ИЗОПРОПИЛОВЫЙ ЭФИР [(1R,2S,5R)-2-ИЗОПРОПИЛ-5-МЕТИЛЦИКЛОГЕКСАНКАРБОНИЛ)-АМИНО]-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ
ISOPROPYL ESTER OF [(1R,2S,5R)-2-ISOPROPYL-5-METHYLCYCLOHEXANECARBONYL)-AMINO]-ACETIC ACID, RELATED COMPOUNDS AND USE THEREOF IN THERAPY

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА
Настоящая заявка является родственной по отношению к заявке на патент США №12/928184, поданной 06 декабря 2010 г., полное содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение в целом относится к области охлаждающих агентов и лекарственной терапии. Более конкретно, настоящее изобретение относится к некоторым антиноцицептивным агентам, таким как изопропиловый эфир [((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбонил)-амино]-уксусной кислоты, которые обеспечивают сильное, долговременное и селективное охлаждение тканей неороговевающего эпителия по сравнению с тканями ороговевающего эпителия и подходят, например, для лечения (например, облегчения симптомов, смягчения) сенсорного дискомфорта в ткани многослойного неороговевающего эпителия (МНЭ) и, таким образом, для лечения сенсорного дискомфорта поверхности глаз, век, краев век, передней части глазного яблока, конъюнктивы, слезной системы, прекорнеальной пленки или роговицы, слизистой оболочки полости рта, внутренней части губ, поверхности глотки, поверхности пищевода или поверхности аногенитальной области; дискомфорта глаз, например, вызванного длительным ношением контактных линз, напряжением и/или усталостью глаз, загрязнителями из воздуха, чрезмерным воздействием солнечного света, конъюнктивитом, синдромом сухого глаза; сенсорного дискомфорта, связанного с оральным мукозитом; сдавленности дыхательных путей (например, гортани, трахеи и/или бронхов), дискомфорта в дыхательных путях (например, в гортани, трахее и/или бронхах), удушья, кашля и/или одышки, например, связанных с астмой и/или хроническими обструктивными болезнями легких (ХОБЛ).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В настоящей заявке упоминается ряд публикаций с целью более полного описания и раскрытия настоящего изобретения и области техники, к которой относится настоящее изобретение. Содержание каждого из упомянутых документов полностью включено в настоящее описание посредством ссылки в той же степени, как если бы содержание каждого отдельного документа было конкретно и независимо включено посредством ссылки.
Во всем описании настоящего изобретения, включая следующую за ним формулу изобретения, если из контекста не следует иное, слово «включать» («содержать») и варианты, такие как «включает» («содержит») и «включающий» («содержащий»), подразумевают включение указанного целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий, но не исключение любого другого целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий.
Следует отметить, что в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения неопределенные и определенные формы единственного числа включают формы множественного числа, если контекст ясно не предписывает иное. Так, например, ссылка на «фармацевтический носитель» включает смеси двух или более таких носителей и т.п.
В настоящей заявке диапазоны часто выражают как от «примерно» одного конкретного значения и/или до «примерно» другого конкретного значения. Когда диапазон выражен таким образом, другой вариант реализации включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Аналогично, когда значения выражены в виде приблизительных величин с помощью ранее упомянутого «примерно», будет понятно, что конкретное значение составляет другой вариант реализации.
Настоящее описание включает информацию, которая может быть полезна для понимания настоящего изобретения. При этом не предполагается, что любая информация, приведенная в настоящей заявке, представляет собой известный уровень техники или имеет отношение к заявленному изобретению, или что любая публикация, упоминаемая прямо или косвенно, представляет собой известный уровень техники.
Ноцицепция
Ноцицепция может быть определена как происходящие в нервной системе процессы кодирования и обработки болевых стимулов. Особый интерес представляют антиноцицептивные лекарственные средства, обладающие периферическим действием. Термин «антиноцицептивные» означает, что лекарство подавляет физическое или физиологическое восприятие болевых стимулов. Термин «периферическое» означает, что первичное место действия лекарственного средства расположено за пределами центральной нервной системы, то есть за пределами головного и спинного мозга.
В настоящее время существует два основных класса антиноцицептивных лекарственных средств, обладающих периферическим действием по ослаблению передачи ноцицептивных (болевых) сигналов в центральную нервную систему. К первому классу относятся местные анестетики, такие как прокаин и лидокаин, которые действуют на периферические нервные волокна, подавляя проведение ноцицептивных сигналов по нервам в направлении центральной нервной системы. К другому классу относятся агенты, такие как аспирин и ибупрофен, которые ингибируют синтез некоторых простагландинов. Указанные простагландины при высвобождении из тканей во время повреждения или воспаления снижают порог для возбуждения сенсорных нервных волокон, которые реагируют на вредные стимулы. К еще одному классу антиноцицептивных лекарственных средств относятся наркотические анальгетики, которые не подавляют боль посредством периферического действия, а наоборот, действуют непосредственно на элементы нейронов головного и спинного мозга.
Боль, определенная сэром Чарльзом Шеррингтоном как "психическое дополнение к императивному защитному рефлексу", активируется повышенным разрядом немиелинизированных чувствительных волокон малого диаметра, называемых полимодальными C-волокнами. Боль разделяют на ноцицептивную и невропатическую. Ноцицептивная боль вызывается повреждением клеток, а невропатическая боль вызывается повреждением, нанесенным нервным волокнам, которые передают болевые сигналы. Существует большое количество факторов, которые вызывают боль, наиболее распространенными из которых являются, например, травма, воспаление и иммунные нарушения. Ощущениями, которые могут сопровождать боль, являются раздражение, зуд и чувство недомогания и недовольства. В настоящей заявке указанные психические дополнения к ноцицепции вместе составляют категорию "сенсорного дискомфорта".
Существуют четыре основных типа тканей животных: соединительная ткань, мышечная ткань, нервная ткань и эпителиальная ткань. Эпителиальные клетки выстилают полости и поверхности органов по всему телу. Если толщина слоя составляет одну клетку, то это слой называется простым эпителием. Если в эпителии два или более слоев клеток, он называется многослойным эпителием. Многослойный эпителий состоит в основном из чешуйчатых (плоских) клеток и нескольких кубических клеток. На коже, на внешней части губ и на языке внешний слой клеток многослойного эпителия мертвый и становится грубым, это водонепроницаемый белок, называемым кератином. Многослойный чешуйчатый эпителий, не содержащий кератин, присутствует на поверхности глаз, включая края век, переднюю часть глазного яблока, конъюнктиву, слезную систему, прекорнеальную пленку и роговицу; на слизистой оболочке полости рта, включая внутреннюю часть губ; на поверхности глотки; на поверхности пищевода и на поверхности аногенитальной области. Ороговевающие ткани противостоят травмам лучше, чем неороговевающие. Поверхности неороговевающего эпителия должны поддерживаться во влажном состоянии секретами желез (серозных или слизистых) для предотвращения высыхания.
Существующие местные антиноцицептивные (болеутоляющие) соединения имеют ограниченную эффективность по отношению к боли, связанной с многослойным неороговевающим эпителием (МНЭ). Это особенно касается дискомфорта, связанного с поверхностью глаз.
Соединения-местные анестетики, такие как лидокаин, применяют при боли и дискомфорте на поверхностях аногенитальной области (например, при вульвовагинальной боли) и в глотке (например, при кашле и фарингите), но эти лекарственные средства могут вызывать аллергические реакции и имеют нежелательное свойство, проявляющееся в онемении тканей при прикосновении и давлении. Местные анестетики могут быть использованы в случае крайней необходимости при боли, связанной с поверхностью глаз, особенно боли в роговице, но их продолжительное применение опасно, поскольку данный класс лекарственных средств подавляет рост эпителиальных клеток.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВЛС), например, кеторолак, можно применять на поверхности глаз в течение короткого периода времени, например, для уменьшения острой боли при проведении хирургической операции по удалению катаракты, но не для продолжительного применения для глаз. Местные НПВЛС не действуют на боль, связанную с МНЭ аногенитальной области или полости рта.
