Роль антагонистов минералокортикоидных рецепторов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний

DOI: 10.24412/2076-4189-2022-12703 НауЧНЫЙ ОбЗОр

Роль антагонистов минералокортикоидных рецепторов в лечении сердечно-сосудистых

Ю.А. Карпов

В развитии сердечно-сосудистых заболеваний большое значение имеет повышенная активность ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы, в том числе повышенный уровень альдостерона, регуляция активности которого осуществляется через целый ряд рецепторов, в частности через минералокортикоидные рецепторы (МКР). Доказанная эффективность стероидных антагонистов МКР (АМКР), таких как спиронолактон и эплеренон, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), в том числе после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), позволяет существенно снизить риск смерти и госпитализаций у таких пациентов. Для этого необходимо назначать АМКР, предпочтительно эплеренон, который лучше переносится, пациентам с ХСН с низкой фракцией выброса левого желудочка и после ИМ на постоянной основе. Создание и клиническое изучение нестероидных АМКР открывают новые перспективы в лечении пациентов с хронической болезнью почек.

Ключевые слова: антагонисты минералокортикоидных рецепторов, эплеренон, хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, хроническая болезнь почек.

заболеваний

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают лидирующие позиции в структуре смертности в современном мире [1]. Среди ССЗ вследствие большой распространенности выделяются ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда (ИМ), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), а также такие факторы риска их развития, как артериальная гипертония (АГ) и сахарный диабет (СД), основные причины возникновения хронической болезни почек (ХБП) [2]. Большое значение в возникновении этих факторов риска и заболеваний наряду с другими механизмами придается состоянию ренин-ангиотензин-альдостероно-вой системы (РААС). Особое место в РААС занимает аль-достерон, регуляция активности которого осуществляется через целый ряд рецепторов, в том числе через минералокортикоидные рецепторы (МКР) [3, 4]. Минералокортикоидные рецепторы участвуют в регуляции объема жидкости, электролитного и гемодинамического гомеостаза, а также в восстановлении тканей [5]. Огромным достижением было создание сначала стероидных антагонистов МКР (АМКР), таких как спиронолактон и эплеренон, а в дальнейшем - нестероидных АМКР (финеренон и др.) [4].

Первое клиническое применение спиронолактона

В 1957 г. был синтезирован и через 3 года рекомендован для клинического применения активный при пероральном приеме стероидный АМКР - спиронолактон [4]. Препарат стал применяться в качестве мочегонного средства для лечения отечных состояний, в том числе при ХСН, первичном

Юрий Александрович Карпов - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии ФГБУ "НМИЦ кардиологии им. акад. Е.И. Чазова" Минздрава России, Москва. Контактная информация: yuri_karpov@inbox.ru

гиперальдостеронизме, АГ, гипокалиемии, связанной с назначением салуретиков [6]. Уже в то время в эксперименте H. Selye продемонстрировал, что на фоне диеты с высоким содержанием соли спиронолактон обеспечивал снижение риска развития некроза сердца на 40%, а при ограничении соли - полную защиту сердца (снижение риска некроза на 100%) [7]. Эта и другие работы показали перспективность использования АМКР в кардиопротекции [3]. В последние 20 лет в результате проведения таких исследований, как RALES, EPHESUS, EMPHASIS-HF, ALBATROSS, REMINDER, FIDELIO-DKD и др., были сформулированы показания для клинического использования АМКР [8-13].

Антагонисты МКР при АГ

Препараты этого класса продемонстрировали эффективность в снижении артериального давления (АД) как в монотерапии, так и в комбинированных схемах, не уступая в гипотензивном действии ингибиторам ангиотензинпре-вращающего фермента (ИАПФ) и блокаторам рецепторов ангиотензина (БРА) [14-17]. Антагонисты МКР могут снижать АД так же эффективно, как блокаторы кальциевых каналов, более значительно уменьшая выраженность микроальбуминурии, причем переносимость эплеренона оказалась лучше, чем амлодипина, при сопоставимом снижении систолического АД [18, 19]. Было установлено, что АМКР предотвращают повреждение органов-мишеней, уменьшая выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) и артериальную жесткость [20, 21]. Следует отметить, что в исследовании EPHESUS снижение смертности от всех причин в группе эплеренона было существенно более значимым у пациентов с АГ в анамнезе [9].

Вместе с тем АМКР в качестве антигипертензивных средств используются ограниченно. Современные рекомендации рассматривают АМКР в качестве терапии 4-й линии для лечения АГ (за исключением пациентов со вторич-

ной АГ при гиперальдостеронизме, у которых это 1-я линия терапии), что ограничивает их применение в большинстве случаев только резистентной АГ [22, 23]. В многоцентровом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, включавшем более 400 пациентов с АГ 1-2-й степени, оценивали эффективность, безопасность и переносимость двух препаратов из класса АМКР - спиронолактона и эпле-ренона в течение 8-недельного периода лечения [24]. Было отмечено, что величина снижения АД при применении эплеренона 100 мг/сут была на 25% меньше в сравнении с аналогичной дозой спиронолактона. Антигипертензивный эффект спиронолактона оказался выше, чем у эплеренона, и при вторичной АГ при первичном гиперальдостеронизме. В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании с параллельными группами спиронолактон (75-225 мг 1 раз в день) оказывал почти в 2 раза больший эффект на снижение АД, чем эплеренон (100-300 мг 1 раз в день) [25]. Было установлено, что имеют значение не только дозы, но и режим применения препарата. Например, эплеренон при приеме 2 раза в день оказывал более выраженный гипотензивный эффект, чем при применении такой же дозы 1 раз в день [24], однако однократное применение в день этого препарата в исследовании EPHESUS было достаточным для снижения смертности у пациентов с ХСН [9]. Поэтому предполагается, что эффекты, включающие снижение АД и изменение уровня калия в сыворотке крови, могут быть результатом более длительного воздействия на МКР, а противовоспалительный и антифибротический ответы могут осуществляться через сигнальную систему, которая в достаточной степени блокируется даже при более коротком воздействии АМКР [3]. Эти данные свидетельствуют о том, что спиронолактон более эффективен в снижении АД, чем эплеренон, при применении в тех же дозах, и, хотя эквивалентности доз между двумя препаратами нет, спиронолактон может использоваться в качестве АМКР первого выбора при лечении первичной (эссенциальной) или вторичной АГ. Однако если у пациентов развиваются побочные эффекты спиронолактона, возможен переход на эплеренон в более высокой дозе.

