СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ ГЕМИНАЛЬНЫХ БИСГИДРОПЕРОКСИДОВ
METHOD OF PRODUCING CYCLIC GEMINAL BIS-HYDROPEROXIDES

12
15
Настоящее изобретение относится к области химии органических пероксидов, конкретно к способу получения циклических геминальных бисгидропероксидов из кетонов с размером цикла С-С.
В последние годы проявляется повышенный интерес к органическим геминальным бисгидропероксидам и получаемым на их основе 1,2,4,5-тетраоксанам в связи с высокой антипаразитарной активностью этих соединений [H.-S.Kim, Y.Shibata, Y.Wataya, K.Tsuchiya, A.Masuyama, M.Nojima. Synthesis and Antimalarial Activity of Cyclic Peroxides, 1,2,4,5,7-Pentoxocanes and 1,2,4,5-Tetroxanes. J. Med. Chem., 2604-2609, 42 (1999); J.L.Vennerstrom, H-N.Fu, W.Y.Ellis, A.L.Ager, J.K.Wood, S.L.Andersen, L.Gerena, W.K.Milhous. Dispiro-1,2,4,5-tetraoxanes: a new class of antimalarial peroxides. J. Med. Chem., 3023-3027, 35 (1992); C.W.Jefford. Peroxidic antimalarials. Adv. Drug Res., 271-320, 29 (1997); Y.Dong, H.Matile, J.Chollet, R.Kaminsky, J.K.Wood, J.L.Vennerstrom. Synthesis and Antimalarial Activity of 11 Dispiro-1,2,4,5-tetraoxane Analogues of WR 148999. 7,8,15,16-Tetraoxadispiro[5.2.5.2]hexadecanes Substituted at the 1 and 10 Positions with Unsaturated and Polar Functional Groups. J. Med. Chem., 1477-1480, 42, (1999)]. Кроме того, гем-бисгидропероксиды находят применение в качестве инициаторов радикальной полимеризации [А.А.Сахарова, Я.С.Выгодский, А.О.Терентьев, М.М.Платонов, Д.А.Сапожников, Т.В.Волкова, Г.И.Никишин. Способ получения полиметилметакрилата. Патент РФ 2352587 от 20 апреля 2009 г.] и в синтезе эфиров дикарбоновых кислот [А.О.Terent'ev, М.М.Platonov, A.V.Kutkin. A new oxidation process. Transformation of gembishydroperoxides into esters. Central European Journal of Chemistry, 207-215, 4 (2006)].
Геминальные бисгидропероксиды - производные макроциклических кетонов являются в отличие от своих аналогов со средним размером цикла значительно более труднодоступными соединениями.
2
2
Известен способ получения 1,1-бисгидропероксициклододекана взаимодействием циклододеканона с пероксидом водорода (НО) в среде ацетонитрила в присутствии иода в качестве катализатора [K.Zmitek, М.Zupan, S.Stavber, J.Iskra. The Effect of Iodine on the Peroxidation of Carbonyl Compounds. J. Org. Chem. 6534-6540, 72, (2007)]. Реакцию проводят в течение 24 часов при температуре 22°С, выход целевого продукта составляет 60%.
13
15
Проблемой использования этого способа является умеренный выход 1,1-бисгидропероксициклододекана, использование в реакции дорогостоящего иода и сложная процедура хроматографической очистки целевого продукта от иода, который нельзя отделить традиционным восстановлением тиосульфатом натрия вследствие одновременного восстановления бисгидропероксида до кетона. Получение циклических бисгидропероксидов с размером цикла С-Сэтим способом не осуществляли.
2
7
2
7
Известен также способ получения 1,1-бисгидропероксициклододекана взаимодействием циклододеканона с пероксидом водорода в среде ацетонитрила, в качестве катализира использовали оксид рения ReO [Р.Ghorai, P.H.Dussault. Mild and Efficient Re(VII)-Catalyzed Synthesis of 1,1-Dihydroperoxides. Org. Lett. 4577-4579, 10, (2008)]. Реакцию проводят в течение 20 часов с использованием 5% (мольн.) ReO, выход целевого продукта составляет 95%.
13
15
Существенным недостатком этого способа является использование дорогостоящего и труднодоступного оксида рения. Циклические геминальные бисгидропероксиды с размером цикла С-С этим способом не получали.
