По поводу статьи проф. Ю. Б. Белоусова «Дженерики — мифы и реалии»

PEMfflUUM

декабрь 2003

Андрей МЕШКОВСКИЙ, эксперт ВОЗ

По поводу статьи проф. Ю.Б.Белоусова

«ДЖЕНЕРИКИ - МИФЫ И РЕАЛИИ»1

Статья проф. Белоусова содержит ряд положений, крайне важных для формирования концепции лекарственного обеспечения в России. Хотелось бы продолжить обсуждение этой проблемы, в основном с позиций фармации и организации фармацевтического производства.

В центре статьи — тезис о неправомерности механического перенесения на воспроизведенные препараты информации об эффективности и безопасности соответствующих инновационных (оригинальных), изученных в клинике «брэндов». Это положение представляется особенно актуальным для сегодняшнего фармацевтического рынка России, который является по преимуществу (по некоторым оценкам — на 90%) рынком дженериков.

Неоднократно отмечалось, что по ряду МНН в России зарегистрировано до 100 и более фармацевтических аналогов (синонимов). Есть основания полагать, что многие из них были допущены в обращение без должного изучения и оценки. Например, без учета результатов определения биоэквивалентности и стабильности, степени соблюдения правил GMР их производителями, соответствия современным фармакопейным требованиям и т.п. При этом ни медицинские, ни аптечные работники, не говоря уже о потребителях, не информированы о том, на каких основаниях были приняты решения о регистрации таких препаратов. Как известно, в России, в отличие от ряда западных стран, подобные материалы (regulatory/summary basis of aррroval) не публикуются.

С тем чтобы содействовать дальнейшему обсуждению поднятых автором указанной выше статьи проблем, постараемся выделить те из них, которые имеют отношение преимущественно к фармации, выстроить их в логический ряд, несколько детализировать и высказать некоторые конкретные предложения.

1 Журнал «Ремедиум», июль-август 2003 г., с. 4-9.

ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТЬ

Не все обращающиеся на мировом и отечественном лекарственных рынках дженерики можно считать взаимозаменяемыми с соответствующими инновационными (оригинальными) препаратами. При рассмотрении этой проблемы, очевидно, следует исходить прежде всего из представления о неоднородности категории продуктов, именуемых дженериками. Это связано с крайним разнообразием свойств самих лекарственных средств (около 100 тыс. препаратов и их вариаций), с различиями в научно-техническом уровне их производителей, а также с различиями в регуляторной сфере различных стран. На выпуске дженериков специализируются, с одной стороны, всемирно известные корпорации, такие как Ratiopharm в Германии или Teva в Израиле, с другой — мелкие и средние фирмы, в том числе расположенные в странах со слабой или отсутствующей контрольно-разрешительной системой. По этой причине любые суждения относительно эффективности или безвредности «дженериков вообще» имеют мало смысла. В этой связи в отечественной литературе уже использовалось сравнение с грибами: в равной мере безосновательны обобщения типа «все грибы полезны» или «все грибы ядовиты».

Изыскания, осуществляемые ведущими компаниями на высоком научном и методическом уровне, периодически приводят к созданию трудно воспроизводимых процессов и, соответственно, продуктов. В одних случаях это особые свойства кристаллов лекарственной субстанции, в других — специфический состав вспомогательных веществ или специальные технологические приемы в изготовлении лекарственной формы. Высокая эффективность некоторых ориги-

КОНЪЮНКТУРА И ИССЛЕДОВАНИЯ

нальных препаратов может быть связана именно с этими особенностями. Как правило, такие тонкости не отражаются в патентной литературе и составляют «know how» фирмы. В связи с этим дженериковые компании могут потратить много времени и сил на копирование таких препаратов после истечения срока их патентной защиты. Сказанное, однако, не означает, что лечебные свойства всех инновационных «брэндов» неизмеримо выше, чем у их дженери-ковых аналогов.

СТОИМОСТЬ

Относительно низкая стоимость дженериков — их естественное преимущество перед оригинальными средствами, — рассматриваемая в отрыве от их качества в широком смысле (включая эффективность и безопасность), может обернуться на практике более высокой стоимостью лечения. Примерами причин такого явления могут быть: недостаточная биодоступность, низкая стабильность, наличие примесей (механических, химических или биологических), ведущих к непредвиденным побочным действиям и т.п. Исходя из этих соображений, за рубежом в практику оптовых закупок лекарственных средств, в особенности воспроизведенных, все шире внедряется предквалифи-кация. Под этим понимаются независимая оценка по показателю «качество» и отбор продуктов и их производителей/поставщиков, осуществляемые закупочными структурами по утвержденным методикам. Пред-квалификация может применяться как в рамках тендерного механизма закупок, так и независимо от него.

БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

Фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность) не должна рассматриваться в качестве единственного способа подтверждения терапевтической равнозначности фармацевтических аналогов. В руководстве ВОЗ по определению взаимозаменяемости многоисточниковых (джене-риковых) препаратов (Серия технических докладов №863, 1996) лекарственные средства в этом отношении делятся на несколько категорий, в зависимости от активных субстанций и фармацевтических форм. Для большинства препаратов в твердых перо-ральных дозированных формах сходство фармакокинетических характеристик служит решающим аргументом для подтверждения терапевтической эквивалентности.

декабрь 2003

ршшиим

ПО ПОВОДУ СТАТЬИ ПРОФ. Ю.Б.БЕЛОУСОВА «ДЖЕНЕРИКИ - МИФЫ И РЕАЛИИ»

КОНЪЮНКТУРА И ИССЛЕДОВАНИЯ

Вместе с тем для препаратов, содержащих некоторые лекарственные субстанции, необходимы сравнительные данные по фар-макодинамике (фармакологические характеристики). В отдельных случаях могут потребоваться клинические испытания (в сокращенном объеме).

С другой стороны, нет надобности в каких-либо испытаниях (помимо фармакопейных) для таких лекформ, как внутривенные инъекции или газовые ингаляции. Не всегда необходимы данные по биоэквивалентности для препаратов наружного применения, не рассчитанных на системное действие. В отношении твердых пероральных лекформ в последнее время многие специалисты отрасли в индустриальных странах приходят к мнению о том, что изучение биоэквивалентности не обязательно для продуктов, содержащих субстанции, быстро растворимые и легко проникающие сквозь биологические мембраны (относимые к классу 1 по биофармацевтической классификации — BCS).

СУБСТАНЦИИ

Фармакопейные статьи не отражают тонкостей в изменении синтеза лекарственных субстанций. По этой причине для оценки свойств новых дженериков необходима серьезная экспертиза исходных субстанций. При этом необходимо использовать широкий спектр методов аналитической химии (определение полного профиля примесей) и физики, включая физику твердого тела (энантиомерный состав, полиморфизм, свойства кристаллов). Наряду с этим в практике индустриальных стран применяются такие организационные формы контроля качества лекарственных субстанций, как мастер-файлы (Drug Master File) и сертификаты соответствия Европейской фармакопеи (ЕФ), подтверждающие, что требования ЕФ применимы к субстанции данного производителя. Все больше утверждается мнение о том, что субстанции должны производиться в условиях GMR При оценке новых дженериков также должны учитываться свойства используемых вспомогательных веществ и упаковочных материалов, из которых изготовлена первичная тара. Здесь также нельзя полагаться только на фармакопейные требования и методы испытаний. В регистрационных требованиях стран ЕС, а в последнее время и ICH, имеется специальный раздел «Фармацевтические исследования» (Develoр-ment рharmaceutics), в рамках которого заявитель представляет, в частности, результа-

ты сравнительного изучения различных вариантов прописи и упаковочно-укупороч-ной системы. Таким образом, заявитель должен подтвердить обоснованность своего выбора тех или иных вспомогательных веществ и упаковочных материалов для регистрируемого продукта. Кроме того, на до-регистрационном этапе подлежат изучению фармацевтические и биофармацевтические характеристики субстанций и дозированных форм, не определяемые фармакопейными методами: стабильность, профиль растворимости (по нескольким временным точкам) и др.

GMP

На международном уровне уже довольно давно сформировался консенсус относительно того, что к организации производства как оригинальных препаратов, так и дженериков должны предъявляться единые требования в отношении соблюдения правил GMР. На практике, однако, ряд предприятий по производству дженериков, не только в России, но и во многих других странах, еще не соответствует этому требованию.

В свете сказанного трудно согласиться с предложением проф. Белоусова о том, что дженерики, произведенные не по стандартам GMР, проходили бы клинические испытания. Основной недостаток лекарственных средств, выработанных не по стандартам GMР, в том, что никто (ни производитель, ни поставщик-посредник, ни государственный контрольно-разрешительный орган) не может гарантировать их однородность свойств. Это означает, что результаты изучения одной части такой продукции (в лаборатории или в клинике) не могут быть с уверенностью перенесены на другую, неизученную часть. Иначе говоря, даже в случае получения положительных результатов клинических испытаний образцов такого препарата не может быть гарантирована пригодность неиспытанной части продукции.

