Связывающие белки и способы их применения

1. Антитело или его фрагмент, который (i) связывается с эпитопом бета-клото человека и бета-клото яванских макак, который распознается антителом, содержащим вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 25, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 26; или (ii) конкурирует за связывание с бета-клото человека с антителом, содержащим вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 25, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 26.
2. Антитело или его фрагмент, который связывается с бета-клото, причем указанное антитело или его связывающий фрагмент содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) гипервариабельную область (CDR) 1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) SEQ ID NO: 1, 27, 53, 79, 105, 131, 157, 183, 209 или 235,
(ii) SEQ ID NO: 7, 33, 59, 85, 111, 137, 163, 189, 215 или 241,
(iii) SEQ ID NO: 12, 38, 64, 90, 116, 142, 168, 194, 220 или 246,
(iv) SEQ ID NO: 13, 39, 65, 91, 117, 143, 169, 195, 221 или 247, и
(v) SEQ ID NO: 18, 44, 70, 96, 122, 148, 174, 200, 226 или 252;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) SEQ ID NO: 2, 28, 54, 80, 106, 132, 158, 184, 210 или 236,
(ii) SEQ ID NO: 8, 34, 60, 86, 112, 138, 164, 190, 216 или 242,
(iii) SEQ ID NO: 14, 40, 66, 92, 118, 144, 170, 196, 222 или 248,
(iv) SEQ ID NO: 19, 45, 71, 97, 123, 149, 175, 201, 227 или 253, и
(v) SEQ ID NO: 24, 50, 76, 102, 128, 154, 180, 206, 232 или 258; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) SEQ ID NO: 3, 29, 55, 81, 107, 133, 159, 185, 211 или 237,
(ii) SEQ ID NO: 9, 35, 61, 87, 113, 139, 165, 191, 217 или 243,
(iii) SEQ ID NO: 15, 41, 67, 93, 119, 145, 171, 197, 223 или 249, и
(iv) SEQ ID NO: 20, 46, 72, 98, 124, 150, 176, 202, 228 или 254;
и/или
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) SEQ ID NO: 4, 30, 56, 82, 108, 134, 160, 186, 212 или 238,
(ii) SEQ ID NO: 10, 36, 52, 88, 114, 140, 166, 192, 218 или 244,
(iii) SEQ ID NO: 16, 42, 68, 94, 120, 146, 172, 198, 224 или 250, и
(iv) SEQ ID NO: 21, 47, 73, 99, 125, 151, 177, 203, 229 или 255;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) SEQ ID NO: 5, 31, 57, 83, 109, 135, 161, 187, 213 или 239,
(ii) SEQ ID NO: 11, 37, 63, 89, 115, 141, 167, 193, 219 или 245, и
(iii) SEQ ID NO: 22, 48, 74, 100, 126, 152, 178, 204, 230 или 256; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) SEQ ID NO: 6, 32, 58, 84, 110, 136, 162, 188, 214 или 240,
(ii) SEQ ID NO: 17, 43, 69, 95, 121, 147, 173, 199, 225 или 251, и
(iii) SEQ ID NO: 23, 49, 75, 101, 127, 153, 179, 205, 231 или 257.
3. Антитело или его фрагмент, который связывается с бета-клото, причем указанное антитело или его связывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) SEQ ID NO: 1, 27, 53, 79, 105, 131, 157, 183, 209 или 235,
(ii) SEQ ID NO: 7, 33, 59, 85, 111, 137,163, 189, 215 или 241,
(iii) SEQ ID NO: 12, 38, 64, 90, 116, 142, 168, 194, 220 или 246,
(iv) SEQ ID NO: 13, 39, 65, 91, 117, 143, 169, 195, 221 или 247, и
(v) SEQ ID NO: 18, 44, 70, 96, 122, 148, 174, 200, 226 или 252;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) SEQ ID NO: 2, 28, 54, 80, 106, 132, 158, 184, 210 или 236,
(ii) SEQ ID NO: 8, 34, 60, 86, 112, 138, 164, 190, 216 или 242,
(iii) SEQ ID NO: 14, 40, 66, 92, 118, 144, 170, 196, 222 или 248,
(iv) SEQ ID NO: 19, 45, 71, 97, 123, 149, 175, 201, 227 или 253, и
(v) SEQ ID NO: 24, 50, 76, 102, 128, 154, 180, 206, 232 или 258; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) SEQ ID NO: 3, 29, 55, 81, 107, 133, 159, 185, 211 или 237,
(ii) SEQ ID NO: 9, 35, 61, 87, 113, 139, 165, 191, 217 или 243,
(iii) SEQ ID NO: 15, 41, 67, 93, 119, 145, 171, 197, 223 или 249, и
(iv) SEQ ID NO: 20, 46, 72, 98, 124, 150, 176, 202, 228 или 254.
