Лечебно-профилактическая зубная паста на основе бетулина
THERAPEUTIC AND PROPHYLACTIC TOOTHPASTE BASED ON BETULIN

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и касается средств по уходу за полостью рта.
В связи с тем, что заболевания пародонта широко распространены и плохо поддаются лечению, требуется поиск и разработка новых эффективных противовоспалительных средств.
Задача изобретения - разработать эффективное средство для гигиены, профилактики и лечения заболеваний пародонта, безвредное, подходящее для длительного применения.
Интерес к бетулину, как компоненту зубных паст, привлек разработчиков, благодаря отсутствию аллергенного, кожнораздражающего, канцерогенного, мутагенного, эмбриотоксического эффектов.
Противовоспалительное и регенирирующее действие бетулина обусловлено структурной схожестью бетулина с глюкокортикостероидами, благодаря чему он способен связываться с глюкокортикостероидными рецепторами и влиять на синтез простагландинов, лейкотриенов и других агентов воспаления и иммуносупрессии.
Антибактериальное действие бетулина по отношению к грамотрицательным микроорганизмам позволяют подавлять рост патогенных микроорганизмов, вызывающих заболевания пародонта, и проявлять противовоспалительное действие. Воздействие на E.coli, P.aeruginosa, St.aureus связывают с усилением оксидативного стресса за счет увеличения продукции супероксид-анионных радикалов и увеличения отношения NAD+/NADH⋅H+ в бактериальных клетках, что приводит к гибели бактерий.
Кроме того, бетулин обладает антиэкссудативной и антипролиферативной активностью.
К достоинствам бетулина можно добавить то, что его производство облегчается территориальной особенностью произрастания березы в связи с ее общедоступностью на территории Российской Федерации. Так же метод не является финансово затратным, может быть использован в условиях маленьких производств и не требует специального дорогостоящего оборудования, однако и может быть дополнен по желанию производителя дополнительным оборудованием для переработки исходного сырья.
Известна зарубежная разработка  зубная паста, в состав которой входит бетулин, заключенный в полиэфируретановые нанокапсулы для облегчения транспортировки БАВ к месту действия. (Simandi G. J. Sedimentary phosphate deposits. Mineral deposit profile F07 / G. J. Simandi, S. Paradis, R. Fajber // Geological Fieldwork.  2011. - No 1. P. 217223.)
Недостатком данной зубной пасты является высокая цена и энергозатратность производства нанокапсул, что не позволяет увеличить производство зубной пасты в условиях небольших производств и требует дополнительного дорогостоящего оборудования.
Наиболее близкой является зубная паста, в составе которой в качестве активного вещества содержится бетулин (см. патент РФ № №2251407, 16.07.2003. Лечебно- профилактическое средство для ухода за полостью рта // 2005 г. бюл. №13 // Борц М. С, Николаева Е. Г., Лаевский И. С., Улитовский С. Б., Тимофеева М. И.).
Зубная паста, описанная в данном патенте, включает носитель, целевые добавки и активное вещество растительного происхождения. В качестве активного вещества растительного происхождения паста содержит бетулин при следующем соотношении компонентов, мас.%:
сорбитол 17,5-35,0, натрийкарбоксиметилцеллюлоза 1,0-1,2, консервант 0,15-0,5, подсластитель 0,1-0,2, лаурилсульфат натрия 1,0-1,5, диоксид кремния 18,0-25,0, бетулин 0,5-5,0, монофторфосфат натрия 1,8-2,0, ароматическая композиция 0,5-1,0, вода очищенная (носитель) остальное.
Недостатком данной зубной пасты является то, что в состав целевой добавки предлагается вводить монофторфосфат натрия с количестве 1,800 - 2,000 мас.% что может быть не целесообразно в применении данной зубной пасты в районах с повышенным содержанием фторидов в питьевой воде. Также она не рекомендована для применения у детей младшего дошкольного возраста.
Технический результат от использования заявляемого решения - создание нового лечебно-профилактического средства для гигиены, профилактики и лечения полости рта с содержанием в качестве активного компонента бетулина в соотношении 0,500 - 1,500 как для детей младшего дошкольного возраста, так и взрослых, преимущественно для лечения воспалительных заболеваний пародонта. Кроме того, нанесение зубной пасты в зубодесневые карманы является клинически эффективным, так как оно имеет высокую всасываемость без дополнительной транспортировки специализированными нанокапсулами за счет подобранного нами состава.
Так как в данном составе нет компонентов, негативно действующих на эмаль зубов, он может быть использован людьми любого возраста, в том числе людьми, склонными к гиперестезии эмали зубов, а также в любом регионе, так как наша разработка не предусматривает введения в состав дополнительных фторидов.
Бетулин - это основной компонент бетулинола, являющегося комплексом тритерпеноидов коры березы, где бетулин - самый распространенный тритерпеноид, содержание которого в бересте может составлять свыше 35 %.
Биодоступность бетулина в заявляемой зубной пасте обеспечивается за счет того, что данный порошок смешан с глицерином и гомогенизирован при включенных мешалках, что обеспечивает равномерное распределение бетулина в объеме смешиваемой массы зубной пасты.
