Цирроз печени при вирусных гепатитах

Обзоры литературы

Цирроз печени при вирусных гепатитах

С. Б. Чуелов, М. О. Гаспарян

Российский государственный медицинский университет, Москва

Считается, что первое сообщение об этом заболевании сделал в XVIII в. Морганьи. Термин «цирроз» (от греческого ИггЬоз — янтарный, рыжий) предложил Лаэннек (1819). Развитие цирроза печени (ЦП) при алкоголизме показал в XIX в. Брайт. Связь цирроза с острым инфекционным гепатитом одним из первых установил Ма11огу (1911). Система развития последовательных поражений печени, включающая в себя острый вирусный гепатит — цирроз — гепатоцеллюлярную карциному, была предложена в начале 60-х годов Е. М. Тареевым [1, 2].

По заключению экспертов ВОЗ цирроз печени — это диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией органа с образованием структурно-аномальных узлов-регенератов. Первая общепризнанная классификация была принята в Гаване (1956), в ней цирроз печени разделялся на портальный, постнекротический, били-арный и смешанный. В 1974 г. в Акапулько была предложена другая классификация, которая выделяла мелкоузловые и крупноузловые циррозы (узлы размером более и менее 3 мм). Согласно новой классификации хронических гепатитов (Лос-Анджелес, 1994 г.) в диагноз цирроза печени должна быть включена в первую очередь этиологическая составляющая [3—6].

Причинами, приводящими к формированию цирроза печени, в настоящее время считаются:

• вирусные гепатиты В, С, О, С, ТТХ;

• инфекционные поражения печени иной этиологии (СМХ-инфекция, токсоплазмоз, ЕВХ-инфекция, НБХ-инфекция);

• алкоголь;

• метаболические поражения печени (гемохроматоз, болезнь Вильсона, недостаточность а-^антитрипси-на, гликогеноз IV типа, галактоземия, наследственный тирозиноз);

• заболевания желчевыводящей системы (длительный внутри- и внепеченочный холестаз);

• сосудистые поражения печени (нарушение венозного оттока из печени (веноокклюзионная болезнь, синдром Бадда-Киари, констриктивный перикардит));

• иммунные нарушения (аутоиммунный гепатит);

• токсическое действие лекарств (метотрексат, ами-одарон, нитрофурантоин и др.);

• криптогенный цирроз [7].

Патогенез. Установлено, что усиление фиброгенеза возникает в ответ на любое повреждение печени, синтез коллагенового матрикса осуществляют звездчатые клетки Ито, превращающиеся в коллаген-продуцирующие единицы под воздействием биологически-активных веществ, образуемых как самими звездчатыми клетками, так и клетками Купфера, эндотелиоцитами синусоидов, тромбоцитами, лимфоцитами и гепатоцитами. После острого повреждения печеночной ткани фиброз обычно преходя-

щий и избыток соединительной ткани быстро рассасывается. В то же время при циррозе устанавливается особый тип межклеточных взаимоотношений и происходит нарушение баланса между процессами образования внеклеточного матрикса и его разрушением [8]. В результате этого образуются септы и узлы регенерации. Кровоснабжение из воротной вены центральной части узлов нарушается, что может способствовать прогрессированию цирроза даже после устранения его причины. Патологический коллагеновый матрикс препятствует нормальному обмену веществ между кровью синусоидов и гепатоцита-ми. В результате вступает в действие порочный круг: ге-патоциты без питания гибнут и тем самым еще больше поддерживают фиброгенез, который еще больше нарушает трофику гепатоцитов [7].

Среди факторов, способствующих формированию цирроза печени, имеются указания на роль генотипа возбудителя. Так, считается, что с наибольшей частотой (до 60% и выше) цирроз печени возникает при ХГС (особенно вызванном генотипом lb); при ХГД цирроз печени отмечается у 40% и при ХГВ — у 2—4% больных (чаще при генотипе С) [9—11].

