Клиническое значение микробиоты легких и эффективность ингаляционной антибактериальной терапии у детей с муковисцидозом

Клиническое значение микробиоты легких и эффективность ингаляционной антибактериальной терапии у детей с муковисцидозом

Е.Б. Павлинова1, А.Г. Мингаирова1, Т.И. Сафонова2, И.А. Киршина1, З.А. Закирова2, Т.Ю. Корнеева2, А.А. Шевлякова2, Т.Я. Лапунова2, О.П. Архипова2, Н.Ю. Власенко1, Н.А. Полянская1, О.А. Савченко1, В.И. Демченко1

1ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России, Омск, Россия; 2БУЗ Омской области «Областная детская клиническая больница», Омск, Россия

Clinical significance of lung microbiota and efficiency of the inhaled antibacterial therapy of cystic fibrosis in children

E.B. Pavlinova1, A.G. Mingairova1, T.I. Safonova2, I.A. Kirshina1, Z.A. Zakirova2, T.Yu. Korneeva2, A.A. Shevlyakova2, T.Ya. Lapunova2, O.P. Arkhipova2, N.Yu. Vlasenko1, N.A. Polyanskaya1, O.A. Savchenko1, V.I. Demchenko1

1Omsk State Medical University, Omsk, Russia; 2Regional Children's Clinical Hospital, Omsk, Russia

Цель: изучение клинико-микробиологических особенностей поражения органов дыхания и оценка эффективности элими-национной терапии при хронической синегнойной инфекции у детей, наблюдающихся в региональном центре муковисцидо-за. В Омском центре муковисцидоза проведен ретроспективный анализ историй болезни 48 детей с оценкой клинических и функциональных показателей в зависимости от возраста и микробиологического статуса дыхательных путей. Дана сравнительная оценка эффективности оригинального и дженерического ингаляционного тобрамицина.

Результаты. В 66,7% бактериальных посевов мокроты больных муковисцидозом микроорганизмы высевались в ассоциации. Из клинически значимых патогенов лидировали золотистый стафилококк (18,9%) и синегнойная палочка (16,6%) со значительным преобладанием немукоидных форм. За период 2011—2016 гг. уменьшилось количество штаммов Pseudomonas aeruginosa, чувствительных ко всем используемым антибиотикам. У детей, инфицированных синегнойной палочкой, отмечались более выраженные отклонения в показателях функции внешнего дыхания по данным компьютерной бронхофоногра-фии, спирометрии и чаще встречались изменения на мультиспиральной компьютерной томограмме органов грудной клетки, чем у больных без синегнойной инфекции. Перевод пациентов с оригинального препарата ингаляционного тобрамицина на дженерик не привел к повышению частоты обострений респираторного синдрома, не увеличил потребность в назначении внутривенной антибактериальной терапии и не повлиял на степень микробной колонизации мокроты. Заключение. Отмечен рост устойчивости Pseudomonas aeruginosa к антисинегнойным препаратам, что делает обоснованным внедрение высоконцентрированных ингаляционных форм антибиотиков. Замена оригинального ингаляционного тобрамици-на на дженерик не вызвала ухудшение клинического и функционального состояния пациентов и не изменила их микробиологический статус.

Ключевые слова: дети, муковисцидоз, синегнойная инфекция, чувствительность к антибиотикам, ингаляционный тобрамицин.

Для цитирования: Павлинова Е.Б., Мингаирова А.Г., Сафонова Т.И., Киршина И.А., Закирова З.А., Корнеева Т.Ю., Шевлякова А.А., Лапунова Т.Я., Архипова О.П., Власенко Н.Ю., Полянская Н.А., Савченко О.А., Демченко В.И. Клиническое значение микробиоты легких и эффективность ингаляционной антибактериальной терапии у детей с муковисцидозом. Рос вестн перинатол и педиатр 2019, 64:(1): 68-75. DOI: 10.21508/1027-4065-2019-64-1-68-75

The objective: to study clinical and microbiological features of the injuries of the respiratory organs and to assess the effectiveness of elimination therapy in chronic sinus infection in children in the regional center for cystic fibrosis. The specialists of Omsk center for cystic fibrosis made a retrospective analysis of 48 case histories and assessed clinical and functional parameters depending on the age and microbiological status of the respiratory tract. They presented a comparative assessment of the effectiveness of the original and generic tobramycin inhalation.

