КОМБИНАЦИЯ АНТИМУСКАРИНОВОГО ИЛИ АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО СРЕДСТВА И ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая
a) терапевтически эффективное количество антимускаринового или антихолинергического средства либо его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера; и
b) терапевтически эффективное количество липоевой кислоты либо ее фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера, или пролекарства.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где антимускариновое или антихолинергическое средство выбрано из соединения с формулой I
либо его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера, где
RH представляет собойсоляную кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (пас), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, линолэлаидиновую кислоту или арахидоновую кислоту;
соединения с формулой II
либо его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера, где
RH представляет собойсоляную кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (пас), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, линолэлаидиновую кислоту или арахидоновую кислоту; или
соединения с формулой III,
либо его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера, где
RH представляет собойсоляную кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (пас), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, линолэлаидиновую кислоту или арахидоновую кислоту.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где липоевая кислота представляет собой соединение с формулой IV
либо его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер; где
RH отсутствует или представляет собой Н, натрий, калий, магний, кальций, аргинин, глутамат, лизин, глицин, пролин, пиридоксин, пиридоксамин, холин, таурин, яблочную кислоту, РНМВ, полигексанид или гуанидин; или
пролекарство липоевой кислоты представляет собой соединение пролекарства в форме сложного холинового эфира с формулой V,
либо его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер, где
RH представляет собой Н, хлорид, йод, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, лизин, кеторолак, кетопрофен, напроксен, бром, диклофенак, непафенак, бромфенак или глицин.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где антимускариновое или антихолинергическое средство либо его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер присутствует в диапазоне терапевтически эффективных доз от 0,1 мг до 200 мг.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где липоевая кислота либо ее фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер присутствует в дозе от 10 мг до 2 г.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где эффективная доза соединений находится в диапазоне от приблизительно 0,01 мг/кг массы тела/сутки до приблизительно 100 мг/кг массы тела/сутки.
7. Физическая смесь, содержащая терапевтически эффективное количество антимускаринового или антихолинергического средства либо его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера; и терапевтически эффективное количество липоевой кислоты либо ее фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера, или пролекарства.
8. Физическая смесь по п. 7, где антимускариновое или антихолинергическое средство выбрано из соединения с формулой I:
либо его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера, где
RH представляет собойсоляную кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (пас), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, линолэлаидиновую кислоту или арахидоновую кислоту;
соединения с формулой II
либо его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера, где
RH представляет собойсоляную кислоту, 1-
гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (пас), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, линолэлаидиновую кислоту или арахидоновую кислоту; или
соединения с формулой III
либо его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера, где
RH представляет собойсоляную кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (пас), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, линолэлаидиновую кислоту или арахидоновую кислоту.
9. Физическая смесь по п. 7, где липоевая кислота представляет собой соединение с формулой IV
либо его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер; где
RH отсутствует или представляет собой Н, натрий, калий, магний, кальций, аргинин, глутамат, лизин, глицин, пролин, пиридоксин, пиридоксамин, холин, таурин, яблочную кислоту, РНМВ, полигексанид или гуанидин; или
пролекарство липоевой кислоты представляет собой соединение пролекарства в форме сложного холинового эфира с формулой V
либо его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер, где
RH представляет собой Н, хлорид, йод, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, лизин, кеторолак, кетопрофен, напроксен, бром, диклофенак, непафенак, бромфенак или глицин.
10. Физическая смесь по п. 7, содержащая соединение с формулой I и соединение с Формулой IV или V.
11. Физическая смесь по п. 7, содержащая соединение с формулой II и соединение с Формулой IV или V.
12. Физическая смесь по п. 7, содержащая соединение с формулой III и соединение с Формулой IV или V.
13. Физическая смесь по п. 10, где соединение с формулой I представляет собой пилокарпина HCl, а соединение с формулой IV представляет собой R-(+)-липоевую кислоту.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение с формулой I и соединение с Формулой IV или их физическую смесь.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14, где соединение с формулой I присутствует в диапазоне терапевтически эффективных доз от 0,01 мг до 200 мг, а соединение с формулой IV присутствует в диапазоне терапевтически эффективных доз от 5 мг до 4 г.
16. Фармацевтическая композиция по п. 14, где соединение с формулой I представляет собой пилокарпина HCl и соединение с формулой IV представляет собой R-(+)-липоевую кислоту или их физическую смесь.
17. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6 или 14-16, дополнительно содержащая по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
18. Композиция по п. 17, где указанная композиция составлена для перорального, назального, дермального, офтальмологического, местного, ректального, вагинального, аэрозольного или парентерального введения.
19. Композиция по п. 18, где указанная композиция предназначена для лечения ксеростомии и синдрома жжения во рту или их осложнения.
20. Композиция по п. 18, где указанная композиция предназначена для лечения заболевания или нарушения органа зрения, выбранного из группы, состоящей из пресбиопии, глаукомы и родственных им патологических состояний.
21. Способ лечения ксеростомии и ее осложнения у нуждающегося в том субъекта, причем способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп. 1-6 или 14-20.