РЕАКЦИИ МАКРОЦИКЛИЗАЦИИ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, И ДРУГИЕ ФРАГМЕНТЫ, ПРИГОДНЫЕ В ПОЛУЧЕНИИ АНАЛОГОВ ХАЛИХОНДРИНА B

1. Способ получения промежуточного соединения в получении эрибулина, причем указанный способ включает проведение реакции макроциклизации на немакроциклическом промежуточном соединении, причем указанная реакция макроциклизации дает указанное продмежуточное соединение в получении эрибулина образованием C.15-C.16, C.2-C.3, C.3-C.4, C.19-C.20, C.0-C.1 или C.26-C.27 связи в структуре эрибулина.
2. Способ по п. 1, в котором указанное проведение указанной реакции макроциклизации включает контакт указанного немакроциклического промежуточного соединения с катализатором метатезиса олефинов.
3. Способ по п. 2, в котором указанное немакроциклическое промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (IA) или его соль:
где
1
2
1
2
2
1
9
2
5
9
10
5
10
1-6
N
R представляет собой H или -CHXCHCH=CH, где X представляет собой O, -C(R)- или NP, и где каждый R независимо представляет собой H или -COOR, P представляет собой -защитную группу, и R представляет собой C алкил;
2
3
1-6
4
(a1) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, R представляет собой C алкиловый эфир, и R представляет собой H;
2
3
4
(a2) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, и R и R соединяют, образуя двойную связь;
или
2
3
4
(a3) R и R соединяют, образуя связь, и R представляет собой H;
5
6
7
(b1) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, и R и R соединяют, образуя двойную связь;
или
5
6
7
(b2) R и R соединяют, образуя связь, и R представляет собой H;
8
4
(c1) R представляет собой H, и P представляет собой H или защитную группу гидроксила;
или
8
4
(c2) R и P соединяют, образуя двойную связь;
3
каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила; и
X представляет собой O, и
1
2
каждый P и P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила,
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя циклический защищенный диол;
или
X представляет собой N, и
1
2
P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино;
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя аминаль или 1,3-оксазолидин-2-он-5-ил; и
в котором указанное промежуточное соединение в получении эрибулина представляет собой соединение формулы (IB) или его соль:
3
4
4. Способ по п. 3, в котором каждый P и P независимо представляет собой защитную группу гидроксила.
1
2
5. Способ по п. 3 или 4, в котором, по меньшей мере, один из P и P представляет собой защитную группу гидроксила.
2
3
4
6. Способ по любому из пп. 3-5, в котором R и R соединяют, образуя связь, и R представляет собой H.
5
6
7
7. Способ по любому из пп. 3-6, в котором R и R соединяют, образуя связь, и R представляет собой H.
8. Способ по п. 1, в котором указанное проведение указанной реакции макроциклизации включает контакт указанного немакроциклического промежуточного соединения с органическим основанием и кислотой Льюиса.
9. Способ по п. 8, в котором указанное немакроциклическое промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (IIA) или его соль:
где
каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил;
1
2
3
(i) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, и R и R соединяют, образуя двойную связь;
или
1
2
3
(ii) R и R соединяют, образуя связь, и R представляет собой H;
3
2
3
2
каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X представляет собой оксо; или обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь;
4
P представляет собой H или защитную группу гидроксила; и
X представляет собой O, и
1
2
каждый P и P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила,
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя циклический защищенный диол;
или
X представляет собой N, и
1
2
P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино;
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя аминаль или 1,3-оксазолидин-2-он-5-ил; и
в котором указанное промежуточное соединение в получении эрибулина представляет собой соединение формулы (IIB) или его соль:
1-6
10. Способ по п. 9, в котором каждый R представляет собой необязательно замещенный C алкил.
1
2
11. Способ по п. 9 или 10, в котором, по меньшей мере, один из P и P представляет собой защитную группу гидроксила.
3
2
12. Способ по любому из пп. 9-11, в котором обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь.
4
13. Способ по любому из пп. 9-12, в котором P представляет собой защитную группу гидроксила.
14. Способ по любому из пп. 8-13, в котором указанное органическое основание представляет собой DBU или триэтиламин.
15. Способ по любому из пп. 8-14, в котором указанная кислота Льюиса представляет собой соль Li или Zn.
