала соединение, указанное в заголовке (279 мг, 76%). Белый осадок, MS: 350.1 (M+H).
Стадия 2: Метил 5-хлор-4-циано-2-(2,2-диметилпропаноиламино)бензоат
+
Смесь метил 4-бромо-5-хлор-2-(2,2-диметилпропаноиламино)бензоата (274 мг, 786 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (CAS-RN 51364-51-3; 7.2 мг, 7.86 мкмоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (CAS-RN 12150-46-8; 13.1 мг, 23.6 мкмоль), и цианида цинка (50.8 мг, 432 мкмоль), цинкового порошка (2.06 мг, 31.4 мкмоль) и ацетата инка (5.77 мг, 31.4 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (8 мл) и воде (50 мкл) нагревали в течение 20 мин при 130°C при воздействии микроволнового излучения. После удаления нерастворимого материала под вакуумом и концентрирования фильтрата, остаток разделили между 50% водн. раствором гидрокарбоната натри я и этилацетатом . Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент от гептана до дихлорметана) дала соединение, указанное в заголовке (213 мг, 92%). Светло-желтый осадок, 295.0 (M+H).
Стадия 3: N-(4-хлор-5-циано-2-(гидроксиметил)фенил)пиваламид
+
К раствору метил 5-хлор-4-циано-2-пиваламидбензоата (204 мг, 692 мкмоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавили раствор хлорида кальция (154 мг, 1.38 ммоль) в этаноле (5 мл), затем борогидрид натрия (105 мг, 2.77 ммоль) добавили тремя порциями за период 30 мин. Белую суспензию перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре, затем разделили между этилацетатом и насыщ. водн. раствором хлорида аммония. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали, и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент гептан / этилацетат 4:1 до 1:1) дала соединение, указанное в заголовке (153 мг, 83%). Белый осадок, MS: 267.2 (M+H).
Промежуточное соединение 6.01
N-(5-циано-2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)пиваламид
+
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6, заменив метил 2-амино-4-бромо-5-хлорбензоат (CAS-RN 1445322-56-4) на метил 3-амино-5-бромпиколинат (CAS-RN 1072448-08-8). светло-желтый осадок, MS: 234.2 (M+H).
Промежуточное соединение 7
2,5-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота
К перемешиваемой суспензии 2,5-дифтор-4-метилбензолсульфонамида (CAS-RN 1204573-30-7; 500 мг, 2.29 ммоль) в воде (25 мл) при кипении с обратным холодильником добавили по порциям перманганат калия (1.63 г, 10.3 ммоль) в течение 2 ч. Реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение дополнительных 30 мин, затем ей дали остыть и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 24 ч. После удаления нерастворимого материала посредством фильтрации, фильтрат подкислили до pH 1 с помощью 37% водн. раствора соляной кислоты и экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические слои высушили над сульфатом магния и эвапорировали досуха с получением соединения, указанного в заголовке (394 мг, 65%). Белый осадок, MS: 236.0 (M-H)-.
Следующие промежуточные соединения получили по аналогии с Промежуточным соединением 7, заменив 2,5-дифтор-4-метилбензолсульфонамид на подходящее исходное соединение.
№
Систематическое название
Исходное соединение
MS, m/e
7.01
2,3-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота
2,3-дифтор-4-метил-бензол-сульфонамид (CAS-RN 1204573-30-7)
236.0(M-H)-
7.02
2,6-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота
3,5-дифтор-4-метил-бензол-сульфонамид (CAS-RN 1239964-24-9)
236.0(M-H)-
Промежуточное соединение 8
3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропановая кислота
Стадия 1: 2-(2-бромо-5-(трифторметил)бензил)-5-метил-2H-тетразол
+
Смесь 5-метил-2H-тетразола (CAS-RN 4076-36-2; 1.50 г, 17.5 ммоль), карбоната калия (2.42 г, 17.5 ммоль) и 1-бромо-2-(бромометил)-4-(трифторметил)бензола (CAS-RN 886496-63-5; 5.73 г, 17.5 ммоль) в ацетоне (75 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разделили между водой со льдом и этилацетатом. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали, и эвапорировали под вакуумом. Хроматография (силикагель; градиент гептана до этилацетата) дала соединение, указанное в заголовке (2.62 г, 46%). Бесцветное масло, MS: 321.0 (M+H).
