СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ В ВИДЕ СОДЕРЖАЩИХ ФИБРАТ ТАБЛЕТОК И ТАБЛЕТКИ, ИЗГОТОВЛЕННЫЕ ЭТИМ СПОСОБОМ
WAY OF RECEPTION OF PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN FORM OF TABLETS CONTAINING FIBRATE AND TABLETS MADE IN THIS WAY

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области получения новых галеновых композиций, содержащих активное вещество фенофибрат или одно из его производных, при необходимости, в ассоциации со вторым активным веществом.
Уровень техники
2-[4-(4-хлорбензил)феноксил]-2-изопропилметилпропионат, принятое международное название которого фенофибрат, является активным веществом, вызывающим гиполипидемию. Фенофибрат служит активным веществом, применяемым наиболее широко в мире при лечении гиперхолестеринемии и эндогенной гипертриглицеридемии у взрослого человека, проявляющихся раздельно или в сочетании. Его эффективность при этих терапевтических показаниях убедительно доказана. Следовательно, будучи длительно принимаемым в терапевтически эффективных дозах фенофибрат позволяет снизить холестеринемию на 20-25%, триглицеридемию - на 40-50%, и это в течение первого месяца лечения.
В целях достижения удовлетворительного эффекта при гиперхолестеринемии желательно поддерживать содержание фенофибриновой кислоты в плазме (кровотоке), являющейся активным метаболитом фенофибрата, в диапазоне концентраций в плазме от около 6 до около 10 мг/л. Однако при длительном курсе лечения фенофибратом нежелательные эффекты полностью не исключены. В частности, сообщалось о таких побочных явлениях, как острый некроз скелетных мышц, астения, повышение мочевины крови, повышение креатининемии, кожные сыпи, крапивница, тошнота, рвота, брюшные боли, диарея, повышение трансаминаз, печеночный токсикоз, снижение щелочных фосфатаз, полимиозит, мышечные боли, головные боли и головокружение.
По этой причине стали проводиться работы по созданию галеновых композиций для увеличения биологической доступности активного вещества фенофибрат в том случае, когда его прием осуществляется орально, таким образом, чтобы снизить дозу фенофибрата и, следовательно, уменьшить опасность возникновения нежелательных эффектов.
Фенофибрат представляет собой очень слабо водорастворимое активное начало, всасывание которого из пищеварительного тракта является ограниченным. Такая низкая водорастворимость фенофибрата была учтена при разработке и изготовлении разных, известных из уровня техники фармацевтических композиций, содержащих указанное активное начало.
Таким образом, для повышения скорости растворения фенофибрата и получения легко применяемых фармацевтических композиций, повышающих удобство для подвергаемого лечению пациента, были исследованы разные пути.
Первое техническое решение состояло в измельчении до частиц микронного размера фенофибрата в ассоциации с ПАВ, как это раскрыто в заявке на европейский патент №ЕР 330532.
Изготовление желатиновых капсул, содержащих гранулы совместно тонкоизмельченных фенофибрата и эксципиента при отсутствии ПАВ, также раскрыто в уровне техники, например в заявке на европейский патент №ЕР 1048.295.
Основной фармацевтической формой, в которой в продажу поступали фармацевтические композиции на основе фенофибрата, служили желатиновые капсулы, в частности капсулы из мягкого или твердого желатина, содержащие гранулы основы из фармацевтических эксципиентов в ассоциации с фенофибратом.
Пример, касающийся желатиновой капсулы, содержащей гранулы основы из фармацевтического эксципиента в ассоциации с совместно тонкоизмельченными фенофибратом и ПАВ, описан в патенте США №4895726. Для приготовления гранул для таких желатиновых капсул и для решения проблем, вызванных слабой водорастворимостью фенофибрата, обуславливающей пониженную биологическую доступность активного начала, были разработаны способы получения, в которых фенофибрат переводится в суспензию в растворе гидрофильного полимера, после чего суспензию напыляют на инертную основу из гидродиспергируемых эксципиентов, как это описано в заявке на патент Франции, опубликованной под №2758459. Этот способ был усовершенствован введением производного целлюлозы, используемого в качестве связующего вещества и растворяющей добавки в водной суспензии, предназначенной для напыления на основу из инертных эксципиентов, как это раскрыто в заявке РСТ, опубликованной под номером WO 01/03.693.
Другие технические решения, направленные на повышение биологической доступности фенофибрата, были разработаны для других фармацевтических композиций в виде желатиновых капсул, как, например, (i) грануляция фенофибрата в жидкой среде, содержащей ПАВ, воду и смешиваемый с водой спирт, как это описано в заявке на патент Франции, опубликованной под номером №FR 2783421, (ii) получение первичного концентрата, способного к самопроизвольному образованию микроэмульсии «масло в воде» при контакте с водной средой, причем первичный концентрат содержит липофильную фазу и эмульгирующую систему, как это описано в заявке на патент Франции, опубликованной под номером 2803203, (iii) получение ассоциата тонкоизмельченного фенофибрата и фосфолипида, как это описано в заявке на патент США, опубликованной под номером US 2002/0119199, и (iv) приготовление суспензии из фенофибрата в растворе моноэтилового эфира диэтиленгликоля (EMDG), как это описано в заявке на европейский патент №ЕР 0757911.
Также были получены фармацевтические композиции на основе фенофибрата в виде таблеток. Фармацевтические композиции на основе фенофибрата в виде таблеток имеют то преимущество, что они имеют меньший размер по сравнению с желатиновой капсулой, одинаковый вес и, кроме того, возможно промышленное производство таких фармацевтических композиций с производительностью, превышающей производительность изготовления композиций в виде мягких капсул или желатиновых капсул. Для получения таких таблеток, в связи с низкой водорастворимостью фенофибрата, сначала приготавливают суспензию из фенофибрата, диспергированного в водном растворе гидрофильного полимера, такого как поливинилпирролидон (PVP). При второй операции либо (i) водный раствор гидрофильного полимера, содержащий фенофибрат, напыляется на инертную основу из эксципиентов, как это описано в заявке на европейский патент №ЕР 1273293 или в заявке на патент Франции №FR 2758461, либо (ii) суспензия фенофибрата, при необходимости измельченного до частиц микронного размера вместе с поверхностно-активным веществом, гранулируется способом жидкой грануляции в среде водного раствора поливинилпирролидона - до введения других возможных эксципиентов - перед этапом прессования влажным способом для получения целевой таблетки, как это описано в заявке на патент Франции №FR 2819720.
Как можно видеть, в уровне техники предпринималась попытка последовательного усовершенствования приемов растворения активного начала - фенофибрата - с целью повышения его биологической доступности по отношению к сайтам-мишеням организма, в том числе приготовлением фармацевтических композиций в виде таблеток, причем последним присуще одновременно множество технических преимуществ с точки зрения условий их промышленного производства и удобства, обеспечиваемого для подвергаемого лечению пациента.
В уровне техники присутствует также необходимость улучшения технических свойств фармацевтической композиции на основе активного вещества типа фибрата, в частности фенофибрата, желательно уже сегодня (i) усовершенствовать промышленные условия производства таких фармацевтических композиций и (ii) изготавливать их для обеспечения биологической доступности фибрата in vivo, которая была бы равной, по меньшей мере, биологической доступности известных композиций, с целью получения положительного терапевтического эффекта, а также для сведения к минимуму нежелательных эффектов данного активного вещества.
Приведенные выше цели достигаются настоящим изобретением.
Раскрытие изобретения
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что фармацевтическая композиция на основе активного вещества типа фибрата, приготавливаемая в виде таблеток, может быть получена без необходимости диспергирования или растворения фибрата в водном, содержащем гидрофильный полимер растворе, предварительно до приготовления твердой фармацевтической основы, предназначенной для прессования таблеток.
Таким образом, согласно изобретению стало очевидным, что фармацевтическая композиция, содержащая фибрат, приготовленная с исключением этапа растворения фибрата в водном растворе, обладает биологической доступностью in vivo активного вещества и фармацевтическими свойствами, которые, по меньшей мере, равны аналогичным свойствам фармацевтических композиций в виде таблеток, полученных влажной грануляцией и известных из уровня техники.
Следовательно, согласно изобретению был разработан способ получения фармацевтической композиции в виде таблеток на основе фибрата, включающий в себя только этапы грануляции и прессования, осуществляемые сухим способом.
Предметом изобретения является способ получения фармацевтической композиции, содержащей активное вещество фенофибрат или одно из его производных, в виде таблеток, отличающийся тем, что он включает в себя следующие этапы:
(а) приготовление смеси из фенофибрата или одного из его производных, при необходимости в форме ассоциата фенофибрата или его производного со вторым активным веществом, и, по меньшей мере, одного твердого поверхностно-активного вещества при соотношении (i) 91-99 вес.% фенофибрата, или его производного, или ассоциата со вторым активным веществом и (ii) 1-9 вес.% указанного или указанных твердых ПАВ;
(b) измельчение до частиц микронного размера приготовленной на этапе (а) смеси из фенофибрата или одного из его производных, при необходимости в форме ассоциата со вторым активным веществом, и поверхностно-активного вещества для получения тонкоизмельченного продукта из фенофибрата или ассоциата со вторым активным веществом и одного или нескольких ПАВ;
(c) добавка, по меньшей мере, одного антистатика в тонкоизмельченный, приготовленный на этапе (b) продукт;
(d) добавка в полученную на этапе (с) смесь, по меньшей мере, одного разбавителя, по меньшей мере, одного дезинтегрирующего вещества и, по меньшей мере, одного смазочного вещества для получения твердой смеси, соответствующей внутренней фазе таблетки;
(e) уплотнение приготовленной на этапе (d) твердой смеси в соответствии с этапом сухой грануляции для получения конечной внутренней фазы таблетки;
(f) смешивание полученной на этапе (е) внутренней фазы таблетки с наружной фазой, содержащей, по меньшей мере, одно смазочное вещество, последующее прессование смеси для получения фармацевтической композиции в виде таблеток, содержащей фенофибрат.
Производным фенофибрата согласно изобретению является любое активное вещество типа фибрата, отличающееся от фенофибрата, в том числе 2-[4-(2-хлорбензамид)этилфенокси]-2-метилпропионовая кислота (безафибрат), 2-[4(2,2-дихлорциклопропил)фенокси]-2-метилпропионовая кислота (ципрофибрат), 2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропионат 3-диметилкарбамоилпропила (клофибрид), 2бис-(4-хлорфенокси)-2-метилпропионат гидроксиалюминия (клофибрат алюминия) и 2,2-диметил-5-(2,5-ксилилокси)валериановая кислота (жемфиброзил). Все активные вещества типа фибрата сообща обладают фармакологическим гиполипидемическим свойством и физико-химическим свойством, проявляющимся в низкой растворимости в водной среде.
В полученной согласно изобретению фармацевтической композиции фенофибрат или одно из его производных может содержаться в форме ассоциата со вторым активным веществом, таким как метформин, как это описано в заявке РСТ №WO 99/40904, кобаламин, фолиевая кислота, бетаин или N-ацетилцистеин, как это описано в заявке на патент Германии №DE 19910682, витамин Е, как описано в заявке на патент Франции №FR 1995000126, ингибитор HMG СоА Cstatine, как описано в заявке РСТ №WO 0137831 или же в заявке РСТ №WO 0234359.
Приведенный выше способ, который не содержит этапа растворения фенофибрата или его производного в водном растворе гидрофильного полимера, и, следовательно, этапа влажной грануляции, предшествующего получению целевой таблетки, является существенно упрощенным в отношении осуществления по сравнению с ранее известными способами. Следовательно, при промышленном осуществлении способа согласно изобретению достигается (i) экономия средства благодаря отсутствию этапа растворения фенофибрата или его производного и повышается (ii) производительность благодаря простоте осуществления, что позволяет наращивать темп промышленного производства таблеток по сравнению с известными из уровня техники способами. Кроме того, благодаря тому что способ согласно изобретению не содержит этапа растворения фенофибрата или его производного в водной суспензии, например в водной, содержащей гидрофильный полимер суспензии, и что, следовательно, все этапы данного способа осуществляются исключительно сухим способом, становится возможным осуществлять этот способ непрерывно, что повышает его производительность и снижает затраты.
Кроме того, как это будет показано в примерах, таблетки на основе фибрата, полученные способом согласно изобретению, обладают фармакологическими свойствами, являющимися, по меньшей мере, идентичными - при одинаковой дозировке фибрата - с известными ранее, содержащими фибрат таблетками или желатиновыми капсулами.

