ПРИМЕНЕНИЕ КАРБАМАТНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ, ОБЛЕГЧЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ БИПОЛЯРНОГО РАССТРОЙСТВА
USE OF CARBAMATE COMPOUNDS FOR PREVENTION, RELIEF OR TREATMENT OF BIPOLAR DISORDER

[Область техники]
Настоящее изобретение относится к применению карбаматного соединения следующей формулы 1 с целью профилактики, облегчения или лечения биполярного расстройства путем введения фармацевтической композиции, содержащей указанное карбаматное соединение:
[Формула 1]
где
1
2
1
2
R, R, A и A имеют значения, как определено в настоящем описании.
[Уровень техники]
Биполярное расстройство (BPD) представляет собой расстройство настроения, которое сопровождается манией и депрессией, которое представляет собой хроническое, цикличное и психическое нарушение. Согласно DSM-IV, биполярное расстройство классифицируется как биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа, циклотимическое расстройство и биполярное расстройство, не классифицированное иначе. Когда пациент испытал более одного маниакального эпизода или смешанного эпизода, в котором депрессивные эпизоды и маниакальные эпизоды происходят одновременно, у него/нее диагностируется как биполярное расстройство I типа. Биполярное расстройство II типа относится к случаю, когда пациент, имеющий в анамнезе по меньшей мере один серьезный депрессивный эпизод, дополнительно испытывал по меньшей мере один гипоманиакальный эпизод (American Psychiatric Association, 2000).
Мания характеризуется по меньшей мере одним из следующих симптомов, длящихся в течение недели: раздражительность, эйфория, снижение потребности во сне, грандиозные идеи, импульсивное поведение, повышенная разговорчивость, "скачка" мыслей, повышенная активность, отвлекаемость и т.п. Мания представляет собой состояние, при котором эти симптомы приводят к серьезным нарушениям жизни до такой степени, что требуется госпитализация. Гипомания относится к состоянию, при котором симптомы сходны с симптомами мании, но продолжительность короче, чем у мании, и функциональные изменения незначительны, поэтому госпитализация не требуется. Во время депрессивных эпизодов пациент испытывает потерю внимания, потерю достоинства, чувство вины, ощущение беспомощности (апатичность), потерю интереса, усталость, бессонницу или чрезмерный сон, увеличение или потерю массы, суицидальный порыв или попытку самоубийства и т.п. Согласно National Comorbidity Survey Replication, распространенность биполярного расстройства в течение жизни оценивается примерно в 4%, и биполярное расстройство имеет высокий уровень заболеваемости с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), генерализованным тревожным расстройством, алкоголизмом, лекарственной зависимостью и тому подобное.
На сегодняшний день патофизиология и причины биполярного расстройства четко не выяснены. Понятно, что генетические факторы, биологические факторы, психосоциальные факторы и т.п. работают в комбинации и вызывают возникновение биполярного расстройства. Известно, что биполярное расстройство связано с дисбалансом нейротрансмиттеров, особенно дофамина, серотонина и норэпинефрина, и чувствительность каждого рецептора, а не абсолютное количество, влияет на эффект лекарственного средства (то есть ослабление симптомов).
Целью лечения биполярного расстройства является лечение симптомов, таких как мания, гипомания и депрессия, а также поддержание терапевтического эффекта путем снижения или предотвращения циклотимических характеристик заболевания. Литий и антипсихотики используются в качестве терапии мании, а бензодиазепины рассматриваются в качестве дополнительной терапии. В последнее время во многих статьях поднимаются вопросы об эффективности и терапевтическом превосходстве лития, но он все еще считается стандартным лечением биполярной мании (Ketter et al., 2016). Раннее начало литиевой терапии может привести к головным болям, дрожанию рук, увеличению массы и т.п., и внезапное прекращение терапии может привести к мании, поэтому важно поддерживать адекватную концентрацию в крови. Антипсихотики второго поколения, такие как оланзапин, кветиапин, рисперидон и клозапин, могут лечить биполярную манию, но часто встречаются побочные эффекты, такие как седация, увеличение массы и нарушение обмена веществ (Vieta & Rosa, 2007). Антидепрессанты являются эффективными при униполярной депрессии, но преимущества использования антидепрессантов в сочетании с нормотимиками при биполярной депрессии остаются спорными. Из-за опасений по поводу симптоматического перехода к мании или гипомании, последние рекомендации ограничивают или запрещают использование антидепрессантов для лечения биполярной депрессии (Pacchiarotti et al., 2013).
