Оценка и обоснование возможности объединения II-III фазы клинического исследования препарата «Гексасенс»

статья i онкология

Оценка и обоснование возможности объединения II-III фазы клинического исследования препарата «Гексасенс»

В. И. Иванова-Радкевич1'2 и, Е. А. Мачинская1, Е. В. Филоненко3, Е. А. Лукьянец1

1 Государственный научный центр «НИОПИК», Москва

2 Российский университет дружбы народов, Москва

3 Московский научно-исследовательский онкологический центр имени П. А. Герцена, Москва

Флюоресцентная диагностика (ФД) — перспективный метод выявления злокачественных опухолей за счёт накопления раковыми клетками фотоактивных соединений и возникновения флюоресцентного контраста между опухолевыми и здоровыми тканями. Для ФД можно использовать препараты, индуцирующие синтез эндогенных фотоактивных соединений. Так, 5-аминолевулиновая кислота (5-АЛК) усиливает образование в организме фотоактивного протопорфирина IX. Препараты на основе эфиров 5-АЛК, например «Гексвикс» (Норвегия), показывают высокую диагностическую эффективность. В России был разработан оригинальный препарат на основе гексилового эфира 5-АЛК «Гексасенс», предназначенный для ФД рака мочевого пузыря и успешно прошедший I фазу клинического исследования. В статье обоснована возможность объединения следующих, II и III, фаз клинического исследования «Гексасенса». Описана схема двухэтапной оценки эффективности ФД с препаратом: оценка эффективности двух вариантов диагностики с разной экспозицией раствора препарата (1 и 2 ч) и сравнение результатов наиболее эффективного варианта с результатами стандартной цистоскопии. Проведен статистический анализ и рассчитан объем выборки: 134 пациента. Показано, что при минимальной клинически значимой разности между показателями чувствительности и специфичности 10 % (уровень значимости 2,5 %, мощность 80 %) выборки такого объема достаточно для получения достоверных результатов и проведения в III фазе исследования ретроспективного анализа без набора новых пациентов.

Ключевые слова: гексасенс, фотосенсибилизатор, гексиловый эфир 5-АЛК, флюоресцентная диагностика, рак мочевого пузыря

[><] Для корреспонденции: Вероника Игоревна Иванова-Радкевич 123995, Москва, Большая Садовая, 1/4; pchik@yandex.ru Статья поступила: 02.10.2015 Статья принята к печати: 13.11.2015

Combining phases II and III in а clinical trial of “Hexasens”: assessment and reasoning

Ivanova-Radkevich VI1,2 Machinskaya EA1, Filonenko EV3, Lukianets EA1

1 State Scientific Centre “NIOPIK”, Moscow

2 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow

3 P. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Moscow

Fluorescence diagnosis (FD) is a promising method for detecting malignant tumors based on the accumulation of photoactive compounds in cancer cells and fluorescence contrast between neoplastic and healthy tissues. Agents inducing synthesis of endogenous photoactive compounds can be used for FD. For example, 5-aminolevulinic acid (5-ALA) stimulates production of photoactive protoporphyrin IX in the body. Agents based on 5-ALA hexyl ester such as «Hexvix» (Norway), show high diagnostic efficiency. In Russia, «Hexasens», an original drug based on 5-ALA hexyl ester, has been developed. It is intended for the FD of urinary bladder cancer and has successfully completed phase I of a clinical trial. This article gives reasoning for the possibility of combining phases II and III of «Hexasens» clinical trials. The article also desribes a two-stage assessment of efficacy of a “Hexasens”-based FD: evaluation of diagnostic efficacy in two cases with different solution exposure times (1 and 2 hours) and comparing the results of the most effective option to standard cystoscopy results. Statistical analysis was performed and patients sample volume was calculated (134 patients). The study established that with the minimum clinically significant difference between the sensitivity and specificity of 10 % (significance level of 2.5 %, power of 80 %) this sample size is sufficient for obtaining reliable results and conducting a retrospective analysis during phase III without recruiting new patients.

