Тайны патогенеза повторных неудач имплантации

DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10030

Тайны патогенеза повторных неудач имплантации

М.Р.Оразов1, Р.Е.Орехов1, Д.П.Камиллова2, Е.С.Силантьева2, Л.М.Михалёва3, И.Д.Мелехина2 :РУДН, Москва 2ГК «Мать и дитя», Москва

3ФГБНУ НИИ Морфологии человека, Москва

Цель работы. Провести систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, об определении, эпидемиологии, этиологии и патогенезе повторных неудач имплантации (ПНИ). Основные положения. Основной причиной возникновения неудач имплантации является нарушение рецептивно-сти эндометрия, в основе патогенеза которого у каждой отдельной пациентки лежат разные этиологические факторы и механизмы, включающие в себя изменения архитектоники, нарушенный иммунный статус, неоангиогенез, вазодилатацию, дефекты факторов свертывания, генетические факторы и даже нарушения биоценоза. Заключение. Повторные неудачи имплантации являются сложной и актуальной проблемой современной репродуктологии, имеющей широкий спектр малоизученных этиологических факторов и патофизиологических механизмов. Рекомендации для диагностики и лечения конкретных пациенток с ПНИ должны разрабатываться в зависимости от этиологии и патогенетического механизма проблемы с применением персонализированных подходов. Необходимо дальнейшее изучение этиологических факторов и расширение знаний о патогенезе ПНИ.

Ключевые слова: экстракорпоральное оплодотворение, повторные неудачи имплантации, вспомогательные репродуктивные технологии.

Secrets of Pathogenesis in Repeated Implantation Failure

M.R.Orazov1, R.E.Orekhov1, D.P.Kamillova2, E.S.Silantieva2, L.M.Mikhaleva3, I.D.Melekhina2 :RUDN University, Moscow

2The MD Medical Group of healthcare centers "Mother and Child", Moscow 33Research Institute of Human Morphology,

Moscow

Objective of this review is systematic analysis of the data available in the modern literature on the definition, epidemiology, etiology, and pathogenesis of repeated implantation failure (RIF). Framework. Defective en-dometrial receptivity is the main reason for implantation failure; its pathogenesis is based on etiological factors and mechanisms, different for each individual patient, including changes in architectonics, impaired immune status, neoangiogenesis, vasodilation, coagulation factor defects, genetic factors, and even biocenosis

imbalance. Conclusion. Repeated implantation failure is a complex and urgent problem of modern reproductol-ogy. It has a wide range of unexplored etiological factors and pathophysiological mechanisms. Guidelines for diagnosis and management of specific patients with RIF should be developed using personalized approach based on the etiology and pathogenetic mechanisms of the RIF. Further study of etiological factors and expansion of knowledge about the pathogenesis of RIF is necessary.

Keywords: in vitro fertilization, repeated implantation failure, assisted reproductive technology.

С момента рождения Луизы Браун 40 лет назад, более 8 млн детей родились в результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и других процедур вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Ежегодно выполняется более 2,5 млн циклов, что приводит к более чем 500 тыс. родов в год [1]. Эволюция ВРТ от классического ЭКО и интрацито-плазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ) к эпохе моделей прогнозирования, использующих искусственный интеллект, в последние годы способствовала всемирной репродуктивной революции. Этиология бесплодия считается многофакторной, некоторые из ключевых аспектов включают генетические аномалии одинаково как мужского, так и женского происхождения, нарушения овуляции, обструкции маточных труб, маточные или перитоне-альные нарушения, связанные с женским бесплодием, а также мужские факторы, такие как низкое качество спермы [2]. В 2019 г. Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) опубликовало пресс-релиз, основанный на статистическом анализе крупного массива данных. По их данным, 20-30% бесплодия связаны с мужскими факторами, 20-35% - с женской этиологией, а 25-40% - это сочетание женского и мужского факторов бесплодия. Оставшиеся 10-20% классифицируются как идиопатическое бесплодие, и большинство этих пар страдают от первичных или повторных неудач имплантации (ПНИ) [3].

Таким образом, несмотря на значительное развитие ВРТ, по-прежнему присутствует высокая распространенность неудачных попыток ЭКО. Существует огромное количество исследований и обзоров, сосредоточенных на различных факторах, от анатомии матки и рецептивности эндометрия до нарушений соединительной ткани и иммунологических факторов, отрицательно или положительно влияющих на показатели успешности ЭКО. Хотя ВРТ и улучшает общие результаты для бесплодных пар, некоторые проблемы до сих пор остаются нерешенными, как, например повторные неудачи имплантации (ПНИ).

