ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ В ОТНОШЕНИИ 11b-HSD1
PYRIMIDINE DERIVATIVES WITH INHIBITING ACTION WITH RESPECT TO 11b-HSD1

Настоящее изобретение относится к новым производным пиримидина, пригодным в качестве ингибиторов 11b-HSD1 (T2D).
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям и эфирам:
1
где R представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкокси, алкоксиалкил, циклоалкилалкоксиалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, амино или аминоалкил;
2
R представляет собой водород, алкил или арил;
3
R представляет собой водород, алкил или арил;
4
R представляет собой фенил, нафтил, тиофенил, хинолил, пиперидил, морфолил или тиоморфолил, где фенил, нафтил, тиофенил, хинолил, пиперидил, морфолил и тиоморфолил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, галогена, алкокси, циано, трифторметила, арила, арилалкила, арилокси, оксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразолила, имидазолила и тиазолила;
5
R представляет собой водород, алкил, аралкил, циклоалкилалкил или аминокарбонилалкил
и где исключаются
N-(2,6-диметил-4-пиримидинил)бензолсульфонамид;
2-хлор-N-(2-метил-4-пиримидинил)-п-толуолсульфонамид;
N-(2-(диметиламино)-6-метил-5-пропил-4-пиримидинил)бензолсульфонамид и 2,4,5-трихлор-N-(2,6-диметил-4-пиримидинил)бензолсульфонамид.
Глюкокортикоиды (кортизол у человека, кортикостерон у мышей и крыс) представляют собой важный класс адренокортикостероидов, которые регулируют множество метаболических и гомеостатических процессов и образуют ключевой компонент реакции на стресс. Глюкокортикоиды действуют посредством внутриклеточных глюкокортикоидных рецепторов и, в некоторых тканях, минералокортикоидных рецепторов; при этом оба вида относятся к факторам транскрипции ядра. Действие глюкокортикоидов на ткани мишени зависит не только от циркулирующих концентраций стероида и клеточной экспрессии рецепторов, но также и от внутриклеточных ферментов, которые в основном определяют, в какой степени глюкокортикоиды получают доступ к рецепторам в активных формах. 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы (11бета-HSD) катализируют взаимное превращение в основном активного 11-гидроксиглюкокортикоида (кортизол у человека) в его неактивные 11-кетометаболиты (кортизон у человека).
Фермент 11бета-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1 (11бета-HSD1) взаимопревращается из неактивных в активные глюкокортикоиды, тем самым играя основную роль в локальной модуляции концентрации клеточного агониста и таким образом вызывая активацию кортикостероидных рецепторов в тканях-мишенях. В недавнем исследовании, проведенном F.Hoffmann-La Roche, были проанализированы различия в экспрессии гена у худощавых и полных людей, используя технологию генного набора для того, чтобы идентифицировать специфические изменения в экспрессии гена, которая может быть связана с резистентностью к инсулину или измененным метаболизмом. Это исследование показало, что мРНК для 11бета-HSD1 приблизительно в два раза сильнее регулируется в жировой ткани у полных людей. Более того, сверхэкспрессия 11бета-НSD1 в адипоцитах мыши приводит к висцеральному ожирению и к синдрому-Х подобного фенотипа (Masuzaki H. и др., Science, 2001, Dec 7; 294 (5549), сс. 2166-70). Вместе с этим, эти данные убедительно показывают важную роль бетаHSD1 в индукции ожирения и ослаблении гомеостаза глюкозы и липидных параметров. Таким образом, селективное ингибирование этого фермента могло бы понизить уровни глюкозы в крови у пациентов с диабетом типа 2, нормализовать повышенные липидные параметры и/или понизить вес полных пациентов.
Первым фармакологическим указанием на то, что ингибирование 11бета-HSD1 у человека может иметь благоприятные эффекты, были получены с помощью карбеноксолона, противоязвенного лекарственного препарата, который ингибирует как 11бета-HSD1, так и связанный с ним фермент 11бета-HSD2. Лечение карбеноксолоном приводит к увеличению чувствительности к инсулину, что указывает на то, что ингибирование 11бета-HSD1 может уменьшать уровни кортизола в клетке и, следовательно, уменьшать некоторые его вредные воздействия (Walker и др., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995; 80, сс.3155-3159).
11бета-HSD1 экспрессируется во многих тканях, включая печень, жировую ткань, гладкую мускулатуру, поджелудочную железу и головной мозг. Его активность зависит от НАДФ(Н) и он имеет относительно низкое сродство со своим субстратом (по сравнению с 11бета-HSD2). 11бета-HSD1 в гомогенатах ткани и после очистки является двунаправленным, проявляя реакции как 11бетадегидрогеназы, так и 11бетаредуктазы, с повышенной устойчивостью к активности дегидрогеназы (P.M.Stewart и Z.S.Krozowski, Vitam. Horm., 1999, 57, сс.249-324). Однако, когда активность фермента проверяли на интактных клетках, преобладала активность 11бетаредуктазы, которая вырабатывает активные глюкокортикоиды из инертных 11-кетоформ. Такая выработка глюкокортикоида будет повышать эффективные внутриклеточные уровни глюкокортикоида, тем самым повышая активность глюкокортикоида. Это и есть повышение клеточной концентрации кортизола, которое может привести к повышению выработки глюкозы в печени, дифференциации адипоцитов и резистентности к инсулину.
Ингибирование 11бета-НSD1 должно не только уменьшать типичные симптомы синдрома Х/диабетов, а также быть безопасным и не обладать сильными побочными эффектами. Исследования неспецифического ингибитора карбеноксолона подчеркивают важность разработки специфических ингибиторов 11бета-HSD1. Ингибирование фермента 11бета-НSD2 трудно осуществляется и приводит к повышению кровяного давления. В отличие от этого, ингибирование 11бета-HSD1 должно хорошо переноситься, поскольку было обнаружено, что 11бета-HSD1 обработанные мыши являются здоровыми и устойчивыми к гипергликемии, вызванной ожирением или стрессом (Kotelevtsev Y. и др., Рrос Natl Acad Sci U S A, 1997, Dec 23; 94 (26), сс.14924-9). Аналогично, при голодании эти мыши имеют пониженную активацию ключевых ферментов печени, которые вовлечены в глюконеогенез. Кроме того, эти мыши имеют повышенные липидные и липопротеиновые профили, предполагающие, что ингибирование HSD1 может быть высоко эффективным и безопасным. Последние исследования показали, что ингибиторы 11бета-HSD1 также могут быть полезны для снижения высокого кровяного давления (Masuzaki H. и др., J Clin Invest., 2003, July; 112(1), сс.83-90; Rauz S. и др., QJM, 2003, July; 96(7), сс.481-90) для улучшения когнитивной способности (Sandeep TC. и др., Рrос Natl Acad Sci USА, 2004, Apr. 27; 101 (17), сс.6734-9) или для устранения нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера. Вместе с этим, ингибирование 11бета-HSD1 может быть безопасным и эффективным подходом для лечения симптомов диабетов, ожирения и других заболеваний.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры являются новыми и имеют ценные фармакологические свойства. В частности, они являются ингибиторами 11b-HSD1 (T2D) и они проявляют селективность в отношении фермента, связанного с 11бета-НSD2. Следовательно, соединения, которые являются специфическими ингибиторами 11бета-HSD1 (T2D) представляют подход, например, к снижению уровней глюкозы в крови и нормализации липидных параметров у пациентов с диабетом типа 2 путем модулирования локальной концентрации активного глюкокортикоида кортизола в ткани-мишени (печень, жировая ткань).
