ФОСФОР(N)АМИДАТАЦЕТАЛЬНЫЕ И ФОСФ(ОН)АТАЦЕТАЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
PHOSPHORUS(N)AMIDATEACETAL AND PHOSPH(OH)ATACETAL COMPOUNDS

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 62/615851, поданной 10 января 2018, под названием «PHOSPHOR(N)AMIDATACETAL AND PHOSPH(ON)ATALCETAL COMPOUNDS» («Фосфор(n)амидатацетальные и фосф(он)атацетальные соединения»), полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.
Область техники
[0002] Настоящее изобретение относится к области химии и медицины. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фосфор(n)амидатацетальным и фосф(он)атацетальным соединениям, их получению и применению. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные соединения полезны для избирательной доставки определенных нуклеотидов в печень.
Уровень техники
[0003] Нижеследующее описание уровня техники предоставлено для того, чтобы помочь в понимании изобретения, но не для того, чтобы представлять или описывать предшествующий уровень техники настоящего изобретения.
[0004] Нуклеоз(т)идные соединения природного происхождения являются важнейшими молекулярными структурными блоками в живых организмах, и многие нуклеоз(т)идные аналоги широко применяются в качестве противовирусных и противораковых агентов. Однако по причине своей низкой липофильности нуклеоз(т)идные аналоги редко применяются в качестве агентов для перорального приема. Нуклеоз(т)идные аналоги можно применять в форме с усиленным пероральным всасыванием (например, см.: P. J. Thornton, et al. Journal of Medicinal Chemistry 59:10400-10410 (2016) и J. Rautio, et al. Nature Reviews Drug Discovery 7:255-270 (2008)).
[0005] Помимо известных нуклеоз(т)идных аналогов, существует потребность в новых соединениях, обладающих благоприятными физико-химическими, биофармацевтическими или фармакокинетическими свойствами, например, в нацеленных на печень соединениях, которые не активны вне печени, что снижает фармакологические или токсикологические эффекты биологически активного агента вне ткани-мишени. Таким образом, существует потребность в улучшенных соединениях, нацеленных на печень, чтобы при этом соединения оставались относительно не цитотоксичными вне печени.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
[0006] Описаны новые фосфор(n)амидатацетальные и фосф(он)атацетальные соединения нуклеоз(т)идов, их получение и применение. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к новым фосфор(n)амидатацетальным и фосф(он)атацетальным соединениям, которые абсорбируются в кишечнике и попадают через воротную вену печени в печень, где указанные соединения обеспечивают терапевтический эффект. Другой аспект настоящего изобретения включает применение фосфор(n)амидатацетальных и фосф(он)атацетальных соединений для лечения заболеваний, при которых полезно улучшить распределение лекарственного средства в печени и подобных тканях и клетках, включая, но не ограничиваясь этим, гепатит, рак, фиброз печени, жировую дистрофию печени и метаболические и сердечно-сосудистые заболевания, при которых печень участвует в производстве и/или контроле гомеостаза конечных биохимических продуктов, например глюкозы, холестерина, жирных кислот, триглицеридов, липопротеинов и аполипопротеинов. В другом аспекте настоящего изобретения фосфор(n)амидатацетальные и фосф(он)атацетальные соединения применяют для увеличения фармакологической или клинической активности некоторых нуклеоз(т)идных аналогов. В другом аспекте фосфор(n)амидатацетальные и фосф(он)атацетальные соединения применяют для уменьшения потенциальных побочных эффектов некоторых нуклеоз(т)идных аналогов, особенно побочных эффектов, возникающих вне печени. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фосфор(n)амидатацетальные и фосф(он)атацетальные соединения полезны для доставки диагностических визуализирующих агентов в печень. Некоторые дополнительные варианты реализации настоящего изобретения относятся к способу получения фосфор(n)амидатацетальных и фосф(он)атацетальных соединений.
[0007] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, представленные в настоящем документе, относятся к соединению формулы I:
или стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения,
1
3
4
5
где R, R, R, R, X, Y и n имеют любое из значений, описанных в настоящем документе.
4
4
[0008] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой часть R монофосфатного или монофосфонатного терапевтического агента, имеющего структуру:
.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
1A
1A
4
1A
1A
4
1A
1A
4
1A
1A
4
1A
1A
[0009] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R содержит нуклеозид или его амид или сложный эфир. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R содержит нуклеозид или нуклеозидный аналог. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R содержит рибонуклеозид, дезоксирибонуклеозид или амид или сложный эфир указанных соединений. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R содержит рибонуклеозид, рибонуклеозидный аналог, дезоксирибонуклеозид, дезоксирибонуклеозидный аналог или амид или сложный эфир указанных соединений. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R содержит рибонуклеозид природного происхождения, дезоксирибонуклеозид природного происхождения, рибонуклеозид не природного происхождения, дезоксирибонуклеозид не природного происхождения или амид или сложный эфир указанных соединений. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R содержит нуклеиновое основание или его амид. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R содержит аналог нуклеинового основания или его амид. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R содержит пуриновое нуклеиновое основание, пиримидиновое нуклеиновое основание или амид указанных соединений. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R содержит аналог пуринового нуклеинового основания, аналог пиримидинового нуклеинового основания или амид или сложный эфир указанных соединений. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R содержит нуклеиновое основание природного или не природного происхождения или его амид. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R содержит замещенный тетрагидрофуран. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R содержит тетрагидрофуран, замещенный одним-четырьмя R, где один R представляет собой нуклеиновое основание или его амид. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R содержит тетрагидрофуран, замещенный одним-четырьмя R, где один R представляет собой аналог нуклеинового основания или его амид. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R содержит тетрагидрофуран, замещенный одним-четырьмя R, где один R представляет собой пуриновое нуклеиновое основание, пиримидиновое нуклеиновое основание или амид указанных соединений. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R содержит тетрагидрофуран, замещенный одним-четырьмя R, где один R представляет собой аналог пуринового нуклеинового основания, аналог пиримидинового нуклеинового основания или амид или сложный эфир указанных соединений. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R содержит тетрагидрофуран, замещенный одним-четырьмя R, где один R представляет собой нуклеиновое основание природного или не природного происхождения или его амид.
[0010] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к соединению формулы II, III, IV, V и VI:
или стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения,
или стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения,
или стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения,
или стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения,
или стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения,
1
3
4
5
6
7
8
где R, R, R, R, R, R, R, X, Y, m и n имеют любое из значений, описанных в настоящем документе.
[0011] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к соединению формулы Ia IIa, IIIa, IVa, Va и VIa:
или стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения,
или стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения,
или стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения,
или стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения,
или стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения,
или стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения,
1
2
3
4
5
6
7
8
где R, R, R, R, R, R, R, R, X, m и n имеют любое из значений, описанных в настоящем документе.
[0012] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к фармацевтической композиции, содержащей любое из вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[0013] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к способу лечения заболевания, расстройства или состояния, включающему введение эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.
[0014] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние печени.
[0015] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное заболевание, расстройство или состояние представляет собой метаболическое, сердечно-сосудистое или гормональное заболевание, при котором печень участвует в производстве и/или контроле гомеостаза биохимических конечных продуктов указанного заболевания, расстройства или состоянии.
[0016] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное заболевание, расстройство или состояние выбрано из группы, состоящей из гепатита, рака, фиброза печени, жировой дистрофии печени, малярии, вирусной инфекции, паразитарной инфекции, диабета, гиперлипидемии, атеросклероза, ожирения, дислипидемии, гипергликемии и гормонального состояния.
[0017] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное не относящееся к печени заболевание, расстройство или состояние представляет собой вирусную инфекцию, рак или другое заболевание, в котором указанные фосфор(n)амидатацетальные и фосф(он)атацетальные соединения усиливают распределение активного лекарственного средства к целевым ткани или клеткам.
4
[0018] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к способу лечения заболевания печени, включающему введение эффективного количества соединения любого из вышеуказанных соединений субъекту, нуждающемуся в этом, где R представляет собой противовирусный или противораковый агент, представляющий собой нуклеозид или нуклеозидный эквивалент.
[0019] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения дополнительно включают введение эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента субъекту, нуждающемуся в этом.
[0020] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к способу доставки диагностического визуализирующего агента в печень субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение указанному субъекту эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.
[0021] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения субъект представляет собой млекопитающее.
[0022] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения субъект представляет собой человека.
[0023] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к способу ингибирования репликации вируса в клетке, включающему приведение клетки в контакт с любым из вышеуказанных соединений.
[0024] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к способу вмешательства в молекулярный путь или модуляции мишени в клетке, включающему приведение клетки в контакт с любым из вышеуказанных соединений.
[0025] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная клетка находится in vivo.
[0026] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная клетка находится ex vivo.
[0027] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная клетка представляет собой гепатоцит.
[0028] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная клетка представляет собой клетку млекопитающего.
[0029] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная клетка представляет собой клетку человека.
[0030] Некоторые варианты реализации соединений, композиций и способов, представленных в настоящем документе, включают фармацевтическую композицию, содержащую любое из соединений, представленных в настоящем документе, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[0031] Некоторые варианты реализации соединений, композиций и способов, представленных в настоящем документе, включают способ лечения заболевания или состояния печени у субъекта, включающий введение эффективного количества любого из соединений, представленных в настоящем документе, субъекту, нуждающемуся в этом.
[0032] Некоторые варианты реализации, представленные в настоящем документе, включают способ лечения заболевания или состояния путем вмешательства в молекулярный путь/мишень (например, рецептор или фермент или тому подобное) в печени у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества любых пролекарственных соединений жирных кислот, которые всасываются через печеночную воротную вену в печень.
[0033] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения также включают введение эффективного количества одного или более дополнительных терапевтических агентов субъекту, нуждающемуся в этом.
[0034] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения субъект представляет собой млекопитающее.
[0035] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения субъект представляет собой человека.
[0036] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения также включают применение любого из соединений, представленных в настоящем документе, в сочетании с дополнительным терапевтическим агентом.
[0037] Некоторые варианты реализации соединений, композиций и способов, представленных в настоящем документе, включают любую одну из композиций, представленных в настоящем документе, для применения для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания или состояния печени или заболевания или состояния, при котором физиологические или патогенные пути включают печень.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0038] Нуклеозидмонофосфаты и нуклеозидмонофосфонаты представляют интерес как мишени лекарственных средств, поскольку превращение в активный трифосфат/фосфонодифосфат происходит быстро и начальное фосфорилирование, ограничивающее скорость, не требуется. Однако нуклеозидмонофосфаты и нуклеозидмонофосфонаты не эффективно транспортируются к терапевтической мишени в клетках, поэтому они ограничены в качестве потенциальных лекарственных средств. Таким образом, были разработаны стратегии для облегчения доставки нуклеозидмонофосфатов и нуклеозидмонофосфонатов в клетки. Нуклеозидные лекарственные средства софосбувир, гемцитабин и пероральный тенофовир одобрены для лечения гепатита С, рака, гепатита В и ВИЧ, соответственно. В таблице 1 представлены немаскированный монофосфат софосбувира и монофосфат гемцитабина и тенофовир в немаскированной монофосфонатной форме. Эти соединения, как известно, подвергаются быстрому фосфорилированию до активных форм трифосфата/фосфонодифосфата (например, см. P. J. Thornton, et al. J. Med. Chem., (2016), 59(23):10400-10410).