Ментол имеет некоторое ограниченное обезболивающее действие в виде мази от дискомфорта при геморрое. В леденцах и кондитерских изделиях ментол оказывает положительное действие при раздраженном горле или при кашле. Ментол сильно раздражает глаза, но применяется в некоторых глазных каплях в Японии. На ороговевшую кожу ментол может быть нанесен в высокой концентрации (например, более 2% по массе) без непосредственного раздражения кожи. Например, местные пластыри, содержащие 5% ментола по массе (например, медицинский пластырь IcyHot; Chattem, Inc.), могут быть нанесены на кожу тела для уменьшения мышечной боли. Однако для неороговевающего эпителия раздражающее действие ментола ограничивает его применение; например, пастилки, содержащие более 8 мг ментола на штуку, имеют неприятный вкус.
Существует потребность в новом классе фармакологических агентов, которые могут подавлять сенсорный дискомфорт, возникающий из-за МНЭ, но не вызывать проблемы, связанные с раздражением и токсичностью.
Уотсон с соавторами (Watson et al.), 1978 г., описывает ряд соединений, обладающих физиологическим охлаждающим действием на ороговевающий эпителий, такой как эпителий кожи и языка. Описанные исследования составляют уровень техники для обнаружения других соединений с более селективным действием на МНЭ.
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
Уотсон с соавторами, 1979 г., описывает «N-замещенные карбоксамиды пара-ментана» следующей формулы. Среди примеров в данной работе представлены соединения, в которых R′ представляет собой -H и R′′ представляет собой -CHC(=O)OCH, -CHC(=O)OCHCH или -CHC(=O)OCHCHCH. Соответствующее соединение, в котором R′′ представляет собой -CHC(=O)OCH(CH) не представлено.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению ИПЭ согласно настоящему описанию.
Другой аспект настоящего изобретения относится к композиции, содержащей соединение ИПЭ согласно настоящему описанию.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению ИПЭ согласно настоящему описанию для лечения организма человека или животного посредством терапии.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению ИПЭ согласно настоящему описанию для лечения сенсорного дискомфорта у человека согласно настоящему описанию.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения сенсорного дискомфорта у человека согласно настоящему описанию, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения ИПЭ согласно настоящему описанию.
Другой аспект настоящего изобретения относится применению соединения ИПЭ согласно настоящему описанию для получения лекарственного средства для лечения сенсорного дискомфорта у человека согласно настоящему описанию.
Как очевидно специалисту в данной области, признаки и предпочтительные варианты одного аспекта изобретения также относятся и к другим аспектам настоящего изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения
Автором настоящего изобретения было обнаружено, что некоторые соединения неожиданно являются эффективными охлаждающими агентами для ткани многослойного неороговевающего эпителия (МНЭ). Данные соединения обеспечивают сильное, долговременное и селективное охлаждение для тканей неороговевающего эпителия по сравнению с тканями ороговевающего эпителия.
В настоящем описании такие соединения собирательно обозначены как "соединения изопропиловых эфиров" или "соединения ИПЭ" и представляют собой:
изопропиловый эфир [((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбонил)-амино]-уксусной кислоты ("Gly-O-iPr"), и
изопропиловый эфир [((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбонил)-метиламино]-уксусной кислоты ("N-Gly-O-iPr");
и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты.
Таким образом, в одном из аспектов настоящего изобретения предложено соединение, представляющее собой:
изопропиловый эфир [((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбонил)-амино]-уксусной кислоты ("Gly-O-iPr"), или
изопропиловый эфир [((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбонил)-метиламино]-уксусной кислоты ("N-Gly-O-iPr");
или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
Соединения Gly-O-iPr и N-Gly-O-iPr представлены в следующей таблице.
Обозначение
Химическое название
Химическая структура
Gly-O-iPr
изопропиловый эфир [((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбонил)-амино]-уксусной кислоты
<img file="00000002.tif" he="27" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
W-Gly-O-iPr
изопропиловый эфир [((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбонил)-метиламино]-уксусной кислоты
<img file="00000003.tif" he="26" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
Эти соединения по структуре являются родственными (-)-ментолу и имеют те же хиральные центры в той же конфигурации, что и в (-)-ментоле.
Название
Химическое название
Химическая структура
(-)-ментол
(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанол
<img file="00000004.tif" he="26" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
С позиции структуры указанные соединения могут быть традиционно описаны как изопропиловый эфир, образованный с глицином глицинового амида и N-метил-глицинового амида, соответственно, карбоновой кислоты, соответствующей (-)-ментолу.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложенное соединение представляет собой изопропиловый эфир [((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбонил)-амино]-уксусной кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложенное соединение представляет собой изопропиловый эфир [((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбонил)-амино]-уксусной кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложенное соединение представляет собой изопропиловый эфир [((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбонил)-амино]-уксусной кислоты.
Химический синтез
Согласно одной из методик, алкиловые эфиры, образованные с глицином глицинового амида карбоновой кислоты, соответствующей (-)-ментолу, могут быть получены в результате реакции галогенангидрида (например, хлорангидрида) карбоновой кислоты, соответствующей (-)-ментолу, с соответствующим алкиловым эфиром глицина, например, как показано ниже.
Схема 1
Многие алкиловые эфиры глицина (включая метиловый и этиловый эфиры глицина) доступны в продаже, например, в компании Sigma-Aldrich. Другие алкиловые эфиры глицина могут быть получены специалистами с применением известных и/или традиционных методов.
Например, соединение в виде этилового эфира (в котором R представляет собой Et), обозначенное в настоящем описании как Gly-O-Et, было получено следующим образом: 1,0 г гидрохлорида этилового эфира глицина (Sigma-Aldrich) растворяли в 28 мл диэтилового эфира и 1 мл дважды дистиллированной воды и охлаждали до 0°C. Добавляли щепотку диаминопиримидина в качестве катализатора. По каплям добавляли 1,62 мл п-ментолилхлорида, после чего добавляли 2 мл триэтиламина. В смеси, перемешиваемой в течение ночи при комнатной температуре, появлялись комки белого осадка. Осадок собирали, растворяли в этилацетате, промывали дважды дистиллированной водой и сушили над сульфатом натрия. Далее органическую фазу выпаривали при пониженном давлении с получением конечного продукта (2 г), который кристаллизовали при комнатной температуре. При анализе методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) был выявлен одиночный пик, соответствующий более 95% целевого вещества. Для подтверждения идентичности использовали методы масс-спектрометрии (МС) и ядерного магнитного резонанса (ЯМР).
16
29
3
Изопропильное соединение (в котором R представляет собой iPr), обозначенное в настоящем описании как Gly-O-iPr, было получено компанией Phoenix Pharmaceuticals, Бурлингейм, Калифорния (www.phoenixpeptide.com): партия №427497; CHNO; молекулярная масса 283,41; чистота ≥95% по массе; внешний вид: белый кристаллический порошок. Дополнительные соединения были получены компанией ООО «ДИАФАРМ» (Diapharm Ltd.), Санкт-Петербург, Россия.
Были получены следующие соединения.
#
Обозначение
Химическое название
Химическая структура
1
Gly-O-Me
метиловый эфир [((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбонил)-амино]-уксусной кислоты
<img file="00000006.tif" he="26" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
Gly-O-Et
этиловый эфир [((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбонил)-амино]-уксусной кислоты
<img file="00000007.tif" he="26" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
3
Gly-O-nPr
н-пропиловый эфир [((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбонил)-амино]-уксусной кислоты
<img file="00000008.tif" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
Gly-O-iPr
изопропиловый эфир [((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбонил)-амино]-уксусной кислоты
<img file="00000009.tif" he="26" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
5
Gly-O-nBu
н-бутиловый эфир [((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбонил)-амино]-уксусной кислоты
<img file="00000010.tif" he="26" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
Биологическая оценка
Химические соединения, которые вызывают температурные ощущения охлаждения, обладают несколькими свойствами, которые можно наблюдать при проведении исследований соединений на людях. Во-первых, это само ощущение, например, у субъекта можно спросить, ощущает ли он умеренную прохладу, прохладу или холод. Во-вторых, существует интенсивность ощущения, например, у субъекта можно спросить: ощущает ли он освежающую прохладу, сильную прохладу, интенсивный холод или обжигающий холод. В-третьих, существует продолжительность действия; у субъекта можно спросить: как долго продолжается действие. Продолжительность действия обычно определяется началом и окончанием ощущения и обычно составляет несколько минут или несколько часов. В-четвертых, существует активность; активность конкретного исследуемого соединения по обеспечению охлаждения обычно выражают с использованием применяемой концентрации (например, % по массе, мг/мл и т.п.) или дозы (например, мг на единицу массы тела).