The results. An association of microorganisms was identified in the majority of bacterial cultures of cystic fibrosis patients' sputum (66.7%). Among the clinically relevant pathogens there were Staphylococcus aureus (18.9%) and Pseudomonas aeruginosa (16.6%) with the significant prevalence of non-mucoid forms. From 2011 to 2016 the amount of Pseudomonas aeruginosa strains, sensitive to all usable antibiotics, decreased, especially significant sensitivity decline was registered to amikacin — 21.35% and dprofloxacin — 26.1%. The children infected by Pseudomonas aeruginosa had more deviations of lung function measured by the computed bronchophonography and spirometry, they more often had changes at chest computed tomography than patients free of Pseudomonas aeruginosa infection. Usage of generic tobramycin instead of original tobramycin didn't lead to the elevation of respiratory syndrome exacerbation rates, didn't increase requirement in the intravenous antibacterial treatment and didn't influence to the degree of microbial colonization of sputum. The conclusion. There was noted an increase in the resistance of Pseudomonas aeruginosa to anti-pseudomuscular drugs, which justifies the introduction of highly concentrated inhaled forms of antibiotics. Replacing the original inhaled tobramycin with a generic drug did not cause a deterioration in the clinical and functional status of the patients and did not change their microbiological status.

Key words: children, cystic fibrosis, pseudomonas infection, antibiotic sensitivity, inhaled tobramycin.

For citation: Pavlinova E.B., Mingairova A.G., Safonova T.I., Kirshina I.A., Zakirova Z.A., Korneeva T.Yu., Shevlyakova A.A., Lapunova T.Ya., Arkhipova O.P., Vlasenko N.Yu., Polyanskaya N.A., Savchenko O.A., Demchenko V.I. Clinical significance of lung microbiota and efficiency of the inhaled antibacterial therapy of cystic fibrosis in children. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2019; 64:(1): 68-75 (in Russ). DOI: 10.21508/10274065-2019-64-1-68-75

© Коллектив авторов, 2019

Адрес для корреспонденции: Павлинова Елена Борисовна — д.м.н., зав. кафедрой госпитальной педиатрии Омского государственного медицинского университета, ORCID: 0000-0002-6444-1871 e-mail: 123elena@mail.ru

Мингаирова Александра Геннадьевна — к.м.н., доцент кафедры госпитальной педиатрии Омского государственного медицинского университета, ORCID: 0000-0001-9859-1141

Киршина Ирина Алексеевна — асс. кафедры госпитальной педиатрии Омского государственного медицинского университета, ORCID: 0000-0002-3081-4676

Власенко Наталья Юрьевна — к.м.н., доцент кафедры госпитальной педиатрии Омского государственного медицинского университета, ORCID: 0000-0001-5669-1718

Полянская Наталья Александровна — к.м.н., доцент кафедры госпитальной педиатрии Омского государственного медицинского университета, ORCID: 0000-0002-8555-8761

Савченко Ольга Анатольевна — к.м.н., асс. кафедры госпитальной педиа-

Муковисцидоз — аутосомно-рецессивное моногенное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) и характеризующееся системным поражением экзокринных желез [1]. Прогноз течения муковисцидоза зависит от тяжести поражения органов дыхания и развития инфекционных осложнений, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, среди которых наиболее значимым является Pseudomonas aeruginosa, выявляющаяся примерно у 19% пациентов младше 1 года, у 27% — в возрасте 2—5 лет, у 31,2% — в 5—7 лет и у 80% пациентов в возрасте 25—34 лет [2—5].

Синегнойная палочка относится к группе нефер-ментирующих грамотрицательных бактерий, роль которых в хроническом бронхолегочном процессе активно изучается. Клинически важной особенностью этих микроорганизмов является высокая частота резистентности к антимикробным препаратам различных классов, связанная с многочисленными факторами вирулентности [2, 4, 6—8]. Высев синегнойной палочки ухудшает функцию легких и повышает частоту госпитализаций [5].

Комбинированная длительная высокодозная антибиотикотерапия позволяет отсрочить развитие хронической синегнойной инфекции и увеличить продолжительность жизни больных [2]. Однако у отдельных пациентов остро стоит проблема приобретенной резистентности микроорганизмов к антибиотикам [6, 9].

Использование новых антибактериальных средств с ингаляционным путем введения позволяет создать высокие концентрации препарата непосредственно в очаге инфекции и уменьшить микробную колонизацию синегнойной палочкой, что приводит к стабилизации функции легких. Вместе с тем уменьшаются число госпитализаций, потребность в парентеральной антибактериальной терапии и, следовательно, общая стоимость лечения, снижается риск развития побочных эффектов, повышается качество жизни больных муковисцидозом [5].

