Особенности синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания при системном васкулите Кавасаки

п

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ »

Особенности синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания при системном васкулите Кавасаки

Е.А.Никитина1, Л.В.Брегель1, В.М.Субботин2, Е.И.Нешина3

’Иркутский государственный институт усовершенствования врачей;

Юбластная клиническая больница, Иркутск;

Юбластной диагностический центр, Иркутск

Целью исследования явилось изучение состояния системы гемостаза при болезни Кавасаки. Обследовано 108 детей в острой, подострой и хронической стадиях заболевания и в периоде реконвалесценции. Группу сравнения составили 30 больных геморрагическим васкулитом (15 в ранней стадии и 15 - с хроническим течением заболевания с поражением почек). В ранних стадиях болезни Кавасаки у 63% детей выявлены признаки подострого синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), проявляющегося гиперкоагуляцией с преимущественной активацией сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. С 3 нед заболевания к выявленным ранее изменениям присоединяется снижение показателей фибринолиза. В хронической стадии болезни Кавасаки более чем у половины пациентов сохраняются признаки хронически текущего ДВС-синдрома.

Ключевые слова: болезнь Кавасаки, система гемостаза, ДВС-синдром, гиперкоагуляция

Specific features of disseminated intravascular coagulation syndrome in systemic vasculitis

E.A.Nikitina1, L.V.Bregel1, V.M.Subbotin2, E.I.Neshina3

'Irkutsk State Institute of Post-Graduate Medical Education;

2Regional Clinical Hospital, Irkutsk;

3Regional Diagnostic Center, Irkutsk

The objective of the investigation was to study the state of the hemostatic system in the Kawasaki disease. The examination involved 108 children in the acute, subacute, convalescence and chronic stages of the disease. The reference group comprised 30 patients with hemorrhagic vasculitis, among which 15 at the early stage and 15 with the chronic course of the disease with renal involvement. At early stages of the Kawasaki disease, in 63% of children the signs of subacute disseminated intravascular coagulation syndrome (DIC-syndrome), presented by hypercoagulation with predominant activation of vascular-thrombocytic hemostasis. Beginning from the 3rd week of the disease, the decrease of the fibrinolysis indices added to previously revealed changes. In the chronic stage of the Kawasaki disease, more than a half of the patients retained the signs of chronic DIC-syndrome.

Key words: Kawasaki disease, hemostatic system, DIC-syndrome, hypercoagulation

ричинами развития синдрома диссеминированного органов и тканей, вплоть до угрожающих жизни симптомов,

внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) у де- При постоянной активации свертывания крови, обусловлен-

теи являются в первую очередь тяжелые генерализованные ной длительно текущим воспалением, изменения в системе

инфекции и системные васкулиты. Среди последних в дет- коагуляции могут продолжаться от нескольких недель (под-

ском возрасте наиболее часто встречаются болезнь Шен- острые) до нескольких месяцев и лет (хронические формы).

лейна-Геноха (геморрагический васкулит) и слизисто-кож- В этих случаях клинические признаки геморрагий и тромбо-

но-лимфо-железистый синдром (болезнь Кавасаки) [1, 2]. зов нередко отсутствуют, а лабораторное исследование вы-

Системные васкулиты - это иммунокомплексные заболе- являет только признаки I—На стадий ДВС-синдрома [3, 4].

вания, сопровождающиеся развитием ДВС-синдрома, то Ранние стадии системного васкулита Кавасаки и болезни есть интенсивным формированием внутрисосудистых кровя- Шенлейна-Геноха у большинства детей заканчиваются полных сгустков преимущественно в микроциркуляторном рус- ным выздоровлением, однако в отдаленной стадии (спустя

ле. Сгустки имеют различную морфологическую структуру, несколько месяцев либо лет) у ряда больных наблюдаются

что определяет полиморфность нарушений функции разных проявления коронарного (при болезни Кавасаки) или почеч-

