СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО СПАЕЧНОГО ПРОЦЕССА ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА
METHOD OF PREVENTION OF POSTOPERATIVE ADHESIVE PROCESS OF PELVIC ORGANS

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии и может быть использовано для профилактики образования послеоперационных спаек после перенесенных операций на органах малого таза.
Одной из актуальных проблем в гинекологической хирургии является спаечный процесс в малом тазу у женщин. По данным литературы, частота образования спаек после гинекологических операций колеблется от 55 до 100% (Верткин А.Л. и др. Коморбидность. Клиническая медицина. 2012; 10, С. 10). Последствия спаечного процесса экономически весьма обременительны для здравоохранения любой страны. Так, уровень затрат на лечение осложнений, вызванных спайками, только в США составляет около 1,3 млрд. долларов в год, а число ежегодных госпитализаций для выполнения адгезиолизиса превышает 303 тысячи (Луцевич О.Э., Акимов В.П., Ширинский В Г., Бичев А.А. Спаечная болезнь брюшины: современный взгляд на патогенез и лечение. Хирургия. 2017; 10:100-108). Поэтому поиск эффективных методов предотвращения спаек для современного здравоохранения является одной из приоритетных задач.
Несмотря на разнообразные попытки решить проблему спаек, ни один из существующих в настоящее время подходов не позволяет получить полностью удовлетворяющий целям конечный результат.
Уровень техники
Ключевую основу патогенеза спаечного процесса составляет тканевая организация фибринового матрикса, сформированного в результате интраперитонеальной экссудации свободного фибрина, активная фаза которой начинается уже через 12 часов после повреждения брюшины. Если фибриновый матрикс разрушен в первые 3 дня с момента своего формирования, то поврежденная зона брюшины покрывается нормальными мезотелиоцитами и заживление происходит без спаек. Критичными являются 5-6 сутки после повреждения, когда запускается процесс ангиогенеза, а количество макрофагов, достигнув пика, начинает явно снижаться на поверхности раны. Уровни активного TGF-β1 и VEGF в это время повышаются параллельно воспалительному ответу, связанному с тканевым ремоделированием, которое ведет к структурной стабилизации спайки (Cahill R.A., Wang J.H,. Soohkai S., Redmond H.P. Mast cells facilitate local VEGF release as an early event in the pathogenesis of postoperative peritoneal adhesions. Surgery 2006; 140(1): 108-112). Для понимания стратегии выбора средств ограничения формирования спаек важно учитывать данные аспекты.
Подходы в хирургической технике с целью предупреждения спаек направлены на уменьшение травмы брюшины, связанной с вмешательством, путем минимизации манипуляций с тканями и выполнения тщательного гемостаза (De Wilde R. L.,  Koninckx P. R., Lundorff P., Lower A.M., Wattiez A., Mara M., Wallwiener M. The Anti-Adhesions in Gynecology Expert Panel (ANGEL). Prevention of adhesions in gynaecological surgery: the 2012 European field guideline. Gynecol. Surg. 2012; 9(4): 365-368.). Наиболее эффективным и безопасным методом разъединения спаек является использование ультразвукового скальпеля «Harmonic» фирмы «Ethicon Endo-Surgery» (Poland). Ультразвук по сравнению с электрокоагуляцией оказывает более щадящее действие на органы, одновременно выполняется кавитация, коагуляция, диссекция тканей, что предупреждает некроз тканей, повреждение мелких кровеносных сосудов и способствует более быстрому восстановлению клеточной структуры органа. Доказано, что при рассечении тканей ультразвуковым скальпелем глубина некроза, выявленная гистологически по коагуляции белка, не превышает 2,0 мм. (Бычков С.А., Усенко Л.В., Скалозуб Т.Е. Лапароскопическая холецистэктомия у больных, ранее перенесших оперативные вмешательства на органах брюшной полости. Вестник Харьковского национального университета имени В.Н. Каразина. Серия медицина. 2008; 16 (831): 36-40).
Недостатком данного метода является отсутствие воздействия непосредственно на процесс спайкообразования.
