Выбор терапии нитратами у больных стабильной стенокардией напряжения: сравнительное исследование обычных таблеток изосорбида динитрата и различных лекарственных форм изосорбид-5-мононитрата

ВЫБОР ТЕРАПИИ НИТРАТАМИ У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ: СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОБЫЧНЫХ ТАБЛЕТОК ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТА И РАЗЛИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ИЗОСОРБИД-5-МОНОНИТРАТА

В.А. Егоров, Е.В. Шилова, С.Ю. Марцевич

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий, Москва

Выбортерапии нитратамиубольныхстабильной стенокардией напряжения: сравнительное исследование обычныхтаблеток изосорбидадинитрата и различных лекарственных форм изосорбид-5-мононитрата

В.А. Егоров, Е.В. Шилова, С.Ю. Марцевич

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий, Москва

Цель. Изучить эффективность и переносимость различных лекарственных форм изосорбид-5-мононитрата (ИМН) у больных со стабильной стенокардией напряжения в сравнении со стандартной терапией обычными таблетками изосорбида динитрата (ИДН).

Материал и методы. В открытое рандомизированное сравнительное перекрестное исследование было включено 22 (5 женщин и 1 7 мужчин) больных стабильной стенокардией напряжения II или III функционального класса. Больные были разделены на три группы, каждая из которых попеременно получала в течение 4 нед каждый из исследуемых препаратов. ИДН (Нитросорбид, Нижфарм, Россия) в таблетках по 10 мг назначался 3 раза в день; ИМН (Моночинкве, Берлин-Хеми, Германия) в таблетках по 20 мг назначался 2 раза в день. Если указанные препараты через 1 нед не оказывали желаемого эффекта (по клиническим данным), то их доза удваивалась. Пролонгированная форма ИМН (Моночинкве ретард, Берлин-Хеми, Германия) в капсулах по 50 мг назначалась 1 раз в день. Эффективность исследуемых препаратов оценивали по динамике клинических проявлений, количеству приступов стенокардии, потребности в коротко действующем сублингвальном нитроглицерине, а также по динамике толерантности к повседневной физической нагрузке.

Результаты. Исследование завершили 18 больных, 2-е выбыли из-за нарушения протокола исследования, 2-е - из-за развившихся побочных эффектов (головная боль). В группе больных, получавших ИДН в подобранной дозе, антиангинальный эффект отмечался у 15 (83,3%) пациентов: число приступов стенокардии уменьшилось на 39,6%, а потребность в короткодействующем нитроглицерине снизилась на 47,7%. Моночинкве в подобранной дозе был эффективен у 1 б (88,9%) больных: число приступов стенокардии через 4 недели терапии снизилось на 60%, потребность в приёме коротко действующего нитроглицерина сократилась на 63%. Хорошая антиангинальная эффективность при приеме Моночинкве ретард отмечалась у 18 (100%) больных: число приступов стенокардии через 4 нед снизилось на 72%, потребность в приёме коротко действующего нитроглицерина снизилась в группе на 84,8%. Достоверных различий по частоте и интенсивности головной боли, развивавшейся на фоне приема исследуемых препаратов, получено не было.

Заключение. ИМН обеспечивал хороший антиангинальный эффект и был более удобным в применении: препарат умеренно пролонгированного действия (Моночинкве) было достаточно принимать 2 раза в день, а препарат значительного пролонгированного действия (Моночинкве ретард) - 1 раз в день.

Ключевые слова: стабильная стенокардия, изосорбида динитрат, изосорбид-5-мононитрат.

РФК 2008;2:19-22

The choice of nitrate therapy in patients with stable angina: comparative study of isosorbide dinitrate

V.A. Egorov, E.V. Shilova, S.Y Martsevich

State Research center of preventive medicine of Rosmedtechnology, Moscow

Aim. To study efficacy and tolerability of isosorbide-5-mononitrate (IMN) in various presentations in comparison with isosorbide dinitrate (IDN) in usual tablets in patients with stable angina.