Предпочтительно, чтобы на этапе (а) способа в смеситель, например, смеситель типа Turbula или аналогичный ему, вводили фенофибрат или его производное и поверхностно-активное вещество, после чего смешивали между собой активное вещество и поверхностно-активное вещество или вещества. Предпочтительно также, чтобы смешивание соединений обоих типов проводилось в течение десяти минут, например, при скорости 50 об/мин.
Согласно отдельному варианту осуществления этапа (а) фенофибрат или его производное присутствует в форме ассоциата со вторым активным веществом, и смесь фенофибрата или его производного со вторым активным веществом и поверхностно-активным веществом вводят в смеситель.
Этап (b) способа может проводиться в соответствии с техническим решением, раскрытым в заявке на европейский патент №ЕР 0330532.
Предпочтительно, чтобы этап (b) способа проводился путем измельчения до частиц микронного размера фенофибрата или его производного, при необходимости в форме ассоциата со вторым активным веществом, а также поверхностно-активного вещества или веществ традиционным способом, использующим воздушную струю, например с использованием устройства для тонкого измельчения воздушной струей типа ALPINE или JET MILL с учетом рекомендаций изготовителя.
Предпочтительными параметрами при измельчении до частиц микронного размера с помощью устройства тонкого измельчения GALETTE ALPINE 200 AS являются следующие:
- инжектор: 7-8 бар;
- коронка: 4-6 бар;
3
- расход воздуха: 180 м/ч;
- скорость: 25 кг/ч.
Указанные выше условия проведения этапа (b) тонкого измельчения фибрата, при необходимости в форме ассоциата со вторым активным веществом, позволяют получать тонкоизмельченный продукт с размером частиц от 0,1 до 20 мкм.
Как правило, около 90% частиц тонкоизмельченного продукта имеют размер от около 0,8 до около 7 мкм. Согласно результатам испытаний средний размер частиц тонкоизмельченного продукта составил от 2,5 до 7 мкм.
Средний размер зерен или частиц тонкоизмельченного продукта может быть измерен любым традиционным, известным самим по себе приемом. В частности, специалист может произвести измерение гранулометрического состава лазерным устройством типа Beckman Coulter или Malvern, как это описано в примерах.

Предпочтительно осуществлять этап (с) способа введением полученного на этапе (b) тонкоизмельченного продукта и поверхностно-активного вещества или веществ в контейнер, приготовлением смеси, последующим просеиванием этой смеси, например, через сито с размером ячейки 500 мкм. Затем просеянную смесь поместить в емкость смесителя, например смесителя типа Bohle.
После этого на этапе (d) способа в полученную на этапе (с) смесь добавляют, по меньшей мере, один разбавитель и, по меньшей мере, одно дезинтегрирующее вещество, затем проводят смешивание с помощью упомянутого смесителя, например, в течение около двадцати минут.
Затем вводят соответствующее количество, по меньшей мере, одного смазочного вещества, при необходимости просеянного, например, через сито с размером ячейки около 500 мкм, после этого проводят повторное перемешивание в том же смесителе, например, в течение около трех минут.

На этапе (е) способа проводят уплотнение твердой, полученной на этапе (d) смеси с помощью любого обычного устройства для уплотнения, например такого как устройство для уплотнения Alexanderwerck, которое может быть оборудовано сеткой из нержавеющей стали с размером ячейки 1,25 мм.
На этапе (е) уплотнения смесь, до ее прессования, приобретает оптимальные фармакотехнические свойства, в частности, что касается реологических свойств, так что профили растворения полученной целевой таблетки in vitro и in vivo не меняются по сравнению с профилями растворения контрольной таблетки, полученной способом, не содержащим этап (е) уплотнения. Этап уплотнения обеспечивает увеличение плотности твердой, полученной на этапе (d) смеси, которую становится проще применять при прессовании на этапе (f) способа благодаря действию силы тяжести.
Этапы (а)-(е) способа позволяют получать внутреннюю фазу таблетки.

На этапе (f) способа производят смешивание конечной внутренней фазы таблетки, полученной на этапе (е), с наружной фазой, содержащей, по меньшей мере, одно смазочное вещество. Предпочтительно, чтобы этап (f) проводился после добавки соответствующего количества смазочного вещества или веществ, прошедших при необходимости предварительное просеивание, и смешивают полученную на этапе (е) внутреннюю фазу с названным смазочным веществом или веществами в традиционном смесителе, например в смесителе типа Bohle, в течение около трех минут.
Нанесение покрытия из одного или нескольких смазочных веществ на поверхность конечной внутренней фазы таблетки, полученной на этапе (е), осуществляемое на этапе (f), позволяет предупредить заедания во время последующего этапа прессования композиции в виде таблеток, т.е. предупредить трение между деталями устройства для уплотнения и уплотняемым порошком, способное вызвать блокирование этапа уплотнения, которое может происходить из-за отсутствии покрытия из указанного смазочного вещества на конечной внутренней фазе.

