АНТИСЕПТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО, ВКЛЮЧАЮЩЕЕ МЕГЛЮМИН ИЛИ ЕГО СОЛЬ
ANTISEPTIC, INCLUDING MEGLUMINE OR ITS SALT

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к антисептическому средству, состоящему из меглюмина или его соли.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Меглюмин, который является типом аминосахара, используется в качестве фармацевтической добавки, такой как стабилизатор, буферный агент и регулятор рН. Меглюмина амидотризоат, соль меглюмина, используется в качестве активного ингредиента рентгеноконтрастной среды, а меглюмина гадопентеат используется в качестве активного ингредиента контрастной среды для получения изображения методом магнитного резонанса (МРТ).
В патентном документе 1 описывается композиция, включающая меглюмин и бактерицидное средство PHMB (полигексаметилен-бигуанид), в случае которой меглюмин дополнительно усиливает бактерицидный эффект бактерицидного средства. В патентном документе 2 описывается композиция, включающая меглюмин, ребамипид и борную кислоту, а в патентном документе 3 описывается композиция, включающая меглюмин, ребамипид, борную кислоту и хлорид цинка. Такие композиции, как описано, также проявляют антисептический эффект или противомикробную активность. Кроме того, в непатентном документе 1 описывается, что меглюмин усиливает противомикробную активность N-гексадеканил-1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (далее также может назваться N-гексадеканил-DABCO), который сокращенно обозначается моно-CS.
Патентный документ 1: Брошюра публикации международной РСТ-заявки с № WO2004/082673
Патентный документ 2: Публикация опубликованной заявки на патент США, № 2011/0124682, Описание изобретения
Патентный документ 3: Брошюра публикации международной РСТ-заявки с № WO2014/051163
Непатентный документ 1: Colloids and Surfaces,B: Biointerfaces 2015,127,266-273
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Решаемые настоящим изобретением задачи
Однако до сих пор не было известно, что сам меглюмин обладает антисептическим эффектом.
Целью настоящего изобретения является обеспечение нового применения меглюмина.
Способы решения задач
Неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиция, содержащая меглюмин, может проявлять достаточный антисептический эффект даже в отсутствие антисептического средства. Затем настоящее изобретение было дополнено. В частности, настоящее изобретение может обеспечить следующее.
(1) Антисептическое средство, состоящее из меглюмина или его соли.
(2) Антисептическое средство в соответствии с (1), которое предназначено для применения в фармацевтической композиции, которая помещается в пригодный к многократной эксплуатации контейнер.
(3) Антисептическое средство в соответствии с (1) или (2), которое предназначено для применения в фармацевтической композиции, не содержащей хлорид бензалкония.
(4) Антисептическое средство в соответствии с любым из (1)-(3), которое предназначено для применения в фармацевтической композиции, не содержащей полигексаметилен-бигуанид.
(5) Антисептическое средство в соответствии с любым из (1)-(4), которое предназначено для применения в фармацевтической композиции, не содержащей борную кислоту или ее соль.
(6) Антисептическое средство в соответствии с любым из (1)-(5), которое предназначено для применения в фармацевтической композиции, не содержащей N-гексадеканил-DABCO.
(7) Антисептическое средство в соответствии с любым из (1)-(6), которое предназначено для применения в фармацевтической композиции, содержащей от 0,0001 до 0,1% (в отношении массы к объему) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли.
(8) Антисептическая композиция, содержащая антисептическое средство в соответствии с любым из (1)-(7), но не содержащая антисептическое средство, отличное от антисептического средства в соответствии с любым из (1)-(7).
(9) Фармацевтическая композиция, содержащая антисептическое средство в соответствии с любым из (1)-(7), при этом фармацевтическая композиция не содержит хлорид бензалкония, полигексаметилен-бигуанид или N-гексадеканил-DABCO, и
при этом фармацевтическая композиция характеризуется содержанием борной кислоты или ее соли, составляющим менее 0,03% (в отношении массы к объему) (в том числе 0), и помещается в пригодный к многократной эксплуатации контейнер.
(10) Фармацевтическая композиция, содержащая антисептическое средство в соответствии с любым из (1)-(7), при этом фармацевтическая композиция не содержит или содержит заранее заданное количество антисептического средства, отличного от антисептического средства в соответствии с любым из (1)-(7),
Escherichia coli
5
6
при этом заранее заданное количество таково, что значение десятичного логарифма отношения (B/A) числа клеток (B) к числу клеток (A) составляет 3,3 или менее, при этом число клеток (A) представляет собой число жизнеспособных клеток, определенное путем инокуляции в пробу, состоящую из антисептического средства, отличного от антисептического средства в соответствии с любым из (1)-(7), и воды, и равномерного смешивания с ней  ATCC 8739 при концентрации культуры микроорганизма в диапазоне от 10 до 10 КОЕ/мл, хранения пробы при температуре от 20 до 25°C в условиях затенения в течение 14 дней, а затем отбора 1 мл пробы микропипеткой для определения числа жизнеспособных клеток, а число клеток (B) является таковым во время инокуляции, и
при этом фармацевтическая композиция характеризуется содержанием борной кислоты или ее соли, составляющим менее 0,03% (в отношении массы к объему) (в том числе 0), и помещается в пригодный к многократной эксплуатации контейнер.
(11) Фармацевтическая композиция в соответствии с (9) или (10), характеризующаяся содержанием меглюмина или его соли от 0,1 до 20% (в отношении массы к объему).
(12) Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из (9)-(11), имеющая рН от 4,0 до 9,5.
(13) Продукт, включающий фармацевтическую композицию в соответствии с любым из (9)-(12) и пригодный к многократной эксплуатации контейнер.
(14) Способ усиления антисептического эффекта фармацевтической композиции, который представляет собой дополнительное включение меглюмина или его соли в фармацевтическую композицию, при этом фармацевтическая композиция не содержит хлорид бензалкония, полигексаметилен-бигуанид или N-гексадеканил-DABCO, и
при этом фармацевтическая композиция характеризуется содержанием борной кислоты или ее соли, составляющим менее 0,03% (в отношении массы к объему) (в том числе 0), и помещается в пригодный к многократной эксплуатации контейнер.
(15) Способ усиления антисептического эффекта фармацевтической композиции, который представляет собой включение меглюмина или его соли в фармацевтическую композицию, при этом фармацевтическая композиция не содержит или содержит заранее заданное количество антисептического средства,
Escherichia coli
5
6
при этом заранее заданное количество таково, что значение десятичного логарифма отношения (B/A) числа клеток (B) к числу клеток (A) составляет 3,3 или менее, при этом число клеток (A) представляет собой число жизнеспособных клеток, определенное путем инокуляции в пробу, состоящую из антисептического средства и воды, и равномерного смешивания с ней  ATCC 8739 при концентрации культуры микроорганизма в диапазоне от 10 до 10 КОЕ/мл, хранения пробы при температуре от 20 до 25°C в условиях затенения в течение 14 дней, а затем отбора 1 мл пробы микропипеткой для определения числа жизнеспособных клеток, а число клеток (B) является таковым во время инокуляции, и
при этом фармацевтическая композиция характеризуется содержанием борной кислоты или ее соли, составляющим менее 0,03% (в отношении массы к объему) (в том числе 0).
