Полиморфные варианты сочетаний генов системы гемостаза и фолатного цикла в популяции подростков Алтайского края

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.151.514-053.2:577.21.08

СтрозенкоЛ.А., ГордеевВ.В., ЛобановЮ.Ф.

полиморфные варианты сочетаний генов системы гемостаза и

фолатного цикла в популяции подростков алтайского края

Алтайский государственный медицинский университет Минздрава России, 656038, г. Барнаул, просп. Ленина, д. 40

Ассоциированные с тромбозами формы патологии занимают лидирующее положение в структуре заболеваемости и смертности населения всего мира, в том числе у детей и подростков. Данные о распределении, фе-нотипической реализации полиморфных вариантов генов, ассоциированных с системой гемостаза, фолатным циклом, обменом гомоцистеина у детей немногочисленны и малосопоставимы. В последние десятилетия проблемы ранних тромботических эпизодов встречаются в детском и подростковом возрасте с возрастающей частотой. В педиатрии эта проблема остается малоизученной и требует дальнейшей разработки. Цель исследования - установить распределение, частоту встречаемости и структуру генетических компаундов у подростков Алтайского края - носителей полиморфных вариантов генов системы гемостаза и генов фолатного цикла.

Материалом послужили образцы ДНК 1306 подростков (580 мальчиков и 726 девочек) в возрасте 15-16 лет. Основу анализа составил метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (Real-Time PCR) с использованием конкурирующих TagMan зондов.

Установлено, что частоты минорных аллелей А 20210 гена FII и аллеля С 1565 GPIIM были выше у девочек, доля аллеля 4G гена PAI-1 фиксировалась чаще у мальчиков. Сочетания компаундов C677T гена MTHFR и 4G (-675)4G гена PAI-1 чаще выявлялись у мальчиков. Установлена значительная частота аллеля 4G гена PAI-1 у мальчиков-подростков, что дает основание предположить высокую вероятность развития сосудистых событий у лиц мужского пола.

Проведенные исследования генов-кандидатов у подростков и своевременная фенотипическая корректировка их функциональной реализации позволит существенно уменьшить число детей, у которых реализуется тромбоз-ассоциированное заболевание. Донозологическое выявление подростков группы высокого тромбогенного риска обеспечит возможность проведения первичной профилактики.

Ключевые слова: полиморфные варианты генов; ген-генные сочетания; компаунды; гены системы гемостаза; гены фолатного цикла; подростки.

Для цитирования: Российский педиатрический журнал. 2015; 18 (4): 26-31.

Strozenko L.A1., Gordeev V.V.1, Lobanov Yu.F.1, MomotA.P.2

DISTRIBUTION OF POLYMORPHIC OPTIONS OF GENES OF BLOOD COAGULATION FACTORS AND GENES OF THE FOLATE METABOLISM IN ADOLESCENTS OF THE ALTAI KRAI

lAltai state medical university,40, Lenina Avenue, Barnaul, Altai Krai, Russian Federation, 656038

2Altai branch of the Hematologic Scientific Center, 1, Lyapidevskogo Str., Barnaul, Altai Krai, Russian Federation, 656024

Introduction The steady increase in the morbidity rate of thromboses and thromboemboly - is the one of actual problems of modern medicine. The tendency to develop of arterial and venous thromboses - is the generalized, but a little studied problem in pediatrics.

Research objective To establish the distribution of polymorphic options of genes of blood coagulation factors and genes of a folate metabolism in adolescents in the city of Barnaul of the Altai Krai.

Materials and methods As material samples of DNA of1306 teenagers (580 boys and 726 girls) at the age of 15-16years were used. Besides, 29 families of teenagers with high thrombogenic risk were examined. The basis of the analysis was composed by the method ofpolimerase chain reaction in real time (Real-Time of PCR) with the use of the competing TagMan probes.

Results Frequencies of FII A 20210 minor alleles and 1565 GPIIIa allele were higher in girls, the portion of 4G allele of the PAI-1 gene was recorded more often in boys. There was established the deviation from initial balance on frequencies of genotypes of blood coagulation factors genes and on genotypes of genes offolate metabolism. The population of teenagers is characterized by the high heterozygosity in polymorphic options of genes offolate metabolism and three genes of blood coagulation factors: G(-455)A of a gene of FGB, G226A of a gene of FXIII and 4G (-675)5G of a gene of PAI-1.

