Риск развития пневмонии и полиморфизм генов tlr2 и tlr4: мета-анализ

РИСК РАЗВИТИЯ ПНЕВМОНИИ И ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ

ГЬЕ2 И ГЬЯФ: МЕТА-АНАЛИЗ

С. В. Смирнова1, Л. Е. Сальникова1,2

1 Институт общей генетики им. Н. И. Вавилова, Россия, 117971, Москва, ул. Губкина, д. 3 2 НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского, Россия, 107031, Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2

Risk for Pneumonia and TLR2 and TLR4 Gene Polymorphisms: a Meta-Analysis

S. V. Smirnova1, L. E. Salnikova1,2

1 V. N. Vavilov Institute of General Genetics 3, Gubkin St., Moscow 117971, Russia 2 V. A. Negovsky Research Institute of General Reanimatology 25, Petrovka St., Build. 2, Moscow 107031, Russia

Пневмония является одной из наиболее распространенных инфекций с высоким уровнем смертности. Полиморфизм генов толл-подобных рецепторов, относящихся к первой линии защиты иммунной системы, может вносить существенный вклад в индивидуальную вариабельность в связи с риском развития пневмонии. На сегодняшний день этот вопрос недостаточно изучен, а имеющиеся литературные данные противоречивы.

Цель исследования. Мета-анализ ассоциации полиморфных вариантов генов толл-подобных рецепторов и риска развития пневмонии и сопутствующих ей инфекций.

Методы. Для обнаружения возможной ассоциации риска развития пневмонии и сопутствующих инфекций с однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) в генах TLR2 rs5743708 (2258 G>A; Arg753Gln) и TLR4 rs4986790 (896A>G; Asp299Gly) был выполнен мета-анализ. В исследование было включено 2312 (682 пациента / 1630 индивидуумов контрольной группы) и 3075 (910/2165) представителей европеоидной расы для каждого SNP соответственно. Так как частота минорных аллелей обоих полиморфных вариантов составляет менее 5%, анализ выполнен только для доминантной генетической модели.

Результаты. При анализе общей группы аллель А гена TLR2 (rs5743708) показал ассоциацию с риском развития пневмонии (OR=1,90, 95% ДИ: 1,02—3,54, p=0,042), в то время как для гена TLR4 (rs4986790) ассоциации с пневмонией выявлено не было. При анализе подгрупп (дети/взрослые и внебольничная пнев-мония/нозокомиальная пневмония) значимые эффекты отсутствовали.

Выводы. Аллель А гена TLR2 (rs5743708) может быть фактором риска восприимчивости к пневмонии. Данные результаты имеют перспективы для их использования в клинической практике, однако, в связи с высокой гетерогенностью и недостаточными размерами выборок, требуется подтверждение этих результатов в дальнейших исследованиях.

Ключевые слова: TLR2; TLR4; полиморфизм; пневмония; мета-анализ

Pneumonia is one of the most common infections with high mortality rates. The gene polymorphism of Tolllike receptors that belong to the first line of defense of the immune system can make a considerable contribution to individual variability due to the risk of pneumonia. Today this issue has not been adequately explored and the data available in the literature are conflicting.

Objective: to carry out a meta-analysis of the association between Toll-like receptor gene polymorphic variants and the risk of pneumonias and its coinfections.

Methods. A meta-analysis was carried out to detect a possible association of the risk of pneumonia and coin-fections with single nucleotide polymorphisms (SNP) in the TLR2 (rs5743708 (2258 G>A; Arg753Gln) and TLR4

Адрес для корреспонденции: Correspondence to:

Светлана Смирнова Svetlana Smirnova

E-mail: vsmirnov64@mail.ru E-mail: vsmirnov64@mail.ru

(rs4986790 (896A>G; Asp299Gly) genes. The investigation enrolled 2312 (682 patients/1630 control individuals) and 3075 (910/2165) Caucasians for each SNP, respectively. As the rate of minor alleles of both polymorphic variants was less than 5%; the analysis was made only for a dominant genetic model.

Results. Analysis of the study group showed that the A allele of TLR2 rs5743708 was associated with the risk of pneumonia (OR = 1.90; 95% CI: 1.02—3.54; P=0.042) while TLR4 rs4986790 was not associated with pneumonia. Analysis of subgroups (children/adults and community-acquired/nosocomial pneumonia) revealed no significant effects.

Conclusion. The A allele of TLR2 rs5743708 may be a risk factor for susceptibility to pneumonia. These results have promises for their clinical application; however, due to the high heterogeneity and insufficient sizes of samples, these results need to be confirmed by further investigations.

Key words: TLR2; TLR4; polymorphism; pneumonia; meta-analysis

DOI:10.15360/1813-9779-2015-6-6-18

Введение

Пневмония является основной причиной смертности среди инфекционных заболеваний для представителей всех возрастных групп, при этом показатели смертности варьируют от 5 до 20% [1, 2]. Несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики, применение высокоэффективных антибактериальных препаратов, уровень смертности от пневмонии остается высоким [3, 4]. Различные факторы, характеризующие особенности организма пациента, могут влиять на восприимчивость к пневмонии; среди таких факторов называют пожилой возраст, сопутствующие заболевания, дисфункцию глотания, нутритивный статус и эффективность иммунного ответа на инфекцию. Врожденный иммунный ответ инициируется макрофагами путем распознавания патогенов, их фагоцитирования и секреции медиаторов воспаления. Эффективность ответа зависит от распознавания патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMPs), которые позволяют отличать инфекционные агенты от факторов внутренней среды организма и различать патогены между собой [5]. Первичное распознавание инфекционных агентов иммунной системой осуществляется паттерн-рас-познающими рецепторами врожденного иммунитета. Генетическая изменчивость генов системы распознавания патогенов, предположительно, может частично объяснить индивидуальные различия восприимчивости к инфекциям.

Наиболее изученным классом паттерн-рас-познающих рецепторов являются толл-подобные рецепторы (TLR), названные в честь Toll рецептора Drosophila melanogaster, играющего важную роль в защите организма мухи против грибковых инфекций [6]. Толл-подобные рецепторы (TLRs) принадлежат к группе паттерн-распознающих рецепторов, которые определяют бактериальные, вирусные или грибковые молекулярные структуры или нуклеиновые кислоты и запускают системное воспаление [7]. У человека описано десять TLRs, которые отличаются способностью к распознаванию вирусов, бактерий, грибов и простейших [8—14]. SNPs в ге-

Introduction

Pneumonia is an infectious disease that ranks in the top-10 leading causes of death, with estimated mortality rates varying between 5 and 20% [1, 2]. Despite the increasing development of diagnostic techniques and the use of highly effective antibacterial drugs, pneumonia fatality rate remains high [3, 4]. Many different host factors may play a role in the variability in susceptibility to pneumonia, including an increasing age, comorbidities, swallowing dysfunction, nutritional status and the effectiveness of the immune responses to infection. The innate immune response is initiated by macrophages via recognizing pathogens, phagocytosing them, and secreting inflammatory mediators. Effective response requires the recognition of pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) to distinguish the infectious agents from self, and discrimination among pathogens [5]. An initial recognition of infectious pathogens by the innate immune system is mediated by germline-encoded pattern-recognition receptors. Genetic variability in the pathogen recognition system is thought to partially explain individual differences in the susceptibility to infections.

The first and most studied class of pattern-recognition receptors is that of the Toll-like receptors (TLRs), named after the Toll receptor of Drosophila melanogaster, which is important in the host defense of the fly against fungal infections [6]. Toll-like receptors (TLRs) are one class of pattern recognition receptors that sense bacterial, viral or fungal molecular structures or nucleic acids and induce systemic inflammation [7]. There are ten human TLRs that have been characterized by their specific ability to recognize viruses, bacteria, fungi, and protozoa [8—14]. SNPs in the toll-like receptor genes might affect the transcription, synthesis, transport and secretion of corresponding proteins, and consequently influence susceptibility and outcomes of infection. Genetic polymorphisms of toll-like receptors have been shown to be associated with several infectious and/or pulmonary diseases such as tuberculosis [15], asthma [16] and respiratory syncy-

нах толл-подобных рецепторов могут влиять на транскрипцию, синтез, транспорт и секрецию соответствующих белков, и, следовательно, на восприимчивость к инфекции и ее исход. Было показано, что полиморфные варианты генов толл подобных рецепторов, ассоциированы с несколькими инфекционными, в том числе и легочными, заболеваниями, такими как туберкулез [15], астма [16] и респи-раторно-синцитиальная вирусная инфекция [17]. Недавние исследования изучили ассоциацию между TLR2 и TLR4 полиморфизмом и риском развития пневмонии [18—28], однако результаты были противоречивы.

В настоящем исследовании мы проводим мета-анализ ассоциации полиморфных вариантов генов толл-подобных рецепторов и риска развития пневмонии и сопутствующих ей инфекций.

Материал и методы

Поиск, включение и исключение публикаций.

Систематический поиск оригинальных ассоциативных исследований полиморфизма генов «TLR» и пневмонии, а также пневмококковой инфекции был произведен с помощью баз данных NCBI, Google Academia и HuGE Navigator (последний поиск осуществлялся 24 июля 2015). В поиске использовали термины: «пневмония», «воспаление легких», «полиморфизм TLR». Ссылки, приведенные в подобранных статьях, также проверялись вручную с целью нахождения дополнительных статей. При этом критериями включения были: 1) исследование должно иметь дизайн случай-контроль или когортный тип и изучать ассоциации между полиморфизмом TLR и пневмонией с сопутствующими инфекциями, и 2) наличие данных генотипирования для вычисления отношения шансов (OR) с 95% доверительным интервалом. Для каждой публикации, включенной в мета-анализ, была получена следующая информация: фамилия первого автора, год издания, TLR SNP, количественные и качественные характеристики пациентов и контрольной группы, данные генотипирования.

Статистический анализ.

Статистический анализ был выполнен с помощью бесплатного пакета программ WinPepi [29] и статистического программного обеспечения R [30], пакет META [31]. Для контрольных групп проводилась оценка равновесия по Харди-Вайнбергу с использованием критерия х2. Эффекты каждого генетического варианта исследовались только по доминантной модели наследования (00 против 01 + 11, т.е. генотип GG против GA+AA для rs5743708; генотип AA против AG+GG для rs4986790), поскольку частота аллелей изучаемых SNP была слишком низкой, чтобы проанализировать и другие генетические модели. Гетерогенность исследований оценивалась с помощью Q критерия Кохрена и I2. В связи с высокой неоднородностью исследований (I2>50%) во всех случаях применялась модель случайных эффектов. Уровень значимости был установлен P-value <0,05 за исключением значимости при оценке гетерогенности (P-value <0,10) [32]. Для исследуемых SNP (rs5743708, rs4986790) мета-ана-

tial viral infection [17]. Recent investigations have examined associations between TLR2 and TLR4 polymorphisms and the risk of pneumonia [18—28] with inconsistent results.

