ЛЕЧЕНИЕ ОЖИРЕНИЯ АНТАГОНИСТАМИ МУСКАРИНОВОГО РЕЦЕПТОРА М1
TREATMENT OF OBESITY WITH ANTAGONISTS OF MUSCARINIC RECEPTOR M1

Данная заявка притязает на преимущество Предварительной заявки США №60/805,066, поданной 16 июня 2006 и Предварительной заявки США №60/829,225, поданной 12 октября 2006, полные раскрытия которых включены в данное описание путем отсылки.
Заявление в отношении права на изобретение, сделанное при финансировании исследования и разработки из федерального бюджета
Неприменимо
Область техники, к которой относится изобретение
1
1
Настоящее изобретение относится к лечению ожирения и облегчению потери веса введением селективного антагониста M мускаринового рецептора (MR) отдельно или в комбинации с антидепрессантом.
Уровень техники
1
5
1
1
1
1
1
Нейромедиатор ацетилхолин (ACh) взаимодействует с двумя типами рецепторов в мембранах эффекторных клеток: никотиновыми рецепторами (nAChR), которые являются лигандзависимыми ионными каналами, и мускариновыми рецепторами (mAChR), которые являются рецепторами, сопряженными с G белком. У млекопитающих идентифицировано пять подтипов mAChR, обозначаемых от M до М. Мускариновый рецептор M (MR) обнаружен и в центральной, и в периферической нервной системе, конкретно в коре головного мозга и симпатических ганглиях. Мускариновые эффекты, опосредованные MR, в большой степени были исследованы с помощью MR-селективных антагонистов, а в последнее время посредством создания MR-нулевых мышей.
1
1
Хотя в настоящее время не известны антагонисты mAChR, демонстрирующие абсолютную селективность к одному подтипу мускаринового рецептора, препараты пирензепин и телензепин проявляют высокое относительное сродство к MR и поэтому часто считаются MR-селективными. В Европе, Японии и Канаде для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки используется пирензепин. Телензепин был опробован в клинических испытаниях относительно тех же самых показаний. В терапевтических дозах они умеренно снижают секрецию кислоты желудочного сока и пепсина без ингибирования активности гладких мышц, как действуют неселективные антагонисты mAChR.
1
1
Существует некоторое количество оснований, позволяющих предположить, что подтип MR может быть вовлечен в определенные аспекты депрессивных расстройств и беспокойства. Прямая инъекция пирензепина в прилежащее ядро (центр удовольствия) в переднем мозге крыс приводит к увеличению времени плавания (обычная единица измерения антидепрессантной активности) в тесте принудительного плавания Порсолта (см. Chau, D.T., et al., Neuroscience, 2001, vol. 104, no. 3, pp.791-8). MR-нулевые мыши также показывают увеличенное время плавания в тесте плавания Порсолта, а также и увеличение общественных контактов в тесте «социального взаимодействия» (см. Miyakawa, Т., et al., J. Neurosci, 2001, vol. 21, no. 14, pp.5239-50).
В то время как пирензепин и телензепин являются структурно сходными с трициклическими антидепрессантами, такими как имипрамин, известно, что они оказывают психотропные эффекты при оральном приеме для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Кроме того, в более ранних исследованиях на мышах и крысах систематическое введение пирензепина не смогло вызвать каких-либо поведенческих эффектов (см. Rogoz, Z., Skuza, G., Sowinska, H., Pol. J. Pharmacol Pharm, 1981, vol. 31, pp.615-26). Отсутствие подобных эффектов можно объяснить тем наблюдением, что пирензепин не обладает значительной проницаемостью через гематоэнцефалический барьер у разных видов, включая грызунов и людей (см. Hammer, R., Koss, F.W., Scand. J. GastroenteroL, SuppL, 1979, vol. 14, no. 57, pp.1-6; Bymaster, F.P., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, vol. 267, no. 1, pp.16-24). По этой причине в вышеупомянутом исследовании влияния пирензепина в плавательном тесте Порсолта использовали прямую инъекцию вещества в мозг подопытных животных.
1
1
Другие также показали изменение метаболизма липидов и уменьшение жировых отложений в теле при использовании селективных антагонистов MR. См., например, Патент США №5,668,155. Однако было необходимо вводить антагонисты MR в заранее установленное время в течение 24-часового периода для достижения желаемых результатов. Более того, Bevan et al., Clinical Endocrinology (1991) 36:85-91 раскрывает введение пирензепина не страдающим ожирением пациентам и пациентам с ожирением, у которых был диагностирован инсулиннезависимый диабет (NIDDM). Bevan установил связь между временем введения пирензепина с временем приема пищи, но не раскрыл или не высказал предположения о способности пирензепина вмешиваться в липогенную чувствительность или о его применении в облегчении потери веса.
Существует необходимость в новых и эффективных лекарственных средствах для лечения ожирения и для облегчения потери веса. Настоящее изобретение предназначено для этой и других нужд.
Раскрытие изобретения
1
1
1
1
1
1
Настоящее изобретение предоставляет способы лечения ожирения, подавления аппетита, облегчения или способствования потере веса, облегчения или способствования сохранению желательного веса и предотвращения или уменьшения нежелательной прибавки веса введением терапевтически эффективного количества одного или больше селективных антагонистов MR. При применении настоящих способов один или больше селективных антагонистов MR могут быть введены без других фармакологических препаратов или в комбинации с другими фармакологическими препаратами, например с одним или больше антидепрессантами, помимо селективного антагониста MR. В некоторых вариантах осуществления один или больше селективных антагонистов MR могут быть введены совместно с одним или больше средствами от ожирения. В некоторых вариантах осуществления один или больше селективных антагонистов MR, объединенных с одним или больше антидепрессантами, помимо селективного антагониста MR, могут быть совместно введены с одним или больше средствами от ожирения.
1
1
1
1
Один или больше селективных антагонистов MR не нуждаются в том, чтобы их вводили в заранее установленное время в течение 24-часового периода. Эффективные результаты могут быть достигнуты без коррелирования введения одного или больше селективных антагонистов MR с пиком или самым низким уровнем в циркадном колебании гормона. Введение одного или больше селективных антагонистов MR не нуждается в коррелировании с конкретным временем суток или с приемом пищи. В некоторых вариантах осуществления введение одного или больше селективных антагонистов MR является назначенным на определенное время, для того чтобы коррелировать с приемом пищи, например до, во время или после приема пищи.
1
Соответственно, в первом аспекте изобретение предоставляет способы, способствующие потере веса или содействующие сохранению стабильного веса, способы, включающие введение индивидууму с ожирением или с избыточным весом, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одного или больше селективных антагонистов MR, для того чтобы осуществить потерю веса, посредством чего потеря веса стимулируется или обеспечивается сохранение стабильного веса.
1
1
1
1
1
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие смесь терапевтически эффективных количеств одного или больше селективных антагонистов MR и одного или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста MR. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат смесь терапевтически эффективных количеств одного или больше селективных антагонистов MR и одного или больше средств против ожирения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат смесь терапевтически эффективных количеств одного или больше селективных антагонистов MR, одного или больше антидепрессантов помимо селективного антагониста MR и одного или больше средств против ожирения.
1
1
1
1
1
В другом аспекте изобретение предоставляет наборы, включающие смесь терапевтически эффективных количеств одного или больше селективных антагонистов MR и одного или больше антидепрессантов помимо селективного антагониста MR. В некоторых вариантах осуществления наборы включают смесь терапевтически эффективных количеств одного или больше селективных антагонистов MR и одного или больше средств против ожирения. В некоторых вариантах осуществления наборы включают смесь терапевтически эффективных количеств одного или больше селективных антагонистов MR, одного или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста MR, и одного или больше средств против ожирения.
1
1
1
Что касается вариантов для осуществления способов, фармацевтических композиций и наборов, в одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов MR является выбранным из группы, состоящей из пирензепина, телензепина и их комбинаций. В одном варианте осуществления селективный антагонист MR является телензепином (рацемический или оптический изомер). В одном варианте осуществления селективный антагонист MR является пирензепином.
1
В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов MR вводят без второго фармакологического препарата.
1
1
В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов MR вводят в комбинации или в сочетании с одним или больше антидепрессантами, помимо селективного антагониста MR. В одном варианте осуществления антидепрессант является выбранным из группы, состоящей из селективного ингибитора обратного захвата серотонина (SSRI) и селективного ингибитора обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI).
В одном варианте осуществления антидепрессант является SSRI. В одном варианте осуществления SSRI является выбранным из группы, состоящей из циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, флувоксамина, пароксетина и сертралина. В одном варианте осуществления SSRI является выбранным из группы, состоящей из циталопрама, сертралина, пароксетина и флуоксетина.
В одном варианте осуществления антидепрессант является SNRI. В одном варианте осуществления SNRI является выбранным из группы, состоящей из милнаципрана, миртазапина, венлафаксина, дулоксетина, десвенлафаксина и сибутрамина. В одном варианте осуществления SNRI является венлафаксином.
1
Данные способы достигают эффективных результатов без требования введения средства от ожирения, например без необходимости введения препарата, снижающего аппетит. Однако в некоторых вариантах осуществления один или больше селективных антагонистов MR вводят в комбинации с или в сочетании с одним или больше средствами против ожирения, например одним или больше препаратом, снижающим аппетит.
1
Кроме того, эффективные результаты могут быть достигнуты без назначенного на определенное время введения одного или больше селективных антагонистов MR. Совместное введение активных препаратов, включая антидепрессанты, средства против ожирения и препараты, снижающие аппетит, также дают эффективные результаты без назначенного на определенное время введения.
1
1
В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов MR является телензепином (рацемический или оптический изомер), и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста MR, является флуоксетином (рацемический или оптический изомер).
1
1
В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов MR является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста MR, является флувоксамином.
1
1
В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов MR является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста MR, является сертралином или его S-энантиомером, золофтом.
1
1
В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов MR является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста MR, является циталопрамом (или эсциталопрамом).
1
1
В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов MR является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста MR, является пароксетином.
1
1
В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов MR является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста MR, является венлафаксином (рацемический или оптический изомер).
1
1
В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов MR является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста MR, является десвенлафаксином.
1
1
В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов MR является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста MR, является дулоксетином.
1
1
В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов MR является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста MR, является сибутрамином.
1
1
В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов MR является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста MR, является милнаципраном.
1
1
В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов MR является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста MR, является миртазапином.
1
1
В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов MR является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста MR, является бупропионом.
1
В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов MR является телензепином (рацемический или оптический изомер) и одно или больше средств против ожирения является фентермином.
1
1
В родственном аспекте изобретение предоставляет способы приготовления или применения медикамента для лечения ожирения, подавления аппетита, облегчения или способствования потере веса, облегчения или способствования сохранению желательного веса и предотвращения или снижения нежелательного привеса, медикамента, содержащего терапевтически эффективное количество одного или больше селективных антагонистов MR. Медикамент может также необязательно содержать один или больше антидепрессантов помимо селективного антагониста MR. Медикамент может также необязательно содержать одно или больше средств от ожирения. Варианты осуществления медикаментов являются такими, как описано здесь.
В некоторых вариантах осуществления способы и композиции изобретения включают комбинации фармакологических препаратов, изложенные здесь. В некоторых вариантах осуществления способы и композиции изобретения состоят по существу из комбинаций фармакологических препаратов, изложенных здесь.
Определения
2
2
Термин "страдающий ожирением" или "ожирение" относится к индивидууму, который имеет индекс массы тела (BMI) 30 кг/м или больше вследствие избытка жировой ткани. Также ожирение может быть определено, исходя из содержания жира в теле: содержание жира в теле больше чем 25% для мужчины или содержание жира в теле больше чем 30% для женщины. "Патологически тучный" индивидуум имеет индекс массы тела больше чем 35 кг/м.
2
2
Термин "избыточный вес" относится к индивидууму, который имеет индекс массы тела 25 кг/м или больше, но меньше чем 30 кг/м.
2
Термин "индекс массы тела" или "BMI" относится к измерению соотношения веса и роста, которое оценивает, соответствует ли вес индивидуума его росту. При использовании здесь индекс массы тела индивидуума вычисляют следующим образом: BMI = (фунты × 700) / (рост в дюймах)
2
или BMI = (килограммы) / (рост в метрах)
Термин "исходный вес тела" относится к весу тела, имеющемуся у индивидуума, в начале лечения.