Conclusion Frequencies of genotypes of folate metabolism in the population of adolescents in the city of Barnaul differ from the European. The high percent of a homozygous 66GG genotype of the MTRR gene (41,8%) and frequencies of the minor G 66 allele of MTRR genes (56,9%) is observed. Polymorphic options of genes of the increased risk of development of thrombosis are revealed in 94,3% of teenagers. Prothrombotic allelic polymorphisms in the younger generation occur more often, in comparison with relatives of I and II degrees of relationship.

Key words: polymorphic options of genes; genes of blood coagulation factors, genes of folate metabolism, heterozygosity, teenagers.

Citation: Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal. 2015; 18

Для корреспонденции: Строзенко Людмила Анатольевна, канд. мед. наук, доцент каф. пропедевтики детских болезней ГБОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет Минздрава России, e-mail: strozen@mail.ru

ны СО РАН (Новосибирск). В основе анализа лежал метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (Real-Time PCR) с использованием конкурирующих TagMan зондов. Проведено генетическое исследование семи протромботических полиморфных маркеров генов-кандидатов: фактора II протромбина (G20210A); фактора V Лейден (Arg506Gln); фактора VII свертывания крови (Arg353Gln); фактора XIII свертывания крови (Vall34Leu); фибриногена G (-455)A; тромбоцитарного рецептора фибриногена -ITGB3-b интегрин (Т1565С) GPIIIa; ингибитора активатора плазминогена PAI-l 4G (-675)5G и четырех полиморфных вариантов генов, ассоциированных с нарушениями фолатного цикла: метилентетра-гидрофолатредуктазы (MTHFR Ala223Val, сб77Т, rs1801133 и MTHFR Е429А, А1298с, rs1801131), В12-зависимой метионинсинтазы (MTR Asp919Gly, A2756G, rs1805087) и метионинсинтазы редуктазы -(MTRR Ile22Met, A66G, rs1801394).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета программ Statistica for Windows 5.0 (STATSoft). Соответствие распределения аллелей и генотипических частот равновесию Харди-Вайнберга проверяли посредством критерия х2. Различия сравниваемых величин считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Данные проведенного генотипирования показали, что частота минорного аллеля А20210 гена FII (р = 0,025) и минорного аллеля с1565 гена GРIIIа (р = 0,010) в популяции девочек статистически значимо больше по сравнению с мальчиками. Доля минорного аллеля 4G (-675) гена PAI-1 достоверно чаще определялась у мальчиков (р = 0,027), а доля мажорного аллеля 5G (-675) гена PAI-1 с большей частотой выявлялась у девочек (р = 0,044). По остальным частотам аллелей в исследованных полиморфных вариантах генов факторов свертывания крови и фолатного метаболизма статистически значимых различий не наблюдалось.

Известно, что риск возникновения сердечнососудистых заболеваний увеличивается при одновременном носительстве двух полиморфизмов и более в генах-кандидатах [3-6]. Поскольку генетические компаунды усиливают выраженность фенотипиче-ских проявлений, мы оценили их частоты распределения у подростков с учетом пола и получили следующие данные (табл. 1).

Представленные результаты исследования свидетельствуют о наличии гендерных особенностей в носительстве количества полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фолатного цикла. Так, носительство одного генетического полиморфизма чаще встречалось у мальчиков (36,7%, р = 0,002), для девочек-подростков было характерно носитель-ство 4 (11,2%, р = 0,005) и 6 (2,8%, р = 0,006) генетических полиморфизмов. В целом максимальное количество генетических полиморфизмов составило: у мальчиков-подростков 7 (0,2%), у девочек-подростков 8 (0,1%). Отсутствие носительства поли-