(16) Способ усиления антисептического эффекта фармацевтической композиции, который представляет собой дополнительное включение меглюмина или его соли в фармацевтическую композицию, при этом фармацевтическая композиция помещается в пригодный к многократной эксплуатации контейнер, и
Escherichia coli
5
6
при этом фармацевтическая композиция перед добавлением меглюмина или его соли имеет значение десятичного логарифма отношения (B/A) числа клеток (B) к числу клеток (A), составляющее 3,3 или менее, при этом число клеток (A) представляет собой число жизнеспособных клеток, определенное путем инокуляции в фармацевтическую композицию и равномерного смешивания с ней  ATCC 8739 при концентрации культуры микроорганизма в диапазоне от 10 до 10 КОЕ/мл, хранения фармацевтической композиции при температуре от 20 до 25°C в условиях затенения в течение 14 дней, а затем отбора 1 мл фармацевтической композиции микропипеткой для определения числа жизнеспособных клеток, а число клеток (B) является таковым во время инокуляции.
Следует отметить, что любые два или более вариантов осуществления в соответствии с (1)-(15) могут быть выбраны и объединены.
Эффекты настоящего изобретения
Вариант осуществления настоящего изобретения может обеспечить антисептическое средство, состоящее из меглюмина или его соли. Кроме того, вариант осуществления настоящего изобретения может обеспечить новую фармацевтическую композицию, содержащую меглюмин или его соль, при этом фармацевтическая композиция проявляет достаточный антисептический эффект, даже когда контейнер для нее подвергается повторяющимся операциям открытия и закрытия.
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ниже настоящее изобретение будет описано подробно.
Антисептическое средство
<>
Меглюмин для образования антисептического средства в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, представленное следующей формулой (1), которое также называют N-метилглюкамином, 1-дезоксиметиламино-D-глюцитолом и т.п.
[Формула 1]
Меглюмин для образования антисептического средства в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может быть в форме соли, и нет особых ограничений в отношении соли до тех пор, пока она является фармацевтически приемлемой. Примеры соли включают соли неорганических кислот, соли органических кислот, четвертичные аммониевые соли, соли ионов галогенов, соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, соли металлов, соли органических аминов и т.п. Соли неорганических кислот включают соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т.п. Соли органических кислот включают соли уксусной кислоты, щавелевой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, адипиновой кислоты, глюконовой кислоты, глюкогептоновой кислоты, глюкуроновой кислоты, терефталевой кислоты, метансульфоновой кислоты, аланина, молочной кислоты, гиппуровой кислоты, 1,2-этандисульфоновой кислоты, изэтионовой кислоты, лактобионовой кислоты, олеиновой кислоты, галлиевой кислоты, памовой кислоты, полигалактуроновой кислоты, стеариновой кислоты, дубильной кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, лаурилсульфат, метилсульфат, соли нафталинсульфоновой кислоты, сульфосалициловой кислоты и т.п. Четвертичные аммониевые соли включают соли, образуемые при взаимодействии с метилбромидом, метилиодидом и т.п. Соли ионов галогенов включают соли ионов хлора, ионов брома, ионы иода и т.п. Соли щелочных металлов включают соли лития, натрия, калия и т.п. Соли щелочноземельных металлов включают соли кальция, магния и т.п. Соли металлов включают соли железа, цинка и т.п. Соли органических аминов включают соли триэтилендиамина, 2-аминоэтанола, 2,2-иминобис(этанола), 1-дезокси-1-(метиламино)-2-D-сорбита, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола, прокаина, N,N-бис(фенилметил)-1,2-этандиамина и т.п.
Меглюмин или его соль для образования антисептического средства в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может находиться в форме гидрата или сольвата.
Антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может использоваться для фармацевтической композиции. Само антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения обладает антисептическим эффектом. Следовательно, оно может соответствующим образом использоваться для фармацевтической композиции, включающей фармацевтическую композицию, которая не содержит какое-либо антисептическое средство, отличное от антисептического средства в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения. Например, антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может использоваться для фармацевтической композиции, которая не содержит хлорид бензалкония, фармацевтической композиции, которая не содержит полигексаметилен-бигуанид, фармацевтической композиции, которая не содержит борную кислоту или его соль, фармацевтической композиции, которая не содержит четвертичную аммониевую соль, отличную от хлорида бензалкония, фармацевтической композиции, которая не содержит N-гексадеканил-DABCO и т.п.
<Антисептическая композиция>
Настоящее изобретение охватывает вышеупомянутое антисептическое средство (меглюмин или его соль) и антисептические композиции, которые не содержат антисептическое средство, отличное от антисептического средства в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения. Антисептическая композиция в одном варианте осуществления настоящего изобретения может также содержать любой компонент (за исключением антисептических средств, отличных от меглюмина или его соли) и, например, может быть объединена с описанной ниже в разделе <Фармацевтическая композиция> добавкой (например, поверхностно-активным веществом, буферным агентом, агентом для придания изотоничности, стабилизатором, антиоксидантом, высокомолекулярным полимером, регулятором рН и т.п.) и/или растворителем (водой, спиртом и т.п.) с образованием одной антисептической композиции, которая не содержит антисептическое средство, отличное от антисептического средства в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения (меглюмина или его соли).
<Фармацевтическая композиция>
Фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения содержит вышеупомянутое антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения.
Нет особого ограничения в отношении содержания меглюмина или его соли в фармацевтической композиции, содержащей антисептический средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения до тех пор, пока оно достаточно для достижения желаемого антисептического эффекта, но оно предпочтительно составляет от 0,1 до 20% (в отношении массы к объему), более предпочтительно от 0,2 до 15% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно от 0,3 до 10% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно от 0,4 до 8% (в отношении массы к объему), особенно предпочтительно от 0,5 до 6% (в отношении массы к объему) и наиболее предпочтительно от 1 до 5% (в отношении массы к объему). Следует отметить, что когда соль меглюмина содержится в фармацевтической композиции, содержащей антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, эти значения соответствуют содержанию на основе свободного меглюмина. Следует отметить, что термин «% (в отношении массы к объему)» означает массу (г) целевого компонента (в данном случае меглюмина), содержащегося в 100 мл фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения. То же самое применяется ниже, если не указано иное.
Антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может использоваться в комбинации с другим антисептическим средством для достижения лучшего антисептического эффекта. Выражение «используется в комбинации» означает, что антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения и другое антисептическое средство содержатся в одной фармацевтической композиции. Примеры другого антисептического средства включают хлорид бензалкония, бромид бензалкония, хлорид бензетония, бромид бензододециния, сорбиновую кислоту, сорбат калия, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, хлорбутанол, хлоргексидин, борную кислоту или ее соль, этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее соль, и т.п. Примеры соли борной кислоты включают буру, борат натрия, борат калия и т.п. Примеры соли этилендиаминтетрауксусной кислоты включают мононатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетранатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, цитрат натрия и т.п. Предпочтительной является динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, и особенно предпочтительным является дигидрат динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты. Нет особого ограничения в отношении содержания другого антисептического средства, которое должно использоваться в комбинации в фармацевтической композиции, содержащей антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения до тех пор, пока, например, оно достаточно для достижения желаемого антисептического эффекта, но предпочтительно оно составляет от 0,00001 до 5% (в отношении массы к объему), более предпочтительно от 0,00005 до 3% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно от 0,0001 до 2% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно от 0,0005 до 1,5% (в отношении массы к объему) и особенно предпочтительно от 0,0007 до 1% (в отношении массы к объему). В случае борной кислоты и ее соли ее содержание суммарно составляет предпочтительно от 0,0001 до 5% (в отношении массы к объему), более предпочтительно от 0,0005 до 3% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно от 0,001 до 2% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно от 0,005 до 1,5% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно от 0,01 до 1% (в отношении массы к объему), особенно предпочтительно от 0,05 до 0,8% (в отношении массы к объему) и наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,6% (в отношении массы к объему). Следует отметить, что, когда соль борной кислоты содержится в фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, эти значения соответствуют содержанию на основе свободной борной кислоты. В случае этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли ее содержание суммарно составляет предпочтительно от 0,00001 до 0,5% (в отношении массы к объему), более предпочтительно от 0,00005 до 0,3% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно от 0,0001 до 0,1% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно от 0,0005 до 0,08% (в отношении массы к объему, еще более предпочтительно от 0,001 до 0,07% (в отношении массы к объему), особенно предпочтительно от 0,005 до 0,06% (в отношении массы к объему) и наиболее предпочтительно от 0,007 до 0,05% (в отношении массы к объему). Следует отметить, что, когда соль этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее гидрат содержится в фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, эти значения соответствуют содержанию, рассчитанному на основе массы соли этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее гидрата.
Escherichia coli
5
6
Антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может использоваться в комбинации с другим антисептическим средством, описанным выше, но фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может не содержать или содержать заранее заданное количество антисептического средства, отличного от антисептического средства в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, поскольку само вышеупомянутое антисептическое средство (меглюмин или его соль) в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может проявлять достаточный антисептический эффект. Здесь термин «заранее заданное количество» относится, например, к количеству, в котором антисептический эффект не достигается при использовании отдельно. Конкретно, значение десятичного логарифма отношения (B/A) числа клеток (B) к числу клеток (A) составляет предпочтительно 3,3 или менее, более предпочтительно 3,0 или менее, еще более предпочтительно 2,8 или менее, особенно предпочтительно 2,5 или менее и наиболее предпочтительно 2,0 или менее, при этом число клеток (A) представляет собой число жизнеспособных клеток, определенное путем инокуляции в пробу, состоящую из антисептического средства и воды, и равномерного смешивания с ней  ATCC 8739 при концентрации культуры микроорганизма в диапазоне от 10 до 10 КОЕ/мл, хранения пробы при температуре от 20 до 25°C в условиях затенения в течение 14 дней, а затем отбора 1 мл пробы микропипеткой для определения числа жизнеспособных клеток, а число клеток (B) является таковым во время инокуляции. «Заранее заданное количество» может меняться в зависимости от типа антисептического средства, но, например, оно предпочтительно составляет 0,001% (в отношении массы к объему) или менее, более предпочтительно 0,0007% (в отношении массы к объему) или менее, еще более предпочтительно 0,0005% (в отношении массы к объему) или менее, еще более предпочтительно 0,0003% (в отношении массы к объему) или менее, и особенно предпочтительно 0,0001% (в отношении массы к объему) или менее. Наиболее предпочтительно антисептическое средство по существу не содержится.
Escherichia coli
Escherichia coli
5
6
5
6
В частности, фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительно не содержит или содержит небольшое количество хлорида бензалкония в качестве антисептического средства. Когда хлорид бензалкония содержится в фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, он предпочтительно содержится в заранее заданном количестве. Здесь термин «заранее заданное количество» относится, например, к количеству, в котором антисептический эффект не достигается при использовании отдельно. Конкретно, значение десятичного логарифма отношения (B/A) числа клеток (B) к числу клеток (A) составляет предпочтительно 3,3 или менее, более предпочтительно 3,0 или менее, еще более предпочтительно 2,8 или менее, особенно предпочтительно 2,5 или менее и наиболее предпочтительно 2,0 или менее, при этом число клеток (A) представляет собой число жизнеспособных клеток, определенное путем инокуляции в пробу, состоящую из антисептического средства и воды, и равномерного смешивания с ней  ATCC 8739 при концентрации культуры микроорганизма в диапазоне от 10 до 10 КОЕ/мл, хранения пробы при температуре от 20 до 25°C в условиях затенения в течение 14 дней, а затем отбора 1 мл пробы микропипеткой для определения числа жизнеспособных клеток, а число клеток (B) является таковым во время инокуляции. Конкретнее, «заранее заданное количество» хлорида бензалкония предпочтительно составляет 0,001% (в отношении массы к объему) или менее, более предпочтительно 0,0007% (в отношении массы к объему) или менее, еще более предпочтительно 0,0005% (в отношении массы к объему) или менее, еще более предпочтительно 0,0003% (в отношении массы к объему) или менее, и особенно предпочтительно 0,0001% (в отношении массы к объему) или менее. Наиболее предпочтительно, когда хлорид бензалкония по существу не содержится. Кроме того, фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительно не содержит или содержит небольшое количество четвертичной аммониевой соли, используемой в качестве антисептического средства, отличного от хлорида бензалкония. Примеры четвертичной аммониевой соли, отличной от хлорида бензалкония, включают бромид бензалкония, хлорид бензетония, бромид бензододециния, N-гексадеканил-DABCO и т.п. Когда четвертичная аммониевая соль, отличная от хлорида бензалкония, содержится в фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, она предпочтительно содержится в заранее заданном количестве. Здесь термин «заранее заданное количество» относится, например, к количеству, в котором антисептический эффект не достигается при использовании отдельно. Конкретно, значение десятичного логарифма отношения (B/A) числа клеток (B) к числу клеток (A) составляет предпочтительно 3,3 или менее, более предпочтительно 3,0 или менее, еще более предпочтительно 2,8 или менее, особенно предпочтительно 2,5 или менее и наиболее предпочтительно 2,0 или менее, при этом число клеток (A) представляет собой число жизнеспособных клеток, определенное путем инокуляции в пробу, состоящую из антисептического средства (четвертичной аммониевой соли, отличной от хлорида бензалкония) и воды, и равномерного смешивания с ней  ATCC 8739 при концентрации культуры микроорганизма в диапазоне от 10 до 10 КОЕ/мл, хранения пробы при температуре от 20 до 25°C в условиях затенения в течение 14 дней, а затем отбора 1 мл пробы микропипеткой для определения числа жизнеспособных клеток, а число клеток (B) является таковым во время инокуляции. «Заранее заданное количество» может меняться в зависимости от типа четвертичной аммониевой соли, но, например, четвертичная аммониевая соль, отличная от хлорида бензалкония, предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,01% (в отношении массы к объему) (содержание составляет менее 0,01% (в отношении массы к объему)), более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,005% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,001% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,0005% (в отношении массы к объему) и особенно предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,0001% (в отношении массы к объему). Наиболее предпочтительно она по существу не содержится. Более того, в частности, когда антисептическим средством, отличным от четвертичной аммониевой соли, является N-гексадеканил-DABCO, N-гексадеканил-DABCO предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,5% (в отношении массы к объему) (содержание составляет менее 0,5% (в отношении массы к объему), более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,10% (в отношении массы к объему) (содержание составляет менее 0,10% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,05% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,01% (в отношении массы к объему), но еще более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,005% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,001% (в отношении массы к объему) и особенно предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,0005% (в отношении массы к объему). Наиболее предпочтительно он по существу не содержится.
