БИОСОВМЕСТИМЫЙ КОМПОЗИТ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
BIOCOMPATIBLE COMPOSITE AND ITS APPLICATION

Изобретение относится к композиционному материалу, включающему биосовместимое и биорассасывающееся стекло, биосовместимый и биорассасывающийся матричный полимер и связывающий агент, способный образовывать ковалентные связи. Кроме того, изобретение относится к применению данного композиционного материала, а также к устройствам, содержащим указанный композиционный материал. Изобретение также относится к способу изготовления композиционного материала согласно данному изобретению.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Медицинские импланты могут быть изготовлены из сплавов, керамического материала или композитов, как способных к разложению, так и устойчивых. Предпочтение выбора материала импланта всегда является сочетанием требований к свойствам материала типа требуемой фиксации, знаний и профессионализма врача, потребностей и ожиданий пациента, и иногда должен быть сделан компромисс между доступными материалами и требованиями процесса излечения и качеством жизни после травмы, фиксацией и т.д. В общем, отсутствие подходящих материалов на рынке ограничивает усовершенствование и разработку определенных типов имплантируемых устройств.
nd
Традиционно, для создания костных стержней, винтов и пластин применялись сплавы, и на самом деле, для определенных вариантов применения они все еще хорошо подходят для несения внешней нагрузки. Однако часто может наблюдаться резорбция костной ткани вследствие прочности и жесткости сплава по сравнению с костью. В дополнение к данной проблеме твердости, еще одним недостатком является отсутствие способности материала разлагаться in vivo. Для того чтобы избежать резорбции костной ткани после регенерации, требуется повторное хирургическое вмешательство для удаления импланта, которое всегда является причиной дополнительного риска и дополнительного осложнения для пациента, увеличивает загруженность больницы и повышает суммарные расходы (Bradley et.al. Effects of flexural rigidity of plates on bone healing. J Bone Joint Surg 1979; 61A:866-72.). В литературе известны биостойкие полимеры и их композиты, напр. основанные на полиметакрилате, полиэтилене со сверхвысокой молекулярной массой (UHMWPE), политетрафторэтилене (PTFE), полиэфирэфиркетоне (PEEK), полисилоксане и акриловых полимерах (S. Dumitriu, Polimeric Biomaterials 2ed., CRC Press, 2001), при этом полимерные композиты применялись для изготовления медицинских имплантов. Однако они не являются ни биоактивными, ни рассасывающимися, и таким образом не будут замещаться натуральной костью. Несмотря на то, что они являются более слабыми, чем импланты из сплавов, они все-таки испытывают аналогичные проблемы, что и сплавы, и может потребоваться второе хирургическое вмешательство для замены или удаления импланта в некоторый момент срока службы импланта.
Биологические и механические свойства кости обусловлены особенностями ее микроструктуры. Кость представляет собой композиционный материал, сделанный из органических и неорганических компонентов, при этом неорганическая или минеральная фаза представляет 60-70% всей сухой костной массы. Органическая фаза представляет собой вязкий гелеподобный материал, состоящий преимущественно из коллагена, тогда как минеральный компонент состоит из кристаллической формы фосфата кальция, имеющего в своем составе карбонат-ионы, небольшие количества ионов натрия, магния, гидрогенфосфата и других микроэлементов.
В данной области известны различные композиции биоактивных стекол. Они способны связываться с костной и мягкой тканью, и они могут быть использованы для стимулирования роста тканей или костей в организме млекопитающих. Также биоактивное стекло, как правило, направляет формирование новой ткани, которая растет внутри указанного стекла. Когда биоактивные стекла входят в контакт с физиологической окружающей средой, на поверхности стекла образуется слой силикагеля. Вслед за данной реакцией, на данный слой откладывается фосфат кальция, который в итоге кристаллизуется в гидроксил-карбонат-апатит. Благодаря данному слою гидроксил-карбонат-апатита, при введении в организм млекопитающего резорбция биоактивного стекла замедляется. На протяжении десятилетий биоактивные стекла исследовали в качестве заполняющих кости материалов, которые могут связываться с костью даже химически. Последние открытия биоактивных стекол превосходного качества сделали эти материалы значительно более интересными для данных вариантов применения. Некоторые биоактивные стекла продаются на рынке под торговыми названиями, напр., BonAlive, Novabone и Biogran. Биоактивные стекла используются в различных формах для медицинских вариантов применения, таких как гранулы и пластины для ортопедии и заполнения полостей черепно-челюстно-лицевых костей и реконструкции костей. Некоторые композиции биоактивных стекол были раскрыты в предыдущем уровне техники, напр. публикациях EP 802890 и EP 1405647. Известно, что некоторые композиции биоактивных стекол обладают противомикробным действием, см. например публикацию США 6190643 и США 6342207.
Также, в данной области известны другие типы композиций рассасывающихся стекол. Рассасывающиеся стекла необязательно должны быть биоактивными, т.е., они не образуют слой гидроксил-карбонат-апатита на поверхности стекла. Композиции рассасывающихся стекол используются в стекловолоконной промышленности для решения проблемы стекловолокон, заканчивающихся, напр., в легких в процессе установки изоляции стекловолокна. Предпочтительно, чтобы исчезновение волокон происходило относительно быстро, так чтобы не оказывать на организм никакого вредного воздействия. Одна композиция рассасывающегося стекла раскрыта в документе EP 412878. Волокна разрушаются за 32 дня. Подобная скорость распада, однако, слишком быстрая для большинства медицинских вариантов применения, например, для винтов или штифтов для закрепления дефектов или переломов костей.
Документы EP 915812 и EP 1484292 раскрывают композицию биорастворимого стекла для улучшения гигиены и безопасности труда. Документ WO 03/018496 раскрывает противовоспалительные, ранозаживляющие порошковые стекляные композиции. Публикация США 6482444 раскрывает содержащие серебро биоактивные золь-гель производные стекляные композиции, подлежащие применению в имплантируемых материалах, для изготовления устройств, используемых для клеточной культуры in vitro и in vivo.
Документ EP 802 890 раскрывает композицию биоактивного стекла с большим рабочим диапазоном. Проблемы расстекловывания обходят посредством добавления в стекло калия и необязательно магния.
Один аспект композиции стекловолокна состоит в предотвращении нейро- и/или цитотоксического действия, обусловленного композициями стекловолокна, имеющими в своем составе калий, и/или высоким местным pH, повышающимся вследствие слишком быстрой скорости разрушения стекловолокон.
Хотя биоактивное стекло и стекловолокна хорошо воспринимаются организмом и доказано, что они являются превосходными биоматериалами для вариантов применения с целью фиксации кости, биоактивное стекло не обладает необходимыми механическими свойствами для вариантов применения с выдерживанием нагрузки. На самом деле, биоактивное стекло является тяжелым и хрупким материалом.
Для разработки рассасывающихся имплантов применили рассасывающиеся полимеры. Преимущество применения рассасывающихся полимеров состоит в том, что полимеры и, вследствие этого, имплант рассасывается в организме и нетоксичные продукты распада будут матаболизироваться метаболической системой. Одним недостатком применения неармированных рассасывающихся полимеров в импланитруемых устройствах является недостаток механической прочности и модуля, особенно если сравнивать с кортикальным слоем кости. Еще один недостаток рассасывающихся полимеров состоит в том, что они сами не являются биоактивными. Для того чтобы получить устройство с биоактивным биорассасывающимся полимером, в устройство необходимо добавить биоактивное соединение или соединения, такие как биоактивное стекло. Однако добавление биоактивного стекла или других биоактивных агентов, как правило, снижает механическую прочность даже до более низкого уровня, чем уровень природного полимера.
Для улучшения прочности рассасывающихся полимеров и медицинских устройств было использовано биоупрочение. Биоупрочение представляет собой методику обработки полимеров, в которой молекулы полимеров располагают с определенной ориентацией, результатом чего является повышенная прочность продукта. Сообщалось, что биоупроченные биорассасывающиеся полимерные композиты улучшают прочность рассасывающихся устройств. На самом деле, композиты показали относительно хорошие механические свойства, такие как прочность при изгибании, равную 360+/-70 МПа, и модуль изгиба, равный 12+1-2 ГПа (P. Tormala et al., Clinical Materials, Vol. 10, 1992, pp. 29-34), хотя зарегистрированные значения модуля были все-таки ниже значений модуля прочного кортикального слоя кости, при том, что при измерении модуль изгиба большеберцовой кости человека составляет 17,5 ГПа (S. M. Snyder and E. Schneider, Journal of Orthopedic Research, Vol. 9, 1991, pp. 422-431). Прочность и сохранение прочности биоупроченных композитных стержней из поли-L-молочной кислоты (SR-PLLA) оценивали после интрамедуллярной и подкожной имплантации у кроликов. Первоначальная прочность при изгибании стержней из SR-PLLA составляла 250-271 МПа. Спустя 12 недель после интрамедуллярной и подкожной имплантации, прочность при изгибании имплантов из SR-PLLA составляла 100 МПа (A.Majola et al., Journal of Materials Science: Materials in Medicine, Vol. 3, 1992, pp.43-47).
Для того, чтобы улучшить механическую прочность устройств, основанных на рассасывающихся полимерах, были разработаны различные типы армированных волокном рассасывающихся полимерных композитов. Были изготовлены волокна из поли(гликолиевой кислоты) (PGA), поли(лактид-ко-гликолида) (PLGA), поли(молочной кислоты) (PLA) в матрице PLA или PDLA (поли(D-молочной кислоты)). Первоначальная прочность была очень хорошей, однако, волокна PGA и PLGA быстро рассасывались, и высокая прочность терялась. Композиты, в которых армированное волокно и матрица были изготовлены из одной и той же химической композиции, демонстрировали сохранение прочности в течение более долгих периодов времени. Распад полимерной матрицы замедляли за счет увеличения гидрофобности полимера и/или за счет добавления больших количеств буферных агентов. Обе методики препятствуют взаимодействию между фазами, и результатом их может быть ослабление композита. (Публикация WO 2008/067531).