{-тЛ ссоциированные с тромбозами формы пато-

/I логии занимают лидирующее положение в структуре заболеваемости и смертности населения всего мира, в том числе детей и подростков. Однако в педиатрии эта проблема не решена и требуются новые исследования на современном уровне [1, 2]. Данные о распределении, фенотипической реализации полиморфных вариантов генов, ассоциированных с системой гемостаза, фолатным циклом, обменом гомоцистеина у детей немногочисленны и малосопоставимы в связи с отсутствием соответствующих регистров. Генетические маркеры, предрасполагающие к тромбозу, могут быть использованы для прогнозирования сосудистых катастроф на доклиническом уровне. По данным большинства авторов, сочетание протромботических генетических вариантов, их комбинации с различными факторами риска имеют решающее значение в формировании тромбо-филического статуса [2-5]. Известно, что ассоциация различных генетических компаундов усиливает прокоагулянтную составляющую тромбофилическо-го состояния [6-8]. Компаунд - генотип, гетерозиготный по двум мутантным аллелям одного локуса. Генетические компаунды, иногда неправильно называемые двойными гетерозиготами, - это сочетание двух разных патологических аллелей одного локуса у индивида. Фенотипы генетических компаундов отличаются от гомозиготных форм по обоим аллелям.

В литературе мало данных, описывающих роль наследственных факторов риска и ген-генных сочетаний в развитии тромбозов у детей. Вместе с тем ранние тромботические эпизоды стали встречаться в детском и подростковом возрасте достаточно часто [9]. В то же время достоверные сведения о носитель-стве протромботических полиморфных вариантов генов в различных регионах России все еще недостаточны. Наша работа выполнена в рамках Всероссийского регистра «Генетические факторы риска тромбоза у жителей, проживающих на территории РФ, клиническое фенотипирование и тромбопрофи-лактика тромбоэмболических осложнений в онтогенезе» [8]. Проект был одобрен локальным этическим комитетом. Все лица подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Цель исследования - установить распределение, частоту встречаемости и структуру генетических компаундов у подростков Алтайского края - носителей полиморфных вариантов генов системы гемостаза и генов фолатного цикла.

Материалы и методы

В качестве материала для проведения молекулярно-генетического исследования на носительство полиморфных вариантов генов факторов свертывания крови и генов фолатного метаболизма использованы образцы ДНК 1306 подростков (580 мальчиков и 726 девочек) в возрасте 15-16 лет, отобранных методом случайной выборки.

Определение аллельных вариантов генов осуществлялось в группе фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медици-

Таблица 1

Распределение полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фолатного цикла у подростков

Число генетических полиморфизмов Мальчики (n = 580) Девочки (n = 726) Всего (n = 1306) Р

1 213 (36,7)* 207 (28,5) 420 (32,2) 0,002

2 187 (32,2) 226 (31,1) 413 (31,6) 0,675

3 73 (12,6) 106 (14,6) 179 (13,7) 0,331

4 38 (6,6) 81 (11,2)* 119 (9,1) 0,005

5 28 (4,8) 41 (5,6) 69 (5,3) 0,536

6 4(0,7) 20 (2,8)* 24 (1,8) 0,006

7 1 (0,2) 6 (0,8) 7(0,5) 0,140

8 - 1 (0,1) 1 (0,08) -

Отсутствие замен 36 (6,2) 38 (5,2) 74 (5,7) 0,471

Всего сочетаний ... 544 (93,8) 688 (94,8) 1232 (94,3) 0,471

П р и м е ч а н и е. р - точный критерий Фишера (ТКФ); в скобках проценты.

морфизмов зафиксировано у 6,2% мальчиков и 5,2% девочек. Общая частота встречаемости генетических «находок», имеющих отношение к повышению риска тромбоза, составила 94,3%.

Примеры выявленных статистически значимых ген-генных ассоциаций генов-кандидатов с учетом пола представлены в табл. 2. Считаем необходимым отметить, что сочетание засчитывалось при наличии хотя бы одного мутантного гена из каждой группы хотя бы в гетерозиготном состоянии.

По данным большинства авторов, именно сочетание различных протромботических полиморфных вариантов генов усиливает прокоагулянтную составляющую тромбофилического статуса [6-13]. Показано, что сочетание Лейденской мутации (G1691A FV Leiden) и термолабильной мутации C677T MTHFR значительно повышает риск развития венозных

тромбозов у детей [5, 6, 11]. В нашем исследовании компаунды представленных полиморфных вариантов с одинаковой частотой определялась у мальчиков (1,9%) и девочек (1,5%), статистически значимых отличий не выявлено (р = 0,668). Вместе с тем сочетания компаундов С677Т гена MTHFR и Hmzg (4G/4G) вариант гена РЛ1-1 чаще выявлялись у мальчиков (18,3%), чем у девочек 13,6%, (р = 0,026).