1,1-Бисгидропероксициклотридекан (цикл С 13) был получен лишь с выходом 26% реакцией циклотридеканона с пероксидом водорода в муравьиной кислоте [Т.Dåsnes, Т.Ledaal. New Cyclotridecane Peroxides. Acta. Chem. Scand. 1906, 25, (1971)].
12
15
3
12
15
15
Нами принят за прототип двухстадийный способ получения геминальных бисгидропероксидов C-C пероксидированием кетонов через превращение их в кетали с последующим взаимодействием кеталей с пероксидом водорода, катализированным трифторидом бора (BF) [А.О.Terent'ev, A.V.Kutkin, M.M.Platonov, Yu.N.Ogibin, G.I.Nikishin. A new method for the synthesis of bishydroperoxides based on a reaction of ketals with hydrogen peroxide catalyzed by boron trifluoride complexes. Tetrahedron Lett. 7359, 44, (2003); А.О.Терентьев, А.В.Куткин, M.M.Платонов, З.А.Старикова, Ю.Н.Огибин, Г.И.Никишин. «Синтез 1,1'-бисгидропероксиди(циклоалкил)пероксидов гомоконденсацией 11-15-членных гем-бисгидропероксициклоалканов в присутствии трехфтористого бора». Изв. Ак. Наук. Сер. Хим. 1182 (2005)]. Пероксидирование кетонов проводили в два этапа: сначала кетоны реакцией с триалкилортоформиатом в среде метанола при кипячении превращали в кетали, которые затем выделяли и вводили в катализированную трифторидом бора реакцию с пероксидом водорода при мольном соотношении кеталь:трифторид бора 1:0,2 при комнатной температуре, в результате после выделения с выходом 34-95% в расчете на кеталь (выход 28-80% в расчете на исходный циклоалканон) получали циклические геминальные бисгидропероксиды с размером цикла С-С. Общее время проведения двухстадийного синтеза находится в диапазоне 20-24 часов. Для геминального бисгидропероксида с размером цикла С из циклопентадеканона - это единственный способ его получения (выход 28% в расчете на взятый циклопентадеканон).
15
Недостатком известного способа являются его двухстадийность при получении целевых геминальных бисгидропероксидов из кетонов, длительность процесса, а также недостаточно высокий выход бисгидропероксида с размером цикла С.
12
15
15
Задачей настоящего изобретения является упрощение и удешевление способа получения геминальных бисгидропероксидов из циклоалканонов С-С, сокращение длительности процесса, также увеличение выхода бисгидропероксида с размером цикла С.
12
15
12
15
12
15
12
15
Поставленная задача достигается предлагаемым способом получения циклических геминальных бисгидропероксидов С-С из соответствующих циклоалканонов С-С с использованием пероксида водорода, трифторида бора и органического растворителя - простого эфира, отличительной особенностью которого является то, что соответствующие циклоалканоны С-С непосредственно подвергают взаимодействию с перексидом водорода в присутствии трифторида бора в среде простого эфира при мольном соотношения цилоалканон С-С:трифторид бора:пероксид водорода 1:0,8-1,2:7-12.
В качестве простого эфира используют диэтиловый эфир или тетрагидрофуран.
12
15
Процесс пероксидирования циклических кетонов С-С проводят при температуре 20-25°С в течение 8-10 часов с выходом целевого продукта 69-95% при конверсии кетона 100% согласно следующей схеме:
До настоящего времени предложенный одностадийный способ получения геминальных бисгидропероксидов из макроциклических кетонов с использованием трифторида бора не был известен.