трии Омского государственного медицинского университета, ORCID: 0000-0003-2035-5653

Демченко Вениамин Иванович — к.м.н., асс. кафедры госпитальной педиатрии Омского государственного медицинского университета, ORCID: 0000-0002-0132-2007

Сафонова Татьяна Ивановна — зав. пульмонологическим отделением Областной детской клинической больницы

Закирова Зульфия Абдрахмановна — зав. клинико-диагностической лабораторией, врач-бактериолог Областной детской клинической больницы Корнеева Татьяна Юрьевна — врач пульмонологического отделения Областной детской клинической больницы

Шевлякова Анна Александровна — врач пульмонологического отделения Областной детской клинической больницы

Лапунова Татьяна Яковлевна — врач-бактериолог клинико-диагностической лаборатории Областной детской клинической больницы Архипова Ольга Петровна — врач-бактериолог клинико-диагностической лаборатории Областной детской клинической больницы 644001 Омск, ул. Куйбышева, д. 77

Цель исследования: изучить клинико-микробио-логические особенности поражения органов дыхания и оценить эффективность элиминационной терапии при хронической синегнойной инфекции у детей, наблюдающихся в региональном центре муковисцидоза.

Характеристика детей и методы исследования

Проведен ретроспективный анализ историй болезни 48 детей со смешанной формой заболевания (классический муковисцидоз с панкреатической недостаточностью — Е 84.8) в возрасте от 1 мес до 18 лет (23 мальчика, 47,9% и 25 девочек, 52,1%), наблюдающихся в Центре муковисцидоза Областной детской клинической больницы Омска. Дана оценка результатов 1040 бактериальных посевов мокроты за период 2011—2016 гг. Идентификацию выделенных микроорганизмов и определение чувствительности к антибиотикам проводили с учетом морфологических, тинкто-риальных, культуральных и ферментативных свойств с помощью анализатора MicroScanAutoScan-4.

Оценку клинического значения микробиоты легких при муковисцидозе осуществляли на основании результатов мониторинга микробиологического статуса больных в течение 12 мес, предшествующих проведению исследования. Хроническую инфекцию P. aeruginosa регистрировали при идентификации этого микроорганизма более чем в 50% посевов мокроты, в противном случае течение инфекционного процесса расценивали как интермиттирующее. Если у больного, имевшего в анамнезе колонизацию дыхательных путей P. aeruginosa, за последний год не было зафиксировано ни одного случая обнаружения патогена в мокроте, то такого больного рассматривали как «свободного» от синегнойной инфекции. Кроме того, в отдельную группу были выделены дети, никогда не инфицированные P. aeruginosa.

С учетом особенностей изменения микрофлоры дыхательных путей при муковисцидозе, с одной стороны, и способности ребенка к проведению спирометрии — с другой были сформированы две клинические группы. В 1-ю группу были включены

23 ребенка младше 6 лет, во 2-ю группу — 25 детей в возрасте 6 лет и старше. Исследование функционального состояния органов дыхания проводили в обеих группах с помощью компьютерной бронхо-фонографии с определением акустического компонента работы дыхания в высокочастотном диапазоне (АРД2, мкДж). Детям 2-й группы назначали спирометрию, при которой оценивали жизненную емкость легких (ЖЕЛ) и объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) в процентах от должных величин. Больным старше 5 лет в обязательном порядке и детям более младшего возраста по показаниям выполняли мультиспиральную компьютерную томографию органов грудной клетки.

Результаты исследования обработаны с использованием точного критерия Фишера. Сравнение нескольких независимых групп по количественному признаку осуществляли с помощью критерия Краскела—Уоллиса; результаты представлены в виде Ме [QL; QU], где Ме — медиана, QL — нижний квартиль, QU — верхний квартиль. Для определения вероятности развития исхода в зависимости от наличия фактора риска оценивали относительный риск (ОР) и рассчитывали его 95% доверительный интервал (95% ДИ), представленный в виде (нижний предел — верхний предел). Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 6.0, анализ многопольных таблиц осуществляли с использованием свободного программного обеспечения DoctorStat 1.9. Критический уровень значимости в данном исследовании принимали равным 0,05.

Результаты и обсуждение

За последние 6 лет из 1040 посевов мокроты у больных муковисцидозом было выделено 2670 бактериальных изолятов. Из них 889 (33,3%) были представлены монокультурой, в остальных 1781 (66,7%) микроорганизмы высевались в ассоциации. Состав микрофлоры дыхательных путей у больных муковис-цидозом представлен в табл. 1.

Как следует из табл. 1, микробный пейзаж больных отличался большим разнообразием. Вероятно, это связано с возрастными особенностями сбора мокроты у детей и большой вероятностью контаминации исследуемого материала флорой верхних дыхательных путей, а также предметов окружающей обстановки. Учитывая это, мы выделили наиболее клинически значимые микроорганизмы, которым принадлежит основная роль в прогрессировании бронхолегочного процесса у больных данной категории [2, 4, 6]. Среди этих микроорганизмов лидировали золотистый стафилококк (504 бактериальных изолята — 18,9%) и си-негнойная палочка (444 бактериальных изолята -16,6%) со значительным преобладанием немукоидных форм, остальные бактериальные штаммы встречались значительно реже. Как следствие антибактериальной терапии в ассоциации микроорганизмов

при смешанной легочной инфекции часто определялись грибы рода Candida (520 штаммов — 19,5%).