[0039] Представленные варианты реализации настоящего изобретения направлены на композиции и способы, связанные с новыми фосфор(n)амидатацетальными и фосф(он)атацетальными соединениями, их получением и применением. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения новые фосфор(n)амидатацетальные и фосф(он)атацетальные соединения способствуют доставке монофосфатных и монофосфонатных терапевтических агентов, таких как нуклеозидмонофосфаты и нуклеозидмонофосфонаты, в клетки. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения новые фосфор(n)амидатацетальные и фосф(он)атацетальные соединения способствуют доставке немаскированных монофосфата софосбувира, монофосфата гемцитабина или тенофовира в клетки.
[0040] Указанные фосфор(n)амидатацетальные и фосф(он)атацетальные соединения и их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли представлены формулами I, II, III, IV, V и VI:
1
3
4
5
6
7
8
где R, R, R, R, R, R, R, X, Y, m и n имеют любое из значений, описанных в настоящем документе.
2
1
2
1
2
2
1
2
2
1
2
1
1
6
6-10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
[0041] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Y представляет собой OR или Н (водород). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R и R независимо выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного C-C алкила, необязательно замещенного C арила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, или альтернативно R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-десятичленный гетероцикл, необязательно замещенный C-C алкилом. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Y представляет собой OR, и R и R независимо выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного C-C алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Y представляет собой OR, и R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-десятичленный гетероцикл, необязательно замещенный C-C алкилом. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Y представляет собой H (водород), и R выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C-C алкил-C(O)-, необязательно замещенного C-C алкил-OCH- и необязательно замещенного фенил-ОСН-.
3
1
6
[0042] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного C-C алкила, необязательно замещенного арилалкила и необязательно замещенного гетероарилалкила.
4
4
4
4
4
[0043] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой биологический агент или часть биологического агента, связанные через атом углерода или кислорода, например, нуклеозид или нуклеозидный аналог. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой часть R монофосфатного или монофосфонатного терапевтического агента, имеющего структуру: . Например, в цидофовире R представляет собой . В PMEA R представляет собой .
5
[0044] В некоторых вариантах реализации настоящего описания R представляет собой необязательно замещенный арил.
6
1
6
1
6
[0045] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R независимо выбран из группы, содержащей галоген, необязательно замещенный С-С алкил и необязательно замещенный С-С алкилокси.
7
8
1
6
1
6
1
6
[0046] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного C-C ацила, необязательно замещенного C-C алкилоксикарбонила и необязательно замещенного C-C карбамоила.
9
[0047] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения X представляет собой O или NR.
9
9
1
1
6
2
2
[0048] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из Н (водород), необязательно замещенного С-С алкил-ОСН- и необязательно замещенного фенил-ОСН-, или альтернативно R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пятичленный гетероцикл.
[0049] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения X представляет собой O или NH.
[0050] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n равно 1 или 2.
[0051] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения m равно 0, 1, 2 или 3.
[0052] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фосфор(n)амидатацетальные и фосф(он)атацетальные соединения формулы I, II, III, IV, V и VI представляют собой субстраты ферментов печени, таких как изоферменты цитохрома p450 CYP3As (семейство монооксигеназ), дегидрогеназы, эстеразы и амидазы.
[0053] CYP3A4 экспрессируется в печени на гораздо более высоком уровне, чем в других тканях (DeWaziers et al. J Pharm Exp Ther 253:387 (1990)). Фосфор(n)амидатацетальные и фосф(он)атацетальные соединения формулы I, II, III, IV, V и VI преимущественно активируются при помощи CYP3A4 в печени. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения формулы I, II, III, IV, V и VI обладают высокой эффективностью в отношении нацеливания на печень за счет селективной доставки биологически активных агентов в печень. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фосфор(n)амидатацетальные и фосф(он)атацетальные соединения применяют для увеличения терапевтического индекса лекарственного средства, поскольку соединения формулы I, II, III, IV, V и VI могут быть неактивными или менее активным вне печени.
[0054] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения благодаря свойству фосфор(n)амидатацетальных и фосф(он)атацетальных соединений формул I, II, III, IV, V и VI нацеливаться на печень, указанные соединения применяют для лечения заболеваний, при которых улучшенное распределение лекарственного средства в печени и подобных тканях и клетках будет полезным, включая, но не ограничиваясь ими, заболевания печени, такие как гепатит, рак печени, фиброз печени, жировую дистрофию печени, малярию, другие вирусные и паразитарные инфекции, а также метаболические, сердечно-сосудистые и/или гормональные заболевания, при которых печень участвует в производстве и/или контроле гомеостаза конечных биохимических продуктов, например, глюкозы (например, диабет); холестерина, жирных кислот, желчных кислот, триглицеридов (например, гиперлипидемия, атеросклероз и ожирение), липопротеинов, аполипопротеинов и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ).
[0055] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения описанные соединения применяют для улучшения фармакокинетических свойств, таких как продление периода полувыведения или усиление абсорбции лекарственного средства. Кроме того, описанную в настоящем документе методологию можно применять для достижения пролонгированной доставки активного терапевтического агента. Благодаря усилению фармакокинетических свойств фосфор(n)амидатацетальных и фосф(он)атацетальных соединений формул I, II, III, IV, V и VI, указанные соединения применяют для лечения заболеваний, при которых будут полезны улучшенные свойства лекарственных средств, включая, но не ограничиваясь ими, такие заболевания, как ВИЧ и рак. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения описан способ получения указанных соединений. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные соединения также полезны для доставки диагностических визуализирующих агентов в печень или другие ткани.
[0056] Некоторые соединения формул I, II, III, IV, V и VI имеют асимметричные центры, где стереохимия может быть неопределенной, и в объем настоящего изобретения включены диастереомерные смеси этих соединений, а также отдельные стереоизомеры, когда речь идет в общем о соединении формулы I, II, III, IV, V и VI.
[0057] Некоторые варианты реализации соединений, композиций и способов, представленных в настоящем документе, включают фармацевтическую композицию, содержащую соединение, представленное в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носитель.
[0058] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения также включают введение эффективного количества второго или нескольких терапевтических агентов в комбинации с соединением, представленным в настоящем документе, нуждающемуся в этом субъекту.
[0059] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения субъект представляет собой млекопитающее.
[0060] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения субъект представляет собой человека.
[0061] Некоторые варианты реализации соединений, композиций и способов, описанные в настоящем документе, включают способ тестирования соединения в клетке, включающий приведение указанной клетки в контакт с соединениями, описанными в настоящем документе.
[0062] Некоторые варианты реализации соединений, композиций и способов, описанные в настоящем документе, включают применение соединения, представленного в настоящем документе, для лечения заболевания печени.
[0063] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают применение соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с дополнительным (дополнительными) терапевтическим (терапевтическими) агентом (агентами) для лечения заболевания печени.
[0064] Некоторые варианты реализации соединений, композиций и способов, описанные в настоящем документе, включают применение соединения, описанного в настоящем документе, для лечения заболевания или состояния путем вмешательства в молекулярный путь в печени.
[0065] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают применение соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с дополнительным (дополнительными) терапевтическим (терапевтическими) агентом (агентами) для лечения заболевания или состояния путем вмешательства в молекулярный путь в печени.
[0066] Некоторые варианты реализации соединений, композиций и способов, описанные в настоящем документе, включают применение соединения, описанного в настоящем документе, для лечения заболевания, не связанного с печенью, такого как инфекция ВИЧ или рак.
[0067] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают применение соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с дополнительным (дополнительными) терапевтическим (терапевтическими) агентом (агентами) для лечения заболевания, не связанного с печенью, такого как инфекция ВИЧ или рак.
[0068] В случаях, когда описанные в настоящем документе соединения содержат по меньшей мере один хиральный центр, они могут существовать в виде отдельных энантиомеров и диастереомеров или в виде смесей таких изомеров, включая рацематы. Разделение отдельных изомеров или селективный синтез отдельных изомеров выполняют при применении различных способов, хорошо известных в области техники. Соответственно, если не указано иное, все такие изомеры и их смеси включены в объем описанных в настоящем документе соединений. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в одной или нескольких кристаллических или аморфных формах. Если не указано иное, все такие формы включены объем соединений, описанных в настоящем документе, включая все полиморфные формы. Кроме того, согласно настоящему изобретению предусмотрено, что некоторые из описанных в настоящем документе соединений могут иметь форму сольватов, растворителем в которых является вода (т.е. гидратов) или обычные органические растворители. Если не указано иное, такие сольваты включены в объем описанных в настоящем документе соединений.
[0069] Специалисту в данной области техники будет понятно, что некоторые из описанных в настоящем документе структур могут представлять собой резонансные формы или таутомеры соединений, которые можно адекватно описать другими химическими структурами, даже в кинетическом смысле; специалисту в данной области техники будет понятно, что такие структуры могут представлять очень малую долю образца такого соединения (соединений). Предполагается, что такие соединения входят в объем изображенных структур, хотя такие резонансные формы или таутомеры и не представлены в настоящем тексте.
[0070] Описанные соединения могут содержать изотопы. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать любой изотоп этого элемента. Например, в структуре соединения атом водорода может быть явно описан или подразумеваться как присутствующий в соединении. В любом положении соединения, в котором может присутствовать атом водорода, указанный атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, в том числе, но не ограничиваясь ими, водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Таким образом, ссылка на соединение в настоящем документе включает все возможные изотопные формы, если из контекста явно не следует иное.
Определения
[0071] В соответствии с настоящим документом и при использовании в настоящем документе следующие термины определены следующими значениями, если явно не указано иное. Следует понимать, что как предшествующее общее описание, так и последующее подробное описание являются только примерными и пояснительными и не ограничивают сущность заявленного изобретения. В этом документе использование единственного числа включает множественное число, если специально не указано иное. В настоящем документе использование «или» означает «и/или», если не указано иное. Кроме того, использование термина «включая», а также других форм, таких как «включает» и «включено», не является ограничивающим.
