Взаимосвязь между иммунологическими и традиционными маркерами воспаления у пациентов с ревматоидным артритом

КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

УДК 616.72

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ИММУНОЛОГИЧЕСКИМИ И ТРАДИЦИОННЫМИ МАРКЕРАМИ ВОСПАЛЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Ахвердян Ю.Р., Заводовский Б.В., Полякова Ю.В., Сивордова Л.Е., Папичев Е.В.

ФГБУН «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии имени А.Б. Зборовского», Волгоград, Россия (400138, г. Волгоград, ул. Землячки, 76), e-mail: doctor_2001@mail.ru

Цель: изучение взаимосвязи между традиционными лабораторными маркерами, отражающими активность воспалительного процесса у пациентов с ревматоидным артритом (РА) и уровнем адипонектина (гормона белой жировой ткани) в сыворотке крови.

Под нашим наблюдением находилось 140 пациентов с достоверным диагнозом РА, из них 96 женщин и 44 мужчины. Группу сравнения составили 45 здоровых лиц. При постановке диагноза РА мы руководствовались клинической классификацией, принятой на заседании EULAR/ACR 2010 г. (European League Against Rheumatism / American College of Rheumatology). Уровень адипонектина в сыворотке крови определяли непрямым твердофазным иммуноферментным методом с использованием коммерческих тест-систем (BioVendor, cat. № RD195023100). Средний уровень адипонектина в сыворотке крови здоровых лиц обоего пола составил 12,5 ± 1,3 мкг/мл (M ± m). Уровень нормальных показателей адипонектина у здоровых лиц, определяемый как М ± 26, составил от 0,8 до 29,7 мкг/мл. Средний уровень адипонектина у больных с РА составил 4,1 ± 1,6 мкг/мл, что достоверно ниже показателей здоровых лиц. Пониженный уровень адипонектина в сыворотке крови был обнаружен у 14 пациентов (25,4% случаев), что было достоверно чаще, чем у здоровых лиц.

Выявлена достоверная связь между уровнем адипонектина в сыворотке крови и лабораторными показателями (СОЭ и С-реактивный белок) у больных с РА. В нашем исследовании была продемонстрирована достоверная обратная корреляционная связь между уровнем адипонектина в сыворотке крови и уровнем СОЭ и С-реактивного белка (СРБ) у больных РА. Таким образом, концентрация воспалительных маркеров отрицательно коррелировала с уровнем адипонектина. Можно предположить, что уменьшение уровня медиаторов воспаления нормализует концентрацию адипонектина.

Ключевые слова: адипонектин, адипокины, ревматоидный артрит.

RELATIONSHIP BETWEEN IMMUNOLOGICAL AND TRADITIONAL MARKERS OF INFLAMMATION IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS

Akhverdyan Yu.R., Zavodovsky B.V., Polyakova Yu.V., Sivordova L.E., Papichev E.V.

Research Institute of Clinical and Experimental Rheumatology named after A.B. Zborovsky, Volgograd, Russia (400138, Volgograd, Zemlyachka St., 76), e-mail: doctor_2001@mail.ru

Purpose: to study of the relationship between traditional laboratory markers that reflect the activity of the inflammatory process in patients with rheumatoid arthritis (RA) and the level of adiponectin (a hormone of white adipose tissue) in the blood serum.

We observed 140 patients with a reliable diagnosis of RA (96 women and 44 men). The comparison group consisted of 45 healthy individuals. Making the diagnosis of RA, we were guided by the clinical classification adopted at the EULAr / ACR 2010 meeting (European League Against Rheumatism / American College of Rheumatology). The serum adiponectin level was determined by an indirect solid-phase enzyme immunoassay using commercial test systems (BioVendor, cat No. RD195023100). The average level of adiponectin in the blood serum of healthy individuals of both sexes was 12,5 ± 1,3 ^g / ml (M ± m). The level of normal indices of adiponectin in healthy individuals, defined as M ± 26, was 0,8 to 29,7 ^g / ml. The average level of adiponectin in patients with RA was 4,1 ± 1,6 ^g / ml, which is significantly lower than that of healthy individuals. A reduced level of adiponectin in the serum was detected in 14 patients (25,4% of cases), and was significantly more frequent than in healthy individuals.

