СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ

1. Способ получения фармацевтической системы доставки, включающий стадии, в которых:
а) формируют карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью, который представляет собой продукт реакции природного размолотого или осажденного карбоната кальция с диоксидом углерода и одной или более кислотами в водной среде, причем диоксид углерода образуется in-situ при кислотной обработке и/или подается от внешнего источника;
b) подготавливают по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор;
с) подготавливают по меньшей мере одну рецептурную вспомогательную добавку;
d) смешивают карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью из стадии а), по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор из стадии b) и по меньшей мере одну рецептурную вспомогательную добавку из стадии с); и
е) уплотняют смесь, полученную в стадии d), с помощью роликового уплотнителя при давлении прессования в диапазоне от 4 до 20 бар; и
f) спрессовывают уплотненную прокаткой смесь, полученную в стадии е), для получения фармацевтической системы доставки.
2. Способ по п.1, в котором природный размолотый карбонат кальция выбирают из содержащих карбонат кальция минералов, выбранных из группы, включающей мрамор, мел, доломит, известняк, и их смеси; или осажденный карбонат кальция выбирают из группы, включающей осажденные карбонаты кальция, имеющие арагонитовую, ватеритовую или кальцитовую минералогические кристаллические формы, и их смеси.
3. Способ по любому из п.п. 1 или 2, в котором карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
а) имеет удельную площадь поверхности по методу BET от 20,0 м/г до 200,0 м/г, предпочтительно от 20,0 м/г до 180,0 м/г, более предпочтительно от 30,0 м/г до 160,0 м/г, еще более предпочтительно от 40,0 м/г до 150,0 м/г, и наиболее предпочтительно от 50,0 м/г до 140,0 м/г, измеренную с использованием азота и метода BET согласно стандарту ISO 9277; и/или
d
50
b) включает частицы, имеющие объемный медианный диаметр  зерен от 2,0 до 50,0 мкм, предпочтительно от 2,5 до 25,0 мкм, более предпочтительно от 2,8 до 20,0 мкм, еще более предпочтительно от 3,0 до 10,0 мкм, и наиболее предпочтительно от 4,0 до 8,0 мкм; и/или
3
3
3
с) имеет внутричастичный интрузионный удельный поровый объем в пределах диапазона от 0,15 до 1,35 см/г, предпочтительно от 0,30 до 1,30 см/г, и наиболее предпочтительно от 0,40 до 1,25 см/г, рассчитанный по измерению методом ртутной интрузионной порометрии.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор выбирают из группы, включающей фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор синтетического происхождения, полусинтетического происхождения, природного происхождения, и их комбинации.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором по меньшей мере одна рецептурная вспомогательная добавка
а) представляет собой по меньшей мере одно смазочное средство внутренней фазы и/или смазочное средство внешней фазы; и/или
b) присутствует в общем количестве от около 0,1 вес.% до около 10,0 вес.%, предпочтительно от около 0,3 вес.% до около 5,0 вес.%, более предпочтительно от около 0,5 вес.% до около 2,5 вес.%, в расчете на совокупный вес фармацевтической системы доставки.
6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором стадию е) уплотнения прокаткой проводят при давлении уплотнения прокаткой в диапазоне от 4 до 15 бар, более предпочтительно в диапазоне от 4 до 10 бар, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 4 до 7 бар.
7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором стадия прессования f) представляет собой стадию гранулирования или таблетирования.
8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором уплотненную прокаткой смесь, полученную в стадии уплотнения прокаткой е), подвергают обработке в стадии размалывания перед проведением стадии прессования f).
9. Способ по любому из пп. 1-8, в котором уплотненная прокаткой смесь имеет зерна с размерами от 180 до 710 мкм, полученные просеиванием через сита с различными размерами ячеек, предпочтительно с размерами ячеек 180 мкм, 250 мкм, 355 мкм, 500 мкм и 710 мкм.
10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором фармацевтическая система доставки
а) имеет хрупкость ≤1,10%, измеренную согласно Ph.Eur.4 на таблетках, спрессованных под давлением 100 МПа; и/или
b) удовлетворяет формуле (I)
RCPh
RCPl
(FR)/(FR)≥1,2 (I)
в которой
RCPh
(FR) представляет хрупкость (в %), измеренную согласно Ph.Eur.4, фармацевтической системы доставки RCPh, в которой давление прессования в стадии е) составляет по меньшей мере 15 бар;
RCPl
(FR) представляет хрупкость (в %), измеренную согласно Ph.Eur.4, фармацевтической системы доставки RCPl, в которой давление прессования в стадии е) является меньшим, чем давление прессования, использованное для получения фармацевтической системы доставки RCPh.
11. Способ по любому из пп. 1-10, в котором фармацевтическая система доставки удовлетворяет формуле (II)
RCP
reference
(FL)/(FL)≥1,1 (II)
в которой
RCP
(FL) представляет сыпучесть (в г/с), измеренную согласно Ph.Eur.4 на отверстии с диаметром 7 мм, фармацевтической системы доставки;
reference
(FL) представляет сыпучесть (в г/с), измеренную согласно Ph.Eur.4 на отверстии с диаметром 7 мм, такой же фармацевтической системы доставки, в которой карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью заменен микрокристаллической целлюлозой.
12. Способ по любому из пп. 1-11, в котором фармацевтическая система доставки представляет собой таблетку, минитаблетку, капсулу или гранулу.
13. Применение карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью для улучшения хрупкости фармацевтической системы доставки, причем карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью представляет собой продукт реакции природного размолотого или осажденного карбоната кальция с диоксидом углерода и одной или более кислотами в водной среде, причем диоксид углерода образуется in-situ при кислотной обработке и/или подается от внешнего источника, причем фармацевтическая система доставки
а) имеет хрупкость ≤1,10%, измеренную согласно Ph.Eur.4 на таблетках, спрессованных под давлением 100 МПа; и/или
b) удовлетворяет формуле (II)
RCPh
RCPl
(FR)/(FR)≥1,2 (I)
в которой
RCPh
(FR) представляет хрупкость (в %), измеренную согласно Ph.Eur.4, фармацевтической системы доставки RCPh, в которой давление прессования в стадии е) составляет по меньшей мере 15 бар;
RCPl
(FR) представляет хрупкость (в %), измеренную согласно Ph.Eur.4, фармацевтической системы доставки RCPl, в которой давление прессования в стадии е) является меньшим, чем давление прессования, использованное для получения фармацевтической системы доставки RCPh.
14. Применение карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью для улучшения сыпучести фармацевтической системы доставки, причем карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью представляет собой продукт реакции природного размолотого или осажденного карбоната кальция с диоксидом углерода и одной или более кислотами в водной среде, причем диоксид углерода образуется in-situ при кислотной обработке и/или подается от внешнего источника, причем фармацевтическая система доставки удовлетворяет формуле (II)
RCP
reference
(FL)/(FL)≥1,1 (II)
в которой
RCP
(FL) представляет сыпучесть (в г/с), измеренную согласно Ph.Eur.4 на отверстии с диаметром 7 мм, фармацевтической системы доставки;
reference
(FL) представляет сыпучесть (в г/с), измеренную согласно Ph.Eur.4 на отверстии с диаметром 7 мм, такой же фармацевтической системы доставки, в которой карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью заменен микрокристаллической целлюлозой.
15. Фармацевтическая система доставки, предпочтительно таблетка, минитаблетка, капсула или гранула, полученная способом по любому из пп. 1-12.