Однако Tormala et al. в публикации WO 2006/114483 разработали композиционный материал, имеющий в своем составе два армированных волокна, одно полимерное и одно керамическое, в полимерной матрице, и сообщили о хороших первоначальных механических результатах, т.е., прочности при изгибании, равной 420+/-39 МПа, и модуле изгиба, равном 21,5 ГПа, которые находятся на том же уровне, что и для кортикального слоя кости. Однако они не сообщили о каких-либо гидролитических характеристиках in vivo или in vitro, а на предыдущем уровне техники декларируется, что биорассасывающиеся композиты, армированные рассасывающимися стекловолокнами, имеют высокий первоначальное модуль изгиба, но что они быстро теряют свою прочность и модуль in vitro.
Взаимодействие прочной хрупкой минеральной фазы и гибкой органической матрицы придает кости уникальные механические свойства. Разработка восстанавливающих кости материалов или заменителей, как правило, направлена на комбинации минеральных материалов, т.е., биорассасывающихся стекол, с органической полимерной матрицей для того, чтобы создать композиционный материал, демонстрирующий жесткость и гибкость полимера и прочность и твердость минерального наполнителя и/или армирующего материала. Множество патентов раскрывают получение и композицию подобного композиционного материала (WO 2006/114483, США 7270813, WO 2008/067531, WO 2008/035088).
Конечная цель для биоматериала в области фиксации костей и переломов состоит в том, что материал должен имитировать все свойства кости, быть биоактивным, остеокондуктивным и биосовместимым. Хотя композиционные материалы в предыдущем уровне техники привели к композиционным материалам с привлекательными характеристиками, они все еще нуждаются в усовершенствовании. В настоящий момент не было показано, что хотя бы один из композитов предыдущего уровня техники обладает механическими свойствами in vivo, сопоставимыми с природной костью.
Типичной проблемой композитов предыдущего уровня техники является слабый полимер для укрепления взаимодействия и сцепления поверхностей раздела. Слабое сцепление между полимерной матрицей и керамическим армирующим материалом приводит к раннему разрушению на поверхности раздела в физиологической окружающей среде, и вследствие этого механические свойства композита ухудшаются слишком быстро. Подобное ухудшение обычно происходит через гидролиз поверхности раздела. Вследствие этого, улучшение межфазного связывания (ковалентного связывания) является ключом успешного применения способных к биологическому разложению полимерных композитов в области медицины.
В отсутствие хорошего межфазного сцепления между полимером и неорганическим армирующим материалом не будет происходить передача напряжений, испытываемых несущим нагрузку композиционным материалом, от упругого полимера к жесткому армирующему материалу. Недостаток реального ковалентного связывания/сцепления между двумя фазами приводит к раннему нарушению механических свойств в гидролитической окружающей среде. Связывающие агенты, такие как силаны, находят себе наибольшее применение в промышленности композитов, причем на протяжении долгого времени считалось, что совместимость между армирующим материалом и полимером улучшается за счет использования нескольких типов поверхностных покрытий и связывающих агентов. Как правило, любой силан, который усиливает сцепление полимера, часто называют связывающим агентом, независимо от того, образуется ли ковалентная связь или нет.
В области биоматериалов, в последнее время аналогичные способы использовались для улучшения поверхности раздела гидроксиапатита или Bioglass/полимерных композитов, использующих связывающие агенты. Однако в большинстве случаев такие обработки приводят к значительным улучшениям в конечной жесткости композита (такого как в WO 98/46164), но один главный недостаток заключается в том, что, когда полимерная матрица сделана из способных к биологическому разложению полимеров, у них отсутствует реальное ковалентное связывание между армирующим материалом или наполнителем и скелетом полимера и/или химически активными концевыми группами вследствие того, что они не существуют или вследствие их низкого количества по причине слишком высокой молекулярной массы (молекулярной массы свыше 30000 г/мол). Попытка образования ковалентных связей в слабом скелете полимера, как правило, ведет к случайному расщеплению цепи, фрагментам с очень низкой молекулярной массой, газообразованию, ненасыщению и автокаталитическому распаду, что, в конечном счете, приведет к слабым механическим свойствам и термической неустойчивости композита.
Более того, аналогичный тип методов использовали для небиорассасывающихся композитов (см. например, документ США 6399693). Однако известно, что данные материалы являются высоко устойчивыми к гидролизу и резорбции как in vivo, так и in vitro. Таким образом, данные материалы будут иметь аналогичные недостатки, что и металлы и биостойкие материалы, такие как защита от резорбции костной ткани и напряжения при использовании в медицинских устройствах в качестве материала имплантов.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Терминами, использованными в данной заявке, если не определено иное, являются термины, согласованные на консенсусной конференции по биоматериалам в 1987 и 1992 годах, см. Williams, DF (ed.): Definitions in biomaterials: Proceedings of consensus conference of European Society for Biomaterials, Chester, England. March 3-5, 1986. Elsevier, Amsterdam 1987, и Williams DF, Black J, Doherty PJ. Second consensus conference on definishions in biomaterials. In: Doherty PJ, Williams RL, Williams DF, Lee AJ (eds). Biomaterial-Tissue Interfaces. Amsterdam: Elsevier, 1992. В данной заявке, под биоактивным материалом подразумевается материал, который был разработан для вызова или корректировки биологической активности. Биоактивный материал часто является поверхностно-активным материалом, который способен химически связываться с тканями млекопитающих. Поддающийся биологическому разложению материал представляет собой материал, который распадается in vivo, и не подтверждено его выведение из организма.
Термин «биорассасывающийся» в данном контексте означает, что материал распадается, т.е. разлагается на составные части при продолжительной имплантации, когда его вводят в организм млекопитающего и когда он входит в контакт с физиологической окружающей средой. Побочные продукты биорассасывающегося материала выделяются через естественные пути либо вследствие простой фильтрации, либо после их метаболизирования. Термины биорассасывающийся и рассасывающийся могут быть использованы взаимозаменяемо, но следует понимать, что в данном описании подразумевается биорезорбция. В частности, термин рассасывающееся стекло подразумевает стекло с высоким содержанием силикатов, которое не образует слой гидроксил-карбонат-апатитов на своей поверхности, когда находится в контакте с физиологической окружающей средой. Рассасывающееся стекло исчезает из организма за счет резорбции и в значительной степени не активирует клетки или клеточный рост во время процесса своего разложения. Под термином «биорассасывающийся» подразумевается материал, который может растворяться в текучих средах организма без какого-либо распада молекул, а затем выводиться из организма.
Под «биоматериалом» подразумевается материал, предназначенный для взаимодействия с биологическими системами для оценки, обработки, наращивания или замены любой ткани, органа или функционирования организма. Под «биосовместимостью» подразумевается способность материала, используемого в медицинском устройстве, действовать безопасно и адекватно за счет вызова соответствующего ответа хозяина в специфичном месте, не вызывая реакций инородных тел и являясь нетоксичным. Под «резорбцией» подразумевается разложение биоматериала на составные части вследствие простого растворения. Под «композитом» подразумевается материал, включающий в себя по меньшей мере две различные составляющие, например полимер и керамический материал, такой как стекло.
Под «полученным за счет плавления стекловолокном» подразумевается изготовление стекловолокон, когда стекло плавят в тигле при 700-1700°C, при этом стекловолокна формируют за счет проталкивания расплавленного стекла через форсунки в дне тигля, результатом чего являются волокна с диаметром в диапазоне, равном 5-300 микрометров.
В текущем контексте, термин «медицинские устройства» относится к любому типу импланта, используемого внутри организма, а также к устройствам, используемым для содействия регенерации или восстановлению тканей или костей. «Имплант» согласно текущему контексту включает в себя любой тип импланта, используемого для хирургических скелетно-мышечных вариантов применения, такого как винты, пластины, штифты, гвозди с широкой головкой или стержни для фиксации переломов костей и/или остеотомии для иммобилизации костных фрагментов с целью регенерации; крючки для сшивания, гвозди с широкой головкой, винты, болты, стержни, зажимы, стенты и другие устройства для скрепления мягкой ткани с костью, мягкой ткани в кости и мягкой ткани с мягкой тканью; а также устройства, используемые для содействия регенерации или восстановлению тканей или костей; или шейные клинья и поясничные кейджи и пластины и винты для артродеза позвонков и других операций в позвоночной хирургии.
ЦЕЛИ И СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Цель изобретения состоит в предоставлении композита, в котором упомянутые выше недостатки были минимизированы или даже полностью устранены.
Также цель изобретения состоит в предоставлении композиционного материала, годного к употреблению при изготовлении медицинских имплантов, который имеет по меньшей мере такой же высокий модуль, как модуль кортикального слоя кости, так чтобы имплант, при использовании, был практически изоупругим с костью.
Дополнительная цель настоящего изобретения состоит в предоставлении композиционного материала, который не имеет вовсе или имеет только незначительное нейро и/или цитотоксическое действие. Кроме того, дополнительная цель состоит в предоставлении материала, который обладает улучшенной биосовместимостью по сравнению с материалами, известными в предыдущем уровне техники.
