Роль вариабельных сайтов G-1082A и C-592A гена iL10 в развитии неблагоприятных исходов в течение года наблюдения у больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST

РОЛЬ ВАРИАБЕЛЬНЫХ САЙТОВ G-1082A И C-592A ГЕНА IL10 В РАЗВИТИИ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ИСХОДОВ В ТЕЧЕНИЕ ГОДА НАБЛЮДЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ БЕЗ ПОДЪЁМА СЕГМЕНТА ST

12 1 13 13 1 1 1

Берне С. А. ' , Шмидт Е. А. , Макеева О. А. ' , Гончарова И. А. ' , Салахов Р. Р , Нагирняк О. А. , Барбараш О. Л.

Цель. Изучение ассоциации вариабельных сайтов G-1082A (rs3024491) и C-592A (rs1800872) гена IL10 с годовым исходом у больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (OKC6nST). Материал и методы. В исследование включено 178 пациентов с OKC6nST, у которых определены полиморфизмы С-592А (rs1800872) и G-1082A (rs3024491) гена IL10. Генотипирование с помощью TaqMan-проб проводилось на амплификаторе "iCycler iQ" (BIO-RAD, США). В группу контроля вошли 185 относительно здоровых жителей г. Кемерово. У 93 пациентов была изучена концентрация в крови интерлейкина-10 (ИЛ-10) методом твёрдофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реактивов BIOSOURCE (Бельгия). Референсные значения ИЛ-10 определены на уровне 2,98 (1,75-4,31) пг/мл. На годовом этапе "конечные точки" развились у 42 (23,5%) пациентов, прогрессирующая стенокардия — у 30 (16,8%) пациентов, кардиоваскулярная смертность в течение года составила 1,1% (n=2), нефатальный инфаркт миокарда развился у шести (3,4%), ишемический инсульт — у четырех (2,3%) пациентов.

Результаты. При сравнении концентраций ИЛ-10 у пациентов с ОКСбпST с референсными значениями уровня в крови здоровых жителей г. Кемерово выявлена значимо низкая концентрация данного цитокина у пациентов с ОКСбпST (0,38 против 2,98 пг/мл; р=0,001). Анализ ассоциации изучаемых вариабельных сайтов гена IL-10 с неблагоприятными исходами в течение года показал, что генотип А/С rs3024491 (G-1082A) гена IL10 ассоциирован с развитием неблагоприятного исхода в течение года после перенесенного ОКСбпST Анализ дожития до наступления "конечной точки" в течение 12 месяцев показал, что наиболее неблагоприятным является гетерозиготное носительство генотипа А/С rs3024491 ^-1082А) гена IL10 генотип (р=0,048). Заключение. У пациентов с ОКСбпST генотип С/С rs1800872 (С-592А) гена IL10 ассоциирован со многими факторами кардиоваскулярного риска, тогда как генотип А/А rs3024491 (G-1082^), напротив, имеет ассоциации с протек-тивными факторами. Генотип А/С полиморфного варианта rs3024491 (G-1082^) гена IL10 ассоциирован с развитием неблагоприятных годовых исходов у больных ОКСбпST.

Российский кардиологический журнал 2017, 10 (150): 17-22

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-10-17-22

Ключевые слова: G-1082A (rs3024491) и C-592A (rs1800872) гена IL10, неблагоприятный исход, острый коронарный синдром без подъема сегмента ST

1ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний, Кемерово; 2ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет имени А. И. Евдокимова, Москва; 3ФГБНУ Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Научно-исследовательский институт медицинской генетики, Томск, Россия.

