ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СВЯЗАННЫХ С ВОСПАЛЕНИЕМ СОСТОЯНИЙ
PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TOPICAL APPLICATION FOR TREATING INFLAMMATION-RELATED CONDITIONS

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОМУ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Фармацевтические составы для местного применения, пригодные для лечения связанных с воспалением состояний, таких как атопический дерматит и/или псориаз, известны в данной области. Фармацевтические составы для местного применения, которые более быстро снижают симптомы состояния и/или устраняют основные причины состояния, являются значительным достижением в данной области.
5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол,
,
представляет собой нестероидный ингибитор PDE4, пригодный для лечения воспалительных заболеваний кожи, включая атопический дерматит и псориаз от мягкого до умеренного. Крисаборол (торговое название) представляет собой 2% 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол и является первым ингибитором PDE4 в виде мази для местного применения для лечения атопического дерматита (AD) от мягкого до умеренного у пациентов в возрасте двух лет и старше, и он рекомендован для нанесения два раза в сутки на пораженные области в течение приблизительно 28 суток и вплоть до дополнительных 48 недель.
Патенты США № 8039451, 8168614, 8501712 охватывают соединение и различные способы лечения им. Все ссылки, цитированные в настоящем описании, включены в полном объеме и для всех целей.
Разработка состава крисаборола началась с составов мазей и кремов для клинических испытаний фазы 1 и фазы 2. Было определено, что состав мази является предпочтительным для лечения воспалительных заболеваний кожи, частично вследствие полезных смягчающих свойств мази. Более ранние составы состояли из частичной суспензии крисаборола, однако возникли проблемы с химической и физической стабильностью, требующие другого подхода.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим крисаборол, комбинации крисаборола и другие активные вещества, и к способам их применения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте изобретение относится к фармацевтическому составу для местного применения, содержащему:
a) активное вещество, которое лечит связанное с воспалением состояние, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват;
b) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля; и
c) вазелин.
Во втором аспекте изобретение относится к фармацевтическому составу для местного применения, содержащему:
a) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелин;
c) антиоксидант;
d) стабилизатор;
e) эмульгатор; и
f) загуститель,
где фармацевтический состав для местного применения содержит активное вещество крисаборол.
Изобретение относится к дополнительным фармацевтическим составам для местного применения, а также к способам их применения и получения, и к их комбинациям.
Также настоящее изобретение относится к кристаллическим формам или некристаллической форме 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим кристаллическую или некристаллическую форму, и к способам получения таких форм. Кроме того, изобретение относится к применению кристаллической или некристаллической формы для местного лечения различных заболеваний.
Также изобретение относится к комбинациям активных ингредиентов для лечения атопического дерматита.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1: Уравнение для вычисления объема материала, который физически отделился.
Фигура 2: Спектр порошковой рентгенографии для формы 1 крисаборола.
Фиг.3: Порошковая рентгенограмма для форм 1 (черный), 2 (красный) и 3 (синий) крисаборола.
Фиг.4: Порошковая рентгенограмма для партии плацебо для лекарственного продукта крисаборола с наложением рентгенограммы формы 1.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения и сокращенные обозначения
I.
Как используют в рамках изобретения формы единственного числа включают множественное число объектов, если контекст явно не указывает на иное. Например, указание на "активное вещество" включает одно активное вещество, а также два или более различных активных веществ в комбинации. Следует понимать, что идеи настоящего изобретения не ограничиваются конкретными дозированными формами, носителями и т.п., описанными в настоящем описании, и как таковые могут варьироваться.
Сокращенные обозначения, используемые в настоящем описании, имеют их общепринятое значение в химической и биологической области.
Введение
II.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам для местного применения. Эти составы могут быть пригодными для лечения связанных с воспалением состояний. В одном аспекте состав содержит активное вещество. В другом аспекте состав не содержит активное вещество. Эти составы пригодны для лечения и/или предупреждения атопического дерматита и/или псориаза.
IIa. Фармацевтические составы для местного применения
В первом аспекте изобретение включает: a) активное вещество или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват; b) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) растворителя; и c) основу. В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения дополнительно содержит вплоть до 0,5% (масс./масс.) воды. В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения дополнительно содержит вплоть до приблизительно 0,1% (масс./масс.) воды. В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения дополнительно содержит вплоть до приблизительно 0,01% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления все из компонентов фармацевтических составов являются фармацевтически приемлемыми.
II. a. i. Активное вещество
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит активный фармацевтический ингредиент ("активное вещество"). В иллюстративном варианте осуществления активное вещество представляет собой противовоспалительное средство. В иллюстративном варианте осуществления активное вещество представляет собой противозудное средство. В иллюстративном варианте осуществления активное вещество осуществляет лечение атопического дерматита. В иллюстративном варианте осуществления активное вещество осуществляет лечение псориаза. В иллюстративном варианте осуществления активное вещество представляет собой соединение, описанное в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления активное вещество представляет собой бензоксаборол.
В иллюстративном варианте осуществления активное вещество описано в: PCT/US07/062350;11/676120 (сейчас 8168614); 60/823888; 60/774532; PCT/US09/036250; 12/399015 (сейчас 8039450); 61/148731;61/143700;61/110903;61/105990;61/094406;61/052637; 61/034371; PCT/US11/022780; 13/015487 (сейчас 8716478); 61/298860; 61/354187; 61/368211; PCT/US14/056800; и 61/881343, содержание каждого из которых включено в настоящее описание в качестве ссылки для всех целей. В иллюстративном варианте осуществления активное вещество представляет собой 5-(3,4-дицианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват. В иллюстративном варианте осуществления активное вещество представляет собой крисаборол, также известный как 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват. В иллюстративном варианте осуществления активное вещество представляет собой 5-(3-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват. В иллюстративном варианте осуществления активное вещество представляет собой 5-(2-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
В иллюстративном варианте осуществления активное вещество представляет собой стероид. В иллюстративном варианте осуществления активный ингредиент представляет собой пимекролимус, или тазаротен, или такролимус, или триамцинолон, или кальцитриол, или кальципотриен, или бетаметазон, или клобатсол, или галобетасол, или дифлоразон, или мометазон.
В иллюстративном варианте осуществления активное вещество присутствует в концентрации от приблизительно 0,1% до приблизительно 3,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления активное вещество присутствует в концентрации от приблизительно 0,1% до приблизительно 2,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления активное вещество присутствует в концентрации от приблизительно 0,1% до приблизительно 1,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления активное вещество присутствует в концентрации от приблизительно 1,0% до приблизительно 2,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления активное вещество присутствует в концентрации от приблизительно 1,5% до приблизительно 2,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления активное вещество присутствует в концентрации от приблизительно 1,5% до приблизительно 2,5% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления активное вещество присутствует в концентрации от приблизительно 1,0% до приблизительно 3,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления активное вещество присутствует в концентрации от приблизительно 2,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления активное вещество присутствует в концентрации 2,0% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к активному веществу, описанному в настоящем описании, или к его соли, гидрату или сольвату, или к их комбинации. Иллюстративным вариантом осуществления является комбинация крисаборола в качестве одного активного вещества и второго активного вещества, пригодного для лечения атопического дерматита или псориаза. Комбинация может состоять из смеси или совместного состава двух активных ингредиентов. Альтернативно комбинация может быть упакована в дозатор, где одно активное вещество находится в одной камере, а другой активный ингредиент находится во второй камере, но при распределении два активных вещества одновременно доставляются вместе, так что введение комбинации может происходить за одно применение. Альтернативно активное вещество можно вводить отдельно от другого активного вещества, где второе активное вещество можно вводить либо перорально, либо местным путем.
Примеры вторых активных веществ, которые предусматриваются в комбинации с крисаборолом, включают, но не ограничиваются ими:
Кортикостероиды для местного применения, такие как флуоционид, дезоксиметазон, мометазон, триамцинолон, бетаметазон, алклометазон, дезонид, гидрокортизон и мапракорат;
Ингибиторы кальциневрина для местного применения, такие как такролимус, пимекролимус и циклоспорин;
Составы ингибиторов PDE4 для местного применения, такие как апремиласт, E-6005, OPA-15406, LEO 29102, DRM02 и рафлумиласт;
Составы ингибиторов JAK-киназы для местного применения, такие как тофацитиниб, JTE-052, барицитиниб и упадацитиниб;
Нестероидные противовоспалительные средства для местного применения, такие как WBI-1001 и MRX-6;
Средства ROR для местного применения, такие как GSK2981278;
Инъекционные терапевтические средства против IL4, IL-31, IL-22, IL-33, IL-12, IL-23, IL-17, IgE, IL-4, такие как дупилумаб, лебрикизумаб, немолизумаб, тралокинумаб, этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб, устекинумаб, секукинумаб, омазумилаб, CIM-331;
Аналоги витамина D, такие как кальципотриен;
Пероральные производные ретиноевой кислоты, такие как алитретиноин;
Пероральные селективные агонисты X-рецепторов печени (LXR), такие как VTP-38543;
Пероральные антагонисты рецептора H4, такие как ZPL-389;
Пероральные антагонисты рецептора NK1, такие как апрепитант и традипитант;
Пероральные антагонисты рецептора CRTH2, такие как февипипрант и OC-459;
Пероральные ингибиторы химазы, такие как SUN 13834;
Пероральные ингибиторы GATA-3, такие как SB-011;
Пероральные обратные агонисты ROR, такие как VTP-43742, ARN6039, TAK-828 и JTE-451;
Пероральные ингибиторы JAK; включая ингибиторы JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, такие как PF-04965842, PF-06651600 и PF-06700841;
Пероральные средства PDE, такие как апремиласт, рофлумиласт и ибудиласт;
Пероральные ингибиторы IRAK4, такие как PF-06650833;
Инъекционные ингибиторы aTNF, такие как инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и цертолизумаб пегол;
Инъекционный ингибитор галектина 3, такой как GR-MD-02.
В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к активному веществу, описанному в настоящем описании, или его соли, гидрату или сольвату. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к активному веществу, описанному в настоящем описании, или к его соли. В иллюстративном варианте осуществления соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к активному веществу, описанному в настоящем описании, или его гидрату. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к активному веществу, описанному в настоящем описании, или его сольвату. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к активному веществу, описанному в настоящем описании, или его пролекарству. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к активному веществу, описанному в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли активного вещества, описанного в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к гидрату активного вещества, описанного в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к сольвату активного вещества, описанного в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к пролекарству активного вещества, описанного в настоящем описании.
II. a. ii. Растворитель
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит растворитель. В иллюстративном варианте осуществления растворитель представляет собой алкиленгликоль. В иллюстративном варианте осуществления растворитель представляет собой пропиленгликоль. В иллюстративном варианте осуществления растворитель представляет собой пропиленгликоль USP. В иллюстративном варианте осуществления растворитель представляет собой бутиленгликоль.
В иллюстративном варианте осуществления растворитель присутствует в концентрации от приблизительно 5,0% (масс./масс.) до приблизительно 15,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления растворитель присутствует в концентрации от приблизительно 6,0% (масс./масс.) до приблизительно 10,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления растворитель присутствует в концентрации от приблизительно 6,5% (масс./масс.) до приблизительно 11,5% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления растворитель присутствует в концентрации от приблизительно 7,0% (масс./масс.) до приблизительно 11,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления растворитель присутствует в концентрации от приблизительно 7,5% (масс./масс.) до приблизительно 10,5% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления растворитель присутствует в концентрации от приблизительно 7,5% (масс./масс.) до приблизительно 9,5% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления растворитель присутствует в концентрации от приблизительно 8,5% (масс./масс.) до приблизительно 9,5% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления растворитель присутствует в концентрации от приблизительно 8,0% (масс./масс.) до приблизительно 10,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления растворитель присутствует в концентрации от приблизительно 9,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления растворитель присутствует в концентрации 9,0% (масс./масс.).
II. a. iii. Основа
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит основу мази. В иллюстративном варианте осуществления основа представляет собой основу мази. В иллюстративном варианте осуществления основа мази представляет собой вазелин. В иллюстративном варианте осуществления основа мази представляет собой белый вазелин USP. В иллюстративном варианте осуществления основа мази представляет собой минеральное желе, или вазелиновое желе, или желтый вазелин, или желтый мягкий парафин, или желтое вазелиновое желе, или белое вазелиновое желе, или белый мягкий парафин. В иллюстративном варианте осуществления основа представляет собой минеральное масло, или легкое минеральное масло, или парафин, или ланолиновый спирт.
Количество основы в фармацевтических составах для местного применения зависит от количеств других компонентов. Можно добавлять больше основы для компенсации меньших количеств других компонентов в желаемом фармацевтическом составе для местного применения. В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации quantum satis, q.s. В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 65% (масс./масс.) до приблизительно 90% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 65% (масс./масс.) до приблизительно 85% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 67,955% (масс./масс.) до приблизительно 89,8999% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 50% (масс./масс.) до приблизительно 60% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 60% (масс./масс.) до приблизительно 70% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 70% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 72% (масс./масс.) до приблизительно 82% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 74% (масс./масс.) до приблизительно 81% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 78% (масс./масс.) до приблизительно 82% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 75% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 75% (масс./масс.) до приблизительно 79% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 76% (масс./масс.) до приблизительно 79% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 76% (масс./масс.) до приблизительно 77% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 76,8% (масс./масс.) до приблизительно 77% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 78% (масс./масс.) до приблизительно 79% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 76,8% (масс./масс.) до приблизительно 76,9% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 76,89% (масс./масс.) до приблизительно 76,9% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 76,80% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 76,855% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 76,8965% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 76,8976% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 76,981% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 76,90% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 78,89% (масс./масс.) до приблизительно 78,9% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 78,80% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 78,855% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 78,8965% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 78,8976% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 78,981% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 78,90% (масс./масс.).
