ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МУКОВИСЦИДОЗА

1. Фармацевтическая композиция, содержащая
(a) от 15 мг до 250 мг соединения I:
;
(b) первую твердую дисперсию, содержащую от 10 мг до 150 мг соединения II:
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(c) вторую твердую дисперсию, содержащую от 25 мг до 200 мг соединения III:
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы второй твердой дисперсии.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая от 25 мг до 75 мг или от 80 мг до 120 мг соединения I.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, содержащая от 80 мг до 120 мг, от 85 мг до 115 мг, от 90 мг до 110 мг или от 95 мг до 105 мг соединения I.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, содержащая 25 мг, 50 мг или 100 мг соединения I.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая от 75 мг до 125 мг соединения I.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит от 25 мг до 75 мг соединения II.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит от 25 мг до 50 мг, от 25 мг до 75 мг, от 50 мг до 100 мг, от 75 мг до 125 мг или от 125 мг до 175 мг соединения III.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая
(а) от 50 мг до 125 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 25 мг до 75 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 50 мг до 175 мг соединения III; или
(b) от 70 мг до 240 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 30 мг до 120 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 50 мг до 170 мг соединения III; или
(с) от 30 мг до 120 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 15 мг до 60 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 20 мг до 90 мг соединения III; или
(d) от 30 мг до 120 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 15 мг до 60 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 50 мг до 170 мг соединения III; или
(e) от 15 мг до 55 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 10 мг до 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 20 мг до 90 мг соединения III.
11. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая
(а) от 75 мг до 125 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III; или
(b) 100 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III; или
(c) 200 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 100 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 150 мг соединения III; или
(d) 100 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 150 мг соединения III; или
(e) 50 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 25 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III; или
(f) 100 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 100 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 150 мг соединения III; или
(g) 50 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III; или
(h) 50 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 150 мг соединения III; или
(i) 25 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 25 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 150 мг соединения III; или
(j) 25 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 150 мг соединения III; или
(k) 12,5 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 25 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III;
(l) от 30 мг до 70 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 15 мг до 40 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 20 мг до 55 мг соединения III; или
(m) от 70 мг до 130 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 30 мг до 70 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 50 мг до 100 мг соединения III.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-11, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия дополнительно содержит 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-12, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из одного или более наполнителей, дезинтегрантов, смазывающих веществ и глидантов.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что:
указанные наполнители выбирают из микрокристаллической целлюлозы, силицированной микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, дикальцийфосфата, маннита, коповидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, крахмала, мальтодекстрина, агара и гуаровой камеди.
причем указанные дезинтегранты выбирают из кроскармеллозы натрия, гликолята крахмала натрия, кросповидона, кукурузного или предварительно желатинизированного крахмала, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция и микрокристаллической целлюлозы;
при этом указанные смазывающие вещества выбирают из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеарата кальция, стеарата натрия, стеариновой кислоты и талька; и
указанные глиданты выбраны из коллоидных диоксидов кремния.
15. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая микрокристаллическую целлюлозу; кроскармеллозу натрия; и необязательно стеарат магния.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от 50 мг до 250 мг микрокристаллической целлюлозы; от 10 мг до 45 мг кроскармеллозы натрия; а также необязательно от 1 мг до 10 мг стеарата магния.
17. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от 25 мг до 250 мг соединения I в (a): указанная первая твердая дисперсия содержит от 20 мг до 150 мг соединения II в (b): и указанная вторая твердая дисперсия содержит от 25 мг до 200 мг соединения III.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) 10% масс. до 30% масс. соединения I:
относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 8% масс. до 30% масс. первой твердой дисперсии относительно общей массы фармацевтической композиции,
причем первая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 90% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии:
;
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(c) от 10% масс. до 45% масс. второй твердой дисперсии относительно общей массы фармацевтической композиции;
при этом вторая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 90% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии:
; и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы второй твердой дисперсии.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от 10% масс. до 30% масс. соединения I в (a): от 8% масс. до 30% масс. указанной первой твердой дисперсии в (b): и от 10% масс. до 30% масс. указанной второй твердой дисперсии в (c).
20. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) соединение I:
;
(b) первую твердую дисперсию, содержащую от 70% масс. до 90% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии:
;
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(с) вторую твердую дисперсию, содержащую от 70% масс. до 90% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии:
; и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы второй твердой дисперсии, причем
массовая доля соединения I в (a): соединения II в (b): соединения III в (c) находится в диапазоне 4:2:3-6.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1, 18 или 20, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна из второй или третьей твердой дисперсий представляет собой дисперсию, полученную распылительной сушкой.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1, 18 или 20, отличающаяся тем, что обе из первой и второй твердых дисперсий представляют собой дисперсии, полученные распылительной сушкой.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1, 18 или 20, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу; и причем указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1, 18 или 20, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC E15); и причем указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы H.
25. Фармацевтическая композиция по п. 18 или 20, отличающаяся тем, что:
первая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 85% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии, и полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 15% масс. до 30% масс. относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
вторая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 85% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии, 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии, а полимер представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы в количестве от 14,5% масс. до 29,5% масс. относительно общей массы второй твердой дисперсии.
26. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-25, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит от 75% масс. до 85% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии.
27. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-25, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии.
28. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-27, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит от 75% масс. до 85% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии.
29. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-28, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит 80% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии; 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии и 19,5% масс. ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы второй твердой дисперсии.
30. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп. 18-29, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из одного или более наполнителей, дезинтегрантов, смазывающих веществ.
31. Фармацевтическая композиция по п. 30, отличающаяся тем, что:
указанные наполнители выбирают из микрокристаллической целлюлозы, силицированной микрокристаллической целлюлозы, лактозы, дикальцийфосфата, маннита, коповидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, крахмала, мальтодекстрина, агара и гуаровой камеди.
причем указанные дезинтегранты выбирают из кроскармеллозы натрия, гликолята крахмала натрия, кросповидона, кукурузного или предварительно желатинизированного крахмала, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция и микрокристаллической целлюлозы; и
при этом указанные смазывающие вещества выбирают из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеарата кальция, стеарата натрия, стеариновой кислоты и талька.
32. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-31, отличающаяся тем, что соединение I является по существу кристаллическим, и причем каждое из соединений II и III независимо является по существу аморфным.
33. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп. 1-31, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой таблетку или находится в форме гранул.
34. Фармацевтическая композиция по п. 18 или 20, дополнительно содержащая микрокристаллическую целлюлозу; кроскармеллозу натрия; и необязательно стеарат магния.
35. Фармацевтическая композиция по п. 18 или 20, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от 15% масс. до 45% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции; от 1% масс. до 10% масс. кроскармеллозы натрия; и необязательно от 0,5% масс. до 3% масс. мг стеарата магния.
36. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-19, отличающаяся тем, что массовая доля соединения I в (a): соединения II в (b): соединения III в (c) составляет 4:2:3, 2:1:3, 2:2:3, 1:1:3, 1:2:3 или 1:2:6.
