Иммуномониторинг в оценке эффективности иммунотерапии атопической бронхиальной астмы у детей

6. Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е. ГЭРБ у детей (проект стандартов диагностики и лечения). В кн.: Материалы XIV конгресса детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». М.; 2007: 75-90.

7. Becker V., Von Delius S., Bajbouj M. et al. Intravenous application of fluorescein for confocal laser scanning microscopy: evaluation of contrast dynamics and image quality with increasing injection-to-imaging time. Gastrointest. Endosc. 2008; 68 (2): 319-23.

8. Wallace M.B., Meining A., Canto M.I. et al. The safety of intravenous fluorescein for confocal laser endomicroscopy in the gastrointestinal tract. Alim. Pharmacol. Ther. 2010; 31 (5): 548-52.

9. Wallace M.B., Lauwers G.Y., Chen Y. et al. Miami classification for probe-based confocal laser endomicroscopy. Endoscopy. 2011: 43 (10): 882-91.

references

1. Baranov A.A., Klimanskaya E.V., Rimarchuk G.V. Pediatric Gastroenterology (selected chapters). Moscow; 2002 (in Russian).

2. Erdes S.I., Sergeeva T.N., Mukhametova E.M. Daily pH monitoring in children and teenagers with polyps of cardioesophageal passage. Pediatriya. 2008; 6: 42-6 (in Russian).

3. LazebnikL.B., ScherbakovP.L. Gastroenterology. Moscow: Izdaniye Meditsinskih Knig; 2011 (in Russian).

4. Kharitonova A.Yu., Shavrov A.A., Smirnov I.E et al. Narrow band imaging endoscopy in diagnosis of gastric and duodenal mucosa destructive changes in children. Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal. 2012; 6: 29-32 (in Russian).

5. Kharitonova A. Yu., Smirnov I.E., Shavrov A.A. et al. Modern technologies of endoscopic diagnosis of erosive and ulcerative lesions of

the upper gastrointestinal tract in children. Rossiyskiy Pediatriches-kiy Zhurnal. 2010; 3: 32-5 (in Russian).

6. Privorotskiy V.F., Lupnova N.E. GERD in children (draft standards for diagnosis and treatment). In book: Matrialy XIv kongressa detskih gastroenterologov Rossii. Aktualnie problemi abdominalnoi patologii u detei. Moscow; 2007: 75-90 (in Russian).

7. Becker V., Von Delius S., Bajbouj M. et al. Intravenous application of fluorescein for confocal laser scanning microscopy: evaluation of contrast dynamics and image quality with increasing injection-to-imaging time. Gastrointest. Endosc. 2008; 68 (2): 319-23.

8. Wallace M.B., Meining A., Canto M.I. et al. The safety of intravenous fluorescein for confocal laser endomicroscopy in the gastrointestinal tract. Alim. Pharmacol. Ther. 2010; 31 (5): 548-52.

9. WallaceM.B., Lauwers G.Y., Chen Y. et al. Miami classification for probe-based confocal laser endomicroscopy. Endoscopy. 2011: 43 (10): 882-91.

Сведения об авторах:

Киргизов Игорь Витальевич, доктор мед. наук, проф., зав. отд-ния хирургии НИИ педиатрии ФГБУ НЦЗД РАМН, e-mail: drkirgi-zov@mail.ru; Волынец Галина Васильевна, доктор мед. наук, гл. науч. сотр. отд-ния гастроэнтерологии с гепатологической группой НИИ педиатрии ФГБУ НЦЗД РАМН, e-mail: volynec_g@mail.ru; Та-лалаев Александр Гаврилович, доктор мед. наук, проф., зав. патолого-анатомической лаб. НИИ педиатрии ФГБУ НЦЗД РАМН, e-mail: ta-lalaev@mail.ru; Харитонова Анастасия Юрьевна, канд. мед. наук, врач эндоскопист эндоскопического отделения НИИ педиатрии ФГБУ НЦЗД РАМН, e-mail: anastesia08@mail.ru; Шавров Андрей Александрович, доктор мед. наук, зав. эндоскопическим отд-нием НИИ педиатрии ФГБУ НЦЗД РАМН, e-mail: shavrovnczd@yandex.ru

