ПРИВЛЕКАТЕЛЬНАЯ ЭЛАСТИЧНАЯ ЖЕВАТЕЛЬНАЯ ВЕТЕРИНАРНАЯ КОМПОЗИЦИЯ
ATTRACTIVE ELASTIC CHEWING VETERINARY COMPOSITION

Настоящее изобретение относится к отличающемуся простотой применения безопасному, эффективному и стабильному ветеринарному препарату, представляющему собой обладающую очень высокой вкусовой привлекательностью (высокопривлекательную) эластичную жевательную ветеринарную композицию, которая содержит эффективное количество одного или нескольких ингредиентов, обладающих активностью в отношении паразитов животных, патогенов или заболеваний животных; мясной ароматизатор; частично желированный крахмал; пластификатор и вплоть до 9% воды. Настоящее изобретение относится также к способу борьбы с указанными паразитами или патогенами животных и лечения или предупреждения указанных заболеваний животных, заключающемуся в том, что животное кормят указанной высокопривлекательной эластичной жевательной ветеринарной композицией. Кроме того, изобретение относится к способу изготовления указанной высокопривлекательной эластичной жевательной ветеринарной композиции с помощью холодной экструзии. В предпочтительном варианте осуществления изобретения высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция позволяет бороться с паразитами животных, такими как эндопаразиты, например черви, и одновременно с эктопаразитами, такими как кровососущие насекомые типа блох, на домашних животных. Обладающий пестицидной эффективностью ингредиент высвобождается в процессе жевания продукта животным.
Область техники, к которой относится изобретение, и предпосылки создания изобретения
Ветеринарные продукты можно вводить теплокровным животным самыми различными путями в зависимости от их механизма действия и их способности поглощаться либо животным, которое подвергают обработке, либо паразитом-мишенью. Так, ветеринарные продукты можно наносить, например, местно в виде препаратов для полива или нанесения пятен, в форме шампуней, с помощью душа, окунания, купания в ванне или путем распыления, с помощью ошейника и многих вариантов таких форм обработки. Их можно вводить также системно, например орально, парентерально, и в определенных случаях даже трансдермально. Примерами системных форм введения являются: введение путем инъекции, с помощью таблетки, капсулы, болюса, питья, кормовой добавки и т.п. Каждая из таких форм введения может иметь преимущества или недостатки в зависимости от реальной ситуации и животного, которое нуждается в таком лечении. Лечение стадных животных, например лошадей, крупного рогатого скота, овец, или домашней птицы требует, как правило, методов обработки, отличных от методов обработки одиночных животных, например домашних животных, таких как собаки и кошки.
Одной из очень удобных и легко регулируемых форм введения для больных людей является прием лекарственного средства оральным путем. Этот путь мог бы быть также очень привлекательным в области ветеринарии, однако в этом случае владелец животного или ветеринар сталкиваются с проблемами, связанными с естественным поведением животного, и лечение путем орального введения в действительности может оказаться неосуществимым.
Было предпринято много попыток создать идеальную форму для орального применения, которая была бы действительно приемлема для животного и добровольно поглощалась им, однако большинство из этих форм применения все еще нуждаются в усовершенствовании.
При создании изобретения было установлено, что в области ветеринарии решающую роль играет форма лекарственного средства и прежде всего привлекательность формы лекарственного средства, т.е. приемлемость лекарственного средства в естественных условиях для животного. Ниже описаны связанные с этим проблемы.
В то время как людям можно вводить лекарственные средства, находящиеся в самых разнообразных формах применения, таких как таблетки, таблетки с покрытием, эмульсии, растворы для инъекции, суппозитории и т.п., поскольку можно полагаться на наличие у больных людей дисциплины и желания выздороветь, в случае животных сразу приходится сталкиваться с проблемами практического характера, поскольку имеется лишь немного форм введения, таких как обычные суппозитории, при использовании которых можно обойтись без услуг ветеринара, а для других форм, таких как инъекции, необходимы услуги ветеринара.
Как правило, люди не любят посещать врача. То же самое относится и к владельцам животных, которые нуждаются в указаниях ветеринара. Как правило, владелец животного предпочитает применять методы лечения, которые он может осуществлять сам без помощи ветеринара. Одним из предпочтительных методов лечения, которые владелец животного может осуществлять самостоятельно, например, следуя инструкциям ветеринара, является оральное введение лекарственных средств.
Лечение людей лекарственными средствами, как правило, не вызывает проблем, поскольку больной человек следует указаниям врача или читает инструкцию на вкладыше в упаковке и подчиняется им, так как это находится в его интересах и поскольку производитель, как правило, изготавливает таблетку, капсулу или таблетку с покрытием в форме, которая пригодна для приема оральным путем и специально предназначена для больных людей.
Если фармацевтическое действующее вещество имеет неприятный для животного вкус, например, если оно горькое или имеет какой-нибудь другой неприятный вкус или просто непривычно для животного, то животное отказывается принимать его оральным путем. Такая врожденная реакция в разной степени свойственна различным видам животных и в основном зависит от особенностей их обычного питания. К сожалению, лишь небольшое количество действующих веществ имеет нейтральный вкус, поэтому рассматриваемая проблема существует почти всегда.
Для больного человека неприятный вкус действующего вещества можно маскировать сравнительно легко, например, путем нанесения слоя покрытия, имеющего нейтральный или сладкий вкус. Каждому человеку в то или иное время приходилось принимать желатиновые капсулы или таблетки, имеющие сахарное или лаковое покрытие. Больного человека легко проинструктировать, что следует принимать лекарственное средство не разжевывая.
Животное должно иметь естественное желание принимать лекарственное средство орально, что подразумевает, что медицинский препарат должен иметь хороший вкус и привлекательность. Конечно, отдельное животное или несколько животных можно заставить принять лекарственное средство путем проглатывания или с помощью инъекции. Однако такие принудительные методы неприменимы не только для обработки больших количеств животных, но также и для отдельных собак и кошек, которые стремятся кусаться или царапаться, если они не хотят подвергаться лечению. Поэтому лечение животных может оказываться очень трудоемким или может требовать участия ветеринара, что в конечном итоге приводит к повышению его стоимости.
Таким образом, как для домашних животных, так и для животных, выращиваемых в промышленном масштабе, необходимы простые и безопасные формы для орального введения, которые может легко применять владелец животного, которые приводят к надежным результатам и стоимость которых находится на приемлемом уровне.
Жевательная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, пригодна не только для замены лечения с помощью таблетки или капсулы. Такие жевательные продукты (жвачки) можно также легко смешивать со стандартными не содержащими лекарственное средство кормовыми гранулами, если требуется лечение стад животных.
Благодаря своей высокой привлекательности жвачки, предлагаемые в настоящем изобретении, поглощаются животными, не вызывая никаких связанных с приемлемостью проблем. Их легко применять, они безопасны, и их можно адаптировать к потребности как индивидуального животного, такого как кошка или собака, так и стадных животных, таких как овцы и коровы.
При изучении введения капсул и таблеток с покрытием животным было установлено, что такие формы введения мало пригодны для ветеринарии, поскольку для стадных животных их можно применять только контролируемым образом, что требует значительных ежедневных усилий, а для домашних животных, таких как собаки и кошки, это приводит к определенным проблемам, связанным с приемлемостью. Как уже отмечалось выше, особенности питания животных играют решающую роль при использовании оральных форм введения. Так, наиболее важными являются приятный вкус и привлекательность.
Для собак было установлено, что они грызут твердый корм, например кости, и жадно проглатывают почти не разжевывая другой корм как в форме больших кусков, так и в виде приготовленного жидкого корма. Если таблетку или таблетку с покрытием смешивают с приготовленным жидким кормом, то получают очень разные результаты. В отдельных случаях собака совсем не замечает таблетку и просто проглатывает ее, в других случаях она остается несъеденной в миске для собаки. В отличие от собак кошки очень привередливы с точки зрения своих особенностей питания. Только в редких случаях можно смешать таблетку или таблетку с покрытием с приготовленным кормом так, чтобы кошка немедленно не заметила ее и не отвергла. Хотя кошки также не разжевывают полностью свой корм, они, как правило, разламывают его путем откусывания нескольких небольших кусочков. При этом они повреждают защитное покрытие таблетки или капсулы, что приводит к высвобождению имеющего неприятный вкус действующего вещества. Попытки смешать действующее вещество непосредственно с кормом также являются безуспешными либо потому, что степень разведения недостаточна для нейтрализации неприятного вкуса, либо вследствие того, что действующее вещество слишком быстро разлагается при контакте с кормом. По этим же самым причинам смеси корма, действующего вещества и эксципиентов, которые стимулируют аппетит собак и кошек, не удается успешно применять для кошек. Однако в то время как подопытные животные энергично набрасываются на плацебо, включающее соответствующий стимулятор аппетита, т.е. таблетку, содержащую корм, ароматизаторы и другие эксципиенты, но не содержащую действующее вещество, подопытные животные отвергают ту же самую комбинацию, если в нее добавляют действующее вещество. Очевидно, что необходимо найти другое техническое решение существующей проблемы, связанной с животными.
Очевидно, что согласно изобретению можно вводить любое другое действующее вещество, пригодное для животных, прежде всего такие действующие вещества, недостатком которых является неприятный вкус, в результате чего животные отказываются принимать их добровольно оральным путем.
Как правило, можно рассматривать разнообразные индивидуальные действующие вещества или смеси действующих веществ, например такие, которые обладают активностью в отношении наружных (экто-) или внутренних (эндо-)паразитов, или действующие вещества, обладающие активностью в отношении заболеваний животных, включая вирусные или бактериальные инфекции, расстройств поведения, таких как гипо- или гиперактивность, воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний. Так, действующее вещество может представлять собой пестицид или лекарственное средство или их смесь.
