Системная энзимотерапия в лечении рецидивирующего кандидозного вульвовагинита

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов |

Системная энзимотерапия в лечении рецидивирующего кандидозного вульвовагинита

Унзеитиг В., Дворак В., Главачкова О., Малик Т., Новы Ю., Стара А., Скриванек А., Штепан Ю.

Центр амбулаторной гинекологии и первичной гинекологической помощи, Брно; Клиника акушерства и гинекологии, Университетская больница, Острава; Центр гинекологический реабилитации, Всетин; Частная практика акушерства и гинекологии, Плзень; МедиСтар, Прага; Гинекологический центр Оломоуц, Оломоуц; Частная практика для гинекологии, Градец Кралове, Чехия

Unzeitig V., Dvorak V., Hlavackova О., Malik Т., Novy J., Star A., Skrivanek A., Stepan J.

Center outpatient gynecology gynecological and primary care, Brno; Clinic of obstetrics and gynecology, University hospital, Ostrava;

Centre for gynaecological rehabilitation, Pisek Gineco, Vsetin; Private practice of Obstetrics and gynecology, Pilsen; MediStar, Prague; Gynaecological Centre Olomouc, Olomouc; Private practice to gynecology, Hradec Kralove, Czech Republic

Systemic enzyme therapy in the treatment of ecurrent vulvovaginal candidiasis

Резюме. Цель исследования - методом проспективного исследования (1-й этап) проверить влияние долгосрочной системной энзимотерапии (препарат «Вобэнзим») на число рецидивов кандидозного вульвовагинита (РКВВ), а также на основании ретроспективного анализа определить продолжительность положительного эффекта лечения (2-й этап). В 7 центрах амбулаторной гинекологической помощи под наблюдением находились б2 пациентки, у которых в течение последних 12 месяцев отмечено не менее 4 рецидивов, доказанных с помощью микробиологического исследования. Применение препарата«Вобэнзим»(16 табл./сут. в течение 10 недель) позволило значительно снизить число рецидивов РКВВ в течение года наблюдения. У 63% пациенток рецидивов не было в течение первого года с начала лечения. Низкое число рецидивов РКВВ сохранялось и в течение следующих 3 лет. Ключевые слова: рецидивирующий вагинальный кандидоз, системная энзимотерапия.

Медицинские новости. — 2016. — №9. — С. 52—54. Summary. The aim of the study was: method prospective study (l-phase) to examine the effects of long-term systemic enzyme therapy (dug Wobenzym) on the number of recurrent vulvovaginal candidiasis (RCW), as well as on the basis of a retrospective analysis to determine the duration of the positive effect of treatment (2nd stage). In seven centers outpatient gynecological care under supervision there were 62 women, who in the last 12 months have seen at least four of relapse, demonstrated by microbiological testing. Drug use Wobenzym (16 tab/day for 10 weeks) significantly reduce the number of relapses RCW during the year of observation. In 63% of patents relapse was not in the first year since the beginning of he treatment. The low number of relapses RCW continued in the next 3 years. Keywords: recurrent vaginal candidiasis, systemic enzymotherapy. Meditsinskie novosti. - 2016. - N9. - P. 52-54.

Кандидозный рецидивирующий вуль-вовагинит (РКВВ) относится к часто встречаемым заболеваниям женщин репродуктивного возраста. Наиболее частым возбудителем является Candida albicans. Рецидивы индуцируют такие сопутствующие состояния и сопутствующая патология, как беременность, сахарный диабет, применение антибиотиков, гормональных препаратов и др. Так как антимикотические средства эффективны преимущественно в острой стадии болезни, для профилактики рецидивов широко применяют иммуномо-дуляторы, вакцины и другие препараты, повышающие иммунную защиту организма. Для лечения РКВВ также используют долгосрочную противогрибковую терапию.

Препарат «Вобэнзим» представлен комбинацией энзимов растительного и животного происхождения (трипсин, химотрип-син, бромелаин, напаин и др.), оказывает системной эффект. Иммуномодулирующие, противовоспалительные и другие свойства Вобэнзима широко используют в программах лечения многих воспалительных заболеваний, включая острые, хронические и рецидивирующие процессы.

