ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ И ВВЕДЕНИЕ ТИРОФИБАНА
TRANSDERMAL PHARMACEUTICAL PREPARATION AND ADMINISTERING TIROFIBAN

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка притязает на преимущество и приоритет патентных заявок США №61/161132, поданной 18 марта 2009, с названием СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ, №61/240021, поданной 4 сентября 2009, с названием ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ И ВВЕДЕНИЕ ТИРОФИБАНА, и №61/259683, поданной 10 ноября 2009, с названием ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ И ВВЕДЕНИЕ ТИРОФИБАНА.
Содержание вышеуказанных патентных заявок настоящим четко включено путем ссылки в подробное описание настоящей заявки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к чрескожной доставке антитромботических средств, таких как тирофибан, и к способу лечения нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и других расстройств путем чрескожной доставки антитромботических средств.
Уровень техники
Ингибиторы гликопротеинового комплекса ГП IIb/IIIa включают абциксимаб, тирофибан и эптифибатид и в настоящее время используются внутривенно, чтобы резко ингибировать агрегацию тромбоцитов в больничной обстановке. Ингибирование агрегации тромбоцитов приводит к уменьшению количества случаев или пониженной тяжести неблагоприятных эффектов, таких как поражение сердца. Типичное применение этих ингибиторов включает начальную болюсную инъекцию повышенной дозы и последующую более медленную длительную инфузию в течение периода времени от нескольких часов до нескольких суток, чтобы поддерживать адекватное ингибирование тромбоцитов.
Моногидрат гидрохлорида тирофибана (Агграстат), химически характеризуемый как N-бутилсульфонил-O-[4-(4-пиперидинил)бутил]-L-тирозин моногидрохлорид моногидрат, является представителем непептидного обратимого антагониста рецептора гликопротеина тромбоцита (ГП) IIb/IIIa. Это непептидный миметик, полученный из яда змеи. Поскольку ингибиторы ГП IIb/IIIa блокируют конечный общий путь к агрегации тромбоцитов, связывание фибриногена с рецепторами ГП IIb/IIIa, эти средства могут обеспечивать мощное (>80%) ингибирование агрегации тромбоцитов, дезагрегируя существующий тромб и предотвращая образование новых агрегаций тромбоцитов.
Тирофибан одобрен для лечения острого коронарного синдрома, включая пациентов, которые будут лечиться медикаментозно или проходить атерэктомию или чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ПТКА). Назначение тирофибана может объединенную конечную точку смерти, новый инфаркт миокарда, стойкую ишемию или повторную сердечную процедуру.
Тирофибан в настоящее время назначают путем внутривенного введения с начальной скоростью 0,4 мкг/кг/мин в течение 30 минут и затем продолжая со скоростью 0,1 мкг/кг/мин или 0,15 мкг/кг/мин. Болюс в высокой дозе от 15 до 25 мкг/кг в течение 3-5 минут также может быть назначен в качестве начальной дозы с последующей поддерживающей инфузией или без нее, в зависимости от пациента и режима лечения, выбранного врачом. Он доступен как предварительно смешанный пакет или ампула, которые оба готовы для ВВ введения. Период биологического полураспада тирофибана составляет приблизительно 2 часа, и уровень ингибирования тромбоцитов прямо связан с уровнем лекарства в крови. Поэтому, когда инфузию лекарства прекращают, антитромбоцитное действие прекращается после пары часов. Для поддержания непрерывного введения тирофибана пациенту предварительно смешанные ВВ пакеты должны заменяться обычным образом в течение дня персоналом больницы. Кроме того, пациенту приходится оставаться в больнице под строгим наблюдением, когда ему выписан тирофибан, поскольку ВВ введение не разрешено вне пределов больничной обстановки и его введение должны контролировать профессиональные медицинские работники. Поэтому он не используется на субхронической или хронической амбулаторной основе.
Обычные пероральные антитромбоцитные лекарства, такие как ацетилсалициловая кислота и клопидогрель, главным образом используют хронически для таких целей, как предотвращение сердечных приступов, тогда как ингибиторы ГП IIb/IIIa используют в острых случаях, таких как после сердечного приступа и во время чрескожного коронарного вмешательства (4KB). Хотя были предприняты несколько попыток разработать пероральные ингибиторы ГП IIb/IIIa для хронического использования, они оказались неудачными, поскольку во время клинических испытаний были вскрыты многочисленные проблемы. Эти проблемы включают высокую частоту событий небольших кровотечений при дозе, необходимой для ингибирования тромбоцитов; различную реакцию пациентов на уровни лекарства, фармакокинетику и ингибирование тромбоцитов по сравнению с ВВ дозами, а также ограниченную эффективность (Кэннон (Cannon), 2003).
Тирофибан или другие ингибиторы ГП IIb/IIIa в композиции для субхронического или хронического использования в системе доставки, такой как трансдермальный пластырь, были бы крупным усовершенствованием по сравнению с существующими пероральными антитромбоцитными лекарствами. Например, клопидогрель является необратимым антитромбоцитным средством, и поэтому требуются несколько дней после прекращения лечения для того, чтобы он полностью утратил свое действие. Если пациент, получающий клопидогрель, испытывает некоторое неблагоприятное кровотечение или более серьезное кровотечение, ему приходится прекращать лечение, поскольку риск кровотечения будет продолжаться в течение значительного периода времени. То, что он прекратил лечение, также подвергает его гораздо большему риску появления сгустка крови, вызывающего серьезную проблему со здоровьем. Введение ГП IIb/IIIa в титруемом трансдермальном пластыре позволило бы пациенту более быстро уменьшать эффекты лекарства, чтобы прекратить кровотечение и затем более быстро вернуться к подходящему ингибированию тромбоцитов путем повторного применения пластыря. Ингибирование тромбоцитов могло бы быть восстановлено до уровней перед кровотечением после прекращения кровотечения.
В общем известны трансдермальные пластыри, включая пластыри матричного типа, многослойные клейкие пластыри с лекарством и монолитные клейкие пластыри с лекарством.
Все эти типы пластырей обычно имеют фиксированные дозы лекарства. В пластыре с фиксированной дозой скорость доставки лекарства из пластыря в кожу или слизистую оболочку организма, известная как скорость потока, является постоянной и определенной именно тем пластырем, который предписан.
