СПОСОБ УМЕНЬШЕНИЯ НЕЙТРОПЕНИИ
METHOD FOR REDUCING NEUTROPENIA

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к области химии и медицины. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу уменьшения нейтропении.
Уровень техники
[0002] Некоторые виды лечения рака могут иметь вредные побочные эффекты. Например, многие химиотерапевтические агенты обладают миелосупрессивным действием, которое может вызывать нейтропению. Точно так же причиной нейтропении может быть лучевая терапия. Существует потребность в терапевтических средствах, которые могут противодействовать нейтропении, вызванной терапией рака.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
[0003] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, приведенные в настоящем описании, включают способ уменьшения нейтропении у субъекта, включающий введение плинабулина или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту, при этом указанная нейтропения вызвана введением первой химиотерапевтической композиции, содержащей один или более химиотерапевтических агентов, и указанная химиотерапевтическая композиция не содержит доцетаксел, или указанная нейтропения вызвана лучевой терапией.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0004] На фиг. 1 представлен график количества нейтрофилов через 24 часа после введения дозы циклофосфамида, плинабулина или комбинации циклофосфамида и плинабулина.
[0005] На фиг. 2 представлен график количества нейтрофилов через 48 часов после введения дозы циклофосфамида, плинабулина или комбинации циклофосфамида и плинабулина.
[0006] На фиг. 3 представлен график изменения количества нейтрофилов во времени после введения циклофосфамида, плинабулина или комбинации циклофосфамида и плинабулина.
[0007] На фиг. 4 представлено абсолютное количество нейтрофилов (АКН) в 1-й и 3-й день после введения дозы циклофосфамида, комбинации циклофосфамида и плинабулина, и контрольные группы.
[0008] На фиг. 5 представлены уровни АКН на 3-й день после введения дозы циклофосфамида, плинабулина или комбинации циклофосфамида и плинабулина, выраженные в процентах от АКН в контрольной группе.
[0009] На фиг. 6 представлен уровень АКН на 3-й день после введения дозы циклофосфамида и комбинации циклофосфамида и плинабулина.
[0010] На фиг. 7 представлен график изменения уровня АКН во времени для не получавших лечения и после введения доксорубицина, плинабулина или комбинации доксорубицина и плинабулина.
[0011] На фиг 8 представлен график изменения во времени уровня АКН, выраженного в процентах от уровня АКН в не получавшей лечения группе после введения доксорубицина и комбинации доксорубицина и плинабулина.
[0012] На фиг. 9 представлены уровни АКН на 3-й день после введения цисплатина, плинабулина и комбинации цисплатина и плинабулина.
[0013] На фиг. 10 представлена кривая доза-ответ для плинабулина в случае индуцированной цисплатином нейтропении, изменение уровня АКН выражено в процентах от уровня АКН в группе, получавшей только цисплатин.
[0014] На фиг. 11А и 11В приведены уровни АКН после введения контроля, плинабулина и комбинации топотекана и плинабулина: на фиг. 11А приведены уровни АКН после введения 0,25 мг/кг топотекана и 7,5 мг/кг плинабулина; на фиг. 11В приведены уровни АКН после введения 1 мг/кг топотекана и 3,75 мг/кг плинабулина.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0015] Плинабулин, (3Z,6Z)-3-бензилиден-6-{[5-(2-метил-2-пропанил)-1H-имидазол-4-ил]метилен}-2,5-пиперазиндион, представляет собой синтетический аналог природного соединения фенилахистина. Плинабулин можно легко получить в соответствии со способами и процедурами, подробно описанными в патентах США 7064201 и 7919497, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к применению плинабулина или его фармацевтически эффективной соли для уменьшения нейтропении. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана химиотерапией, например, при введении лекарственных средств, обладающих миелосупрессивным эффектом. В других вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана лучевой терапией.
Определения
[0016] Если не приведено других определений, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники. Все патенты, заявки на патент, опубликованные заявки на патент и другие публикации, упоминаемые в настоящем описании, включены в настоящее описание в качестве ссылки во всей их полноте. В случае, когда существует множество определений для термина, используемого в настоящем описании, предпочтительно использовать то определение, которое приведено в данном разделе, если не указано иное.
[0017] Термин «субъект» в настоящем описании обозначает человека или не являющееся человеком млекопитающее, например, собаку, кошку, мышь, крысу, корову, овцу, свинью, козу, примата, не являющегося человеком, птицу, например, курицу, а также любое другое позвоночное или беспозвоночное.
[0018] Термин «млекопитающее» используется в своем обычном биологическом смысле. Соответственно, он включает, в частности, но не ограничивается: приматов, включая обезьян (шимпанзе, человекообразные обезьяны, мартышки) и человека, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, грызунов, крыс, мышей, морских свинок и др.
[0019] Термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» в настоящем описании относится к количеству терапевтического агента, достаточному для облегчения до некоторой степени или снижения вероятности наступления одного или более симптомов заболевания или состояния и включает излечение заболевания и состояния.
[0020] Термин «лечить» или «лечение» в настоящем описании относится к введению соединения или фармацевтической композиции субъекту в профилактических и/или терапевтических целях. Термин «профилактическое лечение» относится к лечению субъекта, у которого еще не проявляются симптомы заболевания или состояния, но который подвержен или у которого по другой причине есть риск конкретного заболевания или состояния, и при этом указанное лечение снижает вероятность того, что у этого пациента разовьется указанное заболевание или состояние. Термин «терапевтическое лечение» относится к назначению лечения пациенту, который уже страдает заболеванием или состоянием.
+
+
+
2+
2+
[0021] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединения и не являются нежелательными для применения в фармацевтике с биологической или какой-либо другой точки зрения. Во многих случаях предложенные в настоящем описании соединения могут образовывать соли с кислотами и/или основаниями благодаря присутствию амино-группы и/или карбоксильной группы, или аналогичных им групп. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые соли также могут быть образованы с неорганическими основаниями и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, основания, содержащие натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и т.п.; особенно предпочтительны соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения осуществления обработка соединений, предложенных в настоящем документе, неорганическим основанием приводит к потере лабильного водорода из указанного соединения с образованием соли, содержащей неорганический катион, такой как Li, Na, K, Mg и Са и т.п. Органические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., в частности, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. В данной области техники известно множество таких солей, например, те, которые описаны в WO 87/05297, авторы Johnston et al., дата публикации 11 сентября 1987 года (данная публикация полностью включена в настоящее описание посредством ссылки).
Способ лечения
[0022] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин может быть эффективен для облегчения или лечения нейтропении, связанной с химиотерапией или лучевой терапией (включая тяжелую нейтропению, такую как ФН (фебрильная нейтропения)). У пациентов, получавших лечение плинабулином, отмечались меньшая боль в костях, более низкая частота госпитализации и более низкая частота нейтропении 4 степени в цикле 1 по сравнению с другим способом лечения (например, Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор)). Кроме того, лечение плинабулином также приводило к минимальной или меньшей фебрильной нейтропении по сравнению с другими способами лечения (например, Г-КСФ).
[0023] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин можно применять совместно с Г-КСФ для уменьшения, облегчения или предотвращения нейтропении, вызванной химиотерапевтическими композициями. Благодаря преимуществам, заключающимся в профилактике нейтропении, пациентам, получающим плинабулин, может потребоваться меньшее лечение Г-КСФ.
[0024] Менее вероятно, что для пациентов, получающих лечение плинабулином, потребуется снижение дозы химиотерапевтического агента. Профиль безопасности плинабулина лучше, чем у других лекарств, которые применяют для лечения или облегчения вызванной химиотерапевтическим агентом нейтропении (например, лечение Г-КСФ).
[0025] Пациенты, получающие лечение плинабулином, могут проявлять по меньшей мере одно из следующих состояний: 1) более низкая частота возникновения нейтропении 4 степени (абсолютное количество нейтрофилов [АКН] < 0,5×109/л); 2) более низкая частота возникновения фебрильной нейтропении (ФН) (АКН < 0,5×109/л и температура тела ≥38,3°С); 3) более высокое количество нейтрофилов во время цикла лечения; 4) более низкая частота возникновения зарегистрированных инфекций в циклах с 1 по 4; 5) меньшая частота и меньшая продолжительность госпитализаций из-за ФН во время цикла лечения; 6) улучшение качества жизни, в части, связанной со здоровьем. По сравнению с лечением Г-КСФ (например, пегфилграстимом или филграстимом), при лечении плинабулином наблюдается меньшая частота применения антибиотиков, меньшая частота задержки дозы доцетаксела, уменьшения дозы и/или прекращения приема дозы, снижение частоты возникновения, возникновения и степени тяжести нежелательных явлений (НЯ)/серьезных нежелательных явлений (СНЯ), снижение частоты возникновения, возникновения и степени тяжести болей в костях, улучшение системной переносимости (клинический осмотр и лабораторные оценки безопасности).
[0026] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к способу снижения или предотвращения нейтропении, вызванной одним или более химиотерапевтическими агентами из первой химиотерапевтической композиции, указанный способ включает введение плинабулина пациенту, подвергающемуся химиотерапевтическому лечению. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана одним агентом из первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана двумя или более агентами из первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана одним или более химиотерапевтическими агентами, присутствующими в по меньшей мере одной дополнительной химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана химиотерапевтическими агентами из первой химиотерапевтической композиции и из по меньшей мере одной дополнительной химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана химиотерапевтическим агентом из первой химиотерапевтической композиции и доцетакселом. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная первая химиотерапевтическая композиция не содержит таксан. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная первая химиотерапевтическая композиция не содержит доцетаксел.
[0027] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин пригоден для предотвращения, лечения или облегчения снижения нейтрофилов, вызванного химиотерапией.
[0028] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к способу лечения пациента, которому вводят одну или более химиотерапевтических композиций в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать нейтропению, при этом указанный способ включает введение плинабулина в дозе, эффективной для облегчения или предотвращения снижения нейтрофилов у указанного пациента.
[0029] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к применению плинабулина для уменьшения степени тяжести нейтропении и для сокращения продолжительности тяжелой нейтропении.
3
3
3
3
[0030] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения абсолютное количество нейтрофилов (АКН) у субъекта до введения плинабулина составляет менее 500/мм. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения АКН у субъекта до введения плинабулина составляет от примерно 500 до примерно 1000/мм. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения АКН у субъекта до введения плинабулина составляет от примерно 1000 до примерно 1500/мм. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения АКН у субъекта до введения плинабулина составляет более примерно 1500/мм.
[0031] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения АКН у субъекта возрастает на по меньшей мере 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15%, 17%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 100%, 125%, 150%, 175% или 200% после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения АКН у субъекта возрастает менее чем на по меньшей мере 10%, 12%, 15%, 17%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 100%, 125%, 150%, 175% или 200% после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения АКН у субъекта возрастает примерно на 5% - 40%, 10% - 40%, 12,5% - 40%, 5% - 50%, 10% - 50%, 12,5% - 50%, 15% - 50%, 17,5% - 50%, 20% - 50%, 25% - 50%, 27,5% - 50%, 30% - 50%, 5% - 60%, 10% - 60%, 12,5% - 60%, 15% - 60%, 17,5% - 60%, 20% - 60%, 25% - 60%, 27,5% - 60%, 30% - 60%, 35% - 60%, 37,5% - 60%, 40% - 60%, 45% - 70% или 50% - 80% после введения плинабулина.