Необязательные компоненты для местного фармацевтического состава
II. a. iv. Антиоксидант
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения дополнительно содержит антиоксидант. В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант выбран из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола, аскорбиновой кислоты, аскорбинового пальмитата, бутилированного гидроксианизола, 2,4,5-тригидроксибутирофенона, 4-гидроксиметил-2,6-ди-трет-бутилфенола, эриторбовой кислоты, гваяковой камеди, пропилгаллата, тиодипропионовой кислоты, дилаурилтиодипропионата, трет-бутилгидрохинона и токоферола, или их фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, или их комбинации. В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол. В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол NF.
В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант присутствует в концентрации от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант присутствует в концентрации от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,5% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант присутствует в концентрации от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 0,5% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант присутствует в концентрации от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 0,4% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант присутствует в концентрации от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 0,3% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант присутствует в концентрации от приблизительно 0,07% (масс./масс.) до приблизительно 0,2% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант присутствует в концентрации от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 0,15% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант присутствует в концентрации приблизительно 0,1% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант присутствует в концентрации 0,1% (масс./масс.).
II. a. v. Стабилизатор
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения дополнительно содержит стабилизатор. В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор представляет собой этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор представляет собой фармацевтически приемлемую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и эта соль представляет собой натриевую соль, или калиевую соль, или кальциевую соль, или их комбинацию. В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор представляет собой фармацевтически приемлемую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, и эта соль представляет собой натриевую соль или кальциевую соль, или их комбинацию. В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор представляет собой эдетат кальция динатрия. В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор представляет собой эдетат кальция динатрия USP.
В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,000010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0450% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0450% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0400% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0350% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0300% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0250% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0200% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0150% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,00010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0100% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0090% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,000010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0100% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0100% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0020% (масс./масс.) до приблизительно 0,0100% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0024% (масс./масс.) до приблизительно 0,0100% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0024% (масс./масс.) до приблизительно 0,0090% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0035% (масс./масс.) до приблизительно 0,0100% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0035% (масс./масс.) до приблизительно 0,0090% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0080% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0060% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0050% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0020% (масс./масс.) до приблизительно 0,0060% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0015% (масс./масс.) до приблизительно 0,0045% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0025% (масс./масс.) до приблизительно 0,0045% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0030% (масс./масс.) до приблизительно 0,0040% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации приблизительно 0,0035% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации 0,0035% (масс./масс.).
II. a. vi. Эмульгатор
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения дополнительно содержит эмульгатор. В иллюстративном варианте осуществления эмульгатор представляет собой глицеридную смесь. В иллюстративном варианте осуществления эмульгатор представляет собой глицеридную смесь, где глицеридная смесь содержит моноглицерид и диглицерид. В иллюстративном варианте осуществления эмульгатор представляет собой глицеридную смесь, где глицеридная смесь содержит моноглицерид, диглицерид и триглицерид. В иллюстративном варианте осуществления эмульгатор представляет собой глицеридную смесь, где глицеридная смесь содержит моноглицерид и диглицерид, и где от приблизительно 40% (масс./масс.) до приблизительно 55% (масс./масс.) глицеридной смеси составляет моноглицерид. В иллюстративном варианте осуществления эмульгатор представляет собой глицеридную смесь, где глицеридная смесь содержит моноглицерид, диглицерид и триглицерид, и где от приблизительно 40% (масс./масс.) до приблизительно 55% (масс./масс.) глицеридной смеси составляет моноглицерид. В иллюстративном варианте осуществления эмульгатор представляет собой глицеридную смесь, где глицеридная смесь представляет собой моно- и диглицерид NF.
В иллюстративном варианте осуществления моноглицерид выбран из группы, состоящей из глицерилмоностеарата, глицерилмонопальмитата, глицерилмоноолеата или их комбинаций. В иллюстративном варианте осуществления моноглицерид представляет собой моноглицериловый сложный эфир насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты длинной цепи. В иллюстративном варианте осуществления моноглицерид представляет собой альфа-моноглицерид. В иллюстративном варианте осуществления диглицерид представляет собой диглицериловый сложный эфир насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты длинной цепи.
В иллюстративном варианте осуществления глицеридная смесь присутствует в концентрации от приблизительно 3,0% (масс./масс.) до приблизительно 10,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления глицеридная смесь присутствует в концентрации от приблизительно 5,0% (масс./масс.) до приблизительно 10,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления глицеридная смесь присутствует в концентрации от приблизительно 6,0% (масс./масс.) до приблизительно 9,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления глицеридная смесь присутствует в концентрации от приблизительно 5,0% (масс./масс.) до приблизительно 8,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления глицеридная смесь присутствует в концентрации от приблизительно 6,0% (масс./масс.) до приблизительно 8,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления глицеридная смесь присутствует в концентрации от приблизительно 6,5% (масс./масс.) до приблизительно 7,5% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления глицеридная смесь присутствует в концентрации приблизительно 7,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления глицеридная смесь присутствует в концентрации 7,0% (масс./масс.).
II. a. vii. Загуститель
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения дополнительно содержит загуститель. В иллюстративном варианте осуществления загуститель представляет собой воск. В иллюстративном варианте осуществления загуститель представляет собой воск, и воск выбран из группы, состоящей из пчелиного воска, парафинового воска и спермацетового воска. В иллюстративном варианте осуществления загустителем является парафиновый воск. В иллюстративном варианте осуществления загустителем является парафиновый воск NF.
В иллюстративном варианте осуществления загуститель присутствует в концентрации от приблизительно 2,0% (масс./масс.) до приблизительно 6,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления загуститель присутствует в концентрации от приблизительно 2,0% (масс./масс.) до приблизительно 8,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления загуститель присутствует в концентрации от приблизительно 3,0% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления загуститель присутствует в концентрации от приблизительно 4,0% (масс./масс.) до приблизительно 6,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления загуститель присутствует в концентрации от приблизительно 4,0% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления загуститель присутствует в концентрации от приблизительно 4,5% (масс./масс.) до приблизительно 5,5% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления загуститель присутствует в концентрации приблизительно 5,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления загуститель присутствует в концентрации 5,0% (масс./масс.).
Конкретные фармацевтические составы для местного применения
II. a. viii.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) активное вещество, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат или сольват;
b) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля; и
c) вазелин,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) активное вещество, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат или сольват;
b) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелин;
d) антиоксидант;
e) стабилизатор;
f) эмульгатор; и
g) загуститель,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) активное вещество, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелин;
d) антиоксидант;
e) стабилизатор;
f) эмульгатор; и
g) загуститель,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения состоит из:
a) активного вещества, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) эдетата кальция динатрия;
f) эмульгатора; и
g) загустителя.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения состоит из:
a) активного вещества, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) от приблизительно 0,0020% (масс./масс.) до приблизительно 0,0040% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
f) эмульгатора; и
g) загустителя.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) активного вещества, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) стабилизатора;
f) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов; и
g) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) активного вещества, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) стабилизатора;
f) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загуститель
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) активного вещества, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) стабилизатора;
f) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) активного вещества, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) стабилизатора;
f) от приблизительно 6% (масс./масс.) до приблизительно 8% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) активного вещества, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) эдетата кальция динатрия;
f) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загустителя
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) активного вещества, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) от приблизительно 0,0020% (масс./масс.) до приблизительно 0,0040% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
f) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) стабилизатора;
f) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) эдетата кальция динатрия;
f) от приблизительно 6% (масс./масс.) до приблизительно 8% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) от приблизительно 0,0020% (масс./масс.) до приблизительно 0,0040% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
f) от приблизительно 6% (масс./масс.) до приблизительно 8% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) бутилированного гидрокситолуола;
e) эдетата кальция динатрия;
f) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата или сольвата;
b) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) бутилированного гидрокситолуола;
e) эдетата кальция динатрия;
f) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) приблизительно 2% (масс./масс.) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) приблизительно 9% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) белого вазелина;
d) приблизительно 0,1% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола;
e) приблизительно 0,0035% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
f) приблизительно 7% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения состоит из:
a) 2% (масс./масс.) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) 9% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) 76,8965% (масс./масс.) белого вазелина;
d) 0,1% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола;
e) 0,0035% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
f) 7% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) 5% (масс./масс.) парафинового воска.
Фармацевтический состав для местного применения без активного вещества
II. a.ix.
В другом аспекте изобретение относится к местному фармацевтическому составу, который не содержит активное вещество, которое пригодно для лечения связанных с воспалением состояний. Эти составы для местного применения, которые не содержат активное вещество, также пригодны для лечения воспалительных состояний, таких как атопический дерматит и/или псориаз. В иллюстративном варианте осуществления этот фармацевтический состав для местного применения не содержит одно или несколько из активных веществ, приведенных в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения без активного вещества дополнительно содержит вплоть до приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды. В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения без активного вещества дополнительно содержит вплоть до приблизительно 0,1% (масс./масс.) воды. В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения без активного вещества дополнительно содержит вплоть до приблизительно 0,01% (масс./масс.) воды.
Фармацевтический состав для местного применения без активного вещества необязательно может содержать растворитель, основу, антиоксидант, стабилизатор, эмульгатор и загуститель. Конкретный тип и концентрации каждого из этих компонентов в фармацевтическом составе для местного применения без активного вещества могут быть найдены в разделах II. a. i.; II. a. ii.; II. a. iii.; II. a. iv.; II. a. v.; II. a. vi.; II. a. vii.; и II. a. viii. настоящего описания.
Конкретные фармацевтические составы для местного применениябез активного вещества
II. a.x.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелин;
c) антиоксидант;
d) стабилизатор;
e) эмульгатор; и
f) загуститель,
где фармацевтический состав для местного применения не содержит активное вещество и где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) приблизительно 5% (масс./масс.) растворителя;
b) приблизительно 89,8999% (масс./масс.) вазелина;
c) приблизительно 0,1% (масс./масс.) антиоксиданта;
d) приблизительно 0,0001% (масс./масс.) стабилизатора;
e) приблизительно 3% (масс./масс.) эмульгатора; и
f) приблизительно 2% (масс./масс.) загустителя,
где фармацевтический состав для местного применения не содержит активное вещество и где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) приблизительно 15% (масс./масс.) растворителя;
b) приблизительно 67,955% (масс./масс.) вазелина;
c) приблизительно 1% (масс./масс.) антиоксиданта;
d) приблизительно 0,0450% (масс./масс.) стабилизатора;
e) приблизительно 10% (масс./масс.) эмульгатора; и
f) приблизительно 6% (масс./масс.) загустителя,
где фармацевтический состав для местного применения не содержит активное вещество и где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) растворителя;
b) от приблизительно 67,955% (масс./масс.) до приблизительно 89,8999% (масс./масс.) вазелина;
c) от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) антиоксиданта;
d) от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 0,0450% (масс./масс.) стабилизатора;
e) от приблизительно 3% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) эмульгатора; и
f) от приблизительно 2% (масс./масс.) до приблизительно 6% (масс./масс.) загустителя,
где фармацевтический состав для местного применения не содержит активное вещество и где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) от приблизительно 67,955% (масс./масс.) до приблизительно 89,8999% (масс./масс.) вазелина;
c) от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола;
d) от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 0,0450% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
e) от приблизительно 3% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси; и
f) от приблизительно 2% (масс./масс.) до приблизительно 6% (масс./масс.) парафинового воска,
где фармацевтический состав для местного применения не содержит активное вещество и где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) от приблизительно 67,955% (масс./масс.) до приблизительно 89,8999% (масс./масс.) вазелина;
c) от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола;
d) от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 0,0450% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
e) от приблизительно 3% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
f) от приблизительно 2% (масс./масс.) до приблизительно 6% (масс./масс.) парафинового воска,
где фармацевтический состав для местного применения не содержит активное вещество и где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелин;
c) антиоксидант;
d) стабилизатор;
e) эмульгатор; и
f) загуститель,
где фармацевтический состав для местного применения не содержит активное вещество и где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелин;
c) антиоксидант;
d) эдетат кальция динатрия;
e) эмульгатор; и
f) загуститель,
где фармацевтический состав для местного применения не содержит активное вещество и где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения состоит из:
a) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелина;
c) антиоксиданта;
d) от приблизительно 0,0020% (масс./масс.) до приблизительно 0,0040% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
e) эмульгатора; и
f) загустителя.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелина;
c) антиоксиданта;
d) стабилизатора;
e) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов; и
f) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелина;
c) антиоксиданта;
d) стабилизатора;
e) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
f) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелина;
c) антиоксиданта;
d) стабилизатора;
e) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
f) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелина;
c) антиоксиданта;
d) стабилизатора;
e) от приблизительно 6% (масс./масс.) до приблизительно 8% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
f) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелина;
c) антиоксиданта;
d) эдедата кальция динатрия;
e) от приблизительно 6% (масс./масс.) до приблизительно 8% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
f) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелина;
c) антиоксиданта;
d) от приблизительно 0,0020% (масс./масс.) до приблизительно 0,0040% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
e) от приблизительно 6% (масс./масс.) до приблизительно 8% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
f) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелина;
c) бутилированного гидрокситолуола;
d) эдетата кальция динатрия;
e) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
f) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелина;
c) бутилированного гидрокситолуола;
d) эдетата кальция динатрия;
e) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
f) парафинового воска,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) приблизительно 9% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) белого вазелина;
c) приблизительно 0,1% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола;
d) приблизительно 0,0035% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
e) приблизительно 7% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
f) приблизительно 5% (масс./масс.) парафинового воска.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения состоит из:
a) 9% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) 78,8965% (масс./масс.) белого вазелина;
c) 0,1% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола;
d) 0,0035% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
e) 7% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
f) 5% (масс./масс.) парафинового воска,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
Remington: The Science и Practice of Pharmacy
Информация, касающаяся эксципиентов, применяемых в фармацевтических составах для местного применения, описанных в настоящем описании, а также получения этих составов для местного применения может быть найдена в настоящем описании, а также в , 21st Ed., Pharmaceutical Press (2011), содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки для любых целей.