В настоящее время фармацевт как таковой должен иметь много пластырей, каждый из которых содержит разные дозы терапевтических средств. Например, если показаны или требуются разные дозировки, фармацевт должен иметь несколько отдельных и разных трансдермальных пластырей, каждый из которых имеет одну из разных дозировок - например, для каждой из дозировок, таких как 1, 2, 4, 10, 20 единицы в единицу времени (мг/ч), необходимо иметь в запасе разные пластыри. Если врач выписал пациенту определенную дозировку, пациент покупает трансдермальные пластыри, имеющие фиксированную дозу терапевтического средства. Если выписанное количество слишком сильное (например, изначально выписан и куплен пластырь 20 мг/ч), пациенту обычно придется покупать еще партию трансдермальных пластырей, имеющих пониженную дозу терапевтического средства. Если выписанное количество слишком слабое (например, изначально куплен пластырь 2 мг/ч, а требование к дозе изменяется на 5 мг/ч), пациенту обычно придется купить еще партию трансдермальных пластырей, имеющих повышенную дозу терапевтического средства.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к трансдермальной системе доставки лекарства в форме трансдермального пластыря. Трансдермальный пластырь настоящего изобретения может быть адаптирован для доставки тирофибана пациенту титруемым образом. Настоящее изобретение также можно использовать как часть набора для поддержания желательного уровня ингибирования тромбоцитов. Трансдермальный пластырь настоящего изобретения можно использовать при лечении нарушений, в настоящее время не подходящих для внутривенной композиции или для существенного улучшения способности лечить нарушения, при которых в настоящее время выписывают антитромбоцитные лекарственные препараты.
В одном аспекте настоящего изобретения предложен новый листовой материал с клейким покрытием, включающий (1) гибкую основу и (2) чувствительное к давлению клейкое покрытие, содержащее однородную смесь (а) акрилового клейкого полимера, включающего гидрофобный мономерный эфир акриловой или метакриловой кислоты с алкиловым спиртом, причем алкиловый спирт имеет 2-10 атомов углерода, и (b) тирофибан в количестве приблизительно 1-50 мас.% от совокупной массы клейкого покрытия.
В другом аспекте настоящего изобретения трансдермальное введение средства ГП IIb/IIIa, такого как тирофибан, может ингибировать агрегацию тромбоцитов не меньше чем на 40% и не больше чем на 60%, не меньше чем на 50% и не больше чем на 70%, не меньше чем на 65% и не больше чем на 80%, не меньше чем на 75% и не больше чем на 90%, не меньше чем на 85% или не меньше чем на 90%. Это введение может быть достигнуто системой трансдермальной доставки с титруемой дозой.
В еще одном аспекте настоящего изобретения листовой материал с клейким покрытием подходит для непрерывной трансдермальной доставки средства ГП IIb/IIIa, такого как тирофибан, пациенту в течение пролонгированного периода времени в количестве, которое терапевтически эффективно для лечения стенокардии и других сердечно-сосудистых нарушений в дополнение к другим нарушениям.
В еще одном аспекте настоящего изобретения сердечно-сосудистые нарушения включают ряд острых, субхронических и хронических состоянии, включая острый коронарный синдром, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, ишемический инсульт, состояние после аортокоронарного шунтирования с неполной реваскуляризацией, тромбоцитоз с неясной этиологией, тромбоз глубоких вен, эмболию легочной артерии, пациентов-аллергиков и/или с резистентностью к аспирину, индуцированную гепарином тромбоцитопению и состояние перед и во время перипроцедурного ЧКВ. В еще одном аспекте настоящего изобретения другие показания включают: окклюзию центральной вены сетчатки и ее ветвей и восстановительная хирургия колена и бедра. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен слоистый композит, который включает съемную защитную накладку, нанесенную на основную поверхность резервуара с лекарством.
Клейкое покрытие лент изобретения может по выбору включать усилитель проникновения в кожу.
В еще одном аспекте настоящего изобретения трансдермальный пластырь можно использовать в течение пролонгированного периода лечения путем замены пластырей на регулярной основе, и/или модифицируя характеристики трансдермального пластыря, чтобы влиять на продолжительность лечения, обеспечиваемую каждым отдельным пластырем.
В еще одном аспекте настоящего изобретения пролонгированный период лечения может составлять от 2 часов до одного года и больше. В еще одном аспекте настоящего изобретения пролонгированный период лечения в остром или внезапно возникающем состоянии может составлять от 2 часов до 3 суток. В еще одном аспекте настоящего изобретения пролонгированный период лечения при субхроническом использовании может составлять от 2 суток до 30 суток. В еще одном аспекте настоящего изобретения пролонгированный период лечения при субхроническом или хроническом использовании может составлять от 30 суток до одного года или больше.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения может быть использован тирофибан или соль тирофибана. В дополнение, другие ингибиторы ГП IIb/IIIa включают эптифибатид, абциксимаб, ламифибан, ксемилофибан, сибрафибан, фрадафибан, роксифибан, лотрафибан и орбофибан; ингибиторы рецепторов ADP, такие как тиклопидин, клопидогрель, тикагрелор и прасугрель; ингибиторы PDE, такие как дипиридамол и цилостазол; прямые ингибиторы тромбина, такие как Ксимелагатран, Дабигатран, Аргатробан и бивалирудин; гепарин, гепарины низкой молекулярной массы, новые ингибиторы Фактора Ха, ингибиторы TF/FVIIa и другие антикоагулянты, антитромбоциты и тромболитики могут быть доставлены чрескожно с использованием подходящих рецептурных стратегий. Средства с более высокой молекулярной массой менее предпочтительны по сравнению с тирофибаном из-за рецептурной композиции, фармакокинетики и вопросов совместимости с пациентом.
В еще одном аспекте изобретение включает систему трансдермальной доставки лекарства, включающую листовой материал с клейким покрытием на первой стороне; фармацевтическую композицию, контактирующую с второй стороной упомянутого листового материала и способную по меньшей мере частично пассивно диффундировать через упомянутый листовой материал к упомянутой первой стороне, и гибкую основу, причем гибкая основа и листовой материал с клейким покрытием образуют карман, содержащий упомянутую фармацевтическую композицию; фармацевтическая композиция неспособна пассивно диффундировать через гибкую основу; фармацевтическая композиция содержит тирофибан, или его соль, или гидрат; и клей на упомянутом листовом материале с клейким покрытием способен прилипать к коже пациента.