Термин повторные неудачи имплантации применим только к пациентам в программах ВРТ. Хотя нет общепринятого формального определения повторной неудачи имплантации, R.Orvieto и соавт. [4] предлагают определение, которое подразумевает три неудачных цикла экстракорпорального оплодотворения с переносом эмбрионов хорошего качества. Исследователи H.B.Zeyneloglu и соавт. [5] согласны, что данная клиническая ситуация может быть установлена после трех неудачных циклов ЭКО, особенно при переносе двух эмбрионов высокого качества. Данные А^топ и соавт. [6] добавляют в определение, что анатомические нарушения эмбриона и снижение рецептивности эндометрия могут играть ключевую роль в развитии ПНИ. В определении также важно учитывать возраст матери и определить,

о о

оо

i

го

-О

•н

.Ci

о

нн

1—

<

М

нн

_J

нн

1—

СС

LU U-

О

ОС

Ш

III

Ш о_

О

ей

1—

О

О

^

с

о

ш о

_а

5

о_

о

с

о_

о

^

<

о_

Б

т

о с^ о с^

оо

о

I—

го

-О

были ли эмбрионы перенесены на стадии дробления или бластоцисты [7]. С.Со^Ыап и соавт. [8] предлагают более полное рабочее определение с учетом возраста матери, количества перенесенных эмбрионов и количества завершенных циклов. Они определяют ПНИ как ненаступление клинической беременности после 4 переносов «свежих» или размороженных эмбрионов хорошего качества у женщин в возрасте до 40 лет [8]. В клиническом протоколе Минздрава РФ 2019 г. такую клиническую ситуацию называют «Повторные неудачные попытки переноса эмбрионов (имплантации)» и относят к ней случаи трех неудачных попыток селективного (еСЕТ или еДЕТ) переноса «свежих» или размороженных эмбрионов у женщин моложе 35 лет, и двух - у женщин 35 лет и старше, при отсутствии каких-либо факторов, снижающих шансы наступления беременности [9].

Неудача имплантации эмбрионов может быть следствием женских, мужских или эмбриональных факторов или специфического типа протокола ЭКО. Каждую клиническую ситуацию следует внимательно изучать, чтобы определить наиболее вероятную этиологию заболевания, поскольку ПНИ - это сложная проблема с несколькими переменными. Существует множество факторов риска ПНИ, включающих возраст матери, курение обоих родителей, повышенный индекс массы тела и уровень стресса [10-14]. Иммунологические факторы, такие как уровень цитокинов и наличие специфических аутоанти-тел, а также любые инфекционные возбудители, приводящие к хроническому эндометриту, должны быть исследованы у каждой отдельной пациентки с ПНИ. Также следует исключать новообразования матки, такие как полипы и миомы, и врожденные анатомические аномалии. Должны быть рассмотрены и оценены анализ спермы, предимплантацион-ный генетический скрининг и рецептивность эндометрия.

Необходимо расширить понимание о патогенезе ПНИ, чтобы предложить новые решения и разработать индивидуальные подходы для конкретных пациентов или групп пациентов.

Патогенетические механизмы неудач имплантации Рецептивность эндометрия

Нельзя говорить об имплантации, не рассмотрев такой важный аспект репродуктивной системы женщины, как рецептивность эндометрия. Имплантация -это сложный процесс, возникающий вследствие правильного взаимодействия между эндометрием и бла-стоцистой. По различным оценкам, на эмбриональные нарушения приходится лишь 30% всех неудач имплантации, в то время как субоптимальная восприимчивость эндометрия и измененный диалог между эмбрионами и эндометрием ответственны за оставшиеся две трети [15]. Восприимчивость эндометрия была предметом обширных дискуссий на протяжении более 80 лет, с того момента, как |.Иоск и соавт. [16] в 1937 г. описали гистологические изменения эндометрия в окне имплантации. С того момента был проделан огромный путь в изучении эндометрия, а проточная цитофлоуметрия и достижения в молекулярной биологии позволили провести дальнейшие исследования перекрестных связей между эмбрионом и эндометрием [17]. Также в изучении рецептивности и имплантации значительно помогает омика - сфера исследований высокочувствительными методами, позволяющими одномоментно изучать изменения на различных молекуляр-

ных уровнях: геномике, транскриптомике, протео-мике, метаболомике и т. д. Понимание физиологии и патофизиологии эндометрия человека революционизируется благодаря использованию омики [18].