Бетулин, который использован в качестве целевой добавки в составе зубной пасты, соединяется с глицерином, входящим в составе композиции: глицерин, кремния диоксид, ксилит, кокосульфат натрия, ароматическую композицию, ксантовую камедь, натрия метилпарабен, натрия пропилпарабен, ментол при следующем соотношении компонентов, мас.%:
глицерин 50,000 - 70,000
кремния диоксид 15,000 - 20,000
ксилит 1,000 - 2,000
кокосульфат натрия 0,800 - 1,600
ароматическая композиция 0,600 - 0,800
ксантовая камедь 0,600 - 0,800
натрия метилпарабен 0,200 - 0,300
натрия пропилпарабен 0,100 - 0,200
ментол 0,050 - 0,100.
Описание заявляемого состава лечебно-профилактической зубной пасты
Зубная лечебно-профилактическая паста имеет следующий состав:
Бетулин, глицерин, кремния диоксид, ксилит, кокосульфат натрия, ароматическую композицию, ксантовую камедь, натрия метилпарабен, натрия пропилпарабен, ментол при следующем соотношении компонентов, мас.%
Бетулин 0,500 -1 ,500
глицерин 50,000 - 70,000
кремния диоксид 15,000 - 20,000
ксилит 1,000 - 2,000
кокосульфат натрия 0,800 - 1,600
ароматическая композиция 0,600 - 0,800
ксантовая камедь 0,600 - 0,800
натрия метилпарабен 0,200 - 0,300
натрия пропилпарабен 0,100 - 0,200
ментол 0,050 - 0,100.
вода - остальное.
Бетулин может быть в форме порошка светло-бежевого цвета, полученного методом экстракции этиловым спиртом при двухкратной перекристаллизации.
Лечебно-профилактическая зубная паста с содержанием бетулина готовится по стандартным технологическим методикам с использованием стандартного оборудования.
Примеры выполнения изобретения
Бетулин может для изготовления зубной пасты используется в виде порошка светло-бежевого цвета, полученного методом экстракции этиловым спиртом при двухкратной перекристаллизации.
Выделенный экстракт бересты безопасен по содержанию микроорганизмов и токсичных элементов.
Химический состав экстракта, выделенного из коры березы и очищенного методом двухкратной перекристаллизации из этанола, представлен в Приложении.
Зубную пасту готовят стандартным способом в реакторе с мешалкой, при изготовлении зубной пасты бетулин вводят в состав глицерина.
Массовая доля бетулина в полученном экстракте составляет более 80%.
1. Пример
Бетулин 0,500
глицерин 60,000
кремния диоксид 17,000
ксилит 1,000
кокосульфат натрия 1,000
ароматическая композиция 0,600
ксантовая камедь 0,600
натрия метилпарабен 0,200
натрия пропилпарабен 0,100
ментол 0,050
вода - 18,950
1. Пример
Бетулин 1,000
глицерин 60,000
кремния диоксид 17,000
ксилит 1,000
кокосульфат натрия 1,000
ароматическая композиция 0,600
ксантовая камедь 0,600
натрия метилпарабен 0,200
натрия пропилпарабен 0,100
ментол 0,050
вода - 18,450
2. Пример
Бетулин 1,500
глицерин 60,000
кремния диоксид 17,000
ксилит 1,000
кокосульфат натрия 1,000
ароматическая композиция 0,600
ксантовая камедь 0,600
натрия метилпарабен 0,200
натрия пропилпарабен 0,100
ментол 0,050
вода - 17,950
Клинически доказано, что зубная паста с бетулином не оказывает местно-раздражающего или аллергезирующего действия, обладает хорошей очищающей способностью, приемлемыми потребительскими свойствами, безопасны для применения, при использовании в течение 2-ух недель уже оказывает выраженный противовоспалительный эффект.
По результатам проведенных исследований, после использования зубной пасты с бетулином гигиенический индекс ИГР-У улучшился на 27,8%, значения индекса гингивита РМА улучшились на 30,6%. Наблюдалось незначительное снижение содержания ионов кальция и фосфатов, уменьшение содержания белка и увеличение рН.
В фации ротовой жидкости наблюдалось увеличение значения показателя «кристаллизуемость» на 8,7%, степень деструкции уменьшилась на 14,4%, что также говорит об усилении процесса кристаллогенеза.
После использования зубной пасты с бетулином произошло повышение показателя ОМЧ на 49,5%, однако численность Actinobacillus actinomycetemcomitans, Tannerella forsythensis, Treponema denticola снизилась практически на 100 %. Численность же Candida albicans увеличилась на 97,5%. Это может быть связано с тем, что бетулин проявляет выраженное антибактериальное действие только по отношению к грамотрицательным микроорганизмам.
Установлено, что зубная паста обладают хорошими потребительскими свойствами, которые не ухудшаются в процессе хранения.
Зубную пасту готовят стандартным способом в реакторе с мешалкой, при изготовлении зубной пасты бетулин вводят в состав глицерина.
Физико-химические исследования показали, что рН образцов входит в пределы, установленные ГОСТ 7983-99. В результате токсикологических исследований установлено, что образцы зубной пасты безопасны для применения, т. к. массовая доля суммы тяжелых металлов соответствует ГОСТ 7983-99.
Таким образом, по результатам стоматологических параметров, биохимических, микробиологических, а также кристаллоскопических и тезиографических исследований можно сделать вывод о том, что зубные пасты, в состав которых входит бетулин, обладают противовоспалительным эффектом.
В настоящее время на основании полученных результатов проводятся исследования на кафедре стоматологии Кировского ГМУ и ООО «Орбита СП», направленные на оптимизацию рецептуры и технологии разработанных зубных паст и вывод соответствующих продуктов на рынок.