Вместе с тем показано, что формирование хронического гепатита и цирроза печени определяется не только типом микроорганизма, но и особенностями макроорганизма, коррелирующими с определенным HLA-геноти-пом. Так, для ХГВ установлено, что развитие ЦП ассоциировано с HLA-антигенами А1, В8 и гаплотипами А10, В8; В8; Cw8, В8, DR3; AI, В8, DR3; AI, В8, Cw2, DR5; A3, В8, Cw3, DR2 [12].

Следующим фактором, способствующим фиброгене-зу, считается длительность течения заболевания (персис-тенции вируса). Так, Ryder S. D. (1999 г.) показал, что среди 225 не получавших специфического лечения больных ХГС умеренной активности у 63 (28%) — происходило нарастание фиброзирования на 1 и более балла по шкале Knodell в течение 28 месяцев. Средняя скорость прогрессии фиброза составила 0,12 единиц в год. Признаки, определявшие большую скорость фиброза, включали возраст при заражении, мужской пол и употребление алкоголя [13]. По данным Poynard Т. et al. в ходе наблюдения за 2313 не получавшими лечения больными ХГС, доля пациентов без цирроза составила 91% через 20 лет после инфицирования и 56% — через 40 лет. С ускоренным прогрессированием были связаны три фактора риска (р < 0,001): возраст при инфицировании (> 45 лет), употребление алкоголя (50 г и более в день), мужской пол [14].

Также считается, что определенную роль в фиброгене-зе играет активность патологического процесса. Но данным Herve S. et al. (2001 г.) в группе РНК НСУ-позитив-ных лиц с повышенным содержанием АлАТ (455 человек) цирроз печени отмечался достоверно чаще (в 13% случаев), чем в группе больных с нормальным уровнем АлАТ в

сыворотке крови (80 человек) (в 4% случаев) [15]. В соответствии с этим Pérsico M. et al. (2000 г.) установлено, что в течение 5 лет у 37 anti-HCV-позитивных пациентов с нормальными уровнями АлАТ в сыворотке крови гистологическая картина печени оставалась неизменной [16].

Однако в литературе приводятся и данные об отсутствии формирования цирроза печени в ходе длительного ка-тамнестического наблюдения, независимо от гистологической активности и наличия маркеров репликации вируса. Так, Barrett S. et al. (2001 г.) наблюдали 155 женщин с ХГС, инфицированных при трансфузии anti-D иммуноглобулина 1Ь генотипом HCV. Диагноз был установлен через 21—22 года после введения иммуноглобулина, 87 женщин были РНК HCV позитивными, 68 — РНК HCV негативными. Ни у одной пациентки не отмечалось формирование цирроза печени, что было подтверждено в процессе динамического наблюдения РНК HCV-позитив-ных лиц в течение еще 4—5 лет [17].

По мнению ряда исследователей, цирроз печени у детей возникает в результате внутриутробного инфицирования, что, вероятно, может быть связано с иммунологической толерантностью новорожденных. Так, хроническая HBV-инфекция развивается у 90% детей, рожденных HBeAg-позитивными матерями, в результате перинатального инфицирования. У грудных детей и детей в возрасте до 5 лет эта цифра снижается до 25—30%, тогда как у взрослых персистенция HBV возникает лишь у 5—10% лиц [18—23]. Вместе с тем хроническая HBV-инфекция развивается у 60% пожилых пациентов [24]. Считается, что у больных старше 50 лет эволюция ХГС в цирроз печени может происходить в 18 раз быстрее, чем у лиц молодого возраста [25].

Диагностика. Ранняя диагностика ЦП представляет большую проблему, так как клинические и биохимические проявления заболевания, такие, как гепатосплено-мегалия, внепеченочные знаки, гипертрансаминаземия неотличимы от таковых при хроническом гепатите, и диагноз цирроза печени, как правило, устанавливается при декомпенсации процесса (появление асцита, «головы медузы», желудочно-пищеводных кровотечений) [9, 26]. В настоящее время обязательным для постановки диагноза цирроза печени считается биопсия печени. фибротиче-ским изменениям печени, соответствующим циррозу, присваивается 4 балла (индекс Knodell) [6, 27]. Однако, учитывая сложности проведения этого исследования в педиатрической практике, в диагностике цирроза печени может быть также использовано УЗ-исследование [9].

