Способ оценки риска возникновения сахарного диабета 2 типа на основании средней скорректированной фазы сна по Мюнхенскому тесту
METHOD FOR ASSESSING THE RISK OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS BASED ON THE AVERAGE ADJUSTED SLEEP PHASE ACCORDING TO THE MUNICH TEST

Изобретение относится к области медицины, а именно к функциональной диагностике, общественному здоровью и здравоохранению, хронобиологии, может быть использовано при оценке риска возникновения сахарного диабета 2 типа у лиц в возрасте от 18 до 65 лет включительно.
Скорость хода циркадных биологических часов оценивается величиной эндогенного циркадного периода. Величина эндогенного циркадного периода является видоспецифическим, а также индивидуальным генетически обусловленным признаком, колеблясь в диапазоне 24±4 часа при постоянных световых условиях, имея особенности у видов с дневным и ночным типом активности (Aschoff, 1960; Yan et al., 2020). Величина эндогенного циркадного периода остается постоянной в течение жизни (Duffy et al., 2001, 2011). У человека средняя скорость биологических часов несколько медленнее астрономического 24-часового цикла, средний эндогенный циркадный период составляет 24.1-24.2 часа, с половыми особенностями, у женщин достоверно ближе к 24 часам (Czeisler et al., 1999; Duffy et al., 2001; 2011; Wright et al., 2001, 2005; Woelders et al., 2017).
По данным литературы, эндогенный циркадный период взаимосвязан с устойчивостью к факторам десинхронизации биологических часов, а также с индивидуальной продолжительностью жизни (Wyse et al., 2010; Gutman et al., 2011; Libert et al., 2012; Hozer et al., 2020; Губин и Коломейчук, 2019). Несовпадение эндогенного циркадного периода с естественным суточным циклом увеличивает температуру тела, неэффективные энергетические затраты и снижает когнитивные показатели (Hozer & Pifferi, 2020) и коррелирует с подверженностью хроническим неинфекционным заболеваниям и смертностью от данных заболеваний (Губин и Коломейчук, 2019; Knutson & von Shantz, 2018).
Условия самоизоляции по причине пандемии COVID-19 предоставили уникальную возможность оценить скорректированную среднюю фазу сна в условиях нивелирования прессинга социального джетлага, оказывающего неравноценное воздействие на лиц с исходно разным хронотипом. С одной стороны, продолжительность сна большинства респондентов увеличилась, и скорректированная средняя фаза сна сместилась на более позднее время, что позволило частично компенсировать дефицит сна лиц с вечерним хронотипом (Korman et al., 2020). Однако, результаты исследований также показали, что избыточный сдвиг скорректированной средней фазы сна на поздние часы коррелировал с ухудшением сна и самооценки здоровья.
Кроме того, как было показано в исследованиях последних лет, вечерний хронотип ассоциируется с более высоким риском заболеваемости как соматическими, так и психосоматическими заболеваниями, а также более высоким риском смертности (Knutson & von Shantz, 2018; Taillard et al., 2021; Губин и Коломейчук, 2019).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Для оценки суммарного риска развития сахарного диабета 2 типа было разработано множество различных моделей.
Известна шкала FINDRISC (The Finnish Diabetes Risk Score) - распространённая в Европе шкала оценки риска развития сахарного диабета 2 типа, разработанная Финской Ассоциацией Диабета. Эта шкала позволяет оценить 10-летний риск сахарного диабета 2 типа, включая бессимптомный сахарный диабет и нарушение толерантности к глюкозе, с 85 % точностью. Данная шкала используется у людей старше 25 лет (Jaakko Tuomilehto, Helsinki, Finland. Identification of people a t high risk for CVD or diabetes. Department of Public Health, Un iversity of Helsinki, Finland and Diabetes Unit, National Public Health Institute, Helsinki, Finland).
Известен способ ранней генетической диагностики риска развития сахарного диабета 2 типа (патент RU 2655635 C1). При котором проводят анализ полиморфизма гена рецептора к инкретинам GLP-1R. Прогнозируют пониженный риск развития сахарного диабета 2 типа при выявлении генотипа GG полиморфизма rs6923761 гена GLP-1R.
