ШПРИЦ-РУЧКА С ОКОННЫМ ЭЛЕМЕНТОМ
PEN-TYPE INJECTOR WITH WINDOW ELEMENT

Настоящее изобретение относится к корпусу устройства доставки лекарственного препарата. Изобретение, дополнительно относится к шприцу-ручке, имеющему такой корпус. Корпус может содержать внешнюю оболочку с проемом, вставку, вмещаемую внутрь проема, и дополнительный элемент, присоединяемый к внешней оболочке. Предпочтительно, дополнительным элементом является фиксатор, защелкиваемый в рабочем положении, или фиксируемый во внешней оболочке.
Например, в шприцах-ручках или в других устройствах доставки лекарственного препарата, корпусом может быть любой внешний корпус, например, главный корпус или тело, или любой внутренний корпус, например, вставка или внутреннее тело. Как правило, корпус сконструирован для обеспечения безопасной, правильного и удобной работы с устройством доставки лекарственного препарата или любым из его механизмов. Как правило, корпус сконструирован, чтобы размещать, фиксировать, защищать, направлять и/или входить в зацепление с любым из внутренних компонентов устройства доставки лекарственного препарата, например, механизмом привода, картриджа, поршня, поршневого штока и подобных, ограничивая воздействие загрязнителей, например, жидкости, пыли, грязи и т.д.. В принципе, корпус может быть единым или составным компонентом трубчатой или не трубчатой формы. Как правило, внешний корпус служит для размещения картриджа, из которого можно распределять несколько доз лекарственного средства.
Устройство доставки лекарственного препарата с таким корпусом известно, например, из патента Испании ЕР 1 920794 81. Корпус данного известного устройства доставки лекарственного препарата дополнительно содержит окно, выполненное в проеме корпуса. В шприцах-ручках преимущество заключается в том, чтобы отображать выбираемое количество доз, которые могут набираться на числовом футляре, через прозрачную линзу или окно, расположенное в наружном корпусе устройства доставки лекарственного препарата. Линза действует для увеличения выбранного значения дозы, таким образом, улучшая возможность чтения. Важно гарантировать, чтобы окно или линза были прочно и надежно закреплены на внешнем корпусе таким образом, чтобы он не смещался или не выпадал во время использования устройства доставки лекарственного препарата. Достижение такого надежного соединения между окном или линзой и корпусом может являться технической проблемой.
Один известный пример решения данной проблемы заключен в штамповке компонентов совместно путем двухэтапного формования. Однако данное решение требует дорогого инструмента и ограничивает выбор материала (обычно полимеров) и возможные параметры штамповки частей. В качестве альтернативы, окна и корпус могут скрепляться вместе. Однако для того, чтобы обеспечить надежное соединение, требуется обоснованная глубина зацепления частей для использования гибких свойств крепления. Данное расположение может усложнять штамповку окна или линзы, и может увеличивать общий размер устройства. Дополнительной опцией может быть склеивание частей вместе с помощью адгезива или двусторонней клейкой ленты. Однако использование адгезивов и ленты требует тщательного контроля производственной среды и может повлечь значительные затраты и быть сложным в использовании.
Целью настоящего изобретения является обеспечить корпус и шприц-ручку, которые преодолевают ограничения вышеупомянутых способов соединения, обеспечивая при этом прочное соединение между корпусом и вставкой.
Это достигается с помощью корпуса по п. 1 и шприца-ручки с признаками по п. 811. Один аспект настоящего изобретения заключается в обеспечении упора или фиксирующего устройства для крепления вставки к корпусу, предпочтительно выполняемого при сборке корпуса или устройства доставки лекарственного препарата. Это достигается за счет дополнительного компонента, например, фиксатора, присоединяемого к внешней оболочке корпуса. Данный дополнительный компонент обеспечивается выступом или упором, который входит в зацепление с углублением, обеспеченным во вставке. Иными словами, соединение вставки с внешней оболочкой корпуса достигается путем обеспечения во вставке выемки или углубления, занимаемого выступом или упором отдельного компонента, который в свою очередь крепится к внешней оболочке корпуса.