A reliable relationship was revealed between the level of adiponectin in the blood serum and laboratory parameters (ESR and C-reactive protein) in patients with RA.

In our study, a reliable inverse correlation between the level of adiponectin in the serum and the level of ESR and CRP in RA patients was demonstrated. Thus, the concentration of inflammatory markers was negatively correlated with the level of adiponectin. It can be assumed that a decrease in the level of mediators of inflammation normalizes the concentration of adiponectin.

Key words: adipo^^n, adipokines, rheumatoid arthritis.

Введение

Ревматоидный артрит (РА) - хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание суставов, поражающее от 0,5% до 1% населения, среди больных преобладают женщины.

На сегодняшний день РА является самым распространенным аутоиммунным заболеванием [1]. Заболевание может манифестировать в любом возрасте, но чаще - в 30-50 лет [2]. Женщины болеют РА в 3 раза чаще мужчин, пик заболеваемости приходится на возраст 35-55 лет [3].

Высокая социально-экономическая значимость РА связана с быстрой инвалидизацией. Несмотря на то, что на лечение больных расходуются огромные средства, существенно превышающие бюджет других хронических заболеваний [4], средняя продолжительность жизни при РА достоверно на 10-15 лет короче ожидаемой для соответствующих возрастных уровней, а 5-летняя выживаемость у больных с системными вариантами болезни не превышает 50% [5].

Хроническое воспаление при РА ассоциируется с гиперпродукцией ИЛ-1, ФНО-а и ИЛ-6 и недостатком синтеза ИЛ-10 и других цитокинов, обладающих определенной антивоспалительной активностью [6].

Медиаторы системы иммунитета (цитокины и факторы роста) играют основную роль в регуляции острого и хронического воспаления при РА [7]. Ин-терлейкины ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-33, фактор некроза опухолей (ФНО-альфа), ИЛ-11 и ряд других рассматриваются и в качестве важных локальных медиаторов [6].

Усиление перекисного окисления липидов играет немаловажную роль в реализации хрящевой и костной деструкции. РА в активной фазе характеризуется интенсификацией перекисного окисления липидов, что связано с усилением активности воспаления и генерализацией поражения. В этом процессе важную роль играют мембранные белки, которые синтезируются макрофагами и фибробла-стами.

Из литературных источников известно, что уровень некоторых адипокинов (гормонов белой жировой ткани), в частности, адипонектина, взаимосвязан с уровнем фактора некроза опухоли, интерлейкинами, уровнем СРБ [8-10]. При снижении уровня адипонектина в сыворотке крови происходит увеличение концентрации медиаторов воспаления. Считается, что адипонектин регулирует иммунные и воспалительные механизмы и, таким образом, может уменьшать проявление воспалительного процесса, продукцию провоспали-тельных цитокинов. В литературе имеются данные о наличии низких уровней адипонектина в синовиальной жидкости суставов, которые затронуты воспалительным процессом при РА. Во многих работах выявлены обратно пропорциональные корреляционные связи между концентрацией адипонек-тина и СРБ [11-13].

Материал и методы

Под нашим наблюдением находилось 140 пациентов с достоверным диагнозом РА, из них было 96 женщин и 44 мужчины. Контрольную группу составили 45 здоровых добровольцев (доноров станции переливания крови). Пациенты, принимавшие

участие в исследовании, находились на амбулаторном лечении в клинико-диагностическом отделении ФГБНУ «НИИ КиЭР им. А.Б. Зборовского» и на стационарном лечении в ревматологическом отделении ГУЗ «ГКБСМП № 25» г. Волгограда.

Способ отбора участников исследования.

Чтобы соответствовать требованиям для участия в исследовании, пациенты на этапе скрининга должны были соответствовать следующим критериям включения и исключения.