Биологическое исследование на многослойном ороговевающем эпителии: исследование на губном желобке
Губной желобок представляет собой канавку на срединной линии выше границы верхней губы. Местом исследования действия лекарственного средства была кожа над верхней губой (над красной каймой губ), на губном желобке, сбоку от губного желобка до носогубных складок и иногда на нижней ноздре (в точке соединения носовой перегородки и верхней губы). Известно, что эта часть лица густо иннервирована рецепторами прохлады/холода, вторые находятся только на поверхностях глазного яблока и аногенитальной области. Также из научной литературы известно, что область около губ имеет высокую плотность «холодных точек» (см., например, Дакка с соавторами (Dhaka et al.), 2008).
Для определения антиноцицептивной активности исследуемое соединение сначала растворяли (5 мг/мл) в мази (Аквафор (Aquaphor), которая содержала 41% петролатума, а остальное - минеральное масло, церезин и ланолиновый спирт) и однократно наносили (от 40 до 70 мг) на поверхность кожи губного желобка при помощи пластиковой палочки. На данном участке ощущения прохлады и холода на коже могут быть почувствованы и оценены по времени начала действия и интенсивности. Интенсивности субъективного ощущения дают оценки 0, 1, 2 или 3, где 0 - отсутствие изменений; 1 - легкая прохлада или холод; 2 - четкий сигнал о прохладе или холоде и 3 - сильная прохлада или холод. Интервалы для записи оценок составляли 5 и 10 минут, и запись продолжали до тех пор, пока не было получено два отчетливых нуля. За время начала действия лекарственного средства принимают время достижения 2 единиц интенсивности охлаждения, а время прекращения действия лекарственного средства представляет собой время, когда после достижения оценки выше 2 единиц интенсивность охлаждения падает ниже 2 единиц.
Продолжительность охлаждающего действия определяют как время прекращения действия минус время начала действия. Неактивным соединением считают соединение, оценка которого не превышает 2 единиц охлаждения в течение 5 минут при любом времени после нанесения.
Уотсоном с соавторами, 1979, описано исследование свойств N-замещенных карбоксамидов п-ментана на добровольцах, которым прикладывали фильтровальную бумагу (1×1 см), пропитанную известным количеством исследуемого соединения, на дорсальную поверхность языка. Через 30 секунд субъекта просили сообщить о наличии или отсутствии охлаждающего действия. Эти данные отмечали как «Порог, мкг» и считали пороговым количеством исследуемого соединения, которое вызывает охлаждающие ощущения при нанесении на язык у людей из группы волонтером. Средний порог для (-)-ментола для 6 субъектов составил 0,25 мкг, однако было 100-кратное различие в индивидуальной чувствительности. Дорсальная поверхность языка ороговевшая (кератинизированная). Кератин представляет собой компонент пальцеобразных выступов, называемых сосочками, которые отвечают за вкусовые ощущения. Сигналы об охлаждении, определенные с применением метода, описанного Уотсоном с соавторами, 1979, может не отражать действие лекарственных средств на МНЭ.
Биологическое исследование на многослойном неороговевающем эпителии: исследование на поверхности глаз
Для проведения исследования на поверхности глаз в качестве средства доставки использовали влажную салфетку, содержащую исследуемое соединение. Исследуемое соединение растворяли сначала в абсолютном этаноле, а затем в дистиллированной воде с получением стандартного раствора с концентрацией 1 мг/мл в растворе этанола в воде с концентрацией от 3 до 5% по массе. Далее три мл исследуемого соединения добавляли на прямоугольник (50 мм × 60 мм) из хлопка массой 0,4 г (CS-being, Daisan Cotton, Япония) и отдельно герметично упаковывали с использованием вакуумного устройства (Foodsaver, Jarden Corp.). Образцы хранили в морозильнике или в холодильники и перед применением их температуру доводили до комнатной. При протирании хлопковым тампоном на закрытые веки доставляется от 40 до 45 мкл жидкой композиции (~20-22 мкл на поверхность одного глаза). Таким образом, если концентрация исследуемого соединения составляла мг/мл, доза, доставляемая на оба глаза, составляла ~40-42 мкг или ~20 мкг на один глаз. Наличие или отсутствие ощущений прохлады на поверхности глаз отмечали по наличию или отсутствию в интервалы от 5 до 10 минут до тех пор пока отсутствие охлаждения не было отмечено в двух соответствующих исследуемых интервалах. Записывали только период охлаждения поверхности глаз без попыток количественной оценки интенсивности ощущений.
Биологическое исследование на многослойном неороговевающем эпителии: исследование на поверхности ротоглотки
Количество раздражителей оценивали по вызыванию ощущения кашля как меры чувствительности глотки (см., например, Морис с соавторами (Morice et al.), 2001). Обычно лимонную кислоту или капсаицин вводят добровольцам путем ингаляций и подсчитывают, сколько раз они кашляли. Автором настоящего изобретения было обнаружено, что ощущения в нижней части глотки, связанные с желанием откашляться, могут быть воспроизведены путем размещения (при помощи шприца или пластмассовой палочки) от 0,2 до 0,25 мл соуса из перца чили на заднюю часть дорсальной поверхности языка. Соус из перца чили смешивается со слюной, и слюна затем остается на задней части ротоглотки. В качестве соуса из перца чили использовали соус из перца чили Yank Sing (YS Gourmet Productions, Inc., PO Box 26189, Сан-Франциско, CA 94126), который является хорошо известной приправой для использования с дим-сам (китайская закуска к чаю). Ощущения, связанные с соусом из перца чили, исходят с задней стенки полости рта, эти ощущения четко распознаются субъектом, на котором проводят исследования, и связаны с желанием откашляться. Ощущения, вызванные соусом из перца чили, могут быть легко подавлены, если выпить холодную воду или использовать таблетку для рассасывания (ТДР), содержащую охлаждающий ингредиент, однако на них не влияют ТДР, содержащие только наполнитель.
Для приготовления ТДР брали ингредиент, растворяли его в абсолютном этаноле, а затем добавляли 10% по массе мальтита и 90% по массе маннита, а затем равный объем дистиллированной воды. Смесь перемешивали стеклянной палочкой и наносили на кусок вощеной бумаги одноразовой пластиковой пипеткой. Отдельные высушенные таблетки весили в среднем 150 мг каждая и при нахождении на дорсальной поверхности языка полностью растворяются в слюне и покрывают поверхность ротоглотки. В среднем, количество исследуемого соединения составляло от 2,5 до 3 мг на таблетку.
Для исследования антиноцицептивной активности ТДР, содержащую исследуемое соединение, сначала вводили на дорсальную поверхность языка, а через 45-50 минут вводили раздражитель в виде соуса из перца чили. В это время ощущения прохлады от исследуемого соединения исчезали, и задачей исследования было определить, сохраняется ли антиноцицептивное действие. Были отмечены следующие результаты: если не было ослабления действия раздражителя, то ставили (0), если было частичное подавление, то ставили (+), и если было полное ослабление сигнала раздражителя, ставили (++). В присутствии ТДР, содержащей активный ингредиент, дающий (++), раздражающие сигналы полностью отсутствовали, но можно было легко идентифицировать и почувствовать соленый вкус соевого соуса, используемого в приправе.
Исследование 1
Данные, полученные для многослойного ороговевающего эпителия и многослойного неороговевающего эпителия (МНЭ) приведены в следующей таблице.