Соединения настоящего изобретения могут использоваться для профилактики и/или лечения метаболических заболеваний, ожирения, дислипидемии, гипертензии и/или диабетов, особенно диабетов типа 2.
Соединения настоящего изобретения могут также использоваться для профилактики и/или лечения высокого глазного давления, когнитивной способности, болезни Альцгеймера и/или нейродегенерации.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их указанные выше соли и эфиры как таковые и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства, содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, применение указанных соединений, эфиров и солей для профилактики и/или лечения заболеваний, особенно для лечения или профилактики заболеваний, связанных с приемом пищи, ожирения, дислипидемии, гипертензии и/или диабетов, особенно диабетов типа 2, и применение указанных соединений, солей и эфиров для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики метаболических заболеваний, ожирения, дислипидемии, гипертензии и/или диабетов, особенно диабетов типа 2.
Соединения настоящего изобретения могут также объединяться с агонистами PPAR (альфа, гамма, дельта), DHEA (дегидроэпиандростерон), ингибиторами DPPIV, инсулином и/или ингибиторами липазы, особенно орлистатом.
1
8
В настоящем описании термин "алкил", отдельно или в комбинации, обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и особенно предпочтительно линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами линейных и разветвленных C-C алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомеры пентила, изомеры гексила, изомеры гептила и изомеры октила, предпочтительно метил и этил и наиболее предпочтительно метил.
3
8
Термин "циклоалкил", отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, и предпочтительно циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода. Примерами С-C циклоалкила являются циклопропил, метилциклопропил, диметилциклопропил, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, метилциклопентил, циклогексил, метилциклогексил, диметилциклогексил, циклогептил и циклооктил, предпочтительно циклопропил.
Термин "алкокси", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы алкил-O-, в которой термин "алкил" имеет описанное ранее значение, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, предпочтительно метокси и этокси и наиболее предпочтительно метокси.
2
2
Термин "арил", отдельно или в комбинации, обозначает фенильную или нафтильную группу, предпочтительно фенильную группу, которая необязательно замещена одним или несколькими заместителями, предпочтительно 1-3, каждый из которых независимо выбран из галогена, трифторметила, трифторметокси, амино, алкила, алкокси, алкилкарбонила, циано, карбамоила, алкоксикарбамоила, метилендиокси, карбокси, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гидрокси, нитро, алкил-SO-, амино-SO-, циклоалкила и им подобных. Предпочтительным является фенил или нафтил, особенно фенил, необязательно замещенный 1-3, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, алкокси, трифторметокси, нитро и трифторметила. Особенно предпочтительным является фенил.
Термин "арилокси", отдельно или в комбинации, обозначает группу арил-O-, в которой термин "арил" имеет описанное ранее значение.
Термин "аралкил", отдельно или в комбинации, обозначает арилалкильную группу, в которой термины "арил" и "алкил" имеют описанные ранее значения.
Термин "гетероциклил", отдельно или в комбинации, обозначает насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический 5-10-членный гетероцикл, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. При необходимости, он может быть замещен в одном или нескольких атомах углерода, например, галогеном, алкилом, алкокси, оксо и т.д. и/или на вторичном атоме азота (то есть -NH-) алкилом, циклоалкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, фенилом или фенилалкилом, или на третичном атоме азота (то есть =N-) оксидо, причем галоген, алкил, циклоалкил и алкокси являются предпочтительными. Примерами таких гетероциклильных групп являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиразолил, имидазолил (например, имидазол-4-ил и 1-бензилоксикарбонилимидазол-4-ил), пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, гексагидропиримидинил, фурил, тиенил, тиазолил, оксазолил, индолил (например, 2-индолил), хинолил (например, 2-хинолил, 3-хинолил и 1-оксидо-2-хинолил), изохинолил (например, 1-изохинолил и 3-изохинолил), тетрагидрохинолил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолил), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-1-оксоизохинолил) и хиноксалинил. Предпочтительными примерами являются тиофенил, хинолил, пиперидил, морфолил, тиоморфолил, оксазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, имидазолил и тиазолил.
2
Термин "амино", отдельно или в комбинации, обозначает первичную, вторичную или третичную аминогруппу, присоединенную через атом азота, где вторичная аминогруппа имеет алкильный или циклоалкильный заместитель и третичная аминогруппа имеет два одинаковых или различных алкильных или циклоалкильных заместителя, или два заместителя у атома азота вместе образуют цикл, такие как, например, -NH, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, пирролидин-1-ил или пиперидино и т.д., предпочтительно первичный амино, диметиламино и диэтиламино и особенно диметиламино.
Термин "галоген", отдельно или в комбинации, обозначает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром.
Термин "карбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу - С(O)-.
Термин "окси", отдельно или в комбинации, обозначает группу -О-.
2
Термин "нитро", отдельно или в комбинации, обозначает группу -NO.
Термин "циано", отдельно или в комбинации, обозначает группу -CN.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" обозначает те соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иначе неприемлемыми. Соли образуются с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные, предпочтительно хлористоводородная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и им подобные. Помимо этого, соли могут быть получены путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганического основания, включают, но не ограничиваются ими, соли с натрием, калием, литием, аммонием, кальцием, магнием и им подобным. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли с первичными, вторичными и третичными аминами, замещенными аминами, включая природные замещенные амины, циклическими аминами и основными ионообменными смолами, такими как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиминовые смолы и им подобные. Соединение формулы I также может присутствовать в форме цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I являются гидрохлориды.
Соединения формулы I также могут быть сольватированы, например гидратированы. Сольватация может осуществляться в ходе способа получения или может происходить, например, вследствие гигроскопических свойств первоначально безводного соединения формулы I (гидратация). Термин фармацевтически приемлемые соли также включает физиологически приемлемые сольваты.
"Фармацевтически приемлемые эфиры" обозначают, что из соединений общей формулы (I) могут быть получены производные по функциональным группам с получением производных, которые способны превращаться обратно в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как метоксиметильные эфиры, метилтиометильные эфиры и пивалоилоксиметильные эфиры. Кроме того, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы (I) in vivo, также входят в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы I могут содержать несколько асимметрических центров и могут существовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Предпочтительными являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, особенно соединения формулы I.