Способы
III.
В другом аспекте изобретения активное вещество, описанное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват, можно использовать в способах, описанных в настоящем описании. В другом аспекте изобретения фармацевтический состав для местного применения, описанный в настоящем описании, можно использовать в способах, описанных в настоящем описании. В другом аспекте изобретения фармацевтический состав для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, можно использовать в способах, описанных в настоящем описании. В другом аспекте изобретения фармацевтический состав для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, можно использовать в способах, описанных в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления в любых из способов, описанных в настоящем описании, животное, которому вводят активное вещество, описанное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват, или фармацевтический состав для местного применения, описанный в настоящем описании, в остальном не нуждается в лечении указанным активным веществом, описанным в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой солью, или гидратом, или сольватом, или фармацевтическим составом для местного применения, описанным в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления в любом из способов, описанных в настоящем описании, животное, которому вводят активное вещество, описанное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват, или фармацевтический состав для местного применения, описанный в настоящем описании, нуждается в лечении указанным активным веществом, описанным в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой солью, или гидратом, или сольватом, или фармацевтическим составом для местного применения, описанным в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления в любом из способов, описанных в настоящем описании, животное, которому вводят фармацевтический состав для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, в остальном не нуждается в лечении фармацевтическим составом для местного применения без активного вещества. В иллюстративном варианте осуществления в любом из способов, описанных в настоящем описании, животное, которому вводят фармацевтический состав для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, нуждается в лечении фармацевтическим составом для местного применения без активного вещества.
III.a. Цитокин и/или хемокин
В другом аспекте изобретение относится к способу снижения высвобождения цитокина и/или хемокина, причем способ включает приведение в контакт клетки с активным веществом, описанным в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой солью, или гидратом, или сольватом. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к способу снижения высвобождения цитокина и/или хемокина, причем способ включает приведение в контакт клетки с фармацевтическим составом для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой солью, или гидратом, или сольватом. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к способу снижения высвобождения цитокина и/или хемокина, причем способ включает приведение в контакт клетки с фармацевтическим составом для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата. В иллюстративном варианте осуществления любого из способов, описанных в настоящем описании, высвобождение цитокина и/или хемокина снижается. В иллюстративном варианте осуществления любого из способов, описанных в настоящем описании, уровень цитокина и/или хемокина снижается.
В другом аспекте изобретение относится к способу снижения высвобождения цитокина и/или хемокина из клетки, причем способ включает приведение в контакт клетки с активным веществом, описанным в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой солью, или гидратом, или сольватом. В иллюстративном варианте осуществления активное вещество контактирует с клеткой посредством введения фармацевтического состава для местного применения, описанного в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к способу снижения высвобождения цитокина и/или хемокина из клетки, причем способ включает: приведение в контакт клетки с фармацевтическим составом для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата. В иллюстративном варианте осуществления высвобождение цитокина и/или хемокина клеткой снижается. В иллюстративном варианте осуществления клетка представляет собой клетку кожи.
В другом аспекте изобретение относится к способу снижения высвобождения цитокина и/или хемокина из клетки, причем способ включает приведение в контакт клетки с фармацевтическим составом для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления высвобождение цитокина и/или хемокина клеткой снижается. В иллюстративном варианте осуществления клетка представляет собой клетку кожи.
В другом аспекте изобретение относится к способу снижения высвобождения цитокина и/или хемокина клеткой кожи, причем способ включает приведение в контакт клетки кожи с активным веществом путем введения фармацевтического состава для местного применения, описанного в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления высвобождение цитокина и/или хемокина клеткой кожи снижается.
В другом аспекте изобретение относится к способу снижения высвобождения цитокина и/или хемокина клеткой кожи, причем способ включает приведение в контакт клетки кожи с фармацевтическим составом для местного применения, описанным в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления высвобождение цитокина и/или хемокина клеткой кожи снижается.
В другом аспекте изобретение относится к способу снижения высвобождения цитокина и/или хемокина клеткой кожи, причем способ включает приведение клетки кожи в контакт с фармацевтическим составом для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления высвобождение цитокина и/или хемокина клеткой кожи снижается.
В иллюстративном варианте осуществления цитокин и/или хемокин выбран из группы, состоящей из TNF-α, IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, IL-22, IL-23 и IL-31. В иллюстративном варианте осуществления цитокин и/или хемокин представляет собой TNF-α. В иллюстративном варианте осуществления цитокин и/или хемокин представляет собой IL-23. В иллюстративном варианте осуществления цитокин и/или хемокин представляет собой IL-2. В иллюстративном варианте осуществления цитокин и/или хемокин представляет собой IL-17.
В иллюстративном варианте осуществления любого из способов, описанных в настоящем описании, активное вещество или фармацевтический состав для местного применения присутствует в количестве, которое снижает высвобождение цитокина и/или хемокина, описанного в настоящем описании, на по меньшей мере от приблизительно 5 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 30 до приблизительно 100%, от 40 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 50 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 60 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 70 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 80 до приблизительно 100%, или по меньшей мере приблизительно от 90 до приблизительно 100%, или по меньшей мере приблизительно от 30 до приблизительно 70%, или по меньшей мере приблизительно от 40 до приблизительно 90%, или по меньшей мере приблизительно от 45 до приблизительно 80%, или по меньшей мере приблизительно от 55 до приблизительно 75%, или по меньшей мере приблизительно от 75 до приблизительно 98%, или по меньшей мере приблизительно от 55 до приблизительно 99%, или по меньшей мере приблизительно от 5% до приблизительно 20% или по меньшей мере от приблизительно 10% до приблизительно 25%.
III.b. Фосфодиэстераза
В другом аспекте изобретение относится к способу ингибирования фосфодиэстеразы (PDE), причем способ включает приведение фосфодиэстеразы в контакт с активным веществом, описанным в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой солью, или гидратом, или сольватом. В иллюстративном варианте осуществления соединение по изобретению представляет собой соединение, описанное в настоящем описании, или фармацевтически приемлемую соль. В иллюстративном варианте осуществления соединение по изобретению представляет собой соединение, описанное в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления количество соединения представляет собой терапевтически эффективное количество. В иллюстративном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы, указанной в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления любого из способов, описанных в настоящем описании, происходит ингибирование фосфодиэстеразы.
В другом аспекте изобретение относится к способу ингибирования фосфодиэстеразы (PDE) в клетке, причем способ включает приведение в контакт клетки с фармацевтическим составом для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой солью, или гидратом, или сольватом. В другом аспекте изобретение относится к способу ингибирования фосфодиэстеразы (PDE) в клетке, причем способ включает приведение в контакт клетки с фармацевтическим составом для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата. В иллюстративном варианте осуществления количество активного вещества представляет собой терапевтически эффективное количество. В иллюстративном варианте осуществления количество фармацевтического состава для местного применения с активным веществом представляет собой терапевтически эффективное количество. В иллюстративном варианте осуществления количество фармацевтического состава для местного применения без активного вещества представляет собой терапевтически эффективное количество. В иллюстративном варианте осуществления любого из способов, описанных в настоящем описании, клетка представляет собой клетку кожи. В иллюстративном варианте осуществления любого из способов, описанных в настоящем описании, происходит ингибирование фосфодиэстеразы.
В иллюстративном варианте осуществления фосфодиэстераза выбрана из группы, состоящей из PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE5, PDE6, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 и PDE11. В иллюстративном варианте осуществления фосфодиэстераза представляет собой PDE4. В иллюстративном варианте осуществления PDE4 выбрана из группы, состоящей из PDE4A, PDE4B, PDE4C и PDE4D. В иллюстративном варианте осуществления PDE4 представляет собой PDE4B. В иллюстративном варианте осуществления фосфодиэстераза представляет собой PDE7.
В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к способу ингибирования фосфодиэстеразы 4 (PDE4), но не ингибирования в значительной степени по меньшей мере одной PDE, которая выбрана из группы, состоящей из PDE1, PDE2, PDE3, PDE5 и PDE6, вовлекающему приведение в контакт клетки с фармацевтическим составом для местного применения, описанным в настоящем описании, тем самым обеспечивая указанное ингибирование.
В иллюстративном варианте осуществления любого из способов, описанных в настоящем описании, активное вещество или фармацевтический состав для местного применения присутствует в количестве, которое ингибирует фосфодиэстеразу, описанную в настоящем описании, на по меньшей мере от приблизительно 5 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 30 до приблизительно 100%, от 40 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 50 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 60 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 70 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 80 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 90 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 30 до приблизительно 70%, или по меньшей мере от приблизительно 40 до приблизительно 90%, или по меньшей мере от приблизительно 45 до приблизительно 80%, или по меньшей мере от приблизительно 55 до приблизительно 75%, или по меньшей мере от приблизительно 75 до приблизительно 98%, или по меньшей мере от приблизительно 55 до приблизительно 99%, или по меньшей мере от приблизительно 5% до приблизительно 20% или по меньшей мере от приблизительно 10% до приблизительно 25%.
III.c. Состояния
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения состояния у животного, причем способ включает введение животному терапевтически эффективного и/или профилактически эффективного количества фармацевтического состава для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение и/или предупреждение состояния. В иллюстративном варианте осуществления животное нуждается в его лечении и/или профилактике. В иллюстративном варианте осуществления животное в остальном не нуждается в его лечении и/или профилактике. В иллюстративном варианте осуществления состояние представляет собой состояние кожи. В иллюстративном варианте осуществления состояние представляет собой зуд.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения состояния у животного, причем способ включает введение животному терапевтически эффективного и/или профилактически эффективного количества фармацевтического состава для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение и/или предупреждение состояния. В иллюстративном варианте осуществления животное нуждается в его лечении и/или профилактике. В иллюстративном варианте осуществления состояние представляет собой состояние кожи. В иллюстративном варианте осуществления состояние представляет собой зуд.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения связанного с воспалением состояния у животного, причем способ включает введение животному терапевтически эффективного и/или профилактически эффективного количества фармацевтического состава для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение и/или предупреждение связанного с воспалением состояния. В иллюстративном варианте осуществления животное нуждается в его лечении и/или профилактике. В иллюстративном варианте осуществления животное в остальном не нуждается в его лечении и/или профилактике. В иллюстративном варианте осуществления связанное с воспалением состояние представляет собой состояние кожи.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения связанного с воспалением состояния у животного, причем способ включает введение животному терапевтически эффективного и/или профилактически эффективного количества фармацевтического состава для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение и/или предупреждение связанного с воспалением состояния. В иллюстративном варианте осуществления животное нуждается в его лечении и/или профилактике.
В иллюстративном варианте осуществления связанное с воспалением состояние представляет собой псориаз. В иллюстративном варианте осуществления связанное с воспалением состояние представляет собой бляшковидный псориаз, или псориаз складок (инверсный псориаз), или каплевидный псориаз, или пустулезный псориаз, или псориаз ногтей, или псориатический артрит, или эритродермический псориаз. В иллюстративном варианте осуществления связанное с воспалением состояние представляет собой бляшковидный псориаз. В иллюстративном варианте осуществления связанное с воспалением состояние представляет собой псориаз ногтей.
В иллюстративном варианте осуществления связанное с воспалением состояние представляет собой дерматит. В иллюстративном варианте осуществления связанное с воспалением состояние представляет собой контактный дерматит, или атопический дерматит, или монетовидный дерматит, или себоррейный дерматит, или застойный дерматит. В иллюстративном варианте осуществления связанное с воспалением состояние представляет собой атопический дерматит. В иллюстративном варианте осуществления связанное с воспалением состояние представляет собой экзему.
В иллюстративном варианте осуществления любого из способов, описанных в настоящем описании, животное выбрано из группы, состоящей из человека, крупного рогатого скота, оленя, северного оленя, козы, пчелы, свиньи, овцы, лошади, коровы, вола, собаки, морской свинки, песчанки, кролика, кошки, верблюда, яка, слона, страуса, выдры, курицы, утки, гуся, цесарки, голубя, лебедя и индейки. В другом иллюстративном варианте осуществления любого из способов, описанных в настоящем описании, животное выбрано из группы, состоящей из человека, крупного рогатого скота, козы, свиньи, овцы, лошади, коровы, вола, собаки, морской свинки, песчанки, кролика, кошки, курицы и индейки. В другом иллюстративном варианте осуществления любого из способов, описанных в настоящем описании, животным является человек.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает предупреждение псориаза посредством введения фармацевтического состава для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит предупреждение псориаза. В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает предупреждение псориаза посредством введения фармацевтического состава для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит предупреждение псориаза. В другом иллюстративном варианте осуществления, способ вовлекает лечение псориаза путем введения фармацевтического состава для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение псориаза.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает лечение псориаза путем введения фармацевтического состава для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение псориаза.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает предупреждение бляшковидного псориаза путем введения фармацевтического состава для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит предупреждение бляшковидного псориаза.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает предупреждение бляшковидного псориаза путем введения фармацевтического состава для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит предупреждение бляшковидного псориаза.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает лечение бляшковидного псориаза путем введения фармацевтического состава для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение бляшковидного псориаза. В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает лечение бляшковидного псориаза посредством введения фармацевтического состава для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение бляшковидного псориаза.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает предупреждение псориаза ногтей путем введения фармацевтического состава для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит предупреждение псориаза ногтей.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает предупреждение псориаза ногтей посредством введения фармацевтического состава для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит предупреждение псориаза ногтей. В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает лечение псориаза ногтей посредством введения фармацевтического состава для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение псориаза ногтей. В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает лечение псориаза ногтей посредством введения фармацевтического состава для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение псориаза ногтей.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает предупреждение атопического дерматита путем введения фармацевтического состава для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит предупреждение атопического дерматита.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает предупреждение атопического дерматита путем введения фармацевтического состава для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит предупреждение атопического дерматита.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает лечение атопического дерматита путем введения фармацевтического состава для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение атопического дерматита.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает лечение атопического дерматита путем введения фармацевтического состава для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение атопического дерматита.
