Эндогенные модуляторы бета- и альфа- адренорецепторов и Н1- гистаминовых рецепторов как компоненты гуморального звена автономной нервной системы. Часть 1. (обзор литературы)

8. Гуляев П.В. Оптимизация организации вне-больничной медицинской помощи больным кисло-то-зависимыми заболеваниями, ассоциированными с Helicobacter pylori // Гастроэнтерология. Санкт-Петербург. 2006. № 102. С.40.

9. Гуляев П.В. Характеристика кислото-за-висимых заболеваний среди молодёжи по данным обращаемости и скрининга // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2009. № 1 (25). Приложение (ч.1). С. 343.

10. Исаков В.А. Хеликобактериоз. М.: Медпрактика-М. 2003. 412 с.

11. Кононов А.В., Ливзан М.А., Мозговой С.И. Гастрит после эрадикации Helicobacter pylori - простые следы или серьезные последствия? // Лечащий врач. 2007. № 11.

12. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Щербаков П.Л., Хомерики С.Г., Машарова А.А.,Бордин Д.С., Ка-сьяненко В.И., Дубцова Е.А. Helicobacter pylori: распространённость, диагностика и лечение // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 2. С. 3-7.

13. Решетников О.В., Курилович С.В., Кротов С.А. Связь штаммов Helicobacter pylori, продуцирующих CagA, с желудочно-кишечной патологией // Терапевтич. архив. 2005. № 2. С. 25-28.

14. Baysoy G., Ertem D., Ademoglu E., Kotiloglu E., Keskin S., Pehlivanoglu E. Gastric histopathology, iron status and iron deficiency anemia in children with Helicobacter pylori infection. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004; 38 (2):46-51.

15. Das B.K. Helicobacter pylori infection and recurrent abdominal pain in children // J. Trop. Pediatr. 2003. Vol. 49, N 4. P. 250-252.

16. Does hospital work constitute a risk factor for Helicobacter pylori infection? / P. Mastromarino [et al.] // J. Hosp. Infect. 2005. Vol. 60, N3. P. 261-268.

17. Oshowo A., Gillam D., Botha A. Helicobacter pylori: the mouth, the stomach, and gut axis // Ann Periodontal. 1998 № 3 (1). Р. 276-280.

References

1. Aksenov O.S., Molchanov V. V., Khibin L.S. Eradikatsionnaya terapiya H. pylori pri yazvennoy bolezni i ee vliyanie na strukturnoe sostoyanie slizistoy obolochki zheludka. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, Moscow, 2000, vol. 10, no. 3, pp. 17-19.

2. Arutyunov S.D. Osobennosti sostoyaniya tkaney parodonta u bol'nykh yazvennoy bolezn'yu dvenadtsatiperstnoy kishki, assotsiirovannoy s infektsiey Helicobacter pylori. Parodontologiya, 2005, no. 3, pp. 30-33.

3. Belova O.L., Bogoslovskaya S.I., Belova I.M. Kriticheskaya problema klinicheskoy patogennosti Helicobacter pylori v gastroenterologii (obzor).

Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal, 2014, no. 10 (1)., pp. 96-102.

4. Vavilov A.M., Vavilova V.P., Il'ina N.A., Nechaeva I.A. Rasprostranennost' Helicobacter pylori-infektsii u podrostkov i vozmozhnosti povysheniya effektivnosti ee lecheniya. Voprosy sovremennoy pediatrii, 2007, pp. 53-56.

5. Vishnyakov N.I. Profilaktika i dispanserizatsiya studentov v sovremennykh usloviyakh. Obshchestvennoe zdorov'e, upravlenie zdravookhraneniem i podgotovka kadrov. Materialy vserossiyskoy nauchnoy konferentsii.

[Prevention and medical examination of students in modern conditions. Public health, health management and training]. Moscow, 2007, pp. 142-144.

6. Grigor'ev P.Ya., Yakovenko O.V. Spravochnoe rukovodstvo po gastroenterologii. [Reference gastroenterology]. Moscow: MIA, 1997. 476 p.

7. Gorbach N.A. Perspektivy ispol'zovaniya metoda otsenki kachestva zhizni v formirovanii zdorov'ya studentov vuzov. Zdravookhranenie Rossiyskoy Federatsii, 2007, no. 2, pp. 43-46.

8. Gulyaev P.V. Optimizatsiya organizatsii vnebol'nichnoy meditsinskoy pomoshchi bol'nym kislotozavisimymi zabolevaniyami, assotsiirovannymi s Helicobacter pylori. Gastroenterologiya, St. Peterburg,

2006, no. 102, p. 40.

9. Gulyaev P.V Kharakteristika kislotozavisimykh zabolevaniy sredi molodezhi po dannym obrashchaemosti i skrininga. Vestnik Rossiyskoy voenno-meditsinskoy akademii, 2009, no. 1(25), Prilozhenie (ch.1), p. 343.

10. Isakov V.A. Khelikobakterioz. [Helicobacter pylori infection]. Moscow: Medpraktika-M, 2003, 412 p.

11. Kononov A.V, Livzan M.A., Mozgovoy S.I. Gastrit posle eradikatsii Helicobacter pylori - prostye sledy ili ser'eznye posledstviya? Lechashchiy vrach,

2007, no. 11.

12. Lazebnik L.B., Vasil'ev Yu.V., Shcherbakov P.L., Khomeriki S.G., Masharova A.A.,Bordin D.S., Kas'yanenko V.I., Dubtsova E.A. Helicobacter pylori: rasprostranennost', diagnostika i lechenie. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2010, no. 2, pp. 3-7.

13. Reshetnikov O.V. Svyaz' shtammov Helicobacter pylori, produtsiruyushchikh CagA, s zheludochno-kishechnoy patologiey. Terapevtich. arkhiv, 2005, no. 2, pp. 25-28.

14. Baysoy G., Ertem D., Ademoglu E., Kotiloglu E., Keskin S., Pehlivanoglu E. Gastric histopathology, iron status and iron deficiency anemia in children with Helicobacter pylori infection. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2004, no 38(2), pp. 46-51.

15. Das B.K. Helicobacter pylori infection and recurrent abdominal pain in children. J. Trop. Pediatr, 2003, vol. 49, no. 4, pp. 250-252.

16. Does hospital work constitute a risk factor for Helicobacter pylori infection? P. Mastromarino [et al.]. J. Hosp. Infect, 2005, vol. 60, no. 3, pp. 261-268.

17. Oshowo A., Gillam D., Botha A. Helicobacter pylori: the mouth, the stomach, and gut axis. Ann Periodontal, 1998, no. 3 (1), pp. 276-280.

УДК 612.89+612.45+612.63+612.17

ЭНДОГЕННЫЕ МОДУЛЯТОРЫ БЕТА- И АЛЬФА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И Н-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ КАК КОМПОНЕНТЫ ГУМОРАЛЬНОГО ЗВЕНА АВТОНОМНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ЧАСТЬ 1.

'Циркин В.И., 2Хлыбова С.В., 3Сизова Е.Н.

