СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ МОДУЛЯТОРОВ СПЛАЙСИНГА

1. Способ индуцирования образования по меньшей мере одного неоантигена, предусматривающий приведение неопластической клетки в контакт с эффективным количеством соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, за счет чего индуцируется образование по меньшей мере одного неоантигена.
2. Способ по п. 1, где неопластическая клетка находится в культуре клеток in vitro.
3. Способ по п. 1 или 2, где неопластическая клетка получена от субъекта.
4. Способ по п. 1, где неопластическая клетка находится в субъекте.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где неопластическая клетка получена из гематологического злокачественного новообразования или солидной опухоли.
6. Способ по п. 5, где гематологическое злокачественное новообразование выбрано из B-клеточного злокачественного новообразования, лейкоза, лимфомы и миеломы.
7. Способ по п. 5 или 6, где гематологическое злокачественное новообразование выбрано из острого миелоидного лейкоза и множественной миеломы.
8. Способ по п. 5, где солидная опухоль выбрана из рака молочной железы, рака желудка, рака предстательной железы, рака яичника, рака легкого, рака матки, карциномы протоков слюнных желез, меланомы, рака толстой кишки и рака пищевода.
9. Способ индуцирования образования по меньшей мере одного неоантигена и/или развития T-клеточного ответа у субъекта, у которого имеется неопластическое нарушение или подозрение на его наличие, предусматривающий введение субъекту эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
10. Способ лечения субъекта, у которого имеется неопластическое нарушение или подозрение на его наличие, предусматривающий введение субъекту эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, где введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли обеспечивает индуцирование образования по меньшей мере одного неоантигена и/или развития T-клеточного ответа.
11. Способ по п. 10, где вводимое количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли снижено вследствие индуцирования образования по меньшей мере одного неоантигена и/или развития T-клеточного ответа по сравнению со стандартной дозировкой соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Способ по п. 11, где вводимое количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли снижено на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75% или 90% по сравнению со стандартной дозировкой соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ по любому из пп. 10-12, где частота введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли уменьшена на по меньшей мере 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75% или 90% по сравнению со стандартной схемой введения доз соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Способ по любому из пп. 10-12, где вводимое количество и/или дозировка соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли обусловливают более низкую системную токсичность и/или улучшенную переносимость.
15. Способ по любому из пп. 9-14, дополнительно предусматривающий введение по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
16. Способ по п. 15, где вводимое количество по меньшей мере одного дополнительного средства терапии снижено вследствие индуцирования образования по меньшей мере одного неоантигена и/или развития T-клеточного ответа посредством введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли по сравнению со стандартной дозировкой по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
17. Способ по п. 16, где вводимое количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли или по меньшей мере одного дополнительного средства терапии снижено на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75% или 90% по сравнению со стандартной дозировкой по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
18. Способ по любому из пп. 15-17, где частота введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли или по меньшей мере одного дополнительного средства терапии уменьшена на по меньшей мере 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75% или 90% по сравнению со стандартной схемой введения доз по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
19. Способ по любому из пп. 15-18, где введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли начинают перед введением по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
20. Способ по любому из пп. 15-18, где введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли начинают после введения по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
21. Способ по любому из пп. 15-18, где введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли начинают одновременно с введением по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
22. Способ по любому из пп. 10-21, где введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли повторяют по меньшей мере один раз после начального введения.
23. Способ по п. 22, где количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, применяемое для повторного введения, снижено по сравнению с количеством, применяемым для начального введения.
24. Способ по п. 23, где количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, применяемое для повторного введения, снижено на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75% или 90% по сравнению с количеством, применяемым для начального введения.
25. Способ по любому из пп. 15-24, где введение по меньшей мере одного дополнительного средства терапии повторяют по меньшей мере один раз после начального введения.
26. Способ по п. 25, где количество по меньшей мере одного дополнительного средства терапии, применяемое для повторного введения, снижено по сравнению с количеством, применяемым для начального введения.
27. Способ по п. 25, где количество по меньшей мере одного дополнительного средства терапии, применяемое для повторного введения, снижено по сравнению со стандартной дозировкой по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
28. Способ по п. 26 или 27, где количество по меньшей мере одного дополнительного средства терапии, применяемое для повторного введения, снижено на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75% или 90% по сравнению с количеством, применяемым для начального введения.
