СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА
METHOD OF TREATING EXTERNAL GENITAL ENDOMETRIOSIS

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения наружного генитального эндометриоза (НГЭ).
Эндометриоз является одним из наиболее распространенных гинекологических заболеваний. Общая распространенность составляет от 2% до 15% женщин репродуктивного возраста, увеличиваясь до 50% среди пациенток, страдающих бесплодием [Ilangavan K, Kalu Е. High prevalence of endometriosis in infertile women with normal ovulation and normospermic partners. Fertil Steril 2010; 93(3):e10, author reply e12. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2009.11.027] и диагностируется более чем у 60% женщин с хронической тазовой болью. С эндометриозом ассоциированы различные проявления болевого синдрома, включая дисменорею, диспареунию, дизурию, дисхезию и хроническую тазовую боль.
Основные методы лечения - хирургический и медикаментозный, являющиеся важными этапами в комбинированном лечении НГЭ признаются большинством авторов. Хирургическому лечению заболевания принадлежит важная роль, однако, в последнее время, учитывая постулат, что оперативное лечение в жизни женщины, больной эндометриозом, должно, по возможности, выполняться лишь однократно и в срок, максимально приближенный к планированию беременности, изменяются приоритеты и безопасная и эффективная медикаментозная терапия заболевания становится все более и более востребованной. Медикаментозная терапия включает применение гормональных препаратов, подавляющих функцию яичников и приводящих к регрессу эндометриоидных имплантов. В настоящее время имеются следующие виды лекарственных средств, применяющихся в терапии заболевания: прогестины, комбинированные оральные контрацептивы, агонисты гонадолиберинов (аГнРГ), внутриматочная спираль с левоноргестрелом, антигонадотропины, ингибиторы ароматаз, нестероидные противовоспалительные препараты и анальгетики (Клинический протокол МЗ РФ от 12 декабря 2013 года). Применение комбинированной терапии позволяет уменьшить проявления болевого синдрома, значительно улучшить качество жизни, а также способствует реализации репродуктивных планов.
Однако известно, что процент рецидивов заболевания при применении существующих комбинированных методов НГЭ составляет до 20% в первый год терапии, и до 50% в течение 5 лет. В тоже время, прием препаратов, снижающих уровень эстрогенов в крови, уменьшая выраженность болевого синдрома, сопровождается рядом побочных эффектов (вазомоторными симптомами, снижением минеральной плотности костной ткани, снижением либидо и пр.), что делает невозможным их длительное применение.
Вышеперечисленные аспекты и широкая распространенность НГЭ диктуют необходимость поиска и разработки новых методов лечения, которые могут значительно повысить эффективность терапии [Ярмолинская М.И., Айламазян Э.К. Генитальный эндометриоз. Различные грани проблемы / М.И. Ярмолинская, Э.К. Айламазян. - Спб.: Эко-Вектор, 2017. - 615 с.].
В 2011 году было описано успешное применение хинаголида для лечения эндометриоза у женщин (R. Gomez, A. Abad, F. Delgado, S. Tamarit, С. Simon, A. Pellicer Effects of hyperprolactinemia treatment with the dopamine agonist quinagolide on endometriotic lesions in patients with endometriosis-associated hyperprolactinemia // Fertility and Sterility. 2011; Vol. 95, No. 3: 882-88). Описан случай успешного применения каберголина при лечении эндометриом (Hamid A.M.S.A., Madkour W.A.I., Moawad A., Elzaher M.A., Roberts M.P. Does Cabergoline help in decreasing endometrioma size compared to LHRH agonist.? A prospective randomized study // Arch Gynecol Obstet. 2014 Oct; 290 (4): 677-82).
Известен способ лечения НГЭ, включающий хирургическое лечение и прием агонистов гонадолиберинов (аГнРГ) - диферелин в дозе 3,75 мг перорально один раз в 28 дней в течение 6 месяцев (Клинический протокол МЗ РФ от 12 декабря 2013 года).
Известен способ лечения НГЭ, включающий хирургическое лечение и последующий прием гормонального препарата диеногеста в дозе 2 мг перорально ежедневно непрерывно в течение не менее 6 месяцев (Клинический протокол МЗ РФ от 12 декабря 2013 года).