Иллюстративные варианты осуществления обобщенно представлены в настоящем описании ниже.
В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтическому составу для местного применения, содержащему: a) активное вещество, которое лечит связанное с воспалением состояние, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват; b) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля; и c) вазелин.
В иллюстративном варианте осуществления согласно вышеуказанному абзацу состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество пропиленгликоля составляет от приблизительно 7% (масс./масс.) до приблизительно 11% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество пропиленгликоля составляет от приблизительно 6% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество пропиленгликоля составляет от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество пропиленгликоля составляет приблизительно 9% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество пропиленгликоля составляет 9% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, пропиленгликоль представляет собой пропиленгликоль USP.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, фармацевтический состав для местного применения дополнительно содержит эмульгатор.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, эмульгатор представляет собой глицеридную смесь.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, эмульгатор представляет собой глицеридную смесь и глицеридная смесь содержит моноглицерид и диглицерид.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество глицеридной смеси составляет от приблизительно 3% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество глицеридной смеси составляет от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 8% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество глицеридной смеси составляет от приблизительно 6% (масс./масс.) до приблизительно 8% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество глицеридной смеси составляет приблизительно 7% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество глицеридной смеси составляет 7% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, глицеридная смесь представляет собой моно- и ди-глицерид NF.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, от приблизительно 40% (масс./масс.) до приблизительно 55% (масс./масс.) глицеридной смеси представляет собой моноглицерид.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, фармацевтический состав для местного применения дополнительно содержит стабилизатор. В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, стабилизатор представляет собой этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, дополнительно включена натриевая соль, или калиевая соль, или кальциевая соль, или их смесь, этилендиаминтетрауксусной кислоты. В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, дополнительно включена натриевая соль, или кальциевая соль, или их смесь, этилендиаминтетрауксусной кислоты.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, дополнительно включен эдетат кальция динатрия.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, дополнительно включен эдедат кальция динатрия USP.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 0,01% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 0,001% (масс./масс.) до приблизительно 0,01% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 0,001% (масс./масс.) до приблизительно 0,005% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 0,0025% (масс./масс.) до приблизительно 0,0045% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно 0,0035% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет 0,0035% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество эдетата кальция динатрия USP составляет 0,0035% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, дополнительно включен антиоксидант.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, антиоксидант выбран из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола, аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, аскорбинового пальмитата, бутилированного гидроксианизола, 2,4,5-тригидроксибутирофенона, 4-гидроксиметил-2,6-ди-трет-бутилфенола, эриторбовой кислоты, гваяковой камеди, пропилгаллата, тиодипропионовой кислоты, дилаурилтиодипропионата, трет-бутилгидрохинона и токоферолов, таких как витамин E, и т.п., включая их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, и их смеси.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество антиоксиданта составляет от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество антиоксиданта составляет от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 0,5% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество антиоксиданта составляет приблизительно 0,1% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество антиоксиданта составляет 0,1% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол NF.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, дополнительно включен загуститель.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество загустителя составляет от приблизительно 2% (масс./масс.) до приблизительно 8% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество загустителя составляет от приблизительно 4% (масс./масс.) до приблизительно 6% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество загустителя составляет приблизительно 5% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество загустителя составляет 5% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, загуститель выбран из группы, состоящей из пчелиного воска, парафинового воска, минерального воска и спермацетового воска.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, загустителем является парафиновый воск.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, загустителем является парафиновый воск NF.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, загуститель представляет собой 5% (масс./масс.) парафиновый воск NF.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, активное вещество представляет собой 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол. В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество активного вещества составляет от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 2,0% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола составляет от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 2,0% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола составляет 2,0% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, остальная часть состава представляет собой вазелин. В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, остальная часть состава представляет собой белый вазелин.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, остальная часть состава представляет собой белый вазелин USP.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения состоит из: a) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; b) пропиленгликоля; c) бутилированного гидрокситолуола; d) эдетата кальция динатрия; e) моно- и ди-глицеридов; f) парафинового воска; и g) белого вазелина.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из: a) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; b) пропиленгликоля; c) бутилированного гидрокситолуола; d) эдетата кальция динатрия; e) моно- и ди-глицеридов; f) парафинового воска; и g) белого вазелина.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит: a) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол; b) пропиленгликоль; c) бутилированный гидрокситолуол; d) эдетат кальция динатрия; e) моно- и ди-глицериды; f) парафиновый воск; и g) белый вазелин.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения состоит из: a) 2% (масс./масс.) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; b) 9% (масс./масс.) пропиленгликоля; c) 0,1% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола; d) 0,0035% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия; e) 7% (масс./масс.) моно- и ди-глицеридов; f) 5% (масс./масс.) парафинового воска; и g) 76,8965% (масс./масс.) белого вазелина.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из: a) 2% (масс./масс.) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; b) 9% (масс./масс.) пропиленгликоля; c) 0,1% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола; d) 0,0035% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия; e) 7% (масс./масс.) моно- и ди-глицеридов, где от 40% до 55% составляет моноглицерид; f) 5% (масс./масс.) парафинового воска; и g) 76,8965% (масс./масс.) белого вазелина.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из: a) приблизительно 2% (масс./масс.) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; b) приблизительно 9% (масс./масс.) пропиленгликоля; c) приблизительно 0,1% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола; d) приблизительно 0,0035% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия; e) приблизительно 7% (масс./масс.) моно- и ди-глицеридов, где от 40% до 55% составляет моноглицерид; f) приблизительно 5% (масс./масс.) парафинового воска; и g) приблизительно 76,8965% (масс./масс.) белого вазелина.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения состоит из: a) приблизительно 2% (масс./масс.) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; b) приблизительно 9% (масс./масс.) пропиленгликоля; c) приблизительно 0,1% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола; d) приблизительно 0,0035% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия; e) приблизительно 7% (масс./масс.) моно- и ди-глицеридов, где от 40% до 55% составляет моноглицерид; f) приблизительно 5% (масс./масс.) парафинового воска; и g) приблизительно 76,8965% (масс./масс.) белого вазелина.
В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к способу снижения высвобождения цитокина и/или хемокина, причем способ включает приведение клетки в контакт с фармацевтическим составом для местного применения согласно любому из вышеуказанных абзацев.
В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения связанного с воспалением состояния у животного, причем способ включает введение животному терапевтически эффективного количества фармацевтического состава для местного применения согласно любому из вышеуказанных абзацев.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, касающихся способов, связанное с воспалением состояние представляет собой псориаз.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, касающихся способов, связанное с воспалением состояние представляет собой атопический дерматит.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, касающихся способа, животное представляет собой человека.
В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения атопического дерматита у человека, причем способ включает введение человеку терапевтически эффективного количества фармацевтического состава для местного применения согласно любому из вышеуказанных абзацев.
В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения псориаза у человека, причем способ включает введение человеку терапевтически эффективного количества фармацевтического состава для местного применения согласно любому из вышеуказанных абзацев.
Изобретение далее проиллюстрировано примерами, которые приведены ниже. Примеры не предназначены для определения или ограничения объема изобретения.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Исследования полиморфов
Различные кристаллические твердые формы одних и тех же соединений часто обладают различными свойствами твердого состояния, такими как температура плавления, растворимость, скорость растворения, гигроскопичность, текучесть порошка, механические свойства, химическая стабильность и физическая стабильность. Эти свойства твердого состояния могут обеспечить преимущества при фильтрации, сушке и производственных операциях. Таким образом, после идентификации различных кристаллических форм одного и того же соединения может быть определена оптимальная кристаллическая твердая форма в любом данном наборе условий переработки и производства, а также различные свойства твердого состояния каждой кристаллической твердой формы.
Полиморфы молекулы могут быть получены рядом способов, известных в данной области. Такие способы включают, но не ограничиваются ими, перекристаллизацию из расплава, охлаждение расплава, перекристаллизацию из растворителя, десольватацию, быстрое упаривание, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, диффузию из паровой фазы и сублимацию. Полиморфы можно выявлять, идентифицировать, классифицировать и охарактеризовать с использованием хорошо известных способов, таких как, но не ограничиваясь ими, дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC), термогравиметрия (TGA), порошковая рентгеновская дифрактометрия (XRPD), рентгеновская дифрактометрия монокристаллов, твердотельный ядерный магнитный резонанс (ЯМР), инфракрасная (IR) спектроскопия, раман-спектроскопия и оптическая микроскопия с горячим столиком.
В ходе разработки процесса производства лекарственного вещества крисаборола усилия были направлены на идентификацию полиморфов крисаборола. Исследовали несколько систем растворителей, которые вовлекали полярные протонные растворители, такие как вода, полярные апротонные сольвенты, такие как диметоксиэтан, и неполярные растворители, такие как гептаны. Эти исследования привели к идентификации трех полиморфов лекарственного вещества крисаборола, которые различались порошковой рентгеновской дифракцией. Форма 2 представляла собой форму, использованную в клинических испытаниях фазы 2. Форма 1 была идентифицирована как коммерческая форма, и ее использовали в испытаниях фазы 3.
Существует ряд аналитических способов, которые может использовать специалист в области химии твердого состояния для анализа твердых форм. Термин "анализировать", как используют в рамках изобретения, означает получать информацию о структуре твердого состояния твердых форм. Например, порошковая рентгенодифракция является подходящим способом отличения аморфных твердых форм от кристаллических твердых форм и для охарактеризации и идентификации кристаллических твердых форм соединения. Порошковая рентенодифракция также является пригодной для количественного определения кристаллической твердой формы (или форм) в смеси. В порошковой рентгенодифракции рентгеновские лучи направляют на кристалл и измеряют интенсивность дифрагированных рентгеновских лучей как функцию двукратного угла между источником рентгеновского излучения и пучком, дифрагированным образцом. Интенсивность этих дифрагированных рентгеновских лучей можно наносить на график в качестве пиков, причем по оси x находится двукратный угол (он известен как угол "2θ") между источником рентгеновского излучения и дифрагированными рентеновскими лучами, а по оси y находится интенсивность дифрагированных рантгеновских лучей. Этот график называют порошковой рентгеновской дифрактограммой или порошковым паттерном. Различные кристаллические твердые формы имеют различные порошковые паттерны, поскольку положение пиков на оси x является свойством структуры твердого состояния кристалла.
Такие порошковые паттерны или их части можно использовать в качестве идентифицирующего отпечатка для кристаллической твердой формы. Таким образом, можно брать порошковый паттерн неизвестного образца и сравнивать этот порошковый паттерн с эталонным порошковым паттерном. Положительное соответствие может означать, что неизвестный образец имеет ту же кристаллическую твердую форму, что и эталон. Также можно анализировать неизвестный образец, содержащий смесь твердых форм, путем суммирования и вычитания порошковых паттернов неизвестных соединений.
При выборе пиков в порошковом паттерне для охарактеризации кристаллической твердой формы и при использовании эталонного порошкового паттерна для идентификации формы идентифицируют пик или набор пиков одной формы, которые не присутствуют в случае других твердых форм.
Термин "охарактеризовывать", как используют в рамках изобретения, означает выбирать подходящий набор данных, способных отличать одну твердую форму от другой. Этот набор данных в рентгеновской порошковой дифракции представляет собой положение одного или нескольких пиков. Выбор того, какой пик порошковой рентгеновской дифрактограммы определяет конкретную форму, называют охарактеризацией этой формы.
Термин "идентифицировать", как используют в рамках изобретения, означает проводить выбор характеристических данных для твердой формы и использовать эти данные для определения того, присутствует ли эта форма в образце. В порошковой рентгенограмме эти данные представляют собой положения по оси x одного или нескольких пиков, характеризующих рассматриваемую форму, как описано выше. Например, после определения того, что определенное количество пиков рентгенодифракции характеризует конкретную твердую форму, эти пики можно использовать для определения того, присутствует ли эта форма в образце.
При охарактеризации и/или идентификации кристаллических твердых форм одного и того же химического соединения посредством порошковой рентгенодифракции часто не является необходимым использование целого порошкового паттерна. Часто для проведения охарактеризации и/или идентификации можно использовать меньшую часть целого порошкового паттерна. Выбирая набор пиков, которые отличают кристаллическую твердую форму от других кристаллических твердых форм соединения, можно на основе этих пиков как охарактеризовывать форму, так и идентифицировать форму, например, в неизвестной смеси. Можно добавлять дополнительные данные, например, из другого аналитического способа, или дополнительные пики порошкового паттерна, для охарактеризации и/или идентификации формы, например, если впоследствии будут идентифицированы дополнительные полиморфы.