Предпочтительно, проем создается на боковой поверхности внешней оболочки. Форма окна может, по существу, соответствовать форме вставки. Проем может образовывать отверстие, проходящее перпендикулярно или, по существу, перпендикулярно продольной оси внешней оболочки и/или корпуса. Основное направление установки вставки в таком случае может быть в направления наружного радиуса от упомянутой продольной оси. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления, проем может быть единым отверстием или каналом с непрерывной поверхностью внутренней стенки. Другими словами, проем не образуется сборкой двух компонентов внешней оболочки, имеющих полукруглые вырезы или подобные им, соединяемых вместе для образования окна. Вместо этого проем представляет собой замкнутую форму.
Предпочтительно дополнительный компонент или фиксатор постоянно крепится к внешней оболочке во время сборки устройства доставки лекарственного препарата. Однако возможно также удерживать вставку в проеме внешней оболочки с помощью компонента, который прикреплен к внешней оболочке с возможностью снятия. В последнем случае, зацепление между выступом или упором дополнительного компонента и вставкой должно быть таким, чтобы можно было избежать случайной потери вставки.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, вставка дополнительно имеет, по меньшей мере, одну хвостовую часть или упор, проходящий под внешней оболочкой или углубление, образованное во внешней оболочке. Таким образом, вставка удерживается во внешней оболочке, в то время как дополнительный компонент (фиксатор) в основном служит для фиксации вставки на своем месте. В качестве альтернативы, хвостовая часть или упор вставки присоединяется к дополнительному компоненту (вместо самой внешней оболочки), который предпочтительно постоянно крепится к внешней оболочке.
Прочное соединение между вставкой и внешней оболочкой может быть достигнуто, если хвостовая часть или упор вставки находится на одной стороне, а углубление, с которым выступ или упор дополнительного компонента (фиксатор) входит в зацепление, располагается на противоположной стороне вставки. Таким образом, вставка удерживается с двух противоположных сторон.
В описанном выше варианте осуществления вставка снабжена выступающим элементом, например, хвостовой частью или упором, и элементом выемки, например, гнездом или углублением, для фиксации вставки в проеме внешней оболочки. В качестве альтернативы, вставка может обеспечиваться только с выступающими элементами, которые вставляются в соответствующие элементы выемки во внешней оболочке и/или в компонентах, присоединяемых к внешней оболочке, или наоборот, вставка имеет только элементы выемки, принимающие выступающие элементы внешней оболочки и/или компоненты, прикрепленных к ней.
Для неподвижной посадки вставки в проеме, кончик или верхушка хвостовой части или упора может быть рифленой, для эффективного предотвращения нежелательного движения вставки, особенно в поперечном направлении. Выступ и/или упор вставки и/или дополнительный компонент могут быть, по меньшей мере, частично, эластичными, чтобы во время сборки соответствующим участкам при сборке придавалось предварительное напряжение, позволяющее устранить люфт от производственных допусков.
Типичным примером вставки является полупрозрачное или прозрачное окно позволяющее пользователю видеть номер выбранной дозы, например, на числовой трубке, обеспеченной внутри корпуса. Предпочтительно, вставка содержит увеличительную линзу, улучшающую возможность чтения выбираемой величины дозы. Однако изобретение не ограничивается оконной вставкой. В качестве альтернативы, вставкой может быть зажим, активирующий элемент или тег с информацией, такой как имя изготовителя или название лекарственного средства. Кроме того, изобретение не ограничивается вариантами осуществления только с одной единственной вставкой.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, задняя поверхность вставки (сторона, обращенная внутрь внешней оболочки) снабжена печатью или маркировкой. Таким образом, проем окна может быть четко и точно очерчен и может быть нанесена маркировка с номерами доз. Такое расположение имеет дополнительное преимущество, поскольку отпечатанные поверхности не обнажены и не будут царапаться или истираться при использовании.
Предпочтительно, дополнительным компонентом (фиксатором), прикрепленным к внешней оболочке, является компонент внутреннего корпуса или вставка в корпус, закрепленная на внешней оболочке. Обычно внутренний корпус входит в зацепление или взаимодействует с внутренними компонентами устройства доставки лекарственного препарата, в частности, с компонентами механизма привода, например, элементом набора дозы, элементом дисплея (числовой трубкой), элементом привода и/или элементом зацепления.
