Эффективность применения блокаторов интерлейкина-6 в терапии новой коронавирусной инфекции

DOI: 10.24412/2409-6636-2023-12860

Эффективность применения блокаторов интерлейкина-6 в терапии

V V I

новой коронавирусной инфекции

И.В. Демко, Н.В. Гордеева, А.Ю. Крапошина, М.Г. Мамаева, Е.А. Вербицкая, Е.С. Торгунакова, И.А. Соловьева, Д.А. Аникин

Пандемия, вызванная новой коронавирусной инфекцией COVID-19, сфокусировала внимание мирового медицинского сообщества на вопросах диагностики, лечения и профилактики этого заболевания. Всё больше исследований посвящается изучению роли провоспалительных цитокинов в патогенезе тяжелых форм COVID-19. В спектре цитокинов, принимающих участие в патогенезе синдрома цитокинового шторма при COVID-19, большое значение придается интерлейкину-6 (ИЛ-6). Повышенный уровень ИЛ-6 рассматривается в качестве релевантного параметра, предсказывающего неблагоприятное течение заболевания и необходимость искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Теоретическое обоснование применения ингибиторов ИЛ-6 для лечения пациентов с COVID-19 заключается в снижении выраженности цитокинового шторма, что может предотвратить прогрессирование дыхательной недостаточности и перевод на ИВЛ. Воздействие на цитокиновый шторм с помощью антагонистов ИЛ-6 может стать эффективным терапевтическим направлением для улучшения исходов у пациентов с COVID-19. Ключевые слова: коронавирусная инфекция, COVID-19, SARS-CoV-2, интерлейкин-6, таргетная терапия.

Введение

Пандемия, вызванная новой коронавирусной инфекцией ^¥10-19, сфокусировала внимание мирового медицинского сообщества на вопросах

диагностики, лечения и профилактики этого заболевания [1]. Всё больше исследований посвящается изучению роли провоспалительных цитокинов в патогенезе тяжелых форм ^¥10-19.

Ирина Владимировна демко - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии и иммунологии с курсом ПО ФГБОУ ВО "Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого" Минздрава России; зав. легочно-аллергологическим центром КГБУЗ "Краевая клиническая больница", Красноярск. Наталья Владимировна Гордеева - канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии и иммунологии с курсом ПО ФГБОУ ВО "Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого" Минздрава России; врач-пульмонолог отделения пульмонологии легочно-аллергологического центра КГБУЗ "Краевая клиническая больница", Красноярск.

Ангелина Юрьевна Крапошина - канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии и иммунологии с курсом ПО ФГБОУ ВО "Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого" Минздрава России; врач-пульмонолог отделения пульмонологии легочно-аллергологического центра КГБУЗ "Краевая клиническая больница", Красноярск.

Марина Геннадьевна Мамаева - канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии и иммунологии с курсом ПО ФГБОУ ВО "Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого" Минздрава России; врач-пульмонолог отделения пульмонологии легочно-аллергологического центра КГБУЗ "Краевая клиническая больница", Красноярск.

Елена Александровна Вербицкая - аспирант кафедры госпитальной терапии и иммунологии с курсом ПО ФГБОУ ВО "Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого" Минздрава России; врач-пульмонолог отделения пульмонологии легочно-аллергологического центра КГБУЗ "Краевая клиническая больница", Красноярск.

екатерина Сергеевна торгунакова - ординатор кафедры госпитальной терапии и иммунологии с курсом ПО ФГБОУ ВО "Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого" Минздрава России. Ирина Анатольевна Соловьева - докт. мед. наук, доцент, профессор кафедры госпитальной терапии и иммунологии с курсом ПО ФГБОУ ВО "Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого" Минздрава России; врач-пульмонолог отделения пульмонологии легочно-аллергологического центра КГБУЗ "Краевая клиническая больница", Красноярск.

дмитрий Александрович Аникин - аспирант и ассистент кафедры госпитальной терапии и иммунологии с курсом ПО ФГБОУ ВО "Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого" Минздрава России; врач-пульмонолог отделения пульмонологии легочно-аллергологического центра КГБУЗ "Краевая клиническая больница", Красноярск.

Контактная информация: Гордеева Наталья Владимировна, natagorday@yandex.ru

Среди них наибольший интерес обращен к ин-терлейкину-6 (ИЛ-6) как к одному из ключевых звеньев развития цитокинового шторма [2].

Входные ворота возбудителя - эпителий верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Вирус SARS-CoV-2 проникает в клетки-мишени посредством взаимодействия с ангио-тензинпревращающим ферментом 2-го типа, расположенным на клетках дыхательного тракта, почек, пищевода, мочевого пузыря, подвздошной кишки, сердца, центральной нервной системы, эндотелия [3]. Альвеолоциты II типа являются основными клетками-мишенями для вируса SARS-CoV-2 [3].

