СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДОВ 3-МЕТИЛ-6,7-ДИАЛКОКСИ-3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИНА НА ОСНОВЕ ЭВГЕНОЛА
METHOD OF PRODUCING 3-METHYL-6,7-DIALKOXY-3,4-DIHYDROISOQUINOLINE HYDROCHLORIDES BASED ON EUGENOL

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединений класса изохинолина: 3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолина гидрохлорида (Iа) и 1,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина гидрохлорида (Iб) общей формулы:
1
2
1
2
2
5
3
где R=СН, R=Н (Ia); R=R=СН (Iб),
которые могут найти применение в качестве реагентов в синтезе биологически активных соединений и сами являются потенциальными лекарственными веществами.
В органической химии известен способ получения веществ, аналогичных заявляемым соединениям по структуре, общей формулы:
1
2
2
3
где R=Н, СНО, R+R=2Ме, симро-циклоалкил
[Михайловский А.Г., Шкляев B.C., Фешина Е.В. Синтез и алкилирование циклических азометинов-3-спиро и 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов. - Химия гетероциклических соединений, 1998, №2, с.236-240].
Наиболее близкими структурными аналогами, взятыми за прототип, являются соединения общей формулы
где R=Me, Et и др.
[Полыгалова Н.Н., Михайловский А.Г., Лиманский Е.С., Сыропятов Б.Я., Вахрин М.И. - Химико-фармацевтический журнал, 2006, т.40, №3, с.15-17].
Основное отличие аналогов по структуре от заявляемых соединений заключается в том, что, во-первых, образующиеся соединения-аналоги содержат в положении 3 изохинолинового цикла два алкильных радикала, что исключает возможность перехода к гетероароматической структуре, характерной для большого числа алкалоидов, во-вторых, для аналогов возможны только одинаковые радикалы в положениях 6,7 изохинолинового цикла.
По сравнению с предлагаемым способом аналоги и прототип имеют следующие недостатки:
1. Их получение предполагает использование в качестве исходных реагентов диалкилбензилкарбинолов, синтез которых возможен только с помощью магнийорганических реагентов (реактивов Гриньяра). В условиях масштабирования магнийорганический синтез пожароопасен, ограничен в загрузке, а в современных условиях является к тому же дорогостоящим.
2. В структурах аналогов невозможен переход к гетероароматической системе и варьирование радикалов в положениях 6,7. Также невозможен синтез природных соединений, т.к. 3,3-диалкилизохинолины среди алкалоидов не встречаются.
Указанные недостатки способа решаются посредством настоящего изобретения, которое состоит в разработке способа синтеза гидрохлоридов 3-метил-6,7-диалкокси-3,4-дигидроизохинолинов (Iа,б) общей формулы:
1
2
1
2
2
5
3
где R=CH, R=Н (Ia); R=R=СН (Iб).
Соединения Iа,б получают взаимодействием эвгенола с алкилйодидами в условиях межфазного катализа (бензол/18-краун-6/КОН) с последующей циклоконденсацией образующихся 3,4-диалкокси-аллилбензолов с соответствующими нитрилами:
Технический результат, достигаемый при реализации изобретения, состоит в использовании в качестве исходного реагента эвгенола, являющегося легкодоступным продуктом крупнотоннажного производства химической промышленности. Предлагаемый метод исключает пожароопасный, ограниченный в загрузке и дорогостоящий магнийорганический синтез исходных соединений. Он дает возможность получения конечных продуктов без выделения промежуточных веществ. Преимуществами по сравнению с аналогами являются также возможность варьирования радикалов в положениях 6,7 изохинолинового цикла, наличие хирального центра в положении 3, а также приемлемость перехода к гетероароматической системе изохинолина путем дегидрирования образующихся продуктов. Методика синтеза проста, исходные соединения легкодоступны.
Пример 1. Синтез 3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолина гидрохлорида (Iа).
2
4
пл.
13
17
2
Смесь 21.6 мл (0.12 моль) эвгенола, 12.0 мл (0.15 моль) йодистого этила и 0.5 г (0.019 моль) 18-краун-6 в присутствии 20 г (0,36 моль) КОН интенсивно перемешивали в 150 мл бензола при температуре 40-50 ºС в течение 2 часов, охлаждали до 20 ºС, бензольный слой отфильтровывали, промывая щелочь бензолом 2 раза по 50 мл. Бензол отгоняли до объема приблизительно 70 мл, добавляли 6.5 г (0.1 моль) KCN, 15 мл ледяной уксусной кислоты, затем по каплям в течение 10 минут 30 мл концентрированной HSO. Смесь интенсивно перемешивали при температуре 50-60 ºС в течение 30 минут, выливали в 30 мл ледяной воды, отделяли бензольный слой. Водную фазу нейтрализовали раствором аммиака. Кристаллический осадок основания, выпадающий при охлаждении до 5-7 ºС, отфильтровывали, растворяли в 250 мл этилацетата и пропусканием сухого HCl получали гидрохлорид Iа, который отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из 2-пропанола. Выход 78% (считая на цианид-ион). Т 117-118 ºС. Соединение Iа: найдено, %: С 60.95; Н 6.93; N 5.61; Cl 13.74. CHNO·HCl. Вычислено, %: С 61.05; Н 7.09; N 5.48; Cl 13.86.
Пример 2. Синтез 1,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина гидрохлорида (IIб).
пл.
13
17
2
Гидрохлорид IIб синтезирован аналогично с использованием вместо йодистого этила (йодэтана) йодистого метила (йодметана) и 5,3 мл (0,1 моль) ацетонитрила вместо KCN. Выход 82%. Т 220-222ºС. Соединение Iб: найдено, %: С 60.92; Н 6.87; N 5.52; Cl 13.68. CHNO·HCl. Вычислено, %: С 61.05; Н 7.09; N 5.48; Cl 13.86.
Гидрохлориды Iа,б представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в воде, хлороформе, труднорастворимые в спирте. Устойчивы при хранении в обычных условиях.
-1
В ИК-спектрах оснований соединений Iа,б, снятых в пасте в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп C=N (1640 см). Получение оснований веществ Iа,б: водный раствор соответствующего гидрохлорида обрабатывают избытком водного раствора аммиака, выпавшее кристаллическое основание отфильтровывают, тщательно промывая водой, и сушат.
1
2
2
+
2
2
+
6
3
2
3
A
B
AB
3
2
3
3
3
3
A
B
AB
3
3
Н
H
Спектры ЯМР H соединений Iа,б сняты при рабочей частоте 300 МГц, внутренний эталон ГМДС. Спектр соединения Iа (ДМСО-D, δ, м.д., J, Гц): 1.34 т (3Н, ССНО); 1.45 д (3Н, 3-СН, J=8 Гц); 3.07 к (1Н, 3-СН, J=8 Гц); 3.17 дд (2Н, 4-CHH, J=8 Гц); 3.72 с (3Н, СНО); 3.83 к (OCCH); 7.05 с (Н-5); 7.46 с (Н-8); 8.86 с (CH=N); 13.52 с (NH). Спектр соединения Iб (CDCl, δ, м.д., J, Гц): 1.56 д (3Н, 3-СН, J=8 Гц); 3.10 с (3Н, 1-СН); 3.20 дд (2Н, 4-CHH, J=8 Гц); 3.27 к (1Н, 3-СН, J=8 Гц); 3.92 с (3H, СНО); 3.97 с (3Н, СНО); 6.80 с (Н-5); 7.15 с (Н-8); 14.26 с (NH).