Недостатком описанных выше способов является достаточно высокий процент рецидивов заболевания, наличие побочных эффектов, невозможность длительного применения.
Известен способ лечения НГЭ агонистами дофамина, в том числе каберголином, на основании экспериментальных моделей (Патент RU №2423146, опубликованный 10.07.2011 г).
Недостатком является отсутствие данных, оценивающих клиническую эффективность у больных НГЭ, а также отсутствие персонифицированного выбора дозы препарата и схемы терапии в зависимости от степени распространенности заболевания.
Техническим результатом изобретения является повышение эффективности терапии НГЭ, персонифицированный выбор дозы препарата в зависимости от степени распространенности НГЭ, повышение частоты наступления беременности, меньшее число побочных эффектов, высокая частота приверженности пациентов к лечению, возможность использования препарата как в качестве монотерапии, так и в дополнение к основным схемам гормональной терапии НГЭ.
Указанный технический результат достигается в способе лечения НГЭ, включающем хирургическое лечение, верификацию диагноза и последующее медикаментозное лечение, в котором после хирургического лечения и верификации диагноза больная принимает каберголин перорально в дозе от 0,25 мг до 0.5 мг 2 раза в неделю в зависимости от степени распространенности НГЭ непрерывно в течение не менее 6 месяцев, причем при НГЭ I-II степени - в дозе по 0,25 мг, при НГЭ III степени - в дозе 0,5 мг в качестве монотерапии или дополнительно к гормональной терапии.
Были обследованы 227 пациенток с жалобами на синдром хронических тазовых болей, диспареунию, альгодисменорею и бесплодие. У всех пациенток репродуктивного возраста был установлен диагноз НГЭ I-III ст. распространенности (тяжести) по пересмотренной классификации R-AFS. Диагноз был подтвержден на основании лапароскопической операции и верифицирован при проведении гистологического исследования.
В исследовании были сформированы 3 группы: 36 больных НГЭ, которые на фоне применения каберголина получали инъекции аГнРГ, 34 пациентки, которым назначался диеногест 2 мг в сочетании с каберголином. Отдельную группу составили 14 пациенток, имевших противопоказания к назначению стандартной гормональной терапии или отказавшихся получать стандартное медикаментозное лечение, которым была назначена монотерапия каберголином.
Кроме того, были сформированы 2 группы сравнения, в которые вошли пациентки, применяющие стандартную гормональную терапию в течение 6 месяцев: в первой группе наблюдались 83 больных НГЭ, получавших инъекции аГнРГ, вторую группу составили 60 пациенток, принимающих диеногест 2 мг.
Из пациенток, получавших каберголин, были сформированы 2 группы, в зависимости от степени распространенности НГЭ. В 1 группу вошли 40 (47%) пациенток с НГЭ I-II степени, получавшие каберголин в дозировке 0,25 мг 2 раза в неделю в составе комбинированной терапии или в качестве монотерапии. Во 2 группу вошли 44 (53%), пациентки с НГЭ III степени, использующие каберголин по 0,5 мг 2 раза в неделю, как в составе комбинированной терапии, так и в качестве монотерапии.
Следует отметить, что в данном исследовании у пациенток с НГЭ III степени чаще встречались гетеротопии красного цвета, по сравнению с больными с НГЭ I-II степени, где статистически значимо было больше черных гетеротопий, что диктовало необходимость назначения более высокой дозы препарата для достижения эффекта. В работе Е. Novella-Maestre et al., 2010 [E. Novella-Maestre, C. Carda, A. Ruiz-Sauri, J.A. Garcia-Velasco, C. Simon, A. Pellicer Identification and Quantification of Dopamine Receptor 2 in Human Eutopic and Ectopic Endometrium: A Novel Molecular Target for Endometriosis Therapy // Biology of reproduction // 2010; 83: 866-73] было продемонстрировано увеличение уровня экпрессии васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF) в очагах эндометриоза красного цвета, что является характеристикой самого активного и быстрорастущего типа поражения. Полученные данные о более высокой частоте встречаемости у больных НГЭ III ст. эндометриоидных гетеротопий красного цвета, обладающих высокой ангиогенной активностью (уровень экспрессии васкулоэндотелиального фактора роста VEGF находится в прямой корреляционной зависимости от цвета очага) и повышенной пролиферацией с дальнейшим прогрессированием заболевания, послужили патогенетическим обоснованием для применения более высоких дозировок у пациенток с более тяжелыми формами НГЭ.