Строение вируса SARS-CoV-2 представлено 4 основными структурными белками, включая гликопротеин шипа ^-белок), гликопротеин малой оболочки (Е-белок), гликопротеин мембраны (М-белок) и белок нуклеокапсида ^-белок) [4]. При связывании S-белка SARS-CoV-2 с пневмо-цитами нарушаются механизмы ауторегуляции и повышается экспрессия NF-кB (ядерный фактор кВ) в клетках, что, в свою очередь, приводит к чрезмерной продукции провоспалительных цитокинов и способствует их системной циркуляции [5].

Гиперцитокинемия вызывает множество биологических эффектов, которые способствуют повреждению органов, таких как созревание наивных Т-клеток в эффекторные Т-клетки, индукция экспрессии фактора роста эндотелия сосудов в эпителиальных клетках, увеличение проницаемости сосудов и снижение сократительной способности миокарда [6].

Одновременно с секрецией цитокинов эпителий альвеол подвергается действию пироптоза, продукты секреции которого поглощают грану-лоциты и тканевые макрофаги. В данном случае нейтрофилы и цитотоксические Т-клетки совместно с секретированными цитокинами и хе-мокинами способствуют повреждению легочной ткани, развитию местного отека, острого респираторного дистресс-синдрома, тяжелой пневмонии с исходом в фиброз легких [2, 7].

Важнейшее звено в патогенезе цитокинового шторма при COVID-19 - ИЛ-6, который может продуцироваться почти всеми стромальными клетками и клетками иммунной системы, включая В-лимфоциты, Т-лимфоциты, макрофаги, моноциты, дендритные клетки, тучные клетки, а также фибробласты, эндотелиальные клетки, кератиноциты, гломерулярные мезангиальные клетки и опухолевые клетки [2]. Обладая плейо-тропными эффектами, ИЛ-6 действует как посредник между провоспалительной и противовоспалительной реактивностью [8].

Интерлейкин-6 вызывает дисрегуляторный иммунный ответ, характеризующийся гиперци-токинемией, лимфопенией, в том числе CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов и естественных киллеров ^К) [9].

Лейкоцитопения, особенно лимфопения, является типичным признаком цитокинового шторма и связана с его тяжестью [10].

Высокая концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови у пациентов с тяжелым COVID-19 ассоциирована с прогрессированием острого респираторного дистресс-синдрома, потребностью в искусственной вентиляции легких (ИВЛ), развитием дыхательной недостаточности и высоким риском летального исхода [9, 11].

Интерлейкин-6 может изменять направление дифференцировки CD4+-клеток в Т-хелперы 2-го типа (№2) и подавлять экспрессию интерферона-у. Более того, ИЛ-6 способствует дифференцировке ТМ7 и секреции ИЛ-17А, что, в свою очередь, активирует экспрессию анти-апоптотических молекул, таких как Вс1-Хь, способствуя выживанию инфицированных вирусом клеток и персистированию вирусной инфекции [11, 12]. Также существуют данные о том, что ИЛ-6, подавляя экспрессию перфорина и гранзи-ма в NK-клетках, может поддерживать перси-стенцию вируса в организме [2].

Интерлейкин-6 является одним из наиболее достоверных предикторов тяжести течения COVID-19 [13, 14]. По результатам ретроспективного когортного исследования, у пациентов с установленным диагнозом COVID-19 (п = 140) повышенный уровень ИЛ-6 регистрировался в 67,86% случаев (п = 95) и достоверно чаще наблюдался у больных с тяжелым течением инфекции [15].

Повышенный уровень ИЛ-6 рассматривается в качестве релевантного параметра, предсказывающего неблагоприятное течение заболевания и необходимость в проведении ИВЛ [12]. Авторы метаанализа рекомендуют определение уровня ИЛ-6 у всех пациентов с COVID-19 при поступлении в медицинское учреждение с целью прогнозирования его тяжелого течения [16].

Теоретическое обоснование применения ингибиторов ИЛ-6 для лечения пациентов с COVID-19 заключается в снижении выраженности цитокинового шторма, что может предотвратить прогрессирование дыхательной недостаточности и улучшить прогноз [17]. Использование антагонистов ИЛ-6 при цитокиновом шторме может стать эффективной терапевтической стратегией для улучшения исходов у пациентов с COVID-19 [18].

Ряд исследователей, ссылаясь на существующие данные о противовоспалительных свойствах

ИЛ-6, ставят под сомнение пользу от применения блокаторов ИЛ-6 для лечения тяжелых форм ^¥10-19, считая повышенный уровень ИЛ-6 исключительно защитной реакцией организма на инфекционный процесс [19]. Кроме того, клинический опыт применения антагонистов рецептора ИЛ-6 свидетельствует об увеличении числа случаев тяжелых оппортунистических инфекций, что вызывает опасения по поводу использования тоцилизумаба и аналогичных препаратов для лечения гаУГО-19 [19].