Бернс С. А. — д.м.н., профессор, вед.н.с. лаборатории патологии кровообращения отдела мультифокального атеросклероза, профессор кафедры внутренних болезней стоматологического факультета, Шмидт Е. А.* — к.м.н., с.н.с. лаборатории патологии кровообращения отдела мультифокального атеросклероза, Макеева О. А. — к.м.н., ст.н.с. лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной и клинической кардиологии, с.н.с. лаборатории популяционной генетики, Гончарова И.А. — к.б.н., н.с. лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной и клинической кардиологии, н.с. лаборатории популяционной генетики, Салахов Р. Р. — к.м.н, н.с. лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной и клинической кардиологии, Нагирняк О.А. — м.н.с. лаборатории патологии кровообращения отдела мультифокального атеросклероза, Барбараш О. Л. — д.м.н., чл-корр. РАН, директор.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): e.a.shmidt@mail.ru, shmidt@kemcardio.ru

АГ — артериальная гипертензия, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМ — инфаркт миокарда, ИМТ — индекс массы тела, ЛПВП — липопротеиды высокой плотности, НС — нестабильная стенокардия, ОКСбпST — острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения, ПИКС — постинфарктный кардиосклероз, СД — сахарный диабет, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ФР — факторы риска, ИЛ10 — интерлейкин-10, TNF-a — фактора некроза опухоли-а.

Рукопись получена 13.03.2017 Рецензия получена 30.03.2017 Принята к публикации 25.07.2017

ROLE OF THE VARIABLE SITES G-1082A AND C-592A OF GENE IL10 IN DEVELOPMENT OF ONE YEAR ADVERSE OUTCOMES OF ST ELEVATION ACUTE CORONARY SYNDROME

19 1 13 13 1 1 1

Berns S. A.1, Shmidt E. A.1, Makeeva O. A.1,3, Goncharova I. A., Salakhov R. R.1, Nagirniak O. A.1, Barbarash 0. L.1

Aim. Evaluation of the association of variation sites G-1082A (rs3024491) and C-592A (rs1800872) gene IL10 with one year outcomes of ST elevation acute coronary syndrome (STEACS).

Material and methods. Totally, 178 patients included, with STEACS in whom the polymorphisms C-592A (rs1800872) and G-1082A (rs3024491) of the gene IL10 were checked. Genotyping was done with TaqMan "iCycler iQ" (BIO-RAD, USA). To the control group 185 relatively healthy persons included living in Kemerovo city. In 93, the concentration of interleukin-10 (IL-10) was measured by the hard-phase immune-enzyme assay, by BIOSOURCE (Belgium). Reference values of IL-10 were set at 2,98 (1,75-4,31) pg/mL. At the one-year stage, endpoints developed in 42 (23,5%) patients, progressive angina — in 30 (16,8%); cardiovascular mortality for one year reached 1,1% (n=2), nonfatal myocardial infarction developed in 6 (3,4%), ischemic stroke — in 4 (3,2%) patients. Results. While comparing IL-10 concentrations in STEACS with the reference values in Kemerovo city inhabitants, relatively low concentration was revealed in

STEACS patients (0,38 vs 2,98 pg/mL; p=0,001). Association analysis of the variation sites of IL-10 with adverse outcomes during one year showed that genotype А/С rs3024491 (0-1082А) of gene IL10 is associated with the development of adverse outcome after NSTEACS. Endowment analysis towards the endpoint during 12 months showed that the most adverse is heterozygous carriage of А/С rs3024491 (й-1082А) gene IL10 (р=0,048).

Conclusion. In NSTEACS patients genotype С/С rs1800872 (С-592А) gene IL10 associated with lots of cardiovascular risk factors, but genotype А/А rs3024491 (0-1082А) on the contrary, shows associations with protective factors. Genotype A/C of polymorphic variant ге3024491^-1082А) gene IL10 is associated with adverse yearly outcomes in STEACS patients.

Russ J Cardiol 2017, 10 (150): 17-22

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-10-17-22

Key words: G-1082A (rs3024491) and C-592A (rs1800872) gene iL10, adverse outcome, ST elevation acute coronary syndrome.

1Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo; 2A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry (MSUMD),

Moscow; 3SRI of Medical Genetics, Tomsk National Research Center of RAS, Tomsk, Russia.

В экономически развитых странах острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST (OKC6nST) занимает первое место по заболеваемости и смертности [1]. Недавние исследования показали, что контроль факторов риска (ФР) может привести к уменьшению смертности от ишемической болезни сердца (ИБС), с этой целью создаются прогностические шкалы и калькуляторы риска развития ОКС для использования в практической медицине [2]. В последние годы актуальность приобретает изучение новых ФР, в частности, генетических. Исходя из современных представлений о механизмах развития острого коронарного синдрома (ОКС), можно выделить группы генов-кандидатов, продукты которых могут быть вовлечены в формирование данной патологии [3]. Роль полиморфизмов гена интерлей-кина-10 (IL10) обсуждается для многих заболеваний, в том числе, для атеросклероза. Проводилась попытка определить рисковый генотип данного гена для осложненного течения инфаркта миокарда (ИМ) [4]. Существуют данные литературы, доказывающие связь "мутантных" аллелей полиморфизмов G-1082A и C-592A гена IL10 с коронарным атеросклерозом, ОКС и ИМ [5, 6]. Ассоциации полиморфных вариантов G-1082A и C-592A гена IL10 с неблагоприятными кардиоваскулярными исходами и мультифокальным атеросклерозом подтверждены немногими авторами [7-9]. Таким образом, в настоящее время существует мнение о неблагоприятном влиянии гена IL10 на прогноз у пациентов с ОКС. Определение связи вышеу-

казанных полиморфных вариантов гена с отдаленными исходами ОКС может позволить эффективно выделить группу пациентов с повышенным риском развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий. Целью настоящего исследования явилось изучение ассоциации вариабельных сайтов G-1082A (rs3024491) и C-592A (rs1800872) гена IL10 с отдаленным (годовым) прогнозом у больных ОКСбпST.

Материал и методы

В 2009г на базе Кемеровского кардиологического центра и НИИ Комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний был организован регистр, в который включались пациенты с ОКСбпST Критериями включения в исследование являлись: 1) подписанная пациентом форма информированного согласия на участие в исследовании; 2) возникшие в течение 48 часов до госпитализации нестабильная стенокардия (НС) или Q-необразующий ИМ; 3) возраст старше 18 лет. Протокол исследования одобрен этическим комитетом Кемеровского кардиологического диспансера. У всех пациентов осуществлялась оценка клинико-анамнестических данных, рутинных методов исследования, а также проводилась корона-роангиография. На госпитальном этапе 176 (98,9%) пациентов получали аспирин, 174 (97,9%) принимали ß-блокаторы, 172 (96,7%) — ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента, 170 (95,7%) — клопи-догрел; статины назначались в 96,7% случаев, около 70% пациентов получали блокаторы медленных кальциевых каналов. Клинико-анамнестическая характеристика представлена в таблице 1.

У 178 пациентов определены полиморфизмы С-592А (rs1800872) и G-1082A (rs3024491) гена IL10. Молекула дезоксирибонуклеиновой кислоты выделялась из лейкоцитов крови модифицированным методом фенол/хлороформной экстракции. Геноти-пирование с помощью TaqMan-проб проводилось на амплификаторе "iCycler iQ" (BIO-RAD, США). Полимеразную цепную реакцию для TaqMan-гено-типирования выполняли согласно инструкции Applied Biosystems, США. Запись результатов производилась по наличию S-образной кривой, характеризующей накопление амплификата в пробе. В группу контроля вошли 185 относительно здоровых индивидуума — русские жители г. Кемерово, выразившие добровольное согласие на участие в исследовании. Распределения генотипов по исследованным полиморфным локусам проверяли

Таблица 1 Исходные клинико-анамнестические характеристики пациентов

Показатели Величины

Мужчины, п

Возраст, годы 59,8

ПИКС в анамнезе, п

Сахарный диабет, п

Курение, п

Артериальная гипертензия, п

ФВЛЖ в день госпитализации, % 54,3

Индекс массы тела, кг/м2 29,2

ОНМК в анамнезе, п

Реваскуляризация миокарда в анамнезе, п

Нестабильная стенокардия, п

Инфаркт миокарда, п

Клиренс креатинина, мл/мин 86,8

на соответствие ожидаемым при равновесии Харди-Вайнберга с помощью критерия % .