Для дополнительного повышения прочности соединения между вставкой и внешней оболочкой, внешняя оболочка может быть обеспечена, по меньшей мере, одним уступом или ступенью, проходящим в проем для удержания вставки. Другими словами, вставка может опираться на предпочтительно два противоположных уступа, в то время как вышеупомянутый механизм фиксации служит, в основном, для фиксации вставки на внешней оболочке. Предпочтительно, по меньшей мере, один уступ выполняется в виде ступенчатого участка, или обеспечивается отступ по краю или по границе окна.
Вставка может быть пластинкообразным элементом и/или элементом, который при установке в проем имеет форму, с существенно меньшим размером по высоте в направлении, перпендикулярном продольной оси внешней оболочки или корпуса, чем по длине и/или по ширине в плоскости, по существу, параллельной упомянутой продольной оси. Было признано эффективным, когда, по меньшей мере, нижняя или задняя поверхность вставки, обращенная внутрь внешней оболочки, имеет форму, соответствующую внутренней поверхности оболочки на участке, содержащем проем. Внешняя форма вставки может иметь закругленный контур, чтобы минимизировать травмы и предложить привлекательные тактильные свойства.
Углубление может создаваться на боковой поверхности вставки, предпочтительно дистальной (то есть, направленной к концу иглы) боковой поверхности. Боковая поверхность может проходить, по существу, перпендикулярно к внешней или передней поверхности вставки, когда вставка размещается в проеме. Боковая поверхность также может быть охарактеризована, как крайняя поверхность вставки. Для улучшения условий сборки, боковая поверхность может быть ступенчатой или иметь, по меньшей мере, один ступенчатый участок, так, чтобы вставка, по меньшей мере, частично перекрывала край окна и поддерживалась на внешней поверхности внешней оболочки, при этом также была в состоянии поддерживаться внутренней поверхностью стенки окна и/или дополнительным компонентом (фиксатором) в боковом направлении.
В соответствии с другим аспектом изобретения, боковая поверхность находится в контакте с внутренней поверхностью проема окна, по существу, по всей окружности вставки. Для обеспечения эффективного использования пространства, боковая поверхность может быть отрегулирована по высоте таким образом, чтобы проходить только между наружной и внутренней поверхностью внешней оболочки при установке вставки в проем. Это может также обеспечить плавный переход между наружной поверхностью корпуса и вставкой. Однако для улучшенного плотного размещения вставки, толщина соответствующей боковой поверхности вставки в краевых участках вставки может меняться, особенно в углублении и/или на хвостовой части.
Шприц-ручка в соответствии с настоящим изобретением может содержать упомянутые выше картридж и корпус, причем внешняя оболочка корпуса заключает или защищает, по меньшей мере, частично, картридж и/или компоненты приводного механизма для установки и введения дозы из картриджа.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, дополнительный компонент (фиксатор) корпуса является компонентом внутреннего корпуса, размещенным, по меньшей мере, частично, во внешней оболочке, причем приводной механизм содержит отображающий элемент, например, числовую трубку, расположенный в промежутке между внешней оболочкой и компонентом внутреннего корпуса. Другими словами, внешняя оболочка и компонент внутреннего корпуса (фиксатор) могут обеспечиваться соосно друг с другом, и дополнительно соосно с отображающим элементом. Предпочтительно, внешняя оболочка и/или компонент внутреннего корпуса входят в зацепление или взаимодействуют с отображающим элементом и/или дополнительными компонентами приводного механизма.
Шприц-ручка по настоящему изобретению может быть одноразовым устройством или устройством многократного использования. Предпочтительно, шприц-ручка является устройством для инъекций с возможностью повторного использования, которое позволяет обменивать пустой картридж на новый картридж и переустанавливать приводной механизм таким образом, что шприц-ручка может использоваться повторно с различными картриджами. Однако шприц-ручка и его корпус аналогичным образом могут использоваться с устройством, которое выбрасывается, если картридж пустой.