29. Способ по любому из пп. 15-28, где повторное введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли осуществляют одновременно с повторным введением по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
30. Способ по любому из пп. 15-28, где повторное введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли осуществляют последовательно или с разнесением по времени с повторным введением по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
31. Способ по любому из пп. 15-30, где по меньшей мере одно дополнительное средство терапии предусматривает ингибитор контрольных точек иммунного ответа.
32. Способ по п. 31, где субъект характеризуется непереносимостью, невосприимчивостью или недостаточной восприимчивостью к ингибитору контрольных точек иммунного ответа при его отдельном введении.
33. Способ по п. 31, где ингибитор контрольных точек иммунного ответа целенаправленно воздействует на CTLA4, PD1, PDL1, OX40, CD40, GITR, LAG3, TIM3 и/или KIR.
34. Способ по п. 31, где ингибитор контрольных точек иммунного ответа целенаправленно воздействует на CTLA4, OX40, CD40 и/или GITR.
35. Способ по любому из пп. 31-34, где ингибитор контрольных точек иммунного ответа предусматривает ингибитор пути антигена 4, ассоциированного с цитотоксическими T-лимфоцитами (CTLA4).
36. Способ по п. 33 или 34, где ингибитор CTLA4 представляет собой антитело к CTLA4.
37. Способ по п. 36, где антитело к CTLA4 представляет собой ипилимумаб.
38. Способ по п. 31 или 32, где ингибитор контрольных точек иммунного ответа предусматривает ингибитор пути белка 1 программируемой клеточной гибели (PD1).
39. Способ по п. 38, где ингибитор PD1 представляет собой антитело к PD1.
40. Способ по п. 39, где антитело к PD1 представляет собой ниволумаб.
41. Способ по п. 38, где ингибитор PD1 представляет собой антитело к PDL1.
42. Способ по п. 41, где антитело к PDL1 представляет собой атезолизумаб.
43. Способ по п. 31 или 32, где ингибитор контрольных точек иммунного ответа предусматривает ингибитор CTLA4 и ингибитор PD1.
44. Способ по п. 43, где ингибитор CTLA4 представляет собой антитело к CTLA4.
45. Способ по п. 43 или 44, где ингибитор PD1 представляет собой антитело к PD1.
46. Способ по п. 43 или 44, где ингибитор PD1 представляет собой антитело к PDL1.
47. Способ по любому из пп. 15-30, где по меньшей мере одно дополнительное средство терапии предусматривает введение неоантигенной вакцины.
48. Способ по п. 47, где неоантигенная вакцина содержит по меньшей мере один неоантигенный пептид.
49. Способ по п. 48, где длина по меньшей мере одного неоантигенного пептида находится в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 35 аминокислот.
50. Способ по п. 48 или 49, где длина по меньшей мере одного неоантигенного пептида находится в диапазоне от приблизительно 15 до приблизительно 25 аминокислот.
51. Способ по любому из пп. 47-50, где по меньшей мере один неоантигенный пептид содержит одну или более одной неоантигенной последовательности.
52. Способ по п. 51, где неоантигенная последовательность представляет собой персонализированную неоантигенную вакцину для введения субъекту.
53. Способ по п. 51, где неоантигенная последовательность представляет собой универсальную неоантигенную вакцину.
54. Способ по п. 52, где неоантигенная последовательность была идентифицирована посредством секвенирования по меньшей мере одного неоантигена, образование которого индуцировано у субъекта посредством введения субъекту эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
55. Способ по п. 47, где неоантигенная вакцина содержит по меньшей мере один неоантигенный пептид и фармацевтически приемлемый носитель.
56. Способ по п. 55, где по меньшей мере один неоантигенный пептид связан с фармацевтически приемлемым носителем.
57. Способ по п. 56, где фармацевтически приемлемый носитель выбран из пептида, сывороточного альбумина, гемоцианина фисуреллы, иммуноглобулина, тиреоглобулина, овальбумина, анатоксина или аттенуированного производного анатоксина, цитокина и хемокина.
58. Способ по п. 55, где неоантигенный пептид и фармацевтически приемлемый носитель ковалентно соединены посредством линкера.
59. Способ по п. 55, где неоантигенный пептид и фармацевтически приемлемый носитель экспрессируются в виде слитого белка.
60. Способ по п. 47, где неоантигенная вакцина содержит по меньшей мере один неоантигенный пептид и фармацевтически приемлемый разбавитель.
61. Способ по п. 47, где неоантигенная вакцина содержит по меньшей мере один неоантигенный пептид и фармацевтически приемлемый адъювант.