В еще одном аспекте система трансдермальной доставки лекарства, кроме того, включает усилитель просачивания или проникновения в кожу, такой как, но без ограничения, технология микроигл и ионтофорез. В еще одном аспекте устройство для просачивания в кожу или усилитель проникновения в кожу можно использовать перед нанесением трансдермального пластыря на кожу. В еще одном аспекте усилитель просачивания или проникновения в кожу включен в систему или набор для трансдермальной доставки. В еще одном аспекте устройство для просачивания в кожу или усилитель проникновения в кожу покрыт или пропитан активным фармацевтическим ингредиентом таким образом, который далее ускоряет или усиливает доставку намеченной дозы пациенту. В еще одном аспекте усилитель просачивания или проникновения в кожу расположен на или в листовом материале с клейким покрытием. В еще одном аспекте усилитель просачивания или проникновения в кожу выбирают из группы, состоящей из N-метил-2-пирролидона, олеиновой кислоты, алифатического спирта С8-С22, эфира сорбита, линолевой кислоты и изопропиллинолеата. В еще одном аспекте система трансдермальной доставки лекарства, кроме того, включает материал носителя в упомянутом кармане. В еще одном аспекте материал носителя выбирают из группы, состоящей из жидкости, геля, растворителя, жидкого разбавителя и солюбилизатора. В еще одном аспекте материал носителя выбирают из группы, состоящей из воды, минерального масла, силикона, неорганического геля, водной эмульсии, жидкого сахара, воска, вазелина, масла и полимерного материала. В еще одном аспекте изобретение также включает листовой материал с клейким покрытием, имеющий (1) гибкую основу и (2) чувствительное к давлению клейкое покрытие, содержащее однородную смесь из (а) акрилового клейкого полимера и (b) тирофибана в количестве по массе приблизительно 1-50% от совокупной массы клейкого покрытия. В еще одном аспекте акриловый клейки полимер содержит гидрофобный мономерный эфир акриловой и/или метакриловой кислоты с алкиловым спиртом, причем упомянутый алкиловый спирт имеет от 2 до 10 атомов углерода. Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является трансдермальный пластырь, включающий а) один или несколько слоев основы, b) матричный слой, причем матричный слой включает полимерный материал матрицы, и с) тирофибан, или его соль, или гидрат в растворе или суспензии в упомянутом полимерном материале матрицы.
В еще одном аспекте полимерный материал матрицы выбирают из группы, состоящей из поливинилового спирта, поливинилпирролидона, желатина и их сочетаний. В еще одном аспекте фармацевтическая композиция содержит эптифибатид, или его соль, или гидрат.
В еще одном аспекте система трансдермальной доставки лекарства доставляет тирофибан, или его соль, или гидрат со скоростью, приблизительно равной 0,10 мкг/кг/мин. В еще одном аспекте система трансдермальной доставки лекарства доставляет тирофибан, или его соль, или гидрат со скоростью, приблизительно равной 0,15 мкг/кг/мин. В еще одном аспекте система трансдермальной доставки лекарства доставляет тирофибан, или его соль, или гидрат со скоростью, приблизительно равной 25 мкг/кг за период 3-60 минут.
В еще одном аспекте система трансдермальной доставки лекарства содержит тирофибан и способна прилипать к пациенту и после прилипания к пациенту способна доставлять тирофибан упомянутому пациенту.
Цель настоящего изобретения включает систему трансдермальной доставки с титруемой дозой.
В еще одном аспекте настоящего изобретения система трансдермальной доставки с титруемой дозой включает любое одно или больше из: (1) пластыря матричного типа; (2) пластыря резервуарного типа; (3) монолитного пластыря клейкого типа с лекарством и (4) многослойного пластыря клейкого типа с лекарством. В еще одном аспекте настоящего изобретения система трансдермальной доставки с титруемой дозой содержит тирофибан, или его соль, или гидрат. В еще одном аспекте настоящего изобретения система трансдермальной доставки с титруемой дозой может доставлять средство ГП IIb/IIIa, такое как тирофмбан, пациенту в течение пролонгированного периода времени в количестве, которое терапевтически эффективно и надлежаще безопасно для лечения конкретных нарушений у пациентов. В еще одном аспекте настоящего изобретения сердечно-сосудистые нарушения включают различные острые, субхронические и хронические состояния, включая острый коронарный синдром, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, ишемический инсульт, после аортокоронарного шунтирования с неполной реваскуляризацией, тромбоцитоз с неясной этиологией, тромбоз глубоких вен, эмболию легочной артерии, пациентов-аллергиков и/или с резистентностью к аспирину, индуцированную гепарином тромбоцитопению и состояние перед и во время перипроцедурного ЧКВ. В еще одном варианте осуществления изобретение предлагает наборы для определения конкретной степени ингибирования тромбоцитов у индивидуального пациента для титрования уровня дозы антитромботического средства, чтобы обеспечить желательный уровень эффективного ингибирования для пациента. Трансдермальный пластырь с антитромботическим средством, таким как тирофибан, можно использовать в сочетании с системой анализа функциональной активности тромбоцитов, например, ICHOR/Plateletworks, система Ultegra/RPFA, система Accumetrix VerifyNow. Также можно использовать известный из уровня техники анализ занятости рецепторов или другую форму анализа реактивности тромбоцитов. Титрование ингибирования агрегации тромбоцитов может быть достигнуто путем ступенчатого увеличения антитромботического средства.
В еще одном варианте осуществления изобретения наборы могут включать средства для снижения фоновых помех при проверке, средства для повышения сигнала, устройство для выполнения проверки, калибровочные кривые и диаграммы, кривые и диаграммы стандартизации и т.д.
В еще одном аспекте настоящего изобретения система трансдермальной доставки с титруемой дозой доставляет тирофибан, или его соль, или гидрат в сердечно-сосудистую систему со скоростью, приблизительно равной 0,1 мг/ч-75 мг/ч.
В еще одном аспекте система трансдермальной доставки с титруемой дозой включает пластырь с одной или несколькими разделяемыми границами, которые указывают разделение доз. Например, пластырь для непрерывной доставки с совокупной дозой тирофибана 1 мг/ч может быть разделен на 10 отдельных частей, каждая из которых способна доставлять 0,1 мг/ч. Таким образом, пациент может первоначально начать с 0,1 мг/ч и увеличивать дозу в зависимости от необходимого уровня ингибирования тромбоцитов. Другой пример, пластырь для болюсной доставки обязательно потребует гораздо более высокой скорости доставки, доставляя совокупную дозу от 1 мг до 3 мг за период времени от 3 до 60 минут.
6 мкг/кг/ч × 100 кг × 24 часа=14,4 мг/сутки
10 мкг/кг/ч × 100 кг × 24 часа=24 мг/сутки
25 мкг/кг × 100 кг=2,5 мг болюсно
В еще одном аспекте система трансдермальной доставки с титруемой дозой включает серию трансдермальных пластырей с разными скоростями высвобождения лекарства на основании размера и/или характеристик каждого пластыря. Например, пациент может первоначально начать с 0,2 мг/ч и, если эта доза не обеспечит необходимый уровень ингибирования тромбоцитов, дозу можно увеличить, удалив этот пластырь и применив пластырь, доставляющий 0,4 мг/ч. Это можно повторять до достижения желательного уровня ингибирования тромбоцитов.
Система трансдермальной доставки с титруемой дозой также может давать график или средство, предоставляющее индивидуальную необходимую информацию для точной регулировки и прогрессивного титрования дозы в зависимости от конкретного возраста, пола, массы тела, состояния болезни и других конкретных характеристик пациента. Также можно использовать болюсную дозу, за которой следует режим поддержания дозы, как сказано в патенте США №6770660 (который включен в настоящий документ путем ссылки). В случае такой методологии дозирования или болюсная доза, или поддерживающее дозирование, или и болюсная, и поддерживающая дозы могут быть введены через трансдермальный пластырь, который описан в настоящем документе. Например, установленная болюсная доза может быть введена внутривенно врачом, после чего следует переменный, вводимый пациентом и титруемый, вводимый чрескожно режим поддерживающей дозы, который более подробно описан ниже.