ного васкулита (при геморрагическом васкулите). При этом в отдаленной стадии болезни Кавасаки коронарные анев-

Для корреспонденции:

Брегель Людмила Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии Иркутского государственного института риЗМЫ И/ИЛИ СТвНОЗЫ Не СОПрОВОЖДЭЮТСЯ изменениями В

усовершенствования врачей стандартных лабораторных исследованиях крови, и счита-

Адрес: 664079, Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100 „ „

Телефон- (3952) 466-869 ЮТСЯ ОСЛОЖНеНИвМ ЗЭКОНЧИВШвГОСЯ ранее ВОСПЭЛИТеЛЬНОГО

Статья поступила 17.01.2005 г., принята к печати 24.05.2005 г. процесса В ВвНвЧНЫХ артериях [5].

Нарушения гемостаза в ранних стадиях системного вас-кулита Кавасаки включают: тромбоцитоз, повышение индуцированной агрегации тромбоцитов и уровня фибриногена, снижение содержания антитромбина III и удлинение ХП-а зависимого фибринолиза [2, 5-8].

В отдаленной стадии болезни Кавасаки, зарегистрированы случаи внезапной сердечной смерти (чаще от острого коронарного тромбоза). Однако нам не удалось найти в мировой литературе исследований состояния гемокоагуляции спустя несколько месяцев либо лет от начала заболевания.

Целью работы явилось сравнительное изучение нарушений системы гемостаза в ранних и отдаленной (хронической) стадиях системного васкулита Кавасаки.

Пациенты и методы

За период с 1997 по 2002 г. обследовано 108 детей с болезнью Кавасаки в возрасте от 3 мес до 17 лет. Диагноз основывался на классических клинических симптомах: лихорадка 37,5-40°С (без других видимых причин) в течение 5 или более дней, экзантема, покраснение, отечность ладоней и стоп, шелушение кожи, негнойный шейный лимфаденит, 2-сторонний конъюнктивит, гиперемия слизистой ротоглотки, сухость и трещины губ, «земляничный» язык [9]. У всех больных с помощью стандартных диагностических тестов были исключены сходные по симптоматике инфекционные, аутоиммунные и гематологические заболевания.

В острой и подострой стадиях болезни Кавасаки (до 21 дня от ее начала) были обследованы 27 детей (группа 1) -15 мальчиков и 12 девочек, средний возраст которых был 7,4 ± 4,3 г. В стадии реконвалесценции (21-60 день) наблюдалось 24 ребенка (группа 2-13 мальчиков и 11 девочек, средний возраст 8,3 ± 4,7 г. В хронической стадии (свыше 60 дней) - 57 детей (группа 3), 24 мальчика и 13 девочек, средний возраст 9,2 ± 4,5 г. Группами сравнения были 15 детей в ранней стадии геморрагического васкулита (группа 4), состоявшая из 9 мальчиков и 6 девочек, средний возраст 6,6 ± 3,4 г, и 15 детей с хроническим течением этого заболевания (группа 5), в которой было 8 мальчиков и 7 девочек, средний возраст 8,0 ± 3,3 г.

В острой и подострой стадиях болезни Кавасаки, кроме указанных выше классических диагностических симптомов, у 23 детей выявлены признаки коронарного васкулита, в том числе у 3 - в сочетании с почечным, у одного из них кроме сосудистых проявлений имело место поражение печени (умеренное повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови). В периоде реконвалесценции лихорадка и симптомы поражения кожи, слизистых и лимфатических узлов постепенно угасли у 24 детей, но сохранялись симптомы поражения сердечно-сосудистой системы, сочетавшиеся у 3 с проявлениями почечного васкулита и с поражением печени у 1 из них.

На ранних стадиях геморрагического васкулита у 4 пациентов из 15 имел место кожный синдром, у 7 - кожно-суставной, у одного - кожно-суставно-абдоминальный, и у 3 - кож-но-суставно-абдоминально-почечный. У всех наблюдаемых детей на ранних стадиях обоих заболеваний отмечались стандартные лабораторные признаки активности воспалительного процесса (увеличение СОЭ, лейкоцитоз, повышение уровня С-реактивного белка).