Escherichia coli
5
6
Предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения также не содержит или содержит небольшое количество антисептического средства, отличного от четвертичной аммониевой соли. Антисептические средства, отличные от четвертичной аммониевой соли, включают сорбиновую кислоту, сорбат калия, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, хлорбутанол, хлоргексидин, полигексаметилен-бигуанид, борную кислоту или ее соль, этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее соль и т.п. Когда антисептическое средство, отличное от четвертичной аммониевой соли, содержится в фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, оно предпочтительно содержится в заранее заданном количестве. Здесь термин «заранее заданное количество» относится, например, к количеству, в котором антисептический эффект не достигается при использовании отдельно. Конкретно, значение десятичного логарифма отношения (B/A) числа клеток (B) к числу клеток (A) составляет предпочтительно 3,3 или менее, более предпочтительно 3,0 или менее, еще более предпочтительно 2,8 или менее, особенно предпочтительно 2,5 или менее и наиболее предпочтительно 2,0 или менее, при этом число клеток (A) представляет собой число жизнеспособных клеток, определенное путем инокуляции в пробу, состоящую из антисептического средства (антисептического средства, отличного от четвертичной аммониевой соли) и воды, и равномерного смешивания с ней  ATCC 8739 при концентрации культуры микроорганизма в диапазоне от 10 до 10 КОЕ/мл, хранения пробы при температуре от 20 до 25°C в условиях затенения в течение 14 дней, а затем отбора 1 мл пробы микропипеткой для определения числа жизнеспособных клеток, а число клеток (B) является таковым во время инокуляции. «Заранее заданное количество» может меняться в зависимости от типа антисептического средства, отличного от четвертичной аммониевой соли, но, например, антисептическое средство, отличное от четвертичной аммониевой соли, предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,5% (в отношении массы к объему) (содержание составляет менее 0,5% (в отношении массы к объему), более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,10% (в отношении массы к объему) (содержание составляет менее 0,10% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,05% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,01% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,005% (в отношении массы к объему) и особенно предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,001% (в отношении массы к объему). Наиболее предпочтительно оно по существу не содержится. В частности, когда антисептическим средством, отличным от четвертичной аммониевой соли, является борная кислота или ее соль, борная кислота и ее соль предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,5% (в отношении массы к объему) (содержание составляет менее 0,5% (в отношении массы к объему), более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,10% (в отношении массы к объему) (содержание составляет менее 0,10% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно не содержится в количество, составляющем не менее 0,05% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,03% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,01% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,005% (в отношении массы к объему) и особенно предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,001% (в отношении массы к объему). Наиболее предпочтительно они по существу не содержатся. Примеры соли борной кислоты включают буру, борат натрия, борат калия и т.п. Следует отметить, что, когда соль борной кислоты содержится в фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, эти значения соответствуют содержанию на основе свободной борной кислоты. Кроме того, также известно, что этилендиаминтетрауксусная кислота или ее соль, которая часто добавляется в фармацевтическую композицию в качестве стабилизатора, обладает антисептическим эффектом. Когда в фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения содержится этилендиаминтетрауксусная кислота или ее соль, ее содержание суммарно составляет более 0% (в отношении массы к объему) (0,0001% или более, 0,0005% или более, 0,001% или более, 0,002% или более, 0,003% или более, 0,005% или более, 0,007% или более и т.п.), но предпочтительно 0,5% (в отношении массы к объему) или менее, более предпочтительно 0,3% (в отношении массы к объему) или менее, еще более предпочтительно 0,1% (в отношении массы к объему) или менее, еще более предпочтительно 0,08% (в отношении массы к объему) или менее, но еще более предпочтительно 0,05% (в отношении массы к объему) или менее, еще более предпочтительно 0,03% (в отношении массы к объему) или менее, особенно предпочтительно 0,01% (в отношении массы к объему) или менее и наиболее предпочтительно 0,005% (в отношении массы к объему) или менее. Примеры соли этилендиаминтетрауксусной кислоты включают мононатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетранатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, цитрат натрия и т.п. Предпочтительной является динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, и особенно предпочтительным является дигидрат динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты. В частности, фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительно не содержит антисептическое средство, отличное от этилендиаминтетрауксусной кислоты и ее соли. Следует отметить, что когда соль этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее гидрат содержится в фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, эти значения соответствуют содержанию, рассчитанному на основе массы соли этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее гидрата. Кроме того, в частности, когда антисептическое средство, отличное от четвертичной аммониевой соли, представляет собой полигексаметилен-бигуанид, полигексаметилен-бигуанид предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,5% (в отношении массы к объему) (содержание составляет менее 0,5% (в отношении массы к объему), более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,10% (в отношении массы к объему) (содержание составляет менее 0,10% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,05% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,01% (в отношении массы к объему), но еще более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,005% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,001% (в отношении массы к объему), но еще более предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее 0,0005% (в отношении массы к объему) и особенно предпочтительно не содержится в количестве, составляющем не менее чем 0,0001% (в отношении массы к объему). Наиболее предпочтительно он по существу не содержится. Кроме того, антисептическое средство в одном варианте осуществления настоящего изобретения относится к компоненту, отмеченному как антисептическое средство для фармацевтической композиции, но не включает компонент, который сам по себе является активным ингредиентом лекарственного средства в фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение, проявляющий антисептический эффект, но не отмеченное как антисептическое средство.
Вышеупомянутые антисептические средства, которые предпочтительно не содержатся в фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения или предпочтительно содержатся в заранее заданном количестве, включают хлорид бензалкония, четвертичные аммониевые соли, отличные от хлорида бензалкония, полигексаметилен-бигуанид и борную кислоту или ее соль. Вышеупомянутые антисептические средства, которые предпочтительно не содержатся в фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения или предпочтительно содержатся в заранее заданном количестве, могут использоваться отдельно или в комбинации из двух или более средств.
Фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может также содержать активный ингредиент лекарственного средства. Активные ингредиенты могут быть выбраны соответствующим образом без особых ограничений в зависимости от целей, но они включают, например, ребамипид, бримонидин, дорзоламид, бринзоламид, тимолол, буназозин, картеолол, нипрадилол, бетаксолол, левобунолол, метипранолол, латанопрост, травопрост, биматопрост, изопропилунопростон, апраклонидин или их соли. Среди них латанопрост или биматопрост является предпочтительным активным ингредиентом. Здесь сам активный ингредиент лекарственного средства может обладать антисептическим эффектом. Однако фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, которая содержит вышеупомянутое антисептическое средство (меглюмин или его соль), может быть соответствующим образом использована в качестве фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, отличный от активного ингредиента, обладающего антисептическим эффектом, или активный ингредиент, проявляющий небольшой антисептический эффект. Кроме того, фармацевтическая композиция может быть такой, которая не содержит специфический активный ингредиент, например, может быть такой, которая не содержит ребамипид, бримонидин, дорзоламид, бринзоламид, тимолол, буназозин, картеолол, нипрадилол, бетаксолол, левобунолол, метипранолол, латанопрост, травопрост, биматопрост, изопропилунопростон, апраклонидин или их соли.
Активный ингредиент, который содержится в фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, может быть в форме соли, и нет особых ограничений в отношении соли до тех пор, пока она является фармацевтически приемлемой. Примеры соли включают соли неорганических кислот, соли органических кислот, четвертичные аммониевые соли, соли ионов галогенов, соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, соли металлов, соли органических аминов и т.п. Соли неорганических кислот включают соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т.п. Соли органических кислот включают соли уксусной кислоты, щавелевой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, адипиновой кислоты, глюконовой кислоты, глюкогептоновой кислоты, глюкуроновой кислоты, терефталевой кислоты, метансульфоновой кислоты, аланина, молочной кислоты, гиппуровой кислоты, 1,2-этандисульфоновой кислоты, изэтионовой кислоты, лактобионовой кислоты, олеиновой кислоты, галлиевой кислоты, памовой кислоты, полигалактуроновой кислоты, стеариновой кислоты, дубильной кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, лаурилсульфат, метилсульфат, соли нафталинсульфоновой кислоты, сульфосалициловой кислоты и т.п. Четвертичные аммониевые соли включают соли, образуемые при взаимодействии с метилбромидом, метилиодидом и т.п. Соли ионов галогенов включают соли ионов хлора, ионов брома, ионы иода и т.п. Соли щелочных металлов включают соли лития, натрия, калия и т.п. Соли щелочноземельных металлов включают соли кальция, магния и т.п. Соли металлов включают соли железа, цинка и т.п. Соли органических аминов включают соли триэтилендиамина, 2-аминоэтанола, 2,2-иминобис(этанола), 1-дезокси-1-(метиламино)-2-D-сорбита, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола, прокаина, N,N-бис(фенилметил)-1,2-этандиамина и т.п.
Активный ингредиент и его соль, который содержится в фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, может находиться в форме гидрата или сольвата.
Добавка, отличная от меглюмина, может содержаться в фармацевтической композиции, которая, если желательно, содержит антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения. В качестве добавки может добавляться поверхностно-активное вещество, буферный агент, агент для придания изотоничности, стабилизатор, антиоксидант, высокомолекулярный полимер и/или т.п.
Поверхностно-активное вещество, которое может использоваться в качестве добавки для фармацевтических продуктов, например катионное поверхностно-активное вещество, анионное поверхностно-активное вещество, неионное поверхностно-активное вещество, может быть включено в состав фармацевтической композиции, которая содержит антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения. Примеры анионного поверхностно-активного вещества включают фосфолипиды и т.п., и фосфолипиды включают лецитин и т.п. Примеры катионного поверхностно-активного вещества включают соли алкиламинов, продукты присоединения полиоксиэтилена к алкиламинам, соли моноэфира триэтаноламина и жирных кислот, соли ациламиноэтилдиэтиламина, полиаминовые конденсаты жирных кислот, алкилимидазолин, 1-ациламиноэтил-2-алкилимидазолин, 1-гидроксиэтил-2-алкилимидазолин и т.п. Примеры неионных поверхностно-активных веществ включают полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирных кислот, гидрированные касторовые масла эфиры полиоксиэтилена, касторовые масла эфиры полиоксиэтилена, полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоли, эфиры сахарозы и жирных кислот, TPGS витамина Е и т.п. Когда поверхностно-активное вещество включено в состав фармацевтической композиции, которая содержит антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, содержание поверхностно-активного вещества может быть соответствующим образом скорректировано в зависимости от типа поверхностно-активного вещества и прочего, но предпочтительно составляет от 0,001 до 10% (в отношении массы к объему), более предпочтительно от 0,01 до 5% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно от 0,1 до 3% (в отношении массы к объему) и наиболее предпочтительно от 0,2 до 2% (в отношении массы к объему).
Полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот включают полиоксил-40-стеарат и т.п.
Полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирных кислот включают полисорбат 80, полисорбат 60, полисорбат 40, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитантриолеат, полисорбат 65 и т.п. Полисорбат 80 является особенно предпочтительным.
В качестве гидрированных касторовых масел эфиров полиоксиэтилена могут использоваться различные гидрированные касторовые масла эфиры полиоксиэтилена с различным количеством полимеризованных этиленоксидов. Количество полимеризованных этиленоксидов предпочтительно составляет от 10 до 100, более предпочтительно от 20 до 80, особенно предпочтительно от 40 до 70 и наиболее предпочтительно 60. Конкретные примеры гидрированных касторовых масел эфиров полиоксиэтилена включают гидрированное касторовое масло эфир полиоксиэтилена 10, гидрированное касторовое масло эфир полиоксиэтилена 40, гидрированное касторовое масло эфир полиоксиэтилена 50, гидрированное касторовое масло эфир полиоксиэтилена 60 и т.п.
В качестве касторовых масел эфиров полиоксиэтилена могут использоваться различные касторовые масла эфиры полиоксиэтилена с различным количеством полимеризованных этиленоксидов. Количество полимеризованных этиленоксидов предпочтительно составляет от 5 до 100, более предпочтительно от 20 до 50, особенно предпочтительно от 30 до 40 и наиболее предпочтительно 35. Конкретные примеры касторовых масел эфиров полиоксиэтилена включают полиоксил 5 касторовое масло, полиоксил 9 касторовое масло, полиоксил 15 касторовое масло, полиоксил 35 касторовое масло, полиоксил 40 касторовое масло и т.п.
Полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоли включают полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль, полиоксиэтилен(42)полиоксипропилен(67)гликоль, полиоксиэтилен(54)полиоксипропилен(39)гликоль, полиоксиэтилен(196)полиоксипропилен(67)гликоль, полиоксиэтилен(20)полиоксипропилен(20)гликоль и т.п.
Эфиры сахарозы и жирных кислот включают стеарат сахарозы и т.п.
TPGS витамина Е также называют сукцинатом токоферола полиэтиленгликоля 1000.
Буферный агент, который может использоваться в качестве добавки для фармацевтических продуктов, может быть включен в состав фармацевтической композиции, которая содержит антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения. Примеры буферного агента, отличного от меглюмина, включают фосфорную кислоту или ее соль, лимонную кислоту или ее соль, уксусную кислоту или ее соль, угольную кислоту или ее соль, винную кислоту или ее соль, ε-аминокапроновую кислоту, трометамол и т.п. Особенно предпочтительна ε-аминокапроновая кислота. Фосфаты включают фосфат натрия, натрия фосфат однозамещенный, натрия фосфат двузамещенный, фосфат калия, калия фосфат однозамещенный, калия фосфат двузамещенный и т.п. Цитраты включают цитрат натрия, натрия цитрат двузамещенный и т.п. Ацетаты включают ацетат натрия, ацетат калия и т.п. Карбонаты включают карбонат натрия, бикарбонат натрия и т.п. Тартраты включают тартрат натрия, тартрат калия и т.п. Когда буферный агент включен в состав фармацевтической композиции, которая содержит антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, содержание буферного агента, отличного от меглюмина, может быть соответствующим образом скорректировано в зависимости от типа буферного агента и прочего, но предпочтительно составляет от 0,001 до 10% (в отношении массы к объему), более предпочтительно от 0,01 до 5% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно от 0,1 до 3% (в отношении массы к объему) и наиболее предпочтительно от 0,2 до 2% (в отношении массы к объему).
Агент для придания изотоничности, который может использоваться в качестве добавки для фармацевтических продуктов, может быть соответствующим образом включен в состав фармацевтической композиции, которая содержит антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения. Примеры агента для придания изотоничности включают ионные агенты для придания изотоничности, неионные агенты для придания изотоничности и т.п. Ионные агенты для придания изотоничности включают хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид магния и т.п. Неионные агенты для придания изотоничности включают глицерин, пропиленгликоль, сорбит, маннит и т.п. Когда агент для придания изотоничности включен в состав фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, содержание агента для придания изотоничности может быть соответствующим образом скорректировано в зависимости от типа агента для придания изотоничности и прочего, но предпочтительно составляет от 0,01 до 10% (в отношении массы к объему), более предпочтительно от 0,1 до 5% (в отношении массы к объему) и наиболее предпочтительно от 0,5 до 3% (в отношении массы к объему).
Стабилизатор, который может использоваться в качестве добавки для фармацевтических продуктов, может быть соответствующим образом включен в состав фармацевтической композиции, которая содержит антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения. Примеры стабилизатора, отличного от меглюмина, включают этилендиаминтетрауксусную кислоту, мононатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетранатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, цитрат натрия и т.п. Предпочтительной является динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, и особенно предпочтительным является дигидрат динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты. Когда стабилизатор включен в состав фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, содержание стабилизатора, отличного от меглюмина, может быть соответствующим образом скорректировано в зависимости от типа стабилизатора и прочего, но предпочтительно составляет от 0,0001 до 0,5% (в отношении массы к объему), более предпочтительно от 0,0005 до 0,3% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно от 0,001 до 0,1% (в отношении массы к объему), еще более предпочтительно от 0,002 до 0,08% (в отношении массы к объему), но еще более предпочтительно 0,003 до 0,07% (в отношении массы к объему), особенно предпочтительно от 0,005 до 0,06% (в отношении массы к объему) и наиболее предпочтительно от 0,007 до 0,05% (в отношении массы к объему).
Антиоксидант, который может использоваться в качестве добавки для фармацевтических продуктов, может быть соответствующим образом включен в состав фармацевтической композиции, которая содержит антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения. Примеры антиоксиданта включают аскорбиновую кислоту, токоферол, дибутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, эриторбат натрия, пропилгаллат, сульфит натрия и т.п. Когда антиоксидант включен в состав фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, содержание антиоксиданта может быть соответствующим образом скорректировано в зависимости от типа антиоксиданта и прочего, но предпочтительно составляет от 0,0001 до 1% (в отношении массы а к объему), более предпочтительно от 0,001 до 0,1% (в отношении массы к объему) и наиболее предпочтительно от 0,005 до 0,010% (в отношении массы к объему).
Высокомолекулярный полимер, который может использоваться в качестве добавки для фармацевтических продуктов, может быть соответствующим образом включен в состав фармацевтической композиции, которая содержит антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения. Примеры высокомолекулярного полимера включают метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, карбоксивиниловый полимер, полиэтиленгликоль и т.п. Когда высокомолекулярный полимер включен в состав фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, содержание высокомолекулярного полимера может быть соответствующим образом скорректировано в зависимости от типа высокомолекулярного полимера и прочего, но предпочтительно составляет от 0,001 до 5% (в отношении массы к объему), более предпочтительно от 0,01 до 3% (в отношении массы к объему) и наиболее предпочтительно от 0,1 до 1% (в отношении массы к объему).
Регулятор рН, который может использоваться в качестве добавки для фармацевтических продуктов, может быть соответствующим образом включен в состав фармацевтической композиции, которая содержит антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения. Примеры регуляторов рН, отличных от меглюмина, включают соляную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, уксусную кислоту, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия и т.п.
РН фармацевтической композиции, которая содержит антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, предпочтительно составляет от 4,0 до 9,5, более предпочтительно от 5,0 до 9,0, еще более предпочтительно от 5,5 до 8,8, но еще более предпочтительно от 6,0 до 8,7, особенно предпочтительно от 6,5 до 8,6 и наиболее предпочтительно от 7,0 до 8,5.
Фармацевтическая композиция, которая содержит антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, предпочтительно помещается в пригодный к многократной эксплуатации контейнер. Примеры пригодного к многократной эксплуатации контейнера включают контейнер на множество доз, контейнер на одну дозу с возможностью закрытия колпачком и т.п. Контейнер на множество доз сконфигурирован таким образом, что колпачок и т.п. может свободно открываться и закрываться с целью его использования несколько раз. Однако контейнер PFMD (мультидоза без добавления консерванта), который имеет специальное устройство для достижения антисептического эффекта, такое как механизм предотвращения обратного тока, не включен. Контейнер на одну дозу с возможностью закрытия колпачком может использоваться повторно в результате закрытия колпачком. Нет особых ограничений в отношении материала контейнера, но, например, могут использоваться контейнеры, изготовленные из полиэтилена (PE), полипропилена (PP) и полиэтилентерефталата (PET) или т.п.