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 80 лет;

2. Наличие у пациента достоверного диагноза РА в соответствии с критериями ACR/EULAR 2010;

3. ИМТ 18,5-24,9 кг/м2;

4. Пациенты, которые добровольно дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения:

1. Любая крупная хирургическая операция или инфекция в течение последних 8 недель;

2. Тяжелая сопутствующая патология (почечная, печеночная, сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертония, сахарный диабет, нарушения мозгового кровообращения), злокачественные новообразования и доброкачественные новообразования, склонные к прогрессированию, в том числе в анамнезе за 5 лет;

3. Злоупотребление алкоголем, психические заболевания, беременность и кормление грудью;

4. Лихорадочные состояния неясной этиологии, данные об активной форме туберкулеза, обнаружение поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg), гепатита C (HCV) или вируса иммунодефицита человека;

5. Любые иные заболевания, которые, по мнению исследователя, препятствовали удовлетворительному участию в исследовании.

При постановке диагноза РА мы руководствовались клинической классификацией, принятой на заседании EULAR/ACR 2010 г. (European League Against Rheumatism / American College of Rheumatology). Пациенты с РА были в возрасте от 20 до 68 лет, из них было 96 (68,6%) женщин (средний возраст составил 47,1 ± 3,4лет) и 44 (31,4%) мужчины (средний возраст - 52,8 ± 3,8 лет). Пациенты с РА были сопоставимы по возрасту с группой здоровых лиц (женщины - р > 0,1, мужчины р > 0,1).

Все пациенты, находившиеся под нашим наблюдением, обследовались при обращении на амбулаторный прием или поступлении в стационар, где проводилось полное клинико-лабораторное обследование, включающее сбор анамнеза, осмотр, физикальное исследование, лабораторные и инструментальные исследования. Комплекс лабораторных тестов включал общеклинический анализ крови и мочи, определение общего белка и белковых фракций крови, С-реактивного белка, «печеночных» проб (общий билирубин, трансами-назы), мочевой кислоты, мочевины и креатинина в сыворотке крови, липидный спектр крови, а также общепринятые иммунологические показатели -циркулирующие иммунные комплексы, ревматоидный фактор, антитела к циклическому цитрулли-нированному пептиду, иммуноглобулины классов A, M, G, антинуклеарный фактор.

Вятский медицинский вестник, № 4(60), 2018

Уровень адипонектина в сыворотке крови определяли непрямым твердофазным иммунофер-ментным методом с использованием коммерческих тест-систем (BioVendor, cat. № RD195023100) на базе клинико-диагностической лаборатории ФГБНУ «НИИ КиЭР имени А.Б. Зборовского».

Статистическая обработка данных клинического обследования проводилась с использованием программных пакетов «STATISTICA 6.0 для Windows», STATGRAPHICS Centurion XVI. I. Ко -личественные данные обрабатывали статистически с использованием параметрического критерия достоверности Стьюдента, качественные данные с использованием непараметрического критерия достоверности «хи-квадрат». Достоверность различий между группами определяли с помощью дисперсионного анализа. Результаты считали статистически значимыми при р < 0,05.

Этические принципы. Заключение № 2 Комитета по биомедицинской этике ФГБНУ «НИИ КиЭР» РАМН (протокол № 2 от 11.12.2014 г.).

Результаты исследования

Средний уровень адипонектина в сыворотке крови здоровых лиц обоего пола составил 12,5 ± 1,3 мкг/мл (M ± m). При этой границе нормы снижение уровня адипонектина в сыворотке крови у здоровых лиц составило 2,2% (1 человек). Уровень нормальных показателей адипонектина у здоровых лиц, определяемый как М ± 25, составил от 0,8 до 29,7 мкг/мл.

Средний уровень адипонектина у больных с РА составил 4,1±1,6 мкг/мл, что достоверно ниже пока-

зателей здоровых лиц. Пониженный уровень адипонектина в сыворотке крови был обнаружен у 14 пациентов (25,4% случаев), что было достоверно чаще, чем у здоровых лиц.

Средний уровень адипонектина у женщин с РА составил 4,2 ± 1,6 мкг/мл, что достоверно ниже показателей здоровых лиц женского пола. Пониженный уровень адипонектина в сыворотке крови был обнаружен у 9 женщин (25,7% случаев) с РА, что было достоверно чаще, чем у здоровых женщин.

Средний уровень адипонектина у мужчин с РА составил 4,1 ± 1,5 мкг/мл, что достоверно ниже показателей здоровых лиц мужского пола. Пониженный уровень адипонектина в сыворотке крови был обнаружен у 5 мужчин (25% случаев) с РА, что было достоверно чаще, чем у здоровых мужчин.

