Способ повышения биоцидной и лечебной эффективности доксимага ионами серебра, глутаровым альдегидом и этонием
METHOD FOR INCREASING BIOCIDAL AND THERAPEUTIC EFFECTIVENESS OF DOXIMAG WITH SILVER IONS, GLUTARIC ALDEHYDE AND ETHANIUM

Изобретение относится к фармакологии, микробиологии и битехнологии.
Известно, что доксимаг является бактериостатистическими полусинтетическими антибиотиком группы тетрациклина, выпускается в форме раствора для инъекций с содержанием 200 мг/мл доксициклина с разрешением убоя животных на мясо через 21 сутки после последнего применения. В качестве «вспомогательных» веществ используют пропиленгликоль, поливинилпирролидон, магний хлорид или магний оксид. Не допускается применение препарата совместно с другими антибиотиками, соединениями железа, магния, кальция и алюминием. Справочник «Видаль ветеринар» М.: АстрафармСервис, 2013 г. с. 138 – 141; Каталог ветеринарных препаратов. ЗАО «Мосагроген», 2016 г. с.10.
Недостатком доксимага является его повышенное содержание, токсичность, появление резистентных микроорганизмов, длительное ограничение свыше 20 суток использования мясной и молочной продукции и отсутствие биоцидного действия на вирусы и патогенные грибы.
Вышеуказанные недостатки вызывают необходимость снизить содержание доксимага с 200 – 500мг/мл, токсичность, сокращение срока ограничения использования мяса и молока, повысить биоцидные и лечебные свойства препарата.
Следует указать, что практически весь арсенал применяемых антибиотиков не представлен свойствами биоцидного действия на микроорганизмы.
Использование глутарового альдегида и этония обусловлено детоксицирующим и полимеризующим действием на токсины микроорганизмов и антибиотиков и повышенной в 2-3 раза по сравнению с формальдегидом биоцидным действием на вирусы и патогенные грибы. Кроме того глутаровый альдегид является сильным антиоксидантом, а не окислителем, а этоний как четвертичное соединение аммиака используется в медицине в виде растворов и 1-2 % мази.
Впервые повышение биоцидного и лечебного действия ряда антибиотиков достигнуто детоксикацией и полимеризацией 0,2-0,3% формальдегида, а затем 0,1% глутаровым альдегидом и 0,2-0,3% этонием по технологии изготовления бактериальных и вирусных анатоксин-вакцин.
Исходя из вышеизложенного, возникла обоснованная возможность повышения биоцидного и лечебного действия  доксимага при снижении 200 мг/мл концентрации до 50 мг/мл с помощью глутарового альдегида, этония, и ионов серебра без «вспомогательных» веществ.
За прототип взят раствор доксицилина под однотипным наименованием  доксилокс и доксимаг, содержащие в 1 мл 200 мг доксицилина, антибиотик из группы тетрациклина с вспомогательными веществами пропиленгликоль, поливинилпирролидон, оксид магния или магния хлорид и другие компоненты (справочник «Видаль ветеринар» - лекарственные средства для ветеринарного применения в России. М.: АстрафармСервис, 2013 г. – с. 138-141).
Технической задачей изобретения является повышение биоцидного и лечебного действия и снижения содержания доксимага.
Техническим результатом является использование глутарового альдегида, этония, ионов серебра для снижения содержания и повышение биоцидного и лечебного действия  доксимага.
Технический результат достигается растворением в 1 литре дистиллированной или кипяченой водопроводной воды 50 г доксимага, глутарового альдегида  0,1%, этония–1-2% и ионов серебра 3-5 мг при изготовлении доксимага с последующей расфасовкой раствора во флаконы емкостью 100 мл и более, закрытием резиновыми пробками, обкаткой алюминиевыми колпачками и этикетированием.
При изготовлении других объемов раствора пропорционально увеличивается содержание компонентов.
Результаты биоцидного и лечебного действия без вспомогательных компонентов доксимага с ионами серебра, глутаровым альдегидом, этонием представлены в примерах и таблице 1.
Пример 1. Изучение сроков хранения доксимага (50 мг/мл).
0
0
Раствор сохранял свои исходные свойства и внешний вид в течение 3-х лет хранения от 0С до 30С.
Пример 2. Изучение безвредости (50 мг/мл).
Подкожное введение раствора экспериментального доксимага 9 телятам в объеме 5 мл в течение 3-х суток, 9 поросятам в объеме 5 мл в течение 3-х суток не вызывало у  животных повышение температуры и и некротических поражений участков тела на месте введения.