Частота выявления неферментирующих грамот-рицательных микроорганизмов, имеющих наибольшее клиническое значение у больных муковисцидо-зом, представлена на рис. 1. В связи с негативным влиянием P. aeruginosa на течение заболевания остро встает вопрос о выборе антибактериальных препаратов для контроля над инфекцией. Анализ чувствительности данного патогена к антибиотикам у наблюдавшихся детей с муковисцидозом показал (рис. 2), что за 6 лет произошло значительное снижение количества чувствительных штаммов P. aeruginosa к ами-кацину (на 21,35%) и ципрофлоксацину (на 26,1%). Вероятно, это связано с частым назначением данных антибактериальных препаратов на стационарном и амбулаторном этапах лечения.

Проведен анализ клинических и функциональных показателей пациентов с муковисцидозом различного возраста. В 1-й группе (младше 6 лет) в 2016 г. хроническая колонизация дыхательных путей P. aeruginosa была выявлена у 2 (8,7%) детей, интермитти-

1% 2%2%

Pseudornome

л' Ш Acinetobacter

л Achromobacter

Burkholderia

Stenotrophomonas

86%

Рис. 1. Частота выявления неферментирующих грамотрица-тельных микроорганизмов у детей с муковисцидозом Fig. 1. Frequency of occurrence of non-fermented gram-negative bacteria in children with cystic fibrosis

Рис. 2. Чувствительность штаммов синегнойной палочки к антибиотикам за период 2011—2016 гг.

Fig. 2. Sensitivity of Pseudomonas aeruginosa strains to antibiotics from 2011 to 2016

рующий высев — у 7 (30,4%). У 8 (34,8%) пациентов определен статус больных, «свободных» от P. aeruginosa, а практически каждый четвертый ребенок — 6 (26,1%) никогда не был инфицирован P. aeruginosa.

Установлено негативное влияние хронической синегнойной инфекции на клинико-функциональ-ное состояние органов дыхания у детей раннего

Таблица 1. Состав микрофлоры дыхательных путей у детей Table 1. Lung microbiota in children of the Omsk cystic fibrosis

и дошкольного возраста (табл. 2). У данных больных имелась минимальная суммарная балльная оценка по шкале Швахмана—Брасфилда, однако выявленное отличие от других групп было статистически незначимо. При оценке состояния функции внешнего дыхания методом компьютерной бронхофонографии отмечено, что медиана АРД2 у детей с хронической

Омского центра муковисцидоза center

Число штаммов

Микроорганизмы абс. (n=2670) %

Род Pseudomonas, всего в том числе: 479 17,94

P. aeruginosa, всего: в том числе: немукоидная форма мукоидная форма 444 410 34 16,63 15,36 1,27

P. fluorescens 9 0,34

P. stutzeri 1 0,04

P. alcaligines 1 0,04

P. species 24 0,90

Род Staphylococcus, всего в том числе: 575 21,53

S. aureus 504 18,88

S. epidermidis 71 2,66

Род Acinetobacter, всего в том числе: 47 1,76

A. lwoffii 36 1,35

A. calcoaceticus 2 0,07

A. baumanni 2 0,07

A. anitratus 1 0,04

A. species 6 0,22

Род Achromobacter, всего в том числе: 7 0,26

A. xyloxidans 7 0,26

Род Burkholderia, всего в том числе: 13 0,49

B. cepacia 13 0,49

Род Stenotrophomonas, всего в том числе: 9 0,34

S. maltophilia 9 0,34

Род Streptococcus, всего в том числе: 564 21,12

S. pyogenes 47 1,76

S. milleri 78 2,92

S. viridans 283 10,60

S. mitis 141 5,28

S. salivarius 14 0,52

S. sanguinis 1 0,04

Микроорганизмы

Род Citrobacter, всего в том числе:

C. frendii complex

Род Escherichia, всего в том числе: E.coli

Род Klebsiella, всего в том числе: K. pneumoniae K. oxytoca

Род Enterobacter, всего в том числе:

E. cloacae

E. spp.

E. aerogenes

Род Enterococcus, всего в том числе:

E. faecalis

E. faecium

Род Protei, всего в том числе:

P. vulgaris

P. mirabilis

Providensia rustigianii

Род Serratia, всего в том числе:

S. marcescens

S. liquefaciens

Род Chryseobacterium, всего в том числе:

C. indologenes

Род Candida, всего в том числе:

C. albicans

C. glabrata

C. krusei

C. parapsilosis

C. tropicalis

Плесневые грибы

Число штаммов

абс.