[0072] При использовании в настоящем описании диапазоны и количества могут быть выражены как «примерно» определенная величина или диапазон. «Примерно» также включает точную величину. Следовательно, «примерно 10%» означает «примерно 10%», а также «10%».
[0073] При использовании в настоящем документе термин «необязательно» означает, что описанное впоследствии событие или обстоятельство происходит или не происходит, и что описание настоящего изобретения включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство имеет место, и случаи, в которых указанное событие или обстоятельство не имеет места. Например, «необязательно замещенная группа» означает, что указанная группа является незамещенной или замещенной.
[0074] Используемые в настоящем документе термины в единственном числе включают множественное число, если в контексте ясно не указано иначе. Таким образом, например, ссылка на композицию, содержащую «терапевтический агент», включает композиции с одним или несколькими терапевтическими агентами.
a
b
a-b
1
4
1-4
3
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
3
3
[0075] В настоящем документе обозначения «C - C» или «C», где «а» и «b» являются целыми числами, относятся к числу атомов углерода в указанной группе. То есть такая группа может содержать от «а» до «b», включительно, атомов углерода. Соответственно, например, «C-C алкил» или «C алкил» относится ко всем алкильным группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, т.е. CH-, CHCH-, CHCHCH-, (CH)CH-, CHCHCHCH-, CHCHCH(CH)- и (CH)C-.
1
4
1
4
[0076] В настоящем документе термин «алкил» относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, которая является полностью насыщенной (т.е., не содержит двойных и тройных связей). Алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (всякий раз, когда она упоминается в настоящем документе, числовой диапазон, такой как «от 1 до 20» относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, «от 1 до 20 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д., вплоть до 20 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает те случаи, когда для термина «алкил» не обозначен никакой числовой диапазон). Алкильная группа также может представлять собой алкил среднего размера, содержащий от 1 до 9 атомов углерода. Алкильная группа также может представлять собой низший алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа может быть обозначена как «C-C алкил» или другим подобным обозначением. Исключительно в качестве примера, «C-С алкил» указывает на то, что в алкильной цепи содержится от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильная цепь выбрана из группы, состоящей из следующих: метил, этил, пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Типичные алкильные группы включают следующие, но ни к коем случае не ограничиваются ими: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил и т.п.
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
1
6
3
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
[0077] В настоящем документе замещенная группа получена из незамещенной исходной группы, в которой один или более атомов водорода заменены на другой атом или группу. Если не указано иное, когда группа считается «замещенной», это означает, что указанная группа содержит один или более заместителей, независимо выбранных из C-C алкила, C-C алкенила, C-C алкинила, C-C карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), C-C-карбоциклил-C-C-алкила (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), 3-10-членного гетероциклила (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), 3-10-членного гетероциклил-C-C-алкила (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), арила (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), арил(C-C)алкила (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), 5-10-членного гетероарила (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), 5-10-членный гетероарил(C-C)алкила (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), галогена, циано, гидрокси, C-C алкокси, C-C алкокси(C-C)алкила (например, эфира), арилокси (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), C-C карбоциклилокси (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), 3-10-членный гетероциклил-окси (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), 5-10-членного гетероарил-окси (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), C-C-карбоциклил-C-C-алкокси (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), 3-10-членный гетероциклил-C-C-алкокси (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), арил(C-C)алкокси (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), 5-10-членный гетероарил(C-C)алкокси (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), сульфгидрила (меркапто), галоген(C-C)алкила (например, -CF), галоген(C-C)алкокси (например, -OCF), C-C алкилтио, арилтио (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), C-C карбоциклилтио (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), 3-10-членного гетероциклил-тио (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), 5-10-членного гетероарил-тио (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), C-C-карбоциклил-C-C-алкилтио (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), 3-10-членный гетероциклил-C-C-алкилтио (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), арил(C-C)алкилтио (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), 5-10-членный гетероарил(C-C)алкилтио (необязательно замещенного галогеном, C-C алкилом, C-C алкокси, C-C галогеналкилом и C-C галогеналкокси), амино, амино(C-C)алкила, нитро, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, O-карбокси, ацила, цианато, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, сульфинила, сульфонила и оксо (=O). В тех случаях, когда группа описана как «необязательно замещенная», эта группа может содержать указанные выше заместители.
1-6
2-6
2-6
3-7
[0078] В настоящем документе термин «ацил» относится к -C(=O)R, где R представляет собой водород, C алкил, C алкенил, C алкинил, C карбоциклил, C арил, 5-10- членный гетероарил и 3-10-членный гетероциклил, как определено в настоящем документе. Неограничивающие примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензиол и акрил.
1-6
2-6
2-6
3-7
6-10
[0079] Группа «O-карбокси» относится к группе «-OC(=O)R», где R выбран из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C карбоциклила, C арила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклила, как определено в настоящем документе.
1-6
2-6
2-6
3-7
6-10
[0080] Группа «С-карбокси» относится к группе «-C(=O)R», где R выбран из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C карбоциклила, C арила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклила, как определено в настоящем документе. Неограничивающий пример включает карбоксил (т.е. -C(=O)OH).
[0081] Группа «циано» относится к группе «-CN».
[0082] Группа «цианато» относится к группе «-OCN».
[0083] Группа «изоцианато» относится к группе «-NCO».
[0084] Группа «тиоцианато» относится к группе «-SCN».
[0085] Группа «изотиоцианато» относится к группе «-NCS».
1-6
2-6
2-6
3-7
6-10
[0086] Группа «сульфинил» относится к группе «-S(=O)R», в которой R выбран из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C карбоциклила, C арила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклила, как определено в настоящем документе.
2
1-6
2-6
2-6
3-7
6-10
[0087] Группа «сульфонил» относится к группе «-SOR», где R выбран из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C карбоциклила, C арила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклила, как определено в настоящем документе.
2
A
B
A
B
1-6
2-6
2-6
3-7
6-10
[0088] Группа «S-сульфонамидо» относится к группе «-SONRR», где каждый из R и R независимо выбран из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C карбоциклила, C арила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклила, как определено в настоящем документе.
A
2
B
A
b
1-6
2-6
2-6
3-7
6-10
[0089] Группа «N-сульфонамидо» относится к группе «-N(R)SOR», где каждый из R и R независимо выбран из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила C карбоциклила, C арила, 5-10- членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклила, как определено в настоящем документе.
A
B
A
B
1-6
2-6
2-6
3-7
6-10
[0090] Группа «О-карбамил» относится к группе «-OC(=O)NRR», где каждый из R и R независимо выбран из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C карбоциклила, C арила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклила, как определено в настоящем документе.
A
B
A
B
1-6
2-6
2-6
3-7
6-10
[0091] Группа «N-карбамил» относится к группе «-N(R)C(=O)OR», где каждый из R и R независимо выбран из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C карбоциклила, C арила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклила, как определено в настоящем документе.
A
B
A
B
1-6
2-6
2-6
3-7
6-10
[0092] Группа «О-тиокарбамил» относится к группе «-OC(=S)NRR», где каждый из R и R независимо выбран из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C карбоциклила, C арила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклила, как определено в настоящем документе.
A
B
A
B
1-6
2-6
2-6
3-7
6-10
[0093] Группа «N-тиокарбамил» относится к группе «-N(R)C(=S)OR», где каждый из R и R независимо выбран из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C карбоциклила, C арила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклила, как определено в настоящем документе.
A
B
A
B
1-6
2-6
2-6
3-7
6-10
1-6
3-7
6-10
1-6
1-6
1-6
1-6
[0094] Группа «C-амидо» относится к группе «-C(=O)NRR», где каждый из R и R независимо выбран из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C карбоциклила, C арила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклила, как определено в настоящем документе, каждый из который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OH, C алкила, C карбоциклила, C арила, 5-10-членного гетероарила, 3-10-членного гетероциклила, C алкила, необязательно замещенного C алкокси или -OH и C алкокси, необязательно замещенного C алкокси или -OH.
A
B
A
B
1-6
2-6
2-6
3-7
6-10
1-6
3-7
6-10
1-6
1-6
1-6
1-6
[0095] Группа «N-амидо» относится к группе «-N(R)C(=O)R», где каждый из R и R независимо выбран из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C карбоциклила, C арила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклила, как определено в настоящем документе, каждый из который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OH, C алкила, C карбоциклила, C арила, 5-10-членного гетероарила, 3-10-членного гетероциклила, C алкила, необязательно замещенного C алкокси или -OH и C алкокси, необязательно замещенного C алкокси или -OH.
A
B
A
B
1-6
2-6
2-6
3-7
6-10
2
[0096] Группа «амино» относится к группе «-NRR», где каждый из R и R независимо выбран из водорода, C алкила, C алкенила, C алкинила, C карбоциклила, C арила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклила, как определено в настоящем документе. Неограничивающий пример включает свободную аминогруппу (т.е. -NH).
[0097] Группа «аминоалкил» относится к аминогруппе, присоединенной через алкиленовую группу.
2-8
[0098] Группа «алкоксиалкил» относится к алкоксигруппе, присоединенной через алкиленовую группу, такой как «Cалкоксиалкил» и т. п.
[0099] Термин «ацилокси» относится к группе -OC(O)R, где R представляет собой алкил.
[0100] Термин «алкокси» или «алкилокси» относится к группе OR, где R представляет собой необязательно замещенный алкил или гетероалкил.
[0101] Термин «карбоксил» относится к группе C(O)OH.
[0102] Термин «оксо» относится к группе =O.
[0103] Термин «галоген» или «гало» относится к F (фтору), Cl (хлору), Br (брому) и I (йоду).
[0104] Термин «галогеналкил» относится к алкильным группам, содержащим по меньшей мере один атом галогена, в дополнительном аспекте они содержат от 1 до 3 атомов галогена. Подходящие атомы галогена включают F, Cl и Br.
[0105] Термин «галогенацил» относится к группам -C(O)-галогеналкил.
[0106] Термин «алкенил» относится к ненасыщенным группам, содержащим от 2 до 12 атомов и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и включает группы с неразветвленной цепью, разветвленной цепью и циклические группы. Алкенильные группы необязательно могут быть замещенными. Подходящие алкенильные группы включают аллил.
[0107] Термин «алкинил» относится к ненасыщенным группам, содержащим от 2 до 12 атомов и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, и включает группы с неразветвленной цепью, разветвленной цепью и циклические группы. Алкинильные группы необязательно могут быть замещенными. Подходящие алкинильные группы включают этинил.
6-10
6
10
[0108] В настоящем документе термин «арил» относится к ароматическому кольцу или системе колец (т.е., двум или более конденсированным кольцам с общей парой соседних атомов углерода), содержащей только углерод в каркасе колец. Если арил представляет собой систему колец, каждое кольцо в системе представляет собой ароматическое. Арильная группа может содержать от 6 до 18 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает те случаи, когда термин «арил» приведен без указания числового диапазона. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода. Арильная группа может быть обозначена как «C арил», «C или C арил» или с использованием аналогичных обозначений. Примеры арильных групп включают следующие, но не ограничиваются ими: фенил, нафтил, азуленил и антраценил.