На этапе (f) прессование проводится с помощью любого обычного устройства. Например, специалист может применить ротационную прессовальную машину типа Kilian
Для прессования могут применяться, в частности, плоские, круглые или продолговатые пуансоны, включая пуансоны типа 16R16, или же изогнутые, круглые пуансоны, в т.ч. пуансоны типа 9,5 R8, или же пуансоны вытянутой формы 18×8R8.
Согласно первому предпочтительному варианту осуществления этапа (а) способа согласно изобретению в смеси фенофибрата или его производного и поверхностно-активного вещества или веществ содержится (i) 95-98 вес.% фенофибрата или его производного и (ii) 2-5 вес.% поверхностно-активного вещества или веществ.
В отдельном варианте осуществления способа, в котором фенофибрат или его производное находятся в форме ассоциата со вторым активным веществом, смесь содержит (i) 95-98 вес.% ассоциата фенофибрата или его производного и второго активного вещества и (ii) 2-5 вес.% поверхностно-активного вещества или веществ.
Особо предпочтительно, чтобы смесь из фенофибрата или его производного, при необходимости в форме ассоциата со вторым активным веществом, и поверхностно-активного вещества или веществ содержала 96,6 вес.% фенофибрата или его производного или ассоциата и 3,4 вес.% поверхностно-активного вещества или веществ.
Предпочтительно выбирать поверхностно-активное вещество или вещества из следующих поверхностно-активных веществ: лаурилсульфат натрия, сложный эфир полиоксиэтиленполисорбитана, такой как моноолеатный, монолауратный, монопальмитатный, моностеаратный сложный эфир, диоктилсульфосукцинат натрия (DOSS) и лецитин.
Особо предпочтительно, чтобы поверхностно-активным веществом являлся лаурилсульфат натрия.
Согласно первому предпочтительному варианту осуществления этапа (b) способа тонкоизмельченный продукт содержит частицы размером 0,1-20 мкм.
Предпочтительно, чтобы средний размер зерен или частиц тонкоизмельченного продукта составлял 2-7 мкм.
Согласно первому предпочтительному варианту осуществления этапа (с) способа антистатик или антистатики вводятся в количестве 0,1-0,5 вес.%, предпочтительно 0,2-2 вес.%, от общего веса композиции.
Антистатик или антистатики повышают реологические свойства порошка и таким образом способствуют однородному диспергированию разных компонентов в смеси, включая фенофибрат или его производное, при необходимости в форме ассоциата со вторым активным веществом, для получения таблеток по окончании способа, каждая из которых содержит необходимое количество поверхностно-активного вещества или веществ и разных эксципиентов.
Предпочтительно, чтобы антистатик или антистатики добавлялись в количестве 0,4-0,7 вес.% от общего веса композиции.
Особо предпочтительно, чтобы антистатик или антистатики добавлялись в количестве 0,49 или 0,50 вес.% от общего веса композиции.
Предпочтительно, чтобы антистатик или антистатики выбирались из коллоидного диоксида кремния, силиката магния, талька, силиката кальция и трехосновного фосфата кальция раздельно или в ассоциации.
Особо предпочтительно, чтобы применялся только один антистатик, которым является безводный коллоидный диоксид кремния.
Согласно первому предпочтительному варианту осуществления этапа (d) способа разбавитель или разбавители добавляются в количестве 40-80 вес.%, предпочтительно 50-75 вес.%, от общего веса композиции.
Согласно изобретению под разбавителем понимается вещество, применяемое для дополнения полученной данным способом фармацевтической композиции с целью получения общего заданного объема с содержанием выбранного количества фенофибрата или его производного или ассоциата фенофибрата или его производного со вторым активным веществом, при этом объем фенофибрата или ассоциата является недостаточным для получения целевой фармацевтической композиции, в заданном объеме которой содержится соответствующее количество активного вещества.
Предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, один из разбавителей выполнял также функцию связующего вещества, например, микрокристаллическая целлюлоза.
Особо предпочтительно, чтобы разбавитель или разбавители добавлялись в количестве 66-72 вес.%, еще более оптимально в количестве 68,5-70,5 вес.%, от общего веса композиции. Предпочтительно применяемые для осуществления способа разбавители согласно изобретению выбирать из карбоната или бикарбоната кальция или натрия, сахарозы, маннита, ксилита, сорбита, лактозы, мальтита, глюкозы, порошка целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы, крахмала и его производных, двухосновного фосфата кальция, трехосновного фосфата кальция, сульфата кальция, декстратов, декстринов, декстрозных эксципиентов, фруктозы, каолина и лактита.
Особо предпочтительно применять комбинацию из двух разбавителей, соответственно микрокристаллической целлюлозы и моногидрата лактозы.
Согласно второму предпочтительному варианту осуществления этапа (d) способа одно или несколько дезинтегрирующих веществ добавляются в количестве 1-20 вес.%, предпочтительно 3-6 вес.%, от общего веса композиции.
Особо предпочтительно, чтобы одно или несколько дезинтегрирующих веществ добавлялись в количестве 4,5-5,5 вес.%, более оптимально 4,8-5,1 вес.%, от общего веса композиции.
Предпочтительно, чтобы дезинтегрирующие вещества выбирались из натриевого гликолята крахмала, натриевой кроскармеллозы, поперечно-сшитого поливинилпирролидона, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция и слабо замещенной гидроксипропилцеллюлозы.
Особо предпочтительно применять в качестве дезинтегрирующего вещества натриевую кроскармеллозу.
Согласно третьему предпочтительному варианту осуществления этапа (d) способа один или несколько смазочных веществ добавляются в количестве 0,1-2 вес.%, предпочтительно 0,2-1 вес.%, от общего веса композиции.
Особо предпочтительно, чтобы одно или несколько смазочных веществ добавлялись в количестве 0,2-0,8 вес.%, более оптимально 0,5 вес.%, от общего веса композиции.
Согласно способу смазочное вещество или вещества выбираются из стеарата магния, стеарата кальция и талька.
Особо предпочтительно, чтобы в качестве смазочного вещества применялся стеарат магния.
Предпочтительно применять фенофибрат или его производное, при необходимости в форме ассоциата со вторым активным веществом, на этапе (а) способа, в таком количестве, чтобы содержание фенофибрата или его производного или ассоциата фенофибрата или его производного и второго активного вещества составило 20-50 вес.% от общего веса целевой фармацевтической композиции, получаемой на этапе (f).
Предпочтительно применять фенофибрат или его производное, при необходимости в форме ассоциата со вторым активным веществом, в количествах, при которых содержание фенофибрата или его производного или ассоциата со вторым активным веществом составляет 20-25 вес.%, более оптимально 22-24 вес.%, от общего веса целевой композиции, получаемой на этапе (f) способа.
Согласно отдельному варианту осуществления способа согласно изобретению способ содержит дополнительный этап (g) нанесения пленки на полученную на этапе (f) таблетку, причем пленка, покрывающая полностью поверхность наружной фазы таблетки, полученной на этапе (f), позволяет защитить композицию в виде таблеток от воздействия окружающей внешней среды и обеспечить лучшую сохранность. Кроме того, пленка позволяет скрыть характерную горечь активного вещества фенофибрата или его производных. Приведенные в примерах результаты показывают, что нанесение пленки на таблетку, такую как полученная в конце этапа (f) способа, не вызывает заметного изменения профиля высвобождения фенофибрата.
Вместе с тем, такое нанесение пленки не является обязательным, причем высокая сохранность таблетки может достигаться и другими средствами, например упаковкой, ограничивающей обмен водяных паров с наружной средой.
Нанесение пленки может производиться традиционными, известными специалисту способами, например, напылением раствора пленкообразующего полимера на таблетки в турбине. В случае необходимости такое нанесение пленки позволяет также производить окрашивание таблеток при добавке красящего пигмента в раствор пленкообразующего полимера.