Стадия 2: (E)-этил 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилат
+
К бесцветному раствору 2-(2-бромо-5-(трифторметил)бензил)-5-метил-2H-тетразола (2.62 г, 8.16 ммоль) в N,N-диметилформамиде (32 мл) добавили триэтиламин (2.48 г, 24.5 ммоль), этилакрилат (990 мг, 9.79 ммоль), ацетат палладия (II) (36.6 мг, 163 мкмоль) и три-o-толилфосфин (CAS-RN 6163-58-2; 199 мг, 653 мкмоль). Светло-желтую реакционную смесь откачали и снова заполнили аргоном. После перемешивания при 120°C в течение 17 ч смесь разделили между насыщ. водн. раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали, и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент гептана до этилацетата) дала соединение, указанное в заголовке (2.48 г, 89%). Белый осадок, MS: 341.1 (M+H).
Стадия 3: Этил 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропаноат
+
Раствор (E)-этил 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-акрилата (2.60 г, 7.64 ммоль) в этаноле (32 мл) перемешивали в атмосфере водорода (1 бар) в присутствии палладия (10% на активированном угле; 407 мг, 382 мкмоль). Через 18 ч нерастворимый материал удалили посредством фильтрации через диатомитовую землю, и фильтрат эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке (2.30 г, 88%). Серое масло, MS: 343.1 (M+H).
Стадия 4: 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропановая кислота
К раствору этил 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-пропаноата (2.3 г, 6.72 ммоль,) в тетрагидрофуране (25 мл) и воде (25 мл) добавили моногидрат гидроксида лития (564 мг, 13.4 ммоль) и получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем частично эвапорировали для удаления тетрагидрофурана. Водную фазу подкислили 1 M водн. раствором соляной кислоты до pH 1 и экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические слои высушили над сульфатом магния, отфильтровали, и эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке (2.21 г, колич.). Светло-желтое масло, MS: 313.2 (M-H)-.
Следующие промежуточные соединения получили по аналогии с Промежуточным соединением 8, заменив 1-бромо-2-(бромометил)-4-(трифторметил)бензол (CAS-RN 886496-63-5) и 5-метил-2H-тетразол на подходящий галид и азол, соответственно.
№
Систематическое название
Галид / азол
MS, m/e
8.01
3-(4-циано-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-пропановая кислота
4-бромо-3-(бромометил)-бензонитрил (CAS-RN 190197-86-5) / 5-метил-2H-tetrazole
270.3(M-H)-
8.02
3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-пропановая кислота
1-бромо-2-(бромометил)-4-хлорбензол (CAS-RN 66192-24-3) / 5-метил-2H-тетразол
279.2(M-H)-
8.03
3-(2-((4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропановая кислота
1-бромо-2-(бромометил)-4-(трифторметил)бензол (CAS-RN 886496-63-5) / 4-метил-1H-1,2,3-триазол
314.2(M+H)<sup>+</sup>
8.04
3-[3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пропановая кислота
3-(бромометил)-2-хлор-5-(трифторметил)пиридин (CAS-RN 1227588-09-1) / 5-метил-2H-тетразол
314.2 (M-H)-
Промежуточное соединение 9
3-[2-[(4-Метилтриазол-1-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]пропановая кислота
Стадия 1: 2-(Азидометил)-1-бромо-4-(трифторметил)бензол
+
К прозрачному бесцветному раствору 1-бромо-2-(бромометил)-4-(трифторметил)бензола (CAS-RN 886496-63-5; 1.016 г, 3.20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавили азид натрия (229 мг, 3.52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 24 ч и затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток разделили между насыщ. водн. раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент гептан до дихлорметана) дала соединение, указанное в заголовке (520 мг; 58%). Бесцветная жидкость, MS: 281.0 (M+H).
Стадия 2: 1-[[2-бромо-5-(трифторметил)фенил]метил]-4-метилтриазол
+
Смесь 2-(азидометил)-1-бромо-4-(трифторметил)бензола (591 мг, 2.11 ммоль,), 1-(триметилсилил)-1-пропина (222 мг, 295 мкл, 1.92 ммоль), бромида меди (I) (41.3 мг, 288 мкмоль) и триэтиламина (194 мг, 267 мкл, 1.92 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) нагревали при 100°C в течение 30 мин при воздействии микроволнового излучения. После охлаждения реакционную смесь разделили между насыщ. водн. раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промыли водой и солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали, и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент дихлорметан /гептан 1:4 до дихлорметана и затем до дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммония 90:10:0.25) дала соединение, указанное в заголовке (214 мг, 35%). Темно-коричневое масло, MS: 322.1 (M+H).