Material and Methods. 22 patients (5 women and 1 7 men) with stable angina of II-III functional class were involved into open randomized comparative crossover study Patients were split in 3 groups and received each of studied drugs during 4 weeks. IDN (Nitrosorbide, Nizpharm, Russia) in usual tablets 10 mg prescribed for 3 times a day administration; IMN (Monocinque,Berlin-Chemie, German) in tablets 20 mg prescribed for 2 times a day administration. After 1 week therapy the doses of IDN or IMN doubled if it was clinically necessary. Retarded presentation of IMN (Monocinque Retard, Berlin-Chemie, German) in capsules 50 mg prescribed once daily. Drug efficacy was evaluated by changes in clinical symptoms, number of angina attacks, demand in short-acting sublingual nitroglycerin as well as physical activity tolerance.

Results. After 4 weeks 18 patients completed study, 2 patients dropped out because of protocol nonobservance and 2 patients dropped out because of side effects (headache). IDN therapy in adjusted dose provided antianginal effect in 1 5 (83,3%) patients: a number of angina attacks decreased in 39,6%, short-acting nitroglycerin demand reduced in 47,7%. Monocinque in adjusted dose provided antianginal effect in 16 (88,9%) patients: a number of angina attacks decreased in 60%, short-acting nitroglycerin demand reduced in 63%. Monocinque Retard provided good antianginal effect in 18(100%) patients: a number of angina attacks decreased in 72%, short-acting nitroglycerin demand reduced in 84,8%. There were not significant differences in frequency and severity of headache between studied drugs.

Conclusion. IMN therapy with both presentations (administrated 1 or 2 times a day) was more convenient and effective than IDN (administrated 3 times a day). Keywords: stable angina, isosorbide dinitrate, isosorbide-5-mononitrate.

Rational Pharmacother. Card. 2008;2:19-22

Препараты из группы нитратов продолжают играть важную роль в лечении больных ишемической болезнью сердца (ИБС), страдающих стабильной стенокардией напряжения. Они обладают отчетливым антиан-гинальным действием, улучшая переносимость больными физической нагрузки и уменьшая количество приступов стенокардии. Нитраты наряду с бета-адреноб-локаторами и антагонистами кальция составляют три основные группы антиангинальных препаратов [1,2].

На сегодняшний день нитраты представлены тремя препаратами (нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат) и значительно большим количеством лекарственных форм. Это создает достаточно большие трудности для практических врачей при назначении терапии, в связи с чем выбор для конкретного больного нередко оказывается неоптимальным: назначается либо недостаточно эффективная, либо недостаточно удобная терапия [3].

Как известно, при терапии нитратами должно быть соблюдено два основных принципа: лечение, с одной стороны, должно быть достаточно эффективным и предупреждать возникновение приступов стенокардии, с другой стороны, для предупреждения развития привыкания к нитратам в течение суток обязательно должны создаваться периоды, когда нитрата нет в организме (так называемые «периоды, свободные от действия нитратов») [4].

Для того чтобы соблюсти названные выше принципы терапии нитратами, врач должен четко знать особенности течения ИБС у конкретного больного (частота приступов стенокардии, особенности их возникновения), а также характеристики конкретных препаратов из группы нитратов [5, 6]. Последнее нередко бывает затруднительно, так как объективная информация об особенностях действия данной лекарственной формы нитрата обычно отсутствует (в аннотациях обычно приводятся общие свойства препарата как представителя нитратов). В связи с этим сравнительные исследования, касающиеся изучения конкретных лекарственных форм нитратов, представляются актуальными.

Цель настоящего исследования - изучить эффективность и переносимость различных лекарственных форм изосорбид-5-мононитрата (Моночинкве, Мо-ночинкве ретард) у больных со стабильной стенокардией напряжения в сравнении со стандартной терапией обычными таблетками изосорбида динитрата (Ни-тросорбид).

Материал и методы

Дизайн исследования

Открытое, рандомизированное, сравнительное, перекрестное. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ГНИЦ ПМ. Каждый больной подписывал форму информированного согласия на участие в исследовании.

Больные

В исследование включались больные ИБС, подтвержденной перенесенным инфарктом миокарда или данными коронароангиографии, страдающие стабильной стенокардией напряжения II или III функционального класса (ФК).

Всего в исследование было включено 5 женщин и 1 7 мужчин в возрасте от 40 до 78 лет, средний возраст составил 63 +/-2,45 года. Средняя длительность заболевания составила 7,9+/-2 года. 15 больных страдали стенокардией II ФК (68%), 7 - III ФК (32%). 14 больных в прошлом перенесли инфаркт миокарда, из них 1 - повторный инфаркт миокарда. У 20 (90,9%) больных в качестве сопутствующего заболевания зарегистрирована артериальная гипертония II стадии. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) И! ФК (NYHA) выявлена у 6 (27,3%).