62. Способ по п. 52, где по меньшей мере один неоантигенный пептид содержит неоантигенную последовательность, образование которой индуцировано посредством приведения неопластической клетки в контакт с эффективным количеством соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
63. Способ по п. 62, где неопластическая клетка находится в культуре клеток in vitro.
64. Способ по п. 62 или 63, где неопластическая клетка получена от субъекта.
65. Способ по п. 62, где неопластическая клетка находится в субъекте.
66. Способ по п. 47, где неоантигенная вакцина содержит по меньшей мере одну неоантигенную mRNA.
67. Способ по п. 66, где по меньшей мере одна неоантигенная mRNA кодирует одну или более одной неоантигенной последовательности.
68. Способ по п. 67, где неоантигенная последовательность представляет собой персонализированную неоантигенную вакцину для субъекта.
69. Способ по п. 67, где неоантигенная последовательность представляет собой универсальную неоантигенную вакцину.
70. Способ по п. 67, где неоантигенная последовательность была идентифицирована посредством секвенирования по меньшей мере одного неоантигена, образование которого индуцировано у субъекта посредством введения эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
71. Способ по п. 66, где по меньшей мере одна неоантигенная mRNA кодирует неоантигенную последовательность, образование которой индуцировано посредством приведения неопластической клетки в контакт с эффективным количеством соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
72. Способ по п. 47, где неоантигенная вакцина содержит по меньшей мере одну неоантигенную mRNA и фармацевтически приемлемый носитель.
73. Способ по п. 72, где по меньшей мере одна неоантигенная mRNA связана с фармацевтически приемлемым носителем.
74. Способ по п. 73, где фармацевтически приемлемый носитель выбран из пептида, сывороточного альбумина, гемоцианина фисуреллы, иммуноглобулина, тиреоглобулина, овальбумина, анатоксина или аттенуированного производного анатоксина, цитокина и хемокина.
75. Способ по п. 47, где неоантигенная вакцина содержит по меньшей мере одну неоантигенную mRNA и фармацевтически приемлемый разбавитель.
76. Способ по п. 47, где неоантигенная вакцина содержит по меньшей мере одну неоантигенную mRNA и фармацевтически приемлемый адъювант.
77. Способ по п. 47, где неоантигенная mRNA инкапсулирована посредством инкапсулирующего средства.
78. Способ по п. 77, где инкапсулирующее средство представляет собой липосому.
79. Способ по п. 78, где инкапсулирующее средство представляет собой наночастицу.
80. Способ по любому из пп. 15-30, где по меньшей мере одно дополнительное средство терапии предусматривает введение цитокина или аналога цитокина.
81. Способ по п. 80, где субъект характеризуется непереносимостью, невосприимчивостью или недостаточной восприимчивостью к цитокину или аналогу цитокина при введении их по отдельности.
82. Способ по п. 80, где цитокин или аналог цитокина предусматривают средство усиления для T-клеток.
83. Способ по п. 80, где цитокин или аналог цитокина предусматривают IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IFNγ и/или TNFα.
84. Способ по любому из пп. 15-30, где по меньшей мере одно дополнительное средство терапии предусматривает введение сконструированных T-клеток, целенаправленно воздействующих на опухоль.
85. Способ по любому из пп. 9-84, дополнительно предусматривающий выявление одного или нескольких неоантигенов и/или T-клеточного ответа у субъекта после введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
86. Способ по любому из пп. 9-85, дополнительно предусматривающий продолжение введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли в случае выявления одного или нескольких неоантигенов и/или Т-клеточного ответа.
87. Способ по любому из пп. 9-85, дополнительно предусматривающий продолжение введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли с меньшей частотой и/или при сниженной дозировке в случае выявления одного или нескольких неоантигенов и/или T-клеточного ответа.
88. Способ по п. 85, где выявление одного или нескольких неоантигенов и/или T-клеточного ответа у субъекта указывает на эффективность лечения посредством соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
89. Способ по любому из пп. 9-88, где субъект характеризуется мутационной нагрузкой с несинонимичными изменениями, составляющей приблизительно 150 мутаций или меньше.
90. Способ по любому из пп. 9-89, где субъект характеризуется мутационной нагрузкой с несинонимичными изменениями, составляющей приблизительно 100 мутаций или меньше.
91. Способ по любому из пп. 9-90, где субъект характеризуется мутационной нагрузкой с несинонимичными изменениями, составляющей приблизительно 50 мутаций или меньше.
92. Способ по любому из пп. 9-91, где неопластическое нарушение представляет собой гематологическое злокачественное новообразование или солидную опухоль.