Известен ряд аналогичных патентов, основанных на определении наличия или отсутствия специфических генов, кластеров генов, родов или видов бактерий в микробиоте желудочно-кишечного тракта человека. Патент WO2014091017 «Выявление лица, имеющего риск развития диабета 2 типа», патент WO2007032496 «Метод определения риска диабета 2 типа», патент JP2004344039 «Способ диагностики риска диабета 2 типа с геном CALPAIN 10», патент JP2007267728 «Метод для выявления наследственного риска диабета 2 типа», патент CN107256323 «Метод построения и система построения модели оценки риска сахарного диабета 2 типа».
К недостаткам методов можно отнести то, что комплексное генетическое исследование является дорогостоящим и в настоящее время не применимо при оценке рисков в широкой медицинской практике. Не учитывает хронобиологических показателей.
2
Известен «Способ прогнозирования развития сахарного диабета 2 типа у больных» (патент RU 2264170 С2), согласно которому рассчитывается коэффициент метаболической дислипидемии по формуле (ТГ+ХС-ЛПНП)/ХС_ЛПВП и антропометрический коэффициент - ИМТ/ОТ/ОБ и при ИМТ менее 37,9 кг/м и коэффициенте дислипидемии более 9,2 у.е. прогнозируется наибольший риск развития заболевания.
Известен похожий «Способ прогнозирования риска развития сахарного диабета 2 типа» (патент RU 2611900 C1), согласно которому определяют клинико-анамнестические данные: ИМТ, ОТ, АГ, наличие сахарного диабета у близких родственников. Определяют лабораторные данные: ТГ, ХС ЛВП, показания САД и ДАД, уровень сахара в крови. Оценивают в баллах полученные данные и суммируют их. При сумме баллов ниже 8 судят о низкой степени риска развития сахарного диабета 2 типа в ближайшие 10 лет. При сумме баллов более или равно 8 судят о высокой степени риска развития сахарного диабета 2 типа.
Недостатком данных решений является недостаточный учет многих информативных показателей при прогнозировании. Не учитывает хронобиологических показателей.
Известен «Способ прогнозирования развития сахарного диабета второго типа у больных метаболическим синдромом» (патент RU 2 580 632 C1), согласно которому проводят определение содержания аспартатаминотрансферазы (х1), конечного систолического объема левого желудочка (х2), конечного диастолического объема левого желудочка (х3), содержания аланинаминотрансферазы (х4), систолического артериального давления (х5), размера левого предсердия (х6), содержания триглицеридов (x7), кортизола (х8), сахара в сыворотке крови через два часа после приема пищи (х9), возраста больного (х), индекса массы тела больного (х11), наличия или отсутствия у больного отягощенной наследственности по сахарному диабету второго типа (х12) с последующим расчетом стратификационного показателя риска G(x) = 0,27⋅x1 + 0,28⋅x2 + 5,03⋅х3 + 0,25⋅х4 + 0,12⋅х5 + 1,93⋅х6 - 3,13⋅х7 + 0,28⋅x8 + 1,05⋅x9 + 0,17⋅х10 + 0,06⋅х11 + 0,59⋅х12. Если G(x) превышает 88,1, то риск развития диабета оценивают как высокий, в противном случае как незначительный.
Способ обеспечивает персонифицированное прогнозирование риска развития сахарного диабета с учетом индивидуальных данных каждого конкретного больного метаболическим синдромом, к его недостаткам можно отнести применимость только к лицам с метаболическим синдромом и необходимость проведения обширного инструментального и лабораторного исследования для его реализации. Не учитывает хронобиологических показателей.
За прототип взят способ оценки риска возникновения распространённых сопутствующих заболеваний на основании данных о хронотипе (крайние утренние, умеренные утренние, умеренные вечерние, крайние вечерние варианты хронотипа), определяемых с помощью шкалы хронотипов Morningness-Eveningness Questionnaire - MEQ (Horne & Ostberg, 1976) и данных полученных в ходе анализа более 430 тысяч анкет биобанка Великобритании (Knutson & von Shantz, 2018 DOI: 10.1080/07420528.2018.1454458). К недостаткам метода можно отнести отсутствие информации об особенностях СФС в рабочие и выходные дни в тесте MEQ и, соответствующей коррективы СФС.