Подробное описание
Трансдермальный пластырь для введения ингибитора ГП IIb/IIIa, такого как тирофибан или эптифибатид, позволит поддерживать стабильный и предсказуемый уровень лекарства и, таким образом, поддерживать намеченный целевой уровень ингибирования тромбоцитов, не прибегая к непрерывной ВВ инфузии. Он обеспечит более легкое введение, повышенную безопасность, улучшенное соответствие, повышенную мобильность пациента, снижение использования больничных ресурсов при неиспользовании пищеварительного тракта (по сравнению с пероральным приемом). Он также облегчит использование этих средств в условиях, для которых этот класс лекарств в настоящее время не подходит. Он обеспечит более легкое и быстрое титрование ингибирования тромбоцитов, чтобы достичь оптимального баланса эффективности и безопасности для каждого отдельного пациента.
Кроме того, вместо трансдермальных пластырей с фиксированной дозой, титруемый трансдермальный пластырь (т.е. когда пациент или врач могут принимать решение о количестве лекарства для доставки) обеспечит дальнейшее улучшение, позволив врачу или пациенту достигать уровней ингибирования тромбоцитов ниже 85%, когда это желательно (вместо типичной дозы тирофибана, которая обеспечивает желательное ингибирование >90%). Это позволит использовать тирофибан при хронических показаниях вне больницы, когда необходимо умеренное ингибирование тромбоцитов, например, после или перед хирургической операцией. Это также позволит изменять дозу, вводимую пациенту, без необходимости покупать новые пластыри.
Гидрохлорид тирофибана, имеющийся в продаже под названием AGGRASTAT, является непептидным антагонистом рецепторов фибриногена гликопротеина IIb/IIIa. Гидрохлорид тирофибана химически характеризуется как N(бутилсульфонил)-О-[4-(4-пиперидинил)бутил]-L-тирозин моногидрохлорид и структурно выражен как
Гидрохлорид тирофибана также называется (2-S-(n-бутилсульфониламино)-3[4-(пиперидин-4-ил)бутилоксифенил]пропионовой кислоты гидрохлорид и описан в патенте США №5292756.
Гидрохлорид тирофибана и соответствующие фармацевтически приемлемые соли используются в настоящем изобретении. Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает нетоксичные соли соединений, которые включают, но без ограничения, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эсилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глютамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гадрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидронафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, олеат, оксалат, памоат, пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тосилат, триэтиодид ивалерат.
Тирофибан, гидрохлорид тирофибана и другие соли тирофибана также совместно именуются ниже "активное лекарство".
Съемная накладка является одноразовым элементом, предназначенным для защиты открытой поверхности резервуара перед использованием. Съемная накладка, для облегчения снятия, предпочтительно представляет собой конструкцию из двух частей, в которой первый съемный защитный лист частично перекрывает второй съемный защитный лист, создавая язычок, выступающий от основной поверхности пластыря. Фармацевтически эффективные количества активного лекарства подходят для использования в способах настоящего изобретения. Термин "фармацевтически эффективное количество" означает то количество лекарства или фармацевтического средства, которое будет вызывать биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы или животного, которое пытается найти исследователь или клиницист. Способы настоящего изобретения используются в сочетании с другими процедурами лечения пациентов, включая процедуры лечения другими антикоагулянтами (например, гепарин и варфарин), тромболитиками (например, стрептокиназа и активатор плазминогена ткани) и средствами для антиагрегации тромбоцитов (например, аспирин и ди-пиридамол), а также могут включать одновременное использование медицинского устройства (например, стента) или медицинской процедуры (например, шунтирования или ангиопластики).
Режим дозирования с использованием активного лекарства выбирают в соответствии с массой тела пациента и в соответствии со степенью ингибирования тромбоцитов, которая клинически требуется для того, чтобы наилучшим образом лечить конкретное состояние индивидуального пациента.
Активное лекарство можно вводить в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями (совместно именуемыми здесь как материалы "носителя"), выбранными подходящим образом по отношению к предлагаемой форме введения и соответствующими обычной фармацевтической практике.
Способы согласно настоящему изобретению для введения активного лекарства применимы для лечения пациентов, когда желательно ингибирование агрегации или адгезии тромбоцитов у человека или млекопитающего. Они применимы, например, в хирургии на периферийных аргериях (артериальные шунты) и в сердечно-сосудистой хирургии, где манипулирование артериями и органами и/или взаимодействие тромбоцитов с искусственными поверхностями приводит к агрегации тромбоцитов и потенциальному образованию тромбов и тромбоэмболии. Способ изобретения можно использовать для предотвращения тромбов и тромбоэмболии. Другие применения включают предотвращение тромбоза, тромбоэмболии и повторной окклюзии во время и после тромболитической терапии, чрескожного коронарного вмешательства или реваскуляризации и предотвращения тромбоза, тромбоэмболии и повторной окклюзии после ангиопластики или шунтирования коронарной артерии. Эти способы также можно использовать для предотвращения инфаркта миокарда.
Трансдермальное введение
В одном варианте осуществления тирофибан или его соль могут быть введены через трансдермальный пластырь. "Трансдермальный" относится к проходу лекарства через кожу и в поток крови, чтобы достигнуть эффективных терапевтических уровней лекарства в крови. Поэтому пластырь входит в контакт с кожей или слизистой пациента и имеет способность доставлять терапевтический уровень тирофибана или его солей.
Трансдермальный пластырь имеет несколько преимуществ над пероральным введением. Пероральные средства обычно подвержены изменчивой биодоступности и фармакокинетике. В результате этого трудно прогнозировать уровень лекарства у конкретного пациента и, следовательно, обеспечивать подходящую ступень ингибирования тромбоцитов. Это также связано с отрицательными последствиями, включая, но без ограничения, чрезмерное кровотечение, отсутствие эффективности и нежелательные побочные эффекты, такие как желудочные осложнения, связанные с пероральным приемом. Поскольку трансдермальный пластырь может доставлять антитромботическое средство более предсказуемо и быстрее чем при пероральной доставке, этот способ доставки больше подходит для титрования дозы средства, чтобы достигнуть желательного уровня ингибирования тромбоцитов у каждого конкретного пациента. Поскольку трансдермальный пластырь также может обеспечивать прекращение доставки антитромботического средства быстрее чем при пероральном приеме, он также дает важные преимущества в отношении безопасности и позволяет пациенту продолжать необходимую антитромботическую терапию до необходимого события кровотечения, такого как хирургическая операция.
