2А
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АГОНИСТА РЕЦЕПТОРА А-АДЕНОЗИНА И ЕГО ПОЛИМОРФНЫХ МОДИФИКАЦИЙ

1. Способ получения (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-6-аминопурин-2-ил}пиразол-4-ил)-N-метилкарбоксамида
путем контактирования соединения формулы (4):
с водным метиламином при температуре, равной приблизительно 2,5-7,5°С.
2. Способ по п.1, где реакцию проводят в герметичном реакторе под давлением.
3. Способ по п.2, где продукт выделяют посредством
(а) дегазирования под вакуумом при температуре не более 35°С для удаления избыточного метиламина,
(b) сбрасывания вакуума и охлаждения до 0-5°С в течение приблизительно от 15 мин до часа,
(с) фильтрования образованной таким образом суспензии,
(d) промывки содержимого фильтра водой и далее этанолом и
(e) сушки оставшегося твердого вещества под вакуумом при температуре, которая не превышает 40°С.
4. Способ по п.3, где конечный продукт (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-6-аминопурин-2-ил}пиразол-4-ил)-N-метилкарбоксамид дополнительно очищают посредством
(i) растворения высушенного твердого вещества, полученного на стадии (e) по п.3 в растворителе,
(ii) фильтрования любых твердых примесей из раствора,
(iii) промывки дополнительным растворителем,
(iv) добавления раствора к очищенной воде, которую поддерживают при температуре приблизительно 78-88°С с образованием таким образом суспензии,
(v) перемешивания суспензии,
(vi) охлаждения суспензии,
(vii) фильтрования,
(viii) промывки содержимого фильтра водой и далее этанолом и
(ix) сушки оставшегося твердого вещества под вакуумом при температуре, которая не превышает 40°С.
5. Способ по п.4, где растворитель, используемый на стадиях (i) и (iii), представляет собой диметилсульфоксид.
6. Способ по п.5, где содержание остаточной воды в конечном продукте составляет не более 5,5%, а остаточного этанола не более 2000 миллионных долей.
7. Способ получения соединения формулы (4):
включающий контактирование соединения формулы (2):
с избытком этил-2-формил-3-оксопропионата необязательно в присутствии кислоты.
8. Способ по п.6, где реакцию проводят в этаноле.
9. Способ по п.6, где используют кислоту, представляющую собой HCl в количестве до 0,1 молярного эквивалента.
10. Способ по п.9, где реакцию проводят при кипячении с обратным холодильником.
11. Способ по п.6, где используют приблизительно 5-10-кратный молярный избыток этил-2-формил-3-оксопропионата.
12. Способ по п.11, где используют приблизительно 6,8-7,5-кратный молярный избыток этил-2-формил-3-оксопропионата.
13. Способ по п.12, где продукт выделяют путем
(а) охлаждения смеси, полученной после завершения реакции, до приблизительно 10°С,
(b) фильтрования,
(с) промывки содержимого фильтра этанолом и
(d) сушки оставшегося твердого вещества под вакуумом при температуре, которая не превышает 40°С.
14. Способ получения соединения формулы (2):
включающий взаимодействие соединения формулы (1)
(1)
с 14,3-16,7-кратным молярным избытком гидразина при температуре, равной приблизительно 60-65°С.
15. Способ по п. 14, где гидразин первоначально нагревают до температуры приблизительно 60-65°С с последующим добавлением соединения формулы (1).
16. Способ по п.14, где соединение формулы (2) выделяют путем
(а) охлаждения реакционной смеси до приблизительно 40°С,
(b) добавления 4,2-4,9 массовых эквивалентов воды при поддержании температуры, равной приблизительно 40°С,
(с) охлаждения смеси до температуры приблизительно 10°С и поддержания такой температуры в течение по меньшей мере 1 ч,
(d) фильтрования,
(e) промывки содержимого фильтра водой и далее этанолом и
(f) сушки оставшегося твердого вещества под вакуумом при температуре, которая не превышает 30°С, в течение по меньшей мере 12 ч.