Keywords: Hexasens, photosensitiser, 5-ALA hexyl ester, fluorescence diagnosis, urinary bladder cancer

[>Д Correspondence should be addressed: Veronika Ivanova-Radkevich 4/1, Bol’shaya Sadovaya st., Moscow, 123995; pchik@yandex.ru Received: 02.10.2015 Accepted: 13.11.2015

В основе метода флюоресцентной диагностики (ФД) раковых опухолей лежит избирательное накопление специального вещества, фотосенсибилизатора, в опухолевых тканях и обнаружение его по спектрам экзогенной флюоресценции из освещаемой лазерным излучением области [1-3]. ФД особенно эффективна при выявлении опухолей малых размеров (до 1 мм), локализованных в поверхностных слоях—эпидерми-

се, эпителии слизистых оболочек. В этом случае чувствительность метода выше, чем у других методов ранней диагностики [3-5]. В клинической практике в качестве фотосенсибилизаторов широко используют препараты, относящиеся к группе производных гематопорфирина: «Фотофрин» (США), «Фото-сан» (Германия). Однако они имеют низкую интенсивность и контрастность флюоресценции «опухоль/норма», что снижает

46

вестник РГМУ I 4, 2015 | VESTNIKRGMU.rU

article ioncology

их диагностическую ценность [3, 4, 6, 7]. Одним из путей достижения эффективной концентрации фотосенсибилизатора в опухолевой ткани является стимуляция организма к продукции эндогенных фотоактивных соединений — порфиринов и, в частности, протопорфирина IX (ППIX). Одним из соединений, эффективно индуцирующих его синтез, является 5-аминоле-вулиновая кислота (5-АЛК) и ее эфирные производные: метиловый и гексиловый эфиры 5-АЛК. 5-АЛК — промежуточный метаболит синтеза гема в клетках человека. Известно, что опухолевые клетки способны к повышенному накоплению фотоактивного ППIX в присутствии экзогенной 5-АЛК, и это обусловлено повышенной активностью в опухолевых клетках ферментов начального этапа синтеза гема, а также дефицитом в них феррохелатазы — фермента, утилизирующего ПП1Х путем его превращения в гем [1, 2, 8]. Накопление ПП1Х в клетках опухоли происходит в течение нескольких часов, и его высокое содержание сохраняется на протяжении 6 ч, в то время как в нормальных клетках ПП1Х превращается в фотонеактивный гем. В результате наблюдается высокий флюоресцентный контраст между опухолью и окружающей тканью, достигающий 10-15-тикратной величины для различных опухолей [1,9-12].

Применение ФД с препаратами 5-АЛК при диагностике опухолевых и предопухолевых заболеваний активно исследуется как в России, так и за рубежом. В мире зарегистрирован и разрешен к медицинскому применению ряд препаратов на основе 5-АЛК: «Левулан» (Норвегия), «Дуза» (Канада) и «Ала-сенс» (Россия), — которые показали высокую эффективность при диагностике злокачественных новообразований ряда локализаций, а метод ФД с их применением используется в ведущих клиниках мира как один из наиболее чувствительных для уточнения распространенности опухолевого процесса [4, 6, 7, 12]. Так, в МНИОИ им. П. А. Герцена были проведены многолетние исследования эффективности ФД с препаратом «Аласенс» у пациентов с опухолями верхних дыхательных путей, верхних отделов пищеварительного тракта, толстой кишки, мочевого пузыря, эндометрия, плевры и брюшины и были получены следующие результаты: чувствительность метода составила 87,5-100 %, специфичность — 76-100 % [3, 1315]. При этом ФД позволила диагностировать скрытые очаги предрака и раннего рака и поверхностные рецидивы опухолей [3]. В последние годы для ФД используются препараты «Мет-викс» (Швейцария) и «Гексвикс» (Норвегия) на основе эфиров 5-АЛК — метилового и гексилового соответственно. Будучи более гидрофобными, чем 5-АЛК, эфиры лучше преодолевают биологические мембраны, что способствует их более быстрому и большему накоплению в клетках и включению в биосинтез в качестве предшественников ППIX. Для диагностики «Гексвикс» используют в виде внутрипузырных инстилляций в дозе 85 мг в виде 0,17 %-го раствора [7, 8, 16, 17].