Предпочтительными являются соединения формулы I, где
1
R представляет собой алкил, циклоалкил, алкоксиалкил, циклоалкилалкоксиалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, амино или аминоалкил;
2
R представляет собой водород или алкил;
3
R представляет собой водород или алкил;
4
R представляет собой фенил, нафтил, тиофенил, хинолил, пиперидил, морфолил или тиоморфолил, где фенил, нафтил, тиофенил, хинолил, пиперидил, морфолил и тиоморфолил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, галогена, алкокси, циано, трифторметила, арила, арилалкила, арилокси, оксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразолила, имидазолила и тиазолила;
5
R представляет собой водород или алкил;
и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры
и где исключаются
N-(2,6-диметил-4-пиримидинил)бензолсульфонамид;
2-хлор-N-(2-метил-4-пиримидинил)-п-толуолсульфонамид;
N-(2-(диметиламино)-6-метил-5-пропил-4-пиримидинил)бензолсульфонамид и
2,4,5-трихлор-N-(2,6-диметил-4-пиримидинил)бензолсульфонамид.
1
Другими предпочтительными являются соединения формулы I, где R представляет собой алкил, циклоалкил, алкоксиалкил, циклоалкилалкоксиалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил или арил.
1
Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где R представляет собой метил, этил, циклопропил, циклобутил, изопропил, трет-бутил, метоксиметил, циклопропилметоксиметил, 2-метилтиазолил, морфолинилметил или фенил.
2
Также предпочтительными являются соединения формулы I, где R представляет собой водород.
2
Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы I, где R представляет собой метил.
3
Предпочтительными являются соединения формулы I, где R представляет собой водород.
5
Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы I, где R представляет собой водород.
5
Другими предпочтительными являются соединения формулы I, где R представляет собой метил.
4
Также предпочтительными являются соединения формулы I, где R представляет собой фенил, нафтил, тиофенил, хинолил или пиперидил, где фенил, нафтил, тиофенил, хинолил и пиперидил необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно 1-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, алкокси, трифторметила, арила, оксазолила и пиридинила.
4
Другими предпочтительными являются соединения формулы I, где R представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими, предпочтительно 1-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, галогена, алкокси, трифторметила, фенила и оксазолила.
4
Предпочтительными являются соединения формулы I, где R представляет собой фенил, нафтил, хинолил или пиперидил.
4
Также предпочтительными являются соединения формулы I, где R представляет собой тиофенил, морфолил или тиоморфолил, где тиофенил, морфолил и тиоморфолил необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно 1 -3 заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, галогена, алкокси, циано, трифторметила, арила, арилалкила, арилокси, оксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразолила, имидазолила и тиазолила.
Примерами предпочтительных соединений формулы (I) являются:
1) 3-хлор-2-метил-N-(2-метилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;
2) 3-хлор-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид;
3) N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2,5-дифторбензолсульфонамид;
4) (2-циклопропилпиримидин-4-ил)амид нафтален-2-сульфоновой кислоты;
5) (2-циклопропилпиримидин-4-ил)амид бифенил-4-сульфоновой кислоты;
6) (2-циклопропилпиримидин-4-ил)амид хинолин-8-сульфоновой кислоты;
7) N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;
8) N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилбензолсульфонамид;
9) N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-3-метоксибензолсульфонамид;
10) N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2-метокси-5-метилбензолсульфонамид;
11) 3-хлор-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-4-метоксибензолсульфонамид;
12) 5-хлор-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2-метоксибензолсульфонамид;
13) 5-фтор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид;
14) 3,4-дихлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;
15) N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-4-(1,3-оксазол-5-ил)бензолсульфонамид;
16) 2,4-дихлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-6-метилбензолсульфонамид;
17) 2,3-дихлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;
18) (2-изопропилпиримидин-4-ил)амид 4,5-дихлортиофен-2-сульфоновой кислоты;
19) (2-изопропилпиримидин-4-ил)амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты;
20) 3-хлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид;
21) N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-3-трифторметилбензолсульфонамид;
22) N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонамид;
23) (2-изопропилпиримидин-4-ил)амид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты;
24) N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид;
25) (2-изопропилпиримидин-4-ил)амид пиперидин-1-сульфоновой кислоты;
26) (2-изопропилпиримидин-4-ил)амид нафтален-2-сульфоновой кислоты;
27) (2-изопропилпиримидин-4-ил)амид бифенил-4-сульфоновой кислоты;
28) 2,5-дифтор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;
29) N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-3,4-диметоксибензолсульфонамид;
30) N-(2-трет-бутилпиримидин-4-ил)-3,4-дихлорбензолсульфонамид;
31) N-(2-трет-бутилпиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилбензолсульфонамид;
32) (2-трет-бутилпиримидин-4-ил)амид нафтален-2-сульфоновой кислоты;
33) N-(2-трет-бутилпиримидин-4-ил)-2,5-дифторбензолсульфонамид;
34) N-(2-трет-бутилпиримидин-4-ил)-4-(1,3-оксазол-5-ил)бензолсульфонамид;
35) 3-хлор-N-(2-этилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид;
36) 2,4-дихлор-N-(2-этилпиримидин-4-ил)-6-метилбензолсульфонамид;
37) 4-хлор-N-(2-этилпиримидин-4-ил)-2,5-диметилбензолсульфонамид;
38) 3-хлор-N-(2-циклобутилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид;
39) (2-циклобутилпиримидин-4-ил)амид нафтален-2-сульфоновой кислоты;
40) (2-циклобутилпиримидин-4-ил)амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты;
41) 2,4-дихлор-N-(2-циклобутилпиримидин-4-ил)-6-метилбензолсульфонамид;
42) 3,4-дихлор-N-(2-метоксиметилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;
43) 3-хлор-N-(2-циклопропилметоксиметилпиримидин-4-ил)-
2-метилбензолсульфонамид;
44) 3-хлор-2-метил-N-(2-морфолин-4-илметилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;
45) (2,6-диметилпиримидин-4-ил)амид нафтален-2-сульфоновой кислоты;
46) 3-хлор-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2-N-диметилбензолсульфонамид;
47) 3,4-дихлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;
48) 3-хлор-2-метил-N-(2-фенилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид и
49) 3-хлор-2-метил-N-[2-(2-метилтиазол-4-ил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид.