Дополнительно у 93 пациентов была изучена концентрация в крови интерлейкина-10 (ИЛ-10). Эти пациенты не имели какой-либо значимой сопутствующей патологии (критерии исключения — острые заболевания или обострение хронических воспалительных заболеваний, почечная и гепатоцеллюляр-ная недостаточность, заболевания легких, онкологические и психические заболевания). Концентрации цитокинов оценивались количественным методом твёрдофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реактивов фирмы BIOSOURCE (Бельгия). Измерение осуществлялось на иммуноферментном планшетном ридере "Уни-план" (фирма "ПИКОН", Москва). С целью определения референсных значений ИЛ-10 была исследована кровь 20 добровольцев от 25 до 50 лет без признаков инфекционных и сердечно-сосудистых заболеваний. Установлены референсные значения ИЛ-10 для городских жителей города Кемерово на уровне 2,98 (1,75-4,31) пг/мл. Взятие крови для определения биологических и генетических маркеров производилось на 11-13-е сутки госпитализации по поводу индексного ОКС.

На этапе госпитализации рецидив ИМ без летального исхода развился у 5 (2,8%) больных, ангинозные боли рецидивировали у 13 (7,3%) пациентов. Через год проводилась повторная оценка объема принимаемой пациентами терапии, подтверждался факт проведения реваскуляризации, наличия "конечных точек" (кардио-васкулярной смерти, госпитализаций по поводу ОНМК, ИМ, НС). На годовом этапе "конечные точки" развились у 42 (23,5%) пациентов, прогрессирующая стенокардия — у 30 (16,8%) пациентов, кардиоваску-лярная смертность в течение года составила 1,1% (n=2), нефатальный ИМ развился у шести (3,4%), ОНМК — у четырех (2,3%) пациентов.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью программы SPSS версии 16.0 (США), калькулятор для расчета статистики в исследованиях "случай-контроль" Генэкс-перт (2013). Две независимые группы по количественному признаку сравнивались с помощью U-кри-терия Манна-Уитни. Анализ различия частот в двух независимых группах проводился при помощи точного критерия Фишера с двусторонней доверительной вероятностью, критерия % с поправкой Йетса. Различия в сравниваемых группах считались достоверными при уровне статистической значимости (р) менее 0,05.

Результаты

При сравнении концентраций ИЛ-10 у пациентов с ОКСбпST с референсными значениями уровня в крови здоровых жителей г. Кемерово выявлена зна-

Таблица 2 Сравнение частоты генотипов и аллелей исследуемых полиморфизмов у больных ОКСбпST и здоровых добровольцев, п

SNP Генотип, Распределение частот генотипов и аллелей

аллель Здоровые Больные 0KC6nST Р

rs3024491 с/с 61 (33,5) 60 (33,7) 0,95

С/А 94

А/А 27

А 148 (40,6) 138 (40,1) 0,88

rs1800872 G/G 100 (54,1) 96 (53,9) 0,96

G/T 70

т/т 15

т 100 (27,0) 94 (26,4) 0,85

П В П

Л

3,5

32,521,510,5 CC ' CA ' AA IL10 rs1800872

Рис. 1. Ассоциация rs1800872 iL10 с уровнем ЛПВП у больных 0KC6nST

чимо низкая концентрация данного цитокина у пациентов с OKC6nST (0,38 против 2,98 пг/мл; р=0,001). При сравнении средних величин концентрации ИЛ-10 в группах благоприятного и неблагоприятного исхода значимых различий не установлено.