Следует иметь в виду, что в настоящем изобретении предложена оптимальная форма введения ветеринарных композиций, а не лечение животных с помощью определенного класса действующих веществ. Напротив, в настоящем изобретении предложен отличающийся простотой применения безопасный, сильнодействующий и стабильный ветеринарный препарат, представляющий собой высокопривлекательную эластичную жевательную ветеринарную композицию, которая позволяет вводить теплокровному животному оральным путем почти любое действующее вещество, при условии что доза этого действующее вещество или смеси действующих веществ физиологически приемлема для животного, не вызывает неприемлемых побочных действий и, что наиболее важно, обладает системной активностью после орального введения. Это означает, что необходимым условием для действующего вещества является то, что после введения оральным путем оно поступает в общую воду организма, включая кровь и лимфу, и переносится к паразиту животного, патогену или пораженному заболеванием органу, где оно может проявлять свою активность. Так, любое действующее вещество или класс действующих веществ, перечисленных ниже, являются примером пригодных действующих веществ (но не ограничиваясь ими). Форма применения, предлагаемая в настоящем изобретении, в действительности не ограничена существующими в настоящее время действующими веществами, она применима также для любого действующего вещества, которое может быть создано в будущем, при условии что созданное в будущем действующее вещество удовлетворяет основным характеристикам, указанным выше.
Высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, в принципе представляет собой лечебный кормовой продукт, и любой специалист в данной области, знает о технических проблемах, возникающих при производстве лекарственного корма. Например, очень важное значение имеет стабильность действующего вещества. Известно, что многие сильнодействующие соединения являются в определенной степени нестабильными (чувствительными к температуре), кроме всего прочего, при контакте с кормом, прежде всего при тесном контакте с продуктами растительного и животного происхождения в процессе стандартной экструзии кормовых гранул, происходит значительная потеря действующего вещества.
Например, когда кормовые гранулы приготавливают путем экструзии, то высушенный исходный органический продукт животного или растительного происхождения размалывают, смешивают до однородного состояния с действующим веществом, т.е. практически гомогенизируют, и затем увлажняют водой или паром и спрессовывают в гранулы при повышенной температуре и давлении примерно 100 кбар. Однако повышенное давление и постоянная высокая температура, составляющая 60-100°С, являются неблагоприятными факторами и не только сильно уменьшают вязкость гранул, но и приводят к значительной потере действующего вещества.
В то время как большинство действующих веществ в чистой форме или при контакте с носителями, обычно применяемыми при изготовлении таблеток или капсул, сами по себе очень хорошо выдерживают такие относительно высокие температуры и могут храниться в чистой форме или в виде таблеток или капсул при комнатной температуре в течение нескольких месяцев или лет без заметной потери действующего вещества, они относительно быстро разлагаются при повышенном давлении и при тесном контакте с волокнами животного или растительного происхождения, присутствующими в корме, и в условиях повышенных температур. По-видимому, контакт с волокнами действительно катализирует процесс разложения. Даже в том случае, когда фазу повышенного давления и повышенной температуры делают настолько короткой, насколько это является технически осуществимым, и конечные гранулы немедленно охлаждают до комнатной температуры сразу после процесса прессования, тем не менее теряется от четверти до трети действующего вещества. Даже несмотря на редкие случаи, когда продукты разложения не оказывают неблагоприятного действия на обрабатываемых животных, неизбежная потеря действующего вещества приводит к значительному увеличению стоимости конечного продукта. Таким образом, процессы экструзии могут приводить к очень нежелательным действиям.
По указанным причинам были предприняты большие усилия для стабилизации чувствительных к температуре действующих веществ так, чтобы они могли выдерживать повышенные температуры и давления в процессе изготовления гранул без потери действующего вещества и также чтобы в форме конечных гранул они сохраняли стабильность, необходимую для практических целей, при хранении в течение продолжительных периодов времени.
Примерами безуспешных попыток осуществления такой стабилизации могут служить, например: (1) уменьшение площади поверхности действующего вещества путем прессования его в гранулы, при этом были изучены гранулы, размер которых варьировался в очень широких пределах; (2) использование очень широкого разнообразия защитных слоев и покрытий для запечатывания гранул, содержащих действующее вещество, например, с использованием желатина и различных сахаров; (3) включение действующего вещества в пористые материалы, такие, например, как различные виды целлюлозы, крахмалов, кремниевых кислот или цеолитов, с использованием дополнительных защитных слоев и без них, и (4) химическая модификация основной макроциклической структуры действующего вещества. Хотя в отдельных случаях химическая модификация приводила к повышению стабильности соединения самого по себе, но она одновременно снижала его активность.
Однако ни одна из этих попыток не привела к существенному снижению потери действующего вещества при прессовании в кормовые гранулы или к заметному увеличению стабильности при хранении.
Тем не менее при создании изобретения неожиданно был достигнут успех, заключающийся в том, что была создана удобная для потребителя простая для применения, безопасная, сильнодействующая, стабильная и прежде всего высокопривлекательная жевательная ветеринарная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении.
Неожиданно оказалось возможным создать продукт, который не только выдерживает процесс экструзии без повреждений, но также сохраняется в течение очень продолжительного периода времени.
Следовательно, совершенно неожиданным и абсолютно непредсказуемым оказался тот факт, что даже в случае, когда жевательная ветеринарная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, имеет относительно большое содержание мясного продукта, при объединении с соответствующим количеством предварительно желированного крахмала это не оказывает неблагоприятного влияния на стабильность действующего вещества. Действительно, оказалось, что жевательная ветеринарная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, является очень стабильным продуктом, который можно хранить при комнатной температуре в течение многих месяцев без существенной потери или разложения действующего вещества. Тесты, проведенные с подвергавшимся хранению продуктом, продемонстрировали, что привлекательность не снижается и эффективность действующего вещества сохраняется на высоком уровне.
Кроме того, исследования кинетических характеристик позволили выявить другой неожиданный эффект. Нельзя было предсказать, что при введении жевательной ветеринарной композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, может достигаться абсолютно такой же уровень биологической доступности, что и при введении таблеток или капсул. Таким образом, в настоящем изобретении предложен безопасный, простой для применения и стабильный продукт, который обладает по меньшей мере такой же эффективностью, что и общепринятые формы для орального введения, такие как таблетки или капсулы.
Специалистам в данной области уже давно известны многие биоциды и ветеринарные лекарственные средства, которые в настоящее время можно включать в жевательную ветеринарную композицию и применять согласно настоящему изобретению, но общепринятые лекарственные формы для орального введения являются неудовлетворительными, поскольку они не привлекательны для животных и имеют указанные выше недостатки.
С помощью жевательной ветеринарной композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, можно бороться со всеми видами паразитов. Под наружными паразитами, которые называют также эктопаразитами, понимают паразитов, как правило, обитающих на животных, т.е. на коже или в мехе животного. К ним относятся кровососущие насекомые, такие как комары, синие мясные мухи, блохи или вши, или представители отряда Acarina, например клещи или паразитиформные клещи. К пригодным продуктам для борьбы с наружными паразитами относятся инсектициды и акарициды. Фактически механизм их действия не имеет значения. Они могут представлять собой, например, ингибиторы синтеза хитина, регуляторы роста; ювенильные гормоны, имагоциды. Они могут являться инсектицидами с широким спектром действия, акарицидами с широким спектром действия. Действующее вещество может представлять собой яд, или детеррент, или репеллент. Оно может воздействовать, например, на паразитов, находящихся только на взрослых стадиях (имаго) или ювенильных стадиях развития, или может воздействовать на паразита на любой стадии. Единственным условием является то, чтобы действующее вещество обладало системным действием. Это означает, что оно не разлагается после приема оральным путем и переносится общей водой организма в кожу или орган, где обитают паразиты.
Если действующее вещество является акарицидом, то можно, например, выбрать обладающий системным действием акарицид из одного из следующих широко известных классов акарицидов, включая: акарициды-антибиотики, такие как абамектин, дорамектин, эприномектин, ивермектин, милбемектин, никкомицины, селамектин, тетранактин и турингиенсин; дифенильные акарициды с разветвленной цепью, такие как азобензол, бензоксимат, бензилбензоат, бромпропилат, хлорбензид, хлорфенетол, хлорфензон, хлорфенсульфид, хлорбензилат, хлорпропилат, дикофол, дифенилсульфон, дофенапин, фензон, фентрифанил, флуорбензид, проклонол, тетрадифон и тетрасул; карбаматные акарициды, такие как беномил, карбанолат, карбарил, карбофуран, фенотиокарб, метиокарб, метолкарб, промацил и пропоксур; оксимкарбаматные акарициды, такие как алдикарб, бутокарбоксим, оксамил, тиокарбоксим и тиофанокс; динитрофенольные акарициды, такие как бинапакрил, динекс, динобутон, динокап, динокап-4, динокап-6, диноктон, динопентон, диносульфон, динотербон и ДНОК; формамидиновые акарициды, такие как амитраз, хлордимеформ, хлормебуформ, форметанат и формпаранат, регуляторы роста клещей, такие как клофентезин, дофенапин, флуазурон, флубензимин, флуциклоксурон, флуфеноксурон и гекситиазокс; хлорорганические акарициды, такие как бромоциклен, камфехлор, диенохлор и эндосульфан; оловоорганические акарициды, такие как азоциклотин, цигексатин и фенбутатиноксид; пиразольные акарициды, такие как ацетопрол, фипронил и его аналоги и производные, тебуфенпирад и ванилипрол; пиретроидные акарициды, включая: сложноэфирные пиретроидные акарициды, такие как акринатрин, бифентрин, цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, фенпропатрин, фенвалерат, флуцитринат, флуметрин, флувалинат, тау-флувалинат и перметрин, и акарициды из класса простых эфиров пиретроидов, такие как халфенпрокс; хиноксалиновые акарициды, такие как хинометионат и тиохинокс; сложноэфирные сульфитные акарициды, такие как пропаргит; акарициды из класса тетроновой кислоты, такие как спиродиклофен; и не относящиеся к конкретному классу акарициды, такие как ацехиноцил, амидофлумет, оксид мышьяка, хлорметиурон, клозантел, кротамитон, диафентиурон, дихлофлуанид, дисульфирам, феназафлор, феназахин, фенпироксимат, флуакрипирим, флуенетил, месульфен, MNAF, нифлуридид, пиридабен, пиримидифен, сульфирам, сулфлурамид, сера и триаратен.