12
15
Впервые было обнаружено свойство трифторида бора селективно катализировать реакцию макроциклических циклоалканонов С-С с пероксидом водорода с получением геминальных бисгидропероксидов, что явилось неочевидным из-за предполагаемой низкой селективности пероксидирования и возможности протекания перегруппировки Байера-Виллигера (кислотно-катализированное получение лактонов). Так, в работе [А.О.Terent'ev, M.M.Platonov, A.V.Kutkin. A new oxidation process. Transformation of gem-bishydroperoxides in esters. Central European Journal of Chemistry. 207, 4, (2006)] было показано, что различные по размеру цикла геминальные бисгидроперокиды при нагревании в низших спиртах в присутствии эквимолярного количества трифторида бора неустойчивы и превращаются в эфиры дикарбоновых кислот. Также известна работа [J.D.McClure, Р.Н.Williams. Hydrogen Peroxide-Boron Trifluoride Etherate, a New Oxidizing Agent. J. Org. Chem. 24, 27, (1962)], в которой система трифторид бора - пероксид водорода была использована для окисления кетонов (по реакции Байера-Виллигера) с образованием сложных эфиров. Реакция проходит через присоединение только одной молекулы пероксида водорода к кетону, затем трифторид бора катализирует перегруппировку Байера-Виллигера моногидропероксидированного производного кетона. Таким образом, в реакционных условиях этого исследования, в реакции кетонов с пероксидом водорода и трифторидом бора, вторая молекула пероксида водорода не присоединяется к кетону. Исходя из приведенных работ было неочевидным, что геминальные бисгидропероксиды могут быть устойчивы в присутствии трифторида бора.
Таким образом, из уровня техники не являлось очевидным использование трифторида бора для получения геминальных бисгидропероксидов из кетонов напрямую без промежуточной реакции получения кеталей.
12
15
12
15
Существенным отличием предлагаемого одностадийного способа получения циклических геминальных бисгидропероксидов С-С от принятого за прототип двухстадийного способа также является и увеличенное количество вводимого трифторида бора. В предлагаемом способе соотношение циклоалканон:трифторид бора составляет 1:0,8-1,2; в прототипе соотношение кеталь:трифторида бора составляет 1:0,2. Именно это различие в соотношениях является ключевым для получения циклических геминальных бисгидропероксидов С-С в предлагаемом одностадийном методе и позволило провести реакцию с высоким выходом и высокой селективностью.
12
15
12
15
12
15
Совокупность существенных признаков предлагаемого способа - проведение процесса получения циклических геминальных бисгидропероксидов С-С из соответствующих циклоалканонов С-С в присутствии трифторида бора в среде простого эфира при мольном соотношении цилоалканон С-С:трифторид бора:пероксид водород 1:0,8-1,2:7-12 - позволило провести процесс в одну стадию с высоким выходом целевого продукта и высокой его селективностью.
15
Преимуществом предлагаемого способа является его одностадийность, так как в сравнении с прототипом предлагаемый способ позволяет избежать стадии синтеза и выделения кеталей и, как следствие, позволяет упростить и удешевить процесс, снизить время реакции, материало-, энерго- и трудоемкость получения бисгидропероксидов. Кроме этого, предлагаемый способ позволяет получать целевые продукты с высоким выходом и высокой селективностью, особенно это относится к получению бисгидропероксида с размером цикла С.
Изобретение иллюстрируется следующим примером.
Пример 1. Синтез 1,1-бисгидропероксициклододекана
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
1
Смесь циклододеканона (0.91 г, 5 ммолей) и 20 мл EtO прибавляют по каплям за ~5 мин к перемешиваемому эфирному раствору HO (35 ммолей; концентрация HO ~ 2.5 моль/л) и BF·EtO (0.71 г, 5 ммолей) при 20-25°С. Реакционную массу перемешивают 8 ч, затем добавляют 40 мл EtO и мелкоизмельченный NaHCO (30 ммолей), интенсивно перемешивают образующуюся двухфазную систему 30 мин, фильтруют, осадок на фильтре промывают 20 мл EtO. Отгоняют растворитель и флэш-хроматографией остатка (градиентное элюирование смесью петролейного эфира и EtO с возрастающим от 30 до 60% содержанием последнего) выделяют 1,1-бисгидропероксициклододекан (1.102 г, 4.75 ммоля), выход 95%. Бесцветные кристаллы. Т.пл. 138-140°С (EtO). Спектр ЯМР Н (300 МГц, CDCl), δ, м.д.: 1.21-1.82 м (22Н, СН), 9.98-10.04 уш. с. (2Н, ООН).
Пример 2. Синтез 1,1-бисгидропероксициклододекана.
Аналогично примеру 1 получают 1,1-бисгидропероксициклододекан, но реакцию проводят в среде тетрагидрофурана. Выход целевого продукта составляет 95%.
Аналогично примерам 1 и 2 получают 1,1-бисгидропероксициклотридекан, 1,1-бисгидропероксициклотетрадекан и 1,1-бисгидропероксициклопентадекан; условия проведения процесса и результаты синтезов приведены в таблице (примеры 3-8).