Способ комбинированного лечения клещевого риккетсиоза, обусловленного Хейлунцзянской риккетсией, органическим селеном
METHOD FOR COMBINED TREATMENT OF TICK TYPHUS CAUSED BY HEILONGJIANG RICKETTSIA, ORGANIC SELENIUM

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано при лечении клещевого риккетсиоза, обусловленного Хейлунцзянской риккетсией.
В структуре природно-очаговых инфекций на территории юга Хабаровского края на протяжении последних лет традиционно лидирует клещевой риккетсиоз (КР) [Медянников О.Ю., Макарова В.А. Дальневосточный клещевой риккетсиоз: описание нового инфекционного заболевания. Вестник Российской академии медицинских наук, 2008; (7): 41-44]. В силу отсутствия средств специфической профилактики заболеваемость КР остается неуправляемой и высокой, показатель заболеваемости в Хабаровском крае за 5 лет возрос на 40% и в 2017 году составил 13,2 на 100 тысяч населения [Каравянская Т.Н., Соболенко Н.В., Бищук О.А., Макарова Т.Е., Медведева Е.А. Заболеваемость природно-очаговыми и зооантропонозными инфекциями в Хабаровском крае в 2017 году. Здравоохранение Дальнего Востока, 2018; (3): 29-32].
Растущая заболеваемость, существенная доля трудоспособного населения среди заболевших, высокая стоимость стационарного лечения и недостаточно эффективная терапия - все это свидетельствует о значительном ущербе, наносимом клещевым риккетсиозом производственной сфере Российской Федерации.
В настоящее время доказана роль антиоксидантно-прооксидантного статуса - одного из важнейших компонентов, формирующих патогенез большинства патологических состояний, в том числе клещевого риккетсиоза.
Особую роль играет система глютатиона и тиоредоксинредуктазы с акцентированными компонентами в виде селенсодержащих энзимов, препятствующих образованию инициатора перекисного окисления липидов - гидроксил-радикала. Селен - биологически значимый микроэлемент, входящий в состав активных центров антиоксидантных ферментов, обусловливающих защиту от свободнорадикального окисления [Русецкая Н.Я., Федотов И.В., Кофтина В.А., Бородулин В.Б. Соединения селена в окислительно-восстановительной регуляции воспаления и апоптоза. Биомедицинская химия, 2019; (3): 165-179].
Исследования селенового статуса у больных клещевым риккетсиозом, обусловленным Хейлунцзянской риккетсией/R. heilongjiangensis, выявили критически низкий уровень селена в разгаре заболевания [Мокрецова Е.В., Томилка Г.С., Ковальский Ю.Г., Голубкина Н.А., Якушева Н.Ю., Щупак А.Ю., Малеев В.В. Состояние селенового статуса сыворотки крови больных клещевым риккетсиозом, обусловленным R. heilongjiangensis, выявленных на юге Хабаровского края. Дальневосточный медицинский журнал, 2021; (2)].
При лечении клещевого риккетсиоза используют антибактериальные препараты, однако данная терапия не оказывает существенного влияния на весь комплекс патологических процессов, лежащих в основе патогенеза этого заболевания.
Кроме этого, субъективизм в оценке степени тяжести данной патологии не позволяет с достаточной точностью прогнозировать течение заболевания, риски развития осложнений.
Таким образом, оценивая только клиническую эффективность использования базисной терапии, нельзя однозначно утверждать о рациональности такого подхода к лечению клещевого риккетсиоза.
Исследование уровня селена и показателей оксидативного статуса позволяют более объективно дать клиническую характеристику заболевания, а также, учитывая патогенетические особенности патологии, проводить комбинацию базисного лечения с включением антиоксидантов.
Способом-аналогом является лечение биологически активными формами неорганического соединения селена, содержащими селенит натрия.
Вместе с тем, при невозможности утилизировать избыток селеноводорода, образующегося при метаболизме этих препаратов, неорганический селен может накапливаться в тканях организма в форме свободного гидроселениданиона, который чрезвычайно токсичен.