В Государственном научном центре «НИОПИК» совместно с МНИОИ им. П. А. Герцена был разработан препарат «Гекса-сенс» на основе гексилового эфира 5-АЛК (как у «Гексвикса»), синтезированного по оригинальной технологии. Разрешенная к медицинскому применению терапевтическая доза норвежского препарата 85 мг и 0,17 %-я концентрация его раствора (рассчитываются по гексиловому эфиру 5-АЛК) соответствуют 100 мг 0,2 %-ой концентрации отечественного препарата (рассчитывается по гидрохлориду гексилового эфира 5-АЛК). В отделении модификаторов и протекторов противоопухолевой терапии МНИОИ им. П. А. Герцена были выполнены доклинические исследования [7, 18, 19]. В 2014 г. в МНИОИ им. П. А. Герцена была завершена организованная ГНЦ «НИОПИК»

I фаза клинических исследований препарата по протоколу «Контролируемое открытое исследование переносимости и диагностической эффективности препарата гексасенс — фотосенсибилизатора для флюоресцентной диагностики (ФД) рака мочевого пузыря». Проведенные исследования показали

отсутствие во всех исследованных дозах (60-100 мг) общих токсических реакций, гемато-, гепато- и нефротоксичности, а также отсутствие местнораздражающего действия раствора препарата на слизистую оболочку мочевого пузыря в концентрации 0,12-0,2 %. Результаты I фазы клинического исследования «Гексасенса» для дозы 100 мг соответствуют опубликованным данным клинического исследования «Гексвикса» для той же дозы.

Следующим этапом разработки препарата «Гексасенс» является организация II и III фаз клинического исследования. Назначение II фазы — определение оптимальной дозировки препарата, режима и курса лечения или диагностики, а III фазы — установление безопасности и эффективности препарата для пациентов с определенным заболеванием. Целью нашего исследования являлась оценка возможности объединения II и III фаз клинического исследования. Мы поставили задачи разработать схемы оценки эффективности флюоресцентной диагностики с «Гексасенсом» (часть дизайна Протокола клинического исследования) и статистически обосновать возможность объединения фаз.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для расчета необходимого размера выборки пациентов и оценки возможности получения достоверных результатов на этой выборке при разработанном дизайне клинического исследования использовали формулу [20, 21]:

N = [A+B]2x[p1x(1-p1)+p2x(1-p2)]/[p1-p2]2 (1),

где p1 и p2 — это ожидаемые пропорции (чувствительность и специфичность), A и B — табличные критические значения нормального распределения, соответствующие заданным уровням ошибок 1 рода и выбранного уровня значимости, (p1-p2) — минимальная клинически значимая разность, которая может быть обнаружена.

Для корректного расчета были оценены и заданы ожидаемые значения чувствительности и специфичности, определено минимальное клинически значимое различие, а также сделана поправка на множественность сравнения по методу Бонферрони.

При расчете необходимой выборки пациентов учитывали статистические методы, которые планируется использовать в дальнейшем при оценке результатов клинического исследования. Оцениваемые параметры эффективности диагностики (чувствительность и специфичность) представляют собой частоты, измеряемые в процентах, и предполагается тестирование статистической гипотезы об одинаковой эффективности двух разных доз исследуемого препарата. В качестве нулевой гипотезы положили равенство измеряемых пропорций p1 и p2 в опытных группах, а за альтернативную гипотезу приняли неравенство эффективности двух разных доз в любом из направлений (двусторонняя гипотеза):

H0: p1= p2

HA: p1* P2

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Нами была разработана методика диагностики и оценки её результатов, вошедшая в Протокол № 02-(ФД-ГЭ)-2014 II-III фазы клинического исследования препарата «Гексасенс».

У каждого пациента должны быть исследованы на наличие опухолевых клеток:

вестник РГМУ I 4, 2015 | VESTNIKRGMU.rU

47

статья i онкология

• очаги, определяемые как опухолевые в белом свете (как флюоресцирующие, так и не флюоресцирующие);

• очаги дополнительной флюоресценции (при наличии);

• контрольные очаги (не флюоресцирующие и определяемые в белом свете как неизмененная слизистая — для взятия контрольной «слепой» биопсии, по одному очагу у каждого пациента).