37. Одна таблетка, содержащая:
(а) от 25 мг до 125 мг соединения I:
;
(b) от 60 мг до 65 мг первой твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии:
;
и 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(c) от 90 мг до 95 мг или от 180 мг до 190 мг второй твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии:
;
0,5% масс. лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии; и 19,5% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината относительно общей массы второй твердой дисперсии
(d) от 85 мг до 275 мг микрокристаллической целлюлозы;
(е) от 10 мг до 35 мг кроскармеллозы натрия; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
38. Одна таблетка по п. 37, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 25 мг до 35 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 195 мг до 205 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
39. Одна таблетка по п. 37, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 25 мг до 35 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(е) от 195 мг до 200 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
40. Одна таблетка, содержащая:
(а) от 10 мг до 110 мг соединения I:
;
(b) от 25 мг до 70 мг первой твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии:
;
и 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(с) от 85 мг до 195 мг, второй твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии:
;
0,5% масс. лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии; и 19,5% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината относительно общей массе второй твердой дисперсии
(d) от 10 мг до 45 мг кроскармеллозы натрия; а также
(е) от 95 мг до 280 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
41. Фармацевтическая композиция, содержащая
(а) от 12% масс. до 30% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции:
;
(b) от 5% масс. до 15% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции:
;
(c) от 10% масс. до 25% масс. соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции:
(III) или  (III-d);
(d) от 20% масс. до 45% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e)от 3% масс. до 8% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 2% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
42. Фармацевтическая композиция по п. 41, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 18% до 23% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 8% масс. до 12% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 13% масс. до 18% масс. соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 35% масс. до 45% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) от 3% масс. до 7% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 1,5% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
43. Фармацевтическая композиция по п. 41, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 15% до 25% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 5% масс. до 10% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 7% масс. до 15% масс. соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 30% масс. до 50% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) от 3% масс. до 7% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 1,5% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
44. Фармацевтическая композиция по п. 41, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 20% до 25% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 7% масс. до 15% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 15% масс. до 20% масс. соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 15% масс. до 25% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) от 3% масс. до 7% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 1,5% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
45. Фармацевтическая композиция по п. 41, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 20% до 25% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 7% масс. до 15% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 15% масс. до 20% масс. соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 25% масс. до 35% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) от 3% масс. до 7% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 1,5% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
46. Фармацевтическая композиция по п. 41, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 22% до 28% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 10% масс. до 15% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 15% масс. до 25% масс. соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 15% масс. до 25% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) от 3% масс. до 7% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 1,5% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
47. Фармацевтическая композиция по п. 41, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 15% до 20% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 7% масс. до 15% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 10% масс. до 15% масс. соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 45% масс. до 55% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) от 3% масс. до 5% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 1,5% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
48. Фармацевтическая композиция, содержащая
(а) от 12% масс. до 30% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции:
;
(b) от 5% масс. до 15% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции:
;
(c) от 15% масс. до 35% масс. соединения III относительно общей массы фармацевтической композиции:
(III);
(d) от 15% масс. до 45% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) от 1% масс. до 10% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 3% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
49. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 41-48, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
50. Фармацевтическая композиция или одна таблетка по любому из пп. 1-49, отличающаяся тем, что соединение I представляет собой кристаллическую форму A.
51. Фармацевтическая композиция или одна таблетка по п. 50, отличающиеся тем, что кристаллическая форма А соединения I находится в по существу чистой форме.
52. Фармацевтическая композиция или одна таблетка по п. 50, отличающиеся тем, что кристаллическая форма A соединения I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей сигнал при по меньшей мере трех значениях два-тета, выбранных из 6,6 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 18,2 ± 0,2 и 18,6 ± 0,2.
53. Способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий пероральное введение пациенту одной или более таблеток или фармацевтической композиции по любому из пп. 1-52.
54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что одну или более таблеток или фармацевтических композиций вводят один раз или два раза в сутки.
55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что две таблетки вводят один раз в сутки.
56. Способ по любому из пп. 53-55, отличающийся тем, что указанный пациент с муковисцидозом выбран из пациентов с генотипами F508del/минимальной функции, пациентов с генотипами F508del/F508del, пациентов с генотипами F508del/воротный механизм ионных каналов и пациентов с генотипами F508del/остаточная функция.
57. Способ приготовления одной таблетки по любому из пп. 37-40, включающий
(a) смешивание соединения I и первой, и второй твердых дисперсий с образованием первой смеси; и
(b) прессование таблеточной смеси, содержащей первую смесь, в таблетку.
58. Способ по п. 57, отличающийся тем, что таблеточная смесь дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, и причем способ дополнительно включает смешивание первой смеси с указанным одним или более эксципиентами для образования таблеточной смеси.
59. Способ по п. 57 или 58, дополнительно включающий покрытие таблетки.
60. Способ получения одной таблетки по п. 37, включающий
(a) смешивание соединения I и первой и второй твердых дисперсий с образованием первой смеси;
(b) смешивание первой смеси с указанной микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой натрия и стеаратом магния с образованием таблеточной смеси; а также (с) прессование таблеточной смеси в таблетку.
61. Способ по п. 60, дополнительно включающий покрытие таблетки.