Протокол исследования

За 7 дней до включения в исследование больному отменяли все антиангинальные препараты, кроме нитроглицерина, принимаемого под язык для купирования приступов стенокардии.

Больные были разделены на три группы, каждая из которых попеременно получала 4-недельный курс лечения каждым из исследуемых препаратов с титрованием дозы (где предусмотрено) через 1 неделю после начала лечения.

Клинические проявления заболевания и побочные эффекты исследуемых препаратов больные ежедневно регистрировали в дневнике самонаблюдения в течение всего курса лечения изучаемыми препаратами и в контрольном периоде, регистрировали количество приступов стенокардии и принятых таблеток нитроглицерина, а также количество эпизодов головной боли и ее интенсивность по 10-балльной визуально-аналоговой шкале. Кроме того, у больных на каждом визите фиксировались ЧСС, АД, ЭКГ

Последовательность назначения препаратов определялась методом рандомизации.

Препараты

Изосорбида динитрат (Нитросорбид, «Нижфарм» - Россия) в таблетках по 10 мг назначался 3 раза в день (в 7.00, 12.00 и 19.00 ); изосорбида мононитрат (Моночинкве, Берлин-Хеми, Германия) в таблетках 20 мг назначался 2 раза вдень (в 7:00 и 17.00). Если препарат через 1 неделю не оказывал желаемого эффекта (по клиническим данным), то его доза повышалась: Нитросорбида до 20 мг 3 раза вдень, Моночинкве до 40 мг 2 раза в день; пролонгированная форма изо-сорбида-5-мононитрата (Моночинкве ретард, «Берлин-Хеми») в капсулах по 50 мг назначался 1 раз в день (в 7.00), титрование дозы протоколом не предусматривалось.

Анализ результатов

Эффективность исследуемых препаратов оценивали по динамике клинических проявлений, количеству приступов стенокардии, потребности в сублингвальном приеме нитроглицерина, а также по динамике толерантности к повседневной физической нагрузке. Доза препарата считалась эффективной, если через 1 неделю терапии при анализе дневников отмечалось исчезновение/уменьшение (на 50%) приступов стенокардии или их аналогов, если приступы СН сохранялись (уменьшение приступов менее 50% от исходного), то назначалась вторая доза препарата (где предусмотрено).

Полученные результаты обрабатывались в соответствии со стандартными статистическими методами с помощью программы Microsoft Excel. Для каждого показателя, измеряемого по количественной шкале, определяли среднее значение, стандартную ошибку и отклонение, интервал вариации (минимум и максимум).

Данные представлены как М±т. Результаты первоначально обрабатывали с помощью одномерного дисперсионного анализа. Если выявляли значимые различия, то применяли парный критерий Стьюдента.

Результаты

Исследование завершили 18 больных, 2-е выбыли из-за нарушения протокола исследования, 2-е - из-за развившихся побочных эффектов (головная боль), на фоне приема Нитросорбида - 1, таблеток Моночинкве - 1.

Нитросорбид получали в суточной дозе 30 мг - 2е больных (11,1%), у 16-ти больных (88,9%) потребовалось увеличение суточной дозы препарата до 60 мг Прием Моночинкве в дозе 20 мг сохранялся у 5-ти больных (27,8%), у 13-ти больных потребовалось увеличение дозы препарата вдвое (72,2%). Моночинкве ретард назначался всем больным в дозе 50 мг/сут. Титрование дозы препарата не проводилось.

В группе больных, получавших Нитросорбид в подобранной дозе, антиангинальный эффект отмечался у 15 (83,3%) пациентов: число приступов стенокардии уменьшилось на 39,6%, а потребность в нитроглицерине снизилась на 47,7%.

Моночинкве в подобранной дозе был эффективен у 16 (88,9%) больных: число приступов стенокардии через 4 недели терапии снизилось на 60%, потребность в приёме нитроглицерина сократилась на 63%.

Хорошая антиангинальная эффективность при приеме Моночинкве ретард отмечалась у 18 (100%) больных: число приступов стенокардии через 4 недели снизилось на 72%, потребность в приёме нитроглицерина снизилась в группе на 84,8%.

