СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ п-ИОДФЕНИЛЖИРНЫХ КИСЛОТ
METHOD OF OBTAINING p-IODOPHENYLFATTY ACIDS

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способам получения п-иодфенилжирных кислот на основе иодониевых солей, соответствующим принципам «зеленой» химии (Green Chemistry), которые могут применяться в различных областях техники, в том числе в органической и фармацевтической химии, биохимии и в медицине, в частности в качестве радиофармпрепаратов (Фиг 1).
Способов получения п-иодфенилжирных кислот, отвечающих принципам «зеленой» химии, известно немного. На сегодняшний день существуют всего два метода селективного введения атома иода в пара-положение 15-фенил-3-R,S-метилпентадекановой кислоты.
Известен способ получения 15-(4-иодфенил)-3-(RS)-метилпентадекановой кислоты, который основан на синтезе триазенов через пара-аминозамещенную жирную кислоту [М.М. Goodman, F.F. Knapp. New Myocardial Imaging Agents: Synthesis of 15-(p-Iodophenyl)-3(R,S)-methylpentadecanoic Acid by Decomposition of a 3,3-(1,5-Pentanediyl)triazene Precursor // J. Org. Chem. 1984. 49, №13. Р.2322]. Метод включает в себя четыре стадии: однореакторное таллилирование с последующим замещением на нитрозогруппу; восстановление до аминопроизводного; синтез триазена; введение атома иода (Фиг 3).
Главным недостатком этого метода является многостадийность процесса получения и использование высокотоксичного трифторацетат таллия.
Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 15-(4-иодфенил)-3-(RS)-метилпентадекановой кислоты [М.М. Goodman, G. Kirsch, F.F. Knapp. Synthesis and Evaluation of Radioiodinated Terminal p-lodophenyl-Substituted α- and P-Methyl-Branched Fatty Acids // J. Med. Chem. 1984. 27, №2. P.390-397], в котором первоначально в результате реакции электрофильного замещения пара-селективно вводится атом таллия, который в последующем замещается на иод действием иодид-иона (Фиг 2).
Главным недостатком этого метода является использование высокотоксичного трифторацетат таллия, кроме того, 5% орто-изомера при этом все же образуется.
Метод обеспечивает 95%-ную пара-селективность. Однако использование высокотоксичных солей таллия является существенным недостатком этих методов. В связи с этим является актуальным поиск экологически безопасных методов селективного пара-иодирования фенилжирных кислот.
Новая техническая задача - упрощение способа, повышение селективности способа, повышение его функциональности, позволяющей расширить ассортимент целевых продуктов.
3
2
4
Для решения поставленной задачи в способе получения п-иодфенилжирных кислот, включающем получение промежуточного продукта с последующим введением атома иода, на первом этапе получают иодониевую соль на основе фенилжирной кислоты и диацетоксииодбензола в среде уксусной кислоты и в присутствии серной кислоты, при температуре загрузки исходных соединений 0-5°C и дальнейшей температуре проведения реакции 20-28°C, при этом получение иодониевой соли проводят при мольном соотношении фенилжирной кислоты и диацетоксииодбензола (ДИБ) 1:1.1, при перемешивании в течение 5 часов, иодониевую соль выделяют в виде малорастворимого в воде иодоний иодида, для этого в реакционную смесь добавляют водный раствор калий иодида, выделившийся при этом осадок иодоний иодида отделяют фильтрацией, далее иодониевую соль разлагают кипячением в толуоле, о завершении разложения судят по растворению кристаллов иодониевой соли, нерастворимых в толуоле, после этого для выделения п-иодфенилжирной кислоты в реакционную массу добавляют водный раствор NaHCO, отделяют водную фазу, подкисляют серной кислотой, экстрагируют п-иодфенилжирную кислоту этилацетатом, обезвоживают этилацетатную фракцию безводным NaSO, растворитель отгоняют под вакуумом и получают п-иодфенилжирную кислоту.
