СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОЭМУЛЬСИЙ И СУБМИКРОННЫХ ЭМУЛЬСИЙ И КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ
METHOD FOR MAKING MICROEMULSIONS AND SUBMICRON EMULSIONS AND BASED COMPOSITION

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу получения микроэмульсий и субмикронных эмульсий, подходящих для косметического и медицинского применения в области дерматологии. В частности, изобретение относится к способам получения стабильных микроэмульсий и субмикронных эмульсий, содержащих компоненты, которые, как известно, разрушают агрегатное состояние лекарственной формы. Изобретение также относится к косметическим и медицинским композициям на основе микроэмульсий и субмикронных эмульсий, получаемых данными способами. Настоящее изобретение охватывает способы косметического и терапевтического лечения с использованием микроэмульсий и субмикронных эмульсий, а также применение композиций, приготовленных заявленным способом, в соответствующих способах лечения.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Размер частицы является критическим параметром, определяющим способность частицы преодолевать кожный барьер и, следовательно, способность доставлять фармацевтически активный ингредиент при лечении локальных или системных медицинских заболеваний у пациента с имеющимися показаниями. С уменьшением размера частиц (особенно, менее 100 нм) увеличивается процент доступной площади поверхности частиц в соотношении к общему объему частицы по сравнению с грубодисперсным материалом, и, таким образом, возрастает потенциальная эффективность частиц.
Характеристики субмикронных частиц при их применении для доставки фармацевтически активных ингредиентов через кожный барьер могут быть обобщены в виде следующей таблицы 1,
Таблица 1
Размер частиц
Описание
Характеристики
300-1000 нм
Эмульсия
Бело-голубая, похожая на молоко жидкость, удовлетворительная физическая стабильность. Частицы размещаются на поверхности кожи → трансдермальная доставка.
100-300 нм
Субмикронная эмульсия
Голубоватая полупрозрачная жидкость. Повышенная физическая стабильность. Частицы размещаются на поверхности кожи → усиленная трансдермальная доставка.
10-100 нм
Микроэмульсия
Полупрозрачная - прозрачная жидкость. Высокая физическая стабильность. Частицы размещаются на поверхности кожи → усиленная трансдермальная доставка.
<5 нм
Наночастицы/ Нанодисперсии/ Мицеллы
Полупрозрачная - прозрачная жидкость. Высокая физическая стабильность. Частицы размещаются на поверхности кожи, в роговом слое эпидермиса и в волосяных фолликулах → оптимальная трансдермальная доставка.
Поскольку так называемые микроэмульсии и субмикронные эмульсии имеют предпочтительные характеристики, предпринимались попытки усовершенствовать способы их приготовления. По существу, характеристикой, которая отличает микроэмульсию от макроэмульсии, является более высокое соотношение эмульгатора к дисперсной фазе. Задачей усовершенствований является стабилизация масляных фаз в водных фазах или наоборот. При этом несомненно важна природа применяемого эмульгатора (или поверхностно-активного вещества, ПАВ). Микроэмульсии «масло в воде» особенно трудно получить, и, говоря в общем, простое адаптирование способа или средств гомогенизации или увеличение количества присутствующего эмульгатора не будет гарантией того, что получаемый продукт будет являться микроэмульсией. Согласно литературе выбор эмульгатора является критическим для успешного приготовления лекарственной формы (ВК: MicroEmulsions Theory and Practice, Prince, Leon (ed) рр.33-50, Academic Press, NY, USA, 1977).
Системы «вода в масле» получают путем смешения масла и эмульгатора при незначительном нагреве и при необходимости, с последующим добавлением воды. Количество воды, которое может быть добавлено к конкретной системе эмульгатора и масла, может быть в иных случаях не достаточным для получения желаемого результата. В таком случае необходимо пробовать другие эмульгаторы. Когда будет подобран эмульгатор, который позволяет обеспечить желаемое содержание воды, с технологической точки зрения может быть удобно добавлять смесь эмульгатора и масла к воде. Как уже упоминалось ранее, нагревание системы может ускорить процесс смешения. В системах, состоящих из масла, воды и эмульгатора, которые способны к образованию микроэмульсий, порядок смешения не влияет на конечный результат.
Самый простой способ получения микроэмульсии «масло в воде» заключается в смешении масла и эмульгатора и последующем выливании этой жидкой смеси в воду при осторожном перемешивании. Другой способ заключается в том, что готовят грубую макроэмульсию масла и одного из эмульгаторов, например мыла. При добавлении малых объемов воды образуется гель. Этот гель затем переводят в прозрачный раствор путем титрования вторым поверхностно-активным веществом, таким как спирт. Описанная система затем может быть трансформирована в опалесцирующую микроэмульсию «масло в воде» с требуемой концентрацией путем дальнейшего добавления воды. Однако в большинстве случаев самым простым способом получения микроэмульсии «масло в воде», особенно на экспериментальной стадии исследования, является так называемый способ обращения фаз.
На практике масла, которые способны к микроэмульгированию, т.е. «эмульгируемые масла», в противоположность маслам, которые могут быть диспергированы в растворе в виде мицелл, при медленном добавлении воды переходят из состояния жидкой дисперсии «вода в масле» через стадию вязкоэластичного геля в жидкую микроэмульсию «масло в воде». Эмульгатор можно применять в количестве 100% от массы масла. После аккуратного перемешивания, при необходимости с подогревом, к смеси в емкость добавляют воду. Эту стадию проводят последовательно, малыми аликвотами. Если химизм процесса отработан правильно, то сначала образуется чистая, прозрачная дисперсия «вода в масле», которая представляет собой жидкость. По мере добавления большего количества воды, при достижении состояния, когда объемы воды и смеси масло/эмульгатор примерно одинаковы, система начинает становиться более вязкой. В дальнейшем, по мере добавления воды система становится очень вязкой, в конце концов, приобретая состояние плотного геля. В этот момент зачастую прибегают к нагреванию, чтобы сделать гель более жидким и ускорить прохождение через данную стадию. При добавлении большего количества воды гель окончательно растворяется с переходом в жидкую микроэмульсию «масло в воде», которую можно легко идентифицировать по ее прозрачности или опалесценции.
Гели с высокой вязкостью, образующиеся на промежуточных стадиях, не являются микроэмульсиями, но иногда их так называют, как в случае гелей для укладки волос, используемых в качестве помады для волос. Описанные системы являются фактически жидкокристаллическими фазами и образуются благодаря особой последовательности смешения, применяемой при получении микроэмульсии.
Учитывая важность эмульгатора для успешного приготовления микроэмульсии, были разработаны системы, помогающие в выборе эмульгатора. В основе одной из таких систем (Shiroda К., J. Colloid Interface Sci, 24, 4 (1967)) лежит температура, при которой эмульгатор вызывает обращение эмульсии «масло в воде» в эмульсию «вода в масле». Описанная система известна как Система Температуры Обращения Фаз (PIT). Она предоставляет информацию о различных маслах, соотношениях объем/фаза и концентрации требуемого эмульгатора. Система основана на предположении о том, что гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) неионогенного поверхностно-активного вещества изменяется в зависимости от температуры и что инверсия типа эмульсии происходит лишь тогда, когда гидрофильные и липофильные свойства эмульгатора уравновешивают друг друга. При данной температуре не происходит образования эмульсии. Эмульсии, стабилизированные при помощи неионогенных агентов, представляет собой эмульсии типа «масло в воде» при низких температурах и обращаются в эмульсии типа «вода в масле» при повышенных температурах. Принято считать, что использование более чем одного эмульгатора в композиции может положительно влиять на образование микроэмульсии. Методики PIT требуют значительных затрат энергии для получения субмикронной эмульсии. Процесс требует высокой температуры для того, чтобы придать этоксилированному поверхностно-активному веществу гидрофобные свойства, вследствие чего эмульсия «масло в воде» превращается в эмульсию «вода в масле», и после этого превращение дисперсии «вода в масле» в дисперсию «масло в воде» происходит при последующем охлаждении состава. По крайней мере, вследствие того, что некоторые активные ингредиенты разрушаются под влиянием повышенной температуры, было бы желательно снизить необходимые количества подводимой энергии для проведения таких процессов, поскольку это, вероятно, сократило бы риск кристаллизации плохо растворимых активных ингредиентов, протекающей во время хранения продуктов при обычной температуре.
Технология микроэмульгирования являлась объектом относительно интенсивных исследований с конца 1950-х годов, когда были впервые разработаны гели для волос с использованием данной технологии.
Один из патентов США 6333362 (L'OREAL) описывает ультратонкую пенообразующую эмульсию «масло в воде», в которой размер частиц масла, составляющих масляную фазу, находится в пределах 50-1000 нм. Для приготовления состава используют методику PIT. Пример 1 описывает состав следующим образом (см. табл.2)
Таблица 2
Фаза 1
%
Дикаприловый эфир
7.7
Изоцетилстеарат
3.0
Цетеарил изононаноат
4.0
Бегенет-9
4.5
Фаза 2
%
Дистиллированная вода
14.7
Консервант
Достаточное количество
Фаза 3
%
Дистиллированная вода
Достаточное количество до получения 100%
Этерифицированный лаурилсульфат натрия
5.0
где этерифицированный лаурилсульфат натрия в фазе 3 действует в качестве пенообразующего агента при дозировании продукта из баллончика под давлением. Для приготовления состава фазы 1 и 2 нагревали отдельно до температуры 60°С и гомогенизировали. Медленно выливали фазу 2, при перемешивании, в фазу 1 и нагревали смесь до достижения температуры обращения фаз, т.е. приблизительно до 85°С. Нагревание прекращали, приливали к смеси не подогретую фазу 3 и давали смеси охладиться при медленном перемешивании.
Наноэмульсии, которые содержат амфифильную жировую фазу, состоящую из фосфолипидов, воды и масла, известны в данной области техники. Указанные эмульсии обладают недостатком, который проявляется в нестабильности во время хранения при обычных температурах, а именно между 0 и 45°С. Эти эмульсии приводят к образованию желтых композиций и выделяют прогорклые запахи, которые появляются через несколько дней при хранении. Один из примеров такой эмульсии описан в международной публикации WO 03/08222 (BEIERDORF AG).
На практике при приготовлении микроэмульсий возникают трудности. Необходимо тщательно следить за моментом, известным под названием «критическая точка», при которой композиция превращается из состава «масло в воде» или «вода в масле» соответственно в состав «вода в масле» или «масло в воде». Если критическая точка не достигнута перед выливанием продукта, то обращения фаз не происходит, и микроэмульсия не будет образовываться. Особенно трудно достигнуть и поддерживать высокие значения критических точек. Можно использовать добавки для снижения значения критической точки, но данные вещества могут также оказывать на микроэмульсию дестабилизирующее действие, приводящее к нежелательному изменению вязкости микроэмульсии, образованию хлопьев, а также могут вызвать целиком потерю способности к обращению фаз. Более того, хотя высокие концентрации эмульгатора могут быть положительным моментом, с другой стороны, высокое содержание эмульгатора может приводить к раздражению кожи и глаз у потребителя.
Пропиленгликоль, который охотно включают в дерматологические композиции благодаря его способности усиливать кожную проницаемость, является добавкой, которая указывается в литературе как нежелательная для применения в технологии микроэмульгирования, вследствие того, он имеет тенденцию к разрушению или дестабилизации состава. Международная публикация WO 94/08603 (SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION) предписывает избегать применения пропиленгликоля и других поверхностно-активных веществ из числа многоатомных спиртов вследствие возникновения в связи с их использованием проблем в технологическом процессе и получении стабильных систем.