Резюме ключевых клинических исследований АМКР

Несмотря на данные о гипотензивном действии и ор-ганопротективных эффектах АМКР, только в 1999 г. были опубликованы результаты первого крупного клинического исследования спиронолактона у пациентов с ХСН со сниженной фракцией выброса ЛЖ (ХСНнФВ) [8]. В рандомизированном исследовании RALES (n = 1663) было установлено, что спиронолактон в дозе 25 мг/сут, добавленный к стандартной терапии, снижал риск смерти на 30% в сравнении с плацебо (отношение рисков (ОР) 0,70; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,60-0,82; р < 0,001) у пациентов с III-IV функциональным классом (ФК) ХСН. Эффективность препарата была настолько высокой, что исследование было преждевременно прекращено из-за достижения

его целей. Случаи развития прогрессирующей сердечной недостаточности (СН) и внезапной смерти значительно уменьшились; риск госпитализации по поводу СН снизился на 35%; улучшение ФК свидетельствовало о повышении качества жизни. Однако частота болевых ощущений в груди и гинекомастии была выше в группе спиронолактона (10% против 1% в группе плацебо) [8]. Основным ограничением применения спиронолактона была гиперкалиемия. В 2004 г. в фармакоэпидемиологическом исследовании было отмечено увеличение частоты гиперкалиемии после публикации результатов RALES, это также коррелировало с увеличением частоты назначения спиронолактона [26]. Более высокая частота гиперкалиемии, вероятно, была связана с применением спиронолактона у пациентов, которые в исследование RALES не включались (с низкой расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ)), а также с использованием более высоких, чем изученные в этом исследовании, доз спиронолактона [26]. Следует отметить, что более осторожное применение спиронолактона и тщательное наблюдение за пациентом помогают снизить частоту возникновения гиперкалиемии [27].

Следующим крупным клиническим исследованием, в котором изучался эплеренон, более селективно, чем спиронолактон, блокирующий МКР, стало исследование EPHESUS [9]. В это международное многоцентровое исследование было включено 6632 пациента по следующим критериям: острый ИМ, фракция выброса (ФВ) ЛЖ <40%, а также появление симптомов ХСН в течение 3-14 дней после ИМ или наличие СД в анамнезе. Пациенты с выраженной ХБП (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или гиперкалиемией (уровень калия >5 ммоль/л) в исследование не включались.

В ходе последующего наблюдения (в среднем 16 мес) в группе эплеренона 25-50 мг/сут смертность от всех причин была ниже, чем в группе плацебо, на 15% (р = 0,008), сердечно-сосудистая смертность - на 13% (р = 0,005). Кроме того, в группе эплеренона в структуре сердечно-сосудистой смертности наиболее заметно снизилась частота внезапной сердечной смерти. Частота госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам была также меньше в группе эплеренона. Тяжелая гиперкалиемия достоверно чаще наблюдалась в группе эплеренона, чем в группе плацебо (5,5 и 3,9% соответственно; р = 0,002), причем риск гиперкалиемии был выше у пациентов с рСКФ <50 мл/мин. Следует отметить, что частота гинекомастии в обеих группах не различалась, что указывает на существенно лучшую переносимость эплеренона по сравнению со спиронолактоном.

Следует особо подчеркнуть, что дальнейший анализ позволил установить необходимость более раннего назначения эплеренона у пациентов с ХСН после ИМ, так как уже на 30-й день после рандомизации в группе эплеренона смертность от всех причин была ниже на 31% (p = 0,004), а внезапная сердечно-сосудистая смертность - на 37% (p = 0,003), чем в группе сравнения [28]. Также было отмечено, что эплеренон оказывает положительное влияние на прогноз у пациентов с ХСН после ИМ вне зависимости

78/330

1 2 Срок после рандомизации, годы

Срок после рандомизации, годы

Плацебо

а> т

со Р

ю 5

2.

ш >§

Q.

0> т

Я Я

О X

а. Ф

ю 5

£

1 2 3

Срок после рандомизации, годы

Срок после рандомизации, годы

• Эплеренон

Рис. 1. Снижение риска развития событий первичной конечной точки (госпитализация по поводу СН, смерть от ССЗ) на фоне приема эплеренона в исследовании EMPHASIS-HF у пациентов с ХСН II ФК независимо от наличия различных отягощающих состояний: а - у пациентов >75 лет (ОР 0,67; 95% ДИ 0,49-0,88; р < 0,0048); б - у пациентов с СД (ОР 0,54; 95% ДИ 0,42-0,70; р < 0,0001); в - у пациентов с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 (ОР 0,62; 95% ДИ 0,49-0,79; р = 0,0001); г - у пациентов с систолическим АД выше среднего (123 мм рт. ст.) (ОР 0,63; 95% ДИ 0,51-0,79; р < 0,0001) (адаптировано из [31]).