Для нанесения пленки на таблетку, полученную в конце этапа (а) способа, специалист может применять, в частности, производное целлюлозы, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза, например гидроксипропилметилцеллюлоза, имеющаяся в продаже под названием Opadry, которая может быть переведена в суспензию с концентрацией 15 вес.% от веса водного раствора, используемого для нанесения пленки.
Предпочтительный согласно изобретению состав для нанесения пленки содержит (i) пленкообразующее вещество, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза, (ii) пластификатор, такой как полиэтиленгликоль, (iii) разбавитель, такой как лактоза, и (iv) наполнитель, который также может выполнять функцию вещества, придающего непрозрачность, такого как диоксид титана.
Было установлено, что способ согласно изобретению, такой как описанный выше, позволяет легко получать при меньших затратах таблетки фенофибрата или одного из его производных, при необходимости в ассоциации со вторым активным веществом, которые обладают in vivo фармакокинетическим профилем, являющимся по меньшей мере идентичным такому же профилю таблеток фенофибрата, полученных известным из уровня техники способом, включающим этап влажной грануляции.
mах
Максимальная концентрация в плазме (Сmах), время достижения максимальной концентрации в плазме (Т) и площадь под кривой концентрации в плазме (ASC) рассчитывались на основе фармакокинетических профилей таблеток, полученных согласно изобретению, и для желатиновых капсул, полученных способом, содержащим этап влажной грануляции и известным из уровня техники. Совокупность этих показателей сравнивается в примерах 3 и 4.
Также предметом изобретения является таблетка фенофибрата или одного из его производных, отличающаяся тем, что она характеризуется максимальной концентрацией в плазме, эквивалентной той же концентрации таблетки, полученной способом, содержащим этап влажной грануляции.
Еще одним предметом изобретения является таблетка фенофибрата или одного из его производных, отличающаяся тем, что она характеризуется площадью под кривой концентрации в плазме (ASC), эквивалентной такой же площади, измеренной для таблетки, полученной способом, содержащим этап влажной грануляции, или для желатиновой капсулы.
Под словом «эквивалентный» специалист понимает средние, статистически не различающиеся значения.
Способ согласно изобретению пригоден, в частности, для изготовления таблеток, концентрация фенофибрата в которых составляет от 30 до 300 мг.
Предпочтительно, чтобы доза в таблетке согласно изобретению составляла 200 мг и чтобы таблетка имела фармакокинетический профиль, характеризующийся площадью под кривой концентрации в плазме (ASC), измеренной in vivo, составляющей порядка 220000 нг·ч/мл.
mах
Предпочтительно, чтобы доза в таблетке согласно изобретению составляла 200 мг и чтобы таблетка имела фармакокинетический профиль, характеризующийся максимальной величиной концентрации в плазме (С) порядка 10600 нг/мл.
mах
Предпочтительно, чтобы доза в таблетке согласно изобретению составляла 200 мг и чтобы таблетка имела фармакокинетический профиль, характеризующийся величиной Т от 2,00 до 3,75 нг/мл.
mах
Под «величиной Т» специалист понимает время, необходимое для достижения максимальной концентрации в плазме.
Еще одним предметом изобретения является таблетка фенофибрата или одного из его производных, отличающаяся тем, что:
(a) внутренняя фаза содержит (i) 20-50 вес.% фенофибрата или его производного, при необходимости в форме ассоциата со вторым активным веществом, в виде тонкоизмельченного продукта, по меньшей мере, с одним твердым поверхностно-активным веществом, причем этот тонкоизмельченный продукт содержит (i) 91-99 вес.% фенофибрата или его производного, при необходимости в форме ассоциата со вторым активным веществом, и (ii) 1-9 вес.% твердого поверхностно-активного вещества или веществ, (ii) 0,2-2 вес.%, по меньшей мере, одного антистатика, (iii) 40-80 вес.%, по меньшей мере, одного разбавителя, (iv) 1-20 вес.%, по меньшей мере, одного дезинтегрирующего вещества и (v) 0,1-1 вес.%, по меньшей мере, одного смазочного вещества от общего веса таблетки;
(b) наружная фаза содержит 0,1-2 вес.%, по меньшей мере, одного смазочного вещества от общего веса таблетки.
Согласно оптимальному варианту выполнения таблетка отличается тем, что наружная фаза покрыта защитной глазурью, предпочтительно приготовленной на основе гидродиспергируемого полимера.
Как показано в примерах, были получены разные фармацевтические композиции в виде таблеток, содержащих активное вещество фенофибрат или одно из его производных, способом согласно изобретению. Эти специфические фармацевтические композиции также входят в состав настоящего изобретения.
Также предметом изобретения является таблетка фенофибрата или одного из его производных, отличающаяся тем, что она содержит:
- 23,09 вес.% тонкоизмельченного фенофибрата или одного из его производных;
- 0,82% тонкоизмельченного лаурилсульфата натрия;
- 0,49% безводного коллоидного диоксида кремния;
- 29,4 вес.% микрокристаллической целлюлозы и 38,81 вес.% моногидрата лактозы;
- 4,9 вес.% кроскармеллозы натрия;
- 0,5 вес.% стеарата магния;
- 2 вес.% вещества для нанесений пленки;
приведенные выше показатели в вес.% отнесены к общему весу таблетки.
Описанная выше таблетка предназначена для фармацевтической композиции, содержащей фенофибрат или одно из его производных в дозировке 160 мг на таблетку.
Изобретение относится также к таблетке фенофибрата или одного из его производных, отличающейся тем, что она содержит:
- 23,56 вес.% тонкоизмельченного фенофибрата или одного из его производных;
- 0,84 вес.% лаурилсульфата натрия;
- 0,5 вес.% безводного коллоидного диоксида кремния;
- 30 вес.% микрокристаллической целлюлозы и 39,6 вес.% моногидрата лактозы;
- 5 вес.% кроскармеллозы натрия;
- 0,5 вес.% стеарата магния.
Приведенные выше показатели в вес.% отнесены к общему весу таблетки.
Описанная выше таблетка предназначена для приготовления фармацевтической композиции фенофибрата или одного из его производных в дозировке 67 мг на таблетку.
Изобретение относится также к таблетке фенофибрата или одного из его производных, отличающейся тем, что она содержит:
- 23,56 вес.% тонкоизмельченного фенофибрата или одного из его производных;
- 0,84 вес.% тонкоизмельченного лаурилсульфата натрия;
- 0,5 вес.% безводного коллоидного диоксида кремния;
- 30 вес.% микрокристаллической целлюлозы и 39,6 вес.% моногидрата лактозы;
- 5 вес.% кроскармеллозы натрия;
- 0,5 вес.% стеарата магния.
Приведенные выше показатели в вес.% отнесены к общему весу таблетки.
Описанная выше таблетка предназначена для приготовления фармацевтической композиции на основе фенофибрата или одного из его производных в дозировке 200 мг на таблетку.
Дополнительно изобретение поясняется с помощью фигур и примеров, которые его не ограничивают.
Краткое писание чертежей

На фиг.1 приведено сравнительное исследование профиля растворения in vitro таблеток фенофибрата 67 мг согласно изобретению и желатиновых капсул фенофибрата 67 мг, имеющихся в продаже под торговой маркой Lipanthyl.

На фиг.2 приведено сравнительное исследование профиля растворения in vitro таблеток фенофибрата 200 мг согласно изобретению и желатиновых капсул фенофибрата 200 мг, имеющихся в продаже под торговой маркой Lipanthyl.