В группу детей с хронической стадией болезни Кавасаки входило 57 пациентов с клиническими, ЭКГ и Эхо-КГ-при-знаками коронарного васкулита, но симптомы, характерные для острой стадии, отсутствовали. В группе детей с хронической стадией геморрагического васкулита было 15 пациентов с поражением почек (гломерулонефрит).

Обследование пациентов на ранних и отдаленной стадиях болезни Кавасаки, как и в ранней стадии геморрагического васкулита, проводилось до назначения патогенетической терапии (при первой - это внутривенный иммуноглобулин, ацетилсалициловая кислота, пентоксифиллин). Все дети с хроническим течением геморрагического васкулита ранее, в начале болезни (за несколько месяцев до нашего исследования) получали стандартную патогенетическую терапию (гепарин, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероиды), причем последние принимали постоянно, и отменить их было невозможно (в интересах исследования).

Для оценки гемостаза использовались: подсчет тромбоцитов визуально с помощью счетной камеры, определение агрегационной функции тромбоцитов с аденозиндифосфа-том (АДФ) (визуальным методом А.С.Шитиковой), активированное время рекальцификации плазмы по Hatterslly, активированное парциальное тромбопластиновое время методом Coen et al., определение протромбинового комплекса по методу Квика, определение фибриногена по Рутберг; оценка фибринолиза и ретракции сгустка (естественный лизис фибринового сгустка по М.А.Котовицкой и Б.И.Кузнику), определение растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК) с помощью ортофенантролинового теста.

Результаты исследования и их обсуждение

В ранних стадиях болезни Кавасаки (острой, подострой и реконвалесценции) у 63% детей были обнаружены изменения в коагулограмме, соответствующие I стадии ДВС-син-дрома. Так, снижение активированного времени рекальцификации плазмы наблюдалось у 37% пациентов (против 13% при геморрагическом васкулите, р < 0,0001), а гиперагрегация по активированному парциальному тромбопла-стиновому времени выявилась у 18% (против 67% соответственно, р < 0,0001). Разница в частоте этих нарушений может объясняться тем, что на активированное время рекальцификации плазмы влияет с одной стороны - состояние тромбоцитарного звена, а с другой - изменения активности ряда плазменных факторов и антикоагулянтов, тогда как при определении активированного парциального тромбо-пластинового времени влияние тромбоцитов исключается.

Уровень фибриногена повышался более чем у половины детей как при болезни Кавасаки, так и при геморрагическом васкулите (63 и 53% соответственно, р > 0,1). С такой же частотой в ранних стадиях обоих заболеваний отмечалось снижение фибринолиза (у 56 и 67%, соответственно, р > 0,1) и увеличение РФМК (у 85 и 87%, р > 0,8).

Тромбоцитоз отмечался в ранних стадиях болезни Кавасаки у 56% пациентов (при геморрагическом васкулите лишь у 20%, р < 0,0001), а гиперагрегация тромбоцитов - у 52%, а в период реконвалесценции даже у 72% (против 27% соответственно, р < 0,0001).

<И

Таблица 1. Показатели гемостаза в острой и подострой стадиях болезни Кавасаки и геморрагическом васкулите

VI- ||е Группа 1 Группа 4 Р

(болезнь (геморрагический

и- Кавасаки) васкулит)

