СУЛЬФОННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2-НИТРО-2-(3-АРИЛ-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛ-5-ИЛ)ЭТАНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОЛЕПРОЗНОЙ И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
SULPHONIC 2-NITRO-2-(3-ARYL-1,2,4-OXADIAZOLE-5-YL)ETHANE DERIVATIVES EXHIBITING ANTILEPROTIC AND ANTITUBERCULOUS ACTIVITY

Изобретение относится к серии новых биологически активных соединений сульфонных производных 2-нитро-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана общей формулы Iа-ж
2
6
4
2
2
6
4
2
3
3
6
4
2
3
6
4
2
3
3
6
4
2
3
6
4
2
3
3
6
4,
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
Ia R=3-NOCH, R=NO, R=H; б R=3-NOCH, R=NO, R=CH; в R=4-CHOCH, R=NO, R=H; г R=4-CHOCH, R=NO, R=CH; д R=4-CHOCH, R=COEt, R=H; e R=4-CHOCH, R=COEt, R=CH; ж R=4-CHCH, R=COEt, R=H,
проявляющих противолепрозную и противотуберкулезную активность.
Известный структурный аналог сульфонилиминное производное 5-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазола относится к противотуберкулезному препарату и самостоятельно не применяется из-за быстрого развития к нему устойчивости микобактерий туберкулеза [E.D.Bergmann, Н.Bendas, U.Avilla. J.Org. Chem. 1953, v.18(1), р.64-66].
Аналоги по свойствам диафенилсульфон (дапсон) и диуцифон проявляют только противолепрозную активность [Машковский М.Д. Лекарственные средства, 2006, М., Новая волна, с.872-873].
Целью изобретения является исследование у новых сульфонных производных 2-нитро-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана противолепрозной и противотуберкулезной активности.
Технический результат достигается соединениями формулы Iа-ж, обладающими высокой противолепрозной и противотуберкулезной активностью.
Указанные соединения получают реакцией нуклеофильного замещения терминального хлора в 5-нитрохлороэтильных производных 1,2,4-оксадиазола [заявка №2009117364 от 06.5.2009 г.].
Токсичность соединений была определена по методу Миллера и Тейнтера в условиях in vivo на белых беспородных мышах весом 20-25 г при внутрибрюшинном введении в 3-х дозах и составила более 1100 мг/кг (таблица 1).
Сущность изобретения иллюстрируется следующим примером.
Пример 1. Определение противолепрозной и противотуберкулезной активности.
6
Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) сульфонов в мкг/мл определялись на синхронизированных холодом (+4°C) музейных культурах M.lufu, которые используются для предварительного отбора веществ с антилепрозной активностью и М.tuberculosis (штамм H37RV) с добавлением 10% бычьей сыворотки и 20 ед/мл пенициллина в условиях in vitro методом серийных разведений в среде Школьниковой. Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) в мкг/мл определялись по подавлению роста микобактерий на 50%. Препаратами сравнения во всех сериях экспериментов служили дапсон и изониазид. Исследование состояло из 5 серий экспериментов, ряды пробирок, содержащих разведения каждого соединения в димексиде от 256 мкг/мл до 1 мкг/мл, засевались по 1·10 культурами M.lufu или M.tuberculosis. Посевы инкубировались в термостате при 37±1°C в течение 12 дней. По прошествии этого срока пробирки извлекали из термостата и 0,1 мл образовавшейся взвеси микобактерий пересевали на плотную среду Левенштейна-Иенсена. Посевы повторно инкубировали в термостате при 37±1°C в течение 12 дней. После этого подсчитывали количество колоний, выросших на косяке Левенштейна-Йенсена. Результаты исследований подвергались статистической обработке с использованием t-критерия Стьюдента и сведены в таблице.
Таблица 1.
Острая суточная токсичность (ЛД<sub>50</sub>) и антимикобактериальная активность 2-нитро-1-(4-толилсульфонил)-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанов Iа-ж
№
Заместитель
ЛД<sub>50</sub>, мг/кг
M.lufu
M. tuberculosis (H37RV)
R
R<sup>1</sup>
R<sup>2</sup>
МИК мкг/мл
МБК мкг/мл
МИК мкг/мл
МБК мкг/мл
Iа
3-NO<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
NO<sub>2</sub>
H
1135
15,6±2,6
28,1±3,4
25,5±3,8
54,6±10
Iб
3-NO<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
NO<sub>2</sub>
CH<sub>3</sub>
1227
16,2±2,7
27,5±3,7
28,2±3,8
52±10,2
Iв
4-СН<sub>3</sub>ОС<sub>6</sub>Н<sub>4</sub>
NO<sub>2</sub>
H
1254
5,7±1,8
9,4±2,8
10,2±3,0
18,3±3,5
Iг
4-СН<sub>3</sub>ОС<sub>6</sub>Н<sub>4</sub>
NO<sub>2</sub>
CH<sub>3</sub>
1248
8,3±1,6
14,2±2,2
20,6±3,0
46,1±10
Iд
4-СН<sub>3</sub>ОС<sub>6</sub>Н<sub>4</sub>
CO<sub>2</sub>Et
H
1083
3,6±1,2
5,5±1,6
2,8±0,5
7,3±2,5
Iе
4-СН<sub>3</sub>ОС<sub>6</sub>Н<sub>4</sub>
CO<sub>2</sub>Et
CH<sub>3</sub>
1176
3,8±1,1
6,1±2,0
3,0±1,1
8,2±2,5
Iж
4-СН<sub>3</sub>С<sub>6</sub>H<sub>4</sub>,
CO<sub>2</sub>Et
H
1227
3,0±1,1
6,2±2,0
2,5±0,5
5,4±1,5
Дапсон
-
3,2±0,6
4,4±1,1
28,8±3,4
89,6±17
Изониазид
-
8,8±2,2
11,2±2,3
2,4±0,5
7,2±0,9
Примечание: - p=0,05 по сравнению с дапсоном и изониазидом
Анализ данных таблицы показывает, что соединения Iж, Iд по сравнению с дапсоном и изониазидом оказывают более выраженное противолепрозное и противотуберкулезное действие.
Таким образом, заявляемые соединения обладают комплексом полезных свойств: малотоксичны, проявляют хорошую ингибирующую и бактерицидную активность на микобактерии M.lufu и M.tuberculosis.