Факторы достижения контроля бронхиальной астмы: глобальный и персонифицированный подход

Факторы достижения контроля бронхиальной астмы: глобальный и персонифицированный подход

О.Н. Бродская, А.С. Белевский

Современная терапия бронхиальной астмы (БА) позволяет значимо улучшать состояние пациентов, предотвращать обострения и осложнения заболевания, а также улучшать прогноз. Достижение контроля симптомов и профилактика осложнений - главная цель терапии БА. В настоящее время рекомендуется ступенчатый подход к терапии БА, при котором ступень лечения изменяется в зависимости от достижения контроля. Кроме того, выделены фенотипы БА, требующие особого, персонифицированного подхода для оценки контроля, воспаления и выбора необходимой терапии.

Ключевые слова: бронхиальная астма, контроль, ступенчатый подход, фенотипы.

Бронхиальная астма (БА) - гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов, таких как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируют во времени и по интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей.

По крайней мере 300 млн. пациентов во всем мире страдают БА [1]. В нашей стране, по данным недавно проведенного эпидемиологического исследования, распространенность БА среди взрослых составляет 6,9%, а среди детей и подростков - примерно 10% [2, 3].

Понятие "контроль БА"

Для описания особенностей течения БА используются понятия "тяжесть" и "контроль". Эти понятия не являются синонимами в отношении БА: под тяжестью понимают особенности течения заболевания до начала терапии, под контролем - ответ на проводимое лечение.

ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.

Ольга Наумовна Бродская - канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета.

Андрей Станиславович Белевский - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой пульмонологии факультета дополнительного профессионального образования. Контактная информация: Бродская Ольга Наумовна, brodskaya@inbox.ru

Таким образом, возможно достижение контроля при лечении тяжелой БА и отсутствие контроля при легкой БА. После начала терапии оценка тяжести БА может быть проведена ретроспективно, на основании объема терапии, необходимого для достижения контроля. Следует отметить, что тяжесть и контроль БА понятия динамические, т.е. оба эти показателя могут изменяться со временем.

В понятие контроля включают не только текущий контроль симптомов, но и вероятность неблагоприятных исходов в будущем. Под будущими неблагоприятными исходами понимают риск развития обострений, побочных явлений терапии и формирование необратимой бронхиальной обструкции [1].

Оценка контроля симптомов. При оценке текущего контроля симптомов учитывают кашель, одышку, тяжесть в груди и хрипы. Целесообразно оценивать выраженность симптомов за последние 4 нед. При определении уровня контроля симптомов следует придерживаться критериев GINA (Global Initiative for Asthma - "Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы"), представленных в табл. 1 [1].

Шкала GINA является категориальной (качественной), т.е. предусматривает разделение пациентов только на три группы. Для оценки больших нюансов контроля заболевания существуют количественные шкалы. Эти тесты часто применяются при проведении клинических исследований, но могут быть полезны и в по-

Таблица 1. Контроль симптомов БА

Симптомы БА Уровни контроля

контролируемая частично контролируемая неконтролируемая

Дневные симптомы более 2 раз в неделю Ни одного из симптомов 1-2 симптома 3-4 симптома

Пробуждения из-за БА

Бронхолитики по потребности более 2 раз в неделю

Любое ограничение активности из-за БА

Таблица 2. Тест по контролю БА

Вопросы Баллы

1 2 3 4 5

Как часто за последние 4 нед БА мешала Вам выполнять обычный объем работы в учебном заведении, на работе или дома? Всё время Очень часто Иногда Редко Никогда

Как часто за последние 4 нед Вы отмечали у себя затрудненное дыхание? Чаще 1 раза в день 1 раз в день От 3 до 6 раз в неделю 1 или 2 раза в неделю Ни разу