Оценка эффективности диагностики (ФД и стандартной цистоскопии) должна проводиться по параметрам чувствительности и специфичности. Результаты должны быть представлены в виде суммарного количества истинно положительных, истинно отрицательных, ложноположительных и ложноотрицательных результатов (рис. 1 и 2). Значения параметров чувствительности и специфичности должны быть подсчитаны по формулам (2) и (3):

Чувствительность

Специфичность =

= ИП

ИО

- х100 % х 100 %

(2),

(3).

Было решено провести в рамках клинического исследования сравнительную оценку эффективности ФД с учётом времени экспозиции раствора препарата в мочевом пузыре 1 и 2 ч (II фаза исследования, две группы пациентов). В I фазе исследования время экспозиции 2 ч доставляло пациентам неудобство, поэтому важно определить оптимальное время экспозиции раствора, а затем оценить эффективность ФД с выбранным временем экспозиции в сравнении со стандартной цистоскопией в белом свете (III фаза исследования). Всем пациентам, включенным в исследование, должна быть проведена и ФД, и стандартная цистоскопия ещё во II фазе исследования, поэтому мы предположили, что для сравнительного анализа можно использовать результаты ФД и цистоскопии в белом свете, полученные в начале (ретроспективный анализ). Это позволит решать задачи III фазы исследования без набора новых пациентов. Максимально возможное значение, которое может принимать величина p*(1-p) из уравнения (1), составляет 0,25 при p = 0,5. Если положить минимальную клинически значимую разность 5 %, тогда при общем уровне значимости 5 % (соответствует уровню значимости 2,5 % для каждого из двух сравнений), A = 2,24 и мощности 80 % (B = 0,84) в каждую

группу необходимо включить:

N = [2,24 + 0,84]2х[0,25 + 0,25]/[0,05]2 = 1898 очагов.

Критерием включения пациентов в планируемое исследование является распространенность опухолевого процесса по классификации TNM Ta-isN0M0 (Та — неинвазивная папиллярная карцинома, Tis — преинвазивная карцинома (carcinoma in situ), N0 — метастазы в регионарных лимфатических узлах отсутствуют, M0 — отдаленные метастазы отсутствуют) и T1N0M0 (T1 — опухоль распространяется на субэпителиальную соединительную ткань, N0 — метастазы в регионарных лимфатических узлах отсутствуют, M0 — отдаленные метастазы отсутствуют). Исходя из опыта врачей-исследователей, принимавших участие в проведении I фазы клинического исследования препарата «Гексасенс», предположили, что среднее количество исследованных очагов у пациентов составит 4 (3 опухолевых очага и 1 контрольный очаг). С учетом этого в каждую группу необходимо включить 475 человек. Кроме того, необходимо взять поправку, по меньшей мере 10 % на то, что часть пациентов может выбыть из исследования по разным причинам (несоблюдение процедур исследования, развитие тяжелых нежелательных реакций, желание пациента прекратить исследование, беременность пациента). Тогда общее количество пациентов составит 1044.

В приведенной формуле (1) основным фактором, определяющим размер выборки, является величина минимальной клинически значимой разности. Ниже приведена зависимость величины N от этой разности (табл. 1). Для проведения исследования приняли минимальную клинически значимую разность между показателями чувствительности и специфичности 10 %. В этом случае общее количество пациентов, как следует из таблицы 3, составит 262 человека. Необходимое количество пациентов также зависит от предполагаемых значений пропорций (чувствительности и специфичности) (табл. 2). Из данных о результатах клинического исследования препарата «Гексвикс» известно, что чувствительность и специфичность ФД с его использованием составляет не менее 85 %. В этом случае общее количество пациентов при уровне значимости 2,5 %, мощности 80 % и для минимальной разности пропорций 10 % с учетом поправки 10 % составит 134 человека в двух группах:

N = [2,24 + 0,84]2х[0,85х0,15 + 0,85х0,15]/[0,1]2 = 242 очага.

