СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(1-АДАМАНТИЛ)АНИЛИНА
METHOD FOR PRODUCING 4-(1-ADAMANTYL)ANILINE

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 4-(1-адамантил)анилина, который является исходным соединением для получения производных адамантана, проявляющих различные виды биологической активности [Морозов И.С. Фармакология адамантанов / И.С. Морозов, В.И. Петров, С.А. Сергеева. - Волгоград: Волгоградская мед. академия, 2001. - 320 с.], а также являющиеся мономерами при синтезе полимеров с улучшенными эксплуатационными характеристиками [Патент РФ №2072370, МПК C01G 97/01, 1997].
Известен способ получения 4-(1-адамантил)анилина путем взаимодействия 1-бромадамантана с ацетанилидом при 145°C и последующем гидролизе полученного 4-(1-адамантил)анилида с образованием 4-(1-адамантил)анилина [Herstellungvon Derivaten des 1-Phenyl-adamantans / Stetter H. [et al] //Chemische Berichte. - 1964. - Vol.97. - P. 3488-3492]. Выход продукта составил 40%.
Основными недостатками данного способа являются: необходимость проведения процесса при высоких температурах, а также невысокий выход целевого соединения.
Также известен способ получения 4-(1-адамантил)анилина путем взаимодействия 1-бромадамантана с анилином в автоклаве при 215°C в течение 6 часов при 5-кратном мольном избытке амина [Antiviral Agents. 2. Structure-Activity Relationships of Compounds Related to 1-Adamantanamine / Aldrich P. [et al.] //Journal of medicinal chemistry. - 1971. - Vol.14. №6. - P. 535-543].
Основными недостатками данного способа получения являются: необходимость использования большого избытка анилина, а также необходимость проведения процесса при повышенных температуре и давлении.
Описан также способ получения 4-(1-адамантил)анилина с использованием в качестве исходного соединения 1,3-дегидроадамантана и анилина, при нагревании в течение 12 часов при 100°C, и последующем разделении полученной смеси продуктов методом колончатой хроматографии. Выход целевого соединения составил 55% [Kogay В.Е. Reactions of 1,3-dehydroadamantane (3.3.1-propellane system) with CH- and NH-acids./ B.E. Kogay and W.A. Sokolenko // Tetrahedron Letters. - 1983. - Vol. 24. №6. - Р. 613-616]. Основными недостатками данного способа синтеза является необходимость разделения реакционной смеси методом колончатой хроматографии в связи с образованием побочного продукта N-алкилирования и низкий выход целевого соединения.
Известен способ синтеза 4-(1-адамантил)анилина путем взаимодействия 1-адамантанола с анилином в присутствии соляной кислоты и хлорида цинка в автоклаве при 175°C в течение 33 часов при давлении 20 атмосфер в среде азота. Выход целевого соединения составил 78% [Pat US 4436936, B01J 27/00; B01J 31/00; C07B 61/00; C07C 209/00; C07C 209/68; C07C 211/47; C07C 211/52; C07C 67/00, 13.03.1984].
К недостаткам данного способа относятся: использование автоклава для проведения реакции, необходимость создания инертной атмосферы и большая продолжительность синтеза.
Наиболее близким является способ, при котором смесь 1-адамантанола, анилина и анилида алюминия нагревают в течение 9 часов при температуре 175-200°C с получением смеси продуктов 2-,3-,4-(1-адамантил)анилинов, N-(1-адамантил)анилина, N,4-ди(1-адамантил)анилинов [Олифиров Д.И. Взаимодействие 1-гидроксиадамантана с ароматическими аминами в присутствии катализаторов орто-алкилирования./ Д.И. Олифиров, В.А. Кощий, Я.Б. Козликовский // Журнал органической химии. - 1992. - Том 28. выпуск 1. - С. 182-187].
Основными недостатками данного способа являются низкий выход целевого соединения, использование анилида алюминия в качестве катализатора, а также то, что в результате синтеза получается смесь продуктов реакции, нуждающаяся в дополнительной очистке.
Задачей предлагаемого технического решения является разработка технологичного способа получения 4-(1-адамантил)анилина из 1-адамантанола.
Техническим результатом предлагаемого способа является упрощение способа получения и увеличение выхода целевого 4-(1-адамантил)анилина.
