Устройство для кросслинкинга роговицы

Предлагаемая полезная модель относится к медицине, а именно к офтальмологии и предназначена для проведения ультрафиолетового кросслинкинга роговицы при различных кератопатиях.
Как известно, кератопатии, приводящие к изменениям структуры роговицы, нарушениям ее трофики и снижению зрительных функций, являются важной медико-социальной проблемой офтальмологии [Whitcher J.P., Srinivasan М., Upadhyay M.P. Corneal blindness: a global perspective. Bull. World Health Organ. 2001; 79:214-221]. Эффективным подходом к лечению одного из наиболее распространенных дегенеративных заболеваний роговицы - кератоконуса и других кератэктазий является коллагеновый кросслинкинг, который применяется для биомеханической стабилизации роговицы. Кросслинкинг - полимеризация фибрилл стромы, увеличение количества интра- и интерфибриллярных ковалентных связей в коллагеновых структурах - может происходить под влиянием фотодинамических реакций взаимодействия ультрафиолета А (УФА) и раствора рибофлавина и, как следствие, кратковременного активного высвобождения свободных радикалов атомарного кислорода, стимулирующих поперечное сшивание коллагеновых структур. В результате лечебного фотохимического и фотофизического воздействия и образования поперечных сшивок строма уплотняется и становится прочнее, повышается ее протеолитическая устойчивость и улучшается прозрачность [Wollensak G., Iomdina Е. Long-term biomechanical properties of rabbit cornea after photodynamic collagen crosslinking. Acta Ophthalmologica Scandinavica. 2009:87(1):48-51. Бикбов M.M., Халимов A.P., Усубов Э.Л. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы. Вестник РАМН. 2016; 71(3):224-32]. Данная неинвазивная технология характеризуется безопасностью для глубжележащих - внутренних структур глазного яблока - хрусталика, сетчатки др., поскольку практически вся доза УФА поглощается рибофлавином в строме роговицы [Wollensak G. Iomdina E., Dittert D.-D. Herbst H. Wound Healing in the rabbit cornea after corneal collagen-crosslinking using riboflavin and UVA. Cornea. 2007; 26: 600-5].
Кроме того, установлено, что УФА+рибофлавин кросслинкинг обладает бактерицидным и бактериостатическим действием в отношении широкого спектра патогенных микроорганизмов, что дает основание для его применения при лечении воспалительных заболеваний роговицы - кератитов бактериальной этиологии [Makdoumi K. UVA-Riboflavin photochemical therapy of bacterial keratitis: a pilot study. Graefs Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2012; 250:95-102]. Действительно, показано, что кроме биомеханического эффекта (упрочнения роговицы), при УФА кросслинкинге высокий индуцированный уровень оксидативного стресса - интенсивное образование активных форм кислорода в течение короткого периода времени - необратимо разрушает ДНК и клеточные мембраны патогенных микроорганизмов, присутствующих в роговице, останавливая их репликацию [Makdoumi K.,  Photodynamic UVA-riboflavin bacterial elimination in antibiotic resistant bacteria. Clin. Exp. Ophthalmol. 2016; 44 (7 Sep.): 582-6]. В связи с этим в последнее время появились публикации, описывающие успешное применение УФА кросслинкинга для лечения язвенных поражений роговицы, в том числе устойчивых к антибактериальной терапии [Tabibian D., Richoz О., Hafezi F. PACK-CXL: Corneal cross-linking for treatment of infectious keratitis. J. Ophthalmic Vis. Res. 2015; 10:77-80; Нероев В.В., Петухова А.Б., Данилова Д.Ю., Селиверстова К.Е., Гундорова РА. Кросслинкинг роговичного коллагена в лечении трофических и бактериальных язв роговицы. Рос. Мед. журнал. 2013; 2:25-28; Said D.G., Elalfy M.S., Gatzioufas Z., et al. Collagen cross-linking with photoactivated riboflavin (PACK-CXL) for the treatment of advanced infectious keratitis with corneal melting. Ophthalmology. 2014 Jul; 121(7):1377-82].
Согласно стандартному протоколу проведения кросслинкинга при кератоконусе УФА воздействию в течение 30 минут подвергается центральная зона роговицы, для чего используется стационарная установка, содержащая светодиодные источники излучения [Wollensak G., Spoerl Е., Seller Т. Am J Ophthalmol. 2003 May; 135(5):620-7. Riboflavin/ultraviolet-a-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus].
В то же время при ограниченных язвах роговицы, а также перилимбальных кератэктазиях - краевой пеллюцидной дегенерации, ятрогенных кератэктазиях после кераторефракционных вмешательств (ЛАЗИК и др.) - более целесообразным и безопасным подходом был бы локальный кросслинкинг именно пораженной зоны.