Результат ФД

Г л

Есть флюоресценция

----------------------)

Г л

Нет флюоресценции

ч_______________________>

Результат морфологического

исследования

Есть опухолевые клетки

Нет опухолевых клеток

Есть опухолевые клетки

^ Нет опухолевых клеток J

Рис. 1. Оценка сопоставления результатов морфологического исследования и ФД

Оценка результата

Истинно положительный

Ложноположительный

Ложноотрицательный

Истинно отрицательный

Результат цистоскопии Результат морфологического

в белом свете исследования

Очаг опухоли определяется в белом свете V V Есть опухолевые клетки

> Нет опухолевых клеток

Г V Очаг опухоли не определяется в белом свете v J Есть опухолевые клетки

> Нет опухолевых клеток

Оценка результата

Истинно положительный

Ложноположительный

Ложноотрицательный

Истинно отрицательный

Рис. 2. Оценка сопоставления результатов морфологического исследования и стандартной цистоскопии

48

вестник РГМУ I 4, 2015 | VESTNIKRGMU.rU

article ioncology

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Если после проведения II фазы клинического исследования (выбор оптимального времени экспозиции раствора) не будут выявлены достоверные различия в эффективности двух вариантов, для дальнейшей оценки должно быть рекомендовано время экспозиции 1 ч как доставляющее наименьшие неудобства пациенту.

В III фазе исследования режим ФД с оптимальным временем экспозиции раствора будет сравниваться с полученными для этой же группы пациентов результатами стандартной цистоскопии в белом свете. За достоверно значимую разность значений чувствительности и специфичности будет принята разность 10 %. В этом случае та же выборка пациентов (67 человек, каждому из которых проводили оба вида диагностики) при поправке на множественность сравнения (уровень значимости 2,5 %) позволит достоверно сравнить эффективность двух видов диагностики.

Документы, обосновывающие целесообразность объединения II и III фаз клинического исследования препарата «Гек-сасенс», были поданы на экспертизу в Министерство здравоохранения РФ и были одобрены. Было выдано разрешение на проведение клинического исследования по Протоколу № 02-(ФД-ГЭ)-2014 (версия 2 от 24.04.2015 г.) «Контролируемое открытое исследование диагностической эффективности препарата гексасенс — фотосенсибилизатора для флюоресцентной диагностики рака мочевого пузыря» № 304 от 9 июня 2015 г. В июне 2015 г. начаты клинические исследования по Протоколу в трех исследовательских центрах: МНИОИ им. П. А. Герцена, Онкологическомклиническомдиспансере № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы, Городской клинической больнице № 40 Департамента здравоохранения г. Москвы.

ВЫВОДЫ

Была разработана схема двухфазной оценки эффективности флюоресцентной диагностики с применением фотосенсибилизатора «Гексасенс», позволившая объединить в одном Протоколе клинического исследования II и III фазы исследования с участием минимального числа пациентов и без потери в достоверности результатов оценки. Объединение фаз было обосновано статистически. Был рассчитан необходимый объем выборки пациентов — 2 группы по 67 человек (134 пациента в исследовании). Такой выборки будет достаточно для получения статистически достоверных результатов сравнительной оценки эффективности флюоресцентной диагностики со временем экспозиции раствора препарата 1 и 2 ч, а также срав-

Литература

1. Fotinos N, Campo MA, Popowycz F, Gurny R, Lange N. 5-Aminolevulinic acid derivatives in photomedicine: characteristics, application and perspectives. Photochem Photobiol. 2006 Jul-Aug; 82 (4): 994-1015.

2. Stepp H, Wagner M, Zaak D, Knuchelclarke R. Fluorescence diagnosis of bladder tumors using 5-ALA — fundamentals and result. Munich, 1999.

3. Филоненко Е. В. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия — обоснование применения и возможности в онкологии. Фотодинамич. тер и фотодиагност. 2014; 1: 3-7.

4. Figueira F, Cavaleiro JAS., Tome JPC. Silica nanoparticles functionalized with porphyrins and analogs for biomedical studies. J Porphyr Phthalocyanines. 2011; 15: 517-33.