16. Способ по п. 2, в котором указанное немакроциклическое промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (IIIA) или его соль:
где
1
2
3
(i) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, и R и R соединяют, образуя двойную связь;
или
1
2
3
(ii) R и R соединяют, образуя связь, и R представляет собой H;
3
3
5
5
X представляет собой оксо, или X комбинируют вместе с атомом углерода, с которым он соединен, образуя кеталь, тиокеталь, или -(CH(OP))-, где P представляет собой H или защитную группу гидроксила;
3
2
3
2
каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X представляет собой оксо; или обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь;
4
P представляет собой H или защитную группу гидроксила; и
X представляет собой O, и
1
2
каждый P и P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила,
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя циклический защищенный диол;
или
X представляет собой N, и
1
2
P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино;
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя аминаль или 1,3-оксазолидин-2-он-5-ил; и
в котором указанное промежуточное соединение в получении эрибулина представляет собой соединение формулы (IIIB) или его соль:
4
17. Способ по п. 16, в котором P представляет собой защитную группу гидроксила.
3
2
18. Способ по п. 16 или 17, в котором обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь.
1
2
19. Способ по любому из пп. 16-18, в котором, по меньшей мере, одна из P и P представляет собой защитную группу гидроксила.
3
5
20. Способ по любому из пп. 16-19, в котором X комбинируют вместе с атомом углерода, с которым он соединен, образуя -(CH(OP))-.
1
2
3
21. Способ по любому из пп. 16-20, в котором R и R соединяют, образуя связь, и R представляет собой H.
22. Способ по любому из пп. 2-7 и 16-21, в котором указанный катализатор метатезиса олефинов представляет собой рутений-карбеновый комплекс.
23. Способ по п. 1, в котором указанное проведение указанной реакции макроциклизации включает контакт указанного немакроциклического промежуточного соединения с Cr(II) солью и Ni(II) солью.
24. Способ по п. 23, в котором указанное немакроциклическое промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (IVA) или его соль:
где
Y представляет собой йодид, бромид или трифторметансульфонат;
a
R
a
S
1
1
обозначает  стереогенный центр, и Z представляет собой сульфонат, хлорид, бромид или йодид; или  обозначает  стереогенный центр, и Z представляет собой OR, где R представляет собой защитную группу гидроксила;
2
3
4
(i) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, и R и R соединяют, образуя двойную связь;
или
2
3
4
(ii) R и R соединяют, образуя связь, и R представляет собой H;
3
2
3
2
каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X представляет собой оксо; или обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь; и
X представляет собой O, и
1
2
каждый P и P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила,
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя циклический защищенный диол;
или
X представляет собой N, и
1
2
P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино;
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя аминаль или 1,3-оксазолидин-2-он-5-ил; и
в котором указанное промежуточное соединение в получении эрибулина представляет собой соединение формулы (IVB) или его соль:
где
a
R
b
S
обозначает  стереогенный центр,  обозначает  стереогенный центр, и Z представляет собой сульфонат, хлорид, бромид или йодид;
или
a
S
b
R
1
1
обозначает  стереогенный центр,  обозначает  стереогенный центр, и Z представляет собой OR, где R представляет собой защитную группу гидроксила.
25. Способ по п. 24, в котором Y представляет собой бромид.
2
3
4
26. Способ по п. 24 или 25, в котором R и R соединяют, образуя связь, и R представляет собой H.
3
2
27. Способ по любому из пп. 24-26, в котором обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь.
1
2
28. Способ по любому из пп. 24-26, в котором, по меньшей мере, одна из P и P представляет собой защитную группу гидроксила.
29. Способ по любому из пп. 24-28, в котором Z представляет собой сульфонат.
1
1
30. Способ по любому из пп. 24-28, в котором Z представляет собой OR, где R представляет собой защитную группу гидроксила.
31. Способ по п. 30, в котором Z представляет собой эфир, карбонат или карбамат.
32. Способ по п. 1, в котором указанное проведение указанной реакции макроциклизации включает контакт указанного немакроциклического промежуточного соединения с основанием.
33. Способ по п. 32, в котором указанное немакроциклическое промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (VA) или его соль:
где
2
1
1
2
1
1
1
1
Y представляет собой SOR или COOR, где, когда Y представляет собой SOR, R представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный неенолизируемый алкил, и когда Y представляет собой COOR, R представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил;
3
2
3
2
каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X представляет собой оксо, или обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь;
2
R представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арилалкил или необязательно замещенный арил; и
X представляет собой O, и
1
2
каждый P и P независимо представляет собой защитную группу гидроксила,
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя циклический защищенный диол;
или
X представляет собой N, и
1
2
P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино;
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя аминаль или 1,3-оксазолидин-2-он-5-ил; и
в котором указанное промежуточное соединение в получении эрибулина представляет собой соединение формулы (VB) или его соль:
где
3
4
1-6
5
(i) R представляет собой H, R представляет собой C алкиловый эфир, и R представляет собой H;
5
3
4
(ii) R представляет собой H, и R и R соединяют, образуя двойную связь;
или
3
4
5
(iii) R представляет собой H, и R и R соединяют, образуя связь.
2
1
34. Способ по п. 33, в котором Y представляет собой SOR.
1
35. Способ по п. 33 или 34, в котором R представляет собой необязательно замещенный арил.