4. Антитело или его фрагмент, который связывается с бета-клото, причем указанное антитело или его связывающий фрагмент содержит вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) SEQ ID NO: 4, 30, 56, 82, 108, 134, 160, 186, 212 или 238,
(ii) SEQ ID NO: 10, 36, 52, 88, 114, 140, 166, 192, 218 или 244,
(iii) SEQ ID NO: 16, 42, 68, 94, 120, 146, 172, 198, 224 или 250, и
(iv) SEQ ID NO: 21, 47, 73, 99, 125, 151, 177, 203, 229 или 255;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) SEQ ID NO: 5, 31, 57, 83, 109, 135, 161, 187, 213 или 239,
(ii) SEQ ID NO: 11, 37, 63, 89, 115, 141, 167, 193, 219 или 245, и
(iii) SEQ ID NO: 22, 48, 74, 100, 126, 152, 178, 204, 230 или 256; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) SEQ ID NO: 6, 32, 58, 84, 110, 136, 162, 188, 214 или 240,
(ii) SEQ ID NO: 17, 43, 69, 95, 121, 147, 173, 199, 225 или 251, и
(iii) SEQ ID NO: 23, 49, 75, 101, 127, 153, 179, 205, 231 или 257.
5. Антитело или его фрагмент по любому из пп. 2-4, отличающееся тем, что указанное антитело или его связывающий фрагмент содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), дополнительно содержащую:
(1) каркасный участок (FR) 1, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 278, 279, 280 и 378;
(2) FR2, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 281, 282 и 283;
(3) FR3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 284, 285, 286, 287 и 379-381; и
(4) FR4, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 288;
и/или
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) FR1, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 289, 290 и 382-384;
(2) FR2, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 291, 292 и 385-392;
(3) FR3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 293, 294, 295 и 393-404; и
(4) FR4, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 296 и 405-407.
6. Антитело или его фрагмент по п. 1, причем указанное антитело или его связывающий фрагмент содержит последовательность VH, которая представляет собой последовательность SEQ ID NO: 269, 270, 271, 272, 273, 274, 320, 321 или 322, и/или последовательность VL, которая представляет собой последовательность SEQ ID NO: 275, 276, 277 или 325-352.
7. Антитело или его фрагмент, который связывается с бета-клото, содержащий все три гипервариабельные области (CDR) тяжелой цепи и/или все три CDR легкой цепи из:
антитела, обозначенного 5Н23, которое содержит последовательность VH, приведенную в SEQ ID NO: 25, и последовательность VL, приведенную в SEQ ID NO: 26;
антитела, обозначенного 1С17, которое содержит последовательность VH, приведенную в SEQ ID NO: 51, и последовательность VL, приведенную в SEQ ID NO: 52;
антитела, обозначенного 1D19, которое содержит последовательность VH, приведенную в SEQ ID NO: 77, и последовательность VL, приведенную в SEQ ID NO: 78;
антитела, обозначенного 2L12, которое содержит последовательность VH, приведенную в SEQ ID NO: 103, и последовательность VL, приведенную в SEQ ID NO: 104;
антитела, обозначенного 3L3, которое содержит последовательность VH, приведенную в SEQ ID NO: 129, и последовательность VL, приведенную в SEQ ID NO: 130;
антитела, обозначенного 3N20, которое содержит последовательность VH, приведенную в SEQ ID NO: 155, и последовательность VL, приведенную в SEQ ID NO: 156;
антитела, обозначенного 4Р5, которое содержит последовательность VH, приведенную в SEQ ID NO: 181, и последовательность VL, приведенную в SEQ ID NO: 182;
антитела, обозначенного 5С23, которое содержит последовательность VH, приведенную в SEQ ID NO: 207, и последовательность VL, приведенную в SEQ ID NO: 208;
антитела, обозначенного 5F7, которое содержит последовательность VH, приведенную в SEQ ID NO: 233, и последовательность VL, приведенную в SEQ ID NO: 234; или
антитела, обозначенного IG19, которое содержит последовательность VH, приведенную в SEQ ID NO: 259, и последовательность VL, приведенную в SEQ ID NO: 260.
8. Антитело по п. 7, отличающееся тем, что указанное антитело или его фрагмент содержит все три CDR тяжелой цепи и/или все три CDR легкой цепи из антитела, обозначенного 5Н23.
9. Антитело по п. 7, отличающееся тем, что указанное антитело или его фрагмент содержит все три CDR тяжелой цепи, и/или все три CDR легкой цепи из антитела, обозначенного 1С17.
10. Антитело по п. 7, отличающееся тем, что указанное антитело или его фрагмент содержит все три CDR тяжелой цепи и/или все три CDR легкой цепи из антитела, обозначенного 1D19.
11. Антитело по п. 7, отличающееся тем, что указанное антитело или его фрагмент содержит все три CDR тяжелой цепи и/или все три CDR легкой цепи из антитела, обозначенного 2L12.
12. Антитело по п. 7, отличающееся тем, что указанное антитело или его фрагмент содержит все три CDR тяжелой цепи и/или все три CDR легкой цепи из антитела, обозначенного 3L3.
13. Антитело по п. 7, отличающееся тем, что указанное антитело или его фрагмент содержит все три CDR тяжелой цепи и/или все три CDR легкой цепи из антитела, обозначенного 3N20.