#
Обозначение
Многослойный ороговевающий эпителий
Многослойный неороговевающий эпителий (МНЭ)
Кожа губного желобка (мин)<sup>(1)</sup>
Поверхность глаз (мин)<sup>(2)</sup>
Поверхность ротоглотки<sup>(3)</sup>
1
Gly-O-Me
10
5
0
2
Gly-O-Et
24
15
0
3
Gly-O-nPr
42
54
0
4
Gly-O-iPr
27
300
++
5
Gly-O-nBu
38
35
0
<sup>(1)</sup> наносили на кожу губного желобка в дозе 5 мг/мл в виде масла Aquaphor.
<sup>(2)</sup> наносили на закрытые веки с использованием влажной салфетки с 1 мг/мл в 5%-95% об./об. растворе этанол-дистиллированная вода.
<sup>(3)</sup> наносили на дорсальную поверхность в конце языка в виде ТДР, содержащей от 2,5 до 3 мг активного ингредиента, а через 45 минут на указанную поверхность языка наносили соус из перца чили и записывали субъективные ощущения. Если был отмечен ответ (++), раздражающие свойства соуса из перца чили больше не обнаруживались.
Продолжительность действия Gly-O-iPr на ороговевающем эпителии одна из самых коротких и, напротив, на неороговевающем эпителии Gly-O-iPr имеет наибольшую продолжительность действия. Самое продолжительное действие Gly-O-iPr на поверхности глаз было как удивительным, так и неожиданным. Охлаждающее действие длилось в среднем 5 часов. Повышение исследуемой концентрации Gly-O-iPr с 1 мг/мл до 1,5 мг/мл дополнительно увеличило продолжительность действия на поверхности глаз до 6,5 часов. Для сравнения, если концентрацию Gly-O-Et увеличивали с 1 мг/мл до 2 мг/мл или даже до 5 мг/мл, интенсивность ощущения охлаждения увеличивалась, но продолжительность увеличивалась только на 15-22 минуты, соответственно. Селективное действие Gly-O-iPr на неороговевающих поверхностях глаз является следствием различий в типе фармакологической активности и зависит не только от введенной дозы.
Шесть субъектов согласились испытать на себе салфетки для глаз с Gly-O-Et, Gly-O-iPr и Gly-O-nPr в рандомизированном двойном слепом исследовании с тремя испытаниями для каждой салфетки. Результаты были однозначными и демонстрировали продолжительность действия, при которой Gly-O-iPr>>Gly-O-nPr>Gly-O-Et.
На поверхности ротоглотки и Gly-O-iPr, и Gly-O-Et вызывали ощущение освежающей прохлады. Однако, Gly-O-iPr вызывал более долгое и продолжительное освежающее «чувство» в полости рта, которое не ощущалось ни при использовании Gly-O-Et, ни при использовании Gly-O-nPr, и которое блокировало ответ на соус из перца чили. В тех же условиях проведения исследования Gly-O-Et и Gly-O-nPr не были эффективными.
Таким образом, Gly-O-iPr обладает удивительными и неожиданными свойствами, которые отличаются от свойств Gly-O-Me, Gly-O-Et, Gly-O-nPr и Gly-O-nBu.
Исследование 2
Тест Эймса (назван в честь профессора Б.Н. Эймса (B.N. Ames) из Калифорнийского университета в Беркли) представляет собой анализ, проводимый на бактериях, для определения мутагенного потенциала исследуемого соединения. Если тест дает положительный результат, исследуемое соединение может взаимодействовать с нуклеиновыми кислотами и представлять опасность для генетического материала. Тест Эймса является стандартным инструментом для оценки безопасности.
В паспорте безопасности вещества для Gly-O-Et (MSDS номер 2984, 09 ноября 2005 г., SCM Europe SA/NV, 141 Rue St. Lambert Suite 2, B-1200, Брюссель, Бельгия) в категории «мутагенность» указано, что «В тесте Эймса для [Gly-O-Et] был получен результат «слабая мутагенность» в отношении штамма ТА1535 в условиях проведения теста. Ответы были малыми и демонстрировали степень воспроизводимости».
Оценка Gly-O-iPr на мутагенную активность в отношении тест-штамма Salmonella typhimurium ТА1535 (тест Эймса для данного штамма) была проведена в компании Notox, BV, Hambakenwetering, РО Box 34763, Хертогенбош, Нидерланды (исследовательская организация, специализирующаяся на оценке безопасности и тестировании, проводившая исследования по контракту). Gly-O-iPr исследовали на ТА1535 в присутствии или отсутствии смеси S9-mix (S9-mix из печени крыс, индуцированная комбинацией фенобарбитала и β-нафтофлавона). Gly-O-iPr предоставляли в виде белого кристаллического порошка, синтезированного в компании Phoenix Pharmaceuticals, Inc. (Бурлингейм, Калифорния) с чистотой ≥95% по массе, и растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО).
Gly-O-iPr исследовали в концентрациях от 3 до 5000 мкг/чашку при 8 дозировках. Gly-O-iPr не осаждался на чашках в наивысшей дозе, составляющей 5000 мкг/чашку. Бактериальный фон не снижался ни при одной из исследуемых концентраций, и биологически значимого уменьшения количества ревертантов не наблюдалось.
+
Gly-O-iPr не вызывал дозозависимого увеличения количества ревертантных (His) колоний ТА1535 в отсутствии или присутствии S9-метаболической активации. В данном исследовании значения для отрицательного контроля и штаммспецифичного положительного контроля (индуцированного азидом натрия или 2-аминоантраценом) были в пределах диапазонов, которые получали в данной лаборатории ранее, что говорит о том, что условия проведения исследований были адекватными и что система метаболической активации работала должным образом. На основании результатов данного исследования можно сделать вывод, что Gly-O-iPr не является мутагенным в отношении тест-штамма Salmonella typhimurium ТА1535.
Таким образом, Gly-O-iPr не имеет токсикологических свойств, присущих Gly-O-Et. Данный результат был удивительным и неожиданным, поскольку структуры данных двух соединений очень близки.
Исследование 3
Ученый в лаборатории страдал от сезонного аллергического конъюнктивита. Это состояния сильно усугублялось, когда он начинал проводить эксперименты на лабораторных животных (крысах и мышах), и он стал чувствительным к соответствующим аллергенам. Конъюнктивит не может быть облегчен путем пероральных или местных глазных капель, содержащих антигистаминные лекарственные средства, также у указанного субъекта не было желания рассматривать вопрос о применении противовоспалительных стероидных мазей. При осмотре его глаза были налитыми кровью и водянистыми, и он продолжал тереть веки пальцами, даже зная, что данное действие может в дальнейшем усилить его зуд и дискомфорт. Он вызвался попробовать салфетки для глаз, содержащие 1,0 мг/мл Gly-O-iPr. Облегчение зуда и дискомфорта было достигнуто в течение 5 минут и продолжалось по меньшей мере несколько часов.
Субъект использовал салфетки по мере необходимости в течение трех дней и был удивлен, увидев, что все его зуд и покраснение были значительно уменьшены.
Исследование 4
Дочь 52-летнего мужчины переехала из своего района, чтобы пойти в колледж, и ему надо было ухаживать за двумя ее кошками. Сначала все было в порядке, но потом, он стал чувствительным к пыли из ящика для мусора, которая образовывалась, когда он убирал за кошками. У него развилась сухость, першение в горле и кашель и это состояние сильно усугублялось его сезонной аллергией на пыльцу растений, поэтому он постоянно прочищал горло. Стандартные неседативные антигистамины не облегчали его раздражение в верхних дыхательных путях. Примерно через две недели кашля и дискомфорта он согласился попробовать Gly-O-iPr, сначала нанесенный по 3 мг на пластины жевательной резинки Wrigley spearmint, а затем в виде таблетки для рассасывания, содержащей 3 мг на единичную дозу. И лекарственная жевательная резинка, и ТДР обеспечивали облегчение через пять минут после введения. Чувство дискомфорта в горле ослаблялось, действие продолжалось в течение примерно пяти часов и дозирование может быть повторено с тем же положительным результатом. Данный человек предпочел способ доставки в виде ТДР, поскольку он счел его более эффективным, чем жевательная резинка. После применения по мере необходимости ДТР, содержащих Gly-O-iPr, в течение десяти дней кашель и першение в горле у субъекта прошли и сейчас он чувствует себя хорошо.