Близким аналогом-прототипом исследуемого способа является коррекция дефицита селена путем приема органического селена в форме БАД «Селен-актив», «Антиоксикапс с селеном» (патент на изобретение «Фармацевтическая гепатопротекторная композиция и способ лечения» №2391989 от 21.08.2008). Однако недостатком принимаемых при данном способе препаратов является совместное содержание в них селена в одной капсуле с витамином С (аскорбиновая кислота) и тиоктовой, акридонуксусной кислотами соответственно, при том, что биологически активная форма селена нестабильна и быстро редуцируется под действием кислот. Селен следует принимать раздельно с данной группой химических веществ, так как они взаимно ингибируют усвоение один другого. Кроме того, в препарате «Антиоксикапс с селеном» селен находится в дозировке ниже среднесуточной для здорового человека - 30 мкг.
Органические соединения селена имеют высокую биодоступность и их усвоение из пищи/добавок может достигать 85-95%, в то время как диапазон поглощения неорганического селена составляет 40-50% [Constantinescu-Aruxandei D., Frincu R.M., Capra L., Oancea F. (2018) Nutrients, 10 (10), pii: E1466], поэтому большинство авторов рекомендуют данную форму как наиболее предпочтительную при снабжении организма селеном.
Наиболее близким к исследуемому является метод-прототип коррекции селенового статуса путем использования порошка тонкостенного сладкого перца сорта «Маяк» сортотипа паприка с установленным содержанием селена 1 мг/кг (заявка на изобретение «Способ фитокоррекции дефицита селена у человека» №2013138967/15 от 20.08.2013). Недостатком заявленного метода является двухнедельная продолжительность приема для взрослого здорового человека в перерасчете на селен - 50 мг/сут [Ковальский Ю.Г., Голубкина Н.А., Папазян Т.Т., Сенькевич О.А. Селеновый статус жителей Хабаровского края, 2018 г. Микроэлементы в медицине, 2019; (3): 45-53], что может не учитывать средний койко/день пребывания в стационаре с учетом той или иной патологии.
Среди наиболее близких аналогов-прототипов следует выделить способ комбинированного лечения острого алкогольного гепатита органическим селеном и витамином Е [Патент на изобретение RU2555536 C1 от 10.07.2015, бюл. 19], предложенный Буяковой Н.Г., Ковальским Ю.Г. и соавт. В схему лечения наряду со стандартной комплексной терапией включалась комбинация из двух препаратов: порошка тонкостенного сладкого перца сорта «Маяк» сортотипа паприка с установленным содержанием селена 1 мг/кг в дозировке 30 г на один прием и капсулы, содержащей 100 мг альфа-токоферола ацетата на один прием. Введение обоих препаратов осуществлялось перорально во время приема пищи, 3 раза в день, что обеспечивало суточную дозу в перерасчете на селен 90 мкг и 300 мг альфа-токоферола ацетата. Продолжительность курса 20 дней.
К числу недостатков данного способа следует отнести три принципиальных момента:
1. Клиническое улучшение, а также регресс биохимических показателей не отвечают сегодняшним требованиям выздоровления. Важно ориентироваться на жизнеспособность клетки, а именно антиоксидантно-прооксидантный статус, что не было продемонстрировано.
2. Исследования последних лет рассматривают высокие концентрации селена как индукторы окислительного стресса и апоптоза, что важно для лечения злокачественных новообразований [Diwakar В.Т., Korwar A.M., Paulson R.F., Prabhu K.S. Adv.Cancer Res., (2017), 136,153-172], в то время как низкие концентрации соединений селена вносят вклад лишь во внутриклеточную редокс-регуляцию.
Суточную дозировку в обозначенном способе для взрослого человека в перерасчете на селен - 90 мкг/сут следует рассматривать как высокую концентрацию микроэлемента.
3. Продолжительность приема порошка «паприка» в течение 20 суток превышает показатели среднего пребывания пациента в стационаре.
4. Высокая дозировка и продолжительность приема порошка «паприка» удорожают лечение.
