СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО НЕОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ
THERAPY OF LOCALLY ADVANCED NONRESECTABLE RECTAL CANCER

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных с местно-распространенными нерезектабельными процессами рака прямой кишки.
2
Известен способ лечения местно-распространенного рака прямой кишки с использованием внутривенного введения 5-фторурацила в дозе 225 мг на 1 м массы тела ежедневно в процессе лучевого лечения, проводимого в режиме ускоренного фракционирования (Воробьев Г.И., Одарюк Т.С., Костромина К.Н. и соавторы / Предоперационная лучевая терапия с использованием 5-фторурацила как радиомодификатора в лечении местно-распространенного рака прямой кишки (3-летние результаты) // Российский онкологический журнал №1, 2001, с.4-9). Через 1 час после введения указанной дозы 5-фторурацила больной получал дозу 1 Гр ионизирурующего облучения. Через 4 часа повторный сеанс облучения в дозе 1,5 Гр. К концу курса лечения суммарная очаговая доза составляла 46-50 Гр, а общая доза химиопрепарата - 5-7 Гр.
Однако общие, гематологические и местные лучевые реакции отмечены у 71,4% больных, что у 63% больных потребовало перерыва в облучении на 10-14 дней и корригирующей терапии.
Известен способ лечения лучевых повреждений толстой кишки после облучения органов малого таза, предполагающий на фоне лазерной терапии введение в прямую кишку смеси лекарственных препаратов (Мазуров С.Т., Поддубный Б.К., Караман С.Н., Гладилина И.А. /Диагностика и возможности эндоскопического лечения лучевых повреждений толстой кишки. // Медицинская радиология и радиационная безопасность, 2002, Том 47, №2. С.68-72).
Больным рекомендуют теплые очистительные клизмы с отваром ромашки, микроклизмы утром и вечером по 50-75 мл 5% раствора димексида в сочетании с 30 мг преднизолона, микроклизмы с маслом облепихи, шиповника, каратолина (можно смешивать с 10% мазью метилурацила. Авторы, отмечая хороший (в среднем, на уровне 50% случаев) эффект при таком подходе лечения лучевых повреждений кишечника, не располагают опытом использования предлагаемого комплекса мер при химиолучевой терапии местно-распространенного рака прямой кишки.
2
2
2
Известен способ лечения метастазов колоректального рака в печень методом аутогемохимиотерапии - АГХТ (Мусинов Д.Р., Абдрахманов Р.З. / Использование аутоэритроцитов для направленной доставки химиопрепаратов в лечении метастазов колоректального рака в печень // Сб. «Новые технологии в онкологической практике». Мат. Росс. научно-практ. конф. с междунар. участием., г.Барнаул, 7-8.06.05. С.95-96). С целью реализации идей создания систем доставки химиопрепаратов в очаг опухолевого поражения и повышения качества лечения использована методика включения цитостатиков в эритроциты путем гипоосмотического диализа. Аутогемохимиотерапия с использованием фармакоцинов для доставки препаратов кампто 320 мг/м +5-фторурацила 500 мг/м с предваряющим введением 30 мг/м лейковорина на аутокрови была использована как компонент лечения с метастазами колоректального рака в печень. Авторы указывают на эффективность метода при заметном снижении токсичности химиотерапии по сравнению с общепринятым внутривенным введением указанных цитостатиков.
Однако авторы не располагают опытом использования АГХТ при химиолучевом лечении первичного местно-распространенного рака прямой кишки.
Известен способ лечения местно-распространенного рака прямой кишки, избранный нами в качестве прототипа, включающий 2 варианта химиолучевого лечения местно-распространенного рака прямой кишки (Чиссов В.И., Дарьялова С.Л., Бойко А.В. и соавторы / «Нетрадиционные подходы к лечению больных местно-распространенным раком прямой кишки». Российский онкологический журнал, №2, 2000, стр.10-12).