Частоты генотипов и аллелей полиморфизмов rs1800872 (С-592А) и rs3024491 (G-1082A) гена IL10 для здоровых добровольцев и больных ОКСбпST представлены в таблице 2. Изучались ассоциации исследуемых полиморфизмов с различными клиническими показателями. Установлено, что носители генотипов С/С и С/А rs1800872 (С-592А) гена IL10 достоверно чаще, чем носители генотипа А/А, имели ПИКС в анамнезе (29,0% и 42,9%, соответственно, против 6,7%, р=0,01). Выявлена тенденция к ассоциации генотипа С/С с СД 2 типа. Носители генотипа С/С имели СД 2 типа в 25,0% случаев, генотипа С/А — в 18,6% случаев (р=0,07). При этом, у больных с генотипом А/А не было ни одного случая СД 2 типа. Анализ частот аллелей показал, что у больных без СД 2 типа (n=147) частота аллели А составила 29,6%,

тогда как у пациентов с СД 2 типа (n=38) — 17,1%

2

(p=0,03, х =4,77). Носители генотипа А/А имели более высокую концентрацию ЛПВП в крови (рис. 1), чем носители генотипов С/А и С/С ((1,42 (1,27-1,57) против 1,14 (1,06-1,21) ммоль/л и 1,19 (1,12-1,24) ммоль/л, соответственно; р=0,005).

Таблица 3

Оценка частоты генотипов и аллелей гена IL10 и их ассоциаций с наличием неблагоприятного исхода на годовом этапе у больных ОКСбпST

Генотип/ Неблагоприятный годовой исход, Аллель n=42 Благоприятный исход, n=134 X2 Р OR Общая модель наследования 1,64 0,44 1,29 95% CI

1енотипы rs1800872 (С-592А) гена IL1U G/G 24 (57,1%) 69 (51,4%) 0,64-2,60

G/T 13 (30,9%) 56 (41,7%) 0,64 0,31-1,34

т/т Аллели G 5 (11,9%) 11 (8,2%) 1,54 Мультипликативная модель 0,05 0,82 1,07 0,50-4,70

61 (72,6%) 194 (71,9%) 0,62-1,84

T 23 (27,4%) 78 (29,1%) 0,94 Общая модель наследования 7,08 0,03 0,51 0,54-1,62

1енотипы rs3024491 (G-1082A) гена IL1U А/А 4 (9,5%) 23 (17,1%) 0,17-1,56

A/C 29 (69,0%) 61 (45,5%) 2,67 1,28-5,58

C/C Аллели А 9 (21,5%) 50 (37,4%) 0,46 Мультипликативная модель 0,45 0,5 1,18 0,20-1,04

37 (44,1%) 107 (39,9%) 0,72-1,94

C 47 (55,9%) 161 (60,1%) 0,84 0,51-1,39

Функция риска

Месяцы

полиморфизм rs3024491 ген IL10 - ас ---сс ........аа

Рис. 2. Риск развития "конечных точек" в течение 12 месяцев в зависимости от генотипа полиморфизма rs3024491 гена IL10 (метод Каплана-Мейера).

При исследовании взаимосвязи полиморфных вариантов rs1800872 (С-592А) и rs3024491 гена IL10 с концентрацией цитокинов крови в нашем исследовании установлено, что носители генотипа А/А полиморфизма rs1800872 характеризовались большим уровнем ИЛ-10 по сравнению с носителями генотипов С/А и С/С (1,20 (0,57; 1,83) пг/мл против 0,38 (0,15; 0,61) пг/мл и 0,36 (0,14; 0,57) пг/мл, соответственно, р=0,04). Связи полиморфизма rs3024491

гена IL10 с концентрацией цитокинов крови выявлено не было.