Более подробные данные о клинической эффективности исследованных препаратов в различные периоды лечения приведены в табл. 1 и 2.

Во время исследования в группе Нитросорбида побочный эффект (головная боль) был отмечен у всех пациентов. Как описано выше, 1 пациент был вынужден отказаться от дальнейшего лечения из-за интенсивной головной боли, возникшей на фоне лечения исследуемым препаратом, еще 3 больных оценили умеренно выраженную головную боль, развившуюся в ответ на проводимую терапию, как побочный эффект, остальные 1 5 пациентов не связывали головную боль низкой интенсивности с приемом препарата.

Такая же тенденция отмечалась в отношении частоты и интенсивности головной боли и на фоне лечения таблетками Моночинкве. 15 пациентов хорошо переносили проводимое лечение, 1 больной выбыл из-за интенсивной головной боли, у троих пациентов развившаяся головная боль (умеренно выраженная) была оценена как побочный эффект

В группе, получавшей Моночинкве ретард, выбывания не было. У 3 пациентов побочным эффектом ста-

Таблица 1. Число приступов стенокардии в различные периоды лечения

Группа терапии Исходно Через Через

(п=18) 1 нед 4 нед

Нитросорбид 4,9±0,7 3,3±0,6* 2.9±0,6**

Моночинкве 4,9±0,8 3,2±0,8** 1.9±0,6***

Моночинкве ретард 5,5±0,8 2 і±0 5***## 1,5±0,4***#

1 О О о' V о о' V о. 1_П о о' V о. значимость различий по отношению к

исходным показателям;

# - р<0,05, ##- р<0,01 - значимость различии между препаратами по отно-

шению к Нитросорбиду.

Таблица 2. Потребность в НТГ

Группа терапии Исходно Через Через

(п=18) 1 нед 4 нед

Нитросорбид 4,5±0,7 3,2±0,7 го 3 1+ 6*

Моночинкве 5,0±1. 1 го ± О 5 1.8±0,5**

Моночинкве ретард 4,7±0,7 1,6±0,4**" 0 7±0 2***##

- 01 ,0 0, < р ,01 0, < -р 5, ,0 0, < -р значимость различий по отношению к

исходным показателям;

# - р<0,05, ##- р<0,01 - значимость различии между препаратами по отно-

шению к Нитросорбиду.

ла головная боль (умеренно выраженная), однако 15 пациентов из группы самостоятельно оценили переносимость и эффективность исследуемого препарата как хорошую (табл. 3).

Достоверных различий по частоте и интенсивности головной боли, развившейся на фоне приема исследованных препаратов, получено не было.

Обсуждение

Проведение сравнительных исследований с разными препаратами одной группы в тех случаях, когда в арсенале врача имеется большой выбор таких препаратов, представляется актуальной задачей. Именно такая ситуация в настоящее время сложилась с нитратами. Как уже отмечалось, эти препараты очень широко представлены на фармацевтическом рынке, причем среди них могут выявляться весьма существенные различия [6]. Все это создает практическому врачу значительные трудности при выборе препарата из группы нитратов. Поэтому получение объективной информации, ка-

Таблица 3. Переносимость терапии

Побочные Нитросорбид Моночинкве Моночинкве

эффекты ретард

Интенсивная 1 1 0

головная боль

Умеренно выраженная

головная боль 3 3 3

Головных болеИ

не отмечалось 15 15 15

сающейся каждого из таких препаратов, имеет большое практическое значение.

В настоящем исследовании с помощью строго спланированного протокола (рандомизированное перекрестное исследование) была объективно оценена эффективность и переносимость нескольких способов лечения стабильной стенокардии напряжения различными препаратами нитратов: обычными таблетками изосорбид динитрат (Нитросорбид) и обычными таблетками изосорбид-5-мононитрат (Моночинкве), которые назначали несколько раз в день, и изосорбид-5-мононитратом значительно пролонгированного действия (Моночинкве ретард), который назначали 1 раз в день. Важно, что все способы назначения были прерывистыми, так как подразумевали создание периода, свободного от действия нитрата, в ночное время (нитросорбид, хотя и назначался 3 раза вдень, но последний раз принимался в 19:00, т.е. к ночи его действие должно было закончиться).