В настоящее время наиболее перспективным направлением является применение «барьерных» средств, разделяющих поврежденные поверхности во время их восстановления. Большую популярность в РФ для профилактики спаечного процесса приобрело противоспаечное средство «Мезогель» на основе природного полимера карбоксиметилцеллюлозы (производитель ООО «Линтекс», Россия, регистрационное удостоверение № ФСР 2010/08895 от 27. 04. 2018 г.). «Мезогель» представляет собой бесцветный вязкий прозрачный гель однородной структуры. Преимущества «Мезогеля»: оптимальное соотношение цена/объем геля; не вызывает аллергические реакции, не токсичен, не является питательной средой для микроорганизмов; не содержит белковых компонентов и продуктов животного происхождения; в организме распадается на естественные продукты: воду и углекислый газ; полностью выводится из организма через 24 - 28 дней. «Мезогель» адаптирован для использования при лапароскопии (упакован в шприц с аппликатором для введения). В исследованиях по применению «Мезогеля» отмечено удобство, отсутствие серьезных побочных эффектов, а также эффективность в сочетании с лапароскопическим адгезиолизисом (Вербицкий Д.А. Современные подходы к предотвращению спаечного процесса после операций на брюшной полости / Вербицкий Д.А, Леванович В.В. // Материалы второго Российского конгресса "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" - М.: Медпрактика-М, 2003. - С. 400-401.).
При всех достоинствах данного способа к его недостаткам необходимо отнести угнетение гуморального и клеточного форм иммунного ответа, функциональную активность нейтрофилов периферической крови и отсутствие влияния на функцию перитонеальных макрофагов.
Также одним из способов снижения риска развития послеоперационного спаечного процесса и улучшение исходов хирургического лечения в целом является применение мультимодальной стратегии ускоренного восстановления «Fast Track», заключающейся в проведении в послеоперационном периоде следующего комплекса: раннее удаление катетера, ранняя активизация (со 2-ых суток после операции), раннее энтеральное питание, стимуляция перистальтики в первые 4-5 дней после операции, до наступления регенерации мезотелия брюшины (Ахметзянов Ф.Ш., Егоров В.И., Анхимова Л.Е. Спаечный процесс как проблема абдоминальной оперативной онкологии. Сибирский онкологический журнал. 2018; 17 (2): 95-103.-doi: 10.21294/1814-4861-2018-17-2-95- 103; Kehlet, H. The surgical stress response: should it be prevented? / H. Kehlet // Can J. Surg. - 1991. - No 34. - P. 565-567). Доказано, что сочетанное использование противоспаечных средств и основных элементов «Fast Track» позволяет достичь более существенной эффективности в превенции развития послеоперационного спаечного процесса. (Лаврешин П.М., Гобеджишвили В.К., Гобеджишвили В.В., Кочкаров Э.В., Байчоров X.М. Прогнозирование и профилактика развития внутрибрюшных спаек после аппендэктомии // Современные проблемы науки и образования. 2018; 1:63-66).
Недостаток данного метода заключается в том, что вышеуказанные мероприятия не воздействует на патогенетические механизмы образования спаек, и, следовательно, не исключают образование послеоперационного спаечного процесса.
Перспективным направлением профилактики послеоперационного спаечного процесса является использование иммуномодулирующего средства «Деринат» в послеоперационном периоде с целью воздействия на иммунный статус организма. «Деринат» (производитель «Техномедсервис ФП ЗАО», Россия, регистрационное удостоверение Р №002916/02 от 18.08.2008 г.) - это натриевая соль ДНК, деполимеризованная ультразвуком до частиц с молекулярной массой 270-500 кД в 0,1% растворе хлорида натрия. Препарат получают из молок осетровых и лососевых рыб. Его гиперхромный эффект - не менее 37%, содержание белка - не более 1,5%, что свидетельствует о его малой антигенной активности. Отличительная особенность «Дерината» - его органонезависимость, то есть фармакодинамика не зависит от характера органа-мишени. Важная особенность препарата его способность накапливаться в клетках, находящихся в экстремальных метаболических условиях (в частности, при гипоксии). В настоящее время «Деринат» достаточно широко и успешно используется в хирургической практике. Его применение позволило добиться значительных успехов в лечении целого ряда больных с тяжелой хирургической патологией (Применение Дерината в хирургии: Пособие для врачей / Под ред. Э.Н. Каплиной и В.Н. Чернова. - Тверь.: Триала, 2008. - 64 с.). Так, известен способ профилактики послеоперационных спаек, валидизированный на животных, заключающийся в комбинированном применении противоспаечного средства «Мезогель» (вводится внутрибрюшинно в конце операции) и иммуномодулятора «Деринат» (вводится внутримышечно через 24 часа после операции) (Лазаренко В.А., Бежин А.И., Липатов В.А., Гомон М.С, Локтионов А.Л., Жуковский В.А. Коррекция нарушений иммунитета при экспериментальном спаечном процессе брюшной полости с использованием дерината и лонгидазы. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2010; 3:37-43).