Нет особого ограничения в отношении лекарственной формы фармацевтической композиции, которая содержит антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения до тех пор, пока ее можно использовать в качестве фармацевтического продукта, но она предпочтительно представляет собой глазные капли и может быть изготовлена в соответствии с обычным в данной области техники способом.
Фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения применима для контактных линз (носителей). Нет особых ограничений в отношении типов применяемых контактных линз, но их примеры включают твердые контактные линзы, мягкие контактные линзы и т.п. Они могут быть кислородопроницаемыми контактными линзами. Мягкие контактные линзы включают содержащие воду мягкие контактные линзы, не содержащие воду мягкие контактные линзы, (неионные) силикон-гидрогелевые мягкие контактные линзы и т.п.
Подробные описания вышеупомянутого антисептического средства в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения и фармацевтической композиции, которая содержит антисептическое средство в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, также могут использоваться для продукта, включающего фармацевтическую композицию в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения изобретение и пригодный к многократной эксплуатации контейнер (для хранения фармацевтической композиции), и способа усиления антисептического эффекта.
<Способ усиления антисептического эффекта>
Способ усиления антисептического эффекта в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительно представляет собой способ усиления антисептического эффекта фармацевтической композиции, при этом способ представляет собой дополнительное включение меглюмина или его соли в фармацевтическую композицию, которая помещается в пригодный к многократной эксплуатации контейнер.
Способ усиления антисептического эффекта в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительно представляет собой способ усиления антисептического эффекта, при этом способ представляет собой дополнительное включение меглюмина или его соли в фармацевтическую композицию, не содержащую или содержащую заранее заданное количество антисептического средства, при этом фармацевтическая композиция помещается в пригодный к многократной эксплуатации контейнер. Здесь используемые в способе усиления антисептического эффекта в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения термины «антисептическое средство» и «заранее заданное количество» могут иметь сходные значения с теми, которые описаны относительно антисептического средства в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения и фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения. В частности, антисептические средства, которые предпочтительно не содержатся в фармацевтической композиции, или антисептические средства, которые предпочтительно содержатся в заранее заданном количестве, представляют собой полигексаметилен-бигуанид, борную кислоту и ее соль, хлорид бензалкония и четвертичные аммониевые соли, отличные от хлорида бензалкония. Среди них антисептические средства, которые предпочтительно не содержатся, или антисептические средства, которые предпочтительно содержатся в заранее заданном количестве, могут использоваться отдельно или в комбинации из двух или более средств.
Escherichia coli
5
6
Для фармацевтической композиции перед добавлением меглюмина или его соли в способе усиления антисептического эффекта в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, значение десятичного логарифма отношения (B/A) числа клеток (B) к числу клеток (A) предпочтительно составляет 3,3 или менее, более предпочтительно 3,0 или менее, еще более предпочтительно 2,8 или менее, особенно предпочтительно 2,5 или менее и наиболее предпочтительно 2,0 или менее, при этом число клеток (A) представляет собой число жизнеспособных клеток, определенное путем инокуляции в фармацевтическую композицию и равномерного смешивания с ней  ATCC 8739 при концентрации культуры микроорганизма в диапазоне от 10 до 10 КОЕ/мл, хранения фармацевтической композиции при температуре от 20 до 25°C в условиях затенения в течение 14 дней, а затем отбора 1 мл фармацевтической композиции микропипеткой для определения числа жизнеспособных клеток, а число клеток (B) является таковым во время инокуляции.
Escherichia coli
5
6
Для фармацевтической композиции после добавления меглюмина или его соли, как указано выше, в способе усиления антисептического эффекта в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, значение десятичного логарифма отношения (B/A) числа клеток (B) к числу клеток (A) предпочтительно составляет 2,9 или более, более предпочтительно 3,0 или более, еще более предпочтительно 3,4 или более, но еще более предпочтительно 3,5 или более и наиболее предпочтительно 4,0 или более, при этом число клеток (A) представляет собой число жизнеспособных клеток, определенное путем инокуляции в фармацевтическую композицию и равномерного смешивания с ней  ATCC 8739 при концентрации культуры микроорганизма в диапазоне от 10 до 10 КОЕ/мл, хранения фармацевтической композиции при температуре от 20 до 25°C в условиях затенения в течение 14 дней, а затем отбора 1 мл фармацевтической композиции микропипеткой для определения числа жизнеспособных клеток, а число клеток (B) является таковым во время инокуляции. Альтернативно, в способе усиления антисептического эффекта в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция после добавления дорзоламида или его соли, как упомянуто выше, предпочтительно соответствует стандарту «категории IA» в соответствии с информативными «Тестами на эффективность консервантов», описанными в Японской Фармакопее, 16-ом издании.
ПРИМЕРЫ
Ниже приведены примеры препаратов и результаты тестов на эффективность антисептиков. Они предназначены для лучшего понимания настоящего изобретения, но не для ограничения объема настоящего изобретения.
Примеры препаратов
Ниже будут приведены примеры типичных препаратов настоящего изобретения. Следует отметить, что все включенные в состав препаратов количества компонентов в следующих примерах препаратов представлены на основе содержания на мл препарата.
Пример 1 препарата (в контейнере на множество доз)
Меглюмин: 10 мг
Разбавленная соляная кислота: сколько потребуется. Гидроксид натрия: сколько потребуется. Очищенная вода: сколько потребуется.
Пример 2 препарата (в контейнере на множество доз)
Меглюмин: 20 мг
Разбавленная соляная кислота: сколько потребуется. Гидроксид натрия: сколько потребуется. Очищенная вода: сколько потребуется.
Следует отметить, что типы и/или включенные в состав количества меглюмина и добавок в вышеприведенных примерах 1 и 2 препаратов могут быть соответствующим образом скорректированы для получения желаемых композиций.
Тесты на эффективность антисептиков
Приготовление тестируемых препаратов
Полисорбат 80 (1 г), меглюмин (5 г), борную кислоту (0,6 г) и дигидрат динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (0,05 г) растворяли в воде и доводили до рН 8,3 с помощью регулятора рН. Затем добавляли воду до общего объема 100 мл. Полученную в результате жидкость стерилизовали фильтрованием с получением препарата примера 1. Примеры 2-11 и сравнительный пример 1 были подготовлены, как описано в примере 1, за исключением того, что компоненты, количества добавок, рН и т.п. были изменены в соответствии с препаратами, представленными в таблицах 1-3 ниже.
2. Способ тестирования
Следующие штаммы использовали в качестве посевных штаммов.