Хотя достижения последних лет привели к глубокому пониманию процессов, связанных с перекрестным диалогом эмбриона и эндометрия во время имплантации, причина их нарушений остается загадкой, и значительный прогресс в преобразовании открытий в клинически значимые прогностические тесты и методы лечения субоптимальной восприимчивости эндометрия достигнут не был.

Восприимчивость и селективность эндометрия являются двумя взаимодополняющими концепциями, введенными для описания эндометрия как биосенсора, оценивающего качество эмбриона [19]. Селективность - это встроенная запрограммированная функция эндометрия для распознавания и отклонения эмбрионов с пониженным потенциалом развития. Напротив, восприимчивость позволяет эндометрию обеспечивать оптимальную среду для развития эмбрионов и формирования плаценты.

Обширный метаанализ 2019 г., включивший 163 исследования (88 834 женщины) [20], позволил выделить основные маркеры рецептивности эндометрия, а именно:

• УЗ-маркеры, оцениваются в день введения триггера овуляции и в день переноса эмбриона:

- толщина эндометрия;

- трехлинейная структура;

- объем эндометрия;

- пульсационный индекс маточных артерий;

- показатели сопротивления в маточных, аркуат-ных, радиальных, базальных и спиральных артериях.

• Маточные сокращения в день переноса эмбриона.

• Маркеры в биоптате эндометрия:

- BLC6;

- a-ингибин;

- b-гликан;

- люминальный интегрин av|33;

- лиганд L-селектина;

- аромтаза P450;

- фактор роста эндотелия сосудов A;

- экспрессия матриксных металлопротеиназ и E-кадгерина;

- PEG-a2;

- рецептор hCG-LH;

- фактор);

- колониестимулирующий фактор макрофагов;

- HOXA-10;

- подсчет количества пиноподий электронной микроскопией (минимум на 60 полях при х2000 увеличении);

-ERA.

• Маркеры в аспирате эндометрия:

- концентрация hDP 200 (Human decidua-associa-ted protein 200);

- LIF (лейкемия-ингибирующий фактор);

- ФНО-a;

- ИЛ-18.

• Гистероскопическая оценка:

- кольцевой тип расположения желез и наличие хорошо развитых варикозоподобных сосудов;

- оценка кровотока эндометрия более 29 мл/ мин/100 г.

В то время как некоторые исследования в этом ме-таанализе 2019 г. демонстрировали высокую чувствительность в оценке рецептивности эндометрия определенными маркерами, другие показывали про-

тивоположные данные. Следовательно, выводов относительно клинического применения определенных маркеров в практике репродуктолога сделать невозможно, хотя авторы выделяют УЗИ критерии, а так же тест ERA, как наиболее эффективные [21-23]. Основным фактором, ограничивающим качество доказательств, подтверждающих чувствительность маркеров рецептивности эндометрия, измеренных биопсией, аспиратом жидкости, УЗИ или гистероскопией, была неточность при проведении исследований. Большинство маркеров пока что изучались лишь на маленьких выборках, что приводит к неопределенности в отношении воспроизводимости, истинного их эффекта и клинической ценности.

Иммунологические механизмы

Последние годы в изучении этиопатогенеза повторных неудач имплантации большое значение уделяется иммунологическим механизмам формирования несостоятельности эндометрия, особенно в отсутствии макроспического субстрата или признаков хронического эндометрита.

За реализацию иммунного ответа в полости матки в первую очередь отвечают маточные NK-клетки, Uterine Natural Killer (uNK). Они происходят из линии NK-клеток и отличаются маркером CD56+, однако не обладают такой же способностью разрушать раковые клетки и другие чужеродные молекулы HLA класса 1, следовательно, не оказывают вредного воздействия на имплантированный эмбрион. Из-за сходного фенотипа, CD117+ CD94- CD3-, вполне вероятно, что периферические NK-клетки на 3-й стадии своего развития мигрируют в эндометрий и завершают свое созревание и развитие уже там, впоследствии становясь uNK-клетками [24]. Фактически, они являются доминирующим типом иммунных клеток в слизистой оболочке матки, и было предположено, что именно они играют роль в инвазии тро-фобласта и увеличенном кровотоке по спиральным артериям. Измерение уровня uNK-клеток представляется затруднительным, так как он колеблется в течение менструального цикла из-за изменения уровня прогестерона и других гормонов. В результате, любое изменение гормонального фона у здоровых фертильных женщин может повлиять на уровень клеток uNK без какого-либо влияния на исход беременности.