Однако данный способ не позволяет коррегировать дисбаланс иммунной системы больных перед оперативным вмешательством, не влияет на течение раневого процесса, не предотвращает нарушение взаимодействия между ангиогненными, фибринолитическими и фибриногенными факторами и, как следствие, не способствует определяет развитие спаек.
Также известен способ предоперационной эндоскопической подготовки деринатом больных с осложненной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, заключающийся в введении в периульцерозную зону 2 мл Дерината, отступя 2 см от краев язвы, дополнтьельно его вводят в зоне предполагаемой для анастамоза культи желудка в субмукозный слой передней и задней стенок по большой кривизне тела желудка в дозе 2 мл, курс лечения составляет 2-3 сеанса с интервалом 3 дня (Плечев В.В., Гирфанов И.Ф., Шилов С.Л. Патент RU 2279881 C1 «Способ предоперационной эндоскопической подготовки деринатом больных с осложненной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки»).
Недостаток данного метода заключается в том, что вышеуказанный способ введения препарата не позволяет влиять на системный иммунитет, не повышает резистентность организма к инфекции, не оказывает ингибирующее действие на процессы неоангиогенеза в области оперативного вмешательства и, следовательно, не снижает риск развития формирования спаечного процесса.
Наиболее близким аналогом является способ профилактики спаечного процесса при лапароскопических оперативных вмешательств на органах малого таза, включающий в себя в интраоперационном периоде выполнение разъединения спаек с использованием биполярных ножниц Karl Storz, в конце операции орошение органов малого таза стерильным 0,02% водным раствором декаметоксина и введение 10 мл раствора в позадиматочное пространство, в раннем послеоперационном периоде - со 2-ых суток после операции внутримышечное введение иммуномодулирующего препарата «Галавит» 100 мг, 1 раз в день в течение 5 дней с последующим переходом 1 раз в 2 день в течение 10 дней (Рыбалка А.Н., Сулима А.Н., Аникин С.С, Алексеев А.А. Перитонеальные тазовые спайки у женщин репродуктивного возраста: диагностика и тактика лечения. Таврический медико-биологический вестник. 2015; 18 (1): 113-116).
Недостаток данного метода заключается в том, что вышеуказанный способ не позволяет замедлить вторичную альтерацию, не оказывает своевременного коррегирующего эффекта на функциональную активность фибробластов и их количественные показатели, что ослабляет феномен фиброклазии и, следовательно, не снижает риск развития формирования спаечного процесса.
Решаемой технической проблемой является предотвращение развития спаечного процесса органов малого таза у пациенток после выполненных лапароскопических операций на органах малого таза.
Раскрытие сущности изобретения
Достигаемыми техническими результатами являются: снижение вероятности развития спаечного процесса после выполненных лапароскопических операций на органах малого таза, восстановление репродуктивной функции женщин, повышение уровня качества жизни.
Указанные результаты достигаются за счет единовременного патогенетического воздействия на основные звенья спайкообразования: инфламацию, пролиферацию и неоангиогенез.
Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается за счет следующей совокупности существенных признаков:
в течение 4 дней перед операцией внутримышечно вводят иммуномодулирующий препарат «Деринат» по 5 мл 1,5% раствора каждые 24 часа, что способствует повышению неспецифической резистентности организма, активации клеточно-гуморального звеньев иммунитета, регуляции гемопоэза и стимуляции дренажно-дезинтоксикационной функции организма в целом. Предлагаемая доза Дерината и схема введения позволяет пролонгировать терапевтический эффект, обеспечивает поддержание стабильной концентрации средства в тканях и органах в течение суток и является оптимальной для профилактики развития спаечной болезни.
В интраоперационном периоде разъединяют спайки посредством ультразвукового скальпеля «Harmonic», затем вводят с помощью шприца в брюшную полость вводят средство «Мезогель» из расчета 2,4 мл/кг веса, что способствует снижению количества спаек в малом тазу, их распространенности и плотности, ослаблению выраженности болевого синдрома в послеоперационном периоде. Предлагаемый объем введения средства « Мезогель» является оптимальным количеством, необходимым для покрытия поверхности брюшины при гинекологических операциях.
