Изменение показателей функции внешнего дыхания при лечении бета-адреноблокаторами у курящих и некурящих больных со стабильной стенокардией напряжения

Лукина Ю.В. —Изменение показателей функции внешнего дыхания при лечении

КЛИНИКА И ФАРМАКОТЕРАПИЯ

ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФУНКЦИИ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ

ПРИ ЛЕЧЕНИИ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ У КУРЯЩИХ

И НЕКУРЯЩИХ БОЛЬНЫХ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ

Лукина Ю.В, Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Шальнова С.А., Вихирева. О.В.

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины МЗ РФ, Москва

Резюме

Исследование предпринято с целью оценки и сравнения влияния селективного и неселективного бета-адре-ноблокаторов (ББ) у курящих и некурящих пациентов с ИБС на показатели спирограммы. В исследование было набрано 15 некурящих пациентов (средний возраст — 62±8,6 года) и 16 курящих (средний возраст — 57±8,1 лет) с доказанной ИБС, страдающих стенокардией напряжения II-III ФК (все мужчины). Для распределения больных в группы, в зависимости от фактора курения, применялся метод СО-метрии. До и через 4 недели регулярного лечения каждым препаратом всем пациентам выполнялась спирография. Определялись следующие показатели спирограммы: жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), индекс Тиффно (ОФВ1/ЖЕЛ), моментные объемные скорости (МОС) при выдохе — 25%, 50%, 75% от ЖЕЛ (средний показатель МОС — 25-75%).

При лечении подобранными эффективными дозами бисопролола (5-10 мг/сут) на фоне хорошей антианги-нальной активности препарата не отмечено статистически значимого ухудшения показателей спирографии в обеих исследуемых группах. На фоне терапии подобранными дозами пропранолола (160-320 мг/сут) и отмечающейся более низкой антиангинальной эффективности, выявлено ухудшение показателей механики внешнего дыхания, характеризующих бронхиальную проходимость: ОФВ1 и ФЖЕЛ у некурящих и ОФВ1 — у курящих.

У некурящих больных ИБС, по сравнению с курящими пациентами, зарегистрировано большее снижение ФЖЕЛ при лечении ББ. Различие между группами по изменению показателя ФЖЕЛ на фоне терапии бисопрололом было статистически значимым (р=0,04).

Таким образом, неселективный ББ пропранолол вызывает ухудшение бронхиальной проходимости, независимо от фактора курения, с приблизительно одинаковым снижением показателей спирограммы и у некурящих больных, и у скомпрометированных по бронхиальным изменениям курящих пациентов. Селективный бисопролол не оказывает отрицательного влияния на параметры бронхиальной проходимости у курящих, вызывая их снижение у некурящих пациентов (статистически незначимое).

Ключевые слова: селективные и неселективные бета-адреноблокаторы, спирограмма, курение.

На сегодняшний день бета-адреноблокаторы нях содержатся рецепторы обоих типов, но преоб-

(ББ) — одни из основных антиангинальных препа- ладает лишь один из видов. Поэтому, при примене-

ратов. По рекомендациям Американской Ассоциа- нии больших доз кардиоселективных (ßl-селектив-

ции Сердца от 1999 года ß-адреноблокаторы явля- ных) ß-адреноблокаторов проявление селективнос-

ются основными препаратами для лечения ИБС. ти может снижаться или полностью исчезать [3]. Даже при отсутствии предшествующего инфаркта Однако результаты ряда исследований [4, 5] сви-

миокарда, Комитет по выработке рекомендаций детельствуют, что ББ используются неоправданно

вышеупомянутой ассоциации поддерживает при- мало, что объясняется, прежде всего, опасением раз-

менение ß-адреноблокаторов в качестве начальной вития побочных реакций. Одним из противопоказа-

терапии ИБС [1]. В зависимости от способности ний к назначению ББ являются хронические

блокировать только ßl или ßl-и ß2-адренорецеп- обструктивные болезни легких (ХОБЛ) и бронхиаль-

торы, ББ делятся на селективные и неселективные. ная астма, так как препараты могут спровоцировать

Индекс кардиоселективности, характеризующий ее бронхоспазм у таких больных [1, 3, 6]. Курение, как

степень, неодинаков для разных препаратов и сос- фактор риска, сближает такие патологические состо-

тавляет для пропранолола 1,8:1, для метопролола яния, как ХОБЛ и ИБС. В 80-90% случаев ХОБЛ

это соотношение 1:20, для атенолола и бетаксолола главным фактором риска является курение [7]. — 1:35, для бисопролола — 1:75 [2]. Следует учиты- Таким образом, возникает дилемма: назначение

вать, что такая селективность относительна: в тка- ББ таким пациентам необходимо, но может быть

41

Ф—

Российский кардиологический журнал № 2 (46) / 2004

затруднено на фоне совместного неблагоприятного влияния курения и блокады ß2-рецепторов на проходимость бронхиального дерева. В практической медицине этот вопрос чаще всего решается не в пользу ББ.