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013

удк 616.248-056.43-085.276.2/.4-036.8-078.33

В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, И.Е.Смирнов, И.А. Ларькова, Л.Д. Ксензова, М.С. Седова

иммуномониторинг в оценке эффективности иммунотерапии атопической бронхиальной астмы у детей

Научный центр здоровья детей РАМН, 119991, Москва, Ломоносовский просп., 2, стр. 1

Выявлены закономерности изменений содержания сывороточных медиаторов иммунного ответа при атопической бронхиальной астме у детей. Показано, что определение соотношений концентраций изученных показателей иммунного статуса на раннем этапе проведения аллерген-специфической иммунотерапии позволяет осуществлять своевременную тактику дальнейшего лечения и может служить обоснованием для проведения иммунофармакотерапии.

Ключевые слова: аллергия, бронхиальная астма у детей, иммунитет, иммунотерапия V. A. Bulgakova, 1.1. Balabolkin, I. E. Smirnov, I. A. Larkova, L. D. Ksenzova, M. S. Sedova

IMMUNOMONITORING IN THE EVALUATION OF THE EFFICACY OF IMMUNOTHERAPY OF ATOPIC ASTHMA IN CHILDREN

Scientific Center of Children's Health of the Russian Academy of Medical Sciences, 2, build. 1, Lomonosovsky avenue, Moscow, 119991

There are revealed the consistencies of changes of serum content of the immune response mediators in atopic asthma in children. The determination of the concentration ratios of the studied indices of the immune status at an early stage of conduction of allergen specific immunotherapy was shown to allow to perform timely further treatment, and can serve as a basis for conduction of immunopharmacotherapy.

Key words: allergy, asthma in children, immunity, immunotherapy

настоящее время оценка эффективности иммунотерапии бронхиальной астмы у детей осуществляется по динамике клинических па-

Для корреспонденции: БулгаковаВиля Ахтямовна, доктор мед. наук, гл. науч. сотр. отдела прогнозирования и планирования научных исследований НЦЗД РАМН, e-mail: irvilbulgak@mail.ru.

раметров, в то же время продолжается поиск информативных критериев, в том числе оценки иммунного статуса в норме и при патологии, позволяющих проводить ее адекватную и рациональную иммуномоду-лирующую терапию [1-5]. Определение динамики растворимых факторов иммунного ответа - цитоки-нов, хемокинов, растворимых форм мембранных ан-

тигенов иммунокомпетентных клеток в дополнение к рутинным методам обследования является важным звеном в решении данной проблемы [6, 7]. Особенно актуально все вышесказанное в аспекте иммунотерапии в комплексном лечении хронической патологии, в том числе аллергических болезней органов дыхания у детей [8].

Основным показателем, свидетельствующим об эффективности аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) является клиническое улучшение и положительная динамика общего соотношения симптомов и принимаемых препаратов для контроля болезни, так, например, уменьшаются число обострений, их длительность, уменьшаются доза и частота приема лекарств. После окончания курса АСИТ наблюдается положительный долгосрочный эффект, по крайней мере в течение 3 лет, причем предотвращается развитие гиперчувствительности при новых провокациях аллергенами и замедляется процесс перехода сезонного аллергического ринита в другие более тяжелые формы аллергической патологии, например в бронхиальную астму (БА) [9]. Многолетние наблюдения за результатами АСИТ в нашей клинике показали, что после первого курса иммунотерапии парентеральным способом клинический эффект достигается примерно у 60-70% детей, при проведении повторных курсов АСИТ эффективность лечения возрастает примерно до 80% [10].

Положительный эффект АСИТ зависит от нескольких возможных механизмов, которые продолжают изучаться до настоящего времени. Наиболее часто регистрируемый эффект - это индукция аллерген-специфических блокирующих антител, в основном субкласса 04 [11], возможно, имеющих большую аффинность, а также некоторое снижение титров аллергенпецифических ^Е, что, однако, не всегда коррелирует с клинической эффективностью. Хотя уровень общего ^Е снижается незначительно, после лечения с помощью АСИТ предотвращается его резкое сезонное увеличение [12].

