СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ ФУНКЦИИ РНК

1. Способ модуляции экспрессии в прямом направлении белков, ассоциированных с целевой мРНК, для лечения заболевания или расстройства, вызванного указанной целевой мРНК, включающий этап приведения указанной целевой мРНК в контакт с соединением, которое связывается с трехсторонним сочленением нуклеиновой кислоты (3WJ) в целевой мРНК, при этом указанное соединение имеет формулу I:
или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, где:
Каждое из колец А, В и С представляет собой независимым образом 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо, фенил, 8-10-членное бициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимым образом выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимым образом выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членное бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, независимым образом выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый Y представляет собой независимым образом CR или N.
1
1
6
2
2
3
каждый R представляет собой независимым образом -R, галоген, -CN, -OR, -N(R), -NO, -N, -SR или -L-R;
2
2
6
2
6
6
2
2
3
каждый R представляет собой независимым образом -R, галоген, -CN, -OR, -N(R), -NO, -N, -SR, -L-R, или две R-группы на одном атоме углерода необязательно в совокупности образуют =NR, =NOR, =O или =S;
3
3
6
2
2
3
каждый R представляет собой независимым образом -R, галоген, -CN, -OR, -N(R), -NO, -N, -SR или -L-R;
1-6
каждый R6 представляет собой независимым образом водород или алкил C, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами галогена;
1-6
каждый R представляет собой независимым образом водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C алифатического, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, фенила, 8-10-членного бициклического ароматического карбоциклического кольца, 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимым образом выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимым образом выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимым образом выбранных из азота, кислорода или серы;
1
2
3
1-8
2
2
2
каждый из L, L и L представляет собой независимым образом ковалентную связь или C бивалентную неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, где 1, 2 или 3 метиленовых единицы указанной цепи независимым образом и необязательно заменены на -О-, -С(О)-, -С(O)O-, -ОС(О)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO-, -SON(R)-, -(R)NSO-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, -(R)NC(S)N(R)- или -Су-;
m равен 0, 1, 2, 3 или 4;
n равен 0, 1, 2, 3 или 4; и
p равен 0, 1, 2, 3 или 4.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что Кольцо А представляет собой пиридил, Кольцо В представляет собой фенил и Кольцо С представляет собой фенил.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что целевая мРНК образует 3WJ в присутствии эффекторной микроРНК РНК, и соединение формулы I связывается с транс-3WJ, образующимся между эффекторной РНК и целевой мРНК,
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанное соединение формулы I связывается с цис-3WJ, образующимся между частями целевой мРНК.
5. Соединение формул XXXIII или XXXIV:
или его фармацевтически приемлемая соль; где:
1
Т представляет собой бивалентную связывающую группу; и
mod
R представляет собой РНК-модифицирующий фрагмент, селективно вступающий в реакцию с группой 2'-ОН целевой РНК, с которой связывается указанное соединение.
mod
6. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, дополнительно содержащее клик-реактивную группу, ковалентно связанную с R или любым другим замещаемым атомом водорода.
7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что указанная клик-реактивная группа представляет собой азид.
mod
8. Соединение по п. 5 или 6, отличающееся тем, что R выбирают из N-метилизатоевого ангидрида, 1-метил-6-нитроизатоевого ангидрида или 1-метил-7-нитроизатоевого ангидрида.
9. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что указанное заболевание или расстройство выбирают из болезни Гентингтона (БГ), дентаторубро-паллидолюисовой атрофии (ДРПЛА), спино-бульбарной мышечной атрофии (СБМА) или спинально-церебеллярной атаксии (СЦА), выбранной из СЦА1, СЦА2, СЦА3, СЦА6, СЦА7, СЦА17, синдрома ломкой Х-хромосомы, миотонической дистрофии (ДМ1, или дистрофической миотонии), атаксии Фридрейха (ФА), спинально-церебеллярной атаксии (СЦА) выбранной из СЦА8, СЦА10 или СЦА12, или C9FTD (амиотрофического бокового склероза, или БАС).
10. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что указанное заболевание или расстройство выбирают из вирусной, микробной или грибковой инфекции.