5. Соколов В. В., Филоненко Е. В., Телегина Л. В., Булгакова Н. Н., Смирнов В. В. Комбинация флюоресцентного изображения и локальной спектрофотометрии при флюоресцентной диагностике раннего рака гортани и бронхов. Квант. электрон. 2002; 32 (11): 963-9.

6. Schmidbauer J, Witjes F, Schmeller N, Donat R, Susani M, Marberger M. Improved detection of urothelial carcinoma in situ with

Таблица 1. Зависимость необходимого размера выборки от минимальной клинически значимой разности в параметрах эффективности двух вариантов диагностик

Np o' CL 1 CL Число очагов на группу Пациентов в группе Пациентов в двух группах Общее число пациентов с поправкой 10 %

2 11858 2965 5930 6522

5 1898 475 950 1044

10 474 119 238 262

15 211 53 106 116

20 119 30 60 66

Примечание: Расчет выполнен при уровне значимости 2,5 % и мощности 80 %.

Таблица 2. зависимость необходимого размера выборки от истинных значений пропорций p1 и p2

Np o' CL II CL Число очагов на группу Пациентов в группе Пациентов в двух группах Общее число пациентов с поправкой 10 %

50 474 119 238 262

60 455 114 228 252

70 398 100 200 220

75 356 89 178 196

80 304 76 152 168

85 242 61 122 134

90 171 43 86 94

95 90 23 46 50

99 19 5 10 12

Примечание: расчет выполнен при уровне значимости 2,5 %, мощности 80 % и для минимальной разности пропорций 10 %.

нительной оценки эффективности лучшего варианта ФД и стандартной цистоскопии при заданном уровне значимости отличий в параметрах чувствительности и специфичности 10 %.

Работа выполнена в рамках государственного контракта с Министерством промышленности и торговли РФ № 13411.1008799.13.124 от 25.06.2013 г. по мероприятию «Организация и проведение клинических исследований инновационных лекарственных препаратов» Федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».

hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy. J Urol. 2004 Jan; 171 (1): 135-8.

7. Якубовская Р И., Лукьянец Е. А., Негримовский В. М. и др. Новый отечественный препарат гексасенс-лио для флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии злокачественных новообразований. Рос. биотер. журн. 2008; 7 (1): 27-8.

8. Jichlinski P, Guillou L, Karlsen SJ, Malmstrom PU, Jocham D, Brennhovd B, et al. Hexyl aminolevulinate fluorescence cystoscopy: a new diagnostic tool for the photodiagnosis of superficial bladder cancer — a multicenter study. J Urol. 2003 Jul; 170 (1): 226-9.

9. De Leeuw J, van der Beek N, Neugebauer WD, Bjerring P, Neumann HA. Fluorescence detection and diagnosis of non-melanoma skin cancer at an early stage. Lasers Surg Med. 2009 Feb; 41 (2): 96-103. doi: 10.1002/lsm.20739.

10. Datta SN, Loh CS, MacRobert AJ, Whatley SD, Matthews PN. Quantitative studies of the kinetics of 5-aminolaevulinic acid-induced fluorescence in bladder transitional cell carcinoma. Br J Cancer. 1998 Oct; 78 (8): 1113-8.

вестник РГМУ I 4, 2015 | VESTNIKRGMU.rU

49

статья i онкология

11. Zaak D., Frimberger D., Stepp H. et al. Quantification of 5-aminolevulinic acid induced fluorescence improves the specificity of bladder cancer detection. J Urol. 2001 Nov; 166 (5): 1665-9.

12. Филоненко Е. В., Гришаева А. Б. Методологические аспекты флюоресцентной диагностики злокачественных опухолей с препаратом аласенс. Рос. онкол. журн. 2011.5: 30-3.

13. Чиссов В. И., Соколов В. В., Булгакова (Жаркова) Н. Н, Филоненко Е. В. Флюоресцентная эндоскопия, дермаскопия и спектрофотометрия в диагностике злокачественных опухолей основных локализаций. Рос. биотер. журн. 2003; 2 (4): 46-56.