Имеются данные, что успешная АСИТ модулирует профиль С04+-клеток в сторону увеличения количества ТЫ и способствует уменьшению активации провоспалительных клеток, снижению активности тучных клеток и уменьшенному высвобождению ги-стамина [13]. Поэтому исследование цитокинового профиля, динамики интерлейкинов, продуцируемых ТЫ- и ^2-лимфоцитами и их соотношение может свидетельствовать об эффективности АСИТ. В связи с этим предлагается оценивать эффективность специфической иммунотерапии путем определения концентраций ряда цитокинов на фоне проведения иммунотерапии, изменения которых расценивались авторами как признак ослабления активации ^2-лимфоцитарного ответа [12, 14]. Однако точных иммунологических критериев эффективности проводимой иммунотерапии атопической БА у детей пока не найдено.

в настоящее время появляются новые концепции относительно природы аллергического ответа, которые декларируют, что аллергические заболевания могут являться результатом нарушения баланса между

активацией аллергеном регуляторных Т-клеток (Тreg) и эффекторных ^2-клеток, при этом ведущая роль в данном процессе отводится дендритным клеткам [4, 14, 15]. Считается, что переориентация аллерген-специфических эффекторных Т-клеток в Тreg является критическим событием в контроле нормального иммунного ответа на аллергены и успешной АСИТ. Тreg прямо или косвенно влияют на эффекторные клетки аллергического воспаления, такие как тучные клетки, базофилы или эозинофилы. Кроме того, гистамин, высвобождаемый тучными клетками и базофилами, может эффективно влиять на и соответственно на продукцию ими цитокинов через рецептор к гистамину 2. Однако существующие на настоящий момент данные о роли Тreg при АСИТ не являются убедительными: в целом у больных с аллергическими проявлениями количество находится в норме [4].

в литературе имеются данные о реакции системы поверхностных мембранных белков иммунных клеток на проведение АСИТ при бронхиальной астме у детей в виде повышения экспрессии мембранных рецепторов к ^Е ^сеШ), И-4, И-5, И-10 и понижения экспрессии к И-2 [16]. Однако поиск оптимального способа оценки эффективности иммунотерапии, в том числе АСИТ у детей, особенно на начальном этапе лечения для своевременного и адекватного изменения тактики терапии таких больных остается актуальной задачей.

наряду с интерлейкинами и мембранными молекулами активации в иммунных воспалительных реакциях принимают участие и растворимые формы ^-формы) мембранных антигенов (рецепторов и лигандов), образующиеся за счет протеолитического расщепления их внеклеточной части с поверхности клетки или альтернативного сплайсинга матричной РНК, приводящего к образованию укороченного транскрипта [7]. Показано, что s-формы поверхностных мембранных белков иммунокомпетентных клеток обладают иммунорегуляторными свойствами, а их уровни могут отражать процессы активации иммунной системы и служить маркерами течения патологического процесса. Обнаружены изменения сывороточного содержания некоторых растворимых мембранных молекул при патологии легких и БА [17, 18], показана связь сывороточного уровня растворимых антигенов адгезии и молекул гистосовместимо-сти с тяжестью и выраженностью бронхообструкции у детей с БА. Установлены значимые различия содержания растворимых мембранных антигенов от их референтных уровней, наиболее выраженные при тяжелом течении атопической БА у детей, а также при наличии сопутствующей вирусной и бактериальной инфекции [19].

в связи с изложенным целью нашей работы явилось изучение динамики сывороточного содержания растворимых медиаторов иммунного воспаления: интерлейкинов, хемокинов, растворимых мембранных антигенов в сыворотке крови у детей при проведении АСИТ при атопической БА для выявления возможной взаимосвязи между клинической эффективностью АСИТ и изменениями концентраций ис-

следуемых иммунных параметров на ранних этапах проводимой иммунотерапии.