Пригодные инсектициды, действующие либо в качестве имагоцидов, либо регуляторов роста насекомых (РРН), можно выбирать из многих широко известных различных классов химических веществ, таких как хлорированные углеводороды, фосфорорганические соединения, карбаматы, пиретроиды, формамидины, бораты, фенилпиразолы и макроциклические лактоны (ранее имевшие название авермектины). Среди представителей имагоцидов/агентов для уничтожения насекомых следует отметить имидаклоприд, фентион, фипронил, аллетрин, ресметрин, фенвалерат, перметрин, малатион и их производные. Имагоциды для насекомых убивают насекомое почти на любой стадии развития либо при контакте с ним, либо в результате кишечного действия. Представителями широко применяемых регуляторов роста насекомых (РРН) являются, например, бензоилфенилмочевины, такие как дифлубензурон, луфенурон, новифлумурон, гексафлумурон, трифлумурон и тефлубензурон, или такие субстанции, как феноксикарб, пирипроксифен, метопрен, кинопрен, гидропрен, циромазин, бупрофезин, пиметрозин и их производные. Ингибиторы роста насекомых или регуляторы роста насекомых (и те и другие обычно обозначают как РРН) представляют собой продукты или субстанции, которые нарушают или ингибируют жизненный цикл паразита.
Очевидно, что высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, хорошо приспособлена также для введения действующих веществ, предназначенных для борьбы с внутренними паразитами (эндопаразитами), такими как черви, живущие в крови или органах животного. Таким образом, действующее вещество может представлять собой антигельминтик (средство для изгнания гельминтов).
Антигельминтики (средства для изгнания гельминтов) представляют собой неоднородную группу лекарственных средств, но они обладают избирательной токсичностью в отношении червей. Такое действие лекарственных средств может достигаться в результате либо ингибирования процесса метаболизма, имеющего жизненно важное значение для паразита, либо подвергая паразита воздействию более высокой концентрации лекарственного средства по сравнению с клеткой-хозяином, это означает, что используют наличие преимущественного терапевтического «окна». Антигельминтики при обработке могут воздействовать на паразита-мишень путем нарушения целостности клеток паразита, ингибирования передачи нервно-мышечных импульсов и координации или механизмов, защищающих от действия иммунной системы хозяина, что в конечном итоге приводит к голоданию, нервно-мышечному параличу, смерти и удалению паразита. Антигельминтики, как правило, вводят путем вливания, намазывания, орально или с помощью инъекции. Лекарственные средства абсорбируются в кровоток и широко диффундируют. Они метаболизируются в печени и выводятся с фекалиями и мочой. В ветеринарии антигельминтики находят широкое применение для борьбы с круглыми червями, легочными нематодами, ленточными червями, кишечными нематодами, власоглавами, анкилостомой, острицами, трихинеллой (трихинеллез) и другими менее часто встречающимися организмами, печеночными двуустками и другими менее часто встречающимися организмами у целого ряда животных, таких как коровы, крупный рогатый скот, свиньи, козы, лошади и домашние животные, например кошки и собаки. Антигельминтики для собак и кошек обладают активностью в отношении широкого спектра видов трематод, таких как Alaria alata и Opisthorchis tenuicollis; цестод, таких как Taenia hydatigena, Taenia pisiformis, Taenia ovis, Hydatigena Taenia taeniaeformis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Dipylidium caninum, Diphyliobothrium latum, Multiceps multiceps, Multiceps serialis, Mesocestoides lineatus и Mesocestoides corti, и нематод, таких как Ancylostoma caninum, Uncinaria stenocephaia, Toxocara canis, Toxocara cati, Toxascaris leonina, Strongyloides stercoralis, Filaroides osieri, Capillaria aerophila, Capillaria plica, Capillaria hepatica, Trichinella spiralis, Angiostrongylus vasorum, Trichuris vulpis, Spirocerca lupi, Dirofilaria immitis, Ancylostoma tubaeforme и Aelurostrongyius abstrusus.
В контексте настоящего изобретения понятие «внутренние паразиты» относится к заражению всеми видами червей (гельминтами), а также бактериями и вирусами, вызывающими бактериальные и вирусные инфекции, прежде всего такими, которые заражают органы или части тела, такие как легкие, сердце, пищеварительный тракт или конечности, или которые распространяются по всему организму.
Антигельминтики можно выбирать из эндопаразитицидов и эндектицидов, включая одну из следующих широко известных групп средств для изгнания гельминтов, таких как макроциклические лактоны (которые иногда называют просто макролидами), бензимидазолы, пробензимидазолы, имидазотиазолы, тетрагидропиримидины, фосфорорганические соединения и пиперазины.
Наиболее предпочтительная группа антигельминтиков состоит из изученных в последнее время природных или модифицированных химическим путем макроциклических лактонов (макролидов), таких как авермектины, милбемицины и их производные, включая такие наиболее репрезентативные соединения, как ивермектин, дорамектин, моксидектин, селамектин, эмамектин, эприномектин, милбемектин, абамектин, милбемициноксим, немадектин и их производные в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли.
Макроциклические лактоны являются наиболее предпочтительными благодаря их широкому спектру действия. Большинство из них обладает как экто-, так и эндопаразитицидной активностью. Поэтому их называют также эндектоцидами. Макроциклические лактоны связываются с глутамированными хлорными каналами, вызывая сначала паралич, а затем смерть паразита.
В контексте настоящего изобретения предпочтительной группой макроциклических лактонов являются соединения формулы (I)
2
3
1
в которой Х обозначает -С(Н)(ОН)-; -С(O)- или -C(=N-OH)-; Y обозначает -С(Н)-; =С(Н)-; -С(Н)(ОН)- или -С(=N-ОСН)-; R обозначает водород или один из радикалов
;
или
4
3
3
2
3
2
5
3
3
3
2
5
3
3
2
3
2
3
R обозначает гидроксил, -NH-СН или -NH-ОСН; R обозначает водород, -СН, -СН, -СН(СН)-СН, -CH(СН)-CH, -С(СН)=СН-СН(СН) или циклогексил; и, если связь между атомами 22 и 23 представляет собой двойную связь, то атом углерода в положении 23 является незамещенным, так что Y обозначает =С(Н)-, или, если связь между атомами 22 и 23 представляет собой простую связь, то атом углерода в положении 23 является незамещенным или замещен гидроксигруппой или группой =N-O-СН, так что Y обозначает -С(Н)-; -С(Н)(ОН)- или -C(=N-OCH)-; в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли.
Типичными и наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются:
2
1
1) Ивермектин, который представляет собой 22, 23-дигидроабамектин; 22,23-дигидроавермектин В 1 или 22,23-дигидро С-076В 1, где Х обозначает -С(Н)(ОН)-; Y обозначает -С(Н)-; R обозначает радикал
2
3
3
3
2
5
R обозначает либо -СН(СН)-СН, либо -СН(СН)-СН и связь между атомами 22 и 23 представляет собой простую связь. Ивермектин описан в US 4199569.
1
2) Дорамектин, который представляет собой 25-циклогексил-5-O-деметил-25-де(1-метилпропил)авермектин А 1а, где Х обозначает -С(Н)(ОН)-; Y обозначает =С(Н)-; R обозначает радикал
2
R обозначает циклогексил и связь между атомами 22 и 23 представляет собой двойную связь. Дорамектин описан в US 5089480.
3
1
2
3
3
2
3) Моксидектин, который представляет собой [6R,23E,25S(E)]-5-O-деметил-28-дезокси-25-(1,3-диметил-1-бутенил)-6,28-эпокси-23-(метоксиимино)милбемицин В, где Х обозначает -С(Н)(ОН)-; Y обозначает -С(=N-ОСН)-; R обозначает водород; R обозначает -С(СН)=СН-СН(СН); и связь между атомами 22 и 23 представляет собой простую связь. Моксидектин описан в ЕР 0237339 и US 4916154.
2
1
4) Селамектин, который представляет собой моносахарид 25-циклогексил-25-де(1-метилпропил)-5-дезокси-22,23-дигидро-5-(гидроксиимино)авермектина В1, т.е. соединение формулы (I), в которой Х обозначает -C(=N-OH)-; Y обозначает -С(Н)-; R обозначает радикал
2
R обозначает циклогексил; и связь между атомами 22 и 23 представляет собой простую связь. Селамектин описан в: ECTOPARASITE ACTIVITY OF SELAMECTIN; A novel endectocide for dogs and cats. Симпозиум фирмы Pfizer, состоявшийся в связи с 17-й Международной конференцией Всемирной ассоциации содействия развитию исследований в области ветеринарной паразитологии 19 августа 1999 г., Копенгаген, Дания.
1
5) эмамектин, представляющий собой смесь (4”R)-5-O-деметил-4”-дезокси-4”-(метиламино)авермектина А 1а и (4”R)-5-O-деметил-25-де(1-метилпропил)-4”-дезокси-4”-(метиламино)-25-(1-метилэтил)авермектина А 1а (9:1), где Х обозначает -С(Н)(ОН)-; Y обозначает =С(Н)-; R обозначает
2
3
3
3
2
5
R обозначает -СН(СН)-СН или -СН(СН)-СН, и связь между атомами 22 и 23 представляет собой двойную связь. Эмамектин описан в US 4874749.