Целью настоящего исследования явилось сравнение влияния селективного ББ бисопролола и неселективного пропранолола на показатели функции внешнего дыхания (ФВД) у курящих и некурящих больных с доказанной ИБС со стабильной стенокардией напряжения.

Материал и методы

В исследование был включен 31 человек — все мужчины, страдающие стабильной стенокардией напряжения II-III ФК, с доказанной ИБС, в возрасте от 46 до 76 лет. Средний возраст некурящих больных составил 62±8,6 года, курящих — 57+8,1 лет (р=0,10). По протоколу исследования для выявления статистических различий между курящими и некурящими больными ИБС решено было сформировать две группы с одинаковым количеством человек (по 15 пациентов в каждой). Больные распределялись в ту или другую группу, в зависимости от анамнеза курения и показателей СО-метрии (измерение концентрации угарного газа — СО в выдыхаемом воздухе): в группу курящих было набрано 16 человек, у которых продолжительность и интенсивность курения составляла 10 пачек/лет и более, а содержание СО превышало 6 p.p.m., что свидетельствует об отсутствии влияния активного курения у данного больного [8]. Один пациент в дальнейшем был исключен из исследования в связи с нарушением протокола. В группу некурящих пациентов были включены 15 некурящих или бросивших курить более одного года назад мужчин с показателями СО-метрии < 6 p.p.m.

Исследование было выполнено с использованием рандомизированного двойного слепого перекрестного метода. Для лечения применялись селективный ББ бисопролол — конкор («Мерк КГаА», Германия для Никомед) и неселективный — пропранолол (анапри-лин, ОАО «Акрихин», Россия) в подобранных суточных дозах: 5-10 мг/сут бисопролола или 160-320 мг/сут пропранолола. Эффективность каждого препарата оценивалась с помощью фармакодинамического исследования (ФДИ), которое заключалось в проведение проб с физической нагрузкой на тредмиле до приема препарата и через 2 часа после приема ББ (пик действия обоих препаратов) [3]. До и после четырех недель регулярной терапии всем больным на аппарате SP-100 «Schiller» проводилась спирография с оценкой основных параметров механики внешнего дыхания: жизненной емкости легких (ЖЕЛ), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), индекса

Тиффно (ОФВ1/ЖЕЛ), моментных объемных скоростей (МОС) при выдохе 25%, 50%, 75% от ЖЕЛ (рассчитывался средний показатель МОС — 25-75%).

Наибольшее значение при оценке данных и заключении отводилось скоростным показателям спирограм-мы: ФЖЕЛ, ОФВ1, индексу Тиффно (ОФВ1/ЖЕЛ), характеризующим бронхиальную проводимость. Заключение о типе и выраженности вентиляционных нарушений основывалось на сопоставлении фактических величин с их должными значениями [9].

Оценка результатов исследования проводилась с использованием параметрических и непараметрических статистических критериев. При нормальном распределении количественных данных результаты представлены в виде М+а (М — среднее, а — среднее квадратичное отклонение), при отличном от нормального распределении количественных признаков и для качественных признаков — в виде Ме (25-й/75-й процентили) (Ме — медиана). Различия расценивались, как статистически значимые при р<0,05.

Результаты

По основным антропометрическим, клиническим, возрастным показателям группы не отличались друг от друга. Однако в группе курящих хронический обструктивный бронхит встречался в 2 раза чаще, чем у некурящих (р=0,16), значения основных показателей бронхиальной проходимости были ниже, среди них отличия в значениях ФЖЕЛ были статистически значимы (р=0,049).

Статистически значимого изменения спирогра-фических показателей после 4 недель лечения бисоп-рололом в подобранной суточной дозе у некурящих больных ИБС (5 человек получали бисопролол в дозе 5 мг/сут, а 10 — в дозе 10 мг/сут) обнаружено не было. После 4 недель регулярной терапии пропранололом, получаемым 9-ю больными в суточной дозе 160 мг/сут, а 6-ю пациентами — 320мг/сут, отмечалось ста тис ти чес ки зна чи мое ухуд ше ние по ка за те лей бронхиальной проходимости: ОФВ1 (р=0,03), ФЖЕЛ (р=0,02), индекса Тиффно (р=0,03), табл. 1.