3
2
36. Способ по любому из пп. 33-35, в котором обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь.
2
1-6
37. Способ по любому из пп. 33-36, в котором R представляет собой необязательно замещенный C алкил.
3
4
5
38. Способ по любому из пп. 33-37, в котором R представляет собой H, и R и R соединяют, образуя связь.
4-6
39. Способ по любому из пп. 32-38, в котором указанное основание представляет собой третичный C алкоксид.
40. Способ по п. 23, в котором указанное немакроциклическое промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (VIA) или его соль:
где
Y представляет собой йодид, бромид или трифторметансульфонат;
3
4
5
3
2
6
6
(a1) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, R и R соединяют, образуя двойную связь, каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X, вместе с атомом углерода, с которым он соединен, образует карбонил или -(CH(OR))-, где R представляет собой H или защитную группу гидроксила;
или
3
4
5
(a2) R и R соединяют, образуя связь, R представляет собой H, и
3
2
6
каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X, вместе с атомом углерода, с которым он соединен, образует карбонил или -(CH(OR))-;
или
3
2
обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь;
1
2
(b1) Z представляет собой хлорид, бромид или йодид, и R и R соединяют, образуя связь;
или
2
1
(b2) Z и R соединяют, образуя двойную связь, и R представляет собой защитную группу гидроксила;
и
X представляет собой O, и
1
2
каждый P и P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила,
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя циклический защищенный диол;
или
X представляет собой N, и
1
2
P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино;
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя аминаль или 1,3-оксазолидин-2-он-5-ил; и
в котором указанное промежуточное соединение в получении эрибулина представляет собой соединение формулы (VIB) или его соль:
4
где P представляет собой H или защитную группу гидроксила.
41. Способ по п. 40, в котором Z представляет собой йодид.
42. Способ по п. 40 или 41, в котором Y представляет собой трифторметансульфонат.
3
4
5
3
2
6
6
43. Способ по любому из пп. 40-42, в котором R представляет собой H или защитную группу гидроксила, R и R соединяют, образуя двойную связь, каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X, вместе с атомом углерода, с которым он соединен, образует карбонил или -(CH(OR))-, где R представляет собой H или защитную группу гидроксила.
1
1
2
3
4
44. Способ по любому из пп. 40-43, в котором, по меньшей мере, одна из R, P, P, P и P представляет собой защитную группу гидроксила.
1
2
45. Способ по любому из пп. 40-43, в котором Z представляет собой хлорид, бромид или йодид, и R и R соединяют, образуя связь.
46. Способ по любому из пп. 3-7, 9-13, 16-21, 24-31, 33-38 и 40-45, в котором X представляет собой O.
47. Способ по любому из пп. 3-7, 9-13, 16-21, 24-31, 33-38 и 40-45, в котором X представляет собой N.
2
48. Способ по п. 47, в котором X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино.
49. Способ получения
причем указанный способ включает
(A) получение соединения формулы (IB) из соединения формулы (IA), причем соединение формулы (IA) имеет следующую структуру:
где
1
2
1
2
2
1
9
2
5
9
10
5
10
1-6
N
R представляет собой H или -CHXCHCH=CH, где X представляет собой O, -C(R)- или NP, и где каждый R независимо представляет собой H или -COOR, P представляет собой -защитную группу, и R представляет собой C алкил;
2
3
1-6
4
(a1) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, R представляет собой C алкиловый эфир, и R представляет собой H;
2
3
4
(a2) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, и R и R соединяют, образуя двойную связь;
или
2
3
4
(a3) R и R соединяют, образуя связь, и R представляет собой H;
5
6
7
(b1) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, и R и R соединяют, образуя двойную связь;
или
5
6
7
(b2) R и R соединяют, образуя связь, и R представляет собой H;
8
4
(c1) R представляет собой H, и P представляет собой H или защитную группу гидроксила;
или
8
4
(c2) R и P соединяют, образуя двойную связь;
3
каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила; и
X представляет собой O, и
1
2
каждый P и P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила,
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя циклический защищенный диол;
или
X представляет собой N, и
1
2
P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино;
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя аминаль или 1,3-оксазолидин-2-он-5-ил;
причем соединение формулы (IB) имеет следующую структуру:
(B) получение соединения формулы (IC) из соединения формулы (IB), причем соединение формулы (IC) имеет следующую структуру:
(C) получение соединения формулы (ID) из соединения формулы (IC), причем соединение формулы (ID) имеет следующую структуру:
где
3
2
3
2
каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X представляет собой оксо; или обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь;
и
(D) получение эрибулина или мезилата эрибулина из соединения формулы (ID).
50. Способ по п. 49, в котором указанное получение указанного соединения формулы (IB) включает реакцию соединения формулы (IA) с катализатором метатезиса олефинов.