При использовании здесь, "введение" означает оральное ("п/о") введение, введение как суппозитория, введение через местный контакт, внутривенное ("в/в"), внутрибрюшинное ("в/б"), внутримышечное ("в/м"), введение внутрь пораженных тканей, интраназальное или подкожное ("п/к") введение или имплантацию субъекту устройства с замедленным высвобождением, например осмотического мини-насоса. Введение выполняют любым путем, включая парентеральное и трансмукозальное (например, оральное, назальное, вагинальное, ректальное или чрескожное). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериолярное, внутрикожное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрижелудочковое и внутричерепное введение. Другие способы доставки включают, но без ограничения, применение липосомальных рецептур, внутривенное вливание, трансдермальные пластыри и т.д.
Термины "системное введение" и "системно введенный" относятся к способу введения соединения или композиции млекопитающему для того, чтобы соединение или композиция доставлялась к местам в теле, включая места-мишени для фармацевтического действия, через систему кровообращения. Системное введение включает, но без ограничения, оральное, интраназальное, ректальное и парентеральное (т.е. иное, чем через пищеварительный тракт, такое как внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, чрескожное, подкожное) введение, с условием, что при использовании здесь системное введение не включает прямое введение в область мозга другими способами, чем через систему кровообращения, такими как интратекальная инъекция и внутричерепное введение.
Термин "совместно вводить" относится к одновременному присутствию двух активных веществ в крови индивидуума. Активные вещества, которые являются совместно введенными, могут быть доставленными одновременно или последовательно.
При использовании здесь термины "лечение" и "обработка" относятся к задержке начала, замедлению или обращению процесса (в противоположную сторону) или облегчению или предотвращению или болезни, или состояния, к которому термин применяется, или одного или больше симптомов такой болезни или состояния.
1
1
1
2
3
1
1
4
1
При использовании здесь термины "селективный антагонист мускаринового рецептора M" и "MR-селективный антагонист" относятся к антагонисту мускаринового ацетилхолинового рецептора, который показывает предпочтительное взаимодействие с подтипом M мускаринового рецептора по сравнению с подтипами М и М мускаринового рецептора. Примеры MR-селективных антагонистов включают, но не ограничиваются, пирензепин и телензепин. Предпочтительное связывание не обязательно должно быть полным. Например, не смотря на сравнимое сродство для подтипов рецепторов M и М, пирензепин классифицируют как MR-селективный антагонист.
1
1
1
2
3
1
1
2
3
50
d
50
1
50
d
1
50
d
2
3
Предпочтительное связывание MR-селективного антагониста можно измерить с помощью реакции конкурентного замещения. MR-селективный антагонист будет предпочтительно замещать известные MR-селективные лиганды (например, пирензепин и/или телензепин) по сравнению с известными М (например, трипитрамин, химбацин, метоктрамин) и М (например, дирифенацин, гексагидрозиладифенидол) селективными лигандами. Альтернативно, MR-селективный антагонист будет предпочтительно замещать неселективные мускариновые лиганды (например, хинуклидинил бензилат (QNB), N-метилскополамин (NMS)) из подтипа рецептора M по сравнению с замещением неселективного мускаринового линганда из связывания с подтипами рецепторов М и М. Относительные потенциальные возможности вытеснения радиомеченых конкурентов могут быть выражены в показателях концентрации, при которой 50% конкурента замещено (IC), или в показателях равновесной константы дисоциации (K). Значение IC и/или равновесная константа диссоциации могут быть вычислены с помощью доступного программного обеспечения посредством ввода значений обнаруженного меченого лиганда в присутствии титрованных количеств немеченого тестового соединения (например, LIGAND (Munson, P.J., и Rodbard, D., Anal Biochem (1980) 107:220-39 или DATAPLOT, National Technical Information Services). MR-селективный антагонист будет иметь значение IC или значение К для связывания с подтипом рецептора M, которое составляет по меньшей мере приблизительно в 3 раза меньше, предпочтительно по меньшей мере приблизительно в 10 раз меньше и более предпочтительно по меньшей мере приблизительно в 30 раз меньше, чем значение IC или значение K для связывания с подтипами рецептора М и М. Подходящие способы анализа радиолигандного связывания, использующие меченые NMS или QNB, раскрыты в Buckley, et al., Molecular Pharmacology (1989) 35:469-76 5 и Bolden, et al., JPharmacol Exp Ther. (1992) 260:576-80.
1
При использовании здесь термин "средство против ожирения" относится к фармацевтическому средству, первичное назначение которого влиять на потерю веса. Примеры средств против ожирения включают, но не ограничиваются, препараты, снижающие аппетит, агонисты дофамина, антагонисты Нз-гистамина, агонисты рецептора 5-НТ2с, агонисты бета-3 адренергического рецептора, агонисты холецистокинина, противоэпилептические средства, лептин, аналоги лептина и агонисты рецептора лептина, антагонисты и модуляторы рецептора нейропептида Y (NPY), агонисты рецептора пептида-YY (PYY), цилиарный нейротрофический фактор, агонисты бета-рецептора тироидного гормона, антагонисты каннабиоидного рецептора СВ1, антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона, ингибиторы панкреатической и желудочной липазы, агонисты рецептора меланокортина-4 и комбинации этого. При использовании здесь термин "средство против ожирения" специально исключает MR селективные мускариновые антагонисты и антидепрессанты.
th
1
При использовании здесь термин "препарат, снижающий аппетит" или "анорексический" взаимозаменяемо относится к фармацевтическому средству, главным предполагаемым эффектом которого является подавление аппетита. Препараты, снижающие аппетит, включают, но не ограничиваются, симпатомиметические амины. Симпатомиметические амины хорошо известны и подробно рассматриваются, например, в Goodman и Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11 Ed., Brunton, Lazo и Parker, Eds., McGraw-Hill (2006), Chapter 10, pp.237-263, которые таким образом включены в данное описание путем отсылки. При использовании здесь термины "препарат, снижающий аппетит" или "анорексический" специально исключает MR селективные мускариновые антагонисты и антидепрессанты.
1
При использовании здесь фраза "по существу состоящий из" относится к видам или разновидностям активных фармакологических средств, включенных в способ или композицию, а также к любым эксципиентам, неактивным в предполагаемой области применения способов или композиций. В некоторых вариантах осуществления фраза «по существу состоящий из» в явном виде исключает выполнение одного или более дополнительных активных веществ помимо MR-селективного антагониста и антидепрессанта. В некоторых вариантах осуществления дополнительные активные вещества, которые могут быть исключены, включают один или больше ингибитор пролактина, стимулятор пролактина, антагонист рецептора 5-НТ, агонист рецептора 5-НТ, антагонист рецептора NK-1 и/или ингибитор дипептидилпептидазы IV.
st
Термины "контролируемое высвобождение," "замедленное высвобождение," "отсроченное высвобождение" и "рассчитанное по времени высвобождение" имеют целью относиться взаимозаменяемо к любой рецептуре, содержащей лекарственное средство, в которой высвобождение лекарственного средства не является немедленным, т.е. при использовании рецептуры с "контролируемым высвобождением" оральное введение не приводит к немедленному высвобождению вещества в абсорбционный пул. Термины используются взаимозаменяемым образом с "непрямым высвобождением", как определено в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 21 Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2006). Как обсуждалось здесь, непосредственное и ненепосредственное (непрямое) высвобождение могут быть определены кинетически отсылкой к следующему уравнению:
r
a
e
r
a
r
a
"Абсорбционный пул" означает раствор лекарственного средства, введенный в конкретное место абсорбции, и k, k и k являются константами скорости первого порядка для (1) высвобождения вещества из рецептуры, (2) абсорбции и (3) удаления соответственно. Для лекарственных форм с непосредственным высвобождением константа скорости для высвобождения вещества к является намного большей, чем константа скорости абсорбции k. Для лекарственных форм с не непосредственным высвобождением верным является противоположное, т.е., k<<k, так что скорость высвобождения лекарственного средства из лекарственной формы является скорость-лимитирующей стадией в доставке лекарственного средства в область-мишень.
Термины "замедленное высвобождение" и "отсроченное высвобождение" используются в их обычном смысле, для обозначения рецептуры лекарственного средства, которая обеспечивает постепенное высвобождение вещества в течение продолжительного периода времени, например 12 часов или больше, и которая предпочтительно, хотя не необходимо, приводит по существу к устойчивым уровням вещества в крови в течение продолжительного периода времени.
При использовании здесь термин "задержанное высвобождение" относится к фармацевтическому препарату, который проходит через желудок незатронутым и растворяется в тонком кишечнике.
При использовании здесь "синергизм" или "синергический" взаимозаменяемым образом относится к совместным эффектам двух активных веществ, которые являются большими, чем их аддитивные эффекты. Синергизм также может быть достигнут посредством получения эффективного действия при комбинировании неэффективных доз двух активных веществ. Степень синергизма не зависит от статистической значимости.
Краткое описание чертежей
Фигура 1 иллюстрирует действие телензепина (TZP) на общее потребление высоко жирной пищи голодными крысами в течение 4 часов. Самцам крыс линии Спраг-Доули четырехмесячного возраста (n=9-10 на группу) внутрибрюшинно вводили телензепин в дозах 1,0 мг/кг, 3,0 мг/кг или 10,0 мг/кг, как описано в примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 15% DMSO. * показывает р<0,05 против VEH. ** показывает р<0,01 против VEH.
Фигура 2 иллюстрирует действие одного телензепина (TZP), одного циталопрама (CIT) и совместно телензепина и циталопрама на общее потребление высоко жирной пищи голодными крысами в течение 4 часов. Самцам крыс линии Спраг-Доули трехмесячного возраста (n=10 на группу) внутрибрюшинно вводили один телензепин (3 мг/кг), один циталопрам (25 мг/кг) или совместно вводили телензепин (3 мг/кг) и циталопрам (25 мг/кг), как описано в примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 37% DMSO. * показывает р<0,05 против VEH. ** показывает р<0,001 против VEH. "а" показывает р<0,05 против TZP. "b показывает р<0,001 против CIT.
Фигура 3 иллюстрирует действие одного телензепина (TZP), одного сертралина (SRT) и совместно телензепина и сертралина на общее потребление высоко жирной пищи голодными крысами в течение 4 часов. Самцам крыс линии Спраг-Доули трехмесячного возраста (n=10 на группу) внутрибрюшинно вводили один телензепин (3 мг/кг), один сертралин (10 мг/кг или 30 мг/кг) или совместно вводили телензепин (3 мг/кг) и сертралин (10 мг/кг или 30 мг/кг), как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 37% DMSO. * показывает р<0,05 против VEH. ** показывает р<0,001 против VEH. "а" показывает р<0,001 против SRT. "b" показывает р<0,05 против TZP.
Фигура 4 иллюстрирует действие одного телензепина (TZP), одного сибутрамина (SBR) и совместно телензепина и сибутрамина на общее потребление высоко жирной пищи голодными крысами в течение 4 часов. Самцам крыс линии Спраг-Доули четырехмесячного возраста (n=10 на группу) орально вводили один телензепин (30 мг/кг), один сибутрамин (1,0 мг/кг) или совместно вводили телензепин (30 мг/кг) и сибутрамин (1,0 мг/кг), как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 10% DMSO. ** показывает р<0,01 против VEH. "аа" показывает р<0,01 против SBR.
Фигура 5 иллюстрирует действие одного телензепина (TZP), одного венлафаксина (VEN) и совместно телензепина и венлафаксина на общее потребление высоко жирной пищи голодными крысами в течение 4 часов. Самцам крыс линии Спраг-Доули двух-трехмесячного возраста (n=11 на группу) вводили внутрибрюшинно один телензепин (1 мг/кг или 3 мг/кг), один венлафаксин (30 мг/кг) или совместно вводили телензепин (1 мг/кг или 3 мг/кг) и венлафаксин (30 мг/кг), как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 33% DMSO. ** показывает р<0,001 против VEH. "а" показывает р<0,05 против TZP. "аа" показывает р<0,01 против TZP. "b" показывает р<0,05 против VEN. "bb" показывает р<0,01 против VEN.
Фигура 6 иллюстрирует действие телензепина (TZP) на общее потребление высоко жирной пищи голодными крысами в течение 24 часов. Самцам крыс линии Спраг-Доули четырехмесячного возраста (n=9-10 на группу) вводили внутрибрюшинно телензепин в дозах 1,0 мг/кг, 3,0 мг/кг или 10,0 мг/кг, как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 15% DMSO. * показывает р<0,05 против VEH. ** показывает р<0,01 против VEH.