Другими примерами предпочтительных соединений являются:
50) 3-хлор-N-(2-метоксиметилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид;
51) (2,5,6-триметилпиримидин-4-ил)амид нафтален-2-сульфоновой кислоты;
52) 4,5-дихлор-2-фтор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;
53) 2,4-дифтор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;
54) 2-хлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;
55) 4-хлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;
56) 3-хлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;
57) 2,4-дихлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;
58) 2,4-дихлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-5-метилбензолсульфонамид;
59) 2,5-дихлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;
60) (2-изопропилпиримидин-4-ил)амид 3-бром-5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты;
61) 2,4-дихлор-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-6-метилбензолсульфонамид;
62) 4-хлор-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2,5-диметилбензолсульфонамид;
63) N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2,4-диметоксибензолсульфонамид;
64) 3-хлор-N-(2-циклопентилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид;
65) (2-циклопропилпиримидин-4-ил)амид 5-фенилтиофен-2-сульфоновой кислоты;
66) 3-хлор-N-(2-циклопропилметоксипиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид;
67) 2-[(3,4-дихлорбензолсульфонил)-(2-изопропилпиримидин-4-ил)
амино]-N,N-диметилацетамид;
68) N-бензил-3-хлор-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид;
69) 3-хлор-N-циклопропилметил-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид и
70) 3-хлор-2-метил-N-(6-фенилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид.
Примерами особенно предпочтительных соединений формулы (I) являются:
3-хлор-2-метил-N-(2-метилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид;
N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2,5-дифторбензолсульфонамид;
(2-циклопропилпиримидин-4-ил)амид нафтален-2-сульфоновой кислоты;
(2-циклопропилпиримидин-4-ил)амид бифенил-4-сульфоновой кислоты;
5-фтор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид;
3,4-дихлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;
N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-4-(1,3-оксазол-5-ил)бензолсульфонамид;
2,4-дихлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-6-метилбензолсульфонамид;
2,3-дихлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;
(2-изопропилпиримидин-4-ил)амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты;
3-хлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид;
N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-3-трифторметилбензолсульфонамид;
N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонамид;
(2-изопропилпиримидин-4-ил)амид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты;
N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид;
(2-изопропилпиримидин-4-ил)амид нафтален-2-сульфоновой кислоты;
(2-изопропилпиримидин-4-ил)амид бифенил-4-сульфоновой кислоты;
2,5-дифтор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;
N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-3,4-диметоксибензолсульфонамид;
N-(2-трет-бутилпиримидин-4-ил)-4-оксазол-5-илбензолсульфонамид;
3-хлор-N-(2-этилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид;
2,4-дихлор-N-(2-этилпиримидин-4-ил)-6-метилбензолсульфонамид;
3-хлор-N-(2-циклобутилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид;
(2-циклобутилпиримидин-4-ил)амид нафтален-2-сульфоновой кислоты;
(2-циклобутилпиримидин-4-ил)амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты;
2,4-дихлор-N-(2-циклобутилпиримидин-4-ил)-6-метилбензолсульфонамид;
3-хлор-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2-N-диметилбензолсульфонамид и
3,4-дихлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид.
Способы получения соединений формулы I являются объектом изобретения.
Получение соединений формулы I настоящего изобретения может осуществляться последовательным или конвергентным способами синтеза. Синтезы по изобретению показаны на следующих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки конечных продуктов, известны специалисту в данной области техники. Заместители и указания, используемые в следующем описании процессов, имеют значения, указанные выше, если конкретно не указано иное.
Обычно, соединения типа I легко получают сульфонилированием соответствующим образом замещенных 4-аминопиримидинов А сульфонилхлоридами при различных условиях, которые известны специалисту в данной области техники. Примерами таких условий являются, как показано на схеме ниже, например, пиридин при повышенных температурах или ТГФ при кипении в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия, триэтиламин или им подобные.
5
5
Соединения I с R=Н, полученные таким способом, необязательно далее могут быть замещены при атоме азота сульфонамидной группы обработкой основанием, таким как гидрид натрия, карбонат цезия, карбонат калия или им подобные, в растворителе, таком как ДМФА или ТГФ, с последующим алкилированием полученного аниона алкилгалогенидом, таким как метилйодид, этилбромид, бензилбромид или им подобные, для введения желаемого заместителя R.
Подходящим образом замещенные 4-аминопиримидины А являются либо коммерчески доступными, известными из уровня техники, либо могут быть получены аналогично известным источникам из известных исходных материалов. В обычном способе синтеза используют амидины или соли амидина в качестве исходных материалов, которые - после высвобождения свободного амидина обработкой основанием, таким как триэтиламин, этоксид натрия, карбонат калия или им подобные, если в качестве исходных материалов используют соли амидина - обрабатывают акрилонитрилом, таким как 2-хлоракрилонитрил или 3-этоксиакрилонитрил в условиях, которые уже были описаны ранее (например, J. Heterocyclic Chem., 1977, 14, сс.1413-1414). Другие альтернативные подходы для получения подходящим образом замещенных 4-аминопиримидинов также доступны из уровня техники.
В присутствии подходящим образом замещенной боковой цепи в положении 2 4-аминопиримидинового промежуточного соединения А, например, в случае присутствия уходящей группы, такой как галогенид в боковой цепи, возможны дополнительные, но необязательные модификации. Например, уходящая группа может быть заменена обработкой подходящего исходного материала а) спиртами и основанием для получения арильных или алкильных эфиров или б) аминами для получения аминоалкильных производных, как показано на схеме А ниже. Когда уходящая группа присоединена непосредственно к пиримидиновому ядру в положении 2, возможны аналогичные реакции со спиртами с получением О-замещенных 2-гидрокси-4-аминопиримидинов (схема Б).
Превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль может осуществляться обработкой такого соединения неорганической кислотой, например галогенводородной кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д., или органической кислотой, такой как, например, уксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота. Соответствующие соли карбоновых кислот также могут быть получены из соединений формулы I обработкой физиологически приемлемыми основаниями.
Превращение соединений формулы I в фармацевтически приемлемые эфиры или амиды может осуществляться, например, обработкой подходящих аминогрупп или гидроксильных групп, присутствующих в молекулах, карбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, конденсирующим агентом, таким как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония (ВОР) или N,N-дициклогексилкарбодиимид (DCCI) с получением эфира карбоновой кислоты или амида карбоновой кислоты.
Предпочтительный способ получения соединения формулы I, как определено выше, включает реакцию соединения формулы:
в присутствии соединения формулы:
1
5
где R-R являются такими, как определено выше. Особенно предпочтительным является указанный выше способ, например, в пиридине или ТГФ, особенно в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия или триэтиламин. Очень предпочтительной является указанная выше реакция в присутствии пиридина при температуре от 50°С до 70°С. Еще более предпочтительным является указанный выше способ в присутствии ТГФ в условиях кипения с обратным холодильником.
Предпочтительными промежуточными соединениями являются:
2-циклопропилпиримидин-4-иламин;
2-изопропилпиримидин-4-иламин;
2-трет-бутилпиримидин-4-иламин;
2-этилпиримидин-4-иламин;
2-циклобутилпиримидин-4-иламин;
2-метоксиметилпиримидин-4-иламин;
2-циклопропилметоксиметилпиримидин-4-иламин;
2-морфолин-4-илметилпиримидин-4-иламин;
2-фенилпиримидин-4-иламин и
2-(2-метилтиазол-4-ил)пиримидин-4-иламин.