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование по использованию сарилумаба при ^¥10-19 проводилось в 46 клиниках 11 стран [20]. Доля пациентов, выписанных на 29-й день, составила 83,3% (70 из 84 пациентов) в группе плацебо, 79,2% (126 из 159 пациентов) в группе сарилумаба 200 мг и 79,2% (137 из 173 пациентов) в группе сарилумаба 400 мг. Показатель 60-дневной выживаемости составил 89,3% (75 из 84 пациентов) в группе плацебо, 89,3% (142 из 159 пациентов) в группе сарилумаба 200 мг и 89,6% (155 из 173 пациентов) в группе сарилумаба 400 мг. Для больных в критическом состоянии при анализе выживаемости на 29-й день госпитализации не было выявлено значимой разницы между сарилумабом 400 мг (п = 60; 88%) и плацебо (п = 23; 79%) (р = 0,25), как и между сарилумабом 200 мг (п = 55; 85%) и плацебо (п = 23; 79%) (р = 0,60). В этом многонациональном рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании, проведенном в когорте пациентов с тяжелой или критической формой ^¥10-19, получавших местный стандарт медицинской помощи, не было отмечено преимущества внутривенного введения сарилумаба по сравнению с плацебо. В группах лечения были схожие показатели серьезных инфекций и нежелательных явлений, приводящих к смерти, а типы нежелательных явлений соответствовали данным предыдущих клинических исследований сарилумаба [20].

В ретроспективном когортном исследовании С.С. Бобковой и соавт. (242 пациента с тяжелым течением ^¥10-19, получавших лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии временного госпиталя ГБУЗ "Городская клиническая больница № 40" Департамента здравоохранения города Москвы в период с 04.11.2020 по 25.12.2020) продемонстрировано, что применение блокаторов ИЛ-6 не связано со снижением риска необходимости интубации, ИВЛ и летального исхода. Интубация трахеи не потребовалась в 40,9% случаев (95% доверительный интервал (ДИ) 28,2-59,5) в группе, в которой применялись ингибиторы ИЛ-6, и в 36,6% случаев (95%

ДИ 22,8-58,6) в группе контроля, разница абсолютного риска между группами составила 3,5% (95% ДИ -8,6-15,4). По результатам субгруппового анализа, включавшего только выживших пациентов, показано, что использование блока-торов рецепторов ИЛ-6 связано со снижением продолжительности госпитализации в среднем на 3 дня (95% ДИ 1-6; р = 0,02) [21].

В настоящее время нет единого мнения о необходимости назначения блокаторов ИЛ-6 при COVID-19 [2]. Нужны дополнительные клинические исследования антагонистов ИЛ-6 и других иммуносупрессивных препаратов, используемых для лечения этой инфекции [5, 22]. Раскрытие терапевтического потенциала ингибиторов ИЛ-6 является предметом текущих фундаментальных и клинических исследований [23].

На сегодняшний день общепризнанной считается практика использования блокаторов ИЛ-6 в терапии COVID-19 в режиме off-label: вне показаний, указанных в инструкции по медицинскому применению [24].

Наибольший клинический интерес в качестве средств коррекции цитокинового шторма представляют антагонисты ИЛ-6: тоцилизумаб, оло-кизумаб и сарилумаб [8].

Тоцилизумаб - моноклональное антитело из подкласса IgGx (иммуноглобулин Gx) к человеческому рецептору ИЛ-6, которое связывает его как растворимую, так и мембранно-связанную форму [5, 25].

Результаты открытого многоцентрового рандомизированного исследования по применению тоцилизумаба у пациентов с COVID-19 показали, что тоцилизумаб может уменьшать потребность в неинвазивной ИВЛ и снижать смертность у пациентов со среднетяжелой и тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19 [26].

При анализе результатов терапии тоцилизу-мабом у 186 пациентов с COVID-19 были получены следующие данные: на 15-е сутки было зарегистрировано 36 летальных исходов; 90,9% больных была выполнена 1 инфузия тоцилизу-маба, 8,6% - 2 инфузии, 0,5% - 3 инфузии, кроме того, 95,7% пациентов дополнительно получали метилпреднизолон в дозе 250 мг/сут в течение 3 дней перед инфузией блокатора ИЛ-6 [27]. Случаи смерти были связаны с пожилым возрастом (р < 0,001), сопутствующими заболеваниями (р = 0,003), высокими уровнями ИЛ-6 (р < 0,001), С-реактивного белка (СРБ) (р < 0,009), D-димера (р = 0,027) и лимфопенией (р = 0,003). Раннее начало терапии тоцилизумабом у пациентов с фракцией кислорода во вдыхаемой газовой смеси (FiO2) <50% ассоциировалось с лучшими исходами (оцениваемыми по потребности в ИВЛ и ле-

тальности) по сравнению с более поздним началом терапии тоцилизумабом у пациентов с FiO2 >50% (13 против 37%; р < 0,001). Тяжелые побочные реакции, связанные с приемом тоцили-зумаба, были отмечены у 11 пациентов (5,9%), бактериальные инфекции (как осложнение основного заболевания) - у 13 (7,0%) [27].

По данным международного многоцентрового исследования REMAP-CAP, посвященного определению эффективных стратегий лечения тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонии у пациентов в критическом состоянии, терапия антагонистами рецептора ИЛ-6 (тоцилизумаб, сари-лумаб) улучшала результаты базового лечения, включая показатель выживаемости. Госпитальная летальность в группах пациентов, получавших блокаторы ИЛ-6, составила 27,3% (108 из 395 пациентов) по сравнению с 35,8% (142 из 397 пациентов) в группе плацебо [28].