На фиг.3 приведено сравнительное исследование фармакокинетического профиля in vivo таблеток фенофибрата 200 мг согласно изобретению и желатиновых капсул фенофибрата 200 мг, имеющихся в продаже под торговой маркой Lipanthyl.
Осуществление изобретения
ПРИМЕРЫ
Оборудование, использованное в примерах
1 - описание оборудования и способа получения
Оборудование
Все оборудование было предоставлено в распоряжение согласно действующей на производственной площадке процедуре и с соблюдением правил организации производства и контроля качества:
- смеситель Böhle (или аналогичный),
- дробилка тонкого измельчения ALPINE 200 AS (или аналогичная),
- гранулятор ALEXANDER WERK (или аналогичный),
- калибровочная машина FREWITT MG 333 (или аналогичная),
- ротационная прессовальная машина KILLIAN ТХ26 (или аналогичная),
- пуансоны формата 18×8R8 с неактивным стержнем,
- турбина для нанесения пленки WALTHER TROWAL (или аналогичная),
- кондиционер KLÖCKNER HÄNSEL (или аналогичный).
Описание способа получения
Все производственные этапы проводились с соблюдением правил организации производства и контроля качества.
ЭТАП 0: ВЗВЕШИВАНИЕ
Производились взвешивания.
ЭТАП 1: ПОЛУЧЕНИЕ СМЕСИ А
В емкость смесителя поместили фенофибрат и лаурилсульфат натрия после точного взвешивания и при необходимости после предварительного просеивания через сито из нержавеющей стали с размером ячейки 1,0 мм. Перемешивали в течение около 30 минут со скоростью около 6 об/мин.
ЭТАП 2: ИЗМЕЛЬЧЕНИЕ ДО ЧАСТИЦ МИКРОННОГО РАЗМЕРА
Смесь А измельчали до частиц микронного размера в течение 40 минут. Параметры измельчения:
- давление воздуха: 6 бар,
3
- расход воздуха: 180 м/ч,
- скорость: 25 кг/ч.
ЭТАП 3: ПОЛУЧЕНИЕ СМЕСИ В
В емкость смесителя поместили совместно тонкоизмельченный продукт, моногидрат лактозы, безводный коллоидный диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу типа 102 и кроскармеллозу натрия, при необходимости после предварительного просеивания через сито из нержавеющей стали с размером ячейки 1,0 мм. Перемешивали в течение около 20 минут при скорости 6 об/мин.
Добавили первую фракцию стеарата магния, перемешивали в течение 5 минут при 6 об/мин.
ЭТАП 4: СУХАЯ ГРАНУЛЯЦИЯ
Уплотняли смесь В, применяя следующие параметры:
- усилие уплотнения: 55 кН,
- толщина уплотненного продукта: 1,25 мм.
ЭТАП 5: КАЛИБРОВАНИЕ
Полученные на предыдущем этапе зерна калибровали с помощью сетки с размером ячейки 1,25 мм с применением калибровочной машины. В конечный смеситель ввели калиброванные зерна для гомогенизации. Перемешивали в течение около 5 мин. при 6 об/мин.
ЭТАП 6: ПОЛУЧЕНИЕ ЦЕЛЕВОЙ СМЕСИ
После просеивания через сито с размером ячейки 1,0 мм в смеситель ввели точно отвешенное количество твердого стеарата магния. Перемешивали в течение 3 минут при около 6 об/мин.
ЭТАП 7: ПРЕССОВАНИЕ
Машину для прессования оборудовали соответствующими пуансонами. Затем ее отладили таким образом, чтобы получаемые таблетки соответствовали следующим требованиям:
Таблица 1
Требования
Формат пуансонов
18×8R8
Средняя масса
679,12 мг ±3%
Однородность массы
Согласно Европейской фармакопее (2.9.5)
Твердость, полученная на 10 таблетках без покрытия
60-100 Н
Ломкость, полученная на 20 таблетках без покрытия
≤1,00%
Распад, полученный на 6 таблетках без покрытия
≤15 мин.
ЭТАПЫ 8 И 9: НАНЕСЕНИЕ ПЛЕНКИ

В емкость соответствующего объема ввели необходимое количество очищенной воды для приготовления суспензии для нанесения пленки с концентрацией 15% (в весовом отношении). В очищенную воду добавили при перемешивании точно отвешенное количество препарата OPADRY OYL 28900 белого цвета. Суспензию выдерживали, по меньшей мере, в течение 1 часа при слабом перемешивании.
Количество раствора для нанесения пленки может задаваться в зависимости от оборудования, применяемого для нанесения пленки. Таблетки без покрытия поместили в турбину и приступили к нанесению пленки при:
- температуре продукта: 38-40°С,
- расходе воздуха: 28 г/мин,
- давлении при распылении: 2,5 бар,
- скорости вращения турбины: 25 об/мин,
таким образом, чтобы получаемые таблетки соответствовали следующим требованиям:
Таблица 2
Требования
Средняя масса
692,98 мг ±3%
Однородность массы
Согласно Европейской фармакопее (2.9.5)
Твердость, полученная на 10 таблетках без упаковки
70-110Н
Распад, полученный на 6 таблетках без упаковки
≤15 мин
ЭТАП 10: УПАКОВКА
Таблетки упаковывались в блистер из ПВХ/поливинилиденхлорида/алюминия.
2 - контроль на критических промежуточных этапах
ЭТАП 1: ПОЛУЧЕНИЕ СМЕСИ А
- проверяют взвешенные и пронумерованные количества контрольных образцов исходного материала,
- контролируют скорость вращения: около 6 об/мин,
- контролируют продолжительность перемешивания: около 30 минут,
- проверяют внешний вид смеси.
ЭТАП 2: ИЗМЕЛЬЧЕНИЕ ДО РАЗМЕРА ЧАСТИЦ МИКРОННОГО РАЗМЕРА
- проверяют параметры измельчения до частиц микронного размера,
- проверяют гранулометрическое распределение совместно тонкоизмельченного продукта:
3
3
75% частиц имеют размер 1,75±0,17 мкм, 25% частиц имеют размер 4,7±0,47 мкм, 90% частиц имеют размер 0,824±0,8 мкм и 6,5±0,65 мкм, d(0,5)=3,143±0,31 мкм.
ЭТАП 3: ПОЛУЧЕНИЕ СМЕСИ В
- проверяют взвешенные и пронумерованные количества контрольных образцов исходных материалов,
- контролируют скорость вращения: около 6 об/мин,
- контролируют продолжительность перемешивания: около 20 минут,
- проверяют внешний вид смеси. После введения стеарата магния:
- контролируют скорость вращения: около 6 об/мин,
- контролируют продолжительность перемешивания: около 5 минут,
- проверяют внешний вид смеси.
ЭТАП 4: СУХАЯ ГРАНУЛЯЦИЯ
- контролируют параметры уплотнения,
- контролируют внешний вид зерен.
ЭТАП 5: КАЛИБРОВАНИЕ
- проверяют соответствие калибровального сита (1,25 мм),
- контролируют скорость вращения во время гомогенизации: около 6 об/мин,
- контролируют продолжительность гомогенизации: около 5 мин.
ЭТАП 6: ПОЛУЧЕНИЕ ЦЕЛЕВОЙ СМЕСИ
- контролируют продолжительность и скорость: около 3 минут при 6 об/мин,
- проверяют внешний вид,
- контролируют остаточную влажность [3 г, 70°С, 15 мин]:≤10,0%.
ЭТАП 7: ПРЕССОВАНИЕ
- проверяют формат пуансонов: 18×8R8, неактивный стержень,
- периодически контролируют параметры прессования,
- протоколируют действия по регулировке машины.
ЭТАПЫ 8 И 9: НАНЕСЕНИЕ ПЛЕНКИ