Трудности клинической и инструментальной диагностики привели к поиску других неинвазивных методов обследования. В последнее время изучается возможность определения в сыворотке крови следующих биологических субстанций: 1) адгезивных белков эндотелия из класса Е-селектинов (ICAM-1, VCAM-1), детерминирующих воспалительную инфильтрацию печени [28], 2) ИЛ-8 и других цитокинов [29], 3) гиалуронидазы, ламинина и других структурных гликопротеинов, свидетельствующих о деструкции матрикса [30, 31], 4) проколлаген-111-пепти-дов — продуктов расщепления молекул — предшественников коллагена [26], 5) гиалуроновой кислоты [32—34], 6) коллагена IV типа [34].

Лечение. Полученные к настоящему времени результаты свидетельствуют о том, что интерферонотерапия больных хроническим вирусным гепатитом без цирроза печени более эффективна, чем у пациентом со сформировавшимся ЦП [35]. Наличие выраженных фибротических изменений в ткани печени делает маловероятным достижение стабильной вирусной элиминации [36]. В отношении больных с ЦП интерферон эффективен в лечении таковых в стадии компенсации [37]. Однако, приводятся данные об эффективности и переносимости лечения при циррозе печени более высокими дозами интерферона (4,5—6 млн ME, в том числе при ежедневном введении) по сравнению со стандартными [38—40]. Вместе с тем, по рекомендации канадского консенсуса врачей гепато-логов (1996 г.) цирроз печени класса А и В по Child можно лечить препаратами рекомбинантного интерферона начиная с 0,5 млн ME до 3 млн ME 3 раза в неделю. Thevenot Т. et al. (2001 г.) показали, что устойчивый вирусологический ответ отмечался у 17% получавших интерферон больных хроническим гепатитом С и циррозом печени в сравнении с отсутствием такового в группе больных ЦП, не подвергавшихся интерферонотерапии [41]. По данным группы EUROHEP по изучению вирусных гепатитов (Schalm S. W. et al.) у больных с хроническим гепатитом С, циррозом печени эффективность терапии интерфероном (3 млн ME 3 раза в неделю) в сочетании с рибавири-ном (1—1,2 г в сутки) в течение 6 месяцев была выше, чем у пациентов, получавших монотерапию интерфероном в течение 6 месяцев [42]. Переносимость комбинации интерферон-рибавирин не только была одинаковой у больных с циррозом печени и без цирроза [42], но и оказалось возможным достижение устойчивого ответа на терапию интерфероном с рибавирином у лиц с выраженным фиброзом и циррозом печени [44].

Получены данные об эффективности применения у больных хроническим гепатитом С, циррозом печени пе-гилированных (ПЭГ) интерферонов. Так, Heathcote J. et al. (2000 г.) проводилось лечение 271 пациента с ХГС, ЦП, которые были разделены на 3 группы, получавшие:

1) 3 млн ME ннтерферона альфа-2а (88 пациентов),

2) 90 мкг ПЭГ-интерферона (96 больных), 3) 180 мкг ПЭГ-интерферона (87 пациентов) в течение 48 недель. Спустя еще 24 недели, составивших период наблюдения (через 72 недели от начала терапии), РНК HCV отсутствовала у 8%, 15% и 30% пациентов соответственно. Уровни АлАТ нормализовались у 15%, 20% и 34% больных, соответственно. Среди 184 пациентов, у которых проводились повторные биопсии печени в динамике, на 72 неделе гистологический ответ (снижение индекса гистологической активности не менее, чем на 2 балла) составил 31% и 54% для групп, получавших интерферон и 180 мкг пегинтерферона [45, 46].