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань, Россия (420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49), е-mail: tsirkin@list.ru

ФГБОУ ВО «Кировская государственная медицинская академия» Минздрава России, Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail: svekhlybova@yandex.ru

3Вятский социально-экономический институт, Киров, Россия (610002, г. Киров, ул. Казанская, 91), e-mail: cizovahelena@mail.ru

Сокращения: АНС - автономная нервная система; АР

- адренорецепторы, бета-АРИМ - бета-адренорецеп-торный ингибирующий механизм; БА - бронхиальная астма; ГБ - гипертоническая болезнь; ИБС - ишеми-ческая болезнь сердца; М-ХР - М-холинорецепторы; ОРК - озонированный раствор Кребса; ПП РМНК -продольные полоски рога матки небеременных крыс; СА - сократительная активность; СДМ - сократительная деятельность матки; СРД - слабость родовой деятельности; УПР - угроза преждевременных родов; ЭББАР - эндогенный блокатор бета-АР; ЭБААР

- эндогенный блокатор альфа-АР; ЭСААР - эндогенный сенсибилизатор альфа-АР; ЭСБАР - эндогенный сенсибилизатор бета-АР; ЭСН'ГР - эндогенный сенсибилизатор Н'-гистаминовых рецепторов; ЭСМХР

- эндогенный сенсибилизатор М-ХР; ЭБМХР - эндогенный блокатор М-ХР.

Сообщается о наличии в сыворотке крови человека эндогенных блокаторов бета-адренорецепто-ров (ЭББАР) и альфа-АР (ЭБААР) и эндогенных сенсибилизаторов альфа-АР (ЭСААР) и Н1-гистаминовых рецепторов (ЭСН1ГР). Наряду с эндогенными сенсибилизаторами бета-АР (ЭСБАР) и М-холинорецепторов (ЭСМХР) и эндогенным блокатором М-ХР (ЭБМХР) они рассматриваются как компоненты гуморального звена автономной нервной системы, так как определяют эффективность воздействия этой системы на внутренние органы. Природа этих факторов не установлена. В основе доказательства наличия эндогенных модуляторов лежит оценка влияния отдельных разведений сыворотки крови (1:10, 1:50, 1:100, 1:500, 1:104) на ответ соответствующих тест-объектов на БАВ. В части 1 обзора основное внимание уделено ЭБ-БАР. Сообщается, что сыворотка крови проявляет ЭББАР-активность только при 10- и, в меньшей степени, при 50-кратных разведениях, либо при больших ее разведениях. Это говорит о наличии свободного и связанного ЭББАР. Его компонентом, вероятно, является дофамин, либо антитела к бета-АР. ЭББАР-активность сыворотки крови проявляется в отношении гладких мышц матки крыс, трахеи коровы и миокарда лягушки, крысы и человека. Относительное содержание ЭББАР, которое выше у мужчин, повышается с возрастом, при ишемической болезни сердца, бронхиальной астме и длительном течении гипертонической болезни.

Ключевые слова: бета-адренорецепторы, матка, трахея, сосуды, миокард, сыворотка крови, беременность, ишемическая болезнь сердца, бронхиальная . астма, гипертоническая болезнь

ENDOGENOUS MODULATORS OF BETA- AND ALPHA-ADRENORECEPTORS AND H1-HISTAMINE RECEPTORS AS COMPONENTS OF HUMORAL LINKS FOR THE AUTONOMIC NERVOUS SYSTEM. РАRT 1 (REVIEW).

'Tsirkin VI., 2Khlybova S.V, 3Sizova E.N.

'Kazan State Medical University, Kazan, Russia (420012, Kazan, Boutlerov Street, 49), e.mail: tsirkin@list.ru Kirov State Medical Academy, Kirov, Russia (610027, Kirov, K. Marx Street, 112), e-mail: svekhlybova@ yandex.ru

3Vyatsky Social Sciences and Economics Institute, Kirov, Russia (610002, Kirov, Kazanskaya Street, 91), e-mail: cizovahelena@mail.ru

It is reported that the human blood serum contains endogenous blockers of beta-adrenergic receptors (EBBAR) and alpha-AR (EBAAR) and endogenous sensitizers of alpha-AR (ESAAR) and H1-histamine receptors (ESH1R). In addition to the endogenous sensitizers of beta-AR (ESBAR) and of M-cholinergic receptors (ESMChR) and endogenous blockerbi M-ChR (EBMChR) they are regarded as humoral links of the components for the autonomic nervous system as they determine effect of this system on the internal organs. The nature of these factors hasn't been established yet. In part 1 of this review focuses on EBBAR. The proof for the presence of endogenous modulators is based on the assessment of the impact of certain serum dilutions (1:10, 1:50, 1: 100, 1: 500, 1: 104) on the responses of the corresponding test objects at BAS. It is reported that the bood serum reveals EBBAR-activity only at 10- and, to a less extent at 50-fold dilutions or at even higher dilution factors. This fact indicates the presence of both free and bound of EBBAR. One of its components is probably either dophamine or antibodies to beta-AP. EBBAR activity of the blood serum releases towards the smooth muscles of rat uterus, the bovine trachea, and the myocardium in the frog, rat and human. The relative content of EBBAR which is higher in men and increases with age, coronary heart disease, bronchial asthma and prolonged duration of arterial hypertension.

Key words: beta-adrenoreceptors, uterus, trachea, blood vessels, myocardium, blood serum, pregnancy, coronary heart disease, bronchial asthma, hypertension.

Введение

Почти 20 лет назад в нашей лаборатории было установлено наличие в сыворотке крови человека эндогенного сенсибилизатора бета-АР (ЭСБАР) и эндогенного блокатора М-ХР (ЭБМХР) [1-4]. ЭСБАР повышал эффективность активации бета-АР гладких мышц матки, сосудов, трахеи и миокарда [1-4], а ЭБМХР снижал эффективность активации М-холинорецепторов (М-ХР) у этих объектов [1, 2]. Одновременно были получены данные, косвенно указывающие на наличие в крови эндогенного блокатора

бета-АР (ЭББАР) [1-4], эндогенного сенсибилизатора альфа-АР (ЭСААР), а также эндогенного сенсибилизатора Н^гистаминовых рецепторов (ЭСН1ГР) [1-4]. Все они рассматриваются нами как компоненты гуморального звена автономной нервной системы (АНС) [2]. Подводя итоги 20-летней деятельности лаборатории физиологии мышц и биологически активных веществ, мы считали возможным представить три обзорные работы. Одна из них посвящена ЭС-БАР, так как по этому фактору получено много данных, требующих тщательного рассмотрения, вторая - ЭБМХР и ЭСМХР, а третья статья, представленная в данном журнале, касается ЭББАР, ЭБААР, ЭСААР и ЭСН1ГР, сведения о которых пока не так многочисленны. В ее части 1 речь идет в отношении ЭББАР.