Описанные выше соединения формулы I для применения в качестве терапевтически активного вещества являются другим объектом настоящего изобретения.
Также объектом настоящего изобретения являются соединения, как описано выше, для изготовления лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний, которые вызваны нарушениями, связанными с ферментом 11бета-гидроксистероиддегидрогеназа 1 (11bHSD1).
Аналогично, объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, как описано выше, и терапевтически инертный носитель.
Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы I, как описано выше, для изготовления лекарственных средств для лечения и профилактики диабетов, ожирения, заболеваний, связанных с приемом пищи, дислипидемии и гипертензии.
Особенно предпочтительным является применение соединения формулы I, как описано выше, для изготовления лекарственных средств для лечения и профилактики диабетов типа II.
Другой объект настоящего изобретения относится к соединению формулы I, как описано выше, полученному в соответствии с любым одним из описанных выше способов.
Также объектом изобретения является способ лечения и профилактики диабетов, ожирения, заболеваний, связанные с приемом пищи, дислипидемии и гипертензии, который включает введение эффективного количества соединения формулы I, как описано выше.
Особенно предпочтительным является способ лечения и профилактики диабетов типа II, который включает введение эффективного количества соединения формулы I, как описано выше.
Методики анализа
Переходная экспрессия и частичная очистка
кДНК, кодирующую белок 11бета-HSD1 человека, клонировали в вектор экспрессии pcDNA3 (Stratagene). Эту конструкцию (более подробно см. Alex Odermatt и др. J. Biol Chem., 1999, Т.274, вып.40, сс.28762-28770) использовали для переходной экспрессии белка в клетках НЕК293 (номер АТСС: CRL-1573, описанный Graham, F.L., Smiley, J., Russell, W.C., Nairn, R. (1977)), используя липофектамин. Через 48 ч после трансфекции клетки дважды промывали охлажденным льдом PBS (забуференный фосфатом соляной раствор). К 1 объему клеточной суспензии в PBS добавляли 2 объема охлажденного льдом буфера для лизиса (50 мМ Tris; pH 7,5; 1 мМ EDTA; 100 мМ NaCl). Клетки подвергали лизису с помощью гомогенизации Potter (20 ходов). Полученный гомогенизат обрабатывали ультразвуком с помощью ультразвукового шунта (10% выход; 2×30 сек) и очищали низкоскоростным центрифугированием (10 мин ×9000 g; 4°C). Микросомальную фракцию собирали с помощью высокоскоростного центрифугирования (60 мин ×110'000 g). Полученный остаток повторно суспендировали в буфере для хранения (20 мМ Tris; pH 7,5; 1 мМ EDTA; 10% глицерин) и повторяли центрифугирование. Полученный остаток, содержащий микросомальную фракцию, снова помещали в буфер для хранения и аликвоты хранили замороженными в жидком азоте до применения.
Выработка стабильных клеточных линий, экспрессирующих 11бета-HSD1
Такую же конструкцию, применяющуюся для переходной экспрессии 11бета-HSD1 человека, также использовали для установления стабильности клеточных линий, экспрессирующих белок. Вкратце, (НЕК293) клетки трансфицировали с помощью конструкции 11бета-HSD1, используя реагент липофектамин (Gibco BRL) в соответствии с инструкцией производителя. Через два дня после трансфекции инициировали выбор генетицина (0,8 мг/мл) и выделяли несколько стабильных клонов. Один из клонов затем использовали для фармакологической характеристики.
Микросомальный анализ
50
Микросомы, выделенные из клеток НЕК293, переходно экспрессирующие 11бета-HSD1 человека (подробно см. выше), инкубировали в буфере для анализа (100 мМ NaCl; 1 мМ EDTA; 1 мМ EGTA; 1 мМ MgCl; 250 мМ сахарозы; 20 мМ Tris, pH 7,4; кортизон 50-200 нМ и NADPH 1 мМ) вместе с тестируемыми веществами в различных концентрациях. Через 60 мин после инкубирования при 37°С анализ останавливали нагреванием до 80°С (5 мин) и добавлением ингибитора карбеноксалона (1 мкМ). Количество кортизола, полученного в этом анализе, определяли с помощью коммерчески доступного набора ELISA-based Cortisol-detection (выпускаемого Assay Design, Inc.). Ингибиторы характеризовали по их значениям IC, то есть по концентрации, при которой выработка кортизола снижалась на 50%.
50
50
50
В этом тесте предпочтительные соединения, как описано выше, обладают значениями IC ниже 1000 нМ; более предпочтительные соединения обладают значениями IC ниже 100 нМ. Наиболее предпочтительные соединения обладают значениями IC ниже 10 нМ.
Клеточный анализ
2
Для измерения воздействия ингибиторов на интактные клетки клетки НЕК293, стабильно экспрессирующие 11бета-HSD1 человека (см. выше) культивировали в 96-луночных планшетах в DMEM. К клеткам добавляли сначала ингибиторы, а через 60 мин кортизон. Через 60 мин после начала инкубирования при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО, часть среды удаляли и измеряли превращение кортизона в кортизол с помощью коммерчески доступного набора ELISA (выпускаемого Assay Design, Inc.).
В следующей таблице показаны результаты, полученные в микросомальном анализе, с использованием представленных соединений по изобретению в качестве тестируемых соединений.
Соединение
11-бета-HSD1 человека IC<sub>50</sub> (нМ)
Пример 5
20
Пример 26
167
50
50
50
Соединения, как описано выше, обладают значениями IC ниже 100 мкМ; более предпочтительные соединения обладают значениями IC ниже 20 мкМ, особенно ниже 5 мкМ. Наиболее предпочтительные соединения обладают значениями IC ниже 0,5 мкМ. Полученные результаты получены с помощью описанного выше теста.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры могут использоваться в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических препаратов). Фармацевтические препараты могут вводиться внутрь, например, перорально (например, в форме таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в форме назальных спреев) или ректально (например, в форме суппозиториев). Однако введение также может осуществляться парентерально, например внутримышечно или внутривенно (например, в форме инъекционных растворов).
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры могут быть смешаны с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими адъювантами для получения таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул. Например, могут использоваться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д. в качестве таких адъювантов для таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.
Подходящими адъювантами для твердых желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества, жидкие полиолы и т.д.
Подходящими адъювантами для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и т.д.
Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.
Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы и т.д.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, повышающие вязкость, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, отдушки, соли для регулирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.