93. Способ по п. 92, где гематологическое злокачественное новообразование выбрано из B-клеточного злокачественного новообразования, лейкоза, лимфомы и миеломы.
94. Способ по п. 92 или 93, где гематологическое злокачественное новообразование выбрано из острого миелоидного лейкоза и множественной миеломы.
95. Способ по п. 92, где солидная опухоль выбрана из рака молочной железы, рака желудка, рака предстательной железы, рака яичника, рака легкого, рака матки, карциномы протоков слюнных желез, меланомы, рака толстой кишки и рака пищевода.
96. Способ лечения субъекта, у которого имеется неопластическое нарушение или подозрение на его наличие, предусматривающий:
(a) введение субъекту эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, где введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли обеспечивает индуцирование образования по меньшей мере одного неоантигена и/или развития T-клеточного ответа;
(b) выявление одного или нескольких неоантигенов и/или T-клеточного ответа у субъекта после введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; и
(c) продолжение введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли в случае выявления одного или нескольких неоантигенов и/или T-клеточного ответа.
97. Способ по п. 96, где выявление одного или нескольких неоантигенов и/или T-клеточного ответа у субъекта указывает на эффективность лечения посредством соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
98. Cпособ лечения субъекта, у которого имеется неопластическое нарушение или подозрение на его наличие, предусматривающий введение субъекту эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
99. Способ по п. 98, где по меньшей мере одно дополнительное средство терапии предусматривает по меньшей мере одно, по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре или по меньшей мере пять дополнительных средств терапии.
100. Способ по п. 98, где введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли обеспечивает индуцирование образования по меньшей мере одного неоантигена и/или развитие Т-клеточного ответа.
101. Способ по п. 98, где вводимое количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или по меньшей мере одного дополнительного средства терапии снижено на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75% или 90% по сравнению со стандартной дозировкой соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
102. Способ по любому из пп. 98-101, где частота введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или по меньшей мере одного дополнительного средства терапии уменьшена на по меньшей мере 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75% или 90% по сравнению со стандартной схемой введения доз соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
103. Способ по любому из пп. 98-102, где вводимое количество и/или дозировка соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или по меньшей мере одного дополнительного средства терапии обусловливают более низкую системную токсичность и/или улучшенную переносимость.
104. Способ по п. 98, где введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли начинают перед введением по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
105. Способ по п. 98, где введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли начинают после введения по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
106. Способ по п. 98, где введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли начинают одновременно с введением по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
107. Способ по любому из пп. 98-106, где введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли повторяют по меньшей мере один раз после начального введения.
108. Способ по п. 107, где количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, применяемое для повторного введения, снижено по сравнению с количеством, применяемым для начального введения.
109. Способ по п. 107, где количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, применяемое для повторного введения, снижено по сравнению со стандартной дозировкой соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
110. Способ по п. 107, где количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, применяемое для повторного введения, снижено на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75% или 90% по сравнению со стандартной дозировкой соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
111. Способ по любому из пп. 98-110, где введение по меньшей мере одного дополнительного средства терапии повторяют по меньшей мере один раз после начального введения.
112. Способ по п. 111, где количество по меньшей мере одного дополнительного средства терапии, применяемое для повторного введения, снижено по сравнению с количеством, применяемым для начального введения.
113. Способ по п. 111, где количество по меньшей мере одного дополнительного средства терапии, применяемое для повторного введения, снижено по сравнению со стандартной дозировкой по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
114. Способ по п. 111, где количество по меньшей мере одного дополнительного средства терапии, применяемое для повторного введения, снижено на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75% или 90% по сравнению со стандартной дозировкой по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
115. Способ по любому из пп. 98-114, где повторное введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли осуществляют одновременно с повторным введением по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
116. Способ по любому из пп. 98-114, где повторное введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли осуществляют последовательно или с разнесением по времени с повторным введением по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
117. Способ по любому из пп. 98-116, где по меньшей мере одно дополнительное средство терапии предусматривает введение ингибитора контрольных точек иммунного ответа.
118. Способ по п. 117, где субъект характеризуется непереносимостью, невосприимчивостью или недостаточной восприимчивостью к ингибитору контрольных точек иммунного ответа при его отдельном введении.
119. Способ по п. 117, где ингибитор контрольных точек иммунного ответа целенаправленно воздействует на CTLA4, PD1, PDL1, OX40, CD40, GITR, LAG3, TIM3 и/или KIR.
120. Способ по п. 117, где ингибитор контрольных точек иммунного ответа целенаправленно воздействует на CTLA4, OX40, CD40 и/или GITR.