1. Эндогенный блокатор бета-адренорецепто-ров (ЭББАР). В опытах с продольными полосками рога матки небеременных крыс (1111 РМНК), которые из всех АР преимущественно содержат бета2-АР [1, 2], было показано [1-4], что адреналин, как правило, дозозависимо ингибирует их спонтанную или вызванную сократительную активность (СА), а сыворотка крови человека при небольших разведениях (1:50, 1:100, 1:500 и 1:104), чаше всего, повышает ингибирующий эффект адреналина. Это объясняется наличием в сыворотке крови ЭСБАР [1-4]. Однако в ряде случаев под влиянием 10-, 50- и даже 100-кратных разведений сыворотки крови ингибирующий эффект адреналина не возрастает, а уменьшается, что говорит о снижении эффективности активации бета-АР. Удаление сыворотки и адреналина сопровождалось восстановлением исходной бета-адреноре-активности. Этот феномен объясняется нами наличием в крови эндогенного блокатора бета-АР (ЭББАР). Впервые мы описали его в 1997 году [4] в статье «Эндогенный блокатор в-адренорецепторов». В данном разделе статьи приводятся сведения, доказывающие, что в сыворотке крови наряду с ЭСБАР, действительно, содержится ЭББАР, который, подобно ЭСБАР, может играть важную роль в регуляции эффективности адренергических воздействий на висцеральные органы в условиях нормы, а его избыток может быть причастен к формированию соматической патологии. В многочисленных экспериментах с 1111 РМНК, основная цель которых состояла в изучении ЭСБАР-активности сыворотки крови и других жидких сред организма, было показано, что содержание ЭББАР зависит от вида биожидкости. При этом в отношении сыворотки крови установлено, что содержание ЭББАР зависит от возраста человека, пола и наличия соматической патологии, у женщин - от этапа репродуктивного процесса, а у беременных женщин - от наличия акушерских осложнений. Рассмотрим эти результаты подробнее.

1.1. Зависимость проявления ЭББАР-актив-ности сыворотки крови от кратности ее разведения. Показано [1, 2, 4], что сыворотка крови человека, как правило, проявляет ЭББАР-активность только при 10- и (реже и слабее) при 50-кратных разведениях. Например, сыворотка крови мужчин проявляет ЭББАР-активность в разведениях 1:10 и 1:50 соответственно в 67,0% и 10,0% опытов, а выраженность этой активности, судя по изменению суммарной СА тест-объекта, статистически значимо характерна лишь для 10-кратного ее разведения. Так, в опытах с ПП РМНК суммарная СА под влиянием адреналина (10-9 г/мл), т.е. при 1-м тестировании, снижалась до

68% от исходного уровня; при 2-м тестировании, т.е. при действии адреналина на фоне 10-кратного разведения сыворотки крови мужчин она составила 188%, т.е. вместо угнетения адреналин повышал СА, а при 3-м тестировании, т.е. после удаления 10-кратного разведения, суммарная СА при действии адреналина составила 113% от фонового уровня. В целом эти данные свидетельствуют о том, что ЭББАР находится в сыворотке крови в свободном состоянии, а его эффект проявляется относительно быстро и обратимо.

Судя по изменению суммарной СА, статистически значимое наличие ЭББАР-активности выявлено для сыворотки крови 6-9-летних мальчиков (разведение 1:10), мужчин (1:10), 17-22-летних девушек (1:50) [2]. В то же время для венозной крови беременных (I, II и III триместры), юных беременных (III триместр, беременных накануне срочных родов, рожениц (1 период) и юных родильниц, а также для ретроплацентарной крови и пуповинной крови новорожденных ЭББАР-активность статистически значимо не выявлена даже для 10-кратных разведений.

Однако другие наши исследования, проведенные с ПП РМНК, показывают [4, 5], что вероятность наблюдения ЭББАР-активности возрастает по мере разведения сыворотки крови. Это говорит о том, что ЭББАР может находиться в крови не только в свободном состоянии, но и в связанном. Так, установлено [5], что сыворотка крови здоровых беременных женщин в разведениях 1:100, 1:500 , 1:103 и 1:104 проявляла ЭББАР-активность соответственно в 5%, 5%, 5% и 27% опытов.

1.2. Возраст. Показано [2], что содержание ЭББАР в сыворотке крови у 6-9-летних мальчиков и 18-22-летних мужчин ниже, чем у 40-55-летних мужчин. В частности, об этом свидетельствует различие в проценте опытов, при которых наблюдается ЭББАР-активность сыворотки крови в разведении 1:50 (соответственно в 13%, 10% и 55% опытов). Аналогично, содержание ЭББАР в сыворотке крови у 18-22-летних женщин ниже, чем у 40-55-летних женщин [2] - в опытах с ПП РМНК ЭББАР-актив-ность сыворотки крови в разведении 1:50 отмечена соответственно в 10% и 62% опытов. Таким образом, с возрастом у мужчин и женщин вероятность обнаружения ЭББАР-активности сыворотки крови возрастает. Причиной тому может быть либо повышение содержания ЭББАР (в частности, антител к бета-АР), либо снижение содержания ЭСБАР, либо оба этих события одновременно.

1.3. Пол. Содержание ЭББАР в сыворотке крови у женщин ниже, чем у мужчин [2]. Так, при исследовании 10-кратного разведения сыворотки крови у 18-22-летних женщин ЭББАР-активность отмечена в 22% опытов, а у их ровесников-мужчин - в 67% опытов; при этом статистически значимо эта активность у женщин не наблюдалась для 10-кратного или другого разведения, а у мужчин она отмечена для разведения 1:10. При исследовании 40-55-летних мужчин и женщин показано, что ЭББАР-активность 50-кратного разведения сыворотки крови у мужчин была такой же, как и у женщин - она отмечена в 55% опытов у мужчин и в 62% опытов у женщин. Не исключено, что половое различие для лиц молодого возраста связано с тем, что у женщин в этом период по сравнению с их ровесниками-мужчинами выше содержание ЭСБАР [1-3], в связи с чем у них ниже вероятность обнаружения ЭББАР-активности биометодом, а ни-

велирование полового различия связано с уменьшением продукции ЭСБАР у женщин по завершению репродуктивного возраста.

1.4. Этапы репродукции. У женщин содержание ЭББАР в сыворотке крови зависит от этапа репродукции - у беременных и рожениц оно статистически значимо ниже, чем у небеременных женщин [2, 3, 4]. Так, в опытах с ПП РМНК при исследовании 50-кратного разведения сыворотки крови ЭББАР-активность у беременных (4-11 недель) не наблюдалась, хотя у небеременных женщин она отмечена в 82,0% опытов. Статистически значимое наличие ЭББАР-активности в сыворотке крови беременных не выявлено при исследовании всех ее разведений, а у небеременных женщин оно отмечено для разведения 1:50. Сыворотка крови беременных со сроком гестации 4-11 недель (I триместр) и 27-33 недель (II триместр) не проявляла ЭББАР-активность или проявляла ее относительно редко (не более, чем в 30% опытов), что отмечено для женщин перед родами, т.е. у беременных на сроках 38-40 недель. В 1-м периоде физиологически протекающих родов содержание ЭББАР сыворотки крови сохраняется на том же уровне, как в конце III триместра, о чем свидетельствует отсутствие статистически значимых различий между группами женщин по проценту опытов, в которых наблюдается ЭББАР-активность при исследовании разведений 1:10 (62% у рожениц против 71% у беременных) и 1:50 (0,0% против 30%). Статистически значимо ЭББАР-активность не выявлена при исследовании крови, полученной в 1-м периоде родов. Во 2-м и 3-м периодах родов содержание ЭББАР сохраняется таким же низким, как и в 1-м периоде. Об этом свидетельствует отсутствие статистически значимых различий в проявлении ЭББАР-активности сыворотки крови рожениц во 2-м и 1-м периодах родов для разведения 1:50 (соответственно 14% против 0,0% опытов). Аналогично, не выявлено различий между сывороткой ретроплацентарной крови и сывороткой венозной крови рожениц в 1-м периоде родов, в частности для разведения 1:50 (соответственно 5% против 0,0%) и при отсутствии, судя по суммарной СА, статистически значимого проявления ЭББАР-актив-ности между ними. Содержание ЭББАР в сыворотке крови в первый день после родов сохраняется таким же низким, как и у женщин в 1-м периоде родов -ЭББАР-активность разведения 1:50 отмечена лишь в 17,0% опытов, а в 1-м периоде - она не наблюдалась (0,0% опытов). Судя по изменению суммарной СА, в этот период (как и в родах) ЭББАР-активность достоверно не проявляется.