от выполнения чрескожного коронарного вмешательства и наличия или отсутствия элевации сегмента ST [29, 30].

После завершения клинических исследований RALES и EPHESUS, в которых была продемонстрирована эффективность АМКР у пациентов с тяжелой ХСН III-IV ФК, было изучено влияние эплеренона на течение умеренно выраженной СН. В исследование EMPHASIS-HF было включено 2737 пациентов с ХСН II ФК с ФВ ЛЖ <35%, которых рандо-мизировали в группы приема эплеренона 25 мг или плацебо на фоне терапии ИАПФ или БРА и b-блокаторами в максимально переносимых дозировках [10]. Пациенты с рСКФ 30-49 мл/мин/1,73 м2 получали препарат через день, а при рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2 - не включались в исследование.

Исследование также было завершено досрочно (средний период наблюдения составил 21 мес), когда при промежуточном анализе результатов выяснилось, что риск развития событий комбинированной первичной конечной

точки (смертность от сердечно-сосудистых причин или госпитализация из-за ХСН) был достоверно ниже в группе эплеренона в сравнении с группой плацебо - 18,3 и 25,9% соответственно (т.е. на 37% ниже; р < 0,001). Смертность от всех причин и частота госпитализаций по поводу СН в группе эплеренона были меньше на 24% (р = 0,008) и на 42% (р = 0,01) соответственно. На рис. 1 видно, что на эффективность эплеренона не влияли возраст, наличие СД, рСКФ (при разделении пациентов по уровню 60 мл/мин/1,73 м2) и уровень АД [31]. Частота возникновения гиперкалиемии (>5,5 ммоль/л) была достоверно выше в группе эплеренона, чем в группе плацебо (11,8 и 7,2% соответственно; р < 0,001), однако значимых различий между группами в отношении выраженного повышения уровня калия (>6 ммоль/л) не было, хотя у 1/3 пациентов имела место СКФ <60 мл/мин/1,73 м2. Случаи дискомфорта в грудных железах наблюдались очень редко - не более 1% в обеих

Срок наблюдения, дни — Контроль — Спиронолактон Количество пациентов с риском, п

Стандартная терапия 801 687 669 645 273 АМКР 802 705 683 660 183

Рис. 2. Риск развития событий первичной конечной точки (смерть, успешная реанимация, фибрилляция желудочков, появление показаний для имплантации кардиовертера-де-фибриллятора, СН) в группах спиронолактона и контроля в исследовании ALBATROSS: применение спиронолактона не влияло на конечную точку при остром ИМ (ОР 0,97; 95% ДИ 0,73-1,28; p = 0,81) (адаптировано из [11]).

группах. Таким образом, было показано, что прием эплере-нона у пациентов с умеренной ХСН также приводит к улучшению прогноза в виде уменьшения смертности и частоты госпитализаций и хорошо переносится.

Эплеренон также изучался у пациентов с острым коронарным синдромом без СН в исследовании REMINDER [12]. В исследовании, включавшем 1012 пациентов с острым ИМ, было показано, что лечение эплереноном безопасно и хорошо переносится, однако раннее добавление к стандартному лечению АМКР у таких пациентов не продемонстрировало явной пользы.

В 2016 г были опубликованы результаты клинического исследования ALBATROSS [11]. В исследовании 1622 пациента с острым ИМ были рандомизированы в группу получения АМКР (однократное внутривенное болюсное введение канреноата калия (200 мг) с последующим пероральным приемом спиронолактона 25 мг/сут) на фоне стандартной терапии и в группу только стандартной терапии в течение 6 мес. События комбинированной первичной конечной точки (смерть, остановка сердца с успешной реанимацией, жизнеопасная желудочковая аритмия, появление показаний к имплантации кардиовертера-дефибриллятора, впервые возникшая либо прогрессирующая СН) возникли у 11,8 и 12,2% пациентов в основной и контрольной группах соответственно (рис. 2), что свидетельствовало об отсутствии пользы от раннего применения спиронолактона на фоне стандартной терапии у пациентов, поступивших с ИМ. Гиперкалиемия (калий >5,5 ммоль/л) наблюдалась у 3 и 0,2% пациентов в основной и контрольной группах соответственно (р < 0,0001).

Сердечная недостаточность при СД

У пациентов с СД 2-го типа отмечается высокий риск развития сердечно-сосудистых событий и СН [32]. Спиронолактон и эплеренон одинаково эффективны у пациентов с ХСН как с СД, так и без него [33]. Однако было показано, что спиронолактон ухудшает функцию эндотелия, измеряемую по опосредованной ацетилхолином вазодилатации, у пациентов с СД 2-го типа, возможно, из-за ухудшения контроля гликемии и повышения уровня ангиотензина II в плазме крови [34]. Напротив, эплеренон может улучшать функцию коронарного кровообращения (стимулируемый аденозином перфузионный резерв миокарда) и функцию эндотелия у пациентов с СД, уже получающих ИАПФ [35]. Кроме того, спиронолактон может повышать уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с) у пациентов с СД 2-го типа (с нефропатией или без нее) или с плохо контролируемой АГ [34, 36]. В исследовании, включавшем 107 пациентов с умеренной ХСН, за 4 мес приема спиронолактона повышались уровни НЬА1с и кортизола и снижался уровень адипонектина, что, возможно, свидетельствует о повышении риска развития СД [37]. Однако эплеренон не обладает такими эффектами, что может быть объяснено селективностью блокады МКР [37]. Таким образом, можно предположить, что эплеренон является предпочтительным препаратом из класса АМКР для назначения пациентам с СД и ХСН [29], хотя следует проявлять осторожность при интерпретации различий между эплереноном и спироно-лактоном у пациентов с СД 2-го типа в отсутствие прямых сравнительных исследований.