Носительство данных компаундов ассоциируется с риском развития атеротромбоза, возникновения инфаркта миокарда, ранним развитием ишемической болезни сердца (ИБС), особенно у лиц мужского пола [14, 15]. При этом значительная частота аллеля 4G гена РЛ1-1 наблюдалась у мальчиков-подростков (р = 0,042), что дает основание предположить высокую вероятность развития сосудистых событий у мальчиков.

По данным литературы, усугубляет течение атеротромботического процесса сочетание трех полиморфизмов С677Т гена MTHFR, 4G (-675^ гена РЛ1-1, G (-455) Л гена FGB [5, 6, 12]. Такие сочетания в популяции подростков Барнаула обнаружены у 1,9% мальчиков и у 2,1% девочек (р = 0,845).

Известно, что сочетание гомозиготного аллеля Т гена MTHFR С677Т и гена FII G20210Л увеличивает риск развития тетраплегии у новорожденных всех гестационных сроков, а носительство MTHFR С677Т в 2 раза повышает риск развития детского церебрального паралича у недоношенных детей [16]. В нашем исследовании компаунд Hmzg генотипа ТТ гена MTHFR С677Т и Htzg генотипа GЛ гена FII G20210Л выявлялся с одинаковой частотой у мальчиков (0,2%) и девочек (0,3%) (р > 0,05). Аналогичная ситуация наблюдалась в отношении частот гена MTHFR С677Т: у мальчиков - 49,1%, у девочек - 50,9% (табл. 3).

Следующим этапом нашего исследования было выявление сочетаний полиморфных вариантов генов-

Таблица 2

Структура вариантов ген-генных сочетаний у подростков

Варианты сочетаний при носительстве полиморфного варианта G1691A гена F V

Мальчики Количество замен Девочки Количество замен

FV: 1691G>A+ MTHFR: 677 C>T+ MTHFR: 1298 A>C+ PAI-1: (-675) 5G>4G 4 FV: 1691G>A + MTHFR: 677 C>T + MTHFR: 1298 A>C + MTR 2756 A>G + MTRR: 66 A>G+ PAI-1: (-675) 5G>4G 6

FV: 1691G>A+ MTRR: 66 A>G+ PAI-1: (-675) 5G>4G +FGB (-455)G>A 4 FV: 1691G>A + MTHFR: 677 C>T + MTR 2756 A>G + PAI-1: (-675) 5G>4G + FXIII: 226 G >A+ FGB (-455)G>A 6

FV: 1691G>A+ MTHFR: 677 C>T+ MTR 2756 A>G+ PAI-1: (-675) 5G>4G + FGB (-455)G>A 5 FV: 1691G>A + MTHFR: 677 C>T + MTHFR: 1298 A>C + MTR 2756 A>G + PAI-1: (-675) 5G>4G + GPIIIa: 1565 T>C + FXIII: 226 G >A 7

FV: 1691G>A+ MTHFR: 677 C>T + MTHFR: 1298 A>C + MTR 2756 A>G + MTRR: 66 A>G + FXIII: 226 G >A+ FGB (-455)G>A 7 FV: 1691G>A+ MTHFR: 1298 A>C + MTR 2756 A>G + MTRR: 66 A>G + PAI-1: (-675) 5G>4G + FVII: 10976 G>A + FXIII: 226 G >A + GPIIIa: 1565 T>C 8

Таблица 3

Распределение ассоциаций генов факторов свертывания крови и генов фолатного метаболизма у подростков