Также для получения 6-(4-иодфенил)гексановой кислоты используют фенилгексановую кислоту.
Также для получения 15-(4-иодфенил)пентадекановой кислоты используют фенилпентадекановую кислоту.
Также для получения 15-(4-иодфенил)-3-(RS)-метилпентадекановой кислоты используют фенил-3-(RS)-метилпентадекановую кислоту.
Способ осуществляют следующим образом
Для получения иодониевых солей на основе ДИБ и фенилжирных кислот в качестве фенилжирных кислот используют фенилгексановую, фенилпентадекановую, фенил-3-(RS)-метилпентадекановую кислоты. Синтез иодониевой соли на основе ДИБ и фенилжирной кислоты проводится при комнатной температуре 20-28°C в среде уксусной кислоты и в присутствии концентрированной серной кислоты. Перед введением серной кислоты реакционную массу, содержащую ДИБ, уксусную кислоту и фенилжирную кислоту, охлаждают до 0-5°C. Прикапывание серной кислоты проводят при температуре 0-5°C. Далее реакцию ведут при комнатной температуре в течение 5 часов при перемешивании реакционной массы. Также, получение иодониевой соли на основе ДИБ и фенилжирной кислоты проводят при следующих мольных соотношениях исходных веществ: фенилжирная кислота - ДИБ - 1:1.1. Также для выделения иодониевой соли, производят замену аниона соли, сульфат-иона на иодид-ион. Иодоний иодиды обладают ограниченной растворимостью в воде, поэтому для выделения иодониевой соли в реакционную массу вводят водный раствор калий иодида и перемешивают в течение часа.
3
2
4
Образовавшийся осадок иодониевой соли отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Также иодониевая соль представляет собой кристаллы бледно-желтого цвета, весьма устойчивые при комнатной температуре, но чувствительные к воздействию света. Поэтому оптимально хранение иодониевой соли в темноте при температуре 10°C. Также в способе получения п-иодфенилжирных кислот иодониевую соль на основе ДИБ и фенилжирной кислоты подвергают термическому разложению, приводящему к образованию п-иодфенилжирной кислоты и иодбензола. Разложение ведут в среде толуола при кипячении. Реакцию завершают при растворении иодониевой соли, т.к. образующаяся при этом п-иодфенилжирная кислота, в отличие от ее иодониевой соли, хорошо растворима в толуоле. Для выделения п-иодфенилжирной кислоты к раствору добавляют водный раствор NaHCO, водную фазу отделяют, подкисляют серной кислотой, затем экстрагируют п-иодфенилжирную кислоту этилацетатом. Этилацетатное извлечение сушат NaSO (безводным), растворитель отгоняют под вакуумом.
В предлагаемом способе получения п-иодфенилжирных кислот, иодирование осуществляют в два этапа. Первоначально на основе фенилжирной кислоты и соединения поливалентного иода (СПИ) синтезируют иодониевую соль, которую в последующем подвергают разложению, приводящему к селективному введению атома иода в пара-положение ароматического кольца фенилжирной кислоты.
Отличительные признаки проявили в заявляемой методике совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста. Предлагаемая совокупность признаков не описана в патентной и научно-технической литературе. Способ апробирован в лабораторных условиях.
Примеры конкретных способов получения п-иодфенилжирных кислот
Пример 1. Получение 6-(4-иодфенил)гексановой кислоты
2
3
3
2
4
Фенилгексановую кислоту (1 ммоль, m=0.192 г) и ДИБ (1.1 ммоль, m=0.355 г) в 5 мл уксусной кислоты охлаждают до 5°C и при интенсивном перемешивании по каплям добавляют 0.3 мл концентрированной серной кислоты. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем реакционную массу охлаждают до 0-5°C и при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавляют водный раствор KI (0.350 г в 4 мл воды). Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение часа. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре водой до нейтральной среды фильтрата. Полученные кристаллы иодониевой соли бледно-желтого цвета высушивают в темноте при комнатной температуре. Далее кристаллы вносят в 4 мл толуола, в присутствии 0.035 г KI кипятят в течение 10 минут до полного растворения кристаллов иодониевой соли. К охлажденному раствору добавляют NaSO и перемешивают до исчезновения цвета иода в растворе. Для выделения п-иодфенилжирной кислоты к раствору добавляют водный раствор NaHCO, водную фазу отделяют, подкисляют серной кислотой, затем экстрагируют 6-(4-иодфенил)гексановую кислоту этилацетатом (2×10 мл). Этилацетатное извлечение сушат NaSO (безводным), растворитель отгоняют под вакуумом. Выход 0.230 г (71%).