Фигура 7 иллюстрирует действие одного телензепина (TZP), одного циталопрама (CIT) и совместно телензепина и циталопрама на общее потребление высоко жирной пищи голодными крысами в течение 24 часов. Самцам крыс линии Спраг-Доули трехмесячного возраста (n=10 на группу) внутрибрюшинно вводили один телензепин (3 мг/кг), один циталопрам (25 мг/кг) или совместно вводили телензепин (3 мг/кг) и циталопрам (25 мг/кг), как описано в примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 37% DMSO. * показывает р<0,01 против VEH. ** показывает р<0,001 против VEH. "а" показывает р<0,001 против TZP. "b" показывает р<0,001 против CIT.
Фигура 8 иллюстрирует действие одного телензепина (TZP), одного сертралина (SRT) и совместно телензепина и сертралина на общее потребление высоко жирной пищи голодными крысами в течение 24 часов. Самцам крыс линии Спраг-Доули трехмесячного возраста (n=10 на группу) внутрибрюшинно вводили один телензепин (3 мг/кг), один сертралин (10 мг/кг или 30 мг/кг) или совместно вводили телензепин (3 мг/кг) и сертралин (10 мг/кг или 30 мг/кг), как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 37% DMSO. * показывает р<0,01 против VEH. ** показывает р<0,001 против VEH. "а" показывает р<0,05 против TZP. "аа" показывает р<0,001 против TZP. "b" показывает р<0,001 против SRT.
Фигура 9 иллюстрирует действие одного телензепина (TZP), одного сибутрамина (SBR) и совместно телензепина и сибутрамина на общее потребление высоко жирной пищи голодными крысами в течение 24 часов. Самцам крыс линии Спраг-Доули четырехмесячного возраста (n=10 на группу) орально вводили один телензепин (30 мг/кг), один сибутрамин (1,0 мг/кг) или совместно вводили телензепин (30 мг/кг) и сибутрамин (1,0 мг/кг), как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 10% DMSO. *** показывает р<0,001 против VEH. "ааа" показывает р<0,001 против SBR.
Фигура 10 иллюстрирует действие одного телензепина (TZP), одного венлафаксина (VEN) и совместно телензепина и венлафаксина на общее потребление высоко жирной пищи голодными крысами в течение 24 часов. Самцам крыс линии Спраг-Доули двух-трехмесячного возраста (n=11 на группу) вводили внутрибрюшинно один телензепин (1 мг/кг или 3 мг/кг), один венлафаксин (30 мг/кг) или совместно вводили телензепин (1 мг/кг или 3 мг/кг) и венлафаксин (30 мг/кг), как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 33% DMSO. ** показывает р<0,001 против VEH. "а" показывает р<0,05 против TZP. "аа" показывает р<0,01 против TZP. "b" показывает р<0,05 против VEN. "bb" показывает р<0,01 против VEN.
Фигура 11 иллюстрирует действие хронического введения телензепина (TZP), циталопрама (ОТ) и совместно телензепина и циталопрама на вес тела крыс при высокожирной диете. Самцы крыс линии Спраг-Доули приблизительно пятнадцатинедельного возраста (n=10 на группу) получали подкожное вливание одного телензепина (3 мг/кг), одного циталопрама (15 мг/кг) или совместно телензепина (3 мг/кг) и циталопрама (15 мг/кг), как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 10% DMSO. * показывает р<0,05 против VEH. ** показывает р<0,01 против VEH. *** показывает р<0,001 против VEH. "аа" показывает р<0,01 против CIT. "ааа" показывает р<0,001 против CIT. "b" показывает р<0,05 против TZP. Затененная площадь показывает интервал обработки.
Фигура 12 иллюстрирует действие хронического введения телензепина (TZP), сертралина (SRT) и совместно телензепина и сертралина на вес тела крыс при высокожирной диете. Самцы крыс линии Спраг-Доули приблизительно пятнадцатинедельного возраста (n=10 на группу) получали подкожное вливание одного телензепина (3 мг/кг), одного сертралина (15 мг/кг) или совместно введенных телензепина (3 мг/кг) и сертралина (15 мг/кг), как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 10% DMSO (VEH1) или N-метил-2-пирролидон+DMSO+вода (1:2:2) ("NMP: DMSO: вода" или VEH2). * показывает р<0,05 против VEH. ** показывает р<0,01 против VEH. *** показывает р<0,001 против VEH. "а" показывает р<0,05 против SRT. "аа" показывает р<0,01 против SRT. "ааа" показывает р<0,001 против SRT. "b" показывает р<0,05 против TZP. "bb" показывает р<0,01 против TZP. "bbb" показывает р<0,001 против TZP. Затененная площадь показывает интервал обработки.
Фигура 13 иллюстрирует действие хронического введения телензепина (TZP), сибутрамина (SBR) и совместно телензепина и сибутрамина на вес тела крыс при высокожирной диете. Самцам крыс линии Спраг-Доули приблизительно пятнадцатинедельного возраста (n=10 на группу) вводили орально один телензепин (1,0 мг/кг), один сибутрамин (0,3 мг/кг) или совместно введенные телензепин (1,0 мг/кг) и сибутрамин (0,3 мг/кг), как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили воду. * показывает р<0,05 против VEH. ** показывает р<0,01 против VEH. "а" показывает р<0,05 против SBR. "b" показывает р<0,05 против TZP. Затененная площадь показывает интервал обработки.
Фигура 14 иллюстрирует действие хронического введения телензепина (TZP), венлафаксина (VEN) и совместно телензепина и венлафаксина на вес тела крыс при высокожирной диете. Самцы крыс линии Спраг-Доули приблизительно пятнадцатинедельного возраста (n=10 на группу) получали подкожное вливание одного телензепина (3 мг/кг), одного велафаксина (30 мг/кг) или совместно введенных телензепина (3 мг/кг) и венлафаксина (30 мг/кг), как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 10% DMSO. * показывает р<0,05 против VEH. ** показывает р<0,01 против VEH. *** показывает р<0,001 против VEH. "а" показывает р<0,05 против VEN. "аа" показывает р<0,01 против VEN. "ааа" показывает р<0,001 против VEN. "b" показывает р<0,05 против TZP. "bb" показывает р<0,01 против TZP. "bbb" показывает р<0,001 против TZP. Затененная площадь показывает интервал обработки.
Фигура 15 иллюстрирует действие хронического введения телензепина (TZP), фентермина (PUN) и совместно телензепина и фентермина на вес тела крыс при высокожирной диете. Самцы крыс линии Спраг-Доули приблизительно пятнадцатинедельного возраста (n=10 на группу) получали подкожное вливание одного телензепина (0,3 мг/кг), одного фентермина (4,0 мг/кг) или совместно введенных телензепина (0,3 мг/кг) и фентермина (4,0 мг/кг), как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили физиологический раствор. * показывает р<0,05 против VEH. ** показывает р<0,01 против VEH. "а" показывает р<0,05 против PHN. "b" показывает р<0,05 против TZP. Затененная площадь показывает интервал обработки.
Осуществление изобретения
1. Введение
1
1
Как обсуждалось выше, более ранние исследования на крысах и мышах показали, что систематическое введение пирензепина не смогло вызвать каких-либо поведенческих эффектов (см. Rogoz, Z., Skuza, G., Sowinska, H., Pol. J. Pharmacol. Pharm, 1981, vol. 31, pp.615-26) и что пирензепин не обладает значительной проницаемостью через гематоэнцефалический барьер у разных видов, включая грызунов и людей (см. Hammer, R., Koss, F.W., Scand. J. Gastroenterol, Suppl, 1979, vol. 14, no. 57, pp.1-6; Bymaster, F.P., et ah, J. Pharmacol. Exp.Ther., 1993, vol. 267, no.1, pp.16-24). Неожиданно, вопреки опубликованной литературе, текущее изобретение демонстрирует, что MR-селективные антагонисты, включая пирензепин и телензепин, могут проникать через гематоэнцефалический барьер в терапевтических количествах и, следовательно, обладают полезными фармакологическими действиями, включая подавление аппетита. Более того, вопреки предшествующему пониманию, MR-селективные антагонисты могут давать эффективные результаты без введения в заранее установленное время в течение 24 часового периода.
1
Настоящее изобретение также показывает, что применение MR-селективных антагонистов в комбинации с некоторыми другими терапевтическими препаратами вызывает неожиданные синергические эффекты, которые являются полезными в отношении фармацевтического применения, включая лечение ожирения и стимулирование потери веса.
1
1
1
1
Настоящее изобретение предоставляет эффективное фармакологическое лечение для достижения желательной потери веса у индивидуумов с избыточным весом или страдающих от ожирения, которое осуществляет продолжающуюся потерю веса и управление весом в течение продолжительного периода времени. Введение MR селективного антагониста неожиданно обеспечивает потерю веса или уменьшенную прибавку веса. Кроме того, совместное введение одного или больше MR-селективных антагонистов и одного или больше антидепрессантов, помимо MR-селективного антагониста, неожиданно обеспечивает потерю веса или уменьшенную прибавку веса большей величины, чем та, которая достигается при отдельном введении любого препарата из этих категорий, особенно принимая во внимание побочные явления прибавки веса, обычно связанные с длительным применением антидепрессантов (см., например, Masand и Gupta, Ann. Clin. Psych. 14:175 (2002); и Deshmukh и Franco, Cleve. Clin. J. Med. 70:614 (2003)). В некоторых вариантах осуществления MR-селективный антагонист может быть введен совместно со средством против ожирения.
2. Способы лечения ожирения и/или осуществление потери веса
а. Состояния субъекта, подлежащее лечению
Настоящие способы и композиции нашли применение в лечении расстройств, связанных с весом. Примеры основных категорий расстройств, поддающихся лечению настоящими способами и композициями, включают, без ограничения, ожирение, удерживание нежелательного или чрезмерного веса, отсутствие насыщения, наряду с другими.
1
4
1
4
Действие ацетилхолина на мускариновые рецепторы в центральной нервной системе влияет на разнообразный набор свойств, включая познавательную способность, понимание, бессонницу, эмоциональный аспект, сенсомоторную синхронизацию, и на рефлексивную и управляемую способность к самопроизвольному движению (Bymaster et al., Curr Drug Targets CNS Neurol Disord (2002) 1:163-181). Мускариновые рецепторы оказывают влияние на эти функции не только через взаимодействие с холинэргическими нейронами, но также через модуляцию активности дофаминергических, ГАМКергических и глутаматергических нейронов переднего мозга/среднего мозга. Исследования по нейролокализации и микроаналитические исследования подтвердили влияние мускариновых рецепторов, причем их агонисты или антагонисты проходят (передаются) через эти системы с направленностью модуляции (возбуждение/ингибирование) в зависимости от отдельного подтипа рецептора. Конкретно, местная микроинъекция М/М предпочтительного антагониста, пирензепина, приводит к уменьшенному выходу дофамина в полосатое тело (Smolders et al., JNeurochem (1997) 68:1942-1948). Подобным образом, при прямой инъекции в средний мозг предпочтительный антагонист М/М рецептора, телензепин, вызывает уменьшенный выход ГАМК (Smolders et al., 1997, выше). Более того, не селективные по подтипу антагонисты, такие как скополамин, вызывают повышенные уровни ацетилхолина в переднем мозге (Izurieta-Sanchez et al., Eur J Pharmacol (2000) 399:151-160).
Что касается расстройств «попадания в зависимость», включая ненасытность и компульсивное переедание, полагают, что мезолимбический кругооборот дофамина играет важную роль в образовании и сохранении аддиктивного поведения (Berridge и Robinson, Brain Res Rev (1998) 28:309-369; Crespo et al., JNeurosci (2006) 26:6004-6010; Di Chiara и Imperato, Proc NatlAcadSci USA (1988) 85:5274-5278; Hernandez и Hoebel, Life Sci (1988) 42:1705-1712). Исследования на кроликах показали, что особая структура в полосатом теле, прилежащее ядро (NAc), вовлечено в регулирование вознаграждения и отвращения. NAc располагается в медиовентральном полосатом теле и далее может быть разбито на подобласти - скорлупу, сердцевину и ростральный полюс (Zahm и Brog, Neuroscience (1992) 50:751-767).