Как часто за последние 4 нед Вы просыпались ночью или раньше, чем обычно, из-за симптомов БА (свистящего дыхания, кашля, затрудненного дыхания, стеснения в груди или боли в груди)? 4 ночи в неделю и более 2 или 3 ночи в неделю 1 раз в неделю 1 или 2 раза за последние 4 нед Ни разу

Как часто за последние 4 нед Вы использовали быстродействующий ингалятор? 3 раза в день или чаще 1 или 2 раза в день 2 или 3 раза в неделю 1 раз в неделю или реже Ни разу

Как бы Вы оценили, насколько Вам удавалось контролировать БА за последние 4 нед? Совсем не удавалось контролировать Плохо удавалось контролировать В некоторой степени удавалось контролировать Хорошо удавалось контролировать Полностью удавалось контролировать

Примечание. 25 баллов означают полный контроль БА, 20-24 балла - неполный контроль, 19 баллов и меньше - отсутствие контроля.

Таблица 3. Опросник по контролю БА

Вопросы Баллы

0 1 2 3 4 5 6

В среднем за последнюю неделю как часто Вы просыпались из-за приступа БА? Никогда Почти никогда Очень редко Несколько раз Много раз Очень много раз Не могу спать из-за БА

В среднем за последнюю неделю насколько выраженными были симптомы БА при пробуждении утром? Отсутствие симптомов Очень легкие симптомы Легкие симптомы Умеренные симптомы Достаточно тяжелые симптомы Тяжелые симптомы Очень тяжелые симптомы

В общем за последнюю неделю насколько Вы были ограничены в повседневной деятельности из-за БА? Совсем не ограничен Ограничен совсем незначительно Слегка ограничен Ограничен умеренно Очень ограничен Чрезвычайно ограничен Полностью ограничен

В общем за последнюю неделю опишите степень одышки, связанной с БА Отсутствует Очень небольшая Небольшая Умеренная Достаточно выраженная Значительная Очень выраженная

В общем за последнюю неделю сколько времени Вы испытывали затруднение дыхания? Нисколько Практически не испытывал Небольшое количество времени Умеренное количество времени Большое количество времени Большее количество времени Всё время

Примечание. Все баллы суммируются, затем сумма делится на число вопросов, таким образом, общий индекс может составлять от 0 до 6. 0,00-0,75 - хорошо контролируемая БА; 0,75-1,50 - "серая зона"; больше 1,50 - плохо контролируемая БА.

вседневной клинической практике, позволяя оценить как исходный уровень контроля, так и динамику состояния пациента.

Наиболее часто используемые количественные опросники - это тест по контролю БА (Asthma Control Test, АСТ) и опросник по конт-

ролю БА (Asthma Control Questionnaire, ACQ-5) (табл. 2, 3) [4, 5].

Оценка риска неблагоприятных исходов

БА. Поскольку такие объекты контроля, как обострения, фиксированная обструкция и развитие нежелательных явлений, представляют

Таблица 5. Выбор стартовой терапии в зависимости от выраженности симптомов

Таблица 4. Факторы риска развития неблагоприятных исходов БА

Факторы риска развития обострений Факторы риска развития фиксированной бронхиальной обструкции Факторы риска развития осложнений медикаментозной терапии

Неконтролируемые симптомы БА Высокая потребность в бронхолитиках короткого действия (больше 1 баллончика в месяц) Неадекватная доза ИГКС (из-за неназначения, низкой приверженности к лечению, неправильной ингаляционной техники) Низкий ОФВ1, особенно <60% от должного Большие психологические или социальные проблемы Курение или продолжающийся контакт с аллергеном Сопутствующие заболевания: ожирение, риносинусит, ГЭРБ, пищевая аллергия Эозинофилия крови и мокроты Беременность Интубации или госпитализация в отделение интенсивной терапии из-за БА в анамнезе Хотя бы 1 тяжелое обострение в течение года Недостаточная доза ИГКС Курение, профессиональные вредности, контакт с вредными веществами Исходно низкий ОФВ1, гиперсекреция мокроты, эозинофилия крови и мокроты Системные: прием СГКС (постоянный, частые курсы) или высоких доз ИГКС Локальные: прием высоких доз ИГКС, неправильная ингаляционная техника

Обозначения: ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды, СГКС - системные глю-кокортикостероиды, ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду.