1
13
3
,4
4
5
6
3
аром
аром
3
аром
Спектр ЯМР H (300 МГц, CDCl, δ, м.д., J, Гц): 1.41 (м, 2Н, ), 1.64 (м, 4Н, ), 2.38 (т, 2Н, , J=8.0 Гц), 2.58 (т, 2Н, , J=8.6 Гц), 6.80 (д 2Н, J=9.0 Гц), 7.61 (д, 2Н, J=9.0 Гц), 10.82 (с, 1Н, COOH). Спектр ЯМР С (75 МГц, δ, м.д. (CDCl): 24.43 (C), 28.51 (C), 30.86 (C), 34.02 (C), 35.17 (C), 90.78 ((C-I), 130.46, 137.32, 141.75 (С), 179.71 (COOH).
Пример 2. Получение 15-(4-иодфенил)пентадекановой кислоты
2
3
3
2
4
Фенилпентадекановую кислоту (1 ммоль, m=0.320 г) и ДИБ (1.1 ммоль, m=0.355 г) в 5 мл уксусной кислоты охлаждают до 5°C и при интенсивном перемешивании по каплям добавляют 0.3 мл концентрированной серной кислоты. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем реакционную массу охлаждают до 0-5°C и при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавляют водный раствор KI (0.350 г в 4 мл воды). Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение часа. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре водой до нейтральной среды фильтрата. Полученные кристаллы иодониевой соли бледно-желтого цвета высушивают в темноте при комнатной температуре. Далее кристаллы вносят в 4 мл толуола, в присутствии 0.035 г KI кипятят в течение 10 минут до полного растворения кристаллов иодониевой соли. К охлажденному раствору добавляют NaSO и перемешивают до исчезновения цвета иода в растворе. Для выделения п-иодфенилжирной кислоты к раствору добавляют водный раствор NaHCO, водную фазу отделяют, подкисляют серной кислотой, затем экстрагируют 15-(4-иодфенил)пентадекановую кислоту этилацетатом. Этилацетатное извлечение сушат NaSO (безводным), растворитель отгоняют под вакуумом. Выход 0.279 г (62%).
1
3
аром
аром
Спектр ЯМР H (300 МГц, CDCl, δ, м.д., J, Гц): 1.28 (м, 20Н, ), 1.64 (м, 4Н, ), 2.37 (т, 2Н, , J=8.0 Гц), 2.56 (т, 2Н, , J=8.6 Гц), 6.94 (д 2Н, J=9.0 Гц), 7.60 (д, 2Н, J=9.0 Гц), 10.75 (с, 1Н, COOH).