Бактерии:
Escherichia coli
E. coli
ATCC 8739 (также может называться )
Pseudomonas aeruginosa
P. aeruginosa
ATCC 9027 (также может называться )
Staphylococcus aureus
S. aureus
ATCC 6538 (также может называться )
Дрожжи и плесени:
Candida albicans
C. albicans
ATCC 10231 (также может называться )
Aspergillus brasiliensis
A. brasiliensis
ATCC16404 (также может называться )
5
6
7
8
5
6
В пробу каждого препарата инокулировали посевную культуру микроорганизма, так что концентрация культуры микроорганизма в пробе составляла от 10 до 10 клеток/мл (для каждого из 5 штаммов). Конкретно, посевную культуру микроорганизма готовили для каждого штамма в концентрации 10 до 10КОЕ/мл и инокулировали в пробу каждого из примеров 1-11 и сравнительного примера 1 и равномерно перемешивали для получения образца, так что концентрация посевной культуры составляла от 10 до 10 КОЕ/мл. Эти образцы хранили при температуре от 20 до 25°C в условиях затенения. В моменты отбора проб (через 14 дней или 28 дней) 1 мл каждого образца отбирали микропипеткой для определения числа жизнеспособных клеток. В каждый момент отбора проб выполняли следующую операцию: открывали крышку для раствора образца, затем выполняли отбор пробы, и затем крышку закрывали.
3. Результаты тестирования и обсуждение
Результаты тестирования представлены в таблицах с 1 по 3. Все результаты тестирования в таблицах 1-3 представлены в виде значения десятичного логарифма отношения (B/A) числа клеток (B) во время инокуляции к числу (А) жизнеспособных клеток. Например, значение «1» означает, что определенное число жизнеспособных клеток составляет всего 10% от числа клеток в инокуляте. Кроме того, оценивали, соответствуют ли препараты стандарту «категории IA» в соответствии с информативными «Тестами на эффективность консервантов», которые были описаны в Японской Фармакопее, 16-ом издании.
Таблица 1
% Соединения (в отношении массы к объему)
Пример 1
Пример 2
Пример 3
Пример 4
Пример 5
Меглюмин
5
5
5
5
5
Полисорбат 80
1
1
-
1
1
Борная кислота
0,6
0,6
-
0,6
-
Дигидрат динатриевой соли этилендиамин-тетрауксусной кислоты
0,05
0,05
-
-
0,01
Хлорид бензалкония
-
0,008
-
-
-
Разбавленная соляная кислота
сколько потребуется
сколько потребуется
сколько потребуется
сколько потребуется
сколько потребуется
Очищенная вода
сколько потребуется
сколько потребуется
сколько потребуется
сколько потребуется
сколько потребуется
рН
8,3
8,3
8,3
8,3
8,3
Тесты на эффективность антисептиков
Результаты (логарифмический декремент)
Штамм
Отбор проб
<i>E.coli</i>
14 дней
>4,4
>4,4
>4,3
3,4
>4,3
28 дней
>4,4
>4,4
>4,3
>4,3
>4,3
<i>P.aeruginosa</i>
14 дней
>4,6
>4,6
>4,9
>4,9
>4,9
28 дней
>4,6
>4,6
>4,9
>4,9
>4,9
<i>S.aureus</i>
14 дней
>5,0
>4,0
>5,2
>5,2
>5,2
28 дней
>5,0
>4,0
>5,2
>5,2
>5,2
<i>C.albicans</i>
14 дней
3,9
>4,5
3,5
>4,7
>4,7
28 дней
>4,5
>4,5
>4,7
>4,7
>4,7
<i>A.brasiliensis</i>
14 дней
0,3
1,4
0,3
0,5
0,3
28 дней
-0,1
2,9
0,7
0,9
1,0
Оценка
Соответствовал
Соответствовал
Соответствовал
Соответствовал
Соответствовал
Таблица 2
% Соединения (в отношении массы к объему)
Пример 6
Пример 7
Пример 8
Сравнительный пример 1
Меглюмин
5
5
5
-
Полисорбат 80
1
1
-
1
Борная кислота
0,6
0,6
0,6
0,6
Дигидрат динатриевой соли этилендиамин-тетрауксусной кислоты
0,01
0,01
0,01
0,05
Разбавленная соляная кислота
сколько потребуется
сколько потребуется
сколько потребуется
сколько потребуется
Очищенная вода
сколько потребуется
сколько потребуется
сколько потребуется
сколько потребуется
рН
7
8,3
8,3
8,3
Тесты на эффективность антисептиков
Результаты (логарифмический декремент)
Штамм
Отбор проб
<i>E.coli</i>
14 дней
>4,3
>4,3
>4,3
2,8
28 дней
>4,3
>4,3
>4,3
>4,4
<i>P.aeruginosa</i>
14 дней
>4,9
>4,9
>4,9
>4,6
28 дней
>4,9
>4,9
>4,9
>4,6
<i>S.aureus</i>
14 дней
4,3
>5,2
4,8
4,5
28 дней
>5,2
>5,2
>5,2
>5,0
<i>C.albicans</i>
14 дней
>4,7
4,1
4,7
4,1
28 дней
>4,7
>4,7
>4,7
>4,5
<i>A.brasiliensis</i>
14 дней
0,7
0,9
0,7
1,1
28 дней
0,5
0,5
0,7
1,5
Оценка
Соответствовал
Соответствовал
Соответствовал
Соответствовал
Таблица 3
% Соединения (в отношении массы к объему)
Пример 9
Пример 10
Пример 11
Биматопрост
0,03
0,03
-
Латанопрост
-
-
0,005
Меглюмин
5
3
3
Борная кислота
0,6
-
-
ε-аминокапроновая кислота
-
-
0,2
Полисорбат 80
-
-
0,1
Дигидрат динатриевой соли этилендиамин-тетрауксусной кислоты
0,01
0,01
0,02
Разбавленная соляная кислота/натрия гидроксид
сколько потребуется
сколько потребуется
сколько потребуется
Очищенная вода
сколько потребуется
сколько потребуется
сколько потребуется
рН
7,0
7,0
6,0
Тесты на эффективность антисептиков
Результаты (логарифмический декремент)
Штамм
Отбор проб
<i>E.coli</i>
14 дней
>4,6
>4,6
>4,7
28 дней
>4,6
>4,6
>4,7
<i>P.aeruginosa</i>
14 дней
>4,5
>4,5
>4,6
28 дней
>4,5
>4,5
>4,6
<i>S.aureus</i>
14 дней
3,1
4,1
>4,8
28 дней
>5,0
>5,0
>4,8
<i>C.albicans</i>
14 дней
2,8
3,6
0,1
28 дней
4,4
4,0
1,0
<i>A.brasiliensis</i>
14 дней
0,4
0,4
0,5
28 дней
0,5
0,5
0,5
Оценка
Соответствовал
Соответствовал
Соответствовал
Как показано в таблицах 1-3, препараты из примеров 1-11, содержащие меглюмин, продемонстрировали антисептический эффект против каждого из штаммов и соответствовали стандарту «категории IA» в соответствии с информативными «Тестами на эффективность консервантов», которые были описаны в Японской Фармакопее, 16-ом издании. Напротив, препарат из сравнительного примера 1, который не содержал меглюмина, продемонстрировал более низкий антисептический эффект и не соответствовал стандарту. Эти результаты показали, что сам меглюмин обладает антисептическим эффектом.