В соответствии с изобретением соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться для профилактики и лечения артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабетов, почечной недостаточности и особенно заболеваний, связанных с приемом пищи и ожирения. Дозировка может варьироваться в широких пределах и конечно будет зависеть от конкретных требований в каждом отдельном случае. Обычно в случае перорального введения подходящая суточная дозировка составляет от около 0,1 мг до 20 мг на 1 кг веса тела, предпочтительно от около 0,5 мг до 4 мг на 1 кг веса тела (например, около 300 мг для человека), разделенная предпочтительно на 1-3 отдельных дозы, которые могут содержать, например, одинаковые количества. Однако ясно, что указанный выше верхний предел может быть превышен в случае необходимости.
Настоящее изобретение далее иллюстрируется примерами, которые не имеют ограничивающего характера.
Пример 1. 3-Хлор-2-метил-N-(2-метилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид
4
2
4
2
2
3
-
-
2-Метилпиримидин-4-иламин (91 мг, Gabriel, Chem. Ber., 1904, 37, с.3641) и 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорид (179 мг) растворяли в пиридине (5 мл) и полученную смесь перемешивали при 50-60°С в течение 48 часов. Смесь затем упаривали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Раствор дважды промывали 1 М раствором CuSO, высушивали NaSO, отфильтровывали и упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (СНСl/МеОН/NН 90:10:0,5) с получением желаемого продукта 3-хлор-2-метил-N-(2-метилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамида в виде желтого порошка (22 мг). MS (ESI): 297,1 ([M-Н]).
Пример 2. 3-Хлор-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид
Стадия А. 2-Циклопропилпиримидин-4-иламин
1
+
3
Циклопропилкарбамидина гидрохлорид (3,0 г) добавляли к раствору метоксида натрия (5,4 М, 4,61 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Суспензию отфильтровывали для удаления осажденного NaCl и фильтрат упаривали в вакууме с получением светло-коричневого остатка (2,86 г). 3-Этоксиакрилонитрил (2,55 мл) добавляли и смесь нагревали при 135°С в течение 3 часов и затем перемешивали при КТ в течение 12 часов. Реакционную смесь непосредственно подвергали ускоренной хроматографии (силикагель, этилацетат) и желаемый продукт 2-циклопропилпиримидин-4-иламин выделяли в виде светло-коричневой пены (1,53 г). Н ЯМР (δ, CDCl): 8,09 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,68 (br s, 2H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,08-1,04 (m, 2H), 0,97-0,92 (m, 2H). MS (ESI): 136,2 (MH).
Альтернативный способ осуществления стадии А
1
6
Циклопропилкарбамидина гидрохлорид (7,61 г) растворяли в этаноле (125 мл) и добавляли триэтиламин (19,35 мл) и 2-хлоракрилонитрил (5,52 мл). Полученный оранжевого-желтый раствор кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Смесь охлаждали и оставляли в холодильнике на ночь. Твердые вещества удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией (этилацетат/метанол 9:1) с получением 2-циклопропилпиримидин-4-иламина (4,2 г) в виде светло-коричневого твердого вещества, которое все еще было загрязнено нежелательным компонентом, но его далее использовали без дополнительной очистки. Н ЯМР (δ, ДМСО-d, только сигнал продукта): 7,88 (d, 1H), 6,64 (br s, 2H), 6,16 (d, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 0,87-0,81 (m, 4H).
Для способов получения стадии А см. статью: Singh и Lesher, J. Heterocyclic Chem., 1977, 14 (8), сс.1413-1414.
Стадия Б. 3-Хлор-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 1 из 2-циклопропилпиримидин-4-иламина (0,126 г) и 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида (0,2 г) в виде светло-желтого твердого вещества (0,067 г). MS (ESI): 322,2 ([M-Н]).
Пример 3. N-(2-Циклопропилпиримидин-4-ил)-2,5-дифторбензолсульфонамид
+
Этот продукт получали аналогично примеру 2, стадии А и Б, из 2-циклопропилпиримидин-4-иламина (0,150 г) и 2,5-дифторбензолсульфонилхлорида (0,236 г) в виде светло-желтой пены (0,1 г). MS (ESI): 312,1 (МН).
Пример 4. (2-Циклопропилпиримидин-4-ил)амид нафтален-2-сульфоновой кислоты
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 2, стадии А и Б, из 2-циклопропилпиримидин-4-иламина (0,1 г) и нафтален-2-сульфонилхлорида (0,044 г) в виде светло-желтой пены (0,1 г). MS (ESI): 324,1 ([M-Н]).
Пример 5. (2-Циклопропилпиримидин-4-ил)амид бифенил-4-сульфоновой кислоты
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 2, стадии А и Б, из 2-циклопропилпиримидин-4-иламина (0,1 г) и бифенил-4-сульфонилхлорида (0,18 г) в виде светло-желтой пены (0,032 г). MS (ESI): 350,2 ([M-Н]).
Пример 6. (2-Циклoпpoпилпиpимидин-4-ил)aмид хинолин-8-сульфоновой кислоты
-
Этот продукт получали аналогично примеру 2, стадии А и Б, из 2-циклопропилпиримидин-4-иламина (0,1 г) и хинолин-8-сульфонилхлорида (0,16 г) в виде светло-желтой пены (8 мг). MS (ESI): 325,1 ([М-Н]).
Пример 7. N-(2-Циклопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 2, стадии А и Б, из 2-циклопропилпиримидин-4-иламина (0,1 г) и бензолсульфонилхлорида (0,125 г) в виде светло-желтой пены (36 мг). MS (ESI): 274,0 ([M-Н]).
Пример 8. N-(2-Циклопропилпиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилбензолсульфонамид
-
Этот продукт получали аналогично примеру 2, стадии А и Б, из 2-циклопропилпиримидин-4-иламина (0,1 г) и бензолсульфонилхлорида (0,178 г) в виде светло-желтой пены (76 мг). MS (ESI): 306,2 ([M-Н]).
Пример 9. N-(2-Циклопропилпиримидин-4-ил)-3-метоксибензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 2, стадии А и Б, из 2-циклопропилпиримидин-4-иламина (0,13 г) и 3-метоксибензолсульфонилхлорида (0,2 г) в виде белой пены (108 мг). MS (ESI): 304,1 ([M-Н]).
Пример 10. N-(2-Циклопропилпиримидин-4-ил)-2-метокси-5-метилбензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 2, стадии А и Б, из 2-циклопропилпиримидин-4-иламина (0,15 г) и 2-метокси-5-метилбензолсульфонилхлорида (0,3 г) в виде светло-коричневого твердого вещества (63 мг). MS (ESI): 318,0 ([M-Н]).
Пример 11. 3-Хлор-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-4-метоксибензолсульфонамид
+
Этот продукт получали аналогично примеру 2, стадии А и Б, из 2-циклопропилпиримидин-4-иламина (0,15 г) и 3-хлор-4-метоксибензолсульфонилхлорида (0,32 г) в виде светло-коричневого твердого вещества (40 мг). MS (ESI): 340,1 (МН).