%

44

44 141

141 110

90 20 70

55 10 5

24

8 16 13

1 10 2 20

16

4

5

5

520

467 18 24 9 2

29

1,65

1,65 5,28

5,28 4,12

3,37 0,75 2,62

2,06 0,37 0,19 0,90

0,30 0,60 0,49

0,04 0,37 0,07 0,75

0,60 0,15 0,19

0,19 19,47

17,49 0,67 0,90 0,34 0,07 1,09

Таблица 2. Клинико-функциональная характеристика больных муковисцидозом младше 6 лет в зависимости от микробиологического статуса, Me [QL, QU]

Table 2. Clinical and functional parameters of cystic fibrosis patients under the age of 6 depending on the microbiological status, Me [QL, QU]

Подгруппа детей

Показатель хроническая инфекция P. aeruginosa, n=2 интермиттирующий высев P. aeruginosa, n=7 «свободные» от P. aeruginosa, n=8 никогда не инфицированные P. aeruginosa, n=6 р, Краскела-Уоллиса

Возраст, годы 3,6 [2,8; 4,3] 1,7 [0,6; 3,1] 3,5 [2,8; 4,4] 1,7 [0,3; 2,8] 0,065

Рост к возрасту, пер-центиль 21,5 [6,4; 36,6] 28,1 [3,6; 64,2] 47,2 [21,9; 62,8] 47,1 [4,1; 76,0] 0,599

Масса тела к возрасту, перцентиль 27,3 [14,4; 40,1] 5,5 [2,9; 37,4] 51,6 [13,3; 61,6] 22,2 [10,4; 35,7] 0,271

Оценка по шкале Швахмана-Брасфил-да, баллы 52,5 [45,0; 60,0] 65,0 [60,0; 70,0] 75,0 [65,0; 80,0] 75,0 [65,0; 80,0] 0,083

Давление в легочной артерии, мм рт.ст. 40,0 [40,0; 40,0]* 26,0 [22,0; 32,0] 23,0 [19,5; 32,0] 17,0 [16,0; 21,0]* 0,034*

АРД2, мкДж 0,327 [0,323; 0,331]* 0,127 [0,041; 0,148] 0,030 [0,021; 0,060]* 0,096 [0,043; 0,123] 0,025*

Примечание: * — р<0,05, различия между группами статистически значимы.

Таблица 3. Изменения при мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки у детей с муковисцидозом младше 6 лет в зависимости от микробиологического статуса, абс. число

Table 3. Changes in chest computed tomography in cystic fibrosis children under the age of 6 depending on the microbiological status, total

Подгруппа детей р, точный критерий Фишера

Показатель хроническая инфекция P. aeruginosa, n=2 интермиттирующий высев P. aeruginosa, n=4 «свободные» от P. aeruginosa, n=5 никогда не инфицированные P. aeruginosa, n=6

Эмфизема 1 0 0 0 0,118

Бронхоэктазы 0 1 0 0 0,353

Признаки мукостаза, 2* 1 0* 0* 0,012*

Бронхиолит 2* 0 0* 0* 0,007*

Фиброателектазы 1 0 0 0 0,118

Примечание: * — р<0,05, различия между группами статистически значимы.

инфекцией P. aeruginosa существенно превышала норму, свидетельствуя о наличии бронхиальной обструкции. У этих больных среднее давление в системе легочной артерии было статистически значимо выше, чем у не инфицированных P. aeruginosa, и косвенно подтверждало более тяжелое течение респираторного синдрома при хронической синегнойной инфекции. Следует отметить, что больные 1-й группы независимо от микробиологического статуса имели сопоставимые показатели физического развития.

Мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки была выполнена 17 пациентам младше 6 лет. Косвенные признаки бронхиолита и явления мукостаза статистически значимо чаще регистрировались у больных с хронической инфекцией P. aeruginosa и практически не наблюдались у детей с иным микробиологическим статусом (табл. 3),

что отражало более тяжелое поражение органов дыхания при хронический синегнойной инфекции.

С возрастом отмечено существенное изменение структуры микробиологического профиля больных. Среди пациентов 2-й группы хроническая инфекция P. aeruginosa была установлена у 12 (48%) человек, существенно реже отмечался интермиттирующий высев патогена — у 5 (20%). Статус больных, «свободных» от P. aeruginosa, был зарегистрирован у 7 (28%) детей, и всего 1 (4%) ребенок никогда не был инфицирован P. aeruginosa. Отмечено, что у детей школьного возраста риск развития хронической синегнойной инфекции был в 5,52 [1,381; 22,068] раза выше, чем у детей младше 6 лет (точный критерий Фишера, р=0,004).