14. Антитело по п. 7, отличающееся тем, что указанное антитело или его фрагмент содержит все три CDR тяжелой цепи и/или все три CDR легкой цепи из антитела, обозначенного 4Р5.
15. Антитело по п. 7, отличающееся тем, что указанное антитело или его фрагмент содержит все три CDR тяжелой цепи и/или все три CDR легкой цепи из антитела, обозначенного 5С23.
16. Антитело по п. 7, отличающееся тем, что указанное антитело или его фрагмент содержит все три CDR тяжелой цепи и/или все три CDR легкой цепи из антитела, обозначенного 5F7.
17. Антитело по п. 7, отличающееся тем, что указанное антитело или его фрагмент содержит все три CDR тяжелой цепи и/или все три CDR легкой цепи из антитела, обозначенного IG19.
18. Антитело или его фрагмент, который связывается с бета-клото, причем указанное антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
1
1
(i) GYTFTXYDIN (SEQ ID NO: 261), в которой X представляет собой природную аминокислоту;
(ii) GYSITSGYYWN (SEQ ID NO: 27); и
(iii) GYIFTNYGIS (SEQ ID NO: 131);
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
1
1
(i) WIYPGDXSTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 262), в которой X представляет собой природную аминокислоту;
1
2
3
4
1
2
3
4
(ii) YINYXGXXNYXPSLKN (SEQ ID NO: 264), в которой X, X, X, и X представляют собой природные аминокислоты; и
(iii) EIYPRSGNTYYNEKFKG (SEQ ID NO: 132);
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
1
1
(i) SDYYGSRSFXY (SEQ ID NO: 263), в которой X представляет собой природную аминокислоту;
1
1
(ii) XGAYYSNYDSFDV (SEQ ID NO: 265), в которой X представляет собой природную аминокислоту; и
(iii) HWDGVLDYFDY (SEQ ID NO: 133); и/или
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
1
1
(1) RASKSVSTSGYSYXH (SEQ ID NO: 266), в которой X представляет собой природную аминокислоту;
(ii) KASQDINSYLS (SEQ ID NO: 30); и
(iii) KSSQSLLNSGNQKNYLA (SEQ ID NO: 134);
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность:
(i) LASNLES (SEQ ID NO: 57);
(ii) RANRLVD (SEQ ID NO: 31); и
(iii) GASTRES (SEQ ID NO: 135);
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
1
2
1
2
(i) XHSXELPYT (SEQ ID NO: 267), в которой X и X представляют собой природные аминокислоты;
1
1
(ii) LQYDEFPXT (SEQ ID NO: 268), в которой X представляет собой природную аминокислоту; и
(iii) LNDHSYPFT (SEQ ID NO: 136).
19. Антитело или его фрагмент по п. 18, отличающееся тем, что указанное антитело или его фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
1
1
(i) GYTFTXYDIN (SEQ ID NO: 261), в которой X представляет собой природную аминокислоту;
(ii) GYSITSGYYWN (SEQ ID NO: 27); и
(iii) GYIFTNYGIS (SEQ ID NO: 131);
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
1
1
(i) WIYPGDXSTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 262), в которой X представляет собой природную аминокислоту;
1
2
3
4
1
2
3
4
(ii) YINYXGXXNYXPSLKN (SEQ ID NO: 264), в которой X, Х, Х, и Х представляют собой природные аминокислоты; и
(iii) EIYPRSGNTYYNEKFKG (SEQ ID NO: 132); и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
1
1
(i) SDYYGSRSFXY (SEQ ID NO: 263), в которой X представляет собой природную аминокислоту;
1
1
(ii) XGAYYSNYDSFDV (SEQ ID NO: 265), в которой X представляет собой природную аминокислоту; и
(iii) HWDGVLDYFDY (SEQ ID NO: 133).
20. Антитело или его фрагмент по п. 18, отличающееся тем, что указанное антитело или его фрагмент содержит вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
1
1
(i) RASKSVSTSGYSYXH (SEQ ID NO: 266), в которой X представляет собой природную аминокислоту;
(ii) KASQDINSYLS (SEQ ID NO: 30); и
(iii) KSSQSLLNSGNQKNYLA (SEQ ID NO: 134);
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность:
(i) LASNLES (SEQ ID NO: 57);
(ii) RANRLVD (SEQ ID NO: 31); и
(iii) GASTRES (SEQ ID NO: 135); и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
1
2
1
2
(i) XHSXELPYT (SEQ ID NO: 267), в которой X и Х представляют собой природные аминокислоты;
1
1
(ii) LQYDEFPXT (SEQ ID NO: 268), в которой X представляет собой природную аминокислоту; и
(iii) LNDHSYPFT (SEQ ID NO: 136).
21. Антитело или его фрагмент по п. 18, отличающееся тем, что указанное антитело или его фрагмент содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
1
1
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность GYTFTXYDIN (SEQ ID NO: 261), в которой X представляет собой природную аминокислоту;
1
1
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность WIYPGDXSTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 262), в которой X представляет собой природную аминокислоту; и
1
1
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность SDYYGSRSFXY (SEQ ID NO: 263), в которой X представляет собой природную аминокислоту.