Исследование 5
60-летний венчурный капиталист жил напряженной жизнью и выкуривал по две пачки сигарет в день. У него был кашель курильщика, и, как он сообщил, диагноз его врача был таков, что он находился на грани хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Он попробовал ТДР, содержащую 2,5 мг Gly-O-iPr, и сказал, что чувствовал себя хорошо, но боялся, что при ее использовании он стал бы больше курить. Вечером того же дня он пошел на банкет с Северно-Китайской кухней и начал кашлять, когда ел кусок рыбы, которая была сильно приправлена перцем чили. Все за столом были встревожены его кашлем, который был довольно интенсивным и из-за которого его лицо стало ярко красным. Он сразу же принял две ТДР, содержащие Gly-O-iPr, и, ко всеобщему удивлению, кашель прекратился в течение нескольких минут.
Исследование 6
У 66-летнего мужчины за последние десять лет развилась приобретенная астма, которая усугублялась сезонной аллергией на пыльцу деревьев. Он лечился с применением ингалятора с бронхолитическим средством и средства Singulair, а также антигистаминных препаратов и стероидов в виде ингаляций на периодической основе. Мужчина часто кашлял и жаловался на сдавленность и дискомфорт в области груди вокруг грудины. Он согласился попробовать ТДР, содержащую 3 мг Gly-O-iPr совместно с 12 мг ицилина, приговленные в виде таблетки 180 мг с маннитом в качестве вспомогательного вещества. После приема первой ТДР, содержащей Gly-O-iPr/ицилин, он чувствовал себя гораздо лучше в течение первых 15 минут, но повторная доза обеспечила облегчение дискомфорта в горле и дыхательных путях, которое продолжалось 10 часов. Мужчина чувствовал, что может двигаться гораздо легче и с меньшим дискомфортом. Он продолжал принимать ТДР, содержащие Gly-O-iPr/ицилин в течение недели и заметил, что он кашлял меньше, откашливался реже и мог лучше спать.
Композиции
Один из аспектов настоящего изобретения относится к композиции (например, фармацевтической композиции), содержащей соединение ИПЭ согласно настоящему описанию и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения композиции (например, фармацевтической композиции), включающему смешивание соединения ИПЭ согласно настоящему описанию с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом.
Некоторые композиции
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция представлена в форме жидкости (например, водосодержащей жидкости).
В одном из вариантов указанной композиции соединение присутствует в композиции в концентрации от 0,01 до 5% масс./об.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция представлена в форме раствора для закапывания в глаза.
В одном из вариантов реализации соединение присутствует в композиции в концентрации от 0,01 до 1% масс./об.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция представлена в форме мази или крема.
В одном из вариантов указанной композиции соединение присутствует в композиции в концентрации от 0,5 до 5 мг/мл.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция представлена в форме порошка, таблетки, леденца, пастилки, пленки, пасты или резинки.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция представлена в форме таблетки.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция представлена в форме таблетки для рассасывания (ТДР).
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция представлена в форме конфеты (например, кондитерского изделия, изготовленного из концентрированного раствора сахара в воде, к которому добавлены вкусоароматические добавки и красители).
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция представлена в форме резинки.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция представлена в форме жевательной резинки (например, кондитерского изделия, обычно изготавливаемого из чикла, натурального латексного продукта или синтетической резины, такой как полиизобутилен).
В одном из вариантов реализации соединение присутствует в композиции в концентрации 0,5 до 5% по массе.
Композиции, подходящие для местного введения
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция подходит для местного введения человеку.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция подходит для местного введения человеку в глаза.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция подходит для местного введения человеку в глаза: на веко, на край века, на переднюю часть глазного яблока, на конъюнктиву, в слезную систему, на прекорнеальную пленку или на роговицу.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция подходит для местного введения человеку через рот.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция подходит для местного введения человеку на слизистую оболочку полости рта.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция подходит для местного введения человеку на внутреннюю часть губ.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция подходит для местного введения человеку в глотку.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция подходит для местного введения человеку на поверхность глотки.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция подходит для местного введения человеку в пищевод.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция подходит для местного введения человеку на поверхность пищевода.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция подходит для местного введения человеку в аногенитальную область.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция подходит для местного введения человеку на поверхность аногенитальной области.
Салфетки, тампоны или влажные салфетки
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены салфетка, тампон или влажная салфетка, содержащие водную композицию, содержащую соединение ИПЭ.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения указанная водная композиция представляет собой воду, дополнительно содержащую указанное соединение.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения водная композиция представляет собой изотонический солевой раствор, дополнительно содержащий указанное соединение.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения присутствует в водной композиции в концентрации от 0,01 до 1% масс./об.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения указанная водная композиция дополнительно содержит вспомогательное офтальмологическое лекарственное средство.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения указанное вспомогательное офтальмологическое лекарственное средство представляет собой полимерное смазывающее вещество, гипромеллозу, полиэтиленгликоль 400, гиалуронан или пропандиол.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения указанные салфетка, тампон или влажная салфетка подходят для применения для местного введения соединения человеку.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения указанные салфетка, тампон или влажная салфетка подходят для применения для местного введения соединения человеку в глаза.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения указанные салфетка, тампон или влажная салфетка подходят для применения для местного введения соединения человеку в глаза: на веко, на край века, на переднюю часть глазного яблока, на конъюнктиву, в слезную систему, на прекорнеальную пленку или на роговицу.
Например, салфетка для глаз с одним охлаждающим агентом (например, Gly-O-iPr) в качестве активного фармакологического ингредиента (АФИ) может быть применена в качестве самостоятельной салфетки с обезболивающим. В качестве альтернативы, с целью улучшения терапии указанный АФИ может быть объединен на салфетке с другими агентами. Примерами других вспомогательных офтальмологических лекарственных средств являются смягчающие средства, такие как полимерные "смазывающие вещества", гипромеллоза, полиэтиленгликоль 400, гиалуронан и пропандиол(ы). Указанные смазывающие вещества усиливают упруговязкие свойства жидкостей для глаз (обычно это может быть достигнуто для офтальмологических растворов в диапазоне от 25 до 50 сантипуаз) и особенно подходят для применения при синдроме сухого глаза.
Применение
Соединения ИПЭ согласно настоящему описанию являются подходящими, например, для лечения сенсорного дискомфорта у человека согласно настоящему описанию.
Применение в способах лечения
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению ИПЭ согласно настоящему описанию для применения в способе лечения организма человека или животного посредством терапии.
Применение для получения лекарственных средств
Другой аспект настоящего изобретения относится применению соединения ИПЭ согласно настоящему описанию для получения лекарственного средства для применения для лечения.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения указанное лекарственное средство содержит соединение ИПЭ.
Способы лечения
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, включающему введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения ИПЭ согласно настоящему описанию, предпочтительно в форме фармацевтической композиции.
Показания
В одном из вариантов реализации изобретения (например, применения в способах лечения, применения для получения лекарственных средств, способов лечения) лечение представляет собой лечение или предотвращение сенсорного дискомфорта в тканях многослойного неороговевающего эпителия (МНЭ).
В настоящем описании предполагается, что термин «ткань многослойного неороговевающего эпителия (МНЭ)» означает ткань, содержащую (например, исходно содержащую) клетки многослойного неороговевающего эпителия (МНЭ). Примерами тканей МНЭ могут быть поверхности глаз, включая край века, переднюю часть глазного яблока, конъюнктиву, слезную систему, прекорнеальную пленку и роговицу; слизистая оболочка полости рта, включая внутреннюю часть губ; поверхность глотки; поверхность пищевода и поверхность аногенитальной области.