8
4
51. Способ по п. 49 или 50, в котором указанное получение указанного соединения формулы (IC) включает окисление соединения формулы (IB), где, в соединении формулы (IB), R представляет собой H, и P представляет собой H.
52. Способ по любому из пп. 49-51, в котором указанное получение соединения формулы (ID) включает реакцию соединения формулы (IC) с 1,4-восстанавливающим агентом.
53. Способ по п. 52, в котором указанное получение соединения формулы (ID) дополнительно включает реакцию с агентом, удаляющим защитную группу гидроксила, после указанной реакции соединения формулы (IC) с указанным 1,4-восстанавливающим агентом.
2
54. Способ по п. 53, где, в соединении формулы (ID), X представляет собой O, и P представляет собой H.
55. Способ получения
причем указанный способ включает
(A) получение соединения формулы (IIB) из соединения формулы (IIA) или его соли:
где
каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил;
1
2
3
(i) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, и R и R соединяют, образуя двойную связь;
или
1
2
3
(ii) R и R соединяют, образуя связь, и R представляет собой H;
3
2
3
2
каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X представляет собой оксо; или обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь;
4
P представляет собой H или защитную группу гидроксила; и
X представляет собой O, и
1
2
каждый P и P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила,
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя циклический защищенный диол;
или
X представляет собой N, и
1
2
P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино;
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя аминаль или 1,3-оксазолидин-2-он-5-ил; и
соединение формулы (IIB) имеет следующую структуру:
(B) получение соединения формулы (ID) из соединения формулы (IIB), причем соединение формулы (ID) имеет следующую структуру:
и
(C) получение эрибулина или мезилата эрибулина из соединения формулы (ID).
56. Способ по п. 55, в котором соединение формулы (IIB) получают реакцией соединения формулы (IIA) с органическим основанием и кислотой Льюиса.
57. Способ по п. 55 или 56, в котором получение указанного соединения формулы (ID) включают реакцию соединения формулы (IIB) с агентом, удаляющим защитную группу гидроксила.
3
2
58. Способ по любому из пп. 55-57, в котором обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь.
59. Способ получения
причем указанный способ включает
(A) получение соединения формулы (IIIB) из соединения формулы (IIIA), причем соединение формулы (IIIA) имеет следующую структуру:
где
1
2
3
(i) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, и R и R соединяют, образуя двойную связь;
или
1
2
3
(ii) R и R соединяют, образуя связь, и R представляет собой H;
3
3
5
5
3
2
3
2
X представляет собой оксо, или X комбинируют вместе с атомом углерода, с которым он соединен, образуя кеталь, тиокеталь или -(CH(OP))-, где P представляет собой H или защитную группу гидроксила; каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X представляет собой оксо; или обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь;
4
P представляет собой H или защитную группу гидроксила; и
X представляет собой O, и
1
2
каждый P и P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила,
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя циклический защищенный диол;
или
X представляет собой N, и
1
2
P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино;
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя аминаль или 1,3-оксазолидин-2-он-5-ил;
причем соединение формулы (IIIB) имеет следующую структуру:
(B) получение соединения формулы (ID) из соединения формулы (IIIB), причем соединение формулы (ID) имеет следующую структуру:
и
(C) получение эрибулина или мезилата эрибулина из соединения формулы (ID).
60. Способ по п. 59, в котором указанное получение соединения формулы (IIIB) включает реакцию соединения формулы (IIIA) с катализатором метатезиса олефинов.
3
5
5
61. Способ по п. 59 или 60, в котором указанное получение указанного соединения формулы (ID) включает окисление соединения формулы (IIIB), где, в соединении формулы (IIIB), X, вместе с атомом углерода, с которым он соединен, образует -(CH(OP))-, где P представляет собой H.
4
4
5
62. Способ по любому из пп. 59-61, в котором указанное получение указанного соединения формулы (ID) включает окисление соединения формулы (IIIB), где, в соединении формулы (IIIB), P представляет собой защитную группу гидроксила, и R и R соединяют, образуя двойную связь.