In this study, we conducted a meta-analysis to assess possible contribution of genetic variations in toll-like receptors in the risk of infection and invasion of pneumonia-related pathogens and the development of pneumonia.

Materials and Methods

Publication search, inclusion and exclusion.

A systematic search for original research investigating the association between TLR polymorphisms and pneumonia, and/or pneumococcal infection was made by using the NCBI, Google Academia and HuGE Navigator databases (the last search was July 24, 2015). We used the terms: «pneumonia» OR «lung inflammation» and «TLR» and «polymorphism» OR «polymorphic» OR «variant» OR «locus» OR «allele» OR «SNP». References cited in the retrieved articles were also screened manually to identify additional eligible stud-ies.The inclusion criteria were: 1) a case-control study or a cohort study focused on the association between the TLR polymorphism and pneumonia, and/or pneumococcal infection, and 2) enough genotype data to calculate odds ratio (OR) with its 95% confidence interval. The following information was obtained from each publication included in the meta-analysis: first author's name, the year of publication, TLR SNPs, quantitative and qualitative characteristics of cases and controls, genotype data.

Statistical analysis.

Statistical analysis was conducted by WinPepi freeware package of programs [29] and the package Meta [31] of the R statistical software [30]. HWE (Hardy-Weinberg Equilibrium) test in the healthy controls was conducted with x2 test. We examined the effect of each genetic variant using only dominant model (00 vs. 01+11; GG vs. GA+AA for rs5743708; AA vs. AG+GG for rs4986790), since the frequency of variant alleles of the studied SNPs was too low to analyze other genetic models. Heterogeneity of the studies was assessed by Cochran's Q-statistic test and I2-test. Since heterogeneity between studies was high (I2>50%), a random model was applied. Significance was set at a P-value of <0.05 except in heterogeneity estimation (P value of <0.10) [32]. Meta-analysis was conducted for the both analyzed SNPs (rs5743708, rs4986790) in the overall group. We performed also a sensitivity analysis exploring the overall effect after exclusion of each study in turn. The subgroup analysis included the analysis in (i) adult and pediatric groups, (ii) CAP and NP groups. Publication bias has not been assessed because of low sensitivity of these tests due to lower than ten the number of studies [33].

Results and Discussion

A total of 11 full-text articles were included in our meta-analysis. All the studies were performed in Caucasian populations. Main characteristics, including first author, publication year, studied genes and SNPs, sample size, source and characteristics of controls, spe-

Таблица 1. Характеристики включенных в анализ статей, изучающих ассоциации полиморфизмов TLR2 и TLR4 с развитием пневмонии различного генеза, сопутствующих инфекций и инвазивной пневмококковой болезнью. Table 1. Characteristics of the included articles that studied associations of TLR2 and TLR4 polymorphisms with pneumonia-related infection and pneumonia development.

First author, year Genes (SNPs) Case (n), age Control (n), age Source Controls Pneumonia Outcome controls type

Hawn 2005 TLR2 (rs4986790, rs4986791) 102, adult 495, adult HB Healthy CAP Legionnaires' disease

Moens 2007 TLR2 (rsS743708), TLR4 (rs4986790) 72, adult 178, adult PB Healthy CAP Pneumonia in patients with invasive pneumococcal disease

Yuan 2008 TLR2 (rsS743708), TLR4 (rs4986790, rs4986791) 85, pediatric 409, NA NA Healthy Diseases / complications of various localization caused by pneumococcus

Endeman 2009 TLR2 (rsS743708), TLR4 (rs4986790) 200, adult 313, adult HB Healthy CAP Community-acquired pneumonia

Carvalho 2009 TLR2 (rsS743708), TLR4 (rs4986790) 87, adult 134, adult HB No viral infection NP in allogeneic stem cell transplantation Viral pneumonia in allogeneic stem cell transplantation

Kumpf 2010 TLR4 (rs4986790) 159, adult 176, adult NA Healthy VAP Ventilator associated pneumonia

Esposito 2012 TLR2 (rsS743708), TLR4 (rs4986790, rs4986791) 18, pediatric 164, pediatric HB Healthy CAP Pneumonia in children infected by the pandemic A/H1N1/2009 influenza virus

Tellería-Orriols 2013 TLR2 (rsS743708), TLR4 (rs4986790) 92, pediatric 66, pediatric HB Healthy _* Pneumonia and sepsis in patients with S.pneumoniae infections

Misch 2013 TLR2 (rsS743708) 94, adult 262, adult NA Healthy CAP Legionnaires' disease

Rodriguez-Osorio 2013 TLR4 (rs4986790, rs4986791) 44, adult 126, adult NA Healthy _* Intra-abdominal infection and/or pneumonia

Schnetzke 2015 TLR2 (rsS743708), TLR4 (rs4986790) 51, adult 104, adult HB Patients with NP acute myeloid leukemia after induction chemotherapy Pneumonia in patients with acute myeloid leukemia after induction chemotherapy

Note: HB — Hospital-based; PB — Population-based; NA — Not available; CAP — Community-acquired Pneumonia; NP — Nosocomial Pneumonia; VAP — Ventilator-Associated Pneumonia; * — mixed case groups.

Примечание: First author year — первый автор, год (то же в табл. 2); Genes — гены; Case — больные (то же в табл. 2—4); Control — контроль (то же в табл. 2—4); age — возраст; Source controls — источник контроля; Controls — контроль; Pneumonia type — тип пневмонии; Outcome — нозологическая форма; adult — взрослые (то же в табл. 4); pediatric — дети (то же в табл.4); HB — госпитальный; PB — популяционный; NA — нет данных; Healthy — здоровые; No viral infection in allo-geneic stem cell transplantation — отсутствие вирусной инфекции после трансплантации аллогенных стволовых клеток; Patients with acute myeloid leukemia after induction chemotherapy — больные с острой миелоидной лейкемией после индукционной химиотерапии; CAP — внебольничная пневмония; NP — нозокомиальная пневмония; VAP — вентилятор-ассоции-рованная пневмония; Legionnaires' disease — болезнь легионеров; Pneumonia in patients with invasive pneumococcal disease — пневмония у больных с инвазивной пневмококковой болезнью; Diseases/complications of various localization caused by pneu-mococcus — заболевания/осложнения различной локализации, вызванные пневмококком; Community-acquired pneumonia — внебольничная пневмония; Viral pneumonia in allogeneic stem cell transplantation — вирусная пневмония после трансплантации аллогенных стволовых клеток; Ventilator associated pneumonia — вентилятор-ассоциированная пневмония; Pneumonia in children infected by the pandemic A/H1N1/2009 influenza virus — пневмония у детей, инфицированных вирусом гриппа A/H1N1/ 2009; Pneumonia and sepsis in patients with S.pneumoniae infections — пневмония и сепсис у больных с инфекцией S.pneumoniae; Intra-abdominal infection and/or pneumonia — интра-абдоминальная инфекция и / или пневмония; Pneumonia in patients with acute myeloid leukemia after induction chemotherapy — пневмония у больных с острой миелоид-ной лейкемией после индукционной химиотерапии; * — mixed case groups — смешанные группы больных.

лиз проводился в общих группах, а также в подгруппах, объединенных по возрасту и типу пневмонии: дети/взрослые, внебольничная (ВП)/ нозокомиальная пневмония (НП). Кроме того мы провели анализ чувствительности, изучая изменение эффекта путем последовательного исключения данных каждого исследования из общего анализа. Систематическая ошибка, связанная с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования (publication bias), не оценивалась из-за низкой чувствительности теста при количестве исследований меньше десяти [33].

cific type and characteristics of pneumonia are presented in Table 1. The eleven studies were composed of eight adult and three pediatric studies. Pneumonia was addressed in the context of Legionnaires' disease, invasive pneumococcal disease, viral infection, and other very heterogeneous clinical conditions. Five groups of investigators studied CAP, three studied NP, and other studies analyzed mixed cases or did not give any information on which type of pneumonia was studied. For outcomes with more than two available studies relevant to selection criteria, a meta-analysis was performed for

Рис. 1. Последовательность подбора литературы. Fig. 1. Flowchart of literature search.

Примечание: 33 citations identified through database searching and literature analysis — 33 цитирования, определенных с помощью поиска баз данных и анализа литературы. 33 records screened — 33 работы проанализированы. 17 full-text articles retrieved for detailed evaluation — 17 полнотекстовых статей, выбранных для детальной оценки. 11 studies included in meta-anallysis — 11 исследований включены в мета-анализ. 16 records excluded: 2 meta-analisis, 5 not relevant to pneumonia, 3 animal studies, 4 reviews, 2 genotyping data are not available — 16 работ исключены: 2 мета-анализа, 5 не связанных с пневмонией работ, 3 исследования на животных, 4 обзора, 2 работы без данных генотипирования. 6 full-text articles excluded: TLR 1, 3, 5, 9 polymorphism — 6 полнотекстовых статей исключены: TLR 1, 3, 5, 9 полиморфизм.

33 citations identified through database searching and literature analysis t 33 records screened ♦ 16 records excluded: • 2 meta-analisis, • 5 not relevant to pneumonia, • 3 animal studies, • 4 reviews, • 2 genotyping data are not available

17 full-text articles retrieved for detailed evaluation

6 full-text articles excluded: • tlr 1, 3, 5,9 polymorphism

Л

11 studies included in meta-anallysis

Результаты и обсуждение

Всего в данный мета-анализ было включено 11 полнотекстовых статей. Все исследования были проведены на представителях европеоидной расы. Основные характеристики включенных исследований (фамилия первого автора, год издания, изученные гены и SNP, размеры выборок, источник и характеристики контрольных групп, тип и характеристика пневмонии) представлены в таблице 1. Из данных исследований 8 проведены на взрослых выборках, 3 — на детских. Пневмония рассматривалась в контексте болезни легионеров, инвазив-ной пневмококковой инфекции, вирусной инфекции и других разнообразных клинических условий. Пять работ посвящены изучению ВП, три работы рассматривали НП, в остальных исследованиях анализировались смешанные группы пациентов или тип пневмонии не указывался. Мета-анализ проводился для оценки ассоциации SNP rs5743708 (TLR2) и rs4986790 (TLR4) с развитием пневмонии и сопутствующих инфекций в группах более чем с двумя доступными исследованиями по критериям отбора. Четыре работы также содержали информацию для rs4986791 (1196C>T, Thr399Ile) гена TLR4, однако в данных исследованиях в общей сложности всего десять человек были носителями минорного аллеля, в связи с чем мета-анализ для TLR4 rs4986791 не проводился.