Композиционный материал согласно настоящему изобретению включает в себя биосовместимое и биорассасывающееся стекло, биосовместимый и биорассасывающийся матричный полимер и связывающий агент, способный образовывать ковалентные связи. Он дополнительно включает в себя компатибилизатор, при этом по меньшей мере 10% структурных звеньев компатибилизатора идентичны структурным звеньям матричного полимера, а молекулярная масса компатибилизатора меньше чем 30000 г/мол.
Изобретение также относится к применению композиционного материала согласно настоящему изобретению для получения медицинского устройства, и к медицинскому устройству, содержащему композиционный материал согласно данному изобретению.
Изобретение дополнительно относится к способу получения композиционного материала согласно данному изобретению, включающему стадии обработки поверхности стекла посредством экстрагирования деионизированной водой для того, чтобы удалить ионы с указанной поверхности, добавления связывающего агента к стеклу и реакции стекла со связывающим агентом, добавления компатибилизатора к смеси стекла и связывающего агента и реакции связывающего агента с компатибилизатором, и добавления полимерного матричного материала к полученной в результате смеси.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Композиционный материал согласно настоящему изобретению включает в себя биосовместимое и биорассасывающееся стекло, биосовместимый и биорассасывающийся матричный полимер и связывающий агент, способный образовывать ковалентные связи. Он дополнительно включает в себя компатибилизатор, при этом по меньшей мере 10% структурных звеньев компатибилизатора идентичны структурным звеньев матричного полимера, а молекулярная масса компатибилизатора меньше чем 30000 г/мол.
Таким образом, изобретение предоставляет композиционный материал, который является пригодным в качестве структурной фиксации с целью выдерживания нагрузки, демонстрирующий улучшенные механические свойства в результате усиленного межфазного связывания и стабильности, в отличие от композитов, описанных в предыдущем уровне техники. На самом деле, недостатки предыдущего уровня техники преодолеваются или по меньшей мере минимизируются с помощью настоящего изобретения, которое предоставляет композиционный материал, в котором полимерная матрица связана, с помощью ковалентных связей и физического сцепления, с биосовместимым стеклом через связывающий агент и компатибилизатор с низкой молекулярной массой.
Настоящее изобретение предоставляет композиционный материал, в котором недостатки материалов предыдущего уровня техники могут быть минимизированы или даже устранены, т.е. композит сохраняет свою прочность и модуль in vitro на протяжении временного периода, достаточного для регенерации, например, кости. На самом деле, с настоящим изобретением, высокая первоначальная прочность и модуль и хорошее сохранение прочности в условиях in vitro могут быть достигнуты через надлежащее связывание между поверхностями раздела. Механическая прочность, как использовано в данном описании, включает прочность при изгибании, прочность при закручивании, ударную прочность, прочность на сжатие и прочность при растяжении.
Изобретение также предоставляет способы получения, которые обеспечивают возможность контроля за химической и физической прочностью и стабильностью связей, образующихся между стекловолокном и полимерной матрицей. Прочность и стабильность данных связей может быть модифицирована либо за счет замены связывающего агента, либо за счет использования комбинации связывающих агентов и/или функциональности компатибилизатора. Одним способом модификации поверхности стекла является использование гидрофобного модификатора поверхности вместе со связывающим агентом и использование способного к повторной кристаллизации компатибилизатора, который будет образовывать кристаллы и/или сферолиты внутри фазы полимерной матрицы (сферолиты представляют собой сферические полукристаллические области внутри полимерной матрицы).
Если гидролитическую стабильность оксановой связи между силаном и стеклом необходимо усилить, или устройство находится в агрессивной водной окружающей среде, часто существенные улучшения характеристик демонстрируют силаны с двумя ответвлениями. Данные материалы образуют более плотные сетки и могут предложить большую до 100000 раз гидролизную устойчивость, чем у общепризнанных связывающих агентов (со способностью образовать только три связи с субстратом). Неорганические наполнители или армирующие материалы, такие как карбонат кальция и стекла с большим содержанием фосфата и натрия, обычно не подходят для силановых связывающих агентов. Более того, стекла с большим содержанием фосфата и натрия зачастую оказываются наиболее разочаровывающими стеклянными субстратами в терминах связывающего агента и реакций модификации поверхности. Основным неорганическим составляющим компонентом стекла является двуокись кремния, и можно было бы ожидать ее легкой реакции с силановыми связывающими агентами. Однако щелочные металлы и фосфаты не только образуют гидролитически устойчивые связи с кремнием, но, даже хуже, катализируют разрыв и перераспределение кремниево-кислородных связей. Таким образом, первой стадией в соединении с данными субстратами является удаление ионов с поверхности посредством экстрагирования деионизированной водой. Гидрофобные силаны с двумя ответвлениями или множеством ответвлений обычно используют в комбинации с органофункциональными силанами. В некоторых случаях, для взаимодействия с субстратом используют полимерные силаны с множеством участков (Gelest Inc. Silane Coupling Agents: Connecting Across Boundaries).
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, композиционный материал может содержать два или более типов рассасывающихся и биосовместимых стекол, при этом каждый тип имеет другую композицию. Композит может также содержать по меньшей мере одно биосовместимое и биорассасывающееся стекло и по меньшей мере одно биоактивное, биосовместимое и биорассасывающееся стекло, при этом стекла имеют различные композиции.
Второй тип стекла может представлять собой, например, стекло, имеющее более высокую биоактивность и скорость резорбции, которое может быть в виде гранул, сфер, блоков или волокон. В случае более быстрой скорости резорбции и более высокой биоактивности, главной функцией является не армирование материала композита, но вместо этого составление более остеокондуктивного материала, что означает, что он содействует и облегчает регенерацию костей, в виде гранул и/или порошка, такого как, например, BonAlive.
Композиционный материал может также содержать два или более видов полимеров, два или более видов связывающих агентов и два или более видов компатибилизаторов. Более того, композиционный материал может также содержать стекло в виде двух или более групп волокон, имеющих различные средние диаметры.
Компатибилизатор
Термин компатибилизатор, как используется в данном описании, относится к полимеру с низкой молекулярной массой, который имеет структурные единицы по меньшей мере частично идентичные структурным единицам в полимерной матрице. Структурные единицы могут также быть полностью идентичны структурным единицам в полимерном матричном материале, но молекулярная масса является более низкой. На самом деле, молекулярная масса компатибилизатора составляет самое большее 60% молекулярной массы матричного полимерного материала и менее чем 30000 г/мол. Молекулярная масса, использованная в данном случае, является средней молекулярной массой. Предпочтительная молекулярная масса компатибилизатора составляет меньше чем 10000 г/мол.
Согласно изобретению, по меньшей мере 10% структурных звеньев компатибилизатора идентичны структурным звеньям матричного полимера. Согласно еще одному варианту осуществления изобретения, структурным звеньям матричного полимера идентичны по меньшей мере 20, 30, 50 или 60% структурных звеньев компатибилизатора.
Компатибилизатор, как правило, представляет собой функционализированную молекулу, которая может представлять собой линейный, разветвленный, привитой, звездообразный, сверхразветвленный или дендритный полимер. Например, PLLA с низкой молекулярной массой может действовать в качестве компатибилизатора для полимерной матрицы PLGA, PLLA/PCL или PLLA, при этом он образует физические переплетения и/или кристаллы внутри полимерной матрицы.
Типичный компатибилизатор представляет собой рассасывающийся сложный полиэфир с низкой молекулярной массой. Молекулярные массы, как правило, составляют менее чем 30000 г/мол, предпочтительно менее чем 20000 г/мол, более предпочтительно менее чем 10000 г/мол и наиболее предпочтительно 2000-8000 г/мол. Функциональной концевой группой предпочтительно является гидроксил, винил или карбоновая кислота. Низкая молекулярная масса является необходимой для того, чтобы иметь высокое количество концевых групп, доступных для реакции со связывающим агентом, а с другой стороны для создания физических взаимодействий, т.е., для образования переплетений цепи или обеспечения возможности кристаллизации внутри полимерной матрицы требуется приемлемая длина. Структура компатибилизатора может также варьировать в соответствии со спиртом, используемым в качестве соинициатора в полимеризации. Моно-и дифункциональные спирты, как правило, приводят к линейным полимерам, тогда как спирты более чем с двумя гидроксильными функциональными группами, обычно, дают гребнеобразные, звездообразные, сверхразветвленные или дендритные полимеры. Также могут быть использованы другие функционализированные компатибилизаторы.
Следующие примеры функционализации компатибилизатора являются иллюстративными, но не ограничивающими композиции и/или способы изобретения. Заканчивающийся гидроксилом компатибилизатор может быть введен в реакцию с метакриловым ангидридом или бутандиизоцианатом для образования в компатибилизаторе, соответственно, метакриловой и изоцианатной функциональной группы. Подобные способы и их химические процессы описаны у A.Helminen, Branched and crosslinked resorbable polymers based on lactic acid, lactide and ε-caprolactone; Polymer Technology Publication series No. 26, Otamedia 2003 and Seppala et al. Публикация WO 2006/53936. Данные функционализированные концевые группы в компатибилизаторе будут затем реагировать со связывающими агентами с катализатором или без него, например инициаторами свободнорадикальной полимеризации или кислотами или основаниями.
Согласно варианту осуществления изобретения, количество компатибилизатора составляет 0,1-20 масс.%, предпочтительно 0,25-10 масс.%, а наиболее предпочтительно 0,5-2 масс.% общей массы композиционного материала.