Таким образом, при беременности, в родах и в послеродовом периоде уровень ЭББАР в крови у женщин значительно ниже, чем вне беременности. Не исключено, что это обусловлено повышенным содержанием ЭСБАР при беременности, а также снижением продукции антител к бета2-АР вследствие иммунотолерантности матери по отношению к полу-аллогенному плоду..

1.5. ЭББАР-активность мочи, ликвора, околоплодных вод и слюны. В опытах с ПП РМНК показано, что ЭББАР-активность проявляет не только сыворотка крови, но и в моча [2, 6], и околоплодные воды [2, 3]. При этом содержание ЭББАР в околоплодных водах, судя по титрам разведений, было ниже, чем в сыворотке крови и в моче [2, 3]. Так, при исследовании 10-кратных разведений сыворотки

крови, мочи и околоплодных вод беременных (38-40 недель) женщин ЭББАР-активность выявлена соответственно в 71 %, 60,0% и 9% опытов [2,3,6] В то же время ликвор и слюна не проявляют ЭББАР-ак-тивность [2,3], что указывает на отсутствие ЭББАР в этих средах. Так, при исследовании 50-кратных разведений ликвора и сыворотки небеременных женщин ЭББАР-активность отмечена соответственно в 10% и 82% опытов; при этом статистически значимо эту активность, судя по изменению суммарной СА, проявляла лишь сыворотка крови (1:50), но не ликвор.

1.6. Проявление ЭББАР-активности сыворотки крови на других объектах. ЭББАР-актив-ность сыворотки крови проявляется в отношении гладких мышц трахеи коровы [2,7,8], желудка крысы [9,10], а также миокарда лягушки [5,11-14], крысы [14,17,18] и человека [20, 21]..

Трахея коровы. В опытах на циркулярных полосках трахеи коровы при исследовании сыворотки венозной крови 30-35-летних небеременных женщин показано [2], что на фоне тонуса, вызванного гиперкалиевым (60 мМ KCl) раствором Кребса их 50-, 100-, 500- и 103- кратные разведения сами по себе не влияли на этот тонус, но уменьшали способность адреналина (10-7 г/мл), активирующего бета2-АР, снижать его (в отсутствии сыворотки адреналин снижал тонус до 56,4-75,6% от его исходного уровня). Бета-адрено-блокирующее действие указанных разведений в этих условиях отмечено соответственно в 27%, 18%, 36% и 18% опытов, т.е. относительно редко. Однако 50-, 100-, 500- и 103-кратные разведения сыворотки крови женщин, страдающих бронхиальной астмой (БА), проявляли ЭББАР-активность в аналогичных условиях значительно чаще - соответственно в 75%, 41%, 58% и 75% опытов [7,8]. Эти данные, с одной стороны, свидетельствуют о способности ЭББАР проявлять свое действие в отношении миоцитов трахеи, а с другой - говорят о повышении содержания ЭББАР при БА. Это согласуется с данными, полученными в опытах с ПП РМНК, о чем сказано ниже.

Желудок крысы. В опытах с циркулярными полосками фундуса желудка, тонус которых предварительно был повышен гиперкалиевым (60 мМ KCl) раствором Кребса, показано [9], что на фоне ницер-голина (10-6 г/мл), т.е. при блокаде альфа-АР, адреналин (10-6 г/мл) снижал этот тонус. Это объясняется наличием в миоцитах желудка бета-АР. В этих опытах сыворотка пуповинной крови новорожденных в разведениях 1:50 и 1:100 блокировала релаксирую-щий эффект адреналина, что объясняется наличием в ней ЭББАР, либо наличием в ней эндогенного сенсибилизатора альфа-АР (ЭСААР), который восстанавливает эффективность активации альфа-АР, заблокированных ницерголином. Последнее предположение основано на том, что, по нашим данным, активация адреналином (10-6 г/мл) альфа-АР на фоне блокады бета-АР пропранололом 10-6 г/мл), в том числе на фоне гиперкалиевого (60 мМ KCl) раствора Кребса дополнительно повышает тонус полосок фундуса желудка крысы, т.е. не вызывает релаксацию, как отмечено другими авторами [10]. Наличие ЭББАР в сыворотке крови пациентов с кислотозависимыми заболевапниями желудка было выявлено нами в опытах с цикрулярными полосками желудка, тонус которых был искусственно повышен под влиянием 103-, 500-, 100- и 50 -кратных разведений этой сыворотки [9]. На этом фоне в присутствии ницерголина (10-6 г/

мл), т.е. при блокаде альфа-АР, адреналин (10-6 г/мл), активируя незаблокированные бета-АР, снижал вызванный сывороткой тонус полосок. Оказалось, что степень снижения тонуса под влиянием адреналина была выше в тех опытах, в которых тонус полосок повышался под влиянием разведений 1:500 и 1:103 (соотвественно до 23% и 47% от исходного уровня), чем в опытах, в которых тонус повышался под влиянием разведений 1:100 и 1:50 (в этих случаях адреналин снижал тонус соотвественно лишь до 56% и 56% от исходного уровня). Эта разница объясняется наличием ЭББАР в разведениях 1:50 и 1:10 и его отсутствием в разведениях 1:500 и 1:103 [9]. Таким образом, опыты с циркулярными полосками желудка крысы позволили выявить наличие ЭББАР в сыворотке крови мужчин и женшин (в частности, для разведений 1:50 и 1:100), в том числе у пациентов с кислото-зависимыми заболеваниями желудка.