и- Число тромбоцитов, п х 107л 352 ±31,2 245,5 ± 16.1 <0,01

Агрегация тромбоцитов 14,2 + 1,2 15,9 ± 1,0 >0,3

и- с аденозиндифосфатом, с

Фибриноген, г/л 4,2 ±1,6 3,56 ± 0,3 > 0,2

э- Активированное время 46,8 + 7,7 56,9 ± 3,0 < 0,004

>й рекальцификации, с

Активированное парциальное 29,3 + 0,9 23,8 + 1,0 < 0,0002

н, тромбопластиновое время, с

с Фибринолиз, % 11,6 + 5,7 8,3 ± 1,3 <0,04

в Растворимые фибринмономерные 11,6 + 6,9 10,6 ±27 >07

> комплексы, п X 10~2 г/л

о Таблица 2. Показатели гемостаза в стадии реконвалесценции

1- болезни Кавасаки

Группа 2 Группа 4 Р

1-

Число тромбоцитов, п х 107л 397 ± 32,6 245,5 ± 16,1 < 0,003

1- Агрегация тромбоцитов 12,2 + 0,8 15,9 ± 1,0 < 0,007

е с аденозиндифосфатом, сек

1- Фибриноген, г/л 3,58 + 0,3 3,56 ± 0,3 >0,9

Активированное время 47,3 + 1,2 56,9 ± 3,0 < 0,005

рекальцификации, сек

- Активированное парциальное 30,5 + 1,1 23,8 ±1,0 < 0,0002

тромбопластиновое время, сек

Фибринолиз, % 8,6 ±1,7 8,3 ±1,3 >0,8

Э Растворимые фибринмономерные 10,4+1,6 10,6 ±2,7 >0,9

- ’комплексы, лхЮ-2 г/л

Таблица 3. Показатели гемостаза в хронической стадии болезни

Кавасаки и геморрагического васкулита

Группа 3 Группа 5 р

(болезнь (геморрагический

Кавасаки) васкулит)

Число тромбоцитов, п х 107л 335 + 14,6 255,1 ±13,9 <0,04

Активированное время 46,1 ± 0,8 55,8 ±1,9 <0,0001

рекальцификации, сек

Фибринолиз, % 8,2 ±0,7 9,4 ±1,4 >0,8

Растворимые фибринмономерные 10,4 ±1,0 6,0 ±1,1 >0,09

комплексы, (1X10^ г/л

Среднее значение активированного времени рекальцификации плазмы в острой и подострой стадиях болезни Кавасаки уменьшено по сравнению с пациентами с геморрагическим васкулитом (табл. 1), в то время как уровни фибриногена и РФМК были повышены в обеих группах. У детей с болезнью Кавасаки средний уровень активированного парциального тромбопластинового времени не отличался от стандартных значений, тогда как при геморрагическом васкулите оно было ускорено. Спонтанный фибринолиз за 3 ч при болезни Кавасаки оставался на нормальном уровне, а в группе детей с геморрагическим васкулитом был снижен. Среднее число тромбоцитов было достоверно выше при болезни Кавасаки.

В стадии реконвалесценции последней к обнаруженным изменениям лабораторных показателей присоединялись достоверная гиперагрегация тромбоцитов и снижение показателей спонтанного фибринолиза (табл. 2). #

Таким образом, при болезни Кавасаки гиперкоагуляция развивается с преимущественной активацией сосудисто-тромбоцитарного звена, а при геморрагическом васкулите она сопровождается преимущественной активацией внутреннего пути коагуляционного звена гемостаза.

У пациентов в хронической стадии болезни Кавасаки типичные признаки воспалительного процесса в общем анализе крови отмечались значительно реже, чем при геморрагическом васкулите (лейкоцитоз у 14% против 33%, р = 0,003; увеличение СОЭ у 15% против 26% соответственно, р > 0,08). В то же время повышение титра С-реактивного белка в хронической стадии обоих васкулитов было зарегистрировано с близкой частотой (у 30% против 26% соответственно, р > 0,6).

В хронической стадии болезни Кавасаки снижение активированного времени рекальцификации плазмы выявлено у 51% (при геморрагическом васкулите у 20%, р < 0,0001), при

этом активированное парциальное тромбопластиновое время не изменялось в обеих группах. Снижение фибринолиза в обеих группах обнаружено с одинаковой частотой (у 67% и 73% соответственно, р > 0,4), как и увеличение РФМК (у 81 % и у 73% соответственно, р > 0,2). Тромбоцитоз при болезни Кавасаки сохранялся у 58% пациентов (против 20% при геморрагическом васкулите, р < 0,0001).