Таким образом, данные проведенных исследований свидетельствуют о необходимости дальнейшего анализа результатов использования блокаторов ИЛ-6 в терапии COVID-19.

Целью исследования являлась оценка эффективности применения блокаторов ИЛ-6 при лечении пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19.

Материал и методы исследования

В исследование включено 82 пациента в возрасте от 29 до 90 лет, поступивших в базовый инфекционный госпиталь КГБУЗ "Краевая клиническая больница" Красноярска с диагнозом COVID-19 в мае-июне 2021 г. В общей когорте было 36 мужчин (43,9%) и 46 женщин (56,1%), соотношение мужчин и женщин 1 : 1,28. Медиана возраста с 1-м и 3-м квартилями (Ме Q3]) составила 62,0 [49,5; 71,0] года. Средний срок обращения за медицинской помощью составил 7 [5; 9] сут от начала заболевания.

У 63 пациентов (76,8%) имелась сопутствующая патология: у 50 (70,0%) - сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), у 10 (12,2%) - хронические заболевания легких, у 16 (19,5%) - сахарный диабет, у 22 (26,8%) - ожирение.

Все пациенты получали антагонисты ИЛ-6: олокизумаб - 74 больных (90,2%), сарилумаб - 7 (8,5%), левилимаб - 1 (1,2%). Повторное введение антагонистов ИЛ-6 потребовалось 11 пациентам (13,4%). После введения блокаторов ИЛ-6 дополнительно 67 пациентов (81,7%) получали барицитиниб.

Проводилась оценка клинического статуса, лабораторных показателей (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, кислотно-щелочное равновесие, уровень D-димера,

СРБ, ферритина, прокальцитонина), тяжести поражения легких по данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (ОГК) при поступлении, перед введением блокаторов ИЛ-6, через 1 сут после введения и при выписке. Выявлялись факторы риска летального исхода. Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы SPSS Statistics (IBM, США).

Количественные значения представлены в виде Me [Qx; Q3]. Качественные переменные описаны абсолютными и относительными частотами (процентами). В случае отклонения от нормального распределения выборок, определяемого по методу Колмогорова-Смирнова и критерию Ша-пиро-Уилка, в сравнительном анализе групп по количественным признакам использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Для анализа количественных признаков одновременно >3 групп использовали метод Крускала-Уол-лиса, медианный тест. Частоту встречаемости признака оценивали с помощью критерия %2 с поправкой Йейтса и Z-критерия, при малом числе наблюдений использовали точный критерий Фишера. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Для выявления факторов риска летального исхода рассчитывали отношение шансов (ОШ). При ОШ >1 признак считался фактором риска. Для оценки статистической значимости рассчитывали 95% ДИ. Различия считали статистически значимыми при невключении в ДИ цифры 1, т.е. оба значения границ или >1, или <1. Величина ДИ обратно пропорциональна уровню значимости связи фактора и исхода, т.е. чем меньше 95% ДИ, тем более существенной является установленная зависимость.

Результаты

При оценке клинического статуса пациентов на момент поступления температура тела составила 37,2 [36,8; 37,7]°С, сатурация - 96 [95; 97]%. Одышка наблюдалась у 37 пациентов (45,1%), дыхательная недостаточность I степени - у 9 (11,0%), II степени - у 3 (3,7%).

По данным лабораторных методов исследования при поступлении отмечено повышение уровня СРБ до 31,0 [16,9; 69,0] мг/л и уровня D-димера до 207 [136; 372] нг/мл.

Остальные лабораторные показатели находились в пределах референсных значений (таблица).

При поступлении тяжесть поражения легких КТ-1 регистрировалась у 43 пациентов (52,4%), КТ-2 - у 31 (37,8%), КТ-3 - у 6 (7,3%), КТ-4 - у 2 (2,4%).

Антагонисты ИЛ-6 назначались на 2-е [1-е; 5-е] сутки с момента поступления в стационар.

Динамика лабораторных показателей

Показатель Референсное значение При поступлении до введения блокаторов ИЛ-6 Через 1 сут после введения блокаторов ИЛ-6 При выписке

Лейкоциты, х109/л 4,00-9,00 4,69 [3,43; 6,18] 4,58 [2,76; 7,89] 7,00 [4,56; 9,40] 7,75 [5,49; 11,35]

Нейтрофилы, % 50,0-70,0 66,0 [59,3; 73,0] 74,0 [63,3; 83,1] 80,8 [72,5; 86,2] 73,8 [61,7; 84,1]

Лимфоциты, % 19,00-37,00 23,60 [17,35; 29,05] 18,80 [10,78; 27,05] 11,60 [9,25; 19,48] 14,70 [9,15; 26,80]

Лимфоциты, х109/л 1,2-3,0 1,1 [0,8; 1,3] 0,9 [0,6; 1,1] 0,9 [0,6; 1,1] 1,3 [0,8; 1,9]