-1
13
Вследствие различий в инструментах, образцах и получении образцов иногда величины пиков приводят с определением "приблизительно" перед значениями пиков. Это является распространенной практикой в области химии твердого состояние вследствие варьирования, присущего значениям пиков. Типичная точность величины 2θ по оси x для пика в порошковом паттерне составляет порядка плюс или минус 0,2° 2θ. Таким образом, пик порошковой дифракции, который имеет положение "приблизительно 9,2° 2θ," означает, что пик может находиться между 9,0° 2θ и 9,4° 2θ при измерении на большинстве рентгеновских дифрактометрах в большинстве условий. Вариабельность интенсивности пика является результатом ориентации индивидуальных кристаллов в контейнере с образцом относительно источника внешних рентгеновских лучей (известной как "предпочтительная ориентация"). Этот эффект ориентации не предоставляет структурной информации о кристалле. Рентгеновская порошковая дифракция является только одним из нескольких аналитических способов, которые можно использовать для охарактеризации и/или идентификации кристаллических твердых форм. Для охарактеризации и/или идентификации кристаллических твердых форм можно использовать способы спектроскопии, такие как раман-спектроскопия (включая раман-микроспектроскопию), инфракрасная спектроскопия и твердотельная ЯМР-спектроскопии. Эти способы также можно использовать для количественного определения одной или нескольких кристаллических твердых форм в смеси, и значения пиков также можно сообщать с определением "приблизительно" перед значениями пиков. Типичная вариабельность для величины пика, ассоциированной с измерением посредством FT-раман-спектроскопии и FT-инфракрасной спектроскопии, составляет порядка плюс или минус 2 см. Типичная вариабельность величины пика, ассоциированной с химическим сдвигом C, составляет порядка плюс или минус 0,2 м.д. для кристаллического материала. Типичная вариабельность величины, ассоциированной с начальной температурой дифференциальной сканирующей калориметрии, составляет порядка плюс или минус 5°C.
Термин "комнатная температура", как используют в рамках изобретения, относится к диапазону температур от 20°C до 23°C.
1. Инструментальный способ (API и сканирование лекарственных продуктов)
Анализ посредством порошковой рентгенодиффракции проводили с использованием дифрактометра Bruker AXS D8 ADVANCE, оборудованного источником радиации на основе Cu (среднее значение K-α). Система оборудована аксиальными щелями Соллера 2,5 на первичной стороне. На вторичной стороне используются аксиальные щели Соллера 2,5 и моторизованные щели. Дифрагированное излучение выявляли с использованием детектора Lynx Eye XE. Напряжение и ток на рентгеновской трубке были установлены на 40 кВ и 40 мА, соответственно. Данные получали на тета-тета гониометре при длине волны Cu от 3,0 до 40,0 градусов 2-тета с использованием размера шага 0,037 градусов и времени шага 1920 секунд. Образцы получали путем помещения их на держатель низкого уровня и вращения в ходе сбора. Данные получали с использованием программного обеспечения Bruker DIFFRAC Plus (Version 9.0.0.2) и анализ проводили с использованием программного обеспечения EVA diffract plus.
Файл данных PXRD не обрабатывался до поиска пиков. С использованием алгоритма поиска пиков в программном обеспечении EVA, отобранные пики с пороговым значением 1 и шириной 0,3 использовали для проведения предварительного соотнесения пиков. Выходные данные автоматизированного соотнесения визуально проверяли, чтобы убедиться в достоверности, и при необходимости вносили поправки вручную. Как правило, выбирали пики с относительной интенсивностью ≥2%. Пики, которые не разрешались или соответствовали шумовому сигналу, не отбирали. Типичная погрешность, ассоциированная с положением пика из PXRD, указанная в USP, составляет вплоть до +/- 0,2° 2-тета (USP-941). Распределение пиков, ассоциированных с формами 1, 2 и 3, приведено в таблицах 1-3; в таблице 4 приведены пики для формы 1, которые могут быть отличаться от лекарственного продукта плацебо. Например, пики 6,0, 12,1, 14,1 и 15,4 ассоциированы с крисаборолом. В частности, пики 6,0 и 15,4 являются предпочтительными ассоциированными пиками.
Таблица 1: Перечень пиков PXRD для формы 1 API. Обозначенные звездочкой положения пиков соответствуют характеристическим пикам
<b>Угол</b>
<b>Относительная интенсивность</b>
6,1*
100
12,2
14
14,2
9
15,4*
31
16,1
6
17,7
2
18,2
46
21,5
11
23,1
5
24,3
8
24,9
12
26,2
61
26,5
7
28,5
12
29,1
3
31,6
7
31,4
17
31,7
7
32,8
2
33,8
3
37,0
2
Таблица 2: Перечень пиков PXRD для формы 2 API
<b>Угол</b><b>2-тета</b>
<b>Относительная интенсивность</b><b>%</b>
7,1
6
12,3
12
14,3
18
14,9
4
15,5
2
16,4
13
16,7
75
17,7
43
17,9
7
18,4
10
20,0
8
20,9
100
21,4
29
21,8
36
22,2
5
22,7
59
23,2
30
23,5
8
24,2
4
24,9
31
24,9
26
26,1
11
26,4
7
26,5
7
27,1
8
27,5
9
27,8
15
28,0
32
28,8
6
29,1
3
30,1
10
31,0
3
31,5
5
32,1
3
33,7
3
34,4
2
34,9
5
37,4
7
38,9
2
39,9
2
43,1
4
45,6
2
46,5
3
Таблица 3: Перечень пиков PXRD для формы 3 крисаборола API.
<b>Угол 2-тета</b>
<b>Относительная интенсивность</b><b>%</b>
13,8
2
14,3
2
15,8
5
16,4
6
16,6
13
16,7
13
16,8
7
17,7
8
18,4
9
18,4
8
18,8
15
19,7
12
20,8
100
21,4
13
21,9
9
22,7
16
23,2
4
23,5
4
23,9
17
24,9
4
26,4
3
26,2
8
26,5
3
27,1
3
27,6
6
27,9
33
28,8
5
29,1
3
31,4
6
32,3
2
34,9
2
37,3
6
Таблица 4: Перечень пиков PXRD для лекарственного продукта крисаборола формы 1.
<b>Угол 2-тета</b>
<b>Относительная интенсивность</b><b>%</b>
6,0
89
12,1
11
14,1
33
15,4
100
16,0
17
17,7
6
18,2
40
18,6
2
21,5
33
23,1
6
24,9
37
26,2
87
26,5
14
27,6
2
28,5
33
28,5
27
29,1
7
31,0
6
31,4
11
31,7
9
31,8
8
32,8
3
33,8
7
37,1
3
39,3
2
2. Способ получения формы 1
○
Крисаборол растворяли в уксусной кислоте (~3,5 об.) при 70C, а затем добавляли приблизительно 0,75 об. воды. Смесь охлаждали до ~61°C (диапазон: от 58°C до 63°C), в нее вносили затравку крисаборола (1% затравка ± 1%) и поддерживали при этой температуре в течение приблизительно 15 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до 50°C (±3°C) в течение от 45 до 60 минут и проводили мониторинг раман-спектроскопией до достижения соответствующего конечного результата. Реакционную смесь далее охлаждали до 20°C (±5°C) в течение от 3 до 5 часов (заданное время: 4 часа) и подвергали мониторингу раман-спектроскопией до достижения соответствующего конечного результата. Твердые вещества фильтровали и промывали 3×2 объемами воды и сушили при 45°C (±10°C). См. таблицу 1 и фиг.2: Спектр PXRD для формы 1 и фиг.4: PXRD партии плацебо лекарственного продукта крисаборола с нанесенной формой 1.
3. Способ получение формы 2
Крисаборол растворяли в ацетонитриле при 7°C и к раствору добавляли приблизительно 2 объема воды, что приводило к немедленному выпадению в осадок формы 2. См. таблицу 2 и фиг.3: Спектр PXRD для форм 1, 2 и 3.
4. Способ получения формы 3
Полиморфная форма 3, как правило, обнаруживалась только в ходе скрининга полиморфов с использованием исследований с быстрым выпариванием из растворителя, такого как этилацетат, метилэтилкетон и метил-трет-бутиловый эфир. Приблизительно 1 г крисаборола растворяли в ацетонитриле при 75°C, а затем проводили фильтрацию. К фильтрату добавляли воду в качестве антирастворителя при 75°C. Полученная смесь представляла собой прозрачный раствор, и в нее вносили затравку в виде приблизительно 2 мг затравочного кристалла формы III. Затем Смеси охлаждали до температуры окружающей среды при скорости 20°C/ч и перемешивали в течение ночи. Твердые вещества выделяли фильтрацией и промывали приблизительно 2 мл воды. Твердые вещества сушили в вакууме при температуре окружающей среды в течение 20 часов, а затем анализировали посредством XRPD для подтверждения образования формы III. См. фиг.2: Спектр PXRD для форм 1, 2 и 3.
Выбор растворителя
Одним из ключевых аспектов при изменении состава крисаборола было то, что активное вещество должно полностью растворяться в растворителе. Для выбора растворителей, способных содержать по меньшей мере 1% крисаборол в составе лекарственного продукта, использовали критерий выбора, представляющий собой растворимость крисаборола более 10% масс./масс., предполагая содержание растворителя в лекарственном продукте 10%. Оценивали растворимость крисаборола в десяти растворителях для идентификации растворителей с растворимостью крисаборола более 10% масс./масс. при визуальной оценке. Затем равновесную растворимость наилучших растворителей подтверждали посредством ВЭЖХ. См. таблицу 5.
Таблица 5: Исследования растворимости формы II крисаборола
Растворитель
Визуальная растворимость<sup>a</sup>(% масс./масс.)
Растворимость согласно ВЭЖХ<sup>b</sup>(мг/мл)
Transcutol P, NF
28,6%
21,2
Гексиленгликоль, NF
25,9%
356
Пропиленгликоль, USP
24,0%
274
Полиэтиленгликоль (PEG) 400, USP
15,0%
164
Пропиленкарбонат, NF
9,9%
96
Диизопропиладипат
7,7%
--
Олеиловый спирт, NF
2,3%
33
Этилгексилидроксистеарат
1,6%
21
Изопропилмиристат, NF
0,6%
--
Олеиновая кислота, NF
<0,1%
--
- не тестировали
a. Полиморфная форма 2 крисаборола
b. Transcutol P эквивалентен моноэтиловому эфиру диэтиленгликоля
Растворители, которые удовлетворяли требованию растворимости более 10% масс./масс., также оценивали в отношении совместимости с крисаборолом посредством оценки образования продуктов деградации в растворах крисаборола при 80% насыщении после хранения при 50°C и 40° C/75% RH в течение семи суток.
Растворы крисаборола в трех из семи оцененных растворителей (пропиленгликоль, пропиленкарбонат и PEG400) продемонстрировали два основных продукта деградации, включая примесь 1. Среди этих трех растворителей растворы пропиленгликоля имели наиболее низкую общую деградацию и наиболее высокую растворимость крисаборола. В растворах крисаборола во всех из четырех остальных растворителей был выявлен дополнительный продукт деградации, и, таким образом, они были исключены из разработки. (См. таблица 6).
Таблица 6: Совместимость крисаборола с различными растворителями
Продукт деградации (% площадь пика)
<b>Растворитель</b>
<b>Условия</b>
Примесь 2
Примесь 1
Примесь 3
Итого
Пропиленгликоль, USP
T07 суток, 40°C/75% RH
- 0,08
- 0,07
--
- 0,15
7 суток, 50°C
0,11
0,15
-
0,26
Пропиленкарбонат, NF
T07 суток, 40°C/75% RH
--
- 1,37
--
- 1,37
7 суток, 50°C
0,07
2,01
-
2,08
PEG 400, USP
T0
0,27
-
-
0,27
7 суток, 40°C/75% RH
0,78
0,04
-
0,82
7 суток, 50°C
0,99
0,10
-
1,09
Гексиленгликоль, NF
T07 суток, 40°C/75% RH
- 0,15
- 0,05
- 0,10
- 0,30
7 суток, 50°C
0,27
0,15
0,32
0,74
Transcutol P, NF a
T0
0,12
-
-
0,12
7 суток, 40°C/75% RH
0,22
-
-
0,22
7 суток, 50°C
0,28
0,06
0,13
0,47
Олеиловый спирт, NF
T0
0,47
-
0,06
0,53
7 суток, 40°C/75% RH
5,90
-
0,12
6,02
7 суток, 50°C
9,18
0,10
0,20
9,48
Этилгексил-гидроксистеарат
T0
0,13
-
7,84
7,97
7 суток, 40°C/75% RH
0,28
-
11,5
11,78
7 суток, 50°C
0,41
-
13,4
13,81
RRT, относительное время удержания; -, не обнаружено.
a Transcutol P эквивалентен моноэтиловому эфиру диэтиленгликоля.
Выбор эмульгатора
Для получения мази, содержащей фазу пропиленгликоля, диспергированную в вазелиновой основе, проводили исследования с целью идентификации эмульгатора с соответствующей величиной гидрофильно-липофильного равновесия (HLB), приемлемой совместимостью с крисаборолом и продемонстрированной эмульгирующей способностью. Эмульгатор с величиной HLB 4-6 был желательным для эмульсии типа "вода в масле", и четыре потенциальных эмульгатора оценивали в отношении совместимости с крисаборолом: моно- и диглицериды (MDG), сорбитан сесквиолеат, сорбитана моноолеат и глицерилмоноолеат с величинами HLB 3,8, 3,7, 4,3 и 3,8, соответственно.
Крисаборол растворяли в пропиленгликоле, а затем добавляли каждый из эмульгаторов с получением либо раствора, либо частичной суспензии. Уровни каждого из них приблизительно были эквивалентными уровням в составе мази, содержащем 10% пропиленгликоль, 2% крисаборол и 5% эмульгатор. Образцы хранили при 50°C в течение 7 суток, а затем их анализировали в отношении деградации крисаборола. Результаты совместимости обобщенно представлены в таблице 7.