- контролируют скорость, продолжительность приготовления и внешний вид (гладкость и наличие небольшого количества воздушных пузырьков) раствора для нанесения пленки,
- контролируют и протоколируют параметры оборудования для нанесения пленки,
- проверяют на соответствие таблетки с нанесенной на них пленкой.
ЭТАП 10: УПАКОВКА
- i проверяют упаковочные материалы на их соответствие,
- i проверяют герметичность,
- i проверяют на наличие регламентирующей информации (номер партии, срок годности).
ПРИМЕР 1: приготовление таблеток фенофибрата с дозировкой 67 мг
1. Качественный и количественный состав таблеток
Качественный и количественный состав таблеток с дозировкой фенофибрата 67 мг представлен в таблице 3, приведенной в конце настоящего описания.
1.2 Способ получения и анализа
Описание способа получения
Все производственные этапы проводились с соблюдением правил организации производства и контроля качества.
Проверяют чистоту оборудования и рабочей зоны.
Этап 0: ВЗВЕШИВАНИЕ
Производят взвешивание.
Этап 1: ПОЛУЧЕНИЕ СМЕСИ А
В емкость смесителя ввели точно отвешенные количества фенофибрата и лаурилсульфата натрия, которые при необходимости предварительно просеиваются через сито из нержавеющей стали с размером ячейки 1,0 мм. Перемешивали при скорости около 6 об/мин в течение около 30 минут.
Этап 2: ИЗМЕЛЬЧЕНИЕ ДО ЧАСТИЦ МИКРОННОГО РАЗМЕРА
Смесь А измельчали до частиц микронного размера в течение 40 минут. Параметры измельчения до частиц микронного размера:
- давление воздуха: 6 бар,
3
- расход воздуха: 180 м/ч,
- скорость: 25 кг/ч.
Этап 3: ПОЛУЧЕНИЕ СМЕСИ В
В емкость смесителя ввели совместно тонкоизмельченный продукт, моногидрат лактозы, безводный коллоидный диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу типа 102 и кроскармеллозу натрия, при необходимости предварительно просеянные через сито из нержавеющей стали с размером ячейки 1,0 мм. Перемешивали в течение около 20 минут при скорости 6 об/мин.
Добавили первую порцию стеарата магния. Перемешивали в течение около 5 минут при скорости 6 об/мин.
Этап 4: СУХАЯ ГРАНУЛЯЦИЯ
Уплотняли смесь В при следующих параметрах:
- усилие уплотнения: 55 кН,
- толщина уплотненного продукта: 1,25 мм.
Этап 5: КАЛИБРОВАНИЕ
Калибровали полученные на предыдущем этапе зерна с помощью сита с размером ячейки 1,25 мм с применением калибровочной машины.
В конечный смеситель ввели калиброванные зерна для гомогенизации. Перемешивали в течение около 5 минут при скорости 6 об/мин.
Этап 6: ПОЛУЧЕНИЕ ЦЕЛЕВОЙ СМЕСИ
После просеивания через сито с размером ячейки 1,0 мм в смеситель ввели точно отмеренное количество твердого стеарата магния. Перемешивали в течение 3 минут при скорости около 6 об/мин.
Этап 7: ПРЕССОВАНИЕ
Машину для прессования оснастили соответствующими пуансонами. Произвели наладку машины таким образом, чтобы получаемые таблетки соответствовали приведенным в нижеследующей таблице 4 требованиям.
Таблица 4
Требования
Формат пуансонов
10R10
Средняя масса
284,37 мг ±5%
Однородность массы
Согласно Европейской фармакопее (2.9.5)
Твердость, полученная на 10 таблетках без покрытия
60 Н±20 Н
Ломкость, полученная на 20 таблетках без покрытия
<1,0%
Распад, полученный на 6 таблетках без покрытия
<3 мин
Этап 10: УПАКОВКА
Таблетки упаковали в блистер из ПВХ/поливинилиденхлорида/алюминия.
Результаты, полученные для фенофибрата, тонко измельченного вместе с лаурилсульфатом натрия
Гранулометрическое распределение (анализатор Coulter)
Требования к гранулометрическому составу тонкоизмельченного сопродукта:
- 100%<20 мкм,
- 50%<6 мкм,
- 20%<4 мкм.
Гранулометрическое распределение зерен по наложенным друг на друга ситам
Гранулометрическое распределение композиции представлено в нижеследующей таблице 5.
Таблица 5
Размер ячейки, мкм
Остаток на сите, %
Суммарный остаток на сите, %
22449
22409
22450
22404
22449
22450
710
11,79
22,74
17,90
11,79
22,74
17,90
500
3,64
6,59
5,26
15,43
29,33
23,15
355
3,49
4,40
3,64
18,92
33,73
26,79
250
4,80
4,91
5,97
23,72
38,64
32,76
180
23,21
9,48
12,44
46,93
48,12
45,20
125
17,08
18,80
22,85
64,01
66,92
68,05
90
19,22
18,94
16,99
83,23
85,86
85,04
Днище
16,77
14,14
14,96
100,00
100,00
100,00
Фармакотехнические свойства: целевая смесь перед уплотнением
Фармакотехнические свойства композиции приведены в нижеследующей таблице 6.
Таблица 6
Испытание
Партия 01
Партия 02
Текучесть (100 г)
бесконечная
бесконечная
Кажущийся объем, мл (100 г) - V0
242
234
- V10
234
230
- V500
178
175
- V1250
178
169
- V2500
-
169
Способность к усадке (мл) - V10-V500
56
55
Кажущаяся объемная масса (г/мл) - масса/V0
0,41
0,43
- масса/V1250
0,56
-
- масса/V2500
-
0,59
Остаточная влажность (%) (75%, 10 мин)
2,89
2,43
Гранулометрическое распределение зерен по наложенным друг на друга ситам
Гранулометрическое распределение композиции представлено в нижеследующей таблице 7.
Таблица 7
Размер ячейки, мкм
Суммарный остаток на сите, %
Партия 01
Партия 02
710
1,99
1,29
500
4,77
3,87
355
8,45
7,63
250
12,13
16,65
180
17,00
23,42
125
54,08
61,12
90
76,24
84,96
Днище
100,00
100,00
Фармакотехнические свойства: целевая смесь перед уплотнением
Фармакотехнические свойства композиции приведены в нижеследующей таблице 8.
Таблица 8
Испытания
Партия 01
Партия 02
Текучесть * (100 г)
5,52
4,84
Кажущийся объем, мл (100 г) - V0
160
150
- V10
152
140
- V500
134
127
- V1250
130
124
- V2500
129
123
Способность к усадке (мл) - V10-V500
18
13
Кажущаяся объемная масса (г/мл) - масса/V0
0,62
0,66
- масса/V1250
0,77
0,80
- масса/V2500
0,78
0,81
Относительная влажность (%) (75%, 10 мин)
2,80
2,24
* При текучести в стеклянном бункере (см. действующую Европейскую фармакопию) возникают электростатические явления на уровне порошка, которые отсутствуют в промышленном производстве (пищевая нержавеющая сталь). Эти явления не характеризуют реальное производство.
Гранулометрические свойства целевой смеси перед прессованием приведены в нижеследующей таблице 9.
Таблица 9
Размер ячейки, мкм
Суммарный остаток на сите, %
Партия 01
Партия 02
710
22,61
32,77
500
32,07
42,93
355
37,75
48,80
250
43,53
53,78
180
48,90
58,07
125
59,86
66,63
90
68,82
74,10
Днище
100,00
100,00
Результаты фармакотехнических испытаний
Результаты фармакотехнических испытаний приведены в таблице 10 в конце данного описания.
Сравнительное растворение in vitro