Технический результат достигается в способе получения 4-(1-адамантил)анилина, заключающемся во взаимодействии 1-адамантанола с производным анилина при нагревании в среде растворителя, с последующим снятием защитной группы и нейтрализацией щелочным раствором при этом в качестве производного анилина используют ацетанилид, в качестве растворителя - трифторуксусную кислоту при мольном отношении 1-адамантол : ацетанилид : трифторуксусная кислота = 1:1,2÷1,4:4÷8, а процесс ведут при 80°C в течение 3 часов.
Сущностью предлагаемого способа является то, что использование трифторуксусной кислоты (ТФУ) позволяет проводить процесс селективно и получать целевой продукт с высоким выходом и чистотой. ТФУ является эффективной средой для генерации адамантил-катиона из адамантанолов. При этом, ТФУ дает объемную, тесно связанную ионную пару с образующимся адамантил-карбокатионом, что препятствует его внедрению в орто-положение бензольного кольца ацетанилида из-за стерических препятствий. Кроме этого, при образовании ионной пары адамантил-карбокатион-ТФУ реакция идет по орбитальному контролю в наиболее энергетически выгодное пара-положение ароматического кольца. Вышеперечисленные факторы позволяют избежать получения смеси продуктов 2-,3-,4-(1-адамантил)анилинов, N-(1-адамантил)анилина, N,4-ди(1-адамантил)анилинов и позволяют получать целевой продукт без использования повышенного давления и длительного кипячения, что дает возможность избежать нежелательного осмоления реакционной массы. Избыток ТФУ по окончании реакции легко отгоняется, регенерируется и может быть использован повторно.
Для осуществления способа проводят взаимодействие 1-адамантанола с ацетанилидом в присутствии трифторуксусной кислоты при мольном отношении реагентов 1-адамантанол : ацетанилид : ТФУ = 1:1,2÷1,6:4÷8. Реакционную смесь при перемешивании нагревают до 80°C в течение 3 часов. По окончании процесса выделяют целевой продукт: отгоняют растворитель, снимают защиту аминогруппы (гидролизом в присутствии раствора соляной кислоты) и высаживают 4-(1-адамантил)анилин щелочным раствором. Выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат.
Дополнительную очистку продукта проводят фракционной возгонкой под вакуумом.
Пример 1.
п.л.
В плоскодонную колбу, снабженную обратным холодильником и электромагнитной мешалкой, загружают 22,5 г (0,15 моль) 1-адамантанола, 28,35 г (0,21 моль) ацетанилида и 102,6 г (0,9 моль) трифторуксусной кислоты (мольное соотношение реагентов 1-адамантанол : ацетанилид : ТФУ = 1:1,4:6). Реакционную массу перемешивают при температуре 80°C в течение 3 часов. По окончании реакции трифторуксусную кислоту отгоняют, остаток гидролизуют 10%-ным раствором соляной кислоты, фильтруют. К фильтрату при охлаждении приливают 20% раствор гидроксида натрия (до сильно щелочной среды). Твердую фазу отфильтровывают и сушат под вакуумом. Получают 32,7 г 4-(1-адамантил)анилина (выход 96%, т 105-106°C). Содержание основного вещества без дополнительной очистки составляет 99,4%.
Дополнительную очистку продукта проводят фракционной возгонкой под вакуумом.
Пример 2.
пл.
Синтез проводят аналогично примеру 1, за исключением использования 24,30 г. (0,18 моль) ацетанилида и 68,4 г (0,6 моль) трифторуксусной кислоты (мольное соотношение реагентов 1-адамантанол : ацетанилид : ТФУ = 1:1,2:4). Получают 23,15 г 4-(1-адамантил)анилина (выход 68%, т 105-106°C).
Пример 3.
пл.
Синтез проводят аналогично примеру 1, за исключением использования 32,40 г. (0,24 моль) ацетанилида и 136,8 г (1,2 моль) трифторуксусной кислоты (мольное соотношение реагентов 1-адамантанол : ацетанилид : ТФУ = 1:1,6:8). Получают 30,9 г 4-(1-адамантил)анилина (выход 91%, т 105-106°C).
Таким образом, предложенное техническое решение является простым и эффективным способом, позволяющим получать 4-(1-адамантил)анилин с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.