Другой ингредиент, который желательно включать в дерматологические препараты, представляет собой петролатум, используемый благодаря его окклюзионным и смягчающим свойствам. Однако из-за его вязкости считается слишком трудным включать его в микроэмульсионные составы.
Другой проблемой применения микроэмульсий в области дерматологии является солюбилизация фармацевтически активных ингредиентов в составах. Одни фармацевтически активные ингредиенты легко растворимы в воде или, альтернативно, легко растворимы в маслах, другие же малорастворимы. Фармацевтически активный ингредиент в растворе обладает лучшей чрескожной проницаемостью, чем в суспензии, однако при этом оба названных варианта имеют лучшую кожную проницаемость, чем лекарственное средство в твердом состоянии. В случае, если фармацевтически активный ингредиент не удается легко растворить, становится очевидной необходимость в добавке, такой, как пропиленгликоль, которая улучшает проникновение через кожу, но при этом усложняет приготовление микроэмульсии.
В свете представленного описания, задачей настоящего изобретения является выявление способов получения таких микроэмульсий и субмикронных эмульсий, которые можно было бы использовать в качестве средства доставки фармацевтически активного ингредиента через кожный барьер в косметических или терапевтических целях. Другой задачей изобретения является разработка способа введения одного или более веществ, разрушающих микроэмульсию, таких как пропиленгликоль и/или петролатум, в такую микроэмульсию или субмикронную эмульсию, при сохранении вязкости, внешнего вида, стабильности и эффективности препарата.
Любое обсуждение документов, аппаратов, процессов или сведений в данном описании включено для объяснения контекста изобретения. Не следует воспринимать любую информацию, представленную в данном описании, как часть предшествующего уровня техники или обычного общедоступного знания в соответствующей области на дату приоритета или до даты приоритета предмета настоящего изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению предложен способ получения микроэмульсионной или субмикронной эмульсионной композиции «масло в воде» (м/в) для чрескожной доставки по меньшей мере одного фармацевтически активного ингредиента, причем указанный способ включает следующие стадии:
а) смешивание первой части, содержащей по меньшей мере одно вещество из группы, включающей животные, минеральные или растительные масла, силаны, силоксаны, эфиры, жирные кислоты, жиры, соединения галогенов или алкоксилированные спирты, и одно или более липофильное ПАВ; и
второй части, содержащей воду и по меньшей мере одно гидрофильное ПАВ, до достижения гомогенности,
б) нагревание смеси, полученной на стадии (а), до температуры слияния фаз в диапазоне 40-99°С, предпочтительно 45-95°С, более предпочтительно 65-85°C с постоянным перемешиванием до получения микроэмульсии или субмикронной эмульсии «масло в воде»,
в) охлаждение указанной микроэмульсии или субмикронной эмульсии; и
г) добавление третьей части к указанной микроэмульсии или субмикронной эмульсии при температуре в диапазоне между 2°С и указанной температурой слияния фаз, при этом указанная третья часть при необходимости предварительно смешана и нагрета до растворения компонентов и содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, включающей поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, ПАВ и воду, при условии, что, если третья часть содержит воду, она также содержит и поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, и/или ПАВы.
Температура слияния фаз может быть определена визуально при достижении полупрозрачности композиции или таким путем, как измерение электропроводности, которая достигает пика и затем поддерживается в виде стабильного плато во время слияния фаз.
Было обнаружено, что, если поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа такое, как многоатомный спирт, добавляют вместе со второй частью, как это традиционно делают, микроэмульсия или субмикронная эмульсия не образуется. Однако при добавлении так называемой третьей части слияние фаз наступает при более низкой, чем ожидалось, температуре, и, более того, указанная фаза, по-видимому, помогает в поддержании свойств микроэмульсии или субмикронной эмульсии данного состава во время хранения при нормальной температуре.
Водную фазу микроэмульсии или субмикронной эмульсии желательно добавлять двумя аликвотами, причем более предпочтительно аликвотами в количестве примерно 70% и 30% от общей массы водной фазы. Еще более предпочтительно добавлять вторую аликвоту после того, как сформировалась микроэмульсия или субмикронная эмульсия, при температуре значительно более низкой, чем температура при добавлении первой аликвоты, и следует добавлять ее быстро, чтобы понизить общую температуру композиции предпочтительно до отметки ниже, чем примерно 60°С, посредством чего стабилизируют структуру микроэмульсии или субмикронной эмульсии.
Фармацевтически активный ингредиент можно включить в любую одну или более из трех фаз состава во время их приготовления. Выбор наиболее подходящей фазы для введения фармацевтически активного ингредиента будет зависеть от свойств его растворимости и предпочтительного профиля высвобождения из полученного препарата. Предпочтительно, если фармацевтически активный ингредиент нерастворим или трудно растворим в воде. Предпочтительно, фармацевтически активный ингредиент представляет собой одно или более соединение, нерастворимое в воде, выбираемое из группы, включающей кортикостероиды, дезонид, клобетазол, бетаметазон, аналоги витамина D и аналоги витамина А.
Окклюзионный агент, который придает смягчающие свойства препарату, также желательно включать в микроэмульсии или субмикронные эмульсии путем его добавления при получении масляной фазы композиции. Предпочтительно окклюзионный агент представляет собой петролатум.
Микроэмульсию или субмикронную эмульсию, получаемую в результате применения данного способа, желательно газировать, с использованием подходящего пропеллента, чтобы продукт можно было употреблять в виде пены или мусса.
Предпочтительный вариант реализации указанного способа для получения микроэмульсионной или субмикронной эмульсионной композиции для чрескожной доставки по меньшей мере одного фармацевтически активного ингредиента включает следующие стадии:
а) нагревание первой части, содержащей по меньшей мере одно вещество из группы, включающей животные, минеральные или растительные масла, силаны, силоксаны, эфиры, жирные кислоты, жиры, соединения галогенов или алкоксилированные спирты; и одно или более липофильное ПАВ до температуры 40-99°С, предпочтительно 45-95°С, и более предпочтительно 65-85°С, и смешивание до достижения гомогенности,
б) нагревание второй части, содержащей воду и по меньшей мере одно гидрофильное ПАВ, до температуры 40-99°С, предпочтительно 45-95°С, и более предпочтительно 65-85°С, и смешивание до достижения гомогенности,
в) добавление указанной второй части к указанной первой части при температуре 40-99°С, предпочтительно 45-95°С, и более предпочтительно 65-85°С при постоянном перемешивании, в результате чего микроэмульсию или субмикронную эмульсию получают при температуре слияния фаз,
г) охлаждение указанной микроэмульсии или субмикронной эмульсии; и
д) добавление третьей части к указанной микроэмульсии или субмикронной эмульсии при температуре в диапазоне между комнатной температурой и указанной температурой слияния фаз, причем указанная третья часть была предварительно перемешана и, при необходимости, нагрета до полного растворения компонентов и содержит, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, ПАВ и воду, при условии, что, если третья часть содержит воду, она также содержит и поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, и/или ПАВ.
Настоящее изобретение также предлагает микроэмульсионную или субмикронную эмульсионную композицию «масло в воде» для чрескожной доставки по меньшей мере одного фармацевтически активного ингредиента, включающую масляную фазу, диспергированную в водной фазе, причем указанная масляная фаза содержит по меньшей мере одно вещество из группы, включающей животные, минеральные или растительные масла, силаны, силоксаны, эфиры, жирные кислоты, жиры, соединения галогенов или алкоксилированные спирты, и по меньшей мере одно липофильное ПАВ; при этом указанная водная фаза содержит по меньшей мере одно гидрофильное ПАВ, воду и, возможно, амфифильное поверхностно-неактивное соединение, при этом массовое соотношение по меньшей мере одного гидрофильного ПАВ и по меньшей мере одного липофильного ПАВ составляет приблизительно от 9.0:1.0 до 2.0:3.0. Предпочтительно, композиция включает ПАВы, имеющие суммарное значение ГЛБ между 8.0 и 15.0, более предпочтительно - между 10 и 12, и еще более предпочтительно - между 9.7 и 11.8. Более предпочтительно, липофильное ПАВ имеет значение ГЛБ меньше, чем 10, а гидрофильное ПАВ имеет значение ГЛБ больше, чем 10.
Фармацевтически активный ингредиент может быть включен в какую-либо из фаз или в обе указанные масляную и/или водную фазы. Наиболее подходящая фаза для включения фармацевтически активного ингредиента будет определяться в зависимости от свойств его растворимости и предпочтительного профиля высвобождения из препарата. Предпочтительно, фармацевтически активный ингредиент нерастворим или лишь мало растворим в воде. Предпочтительно, фармацевтически активный ингредиент представляет собой одно или более соединение, нерастворимое в воде, выбираемое из группы, включающей кортикостероиды, дезонид, клобетазол, бетаметазон, аналоги витамина D и аналоги витамина А.
Окклюзионный агент также желательно вводить в микроэмульсии или субмикронные эмульсии в составе масляной фазы композиции. Предпочтительно, окклюзионный агент представляет собой петролатум.
Предпочтительно, микроэмульсию или субмикронную эмульсию приготавливают в виде пены или мусса при использовании подходящего пропеллента.
Настоящее изобретение также предлагает микроэмульсию или субмикронную эмульсионную композицию «масло в воде», причем указанная композиция получена с помощью способа, включающего следующие стадии:
а) смешение первой части, содержащей по меньшей мере одно вещество из группы, включающей животные, минеральные или растительные масла, силаны, силоксаны, эфиры, жирные кислоты, жиры, соединения галогенов или алкоксилированные спирты, и одно или более липофильное ПАВ, и
второй части, содержащей воду и по меньшей мере одно гидрофильное ПАВ, до достижения гомогенности,
б) нагревание смеси стадии а) до температуры слияния фаз в диапазоне 40-99°С, предпочтительно 45-95°С, более предпочтительно 65-85°C с постоянным перемешиванием до получения микроэмульсии или субмикронной эмульсии «масло в воде»,
в) охлаждение указанной микроэмульсии или субмикронной эмульсии; и
г) добавление третьей части к указанной микроэмульсии или субмикронной эмульсии при температуре в диапазоне между 2°С и температурой слияния фаз, при этом указанная третья часть при необходимости предварительно смешана и нагрета до растворения компонентов и содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, включающей поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, ПАВ и воду, при условии, что, если третья часть содержит воду, она также содержит и поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, и/или ПАВ.
Водную фазу микроэмульсии или субмикронной эмульсии желательно добавлять двумя аликвотами, причем более предпочтительно аликвотами в количестве примерно 70% и 30% от общей массы водной фазы. Еще более предпочтительно добавлять вторую аликвоту после того, как сформировалась микроэмульсия или субмикронная эмульсия, при температуре значительно более низкой, чем температура при добавлении первой аликвоты, и следует добавлять ее быстро, чтобы понизить общую температуру композиции предпочтительно до отметки ниже, чем примерно 60°С, в результате чего стабилизируют структуру микроэмульсии или субмикронной эмульсии.
Фармацевтически активный ингредиент можно включить в любую одну или более из трех фаз состава во время их приготовления. Выбор наиболее подходящей фазы для включения фармацевтически активного ингредиента будет определяться в зависимости от свойств его растворимости и предпочтительного профиля высвобождения из полученного препарата. Предпочтительно, фармацевтически активный ингредиент нерастворим или мало растворим в воде. Предпочтительно, фармацевтически активный ингредиент представляет собой одно или более соединение, нерастворимое в воде, выбираемое из группы, включающей кортикостероиды, дезонид, клобетазол, бетаметазон, аналоги витамина D и аналоги витамина А.