Ген Ген-генные ассоциации Мальчики Девочки Всего р

FII Htzg/Htzg 28 (75,7) 49 (81,6) 77 (79,4) 0,606

20210 GA Htzg/Hmzg 9

FV Htzg/Htzg 14 (60,9) 42 (76,4) 56 (71,8) 0,179

1691 GA Htzg/Hmzg 9

FVII Htzg/Htzg 74 (89,2) 77 (82,8) 151 (85,8) 0,282

10976 GA, AA Hmzg/Hmzg 9

FXIII Htzg/Htzg 153 (85,5) 322 (85,4) 475 (85,4) 1,000

226 GA, AA Hmzg/Hmzg 26

FGB Htzg/Htzg 95 (90,5) 146 (80,2) 241 (84,0) 0,029

PAI-1 Htzg/Htzg 304

(-675) 4G5G Hmzg/Hmzg 235 (43,6) 372 (41,8) 607 (42,5) 0,508

(-675) 4G4G

GРШA Htzg/Htzg 58 (100,0) 238 (94,8) 296 (95,8) 0,138

1565 TC, СС Hmzg/Hmzg 0 13

MTHFR Htzg/Htzg 324 (79,2) 558 (84,8) 882 (82,7) 0,020

677 СТ, TT Hmzg/Hmzg 85

MTHFR Htzg/Htzg 166 (74,1) 322 (85,2) 488 (81,1) 0,0009

1298 AC, СС Hmzg/Hmzg 58

MTR Htzg/Htzg 107 (78,7) 194 (70,2) 301 (73,1) 0,077

2756 AG, GG Hmzg/Hmzg 29

MTRR Htzg/Htzg 115 (40,5) 292 (47,5) 407 (45,3) 0,050

66 AG, GG Hmzg/Hmzg 169

П р и м е ч а н и е. В скобках - проценты.

кандидатов, которые имеют наибольшую патогенетическую значимость для развития сосудистых событий. Нами проанализировано количество сочетаний гетерозиготных и гомозиготных (минорных) генотипов протромботических генов у подростков с учетом тендерных различий. Выявлено, что ген-генные ассоциации гетерозиготных и гомозиготных генотипов генов факторов свертывания крови определялись с одинаковой частотой у подростков независимо от пола. Однако в группе девочек-подростков сочетание гомозиготного генотипа АА гена FGB G (-455)^ с гомозиготными генотипами других полиморфизмов встречались с большей частотой (19,8%), чем у мальчиков (9,5%) (р = 0,029). Напротив, компаунды гомозиготных генотипов генов фолатного метаболизма (677 ТТ MTHFR, 1298 cc MTHFR, 66 GG MTRR) у мальчиков-подростков достигали уровня статистической значимости (р < 0,05). Вместе с тем определено, что гены системы фо-латного цикла ассоциированы с развитием сердечнососудистых заболеваний [11, 17-19].

Ранее было установлено, что наличие компаунда гомозиготных и гетерозиготных генотипов MTHFR

c677T и MTRR A66G связано с 3- и 4-кратным риском развития дефекта незаращения невральной трубки (ДНТ). Полиморфизм MTRR A66G может увеличивать риск развития ДНТ в популяции как независимо, так и в сочетании с другими мутациями и внешними факторами [17-19]. С учетом полученных нами данных по частотам полиморфизмов MTHFR œ77T и A 1298c, а также полиморфизмов MTR A2756G и MTRR A66G проведено сравнение частот гетерозиготных компаундов с другими популяциями (табл. 4).

В нашем исследовании частоты компаундов С677Г Htzg/A 1298c Htzg зафиксированы у 16,3% подростков, что сопоставимо с частотами компаундов в украинской (12,6%), испанской (14,6%), европейских (22,6%) и еврейской (22,3%) популяциях, но, тем не менее, значимо отличается от частоты распределения в афро-американской популяции (4,1%, р = 0,002). Интересно, что компаунд полиморфизмов с677Т / ^66G Htzg (cT/AG) в исследуемой популяции выявлен у 13,6% подростков, что статистически значимо ниже по сравнению с украинской (20,1%, р = 0,045) и еврейской (21,5%, р = 0,045) популяциями. С европейскими (20,1%) и афро-американской популяциями (7,2%) значимых различий в распространенности компаундов не установлено. Показано, что компаунд-гетерозиготность по двум аллелям Т 677 и с 1298 сопровождается снижением активности фермента метиленте-трагидрофолатредуктазы на 40 - 50%, повышением концентрации гомоци-стеина в плазме и снижением уровня фолата, как при гомозиготном носительстве аллеля Т 677 [20].

Следует иметь в виду, что дефицит ферментов фо-латного цикла приводит к снижению метилирования ДНК и как следствие к нарушению клеточного цикла, что способствует запусканию патологических механизмов и появлению клинических симптомов, так как детерминируется более низкая ферментативная активность при носительстве двух полиморфизмов [21, 22].

Таким образом, носительство одного генетического полиморфизма чаще встречалось у мальчиков, а для девочек было характерно носительство 4 и 6 генетических полиморфизмов. Сочетания компаундов c677T гена MTHFR и 4G (-675)4G гена PAI-1 чаще выявлялись у мальчиков. Установлена значительная частота аллеля 4G гена PAi-1 у мальчиков-подростков, что дает основание предположить высокую вероятность развития сосудистых событий у лиц мужского пола.