СРБ, мг/л 0,00-5,00 31,00 [16,92; 69,00] 38,40 [19,33; 73,55] 19,80 [11,15; 45,60] 2,20 [1,20; 3,68]

АЛТ, ЕД/л 0,0-34,0 26,0 [21,0; 48,8] 24,5 [18,5; 51,0] 27,3 [18,9; 42,9] 67,0 [40,8; 111,8]

АСТ, ЕД/л 0,0-31,0 34,8 [24,7; 54,6] 29,9 [24,3; 48,5] 27,2 [22,9; 41,0] 31,0 [21,0; 44,7]

Мочевина, ммоль/л 1,70-8,30 5,30 [4,00; 6,90] 5,70 [4,13; 6,83] 5,95 [4,80; 7,50] 6,70 [5,70; 9,90]

Креатинин, мкмоль/л 58-133 99 [80; 116] 81 [73; 97] 77 [66; 88] 85 [67; 91]

ПКТ, нг/мл 0,00-0,05 0,05 [0,03; 0,08] 0,05 [0,03; 0,08] 0,03 [0,02; 0,09] 0,02 [0,01; 0,04]

Ферритин, мкг/л 10,00-120,00 160,15 [144,00; 393,28] 234,25 [122,35; 503,50] 497,50 [190,35; 627,00] 417,30 [283,28; 610,15]

ЛДГ, ЕД/л 0-247 - - 575 [357; 795] 434 [434; 434]

D-димер, нг/мл 0,00-450,00 207,00 [136,00; 372,00] 153,50 [100,25; 231,00] 184,50 [137,50; 279,50] 145,50 [95,25; 310,75]

Фибриноген, г/л 1,80-4,00 4,04 [3,63; 4,58] 4,06 [3,88; 4,84] 3,77 [3,33; 4,10] 2,25 [1,92; 2,57]

pH, усл. ед. 7,350-7,450 7,404 [7,387; 7,422] - 7,412 [7,311; 7,445] -

PaO2, мм рт. ст. 30,0-40,0 37,0 [34,5; 38,0] - 65,0 [50,0; 79,0] -

PaCO2, мм рт. ст. 35,0-48,0 39,4 [38,6; 42,7] - 40,9 [36,8; 45,0] -

Lac, ммоль/л 0,6-1,5 2,0 [1,7; 2,3] - - -

Обозначения: АЛТ - аланинаминотрансфераза, АСТ - аспартатаминотрансфераза, ПКТ - прокальцитонин, ЛДГ - лактатдегидрогеназа, PaO2 - парциальное давление кислорода в артериальной крови, PaCO2 - парциальное давление углекислого газа в артериальной крови, Lac -лактат.

Показания для назначения определялись в соответствии с временными методическими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению ^¥10-19 (11-я версия) и включали в себя оценку клинических критериев (одышка, повышение температуры тела), тяжести поражения легких по данным КТ ОГК, уровня сатурации и лабораторных показателей (СРБ, лейкоциты, лимфоциты).

По сравнению с результатами при поступлении в лабораторных показателях на момент непосредственно перед введением блокаторов ИЛ-6 у пациентов отмечались тенденции к повышению уровня СРБ до 38,40 [19,33; 73,55] мг/л (р = 0,43) и к развитию лимфопении (18,80 [10,78; 27,05]% и 0,9 [0,6; 1,1] х 109/л). Кроме того, нарастала выраженность дыхательной недостаточности - сатурация снизилась с 96,0 [95,0; 97,0] до 95,0 [93,0; 95,5]% (р < 0,01).

По сравнению с лабораторными показателями непосредственно перед введением антагонистов ИЛ-6 параметры крови через 1 сут после введения препаратов изменились следующим образом: нормализовалась температура тела (до 36,6 [36,5; 36,8]°С; р < 0,01); снизились концентра-

ции СРБ (до 19,80 [11,15; 45,60] мг/л; р = 0,001) и фибриногена (до 3,77 [3,33; 4,10] г/л; р = 0,04), повысилось количество лейкоцитов крови с 4,58 [2,76; 7,89] до 7,00 [4,56; 9,40] х 109/л (р < 0,01), прежде всего за счет увеличения количества ней-трофилов. Достигнутые изменения в 1-е сутки после введения блокаторов ИЛ-6, вероятно, можно связать с назначением пациентам системных глюкокортикостероидов.

Дополнительно следует отметить, что наблюдавшиеся изменения сатурации через 1 сут после введения препаратов не были статистически значимыми, а тяжесть поражения легких по данным контрольной КТ ОГК возросла (р = 0,004): картина КТ-1 описана у 36 пациентов (43,9%), КТ-2 - у 25 (30,5%), КТ-3 - у 9 (11,0%), КТ-4 - у 12 (14,6%). Последнее может быть связано с тем, что антагонисты ИЛ-6 многим пациентам вводились в первые 3 сут от момента поступления в стационар и непосредственно перед введением препаратов контрольная КТ ОГК не повторялась, однако, судя по тенденции к снижению уровня сатурации, упомянутой выше, нельзя исключить реципрокного увеличения объема поражения легких.