3-8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
[0109] В настоящем документе термин «гетероарил» относится к ароматическому кольцу или системе колец (т.е. двум или более конденсированным кольцам с общей парой соседних атомов), которое(ые) содержит или содержат в каркасе кольца один или более гетероатомов, представляющие собой элементы, отличные от углерода, включая, но не ограничиваясь следующими: азот, кислород и серу. Когда гетероарил представляет собой систему колец, каждое кольцо в системе представляет собой ароматическое. Гетероарильная группа может содержать 5-18 членов в кольце (т.е., количество атомов, составляющих каркас кольца, включая атомы углерода и гетероатомы), хотя настоящее определение также охватывает те случаи, когда термин «гетероарил» приведен без указания числового диапазона. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения гетероарильная группа содержит от 5 до 10 членов в кольце или от 5 до 7 членов в кольце. Гетероарильная группа может быть обозначена как «5-7-членный гетероарил», «5-10-членный гетероарил» или с использованием аналогичных обозначений. Гетероарильные группы необязательно могут быть замещенными. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, ароматические С гетероциклические группы, содержащие один атом кислорода или серы или до четырех атомов азота, или комбинацию одного атома кислорода или серы и до двух атомов азота, и их замещенные производные, а также бензо- и пиридо-конденсированные производные, например, связанные через один из атомов углерода, образующих кольцо. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения гетероарильные группы необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, алкиламидо, ацила, C-алкокси, C-алкила, C-гидроксиалкила, C-аминоалкила, C-алкиламино, алкилсульфенила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, сульфамоила или трифторметила. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, незамещенные и моно- или дизамещенные производные фурана, бензофурана, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиридина, индола, оксазола, бензоксазола, изоксазола, бензизоксазола, тиазола, бензотиазола, изотиазола, имидазола, бензимидазола, пиразола, индазола, тетразола, хинолина, изохинолина, пиридазина, пиримидина, пурина и пиразина, фуразана, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,3-тиадиазола, 1,2,4-тиадиазола, триазола, бензотриазола, птеридина, феноксазола, оксадиазола, бензопиразола, хинолизина, циннолина, фталазина, хиназолина и хиноксалина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные заместители представляют собой галоген, гидрокси, циано, О-С-алкил, С-алкил, гидрокси-С-алкил и амино-С-алкил.
3
8
3
8
[0110] В настоящем документе термин «циклоалкил» обозначает полностью насыщенное карбоциклильное кольцо или систему колец. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильная группа может содержать от 3 до 10 атомов углерода (всякий раз, когда она упоминается в настоящем документе, числовой диапазон, такой как «3-10», обозначает каждое целое число в данном диапазоне). Циклоалкильная группа может быть обозначена как «C-C циклоалкил» или другим подобным обозначением. Только в качестве примера, «C-C циклоалкил» обозначает, что карбоциклильное кольцо или кольцевая система содержит от трех до восьми атомов углерода.
[0111] В настоящем документе термин «гетероциклил» обозначает неароматическое циклическое кольцо или систему колец, содержащую по меньшей мере один гетероатом в кольце. Гетероциклилы могут быть связаны с образованием конденсированной, мостиковой или спиро-системы. Гетероциклилы могут иметь любую степень насыщенности, при условии, что по меньшей мере одно кольцо в системе колец не является ароматическим. Гетероатом или гетероатомы могут присутствовать как в неароматическом, так и в ароматическом кольце системы колец. Гетероциклильная группа может содержать от 3 до 20 членов кольца (т.е., число атомов, которые составляют каркас кольца, включая атомы углерода и гетероатомы), хотя настоящее определение также охватывает те случаи, когда термин «гетероциклил» приведен без указания числового диапазона. Гетероциклильная группа может также представлять собой гетероциклил среднего размера, содержащий от 3 до 10 членов в кольце. Гетероциклильная группа может также представлять собой гетероциклил, содержащий от 3 до 6 членов в кольце. Гетероарильная группа может быть обозначена как «3-6-членный гетероциклил» или с использованием аналогичных обозначений. В предпочтительных шестичленных моноциклических гетероциклилах гетероатом(ы) выбран(ы) из одного-трех O (кислорода), N (азота) или S (серы), а в предпочтительных пятичленных моноциклических гетероциклилах гетероатом(ы) выбран(ы) из одного или двух гетероатомов, выбранных из O (кислорода), N (азота) или S (серы). Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими: азепенил, акридинил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, имидазолинил, имидазолидинил, морфолинил, оксиранил, оксепанил, тиепанил, пиперидинил, пиперазинил, диоксопиперазинил, пирролидинил, пирролидонил, пирролидионил, 4-пиперидонил, пиразолинил, пиразолидинил, 1,3-диоксинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксинил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатианил, 1,4-оксатиинил, 1,4-оксатианил, 2H-1,2-оксазинил, триоксанил, гексагидро-1,3,5-триазинил, 1,3-диоксолил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиолил, 1,3-дитиоланил, изоксазолинил, изоксазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксазолидинонил, тиазолинил, тиазолидинил, 1,3-оксатиоланил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидро-1,4-тиазинил, тиаморфолинил, дигидробензофуранил, бензимидазолидинил и тетрагидрохинолин.
2
2
2
2
3
2
[0112] Следует понимать, что некоторые названия радикалов могут включать одновалентные радикалы или двухвалентные радикалы, в зависимости от контекста. Например, в случае, когда заместитель требует двух точек присоединения к остальной молекуле, понятно, что этот заместитель является двухвалентным. Например, заместитель, определяемый как алкил, который требует двух точек присоединения, включает двухвалентные радикалы, такие как -CH-, -CHCH-, -CHCH(CH)CH- и т.п. Другие системы названия радикалов в явном виде обозначают, что радикал представляет собой двухвалентный, такой как «алкилен» или «алкенилен».
[0113] Когда говорится, что две группы R образуют кольцо (например, карбоциклильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо) «совместно с атомами, к которым они присоединены», то это означает, что общая единица, состоящая из указанных атомов и двух групп R, представляет собой указанное кольцо. Указанное кольцо иным образом не ограничено каким-либо определением каждой группы R, взятой отдельно. Например, когда присутствует следующая подструктура:
1
2
1
2
1
2
и R и R определены как выбранные из группы, состоящей из алкила и арила, или R и R совместно с атомом кислорода, к которому каждый из них присоединен, образуют гетероциклил, это означает, что R и R могут быть выбраны из алкила или арила, или, альтернативно, субструктура имеет структуру:
где кольцо A представляет собой гетероциклическое кольцо, содержащее изображенные атомы кислорода.
[0114] Подобным образом, когда говорится, что две «смежных» группы R образуют кольцо «совместно с атомом, к которому они присоединены», это означает, что общая единица, состоящая из указанных атомов, промежуточных связей и этих двух групп R, представляет собой указанное кольцо. Например, когда присутствует следующая подструктура:
1
2
1
2
1
2
и R и R определены как выбранные из группы, состоящей из водорода и алкила, или R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют арил или карбоциклил, это означает, что R и R могут быть выбраны из водорода или алкила, или, альтернативно, субструктура имеет структуру:
где А представляет собой арильное кольцо или карбоциклил, содержащий изображенную двойную связь.
[0115] В тех случаях, когда заместитель представлен в виде дирадикала (то есть имеет две точки присоединения к остальной части молекулы), следует понимать, что указанный заместитель может быть присоединен в любой направленной конфигурации, если не указано иное. Так, например, заместитель, обозначенный как -AE- или , включает заместитель, ориентированный так, что A присоединен в крайней левой точке присоединения молекулы, а также случай, когда A присоединен в крайней правой точке присоединения молекулы.
[0116] Выражение «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения или комбинации соединений, которое частично или полностью улучшает, ослабляет или устраняет один или более из симптомов определенного заболевания или состояния, или предотвращает, модифицирует или задерживает наступление одного или нескольких симптомов определенного заболевания или состояния. Такое количество можно вводить в виде однократной дозы или можно вводить в соответствии с режимом, при котором оно будет эффективным. Для достижения желаемого результата (например, лечение заболевания и/или состояния) может потребоваться повторное введение.
+
+
+
2+
2+
[0117] Термин «фармацевтический приемлемая соль» включает соли соединений формулы I, II, III и IV, полученные при объединении соединений согласно представленным вариантам реализации настоящего изобретения и органической или неорганической кислоты или основания. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т. п. Органические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, (+)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан-1-метансульфоновую кислоту, 1,2-этандисульфоновую кислоту, додецилсульфоновую кислоту, салициловую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, гиппуровую кислоту, гидрохлорид-гемиэтанольную кислоту (hydrochloride hemiethanolic acid), 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, метилбромидную кислоту, метилсерную кислоту, 2-нафталинсульфоновую кислоту, олеиновую кислоту, 4,4’-метиленбис-[3-гидрокси-2-нафталинкарбоновую кислоту], полигалактуроновую кислоту, стеариновую кислоту, сульфосалициловую кислоту, дубильную кислоту, терфталевую кислоту и тому подобные. Неорганические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, основания, содержащие натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и т. п.; особенно предпочтительны соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения обработка соединений, описанных в настоящем документе, неорганическим основанием приводит к потере лабильного водорода из указанного соединения с образованием соли, содержащей неорганический катион, такой как Li, Na, K, Mg и Ca и т.п. Органические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., в частности, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин.
3
2
2
[0118] В случае, если количество любых определенных заместителей не указано (например, «галогеналкил»), могут присутствовать один или более заместителей. Например, «галогеналкил» может содержать один или более одинаковых или различных галогенов. Например, «галогеналкил» содержит каждый из заместителей CF, CHF и CHF.
[0119] Термин «пациент» относится к животному, которое подвергается лечению, включая млекопитающих, таких как собака, кошка, корова, лошадь, овца и человек. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения пациент представляет собой млекопитающее: самца или самку. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения пациент представляет собой человека: мужчину или женщину.