1
6) Эприномектин, который представляет собой (4”R)-4”-эпи(ацетиламино)-4”-дезоксиавермектин В 1, где Х обозначает -С(Н)(ОН)-; Y обозначает =С(Н)-; R обозначает радикал
2
3
3
3
2
5
R обозначает -СН(СН)-СН или -СН(СН)-СН, и связь между атомами 22 и 23 представляет собой двойную связь. Эприномектин описан в US 4427663.
7) Милбемектин, который представляет собой (6R,25R)-5-O-деметил-28-дезокси-6,28-эпокси-25-метилмилбемицин, где
2
1
2
3
2
5
Х обозначает -С(Н)(ОН)-; Y обозначает -С(Н)-; R обозначает водород; R обозначает -СН или -СН; и связь между атомами 22 и 23 представляет собой простую связь. Милбемектин описан в US 3950360.
1
8) Абамектин, который представляет собой смесь авермектина В 1, также обозначаемого как 5-O-деметилавермектин А 1а, и 5-O-деметил-25-де(1-метилпропил)-25-(1-метилэтил)авермектина А 1а (4:1), где Х обозначает -С(Н)(ОН)-; Y обозначает =С(Н)-; R обозначает радикал
2
3
3
3
2
5
R обозначает -СН(СН)-СН или -СН(СН)-СН; и связь между атомами 22 и 23 представляет собой двойную связь. Абамектин описан в US 4310519.
2
1
2
3
3
3
2
5
9) Милбемициноксим, представляющий собой 5-оксим милбемицина А 4; 5-оксим милбемицина А 3, где Х обозначает -С(Н)(ОН)-; Y обозначает -С(Н)-; Rобозначает водород; R обозначает -СН(СН)-СН или -СН(СН)-СН, и связь между атомами 22 и 23 представляет собой простую связь. Милбемициноксим описан в US 4547520.
2
1
10) Соединение формулы (I), в которой Х обозначает -С(Н)(ОН)-; Y обозначает -С(Н)-; R обозначает радикал
2
3
2
5
R обозначает -СН или CH, и связь между атомами 22 и 23 представляет собой простую связь. Это соединение описано в WO 01/83500.
2
1
2
3
3
2
11) Немадектин, представляющий собой антибиотик S-541A; также имеющий название [6R, 23S, 25S,(E)]-5-O-деметил-28-дезокси-25-(1,3-диметил-1-бутенил)-6,28-эпокси-23-гидроксимилбемицин В; где Х обозначает =СН-ОН; Y обозначает -С(Н)-; R обозначает водород; R обозначает -С(СН)=СН-СН(СН), и связь между атомами 22 и 23 представляет собой простую связь. Немадектин описан в US 4869901.
Конкретные соединения, указанные выше под номерами 1-11, являются предпочтительными для вариантов осуществления настоящего изобретения, и их можно применять либо индивидуально, либо в сочетании с другим эндопаразитицидом, эктопаразитицидом или эндектицидом.
Бензимидазолы, карбаматы бензимидазола и пробензимидазолы оказывают воздействие на энергетический метаболизм путем ингибирования полимеризации микротрубочек, и к ним относятся такие сильнодействующие соединения, как тиабендазол, мебендазол, фенбендазол, оксфендазол, оксибендазол, албендазол, луксабендазол, нетобимин, парбендазол, флубендазол, циклобендазол, фебантел, тиофанат и их производные.
Имидазотиазолы представляют собой холинергические агонисты, к ним относятся такие обладающие высокой активностью соединения, как тетрамизол, левамизол и их производные.
Тетрагидропиримидины действуют так же, как и холинергические агонисты, к ним относятся такие обладающие высокой активностью соединения, как морантел, пирантел и их производные.
Фосфорорганические соединения являются ингибиторами холинэстеразы. Этот класс включает такие обладающие высокой эффективностью соединения, как дихлорфос, галоксон, трихлорфон и их производные.
Пиперазины обладают антихолинергическим действием и блокируют передачу нервно-мышечных импульсов. Этот класс включает такие высокоактивные соединения, как пиперазин и его производные.
Салисиланиды выбирают из ряда, включающего клосантел, трибромсалан, дибромсалан, оксихлозанид, клиоксанид, рафоксанид, бротианид, бромоксанид и их производные.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения антигельминтик (средство для изгнания гельминтов) представляет собой комбинацию макроциклического лактона и антигельминтика, выбранного из группы, включающей албендазол, клорсулон, цидектин, диэтилкарбамазин, фебантел, фенбендазол, галоксон, левамизол, мебендазол, морантел, оксиклозанид, оксибендазол, оксфендазол, оксамнихин, пирантел, пиперазин, празиквантел, тиабендазол, тетрамизол, трихлорфон, тиабендазол и их производные. Наиболее предпочтительным является празиквантел. Для расширения спектра активности в отношении эктопаразитов в указанную антигельминтную комбинацию можно включать в дополнение к средству для изгнания гельминтов паразитицидно эффективное количество инсектицида, акарицида или и инсектицида и акарицида. Очевидно, можно добавлять также антибиотик для лечения бактериального заболевания.
Все перечисленные выше пригодные паразитициды являются известными. Большинство из них описано в THE MERCK INDEX, 1999, изд-во Merck & Со Inc, Whitehouse Station, NJ, USA (справочник выпущен на CD-ROM изд-вом Chapman & Hill/CRC, 1999, Hampden Data Service Ltd.) и в публикациях, специально указанных в THE MERCK INDEX 1999.
К пригодным антимикробным действующим веществам относятся, например, различные пенициллины, тетрациклины, сульфонамиды, цефалоспорины, цефамицины, аминоглюкозиды, триметоприм, диметридазолы, эритромицин, фрамицетин, фруазолидон, различные плевромутилины, такие как тиамулин, валнемулин, различные макролиды, стрептомицин и субстанции, обладающие активностью в отношении простейших, например, клопидол, салиномицин, моненсин, галофугинон, наразин, робенидин и т.д.
Нарушения поведения включают, например, беспокойство при разлуке или укачивание при перевозке собак и кошек. Пригодным соединением, которое можно применять при нарушениях поведения, является, например, кломипрамин.
Жевательная комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать также действующее вещество для лечения дисфункций или гипоактивности.
Под дисфункцией или гипоактивностью подразумеваются нарушения типа аутоиммунных нарушений, т.е. функции, которые отклоняются от нормы либо вследствие врожденного, либо приобретенного повреждения отдельных органов или ткани. Этот комплекс заболеваний включает также ревматические заболевания, патологические изменения в суставах, костях или внутренних органах и многие другие нарушения. Важным представителем соединений, которые можно применять в этой сложной области, является циклоспорин и его производные. Понятие "заболевание животного" включает даже различные типы рака и развитие метастазов в соединительных тканях, которые распространены среди животных. В этой связи важную роль играют бисфосфонаты типа коледроната, клодроната, этидроната, памидроната и алендроната. Эти бисфосфонаты можно вводить также для лечения или профилактики язв, ревматоидного артрита и других видов артрита и периодонтита. Другой класс пригодных действующих веществ включает противовоспалительные агенты, такие как бензолсульфонамиды типа деракоксиба, которые наиболее пригодны для лечения боли и воспаления, связанного с остеоартритом. Другими противовоспалительными агентами могут служить диклофенак и его производные.
С помощью настоящего изобретения можно очень просто решать указанные проблемы введения, связанные с обычными оральными формами лекарственных средств типа таблеток и капсул, и можно приготавливать жевательные продукты, которые животные поглощают оральным путем без каких-либо проблем. Животные действительно добровольно принимают жевательную ветеринарную композицию.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении недостатки и дефекты, характерные для существующего уровня техники, преодолены в результате создания простого для применения безопасного, сильнодействующего и стабильного ветеринарного препарата, представляющего собой высокопривлекательную эластичную жевательную ветеринарную композицию, которую получают с помощью процесса экструзии, при котором продукт подвергают экструзии при комнатной или близкой к ней температуре и экструдер охлаждают до температуры ниже комнатной, предпочтительно до 5-10°С. Привлекательная эластичная жевательная композиция представляет собой ветеринарную композицию, и ее вводят оральным путем. Композиция позволяет уничтожать эндопаразитов и эктопаразитов, и/или ее можно применять для профилактической обработки или лечения заболеваний животных, и она пригодна для обработки любого теплокровного животного, кроме человека, включая стадных животных, например лошадей, крупный рогатый скот, овец, или домашнюю птицу, и предпочтительно домашних животных, например собак и кошек.
Высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, предлагаемая в изобретении, представляет собой органическую композицию, которая содержит эффективное количество одного или нескольких действующих веществ, предпочтительно эффективное количество органического соединения или смеси двух или трех органических соединений, позволяющей уничтожать эктопаразитов, эндопаразитов или бактериальные или вирусные патогены или комбинации эктопаразитов, эндопаразитов, бактериальных или вирусных патогенов. В зависимости от механизма действия высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, предлагаемая в изобретении, содержит обладающее паразитицидной или антипатогенной эффективностью количество одного или нескольких действующих веществ. Понятие "обладающее паразитицидной эффективностью количество" относится к такому количеству действующего вещества в композиции, которое позволяет осуществлять практически полное уничтожение паразита-мишени, это означает, что погибает 95-100%, предпочтительно 98-100% или почти 100% паразитов, и при этом действующее вещество хорошо переносится животным. Понятие "обладающее антипатогенной эффективностью количество" относится к такому количеству действующего вещества в композиции, которое позволяет эффективно излечивать бактериальное, вирусное или связанное с поведением заболевание, или при введении в профилактических целях позволяет подавлять возникновение такого заболевания. Высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, предлагаемая в изобретении, содержит эффективное количество одного или нескольких ингредиентов, обладающих активностью в отношении паразитов животных, патогенов или заболеваний животных, и кроме того, содержит мясной ароматизатор и частично желированный крахмал, и она содержит пластификатор; и вплоть до 9 мас.%, предпочтительно 3-7 мас.%, наиболее предпочтительно 4-6 мас.% воды. Существенным является то, что в процессе экструзии экструдер охлаждают до температуры ниже комнатной. Оптимальным является диапазон температур 5-10°С.