Окклюзионный агент также желательно вводить в микроэмульсии или субмикронные эмульсии путем добавления его при получении масляной фазы композиции. Предпочтительно, окклюзионный агент представляет собой петролатум.
Микроэмульсию или субмикронную эмульсию, получаемую в ходе процесса, желательно газировать с использованием подходящего пропеллента, чтобы продукт можно было наносить в виде пены или мусса.
В предпочтительном варианте реализации изобретения предлагается микроэмульсия или субмикронная эмульсионная композиция «масло в воде», причем указанная композиция получена с применением способа, включающего следующие стадии:
а) нагревание первой части, содержащей по меньшей мере одно вещество из группы, включающей животные, минеральные или растительные масла, силаны, силоксаны, эфиры, жирные кислоты, жиры, соединения галогенов или алкоксилированные спирты и одно или более липофильное ПАВ до температуры 40-99°С, предпочтительно 45-95°С, и более предпочтительно 65-85°С, и смешивание до достижения гомогенности,
б) нагревание второй части, содержащей воду и по меньшей мере одно гидрофильное ПАВ до температуры 40-99°С, предпочтительно 45-95°С, и более предпочтительно 65-85°С, и смешивание до достижения гомогенности,
в) добавление указанной второй части к указанной первой части при температуре 40-99°С, предпочтительно 45-95°С, и более предпочтительно 65-85°С при постоянном перемешивании, в результате чего микроэмульсию или субмикронную эмульсию получают при температуре слияния фаз,
г) охлаждение указанной микроэмульсии или субмикронной эмульсии, и
д) добавление третьей части к указанной микроэмульсии или субмикронной эмульсии при температуре в диапазоне между комнатной температурой и указанной температурой слияния фаз, причем указанная третья часть предварительно перемешана и, при необходимости, нагрета до полного растворения компонентов и содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, включающей поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, ПАВ и воду, при условии, что, если третья часть содержит воду, она также содержит и поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, и/или ПАВ.
Изобретение также предлагает способ медицинского или косметического лечения кожного заболевания, включающий нанесение на кожу пациента, нуждающегося в таком лечении, эффективного количества микроэмульсии или субмикронной эмульсионной композиции «масло в воде», содержащей по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент, включая масляную фазу, диспергированную в водной фазе, а указанная масляная фаза содержит по меньшей мере одно вещество из группы, включающей животные, минеральные или растительные масла, силаны, силоксаны, эфиры, жирные кислоты, жиры, соединения галогенов или алкоксилированные спирты, и по меньшей мере одно липофильное ПАВ, а указанная водная фаза содержит, по меньшей мере, одно гидрофильное ПАВ, воду и, возможно, поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, причем массовое соотношение по меньшей мере одного гидрофильного ПАВ и по меньшей мере одного липофильного ПАВ составляет приблизительно от 9.0:1.0 до 2.0:3.0.
Фармацевтически активный ингредиент может быть введен в одну или более фаз композиции. Наиболее подходящая фаза для включения фармацевтически активного ингредиента будет определяться в зависимости от свойств его растворимости и предпочтительного профиля высвобождения из полученного препарата. Предпочтительно, фармацевтически активный ингредиент нерастворим или незначительно растворим в воде. Предпочтительно, фармацевтически активный ингредиент представляет собой одно или более соединение, нерастворимое в воде, выбираемое из группы, включающей кортикостероиды, дезонид, клобетазол, бетаметазон, аналоги витамина D и аналоги витамина А.
Также желательно вводить в микроэмульсии или субмикронные эмульсии окклюзионный агент путем включения в масляную фазу композиции. Предпочтительно, окклюзионный агент представляет собой петролатум.
Предпочтительно, микроэмульсию или субмикронную эмульсию приготавливают в виде пены или мусса при использовании подходящего пропеллента.
Настоящее изобретение также предлагает применение микроэмульсии или субмикронной эмульсионной композиции «масло в воде», содержащей масляную фазу, диспергированную в водной фазе, причем указанная масляная фаза включает, по меньшей мере одно вещество из группы, включающей животные, минеральные или растительные масла, силаны, силоксаны, эфиры, жирные кислоты, жиры, соединений галогенов или алкоксилированные спирты, и, по меньшей мере, одно липофильное ПАВ, а указанная водная фаза содержит по меньшей мере одно гидрофильное ПАВ, воду и, возможно, поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, причем массовое соотношение по меньшей мере одного гидрофильного ПАВ и по меньшей мере одного липофильного ПАВ составляет приблизительно от 9.0:1.0 до 2.0:3.0 для производства косметического или медицинского препарата для лечения кожного заболевания. Предпочтительно, композиция включает ПАВы, имеющие суммарное значение ГЛБ между 8.0 и 15.0, более предпочтительно - между 10 и 12 и еще более предпочтительно - между 9.7 и 11.8. Более предпочтительно, липофильный сурфактант имеет значение ГЛБ меньше, чем 10, а гидрофильное ПАВ имеет значение ГЛБ больше, чем 10.
Фармацевтически активный ингредиент можно ввести в одну или более фаз композиции во время их приготовления. Наиболее подходящая фаза для включения фармацевтически активного ингредиента будет определяться в зависимости от свойств его растворимости и предпочтительного профиля высвобождения из полученного препарата. Предпочтительно, фармацевтически активный ингредиент нерастворим или лишь мало растворим в воде. Предпочтительно, фармацевтически активный ингредиент представляет собой одно или более соединение, нерастворимое в воде, выбранное из группы, включающей кортикостероиды, дезонид, клобетазол, бетаметазон, аналоги витамина D и аналоги витамина А.
Также желательно вводить в микроэмульсии или субмикронные эмульсии окклюзионный агент путем включения при приготовлении масляной фазы композиции. Предпочтительно, окклюзионный агент представляет собой петролатум.
Предпочтительно, микроэмульсию или субмикронную эмульсию приготавливают в виде пены или мусса при использовании подходящего пропеллента.
Также изобретение предполагает в способе приготовления микроэмульсии или субмикронной эмульсионной композиции «масло в воде» применение третьей части при приготовлении указанной композиции, причем указанная третья часть содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, включающей поверхностно-неактивные соединения амфифильного типа, ПАВ и воду, при условии, что, если третья часть содержит воду, она также содержит и поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, и/или соединение-ПАВ, при этом указанную третью часть вводят в указанную композицию после формирования стабильной микроэмульсии или субмикронной эмульсии, которая образована масляной фазой, содержащей по меньшей мере одну из групп, включающих животные, минеральные или растительные масла, силаны, силоксаны, эфиры, жирные кислоты, жиры, соединения галогенов или алкоксилированные спирты, и, по меньшей мере, одно липофильное ПАВ, которое эмульгируют в водной фазе, содержащей воду и, по меньшей мере, одно гидрофильное ПАВ, при температуре, вызывающей слияние фаз.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг.1 представлена схема процесса - схема, отражающая один из предпочтительных вариантов реализации изобретения, в котором получают не содержащую этилового спирта микроэмульсию 0.05% клобетазола пропионата. Способ подробно описан в Примере 6.
На Фиг.2 графически иллюстрирует один из предпочтительных способов приготовления препаратов в соответствии с изобретением с применением кортикостероида клобетазола пропионата.
На Фиг.3 представлена временная диаграмма одного из предпочтительных способов приготовления препаратов в соответствии с изобретением с применением кортикостероида дезонида.
На Фиг.4 графически иллюстрирует способ, отраженный на временной диаграмме Фиг.3.
На Фиг.5 представлена диаграмма, показывающая зависимость распределения частиц по размерам от соотношения ПАВ в композициях бетаметазона валерата в соответствии с изобретением.
На Фиг.6 представлена зависимость электропроводности от нагревания различных композиций в соответствии с изобретением до температуры слияния фаз и последующего охлаждения.
На Фиг.7 представлена схема процесса, иллюстрирующая способ приготовления препарата, использованного в клинических испытаниях в Примере 14.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В композициях, традиционно приготавливаемых для чрескожной доставки фармацевтически активных ингредиентов, типичным является добавление фармацевтически активного ингредиента и любого поверхностно-неактивного соединения амфифильного типа, включая, например, растворитель для активного ингредиента или многоатомный спирт, действующий в качестве растворителя, смягчающее вещество или усилитель проницаемости через кожу, к фазе, в которой они растворимы, перед смешиванием масляной и водной фазы. В результате этого получают продукт, представляющий собой эмульсию или дисперсию одной фазы в другой. Не желая ограничиваться какой-либо теорией, обнаружено, что при добавлении третьей фазы можно получать микроэмульсию или субмикронную эмульсию, которые обладают описанными выше преимуществами. Это особенно полезное явление в случаях, когда желательно применять фармацевтически активные ингредиенты, которые имеют тенденцию к нерастворимости, за исключением растворителей, в том числе, многоатомного спирта и/или одноатомного спирта. При эффективном снижении температуры, при которой достигают слияния фаз, активные ингредиенты, которые подвержены разложению под действием высокой температуры, более защищены от деградации, чем в случаях препаратов, известных из предшествующего уровня техники. Таким образом, полагают, что срок годности предлагаемых изобретением препаратов может быть увеличен по сравнению с композициями, известными из предшествующего уровня техники.
Не желая быть связанным теорией, полагают, что, если поверхностно-неактивные, амфифильные компоненты, такие как пропиленгликоль, типичный многоатомный спирт, используемый в дерматологических препаратах благодаря его способности усиливать проницаемость через кожу, и растворитель присутствуют в водной фазе, то это мешает слиянию или образованию защитного слоя ПАВ, присутствующих в композиции, вокруг частиц масла и, таким образом, препятствует образованию частиц с размером, характерным для микроэмульсии. Этот же феномен характерен для консерванта, феноксиэтанола. При применении способа в соответствии с изобретением возможно промышленное воспроизводимое приготовление при низкой температуре субмикронных частиц размером в диапазоне 100-600 нм, причем большинство частиц будет иметь размер в диапазоне 100-200 нм. Исключение пропиленгликоля из стадии исходного смешения водной/масляной фаз, как предполагается, позволит присутствующим поверхностно-активным веществам проявить способность к формированию микроэмульсионной структуры при более низкой температуре, чем этого можно было достичь в присутствии пропиленгликоля и с помощью манипулирования температурой, а также позволит зафиксировать созданную структуру.
В данном описании подразумевается, что термин «поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа» включает соединения, которые смешиваются с водой и другими органическими носителями и которые могут служить растворителем для фармацевтически активного ингредиента, не растворимого в воде, но могут также выполнять и другие функции в препарате. Примеры соединений, охватываемых данным термином, включают спирты, в том числе пропиленгликоль, дихлорбензиловый спирт, феноксиэтанол, транскутол Р, пантенол; многоатомные спирты, такие как глицерин; алкоксилированные спирты, включая полиэтиленгликоль различной молекулярной массы; гетероциклические соединения, включая метилпирролидин; и апротонные растворители, включая диметилсульфоксид. Предпочтительными поверхностно-неактивными соединениями амфифильного типа являются феноксиэтанол и пропиленгликоль. Феноксиэтанол может присутствовать в количествах до 2 вес.%, и пропиленгликоль, желательно, присутствует в количествах до 50 вес.%, более предпочтительно - в количествах до 30 вес.%, и еще более предпочтительно - в количествах до 25 вес.%.
В данном описании термин «растворимый в воде», при употреблении его в отношении фармацевтически активного ингредиента, относится к соединениям, которые обладают значительной растворимостью в воде и которые, как правило, проявляют низкую растворимость в неводных растворителях.