2
Первый - с внутривенным введением 5-фторурацила в разовой дозе 350 мг/м в течение 5 дней и осуществление после 2-дневного перерыва дистанционной лучевой терапии по схеме динамического фракционирования. В первые 3 дня лучевую терапию в разовой дозе 4 Гр проводили после внутривенного введения 30 мг платины. Далее продолжение лучевой терапии методикой суперфракционирования по 1 Гр ×2 раза в день с интервалом 5 часов до суммарной очаговой дозы 30 Гр, эквивалентной 36 Гр при классическом фракционировании. Частичная регрессия опухоли (от 50 до 75%) у 80% больных на фоне общих токсических реакций. Общая выживаемость больных в сроки от 6 месяцев до 3-х лет 75%, прогрессирование в 1 год у 25% пациентов.
Второй вариант - осуществляется на фоне лучевого лечения в аналогичном режиме динамического фракционирования проведение с паратуморальным введением 5-фторурацила как синхронизатора, метотрексата - как цитостатика и метрогила - как радиосенсибилизатора гипоксической фракции опухоли. Частичная регрессия опухоли - (50-75%) у всех больных. Оперативное лечение выполнено у 50% больных. Общая выживаемость в сроки от 6 месяцев до 3-х лет составила 53,8%.
Результативность лечения проявляется после оперативного пособия, следующего за паратуморальной химиотерапией в виде раннего рецидивирования, а прогрессирование в 1 год после лечения зарегистрировано у 30,7% человек, т.е. у каждого третьего пациента.
Целью настоящего изобретения является улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных с местно-распространенным раком прямой кишки, неоперабельных по сопутствующей общей соматической патологии и/или отказавшихся от оперативного лечения.
Поставленная цель достигалась тем, что на фоне традиционной дистанционной гамма-терапии в 1, 9, 17 и 24 дни проводят АГХТ с 5-фторурацилом и цисплатином. В 7, 15 и 23 дни осуществляют паратуморальное введение в пресакральные пространства малого таза (слева и справа) малых доз метотрексата и цисплатина, инкубированного с аутоплазмой. С 10 по 14 дни лечения за 2 часа до сеанса лучевой терапии больной получает на перфорированной резиновой трубке, подведенной к очагу опухоли, микроклизмы, содержащие виферон, винилин, синтомициновую эмульсию, доксорубицин-эбеве и 5% раствор димексида. С 18 по 22 дни в указанном составе микроклизмы доксорубицин заменяется митомицином С. Перерыв в лечении в течение 14 дней, после которого весь комплекс лекарственных мероприятий повторяется в указанной последовательности еще 1 раз.
Изобретение «Способ лечения местно-распространенного неоперабельного рака прямой кишки» является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области онкологии при комбинированном лечении местно-распространенного рака прямой кишки полихимиотерапией в сочетании с лучевым лечением.
Анализ известных способов местно-распространенного рака прямой кишки и разработанного позволяет констатировать, что предлагаемый способ обладает новизной. Новизна способа заключается в сочетании лучевого лечения, усиленного системным и локальным воздействием цитостатиков, обладающих различным механизмом радиосенсибилизирующего действия и точками приложения противоопухолевого эффекта в зависимости от фазы клеточного цикла опухоли.
Теоретическо-экспериментальные предпосылки позволяют отнести к синхронизурующим агентам 5-фторурацил. Под воздействием этого препарата клетки, находящиеся в различных фазах цикла, тормозятся перед вступлением в фазу S и предположительно вместе вступают в нее и вместе достигают фазы митоза, наиболее чувствительной к облучению. Помимо этого известно, что опухолевые клетки в фазе синтеза ДНК, резистентные к облучению, проявляют чувствительность к 5-фторурацилу. Поэтому при сочетанном применении его и облучения можно рассчитывать на усиление повреждения опухоли.
Препараты цисплатина обладают многообразным действием. Они не только оказывают непосредственное цитотоксическое влияние, но и ингибируют репарацию сублетальных и потенциально летальных постлучевых повреждений, повышая степень резорбции опухоли, причем для этого необходимы дозы, значительно меньшие, чем терапевтические.
При паратуморальном (пресакральном) введении препараты цисплатин и метотрексат в малых дозах, инкубированные на аутоплазме, длительно депонируются в клетчатке малого таза, обеспечивают противоопухолевый и радиосенсибилизирующий эффект на опухолевые клетки, осевшие в лимфатических узлах, активируют Т- и В клеточные звенья иммунной системы со стимуляцией местного иммунитета (Фатькина Н.Б., 2007 г. «Паратуморальная аутоплазмохимиотерапия в сочетании с лучевым лечением местно- распространенного рака шейки матки» // Автореф. дис… канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2007 г., 24 с.)