Как описано выше, необходимо применять компатибилизатор, который обеспечивает ковалентное связывание между полимерной фазой и стеклянной фазой. Дополнительное преимущество компатибилизатора состоит в том, что он дополнительно защищает стекло, а также действует в качестве смазки в процессе изготовления. Когда используются рубленые волокна, компатибилизатор может предотвращать неминуемый риск агломерации волокон короткой длины.
В случае применения в качестве армирующего материала непрерывных волокон, компатибилизатор можно добавлять в реальном времени в процессе вытягивания волокон, но когда изготавливают резаные/рубленые волокна, предпочтительной является суспензионная технология, которую используют в стандартных процессах изготовления биостойких рубленых E-, S-, C-стекловолокон.
Биосовместимое и биорассасывающееся стекло
В данном изобретении могут быть использованы различные биосовместимые и рассасывающиеся стекла. Биорассасывающееся и биосовместимое стекло может также быть биоактивным. Стекло может быть, например, в виде волокон, пыли, порошка, гранул и сфер, при этом типичной является форма волокна.
Выбор биосовместимого и рассасывающегося стекла, как правило, основан на двух фактах, во-первых, что скорость резорбции является медленной в сочетании с медленным увеличением pH в физиологической окружающей среде, которое не будет вызывать распад полимерной матрицы и разрыв ковалентных связей в поверхности стекловолокна. Во-вторых, необходимо, чтобы были достаточными механическая прочность и количество химически активных гидроксильных групп стекла. Количество гидроксильных групп на поверхности стекловолокна может быть обеспечено, например, обработкой в реальном режиме распылением деионизированной воды в процессе изготовления волокна (схематичное отображение процесса вытягивания волокон показано на Фигуре 1, а подробно в документе EP 1 958 925).
В общем, резорбция способных к разложению стекол является функцией композиции и соотношения поверхности к объему, т.е. эрозии поверхности за счет физиологической окружающей среды. Вследствие высокого соотношения поверхности к объему волокон и порошков, необходимо знать и иметь возможность регулировать скорость резорбции стекла и высвобождение ионов щелочных и щелочноземельных металлов в физиологическую окружающую среду. Ионы щелочных металлов ответственны за увеличение высокого локального pH, и в определенных случаях могут вызывать физиологические проблемы, в виде нейротоксического и цитотоксического действия, особенно когда в стекле присутствует калий.
2
2
5,
2
3,
2
3
2
Исключение калия из композиции полученного за счет плавления стекловолокна и порошка будет увеличивать его биосовместимость и устранит нейротоксическое и цитотоксическое действие. Кроме того, за счет изменения количества двуокиси кремния и других компонентов, т.е. NaO, CaO, MgO, PO BO AlOиLiO в стеклянных композициях, скорость резорбции стекловолокон можно легко регулировать и разрабатывать по отдельному заказу для отличающихся конечных вариантов применения.
Типичная не содержащая калий композиция рассасывающегося полученного за счет плавления стекла, подходящего для настоящего изобретения, включает в себя:
2
SiO60-70 масс.%,
2
NaO 5-20 масс.%,
CaO 5-25 масс.%,
MgO 0-10 масс.%,
2
5
PO0,5-5 масс.%,
2
3
BO0-15 масс.%,
2
3
AlO0-5 масс.% и
2
LiO O-1 масс.%.
Рассасывающиеся и биосовместимые полученные за счет плавления стекловолокна, подходящие для настоящего изобретения, могут быть изготовлены из подобных композиций рассасывающихся стекол. Документ EP 1958925, содержание которого включено в данное описание, описывает одну из технологий, обеспечивающих изготовление широкого диапазона рассасывающихся и биоактивных стекол, обходя в то же время проблемы, связанные с кристаллизацией, в процессе производства волокна. Данные волокна демонстрируют улучшенные свойства прочности, по сравнению, например, с полимерными волокнами, имеющими такой же диаметр. Согласно одному варианту осуществления изобретения, подходящие стекловолокна демонстрируют прочность при растяжении, равную 800-2000 МПа.
2
2
2
Согласно одному аспекту изобретения, важными признаками рассасывающегося и биосовместимого стекловолокна, использованного в настоящем композите, являются количества SiOиNaO. Количество SiOдолжно сохраняться в диапазоне предпочтительно между 60 и 70 масс.% для поддержания необходимого количества химически активных гидроксильных групп в поверхности стекловолокна для того, чтобы обеспечить возможность реакции между связывающим агентом и стекловолокном.
2
2
5
Более того, с одной стороны количества NaO и POдолжны быть относительно низкими вследствие того, что щелочные металлы и фосфаты не только образуют гидролитически устойчивые связи с кремнием, но, даже хуже, катализируют разрыв и перераспределение кремниево-кислородных связей. С другой стороны, натрий необходим для поддержания способности стекловолокна рассасываться, не создавая больших количеств высвобождающихся щелочных металлов, предотвращая таким образом вредный или токсикологический локальный максимум pH в физиологической окружающей среде. В дополнение, для сохранения долгосрочной биоактивности, т.е. образования CaP, в достаточных количествах необходимы оксиды кальция и фосфора.
Таким образом, существует два типа биосовместимых рассасывающихся стекол; один тип "только" рассасывается, а другой тип рассасывается и является биоактивным (остеокондуктивным). Есть основания полагать, что необходимым условием для связывания стекла с костью является образование на поверхности стекла слоя, содержащего в избытке фосфат кальция, который находится в контакте с текучей средой организма. Первоначально образованный аморфный фосфат кальция со временем кристаллизуется в гидроксилапатит, при этом гидроксилапатит является главным составляющим компонентом кости. Выбор одного или более типов стекла зависит от применения композита. В медицинском устройстве типа винта для кости, желательными свойствами являются как биоактивность, так и способность рассасываться: винт будет медленно замещаться собственной костью и не должно остаться никакой пустой полости. В медицинском устройстве типа пластины для запястья, биоактивность является нежелательной характеристикой, потому что рост кости поверх и внутри пластины причинял бы вред функционированию руки.
Биосовместимое и рассасывающееся стекло, как правило, используют в виде волокон. Диаметр волокон, подходящий для настоящего изобретения, составляет менее чем 300 мкм, как правило 1-75 мкм, более часто 5-30 мкм, предпочтительно 10-25 мкм, более предпочтительно 10-20 мкм. Волокна могут использоваться в виде длинных единичных волокон, в виде нитей пряжи, оплеток, пучков и тяжей или в виде различных типов, изготовленных посредством использования способов текстильной технологии (маты, войлоки, нетканые, тканые и т.д.). Волокна могут также использоваться в виде рубленых волокон и матов или текстильных изделий, изготовленных из рубленого волокна.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, длина рубленых волокон меньше чем 20 мм, как правило 0,5-10 мм, более часто 1-5 мм, предпочтительно 2-3 мм, и обычно приблизительно 2,5 мм. Согласно еще одному варианту осуществления изобретения, длина непрерывных волокон превышает 20 мм, предпочтительно превышает 30 мм, обычно более чем 40 мм или наиболее предпочтительно в виде полностью непрерывного волокна, например, при пултрузии.
Согласно варианту осуществления изобретения, количество рассасывающегося и биосовместимого стекла составляет 1-90 масс.%, предпочтительно 10-80 масс.%, более предпочтительно 20-70 масс.%, а наиболее предпочтительно 30-60 масс.% от общей массы композиционного материала.
Когда используют смесь рассасывающихся и биоактивных стекловолокон, количество армированных стекловолокон составляет обычно свыше 10 объемных %, предпочтительно свыше 40 объемных %, более предпочтительно свыше 60 объемных %, наиболее предпочтительно свыше 90 объемных % от общего объема волокон композиционного материала. Также, их ориентация может быть выбрана произвольно в зависимости от предполагаемого применения.
Связывающий агент
Термин «связывающий агент», как использовано в тексте, относится к соединению, способному образовывать ковалентные связи. Как правило, связывающим агентом является силан, и обычно ковалентная связь образуется между стеклом и связывающим агентом, и между связывающим агентом и компатибилизатором.
Общая формула органосилана демонстрирует два класса функциональности.
RnSiX(4-n)
Функциональная группа X вовлечена в реакцию с неорганическим субстратом. Связь между X и атомом кремния в связывающем агенте замещена связью между неорганическим субстратом и атомом кремния. X является гидролизуемой группой, как правило алкокси, аксилокси, амин или хлорин. Наиболее распространенными алкокси группами являются метокси и этокси, которые дают метанол и этанол в качестве побочных продуктов в процессе реакций связывания.
R является негидролизуемым органическим радикалом, который обладает функциональными возможностями, которые обеспечивают связывание связывающего агента с полимерами. Большинство широко используемых органосиланов имеют один органический заместитель. С другой стороны, неорганические поверхности могут налагать важные стерические ограничения на доступность органических функциональных групп в непосредственной близости. Если важна длина линкера, функциональная группа имеет большую мобильность и может дальше выступать из неорганического субстрата. Это имеет важные последствия, если ожидается, что функциональная группа реагирует с единственным компонентом в многокомпонентных органических или водных фазах (UCT Specialties, LLC, Silane coupling agent guide).
Функциональные силаны с двумя ответвлениями и комбинации нефункциональных силанов с двумя ответвлениями с функциональными силанами оказывают значительное воздействие на связывание субстрата, гидролитическую стабильность и механическую прочность множества систем композитов. Общая формула силанов с двумя ответвлениями демонстрирует также два класса функциональных возможностей, кроме того, что силаны с двумя ответвлениями имеют больше гидролизуемых групп, обычно шесть, чем общепризнанные силановые связывающие агенты (Gelest Inc. Silane coupling agents: Connecting Across Boundaries).