63. Способ получения
причем указанный способ включает
(A) получение соединения формулы (IVB) из соединения формулы (IVA), причем соединение формулы (IVA) имеет следующую структуру:
где
Y представляет собой йодид, бромид или трифторметансульфонат;
a
R
a
S
1
1
обозначает  стереогенный центр, и Z представляет собой сульфонат, хлорид, бромид или йодид; или  обозначает  стереогенный центр, и Z представляет собой OR, где R представляет собой защитную группу гидроксила;
2
3
4
(i) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, и R и R соединяют, образуя двойную связь;
или
2
3
4
(ii) R и R соединяют, образуя связь, и R представляет собой H;
3
2
3
2
каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X представляет собой оксо; или обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь; и
X представляет собой O, и
1
2
каждый P и P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила,
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя циклический защищенный диол;
или
X представляет собой N, и
1
2
P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино;
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя аминаль или 1,3-оксазолидин-2-он-5-ил;
причем соединение формулы (IVB) имеет следующую структуру:
где
a
R
b
S
обозначает  стереогенный центр,  обозначает  стереогенный центр, и Z представляет собой сульфонат, хлорид, бромид или йодид;
или
a
S
b
R
1
1
обозначает  стереогенный центр,  обозначает  стереогенный центр, и Z представляет собой OR, где R представляет собой защитную группу гидроксила;
(B) получение соединения формулы (ID) из соединения формулы (IVB), причем соединение формулы (ID) имеет следующую структуру:
и
(C) получение эрибулина или мезилата эрибулина из соединения формулы (ID).
64. Способ по п. 63, в котором указанное получение указанного соединения формулы (IVB) включает реакцию соединения формулы (IVA) с Cr(II) солью и Ni(II) солью.
65. Способ по п. 63 или 64, в котором указанное получение указанного соединения формулы (ID) включает стадию нуклеофильного замыкания кольца соединения формулы (IVB).
66. Способ получения
причем указанный способ включает
(A) получение соединения формулы (VB) из соединения формулы (VA):
где
2
1
1
2
1
1
1
1
Y представляет собой SOR или COOR, где, когда Y представляет собой SOR, R представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный неенолизируемый алкил, и когда Y представляет собой COOR, R представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил;
3
2
3
2
каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X представляет собой оксо, или обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь;
2
R представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арилалкил или необязательно замещенный арил; и
X представляет собой O, и
1
2
каждый P и P независимо представляет собой защитную группу гидроксила,
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя циклический защищенный диол;
или
X представляет собой N, и
1
2
P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино;
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя аминаль или 1,3-оксазолидин-2-он-5-ил;
Причем соединение формулы (VB) имеет следующую структуру:
где
3
4
5
(i) R представляет собой H, R представляет собой эфир, и R представляет собой H;
5
3
4
(ii) R представляет собой H, и R и R, вместе со связью, соединяющей атомы, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя двойную связь;
или
3
4
5
(iii) R представляет собой H, и R и R соединяют, образуя связь;
(B) получение соединения формулы (ID) из соединения формулы (VB), причем соединение формулы (ID) имеет следующую структуру:
и
(C) получение эрибулина или мезилата эрибулина из соединения формулы (ID).
67. Способ по п. 66, в котором указанное получение указанного соединения формулы (VB) включает реакцию соединения формулы (VA) с основанием.
2
1
1
68. Способ по п. 66 или 67, в котором указанное получение указанного соединения формулы (ID) включает реакцию соединения формулы (VB) с электронпереносящим восстанавливающим агентом; и где Y представляет собой SOR, и R представляет собой необязательно замещенный арил.
3
4
5
69. Способ по любому из пп. 66-68, в котором, в соединении формулы (VB), R представляет собой H, и R и R соединяют, образуя связь.
70. Способ получения
причем указанный способ включает
(A) получение соединения формулы (VIB) из соединения формулы (VIA), причем соединение формулы (VIA) имеет следующую структуру:
где
Y представляет собой йодид, бромид или трифторметансульфонат;
3
4
5
3
2
6
6
(a1) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, R и R соединяют, образуя двойную связь, каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X, вместе с атомом углерода, с которым он соединен, образует карбонил или -(CH(OR))-, где R представляет собой H или защитную группу гидроксила;
или
3
4
5
(a2) R и R соединяют, образуя связь, R представляет собой H, и
3
2
6
каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X, вместе с атомом углерода, с которым он соединен, образует карбонил или -(CH(OR))-;
или
3
2
обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь;
1
2
(b1) Z представляет собой хлорид, бромид или йодид, и R и R соединяют, образуя связь;
или
2
1
(b2) Z и R соединяют, образуя двойную связь, и R представляет собой H или защитную группу гидроксила;
и
X представляет собой O, и
1
2
каждый P и P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила,
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя циклический защищенный диол;
или
X представляет собой N, и
1
2
P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино;
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя аминаль или 1,3-оксазолидин-2-он-5-ил; и
соединение формулы (VIB) имеет следующую структуру:
4
где P представляет собой H или защитную группу гидроксила;
(B) получение соединения формулы (VIC) из соединения формулы (VIB), причем соединение формулы (VIC) имеет следующую структуру:
(C) получение соединения формулы (ID) из соединения формулы (VIC), причем соединение формулы (ID) имеет следующую структуру:
и
(D) получение эрибулина или мезилата эрибулина из соединения формулы (ID).
71. Способ по п. 70, в котором указанное получение указанного соединения формулы (VIB) включает реакцию соединения формулы (VIA) с Cr(II) солью и Ni(II) солью.