Антагонисты МКР и ХБП

Сахарный диабет 2-го типа является основной причиной развития ХБП во всем мире [38]. Международные руководства по лечению ХБП у пациентов с СД 2-го типа рекомендуют добиваться нормализации АД и гликемии, а также использовать блокаторы РААС (ИАПФ или БРА) и, в последнее время, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа [39, 40]. Тем не менее, несмотря на лечение в соответствии с рекомендациями, риск прогрессирования ХБП сохраняется [41], что обусловливает поиск новых подходов к лечению. Полученные данные подтверждают патофизиологическую роль гиперактивации МКР при кардиоренальных заболеваниях, включая ХБП и СД, связанную с развитием воспаления и фиброза, которые приводят к прогрессирующей почечной и сердечно-сосудистой дисфункции [42, 43].

В этом плане АМКР могут рассматриваться как препараты для торможения прогрессирования ХБП вследствие дополнительного подавления активности РААС [4]. В новом метаанализе была показана возможность снижения экскреции белка или альбумина с мочой у пациентов с ХБП на фоне лечения стероидным АМКР на 31% [44]. Однако для доказательства влияния такой терапии на прогноз у этой группы пациентов необходимо проведение крупных рандомизированных исследований. В то же время при применении стероидных АМКР имеется риск развития гипер-

калиемии и ухудшения почечной функции, особенно при использовании спиронолактона.

Для этих целей могут использоваться нестероидные селективные АМКР, которые также снижали альбуминурию у пациентов с ХБП и СД 2-го типа в краткосрочных исследованиях. В доклинических исследованиях один из нестероидных селективных АМКР, финеренон, продемонстрировал более выраженное противовоспалительное антифиброзное действие по сравнению со стероидными АМКР [3, 45, 46]. Недавно были представлены результаты влияния фи-неренона на почечные и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с ХБП [13]. В это рандомизированное клиническое двойное слепое исследование было включено 5734 пациента с ХБП и СД 2-го типа, которым были назначены финеренон или плацебо на фоне стандартной терапии. Включали пациентов с соотношением альбумина/креатинина в моче 30 мг/300 г, с рСКФ 25-60 мл/мин/1,73 м2 и диабетической ретинопатией или с соотношением альбумина/креатинина в моче 300 мг/5000 г и рСКФ 25-75 мл/мин/1,73 м2. Все пациенты до включения в исследование получали ИАПФ или БРА в максимально переносимых дозах в соответствии с инструкцией. Первичная комбинированная конечная точка включала срок до развития почечной недостаточности, устойчивое снижение рСКФ по крайней мере на 40% от исходного уровня или смерть от почечных причин. Вторичная комбинированная конечная точка включала смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт или госпитализацию по поводу СН. В период наблюдения (медиана 2,6 года) события первичной конечной точки произошли у 504 (17,8%) из 2833 пациентов в группе финеренона и у 600 (21,1%) из 2841 пациента в группе плацебо (ОР 0,82; 95% ДИ 0,73-0,93; р = 0,001), события вторичной конечной точки - у 367 (13,0%) и 420 (14,8%) соответственно (ОР 0,86; 95% ДИ 0,75-0,99; р = 0,03). В целом частота нежелательных явлений была одинаковой в обеих группах. Частота отмены исследуемого препарата, связанной с гиперкалиемией, была выше при применении фине-ренона, чем при применении плацебо (2,3 и 0,9% соответственно). Таким образом, у пациентов с ХБП и СД 2-го типа лечение финереноном на фоне стандартной терапии снижало риск прогрессирования ХБП и сердечно-сосудистых осложнений в сравнении с плацебо [13].

Позиции АМКР

в современных рекомендациях

Применение финеренона у пациентов с ХБП - это ближайшие перспективы использования нестероидных АМКР в клинической практике. В настоящее время в соответствии с действующими как международными, так и российскими рекомендациями стероидные АМКР (эплеренон и спироно-лактон) входят в базовую терапию пациентов с ХСНнФВ, а также пациентов с перенесенным ИМ [47-50].

В табл. 1 представлены классы препаратов для обязательного назначения пациентам с ХСНнФВ в соответствии

Таблица 1. Рекомендации по лечению острой СН и ХСН ESC (2021): медикаментозная терапия пациентов с ХСНнФВ [48]

Рекомендации Класс рекомендаций Уровень доказательности

ИАПФ рекомендованы пациентам с ХСНнФВ для снижения риска госпитализации из-за СН и смерти I A

Ь-блокаторы рекомендованы пациентам с ХСНнФВ для снижения риска госпитализации из-за СН и смерти I A

АМКР рекомендованы пациентам с ХСНнФВ для снижения риска госпитализации из-за СН и смерти I A

Дапаглифлозин или эмпаглифлозин рекомендованы пациентам с ХСНнФВ для снижения риска госпитализации из-за СН и смерти I A

Сакубитрил/валсартан рекомендован в качестве замены ИАПФ у пациентов с ХСНнФВ для снижения риска госпитализации из-за СН и смерти I B

с новыми клиническими рекомендациями по лечению острой СН и ХСН ESC (European Society of Cardiology - Европейское общество кардиологов) 2021 г [48]. В отсутствие противопоказаний АМКР (эплеренон или спиронолак-тон) должны как можно раньше назначаться всем таким пациентам для снижения риска смерти и госпитализаций. Противопоказаниями для приема эплеренона являются: клинически значимая гиперкалиемия, концентрация калия в сыворотке крови в начале лечения >5 ммоль/л; концентрация креатинина в плазме крови >2 мг/дл (>177 ммоль/л) у мужчин и >1,8 мг/дл (>159 ммоль/л) у женщин; умеренная или тяжелая почечная недостаточность (рСКФ <30 мл/мин у пациентов с ХСН II ФК); печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью); одновременный прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или мощных ингибиторов CYP3A4; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к эплеренону. Аналогичные рекомендации содержат и российские руководства по ведению пациентов с ХСН [47]. Рекомендации по назначению АМКР пациентам с ИМ и острым коронарным синдромом с подъемом и без подъема сегмента ST приведены в табл. 2 [49, 50]. Выбор между эплереноном и спиронолактоном может быть сделан на основании различий, перечисленных в табл. 3. Как уже отмечалось выше, эплеренон отличают высокая эффективность и лучшая переносимость вследствие селективного влияния на МКР, поэтому данный препарат рекомендуется для предпочтительного назначения.