Lau D. Т. et al. (1999 г.) сообщили об элиминации HBV и HDV у пациента с ХГВ + Д, получавшего интерферон в дозе 5 млн ME в сутки ежедневно в течение 12 лет. При этом в первом биоптате печени определялись признаки цирроза печени, в динамике отмечалось уменьшение гистологической активности и фиброза, а спустя 10 лет от начала лечения — отсутствие активности и фиброза [47].

âetckèe инфекции 1 • 2002

49

Имеются сведения об этиотропной терапии больных де-компенсированным циррозом печени. Так, Villeneuve J. Р. et al. (2000 г.) проводили лечение ДНК HBV-положитель-ных пациентов с хроническим гепатитом В, декомпенсн-рованным циррозом печени (класс В и С) ламивудином в дозах 100 или 150 мг в сутки в течение более, чем 6 месяцев. Почти у всех из них отмечалось медленное улучшение функции печени, которое было наиболее отчетливым после 9 месяцев терапии и проявлялось уменьшением уровня гипербилирубинемии и увеличением содержания сывороточного альбумина [42]. По данным Yao F. Y. et al. (2001 г.) при лечении ламивудином 23 пациентов с ХГВ в фазе репликации, декомпенсированным циррозом печени отмечалось улучшение клинико-лабораторных показателей у 14 (60,9%) больных и ни у одного из 23 пациентов, не получавших противовирусной терапии. Время смерти или трансплантации печени также наступало позднее в первой группе больных [48].

Считается, что терапия иитерфероном может снижать риск развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных с хроническим вирусным гепатитом, ЦП [37, 49]. Так, по данным Н. Yoshida et al. (1999 г.) гепатоцеллюлярная карцинома развилась у 59 из 490 нелеченных пациентов с хроническим гепатитом С, циррозом печени и только у 89 из 2400 больных хроническим гепатитом С, циррозом печени, получавших интерферон. Риск развития гепа-тоцеллюлярной карциномы в особенности снижался у пациентов со стойким вирусологическим и/или биохимическим ответом [50]. Исследования Tlievenot Т. et al. (2001 г.) показали, что уровень заболевания гепатоцел-люлярной карциномой у больных хроническим гепатитом С, ЦП, подвергавшихся интерферонотерапии, был на 20% ниже, чем у лиц, не получавших препараты интерферона [41].

Получены результаты лечения больных хроническим гепатитом С интерлейкином-10 (ИЛ-10), регулирующим противовоспалительный ответ и модулирующим фибро-генез в печени. ИЛ-10 был назначен 22 больным хроническим гепатитом С в дозе 4 или 8 мкг/кг подкожно ежедневно в течение 90 дней, ранее не ответившим на терапию интерфероном, из них уровень АлАТ в сыворотке крови нормализовался у 19 пациентов, активность патологического процесса по данным морфологического исследования ткани печени уменьшилась у 19, признаки фиброза печени уменьшились у 14. При этом уровень РНК HCV в сыворотке крови у больных оставался неизменным [51].

Заключение

Таким образом, приведенные данные литературы позволяют считать, что цирроз печени — неспецифическое поражение печени, которое характеризуется 4-й степенью выраженности фиброза и может быть следствием воздействия различных инфекционных и неинфекционных причин. Патогенез развития цирроза печени до сих пор изучен недостаточно и не выделена ведущая причина его формирования. К факторам, способствующим развитию ЦП, относят генотип микроорганизма, иммуно-гене-тические особенности макроорганизма, возраст инфицирования, длительность течения заболевания, активность

патологического процесса, воздействие гепатотоксиче-ских веществ (лекарственные препараты, алкоголь), наличие сопутствующих заболеваний. Клиническая диагностика цирроза печени представляет большие трудности, так как не имеется четких критериев ранней постановки диагноза. В лечении ЦП у больных вирусными гепатитами применяются препараты рекомбинантного интерферона, противовирусные препараты или их комбинации. Многие сведения, касающиеся цирроза печени у детей, с одной стороны недостаточны и относятся к тому времени, когда отсутствовала возможность проведения детальной расшифровки вирусных гепатитов, а с другой стороны — противоречивы (сроки формирования, исход или самостоятельная форма вирусного гепатита, корреляция с активностью, эффективность противовирусной терапии). Все это говорит о том, что дальнейшее изучение цирроза печени при вирусных гепатитах у детей представляется актуальным.