Курящим пациентам для достижения антианги-нального эффекта в 2 раза чаще требовалось назначение удвоенных доз ББ: бисопролол в дозе 10 мг/сут (10 человек) и пропранолол в дозе 320 мг/сут (10 человек). Анализ показателей спирограммы на фоне регулярного лечения бисопрололом в течение 4 недель в группе курящих не выявил отрицательного действия препарата на показатели бронхиальной проходимости. Это подтверждает высокую селективность бисопролола и его незначимое влияние на проходимость бронхов, как у некурящих, так и у курящих больных, скомпрометированных по нарушениям функции внешнего дыхания (ФВД). Лечение пропранололом у курящих пациентов так же, как и у некурящих, вызва-

42

"О"

Лукина Ю.В. —Изменение показателей функции внешнего дыхания при лечении

Таблица 1

Влияние лечения бисопрололом и пропранололом на показатели ФВД в группе некурящих больных ИБС

Данные группы некурящих

Бисопролол

Пропранолол

До лечения После лечения Р До ле че ния После лечения Р

ЖЕЛ, % от должного 109 (84; 117) 95 (83;103) 0,10 96(91 ; 105) 102 (93;115) 0,11

ОФВ1, % от должного 93 (73;103) 87 (77;96) 0,08 92 (77;104) 83 (68;94) 0,03*

ФЖЕЛ, % от должного 92 (74;104) 83 (72;88) 0,06 88(71 ; 100) 76 (70;89) 0,02*

ОФВ1/ЖЕЛ, % от должного 92 (80;94) 88 (82;97) 0,83 92 (74;97) 82 (66;89) 0,03*

МОС 25-75 % от должного 109 (66;131 ) 103 (70;150) 0,23 95 (85;108) 92 (77;123) 0,75

Примечание: * - р<0,05 Таблица 2 Влияние лечения бисопрололом и пропранололом на показатели ФВД в группе курящих больных ИБС

Данные группы курящих Бисопролол Пропранолол

До ле че ния После лечения Р До ле че ния После лечения Р

ЖЕЛ, % от должного 92 (79;104) 89 (81 ;96) 0,46 95 (89;103) 94 (84;100) 0,05

ОФВ1, % от должного 79 (71 ;88) 82 (73;100) 0,51 84 (80;93) 79 (76;88) 0,02*

ФЖЕЛ, % от должного 73 (65;80) 77 (72;92) 0,22 81(68;83) 79 (71 ;85) 0,07

ОФВ1/ЖЕЛ, % от должного 84 (76;94) 88 (78;97) 0,55 84 (78;88) 89 (77;91 ) 0,84

МОС 25-75% от должного 96 (70; 119) 93 (63;131) 0,65 93 (73;108) 93 (72;114) 0,37

Примечание: * - р<0,05

ло нарушение механики внешнего дыхания по обструктивному типу, способствуя статистически значимому снижению одного из основных показателей бронхиальной проходимости — объему форсированного выдоха за первую секунду (р=0,02), табл. 2.

При сравнении влияний препаратов в каждой группе обнаружено, что у курящих пропранолол приводил к статистически значимому снижению ОФВ1 по сравнению с влиянием на этот показатель бисопролола (р=0,03). По остальным показателям влияние двух ББ на показатели ФВД статистически значимо не различалось.

Отличие в эффектах препаратов между группами курящих и некурящих было обнаружено только в воздействии лечения бисопрололом на ФЖЕЛ (р=0,04): у некурящих бисопролол вызывал большее снижение ФЖЕЛ (в среднем, на 4%), а у курильщиков — незначительный прирост данного показателя (рис. ).

Бисопролол

Четверо курящих жаловались на возникновение или усиление имевшейся одышки и при лечении бисопрололом, и при терапии пропранололом. Среди некурящих пациентов только у одного человека при лечении пропранололом появилась одышка.

Обсуждение

По данным проведенного исследования выявлено, что курящим больным со стабильной стенокардией напряжения для достижения выраженного анти-ангинального эффекта в 2 раза чаще требуется назначение больших доз ББ: 10 мг/сут бисопролола или 320 мг/сут пропранолола. Следует учитывать, что негативное действие ББ на бронхиальную проходимость связано с наличием кардиоселективности и степенью ее выраженности у препарата, а, следовательно, с воздействием на бета2-адренорецепторы бронхов. Индекс кардиоселективности для пропранолола составляет 1,8:1, а для бисопролола — 1:75 [2]. При увеличении дозы препаратов степень их селективности сни-

Пропранолол

10

-5

10 5

-5

- некурящие;

- курящие; * - р<0,05

ОФВ1

ФЖЕЛ ОФВ1/ЖЕЛ

ОФВ1 ФЖЕЛ ОФВ1/ЖЕП

Рис 1. Сравнение групп курящих и некурящих пациентов по влиянию ББ на показатели бронхиальной проходимости.

43

è—

Российский кардиологический журнал № 2 (46) / 2004

жается [3]. Пропранолол — неселективный бета-адре-ноблокатор, бисопролол — высокоселективный. Это подтверждается данными нашего исследования, которые доказывают высокую селективность бисопролола в дозах 5-10 мг/сут. В связи с этим, препарат хорошо переносился пациентами обеих исследуемых групп, не вызывал статистически значимого ухудшения показателей спирограммы.