На рисунке 1 представлен процесс подбора и включения исследований в виде блок-схемы в соответствии с принципами PRISMA [34]. Мета-анализ был проведен для 682 пациентов и 1630 представителей контрольной группы в исследовании TLR2 rs5743708 и 910/2165 индивидуумов при анализе полиморфизма TLR4 rs4986790. В

SNPs rs5743708 (TLR2) and rs4986790 (TLR4) and the risk of pneumonia-related pathogens invasion and/or pneumonia development. Four studies also included information for rs4986791 (1196C>T, Thr399Ile) in the TLR4 gene, however, in four samples, only ten subjects total carried minor genotype. Therefore, a meta-analysis was not performed for TLR4 rs4986791.

Figure 1 outlines the study selection process in a flowchart following PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) guidelines [34]. Meta-analysis was conducted for 682 patients and 1630 controls in the study of TLR2 rs5743708 and for 910 patients and 2165 controls in the analysis of TLR4 rs4986790 polymorphisms. Table 2 lists the genotype frequencies for the studied SNPs. The genotype distributions in the controls of all studies were consistent with HWE except for one study (TLR4 rs4986790) [35].There was a variation in the variant allele frequency in the different studies ranging from 0.009 to 0.144 for rs5743708 and from 0.016 to 0.184 for rs4986790. Minor allele frequencies for both studied SNPs were in line with the HapMap data for Caucasian populations: 0.052 for rs5743708 allele A and 0.033 for rs4986790 allele G (http://www. ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=5743 708; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/ snp_ref.cgi?rs=4986790).

Figure 2 shows the summary effects across the comparisons of the studied polymorphisms TLR2 (rs5743708) and TLR4 (rs4986790). Heterogeneity was rather high with I2 varying in the range of 54.7—66.5%. In these conditions, we considered only a random model. SNP rs5743708 (dominant model) was associated with pneumonia risk 0R=1.90, 95% CI: 1.02 — 3.54, P=0.042. Results for rs4986790 were non-significant.

Таблица 2. Частоты генотипов во включенных в мета-анализ исследованиях. Table 2. Genotype frequencies in the included studies.

First author, year Case Control HWE

""00 01 TH 0o 01 П""

tlr2

Moens2007 67 5 0 169 9 0 0,729

Yuan2008 82 3 0 382 27 0 0,490

Endeman2009 144 38 1 287 26 0 0,443

Carvalho 2009 83 4 0 127 7 0 0,756

Esposito 2012 17 1 0 161 3 0 0,906(0,91)*

Telleria-Orriols 2013 37 46 9 49 15 2 0,527

Misch 2013 88 6 0 243 19 0 0,543(1,00)*

Schnetzke 2015 43 8 0 102 2 0 0,921

tlr4

Hawn 20051 97 5 0 431 64 0 0,124

Moens2007 60 10 2 161 16 1 0,395

Yuan2008 82 3 0 364 44 1 0,785

Endeman2009 171 27 2 280 32 1 0,933

Carvalho 2009 81 6 0 116 18 0 0,405

Kumpf 2010 147 12 0 150 24 2 0,362

Esposito 2012 16 2 0 148 16 0 0,511(0,51)*

Telleria-Orriols 2013 76 13 3 60 4 2 0,0001

Rodriguez-Osorio 2013 43 1 0 122 4 0 0,856

Schnetzke 2015 40 11 0 96 8 0 0,683

tlr4

Hawn 20051 97 5 0 431 64 0 0,124

Yuan2008 82 3 0 365 43 1 0,821

Esposito 2012 17 1 0 148 16 0 0,511(0,51)*

Rodriguez-Osorio 2013 43 1 0 122 4 0 0,856

Note: HWE — Hardy-Weinberg Equilibrium; 0 — major allele (G for rs5743708, A for 4986790, C for 4986791), 1 — minor allele (A for rs5743708, G for 4986790, T for 4986791).*Available data from articles are shown in brackets. 1 Genotype data ate calculated from haplotype data.

Примечание: HWE — равновесие Харди Вайнберга; 0 — мажорный аллель (G для rs5743708, A для 4986790, C для 4986791), 1 — минорный аллель (A для rs5743708, G для 4986790, T для 4986791). * — в скобках указаны данные, доступные из статей. 1 Частоты рассчитаны, исходя из данных гаплотипирования.

таблице 2 показаны данные генотипирования по изученным полиморфным вариантам. Распределение генотипов в контрольных выборках исследований согласовано с равновесием по Харди-Вайнбергу за исключением одного исследования (TLR4 ге4986790) [25].Частоты минорных аллелей в выбранных исследованиях варьировали от 0,009 до 0,144 для ге5743708 и от 0,016 до 0,184 для ге4986790. Соответствующие частоты для европеоидной популяции в соответствии с геномной картой гаплотипов (НарМар) находятся ближе к нижним значениям указанного диапазона: 0,052 для аллеля А ге5743708 и 0,033 для аллеля О ге4986790 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_re 1^1?ге=5743708; http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pro-jects/SNP/snp_ref.cgi?rs=4986790).

Рисунок 2 демонстрирует результаты мета-анализа SNPs генов ^2 (^5743708) и ^4 (ге4986790). Гетерогенность исследований была довольно высокой, I2 варьировал в диапазоне 54,7—66,5%. SNP ^5743708 (доминантная модель) был ассоциирован с риском пневмонии ОК = 1,90, 95% С1: 1,02—3,54, _р=0,042. Результаты для ге4986790 были незначимы.

Далее применялись два метода дополнительной оценки результатов по общим группам. Был

Next, we applied two treatments to the overall findings. We performed sensitivity analysis to assess the influence of individual dataset on the pooled ORs by sequential removing each eligible study (Table 3). The result of the sensitivity analysis showed that the OR value ranged from 1.61 (95%CI: 0.81—3.21) to 2.27 (95%CI: 1.26— 4.09) for rs5743708 and from 0.85 (95%CI: 0.47—1.51) to 1.05 (95%CI: 0.61—1.80) for rs4986790. After the omission of two papers, one of which studied invasive pneu-mococcal disease [20] and the other dealt with Legionnaires' disease [26], the effect size became larger. Omission of several other studies [19, 21—25, 26] led to non-significance of the overall effect. No pronounced effects were seen in the sensitivity analysis for the SNPs in the TLR4 gene. Further, we conducted subgroup analyses that compared different subsets of patients: adult and pediatric groups, CAP and NP (Table 4). Since subgroup analyses always include fewer patients than does the overall analysis, they carry a greater risk of getting negative results due to insufficient power for the reduced sample size. Taken also into account the significant heterogeneity among included studies, non-significant results in the subgroup analyses were not unexpected.

We performed a systematic literature review to establish the possible role of the germline genetic variations in toll-like receptors in susceptibility to

tlr2

Case Control Study Events Total Events Total

Moens

Random effects model Heterogeneity: l-squared=64.9%, tau-squared=0.4625, p=0.0057

Odds Ratio

5 72 9 178

3 85 27 409

39 183 26 313

4 87 7 134

1 18 3 164

55 92 17 66

6 94 19 262

8 51 2 104

682 1630

I-Г

0.1 0.5 1

10

tlr4

Study

Case Control Events Total Events Total

Odds Ratio

Hawn (2005) 5 102 64 495

Moens (2007) 12 72 17 178

Yuan (2008) 3 85 45 409

Endeman (2009) 29 200 33 313

Carvalho (2009) 6 87 18 134

Kumpf (2010) 12 159 26 176

Esposito (2012) 2 18 16 164

Tellera-Orriols (2013) 16 92 6 66

Rodriguez-Osorio (2013) 1 44 4 126

Schnetzke (2015) 11 51 8 104

Random effects model 910 2165

Heterogeneity: l-squared=67.8%, tau-squared=0.4608, p=0.001

0.1

~r 0.5 1

OR 95%-CI W

1.40 [0.45; 4.33] 12.6%

0.52 [0.15; 1.75] 11.8%

2.99 [1.75; 5.10] 18.6%

0.87 [0.25; 3.08] 11.4%

3.16 [0.31; 32.05] 5.4%

4.28 [2.15; 8.55] 17.0%

0.87 [0.34; 2.25] 14.3%

9.49 [1.94; 46.53] 8.9%

1.90 [1.02; 3.54] 100%

OR 95%-CI W

0.35 [0.14 0.89] 10.7%

1.89 [0.85 4.20] 11.8%

0.30 [0.09 0.98] 8.9%

1.44 [0.84 2.45] 13.8%

0.48 [0.18 1.25] 10.5%

0.47 [0.23 0.97] 12.4%

1.16 [0.24 5.49] 6.8%

2.11 [0.78 5.71] 10.3%

0.71 [0.08 6.52] 4.3%

3.30 [1.24 8.82] 10.4%

0.93 [0.55; 1.59] 100%

10

Рис. 2. Результаты мета-анализа ассоциации полиморфных вариантов генов tlr2 и tlr4 с пневмонией. Fig. 2. The meta-analysis results on the association of tlr2 and tlr4 polymorphisms with pneumonia.

Примечание: Study — исследование. Events — число пациентов с минорными генотипами. Case — больные. Total — всего. Control — контроль. W(random) — размер случайного эффекта. Random effects model — модель случайных эффектов. Heterogeneity — гетерогенность.

проведен анализ чувствительности для определения влияния отдельных исследований (путем их последовательного удаления) на общий эффект (табл. 3). Результат анализа чувствительности показал, что значение ОИ варьировало от 1,61 (95%С1: 0,81—3,21) до 2,27 (95%С1: 1,26—4,09) для ^5743708 и от 0,85 (95%С1: 0,47—1,51) до 1,05 (95%С1: 0,61— 1,80) для ге4986790. После исключения двух работ, одна из которых была посвящена изучению инва-зивной пневмококковой болезни [20], а другая -болезни легионеров [26], величина эффекта увеличивалась. Исключение нескольких других исследо-

pneumonia-related infection and pneumonia development. It is assumed that each type of TLR can recognize the cellular patterns of different groups of organisms, i.e. each type of TLR is able to detect different groups of harmful microorganisms. Among all TLRs, TLR2 identifies all main pneumonia-related pathogens. Despite high heterogeneity among studies, TLR2 functional polymorphism appeared to be associated with susceptibility to pneumonia-related infection and pneumonia development.