Трансдермальный пластырь имеет несколько преимуществ по сравнению с внутривенной инфузией. Тирофибановый пластырь более легок в введении лекарства и может применяться вне больницы. Например, в чрезвычайной ситуации (например, сердечный приступ) с помощью первых откликнувшихся мощные внутривенные антитромботические средства, такие как тирофибан, не могут быть введены из-за соответствующих сложностей и по связанным с этим соображениям безопасности. Настоящее изобретение позволяет сделать относительно простую болюсную инъекцию и затем применить трансдермальный пластырь, содержащий тирофибан. В других случаях трансдермальный пластырь, типично разработанный для использования с усилителем проникновения в кожу, можно использовать для доставки как начальной (например, болюсной) дозы, так и для поддержания желательной дозы после этого. Транспортировка в медицинское учреждение затем будет проще, без необходимости во внутривенной линии и соответствующих инфузионных насосов для инфузии тирофибана. Еще один пример, использование трансдермального пластыря облегчает альтернативный и более эффективный уход за пациентом. Пациент с трансдермальным пластырем можно будет быстрее перевести в отделение менее интенсивной терапии, чем если бы тот же пациент проходил лечение путем непрерывной ВВ инфузии. Также пациент будет испытывать меньший риск технической или человеческой ошибки, связанной с доставкой ВВ средств. Больничная система также получит некоторые выгоды, например, значительно сниженные трудозатраты по сравнению с управлением ВВ инфузией.
В одном варианте осуществления способ ингибирования агрегации тромбоцитов включает: 1) введение болюсной инъекции тирофибана и 2) введение пациенту после болюсной инъекции от 0,1 до 0,15 мкг/кг/мин тирофибана в течение приблизительно 12 -24 часов, причем тирофибан вводят через трансдермальный пластырь. Тирофибан включает его соли. В одном варианте осуществления тирофибан можно использовать в качестве основы или фармацевтически приемлемой соли (например, гидрохлорида тирофибана). Болюсная инъекция тирофибана может составлять 15, 20 или 25 мкг/кг. В другом варианте осуществления способ ингибирования агрегации тромбоцитов включает: 1) введение 0,4 мкг/кг/мин тирофибана пациенту в течение 30 минут и 2) введение пациенту после внутривенной инфузии от 0,1 до 0,15 мкг/кг/мин тирофибана, причем тирофибан вводят через трансдермальный пластырь. Трансдермальное введение тирофибана можно осуществлять в течение приблизительно от 2 часов до 5 суток. Конкретно, трансдермальное введение тирофибана можно осуществлять в течение 1 часа, 2 часов, 4 часов, 6 часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов, 18 часов, 24 часов, 36 часов, 48 часов, 72 часов, 96 часов или 120 часов, 30 суток и больше чем 365 суток по определению врача. Тирофибан включает его соли.
В одном варианте осуществления тирофибан является гидрохлоридом тирофибана. В некоторых вариантах осуществления трансдермальное введение может титроваться пациентом.
В еще одном варианте осуществления способ ингибирования агрегации тромбоцитов включает введение в совокупности 15, 20 или 25 мкг/кг тирофибана за относительно короткий период времени (обычно называется болюсной дозой) через трансдермальный пластырь. Трансдермальное введение может осуществляться приблизительно от 1 до 30 минут или, иначе, так быстро, как это позволяют характеристики впитывания назначенной дозы из пластыря. Для облегчения более быстрого всасывания продукта, требуемого для введения болюсной дозы можно применять продукты, доступные специалисту при разработке продуктов трансдермального пластыря, таких как усилители и процедуры, используемые для увеличения проницаемости наружного слоя кожи ткани. Трансдермальное введение может быть разработано так, чтобы можно было продолжить доставлять эффективную поддерживающую дозу антитромботика после болюсной дозы. Тирофибан можно использовать в качестве основы или фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления способ ингибирования агрегации тромбоцитов включает введение пациенту дозы тирофибана, выбранной так, чтобы обеспечить намеченный уровень ингибирования тромбоцитов, подходящий для индивидуального пациента и для лечения его состояния через трансдермальный пластырь. Конкретно, трансдермальное введение тирофибана может осуществляться столь долго, сколько необходимо для получения намеченного уровня плазмы и уровня ингибирования тромбоцитов для влияния на состояние пациента или обеспечения ингибирования тромбоцитов во время выполнения конкретной, ограниченной по времени процедуры. Продолжительность введения может занимать всего от 15 до 90 минут, в зависимости от скорости, с которой впитывается продукт. Тирофибан можно использовать в качестве основы или фармацевтически приемлемой соли.
Один вариант осуществления изобретения включает трансдермальный пластырь, содержащий тирофибан или его соли. Трансдермальный пластырь может иметь один или несколько защитных слоев и матричный слой. Защитный слой может включать любой известный материал, который не реагирует неблагоприятно с любым другим компонентом трансдермального пластыря. Матричный слой может включать, но без ограничения, полимерный материал матрицы, такой как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и/или желатин. Матричный слой может включать тирофибан, или его соль в растворе, или суспензии.
Тирофибан или его соль могут быть подготовлены в сочетании с носителем или наполнителем. Термины "носитель" или "наполнитель" относятся к материалам без фармакологической активности, которые подходят для введения вместе с раскрытыми здесь и заявленными составами и включают любые такие известные материалы носителя, например любую жидкость, гель, растворитель, жидкий разбавитель, солюбилизатор и т.д. Подходящие носители являются "фармацевтически приемлемыми" в том, что они не токсичны, не мешают доставке лекарства и не являются биологически или иначе нежелательными по другим причинам. Примеры конкретных подходящих носителей и наполнителей включают воду, минеральное масло, силикон, неорганические гели, водные эмульсии, жидкий сахар, воски, вазелин и другие масла, и полимерные материалы. В еще одном варианте осуществления трансдермальный пластырь также может включать усилитель проникновения в кожу, такой как N-метил-2-пирролидон, олеиновая кислота, алифатический спирт С8-С22 (например, олеиловый спирт), эфир сорбита, линолевая кислота или изопропиллинолеат. Кроме того, система трансдермального пластыря может включать различные приемы улучшения доставки посредством добавления химических веществ к лазерам, микроиглам, электроэнергии, ультразвуку. Трансдермальный пластырь настоящего изобретения по выбору может включать мембрану, управляющую скоростью.
Один вариант осуществления пластыря также включает клей, чтобы пластырь прилипал к пациенту без помощи другого продукта. Клейкий слой этой системы также может содержать тирофибан или его соль. Клейкий слой, содержащий тирофибан, может быть одним слоем или несколькими слоями. Многослойный клей, содержащий тирофибан, может быть отделен мембраной, включая мембрану, управляющую скоростью.