[0032] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный субъект имеет нейтропению 4 степени, вызванную химиотерапией (например, первой химиотерапевтической композицией) или лучевой терапией. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный субъект имеет нейтропению 3 степени, вызванную химиотерапией (например, первой химиотерапевтической композицией) или лучевой терапией. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный субъект имеет нейтропению 2 степени, вызванную химиотерапией (например, первой химиотерапевтической композицией) или лучевой терапией. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный субъект имеет нейтропению 1 степени, вызванную химиотерапией (например, первой химиотерапевтической композицией) или лучевой терапией.
[0033] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к лечению нейтропении, вызванной химиотерапией или лучевой терапией, у субъекта с метастатическим раком молочной железы или раком молочной железы поздних стадий, включающему идентификацию пациента с метастатическим раком молочной железы или раком молочной железы поздних стадий и введение фармацевтически эффективного количества плинабулина.
[0034] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к способу лечению нейтропении, вызванной химиотерапией или лучевой терапией, у субъекта с немелкоклеточным раком легкого, включающему идентификацию пациента с немелкоклеточным раком легкого и введение фармацевтически эффективного количества плинабулина.
[0035] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к способу лечению нейтропении, вызванной химиотерапией или лучевой терапией, у субъекта с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы, включающему идентификацию пациента с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы и введение фармацевтически эффективного количества плинабулина.
[0036] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения представляет собой фебрильную нейтропению. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения представляет собой нейтропению, вызванную лекарственными средствами. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения представляет собой нейтропению, вызванную таксанами. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана циклофосфамидом. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана цисплатином. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана доксорубицином. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана топотеканом.
[0037] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ включает введение одного или более дополнительных химиотерапевтических композиций указанному субъекту. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ включает введение второй химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ включает введение третьей химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ включает введение четвертой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ включает введение пятой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ включает введение шестой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ включает введение седьмой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ включает введение восьмой химиотерапевтической композиции. В различных вариантах реализации настоящего изобретения каждая химиотерапевтическая композиция может независимо содержать один или более химиотерапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения одна или более химиотерапевтических композиций могут содержать один или более химиотерапевтических агентов, так же, как и одна или более других химиотерапевтических композиций. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, когда указанная химиотерапевтическая композиция содержит два или более агентов, каждый агент в композиции можно вводить отдельно. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, когда указанная химиотерапевтическая композиция содержит два или более агентов, каждый агент в композиции можно вводить последовательно.
[0038] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем документе, может включать введение второй химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную вторую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную вторую химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную вторую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную вторую химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную вторую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную вторую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением указанной первой химиотерапевтической композиции.
[0039] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем документе, может включать введение третьей химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную третью химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную третью химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную третью химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную третью химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную третью химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную третью химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением указанной первой химиотерапевтической композиции.
[0040] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем документе, может включать введение четвертой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную четвертую химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную четвертую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную четвертую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную четвертую химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную четвертую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную четвертую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением указанной первой химиотерапевтической композиции.
[0041] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем документе, может включать введение пятой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную пятую химиотерапевтическую композицию можно вводить перед введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную пятую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную пятую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную пятую химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную пятую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную пятую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением указанной первой химиотерапевтической композиции.
[0042] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем документе, может включать введение шестой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную шестую химиотерапевтическую композицию можно вводить перед введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную шестую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную шестую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную шестую химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную шестую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную шестую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением указанной первой химиотерапевтической композиции.
[0043] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем документе, может включать введение седьмой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную седьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную седьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную седьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную седьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную седьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную седьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением указанной первой химиотерапевтической композиции.
[0044] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем документе, может включать введение восьмой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную восьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную восьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную восьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную восьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную восьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную восьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением указанной первой химиотерапевтической композиции.
[0045] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем описании, может включать введение плинабулина до введения указанной первой химиотерапевтической композиции; и введение указанных дополнительных одной или более химиотерапевтических композиций после введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем описании, может включать введение указанной первой химиотерапевтической композиции до введения плинабулина; и введение указанных дополнительных одной или более химиотерапевтических композиций после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем описании, может включать введение указанной первой химиотерапевтической композиции до введения указанных дополнительных одной или более химиотерапевтических композиций; и введение плинабулина после введения указанных дополнительных одного или более химиотерапевтических агентов.
[0046] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения для способа, предложенного в настоящем описании, период времени между введением каждого из плинабулина, указанной первой химиотерапевтической композиции, и указанных дополнительных одной или более химиотерапевтических композиций, независимо выбран от примерно 1 минуты до 24 часов.
[0047] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная одна или более дополнительных химиотерапевтических композиций (например, вторая, третья, четвертая, пятая, шестая, седьмая или восьмая химиотерапевтическая композиция) может независимо содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из метотрексата, винбластина, доксорубицина, цисплатина, MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин), доцетаксела, трастузумаба, циклофосфамида, паклитаксела, АС с сокращенными интервалами, затем Т (т.е. доксорубицин, циклофосфамид, паклитаксел), ТАС (доцетаксел, доксорубицин, циклофосфамид), фторурацила, блеомицина, этопозида, винкристина, прокарбазина, преднизона, ВЕАСОРР (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизон), гемцитабина, ифосфамида, карбоплатина, ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид), ритуксимаба, RICE (ритуксимаб, ифосфамид, карбоплатин, этопозид), CHOP-14 (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон), месны, новантрона, MINE (месна, ифосфамид, новантрон, этопозид), дексаметазона, цитарабина DHAP (дексаметазон, цисплатин, цитарабин), метилпреднизолона, ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, цисплатин, цитарабин), HyperCVAD и ритуксимаба (циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дексаметазон, ритуксимаб), дакарбазина, винбластина, комбинации на основе дакарбазина (дакарбазин, цисплатин, винбластин), комбинации на основе дакарбазина с ИЛ-2 и интерфероном альфа (дакарбазин, цисплатин, винбластин, ИЛ-2, интерферон альфа), топотекана, MAID (месна, доксорубицин, ифосфамин, дакарбазин), VeIP (винбластин, ифосфамид, цисплатин), VTP (этопозид, ифосфамид, цисплатин), TIP (паклитаксел, ифосфамид, цисплатин), гемцитабина, CMF классического (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил), АС (доксорубицин, циклофосфамид), FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфамида), ТС (доцетаксел, циклофосфамид), цисплатин/топотекана, паклитаксел/цисплатина, иринотекана, FOLFOX (фторурацил, лейковорин, оксалиплатин), иринотекан/цисплатина, эпирубицин/цисплатин/5-фторурацила, эпирубицин/цисплатин/капецитабина, DT-PACE (дексаметазон/талидомид/цисплатин/доксорубицин/циклофосфамид/этопозид), ЕТ-РАСЕ и бортезомиба, EPOCH (этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин), GDP (гемцитабин, дексаметазон, цисплатин), GDP и ритуксимаба, FMR (флударабин, митоксантрон, ритуксимаб, CHOP и ритуксимаб (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон, ритуксимаб), цисплатин/паклитаксела, цисплатин/винорелбина, цисплатин/доцетаксела, цисплатин/этопозида, карбоплатин/паклитаксела, карбоплатин/доцетаксела, FOLFIRINOX (5-FU1/лейковорин, иринотекан и оксалиплатин), кабазитаксела, этопозид/карбоплатина, этопозид/цисплатина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная одна или более дополнительных химиотерапевтических композиций (например, вторая, третья, четвертая, пятая, шестая, седьмая или восьмая химиотерапевтическая композиция) может независимо содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из метотрексата, винбластина, доксорубицина, цисплатина, доцетаксела, трастузумаба, циклофосфамида, паклитаксела, фторурацила, блеомицина, этопозида, винкристина, прокарбазина, преднизона, гемцитабина, ифосфамида, карбоплатина, месны, новантрона, цитарабина метилпреднизолона, ритуксимаба дакарбазина, винбластина, топотекана, гемцитабина, иринотекана, эпирубицина, 5-фторурацила, капецитабина, бортезомиба и кабазитаксела.
[0048] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная первая химиотерапевтическое композиция может содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из метотрексата, винбластина, доксорубицина, цисплатина, MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин), трастузумаба, циклофосфамида, АС с сокращенными интервалами, затем Т (т.е. доксорубицин, циклофосфамид, паклитаксел), фторурацила, блеомицина, этопозида, винкристина, прокарбазина, преднизона, ВЕАСОРР (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизон), гемцитабина, ифосфамида, карбоплатина, ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид), ритуксимаба, RICE (ритуксимаб, ифосфамид, карбоплатин, этопозид), CHOP-14 (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон), месны, новантрона, MINE (месна, ифосфамид, новантрон, этопозид), дексаметазона, цитарабина DHAP (дексаметазон, цисплатин, цитарабин), метилпреднизолона, ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, цисплатин, цитарабин), HyperCVAD и ритуксимаба (циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дексаметазон, ритуксимаб), дакарбазина, винбластина, комбинации на основе дакарбазина (дакарбазин, цисплатин, винбластин), комбинации на основе дакарбазина с ИЛ-2 и интерфероном альфа (дакарбазин, цисплатин, винбластин, ИЛ-2, интерферон альфа), топотекана, MAID (месна, доксорубицин, ифосфамин, дакарбазин), VeIP (винбластин, ифосфамид, цисплатин), VIP (этопозид, ифосфамид, цисплатин), TIP (паклитаксел, ифосфамид, цисплатин). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения гемцитабин, ЦМФ классический (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил), АС (доксорубицин, циклофосфамид), FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид), цисплатин/топотекан, паклитаксел/цисплатин, иринотекан, FOLFOX (фторурацил, лейковорин, оксалиплатин), иринотекан/цисплатин, эпирубицин/цисплатин/5-фторурацил, эпирубицин/цисплатин/капецитабин, DT-PACE (дексаметазон/талидомид/цисплатин/доксорубицин/циклофосфамид/этопозид), ЕТ-РАСЕ и бортезомиб, EPOCH (этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин), GDP (гемцитабин, дексаметазон, цисплатин), GDP и ритуксимаб, FMR (флударабин, митоксантрон, ритуксимаб, CHOP и ритуксимаб (циклофосфамид, доксорубин, винкристин, преднизон, ритуксимаб), цисплатин/паклитаксел, цисплатин/винорелбин, цисплатин/этопозид, карбоплатин/паклитаксел, FOLFIRINOX (5-FU/лейковорин, иринотекан и оксалиплатин), кабазитаксел, этопозид/карбоплатин, этопозид/цисплатин. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные первые химиотерапевтические композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из метотрексата, винбластина, доксорубицина, цисплатина, трастузумаба, циклофосфамида, фторурацила, блеомицина, этопозида, винкристина, прокарбазина, преднизона, гемцитабина, ифосфамида, карбоплатина, месны, новантрона, цитарабина, метилпреднизолона, ритуксимаба, дакарбазина, винбластина, топотекана, гемцитабина, иринотекана, эпирубицина, 5-фторурацила, капецитабина и бортезомиба.