Во время имплантации паракринные сигналы uNK стимулируют эпителиальные клетки эндометрия с образованием IL-15, VEGF и других факторов, которые могут регулировать пролиферацию uNK-кле-ток. Иммунная паракринная связь между uNK и эпителиальными клетками эндометрия способствует имплантации и развитию трофобласта (рис. 1) [25].

Исследование, опубликованное I.Santillan и соавт. [26] показало, что и уровень периферических NK-кле-ток, и уровень uNK повышен у пациентов с неудачами имплантации. Уровни NK-клеток в крови составляли 13,4 ± 1,2% (диапазон 2,63-29,01) у пациентов с повторными неудачами имплантации и 8,4±0,7% (диапазон 5,72-13,28) - в контрольной группе. Уровень uNK измеряли с помощью биопсии эндометрия, и уровни, превышающие 250 клеток CD56+ на поле высокой мощности, 400х, были обнаружены у 53% пациентов с идиопатическими неудачами имплантации и только у 5% - в группе контроля. Эти измерения стали возможными благодаря визуализации NK-клеток матки с иммуногистохимическим окрашиванием. Хотя пороговые значения все еще требуют стандартизации, анализ NK-клеток может в конечном итоге оказаться полезным для женщин, страдающих идиопати-

Рис 1. Схематическое изображение роли uNK в имплантации

ческими повторными неудачами имплантации [26]. С другой стороны, метаанализ S.Seshadri и соавт. [27], нацеленный на определение роли МК-клеток как в периферической крови, так и в матке при бесплодии, обнаружил некоторые противоречивые данные об их роли. Не было значительных различий в периферических (SMD -0,33; 95% ДИ -1,06; 0,40; р=0,37) и маточных (SMD -1,82; 95% ДИ -4,80; 1,17; £>=0,23) уровнях МК-клеток, выраженных в процентных соотношениях между фертильными и бесплодными женщинами, хотя в исследованиях, в которых они были выражены в виде числовых значений, были значительно более высокие уровни периферических МК-клеток у бесплодных женщин (SMD 3,16; 95% ДИ 1,07; 5,24; р=0,003). Кроме того, уровни МК-клеток, по-видимому, не связаны с уровнем рождаемости у лиц, проходящих программы ЭКО (ОР 0,57; 95% ДИ 0,06; 5,22; р=0,62). В этом исследовании были также зафиксированы значительно более высокие процентные доли периферических Ж-клеток (SMD 1,36; 95% ДИ 0,04; 2,69; р=0,04) и чисел (SMD 0,81; 95% ДИ 0,47; 1,16; р<0,00001), однако не было значимых различий в уровнях иЫК-клеток между женщинами с повторными неудачами имплантации и контрольной группой (SMD 0,40; 95% ДИ -1,24; 2,04; р=0,0,63). Остается неясным, почему измерения МК-клеток в абсолютных и относительных показателях дают разные результаты [27].

G.Sacks и соавт. [28] обнаружили, что у женщин при неудачах имплантации значительно увеличена концентрация периферических МК-клеток -(0,23±0,11)х109/л против (0,20±0,13)х109/л) и их процентное содержание (>18%, пороговое значение) в лимфоцитах по сравнению с группой контроля. Тем не менее, важно отметить, что чувствительность этого теста составляла всего 11%, что говорит о том, что у пациенток с неудачами имплантации может играть роль множество других факторов, способствующих затруднениям в достижении беременности. По мнению авторов исследования, определение уровня МК-клеток нельзя использовать как предиктор неудач имплантации в общей популяции, но можно использовать у женщин с уже установленным диагнозом, чтобы определить, связана ли этиология с их иммунологическим профилем [28].

В метаанализе 2019 г. [29] был сделан вывод, что при изучении когорты бесплодных женщин нет различий в концентрациях МК периферической крови, если при измерении игнорировать фазу менструального цикла. Однако в секреторной фазе авторы наблюдали более высокую долю циркулирующих МК-клеток у женщин, страдающих от бесплодия.

Авторы также изучали зависимость между концентрацией в периферической крови крупных Т-кле-точных гранулярных лимфоцитов (пост-тимусные антиген-праймированные, конститутивно активированные CD3+ CD8+ Т-лимфоциты, характеризующиеся наличием цитотоксических грануляций в цитоплазме и совместной экспрессией CD57 (CD3+ CD8+

о о

оо

£

н

е

а

-О

н р

о

нн

1—

<

М

нн

_J

нн

1—

СС

LU U-

О

ОС

Ш

III

ш о_

О

ей

1—

О

О

^

с

о

ш о

_й

о_

о

с

о_

о

^

<

о_

ГЛ

Рис 3. Сравнение индекса Шеннона биоценоза влагалищных выделений [38]

2,500 ,

Контроль ПНИ

CD57+) и повторными неудачами имплантации. На основании этих данных можно сделать вывод, что уровни CD3-CD56+ и CD8+ CD57+ клеток в периферической крови не связаны с повторными неудачами имплантации и не могут быть рекомендованы в качестве маркеров [29].