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
1
1
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность RASKSVSTSGYSYXH (SEQ ID NO: 266), в которой X представляет собой природную аминокислоту;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность LASNLES (SEQ ID NO: 57); и
1
2
1
2
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность XHSXELPYT (SEQ ID NO: 267), в которой X и Х представляют собой природные аминокислоты.
22. Антитело или его фрагмент по п. 21, отличающееся тем, что указанное антитело или его фрагмент содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
1
1
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность GYTFTXYDIN (SEQ ID NO: 261), в которой X представляет собой R или S;
1
1
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность WIYPGDXSTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 262), в которой X представляет собой G, D, S или I; и
1
1
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность SDYYGSRSFXY (SEQ ID NO: 263), в которой X представляет собой V, T или А.
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
1
1
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность RASKSVSTSGYSYXH (SEQ ID NO: 266), в которой X представляет собой М, L или V;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность LASNLES (SEQ ID NO: 57); и
1
2
1
2
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность XHSXELPYT (SEQ ID NO: 267), в которой X представляет собой Q или Н, и Х представляет собой R или G.
23. Антитело или его фрагмент по п. 22, отличающееся тем, что указанное антитело или его фрагмент содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 53;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 54 и SEQ ID NO: 210;
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 3;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 108;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность LASNLES (SEQ ID NO: 57); и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 84.
24. Антитело по п. 18, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность GYSITSGYYWN (SEQ ID NO: 27);
1
2
3
4
1
2
3
4
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность YINYXGXXNYXPSLKN (SEQ ID NO: 264), в которой X, X, Х и X представляют собой природные аминокислоты; и
1
1
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность XGAYYSNYDSFDV (SEQ ID NO: 265), в которой X представляет собой природную аминокислоту.
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность KASQDINSYLS (SEQ ID NO: 30);
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность RANRLVD (SEQ ID NO: 31); и
1
1
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность LQYDEFPXT (SEQ ID NO: 268), в которой X представляет собой природную аминокислоту.
25. Антитело по п. 24, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность GYSITSGYYWN (SEQ ID NO: 27);
1
2
3
4
1
2
3
4
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность YINYXGXXNYXPSLKN (SEQ ID NO: 264), в которой X представляет собой D или G, в которой Х представляет собой N или S, в которой Х представляет собой S или N, и в которой Х представляет собой Т или N;
1
1
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность XGAYYSNYDSFDV (SEQ ID NO: 265), в которой X представляет собой K или R;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность KASQDINSYLS (SEQ ID NO: 30);
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность RANRLVD (SEQ ID NO: 31); и
1
1
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность LQYDEFPXT (SEQ ID NO: 268), в которой X представляет собой F или Y.
26. Антитело по п. 25, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность GYSITSGYYWN (SEQ ID NO: 27);
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 263;
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 237;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность KASQDINSYLS (SEQ ID NO: 30);
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность RANRLVD (SEQ ID NO: 31); и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 240.
27. Антитело по п. 18, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность GYIFTNYGIS (SEQ ID NO: 131);
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность EIYPRSGNTYYNEKFKG (SEQ ID NO: 132); и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность HWDGVLDYFDY (SEQ ID NO: 133).
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность KSSQSLLNSGNQKNYLA (SEQ ID NO: 134);
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность GASTRES (SEQ ID NO: 135); и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность LNDHSYPFT (SEQ ID NO: 136).
28. Антитело или его фрагмент, который связывается с бета-клото, причем указанное антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотные последовательности CDR1 VH, CDR2 VH и CDR3 VH, приведенные в таблицах 1-10;
и/или
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотные последовательности CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL, приведенные в таблицах 1-10.
29. Антитело по п. 28, отличающееся тем, что указанное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотные последовательности CDR1 VH, CDR2 VH и CDR3 VH, приведенные в таблицах 1-10.
30. Антитело по п. 28, отличающееся тем, что указанное антитело содержит вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотные последовательности CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL, приведенные в таблицах 1-10.
31. Антитело по п. 28, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, 7, 12, 13 и 18;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 8, 14, 19 и 24;
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, 9, 15 и 20;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4, 10, 16 и 21;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 5, 11 и 22; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 17 и 23.
32. Антитело по п. 28, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 3;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 4;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 6.
33. Антитело по п. 31, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 7;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 8; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 9;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 10;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 11; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 6.
34. Антитело по п. 31, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 12;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 3;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 4;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 6.
35. Антитело по п. 31, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 13;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 14; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 16;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 11; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 17.
36. Антитело по п. 31, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 18;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 19; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 21;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 23.
37. Антитело по п. 31, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 24; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 3;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 4;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 6.
38. Антитело по п. 28, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 27, 33, 38, 39 и 44;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 28, 34, 40, 45 и 50; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 29, 35, 41 и 46;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 30, 36, 42 и 47;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 31, 37 и 48; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 32, 43 и 49.
39. Антитело по п. 38, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 27;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 28; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 29;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 30;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 31; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 32.
