СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, СОДЕРЖАЩИЕ СЛАБООСНОВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ОРГАНИЧЕСКИЕ КИСЛОТЫ

1. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, включающая одно или более объединений гранул с замедленным высвобождением (SR) и/или одно или более объединений гранул с пульсирующим регулируемым высвобождением (TPR), по меньшей мере, одного слабоосновного лекарственного средства, в котором слабоосновное лекарственное средство включает фармацевтически приемлемое азот-(N)-содержащее терапевтическое средство, или его фармацевтически приемлемую соль, имеющая pKa в диапазоне от приблизительно 5 до 14, и растворимость не больше, чем приблизительно 200 мкг/мл при pH 6,8, в которой SR гранулы включают частицы ядра, содержащие органическую кислоту, покрытые SR слоем; TPR гранулы включают частицы ядра, содержащие органическую кислоту, покрытые слоем, замедляющим высвобождение, и частицы ядра, содержащие органическую кислоту, включают по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую органическую кислоту и слабоосновное лекарственное средство, в котором слабоосновное лекарственное средство и органическая кислота не контактируют друг с другом.
2. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1, в которой соотношение оптимальной максимальной дозы слабоосновного лекарственного средства к растворимости при pH 6,8 не меньше, чем приблизительно 100, и указанное слабоосновное лекарственное средство практически нерастворимо.
3. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1, в которой
a) указанные TPR гранулы включают внешнее обеспечивающее задержку во времени покрытие, включающее нерастворимый в воде полимер в комбинации с кишечнорастворимым полимером, расположенным на указанных SR гранулах, указанное покрытие обеспечивает время задержки от приблизительно 2 до приблизительно 7 часов перед началом высвобождения слабоосновного лекарственного средства;
b) указанные SR гранулы включают SR (защитное) покрытие, расположенные на IR гранулах, указанное SR покрытие, включающее нерастворимый в воде полимер, один или в комбинации с растворимым в воде полимером;
с) указанные IR гранулы включают слабоосновное лекарственное средство, расположенное на SR-покрытые частицы ядра из органической кислоты;
d) указанные частицы ядра, содержащие органическую кислоту, покрытые SR слоем, включают внутреннее защитное покрытие, расположенное на частицах ядра из органической кислоты, указанный внутренний защитный слой включает нерастворимый в воде полимер, один или в комбинации с растворимым в воде полимером или кишечнорастворимым полимером; и
e) указанные частицы ядра органической кислоты включают, по меньшей мере, одну фармацевтически приемлемую органическую кислоту.
4. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1 в форме перорально распадающейся таблетки (ODT).
5. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.3, в которой
а) указанные TPR гранулы включают внешнее покрытие, задерживающее время высвобождения, включающее нерастворимый в воде полимер в комбинации с кишечно-растворимым полимером, расположенным на IR гранулах, указанное задерживающее высвобождение покрытие обеспечивает время задержки от приблизительно 2 до приблизительно 7 часов перед началом высвобождения слабоосновного лекарственного средства;
b) указанные IR гранулы включают слабоосновное лекарственное средство, расположенное на SR-покрытых частицах ядра из органической кислоты;
с) указанные SR-покрытые частицы ядра из органической кислоты включают внутреннее защитное покрытие, расположенное на частицах ядра из органической кислоты, указанное внутреннее защитное покрытие включает нерастворимый в воде полимер, один или в комбинации с растворимым в воде полимером или кишечнорастворимым полимером; и
d) указанные частицы ядра из органической кислоты включают, по меньшей мере, одну фармацевтически приемлемую органическую кислоту.
6. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1, включающая IR объединение гранул, первое TPR объединение гранул и SR объединение гранул, или IR объединение гранул, первое TPR объединение гранул и второе TRP объединение гранул, в которой соотношение IR объединения гранул к первому TPR объединению гранул, к SR объединению гранул или соотношение IR объединения гранул к первому TPR объединению гранул ко второму TPR объединению гранул варьирует от приблизительно 10:90:0 до приблизительно 40:10:50.
2
7. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1, в которой указанное слабоосновное лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из болеутоляющих средств, противосудорожных средств, антидиабетических средств, противоинфекционных средств, противоопухолевых средств, антипаркинсонических средств, противоревматических средств, сердечно-сосудистых средств, стимуляторов ЦНС (центральной нервной системы), агонистов допаминового рецептора, противорвотных средств, желудочно-кишечных средств, психотерапевтических средств, опиоидных агонистов, опиоидных антагонистов, антиэпилептических лекарственных средств, гистаминовых Н антагонистов, антиастматических средств и релаксантов скелетных мышц.
8. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.7, в которой указанное слабоосновное лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из оланзапина, ондансетрона, гидрохлорида ондансетрона, дипиридамола, карведилола, ламотригина, оланзапина, кветиапина, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
9. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1, в которой органическую кислоту выбирают из группы, состоящей из лимонной кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, щавелевой кислоты, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и их смесей.
10. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1, в которой соотношение слабоосновного лекарственного средства к органической кислоте изменяется от приблизительно 5:1 до 1:10 по весу.
11. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.3, в которой указанные частицы ядра из органической кислоты включают
i. кристалл органической кислоты;
ii. инертную частицу, покрытую органической кислотой и полимерным связующим веществом, или
iii. гранулу или микротаблетку, включающую органическую кислоту, полимерное связующее вещество и разбавитель/наполнитель.
12. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.11, в которой указанная IR гранула включает слой лекарственного средства, включающий слабоосновное лекарственное средство и полимерное связующее вещество при соотношении лекарственного средства и связующего вещества от приблизительно 85:15 до приблизительно 99:1, и указанное полимерное связующее вещество выбрано из группы, состоящей из поливинилпирролидона, метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, кукурузного крахмала, прежелатинированного крахмала и их смесей.
13. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.3, в которой внутреннее защитное покрытие включает водонерастворимый полимер, один или нерастворимый в воде полимер в комбинации с водорастворимым полимером при соотношении водонерастворимый полимер/водорастворимый полимер от приблизительно 9:1 до 5:5, и в которой указанное внутреннее защитное покрытие нанесено для увеличения веса от приблизительно 1,5% до 20% по массе от массы SR-покрытых частиц ядра органической кислоты.
14. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.11, в которой указанный нерастворимый в воде полимер выбран из группы, состоящей из этилцеллюлозы, ацетата целллюлозы, ацетата бутирата целлюлозы, поливинилацетата, нейтральных сополимеров метакриловой кислоты-метилметакрилата и их смесей.
15. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.11, в которой указанный растворимый в воде полимер выбран из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля и их смесей.
16. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.3, в которой указанное покрытие, задерживающее высвобождение, включает нерастворимый в воде полимер в комбинации с кишечнорастворимым полимером в соотношении от приблизительно 9:1 до 1:3, соответственно, для увеличения массы приблизительно от 10% до 60% по массе от массы сухой TPR гранулы.
17. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.16, в которой кишечнорастворимый полимер, выбран из группы, состоящей из ацетатфталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата поливинилацетата, pH-чувствительных сополимеров метакриловой кислоты-метилметакрилата, шеллака, их производных и их смесей.
18. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.3, в которой по меньшей мере одно из внутренних защитных покрытий и внешнее задерживающее высвобождение покрытие дополнительно включает пластификатор, выбранный из группы, состоящей из триацетина, трибутилцитрата, триэтилцитрата, ацетил три-н-бутилцитрата, диэтилфталата, дибутилсебацината, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, касторового масла, ацетилированных моно- и диглицеридов и их смесей.
19. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.3, дополнительно включающая IR гранулы, которые высвобождают не меньше, чем приблизительно 50% слабоосновного лекарственного средства, содержащегося в указанных IR гранулах в течение первого часа после перорального приема лекарственной формы.
20. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц по п.3, дополнительно включающая IR гранулы, которая включает указанное слабоосновное лекарственное средство и связующий полимер, нанесенный на инертный внутренний слой.
21. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1, включающая одно или более объединений TPR гранул, в которой указанное слабоосновное лекарственное средство включает карведилол или его фармацевтически приемлемую соль и каждое объединение TPR гранул включает SR-покрытые частицы ядра органической кислоты, включающих винную кислоту; и задерживающий высвобождение слой включает этилцеллюлозу и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы в соотношении от приблизительно 9:1 до приблизительно 1:3 для увеличения массы до 50%, каждое объединение TPR гранул показывает при пероральном приеме лекарственной формы заранее определенное время задержки и различающиеся характеристики высвобождения.
22. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1, включающая одно или более объединений TPR гранул, в которой указанное слабоосновное лекарственное средство включает ондансетрон или его фармацевтически приемлемую соль, и каждое TPR объединение гранул включает SR-покрытые частицы ядра из органической кислоты, включающие фумаровую кислоту; и задерживающее высвобождение покрытие включает этилцеллюлозу и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы в соотношении от приблизительно 9:1 до приблизительно 1:3 для увеличения массы от 5% до 60%, каждое объединение TPR гранул показывает при пероральном приеме лекарственной формы заранее определенное время задержки и различающиеся характеристики высвобождения.
23. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1 в форме перорально распадающейся таблетки, включающая SR объединение гранул и/или одно или два TPR объединений гранул, в которой каждое SR или TPR объединение гранул включает соответственно внешний SR или TPR слой, расположенный на гранулах, включающих замедленное высвобождение покрытых фумаровой кислотой ядер, дополнительно покрытых слабоосновным лекарственным средством.