С целью объективной оценки степени тяжести болевого синдрома применялась визуально-аналоговая шкала (ВАШ). Болевой синдром оценивали, описывая характер боли, ее интенсивность и локализацию. Для оценки интенсивности боли использовалась шкала от 0-10 баллов. До начала терапии болевой синдром присутствовал у всех пациенток. При этом жалобы на альгодисменорею предъявляли 96% женщин, хронические болевой синдром был отмечен у 94%, наличие диспареуниии отметили 92% пациенток с НГЭ.
Совокупная интенсивность болевого синдрома у пациенток с НГЭ I-II степени составила 5,9±0,3 (ВАШ) и была сопоставима с интенсивностью болевого синдрома у пациенток с НГЭ III ст. 6,1±0,2 (ВАШ) и достоверно не различалась (р>0,05), что соотносится с данными мировой литературы.
При комбинированном применении каберголина с аГнРГ практически полное отсутствие болевого синдрома отметили в 87,5% (выраженность диспареунии снизилась в 6 раз, интенсивность хронической тазовой боли уменьшилась в 3,9 раза, выраженность альгодисменореи после восстановления менструального цикла уменьшилась в 3,3 раза).
При совместном назначении каберголина с диеногестом 2 мг болевой синдром практически отсутствовал в 83% (выраженность альгодисменореи уменьшилась в 2,9 раза, диспареунии в 4 раза, хронической тазовой боли в 2,3 раза) по сравнению с группой, получавших только аГнРГ - у 78%, при применении монотерапии диеногестом 2 мг - у 73%.
При применении каберголина в качестве монотерапии 65% пациенток с НГЭ отметили значительное снижение выраженности болевого синдрома (альгодисменореи в 1,9 раза, диспареунии и хронической тазовой боли в 2 раза).
У 85,7% (72) пациенток из основной группы, получавших каберголин как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии, переносимость препарата была оценена как хорошая. У 14,3% (12) больных отмечались побочные эффекты в виде тошноты (7,2%), головокружения (7%), аллергической реакции в виде крапивницы 1,2% (1). В связи с развившейся аллергической реакцией прием препарата был прекращен. На фоне применения каберголина в составе как комбинированной терапии, так и в качестве монотерапии, не было зарегистрировано ни одного случая рецидива эндометриоза. При этом у 2 пациенток (3,4%) из группы сравнения, получавшей монотерапию диеногестом 2 мг, наблюдался рецидив заболевания, послуживший основанием для повторного оперативного лечения.
Следует отметить, что за период наблюдения частота наступления беременности у пациенток с бесплодием, получавших комбинированное лечение аГнРГ с каберголином, составила 37,5% женщин, в группе, получавших каберголин с диеногестом 2 мг - 34,5%. При этом в группе сравнения - при монотерапии аГнРГ беременность наступила у 30,9% больных НГЭ, при монотерапии диеногестом 2 мг - у 29,1%. В группе пациенток, которым была назначена монотерапия каберголином, планирующих беременность не было.
Таким образом, терапия каберголином, как в составе комбинированного лечения, так и в качестве монотерапии может быть рассмотрена как эффективный способ лечения НГЭ.
Заявленный способ показал достоверное снижение болевого синдрома, более высокую частоту наступления беременности, а также хорошую переносимость по сравнению со стандартными схемами гормональной терапии.
Эффективность способа была подтверждена результатами на экспериментальной модели хирургически-индуцированного эндометриоза у крыс. На фоне применения каберголина наблюдалось значительное уменьшение или полная резорбция эндометриоидных имплантов [М.И. Ярмолинская, Е.В. Суслова, М.С. Флорова, А.С. Молотков. Применение агониста дофамина каберголина в терапии хирургически индуцированного эндометриоза у крыс. - РМЖ. Мать и дитя - 2018; Т1, №2: 132-136].
Способ осуществляют, например, следующим образом.
После подтверждения диагноза НГЭ на основании лапароскопической операции и верификации при гистологическом исследовании, проводят лечение заболевания. Назначают каберголин по 0,25 мг перорально 2 раза в неделю при НГЭ I-II ст. и по 0,5 мг при НГЭ III степени перорально 2 раза в неделю непрерывно на срок не менее 6 мес. в качестве монотерапии или дополнительно к стандартной гормональной терапии НГЭ.