Через 24 часа после операции внутримышечно вводят иммуномодулирующий препарат «Деринат», затем по 5 мл 1,5% раствора каждые 24 часа в течение 10 дней, что способствует повышению иммунологической резистентности организма, снижению секреции провоспалительных цитокинов, простагландинов и деполимеризации фибрина, резорбции фибробластами коллагеновых волокон и, как следствие, обеспечивает «топический управляемый фибриногенез».
Предлагаемая доза Дерината и схема введения позволяет повысить терапевтический эффект и сократить продолжительность лечения, обеспечивает поддержание стабильной концентрации средства в тканях и органах в течение суток и является оптимальной для активации клеточно-гуморального иммунитета.
Таким образом, способ профилактики послеоперационного спаечного процесса органов малого таза включает комбинированное применение ультразвукового скальпеля «Harmonic» для рассечения спаек, барьерного противоспаечного средства «Мезогель», который вводится в интраоперационном периоде и иммуномодулятора - препарата «Деринат», последний вводится на протяжении 4 дней до операции и 10 дней после операции.
Учитывая, что значимыми факторами послеоперационного спайкообразования является собственно травматизация брюшины и объем кровопотери во время выполнения операции, использование ультразвукового скальпеля «Harmonic» позволяет минимизировать термическое повреждение тканей и мелких кровеносных сосудов, усилить гемостатический эффект, ускорить регенерацию тканей, снижая тем адгезиогенный эффект.
Процесс восстановления мезотелия поврежденной брюшины и закладка процесса спайкообразования составляет 3 дня после операции, что обусловлено местной ишемией, скоплением полиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов, фибрина и фибробластов. Введение «Мезогеля» способствует предотвращению механического контакта между серозными поверхностями в течение 3 дней, за счет чего происходит независимое мезотелиальное заживление каждой травмированной перитонеальной поверхности. Препарат «Деринат» оказывает модулирующее действие на клеточное, гуморальное звенья иммунной системы и неспецифическую резистентность организма, что приводит к оптимизации иммунных реакций; стимулирует репаративные и регенеративные процессы.
Таким образом, комбинированное применение ультразвукового скальпеля «Harmonic», мезогеля и дерината создает эффект синергии, способствуя нормализации функциональной активности фибробластов, предотвращает чрезмерную выработку молекул коллагена в зоне повреждения.
Осуществление изобретения
1. В предоперационном периоде:
На протяжении 4 дней перед операцией назначается введение иммуномодулирующего препарата «Деринат» внутримышечно, по 5 мл 1,5% раствора каждые 24 часа, что лимитирует уровень оксидантного стресса, риск ишемизации тканей и органов, а также предотвращает чрезмерную патологическую пролиферацию (урегулирует процессы дифференцировки фибробластов в премиофибробласты, активно продуцирующие коллаген), что приводит к физиологичной организации межклеточного матрикса.
2. В интраоперационном периоде:
1 этап - выполняется разъединение спаек с использованием ультразвукового скальпеля «Harmonic» фирмы «Ethicon Endo-Surgery» (Poland), что способствует ограничению выраженности воспалительного ответа путем ингибиции коагуляционных реакций и активизации фибринолиза;
2+
2 этап - в конце операции в брюшную полость с помощью шприца вводится средство «Мезогель» из расчета 2,4 мл/кг веса, что способствует разобщению десерозированных поверхностей путем гидрофлотации, адсорбции ионов Са на раневых поверхностях, снижению интенсивности полимеризации фибрина, а также ускоряет формирование и созревание грануляционной ткани, стимулирует регенерацию, усиливая в целом пролиферативные процессы.
3. В послеоперационном периоде: Через 24 часа после операции назначается введение иммуномодулирующего препарата «Деринат» внутримышечно, по 5 мл 1,5% раствора каждые 24 часа в течение 10 дней, что нормализует или коррегирует показатели иммунной реактивности, функциональной активности нейтрофилов и перитонеальных макрофагов.
Для подтверждения достижения указанных выше результатов, были проведены исследования на 3-х группах пациенток (таблица).