В доступной нам литературе мы не встретили сведений о комбинированном применении органического селена наряду с базисной терапией при лечении клещевого риккетсиоза, обусловленного Хейлунцзянской риккетсией / R. heilongjiangensis, его влиянии на течение патологического процесса и данных о способах введения, дозах и схемах применения препарата. Следовательно, применение порошка тонкостенного сладкого перца сорта «Маяк», сортотипа паприка, обогащенного селеном, для лечения клещевого риккетсиоза предложено авторами впервые.
Таким образом, целью изобретения является повышение качества комплексной терапии клещевого риккетсиоза, лишенной вышеуказанных недостатков.
Задача изобретения - предложить комбинированное лечение клещевого риккетсиоза, обусловленного Хейлунцзянской риккетсией, с использованием органического селена.
Технический результат состоит в том, что способ комбинированного лечения клещевого риккетсиоза органическим селеном и базисными лекарственными средствами помогает преодолевать недостатки стандартных схем лечения.
Технический результат достигается тем, что в схему лечения наряду со стандартной комплексной терапией, как антибактериальная, дезинтоксикационная, противовоспалительная, включается вспомогательный препарат: незаявляемый порошок тонкостенного сладкого перца сорта «Маяк» сортотипа паприка с установленным содержанием селена 1 мг/кг в дозировке 30 г на один прием. Введение препарата осуществляется перорально во время приема пищи (добавляя в кисель или томатный сок), 2 раза в день, а именно в 13 и 19 часов, учитывая лучшую усвояемость минералов в дневное и вечернее время и обеспечивая суточную дозу в перерасчете на селен 60 мкг. Продолжительность курса 9 дней.
2
4
2
4
Данный перец выращен с использованием NPK-удобрений пролонгированного действия АПИОНов, содержащих 0,03% NaSeO (заявка на изобретение «Способ обогащение селеном перца сладкого сортотипа паприка» №2012122267/13 от 29.05.2012; Стандарт Организации «Паприка, обогащенная селеном. Промышленное сырье. Технологические условия» (СТО 45727225-37-2011) Приложение к заявке 1). Использование удобрений пролонгированного действия АПИОН, содержащих 0,03% NaSeO, повышает накопление селена в плодах в 7,7 раз, что приводит к увеличению антиоксидантной активности порошка «паприка» в 1,5 раза по сравнению с контролем.
Технический результат был достигнут при лечении 20 пациентов с установленным диагнозом «клещевой риккетсиоз среднетяжелого течения». Все случаи были подтверждены методом ПЦР.
В объеме комплексной терапии:
1) 20 пациентов из группы 2 получали незаявляемый порошок тонкостенного сладкого перца сорта «Маяк» сортотипа паприка с установленным содержанием селена 1 мг/кг (порошок «паприка»), в суточной дозе 60 г перорально (добавляя в пищу) в 13 и 19 часов;
2) группа 1 включала 20 пациентов, получавших только базисную терапию.
Опасных побочных эффектов при использовании селена в дозировке 60 мкг в сутки не выявлено.
Группу сравнения составили 30 человек (12 женщин и 18 мужчин), условно здоровых, в возрасте 25-65 лет.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica v6.0 (StatSoft, США).
Результаты исследования.
1. Один из основных симптомов заболевания - гипертермия - по продолжительности в сравниваемых группах достоверно не отличался.
2. Уровень селена в сыворотке крови в группе 1 достоверно не изменился, в то время как во 2 группе изменился с тяжелой формы недостаточности (44,6 мкг/л) до субоптимальной обеспеченности организма (54,9 мкг/л) (см. таблицу 2).
4
3. Данные, приведенные в таблице 1, показывают статистически достоверное по отношению к группе сравнения повышение параметров свободнорадикального окисления в разгаре заболевания (до лечения). Через 9 дней после поступления больных в стационар на фоне базисной терапии показатели оксидативного статуса в сыворотке крови оставались значимо повышенными по отношению к группе сравнения, при этом продолжая достоверно повышаться по отношении к таковым при поступлении (Р<0,05).