2
Известно устройство для проведения кросслинкинга склеры в экваториальной области и в области заднего полюса глаза (патент RU на полезную модель 161372 от 29.03.2016] для кросслинкинга склеры в области экватора и заднего полюса глаза в эксперименте на кроликах, которое принято за ближайший аналог. Данное светодиодное устройство (длина волны УФА излучения 370 нм и мощность излучения 3 мВт/см соответствуют стандартному Дрезденскому протоколу кросслинкинга) имеет мобильный наконечник с оптоволоконным выводом, который можно использовать в ручном режиме для локального воздействия на пораженную зону склеры.
Это устройство, использованное для лечения заболеваний глаз животных, в отличие от традиционно применяющегося в офтальмологической практике у людей стационарного аппарата, более удобно в применении, поскольку позволяет в ручном режиме воздействовать на заинтересованные патологические участки роговицы.
Однако данное устройство не является полностью ручным (портативным), поскольку светодиодный источник УФА излучения, доставляемого через оптоволоконный вывод, располагается в отдельном стационарном блоке. Кроме того, недостатками устройства является отсутствие возможности предустановки необходимого режима и времени УФА воздействия, его регулировки, а также визуальной и звуковой индикации текущего режима работы. Кроме того, конструкция устройства дает возможность формировать зону (пятно) УФА воздействия только одного диаметра (3 мм), что не позволяет равномерно обработать зону поражения большего размера или, наоборот, подвергает УФА воздействию здоровые участки роговицы, окружающие зону поражения меньшего размера.
Задачей предлагаемого устройства является разработка портативного усовершенствованного устройства для УФА кросслинкинга роговицы.
Техническим результатом предлагаемого устройства является возможность выбора нужного режима кросслинкинга и контроля его проведения, что обеспечивает повышение эффективности и доступности лечения, а также удобство использования.
Технический результат достигается за счет того, что светодиодный источник соединен с блоком управления и индикации, задающим режимы и время воздействия, а в состав этого блока входят управляющий микроконтроллер, управляющие кнопки, дисплей и излучатель звука, при этом блок управления и индикации соединен через блок питания с источником сетевого напряжения, а светодиодный источник снабжен насадкой, обеспечивающей формирование светового пятна с возможностью замены для формирования пятна различного диаметра.
На фиг. 1 приведена функциональная схема устройства для проведения ультрафиолетового кросслинкинга роговицы (1), где 2 - блок управления и индикации, 3 - блок питания, 4 - источник сетевого напряжения, 5 - ультрафиолетовый светодиод с длиной волны 370±5 нм, 6 - сменная насадка, 7 - управляющие кнопки, 8 - дисплей, 9 - звуковой излучатель, 10 - управляющий микроконтроллер, 11 - роговица пациента.
Поскольку устройство является ручным, оно характеризуется небольшими габаритами блока управления: длина - 180±10 мм, ширина - 26±4 мм, высота - 26±4 мм. Масса устройства составляет не более 80 г.
На фиг. 2 представлен вид устройства.
2
Устройство работает следующим образом. Электропитание на устройство (1) подается от источника сетевого напряжения (4) через блок питания (3) на блок управления и индикации (2). Блок управления и индикации с помощью управляющих кнопок (7) позволяет задавать режимы и корректировать время воздействия. Звуковая и визуальная индикация устройства (1) обеспечивается звуковым излучателем (9) и дисплеем (8), соответственно. Управляющий микроконтроллер служит для подачи сигналов управления на все функциональные модули блока управления и индикации, и для активации/деактивации излучения ультрафиолетового светодиода (5). С целью фокусировки на поверхности роговицы (11) светового пятна различного диаметра, сменная насадка (б) фиксируется универсальным способом в устройстве (1) и выбирается врачом-офтальмологом в зависимости от размера пораженного участка роговицы. С целью обеспечения безопасности в составе блока управления и индикации (4) присутствует схема защиты, ограничивающая ток, проходящий через светодиод (5). При превышении предельно допустимого значения тока, срабатывает схема защиты, что приводит к ограничению плотности мощности УФА-воздействия до значения 3 мВт/см, указанного в Стандартном (Дрезденском) протоколе проведения УФА-кросслинкинга.
При подключении вилки блока питания к источнику сетевого напряжения и переводе сетевого переключателя в положение «Вкл» питание подается на все функциональные узлы блока управления и индикации. На дисплее отображается время воздействия и символ режима ожидания, УФА-светодиод при этом остается обесточенным. Установка времени воздействия производится нажатием кнопок «+» и «-». После установки времени нажатием кнопки «Пуск/Стоп» происходит включение УФА-воздействия, издается однократный звуковой сигнал, микроконтроллер посылает управляющий сигнал для включения светодиода, и через него начинает протекать ток. На дисплее при этом отображается отсчет обратного секундного таймера и мигающий символ режима воздействия.
