КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ MASP-1, И/ИЛИ MASP-2, И/ИЛИ MASP-3 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ НОЧНОЙ ГЕМОГЛОБИНУРИИ

1. Применение композиции, содержащей количество средства, ингибирующего MASP-3, эффективное для ингибирования MASP-3-зависимой активации комплемента, в производстве лекарственного средства для лечения индивидуума, страдающего пароксизмальной ночной гемоглобинурией (PNH).
2. Применение по п. 1, где средством, ингибирующим MASP-3, является по меньшей мере одно из:
(i) моноклонального антитела против MASP-3 или его фрагмента, специфически связывающегося с частью SEQ ID NO: 8;
(ii) средства, ингибирующего MASP-3, ингибирующего запускаемое альтернативным путем накопление C3b;
(iii) средства, ингибирующего MASP-3, ингибирующего созревание фактора D;
(iv) средства, ингибирующего MASP-3, также связывающегося с частью MASP-1 (SEQ ID NO: 10);
(v) средства, ингибирующего MASP-3, являющегося двойным ингибитором MASP-1/MASP-3, связывающимся с консенсусной областью в доменах CUBI-CCP2;
(vi) средства, ингибирующего MASP-3, являющегося двойным ингибитором MASP-1/MASP-3, связывающимся с консенсусной областью в домене CCP2;
(vii) средства, ингибирующего MASP-3, являющегося биспецифическим моноклональным антителом, связывающимся с доменом сериновой протеазы MASP-1 (а/к 449-694 в SEQ ID NO: 10), а также связывающимся с доменом сериновой протеазы MASP-3 (а/к 450-711 в SEQ ID NO: 8);
(viii) средства, ингибирующего MASP-3, также связывающегося с частью MASP-2 (SEQ ID NO: 5);
(ix) средства, ингибирующего MASP-3, являющегося двойным ингибитором MASP-3/MASP-2, связывающимся с консервативной областью в доменах сериновой протеазы MASP-3 и MASP-2;
(x) средства, ингибирующего MASP-3, являющегося биспецифическим моноклональным антителом, связывающимся с доменом сериновой протеазы MASP-3 (а/к 450-711 в SEQ ID NO: 8),
а также связывающимся по меньшей мере с одним из домена сериновой протеазы MASP-2 (а/к 445-682 в SEQ ID NO: 5) или домена CCP1-CCP2 MASP-2 (а/к 300-431 в SEQ ID NO: 5);
(xi) средства, ингибирующего MASP-3, связывающегося с частью MASP-3 (SEQ ID NO: 8) и не ингибирующего MASP-1 или MASP-2;
(xii) средства, ингибирующего MASP-3, специфически связывающегося с частью MASP-3 с аффинностью по меньшей мере в 10 раз выше, чем при связывании с MASP-1 (SEQ ID NO: 10);
(xiii) средства, ингибирующего MASP-3, специфически связывающегося с доменом сериновой протеазы MASP-3 (а/к 450-711 в SEQ ID NO: 8);
(xiv) средства, ингибирующего MASP-3, являющегося панспецифическим ингибитором MASP-1, MASP-2 и MASP-3 и связывающегося с консервативной областью доменов CUB1-EGF-CUB2; и/или
(xv) средства, ингибирующего MASP-3, являющегося триспецифическим ингибитором MASP-1, MASP-2 и MASP-3.
3. Применение по п. 1, дополнительно включающее по меньшей мере одно из: средства, ингибирующего MASP-1, средства, ингибирующего MASP-2, комбинации средства, ингибирующего MASP-1, и средства, ингибирующего MASP-2, и/или ингибитора терминальных компонентов комплемента, ингибирующего расщепление белка комплемента C5.
4. Применение по п. 3, где средством, ингибирующим MASP-1, является по меньшей мере одно из:
(i) моноклонального антитела против MASP-1 или его фрагмента, специфически связывающегося с частью SEQ ID NO: 10;
(ii) средства, ингибирующего MASP-1, специфически связывающегося с частью MASP-1 с аффинностью по меньшей мере в 10 раз выше, чем при связывании с MASP-3 (SEQ ID NO: 8); и/или
(iii) средства, ингибирующего MASP-1, специфически связывающегося с доменом сериновой протеазы MASP-1 (а/к 449-694 в SEQ ID NO: 10).
5. Применение по п. 3, где средством, ингибирующим MASP-2, является моноклональное антитело против MASP-2 или его фрагмент,
специфически связывающийся с частью SEQ ID NO: 5.
