ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ АРТРОЗОАРТРИТА, СОДЕРЖАЩИЙ РЕБАМИПИД В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTION OT TREATMENT OF ARTHROSOARTHRITIS, CONTAINING REBAMIPIDE AS ACTIVE INGREDIENT

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу для профилактики или лечения артрозоартрита, содержащему ребамипид в качестве активного ингредиента.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Артрозоартрит, один из видов артрита, также называется дегенеративным артритом. Говорят, что артрозоартрит - это артрит, вызванный дегенеративными изменениями в хряще и примыкающей кости в синовиальных суставах. То есть артрозоартрит характеризуется постепенной утратой суставного хряща в сочетании с утолщением субхондральной кости, костными наростами на краях суставов и неспецифическим синовиальным воспалением. Артрозоартрит вызывается разрушением хряща, связанным со старением и/или физическим напряжением (например, ожирение, травма и т.д.). Поэтому артрозоартрит вызывает острую боль и/или нарушение подвижности в суставах, несущих весовую нагрузку, таких как коленный сустав и тазобедренный сустав, а пренебрежительное отношение к этому в течение продолжительного времени приводит к деформации суставов.
Обычно артрозоартрит развивается по следующим стадиям: стадия изменения хряща, на которой возникает отек за счет увеличения содержания воды в хряще (стадия 1); стадия фибрилляции, на которой хрящ разрушается, что приводит к эрозии поверхности хряща, обнажению кости и сужению суставной полости (стадия 2); стадия общей редукции хряща, на которой, хотя хондроциты и инициируют компенсаторное формирование хряща, разрушение хряща происходит быстрее, чем формирование хряща (стадия 3); стадия деформации кости, на которой изменение кости приводит к деформации сустава и дисфункции (стадия 4); и стадия изменений суставной мягкой ткани, на которой мягкая ткань становится уплотненной (стадия 5).
Ревматоидный артрит, который принадлежит к другому типу артрита, нежели артрозоартрит, является хроническим аутоиммунным заболеванием, характеризующимся воспалением и пролиферацией синовиальных клеток, и вызывает остеопороз и эрозию костей повсюду в суставах, в отличие от артрозоартрита. Обычно ревматоидный артрит развивается по следующим стадиям: воспаление в синовиальной мембране распространяется на суставные капсулы, связки, сухожилия и т.д. (стадия 1); постепенное разрушение суставного хряща ведет к сужению суставной щели и ослаблению суставной капсулы и связки (стадия 2); воспаление проникает в кость, что приводит к частичной костной эрозии (стадия 3); и в суставе возникает функциональное расстройство (стадия 4). Поэтому ревматоидный артрит и артрозоартрит совершенно различны по своей этиологии и развитию и поэтому методы их лечения также совершенно различны.
2
Лечение артрозоартрита, используемое в уровне техники, включает использование терапевтических средств, например ацетаминофена, трамадола, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), диацерина, глюкозамина и т.д. Среди них о нестероидных противовоспалительных препаратах сообщалось, что они вызывают побочные эффекты в желудочно-кишечном тракте, такие как язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки и т.д. Поэтому, когда эти препараты применяют для пациента, страдающего артрозоартритом и у которого может быть проблема с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, назначают совместно цитопротектор (например, ребамипид и т.д.), блокатор Н-рецепторов (например, циметидин, ранитидин и т.д.) и/или ингибитор протонного насоса (например, омепразол).
В процессе лечения различных пациентов, страдающих артрозоартритом, в клиниках авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что ребамипид как таковой, совместно назначаемый для исключения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, обладает активностью для профилактики или лечения артрозоартрита. Это очень удивительно, поскольку не сообщалось, что ребамипид может иметь отношение к улучшению состояния и/или к терапевтическому воздействию при артрозоартрите.
Поэтому настоящее изобретение обеспечивает фармацевтический состав для профилактики или лечения артрозоартрита, содержащий ребамипид в качестве активного ингредиента.
ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ
В соответствии с аспектом настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический состав для профилактики или лечения артрозоартрита, содержащий ребамипид в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтический состав может быть предназначен для перорального приема и представлять собой, например, твердую лекарственную форму для перорального приема в виде таблеток или капсул. Фармацевтический состав может быть изготовлен в виде единичной лекарственной формы, пригодной для перорального приема ребамипида в дозировке от 0,5 до 50 мг/кг, предпочтительно от 0,6 до 6 мг/кг.
ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Благодаря настоящему изобретению впервые было обнаружено, что ребамипид обладает активностью для профилактики или лечения артрозоартрита. Поэтому фармацевтический состав по настоящему изобретению может быть использован для профилактики или лечения артрозоартрита, отдельно или в сочетании с другим терапевтическим средством (другими терапевтическими средствами) для лечения артрозоартрита.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На ФИГ. 1 представлены результаты, полученные путем наблюдения под микроскопом за бедренными костями и большеберцовыми костями, взятыми у крыс, на седьмой день после индуцирования артрозоартрита.
На ФИГ. 2 представлены результаты, полученные путем гистологического анализа разрушения хрящей с помощью окраски ТРКФ (тартрат-резистентной кислой фосфатазой - примеч. перевод.), сафранином-О и Г-Э (гематоксилином и эозином - примеч. перевод.).
