ХЛОРИД 2-[(1Z)-1-(3,5-ДИФЕНИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛ-2(3Н)-ИЛИДЕН)МЕТИЛ]-3,5-ДИФЕНИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛ-3-ИЯ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
2-[(1Z)-1-(3,5-DIPHENYL-1,3,4-THIADIAZOL-2(3H)-YLIDENE)METHYL]-3,5-DIPHENYL-1,3,4-THIADIAZOL-3-IUM CHLORIDE AND SYNTHESIS METHOD THEREOF

Группа изобретений относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новому индивидуальному соединению класса мезоионных гетероциклических систем - хлориду 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия формулы I и способу его получения, которые могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального антимикробного средства.
1
3
1
1
1
2
2
3
2
Описаны перхлораты 5,5'-метиленбис(2-метил(фенил)-3-фенил-1,3,4-оксадиазол-3-ия) III, которые были получены взаимодействием N',N'-дифенилпропандигидразида II с ангидридами уксусной и бензойной кислот (R=Me, Ph). Под действием NaS и аминов RNH (R=Ph, 4-CHPh, CHPh, 1-Naph) происходила трансформация 1,3,4-оксадиазольных циклов в 1,3,4-тиадиазольные и 1,2,4-триазольные с образованием соединений общей формулы IV (X=S, NR). Обработка некоторых соединений IV (X=S, R=Ph; X=NPh, R=Me) водными растворами аммиака или гидроксида натрия приводила к отщеплению одной молекулы хлорной кислоты и получению перхлоратов 2-[(4,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-4-ий-2-ил)метилиден]-4,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ид-4-ия и 5-[(1,4-дифенил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-1-ий-3-ил)метилиден]-2,4-дифенил-3-метил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ид-2-ия соответственно (соединения общей формулы V) [Чуйгук, В.А. Мезоионные метиновые красители бичетвертичных солей дигетероарилметанов - производные 1,3,4-окса(тиа)диазолов и 1,2,4-триазолов / В.А.Чуйгук, А.Г.Немазаный // Украинский химический журнал. - 1984, - №5, - С.519-524]:
Известен перхлорат 2-[(Z)-(3-(2,4-дибромфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(2,4-дибромфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия VII, полученный взаимодействием N'-(2,4-дибромфенил)тиобензгидразида VI с динитрилом малоновой кислоты в уксусной кислоте в присутствии хлорной кислоты. Он же был синтезирован кипячением смеси перхлората 3-(2,4-дибромфенил)-2-метил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия VIII и перхлората 3-(2,4-дибромфенил)-2-метилсульфанил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия X в этаноле в присутствии триэтиламина [Mastalerz, H. A 2-methylthio-3, 5-diaryl-1, 3, 4-thiadiazolim cation; its reactions, and further exploration of the chemistry of 2-alkyl-3, 5-diaryl-1, 3, 4-thiadiazolium cations / H.Mastalerz, T.Mohammad, M.S.Gibson // Canadian Journal of Chemistry. - 1987. - №12. - P.2713-2716]:
К недостаткам приведенных решений относится то, что данными способами невозможно получить хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия, а перхлорат-ионы, играющие роль противоионов у вышеперечисленных соединений, являются фармакологически неприемлемыми. Известно, что, будучи антагонистами иода, они нарушают его обмен в организме человека.
Описан 5-фенил-2-[(5-фенил-3-(2,4-дибромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-2-метил-3-(2,4-дибромфенил)-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол XI, полученный димеризацией 3-(2,4-дибромфенил)-2-метилиден-5-фенил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазола IX in situ [Mastalerz, H. 2-Alkyl-3,5-diaryl-l,3,4-thiadiazolim perchlorates and reactions thereof / H.Mastalerz, M.S.Gibson // Journal of Chemical Society, Perkin Trans. 1.-1983. - №2. - P.245-249].
В литературе описаны 2-алкил-3-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ий-5-тиолаты XIII, обладающие примерно равной активностью с пенициллином G в отношение грамположительных бактерий Staphylococcus aureus и Diplococcus pneumoniae (R=Me, Et, Pr, i-Pr) [Pat. 3337398 U.S. Mesoionic thiadiazole bactericides]:
Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способ получения нового, заявляемого авторами соединения, ни сама структура.
Задачей предлагаемой группы изобретений является создание нового не описанного в литературе соединения - хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия (I), что позволит расширить ассортимент потенциальных антимикробных средств.
Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение нового мезоионного гетероциклического соединения формулы I, которое потенциально может быть использовано в медицине в качестве антимикробного средства; разработка простого способа его синтеза.
Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия N'-фенилтиобензгидразида с незамещенным малонилдихлоридом в соотношении 1:1 в среде безводного неполярного органического растворителя при температуре кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта по схеме:
Способ получения хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.
f
Данные элементного анализа, выход продукта реакции, температура плавления и величина R приведены в табл.1, спектральные характеристики полученного соединения приведены в табл.2 и 3. Величины длин связей, валентных и торсионных углов молекулы приведены в таблицах 4, 5 и 6.
Предлагаемая группа изобретений проиллюстрирована снимком (чертеж) и примерами практического осуществления.
Чертеж - Общий вид молекулы хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия (I).
Пример 1. Получение хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия (I).
В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружают 5,32 г (0,023 моль) N'-фенилтиобензгидразида и 50 мл охлажденного до 10°C безводного бензола в качестве среды, а затем к суспензии добавляют 1,5 мл (0,015 моль) малонилдихлорида.
Реакционную смесь нагревают, через 30 минут в осадок выпадает кристаллический продукт. После 4-часового кипячения реакционную смесь охлаждают и выпавший твердый осадок отфильтровывают и промывают бензолом. Затем желто-коричневый осадок переносят в колбу, добавляют смесь бензола и ацетонитрила и доводят до кипения, затем фильтруют и промывают ацетонитрилом. Осадок сушат и перекристаллизовывают из воды.
f
29
21
4
2
Перекристаллизованный продукт ярко-желтого цвета составляет 4,59 г, 75% от теоретического из расчета на N'-фенилтиобензгидразид. Температура плавления 269-271°C. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в ацетоне в системе хлороформ - метанол 2:1. R=0,87. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: CHClNS. Найдено %: C - 66.16, H - 4.06, Cl - 6.78, N - 10.71, S - 12.29. Вычислено %: C - 66.33, H - 4.03, Cl - 6.75, N - 10.67, S - 12.21.
1
13
Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР H и C, УФ-, ИК-спектроскопией, масс-спектрометрией, а также рентгеноструктурным анализом.
-1
-1
В ИК-спектрах вещества (таблетки КВr) наиболее характеристической является область 1540-1440 см, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям связей C=C и C=N сопряженной системы. Аналогичные колебания C-H связей бензольных колец находятся в диапазоне 3100-3000 см.
УФ-спектр хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия в 96% этаноле имеет 4 максимума поглощения в области длин волн 206.5, 248.5, 352.0 и 433.0 нм.
1
6
3
В спектре ЯМР H полученного соединения в ДМСО-d+CDCl 1:3 присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ7.59-7.73(м, 16H), 8.04 (д, 4Н, J=6.9Hz)) и протона метинового мостика между 1,3,4-тиадиазольными циклами (δ 6.01 с 1H).
13
Спектр ЯМР C этого соединения характеризуется сигналами ядер углерода бензольных колец (δ 125.4-136.2 м.д.), тиадиазольных циклов (δ 162.9 и 168.5 м.д.) и метинового мостика между 1,3,4-тиадиазольными циклами (δ 79.26 м.д.).
+
Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (M=525).
Гетероциклический скелет был однозначно установлен на основании данных рентгеноструктурного анализа. На снимке (чертеж) видно, что фрагмент, включающий оба тиадиазольных цикла с метановым мостиком и фенильные группы в положениях 5 гетероциклов, почти планарен. Максимальные значения двугранных углов в этом фрагменте достигают 5,9 град. Плоскости двух бензольных колец в положениях 3 тиадиазольных циклов повернуты на 76 и 45 градусов относительно плоскостей гетероциклов. Значения длин связей, валентных и торсионных углов находятся в таблицах 4, 5 и 6 соответственно.
Пример 2. Соединение I обладает антимикробной активностью. Определение минимально ингибирующих концентраций (МИК) проводили методом серийных разведений в мясопептонном бульоне в отношении тест-культур микроорганизмов Staphylococcus aureus (штамм 209-P), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans (штамм АТСС 885-635), рекомендованных Государственной Фармакопеей [Государственная Фармакопея СССР. Вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР - 11 изд. доп. - М.: Медицина, 1989. 400 с.]. Исследуемые соединения ограниченно растворяются в воде, поэтому в качестве растворителя использовали 20% раствор ДМСО, не подавляющий роста ни одной из использованных тест-культур в условиях эксперимента. Минимальная ингибирующая концентрация соединения I на E.coli и C.albicans составляет 2 и 13 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 6 мкг/мл, что находится на уровне широко используемых на практике антибиотиков (эдицин - 10-20 мкг/мл, ванкомицин и тейкопланин - 0,3-12,5 мкг/мл).