В одном из вариантов (например, применения в способах лечения, применения для получения лекарственных средств, способов лечения) лечение представляет собой лечение или предотвращение одного или более из следующего:
сенсорного дискомфорта в веках, краях век, передней части глазного яблока, конъюнктивы, слезной системе, прекорнеальной пленке или роговице;
сенсорного дискомфорта на слизистой оболочки полости рта, внутренней части губ, поверхности глотки или поверхности пищевода;
сенсорного дискомфорта на поверхности аногенитальной области;
дискомфорта глаз;
дискомфорта глаз, вызванного длительным ношением контактных линз, дискомфорта глаз, вызванного напряжением и/или усталостью глаз, дискомфорта глаз, вызванного загрязнителями из воздуха, или дискомфорта глаз, вызванного чрезмерным воздействием солнечного света;
дискомфорта глаз, вызванного конъюнктивитом;
дискомфорта глаз, вызванного синдромом сухого глаза;
сенсорного дискомфорта, связанного с оральным мукозитом;
сдавленности дыхательных путей (например, гортани, трахеи и/или бронхов), дискомфорта в дыхательных путях (например, в гортани, трахее и/или бронхах), удушья, кашля и/или одышки;
сдавленности дыхательных путей (например, гортани, трахеи и/или бронхов) и/или дискомфорта в дыхательных путях (например, в готрани, трахее и/или бронхах);
кашля;
сдавленности дыхательных путей (например, гортани, трахеи и/или бронхов), дискомфорта в дыхательных путях (например, в гортани, трахее и/или бронхах), удушья, кашля и/или одышки, связанных с астмой; и
сдавленности дыхательных путей (например, гортани, трахеи и/или бронхов), дискомфорта в дыхательных путях (например, в гортани, трахее и/или бронхах), удушья, кашля и/или одышки, связанных с хроническими обструктивными болезнями легких (ХОБЛ).
Некоторые показания: показания для глаз
Поверхности глаз подвергаются воздействию окружающей среды. Эти анатомические структуры - веки, фронтальная (передняя) часть глазного яблока, конъюнктива, слезная система, прекорнеальная пленка и роговица - могут быть повреждены под действием физических, химических и биологических агентов. Результаты повреждений поверхностей глаз являются симптомами дискомфорта, как правило, включающими нечеткость зрения, зуд, раздражение, усталость при просмотре, чувство сухости, жжения и/или боль. Признаками повреждения глаз, как правило, являются покраснение, отек и/или усиление тока крови. Офтальмологические продукты, такие как растворы (например, глазные капли), мази и вставки применяют для того, чтобы справиться с симптомами и признаками повреждения глаз.
Раздражение на поверхности глаз является особенно распространенным симптомом состояния, известного как «сухие глаза», вызванного сниженным слезообразованием и усугубляется, например, сухим климатом, длительным ношением контактных линз, чрезмерным нахождением перед экраном компьютера и старением. Распространенность «сухих глаз» в США, согласно оценкам, составляет от 10 до 30% населения в возрасте после 40 лет с примерно 4,9 миллионов тяжелых случаев, требующих специального медицинского лечения. Существует потребность в улучшении лечения.
Дополнительные нарушения глаз, которые вызывают дискомфорт, включают:
Общий дискомфорт глаз: например, вызванный длительным ношением контактных линз, напряжением и/или усталостью глаз, загрязнителями из воздуха или чрезмерным воздействием солнечного света.
Конъюнктивит: воспаление конъюнктивы, которое чаще всего вызвано аллергенами, дымом и/или загрязнителями, но также может быть вызвано бактериальной и вирусной инфекцией или физическими агентами, такими как травмы, ветер и солнечный свет.
Синдром сухого глаза (кератоконъюнктивит): недостаточное смачивание поверхности глаз, вызванное недостаточным слезоотделением или быстрым испарением слез из-за плохого качества слез.
Некоторые показания: показания для полости рта и глотки
2
Дорсальная поверхность языка выстлана ороговевающим эпителием. Полости рта и глотки выстланы многослойным неороговевающим эпителием (МНЭ). Глотка делится на три области: носоглотка, ротоглотка и гортаноглотка. Ротоглотка является зоной, в которой происходит особо оживленное движение: у взрослых через ротоглотку каждый день в среднем проходит 12000 л воздуха и 2 кг пищи - и для жизни крайне важно, чтобы этот поток был бы правильным и пища не пошла бы в дыхательные пути. Глотательный и кашлевой рефлексы защищают дыхательные пути от попадания в них твердых частиц. Наиболее узкое место в этой зоне движения называется нижней задненебной частью ротоглотки (НЗР) и имеет поперечное сечение примерно 1 см.
Ощущения, которые приводят к сенсорному дискомфорту в полости рта и на поверхности глотки, зависят от нескольких факторов и включают краткосрочные условия, такие как инфекции, аллергии, химиотерапию рака, воспаление, вызванное загрязнителями, и хронические состояния, в том числе фарингит, ларингит, астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, рак легких, пневмонию, отек легких и застойную сердечную недостаточность.
Чувствительность поверхностей полости рта и глотки к повреждению или боли иллюстрируется состояниями, известными как оральный мукозит (20-40% случаев), вызванными лечением от рака, таким как радиотерапия и химиотерапия рака головы и шеи. Мукозит возникает в слизистой оболочке полости рта/глотки и является следствием токсических повреждений эпителиальных стволовых клеток, которые не могут обновляться и замещать верхние слои клеток, которые в норме отшелушиваются. Оральный мукозит вызывает ощущения сухости, боль, особенно при еде и жевании, дисфагию и снижение качества жизни. Состояние прогрессирует в течение нескольких недель и в его формах язв и заражений, угрожает жизни и прерывает лечение. Боль, выраженный симптом, вероятнее всего вызывается медиаторами воспаления и потерей эпителиальных клеток вплоть до базальной мембраны, которая затем соприкасается с чувствительными нервными окончаниями соединительной ткани стромы. Были предприняты попытки облегчать боль средствами для полоскания рта, содержащими местные анестетики, морфин, антигистаминные лекарственные средства или успокаивающие средства, такие как мед. Данные агенты имеют ограниченную продолжительность действия и обладают нежелательными побочными эффектами; например, местные анестетики могут мешать правильному пережевыванию пищи.
Чувствительные нервные окончания в МНЭ полости рта/глотки находятся на наружных поверхностях или поверхностях просветов тканей и, таким образом, доступны для локализованной доставки лекарственных средств.
Лечение
Термин «лечение», используемый в настоящем описании в контексте лечения нарушения, относится в целом к лечению и терапии, проводимым по отношению к человеку, при которых достигается некоторый желаемый терапевтический эффект, например, подавление прогрессирования нарушения, и включает снижение скорости прогрессирования, остановку в прогрессировании, облегчение симптомов нарушения, улучшение состояния при нарушении и излечение нарушения. Также включено лечение в качестве профилактической меры (то есть профилактика). Например, термин «лечение» охватывает применение для пациентов, у которых нарушение еще не развилось, но у которых есть риск развития нарушения.
Например, лечение включает профилактику дискомфорта глаз, снижение частоты возникновения дискомфорта глаз, облегчение симптомов дискомфорта глаз и т.п.
Термин "терапевтически эффективное количество" в настоящем описании относится к такому количеству соединения или вещества, композиции или лекарственной формы, содержащей соединение, которое является эффективным для получения некоторого желаемого терапевтического эффекта, соответствует разумному соотношению польза/риск при введении в соответствии с желаемой схемой лечения.
Комбинированная терапия
Термин "лечение" включает комбинированное лечение и терапию, в которых объединены два или более способа лечения или терапии, например, последовательно или одновременно. Например, соединения согласно настоящему описанию могут быть использованы в комбинированной терапии, например, в сочетании с другими агентами.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению согласно настоящему описанию в комбинации с одним или более (например, 1, 2, 3, 4 и т.п.) дополнительных терапевтических агентов.
Конкретная комбинация может быть сформирована на усмотрение врача, который подберет дозировки с использованием его общих знаний и режимов дозирования, известных квалифицированному специалисту.
