АЭРОЗОЛИ ДЛЯ СИНОНАЗАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ

1. Способ получения фармацевтического аэрозоля для доставки активного соединения в слизистую оболочку носа, остеомеатального комплекса и придаточных пазух носа, при этом аэрозоль содержит дисперсную жидкую фазу и непрерывную газовую фазу, включающий стадии:
(а) обеспечения генератора аэрозоля, адаптированного для выделения аэрозоля с эффективной скоростью потока менее примерно 5 л/мин;
(б) обеспечения средства для обеспечения пульсации давления аэрозоля с частотой в пределах от примерно 10 до примерно 90 Гц;
(в) обеспечения жидкой композиции, включающей активное соединение, при этом стандартная доза активного соединения заключена в объеме указанной жидкой композиции, равном примерно 5 мл и
(г) одновременной работы генератора аэрозоля для распыления жидкой композиции с получением аэрозоля с эффективной скоростью потока менее примерно 5 л/мин и работы средства для обеспечения пульсации давления аэрозоля с частотой в пределах от примерно 10 до примерно 90 Гц;
причем эффективная скорость потока является скоростью потока аэрозоля в момент введения в дыхательную систему пациента.
2. Способ по п.1, при котором генератор аэрозоля выпускает аэрозоль с эффективной скоростью потока не менее примерно 3 л/мин.
3. Способ по п.1, при котором средство для обеспечения пульсации давления поддерживает амплитуду давления, равную по меньшей мере примерно 5 мбар.
4. Способ по п.1, при котором генератор аэрозоля выделяет аэрозоль с плотностью по меньшей мере примерно 0,05 мкл дисперсной жидкой фазы на мл непрерывной газовой фазы.
5. Способ по п.1, при котором генератор аэрозоля включает небулайзер, выбранный из группы, состоящей из ультразвуковых небулайзеров и электронных небулайзеров с вибрирующими мембранами.
6. Способ по п.1, при котором стандартная доза активного соединения заключена в объеме менее примерно 2,5 мл жидкой композиции.
7. Способ по п.1, при котором генератор аэрозоля выделяет аэрозоль в количестве, которое содержит стандартную дозу активного соединения менее чем примерно в течение 10 мин.
8. Способ по п.1, при котором массовый медианный диаметр дисперсной жидкой фазы составляет от примерно 2,0 до примерно 6,0 мкм по данным метода лазерной дифракции.
9. Способ по п.1, при котором стадия (г) проводится таким образом, что получают непостоянный эффективный поток аэрозоля.
10. Способ по п.9, при котором стадия (г) включает одну или несколько фаз, где практически отсутствует эффективный поток аэрозоля.
11. Способ по п.9, при котором аэрозоль выходит с первой эффективной скоростью потока, которая превышает нулевое значение, в течение первого промежутка времени, затем в течение второго промежутка времени аэрозоль выходит со второй скоростью потока, которая значительно меньше первой скорости потока.
12. Способ по п.11, при котором вторая скорость потока составляет величину около нуля.
13. Способ по п.11, при котором первый промежуток времени имеет продолжительность, которая обеспечивает заполнение синоназальной области новой порцией аэрозоля.
14. Способ по п.11, при котором продолжительность второго промежутка времени составляет от примерно 0,5 до примерно 2 с.
15. Способ по п.10, при котором аэрозоль выходит во время чередующихся фаз (i) к практически отсутствующим эффективным потокам аэрозоля, когда давление аэрозоля пульсирует, и (ii) с эффективным потоком аэрозоля, скорость которого значительно отличается от нулевого значения, когда аэрозоль не пульсирует.
16. Способ по п.1, при котором стадия обеспечения жидкой композиции, содержащей активное соединение, включает:
(а) обеспечение твердой композиции, содержащей указанное активное соединение;
(б) обеспечение жидкости для воссоздания твердой композиции и
(в) воссоздание твердой композиции при помощи жидкости с получением жидкой композиции, содержащей активное соединение.
17. Способ по п.1, при котором активное соединение выбирают из группы, состоящей из противовоспалительных соединений, противоаллергических средств, антибиотиков, антител, противогрибковых средств, противоинфекционных средств, антиоксидантов, антисептиков, противовирусных средств, цитостатиков, противоотечных средств, генов, глюкокортикоидов, иммуномодуляторов, антагонистов лейкотриена, локальных анестетиков, муколитиков, олигонуклеотидов, пептидов, растительных экстрактов, белков, вакцин, витаминов и агентов, способствующих заживлению ран.