В каждом из следующих абзацев конкретизирован один из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения:
Высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, которая содержит (А) эффективное количество одного или нескольких ингредиентов, обладающих активностью в отношении паразитов животных, патогенов или заболеваний животных; (Б) мясной ароматизатор, который содержит 20-55 мас.% жира; (В) частично желированный крахмал, который содержит 12-17 мас.% желированного крахмала; (Г) пластификатор в количестве 10-20 мас.% и (Д) необязательно вплоть до 9 мас.% воды.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, позволяющая уничтожать эндопаразитов и одновременно эктопаразитов животных, кроме человека.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, где заболевание животных включает бактериальные инфекции, вирусные инфекции, нарушения поведения, воспалительные заболевания и аутоиммунные заболевания.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, содержащая 20-30 мас.% натурального мясного ароматизатора.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, в которой натуральный мясной ароматизатор содержит 20-55 мас.% жира.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, содержащая 25-70 мас.% частично желированного крахмала.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, в которой частично желированный крахмал содержит 12-17 мас.% желированного крахмала.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, содержащая 10-20 мас.%, предпочтительно примерно 11-15 мас.%, пластификатора в пересчете на массу частично желированного крахмала.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, в которой пластификатор выбран из группы, включающей глицерин, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, содержащая вплоть до 9 мас.%, предпочтительно 3-7 мас.%, более предпочтительно 4-6 мас.% воды.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, содержащая 1-10 мас.%, предпочтительно 3-7 мас.% подслащивающего вещества.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, содержащая 0-3,5 мас.%, предпочтительно 0,01-0,5 мас.% антиоксиданта.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, содержащая 0-5 мас.%, предпочтительно 0,05-2 мас.% красителя.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, содержащая 0-4 мас.% хлорида натрия.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, содержащая обладающее паразитицидной эффективностью количество эктопаразитицида, эндопаразитицида, эндектоцида или комбинации паразитицидов, выбранных из группы, включающей эктопаразитицид, эндопаразитицид и эндектоцид.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, в которой эктопаразитицид обладает активностью в отношении насекомых, представителей отряда Acarina, или и насекомых и представителей отряда Acarina.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, в которой эктопаразитицид представляет собой инсектицид, являющийся либо имагоцидом, либо регулятором роста насекомых.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, содержащая обладающее паразитицидной эффективностью количество эндопаразитицида или эндектоцида, выбранного из группы, включающей макроциклические лактоны, бензимидазолы, пробензимидазолы, имидазотиазолы, тетрагидропиримидины, фосфорорганические соединения и пиперазины.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, содержащая эффективное количество природного или модифицированного химическим путем макроциклического лактона формулы (I)
2
3
1
в которой Х обозначает -С(Н)(ОН)-; -С(O)-; или -C(=N-OH)-; Y обозначает -С(Н)-; =С(Н)-; -С(Н)(ОН)-; или -C(=N-OCH)-; R обозначает водород или один из радикалов
;
или
4
3
3
1
3
2
5
3
3
3
2
5
3
3
2
3
2
3
R обозначает гидроксил, -NH-СН или -NH-ОСН; R обозначает водород, -СН, -СН, -СН(СН)-СН, -СН(СН)-СН, -С(СН)-СН-СН(СН) или циклогексил; и если связь между атомами 22 и 23 представляет собой двойную связь, то атом углерода в положении 23 является незамещенным, так что Y обозначает =С(Н)-, или, если связь между атомами 22 и 23 представляет собой простую связь, то атом углерода в положении 23 является незамещенным или он замещен гидроксигруппой или группой =N-O-CH, так что Y обозначает -С(Н)-; -С(Н)(ОН)-; или -С(=N-ОСН)-; в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, содержащая эффективное количество природного или модифицированного химическим путем макроциклического лактона формулы (I).
2
1
в которой Х обозначает -С(Н)(ОН)-; Y обозначает -С(Н)-; R обозначает радикал
2
3
2
5
R обозначает -СН или СН, и связь между атомами 22 и 23 представляет собой простую связь.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, где паразиты животных представляют собой наружных паразитов животных или внутренних паразитов животных или и тех и других.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, где макроциклический лактон выбирают из группы, включающей авермектины, милбемицины и их производные в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, где макроциклический лактон выбирают из группы, включающей ивермектин, дорамектин, моксидектин, селамектин, эмамектин, эприномектин, милбемектин, абамектин, милбемициноксим, немадектин и их производные в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, содержащая эффективное количество макроциклического лактона в сочетании с эффективным количеством антигельминтика, выбранного из группы, включающей албендазол, клорсулон, цидектин, диэтилкарбамазин, фебантел, фенбендазол, галоксон, левамизол, мебендазол, морантел, оксиклозанид, оксибендазол, оксфендазол, оксфендазол, оксамнихин, пирантел, пиперазин, празиквантел, тиабендазол, тетрамизол, трихлорфон, тиабендазол и их производные.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, содержащая, кроме того, эффективное количество инсектицида, акарицида или и инсектицида и акарицида.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, содержащая эффективное количество милбемициноксима и празиквантела.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, содержащая эффективное количество луфенурона, празиквантела и милбемициноксима.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, содержащая эффективное количество циклоспорина.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, содержащая эффективное количество антимикробного агента, выбранного из группы, включающей пенициллин, тетрациклин, сульфонамид, цефалоспорин, цефамицин, аминоглюкозид, триметоприм, диметридазол, эритромицин, фрамицетин, фруазолидон, плевромутилин, стрептомицин и соединение, обладающее активностью в отношении простейших.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, содержащая эффективное количество соединения, обладающего активностью в отношении нарушений поведения, включая беспокойство при разлуке или укачивание при перевозке собак и кошек.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, где действующее вещество или соединение из другого класса химических веществ представляет собой инсектицид или акарицид.
Указанная выше высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, где инсектицид выбирают из группы, включающей вещества, уничтожающие насекомых, и регуляторы роста насекомых.
Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является способ борьбы с указанными паразитами животных или патогенами и лечения или предупреждения указанных заболеваний животных, заключающийся в том, что животное кормят указанной выше высокопривлекательной эластичной жевательной ветеринарной композицией.
Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является способ борьбы с указанными паразитами животных или патогенами и лечения или предупреждения указанных заболеваний животных, заключающийся в том, что животное кормят указанной выше высокопривлекательной эластичной жевательной ветеринарной композицией.
Следующим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является способ приготовления указанной выше высокопривлекательной эластичной жевательной ветеринарной композиции, заключающийся в том, что (I) в бункер экструдера загружают эффективное количество одного или нескольких ингредиентов, обладающих активностью в отношении паразитов животных, патогенов или заболеваний животных; мясной ароматизатор; частично желированный крахмал; пластификатор; и вплоть до 9 мас.% воды, (II) постоянно охлаждают смесь действующих веществ и носителей так, чтобы температура экструдата в экструдере в течение всего процесса экструзии ни разу не превышала 40°С, (III) прессуют экструдат через соответствующую головку экструдера, определяющую форму жевательного продукта, и (IV) разрезают выходящий из экструдера экструдат на равные кусочки.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанный выше способ, заключающийся в том, что в бункер экструдера загружают непрерывно и одновременно премикс (1) и премикс (2), где премикс (1) представляет собой гомогенизированную смесь одного или нескольких действующих веществ и частично желированного крахмала, и премикс (2) представляет собой гомогенизированную смесь мясного ароматизатора, пластификатора и необязательно носителя, выбранного из группы, включающей подслащивающее вещество, пластификатор, антиоксидант, краситель и хлорид натрия.
Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанный выше способ, при котором экструдер охлаждают до температуры ниже комнатной.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является способ борьбы с паразитами животных, кроме человека, или патогенами животных, кроме человека, или лечения или предупреждения заболеваний животных, кроме человека, заключающийся в том, что животного кормят указанной выше привлекательной эластичной жевательной ветеринарной композицией.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанный выше способ, в котором привлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция представляет собой единый жевательный продукт, содержащий эффективное количество соединения или смеси соединений, обладающих эффективностью в отношении борьбы с паразитами животных, кроме человека, или патогенами животных, кроме человека, или лечения или предупреждения заболеваний животных, кроме человека.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанный выше способ, в котором количество действующего вещества регулируют в зависимости от веса тела нуждающегося в лечении животного кроме человека.
Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение (А) эффективного количества одного или нескольких ингредиентов, обладающих активностью в отношении паразитов животных, патогенов или заболеваний животных; (Б) мясного ароматизатора; (В) частично желированного крахмала; (Г) пластификатора; (Д) вплоть до 9% воды, и где действующее вещество пригодно для борьбы с паразитами животных, патогенами или заболеваниями животных, для приготовления высокопривлекательной эластичной жевательной ветеринарной композиции.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором количество натурального мясного ароматизатора составляет 20-30 мас.%.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором натуральный мясной ароматизатор содержит 20-55 мас.% жира.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором количество частично желированного крахмала составляет 25-70 мас.%.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором частично желированный крахмал содержит 12-17 мас.% желированного крахмала.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором количество пластификатора составляет 10-20 мас.% в пересчете на массу частично желированного крахмала.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором пластификатор выбран из группы, включающей глицерин, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором количество воды составляет 3-7 мас.%.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором паразиты животных представляют собой наружных паразитов животных или внутренних паразитов животных или их обоих.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором количество подслащивающего вещества составляет 1-10 мас.%.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором количество антиоксиданта составляет 0-3,5 мас.%.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором количество красителя составляет 0-5 мас.%.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором количество хлорида натрия составляет 0-4 мас.%.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором используют обладающее паразитицидной активностью количество эктопаразитицида, эндопаразитицида, эндектоцида или комбинации паразитицидов, выбранных из группы, включающей эктопаразитицид, эндопаразитицид и эндектоцид.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором эктопаразитицид обладает активностью в отношении насекомых, представителей отряда Acarina, или и насекомых и представителей отряда Acarina.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором эктопаразитицид представляет собой инсектицид, являющийся либо имагоцидом, либо регулятором роста насекомых.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором используют обладающее паразитицидной эффективностью количество эндопаразитицида или эндектоцида, выбранного из группы, включающей макроциклические лактоны, бензимидазолы, пробензимидазолы, имидазотиазолы, тетрагидропиримидины, фосфорорганические соединения и пиперазины.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором используют эффективное количество природного или модифицированного химическим путем макроциклического лактона формулы (I)
2
3
1
где X обозначает -С(Н)(ОН)-; -С(O)-; или -C(=N-OH)-; Y обозначает -C(H)-; =С(Н)-; -С(Н)(ОН)-; или -С(=N-ОСН)-; R обозначает водород или один из радикалов
;
или
4
3
3
2
3
2
5
3
3
3
2
5
3
3
2
3
2
3
R обозначает гидроксил, -NH-СН или -NH-ОСН; R обозначает водород, -СН, -СН, -СН(СН)-СН, -СН(СН)-СН, -С(СН)=СН-СН(СН) или циклогексил; и если связь между атомами 22 и 23 представляет собой двойную связь, то атом углерода в положении 23 является незамещенным, так что Y обозначает =С(Н)-, или, если связь между атомами 22 и 23 представляет собой простую связь, то атом углерода в положении 23 является незамещенным или он замещен гидроксигруппой или группой =N-O-СН, так что Y обозначает -С(Н)-; -С(Н)(ОН)-; или -C(=N-OCH)-; в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли.
2
1
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором макроциклический лактон представляет собой соединение формулы (I), в которой Х обозначает -С(Н)(ОН)-; Y обозначает -С(Н)-; R обозначает радикал
2
3
2
5
R обозначает -СН или СН, и связь между атомами 22 и 23 представляет собой простую связь.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором эндектицид представляет собой макроциклический лактон, выбранный из группы, включающей авермектины, милбемицины и их производные в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором макроциклический лактон выбран из группы, включающей ивермектин, дорамектин, моксидектин, селамектин, эмамектин, эприномектин, милбемектин, абамектин, милбемициноксим, немадектин и их производные в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором используют эффективное количество макроциклического лактона в сочетании с эффективным количеством антигельминтика, выбранного из группы, включающей албендазол, клорсулон, цидектин, диэтилкарбамазин, фебантел, фенбендазол, галоксон, левамизол, мебендазол, молрантел, оксиклозанид, оксибендазол, оксфендазол, оксфендазол, оксамнихин, пирантел, пиперазин, празиквантел, тиабендазол, тетрамизол, трихлорфон, тиабендазол и их производные.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором помимо эндопаразитицида или эндектицида применяют эффективное количество инсектицида, акарицида или и инсектицида и акарицида.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором используют эффективное количество милбемициноксима и празиквантела.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором используют эффективное количество луфенурона, празиквантела и милбемициноксима.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором используют эффективное количество циклоспорина.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором используют эффективное количество антимикробного агента, выбранного из группы, включающей пенициллин, тетрациклин, сульфонамид, цефалоспорин, цефамицин, аминоглюкозид, триметоприм, диметридазол, эритромицин, фрамицетин, фруазолидон, плевромутилин, стрептомицин и соединение, обладающее активностью в отношении простейших.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является указанное выше применение, в котором используют эффективное количество соединения, обладающего активностью в отношении нарушений поведения, включая беспокойство при разлуке или укачивание при перевозке собак и кошек.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение указанной выше высокопривлекательной эластичной жевательной ветеринарной композиции в способе борьбы с паразитами животных, кроме человека, или патогенами животных, кроме человека, или лечения или предупреждения заболеваний животных, кроме человека.
Подробное описание изобретения
Несмотря на то что мясной ароматизатор в действительности не является основным компонентом высокопривлекательной эластичной жевательной ветеринарной композиции, он играет главную роль для настоящего изобретения. При создании изобретения неожиданно было установлено, что требуемая высокая привлекательность, необходимая для достижения надежных и хорошо воспроизводимых результатов, сильно зависит от количества мясного ароматизатора в конечной композиции. Мясной ароматизатор представляет собой либо натуральный продукт, состоящий из высушенного порошкообразного мяса, например домашних животных и продуктивного скота, например свиней лошадей, крупного рогатого скота, овец, коз и домашней птицы, включая куриц, уток, гусей и индюшек. Кроме того, при создании изобретения неожиданно было установлено, что не только для достижения требуемой высокой привлекательности и отличного вкуса для животного, но и для достижения требуемой мягкости конечного жевательного продукта очень важно, чтобы содержание натурального жира в указанном натуральном мясном порошке составляло 20-55 мас.%. В контексте настоящего изобретения понятие "мясной ароматизатор" относится к натуральному сухому мясному порошку, а также к искусственным мясным ароматизаторам, широко известным в пищевой промышленности. Однако следует иметь в виду, что искусственные мясные ароматизаторы можно применять согласно настоящему изобретению только в том случае, если они уже содержат 20-55 мас.% жира или если указанное количество жира добавляют к искусственному ароматизатору. Жир, который следует добавлять к искусственным мясным ароматизаторам, можно выбирать либо из животных жиров, либо предпочтительно из растительных жиров, включая растительные масла. Однако если применяют растительные масла, то предпочтительно следует использовать отвержденные/насыщенные масла. Ненасыщенные масла, как правило, являются жидкими при комнатной температуре и приводят к получению продуктов, не обладающих требуемой эластичностью/мягкостью. Они, как правило, являются слишком мягкими.
Предпочтительно применяют насыщенные/отвержденные масла/жиры, которые являются твердыми при комнатной температуре и позволяют получать жевательные композиции, обладающие требуемой эластичностью.
Жиры и масла содержат многочисленные различные жирные кислоты, которые оказывают многообразное влияние на организм. Наиболее простым вариантом их классификации является разделение на насыщенные или ненасыщенные. Насыщенные жиры иногда называют также отвержденными жирами. Насыщенный жир присутствует во многих продуктах животного происхождения. Насыщенные жиры, как правило, находятся в твердом состоянии при комнатной температуре. В основном они имеют животное происхождение, но их можно выделять также из растений. Типичными примерами таких жиров растительного происхождения являются масло какао и кокосовое и пальмовое масла. Эти продукты часто применяют в продаваемых в магазине хлебобулочных продуктах, не содержащих молока взбитых украшениях на верхней поверхности изделий, заменителях крема, большинстве видов арахисового масла и некоторых видах маргарина. Типичными источниками насыщенного жира являются: животный жир; кокосовое масло; мясной жир; беконный шпик; сливки; пальмоядровое масло; говяжий жир; пальмовое масло; сливочное масло; жир с задних окороков; свиной жир; куриный жир и кожа; отвержденный жир или масло; индюшачий жир; гидрогенизированное растительное масло; масло какао; бараний жир и кокосовое масло.
Натуральные и искусственные мясные ароматизаторы поступают в продажу от различных производителей. Например, натуральный мясной ароматизатор поступает в продажу от:
IDF (международные сушеные пищевые продукты (International Dehydrated Food)) INTERNATIONAL DEHYDRATED FOODS, INC. P.O. Box 10347, Спрингфилд, шт. Миссури, 65808, США 800/641-6509 или 417/881-7820,
ADF (американские сушеные пищевые продукты (American Dehydrated Food)), American Dehydrated Foods, Inc., P.O. Box 4087 3801 East Sunshine, Спрингфилд, шт.Миссури, 65809,
IFF (международные вкусовые вещества и ароматизаторы (International Flavour and Fragrance)), IFF Global Headquarters, 521 West 57th Street, Нью-Йорк, шт.Нью-Йорк, 10019, США,
Proliant, Proliant Inc. - U.S. Office, 2325 North Loop Drive, Эймс, шт.Айова, 50010, США.
Примерами некоторых фирм, поставляющих искусственный мясной ароматизатор, являются:
Kemin, Worldwide Headquarters, 2100 Maury Street, Box 70, Дес-Мойнс, шт.Айова, 50301-0070, США,
McCormick, 226 Schilling Circle, Хант Вэлли, шт.Мэриленд, 21031,
Givaudan, Givaudan Flavors Corp., (разработка ароматизаторов, продажа и производство (Flavours creation, sales & production)) 1199 Edison Drive, Цинциннати, шт.Огайо, 45216,
Haarman und Reimer
В контексте настоящего изобретения понятие "мягкий" используют для обозначения продукта, который, с одной стороны, не является твердым и хрупким, как, например, кукурузные хлопья, и с другой стороны, не такой эластичный, как, например, маршмеллоу. Требуемая степень эластичности/жесткости находится где-то посередине. По результатам измерений с помощью анализатора консистенции (TEXTURE ANALYSER), поступающего в продажу от фирмы Stable Micro Systems (TA-XT2 iHR/25), идеальная консистенция (мягкость/твердость) жвачек составляет 6-12 Н.
Твердые и хрупкие продукты непригодны прежде всего для лечения пожилых собак и кошек, поскольку большинство таких старых животных страдает заболеваниями периодонта (выделение гноя). Это заболевание сопровождается воспалением и дегенерацией тканей, окружающих и поддерживающих зубы. К ним относятся десна, альвеолярный отросток, периодонтальная связка и цемент зуба. Периодонтит или потеря поддерживающей околозубной ткани представляет собой наиболее позднюю стадию этого прогрессирующего заболевания и является основной причиной выпадения зубов у старых собак и кошек. Животные, страдающие от периодонтита, избегают есть твердые и хрупкие продукты, поскольку это вызывает у них боль.