Анализ ассоциации изучаемых вариабельных сайтов гена IL-10 с неблагоприятными исходами в течение года показал, что генотип А/С rs3024491 ^-1082А) гена IL10 ассоциирован с развитием неблагоприятного исхода в течение года после перенесенного ОКСбпST (табл. 3).

При анализе ассоциаций исследуемых полиморфизмов с госпитальным и отдаленным прогнозами достоверных данных в отношении rs1800872 (С-592А) гена IL10 не получено. Анализ дожития до наступления "конечной точки" в течение 12 месяцев показал, что наиболее неблагоприятным является гетерозиготное носительство генотипа А/С rs3024491 ^-1082А) гена IL10 (р=0,048). На рисунке 2 представлена оценка риска развития "конечных точек" в течение 12 месяцев в зависимости от генотипа полиморфного варианта rs3024491 гена IL10.

Обсуждение

В последнее время много внимания уделяется анализу возможных причин неблагоприятного отдаленного прогноза у больных ОКСбпST Одной из причин рецидивирующей ишемии миокарда являются процессы неспецифического воспаления вследствие цитокинового дисбаланса в интиме коронарных артерий [10]. Так, в исследовании Kirbis S, et al. (2010) проводилось сравнение интракоронарных концентраций интерлейкина-6, -8, -10 и С-реактивного белка у пациентов с ОКС и стабильной стенокардией. Выявлено достоверное повышение уровней IL-6 и ИЛ-10 у больных ОКС [11]. Ранее выявлено неблагоприятное влияние на годовой прогноз у пациентов с ОКСбпST повышения концентрации TNF-a и IL-8,

тогда как уровень противовоспалительного фактора ИЛ-10 был достоверно более высоким в группе стабильного течения ИБС и группе здоровых доноров

[12]. Такие же результаты относительно ИЛ-10 получены и в нашем исследовании, что подтверждает противовоспалительную роль данного цитокина. Однако в литературе существуют неоднозначные мнения относительно влияния на прогноз ИЛ-10 у больных ОКС. Так, в работе Cavusoglu E, et al. (2011) установлено, что повышение концентрации ИЛ-10 достоверно связано с увеличением частоты развития неблагоприятных исходов (фатальный и нефатальный ИМ) в течение пяти лет наблюдения

[13]. В то же время, в исследовании "CAPTURE", включившем 1090 пациентов с ОКСбпST, наблюдавшихся в течение четырех лет, определялась прогностическая ценность уровней различных цитокинов, в том числе, ИЛ-10. У больных с повышенным уровнем ИЛ-10 отмечался сниженный риск смерти или повторного ИМ [14], в то время как сниженный уровень ИЛ-10 ассоциируется с коронарным атеросклерозом [15]. В нашем исследовании на годовой прогноз влияние ИЛ-10 доказано не было, что может быть связано с небольшой численностью пациентов, включенных в исследование. Кроме того, уровень продукции цитокинов обусловлен и рядом других факторов, одним из которых является генетическая детерминированность. Так, по нашим данным выявлена ассоциация генотипов С/С и С/А rs1800872 (С-592А) гена IL10 с перенесенным ранее ИМ. При этом, не было получено достоверных различий в частотах генотипов и аллелей полиморфных вариантов rs1800872 (С-592А) и rs3024491 (G-1082A) гена IL10 у пациентов с ОКСбпST и здоровых добровольцев, что позволяет экстраполировать полученные данные на генеральную совокупность. Нами установлено, что наиболее благоприятным в отношении ассоциации с ПИКС и СД 2 типа был генотип А/А rs1800872 (С-592А), в то время как по данным Коненкова В. И. (2011) не была установлена связь полимор-

Литература

1. Shalnova SA, Konradi AO, Karpov JuA, et al. Cardiovascular mortality in 12 Russian Federation regions — participants of the "Cardiovascular Disease Epidemiology in Russian Regions" study. Russ J Cardiol 2012; 5 (97): 6-11. (In Russ.) Шальнова С. А., Конради А. О., Карпов Ю. А. и др. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской федерации, участвующих в исследовании "эпидемиология сердечно-Сосудистых заболеваний в различных регионах России". Российский кардиологический журнал 2012; 5 (97): 6-11. DOI: 10.15829/1560-40712012-5-6-11.