Недавно в нашей стране был зарегистрирован препарат Риолма - эплеренон компании КРКА с подтвержденной биоэквивалентностью оригинальному препарату. Компания КРКА имеет многолетний опыт в области кардиологии, а значит, Риолма может уверенно стать препаратом выбора для пациентов с ХСН. Риолма имеет следующие

с

Таблица 2. Рекомендации по ведению пациентов с СН после

Таблица 3. Некоторые характеристики препаратов согласно инструкциям по медицинскому применению и данным клинических исследований [9, 11, 28, 37, 50, 52-55]

зарегистрированные показания для клинического применения [51]:

• ИМ: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией ЛЖ (ФВ <40%) и клиническими признаками СН после перенесенного ИМ;

• ХСН: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с ХСН II ФК, при дисфункции ЛЖ (ФВ <35%).

Лечение эплереноном начинают с дозы 25 мг/сут с увеличением до 50 мг, предпочтительно в течение 4 нед. Через 1 и 4 нед после начала приема/увеличения дозы

проводят повторное определение уровня калия и креа-тинина в крови. Если отмечается повышение уровня калия в крови >5,5 ммоль/л или креатинина >221 мкмоль/л (2,5 мг/дл) и рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2, необходимо вдвое уменьшить дозу препарата, при повышении уровня калия >6,0 ммоль/л или креатинина >310 мкмоль/л (3,5 мг/дл) и рСКФ <20 мл/мин/1,73 м2 следует отменить препарат и направить пациента к нефрологу. После временного прекращения приема препарата в связи с повышением содержания калия в сыворотке крови >6,0 ммоль/л терапию препаратом можно возобновить в дозе 25 мг через день, когда содержание калия в сыворотке крови составит <5,0 ммоль/л.

Заключение

Гиперактивация МКР приводит к неблагоприятному воздействию на сердце и почки, способствует воспалению и фиброзу, а также прогрессированию поражения сердечно-сосудистой системы и почек, эффекты, которые выходят за рамки хорошо известной задержки натрия и воды и последующего повышения АД. В клинических исследованиях было установлено, что назначение АМКР может играть ключевую роль в снижении остаточного риска про-грессирования заболеваний сердца и почек. В настоящее время в соответствии с международными и российскими рекомендациями АМКР, предпочтительно эплеренон, в отсутствие противопоказаний должны как можно раньше назначаться всем пациентам с ХСНнФВ, включая пациентов после перенесенного ИМ, для снижения риска смерти и госпитализаций.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

1. European Heart Network (EHN). European cardiovascular diseases statistics 2017. Available from: https://ehnheart.org/component/ attachments/attachments.html?task=attachment&id=3115 Accessed 2022 Aug 10.

2. GBD 2017 Risk Factor Collaborators. Global, regional, and national comparative risk assessment of 84 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease study 2017. The Lancet 2018 Nov;392(10159):1923-94.

3. Kolkhof P, Bärfacker L. 30 years of the mineralocorticoid receptor: mineralocorticoid receptor antagonists: 60 years of research and development. The Journal of Endocrinology 2017 Jul;234(1):T125-40.

4. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, Bauersachs J, Haller H, Wada T, Zannad F. Steroidal and non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists in cardiorenal medicine. European Heart Journal 2021 Jan;42(2):152-61.

5. Gomez-Sanchez E, Gomez-Sanchez CE. The multifaceted mineralocorticoid receptor. Comprehensive Physiology 2014 Jul;4(3):965-94.

6. Garthwaite SM, McMahon EG. The evolution of aldosterone antagonists. Molecular and Cellular Endocrinology 2004 Mar;217(1-2):27-31.

7. Selye H. Protection by a steroid-spirolactone against certain types of cardiac necroses. Proceedings in the Society for Experimental Biology Medicine 1960 Jun;104:212-3.

ИМ без подъема сегмента ST и с острым ИМ с подъемом сегмента ST Минздрава России (2020) [49, 50]

Рекомендации УУР УДД

Пациенты с СН после ИМб^Т У пациентов с ИМбпST при ФВ ЛЖ <40% в сочетании с СН и СД, а также у пациентов с ОКСбпST и сохраняющейся СН II—IV ФК по NYHA при ФВ ЛЖ <35%, не имеющих существенного снижения функции почек и гиперкалиемии, к терапевтическим дозам ИАПФ и БАБ рекомендуется добавлять АМКР (предпочтительно эплеренон) для предотвращения СН и смерти (класс IA по ESC) А 1

Пациенты с острым ИМпST Для снижения риска смерти и прогрессирования СН рекомендуется использовать антагонисты альдостерона (предпочтительно эплеренон) в дополнение к БАБ и ИАПФ у пациентов с ИМпST и ФВ ЛЖ <40% в сочетании с СН или СД при условии, что нет почечной недостаточности и гиперкалиемии (класс IlaB по ESC) А 2

Обозначения: БАБ - ß-адреноблокаторы, ИМбпST - ИМ без подъема сегмента ST, ИМпST - ИМ с подъемом сегмента ST, OKC6nST - острый коронарный синдром без подъема сегмента ST, УДД - уровень достоверности доказательств, УУР - уровень убедительности рекомендаций, NYHA - New York Heart Association (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов).