14. Трахтенберг А. Х., Соколов В. В., Филоненко Е. В., Сухин Д. Г. Торакоскопическая флюоресцентная диагностика и внутриплевральная терапия у онкологических больных с первичным и метастатическим плевритом. Рос. онкол. журн. 2009; 2: 8-11.

15. Филоненко Е. В., Сотников В. Н., Разживина А. А., Перевозни-ков А. И. Возможности флюоресцентной диагностики с препаратом Аласенс в колопроктологии. Сибирск. онкол. журн. 2010; 6: 12-6.

16. Goh AC, Lerner SP Application of new technology in bladder cancer diagnosis and treatment. World J Urol. 2009 Jun; 27 (3): 301-7. doi: 10.1007/s00345-009-0387-z. Epub 2009 Feb 22.

References

1. Fotinos N, Campo MA, Popowycz F, Gurny R, Lange N. 5-Aminolevulinic acid derivatives in photomedicine: Characteristics, application and perspectives. Photochem Photobiol. 2006 Jul-Aug; 82 (4): 994-1015.

2. Stepp H, Wagner M, Zaak D, Knuchelclarke R. Fluorescence diagnosis of bladder tumors using 5-ALA — fundamentals and result. Munich, 1999.

3. Filonenko EV. Fluorestsentnaya diagnostika i fotodinamicheskaya terapiya — obosnovanie primeneniya i vozmozhnosti v onkologii.

4. Figueira F, Cavaleiro JAS, Tome JPC. Silica nanoparticles functionalized with porphyrins and analogs for biomedical studies. J Porphyr Phthalocyanines. 2011; 15: 517-33.

5. Sokolov VV, Filonenko EV, Telegina LV, Bulgakova NN, Smirnov VV. Kombinatsiya fluorestsentnogo izobrazheniya i lokal’noy spektrofotometrii pri fluorestsentnoy diagnostike rannego raka gortani i bronkhov. Kvant Electron. 2002; 32 (11): 963-9. Russian. Schmidbauer J, Witjes F, Schmeller N, Donat R, Susani M,

6. Marberger M, et al. Improved detection of urothelial carcinoma in situ with hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy. J Urol. 2004 Jan; 171 (1): 135-8.

7. Yakubovskaya RI, Lukyanets EA, Negrimovskiy VM, Pankratov AA, Kazachkina NI. Noviy otechestvenniy preparat geksasens-lio dlya fluorestsentnoy diagnostiki i fotodinamicheskoy terapii zlokachestvennykh novoobrazovaniy. Ross Biother. Zh. 2008; 7 (1): 27-8. Russian.

8. Jichlinski P Guillou L, Karlsen SJ, Malmstrom PU, Jocham D, Brennhovd B, et al. Hexyl aminolevulinate fluorescence cystoscopy: a new diagnostic tool for the photodiagnosis of superficial bladder cancer — a multicenter study. J Urol. 2003 Jul; 170 (1): 226-9.

9. De Leeuw J, van der Beek N, Neugebauer WD, Bjerring P Neumann HA. Fluorescence detection and diagnosis of non-melanoma skin cancer at an early stage. Lasers Surg Med. 2009 Feb; 41 (2): 96-103. doi: 10.1002/lsm.20739.

10. Datta SN, Loh CS, MacRobert AJ, Whatley SD, Matthews PN. Quantitative studies of the kinetics of 5-aminolaevulinic acid-induced fluorescence in bladder transitional cell carcinoma. Br J Cancer. 1998 Oct; 78 (8): 1113-8.

11. Zaak D, Frimberger D, Stepp H, Wagner S, Baumgartner R, Schneede P et al. Quantification of 5-aminolevulinic acid induced fluorescence improves the specificity of bladder cancer detection. J Urol. 2001 Nov; 166 (5): 1665-9.

17. Geavlete B, Multescu R, Georgescu D, Geavlete P Hexvix induced fluorescence blue light cystoscopy — a new perspective in superficial bladder tumors diagnosis. Chirurgia (Bucur). 2008 Sep-Oct; 103 (5): 559-64.