Картридж шприц-ручки может содержать лекарственное средство, например, лекарственный препарат. Термин "лекарственный препарат", как он использован здесь, означает фармакологический препарат, содержащий, по меньшей мере, одно фармакологически активное вещество,
причем в одном варианте осуществления фармакологически активное вещество имеет молекулярную массу до 1500 а.е.м. (Da) и/или представляет собой пептид, протеин, полисахарид, вакцину, ДНК, РНК, фермент, антитело или его фрагмент, гормон или олигонуклеотид или смесь указанных выше фармакологически активных веществ,
причем в дополнительном варианте осуществления фармакологически активное вещество полезно для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, например, диабетической ретинопатии, нарушениях тромбоэмболии, например, глубокой вены или легочной тромбоэмболии, острого коронарного синдрома (ОКС), стенокардии, инфаркта миокарда, рака, макулярной дегенерации, воспалении, сенной лихорадки, атеросклероза и/или ревматоидного артрита,
причем в дополнительном варианте осуществления фармакологически активное вещество содержит, по меньшей мере, один пептид для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, например, диабетической ретинопатии,
причем в дополнительном варианте осуществления фармакологически активное вещество содержит, по меньшей мере, один человеческий инсулин или аналог человеческого инсулина или производное, глюкагон-подобный пептид (GLP-1) или его аналог или производное, или эксендин-3 и эксендин-4 или его аналог, или производное эксендина-3 или эксендина-4.
Аналоги инсулина, например, человеческий инсулин Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32); человеческий инсулин Lys (В3), Glu (B29); человеческий инсулин Lys (B28) Pro (B29); человеческий инсулин Asp (B28); человеческий инсулин, в котором пролин в положении B28 заменен Asp, Lys, Leu, Valor Ala, и в котором в положении B29 Lys может быть заменен на Pro; человеческий инсулин Ala (B26); человеческий инсулин des (B28-B30); человеческий инсулин des (B27) и человеческий инсулин des (B30).
Производными инсулина являются, например, человеческий инсулин B29-N-миристоил-des(В30); человеческий инсулин В29-N¬пальмитоил-des(В30); человеческий инсулин B29-N-миристоил; человеческий инсулин B29-N-пальмитоил; человеческий инсулин B28-N-миристоил-LysB28ProB29; человеческий инсулин B28-N-пальмитоил-LysB28ProB29; человеческий инсулин B30-N-миристоил-ThrB29LysB30; человеческий инсулин B30-N¬пальмитоил-ThrB29LysB30; человеческий инсулин B29-N-(N-пальмитоил-Y-глутамил)-des(В30); человеческий инсулин B29-N-(N-lithocholyl-Y-глутамил)-des(В30); человеческий инсулин B29-N-(w-карбоксигектадеканоил)-des(B30) и человеческий инсулин B29-N-(w- карбоксигектадеканоил).
Эксендин-4, например, означает Эксендин-4 (1-39), пептид последовательности H His-Gly¬Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-GIu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe¬Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Производные Эксендина-4, например, выбраны из следующего списка веществ:
H-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)5-des Pro36, des Pro37 эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36 эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [lsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(02)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(02)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(02)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(02)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39); или
des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [lsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(02)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(02)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(02)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(02)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
в котором группа- Lys6-NH2 может быть связана с C-концом аналога эксендина-4;
или аналога эксендина-4 последовательности
des Pro36 эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010),
H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 эксендин-4(1-39)-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(02)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2, H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25] эксендин-4(1-39)-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6¬NH2, H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2, des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 эксендин-4(1-39)-NH2, H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6¬NH2, H-Lys6-des Pro36 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2, H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25] эксендин-4(1-39)-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28] эксендин-4(1¬39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28] эксендин-4(S1-39)¬(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28] эксендин-4(1¬39)-(Lys)6-NH2;
или фармакологически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых аналогов эксендина-4.
Гормонами, например, являются гормоны гипофиза или гипоталамуса, гормоны или регуляторные активные пептиды и их антагонисты, перечисленные в Rote Liste, изд. 2008, Глава 50, например, Гонадотропин (Фоллитропин, Лутропин, Хориогонадотропин, Меноторопин), Соматропин (Соматропин), Десмопрессин, Терлипрессин, Гонадорелин, Трипторелин, Лейпрорелин, Бусерелин, Нафарелин, Гозерелин.