Крысы сами себе вводят агонисты дофамина в NAc (Hoebel et al., Psychopharmacology (Berl) (1983) SI: 158-163), причем было показано, что большое количество препаратов, которые, как известно, провоцируют злоупотребление и привыкание у людей, увеличивает внеклеточные уровни дофамина в NAc (Di Chiara и Imperato, 1988, выше; Hernandez и Hoebel, 1988, выше; Rada et al., Pharmacol Biochem Behav (1996) 53:809-816). Наоборот, замечено, что пониженный внеклеточный дофамин в прилежащем ядре сопровождается отвращением во время морфин-индуцированной или никотин-индуцированной отмены (Acquas и Di Chiara, (1992) JNeurochem 58:1620-1625; Diana et al., JPharmacolExpTher (1995) 272:781-785; Pothos et al., Brain Res (1991) 566:348-350; Rada et al., Psychopharmacology (Berl) (2001) 157:105-110). Эффекты дофамина, по-видимому, опосредованы подтипами рецепторов DI и D2. Как было показано, инъекция агонистов дофамина DI или D2 в скорлупу NAc, но не в сердцевину, восстанавливает поведение поиска препарата у крыс, у которых было выработано оперантное поведение надавливания рычага для получения кокаина, но затем поведение было прекращено заменой кокаина на физиологический раствор (Schmidt et al/, Eur JNeurosci (2006) 23:219-228).
Холинергический и дофаминергический кругообороты в NAc являются по-видимому фармакологически противоположными. Сообщалось, что местное внутрь прилежащей области введение или атропина (неспецифического мускаринового антагониста), или мекамиламина (неспецифического никотинового антагониста) препятствует получению наркотического подкрепления (Crespo et al., 2006, выше), несмотря на то, что морфин понижает уровни ацетилхолина в NAc (Fiserova et al., Psychopharmacology (Berl) (1999) 142:85-94; Rada et al., Neuropharmacology (1991) 30:1133-1136), а вызванная налоксоном отмена наркотика повышает уровни ацетилхолина (Fiserova et al., 1999, выше; Rada et al., 1991 выше; Rada et al., 1996, выше). Подобный феномен наблюдался в сочетании с мекамиламин-индуцированной отменой у никотин-зависимых крыс (Radaef al., 2001, supra). В подтверждение широко рапространенной связи между повышенным ACh и дисфорическими состояниями ACh высвобождается в NAc при обусловленном создающем отвращение вкусе (Mark et al., Brain Res (1995) 688:184-188), создающей отвращение стимуляции мозга (Rada и Hoebel, Brain Res (2001) 888:60-65) и отмене диазепама (Rada и Hoebel, Eur JPharmacol (2005) 508:131-138), алкоголя (Rada et al., Pharmacol Biochem Behav (2004) 79:599-605) или сахара (Colantuoni et al., Obes Res (2002) 10, 478-488). Таким образом, истощение холинергической передачи является терапевтически привлекательным подходом к лечению расстройств склонности и привыкания. Подобные расстройства не обязательно должны быть исключительно фармакологическими, как приведенные в пример полученные данные с отменой сахарозы.
Таким образом, нейропсихиатрическое применение соединений, которые обладают способностью предпочтительно модулировать M1 мускариновые рецепторы, является широко распространенным. Следовательно, настоящие способы нашли применение в лечении целого ряда состояний, включая состояния, которые вытекают из нарушенного: i) когнитивного (познавательного) процессинга, ii) аффективного процессинга и/или iii) аппетитивной мотивации. Состояния в этих категориях включают расстройства контроля над побуждениями и расстройства аппетита, которые приводят к ожирению или сохранению чрезмерного и/или нежелательного ожирения тела.
Таким образом, настоящие способы и композиции нашли применение в лечении ожирения, подавлении аппетита, ускорении желательной потери веса, облегчении сохранения желательного веса и в предотвращении или снижении нежелательной прибавки веса.
b. Фармакологические средства
Фармакологические средства, применяемые в настоящих способах и композициях, включают одно или больше активных веществ, описанных подробно ниже, в любой фармацевтически приемлемой форме, включая любые фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, рацемические смеси, конформационные и/или оптические изомеры, кристаллические модификации и изотопные разновидности одного или больше фармакологических средств.
1
i. Селективные антагонисты мускаринового рецептора M
1
1
Настоящие способы лечат ожирение и способствуют потере веса и подавлению аппетита при введении индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтического количества одного или больше селективных антагонистов мускариновых рецепторов М. Мускариновые антагонисты в целом рассмотрены в Главе 7 Goodman и Oilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, выше, и таким образом включены в данное описание путем отсылки. Примеры селективных антагонистов мускариновых рецепторов M включают пирензепин и телензепин, структуры которых показаны ниже.
Пирензепин (5,11-дигидро-11[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он) изготавливается и продается как пирензепин дигидрохлорид несколькими фармацевтическими компаниями, включая Azupharma (Штутгарт, Германия), Boehringer Ingelheim (Ингельхайм, Германия; продается как гастрозепин), Dolorgiet (Бонн, Германия). Пирензепин может быть введен в дозах приблизительно от 50 мг/день до около 200 мг/день, например около 100-150 мг/день, или 50, 100,150 или 200 мг/день. Альтернативно, пирензепин может быть введен в дозах приблизительно от 0,1 мг/кг/день до около 10 мг/кг/день, обычно от около 0,7 мг/кг/день до около 5 мг/кг/день. Аналоги пирензепина также нашли применение в осуществлении настоящих способов. Химические аналоги пирензепина раскрыты, например, в Патенте США №3,660,380; 3,743,734 и 5,324,832, раскрытия каждого из которых таким образом полностью включены в данное описание путем отсылки для всех целей. Более того, режимы дозировки пирензепина раскрыты, например, в Патенте США №5,668,155.
Телензепин (4,9-дигидрометил-3-метил-4-[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]-10Н-тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-он)является коммерчески доступным как телензепин дигидрохлорид от компаний, например, Tocris Bioscience (Эллисвилль, МО) и Sigma-Aldrich., Inc. (Сент-Луис, МО). Более того, синтез телензепина раскрывается в Патенте США №4,381,301, включенном в данное описание путем отсылки. Телензепин может быть введен в дозах от около 0,5 мг в день до около 10 мг в день, например около 1-5 мг/день или 0,5; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9 или 10 мг/день. Аналоги телензепина также нашли применение в осуществлении настоящих способов. Химические аналоги и энантиомеры телензепина раскрываются, например, в Патентах США №3,953,430; 4,168,269; 4,172,831; 4,381,301; 5,140,025 и 5,324,832, раскрытия каждого из которых таким образом включены целиком в данное описание путем отсылки для всех целей.
В некоторых вариантах осуществления вводят рацемический препарат телензепина, содержащий смесь (+) и (-) энантиомеров. В некоторых вариантах вводят (+) или (-) энантиомер телензепина. Телензепин существует в двух хирально различных состояниях, разделенных барьером активации 35,5 ккал/моль (Eveleigh et al., Mol Pharmacol (1989) 35:477-483; и Schudt et al., Eur JPharmacol (1989) 165:87-96). Форма (+) телензепина обладает потенциальной антимускариновой активностью, тогда как форма (-) является значительно менее активной. Селективность телензепина по-видимому изменяется в разных анатомических местах с более эффективной (+) формой на корковых рецепторах при факторе 400 по сравнению с (-) изомером; на сердечных рецепторах селективность является меньшей и (+) форма является более эффективной чем (-) форма при факторе 50 (Eveleigh et al., выше). Две формы взаимопревращаются медленно и с полупериодом приблизительно 200 часов при 90 градусах (Eveleigh et al, выше). Многочисленные исследования подтвердили, что две формы имеют разные активности (Eltze, Eur J Pharmacol (1990) 180:161-168; Eveleigh et al., выше; Feifel et al., Eur J Pharmacol (1991) 195:115-123; Kilian et al., Agents Actions Suppl 34:131-147; Schudt et al., выше).
ii. Антидепрессанты
1
1
Антидепрессантные средства, которые не являются MR-селективными антагонистами, для применения в настоящем изобретении не ограничиваются их механизмами действия, и любой класс антидепрессантов является пригодным. Например, трициклические антидепрессанты (ТСА) и их аналоги, ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), агонисты серотонина и их пролекарства, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, ингибиторы обратного захвата дофамина и катализаторы обратного захвата серотонина, все могут быть введены в комбинации с одним или больше MR-селективными антагонистами. Ингибиторы обратного захвата серотонина включают и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) и ингибиторы обратного захвата серотонин-норэпинефрина (SNRI).
Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина включают и специфические ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, так же как и смешанные ингибиторы обратного захвата дофамин-норэпинефрина (NDRI). Серотонин-норэпинефрин-дофамин или "тройственные ингибиторы обратного захвата" также полезны в настоящем изобретении. Другие категории антидепрессантов также могут быть использованы, например тетрациклические антидепрессанты мапротилин или миансерин, или препараты тразодон, нефазодон или буспирон; антагонисты рецептора 1 кортикотропин-рилизинг фактора (CRF1) и соединения с выявленной активностью в регулировании психоза или биполярного расстройства, включая амоксапин, клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин и арипипразол.
Трициклические антидепрессанты для применения в настоящем изобретении включают аминептин, амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, дотиепин, имипрамин, нортриптилин, протриптилин, тримипрамин, амоксапин и мышечный релаксант циклобензаприн. Другие, не включенные в список, трициклические антидепрессанты и их аналоги также могут быть использованы.
1
1
В одном варианте осуществления эффективное количество одного или больше MR-селективных антагонистов совместно вводят с эффективным количеством селективного ингибитора обратного захвата серотонина. Примеры селективных ингибиторов обратного захвата серотонина включают циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин (рацемический или оптический изомер), флувоксамин, пароксетин и сертралин (и его S-энантиомер, золофт), хотя не перечисленные SSRI являются пригодными. В одном варианте осуществления циталопрам (или эсциталопрам) совместно вводят с одним или больше MR-селективными антагонистами. В одном варианте осуществления совместно вводят эффективное количество флуоксетина (рацемический или оптический изомер). В одном варианте осуществления совместно вводят эффективное количество флувоксамина. В одном варианте осуществления совместно вводят эффективное количество сертралина (или его S-энантиомера, золофта). В одном варианте осуществления совместно вводят эффективное количество пароксетина. В одном варианте осуществления совместно вводят эффективное количество дулоксетина.
1
В одном варианте осуществления эффективное количество одного или больше ингибиторов обратного захвата серотонина-норэпинефрина вводят совместно с одним или больше MR-селективным антагонистом. Примеры ингибиторов обратного захвата серотонина-норэпинефрина включают милнаципран, миртазапин, венлафаксин (рацемический или оптический изомер), дулоксетин, (-)1-(1-диметиламинометил-5-метоксибензо-циклобутан-1-ил) циклогексанол (S33005), DVS-233 (десвенлафаксин), DVS-233 SR и сибутрамин, хотя SNRI, не внесенные в список, также являются пригодными. Хотя механизм действия миртазапина может отличаться от механизма действия других SNRI, вследствие его очевидного двойственного серотонинергического и норадренергического действия, он рассматривается здесь как член SNRI класса антидепрессантов. В одном варианте осуществления совместно вводят эффективное количество венлафаксина (рацемический или оптический изомер). В одном варианте осуществления совместно вводят эффективное количество десвенлафаксина. В одном варианте осуществления совместно вводят эффективное количество сибутрамина. В одном варианте осуществления совместно вводят эффективное количество дулоксетина. В одном варианте осуществления совместно вводят эффективное количество милнаципрана. В одном варианте осуществления совместно вводят эффективное количество миртазапина.
1
В другом варианте осуществления эффективное количество одного или больше селективных ингибиторов обратного захвата норэпинефрина совместно вводят с одним или больше MR-селективными антагонистами. Примеры селективных ингибиторов обратного захвата норэпинефрина включают ребоксетин и атомоксетин.
1
В одном варианте осуществления эффективное количество одного или больше ингибиторов обратного захвата норэпинефрина-дофамина совместно вводят с одним или больше MR-селективными антагонистами. Примеры ингибиторов обратного захвата норэпинефрина-дофамина включают аминептин, модафинил, GW353162 и бупропион. В случае бупропиона метаболиты считаются ответственными за блокаду обратного захвата норэпинефрина. В одном варианте осуществления совместно вводят эффективное количество бупропиона.
1
В одном варианте осуществления эффективное количество одного или больше тройственных ингибиторов обратного захвата (серотонина-норэпинефрина-дофамина) совместно вводят с одним или больше MR-селективным антагонистом. Примеры тройственных ингибиторов обратного захвата включают индатралин, SEP-225289, DOV 216,303 и (+)-1-(3,4-дихлорофенил)-3-азабицикло-[3.1.0]гексан гидрохлорид (DOV 21,947).
Ингибиторы моноаминоксидазы для применения в настоящем изобретении включают бефлоксатон, брофаромин, депренил, изокарбоксазид, моклобемид, паргилин, фенелзин, селегилин и транилципромин, вместе с формой их замедленного высвобождения и формой трансдермальной доставки.