2
2
2
2
2
2
2
[0049] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к способу стимуляции выживания нейтрофилов, включающему введение плинабулина в дозе от примерно 1 мг/м до примерно 50 мг/м. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят в дозе примерно 1-50 мг/м площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят в дозе примерно 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-13,75, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-22,5, 1-25, 1-27,5, 1-30, 1,5-2, 1,5-3, 1,5-4, 1,5-5, 1,5-6, 1,5-7, 1,5-8, 1,5-9, 1,5-10, 1,5-11, 1,5-12, 1,5-13, 1,5-13,75, 1,5-14, 1,5-15, 1,5-16, 1,5-17, 1,5-18, 1,5-19, 1,5-20, 1,5-22,5, 1,5-25, 1,5-27,5, 1,5-30, 2,5-2, 2,5-3, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-8, 2,5-9, 2,5-10, 2,5-11, 2,5-12, 2,5-13, 2,5-13,75, 2,5-14, 2,5-15, 2,5-16, 2,5-17, 2,5-18, 2,5-19, 2,5-20, 2,5-22,5, 2,5-25, 2,5-27,5, 2,5-30, 2,5-7,5, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-13,75, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-22,5, 3-25, 3-27,5, 3-30, 3,5-6,5, 3,5-13,75, 3,5-15, 2,5-17,5, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-13,75, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-22,5, 4-25, 4-27,5, 4-30, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-13,75, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22,5, 5-25, 5-27,5, 5-30, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-13,75, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22,5, 6-25, 6-27,5, 6-30, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-13,75, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-22,5, 7-25, 7-27,5, 7-30, 7,5-12,5, 7,5-13,5, 7,5-15, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-13,75, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-22,5, 8-25, 8-27,5, 8-30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-13,75, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-22,5, 9-25, 9-27,5, 9-30, 10-11, 10-12, 10-13, 10-13,75, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-22,5, 10-25, 10-27,5, 10-30, 11,5-15,5, 12,5-14,5, 7,5-22,5, 8,5-32,5, 9,5-15,5, 15,5-24,5, 5-35, 17,5-22,5, 22,5-32,5, 25-35, 25,5-24,5, 27,5-32,5, 2-20 до 2,5-22,5 или 9,5-21,5 мг/м площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят в дозе примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 мг/м площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят в дозе менее примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 мг/м площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят в дозе более примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 мг/м площади поверхности тела.
[0050] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения доза плинабулина составляет примерно 5 мг - 300 мг, 5 мг - 200 мг, 7,5 мг - 200 мг, 10 мг - 100 мг, 15 мг - 100 мг, 20 мг - 100 мг, 30 мг - 100 мг, 40 мг - 100 мг, 10 мг - 80 мг, 15 мг - 80 мг, 20 мг - 80 мг, 30 мг - 80 мг, 40 мг - 80 мг, 10 мг - 60 мг, 15 мг - 60 мг, 20 мг - 60 мг, 30 мг - 60 мг или примерно 40 мг - 60 мг. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вводят примерно 20 мг - 60 мг, 27 мг - 60 мг, 20 мг - 45 мг или 27 мг - 45 мг плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вводят примерно 5 мг - 7,5 мг, 5 мг - 9 мг, 5 мг - 10 мг, 5 мг - 12 мг, 5 мг - 14 мг, 5 мг - 15 мг, 5 мг - 16 мг, 5 мг - 18 мг, 5 мг - 20 мг, 5 мг - 22 мг, 5 мг - 24 мг, 5 мг - 26 мг, 5 мг - 28 мг, 5 мг - 30 мг, 5 мг - 32 мг, 5 мг - 34 мг, 5 мг - 36 мг, 5 мг - 38 мг, 5 мг - 40 мг, 5 мг - 42 мг, 5 мг - 44 мг, 5 мг - 46 мг, 5 мг - 48 мг, 5 мг - 50 мг, 5 мг - 52 мг, 5 мг - 54 мг, 5 мг - 56 мг, 5 мг - 58 мг, 5 мг - 60 мг, 7 мг - 7,7 мг, 7 мг - 9 мг, 7 мг - 10 мг, 7 мг - 12 мг, 7 мг - 14 мг, 7 мг - 15 мг, 7 мг - 16 мг, 7 мг - 18 мг, 7 мг - 20 мг, 7 мг - 22 мг, 7 мг - 24 мг, 7 мг - 26 мг, 7 мг - 28 мг, 7 мг - 30 мг, 7 мг - 32 мг, 7 мг - 34 мг, 7 мг - 36 мг, 7 мг - 38 мг, 7 мг - 40 мг, 7 мг - 42 мг, 7 мг - 44 мг, 7 мг - 46 мг, 7 мг - 48 мг, 7 мг - 50 мг, 7 мг - 52 мг, 7 мг - 54 мг, 7 мг - 56 мг, 7 мг - 58 мг, 7 мг - 60 мг, 9 мг - 10 мг, 9 мг - 12 мг, 9 мг - 14 мг, 9 мг - 15 мг, 9 мг - 16 мг, 9 мг - 18 мг, 9 мг - 20 мг, 9 мг - 22 мг, 9 мг - 24 мг, 9 мг - 26 мг, 9 мг - 28 мг, 9 мг - 30 мг, 9 мг - 32 мг, 9 мг - 34 мг, 9 мг - 36 мг, 9 мг - 38 мг, 9 мг - 40 мг, 9 мг - 42 мг, 9 мг - 44 мг, 9 мг - 46 мг, 9 мг - 48 мг, 9 мг - 50 мг, 9 мг - 52 мг, 9 мг - 54 мг, 9 мг - 56 мг, 9 мг - 58 мг, 9 мг - 60 мг, 10 мг - 12 мг, 10 мг - 14 мг, 10 мг - 15 мг, 10 мг - 16 мг, 10 мг - 18 мг, 10 мг - 20 мг, 10 мг - 22 мг, 10 мг - 24 мг, 10 мг - 26 мг, 10 мг - 28 мг, 10 мг - 30 мг, 10 мг - 32 мг, 10 мг - 34 мг, 10 мг - 36 мг, 10 мг - 38 мг, 10 мг - 40 мг, 10 мг - 42 мг, 10 мг - 44 мг, 10 мг - 46 мг, 10 мг - 48 мг, 10 мг - 50 мг, 10 мг - 52 мг, 10 мг - 54 мг, 10 мг - 56 мг, 10 мг - 58 мг, 10 мг - 60 мг, 12 мг - 14 мг, 12 мг - 15 мг, 12 мг - 16 мг, 12 мг - 18 мг, 12 мг - 20 мг, 12 мг - 22 мг, 12 мг - 24 мг, 12 мг - 26 мг, 12 мг - 28 мг, 12 мг - 30 мг, 12 мг - 32 мг, 12 мг - 34 мг, 12 мг - 36 мг, 12 мг - 38 мг, 12 мг - 40 мг, 12 мг - 42 мг, 12 мг - 44 мг, 12 мг - 46 мг, 12 мг - 48 мг, 12 мг - 50 мг, 12 мг - 52 мг, 12 мг - 54 мг, 12 мг - 56 мг, 12 мг - 58 мг, 12 мг - 60 мг, 15 мг - 16 мг, 15 мг - 18 мг, 15 мг - 20 мг, 15 мг - 22 мг, 15 мг - 24 мг, 15 мг - 26 мг, 15 мг - 28 мг, 15 мг - 30 мг, 15 мг - 32 мг, 15 мг - 34 мг, 15 мг - 36 мг, 15 мг - 38 мг, 15 мг - 40 мг, 15 мг - 42 мг, 15 мг - 44 мг, 15 мг - 46 мг, 15 мг - 48 мг, 15 мг - 50 мг, 15 мг - 52 мг, 15 мг - 54 мг, 15 мг - 56 мг, 15 мг - 58 мг, 15 мг - 60 мг, 17 мг - 18 мг, 17 мг - 20 мг, 17 мг - 22 мг, 17 мг - 24 мг, 17 мг - 26 мг, 17 мг - 28 мг, 17 мг - 30 мг, 17 мг - 32 мг, 17 мг - 34 мг, 17 мг - 36 мг, 17 мг - 38 мг, 17 мг - 40 мг, 17 мг - 42 мг, 17 мг - 44 мг, 17 мг - 46 мг, 17 мг - 48 мг, 17 мг - 50 мг, 17 мг - 52 мг, 17 мг - 54 мг, 17 мг - 56 мг, 17 мг - 58 мг, 17 мг - 60 мг, 20 мг - 22 мг, 20 мг - 24 мг, 20 мг - 26 мг, 20 мг - 28 мг, 20 мг - 30 мг, 20 мг - 32 мг, 20 мг - 34 мг, 20 мг - 36 мг, 20 мг - 38 мг, 20 мг - 40 мг, 20 мг - 42 мг, 20 мг - 44 мг, 20 мг - 46 мг, 20 мг - 48 мг, 20 мг - 50 мг, 20 мг - 52 мг, 20 мг - 54 мг, 20 мг - 56 мг, 20 мг - 58 мг, 20 мг - 60 мг, 22 мг - 24 мг, 22 мг - 26 мг, 22 мг - 28 мг, 22 мг - 30 мг, 22 мг - 32 мг, 22 мг - 34 мг, 22 мг - 36 мг, 22 мг - 38 мг, 22 мг - 40 мг, 22 мг - 42 мг, 22 мг - 44 мг, 22 мг - 46 мг, 22 мг - 48 мг, 22 мг - 50 мг, 22 мг - 52 мг, 22 мг - 54 мг, 22 мг - 56 мг, 22 мг - 58 мг, 22 мг - 60 мг, 25 мг - 26 мг, 25 мг - 28 мг, 25 мг - 30 мг, 25 мг - 32 мг, 25 мг - 34 мг, 25 мг - 36 мг, 25 мг - 38 мг, 25 мг - 40 мг, 25 мг - 42 мг, 25 мг - 44 мг, 25 мг - 46 мг, 25 мг - 48 мг, 25 мг - 50 мг, 25 мг - 52 мг, 25 мг - 54 мг, 25 мг - 56 мг, 25 мг - 58 мг, 25 мг - 60 мг, 27 мг - 28 мг, 27 мг - 30 мг, 27 мг - 32 мг, 27 мг - 34 мг, 27 мг - 36 мг, 27 мг - 38 мг, 27 мг - 40 мг, 27 мг - 42 мг, 27 мг - 44 мг, 27 мг - 46 мг, 27 мг - 48 мг, 27 мг - 50 мг, 27 мг - 52 мг, 27 мг - 54 мг, 27 мг - 56 мг, 27 мг - 58 мг, 27 мг - 60 мг, 30 мг - 32 мг, 30 мг - 34 мг, 30 мг - 36 мг, 30 мг - 38 мг, 30 мг - 40 мг, 30 мг - 42 мг, 30 мг - 44 мг, 30 мг - 46 мг, 30 мг - 48 мг, 30 мг - 50 мг, 30 мг - 52 мг, 30 мг - 54 мг, 30 мг - 56 мг, 30 мг - 58 мг, 30 мг - 60 мг, 33 мг - 34 мг, 33 мг - 36 мг, 33 мг - 38 мг, 33 мг - 40 мг, 33 мг - 42 мг, 33 мг - 44 мг, 33 мг - 46 мг, 33 мг - 48 мг, 33 мг - 50 мг, 33 мг - 52 мг, 33 мг - 54 мг, 33 мг - 56 мг, 33 мг - 58 мг, 33 мг - 60 мг, 36 мг - 38 мг, 36 мг - 40 мг, 36 мг - 42 мг, 36 мг - 44 мг, 36 мг - 46 мг, 36 мг - 48 мг, 36 мг - 50 мг, 36 мг - 52 мг, 36 мг - 54 мг, 36 мг - 56 мг, 36 мг - 58 мг, 36 мг - 60 мг, 40 мг - 42 мг, 40 мг - 44 мг, 40 мг - 46 мг, 40 мг - 48 мг, 40 мг - 50 мг, 40 мг - 52 мг, 40 мг - 54 мг, 40 мг - 56 мг, 40 мг - 58 мг, 40 мг - 60 мг, 43 мг - 46 мг, 43 мг - 48 мг, 43 мг - 50 мг, 43 мг - 52 мг, 43 мг - 54 мг, 43 мг - 56 мг, 43 мг - 58 мг, 42 мг - 60 мг, 45 мг - 48 мг, 45 мг - 50 мг, 45 мг - 52 мг, 45 мг - 54 мг, 45 мг - 56 мг, 45 мг - 58 мг, 45 мг - 60 мг, 48 мг - 50 мг, 48 мг - 52 мг, 48 мг - 54 мг, 48 мг - 56 мг, 48 мг - 58 мг, 48 мг - 60 мг, 50 мг - 52 мг, 50 мг - 54 мг, 50 мг - 56 мг, 50 мг - 58 мг, 50 мг - 60 мг, 52 мг - 54 мг, 52 мг - 56 мг, 52 мг - 58 мг или 52 мг - 60 мг плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения доза плинабулина составляет более примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг, примерно 13,5 мг, примерно 15 мг, примерно 17,5 мг, примерно 20 мг, примерно 22,5 мг, примерно 25 мг, примерно 27 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг.В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения доза плинабулина составляет менее примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг, примерно 13,5 мг, примерно 15 мг, примерно 17,5 мг, примерно 20 мг, примерно 22,5 мг, примерно 25 мг, примерно 27 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг.