При срав не нии действия би соп ро ло ла и проп ра -нолола у курящих пациентов с ИБС выявлено статистически значимое различие по изменению одного из основных показателей бронхиальной проходимости, — ОФВ1: неселективный пропранолол вызывал ухудшение бронхиальной проходимости по сравнению с бисопрололом. Следует подчеркнуть, что у некурящих больных оба ББ вызывали снижение показателей бронхиальной проходимости, которое было статистически значимым лишь на фоне лечения пропранололом. У курящих, изначально имевших более низкие показатели ОФВ1, ФЖЕЛ и индекса Тиффно, прием бисопролола не ока зы вал не га тив но го вли я ния на про хо ди мость бронхов, а лечение пропранололом приводило к значимому снижению ОФВ1, что подчеркивает необходимость применения селективного ББ при лечении курящих больных ИБС. Это согласуется с данными других исследований, установивших безопасность применения селективного ББ бисопролола у больных с ХОБЛ [10, 11].

Кроме того, у курящих значительно чаще, чем у некурящих пациентов, при приеме ББ (и селективного, и неселективного) развивалась одышка. По-видимому, это связано с тем, что курящие в большем числе случаев скомпрометированы по различным нару-

Литература

1. ACC/AHA/ACP - ACIM.Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines// J.Amer.Coll.Cardiol. 1999; 33: 2092-198

2. Wellstein A., Palm D., Belz G.G. et al. Concentration kinetics of propranolol, bisoprolol and atenolol in humans assessed with chemical detection and a subtype-selective beta-adrenoreceptor assay// J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986; 8, Suppl.11:S41-S45

3. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств.- 2-е изд., пере-раб. и доп/ М., Изд-во "БИНОМ" — СПб.: Невский диалект, 2002: 134-159.

4. Terol I., Plaza L., Rodrigo F. Bisoprolol in the treatment of chronic stable angina pectoris// J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990; 16, Suppl.5: S208- S212

5. Viskin S., Kitzis I., Lev E. et al. Treatment with beta-adrenergic blocking agents after myocardial infarction: from randomized trials to clinical practice//J. Amer. Coll. Cardiol. 1995; 25: 1327-32

6. Gottlieb S.S., McCarter R.G., Vogel R.A. Effect of beta-blockade

шениям механики внешнего дыхания. По представленным данным, хронический бронхит у последних встречается приблизительно в два раза чаще, чем у некурящих, а параметры спирограммы, характеризующие бронхиальную проходимость, имеют более низкие значения (ФЖЕЛ отличается статистически значимо), чем у некурящих пациентов. Следовательно, курящим больным особенно показаны селективные ББ.

Заключение

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что применение высокоселективного ББ бисопролола имеет ряд преимуществ перед использованием пропранолола, особенно у курящих больных с хронически протекающей ИБС. Бисопролол в применяемых дозах (5-10 мг/сут) обладает высокой кар-диоселективностью, не вызывает значимых нарушений механики внешнего дыхания и хорошо переносится, независимо от фактора курения. Неселективный пропранолол вызывает ухудшение показателей бронхиальной проходимости, что является нежелательным, особенно у курящих больных, скомпрометированных по ХОБЛ. Так как статистически значимого отличия между группами не выявлено, то всем больным с хронической ИБС рекомендовано применение селективных ББ, а курящим больным — только высокоселективных препаратов.

При назначении ББ курящим следует учитывать, что таким пациентам в 2 раза чаще требуется назначение более высоких доз препаратов под тщательным врачебным контролем за течением имеющихся ХОБЛ, появлением симптомов бронхоспазма, состоянием ФВД.

on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction// N. Engl. J. Med. 1998; 339: 489-97

7. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа МЗ РФ. Всероссийское научное общество пульмонологов. М. 1999: 3-15

8. Middleton E.T., Morice A.H. Breath carbon monoxide as an indication of smoking habit//Chest. 2000; 11793: 758-63

9. Клиническая интерпретация данных исследования функции внешнего дыхания. Методические рекомендации (под ред. a^.PAMH, проф.Чучалина А.Г.) М. 1999: 3-47.

10. Dorow P., Bethge H., Tonnesmann U. Effect of single oral doses of bisoprolol and atenolol on airway function in nonasthmatic chronic obstruction lung disease and angina pectoris// Eur. J. Clin. Pharmacol. 1986; 31: 143-147

11. Терещенко С.Н., Павликова Е.П., Сивков В.И. и др. Применение селективного p-адреноблокатора бисопролола у больных острым инфарктом миокарда и сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом//Кардиология; 2000; 9: 42-44

Поступила 12/01-2004

44

О