Существующие способы оценки хронотипа трудоемки. Традиционный способ требует нахождения испытуемого в контролируемых лабораторных условиях в течение нескольких дней (Czeisler et al., 1999; Duffy et al., 2001; Wright et al., 2001, 2005; Chang et al., 2019).
В настоящее время с целью оценки хронотипа наиболее активно используется Мюнхенский тест (Munich Chrono-Type Questionnaire, MCTQ) (Roenneberg et al., 2003, 2019).
Технической  проблемой является отсутствие простого, не требующего дополнительных инструментальных и лабораторных исследований, способа оценки риска возникновения сахарного диабета 2 типа только на основании данных о средней скорректированной фазе сна по Мюнхенскому тесту.
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ
Техническим результатом является оценка риска возникновения сахарного диабета 2 типа на основании средней скорректированной фазы сна по Мюнхенскому тесту у лиц в возрасте от 18 до 65 лет включительно.
С использованием Мюнхенского теста MCTQ была получена уникальная наиболее масштабная глобальная база данных (Korman et al., 2020) проекта GCCS (Global Chrono Corona Survey) относительно особенностей хронотипа в условиях нивелирования социального прессинга раннего пробуждения, который в не равной мере действует на представителей разных хронотипов в повседневных условиях. Что позволило с более высокой точность определять эндогенный циркадный период человека по значению средней скорректированной фазы сна (далее СФС) по Мюнхенскому тесту MCTQ. Для максимально точной оценки исследование MCTQ следует проводить в конце отпускного (каникулярного) периода.
Расчет баллов риска проведен следующим образом. В основу взяты оригинальные данные (Knutson & von Shantz, 2018), после проведения дополнительно анализа данных (Gubin & Kolomeichuk, 2021) на основании выборки более 430 тыс. человек. Была проанализирована ассоциативная связь между хронотипами и природой заболеваемости. Данные по изученным патологиям были выражены в процентах, затем для каждого хронотипа была рассчитана средняя заболеваемость и расчет баллов риска возникновения сахарного диабета 2 типа для лиц с различным хронотипом (Таблица 1).
Способ осуществляется следующим образом:
рассчитывают скорректированную среднюю фазу сна по Мюнхенскому тесту (далее СФС);
далее определяют риск возникновения сахарного диабета 2 типа исходя из данных, представленных в таблице 1.
Таблица 1. Баллы риска возникновения сахарного диабета 2 типа в зависимости от хронотипа.
<b>Эндогенный циркадный период (хронотипы)</b>
23,5 - 23,6
23,7 - 23,8
23,9 - 24,1
24,2 - 24,3
24,4 - 24,5
24,6 - 24,7
Крайние утренние
Умеренные утренние
Точные биоло-гические часы
Умеренные вечерние
Поздние вечерние
Крайние вечерние
<b>Процент риска относительно среднего</b>
108,0
98,0
88,0
98,0
110,0
124,0
<b>Оценка риска</b>
4
2
0
2
4
7
<b>Значение СФС (MSFsc)</b>
Мужчины от 18 до 22 включительно
3 ч 31 мин и ранее
3 ч 32 мин - 4 ч 05 мин
4 ч 06 мин - 4 ч 40 мин
4 ч 41 мин - 5 ч 14 мин
5 ч 15 мин - 5 ч 49 мин
5 ч 50 мин и позднее
Мужчины от 23 до 65 включительно
3 ч 01 мин и ранее
3 ч 02 мин - 3 ч 40 мин
3 ч 41 мин - 4 ч 19 мин
4 ч 20 мин - 4 ч 58 мин
4 ч 59 мин - 5 ч 38 мин
5 ч 39 мин и позднее
Женщины от 18 до 22 включительно
3 ч 20 мин и ранее
3 ч 21 мин - 3 ч 52 мин
3 ч 53 мин - 4 ч 24 мин
4 ч 25 мин - 4 ч 56 мин
4 ч 57 мин - 5 ч 28 мин
5 ч 29 мин и позднее
Женщины от 23 до 65 включительно
3 ч 00 мин и ранее
3 ч 01 мин - 3 ч 30 мин
3 ч 31мин - 4 ч 01 мин
4 ч 02 мин - 4 ч 31мин
4 ч 32 мин - 5 ч 02 мин
5 ч 03 мин и позднее
Интерпретация баллов повышения риска по данной нозологии: 0 баллов - риск отсутствует; 1 балл - минимальный риск (до 5%); 2 балла - небольшой риск (от 5 до 10%), 4 балла - значительный риск (15-20 %), 7 баллов - высокий риск (более 20 %).