[0051] Указанные химиотерапевтическую композицию или химиотерапевтический агент можно вводить в эффективном количестве, подходящем для лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем описании, включает введение одного или более химиотерапевтических агентов (например, цисплатина, доксорубицина, циклофосфамида, топотекана) в дозе примерно 40-50 мг/кг в разделенных дозах в течение 2-5 дней. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенный в настоящем описании способ включает введение одного или более химиотерапевтических агентов в дозе примерно 10-30, 5-100, 10-200, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-200, 20-100, 20-90, 20 -80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-200, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90 или 90-300, 90-200, 90-100, 100-500, 100-400, 100-300 или 100-200 мг/кг в течение 2-5 дней на цикл. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем описании, включает введение одного или более химиотерапевтических агентов в дозе примерно 10-15 мг/кг в разделенных дозах в течение 7-10 дней или 3-5 мг/кг дважды в неделю. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенный в настоящем описании способ включает введение одного или более химиотерапевтических агентов в дозе примерно 10-30, 5-100, 10-200, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-200, 20-100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-200, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90 или 90-300, 90-200, 90-100, 100-500, 100-400, 100-300 или 100-200 мг/кг дважды в неделю. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем описании, включает введение одного или более химиотерапевтических агентов в дозе примерно 1-5 мг/кг в день как в качестве для начальной дозы, так и в качестве поддерживающей дозы.
2
2
2
2
2
2
[0052] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ включает введение одного или более химиотерапевтических агентов (например, цисплатина, доксорубицина, циклофосфамида, топотекана) в дозе примерно 10-30, 5-100, 10-200, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-200, 20-100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-200, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90 или 90-300, 90-200, 90-100, 100-500, 100-400, 100-300 или 100-200 мг/м ежедневно в течение 5 дней на цикл. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает введение одного или более химиотерапевтических агентов в дозе 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, ПО, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 или 1000 мг/м на цикл один раз в 4 недели. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает введение одного или более химиотерапевтических агентов в дозе 10-30, 5-100, 10-200, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-200, 20-100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-200, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90 или 90-300, 90-200, 90-100, 100-500, 100-400, 100-300 или 100-200 мг/м на цикл один раз в 3-4 недели в зависимости от степени предшествующей лучевой терапии и/или предшествующей химиотерапии. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает введение одного или более химиотерапевтических агентов в дозе 50 мг/м на цикл, повторяемый каждые 4 недели. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает введение одного или более химиотерапевтических агентов (например, цисплатина) в дозе примерно 10-30, 5-100, 10-200, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-200, 20-100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-200, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90 или 90-300, 90-200, 90-100, 100-500, 100-400, 100-300 или 100-200 мг/м на цикл один раз в 3 недели или в 4 недели. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает введение одного или более химиотерапевтических агентов в дозе 30-70 или 40-60 мг/м на цикл один раз каждые 3 недели или каждые 4 недели. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, когда пациенту вводят более одного химиотерапевтического агента, дозу каждого из вводимых химиотерапевтических агентов можно независимо выбрать из любого диапазона доз, предложенных в настоящем описании.
[0053] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения один или более химиотерапевтических агентов вводят в количестве примерно 10-30, 5-100, 10-500, 10-400, 10-300, 10-200, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-500, 20-400, 20-300, 20-200, 20-100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-500, 30-400, 30-300, 30-200, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-500, 40-400, 40-300, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-500, 50-400, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-500, 60-400, 60-300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-500, 70-400, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-500, 80-400, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90, 90-500, 90-400, 90-300, 90-200, 90-100, 100-500, 100-400, 100-300 или 100-200 мг на дозу.
[0054] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят до введения указанного химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят одновременно с указанным химиотерапевтическим агентом или химиотерапевтической композицией. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят после введения химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции.
[0055] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят примерно через 1 минуту, 5 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут, 25 минут, 30 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов, 18 часов, 19 часов, 20 часов, 24 часа, 30 часов, 36 часов, 40 часов или 48 часов после введения химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят менее чем примерно через 1 минуту, 5 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут, 25 минут, 30 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов, 18 часов, 19 часов, 20 часов, 21 час, 22 часа, 23 часа, 24 часа, 30 часов, 36 часов, 40 часов или 48 часов после введения химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят более чем примерно через 1 минуту, 5 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут, 25 минут, 30 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов, 18 часов, 19 часов, 20 часов, 21 час, 22 часа, 23 часа, 24 часа, 30 часов, 36 часов, 40 часов или 48 часов после введения химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят в течение чем 1 мин - 5 мин, 1 мин - 10 мин, 1 мин - 15 мин, 1 мин - 20 мин, 1 мин - 25 мин, 1 мин - 30 мин, 0,25 ч - 0,5 ч, 0,25 - 0,75 ч, 0,25 - 1 ч, 0,5 ч - 1 ч, 0,5 ч - 2 ч, 0,5 ч - 2,5 ч, 1 ч - 2 ч, 1 ч - 3 ч, 1 ч - 5 ч, 1 ч - 24 ч, 1 мин - 24 ч или 1 мин - 2 ч, 1 день - 2 дня, 1 день - 3 дня, 1 день - 4 дня, 1 день - 5 дней или 1 день - 6 дней после введения химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции.
[0056] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, когда плинабулин вводят до введения химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции, плинабулин вводят примерно за 1 мин - 5 мин, 1 мин - 10 мин, 1 мин - 15 мин, 1 мин - 20 мин, 1 мин - 25 мин, 1 мин - 30 мин, 0,25 ч - 0,5 ч, 0,25 - 0,75 ч, 0,25 - 1 ч, 0,5 ч - 1 ч, 0,5 ч - 2 ч, 0,5 ч - 2,5 ч, 1 ч - 2 ч, 1 ч - 3 ч, 1 ч - 5 ч, 1 ч - 24 ч, 1 мин - 1 ч, 1 мин - 2 ч, 1 мин - 5 ч, 1 мин - 24 ч, 1 день - 2 дня, 1 день - 3 дня, 1 день - 4 дня, 1 день - 5 дней или 1 день - 6 дней до введения химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят примерно за 1 минуту, 5 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут, 25 минут, 30 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 30 часов, 36 часов, 40 часов, 48 часов, 4 дня, 5 дней, 6 дней или 7 дней до введения химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят менее чем примерно за 1 минуту, 5 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут, 25 минут, 30 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов, 18 часов, 19 часов, 20 часов, 21 час, 22 часа, 23 часа, 24 часа, 30 часов, 36 часов, 40 часов, 48 часов, 4 дня, 5 дней, 6 дней или 7 дней до введения химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят более чем примерно за 1 минуту, 5 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут, 25 минут, 30 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов, 18 часов, 19 часов, 20 часов, 21 час, 22 часа, 23 часа, 24 часа, 30 часов, 36 часов, 40 часов, 48 часов, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней или 7 дней до введения химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции.
[0057] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина один раз в 3 недели. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина один раз в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина дважды в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина один раз каждую 1 неделю в цикле лечения продолжительностью 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина дважды каждую 1 неделю в цикле лечения продолжительностью 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина в 1-й, 8-й и 15-й день 21-дневного цикла лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина включает введение химиотерапевтического агента перед введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина включает введение химиотерапевтического агента после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина включает введение химиотерапевтического агента одновременно с плинабулином. Химиотерапевтическая композиция, описанная в этом параграфе, может независимо представлять собой первую, вторую, третью, четвертую, пятую, шестую, седьмую или восьмую химиотерапевтическую композицию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина каждый день в течение недели. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина каждый день в течение 2 недель, 3 недель или 4 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина в 1-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина в 1-й день и 2-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина в 1-й день, 2-й день и 3-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина в 1-й день, 2-й день, 3-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина в 1-й день, 2-й день, 3-й день и 4-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина в 1-й день, 2-й день, 3-й день, 4-й день и 5-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина в 1-й день, 2-й день, 3-й день, 4-й день, 5-й день и 6-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина в 1-й день, 3-й день и 5-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в каждый день можно применять одну и ту же химиотерапевтическую композицию или разные. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химиотерапевтическая композиция, применяемая в первый день введения, отличается от химиотерапевтической композиции, применяемой в остальные дни введения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химиотерапевтическая композиция, применяемая в первый день введения, является той же самой, что химиотерапевтическая композиция, применяемая во второй день введения, или отличается от нее. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химиотерапевтическая композиция, применяемая в первый день введения, является той же самой, что химиотерапевтическая композиция, применяемая в третий день введения, или отличается от нее. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химиотерапевтическая композиция, применяемая в первый день введения, является той же самой, что химиотерапевтическая композиция, применяемая в четвертый день введения, или отличается от нее. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химиотерапевтическая композиция, применяемая в первый день введения, является той же самой, что химиотерапевтическая композиция, применяемая в пятый день введения, или отличается от нее. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химиотерапевтическая композиция, применяемая в первый день введения, является той же самой, что химиотерапевтическая композиция, применяемая в шестой день введения, или отличается от нее. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химиотерапевтическая композиция, применяемая в первый день введения, является той же самой, что химиотерапевтическая композиция, применяемая в седьмой день введения, или отличается от нее.
[0058] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции (например, первой, второй, третьей, четвертой, пятой, шестой, седьмой или восьмой) один раз каждые 3 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции один раз в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции два раза в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции один раз каждую 1 неделю в цикле лечения продолжительностью 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции два раза каждую 1 неделю в цикле лечения продолжительностью 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции три раза в неделю (например, день 1, 2, 3, или день 1, 3, 5) в цикле лечения продолжительностью 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции в 1-й, 8-й и 15-й день 21-дневного цикла лечения. Химиотерапевтическая композиция, описанная в этом параграфе, может независимо представлять собой указанную первую, вторую, третью, четвертую, пятую, шестую, седьмую или восьмую химиотерапевтическую композицию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции каждый день в течение недели. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции каждый день недели в течение 2 недель, 3 недель или 4 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции в 1-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции в 1-й день и 2-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции в 1-й день, 1-й день и 3-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции в 1-й день, 3-й день и 5-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции в 1-й день, 2-й день, 3-й день и 4-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции в 1-й день, 2-й день, 3-й день, 4-й день и 5-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции в 1-й день, 2-й день, 3-й день, 4-й день, 5-й день и 6-й день недельного лечения.