Параметр Спиронолактон Эплеренон

ХСН ХСН III-IV ФК

ИМ ALBATROSS

Селективность Неселективный Селективный

Гормонозависимые побочные эффекты, связанные с неселективностью Огрубение голоса, гинекомастия, мастодиния, нарушение потенции, нарушение эрекции,гирсутизм, дисменорея, аменорея, метроррагии Отсутствуют

Влияние на антикоагулянты Снижает эффект Не влияет

8. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palen-sky J, Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The New England Journal of Medicine 1999 Sep;341(10):709-17.

9. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, Bitt-man R, Hurley S, Kleiman J, Gatlin M; Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. The New England Journal of Medicine 2003 Apr;348(14):1309-21.

10. Zannad F, McMurray JJV, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B; EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. The New England Journal of Medicine 2011 Jan;364(1):11-21.

11. Beygui F, Cayla G, Roule V, Roubille F, Delarche N, Silvain J, Van Belle E, Belle L, Galinier M, Motreff P, Cornillet L, Collet JP, Furb-er A, Goldstein P, Ecollan P, Legallois D, Lebon A, Rousseau H, Machecourt J, Zannad F, Vicaut E, Montalescot G. Early aldosterone blockade in acute myocardial infarction: the ALBATROSS randomized clinical trial. Journal of the American College of Cardiology 2016 Apr;67(16):1917-27.

12. Montalescot G, Pitt B, Lopez de Sa E, Hamm CW, Flather M, Ver-heugt F, Shi H, Turgonyi E, Orri M, Vincent J, Zannad F; REMINDER Investigators. Early eplerenone treatment in patients with acute ST-elevation myocardial infarction without heart failure: the randomized double-blind REMINDER study. European Heart Journal 2014 Sep;35(34):2295-302.

13. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, Kolkhof P, Nowack C, Schloemer P, Joseph A, Filippatos G; FIDELIO-DKD Investigators. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 2020 Dec;383(23):2219-29.

14. Jeunemaitre X, Chatellier G, Kreft-Jais C, Charru A, DeVries C, Plouin PF, Corvol P, Menard J. Efficacy and tolerance of spironolactone in essential hypertension. The American Journal of Cardiology 1987 0ct;60(10):820-5.

15. Croom KF, Perry CM. Eplerenone: a review of its use in essential hypertension. American Journal of Cardiovascular Drugs 2005;5(1):51-69.

16. Chapman N, Dobson J, Wilson S, Dahlöf B, Sever PS, Wedel H, Poulter NR. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2007 Apr;49(4):839-45.

17. Flack JM, Oparil S, Pratt JH, Roniker B, Garthwaite S, Kleiman JH, Yang Y Krause SL, Workman D, Saunders E. Efficacy and tol-erability of eplerenone and losartan in hypertensive black and white patients. Journal of American College of Cardiology 2003 Apr;41(7):1148-55.

18. White WB, Duprez D, St Hillaire R, Krause S, Roniker B, Kuse-Ham-ilton J, Weber MA. Effects of the selective aldosterone blocker eplerenone versus the calcium antagonist amlodipine in systolic hypertension. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2003 May;41(5):1021-6.

19. Hollenberg NK, Williams GH, Anderson R, Akhras KS, Bittman RM, Krause SL. Symptoms and the distress they cause: comparison of an aldosterone antagonist and a calcium channel blocking agent in patients with systolic hypertension. Archives of Internal Medicine 2003 Jul;163(13):1543-8.

20. Sato A, Suzuki Y Saruta T. Effects of spironolactone and angioten-sin-converting enzyme inhibitor on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension. Hypertension Research 1999 Mar;22(1):17-22.

21. Savoia C, Touyz RM, Amiri F, Schiffrin EL. Selective mineralocorti-coid receptor blocker eplerenone reduces resistance artery stiffness in hypertensive patients. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2008 Feb;51(2):432-9.

22. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В., Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Баранова Е.И., Барбараш О.Л., Бойцов С.А., Вавилова Т.В., Виллевальде С.В., Галявич А.С., Глезер М.Г., Гринева Е.Н., Гринштейн Ю.И., Драпкина О.М., Жернакова Ю.В., Звартау Н.Э., Кисляк О.А., Козиолова Н.А., Космачева Е.Д., Котовская Ю.В., Либис Р.А., Лопатин Ю.М., Небиеридзе Д.В.,

Недошивин А.О., Остроумова О.Д., Ощепкова Е.В., Ратова Л.Г., Скибицкий В.В., Ткачева О.Н., Чазова И.Е., Чесникова А.И., Чумакова Г.А., Шальнова С.А., Шестакова М.В., Якушин С.С., Янишевский С.Н. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал 2020;25(3):149-218.

23. Williams B, Mancia G, Spiering W, Rosei EA, Azizi M, Burnier M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mah-foud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitz-ka F, Schmieder R, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2018 Sep;39(33):3021-104.

24. Weinberger MH, Roniker B, Krause SL, Weiss RJ. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in mild-to-moderate hypertension. American Journal of Hypertension 2002 Aug;15(8):709-16.

25. Parthasarathy HK, Menard J, White WB, Young WF Jr, Williams GH, Williams B, Ruilope LM, McInnes GT, Connell JM, MacDonald TM. A double-blind, randomized study comparing the antihypertensive effect of eplerenone and spironolactone in patients with hypertension and evidence of primary aldosteronism. Journal of Hypertension 2011 May;29(5):980-90.