Способ подтверждается следующими клиническими примерами.
Пример 1. Пациентка Т., 36 лет, обратилась впервые в 2015 году с жалобами на первичное бесплодие в течение 15 лет, альгодисменорею, тянущие боли внизу живота, не связанные с менструацией, диспареунию.
В 2015 году пациентке была выполнена лапароскопическая операция. Произведено: Коагуляция и иссечение очагов эндометриоза. Хромогидротубация - трубы проходимы с обеих сторон.
Послеоперационный диагноз: НГЭ III степени, первичное бесплодие 15 лет. Гистологическое заключение: фрагменты фиброзной ткани с эндометриальными железами. Эндометриоидная киста.
После оперативного лечения у пациентки был оценен болевой синдром по ВАШ (альгодисменорея - 5 баллов, диспареуния - 4 балла, диффузная тазовая боль - 5 баллов).
Результаты гормонального обследования (4 день менструального цикла) ФСГ - 9,13 МЕ/л; ЛГ - 7,25 МЕ/л; АМГ - 1,36 нг/мл, ПРЛ - 477 МЕ/л.
Пациентке была назначена гормономодулирующая терапия НГЭ, включающая аГнРГ (Диферелин 3,75 мг один раз в 28 дней №6). В связи с сохраняющимся болевом синдромом на фоне применения диферелина, (выраженность диспареунии - 3 балла, хронической тазовой боли - 4 балла), был назначен в составе комбинированной терапии НГЭ каберголин 0,5 мг 2 раза в неделю перорально на 6 месяцев. Болевой синдром на фоне комбинированной терапии практически отсутствовал (диспареуния - 0 баллов, хроническая тазовая боль - 1 балл), после восстановления менструации по окончании лечения альгодисменорея пациентку не беспокоила, ВАШ-0).
Учитывая длительность первичного бесплодия, возраст пациентки и неудовлетворительные результаты спермограммы супруга (заключение - астенозооспермия), была рекомендована программа ЭКО/ИКСИ. Спустя 6 месяцев после окончания медикаментозной терапии НГЭ наступила беременность, которая закончилась родоразрешением путем операции кесарева сечения в плановом порядке при доношенном сроке беременности (мальчик 3620,51 см, оценка по шкале Апгар 8/8, ребенок здоров).
Пример 2. Пациентка К., 32 лет, обратилась в 2017 году с жалобами на первичное бесплодие в течение 1 года, болезненные месячные с периода менархе, усиливающуюся в последний год диспареунию и периодические тянущие боли внизу живота, не связанные с менструацией, а также перименструальные темно-коричневые выделения.
Гинекологический анамнез: менструации с 12 лет, по 5-6 дней, через 28-30, регулярные, умеренные, болезненные (8 баллов по ВАШ).
Беременностей не было. Регулярная половая жизнь без контрацепции в течение 1 года.
В 2017 году была выполнена операционная лапароскопия. Цистэктомия слева, коагуляция и иссечение очагов эндометриоза, хромогидротубация - трубы проходимы с обеих сторон.
Послеоперационный диагноз: НГЭ III ст., эндометриоидная киста слева. Первичное бесплодие 1 год.
Гистологическое заключение: фрагменты эндометриодной кисты яичника, фрагменты фиброзной ткани с эндометриальными железами.
Болевой синдром после оперативного вмешательства на основании ВАШ составил: альгодименорея - 8 баллов, диспареуния - 5 баллов, диффузная тазовая боль - 4 балла.
Результаты гормонального обследования после оперативного лечения: (4 день менструального цикла) ФСГ - 11,55 МЕ/л; ЛГ - 8,02 МЕ/л; АМГ - 1,05 нг/мл, ПРЛ - 650 МЕ/л
Учитывая данные гормонального обследования, пациентке была рекомендована комбинированная терапия НГЭ диеногестом 2 мг перорально ежедневно и каберголином 0,5 мг 2 раза в неделю перорально в течение 6 месяцев. Болевой синдром на фоне терапии практически отсутствовал (ВАШ диспареуния - 0 баллов, тазовая боль - 1 балл). Через 5 месяцев пациентка вступила в протокол ЭКО. Беременность закончилась срочными родами через естественные родовые пути (родился здоровый, доношенный мальчик, 3250 г, 53 см с оценкой по шкале Апгар 8/9).