ПРЕДЛОЖЕНИЯ

С учетом изложенного, прежде всего, очевидно, необходимо ужесточить отечественный порядок регистрации новых дженери-ков. Наиболее перспективным представляется переход к Европейской (ЕС) регистрационной системе, что позволило бы прекратить практику допуска в обращение дженериков, не являющихся терапевтичес-

КРОМЕ ТОГО...

ЛЕВИТРА — «СКОРАЯ ПОМОЩЬ» ДЛЯ МУЖЧИН

В середине ноября в Москве состоялась конференция на тему «Мужское здоровье» с участием известных специалистов в области диагностики и лечения эректиль-ной дисфункции (ЭД). Актуальность проблемы очевидна: около 152 млн. мужчин в мире и 36 млн. в Европе страдают ЭД. Примерно у 52% российских мужчин в возрасте от 30 до 60 лет наблюдается расстройство потенции. В рамках мероприятия была проведена пресс-конференция, на которой состоялась презентация нового высокоэффективного препарата для лечения ЭД — Левитры (действующее вещество — вардена-фил). Препарат, разработанный компанией Bayer AG, продвигается ею в партнерстве с компанией GLaxoSmithKLine. Левитра улучшает эрекцию у 92% пациентов, начиная действовать через 15 минут после приема. От других представителей этого класса препаратов Левитра отличается большей активностью и избирательностью в отношении основной мишени терапии ЭД — фосфодиэстеразы-5. Препарат безопасен и хорошо переносится пациентами.

Соб. инф.

В НОРИЛЬСКЕ СОЗДАНО НОВОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ

В Норильске создано новое предприятие «Норильскмедфарм», которое прежде всего составит конкуренцию двум основным монополистам на норильском рынке лекарств. Перед руководством предприятия поставлена задача привлечь крупных поставщиков лекарственных средств. Также намечено проведение мероприятий, направленных на предотвращение проникновения на территорию некачественных лекарств. Предполагается создание единой методологии и концепции обеспечения лекарственными средствами медицинских учреждений города.

regnum.ru

2\ РШШШМ [декабрь 2003

ПО ПОВОДУ СТАТЬИ ПРОФ. Ю.Б.БЕЛОУСОВА «ДЖЕНЕРИКИ - МИФЫ И РЕАЛИИ» КОНЪЮНКТУРА И ИССЛЕДОВАНИЯ

ки эквивалентными оригинальным препаратам.

Это включает:

+ обоснование выбора рациональной прописи, в т.ч. выбора источников субстанций, и упаковочно-укупорочной системы; Ф глубокую экспертизу качества исходных субстанций с использованием современных методов анализа и гарантирование этого качества на основе общепринятых организационных подходов; + соответствие готового лекарственного продукта фармакопейным спецификациям современного уровня (BP, ЕР USP), что, в свою очередь, предполагает модернизацию национальной фармакопейной программы, включая систему обеспечения лабораторий стандартными образцами для анализа; Ф представление удовлетворительных результатов испытаний стабильности исходных субстанций и дозированных форм, выполненных с использованием международно признанных методик (ВОЗ, ICH); « соответствие условий производства требованиям GMP в отношении субстанций (в перспективе — включая вспомогательные вещества) и дозированных форм. Конкретные предложения о том, как это сделать, уже разрабатываются в рамках подготовки проекта Федерального закона «О техническом регламенте на лекарственные средства». Только после того, как будут выполнены указанные базовые требования, можно переходить к дополнительным испытаниям, призванным подтвердить (или опровергнуть) заявление разработчика о терапевтической эквивалентности нового дженерика оригинальному средству. Наряду с этим, учитывая справедливое замечание проф. Белоусова об отсутствии в России пострегистрационного контроля качества, представляется необходимым проведение сравнительной ретроспективной оценки уже зарегистрированных препаратов с использованием как фармакопейных (растворимость — dissolution test), так и нефармакопейных (биоэквивалентность) методов. Подобные исследования проводились в США, Германии и некоторых других странах. В сфере лекарственного обеспечения ЛПУ и населения представляется необходимым переходить от концепции товаропроводящей сети к концепции фармацевтической системы снабжения. Товаропроводящая сеть представляется многим в виде трубы, присоединенной одним концом к заводу или таможенному терминалу, а другим — к аптеке. В результате на аптечный прилавок попадает все, что производителю вздума-