Исследование показало, что при приеме изосорбид-5-мононитрата значительно пролонгированного действия (Моночинкве ретард) наблюдался выраженный антиангинальный эффект, который превосходил эффект изосорбида динитрата (Нитросорбид) практически в 2 раза, а потребность в приеме нитроглицерина для купирования приступов стенокардии в группе снизилась на 70%. Необходимо отметить, что Моночинкве ретард назначался 1 раз в день и протокол исследования не предусматривал титрование дозы этого препарата. Этого оказалось достаточным, чтобы обеспечить антиангинальный эффект в течение всего периода дневной активности больных.

Проведенное исследование показало также, что наиболее частое побочное действие нитратов - головная боль - на фоне применения Моночинкве ретард регистрировалось не чаще, чем при применении Нитро-сорбида и не требовало отмены терапии. Это вполне согласуется с полученными нами ранее данными о переносимости препаратов изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия в сравнении с препаратами изосорбида динитрата умеренно пролонгированного действия [7, 8].

Дополнительно мы сопоставили полученные данные с результатами ранее проведенного исследования по аналогичному протоколу с препаратом изосорбида динитрата пролонгированного действия (Кардикет, Шварц Фарма АГ, Германия). В качестве сравнения Кардикет был выбран как один из представителей этого класса препаратов, часто назначаемый в поликлинических условиях. Сравниваемые группы достоверно не различались по возрасту и тяжести заболевания [8].

При анализе полученных данных (Табл. №4, 5) оказалось, что Кардикет достоверно уступает по эффек-

тивности табл. Моночинкве и Моночинкве ретард как по снижению потребности в приеме НГ, так и по уменьшению количества приступов стенокардии.

Заключение

Таким образом, полученные данные демонстрируют сопоставимость эффектов различных нитратов пролонгированного действия, используемых как в виде изосорбида динитрата, так и в виде изосорбида-5-мононитрата. Показано, что применение препаратов группы ИМН предпочтительнее, т.к. они могут обеспечить лучшую приверженность лечению: препарат умеренно пролонгированного действия (Моночинкве) было достаточно принимать 2 раза в день, а препарат пролонгированного действия (Моночинкве-ретард) -1 раз в день, при этом достигая хорошей антианги-нальной эффективности.

Таблица 4. Динамика приступов стенокардии в различные периоды лечения

Препарат До лечения Через 1 неделю Через 4 недели Д%

M±m M±m M±m

Моночинкве 4,9±0.8 3,2±0.8 1.9±0,6 60.2

Моночинкве ретард 5,5±0.8 2,1 ±0.5 1.5±0,4 72.1

Кардикет 6,9±1,6 5,3±1,3 3,1±0,9 54,4

Таблица 5. Динамика потребности НГ в различные периоды лечения

Препарат До лечения Через 1 неделю Через 4 недели Д%

M±m M±m M±m

Моночинкве 5,0±1.1 2,1 ±0.5 1.8±0,5 63

Моночинкве ретард 4,7±0.7 1,6±0.4 0.7±0,2 84.8

Кардикет 5,5±1,4 3,5±1,2 2,1 ±0,7 59,7

Литература 1. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic

stable angina. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2003;41:1 59-68.

2. Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 1997;18:394-41 3.

3. Wiest F.C., Bryson C.L., Burman M. Suboptimal pharmacotherapeutic management of chronic stable angina in the primary care setting. Am J Med 2004;1 17:23441.

4. AbramsJ. Management of myocardial ischemia: role of intermittent nitrate therapy. Am Heart J. 1990;120:762-5.

5. Марцевич С.Ю. Дебюты ишемической болезни сердца: стратегия диагностики и лечения. Кардиовасктер профилакт 2002;(1):76-83.

6. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Кокурина Е.В. и др. Проблема толерантности к нитратам и пути ее решения у больных стенокардией напряжения. Тер арх 1993;65(9):34-40.

7. Марцевич С.Ю., Егоров В.А.. Козырева М.П., и др. Поиск оптимальных схем назначения нитратов: рандомизированное сравнение эффективности и переносимости двух лекарственных форм - обычных таблеток изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия у больных стабильной стенокардией напряжения. Кардиоваск тер профилакт 2003;(2):53-7.

8. Егоров В.А., Семенова Ю.Э. Роль нитратов в современной терапии хронической ишемической болезни сердца. Лечащий врач. 2005;(4):39-41.