[0120] Термин «пролекарство», используемый в данном документе, относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему образует биологически активное соединение в результате спонтанной химической реакции (реакций), катализируемой ферментом химической реакции (реакций) и/или метаболической химической реакции (реакций) или их комбинации. Стандартные пролекарства получают с использованием групп, связанных с функциональными группами, например, HO-, HS-, HOOC-, HOOPR2-, связанных с лекарственным средством, которые отщепляются in vivo. Стандартные пролекарства включают, но не ограничиваются ими, сложные карбоксилатные эфиры, где указанная группа представляет собой алкил, арил, аралкил, ацилоксиалкил, алкоксикарбонилоксиалкил, а также сложные эфиры гидроксила, тиола и аминов, где присоединенная группа представляет собой ацильную группу, алкоксикарбонил, аминокарбонил или сульфат. Приведенные группы являются не исчерпывающими примерами, и специалист в данной области может получить другие известные разновидности пролекарств. Пролекарства должны подвергаться некоторым химическим превращениям для получения соединения, которое представляет собой биологически активное соединение или является предшественником биологически активного соединения. В некоторых случаях пролекарство является биологически активным, обычно менее активным, чем само лекарственное средство, и служит для повышения эффективности или безопасности лекарственного средства за счет улучшенной пероральной биодоступности, фармакодинамического периода полувыведения и т.д. Можно применять пролекарственные формы соединений, например, для улучшения биодоступности, улучшения переносимости субъектом, например, за счет маскировки или уменьшения неприятных характеристик, таких как горький вкус или желудочно-кишечное раздражение, изменения растворимости, например, для внутривенного применения, обеспечения пролонгированного или замедленного высвобождения или доставки, облегчения приготовления лекарственной формы или обеспечения доставки соединения в конкретный участок.
[0121] Термин «стереоизомер» относится к относительному или абсолютному пространственному соотношению группы (групп) R, присоединенной к стереогенным центрам атомам углерода или атомам фосфора, и относится к отдельному изомеру или любой комбинации отдельных изомеров, такой как рацемическая смесь и смесь диастереомеров. Когда соединение имеет два стереогенных центра, возможны 4 потенциальных стереоизомера.
[0122] Термин «печень» относится к органу печень.
[0123] Термин «специфичность к печени» относится к соотношению:
[лекарственное средство или его метаболит в ткани печени] /
[лекарственное средство или его метаболит в крови или в другой ткани]
при измерении у животных, получавших лекарственное средство или пролекарство. Отношение может быть определено путем измерения уровней в тканях в определенное время или оно может представлять собой AUC (площадь под кривой) на основе значений, измеренных в трех или более временных точках.
[0124] Термин «усиленная или повышенная специфичность к печени» относится к увеличению соотношения специфичности к печени у животных, получавших пролекарство, к специфичности к печени у животных, получавших исходное лекарственное средство.
[0125] Термин «повышенная пероральная биодоступность» относится к увеличению абсорбции дозы сравнительного лекарственного средства по меньшей мере примерно на 50%. В дополнительном аспекте увеличение пероральной биодоступности соединения (по сравнению со сравнительным лекарственным средством) означает увеличение абсорбции по меньшей мере примерно на 100%, или удвоение абсорбции. Измерение пероральной биодоступности обычно относится к измерениям уровня пролекарства, лекарственного средства или метаболита лекарственного средства в крови, плазме, тканях или моче после перорального введения по сравнению с измерениями после парентерального введения.
[0126] Термин «терапевтический индекс» относится к соотношению дозы лекарственного средства или пролекарства, которая вызывает терапевтически благоприятный ответ, по сравнению с дозой, которая вызывает нежелательный ответ, такой как смерть, повышение маркеров, которые указывают на токсичность, и/или фармакологические побочные эффекты.
[0127] Термин «продолжительная доставка» относится к увеличению периода, в течение которого наблюдается пролонгирование терапевтически эффективных уровней лекарственного средства благодаря присутствию пролекарства.
[0128] Термины «лечить» или «лечение» заболевания включают ингибирование заболевания (замедление, остановку или частичное прекращение его развития), предотвращение заболевания, облегчение симптомов или побочных эффектов заболевания (включая паллиативное лечение) и/или облегчение заболевания (вызывание регресса болезни).
[0129] Термин «биологический агент» относится к соединению, которое обладает биологической активностью или имеет свойства, которые можно использовать в терапевтических или диагностических целях, например, соединению, несущему радиоактивный изотоп или тяжелый атом. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный биологический агент может быть частью монофосфатного, дифосфатного или трифосфатного терапевтического агента, при этом указанная часть представляет собой нуклеозид или нуклеозидный аналог. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный биологический агент может представлять собой часть монофосфатного терапевтического агента и соответствующего дифосфата или трифосфата, при этом указанная часть представляет собой нуклеозид или эквивалент нуклеозида. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный биологический агент может представлять собой часть монофосфонатного терапевтического агента и соответствующего монофосфата или дифосфата, при этом указанная часть представляет собой эквивалент нуклеозида. В таблице 2 приведен список биологических агентов, действие которых может быть усилено с помощью фосфор(n)амидатацетальных и фосф(он)атацетальных соединений формулы I.
Таблица 2. Известные нуклеозиды и нуклеозидные аналоги, обладающие противовирусной и противоопухолевой активностью
[0130] Термин «молекулярный путь» относится к ряду молекулярных событий в тканях, таких как последовательность модулирования рецептора, последовательность модулирования фермента или последовательность биосинтеза, который участвует в физиологических или патофизиологических функциях живого животного.
Введение и фармацевтические композиции
[0131] Описанные в настоящем документе соединения можно применять по отдельности или в комбинации с другим лечением. В случае, когда указанные соединения применяются в комбинации с другими агентами, их можно вводить в виде суточной дозы или соответствующей доли суточной дозы (например, два раза в сутки). Соединения можно вводить после курса лечения другим агентом, во время курса терапии другим агентом, можно вводить как часть схемы лечения или можно вводить до терапии другим агентом в программе лечения.
[0132] Примеры фармацевтический приемлемых солей включают ацетат, адипат, безилат, бромид, камсилат, хлорид, цитрат, эдисилат, эстолат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гиклат, гидробромид, гидрохлорид, иодид, изетионат, лактат, лактобионат, малеат, мезилат, метилбромид, метилсульфат, напсилат, нитрат, олеат, пальмоат, фосфат, полигалактуронат, стеарат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, таннат, тартрат, терфталат, тозилат и триэтиодид.
[0133] Композиции, содержащие активные ингредиенты, могут быть в любой форме, пригодной для предполагаемого способа введения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения, способы и/или композиции, описанные в настоящем документе, можно предоставлять посредством перорального введения, ректального введения, трансмукозального введения, кишечного введения, энтерального введения, местного введения, трансдермального введения, интратекального введения, внутрижелудочкового введения, внутрибрюшинного введения, интраназального введения, внутриглазного введения и/или парентерального введения.
[0134] Когда соединения вводят перорально, могут быть получены, например, таблетки, формованные пастилки, пастилки для рассасывания, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначены для перорального применения, могут быть получены согласно любому способу, известному в данной области техники для изготовления фармацевтической композиции и такие композиции могут содержать один или более агентов, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, с тем чтобы обеспечить состав, приятный на вкус. Являются приемлемыми таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым наполнителем, который пригоден для изготовления таблеток. Этими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или могут быть покрыты известными способами, включая микроинкапсулирование, чтобы задержать дезинтеграцию и адсорбцию в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, может быть использован материал, обеспечивающий задержку по времени, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, один или с воском.
[0135] Композиции для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент(ы) можно смешивать с инертным твердым разбавителем, например с фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
[0136] Составы, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные изотонические стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать, например, антиоксиданты, буферы, бактериостатические и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Составы могут быть представлены в однодозовых или многодозовых запечатанных контейнерах, например герметичный ампулах и флаконах, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, когда требуется только добавление стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Растворы и суспензии для инъекций можно приготовить из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного типа.
[0137] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения стандартные дозированные лекарственные формы содержат суточную дозу или единицу лекарственного средства, суточную субдозу или соответствующую долю. Однако будет понятно, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; время и путь введения; скорость выведения; другие лекарственные средства, которые вводили ранее; и степень тяжести конкретного заболевания, подвергаемого терапии, что хорошо известно специалистам в данной области.
[0138] Фактическая доза соединений, описанных в настоящем документе, зависит от конкретного соединения и от состояния, которое лечат; выбор соответствующей дозы находится в компетенции опытного специалиста. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения суточная доза может составлять от примерно 0,1 мг/кг массы тела до примерно 100 мг/кг или более, от примерно 0,25 мг/кг или менее до примерно 50 мг/кг, от примерно 0,5 мг/кг или менее до примерно 25 мг/кг, от примерно 1,0 мг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела. Таким образом, для введения человеку массой 70 кг диапазон доз может составлять от примерно 7 мг в сутки до примерно 7000 мг в сутки, от примерно 35 мг в сутки или менее до примерно 2000 мг в сутки или более, от примерно 70 мг в сутки до 1000 мг в сутки.
Способы лечения
[0139] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают способы лечения заболевания, расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из гепатита, рака печени, фиброза печени, жировой дистрофии печени, малярии, вирусной инфекции, паразитарной инфекции, диабета, гиперлипидемии, атеросклероза, ожирения, дислипидемии, гипергликемии, гормонального состояния, ВИЧ и различных типов рака с помощью соединений описанных в настоящем документе, и композиций, содержащих указанные соединения. Некоторые способы включают введение соединения, композиции, фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, субъекту, нуждающемуся в этом. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения субъект может представлять собой животное, например, млекопитающее, человека. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения субъект представляет собой человека.
[0140] Дополнительные варианты реализации настоящего изобретения включают введение комбинации соединений субъекту, нуждающемуся в этом. Комбинация может включать соединение, композицию, фармацевтическую композицию, описанные в настоящем документе, с дополнительным лекарственным средством.
[0141] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают совместное введение соединения, композиции и/или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, с дополнительным лекарственным средством или дополнительными терапевтическими агентами. Под «совместным введением» понимают, что два или более агентов могут быть обнаружены в крови субъекта в одно и то же время, вне зависимости от того, как фактически они были введены. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения агенты вводят одновременно. В одном таком варианте реализации настоящего изобретения введение в комбинации осуществляют путем объединения агентов в единичной лекарственной форме. В другом варианте реализации настоящего изобретения агенты вводят последовательно. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения указанные агенты вводят одним и тем же путем, таким как пероральный путь. В другом варианте реализации настоящего изобретения агенты вводят различными путями, например, один вводят перорально, а другой вводят внутривенно.