На сегодняшний день роль №К-клеток в недостаточности имплантации остается в процессе изучения и вызывает множество контраверсий. Уровень и активность №К-клеток - это всего лишь один аспект иммунной системы у женщин, страдающих бесплодием, и для того, чтобы их анализ стал клинически значимым необходимо накопление большего количества данных.

Роль микроРНК

Многообещающие данные были опубликованы относительно внутриклеточных генетических механизмов формирования несостоятельности эндометрия и неудач имплантации. МикроРНК (miRNA) играют ключевую роль в регуляции экспрессии генов посредством подавления трансляции и контроля посттранскрипционных модификаций. Существуют исследования, показывающие, что микроРНК обеспечивают пути, вовлеченные в регуляционные механизмы репродукции человека, включая формирование и сохранение примордиальных фолликулов, сперматогенез, созревание ооцитов, фолликулогенез и функции желтого тела [31-34]. Ранее была выявлена связь экспрессии микроРНК с бесплодием, синдромом поликистозных яичников, преждевременной недостаточностью яичников и повторными неудачами имплантации [35, 36].

Тринадцать различных микроРНК уже идентифицированы в образцах эндометрия пациенток, с повторными неудачами имплантации, которые предположительно регулируют экспрессию 3800 генов и которые не были обнаружены в группе здоровых женщин. Так же было показано, что десять мик-роРНК сверхэкспрессированы в образцах эндометрия у женщин с повторными неудачами имплантации, включая, miR-23b, miR-199a и miR-145 [37]. Установленная роль микроРНК в имплантации и нарушения их экспрессии при ПНИ обобщены на рис 2.

Роль биоценоза

Важным и малоизученным аспектом состоятельности эндометрия является состояние биоценоза влагалища и эндометрия. Исследование 2019 г., сравнивающее микробиологический состав аспирата эндометрия и влагалищных выделений у женщин с ПНИ с группой контроля, показало, что индекс Шеннона (индекс биоразнообразия) влагалищных выделений

был статистически значимо ниже в группе ПНИ в сравнении с группой контроля (p=0,02) (рис. 3), в то время как сравнение того же показателя в аспиратах эндометрия различий не выявило [38].

Невзвешенное метрическое пространство UniFrac (показатель, используемый для сравнения биологических сообществ) бактериального сообщества в микробиоте аспирата эндометрия показало значительную разницу между группой ПНИ и контрольной группой (p=0,0089). Между тем тот же показатель влагалищных выделений был одинаковым в обеих группах (р=0,38). Микробиота аспирата эндометрия с преобладанием лактобацилл, определяемая по статусу рода Lactobacillus >90%, наблюдалась с большей частотой в группе ПНИ (64,3%), чем в контрольной группе (38,9%) (р=0,13). Аналогичные результаты были получены для микробиоты влагалища, где 67,9% в группе ПНИ и 44,4% в контрольной группе представляли микробиоту с преобладанием лактобацилл (р=0,14). Частота выявления Gardnerella spp. в микробиоте EF составила 39,3% в группе ПНИ и 27,7% в контрольной группе (p=0,53). Burkholderia spp. не была обнаружена ни в одной из микро-биот аспирата эндометрия в контрольной группе, но была обнаружена у 25% группы ПНИ (p=0,032). Некоторые исследования показали, что бактерии рода Burkholderia часто выявляются в полости матки у пациенток, пользующихся внутриматочной контрацептивной системой с левоноргестрелом [39], в другом исследовании авторы предпологают, что Burkholderia spp. может быть одним из потенциальных патогенов, вызывающих тубовариальный абсцесс [40]. Влияние Burkholderia spp. на восприимчивость эндометрия требует дальнейшего изучения. Не было никаких существенных различий в частоте обнаружения определенных видов бактерий в микробиоте влагалища между двумя группами.