1
Антидепрессанты, которые могут быть введены совместно с MR-селективным антагонистом, включают мапротилин, тианептин, нефазодон и тразодон.
Подходящие дозировки для антидепрессантов будут зависеть от выбранного пути введения и рецептуры композиции, наряду с другими факторами. Например, трициклические антидепрессанты вводят в дозе приблизительно от 25 до около 600 мг/день, и обычно в дозе приблизительно от 75 до около 300 мг/день.
Ингибиторы обратного захвата серотонина вводят в дозе приблизительно от 5 до около 400 мг/день и обычно вводят в дозе приблизительно от 20 до около 250 мг/день. В частности, на практике настоящих способов, венлафаксин (рацемический или оптический изомер) может быть введен приблизительно от 9 мг до около 225 мг на дозу, и обычно вводят приблизительно 37,5 мг, 75 мг, 150 мг или 225 мг на дозу. Венлафаксин обычно вводят приблизительно 25-550 мг/день и обычно около 37,5-375 мг/день, более типично около 75-225 мг/день и наиболее типично около 37,5, 75, 150, 225 или 300 мг/день. В качестве соответствующей для отдельного пациента ежедневная дозировка велафаксина может быть разделена и введена один раз, два раза, три раза, четыре или больше раз в день. Десвелафаксин может быть введен в дозе около 50-600 мг/день, например около 50, 100, 200, 400 или 600 мг/день. Сертралин (или его S-энантиомер, золофт) может быть введен в дозах в пределах около 50-200 мг/день, обычно около 100-150 мг/день. Флуоксетин (рацемический или оптический изомер) может быть введен в дозах в пределах около 5-50 мг/день, обычно около 20-40 мг/день. Флувоксамин может быть введен в дозах в пределах около 50-300 мг/день, обычно около 100-200 мг/день. Пароксетин может быть введен в дозах в пределах около 10-50 мг/день, обычно около 20-40 мг/день.
При выполнении настоящих способов циталопрам (или эсциталопрам) может быть введен около 5-60 мг/день и предпочтительно около 10, 20 или 30 мг/день. Обычно циталопрам вводят один раз в день, например утром или вечером. Однако некоторым пациентам назначаются дозировки циталопрама два или больше раз в день. Миртазапин может быть введен в дозе около 5-100 мг/день, например около 7,5, 15, 30, 45 или 90 мг/день. Милнаципран может быть введен в дозе около 25-200 мг/день, например около 25, 50, 100, 150 или 200 мг/день.
Атипичные антидепрессанты, включая бупропион, нефазодон и тразодон вводят в дозе около 50-600 мг/день и обычно около 150-400 мг/день. Бупропион может быть введен в дозе около 25-300 мг/день, например около 25, 50, 100, 150, 200, 300 мг/день. Ингибиторы моноаминоксидазы типично вводят в дозе около 5-90 мг/день и обычно около 10-60 мг/день.
iii. Средства против ожирения
1
1
1
1
3
Настоящее изобретение также рассматривает введение эффективного количества одного или больше MR-селективных антагонистов в комбинации с одним или больше средствами против ожирения. Кроме того, настоящее изобретение рассматривает введение эффективного количества комбинации одного или больше MR-селективных антагонистов и одного или больше антидепрессантов в дальнейшей комбинации с одним или больше средствами против ожирения. Примеры средств против ожирения, пригодных для применения (i) в комбинации с одним или больше MR-селективными антагонистами или (ii) в дальнейшей комбинации MR-селективных антагонистов и антидепрессантов, включают препараты, снижающие аппетит (анорексанты), агонисты дофамина, антагонисты Н-гистамина, агонисты 5-НТ2с рецепторов, агонисты бета-3 адренергических рецепторов, агонисты холецистокинина, противоэпилептические средства, лептин, аналоги лептина и агонисты рецепторов лептина, антагонисты и модуляторы рецептора нейропептида Y (NPY), агонисты рецептора пептида YY (PYY), цилиарный нейротрофический фактор, агонисты бета-рецептора тироидного гормона, антагонисты каннабиоидных рецепторов СВ1, антагонисты рецепторов меланин-концентрирующего гормона, ингибиторы панкреатической и желудочной липазы, агонисты рецептора меланокортина-4 и комбинации этого.
Примеры анорексантов включают амфетамин, метамфетамин, декстроамфетамин, фентермин, бензфетамин, фендиметразин, фенметразин, диетилпропион, мазиндол, фенфлурамин, дексфенфлурамин, фенилпропаноламин, эфедру и тому подобное. Анорексантное средство может быть симпатомиметическим амином.
Примеры агонистов дофамина включают ER-230, допрексин, бромокриптин мезилат и тому подобное.
3
Примеры антагонистов Н-гистамина включают импентамин, тиоперамид, ципроксифан, клобенпропит, GT-2331, GT-2394, А-331440 и тому подобное.
Примеры агонистов рецепторов 5-НТ2с включают 1-(м-хлорофенил)пиперазин (m-СРР), миртазапин, APD-356 (лоркасерин), SCA-136 (вабикасерин), ORG-12962, ORG-37684, ORG-36262, ORG-8484, Ro-60-175, Ro-60-0332, VER-3323, VER-5593, VER-5384, VER-8775, LY-448100, WAY-161503, WAY-470, WAY-163909, MK-212, BVT.933, YM-348, IL-639, IK-264, ATH-88651, ATHX-105 и тому подобное (см., например, Nilsson ВМ, J. Med. Chem. 2006, 49:4023-4034).
Примеры агонистов бета-3 адренергических рецепторов включают L-796568, CGP 12177, BRL-28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, СР-331679, СР-331648, СР-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, 15 CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696 и тому подобное.
Примеры агонистов холецистокинина включают SR-146131, SSR-125180, ВР-3.200, А-71623, А-71378, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, GW-5823 и тому подобное.
Примеры ингибиторов панкреатической и желудочной липазы включают орлистат, цетилистат (ATL-20 962) и тому подобное.
Примеры противоэпилептических средств включают топирамат, зонисамид и тому подобное.
Другие пригодные средства против ожирения включают лептин, аналоги лептина и агонисты рецепторов лептина (включая LY-355101 и подобное), модуляторы и антагонисты рецептора нейропептида Y (NPY) (включая SR-120819-A, PD-160170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO3304, СР-671906-01, J-115814 и подобное), агонисты рецепторов пептида-YY (PYY) (включая YY(3-36) и подобное), цилиарный нейротрофический фактор (включая аксокин и подобное), агонисты бета-рецептора тироидного гормона (включая КВ-141, GC1, GC-24, GB98/284425 и подобное), антагонисты каннабиоидных рецепторов СВ1 (включая римонабант, SR147778, SLV 319 и подобное (см., например, Antel J et al., J. Med. Chem. 2006, 49:4008-30 4016)), антагонисты рецепторов меланин-концентрирующего гормона (включая GlaxoSmithKline 80343OX, GlaxoSmithKline 856464, SNAP-7941, T-226296 и подобное (см., например, Handlon AL и Zhou H, J. Med. Chem. 2006, 49:4017-4022)), агонисты рецепторов меланокортина-4 (включая РТ-15, Ro27-3225, THIQ, NBI 55886, NBI 56297, NBI 56453, NBI 58702, NBI 58704, MB243 и подобное (см., например, Nargund RP et al., J. Med. Chem. 2006, 49:4035-4043)) и комбинации этого.
iv. Комбинации фармакологических средств
1
1
1
1
1
1
В некоторых вариантах осуществления один или больше MR-селективных антагонистов вводят совместно или совместно формулируют с одним или больше антидепрессантами, которые не являются MR-селективными антагонистами. В некоторых вариантах осуществления один или больше MR-селективных антагонистов вводят совместно или совместно формулируют с одним или больше средствами против ожирения. В некоторых вариантах осуществления один или больше MR-селективных антагонистов вводят совместно или совместно формулируют с одним или больше антидепрессантами, которые не являются MR-селективными антагонистами, и одним или больше средствами против ожирения. MR-селективные антагонисты, антидепрессанты и средства против ожирения представляют собой, как описано выше.
v. Изомеры
Все конформационные изомеры (например, цис и транс изомеры) и все оптические изомеры (например, энантиомеры и диастереомеры), рацемические, диастереоизомерные и другие смеси таких изомеров, так же как и сольваты, гидраты, изоморфы, полиморфы и таутомеры терапевтических средств, находятся в рамках настоящего изобретения.
vi. Изотопы
2
Настоящее изобретение также включает изотопно-меченые разновидности терапевтических средств, в которых один или больше атомов замещены одним или больше атомами, имеющими особенную атомную массу или массовое число. Изотопно-меченые разновидности терапевтических средств и их пролекарств, так же как и изотопно-меченые, фармацевтически приемлемые соли терапевтических средств и их пролекарств, находятся в рамках настоящего изобретения. В определенных условиях замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (Н), может дать повышенную метаболическую стабильность, которая обеспечивает терапевтические преимущества, такие как увеличенный период полувыведения in vivo или необходимость уменьшенной дозировки. Изотопно-меченые разновидности терапевтических средств данного изобретения и их пролекарства в большинстве случаев могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, замещением изотопно-немеченого реактива на изотопно-меченый реактив.
с.Введение
i. Продолжительность введения
1
Обычно один или больше MR-селективных антагонистов вводят индивидууму в течение длительного периода времени. Способы могут быть доведены до конца в течение по меньшей мере 20 дней, в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 40, 60, 80 или 100 дней и в некоторых вариантах по меньшей мере 150, 200, 250, 300, 350 дней, 1 года или дольше. Определенные индивидуумы получают настоящие способы лечения в течение более года, например по меньшей мере 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 800, 900, 1000 дней. Однако индивидуумов можно успешно лечить настоящими способами в течение 2 лет, 3 лет, 4 лет или дольше.
Обычно субъекты, которых лечат согласно настоящему изобретению, могут потерять по меньшей мере приблизительно от 5 до 15 фунтов после приблизительно от 50 до 70 дней лечения, по меньшей мере от около 10 до 25 фунтов после приблизительно от 90 до 150 дней лечения и по меньшей мере приблизительно от 15 до 45 фунтов после приблизительно от 200 до 400 дней лечения. Обычно индивидуумы, которых лечат согласно настоящим способам, могут потерять по меньшей мере около 5%, и в большей степени обычно по меньшей мере около 10%, 15% или 20% их исходного веса тела, и устойчиво сохранять эту желательную потерю веса с помощью выполнения схемы лечения в течение 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 700, 800, 900, 1000 дней или больше. Существенно, введение эффективного количества одного или больше антидепрессантов в течение длительного периода времени способствует стабильному весовому статусу и предотвращает нежелательную прибавку веса на всем протяжении длительного периода времени лечения. Комбинированное лечение настоящего изобретения является особенно подходящим для индивидуумов с ожирением и избыточным весом, но также может быть применено к любому индивидууму, который хочет потерять вес, сохранить стабильный вес или предотвратить нежелательную прибавку веса.
ii. Режим введения
1
1
1
1
1
1
В большинстве случаев, при выполнении настоящих способов эффективные количества одного или больше MR-селективных антагонистов вводят отдельно или вводят совместно с одним или больше антидепрессантами помимо MR-селективного антагониста. В некоторых вариантах осуществления эффективные количества одного или больше MR-селективных антагонистов вводят совместно с одним или больше средствами против ожирения. В некоторых вариантах осуществления эффективные количества одного или больше MR-селективных антагонистов вводят совместно с одним или больше антидепрессантами помимо MR-селективного антагониста и одним или больше средствами против ожирения. Совместно вводимые фармакологические средства могут быть введены вместе или отдельно, одновременно или в разное время. При введении MR-селективные антагонисты, антидепрессанты и средства против ожирения независимо могут быть введены один раз, дважды, три, четыре раза в день или больше или менее часто, как необходимо. Предпочтительно вводимые фармакологические препараты вводят один раз ежедневно. Предпочтительно вводимые активные вещества вводят в тот же самый промежуток или промежутки времени, например, как смесь. Один или больше фармакологических препаратов могут быть введены в лекарственной форме с замедленным высвобождением.