Пример 3. Пациенка К., 36, обратилась впервые в 2016 году с жалобами на диспареунию, периодические тянущие боли внизу живота, болезненные месячные в первые 2 дня, требующие приема обезболивающих препаратов - нурофен.
Гинекологический анамнез: менархе с 13 лет, по 5 дней до и после менструации отмечает темно-коричневые выделения, менструальный цикл через 27-29 дней по 5-7 дней, регулярные, умеренные, болезненные.
Беременностей не было.
Перенесенные заболевания: микроаденома гипофиза (гормонально неактивная), хронический панкреатит, рецидивирующий, хронический геморрой.
В 2008 году - операционная лапароскопия. Коагуляция очагов эндометриоза. Иссечение позадишеечного эндометриоидного инфильтрата.
Послеоперационный диагноз: НГЭ II степени в сочетании с глубоким инфильтративным эндометриозом (ретроцервикальный эндометриоз).
В послеоперационном периоде получала стандартную схему гормональной терапии - аГнРГ (Диферелин 3,75 мг один раз в 28 дней №6).
В 2009 году в связи с рецидовом НГЭ выполнена повторная лапароскопия. Иссечение позадишеечного эндометриодного инфильтрата. Коагуляция и иссечение очагов эндометриоза.
Послеоперационный диагноз: НГЭ III степени сочетании с глубоким инфильтративным эндометриозом (ретроцервикальный эндометриоз), рецидив. Спаечный процесс в малом тазу.
В послеоперационном периоде гормональную терапию не получала.
2 попытки ЭКО - без эффекта.
Результаты обследования в 2016 году: интенсивность болевого синдрома оценена по ВАШ: альгодисменорея, диспареуния, хроническая тазовая боль - 2/4/3 балла соответственно
Молочные железы с невыраженными признаками диффузного ФАМ. Лакторея (++).
Per speculum (осмотр в зеркалах): шейка матки покрыта неизмененной слизистой. Выделения слизисто-беловатые умеренные.
Per vaginum (влагалищное исследование): матка в anteflexio versio, обычных размеров, подвижная безболезненная. Пальпация заднего свода болезненная. В заднем своде пальпируется инфильтрат, размерами 0,5*0,5 см. Придатки с обеих сторон отчетливо пропальпировать не удается. Признаки спаечного процесса в малом тазу.
Результаты гормонального обследования (3 день менструального цикла): ФСГ - 3,8 МЕ/л; ЛГ - 4,76 МЕ/л; АМГ - 0,52 нг/мл, ПРЛ - 502 МЕ/л
Диагноз: НГЭ, рецидив. Позадишеечный эндометриодный инфильтрат. ОГА (2 лапароскопические операции в анамнезе, НГЭ III ст. без гормональной терапии, НГЭ II ст., терапия аГнРГ №6. Первичное бесплодие 13 лет - 2 попытки ЭКО - без эффекта). Микроаденома гипофиза, гормонально неактивная. Сниженный овариальный резерв. Диффузный ФАМ молочных желез. Лакторея (++).
В настоящее время пациентка сообщила об отсутствии репродуктивных планов по семейным обстоятельствам.
Учитывая наличие жалоб, отсутствие репродуктивных планов, результатов обследования, а также отказ пациентки получать стандартную гормональную терапию, была рекомендована монотерапия каберголином 0,5 мг 2 раза в неделю перорально в течение 6 месяцев. Переносимость препарата отмечена как хорошая. На фоне терапии каберголином интенсивность болевого синдрома снизилась в 2,2 раза (альгодисменорея отсутствовала, диспареуния - 2 балла, хроническая тазовая боль - 1 балл по ВАШ). За время наблюдения увеличения размеров эндометриоидного инфильтрата не отмечено.
Способ позволяет повысить эффективность терапии НГЭ, использовать различные дозировки в зависимости от степени распространенности НГЭ, повышает частоту наступления беременности, имеет меньшее число побочных эффектов, высокую частоту приверженности пациентов к лечению, может быть использован как в качестве монотерапии, так и в дополнение к основным схемам гормональной терапии НГЭ.