Литература:

1. Балаян М. С., Михайлов М. И. Энциклопедический словарь — вирусные гепатиты. — М.: Амипресс, 1999. — 304 с.

2. Руководство по гастроэнтерологии. l Под ред ф. И. Комарова и А. Л. Гребенева.— М.: Медицина — 1995. — Т. 2.

3. Ивашкин В. Т. Терминология хронических гепатитов, реакции отторжения печеночного аллотрансплантата и узловых поражений печени. ll Российский журнал геастроэнтерологии, гепато-логии, колопроктологни. — 1995. — № 4. — с. 14—18.

4. Чистова Л. В. О новой классификации хронического гепатита (Лос-Анджелес, 1994). ll Педиатрия. — 1997. — № 1. — С. 26—27.

5. Anthony P. P., Ishak К. G., Nayak N. C. et al. The morphology ofcirrtosis: recomendations on definition, nomenclature, and classification by a working group sponsored by World Health Organization. ll J. Clin. Pathol. — 1978. — Vol. 31. — P. 395—414.

6. Desmet V. J., Gerber M., Hoofaagle J. H. et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. ll Hepatology. — 1994. — Vol. 19. — P. 1513—1520.

7. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей.— М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. — 864 с.

8. Маянский Д. Н., Зубахин А. А. Клеточно-молекулярные механизмы формирования цирроза печени. ll Российский журнал гастроэнтерологии, гепагологин, колопроктологии. — 1998. — № 6. — С. 6—13.

9. Учайкин В. ф., Нисевич Н. И., Чередниченко Т. В. Вирусные гепатиты у детей. — М., 1994. — 304 с.

10. Учайкин В. ф., Чередниченко Т. В., Святский Б. А., Ковалев О. Б. Гепатит С у детей. — М., 1999. — 36 с.

11. Kao J. Н., Chen P. J., Lai M. Y. et al. Hepatitis В genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis В. ll Gastroenterology. — 2000. — Vol. 118. — P. 554—559.

12. Бондаренко А. Л. Прогнозирование хронического вирусного гепатита. ll Российский медицинский журнал. — 1998. — № 1. — С. 15—17.

13. Ryder S. D. Progression of liver fibrosis in mild hepatitis C: A prospective paired liver biopsy study. Program and abstracts of the 50th Annual Meeting and Postgraduate Courses of the American Association for the Study of Liver Diseases; November 5—9, 1999; Dallas, Texas. ll Hepatology. — 1999. — Vol. 30. — P. 87A. — Abstract 622.

14. Poynard Т., Ratziu V., Charlotte F. et al. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. ll J. Hepatol. — 2001. — Vol. 34. — P. 730—739.

15. Herve S., Savoye G., Riachi G. et al. Chronic hepatitis C with normal or abnormal aminotransferase levels: is it the same entity? ll

Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2001. — Vol. 13. — P. 495— 500.

16. Pérsico M., Pérsico E., Suozzo R. et al. Natural history of hepatitis С virus carries with persistently normal aminotransferase levels. ll Gastroentefology — 2000. — Vol. 118. — P. 760—764.

17. Barrett S., Goh J., Coughlan B. et al. The natural course of hepatitis С virus infection after 22 years in a unique homogenous cohort: spontaneous viral clearance and chronic HCV infection. ll Gut. — 2001. — Vol. 49. — P. 423—430.

18. Beasley R. P., Hwang L. Y., Lee G. C. Y. et al. Prevention ofperi-natally transmitted hepatitis В virus infections wiu hepatitis В immune globulin and hepatitis В vaccine. ll Lancet. — 1983. — Vol. 1. — P. 1099—1102.