1
1
1
В отношении отдельных пациентов способы осуществляют введением одновременно одного или больше MR-селективных антагонистов и затем одного или больше антидепрессантов и/или одного или больше средств против ожирения с начала лечения. В отношении отдельных пациентов способы осуществляют первым введением одного или больше MR-селективных антагонистов и затем позднее совместным введением одного или больше антидепрессантов и/или одного или больше средств против ожирения. Первоначально пациентам может быть назначен отдельно один или больше MR-селективных антагонистов в течение 3 дней, 5 дней, 7 дней, 10 дней, 14 дней, 20 дней или 30 дней до начала введения одного или больше антидепрессантов и/или одного или больше средств против ожирения.
1
При введении с целью облегчения потери веса или подавления аппетита один или больше MR-селективных антагонистов, отдельно или в комбинации, могут быть введены профилактически для предотвращения нежелательной прибавки веса, или сохранения стабильного веса, или терапевтически для достижения желательной потери веса и сохранения потери веса в течение продолжительного периода времени.
iii. Пути введения
1
1
Как таковое, введение одного или больше MR-селективных антагонистов отдельно или в комбинации с одним или больше антидепрессантами и/или одним или больше средствами против ожирения может быть выполнено различными способами, включая оральное, буккальное, парентеральное, включая внутривенное, интрадермальное, подкожное, внутримышечное, чрескожное, трансмукозальное, интраназальное и т.д. введение. Один или больше MR-селективных антагонистов могут быть введены одинаковым или различным путем введения при совместном введении с одним или больше антидепрессантами и/или одним или больше средствами против ожирения.
1
В некоторых вариантах осуществления один или больше MR-селективных антагонистов, отдельно или в комбинации, могут быть введены, местным, а не системным путем, например в рецептурах пролонгированного действия или с замедленным высвобождением.
iv. Способы определения подходящих дозировок
1
1
1
th
th
Применяемые дозировки MR-селективных антагонистов, антидепрессантов и средств против ожирения находятся в соответствии с дозировками и планированием режимов, используемых специалистами в данной области техники. Общее руководство для соответствующих дозировок всех фармакологических средств, применяемых в настоящих способах, предоставлено в Goodman и Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition, 2006, выше, и в Настольном справочнике врача (PDR), например, в 59 (2005) или 60 (2006) Eds., Thomson PDR, каждый из которых таким образом является включенным в данное описание путем отсылки. Опубликованные дозировки MR-селективных антагонистов предназначены для показаний (симптомов), отличных от методов обработки для того, чтобы лечить ожирение или содействовать потере веса или препятствовать прибавке веса. В композициях и способах настоящего изобретения эффективные дозировки MR-селективных антагонистов, антидепрессантов и средств против ожирения для применения настоящего изобретения могут быть равны или меньше чем (например, около 25, 50, 75 или 100%) дозировки, предложенные для других показаний.
1
Подходящие дозировки MR-селективных антагонистов, антидепрессантов и средств против ожирения будут изменяться в соответствии с некоторыми факторами, включая выбранный путь введения, рецептуру композиции, ответ пациента, тяжесть состояния, вес субъекта и предписания лечащего врача. Дозировка может быть увеличена или уменьшена с течением времени, как необходимо для отдельного пациента. Обычно пациенту сначала дают низкую дозу, которую затем увеличивают до эффективной дозы, переносимой для пациента.
1
1
st
Определение эффективного количества входит в полномочия специалиста в данной области техники, особенно в свете подробного раскрытия, предоставленного здесь. Обычно действенное или эффективное количество комбинации одного или больше MR-селективных антагонистов и одного или больше антидепрессантов и/или одного или больше средств против ожирения определяется первым введением низкой дозы или небольшого количества одного MR-селективного антагониста и затем постепенным увеличением вводимой дозы или дозировок, с добавлением при необходимости второго или третьего средства, до тех пор пока не замечен желательный эффект у подвергнутого лечению субъекта с минимальными токсичными побочными явлениями или без них. Подходящие способы для определения соответствующей дозы и режима дозирования для введения комбинации настоящего изобретения описаны, например, в Goodman и Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition, 2006, выше; в Настольном справочнике врача (PDR), выше; в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 21 Ed., 2006, выше; и в Martindale: The Complete Drug Reference, Sweetman, 2005, London: Pharmaceutical Press., и в Martindale, Martindale: The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition., 1996, Amer Pharmaceutical Assn, каждый из которых таким образом включен в данное описание путем отсылки.
Количество дозировок и интервал могут быть установлены индивидуально для того, чтобы обеспечить уровни активных соединений в плазме, которые являются достаточными для сохранения терапевтического эффекта. Предпочтительно терапевтически эффективные сывороточные уровни будут достигаться при введении однократных ежедневных доз, но эффективные режимы с многократной ежедневной дозой включены в изобретение. В случаях местного введения или селективного поглощения эффективная местная концентрация препарата может быть не связана с концентрацией в плазме. Специалист в данной области техники сможет оптимизировать терапевтически эффективную местную дозировку без чрезмерного экспериментирования.
3. Фармацевтические композиции
1
1
Затем настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие смесь терапевтически эффективного количества одного или больше MR-селективных антагонистов и одного или больше антидепрессантов и/или одного или больше средств против ожирения. В некоторых вариантах осуществления MR-селективные антагонисты являются выбранными из группы, состоящей из телензепина, пирензепина и их смесей.
В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат один или больше антидепрессантов, которые являются селективным ингибитором обратного захвата серотонина (SSRJ), ингибитором обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI), ингибитором обратного захвата норэпинефрина, ингибитором обратного захвата дофамина, ингибитором обратного захвата норэпинефрина-дофамина (NDRI), ингибитором обратного захвата серотонина-норэпинефрина-дофамина, катализатором обратного захвата серотонина, агонистом серотонина и пролекарства этого. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит один или больше антидепрессантов, выбранных из группы, состоящей из венлафаксина (рацемический или оптический изомер), дулоксетина, флуоксетина (рацемический или оптический изомер), циталопрама, эсциталопрама, флувоксамина, пароксетина, S33005, DVS-233 (десвенлафаксина), DVS-233 SR, бупропиона, GW353162, сибутрамина, атомоксетина и сертралина (или его S-энантиомера, золофта).
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и SSRI, В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и циталопрама (или эсциталопрама). В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и сертралина (или его S-энантиомера, золофта). В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и флуоксетина (рацемический или оптический изомер). В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и флувоксамина. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и пароксетина.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и SNRI. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и венлафаксина (рацемический или оптический изомер). В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и десвенлафаксина. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и дулоксетина. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и милнаципрана. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и миртазапина.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и бупропиона.
1
Комбинация одного или больше MR-селективных антагонистов и одного или больше антидепрессантов и/или одного или больше средств против ожирения может быть введена субъекту, например пациенту-человеку, домашнему животному, такому как кошка или собака, независимо или вместе в виде их фармацевтически приемлемых солей или в виде фармацевтической композиции, где соединения смешаны с пригодными переносчиками или эксципиентом(ами) в терапевтически эффективном количестве, например в дозах, эффективных для осуществления желательной потери веса или сохранения или предотвращения нежелательной прибавки веса.
1
Комбинация одного или больше MR-селективных антагонистов и одного или больше антидепрессантов и/или одного или больше средств против ожирения данного изобретения может быть включена в ряд лекарственных форм для терапевтического применения. Конкретнее, комбинация настоящего изобретения может быть включена в состав фармацевтических композиций, вместе или отдельно, посредством приготовления лекарственной формы с подходящими фармацевтически пригодными переносчиками или растворителями и может быть включена в препараты в твердом, полутвердом, жидком или газообразном видах, такие как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, драже, гели, кашицы, мази, растворы, суппозитории, препараты для инъекций, средства для ингаляции и аэрозоли.
st
Подходящие рецептуры для применения в настоящем изобретении найдены, например, в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 21 Ed., 2006, выше; Martindale: The Complete Drug Reference, Sweetman, 2005, London: Pharmaceutical Press.; Niazi, Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations, 2004, CRC Press; и Gibson, Pharmaceutical Preformulation и Formulation: A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form, 2001, Interphann Press, которые таким образом включены в данное описание путем отсылки. Фармацевтические композиции, описанные здесь, могут быть изготовлены способом, известным специалистам в данной области техники, т.е. посредством обыкновенного смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, процессов захватывания или лиофилизации. Следующие способы и эксципиенты представляют собой только примеры и никоим образом не являются ограничивающими.
1
В одном варианте осуществления комбинация одного или больше MR-селективных антагонистов и одного или больше антидепрессантов и/или одного или больше средств против ожирения приготовлена для доставки в рецептуре с замедленным высвобождением, контролируемым высвобождением, пролонгированным высвобождением, установленным по времени высвобождением или с отсроченным высвобождением, например, в полупроницаемых матрицах из твердых гидрофобных полимеров, содержащих терапевтический препарат. Различные типы материалов с замедленным высвобождением установлены и хорошо известны специалистам в данной области техники. Широко распространенные рецептуры с замедленным высвобождением включают покрытые пленкой таблетки, системы доставки в форме отдельных частиц или гранул, матричные технологии, использующие гидрофильные или липофильные материалы и таблетки на основе воска с порообразующими эксципиентами (см., например, Huang, et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 29:79 (2003); Pearnchob, et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 29:925 (2003); Maggi, et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99 (2003); Khanvilkar, et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 228:601 (2002); и Schmidt, et al., Int. J. Pharm. 216:9 (2001)). Системы с замедленным высвобождением, в зависимости от дизайна, могут высвобождать соединения в течение часов или дней, например в течение 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 часов или больше. Обычно рецептуры с замедленным высвобождением могут быть приготовлены с применением природных или синтетических полимеров, например полимерных винил пирролидонов, таких как поливинил пирролидон (PVP); гидрофильных полимеров карбоксивинила; гидрофобных и/или гидрофильных гидроколлоидов, таких как метилцеллюллоза, этилцелюлоза, гидроксипропил целлюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза; и карбоксиполиметилена.
1
Рецептуры с замедленным или пролонгированным высвобождением также могут быть приготовлены с использованием природных ингредиентов, таких как минералы, включая диоксид титана, диоксид кремния, оксид цинка и глина (см. Патент США №6,638,521, включенный в данное описание путем отсылки). Примеры рецептур с пролонгированным высвобождением, которые могут быть использованы в доставке комбинации одного или больше MR-селективных антагонистов и одного или больше антидепрессантов и/или одного или больше средств против ожирения настоящего изобретения, включают те, которые описаны в Патентах США №6,635,680; 6,624,200; 6,613,361; 6,613,358, 6,596,308; 6,589,563; 6,562,375; 6,548,084; 6,541,020; 6,537,579; 6,528,080 и 6,524,621, каждый из которых является таким образом включенным в данное описание путем отсылки. Рецептуры с контролируемым высвобождением, представляющие особый интерес, включают описанные в Патентах США №6,607,751; 6,599,529; 6,569,463; 6,565,883; 6,482,440; 6,403,597; 6,319,919; 6,150,354; 6,080,736; 5,672,356; 5,472,704; 5,445,829; 5,312,817 и 5,296,483, каждый из которых является таким образом включенным в данное описание путем отсылки. Специалисты в данной области техники легко различат другие подходящие рецептуры с замедленным высвобождением.
1
Для орального применения комбинации одного или больше MR-селективных антагонистов и одного или больше антидепрессантов и/или одного или больше средств против ожирения могут быть легко созданы соединением с фармацевтически приемлемыми переносчиками, которые хорошо известны в данной области техники. Такие переносчики делают возможным заключение соединений в рецептуры в форме таблеток, пилюль, драже, капсул, эмульсий, липофильных и гидрофильных суспензий, жидкостей, гелей, кашиц, суспензий и подобного, для орального приема внутрь пациентом, подвергающимся лечению. Фармацевтические препараты для орального применения могут быть получены смешиванием соединений с твердым эксципиентом (наполнителем), необязательно с измельчением полученной смеси, и обработкой смеси гранул после добавления, при необходимости, подходящих вспомогательных веществ, для того чтобы получить внутреннюю часть (сердцевину) таблеток или драже. В частности, подходящими эксципиентами являются такие наполнители, как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннитол, или сорбитол; препараты целлюлозы, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон (PVP). При необходимости могут быть добавлены дезинтегрирующие вещества, такие как поперечно связанный поливинил пирролидон, агар, или альгиновая кислота, или ее соль, такая как альгинат натрия.
Фармацевтические препараты, которые можно применять орально включают плотно пригнанные капсулы, сделанные из желатина, так же как и мягкие, запаянные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбитол. Плотно пригнанные капсулы могут содержать активные ингредиенты, в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. В дополнение могут быть добавлены стабилизирующие вещества. Все рецептуры для орального применения должны быть в дозировках, пригодных для такого применения.