Симптомы Терапия

Симптомы БА и потребность в бронхолитиках <2 раз в месяц, нет ночных симптомов, факторов риска обострений и обострений за последний год КДБА по потребности

Редкие симптомы БА, но есть факторы риска обострений, обострения в течение года или госпитализация в отделение интенсивной терапии с БА в анамнезе Низкие дозы ИГКС

Симптомы БА от 2 раз в месяц до 2 раз в неделю, ночные симптомы 1 раз в месяц или больше Низкие дозы ИГКС

Симптомы БА чаще 2 раз в неделю Низкие дозы ИГКС, менее эффективны теофиллины или АЛР

Симптомы БА в большее число дней, ночные симптомы 1 раз в неделю, особенно при наличии факторов риска Низкие дозы ИГКС/ДДБА или средние или высокие дозы ИГКС

Тяжелая неконтролируемая БА или обострение СГКС или высокие дозы ИГКС или средние дозы ИГКС/ДДБА

Обозначения: АЛР - антагонисты рецепторов к лейкотриенам, ИГКС/ДДБА - ингаляционные глюкокортикостероиды/длительнодействую-щие Р2-агонисты, КДБА - короткодействующие Р2-агонисты, СГКС - системные глюкокортикостероиды.

собой возможные осложнения в будущем, важно не только констатировать их наличие, но и с учетом факторов риска прогнозировать вероятность их развития и по возможности предотвращать. Факторы риска развития осложнений БА хорошо известны, они представлены в табл. 4 [1].

Стратегия лечения БА

Текущая стратегия лечения БА базируется на выборе и дальнейшей коррекции терапии в зависимости от уровня контроля. Исходя из представленных критериев контроля БА, очевидно, что основными целями терапии БА должны быть достижение контроля симптомов и профилактика неблагоприятных исходов. В идеале следует

учитывать все компоненты понятия контроля, хотя на практике оценка контроля при подборе терапии в большей степени основывается на оценке симптомов.

При выборе терапии для конкретного пациента, безусловно, следует придерживаться действующих национальных и международных рекомендаций, но также необходимо учитывать фенотип БА, особенности пациента, его предпочтения, возможности овладения пациентом правильной ингаляционной техникой. Иными словами, подход к больному БА должен быть персонифицированным.

Выбор терапии осуществляется на основании ступенчатого подхода. Существует 5 терапевтических ступеней (рисунок). Исходно выбор тера-

Ступень 1

Ступень 2

КДБА по потребности*

Ступень 3

Предпочтительная терапия

Низкие дозы ИГКС/ДДБА***

Другие варианты

Средние или высокие дозы ИГКС Низкие дозы ИГКС + + тиотропий** Низкие дозы ИГКС + анти-лейкотриеновый препарат Низкие дозы ИГКС + теофиллин замедленного высвобождения

Ступень 4

Предпочтительная терапия

Средние

или высокие дозы ИГКС/ДДБА

Другие варианты

Добавить тиотропий** Высокие дозы ИГКС + анти-лейкотриеновый препарат Высокие дозы ИГКС + теофиллин замедленного высвобождения

Ступень 5

Рассмотреть

дополнительную

терапию

Тиотропий Омализумаб

Другие варианты

Добавить низкие дозы пероральных ГКС

По потребности КДБА или низкие дозы ИГКС/формотерола**

* Регулярное назначение как КДБА, так и ДДБА не рекомендуется в отсутствие регулярной терапии ИГКС.

** Тиотропий в ингаляторе, содержащем раствор (Респимат), зарегистрирован в РФ для лечения пациентов старше 18 лет с сохраняющимися симптомами на фоне приема ИГКС или ИГКС/ДДБА.