В тоже время предлагаемая схема лечения с использованием органического селена продемонстрировала выраженные антиоксидантные антирадикальные свойства, о чем свидетельствует достоверное снижение величины Sind-2 в 1,34 раза. Активация антиоксидантной системы способствовала угнетению процессов свободнорадикального окисления в целом - величина Ssp достоверно уменьшилась в 1,2 раза.
При этом статистически значимо сократилась продукция перекисных (Sind-1 в 1,2 раза) и гидрокил-радикалов (Slum в 1,25 раза).
Показатели антиоксидантной и антирадикальной защиты в группе 2 были достоверно лучше, чем в группе 1 (см. таблицу 1).
Таким образом, включение порошка тонкостенного сладкого перца сорта «Маяк» сортотипа паприка, обогащенного селеном, способствует восстановлению процессов антиоксидантной защиты в виде статистически значимого сокращения продукции перекисных и гидрокил-радикалов.
Сравнительная характеристика оксидативного статуса не показала достоверных различий между исследуемыми показателями в группе пациентов, получавших комплексную терапию с порошком «паприка» в дозе 90 мкг/сут, и в группе пациентов, получавших порошок «паприка» в дозе 60 мкг/сут наравне с комплексной терапией.
При сравнении продолжительности терапии с привлечением базисных средств и порошка «паприка» в дозе 60 мкг/сут не выявлено значимых изменений между 9 и 20 сутками.
Результаты исследования позволили сделать ряд перспективных выводов о целесообразности дальнейшего изучения и использования органического селена в комплексной терапии клещевого риккетсиоза, обусловленного Хейлунцзянской риккетсией/R. heilongjiangensis:
1. Включение порошка тонкостенного сладкого перца сорта «Маяк» сортотипа паприка, обогащенного селеном, в дозе 60 мкг/сут в стандартную терапию способствует восстановлению процессов антиоксидантной защиты.
2. Увеличение дозы до 90 мкг/сут достоверно не изменяет показатели оксидативного стресса.
3. Продолжительность комбинированной терапии в течение 9 суток достаточна для значимых изменений внутриклеточной редокс-регуляции.
4. Суточная дозировка порошка «паприка» в дозе 60 мкг/сут позволяет нивелировать селенодефицит до уровня субоптимальной обеспеченности.
Полученные данные свидетельствуют о том, что предложенный метод имеет преимущества по сравнению с аналогами:
- в короткий срок нормализуются показатели антиоксидантно-прооксидантного статуса;
- нивелируется состояние селенодефицита до субоптимальных значений в течение 9 суток;
- суточная дозировка порошка «паприка» 60 мкг оптимальна для комбинации терапии;
- способ физиологичен, химически и психологически безопасен для пациента;
- проведение способа не требует специальных познаний у медицинского персонала;
- экономически выгоден.
Примеры, указывающие на преимущества предлагаемого способа.
Пример 1. Пациентка М., 65 лет. В июне 2018 года госпитализирована в инфекционное отделение с жалобами на общую слабость, головную боль, ломоту во всем теле, повышение температуры до 39 градусов. В анамнезе присасывание клеща в области шеи в результате похода в лес. Объективно: состояние средней тяжести. Температура тела 38,8 градусов, кожные покровы горячие, загоревшие, на коже всего тела обнаружена неяркая, редкая макуло-папулезная сыпь без геморрагического пропитывания. В месте присасывания клеща имеется сухая корочка диаметром до 5 мм, окруженная валиком инфильтрации до 1,5 см. Проведенное ПЦР-исследование позволило установить диагноз: Клещевой риккетсиоз, обусловленный Хейлунцзянской риккетсией / R. heilongjiangensis среднетяжелое течение.
Содержание селена в сыворотке крови 41 мкг/л (выраженная недостаточность). Показатели хемилюминесценции: Ssp 0,0187; h 0,0230; Sind-1 0,0324; Slum 0,0198; H 0,0341; Sind-2 0,0391.