[0142] Примеры дополнительных лекарственных средств включают терапевтическое (терапевтические) средство (средства), выбранные из группы, состоящей из тимозина альфа-1, интерферона-λ, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора комплекса репликации ВГС NS5A, ингибитора полимеразы ВГС NS5B, ингибитора геликазы ВГС, ингибитора циклофилина, ингибитора инозинмонофосфатдегидрогеназы, рибавирина, интерферона-α и пегилированного интерферона-α. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения дополнительные лекарственные средства включают один или более из кобицистата, эмтрицитабина и элвитегравира. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения дополнительные лекарственные средства включают два или более из кобицистата, эмтрицитабина и элвитегравира. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения дополнительные лекарственные средства включают кобицистат, эмтрицитабин и элвитегравир. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения дополнительные лекарственные средства включают один или более из рибавирина, пегинтерферона-альфа, симепревира, ледипасвира и даклатасвира. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный дополнительный терапевтический агент может представлять собой один или более из кобицистата, эмтрицитабина и элвитегравира. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный дополнительный терапевтический агент может представлять собой два или более из кобицистата, эмтрицитабина и элвитегравира. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный дополнительный терапевтический агент может представлять собой кобицистат, эмтрицитабин и элвитегравир. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный дополнительный терапевтический агент представляет собой один или более из рибавирина, пегинтерферона-альфа, симепревира, ледипасвира и даклатасвира. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный дополнительный терапевтический агент для лечения ВГВ может представлять собой один или более ингибиторов проникновения ВГВ, ингибитора ковалентнонепрерывной кольцевой ДНК ВГВ, ингибитора капсида ВГВ, интерферона, ингибитора сборки ВГВ. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный дополнительный терапевтический агент для лечения ГЦК может представлять собой один или более из сорафениба, регорафениба, иммуно-онкологического агента, такого как ингибитор контрольной точки PD-1 или PD-L1.
[0143] Чтобы дополнительно проиллюстрировать настоящее изобретение, приводятся следующие примеры. Указанные примеры в любом случае не должны истолковываться как ограничивающие настоящее изобретение. Варианты этих примеров в пределах объема формулы изобретения находятся в компетенции специалиста в данной области техники и считаются находящимися в пределах объема изобретения, как описано и заявлено в настоящем документе. Читатель поймет, что специалист в данной области, вооруженный настоящим документом и знаниями из данной области техники может подготовить и применять настоящее изобретение без всеохватывающих примеров.
Синтез соединений
[0144] Следующие процедуры для получения новых соединений иллюстрируют общие процедуры, применяемые для получения фосфор(n)амидатацетальных и фосф(он)атацетальных лекарственных средств. Защитную группу можно вводить на разных стадиях синтеза лекарственного средства. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения их вводят на более поздней стадии из-за общей чувствительности этих групп к различным условиям реакции. Оптически чистые соединения, содержащие единственный изомер по фосфорному центру, могут быть получены, например, при разделении диастереомеров с помощью комбинации колоночной хроматографии и/или кристаллизации или энантиоселективным синтезом хирально активированных промежуточных фос(он)атных соединений.
[0145] На Схеме I представлены общие стратегии синтеза соединений формулы I. Соединение структуры 1 конденсируют с необязательно замещенным фенолом или нафтолом структуры 2 в присутствии основания с получением продукта структуры 3. Ацетальное соединение структуры 4 получают из соответствующего альдегида по стандартной методике, описанной в литературе. Взаимодействие соединений структур 3 и 4 в присутствии основания дает конечный продукт структуры 5. Альтернативно, хлорид арилоксифосфата структуры 6 соединяется с ацетальным соединением структуры 4 с получением промежуточного соединения структуры 7, которое взаимодействует с соединением структуры 8, содержащим активный агент, с получением конечного продукта структуры 5.
Схема I
ПРИМЕРЫ
[0146] Некоторые соединения формул I, II, III, IV, V и VI получают так, как указано ниже.
Пример 1
[0147] (2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)амино)(фенокси)фосфорил)окси)метил)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран-3-ил пропионат (соединение 101)
[0148] Соединение 101 получали в соответствии со схемой I из фенила фосфордихлоридата, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и 2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метил-3'-пропионилоксиуридина следующим образом.
(S)-N-Cbz-2-аминопропанол:
[0149] (S)-N-Cbz-2-аминопропанол (10 г, 48 ммоль) и 2-йодоксибензойную кислоту (IBX) (34 г, 120 ммоль) в EtOAc (300 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2-4 часов. После завершения реакции (мониторинг по ТСХ) IBX фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали досуха в вакууме с получением продукта (9,5 г, 94%).
[0150] (S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этан-1-амин:
3
2
4
[0151] Смесь в виде суспензии вышеуказанного альдегида (5,0 г, 24 ммоль), этиленгликоля (7,6 г, 122 ммоль), PPTS (0,6 г, 2,4 ммоль) и триэтилортоформиата (3,6 г, 24 ммоль) в толуоле (50 мл) перемешивали при температуре 80°С в течение 12 часов. Затем указанную реакционную смесь последовательно промывали водн. HCl (1 М), NaHCO (насыщ.) и рассолом, сушили над NaSO и концентрировали. Проводили хроматографию неочищенного продукта на силикагеле (PE:EA = 4:1) с получением защищенного продукта N-Cbz, выход 50% (3,0 г). Смесь в виде суспензии N-Cbz-амина (2 г) и активированного Pd/C (20 мас.%) в этилацетате (30 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в присутствии газообразного водорода (баллон с Н2). Pd/C фильтровали через целит и указанный фильтрат концентрировали досуха в вакууме с получением продукта.
[0152] Фенил ((S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)-3-метилбутил)фосфорамидохлоридат:
[0153] К раствору фенилфосфордихлоридата (0,4 г, 1,9 ммоль) в дихлорметане при температуре -78°С добавляли вышеуказанное соединение (0,2 г, 1,7 ммоль) в присутствии избытка триэтиламина и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. Стандартная процедура обработки позволяла получить неочищенный продукт с выходом ~60% (0,3 г).
[0154] Соединение 101:
[0155] К раствору неочищенного фенилфосфорамидохлоридата в дихлорметане (0,5 мл) добавляли раствор 2'-дезокси-2'-фтор-2'-C-метил-3'-пропионилоксиуридина (0,2 г, 1,2 ммоль) и N-метилимидазола (0,4 г, 5 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) при температуре -78°С в атмосфере азота. Затем указанную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Стандартная обработка с последующей ВЭЖХ позволяла получить соединение 101 в виде смеси (3:2) двух диастереомеров (120 мг, 44%).
+
1
24
31
3
10
3
[0156] [M+H] рассчитано для CHFNOP: 572,18; найдено: 572,05. H ЯМР (300 MГц, CDOD) 7,68 (d, J = 8,1, 1H) (большой), 7,62 (d, J = 8,1, 1H) (малый), 7,40 - 7,10 (m, 5H), 5,68 (d, J = 8,1, 1H) (большой), 5,49 (d, J = 8,1, 1H) (малый), 1,34 (d, J = 22,5, 3H) (большой), 1,33 (d, J = 22,5, 3H) (малый).
Пример 2
[0157] ((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метилфенил (S)-((S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)-3-метилбутил)фосфорамидат (соединение 102)
+
24
33
3
9
[0158] Соединение 102 получали в соответствии со схемой I, аналогично тому, как описано в примере 1, из фенилфосфордихлоридата, (S)-N-Cbz-2-амино-4-метилпентанола и 2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридина. [M+H] рассчитано для CHFNOP: 558,20; найдено: 558,35.
Пример 3
[0159] ((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метилфенил (R)-((S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)-3-метилбутил)фосфорамидат (соединение 103)
+
24
33
3
9
[0160] Соединение 103 выделили как второстепенный диастереомер из примера 2. [M+H] рассчитано для CHFNOP: 558,20; найдено: 558,30.
Пример 4
[0161] 2,3-диметилфенил ((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил ((S)-1-(1,3-диоксепан-2-ил)этил)фосфорамидат (соединение 104)
+
25
35
3
9
[0162] Соединение 104 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I аналогично тому, как описано в примере 1, из 2,3-диметилфенил фосфородихлоридата, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и 2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридина. [M+H] рассчитано для CHFNOP: 572,22; найдено: 572,2.
Пример 5
[0163] (2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)амино)(фенокси)фосфорил)окси)метил)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран-3-ил бутират (соединение 105)
+
25
33
3
10
[0164] Соединение 105 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I подобно тому, как описано в примере 1, из фенилфосфородихлоридата, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и 2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метил-3'-бутирилоксиуридина. [M+H] рассчитано для CHFNOP: 586,20; найдено: 586,20.
Пример 6
[0165] (2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)амино)(фенокси)фосфорил)окси)метил)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран-3-ил пентаноат (соединение 106)
+
26
35
3
10
[0166] Соединение 106 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I подобно тому, как описано в примере 1, из фенилфосфородихлоридата, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и 2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метил-3'-пентаноинилоксиуридина. [M+H] рассчитано для CHFNOP: 600,21; найдено: 600,25.
Пример 7
[0167] (2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)амино)(нафтален-1-илокси)фосфорил)окси)метил)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран-3-ил пропионат (соединение 107)
+
28
33
3
10
[0168] Соединение 107 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I подобно тому, как описано в примере 1, из 1-нафтил фосфородихлоридата, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и 2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метил-3'-пропионилоксиуридина. [M+H] рассчитано для CHFNOP: 622,20; найдено: 622,25.
Пример 8
[0169] (2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-диоксан-2-ил)этил)амино)(фенокси)фосфорил)окси)метил)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран-3-ил пропионат (соединение 108)
+
25
33
3
10
[0170] Соединение 108 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I подобно тому, как описано в примере 1, из фенилфосфородихлоридата, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и 2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метил-3'-пропионилоксиуридина. [M+H] рассчитано для CHFNOP: 586,20; найдено: 586,20.
Пример 9
[0171] (2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)амино)(фенокси)фосфорил)окси)метил)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран-3-ил гексаноат (соединение 109)
+
27
37
3
10
[0172] Соединение 109 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I подобно тому, как описано в примере 1, из фенилфосфородихлоридата, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и 2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метил-3'-гексаноилоксиуридина. [M+H] рассчитано для CHFNOP: 614,23; найдено: 614,25.
Пример 10
[0173] (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-((((((1S)-1-(4-этил-1,3-диоксолан-2-ил)этил)амино)(фенокси)фосфорил)окси)метил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран-3-ил пропионат (соединение 110)
+
26
35
3
10
[0174] Соединение 110 получали в виде смеси четырех диастереомеров в соответствии со схемой I подобно тому, как описано в примере 1, из фенилфосфородихлоридата, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и 2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метил-3'-пропионилоксиуридина. [M+H] рассчитано для CHFNOP: 600,20; найдено: 600,30.
Пример 11
[0175] (2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-диоксепан-2-ил)этил)амино)(фенокси)фосфорил)окси)метил)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран-3-ил пропионат (соединение 111)
+
26
35
3
10
[0176] Соединение 111 получали в виде смеси четырех диастереомеров в соответствии со схемой I подобно тому, как описано в примере 1, из фенилфосфородихлоридата, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и 2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метил-3'-пропионилоксиуридина. [M+H] рассчитано для CHFNOP: 600,20; найдено: 600,25.