Таблица 7: Совместимость крисаборола с различнымиэмульгаторами
Эмульгатор
Условия
Продукт деградации(% площади пика)
Примесь 1
Примесь X
Моно- и диглицериды<sup>a</sup>
7 суток, 50°C
-
1,2
Сорбитана сесквиолеат, NF
7 суток, 50°C
-
13,2
Сорбитана моноолеат, NF
7 суток, 50°C
0,45
8,4
Глицерилмоноолеат, NF
7 суток, 50°C
0,15
18,9
-, не обнаружено.
a идентифицированы как глицерина моностеарат, очищенный.
Категория MDG, первоначально оцениваемая в отношении совместимости с крисаборолом, была нефармакопейной категорией, и идентифицирована как глицеринмоностеарат, очищенный. Однако тестирование продемонстрировало, что материал в большей степени был соответствовал моно- и диглицеридам, фармакопейная спецификация NF, чем глицерилмоностеарату, фармакопейные спецификации NF (GMS). Таким образом, он описан в настоящем описании как MDG. В попытках улучшить состав нефармакопейной категории MDG заменили глицерилмоностеаратом, NF (Sasol Imwitor 491) фармакопейной категории. Однако Sasol Imwitor 491 продемонстрировал низкие эмульгирующие свойства, возможно, вследствие различающихся пропорций моноглицеридов и диглицеридов, присущих MDG и GMS.
Затем различные фармакопейные и нефармакопейные категории MDG и GMS оценивали в отношении совместимости с крисаборолом. Для оценки эмульгатора:
(a) получали раствор активной фазы мази: 2 г крисаборола, 8,91 г пропиленгликоля, 0,09 г воды и 0,1 г борной кислоты;
(b) 1 грамм активной фазы смешивали с 0,6 грамма эмульгатора, и
(c) образцы хранили при 50°C в течение 7 суток.
Результаты совместимости крисаборола представлены в таблице 8.
Таблица 8: совместимость крисаборола с потенциальнымикатегориями эмульгаторов
Источник (материал)
Категория
Фармако-пейный статус
Содержание моноглице-ридов (%)
Продукт деградации (% пик)
Примесь
Примесь 1
Контроль A<sup>a</sup>
-
-
-
0,10
0,38
Gattefosse (Geleol<sup>TM</sup>)
MDG
NF
50
0,11
0,45
Alfa Aesar (глицерин-моностеарат)
MDG
none
48
0,14
0,60
Sasol (Imwitor 491)
GMS
NF
97
0,11
0,57
Sasol (Imwitor 900K)
MDG
NF
47
0,17
1,49
Caravan (BFP 74K)
MDG
Нет
45
0,12
1,44
Caravan (BFP 74E)
MDG
нет
42
0,21
3,11
Abitec (Capmul MCM) NF)
MDG
NF
54
0,12
2,01
Контроль B<sup>a</sup>
-
-
-
0,09
0,40
Cognis (Cutina GMS V) PH)
MDG
NF
50
0,10
0,77
GMS, глицерилмоностеарат; MDG, моно- и диглицериды; RRT, относительное время удержания;
-, не применимо.
a
Контроль A исследовали одновременно со всеми эмульгаторами за исключением Cutina, который исследовали одновременно с контролем B.
TM

Множество источников моно- и диглицеридов продемонстрировали приемлемую совместимость с крисаборолом в этих условиях стабильности. Иллюстративные источники включали Gattefosse (Geleol), Alfa Aesar (глицерин-моностеарат), Sasol (Imwitor 491), Sasol (Imwitor 900K), Caravan (BFP 74K), Caravan (BFP 74E), Abitec (Capmul MCM NF), Cognis (Cutina GMS V PH). Моно- и диглицериды, NF, были отобраны в качестве эмульгатора для мази крисаборола для местного применения, 2%, исходя из фармакопейного статуса, величины HLB, химической совместимости и установленной эмульгирующей способности.
Выбор стабилизатора
Ранние прототипные составы продемонстрировали увеличенную стабильность, в частности, в отношении протодеборонирования, когда приблизительно 1% растворителя пропиленгликоля заменяли водой. Кроме того, повышение стабильности было выявлено, когда к составу добавляли небольшой процент борной кислоты. Состав мази крисаборола Z6, таким образом, включал небольшие количества как воды, так и борной кислоты. Однако, механизм, посредством которого вода и борная кислота снижали скорость протодеборонирования, не был до конца понятен.
Однако в ходе процедур масштабирования присутствие воды в пропиленгликоле снижало растворимость формы I крисаборола (коммерческая полиморфная форма), представляя потенциальные проблемы для составления. Более того, комбинация воды и борной кислоты не стабилизировала крисаборол в достаточной степени и, таким образом, был проведен поиск альтернативного стабилизатора.
Эдедат кальция динатрия (EDTA) оценивали в качестве стабилизатора при различных уровнях в составах лекарственных продуктов с использованием тех же эксципиентов, которые использовали в мази крисаборола для местного применения, 2%. Составы лекарственного продукта оценивали в нескольких пробирках-кандидатах, включая 60-г ламинатные пробирки, эквивалентные коммерческой первичной контейнерной укупорочной системе (за исключением отсутствия пробки), как при 25°C/60% RH, так и при 40°C/75% RH.
Z10
Z7
Z6
Z6
Z7
Оцененные составы отличались от мази крисаборола для местного применения, 2%, только использованными стабилизаторами: 0 м.д. EDTA, , 24 м.д. EDTA (мазь ), 90 м.д. EDTA, 450 м.д. EDTA, и 0,09% вода с 0,10% борной кислотой (эквивалентно мази , но с использованием MDG вместо GMS). Результаты оценки в 60-г ламинатных пробирках представлены в таблицах 5 и 6. Через шесть месяцев состав без стабилизатора продемонстрировал наибольшую общую деградацию крисаборола и наиболее низкие результаты анализа в условиях 40°C/75% RH, за которым следовал состав мази  (вода и борная кислота в качестве стабилизатора). Наибольший стабилизирующий эффект наблюдали при уровнях 24 м.д. EDTA и 90 м.д. EDTA. Затем состав с 24 м.д. EDTA (мазь ) использовали в клинических испытаниях.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Производство фармацевтического состава для местного применения по изобретению
a) Фармацевтический состав для местного применения с активным веществом
Стадия 1: Получение масляной фазы
В первичную емкость для составления добавляли белый вазелин, парафиновый воск и моно- и диглицериды при непрерывном винтовом перемешивании при нагревании до 70-80°C. Температуру этой смеси поддерживали на уровне 70-80°C, причем смесь выглядела визуально расплавленной и однородной. После винтового перемешивания добавляли бутилированный гидрокситолуол и перемешивали до растворения, поддерживая температуру на уровне 70-80°C. Во время перемешивания смесь охлаждали до 40-46°C и поддерживали до добавления фазы раствора лекарственного средства.
Стадия 2: Получение фазы раствора лекарственного средства
Во вторичной емкости для составления эдетат кальция динатрия добавляли к пропиленгликолю при постоянном винтовом перемешивании при нагревании до 40-46°C. Температуру этой смеси поддерживали на уровне 40-46°C, при этом смесь визуально выглядела растворенной и однородной. При постоянном перемешивании добавляли крисаборол до растворения при поддержании температуры при 40-46°C.
Стадия 3: Эмульгирование
Фазу раствора лекарственного средства фильтровали через фильтр калибра 80 и добавляли к масляной фазе. Затем ее гомогенизировали в течение 10 минут, поддерживая температуру при 40-46°C. Конечную композицию охлаждали до 25°C при винтовом перемешивании до получения однородной мази.
Z
Все компоненты были фармакопейными.2% состав мази, , получали по методике, описанной выше, и он имел следующие компоненты:
<b>Компонент</b>
<b>Z % масс./масс.</b>
Крисаборол
2,000
Пропиленгликоль
9,000
Бутилированный гидрокситолуол
0,100
Моно- и диглицериды
7,000
Парафиновый воск
5,000
Белый вазелин
76,8965
Эдетат кальция динатрия
0,0035
b) Фармацевтический состав для местного применения без активного вещества
Стадия 1: Получение масляной фазы
В первичную емкость для составления добавляли белый вазелин, парафиновый воск и моно- и диглицериды при непрерывном винтовом перемешивании при нагревании до 70-80°C. Температуру этой смеси поддерживали на уровне 70-80°C, причем смесь выглядела визуально расплавленной и однородной. После винтового перемешивания добавляли бутилированный гидрокситолуол и перемешивали до растворения, поддерживая температуру на уровне 70-80°C. Во время перемешивания смесь охлаждали до 40-46°C и поддерживали до добавления фазы раствора лекарственного средства.
Стадия 2: получение фазы растворителя
Во вторичную емкость для составления к пропиленгликолю добавляли эдетат кальция динатрия при непрерывном винтовом перемешивании при нагревании до 40-46 °C. Температуру этой смеси поддерживали на уровне 40-46°C, причем смесь визуально выглядела растворенной и однородной.
Стадия 3: Эмульгирование
Фазу растворителя фильтровали через фильтр калибра 80 и добавляли к масляной фазе. Затем ее гомогенизировали в течение 10 минут при поддержании температуры на уровне 40-46°C. Конечную композицию охлаждали до 25°C при винтовом перемешивании до получения однородной мази.
Y
Все компоненты были фармакопейными.2% состав мази, , получали по методике, описанной выше, и он имел следующие компоненты:
<b>Компонент</b>
<b>Y % масс./масс.</b>
Пропиленгликоль
9,000
Бутилированный гидрокситолуол
0,100
Моно- и диглицериды
7,000
Парафиновый воск
5,000
Белый вазелин
78,8965
Эдетат кальция динатрия
0,0035
ПРИМЕР 2
Испытание проникновения для 2% и 5% кремов крисаборола
in vitro
ex vivo
Z1
Z2
Z1,
Z2,
Количественно определяли проникновение крисаборола  в составах кремов через трупную кожу человека . Композиция 2% состава крема крисаборола, , и 5% состава крема крисаборола, , представлена ниже. Как так и  описаны в патентной заявке США № 12/399015 (публикация патента США № US2009/0291917) и патентной заявке PCT № PCT/US09/036250 (публикация патента PCT № WO2009/111676).
<b>Компонент</b>
<b>Z1% масс./масс.</b>
<b>Z2% масс./масс.</b>
Крисаборол
2,0
5,0
Метилпарабен
0,15
0,15
Пропилпарабен
0,03
0,03
Глицерилмоностеарат SE
8,0
8,0
Бутилированный гидрокситолуол
0,02
0,02
Эдетат динатрия
0,05
0,05
Pemulen TR-2
0,25
0,25
Carbopol Ultrez 10
0,20
0,20
25% троламин
0,84
0,84
Пропиленгликоль
5,0
5,0
Октилдодеканол
10,0
10,0
Олеиловый спирт
10,0
10,0
Бензиловый спирт
2,0
2,0
Диизопропиладипат
10,0
10,0
Очищенная вода
QS 100
QS 100
25% раствор троламина
<b>Компонент</b>
<b>% масс./масс.</b>
Троламин
25,0
Очищенная вода
75,0
Тестирование проводили согласно следующему протоколу.
Подготовка исследуемой кожи
in vitro
ex vivo
<
Чрескожное проникновение количественно определяли с использованием способа конечной дозы на трупной коже . В этом исследовании использовали кожу туловища человека  в пределах 1 года от снятия без явных признаков заболеваний кожи. Ее подвергали дерматомированию, подготавливали для криоконсервации, герметизировали в водонепроницаемом пластиковом мешке и хранили при -70°C до дня эксперимента. Перед применением ее размораживали в воде ~37°C, затем ополаскивали водой для удаления какой-либо прилипшей крови или другого материала с поверхности.
2
Кожу одного донора разрезали на множество срезов меньшего размера, достаточно больших, чтобы они соответствовали диффузионным ячейкам Франса с номинальной площадью 1,0 см. Дермальную камеру заполняли резервуарным раствором, состоящим из фосфатно-солевого буфера (PBS), pH 7,4±0,1, и эпидермальную ячейку (вытяжка) оставляли открытой для окружающих лабораторных условий. Все ячейки помещали на диффузионное устройство, в котором раствор для обработки кожи перемешивался магнитной мешалкой при приблизительно 600 об./мин. и температура поверхности кожи поддерживалась на уровне 32,0 ± 1,0 °C.
3
3
3
2
2
2
2
Чтобы убедиться в целостности каждого среза кожи перед нанесением исследуемых продуктов определяли его проницаемость для тритированной воды. Franz TJ et al., Abst. J Invest Dermatol 1990, 94:525. После кратковременного (0,5-1 час) равновесного периода HO (NEN, Boston, MA, sp. Act. ~ 0,5 мкКи/мл) наслаивали на кожу с использованием пипетки, чтобы вся открытая поверхность была покрыта (приблизительно 250-500 мкл). Через 5 минут водный слой HO снимали. Через 30 минут рецепторный раствор собирали и анализировали в отношении уровня радиоактивности путем жидкостного сцинтилляционного подсчета. Образцы кожи, в которых всасывание HO составляло менее 1,56 мкл-экв./см считались приемлемыми.
Послеисследования с водой камеры располагали по группам составления, так что существовало равное распределение камер с соответствующей проницаемостью для воды в каждой группе для каждого состава.