121. Способ по п. 119 или 120, где ингибитор контрольных точек иммунного ответа предусматривает ингибитор пути антигена 4, ассоциированного с цитотоксическими T-лимфоцитами (CTLA4).
122. Способ по п. 121, где ингибитор CTLA4 представляет собой антитело к CTLA4.
123. Способ по п. 122, где антитело к CTLA4 представляет собой ипилимумаб.
124. Способ по п. 119 или 120, где ингибитор контрольных точек иммунного ответа предусматривает ингибитор пути белка 1 программируемой клеточной гибели (PD1).
125. Способ по п. 124, где ингибитор PD1 представляет собой антитело к PD1.
126. Способ по п. 125, где антитело к PD1 представляет собой ниволумаб.
127. Способ по п. 124, где ингибитор PD1 представляет собой антитело к PDL1.
128. Способ по п. 127, где антитело к PDL1 представляет собой атезолизумаб.
129. Способ по п. 119 или 120, где ингибитор контрольных точек иммунного ответа предусматривает ингибитор CTLA4 и ингибитор PD1.
130. Способ по п. 129, где ингибитор CTLA4 представляет собой антитело к CTLA4.
131. Способ по п. 130, где антитело к CTLA4 представляет собой ипилимумаб.
132. Способ по п. 129 или 130, где ингибитор PD1 представляет собой антитело к PD1.
133. Способ по п. 132, где антитело к PD1 представляет собой ниволумаб.
134. Способ по п. 129 или 130, где ингибитор PD1 представляет собой антитело к PDL1.
135. Способ по п. 134, где антитело к PDL1 представляет собой атезолизумаб.
136. Способ по любому из пп. 98-114, где по меньшей мере одно дополнительное средство терапии предусматривает введение неоантигенной вакцины.
137. Способ по п. 136, где неоантигенная вакцина содержит по меньшей мере один неоантигенный пептид.
138. Способ по п. 137, где длина по меньшей мере одного неоантигенного пептида находится в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 35 аминокислот.
139. Способ по п. 137 или 138, где длина по меньшей мере одного неоантигенного пептида находится в диапазоне от приблизительно 15 до приблизительно 25 аминокислот.
140. Способ по любому из пп. 137-139, где по меньшей мере один неоантигенный пептид содержит одну или более одной неоантигенной последовательности.
141. Способ по п. 140, где неоантигенная последовательность представляет собой персонализированную неоантигенную вакцину для субъекта.
142. Способ по п. 140, где неоантигенная последовательность представляет собой универсальную неоантигенную вакцину.
143. Способ по п. 140, где неоантигенная последовательность была идентифицирована посредством секвенирования по меньшей мере одного неоантигена, образование которого индуцировано у субъекта посредством введения эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
144. Способ по любому из пп. 137-143, где по меньшей мере один неоантигенный пептид содержит неоантигенную последовательность, образование которой индуцировано посредством приведения неопластической клетки в контакт с эффективным количеством соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
145. Способ по п. 136, где неоантигенная вакцина содержит по меньшей мере один неоантигенный пептид и фармацевтически приемлемый носитель.
146. Способ по п. 145, где по меньшей мере один неоантигенный пептид связан с фармацевтически приемлемым носителем.
147. Способ по п. 145, где фармацевтически приемлемый носитель выбран из пептида, сывороточного альбумина, гемоцианина фисуреллы, иммуноглобулина, тиреоглобулина, овальбумина, анатоксина или аттенуированного производного анатоксина, цитокина и хемокина.
148. Способ по п. 145, где неоантигенный пептид и фармацевтически приемлемый носитель ковалентно соединены посредством линкера.
149. Способ по п. 145, где неоантигенный пептид и фармацевтически приемлемый носитель экспрессируются в виде слитого белка.
150. Способ по п. 136, где неоантигенная вакцина содержит по меньшей мере один неоантигенный пептид и фармацевтически приемлемый разбавитель.
151. Способ по п. 136, где неоантигенная вакцина содержит по меньшей мере один неоантигенный пептид и фармацевтически приемлемый адъювант.
152. Способ по п. 144, где неопластическая клетка находится в культуре клеток in vitro.
153. Способ по п. 144 или 152, где неопластическая клетка получена от субъекта.
154. Способ по п. 153, где неопластическая клетка находится в субъекте.
155. Способ по п. 136, где неоантигенная вакцина содержит по меньшей мере одну неоантигенную mRNA.