Материалы и методы

Под наблюдением находились 126 больных в возрасте от 7 до 12 лет со среднетяжелым течением ато-пической БА, обусловленной выраженной сенсибилизацией к причинно-значимым аллергенам. АСИТ проводилась всем детям впервые парентеральным методом в условиях стационара различными видами неинфекционных аллергенов (аллергенами клещей рода Dermatophagoides, домашней пыли, эпидер-мальными и пыльцевыми аллергенами). Аллергенные экстракты в разведениях от 1:1 000 000 до 1:1000 вводились 3 раза в день с интервалом в 2 ч при условии хорошей переносимости лечения; разведения 1:100-1:10 вводились 1 раз в день. Содержание исследуемых показателей в крови больных определяли в зависимости от достижения клинического эффекта при проведении АСИТ. Оценка клинического эффекта проводилась в течение 12 мес после окончания АСИТ по результатам опроса больных и врачебного наблюдения за их состоянием. Результаты АСИТ оценивались по 4-балльной шкале: отличный результат - прекращение приступов БА и отсутствие необходимости медикаментозного лечения; хороший - значительно более редкие и легкие приступы удушья, существенное уменьшение потребности в приеме бронхоспазмолитиков; удовлетворительный - сохранение приступов удушья, но их урежение и/или более легкое течение; отрицательный - отсутствие положительной динамики в течении БА.

Иммунологическая оценка эффективности АСИТ у 30 детей с БА включала определение концентраций растворимых мембранных антигенов sCD4, sCD25, sCD30, sCD95, sCD54, sCD62E; интерферона Y (IFNy), интерлейкинов (IL): IL12, IL4, IL8; фактора некроза опухолей a (TNFa); эотаксина, иммуноглобулинов (Ig): IgE, IgG в периферической крови in vitro до начала лечения и после 4-недельного курса иммунотерапии иммуноферментным методом (ELISA) с использование коммерческих наборов реактивов.

Все полученные данные обработаны статистически с использованием пакета Statistica 6.0. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

проведенные исследования перед началом АСИТ у всех больных БА, выявили отклонения изученных иммунных параметров от нормы, характерные для больных атопической БА: снижение уровней растворимого sCD25, ifny, IL12 и повышение содержания IgE, TNFa, IL4, IL8, эотаксина, sCD4, sCD30, sCD95, sCD54, sCD62E (см. таблицу). Далее динамика этих показателей была проанализирована в зависимости от достижения клинического эффекта АСИТ. При отсутствии клинического эффекта у 23,3% пролеченных больных в сыворотке крови, взятой непосредственно после завершения иммунотерапии (через 4 нед), были выявлены низкие уровни IFNY, scD4, scD25, IgG

и высокие концентрации ТОТа, И-4, sCD30, sCD95, sCD54, sCD62Е, эотаксина, которые существенно отличались от данных у детей с положительным результатом иммунотерапии (см. таблицу). При достижении положительного клинического эффекта у 76,7% больных (3 пациента с отличным результатом, 18 - с хорошим, 2 - с удовлетворительным) непосредственно после завершения АСИТ было установлено значимое повышение уровней №N7 и понижение содержания TNFa и sCD30, а также тенденция к повышению концентраций И8, И12, sCD4, sCD25, ^0 и понижению И4, эотаксина, sCD54, sCD62Е. Вероятно, эта позитивная динамика показателей отражала преимущественное влияние начального курса АСИТ на активацию ТЫ-лимфоцитов при положительном клиническом эффекте.

При этом корреляционный анализ выявил взаимосвязи между клиническим эффектом и повышением уровня №N7 (г = 0,42; р < 0,05), а также уменьшением содержания ТОТа (г = -0,39; р < 0,05), И4 (г = -0,35;р < 0,05), sCD30 (г = -0,48;р < 0,05), sCD54 (г = -0,31; р < 0,05). Были установлены также корреляции между снижением уровней ТОТа и sCD54 (г = 0,34; р < 0,05), что может быть обусловлено способностью TNFa вызывать экспрессию sCD54 на поверхности эндотелия сосудов.

Кроме того, были установлены взаимосвязи между динамикой уровней sCD62Е и sCD54 (г = 0,42; р < 0,05), sCD62Е и эотаксином (г = 0,36; р < 0,05), что может быть связано с участием этих соединений в процессах клеточной миграции в очаг аллергического воспаления. Также были выявлены взаимосвязи между снижением уровней sCD62Е и И-4 (г = 0,33; р < 0,05), sCD54 и И-4 (г = 0,31; р < 0,05), sCD54 и И-8 (г = 0,40; р < 0,05), которые могут быть обусловлены способностью этих цитокинов привлекать в очаг аллергического воспаления нейтрофилы, эо-зинофилы, тучные клетки с последующим их вовлечением в процесс миграции. Тенденция к снижению содержания sCD62Е, sCD54 и эотаксина при положительном клиническом эффекте может свидетельствовать об угнетении как ранней, так и поздней фазы аллергической реакции у детей с БА в ходе АСИТ.