Различные лекарственные средства использовались для лечения или профилактики биполярного расстройства, но все еще существуют ограничения в их использовании из-за неудовлетворительного уровня реакции на лекарственное средство или побочных эффектов. Таким образом, существует потребность в новых лекарственных средствах для лечения биполярного расстройства с улучшенной эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов.
[Ссылочные документы]
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. Washington DC: American Psychiatric Association (2000)
Poitou P, Boulu R, Bohuon C, Effect of lithium and other drugs on the amphetamine chlordiazepoxide hyperactivity in mice. Experientia (1975) 31:99-101
Arban R, Maraia G, Brackenborough K, Winyard L, Wilson A, Gerrard P, Large C. Evaluation of the effects of lamotrigine, valproate and carbamazepine in a rodent model of mania. Behav Brain Res (2005) 158:123-132
Ketter TA, Miller S, Dell'Osso B, Wang PW. Treatment of bipolar disorder: Review of evidence regarding quetiapine and lithium. J. of Affect. Disord. (2016)191:256-273
Pacchiarotti, D.J. Bond, R.J. Baldessarini et al. The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) task force report on antidepressant use in bipolar disorders. Am. J. Psychiatry (2013) 170:1249-1262
Vieta E, Rosa AR. Evolving trends in the long-term treatment of bipolar disorder. World J Biol Psychiatry.(2007) 8:4-11
[Описание изобретения]
[Задача, требующая решения]
Настоящее изобретение предназначено для предоставления способа профилактики, облегчения или лечения биполярного расстройства, в частности, мании биполярного расстройства (биполярная мания).
Настоящее изобретение также предназначено для предоставления применения карбаматного соединения следующей формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для профилактики, облегчения или лечения биполярного расстройства, в частности, мании биполярного расстройства (биполярная мания):
[Формула 1]
где
1
2
1
2
R, R, A и A имеют значения, как определено в настоящем описании.
[Техническое решение задачи]
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для профилактики, облегчения или лечения биполярного расстройства, в частности, биполярной мании, содержащему терапевтически эффективное количество карбаматного соединения следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата:
[Формула 1]
где
1
2
1
8
1
8
1
8
1
8
R и R, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C-C алкила, галоген-C-C алкила, C-C тиоалкокси и C-C алкокси; и
1
2
один из A и A представляет собой СН, а другой представляет собой N.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для профилактики, облегчения или лечения биполярного расстройства, в частности, биполярной мании, содержащую терапевтически эффективное количество карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, и дополнительно один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способ профилактики, облегчения или лечения биполярного расстройства, в частности, биполярной мании, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет применение карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов для профилактики, облегчения или лечения биполярного расстройства, в частности, биполярной мании, или для улучшения симптомов, связанных с этим.
1
2
1
8
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в приведенной выше формуле 1, R и R, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C-C алкила.
1
8
В одном варианте осуществления настоящего изобретения галоген-C-C алкил представляет собой перфторалкил.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения карбаматное соединение приведенной выше формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-(2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:
[Формула 2]
.
Специалист в области синтеза соединений может легко получить карбаматные соединения вышеуказанных формул 1 и 2, используя известные соединения или соединения, которые могут быть легко получены из них. В частности, способы получения соединений вышеуказанной формулы 1 подробно описаны в публикациях PCT No WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 and WO 2011/046380 A2, раскрытия которых включены в настоящий документ посредством ссылки. Соединения вышеуказанной формулы 1 могут быть получены путем химического синтеза любым из способов, описанных в вышеприведенных документах, но способы являются только примерными, и порядок отдельной операции и тому подобное можно выборочно изменять при необходимости. Следовательно, вышеупомянутые способы не предназначены для ограничения объема изобретения.
Карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 можно применять для профилактики, облегчения или лечения биполярного расстройства.
В частности, карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 можно применять для профилактики, облегчения или лечения мании биполярного расстройства.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения биполярное расстройство может быть одним или более, выбранными из группы, состоящей из биполярного расстройства I типа, биполярного расстройства II типа, циклотимического расстройства и биполярного расстройства, не классифицированного иначе. Более конкретно, биполярное расстройство может быть биполярным расстройством I типа или биполярным расстройством II типа.
Мания включает гипоманиакальную, маниакальную или маниакальную фазу настроения, независимо от причины. Биполярная мания относится к мании, связанной с биполярным расстройством.