TLR2 recognizes a large array of pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), including

Таблица 3. Анализ чувствительности.

Table 3. Summary outcomes of sensitivity analysis.

Excluding group Sample size Test of association Test of heterogeneity

"case Control "OR 95% CI P X P 14%)

tlr2

Moens 2007 610 1452 1.98 0.99—3.98 0.054 14.984 0.020 60.0

Yuan 2008 597 1221 2.27 1.26—4.09 0.006 10.449 0.107 42.6

Endeman 2009 499 1317 1.72 0.79—3.74 0.169 13.480 0.036 55.5

Carvalho 2009 595 1496 2.10 1.09—4.06 0.027 13.644 0.034 56.0

Esposito 2012 664 1466 1.84 0.95—3.56 0.069 15.294 0.018 60.8

Telleria-Orriols 2013 590 1564 1.61 0.81—3.21 0.174 14.564 0.024 58.8

Misch 2013 588 1368 2.18 1.14—4.16 0.019 12.008 0.062 50.0

Schnetzke 2015 631 1526 1.64 0.88—3.06 0.120 11.924 0.064 49.7

tlr4

Hawn 2005 808 1670 1.05 0.61—1.80 0.855 21.618 0.006 63.0

Moens2007 838 1987 0.85 0.47—1.51 0.570 24.193 0.002 66.9

Yuan2008 825 1756 1.04 0.61 — 1.78 0.881 22.738 0.004 64.8

Endeman2009 710 1852 0.87 0.47—1.61 0.652 24.697 0.002 67.6

Carvalho 2009 823 2031 1.01 0.57—1.78 0.983 24.333 0.002 67.1

Kumpf 2010 751 1989 1.03 0.58—1.81 0.929 21.713 0.005 63.2

Esposito 2012 892 2001 0.91 0.52—1.62 0.759 26.854 0.001 70.2

Telleria-Orriols 2013 818 2099 0.85 0.48—1.50 0.568 24.780 0.002 67.7

Rodriguez-Osorio 2013 866 2039 0.94 0.54—1.65 0.832 26.772 0.001 70.1

Schnetzke 2015 859 2061 0.81 0.48—1.37 0.426 20.907 0.007 61.7

Note: OR — Odds Ratio; CI — Confidence interval; %2 — a measure of heterogeneity; I2 — a measure of heterogeneity is expressed in %.

Примечание: Excluding group — исключаемая группа; Sample size — объем выборок; Test of association — тест на ассоциацию; Test of heterogeneity — тест на гетерогенность. OR — отношение шансов; CI — доверительный интервал; %2 — оценка гетерогенности исследований; I2 — процентная оценка гетерогенности исследований (то же для табл. 4, рис. 2).

Таблица 4. Анализ в подгруппах ассоциации TLR2 rs5743708 и TLR4 rs4986790 с пневмонией. Table 4. Subgroup analysis of the association of the TLR2 rs5743708 and TLR4 rs4986790 with pneumonia.

Excluding group N Sample size Test of association Test of heterogeneity

Case Control OR 95% CI p x2 p i2

tlr2

Adult 5 487 991 1.87 0.89—3.93 0.100 9.997 0.040 60.0

Pediatric 3 195 639 1.88 0.40—8.92 0.425 5.450 0.066 63.3

CAP 6 544 1392 1.79 0.92—3.49 0.088 10.318 0.067 51.5

NP 2 138 238 2.74 0.26—28.41 0.399 5.113 0.024 80.4

tlr4

Adult 7 715 1526 0.93 0.50—1.76 0.834 20.986 0.002 71.4

Pediatric 3 195 639 0.91 0.26—3.23 0.883 5.891 0.053 66.0

CAP 7 613 1751 0.99 0.53—1.86 0.975 14.963 0.021 59.9

NP 3 297 414 0.88 0.26—2.95 0.841 11.214 0.004 82.2

ваний [19, 21—25, 28] приводило к потере значимости эффекта. Выраженного эффекта в анализе чувствительности для БМР в гене TLR4 не обнаружено. Кроме того, мы провели анализ в подгруппах, сравнивая различные подмножества пациентов: взрослые и детские выборки, пациентов с ВП и НП (табл. 4). Все результаты оказались незначимыми, что может быть связано со значительным уменьшением общего объема выборок и высокой гетерогенностью включенных исследований.

Данная работа выполнена для определения возможной роли герминальных генетических вариантов толл-подобных рецепторов в предрасположенности к сопутствующим пневмонии инфекциям и развитием пневмонии. Предполагается, что каждый тип рецепторов ТЬК распознает клеточные паттерны разных групп организмов, т.е. каж-

peptidoglycan, lipoproteins, lipopeptides, phenol-soluble modulin, lipoteichoic acid, lipoarabinoman-nan, atypical lipopolysaccharides (LPSs), porins, glycoinositolphospholipids, glycolipids, and zymosan [5, 35]. To identify these numerous PAMPs, TLR2 forms either homodimers or het-erodimers with TLR1 or TLR6. TLR2 also cooperates with TLR9 in sensing mycobacteria [36]. TLR2 has been identified as a key player in the recognition of lipoteichoic acid and peptidoglycans of Grampositive bacteria [37—41], influencing on susceptibility to these bacteria. TLR2 polymorphisms are associated with the susceptibility to different infections, such as leprosy, tuberculosis, staphylococcal infections, and sepsis [6, 42—46].

The TLR2 rs5743708 G to A transition leads to a functional deficiency in heterodimerization with TLR6

дый тип рецепторов ТРИ способен определять различные группы микроорганизмов. Среди всех толл-подобных рецепторов ТЕИ2 характеризуется наиболее широким спектром узнаваемых патогенов; он распознает все основные патогены инфекций, ассоциированных с пневмонией. Несмотря на высокую гетерогенность исследований, функциональный полиморфизм ТЬЯ2 оказался ассоциирован с предрасположенностью к развитию пневмонии и сопутствующих пневмонии инфекций.

ТЕИ2 распознает большой набор патоген-ассо-циированных молекулярных паттернов (РАМРэ), в том числе пептидогликан, липопротеины, липо-пептиды, фенол-растворимый модулин, липотей-хоевые кислоты, липоарабиноманнан, атипичные липополисахариды (ЬРБб), порины, глико-инози-тол-фосфолипиды, гликолипиды и зимозан [5, 35]. Для выявления этих многочисленных PAMPs, ТЕИ2 образует гомодимеры или гетеродимерные формы с ТЕИ1 и ТЕИ6. ТЕИ2 также может объединяться с ТЕИ9 для узнавания микобактерий [36]. ТЕИ2 является ключевым рецептором, ответственным за распознавание липотейхоевой кислоты и пептидогликанов грам-положительных бактерий [37—41]; данный процесс имеет решающее значение в восприимчивости к этим бактериям. Полиморфные варианты гена ТЬЯ2 ассоциированы с предрасположенностью к таким болезням/состояниям, как проказа, туберкулез, стафилококковые инфекции и сепсис [6, 42—46].

Замена О аллеля ТЬВ2 ге5743708 на А приводит к функциональной недостаточности при гетеро-димеризации с ТЕИ6 с последующим уменьшением возможности активации внутриклеточных сигнальных путей [47]. Было показано, что по сравнению с диким типом (2258 аллель О), аллель А ассоциирован со значительным снижением активации №-кВ (фактора, контролирующего экспрессию генов иммунного ответа) в ответ на бактериальные пептиды в клетках 293Т [6]. Минорный аллель 2258 А ассоциирован (на уровне тенденции) со сниженной экспрессией 1Е-6 в ответ на лиганды ТРИ, а также на микроорганизмы в целом [48]. Это изменение функции ТРИ2 коррелирует с влиянием данного БМР на восприимчивость к инфекциям. Интересно отметить, что 2258 А аллель присутствует только у европеоидов, в том числе и у представителей восточно-европейской популяции Vlax-Roma, но с очень низкой частотой. Другие хорошо известные полиморфизмы ТЬЕ2 (1892С>А и 2029С>Т) также имеют дифференциальное распределение в различных популяциях [48]. Наблюдаемые различия в частотах генотипов могут объяснить некоторые особенности в восприимчивости к инфекциям между этими группами населения.

Наш мета-анализ не показал ассоциации полиморфизма ТЬЯ4 ге4986790 с развитием пневмонии и сопутствующих инфекций, что может быть

with subsequent diminished activation of intracellular signaling pathways [47]. Compared to the wild-type, the 2258 A allele has been shown to be associated with a significant decrease in NF-kB response against bacterial peptides in 293T cells transfected with wild-type or G2258A TLR2 constructs [6]. The 2258A minor allele was characterized (at a tendency level) by a reduced capacity for IL-6 production in response to TLR lig-ands as well as whole microorganisms [48]. This change in TLR2 function correlates with the observed influence of this SNP on susceptibility to infections. It is interesting to note that 2258 A allele is present only in Europeans, including Vlax-Roma, but at a very low frequency. Other well-known TLR2 polymorphisms (1892C>A and 2029C>T) also had the differential pattern of genotypes distribution in various populations [48]. Differences in genotype frequencies may explain some of the differences in susceptibility to infections between these populations.

Our meta-analysis did not show association of pneumonia-related infection development and TLR4 polymorphism rs4986790. This may be due to the high heterogeneity of the studies. Taking into account the differences of pathogen-associated molecular patterns for TLR2 and TLR4 we may also speculate that the TLR4 protein has less impact on pneumonia development than the TLR2 protein. Hence, the genetic variations in the TLR4 gene may have less consequence (compared with the TLR2 SNPs) for the susceptibility to pneumonia-related infection. The recent meta-analy-sis of the SNPs rs4986790 and rs4986791 in the TLR4 gene has shown that TLR4 polymorphisms may be associated with increased, decreased or no difference in response to a wide range of infectious diseases [45]. Interestingly, the majority of significant associations have been found among predominantly Asian populations being rare among Europeans [49]. One metaanalysis on the role of the TLR4 SNPs has been conducted just in relation to pneumonia [49]. The authors found that the rs4986790 A/A genotype might be a risk factor for the development of pneumonia. Compared with the meta-analysis of Cai et al., we found three additional studies published in 2009, 2013 and 2015 [21, 25, 28]. In the abovementioned meta-analysis, the authors have also defined one paper, analyzing fever in patients with Coxiella burnetii as the study of CAP [51]. This study was not considered in our meta-analysis. Thus, our meta-analysis differed from that of Cai et al. [50] by four studies and included more subjects (3075 versus 2520). Our updated meta-analysis did not confirm the results of Cai et al [50].