Получено новое соединение - хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия I, который может быть использован для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального антимикробного средства; разработан простой способ его синтеза.
Таблица 1
Данные элементного анализа, температура плавления, выход и величина R<sub>f</sub> соединения I
№
T. пл., °C
Выход, %
R<sub>f</sub> <sup>a</sup>
Найдено, %
Формула
Вычислено, %
C
H
N
S
Cl
C
H
N
S
Cl
I
269-271
75
0,87
66,16
4,06
10,71
12,29
6,78
C<sub>29</sub>H<sub>21</sub>ClN<sub>4</sub>S<sub>2</sub>
66,33
4,03
10,67
12,21
6,75
Таблица 2
ЯМР <sup>1</sup>H, УФ-, ИК- и масс-спектры соединения I в ДМСО-d<sub>6</sub>+CDCl<sub>3</sub>
№
Спектр ЯМР <sup>1</sup>H (ДМСО-d<sub>6</sub>), δ, м.д.
m/z
УФ спектр, λ<sub>макс</sub>, нм
ИК-спектр, ν, см<sup>-1</sup>
Ar
Другие сигналы
I
7.59-7.73 (м, 16Н), 8.04 (д, 4Н, J=6.9Hz)
6.01 (c, 1H)
525
206.5, 248.5, 352.0, 433.0
1477, 1507, 1546, 1634, 2996, 3054
Таблица 3
Спектр ЯМР <sup>13</sup>C (δ<sub>C</sub>, м. д.) раствора соединения I в ДМСО-d<sub>6</sub>+CDCl<sub>3</sub>
№
1,3,4-тиадиазольный цикл
Het-C<sub>sp2</sub>-Het
Другие сигналы
I
162.9, 168.5
79.26
125.37, 126.56, 126.85, 129.30, 129.71, 130.52, 132.50, 136.18
Таблица 4
Длины связей (d, Å) в молекуле соединения I
Связь
d
Связь
d
N(1)-C(5)
1.346(14)
C(1D)-C(1E)
1.31(5)
N(1)-N(2)
1.377(13)
C(1E)-C(1F)
1.40(3)
N(1)-C(1A)
1.484(18)
C(3A)-C(3F)
1.355(17)
N(2)-C(3)
1.298(16)
C(3A)-C(3B)
1.401(18)
C(3)-C(3A)
1.471(18)
C(3B)-C(3C)
1.37(2)
C(3)-S(4)
1.738(14)
C(3C)-C(3D)
1.39(2)
S(4)-C(5)
1.715(13)
C(3D)-C(3E)
1.34(2)
C(5)-C(6)
1.402(17)
C(3E)-C(3F)
1.42(2)
C(6)-C(7)
1.374(16)
C(11A)-C(11F)
1.347(17)
C(7)-N(11)
1.361(14)
C(11A)-C(11B)
1.350(17)
C(7)-S(8)
1.740(12)
C(11B)-C(11C)
1.394(18)
S(8)-C(9)
1.733(13)
C(11C)-C(11D)
1.37(2)
C(9)-N(10)
1.297(15)
C(11D)-C(11E)
1.38(2)
C(9)-C(9A)
1.473(17)
C(11E)-C(11F)
1.409(18)
N(10)-N(11)
1.372(13)
C(9A)-C(9B)
1.332(19)
N(11)-C(11A)
1.461(16)
C(9A)-C(9F)
1.388(19)
C(1A)-C(1F)
1.33(2)
C(9B)-C(9C)
1.39(2)
C(1A)-C(1B)
1.34(2)
C(9C)-C(9D)
1.36(2)