В одном варианте осуществления для подтверждения эффективности при биполярном расстройстве, в частности, при мании биполярного расстройства, эффект соединений вышеуказанной формулы 1 может быть проверен с использованием модели гиперактивности, индуцированной амфетамином. Введение амфетамина, стимулятора центральной нервной системы, который увеличивает нейротрансмиссию дофамина, отдельно или в сочетании с хлордиазепоксидом, грызунам, может вызывать маниакально-подобные симптомы, такие как гиперактивность, что приводит к увеличению поведения в тесте ʺоткрытое полеʺ (Poitou et al., 1975; Arban et al., 2005).
Дозировка карбаматных соединений формулы 1 для профилактики, облегчения или лечения вышеуказанных заболеваний обычно может варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, массы тела и метаболического статуса субъекта. «Терапевтически эффективное количество» для отдельного пациента относится к количеству активного соединения, достаточному для достижения вышеуказанного фармакологического эффекта, то есть терапевтического эффекта, как описано выше. Терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению составляет от 50 до 500 мг, от 50 до 400 мг, от 50 до 300 мг, от 100 до 400 мг, от 100 до 300 мг, от 50 до 200 мг или от 100 до 200 мг, в расчете на свободную форму и один раз в день для людей. Терапевтически эффективное количество предпочтительно составляет от 50 до 300 мг, более предпочтительно от 50 до 200 мг.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым обычным способом, используемым для введения терапевтического средства, таким как пероральное, парентеральное, внутривенное, внутримышечное, подкожное или ректальное введение.
Лекарственное средство или фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может содержать терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из карбаматных соединений по настоящему изобретению, их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и их комбинаций.
Примеры фармацевтически приемлемых солей карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 включают независимо ацетат, бензолсульфонат, бензоат, битартрат, ацетат кальция, камсилат, карбонат, цитрат, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолоиларсанилат, гексилрезорцинат, гидравамин, гидробромид, гидрохлорид, гидрокарбонат, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат (эмбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат или полусукцинат, сульфат или полусульфат, таннат, тартрат, оксалат или полутартрат, теоклат, триэтиодид, бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин, прокаин, алюминия, аммония, тетраметиламмония, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.
Лекарственное средство или фармацевтическую композицию в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально. Парентеральное введение может включать внутривенную инъекцию, подкожную инъекцию, внутримышечную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, эндотелиальное введение, местное введение, интраназальное введение, интравагинальное введение, внутрилегочное введение, ректальное введение и тому подобное. В случае перорального введения фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может быть составлена в виде простой таблетки (таблетка без оболочки) или такой, что активное вещество покрыто оболочкой или защищено от разрушения в желудке. Кроме того, композицию можно вводить с помощью любого устройства, способного переносить активное вещество в клетку-мишень. Путь введения может изменяться в зависимости от общего состояния и возраста субъекта, подлежащего лечению, характера состояния лечения и выбранного активного ингредиента.
Подходящая дозировка лекарственного средства или фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может изменяться в зависимости от таких факторов, как способ получения, способ введения, возраст, масса тела и пол пациентов, патологическое состояние, диета, время введения, способ введения, скорость экскреции и аллергическая реакция, и врачи обычной квалификации могут легко определить и назначить дозировки, эффективные для желаемого лечения или профилактики. Фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления может вводиться в одной или более дозах, например, от одного до четырех раз в день. Фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления может содержать соединения формулы 1 в количестве от 50 до 500 мг, от 50 до 400 мг, от 50 до 300 мг, от 100 до 400 мг, от 100 до 300 мг, от 50 до 200 мг или от 100 до 200 мг, предпочтительно от 50 до 300 мг, более предпочтительно от 50 до 200 мг в расчете на свободную форму.
Лекарственное средство или фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения могут быть получены с использованием фармацевтически приемлемого носителя и/или эксципиента в соответствии со способом, который может легко осуществить специалист в данной области техники, и таким образом его можно получить в виде стандартной лекарственной формы или оно может содержаться в многодозном контейнере. Вышеуказанная лекарственная форма может представлять собой раствор в масле или водной среде, суспензию или эмульсию (эмульсионный раствор), экстракт, порошок, гранулы, таблетку или капсулу и может дополнительно содержать диспергирующий или стабилизирующий агент. Кроме того, фармацевтическую композицию можно вводить в форме суппозиториев, спреев, мазей, кремов, гелей, летучих препаратов или кожных пластырей. Фармацевтическая композиция также может быть получена для введения млекопитающим, более предпочтительно для введения человеку.
Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими и могут быть одним или более, выбранными из наполнителей, антиоксидантов, буферов, бактериостатов, диспергаторов, адсорбентов, поверхностно-активных веществ, связующих веществ, консервантов, разрыхлителей, подсластителей, ароматизаторов, глидантов, регуляторов скорости высвобождения, смачивающих агентов, стабилизаторов, суспендирующих агентов и смазывающих веществ. Кроме того, фармацевтически приемлемые носители могут быть выбраны из солевого раствора, стерильной воды, раствора Рингера, забуференного солевого раствора, раствора декстрозы, раствора мальтодекстрина, глицерина, этанола и их смесей.
В одном варианте осуществления подходящие наполнители включают, но не ограничиваются ими, сахар (например, декстрозу, сахарозу, мальтозу и лактозу), крахмал (например, кукурузный крахмал), сахарный спирт (например, маннит, сорбит, мальтит, эритрит и ксилит), гидролизат крахмала (например, декстрин и мальтодекстрин), целлюлозу или производные целлюлозы (например, микрокристаллическая целлюлоза) или их смеси.
В одном варианте осуществления подходящие связующие вещества включают, но не ограничиваются ими, повидон, коповидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, желатин, камедь, сахарозу, крахмал или их смеси.
В одном варианте осуществления подходящие консерванты включают, но не ограничиваются ими, бензойную кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, хлорбутол, галлат, гидроксибензоат, EDTA или их смеси.
В одном варианте осуществления подходящие разрыхлители включают, но не ограничиваются ими, натрия крахмала гликолят, сшитый поливинилпирролидон, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу или их смеси.
В одном варианте осуществления подходящие подсластители включают, но не ограничиваются ими, сукралозу, сахарин, сахарин натрия, сахарин калия, сахарин кальция, ацесульфам калия или цикламат натрия, маннит, фруктозу, сахарозу, мальтозу или их смеси.
В одном варианте осуществления подходящие глиданты включают, но не ограничиваются ими, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк и тому подобное.
В одном варианте осуществления подходящие смазывающие вещества включают, но не ограничиваются ими, длинноцепочечные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, глицеридный воск или их смеси.
Как используется в настоящем описании, термины «предотвращать», «предупреждение» и «профилактика» относятся к уменьшению или устранению вероятности заболевания.
Как используется в настоящем описании, термины «облегчать», «облегчение» и «смягчение» относятся к облегчению заболевания и/или сопровождающих его симптомов в целом или частично.
Как используется в настоящем описании, термины «лечить», «лечение» и «терапия» относятся к устранению заболевания и/или сопровождающих его симптомов полностью или частично.
Как используется в настоящем описании, термин «субъект» относится к животному, которое является объектом терапии, наблюдения или эксперимента, предпочтительно млекопитающему (такому как приматы (например, человек), крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши и тому подобное), наиболее предпочтительно человеку.
Как используется в настоящем описании, термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству активного соединения или фармацевтической композиции, которое вызывает биологический или медицинский ответ в системе, у животного или человека, включая ослабление симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению, причем указанное количество определяется исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом.
Как используется в настоящем описании, термин «композиция» охватывает продукт, содержащий определенное количество определенного ингредиента, и любой продукт, который прямо или косвенно получен из комбинации определенных количеств определенных ингредиентов.
[Эффект изобретения]
Лекарственное средство и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут эффективно лечить и предотвращать биполярное расстройство, в частности, биполярную манию.
[Краткое описание фигур]
На фиг.1 показаны изменения поведения по сравнению с группой отрицательного контроля, которой вводили носитель, после введения (R)-1-(2-хлорфенил)-(2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты, полученной в примере получения (соединение формулы 2, далее называемое «тестируемое соединение») нормальным мышам и мышам с индуцированной биполярной манией.
На фиг.2 показаны изменения поведения по сравнению с группой отрицательного контроля, которой вводили носитель, после введения соединения положительного контроля вальпроевой кислоты нормальным мышам и мышам с индуцированной биполярной манией.
[Конкретные варианты осуществления для осуществления изобретения]
Далее настоящее изобретение будет объяснено более подробно с помощью демонстрационных примеров. Однако следующие демонстрационные примеры предназначены только для иллюстрации одного или более вариантов осуществления и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример получения: Синтез (R)-1-(2-хлорфенил)-(2-тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты
(R)-1-(2-хлорфенил)-(2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере получения 50 публикации РСТ No. WO 2010/150946.