Термин «нерастворимый в воде», при употреблении его в отношении фармацевтически активных ингредиентов, относится к соединениям, которые не обладают заметной растворимостью в воде и которые, как правило, имеют сродство к гидрофобным растворителям.
Термин «температура слияния фаз», при употреблении его в данном описании, следует применять для обозначения температуры, при которой наблюдают максимальную прозрачность дисперсии при получении микроэмульсии или субмикронной эмульсии «масло в воде» в соответствии с описанными способами. Это значение температуры соответствует той температуре, при которой соединяются мельчайшие частички.
Предпочтительно, в способах, процессах и композициях в соответствии с изобретением масляная фаза содержит окклюзионный агент, который придает дополнительное смягчающее действие препарату. Один из предпочтительных окклюзионных агентов представляет собой петролатум. И хотя при комнатной температуре он является твердым веществом, при использовании способа приготовления в соответствии с изобретением, обнаружено, что петролатум может быть с успехом введен в состав, обладающий низкой вязкостью и приемлемый для аэрозольной доставки. Другими окклюзионными агентами, которые могут быть введены в композиции в соответствии со способами изобретения, являются микрокристаллический воск, пчелиный воск, парафиновый воск и ланолиновый воск. В частности, петролатум, предпочтительный окклюзионный агент, состоит из приблизительно 50 мас.% нерального масла и приблизительно 50 мас.% микрокристаллического и парафинового восков. Желательно, чтобы содержание воскового компонента не превышало более 25 мас.% от общей массы масляной фазы.
Предпочтительно, в способах, процессах и композициях согласно изобретению водную фазу состава добавляют двумя аликвотами, причем, более предпочтительно, указанные аликвоты составляют примерно 70 и 30 мас.% от общей массы водной фазы. Еще более предпочтительно, вторую аликвоту добавляют после окончательного формирования микроэмульсии или субмикронной эмульсии при температуре значительно ниже температуры первой аликвоты, а также добавляют ее быстро, чтобы понизить температуру композиции в целом, предпочтительно, ниже, чем примерно 60°С, в результате чего закрепляют структуру микроэмульсии или субмикронной эмульсии. Обе указанные аликвоты могут представлять собой гомогенную смесь всех компонентов в фазе или могут быть различными компонентами фазы, т.е. вода вместе с поверхностно-неактивным соединением амфифильного типа, и/или ПАВ отдельно.
Фармацевтически активный ингредиент можно вводить в любую одну или более из трех частей препарата так, чтобы в результате в микроэмульсии или субмикронной эмульсии согласно изобретению активный ингредиент присутствовал в дисперсионной водной среде или дисперсной масляной фазе, или в обеих фазах. Применяя соответствующие приемы, препараты согласно изобретению могут быть представлены в видекомпозиций замедленного или отложенного высвобождения путем, например, размещения активного ингредиента в фазе, в которой он практически или полностью нерастворим.
Если фармацевтически активный ингредиент введен в первую часть, то возможно присутствие растворителей, со-растворителей и связывающих агентов. Предпочтительные растворители могут включать ацетилтрибутилцитрат, трибутил цитрат и другие подходящие растворители. Связывающие агенты помогают сцеплению или улучшают смешиваемость масел, которые не смешиваются с масляной фазой, и содействуют достижению прозрачности. Подходящие связывающие агенты в соответствии с изобретением представляют собой органические, неионогенные вещества, практически нерастворимые в воде, смешиваемые с масляными/жировыми/липофильными материалами и демонстрирующие растворимость в отношении пастообразных и/или твердых жировых/липофильных материалов. Изопропилмиристат является одним из подходящих связывающих агентов. Другие подходящие связывающие агенты включают, без ограничений, полиглицериловые эфиры, изоцетиловый спирт, октилметоксициннамат, октилдиметилпарааминобензойную кислоту (ПАБК), токоферилацетат и ланолиновые спирты.
Предпочтительно, фармацевтически активный ингредиент вводят во вторую часть и, более предпочтительно, его вводят в третью часть, где, по всей видимости, его присутствие вместе с поверхностно-неактивным соединением амфифильного типа способствует улучшению трансдермального действия композиции. Поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, также, по-видимому, содействует распределению фармацевтически активного ингредиента в объеме желаемой фазы. В частности, если желательно, чтобы фармацевтически активный ингредиент присутствовал в обеих, масляной и водной, фазах, необходимо ввести в масляную фазу органический растворитель, не смешивающийся с водой, и в водную фазу - органический растворитель, смешивающийся с водой. При увеличении количества смешивающегося с водой органического растворителя, скорость диффузии активного агента через кожный барьер, как показано, возрастает. Более медленный поток через кожный барьер наблюдают в случае, когда активный агент растворен в масляной фазе, содержащей органический растворитель. В частности, в случае, когда фармацевтически активный агент мало растворим в воде или нерастворим в воде совсем, добавление повышенного количества органического растворителя к водной фазе может способствовать распределению фармацевтически активного агента в водной фазе. Таким образом, если активный агент присутствует в дисперсионной водной среде, то он доступен для быстрого лечения заболевания у пациента. Активный агент в масляной фазе может быть пригоден при прохождении через другие кожные диффузионные каналы для более продолжительных режимов лечения.
Водная фаза может также содержать буферы, такие как без ограничений, лимонная кислота и цитрат калия, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) и тетранатриевая соль ЭДТА, динатриевая соль ЭДТА и гидрофосфат натрия, а также консерванты, такие как без ограничений, феноксиэтанол и дихлорбензиловый спирт.
Если фармацевтически активный агент введен в водную фазу, то эта фаза может также содержать функциональный водорастворимый органический компонент, включая увлажнители, растворители активного ингредиента и усилители проницаемости через кожу. Вещества, которые могут быть включены в водную фазу составов согласно изобретению и которые относятся к одной или более указанных категорий, представляют собой, без ограничений, пропиленкарбонат, транскутол, этоксидигликол, многоатомные спирты, такие как глицерол, сорбитол и пропиленгликоль.
Фармацевтически активный ингредиент может быть любым химическим соединением или комбинацией химических соединений, которые зарегистрированы для применения в целях косметического или медицинского лечения и которые могут быть доставлены через кожу. Фармацевтически активные ингредиенты могут присутствовать в композиции в различных формах, в зависимости от того, какая форма проявляет оптимальные характеристики для трансдермальной доставки. Таким образом, в случае лекарственных средств, последние могут быть в форме свободного основания или кислоты, или в форме солей, эфиров, или других фармакологически приемлемых производных, или компонентов молекулярных комплексов, аналогов, метаболитов или пролекарств.
Предпочтительно, активный ингредиент представляет собой кортикостероид, выбранный из группы, включающей бетаметазон валерат, дезонид и клобетазол пропионат, или аналоги витамина D или витамина А. Альтернативно, фармацевтически активный ингредиент может представлять собой лекарственное средство, которое обычно доставляется пероральным, парентеральным, подкожным, ногтевым или ректальным способом введения.
Другие примеры фармацевтически активных ингредиентов, которые можно вводить с помощью композиций согласно изобретению, включают, но не ограничиваются ими, следующие.
Кардиотонические лекарственные средства, например, органические нитраты, такие, как нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбида мононитраты; хинидин сульфат; прокаинамид; триазиды, такие как бендрофлюметиазид, хлоротиазид и гидрохлоротиазид; нифедипин; никардипин; адренергические блокаторы, такие как тимолол и пропранолол; верапамил; дилтиазем; каптоприл; клонидин и празосин.
Андрогенные стероиды, такие как тестостерон, метилтестостерон и флюоксиместерон.
Эстрогены, такие как конъюгированные эстрогены, этерифицированные эстрогены, эстропипат, 17-бета-эстрадиол, 17-бета-эстрадиола валерат, эквилин, местранол, эстрон, эстриол, 17-бета-этинилэстрадиол и диэтилстилбестрол. Прогестагенные лекарственные средства, такие как прогестерон, 19-норпрогестерон, норетиндрон, норетиндрона ацетат, меленгестрол, хлормадинон, этистерон, медроксипрогестерона ацетат, гидроксипрогестерона капроат, этинодиола диацетат, норетинодрел, 17-альфа-гидроксипрогестерон, дидрогестерон, диметистерон, этинилестренол, норгестрел, демегестон, промегестон и мегестрола ацетат.
Лекарственные средства, оказывающие влияние на центральную нервную систему, например, седативные, снотворные, анксиолитические средства, анальгетики и анестетики, такие как хлорал, бупренорфин, налоксон, галоперидол, флуфеназин, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, кодеин, лидокаин, тетракаин, диклонин, дибукаин, метокаин, кокаин, прокаин, мепивакаин, бупивакаин, этидокаин, прилокаин, бензокаин, фентанил и никотин.
Питательные вещества, такие как витамины, жизненно необходимые аминокислоты и жизненно необходимые жиры.
Противовоспалительные агенты, такие как гидрокортизон, кортизон, дексаметазон, флуоцинолон, триамцинолон, медризон, преднизолон, флурандренолид, преднизон, галцинонид, метилпреднизолон, флудрокортизон, кортикостерон, параметазон, бетаметазон, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, фенбуфен, флурбипрофен, индопрофен, кетопрофен, супрофен, индометацин, пироксикам, аспирин, салициловая кислота, дифлунизал, метилсалицилат, фенилбутазон, сулиндак, мефенаминовая кислота, меклофенамат натрия, толметин и тому подобное.
Антигистаминные средства, такие как дифенгидрамин, дименгидринат, перфеназин, трипролидин, пириламин, хлорциклизин, прометазин, карбиноксамин, трипеленнамин, бромфенирамин, гидроксизин, циклизин, меклизин, клорпреналин, терфенадин и хлорфенирамин.
Респираторные агенты, такие как теофиллин, и бета-2-адренергические агонисты, такие как албутерол, тербуталин, метапротеренол, ритодрин, карбутерол, фенотерол, хинтеренол, римитерол, солмефамол, сотеренол и тетрохинол.
Симпатомиметики, такие как допамин, норадреналин, фенилпропаноламин, фенилефрин, псевдоэфедрин, амфетамин, пропилгекседрин и адреналин. Мистические средства, такие как пилокарпин, и тому подобное. 12 холинергических агонистов, таких как холин, ацетилхолин, метахолин, карбахол, бетанехол, пилокарпин, мускарин и ареколин.
Антимускариновые средства или мускариновые холинергические блокаторы, такие как атропин, скополамин, гоматропин, метскополамин, гоматропина метилбромид, метантелин, циклопентолат, тропикамид, пропантелин, анизотропии, дицикломин и эукатропин. Мидриатические средства, такие как атропин, циклопентолат, гоматропин, скополамин, тропикамид, эукатропин и гидроксиамфетамин.
Психостимулирующие средства, такие как 3-(2-аминопропил)индол, 3-(2-аминобутил)индол и тому подобное.
Антиинфекционные агенты, такие как противовирусные лекарственные средства, например, ацикловир, аллиламины и, в частности, антибиотики ряда тербинафина гидрохлорида и нафтифина гидрохлорида, включая пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол, сульфацетамид, сульфаметазин, сульфадиазин, сульфамеразин, сульфаметизол и сульфизоксазол; противовирусные средства, включая идоксуридин; антибактериальные средства, такие как эритромицин и кларитромицин, а также другие антиинфекционные средства, включая нитрофуразон и тому подобное.
Витамины, такие как витамины А, D и Е.