Вторым важным отличительным признаком настоящего изобретения является применение частично желированного крахмала. Такой крахмал содержит 10-20 мас.%, предпочтительно примерно 13-17 мас.%, наиболее предпочтительно 13-17 мас.% предварительно желированного крахмала. Этот параметр является важным, поскольку как нежелированный, так и полностью предварительно желированный крахмал не обеспечивают требуемой эластичности конечного продукта.
6
10
5
Крахмалы сохраняют термостабильность примерно до 121°С. Крахмалы представляют собой углеводы общей формулы (СНO)n, и их получают из кукурузы, пшеницы, овсов, риса, картофеля, юкки и родственных растений и овощей. Они состоят примерно на 27% из линейного полимера (амилозы) и примерно на 73% из полимера с разветвленной цепью (амилопектина). Оба полимера переплетены друг с другом в крахмальных зернах. Зерна нерастворимы в холодной воде, но при замачивании в горячей воде или при обработке паром под давлением их покрытие разрушается и происходит гидратация полимеров с образованием коллоидной суспензии. Этот продукт представляет собой предварительно желированный крахмал, и его применяют для приготовления клейстеров уже в течение многих лет. Таким образом, предварительно желированный крахмал представляет собой водорастворимый крахмал, подвергнутый необратимым изменениям путем нагревания водой или паром. Многие пригодные предварительно желированные крахмалы имеются в продаже. Например, Naster Instant представляет собой предварительно желированный гороховый крахмал, обладающий высокой прочностью студня. Благодаря высокому содержанию амилозы он обладает некоторыми важными свойствами. Он обладает очень хорошей стабильностью при воздействии высоких температур, сдвиговых усилий и изменений значения рН и является идеальным для применения в холодных процессах.
Следующим важным компонентом является пластификатор, который сохраняет влагу в композиции и позволяет хранить конечный продукт в течение нескольких недель и месяцев. Он не затвердевает и не высыхает.
Если указанные выше мясной ароматизатор, частично желированный крахмал и основной компонент, включающий действующее вещество, не содержат влагу, то в процессе экструзии следует добавлять воду. Это придает гибкость жевательной ветеринарной композиции, предлагаемой в настоящем изобретении. Установлено, что предпочтительно следует регулировать содержание влаги в продукте таким образом, чтобы концентрация воды в конечном продукте составляла или была ниже 9 мас.%, предпочтительно примерно 3-7 мас.%, более предпочтительно 4-6 мас.%.
Для настоящего изобретения очень важно не только содержание мясного ароматизатора и частично предварительно желированного крахмала, процесс производства также оказывает влияние на качество конечного продукта. Высокопривлекательную эластичную жевательную ветеринарную композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, получают с помощью специального процесса экструзии. Сама по себе экструзия представляет собой очень распространенный процесс формования термопластов, широко применяемый в пищевой промышленности для производства обычных кормовых гранул. Однако для получения жвачек, предлагаемых в настоящем изобретении, т.е. высокопривлекательного эластичного продукта, потребовалось модифицировать процесс для гарантии того, чтобы экструдат не нагревался в течение всего процесса экструзии, поскольку это приводит к получению твердых и хрупких продуктов, потерям действующего вещества и прежде всего к снижению привлекательности. Фактически оказалось, что можно легко реализовать производство требуемым образом. Высокопривлекательную эластичную жевательную ветеринарную композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, как правило, удобно получать с помощью машины для формования или экструдера. Смесь, содержащую эффективное количество одного или нескольких ингредиентов, обладающих активностью в отношении паразитов животных, патогенов или заболеваний животных; мясной ароматизатор; частично желированный крахмал; пластификатор и вплоть до 9 мас.% воды, подают через бункер на вращающийся шнек, совершающий возвратно-поступательное движение. Продукт перемещается вдоль шнека по направлению к его концу. В течение этого процесса температуру постоянно понижают с помощью внешних холодильников, расположенных снаружи вокруг барабана и с помощью сдвигового действия шнека. Процесс охлаждения контролируют таким образом, чтобы температура экструдата в течение всего процесса экструзии не превышала предельной (пиковой) температуры 40°С. Начиная с зоны подачи продукта и вплоть до зоны сжатия температура экструдата не должна достигать температуры, превышающей указанную температуру 40°С. Было установлено, что в идеальном варианте продукт следует подвергать экструзии при комнатной температуре или близкой к ней и экструдер охлаждать до температуры ниже комнатной, предпочтительно до 5-10°С.
Затем продукт проходит через измерительную зону, в которой происходит гомогенизация, до конца шнека. После этого гомогенизированный продукт на конце шнека пропускают через формообразующую головку с получением сформованных изделий требуемого размера. Наиболее простой путь состоит в разрезании экструдата, выходящего из экструдера, на равные кусочки требуемого размера. Понятие "требуемый" означает, что каждый кусочек содержит соответствующее количество действующего вещества. Так, например, для больших собак следует приготавливать более крупные кусочки, чем для котят. Количество действующего вещества следует адаптировать к весу животного, подлежащего лечению.
Такое охлаждение в процессе экструзии является очень важным, поскольку при экструзии продукта такого типа без охлаждения температура внутри экструдера легко может подняться до 100-200°С. При этом высокие температуры экструзии приводят к нежелательной трансформации матрицы экструдата. Причина этого заключается в том, что крахмал нагревается выше температуры плавления и стеклования его компонентов, так что они подвергаются эндотермическим превращениям. Вследствие этого происходит расплавление и нарушение упорядоченности молекулярной структуры крахмальных зерен, в результате чего образуется практически деструктурированный крахмал. Вместо эластичного и довольно мягкого продукта получают твердый или хрупкий продукт, который не только отказываются принимать животные, но и который не содержит воспроизводимого количества действующего вещества. Многие действующие вещества даже не являются стабильными при таких сравнительно высоких температурах и по меньшей мере частично разлагаются. В результате снижается биологическая активность продукта и могут образовываться нежелательные продукты разложения, которые могут вызывать неблагоприятные побочные действия или приводить к аллергическим реакциям. Охлаждение экструдера до температуры, близкой к комнатной, предпочтительно до 5-10°С, подавляет все эти нежелательные эффекты и приводит к получению идеального продукта, который не только является высокопривлекательным, но и, как неожиданно было установлено при создании изобретения, может храниться в течение нескольких месяцев без разложения.
Высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать также подслащивающее вещество для повышения ее привлекательности. Можно применять любой природный сахар, включая кондитерский сахар, мальтит, ксилит, сорбит, маннит, лактозу, декстрозу, сахарозу, глюкозу или фруктозу или любые их смеси. Кроме того, можно применять также искусственные подслащивающие вещества, известные в данной области, включая сахарин, аспартам и ацефулфам-К. Подслащивающее вещество предпочтительно присутствует в количестве 1-10 мас.%, предпочтительно от примерно 3 до примерно 7 мас.% в пересчете на подслащивающую способность сахарозы. Подслащивающее вещество служит в качестве усилителя привлекательности благодаря своим органолептическим свойствам. Повышение привлекательности следует осуществлять прежде всего в тех случаях, когда действующее вещество является очень горьким или имеет вкус, абсолютно неприемлемый для животного.
Ветеринарная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать также антиоксидант, даже если оказывается, что во многих случаях это не является необходимым. Однако в определенных случаях антиоксидант служит в качестве консерванта, который повышает стабильность ингредиентов, которые теряют стабильность, если в течение длительного периода времени подвергаются воздействию кислорода. Понятие "антиоксидант" включает три группы антиоксидантов, истинные антиоксиданты, такие как тенокс 2, тенокс PG, тенокс s-1, ВНА (2-треот-бутил-4-метоксифенол) и ВНТ (2,6-ди-трет бутил-4-метилфенол), восстановители типа метабисульфита натрия и синергисты антиоксидантов, такие как токоферолы (альфа-, бета- или дельта-токоферол, сложные эфиры токоферола, ацетат альфа-токоферола), алкилгаллаты, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота и ее соли, лецитин и винная кислота. К другим пригодным анти оксид антам относятся ресвератрол, кверцетин, бензойная кислота, тролокс (N-ацетилцистеин, 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновая кислота), диметилтиомочевина (ДМТМ), гесперетин, тетрагидрокуркумин, тетрагидродеметоксикуркумин и монотиоглицерин. Указанный антиоксидант добавляют в концентрации от 0 до 3,5 мас.%, предпочтительно 0,01-0,5 мас.%. Предпочтительными антиоксидантами являются Tenox 2 и ВНА (2-трет-бутил-4-метоксифенол).
Для дополнительного повышения привлекательности продукта и удерживания влаги можно добавлять также хлорид натрия вплоть до примерно 4 мас.%. Для некоторых животных хлорид натрия является усилителем привлекательности.
Высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать также пластификатор. Пластификатор, предназначенный для применения согласно изобретению, служит в качестве увлажнителя, который повышает гибкость жвачки для домашнего животного и сохраняет влагу, в результате чего при температуре окружающей среды поддерживается консистенция жвачки для домашнего животного. Как правило, в высокопривлекательной эластичной жевательной ветеринарной композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, пластификатор присутствует в концентрациях примерно 10-20 мас.% и предпочтительно 12-17 мас.%, в частности 11-15 мас.% в пересчете на массу частично желированного крахмала. Пригодными пластификаторами являются спирты, такие как сорбит, маннит, гексанол, пентанол и полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль).
Кроме того, высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать также краситель, улучшающий внешний вид продукта. Краситель можно выбирать из группы азокрасителей, органических или неорганических пигментов, или красителей природного происхождения, предпочтительно из оксидов железа или титана. Такие красители добавляют в концентрациях от 0 до 5 мас.%, предпочтительно 0,05-2 мас.%. Предпочтительным красителем является оксид железа(3), который применяют в количестве примерно 0,1 мас.%.