При выписке в сравнении с первыми результатами после введения блокаторов ИЛ-6 в лабораторных и инструментальных показателях отмечалась следующая динамика:

1) нормализация уровня СРБ (до 2,20 [1,20; 3,68] мг/л; р < 0,01);

2) повышение числа лейкоцитов крови (до 7,75 [5,49; 11,35] х 109/л; р < 0,01), главным образом за счет нейтрофилов;

3) увеличение доли лимфоцитов (до 14,70 [9,15; 26,80]%; р = 0,01);

4) прирост абсолютного количества лимфоцитов (до 1,3 [0,8; 1,9] х 109/л; р = 0,02);

5) снижение концентрации фибриногена (до 2,25 [1,92; 2,57] г/л; р = 0,01);

6) положительная динамика тяжести поражения легких по данным КТ ОГК у пациентов с благоприятным исходом госпитализации (п = 65): КТ-0 - у 1 пациента (1,5%), КТ-1 - у 33 (50,8%), КТ-2 - у 25 (38,5%), КТ-3 - у 5 (7,7%), КТ-4 - у 1 (1,5%); из них одышка сохранялась у 11 пациентов (16,9%).

Пребывание пациентов с COVID-19 в инфекционном госпитале в 20,7% случаев (п = 17) закончилось летальным исходом. Возраст умерших составил 67,0 [55,8; 75,3] лет. Среди умерших было достоверно больше лиц с ССЗ в анамнезе - 15 (88,2%) из 17, чем среди пациентов с благоприятным исходом госпитализации - 35 (53,8%) из 65 (X2 = 8,33; d.f. (степень свободы) = 1; р = 0,004). Было выявлено, что наличие ССЗ является фактором риска летального исхода COVID-19 (ОШ 6,2; 95% ДИ 1,3-29,4), в то время как наличие хронических заболеваний легких, сахарного диабета, ожирения не влияло на исход заболевания.

При поступлении фебрильная температура тела регистрировалась в 3 раза чаще в группе пациентов с летальным исходом (р < 0,01). Уровень СРБ при поступлении у умерших был выше, чем у выживших, - 52,6 против 27 мг/л (р < 0,01), так же как и уровень D-димера - 546,0 [303,0; 836,5] против 194,5 [124,0; 262,5] нг/мл (р < 0,01). Наиболее распространенными причинами смерти являлись развитие сепсиса и септического шока (у 9 пациентов (52,9%)), тромбоэмболии легочной артерии (у 3 пациентов (17,6%)).

Назначение барицитиниба после введения блокаторов ИЛ-6 улучшало исход госпитализации (X2 = 4,15; d.f. = 1; р = 0,042; ОШ 6,21; 95% ДИ 1,3-29,4). Также у пациентов, получавших барицитиниб, при выписке объем поражения легких по данным КТ ОГК был меньше (х2 = 7,05; d.f. = 1; р = 0,008; ОШ 5,25; 95% ДИ 1,4-19,1). Наконец, летальный исход реже встречался в группе барицитиниба (13,4%), чем в когорте без введения препарата (40,0%).

Обсуждение

Клинически у пациентов выявлена положительная динамика после введения блокаторов ИЛ-6: нормализация температуры тела, уменьшение выраженности одышки, повышение сатурации. По данным лабораторных исследований отмечалось снижение уровня СРБ до референс-ных значений, повышение числа лейкоцитов крови, прежде всего за счет нейтрофилов, уменьшение выраженности лимфопении как в процентах, так и в абсолютных значениях, снижение концентрации фибриногена крови. Факторами риска летального исхода у госпитальных пациентов с COVID-19 являлись наличие в анамнезе ССЗ и отсутствие назначения барицитиниба после введения блокаторов ИЛ-6.

Заключение

Таким образом, при применении блокаторов ИЛ-6 у пациентов с COVID-19 продемонстрирована их эффективность в лечении проявлений вирусной пневмонии, вызванной SARS-CoV-2.

Список литературы

1. Tharmarajah E, Buazon A, Patel V, Hannah JR, Adas M, Allen VB, Bechman K, Clarke BD, Nagra D, Norton S, Russell MD, Rutherford AI, Yates M, Galloway JB. IL-6 inhibition in the treatment of COVID-19: а meta-analysis and meta-re-gression. The Journal of Infection 2021 May;82(5):178-85.

2. Nasonov EM, Samsonov MY. The role of interleukin-6 inhibitors in therapy of severe COVID-19. Biomedicine & Pharmacotherapy 2020;131:110698.

3. Болевич С.Б., Болевич С.С. Комплексный механизм развития COVID-19. Сеченовский вестник 2020;11(2):50-61.

4. Schoeman D, Fielding BC. Coronavirus envelope protein: current knowledge. Virology Journal 2019 May;16(1):69.

5. Giannakodimos I, Gkountana G, Lykouras D, Karkoulias K, Tsakas S. The role of interleukin-6 in the pathogenesis, prognosis and treatment of severe COVID-19. Current Medicinal Chemistry 2021;28(26):5328-38.