18. Панкратов А. А., Венедиктова Ю. Б., Андреева Т А. и др. Оценка общетоксических свойств препарата гексасенс на мелких лабораторных животных. Рос. онкол. журн. 2010; 3: 19-21.

19. Якубовская Р И., Казачкина Н. И., Плютинская А. Д., Панкратов А. А., Андреева Т Н., Венедиктова Ю. Б. и др. Новый отечественный препарат «Гексасенс» для флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии злокачественных новообразований. Рос. онкол. журн. 2009; 2: 17-22.

20. Dunnett CW, Gent M. Significance testing to establish equivalence between treatments, with special reference to data in the form of 2X2 tables. Biometrics. 1977 Dec; 33 (4): 593-602.

21. Ляшенко А. А., Свищева М. С. Методология расчета объема выборки в сравнительных контролируемых клинических исследованиях с «неменьшей эффективностью»: сравнение двух пропорций в параллельных группах. Кач. клин. практ. 2014; 3: 24-8.

12. Filonenko EV, Grishaeva AB. Metodologicheskie aspekty fluorestsentnoy diagnostiki zlokachestvennykh opuholey s preparatom alasens. Ross Onkol Zh. 2011; 5: 30-3. Russian.

13. Chissov VI, Sokolov VV, Bulgakova (Zharkova) NN, Filonenko EV. Fluorestsentnaya endoskopiya, dermaskopiya i spektrofotometriya v diagnostike zlokachestvennykh opuholey osnovnykh lokalizatsiy. Ross Biother Zh. 2003; 2 (4): 46-56. Russian.

14. Trakhtenberg AKh, Sokolov VV, Filonenko EV, Sukhin DG. Torakoskopicheskaya fluorestsentnaya diagnostika i vnutriplevral’naya terapiya u onkologicheskikh bol’nykh s pervichnym i metastaticheskim plevritom. Ros Onkol Zh. 2009; (2): 8-11. Russian.

15. Filonenko EV, Sotnikov VN, Razzhivina AA, Perevoznikov AI. Vozmozhnosti fluorestsentnoy diagnostiki s preparatom Alasens v koloproktologii. Sibirsk Onkol Zh. 2010; (6): 12-6. Russian.

16. Goh AC, Lerner SP Application of new technology in bladder cancer diagnosis and treatment. World J Urol. 2009 Jun; 27 (3): 301-7. doi: 10.1007/s00345-009-0387-z. Epub 2009 Feb 22.

17. Geavlete B, Multescu R, Georgescu D, Geavlete P Hexvix induced fluorescence blue light cystoscopy — a new perspective in superficial bladder tumors diagnosis. Chirurgia (Bucur). 2008 Sep-Oct; 103 (5): 559-64.

18. Pankratov AA, Venediktova YuB, Andreeva TA, Yakubovskaya RI, Raikhlin NT. Otsenka obshhetoksicheskikh svoystv preparata geksasens na melkikh laboratornykh zhivotnykh. Ross Onkol Zh. 2010; (3): 19-21. Russian.

19. Yakubovskaya RI, Kazachkina NI, Plyutinskaya AD, Pankratov AA, Andreeva TN, Venediktova YuB, et al. Noviy otechestvenniy preparat «Geksasens» dlya flyuorestsentnoy diagnostiki i fotodinamicheskoy terapii zlokachestvennykh novoobrazovaniy. Ros. onkol. zhurn. 2009; (2): 17-22.

20. Dunnett CW, Gent M. Significance testing to establish equivalence between treatments, with special reference to data in the form of 2X2 tables. Biometrics. 1977 Dec; 33 (4): 593-602.

21. Lyashenko AA, Svischeva MS. Metodologiya rascheta obyoma vyborki v sravnitel’nikh kontroliruemykh klinicheskikh issledovaniyakh s “nemen’shey effektivnost’yu”: sravnenie dvukh proporciy v parallel’nykh gruppakh. Kach Klin Prakt. 2014; (3): 24-8. Russian.

50

вестник РГМУ I 4, 2015 | VESTNIKRGMU.rU