*** Если пациент получает терапию фиксированными комбинациями будесонид/формотерол или беклометазон/формо-терол в низких дозах, возможно применение тех же препаратов для купирования симптомов, т.е. в режиме единого ингалятора (только для пациентов старше 18 лет).

Ступенчатая терапия БА [6]. ГКС - глюкокортикостероиды, ДДБА - длительнодействующие Р2-агонисты, ИГКС - ингаляционные ГКС, КДБА - короткодействующие Р2-агонисты.

пии осуществляется в зависимости от клинических симптомов (табл. 5) [1, 6].

В стандартном режиме через 2-3 мес производится переоценка терапии, при необходимости (плохом самочувствии пациента) это можно сделать раньше.

Если через 3 мес терапии контроль БА достигнут и устойчиво поддерживается, возможно снижение объема терапии и переход на предыдущую ступень. В случае, если контроль БА не достигнут, перед изменением терапии проводят:

1) ревизию диагноза;

2) проверку приверженности к лечению;

3) проверку ингаляционной техники;

4) уточнение ситуации с курением, контактами с аллергеном, приемом р-блокаторов и нестероидных противовоспалительных средств;

5) коррекцию терапии сопутствующих заболеваний.

Если все эти действия не способствуют достижению контроля, увеличивают объем медикаментозной терапии.

В большинстве случаев терапию БА начинают со ступени 2, основу которой составляют ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). Терапия низкими дозами ИГКС способствует уменьшению симптомов БА, повышению качества жизни, улучшению функциональных показателей, а также снижению риска обострений, госпитализаций и смертельного исхода.

Антагонисты к рецепторам лейкотриенов менее эффективны, чем ИГКС. Но эти препараты могут использоваться в качестве монотерапии по желанию пациента, при сопутствующем аллергическом рините, непереносимости ИГКС.

Теофиллины гораздо менее эффективны, чем ИГКС, и более опасны в плане токсических побочных реакций. Кромоны малоэффективны, и их назначение не рекомендуется.

Если на ступени 2 не удается достичь контроля, переходят к ступени 3. На этой ступени предпочтение отдается комбинации низких доз ИГКС/ДДБА (длительнодействующие Р2-агонис-ты). Высказывались опасения, что эта комби-

нация хорошо контролирует симптомы, но оказывает недостаточное действие на воспаление, т.е. как бы маскирует БА. Эти опасения были опровергнуты в исследованиях FACET (буде-сонид/формотерол против будесонида) и GOAL (салметерол/флутиказон против флутиказона). В обоих исследованиях комбинированная терапия снижала риски обострений, что косвенно свидетельствует об уменьшении выраженности воспаления [7].

Лучший эффект этой комбинации обусловлен синергизмом компонентов. Так, ИГКС предотвращают развитие толерантности к Р2-агонистам. Длительнодействующие Р2-агонисты, в свою очередь, активируют глюкокортикоидные рецепторы, усиливая противовоспалительный эффект ИГКС. И ДДБА, и ИГКС обладают антипролифе-ративным эффектом в отношении гладких мышц бронхов, способствуя уменьшению их гиперреактивности [8].

На ступени 3 комбинация ИГКС/ДДБА может применяться в двух режимах:

1) низкие дозы ИГКС/ДДБА в плановом порядке и КДБА (короткодействующие Р2-агонис-ты) по потребности;

2) низкие дозы ИГКС/ДДБА в качестве базисной терапии и терапии по потребности. Такая терапия разрешена лишь для лиц старше 18 лет и рекомендована при БА, склонной к обострениям.

Также возможны, но менее эффективны и другие варианты лечения: средние или высокие дозы ИГКС, низкие дозы ИГКС плюс тиотро-пий, или плюс антилейкотриеновый препарат, или плюс теофиллин замедленного высвобождения.

При неэффективности ступени 3 рекомендован переход на ступень 4.