Сердце лягушки. В экспериментах с изолированным миокардом желудочка сердца лягушки показано [5], что в отдельных опытах 100-кратное разведение сыворотки пуповинной крови снижало способность адреналина, используемого в концентрациях 5х10-7 и 5х10-6 г/мл, оказывать положительный инотропный эффект (это отмечено соответственно в 8% и 27% опытов). В опытах с изолированным желудочком сердца лягушки сыворотка крови беременных женщин в разведениях 1:100, 1:500 , 1:103 и 1:104 проявляла ЭББАР-активность соответственно в 0%, 5%, 14% и 36% опытов. В другой аналогичной серии опытов показано [11, 12, 13], что сыворотка крови здоровых мужчин и женщин, а также пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) II и III степени в разведениях 1:50, 1:100, 1:500 и 1:103 не проявляла ЭББАР-активность, хотя в опытах с ПП РМНК сыворотка крови пациентов с ГБ III степени в разведениях 1:50, 1:100, 1:500 и 1:103 проявляет ЭББАР-активность. В других наших опытах с изолированным желудочком сердца лягушки при исследовании сыворотки крови небеременных женщин в разведениях 1:10, 1:50, 1:100, 1:500, 1:103 и 1:104 было показано [14], что ЭББАР-активность статистически значимо проявляют разведения 1:10 и 1:50 - на фоне этих разведений амплитуда сокращений миокарда под влиянием адреналина (10-6 г/мл) составила соответственно 71% и 73% от исходного уровня. Остальные разведения либо не влияли на эффект адреналина (разведения 1:100, 1:103 и 1:104), либо усиливали его (1:500). Таким образом, можно заключить, что содержащийся в сыворотке крови ЭББАР способен снижать эффективность активации бета-АР карди-омиоцитов лягушки, т.е. уменьшать эффективность активации этих рецепторов, наличие которых в миокарде лягушки показано в ряде работ [15, 16] и при активации которых повышается сила сокращений.

Миокард крысы. Известно, что кардиомиоци-ты правого желудочка сердца крысы содержат бета1-АР и бета2-АР, активация которых повышает силу сердечных сокращений [17, 18]. Нами в опытах с миокардом правого желудочка крысы при исследовании сыворотки крови небеременных женщин в разведениях 1:10, 1:50, 1:100, 1:500, 1:103 и 1:104 установлено [14], что ЭББАР-активность статистически значимо проявляет разведение 1:10 - на фоне этого разведения сила сокращений миокарда под влиянием адреналина (10-6 г/мл) составила 85% от исходного уровня, а после удаления сыворотки - 64%. Осталь-

ные разведения либо не влияли на эффект адреналина, (1:50,1:100, 1:103 и 1:104), либо усиливали его (1:500). Таким образом, можно заключить, что содержащийся в сыворотке крови ЭББАР может снижать эффективность активации бета-АР кардиомиоцитов правого желудочка крысы.

Миокард человека. В литературе отмечено [19], что в ушке правого предсердия человека содержатся бета1-АР и бета2-АР, причем доминирующей является популяция бета2-АР. Нами в опытах на биоптатах ушка правого предсердия пациентов, у которых проводили аорто-коронарное шунтирование, при исследовании 10-, 50-, 100-, 500- , 103- и 104-кратных разведений сыворотки крови небеременных женщин показано [20, 21], что положительный инотропный эффект адреналина в концентрации 10-6 г/мл статистически значимо снижается под влиянием разведения 1:500, т.е. это разведение проявляло ЭББАР-активность, в то время как 10-кратное разведение проявляло ЭСБАР-активность, а остальные разведения (1:50, 1:100, 1: 103 и 1:104) не влияли на проявление положительного инотропного эффекта адреналина. При использовании адреналина в более низких концентрациях (10-8 г/мл), которые сами по себе не повышали силу сокращений, показано, что ни одно из разведений не проявляло ЭББАР-ак-тивность, в то время как разведения 1:100, 1:500 и 1:103 проявляли ЭСБАР-активность, т.е. повышали способность адреналина оказывать положительный инотропный эффект. Эти данные демонстрируют, что одно и то же разведение сыворотки крови небеременных женщин может одновременно проявлять ЭСБАР-активность, если воздействует совместно с подпороговой концентрацией адреналина (10-8 г/ мл), либо проявлять ЭББАР-активность, если воздействует совместно с адреналином в надпороговой концентрации (10-6 г/мл).

1.7.Акушерские осложнения и содержание ЭББАР. Исследование сыворотки крови беременных женщин и рожениц, а также пуповинной крови новорожденных позволило оценить содержание ЭББАР при наличии у женщин ряда акушерских осложнений. Как правило, все эти исследования проводились на ПП РМНК.

Угроза преждевременных родов (УПР). В опытах с ПП РМНК показано [22], что содержание ЭББАР в сыворотке крови женщин с УПР значительно ниже, чем у женщин без УПР. Действительно, разведения 1:10, 1:50, 1:100, 1:500, 1:103 и 1:104 у женщин с УПР на сроке 25-28 недель проявляли ЭББАР-активность соответственно в 6%, 5%, 9%, 9%, 4% и 13% опытов, в то время как у женщин с этим же сроком гестации, но без УПР, соответственно в 50%, 11%, 11%, 0%, 0%; 4% и 13%. Аналогично, у женщин на сроке 29-35 недель беременности при наличии УПР ЭББАР-активность наблюдалась соответственно в 0%, 18%, 11%, 11%, 7% и 39% опытов, а у женщин без УПР - соответственно в 71%, 15%, 10%, 5%, 10% и 15% опытов. Таким образом, вопреки ожиданию, при УПР содержание ЭББАР не повышено, а даже снижено. Это можно расценивать как проявление компенсации, направленной на повышение эффективности функционирования бета-адреноре-цепторного ингибирующего механизма (бета-АРИМ) за счет повышения уровня ЭСБАР.

Гипертоническая болезнь (ГБ) беременных и вегето-сосудистая дистония (ВСД) по гиперто-

ническому типу. В опытах с ПП РМНК показано [5], что сыворотка крови в разведениях 1:100, 1:500, 1:103 и 1:104 проявляет ЭББАР-активность у здоровых соответственно в 5%, 5%, 5% и 27% опытов, при ГБ - соответственно в 20%, 0%, 20% и 30% опытов, а при ВСД - соответственно в 5%, 0%, 21% и 26% опытов, т.е. существенных изменений при ГБ и ВСД в содержании ЭББАР не выявлено. В аналогичных опытах с изолированным желудочком сердца лягушки показано [5], что сыворотка крови в разведениях 1:100, 1:5 00 , 1:103 и 1:104 у здоровых беременных проявляет ЭББАР-активность соответственно в 0%, 5%, 14% и 36% опытов, при ГБ - соответственно в 0%, 10%, 0% и 50% опытов, а при ВСД - в 0%, 11%, 11% и 11% опытов, т.е. существенных изменений в содержании ЭББАР при ГБ и ВСД не выявлено. Таким образом, параллельно на двух тест-объектах показано отсутствие различий в содержании ЭББАР при ГБ и ВСД. Это означает, что ЭББАР не имеет отношения к формированию этих двух форм акушерских осложнений.

Другие акушерские осложнения. В опытах с 1111 РМНК при исследовании пуповинной крови новорожденных в разведениях 1:10, 1:50, 1: 100 и 1:500 показано [22], что у женщин с физиологическим течением беременности и родов ЭББАР-активность отмечена соответственно в 0%,15%, 8% и 0% опытов, при слабости родовой деятельности (СРД) - соответственно в 0%, 20%, 20% и 0% опытов; при преэкламп-сии - соответственно в 0%, 20%, 20% и 0% опытов; при анемии - соответственно в 0%, 30%, 10% и 0% опытов, а при плацентарной недостаточности - соответственно в 0%, 0%, 20% и 0 % опытов, т.е. содержание ЭББАР такое же, как в контрольной группе. Это означает, что ЭББАР не имеет отношения к формированию указанных акушерских осложнений.