Противовоспалительный, иммуно-модулирующий, фибринолитический, противоотечный, аналгетический эффекты системной энзимотерапии (СЭТ) признаны в настоящее время и широко используются в разных медицинских дисциплинах.

В гинекологической практике препараты СЭТ используют очень широко. Положительный опыт лечения хламидиоза при использовании антибиотиков в сочетании с Вобэнзимом получили чешские авторы. Описан долгосрочный положительный эффект Вобэнзима у 13 женщин с РКВВ. Данная работа посвящена проверке этих результатов на большем числе пациенток.

Первый этап проекта,

группа больных и методы

В 7 центрах амбулаторной гинекологической помощи обследованы 62 женщины репродуктивного возраста (18-45 лет, средний - 29,6±3,8 года), у которых в течение 12 месяцев до начала лечения отмечено 4 и более рецидива РКВВ. 46 женщин (69,4%) принимали оральные контрацептивы.

Критерии исключения пациенток

из исследования

- Применение заместительной гормональной терапии.

- Системное применение стероидов.

- Применение иммуносупрессивной терапии или химиотерапии.

- Беременность.

- Сахарный диабет.

- Тяжелые расстройства функции печени, почек.

- Аллергия к любому из компонентов Вобэнзима.

Ни один из рецидивов РКВВ не был связан с антибактериальной терапией, то есть не

отмечен в течение 3 недель после окончания лечения антибиотиками. Клиническая картина РКВВ включала, по крайней мере, один из следующих симптомов: зуд, жжение, выделения, расстройство мочеиспускания и/или диспареуния. Каждый рецидив подтвержден микробной картиной вагинального мазка или культивированием влагалищного секрета.

Пациентки с РКВВ на протяжении всего исследования получали стандартную местную противогрибковую терапию, системные противогрибковые средства или сочетание обеих форм. С первого дня лечения также назначали Вобэнзим в дозе 16 табл./сут. в течение 10 недель.

В каждом отдельном случаев РКВВ выполнен подсчет числа рецидивов в течение 12 месяцев от начала лечения (год+1). Показатель соотнесен с числом рецидивов в течение 12 месяцев до начала лечения (год -1). Для сравнения результатов двух отчетных периодов использован критерий Стьюдента. Для оценки скорости изменения контролируемого параметра был использован индекс изменения (I):

I (%) = (1 - п после лечения / п до лечения) х (-100),

где п - число рецидивов, I - процентное уменьшение (отрицательное значение) или увеличение (положительное значение) параметра. Рассчитаны «индивидуальные индексы изменения» для конкретного случая и «средние индексы изменения».

Опыт клинического использования I фармацевтических препаратов

ЦабшНЕЗО Число рецидивов РКВВ у пациенток (п=62) в течение года до начала лечения Вобэнзимом

Число рецидивов Число пациенток %

4 48 77,4

5 6 9,7

6 5 8,1

7-9 3 4,8

Таблица 2 Число рецидивов РКВВ

у пациенток (n=62) в течение года после начала лечения Вобэнзимом

Число Число %

рецидивов пациенток

0 39 63,0

1 17 27,4

2 4 6,4

3 2 3,2

Таблица 3 Распределение больных

(n=62) в зависимости от значения

индекса изменения

Индекс изменения, % Число пациенток %

-100 39 63,0

-80 1 1,6

-75 16 25,8

-71 1 1,6

-60 1 1,6

-50 3 4,8

-25 1 1,6

ОабшнЕаВ Данные проспективного и ретроспективного анализа числа рецидивов у 54 пациенток с РКВВ в течение всего периода наблюдения и у 41 пациентки, не имевшей беременностей