Исследования по эффективности разработанного способа показали, что у пациенток, профилактику послеоперационного спаечного процесса которых осуществляли с помощью комбинированного применения ультразвукового скальпеля «Harmonic» для рассечения спаек, барьерного противоспаечного средства «Мезогель» и иммуномодулятора «Деринат» в пред- и послеоперационном периоде (1-я группа), уровень оксипролина (маркер, отражающий обмен коллагена) в плазме крови через 3 суток после операции был статистически значимо ниже по сравнению с группой, в которой применяли ультразвуковой скальпель «Harmonic» для рассечения спаек, барьерное противоспаечное средство «Мезогель» и иммуномодулятор «Деринат» в послеоперационном периоде (2-я группа) и по сравнению с группой, в которой применяли ультразвуковой скальпель «Harmonic» для рассечения спаек, барьерное противоспаечное средство «Мезогель» и иммуномодулятор «Деринат» на протяжении 4 дней перед операцией в/м по 2 мл 1,5% раствора каждые 24 часа и через 24 часа после операции в/м по 5 мл 1,5% раствора каждые 24 часа в течение 10 дней (3-я группа) (р=0,044, р=0,001 соответственно).
Послеоперационный спаечный процесс через 6 месяцев регистрировался у 31,4% пациенток 1-й группы, что в 1,8 раза ниже по сравнению со 2-й группой (у 56,2% пациенток, р=0,003) и в 2,2 раза ниже по сравнению с 3-й группой (у 69,1% пациенток, р=0,001).
Восстановление фертильной функции через 6 месяцев наблюдалось у 66,9%, 45,4% и 36,1% пациенток соответственно (р<0,001).
Оценка качества жизни в отдаленном послеоперационном периоде (через 12 месяца) по данным опросника SF-36 показала, что у пациенток 1-й группы итоговый показатель качества жизни статистически значимо превышал значение во 2-й и 3-й группе - 88,4±3,0 против 73,4±2,0 (р=0,033) и 68,7±1,8 баллов (р=0,003) соответственно.
Пример 1. Пациентка М., 31 год, поступила в КММЦ имени Святителя Луки с жалобами на ненаступление беременности в первом браке в течение 2 лет. Из анамнеза: два года назад аппендэктомия с дренированием брюшной полости по поводу острого аппендицита. На основании данных анамнеза, жалоб, лабораторных и клинических исследований, УЗИ органов малого таза был поставлен диагноз: основной - Женское бесплодие первичное, трубного происхождения (N97.1); сопутствующий - Тазовые перитонеальные спайки (N73.6). Периоперационное ведение согласно концепции "Fast Track".
Пациентке в предоперационном периоде за 4 дня до операции назначен иммуномодулятор «Деринат» по вышеописанной методике, выполнена лапароскопия, сальпингоовариоадгезиолизис с использованием ультразвукового скальпеля «Harmonic», интраоперационно введено барьерное противоспаечное средство «Мезогель» и в послеоперационном периоде через 24 часа после операции назначен иммуномодулятор «Деринат» по вышеописанной методике. Интраоперационных и послеоперационных осложнений не наблюдалось. Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии на 3-й сутки после операции.
В отдаленном послеоперационном периоде (через 6 месяцев после выполненной операции) по данным контрольного УЗИ органов малого таза У3-признаков спаечного процесса не наблюдалось. Показатели качества жизни соответствовали средним популяционным значениям. Через 8 месяцев после выполненной операции у пациентки наступила беременность в естественном цикле, что подтверждает эффективность предложенного способа.
Пример 2. Пациентка А., 29 лет, поступила в КММЦ имени Святителя Луки с жалобами на ненаступление беременности в первом браке в течение 3 лет. Из анамнеза: первые роды закончились операцией кесарево сечения по поводу дистресса плода. На основании данных анамнеза, жалоб, лабораторных и клинических исследований, УЗИ органов малого таза был поставлен диагноз: основной - Женское бесплодие вторичное, трубного происхождения (N97.1); сопутствующий - Тазовые перитонеальные спайки (N73.6). Послеоперационный рубец матки (034.2). Периоперационное ведение согласно концепции "Fast Track".
Пациентке в предоперационном периоде за 4 дня до операции назначен иммуномодулятор «Деринат» по вышеописанной методике, выполнена лапароскопия, сальпингоовариоадгезиолизис с использованием ультразвукового скальпеля «Harmonic», интраоперационно введено барьерное противоспаечное средство «Мезогель» и в послеоперационном периоде через 24 часа после операции назначен иммуномодулятор «Деринат» по вышеописанной методике. Интраоперационных и послеоперационных осложнений не наблюдалось. Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии на 3-й сутки после операции.
В отдаленном послеоперационном периоде (через 6 месяцев после выполненной операции) по данным контрольного УЗИ органов малого таза У3-признаков спаечного процесса не регистрировалось. Показатели качества жизни соответствовали средним популяционным значениям. Через 7 месяцев после выполненной операции у пациентки наступила беременность в естественном цикле, что подтверждает эффективность предложенного способа.