19. Beasley R. P., Hwang L Y., Lin С. C. et al. Incidence of hepatitis В virus in preschool children in Taiwan. ll J. Infect. Dis. — 1982. — Vol. 146. — P. 198—204.

20.Corsaget P., Yvonnet B., Chotard J. et al. Age- and sex-related study of hepatitis В virus chronic carrier state in infants from an endemic area (Senegal). ll J. Med. Virol. — 1987. — Vol. 22. — P. 1—5.

21. Hilleman M. R. Патогенез, профилактика и терапия гепатита В с уклоном в практическую область. ll Vaccine. — 2001. — Vol. 19. — P. 1837—1848.

22.McMahon В. J., Alward W. L. M., Hall D. B. et al. Acute hepatitis В virus infection: Relation of age to the clinical expression of disease and subsequent development of the carrier state ll J. Infect. Dis. — 1985. — Vol. 151. — P. 599—603.

23.Tassopoulos N. С., Papaevangelou G. J., Sjogren M. H. et al. Natural history of acute hepatitis В surface antigen-positive hepatitis in Greek aduits. ll Gastroenterology. — 1987. — Vol. 92. — P. 1844—50.

24.Kondo Y., Tsukada K., Takeuchi T. et al. Wish carrier rate-after hepatitis В virus infection in the eld-erly. ll Hepatology. — 1993. — Vol. 18. — P. 768—774.

25.Kage M., Shimamatu K., Nakashima E. et al. Long-term evolution of fibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patients with hepatitis C: moiphometric analysis of repeated biopsis. ll Hepatology. — 1997. — Vol. 25. — P. 1028—1031.

26. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита.—М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. — 432 с.

27. Knodell R. G., Ishak K. G., Black W. C. et al. Formulation and application of a numericial scoring system for assessing histologi-cal activity, in asymptomatic chronic active hepatitis. ll Hepatolo-gy. — 1981. — Vol. 1. — P. 431—435.

28. Adams D. Н., Habscher S. G. Fisher AND. et al. Expression of E-selectin and E-selectin ligands in human liver inflamation. ll Hepa-tology. — 1996. — Vol. 24. — P. 533—538.

29. Li С., Lee F. Tsui Y. et al. Plasma mterleukin-8 levels in patients with posthepatitic cirrhosis: relationship to severity of liver disease, portal hypertension and hyperdynamic circulation. ll J. Gas-troenterol. Hepatol. — 1996. — Vol. 11. — P. 635—640.

30.Korner Т., Kropf J., Qressner A. M. Prognostic value of measuring serum laminin levels in advanced cirrhosis of the Uver. ll Dt-sch. Med. Wschr. — 1996. — Vol. 121. — P. 965—970.

31. Yamada M., Fukuda Y., Koyama T. et al. Serum hyaluronw acid reflects the effect of interferon treatment on hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C. ll J. Gastroenterol. Hepatol. — 1996. — Vol. 11. — P. 646—651.

32.Tran A., Hastier P., Bar¡oan E. M. et al. Non invasive prediction of severe fibroais in patients alcoholic liver disease. ll Gastroen-terol. Clia Biol. — 2000. — Vol. 24. — P. 626—630.

33.Ueno Т., Ide Т., Hashimoto O. et al. Lopg-tenn follow vp ofinter-feron-treated chronic hepatitis С and serum hepatic fibrosis maik-ers. ll Hepatogastroenterology. — 2001. — Vol. 48. — P. 1124— 1128.

34.Yamada M., Yoshihide F., Isao N. et al. Serum hyaluronan as a marker of liver fibrosis in hemophiliacs with hepatitis С virus-asso-

dated chronic liVer disease, ll Acta Hematol. — 1998. — Vol. 99. — P. 212—216.

35. Sherlock S. Antiviral therapy for chronic hepatitis С viral infection. ll J. Hepatol. — 1995. — Vol. 23. — P. 3—7.

36.Блохина H. П., Малышев H. А. Интерферонотерапия хронического гепатита С: настоящее и будущее. ll Биопрепараты. — 2001. — № 3. — С. 6—9.