Гуморальные средства, такие как простагландины, натуральные и синтетические, например, PGE1, РGF2-альфа, а также мизопростол, аналог РGF2-альфа и PGE1.
Спазмолитические средства, такие как атропин, метантелин, папаверин, циннамедрин и метскополамин.
Антидепрессанты такие, как изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин, имипрамин, амитриптилин, тримипрамин, доксепин, дезипрамин, нортриптилин, протриптилин, амоксапин, мапротилин и тразодон.
Антидиабетические средства, такие как инсулин, и противораковые препараты, такие как тамоксифен и метотрексат.
Анорексические средства, такие как декстроамфетамин, метамфетамин, фенилпропаноламин, фенфлурамин, диэтилпропион, мазиндол и фентермин. Антиаллергические средства такие, как антазолин, метапирилен, хлорфенирамин, пириламин и фенирамин.
Транквилизаторы, такие как резерпин, хлорпромазин, и анксиолитические средства из ряда бензодиазепинов, такие как алпразолам, хлордиазепоксид, клоразептат, галазепам, оксазепам, празепам, клоназепам, флуразепам, триазолам, лоразепам и диазепам.
Нейролептики, такие как тиопропазат, хлорпромазин, трифлупромазин, мезоридазин, пиперацетазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин, трифлуоперазин, хлорпратиксен, тиотиксен, галоперидол, бромперидол, локсапин и молиндон.
Противоотечные лекарственные средства, такие как фенилефрин, эфедрин, нафазолин.
Жаропонижающие средства, такие как аспирин, салициламид и тому подобное.
Средства против мигрени, такие как дигидроэрготамин и пизотилин.
Лекарственные средства для лечения тошноты и рвоты, такие как хлорпромазин, перфеназин, проклорперазин, прометазин, скополамин, гиацина гидробромид, триэтилперазин, трифлупромазин и тримепразин.
Антималярийные средства, такие как 4-аминохинолины, альфа-аминохинолины, хлороквин и пириметамин.
Противоязвенные агенты, такие как мизопростол, омепразол и энпростил.
Пептиды и протеины, такие как лекарства для лечения болезни Паркинсона, паралича, острых мышечных спазмов, такие как леводопа, карбидопа, амантадин, апоморфин, бромокриптин, селегилин (депренил), тригексифенидила гидрохлорид, бензтропина мезилат, проциклидина гидрохлорид, баклофен, диазепам, дантролен, инсулин, эритропоэтин и гормоны роста.
Анти-эстрогенные или гормональные средства, такие как тамоксифен или человеческий хорионовый гонадотропин.
Нуклеотиды и нуклеиновые кислоты (т.е. ДНК).
Третья часть может присутствовать в композициях согласно изобретению в количестве от 0.1% по массе до 50 вес.%.
3
3
Первая часть согласно способам, процессам и композициям в соответствии с изобретением предпочтительно составляет 1-30 мас.% от общей массы конечной композиции. При этом каждый из компонентов указанной фазы, в отдельности предпочтительно имеет параметр растворимости, составляющий приблизительно 5.7-8.1 кал/см, а в совокупности, более предпочтительно, при их объединении, указанные компоненты обладают рассчитанным параметром растворимости, составляющим приблизительно 7.0-7.4 кал/см, и еще более предпочтительно, находятся в жидком состоянии при температуре слияния фаз композиции.
Масла, которые можно использовать в способах, процессах и композициях согласно изобретению, могут включать, но не ограничиваются ими, одно или более минеральное масло, петролатум, каприл/каприновые триглицериды, арахисовое масло, циклометикон, масло печени трески, изопропилмиристат и алкоксилированные масла, включая этоксилированные, пропоксилированные и этоксилированно-пропоксилированные масла. Также подходящими являются косметические масла, такие как диоктилциклогексан, цетеарилизонаноат, С12-С15 алкилбензоат, олеилолеат, октилгидроксистеарат и октилдодеканол. В предпочтительных способах, процессах и композициях согласно изобретению масляная фаза включает петролатум, минеральное масло, эфиры и циклометикон. Еще более предпочтительно, масляная фаза включает петролатум, минеральное масло, в качестве эфира включает изопропилмиристат, ацетилтрибутилцитрат или трибутилцитрат, а также циклометикон в приблизительном соотношении 1:1:1:1. Еще более предпочтительно, масляная фаза включает приблизительно 25% петролатума, 25% минерального масла, 25% изопропилмиристата и 25% циклометикона. Одна из проблем, характерных для традиционных эмульсионных составов, заключается в определении степени, до которой их следует повторно диспергировать в случае появления расслоения при хранении. Способность к повторному диспергированию важна для коммерческой приемлемости продукта. В способах, процессах и композициях согласно изобретению данная проблема решается с помощью оптимизации масляной фазы за счет снижения содержания петролатума, введения сорастворителей и связывающих агентов и уменьшения содержания любых твердых ПАВ, обладающих растворимостью в масляной фазе, и сохранения в то же время функциональных свойств этих ПАВ.
Другие компоненты масляной фазы могут включать, но не ограничены ими, лауриллактат, изостеарет-2-октаноат, алкоксилированные производные лауриловой, олеиновой или стеариновой кислот, каждое из которых может действовать в качестве эмульгаторов, увлажнителей или связывающих агентов; октилсалицилат и олеилолеат, которые могут действовать в качестве агентов, проникающих в кожу; полиглицерил-3-лаурат, диизопропилсебакат, которые могут действовать в качестве эмолентов, солюбилизаторов или связывающего агентов, или Гидрамол PGPL (ПЭГ.ППГ - 8/3 лаурат).
Общее количество масла в масляной фазе может быть в пределах примерно 1-30 вес.%.
Природа ПАВ (также известных в качестве эмульгаторов), которые можно применять в композициях, получаемых согласно предпочтительным способам изобретения, будет варьировать, и, как обсуждалось выше, может быть предметом некоторого экспериментирования для достижения оптимального состояния. Вариабельность может возникать в результате выбора компонентов масляной фазы, фармацевтически активного ингредиента и, возможно, даже температурных параметров, при которых проводят процесс.
Как правило, коммерческие микроэмульсионные гели основаны на эфирах фосфатов и неионогенных эмульгаторах, хотя возможно приготовление систем на основе только неионогенных эмульгаторов. Этоксилированные жирные спирты являются наиболее популярными используемыми неионогенными эмульгаторами. Они включают этоксилаты следующих веществ: ланолиновые спирты (ланеты), олеиловый спирт (олеты), лауриловый спирт (лауреты), цетиловые спирты (цететы), стеариловый спирт (стеареты), цетостеариловые спирты (цетеареты) и изоцетиловый спирт (изоцететы). Эфиры фосфатов включают эфиры на основе этоксилированного лаурилового спирта (лауретфосфаты) и этоксилированного олеилового спирта (олетфосфаты). Как правило, чем более ПАВ этоксилировано, тем выше его значение ГЛБ, и тем выше значение температуры, при которой образуется микроэмульсия или субмикронная эмульсия, и тем больше размер частиц получаемого препарата. На стабильность композиции в виде микроэмульсии и субмикронной эмульсии этоксилирование оказывает большее влияние, нежели длина углеродной цепи ПАВ.
При рассмотрении эмульгаторов для микроэмульсионных гелей важно помнить, что эмульгатор большой молекулярной массы и масло малой молекулярной массы могут представлять собой оптимальную комбинацию.
В способах, процессах и композициях согласно предпочтительным вариантам реализации изобретения липофильные неионогенные ПАВ могут быть выбраны из группы, включающей жирные спирты, такие как цетиловый спирт, изоцетиловый спирт или стеариловый спирт; глицериловые эфиры и их производные, такие как глицерила моностеарат и глицерила моноолеат; эфиры, такие как метилглюкоза сесквистеарат; производные сорбитана, такие как сорбитана лаурат, сорбитана монопальмитат, сорбитана моностеарат, сорбитана моноолеат и сорбитана сесквиолеат. Липофильные анионные ПАВ могут быть выбраны из группы, включающей жирные кислоты, такие как пальмитиновая кислота и стеариновая кислота. Гидрофильные неионогенные ПАВ могут быть выбраны из группы, включающей алкоксилированные карбоновые кислоты, такие как ПЭГ-40 стеарат; алкоксилированные спирты, такие как цетеарет-12, -20 и -30, олет-10 и лаурет-4 и -23 и стеарет-4; производные сорбитана, такие как полисорбат 40, полисорбат 60 и полисорбат 80; эфиры глицерила и его производные, такие как ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло и ПЭГ-35 касторовое масло.
Предполагается, что минимальная концентрация ПАВ в способах, процессах и композициях в соответствии с одним из вариантов реализации изобретения должна быть примерно 1.8 вес.% при использовании 1 вес.% масляной фазы. Предполагается, что максимальная концентрация ПАВ в композициях в соответствии с одним из вариантов реализации изобретения должна быть примерно 20.1 вес.% при использовании 10 вес.% масляной фазы.
Также предполагается, что соотношение ПАВ: масло может влиять на способность композиций, полученных в соответствии со способами изобретения, формировать субмикронные эмульсии и микроэмульсии. Предпочтительное соотношение ПАВ: масло составляет приблизительно от 1:3 до 3:1.
В композициях согласно изобретению система ПАВ включает по меньшей мере два ПАВ, одно липофильное и одно гидрофильное. Предпочтительно, система ПАВ включает поверхностно-активные вещества, имеющие суммарное значение ГЛБ между 8.0 и 15.0, более предпочтительно, между 10 и 12 и еще более предпочтительно, между 9.7 и 11.8. Более предпочтительно, липофильные ПАВ имеют значение ГЛБ меньше, чем 10, и гидрофильные ПАВ имеют значение ГЛБ больше, чем 10. Предпочтительными кандидатами по применению в качестве ПАВ в композициях согласно изобретению являются сорбитана лаурат и цетиловый спирт, используемые в первой масляной фазе, и Цетеарет-20 или олет-10, используемые во второй водной фазе.
В системе из двух ПАВ (одно липофильное и одно гидрофильное) предпочтительный диапазон концентрации для соотношения гидрофильное:липофильное ПАВ составляет от примерно 9:1 до 1.0:1.0.
В системе из трех ПАВ с использованием одного гидрофильного ПАВ и двух липофильных ПАВ одно из предпочтительных соотношений ПАВ составляет от 8:1:1 до 4:5:1. Это включает предпочтительное общее соотношение гидрофильные:липофильные ПАВ от 4:1 до 2:3.
В системе из четырех ПАВ с использованием двух гидрофильных ПАВ и двух липофильных ПАВ одно из предпочтительных соотношений ПАВ составляет от 2.5:2.5:4.0:1.0 до 3.0:3.0:3.0:1.0. Также общее соотношение гидрофильные: липофильные ПАВ составляет, предпочтительно, от 3.0:2.0 до 1:1.
Другие, еще не упомянутые добавки, которые могут присутствовать в композициях, полученных в соответствии с изобретением, включают, без ограничений, консерванты, такие как дихлоробензиловый спирт; антиоксиданты, такие как бутилированный гидрокситолуол (БГТ); увлажнители, такие как молочная кислота, мочевина и Ajidew N-50/Натрий-ПКК (пирролидонкарбоновая кислота), а также полимеры, загустители или камеди, такие как Эудрагит NE40D. Указанные добавки обычно являются органическими веществами и обладают некоторой смешиваемостью с водой и другими органическими ингредиентами и могут, как правило, быть введены в препарат вместе с активным агентом.