72. Способ по п. 70 или 71, в котором указанное получение указанного соединения формулы (ID) включает реакцию соединения формулы (VIB) с агентом, удаляющим защитную группу гидроксила.
3
2
73. Способ по любому из пп. 49-72, где, в соединении формулы (ID), обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь.
1
74. Способ по любому из пп. 49-73, в котором, в соединении формулы (ID), P представляет собой H.
2
75. Способ по любому из пп. 49-74, в котором, в соединении формулы (ID), X представляет собой O, и P представляет собой H.
76. Способ по п. 75, в котором указанное получение эрибулина или мезилата эрибулина из соединения формулы (ID) включает аминирование соединения формулы (ID).
2
77. Способ по любому из пп. 49-74, в котором, в соединении формулы (ID), X и P соединяют, образуя защищенный амино.
78. Способ по п. 77, в котором указанное получение эрибулина или мезилата эрибулина из соединения формулы (ID) включает реакцию соединения формулы (ID) с агентом, деблокирующим амино.
79. Способ по любому из пп. 49-78, в котором мезилат эрибулина получают образованием соли эрибулина с метансульфокислотой.
3
80. Способ получения промежуточного соединения в получении эрибулина, причем указанный способ включает проведение реакции Принса контактом соединения формулы (VIIA) с соединением формулы (VIIB) и ROH,
3
где R представляет собой необязательно замещенный ацил;
где соединение формулы (VIIA) имеет следующую структуру:
где
1
2
1
1
1
Y представляет собой SOR или COOR, и R представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил;
1
1
X представляет собой O, или X, вместе с атомом углерода, с которым он соединен, образует циклический ацеталь; и
X представляет собой O, и
1
2
каждый P и P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила,
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя циклический защищенный диол;
или
X представляет собой N, и
1
2
P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино;
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя аминаль или 1,3-оксазолидин-2-он-5-ил;
где соединение формулы (VIIB) имеет следующую структуру:
где
2
2
3
2
R представляет собой -CH-OP, -CH=CH,
3
4
4
4
2
2
2
2
2
2
5
5
где P представляет собой H или защитную группу гидроксила; каждый P независимо представляет собой защитную группу гидроксила, или обе P группы, вместе с атомами, с которыми каждая из них соединена, соединяют, образуя циклический защищенный диол; и R представляет собой H или -CHXCHCH=CH, где X представляет собой O, -CH-, или NP, где P представляет собой сульфонил;
и где указанное промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (VIIC):
81. Способ по п. 80, в котором указанное проведение реакции Принса включает реакцию соединения формулы (VIIA) с кислотой Льюиса.
82. Способ получения промежуточного соединения в получении эрибулина, причем указанный способ включает
(A) расщепление двойной связи в соединении формулы (VIIIA), получая соединение формулы (VIIIB), причем соединение формулы (VIIIA) имеет структуру:
где
1
1
3
3
X представляет собой оксо, или X, вместе с атомом углерода, с которым он соединен, образует кеталь или -(CH(OP))-, где P представляет собой H или защитную группу гидроксила;
1
2
4
R представляет собой H или -CHOP;
1
2
4
каждый P, P, и P независимо представляет собой защитную группу гидроксила, или
1
4
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя циклический защищенный диол; и
соединение формулы (VIIIB) имеет структуру:
(B) реакцию соединения формулы (VIIIB) с соединением формулы (VIIIB-a), получая соединение формулы (VIIIC):
2
2
2
5
5
где R представляет собой H или -CHCHOP, и P представляет собой защитную группу гидроксила;
и соединение формулы (VIIIB-a) имеет следующую структуру:
(C) реакцию соединения формулы (VIIIC) с дегидратирующим агентом, получая соединение формулы (VIIID):
(D) реакцию соединения формулы (VIIID) с дегидроксилирующим агентом, получая соединение формулы (VIIIE):
N
2
2
2
5
2
(E) получение соединения формулы (VIIIF) последовательностью реакций, включающей реакцию соединения формулы (VIIIE) с -бромсукцинимидом, получая первое промежуточное соединение, реакцию указанного первого промежуточного соединения с ацилирующим агентом, получая второе промежуточное соединение, и (a) когда R представляет собой -CHCHOP, контакт указанного второго промежуточного соединения с восстанавливающим агентом, или (b) когда R представляет собой H, аллилирование указанного второго промежуточного соединения соединением формулы (VIIIF):
7
7
3
2
2
5
2
2
где Z представляет собой эфир или -OP, где P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и R представляет собой -CHCHOP или -CHCH=CH;
(F) реакцию соединения формулы (VIIIF) с 1,4-восстанавливающим агентом, получая соединение формулы (VIIIG):
1-6
(G) образование соединения формулы (VIIIH) последовательностью реакций, включающей реакцию соединения формулы (VIIIG) с кислотой Бренстеда и Y-H, где Y представляет собой необязательно замещенный C алкил, причем соединение формулы (VIIIH) имеет следующую структуру:
1-6
2
2
2
5
2
2
6
6
где Y представляет собой необязательно замещенный C алкиловый эфир; R представляет собой -CHCHOP; X представляет собой оксо, или X, вместе с атомом углерода, с которым он соединен, образует кеталь или -(CH(OP))-, где P представляет собой защитную группу гидроксила.