Дозирование и сбор образцов
2
Непосредственно перед дозированием получали образец до введения дозы и резервуарный раствор заменяли свежим раствором 0,1× PBS с 0,1% Volpo. Вытяжку снимали с ячейки Франца, чтобы обеспечить полный доступ к эпидермальной поверхности кожи. Затем на срезы кожи наносили все составы с использованием набора пипеток прямого вытеснения для доставки 5 мкл состава/см. Дозу распределяли по поверхности с использованием тефлонового наконечника пипетки. Через от пяти до десяти минут после нанесения вытяжную часть ячейки Франца заменяли. Уделяли внимание тому, чтобы контейнеры с раствором для дозирования были закрытыми, когда их не использовали, и чтобы они был открыты настолько мало, насколько это возможно в ходе дозирования для минимизации испарения.
В заданное время после дозирования (4, 8, 12, 24 и 48 часов) резервуарный раствор полностью удаляли, заменяли свежим резервуарным раствором и определенную аликвоту сохраняли для последующего анализа. Все образцы собирали в 2-мл стойких к кипячению микропробирках (Axygen Scientific MCT-200-C).
Были доступны запасные ячейки, в которых не проводили дозирование, но которые использовали для оценки внешнего вида веществ, диффундирующих из кожи, которые могли препятствовать способу анализа.

После сбора последнего образца поверхности промывали два раза (по 0,5 мл каждый) ацетонитрилом для сбора невпитавшегося состава с поверхности кожи. После промывания кожу обдирали с использованием липкой ленты (Transpore Tape, 3M) не более 10 раз для удаления рогового слоя. Полоски ленты экстрагировали в течение ночи в ацетонитриле. Затем кожу извлекали из камеры, разделяли на эпидермис и дерму. Каждый из них экстрагировали в течение ночи в ацетонитриле. Кроме того, в конце исследования части камеры (вытяжная камера для дозирования и резервуарная камера) ополаскивали по отдельности ацетонитрилом и образцы сохраняли для анализа.
Результаты:
Общее чрескожное проникновение через трупную кожу человека в течение 48 часов для Z1 и Z2 представлена ниже:
2
Средние совокупные количества (мкг/см) крисаборола черезтрупную кожу человека в течение 48 часов (кремы)
Z1
Z2
Среднее значение ± SDN=3 донора, 3 реплики на донора.
1,13±0,67 мкг/см<sup>2</sup>
4,57±3,51 мкг/см<sup>2</sup>
ПРИМЕР 3
Тест проникновения для 2% мази крисаборола Z3 и 5% мазикрисаборола Z4
in vitro
ex vivo
Определяли проникновение  крисаборола в двух составах мази через трупную кожу человека . Композиции 2% состава мази крисаборола, Z3, и 5% состава мази крисаборола, Z4, представлены ниже. Как Z3, так и Z4, описаны в заявке на патент США № 12/399015 (публикация патента США № US2009/0291917) и патентной заявке PCT № PCT/US09/036250 (публикация патента PCT № WO2009/111676).
<b>Компонент</b>
<b>Z3% масс./масс.</b>
<b>Z4% масс./масс.</b>
Крисаборол
2,0
5,0
Этилгексилгидроксистеарат
10,0
10,0
Олеиловый спирт
10,0
10,0
Белый вазелин
78,0
75,0
Тестирование проводили согласно протоколу примера 2.
Результаты:
Z3
Z4
Общее чрескожное проникновение через трупную кожу человека в течение 48 часов для и  представлена ниже:
2
Средние совокупные количества (мкг/см) крисаборола черезтрупную кожу человека в течение 48 часов (мази)
<b>Z3</b>
<b>Z4</b>
Среднее значение ± SDN=3 донора, 3 реплики на донора.
3,89 ± 0,87мкг/см<sup>2</sup>
4,43±1,81 мкг/см<sup>2</sup>
ПРИМЕР 4
Тесты проникновения для 2% крема крисаборола Z1 и 2% мазикрисалорола Z
Z1
Z
in vitro
ex vivo
Количественно определяли проникновение крисаборола в 2% составе крема  и составе мази  через трупную кожу человека .
Z1
Z
Композиция 2% крема крисаборола, , описана в примере 2. Композиция 2% мази крисаборола, , описана в примере 1.
Образцы кожи и демографические данные доноров
Трупную кожу человека ex vivo получали от Allosource (6278 South Troy Circle, Centennial, CO) и хранили при -80°C до применения. Толщина подвергнутой дерматотомии кожи составляла приблизительно 500 мкм. В исследовании использовали трупную кожу человека без явных признаков кожных заболеваний.
Методика тестирования
ex vivo
Трупную кожу человека  хранили при -80°C до утра исследования. Кожу размораживали погружением в предварительно нагретый фосфатно-солевой буфер (PBS) (37°C) и исследовали в отношении каких-либо видимых дыр или повреждения. Кожу осторожно нарезали с использованием скальпеля до соответствующего размера, чтобы поместить в вертикальную диффузионную ячейку.
В каждую диффузионную ячейку добавляли приемную среду (90:10 вода:пропиленгликоль об./об.), которая была предварительно нагрета до 37°C, и в каждую диффузионную ячейку добавляли магнитную мешалку и позволяли ей уравновеситься минимум в течение 30 минут. На каждую ячейку помещали срез кожи и ячейки собирали с использованием зажимов для фиксации кожи на месте. Любые пузырьки воздуха, которые вводились в ходе сборки ячеек, удаляли. Коже и среде позволяли уравновеситься в течение минимум тридцати минут после сборки ячеек.
2
400 мкл образца рецепторной среды до дозирования собирали для анализа и заменяли равным объемом предварительно нагретой свежей среды. Составы нагревали до 31±1°C и уравновешивали в течение приблизительно 1 часа до дозирования. Непосредственно перед дозированием составы кратковременно перемешивали с использованием наконечника пипетки. С интервалами, составляющими одну минуту, в каждую ячейку однократно дозировали приблизительно 5 мкл/см соответствующего состава с использованием пипетки прямого вытеснения. Стеклянный стержень использовали для распределения состава так, чтобы он равномерно покрывал всю поверхность кожи. Отверстие для взятия образца закрывали парафильмом для предотвращения испарения рецепторной среды в ходе исследования. Каждый стеклянный стержень сохраняли и наконечник экстрагировали в течение ночи в 400 мкл раствора для экстракции (0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле).
Через 3, 6, 12, 24 и 48 часов после введения дозы аликвоту приемной среды объемом 400 мкл извлекали через трубку для взятия образца каждой ячейки с использованием пипетки. После извлечения среды добавляли равный объем предварительно нагретой свежей среды для восполнения объема, извлеченного в ходе взятия образца. Уделяли внимание тому, чтобы избегать образования каких-либо пузырьков воздуха в ходе взятия образцов и любые пузырьки осторожно удаляли при необходимости.
В заключение исследования ячейки разбирали и кожу осторожно извлекали из каждой ячейки. Каждый срез кожи промывали два раза 0,5 мл раствора для экстракции (0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле) для сбора невпитавшегося состава с поверхности кожи. Поверхность кожи осторожно очищали лабораторной салфеткой для удаления какой-либо остаточной жидкости после промывания. Ткани обдирали с помощью ленты 3M Transpore 1-2 раза для сбора рогового слоя. Ленты собирали, объединяли и экстрагировали в 1 мл растворителя для экстракции (0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле).
После обдирания лентой кожу осторожно разделяли на эпидермис и дерму с использованием пинцета. Каждый срез добавляли в тарированный флакон и определяли массу. В каждый флакон с эпидермисом добавляли раствор для гомогенизации (0,1% муравьиная кислота в смеси вода/пропиленгликоль [10:90 об./об.]) в соотношении 10× масса ткани. В каждый флакон с дермой добавляли раствор для гомогенизации в соотношении 4× масса ткани. Ткани гомогенизировали с использованием шарикового гомогенизатора (Omni BeadRuptor с 2-мл микропробирками, содержащим 2,8-мм керамические шарики) в следующих условиях:
Скорость: 7,45 м/с; время цикла: 15 с; # циклов: 2; время покоя: 1 мин
Анализ образцов
Приемную среду, собранную из собранных диффузионных ячеек, распределяли аликвотами в 96-луночные планшеты и замораживали при -20°C. Гомогенаты эпидермиса и дермы и экстракты рогового слоя с лент, полученные в заключении эксперимента, также замораживали при -20°C.
Результаты
Приемную среду, собранную из собранных диффузионных ячеек, распределяли аликвотами в 96-луночные планшеты и замораживали при -20°C.
Средние совокупные количества (мкг/cm
) крисаборола, проникшего через трупную кожу человека в приемную среду в течение 48 часов
2
<b>Z</b>
<b>Z1</b>
Среднее значение±SDN=3 донора, 2 реплики на донора.
35,04±10,81 мкг/см<sup>2</sup>
20,60±10,18 мкг/см<sup>2</sup>
Z
Z1
Проникновение  в и через кожу человека является более высоким, чем проникновение .
ПРИМЕР 5
Тесты проникновения для 2% мази крисаборола Z3 с олеиловым спиртом и 2% мази крисаборола Z6 с пропиленгликолем
in vitro
ex vivo
Z3
Z6
Количественно определяли проникновение крисаборола  в двух составах мазей через трупную кожу человека . Композиция 2% состава мази крисаборола с олеиловым спиртом, , и 2% состава мази крисаборола с пропиленгликолем, , представлена ниже.
<b>Компонент</b>
<b>Z3% масс./масс.</b>
Крисаборол
2,0
Этилгексилгидроксистеарат
10,0
Олеиловый спирт
10,0
Белый вазелин
78,0
<b>Компонент</b>
<b>Z6% масс./масс.</b>
Крисаборол
2,00
Пропиленгликоль
8,91
Борная кислота
0,10
Очищенная вода
0,09
Бутилированный гидрокситолуол
0,10
моно- и диглицериды, 40-55% моноглицеридов
7,00
Парафиновый воск
5,00
Белый вазелин
76,80
Образцы кожи и демографические данные доноров:
ex vivo
В этом исследовании использовали кожу туловища человека  без явных признаков заболеваний кожи. Ее хранили при ~-70°C до применения. Ее подвергали дерматомированию, подготавливали для криоконсервации, герметизировали в водонепроницаемом пластиковом мешке и хранили при ~-70°C до дня эксперимента
Методика тестирования:
ex vivo
2
Трупную кожу человека  хранили при ~-70°C до утра исследования. Кожу размораживали погружением в предварительно нагретую воду (37°C) и исследовали в отношении каких-либо видимых дыр и повреждений. Кожу одного донора разрезали на множество срезов меньшего размера, достаточно больших, чтобы они подошли диффузионным ячейкам Франса с номинальной площадью 1,0 см.
2
Кожу одного донора разрезали на множество срезов меньшего размера, достаточно больших, чтобы они подошли диффузионным ячейкам Франса с номинальной площадью 1,0 см. Дермальную камеру заполняли резервуарным раствором, состоящим из фосфатно-солевого буфера (PBS), pH 7,4±0,1, и эпидермальную ячейку (вытяжка) оставляли открытой для окружающих лабораторных условий. Все ячейки помещали на диффузионное устройство, в котором раствор для обработки кожи перемешивался магнитной мешалкой при приблизительно 600 об./мин. и температура поверхности кожи поддерживалась на уровне 32,0 ± 1,0 °C.
3
3
3
2
2
2
2
До нанесения исследуемых продуктов проводили испытание целостности с водой. После кратковременного (0,5-1 час) равновесного периода HO (Perkin Elmer, sp. Act. ~ 0,5 мкКи/мл) наслаивали на кожу с использованием пипетки, чтобы вся открытая поверхность была покрыта (приблизительно 250-500 мкл). Через 5 минут водный слой HO снимали. Через 30 минут рецепторный раствор собирали и анализировали в отношении уровня радиоактивности путем жидкостного сцинтилляционного подсчета. Образцы кожи, в которых всасывание HO составляло менее 1,56 мкл-экв./см считались приемлемыми.
2
Непосредственно перед дозированием резервуарный раствор заменяли свежим раствором из дистиллированной деионизированной воды (ddHO) в 80 мкг/мл гентамицина. Вытяжку снимали с ячейки Франца, чтобы обеспечить полный доступ к эпидермальной поверхности кожи. Исследуемые составы осторожно нагревали при контролируемой температуре 30±2°C и уравновешивали при поддерживаемой температуре в течение приблизительно 2 часов перед дозированием.
2
2
Продукт наносили на пять повторяющихся срезов кожи одного донора. Дозирование проводили с использованием набора пипеток прямого вытеснения для доставки 5 мкл состава/см, или по массе (5 мг/см) если вязкость была недостаточной для пипетки.
Результаты:
Общее чрескожное проникновение через трупную кожу человека в течение 48 часов для Z3 и Z6 представлено ниже:
2
Средние совокупные количества (мкг/см) крисаборола, проникшего через трупную кожу человека в приемную среду в течение 48 часов
Z3
Z6
Среднее значение±SDN=2 донора, 5 реплик на донора.
68,047±8,15мкг/см<sup>2</sup>
82,212±5,18мкг/см<sup>2</sup>
Z6,
Z3
Проникновение крисаборола через кожу неожиданно было более высоким в случае чем в случае.
ПРИМЕР 6
Тесты физической стабильности посредством воздействия,вызванного центрифугированием
Фармацевтический состав Z5 содержал следующие ингредиенты:
<b>Компонент</b>
<b>Z5% масс./масс.</b>
Крисаборол
2,00
Пропиленгликоль
8,91
Борная кислота
0,10
Очищенная вода
0,09
Бутилированный гидрокситолуол
0,10
Моно- и диглицериды, 90% моноглицеридов
7,00
Парафиновый воск
5,00
Белый вазелин
76,80
и был получен, как описано в примере 1 выше, но вместо EDTA на стадии 2A добавляли борную кислоту и воду.