Сердцевина драже обеспечивается подходящими покрытиями. Для этой цели можно использовать концентрированные растворы сахара, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинил пирролидон, карбополовый гель, полиэтиленгликоль, и/или диоксид титана, растворы глазури (lacquer solutions) и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красящие вещества или пигменты могут быть добавлены к покрытиям таблеток или драже для распознавания или для того, чтобы отличать различные комбинации доз активного соединения.
1
Соединения могут быть заключены в рецептуру для парентерального введения с помощью инъекции, т.е. посредством болюсной инъекции или длительного вливания. Комбинация одного или больше MR-селективных антагонистов и одного или больше антидепрессантов и/или одного или больше средств против ожирения может быть сформулирована в препараты для инъекции растворением, суспендированием или эмульгированием в водном или неводном растворителе, таком как растительные или другие подобные масла, синтетические глицериды алифатических кислот, сложные эфиры высоко алифатических кислот или пропилен гликоль; и при необходимости, с обычными добавками, такими как солюбилизаторы, изотонические вещества, суспендирующие вещества, эмульгирующие вещества, стабилизаторы и консерванты. Предпочтительно комбинация изобретения может быть разработана в водных растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хенкса, раствор Рингера или физиологический раствор. Рецептуры для инъекции могут быть представлены в единой лекарственной форме, например в ампулах, или в многодозовых контейнерах с дополнительным консервантом. Композиции могут иметь такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных средах, и могут содержать вещества для заключения в рецептуру, такие как суспензирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества.
Фармацевтические рецептуры для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных соединений могут быть приготовлены как соответствующие масляные суспензии для инъекций. Пригодные липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или сложные эфиры синтетических жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как натрий карбоксиметил целлюлоза, сорбитол или декстран. Необязательно, суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или вещества, которые увеличивают растворимость соединений для получения возможности приготовления высоко концентрированных растворов. Альтернативно, активный ингредиент может быть в виде порошка для смешивания с подходящим растворителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением.
Системное введение также может быть выполнено трансмукозальным или трансдермальным способами. При трансмукозальном или трансдермальном введении в рецептуре используются смачивающие вещества, подходящие для преодоления барьера. Для местного введения средства заключают в мази, кремы, бальзамы, порошки и гели. В одном варианте осуществления веществом для трансдермальной доставки может быть DMSO. Системы для трансдермальной доставки могут включать, например, пластыри. При трансмукозальном введении в рецептуре используются смачивающие вещества, подходящие для преодоления барьера. Такие смачивающие вещества общеизвестны в данной области техники. Примеры рецептур для трансдермальной доставки, которые могут быть полезными в настоящем изобретении, включают описанные в Патентах США №6,589,549; 6,544,548; 6,517,864; 6,512,010; 6,465,006; 6,379,696; 6,312,717 и 6,310,177, каждый из которых таким образом включен в данное описание путем отсылки.
Для буккального введения композиции могут создаваться в форме таблеток или лепешек, составленных обычным образом.
1
В дополнение к рецептурам, описанным ранее, комбинация одного или больше MR-селективных антагонистов и одного или больше антидепрессантов и/или одного или больше средств против ожирения настоящего изобретения также может быть составлена как препарат пролонгированного действия. Такие рецептуры длительного действия могут быть введены посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или с помощью внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединения могут быть заключены в рецептуру с пригодными полимерными или гидрофобными материалами (например, как эмульсия в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или как трудно растворимые производные, например как труднорастворимая соль.
Фармацевтические композиции также могут содержать подходящие твердо- или гелефазные носители или эксципиенты. Примеры таких носителей или эксципиентов включают, но не ограничиваются, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.
4. Наборы
1
1
1
1
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть предоставлены в наборе. В определенных вариантах осуществления набор настоящего изобретения включает один или больше MR-селективных антагонистов и один или больше антидепрессантов и/или одно или больше средств против ожирения в отдельных рецептурах. В определенных вариантах осуществления наборы включают один или больше MR-селективных антагонистов и один или больше антидепрессантов и/или одно или больше средств против ожирения в одной и той же рецептуре. В определенных вариантах осуществления наборы предоставляют один или больше MR-селективных антагонистов и один или больше антидепрессантов и/или одно или больше средств против ожирения независимо в одинаковых дозировках на всем протяжении курса лечения. В определенных вариантах осуществления наборы предоставляют один или больше MR-селективных антагонистов и один или больше антидепрессантов и/или одно или больше средств против ожирения независимо в градуированных дозировках в течение курса лечения, или нарастающих или убывающих, но обычно нарастающих до эффективного уровня дозировки, в соответствии с требованиями индивидуума.
1
В определенных вариантах осуществления наборы включают одну или больше фармацевтических композиций, содержащих один или больше MR-селективных антагонистов, выбранных из группы, состоящей из телензепина и пирензепина.
В определенных вариантах осуществления наборы включают один или больше антидепрессантов, выбранных из группы, состоящей из селективного ингибитора обратного захвата серотонина (SSRI), ингибитора обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI), ингибитора обратного захвата норэпинефрина, ингибитора обратного захвата дофамина, ингибитора обратного захвата норэпинефрина-дофамина (NDRI), ингибитора обратного захвата серотонина-норэпинефрина-дофамина и смесей этого. В одном варианте осуществления наборы содержат одну или больше фармацевтических композиций, содержащих один или больше антидепрессантов, выбранных из группы, состоящей из венлафаксина (рацемический или оптический изомер), флуоксетина (рацемический или оптический изомер), дулоксетина, пароксетина, циталопрама, эсциталопрама, флувоксамина, S33005, DVS-233 (десвенлафаксина), DVS-233 SR, бупропиона, GW353162, сибутрамина, атомоксетина и сертралина (или его S-энантиомера, золофта).
В определенных вариантах осуществления набор содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и SSRI. В одном варианте осуществления набор содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и циталопрама (или эсциталопрама). В одном варианте осуществления набор содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и сертралина (или его S-энантиомера, золофта). В одном варианте осуществления набор содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и флуоксетина (рацемический или оптический изомер). В одном варианте осуществления набор содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и флувоксамина. В одном варианте осуществления набор содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и пароксетина.
В одном варианте осуществления набор содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и SNRI. В одном варианте осуществления набор содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и венлафаксина (рацемический или оптический изомер). В одном варианте осуществления набор содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и десвенлафаксина. В одном варианте осуществления набор содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и дулоксетина. В одном варианте осуществления набор содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и милнаципрана. В одном варианте осуществления набор содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и миртазапина.
В одном варианте осуществления набор содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и бупропиона.
3
В определенных вариантах осуществления набор содержит одно или больше средств против ожирения, выбранных из группы, состоящей из анорексантов, агонистов дофамина, антагонистов Н-гистамина, агонистов 5-НТ2с рецепторов, агонистов бета-3 адренергических рецепторов, агонистов холецистокинина, противоэпилептических средств, лептина, аналогов лептина и агонистов рецепторов лептина, антагонистов и модуляторов рецептора нейропептида Y (NPY), агонистов рецептора пептида YY (PYY), цилиарного нейротрофического фактора, агонистов бета-рецептора тироидного гормона, антагонистов каннабиоидных рецепторов СВ1, антагонистов рецепторов меланин-концентрирующего гормона, ингибиторов панкреатической и желудочной липазы, агонистов рецептора меланокортина-4.
В одном варианте осуществления набор содержит терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и фентермина.
Примеры
Следующие примеры даны для того, чтобы иллюстрировать, но не ограничивать заявленное изобретение.
Пример 1
Подавление аппетита: Для оценки влияния соединений на подавление аппетита использовали самцов крыс линии Спраг-Доули трехмесячного возраста (300-350 грамм) (размещенных индивидуально). Крысы привыкали к "высоко жирной" пищевой диете (BioServ Diet #F3282 или Research Diets #12451) в течение двух недель до тестирования (свободный доступ к пище и воде (ad libitum)) За один день до эксперимента (в 5.00 вечера) пищу удаляли из клеток для того, чтобы мотивировать питание (поедание) при возвращении пищи на следующее утро (вода оставалась доступной на протяжении всего эксперимента). Перед предоставлением пищи крысам (n=8-10/дозовую группу) вводили исследуемое соединение внутрибрюшинно (в/б) или орально (п/о), возвращали крыс в домашнюю клетку и немедленно давали предварительно взвешенное количество пищи. Через четыре часа после введения пищу удаляли из клетки, взвешивали, записывали (4-часовое потребление) и возвращали крысе до следующего утра. Через двадцать четыре часа после введения оставшуюся пищу вновь взвешивали и записывали (24-часовое потребление). Вычисляли общее потребление (выраженное в граммах) и для четырех и для двадцати четырех часового интервалов. В этом исследовании крысы, обработанные носителем, обычно поглощали приблизительно 8 грамм в течение четырехчасового интервала и приблизительно 25 грамм в течение двадцатичетырехчасового интервала.
Эффекты обработки представлены в Таблице 1 и фиг.1-5 (4-часовое потребление) и Таблице 2 и фиг.6-10 (24-часовое потребление). Эффекты даны и как Грубое Потребление (в граммах ± SEM [1 стандартная ошибка значения]) и как % Уменьшения при 4-часовом или 24-часовом потреблении = [1-(Потребление после обработки препаратом/Потребление после обработки носителем)] × 100%. Сходные верхние индексы в колонке Доза Таблиц 1 и 2 показывают значения, полученные от одного и того же эксперимента (для облегчения сравнения между введениями отдельных препаратов и совместными введениями). Статистические анализы были выполнены с использованием 1-факторного ANOVA (дисперсионный анализ) с последующим тестом множественного сравнения Бонферрони с результирующей альфа, установленной при 0,05. В Таблицах 1 и 2 звездочки (*) обозначают значимые эффекты по сравнению с крысами, обработанными носителем, тогда как буквы (а или b) обозначают значимые эффекты по сравнению с крысами, леченными отдельным соединением ("а" для значения от введения антидепрессанта и "b" для значения от введения телензепина). В Таблицах 1 и 2 один символ обозначает р<0,05, два символа обозначают р<0,01 и три символа обозначают р<0,001. Символы, использованные для обозначения статистической значимости, могут быть различными на соответствующих фигурах.