Таким образом, при достижении положительного клинического эффекта непосредственно после завершения АСИТ (через 4 нед) отмечалось значимое повышение уровней №N7 и уменьшение содержания TNFa и sCD30, а также выявлена тенденция к повышению концентраций И-8, И12, sCD4, sCD25, ^0 и снижению И-4, эотаксина, sCD54, sCD62Е. можно полагать, что такая позитивная динамика иммунных параметров отражала преимущественное влияние начального курса АСИТ на активацию ТЫ-лимфоцитов, что проявлялось в тенденции к нормализации уровней ^N7, ТОТа, sCD25, sCD30, 1Ь-12, И-4 при положительном клиническом эффекте. Корреляционный анализ выявил также взаимосвязи между достижением клинического эффекта у детей с БА результате АСИТ и снижением уровней растворимых форм молекул межклеточной адгезии - sCD62Е (г = 0,28; р < 0,05) и sCD54 (г = 0,31; р < 0,05). Установлены корреляции между снижением уровней TNFa

Изменения концентраций сывороточных медиаторов иммунного ответа у больных БА до и после проведения

аллерген-специфической иммунотерапии

Показатель (референтные значения) Группы больных

с положительным эффектом

время проведения исследований

до начала иммунотерапии через 4 нед до начала иммунотерапии через 4 нед

IgE, МЕ/мл (до 150) 578,19 ± 256,19 587,22 ± 301,74 521,13 ± 287,12 567,59 ± 281,42

IgG, г/л (10,99±1,60) 11,36 ± 0,46 13,43 ± 0,38* 10,01 ± 0,42 9,78 ± 0,45

IFNy, пг/мл (9,6±0,9) 5,74 ± 0,18 6,65 ± 0,17** 4,37 ± 0,63 4,89 ± 1,12

IL-12, пг/мл (25,6 ± 0,3) 17,91 ± 4,3 19,96 ± 4,31* 15,63 ± 3,8 17,5 ± 4,9*

IL-4, пг/мл (20,80 ± 0,21) 59,84 ± 4,15 50,41 ± 3,85* 60,85 ± 4,03 58,74 ± 3,14

TNFa, пг/мл (3,03±1,13) 24,41+2,03 18,15 ± 2,18** 26,14 ± 1,52 25,13 ± 1,94

IL-8, пг/мл (3,61 ± 0,42) 32,74 ± 2,85 33,93 ± 3,64 30,16 ± 3,05 26,16 ± 3,64*

Eotaxin, пг/мл (18,4 ± 1,1) 41,62 ± 9,51 35,12 ± 8,33* 42,22 ± 9,51 36,4 ± 1,1*

sCD4, пг/мл (0,38 ± 0,01) 17,64 ± 2,11 20,22±3,3* 18,02±2,18 19,99±3,5

sCD25, Ед/мл (823,0 ± 107,03) 527,99 ± 61,38 704,13 ± 29,86* 671,3 ± 142,7 618,6 ± 41,32

sCD30, Ед/мл (34,4 ± 0,3) 61,0 ± 5,3 44,8 ± 6,31** 63,96 ± 4,46 57,63 ± 4,12*

sCD95, пг/мл (400,5 ± 4,9) 563,19 ± 25,34 501,14 ± 25,13* 576,39 ± 26,14 562,66 ± 25,59

sCD54, пг/мл (2,28 ± 0,84) 5,2 ± 0,56 4,21 ± 0,46* 4,93 ± 0,50 4,22 ± 0,62

sCD62Е, пг/мл (63,7 ± 0,58) 116,97 ± 15,61 98,38 ± 5,73* 115,42 ± 6,68 110,19 ± 6,11*

Примечание. * - р < 0,05; ** - р < 0,001 - обозначены уровни значимости различий по сравнению с данными до начала лечения.