Год Общая группа пациенток

n 0 Медиана СД Мин Макс n 0 Медиана СД Мин Макс

-1 54 4,41 4,00 1,108 4 9 41 4,32 4 1,11 3 9

+1 54 0,50 0,00 0,795 0 3 41 0,49 0 0,84 0 3

+2 54 0,91 1,00 1,103 0 4 41 0,68 0 0,91 0 4

+3 54 0,57 0,00 0,860 0 3 41 0,39 0 0,70 0 3

+4 54 0,52 0,00 0,693 0 3 41 0,44 0 0,55 0 2

Результаты: в году -1 среднее число рецидивов РКВВ составило 4,4±1,0, в году +1 это число уменьшилось до 0,5±0,4. Разница была статистически достоверной (р<0,001). Распределение больных в зависимости от числа рецидивов РКВВ в течение года до начала лечения и в течение 1-го года после начала лечения Вобэнзимом представлено в табл. 1, 2.

С целью оценки эффективности лечения Вобэнзимом для каждого случая рассчитан индекс изменения, выражающий процент снижения числа рецидивов РКВВ в зависимости от периода наблюдения (табл. 3). На основе данных индивидуальных индексов изменения рассчитан средний индекс изменения, значение которого для 1-го года после лечения Вобэнзимом составило 88,5± 16,9%.

Как видно из представленных данных, улучшение наступило у всех пациенток. Фактически в 2/3 случаев (63%) в течение года после лечения Вобэнзимом не отмечено ни одного рецидива кандидозного

вульвовагинита. Несмотря на различия в схемах базовой терапии РКВВ в различных центрах амбулаторной гинекологии, снижение числа рецидивов заболевания везде было практически идентичным.

2-й этап проекта,

группа больных и методы

Выполнен ретроспективный сбор данных в течение 3 лет (годы +2, +3, +4) после завершения 1-го этапа проекта. Для сбора данных использована анкета. Основным параметром было число рецидивов РКВВ. Также были зарегистрированы методы диагностики и лечения РКВВ, другие инфекционно-вос-палительные заболевания и их лечение, беременности и их исходы, гинекологические операции, методы контрацепции, любые другие случаи применения Вобэнзима. Для сравнения ежегодного числа рецидивов РКВВ в разные временные периоды у одной и той же больной использованы Friedman test, Wilcoxon Signed Ranks test. Для сравнения частоты рецидивов в двух разных группах использован Mann - Whitney test. Статистическое программное обеспечение - IBM SPSS Statistics, версия 20.

Из первоначально наблюдавшихся 62 женщин сведения в соответствии с отмеченным протоколом получены у 54 пациенток (87,1%). Частоту рецидивов РКВВ в каждом году сравнивали с числом рецидивов в годах -1 и +1. Оценка получена для всей группы (54 женщины, возраст к началу исследования - 30±3,3 года), для пациенток, не имевших беременностей в течение периода наблюдения (41 женщина, возраст - 31,2±2,8 года), для пациенток, у которых во время наблюдения наступила беременность (13 женщин, возраст - 26,3±1,7 года).

Применение препаратов комбинированных оральных контрацептивов (КОК) на протяжении всего периода наблюдения (36 месяцев) отмечено у 15 женщин (36,6%), в течение 3-30 месяцев - у 12 (29,3%). Остальные пациентки не использовали препараты КОК.

Среднее число ежегодных рецидивов РКВВ во всей группе в целом и у пациенток, не имевших беременностей в периоде наблюдения, оставалось достаточно

низким, фактически сопоставимым с 1-м годом, то есть годом лечения РКВВ с включением Вобэнзима. Наименьшим было число рецидивов у тех женщин, которые не имели беременностей (табл. 4).

Парное сравнение числа рецидивов РКВВ в период до лечения (год -1) с каждым годом после лечения (+2, +3, +4) показало, что на протяжении всех 3 лет после окончания лечения рецидивы наблюдались гораздо реже, чем за год до лечения (р<0,001, Friedman test). У женщин, не имевших беременностей, частота рецидивов была практически такой же, как и в году +1, в начале которого был применен Вобэнзим, что подтверждает сравнение с отмеченным выше индексом изменения (табл. 5).