Пример 3. Получение 15-(4-иодфенил)-3-(RS)-метилпентадекановой кислоты
2
3
2
2
4
3
2
3
аром
аром
1
Фенил-3-(RS)-метилпентадекановую кислоту (1 ммоль, m=0.330 г) и ДИБ (1.1 ммоль, m=0.355 г) в 5 мл уксусной кислоты охлаждают до 5°C и при интенсивном перемешивании по каплям добавляют 0.3 мл концентрированной серной кислоты. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем реакционную массу охлаждают до 0-5°C и при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавляют водный раствор KI (0.350 г в 4 мл воды). Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение часа. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре водой до нейтральной среды фильтрата. Полученные кристаллы иодониевой соли бледно-желтого цвета высушивают в темноте при комнатной температуре. Далее кристаллы вносят в 4 мл толуола, в присутствии 0.035 г KI кипятят в течение 10 минут до полного растворения кристаллов иодониевой соли. К охлажденному раствору добавляют NaSO и перемешивают до исчезновения цвета иода в растворе. Для выделения п-иодфенилжирной кислоты добавляют водный раствор NaHCO, водную фазу отделяют, подкисляют серной кислотой, затем экстрагируют 15-(4-иодфенил)-3-(RS)-метилпентадекановую кислоту этилацетатом. Этилацетатное извлечение сушат NaSO (безводным), растворитель отгоняют под вакуумом. Выход 0.350 г (76%). Спектр ЯМР H (300 МГц, (CD)CO, δ, м.д., J, Гц): 0.95 (д, 3Н, CH, J=7.3 Гц), 1.30 (м, 20Н, ), 1.60 (м, 2Н, ), 2.07 (м, 1Н, ), 2.29 (м, 2Н, ), 2.58 (т, 2Н, , J=8.6 Гц), 7.04 (д 2Н, J=9.0 Гц), 7.63 (д, 2Н, J=9.0 Гц), 10.70 (с, 1Н, COOH).
13
5
13
6
7-12
14
3
,15
4
2
3
2
3
аром
Спектр ЯМР С (75 МГц, (CD)CO, δ, м.д.): 19.72 (CH), 26.91 (C), 29.23 (C), 29.64 (C), 29.64 (C), 31.31 (C), 31.54 (C), 35.46 (C), 36.69 (C), 41.60 (C), 90.52 ((С-I), 130.58, 137.25, 142.55 (С), 179.55 (COOH).
Пример 4. Получение 6-(4-иодфенил)гексановой кислоты при 20-28°C
2
3
3
2
4
К смеси фенилгексановой кислоты (1 ммоль, m=0.192 г) и ДИБ (1.1 ммоль, m=0.355 г) в 5 мл уксусной кислоты при интенсивном перемешивании по каплям добавляют 0.3 мл концентрированной серной кислоты. Реакционная масса приобретает интенсивно-бурый цвет. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавляют водный раствор KI (0.350 г в 4 мл воды). Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение часа. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре водой до нейтральной среды фильтрата. Полученные кристаллы иодониевой соли коричневого цвета высушивают в темноте при комнатной температуре. Далее кристаллы вносят в 4 мл толуола, в присутствии 0.035 г KI кипятят в течение 10 минут до полного растворения кристаллов иодониевой соли. К охлажденному раствору добавляют NaSO и перемешивают до исчезновения цвета иода в растворе. Для выделения п-иодфенилжирной кислоты добавляют водный раствор NaHCO, водную фазу отделяют, подкисляют серной кислотой, затем экстрагируют 6-(4-иодфенил)гексановую кислоту этилацетатом (2×10 мл). Этилацетатное извлечение сушат NaSO (безводным), растворитель отгоняют под вакуумом. Выход 0.110 г (34%).
1
13
3
,4
4
5
6
3
аром
аром
3
аром
Спектр ЯМР C (300 МГц, CDCl, δ, м.д., J, Гц): 1.41 (м, 2Н, ), 1.64 (м, 4Н, ), 2.38 (т, 2Н, , J=8.0 Гц), 2.58 (т, 2Н, , J=8.6 Гц), 6.80 (д 2Н, J=9.0 Гц), 7.61 (д, 2Н, J=9.0 Гц), 10.82 (с, 1Н, COOH). Спектр ЯМР C (75 МГц, δ, м.д. (CDCl): 24.43 (C), 28.51 (С), 30.86 (C), 34.02 (C), 35.17 (C), 90.78 ((C-I), 130.46, 137.32, 141.75 (С), 179.71 (COOH).