В большинстве случаев силан подвергают гидролизу перед обработкой поверхности. Вслед за гидролизом, образуется химически активная силанольная группа, которая может конденсироваться с другими силанольными группами, например, группами на поверхности содержащих кремний армирующих материалов и/или наполнителей, для образования силоксановых взаимосвязей.
Вода для гидролиза может поступать от нескольких источников. Она может быть добавлена, она может присутствовать на поверхности субстрата или она может поступать из атмосферы. Содержащие гидроксил субстраты широко варьируют по концентрации и типу присутствующих гидроксильных групп. Только что расплавленные субстраты, хранившиеся в нейтральных условиях, имеют минимальное количество гидроксильных групп. Связывающие водород вицинальные силанолы реагируют с силановыми связывающими агентами более легко, тогда как изолированные или свободные гидроксильные группы реагируют неохотно.
Органофункциональные силаны, используемые в качестве связывающих агентов или грунтовок для сцепления органических полимеров с минеральными субстратами, почти без исключений используются в более чем монослойном покрытии минеральной поверхности. Независимо от способа применения, они конденсируются на минеральной поверхности для построения олигомерной силоксановой сетки, способной образовывать ковалентные "оксановые" связи с минеральной поверхностью. Олигомерный силоксановый (конденсированный силановый) слой модифицируется за счет его реакций с компатибилизатором в процессе обработки поверхности.
Полученная в результате межфазная область предпочтительно имеет определенные характеристики для оптимального действия. Например, должно быть завершено образование оксановой свяи с минеральной поверхностью. Это может потребовать регулируемой сушки при повышенной температуре или использовании катализатора. Более того, межфазная область должна предпочтительно иметь низкое водопоглощение, осуществляемое лучше всего за счет включения гидрофобных заместителей в связывающие агенты.
nd
В настоящем изобретении, также можно применять модификаторы поверхности, способные защищать стекло и повышать увлажнение стекла. В данном случае, в качестве модификаторов поверхности используются алкил- и арилсиланы, так как они не считаются связывающими агентами в существующем смысле, потому что они не содержат в своем составе функциональные группы, которые реагировали бы с компатибилизатором. Модификация поверхности (т.е., модификация гидрофобности, гидрофильности или олеофильности) с помощью данных нефункциональных материалов может иметь глубокие воздействия на межфазную область. Они используются для изменения энергии поверхности или характеристик увлажнения субстрата. При армировании полимеров стекловолокнами, один подход в оптимизации армирования состоит в соответствии критического поверхностного натяжения силилированной поверхности стекла с поверхностным натяжением полимера в его расплавленном или неотвержденном состоянии. Это было наиболее полезно для полимеров без заметной функциональной группы (E. P. Plueddemann, Silane coupling agents 2ed., Kluwer 1991). Таким образом, модификатор поверхности защищает стекло от распада и механических напряжений. Это особенно удобно в случае обладающих сильной способностью к разложению стекол, а за счет улучшения при этом увлажнения, также улучшается сцепление за счет физических взаимодействий.
Некоторые важные аспекты для выбора и использования комбинации из двух или более связывающих агентов и необязательно модификаторов поверхности состоят в обеспечении ковалентного связывания с компатибилизатором и в защите стекла против раннего разрушения, вызываемого водой или текучими средами организма, все еще поддерживая таким образом необходимый распад и долгосрочную биоактивность. Еще один аспект применения связывающих агентов и/или силановых модификаторов поверхности состоит в достижении оптимальных свойств увлажнения поверхности стекол, защите стекла от напряжений и помощи в дополнительной обработке компатибилизатором и в конечном счете полимерной матрицей. Если конечное применение требует особой гидролитической стабильности, в смеси связывающего агента и силановых модификаторов поверхности могут быть использованы силаны с двумя ответвлениями. Вследствие биосовместимости, в качестве гидролизуемой группы в силанах вместо метокси групп предпочтительными являются этокси группы, хотя они являются менее химически активными, чем метокси группы. В случае непрерывных волокон в качестве армирующего материала, связывающие агенты и силановые модификаторы поверхности можно добавлять в реальном режиме в процессе вытягивания волокон, но когда изготавливают резаные/рубленые волокна, предпочтительной является суспензионная технология.
Ниже представлен короткий список функциональных групп силановых связывающих агентов и силановых модификаторов поверхности в качестве примеров, которые могут быть использованы в настоящем изобретении.
-Алканоамины, такие как бис(2-гидроксиэтил)-3-аминопропилтриэтоксисилан
-Алкилы (модификатор поверхности), такие как 3-пропилтриэтоксисилан, октилтриэтоксисилан, изобутилтриэтоксисилан, изооктилтриметоксисилан
-Аллилы, такие как аллилтриметоксисилан
-Амины, такие как N-(2-аминоэтил)-3-аминопропилметилди-метоксисилан, N-(2-аминоэтил)-3-аминопропилтриметоксисилан, 3-аминопропилметилдиэтоксисилан, 3-аминопропилтриэтоксисилан, 3-аминопропилтриметоксисилан, (N-триметоксисилилпропил)полиэтилен-имин, триметоксисилилпропилдиэтилентриамин, n-бутиламинопропилтриметоксисилан
-Ангидриды, такие как ангидрид 3-(триэтоксисилил)пропилянтарной кислоты
-Ароматические соединения (модификатор поверхности), такие как фенилтриэтоксисилан, фенилтриметоксисилан
-Хлоралкилы, такие как 3-хлорпропилтриметоксисилан
-Хлорметилароматические соединения, такие как 1-триметоксисилил-2(p,m-хлорметил)фенилэтан
-Соединения с двумя ответвлениями, такие как бис(триметоксисилилпропил)амин, бис(триэтоксисилилэтил)винил-метилсилан, бис(триэтоксисилил)этан, 1-(триэтоксисилил)-2-(диэтоксиметилсилил)этан
-Эпокси, такие как 2-(3,4-эпоксициклогексил)этилтриметоксисилан, 3-глицидоксипропилтри-метоксисилан, 3-глицидоксипропилтриэтоксисилан
-Фторалкилы (модификатор поверхности), такие как 3,3,3-трифторпропилтриметоксисилан
-Изоцианаты, такие как изоцианатпропилтриэтоксисилан
-Меркапто, такие как бис[3-(триэтоксисилил)пропил]тетра-сульфид, 3-меркаптопропилметилдиметоксисилан, 3-меркаптопропил-триметоксисилан
-Метакрилаты, такие как 3-метакрилоксипропилтриэтоксисилан, (3-акрилоксипропил)триметоксисилан
-Фосфин, такой как 2-(дифенилфосфино)этилтриэтоксисилан
-Силазаны (модификатор поверхности), такие как 1,3-дивинилтетраметилдисилазан, гексаметилдисилазан
-Стириловые соединения, такие как 3-(N-стирилметил-2-аминоэтиламино)пропилтриметоксисилан гидрохлорид
-Уреиды, такие как N-(триэтоксисилилпропил)мочевина
-Виниловые соединения, такие как винилтриэтоксисилан, винилтриметоксисилан, винилтрис(2-метоксиэтокси)силан
Согласно варианту осуществления изобретения, количество связывающего агента составляет 0,1-10 масс.%, предпочтительно 0,1-8 масс.% и наиболее предпочтительно 0,2-5 масс.% количества стекловолокна.
Различие между связывающим агентом и модификатором в настоящей заявке состоит в их молекулярной формуле: связывающий агент заключает в себе от одной до трех гидролизуемых групп и по меньшей мере одну органохимически активную группу (способную образовывать ковалентные связи), которые могут реагировать с химически активным участком полимера т.е., R группа представляет собой негидролизуемый органический радикал, который обладает функциональной возможностью, которая придает необходимые характеристики. Она включает способность оказывать воздействие на ковалентную связь между органическим полимером и неорганическими материалами. С другой стороны, модификатор заключает в себе также от одной до трех гидролизуемых групп, но также по меньшей мере одну нефункциональную группу углеводородов (т.е., алкил и/или арил группы). Алкил- и арилсиланы в настоящем описании не рассматриваются связывающими агентами. Модификации поверхностей с данными нефункциональными материалами оказывают значительное воздействие на границу раздела. Они используются для изменения энергии поверхности или характеристик увлажнения субстрата. Модификации свойств включают: гидрофобность, высвобождение, диэлектрику, поглощение, ориентацию, гидрофильность и электропроводность.
В качестве примера, может быть дано следующее определение.
2
3,
Связывающий агент имеет общую формулу R1-(CH)n-Si-X
2
3,
модификатор имеет общую формулу R2-(CH)n-Si-X
в которой
R1 = органофункциональная группа
R2 = нефункциональный углеводород
2
(CH)n = линкер
Si = атом кремния
X = гидролизуемая группа
Как известно в области армированных стекловолокном композитов, гидролитическая неустойчивость оксановой связи между силаном и стеклом играет главную роль в механизме распада стекла и находится под влиянием воды, ионов щелочей и кислот из окружающей среды и из самого стекла. За счет потери сцепления (связывания) между стеклом и полимерной матрицей, композит будет терять свою механическую прочность, и для того, чтобы иметь подходящий биоматериал, он должен быть регулируемым для того, чтобы отвечать требованиям соответствующего применения медицинского устройства. Выбор подходящих гидрофобных нефункциональных силанов будет предотвращать гидролиз молекул поверхности за счет предотвращения попадания воды на поверхность стекла. Компатибилизатор является менее гидрофобным, чем модификатор поверхности. Однако компатибилизатор будет более сочетаем с полимером и будет создавать физическую связь между матрицей и неорганическим материалом.