Пример 12
[0177] (2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)пропил)амино)(фенокси)фосфорил)окси)метил)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран-3-ил пропионат (соединение 112)
+
25
33
3
10
[0178] Соединение 112 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I подобно тому, как описано в примере 1, из фенилфосфородихлоридата, (S)-N-Cbz-2-аминобутанола и 2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метил-3'-пропионилоксиуридина. [M+H] рассчитано для CHFNOP: 586,20; найдено: 586,25.
Пример 13
[0179] (2R,3R,4R,5R)-2-((((((1S)-1-(4,5-диметил-1,3-диоксолан-2-ил)этил)амино)(фенокси)фосфорил)окси)метил)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран-3-ил пропионат (соединение 113)
+
26
35
3
10
[0180] Соединение 113 получали в виде смеси четырех диастереомеров в соответствии со схемой I подобно тому, как описано в примере 1, из фенилфосфородихлоридата, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и 2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метил-3'-пропионилоксиуридина. [M+H] рассчитано для CHFNOP: 600,20; найдено: 600,25.
Пример 14
[0181] (2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)пропокси)(фенокси)фосфорил)окси)метил)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран-3-ил пропионат (соединение 114A) и (2R,3R,4R,5R)-2-((((((R)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)пропокси)(фенокси)фосфорил)окси)метил)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран-3-ил пропионат (соединение 114B)
+
25
32
2
11
[0182] Соединения 114А и 114В получали и разделяли с помощью ВЭЖХ в виде двух отдельных смесей двух диастереомеров в соответствии со схемой I подобно тому, как описано в примере 1, из фенил фосфородихлоридата, 2-гидроксибутаналя и 2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метил-3'-пропионилоксиуридина. [M+H] рассчитано для CHFNOP: 587,18; найдено: 587,2.
Пример 15
[0183] 2,3-диметилфенил ((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил ((S)-1-(1,3-диоксепан-2-ил)этил)фосфорамидат (соединение 115)
+
25
35
3
9
[0184] Соединение 115 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I подобно тому, как описано в примере 1, из 2,3-диметилфенил фосфородихлоридата, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и 2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метил-3'-пропионилоксиуридина. [M+H] рассчитано для CHFNOP: 572,22; найдено: 572,2.
Пример 16
[0185] Фенил N-((S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)-P-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонамидат (соединение 116)
+
20
27
6
5
[0186] Соединение 116 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 463,19; найдено: 463,1.
Пример 17
[0187] Фенил N-((S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)-3-метилбутил)-P-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонамидат (соединение 117)
+
23
33
6
5
[0188] Соединение 117 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-амино-4-метилпентанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 505,24; найдено: 505,2.
Пример 18
[0189] Фенил Р-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-N-(1-(4-этил-1,3-диоксолан-2-ил)пропан-2-ил)фосфонамидат (соединение 118)
+
23
33
6
5
[0190] Соединение 118 получали в виде смеси четырех или более диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-3-аминобутанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 505,24; найдено: 505,2.
Пример 19
[0191] Фенил N-((S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)пропил)-P-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонамидат (соединение 119)
+
21
29
6
5
[0192] Соединение 119 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-аминобутанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 477,20; найдено: 477,2.
Пример 20
[0193] Фенил N-((S)-1-(1,3-диоксан-2-ил)этил)-P-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонамидат (соединение 120)
+
21
29
6
5
[0194] Соединение 120 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 477,20; найдено: 477,2.
Пример 21
[0195] 3,5-диметилфенил N-((S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)-P-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонамидат (соединение 121)
+
22
31
6
5
[0196] Соединение 121 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из 3,5-диметилфенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 491,22; найдено: 491,2.
Пример 22
[0197] Фенил N-((S)-1-(1,3-диоксепан-2-ил)этил)-P-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонамидат (соединение 122)
+
22
31
6
5
[0198] Соединение 122 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 491,22; найдено: 491,2.
Пример 23
[0199] Фенил N-((S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-метилпропил)-P-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонамидат (соединение 123)
+
22
31
6
5
[0200] Соединение 123 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-амино-3-метилбутанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 491,22; найдено: 491,2.
Пример 24
[0201] Фенил N-((S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенилэтил)-P-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонамидат (соединение 124)
+
26
31
6
5
[0202] Соединение 124 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-амино-3-фенилпропанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 539,22; найдено: 539,2.
Пример 25
[0203] Фенил N-((S)-1-(1,3-диоксокан-2-ил)этил)-P-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонамидат (соединение 125)
[0204] Соединение 125 может быть получено в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида.
Пример 26
[0205] 2,3-диметилфенил N-((S)-1-(1,3-диоксепан-2-ил)этил)-P-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонамидат (соединение 126)
+
24
35
6
5
[0206] Соединение 126 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из 3-этилфенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 519,25; найдено: 519,2.
Пример 27
[0207] Фенил N-((S)-1-(1,3-диоксепан-2-ил)пропил)-P-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонамидат (соединение 127)
+
23
33
6
5
[0208] Соединение 127 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 505,24; найдено: 505,2
Пример 28
[0209] Фенил Р-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)фосфонамидат (соединение 128)
+
22
33
6
5
[0210] Соединение 128 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 493,24; найдено: 493,2.
Пример 29
[0211] 2,3-диметилфенил N-((S)-1-(1,3-диоксан-2-ил)этил)-P-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонамидат (соединение 129)
+
23
33
6
5
[0212] Соединение 129 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из 2,3-диметилфенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 505,24; найдено: 505,2.
Пример 30
[0213] Фенил Р-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-N-(1S)-1-((4S)-4-этил-1,3-диоксолан-2-ил)этил)(фосфонамидат (соединение 130)
+
22
31
6
5
[0214] Соединение 130 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 491,22; найдено: 491,2.
Пример 31
[0215] Фенил Р-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-N-(1S)-1-((4R)-4-этил-1,3-диоксолан-2-ил)этил)(фосфонамидат (соединение 131)
+
22
31
6
5
[0216] Соединение 131 выделяли в виде смеси двух диастереомеров при получении соединения 114 в примере 14. [M+H] рассчитано для CHNOP: 491,22; найдено: 491,2.
Пример 32
[0217] 1-(1,3-диоксолан-2-ил)пропил фенил ((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонат (соединение 132)
[0218] Соединение 132 может быть получено в виде смеси четырех диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, 2-гидроксибутанала и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида.
Пример 33
[0219] Фенил (S)-N-((R)-1-(1,3-диоксепан-2-ил)этил)-P-((((R)-1-(6-амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонамидат (соединение 133A) и фенил (R)-N-((R)-1-(1,3-диоксепан-2-ил)этил)-P-((((R)-1-(6-амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонамидат (соединение 133B)
+
22
31
6
5
[0220] Соединения 133A и 133B получали и разделяли про помощи ВЭЖХ в соответствии со схемой I из фенола, (R)-N-Cbz-2-аминопропанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 492,22; найдено: 492,2.
Пример 34
[0221] Фенил (S)-N-((R)-1-(1,3-диоксепан-2-ил)этил)-P-((((S)-1-(6-амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонамидат (соединение 134A) и фенил (R)-N-((R)-1-(1,3-диоксепан-2-ил)этил)-P-((((S)-1-(6-амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонамидат (соединение 134B)
+
22
31
6
5
[0222] Соединения 134A и 134B получали и разделяли про помощи ВЭЖХ в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 492,22; найдено: 492,2.
Пример 35
[0223] 3-этилфенил N-((S)-1-(1,3-диоксан-2-ил)этил)-P-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонамидат (соединение 135)
+
23
33
6
5
[0224] Соединение 135 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из 3-этилфенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 505,24; найдено: 505,3.
Пример 36
[0225] 3-этилфенил P-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)фосфонамидат (соединение 136)
+
23
33
6
5
[0226] Соединение 136 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из 3-этилфенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 521,27; найдено: 521,2.
Пример 37
[0227] 3-этилфенил P-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-N-((S)-1,1-диметоксипропан-2-ил)фосфонамидат (соединение 137)
+
23
33
6
5
[0228] Соединение 137 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из 3-этилфенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 493,23; найдено: 493,2
Пример 38
[0229] (2R,3R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)амино)(фенокси)фосфорил)окси)метил)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил)-4,4-дифтортетрагидрофуран-3-ил пропионат (соединение 138)
+
23
29
2
4
9
[0230] Соединение 138 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и (2R,3R,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил)-4,4-дифтор-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил пропионата. [M+H] рассчитано для CHFNOP: 575,17; найдено: 575,30.
Пример 39
[0231] ((2R,3R,5R)-5-(4-бутирамидо-2-оксипиримидин-1(2H)-ил)-4,4-дифтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (R)-((S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)фосфорамидат (соединение 139)
+
24
31
2
4
9
[0232] Соединение 124 получали в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-амино-3-аминопропанола и N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-дифтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)-тетрагидрофуран-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил)бутирамида. [M+H] рассчитано для CHFNOP: 589,19; найдено: 589,35.
Пример 40
[0233] ((2R,3R,5R)-5-(4-бутирамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил)-4,4-дифтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (S)-((S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)фосфорамидат (соединение 140)
+
24
31
2
4
9
[0234] Соединение 140 выделяли как второстепенный диастереомер при получении соединения 131 в примере 31. [M+H] рассчитано для CHFNOP: 589,19; найдено: 589,30.
Пример 41
[0235] (2S)-2-((((((R)-1-(6-амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)(фенокси)фосфорил)амино)пропил пропионат (соединение 141)
+
21
29
6
5
[0236] Соединение 141 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-2-аминопропанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 477,20; найдено: 477,2.
Пример 42
[0237] 3-((((((R)-1-(6-амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)(фенокси)фосфорил)амино)бутил ацетат (соединение 142)
+
21
29
6
5
[0238] Соединение 142 получали в виде смеси четырех диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, 3-аминобутанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 477,20; найдено: 477,1.
Пример 43
[0239] 3-этилфенил P-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-N-((2,2-диэтоксиэтил) фосфонамидат (соединение 143)
+
23
35
6
5
[0240] Соединение 143 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из 3-этилфенола, 2-аминоэтанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 507,25; найдено: 507,2.
Пример 44
[0241] Фенил Р-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-N-((S)-1,1-дипропоксипропан-2-ил)фосфонамидат (соединение 144)
+
24
37
6
5
[0242] Соединение 144 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 521,27; найдено: 521,2.
Пример 45
[0243] Фенил Р-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-N-((S)-1,1-дибутоксипропан-2-ил)фосфонамидат (соединение 145)
+
26
41
6
5
[0244] Соединение 145 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 549,30; найдено: 549,3.