Таблица 1
4-часовое потребление
Соединение
Доза (мг/кг)
Потребление при введении носителя (г/4 часа)
Потребление при лечении (г/4 часа)
%уменьшения потребления
Значения Р
Циталопрам
25 (в/б)<sup>а</sup>
7,6±0,44
5,3±0,72
31%
*
Сертралин
10 (в/б)<sup>а</sup>
7,6±0,44
6,0±0,88
21%
незначимо
30 (в/б)<sup>а</sup>
7,6±0,44
5,6±0,73
27%
*
Венлафаксин
30 (в/б)<sup>b</sup>
7,0±0,51
6,1±0,84
13%
незначимо
Телензепин
1 (в/б)<sup>b</sup>
7,0±0,51
4,0±0,50
43%
***
3 (в/б)<sup>e </sup>
9,2±1,09
5,7±0,63
38%
**
3 (в/б)<sup>b</sup>
7,0±0,51
4,5±0,40
35%
***
3 (в/б)<sup>а</sup>
7,6±0,44
4,2±0,36
45%
***
3 (в/б)<sup>е</sup>
9,2±1,09
5,5±0,60
40%
**
10 (в/б)<sup>е</sup>
9,2±1,09
4,1±0,55
56%
**
10 (п/о)<sup>с</sup>
10,3±1,05
7,4±0,64
28%
незначимо
30 (п/о)<sup>с</sup>
10,3±1,05
6,6±1,01
36%
незначимо
Сибутрамин
1 (п/о)<sup>с</sup>
10,3±1,05
10,1±1,24
0%
незначимо
1 (п/o)<sup>d</sup>
6,8±1,09
4,9±0,68
28%
незначимо
3 (п/о)<sup>с</sup>
10,3±1,05
8,0±1,29
23%
незначимо
3 (п/o)<sup>d</sup>
6,8±1,09
3,2±0,33
54%
**
10 (п/o)<sup>d</sup>
6,8±1,09
4,3±0,61
38%
*
Венлафаксин
30+1(в/б)<sup>b</sup>
7,0±0,51
2,7±0,48
62%
***, a, b
+ Телензепин
30+3(в/б)<sup>b</sup>
7,0±0,51
3,0±0,34
56%
***, аа, bb
Циталопрам + Телензепин
25+3(в/б)<sup>а</sup>
7,6±0,44
2,0±0,15
73%
***, aaa, b
Сертралин +
10+3(в/б)<sup>а </sup>
7,6±0,44
2,4±0,29
69%
***, ааа
Телензепин
30+3(в/б)<sup>а</sup>
7,6±0,44
2,0±0,42
73%
***, ааа, b
Сибутрамин + Телензепин
1+30(п/о)<sup>c</sup>
10,3±1,05
4,8±0,93
53%
**, аа
Таблица 2
24 часовое потребление
Соединение
Доза (мг/кг)
Потребление при введении носителя (г/24 часа)
Потребление при лечении (г/24 часа)
%уменьшения потребления
Значения Р
Циталопрам
25 (в/б)<sup>а</sup>
23,9±0,91
23,0±0,71
4%
незначимо
Сертралин
10 (в/б)<sup>а</sup>
23,9±0,91
23,5±0,71
2%
незначимо
30 (в/б)<sup>а</sup>
23,9±0,91
17,1±1,60
28%
***
Венлафаксин
30 (в/б)<sup>b</sup>
25,0±1,03
24,9±1,52
0%
незначимо
Телензепин
1 (в/б)<sup>b</sup>
25,0±1,03
20,9±0,78
16%
***
1 (в/б)<sup>е</sup>
28,9±1,16
23,6±1,01
18%
*
3 (в/б)<sup>b</sup>
25,0±1,03
19,4±0,94
22%
***
3 (в/б)<sup>а</sup>
23,9±0,91
17,5±1,38
27%
**
3 (в/б)<sup>е</sup>
28,9±1,16
19,7±0,95
32%
**
10 (в/б)<sup>е</sup>
28,9±1,16
14,5±1,29
50%
**
10 (п/о)<sup>с</sup>
30,3±1,54
18,5±2,33
39%
**
30 (п/о)<sup>с</sup>
30,3±1,54
13,3±2,69
56%
***
Сибутрамин
1 (п/о)<sup>с</sup>
30,3±1,54
27,4±1,78
10%
незначимо
1 (п/o)<sup>d</sup>
24,7±0,89
20,7±1,05
16%
*
3 (п/о)<sup>с</sup>
30,3±1,54
21,9±1,98
28%
*
3 (п/o)<sup>d</sup>
24,7±0,89
15,4±1,22
38%
**
10 (п/o)<sup>d</sup>
24,7±0,89
11,9±1,15
52%
**
Венлафаксин
30+1(в/б)<sup>b </sup>
25,0±1,03
17,1±1,68
31%
***, a, b
+ Телензепин
30+3(в/б)<sup>b</sup>
25,0±1,03
15,5±1,18
38%
***, аа, bb
Циталопрам + Телензепин
25+3(в/б)<sup>а</sup>
23,9±0,91
9, 5±1,23
60%
***, ааа, bbb
Сертралин +
10+3(в/б)<sup>а </sup>
23,9±0,91
12,6±1,27
47%
***, ааа, b
Телензепин
30+3(в/б)<sup>а</sup>
23,9±0,91
8,8±1,33
63%
***, ааа, bbb
Сибутрамин + Телензепин
1+30(n/о)<sup>с</sup>
30,3±1,54
11,2±1,51
63%
***, ааа
Комментарии по результатам:
24-часовые результаты потребления лучше отражают продолжительность действия и представляют собой лучшие образцы анорексигенных эффектов, чем 4-часовые результаты потребления. Все проверенные дозы телензепина (в/б) значимо уменьшали потребление, когда применялись отдельно (фигуры 1 и 6). Также через 24 часа почти все комбинации приводили к уменьшению потребления, которое было больше, чем предсказанное только от аддитивности.
Например, циталопрам в дозе 25 мг/кг вызывал умеренное уменьшение в потреблении в течение 4 часов (31%, р<0,05), но по существу не оказывал действия в течение 24 часов (4%, незначимо). Телензепин в дозе 3 мг/кг вызывал большее уменьшение потребления в течение 4 часов (45%, р<0,001), которое еще оставалось значимым в течение 24 часов (27%, р<0,01). Совместное введение этих соединений вызывало значимое уменьшение потребления в течение 4 часов (73%, р<0,001) и 24 часов (60%, р<0,001) (см. результаты на 4-часа и 24-часа на фиг.2 и 7 соответственно). Величина 24-часового результата является показателем синергизма, так как он больше, чем можно было бы ожидать при аддитивных эффектах.
В другом примере венлафаксин в дозе 30 мг/кг вызывал незначительное уменьшение потребления в течение 4 часов (13%) и по существу не оказывал действия в течение 24 часов (0%, незначимо). Телензепин в дозе 3 мг/кг вызывал большее уменьшение потребления в течение 4 часов (35%, р<0,001), которое еще оставалось значимым в течение 24 часов (22%, р<0,001). Совместное введение этих соединений вызывало значимое уменьшение потребления в течение 4 часов (56%, р<0,001) и 24 часов (38%, р<0,001) (см. фиг.5 и 10, эффекты для периодов 4 часа и 24 часа соответственно). Величины эффектов как для периода 4 часа, так и 24 часа являются показателем синергизма, так как они больше, чем можно было ожидать при аддитивных эффектах. Подобным образом, совместное введение более низкой дозы телензепина (1 мг/кг) с венлафаксином в дозе 30 мг/кг также приводит к синергетическим эффектам в отношении потребления в течение обоих периодов времени.
В следующем примере сертралин в дозе 30 мг/кг вызывал умеренное уменьшение потребления в течение 4 часов (27%, р<0,05), которое сохранялось в течение 24 часов (28%, р<0,001), тогда как более низкая доза (10 мг/кг) показала уменьшенную эффективность и продолжительность (незначимое уменьшение 21% и 2% в течение 4 часов и 24 часов соответственно). Телензепин в дозе 3 мг/кг вызывал большее уменьшение потребления в течение 4 часов (45%, р<0,001), которое еще оставалось значимым в течение 24 часов (27%, р<0,01). Совместное введение телензепина и "высокой дозы" сертралина вызывало значимое уменьшение потребления в течение 4 часов (73%, р<0,001) и 24 часов (63%, р<0,001). Также совместное введение телензепина и "низкой дозы" сертралина вызывало значимое уменьшение потребления в течение 4 часов (69%, р<0,001) и 24 часов (47%, р<0,001) (см. фиг.3 и 8 эффекты для периодов 4 часа и 24 часа соответственно). Величины эффектов как для периода 4 часа, так и 24 часа являются показателем синергизма, так как они больше, чем можно было бы ожидать при аддитивных эффектах.
Почти во всех комбинациях настоящего примера снижение потребления, вызванное комбинациями, значительно отличается не только у крыс, которых обработали носителем, но также от действия любого соединения, примененного отдельно. Почти во всех экспериментах с комбинациями потребление уменьшалось больше чем на 50% в течение обоих интервалов. Клинический эталон, сибутрамин, был также эффективен, когда давался отдельно, хотя оральное применение должно было вызвать значительное снижение (в/б данные не приведены). Кроме того, при совместном введении с телензепином в дозе 30 мг/кг эффективная доза сибутрамина могла быть снижена до 1 мг/кг, представляя уменьшение дозы в 3 раза (4 час потребление) и в 10 раз (24 часовое потребление).
Пример 2
Снижение прибавки веса: Для оценки соединений на способность предотвращать прибавку веса использовали самцов крыс линии Спраг-Доули трех- и четырехмесячного возраста (475-550 грамм) (размещенных индивидуально). В начале хронических экспериментов крыс содержали (доступ ad libitum) на "высокожирной" диете (BioServ Diet #F3282 или Research Diets #12451) в течение приблизительно одного месяца. Индивидуальный вес тела и потребление воды регистрировали три раза в неделю на протяжении всего эксперимента. После приблизительно двух недель сбора данных крыс взвешивали на настольных весах, чтобы создать лечебные группы с равнозначными значениями веса тел. Под анестезией изофлуораном крысам хирургическим путем были вживлены (подлопаточное, подкожное [п/к] расположение) осмотические мини-насосы (Alzet 2ML2), содержащие соответствующую концентрацию препарата (исходя из значения веса тела и подсчитанной продолжительности доставки). Альтернативно, для исследований орального способа введения крысам давали лекарство через зонд ежедневно в течение 14 дней в объеме 3 мл/кг. Сбор данных продолжали при лечении препаратом в течение приблизительно двух недель. Изменение веса тела (выраженное в граммах) вычисляли в течение периода лечения. В этом исследовании крысы, обработанные носителем, обычно набирали приблизительно 35-40 грамм (+9%) в течение двухнедельного интервала. Результаты лечения представлены в Таблице 3 как % Прибавка веса = [(Вес тела в конце вливания препарата - Исходный вес тела) / Исходный вес тела] ×100%, и для групп, обработанных носителем, и для лечебных групп; а также % Уменьшения = (% Прибавка веса в лечебной группе - % Прибавка веса в группе, обработанной носителем). Вес тела на всем протяжении периода лечения представлен на фиг.11-15 как процент исходного веса тела. Сходные верхние индексы в колонке Доза Таблицы 3 показывают значения, полученные от одного и того же эксперимента (для облегчения сравнения между введениями отдельных препаратов и совместными введениями). Статистические анализы были выполнены с использованием 1-факторного ANOVA (дисперсионный анализ) с последующим тестом множественного сравнения Бонферрони с результирующей альфа установленной при 0,05. В Таблице 3 звездочки (*) обозначают значимые эффекты по сравнению с крысами, обработанными носителем, тогда как буквы (а или b) обозначают значимые эффекты по сравнению с крысами, леченными отдельным соединением ("а" для значения от введения антидепрессанта и "b" для значения от введения телензепина). В Таблице 3 один символ обозначает р<0,05, два символа обозначают р<0,01 и три символа обозначают р<0,001. Символы, использованные для обозначения статистической значимости, могут быть различными на соответствующих фигурах.
Комментарии по результатам:
Телензепин, примененный отдельно (п/о или п/к), значимо снижал прибавку веса у крыс на высокожирной диете при сравнении с контролями, обработанными носителем (уменьшение от 3% до 7% от исходного) (см. фиг.11-15). Клинический эталонный препарат, сибутрамин, также значимо уменьшал прибавку веса по сравнению с контролями, обработанными носителем (уменьшение 6% от исходного) (см. фиг.13). Кроме того, сертралин при более высоких дозах (10 и 15 мг/кг, но не 5 мг/кг) также значимо уменьшал прибавку веса по сравнению с контролями, обработанными носителем (уменьшение от 3% до 7% от исходного) (см. фиг.12). Все другие использованные соединения/дозы в исследованиях комбинаций не оказывали влияния на вес тела, когда применялись отдельно.
Комбинации сертралин + телензепин и венлафаксин + телензепин вызывали снижения веса тела, которые были синергическими и значительно большими, чем те, которые наблюдались не только при обработке носителем, но также чем наблюдаемые при введении любого отдельного соединения.
В случае сертралин + телензепин (фиг.12) один сертралин в дозе 15 мг/кг вызывал значимое уменьшение (6,8%, р<0,001) веса тела по сравнению с крысами, обработанными носителем, и один телензепин в дозе 3 мг/кг вызывал значимое уменьшение (3,8%, р<0,05) веса тела по сравнению с крысами, обработанными носителем. Однако совместное введение сертралина и телензепина в тех же самых дозах приводило к уменьшению на 11,3% от исходного, которое было значимым по сравнению не только с обработкой носителем (р<0,001), но также с лечением одним сертралином (р<0,001) или одним телензепином (р<0,05).
В случае венлафаксин + телензепин (фиг.14) один венлафаксин в дозе 30 мг/кг не вызвал значимого уменьшения (0,7%) веса тела по сравнению с крысами, обработанными носителем, в то время как один телензепин в дозе 3 мг/кг вызывал значимое уменьшение (3,8%, р<0,05) веса тела по сравнению с крысами, обработанными носителем. Однако совместное введение венлафаксина и телензепина в тех же самых дозах приводило к уменьшению на 9,1% от исходного, что было значимо по сравнению не только с обработкой носителем (р<0,001), но также с лечением одним венлафаксином (р<0,001) или одним телензепином (р<0,001). В обоих вышеуказанных примерах синергетические эффекты подтверждены увеличенным значением общего снижения веса тела при совместном введении.
Понятно, что примеры и варианты осуществления, описанные здесь, приведены только для иллюстративных целей и что различные модификации или изменения в свете этого, которые будут предлагаться специалистом в данной области техники, являются включенными в сущность и сферу действия данной заявки и рамки прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, приведенные здесь, являются таким образом полностью включенными путем отсылки для всех целей.