Любая БА, для контроля которой требуется объем терапии ступеней 4-5, считается тяжелой. Тем более тяжелой является БА, контроля которой не удается достичь и на этих ступенях.

На ступени 4 предпочтительными вариантами терапии считаются следующие два подхода:

1) низкие дозы ИГКС/ДДБА в качестве базисной терапии и терапии по потребности;

2) средние дозы ИГКС/ДДБА в сочетании с КДБА по потребности.

При наличии обострений у лиц старше 12 лет возможно назначение тиотропия. Иногда на этой ступени рассматривается назначение высоких доз ИГКС/ДДБА, чаще всего увеличение дозы ИГКС не приносит значимого эффекта [1]. У некоторых пациентов (безуспешно леченных средними дозами ИГКС/ДДБА в сочетании с тиотро-пием или антагонистами лейкотриеновых рецепторов), с учетом особенностей фенотипа, возмож-

но пробное назначение высоких доз ИГКС/ДДБА на 3-6 мес [1].

Важно отметить, что для средних и высоких доз будесонида наблюдается лучший эффект, если препарат назначается 4 раза в день [9]. Для такой схемы терапии удобны комбинированные ингаляторы, которые позволяют через единое устройство раздельно ингалировать будесонид и ДДБА, что дает возможность использовать ДДБА и будесонид с разной кратностью.

Пациенты, у которых на ступени 4 не удалось достичь контроля, должны быть направлены на консультацию к эксперту по лечению БА. На ступени 5 пациенту может быть дополнительно предложена терапия тиотропием, омализума-бом или системными глюкокортикостероидами (СГКС).

Фенотипы БА и выбор терапии

Безусловно, на популяционном уровне следование руководствам всегда приводит к глобальному успеху. Однако при ведении отдельных пациентов могут возникать значительные затруднения в достижении контроля заболевания.

В 2008 г. Р. НаЫаг а1. сформулировали интересную концепцию, разделив больных БА на две группы: пациенты с конкордантной и дис-кордантной БА [10]. При конкордантной БА выраженность симптомов и выраженность воспаления соответствуют друг другу. У таких пациентов при повышении объема терапии для контроля симптомов достигается и контроль воспаления, что позволяет предотвращать развитие обострений, не назначая лишних лекарств.

У пациентов с дискордантной БА выраженность симптомов не соответствует выраженности воспаления. Авторы выделили два фенотипа дискордантной БА. Первый фенотип характеризуется большим количеством симптомов при не-эозинофильном воспалении. Подобный фенотип представлен преимущественно женщинами с ожирением и поздним началом БА. Увеличение дозы ИГКС не приводит к контролю симптомов, а лишь вызывает побочные эффекты, еще больше ухудшая контроль заболевания. Таким пациентам показано добавление к терапии тиотропия, макролидов, антилейкотриеновых препаратов.

Второй фенотип дискордантной БА, напротив, характеризуется малым количеством симптомов, но выраженным воспалением. Этот фенотип представлен преимущественно мужчинами, обычно с поздним дебютом БА, с выраженным эозинофильным воспалением. Назначение терапии в соответствии с симптомами приводит к частым и в некоторых случаях тяжелым обострениям. Такие пациенты нуждаются в терапии

высокими дозами ИГКС, иногда СГКС или ома-лизумабом.

Очевидно, что пациентам с любой формой дискордантной БА не подходит терапия единым ингалятором в качестве поддерживающей и скоропомощной терапии. Распространенность дискордантной БА довольно сложно оценить. В исследовании Р. НаЫаг а1. ее распространенность среди 187 пациентов, наблюдавшихся в специализированном центре, составила примерно 48%. Но вероятно, столь высокая частота дискордантной БА в данном случае связана с тем, что это была особая выборка достаточно тяжелых пациентов.