C(1B)-C(1C)
1.37(3)
C(9D)-C(9E)
1.36(2)
C(1C)-C(1D)
1.42(4)
C(9E)-C(9F)
1.36(2)
Таблица 5
Валентные углы (ω, град) в молекуле соединения I
Угол
ω
Угол
ω
C(5)-N(1)-N(2)
117.7(11)
C(1E)-C(1D)-C(1C)
121(2)
C(5)-N(1)-C(1A)
122.6(10)
C(1D)-C(1E)-C(1F)
117(3)
N(2)-N(1)-C(1A)
119.7(10)
C(1A)-C(1F)-C(1E)
122(2)
C(3)-N(2)-N(1)
109.8(10)
C(3F)-C(3A)-C(3B)
122.1(11)
N(2)-C(3)-C(3A)
121.9(12)
C(3F)-C(3A)-C(3)
120.2(13)
N(2)-C(3)-S(4)
114.1(10)
C(3B)-C(3A)-C(3)
117.5(11)
C(3A)-C(3)-S(4)
124.0(10)
C(3C)-C(3B)-C(3A)
118.5(13)
C(5)-S(4)-C(3)
90.1(6)
C(3B)-C(3C)-C(3D)
119.4(15)
N(1)-C(5)-C(6)
125.4(12)
C(3E)-C(3D)-C(3C)
122.6(14)
N(1)-C(5)-S(4)
108.3(9)
C(3D)-C(3E)-C(3F)
118.6(14)
C(6)-C(5)-S(4)
126.2(9)
C(3A)-C(3F)-C(3E)
118.6(14)
C(7)-C(6)-C(5)
123.8(13)
C(11F)-C(11A)-C(11B)
124.5(14)
N(11)-C(7)-C(6)
125.7(12)
C(11F)-C(11A)-N(11)
118.0(11)
N(11)-C(7)-S(8)
108.1(8)
C(11B)-C(11A)-N(11)
117.3(11)
C(6)-C(7)-S(8)
126.2(10)
C(11A)-C(11B)-C(11C)
117.4(12)
C(9)-S(8)-C(7)
89.3(6)
C(11D)-C(11C)-C(11B)
121.0(13)
N(10)-C(9)-C(9A)
123.3(11)
C(11C)-C(11D)-C(11E)
119.4(15)
N(10)-C(9)-S(8)
115.3(9)
C(11D)-C(11E)-C(11F)
119.9(13)
C(9A)-C(9)-S(8)
121.4(10)
C(11A)-C(11F)-C(11E)
117.6(12)
C(9)-N(10)-N(11)
109.9(9)
C(9B)-C(9A)-C(9F)
118.8(13)
C(7)-N(11)-N(10)
117.3(10)
C(9B)-C(9A)-C(9)
121.0(12)
C(7)-N(11)-C(11A)
125.7(10)
C(9F)-C(9A)-C(9)
120.2(13)
N(10)-N(11)-C(11A)
116.7(9)
C(9A)-C(9B)-C(9C)
121.2(15)
C(1F)-C(1A)-C(1B)
120.0(19)
C(9D)-C(9C)-C(9B)
118.9(17)
C(1F)-C(1A)-N(1)
118.5(16)
C(9E)-C(9D)-C(9C)
121.0(16)
C(1B)-C(1A)-N(1)
121.6(14)
C(9D)-C(9E)-C(9F)
119.1(16)
C(1A)-C(1B)-C(1C)
120(2)
C(9E)-C(9F)-C(9A)
121.0(16)
C(1B)-C(1C)-C(1D)
118(2)
Таблица 6
Торсионные углы (φ, град) в молекуле соединения I
Угол
φ
Угол
φ
C(5)-N(1)-N(2)-C(3)
2.9(13)
N(1)-C(1A)-C(1F)-C(1E)
-170(3)
C(1A)-N(1)-N(2)-C(3)
-177.2(11)
C(1D)-C(1E)-C(1F)-C(1A)
-19(5)
N(1)-N(2)-C(3)-C(3A)
-179.8(9)
N(2)-C(3)-C(3A)-C(3F)
-6.8(17)
N(1)-N(2)-C(3)-S(4)
-2.3(12)
S(4)-C(3)-C(3A)-C(3F)
175.9(10)
N(2)-C(3)-S(4)-C(5)
1.0(9)
N(2)-C(3)-C(3A)-C(3B)
177.0(11)
C(3A)-C(3)-S(4)-C(5)
178.5(10)