18. Способ по п.1, при котором активное соединение включает макролид в концентрации 10-100 мг/мл, жидкая композиция содержит двухвалентные катионы и отношение общей молярной концентрации двухвалентных катионов к молярной концентрации макролида находится в пределах от примерно 0,1:1 до 10:1.
19. Способ по п.18, при котором макролид представляет собой азитромицин.
20. Способ по п.18, при котором двухвалентные катионы выбраны из водорастворимых неорганических и органических солей кальция и магния.
21. Способ по п.1, при котором активное соединение является комбинацией азитромицина и флуорхинолона или аминогликозида в отношении от 1:3 до 3:1.
22. Фармацевтический аэрозоль для доставки активного соединения в слизистую оболочку носа, остеомеатального комплекса и околоносовых пазух, при этом аэрозоль содержит дисперсную жидкую фазу и непрерывную газовую фазу, давление аэрозоля пульсирует с частотой в пределах от примерно 10 до примерно 90 Гц и эффективная скорость потока является скоростью потока аэрозоля в момент его введения в дыхательную систему пациента.
23. Аэрозоль по п.22, в котором эффективная скорость потока составляет не более примерно 3 л/мин.
24. Аэрозоль по п.22, в котором давление пульсирует с амплитудой, равной по меньшей мере примерно 5 мбар.
25. Аэрозоль по п.22, который имеет плотность, равную по меньшей мере 0,05 мкл дисперсной жидкой фазы на мл непрерывной газовой фазы.
26. Аэрозоль по п.22, в котором массовый медианный диаметр частиц дисперсной жидкой фазы, измеренный методом лазерной дифракции, равен от примерно 2,0 до примерно 6,0 мкм.
27. Аэрозоль по п.22, в котором активное соединение выбрано из группы, состоящей из противовоспалительных соединений, противоаллергических средств, антибиотиков, антител, противогрибковых средств, противоинфекционных средств, антиоксидантов, антисептиков, противовирусных средств, цитостатиков, противоотечных средств, генов, глюкокортикоидов, иммуномодуляторов, антагонистов лейкотриена, локальных анестетиков, муколитиков, олигонуклеотидов, пептидов, растительных экстрактов, белков, вакцин, витаминов и агентов, способствующих заживлению ран.
28. Аэрозоль по п.22, в котором активное соединение включает макролид в концентрации 10-100 мг/мл, жидкая композиция содержит двухвалентные катионы, и отношение общей молярной концентрации двухвалентных катионов к молярной концентрации макролида находится в пределах от примерно 0,1:1 до 10:1.
29. Аэрозоль по п.28, в котором макролид представляет собой азитромицин.
30. Аэрозоль по п.28, в котором двухвалентные катионы выбраны из водорастворимых неорганических и органических солей кальция и магния.
31. Аэрозоль по п.22, в котором активное соединение является комбинацией азитромицина и флуорхинолона или аминогликозида в отношении от 1:3 до 3:1.
32. Применение активного соединения для получения фармацевтического аэрозоля для доставки активного соединения в слизистую оболочку носа, остеомеатального комплекса и околоносовых пазух для предотвращения, ослабления или лечения любого заболевания нижних или верхних дыхательных путей, при этом указанный аэрозоль включает дисперсную жидкую фазу и непрерывную газовую фазу, включающее:
(а) обеспечение генератора аэрозоля, адаптированного для выделения аэрозоля с эффективной скоростью потока менее примерно 5 л/мин;
(б) обеспечение средства для пульсации давления аэрозоля с частотой в пределах от примерно 10 до примерно 90 Гц;
(в) обеспечение жидкой композиции, включающей активное соединение, при этом стандартная доза активного соединения заключена в объеме жидкой композиции, равном примерно 5 мл и
(г) одновременную работу генератора аэрозоля для распыления жидкой композиции с получением аэрозоля с эффективной скоростью потока менее примерно 5 л/мин и работы средства для пульсации давления аэрозоля с частотой в пределах от примерно 10 до примерно 90 Гц;
при этом эффективная скорость потока является скоростью потока аэрозоля в момент его введения в дыхательную систему пациента.