[0059] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина один раз каждые 3 недели. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина один раз в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина два раза в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина один раз каждую 1 неделю в цикле лечения продолжительностью 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина два раза каждую 1 неделю в цикле лечения продолжительностью 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина три раза каждую 1 неделю (например, день 1, 2, 3, или день 1, 3, 5) в цикле лечения продолжительностью 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина в 1-й, 8-й и 15-й день 21-дневного цикла лечения. Химиотерапевтическая композиция, описанная в этом параграфе, может независимо представлять собой указанную первую, вторую, третью, четвертую, пятую, шестую, седьмую или восьмую химиотерапевтическую композицию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина каждый день в течение недели. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина каждый день недели в течение 2 недель, 3 недель или 4 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина в 1-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина в 1-й день и 2-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина в 1-й день, 2-й день и 3-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина в 1-й день, 3-й день и 5-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина в 1-й день, 2-й день, 3-й день и 4-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина в 1-й день, 2-й день, 3-й день, 4-й день и 5-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина в 1-й день, 2-й день, 3-й день, 4-й день, 5-й день и 6-й день недельного лечения.
[0060] Указанный цикл лечения можно повторять до тех пор, пока режим переносится клинически. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный цикл лечения химиотерапевтическим агентом и плинабулином повторяют n раз, где n представляет собой целое число от 2 до 30. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n равно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения новый цикл лечения можно начинать сразу после завершения предыдущего цикла лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения новый цикл лечения можно начинать по истечении периода времени после завершения предыдущего цикла лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения новый цикл лечения можно начинать через 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель или 7 недель после завершения предыдущего цикла лечения.
[0061] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может снизить частоту возникновения нейтропении 1 или 2 степени на по меньшей мере примерно 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95% или 100%. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может снизить частоту возникновения нейтропении 3 или 4 степени на по меньшей мере примерно 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95% или 100%. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может снизить частоту возникновения нейтропении 3 или 4 степени менее чем примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95% или 100%. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может снизить частоту возникновения нейтропении 3 или 4 степени в интервале примерно на 5% - 40%, 10% - 40%, 12,5% - 40%, 5% - 50%, 10% - 50%, 12,5% - 50%, 15% - 50%, 17,5% - 50%, 20% - 50%, 25% - 50%, 27,5% - 50%, 30% - 50%, 5% - 60%, 10% - 60%, 12,5% - 60%, 15% - 60%, 17,5% - 60%, 20% - 60%, 25% - 60%, 27,5% - 60%, 30% - 60%, 35% - 60%, 37,5% -60%, 40% - 60%, 45% - 70% или 50% - 80%.
[0062] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может быть примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пегфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении степени 3 или 4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может быть более чем на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пегфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении степени 3 или 4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может быть менее чем на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пегфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении степени 3 или 4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может быть более чем на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пегфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении степени 3 или 4.
[0063] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может снижать длительность тяжелой нейтропении на примерно 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может снижать длительность тяжелой нейтропении на более чем примерно 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может снижать длительность тяжелой нейтропении на менее чем примерно 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может снижать длительность тяжелой нейтропении в примерно от 5% до 15 раз, от 20% до 10 раз или от 50% до 500%.
[0064] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин может быть примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз более эффективен, чем Г-КСФ (например, пегфилграстим) в отношении снижения продолжительности тяжелой нейтропении. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин может быть более чем примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз более эффективен, чем Г-КСФ (например, пегфилграстим) в отношении снижения продолжительности тяжелой нейтропении. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин может быть менее чем примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз более эффективен, чем Г-КСФ (например, пегфилграстим) в отношении продолжительности тяжелой нейтропении. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин может быть примерно от 5% до 15 раз, от 20% до 10 раз или на 50-500% эффективнее, чем Г-КСФ (например, пегфилграстим) в отношении снижения продолжительности тяжелой нейтропении.
[0065] Период введения может представлять собой цикл лечения продолжительностью в несколько недель, при условии, что опухоль остается под контролем и режим клинически переносится. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения однократную дозу плинабулина или другого терапевтического агента можно вводить один раз в неделю и предпочтительно один раз в день в дни 1 и 8 трехнедельного (21 день) цикла лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения однократную дозу плинабулина или другого терапевтического агента можно вводить один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или ежедневно в течение цикла лечения продолжительность одну неделю, две недели, три недели, четыре недели или пять недель. Введение можно осуществлять в один и тот же или другой день каждой недели в цикле лечения.
[0066] Указанный цикл лечения можно повторять до тех пор, пока режим переносится клинически. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный цикл лечения повторяют n раз, где n представляет собой целое число от 2 до 30. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n равно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения новый цикл лечения можно начинать сразу после завершения предыдущего цикла лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения новый цикл лечения можно начинать по истечении периода времени после завершения предыдущего цикла лечения.
[0067] Введение предложенных в настоящем описании фармацевтических композиций можно осуществлять с использованием любого из приемлемых способов введения для агентов, имеющих аналогичное назначение, включая следующие, но не ограничиваясь ими: пероральное, сублингвальное, буккальное, подкожное, внутривенное, интраназальное, топическое, трансдермальное, интрадермальное, интраперитонеальное, внутримышечное, внутрилегочное, вагинальное, ректальное, внутриглазное или внутрижелудочное (например, желудочный зонд) введение. Пероральное и парентеральное введение применяется в лечении по показаниям, составляющим предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения.
[0068] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к способу уменьшения нейтропении у субъекта, включающему введение плинабулина или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения представляет собой нейтропению, вызванную химиотерапией. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана введением первой химиотерапевтической композиции, которая является миелосупрессивной. Указанная химиотерапевтическая композиция может содержать один или несколько химиотерапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из циклофосфамида, доксорубицина, паклитаксела, карбоплатина, цисплатина, иринотекана, топотекана и их фармацевтически приемлемых солей, или комбинаций двух или более из приведенных выше агентов, или комбинаций одного или более из приведенных выше агентов и доцетаксела. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из фосфамидов, рубицинов, платинов, теканов и их фармацевтически приемлемых солей, или комбинаций двух или более из приведенных выше агентов, или комбинаций одного или более из приведенных выше агентов и доцетаксела.
[0069] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из фосфамидов, рубицинов, платинов, теканов, таксанов и их фармацевтически приемлемых солей, или комбинаций двух или более из приведенных выше агентов. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная химиотерапевтическая композиция может содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из фосфамидов, рубицинов, платинов, теканов и их фармацевтически приемлемых солей, или комбинаций двух или более из приведенных выше агентов. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная химиотерапевтическая композиция (например, вторая, третья, четвертая, пятая, шестая, седьмая, восьмая химиотерапевтическая композиция) может содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из фосфамидов, рубицинов, платинов, теканов, таксанов и их фармацевтически приемлемых солей, или комбинаций двух или более из приведенных выше агентов. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный платин может представлять собой один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, недаплатина, триплатина тетранитрата, фенантриплатина, пикоплатина и сатраплатина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный текан может представлять собой топотекан, иринотекан или их комбинацию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фосфамиды могут представлять собой циклофосфамид, ифозамид или их комбинацию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный таксан может быть выбран из группы, состоящей из доцетаксела, паклитаксела, кабазитаксела. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный рубицин может представлять собой один или более агентов, выбранных из доксорубицина, эпирубицина, даунорубицина и валрубицина.
[0070] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана лучевой терапией. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к уменьшению вероятности возникновения или уменьшению тяжести нейтропении у субъекта и включают введение плинабулина субъекту, нуждающемуся в этом.
[0071] Некоторые варианты реализации описанных выше способов включают введение плинабулина или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов. В различных вариантах реализации настоящего изобретения указанный дополнительный химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из циклофосфамида, доксорубицина, паклитаксела, карбоплатина, цисплатина, иринотекана, топотекана и их фармацевтически приемлемых солей, или комбинаций двух или более из приведенных выше агентов, или комбинаций одного или более из приведенных выше агентов и доцетаксела. В одном варианте реализации настоящего изобретения плинабулин и один или более дополнительных химиотерапевтических агентов вводят одновременно. В одном таком варианте реализации настоящего изобретения введение в комбинации осуществляют путем объединения агентов в единичной лекарственной форме. В другом варианте реализации настоящего изобретения агенты вводят последовательно. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения агенты вводят одним и тем же путем, таким как перорально или внутривенно. В другом варианте реализации настоящего изобретения агенты вводят различными путями, например, один вводят перорально, а другой вводят внутривенно. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения период времени между введением одного или более агентов и введением совместно вводимых одного или более агентов может составлять примерно 1 час, 2 часа, 3 часа, 5 часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов, 15 часов, 18 часов, 20 часов, 24 часа, 36 часов, 48 часов, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 14 дней, 21 день, 28 дней или 30 дней. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят до введения указанных одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов. В других вариантах реализации настоящего изобретения указанные дополнительные химиотерапевтические агенты вводят перед плинабулином.
[0072] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенный в настоящем описании способ включает совместное введение одного или более химиотерапевтических агентов и плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенный в настоящем описании способ включает совместное введение двух химиотерапевтических агентов и плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенный в настоящем описании способ включает совместное введение трех химиотерапевтических агентов и плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенный в настоящем описании способ включает совместное введение четырех химиотерапевтических агентов и плинабулина.
[0073] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, когда второй и/или третий химиотерапевтический агент вводят с первым химиотерапевтическим агентом и плинабулином, указанные второй или третий химиотерапевтический агент можно вводить до, после или одновременно с совместным введением указанного первого химиотерапевтического агента и плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения схема введения указанного второго или третьего химиотерапевтического агента может отличаться от схемы введения первого химиотерапевтического агента. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения схема введения указанного второго или третьего химиотерапевтического агента может быть такой же, как и схема введения первого химиотерапевтического агента.
[0074] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный первый химиотерапевтический агент не содержит доцетаксел. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный первый химиотерапевтический агент не содержит таксан.
[0075] Некоторые варианты осуществления включают введение субъекту плинабулина или его фармацевтически приемлемой соли и лучевую терапию.
[0076] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают определение того, что субъект страдает нейтропенией, и последующее введение указанному субъекту плинабулина или его фармацевтически приемлемой соли. Другие варианты реализации настоящего изобретения включают введение плинабулина или его фармацевтически приемлемой соли субъекту до обнаружения нейтропении для уменьшения частоты ее возникновения или тяжести. Например, некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают идентификацию субъекта, который подвержен риску развития нейтропении (например, из-за миелосупрессивной химиотерапии или лучевой терапии), но у которого еще не проявляется нейтропения, и затем введение плинабулина или его фармацевтически приемлемой соли субъекту.
[0077] В некоторых вариантах реализации описанных выше способов не вводят никаких дополнительных агентов, которые уменьшают нейтропению. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные способы осуществляют без введения гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора (например, филграстима). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные способы осуществляют без введения какого-либо дополнительного активного агента, кроме агентов, указанных выше.
[0078] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения субъект представляет собой человека.
[0079] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения описанные выше способы можно осуществлять при введении плинабулина и любого дополнительного химиотерапевтического агента, посредством любого из приемлемых способов введения для агентов, имеющих аналогичное назначение, включая следующие, но не ограничиваясь ими: пероральное, сублингвальное, буккальное, подкожное, внутривенное, интраназальное, топическое, трансдермальное, интрадермальное, интраперитонеальное, внутримышечное, внутрилегочное, вагинальное, ректальное, внутриглазное или внутрижелудочное введение. Пероральное и парентеральное введение применяется в лечении по показаниям, составляющим предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения.