S(4)-C(3)-C(3A)-C(3B)
-0.2(15)
N(2)-N(1)-C(5)-C(6)
-178.0(10)
C(3F)-C(3A)-C(3B)-C(3C)
4.2(19)
C(1A)-N(1)-C(5)-C(6)
2.1(17)
C(3)-C(3A)-C(3B)-C(3C)
-179.7(12)
N(2)-N(1)-C(5)-S(4)
-2.1(11)
C(3A)-C(3B)-C(3C)-C(3D)
-3(2)
C(1A)-N(1)-C(5)-S(4)
178.1(9)
C(3B)-C(3C)-C(3D)-C(3E)
3(3)
C(3)-S(4)-C(5)-N(1)
0.6(8)
C(3C)-C(3D)-C(3E)-C(3F)
-2(2)
C(3)-S(4)-C(5)-C(6)
176.5(10)
C(3B)-C(3A)-C(3F)-C(3E)
-4.0(19)
N(1)-C(5)-C(6)-C(7)
178.5(11)
C(3)-C(3A)-C(3F)-C(3E)
-180.0(12)
S(4)-C(5)-C(6)-C(7)
3.3(17)
C(3D)-C(3E)-C(3F)-C(3A)
3(2)
C(5)-C(6)-C(7)-N(11)
-174.1(10)
C(7)-N(11)-C(11A)-C(11F)
41.4(16)
C(5)-C(6)-C(7)-S(8)
4.4(17)
N(10)-N(11)-C(11A)-C(11F)
-131.7(11)
N(11)-C(7)-S(8)-C(9)
-3.3(7)
C(7)-N(11)-C(11A)-C(11B)
-135.9(11)
C(6)-C(7)-S(8)-C(9)
178.0(10)
N(10)-N(11)-C(11A)-C(11B)
51.0(14)
C(7)-S(8)-C(9)-N(10)
1.2(8)
C(11F)-C(11A)-C(11B)-C(11C)
4.7(18)
C(7)-S(8)-C(9)-C(9A)
-178.0(9)
N(11)-C(11A)-C(11B)-C(11С)
-178.2(10)
C(9A)-C(9)-N(10)-N(11)
-179.5(10)
C(11A)-C(11B)-C(11C)-(11D)
-1.9(19)
S(8)-C(9)-N(10)-N(11)
1.4(11)
C(11B)-C(11C)-C(11D)-C(11E)
-2(2)
C(6)-C(7)-N(11)-N(10)
-176.3(10)
C(11C)-C(11D)-C(11E)-C(11F)
4(2)
S(8)-C(7)-N(11)-N(10)
5.0(11)
C(11B)-C(11A)-C(11F)-C(11E)
-3.1(18)
C(6)-C(7)-N(11)-C(11A)
10.7(17)
N(11)-C(11A)-C(11F)-C(11E)
179.9(10)
S(8)-C(7)-N(11)-C(11A)
-168.1(9)
C(11D)-C(11E)-C(11F)-C(11A)
-1.4(18)
C(9)-N(10)-N(11)-C(7)
-4.3(12)
N(10)-C(9)-C(9A)-C(9B)
176.5(12)
C(9)-N(10)-N(11)-C(11A)
169.4(9)
S(8)-C(9)-C(9A)-C(9B)
-4.4(17)
C(5)-N(1)-C(1A)-C(1F)
-76(2)
N(10)-C(9)-C(9A)-C(9F)
-2.8(18)
N(2)-N(1)-C(1A)-C(1F)
104.5(19)
S(8)-C(9)-C(9A)-C(9F)
176.3(11)
C(5)-N(1)-C(1A)-C(1B)
104.1(15)
C(9F)-C(9A)-C(9B)-C(9C)
-1(2)
N(2)-N(1)-C(1A)-C(1B)
-75.8(17)
C(9)-C(9A)-C(9B)-C(9C)
180.0(14)
C(1F)-C(1A)-C(1B)-C(1C)
-2(3)
C(9A)-C(9B)-C(9C)-C(9D)
2(3)
N(1)-C(1A)-C(1B)-C(1C)
178.2(15)
C(9B)-C(9C)-C(9D)-C(9E)
-2(3)
C(1A)-C(1B)-C(1C)-C(1D)
3(3)
C(9C)-C(9D)-C(9E)-C(9F)
-1(3)
C(1B)-C(1C)-C(1D)-C(1E)
-13(4)
C(9D)-C(9E)-C(9F)-C(9A)
2(3)
C(1C)-C(1D)-C(1E)-C(1F)
20(5)
C(9B)-C(9A)-C(9F)-C(9E)
-2(2)
C(1B)-C(1A)-C(1F)-C(1E)
10(4)
C(9)-C(9A)-C(9F)-C(9E)
177.8(14)