2. Suspitsina IN, Sukmanova IA. Risk factors and prediction of miocardial infarction in males of different age. Russian Journal of Cardiology 2016; 8 (136): 58-63. (In Russ.) Суспицына И. Н., Сукманова И. А. Факторы риска и прогнозирование развитие инфаркта миокарда у мужчин различных возрастных групп. Российский кардиологический журнал 2016; 8 (136): 58-63. DOI: 10.15829/1560-4071-2016-8-58-63.

3. Vargas-Alarcón G, Fragoso JM, Delgadillo H. Acute coronary syndrome. Physiopathology and genetics. Rev Invest Clin 2011; 63 (1): 64-74.

4. Aimagambetova AO, Karazhanova LK, Kotlyar A, Tokbulatova MO. Cytokine gene polymorphism with myocardial infarction in subjects of Russian nationality. Science & Healthcare 2016; 5: 121-30. (In Russ.) Аймагамбетова А. О., Каржанова Л. К.,

физма C-592A IL10 c ИМ в анамнезе [5]. Кроме того, нами показано, что носители генотипа А/А (и аллели А) характеризовались большим уровнем ИЛ-10 по сравнению с носителями генотипов С/А и С/С. Несмотря на это, в нашем исследовании носитель-ство генотипа А/А полиморфизма rs1800872 IL10 является прогностически благоприятным, так как ассоциируется с высоким уровнем ЛПВП и ИЛ-10, а также отсутствием СД 2 типа и ПИКС у носителей данного генотипа.

В отношении полиморфизма ге3024491^-1082А) гена IL10 установлена достоверно неблагоприятная прогностическая роль — генотип А/С ассоциировался с развитием "конечных точек" в течение 12 месяцев после ОКСбпST Наши данные подтверждают результаты проведенных ранее исследований. Так, в исследовании Благодатских К. А. (2011) оценивались ассоциации долгосрочного прогноза (18 месяцев) с полиморфизмами G-174C гена IL6, G-1082A гена IL10, G-308A гена TNF, и Thr-26Asn гена LTA. Показано, что носители аллели А полиморфного маркера G-1082A гена IL10 чаще имели неблагоприятный исход по сравнению с носителями генотипа G/G [16].

Заключение

Таким образом, генотип С/С полиморфизма rs1800872 (С-592А) может рассматриваться как фактор риска неблагоприятного течения заболевания, в то время как носительство генотипа А/А данного полиморфного варианта гена IL10 не показало связи с неблагоприятными исходами для больных ОКСб-пST Носительство генотипа А/С ге3024491^-1082А) гена IL10 может рассматриваться как предиктор развития неблагоприятных исходов у больных ОКСбпST в течение года. Дальнейшее изучение влияния данных генотипов на течение нестабильных форм ИБС позволит выделить группу высокого риска повторных сосудистых катастроф и разработать методы их профилактики.

Котляр А., Токбулатова М. О. Полиморфизм генов цитокинов при инфаркте миокарда у лиц русской национальности. Наука и здравоохранение 2016; 5: 121-30. URL: http:// journal.ssmu.kz/index.php?statja=2103&lang=ru.

5. Konenkov VI, Shevchenko AV, Prokofiev VF, et al. Gene polymorphism of proteinsregulators of the inflammation at atherosclerosis complicated with development of myocardial infarction. Ateroskleroz 2011; 1: 5-18. (In Russ.) Коненков В. И., Шевченко А. В., Прокофьев В. Ф. и др. Полиморфизм генов белков-регуляторов воспаления при атеросклерозе, осложненном развитием острого инфаркта миокарда. Атеросклероз 2011; 1: 5-18. URL: http://www.sibran.ru/journals/issue. php?ID=120735&ARTICLE_ID=131841.