В группе женщин, у которых за период наблюдения возникла беременность, отмечен рост числа рецидивов РКВВ во время беременности. Среднее число рецидивов оказалось в 2 раза выше, чем вне беременности (0,187 против 0,071; р=0,005, Wilcoxon Signed Ranks test).

Оценка распределения «месяцев беременности» в отдельные годы (т.е. оценка суммы всех месяцев беременности, приходящихся на каждый год) выявила следующие особенности.

В течение года +2 отмечен 51 месяц беременности (7 женщин), в течение года +3 отмечены 24 месяца (6 беременных), в течение года +4 отмечены 38 месяцев (5 женщин).

С годом +2, в котором отмечено наибольшее число «месяцев беременности», коррелирует самое большее число рецидивов РКВВ (см. табл. 4).

Итак, применение Вобэнзима полностью не предотвратило характерного для беременности увеличения частоты рецидивов РКВВ. Тем не менее можно сказать, что ни у одной из 54 женщин, включая беременных, в годах +2, +3, +4 не отмечено увеличения числа рецидивов по сравнению с годом -1.

Кроме того, у 14 из 54 пациенток общей группы (25,9%) не было отмечено ни одного рецидива РКВВ на протяжении всех 3 лет наблюдения после года, в котором было проведено лечение Вобэнзимом.

№ 9 • 2016

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

цабшНЕнН Частота рецидивов РКВВ согласно данным индекса изменения в разные годы наблюдения пациенток, не имевших беременностей

Год Общая группа пациенток

% Медиана Мин. Макс. % Медиана Мин. Макс.

+1 -88,5 -100,0 -25 -100 -88,7 -100,0 -25 -100

+2 -78,6 81,7 0 -100 -83,6 -100,0 0 -100

+3 -85,8 -100,0 0 -100 -89,6 -100,0 0 -100

+4 -87,6 -100,0 -25 -100 -89,0 -100,0 -50 -100

цабшНЕиб Процентное число пациенток с РКВВ, не имевших рецидивов заболевания в разные годы после лечения Вобэнзимом

Годы наблюдения Число пациенток без рецидивов

+1 65,5

+2 43,1

+3 63,6

+4 57,4

В целом в период мониторинга рецидивов РКВВ в разные годы наблюдения не отмечено почти у половины и даже 2/3 пациенток (табл. 6).

Обсуждение

В исследовании продемонстрировано положительное влияние Вобэнзима на течение РКВВ, что отразилось на снижении числа рецидивов заболевания.

Этот эффект, очевидно, связан с воздействием на иммунную систему, а также, вероятно, с изменением свойств грибов, вызывающих воспаление. Не исключено воздействие на микробиоценоз влагалища и пищеварительную систему, которые относят к возможным источникам повторной инфекции.

РКВВ является предметом интенсивных исследований. Однако до настоящего времени нет четкого ответа на вопрос, почему в некоторых случаях Candida albicans вызывает многократно повторяющееся воспаление, то есть рецидивирующий кандидозный вульвовагинит, а в других (5-20%) Candida является бессимптомным компонентом микрофлоры влагалища.

У подавляющего большинства женщин с РКВВ не обнаружены иммунодефицит-ные состояния. Эти пациентки не страдали рецидивирующим кандидозом слизистых оболочек других органов. Рецидивы РКВВ протекают без системного ответа клеточного или гуморального звена иммунитета.

Многие исследования подтвердили, что иммунная реакция при РКВВ существенно отличается от реакций при кандидозном поражении слизистых оболочек других органов. Влагалище является специфическим иммунекомпетентным отсеком, который в значительной степени зависит от влияния

половых гормонов. Его основным компонентом является вагинальный микробиоценоз. Динамическое равновесие микробиоценоза является одним из основных инструментов защиты. Предполагают, что основную устойчивость к Candida обеспечивают относительно независимые местные механизмы цервико-вагинального отсека.