Z6
Фармацевтический состав  содержал следующие ингредиенты:
<b>Компонент</b>
<b>Z6% масс./масс.</b>
Крисаборол
2,00
Пропиленгликоль
8,91
Борная кислота
0,10
Очищенная вода
0,09
Бутилированный гидрокситолуол
0,10
Моно- и диглицериды, 40-55% моноглицеридов
7,00
Парафиновый воск
5,00
Белый вазелин
76,80
и был получен, как описано для Z5 выше.
Z5
Z6
Физическую стабильность  и  тестировали центрифугированием. Образцы каждой мази помещали в 15-мл полиэтиленовые центрифужные пробирки низкой плотности. Размер образца составлял приблизительно 10 мл на центрифужную пробирку. Образцы уравновешивали в течение приблизительно одного часа в сушильном шкафу при 25°C/60% RH. Пробирки помещали в центрифугу Beckman Coulter Allegra 6R Series Centrifuge и центрифугировали при 2890 об/мин. После центрифугирования в течение 1,5 часа количественно определяли процент разделения внутреннего объема.
.
Объем материала, который физически отделялся, определяли путем измерения высоты отделенной фазы и вычисления объема с использованием уравнения, представленного на фиг.1 Затем вычисляли процент всего образца, который отделился, путем деления объема отделенной фазы на общий объем мази.
Z6
Z5
Z6
Z5
Для  было измерено разделение внутреннего объема 0%, в то время как для  было измерено разделение внутреннего объема 1,4%. Далее мази центрифугировали в течение дополнительных 1,5 часа (всего 3,0 часа), и вновь измеряли процент разделения внутреннего объема. Для  было измерено разделение внутреннего объема 0%, в то время как для  было измерено разделение внутреннего объема 1,5%.
Составы мазей, в которых использовались моно- и диглицериды (MDG), в которых процент моноглицеридов составляет 40-55%, обладали большей физической стабильностью, чем составы мазей, в которых использовались моно- и диглицериды (MDG), в которых процент моноглицеридов составляет по меньшей мере 90%.
ПРИМЕР 7
Тесты снижения уровня продуктов деградации:
Определяли и проводили мониторинг примесей в партиях, обладающих стабильностью, включая примесь 1, которая, как полагают, является стабильным продуктом протодеборонирования крисаборола.
Примесь 1:
Примесь 1 охарактеризовывали ядерной магнитно-резонансной спектроскопией (ЯМР), масс-спектрометрией (MS) и время удержания высокоэффективной хроматографии (ВЭЖХ) подтверждали относительно стандарта. Распределение положений H и C для примеси 1, исходя из данных ЯМР, приведено в таблице 2.
Таблица 2: Распределение 1H ЯМР и 13C ЯМР для примеси 1
<b>Положение</b>
<b>δ</b><sup><b>1</b></sup><b>H</b><b>(м.д.)</b>
<b>Множественность</b><b>JHH (Гц)</b>
<b>δ</b><sup><b>13</b></sup><b>C</b><b>(м.д.)</b>
1
-
-
105,02
2
7,84
д, 9,5
134,63
3
7,08
м
118,04
4
-
-
161,16
5
7,08
м
118,04
6
7,84
д, 9,5
134,63
7
7,00
дд, 7,9, 2,4
118,37
8
7,41
кажущийся т, 7,8
130,08
9
7,21
д, 7,6
122,96
10
-
-
145,57
11
7,08
м
117,79
12
-
-
154,44
13
4,52
д, 5,7
69,26
14
5,28
т, 5,8
-
15
-
-
118,73
д, дублет; дд, дублет дублета; м, мультиплет; т, триплет.
a Распределение положений подтверждали расширенным ЯМР (gCOSY, NOESY 1D, gHSQC и gHMBC).
Предполагаемым критерием пригодности для FDA по примеси 1 является заявленная концентрация крисаборола не более 2,0%, исходя из данных стабильности. Было выявлено, что уровни примеси 1 увеличиваются с течением времени вплоть до заявленной концентрации 1,2% и заявленной концентрации 1,4% для партий первичной и подтверждающей стабильности в условиях длительного (25°C, относительная влажность 60%) и ускоренного (40°C, относительная влажность 75%) хранения, соответственно.
Таким образом, целью составления является минимизация уровня деградации крисаборола.
Z
Z6
Z7
Z8
Z9
Z10
Фармацевтические составы с различными типами и количествами стабилизаторов (, , , , , и ) исследовали в отношении их способности снижать количество примеси 1.
Z
Z6
Z7
Z8
Z9
Z10
Композиции  и ужеописаны. 2% составы мази , ,  и , имеют следующие компоненты и были получены способами, описанными в настоящем описании:
<b>Компонент</b>
<b>Z7% масс./масс.</b>
<b>Z8% масс./масс.</b>
<b>Z9% масс./масс.</b>
<b>Z10% масс./масс.</b>
Крисаборол
2,000
2,000
2,000
2,000
Пропиленгликоль
9,000
9,000
9,000
9,000
Бутилированный гидрокситолуол
0,100
0,100
0,100
0,100
Моно- и диглицериды
7,000
7,000
7,000
7,000
Парафиновый воск
5,000
5,000
5,000
5,000
Белый вазелин
76,8976
76,9810
76,855
76,900
Эдетат кальция динатрия
0,0024
0,0090
0,0450
0,0000
В целом, эти составы содержат следующие типы и количества стабилизаторов.
Z6
: Стабилизатор: борная кислота; вода, количество: 0,1% масс./масс.; 0,09% масс./масс.
Z7
: Стабилизатор: эдетат кальция динатрия, количество: 0,0024% масс./масс.
Z8
: Стабилизатор: эдетат кальция динатрия, количество: 0,0090% масс./масс.
Z9
: Стабилизатор: эдетат кальция динатрия, количество: 0,0450% масс./масс.
Z10
: Стабилизатор: нет
Z
: Стабилизатор: эдетат кальция динатрия, количество: 0,0035% масс./масс.
Аналитический способ анализа примеси 1:
Содержащие крисаборол мази анализируют с использованием способа обращено-фазовой ВЭЖХ с использованием колонки BDS Hypersil C18 (150×4,6 мм, 5 микрон) и при скорости потока 1,0 мл/мин, объеме инжекции 10 мкл, с УФ-детекцией при 254 нм. Подвижная фаза (градиент) описана ниже:
Содержащие крисаборол мази анализируют с использованием способа обращено-фазовой ВЭЖХ с использованием колонки BDS Hypersil C18 (150×4,6 мм, 5 микрон) и при скорости потока 1,0 мл/мин, объеме инжекции 10 мкл, с УФ-детекцией при 254 нм. Подвижная фаза (градиент) описана ниже:
Подвижная фаза A: 0,1% раствор фосфорной кислоты/ацетонитрил 95%/5% (об./об.).
Подвижная фаза B: 0,1% раствор фосфорной кислоты/ацетонитрил 5%/95% (об./об.).
Фармацевтические составы для местного применения подвергали тестированию химической стабильности, и результаты представлены в таблице 5:
Таблица 5: Эффект стабилизатора на образование примеси 1 вмазях в различных условиях
Примесь 1
Время (месяцы)
<b>Z6</b>
<b>Z7</b>
<b>Z8</b>
<b>Z9</b>
<b>Z10</b>
0
0,07
0,12
ND
40°C/75% RH
1
0,31
0,16
0,18
0,27
0,35
3
0,88
0,53
0,64
0,88
1,13
6
1,73
1,07
1,25
1,63
2,08
25°C/60% RH
1
0,07
0,03
0,04
0,06
0,08
3
0,14
0,09
0,10
0,15
0,17
6
0,25
0,18
0,20
0,29
0,30
ND, не обнаружено; RH, относительная влажность.
Z10
Z7
Z8
В таблице 5продемонстрировано, что среди этих перечисленных составов состав без стабилизатора  продемонстрировал наиболее высокие уровни примеси 1. Наибольший стабилизирующий эффект наблюдали при уровнях 24 м.д. EDTA ()и 90 м.д. EDTA ().
Z6
Z7
Z,
Дополнительное тестирование стабильности проводили для ,  и  и результаты представлены в таблице 6:
Таблица 6: Эффект стабилизатора на образование примеси 1 в мазях в различных условиях
Примесь 1
Время (месяцы)
<b>Z6</b>
<b>Z7</b>
<b>Z</b>
0
0,12
0,12
ND
40°C/75% RH
1
0,69
0,49
0,21
3
1,6
1,0
0,62
6
2,5
1,6
1,2
25°C/60% RH
1
0,22
0,19
0,07
3
0,46
0,35
0,12
6
0,66
0,54
0,25
9
0,82
0,74
0,29
12
1,1
0,89
0,37
18
1,7
1,2
0,54
24
2,0
1,6
0,73
ND, не обнаружено; RH, относительная влажность.
Z
Z6
Z7
Результаты этих тестов демонстрируют, что значительно меньшее количество примеси 1 встречается в случае фармацевтического состава  относительно составов  и .
ПРИМЕР 8
Безопасность и эффективность Z и Y при лечении атопическогодерматита от мягкого до умеренного (AD)
Z,
Y
Z
Задачей этого испытания было определение безопасности и эффективности  применяемого два раза в сутки (BID), по сравнению с  при лечении атопического дерматита (AD) от мягкого до умеренного у детей, подростков и взрослых (в возрасте 2 лет и старше). Композиция  представляет собой:
<b>Компонент</b>
<b>Z % масс./масс.</b>
Крисаборол
2,000
Пропиленгликоль
9,000
Бутилированный гидрокситолуол
0,100
Моно- и диглицериды
7,000
Парафиновый воск
5,000
Белый вазелин
76,8965
Эдетат калция динатрия
0,0035
Y
Композиция  представляет собой:
<b>Компонент</b>
<b>Y % масс./масс.</b>
Пропиленгликоль
9,000
Бутилированный гидрокситолуол
0,100
Моно- и диглицериды
7,000
Парафиновый воск
5,000
Белый вазелин
78,8965
Эдетат кальция динатрия
0,0035
Z
Y
Два многоцентровых двойных слепых контролируемых носителем испытания проводили в США, в каждое из которых было включено более 750 пациентов. Включенные пациенты имели возраст 2 лет и старше с атопическим дерматитом от мягкого до умеренного, поражавшим >5% площади поверхности тела. Пациентов распределяли случайным образом на группы 2:1 (:) и им проводили обработку два раза в сутки в течение 28 суток.
Первичный результат эффективности был определен как достижение статуса "чистой" (0) или "практически чистой" (1) кожи с улучшением на 2 или более балла от исходного уровня, на 29 сутки в соответствии с оценкой исследователем общего состояния (ISGA).
Вторичный результат эффективности был определен как достижение статуса "чистой" (0) или "практически чисто" (1) кожи, независимо от улучшения от исходного уровня, на 29 сутки в соответствии с оценкой исследователем общего состояния (ISGA).
Y
Z,
Y,
Z,
Z,
Y,
Y
Z,
Y,
В одном испытании 503 пациентам вводили Z, в то время как 256 вводили . Средний возраст пациентов, которым вводили  составлял 12 лет с диапазоном от 2 до 65 лет. Средний возраст людей, которым вводили  составлял 12,4 года с диапазоном от 2 до 63 лет. 39,0% пациентов, которым вводили  имели исходную оценку ISGA "мягкий" (2), в то время как 61,0% пациентов, которым вводили  имели исходную оценку ISGA "умеренный" (3). 36,3% пациентов, которым вводили  имели исходную оценку ISGA "мягкий" (2), в то время как 63,7% пациентов, которым вводили , имели исходную оценку ISGA "умеренный" (3). Средний % площади поверхности тела, пораженной атопическим дерматитом, для пациентов, которым вводили  составлял 18,8% с диапазоном от 5% до 95%. Средний % площади поверхности тела, пораженной атопическим дерматитом, для пациентов, которым вводили  составлял 18,6% с диапазоном от 5% до 90%.
Z
Y
Z
Y,
В этом испытании 32,8% пациентов, которым вводили , достигли первичного результата, в то время как 25,4% пациентов, которым вводили , достигли первичного результата. 51,7% пациентов, которым вводили , достигли вторичного результата, в то время как 40,6% пациентов, которым вводили  достигли вторичного результата.
Z,
Y
Z,
Y,
Z,
Z,
Y,
Z
Y,
В другом испытании 513 пациентам вводили  в то время как 250 вводили . Средний возраст пациентов, которым вводили  составил 12,6 лет с диапазоном от 2 до 79 лет. Средний возраст пациентов, которым вводили  составил 11,8 лет с диапазоном от 2 до 79 лет. 38,4% пациентов, которым вводили  имели исходную оценку ISGA "мягкий" (2), в то время как 61,6% пациентов, которым вводили  имели исходную оценку ISGA "умеренный" (3). 40,0% пациентов, которым вводили  имели исходную оценку ISGA "мягкий" (2), в то время как 60,0% пациентов, которым вводили Y, имели сходную оценку ISGA "умеренный" (3). Средний % площади поверхности тела, пораженной атопическим дерматитом, для пациентов, которым вводили , составил17,9% с диапазоном от 5% до 95%. Средний % площади поверхности тела, пораженной атопическим дерматитом, для пациентов, которым вводили  составил 17,7% с диапазоном от 5% до 90%.
Z,
Y,
Z,
Y,
В этом испытании 31,4% пациентов, которым вводили  достигли первичного результата, в то время как 18,0% пациентов, которым вводили  достигли первичного результата. 48,5% пациентов, которым вводили  достигли вторичного результата, в то время как 29,7% пациентов, которым вводили  достигли вторичного результата.
Понятно, что примеры и варианты осуществления, описанные в настоящем описании, предназначены только для иллюстративных целей и что различные модификации или изменения в свете их будут предложены специалистом в данной области и включены в сущность и сферу настоящей заявки и объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитированные в настоящем описании, включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме для всех целей.