Способ производства таблеток
METHOD OF MANUFACTURE OF TABLETS

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано в технологии производства таблеток.
Твердые дозированные лекарственные формы в виде таблеток получают прессованием порошков или гранул, содержащих одно или более действующих веществ с добавлением вспомогательных веществ. Таблетки должны обладать заданными характеристиками, которые описаны в Фармакопейных монографиях. С целью получения таблеток с заранее заданными свойствами, порошкообразные действующие и вспомогательные вещества проходят разные технологические стадии обработки: подготовка исходного сырья, гомогенизация, грануляция, таблетирование и контроль. Порошкообразные вспомогательные вещества обычно обладают определенными фармацевтико-технологическими целевыми свойствами. Напротив, порошки действующих веществ, по различным причинам, не обладают нужными фармацевтико-технологическими свойствами. Различие в свойствах порошков, входящих в состав таблетированных лекарственных форм, приводит к большому рассеянию свойств таблеток и неоднородному распределению количественно определяемых веществ. Поэтому, для получения таблеток на высокоскоростных роторных таблеточных прессах, исходные порошки подвергают грануляции. Целями грануляции являются: сужение распределение частиц по размерам, увеличение размеров частиц, увеличение насыпной плотности, улучшение сыпучести и таблетируемости порошков, а также равномерное распределение компонентов. Наиболее часто используется процесс получения гранулята в псевдоожиженном слое.
Известен способ производства таблеток [Чуешов В.И., Гладух Е.В., Ляпунова О.А. и др. «Промышленная технология лекарств», http://ztl.nuph.edu.ua/html/medication/content.html], который включает: подготовку сырья - измельчение порошков действующих или вспомогательных веществ с добавлением или без жидкой фазы, просеивание или протирание через перфорированные пластины или сита. Затем последовательно производят смешивание компонентов, увлажнение смеси раствором склеивающего вещества, грануляцию, сушку гранулята и внесение опудривающих веществ в аппарате псевдоожиженного слоя. При этом гранулирование осуществляют одним из способов: распыление раствора, содержащего вспомогательные и лекарственные вещества в псевдоожиженной системе или гранулирование порошкообразных веществ с использованием псевдоожижения. Затем производится таблетирование полученной смеси на соответствующих таблеточных машинах. При этом используются эксцентриковые или роторные таблеточные машины.
Также описан способ производства таблеток [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Third Edition. James Swarbrick ed.], который включает: измельчение и смешивание действующих и вспомогательных веществ, при этом измельчение порошков действующих веществ осуществляют с применением влажного или сухого методов измельчения, приготовление раствора связующего, грануляцию и сушку в псевдоожиженном слое, калибровку сухих гранул, смешивание с лубрикантами и дезинтерантами с последующим таблетированием.
Указанные способы описывают общий технический уровень производства таблеток.
Также известен способ получения таблеточных смесей с необходимыми свойствами для таблетирования [Емшанова С.В., Садчикова Н.П., Зуев А.П. «О контроле размера и формы частиц лекарственных веществ», Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - №41(1). - С. 41-49.], согласно которому действующие вещества делятся на 6 групп, каждая группа разбивается на 2 класса. Недостатками данного способа являются: условность деления на группы, т.к. порошки обычно состоят из частиц разного размера и формы, и, в следствии, необходимость создания сложной системы производства таблетированных лекарственных форм, основанных на этих группах.
Известен способ получения таблеток из активной фармацевтической субстанции (патент RU 2414888, опубл. 27.03.2011 г.), включающий смешивание активной фармацевтической субстанции, инертных наполнителей и сыпучих вспомогательных веществ и процесс измельчения в высокоскоростном центробежном лопастном смесителе со скоростью вращения мешалки 650-750 об/мин, в течение 60-180 с. Затем проводят гранулирование, методом распыления в псевдоожиженный слой смешанных и измельченных частиц компонентов, при температуре 40-70°С, скорости подачи гранулирующего раствора связующего 100-280 г/мин и концентрации раствора связующего 0,5-10,0%. После гранулирования производят калибровку гранулята на вертикальном конусном калибраторе при скорости ротора от 2 до 5 об/с, зазоре между сеткой и ротором от 1 до 3 мм, диаметре ячейки сетки от 1 до 2 мм, с последующим таблетированием полученных гранул путем прессования на роторном прессе.
Прессование осуществляют на роторном прессе, при следующих параметрах процесса: усилие подпрессовки - 0-5000 Н; усилие основного прессования - 3000-15000 Н; скорость ротора - 30-70 об/мин.
Согласно указанному способу активную фармацевтическую субстанцию выбирают из трех групп, включающих эналаприл, каптоприл, метионин.
Технической задачей заявляемого способа является расширение технических возможностей оборудования.
Техническим результатом, проявляющимся при реализации способа, является:
- расширение перечня изготавливаемой продукции за счет обеспечения возможности использования порошков с различным гранулометрическим составом,
- сужение распределения частиц по размерам и смещение распределения в сторону более мелких частиц, а, следовательно, улучшение сыпучести и таблетируемости порошков, а также равномерное распределение компонентов.