Определено, что у девочек количество ген-генных сочетаний выявляется с большей частотой. Тем не ме-

Таблица 4 Распределение гетерозиготных компаундов генов фолатного цикла в популяциях

Популяция C677T MTHFR/ A1298C MTHFR C677T MTHFR/ A66G MTRR A1298C MTHFR/ A66G MTRR

Барнаульцы 16,3

Украинцы 12,6 (23/199) 20,1 (40/199)* 20,0 (40/200)*

Афроамери-канцы 4,1

Европейцы 22,6 (36/159) 20,1 (32/159) 22,6 (36/159)*

Испанцы 14,6

Евреи Ашкенази 22,3 (33/148) 21,5 (26/121)* 26,8 (33/123)*

П р и м е ч а н и е. * -р < 0,05 по сравнению с Барнаулом.

нее у мальчиков с достоверной разницей регистрируется сочетание минорных генотипов, что увеличивает риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Исследование генов-кандидатов у подростков и своевременная фенотипическая корректировка их функциональной реализации позволит существенно уменьшить число пациентов, у которых реализуется тромбозассоциированное заболевание. Донозологи-ческое выявление подростков группы высокого тром-богенного риска обеспечит возможность проведения первичной профилактики.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Ильин А.Г., Булгакова В.А., Антонова Е.В., Смирнов И.Е. Научные исследования в педиатрии: направления, достижения, перспективы. Российский педиатрический журнал. 2013; 5: 4-14.

2. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю., Иванова А.А., Терлецкая Р.Н., Косова С.А. Тенденции заболеваемости и состояние здоровья детского населения Российской Федерации. Российский педиатрический журнал. 2012; 6: 4-9.

3. Миктадова А.В., Коваленко К.А., Машкина Е.В., Шкурат Т.П. Полиморфизм генов фолатного цикла и предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям. Главный врач юга России. 2011; 4 (27): 16-8.

4. Баркаган З.С. Учение о тромбофилиях на современном этапе. Консилиум. 2000; 6: 61-5.

5. Жарков П.А., Ройтман Е.В., Свирин П.В., Вдовин В.В., Мали-цына Т.А., Румянцев А.Г. Влияние носительства протромботи-ческих полиморфизмов на риск развития венозного тромбоза у детей. Гематология и трансфузиология. 2012; 57 (4): 27-32.

6. Чугунова О.Л., Козловская Н.Л., Шумихина М.В., Гуревич А.И. Проблема наследственной тромбофилии в практике детского нефролога. Педиатрия. 2012; 91 (6): 34-40.

7. Шемякина Н.Я., Воробьева Н.А. Роль генетических полиморфизмов системы гемостаза у пациентов с хирургической рева-скуляризацией головного мозга в формировании тромбофили-ческого состояния. Вестник анестезиологии и реаниматологии.

2012; 9 (3): 26-31.

8. Young, G., Albisetti M., Bonduel M. Impact of inherited thrombophilia on venous thromboembolism in children: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Circulation. 2008; 118 (13): 1373-82.

9 Момот А.П., Строзенко Л.А., Цывкина Л.П., Ройтман Е.В., Клименко О.В., Сердюк Г.В. и др. Первичная тромбопрофилактика у детей Алтайского края на основе выявления и модификации постоянных и временных факторов тромбогенного риска: Методические рекомендации. Барнаул: АГМУ; 2013.

10. Момот А.П., Ройтман Е.В., Елыкомов В.А., Свирин П.В., Ольховский И.А., Жарков П.А. Протокол ведения Всероссийского регистра «Генетические факторы риска тромбоза у жителей, проживающих на территории РФ, клиническое фенотипирова-ние и тромбопрофилактика тромбоэмболических осложнений в онтогенезе». Тромбоз, гемостаз, реология. 2010; 3: 30-78.

11. Косянкова Т.В. Гены синтаз оксида азота: полиморфизмы в Сибирских популяциях и их функциональное значение: Дисс. ... канд. мед. наук. Томск; 2002.

12. Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Пузырев В.П. О роли поли-морфныхвариантовгена5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Клиническая медицина. 2001; 2: 10-6.