В руководстве ОША указано, что альтернативный способ оценки контроля БА при помощи метода индуцированной мокроты характеризуется лучшими результатами в предотвращении обострений, чем традиционное следование руководствам, при таком же уровне контроля симптомов и функциональных показателей. Однако, к сожалению, метод индуцированной мокроты доступен в ограниченном числе клиник и относительно дорог [1].

В 85-90% случаев выполнение рекомендаций национальных и международных руководств позволяет достичь успеха в контроле БА, и лишь в 10-15% случаев возникают затруднения, требующие дополнительного обследования или терапии [11]. Безусловно, при тяжелой БА достижение контроля не всегда оказывается решаемой задачей. Требуются дальнейшие исследования по фенотипированию тяжелой БА и поиску таргетных лекарств.

Заключение

В настоящее время концепция контроля БА и терапии, основанной на контроле, детально разработана. В действующих руководствах по диагностике и лечению БА описаны алгоритмы для большинства ситуаций, которые могут возникать при ведении больных. Очевидно, что персонифицированный подход в медицине важен

всегда и при всех состояниях, но применительно к рассматриваемой патологии он особенно актуален при тяжелой и трудной для контроля БА. Спектр современных обследований и препаратов в подавляющем большинстве случаев позволяет достичь улучшения контроля заболевания, качества жизни и прогноза пациентов с БА.

Список литературы

1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2016. http://ginasthma. org/wp-content/uploads/2016/04/wms-GINA-2016-main-report-final.pdf Accessed March, 28, 2017.

2. Chuchalin A.G., Khaltaev N., Antonov N.S., Galkin D.V., Manakov L.G., Antonini P., Murphy M., Solodovnikov A.G., Bousquet J., Pereira M.H., Demko I.V. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014; 9: 963-974.

3. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика". 4-е изд., испр. и доп. М.: Первая Образцовая типография 2012; 182с.

4. Белевский А.С., Княжеская Н.П., Новиков Ю.К. Оценка уровня контроля бронхиальной астмы с помощью АСТ-теста. Атмосфера. Пульмонология и аллергология 2007; 1: 43-47.

5. Авдеев С.Н. Опросник ACQ - новый инструмент оценки контроля над бронхиальной астмой. Пульмонология 2011; 2: 93-99.

6. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма. Доступно по: http://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/federalnye-klinicheskie-rekomendatsii/ Ссылка активна на 28.03.2017.

7. Aalbers R., Vogelmeier C., Kuna P. Achieving asthma control with ICS/LABA: a review of strategies for asthma management and prevention. Respir Med 2016; 111: 1-7.

8. Chantaphakul H., Ruxrungtham K. Fixed-dose combination of the inhaled corticosteroid and long-acting beta2-agonist therapy in adults with persistent asthma. Expert Opin Phar-macother 2016; 17(5): 631-642.

9. Malo J.L., Cartier A., Ghezzo H., Trudeau C., Morris J., Jennings B. Comparison of four-times-a-day and twice-a-day dosing regimens in subjects requiring 1200 micrograms or less of budesonide to control mild to moderate asthma. Respir Med 1995; 89(8): 537-543.

10. Haldar P., Pavord I.D., Shaw D.E., Berry M.A., Thomas M., Brightling C.E., Wardlaw A.J., Green R.H. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178(3): 218-224.

11. Bostantzoglou C., Delimpoura V., Samitas K., Zervas E., Kan-niess F., Gaga M. Clinical asthma phenotypes in the real world: opportunities and challenges. Breathe (Sheff) 2015; 11(3): 186-193.

Factors Associated with Asthma Control: Global and Patient-specific Approach

O.N. Brodskaya and A.S. Belevskiy

The modern therapy of asthma significantly improves patient's condition and prognosis, prevents exacerbations and complications of the disease. The main goals of asthma management include symptom control and prevention of exacerbations. At the present time stepwise approach is recommended and step choice depends on asthma control. Moreover some asthma phenotypes require patient-specific approach for control assessment and choice of therapy. Key words: asthma, control, stepwise approach, phenotypes.