1.8. Соматическая патология. Были исследованы пациенты с ишемической болезнью сердца [23, 24], гипертонической болезнью (ГБ), [11, 12, 13] и бронхиальной астмой [7, 8, 26]. Эти исследования выявили повышенное содержание ЭББАР при данных видах патологии, что косвенно указывает на роль избытка ЭББАР в их формировании. Рассмотрим эти данные.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС). В опытах с ПП РМНК показано [23, 24], что в острой стадии (первые сутки после развития инфаркта миокарда) ЭББАР-активность сыворотки крови в разведениях 1:50, 1:100, 1:500, 1:103 и 1:104 наблюдалась соответственно в 50%, 30%, 0%, 20% и 10% опытов (в контрольной группе, т.е. в группе здоровых пожилых людей - соответственно в 10%, 10%, 10%, 0% и 0% опытов). Спустя 1,5-2,0 месяца после инфаркта (подострая стадия) содержание ЭББАР оставалось повышенным - ЭББАР-активность отмечена соответственно в 50%, 40%, 0%, 10% и 0% опытов. Через 6 месяцев после инфаркта (рубцовая стадия) также сохранялось повышенное содержание ЭББАР - ЭБ-БАР-активность выявлялась соответственно в 60%, 40%, 10%, 0% и 0% опытов. Однако, если реабилитация происходила с использованием систематических физических тренировок, то содержание ЭББАР снижалось - в этом случае ЭББАР-активность наблюдалась соответственно в 40%, 10%, 0%, 10 % и 20% опытов. Таким образом, очевидно, что при ИБС, которая привела к инфаркту миокарда, уровень ЭББАР повышен, и это повышенное содержание сохра-

няется даже через полгода после инфаркта. Однако систематические физические тренировки на этапе реабилитации, т.е. на этапе посткондиционирования, снижают содержания ЭББАР. Очевидно, что высокое содержание ЭББАР (как следствие повышения содержания антител к бета-АР?) уменьшает эффективность активации бета-АР, что имеет прямое отношение к формированию ИБС, а снижение уровня ЭББАР повышает эффективность активации бета-АР миокарда и коронарных сосудов и тем самым улучшает коронарное кровообращение и сократимость миокарда.

Гипертоническая болезнь (ГБ). В опытах с ПП РМНК показано [11, 12, 13], что сыворотка крови здоровых людей и пациентов ГБ II степени не проявляет ЭББАР-активность, а сыворотка крови пациентов с ГБ III степени (мужчин и женщины) статистически значимо проявляет ЭББАР-активность в разведениях 1:50, 1:100, 1:500 и 1:103. Это указывает на снижение эффективности активации бета-АР при прогрессиро-вании ГБ и подтверждает представление о том, что гипертоническая болезнь является следствием недостаточной эффективности активации бета-АР миокарда.

Бронхиальная астма

указывают на то, что при БА повышено содержание ЭББАР. Это может быть одной из причин развития БА. В роли ЭББАР могут выступать антитела к бета2-АР, так как отмечено [27], что при БА 67% больных со сниженной или с извращенной реакцией на симпа-томиметики имеют аутоантитела против ß2-АР.

Таким образом, избыточное содержание ЭББАР в крови, которое может приводить к снижению эффективности активации бета-АР миокарда, а также гладких мышц коронарных артерий и воздухоносных путей, может быть одной из причин развития ИБС, ГБ и БА.

***

В части 2 обзора сообщается об аналогах ЭБ-БАР, в том числе о дофамине, антителах к бета-АР и свободных радикалах кислорода. Здесь же представлены сведения, полученные в опытах с гладкими мышцами различных сосудов, которые косвенно указывают на наличие в сыворотке крови эндогенного сенсибилизатора альфа-АР (ЭСААР) и эндогенного блокатора альфа-АР (ЭБААР), соответственно повышающего или снижающего эффективность альфа-АР. Сообщается о содержании ЭСААР в сыворотке крови при физиологическом течении беременности и при таких ее осложнениях как угроза преждевременных родов и преэклампсия, а также о поисках аналогов ЭСААР и ЭБААР, о наличии в крови эндогенного сенсибилизатора гистаминовых (Н^) рецепторов (ЭСН1ГР) и о существовании гуморального звена автономной нервной системы, в которое по нашему мнению, входят различные эндогенные модуляторы.

Список литературы

1. Циркин В.И., Дворянский С.А. Сократительная деятельность матки (механизмы регуляции). Киров, 1997. 270 с.

2. Сизова Е.Н., Циркин В.И. Физиологическая характеристика эндогенных модуляторов ß-адрено- и М-холинореактивности. Киров: Изд-во ВСЭИ, 2006. 183 с.

3. Циркин В.И., Дворянский С.А., Ноздрачев А.Д., Братухина С.В., Морозова М.А., Сизова Е.Н., Осокина А.А., Туманова Т.В., Шушканова Е.Г., Ви-дякина Г.Я. Адреномодулирующие эффекты крови, ликвора, мочи, слюны и околоплодных вод человека // Доклады академии наук. 1997. Т. 352, № 1. C. 124-126.

4. Циркин В.И., Дворянский С.А., Братухина С.В., НегановаМ.А., Сизова Е.Н., Шушканова Е.Г., Осокина А.А., Туманова Т.В., Березина Г.П., Видякина Г.Я. Эндогенный блокатор ß-адренорецепторов // Бюлл. эксп. биологии и медицины. 1997. Т. 123, № 3. С. 248-252.

5. Циркин В.И., Трухин А.Н., Сизова Е.Н., Дворянский С.А., Макарова И.А. Влияние сыворотки крови беременных женщин на сократимость и хемореак-тивность миометрия крысы и миокарда лягушки. // Вятский медицинский вестник. 2003. № 4. С.85-92.

6. Циркин В.И., Дворянский С.А., Джерге-ния С.Л., Братухина С.В., Неганова М.А., Сизова Е.Н., Видякина гГЯ.ß-адреномиметические и ß-адреномодулирующие свойства мочи человека // Физиология человека. 1997.Т.23, № 5. С. 85-92.

7. Циркин В.И., Кононова Т.Н., Сизова Е.Н., Попова И.В., ВахрушеваА.С. О возможной роли эндогенных модуляторов ß-адрено- и М-холинореактивности в патогенезе бронхиальной астмы // Пульмонология. 2007. № 5. С. 46-50.

8. Циркин В.И., Кононова Т.Н., Сизова Е.Н., Попова И.В., Вахрушева А.С. Изменение Р-адрено- и М-холиномодулирующей активности сыворотки крови и мочи при бронхиальной астме // Физиология человека. 2008. Т. 34, № 3. С. 137-140.

9. Куншин А.А., Ноздрачев А.Д., Циркин В.И., Трухина С.И., Дворянский С.А., Помаскина Т.В., Гуляева С.Ф., Костяев А.Н. Влияние сыворотки крови человека на М-холино- и альфа- и бета-адренореак-тивность гладких мышц желудка крысы // Вестник Санкт-Петербургского университета. Сер. 3 (биология) 2007, № 3 С. 40-53.