13. Kenet G., Lutkhoff L.K., Albisetti M., Bernard T., Bonduel M., Brandao L. et al. Impact of thrombophilia on risk of arterial ischemic stroke or cerebral sinonenosus thrombosis in neonates and children: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Circulation. 2010; 121 (16): 1838-47.

14. Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А., Данковцева Е.Н. Полиморфизм генов факторов гемостаза у пациентов с ранним развитием ишемической болезни сердца. Кардиология. 2006; 2: 56-65.

15. Гончар А.Л., Моссэ И.Б., Иванов А.А., Моссэ Н.И., Моссэ К.А. Полиморфные варианты генов системы тромбообразования и их роль в развитии инфаркта миокарда. Артериальная гипертен-зия. 2009; 15 (4): 466-9.

16. Gibson C.S., MacLennan A.H., Hague W.M., Haan E.A., Priest K., Chan A., Dekker D.A. Associations between inherited thrombophilias, gestational age, and cerebral palsy. Am. J. Obstetr. Gynecol. 2005; 193 (4): 1437.

17. Гречанина Е.Я., Гусар В.А. Распространенность полиморфизмов С677Т MTHFR и A66G MTRR генов системы фолатного цикла в популяции Восточной Украины. В кн.: Актуальные проблемы акушерства и гинекологии, клинической иммунологии и медицинской генетики. Киев-Луганск; 2010; 61-70.

18. Гречанина Е.Я., Маталон Р., Гречанина Ю.Б., Новикова И.В., Гусар В.А., Холмс Б. и др. Наследственные нарушения обмена серосодержащих аминокислот. Российский вестник перинато-логии и педиатрии. 2009; 1: 53-61.

19. Вайнер А.С., Жечев Д.А., Ширшова Е.А., Кудрявцева Е.А., Ке-чин А.А., Гордеева Л.А. и др. Система фолатного обмена и врожденные пороки развития: эффект материнского генотипа. Мать и Дитя в Кузбассе. 2012; 4 (51): 7-12.

20. Фетисова И.Н., Добролюбов А.С., Липин М.А., Поляков А.В. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека. Вестник новых медицинских технологий. 2007; 10 (1): 91-6.

21. Botto L.D.,Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. Am. J. Epidemiol. 2000; 151: 862-77.

22. Махмутова Ж.С. Популяционно-генетический анализ полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы при дефектах невральной трубки в Казахской популяции: Дисс. ... канд. мед. наук. М.; 2007.

Поступила 20.05.15

REFERENCES

1. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Il'in A.G., Bulgakova V.A., Antonova E.V., Smirnov I.E. Scietific research in pediatrics: directions, achivements, prospects. Rossiyskiy pediatricheskiy zhur-nal. 2013; 5: 4-14.

13. Kenet G., Lutkhoff L.K., Albisetti M., Bernard T., Bonduel M., Brandao L. et al. Impact of thrombophilia on risk of arterial ischemic stroke or cerebral sinonenosus thrombosis in neonates and children: systematic review and meta-analysis of observational studies. circulation. 2010; 121 (16): 1838-47.

14. Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A., Dankovtseva E.N. Polimorfizm ofgenes of factors of a hemostasis at patients with early development of coronary heart disease. Kardiologiya. 2006; 2: 56-65.

15. Gonchar A.L., Mosse I.B., Ivanov A.A., Mosse N. I., Mosse K.A. Polymorphic options of genes of system of a tromboobrazovaniye and their role in development of a myocardial infarction. Arterial'naya gipertenziya. 2009; 15

16. Gibson C.S., MacLennan A.H., Hague W.M., Haan E.A., Priest K., chan A., Dekker D.A. Associations between inherited thrombophili-as, gestational age, and cerebral palsy. Am. J. Obstetr. Gynecol. 2005; 193 (4): 1437.

17. Grechanina E.Ya., Gusar V.A. Rasprostranennost of polymorphisms of C677T MTHFR and A66G MTRR of genes of system of a folatny cycle in population of East Ukraine. In: Actual Problems of Obstetrics and Gynecology, clinical Immunology and Medical Genetics. Kiev-Lugansk; 2010; 61-70.

18. Grechanina E.Ya., Matalon R., Grechanina Yu.B., Novikova I.V., Gusar V.A., Kholms B. et al. Hereditary violations of an exchange of sulfur-containing amino acids. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii. 2009; 1: 53-61.