[0080] Период введения может представлять собой цикл лечения продолжительностью в несколько недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения однократную дозу плинабулина или другого терапевтического агента можно вводить один раз в неделю и предпочтительно один раз в день в дни 1 и 8 трехнедельного (21 день) цикла лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения однократную дозу плинабулина или другого терапевтического агента можно вводить один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или ежедневно в течение цикла лечения продолжительность одну неделю, две недели, три недели, четыре недели или пять недель. Введение можно осуществлять в один и тот же или другой день каждой недели в цикле лечения.
[0081] Указанный цикл лечения можно повторять до тех пор, пока режим переносится клинически. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный цикл лечения повторяют n раз, где n представляет собой целое число от 2 до 30. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n равно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения новый цикл лечения можно начинать сразу после завершения предыдущего цикла лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения новый цикл лечения можно начинать по истечении периода времени после завершения предыдущего цикла лечения.
Фармацевтические композиции
[0082] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к фармацевтическим композициям, содержащим плинабулин или его фармацевтически эффективную соль и дополнительный химиотерапевтический агент.В различных вариантах реализации настоящего изобретения указанный дополнительный химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из фосфамидов, рубицинов, платинов, теканов и их фармацевтически приемлемых солей, или комбинаций двух или более из приведенных выше агентов, или комбинаций одного или более из приведенных выше агентов и доцетаксела. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный первый химиотерапевтический агент представляет собой не таксан. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный первый химиотерапевтический агент представляет собой не доцетаксел. В различных вариантах реализации настоящего изобретения указанный дополнительный химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из циклофосфамида, доксорубицина, карбоплатина, цисплатина, топотекана и их фармацевтически приемлемых солей, или комбинаций двух или более из приведенных выше агентов, или комбинаций одного или более из приведенных выше агентов и доцетаксела. В различных вариантах реализации настоящего изобретения указанный дополнительный химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из циклофосфамида, доксорубицина, паклитаксела, карбоплатина, цисплатина, иринотекана и их фармацевтически приемлемых солей, или комбинаций двух или более из приведенных выше агентов, или комбинаций одного или более из приведенных выше агентов и доцетаксела. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит плинабулин или его фармацевтически эффективную соль и доксорубицин или его фармацевтически эффективную соль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит плинабулин или его фармацевтически эффективную соль, доксорубицин или его фармацевтически эффективную соль и доцетаксел или его фармацевтически эффективную соль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит плинабулин или его фармацевтически эффективную соль и паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит плинабулин или его фармацевтически эффективную соль и карбоплатин или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит плинабулин или его фармацевтически эффективную соль, паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль и карбоплатин или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит плинабулин или его фармацевтически эффективную соль и цисплатин или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит плинабулин или его фармацевтически эффективную соль и иринотекан или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит плинабулин или его фармацевтически эффективную соль и циклофосфамид или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция не содержит доцетаксел. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция не содержит таксан.
[0083] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, указанные фармацевтические композиции не содержат никаких дополнительных агентов, которые уменьшают нейтропению. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фармацевтические композиции не содержат гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (например, филграстим). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фармацевтические композиции не содержат какого-либо дополнительного активного агента, кроме агентов, указанных для композиций выше.
[0084] Другие варианты реализации настоящего изобретения относятся к двум или более отдельным фармацевтическим композициям, одна из которых содержит плинабулин или его фармацевтически приемлемую соль, и одна или более других фармацевтических композиций содержат дополнительные химиотерапевтические агенты. В различных вариантах реализации настоящего изобретения указанный дополнительный химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из циклофосфамида, доксорубицина, паклитаксела, карбоплатина, цисплатина, иринотекана и их фармацевтически приемлемых солей.
[0085] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиции, описанные выше, могут дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемых разбавителей. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный фармацевтически приемлемый разбавитель может содержать Kolliphor HS-15 (полиэтиленгликоль (15)-гидроксистеарат, коллифор). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный фармацевтически приемлемый разбавитель может содержать пропиленгликоль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фармацевтически приемлемые разбавители могут содержать коллифор и пропиленгликоль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фармацевтически приемлемые разбавители могут содержать коллифор и пропиленгликоль, при этом коллифор составляет примерно 40 мас. %, а пропиленгликоль составляет примерно 60 мас. % в расчете на общую массу разбавителей. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные композиции могут дополнительно содержать один или более других фармацевтически приемлемых разбавителей.
[0086] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиции, описанные выше, могут дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемые носитель или вспомогательное вещество. Термины «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» включают любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие всасывание вещества и т.п. Применение таких сред и агентов с фармацевтически активными веществами хорошо известно в данной области техники. Любые обычные среды или агенты могут применяться в терапевтических композициях, за исключением тех случаев, когда они несовместимы с активным ингредиентом. Дополнительно согласно настоящему изобретению предусмотрено включение различных вспомогательных веществ, таких как вспомогательные вещества, обычно применяемые в данной области техники. Основания для включения в фармацевтические композиции различных компонентов описаны, например, в публикации Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, которая включена в настоящее описание полностью посредством ссылки.
[0087] Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей или их компонентов, включают сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; трагакантовая камедь в порошке; солод; желатин; тальк; твердые смазки, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао; многоатомные спирты, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннитол и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как Твин (TWEEN); смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия; красители; вкусоароматические вещества; вещества для таблетирования, стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенную воду; изотонический солевой раствор, фосфатные буферные растворы.
[0088] Предложенные в настоящем описании композиции в предпочтительном варианте представлены в дозированной лекарственной форме. В настоящем описании «дозированная лекарственная форма» представляет собой композицию, содержащую некоторое количество соединения или композиции, которое подходит для введения субъекту, являющемуся животным, предпочтительно, млекопитающим, в одной дозе, в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Тем не менее, то, что препарат представлен в виде единичной лекарственной формы или дозированной лекарственной формы не означает, что такую дозированную лекарственную форму вводят один раз в день или один раз за курс лечения. Предполагается, что такие лекарственные формы вводят один, два, три или более раз в день, а также возможно их введение путем инфузии в течение некоторого периода времени (например, от примерно 30 минут до примерно 2-6 часов), или возможно введение путем непрерывной инфузии, и возможно неоднократное введение за курс лечения, хотя однократное введение не исключается. Специалист в данной области техники поймет, что состав не определяет весь курс лечения, и такие решения будут приниматься лечащим врачом, а не специалистом в области изготовления препаратов.
[0089] Для получения фармацевтических композиций, предложенных в настоящем описании, можно применять стандартные методики приготовления фармацевтических композиций, такие как методики, описанные в книге Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), которая включена в настоящее описание полностью посредством ссылки.
[0090] Композиции, описанные выше, могут быть представлены в любой из множества форм, подходящих для различных путей введения, например, для перорального, сублингвального, буккального, назального, ректального, топического (включая трансдермальное), глазного, интрацеребрального, интракраниального, интратекального, внутриартериального, внутривенного, внутримышечного и других парентеральных путей введения. Для специалиста понятно, что композиции для перорального и назального введения включают композиции, которые вводят путем ингаляции, и изготавливают с использованием доступных методик. В зависимости от конкретного желательного пути введения могут применяться различные фармацевтически приемлемые носители, хорошо известные в данной области. Фармацевтически приемлемые носители включают, например, твердые или жидкие наполнители, разбавители, гидротропные вещества, поверхностные вещества и инкапсулирующие вещества. Могут быть включены необязательные фармацевтически активные материалы, которые не оказывают существенного влияния на активность соединения или композиции. Количество носителя, применяемого в комбинации с соединением или композицией, является достаточным для обеспечения целесообразного количества материала для введения на одну дозу соединения. Методики и композиции для изготовления лекарственных форм, пригодных для применения в предложенных в настоящем описании способах, предложены в следующих источниках, которые включены в настоящее описание посредством ссылки: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9, 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).
[0091] Можно применять различные лекарственные формы для перорального введения, включая такие твердые формы как таблетки, капсулы (например, мягкие желатиновые капсулы и твердые желатиновые капсулы), гранулы и нерасфасованные порошки. Таблетки могут представлять собой прессованные таблетки, растертые в порошок таблетки, таблетки с растворяющимся в кишечнике покрытием, таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием или прессованные таблетки из нескольких структурных единиц, содержащие подходящие связующие, смазывающие вещества, разбавители, вещества, улучшающие распадаемость таблеток, красители, вкусоароматические вещества, вещества, улучшающие текучесть и вещества, снижающие температуру плавления. Жидкие лекарственные формы включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстановленные из шипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, разбавители, подсластители, вещества, снижающие температуру плавления и вкусоароматические вещества.
[0092] Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения дозированных лекарственных форм для перорального применения, хорошо известны в данной области. Таблетки обычно содержат фармацевтически совместимые вспомогательные вещества в качестве инертных разбавителей, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующие, такие как крахмал, желатин и сахароза; разрыхлители, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармеллоза; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Улучшающие скольжение вещества, такие как диоксид кремния, могут использоваться для улучшения текучести порошковой смеси. Для улучшения внешнего вида можно добавлять красители, такие как красители для химической и пищевой промышленности. Подсластители и вкусоароматические вещества, такие как аспартам, сахарин, ментол, перечная мята и фруктовые вкусоароматические добавки, являются полезными вспомогательными веществами для жевательных таблеток. Капсулы обычно содержат один или более твердых разбавителей, описанных выше. Выбор компонентов носителя зависит от второстепенных факторов, таких как вкус, стоимость и стабильность при хранении, которые не являются критически важными, данный выбор легко может быть осуществлен специалистом.
[0093] Пероральные композиции также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и тому подобное. Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для получения таких композиций, хорошо известны в данной области техники. Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. В случае суспензии типичные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, AVICEL RC-591, трагакант и альгинат натрия; типичные смачивающие агенты включают лецитин и полисорбат 80; и типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Жидкие композиции для перорального введения могут также содержать один или более таких компонентов, как подсластители, вкусоароматические вещества и красители, описанные выше.
[0094] Также на такие композиции можно наносить покрытие традиционными способами, обычно это покрытия, свойства которых зависят от рН или от времени, что обеспечивает высвобождение целевой композиции в желудочно-кишечном тракте вблизи требуемого места действия, или в разное время для улучшения требуемого действия. Такие лекарственные формы обычно включают, но не ограничиваются ими: одно или более из ацетатфталата целлюлозы, фталата поливинилацетата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, покрытий Eudragit, восков и шеллака.
[0095] Другие композиции, которые можно применять для осуществления системной доставки соединений согласно настоящему изобретению, включают сублинвальные, буккальные и назальные лекарственные формы. Такие композиции обычно содержат одно или более растворимых соединений-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит; и связующих, таких как аравийская камедь, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также могут быть включены скользящие вещества, смазывающие вещества, подсластители, красители, антиоксиданты и вкусоароматические вещества, описанные выше.
[0096] Жидкую композицию, которая может подходить для топического глазного применения, получают таким образом, чтобы ее можно было применять топически на глаза. При этом, насколько это возможно, должен обеспечиваться максимальный комфорт, хотя в некоторых случаях фармацевтические соображения (например, стабильность) могут требовать степени комфорта ниже оптимального. В случае невозможности обеспечить максимальный комфорт жидкость можно приготовить таким образом, чтобы ее глазное топическое введение было переносимым для пациента. Кроме того, подходящая для глазного использования жидкость может быть расфасована для однократного применения, либо содержать консервант для предотвращения загрязнения при многократном применении.
[0097] Для глазного применения растворы или лекарственные средства часто получают с применением физиологического раствора в качестве основного носителя. В растворах для глазного применения предпочтительно поддерживают комфортный рН при помощи соответствующих буферных систем. Составы могут также содержать традиционные фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.