Limitations of our study include the following: (i) all studies were underpowered due to low sample sizes; (ii) studies were highly heterogeneous addressing infection and pneumonia development in different context; (iii) most of the studies were hospital-based, precluding extrapolation to the general population; (iv) pooled effects in all comparisons were altered

связано с высокой гетерогенностью исследований. Однако, принимая во внимание различия соответствующих групп PAMPs для TLR2 и TLR4, мы также можем предположить, что белок TLR4 имеет менее значительную роль при развитии пневмонии, чем белок TLR2, в связи с чем генетические варианты в гене TLR4 могут меньше влиять (по сравнению с TLR2 SNP) на предрасположенность к развитию инфекций, ассоциированных с пневмонией. Недавний мета-анализ SNPs rs4986790 и rs4986791 гена TLR4 показал, что полиморфные варианты TLR4 могут быть ассоциированы с повышением, понижением или отсутствием изменений в предрасположенности к целому спектру инфекционных заболеваний [49]. Интересно, что большинство значимых ассоциаций было найдено преимущественно в азиатских популяциях [49]. В связи с изучением роли полиморфизма TLR4 в предрасположенности к пневмонии ранее был проведен лишь один мета-анализ [50]. Авторы обнаружили, что аллель rs4986790 А может быть фактором риска развития пневмонии. По сравнению с мета-анализом Cai и соавторов [50], мы нашли три дополнительных исследования, опубликованных в 2009, 2013 и 2015 гг. [21, 25, 28]. Кроме того, мы исключили из нашего мета-анализа работу [51], анализирующую роль полиморфизма гена TLR4 в чувствительности к лихорадке у пациентов, инфицированных Coxiella burnetii. Эта работа была отнесена авторами к группе работ, оценивающих предрасположенность к ВП. Таким образом, наше исследование отличается от недавней работы Cai с соав. [50] по набору публикаций (на четыре публикации) и большему объему выборок (3075 против 2520). Наш обновленный мета-анализ не подтвердил результаты Cai с соав. [50].

Представленный нами мета-анализ имеет несколько ограничений: (I) все исследования имели низкую статическую мощность из-за недостаточного размера выборок; (II) исследования были неоднородны и рассматривали развитие пневмонии и инфекции в разных контекстах; (III) большинство исследований проводились на базе больниц, что затрудняет экстраполяцию на популяцию в целом; (IV) полученные эффекты существенно варьировали в тестах на чувствительность, что предполагает нестабильность результатов. Несмотря на данные ограничения, наш мета-анализ основан на тщательном подборе литературы с соблюдением принципов PRISMA, а полученные результаты являются биологически обоснованными.

Выводы

Метод мета-анализа широко используется для увеличения мощности теста и получения более убедительных выводов о наличии или отсутствии изучаемого эффекта. Несмотря на важную роль

with sensitivity treatment suggesting instability of the results. Despite these limitations, our meta-analy-sis is based on adherence to PRISMA guidelines in searching for literature, and the results seem to have a biologic rationale. In view of these items, we believe in the soundness and reliability of our findings.

Conclusion

It is well known that a meta-analysis is used to increase power over individual studies, improve summary estimates and help to draw more convincing conclusions. Despite the crucial role of toll-like receptors in the first line of immune response to infection and the fact that pneumonia is one of the most common infections with high mortality rates, meta-analyses of TLR polymorphisms association with pneumonia are scarce. To the best of our knowledge, the current meta-analysis is the first meta-analysis on the role of the TLR2 alleles in pneumonia development. The TLR4 SNP rs4986790 has been studied previously in the context of pneumonia however, that meta-analysis has had serious limitations. We showed that the TLR2 SNP 2258 G/A (rs5743708) is associated with the risk of pneumonia-related infection and pneumonia development, while the TLR4 SNP 896A>G (rs4986790) does not contribute to the susceptibility to pneumonia. Taking into account that the studies included in our meta-analysis are highly heterogeneous and underpowered these results should be interpreted as preliminary. Further well-designed investigations are clearly warranted.

толл-подобных рецепторов, контролирующих эффективность иммунного ответа на инфекцию, и на то, что пневмония является одной из наиболее распространенных инфекций с высоким уровнем смертности, мета-анализы ассоциаций полиморфизмов TLR с пневмонией, за одним исключением, отсутствуют. По нашим сведениям, выполненный нами мета-анализ роли полиморфизма гена TLR2 в развитии пневмонии является первым. БМР ге4986790 ранее изучался в контексте пневмонии, однако то исследование имело существенные недочеты. Мы показали, что 2258 С>А (ге5743708) TLR2 ассоциирован с риском развития пневмонии и сопутствующих инфекций, в то время как БМР 896А>С TLR4 (^4986790) не влияет на предрасположенность к пневмонии. Принимая во внимание высокую гетерогенность включенных в наш мета-анализ исследований и их низкую статистическую мощность, полученные результаты следует рассматривать как предварительные. Для подтверждения диагностического потенциала молекулярно-гене-тического тестирования гена TLR2 в оценке предрасположенности к развитию пневмонии и сопутствующих инфекций необходимы дополнительные исследования.

Литература

1. Кузовлев А.Н, Мороз В.В., Голубев А.М., Половников С.Г. Ингаляционные антибиотики в лечении тяжелой нозокомиальной пневмонии. Общая реаниматология. 2013; 9 (6): 61—70. http://dx. doi.org/10.15360/1813-9779-2013-6-61

2. Шабанов А.К., Хубутия М.Ш., Булава Г.В., Белобородова Н.В., Кузовлев А.Н, Гребенчиков ОА., Косолапов Д.А., Шпитонков М.И. Динамика уровня прокальцитонина при развитии нозокомиальной пневмонии у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой в отделении реанимации. Общая реаниматология. 2013; 9 (5): 11 — 17. http://dx.doi.org/10.15360/ 1813-9779-2013-5-11

3. Яковлев А.Ю., Гущина Н.Н., Ниязматов А.А., Зайцев Р.М., Голубцова Е.Ю., Рябикова М.А. Ранняя оценка эффективности антибактериальной терапии нозокомиальной пневмонии путем количественного определения липополисахарида. Общая реаниматология. 2013; 9 (6): 45—52. http://dx.doi.org/10.15360/ 1813-9779-2013-6-45

4. Fine M.J., Smith MA., Carson CA., Mutha S.S., Sankey S.S., Weissfeld LA., Kapoor W.N. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia. A meta-analysis. JAMA. 1996; 275 (2): 134—141. http://dx.doi.org/10.1001/jama.1996.03530260048030. PMID: 8531309

5. Mortensen E.M., Coley C.M., Singer D.E., Marrie TJ., Obrosky D.S., Kapoor W.N., Fine M.J. Causes of death for patients with community-acquired pneumonia: results from the pneumonia patient outcomes research team cohort study. Arch. Intern. Med. 2002; 162 (9): 1059—1064. http://dx.doi.org/10.1001/archinte.162.9.1059. PMID: 11996618

6. File T.M., Tan J.S. Pneumonia in older adults: reversing the trend. JAMA. 2005; 294 (21): 2760—2763. http://dx.doi.org/10.1001/ jama.294.21.2760. PMID: 16333013

7. Fine M.J., Auble T.E., Yealy D.M., Hanusa B.H., Weissfeld LA., Singer D.E., Coley C.M., Marrie TJ., Kapoor W.N. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N. Engl. J. Med. 1997; 336 (4): 243—250. http://dx.doi.org/10.1056/ NEJM199701233360402. PMID: 8995086

8. Ozinsky A., Underhill D.M., Fontenot J.D., Hajjar A.M., Smith K.D., Wilson C.B., Schroeder L., Aderem A. The repertoire for pattern recognition of pathogens by the innate immune system is defined by cooperation between toll-like receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97 (25): 13766—13771. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.250476497. PMID: 11095740

9. Hashimoto C, Hudson K.L., Anderson K.V. The Toll gene of Drosophila, required for dorsal-ventral embryonic polarity, appears to encode a transmembrane protein. Cell. 1988; 52 (2): 269—279. http://dx.doi.org/10.1016/0092-8674(88)90516-8. PMID: 2449285

10. Beutler B. Innate immunity: an overview. Mol. Immunol. 2004; 40 (12): 845—859. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2003.10.005. PMID: 14698223

11. Poltorak A., HeX, Smirnova I., Liu M.Y., Van Huffel C., Du X., Birdwell D., Alejos E, Silva M., Galanos C., Freudenberg M., Ricciardi-Castagnoli P., Layton B., Beutler B. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene. Science. 1998; 282 (5396): 2085—2088. http://dx.doi.org/10.1126/science.282.5396. 2085. PMID: 9851930

12. Lemaitre B., Nicolas E., Michaut L., Reichhart J.M., HoffmannJ.A. The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. Cell. 1996; 86 (6): 973—983. http://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80172-5. PMID: 8808632

13. Medzhitov R., Preston-HurlburtP.,Janeway C.AJr. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature. 1997; 388 (6640): 394—397. http://dx.doi.org/10.1038/41131. PMID: 9237759

14. Kopp E.B., Medzhitov R. The Toll-receptor family and control of innate immunity. Curr. Opin. Immunol. 1999; 11 (1): 13—18. http://dx.doi. org/10.1016/S0952-7915(99)80003-X. PMID: 10047546

15. Takeda K., Kaisho T., Akira S. Toll-like receptors. Annu. Rev. Immunol. 2003; 21: 335—376. http://dx.doi.org/10.1146/annurev.immunol.21. 120601.141126. PMID: 12524386

16. Yoshimura A., Lien E., Ingalls R.R., Tuomanen E., Dziarski R., Golenbock D. Cutting edge: recognition of Gram-positive bacterial cell wall components by the innate immune system occurs via Toll-like receptor 2. J. Immunol. 1999; 163 (1): 1—5. PMID: 10384090

17. Trinchieri G., Sher A. Cooperation of Toll-like receptor signals in innate immune defence. Nat. Rev. Immunol. 2007; 7 (3): 179—190. http://dx.doi.org/10.1038/nri2038. PMID: 17318230

18. Ogus A.C., Yoldas B., Ozdemir T., Uguz A., Olcen S., Keser I., Coskun M., Cilli A., Yegin O. The Arg753GLn polymorphism of the human toll-like receptor 2 gene in tuberculosis disease. Eur. Respir. J. 2004; 23 (2): 219—223. http://dx.doi.org/10.1183/09031936.03.00061703. PMID: 14979495

References

1. Kuzovlev A.N., Moroz V.V., Golubev A.M., Polovnikov S.G. Ingalyatsionnye antibiotiki v lechenii tyazheloi nozokomialnoi pnev-monii. Obshchaya Reanimatologiya. [Inhaled antibiotics in the treatment of nosocomial pneumonia. General Reanimatology]. 2013; 9 (6): 61-70. http://dx.doi.org/10.15360/1813-9779-2013-6-61

2. Shabanov A.K., Khubutia M.Sh., Bulava G.V., Beloborodova N.V., Kuzovlev A.N., Grebenchikov OA., Kosolapov D.A., Shpitonkov M.I. Dinamika urovnya prokaltsitonina pri razvitii nozokomialnoi pnev-monii u postradavshikh s tyazheloi sochetannoi travmoi v otdelenii reanimatsii. Obshchaya Reanimatologiya. [Time course of changes in the level of procalcitonin in the development of nosocomial pneumonia in victims with severe concomitant injury in an intensive care unit. General Reanimatology]. 2013; 9 (5): 11 — 17. http://dx.doi.org/ 10.15360/1813-9779-2013-5-11. [In Russ.]