На ФИГ. 3 представлен график, иллюстрирующий степени гистологической активности, рассчитанные на основе гистологического анализа.
ЛУЧШИЙ ПРИМЕР ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с использованием здесь термин "ребамипид" включает все формы ребамипида, такие как безводная форма, гидратная форма (например, полугидратная форма), кристаллические формы и т.д.; и его фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтически приемлемая соль включает неорганическую ионную соль, полученную, например, из кальция, калия, натрия и магния; неорганическую кислую соль, полученную, например, из соляной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, бромистоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты и серной кислоты; органическую кислую соль, полученную, например, из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, янтарной кислоты, виннокаменной кислоты, лимонной кислоты, трихлоруксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, глюконовой кислоты, бензойной кислоты, молочной кислоты, фумаровой кислоты и малеиновой кислоты; соль сульфокислоты, полученную, например, из метансульфокислоты, этансульфокислоты, бензолсульфокислоты, п-толуолсульфокислоты и нафталинсульфокислоты; соль аминокислоты, полученную, например, из глицина, аргинина и лизина; и соль амина, полученную, например, из триметиламина, триэтиламина, аммиака, пиридина и пиколина.
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтический состав для профилактики или лечения артрозоартрита, содержащий ребамипид в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
Как описано в приведенном ниже примере, когда артрозоартрит был индуцирован крысам путем введения йодоацетата натрия 1-замещенного (monosodium iodoacetate, MIA), известного в качестве индуктора артрозоартрита, затем крысам был перорально введен ребамипид, и разрушение хрящей было в значительной степени ингибировано (см. ФИГ. 1). В результате гистологического анализа, когда ребамипид вводился перорально, утрата хряща и его компонентов была аналогична той, что и у нормальных крыс; были отмечены благоприятные изменения в отношении разрушения хряща и деградации его компонентов (см. ФИГ. 2 и ФИГ. 3). Эти результаты показывают, что ребамипид, используемый в качестве цитопротектора, обладает великолепной активностью для лечения артрозоартрита.
Фармацевтический состав по настоящему изобретению включает фармацевтически приемлемый носитель и может быть изготовлен в соответствии с обычными способами в виде лекарственных форм для перорального приема, таких как порошки, гранулы, таблетки, капсулы, суспензии, эмульсии, сиропы или аэрозоли; лекарственных форм для наружного применения; суппозитория или стерилизованного инъекционного раствора. Предпочтительно фармацевтический состав по настоящему изобретению может быть формой для перорального приема, например твердой лекарственной формой в виде таблетки или капсулы. Например, фармацевтический состав по настоящему изобретению может быть в виде имеющейся на рынке таблетки, содержащей ребамипид (например, "Mucosta™ Tablet", Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). Фармацевтически приемлемый носитель включает лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, гуммиарабик, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу 2910, полиэтиленгликоль 6000, поливинилпирролидон, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, диоксид титана, тальк, стеарат магния и минеральное масло, но не ограничивается ими. Фармацевтический состав может дополнительно включать разбавитель или наполнитель, такой как заполнитель, расширитель, связующее, увлажнитель, разрыхлитель или поверхностно-активное вещество. Твердый состав для перорального приема включает, например, таблетку, пилюлю, порошок, гранулу или капсулу. Такие твердые составы могут включать по меньшей мере один наполнитель, выбранный, например, из крахмала, карбоната кальция, сахарозы, лактозы и желатина. Кроме того, такие твердые составы могут дополнительно включать скользящее вещество, такое как стеарат магния или тальк. В частности, фармацевтический состав по настоящему изобретению может быть в виде таблетки, содержащей ребамипид в качестве активного ингредиента и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, диоксид титана, гидроксипропилметилцеллюлозу 2910, полиэтиленгликоль 6000, гидроксипропилцеллюлозу и стеарат магния в качестве носителя. Жидкий состав для перорального приема включает суспензию, раствор, эмульсию или сироп.Кроме того, жидкий состав может включать разбавитель, такой как вода, жидкий парафин; увлажнитель; подсластитель; отдушку или консервант.Состав для парентерального применения включает стерилизованный водный раствор, безводный раствор, суспензию, эмульсию, лиофилизированный состав или суппозиторий. Безводные растворители или суспендирующие вещества включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, или инъецируемые сложные эфиры, например этилолеат.Основами для суппозитория могут быть витепсол, макрогол, Tween 61, масло какао, лаурин или глицеринизированный желатин.
В фармацевтическом составе по настоящему изобретению доза ребамипида может меняться в зависимости от состояния или веса тела пациента, от серьезности заболевания, лекарственных форм, путей введения и периода приема препарата и может быть надлежащим образом определена обычным специалистом. Например, ребамипид может быть назначен в дозировке от 0,1 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,5 до 50 мг/кг, более предпочтительно от 0,6 до 6 мг/кг, в день. Поэтому фармацевтический состав может быть изготовлен в виде единичной лекарственной формы, пригодной для перорального приема ребамипида в дозировке от 0,5 до 50 мг/кг, предпочтительно от 0,6 до 6 мг/кг. Прием может быть один или несколько раз в день. Фармацевтический состав по настоящему изобретению можно также принимать отдельно или в сочетании с другим терапевтическим средством (терапевтическими средствами) для лечения артрозоартрита, например с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и т.д. В случае комбинированного приема терапевтическое средство (терапевтические средства) можно принимать последовательно или одновременно.