Генетические нарушения

В исследовании 2019 г. [41] рассматривалась гипотеза о том, что транскриптомный анализ фолликулярных клеток после неудачных циклов ЭКО может выявить потенциальные причины неудач имплантации и предоставить новую информацию об их патофизиологических механизмах. ПЦР в реальном времени показала 165 дифференциально экспрессиро-ванных генов в группе пациенток с неудачами имплантации по сравнению с группой беременных. Эти гены включали в себя множество провоспали-тельных цитокинов и других факторов, связанных с воспалением. Сверхэкспрессия нескольких факторов, некоторые из которых регулируют активность фактора роста эндотелия сосудов, также указывает на повышенную проницаемость и вазодилатацию в

патогенезе ПНИ. Некоторые гены были связаны с аномальной дифференцировкой и повышенным апоптозом [41]. Таким образом, можно предположить, что неудачи имплантации в циклах ЭКО могут быть связаны с дисбалансом между провоспалитель-ными и противовоспалительными медиаторами.

Относительно нарушений факторов свертывания и их ассоциации с повторными неудачами имплантации перспективные данные были получены в исследовании M.Diaz-Nuñz и соавт в 2019 г. [42]. В этом проспективном исследовании женщины с повторными неудачами имплантации были подвергнуты анализу Thromboin Code с целью выявления 12 генетических вариаций факторов - V Лейдена, V Гонконга, V Кембриджа, II, XIII, XII и А1. Относительно XII фактора свертывания более высокие значения наблюдались в группе ПНИ (70%) по сравнению с контрольной группой (52,94%) и населением Испании в целом (56,5%), р=0,043.

Заключение

Повторные неудачи имплантации являются сложной и многогранной проблемой с широким спектром этиологических факторов и патофизиологических механизмов, которые до сих пор малоизучены и зачастую остаются загадкой. На основании анализа литературы последних лет можно сделать вывод, что до сих пор нет консенсуса относительно дефиниции повторных неудач имплантации, а также методов их лечения. Основной причиной возникновения неудач имплантации является нарушение рецептив-ности эндометрия, в основе патогенеза которого у каждой отдельной пациентки лежат разные этиологические факторы и механизмы, включающие в себя изменения архитектоники эндометрия, нарушенный иммунный статус, неоангиогенез, вазодилатацию, дефекты факторов свертывания, генетические факторы и даже нарушения биоценоза. Рекомендации для диагностики и лечения ПНИ должны разрабатываться в зависимости от конкретного источника проблемы. Следовательно, лучшее, но в то же время самое сложное решение - это персонализированная медицина, индивидуальный подход к каждому пациенту в зависимости от его уникального набора характеристик. Необходимо разработать не один вариант лечения, а множество, в зависимости от конкретной этиологии нарушений. Это станет возможным после расширения знаний о патогенезе и этиологии ПНИ, что может быть осуществимо только благодаря анализам крупных когорт пациентов.

Л итература/References

1. Fauser B.C., Towards the global coverage of a unified registry of IVF outcomes, Reprod Biomed Online. 2019 Feb; 38 (2): 133-137.

2. Bashiri A., Halper K.I., Orvieto R. Recurrent Implantation Failure-update overview on etiology, diagnosis, treatment and future directions. ReprodBiolEndocrinol. 2018 Dec 5;16(1):121.

3. European Society of Human Reproduction and Embryology, ART fact sheet, 18 February 2019.

4. Orvieto R., Brengauz M., Feldman B. GynecolA novel approach to normal responder patient with repeated implantation failures - a case report. Endocrinol. 2015 Jun; 31 (6): 435-7.

5. Zeyneloglu H.B., Onalan G. Remedies for recurrent implantation failure. SeminReprod Med. 2014 Jul; 32 (4): 297-305.

6. Simon A., Laufer N. Assessment and treatment of repeated implantation failure (RIF). J Assist Reprod Genet. 2012 Nov; 29 (11): 1227-39.

7. Rinehart J.J. Recurrent implantation failure: definition. Assist Reprod Genet. 2007 Jul; 24 (7): 284-7.

8. Coughlan C., Ledger W., Wang Q., Liu F., Demirol A., Gurgan T., Cutting R., Ong K., Sallam H., Li T.C. Recurrent implantation failure:

definition and management. Reprod Biomed Online. 2014 Jan; 28 (1): 14-38.

9. Протокол лечения «Вспомогательные репродуктивные технологии и искусственная инсеминация. Клинические рекомендации».!^ РФ 21 февраля 2019 года № 15-4/466-07 / Protokol lecheniya «Vspomogatel'nye reproduktivnye tekhnologii i iskus-stvennaya inseminatsiya. Klinicheskie rekomendatsii».MZ RF 21 fevralya 2019 goda № 15-4/466-07. [im Russian]

10. Bashiri A., Halper K.I., Orvieto R. Recurrent Implantation Failure-update overview on etiology, diagnosis, treatment and future directions. Reprod Biol Endocrinol. 2018; 16: 121.