3. Yakovlev A.Yu., Gushchina N.N., Niyazmatov A.A., Zaitsev R.M., Golubtsova E.Yu., Ryabikova MA. Rannyaya otsenka effektivnosti antibakterialnoi terapii nozokomialnoi pnevmonii putem kolich-estvennogo opredeleniya lipopolisakharida. Obshchaya Reanimatologiya. [Early evaluation of the efficiency of antibiotic therapy for nosocomial pneumonia by quantifying lipopolysaccharide. General Reanimatology]. 2013; 9 (6): 45—52. http://dx.doi.org/ 10.15360/1813-9779-2013-6-45. [In Russ.]

4. Fine MJ., Smith MA., Carson CA., Mutha S.S., Sankey S.S., Weissfeld LA., Kapoor W.N. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia. A meta-analysis. JAMA. 1996; 275 (2): 134—141. http://dx.doi.org/10.1001/jama.1996.03530260048030. PMID: 8531309

5. Mortensen E.M., Coley C.M., SingerD.E., Marrie TJ., Obrosky D.S., Kapoor W.N., Fine M.J. Causes of death for patients with community-acquired pneumonia: results from the pneumonia patient outcomes research team cohort study. Arch. Intern. Med. 2002; 162 (9): 1059—1064. http://dx.doi.org/10.1001/archinte.162.9.1059. PMID: 11996618

6. File T.M., Tan J.S. Pneumonia in older adults: reversing the trend. JAMA. 2005; 294 (21): 2760—2763. http://dx.doi.org/10.1001/jama. 294.21.2760. PMID: 16333013

7. Fine M.J., Auble T.E., Yealy D.M., Hanusa B.H., Weissfeld LA., Singer D.E., Coley C.M., Marrie T.J., Kapoor W.N. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N. Engl. J. Med. 1997; 336 (4): 243—250. http://dx.doi.org/10.1056/ NEJM199701233360402. PMID: 8995086

8. Ozinsky A., Underhill D.M., Fontenot J.D., Hajjar A.M., Smith K.D., Wilson

C.B., Schroeder L., Aderem A. The repertoire for pattern recognition of pathogens by the innate immune system is defined by cooperation between toll-like receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97 (25): 13766—13771. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.250476497. PMID: 11095740

9. Hashimoto C., Hudson K.L., Anderson K.V. The Toll gene of Drosophila, required for dorsal-ventral embryonic polarity, appears to encode a transmembrane protein. Cell. 1988; 52 (2): 269—279. http://dx.doi.org/10.1016/0092-8674(88)90516-8. PMID: 2449285

10. Beutler B. Innate immunity: an overview. Mol. Immunol. 2004; 40 (12): 845—859. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2003.10.005. PMID: 14698223

11. Poltorak A., He X., Smirnova I., Liu M.Y., Van Huffel C., Du X., Birdwell

D., Alejos E., Silva M., Galanos C., FreudenbergM., Ricciardi-Castagnoli P., Layton B., Beutler B. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene. Science. 1998; 282 (5396): 2085—2088. http://dx.doi.org/10.1126/science.282.5396. 2085. PMID: 9851930

12. Lemaitre B., Nicolas E., Michaut L., Reichhart J.M., Hoffmann J.A. The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. Cell. 1996; 86 (6): 973—983. http://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80172-5. PMID: 8808632

13. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P.,Janeway CAJr. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature. 1997; 388 (6640): 394—397. http://dx.doi.org/10.1038/41131. PMID: 9237759

14. Kopp E.B., Medzhitov R. The Toll-receptor family and control of innate immunity. Curr. Opin. Immunol. 1999; 11 (1): 13—18. http://dx.doi.org/10.1016/S0952-7915(99)80003-X. PMID: 10047546

15. Takeda K., Kaisho T., Akira S. Toll-like receptors. Annu. Rev. Immunol. 2003; 21: 335—376. http://dx.doi.org/10.1146/annurev.immunol.21. 120601.141126. PMID: 12524386

16. Yoshimura A., Lien E., Ingalls R.R., Tuomanen E., Dziarski R., Golenbock D. Cutting edge: recognition of Gram-positive bacterial cell wall components by the innate immune system occurs via Toll-like receptor 2. J. Immunol. 1999; 163 (1): 1—5. PMID: 10384090

17. Trinchieri G., Sher A. Cooperation of Toll-like receptor signals in innate immune defence. Nat. Rev. Immunol. 2007; 7 (3): 179—190. http://dx.doi.org/10.1038/nri2038. PMID: 17318230

18. Ogus A.C., Yoldas B., Ozdemir T., Uguz A., Olcen S., Keser I., Coskun M., Cilli A., Yegin O. The Arg753GLn polymorphism of the human toll-like

19. Yang IA, Barton S.J., Rorke S., CakebreadJ.A., Keith T.P., Clough J.B., Holgate S.T., Holloway J.W. Toll-like receptor 4polymorphism and severity of atopy in asthmatics. Genes. Immun. 2004; 5 (1): 41—45. http://dx.doi.org/10.1038/sj.gene.6364037. PMID: 14735148

20. Paulus S.C., Hirschfeld A.F., Victor R.E., Brunstein J., Thomas E., Turvey S.E. Common human Toll-like receptor 4 polymorphisms—role in susceptibility to respiratory syncytial virus infection and functional immunological relevance. Clin. Immunol. 2007; 123 (3): 252—257. http://dx.doi.org/10.1016/j.clim.2007.03.003. PMID: 17449325

21. Hawn T.R., Verbon A., Janer M., Zhao L.P., Beutler B., Aderem A. Tolllike receptor 4 polymorphisms are associated with resistance to Legionnaires' disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102 (7): 2487— 2489. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0409831102. PMID: 15699327

22. Moens L., VerhaegenJ, Pierik M., Vermeire S., De Boeck K., Peetermans W.E., Bossuyt X. Toll-like receptor 2 and Toll-like receptor 4 polymorphisms in invasive pneumococcal disease. Microbes Infect. 2007; 9 (1): 15—20. http://dx.doi.org/10.1016/j.micinf.2006.10.002. PMID: 17196867

23. Yuan F.F., Marks K., Wong M., Watson S., de Leon E., McIntyre P.B., Sullivan J.S. Clinical relevance of TLR2, TLR4, CD14 and FcgammaRIIA gene polymorphisms in Streptococcus pneumonia infection. Immunol. Cell. Biol. 2008; 86 (3): 268—270. http://dx.doi.org/10.1038/sj.icb.7100155. PMID: 18180796

24. Endeman H. Clinical characteristics and innate immunity in patients with community-acquired pneumonia. Dissertation. Utrecht University; 2009: http://dspace.library.uu.nl/handle/1874/33668

25. Carvalho A., Cunha C., Carotti A., Aloisi T., Guarrera O., Di Ianni M., Falzetti F., Bistoni F., Aversa F., Pitzurra L., Rodrigues F., Romani L. Polymorphisms in Toll-like receptor genes and susceptibility to infections in allogeneic stem cell transplantation. Exp. Hematol. 2009; 37 (9): 1022—1029. http://dx.doi.org/10.1016/j.exphem.2009.06.004. PMID: 19539691

26. Kumpf O., Giamarellos-Bourboulis E.J., Koch A., Hamann L., Mouktaroudi M., Oh D.Y., Latz E., Lorenz E., Schwartz D.A., Ferwerda B., Routsi C., Skalioti C., Kullberg B.J., van der Meer J.W., Schlag P.M., Netea M.G., Zacharowski K., Schumann R.R. Influence of genetic variations in TLR4 and TIRAP/Mal on the course of sepsis and pneumonia and cytokine release: an observational study in three cohorts. Crit. Care. 2010; 14 (3): R103. http://dx.doi.org/10.1186/cc9047. PMID: 20525286

27. Esposito S., Molteni C.G., Giliani S., Mazza C., Scala A., Tagliaferri L., Pelucchi C., Fossali E., Plebani A., Principi N. Toll-like receptor 3 gene polymorphisms and severity of pandemic A/H1N1/2009 influenza in otherwise healthy children. Virol. J. 2012; 9: 270. http://dx.doi.org/10.1186/1743-422X-9-270. PMID: 23151015

28. TeHería-Orriols J.J., García-Salido A., Varillas D., Serrano-González A., Casado-Flores J. TLR2-TLR4/CD14 polymorphisms and predisposition to severe invasive infections by Neisseria meningitidis and Streptococcus pneumoniae. Med. Intensiva. 2014; 38 (6): 356—362. http://dx.doi.org/10.1016/j.medin.2013.08.006. PMID: 24144680

29. Misch EA., Verbon A., PrinsJ.M., Skerrett SJ., Hawn T.R. A TLR6 polymorphism is associated with increased risk of Legionnaires' disease. Genes. Immun. 2013; 14 (7): 420—426. http://dx.doi.org/10.1038/ gene.2013.34. PMID: 23823019

30. Rodriguez-Osorio C.A., Lima G., Herrera-Caceres J.O., Villegas-Torres B.E., Zuñiga J., Ponce-de-Leon S., Llorente L., Sifuentes-Osornio J. Genetic variations in toll-like receptor 4 in Mexican-Mestizo patients with intra-abdominal infection and/or pneumonia. Immunol. Lett. 2013; 153 (1—2): 41—46. http://dx.doi.org/10.1016/j.imlet.2013. 07.002. PMID: 23871732