Пример 5. Получение 6-(4-иодфенил)гексановой кислоты при времени получения иодониевой соли 2 часа
2
3
3
2
4
Фенилгексановую кислоту (1 ммоль, m=0.192 г) и ДИБ (1.1 ммоль, m=0.355 г) в 5 мл уксусной кислоты охлаждают до 5°C и при интенсивном перемешивании по каплям добавляют 0.3 мл концентрированной серной кислоты. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную массу охлаждают до 0-5°C и при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавляют водный раствор KI (0.350 г в 4 мл воды). Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение часа. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре водой до нейтральной среды фильтрата. Полученные кристаллы иодониевой соли бледно-желтого цвета высушивают в темноте при комнатной температуре. Далее кристаллы вносят в 4 мл толуола, в присутствии 0.035 г KI кипятят в течение 10 минут до полного растворения иодониевой соли. К охлажденному раствору добавляют NaSO и перемешивают до исчезновения цвета иода в растворе. Для выделения п-иодфенилжирной кислоты добавляют водный раствор NaHCO, водную фазу отделяют, подкисляют серной кислотой, затем экстрагируют 6-(4-иодфенил)гексановую кислоту этилацетатом (2×10 мл). Этилацетатное извлечение сушат NaSO (безводным), растворитель отгоняют под вакуумом. Выход 0.163 г (51%).
1
13
3
,4
4
5
6
3
аром
Наром
3
аром
Спектр ЯМР H (300 МГц, CDCl, δ, м.д., J, Гц): 1.41 (м, 2Н, ), 1.64 (м, 4Н, ), 2.38 (т, 2Н, , J=8.0 Гц), 2.58 (т, 2Н, , J=8.6 Гц), 6.80 (д 2Н, J=9.0 Гц), 7.61 (д, 2, J=9.0 Гц), 10.82 (с, 1Н, СООН). Спектр ЯМР С (75 МГц, δ, м.д. (CDCl): 24.43 (C), 28.51 (C), 30.86 (C), 34.02 (C), 35.17 (C), 90.78 ((C-I), 130.46, 137.32, 141.75 (С), 179.71 (COOH).
Пример 6. Получение 6-(4-иодфенил)гексановой кислоты при времени получения иодониевой соли 8 часов
2
3
3
2
4
Фенилгексановую кислоту (1 ммоль, m=0.192 г) и ДИБ (1.1 ммоль, m=0.355 г) в 5 мл уксусной кислоты охлаждают до 5°C и при интенсивном перемешивании по каплям добавляют 0.3 мл концентрированной серной кислоты. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 8 часов. Затем реакционную массу охлаждают до 0-5°C и при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавляют водный раствор KI (0.350 г в 4 мл воды). Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение часа. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре водой до нейтральной среды фильтрата. Полученные кристаллы иодониевой соли бледно-желтого цвета высушивают в темноте при комнатной температуре. Далее кристаллы вносят в 4 мл толуола, в присутствии 0.035 г KI кипятят в течение 10 минут до полного растворения иодониевой соли. К охлажденному раствору добавляют NaSO и перемешивают до исчезновения цвета иода в растворе. Для выделения п-иодфенилжирной кислоты добавляют водный раствор NaHCO, водную фазу отделяют, подкисляют серной кислотой, затем экстрагируют 6-(4-иодфенил)гексановую кислоту этилацетатом (2×10 мл). Этилацетатное извлечение сушат NaSO (безводным), растворитель отгоняют под вакуумом. Выход 0.455 г (70.2%).
1
13
3
,4
4
5
6
3
аром
аром
3
аром
Спектр ЯМР H (300 МГц, CDCl, δ, м.д., J, Гц): 1.41 (м, 2Н, ), 1.64 (м, 4Н, ), 2.38 (т, 2Н, , J=8.0 Гц), 2.58 (т, 2Н, , J=8.6 Гц), 6.80 (д 2Н, J=9.0 Гц), 7.61 (д, 2Н, J=9.0 Гц), 10.82 (с, 1Н, COOH). Спектр ЯМР С (75 МГц, δ, м.д. (CDCl): 24.43 (C), 28.51 (C), 30.86 (C), 34.02 (C), 35.17 (C), 90.78 ((C-I), 130.46, 137.32, 141.75 (С), 179.71 (COOH).