11. Goldman Randi H. et al , The combined impact of maternal age and body mass index on cumulative live birth following in vitro fertilization. American Journal of Obstetrics & Gynecology. 2019; 221: 6: 617.e1- 617.e13.

12. Sermondade N., Huberlant S., Bourhis-Lefebvre V., Arbo E., Gallot V., Colombani M., Fréour T. Female obesity is negatively associated with live birth rate following IVF: a systematic review and meta-ana-lysis. Hum Reprod Update. 2019 Jul 1; 25 (4): 439-451.

13. Miller N., Herzberger E.H., Pasternak Y. Does stress affect IVF outcomes? A prospective study of physiological and psychological stress in women undergoing IVF. Reprod Biomed Online. 2019 Jul; 39 (1): 93-101.

14. Haimovici F., Anderson J.L., Bates G.W. Stress, anxiety, and depression of both partners in infertile couples are associated with cy-tokine levels and adverse IVF outcome. Am J Reprod Immunol. 2018 Apr; 79 (4): e12832.

15. Franasiak J.M., Forman E.J., Hong K.H., Werner M.D., Upham K.M., Treff N.R., Scott R.T. Jr.. The nature of aneuploidy with increasing age of the female partner: a review of 15 169 consecutive trophec-toderm biopsies evaluated with comprehensive chromosomal screening. Fertil Steril. 2014; 101: 656-663.

16. Rock J., Bartlett M.K. Biopsy studies of human endometrium, criterion of dating and information about amenorrhea, menorrhea, and tissue ovulation. J Am Med Assoc 1937; 108: 2022.

17. Strowitzki T., Germeyer A., Popovici R., von Wolff M. The human endometrium as a fertility-determining factor. Hum Reprod Update. 2006; 12: 617-630.

18. Altmae S., Esteban F.J., Stavreus-Evers A., Simón C., Giudice L., Lessey B.A., Horcajadas J.A., Macklon N.S., D'Hooghe T., Campoy C. et al. Guidelines for the design, analysis and interpretation of 'omics' data: focus on human endometrium. Hum Reprod Update. 2014; 20: 12-28.

19. Macklon N.S., Brosens J.J. The human endometrium as a sensor of embryo quality. BiolReprod. 2014; 91: 98.

20. Gallos C.I., Chu J., Bourne T., Quenby S., Brosens J.J., and Arri Co-omarasamy, Conventional and modern markers of endometrial receptivity: a systematic review and meta-analysis. Human Reproduction Update. 2019; 1-22.

21. Hashimoto T., Koizumi M., Doshida M., Toya M., Sagara E., Oka N., Nakajo Y., Aono N., Igarashi H., Kyono K. Efficacy of the endometrial receptivity array for repeated implantation failure in Japan: a retrospective, two-centers study. Reprod Med Biol. 2017; 16: 290-296.

22. Tan J., Kan A., Hitkari J., Taylor B., Tallon N., Warraich G.,Yuzpe A., Nakhuda G. The role of the endometrial receptivity array (ERA) in patients who have failed euploid embryo transfers. J Assist Reprod Genet. 2018; 35: 683-692.

23. Díaz-Gimeno P., Ruiz-Alonso M., Sebastian-Leon P., Pellicer A., Valbuena D., Simón C. Window of implantation transcriptomic stratification reveals different endometrial subsignatures associated with live birth and biochemical pregnancy. Fertil Steril. 2017; 108: 703-710.

24. Moffett A., Shreeve N. Firstdonoharm: uterinenaturalkiller (NK) cells in assisted reproduction. Hum Reprod. 2015; 30 (7): 1519-25.

25. Gong, Xin & Chen, Zhenzhen & Liu, Yanxia & Lu, Qiudan & Jin, Zhe. Gene Expression Profiling of the Paracrine Effects of Uterine Natural Killer Cells on Human Endometrial Epithelial Cells. International journal of endocrinology. 2014.

26. Santillan I., et al. Where and when should natural killer cells be tested in women with repeated implantation failure? J ReprodImmu-nol. 2015; 108: 142-8.

О c^ О

OO

x

J

ro

-O X

.CP

27. Seshadri S., Sunkara S.K. Natural killer cells in female infertility and recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2014; 20 (3): 429-38.

28. Sacks G., et al. Detailed analysis of peripheral blood natural killer cells in women with repeated IVF failure. Am J Reprod Immunol. 2012; 67 (5): 434-42.