2
Доксорубицин-эбеве - противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда. Взаимодействует с ДНК, образует свободные радикалы, а также непосредственно действует на мембрану клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. Клетки чувствительны к препарату в S и G фазе. (Переводчикова Н.И., 2005 г. «Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний» / 2-е издание., доп. под редакцией Н.И. Переводчиковой // М.: Практическая медицина, 2005. 704 с.)
Митомицин С - противоопухолевый антибиотик. Ингибирует синтез ДНК, наиболее активен в фазах G и S митоза. После ферментативной активации в тканях он действует как би- или трифункциональный алкилирующий препарат.
В состав лекарственных агентов, подведенных локально к опухоли прямой кишки, входят препараты, обладающие противовоспалительными, противомикробными, противогрибковыми и генерирующими свойствами.
В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на подобный способ улучшения результатов лечения местно-распространенного рака прямой кишки, неоперабельных по сопутствующей общей соматической патологии и/или отказавшихся от оперативного лечения, не обнаружено.
Изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно воспроизведено и повторено в здравоохранении в лечебных учреждениях специализированного профиля.
12
Способ осуществляется следующим образом. В первый день лечения из локтевой вены больного забирают по 100 мл крови в 2 стерильных флакона, содержащих антикоагулянт глюгицир. В один флакон добавляют 750 мг 5-фторурацила, во второй - 30 мг цисплатина. Флаконы с 5-фторурацилом и цисплатином инкубируют по 30 минут при 37°С и реинфузируют содержимое каждого флакона внутривенно, капельно. Этот этап обозначен как аутогемохимиотерапия (АГХТ) Со 2-го по 5 день проводят дистанционную гамматерапию (ДГТ) на первичный очаг (прямая кишка) и зоны регионарного метастазирования разовой очаговой дозой (РОД) по 2 Гр ежедневно до суммарной очаговой дозы (СОД) 10 Гр. На 7 день, свободный от ДГТ, проводят паратуморальную аутоплазмополихимиотерапию (ПАПХТ). В правое и левое пресакральные пространства малого таза вводят по 10 мг цисплатина и по 10 мг метотрексата, предварительно раздельно инкубированных по 30 минут при 37°С на 5 мл аутоплазмы пациента. Одновременно пресакрально вводят в половинных дозах 20 мл 0,5% раствора новокаина, 1 мл суспензии гидрокортизона, 2 мл 50% анальгина, 1 мл 0,01% раствора витамина B, 1,6 г гентамицина. Восьмой день - свободный от лечебных воздействий. На 9 день проводят АГХТ №2 аналогичным АГХТ №1 составом цитостатиков.
С 10-го по 14 дни продолжают ДГТ РОД=2 Гр до СОД=20 Гр.
При этом за 2 часа до каждого сеанса облучения в прямую кишку вводят лечебные микроклизмы (ЛМК). Непосредственно к опухоли на резиновой, перфорированной с одной стороны или циркулярно (в зависимости от характера опухолевого поражения) отверстиями диаметром 1 мм подводят лекарственную смесь: 2,5 мг виферона, 2 мл винилина, 2 мл синтомициновой эмульсии, 4-5 мл 5% раствора димексида и 5 мг доксорубицина-эбеве. Перед введением лекарственной смеси слизистая прямой кишки очищается теплой очистительной микроклизмой, содержащей по 50 мл отвара ромашки с растворенными в нем 10 мг хемотрипсина.
На 15 день проводят ПАПХТ №2 аналогичным по составу цитостатиков.
16 день свободный от лечения.
На 17 день проводят аналогичную АГХТ №3.
С 18-го по 22 дни проводят ДГТ до СОД=30 Гр. При этом за 2 часа до каждого сеанса облучения проводят ЛМК аналогичным составом сопутствующих лекарственных средств, но содержащих 25 мг митомицина С.
На 23 день проводят ПАПХТ №3 аналогичным составом.