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данный способ оценки риска возникновения сахарного диабета 2 типа может применяться в направлениях общественное здоровье и здравоохранение, и хронобиология.
Пример осуществления изобретения:
Пример №1. Мужчина, возраст 21 год, обратился в отделение медицинской профилактики для получения рекомендаций по коррекции образа жизни, рассчитанное значение скорректированной средней фазы сна по Мюнхенскому тесту MCTQ составило 4 ч 35 мин. Риск рассчитан - 0 баллов, оценен как отсутствие риска, рекомендации по коррекции образа жизни не требуются.
Пример №2. Мужчина, возраст 28 лет, обратился в отделение медицинской профилактики для получения рекомендаций по коррекции образа жизни, рассчитанное значение скорректированной средней фазы сна по Мюнхенскому тесту MCTQ составило 3 ч 25 мин. Риск рассчитан - 2 балла, оценен как небольшой. Рекомендовано: для снижения риска развития сахарного диабета 2 типа использование в первой половине дня средств светотерапии, биодинамического освещения, приближенного к естественному солнечному свету, пребывание до 17 часов под действием прямых солнечных лучей (на улице) не менее 60 минут в день, снижение экранного времени во второй половине дня.
Пример №3. Женщина, возраст 19 лет, обратилась в отделение медицинской профилактики для получения рекомендаций по коррекции образа жизни, рассчитанное значение скорректированной средней фазы сна по Мюнхенскому тесту MCTQ составило 5 ч 05 мин. Риск рассчитан - 4 балла, оценен как значительный. Рекомендовано: для снижения риска развития сахарного диабета 2 типа использование в первой половине дня средств светотерапии, биодинамического освещения, приближенного к естественному солнечному свету, пребывание до 17 часов под действием прямых солнечных лучей (на улице) не менее 60 минут в день, снижение экранного времени во второй половине дня.
Пример №4. Женщина, возраст 50 лет, обратилась в отделение медицинской профилактики для получения рекомендаций по коррекции образа жизни, рассчитанное значение скорректированной средней фазы сна по Мюнхенскому тесту MCTQ составило 5 ч 10 мин. Риск рассчитан - 7 баллов, оценен как высокий. Рекомендовано: для снижения риска развития сахарного диабета 2 типа использование в первой половине дня средств светотерапии, биодинамического освещения, приближенного к естественному солнечному свету, пребывание до 17 часов под действием прямых солнечных лучей (на улице) не менее 60 минут в день, снижение экранного времени во второй половине дня.
ЛИТЕРАТУРА
1. Губин Д.Г., Коломейчук С.Н. Точность биологических часов, хронотип, здоровье и долголетие. Хрономедицинский журнал (Тюменский медицинский журнал). 2019;21(2): DOI: 10.36361/2307-4698-2019-21-2-14-27
2. Aschoff J (1960) Exogenous and endogenous components in circadian rhythms. Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 25, 11-28.
3. Brown S. A. et al. The period length of fibroblast circadian gene expression varies widely among human individuals. PLoS Biol 3, e338 (2005).
4. Chang AM, Duffy JF, Buxton OM, et al. Chronotype Genetic Variant in PER2 is Associated with Intrinsic Circadian Period in Humans. Sci Rep. 2019;9(1):5350. doi:10.1038/s41598-019-41712-1.
5. Czeisler CA, Duffy JF, Shanahan TL, et al. Stability, precision, and near-24-hour period of the human circadian pacemaker. Science. 1999;284(5423):2177-2181. doi:10.1126/science.284.5423.2177.
6. Duffy JF, Cain SW, Chang AM, et al. Sex difference in the near-24-hour intrinsic period of the human circadian timing system. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108 Suppl 3:15602-15608.
7. Duffy JF, Rimmer DW, Czeisler CA. Association of intrinsic circadian period with morningness-eveningness, usual wake time, and circadian phase. Behav Neurosci. 2001 Aug;115(4):895-9. doi: 10.1037//0735-7044.115.4.895.