33. Применение по п.32, при котором заболевание представляет собой астму, муковисцидоз, острый или хронический синусит или носовые полипы.
34. Применение по п.32, при котором аэрозоль вводят с частотой по меньшей мере один раз, два раза или три раза в неделю или один раз ежедневно в течение по меньшей мере трех дней.
35. Применение по п.32, при котором активное соединение включает макролид в концентрации 10-100 мг/мл, жидкая композиция содержит двухвалентные катионы, и отношение общей молярной концентрации двухвалентных катионов к молярной концентрации макролида находится в пределах от примерно 0,1:1 до 10:1.
36. Применение по п.35, при котором макролид является азитромицином.
37. Применение по п.35, при котором двухвалентные катионы выбраны из водорастворимых неорганических и органических солей кальция и магния.
38. Применение по п.32, при котором активное соединение является комбинацией азитромицина и флуорхинолона или аминогликозида в отношении от 1:3 до 3:1.
39. Устройство для получения фармацевтического аэрозоля для доставки активного соединения в слизистую оболочку носа, остеомеатального комплекса или околоносовых пазух, включающее генератор аэрозоля, адаптированный для выпуска аэрозоля с эффективной скоростью потока менее примерно 5 л/мин, и средство для обеспечения пульсации давления аэрозоля с частотой в пределах от примерно 10 до примерно 90 Гц, и эффективная скорость потока является скоростью потока аэрозоля в момент его введения в дыхательную систему пациента.
40. Устройство по п.39, в котором генератор аэрозоля адаптирован для выпуска аэрозоля с эффективной скоростью потока не более 3 л/мин.
41. Устройство по п.39, в котором средство для обеспечения пульсации давления адаптировано для поддержания амплитуды пульсации давления, равной по меньшей мере примерно 5 мбар.
42. Устройство по п.39, в котором генератор аэрозоля включает небулайзер, выбранный из группы, состоящей из ультразвуковых небулайзеров и электронных небулайзеров с вибрирующими мембранами.
43. Устройство по п.39, в котором небулайзер включает первый наконечник для носа, через который выпускается аэрозоль, и средство для обеспечения пульсации давления содержит наконечник для носа, через который передается пульсация давления.
44. Устройство по п.39, в котором в небулайзере образуется аэрозоль, который может осаждаться в околоносовых полостях и имеет другой механизм клиренса и большее время пребывания по сравнению с аэрозолем, осаждающимся в носу.
45. Устройство по п.39, которое обеспечивает in vitro осаждение лекарства в околоносовой области, составляющее по меньшей мере 8% при применении модели носа, и скорость in vivo клиренса, равную по меньшей мере 50% от номинальной дозы через 2 ч.
46. Применение устройства по любому из пп.39-45 для предотвращения, ослабления или лечения любого заболевания нижних и верхних дыхательных путей или любого симптома или состояния, вызванных любым заболеванием нижних и верхних дыхательных путей.
47. Применение по п.46, при котором заболевание представляет собой астму, муковисцидоз, острый или хронический синусит или носовые полипы.
48. Способ предотвращения, ослабления или лечения любого заболевания нижних и верхних дыхательных путей или любого симптома или состояния, вызванных любым заболеванием нижних и верхних дыхательных путей у субъекта, нуждающегося в таком предотвращении, ослаблении или лечении, включающий стадии (i) обеспечения фармацевтического аэрозоля способом по любому из пп.1-12 и (ii) введение этого аэрозоля субъекту.
49. Способ по п.48, при котором заболевание представляет собой астму, муковисцидоз, острый или хронический синусит или носовые полипы.
50. Способ по п.48, при котором активное соединение включает макролид в концентрации 10-100 мг/мл, жидкая композиция содержит двухвалентные катионы и отношение общей молярной концентрации двухвалентных катионов к молярной концентрации макролида находится в пределах от примерно 0,1:1 до 10:1.
51. Способ по п.50, при котором макролид является азитромицином.
52. Способ по п.50, при котором двухвалентные катионы выбраны из водорастворимых неорганических и органических солей кальция и магния.
53. Способ по п.48, при котором активное соединение является комбинацией азитромицина и флуорхинолона или аминогликозида в отношении от 1:3 до 3:1.