Наравне со стандартной базисной терапией с использованием доксициклина по 100 мг 2 раза в сутки per os, физиологического раствора натрия хлорида внутривенно, диклофенака 2,0 мл внутримышечно, назначено по 30 г порошка тонкостенного сладкого перца сорта «Маяк» перорально во время приема пищи 2 раза в день в 13 и 19 часов.
Отмечалась положительная динамика в виде уменьшения общей слабости, нормализации температуры тела. Через 9 дней препарат органического селена был полностью отменен, рецидива клинической симптоматики не отмечалось. Тогда же проведено контрольное обследование: уровень селена в сыворотке крови 52 мкг/л (субоптимальная обеспеченность), показатели антиокидантной защиты: Ssp 0,0146; h 0,0240; Sind-1 0,0276; Slum 0,0174; H 0,0280; Sind-2 0,0347. Пациентка выписана для дальнейшего диспансерного наблюдения по месту жительства в удовлетворительном состоянии.
Пример 2. Пациент Л., 78 лет. В августе 2018 года госпитализирован в инфекционное отделение с жалобами на выраженную слабость, ломоту в теле, озноб, повышение температуры до 39,6 градусов, выраженную головную боль, сонливость, высыпания на всем теле. Проживает на даче, при этом присасывание и наползание клещей отрицает. При объективном осмотре: температура тела 39,0 градусов, кожные покровы горячие, на коже всего тела макуло-папулезная сыпь, отдельные элементы с явлениями геморрагического пропитывания. В паховой области слева имеется первичный аффект в виде свежего некроза до 1,0 см в диаметре, окруженного валиком инфильтрации до 2,5 см в диаметре. Паховый лимфаденит слева. В отделении на основании клинико-эпидемиологических данных и результата ПЦР-исследования установлен диагноз: Клещевой риккетсиоз, обусловленный Хейлунцзянской риккетсией / R. Heilongjiangensis, среднетяжелое течение.
Содержание селена в сыворотке крови 44 мкг/л (выраженная недостаточность); показатели хемилюминесценции: Ssp 0,0239; h 0,0320; Sind-1 0,0485; Slum 0,0123; H 0,0320; Sind-2 0,0193. Наравне со стандартной базисной терапией с использованием доксициклина по 100 мг 2 раза в сутки per os, физиологического раствора натрия хлорида внутривенно, диклофенака 2,0 мл внутримышечно, назначено по 30 г порошка тонкостенного сладкого перца сорта «Маяк» перорально во время приема пищи 2 раза в день, в 13 и 19 часов. Отмечалась положительная динамика в виде уменьшения общей слабости, нормализации температуры тела. Через 9 дней препарат органического селена был полностью отменен, рецидива клинической симптоматики не отмечалось. Проведено контрольное обследование: уровень селена в сыворотке крови 55 мкг/л (субоптимальная обеспеченность); показатели антиокидантной защиты: Ssp 0,0109; h 0,0200; Sind-1 0,0273; Slum 0,0062; H 0,0200; Sind-2 0,0125. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии для дальнейшего диспансерного наблюдения по месту жительства.
Пример 3. Пациентка А., 62 лет. В июне 2019 года госпитализирована в инфекционное отделение в результате присасывания клеща в городской черте. При поступлении жалобы на озноб, упорную головную боль, выраженную слабость, ломоту в теле. Объективно: температура тела 39,5 градусов, кожные покровы горячие, на коже всего тела макуло-папулезная сыпь. В отделении на основании клинико-эпидемиологических данных и результата ПЦР-исследования установлен диагноз: Клещевой риккетсиоз, обусловленный Хейлунцзянской риккетсией / R. Heilongjiangensis, среднетяжелое течение. Содержание селена в сыворотке крови 42 мкг/л (выраженная недостаточность); показатели хемилюминесценции: Ssp 0,0141; h 0,0240; Sind-1 0,0317; Slum 0,0151; H 0,0430; Sind-2 0,0344. Наравне со стандартной базисной терапией с использованием доксициклина по 100 мг 2 раза в сутки per os, физиологического раствора натрия хлорида внутривенно, диклофенака 2,0 мл внутримышечно, назначено по 30 г порошка тонкостенного сладкого перца сорта «Маяк» перорально во время приема пищи 2 раза в день, в 13 и 19 часов. Отмечалась положительная динамика в виде нормализации температуры тела, нивелирования болевых ощущений, уменьшения общей слабости, угасания сыпи. Через 9 дней препарат органического селена был полностью отменен, рецидива клинической симптоматики не отмечалось.