31. Schnetzke U., Spies-Weisshart B., Yomade O., Fischer M., Rachow T., Schrenk K., Glaser A., von Lilienfeld-Toal M., Hochhaus A., Scholl S. Polymorphisms of Toll-like receptors (TLR2 and TLR4) are associated with the risk of infectious complications in acute myeloid leukemia. Genes. Immun. 2015; 16 (1): 83—88. http://dx.doi.org/10.1038/ gene.2014.67. PMID: 25427560

32. Abramson J.H. WINPEPI updated: computer programs for epidemiologists, and their teaching potential. Epidemiol. Perspect. Innov. 2011; 8 (1): 1. http://dx.doi.org/10.1186/1742-5573-8-1. PMID: 21288353

33. Core Team. R: A language and environment for statistical computing. R foundation for statistical computing. Vienna, Austria; 2014: http://www.R-project.org/

34. Schwarzer G. Meta: meta-analysis with R. R packageversion 4.0-3. 2015; http://CRAN.R-project.org/package = meta

35. Higgins J.P., Thompson S.G. Quantifying heterogeneity in a meta-analy-sis. Stat. Med. 2002; 21 (11): 1539—1558. http://dx.doi.org/10.1136/ bmj.327.7414.557. PMID: 12111919

36. Ioannidis J.P., Trikalinos T.A. The appropriateness of asymmetry tests for publication bias in meta-analyses: a large survey. CMAJ. 2007; 176 (8): 1091—1096. http://dx.doi.org/10.1503/cmaj.060410. PMID: 17420491

37. Mogo N.P., Martin L.F., Pereira A.C., Polettini J., Peragoli J.C., Coelho K.I., da Silva M.G. Gene expression and protein localization of TLR-1,

receptor 2 gene in tuberculosis disease. Eur. Respir. J. 2004; 23 (2): 219—223. http://dx.doi.org/10.1183/09031936.03.00061703. PMID: 14979495

19. Yang I.A., Baron S.J., Rorke S., CakebreadJA., Keith T.P., Clough J.B., Holgate S.T., Holloway J.W. Toll-like receptor 4polymorphism and severity of atopy in asthmatics. Genes. Immun. 2004; 5 (1): 41—45. http://dx.doi.org/10.1038/sj.gene.6364037. PMID: 14735148

20. Paulus S.C., Hirschfeld A.F., Victor R.E., Brunstein J., Thomas E., Turvey S.E. Common human Toll-like receptor 4 polymorphisms—role in susceptibility to respiratory syncytial virus infection and functional immunological relevance. Clin. Immunol. 2007; 123 (3): 252—257. http://dx.doi.org/10.1016/j.clim.2007.03.003. PMID: 17449325

21. Hawn T.R., Verbon A., Janer M., Zhao L.P., Beutler B., Aderem A. Tolllike receptor 4 polymorphisms are associated with resistance to Legionnaires' disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102 (7): 2487—2489. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0409831102. PMID: 15699327

22. Moens L., VerhaegenJ., Pierik M., Vermeire S., De Boeck K., Peetermans W.E., Bossuyt X. Toll-like receptor 2 and Toll-like receptor 4 polymorphisms in invasive pneumococcal disease. Microbes Infect. 2007; 9 (1): 15—20. http://dx.doi.org/10.1016/j.micinf.2006.10.002. PMID: 17196867

23. Yuan F.F., Marks K., Wong M., Watson S., de Leon E., McIntyre P.B., Sullivan J.S. Clinical relevance of TLR2, TLR4, CD14 and FcgammaRIIA gene polymorphisms in Streptococcus pneumonia infection. Immunol. Cell. Biol. 2008; 86 (3): 268—270. http://dx.doi.org/10.1038/sj.icb.7100155. PMID: 18180796

24. Endeman H. Clinical characteristics and innate immunity in patients with community-acquired pneumonia. Dissertation. Utrecht University; 2009: http://dspace.library.uu.nl/handle/1874/33668

25. Carvalho A., Cunha C., Carotti A., Aloisi T., Guarrera O., Di Ianni M., Falzetti F., Bistoni F., Aversa F., Pitzurra L., Rodrigues F., Romani L. Polymorphisms in Toll-like receptor genes and susceptibility to infections in allogeneic stem cell transplantation. Exp. Hematol. 2009; 37 (9): 1022—1029. http://dx.doi.org/10.1016/j.exphem.2009.06.004. PMID: 19539691

26. Kumpf O., Giamarellos-Bourboulis E.J., Koch A., Hamann L., Mouktaroudi M., Oh D.Y., Latz E., Lorenz E., Schwartz D.A., Ferwerda B., Routsi C., Skalioti C., Kullberg B.J., van der Meer J.W., Schlag P.M., Netea M.G., Zacharowski K., Schumann R.R. Influence of genetic variations in TLR4 and TIRAP/Mal on the course of sepsis and pneumonia and cytokine release: an observational study in three cohorts. Crit. Care. 2010; 14 (3): R103. http://dx.doi.org/10.1186/cc9047. PMID: 20525286

27. Esposito S., Molteni C.G., Giliani S., Mazza C., Scala A., Tagliaferri L., Pelucchi C., Fossali E., Plebani A., Principi N. Toll-like receptor 3 gene polymorphisms and severity of pandemic A/H1N1/2009 influenza in otherwise healthy children. Virol. J. 2012; 9: 270. http://dx.doi.org/10.1186/1743-422X-9-270. PMID: 23151015

28. Tellería-Orriols J.J., García-Salido A., Varillas D., Serrano-González A., Casado-Flores J. TLR2-TLR4/CD14 polymorphisms and predisposition to severe invasive infections by Neisseria meningitidis and Streptococcus pneumoniae. Med. Intensiva. 2014; 38 (6): 356—362. http://dx.doi.org/10.1016/j.medin.2013.08.006. PMID: 24144680

29. Misch EA., Verbon A., PrinsJ.M., Skerrett SJ., Hawn T.R. A TLR6 polymorphism is associated with increased risk of Legionnaires' disease. Genes. Immun. 2013; 14 (7): 420—426. http://dx.doi.org/10.1038/ gene.2013.34. PMID: 23823019

30. Rodriguez-Osorio C.A., Lima G., Herrera-Caceres J.O., Villegas-Torres B.E., Zuñiga J., Ponce-de-Leon S., Llorente L., Sifuentes-Osornio J. Genetic variations in toll-like receptor 4 in Mexican-Mestizo patients with intra-abdominal infection and/or pneumonia. Immunol. Lett. 2013; 153 (1—2): 41—46. http://dx.doi.org/10.1016/j~.imlet. 2013.07.002. PMID: 23871732

31. Schnetzke U., Spies-Weisshart B., Yomade O., Fischer M., Rachow T., Schrenk K., Glaser A., von Lilienfeld-Toal M., Hochhaus A., Scholl S. Polymorphisms of Toll-like receptors (TLR2 and TLR4) are associated with the risk of infectious complications in acute myeloid leukemia. Genes. Immun. 2015; 16 (1): 83—88. http://dx.doi.org/10.1038/ gene.2014.67. PMID: 25427560

32. Abramson J.H. WINPEPI updated: computer programs for epidemiologists, and their teaching potential. Epidemiol. Perspect. Innov. 2011; 8 (1): 1. http://dx.doi.org/10.1186/1742-5573-8-1. PMID: 21288353

33. Core Team. R: A language and environment for statistical computing. R foundation for statistical computing. Vienna, Austria; 2014: http://www.R-project.org/

34. Schwarzer G. Meta: meta-analysis with R. R packageversion 4.0-3. 2015; http://CRAN.R-project.org/package = meta

35. HigginsJ.P., Thompson S.G. Quantifying heterogeneity in a meta-analy-sis. Stat. Med. 2002; 21 (11): 1539—1558. http://dx.doi.org/10.1136/ bmj.327.7414.557. PMID: 12111919

36. IoannidisJ.P., Trikalinos T.A. The appropriateness of asymmetry tests for publication bias in meta-analyses: a large survey. CMAJ. 2007; 176 (8): 1091—1096. http://dx.doi.org/10.1503/cmaj.060410. PMID: 17420491

-2, -4 and -6 in amniochorion membranesof pregnancies complicated by histologic chorioamnionitis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013; 171 (1): 12-17. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2013. 07.036. PMID: 24125907

38. Takeuchi O., Kawai T., Mühlradt P.F., Morr M., Radolf J.D., Zychlinsky A., Takeda KAkira S. Discrimination of bacterial lipoproteins by Tolllike receptor 6. Int. Immunol. 2001; 13 (7): 933-940. http://dx.doi.org/10.1093/intimm/13J.933. PMID: 11431423

39. Gerold G, Zychlinsky A., de Diego J.L. What is the role of Toll-like receptors in bacterial infections? Semin. Immunol. 2007; 19 (1): 41—47. http://dx.doi.org/10.1016/j.smim.2006.12.003. PMID: 17280841

40. Aliprantis A.O., Yang R.B., Mark M.R., Suggett S., Devaux B., Radolf J.D., Klimpel G.R., Godowski P., Zychlinsky A. Cell activation and apop-tosis by bacterial lipoproteins through toll-like receptor-2. Science. 1999; 285 (5428): 736—739. http://dx.doi.org/10.1126/sci-ence.285.5428.736. PMID: 10426996

41. Schröder N.W., Morath S., Alexander C., Hamann L., Hartung T., Zähringer U., Göbel U.B., Weber J.R., Schumann R.R. Lipoteichoic acid (LTA) of Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus activates immune cells via Toll-like receptor (TLR)-2, lipopolysaccharide-binding protein (LBP), and CD14, whereas TLR-4 and MD-2 are not involved. J. Biol. Chem. 2003; 278 (18): 15587—15594. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M212829200. PMID: 12594207

42. Schwandner R., Dziarski R., Wesche H., Rothe M., Kirschning C.J. Peptidoglycan- and lipoteichoic acid-induced cell activation is mediated by toll-like receptor 2. J. Biol. Chem. 1999; 274 (25): 17406—17409. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.274.25.17406. PMID: 10364168

43. Takeda K, Takeuchi O., Akira S. Recognition of lipopeptides by Toll-like receptors. J. Endotoxin. Res. 2002; 8 (6): 459—463. http://dx. doi.org/10.1177/09680519020080060101. PMID: 12697090