Композиции согласно изобретению могут быть в любой физической форме, которая отвечает их назначению. В завершающей четвертой части способа получения микроэмульсий или субмикронных эмульсий согласно изобретению можно ввести в микроэмульсию пропеллент, чтобы композицию можно было использовать в виде аэрозольной пены или мусса. В этом случае пропеллент может быть выбран из углеводородов, таких как Р70; эфиров, таких как диметиловый эфир; или соединения галогенов, таких как Фтороуглеводород 134А. Пропеллент может присутствовать в количествах примерно 5-20 вес.%.
Микроэмульсия или субмикронная эмульсия может быть также получена в виде геля, крема, лосьона или пластыря в зависимости от их назначения. Например, загустители, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза или желирующие агенты, такие, как водорастворимые полимеры, карбомер и ксантан, можно добавлять в том случае, если требуется получить гелеобразный состав.
Следующие примеры представлены для иллюстрации области изобретения, но не должны рассматриваться в качестве ее ограничения, поскольку специалист в данной области сможет найти те средства, с помощью которых нижеследующие составы могут быть изменены, оставаясь в то же время в широкой области изобретения.
ПРИМЕРЫ
Примеры 1 и 1А представляют композицию, имеющую соотношения ПАВ, (см. табл.3, 4) известные из предшествующего уровня техники, и отличающуюся тем, что пропиленгликоль, который обычно рассматривается как агент, разрушающий субмикронные эмульсии, добавляют вместе с другими компонентами в одну стадию к водной фазе при проведении процесса. Указанные примеры предоставлены для сравнительных целей и не иллюстрируют изобретение.
Примеры 2-5А представляют шесть различных композиций, включающих фармацевтически активные ингредиенты клобетазола пропионат, дезонид или бетаметазон-17-валерат в составах в соответствии с предпочтительными вариантами реализации изобретения, отличающихся тем, что соотношения ПАВ находятся в желаемом диапазоне значений. Примеры 4 и 5 согласно изобретению представляют собой композиции, которые включают пропеллент. Примеры 2-5А (см. табл.3-10), могут быть далее переработаны в препараты, применяемые в виде лосьона, спрея, геля, пасты, пены или любой другой подходящей дозированной формы.
Пример 1
Таблица 3
20% ПГ/рН6
Фаза 1 - Масляная Фаза
% по массе
Клобетазола пропионат
0.0475
Петролатум
7.50
Минеральное масло
5.00
Изопропилмиристат
7.50
Циклометикон
5.00
Цетиловый спирт
2.00
Сорбитана лаурат
1.50
Фаза 2 - Водная Фаза
Вода
38.7525
Цетеарет-20
6.50
Лимонная кислота
0.04
Цитрат калия
0.16
Пропиленгликоль
20.00
Феноксиэтанол
1.00
Фаза 3 - Фаза Пропеллента
Углеводородный пропеллент Р70
5.00
Итого
100.00
Пример 1А
Таблица 4
20% ПГ/рН6
Фаза 1 - Масляная Фаза
% по массе
Клобетазола пропионат
0.05
Петролатум
7.90
Минеральное масло
5.26
Изопропилмиристат
7.90
Циклометикон
5.26
Цетиловый спирт
2.11
Сорбитана лаурат
1.58
Фаза 2 - Водная Фаза
Вода
40.79
Цетеарет-20
6.84
Лимонная кислота
0.04
Цитрат калия
0.17
Пропиленгликоль
21.05
Феноксиэтанол
1.05
Концентрат эмульсии
Итого
100.00
Примеры 1 и 1А показывают соотношение ПАВ Цетеарет-20: сорбитана лаурат: цетиловы и спирт, представляющее собой 6.5:1.5:2.0, причем пропиленгликоль добавляют в одну стадию к водной фазе композиции. Этот продукт расслаивается в стационарном состоянии, обладает плохой способностью к повторному диспергированию, находясь внутри аэрозольного баллончика, и требует постоянного перемешивания в ходе технологического процесса, что приводит к материальным затратам при крупномасштабном производстве.
Пример 2
Таблица 5
20% ПГ/рН5
Часть 1
% по массе
Петролатум
7.90
Минеральное масло
5.26
Изопропилмиристат
7.90
Циклометикон
5.26
Цетиловый спирт
1.05
Сорбитана лаурат
4.74
Часть 2
Вода
40.79
Цетеарет-20
4.74
Лимонная кислота
0.04
Цитрат калия
0.17
Часть 3
Пропиленгликоль
21.05
Феноксиэтанол
1.05
Клобетазола пропионат
0.05
Концентрат эмульсии
Итого
100.00
Пример 2 отражает соотношение ПАВ Цетеарет-20: сорбитана лаурат:цетиловый спирт, представляющее собой 4.5:4.5:1.0.
Пример 3
Таблица 6
17% ПГ/рН5
Часть 1
% по массе
Петролатум
5.26
Минеральное масло
5.26
Изопропил миристат
10.53
Циклометикон
2.63
Цетиловый спирт
1.05
Сорбитана лаурат
4.74
Часть 2
Вода
46.58
Цетеарез-20
4.74
Лимонная кислота
0.08
Цитрат калия
0.13
Часть 3
Пропиленгликоль
17.90
Феноксиэтанол
1.05
Дезонид
0.05
Концентрат эмульсии
Итого
100.00
Пример 3 отражает соотношение ПАВ Цетеарет-20: сорбитана лаурат: цетиловый спирт, представляющее собой 4.5:4.5:1.0.
Пример 4
Таблица 7
5% ПГ
Часть 1
% по массе
Петролатум
5.00
Минеральное масло
5.00
Изопропилмиристат
5.00
Циклометикон
5.00
Цетиловый спирт
1.00
Сорбитана лаурат
4.00
Часть 2
Вода
58.686
Цетеарет-20
5.00
Лимонная кислота
0.20
Цитрат калия
Часть 3
Пропиленгликоль
5.00
Феноксиэтанол
1.0
Бетаметазон-17-валерат
0.114
Часть 4
Углеводородный пропеллент Р70
5.00
Итого
100.00
Пример 4А
Таблица 8
5% ПГ
Часть 1
% по массе
Петролатум
5.26
Минеральное масло
5.26
Изопропилмиристат
5.26
Циклометикон
5.26
Цетиловый спирт
1.05
Сорбитана лаурат
4.21
Часть 2
Вода
61.80
Цетеарет-20
5.26
Лимонная кислота
0.21
Цитрат калия
Часть 3
Пропиленгликоль
5.26
Феноксиэтанол
1.05
Бетаметазон-17-валерат
0.12
Концентрат эмульсии
Итого
100.00
Примеры 4 и 4А отражают соотношение ПАВ Цетеарет-20: сорбитана лаурат:цетиловый спирт, представляющее собой 5.0:4.0:1.0.
Пример 5
Таблица 9
10% ПГ
Часть 1
% по массе
Петролатум
5.00
Минеральное масло
5.00
Изопропилмиристат
5.00
Циклометикон
5.00
Цетиловый спирт
1.00
Сорбитана лаурат
4.00
Часть 2
Вода
53.686
Цетеарет-20
5.00
Лимонная кислота
0.20
Цитрат калия
Часть 3
Пропиленгликоль
10.00
Феноксиэтанол
1.0
Бетаметазон-17-валерат
0.114
Часть 4
Углеводородный пропеллент Р70
5.00
Итого
100.00
Пример 5А
Таблица 10
10% ПГ
Часть 1
% по массе
Петролатум
5.26
Минеральное масло
5.26
Изопропилмиристат
5.26
Циклометикон
5.26
Цетиловый спирт
1.05
Сорбитана лаурат
4.21
Часть 2
Вода
56.53
Цетеарет-20
5.26
Лимонная кислота
0.21
Цитрат калия
Часть 3
Пропиленгликоль
10.53
Феноксиэтанол
1.05
Бетаметазон-17-валерат
0.12
Концентрат эмульсии
Итого
100.00
Примеры 5 и 5А отражают соотношение ПАВ Цетеарет-20: сорбитана лаурат: цетиловый спирт, представляющее собой 5.0:4.0:1.0. Примеры 2-5А проявляют хорошую физическую стабильность композиций, применение менее дорогостоящих производственных технологий и хорошую способность к повторному диспергированию.
Пример 6
На Фиг.1 показано получение не содержащей этилового спирта пены с содержанием 0.05% клобетазола пропионата того же типа, как описано в примере 2 в соответствии с одним из предпочтительных способов реализации изобретения. Указанный процесс был успешно масштабирован в соответствии с нижеследующим.
Петролатум, легкое минеральное масло, изопропилмиристат, сорбитана монолаурат и цетиловый спирт добавляют в указанных количествах в реактор для первичного приготовления масляной фазы. Указанную фазу перемешивают в реакторе и нагревают до температуры 75-80°С. Добавляют циклометикон и продолжают перемешивание при температуре 75-80°С до получения однородной консистенции масляной фазы.
Для приготовления водной фазы воду очищенную, лимонную кислоту и цитрат калия добавляют в реактор с подогревом. Указанную смесь водной фазы перемешивают и нагревают до температуры 80-85°С. Затем добавляют Цетеарет-20 и продолжают перемешивание при температуре 80-85°С до достижения полного растворения всех компонентов.
Третью часть, содержащую активный агент («активная фаза»), готовят путем добавления указанных количеств пропиленгликоля и феноксиэтанола в реактор с подогревом. Начинают перемешивание указанной части, добавляют активный агент, клобетазола пропионат, и нагревают фазу до температуры 55-60°С. Перемешивание продолжают до достижения полного растворения всех компонентов. Температуру этой части композиции понижают охлаждением на воздухе или охлаждают смесь на водяной бане до 30°С.
Приблизительно 70% смеси водной фазы затем добавляют к смеси масляной фазы в реакторе для первичного приготовления композиции. Две фазы смешивают и нагревают до температуры 85-90°С. Приблизительно 30% оставшейся водной фазы охлаждают до температуры 20-25°С на охлаждаемой водяной бане. После продолжительного перемешивания масляной/водной фазы в реакторе для первичного приготовления композиции и охлаждения смеси до температуры 72-78°С оставшуюся часть смеси водной фазы (приблизительно 30%) добавляют к масляной/водной фазе в реакторе для первичного приготовления композиции. Одновременно начинают охлаждение для достижения температуры 35-40°С.
Содержимое из реактора для приготовления активной фазы добавляют к смеси масляной/водной фазы в реакторе для первичного приготовления композиции. Продолжают перемешивание и понижают температуру до 20-25°С.
Полученную композицию дозируют в аэрозольные баллончики при комнатной температуре.
Пример 7
В данном примере представлено детальное описание получения препарата Дезонида в соответствии с одним из предпочтительных способов реализации изобретения. Способ позволяет получить композицию с 17% содержанием пропиленгликоля и Дезонида. Указанный процесс не подвергался масштабированию.
Порядковые номера в перечне ингредиентов нижеследующей композиции соответствуют порядковым позициям в описании нижеследующего технологического процесса (см. табл.11).