На 24 день проводят АГХТ №4 и делают общий перерыв в лечении на 2 недели. С 39-го дня весь комплекс лечебного пособия повторяется в указанной последовательности.
На СОД=60 Гр лечение завершается. Общая суммарная доза цитостатиков за курс лечения составляет: 5-фторурацила - 6000 мг, цисплатина - 240 мг, доксорубицина - 50 мг, митомицина 20 мг.
3
1-2
0
Предлагаемым способом было осуществлено лечение 49 больных морфологически верифицированным раком прямой кишки TNM, из которых 37 пациентов были не операбельны по общесоматической патологии, у остальных отказ от калечащей операции. На этапах лечения объективизация регрессионного эффекта контролировалась аналогично с использованием пальцевого осмотра, сонографическим (общим и локальным) и компьютерно-томографическим исследованием с оценкой состояния первичного очага, лимфатической системы и органов таза, а также морфологическими анализами.
Эффективность предлагаемого способа лечения составила 87,7%, из них в 67,3% случаях имела место полная контролируемая регрессия первичной опухоли и метастазов в лимфоузлах, частичная регрессия (50-75%) зарегистрирована у 14,3%, регрессия опухоли менее 50%, но более 25% - у 6,1%. Стабилизация - у 12,3%. Прогрессии заболевания не обнаружено ни в одном случае. Трехлетняя выживаемость больных составила - 67,6%.
Для доказательства эффективности предлагаемого метода приводим пример клинического применения.
1. Больной П., 1930 года рождения, история болезни №12810/т.
Жалобы при поступлении на запоры, боли при дефекации, примеси крови и слизи в кале. Считает себя больным в течение 6-7 месяцев.
05.07.04 г. Локальный статус при пальцевом исследовании: просвет кишки сужен, исследование крайне болезненное. На задней стенке прямой кишки в 5 см от ануса определяется плотное бугристое образование размерами 6×8×4 см. Слизистая кишки отечна, инфильтрирована, плотная, не смещаемая. Кровь на исследуемом пальце и сгусток крови из ануса после исследования.
06.07.04 г. Локальный статус при ректороманоскопии: ректоскоп с трудом введен в просвет кишки. В нижнеампулярном отделе по задней стенке кишки определяется экзофитный компонент опухолевидного образования, выполняющего 1/2 отдела. Поверхность багрово-синюшного цвета, бугристая, участки некроза, легко кровоточит. Инфильтрация подлежащих тканей распространяется на среднеампулярный отдел. Заключение: рак нижнеампулярного отдела прямой кишки.
Гистологическое исследование №752900 от 08.07.2004 г. - умеренно дифференцированная аденокарцинома.
05.07.04 г. УЗИ - Гиперплазия подвздошных лимфоузлов. Умеренная гепатоспленомегалия. Диффузные изменения печени. Хронический холецистопанкреатит.
06.07.04 г. ФЛО ОГК №46 - Легкие и сердце - возрастные изменения. Консультация терапевта: ИБС. Атеросклероз. Коронарокардиосклероз.
3
X
0
Клинический диагноз: рак нижнеампулярного отдела прямой кишки TNM. Кл. гр.2.
От предложенного оперативного лечения отказ.
Общий анализ крови от 06.07.04 г.
12
Нв - 126 г/л; Эри - 4,3×10/л; ЦП - 0,88;
9
Лк 11,8×10/л; П-10; С-59; Э-2; Б-0; Лф-17; Мон-11; СОЭ-20 мм/час.
С 12.07.04 г. проведена АГХТ №1. Внутривенно введено 750 мг 5-фторурацила и 30 мг цисплатина после раздельной инкубации препаратов при 37°С в течение 30 минут со 100 мл аутокрови.
С 13.07.04 г. по 17.07.04 г. проведена ДГТ на АГАТ-Р, в статическом режиме на область первичного очага и пути лимфооттока, с 2-х диаметральных, ромбовидных полей 16×16 см, РИП=75 см, РОД=2 Гр. СОД=10 Гр.