29. Kolanska K., Suner L., Cohen J., Ben Kraiem Y., Placais L. et al, Proportion of Cytotoxic Peripheral Blood Natural Killer Cells and T-Cell Large Granular Lymphocytes in Recurrent Miscarriage and Repeated Implantation Failure: Case-Control Study and Meta-analysis. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2019 Aug; 67 (4): 225-236.

30. Kamalidehghan B., Habibi M., Afjeh S.S., et al. The Importance of Small Non-Coding RNAs in Human Reproduction: A Review Article. ApplClinGenet. 2020;13:1-11. Published 2020 Jan 8. doi:10.2147/TACG.S207491

31. Minogue A.L., Tackett M.R., Atabakhsh E., Tejada G., Arur S. Functional genomic analysis identifies miRNA repertoire regulating C. elegans oocyte development. Nat Commun. 2018; 9 (1): 5318.

32. Krawczynski K., Bauersachs S., Reliszko Z.P., Graf A., Kaczmarek M.M. Expression of microRNAs and isomiRs in the porcine endometrium: implications for gene regulation at the maternal-concep-tus interface. BMC Genomics. 2015; 16: 906.

33. Bhin J., Jeong H.S., Kim J.S., et al. PGC-Enriched miRNAs Control Germ Cell Development. Mol Cells. 2015; 38 (10): 895-903.

34. Harchegani A.B., Shafaghatian H., Tahmasbpour E., Shahriary A. Regulatory functions of MicroRNAs in male reproductive health: a new approach to understanding male infertility. Reprod Sci. 2018.

35. Revel A., Achache H., Stevens J., Smith Y., Reich R. MicroRNAs are associated with human embryo implantation defects. Hum Reprod. 2011; 26 (10): 2830-2840.

36. S0rensen A.E., Wissing M.L., SaloS., Englund A.L.M., Dalgaard L.T. MicroRNAs related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Genes (Basel). 2014; 5 (3): 684-708.

37. Kamalidehghan B., Habibi M., Afjeh S.S., et al. The Importance of Small Non-Coding RNAs in Human Reproduction: A Review Article. ApplClinGenet. 2020; 13: 1-11. Published 2020 Jan 8. doi:10.2147/TACG.S207491

38. Kitaya K., Nagai Y., Arai W., Sakuraba Y., Ishikawa T. Characterization of Microbiota in Endometrial Fluid and Vaginal Secretions in Infertile Women with Repeated Implantation Failure. MediatorsInf-lamm. 2019; 2019: 4893437. Published 2019 May 21. doi:10.1155/2019/4893437

39. Jacobson J.C., Turok D.K., Dermish A.I., Nygaard I.E., Settles M.L. Vaginal microbiome changes with levonorgestrel intrauterine system placement. Contraception. 2014 Aug; 90 (2): 130-5.

40. Nernsai P., Sophonsritsuk A., Lertvikool S., Jinawath A., Chitasom-bat M.N. A case report of Tubo-ovarian abscess caused by Burk-holderiapseudomallei. BMC Infect Dis. 2018 Feb 8; 18 (1): 73.

41. Fortin C.S., Leader A., Mahutte N., Hamilton S., Léveillé M.C., Villeneuve M., Sirard M.A. Gene expression analysis of follicular cells revealed inflammation as a potential IVF failure cause. J Assist Reprod Genet. 2019 Jun; 36 (6): 1195-1210.

42. Diaz-Nuñez M., Rabanal A., Expósito A., et al. Recurrent Miscarriage and Implantation Failure of Unknown Cause Studied by a Panel of Thrombophilia Conditions: Increased Frequency of FXIII Val34Leu Polymorphism. J ReprodInfertil. 2019; 20 (2): 76-82.

Сведения об авторах

Оразов Мекан Рахимбердыевич - д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института Российского университета дружбы народов, Москва

Орехов Роман Евгеньевич - ассистент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института Российского университета дружбы народов, Москва

Камилова Дилором Пулатовна - к.м.н., главный специалист по ЭКО ГК «Мать и дитя», врач акушер-гинеколог, репродуктолог клиники «Мать и дитя» Кунцево, Москва Силантьева Елена Сергеевна - д.м.н., заместитель главного врача по реабилитации Клинического Госпиталя «Лапино», Московская обл., Лапино Михалёва Людмила Михайловна - д.м.н., профессор, директор ФГБНУ НИИ Морфологии Человека, Москва Мелехина Ирина Дмитриевна - врач акушер-гинеколог, репродуктолог клиники «Мать и дитя» Кунцево, Москва