ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

1. Способ лечения состояния, выбранного из рака или опухоли, включающий введение фармацевтически приемлемого количества ингибитора PDE1 нуждающемуся в этом субъекту.
2. Способ по п. 1, где рак или опухоль характеризуется повышенной экспрессией PDE1 (например, PDE1C) по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые или опухолевые клетки.
3. Способ по любому из предшествующих пунктов, где состояние представляет собой глиому, остеосаркому, меланому, лейкоз или нейробластому.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где состояние представляет собой мультиформную глиобластому.
5. Способ ингибирования пролиферации, миграции и/или инвазии опухолевых клеток, включающий введение фармацевтически приемлемого количества ингибитора PDE1 нуждающемуся в этом субъекту.
6. Способ по п. 5, где рак или опухоль характеризуется повышенной экспрессией PDE1 (например, PDE1C) по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые или опухолевые клетки.
7. Способ по любому из пп. 5-6, где состояние представляет собой глиому, остеосаркому, меланому, лейкоз или нейробластому.
8. Способ по любому из пп. 5-7, где состояние представляет собой мультиформную глиобластому.
9. Способ лечения глиомы, включающий введение фармацевтически приемлемого количества ингибитора PDE1 нуждающемуся в этом субъекту.
10. Способ по п. 9, где глиома характеризуется повышенной экспрессией PDE1 (например, PDE1C) по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и пораженные глиальные клетки.
11. Способ по любому из пп. 9-10, где глиома представляет собой мультиформную глиобластому.
12. Способ лечения рака у пациента, где раковые клетки имеют повышенную активность или экспрессию PDE1, например, где раковые клетки демонстрируют одно или более из повышенного уровня экспрессии РНК, числа копий ДНК, связывания PDE1 или ферментативной активности PDE1 по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые клетки, при этом способ включает введение пациенту эффективного количества ингибитора PDE1.
13. Способ ингибирования синдрома высвобождения цитокинов, включающий введение эффективного количества ингибитора PDE1 нуждающемуся в этом пациенту, например, где пациент страдает от рака и получает одно или более из химиотерапевтического лечения, иммунологического лечения, генной терапии и/или терапии антителами.
14. Способ по п. 13, где пациент страдает от рака.
15. Способ по любому из пп. 13-14, где раковые или опухолевые клетки характеризуются повышенной экспрессией или активностью PDE1 (например, PDE1C) по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые или опухолевые клетки.
16. Способ лечения рака или опухоли, характеризующихся конститутивно активной PDE1, при этом способ включает введение эффективного количества ингибитора PDE1 нуждающемуся в этом пациенту.
17. Способ по п. 16, где PDE1 в раковых или опухолевых клетках стал независимым от опосредования Ca2+/кальмодулином.
18. Способ по любому из пп. 16-17, где ферменты PDE1 в раковых или опухолевых клетках претерпели структурное изменение, которое изменяет контроль активности PDE1 кальцием/кальмодулином.
19. Способ по любому из пп. 16-18, где рак или опухоль характеризуется повышенной экспрессией PDE1 (например, PDE1C) по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые или опухолевые клетки.
20. Способ по любому из предшествующих пунктов, где ингибитор PDE1 представляет собой соединение, выбранное из:
(А) Формулы I:
Формула I
где
1
1-4
(i) R представляет собой H или C алкил (например, метил);
4
1-4
2
3
1-4
(ii) R представляет собой H или C алкил, и R и R независимо представляют собой H или C алкил
2
3
2
3
(например, R и R оба представляют собой метил, или R представляет собой H, а R представляет собой изопропил), арил, гетероарил, (необязательно гетеро)арилалкокси или (необязательно гетеро)арилалкил; или
2
3
4
R представляет собой H, и R и R вместе образуют ди-, три- или тетраметиленовый мостик
3
4
3
4
(предп. где R и R вместе имеют цис-конфигурацию, например, где атомы углерода, несущие R и R, имеют конфигурации R и S, соответственно);
5
(iii) R представляет собой замещенный гетероарилалкил, например, замещенный галогеналкилом;
5
или R присоединен к одному из атомов азота на пиразоло-части формулы I
и представляет собой фрагмент формулы A
Формула A
8
9
11
12
10
8
9
10
где X, Y и Z независимо представляют собой N или C, и R, R, R и R независимо представляют собой H или галоген (например, Cl или F), и R представляет собой галоген, алкил, циклоалкил, галогеналкил (например, трифторметил), арил (например, фенил), гетероарил (например, пиридил (например, пирид-2-ил), необязательно замещенный галогеном, или тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазол-4-ил)), диазолил, триазолил, тетразолил, арилкарбонил (например, бензоил), алкилсульфонил (например, метилсульфонил), гетероарилкарбонил или алкоксикарбонил; при условии, что, когда X, Y или Z представляет собой азот, R, R или R, соответственно, отсутствует; и
6
(iv) R представляет собой H, алкил, арил, гетероарил, арилалкил (например, бензил), ариламино (например, фениламино), гетероариламино, N,N-диалкиламино, N,N-диариламино или N-арил-N-(арилалкил)амино (например, N-фенил-N-(1,1’-бифен-4-илметил)амино); и
(v) n=0 или 1;
13
14
(vi) когда n=1, A представляет собой -C(RR)-,
13
14
1-4
где R и R независимо представляют собой H или C алкил, арил, гетероарил, (необязательно гетеро)арилалкокси или (необязательно гетеро)арилалкил;