Как и у пациентов дошкольного возраста, во 2-й группе отмечено отрицательное влияние хрониче-

Таблица 4. Клинико-функциональная характеристика больных муковисцидозом старше 6 лет в зависимости от микробиологического статуса, Me [QL, QU]

Table 4. Clinical and functional parameters of cystic fibrosis patients older the age of 6 depending on the microbiological status, Me [QL; QU]

Подгруппа детей р,

Показатель хроническая инфекция P. aeruginosa, n=12 интермиттирующий высев P. aeruginosa, n=5 свободные от P. aeruginosa, n=7 Краскела-Уоллиса

Возраст, годы 12,5 [8,9; 14,8] 9,4 [8,3; 11,6] 12,8 [8,2; 15,3] 0,672

Оценка по шкале Швахмана— Брасфилда, баллы 45,0 [37,5; 55,0]* 65,0 [55,0; 80,0]* 55,0 [45,0; 65,0] 0,022*

Рост к возрасту, перцентиль 24,8 [5,4; 34,9] 29,7 [11,3; 57,8] 6,8 [1,0; 24,2] 0,167

Индекс массы тела к возрасту, перцентиль 10,5 [2,5; 42,5] 29,7 [17,6; 81,7] 21,0 [3,0; 29,1] 0,310

Давление в легочной артерии, мм рт.ст. 26,0 [20,0; 28,5] 22,0 [18,0; 24,0] 29,0 [22,0; 32,0] 0,395

АРД2, мкДж 0,268 [0,169; 0,303] 0,066 [0,047; 0,089] 0,119[0,01z6; 0,292] 0,090

ЖЕЛ, % 63,5 [58,0; 81,5] 84,0 [74,0; 87,0] 87,0 [73,0; 103,0] 0,129

ОФВ1, % 57,5 [45,0; 71,5]* 88,0 [80,0; 96,0]* 78,0 [64,0; 95,0] 0,016*

Примечание: * — р <0,05, различия между группами значимы.

АРД2 — акустический компонент работы дыхания в высокочастотном диапазоне; ЖЕЛ — жизненная емкость легких; ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду.

Таблица 5. Изменения при мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки у детей с муковисцидозе старше 6 лет в зависимости от микробиологического статуса, абс. число

Table 5. Changes in chest computed tomography in cystic fibrosis children older the age of depending on the microbiological status, total

Подгруппа детей р, точный

Показатель хроническая инфекция P. aeruginosa, n=12 интермиттирующий высев P. aeruginosa, n=5 «свободные» от P. aeruginosa, n=7 критерий Фишера

Эмфизема 9* 1 1* 0,024*

Бронхоэктазы 12* 2* 4* 0,011*

Признаки мукостаза 8* 0* 1 0,015*

Бронхиолит 9 1 2 0,071

Фиброателектазы 3 0 1 0,783

Примечание: * — р<0,05, различия между группами статистически значимы.

ской инфекции P. aeruginosa на состояние органов дыхания. Больные муковисцидозом с хронической синегнойной инфекцией имели статистически значимо меньший балл по шкале Швахмана—Брасфилда, особенно по сравнению с детьми с интермиттирую-щим высевом этого патогена (табл. 4). Худшие показатели легочной функции были получены у детей с хроническим высевом P. aeruginosa. Так, по данным спирометрии, у них наблюдался статистически значимо более низкий ОФВ1, особенно по сравнению с пациентами, имевшими интермиттирующую сине-гнойную инфекцию.

Результаты компьютерной бронхофонографии у больных муковисцидозом с хронической сине-гнойной инфекцией статистически значимо не отличались от результатов остальных групп, вероятнее всего, за счет «гашения» звуковых сигналов у некоторых пациентов с тяжелыми проявлениями вследствие выраженного мукостаза, обтурации просвета

бронха и блокады распространения звуковой волны. Не установлено статистически значимых различий в показателях физического развития и среднего давления в системе легочной артерии у больных с различным микробиологическим статусом.

Поражение органов дыхания при хронической инфекции P. aeruginosa у больных школьного возраста характеризовалось наличием выраженных рентгенологических изменений. На мультиспиральной компьютерной томограмме у пациентов данной категории статистически значимо чаще обнаруживались бронхо-эктазы, признаки эмфиземы и мукостаза (табл. 5).