Биорассасывающийся и биосовместимый полимер
Композиционный материал согласно настоящему изобретению включает в себя полимерную матрицу, предпочтительно непрерывную полимерную матрицу, но не исключая прерывистую полимерную матрицу, при этом полимерная матрица является биосовместимой и рассасывающейся. Материал биосовместимого стекла, который находится, как правило, в виде волокон, заделан в полимерной матрице, что означает, что поверхности волокон покрыты указанным полимером. Предпочтительно, по меньшей мере 80% поверхностей волокон покрыты полимерной матрицей, более предпочтительно по меньшей мере 90%, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% поверхностей волокон покрыты полимерной матрицей. Предпочтительно также по меньшей мере 99% поверхностей волокон композиционного материала покрыты полимерной матрицей.
Молекулярная масса полимера составляет свыше 30000 г/мол., а предпочтительно свыше 40000 г/мол.
Полилактид (т.е., поли(молочная кислота), PLA), полигликолид (PGA) и поли(ε-капролактон) (PCL), и их co-и терполимеры находятся среди наиболее распространенных, хорошо изученных и используемых рассасывающихся полимеров. Данные сложные полиэфиры с высокой молекулярной массой, как правило, получают посредством полимеризации с раскрытием кольца циклических мономеров, т.е. лактида, ε-капролактона и гликолида.
m
9
9
Гомополимер поли(L-лактида) представляет собой полукристаллический полимер, имеющий температуру T плавления приблизительно 180°C и температуру Tперехода стекла, равную 60-65°C. Гомополимер поли(L-лактида) представляет собой аморфный полимер, имеющий T55-60°C. PLA имеет характеристики стекловидного, жесткого, но хрупкого материала, имеющего прочность при растяжении, равную 65 МПа, и модуль Юнга, равный 3-4 ГПа.
9
PCL является прочным, пластичным резиноподобным полимером с низкой температурой плавления, равной 60°C, и T-60°C, прочностью при растяжении, равной 40 МПа и модулем, составляющим 0,4 ГПа.
9
PGA имеет характеристики стекловидного, жесткого, но хрупкого материала, имеющего низкую точку плавления, равную 215-225°C, и T40°C, а также прочность при растяжении, равную 100 МПа и модуль Юнга, равный 3-4 ГПа.
Предметом интереса при подборе оптимального полимера для рассасывающегося композиционного материала для медицинских устройств являются ко- и терполиэфиры PLA, PGA и PCL. Выбор соотношения мономеров и молекулярная масса значительно влияют на прочность, упругость, модуль, тепловые свойства, скорость распада и вязкость расплава.
Известно, что все данные полимеры способны к разложению в водных условиях, как in vitro и in vivo. В процессе распада были идентифицированы две стадии; на первой, распад протекает за счет случайного гидролитического цепного расщепления эфирных связей, что уменьшает молекулярную массу полимеров. На второй стадии, в дополнение к цепному расщеплению наблюдается поддающаяся измерению потеря массы. В точке, где начинается потеря массы, механические свойства теряются или в них будет наблюдаться по меньшей мере значительное падение. Скорость распада данных полимеров отличается в зависимости от структуры полимеров: кристалличности, молекулярной массы, температуры перехода стекла, длины блоков, рацемизации и архитектуры цепи (J.C. Middleton и A.J. Tipton, Biomaterials 21, 2000, 2335-2346).
Согласно настоящему изобретению, в качестве материала матрицы для композита могут быть использованы следующие рассасывающимися полимеры, сополимеры и терполимеры. Например, полилактиды (PLA), поли-L-лактид (PLLA), поли-DL-лактид(PDLLA); полигликолид (PGA); сополимеры гликолида, сополимеры гликолида/триметилен карбоната (PGA/TMC); другие сополимеры PLA, такие как сополимеры лактида/тетраметилгликолида, сополимеры лактида/триметилен карбоната, сополимеры лактида/d-валеролактона, сополимеры лактида/ε-капролактона, сополимеры L-лактида/DL-лактида, сополимеры гликолида/L-лактида (PGA/PLLA), полилактид-ко-гликолид; терполимеры PLA, такие как терполимеры лактида/гликолида/триметилен карбоната, терполимеры лактида/гликолида/ε-капролактона, сополимеры PLA/ полиэтиленоксида; полидепсипептиды; несимметрично 3,6-замещенные поли-1,4-диоксан-2,5-дионы; полигидроксиалканоаты, такие как полигидроксибутираты (PHB); сополимеры PHB/b-гидроксивалерата (PHB/PHV); поли-b-гидроксипропионат (PHPA); поли-p-диоксанон (PDS); поли-d-валеролактон-поли-ε-капролактон, сополимеры поли(ε-капролактон-DL-лактида); сополимеры метилметакрилат-N-винил пирролидона; полиэфирамиды; сложные полиэфиры щавелевой кислоты; полидигидропираны; полиалкил-2-цианоакрилаты; полиуретаны (PU); поливинилспирт (PVA); полипептиды; поли-b-яблочная кислота (PMLA); поли-b-алкановые кислоты; поликарбонаты; полиортоэфиры; полифосфаты; ангидриды сложных полиэфиров; и их смеси; и природные полимеры, такие как сахара, крахмал, целлюлоза и производные целлюлозы, полисахариды, коллаген, хитозан, фибрин, гиалуроновая кислота, полипептиды и протеины. Также могут быть использованы смеси любого из упомянутых выше полимеров и их различных форм.
Полимерный материал может быть пористым или он может стать пористым в процессе использования и/или когда он находится в контакте с тканью.
Согласно варианту осуществления изобретения, количество матричного полимера составляет 1-90 масс.%, предпочтительно 10-80 масс.%, более предпочтительно 20-70 масс.%, а наиболее предпочтительно 30-60 масс.% общей массы композиционного материала.
Также настоящее изобретение относится к применению композиционного материала согласно данному изобретению в изготовлении медицинского устройства. Также, изобретение относится к медицинскому устройству, содержащему композиционный материал, как объяснено выше. Медицинским устройством может быть, например, имплант. Устройства согласно изобретению, изготовленные из композита данного изобретения, имеющего высокий первоначальный модуль и хорошее сохранение прочности in vitro, пригодны для изготовления, напр., фиксирующих устройств при переломах костей, потому что высокий первоначальный модуль и сохранение прочности при гидролитических условиях обеспечивают устройства первоначальными изоупругими характеристиками по сравнению с регенерирующей костью.
Медицинское устройство может представлять собой любой тип импланта, используемого внутри организма, или устройство для содействия регенерации и/или восстановлению тканей или костей. Также медицинское устройство может представлять собой любой тип текстильного изделия, тканого или нетканого, подлежащего применению внутри организма.
Имплант согласно текущему контексту включает в себя любой тип импланта, используемого для хирургических скелетно-мышечных вариантов применения, таких как винты, пластины, штифты, гвозди с широкой головкой или стержни, для фиксации переломов костей и/или остеотомии с целью иммобилизации костных фрагментов для регенерации; крючки для сшивания, гвозди с широкой головкой, винты, болты, стержни, зажимы, стенты и другие устройства для фиксации мягкой ткани с костью, мягкой ткани в кости и мягкой ткани с мягкой тканью; а также устройства, используемые для содействия регенерации или восстановлению тканей или костей; или шейные клинья и поясничные клетки и пластины и винты для артродеза позвонков и других операций в позвоночной хирургии.
Согласно настоящему изобретению, композиционный материал может также быть использован в качестве технического каркаса для пористой ткани. Предпочтительно, каркас имеет степень пористости, равную 60%, более предпочтительно по меньшей мере 80%, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90%.
Преимущество медицинских устройств согласно настоящему изобретению состоит в том, что они исчезают из организма за счет распада, не оказывая токсического воздействия через высокий локальный максимум pH и высвобождение калия.
В зависимости от применения и цели материала медицинского устройства, медицинские устройства, в дополнение к тому, что они являются биосовместимыми, также демонстрируют регулируемую резорбцию в организме млекопитающего. Оптимальная скорость резорбции прямо пропорциональна интенсивности восстановления ткани в месте необходимой имплантации. В случае костной ткани, значительная доля импланта предпочтительно рассасывается/разлагается на составные части в ткани в пределах от 3 до 12 месяцев. В случаях, когда для регенерирующих тканей необходима физическая опора, скорость резорбции может составлять несколько месяцев или даже несколько лет. Кроме того, изобретение может использоваться в медицинских устройствах, таких как канюли, катетеры и стенты. Также изобретение может использоваться в армированных волокном каркасах для тканевой инженерии.
Еще одним преимуществом медицинских устройств согласно изобретению является их прочность и допустимое изготовление. Медицинское устройство согласно настоящему изобретению может быть изготовлено за счет расположения волокон в рассасывающейся полимерной матрице и использования любого типа технологического оборудования для полимеров, напр. открытого или закрытого порционного смесителя или пластификатора, реактора или миксера с постоянным перемешиванием, экструдера, установки для инжекционного прессования, реактивного литьевого прессования (RIM), ламинирования, каландров, литьевого прессования, формования под давлением, механической обработки, пултрузии, формования с окунанием в раствор, трубчатого реактора или другого стандартного оборудования для формования из расплава или для смешения в расплаве, известного в области получения и/или формования импланта, имеющего необходимую ориентацию непрерывных волокон и/или рубленых/резаных волокон и/или тканых, нетканых матов/текстильных изделий.
Одно дополнительное преимущество настоящего изобретения состоит в том, что температура плавления материала матрицы составляет приблизительно 30-300°C, и температура перехода стекла волокон приблизительно 450-750°C. Следовательно, стекловолокна не повреждаются температурой расплавленного материала матрицы и, когда матрице обеспечивают возможность отверждения, получается прочное армированное волокном медицинское устройство.