40. Антитело по п. 38, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 33;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 34; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 35;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 36;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 37; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 32.
41. Антитело по п. 38, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 38;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 28; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 29;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 30;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 31; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 32.
42. Антитело по п. 38, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 39;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 40; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 41;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 42;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 37; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 43.
43. Антитело по п. 38, отличающееся тем, что указанное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 44;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 45; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 46;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 47;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 48; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 49.
44. Антитело по п. 38, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 27;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 50; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 29;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 30;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 31; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 32.
45. Антитело по п. 28, отличающееся тем, что указанное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 53, 59, 64, 65 и 70;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 54, 60, 66, 71 и 76; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 55, 61, 67 и 72;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 56, 62, 68 и 73;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 57, 63 и 74; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 58, 59 и 75.
46. Антитело по п. 45, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 53;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 54; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 55;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 56;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 57; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 58.
47. Антитело по п. 45, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 59;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 60; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:61;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 62;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 63; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 58.
48. Антитело по п. 45, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 64;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 54; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 55;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 56;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 57; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 58.
49. Антитело по п. 45, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 65;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 66; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 67;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 68;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 63; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 69.
50. Антитело по п. 45, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 70;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 71; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 72;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 73;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 74; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 75.
51. Антитело по п. 45, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 53;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 76; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 55;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 56;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 57; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 58.
52. Антитело по п. 28, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 79, 85, 90, 91 и 96;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 80, 86, 92, 97 и 102; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 81, 87, 93 и 98;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 82, 88, 94 и 99;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 83, 89 и 100; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 84, 95 и 101.
53. Антитело по п. 52, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 79;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 80; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 81;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 82;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 83; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 84.
54. Антитело по п. 52, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 85;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 86; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 87;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 88;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 89; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 84.
55. Антитело по п. 52, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 90;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 80; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 81;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 82;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 83; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 84.
56. Антитело по п. 52, отличающееся тем, что указанное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:91;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 92; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 93;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 94;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 89; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 95.
57. Антитело по п. 52, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 96;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 97; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 98;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 99;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 100; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 101.
58. Антитело по п. 52, отличающееся тем, что указанное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 79;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 102; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 81;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 82;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 83; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 84.
59. Антитело по п. 28, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 105, 111, 116, 117 и 122;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 106, 112, 118, 123 и 128; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 113, 119 и 124;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 108, 114, 120 и 125;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 109, 115 и 126; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 110, 121 и 127.
60. Антитело по п. 59, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 105;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 106; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 107; и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 108;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 109; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 110.
61. Антитело по п. 59, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:111;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 112; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 113; и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 114;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 115; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 110.
62. Антитело по п. 59, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 116;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 106; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 107; и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 108;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 109; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 110.
63. Антитело по п. 59, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 117;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 118; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 119; и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 120;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 115; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 121.
64. Антитело по п. 59, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 122;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 123; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 124;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 125;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 126; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 127.
65. Антитело по п. 59, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 105;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 128; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 107;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 108;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 109; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 110.
66. Антитело по п. 28, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 131, 137, 142, 143 и 148;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 132, 138, 144, 149 и 154; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 133, 139, 145 и 150;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 134, 140, 146 и 151;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 135, 141 и 152; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 136, 147 и 153.
67. Антитело по п. 66, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 131;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 132; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 133;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 134;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 135; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 136.
68. Антитело по п. 66, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 137;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 138; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 139;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 140;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 141; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 136.
69. Антитело по п. 66, отличающееся тем, что указанное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 142;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 132; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 133;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 134;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 135; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 136.
70. Антитело по п. 66, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 143;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 144; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 145;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 146;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 141; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 147.
71. Антитело по п. 66, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 148;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 149; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 150;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 151;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 152; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 153.
72. Антитело по п. 66, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 131;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 154; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 133;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 134;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 135; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 136.
73. Антитело по п. 28, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 157, 163, 168, 169 и 174;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 158, 164, 170, 175 и 180; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 159, 165, 171 и 176;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 160, 166, 172 и 177;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 161, 167 и 178; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 162, 173 и 179.
74. Антитело по п. 73, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 157;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 158; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 159;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 160;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 161; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 162.
75. Антитело по п. 73, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 163;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 164; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 165;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 166;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 167; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 162.
76. Антитело по п. 73, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 168;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 158; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 159;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 160;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 161; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 162.
77. Антитело по п. 73, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 169;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 170; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 171;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 172;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 167; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 173.
78. Антитело по п. 73, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 174;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 175; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 176;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 177;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 178; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 179.
79. Антитело по п. 73, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 157;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 180; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 159;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 160;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 161; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 162.
80. Антитело по п. 28, отличающееся тем, что указанное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 183, 189, 194, 195 и 200;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 184, 190, 196, 201 и 206; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 185, 191, 197 и 202;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 186, 192, 198 и 203;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 187, 193 и 204; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 188, 199 и 205.
81. Антитело по п. 80, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 183;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 184; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 185;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 186;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 187; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 188.
82. Антитело по п. 80, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 189;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 190; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 191;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 192;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 193; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 188.