Устройство используют следующим образом. Перед началом воздействия врач-офтальмолог проводит необходимые инстилляции 0,1% раствора рибофлавина, затем выбирает насадку световода нужного диаметра и с помощью управляющих кнопок задает необходимое время и режим воздействия, нажимает кнопку «Пуск» и в ручном режиме направляет световое пятно на роговицу пациента, насыщенную раствором рибофлавина, при этом конец сменной насадки должен находится на расстоянии не менее 10 мм от поверхности роговицы. Для проведения повторных инстилляций раствора рибофлавина во время процедуры устройство переводится в режим паузы нажатием кнопки «Пуск/Стоп». Таймер приостанавливает отсчет времени, издается двукратный звуковой сигнал, на дисплее при этом отображается мигающий символ режима паузы, затем воздействие возобновляется. После полного истечения предустановленного времени воздействия микроконтроллер посылает управляющий сигнал для выключения светодиода и через него перестает течь ток. УФ-воздействие прекращается, издается трехкратный звуковой сигнал, на дисплее отображается начальное время воздействия и символ режима ожидания. Если во время проведения процедуры у врача-офтальмолога возникает необходимость досрочно завершить УФА-воздействие, то для этого необходимо длительно (не менее 2 сек) удерживать кнопку «Пуск/Стоп», после чего устройство переходит в режим ожидания, издается длительный однократный звуковой сигнал, индицируемое на дисплее время принимает начальное значение. После завершения процедуры сетевой переключатель переводится в положение «Выкл». Вилка блока питания отключается от источника сетевого напряжения.
Эффективность кросслинкинга роговицы с применением предложенного устройства оценивали в экспериментальном исследовании, которое включало три группы кроликов с язвенным поражением роговицы: в первой группе (группа контроля) использовали только антибактериальное лечение (5 кроликов, 10 глаз), во второй группе - только кросслинкинг (УФА+0,1% рибофлавин) с помощью предложенного устройства (5 кроликов, 10 глаз), в третьей группе дополнительно к кросслинкингу (УФА+0,1% рибофлавин) применяли антибактериальное лечение (инстилляций антибиотика 4-5 раз в сутки). Исходно диаметр бактериального язвенного поражения был одинаковым во всех группах кроликов и составлял 4-5 мм.
Для проведения кросслинкинга (УФА+0,1% рибофлавин) предложенное устройство работало в следующих режимах: в соответствии с размером язвы для первой процедуры была выбрана насадка световода с диаметром 6 мм и предустановлена продолжительность воздействия в 5 минут, для второй процедуры, которая была проведена через 3 дня после первой, была выбрана насадка световода с диаметром 6 мм и предустановлена продолжительность - 6 минут, через три дня была проведена заключительная - третья процедура, для которой в связи с сократившейся площадью язвенного поражения была выбрана насадка меньшего диаметра - 4 мм и предустановлена продолжительность - 6 минут.
Клиническое обследование экспериментальных животных через 9 и 14 суток после начала лечения (через 2 и 7 суток после его окончания) показало, что во второй группе (УФА-кросслинкинг с применением предложенного устройства) лечебный эффект был существенно выше, чем в группе только антибактериального лечения (группа контроля) и чем в группе комбинированной терапии (кросслинкинг в сочетании с антибиотиком). Через 2 суток после окончания лечения язвенный дефект во второй группе не выявлялся вообще, в третьей группе его диаметр существенно уменьшился по сравнению с исходной величиной и составлял 1,6±0,5 мм, в то время как в группе контроля он уменьшился незначительно - до 2,8±0,2 мм. Суммарный балл оценки воспалительного процесса во второй группе через 14 суток составлял всего 0,4±0,8, в третье группе 1,8±1,6, а в первой (контрольной) группе результат был наихудший: там к этому сроку наблюдения в 30% случаев наблюдалось грубое помутнение роговицы, а в 70% ее васкуляризация (сосуды до 5 мм от лимба).
Необходимо отметить, что легкость ручной манипуляции портативным устройством позволяла целенаправленно воздействовать на пораженные зоны роговицы любой локализации.
Таким образом, применение предложенного портативного устройства для кросслинкинга роговицы в эксперименте обеспечило высокую эффективность лечения язв роговицы за счет возможности выбора необходимых режимов УФА кросслинкинга, а также целенаправленного воздействия на пораженные участки роговицы независимо от их локализации и размеров.
После получения разрешения Этического комитета НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца эффективность кросслинкинга роговицы с использованием предложенного устройства была также изучена в клинической практике.