При сравнении средних значений в хронической стадии болезни Кавасаки сохранялись тромбоцитоз и ускорение активированного времени рекальцификации плазмы, а у детей с геморрагическим васкулитом эти показатели были в пределах нормы (табл. 3). В то же время в хронической стадии у пациентов с обоими васкулитами выявлено повышение РФМК и снижение фибринолиза.

Сравнение показателей гемостаза в острой и подострой стадиях, периоде реконвалесценции и хронической стадии болезни Кавасаки показало (см. рисунок), что среднее число тромбоцитов, агрегация тромбоцитов, активированного времени рекальцификации плазмы, фибринолиз и РФМК достоверно не различались между собой, а повышение фибриногена достоверно более выражено в острой и подострой стадиях, чем при реконвалесценции и в хронической стадии заболевания.

Выявленные в ранних стадиях болезни Кавасаки нарушения гемостатических показателей (тромбоцитоз и гиперагрегация тромбоцитов, рост уровня фибриногена, укорочение активированного времени рекапьцификации плазмы, снижение спонтанного фибринолиза, повышение РФМК) подтверждают наличие подострой фазы синдрома диссемини-

АГРтр/ц* АВР* Фибринолиз* РФМК’

Острая

и подострая стадии

Стадия

реконвалесценции

Хроническая

стадия

Рисунок. Показатели гемостаза в ранней и отдаленной стадиях болезни Кавасаки. АГР тр/ц - агрегация тромбоцитов; АВР - активированное время рекальцификации; РФМК - растворимые фиб-ринмономерные комплексы; Тр - тромбоциты; ф/г - количество фибриногена. *р > 0,7; **р > 0,1; "**р < 0,0001.

рованного сосудистого свертывания. Обнаруженные нами в хронической стадии этого заболевания изменения гемоста-тических показателей (тромбоцитоз, укорочение активированного времени рекальцификации плазмы, увеличение РФМК, снижение фибринолиза) свидетельствуют о сохранении хронического варианта этого синдрома.

Выявленные в отдаленной стадии болезни Кавасаки изменения гемостаза более выражены, чем при геморрагическом васкулите. Этот факт можно объяснить тем, что всем детям с хроническим течением последнего диагноз был поставлен на ранних стадиях, следовательно, они получали стандартную терапию этого васкулита сразу после верификации диагноза с продолжением лечения почечного васкулита в отдаленной его стадии. Напротив, пациентам, обратившимся к нам в хронической стадии болезни Кавасаки, диагноз не был установлен ранее (ни в острой, ни в подост-рой его стадиях), поэтому стандартную терапию этого заболевания до момента нашего обследования они не получили.

Лабораторные признаки хронического ДВС-синдрома в отдаленной стадии болезни Кавасаки, протекающей с поражением коронарных артерий без острых клинических проявлений и без изменений в стандартных лабораторных анализах, не исключают вероятности латентного течения иммунного воспалительного процесса в венечном русле, что требует дальнейших исследований.

Выводы

1. В ранних стадиях болезни Кавасаки изменения в системе гемостаза проявляются гиперкоагуляцией с преимущественной активацией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, что характерно для подострого синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

» 2. До 3-й нед заболевания показатели агрегационной

функции тромбоцитов и фибринолиза изменяются незначи-

тельно. Наиболее выраженные изменения гемостаза выявл ются на 3-6 нед болезни (тромбоцитоз, гиперагрегация Tpoi боцитов, ускорение активированного времени рекальциф кации, рост уровня фибриногена и растворимых фибринм! номерных комплексов, снижение показателей фибринолиза 3. В хронической стадии болезни Кавасаки, несмотря н отсутствие изменений в общем анализе крови у большинс ва пациентов, более чем в половине случаев сохраняютс лабораторные признаки хронического синдрома диссеминк рованного внутрисосудистого свертывания с преимущест венной активацией сосудисто-тромбоцитарного звена гемс стаза и снижением показателей фибринолиза.