Для того, чтобы модифицировать распад конечных имплантов, усилить свойства их поверхности, или добавить в них биологически активные соединения, такие как биоактивное стекло, гидроксилапатит и/или трикальцийфосфат, их можно дополнительно модифицировать за счет дополнительного покрывающего рассасывающийся полимер слоя с помощью способа, который может включать совместную экструзию, покрывание с помощью погружения, электрораспыление, инжекционное формование, пропитывание критическим раствором или любую другую известную технологию, используемую в полимерной, фармацевтической, текстильной промышленности или машиностроении. Полимерами могут быть упомянутые выше полимеры.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу изготовления композиционного материала согласно данному изобретению, при этом способ включает стадии
-обработки поверхности стекла посредством экстрагирования деионизированной водой для того, чтобы удалить ионы с указанной поверхности,
-добавления связывающего агента к стеклу и реакции стекла со связывающим агентом,
-добавления компатибилизатора к смеси стекла и связывающего агента и реакции связывающего агента с компатибилизатором,
-добавления полимерного матричного материала к полученной в результате смеси.
Способ может также включать, в конце, стадию удаления растворителей из полученного композита, а также еще одну дополнительную стадию обработки поверхности композита.
Обработка поверхности стекла посредством экстрагирования деионизированной водой для того, чтобы удалить ионы с указанной поверхности является полезной стадией, потому что в способных к биологическому разложению стеклах основным неорганическим составляющим компонентом является двуокись кремния, и можно было бы ожидать легкого реагирования с силановыми связывающими агентами. Однако щелочные металлы и фосфаты не только не образуют гидролитически устойчивых связей с кремнием, но, даже хуже, катализируют разрыв и перераспределение кремниево-кислородных связей. С другой стороны, обработка деионизированной водой необходима для образования гидроксильных групп на поверхности стекла вследствие того, что только что полученные расплавлением способные к биологическому разложению стекловолокна, в нейтральных условиях, имеют минимальное число гидроксильных групп, которые, однако, важны для реакций между связывающим агентом и способным к биологическому разложению стекловолокном.
Способ изготовления композиционного материала согласно данному изобретению может быть использован постоянно или осуществляться периодически.
Варианты осуществления и варианты, описанные выше, в сочетании с любым из аспектов настоящего изобретения, подходят с необходимыми поправками для других аспектов изобретения. В данном описании, за исключением того, когда контекст требует иного, слова "содержать", "содержит" и "содержащий" подразумевают "включать", "включает" и "включающий", соответственно. То есть, когда изобретение описано или определено, как содержащее оговоренные признаками, различные варианты осуществления данного изобретения могут также включать дополнительные признаки.
Далее варианты осуществления настоящего изобретения будут описаны подробно на следующих примерах Экспериментальной части. Примеры являются иллюстративными, но не ограничивающими композиции, способы, варианты применения и использование настоящего изобретения.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
2,
2
3,
2
3,
4)
2
3,
3
3
Общее изготовление заготовки способного к биологическому разложению стекла (300 г) провели согласно следующей методике: сухое перемешивание исходных материалов, плавление в платиновом тигле в печи, отжиг, дробление, повторное плавление и отжиг. Используемыми источниками исходных материалов были SiO AlO NaCO (CaHPO(HO), CaCO HBOиMgO.
Вытягивание волокна осуществляли согласно способу, описанному в патентной заявке EP 1 958 925, за исключением того, что применялось тонкое распыление деионизированной воды на горячие волокна, как показано на Фигуре 1. Более подробно способ изготовления показан на Фигуре 1, при этом стекло подается в тигль 1, из которого его вытягивают в виде волокон 2. Волокна 2 обрабатывают деионизированной водой 3 и дополнительно связывающим агентом 4. Реакция между связывающим агентом и стеклом происходит в печи 5. После этого, к полученным в результате волокнам добавляют компатибилизатор 6 и во второй печи 7 происходит следующая реакция. Полимерный материал 8 затем добавляют в волокна, которые снова направляют в третью печь 9. Полученные в результате волокна затем собирают с помощью наматывания под номером 10.
Согласно общей методике, описанной выше, смеси, имеющие компоненты в следующем диапазоне композиции, использовали для изготовления заготовки, которую затем использовали для изготовления армированного волокна:
2
SiO60-70 масс.%,
2
NaO 5-20 масс.%,
CaO 5-25 масс.%,
MgO 0-10 масс.%,
2
5
PO0,5-5 масс.%,
2
3
BO0-15 масс.%,
2
3
AlO0-5 масс.%.
Пример 1.
Композиция и изготовление рассасывающегося стекловолокна
Согласно общей методике, описанной выше, следующую стеклянную композицию изготавливали и вытягивали в форме волокон:
2
SiO64,0 масс.%,
2
NaO 11,0 масс.%,
CaO 18,0 масс.%,
2
3
BO2,0 масс.%,
MgO 2,0 масс.%,
2
5
PO0,5 масс.%,
2
3
AlO2,5 масс.%.
После вытягивания волокна хранили в мешках из фольги в защитной газовой среде и сохраняли для дальнейшего анализа и использования. Состав и аморфную природу подтверждали, используя рентгеновскую флуоресценцию (XRF) и рентгеновскую дифракцию (XRD), соответственно. Средний диаметр волокон составлял приблизительно 35 мкм.
Пример 2.
Изготовление рассасывающегося стекловолокна с поверхностной обработкой в реальном времени
Рассасывающееся стекловолокна изготавливали согласно Примеру 1 за исключением того, что волокна поверхностно обрабатывали в реальном времени раствором связывающего агента в этаноле и воде, а именно 5 м-% связывающего агента 3-глицидоксипропилтриэток-сисиланом, 90 м-% этанола и 5 м-% воды, при этом раствор катализировали уксусной кислотой (pH 4,5). Затем волокно отверждали в реальном времени и сушили до завершения реакции. Поверхностную обработку подтверждали с помощью измерения контактного угла.
Пример 3.
Изготовление рассасывающегося стекловолокна с поверхностной обработкой в реальном времени
Рассасывающееся стекловолокна изготавливали согласно Примеру 1 за исключением того, что волокна поверхностно обрабатывали в реальном времени раствором связывающего агента, модификатора поверхности, этанола и воды, а именно 5 м-% смеси связывающего агента 3-глицидоксипропилтриэтоксисилана и модификатора поверхности n-пропилтриэтоксисилана (в соотношении 2:1), 90 м-% этанола и 5 м-% воды, катализированного уксусной кислотой (pH 4,5). Волокна затем отверждали в реальном времени при температуре, равной 200°C и сушили при температуре, равной 150°C до завершения реакции. Поверхностную обработку подтверждали с помощью измерения контактного угла.
Пример 4.
Изготовление рассасывающегося стекловолокна с поверхностной обработкой и обработкой компатибилизатором в реальном времени
Рассасывающиеся стекловолокна изготавливали согласно Примеру 3, за исключением того, что после поверхностной обработки, в реальном времени добавляли компатибилизатор. Используемым компатибилизатором был поли(L-лактид), с молекулярной массой, равной 2000 г/мол, который использовали в качестве 1 м-% раствора в этилацетате, катализированного 0,02 мол-% тин(II)-этилгексаноата. Волокна затем отверждали в реальном времени при температуре, равной 120°C. Компатибилизаторную обработку подтверждали с помощью измерения контактного угла и инфракрасной спектроскопии на основе преобразования Фурье (FTIR).
Пример 5.
Изготовление рассасывающегося стекловолокна с полимерным покрытием
Рассасывающиеся стекловолокна изготавливали согласно Примеру 4, за исключением того, что после добавления компатибилизатора в реальном времени добавляли полимерное покрытие, PLGA с характеристической вязкостью (i.v.) 2,3 в виде 8 м-% раствора в этилацетате. Полимерное покрытие определяли с помощью микроскопического метода, и наблюдали, что волокна образуют прочный пучок с полимерным покрытием.
Пример 6.
Изготовление рассасывающегося непрерывно армированного композитного стержня
Композитный стержень (имеющий диаметр 2 мм) изготавливали с помощью двухшнекового экструдера, оборудованного направляющей головкой для подачи пучков стекловолокон с полимерным покрытием в расплавленный матричный полимер. Матричный полимер и полимерное покрытие получали из одного и того же полимера, который был маркирован PLGA i.v. 2,3. Температуры цилиндра экструдера составляли 185°C/175°C/175°C, а температура головки составляла 190°C. Содержание волокон составляло 38 м-%.
Пример 7.
Изготовление рассасывающегося стекловолокна с поверхностной обработкой и обработкой компатибилизатором в реальном времени с помощью суспензионной технологии
Рассасывающиеся стекловолокна изготавливали согласно Примеру 1 и обрубали до 10 мм длины. Рубленые волокна подавали в 2 л сосуд с роторным испарителем и поверхностно обрабатывали 5 м-% смеси связывающего агента винилтриэтоксисилана и модификатора поверхности n-пропилтриэтоксисилана (в соотношении 2:1), в виде раствора в 90 м-% этанола и 5 м-% воды, катализированного уксусной кислотой (pH 4,5). После того, как реакция была завершена, провели замену растворителя, заменив растворитель на этилацетат и добавили компатибилизатор вместе с радикальным инициатором (пероксидом бензоила, 0,1 м-%). Компатибилизатором был 1 м-% функционализированного метакрилатом PLLA, имеющего молекулярную массу, равную 2000 г/мол. После того, как реакция была завершена, стекловолокно с поверхностной обработкой и обработкой компатибилизатором профильтровали и высушили. Обработку компатибилизатором подтвердили с помощью измерения контактного угла и FTIR.