12
18.04.04 г. проведена ПАПХТ №1. В правое и левое сакральные пространства малого таза введено по 10 мг цисплатина и по 10 мг метотрексата, раздельно инкубированных на 5 мл аутоплазмы при 37°С в течение 30 минут. Дополнительно введено в каждую сторону по 20 мл 0,5% раствора новокаина, 1 мл суспензии гидрокортизона, 2 мл 50% анальгина, 1 мл 0,01% раствора витамина B, 1,6 г гентамицина.
Общий анализ крови от 19.07.04 г.
12
Нв - 126 г/л; Эри - 4,3×10/л; ЦП - 0,88;
9
Лк 9,6×10/л; П-8; С-69; Э-1; Б-0; Лф-19; Мон-3; СОЭ-10 мм/час.
20.07.04 г. проведена АГХТ №2: состав цитостатиков аналогичен АГХТ №1.
С 21.07.04 г. по 25.07.04 г. проведена ДГТ. За 2 часа до каждого сеанса облучения к опухоли, локализованной на задней стенке прямой кишки, на перфорированной трубке подведена смесь, содержащая 2,5 мг виферона, 2 мл винилина, 2 мл синтомициновой эмульсии, 4 мл 5% раствора димексида и 5 мг доксорубицина-эбеве.
26.07.04 г. проведена ПАПХТ №2, аналогичная по составу ПАХТ №1.
Общий анализ крови от 27.07.04 г.
12
Нв - 124 г/л; Эри - 4,2×10/л; ЦП - 0,8;
9
Лк 7,6×10/л; П-7; С-70; Э-1; Б-0; Лф-19; Мон-3; СОЭ-15 мм/час.
28.07.04 г. проведена АГХТ №3, аналогичная по составу АГХТ №1.
С 29.07.04 г. по 02.08.04 г. продолжена ДГТ, перед каждым сеансом к опухоли на задней стенке прямой кишки на перфорированной трубке подводилась лекарственная смесь, содержащая 2,5 мг виферона, 2 мл винилина, 2 мл синтомициновой эмульсии, 4 мл 5% раствора димексида и 2,5 мг митомицина-С.
Общий анализ крови 02.08.04 г.
12
Нв - 127 г/л; Эри - 4,3×10/л; ЦП - 0,89;
9
Лк 9,1×10/л; П-10; С-74; Э-2; Б-0; Лф-11; Мон-3; СОЭ-8 мм/час.
03.08.04 г. проведена ПАПХТ №3, аналогичная по составу ПАПХТ №1.
04.08.04 г. проведена АГХТ №4, аналогичная по составу АГХТ №1.
05.08.07 г. Локальный статус при пальцевом исследовании: просвет кишки свободно проходим. На задней стенке прямой кишки на расстоянии 7 см от ануса определяется участок уплотнения размерами 2×2×1 см с относительно подвижной слизистой, достаточно легко берущейся в складки.
С 05.08.04 г. по 18.08.04 г. полный перерыв в лечении с рекомендациями по использованию ректально метилурациловых свечей и общего укрепляющего лечения.
Всего за I этап лечения на зону первичного очага и пути регионарного метастазирования подведена СОД=30 Гр. Парентерально (внутривенно) введено 3000 мг 5-фторурацила и 90 мг цисплатина. Местно, к очагу опухоли, подведено 30 мг цисплатина, 30 мг метотрексата, 25 мг доксорубицина-эбеве и 10 мг митомицина-С
19.08.04 г. Локальный статус при ректороманоскопии: ректоскоп свободно введен и просвет кишки, осмотрено до 20 см. В нижнеампулярном отделе на 6 см от ануса участок гиперемированной бархатистого вида слизистой кишки с эрозированной поверхностью до 1 см. На остальных участках слизистая прямой кишки без особенностей.
Заключение: эрозия задней стенки нижнеампулярного отдела прямой кишки.
Цитологическое исследование №55472 от 19.08.04 - кровь, клетки хронического воспаления. Атипичные клетки не обнаружены.
20.08.04 г. УЗИ - Умеренная гепатоспленомегалия. Диффузные изменения печени. Хронический холецистопанкреатит. Лимфатические узлы не визуализируются.
Клиническая регрессия расценена как полная.
От предложенного оперативного лечения отказ.
Продолжено химиолучевое лечение по намеченной программе.