Стадия 3: Этил (E)-3-[2-[(4-метилтриазол-1-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]проп-2-еноат
+
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 8, стадия 2 из 1-(2-бромо-5-(трифторметил)бензил)-4-метил-1H-1,2,3-триазола. Темно-коричневый осадок, MS: 340.2 (M+H).
Стадия 4: Этил 3-[2-[(4-метилтриазол-1-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]пропаноат
+
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 8, стадия 3 из этил (E)-3-[2-[(4-метилтриазол-1-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]проп-2-еноата с использованием метанола. Коричневое масло, MS: 342.2 (M+H).
Стадия 5: 3-[2-[(4-Метилтриазол-1-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]пропановая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 8, стадия 4 из этил 3-[2-[(4-метилтриазол-1-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]пропаноата. Белый осадок, MS: 314.2 (M+H).
Промежуточное соединение 10
[5-хлор-3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]пиридин-2-ил]метанол
Стадия 1: Метил 5-хлор-3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]пиридин-2-карбоксилат
+
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 8, стадия 1 из метил 3-(бромометил)-5-хлор-пиридин-2-карбоксилата (CAS-RN 1260667-62-6) . Белый осадок, MS: 268.1 (M+H).
Стадия 2: [5-хлор-3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]пиридин-2-ил]метанол
+
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 6, стадия 3 из метил 5-хлор-3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]пиридин-2-карбоксилат. Серо-белый полутвердый осадок, MS: 240.1 (M+H).
Промежуточное соединение 11
3-фтор-5-сульфамоилпиридин-2-карбоновая кислота
Стадия 1: N
-[(6-хлор-5-фтор-3-пиридил)сульфонил]-N,N-диметил-формамидин
'
+
Раствор 1,1-диметокси-N,N-диметил-метанамин (CAS-RN 4637-24-5; 332 мг, 2.71 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавили по каплям к другому перемешиваемому раствору 6-хлор-5-фтор-пиридин-3-сульфонамида (CAS-RN 1803571-80-3; 500 мг, 2.26 ммоль) и ацетонитрила (4 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем сразу эвапорировали в глубоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (600 мг, колич.). Белый осадок, MS: 266.1 (M+H).
Стадия 2: Этил 5-[(E)-диметиламинометиленамино]сульфонил-3-фтор-пиридин-2-карбоксилат
+
Смесь N'-[(6-хлор-5-фтор-3-пиридил)сульфонил]-N,N-диметил-формамидина (150 мг, 565 мкмоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид дихлорметанового комплекса (CAS-RN 95464-05-4; 55.3 мг, 67.7 мкмоль), триэтиламина (143 мг, 1.41 ммоль) и этанола (3 мл) перемешивали в атмосфере монооксида углерода (7 бар) при 100°C, затем сконцентрировали под вакуумом. Хроматография (силикагель, градиент гептан до гептан / этилацета 1:2) дало соединение, указанное в заголовке (118мг, 62%). Светло-красный осадок, MS: 304.1 (M+H).
Стадия 2: 3-фтор-5-сульфамоилпиридин-2-карбоновая кислота
К раствору этил 5-[(E)-диметиламинометиленамино]сульфонил-3-фтор-пиридин-2-карбоксилата (114 мг, 338 мкмоль) в метаноле (2 мл) добавили 2.5 M водн. раствор гидроксида натрия (2 мл, 5 ммоль). Желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем разделили между 1 M раствором соляной кислоты и этилацетатом. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали, и эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке (65 мг, 70%). Светло-коричневого осадка, MS: 219.1 (M-H)-.
Промежуточное соединение 12
трет-бутил 2-(3-фтор-5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
+
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 5, стадия 1, заменив 2-фтор-4-сульфамоилбензойную кислоту (CAS-RN 714968-42-0) на 3-фтор-5-сульфамоилпиридин-2-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 11). Белый осадок, MS: 413.2 (M+H).