Агенты (т.е. соединение согласно настоящему описанию плюс один или более других агентов) могут быть введены одновременно или последовательно и могут быть введены в индивидуально варьируемых режимах дозирования и посредством различных путей. Например, при последовательном введении агенты могут быть введены с небольшими интервалами (например, в течение периода в 5-10 минут) или с большими интервалами (например, 1, 2, 3, 4 или более часов между введениями или при необходимости даже с большими периодами между введениями), при этом точная схема приема должна соответствовать свойствам терапевтического(их) агента(ов).
Агенты (т.е. соединение согласно настоящему описанию плюс один или более других агентов) могут быть совместно приготовлены в лекарственной форме для однократного введения или, в качестве альтернативы, индивидуальные агенты могут быть приготовлены отдельно и представлены совместно в форме набора, необязательно с инструкциями по их применению.
Применения для глотки и пищевода
й
й
Локализованная доставка агонистов TRP-M8 в отделы глотки и пищевода может иметь преимущества для облегчения симптомов сдавленности дыхательных путей, удушья, кашля и одышки при таких состояниях, как астма и/или хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ). Этот механизм действия является косвенным и основан на сходимости сенсорных импульсов из верхних отделов пищеварительного тракта (глотки и пищевода) и от афферентов верхних дыхательных путей (гортани, трахеи и бронхов) в мозговом стволе. Данные сенсорные импульсы исходят от двух черепных нервов: языкоглоточного (9 нерв) и блуждающего (10). Таким образом, доставка агониста TRP-M8 на поверхность ротоглотки и пищевода будет посылать по языкоглоточному/блуждающему нервам сигнал в мозговой ствол, который косвенно «прогонит» ноцицептивные сигналы от блуждающего нерва и, таким образом, обеспечит достижение терапевтических целей по уменьшению кашля и раздражения дыхательных путей.
Автор настоящего изобретения экспериментально установил, что Gly-O-iPr, приготовленный совместно с ицилином (известный агонист TRP-M8), обладает необходимым свойством, обеспечивающим появление мягкого охлаждающего ощущения в груди, распространяющегося к мечевидному отростку, вероятнее всего благодаря действию на рецепторы глотки и пищевода. Gly-O-iPr отдельно менее эффективен, поскольку его действие остается локализованным в ротоглотке. Охлаждающие ощущения в груди, появляющиеся в результате действия комбинации Gly-O-iPr/ицилин могут обеспечивать симптоматическое облегчение дискомфорта в дыхательных путях (гортани, трахее, бронхах) при таких состояниях, как астма и ХОБЛ.
Таким образом, в одном из вариантов реализации настоящего изобретения дополнительный терапевтический агент представляет собой ицилин. Например, в одном из вариантов реализации настоящее изобретение относится к соединению согласно настоящему описанию или применению соединения согласно настоящему описанию в комбинации с ицилином.
Наборы
Один аспект изобретения относится к набору, содержащему (a) соединение IPE в соответствии с настоящим описанием или композицию, содержащую соединение IPE в соответствии с настоящим описанием, например, предпочтительно представленное в подходящем контейнере и/или подходящей упаковке; и (b) инструкции по применению, например, письменные инструкции по введению указанного соединения или композиции.
Указанные письменные инструкции могут также включать список показаний, в отношении которых подходит данный активный ингредиент.
Путь введения
Соединение ИПЭ или фармацевтическую композицию, содержащую соединение ИПЭ, вводят субъекту местно (то есть в месте, где необходимо действие).
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения введение представляет собой местное введение человеку.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения введение представляет собой местное введение в глаза человеку.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения введение представляет собой местное введение человеку в глаза: на веко, на край века, на переднюю часть глазного яблока, на конъюнктиву, в слезную систему, на прекорнеальную пленку или на роговицу.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения введение представляет местное введение человеку через рот.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения введение представляет собой представляет местное введение человеку на слизистую оболочку полости рта.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения введение представляет собой местное введение человеку на внутреннюю часть губ.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения введение представляет собой местное введение человеку в глотку.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения введение представляет собой местное введение человеку на поверхность глотки.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения введение представляет собой местное введение человеку в пищевод.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения введение представляет собой местное введение человеку на поверхность пищевода.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения введение представляет собой местное введение человеку в аногенитальную область.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения введение представляет собой местное введение человеку на поверхность аногенитальной области.
Субъект/пациент
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения субъект/пациент представляет собой человека.
Составы
Несмотря на то, что соединение ИПЭ можно вводить отдельно, предпочтительно, чтобы оно было представлено в виде фармацевтического состава (например, композиции, препарата, лекарственного средства), содержащего по меньшей мере одно соединение ИПЭ согласно настоящему описанию совместно с одним или более другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, хорошо известными специалисту в данной области, включая, но не ограничиваясь только ими, фармацевтически приемлемые носители, разбавители, вспомогательные вещества, адъюванты, наполнители, буферные растворы, консерванты, антиоксиданты, смазывающие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, поверхностно-активные вещества (например, смачивающие агенты), маскирующие агенты, красители, вкусоароматические агенты и подсластители. Состав может дополнительно включать другие активные агенты, например, другие терапевтические или профилактические агенты.
Таким образом, согласно настоящему изобретению также предложены фармацевтические композиции согласно приведенному выше описанию и способы приготовления фармацевтических композиций, включающие смешивание по меньшей мере одного соединения ИПЭ согласно настоящему описанию с одним или более фармацевтически приемлемых ингредиентов, хорошо известных специалистам в данной области, например, носителями, разбавителями, вспомогательными веществами и т.п. При приготовлении в виде отдельных единиц (например, таблеток и т.п.) каждая единица содержит предварительно определенное количество (дозировку) указанного соединения.
Термин "фармацевтически приемлемый", используемый в настоящем описании, относится к соединениям, ингредиентам, материалам, композициям, лекарственным формам и т.п., которые, согласно грамотным медицинским представлениям, подходят для применения в контакте с тканями необходимого субъекта, не вызывая чрезмерных токсических эффектов, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерных с разумным соотношением пользы/риск. Каждый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество и т.п. должны быть также «приемлемыми», в том смысле, что они должны быть совместимыми с другими ингредиентами состава.
Подходящие носители, разбавители, вспомогательные вещества и т.п. могут быть найдены в стандартных документах по фармации, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences. 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990 и Handbook of Pharmaceutical Excipients. 5th edition, 2005.
Составы могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармации. Такие способы включают стадию приведения соединения в контакт с носителем, который содержит один или более вспомогательных ингредиентов. В целом составы получают путем равномерного и тщательного перемешивания соединения с носителями (например, жидкими носителями, тонко измельченным твердым носителем и т.п.) и последующего придания продукту формы, при необходимости.
Составы могут быть соответственно в форме жидкостей, растворов (например, водных, неводных), суспензий (например, водных, неводных), эмульсий (например, масло-в-воде, вода-в-масле), эликсиров, сиропов, электуариев, жидкостей для полоскания рта, капель, таблеток (включая, например, таблетки с покрытием), гранул, порошков, пастилок (lozenges), пастилок (pastilles), капсул (включая, например, твердые и мягкие желатиновые капсулы), саше, пилюль, гелей, паст, мазей, кремов, лосьонов, масел, пен, спреев, оросителей или аэрозолей.
Составы, подходящие для местного введения через рот, включают жидкости, растворы (например, водные, неводные), суспензии (например, водные, неводные), эмульсии (например, масло-в-воде, вода-в-масле), эликсиры, сиропы, электуарии, таблетки, гранулы, порошки, капсулы, саше и пилюли.
Составы, подходящие для местного введения через рот (буккального введения), включают жидкости для полоскания рта, леденцы, пастилки, а также пластыри, лейкопластыри, депо и резервуары. Леденцы, как правило, содержат соединение в ароматизированной основе, обычно сахарозе, гуммиарабика или трагакантовой камеди. Пастилки, как правило, содержат соединение в инертной матрице, такой как желатин и глицерин, или сахарозе или аравийский камеди или трагакантовой камеди. Жидкости для полоскания рта, как правило, содержат соединение в подходящем жидком носителе.