Далее мы разделили пациентов на две группы - с низким уровнем адипонектина в сыворотке крови (менее 0,8 мкг/мл) и с нормальной концентрацией адипонектина в сыворотке крови (более 0,8 мкг/мл). В таблице представлены данные об уровне СРБ, СОЭ в группах с низким и нормальным уровнем адипонектина в сыворотке крови.

Из таблицы видно, что существует достоверная связь между уровнем адипонектина в сыворотке крови и лабораторными показателями у больных с РА. Между I и II группами пациентов были выявлены достоверные различия по уровню С-реактивного белка, СОЭ, что косвенно подтверждает данные литературы о наличии у адипонектина противовоспалительных свойств. Высокий уровень адипонектина может уменьшать уровень провоспалительных цитокинов.

Таблица

Взаимосвязь между традиционными лабораторными показателями, отражающими активность ревматоидного артрита, и уровнем адипонектина в сыворотке крови

Лабораторные показатели I группа

Скорость оседания эритроцитов 48,1 ± 3,4 34,6 ± 3,7 t = 2,03 p < 0,05

С-реактивный белок (норма -менее 5,0 мг/л) 16,8 ± 1,5 11,4 ± 1,4 t = 2,10 p < 0,05

Обсуждение результатов

Считается, что адипонектин регулирует иммунные и воспалительные механизмы и, таким образом, может уменьшать выраженность воспалительного процесса, уменьшая продукцию провоспалительных цитокинов.

Наши результаты согласуются с литературными данными о том, что интерлейкин-1 и ФНО-альфа резко индуцируют синтез интерлейкина-6, который, влияя на гепатоциты, вызывает гиперпродукцию острофазовых белков (С-реактивного, фибриногена и др.). Синтез этих цитокинов (ИЛ-1, ФНО-альфа) также контролирует адипонектин.

Однако спектр эффектов адипонектина не ограничивается исключительно влиянием на воспалительный процесс, но включает в себя и влияние на развитие заболеваний, в основе которых лежат не только воспалительные механизмы. В пользу этого говорит работа по исследованию эффектов адипонек-тина на риск развития сердечно-сосудистых заболе-

ваний у больных с РА [14].

Таким образом, механизмы действия адипоки-нов, в частности адипонектина, на сегодняшний момент окончательно не выяснены и требуют дальнейшего изучения.

Заключение

В нашем исследовании была продемонстрирована достоверная обратная корреляционная связь между уровнем адипонектина в сыворотке крови и уровнем СОЭ и СРБ у больных РА. Таким образом, концентрация воспалительных маркеров отрицательно коррелировала с уровнем адипонектина. Можно предположить, что уменьшение уровня медиаторов воспаления нормализует концентрацию адипонекти-на.

Литература /References

1. 1. Галушко Е.А., Большакова Т.Ю., Виноградова И.Б. и др. Структура ревматических заболеваний среди

взрослого населения России по данным эпидемиологического исследования (предварительные результаты) // Научно-практическая ревматология. 2009. № 1. С. 11-17. [Galushko E.A., Bol'shakova T.Y., Vinogradova I.B. et al. Structure of rheumatic diseases in adult population of Russia according to epidemiological studies (preliminary results). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2009;1:11-17. (In Russ.)]

2. Мясоедова С.Е., Лесняк О.М., Меньшикова Л.В. и др. Распространенность ревматоидного артрита в России (по данным эпидемиологического исследования) // Терапевтический архив. 2010. № 5. С. 9-14. [Myasoedova S.E., Lesnyak O.M., Men'shikova L.V. et al. Prevalence of rheumatoid arthritis in Russia (according to epidemiological studies). Terapevticheskiiarkhiv. 2010;5:9-14. (In Russ.)]

3. Заболеваемость населения России в 2010 году: Статистические материалы. Часть IV. Москва. 2011 г. 152 c. [Zabolevaemost' naseleniya Rossii v 2010 godu: Statisticheskie materialy. Chast' IV. Moscow, 2011. 152 p. (In Russ.)]