[0098] Консерванты, которые могут применяться в предложенных в настоящем описании фармацевтических композициях, включают, но не ограничиваются ими: бензалкония хлорид, РНМВ, хлорбутанол, тимеросал, фенилртути ацетат и фенилртути нитрат.Полезное фармацевтически-активное вещество представляет собой, например, Твин 80 (Tween 80). Аналогично, в препаратах для глазного введения, предложенных в настоящем описании, могут использоваться различные подходящие носители. Указанные носители включают, но не ограничиваются ими: поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и очищенная вода.
[0099] Также при необходимости или для удобства могут быть добавлены регуляторы тоничности. Они включают, но не ограничиваются ими: соли, в частности, хлорид натрия, хлорид калия, маннитол и глицерин, или любой другой пригодный для глазного применения регулятор тоничности.
[0100] Также можно применять различные буферы и средства для регулирования рН, при условии, что это не препятствует получению офтальмологически приемлемого препарата. Для многих композиций рН будет составлять от 4 до 9. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Для регуляции рН указанных препаратов могут использоваться кислоты и основания.
[0101] Офтальмологически приемлемые антиоксиданты включают, но не ограничены ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.
[0102] Другими вспомогательными компонентами, которые могут быть включены в офтальмологические препараты для глазного применения, являются хелатирующие агенты. Подходящим хелатирующим агентом является эдетат натрия (ЭДТА), хотя вместо него или вместе с ним можно также применять другие хелатирующие агенты.
[0103] Для топического применения используют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие предложенную в настоящем описании композицию. Составы для топического применения могут обычно состоять из фармацевтического носителя, сорастворителя, эмульгатора, усилителя проникновения, системы консервантов и смягчителя.
[0104] Для внутривенного введения композиции, описанные в настоящем документе, могут быть растворены или диспергированы в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как физиологический раствор или раствор декстрозы. Подходящие вспомогательные вещества могут быть включены для достижения требуемого рН, включая, но не ограничиваясь или: NaOH, карбонат натрия, ацетат натрия, HCl и лимонную кислоту. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения рН конечной композиции может составлять от 2 до 8 или предпочтительно от 4 до 7. Вспомогательные вещества, представляющие собой антиоксиданты, могут включать бисульфит натрия, ацетон-бисульфит натрия, формальдегид натрия, сульфоксилат, тиомочевину и ЭДТА. Другие неограничивающие примеры подходящих вспомогательных веществ, присутствующих в конечной композиции для внутривенного введения, могут включать фосфаты натрия или калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин и углеводы, такие как декстроза, маннит и декстран. Другие приемлемые вспомогательные вещества описаны в Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 и Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332, каждый из этих источников включен в настоящий документ посредством ссылки. Также могут быть включены противомикробные агенты для получения бактериостатического или фунгистатического раствора, включая следующие, но не ограничиваясь ими: нитрат фенилртути, тимеросал, бензалкония хлорид, фенол, крезол и хлорбутанол.
[0105] Композиции для внутривенного введения могут быть предоставлены лицам, осуществляющим уход за пациентом, в форме одного или более твердых веществ, которые восстанавливают в подходящем растворителе, таком как стерильная вода, солевой раствор или декстроза в воде, незадолго перед введением. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения композиции представлены в форме раствора, готового для парентерального введения. Согласно дополнительным вариантам реализации настоящего изобретения композиции представлены в форме раствора, который дополнительно разбавляют перед введением. В тех вариантах реализации, которые включают введение комбинации соединения, описанного в настоящем документе, и другого агента, указанные комбинации могут предоставляться лицам, осуществляющим уход за пациентом, в виде смеси, или лица, осуществляющие уход за пациентом, могут смешивать два агента перед введением, или два агента можно вводить раздельно.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[0106] Фактическая доза активных соединений, описанных в настоящем документе, зависит от конкретного соединения и от состояния, которое лечат; выбор соответствующей дозы находится в компетенции опытного специалиста. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения разовая доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять от примерно 5 мг/м до примерно 150 мг/м площади поверхности тела, от примерно 5 мг/м до примерно 100 мг/м площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м до примерно 100 мг/м площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м до примерно 80 мг/м площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м до примерно 50 мг/м площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м до примерно 40 мг/м площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м до примерно 30 мг/м площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м до примерно 100 мг/м площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м до примерно 80 мг/м площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м до примерно 50 мг/м площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м до примерно 40 мг/м площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м до примерно 30 мг/м площади поверхности тела, от примерно 15 мг/м до примерно 80 мг/м площади поверхности тела, от примерно 15 мг/м до примерно 50 мг/м площади поверхности тела или от примерно 15 мг/м до примерно 30 мг/м площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения разовая доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять от примерно 13,5 мг/м до примерно 30 мг/м площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения разовая доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять примерно 5 мг/м, примерно 10 мг/м, примерно 12,5 мг/м, примерно 13,5 мг/м, примерно 15 мг/м, примерно 17,5 мг/м, примерно 20 мг/м, примерно 22,5 мг/м, примерно 25 мг/м, примерно 27,5 мг/м, примерно 30 мг/м, примерно 40 мг/м, примерно 50 мг/м, примерно 60 мг/м, примерно 70 мг/м, примерно 80 мг/м, примерно 90 мг/м или примерно 100 мг/м площади поверхности тела.
[0107] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения разовая доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять от примерно 5 мг до примерно 300 мг, от примерно 5 мг до примерно 200 мг, от примерно 7,5 мг до примерно 200 мг, от примерно 10 мг до примерно 100 мг, от примерно 15 мг до примерно 100 мг, от примерно 20 мг до примерно 100 мг, от примерно 30 мг до примерно 100 мг, от примерно 40 мг до примерно 100 мг, от примерно 10 мг до примерно 80 мг, от примерно 15 мг до примерно 80 мг, от примерно 20 мг до примерно 80 мг, от примерно 30 мг до примерно 80 мг, от примерно 40 мг до примерно 80 мг, от примерно 10 мг до примерно 60 мг, от примерно 15 мг до примерно 60 мг, от примерно 20 мг до примерно 60 мг, от примерно 30 мг до примерно 60 мг или от примерно 40 мг до примерно 60 мг.В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения разовая доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять от примерно 20 мг до примерно 60 мг, от примерно 27 мг до примерно 60 мг, от примерно 20 мг до примерно 45 мг или от примерно 27 мг до примерно 45 мг.В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения разовая доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг, примерно 13,5 мг, примерно 15 мг, примерно 17,5 мг, примерно 20 мг, примерно 22,5 мг, примерно 25 мг, примерно 27 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг.
[0108] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиции, описанные в настоящем документе, можно вводить или применять в комбинации с другим лечением, таким как лучевая терапия радиация или терапия биопрепаратами.
[0109] Чтобы дополнительно проиллюстрировать настоящее изобретение, приводятся следующие примеры. Указанные примеры в любом случае не должны истолковываться как ограничивающие настоящее изобретение. Варианты этих примеров в пределах объема формулы изобретения находятся в компетенции специалиста в данной области техники и считаются находящимися в пределах объема изобретения, как описано и заявлено в настоящем документе. Читатель поймет, что специалист в данной области техники, ознакомившись с настоящим документом и с учетом собственных знаний в данной области техники может осуществить и применить настоящее изобретение даже в отсутствие исчерпывающих примеров.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
[00110] У самцов крыс линии Спрег-Доули оценивали влияние на нейтропению плинабулина при введении отдельно, циклофосфамида при введении отдельно и комбинации плинабулина и циклофосфамида. В каждую из 4 групп лечения распределяли по 15 крыс в соответствии с таблицей 1. Указанные дозы вводили посредством внутрибрюшинной инъекции в 1-й день, при этом «введение 2» производили через 1 час после «введения 1».
[0111] Для тех групп лечения, которым вводили носитель, указанный носитель состоял из 7,11% Твин 80 (об./об.): 25,5% пропиленгликоля (об./об.): 67,4% D5W (об./об.). D5W представляет собой декстрозу 5% в воде для инъекций. Для групп, которым вводили плинабулин, плинабулин сначала растворяли в смеси Твин 80-ПГ, а затем разбавляли D5W. Для групп, которым вводили циклофосфамид, раствор циклофосфамида готовили в день использования путем растворения в стерильной воде для инъекций до желаемой конечной концентрации.
[0112] Животных рандомизировали по массе тела и относили к группам. Перед началом дозирования любые животные из групп, которые были признаны непригодными для использования в исследовании, были заменены альтернативными животными, полученными из той же партии и содержавшимися в тех же условиях.
[0113] На протяжении всего исследования животным ad libitum предоставляли сертифицированный на международном уровне корм для грызунов PMI 5CR4, кроме того времени, на которое были назначены процедуры. Ту же самую диету в измельченной форме предоставляли отдельным животным, если этого требовали клинические признаки (например, сломанные/поврежденные резцы или другие изменения здоровья).
[0114] Кровь забирали из прокола яремной вены в день -1 и с умерщвлением через брюшную аорту под наркозом во 2-й день (5 крыс в группе, т.е. всего 20 крыс), 3-й день (5 крыс в группе, т.е. всего 20 крыс) и 10-й день (5 крыс в группе, т.е. всего 20 крыс). После забора проводили общий подсчет и подсчет отдельных видов лейкоцитов в образцах. В дни 2, 3 и 10 исследование завершали для пяти крыс на группу. Животных анестезировали изофлураном (1-5%) и через брюшную аорту собирали ~1-2,0 мл крови. После забора крови образцы по 0,3 мл переносили в пробирки с ЭДТА и проводили общий подсчет и подсчет отдельных видов лейкоцитов. Сразу после забора крови животных умерщвляли путем обескровливания брюшной аорты.
[0115] На фиг. 1 представлен график количества нейтрофилов через 24 часа после введения дозы циклофосфамида, плинабулина или комбинации циклофосфамида и плинабулина (т.е. от тех 20 крыс, которые были умерщвлены во 2-й день). Результаты показывают, что введение циклофосфамида вызывало уменьшение количества нейтрофилов, в то время как при введении комбинации плинабулина и циклофосфамида количество нейтрофилов сохранялось. Эти результаты показывают, что плинабулин уменьшал нейтропению, вызванную циклофосфамидом (р=0,0584). Плинабулин отдельно не уменьшал количество нейтрофилов.
[0116] На фиг. 2 представлен график количества нейтрофилов через 48 часов после введения дозы циклофосфамида, плинабулина или комбинации циклофосфамида и плинабулина (т.е. от тех 20 крыс, которые были умерщвлены в 3-й день). Эти результаты показывают, что введение циклофосфамида вызывало уменьшение количества нейтрофилов, в то время как при введении комбинации плинабулина и циклофосфамида количество нейтрофилов сохранялось. Кроме того, эти результаты показывают, что плинабулин уменьшал нейтропению, вызванную циклофосфамидом (р=0,0494). Плинабулин отдельно не уменьшал количество нейтрофилов.
[0117] На фиг. 3 приведены результаты для всех крыс, включая крыс после забора крови в день -1, а также умерщвленных в дни 2, 3 и 10. Опять же, результаты показывают, что плинабулин уменьшал нейтропению, вызванную циклофосфамидом.
Пример 2
[0118] Исследование было проведено с целью оценки эффекта плинабулина в отношении снижения или лечения нейтропении, вызванной химиотерапевтическими агентами, такими как циклофосфамид. Самцам крыс линии Спрег-Доули сначала вводили циклофосфамид или носитель физиологический раствор (контроль). Контрольный образец содержал 7,1% Твин 80 (об./об.), 25,5% пропиленгликоля (об./об.) и 67,4% D5W (5% декстрозы в воде) (об./об.). Через час крысам вводили плинабулин или его носитель в соответствии с графиком введения, приведенным в таблице 2. Каждая тестируемая группа включала 15 крыс.