6. Liu B, Li M, Zhou Z, Guan X, Xiang Y. Can we use interleukin-6 (IL-6) blockade for coronavirus disease 2019 (COVID-19)-in-duced cytokine release syndrome (CRS)? Journal of Autoimmunity 2020 Jul;111:102452.

7. Даренская М.А., Колесникова Л.И., Колесников С.И. COVID-19: окислительный стресс и актуальность антиокси-дантной терапии. Вестник РАМН 2020;75(4):318-25.

8. Du P, Geng J, Wang F, Chen X, Huang Z, Wang Y. Role of IL-6 inhibitor in treatment of COVID-19-related cytokine release syndrome. International Journal of Medical Sciences 2021;18(6):1356-62.

9. Алексеева Е.И., Тепаев Р.Ф., Шилькрот И.Ю., Дворяков-ская Т.М., Сурков А.Г., Криулин И.А. COVID-19-ин-дуцированный "цитокиновый шторм" - особая форма синдрома активации макрофагов. Вестник РАМН 2021;76(1):51-66.

10. Kim JS, Lee JY, Yang JW, Lee KH, Effenberger M, Szpirt W, Kronbichler A, Shin JI. Immunopathogenesis and treatment of cytokine storm in COVID-19. Theranostics 2021 Jan;11(1):316-29.

11. Pelaia C, Calabrese C, Garofalo E, Bruni A, Vatrella A, Pelaia G. Therapeutic role of tocilizumab in SARS-COV-2-in-duced cytokine storm: rationale and current evidence. International Journal of Molecular Sciences 2021 Mar;22(6):3059.

12. Gubernatorova EO, Gorshkova EA, Polinova AI, Drutskaya MS. IL-6: relevance for immunopathology of SARS-CoV-2. Cytokine & Growth Factor Reviews 2020 Jun;53:13-24.

13. Wu J, Shen J, Han Y, Qiao Q, Dai W, He B, Pang R, Zhao J, Luo T, Guo Y, Yang Y, Wu Q, Jiang W, Zhang J, Zhang M, Li N, Li W, Xia X. Upregulated IL-6 indicates a poor COVID-19 prognosis: a call for tocilizumab and convalescent plasma treatment. Frontiers of Immunology 2021 Mar;12:598799.

14. Aziz M, Fatima R, Assaly R. Elevated interleukin-6 and severe COVID-19: a meta-analysis. Journal of Medical Virology 2020;92(11):2283-5.

15. Liu F, Li L, Xu MD, Wu J, Luo D, Zhu Y, Li B, Song X, Zhou X. Prognostic value of interleukin-6, C-reactive protein, and pro-calcitonin in patients with COVID-19. Journal of Clinical Virology 2020 Jun;127:104370.

16. Ulhaq ZS, Soraya GV. Interleukin-6 as a potential biomarker of COVID-19 progression. Médecine et Maladies Infectieuses 2020 Jun;50(4):382-3.

17. Wang J, Yang X, Li Y, Huang J, Juang J, Su N. Specific cy-tokines in the inflammatory cytokine storm of patients with COVID-19-associated acute respiratory distress syndrome and extrapulmonary multiple-organ dysfunction. Virology Journal 2021 Jun;18(1):117.

18. Grifoni E, Valoriani A, Cei F, Lamanna R, Gelli AMG, Ciam-botti B, Vannucchi V, Moroni F, Pelagatti L, Tarquini R, Landini G, Vanni S, Masotti L. Interleukin-6 as prognosti-cator in patients with COVID-19. Journal of Infection 2020 Sep;81(3):452-82.

19. Scherger S, Henao-Martinez A, Franco-Paredes C, Shapiro L. Rethinking interleukin-6 blockade for treatment of COVID-19. Medical Hypotheses 2020 Nov;144:110053.

20. Lescure FX, Honda H, Fowler RA, Lazar JS, Shi G, Wung P, Patel N, Hagino O; Sarilumab COVID-19 Global Study Group. Sarilumab in patients admitted to hospital with severe or critical COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. Respiratory Medicine 2021 Mar;9(5):522-32.

21. Бобкова С.С., Тюрин И.Н., Трощанский Д.В., Авдей-кин С.Н., Проценко Д.Н. Применение блокаторов рецепторов к IL-6 у пациентов с COVID-19 тяжелого течения. Пульмонология 2021;31(3):263-71.

22. Jones SA, Hunter CA. Is IL-6 a key cytokine target for therapy in COVID-19? Nature Reviews. Immunology 2021 Jun;21(6):337-9.

23. Choy EH, De Benedetti F, Takeuchi T, Hashizume M, John MR, Kishimoto T. Translating IL-6 biology into effective treatments. Nature Reviews. Rheumatology 2020 Jun;16(6):335-45.

24. Tenda ED, Andrian S, Albert S, Asaf MM, Pitoyo CW, Setiati S, Subekti I. The importance of the timing of tocilizumab administration in moderate to severely ill COVID-19: single

centered experience case series. Acta Medica Indonesiana 2021 Jul;53(3):319-25.