156. Способ по п. 155, где по меньшей мере одна неоантигенная mRNA кодирует одну или более одной неоантигенной последовательности.
157. Способ по п. 156, где неоантигенная последовательность представляет собой персонализированную неоантигенную вакцину для субъекта.
158. Способ по п. 156, где неоантигенная последовательность представляет собой универсальную неоантигенную вакцину.
159. Способ по п. 156, где неоантигенная последовательность была идентифицирована посредством секвенирования по меньшей мере одного неоантигена, образование которого индуцировано у субъекта посредством введения эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
160. Способ по п. 155, где по меньшей мере одна неоантигенная mRNA кодирует неоантигенную последовательность, образование которой индуцировано посредством приведения неопластической клетки в контакт с эффективным количеством соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
161. Способ по п. 136, где неоантигенная вакцина содержит по меньшей мере одну неоантигенную mRNA и фармацевтически приемлемый носитель.
162. Способ по п. 161, где по меньшей мере одна неоантигенная mRNA связана с фармацевтически приемлемым носителем.
163. Способ по п. 161, где фармацевтически приемлемый носитель выбран из пептида, сывороточного альбумина, гемоцианина фисуреллы, иммуноглобулина, тиреоглобулина, овальбумина, анатоксина или аттенуированного производного анатоксина, цитокина и хемокина.
164. Способ по п. 136, где неоантигенная вакцина содержит по меньшей мере одну неоантигенную mRNA и фармацевтически приемлемый разбавитель.
165. Способ по п. 136, где неоантигенная вакцина содержит по меньшей мере одну неоантигенную mRNA и фармацевтически приемлемый адъювант.
166. Способ по п. 155, где неоантигенная mRNA инкапсулирована посредством инкапсулирующего средства.
167. Способ по п. 166, где инкапсулирующее средство представляет собой липосому.
168. Способ по п. 166, где инкапсулирующее средство представляет собой наночастицу.
169. Способ по п. 160, где неопластическая клетка находится в культуре клеток in vitro.
170. Способ по п. 160 или 169, где неопластическая клетка получена от субъекта.
171. Способ по п. 170, где неопластическая клетка находится в субъекте.
172. Способ по любому из пп. 98-116, где по меньшей мере одно дополнительное средство терапии предусматривает введение цитокина или аналога цитокина.
173. Способ по п. 172, где субъект характеризуется непереносимостью, невосприимчивостью или недостаточной восприимчивостью к цитокину или аналогу цитокина при введении их по отдельности.
174. Способ по п. 172, где цитокин или аналог цитокина предусматривают средство усиления для T-клеток.
175. Способ по п. 172, где цитокин или аналог цитокина предусматривают IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IFNγ и/или TNFα.
176. Способ по любому из пп. 98-116, где по меньшей мере одно дополнительное средство терапии предусматривает введение сконструированных T-клеток, целенаправленно воздействующих на опухоль.
177. Способ по любому из пп. 98-176, где субъект характеризуется мутационной нагрузкой с несинонимичными изменениями, составляющей приблизительно 150 мутаций или меньше.
178. Способ по любому из пп. 98-177, где субъект характеризуется мутационной нагрузкой с несинонимичными изменениями, составляющей приблизительно 100 мутаций или меньше.
179. Способ по любому из пп. 98-178, где субъект характеризуется мутационной нагрузкой с несинонимичными изменениями, составляющей приблизительно 50 мутаций или меньше.
180. Способ по любому из пп. 98-179, где неопластическое нарушение представляет собой гематологическое злокачественное новообразование или солидную опухоль.
181. Способ по п. 180, где гематологическое злокачественное новообразование выбрано из B-клеточного злокачественного новообразования, лейкоза, лимфомы и миеломы.
182. Способ по п. 180 или 181, где гематологическое злокачественное новообразование выбрано из острого миелоидного лейкоза и множественной миеломы.
183. Способ по п. 180, где солидная опухоль выбрана из рака молочной железы, рака желудка, рака предстательной железы, рака яичника, рака легкого, рака матки, карциномы протоков слюнных желез, меланомы, рака толстой кишки и рака пищевода.
184. Способ по любому из пп. 1-183, где соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль вводят как часть конъюгата.
185. Способ по п. 184, где конъюгат представляет собой конъюгат формулы II:
p
X-(L-D) (II),
где
X представляет собой средство, связывающееся с клеткой, которое целенаправленно воздействует на неопластическую клетку;
D представляет собой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль;
L представляет собой линкер, который ковалентно присоединяет X к D; и
p
составляет целое число от 1 до 15.