Полисахаридом является, например, глюкозаминогликан, гиалуроновая кислота, гепарин, низкомолекулярный гепарин или ультра низкомолекулярный гепарин или его производные, или сульфатированные, например, поли-сульфатированная форма вышеупомянутых полисахаридов, и/или его фармакологически приемлемая соль. Примером фармакологически приемлемой соли поли-сульфатированного низкомолекулярного гепарина является эноксапарин натрия.
Антитела представляют собой глобулярные белки плазмы (~150 kDa), также известные как иммуноглобулины, которые имеют общую основную структуру. Поскольку они имеют цепи сахаров, добавленные к аминокислотным остаткам, они представляют собой гликопротеины. Основным функциональным блоком каждого антитела является мономер (содержащий только один блок Ig) иммуноглобулина (Ig); секретируемые антитела также могут быть димерными с двумя блоками Ig, как в случае с IgA, тетрамерными с четырьмя блоками Ig, как IgM костистых рыб, или пентамерными с пятью блоками Ig, как IgM млекопитающих.
Мономер Ig является Y-образной молекулой, которая состоит из четырех полипептидных цепей; двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, соединенных дисульфидными связями между остатками цистеина. Каждая тяжелая цепь имеет длину около 440 аминокислот; каждая легкая цепь имеет длину около 220 аминокислот. Тяжелые и легкие цепи содержат внутрицепочечные дисульфидные связи, которые стабилизируют их сворачивание. Каждая цепь состоит из структурных доменов, называемых Ig-доменами. Данные домены содержат около 70-110 аминокислот и классифицируются по различным категориям (например, переменные или V, и постоянные или C) в соответствии с их размерами и функциями. Они имеют характерную укладку цепи иммуноглобулина, в которой два β-листа создают форму "сэндвич", удерживаемую вместе взаимодействием между консервативным цистеином и другими заряженными аминокислотами.
Существует пять типов тяжелой цепи Ig млекопитающих, обозначаемых α, β, ε, γ, и μ. Тип настоящей тяжелой цепи определяет изотип антитела; данные цепи найдены в антителах IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, соответственно.
Определенные тяжелые цепи различаются по размеру и составу; α и γ содержат приблизительно 450 аминокислот и δ примерно 500 аминокислот, в то время как μ и ε содержат около 550 аминокислот. Каждая тяжелая цепь имеет две области, константную область (CH) и переменную область (VH). В одних видах, константная область, по существу, одинакова во всех антителах такого же изотипа, но отличается в антителах различающихся изотипов. Тяжелые цепи γ, α и δ имеют константную область, состоящую из трех тандемных Ig-доменов, и шарнирную область для повышения гибкости; тяжелые цепи μ и ε имеют константную область, состоящую из четырех доменов иммуноглобулина. Переменная область тяжелой цепи отличается антителами, продуцируемыми различными В-клетками, но является той же самой для всех антител, продуцируемых одной B-клеткой или B-клеточным клоном. Переменная область каждой тяжелой цепи имеет длину приблизительно 110 аминокислот и состоит из одного Ig-домена.
У млекопитающих существует два типа легких цепей иммуноглобулина, обозначаемых λ и κ. Легкая цепь имеет два последовательных домена: один константный домен (CL) и один вариабельный домен (VL). Приблизительная длина легкой цепи от 211 до 217 аминокислот. Каждое антитело содержит две легкие цепи, которые всегда одинаковы; только один тип легкой цепи, κ или λ, присутствует в антителе млекопитающих.
Хотя общая структура всех антител очень похожа, уникальное свойство данного антитела определяется вариабельными (V) областями, как описано выше. Более конкретно, вариабельные петли, три легкие (VL) и три на тяжелой (VH) цепи, ответственны за связь с антигеном, то есть, за его антигенную специфичность. Эти петли именуются как области, определяющие комплементарность (CDR). Поскольку CDR от обоих доменов VH и VL вносят свой вклад в антиген-связывающий сайт, то не цепи по отдельности, а комбинация тяжелых и легких цепей определяет окончательную антигенную специфичность.