Таблица 11
№ п/п
Ингредиент
% по массе
% по массе без пропеллента
Часть 1
1
Петролатум
5.00
5.263
2
Легкое минеральное масло (Дракеол 5)
5.00
5.263
3
Изопропилмиристат
10.00
10.526
4
ST-Циклометикон 5-NF
2.50
2.632
5
Цетиловый спирт
1.00
1.053
6
Сорбитана лаурат (Crill 1)
4.50
4.737
Часть 2Часть 2А=70%, Часть 2Б=30%)
7
Вода очищенная
44.2525
46.582
8
Цетеарет-20
4.50
4.737
9
Лимонная кислота, безводная
0.076
0.080
10
Цитрат калия, моногидрат
0.124
0.131
Часть 3
11
Пропиленгликоль
17.00
17.895
12
Феноксиэтанол
1.00
1.053
13
Дезонид
0.0475
0.050
Часть 4
14
Пропеллент Р70
5
-
ИТОГО
100.00
100.00
Позиции 1 по 6 вносят в реактор смешения, перемешивают и нагревают до температуры 60-80°С для получения масляной фазы. Указанную температуру поддерживают или устанавливают заново перед добавлением водной фазы (см. ниже).
Для приготовления водной фазы воду комнатной температуры, безводную лимонную кислоту и цитрат калия, моногидрат, вносят в реактор подходящего размера и перемешивают. Добавляют Цетеарет-20 и нагревают смесь до максимального значения температуры 50°С до полного растворения Цетеарета-20.
Разделяют водную фазу на две части. Примерно 30% смеси водной фазы охлаждают до температуры 20-30°С. Оставшиеся 70% смеси водной фазы добавляют в реактор смешения масляной фазы при постоянной температуре его содержимого. Реактор смешения, содержащий масляную фазу и большую часть водной фазы, нагревают до температуры 80-85°C с тщательным перемешиванием для обеспечения однородности. Следует поддерживать указанное значение температуры в течение примерно 10 минут для достижения однородности. Смесь должна представлять собой эмульсию «вода в масле» и иметь белоснежный цвет. Электропроводность должна быть меньше, чем 100 мкСм/см.
Смесь масла в воде необходимо охладить до температуры примерно 73°С. При приближении к температуре слияния фаз скорость охлаждения не должна превышать 1° в минуту. При температуре слияния фаз Δэлектропроводность изменяется от большого отрицательного значения в сторону почти постоянной величины.
Когда температура в реакторе смешения достигает примерно 73°С, как описано выше, добавляют оставшиеся 30% водной фазы с температурой 20-30°С, и реактор смешения немедленно охлаждают. Желательно быстро добавлять оставшееся количество водной фазы, а температура смеси должна быть приблизительно 60°С в момент окончания добавления оставшейся смеси водной фазы.
Фазу 3, содержащую пропиленгликоль, готовят путем добавления позиций 11-13 в подходящий реактор и нагревают до полного растворения Дезонида. После растворения Дезонида смесь следует охладить до температуры ниже 30°С. Эмульсионную смесь «масло в воде» необходимо охладить до температуры примерно 35-40°С путем перемешивания и затем добавить фазу 3 с такой скоростью, чтобы вся операция добавления указанной смеси длилась не менее 5-10 минут. Неудовлетворительная скорость добавления выражается в присутствии двухслойного продукта, образующего масляную пленку на поверхности в результате хранения.
Реактор смешения, в котором находятся все компоненты, охлаждают перемешиванием до температуры примерно 25-30°С. Полученную эмульсию следует выдержать при температуре примерно 20-25°С перед заполнением контейнеров первичной упаковки, и эмульсия должна оставаться гомогенной в течение, по меньшей мере, 48 часов без перемешивания.
Значения температуры могут варьировать в диапазоне до примерно 5°С, в зависимости от использованного сорбитана лаурата (в составе масляной фазы). Рекомендуется измерять электропроводность для установления критической точки или температуры слияния фаз микроэмульсии.
Пример 8
В данном примере показано влияние изменения параметров в соотношении ПАВ, вариации температур до момента достижения критической точки и вариации скорости охлаждения после достижения критической точки на композиции.
В Таблице 1 представлено влияние изменения параметров при приготовлении серий композиций, в основном, по 1.5 кг в соответствии с предпочтительными способами реализации изобретения. Как показано в таблице, подбирают соотношение Цетеарет-20:сорбитана лаурат, варьируют температуру смесей фазы 1 и фазы 2 перед их объединением и после объединения, а также изменяют скорость охлаждения смеси двух фаз и проводят наблюдения за внешним видом, стабильностью и размером частиц композиции. Серии №№ 367-14, 367-16, 367-22, Е207/1/ и 328-68 были признаны успешными. На Фиг.2 показана графическая интерпретация способа, описанного в этом примере, в виде диаграммы скорости добавления различных компонентов композиции.
Пример 9
На Фиг.3 представлена временная диаграмма для предпочтительного способа получения крупномасштабной серии по 15 кг композиции Дезонида в соответствии с одним из аспектов изобретения. Временная диаграмма отражает медленное добавление водной фазы до тех пор, пока не наступит момент обращения фаз, что определяют с помощью измерения электропроводности, после чего проводят быстрое добавление оставшейся части водной фазы.
Полученная композиция представляет собой голубовато-белую эмульсию, не оставляющую осадка на стекле. Небольшое ценообразование возникает, в основном, во время быстрого добавления оставшейся части водной фазы. Температуру смеси во время перемешивания поддерживали в интервале 70-75°С, но охлаждение начинали непосредственно сразу после окончания добавления водной фазы. Большинство частиц, исследованных под микроскопом, имело размер много меньше, чем 1 мкм в диаметре. Композиция оставалась стабильной в течение 3 дней.
На Фиг.4 показана графическая интерпретация способа, описанного в данном примере, в виде диаграммы скорости добавления различных компонентов композиции.
Пример 10
Данный пример описывает влияние изменения соотношения эмульгаторов в одной композиции, полученной в соответствии с вариантом реализации изобретения, в котором фармацевтически активный ингредиент представляет собой бетаметазона валерат, а эмульгаторами являются Цетеарет-20, сорбитана лаурат и цетиловый спирт. Пример также отражает влияние изменения способа добавления водной фазы, а именно, всю водную фазу добавляют целиком либо добавление производят двумя раздельными стадиями, причем на первой стадии добавление ведут более медленно, чем на второй стадии. На Фиг.5 в графическом виде представлены результаты указанного примера. Сокращение «БМВ» обозначает бетаметазона валерат.
Композиции Е208/2/1 - Е208/2/8 получают описанным ниже образом в соответствии с различными предпочтительными вариантами реализации изобретения:
Е208/2/1 - соотношение эмульгаторов Цетеарет-20:сорбитана лаурат:цетиловый спирт - 4.0:5.0:1.0,
всю водную фазу добавляют в одну стадию, нагревают до 81°С.
Е208/2/2 - соотношение эмульгаторов Цетеарет-20:сорбитана лаурат:цетиловый спирт - 4.5:4.5:1.0,
всю водную фазу добавляют в одну стадию, нагревают до 82°С.
Е208/2/3 - соотношение эмульгаторов Цетеарет-20:сорбитана лаурат:цетиловый спирт - 5.5:3.5:1.0,
всю водную фазу добавляют в одну стадию, нагревают до 94°С.
Е208/2/4 - соотношение эмульгаторов Цетеарет-20:сорбитана лаурат:цетиловый спирт - 5.0:4.0:1.0,
всю водную фазу добавляют в одну стадию, нагревают до 84°С.
Е208/2/5 - соотношение эмульгаторов Цетеарет-20:сорбитана лаурат:цетиловый спирт - 4.5:4.5:1.0,
всю водную фазу добавляют в одну стадию, нагревают до 92°С.
Е208/2/6 - соотношение эмульгаторов Цетеарет-20:сорбитана лаурат:цетиловый спирт - 4.5:4.5:1.0,
всю водную фазу добавляют в одну стадию, нагревают до 78°С.
Е208/2/7 - соотношение эмульгаторов Цетеарет-20:сорбитана лаурат:цетиловый спирт 5.0:4.0:1.0,
водную фазу добавляют двумя порциями (70/30 горячая:холодная), добавляют пропиленгликоль при перемешивании, нагревают до 74°С.
Е208/2/8 - соотношение эмульгаторов Цетеарет-20:сорбитана лаурат:цетиловый спирт - 5,0:4.0:1.0,
водную фазу добавляют двумя порциями (70/30 горячая:холодная), добавляют пропиленгликоль без перемешивания, нагревают до 74°С.
Указанный пример показывает, что микроэмульсию, соответствующую целям изобретения, можно получить с использованием различных соотношений ПАВ.
Для того чтобы определить точку, в которой образуется микроэмульсия, рекомендуется измерять электропроводность. Электропроводность значительно уменьшится непосредственно сразу же после момента слияния фаз в критической точке микроэмульсии. На примере композиций Е208/2/7, Е208/2/8, Е208/2/6 и Е208/2/4 (слева направо в поле обозначений) на Фиг.6 графически показаны зависимость электропроводности композиций от температуры смеси водно-масляной фазы и зависимость электропроводности от нагревания до температуры слияния фаз и последующего охлаждения и добавления активной фазы. Верхняя часть графика электропроводности, относящаяся к диапазону температуры слияния фаз, выражает тенденцию, заключающуюся в том, что критическая температура композиций согласно изобретению может быть понижена за счет уменьшения относительного количества гидрофильного ПАВ в системе ПАВ. Температуру слияния фаз также понижают при разделении водной вазы на две аликвоты. Предполагается, что разделение водной фазы оказывает тот же самый эффект, что и уменьшение относительного количества гидрофильного ПАВ с последующим понижением температуры слияния фаз для микроэмульсии.
Пример 11
Данный пример описывает влияние изменения параметров вышеописанных способов на внешний вид и размер частиц. В Таблице 2 показано, что фаза, в которую вводят ПАВ, а также наличие или отсутствие поверхностно-неактивных соединений, амфифильных соединений в композиции перед началом эмульгирования композиций оказывает влияние на размер частиц в композиции. В контексте данного примера подразумевается, что композиции, соответствующие целям изобретения, представляют собой такие композиции, в которых водную фазу добавляют к масляной фазе, Цетеарет-20 присутствует в водной фазе, а оставшиеся ПАВ присутствуют в масляной фазе, причем дополнительное количество поверхностно-неактивных, амфифильных компонентов композиции добавляют после эмульгирования композиции при температуре слияния фаз. В указанном случае, как было обнаружено, композиция обладает приемлемой стабильностью и имеет размер частиц меньше, чем 0.2 мкм.
Пример 12
Для демонстрации химической и физической стабильности композиций, полученных в соответствии со способом изобретения, в сравнении с композициями, известными из предшествующего уровня техники, были проведены следующие эксперименты. В композициях, полученных в соответствии со способом изобретения (Пример 12Б), многоатомный спирт и/или одноатомный спирт добавляют к третьей фазе после эмульгирования и охлаждения эмульсии «масло-в-воде», полученной на первой стадии способа. В композициях, полученных в соответствии со способами, известными из предшествующего уровня техники (табл.14)(Пример 12А), многоатомный спирт и/или одноатомный спирт добавляют к масляной или водной фазе перед эмульгированием и охлаждением композиции. В Таблице 15 приведены данные стабильности, полученные в течение 6 месяцев наблюдения, для композиции, приготовленной в соответствии со способом согласно Примеру 12А, т.е. для типа композиции, известной из предшествующего уровня техники.