22.08.04, 30.08.04, 07.09.04 и 14.09.04 г. проведена АГХТ: внутривенно введено по 750 мг 5-фторурацила и по 30 мг цисплатина после раздельной инкубации препаратов при 37°С в течение 30 минут со 100 мл аутокрови.
12
28.08.04, 05.09.04, 13.09.04 г. выполнена ПАПХТ. В правое и левое сакральные пространства малого таза введено по 10 мг цисплатина, инкубированного на 5 мл аутоплазмы при 37°С в течение 30 минут, и по 10 мг метотрексата, раздельно. Дополнительно введено в каждую сторону по 20 мл 0,5% раствора новокаина, 1 мл суспензии гидрокортизона, 2 мл 50% анальгина, 1 мл 0,01% раствора витамина В, 1,6 г гентамицина.
ДГТ самостоятельно проведена с 23.08.04 г. по 27.08.04 г. В сроки 31.08.04 г. по 04.09.04 г. с использованием подведения за 2 часа до каждого сеанса облучения к ложу опухоли, локализованной на задней стенке прямой кишки, на перфорированной трубке смеси, содержащей 2,5 мг виферона, 2 мл винилина, 2 мл синтомициновой эмульсии, 4 мл 5% раствора димексида и 5 мг доксорубицина-эбеве. А в сроки с 08.09.04 по 12.09.04. с использованием подведения за 2 часа до каждого сеанса облучения к ложу опухоли, локализованной на задней стенке прямой кишки, на перфорированной трубке смеси, содержащей 2,5 мг виферона, 2 мл винилина, 2 мл синтомициновой эмульсии, 4 мл 5% раствора димексида и 2 мг митомицина-С.
Общий анализ крови 13.09.04 г.
12
Нв - 120 г/л; Эри - 4,0×10/л; ЦП - 0,8;
9
Лк 4,8×10/л; П-18; С-51; Э-0; Б-0; Лф-23; Мон-6; СОЭ-35 мм/час.
13.09.04 г. химиолучевое лечение прекращено. Всего за 2 этапа лечения на очаг опухоли и зоны регионарного метастазирования подведено 60 Гр.
Системно (внутривенно) введено 6000 мг 5-фторурацила и 180 мг цисплатина. Локально 60 мг цисплатина, 60 мг метотрексата, 50 мг доксорубицина, 20 мг митомицина-С.
3
X
0
Через 1 месяц после выписки 18.10.04 г. жалоб не предъявляет. Акт дефекации не нарушен. При ректороманоскопии от 18.10.04 г. на задней стенке прямой кишки атрофичный участок слизистой. В остальном слизистая прямой кишки без патологии. Клин. Диагноз рак нижнеампулярного отдела прямой кишки ТНМ. Кл. гр.3. Состояние после химиолучевого лечения.
Пациент наблюдается в РНИОИ. При обследовании 28.08.07 г. признаков рецидивов и метастазов не обнаружено.
Улучшение результатов лечения местно-распространенного рака прямой кишки представляется нам как сочетание различных положительных факторов. На опухоль прямой кишки оказывают совместное повреждающее действие химиопрепараты, введенные внутривенно на аутокрови (АГХТ), профилактирующие, в том числе, отдаленное метастазирование; лекарственные агенты, введенные регионарно в зону ближайшего регионарного метастазирования (ПАПХТ), и цитостатики, локально подведенные (ЛМК) непосредственно к зоне первичного очага.
В комбинированной полихимиотерапии использовались цитостатики, совпадающие по противоопухолевой активности, но различающиеся механизмом действия на клеточном уровне. Дополнительный положительный эффект на фоне объективно сниженных показателей общего токсического их действия, противовоспалительного и обезболивающего влияния обеспечивается сенсибилизирующим эффектом малых доз цисплатина в отношении ионизирующего излучения, а также активацией под действием малых доз метотрексата клеток иммунной системы.
Технико-экономическая эффективность «Способа лечения местно-распространенного неоперабельного рака прямой кишки» заключается в том, что:
- достигается большой процент регрессии опухоли;
- уменьшается лучевая нагрузка и токсические побочные проявления противоопухолевой терапии;
- увеличивается продолжительность и улучшается качество жизни больных.