Иммуномодулирующее действие комбинированных энзимных препаратов и их отдельных компонентов было показано в ряде работ. По современным представлениям, после орального применения проте-олитические энзимы поступают в лимфу и кровь, где связываются с антипротеазами. В этом комплексе энзимы транспортируются в ткани, где могут освобождаться или действовать в составе комплексов «гтротеаза - антипротеаза».

СЭТ воздействует на компоненты врожденного (неспецифического) и адаптивного (специфического) иммунитета. Показаны активация макрофагов и естественных киллеров, стимуляция продукции определенных цитокинов и оптимизация процессов фагоцитоза. Дальнейшие эксперименты продемонстрировали воздействие СЭТ на экспрессию определенных молекул адгезии и рецепторов на поверхности Т-клеток. Уменьшение активации определенных популяций иммунокомпетентных клеток.

Доминирующим элементом патогенеза кандидозной инфекции является инфильтрация тканей вагины полиморф-ноядерными нейтрофилами (ПМН). Их дегрануляция, вероятно, также влияет на клиническое течение болезни. Сигнал к поступлению полиморфноядерных нейтро-филов, вероятно, исходит из эпителиальных клеток влагалища после их контакта с Candida. Показано, что бромелаин, как один из активных компонентов Вобэнзима, в значительной степени ингибирует миграцию нейтрофилов в места воспаления.

Очевидно, что СЭТ влияет на клини-ко-патогенетические проявления РКВВ через стимуляцию продукции цитокинов, в частности цитокина TGF3 (трансформирующий фактор роста-(3)), который, связываясь с ПМН, может провоцировать рецидив кандидозного вульвовагинита. Присутствуя в повышенных концентрациях

в региональных лимфатических узлах и тканях влагалища у пациенток с РКВВ, TGF3 с помощью хемотаксиса стимулирует дегрануляцию ПМН.

Комплекс протеолитических энзимов, содержащихся в составе Вобэнзима, совместно с альфа-2-макроглобулином способен необратимо связывать многие ци-токины, включая TGF3, при концентрации, превосходящей физиологическую норму. Связанные комплексы удаляются макрофагами и, таким образом, концентрация TGF3 снижается. Этот процесс, возможно, является одним из механизмов эффективности Вобэнзима в лечении РКВВ.

Другое объяснение предлагает исследование, которое показало, что стимуляция клеток неспецифического иммунитета (грану-лоцитов и моноцитов) бромелаином приводит к ускорению фагоцитоза, респираторного взрыва и к поражению целевого микроорганизма, которым является Candida albicans.

Предметом дальнейшего анализа может быть возможное влияние экзогенных протеаз на факторы вирулентности грибов Candida albicans. Серьезной проблемой адгезии грибов как фактора патогенности занимались чешские авторы. Адгезия грибов Candida к клеткам хозяина является необходимым условием для его перехода в волокнистую форму, которая способна к вторжению в ткани с образованием биопленки. Не исключено, что протеолитические ферменты, содержащиеся в Вобэнзиме, могут удалять с поверхности грибов молекулы, необходимые для адгезии или рецепторы с поверхности клеток хозяина. Хорошо известны данные о влиянии трипсина и химотрипсина на подавление адгезии грибов.

Очевидно, что РКВВ существенно ухудшает качество жизни больных и привлекает значительные средства для его лечения. В то же время применение Вобэн-зима повышает эффективность лечения РКВВ, оказывает значительный положительный эффект в отношении сокращения частоты рецидивов заболевания.

Заключение

Выявлен значительный положительный эффект непрерывного 10-недельного приема Вобэнзима, как препарата СЭТ в комплексном лечении РКВВ. С начала применения Вобэнзима и в течение последующих 4 лет у пациенток сохранялось статистически значимое снижение числа рецидивов РКВВ. Во время наступления беременности число рецидивов РКВВ не снижалось. Однако в целом в группе длительного наблюдения (54 пациентки) не отмечено ни одного случая ухудшения течения заболевания по сравнению с годом до начала лечения Вобэнзимом.

Статья предоставлена представительством компании «Mucos Pharma»в Беларуси