АЭРОЗОЛЬНЫЕ ФТОРХИНОЛОНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая раствор левофлоксацина или офлоксацина и двухвалентный или трехвалентный катион.
2. Композиция по п.1, где двухвалентный или трехвалентный катион представляет собой магний.
3. Композиция по п.1, где двухвалентный или трехвалентный катион выбирают из одного или большего количества из кальция, алюминия, цинка и железа.
4. Композиция по п.1, где раствор обладает концентрацией левофлоксацина или офлоксацина большей, чем примерно 10 мг/мл.
5. Композиция по п.1, где раствор обладает концентрацией левофлоксацина или офлоксацина большей, чем примерно 25 мг/мл.
6. Композиция по п.1, где раствор обладает концентрацией левофлоксацина или офлоксацина большей, чем примерно 35 мг/мл.
7. Композиция по п.1, где раствор обладает концентрацией левофлоксацина или офлоксацина большей, чем примерно 40 мг/мл.
8. Композиция по п.1, где раствор обладает концентрацией левофлоксацина или офлоксацина большей, чем примерно 50 мг/мл.
9. Композиция по п.1, где раствор обладает концентрацией левофлоксацина или офлоксацина 100 мг/мл.
10. Композиция по п.1, где раствор обладает осмоляльностью от примерно 200 мосмоль/кг до примерно 1250 мосмоль/кг.
11. Композиция по п.1, где раствор обладает осмоляльностью от примерно 250 мосмоль/кг до примерно 1050 мосмоль/кг.
12. Композиция по п.1, где раствор обладает осмоляльностью от примерно 350 мосмоль/кг до примерно 750 мосмоль/кг.
13. Композиция по п.1, где раствор обладает pH от примерно 4,5 до примерно 7,5.
14. Композиция по п.1, где раствор обладает pH от примерно 5 до примерно 6,5.
15. Композиция по п.1, где раствор обладает pH от примерно 5,5 до примерно 6,5.
16. Композиция по п.1, где содержащая подсластитель.
17. Композиция по п.16, где подсластитель представляет собой аспартам или сукрулозу.
18. Композиция по п.16, где подсластитель представляет собой моно- или дисахарид.
19. Композиция по п.16, где подсластитель представляет собой лактозу, сахарозу, декстрозу или глюкозу.
20. Композиция по п.1, содержащая другое противомикробное средство.
21. Композиция по п.20, где другое противомикробное средство представляет собой аминогликозид.
22. Композиция по п.21, где аминогликозид представляет собой тобрамицин.
23. Композиция по п.20, где другое противомикробное средство представляет собой полимиксин.
24. Композиция по п.23, где полимиксин представляет собой колистин.
25. Композиция по п.20, где другое противомикробное средство представляет собой монобактам.
26. Композиция по п.25, где монобактам представляет собой азтреонам.
27. Композиция по п.20, где другое противомикробное средство представляет собой макролид или кетолид.
28. Композиция по п.20, где другое противомикробное средство представляет собой гликопептиды.
29. Композиция по п.28, где гликопептид представляет собой ванкомицин.
30. Композиция по п.20, где другое противомикробное средство представляет собой фторхинолон.
31. Композиция по п.30, где фторхинолон выбирают из группы, состоящей из ломефлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина, гатифлоксацина, гемифлоксацина, моксифлоксацина, тосуфлоксацина, пазуфлоксацина, руфлоксацина, флероксацина, балофлоксацина, спарфлоксацина, тровафлоксацина, эноксацина, норфлоксацина, клинафлоксацина, грепафлоксацина, ситафлоксацина, темафлоксацина, марбофлоксацина, орбифлоксацина, сарафлоксацина, данофлоксацина, дифлоксацина, энрофлоксацина, гареноксацина, прулифлоксацина, оламуфлоксацина, DX-619, TG-873870 и DW-276.
32. Композиция по п.1, содержащая одно или больше из дорназы альфа, гипертонического препарата, маннита и хлорида натрия.
33. Композиция по п.1, где раствор содержит левофлоксацин и магний, обладает концентрацией большей, чем примерно 50 мг/мл, обладает осмоляльностью от примерно 350 мосмоль/кг до примерно 750 мосмоль/кг и обладает pH от примерно 5,5 до примерно 6,5.
34. Стерильный одноразовый контейнер, содержащий раствор по любому из пп.1-33.
35. Контейнер по п.34, содержащий от примерно 1 мл до примерно 5 мл раствора.