"Фрагмент антитела" содержит, по меньшей мере, один связывающий антиген домен, как определено выше, и, по существу, демонстрирует такие же функцию и специфичность, как полное антитело, из которого получен фрагмент. Ограниченное протеолитическое ферментативное расщепление папаином расщепляет прототип Ig на три фрагмента. Два одинаковых аминоконцевых фрагмента, каждый из которых содержит одну полную L-цепь и около половины Н-цепи, являются фрагментами (FAB), связывающими антиген. Третий фрагмент, аналогичный по размеру, но содержащий карбоксил терминальную половину обеих тяжелых цепей с их межцепной дисульфидной связью, является кристаллизуемым фрагментом (Fc). Fc содержит углеводы, комплементарно-связывающий и FcR-связывающий сайты. Ограниченное расщепление пепсином дает единственный F(ab')2-фрагмент, содержащий обе Fab-части и шарнирный участок, в том числе межцепочечную дисульфидную связь H-H. F(ab')2 является двухвалентным для связывания антигена. Дисульфидная связь F(ab')2 может расщепляться с целью получения Fab'. Кроме того, вариабельные области тяжелой и легкой цепей могут объединяться для образования вариабельного фрагмента одной цепи (scFv).
Фармакологически приемлемыми солями являются, например, кислотно-аддитивные соли и основные соли. Кислотно-аддитивными солями являются, например, соли HCl или HBr. Основными солями являются например соли, имеющие катион, выбранный из щелочей или оснований, например, Na+ или K+ или Са2+ или ион аммония N+(R1)(R2)R3)(R4), в котором R1-R4 независимо друг от друга означают: водород, в некоторых случаях замещенный C1-C6-алкильной группой, в некоторых случаях замещенный С2-С6-алкенильной группой, в некоторых случаях замещенный С6-С10-арильной группой или в некоторых случаях замещенный C6-C10-гетероарильной группой. Дополнительные примеры фармакологически приемлемых солей описаны в "Remington Pharmaceutical Sciences" 17-е изд. Альфонсо Р. Дженнаро (Под ред.), Mark Publishing Company, Easton, PA., США, 1985 и в Энциклопедии фармацевтической технологии.
Фармакологически приемлемыми сольватами являются, например, гидраты.
В дальнейшем изобретение будет описано в качестве примера и со ссылкой на схематические чертежи, на которых:
Фиг. 1 - вид в перспективе корпуса в соответствии с первым вариантом осуществления;
Фиг. 2 - вид корпуса на фиг.1 в разрезе;
Фиг. 3 - вид в перспективе вставки корпуса на фиг.1;
Фиг. 4 - увеличенная деталь корпуса на фиг.1 в разрезе; и
Фиг. 5 - дополнительно показана увеличенная деталь корпуса на фиг.1 в разрезе.
Корпус 1, изображенный на фиг. 1 и 2, главным образом, содержит внешнюю оболочку 2, фиксатор в виде внутреннего корпуса 3 и вставку 4 в виде линзы или окна. Внешняя оболочка 2 представляет собой трубчатый элемент, имеющий проем в виде длинного отверстия, в которое помещается вставка 4. Проем создается в боковой поверхности внешней оболочки 2. Наружный размер вставки 4 соответствует форме окна во внешней оболочке 2, так что внешняя оболочка 2 полностью закрывает вставку 4. Корпус имеет ближний конец (правая сторона на фиг.1) и противоположный дистальный конец.
Внутренний корпус 3 является ступенчатым трубчатым элементом на дистальной стороне, имеющим воротник 5, с наружным диаметром, идентичным наружному диаметру внешней оболочки 2, так, что воротник 5 внутреннего корпуса 3 образует участок внешней поверхности корпуса 1. Внутренний корпус 3 дополнительно содержит область зацепления, имеющую наружный диаметр, соответствующий внутреннему диаметру внешней оболочки 2 так, что область 6 зацепления принимается и устанавливается во внешнюю оболочку 2. Область 6 зацепления может быть снабжена резьбой или байонетными элементами для крепления держателя картриджа к внутреннему корпусу 3. Область 6 зацепления внутреннего корпуса 3 дополнительно имеет выемку или канавку, которую занимает выступ или гребень 7, выполненный на внутренней поверхности внешней оболочки 2, для защелкивания на внутреннем корпусе 3 на своем месте во внешней оболочке 2. Таким образом, внутренний корпус 3 прочно присоединяется к внешней оболочке 2, предотвращая, по меньшей мере, любое относительное осевое перемещение между внешней оболочкой 2 и внутренним корпусом 3.