Пример 3. Изучение биоцидного действия экспериментального доксимага проводили в отношении суспензии 10000/мл и 100000/мл стафилококков, стрептококков, E.coli, Asp. niger, вирусовчумы собак, ринотрахеита крупного рогатого скота, миксоматоза кроликов, содержащих 10<sup>5</sup> – 10<sup>6 </sup>инфекционных доз в 1 мл.
В результате исследований установлено 100% биоцидное действие экспериментального доксимага (50мг/ мл) в отношении указанных концентраций микроорганизмов при экспозиции in vitro в течение 30 минут. В то же время раствор производственного доксимага (200 мг/мл) не обеспечивал биоцидного действия в отношении 10000/мл стафилококков, стрептококков, E. Coli, вирусов и грибов. Полученные результаты представлены в таблице №1.
Таблица 1. Биоцидное действие доксимага 50 мг/мл с 3-5 мг/л ионами серебра, 0,1% глутарового альдегида, 20 г/л этония в соотношении 25:25 мл
№п/п
Виды и концентрация тест - микроорганизмов
Производственный доксимаг 200мг/мл
Экспериментальныйдоксимаг
1.
E.coli 10000/мл
+
+
2.
E.coli 100000/мл
-
+
3.
S.dublin 10000/мл
+
+
4.
S.dublin 100000/мл
-
+
5.
S.aureus 10000/мл
-
+
6.
S.aureus 100000/мл
+
+
7.
Asp. flavus
-
+
8.
Поксвирус (миксоматоз 10<sup>6 </sup>ИД/ мл)
-
+
9.
Парвовирус собак 10<sup>6 </sup>ИД/мл
-
+
Из представленных таблице данных следует, что экспериментальный доксимаг (50 мг/мл) с ионами серебра, этоний биоцидно действует на высокие концентрации кишечной палочки, сальмонеллы, стафилококки, а также на вирусы и Asp. flavus. В тоже время 200 мг/мл доксимаг с вспомагательными компонентами биоцидное действие не проявлял на вирусы, Asp. flavus и концентрацию 100000/мл микроорганизмов. С учетом биоцидного действия экспериментального доксимага с этонием, глутаровым альдегидом и ионами серебра проведена оральная и внутримышечная терапия поросят и птицы желудочно-кишечных болезней с выделением E.coli.
В основе выпаивания диоксимага использована теория местного иммунитета, феномен органотропности, т.к. кишечник является наиболее чувствительным к кишечной палочке. Полученные результаты терапии представлены в таблице№2.
Таблица 2. Сравнительная оценка лечебного действия экспериментального (50 мг/мл) и производственного (200мг/л), доксимага или желудочно-кишечных болезней поросят.
Количествопоросят (25-30)
Экспериментальный доксимаг
Производственный доксимаг
200 мг с водой
в/м 200 мг в 5 мл
1000 мг с водой
1000 мг в 10 мл воды
27 голов
Ежедневно 1 раз в сутки 2-3 дня подряд
1 раз в сутки 2-3 дня подряд
27 голов
Однократно 2-3 суток
27 голов
Однократно 5-7 дней подряд
Однократно 5-7 суток
27 голов
Сроки лечения (дней)
3
3
5-6
5-7
Пало голов
-
-
2
3
Кол-во выздоровевших
27
27
25
24
Из представленных данных следует, что энтеральная выпойка и внутримышечное введение экспериментального доксимага  в дозе 200 мг на голову в течение 2-3 суток обеспечивало прекращение диареи у 27 поросят без падежа животных. В то время применение производственного доксимага вызывало выздоровление поросят через 5-7 суток при концентрации 1000 мг препарата.
Пример 4. Эффективность лечения раствором экспериментального доксимага коров, больных маститом.
В исследованиях использовано 30 коров, больных серозно-катаральным маститом путем интрацистернального введения экспериментального раствора доксимага два раза в сутки после доения в объеме 5-10 мл в течение 3-4 дней. При этом достигнуто 100% выздоровления коров и отсутствие выделения стафилококков и нормативное содержание 200-300 тыс/мл соматических клеток.
Из полученных результаов следует, что при сокращении содержание доксимага до 50 мг/мл вместо 200 мг/мл с ионами серебра, глутаровым альдегидом, этонием происходит повышение биоцидного и лечебного действия экспериментального препарата.