36. Набор, включающий:
контейнер по п.34 или 35, и
распылитель, приспособленный для превращения в аэрозоль раствора для доставки в нижние дыхательные пути посредством пероральной ингаляции.
37. Набор по п.36, где распылитель действует по принципу ультразвуковой пульверизации.
38. Набор по п.36, где распылитель действует по принципу гидравлической пульверизации.
39. Набор по п.36, где распылитель действует по принципу вибрирующих ячеек.
40. Набор по п.36, содержащий второй контейнер, который содержит другое противомикробное средство.
41. Набор по п.40, где другое противомикробное средство представляет собой аминогликозид.
42. Набор по п.41, где аминогликозид представляет собой тобрамицин.
43. Набор по п.40, где другое противомикробное средство представляет собой полимиксин.
44. Набор по п.43, где полимиксин представляет собой колистин.
45. Набор по п.40, где другое противомикробное средство представляет собой монобактам.
46. Набор по п.45, где монобактам представляет собой азтреонам.
47. Набор по п.40, где другое противомикробное средство представляет собой макролид или кетолид.
48. Набор по п.40, где другое противомикробное средство представляет собой гликопептиды.
49. Набор по п.48, где гликопептид представляет собой ванкомицин.
50. Набор по п.40, где другое противомикробное средство представляет собой фторхинолон.
51. Набор по п.50, где фторхинолон выбирают из группы, состоящей из ломефлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина, гатифлоксацина, гемифлоксацина, моксифлоксацина, тосуфлоксацина, пазуфлоксацина, руфлоксацина, флероксацина, балофлоксацина, спарфлоксацина, тровафлоксацина, эноксацина, норфлоксацина, клинафлоксацина, грепафлоксацина, ситафлоксацина, темафлоксацина, марбофлоксацина, орбифлоксацина, сарафлоксацина, данофлоксацина, дифлоксацина, энрофлоксацина, гареноксацина, прулифлоксацина, оламуфлоксацина, DX-619, TG-873870 и DW-276.
52. Набор по п.36, содержащий одно или больше из дорназы альфа, гипертонического препарата, маннита и хлорида натрия.
53. Способ лечения легочной инфекции, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза или синусита, включающий введение аэрозоля левофлоксацина или офлоксацина в сочетании с двухвалентным или трехвалентным катионом пациенту, нуждающемуся в этом.
54. Способ по п.53, где легочная инфекция вызвана одной или большим количеством следующих бактерий: Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholera, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Burkholderia cepacia, Francisella tularensis, Kingella и Moraxella.
55. Способ по п.53, где легочная инфекция представляет собой пневмонию.
56. Способ по п.53, где легочная инфекция вызвана грамотрицательными анаэробными бактериями.
57. Способ по п.53, где легочная инфекция вызвана одной или большим количеством бактерий, выбранных из группы, состоящей из Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, гомологичной группой Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, и Bacteroides splanchnicus.
58. Способ по п.53, где легочная инфекция вызвана грамположительными бактериями.
59. Способ по п.53, где легочная инфекция вызвана одной или большим количеством бактерий, выбранных из группы, состоящей из Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus milleri; Streptococcus (группа G); Streptococcus (группа C/F); Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, и Staphylococcus saccharolyticus.
60. Способ по п.53, где легочная инфекция вызвана грамположительными анаэробными бактериями.
61. Способ по п.53, где легочная инфекция вызвана одной или большим количеством бактерий, выбранных из группы, состоящей из Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium tetini, и Clostridium botulinum.
62. Способ по п.53, где легочная инфекция вызвана кислотоустойчивыми бактериями.
63. Способ по п.53, где легочная инфекция вызвана одной или большим количеством бактерий, выбранных из группы, состоящей из Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, и Mycobacterium leprae.
64. Способ по п.53, где легочная инфекция вызвана атипичными бактериями.
65. Способ по п.53, где легочная инфекция вызвана одной или большим количеством бактерий, выбранных из группы, состоящей из Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae.
66. Способ по любому из пп.53-65, где левофлоксацин или офлоксацин и двухвалентный или трехвалентный катион находятся в растворе.
67. Способ по п.66, где раствор содержит левофлоксацин и магний, обладает концентрацией большей, чем примерно 50 мг/мл, обладает осмоляльностью от примерно 350 мосмоль/кг до примерно 750 мосмоль/кг и обладает pH от примерно 5,5 до примерно 6,5.
68. Способ по любому из пп.53-65, где двухвалентный или трехвалентный катион выбирают из одного или большего количества магния, кальция, алюминия, цинка и железа.