Внутренний корпус 3 дополнительно имеет гильзообразный участок 8 с уменьшенным наружным диаметром, который, таким образом, образует кольцевое пространство между внутренней поверхностью внешней оболочки 2 и внешней поверхностью внутреннего корпуса 3. Гильзообразная часть внутреннего корпуса 3 может быть снабжена наружной резьбой 9 для взаимодействия с отображающим элементом, например, числовой трубкой 15.
Вставка 4 показана на фиг. 3 более подробно. В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, вставка 4 сама является или может содержать прозрачное окно, в том числе увеличительную линзу 10. В варианте осуществления, показанном на фиг. 3, вставка 4 имеет удлиненную форму с углублением 11, обеспеченным на одной стороне, и хвостовую часть 12 или упор, обеспеченным на противоположной стороне. Углубление 11 образуется на дистальной боковой поверхности вставки 4. Хвостовая часть 12 проходит от ближней боковой поверхности вставки 3 в направлении, противоположном углублению 11. Вставка 4 может слегка фиксироваться к внешней оболочке 2 для целей сборки, как показано, свободным концом хвостовой части 12 и губкой 14 на противоположной стороне. Кроме того, на задней стороне вставки 4, то есть, на стороне, обращенной внутрь внешней оболочки 2, могут быть напечатаны или промаркированы, как отмечено ссылочным номером 16. Хвостовая часть 12 имеет ряд канавок, образованных на кончике хвостовой части 12.
Соединение между вставкой 4 и внешней оболочкой 2 показано на фиг. 4 и 5 более подробно. Как можно понять из фиг. 5, хвостовая часть 12 вставки 4 входит в зацепление под внутренней поверхностью внешней оболочки 2. При этом выступ 13, обеспеченный в области 6 зацепления внутреннего корпуса 3, входит в зацепление с углублением 11 вставки 4. Дополнительно, вставка 4 может поддерживаться уступами или выступами (не показаны) на внешней оболочке 2 или внутреннем корпусе 3.
В соответствии с предпочтительным примером настоящего изобретения, внутренний корпус 3 жестко и постоянно присоединяется к внешней оболочке 2 в процессе сборки устройства доставки лекарственного препарата. Вставка 4 удерживается в окне внешней оболочки 2. Она предпочтительно располагается на выступах, которые проходят вдоль любой стороны проема соосно с главной продольной осью устройства. Данные выступы предотвращают выталкивание вставки через проем во внешнюю оболочку 2. Как уже упоминалось выше, вставка имеет на одном конце хвостовой элемент 12, который размещается под внутренней стенкой внешней оболочки 2. На противоположном конце хвостового элемента 12 образовано углубление 11 во вставке. Данное углубление 11 сконструировано для входа в зацепление с выступающим элементом 13 внутреннего корпуса 3, создавая тем самым прочно соединенный блок.
В отличие от варианта осуществления, изображенного на фиг.1-5, вставка 4 может иметь только выступающие удерживающие элементы, входящие в зацепление с соответствующими элементами выемок внешней оболочки 2 или, дополнительно, компонентами корпуса, либо вставка может иметь только элементы выемок, входящие в зацепление с соответствующими выступающими элементами внешней оболочки 2 или, дополнительно, компонентами корпуса. Кроме того, для вставки могут обеспечиваться дополнительные удерживающие приспособления.
Ссылочные позиции
1 Корпус
2 Внешняя оболочка
3 Внутренний корпус (фиксатор)
4 Вставка
5 Воротник
6 Область зацепления
7 Гребень
8 Гильзообразный участок
9 Резьба
10 Линза
11 Углубление
12 Хвостовая часть
13 Выступ
14 Губка
15 Отображающий элемент
16 Маркировка.