В заявленном изобретении указанный технический результат достигается за счет разработки способа производства таблеток с использованием элиминирующего анализа и оптимизации выбранных параметров технологических процессов, который включает смешивание активной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, таких как связующие, наполняющие, разрыхляющие, в высокоскоростном центробежном лопастном смесителе с частотой вращения 70-750 об/мин, в течение 20-300 с, гранулирование в псевдоожиженном слое смешанных частиц компонентов при температуре воздуха 40-80°С, скорости подачи гранулирующего раствора связующего 60-300 г/мин и концентрации раствора связующего 0,5-30,0%., калибровку гранулята на вертикальном конусном калибраторе с частотой ротора 80-600 об/мин и диаметром сетки 0,45-2 мм и последующее таблетирование на роторном прессе.
При смешивании порошков с разным гранулометрическим составом в высокоскоростном центробежном лопастном смесителе при указанных режимах происходит сужение распределения частиц по размерам и смещение распределения в сторону более мелких частиц, что позволяет при таблетировании получать таблетки с малым рассеянием массы, удовлетворяющее требованиям общей Фармакопейной статьи «Однородность массы дозированных лекарственных форм». Связующее выбирают из группы, включающей поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона с винилацетатом, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетилфталилцеллюлозу, желатин, крахмал, сахарозу, лактозу, растительные экстракты. Таблетирование на роторном прессе осуществляют при следующих режимах: усилие предварительного прессования 0-5000 Н, усилие основного прессования 2000-25000 Н, скорость ротора 20-70 об/мин.
Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.
Проводят смешивание активной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ (связующие, наполняющие, разрыхляющие вещества). Причем связующее выбирают из группы, включающей поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона с винилацетатом, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетилфталилцеллюлозу, желатин, крахмал, сахарозу, лактозу, растительные экстракты. Смешивание производят в высокоскоростном центробежном лопастном смесителе, например высокоскоростной миксер, с частотой 70-750 об/мин в течение 20-300 с. При смешивании порошков с разным гранулометрическим составом в высокоскоростном центробежном лопастном смесителе происходит сужение распределения частиц по размерам и смещение распределения в сторону более мелких частиц.
Затем в сушилке-грануляторе проводят гранулирование в псевдоожиженном слое предварительно смешанных частиц компонентов при температуре 40-80°С, скорости подачи гранулирующего раствора связующего 60-300 г/мин и концентрации раствора связующего 0,5-30,0% и осуществляют калибровку гранулята на вертикальном конусном калибраторе при следующих режимах: частота ротора 80-600 об/мин, зазор между сеткой и ротором 1-3 мм, диаметр сетки 0,45-2 мм.
После чего проводят таблетирование полученных гранул путем прессования на роторном прессе. Причем прессование осуществляют при следующих параметрах: усилие предварительного прессования 0-5000 Н, усилие основного прессования 2000-25000 Н, скорость ротора 20-70 об/мин.
В результате получают таблетки, имеющие диаметр от 5 мм до 13 мм и массу от 70 мг до 1500 мг и удовлетворяющие требованиям общей Фармакопейной статьи «Однородность массы дозированных лекарственных средств».
В таблице 1 приведены примеры технологических режимов при производстве таблеток с различными действующими веществами..
Ниже приведен пример производства таблеток с действующим веществом пирацетам в дозировке 200 мг (пример 1)..
Пример 1. Получают водный раствор повидона (связующий агент) с концентрацией 10% растворением 0,530 кг повидона в 5,30 кг воды очищенной. Затем в высокоскоростном центробежном смесителе смешивают пирацетам (действующее вещество) в количестве 23,5 кг, кроскармеллозу натрия (разрыхляющий агент) в количестве 0,350 кг, крахмал прежелатинизированный (разрыхляющий агент) в количестве 0,350 кг при частоте вращения мешалки 700 об/мин в течении 120-140 с. Полученную смесь порошкообразных веществ загружают в контейнер аппарата для гранулирования в псевдоожиженном слое, и распыляют полученную выше гранулирующую жидкость (концентрация раствора 10%) на приготовленную смесь в течение 30-35 мин при скорости подачи гранулирующей жидкости 180-200 г/мин, осуществляя псевдоожижение путем введения воздуха при температуре 60-65°С. Полученные влажные гранулы порошкообразных веществ высушивают в течение 5-10 мин и калибруют на вертикальном конусном калибраторе при частоте вращения ротора 100-120 об/мин с сеткой диаметром ячейки 1 мм. К полученным гранулам добавляют 0,230 г магния стеарата (смазывающий агент). Затем полученную смесь таблетируют на роторном прессе при усилии предварительного прессования 400-800 Н и усилии основного прессования 12000-15000 Н и скорости ротора 40-45 об/мин. Получают двояковыпуклые таблетки с диаметром 8 мм и массой 0,213 г; относительный доверительный интервал рассеяния массы таблеток при доверительной вероятности 99,7% прохождения Фармакопейного теста составляет ±2,5%.
При смешивании в высокоскоростном центробежном смесителе происходит смещение распределения частиц по размерам порошкообразных веществ влево (в сторону более мелких частиц) и его сужение. На фиг. 1 представлен сравнительный анализ гранулометрического состава порошка действующего вещества пирацетама до смешивания в высокоскоростном центробежном смесителе и после.
В случае гранулирования смесей порошкообразных веществ без предварительного смешивания в высокоскоростном центробежном смесителе относительный доверительный интервал рассеяния массы таблеток при доверительной вероятности 99,7% прохождения Фармакопейного теста составляет ±12%, что не соответствует требованиям Фармакопеи.
Таким образом, регулирование выбранных в заявленном изобретении параметров в указанных пределах позволяет получать таблетки соответствующие требованиям Фармакопеи. В случае отклонений от выбранных параметров технологического процесса получение продукции заявленного качества невозможно.