6. Применение по любому из пп. 1-5, где композиция повышает выживаемость эритроцитов у индивидуума, проявляющего один или несколько симптомов, выбранных из группы, состоящей из (i) уровней гемоглобина ниже нормальных, (ii) уровней тромбоцитов ниже нормальных, (iii) уровней ретикулоцитов выше нормальных и (iv) уровней билирубина выше нормальных; необязательно, где индивидуума подвергали ранее или в настоящее время подвергают лечению ингибитором терминальных компонентов комплемента, ингибирующим расщепление белка комплемента C5.
7. Применение по п. 3, где ингибитором терминальных компонентов комплемента является гуманизированное антитело против C5 или его антигенсвязывающий фрагмент, такой как экулизумаб.
8. Применение композиции, содержащей количество по меньшей мере одного из средства, ингибирующего MASP-1, и/или средства, ингибирующего MASP-3, эффективное для повышения выживаемости эритроцитов у индивидуума, страдающего пароксизмальной ночной гемоглобинурией (PNH), в производстве лекарственного средства для лечения индивидуума, страдающего PNH.
9. Применение по п. 8, дополнительно включающее средство, ингибирующее MASP-2.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно средство, ингибирующее путь комплемента, где по меньшей мере одно ингибирующее средство содержит средство, ингибирующее MASP-2, и по меньшей мере одно средство, ингибирующее MASP-3, и/или средство, ингибирующее MASP-1, и фармацевтически приемлемый носитель, необязательно, где по меньшей мере одно ингибирующее средство содержит (i) комбинацию первой молекулы, являющейся средством, ингибирующим MASP-3, и второй молекулы, являющейся средством, ингибирующим MASP-2, или (ii) одну молекулу, имеющую активность в качестве средства, ингибирующего MASP-3, и активность в качестве средства, ингибирующего MASP-2.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, где средством, ингибирующим MASP-3, является по меньшей мере одно из:
(i) моноклонального антитела против MASP-3 или его
антигенсвязывающего фрагмента;
(ii) средства, ингибирующего MASP-3, ингибирующего опосредованное MASP-3 расщепление фактора B;
(iii) средства, ингибирующего MASP-3, ингибирующего созревание фактора D;
(iv) средства, ингибирующего MASP-3, являющегося двойным ингибитором MASP-1/MASP-3, связывающимся с консенсусной областью в доменах CUBI-CCP2;
(v) средства, ингибирующего MASP-3, являющегося двойным ингибитором MASP-1/MASP-3, связывающимся с консенсусной областью в домене CCP2;
(vi) средства, ингибирующего MASP-3, являющегося биспецифическим моноклональным антителом, связывающимся с доменом сериновой протеазы MASP-1 (а/к 449-694 в SEQ ID NO: 10), а также связывающимся с доменом сериновой протеазы MASP-3 (а/к 450-711 в SEQ ID NO: 8);
(vii) средства, ингибирующего MASP-3, специфически связывающегося с частью MASP-3 (SEQ ID NO: 8, полноразмерной);
(viii) средства, ингибирующего MASP-3, специфически связывающегося с частью MASP-3 с аффинностью по меньшей мере в 10 раз выше, чем при связывании с MASP-1 (SEQ ID NO: 10);
(ix) средства, ингибирующего MASP-3, специфически связывающегося с доменом сериновой протеазы MASP-3 (а/к 450-711 в SEQ ID NO: 8);
(x) средства, ингибирующего MASP-3, также связывающегося с частью MASP-2 (SEQ ID NO: 5);
(xi) средства, ингибирующего MASP-3, являющегося двойным ингибитором MASP-2/MASP-3, связывающимся с консервативной областью в доменах сериновой протеазы MASP-2 и MASP-3;
(xii) средства, ингибирующего MASP-3, являющегося биспецифическим моноклональным антителом, связывающимся с доменом сериновой протеазы MASP-3 (а/к 450-711 в SEQ ID NO: 8), а также связывающимся по меньшей мере с одним из домена сериновой протеазы MASP-2 (а/к 445-682 в SEQ ID NO: 5) или домена CCP1-CCP2 MASP-2 (а/к 300-431 в SEQ ID NO: 5);
(xiii) средства, ингибирующего MASP-3, являющегося
панспецифическим ингибитором MASP-1, MASP-2 и MASP-3 и связывающегося с консервативной областью в доменах CUB1-EGF-CUB2 трех белков;
(xiv) средства, ингибирующего MASP-3, являющегося триспецифическим ингибитором MASP-1, MASP-2 и MASP-3;
(xv) средства, ингибирующего MASP-3, являющегося антителом против MASP-3, и где композиция дополнительно содержит антитело против MASP-2;
(xvi) средства, ингибирующего MASP-3, являющегося антителом против MASP-3, и где композиция дополнительно содержит антитело против MASP-1; и/или
(xvii) средства, ингибирующего MASP-3, являющегося антителом против MASP-3, и где композиция содержит антитело против MASP-2.