83. Способ по п. 82, дополнительно включающий:
2
4
2
(H) замещение P в соединении формулы (VIIIH) -Si(R)H, получая соединение формулы (VIIIJ):
4
где каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил;
(I) реакцию соединения формулы (VIIIJ) с кислотой Льюиса, получая соединение формулы (VIIIK):
2
где Y представляет собой фтор, хлор или бром; и
(J) реакцию соединения формулы (VIIIK) с агентом, удаляющим защитную группу гидроксила, и затем реакцию с защищающим гидроксил агентом, получая соединение формулы (VIIIL):
2
где P представляет собой защитную группу гидроксила.
84. Соединение формулы (IA) или (IB):
или их соль,
где
1
2
1
2
2
1
9
2
5
9
10
5
10
1-6
N
R представляет собой H или -CHXCHCH=CH, где X представляет собой O, -C(R)- или NP, и где каждый R независимо представляет собой H или -COOR, P представляет собой -защитную группу, и R представляет собой C алкил;
2
3
1-6
4
(a1) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, R представляет собой C алкиловый эфир, и R представляет собой H;
2
3
4
(a2) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, и R и R соединяют, образуя двойную связь;
или
2
3
4
(a3) R и R соединяют, образуя связь, и R представляет собой H;
5
6
7
(b1) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, и R и R соединяют, образуя двойную связь;
или
5
6
7
(b2) R и R соединяют, образуя связь, и R представляет собой H;
8
4
(c1) R представляет собой H, и P представляет собой H или защитную группу гидроксила;
или
8
4
(c2) R и P соединяют, образуя двойную связь;
3
каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила; и
X представляет собой O, и
1
2
каждый P и P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила,
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя циклический защищенный диол;
или
X представляет собой N, и
1
2
P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино;
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя аминаль или 1,3-оксазолидин-2-он-5-ил.
85. Соединение формулы (IC):
или его соль,
где
3
каждый P независимо представляет собой защитную группу гидроксила; и
1
2
X представляет собой O, P представляет собой защитную группу гидроксила, и P представляет собой H или защитную группу гидроксила;
или
1
2
P представляет собой защитную группу гидроксила, и X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино.
86. Соединение формулы (IIA) или (IIB):
или их соль,
где
каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил;
1
2
3
(i) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, и R и R соединяют, образуя двойную связь;
или
1
2
3
(ii) R и R соединяют, образуя связь, и R представляет собой H;
3
2
3
2
каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X представляет собой оксо; или обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь;
4
P представляет собой H или защитную группу гидроксила; и
X представляет собой O, и
1
2
каждый P и P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила,
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя циклический защищенный диол;
или
X представляет собой N, и
1
2
P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино;
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя аминаль или 1,3-оксазолидин-2-он-5-ил.
87. Соединение формулы (IIIA) или (IIIB):
или их соль,
где
1
2
3
(i) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, и R и R соединяют, образуя двойную связь;
или
1
2
3
(ii) R и R соединяют, образуя связь, и R представляет собой H;
3
3
5
5
X представляет собой оксо, или X комбинируют вместе с атомом углерода, с которым он соединен, образуя кеталь, тиокеталь или -(CH(OP))-, где P представляет собой H или защитную группу гидроксила;
3
2
3
2
каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X представляет собой оксо; или обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь;
4
P представляет собой H или защитную группу гидроксила; и
X представляет собой O, и
1
2
каждый P и P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила,
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя циклический защищенный диол;
или
X представляет собой N, и
1
2
P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино;
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя аминаль или 1,3-оксазолидин-2-он-5-ил.
88. Соединение формулы (IVA) или (IVB):
или их соль,
где
Y представляет собой йодид, бромид или трифторметансульфонат;
a
R
b
S
(a1)  обозначает  стереогенный центр,  обозначает  стереогенный центр, и Z представляет собой сульфонат, хлорид, бромид или йодид;
или
a
S
b
R
1
1
(a2)  обозначает  стереогенный центр,  обозначает  стереогенный центр, и Z представляет собой OR, где R представляет собой защитную группу гидроксила;
2
3
4
(b1) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, и R и R соединяют, образуя двойную связь;
или
2
3
4
(b2) R и R соединяют, образуя связь, и R представляет собой H;
3
2
3
2
каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X представляет собой оксо; или обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь; и
X представляет собой O, и
1
2
каждый P и P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила,
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя циклический защищенный диол;
или
X представляет собой N, и
1
2
P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино;
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя аминаль или 1,3-оксазолидин-2-он-5-ил.