44. Takeuchi O, Hoshino K., Kawai T., Sanjo H., Takada H., Ogawa T., Takeda K., Akira S. Differential roles of TLR2 and TLR4 in recognition of gram-negative and gram-positive bacterial cell wall components. Immunity. 1999; 11 (4): 443—451. http://dx.doi.org/10.1016/S1074-7613(00)80119-3. PMID: 10549626

45. Ben-Ali M, Barbouche M.R., Bousnina S., Chabbou A., Dellagi K. Tolllike receptor 2 Arg677Trp polymorphism is associated with susceptibility to tuberculosis in Tunisian patients. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2004; 11 (3): 625—626. http://dx.doi.org/10.1128/CDLI.11.3.625-626.2004. PMID: 15138193

46. Kang TJ., Chae G.T. Detection of Toll-like receptor 2 (TLR2) mutation in the lepromatous leprosy patients. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2001; 31 (1): 53—58. http://dx.doi.org/10.111Vj.1574-695X.2001. tb01586.x. PMID: 11476982

47. Ogus A.C., Yoldas B, Ozdemir T., UguzA., Olcen S., KeserI., Coskun M., Cilli A., Yegin O. The Arg753GLn polymorphism of the human toll-like receptor 2 gene in tuberculosis disease. Eur. Respir. J. 2004; 23 (2): 219—223. http://dx.doi.org/10.1183/09031936.03.00061703. PMID: 14979495

48. Texereau J., Chiche J.D., Taylor W., Choukroun G., Comba B., Mira J.P. The importance of Toll-like receptor 2 polymorphisms in severe infections. Clin. Infect. Dis. 2005; 41 (Suppl 7): S408—S415. http://dx.doi.org/10.1086/431990. PMID: 16237639

49. YimJJ., Lee H.W, Lee H.S., Kim Y. W., Han S.K., Shim Y.S., Holland S.M. The association between microsatellite polymorphisms in intron II of the human Toll-like receptor 2 gene and tuberculosis among Koreans. Genes. Immun. 2006; 7 (2): 150—155. http://dx.doi.org/ 10.1038/sj.gene.6364274. PMID: 16437124

50. Xiong Y., Song C., Snyder GA., Sundberg EJ., Medvedev A.E. R753Q polymorphisminhibits Toll-like receptor (TLR) 2 tyrosine phosphoryla-tion, dimerizationwith TLR6, and recruitment of myeloid differentiation primary responseprotein 88.J. Biol. Chem. 2012; 287 (45): 38327—38337. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M112.375493. PMID: 22992740

51. Ioana M., Ferwerda B., Plantinga T.S., Stappers M., Oosting M., McCall M., Cimpoeru A., Burada F., Panduru N., Sauerwein R., Doumbo O., van der Meer J.W., van Crevel R.,Joosten LA., Netea M.G. Different patterns of Toll-like receptor 2 polymorphisms in populations of various ethnic and geographic origins. Infect Immun. 2012; 80 (5): 1917—1922. http://dx.doi.org/10.1128/IAI.00121-12. PMID: 22354034

52. Ziakas P.D., Prodromou M.L., El Khoury J., Zintzaras E., Mylonakis E. The role of TLR4 896 A>G and 1196 C>T in susceptibility to infections: a review and meta-analysis of genetic association studies. PloS One. 2013; 8 (11): e81047. http://dx.doi.org/10.1371/journal. pone.0081047. PMID: 24282567

53. Cai X., Fu Y., Chen Q. Association between TLR4 A299G polymorphism and pneumonia risk: a meta-analysis. Med. Sci. Monit. 2015; 21: 625—629. http://dx.doi.org/10.12659/MSM.892557. PMID: 25720378

54. Everett B., Cameron B., Li H., Vollmer-Conna U., Davenport T., Hickie I., Wakefield D., Vernon S., Reeves W.C., Lloyd A.R. Polymorphisms in Toll-like receptors-2 and -4 are not associated with disease manifestations in acute Q fever. Genes. Immun. 2007; 8 (8): 699—702. http://dx.doi.org/10.1038/sj.gene.6364428. PMID: 17855803

Поступила 19.08.15

37. Mogo N.P., Martin L.F., Pereira A.C., Polettini J., Peragoli J.C., Coelho K.I., da Silva M.G. Gene expression and protein localization of TLR-1, -2, -4 and -6 in amniochorion membranes of pregnancies complicated by histologic chorioamnionitis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013; 171 (1): 12-17. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2013. 07.036. PMID: 24125907

38. Takeuchi O., Kawai T., Mühlradt P.F., Morr M., Radolf J.D., Zychlinsky A., Takeda K., Akira S. Discrimination of bacterial lipoproteins by Tolllike receptor 6. Int. Immunol. 2001; 13 (7): 933-940. http://dx.doi.org/10.1093/intimm/13.7.933. PMID: 11431423

39. Gerold G., Zychlinsky A., de Diego J.L. What is the role of Toll-like receptors in bacterial infections? Semin. Immunol. 2007; 19 (1): 41—47. http://dx.doi.org/10.1016/j.smim.2006.12.003. PMID: 17280841

40. Aliprantis A.O., Yang R.B., Mark M.R., Suggett S., Devaux B., Radolf J.D., Klimpel G.R., Godowski P., Zychlinsky A. Cell activation and apop-tosis by bacterial lipoproteins through toll-like receptor-2. Science. 1999; 285 (5428): 736—739. http://dx.doi.org/10.1126/sci-ence.285.5428.736. PMID: 10426996

41. Schröder N.W., Morath S., Alexander C., Hamann L., Hartung T., Zähringer U., Göbel U.B., Weber J.R., Schumann R.R. Lipoteichoic acid (LTA) of Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus activates immune cells via Toll-like receptor (TLR)-2, lipopolysaccharide-binding protein (LBP), and CD14, whereas TLR-4 and MD-2 are not involved. J. Biol. Chem. 2003; 278 (18): 15587—15594. http://dx.doi. org/10.1074/jbc.M212829200. PMID: 12594207

42. Schwandner R., Dziarski R., Wesche H., Rothe M., Kirschning C.J. Peptidoglycan- and lipoteichoic acid-induced cell activation is mediated by toll-like receptor 2. J. Biol. Chem. 1999; 274 (25): 17406—17409. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.274.25.17406. PMID: 10364168

43. Takeda K., Takeuchi O., Akira S. Recognition of lipopeptides by Toll-like receptors. J. Endotoxin. Res. 2002; 8 (6): 459—463. http://dx. doi.org/10.1177/09680519020080060101. PMID: 12697090

44. Takeuchi O., Hoshino K., Kawai T., Sanjo H., Takada H., Ogawa T., Takeda K., Akira S. Differential roles of TLR2 and TLR4 in recognition of gram-negative and gram-positive bacterial cell wall components. Immunity. 1999; 11 (4): 443—451. http://dx.doi.org/10.1016/S1074-7613(00)80119-3. PMID: 10549626

45. Ben-Ali M., Barbouche M.R., Bousnina S., Chabbou A., Dellagi K. Tolllike receptor 2 Arg677Trp polymorphism is associated with susceptibility to tuberculosis in Tunisian patients. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2004; 11 (3): 625—626. http://dx.doi.org/10.1128/CDLI.11.3.625-626.2004. PMID: 15138193

46. Kang TJ., Chae G.T. Detection of Toll-like receptor 2 (TLR2) mutation in the lepromatous leprosy patients. FEMS Immunol. Med. Microbiol.

2001; 31 (1): 53—58. http://dx.doi.org/10.111Vj.1574-695X.

2001.tb01586.x. PMID: 11476982

47. Ogus A.C., Yoldas B., Ozdemir T., Uguz A., Olcen S., Keser I., Coskun M., Cilli A., Yegin O. The Arg753GLn polymorphism of the human toll-like receptor 2 gene in tuberculosis disease. Eur. Respir. J. 2004; 23 (2): 219—223. http://dx.doi.org/10.1183/09031936.03.00061703. PMID: 14979495

48. Texereau J., Chiche J.D., Taylor W., Choukroun G., Comba B., Mira J.P. The importance of Toll-like receptor 2 polymorphisms in severe infections. Clin. Infect. Dis. 2005; 41 (Suppl 7): S408—S415. http://dx.doi.org/10.1086/431990. PMID: 16237639

49. YimJJ., LeeH.W., LeeH.S., Kim Y.W., Han S.K., Shim Y.S., HollandS.M. The association between microsatellite polymorphisms in intron II of the human Toll-like receptor 2 gene and tuberculosis among Koreans. Genes. Immun. 2006; 7 (2): 150—155. http://dx.doi.org/10.1038/ sj.gene.6364274. PMID: 16437124

50. Xiong Y., Song C., Snyder GA., Sundberg EJ., Medvedev A.E. R753Q polymorphisminhibits Toll-like receptor (TLR) 2 tyrosine phosphoryla-tion, dimerizationwith TLR6, and recruitment of myeloid differentiation primary responseprotein 88.J. Biol. Chem. 2012; 287 (45): 38327—38337. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M112.375493. PMID: 22992740

51. Ioana M., Ferwerda B., Plantinga T.S., Stappers M., Oosting M., McCall M., Cimpoeru A., Burada F., Panduru N., Sauerwein R., Doumbo O., van der MeerJ.W., van Crevel R.,Joosten L.A., Netea M.G. Different patterns of Toll-like receptor 2 polymorphisms in populations of various ethnic and geographic origins. Infect Immun. 2012; 80 (5): 1917—1922. http://dx.doi.org/10.1128/IAI.00121-12. PMID: 22354034

52. Ziakas P.D., Prodromou M.L., El Khoury J., Zintzaras E., Mylonakis E. The role of TLR4 896 A>G and 1196 C>T in susceptibility to infections: a review and meta-analysis of genetic association studies. PloS One. 2013; 8 (11): e81047. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone. 0081047. PMID: 24282567

53. Cai X., Fu Y., Chen Q. Association between TLR4 A299G polymorphism and pneumonia risk: a meta-analysis. Med. Sci. Monit. 2015; 21: 625—629. http://dx.doi.org/10.12659/MSM.892557. PMID: 25720378

54. Everett B., Cameron B., Li H., Vollmer-Conna U., Davenport T., Hickie I., Wakefield D., Vernon S., Reeves W.C., Lloyd A.R. Polymorphisms in Toll-like receptors-2 and -4 are not associated with disease manifestations in acute Q fever. Genes. Immun. 2007; 8 (8): 699—702. http://dx.doi.org/10.1038/sj.gene.6364428. PMID: 17855803

Submited 19.08.15