12. Фармацевтическая композиция по п. 10, где средством, ингибирующим MASP-2, является антитело против MASP-2 или его антигенсвязывающий фрагмент.
13. Фармацевтическая композиция по п. 10, где средством, ингибирующим MASP-1, является по меньшей мере одно из:
(i) антитела против MASP-1 или его антигенсвязывающего фрагмента;
(ii) средства, ингибирующего MASP-1, специфически связывающегося с частью MASP-1 с аффинностью по меньшей мере в 10 раз выше, чем при связывании с MASP-3 (SEQ ID NO: 8);
(iii) средства, ингибирующего MASP-1, специфически связывающегося с доменом сериновой протеазы MASP-1 (а/к 449-649 в SEQ ID NO: 10);
(iv) средства, ингибирующего MASP-1, также связывающегося с частью MASP-3 (SEQ ID NO: 8);
(v) средства, ингибирующего MASP-1, также связывающегося с частью MASP-2 (SEQ ID NO: 5);
(vi) средства, ингибирующего MASP-1, являющегося двойным ингибитором MASP-1/MASP-2, связывающимся с консервативной областью в доменах сериновой протеазы MASP-1 и MASP-2;
(vii) средства, ингибирующего MASP-1, являющегося биспецифическим моноклональным антителом, связывающимся с
доменом сериновой протеазы MASP-1 (а/к 449-649 в SEQ ID NO: 10), а также связывающимся по меньшей мере с одним из домена сериновой протеазы MASP-2 (а/к 445-682 в SEQ ID NO: 5) или домена CCP1-CCP2 MASP-2 (а/к 300-431 в SEQ ID NO: 5); и/или
(viii) средства, ингибирующего MASP-1, ингибирующего созревание фактора D.
14. Фармацевтическая композиция по п. 12, где композиция содержит по меньшей мере одно из: антитела против MASP-1 и/или антитела против MASP-3.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 11-14, где антитело или его фрагмент выбраны из группы, состоящей из рекомбинантного антитела, антитела со сниженной эффекторной функцией, химерного и гуманизированного антитела или антитела человека.
16. Фармацевтическая композиция по п. 10, где композицию составляют для системной доставки, такой как подкожная, внутримышечная, внутривенная, внутриартериальная доставка или доставка в виде ингалянта.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая средство, ингибирующее MASP-3, связывающееся с частью MASP-1 (SEQ ID NO: 10, полноразмерная), а также связывающееся с частью MASP-3 (SEQ ID NO: 8), и фармацевтический носитель.
18. Композиция по п. 17, где средство, ингибирующее MASP-3, является по меньшей мере одним из (i) двойного ингибитора MASP-1/MASP-3 или (ii) биспецифического антитела, например биспецифического моноклонального антитела, связывающегося с доменом сериновой протеазы MASP-1 (а/к 449-694 в SEQ ID NO: 10), а также связывающегося с доменом сериновой протеазы MASP-3 (а/к 450-711 в SEQ ID NO: 8).
19. Фармацевтическая композиция, содержащая средство, ингибирующее MASP-3, связывающееся с частью MASP-2 (SEQ ID NO: 5, полноразмерной), а также связывающееся с частью MASP-3 (SEQ ID NO: 8), и фармацевтический носитель.
20. Композиция по п. 19, где средство, ингибирующее MASP-3, является по меньшей мере одним из (i) двойного ингибитора MASP-2/MASP-3 или (ii) биспецифического антитела против MASP-2/MASP-3.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая средство, ингибирующее MASP-3, связывающееся с частью MASP-1 (SEQ ID NO: 10, полноразмерная), связывающееся с частью MASP-2 (SEQ ID NO: 5, полноразмерная), а также связывающееся с частью MASP-3 (SEQ ID NO: 8), и фармацевтический носитель.
22. Композиция по п. 21, где ингибирующим средством является по меньшей мере одно из (i) панспецифического ингибитора MASP или (ii) триспецифического антитела против MASP-1, MASP-2 и MASP-3.