26. McMurray JJV, O'Meara E. Treatment of heart failure with spironolactone - trial and tribulations. The New England Journal of Medicine 2004 Aug;351(6):526-8.

27. Ko DT, Juurlink DN, Mamdani MM, You JJ, Wang JT, Donovan LR, Tu JV. Appropriateness of spironolactone prescribing in heart failure patients: a population-based study. Journal of Cardiac Failure 2006 Apr;12(3):205-10.

28. Pitt B, White H, Nicolau J, Martinez F, Gheorghiade M, Aschermann M, van Veldhuisen DJ, Zannad F, Krum H, Mukherjee R, Vincent J; EPHESUS Investigators. Eplerenone reduces mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure. Journal of the American College of Cardiology 2005 Aug;46(3):425-31.

29. Iqbal J, Fay R, Adlam D, Squire I, Parviz Y, Gunn J, Pitt B, Zannad F. Effect of eplerenone in percutaneous coronary intervention-treated post-myocardial infarction patients with left ventricular systolic dysfunction: a subanalysis of the EPHESUS trial. European Journal of Heart Failure 2014 Jun;16(6):685-91.

30. Carillo S, Zhang Y, Fay R, Angioi M, Vincent J, Sutradhor SC, Ahmed A, Pitt B, Zannad F. Heart failure with systolic dysfunction complicating acute myocardial infarction - differential outcomes but similar eplerenone efficacy by ST-segment or non-ST-segment elevation: a post hoc substudy of the EPHESUS trial. Archives of Cardiovascular Diseases 2014 Mar;107(3):149-57.

31. Eschalier R, McMurray JJ, Swedberg K, van Veldhuisen DJ, Krum H, Pocock SJ, Shi H, Vincent J, Rossignol P, Zannad F, Pitt B; EMPHASIS-HF Investigators. Safety and efficacy of eple-renone in patients at high risk for hyperkalemia and/or worsening renal function: analyses of the EMPHASIS-HF study subgroups (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure). Journal of the American College of Cardiology 2013 Oct;62(17):1585-93.

32. Cavender MA, Steg PG, Smith SC Jr, Eagle K, Ohman EM, Goto S, Kuder J, Im K, Wilson PW, Bhatt DL; REACH Registry Investigators. Impact of diabetes mellitus on hospitalization for heart failure, cardiovascular events, and death: outcomes at 4 years from the Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) registry. Circulation 2015 Sep;132(10):923-31.

33. Preiss D, van Veldhuisen DJ, Sattar N, Krum H, Swedberg K, Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B, Zannad F, McMurray JJV. Eplerenone and new-onset diabetes in patients with mild heart failure: results from the Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF). European Journal of Heart Failure 2012 Aug;14(8):909-15.

34. Davies JI, Band M, Morris A, Struthers AD. Spironolactone impairs endothelial function and heart rate variability in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2004 Oct;47(10):1687-94.

35. Joffe HV, Kwong RY, Gerhard-Herman MD, Rice C, Feldman K, Adler GK. Beneficial effects of eplerenone versus hydrochloro-

thiazide on coronary circulatory function in patients with diabetes mellitus. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2007 Jul;92(7):2552-8.

36. Swaminathan K, Davies J, George J, Rajendra NS, Morris AD, Struthers AD. Spironolactone for poorly controlled hypertension in type 2 diabetes: conflicting effects on blood pressure, endothelial function, glycaemic control and hormonal profiles. Diabetologia 2008 May;51(5):762-8.

37. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C, Nishiyama K, Yamamoto T, Fu-jii M, Horie M. Effect of eplerenone versus spironolactone on cortisol and hemoglobin A(1) (c) levels in patients with chronic heart failure. American Heart Journal 2010 Nov;160(5):915-21.

38. Li H, Lu W, Wang A, Jiang H, Lyu J. Changing epidemiology of chronic kidney disease as a result of type 2 diabetes mellitus from 1990 to 2017: estimates from Global Burden of Disease 2017. Journal of Diabetes Investigation 2021 Mar;12(3):346-56.

39. American Diabetes Association. 11. Microvascular complications and foot care: Standards of medical care in diabetes - 2020. Diabetes Care 2020;43(Suppl 1):S135-51.

40. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, Rossing P, Mingrone G, Mathieu C, D'Alessio DA, Davies MJ. 2019 update to: management of hyper-glycaemia in type 2 diabetes, 2018. A Consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2020 Feb;63(2):221-8.

41. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Char-ytan DM, Edwards R, Agarwal R, Bakris G, Bull S, Cannon CP, Cap-uano G, Chu PL, de Zeeuw D, Greene T, Levin A, Pollock C, Wheeler DC, Yavin Y, Zhang H, Zinman B, Meininger G, Brenner BM, Mahaffey KW; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. The New England Journal of Medicine 2019 Jun;380(24):2295-306.

42. Barrera-Chimal J, Girerd S, Jaisser F. Mineralocorticoid receptor antagonists and kidney diseases: pathophysiological basis. Kidney International 2019 Aug;96(2):302-19.

43. Buonafine M, Bonnard B, Jaisser F. Mineralocorticoid receptor and cardiovascular disease. American Journal of Hypertension 2018 Oct;31(11):1165-74.

44. Currie G, Taylor AHM, Fujita T, Ohtsu H, Lindhardt M, Rossing P, Boesby L, Edwards NC, Ferro CJ, Townend JN, van den Meirack-er AH, Saklayen MG, Oveisi S, Jardine AG, Delles C, Preiss DJ, Mark PB. Effect of mineralocorticoid receptor antagonists on pro-teinuria and progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Nephrology 2016 Sep;17(1):127.