Такие лекарства, как клопидогрель, аспирин и варфарин, обычно принимают несколько миллионов людей в Северной Америке для предотвращения инсульта, сердечного приступа и других событий, связанных со сгустками крови. Прием этих лекарств необходимо прекращать перед тем, как пациент пройдет хирургическую операцию или определенные процедуры, поскольку они могут вызвать опасные объемы кровотечения во время и после хирургической операции. Однако пациенты, которым требуется непрерывная антитромбоцитная терапия и которые поставлены в очередь на хирургическое вмешательство, такое как АКШ или 4KB, испытывают повышенный риск миокардиальных событий во время этого периода без антитромботического лекарства. Трансдермальный пластырь с тирофибаном может поддерживать подходящие уровни (50-80%) ингибирования тромбоцитов в этих пациентах до времени запланированной хирургической операции. Поскольку тирофибан имеет короткий период полураспада, он будет выведен из организма в течение нескольких часов после удаления трансдермального пластыря. Кроме того, пациент, ожидающий такой процедуры (и с трансдермальным пластырем), необязательно должен оставаться в больнице в дни, предшествующие хирургической операции, и может прибыть в соответствующее хирургическое учреждение всего за 1-10 часов до хирургической операции по усмотрению практикующего врача. Подобно этому, пациент часто требует дополнительного ухода после операции и может находиться под наблюдением в больничном отделении, таком как отделение сердечной терапии в течение нескольких часов или суток после операции. Поэтому настоящее изобретение может привести к улучшению ухода за пациентом и улучшению управления отделениями сердечной терапии.
Примеры
Ниже приведены примеры конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения. Эти примеры предложены только для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения каким-либо образом.
Были предприняты усилия по обеспечению точности в отношении использованных цифр (например, количеств, температур и т.д.), но конечно должны быть учтены некоторые экспериментальные ошибки и отклонения.
Пример 1
Сополимер этилена и винилацетата (1 кг, 40 мас.% винилацетата) отвесили в воронку внутреннего смешивающего барабана ross (модель PVM-2 или PD-2, компания Charles Ross & Sons Co., Хауппауге, штат Нью-Йорк). Барабан соединили с приводным устройством смешивающего барабана Brabender (модель R.E.O.-6) (компания C.W. Brabender Instalments, Inc., Саут-Хакенсак, штат Нью-Джерси). Верх барабана закрыли и эксплуатировали смешивающее устройство без нагрева, пока из добавленных гранул не получили равномерный расплав (приблизительно через 0,5 ч). В конце этого времени устройство остановили и открыли крышку. Тирофибан (450 г) добавили в барабан. После этого крышку закрыли, устройство привели в действие для достижения равномерной дисперсии тирофибана в сополимере (0,5 ч). Смесь удалили из смешивающего устройства и сохранили для дальнейшего использования.
Экструдер Brabender (диаметр 0,75 дюйма, 4 фута, один шнек, модель 2503) (компания C.W. Brabender Instalments, Inc., Саут-Хакенсак, штат Нью-Джерси) подсоединили к подготовительному приводному устройству, которое указано выше. Нагреваемую экструзионную головку шириной четыре дюйма с гибким наконечником прикрепили к концу шнековой камеры. Экструдат прослаивали между одной прокладочной силицированной полиэстерной пленкой и одной защитной пленкой из полиэстера/этиленвинилацетата. Набор из трех каландрирующих валков настроили для ширины шесть дюймов содержащего тирофибан слоя на выходе из экструдера. Целевая толщина пленки резервуара с тирофибаном 0,1+/-0,01 мм была достигнута путем соответствующей регулировки каландрирующих валков. Трехслойный материал намотали на приемный рулон для дальнейшего использования в производстве.
Раствор акрилатного клея (номер продукта 87-4287, компания National Starch and Chemical Corporation, Бриджуотер, Нью-Джерси; Солутиа, Массачусетс) в этилацетате наносили с помощью разливочной машины для формирования клейкого слоя. Раствор подавали под давлением из резервуара через щелевую форму на относительно легко отсоединяемую силицированную полиэстерную пленку. Двойной слой из пленки/клея протягивали через стадии нагрева динамической печи для удаления этилацетата до уровней меньше 500 мкг/г. На выходе пленки из последней стадии сушильных печей съемный слой удаляли с пленки резервуара с тирофибаном и наслаивали клейкий слой на доступную поверхность ламината. Четырехслойную пленку (слой ПЭТ/ЭВА, резервуар с тирофибаном, акрилатный клей и съемная накладка) наматывали на приемные рулоны для дальнейшей обработки.
2
Отдельные трансдермальные системы нарезали в форме на отрезки площадью 20 см. На конечном этапе производства системы снабжали прорезями и упаковывали в пакеты из пленки Surlyn/полиамидимида/крафт-бумаги (компания Alcoa Flexiable Packaging, Ричмонд, Вирджиния) на конечном этапе термосклеивания. Это устройство способно доставлять тирофибан со скоростью 10-50 мг/24 часа в течение до 3 суток, предпочтительно в течение приблизительно 12-24 часов.
Пример 2
2
2
Этот пример иллюстрирует использование непрерывного устройства подачи - экструдера (такого как экструдер Kncader (модель MKS 30) компании Coperion Corp., Рэмси, Нью-Джерси). Твердый клей (такой как обрабатываемый в расплаве акрилат, например, полимеры SEBS (счирол-эжлен/бугилен-стирол) Kraton SEBS G1657 от компании Kraton Polymers, Хьюстон, Техас) непрерывно подавали в загрузочный бункер, а тирофибановую основу подавали во второй бункер на экструдере. Соотношение клея с полимером составляло 4:1. Экструдированную пленку каландрировали после экструзионной головки между силицированным полиэстером (3 мила - мил = 0,001 дюйма) и защитной пленкой из полиэстера/полиэтилена (2 мила) до толщины 0,125+/-0,0125 мм при ширине приблизительно 6,5 дюймов. Системы нарезали в форме на отрезки площадью приблизительно от 5 см до 50 см.
Для улучшения трансдермального потока тирофибана резервуар для тирофибана выполнен так, чтобы содержать 15 мас.% усилителя просачивания (например, лаурил пролин эфир, монолаурилат глицерина или олеиновая кислота). Использование усилителей просачивания увеличивает поток в 2-3 раза относительно сравнимых устройств с усилителями просачивания.
Пример 3
Чтобы улучшить изменения уровня тирофибана в крови мембрана для управления скоростью может быть изготовлена и введена между резервуаром для тирофибана и акрилатным слоем для регулирования высвобождения тирофибана. В зависимости от желательной скорости может быть введена пленка ЭВА, содержащая 5-20% винилацетата, толщиной приблизительно 0,05 мм.
Пример 4
Анализ in vitro кинетики просачивания тирофибана
Просачивание тирофибана из трансдермальных пластырей, содержащих разные концентрации усилителей просачивания, измеряли на коже мыши и коже человека в диффузионных ячейках Франца (компании Hanson research). Изготовили два пластыря, имеющие следующие компоненты, выраженные в массовых процентах.
Компоненты
Пластырь Л
Пластырь В
Тирофибан
43
45
Duro-Tak 87-2852
53
54
Олеат сорбита
2
0
Пропиленгликоль
2
I
2
Исследования просачивания проводили, используя диффузионные ячейки Франца, модифицированные отверстием диаметром 15 мм (площадь поверхности мембраны 1,766 см) при объеме ячейки 7 мл. Фосфатный буфер с рН=7, выдержанный при постоянном перемешивании, использовали в качестве рецепторной жидкости в ячейке. Мышей CDF1 возрастом максимум 6 недель умертвили, и образцы кожи, взятые с их спин, депилировали и промыли в физиологическом растворе (0,9% NaCl в дистиллированной воде).