Проводилось сравнение профилей высвобождения фенофибрата in vitro между таблетками с дозировкой фенофибрата 67 мг (партии №01 и №02), приготовленными способом согласно изобретению, и желатиновыми капсулами с той же дозировкой, имеющимися в продаже под торговой маркой Lipanthyl.
Результаты приведены на фиг.1.

Таблетки из партий №01 и №02, приготовленные способом согласно изобретению, обладают профилем растворения фенофибрата in vitro, который очень схож, если не идентичен, с тем же профилем желатиновых капсул Lipanthyl 67 мг.
Пример 2. Приготовление таблеток с дозировкой фенофибрата 200 мг
2.1 Качественный и количественный состав таблеток
Качественный и количественный состав таблеток представлен в нижеследующей таблице 11.
Таблица 11Качественный и количественный состав таблеток с дозировкой 200 мг
Компоненты
Формула
Функция
Ссылка на нормативные документы
В сотых долях
На единицу продукции
Активное вещество
- фенофибрат (тонкоизмельченный)
23,56
200,0
Активное вещество
Евр. фармакопея, 3-е изд. Действующая монография 1322
Другие компоненты
- лаурилсульфат натрия
0,84
7,14
Смачиватель
Евр. фармакопея, 3-е изд. Действующая монография 0098
- моногидрат лактозы
39,60
336,16
Разбавитель
Евр. фармакопея, 3-е изд. Действующая монография 0187
- безводный коллоидный диоксид кремния
0,50
4,24
Ускоритель текучести
Евр. фармакопея, 3-е изд. Действующая монография 0434
- кроскамеллоза натрия
5,00
42,44
Дезинтегрирующее вещество
Евр. фармакопея, 3-е изд. Действующая монография 0985
Микрокристаллическая целлюлоза
30,00
254,67
Разбавитель/связующее вещество
Евр. фармакопея, 3-е изд. Действующая монография 0316
Стеарат магния
0,50
4,24
Смазочное вещество
Евр. фармакопея, 3-е изд. Действующая монография 0229
Единичная масса (мг/таблетка)
848,90
2.2 Способ получения и проведения анализа
Описание способа получения
Все производственные этапы проводились с соблюдением правил организации производства и контроля качества.
Была проверена чистота оборудования и рабочей зоны.
ЭТАП 0: ВЗВЕШИВАНИЕ
Произвели взвешивания.
ЭТАП 1: ПОЛУЧЕНИЕ СМЕСИ А
В емкость смесителя поместили точно отвешенные количества фенофибрата и лаурилсульфата натрия, предварительно просеянные при необходимости через сито из нержавеющей стали с размером ячейки 1,0 мм. Перемешивали со скоростью около 6 об/мин в течение около 30 минут.
ЭТАП 2: ИЗМЕЛЬЧЕНИЕ ДО ЧАСТИЦ МИКРОННОГО РАЗМЕРА
Смесь А измельчали до частиц микронного размера в течение 40 минут. Параметры измельчения:
- давление воздуха: 6 бар,
3
- расход воздуха: 180 м/ч,
- скорость: 25 кг/ч.
ЭТАП 3: ПОЛУЧЕНИЕ СМЕСИ В
В емкость смесителя поместили совместно тонкоизмельченный продукт, моногидрат лактозы, безводный коллоидный диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу типа 102 и кроскармеллозу натрия, предварительно просеянные при необходимости через сито из нержавеющей стали с размером ячейки 1,0 мм. Перемешивали в течение около 20 минут при скорости 6 об/мин.
Добавили первую порцию стеарата магния, перемешивали в течение 5 минут при скорости 6 об/мин.
ЭТАП 4: СУХАЯ ГРАНУЛЯЦИЯ
Уплотняли смесь В, применяя следующие параметры:
- усилие уплотнения: 55 кН,
- толщина уплотненного продукта: 1,25 мм.
ЭТАП 5: КАЛИБРОВАНИЕ
Полученные на предыдущем этапе зерна калибровали с помощью сита с размером ячейки 1,25 мм с применением калибровочной машины.
В конечный смеситель ввели калиброванные зерна для гомогенизации. Перемешивали в течение около 5 мин при скорости 6 об/мин.
ЭТАП 6: ПОЛУЧЕНИЕ ЦЕЛЕВОЙ СМЕСИ
После просеивания через сито с размером ячейки 1,0 мм в смеситель ввели точно отвешенное количество твердого стеарата магния. Перемешивали в течение 3 минут при скорости около 6 об/мин.
Этап 7: ПРЕССОВАНИЕ
Машину для прессования оборудовали соответствующими пуансонами. Затем произвели ее регулировку таким образом, чтобы получаемые таблетки соответствовали требованиям, приведенным в таблице 12:
Таблица 12
Требования
Формат пуансонов
14R15
Средняя масса
848,90 мг ±5%
Однородность массы
Согласно Европейской фармакопее (2.9.5)
Твердость, полученная на 10 таблетках без покрытия
70 Н ±30 Н
Ломкость, полученная на 20 таблетках без покрытия
<0,5%
Распад, полученный на 6 таблетках без покрытия
<3 мин
ЭТАП 9: УПАКОВКА
Таблетки упаковывались в блистер из ПВХ/поливинилиденхлорида/алюминия.
Результаты, полученные на фенофибрате
Фармакотехнические свойства зерен
Фармакотехниченские свойства зерен приведены в нижеследующей таблице 13.
Таблица 13
Испытания
Партия 22404
Партия 22449
Партия 22450
Текучесть (100 г)
Бесконечная
Бесконечная
Бесконечная
Кажущийся объем (100 г):
V0
164 мл
149 мл
156 мл
V10
158 мл
148 мл
152 мл
V500
138 мл
129 мл
134 мл
V1250
137 мл
128 мл
132 мл
Способность к усадке V10-V500
20 мл
19 мл
18 мл
Кажущаяся объемная масса (г/мл)
масса/V0
0,614
0,669
0,640
масса/V1250
0,736
0,779
0,757
Остаточная влажность (%) (3 г, 15 мин, 70°С)
2,39
2,25
1,87
Гранулометрическое распределение по наложенным друг на друга ситам
Гранулометрический состав композиции представлен в нижеследующей таблице 14
Таблица 14
Размер ячейки, мкм
Остаток на сите, %
Суммарный остаток на сите, %
22404
22449
22450
22404
22449
22450
710
11,79
22,74
17,90
11,79
22,74
17,90
500
3,64
6,59
5,26
15,43
29,33
23,15
355
3,49
4,40
3,64
18,92
33,73
26,79
250
4,80
4,91
5,97
23,72
38,64
32,76
180
23,21
9,48
12,44
46,93
48,12
45,20
125
17,08
18,80
22,85
64,01
66,92
68,05
90
19,22
18,94
16,99
83,23
85,86
85,04
Днище
16,77
14,14
14,96
100,00
100,00
100,00
Фармакотехнические свойства: целевая смесь перед уплотнением
Фармакотехнические свойства композиции приведены в нижеследующей таблице 15.
Таблица 15
Испытания
Партия 01
Партия 02
Текучесть (100 г)
бесконечная
бесконечная
Кажущийся объем, мл (100 г) - V0
242
234
- V10
234
230
- V500
178
175
- V1250
178
169
- V2500
-
169
Способность к усадке (мл) - V10-V500
56
55
Кажущаяся объемная масса (г/мл) - масса/V0
0,41
0,43
- масса/V1250
0,56
-
- масса/V2500
-
0,59
Остаточная влажность (%) (75%, 10 мин)
2,89
2,43
Гранулометрическое распределение по наложенным друг на друга ситам
Гранулометрический состав композиции представлен в нижеследующей таблице 16.
Таблица 16
Размер ячейки, мкм
Суммарный остаток на сите, %
Партия 01
Партия 02
710
1,99
1,29
500
4,77
3,87
355
8,45
7,63
250
12,13
16,65
180
17,00
23,42
125
54,08
61,12
90
76,24
84,96
Днище
100,00
100,00
Фармакотехнические свойства: целевая смесь перед уплотнением
Фармакотехнические свойства композиции приведены в нижеследующей таблице 17.
Таблица 17
Испытания
Партия 01
Партия 02
Текучесть (100 г)*
5,52
4,84
Кажущийся объем, мл (100 г) - V0
160
150
- V10
152
140
- V500
134
127
- V1250
130
124
- V2500
129
123
Способность к усадке (мл)
- V10-V500
18
13
Кажущаяся объемная масса (г/мл) - масса/V0
0,62
0,66
- масса/V1250
0,77
0,80
- масса/V2500
0,78
0,81
Относительная влажность (%) (75%, 10 мин)
2,80
2,24
* При текучести в стеклянном бункере (см. действующую Европейскую фармакопию) возникают электростатические явления на уровне порошка, которые отсутствуют в промышленном производстве (пищевая нержавеющая сталь).
Эти явления не характеризуют реальное производство.
Гранулометрическое распределение по наложенным друг на друга ситам.
Гранулометрическое распределение представлено в нижеследующей таблице 18.
Таблица 18
Размер ячейки, мкм
Суммарный остаток на сите, %
Партия 01
Партия 02
710
22,61
32,77
500
32,07
42,93
355
37,75
48,80
250
43,53
53,78
180
48,90
58,07
125
59,86
66,63
90
68,82
74,10
Днище
100,00
100,00
Результаты контроля таблеток фенофибрата представлены в таблице 19 в конце описания.
Сравнительное растворение in vitro

Проводилось сравнение профилей высвобождения фенофибрата in vitro между таблетками с дозировкой фенофибрата 200 мг (партии №01 и №02), приготовленными способом согласно изобретению, и желатиновыми капсулами фенофибрата с той же дозировкой, имеющимися в продаже под торговой маркой Lipanthyl.
Результаты приведены на фиг.2.

Таблетки из партий №01 и №02, приготовленные способом согласно изобретению, обладают профилем растворения фенофибрата in vitro, который очень схож, если не идентичен, с тем же профилем желатиновых капсул Lipanthyl 200 мг.

ПРИМЕР 3. Сравнительный анализ фармакокинетики in vivo для таблеток с дозировкой фенофибрата 200 мг, полученных согласно изобретению, и для желатиновых капсул фенофибрата с той же дозировкой, известных в продаже под торговой маркой Lipanthyl 200 М

Для исследования отбирали группу из 23 человек, соответственно 17 мужчин и 6 женщин, в возрасте от 18 до 40 лет, которую разбили на две подгруппы, соответственно первую подгруппу, которую лечили с применением таблеток с дозировкой фенофибрата 200 мг согласно изобретению, и вторую подгруппу, которую лечили с применением желатиновых капсул фенофибрата 200 мг, имеющихся в продаже под торговой маркой Lipanthyl.

После первого завтрака каждый индивид принимал орально таблетку 200 мг согласно изобретению или желатиновую капсулу 200 мг Lipanthyl вместе с 240 мл воды.
После этого у каждого индивида из вены отбирали кровь в объеме 10 мл и помещали в стеклянные гепаринизированные пробирки, соответственно перед оральным приемом таблетки или желатиновой капсулы фенофибрата и через 1, 2, 3, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24, 48, 72 и 96 часов после орального приема таблетки или желатиновой капсулы фенофибрата.
В каждой отобранной пробе крови определяли концентрацию фенофибриновой кислоты в нг/мл.
Рассчитывали среднюю концентрацию фенофибриновой кислоты для совокупности индивидов каждой из обеих подгрупп. Результаты приведены на фиг.3.

Результаты на фиг.3 показывают, что фармакокинетический профиль фенофибрата in vivo у индивидов, принимавших таблетки с дозировкой фенофибрата 200 мг согласно изобретению, идентичен фармакокинетическому профилю фенофибрата у индивидов, принимавших желатиновые капсулы Lipanthyl 200 мг.

ПРИМЕР 4. Сравнительный анализ фармакокинетики in vivo для таблеток с дозировкой фенофибрата 200 мг согласно изобретению и для желатиновых капсул фенофибрата той же дозировки под торговой маркой Lipanthyl.