8. Gubin D.G., Kolomeichuk S.N., Weinert D. Circadian Clock Precision, Health, And Longevity. J. Chronomed. 2021; 23(1): 3-15. DOI: 10.36361/2307-4698-2020-23-1-3-15.
9. Gutman R, Genzer Y, Chapnik N, et al. Long-lived mice exhibit 24 h locomotor circadian rhythms at young and old age. Exp Gerontol. 2011;46(7):606-9. doi: 10.1016/j.exger.2011.02.015.
10. Hida A, Kitamura S, Ohsawa Y, et al. In vitro circadian period is associated with circadian/sleep preference. Sci Rep. 2013;3:2074. doi:10.1038/srep02074.
11. Horne JA, Ostberg OA. self-assessment questionnaire to determine morningness-eveningness in human circadian rhythms. Int J Chronobiol. 1976;4(2):97-110.
12. Hozer C, Perret M, Pavard S, Pifferi F. Survival is reduced when endogenous period deviates from 24 h in a non-human primate, supporting the circadian resonance theory. Sci Rep. 2020;10(1):18002. Published 2020 Oct 22. doi:10.1038/s41598-020-75068-8.
13. Hozer C, Pifferi F. Physiological and cognitive consequences of a daily 26 h photoperiod in a primate: exploring the underlying mechanisms of the circadian resonance theory. Proc Biol Sci. 2020 Jul 29;287(1931):20201079. doi: 10.1098/rspb.2020.1079.
14. Knutson KL, von Schantz M. Associations between chronotype, morbidity and mortality in the UK Biobank cohort. Chronobiol Int. 2018;35(8):1045-1053. doi:10.1080/07420528.2018.1454458.
15. Korman M, Tkachev V, Reis C, et al. COVID-19-mandated social restrictions unveil the impact of social time pressure on sleep and body clock. Sci Rep. 2020;10(1):22225. Published 2020 Dec 17. doi:10.1038/s41598-020-79299-7.
16. Libert S, Bonkowski MS, Pointer K, Pletcher SD, Guarente L. Deviation of innate circadian period from 24 h reduces longevity in mice. Aging Cell. 2012;11(5):794-800. doi:10.1111/j.1474-9726.2012.00846.x
17. Pagani L, Semenova EA, Moriggi E, et al. The physiological period length of the human circadian clock in vivo is directly proportional to period in human fibroblasts. PLoS One. 2010;5(10):e13376. Published 2010 Oct 15. doi:10.1371/journal.pone.0013376.
18. Roenneberg T, Daan S, Merrow M. The art of entrainment. J Biol Rhythms. 2003 Jun;18(3):183-94. doi: 10.1177/0748730403018003001.
19. Roenneberg T, Pilz LK, Zerbini G, Winnebeck EC. Chronotype and Social Jetlag: A (Self) Critical Review. Biology (Basel). 2019;8(3):54. Published 2019 Jul 12. doi:10.3390/biology8030054.
20. Woelders T, Beersma DGM, Gordijn MCM, Hut RA, Wams EJ. Daily Light Exposure Patterns Reveal Phase and Period of the Human Circadian Clock. J Biol Rhythms. 2017;32(3):274-286. doi:10.1177/0748730417696787.
21. Wright KP Jr, Gronfier C, Duffy JF, Czeisler CA. Intrinsic period and light intensity determine the phase relationship between melatonin and sleep in humans. J Biol Rhythms. 2005;20(2):168-177. doi:10.1177/0748730404274265.
22. Wright KP Jr, Hughes RJ, Kronauer RE, Dijk DJ, Czeisler CA. Intrinsic near-24-h pacemaker period determines limits of circadian entrainment to a weak synchronizer in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(24):14027-14032. doi:10.1073/pnas.201530198.
23. Wyse CA, Coogan AN, Selman C, Hazlerigg DG, Speakman JR. Association between mammalian lifespan and circadian free-running period: the circadian resonance hypothesis revisited. Biol Lett. 2010;6(5):696-698. doi:10.1098/rsbl.2010.0152.
24. Yan L, Smale L, Nunez AA. Circadian and photic modulation of daily rhythms in diurnal mammals. Eur J Neurosci. 2020;51(1):551-566. doi:10.1111/ejn.14172.