37. Блохина H. П. Лечение бальных циррозом печени ВГС-этиоло-гии препаратами интерферона. ll Мир вирусных гепатитов. — 1999. — № 1. — С. 6—7.

38.Крель П. Е. Интрон А в лечении вирусных гепатитов. ll Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. — 1998. — № 2. — С. 3—8.

39. Cooksley W., Dudley R., Watson К. Treatment ofcirrhotic hepatitis С virus patients with daily doses ofinterferon a-2a ll J. Viral Hepat. — 1997. — Vol. 4. — P. 75—78.

40. Idilman R., De Maria N., Colantoni A. et al. Interferon treatment of cirrhotic patient with chronic hepatitis С. ll J. Viral Hepat — 1997. — Vol. 4. — p. 81—91.

41. Thevenot Т., Regimbeau C., Ratziu V. et al. Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis С in naive patients: 1999 update. ll J. Viral Hepat. — 2001. — Vol. 8. — P. 48—62.

42. Villeneuve J. P., Condreay L. D., Willems B. et al. Lamivudine treatment for decompensated cirrtiosis resulting from chronic hepatitis B. ll Hepatology. — 2000. — Vol. 31. — P. 207—210.

43. Schalm S.W», Weiland O., Hansen В. Е. et al. Interferon-ribavirin for chronic hepatitis С with and without cirrhosis: analysis of individual patient data of six controlled trials. ll Gastroenterology. — 1999. — Vol. 117. — P. 408—413.

44. Di Bisceglie A. M., Thompson J., Smith-Wilkaitis N. et al. Combination ofinterferon and ribavirin in chronic hepatitis C: retreatment of nonresponders to interferon. ll Hepatology. — 2001. — Vol. 33. — P. 704—707.

45. Healhcote E.J., Shiffinan M. L, Cooksley G. et al. Peginterferon alfa-2a in patients wiu chronic hepatitis C and cirhosis. ll N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 343. — P. 1673—80.

46. Heathcote R J., Shiflman M. L., Cooksley G. et al. Multinational evaluation of the efficacy and safety of once-weekly peginterfer-on alpha-2A (PEG-IFN) in patients with chronic hepatitis C (CHC) with compensated cirrhosis. Program and abstracts of the 50th Annual Meeting and Postgraduate Courses of the American Association for the Study of Liver Diseases; November 5—9, 1999; Dallas, Texas. ll Hepatology. — 1999. — Vol. 30. — P. 87A. — Abstract 621.

47. Lau D. Т., Kleiner D. E, Paris: Y. et al. Chronic hepatitis delta disappearance after 12 years of interferonalfatherapy. ll Gaslroen-terology. — 1999. — Vol. 117. — P. 1229—1233.

48.Yao F. Y., Terrault N. A., Freise C. et al. Lamivudine treatment is beneficial in patients with severely decompensated cirrfiosis and actively replicating hepatitis В infection awaiting liver transplantation: a comparative study using a matched, untreated cohort. ll Hepatology. — 2001. — Vol. 34. — P. 411—416.

49. Nishiguchi S., Shiomi S., Nakatani S. et al. Prevention ofhepato-cellular carcinoma in patients with chronic active hepatitis C and cirrhosis. ll Lancet — 2001. — Vol. 357. — P. 196—197.

50.Yoshida H., Shiratori Y., Moriyama M. et al. Interferon therapy reduces the risk for hepatocellular carcinoma: national surveillance program of cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepatitis С in Japan. ll Ann. Intern. Med. — 1999. — Vol. 131. — P. 174—181.

51. Nelson D. R., Lauwers G. Y., Lau J. Y. N., Davis G. L. brter-leukin 10 treatment reduces fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a pilot trial of interferon nonresponders. ll Gastroe-nterology. — 2000. — Vol. 118. — P. 655—660.

Детские инфекции 1 • 2002

51