В течение часа после удаления с животного образцы кожи поместили на отверстие ячеек в качестве мембраны, и каждый из анализируемых трансдермальных пластырей поместили на мембрану и закрепили зажимами.
Через определенные интервалы времени отбирали 300 мкл рецепторного раствора и заменяли равным объемом фосфатного буфера.
Условия, при которых был выполнен этот тест на просачивание, суммированы в следующей таблице:
Размер пластыря
1,766 см<sup>2</sup>
Рецепторный раствор
Фосфатный буфер с рН=7,4
Объем
7 мл
Температура
37°C
Время отбора проб
30 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 24 ч
Количество тирофибана в каждой пробе определяли посредством жидкостной хроматографии высокого давления. Результаты, полученные для каждого пластыря, анализировали статистически, используя t-тест для отдельных проб. Результаты t-теста показывают, что не существуют существенные различия между кинетикой просачивания в кожу для пластырей А и В. Оба пластыря показали стабильное и почти линейное увеличение скорости просачивания за первые 2 часа после применения, после чего наблюдалась почти постоянная скорость просачивания в течение 2-8 часов, после чего следовал спад в скорости просачивания. Измеримые скорости просачивания достигнуты в течение 12 часов.
Пример 5.
Исследования просачивания через кожу человека Образцы брюшной кожи были взяты у одного донора посредством хирургической процедуры.
Мембраны, состоящие из рогового слоя и эпидермиса, подготовили, погрузив кожу в дистиллированную воду с температурой 60±1°C на одну минуту, после чего их удалили с дермы. Затем мембраны поместили в сушилку с окружающей влажностью приблизительно 25%, обернули в алюминиевые листы и выдерживали при температуре приблизительно -20±1°C до тех пор, пока они не потребуются. Высушенные мембраны повторно увлажнили при окружающей температуре путем погружения в солевой раствор на 16 часов.
2
Каждую мембрану установили на модифицированную диффузионную ячейку Франца, имеющую рецепторный объем 5 мл и площадь диффузии 0,636 см, и закрепили зажимами.
2
В начале эксперимента пластыри площадью 2,54 см нанесли на диффузионные ячейки в качестве донорной фазы.
Рецепторной жидкостью являлся фосфатный буфер с рН=7,4, который непрерывно перемешивали с помощью магнитной мешалки при поддержании температуры на уровне 37±1°C, так чтобы поверхность кожи имела температуру 32±1°C. Через установленные интервалы (30 мин, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа) отбирали 200 мкл пробы из рецепторного отсека и заменяли свежей рецепторной жидкостью. Полученные результаты анализировали статистически, используя t-тест для отдельных проб. Значимых различий между кинетикой просачивания через кожу для пластырей А и В обнаружено не было. Оба пластыря показали стабильное и почти линейное увеличение скорости просачивания в первые 2 часа после применения, после чего следовала почти постоянная скорость просачивания в период между 2-8 часами, после чего следовал спад в скорости просачивания. Измеримые скорости просачивания достигнуты в течение 12 часов.
Пример 6. Фаза II/Фаза III - Введение трансдермального и внутривенного агграстата пациентам со стабильным заболеванием коронарной артерии, прошедшим чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)
Пациент был принят в больницу для прохождения ЧКВ. За два-три часа до хирургической операции пациенту дали начальную трансдермальную дозу тирофибана, используя трансдермальный пластырь А из Примера 1. Пластырь обеспечивал скорость доставки 0,2 мг/ч или больше и совокупную дозу приблизительно 2 мг или больше. Спустя приблизительно один час выполнили анализ функциональной активности тромбоцитов в соответствии с инструкциями и компонентами набора для трансдермального титрования, чтобы определить уровень ингибирования тромбоцитов у пациента. Если они были подходящими, дополнительных пластырей пациенту не назначали. Если ингибирование тромбоцитов не достигло желательного процента, то пациенту вводили дополнительные трансдермальные дозы до достижения желательного процента ингибирования.
После хирургической операции пациенту было предписано принимать трансдермальный тирофибан в течение длительного времени, которое определит лечащий врач пациента.
Пример 7
Титруемый пластырь
2
2
2
Приготовили серию из 7 (семи) пластырей разных размеров и дозировки, используя общий способ из Примера 1 (пластырь В). Размеры пластырей увеличили шагами на 3 см, с 3 см до 21 см, причем каждый шаг соответствовал приблизительно 100 мкг/ч тирофибана, просачивающегося через кожу (в диапазоне от 100 мкг/ч до 700 мкг/ч).
Пациенту с диабетом возраста 70 лет и массой тела 95 кг было диагностировано заболевание коронарной артерии при высоком риске сердечных осложнений и инфаркта миокарда. Пациент не мог быть подвергнут хирургическому или чрескожному вмешательству для лечения заболевания и требовал постоянной антитромбоцитной терапии, но было определено, что у него нет реакции на доступную пероральную терапию. Профессиональный медицинский работник захотел применить режим хронической антитромбоцитной терапии, которую тщательно контролировали, чтобы уменьшить риск кровотечения и другие побочные эффекты в ходе достижения желательного целевого ингибирования тромбоцитов.
2
Медицинский работник сначала применил наименьший пластырь 3 см из набора для трансдермального титрования тирофибана. Этот первый пластырь рассчитан на доставку дозы 0,1 мг/ч. На основании времени, требующегося для достижения пластырем его намеченной скорости доставки дозы, приблизительно через 2 часа после применения пластыря, медицинский работник взял небольшую пробу крови и использовал систему анализа функциональной активности тромбоцитов Ultegra/RPFA, чтобы определить степень ингибирования тромбоцитов, достигнутую первым пластырем. Хотя степень ингибирования тромбоцитов меняется в зависимости от показания, у этого пациента она составила 75-80%.
2
2
Результат анализа Ullegra/RPFA показывает, что тромбоциты пациента ингибированы на 53%. Затем медицинский работник обратился к графику, включенному в набор для трансдермального титрования тирофибана и, соотнеся результат Ultegra/RPFA и возраст, пол, массу тела и состояние заболевания этого пациента, определил, что оптимальной стратегией титрования дозы будет удаление первого пластыря 3 см и применения пластыря 6 см в том же месте. Этот второй пластырь рассчитан на доставку дозы 0,2 мг/ч. Приблизительно через 2 часа пациент или медицинский работник снова возьмут небольшую пробу крови и используют систему анализа функциональной активности тромбоцитов Ultegra/RPFA для определения достигнутой степени ингибирования тромбоцитов. Теперь результат покажет, что тромбоциты пациента ингибированы на 77%, что является целевым показателем ингибирования для этого пациента.