45. Grune J, Beyhoff N, Smeir E, Chudek R, Blumrich A, Ban Z, Brix S, Betz IR, Schupp M, Foryst-Ludwig A, Klopfleisch R, Stawowy P, Hout-man R, Kolkhof P, Kintscher U. Selective mineralocorticoid receptor cofactor modulation as molecular basis for finerenone's antifibrotic activity. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2018 Apr;71(4):599-608.

46. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A, Steinke W, Hartmann E, Bär-facker L, Eitner F, Albrecht-Küpper B, Schäfer S. Finerenone, a novel selective nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist protects from rat cardiorenal injury. Journal of Cardiovascular Pharmacology 2014 Jul;64(1):69-78.

47. Терещенко С.Н., Галявич А.С., Ускач Т.М., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Беграмбекова Ю.Л., Беленков Ю.Н., Бойцов С.А., Ва-сюк Ю.А., Гарганеева А.А., Гендлин Г.Е., Гиляревский С.Р., Глезер М.Г., Готье С.В., Гупало Е.М., Довженко Т. В., Драпкина О.М.,

Дупляков Д.В., Жиров И.В., Затейщиков Д.А., Кобалава Ж.Д., Козиолова Н.А., Коротеев А.В., Либис Р.А., Лопатин Ю.М., Ма-реев В.Ю., Мареев Ю.В., Мацкеплишвили С.Т., Насонова С.Н., Нарусов О.Ю., Недошивин А.О., Овчинников А.Г., Орлова Я.А., Перепеч Н.Б., Самко А.Н., Саидова М.А., Сафиуллина А.А., Сит-никова М.Ю., Скворцов А.А., Скибицкий В.В., Стукалова О.В., Тарловская Е.И., Терещенко А.С., Чесникова А.И., Фомин И.В., Шевченко А.О., Шапошник И.И., Шария М.А., Шляхто Е.В., Явелов И.С., Якушин С.С. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал 2020;25(11):311-74.

48. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, Burri H, Butler J, Celutkiene J, Chioncel O, Cleland JGF, Coats AJS, Crespo-Leiro MG, Farmakis D, Gilard M, Heymans S, Hoes AW, Jaarsma T, Jankowska EA, Lainscak M, Lam CSP, Lyon AR, McMurray JJV, Mebazaa A, Mindham R, Muneretto C, Piepoli MF, Price S, Rosano GMC, Ruschitzka F, Skibelund AK; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal 2021 Sep;42(36):3599-726.

49. Министерство здравоохранения РФ; Российское кардиологическое общество; Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России. Клинические рекомендации. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. МКБ 10: I21.0, I21.1, I21.2, I21.3, I21.9, I22.0, I22.1, I22.8, I22.9, I24.0, I24.8. Возрастная группа: взрослые. Год утверждения: 2020. М., 2020. 157 с.

50. Министерство здравоохранения РФ; Российское кардиологическое общество; Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России. Клинические рекомендации. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы. МКБ 10: I20.0, I21.0, I21.1, I21.2, I21.3, I21.4, I21.9, I22.0, I22.1, I22.8, I22.9, I24.8, I24.9. Возрастная группа: взрослые. Год утверждения: 2020. М., 2020. 152 с.

51. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Риолма. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_v2.aspx?routingGuid=bdd76ec8-adc1-4178-8bfd-db866d14ce32 Ссылка активна на 10.08.2022.

52. Инструкция по применению лекарственного препарата Спи-ронолактон. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=8d399de3-f7bc-41c0-ad36-9748306d8504 Ссылка активна на 10.08.2022.

53. Pitt B, Gheorghiade M, Zannad F, Anderson JL, van Veldhuisen DJ, Parkhomenko A, Corbalan R, Klug EQ, Mukherjee R, Solomon H; EPHESUS Investigators. Evaluation of eplerenone in the subgroup of EPHESUS patients with baseline left ventricular ejection fraction <30%. European Journal of Heart Failure 2006 May;8(3):295-301.

54. Gerstein HC, Swedberg K, Carlsson J, McMurray JJ, Michelson EL, Olofsson B, Pfeffer MA, Yusuf S; CHARM Program Investigators. The hemoglobin A1c level as a progressive risk factor for cardiovascular death, hospitalization for heart failure, or death in patients with chronic heart failure: an analysis of the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) program. Archives of Internal Medicine 2008 Aug;168(15):1699-704.

55. Margolis J, Gerber RA, Roberts C, Gheorghiade M. Adherence to aldosterone-blocking agents in patients with heart failure. American Journal of Therapeutics 2010 Sep-Oct;17(5):446-54.

The Role of Mineralocorticoid Receptor Antagonists in the Treatment of Cardiovascular Diseases

Yu.A. Karpov

Overactivation of the renin-angiotensin-aldosterone system, including increased levels of aldosterone, has a key role in the development of cardiovascular diseases. Aldosterone action is regulated through a number of receptors, including mineralocorticoid receptors. The proven efficacy of steroidal mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs), such as spironolactone and eplerenone, in patients with chronic heart failure, including post-myocardial infarction patients, can lead to a significant reduction in the risk of death and hospitalization in such patients. In order to achieve this, long-term use of MRAs, preferably eplerenone, which is better tolerated, is strongly recommended in patients with chronic heart failure with reduced left ventricular ejection fraction and after myocardial infarction. The development and clinical research of non-steroidal MRAs bring new perspectives to the treatment of patients with chronic kidney disease.

Key words: mineralocorticoid receptor antagonists, eplerenone, chronic heart failure, myocardial infarction, chronic kidney disease.