СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОЗАНИМОДА И ПРОМЕЖУТОЧНОГО (S)-1-АМИНО-2,3-ДИГИДРО-1H-ИНДЕН-4-КАРБОНИТРИЛА

1. Оптически активная кислотная соль (S)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбонитрила формулы (IIa)
,
где X представляет собой оптически активную кислоту, которая выбрана из L-винной кислоты, D-винной кислоты, ди-п-толуоил-L-винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты и (+)-камфор-10-сульфоновой кислоты.
2. Способ получения оптически активной кислотной соли (S)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбонитрила формулы (IIa) по п. 1, включающий
(a) обработку (R, S)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбонитрила в подходящем растворителе подходящей оптически активной кислотой и
(b) фильтрование оптически активной кислотной соли (S)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбонитрила.
3. Способ по п. 2, где растворитель выбран из группы, включающейгексан, циклогексан, бензол, толуол, метил-трет-бутиловый эфир, диэтиловый эфир, дибутиловый эфир или тетрагидрофуран, ацетон, бутанон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, диизобутилкетон, метилизопропилкетон, этилацетат, ацетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол или изобутанол или их смеси, и, более предпочтительно, растворителем является этанол.
4. Способ по п. 2 или 3, где оптически активная кислота выбрана из группы, включающей L-винную кислоту, D-винную кислоту, ди-п-толуоил-L-винную кислоту, дибензоилвинную кислоту, яблочную кислоту, миндальную кислоту и (+)-камфор-10-сульфоновую кислоту.
5. Соль ди-п-толуил-L-винной кислоты(S)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбонитрила (IIb)
.
6. Способ получения соли ди-п-толуил-L-винной кислоты (S)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбонитрила (IIb)по п. 5, включающий
(a) обработку (R, S)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбонитрила в подходящем растворителе ди-п-толуил-L-винной кислотой и
(b) фильтрование соли ди-п-толуил-L-винной кислоты (S)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбонитрила.
7. Способ по п. 6, где растворитель выбран из группы, включающейгексан, циклогексан, бензол, толуол, метил-трет-бутиловый эфир, диэтиловый эфир, дибутиловый эфир или тетрагидрофуран, ацетон, бутанон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, диизобутилкетон, метилизопропилкетон, этилацетат, ацетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол или изобутанол или их смеси, и, более предпочтительно, растворителем является этанол.
8. Способ получения (S)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбонитрила (II)
,
включающий
(a) обработку (R, S)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбонитрила в подходящем растворителе подходящей оптически активной кислотой,
(b) фильтрование оптически активной кислотной соли (S)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбонитрила,
(c) преобразование оптически активной кислотной соли (S)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбонитрила в (S)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбонитрил в присутствии подходящего растворителя и подходящего основания.
,
9. Способ по п. 8где оптически активная кислота выбрана из группы, включающей L-винную кислоту, D-винную кислоту, ди-п-толуоил-L-винную кислоту, дибензоилвинную кислоту, яблочную кислоту, миндальную кислоту и (+)-камфор-10-сульфоновую кислоту.
,
10. Способ по п. 8 или 9где на стадии (a) и (c) растворитель выбран из группы, включающейгексан, циклогексан, бензол, толуол, метил-трет-бутиловый эфир, диэтиловый эфир, дибутиловый эфир или тетрагидрофуран, ацетон, бутанон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, диизобутилкетон, метилизопропилкетон, этилацетат, ацетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол или изобутанол или их смеси, и, более предпочтительно, растворителем является этанол.
11. Способ по пп. 8, 9 или 10, где основание выбрано из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия, гидроксид кальция, гидроксид бария, гидроксид алюминия, гидроксид магния, гидроксид цинка, метоксид натрия, этоксид натрия, карбонат натрия или карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия или их смеси, и, более предпочтительно, основанием является гидроксид натрия.
12. Способ получения озанимода (I) или его фармацевтически приемлемых солей
,
включающий
(i) конденсацию (S)-5-(3-(1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропрокси-бензонитрила (XI) или его соли
1
8
1
4
1
8
1
4
с алкил-2-галогенацетатом формулы (XII), где X представляет собой галоген и включает Cl, Br или I; R выбран из группы, включающей H; C-C алкил, в частности, C-C алкил; арилалкил, где алкил представляет собой C-C алкил, в частности, C-C алкил; арил; и гетероарил;
в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя с получением (S)-5-(3-(алкиловый эфир аминоэтановой кислоты-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропрокси-бензонитрила (XIII)
(ii) восстановление (S)-5-(3-(алкиловый эфир аминоэтановой кислоты-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропрокси-бензонитрила (XIII) в присутствии подходящего растворителя с получением озанимода (I); и
(iii) необязательно преобразование озанимода в любую его фармацевтически приемлемую соль, гидрат и сольват.
13. Способ по п. 12, где алкил-2-галогенацетат выбран из группы, включающей этил-2-хлорацетат, этил-2-бромацетат, этил-2-йодацетат, метил-2-хлорацетат, метил-2-бромацетат, метил-2-йодацетат, изопропил-2-хлорацетат, изопропил-2-бромацетат и изопропил-2-йодацетат, предпочтительно, этил-2-хлорацетат.
14. Способ по п. 12 или 13, где растворитель на стадии (i) и стадии (ii) выбран из группы, включающей гексан, циклогексан, бензол, толуол, ацетонитрил, DMPU (диметилпропиленмочевина), ДМФ, метил-трет-бутиловый эфир, диэтиловый эфир, дибутиловый эфир или тетрагидрофуран, ацетон, бутанон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, диизобутилкетон, метилизопропилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол или изобутанол или их смеси, и, более предпочтительно, растворителем является ацетонитрил.
15. Способ по пп. 12, 13 или 14, где основание на стадии (i) выбрано из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия, гидроксид кальция, гидроксид бария, гидроксид алюминия, гидроксид магния, гидроксид цинка, метоксид натрия, этоксид натрия, карбонат натрия или карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия или их смеси, и, более предпочтительно, основанием является карбонат натрия.
3
16. Способ по пп. 12, 13, 14 или 15, где восстановитель выбран из группы, включающей боргидрид натрия и боргидрид натрия в комбинации с BF эфиратом.