Проведен ретроспективный анализ историй болезни 4 больных муковисцидозом (3 девочки, 1 мальчик) в возрасте 10 [9,0; 13,5] лет, получавших лечение тобрамицином-дженериком во II—III квартале 2017 г. (3 курса ингаляционной терапии). Было выполнено сопоставление клинических и функциональных параметров пациентов на фоне терапии данным

Таблица 6. Клинико-функциональная характеристика течения муковисцидоза в зависимости от проводимой антибактериальной терапии, Me [QL; QU]

Table 6. Clinical and functional features of cystic fibrosis depending on the assigned antibacterial therapy, Me [QL; QU]

Параметр Препарат ингаляционного тобрамицина

оригинальный, n=4 дженерический, n=4 р

Оценка по шкале Швахмана—Брасфилда, баллы 57,5 [42,5; 67,5] 57,5 [42,5; 70,0] 0,593а

Число обострений, абс. в том числе с кислородзависимостью 1,5 [0,0; 4,0] 0,0 [0,0; 1,5] 1,0 [0,0; 2,5] 0,5 [0,0; 1,0] 0,719б 1,000б

Назначение внутривенной антибактериальной терапии, абс. 2,0 [0,5; 4,0] 1,5 [0,5; 2,5] 0,273а

ЖЕЛ, % 68,0 [46,5; 88,5] 68,0 [50,0; 81,0] 0,593б

ФЖЕЛ, % 61,0 [41,0;80,0] 64,0 [43,5; 77,5] 1,000б

ОФВ1, % 61,5 [41,5; 86,5] 62,0 [42,5; 80,0] 1,000б

ПСВ, % 77,0 [67,5; 95,0] 75,5 [62,5; 103,5] 0,715б

Примечание: а — критерий Вилкоксона; б — точный критерий Фишера; р>0,05, различия статистически незначимы. ЖЕЛ — жизненная емкость легких; ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких; ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; ПСВ — пиковая скорость выдоха.

препаратом в сравнении с 6-курсовым циклом лечения оригинальными препаратами тобрамицина, который дети получили в 2016 г. — I квартале 2017 г. Сравнение двух зависимых групп проводили по критерию Вилкоксона. Анализ четырехпольных таблиц осуществляли с использованием точного критерия Фишера.

Исследование показало, что клиническое состояние пациентов на фоне терапии как оригинальным, так и дженерическим тобрамицином было сопоставимым. К моменту завершения всех курсов лечения дети не имели статистически значимых отличий в балльной оценке по шкале Швахмана—Брасфилда. Смена антибактериальной терапии не привела к повышению частоты обострений респираторного синдрома, в том числе с эпизодами кислородозависимости и не увеличила потребность в назначении внутривенной антибактериальной терапии. Отрицательной динамики функции внешнего дыхания на фоне терапии тобра-мицином-дженериком не установлено (табл. 6).

В процессе наблюдения статистически значимой динамики микробиологического статуса больных на фоне смены ингаляционной антибактериальной терапии не зарегистрировано (точный критерий Фишера, р=1,000). Как и при лечении оригинальным препаратом, при терапии тобрамицином-дженериком у 3 из 4 пациентов высев P. aeruginosa носил хронический характер, и только у 1 ребенка в процессе наблюдения была отмечена трансформация статуса больного, «свободного» от синегнойной инфекции, в интермит-тирующий высев P. aeruginosa. Степень колонизации

дыхательных путей синегнойной палочкой была сопоставимой и составила 5,5 [2,0; 7,0] при проведении 6 курсов оригинального препарата и 4,0 [1,5; 6,0] по завершении 3 курсов лечения тобрамицином-джене-риком (критерий Манна—Уитни, р=0,686). Отмечена хорошая переносимость терапии тобрамицином-дже-нериком, при этом побочных эффектов и нежелательных реакций зарегистрировано не было.

Заключение

Среди респираторных патогенов у больных му-ковисцидозом, наблюдающихся в Омском центре, на протяжении 6 лет преобладают Staphylococcus aureus и немукоидная форма Pseudomonas aeruginosa. Течение хронической синегнойной инфекции у детей независимо от возраста ассоциировано с формированием об-структивных нарушений вентиляции и явлений муко-стаза, а у больных старше 6 лет — с большей частотой развития бронхоэктазов и эмфиземы легких.

В динамике отмечается рост устойчивости P. ae-ruginosa к антисинегнойным препаратам, что требует индивидуального подхода к назначению антибактериальной терапии, а также делает обоснованным внедрение высококонцентрированных ингаляционных форм антибиотиков. Использование тобрами-цина-дженерика не привело к ухудшению клинического состояния и функциональных параметров пациентов, однако небольшое число наблюдений делает обоснованным дальнейшее изучение эффективности данного препарата.