89. Соединение формулы (VA) или (VB):
или их соль,
где
2
1
1
2
1
1
1
1
Y представляет собой SOR или COOR, где, когда Y представляет собой SOR, R представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный неенолизируемый алкил, и когда Y представляет собой COOR, R представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил;
3
2
3
2
каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X представляет собой оксо, или обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь;
2
R представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арилалкил или необязательно замещенный арил; и
X представляет собой O, и
1
2
каждый P и P независимо представляет собой защитную группу гидроксила,
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя циклический защищенный диол;
или
X представляет собой N, и
1
2
P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино;
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя аминаль или 1,3-оксазолидин-2-он-5-ил.
90. Соединение формулы (VIA) или (VIB):
или их соль,
где
Y представляет собой йодид, бромид или трифторметансульфонат;
4
P представляет собой H или защитную группу гидроксила;
3
4
5
3
2
6
6
(a1) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, R и R соединяют, образуя двойную связь, каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X, вместе с атомом углерода, с которым он соединен, образует карбонил или -(CH(OR))-, где R представляет собой H или защитную группу гидроксила;
или
3
4
5
(a2) R и R соединяют, образуя связь, R представляет собой H, и
3
2
6
каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X, вместе с атомом углерода, с которым он соединен, образует карбонил или -(CH(OR))-;
или
3
2
обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь;
1
2
(b1) Z представляет собой хлорид, бромид или йодид, и R и R соединяют, образуя связь;
или
2
1
(b2) Z и R соединяют, образуя двойную связь, и R представляет собой защитную группу гидроксила;
и
X представляет собой O, и
1
2
каждый P и P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила,
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя циклический защищенный диол;
или
X представляет собой N, и
1
2
P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино;
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя аминаль или 1,3-оксазолидин-2-он-5-ил.
91. Соединение формулы (VIIC):
или его соль,
где
a
R
S
обозначает  стереогенный центр или  стереогенный центр;
1
2
1
1
1
Y представляет собой SOR или COOR, и R представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил;
2
2
3
2
R представляет собой -CH-OP, -CH=CH,
3
4
4
4
2
2
2
2
2
2
5
5
где P представляет собой H или защитную группу гидроксила; каждый P независимо представляет собой защитную группу гидроксила, или обе P группы, вместе с атомами, с которыми каждая из них соединена, соединяют, образуя циклический защищенный диол; и R представляет собой H или -CHXCHCH=CH, где X представляет собой O, -CH- или NP, где P представляет собой сульфонил;
3
R представляет собой необязательно замещенный ацил; и
X представляет собой O, и
1
2
каждый P и P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила,
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя циклический защищенный диол;
или
X представляет собой N, и
1
2
P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X и P соединяют, образуя необязательно защищенный амино;
или
1
2
P и P, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя аминаль или 1,3-оксазолидин-2-он-5-ил.
92. Соединение формулы (VIIB):
где
3
2
3
R представляет собой -CH-OP,
где
3
4
4
4
2
2
2
2
2
2
5
5
P представляет собой защитную группу гидроксила; каждый P независимо представляет собой защитную группу гидроксила, или обе P группы, вместе с атомами, с которыми каждая из них соединена, соединяют, образуя циклический защищенный диол; и R представляет собой H или -CHXCHCH=CH, где X представляет собой O, -CH-, или NP, где P представляет собой сульфонил.
93. Соединение формулы (IVE):
где
Y представляет собой йодид, бромид или трифторметансульфонат;
Z представляет собой эфир, сульфонат, хлорид, бромид или йодид;
3
2
3
2
каждый P независимо представляет собой H или защитную группу гидроксила, и X представляет собой оксо; или обе P группы и X, вместе с атомами, с которыми каждый из них соединен, соединяют, образуя кеталь; и
2
3
4
(a1) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, R и R соединяют, образуя двойную связь;
или
2
3
4
(a2) R и R соединяют, образуя связь, и R представляет собой H;
7
8
9
(b1) R и R соединяют, образуя связь, и R представляет собой H;
или
7
8
9
(b2) R представляет собой H или защитную группу гидроксила, и R и R соединяют, образуя двойную связь;
3
10
5
5
(c1) X представляет собой оксо, и R представляет собой H или -OP, где P представляет собой H или эфирную защитную группу гидроксила;
или
3
10
2
6
6
10
(c2) X и R вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют -CHOP, где P представляет собой H или защитную группу гидроксила, и R представляет собой H.