69. Способ по любому из пп.53-65, где левофлоксацин или офлоксацин и двухвалентный или трехвалентный катион находятся в сухом порошке.
70. Способ маскировки вкуса фторхинолона, представляющий собой сочетание фторхинолона с двухвалентным или трехвалентным катионом.
71. Способ по п.70, где двухвалентный или трехвалентный катион выбирают из одного или большего количества из магния, кальция, алюминия, цинка и железа.
72. Способ по п.70, где фторхинолон представляет собой левофлоксацин или офлоксацин.
73. Способ по п.70, где фторхинолон выбирают из группы, состоящей из ципрофлоксацина, гатифлоксацина, гемифлоксацина, норфлоксацина, моксифлоксацина, марбофлоксацина, орбифлоксацина, спарфлоксацина, тосуфлоксацина, тровафлоксацина, пефлоксацина, ломефлоксацина, клинафлоксацина, прулифлоксацина, сарафлоксацина, ситафлоксацина и пазуфлоксацина.
74. Способ по п.70, где фторхинолон и двухвалентный или трехвалентный катион сочетают в одном растворе.
75. Способ по п.70, дополнительно включающий аэрозолизацию сочетания.
76. Соль, выбранная из группы, состоящей из ксинафоата левофлоксацина, олеата левофлоксацина, пальмитата левофлоксацина, памоата левофлоксацина и эстолата левофлоксацина.
77. Сухой порошок, содержащий частицы, обладающие средним размером частиц с объемным средним диаметром от примерно 2 мкм до примерно 5 мкм и геометрическим стандартным отклонением размера частиц меньшим или равным примерно 2 микрона, где частицы содержат соль по п.76.
78. Фармацевтическая композиция, содержащая суспензию частиц, которые содержат соль по п.76.
79. Способ лечения легочной инфекции, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза или синусита, включающий введение аэрозоля фторхинолона в сочетании с двухвалентным или трехвалентным катионом или ксинафоата, олеата, памоата или эстолата пациенту, нуждающемуся в этом.
80. Способ по п.79, где фторхинолон представляет собой левофлоксацин или офлоксацин.
81. Способ по п.79, где фторхинолон выбирают из группы, состоящей из ципрофлоксацина, гатифлоксацина, гемифлоксацина, норфлоксацина, моксифлоксацина, марбофлоксацина, орбифлоксацина, спарфлоксацина, тосуфлоксацина, тровафлоксацина, пефлоксацина, ломефлоксацина, клинафлоксацина, прулифлоксацина, сарафлоксацина, ситафлоксацина и пазуфлоксацина.
82. Способ лечения или профилактики микробной инфекции у пациента, включающий местное введение левофлоксацина или офлоксацина пациенту для достижения в очаге инфекции исходной концентрации левофлоксацина или офлоксацина, по меньшей мере, 32 мкг/мл.
83. Способ по п.82, где исходная концентрация левофлоксацина или офлоксацина достигает, по меньшей мере, 128 мкг/мл.
84. Способ по п.82, где исходная концентрация левофлоксацина или офлоксацина достигает, по меньшей мере, 512 мкг/мл.
85. Способ по п.82, где исходная концентрация левофлоксацина или офлоксацина составляет от 800 мкг/мл до 1600 мкг/мл.
86. Способ по п.82, где в очаге инфекции концентрация левофлоксацина или офлоксацина, по меньшей мере, 32 мкг/мл имеет место в течение не более чем 10 мин.
87. Способ по п.82, где в очаге инфекции концентрация левофлоксацина или офлоксацина, по меньшей мере, 32 мкг/мл имеет место в течение не более чем 40 мин.
88. Способ по п.82, где в очаге инфекции концентрация левофлоксацина или офлоксацина, по меньшей мере, 600 мкг/мл имеет место в течение не более чем 1 ч.
89. Способ по п.82, где левофлоксацин или офлоксацин вводят в виде аэрозоля.
90. Способ лечения или профилактики микробной инфекции у пациента, включающий местное введение левофлоксацина или офлоксацина пациенту для достижения в очаге инфекции концентрации левофлоксацина или офлоксацина, по меньшей мере, 32 мкг/мл в течение не более чем 10 мин.
91. Способ по п.90, где в очаге инфекции концентрация левофлоксацина или офлоксацина, по меньшей мере, 32 мкг/мл имеет место в течение не более чем 40 мин.
92. Способ по п.90, где в очаге инфекции концентрация левофлоксацина или офлоксацина, по меньшей мере, 600 мкг/мл имеет место в течение не более чем 1 ч.