4. Мазуров В.И. Болезни суставов. СПб: Спецлит, 2008. 397 c. [Mazurov V.I. Bolezni sustavov. St-Petersburg: Spetslit; 2008. 397 p. (In Russ.)]

5. Зборовский А.Б., Мозговая Е.Э. Опыт лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов (Обзор литературы) // Доктор.Ру. 2011. № 7. С. 49-52. [Zborovsky A.B., Mozgovaya E.E. Experience of treatment of degenerative joint diseases (review of literature). Doktor.Ru. 2011;7:49-52. (In Russ.)]

6. Кетлинский С.А. Симбирцев А.С. Цитокины. СПб: Фолиант, 2008. 552 с. [Ketlinsky S.A. Simbirtsev A.S. Tsitokiny. St-Petersburg: Foliant; 2008. 552 p. (In Russ.)]

7. Hueber A.J., Asquith D.L., McInnes I.B., Miller A.M. Embracing novel cytokines in RA - complexity grows as does opportunity. Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2010;24:479-487.

8. Gömez R., Scotece M., Conde J. et al. Adiponectin and leptin increase IL-8 production in human chondrocytes. Annals of the Rheumatic Diseases. 2011;70:2052-2054.

9. Senolt L, Kuklov M, Cerezo LA et al. Adipokine profile is modulated in subcutaneous adipose tissue by TNFa inhibitors in patients with rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2011;70:2054-2056.

10. Li H., Liu P., Cepeda J. et al. Augmentation of Pulmonary Epithelial Cell IL-8 Expression and Permeability by Pre-B-cell Colony Enhancing Factor. J Inflamm (Lond). 2008;5:15.

11. Komatsu M., Ohfusa H., Aizawa T. et al. Adiponectin inversely correlates with high sensitive C-reactive protein and triglycerides, but not with insulin sensitivity, in apparently healthy Japanese men. Endocr J. 2008;55(1): 229.

12. Chandrasekar B., Patel D.N., Mummidi S. et al. Interleukin-18 suppresses adiponectin expression in 3T3-L1 adipocytes via a novel. J Biol Chem. 2008;283(7): 4200-4209.

13. Devaraj S., Torok N., Dasu M.R. et al. Adiponectin decreases C-reactive protein synthesis and secretion from endothelial cells: evidence for an adipose tissue-vascular loopro. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28(7):1219-1221.

14. Gonzalez-Gay M.A., Llorca J., Garcia-Unzueta M.T. et al. High-grade inflammation, circulating adiponectin concentrations and cardiovascular risk factors in severe rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2008;26(4):596-603.

УДК 616.516:612.017.1

ХАРАКТЕР РАСПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИГЕНОВ HLA I КЛАССА У ПАЦИЕНТОВ С КРАСНЫМ ПЛОСКИМ ЛИШАЕМ

1Захур И.И., 'Кошкин С.В., 2Зайцева Г.А., 3Гилева О. С., 4Куклина Е.А.

1ФГБОУ ВО Кировский государственный медицинский университет Минздрава России, Киров, Россия (610998, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail:koshkin_sergei@mail.ru

2ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России», Киров, Россия

3ФГБОУ ВО Пермский государственный медицинский университет им. академика Е. А. Вагнера Минздрава России, Пермь, Россия

В статье представлены данные о характере распределения антигенов системы HLA первого класса у пациентов с красным плоским лишаем.

Характер распределения антигенов оценивался в общей группе больных. Полученные результаты позволяют предположить наличие ассоциативной связи красного плоского лишая с антигенами HLA-комплекса. Присутствие в фенотипе индивида антигена HLA В35, а также сочетаний HLA А2-В5, HLA А2-В35, HLA А3-В35, HLA А3-А19 и HLA В12-В35 можно расценивать, как факторы, провоцирующие развитие клинической картины красного плоского лишая, что подтверждает значимость иммуногене-тических факторов в патогенезе данного заболевания.

Ключевые слова: красный плоский лишай, иммуногенетические показатели, HLA-комплекс.

DISTRIBUTION CHARACTER OF IMMUNOLOGICAL INDICATORS IN PATIENTS WITH LICHEN RUBERPLANUS

'Zakhour I.I., 'Koshkin S.V., 2Zaitseva О.А., 3Gileva O.S., 4Kuklina E.A.