83. Антитело по п. 80, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 194;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 184; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 185;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 186;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 187; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 188.
84. Антитело по п. 80, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 195;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 196; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 197;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 198;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 193; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 199.
85. Антитело по п. 80, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 200;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 201; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 202;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 203;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 204; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 205.
86. Антитело по п. 80, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 183;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 206; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 185;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 186;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 187; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 188.
87. Антитело по п. 28, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 209, 215, 220, 221 и 226;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 210, 216, 222, 227 и 232;
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 211, 217, 223 и 228;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 212, 218, 224 и 229;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 213, 219 и 230; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 214, 225 и 231.
88. Антитело по п. 87, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 209;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 210; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 211;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 212;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 213; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 214.
89. Антитело по п. 87, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 215;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 216; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 217;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 218;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 219; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 214.
90. Антитело по п. 87, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 220;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 210; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 211;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 212;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 213; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 214.
91. Антитело по п. 87, отличающееся тем, что указанное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 221;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 222; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 223;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 224;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 219; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 225.
92. Антитело по п. 87, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 226;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 227; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 228;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 229;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 230; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 231.
93. Антитело по п. 87, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 209;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 232; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 211;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 212;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 213; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 214.
94. Антитело по п. 28, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 235, 241, 246, 247 и 252;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 236, 242, 248, 253 и 258; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 237, 243, 249 и 254;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 238, 244, 250 и 255;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 239, 245 и 256; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 240, 251 и 257.
95. Антитело по п. 94, отличающееся тем, что указанное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 235;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 236; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 237;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 238;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 239; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 240.
96. Антитело по п. 94, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 241;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 242; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 243;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 244;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 245; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 240.
97. Антитело по п. 94, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 246;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 236; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 237;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 238;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 239; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 240.
98. Антитело по п. 94, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 247;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 248; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 249;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 250;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 245; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 251.
99. Антитело по п. 94, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 252;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 253; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 254;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 255;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 256; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 257.
100. Антитело по п. 94, отличающееся тем, что указанное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
(1) CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 235;
(2) CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 258; и
(3) CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 237;
и
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
(1) CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 238;
(2) CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 239; и
(3) CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 240.
101. Антитело по любому из пп. 28-100, отличающееся тем, что указанная область VH и/или область VL дополнительно содержит последовательности каркаса человека.
102. Антитело по любому из пп. 28-100, отличающееся тем, что указанная область VH и/или область VL дополнительно содержит последовательности каркасного участка 1 (FR1), каркасного участка 2 (FR2), каркасного участка 3 (FR3) и/или каркасного участка 4 (FR4).
103. Антитело по любому из пп. 28-100, отличающееся тем, что указанное антитело или его связывающий фрагмент содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), дополнительно содержащую:
(1) FR1, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 278, 279, 280 и 378;
(2) FR2, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 281, 282 и 283;
(3) FR3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 284, 285, 286, 287 и 379-381; и
(4) FR4, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 288; и/или
(b) вариабельную область легкой цепи (VL), дополнительно содержащую:
(1) FR1, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 289, 290 и 382-384;
(2) FR2, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 291, 292 и 385-392;
(3) FR3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 293, 294, 295 и 393-404; и
(4) FR4, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 296 и 405-407.
104. Антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-103, отличающееся тем, что указанное антитело представляет собой моноклональное антитело.
105. Антитело или его фрагмент по п. 104, отличающееся тем, что указанное моноклональное антитело представляет собой гуманизированное, человеческое или химерное антитело.
2
2
106. Антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-105, отличающийся тем, что указанный фрагмент представляет собой Fab, Fab', F(ab'), Fv, scFv, (scFv), одноцепочечное антитело, антитело с двойной вариабельной областью, антитело с одиночной вариабельной областью, линейное антитело, вариабельную область или полиспецифичное антитело, образованное из фрагментов антител.
107. Антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-106, отличающееся тем, что указанное антитело или его фрагмент конъюгирован с детектируемым маркером.
108. Антитело или его фрагмент по п. 107, отличающееся тем, что указанный детектируемый маркер выбран из радиоизотопа, хелатора металла, фермента, флуоресцентного соединения, биолюминесцентного соединения и хемилюминесцентного соединения.
109. Связывающий агент, который связывается по существу с тем же эпитопом, что и антитело по любому из пп. 1-108.
110. Связывающий агент по п. 109, отличающийся тем, что указанный связывающий агент индуцирует передачу сигналов, опосредованную FGF19 и/или FGF21, в клетках, экспрессирующих бета-клото и рецептор FGF.
111. Связывающий агент по п. 109, который представляет собой антитело или его фрагмент.
112. Связывающий агент по п. 109, который представляет собой антикалин, аднектин, аффибоди, DARPin, финомер, аффитин, аффилин, авимер, богатый цистеином knottin-пептид или сконструированный ингибитор протеаз типа Кунитца.
113. Связывающий агент, способный связываться с бета-клото, причем антитело по любому из пп. 1-108 замещает указанный связывающий агент в количественном исследовании конкурентного связывания.