Пример 12А
Таблица 14
№ п/п
Ингредиент
% вес
% вес. без пропеллента
Часть 1
1
Клобетазола пропионат
0.0475
0.050
2
Петролатум
7.50
7.895
3
Легкое минеральное масло (Дракеол 5)
5.00
5.263
4
Изопропилмиристат
7.50
7.895
5
ST-Циклометикон 5-NF
5.00
5.263
6
Цетомакрогол 1000 ВР
6.50
6.842
7
Цетиловый спирт
2.00
2.105
8
Сорбитана лаурат (Crill 1)
1.50
1.579
Часть 2
9
Вода очищенная
38.7525
37.803
10
Лимонная кислота, безводная
0.04
0.042
11
Цитрат калия, моногидрат
0.16
0.168
12
Пропиленгликоль
20.00
21.053
13
Феноксиэтанол
1.00
1.053
Часть 3
14
Пропеллент Р70
5
ИТОГО
100.00
100.00
Способ производства
1. Приготовление Части 1: Добавляют позиции 2-8 в реактор смешения. Нагревают до температуры 60°С и перемешивают до получения однородности. Указанную температуру поддерживают до момента добавления клобетазола пропионата. Перемешивают до полного растворения активного ингредиента, затем увеличивают температуру до 80-85°С для подготовки к добавлению Части 2.
2. Приготовление Части 2: Добавляют позиции 9-13 в реактор смешения и нагревают до температуры 80-85°С при перемешивании до получения прозрачного раствора.
3. Эмульгирование: В хорошо перемешанную Часть 1 (без введения воздуха) добавляют Часть 2. Сначала Часть 2 добавляют медленно. Во время добавления Части 2 происходит увеличение вязкости среды, что может потребовать повышения скорости мешалки на короткое время для обеспечения тщательного перемешивания.
4. Гомогенизация: Эмульсию охлаждают до температуры 40°С при перемешивании (охлаждение ведут достаточно быстро). Эмульсию подвергают гомогенизации, если средний размер частиц составляет >2.5 мкм или максимальный размер частиц составляет >15 мкм. Эмульсию охлаждают до температуры 25°С при перемешивании.
Пример 12Б
Таблица 16
№ п/п
Ингредиент
% мас.
% мас. без пропеллента
Часть 1
1
Петролатум
7.50
7.895
2
Легкое минеральное масло (Дракеол 5)
5.00
5.263
3
Изопропилмиристат
7.50
7.895
4
ST-Циклометикон 5-NF
5.00
5.263
5
Цетиловый спирт
1.00
1.053
6
Сорбитана лаурат (Crill 1, США)
4.50
4.737
Часть 2 (Часть 2А=70%, Часть 2Б=30%)
7
Вода очищенная
38.7525
40.792
8
Цетомакрогол 1000 ВР
4.50
4.737
9
Лимонная кислота, безводная
0.040
0.042
10
Цитрат калия, моногидрат
0.160
0.168
Часть 3
11
Пропиленгликоль
20.00
21.053
12
Феноксиэтанол
1.00
1.053
13
Клобетазола пропионат
0.0475
0.050
Часть 4
14
Пропеллент Р70
5
ИТОГО
100.00
100.00
Способ производства
1. Приготовление Части 1: Добавляют позиции 2-6 в реактор смешения. Нагревают до температуры 60-80°С и перемешивают до получения однородности. Указанную температуру поддерживают до момента добавления Части 2А.
2. Приготовление Части 2: Добавляют позицию 7 (вода очищенная) при комнатной температуре, позицию 9 (лимонная кислота, безводная) и позицию 10 (цитрат калия, моногидрат) в реактор смешения подходящего размера. Хорошо перемешавают и добавляют все количество позицию 8 (цетомакрогол 1000 ВР). Нагревают до температуры максимум 50°С до полного растворения цетомакрогола (при температуре выше 50°С цетомакрогол плавится и будет образовывать комки большой массы).
3. Разделение Части 2: Выполняют контрольное взвешивание Части 2 перед разделением ее на
Часть 2А - содержащую 70% от Части 2
Часть 2Б - содержащую 30% от Части 2
Охлаждают Часть 2Б до температуры 20-30°С (идеально, до 20-25°С).
4. Добавление Части 2А: Добавляют Часть 2А в реактор смешения. Часть 2А можно добавить непосредственно сразу после растворения цетомакрогола в горячем состоянии или в охлажденном до комнатной температуры виде, если Часть 2А была предварительно приготовлена.
5. Температуру в реакторе смешения увеличивают до по меньшей мере 80-85°С (Часть 1 + Часть 2А) при хорошем перемешивании и выдерживают в течение 10 минут. При измерении электропроводности значение последней должно быть менее чем 100 мкСм/см; в противном случае увеличивают температуру. Реактор смешения медленно охлаждают до температуры 73.0°С. При подходе к заданной температуре (73.0°С) скорость охлаждения не должна превышать 1°С в минуту. Этот процесс должен соответствовать максимальной прозрачности эмульсии. Данное состояние также является моментом, при котором значение Δэлектропроводности изменяется от большого отрицательного числа до почти постоянного нуля.
6. Добавление Части 2Б: Когда температура в реакторе смешения достигнет 73.0°С, в него насосом подают Часть 2Б (с температурой 25°С) и немедленно начинают охлаждение реактора смешения. Добавление Части 2Б следует закончить в течение 90 секунд. Температура смеси должна быть около 60°С при завершении добавления Части 2Б.
7. Добавление Части 3: Охлаждение до температуры 35-40°С в реакторе смешения проводят при перемешивании. Часть 3 следует приготовить предварительно путем добавления позиций 11-13 в подходящий реактор и нагревания до растворения клобетазола. После растворения клобетазола Часть 3 охлаждают до температуры менее 30°С и добавляют в реактор смешения в течение по меньшей мере 5-10 минут.
8. Перемешивают для охлаждения реактора смешения до температуры 25-30°С (температура 25°С предпочтительна). Проводят контрольное взвешивание. Основу эмульсии следует выдержать при температуре 20-25°С перед наполнением контейнеров первичной упаковки. Основа эмульсии должна оставаться гомогенной в течение, по меньшей мере, 48 часов без перемешивания.
В Таблице 17 приведены результаты наблюдения за стабильностью в течение 3 месяцев для композиции согласно Примеру 12Б, т.е. для композиции, полученной в соответствии с одним из вариантов реализации изобретения.
Сравнивая Таблицы 15 и 17, можно сделать вывод о том, что на активный ингредиент, клобетазола пропионат, и на консервант, феноксиэтанол, оба из которых подвергаются количественному определению, не оказывает влияния физическая форма эмульсии (т.е. композиция, известная из предшествующего уровня техники, в сравнении с композицией согласно изобретению).
Пример 13
Физическая стабильность препарата, полученного согласно способам изобретения, была подтверждена с использованием прибора для анализа седиментации и рассеивания Turbiscan Transmission Plot. Анализ показывал, что после 4 дней диспергированная фаза гомогенно распределена по всему объему пробы, означая, что не произошло расслоения фаз. (см. табл.18)
Пример 14
С использованием препарата, охарактеризованного ниже и полученного в соответствии со способом, схема которого представлена на Фиг.7, была проведена II фаза клинических испытаний, как описано ниже (см. табл.19).
Таблица 19
17% ПГ/рН5
Часть 1
% по массе
Петролатум
5.26
Легкое минеральное масло
5.26
Изопропилмиристат
10.53
Циклометикон
2.63
Цетиловый спирт
1.05
Сорбитана монолаурат
4.74
Часть 2
Вода очищенная
46.58
Полиоксила 20 цетостеариловый эфир
4.74
Лимонная кислота безводная
0.08
Цитрат калия
0.13
Часть 3
Пропиленгликоль
17.90
Феноксиэтанол
1.05
Дезонид (микронизированный)
0.05
Концентрат эмульсии
Итого
100.00
Рандомизированная II фаза клинических испытаний включала 106 пациентов, имеющих легкие и средние формы атопического дерматита, которые подвергались лечению в течение 4 недель и впоследствии находились под наблюдением в течение 3 недель. Пациенты в возрасте от 3 месяцев до 17 лет принимали вышеуказанную композицию, приготовленную в виде пены в соотношении 2:1 (композиция дезонида: носитель без дезонида). Первичные регистрируемые показатели клинической картины исследования были установлены в виде следующего.
Общая Статическая Оценка Исследователя; чисто (0) или почти чисто (1),
Эритема; 0 или 1,
Уплотнение/Образование папул; 0 или 1,
ISGA; минимальное улучшение на 2 уровня.
Также регистрировались многочисленные вторичные показатели клинической картины у пациентов.
Результаты исследований Части 2 показали, что там, где первичный показатель исследования был валидирован, наблюдали ответную реакцию у 53% пациентов, принимавших препарат дезонида, и у 12% пациентов, принимавших носитель без активного агента дезонида (плацебо). Степень ответной реакции на плацебо находилась в ожидаемых пределах. Степень ответной реакции на препарат дезонида оказалась почти вдвое большей, чем ожидалось (53% против 27%). Препараты согласно изобретению проявляют поразительные и неожиданные преимущества по сравнению с предполагавшимися результатами исследования.
Пример 15
Препарат субмикронной эмульсии батаметазона валерата 0.12% получали для демонстрации способности растворения фармацевтически активного агента в масляной фазе. Приготовили следующий состав (см. табл. 20)
Таблица 20
№ п/п
Ингредиент
Торговое название
1
Октилдиметил ПАБК
Escalol 507
10.00
2
Бетаметазона валерат
BMV
0.12
3
Минеральное масло
Drakeol 9
10.00
4
Сорбитана лаурат
Crill 1
4.00
5
Цетеарет-20
Цетомакрогол 1000 ВР
5.00
6
Цетиловый спирт
Цетиловый спирт
1.00
7
Вода очищенная
Вода
64.18
8
Лимонная кислота
Лимонная кислота безводная
0.11
9
Цитрат калия
Цитрат калия
0.09
10
Феноксиэтанол
Феноксиэтанол
0.50
11
Р70
Пропеллент Р70
5.00*
ИТОГО:
100.00
Состав приготовили в соответствии со следующим протоколом.
- Объединяют позиции 1 и 2. Перемешивают до полного растворения.
- Добавляют позиции 3, 4, 5 и 6. Нагревают до температуры 60°С и перемешивают до растворения.
- Объединяют позиции 7, 8, 9 и 10 в отдельной емкости. Перемешивают до растворения.
- При перемешивании добавляют 70% водной фазы к теплой, прозрачной масляной фазе. Продолжают перемешивание и нагревание, одновременно фиксируя температуру и электропроводность.
- Продолжают нагревание и перемешивание до момента прохождения температурной точки слияния фаз (приблизительно 74°С). Переносят эмульсию с нагревающего прибора на прибор с мешалкой с охлаждением.
- Продолжают перемешивание и добавляют оставшуюся часть водной фазы при температуре, соответствующей максимальному значению электропроводности (приблизительно 70-72°С).
- Охлаждают при перемешивании до температуры 30°С. Добавляют воды, чтобы возместить потерю воды при испарении.
- Фиксируют значение рН и доводят значение рН 4 (при необходимости).
Физические характеристики препарата обобщены в таблице 21 ниже.
Таблица 21
Состав (препарат)
Субмикронная эмульсия
Внешний вид
Полупрозрачная эмульсия с плотностью воды
рН (при комнатной температуре)
3.97
Определение среднего диаметра методом динамического рассеяния света (нм)
64.0
Оптическое измерение отдельных частиц (% объема >0.5 мкм)
0.109
В заключение следует отметить, что при применении способа согласно изобретению можно получать стабильную микроэмульсию или субмикронную эмульсию «масло в воде», которая может включать углеводородный пропеллент для дозирования пены при использовании конечного продукта.
Более того, получаемая пена, как показано, является стабильной и эффективной. Подразумевается, что объем настоящего изобретения не ограничен конкретными вариантами реализации изобретения, описанными в примерах, однако охватывает общие принципы изобретения, изложенные в кратком и подробном описании изобретения, представленном выше.