Пример: Эксперимент фармакологического эффекта для лечения мании на мышиной модели биполярной мании
Самцов мышей ICR массой от 20 до 25 г покупали у Orient Bio и использовали в этом эксперименте. Животных стабилизировали в течение более 4 дней в условиях стандартной температуры (19-25°C), влажности (40-60%), свободного доступа к пище и воде и контролируемого света (освещение с 7 до 19 часов), и затем использовали. 158 мышей разделяли на следующие группы. Соединения, которые вводили мышам в каждой группе, получали растворением их в 30% полиэтиленгликоле 400 (Sigma) и перорально вводили мышам в объеме 10 мл/кг.
Группа нормальных мышей (7-8 мышей на группу)
- Мышам в качестве отрицательной контрольной группы, вводили однократно перорально 30% PEG400 в качестве носителя в дозе 10 мл/кг
- Мышам однократно перорально вводили тестируемое соединение в дозе 3, 10 и 20 мг/кг
- Мышам в качестве группы положительного контроля вводили однократно перорально вальпроевую кислоту в дозе 300 мг/кг
Группа мышей с индуцированной биполярной манией (10-14 мышей на группу, которым вводили комбинацию амфетамина и хлордиазепоксида после введения следующего контрольного соединения и тестируемого соединения)
- Мышам в качестве отрицательной контрольной группы, вводили однократно перорально 30% PEG400 в качестве носителя в дозе 10 мл/кг
- Мышам однократно перорально вводили тестируемое соединение в дозе 3, 10 и 20 мг/кг
- Мышам в качестве группы положительного контроля вводили однократно перорально вальпроевую кислоту в дозе 300 мг/кг
Для определения концентрации соединения положительного контроля и тестируемого соединения нормальным мышам перорально вводили 300 мг/кг вальпроевой кислоты и тестируемое соединение 3, 10 и 20 мг/кг. Через 1 час в течение 30 минут проводили тест открытое поле с использованием оборудования Opto-Varimax (Columbus Instruments, Ohio, USA), и было подтверждено, что поведение в этих группах значительно не уменьшилось по сравнению с группой отрицательного контроля, которой вводили носитель [фиг. 1 и 2: нормальные мыши].
Комбинированный препарат амфетамина 2,5 мг/кг и хлордиазепоксида 2,5 мг/кг вводили мышам внутрибрюшинно для индукции мании, и через 30 минут после введения поведение измеряли в тесте открытое поле в течение 30 минут. Анализ измеренного поведения с помощью одностороннего критерия Стьюдента по сравнению с группой отрицательного контроля, которой вводили только носитель, показал, что поведение значительно увеличилось (р <0,05) [фиг. 1 и 2: контрольная группа с нормальными мышами против контрольной группы мышей с индуцированной биполярной манией]. Следовательно, это было использовано как условие индукции биполярной мании (Arban et al., 2005).
Для подтверждения эффекта положительного контрольного соединения и тестируемого соединения для предотвращения мании в моделях с индуцированной манией (ингибирование повышенного поведения), вальпроевую кислоту 300 мг/кг и тестируемое соединение 3, 10 и 20 мг/кг перорально вводили мышам в каждой группе. Через 30 минут комбинированный препарат амфетамина и хлордиазепоксида вводили внутрибрюшинно. Через 30 минут после внутрибрюшинного введения тест открытое поле проводили в течение 30 минут. Изменения поведения в тестируемой группе по сравнению с группой отрицательного контроля (100%) анализировали помощью однофакторного дисперсионного анализа, который подтвердил эффективность (р <0,05), и результаты показаны на фиг. 1 и 2.
Введение тестируемого соединения мышам с индуцированной манией, снижало поведение в тесте открытое поле по сравнению с группой, получавшей носитель (группа отрицательного контроля) (фиг.1), и особенно в дозах 10 мг/кг или более тестируемого соединения эффективность была такой же или лучше, чем у вальпроевой кислоты при 300 мг/кг (фиг. 2). Тестируемое соединение не влияло на поведение нормальных мышей вплоть до доз 20 мг/кг, тогда как оно значительно уменьшало манию у мышей с идуцированной манией, что указывает на то, что тестируемое соединение может лечить биполярную манию, не влияя на нормальное поведение (фиг. 1).
Исходя из вышеприведенных результатов, было подтверждено, что соединения согласно настоящему изобретению показали достаточный фармакологический эффект для ингибирования усиления поведения на моделях биполярной мании и не влияют на поведение нормальных мышей, и, таким образом, соединения согласно настоящему изобретению можно эффективно применять в качестве лекарственного средства для лечения биполярной мании.