Проведено лечение 7 пациентов с язвенным поражением бактериальной этиологии различной степени тяжести (преимущественно с тяжелым поражением).
Кросслинкинг осуществляли в соответствии с вышеописанной методикой.
Количество проведенных процедур варьировало от 1 до 4 с промежуточным интервалом 3-4 дня. Предустанавливали следующую длительность процедур: первая составляла 3 минуты, вторая - 4 минуты, третья - 4 минуты, четвертая - 5 минут. Использовали насадки на световод различного диаметра в зависимости от исходного размера язвы, а также от ее размера, изменившегося в процессе лечения. Процедуру осуществляли в условиях процедурного кабинета, в положении пациента сидя, при этом врач держал устройство для кросслинкинга в руке на расстоянии 1 см от роговицы и направлял УФА излучение на область язвенного поражения.
Пациенты нормально переносили процедуру кросслинкинга, большинство пациентов субъективно отмечали небольшое улучшение зрения. После окончания курса лечения объективно отмечено улучшение состояния глаза, уменьшение проявлений воспаления, существенное сокращение язвенного дефекта. Через 1 месяц выявлено лишь легкое помутнение роговицы в месте язвенного поражения.
Кроме значительного лечебного эффекта, достигнутого у пациентов с язвенным поражением роговицы, отмечено также удобство в использовании предложенного устройства.
Клиниченский пример. Пациент Я., 68 лет, диагноз OD - язва роговицы бактериальной этиологии. Офтальмологический статус: острота зрения: OD=pr. luc. certae, движение пальцев у лица. ВГД 0D (пальпаторно)=норма. Биомикроскопия OD: положение глаза правильное, движения безболезненные, в полном объеме. Глазная щель сужена, веки отечные, края век утолщены, гиперемированы. Конъюнктива раздражена, смешанная с преобладанием перикорнеальной инъекция глазного яблока сильной степени. В нижнем отделе роговицы с захватом оптической зоны с 16 до 18 ч выявляется язвенный дефект овальной формы до средних слоев стромы, с интенсивным прокрашиванием флюоресцеином, инфильтрация стромы перифокально. Передняя камера средней глубины, гипопиона нет. Далее за флером: строма радужки отечная, рисунок ее сглажен. Зрачок узкий, ригиден, не реагирует на свет, выявляется задняя круговая синехия. Формируется фибринозная пленка в проекции зрачка, выраженное помутнение во всех слоях хрусталика. Глубжележащие отделы не биомикроскопируются и не офтальмоскопируются из-за состояния переднего отдела глаза. В стационаре проводилась интенсивная антибактериальная системная и местная терапия, противовоспалительная, антисептическая, репаративная, гипотензивная, трофическая и слезозаместительная. К лечению после 5 дней интенсивной антибактериальной терапии были добавлены 4 процедуры кросслинкинга с помощью предложенного устройства с промежуточным интервалом 3-4 дня. Предустановленная длительность первой процедуры составляла 3 минуты, второй - 4 минуты, третьей - 4 минуты, четвертой - 5 минут. Использовались насадки на световод различного диаметра: при первой и второй процедуре - 6 мм, при 3 и 4 - 4 мм. Через 1 месяц после лечения острота зрения OD=0,02 нк, ВГД ОД=12 мм.рт.ст. Офтальмологический статус: биомикроскопия OD: положение глаза правильное, движения безболезненные, в полном объеме. Веки не изменены. Конъюнктива спокойная. В параоптической зоне сформировалось помутнение слабой степени с незначительной васкуляризацией. Передняя камера средней глубины, влага ее прозрачная. Радужка спокойная. Зрачок узкий, ригиден, не реагирует на свет, задняя круговая синехия, фибринозная пленка в проекции зрачка. Выраженное помутнение во всех слоях хрусталика. Глубжележащие отделы не биомикроскопируются и не офтальмоскопируются из-за состояния переднего отдела глаза (фибринозная пленка в проекции зрачка).
Через 2 месяца: состояние стабильное, рецидивов нет, планируется проведение факоэмульсификации с интраокулярной коррекцией через 1 месяц. Данные электрофизиологических исследований и эхографии в норме.
Таким образом, предлагаемое портативное устройство для кросслинкинга роговицы дает возможность выбора необходимых режимов УФА воздействия и их контроля во время процедуры кросслинкинга, а также позволяет целенаправленно воздействовать на пораженные участки роговицы независимо от их размера и локализации, что в целом способствует высокой эффективности лечения кератопатий различного генеза. Предложенное устройство оптимально для использования в ручном режиме за счет небольшого веса, удобной системы управляющих кнопок и рациональной конструкции.