6. Ianni M, Callegari S, Rizzo A, et al. Pro-inflammatory genetic profile and familiarity of acute myocardial infarction. Immunity & Ageing 2012; 9: 14.

7. Wang Y Zheng J, Liu P, et al. Association between the Interleukin 10-1082G>A polymorphism and coronary heart disease risk in a Caucasian population: a meta-analysis. Int J Immunogenet 2012; 2: 144-50. DOI: 10.1111 / j.1744-313X.2011.01072.x.

8. Yu GI, Cho HC, Cho YK, et al. Association of promoter region single nucleotide polymorphisms at positions -819C/T and -592C/A of interleukin 10 gene with ischemic heart disease. Inflamm Res 2012; 8: 899-905. DOI: 10.1007 / s00011-012-0482-2.

9. Berns SA, Shmidt EA, Makeeva OA, et al. Relationship between polymorphisms of G-1082A and C-592A loci of the IL10 gene and multifocal atherosclerosis in patients with acute coronary syndrome without segment ST elevation. Klinicheskaja medicina 2015; 11: 28-34. (In Russ.) Бернс С. А., Шмидт Е. А., Макеева О. А. и др. Связь полиморфизмов локусов G-1082A и C-592A гена IL10 с мультифокальным атеросклерозом у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Клиническая медицина 2015; 11: 28-34.

10. Min X, Lu M, Tu S, Wang X, et al. Serum cytokine profile in relation to the severity of coronary artery disease. Biomed Res Int. 2017; 2017: 4013685. DOI: 10.1155/2017/4013685.

11. Kirbis S, Breskvar UD, Sabovic M, et al. Inflammation markers in patients with coronary artery disease — comparison of intracoronary and systemic levels. Wien Klin Wochenschr 2010; 2: 31-4. DOI: 10.1007 / s00508-010-1343.

12. Barbarash OL, Avramenko OE, Osokina AV, et al. Role of inflammatory factors in evaluating prognosis of patients with unstable angina in combination with type 2 diabetes. Saharnyj diabet 2012; 4: 39-45. (In Russ.) Барбараш О. Л., Авраменко О. Е., Осокина А. В. и др. Роль провоспалительных факторов в оценке прогноза больных прогрессирующей стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет 2012; 4: 39-45. URL: http://endojournals.ru/index.php/dia/article/view/5536.

13. Cavusoglu E, Marmur JD, Hojjati MR, et al. Plasma interleukin-10 levels and adverse outcomes in acute coronary syndrome. Am J Med 2011; 8: 724-30. DOI: 10.1016/j. amjmed.2011.02.040.

14. Oemrawsingh RM, Lenderink T, Akkerhuis KM. Multimarker risk model containing troponin-T, interleukin 10, myeloperoxidase and placental growth factor predicts long-term cardiovascular risk after non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. Heart 2011;97:1061-6.

15. Huo X Chu X Guo L, et al. Cortisol is associated with low frequency of interleukin 10-producing B cells in patients with atherosclerosis. Cell Biochem Funct. 2017; 35 (3): 178-83. DOI: 10.1002/cbf.3262.

16. Blagodatskikh KA. Studying of the association of polymorphic gene markers CRP, IL6, IL10, TNF and LTA with the development of adverse outcome in patients with acute coronary syndrome: Author. Dis. ... Cand. biol. Sciences: 03.01.03. Moscow 2011; p. 21. (In Russ.) Благодатских К. А. Изучение ассоциации полиморфных маркеров генов CRP, IL6, IL10, TNF И LTA с развитием неблагоприятного исхода у больных, перенёсших острый коронарный синдром: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.01.03. Москва 2011; 21 с.