в свободной форме, в форме соли или пролекарства, включая его энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы;
(В) Формулы II:
Формула II
1-6
(i) Х представляет собой Cалкилен (например, метилен, этилен или проп-2-ин-1-илен);
(ii) Y представляет собой простую связь, алкинилен (например, -C≡C-), арилен (например, фенилен) или гетероарилен (например, пиридилен);
1-6
3-7
1
2
3
(iii) Z представляет собой H, арил (например, фенил), гетероарил (например, пиридил, например, пирид-2-ил), галоген (например, F, Br, Cl), галогенCалкил (например, трифторметил), -C(O)-R, -N(R)(R) или Cциклоалкил, необязательно содержащий по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из N или O (например, циклопентил, циклогексил, тетрагидро-2H-пиран-4-ил или морфолинил);
1
1-6
1-6
1-6
3
(iv) Rпредставляет собой Cалкил, галогенCалкил, -OH или -OCалкил (например, -OCH);
2
3
1-6
(v) R и R независимо представляют собой H или Cалкил;
4
5
1-6
1-6
(vi) RиRнезависимо представляют собой H, Cалкил или арил (например, фенил), необязательно замещенный одним или более галогенами (например, фторфенил, например, 4-фторфенил), гидрокси (например, гидроксифенил, например, 4-гидроксифенил или 2-гидроксифенил) или Cалкокси;
1-6
1-6
1-6
1-6
(vii) где X, Y и Z независимо и необязательно замещены одним или более галогенами (например, F, Cl или Br), Cалкилом (например, метилом), галогенCалкилом (например, трифторметилом), например, Z представляет собой гетероарил, например, пиридил, замещенный одним или более галогенами (например, 6-фторпирид-2-ил, 5-фторпирид-2-ил, 6-фторпирид-2-ил, 3-фторпирид-2-ил, 4-фторпирид-2-ил, 4,6-дихлорпирид-2-ил), галогенCалкилом (например, 5-трифторметилпирид-2-ил) или C-алкилом (например, 5-метилпирид-2-ил), или Z представляет собой арил, например, фенил, замещенный одним или более галогенами (например, 4-фторфенил),
в свободной форме, форме соли или пролекарства;
(С) Формулы III:
Формула III
где
1
1-4
(i) R представляет собой H или C алкил (например, метил или этил);
2
3
1-6
(ii) R и R независимо представляют собой H или Cалкил (например, метил или этил);
4
1-4
(iii) R представляет собой H или Cалкил (например, метил или этил);
5
1-6
3
1-6
(iv) R представляет собой арил (например, фенил), необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из -C(=O)-Cалкила (например, -C(=O)-CH) и C-гидроксиалкила (например, 1-гидроксиэтил);
6
7
1-6
1-6
1-6
(v) R и R независимо представляют собой H или арил (например, фенил), необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из C алкила (например, метил или этил) и галогена (например, F или Cl), например незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или более галогенами (например, F), или фенил, замещенный одним или более Cалкилами и одним или более галогенами, или фенил, замещенный одним C алкилом и одним галогеном, например 4-фторфенил или 3,4-дифторфенил или 4-фтор-3-метилфенил; и
(vi) n имеет значение 1, 2, 3 или 4,
в свободной форме или в форме соли;
(D) Формулы IV
Формула IV
в свободной форме или в форме соли, где
1
1-4
2
2
(vi) R представляет собой Cалкил (например, метил или этил) или -NH(R), где R представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном (например, фтором), например, 4-фторфенил;
(vii) X, Y и Z независимо представляют собой N или C;
3
4
5
1-4
3
4
5
4
5
4
5
(viii) R, R и R независимо представляют собой H или Cалкил (например, метил); или R представляет собой H, и R и R вместе образуют триметиленовый мостик (предп. где R и R вместе имеют цис-конфигурацию, например, где атомы углерода, несущие R и R, имеют конфигурации R и S, соответственно),
6
7
8
(ix) R, R и R независимо представляют собой:
H,
1-4
Cалкил (например, метил),
пирид-2-ил, замещенный гидроксигруппой, или
2
2
-S(O)-NH;
6
7
8
6
7
8
2
2
при условии, что, когда X, Y и/или Z представляют собой N, тогда R, R и/или R, соответственно, отсутствуют; и когда X, Y и Z все представляют собой C, тогда по меньшей мере один из R, R или R представляет собой -S(O)-NH или пирид-2-ил, замещенный гидроксигруппой,
в свободной форме или в форме соли; и
(E) Формулы 1a:
Формула Ia
где
2
5
3
4
3
4
2
3
4
5
2
4
5
3
3
(iv) R и R независимо представляют собой H или гидрокси, и R и R вместе образуют три- или тетра-метиленовый мостик [предп. с атомами углерода, несущими R и R, имеющими конфигурацию R и S, соответственно]; или каждый из R и R представляет собой метил, и каждый из R и R представляет собой H; или R, R и R представляют собой H, и R представляет собой изопропил [предп. атом углерода, несущий R, имеет R-конфигурацию];
6
1-4
1-4
(v) R представляет собой (необязательно галоген-замещенный) фениламино, (необязательно галоген-замещенный) бензиламино, Cалкил или Cалкилсульфид; например, фениламино или 4-фторфениламино;
10
1-4
(vi) R представляет собой Cалкил, метилкарбонил, гидроксиэтил, карбоновую кислоту, сульфонамид, (необязательно галоген- или гидрокси-замещенный) фенил, (необязательно галоген- или гидрокси-замещенный) пиридил (например, 6-фторпирид-2-ил) или тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазол-4-ил); и
X и Y независимо представляют собой C или N,
в свободной форме, форме фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, включая его энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы.
21. Способ по любому из предшествующих пунктов, где ингибитор PDE1 выбран из любого из следующих
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
22. Способ по любому из предшествующих пунктов, где ингибитор PDE1 вводят в комбинации с противоопухолевым средством.