186. Способ по п. 185, где средство, связывающееся с клеткой, предусматривает антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
187. Способ по п. 185 или 186, где конъюгат представляет собой конъюгат антитела и лекарственного средства.
188. Способ по п. 187, где конъюгат представляет собой конъюгат антитела и лекарственного средства формулы II(a):
p
Ab-(L-D) (II(a)),
где
Ab представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые целенаправленно воздействуют на неопластическую клетку;
D представляет собой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль;
L представляет собой линкер, который ковалентно присоединяет Ab к D; и
p
составляет целое число от 1 до 15.
189. Способ по п. 185, где средство, связывающееся с клеткой, предусматривает пептид.
190. Способ по п. 185 или 189, где конъюгат представляет собой конъюгат пептида и лекарственного средства.
191. Способ по п. 190, где конъюгат представляет собой конъюгат пептида и лекарственного средства формулы II(b):
p
P-(L-D) (II(b)),
где
Р представляет собой пептид, целенаправленно воздействующий на неопластическую клетку;
D представляет собой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль;
L представляет собой линкер, который ковалентно присоединяет P к D; и
p
составляет целое число от 1 до 15.
192. Способ по п. 185, где средство, связывающееся с клеткой, предусматривает DARPin, дуотело, бициклический пептид, нанотело, центирин, MSH (меланоцит-стимулирующий гормон), слитую молекулу рецептор-Fc, Т-клеточную рецепторную структуру, стероидный гормон, фактор роста или колониестимулирующий фактор.
193. Способ по п. 185 или 192, где средство, связывающееся с клеткой, содержит остов, не являющийся антителом.
194. Способ по п. 193, где остов, не являющийся антителом, предусматривает остов, имеющий размер домена, или конформационно ограниченный пептид.
195. Способ по п.194, где остов, имеющий размер домена, представляет собой аффитело, аффилин, антикалин, атример, DARPin, FN3-остов, финомер, домен Куница, пронектин, O-тело или слитый белок рецептор-Fc.
196. Способ по п. 194, где конформационно ограниченный пептид представляет собой авимер, бициклический пептид или Cys-узел.
197. Способ по любому из пп. 185-196, где L представляет собой расщепляемый линкер.
198. Способ по любому из пп. 185-196, где L представляет собой нерасщепляемый линкер.
p
199. Способ по любому из пп. 185-198, где  составляет целое число от 1 до 10.
p
200. Способ по любому из пп. 185-199, где  составляет целое число от 1 до 8.
p
201. Способ по любому из пп. 185-200, где  составляет целое число от 1 до 4.
202. Неоантигенная вакцина, содержащая по меньшей мере один неоантигенный пептид, где по меньшей мере один неоантигенный пептид содержит модифицированную или новую неоантигенную последовательность, образование которой индуцировано посредством приведения неопластической клетки в контакт с эффективным количеством соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
203. Неоантигенная вакцина по п. 202, где длина по меньшей мере одного неоантигенного пептида находится в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 35 аминокислот.
204. Неоантигенная вакцина по п. 202 или 203, где длина по меньшей мере одного неоантигенного пептида находится в диапазоне от приблизительно 15 до приблизительно 25 аминокислот.
205. Неоантигенная вакцина по п. 202, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.
206. Неоантигенная вакцина по п. 205, где по меньшей мере один неоантигенный пептид связан с фармацевтически приемлемым носителем.
207. Неоантигенная вакцина по п. 206, где фармацевтически приемлемый носитель выбран из пептида, сывороточного альбумина, гемоцианина фисуреллы, иммуноглобулина, тиреоглобулина, овальбумина, анатоксина или аттенуированного производного анатоксина, цитокина и хемокина.
208. Неоантигенная вакцина по п. 205, где неоантигенный пептид и фармацевтически приемлемый носитель ковалентно соединены посредством линкера.
209. Неоантигенная вакцина по п. 205, где неоантигенный пептид и фармацевтически приемлемый носитель экспрессируются в виде слитого белка.
210. Неоантигенная вакцина по п. 202, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый разбавитель.
211. Неоантигенная вакцина по п. 202, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый адъювант.
212. Неоантигенная вакцина по любому из пп. 202-204, где неопластическая клетка находится в культуре клеток in vitro.
213. Неоантигенная вакцина по любому из пп. 202-204 или 212, где неопластическая клетка получена от субъекта.
214. Неоантигенная вакцина по любому из пп. 202-204, где неопластическая клетка находится в субъекте.