✓

лось произвести, а импортеру — завезти из-за кордона. Идеология фармацевтической системы снабжения, напротив, предполагает, что предприятия оптовой торговли и, в определенной степени, аптечные учреждения осуществляют активный поиск и выбор препаратов и их производителей/поставщиков из числа допущенных на отечественный лекарственный рынок с учетом не только цены, но и качества. Необходимо настаивать на внедрении в работу оптовиков практики предквалификации, т.е. оценки и отбора продуктов и их производителей/поставщиков с использованием современных методик. Отдельного комментария заслуживает предложение проф. Белоусова об открытом, гласном разделении зарегистрированных в России дженериков на две категории: с доказанной и с неподтвержденной терапевтической эквивалентностью. Соображения, лежащие в основе этого предложения, понятны и обоснованны. Врачебная, фармацевтическая и широкая общественность должна иметь доступ к информации об ожидаемых терапевтических свойствах обращающихся на национальном рынке дженериков. Как отмечено в статье, такая информация публикуется в США. Это так называемая «Оранжевая книга» (Orange Book, полное название — Арргс^ Drug Products with №егареийс Equivalence Evaluation. U.S. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research). Однако, насколько известно, другие страны не пошли по этому пути. Да и в самих США немало специалистов высказывали недоумение по поводу подобной классификации дженериков. Действительно, отнесение воспроизведенного препарата к категории «В» в «Оранжевой книге» означает, что он, с одной стороны, рассматривается в качестве аналога оригинального средства и потому допущен на американский рынок без испытания в клинике, а с другой — не считается терапевтически эквивалентным этому оригинальному средству и, соответственно, не может его заменить. Коль скоро аналог не в состоянии заменить оригинал, его следует считать «не-довоспроизведенным» лекарственным препаратом. Учитывая весьма спорный характер этого предложения, следовало бы его всесторонне обсудить и взвесить до принятия решения о реализации.

ВМЕСТО ВЫВОДОВ

Если вернуться к заголовку статьи проф. Ю.ББелоусова: «Дженерики — мифы и ре-

алии», — то можно заключить, что миф — это представление о терапевтической равноценности всех обращающихся на рынке дженериков своим оригиналам — инновационным препаратам. Вместе с тем на миф похоже и бытующее среди некоторой части специалистов фармацевтического сектора мнение о том, что все оригинальные препараты обладают некими мистическими свойствами, не поддающимися ни изучению современной наукой, ни воспроизведению силами дженериковых компаний.

Реальность же состоит в том, что дженерики широко используются в системе лекарственного обеспечения всех стран, в том числе и самых богатых: США, Германии и т.п. Там они закупаются в массовом порядке для нужд армии, государственных программ здравоохранения, для общественных организаций, имеющих медицинский компонент (Красный Крест, благотворительные и др.), для частных аптек. Что же касается стран с дефицитом бюджета здравоохранения, то, как справедливо отмечено в том же выпуске журнала «Ремедиум» (статья Е.Вольской и Л.Коковина «Сила и слабость дженериков: российский рынок воспроизведенных препаратов»), ВОЗ рекомендует таким государствам строить свою лекарственную политику почти исключительно на «этом спасительном средстве». Соответствующий тезис включен, например, в проект новой редакции украинского закона о лекарствах. Реальностью также является тот печальный факт, что мы живем в стране с преобладанием малообеспеченного населения. По уровню среднедушевого дохода Россия находится в нижней части средней категории государств, а по уровню потребления медикаментов — недалеко ушла от развивающихся стран. Сегодня глобальный фармацевтический рынок оценивается примерно в 400 млрд. долл. С учетом того, что население Земли составляет 6,5 млрд. человек, нетрудно рассчитать, что на душу населения приходится в среднем около 65 долл. в год. В России, по разным оценкам, этот показатель колеблется в пределах от 15 до 20 долл. Для сравнения — по имеющимся данным, в США и Японии потребляется медикаментов в год на душу населения на сумму свыше 600 долл.; во Франции эта цифра составляет порядка 450, в Великобритании и Австралии — около 250. Как говорится, думайте сами, решайте сами — пользоваться дженериками или нет.