Пример 46
[0245] Фенил P-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-N-((2,2-дибутоксиэтил) фосфонамидат (соединение 146)
+
25
39
6
5
[0246] Соединение 146 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 535,28; найдено: 535,3.
Пример 47
[0247] Фенил P-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-N-((2,2-дипропоксиэтил)фосфонамидат (соединение 147)
+
23
35
6
5
[0248] Соединение 147 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, 2-аминоэтанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 507,25; найдено: 507,2.
Пример 48
[0249] (2R,3R,4R,5R)-2-((((((2,2-диэтоксиэтил)амино)(фенокси)фосфорил)окси)метил)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран-3-ил пропионат (соединение 148)
+
25
35
3
10
[0250] Соединение 148 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, 2-аминоэтанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M-H] рассчитано для CHFNOP: 586,2; найдено: 586,4.
Пример 49
[0251] (2S)-2-((((((R)-1-(6-амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)(фенокси)фосфорил)амино)пропил 2,2-диметилпропионат (соединение 149)
+
23
33
6
5
[0252] Соединение 149 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-2-аминопропанола и (R)-(((1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида. [M+H] рассчитано для CHNOP: 505,24; найдено: 505,2.
Пример 50
[0253] (2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)(фенокси)фосфорил)окси)метил)-5-(5-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)тетрагидрофуран-3-ил пропионат (соединение 150)
+
25
35
3
10
[0254] Соединение 150 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и 5-фтор-1-((2R,4S,5R)-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона. [M-H] рассчитано для CHFNOP: 586,2; найдено: 586,1.
Пример 51
[0255] ((2R,3S,5R)-5-(5-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил ((S)-1,1-дипропоксипропан-2-ил)фосфорамидат (соединение 151)
+
24
35
3
9
[0256] Соединение 151 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и 5-фтор-1-((2R,4S,5R)-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона. [M+H] рассчитано для CHFNOP: 558,2; найдено: 558,0.
Пример 52
[0257] (2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-дипропоксипропан-2-ил)амино)(фенокси)фосфорил)окси)метил)-5-(5-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)тетрагидрофуран-3-ил пропионат (соединение 152)
+
27
39
3
10
[0258] Соединение 152 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и 5-фтор-1-((2R,4S,5R)-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона. [M-H] рассчитано для CHFNOP: 614,23; найдено: 614,2.
Пример 53
[0259] (2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)(фенокси)фосфорил)окси)метил)-5-(5-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)тетрагидрофуран-3-ил 2,2-диметилпропионат (соединение 153)
+
27
39
3
10
[0260] Соединение 153 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и 5-фтор-1-((2R,4S,5R)-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона. [M-H] рассчитано для CHFNOP: 614,23; найдено: 614,2.
Пример 54
[0261] Фенил Р-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-N-((S)-1,1-диизопропоксипропан-2-ил)фосфонамидат (соединение 154)
+
24
37
6
5
[0262] Соединение 154 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и 5-фтор-1-((2R,4S,5R)-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона. [M-H] рассчитано для CHNOP: 520,26; найдено: 521,2.
Пример 55
[0263] Фенил (S)-Р-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-N-((S)-1,1-дипропоксипропан-2-ил)фосфонамидат (соединение 155)
[0264] Соединение 155 изолировали при помощи хиральной ВЭЖХ из смеси двух диастереомеров (соединение 144).
Пример 56
[0265] Фенил (R)-Р-((((R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-N-((S)-1,1-дипропоксипропан-2-ил)фосфонамидат (соединение 156)
[0266] Соединение 156 изолировали при помощи хиральной ВЭЖХ из смеси двух диастереомеров (соединение 144).
Пример 57
[0267] (2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-диметоксипропан-2-ил)амино)(3-этилфенокси)фосфорил)окси)метил)-5-(5-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)тетрагидрофуран-3-ил пропионат (соединение 157)
-
25
35
3
10
[0268] Соединение 157 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из 3-этилфенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и 5-фтор-1-((2R,4S,5R)-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона. [M-H] рассчитано для CHFNOP: 586,19; найдено: 586,2.
Пример 58
[0269] (2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-диметоксипропан-2-ил)амино)(фенокси)фосфорил)окси)метил)-5-(5-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)тетрагидрофуран-3-ил пропионат (соединение 158)
-
23
31
3
10
[0270] Соединение 158 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и 5-фтор-1-((2R,4S,5R)-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона. [M-H] рассчитано для CHFNOP: 558,16; найдено: 558,2.
Пример 59
[0271] (2R,3S,5R)-2-(((((2,2-диметоксиэтил)амино)(фенокси)фосфорил)окси)метил)-5-(5-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)тетрагидрофуран-3-ил пропионат (соединение 159)
1
3
[0272] Соединение 159 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, N-Cbz-2-аминоэтанола и 5-фтор-1-((2R,4S,5R)-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона. H-ЯМР (400 MГц, CDCl) 7,88 (d, J = 6,0, 1H), 7,81 (d, J = 6,0, 1H), 7,46 - 7,15 (m, 12H), 6,33 - 6,20 (m, 2H), 5,30 (m, 2H).
Пример 60
[0273] (2R,3S,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)амино)(фенокси)фосфорил)окси)метил)-5-(5-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)тетрагидрофуран-3-ил пропионат (соединение 160)
+
23
29
3
10
[0274] Соединение 160 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и 5-фтор-1-((2R,4S,5R)-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона. [M+H] рассчитано для CHFNOP: 558,17; найдено: 558,2.
Пример 61
[0275] (2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-диметоксипропан-2-ил)амино)(фенокси)фосфорил)окси)метил)-5-(4-этокси-5-фтор-2-оксопиримидин-1(2H)-ил)тетрагидрофуран-3-ил пропионат (соединение 161)
1
3
[0276] Соединение 161 получали в виде смеси двух диастереомеров в соответствии со схемой I из фенола, (S)-N-Cbz-2-аминопропанола и (2R,3S,5R)-5-(4-этокси-5-фтор-2-оксопиримидин-1(2H)-ил)-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил пропионата. H-ЯМР (400 MГц, CDCl) 8,00 (d, J = 6,0, 1H), 7,95 (d, J = 5,6, 1H), 7,40 - 7,10 (m, 12H), 6,33 - 6,18 (m, 2H), 5,27 (m, 2H).
Биологические примеры
[0277] Примеры применения способа включают следующее. Следует понимать, что приведенное ниже является примерами и что указанный способ не ограничивается только этими примерами.
Пример А: Распределение контрольных соединений и описанных соединений в тканях после перорального введения
[0278] Специфичность к печени описанных соединений сравнивали с соответствующим активным соединением в печени и других органах, которые могут быть мишенями токсичности.
Способы
[0279] Контрольные фосфор(n)амидатацетальные и фосф(он)атацетальные соединения вводили крысам натощак в дозе 5-20 мг/кг перорально через желудочный зонд. Концентрации в плазме активных агентов, метаболитов и фосфор(n)амидатацетальных и фосф(он)атацетальных соединений в кровообращении и в воротной вене печени определяли с помощью ВЭЖХ-УФ, а концентрации в печени, тонкой кишке и других органах определяли с помощью ЖХ-МС с использованием стандартного метода хроматографии.
Результаты:
[0280] В таблице 3 представлены результаты некоторых новых соединений; результаты демонстрируют нацеливание фосфор(n)амидатацетальных и фосф(он)атацетальных соединений на печень и свидетельствуют о повышенной эффективности указанных соединений по сравнению с другими типами соединений при нацеливании на печень и достижение высокого уровня активных агентов в печени. Это может происходить исключительно благодаря высокоэффективному нацеливанию на печень, обеспечиваемому фосфор(n)амидатацетальными и фосф(он)атацетальными соединениями.
Таблица 3. Уровни нуклеозидтрифосфата (NTP) в печени и уровень нуклеотидов (Nuc) в крови у крыс после перорального введения некоторых соединений в дозе 5 мг/кг
[0281] Все числа, выражающие количества ингредиентов, условий реакции и так далее, используемые в настоящем документе, во всех случаях следует понимать как сопровождаемые термином «примерно». Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, приведенные в настоящем документе, представляют собой приблизительные значения, которые могут варьироваться в зависимости от желаемых свойств, которые необходимо обеспечить. Не в качестве попытки ограничить применение доктрины эквивалентов объемом любой формулы изобретения в любой заявке, претендующей на приоритет по дате подачи настоящей заявки, каждый числовой параметр следует истолковывать в свете количества значащих цифр и обычных округлений.
[0282] Используемые в настоящем документе выражения, такие как «приблизительно», «примерно», «в целом» и «по существу», обозначают значение, количество или характеристику, близкую к указанному значению, количеству или характеристике, которые все еще выполняют желаемую функцию или позволяют достичь желаемого результата. Например, выражения «приблизительно», «примерно», «в целом» и «по существу» могут относиться к количеству, которое находится в пределах менее 10%, в пределах менее 5%, в пределах менее 1%, в пределах менее 0,1% и в пределах менее 0,01% от указанного количества. В качестве другого примера, в определенных вариантах реализации настоящего изобретения выражения «в целом параллельные» и «по существу параллельные» относятся к значению, количеству или характеристике, которые отклоняются от строго параллельных на величину, меньшую или равную 15%, 10%, 5%, 3% 1%, 0,1% или иначе. Аналогично, в определенных вариантах реализации настоящего изобретения выражения «в целом перпендикулярные» и «по существу перпендикулярные» относятся к значению, количеству или характеристике, которые отклоняются от строго перпендикулярных на величину, меньшую или равную 15%, 10%, 5%, 3% 1%, 0,1% или иначе.
[0283] В настоящем документе описано несколько способов и материалов. Можно производить изменения в способах и материалах настоящего изобретения, а также в способах изготовления и оборудовании. Такие модификации станут очевидными для специалистов в данной области техники из настоящего документа или практического применения изобретения, описанного в настоящем документе. Следовательно, не предполагается ограничение настоящего изобретения конкретными вариантами реализации, описанными в данном документе, но предполагается, что настоящее изобретение охватывает все модификации и альтернативы, попадающие в истинный объем и сущность изобретения.
[0284] Все ссылки, цитируемые в настоящем документе, включая, но не ограничиваясь ими, опубликованные и неопубликованные заявки, патенты и литературные ссылки, включены в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте и тем самым составляют часть настоящего описания. Если публикации и патенты или заявки на патенты, включенные в настоящее описание в качестве ссылки, противоречат настоящему изобретению, описанному в настоящем документе, настоящий документ заменяет и/или главенствует над любым таким противоречащим материалом.
[0285] Хотя настоящее изобретение было описано со ссылкой на варианты реализации и примеры, следует понимать, что многочисленные и различные модификации могут быть сделаны без отклонения от сущности изобретения. Соответственно, настоящее изобретение ограничено только следующей формулой изобретения.