и sCD62E (г = 0,25; р < 0,05), ТОТа и sCD54 (г = 0,34; р < 0,05), что может быть обусловлено способностью ЮТа вызывать экспрессию sCD54 и sCD62E на поверхности эндотелия сосудов. Кроме того, были определены связи между динамикой уровней sCD62E и sCD54 (г = 0,42; р < 0,05), sCD62E и эотаксином (г = 0,36; р < 0,05), эотаксином и sCD54 (г = 0,26;р < 0,05), что может быть обусловлено участием этих показателей на разных этапах процесса клеточной миграции в очаге аллергического воспаления. одновременно были выявлены корреляции между снижением уровней sCD62E и И-4 (г = 0,33; р < 0,05), а также sCD54 и И-4 (г = 0,31; р < 0,05), sCD54 и И-8 (г = 0,40; р < 0,05). Эти изменения определяются способностью изученных цитокинов привлекать в очаг аллергического воспаления активированные эозинофи-лы, тучные клетки с последующим их вовлечением в процесс миграции. Тенденция к снижению содержания sCD62E, sCD54 и эотаксина при положительном эффекте АСИТ может свидетельствовать об угнетении как ранней, так и поздней фазы аллергической реакции у детей с БА в ходе АСИТ.

Анализ изменений изученных параметров гуморального иммунитета у больных БА при проведении АСИТ показал, что у детей при позитивном результате лечения непосредственно после завершения иммунотерапии (через 4 нед) наблюдалось повышение уровней ^О в сыворотке крови (р < 0,05). При отсутствии эффекта АСИТ концентрации ^О существен-

но не изменялись. Уровни IgE у больных БА в обеих группах непосредственно после завершения курса лечения имели лишь тенденцию к повышению. Среди больных, получавших на фоне АСИТ ингаляционные глюкокортикоиды, изменения иммунных показателей не отличались от их динамики у остальных пациентов.

Таким образом, проведение АСИТ вызывает активацию многих звеньев патогенеза БА у детей и сопровождается положительной динамикой показателей цитокинового статуса, уровней иммуноглобулинов, растворимых мембранных антигенов, При этом определяются корреляции динамики их концентраций с положительным клиническим эффектом АСИТ. Активный мониторинг изменений концентраций изученных сывороточных медиаторов иммунного ответа позволяет достоверно оценивать эффективность АСИТ БА у детей на начальном этапе лечения, что необходимо для своевременной коррекции тактики лечения таких больных.

ЛИТЕРАТУРА

1. Кучеренко А.Г., Смирнов И.Е., Мещеряков К.Л., Якушенкова А.П., Светлова Е.А. Цитокины при хронической воспалительной патологии лимфоидной ткани глотки у детей. Российский педиатрический журнал. 2010: 4: 7-11.

2. КостиновМ.П., СоловьеваИ.Л., ред. Иммуномодуляторы и вакцинация. М.: Медпресс-информ; 2013.

3. Соботюк Н.В., ПлехановаМ.А., Мордык A.B., Веремеевич Л.И., Пацула Ю.И. Оценка специфического гуморального иммуни-

тета у больных туберкулезом детей и подростков. Российский педиатрический журнал. 2011; 2: 19-22.

4. Verhagen J., BlaserK., Akdis C.A., Akdis C.A. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy: T-regulatory cells and more. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 2006; 26: 207-31.

5. Рязанов М.в., намазова-Баранова Л.с., надточий А.Г. Оценка эффективности аллерген-специфической иммунотерапии у детей с сезонной бронхиальной астмой при помощи допплерогра-фического исследования больших слюнных желез и щитовидной железы. Педиатрическая фармакология. 2012; 9 (2): 124-7.

6. смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Уртнасан Цэвэгмид, Тыло О.В., Сорокина Т.Е., Волков И.К. Интерлейкины и оксид азота при пороках развития легких и бронхов у детей. российский педиатрический журнал. 2010; 1: 12-7.

7. новиков в.в., Караулов А.в., Барышников А.Ю., Кравченко Г.А., Бабаев А.А., Гостюжова Е.А., Евсегнеева И.в. Особенности структурного состояния пула растворимых форм мембранных антигенов клеток иммунной системы. Молекулярная медицина. 2009; 4; 27-33.