215. Неоантигенная вакцина, содержащая по меньшей мере одну неоантигенную mRNA, где по меньшей мере одна неоантигенная mRNA кодирует модифицированную или новую неоантигенную последовательность, образование которой индуцировано посредством приведения неопластической клетки в контакт с эффективным количеством соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
216. Неоантигенная вакцина по п. 215, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.
217. Неоантигенная вакцина по п. 215, где по меньшей мере одна неоантигенная mRNA связана с фармацевтически приемлемым носителем.
218. Неоантигенная вакцина по п. 217, где фармацевтически приемлемый носитель выбран из пептида, сывороточного альбумина, гемоцианина фисуреллы, иммуноглобулина, тиреоглобулина, овальбумина, анатоксина или аттенуированного производного анатоксина, цитокина и хемокина.
219. Неоантигенная вакцина по п. 215, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый разбавитель.
220. Неоантигенная вакцина по п. 215, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый адъювант.
221. Неоантигенная вакцина по п. 215, где неоантигенная mRNA инкапсулирована посредством инкапсулирующего средства.
222. Неоантигенная вакцина по п. 221, где инкапсулирующее средство представляет собой липосому.
223. Неоантигенная вакцина по п. 221, где инкапсулирующее средство представляет собой наночастицу.
224. Неоантигенная вакцина по п. 215, где неопластическая клетка находится в культуре клеток in vitro.
225. Неоантигенная вакцина по п. 215 или 224, где неопластическая клетка получена от субъекта.
226. Неоантигенная вакцина по п. 215, где неопластическая клетка находится в субъекте.
227. Конъюгат формулы II:
p
X-(L-D) (II),
где
X представляет собой средство, связывающееся с клеткой, которое целенаправленно воздействует на неопластическую клетку;
D представляет собой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль;
L представляет собой линкер, который ковалентно присоединяет X к D; и
p
составляет целое число от 1 до 15.
228. Конъюгат по п. 227, где средство, связывающееся с клеткой, предусматривает антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
229. Конъюгат по п. 227 или 228, где конъюгат представляет собой конъюгат антитела и лекарственного средства.
230. Конъюгат по п. 229, где конъюгат представляет собой конъюгат антитела и лекарственного средства формулы II(a):
p
Ab-(L-D) (II(a)),
где
Ab представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые целенаправленно воздействуют на неопластическую клетку;
D представляет собой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль;
L представляет собой линкер, который ковалентно присоединяет Ab к D; и
p
составляет целое число от 1 до 15.
231. Конъюгат по п. 227, где средство, связывающееся с клеткой, предусматривает пептид.
232. Конъюгат по п. 227 или 231, где конъюгат представляет собой конъюгат пептида и лекарственного средства.
233. Конъюгат по п. 232, где конъюгат представляет собой конъюгат пептида и лекарственного средства формулы II(b):
p
P-(L-D) (II(b)),
где
Р представляет собой пептид, целенаправленно воздействующий на неопластическую клетку;
D представляет собой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль;
L представляет собой линкер, который ковалентно присоединяет P к D; и
p
составляет целое число от 1 до 15.
234. Конъюгат по п. 227, где средство, связывающееся с клеткой, предусматривает DARPin, дуотело, бициклический пептид, нанотело, центирин, MSH (меланоцит-стимулирующий гормон), слитую молекулу рецептор-Fc, Т-клеточную рецепторную структуру, стероидный гормон, фактор роста или колониестимулирующий фактор.
235. Конъюгат по п. 227 или 234, где средство, связывающееся с клеткой, содержит остов, не являющийся антителом.
236. Конъюгат по п. 235, где остов, не являющийся антителом, предусматривает остов, имеющий размер домена, или конформационно ограниченный пептид.
237. Конъюгат по п. 236, где остов, имеющий размер домена, представляет собой аффитело, аффилин, антикалин, атример, DARPin, FN3-остов, финомер, домен Куница, пронектин, O-тело или слитый белок рецептор-Fc.
238. Конъюгат по п. 236, где конформационно ограниченный пептид представляет собой авимер, бициклический пептид или Cys-узел.
239. Конъюгат по любому из пп. 227-238, где L представляет собой расщепляемый линкер.
240. Конъюгат по любому из пп. 227-238, где L представляет собой нерасщепляемый линкер.
p
241. Конъюгат по любому из пп. 227-240, где  составляет целое число от 1 до 10.
p
242. Конъюгат по любому из пп. 227-241, где  составляет целое число от 1 до 8.
p
243. Конъюгат по любому из пп. 227-242, где  составляет целое число от 1 до 4.