Пример 8.
Изготовление рассасывающегося армированного рубленым волокном композитного стержня.
Композитный стержень (имеющий диаметр, равный 4 мм) изготавливали с помощью двухшнекового экструдера, оборудованного боковым подающим устройством для обработанного рубленого волокна. Сополимер 70/30 L-лактида/ε-капролактона в качестве полимерной матрицы использовали в соотношении 50:50 с рубленым волокном. Температуры цилиндра составляли 175°C/165°C/160°C, а температура головки составляла 160°C.
Пример 9.
Изготовление рассасывающейся высоко биоактивной армированной текстильным изделием композитной пластины.
Изготовили два типа рассасывающихся стекловолокон, одна стеклянная композиция с более высокой биоактивностью согласно Примеру 1 и еще одна с более высокой армирующей способностью согласно Примеру 4 за исключением того, что связывающим агентом был ангидрид 3-(триэтоксисилил)пропилянтарной кислоты, а модификатором поверхности был 1-(триэтоксисилил)-2-(диэтоксиметилсилил)этан (силановое соотношение 5:1). Армирующие волокна заплели в текстильное изделие, а другие отрубили до 10 мм длины.
Стеклянные композиции были следующие.
Стекло, имеющее более высокую биоактивность:
2
SiO59,7 масс.%,
2
NaO 25,5 масс.%,
CaO 11,0 масс.%,
2
5
PO2,5 масс.%,
2
3
BO1,3 масс.%.
Стекло, имеющее более высокие армирующие свойства:
2
SiO65,5 масс.%,
2
NaO 12,0 масс.%,
CaO 18,0 масс.%,
2
5
PO1,5 масс.%,
2
3
BO2,0 масс.%,
MgO 1,0 масс.%.
Рубленые волокна подавали в 2 л сосуд с роторным испарителем и поверхностно обрабатывали 5 м-% смеси связывающего агента ангидрида 3-(триэтоксисилил)пропилянтарной кислоты и модификатора поверхности 1-(триэтоксисилил)-2-(диэтоксиметилсилил)этана (в соотношении 5:1), в растворе в 90 м-% этанола и 5 м-% воды, катализированного уксусной кислотой (pH 4,5). После того как реакция была завершена, провели замену растворителя, заменив растворитель на этилацетат и добавили 1 м-% компатибилизатора PLLA (молекулярная масса равна 2000 г/мол) вместе с катализатором, 0,02 мол-% тин(II)-этилгексаноатом. После того, как реакция была завершена, добавили матричный полимер PLDLA в виде 10 м-% раствора в этилацетате. После полного увлажнения волокон, текстильное изделие импрегнировали смесью и обработали вакуумом. Композит изготавливали с помощью формования под давлением с размерами, равными 4×80×70 мм при температуре, равной 190°C.
Пример 10.
Изготовление рассасывающихся армированных композитных пластин.
Согласно способам Примеров 1-9 изготовили множество композитных пластин. Использованные композиции показаны в Таблице 1.
Пример 11.
Инжекционное формование биорассасывающихся и биосовместимых композитных винтов, стержней и образцов для испытания на изгиб.
Стекловолокна сделали согласно общей методике за исключением того, что модификацию поверхности нарезанных волокон (5-10 мм) проводили в 2 л реакционном сосуде с использованием обработки 3-глицидоксирпропилтриэтоксисиланом с последующим добавлением обработанного янтарной кислотой компатибилизатора PLLA (мм 4000 г/мол) аналогично Примеру 4, за исключением того, что процесс осуществляли периодически с использованием суспензионной технологии. Полимерную матрицу соединили с поверхностно модифицированными нарезанными волокнами (20-40 м-%) и сушили в вакууме в течение 72 часов. При изготовлении биорассасывающихся и биосовместимых композитных винтов, стержней и образцов для испытания на изгиб посредством инжекционного формования в качестве полимерных матриц использовали PLLA, PLDLA и PLGA.
Обычный процесс инжекционного формования включал подачу в бункер подающего устройства высушенных суспензионных пеллет, с использованием температуры пластификации, равной 190-215°C, температуры инжекции, равной 180-205°C, температуры сопла, равной 170-200°C и температуры формования, равной 20-45°C. Технологические условия были подходящими для получения единообразных основанных на PLLA, PLDLA и PLGA биорассасывающихся и биосовместимых композитных винтов, стержней и образцов для испытания на изгиб с целью дальнейшего тестирования (как показано в Примере 12 ниже).
Пример 12.
Свойства при изгибе биорассасывающихся и биосовместимых армированных стекловолокном композитов.
Выбранные образцы изготавливали согласно Примеру 11 и прочность при изгибе в 3 точках измеряли согласно стандарту ISO 178:2001 Пластмассы - Определение свойств при изгибе с помощью машины испытания материалов Lloyd LRX Plus. Используемым стандартом ISO был стандарт, действующий во время создания данной заявки. Результаты испытания свойств при изгибе показаны в Таблице 2.
<b>Таблица 1</b>Изготовление рассасывающихся армированных композитных пластин
Композиция стекловолокна [м-%]
Связывающий агент
Модификатор поверхности
Компатибилизатор
Сополимерная матрица
Na<sub>2</sub>O 12%, CaO 18%, MgO 1%, P<sub>2</sub>O<sub>5 </sub>1,5%, B<sub>2</sub>O<sub>3 </sub>2%, SiO<sub>2 </sub>65,5%
3-(триэтоксисилил)пропилян-тарной кислоты
n-пропилтриэтоксисилан
PLLA 2000г/мол
PLGA i.v. 2,3
Na<sub>2</sub>O 12%, CaO 18%, MgO 1%, P<sub>2</sub>O<sub>5 </sub>1,5%, B<sub>2</sub>O<sub>3 </sub>2%, SiO<sub>2 </sub>65,5%
3-глицидокси-пропилтриэто-ксисилан
Октилтриэто-ксисилан
PCL 8000г/мол
PLLA/PCL i.v. 1,5
Na<sub>2</sub>O 16%, CaO 18%, MgO 3,5%, P<sub>2</sub>O<sub>5 </sub>1%, SiO<sub>2 </sub>61,5%
Аллилтриме-токсисилан
n-пропилтри-этоксисилан
Метакрилированный PLLA 5000г/мол
PLGA i.v. 2,3
Na<sub>2</sub>O 10%, CaO 16%, MgO 6%, P<sub>2</sub>O<sub>5 </sub>3%, B<sub>2</sub>O<sub>3 </sub>1%, SiO<sub>2 </sub>64%
3-глицидокси-пропилтриэто-ксисилан
1-(триэток-сисилил)-2-(диэтокси-метилсилил)этан
PLLA 2000г/мол
PLDLA i.v. 6,5
Na<sub>2</sub>O 10%, CaO 22%, MgO 3%, P<sub>2</sub>O<sub>5 </sub>3%, B<sub>2</sub>O<sub>3 </sub>1%, SiO<sub>2 </sub>61%
3-глицидокси-пропилтри-этоксисилан
n-пропилтри-этоксисилан
PLDLA 17000г/мол
PLGA i.v. 2,3
PLLA=поли-L-лактид;PCL=поли(ε-капролактон);PLDLA=Сополимеры L-лактида/DL-лактида;PLGA=поли(лактид-ко-5 гликолид);i.v.=характеристическая вязкость.
<b>Таблица 2</b>Изготовление рассасывающихся армированных композитных пластин
Композиция стекло-волокна [м-%]
Содержание волокна [м%]
Форма волокна
Связывающий агент
Компатибилизатор
Сополимерная матрица
Проч-ность при изгибании [МПа]
Модуль изгиба [ГПа]
Na<sub>2</sub>O 16%, CaO 14%, MgO 3,5%, P<sub>2</sub>O<sub>5 </sub>1%, B<sub>2</sub>O<sub>3 </sub>1,5%, SiO<sub>2 </sub>64%
30
Рубленая
3-глицидо-ксипро-пилтриэ-токси-силан
Заканчивающийся янтарной кислотой PLLA 2000 г/мол
PLGA i.v. 2,3
133
6,82
Na<sub>2</sub>O 10%, CaO 16%, MgO 6%, P<sub>2</sub>O<sub>5 </sub>3%, B<sub>2</sub>O<sub>3 </sub>1%, SiO<sub>2 </sub>64%
30
Рубленая
3-глицидо-ксипро-пилтриэ-токсиси-лан
Заканчивающийся янтарной кислотой PLLA 2000 г/мол
PLDLA i.v. 3,8
144
9,0
Na<sub>2</sub>O 10%, CaO 16%, MgO 6%, P<sub>2</sub>O<sub>5 </sub>3%, B<sub>2</sub>O<sub>3 </sub>1%, SiO<sub>2 </sub>64%
30
Непрерывная
3-глицидо-ксипро-пилтриэ-токси-силан
Заканчивающийся янтарной кислотой PLLA 2000 г/мол
PLDLA i.v. 3,8
220
20,0
Na<sub>2</sub>O 11%, CaO 18%, MgO 2,0%, P<sub>2</sub>O<sub>5 </sub>0,5%, B<sub>2</sub>O<sub>3 </sub>2,0%, Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 2,5%, SiO<sub>2 </sub>64%
40
Рубленая
3-глицидо-ксипро-пилтриэ-токси-силан
Заканчивающийся янтарной кислотой PLLA
PLDLA i.v. 3,8
266
11,4