Пример 12. 5-Хлор-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2-метоксибензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 2, стадии А и Б, из 2-циклопропилпиримидин-4-иламина (0,15 г) и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (0,32 г) в виде светло-коричневого твердого вещества (15 мг). MS (ESI): 338,1 ([М-Н]).
Пример 13. 5-Фтор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид
Стадия А. 2-Изопропилпиримидин-4-иламин
+
Это соединение получали аналогично примеру 2, стадия А, из циклопропилкарбамидина гидрохлорида (3 г) и 3-этоксиакрилонитрила (2,5 мл) с получением 2-изопропилпиримидин-4-иламина (1,36 г) в виде светло-желтой пены. MS (ESI): 138,1 (МН).
Стадия Б. 5-Фтор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 1 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (0,13 г) и 5-фтор-2-метилбензолсульфонилхлорида (0,32 г) в виде светло-желтой пены (72 мг). MS (ESI): 308,1 ([M-Н]).
Пример 14. 3,4-Дихлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (0,23 г) и 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорида (0,41 г) в виде светло-желтого твердого вещества (295 мг). MS (ESI): 343,9 ([M-Н]).
Пример 15. N-(2-Изопропилпиримидин-4-ил)-4-(1,3-оксазол-5-ил)бензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (0,174 г) и 4-(1,3-оксазол-5-ил)бензолсульфонилхлорида (0,31 г) в виде светло-желтой пены (295 мг). MS (ESI): 343,0 ([M-Н]).
Пример 16. 2,4-Дихлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-6-метилбензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (0,15 г) и 2,4-дихлор-6-метилбензолсульфонилхлорида (0,284 г) в виде светло-желтого порошка (87 мг). MS (ESI): 358,0 ([M-Н]).
Пример 17. 2,3-Дихлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (0,15 г) и 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорида (0,268 г) в виде светло-желтого порошка (110 мг). MS (ESI): 343,9 ([M-Н]).
Пример 18. (2-Изопропилпиримидин-4-ил)амид 4,5-дихлортиофен-2-сульфоновой кислоты
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (0,15 г) и 4,5-дихлортиофен-2-сульфонилхлорида (0,275 г) в виде светло-желтой пены (28 мг). MS (ESI): 350,0 ([M-Н]).
Пример 19. (2-Изопропилпиримидин-4-ил)амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (0,2 г) и 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонилхлорида (0,379 г) в виде светло-желтой пены (24 мг). MS (ESI): 359,0 ([M-Н]).
Пример 20. 3-Хлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (0,13 г) и 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида (0,2 г) в виде светло-желтой пены (72 мг). MS (ESI): 324,1 ([М-Н]).
Пример 21. N-(2-Изопропилпиримидин-4-ил)-3-трифторметилбензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (0,2 г) и 3-трифторметилбензолсульфонилхлорида (0,357 г) в виде светло-желтой пены (62 мг). MS (ESI): 344,0 ([M-Н]).
Пример 22. N-(2-Изопропилпиримидин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (0,2 г) и 2-трифторметилбензолсульфонилхлорида (0,357 г) в виде светло-желтого порошка (60 мг). MS (ESI): 344,1 ([M-Н]).
Пример 23. (2-Изопропилпиримидин-4-ил)амид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (0,2 г) и 5-хлортиофен-2-сульфонилхлорида (0,316 г) в виде светло-желтого порошка (49 мг). MS (ESI): 316,0 ([M-Н]).
Пример 24. N-(2-Изопропилпиримидин-4-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (0,2 г) и 4-трифторметилбензолсульфонилхлорида (0,357 г) в виде светло-коричневой пены (211 мг). MS (ESI): 344,1 ([M-Н]).
Пример 25. (2-Изопропилпиримидин-4-ил)амид пиперидин-1-су льфоновой кислоты
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (0,2 г) и пиперидин-1-сульфонилхлорида (0,295 г) за исключением того, что реакцию конденсации осуществляли при повышенной температуре 105°С. Желаемый продукт получали в виде светло-желтой пены (139 мг). MS (ESI): 283,1 ([M-Н]).
Пример 26. (2-Изопропилпиримидин-4-ил)амид нафтален-2-сульфоновой кислоты
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (0,13 г) и нафтален-2-сульфонилхлорида (0,344 г) со следующей модификацией: пиридин заменяли ТГФ (5 мл) и карбонат калия (0,144 г) использовали в качестве основания в этой реакции, которую проводили при кипении с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения смесь отфильтровывали, упаривали в вакууме и продукт выделяли ускоренной хроматографией. Желаемый продукт получали в виде желтой пены (53 мг). MS (ESI): 326,2 ([M-Н]).
Пример 27. (2-Изопропилпиримидин-4-ил)амид бифенил-4-сульфоновой кислоты
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (0,13 г) и бифенил-4-сульфонилхлорида (0,383 г) со следующей модификацией: пиридин заменяли диоксаном (5 мл) и карбонат калия (0,144 г) использовали в качестве основания в этой реакции, которую проводили при 90°С в течение 12 часов. После охлаждения смесь отфильтровывали, упаривали в вакууме и продукт выделяли ускоренной хроматографией. Желаемый продукт получали в виде желтой пены (31 мг). MS (ESI): 352,2 ([M-Н]).
Пример 28. 2,5-Дифтор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (0,13 г) и 2,5-дифторбензолсульфонилхлорида (0,322 г) со следующей модификацией: пиридин заменяли ТГФ (5 мл) и карбонат калия (0,144 г) использовали в качестве основания в этой реакции, которую проводили при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов. После охлаждения смесь отфильтровывали, упаривали в вакууме и продукт выделяли ускоренной хроматографией. Желаемый продукт получали в виде желтой пены (78 мг). MS (ESI): 312,0 ([M-Н]).
Пример 29. N-(2-Изопропилпиримидин-4-ил)-3,4,-диметоксибензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (0,13 г) и 3,3-диметоксибензолсульфонилхлорида (0,359 г) со следующей модификацией: пиридин заменяли ТГФ (5 мл) и карбонат калия (0,144 г) использовали в качестве основания в этой реакции, которую проводили при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов. После охлаждения смесь отфильтровывали, упаривали в вакууме и продукт выделяли ускоренной хроматографией. Желаемый продукт получали в виде желтой пены (21 мг). MS (ESI): 336,1 ([M-Н]).
Пример 30. N-(2-трет-Бутилпиримидин-4-ил)-3,4-дихлорбензолсульфонамид
Стадия А. 2-трет-Бутилпиримидин-4-иламин
+
+
3
Этот продукт получали аналогично примеру 13, стадия А, из трет-бутилкарбамидина гидрохлорида (3,0 г) и 3-этоксиакрилонитрила (2,2 мл) в виде желтой пены (2,28 г). MS (EI): 151,0 (М), 136,0 ([М-СН]).