Для исследования, состоявшего из двух этапов лечения по 96 часов каждый, в частности этапа лечения с применением таблеток с дозировкой фенофибрата 200 мг согласно изобретению и этапа лечения с применением желатиновых капсул с дозировкой фенофибрата 200 мг, имеющихся в продаже под названием фармацевтического лекарственного средства Lipanthyl 200 мг, была образована группа из 26 человек, соответственно 12 мужчин и 14 женщин, в возрасте от 18 до 55 лет. Между обоими этапами лечения был предусмотрен двухнедельный перерыв с учетом периода полувыведения фенофибриновой кислоты из организма. Последовательность лечения каждого пациента была рандомизированной.

Каждый пациент съедал завтрак из жирных и энергетически насыщенных блюд и затем через пять минут после окончания завтрака орально принимал таблетку фенофибрата 200 мг согласно изобретению и желатиновую капсулу 200 мг Lipanthyl с 180 мл воды.
У каждого индивида из вены отбирали кровь в объеме 10 мл и помещали в стеклянные гепаринизированные пробирки, соответственно перед оральным приемом таблетки или желатиновой капсулы фенофибрата и через 1, 2, 3, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 9, 10, 12, 16 и 24 часов после орального приема таблетки или желатиновой капсулы фенофибрата.
В каждой отобранной пробе крови определяли концентрацию фенофибриновой кислоты в нг/мл.

По окончании этапа лечения таблетками с дозировкой фенофибрата 200 мг согласно изобретению и этапа лечения желатиновыми капсулами 200 мг Lipanthyl определяли для этого периода также среднее арифметическое концентрации фенофибриновой кислоты для всей группы индивидов.
Был построен график изменения средней арифметической концентрации фенофибриновой кислоты в плазме в зависимости от времени.
mах
Для каждого вида лечения определяли максимальную концентрацию в плазме (С), время, необходимое для достижения максимальной концентрации в плазме
mах
(Т), и площадь под кривой концентрации в плазме (ASС).
По каждому этапу лечения рассчитали значения этих переменных, их среднюю величину, и интервал и сгруппировали в нижеследующей таблице 20.
Таблица 20
Параметр
Таблетка 200 мг согласно изобретению
Желатиновая капсула 200 мгArrow<sup></sup>, дженерик
Желатиновая капсула 200 мг Lipanthyl<sup></sup>
Таблетка 160 мг Lipanthyl
C<sub>max</sub>
средняя величина
10670
10384
13084
10592
типовое отклонение
1988
2148
2087
-
Т<sub>max</sub>
средняя величина
5,25
5,50
5,50
-
типовое отклонение
-
-
-
-
ASC<sub>0-t</sub>
средняя величина
219718
205781
237068
-
типовое отклонение
69070
65951
65131
-
ASC<sub>0-∞</sub>
средняя величина
230144
213902
247157
167702
типовое отклонение
79070
73066
77619
-
ASC<sub>0-t</sub> - площадь под кривой концентрации в плазме, измеренная в период с 0 до 24 ч.
ASC<sub>0-∞</sub> - площадь под кривой концентрации в плазме, рассчитанная экстраполяцией до бесконечности.
Переменные величины таблицы 20 сравниваются в таблице 21.
Таблица 21
Параметр
IC 90*- таблетка согласно изобретению
IC 90 - желатиновая капсула Lipanthyl<sup></sup> 200 мг
Результат
C<sub>max</sub>
74,6-88,2
72,5-85,6
NS*
T<sub>max</sub>
NS
Ns
NS
ASC<sub>0-t</sub>
83,6-97,1
80,7-90,8
NS
ASC<sub>0-∞</sub>
86,7-97,7
80,6-90,8
NS
* IC 90: доверительный интервал при 90%.
* NS: статистически не отличающиеся величины.

Комбинированные, приведенные в таблице 21 результаты показывают, что фармакокинетический профиль фенофибрата in vivo для индивидов, прошедших курс лечения с применением таблеток фенофибрата 200 мг согласно изобретению, идентичен фармакокинетическому профилю индивидов, прошедших курс лечения желатиновыми капсулами Lanthyl с дозировкой 200 мг.
Таблица 3Качественный и количественный состав таблеток 67 мг
Наименование компонента
Формула
Функция
Ссылка на нормативные документы
В сотых долях
На единицу продукции
Активное вещество
- фенофибрат (тонкоизмельченный)
23,56
67,00
Активное вещество
Евр. фармакопея, монография 1322
Другие компоненты
- лаурилсульфат натрия
0,84
2,39
Смачиватель
Евр. фармакопея, монография 0098
- моногидрат лактозы
39,60
112,61
Разбавитель
Евр. фармакопея, монография 0187
- безводный коллоидный диоксид кремния
0,50
1,42
Ускоритель текучести
Евр. фармакопея, монография 0434
- кроскармеллоза натрия
5,00
14,22
Дезинтегрирующее вещество
Евр. фармакопея, монография 0985
- микрокристаллическая целлюлоза
30,00
85,31
Разбавитель/связующее вещество
Евр. фармакопея, монография 0316
- стеарат магния
0,50
1,42
Смазочное вещество
Евр. фармакопея, монография 0229
Единичная масса (мг/таблетка)
284,38
Таблица 10Результаты фармакотехнических испытаний таблеток с дозировкой фенофибрата 67 мг
Контроль
Нормы
Результаты
Партия №01
Партия №02
Начало
Середина
Окончание
Начало
Середина
Окончание
Свойства
- внешний вид
круглая таблетка
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
- цвет
белый
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
- запах
без запаха
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
Испытания
- Однородность массы:
- таблетки коэффициент вариации (%)
соответствует
соответствует 2,60
соответствует 2,43
соответствует 2,28
соответствует 2,43
соответствует 2,13
соответствует 1,90
- Средняя масса (мг):
- таблетки
270-298,6
285,05
286,23
280,30
286,36
286,40
284,35
- Распад (мин)
<5 мин
1 мин 37 с
1 мин 06 с
1 мин 05 с
41 с
47 с
45 с
- Твердость (Н)
60±20 Н
77,60
55,20
46,80
51,40
45,60
49,50
- Однородность содержания:
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
- средняя
61,78
65,40
66,47
66,99
65,36
69,15
- коэффициент вариации (%)
<10%
4,83
2,35
2,82
6,22
2,66
3,31
- Растворение в течение 30 мин in vitro
Выделение в 2% лаурилсульфате натрия
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
Подлинность и дозировка
>75%
- Подлинность фенофибрата
tr контрольного образца = tr испытания
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
- Дозировка фенобирата (мг/лек. средство)
63,65-70,35
64,59
66,90
Дополнительные испытания
- Остаточная влажность (%)
<5
2,67
2,37
2,34
2,75
2,55
2,47
- Ломкость (%)
<0,5
0,16
0,16
0,095
0,34
0,26
0,43
Таблица 19Результаты контроля таблеток с дозировкой фенофибрата 200 мг согласно изобретению
Контроль
Нормы
Результаты
Партия №01
Партия №02
Начало
Середина
Окончание
Начало
Середина
Окончание
Свойства
- внешний вид
круглая таблетка
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
- цвет
белый
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
- запах
без запаха
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
Испытания
- однородность массы таблетки коэффициент вариации (%)
соответствует
соответствует 1,17
соответствует 0,73
соответствует 1,25
соответствует 0,61
соответствует 0,73
соответствует 0,76
- средняя масса (мг) таблетки
806-891
843,48
854,89
861,42
848,18
849,63
849,41
- Распад (мин.)
<3 мин.
1 мин 16 с
1 мин 20 с
1 мин 20 с
1 мин 06 с
1 мин 09 с
1 мин 22 с
- Твердость (Н)
70±30 Н
48,70
60,90
63,20
79,20
86,10
83,00
- Равномерность содержания:
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
- средняя
201,79
192,55
187,79
198,07
188,59
191,95
- коэффициент вариации (%)
коэффициент вариации <10%
5,09
1,80
6,79
5,81
6,00
6,78
- Растворение in vitro в течение 30 мин.*
>75%
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
Выделение в 2% лаурилсульфате натрия
Подлинность и дозировка
- идентификация фенофибрата
tr контрольного образца =tr испытания
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
соответствует
-Дозировка фенофибрата (мг/лекар. средство)
190,0-210,0
193,9
199,1
Дополнительны е испытания:
- остаточная влажность (%)
<5
2,97
3,07
2,70
2,54
2,50
2,58
- ломкость (%)
<0,5
0,12
0,23
0,11
0,34
0,28
0,24