2
Снова ссылаясь на график, включенный в набор для трансдермального титрования тирофибана, пациенту был предписан трехмесячный курс терапии при конкретной дозировке трансдермального тирофибана, которая соответствует пластырю 6 см, включенному в набор.
Медицинский работник получил указания повторять титрование через каждые три месяца, чтобы обеспечить пациенту адекватное лечение его состояния. Если потребуется скорректировать терапию для пациента, то в процессе титрования будут последовательно определяться более высокая скорость дозирования или более низкая скорость дозирования с проверками через каждые 2 часа до достижения желательного уровня ингибирования.
Пример 8
Лечение перед хирургическим вмешательством
Пациент возраста 60 лет с массой тела 92 кг, которому ранее имплантировали стент, принимает клопидогрель ежедневно для предотвращения инсульта, сердечного приступа и других событий, связанных со сгустками крови, и требует желудочной хирургии, несвязанной с его сердечно-сосудистым состоянием, был снят с клопидогреля за 7 дней до хирургической операции, чтобы предотвратить опасные количества кровотечения во время и после хирургии.
Чтобы уменьшить риск инсульта, сердечного приступа и других событий, связанных со сгустками крови, пока пациент не принимает клопидогрель, пациента поместили на режим ежедневных трансдермальных пластырей с тирофибаном. В начале курса терапии дозировку пластыря титровали (как сказано, в общем в Примере 4, выше), чтобы пластырь поддерживал 60-80% ингибирования тромбоцитов у пациента. Затем пациента отправили домой с запасом пластырей с соответствующей дозировкой на 7 суток.
Пластырь снимают в пределах предписанного окна в 2-8 часов (у этого пациента он был снят за 4 часа) до намеченной хирургической операции, этим максимально увеличивая время ингибирования тромбоцитов у пациента, со снятием большинства антитромбоцитных эффектов перед хирургической операцией, этим снижая риск опасных количеств кровотечения во время и после хирургии.
Пример 9
Исследование фармакокинетики - фармакодинамики Фазы I: сравнение клинической эффективности двух трансдермальных препаратов тирофибана для здоровых субъектов после внутривенной болюсной дозы 25 мкг/кг
Исследование фармакокинетики - фармакодинамики с привлечением здоровых добровольцев рассчитано на сравнение эффективности Пластыря А и Пластыря В (указанных выше) для здоровых добровольцев. Привлеченных людей рандомизировали на две лечебные группы. Обе лечебные группы получили внутривенную болюсную дозу тирофибана 25 мкг/кг и были рандомизированы для применения Пластыря А или Пластыря В.
Пробы крови брали через 0, 15, 30, 45, 60 мин, 2 часа, 4 часа, 8 часа, 16 и 24 часа после применения трансдермальных пластырей с тирофибаном. Кровь для агрегометрии подвергали антикоагуляции с помощью РРАСК 38 мкМ и максимальную турбидометрическую агрегацию ex vivo оценивали в богатой тромбоцитами плазме в ответ на 20 мкМ АДФ. Кроме того, концентрацию тирофибана определяли по R1A через те же периоды времени.
Концентрации тирофибана после болюсной дозы и трансдермального применения Пластыря А или Пластыря В сходны друг с другом и ингибируют 85-98% агрегации тромбоцитов в течение 24-часового периода. Уровень ингибирования тромбоцитов хорошо коррелирован между этими двумя пластырями и сходен с терапевтическими уровнями, о которых сообщал Шнайдер (Schneider et al., 2003). Ранее Штайнхубл (Steinhubl et al., 2001) (исследование GOLD) сообщил, что уровень ингибирования тромбоцитов прямо соотносится с риском миокардиальных событий после ЧКВ. На основании вышеприведенных результатов, оба пластыря способны доставлять тирофибан, требуемый для его терапевтических эффектов. Однако уровни тирофибаца, достигнутые Пластырем А, более последовательные по сравнению с Пластырем В. Не было значащих неблагоприятных эффектов, которые предотвращали бы применение Пластыря А или Пластыря В стирофибаном.
Пример 10
Исследование фармакокинетики - фармакодинамики Фазы 1: сравнение клинической эффективности двух трансдермальных препаратов тирофибана у здоровых субъектов после трансдермальной болюсной дозы 25 мкг/кг
Эксперимент из Примера 6 повторили, используя в этот раз вводимую трансдермально болюсную дозу. Болюсную дозу вводили в количестве 25 мкг/кг в течение максимум 2 часов. За болюсной трансдермальной дозой последовало трансдермальное применение Пластыря А или Пластыря В. Результаты были очень схожими с тем, что проявляется после ВВ болюсной дозы, указывая на то, что эта болюсная доза может быть введена с использованием трансдермального пластыря.
Пример 11
Исследование фармакокинетики - фармакодинамики Фазы 1: сравнение клинической эффективности двух трансдермальных препаратов тирофибана у здоровых субъектов
40 здоровых добровольцев были рандомизированы для получения Пластыря А или Пластыря В. Пробы крови брали и анализировали в порядке, указанном в примере выше.
Пластырь А достиг своего намеченного ингибирования тромбоцитов в течение 30 минут - 6 часов после применения и поддерживал его антитромботический эффект до 24 часов применения, тогда как Пластырь В достиг своего намеченного ингибирования тромбоцитов спустя 2-8 часов после применения пластыря. Эти результаты показывают, что Пластырь А обеспечивает более быстрое наступление и постоянный уровень ингибирования тромбоцитов по сравнению с Пластырем В.
Пример 12
Исследование для сравнения клинической эффективности Фазы II трансдермального тирофибана против внутривенного тирофибана у пациентов, проходящих чрескожное коронарное вмешательство (XKB).
Исследование Фазы II с привлечением не меньше чем двухсот пациентов, которым назначено чрескожное коронарное вмешательство, было рассчитано на сравнение клинической эффективности трансдермального тирофибана против внутривенного тирофибана у пациентов, проходящих чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Привлеченные пациенты были рандомизированы на две лечебные группы. Лечебная группа А получала внутривенный тирофибан болюсно (т.е. 25 мкг/кг), после чего следовала внутривенная инфузия тирофибана (т.е. 0,15 мкг/кг/мин). Лечебная группа В получала внутривенный тирофибан болюсно, после чего следовала трансдермальная доза тирофибана, которая определена в Примере 2, согласно желательной величине ингибирования тромбоцитов (в данном случае >90% ингибирования агрегации тромбоцитов). Первичной конечной точкой исследования явился подъем сердечных биомаркеров (например, тропонина, КФК МВ-фракция), который статистически не отличался между двумя лечебными группами. Вторичные конечные точки включают случай крупного кровотечения и процента ингибирования агрегации тромбоцитов и в обоих случаях были сравнимы для двух лечебных групп. Эти результаты показывают, что пластырь обеспечивает одинаковую эффективность без значимого дополнительного риска по сравнению с внутривенной инфузией.