[0119] Проводили определение абсолютного количества нейтрофилов в образцах крови, собранных в день -1 (до введения дозы), во 2-й день (24 часа), в 3-й день 3 (48 часов), в 10-й день (9 дней) и 15-й день (14 дней). Измеренные абсолютные количества нейтрофилов (АКН) приведены в таблице 3 и показаны на фиг. 4. В таблице 4 приведены значения АКН, выраженные в процентах от базовой линии дня -1.
[0120] Контрольная группа показала некоторые изменения по сравнению с исходным уровнем (день -1), и это изменение сравнивали с изменениями в других группах лечения, выражая в процентах от контрольного уровня в день 3. В таблице 5 и на фиг. 5 приведены уровни АКН в каждой группе в день 3; а разница между химиотерапевтическим препаратом с плинабулином и без него приведена в таблице 6 и на фиг. 6.
[0121] Как показано в этом исследовании, химиотерапевтические агенты, циклофосфамид, соответственно вызывали нейтропению у крыс примерно через 48 часов после однократной внутри брюшинной инъекции. Введение плинабулина обращает вспять вызванную циклофосфамидом нейтропению и способствует повышению уровня АКН.
Пример 3
[0122] Исследование было проведено с целью оценки эффекта плинабулина в отношении снижения или лечения нейтропении, вызванной доксорубицином. Самцам крыс линии Спрег-Доули сначала вводили доксорубицин или носитель физиологический раствор (контроль). Контрольный образец содержал 7,1% Твин 80 (об./об.), 25,5% пропиленгликоля (об./об.) 67,4% D5W (об./об.). Через час крысам вводили плинабулин или носитель для него в соответствии с графиком введения, приведенным в таблице 7. Каждая тестируемая группа включала 6 крыс. Доксорубицин вводили внутривенно, а плинабулин вводили путем внутрибрюшинной инъекции.
[0123] Проводили определение АНК в образцах крови, собранных в день -1 (до введения дозы), день 2, день 3, день 4, день 5 и день 8 после введения разовой дозы с контролем, доксорубицина в 1-й день с последующим введением пинабулина или носителя для плинабулина в качестве контроля через час. АКН снизилось после введения доксорубицина продолжительностью не менее 8 дней. Увеличение АКН было отмечено во всех группах через 24 часа после введения доксорубицина. Это изменение быстро нормализовалось в контрольной группе и группе, получавшей только плинабулин. АКН у крыс, получавших только плинабулин, статистически не отличался от животных, не получавших лечения, в любой момент времени. (Таблица 8, фиг. 7)
* Статистически отличается от уровня до введения дозы (р<0,05)
# Статистически отличается от группы, не получавшей лечения (р<0,05)
! Статистически значимо для доксорубицина отдельно (р<0,05)
[0124] Как видно из таблицы 9 и фиг. 8, при выражении в процентах от АКН у животных, не получавших лечения, действие доксорубицина по вызыванию нейтропении наблюдалось в течение 24 часов после введения и увеличивалась по степени тяжести до 5-го дня. Плинабулин (7,5 мг/кг) значительно уменьшал действие доксорубицина в дни 2 и 3 после введения дозы и облегчал вызванную доксорубицином нейтропению в меньшей степени в дни 5 и 8.
[0125] Когда результаты были выражены как процент доксорубицина при введении отдельно, похожее облегчение плинабулином нейтропении, вызванной доксорубицином, наблюдалась для дозы плинабулина 7,5 мг/кг и для дозы плинабулина 3,5 мг/кг, как показано в таблице 10.
[0126] Доксорубицин при введении в дозе 3,0 мг/кг вызывал длительную нейтропению у крысы. Плинабулин значительно уменьшал вызванную доксорубицином нейтропению в дозах 3,5 и 7,5 мг/кг внутрибрюшинно при введении через час после введения доксорубицина.
Пример 4
[0127] Исследование было проведено с целью оценки эффекта плинабулина в отношении снижении или лечения нейтропении, вызванной цисплатином. Самцам крыс линии Спрег-Доули сначала вводили цисплатин или носитель физиологический раствор (контроль). Контрольный образец содержал 7,1% Твин 80 (об./об.), 25,5% пропиленгликоля (об./об.) 67,4% D5W (об./об.). Через час крысам вводили плинабулин или его носитель в соответствии с графиком введения, приведенным в таблице 11. Каждая тестируемая группа включала 6 крыс.
[0128] Проводили определение АНК в образцах крови, собранных в день -1 (до введения дозы), день 2, день 3, день 4, и день 5 после введения разовой дозы с контролем, цисплатина в 1-й день с последующим введением пинабулина или носителя для плинабулина в качестве контроля через час. АКН снизилось после введения цисплатина. В таблице 12 приведены значения АКН для различных групп лечения до введения дозы и в день 3.
[0129] В таблице 13 приведены уровни АНК на 3-й день после лечения, выраженные в процентах от исходного уровня (день -1).
[0130] В контрольной группе достоверно не отличались уровень АКН до введения дозы и уровень АКН в 3-й день, между группами можно провести прямое сравнение. Цисплатин в дозе 6,5 мг/кг у крысы вызывал статистически значимую нейтропению на 3-й день после введения дозы. Плинабулин в дозе 4,9 мг/кг не изменял уровни АКН. Когда плинабулин (2,3 мг/кг, 4,9 мг/кг и 7,5 мг/кг) вводили через час после введения цисплатина, уровни АКН существенно не отличались от уровней до введения дозы. В таблице 14 приведены уровни АКН в день 3 для различных тестовых групп. На фиг. 9 приведены уровни АКН на 3-й день для группы, получавшей только цисплатин, и для групп, получавших комбинацию цисплатина и плинабулина. На фиг. 10 приведена кривая доза-ответ для плинабулина для вызванной цисплатином нейтропении у крысы, при этом данные по АКН выражены в процентах от уровней АКН, измеренных в группе, получавших только цисплатин. Когда уровни АКН в группах, получавших дозу комбинации цисплатина и плинабулина, выражали в виде процентов от АКН в группе, получавшей только цисплатин (день 3), плинабулин проявлял эффект доза-ответ, выражающийся в уменьшении нейтропении, которая наблюдается в группе, получавшей только цисплатин.
[0131] При дозе 6,5 мг/кг внутрибрюшинно цисплатин вызывал статистически значимую нейтропению. Как показано в исследовании, плинабулин дозозависимым образом значительно уменьшал вызванную цисплатином нейтропению.
Пример 5
[0132] Исследование было проведено с целью оценки эффекта плинабулина в отношении снижения или лечения нейтропении, вызванной топотеканом. Контрольный образец содержал 7,1% Твин 80 (об./об.), 25,5% пропиленгликоля (об./об.) и 67,4% D5W (5% декстрозы в воде) (об./об.). Топотекан (0,25 или 1,0 мг/кг в/в) вводили взрослым самцам крыс Спрег-Доули в дни 1, 3 и 5. Топотекан вводили внутривенной инфузией в течение 30 минут с использованием шприцевого инфузионного насоса и стерильных одноразовых шприцев в объеме дозы 10 мл/кг.
[0133] Плинабулин (3,75 мг/кг, внутрибрюшинно) вводили через 1 час после топотекана после введения каждой дозы топотекана. Плинабулин (7,5 мг/кг внутрибрюшинно) вводили через 1 час после введения дозы топотекана (0,25 мг/кг) только в первый день.
[0134] Забор крови проводили в дни -2, 0, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10 для пробного исследования и в дни -2, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15 для основного исследования. В образцах крови, полученных в 3-й день, проводили общий подсчет и подсчет отдельных видов лейкоцитов.
[0135] На фиг. 11А и 11В приведены изменения уровней АКН после введения контроля, плинабулина и комбинации топотекана и плинабулина. Как показано на фиг. 11А и 11В, топотекан вызывал длительную нейтропению у крыс, когда его вводили в дозе 1 или 0,25 мг/кг. Плинабулин значительно уменьшал вызванную топотеканом нейтропению в дозах 3,75 и 7,5 мг/кг внутрибрюшинно при введении через час после введения топотекана.
Пример 6
[0136] Исследование выполнено с целью оценки эффекта плинабулина в отношении снижения или лечения нейтропении, вызванной тестируемым химиотерапевтическим агентом. Эффективное количество тестируемого химиотерапевтического агента вводят испытуемому субъекту (например, взрослым самцам крыс Спрег-Доули) в дни 1, 3 и 5. Плинабулин в дозе в интервале примерно от 3,75 мг/кг до 40 мг/кг вводят после введения испытуемого химиотерапевтического агента. Забор крови проводили в дни -2, 0, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10 для пробного исследования и в дни -2, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15 для основного исследования. В образцах крови проводили общий подсчет и подсчет отдельных видов лейкоцитов.
Пример 7
[0137] Исследование выполнено с целью оценки эффекта плинабулина в отношении снижения или лечения нейтропении, вызванной теканом. Эффективное количество текана вводят испытуемому субъекту (например, взрослым самцам крыс Спрег-Доули). Плинабулин в дозе в интервале примерно от 3,75 мг/кг до 40 мг/кг вводят после введения субъекту текана. Забор крови проводили в дни -2, 0, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10 для пробного исследования и в дни -2, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15 для основного исследования. В образцах крови проводили общий подсчет и подсчет отдельных видов лейкоцитов.
Пример 8
[0138] Исследование выполнено с целью оценки эффекта плинабулина в отношении снижения или лечения нейтропении, вызванной платином. Эффективное количество платина вводят испытуемому субъекту (например, взрослым самцам крыс Спрег-Доули) в дни 1, 3 и 5. Плинабулин в дозе в интервале примерно от 3,75 мг/кг до 40 мг/кг вводят после введения субъекту платина. Забор крови проводили в дни -2, 0, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10 для пробного исследования и в дни -2, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15 для основного исследования. В образцах крови проводили общий подсчет и подсчет отдельных видов лейкоцитов.
Пример 9
[0139] Исследование выполнено с целью оценки эффекта плинабулина в отношении снижения или лечения нейтропении, вызванной фосфамидом. Эффективное количество фосфамида вводят испытуемому субъекту (например, взрослым самцам крыс Спрег-Доули) в дни 1, 3 и 5. Плинабулин в дозе в интервале примерно от 3,75 мг/кг до 40 мг/кг вводят после введения субъекту фосфамида. Забор крови проводили в дни -2, 0, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10 для пробного исследования и в дни -2, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15 для основного исследования. В образцах крови проводили общий подсчет и подсчет отдельных видов лейкоцитов.
Пример 10
[0140] Исследование выполнено с целью оценки эффекта плинабулина в отношении снижения или лечения нейтропении, вызванной рубицином. Эффективное количество рубицина вводят испытуемому субъекту (например, взрослым самцам крыс Спрег-Доули) в дни 1, 3 и 5. Плинабулин в дозе в интервале примерно от 3,75 мг/кг до 40 мг/кг вводят после введения субъекту рубицина. Забор крови проводили в дни -2, 0, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10 для пробного исследования и в дни -2, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15 для основного исследования. В образцах крови проводили общий подсчет и подсчет отдельных видов лейкоцитов.
Пример 11
[0141] Исследование выполнено с целью оценки эффекта плинабулина в отношении снижения или лечения нейтропении, вызванной лучевой терапией. Испытуемый субъект (например, взрослых самцов крыс Спрег-Доули) подвергали лучевой терапии в дни 1, 3 и 5. Плинабулин в дозе в интервале примерно от 3,75 мг/кг до 40 мг/кг вводят после проведения лучевой терапии. Забор крови проводили в дни -2, 0, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10 для пробного исследования и в дни -2, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15 для основного исследования. В образцах крови проводили общий подсчет и подсчет отдельных видов лейкоцитов.