Литература

1. Кузьмина Л.А. Гематология детского возраста. Часть II. Система гемостаза. Ге моррагические заболевания. Иркутск, 1999; 380.

2. Брегель Л.В. Коронариты (болезнь Кавасаки и недифференцированные фор мы) - как основа раннего формирования ишемической болезни сердца в детском и молодом возрасте. Автореф. дисс... д-ра мед. наук. М., 1998. 41.

3. Бокарев И.Н. Постоянное и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Клиническая медицина 2000; 8: 37-42.

4. Алмазов В.А., Петрищев Н.Н., Шляхта Е.В., Леонтьева Н.В. Клиническая патофизиология. М.: ВУНМЦ, 1999; 464.

5. Gedalia A. Kawasaki disease: an update. Curr Rheumatol 2002; 4(1): 25-9.

6. Doerfen J., Wasser S., Breidenbach H„ Demula M. Haematological and hemostasis findings in Kawasaki syndrome. Folia Haematol 1986; 113(4): 504-14.

7. Burns J.C., Glode M.P., Clarke S.H., et al. Coagulopathy and platelet activation in Kawasaki syndrom. Identification of patient at high risk for development of coronary artery aneurysms. J Pediatr 1984; 105(2): 201-11.

8. Baur K.A. Activation markers of coagulation. Bailliere’s Best Pract Res Clin Heamatol 1999; 12(3): 387-406.

9. American Heart Association Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease. Diagnostic guidelines for Kawasaki disease. Am J Dis Child 1990; 144:1218-9.

МЕЖДУНАРОДНАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ПЕЧАТЬ BH|

Отсутствие гиперкоагуляции в остром периоде болезни Кавасаки

Болезнь Кавасаки - синдром системного васкулита с преимущественным поражением сердечно-сосудистой системы. Повреждение эпителиальных клеток предполагает предрасположенность к развитию коронарных васкулярных расстройств, за которыми следуют претромботические осложнения. Целью настоящего исследования было изучение клинической значимости активации эпителиальных клеток и гиперкеагуляции в патогенезе болезни Кавасаки, с определением в плазме крови маркеров, коррелирующих с развитием коронарных аневризм. Функция эпителиальных клеток и состояние свертывающей системы изучались у 52 пациентов в остром периоде болезни Кавасаки, у 20 пациентов с лихорадкой (контрольная группа) и у 20 здоровых добровольцев. Исследовались следующие биологические маркеры повреждения эпителиальных клеток и гиперкоагуляции: тромбомодулин, тканевой фактор, ингибитор тканевого фактора, фактор Виллебранда, VII фактор коагуляции, активатор VII фактора, фрагмент протромбина 1 + 2 и D-димер. Транзиторное расширение коронарных артерий было наиболее частым (55,8%) осложнением, развитие коронарной аневризмы было отмечено у 5 (9,6%) пациентов. Уровни фактора Виллебранда, VII фактора коагуляции, фрагмента протромбина 1 + 2 и D-димера были выше у пациентов в остром периоде болезни Кавасаки, чем у здоровых, но не с лихорадящими больными. Маркеры повреждения эпителиальных клеток и гиперкоагуляции не различались у пациентов с кардиальными осложнениями и без таковых. Проведенные исследования не показали развития претромбического состояния в остром периоде болезни Кавасаки. Полученные результаты свидетельствуют, что в остром периоде болезни Кавасаки не возникает гиперкоагуляции. Маркеры повреждения эпителиальных клеток и гиперкоагуляции не предрасполагают к возникновению коронарных аневризм при болезни Кавасаки.

Источник: Lin М.Т., Tsao L.Y., Cheng M.L., et al. Pediatr Int. 2005; 47(2): 126-31.