19. Vayner A.S., Zhechev D.A., Shirshova E.A., Kudryavtseva E.A., Kechin A.A., Gordeeva L.A. et al. System of a folatny exchange and congenital malformations: effect of a maternal genotype. Mat' i Ditya v Kuzbasse. 2012; 4

20. Fetisova I.N., Dobrolyubov A.S., Lipin M.A., Polyakov A.V. Polimorfizm of genes of a folatny exchange and illness of the person. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2007; 10

21. Botto L.D., Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: HuGE review. Am. J. Epidemiol. 2000; 151: 862-77.

22. Makhmutova Zh.S. The Population and Genetic Analysis of Polymorphism of a Gene of a Metilentetragidrofolatreduktaza at Defects of a Neural Tube in the Kazakh Population: diss. Moscow; 2003.

Received 20.05.15

Сведения об авторах:

Гордеев Виктор Витальевич, доктор мед. наук, профессор кафедры пропедевтики детских болезней ГБОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет Минздрава России; Лобанов Юрий Федорович, доктор мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики детских болезней ГБОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет Минздрава России.

2. Baranov A.A., Albitskiy V. Yu, Ivanova A.A., Terletskaya R.N., Kosova S.A. Trends and the health status of the child population of the Russian Federation. Rossiyskiypediatricheskiy zhurnal. 2012; 6: 4-9.

3. Miktadova A.V., Kovalenko K.A., Mashkina E.V., Shkurat T.P. Polymorphism of genes of a folatny cycle and predisposition to cardiovascular diseases. Glavnyy vrach yuga Rossia. 2011; 4

4. Barkagan Z.S. The doctrine about the trombofiliyakh at the present stage. Konsilium. 2000; 6: 61-5.

5. Zharkov P. A., Roytman E.V., Svirin P.V., Vdovin V. V., Malit-syna T.A., Rumyantsev A.G. Influence of a carriage the protrom-boticheskikh of polymorphisms on risk of development of venous thrombosis in children. Gematologiya i transfuziologiya. 2012; 57

6. Chugunova O. L., Kozlovskaya N. L., Shumikhina M. V., Gurevich A.I. Problema of a hereditary trombofiliya in practice of the children's nephrologist. Pediatriya. 2012; 91

7. Shemyakina N.Ya., Vorob'yeva N.A. Rol of genetic polymorphisms of system of a hemostasis at patients with a surgical revaskulyariza-tion of a brain in formation of a trombofilichesky state. Vestnik anest-eziologii i reanimatologii. 2012; 9

8. Young G., Albisetti M., Bonduel M. Impact of inherited thrombophilia on venous thromboembolism in children: systematic review and meta-analysis of observational studies. circulation. 2008; 118 (13): 1373-82.

9. Momot A.P., Strozenko L.A., Tsyvkina L.P., Roytman E.V., Klimenko

0.V., Serdyuk G.V. et al. Primary Tromboprofilaktika at children of Altai Krai on the Basis of Identification and Modification of constant and Temporary Factors of Trombogenny Risk: Methodical Recommendations. [Pervichnaya tromboprofilaktika u detey Altayskogo kraya na osnove vyyavleniya i modifikatsii postoyannykh i vremen-nykh faktorov trombogennogo riska: Metodicheskie rekomendatsii]. Barnaul: AGMU; 2013.

10. Momot A.P., Roytman E.V., Elykomov V.A., Svirin P.V., Ol'khovskiy

1.A., Zharkov P. A. et al. Protocol of maintaining the Vserossiysky register "Genetic Risk Factors of Thrombosis at a Zhitelea, Living in the Territory of the Russian Federation, clinical Fenotipirovaniye and a Tromboprofilaktik the Tromboyembolicheskikh of an oslo-zhnenia in Ontogenesis". Tromboz, gemostaz, reologiya. 2010a; 3: 30-78.

11. Kosyankova T.V. Gena sintaz of Nitrogen Oxide: Polymorphisms in the siberian Populations and their Functional Value: Diss. Tomsk; 2002.

12. Spiridonova M.G., Stepanov V.A., Puzyrev V.P. About a role of polymorphic options of a gene of a 5,10-metilentetragidrofolatreduktaza