Промежуточное соединение 13
5-O-трет-бутил 2-O-[[3-(2,2-диметилпропаноиламино)хинолин-2-ил]метил] 1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2,5-дикарбоксилат
+
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 4, стадия 1 и стадия 2, заменив N-(2-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиваламид (промежуточное соединение 14) на N-[2-(гидроксиметил)-3-хинолил]-2,2-диметил-пропанамид (промежуточное соединение 14.06). Светло-желтая пена, MS: 495.3 (M+H).
Промежуточное соединение 14
N-(2-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиваламид
Стадия 1: Метил 3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиколинат
+
К коричневому раствору метил 3-амино-5-(трифторметил)пиколината (CAS-RN 866775-17-9; 2.00 г, 8.63 ммоль) в пиридине (25 мл) добавили пивалоилхлорид (2.08 г, 17.3 ммоль) при 0°C. Ледяную ванну удалили через 20 мин. Затем после перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч реакционную смесь разделили между 1 M водн. раствором соляной кислоты и этилацетатом. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент дихлорметана до дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммония 100:5:0.25) дала соединение, указанное в заголовке (2.46 г, 92%). Светло-желтый осадок, MS: 305.1 (M+H).
Стадия 2: N-(2-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиваламид
+
К прозрачному светло-желтому раствору метил 3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиколината (2.45 г, 8.05 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавили раствор хлорида кальция (1.79 г, 16.1 ммоль) в этаноле (60 мл), затем борогидрид натрия (914 мг, 24.2 ммоль) добавили 3 порциями в течение 30 мин. Белую суспензию перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре, затем разделили между этилацетатом и насыщ. водн. раствором хлорида аммония. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали, и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент гептан / этилацетат 4:1 до 1:1) дала соединение, указанное в заголовке (1.97 г, 89%). Светло-желтое вязкое масло, MS: 277.1 (M+H).
Следующие промежуточные соединения получили по аналогии с Промежуточным соединением 14, заменив метил 3-амино-5-(трифторметил)пиколинат (CAS-RN 866775-17-9) на подходящее исходное соединение.
№
Систематическое название
Исходное соединение
MS, m/e
14.01
N-(5-хлор-2-(гидроксиметил)-пиридин-3-ил)пиваламид
3-амино-5-хлор-2-пиридинкарбоновой кислоты метиловый эфир (CAS-RN 866775-11-3)
243.2(M+H)<sup>+</sup>
14.02
N-[5,6-дихлор-2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-2,2-диметилпропанамид
метил 3-амино-5,6-дихлор-пиридин-2-карбоксилат (CAS-RN 1807004-89-2)
277.1(M+H)<sup>+</sup>
14.03
N-[6-хлор-2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-2,2-диметилпропанамид
метил 3-амино-6-хлор-пиридин-2-карбоксилат (CAS-RN 866807-26-3)
243.1(M+H)<sup>+</sup>
14.04
N-[2-(гидроксиметил)-3-пиридил]-2,2-диметил-пропанамид
метил 3-аминопиридин-2-карбоксилат (CAS-RN 36052-27-4)
209.2(M+H)<sup>+</sup>
14.05
N-[2-(гидроксиметил)-6-метил-3-пиридил]-2,2-диметил-пропанамид
метил 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоксилат (CAS-RN 1228188-32-6)
223.2(M+H)<sup>+</sup>
14.06
N-[2-(гидроксиметил)-3-хинолил]-2,2-диметил-пропанамид
метил 3-аминохинолин-2-карбоксилат (CAS-RN 1638641-36-7)
259.2(M+H)<sup>+</sup>
Пример A
Соединение формулы (I) может быть использовано известными способами само по себе в качестве активного ингредиента для получения таблеток следующего состава:
<u>На таблетку</u>
Активный ингредиент
200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
155 мг
Кукурузный крахмал
25 мг
Тальк
25 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза
<u>20 мг</u>
425 мг
Пример B
Соединение формулы (I) может быть использовано известными способами само по себе в качестве активного ингредиента для получения капсул следующего состава:
<u>На капсулу</u>
Активный ингредиент
100.0 мг
Кукурузный крахмал
20.0 мг
Лактоза
95.0 мг
Тальк
4.5 мг
Стеарат магния
<u>0.5 мг</u>
220.0 мг