Контрольное обследование выявило тенденцию к нормализации следующих показателей: уровень селена в сыворотке крови 50 мкг/л (субоптимальная обеспеченность); показатели антиокидантной защиты: Ssp 0,0133; h 0,0220; Sind-1 0,0288; Slum 0,0162; H 0,0290; Sind-2 0,0271. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии для дальнейшего диспансерного наблюдения.
Примеры, указывающие на негативное течение заболевания, когда предлагаемый способ лечения не применялся.
Пример 4. Пациент М., 68 лет, в июне 2019 г. отмечал выраженную слабость, озноб. Тогда же при обращении за медицинской помощью был обнаружен в области паховой области присосавшийся клещ. Пациент госпитализирован в инфекционное отделение со следующими клиническими проявлениями: температура тела 38,0 градусов, кожные покровы горячие, на коже всего тела макуло-папулезная сыпь, отдельные элементы с явлениями геморрагического пропитывания. На основании клинико-эпидемиологических данных и результата ПЦР-исследования установлен диагноз: Клещевой риккетсиоз, обусловленный Хейлунцзянской риккетсией / R. heilongjiangensis среднетяжелое течение. При поступлении содержание селена в сыворотке крови 50 мкг/л (субоптимальная обеспеченность); показатели хемилюминесценции: Ssp 0,0114; h 0,0160; Sind-1 0,0215; Slum 0,0093; H 0,00120; Sind-2 0,0179. Проведена стандартная базисная терапия с использованием доксициклина по 100 мг 2 раза в сутки per os, физиологического раствора натрия хлорида внутривенно, диклофенака 2,0 мл внутримышечно. На фоне получаемого лечения отмечалась положительная динамика в виде нормализации температура тела на 5-й день, появления аппетита, умеренного угасания сыпи. При этом сохранялась слабость, общее недомогание, головокружение при вставании. Через 9 дней проведено контрольное обследование: уровень селена в сыворотке крови 35,5 мкг/л (выраженная недостаточность); показатели антиокидантной защиты: Ssp 0,0248; h 0,0260; Sind-1 0,0432; Slum 0,0219; H 0,0320; Sind-2 0,0436. Таким образом, установлено усугубление дефицита селена и прогрессирование антиоксидантно-прооксидантного стресса.
Пример 5. Пациентка Б., 67 л., доставлена в стационар на 7-й день болезни с явлениями интоксикации, гипертермии, обильной макуло-папулезной экзантемой без геморрагического компонента. При осмотре обнаружен первичный аффект в месте присасывания клеща в паховой области слева. Содержание селена в сыворотке крови при поступлении 47 мкг/л (субоптимальная обеспеченность); показатели хемилюминесценции: Ssp 0,0005; h 0,0040; Sind-1 0,0015; Slum 0,0008; H 0,0130; Sind-2 0,0044. Пациентка получила стандартную базисную терапию с использованием доксициклина по 100 мг 2 раза в сутки per os, физиологического раствора натрия хлорида внутривенно, диклофенака 2,0 мл внутримышечно. На фоне лечения отмечено клиническое улучшение в виде нормализации температуры тела, разрешения сыпи. Сохранялся умеренно-выраженный астенический синдром. Через 9 дней проведено контрольное обследование: уровень селена в сыворотке крови 49 мкг/л.; показатели антиокидантной защиты: Ssp 0,0040; h 0,0120; Sind-1 0,0094; Slum 0,0035; H 0,0140; Sind-2 0,0099. Это указывало на сохранение селеновой недостаточности, а также прогрессирование на этом фоне показателей оксидативного стресса. Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии для дальнейшего диспансерного наблюдения по месту жительства.