Пример 7. Получение 6-(4-иодфенил)гексановой кислоты при соотношении фенилгексановая кислота - ДИБ - 1:1.5
2
3
3
2
4
Фенилгексановую кислоту (1 ммоль, m=0.192 г) и ДИБ (1.5 ммоль, m=0.490 г) в 5 мл уксусной кислоты охлаждают до 5°C и при интенсивном перемешивании по каплям добавляют 0.3 мл концентрированной серной кислоты. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем реакционную массу охлаждают до 0-5°C и при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавляют водный раствор KI (0.350 г в 4 мл воды). Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение часа. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре водой до нейтральной среды фильтрата. Полученные кристаллы иодониевой соли светло-коричневого цвета высушивают в темноте при комнатной температуре. Далее кристаллы вносят в 4 мл толуола, в присутствии 0.035 г KI кипятят в течение 10 минут до полного растворения кристаллов иодониевой соли. К охлажденному раствору добавляют NaSO и перемешивают до исчезновения цвета иода в растворе. Для выделения п-иодфенилжирной кислоты, к раствору добавляют водный раствор NaHCO, водную фазу отделяют, подкисляют серной кислотой, затем экстрагируют 6-(4-иодфенил)гексановую кислоту этилацетатом (2×10 мл). Этилацетатное извлечение сушат NaSO (безводным), растворитель отгоняют под вакуумом. Выход 0.200 г (63.2%).
1
3
4,5
2
6
13
3
,4
4
5
6
3
2
2
2
2
аром
аром
3
аром
Спектр ЯМР H (300 МГц, CDCl, δ, м.д., J, Гц): 1.41 (м, 2H, CH ), 1.64 (м, 4H, CH ), 2.38 (m, 2H, CH , J=8.0 Гц), 2.58 (m, 2H, CH , J=8.6 Гц), 6.80 (д 2H, J=9.0 Гц), 7.61 (д, 2H, J=9.0 Гц), 10.82 (с, 1H, COOH). Спектр ЯМР С (75 МГц, δ, м.д. (CDCl: 24.43 (C), 28.51 (C), 30.86 (C), 34.02 (C), 35.17 (C), 90.78 ((C-I), 130.46, 137.32, 141.75 (C), 179.71 (COOH).
Обоснование режима
Экспериментальным путем подобран оптимальный температурный режим получения п-иодфенилжирных кислот[6-(4-иодфенил)гексановой кислоты 15-(4-иодфенил)пентадекановой кислоты, 15-(4-иодфенил)-3-(RS)-метилпентадекановой кислоты].
Установлено, что загрузка исходных веществ должна производиться при охлаждении (0-5°C), в дальнейшем реакцию можно проводить при 20-28°C. Увеличение температуры загрузки исходных соединений до 20-28°C приводило к снижению выхода на 37% (пример 1, 4).
Оптимальным соотношением фенилжирной кислоты и ДИБ является 1:1.1, увеличение количества ДИБ снижало селективность процесса, о чем свидетельствует выделение иода в ходе реакции и снижение выхода п-иодфенилжирной кислоты на 7.8% (пример 1, 7).
Оптимальным временем получения иодониевой соли является 5 часов. Уменьшение времени перемешивания фенилжирной кислоты и ДИБ приводило к неполной конверсии фенилжирной кислоты в иодониевую соль, и соответственно, к уменьшению выхода целевой п-иодфенилжирной кислоты на 20%. Увеличение времени реакции до 8 часов практически не изменяло выхода целевого продукта (пример 1, 5, 6).
ПРИЛОЖЕНИЕ
Фигура 1 - Схема получения п-иодфенилжирных кислот
Фигура 2 - Схема синтеза 15-(p-иодфенил)-3-R,S-метилпентадекановой кислоты
Фигура 3 - Схема синтеза 15-(p-иодфенил)-3-R,S-метилпентадекановой кислоты