24. Способ изготовления лекарственной формы, состоящей из множества частиц по п.1, включающий
a. изготовление частиц ядра из органической кислоты, включающих по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую органическую кислоту;
b. изготовление SR-покрытых частиц ядра из органической кислоты покрытием частиц ядра из органической кислоты SR-слоем, включающим нерастворимый в воде полимер, один, или водонерастворимый полимер в комбинации с растворимым в воде полимером или кишечнорастворимым полимером в соотношении от приблизительно 95/5 до приблизительно 50/50 для увеличения массы приблизительно на 20%;
c. изготовление IR (с быстрым высвобождением) гранул путем нанесения раствора, включающего слабоосновное лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемые соли, и полимерное связующее и, необязательно, нанесение защитного герметичного слоя, содержащего растворимый в воде полимер на SR-покрытых органической кислотой частицах;
d. изготовление SR гранул путем нанесения SR (защитного) покрытия нерастворимого в воде полимера, одного или водорастворимого полимера в комбинации с растворимым в воде полимером в соотношении от приблизительно 95:5 до приблизительно 50:50 для увеличения массы приблизительно от 1,5% до 20% сухой массы покрытых SR гранул;
e. изготовление TPR гранул путем нанесения внешнего задерживающего высвобождение покрытия, включающего нерастворимый в воде полимер в комбинации с кишечнорастворимым полимером к SR гранулам в соотношении от приблизительно 9:1 до 1:3 для увеличения массы приблизительно от 10% до 60% от общей сухой массы TPR гранул; и
f. заполнение в капсулу или прессование в таблетку или перорально распадающуюся таблетку SR гранул и/или одного или более TPR объединений гранул в количествах, достаточных для обеспечения фармакокинетических профилей, пригодных для одноразового суточного режима дозирования для пациентов, нуждающихся в таком лечении.
25. Способ по п.24, в котором каждый из указанных покрытий или стадий нанесения включает покрытие или нанесение из раствора в фармацевтически приемлемой системе растворителей или из водной дисперсии.
26. Способ по п.24, в котором стадия (f) является стадией прессования в перорально распадающуюся таблетку, и указанный способ дополнительно включает
i. маскирующие вкус SR гранулы и/или одно или более TPR объединений гранул коацервацией раствора либо покрытием в псевдоожиженном слое до прессования.
27. Способ по п.24, в котором указанная стадия прессования в перорально распадающиеся таблетки включает прессование на таблеточном прессе, оборудованном внешней смазочной системой, чтобы смазывать матрицы и штампы до сжатия.
28. Способ п.24, в котором фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, включает терапевтически эффективные количества SR гранул и/или одного или более объединений TPR гранул, в которой каждые SR гранулы и/или одно или более объединений TPR гранул показывает различающиеся характеристики высвобождения и предварительно определенное время задержки высвобождения.
29. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1, в которой фармацевтически приемлемая органическая кислота не убывает из вышеупомянутой лекарственной формы до полного высвобождения слабоосновного лекарственного средства, при исследовании растворения методикой растворения Фармакопеи США (USP), используя двухстадийную среду растворения (сначала 2 часа в 0,1н HCl с последующим исследованием в буфере при pH 6,8).
30. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1, дополнительно включающая гранулы с быстрым высвобождением (IR).
31. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.2, в которой указанная лекарственная форма показывает фармакокинетический профиль через 24 часа, после приема дозы, подходящей для одно- или двухразового суточного режима дозирования для пациентов, нуждающихся в нем.
32. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1, в которой соотношение слабоосновного лекарственного средства к органической кислоте находится в диапазоне от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:10.
33. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.4, в которой указанные ПРТ дополнительно включают быстродиспергирующиеся микрогранулы, указанные быстрорастворяющиеся микрогранулы включают дезинтегратор и сахарный спирт или сахарид или их сочетание, и каждый из дезинтегратора и сахарного спирта или сахарида имеет средний размер частицы не больше, чем приблизительно 30 мкм.
34. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.33, в которой быстродиспергирующиеся микрогранулы имеют средний размер частицы не больше, чем 400 мкм.
35. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.33, в которой указанные ПРТ имеют хрупкость меньше, чем 1% по массе, и время дезинтеграции приблизительно 60 секунд или меньше при контакте со слюной.
36. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.3, включающая TPR гранулы, в которой задерживающее высвобождение покрытие включает этилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу.
37. Способ по п.26, дополнительно включающий
ii. обеспечение спрессованного покрытия на указанных SR гранулах и/или одном или более объединениях TPR гранул, в котором указанное спрессованное покрытие включает пластифицированный полимер, и посредством чего разрушение покрытия устраняется/минимизируется в течение прессования.
38. Способ по п.26, дополнительно включающий
iii. гранулирование сахарного спирта или сахарида или их комбинации и дезинтегранта, причем каждое из которых имеет средний размер частицы не больше, чем приблизительно 30 мкм, для изготовления быстро диспергирующих микрогранул;
iv. смешивание SR гранул и/или одного или более объединений TPR гранул с быстро диспергирующимися микрогранулами; и
v. прессование смеси стадии (iv) в перорально распадающиеся таблетки.
39. Способ по п.38, в котором соотношение SR гранул и/или одного или более объединений TPR гранул к быстрораспадающимся микрогранулам находится в соотношении от приблизительно 1:6 до приблизительно 1:2.