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью следующего рабочего примера. Однако следующий рабочий пример предназначен только для иллюстрации, и, таким образом, настоящее изобретение до него или им не ограничивается.
Пример: Оценка терапевтической эффективности ребамипида в отношении артрозоартрита при пероральном приеме
(1) Метод испытаний
Использовались самцы крыс Вистар в возрасте около 5 недель. Йодоацетат
натрия 1-замещенный (MIA) растворили в физиологическом растворе, а затем
ввели крысам в дозировке 4 мг / 50 мкл в правое колено, чтобы индуцировать
артрозоартрит.
Крыс разделили на 3 группы по 5 крыс в каждой группе. Первая группа (без артрита) была группой, которая не проходила лечение, то есть обычной контрольной группой. Вторая группа (MIA) была группой, которой индуцировали артрозоартрит путем введения MIA. Крысам третей группы (MIA+ребамипид) ввели MIA, чтобы индуцировать артрозоартрит, а затем перорально вводили ребамипид каждый день в течение 7 дней.
На седьмой день после MIA индукции бедренные кости и большеберцовые кости были изъяли у крыс каждой группы и затем осмотрели с помощью препаровального микроскопа. После окраски Г-Э осмотрели участки коленных суставов с помощью линз малого увеличения. В результатах ядро имело сине-фиолетовый цвет, а цитоплазма - розовый цвет.После завершения окраски ткани были внимательно осмотрены при разделении на два участка, то есть верхнего участка колена (показано как "БК", что является сокращением от бедренных костей) и нижнего участка колена (показано как "ББК", что является сокращением от большеберцовых костей). Коленные суставы были окрашены сафранином-О, который может показать потери хрящевых протеогликанов. Окраску тартрат-резистентной кислой фосфатазой (ТРКФ) для остеокластов осуществили при 37°С в течение 30 минут, используя набор кислой фосфатазы лейкоцитов (Sigma 387-A, США). ТРКФ-положительные клетки были окрашены в красно-фиолетовый цвет. Многоядерные клетки (имеющие более 3 ядер) считались ТРКФ-положительными клетками (остеокластами), которые были пересчитаны под оптическим микроскопом.
(2) Результаты испытаний
В итоге осмотра с помощью препаровальной лупы бедренных костей и большеберцовых костей, удаленных у крыс каждой группы на 7-й день после индукции MIA, в группе, где не вводили ребамипид, наблюдалось разрушение хрящевых участков (см. красные стрелки средних картинок на ФИГ. 1). Однако в группе, где ребамипид вводили перорально, наблюдалось лишь небольшое разрушение хрящевых участков (см. ФИГ. 1).
И в результате гистологического анализа с помощью окраски ТКРФ, сафранином-О и Г-Э в группе, где не вводили ребамипид, наблюдалось серьезное разрушение хряща, в то время как хрящ оставался интактным без разрушения в группе, где перорально вводили ребамипид (см. ФИГ. 2). То есть в результате гистологического анализа посредством окраски Г-Э было отмечено, что в группе, где перорально вводили ребамипид (MIA+ребамипид), были благоприятные изменения по сравнению с группой MIA. Также в результате анализа посредством окраски сафранином-О для группы, где ребамипид вводили перорально (MIA+ребамипид), было отмечено, что поверхность участка хряща бедренной кости была гладкой и была видна в оранжево-красном цвете, что было аналогично группе без артрита. И напротив, для группы MIA было отмечено, что весь хрящ был еженедельно в пятнах из-за утраты протеогликанов и поверхность его становилась шероховатой. Кроме того, в результате подсчета количества остеокластов в большеберцовой субхондральной кости с помощью окраски ТРКФ количество остеокластов значительно уменьшилось в группе, где вводили ребамипид, по сравнению с группой MIA.
И также были оценены степени гистологической активности путем подсчета на основании стандартов таблицы 1 ниже, а результаты были показаны на ФИГ. 3. Как показано на ФИГ. 3, в группе MIA наблюдалось уменьшение окраски сафранином-О, а также неровная поверхность хряща. Однако в группе, пролеченной ребамипидом, было отмечено, что поверхность хряща осталась гладкой, лишь с малой утратой сафранина-О в хрящевом участке.
Таблица 1
Симптом
Степень гистологической активности
Норма
1
Небольшое поверхностное уменьшение окраски сафранином-О
2
Уменьшение окраски сафранином-О и небольшая неровность поверхности
3
Значительная неровность поверхности и/или расщелины
4
Полные потери толщины некальцинированного хряща
5
Утрата кальцинированного хряща
6
Вышеуказанные результаты позволяют предположить, что ребамипид ингибирует деформацию хрящей, демонстрируя при этом великолепную профилактическую и терапевтическую активность в отношении артрозоартрита.