8. Балаболкин И.И., Булгакова в.А., Ларькова И.А. Респираторные аллергические заболевания у детей. В кн. Хаитов Р.М., Атаул-лаханов Р.И., ред. Иммунотерапия: Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011: 200-11.

9. ГущинИ.с., Курбачева О.М. Аллергия и аллерген-специфическая иммунотерапия. М.: Фармарус ПринтМедиа; 2010.

10. Булгакова в.А., Балаболкин И.И., Ларькова И.А., седова М.с. комбинированная иммунотерапия у детей с атопической бронхиальной астмой и частыми острыми респираторными инфекциями. Вопросы современной педиатрии. 2008; 3: 123-4.

11. Tseng S.H., Fu L.S., Nong B.R., Weng J.D., Shyur S.D. Changes in serum specific IgG4 and IgG4/IgE ratio in mite-sensitized Taiwanese children with allergic rhinitis receiving short-term sublingual-swal-low immunotherapy: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial. Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2008; 26 (2-3): 105-12.

12. Pipet A., Botturi K., PinotD., VervloetD., Magnan A. Allergen-specific immunotherapy in allergic rhinitis and asthma. Mechanisms and proof of efficacy. Respir. Med. 2009; 103 (6): 800-12.

13. воробьева О.в., Гущин И.с. Контролируемые исследования эффективности и безопасности аллерген-специфической иммунотерапии: исторический аспект. Российский аллергологический журнал. 2011; 4: 3-14.

14. воробьева О.в., Гущин И.с. Молекулярно-биологические основы аллерген-специфической иммунотерапии. Вестник биотехнологии и физико-химической биологии им. Ю.А. Овчинникова. 2011; 7 (3): 54-71.

15. Akdis C.A., Akdis M. Mechanisms and treatment of allergic disease in the big picture of regulatory T cells. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 123: 735-46.

16. Громов И.А., семикина Е.Л., намазова Л.с. Клинико-иммунологическое значение определения экспрессии мембранных рецепторов у детей с атопической бронхиальной астмой при проведении аллерген-специфической иммунотерапии. Вопросы современной педиатрии. 2007; 6 (2): 151-2.

17. Максимова А.в., Кубышева н.И., Ермолаева Е.в. и др. Сывороточное содержание растворимых антигенов адгезии и молекул гистосовместимости у детей с бронхиальной астмой. Аллергология. 2005; 4: 30-4.

18. Леви Д.Т., Позднякова А.с. Клинико-иммунологическая оценка состояния здоровья детей в период проведения вакцинации против туберкулеза. Российский педиатрический журнал. 2010. № 4. С. 29-31.

19. Булгакова в.А. Динамика содержания растворимых мембранных антигенов в крови при бронхиальной астме у детей. Российский педиатрический журнал. 2008; 4: 16-9.

REFERENCES

1. Kucherenko A.G., Smirnov I.E., Meshherjakov K.L., Jakushenkova A.P., Svetlova E.A. Cytokines in chronic inflammatory diseases of throat lymphoid tissue in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhur-nal. 2010; 4: 7-11.

2. KostinovM.P., Solovevа I.L., eds. Immunomodulators and vaccination. Moscow: Medpress-inform; 2013 (in Russian).

3. SobotyukN.V., PlehanovaM.A., Mordyk A.V., VeremeevichL.I., Pac-ula Yu.I. Assessment of specific humoral immunity in patients with

tuberculosis of children and adolescents. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2011; 2: 19-22 (in Russian).

4. Verhagen J., Blaser K., Akdis C.A., Akdis C.A. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy: T-regulatory cells and more. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 2006; 26: 207-31.

5. Rjazanov M.V., Namazova-Baranova L.S., Nadtochiy A.G. Assessment of the effectiveness of allergenspecific immunotherapy in children with seasonal bronchial asthma with the aid of Doppler study of large salivary glands and a thyroid gland. Pediatricheskaya Pharma-kologiya. 2012; 9 (2): 124-7 (in Russian).

6. Smirnov I.E., Kucherenko A.G., Urtnasan Tsevegmid, Tylo O.V., So-rokina T.E., Volkov I.K. Interleukins and nitrogen oxide in the vices of the development of the lungs and the bronchial tubes in children Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2010; 1: 12-7 (in Russian).