10. Fulop K, Zadori Z, Ronai A, Gyires K. Characterisation of alpha2-adrenoceptor subtypes involved in gastric emptying, gastric motility and gastric mucosal defence. // Eur J Pharmacol. 2005. V 528, № 1-3. Р. 150-157.

11. Демина Н.Л., Циркин В.И., Тарловская Е.И., Кашин Р.Ю., Пенкина Ю.А. Содержание в сыворотке крови человека эндогенных модуляторов р- и Р-адрено и М-холинореактивности при артериальной гипертензии // Вятский медицинский вестник. 2008. № 1. С. 33-42.

12. Демина Н.Л., Циркин В.И., Тарлов-ская Е.И., Кашин Р.Ю. Альфа и бета-адрено-, М-холиномодулирующая активность сыворотки крови при артериальной гипертензии // Кардиоваскуляр-ная терапия и профилактика . 2008. № 2. С. 16-22.

13. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Хлыбова С.В., Демина Н.Л. Содержание в сыворотке крови эндогенных модуляторов адренореактивности и эндогенного активатора сократимости миоцитов как отражение их участия в регуляции артериального давления // Вестник Санкт-Петербургского университета, серия 3 (Биология). 2008. Выпуск 2. С. 69-82.

14. Пенкина Ю.А., Ноздрачев А.Д., Циркин В.И. Влияние сыворотки крови человека, гистидина, триптофана, тирозина, милдроната и лизофосфати-дилхолина на инотропный эффект адреналина в опытах с миокардом лягушки и крысы // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 3 (Биология). 2008. Выпуск 1. С. 55-68.

15. Skeberdis V., Jurevicius J., Fischmeister A. Beta2- adrenergic activation of L-type Ca++ current in cardiac myocytes.// J Pharmacol Exp Ther. 1997. V 283, № 2. Р. 452-461.

16. Шемарова И.В., Кузнецов С.В., Демина Н., Нестеров В.П. Особенности Ca2+ регуляции функциональной активности миокарда лягушки Rana temporaria// Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2008. Т. 44, № 1. С. 39-50.

17. Revelli J., Pescini R., Muzzin P., Seydoux J., Fitzgerald M., Fraser C., Giacobino J. Changes in betaj- and beta2-adrenergic receptor mRNA levels in brown adipose tissue and heart of hypothyroid rats// Biochem. J. 1991. V. 277, Pt 3. Р. 625-629.

18. Piao L., Fang Y., Parikh K., Ryan J., D'Souza K., Theccanat T., Toth P., Pogoriler J., Paul J., Blaxall B., Akhter S., Archer S. GRK2-mediated inhibition of adrenergic and dopaminergic signaling in right ventricular hypertrophy: therapeutic implications in pulmonary hypertension.// Circulation. 2012. V 126, № 24. Р. 2859-2869.

19. Buxton B., Jones C., Molenaar P., Summers R. Characterization and autoradiographic localization of beta-adrenoceptor subtypes in human cardiac tissues.// Br J Pharmacol. 1987. V. 92, № 2. Р. 299-310.

20. Коротаева К.Н., Вязников В.А., Циркин В.И., Костяев А.А. Влияние сыворотки крови человека на сократимость и p-адренореактивность изолированного миокарда человека // Физиология человека. 2011. Т. 37, № 2. С. 1-9.

21. Коротаева К.Н., Ноздрачев А.Д., Вязников

B.А., Циркин В.И. Влияние тирозина, гистидина, триптофана, милдроната и сыворотки крови человека на амплитуду вызванных сокращений кардиомио-цитов человека и инотропный эффект адреналина // Вестник Санкт-Петербургского университета. Сер. 3 (биология). 2011. Вып. 2. С. 45-57.

22. Хлыбова С. В., Циркин В. И., Дворянский

C.А., Ежов А.В., Роман В.В., Сизова Е.Н., Осоки-на А.А., Сазанова М.Л., Трухин А.Н., Макарова И.А. Р-адреносенсибилизирующая активность сыворотки крови и содержание в ней гистидина, триптофана, тирозина и других свободных аминокислот у женщин при физиологическом и осложненном течением беременности и родового процесса. // Вятский медицинский вестник. 2007. № 2-3. С 112-121.

23. Мальчикова С.В., Сизова Е.Н., Циркин В.И., Гуляева С.Ф., Трухин А.Н., Ведерников

B.А. Изменение Р-адреносенсибилизирующей и М-холиноблокирующей активности сыворотки крови у пожилых людей при остром коронарном инциденте и под влиянием физических тренировок // Кар-диоваскулярная терапия и профилактика. 2003. Т. 2, № 6. С. 36-43.

24. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Сизова Е.Н., Мальчикова С.В., Гуляева С.Ф. Изменение содержания в крови эндогенных модуляторов p-адрено- и М-холинореактивности под влиянием физических тренировок у лиц, перенесших инфаркт миокарда // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. Т. 136, № 7. С. 18-22.

25. Пенкина Ю.А., Демина Н.Л. Кашин А.Ю., Циркин В.И., Тарловская Е.И., Костяев А.А., Прока-зова Н.В. Роль эндогенных модуляторов адреноре-активности в патогенезе артериальной гипертензии // Уральский медицинский журнал. 2007. № 7 (35).

C. 88-94.

26. Циркин В.И., Кононова Т.Н., СизоваЕ.Н., Попова И.В., ВахрушеваА.С., КостяевА.А., Куншин А.А., Пенкина Ю.А. p-адрено- и М-холиномодулирующая активность сыворотки крови и мочи при бронхиальной астме // Вятский медицинский вестник. 2006. № 1. С 53-65.

27. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. СПб.: Медицинское информационное общество, 1995. 336 с.

References

1. Tsirkin VI., Dvoryanskiy S.A. Uterine activity (regulatory mechanisms). Kirov. 1997, 270 p.

2. Sizova E.N., Tsirkin VI. The physiological characteristics of the endogenous modulators of в-adrenergic and M cholinergic reactivty. Kirov: VSEI. 2006, 183 p.

3. Tsirkin VI., Dvoryanskiy S.A., Nozdrachev A.D., Bratuhina S.V., Morozova M.A., Sizova E.N., Osokina A.A., Tumanova T.V, Hushkanova E.G., Vidyakina G.Ya.

Adrenergic modulating effects of blood, cerebrospinal fluid, urine, saliva and human amniotic fluid. Doklady akademii nauk. 1997, vol. 352, no 1, pp. 124-126.

4. Tsirkin V.I., Dvoryanskiy S.A., Bratuhina S.V, Neganova M.A., Sizova E.N., Shushkanova E.G.,

Osokina A.A., Tumanova T.V., Berezina G.P., Vidyakina G.Ya. Endogenous blocker of в-adrenoceptor. Byull. ehksp. biologii i medicin. 1997, vol. 123, no 3, pp. 248252.

5. Tsirkin V.I., Trukhin A.N., Sizova E.N., Dvoryanskiy S.A., Makarova I.A. Effect of blood serum of pregnant women on contractility and activity of the rat myometrium and frog myocardium. Vyatskiy meditsinskiy vestnik, 2003, no 4, pp.85-92.

6. Tsirkin V.I., Dvoryanskiy S.A., Dzhergeniya S.L., Bratuhina S.V., Neganova M.A., Sizova E.N., Vidyakina G.Ya. p-Adrenomimetic and p-adrenomodulate properties of human urine. Fiziologiya cheloveka, 1997, vol. 23, no 5, pp. 85-92.