114. Связывающий агент, способный связываться с бета-клото, отличающийся тем, что указанный связывающий агент замещает антитело по любому из пп. 1-108 в количественном исследовании конкурентного связывания.
115. Связывающий агент по п. 114, отличающийся тем, что указанный связывающий агент представляет собой антитело или его фрагмент.
116. Связывающий агент по п. 114, отличающийся тем, что указанный связывающий агент представляет собой антитело или его фрагмент.
117. Трансгенное животное, которое вырабатывает указанное моноклональное антитело по любому из пп. 1-108.
118. Гибридома, которая вырабатывает указанное моноклональное антитело по любому из пп. 1-108.
119. Вектор, содержащий полинуклеотид, кодирующий указанное антитело или любой его фрагмент по любому из пп. 1-108.
120. Фармацевтическая композиция, которая содержит указанное антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-108 и фармацевтически приемлемый носитель.
121. Способ индукции передачи сигналов, которая аналогична таковой для FGF19 и/или FGF21 в клетках, которые экспрессируют бета-клото и рецептор FGF, причем указанный способ включает приведение клеток в контакт с указанным антителом или его фрагментом по любому из пп. 1-108.
122. Способ активации комплекса бета-клото/рецептор FGF в клетках, которые экспрессируют бета-клото и рецептор FGF, включающий приведение клеток в контакт с указанным антителом или его фрагментом по любому из пп. 1-108.
123. Способ по п. 121 или 122, отличающийся тем, что указанные клетки экспрессируют бета-клото человека и рецептор FGF1c человека.
124. Способ улучшения метаболизма глюкозы у субъекта, включающий введение субъекту антитела или любого его фрагмента по любому из пп. 1-108 или фармацевтической композиции по п. 120.
125. Способ по п. 124, отличающееся тем, что указанное улучшение представляет собой снижение уровня глюкозы, повышение чувствительности к инсулину, снижение резистентности к инсулину, снижение уровня глюкагона, улучшение толерантности к глюкозе и/или улучшение функции поджелудочной железы.
126. Способ по п. 124, отличающийся тем, что субъекту вводят один или более терапевтических агентов в комбинации с указанным антителом или его фрагментом, причем терапевтический агент представляет собой анальгетик, анестетик, антибиотик или иммуномодулирующий агент.
127. Способ по п. 126, отличающийся тем, что один или более указанных терапевтических агентов выбраны из нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), производных пропионовой кислоты, производных уксусной кислоты, производных фенаминовой кислоты, производных бифенилкарбоновой кислоты, оксикамов, салицилатов или пиразолонов.
128. Способ по п. 126, отличающееся тем, что один или более указанных терапевтических агентов выбраны из бигуанидов и препаратов сульфонилмочевины, тиазолидиндионов, аналогов GLP-1, агонистов PPARγ, ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), препаратов бромокриптина, соединений, способствующих выведению желчных кислот, инсулина, ингибиторов альфа-глюкозидазы, метформина, ингибиторов SGLT-2, лекарственных препаратов, вызывающих подавление аппетита или снижение массы тела.
129. Способ по п. 124, отличающийся тем, что указанное улучшение метаболизма глюкозы связано с пониженными уровнями глюкозы в крови.
130. Способ детектирования присутствия бета-клото в биологическом образце, включающий приведение биологического образца в контакт с указанным антителом по любому из пп. 1-108 в условиях, обеспечивающих связывание антитела к бета-клото, и детектирование образования комплекса между антителом и бета-клото.
131. Способ по п. 130, отличающийся тем, что указанный биологический образец получен из организма млекопитающего, страдающего или у которого подозревают сахарный диабет 2 типа, ожирение, дислипидемию, НАСГ, сердечно-сосудистые заболевания или метаболический синдром.
132. Применение антитела или его фрагмента по любому из пп. 1-108 в производстве лекарственного средства, причем указанное лекарственное средство предназначено для применения в лечении заболевания, расстройства или состояния у субъекта, включая введение указанного антитела или его фрагмента указанному субъекту.
133. Применение фармацевтической композиции по п. 120 в производстве лекарственного средства, причем указанное лекарственное средство предназначено для применения в лечении заболевания, расстройства или состояния у субъекта, причем указанный способ применения включает введение фармацевтической композиции указанному субъекту.
134. Применение антитела или его фрагмента по любому из пп. 1-108 в производстве композиции, причем указанная композиция предназначена для применения в способе детектирования наличия бета-клото в биологическом образце, при этом указанный способ включает приведение биологического образца в контакт с антителом в условиях, обеспечивающих связывание антитела к бета-клото, и детектирование процесса образования комплекса между антителом и бета-клото.
135. Антитело или его фрагмент, который связывается с бета-клото человека, причем указанное антитело связывается с доменом KLB2 бета-клото человека, содержащим остатки аминокислот с 509 по 1044 последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 297.
136. Антитело или его фрагмент, который связывается с бета-клото человека, причем указанное антитело связывается с областью гликозилгидролазы 1 домена KLB2 бета-клото человека, содержащей остатки аминокислот с 517 по 967 последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 297.