25. The REMAP-CAP Investigators; Gordon AC, Mouncey PR, Al-Beidh F, Rowan KM, Nichol AD, Arabi YM, Annane D, Beane A, van Bentum-Puijk W, Berry LR, Bhimani Z, Bont-en MJM, Bradbury CA, Brunkhorst FM, Buzgau A, Cheng AC, Detry MA, Duffy EJ, Estcourt LJ, Fitzgerald M, Goossens H, Haniffa R, Higgins AM, Hills TE, Horvat CM, Lamontagne F, Lawler PR, Leavis HL, Linstrum KM, Litton E, Lorenzi E, Marshall JC, Mayr FB, McAuley D, McGlothlin A, McGuinness SP, McVerry BJ, Montgomery SK, Morpeth SC, Murthy S, Orr K, Parke RL, Parker JC, Patanwala AE, Pettilä V, Rademaker E, Santos MS, Saunders CT, Seymour CW, Shankar-Hari M, Sligl WI, Turgeon AF, Turner AM, van de Veerdonk FL, Zarychanski R, Green C, Lewis RJ, Angus DC, McArthur CJ, Berry S, Webb SA, Derde LPG. Interleukin-6 receptor antagonists in critically Ill patients with COVID-19 - preliminary report. medRxiv. Posted: January 09, 2021. DOI: 10.1101/2021.01.07.21249390

26. Hermine O, Mariette X, Tharaux PL, Resche-Rigon M, Porcher R, Ravaud P; CORIMUNO-19 Collaborative Group. Effect of tocilizumab vs usual care in adults hospitalized with COVID-19 and moderate or severe pneumonia: a randomized clinical trial. JAMA Internal Medicine 2021 Jan;181(1):32-40.

27. Górgolas Hernández-Mora M, Cabello Úbeda A, Prieto-Pérez L, Villar Álvarez F, Álvarez Álvarez B, Rodríguez Nieto MJ, Carrillo Acosta I, Fernández Ormaechea I, Al-Hayani AWM, Carballosa P, Calpena Martínez S, Ezzine F, Castellanos González M, Naya A, López De Las Heras M, Rodríguez Guz-mán MJ, Cordero Guijarro A, Broncano Lavado A, Macías Valcayo A, Martín García M, Bécares Martínez J, Fernández Roblas R, Piris Pinilla MÁ, Fortes Alen J, Sánchez Per-naute O, Romero Bueno F, Heili-Frades S, Peces-Barba Romero G. Compassionate use of tocilizumab in severe SARS-CoV2 pneumonia. International Journal of Infectious Diseases 2021 Jan;102:303-9.

28. REMAP-CAP Investigators; Gordon AC, Mouncey PR, Al-Beidh F, Rowan KM, Nichol AD, Arabi YM, Annane D, Beane A, van Bentum-Puijk W, Berry LR, Bhimani Z, Bont-en MJM, Bradbury CA, Brunkhorst FM, Buzgau A, Cheng AC, Detry MA, Duffy EJ, Estcourt LJ, Fitzgerald M, Goossens H, Haniffa R, Higgins AM, Hills TE, Horvat CM, Lamontagne F, Lawler PR, Leavis HL, Linstrum KM, Litton E, Lorenzi E, Marshall JC, Mayr FB, McAuley DF, McGlothlin A, McGuin-ness SP, McVerry BJ, Montgomery SK, Morpeth SC, Murthy S, Orr K, Parke RL, Parker JC, Patanwala AE, Pettilä V, Rade-maker E, Santos MS, Saunders CT, Seymour CW, Shankar-Hari M, Sligl WI, Turgeon AF, Turner AM, van de Veerdonk FL, Zarychanski R, Green C, Lewis RJ, Angus DC, McArthur CJ, Berry S, Webb SA, Derde LPG. Interleukin-6 receptor antagonists in critically ill patients with Covid-19. The New England Journal of Medicine 2021 Apr;384(16):1491-502.

Interleukin-6 Blockers Efficacy in the Treatment of Novel Coronavirus Infection

I.V. Demko, N.V. Gordeeva, A.Yu. Kraposhina, M.G. Mamaeva, E.A. Verbitskaya, E.S. Torgunakova, I.A. Solovieva, and D.A. Anikin

The pandemic caused by the novel coronavirus infection (COVID-19) has focused the attention of the global medical community on the diagnosis, treatment, and prevention of COVID-19. The growing number of studies is devoted to the role of pro-inflammatory cytokines in the pathogenesis of severe forms of COVID-19. Interleukin-6 (IL-6) plays one of the most important roles among cytokines involved in the pathogenesis of cytokine storm syndrome in COVID-19. Elevated IL-6 level was considered a relevant parameter predicting the adverse course of the disease and the need for mechanical ventilation. The theoretical rationale for use of IL-6 inhibitors in the treatment of patients with COVID-19 is to reduce the severity of the cytokine storm, thus preventing the progression of respiratory failure and transfer to mechanical ventilation. Affecting the cytokine storm with IL-6 antagonists could be an effective therapeutic direction for outcome improvement in COVID-19 patients.

Key words: coronavirus infection, COVID-19, SARS-CoV-2, interleukin-6, targeted therapy.