7. Tsirkin V.I., Kononova T.N., Sizova E.N., Popova I.V, Vahrusheva A.S. The possible role of endogenous modulators of P-adrener. Р-Адреномиметические и p-адреномодулирующие свойства мочи человека gic and M-choline reactivity in the pathogenesis of bronhial asthma. Pul'monologiya, 2007, no 5, pp. 46-50.

8. Tsirkin V.I., Kononova T.N., Sizova E.N., Popova I.V, Vahrusheva A.S. Changing the p-adrenergic and M choline-modulate activity of blood serum and urine of patients with bronchial asthma. Fiziologiya cheloveka, 2008, vol. 34, no 3, pp. 137-140.

9. Kunshin A.A., Nozdrachev A.D., Tsirkin V.I., Truhina S.I., Dvoryanskij S.A., Pomaskina T.V, Gulyaeva S.F., Kostyaev A.N. Effect of human serum on M-choline and alpha and beta-adrenoreactivity of the rat stomach smooth muscle. Vestnik Sankt-Peterburgskogo univesrsiteta. Ser. 3 (biologiya), 2007, Issue 3, pp. 40-53.

10. Fulop K, Zadori Z, Ronai A, Gyires K. Characterisation of alpha2-adrenoceptor subtypes involved in gastric emptying, gastric motility and gastric mucosal defence. Eur J Pharmacol, 2005, vol. 528, no 1-3, pp. 150-157.

11. Demina N.L., Tsirkin VI., Tarlovskaya E.I., Kashin R. YU., Penkina YU.A. The content of endogenous modulators p- and p-adrenergic and M-cholinergic reactivity in human serum of patient with arterial hypertension. Vyatskiy meditsinskiy vestnik, 2008, no 1, pp. 33-42.

12. Demina N.L., Tsirkin V.I., Tarlovskaya E.I., Kashin R.Yu. Alpha and beta-adreno-, M-choline modulate activity of serum of patient with arterial hypertension. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika, 2008, no 2, pp.16-22.

13. Tsirkin V.I., Nozdrachev A.D., khlybova S.V, Demina N.L. The content of endogenous modulators adrenoreactivity and endogenous activator of myocyte contractility in the blood serum as a reflection of their participation in the regulation of blood pressure. Vestnik Sankt-Peterburgskogo universiteta, seriya 3 (Biologiya), 2008, Issue 2, pp. 69-82.

14. Penkina YU.A., Nozdrachev A.D., Tsirkin V.I. Effect of human serum, histidine, tryptophan, tyrosine, mildronat and lysophosphatidylcholine on inotropic effect of adrenaline in the experiments with the frog and rat myocardium. Vestnik Sankt-Peterburgskogo universiteta. Seriya 3 (Biologiya), 2008, Issue 1, pp. 55-68.

15. Skeberdis V, Jurevicius J., Fischmeister A. Beta2- adrenergic activation of L-type Ca++ current in cardiac myocytes. J Pharmacol Exp Ther., 1997, vol. 283, no 2, pp. 452-461.

16. Shemarova I.V., Kuznetsov S.V., Demina N., Nesterov VP. Features of Ca2+ regulation of the functional

activity of the frog Rana temporaria myocardium.

Zhurnal ehvolyuc. Biohim. i fiziologii, 2008, vol. 44, no 1, pp. 39-50.

17. Revelli J., Pescini R., Muzzin P., Seydoux J., Fitzgerald M., Fraser C., Giacobino J. Changes in beta 1- and beta 2-adrenergic receptor mRNA levels in brown adipose tissue and heart of hypothyroid rats. Biochem. J., 1991, vol. 277, no 3, pp. 625-629.

18. Piao L., Fang Y., Parikh K., Ryan J., D'Souza K., Theccanat T., Toth P., Pogoriler J., Paul J., Blaxall B., Akhter S., Archer S. GRK2-mediated inhibition of adrenergic and dopaminergic signaling in right ventricular hypertrophy: therapeutic implications in pulmonary hypertension. Circulation, 2012; vol. 126, no 24, pp. 2859-2869.

19. Buxton B., Jones C., Molenaar P., Summers R. Characterization and autoradiographic localization of beta-adrenoceptor subtypes in human cardiac tissues. Br J Pharmacol., 1987, vol. 92, no 2, pp. 299-310.

20. Korotaeva K.N., Vyaznikov V.A., Tsirkin V.I., Kostyaev A.A. Effect of human serum on contractility and P-adrenoreactivityof isolated human myocardium. Fiziologiya cheloveka, 2011, vol. 37, no 2, pp. 1-9.

21. Korotaeva K.N., Nozdrachev A.D., Vyaznikov V.A., Tsirkin VI. Effect of tyrosine, histidine, tryptophan, mildronat and human serum on the amplitude of caused contractions of human cardiomyocytes and inotropic effect of adrenaline. Vestnik Sankt-Peterburgskogo universiteta. Ser. 3 (biologiya), 2011, Issue 2, pp.45-57.

22. Khlybova S. V., Tsirkin V. I., Dvoryanskij S.A., Ezhov A.V, Roman V.V., Sizova E.N., Osokina A.A., Sazanova M.L., Trukhin A.N., Makarova I.A. P-Adrenosensibilizatory activity of blood serum and the

contents of cysteine, tryptophan, tyrosine, and other free amino acids in in serum of women with physiological and complicated pregnancy and labor. Vyatskiy meditsinskiy vestnik, 2007, no 2-3, pp. 112-121.

23. Mal'chikova S.V., Sizova E.N., Tsirkin V.I., Gulyaeva S.F., Trukhin A.N., Vedernikov V.A. Changing of the the p-adrenosensitizing and M-cholinoblocker activity of blood serum in older adults with acute coronary event, and under the influence of physical training. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika, 2003, vol. 2, no 6, pp. 36-43.

24. Tsirkin V.I., Nozdrachev A.D., Sizova E.N., Mal'chikova S.V., Gulyaeva S.F. Changes in the blood levels of endogenous modulators of p-adrenergic and M-cholinergic reactivity under the influence of physical training in patients with myocardial infarction. Byulleten' ehksperimental'noj biologii i mediciny, 2003, vol. 136, no 7, pp. 18-22.

25. Penkina Yu.A., Demina N.L. Kashin A.Yu., Tsirkin V.I. Tarlovskaya E.I., Kostyaev A.A., Prokazova N.V. The role of endogenous modulators of adrenoreactivity in the pathogenesis of arterial hypertension. Ural 'skiy medicinskiy zhurnal, 2007, no 7 (35), pp.88-94.

26. Tsirkin V.I., Kononova T.N., Sizova E.N., Popova I.V, Vahrusheva A.S., Kostyaev A.A., Kunshin A.A., Penkina Yu.A. p-Adreno- and M cholino-modulatory activity of blood serum and urine of patients with bronchial asthma. Vyatskiy meditsinskiy vestnik, 2006, no 1, pp 53-65.

27. Fedoseev G.B. Mechanisms of obronhial bstruction. SPb.: Medical information society, 1995. 336 p.