Техническое оборудование
Экструдер, применяемый для получения жвачек, предлагаемых в настоящем изобретении, представляет собой двухшнековый экструдер с ковращением типа BCTG-62/28D с диаметром шнека 62 мм и отношением длины шнека к диаметру (L/D), равным 28D, снабженный устройством для грануляции фирмы Bϋhler AG; Industriestrasse; СН-9240, Узвил, Швейцария. Питатель (подающий сухую смесь в экструдер) можно получить от фирмы К-Tron, Швейцария. Имеется возможность уменьшения массы питателя: двухшнековый питатель типа K2-ML-T 35 снабжен АС-шнеком (двойной шнек). Кроме того, используют два насоса для раздельной подачи глицерина и воды. Используют также два холодильника для поддержания температуры экструдера ниже 10°С.
Измерение мягкости/твердости жвачек
Консистенцию (мягкость/твердость) жвачки измеряют с помощью анализатора консистенции типа: ТА-ХТ2 iHR/25, поступающего в продажу от фирмы Stable Micro Systems Ltd. (штаб-квартира: Stable Micro Systems Ltd., Vienna Court, Lammas Road; Великобритания). Измеряют максимальную (пиковую) силу (в ньютонах), которую необходимо приложить к сфере для того, чтобы она со скоростью 1 мм/с проникла в жвачку на глубину 2 мм. Диаметр сферы 8 мм. Консистенцию жвачек измеряют для определения того, имеют ли жвачки достаточную твердость для того, чтобы их упаковывать в коробки перед упаковкой в блистер. Консистенция через 24 ч: типичные значения составляют от 8 до 20 Н.
Примеры
Пример 1: Композиция, содержащая два действующих вещества: милбемициноксим и празиквантел
Ингредиенты
Количество
Процентное содержание [мас. %]
действующее вещество №1
1,975 кг
0,395%
милбемициноксим
действующее вещество №2
19,000 кг
3,800%
празиквантел
эксципиенты
предварительно желированный
205,025 кг
41,005%
крахмал
натуральный куриный ароматизатор
150,000 кг
30,000%
сахар
25,000 кг
5,000%
порошкообразный хлорид натрия
7,500 кг
1,500%
оксид железа(3)
0,500 кг
0,100%
общее кол-во твердых ингредиентов
409,000 кг
81,800%
вода
20,000 кг
4,000%
глицерин
70,000 кг
14,000%
тенокс 2
1,000 кг
0,200%
общее кол-во жидких ингредиентов
91,000 кг
18,200%
общий размер партии
500,000 кг
100,000%
Композицию, содержащую два действующих вещества, милбемициноксим и празиквантел, получают следующим образом.
1. Предварительно смешивают с помощью V-образного смесителя в течение 5 мин милбемициноксим (1,975 кг) и оксид железа (0,500 кг) с 13 кг предварительно желированного крахмала.
2. Смесь просеивают в вакууме с помощью сита с размером отверстий 10 меш и переносят в бункер смесителя.
3. Празиквантел, кондитерский сахар, хлорид натрия, куриный ароматизатор и оставшуюся часть предварительно желированного крахмала просеивают в вакууме с помощью сита с размером отверстий 10 меш и переносят в бункер смесителя и смешивают в течение 20 мин.
4. Отвешивают требуемое количество воды в резервуар для воды и отвешивают требуемое количество глицерина в резервуар для глицерина и смешивают с теноксом.
5. Включают экструдер.
6. Температуру охлаждающего устройства устанавливают на 5°С.
7. Сухую смесь (смесь, полученную на стадии 3) подают в BCTG-экструдер через питатель (подающее устройство) К-Tron.
8. Закачивают с помощью насоса смесь глицерин/тенокс 2 в экструдер.
9. Закачивают воду в экструдер.
10. Регулируют скорость экструдера (об/мин) в соответствии со скоростью подачи сухой смеси.
11. Регулируют приспособление для резки экструдера для получения жвачек, имеющих соответствующую массу.
12. После экструзии жвачки переносят с помощью транспортера на загрузочный конвейер.
13. Заполняют коробки высотой не более 3 дюймов.
14. Выдерживают жвачки в течение примерно 24 ч при температуре окружающей среды и относительной влажности < 60%.
15. После выдерживания жвачки упаковывают в блистерные упаковки.
Регулировочные параметры экструдера для приготовления жвачек различных размеров: 0,6, 1,5, 3,0 и 6,0 г
Массы [г]
Скорость подачи сухой смеси [кг/ч]
Скорость добавления глицерина [кг/ч]
Скорость добавления воды [кг/ч]
Скорость экструдера [об/мин]
Скорость резания
0,6
120
20,52
5,76
85
2200
1,5
140
23,94
6,72
100
2000
3,0
170
29,07
8,16
120
1250
6
200
34.2
9,6
140
700
Пример 2: Композиция, содержащая три действующих вещества: милбемициноксим. празиквантел и луфенурон
Ингредиенты
Количество
Процентное содержание [мас.%]
действующее вещество №1 милбемициноксим
1,975 кг
0,395%
действующее вещество №2 празиквантел
19,000 кг
3,800%
действующее вещество №3 луфенуронэксципиенты
38,340 кг
7,667%
предварительно желированный крахмал
159,690 кг
31,938%
порошкообразная говядина, прошедшая тепловую обработку
142,000 кг
28,400%
беконный ароматизатор в качестве вспомогательного агента
25,000 кг
5,000%
сахар
25,000 кг
5,000%
порошкообразный хлорид натрия
7,500 кг
1,500%
оксид железа(3)
0,500 кг
0,100%
общее кол-во твердых ингредиентов
419,000 кг
83,800%
вода
20,000 кг
4,000%
глицерин
60,000 кг
12,000%
тенокс 2
1,000 кг
0,200%
общее кол-во жидких ингредиентов
81,000 кг
16,200%
общий размер партии
500,000 кг
100,000%
Композицию, содержащую три действующих вещества, милбемициноксим, празиквантел и луфенурон, получают согласно такому же процессу, который описан в примере 1 для композиции, содержащей два действующие вещества.
Пример 3: Композиция, содержащая одно действующее вещество циклоспорин
Ингредиентыдействующее вещество
Количество
Процентное содержание [мас.%]
действующее вещество циклоспорин
43.40 г
8,8%
предварительно желированный крахмал
183,60 г
37,3%
натуральный куриный ароматизатор
150,00 г
30,4%
сахар
25,0 г
5,1%
оксид железа(3)
0,50 г
0,1%
общее кол-во твердых ингредиентов
410,00 г
81,7%
вода
20,00 г
4,1%
глицерин
70,00 г
14,2%
Ингредиенты
Количество
Процентное содержание [мас.%]
общее кол-во жидких ингредиентов
90,00 г
18,3%
общий размер партии
492,50 г
100,00%
Композицию, содержащую одно действующее вещество, циклоспорин, получают согласно такому же процессу, который описан в примере 1 для композиции, содержащей два действующие вещества.
Пример 4: Тестирование привлекательности (приемлемости) различных ароматизированных жвачек, содержащих композицию трех действующих веществ, в опытах на 100 собаках и 100 кошках
Опыты проводят на 100 собаках мужского и женского пола различных пород и возраста. Собак разделяют на 4 группы по 25 собак одинакового веса. Специалист, проводивший опыт, предлагает один раз в день каждой собаке одну тестируемую жвачку, адаптированную к весу тела собаки. Сначала жвачку предлагают рукой в течение 60 с. Если собака не берет композицию, то ее кладут в пустую миску собаки. Собаке дают еще 60 с для того, чтобы взять композицию, если этого не происходит, то жвачку помещают в ее пасть. Если собака/кошка выплевывает ее, то жвачка считается неприемлемой. В целом в течение ряда последовательных дней тестируют не более 5-6 различных композиций. Каждую композицию упаковывают по отдельности и снабжают меткой для четкой идентификации. Аналогичный тест проводят на 100 кошках.
Тестируемые жвачки
Ароматизатор
Общая приемлемость (собаки) [%]
композиция, содержащая два действующих вещества, милбемициноксим и празиквантел
натуральный бекон
96
композиция, содержащая три действующих вещества, милбемициноксим, празиквантел и луфенурон
натуральный бекон
93
композиция, содержащая три действующих вещества, милбемициноксим, празиквантел и луфенурон
натуральная говядина
94
Тестируемые жвачки
Ароматизатор
Общая приемлемость (собаки)[%]
композиция, содержащая три действующих вещества, милбемициноксим, празиквантел и луфенурон
натуральная курица
95
композиция, содержащая три действующих вещества, милбемициноксим, празиквантел и луфенурон
искусственный бекон
94
композиция, содержащая три действующих вещества, милбемициноксим, празиквантел и луфенурон
искусственная говядина
95
В аналогичном тесте на кошках были получены очень близкие результаты.
Пример 5: Тесты на стабильность
Проводят тестирование стабильности образцов высокопривлекательной эластичной жевательной ветеринарной композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в стрессовых условиях, моделирующих различные температуры и условия влажности. Образцы тестируют при 25°С/60%-ной относительной влажности, 30°С/60%-ной относительной влажности и 40°С/75%-ной относительной влажности. Их выдерживают в термостатах и через 3, 6, 9 и 12 месяцев проводят анализ содержания действующих веществ. Анализ содержания действующего вещества во всех образцах, тестированных при 25°С/60%-ной относительной влажности и 30°С/60%-ной относительной влажности не выявил различий по сравнению с такими же образцами, хранившимися в холодильнике при -25°С в течение такого же периода времени. Для жвачек, хранившихся в течение 12 месяцев при 40°С/75%-ной относительной влажности, также были получены хорошие результаты при оценке стабильности, свидетельствующие о том, что они могут храниться по меньшей мере 12 месяцев в нормальных условиях, т.е. при 25 или 30°С и 40-70%-ной относительной влажности. Не было выявлено существенных различий стабильности композиции, содержащей 2 действующих вещества, милбемициноксим и празиквантел, и композиции, содержащей 3 действующих вещества, милбемициноксим, празиквантел и луфенурон.