137. Антитело или его фрагмент, который связывается с бета-клото человека, причем указанное антитело связывается с областью бета-клото человека, содержащей остатки аминокислот с 657 по 703 последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 297.
138. Антитело или его фрагмент, который связывается с бета-клото яванских макак, причем указанное антитело связывается с областью бета-клото яванских макак, содержащей остатки аминокислот с 657 по 703 последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 299.
139. Антитело или его фрагмент, который связывается с бета-клото человека, причем указанное антитело связывается с эпитопом бета-клото человека, содержащим по меньшей мере один из остатков аминокислот 657, 701 и/или 703 последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 297, причем указанное антитело индуцирует передачу сигналов, аналогичную таковой для FGF19 и/или FGF21 в клетке, которая экспрессирует бета-клото человека и рецептор FGF, или указанное антитело активирует комплекс бета-клото/рецептор FGF в клетке, которая экспрессирует бета-клото человека и рецептор FGF.
140. Антитело или его фрагмент по п. 139, отличающийся тем, что указанный эпитоп бета-клото человека содержит по меньшей мере остаток аминокислоты 657 последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 297.
141. Антитело или его фрагмент по п. 139, отличающийся тем, что указанный эпитоп бета-клото человека содержит по меньшей мере остаток аминокислоты 701 последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 297.
142. Антитело или его фрагмент по п. 139, отличающийся тем, что указанный эпитоп бета-клото человека содержит по меньшей мере остаток аминокислоты 703 последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 297.
143. Антитело или его фрагмент по п. 139, отличающийся тем, что указанный эпитоп бета-клото человека содержит по меньшей мере остатки аминокислот 657 и 701 последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 297.
144. Антитело или его фрагмент по п. 139, отличающийся тем, что указанный эпитоп бета-клото человека содержит по меньшей мере остатки аминокислот 657 и 703 последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 297.
145. Антитело или его фрагмент по п. 139, отличающийся тем, что указанный эпитоп бета-клото человека содержит по меньшей мере остатки аминокислот 701 и 703 последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 297.
146. Антитело или его фрагмент по п. 139, отличающийся тем, что указанный эпитоп бета-клото человека содержит по меньшей мере остатки аминокислот 657, 701 и 703 последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 297.
147. Антитело или его фрагмент по любому из пп. 135-146, отличающееся тем, что указанное антитело или его фрагмент представляет собой моноклональное антитело.
148. Антитело или его фрагмент по любому из пп. 135-147, отличающееся тем, что указанное антитело или его фрагмент представляет собой гуманизированное, человеческое или химерное моноклональное антитело.
149. Антитело или его фрагмент по любому из пп. 135-148, отличающееся тем, что указанное антитело или его фрагмент представляет собой антитело-агонист.
150. Антитело или его фрагмент по п. 149, отличающееся тем, что указанное антитело-агонист или его фрагмент индуцирует передачу сигналов в клетке с участием рецептора FGF, аналогичную таковой для FGF19 и/или FGF21.
151. Антитело или его фрагмент по п. 149, отличающееся тем, что указанное антитело-агонист активирует комплекс бета-клото/рецептор FGF.
152. Фармацевтическая композиция, которая содержит антитело или его фрагмент по любому из пп. 135-151 и фармацевтически приемлемый носитель.
153. Способ лечения сахарного диабета 2 типа, ожирения, дислипидемии, НАСГ, сердечно-сосудистых заболеваний или метаболического синдрома у субъекта, включающий введение субъекту антитела или его фрагмента по любому из пп. 1-108 и 135-151 или фармацевтической композиции по любому из пп. 120 или 152.
154. Способ улучшения метаболических параметров, включающий введение субъекту антитела или его фрагмента по любому из пп. 1-108 и 135-151 или фармацевтической композиции по п. 120 или 152.
155. Способ по п. 154, отличающийся тем, что указанное улучшение метаболических параметров представляет собой уменьшение массы тела, индекса массы тела, окружности живота, толщины кожных складок, уровня глюкозы, инсулина и/или триглицеридов.
156. Способ по любому из пп. 153-155, отличающийся тем, что указанному субъекту вводят один или более указанных терапевтических агентов в комбинации с указанным антителом или его фрагментом, при этом указанный терапевтический агент представляет собой анальгетик, анестезирующий агент, антибиотик или иммуномодулирующий агент.
157. Способ по любому из пп. 153-155, отличающийся тем, что один или более указанных терапевтических агентов выбраны из нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), производных пропионовой кислоты, производных уксусной кислоты, производных фенаминовой кислоты, производных бифенилкарбоновой кислоты, оксикамов, салицилатов или пиразолонов.
158. Способ по любому из пп. 153-155, отличающийся тем, что один или более указанных терапевтических агентов выбраны из бигуанидов и препаратов сульфонилмочевины, тиазолидиндионов, аналогов GLP-1, агонистов PPARγ, ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), составов бромокриптина, препаратов, способствующих выведению желчных кислот, инсулина, ингибиторов альфа-глюкозидазы, метформина, ингибиторов SGLT-2, препаратов для подавления аппетита или снижения массы тела.