ЛИТЕРАТУРА

1. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Кондратьева Е.И. Поражение бронхолегочной системы при муковис-цидозе: В кн.: Орфанные заболевания легких у детей. Под ред. Н.Н. Розиновой, Ю.Л. Мизерницкого. М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2015; 124-146. [Kashirska-

ya N.Yu., Kapranov N.I., Kondrat'eva E.I. The lesion of bronchopulmonary system in cystic fibrosis. In: Orphan diseases of the lungs in children. N.N. Rozinova, Yu.L. Mizernitskii (eds). Moscow: MEDPRAKTIKA-M, 2015; 124-146 (in Russ)]

2. Кондратьева Е.И., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Му-ковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус. М.: Компания БОРГЕС, 2016; 205. [Kondrat'eva E.I., Kashirskaya N.Yu., Kapranov N.I. Cysticfibrosis: definition, diagnostic criteria, therapy. National consensus. Moscow: BORGES company, 2016; 205 (in Russ)]

3. Горинова Ю.В., Симонова О.И. Современные возможности контроля синегнойной инфекции при муковис-цидозе. Эффективная фармакотерапия 2015; 3: 38—42. [Gorinova Yu.V., Simonova O.I. Up-to-date possibilities of Pseudomonas aeruginosa infection monitoring in cystic fibrosis. Effektivnaya farmakoterapiya 2015; 3: 38—42 (in Russ)]

4. Шагинян И.А., Чернуха М.Ю. Эпидемиология хронической инфекции легких у больных муковисцидозом. В кн.: Муковисцидоз. Под ред. Н.И. Капранова, Н.Ю. аширской. М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2014; 108-116. [Shaginyan I.A., Chernukha M.Yu. Epidemiology of the chronic Pseudomonas aeruginosa infection of the lungs in patients with cystic fibrosis. In: Cystic fibrosis. N.I. Kapranov, N.Yu. Kashirskaya (eds). Moscow: MEDPRAK-TIKA-M, 2014; 108-116 (in Russ)]

5. Капранов Н.И. Фармакотерапия муковисцидоза. В фокусе - ингаляционные антибиотики. Медицинский совет 2013; 11: 62-69. [Kapranov N.I. Medicinal treatment of cystic fibrosis. Inhaled antibiotics are in focus. Meditsinskii sovet 2013; 11: 62-69 (in Russ)]

6. Кондратьева Е.И., Лошкова Е.В., Чернуха М.Ю, Шагинян И.А. Синегнойная инфекция в детском возрасте: современное состояние проблемы. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2016; 95(4): 187-197.

Поступила:28.03.18

Конфликт интересов:

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов и финансовой поддержки, о которых

необходимо сообщить.

[Kondrat'eva E.I., Loshkova E.V., Chernukha M.Yu., Shaginyan I.A. Pseudomonas aeruginosa infection in child hood: status update on the problem. Pediatriya. 2016; 95(4): 187— 197 (in Russ)]

7. Лазарева А.В., Чеботарь И.В., Крыжановская О.А. Чеботарь В.И., Маянский Н.А. Pseudomonas aeruginosa: пато-генность, патогенез и патология. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2015; 17(3): 170—186. [Lazareva A.V., Chebotar' I.V., Kryzhanovska-ya O.A., Chebotar' V.I., Mayanskiy N.A. Pseudomonas aeruginosa: disease-inciting power, pathogenesis and pathology. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimiotera-piya (Clinical microbiology and antimicrobial chemotherapy) 2015; 17(3): 170-186 (in Russ)]

8. Чеботарь И.В., Лазарева А.В., Масалов Я.К. Михайлович В.М., Маянский Н.А. Acinetobacter: микробиологические, патогенетические и резистентные свойства. Вестник Российской академии медицинских наук 2014; 69(9-10): 39-50. [Chebotar' I.V., Lazareva A.V., Masa-lov Ya.K., Mikhailovich V.M., Mayanskiy N.A. Acineto-bacter: microbiological, pathogenetic and resistant properties. Vestnik Rossiyskoi akademii meditsinskikh nauk (Annals of the Russian academy of medical sciences) 2014; 69(9-10): 39-50 (in Russ)]

9. Павлинова Е.Б., Брейль А.П., Сафонова Т.И., Юровский С.Г. Клиническая эффективность цефоперазона + сульбактама у детей с муковисцидозом. Педиатрическая фармакология 2006; 3(5): 6-8. [Pavlinova E.B., Breil' A.P., Safonova T.I., Yurovskiy S.G. Clinical efficiency of Cefoperazone+Sulbactam combination in children with cystic fibrosis. Pediatricheskaya farmakologiya 2006; 3(5): 6-8 (in Russ)]

Received on: 2018.03.28

Conflict of interest: The authors of this article confirmed the lack of conflict of interest and financial support, which should be reported.