Составы, подходящие для местного введения через рот (сублингвального введения), включают таблетки, леденцы, пастилки, капсулы и пилюли.
Составы, подходящие для местно введения через рот (введения через слизистую оболочку) включают жидкости, растворы (например, водные, неводные), суспензии (например, водные, неводные), эмульсии (например, масло-в-воде, вода-в-масле), жидкости для полоскания рта, леденцы, пастилки, а также пластыри, лейкопластыри, депо и резервуары.
Составы, подходящие для местного введения (не через рот) включают жидкости, растворы (например, водные, неводные), суспензии (например, водные, неводные), эмульсии (например, масло-в-воде, вода-в-масле), гели, пасты, мази, кремы, лосьоны, масла, а также пластыри, лейкопластыри, депо и резервуары.
Составы, подходящие для местного (трансдермального) введения включают гели, пасты, мази, кремы, лосьоны и масла, а также пластыри, лейкопластыри, бинты, повязки, депо и резервуары.
Таблетки могут быть изготовлены традиционными способами, например, путем прессования или формования, необязательно, с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в соответствующей машине соединения в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного с одним или более связующих веществ (например, повидоном, желатином, гуммиарабиком, сорбитом, трагакантовой камедью, гидроксипропилметилцеллюлозой); наполнителей или разбавителей (например, лактозой, микрокристаллической целлюлозой, гидрофосфатом кальция); смазывающих веществ (например, стеаратом магния, тальком, оксидом кремния); разрыхлителей (например, крахмалгликолятом натрия, поперечно сшитым повидоном, поперечно сшитой карбоксиметилцеллюлозой натрия); поверхностно-активными или диспергирующими или смачивающими агентами (например, лаурилсульфатом натрия); консервантами (например, метил-п-гидроксибензоатом, пропил-п-гидроксибензоатом, сорбиновой кислотой); вкусоароматическими агентами, усилителями вкуса и запаха и подсластителями. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования на соответствующей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.
Мази обычно получают из соединения и парафиновой или смешивающейся с водой основой для мази.
Кремы, как правило, получают из соединения и основы для крема типа масло-в-воде. При необходимости водная фаза основы для крема может включать, например, по меньшей мере примерно 30% масс./масс. многоатомного спирта, то есть спирта, содержащего две или более гидроксильных групп, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин или полиэтиленгликоль, или их смесей.
Эмульсии, как правило, получают из соединения и масляной фазы, которая может необязательно содержать только эмульгатор (иначе известный как эмульгент) или может содержать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или и с жиром, и с маслом. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор включают в эмульсию совместно с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. Также предпочтительно включать и масло, и жир. Совместно указанные эмульгатор(ы) с или без стабилизатора(ов) образуют так называемый эмульсионный воск, и указанный воск совместно с маслом и/или жиром образуют так называемую эмульсионную основу для мази, которая образует масляную дисперсную фазу составов в виде кремов.
Подходящие эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий включают Tween 60, Span 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия. Выбор подходящих масел или жиров для состава основан на достижении необходимых косметических свойств, поскольку растворимость соединения в большинстве масел, которые могут быть использованы в фармацевтических составах в виде эмульсий, может быть очень низкой. Таким образом, крем предпочтительно должен быть нежирным, некрасящимся и смываемым продуктом с подходящей консистенцией для предотвращения его вытекания из тюбиков или других емкостей. Могут быть использованы одно- или двухосновные линейные или разветвленные алкиловые сложные эфиры, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, диэфир пропиленгликоля и жирных кислот кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат, или смесь разветвленных сложных эфиров, известная как Crodamol САР, при этом последние три сложных эфира являются предпочтительными. Они могут быть использованы отдельно или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. В качестве альтернативы, могут быть использованы липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.
Составы, подходящие для местного (интраназального) введения, в которых носитель представляет собой жидкость, включают, например, назальный спрей, капли для носа или составы, вводимые в виде аэрозоля при помощи распылителя, данные составы включают водные или масляные растворы соединения.
Составы, подходящие для местного (интраназального) введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают, например, составы, представленные в виде крупного порошка с размером частиц, например, в диапазоне от примерно 20 до примерно 500 микрон, который вводят так же, как табак, то есть путем быстрого вдыхания через носовой ход из емкости с порошком, которую держат близко к носу.
Составы, подходящие для местного (ингаляционного) введения (например, путем ингаляционной или инсуффляционной терапии), включают составы, представленные в виде аэразольного спрея из находящейся под давлением упаковки с использованием подходящего пропеллента, такого как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода и другие подходящие газы.
Составы, подходящие для местного введения (введения в глаза), включают глазные капли, в которых соединение растворено или суспендировано в подходящем носителе, особенно в водном растворителе для данного соединения.
Подходящие составы для полости рта и ротоглотки включают, например, композиции, такие как жидкости, порошки, таблетки, пленки или пасты. Таблетки для рассасывания (ТДР), как предполагается в настоящем описании, представляют собой фармацевтические лекарственные формы, которые разлагаются в слюне за 30 секунд после местного нанесения на поверхность языка. Как правило, ТДР готовят предпочтительно в инертных среде, разбавителе или носителе. Лекарственный агент (например, Gly-O-iPr) перемешивают с этим носителем. ТДР будет растворяться при помещении на дорсальную поверхность языка с высвобождением тем самым лекарственного агента таким образом, что он может вступать в контакт с тканями нижней части ротоглотки (НРГ). Как правило, разбавителем, носителем или средой может быть «многоатомный спирт», причем данное понятие включает следующие вещества: ксилит, маннит, сорбит, мальтит, изомальтит, мальтотриит, лактит и глюкопиранозосорбит с β-связью. Для маскировки любых вкусов могут быть добавлены вкусоароматические агенты, такие как подсластители, аспартам, сукралоза или элитам. Как правило, смесь гранулируют с получением однородно диспергированной смеси, могут быть добавлены диспергирующие агенты, агенты против слеживания и/или смазывающие агенты, и затем смесь прессуют с получением ТДР.
™
™
В одном составе (использованном в исследованиях по биологической оценке, описанных в настоящей заявке) таблетки для рассасывания (ТДР) были приготовлены с использованием смеси маннита и мальтита 80:20 по массе (Pearlitol и Sweetpearl; Roquette Freres, Франция). Данный носитель имеет преимущество, поскольку он полностью маскирует горький вкус, который может присутствовать в некоторых из исследуемых соединений. Исследуемое соединение сначала смешивали со смесью маннита и мальтита с использованием ступки и пестика, а затем суспендировали в равном объеме смеси этанола и дистиллированной воды 10:90 об./об. Далее с использованием одноразовой пипетки помещали аликвоту полученной жидкой смеси на лист вощеной бумаги и бумагу высушивали при комнатной температуре. Высушенные таблетки затем взвешивали и сортировали. Было экспериментально установлено, что таблетка 80 мг, содержащая от 2 до 3 мг исследуемого соединения, растворялась в течение 15 секунд после помещения на дорсальную поверхность языка и обеспечивала хорошую тестовую дозу.
ССЫЛКИ
В настоящей заявке упоминается ряд публикаций с целью более полного описания и раскрытия настоящего изобретения и области техники, к которой относится настоящее изобретение. Полные библиографические данные для упомянутых документов приведены ниже. Содержание каждого из этих документов полностью включено в настоящее описание посредством ссылки в той же степени, как если бы содержание каждого отдельного документа было конкретно и независимо включено посредством ссылки.
Dhaka et al., 2008, "Visualizing cold spots: TRPM8-expressing sensory neurons and their projections", J. Neuroscience. Vol.28, pp.566-575.
Morice et al., 2001, "Cough Challenge in the Assessment of Cough Reflex", Brit. J. Clin. Pharmacol., Vol.52, pp.365-375.
Watson et al., 1978, "Compounds with the Menthol Cooling Effect", J. Soc. Cosmet. Chem., Vol.29, pp.185-200.
Watson et al., 1979, "N-Substituted paramenthane carboxamides", патент США №4178459, выданный 11 декабря 1979 г.