7. Novikov V.V., Karaulov A.V., Baryshnikov A.Ju., Kravchenko G.A., Ba-baevA.A., GostjuzhovaE.A., EvsegneevaI.V. Features of the structural state of the pool of soluble forms of membrane antigens cells of the immune system. Molekulyarnaya medicina. 2009; 4: 27-33 (in Russian).

8. Balabolkin I.I., Bulgakova V.A., Larkova I.A. Respiratory allergic diseases in children. In: Haitov R.M., Ataullahanov R.I., eds. Immunotherapy: a guide for physicians. Moscow: GEOTAR-Media; 2011: 200-11 (in Russian).

9. GushchinI.S., Kurbacheva O.M. Allergy and allergenspecific immu-notherapy. Moscow: Farmarus PrintMedia; 2010 (in Russian).

10. Bulgakova V.A., Balabolkin I.I., Larkova I.A., Sedova M.S. Methods of optimization of immunotherapy children with allergies. Voprosy sovremennoy pediatrii. 2008; 3: 123-4 (in Russian).

11. Tseng S.H., Fu L.S., Nong B.R., Weng J.D., Shyur S.D. Changes in serum specific IgG4 and IgG4/IgE ratio in mite-sensitized Taiwanese children with allergic rhinitis receiving short-term sublingual-swallow immunotherapy: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial. Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2008; 26 (2-3): 105-12.

12. Pipet A., Botturi K., Pinot D., Vervloet D., Magnan A. Allergen-specific immunotherapy in allergic rhinitis and asthma. Mechanisms and proof of efficacy. Respir. Med. 2009; 103 (6): 800-12.

13. VorobevaO.V., GushchinI.S. Controlled trial ofthe efficacy and safety of allergenspecific immunotherapy: historical aspect. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal. 2011; 4: 3-14 (in Russian).

14. Vorobeva O.V., Gushchin I.S. Molecular-biological bases of allergenspecific immunotherapy Molekuljarno-biologicheskie osnovy immunoterapii. Vestnik biotehnologii i fiziko-himicheskoj biologii im. Ju.A. Ovchinnikova. 2011; 7 (3): 54-71 (in Russian).

15. Akdis C.A., Akdis M. Mechanisms and treatment of allergic disease in the big picture of regulatory T cells. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 123: 735-46.

16. Gromov I.A., Semikina E.L., Namazova L.S. Clinical and immunological determine the value of the expression of membrane receptors in children with atopic bronchial asthma in carrying out allergenspecific immunotherapy. Voprosy sovremennoy pediatrii. 2007; 6 (2): 151-2 (in Russian).

17. Maksimova A.V., Kubysheva N.I., Ermolaeva E.V. Serum content of soluble adhesion antigens and histocompatibility molecules in children with bronchial asthma. Allergologiya. 2005; 4: 30-4 (in Russian).

18. Levi D.T., Pozdnyakova A.S. Clinical and immunological assessment of the health status of children in the period of vaccination against tuberculosis. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2010; 4: 29-31.

19. Bulgakova V.A. Dynamics of the content of soluble membrane antigens in the blood in children with bronchial asthma. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2008; 4: 16-9 (in Russian).

Поступила 20.03.13

сведения об авторах:

Балаболкин Иван Иванович, член-корр. РАМН, проф., гл. науч. сотр. отд-ния пульмонологии и аллергологии НИИ педиатрии ФГБУ НЦЗД РАМН, e-mail: balabolkin.ivan@yandex.ru; Смирнов Иван Евгеньевич, доктор мед. наук, профессор, зав. лаб. патофизиологии с блоком радионуклидных исследований НИИ педиатрии ФГБУ НЦЗД РАМН, e-mail: smirnov@nczd.ru; Ларькова Инна Анатольевна, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния пульмонологии и аллергологии Института педиатрии ФГБу НЦЗД РАМН, , e-mail: inna_larkova@mail.ru; Ксензова Людмила Дмитриевна, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния пульмонологии и аллергологии Института педиатрии ФГБУ НЦЗД РАМН, e-mail: allnczd@mail.ru; Седова Мария Сергеевна, аспирант Института педиатрии ФГБУ НЦЗД РАМН, e-mail: allnczd@mail.ru