Стадия Б. N-(2-трет-Бутилпиримидин-4-ил)-3,4-дихлорбензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13, стадия Б, из 2-трет-бутилпиримидин-4-иламина (0,15 г) и 3,3-дихлорбензолсульфонилхлорида (0,244 г) в виде белой пены (0,134 г). MS (ESI): 357,9 ([M-Н]).
Пример 31. N-(2-трет-Бутилпиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилбензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 30 из 2-трет-бутилпиримидин-4-иламина (0,15 г) и 5-фтор-2-метилбензолсульфонилхлорида (0,21 г) в виде светло-коричневой пены (118 мг). MS (ESI): 322,2 ([M-Н]).
Пример 32. (2-трет-Бутилпиримидин-4-ил)амид нафтален-2-сульфоновой кислоты
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 30 из 2-трет-бутилпиримидин-4-иламина (0,15 г) и нафтален-2-сульфонилхлорида (0,23 г) в виде светло-желтой пены (141 мг). MS (ESI): 340,1 ([M-Н]).
Пример 33. N-(2-трет-Бутилпиримидин-4-ил)-2,5-дифторбензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 30 из 2-трет-бутилпиримидин-4-иламина (0,15 г) и 2,5-дифторбензолсульфонилхлорида (0,21 г) в виде светло-коричневого пены (156 мг). MS (ESI): 326,2 ([M-Н]).
Пример 34. N-(2-трет-Бутилпиримидин-4-ил)-4-(1,3-оксазол-5-ил)бензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 30 из 2-трет-бутилпиримидин-4-иламина (0,2 г) и 4-(1,3-оксазол-5-ил)бензолсульфонилхлорида (0,322 г) в виде белой пены (104 мг). MS (ESI): 357,2 ([M-Н]).
Пример 35. 3-Хлор-N-(2-этилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид
Стадия А. 2-Этилпиримидин-4-иламин
1
6
Это промежуточное соединение получали соответственно примеру 2, стадия А, альтернативным способом получения из гидрохлорида пропионамидина (1,45 г, полученного из пропионитрила аналогично методике, описанной в статьях Synth. Commun., 1982, 12 (13), сс. 989-993, и Tetrahedron Lett., 1990, 31 (14), сс.1969-1972) и 2-хлоракрилонитрила (1,17 мл). 2-Этилпиримидин-4-иламин получали в виде светло-коричневого твердого вещества (0,89 г). Н ЯМР (δ, ДМСО-d): 7,96 (d, 1Н), 6,68 (br s, 2H), 6,21 (s, 1H), 2,55 (q, 2H), 1,18 (t, 3H).
Стадия Б. 3-Хлор-N-(2-этилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид
-
-
Это соединение получали соответственно примеру 2, стадия Б, из 2-этилпиримидин-4-иламина (0,25 г) и 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида (0,55 г) в виде бесцветного твердого вещества (86 мг). MS (ESI): 310,0 ([M-Н]).
Пример 36. 2,4-Дихлор-N-(2-этилпиримидин-4-ил)-6-метилбензолсульфонамид
+
Этот продукт получали аналогично примеру 35 из 2-этилпиримидин-4-иламина (0,19 г) и 2,4-дихлор-6-метилбензолсульфонилхлорида (0,48 г) в виде светло-коричневого твердого вещества (78 мг). MS (ESI): 346,0 (МН).
Пример 37. 4-Хлор-N-(2-этилпиримидин-4-ил)-2,5-диметилбензолсульфонамид
+
Этот продукт получали аналогично примеру 35 из 2-этилпиримидин-4-иламина (0,19 г) и 4-хлор-2,5-диметилбензолсульфонилхлорида (0,423 г) в виде светло-коричневого твердого вещества (59 мг). MS (ESI): 326,1 (МН).
Пример 38. 3-Хлор-N-(2-циклобутилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид
Стадия А. 2-Циклобутилпиримидин-4-иламин
1
6
Это промежуточное соединение получали соответственно примеру 2, стадия А, способ из гидрохлорида циклобутанкарбоксамидина (0,3 г, полученного из циклобутанкарбонитрила аналогично методике, описанной в статьях Synth. Commun., 1982, 12 (13), сс.989-993, и Tetrahedron Lett., 1990, 31 (14), сс.1969-1972) и 3-этоксиакрилонитрила (0,3 г). 2-Циклобутилпиримидин-4-иламин получали в виде светло-коричневого твердого вещества (0,26 г). Н ЯМР (δ, ДМСО-d): 7,98 (d, 1Н), 6,66 (br s, 2H), 6,21 (s, 1H), 3,35-3-37 (m, 1H), 2.33-2,23 (m, 2H), 2,19-2,12 (m, 2H). 1,99-1,88 (m, 1H), 1,82-1,74 (m, 1H).
Стадия Б. 3-Хлор-N-(2-циклобутилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид
+
Это соединение получали соответственно примеру 2, стадия Б, из 2-циклобутилпиримидин-4-иламина (0,15 г) и 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида (0,27 г) в виде светло-коричневого твердого вещества (47 мг). MS (ESI): 338,1 (МН).
Пример 39. (2-Циклобутилпиримидин-4-ил)амид нафтален-2-сульфоновой кислоты
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 38 из 2-циклобутилпиримидин-4-иламина (0,19 г) и нафтален-2-сульфонилхлорида (0,27 г) в виде оранжевого твердого вещества (53 мг). MS (ESI): 338,3 ([M-Н]).
Пример 40. (2-Циклобутилпиримидин-4-ил)амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты
+
Этот продукт получали аналогично примеру 38 из 2-циклобутилпиримидин-4-иламина (0,25 г) и 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонилхлорида (0,47 г) в виде светло-коричневого твердого вещества (36 мг). MS (ESI): 373,1 (МН).
Пример 41. 2,4-Дихлор-N-(2-циклобутилпиримидин-4-ил)-6-метилбензолсульфонамид
+
Этот продукт получали аналогично примеру 38 из 2-циклобутилпиримидин-4-иламина (0,144 г) и 2,4-дихлор-6-метилбензолсульфонилхлорида (0,3 г) в виде светло-коричневого твердого вещества (36 мг). MS (ESI): 372,1 (МН).
Пример 42. 3,4-Дихлор-N-(2-метоксиметилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид
Стадия А. 2-Метоксиметилпиримидин-4-иламин
1
+
3
2-Метоксиметилпиримидин-4-иламин (который был описан ранее в BE 641253, 1964, Ciba Ltd.) получали аналогично примеру 2, стадия А, альтернативным способом из известного гидрохлорида 2-метоксиацетамидина (0,3 г, полученного из 2-метоксиацетонитрила аналогично методике, описанной в статьях Synth. Commun., 1982, 12 (13), сс.989-993, и Tetrahedron Lett., 1990, 31 (14), сс.1969-1972), и 2-хлоракрилонитрила (0,2 мл). 2-Метоксиметилпиримидин-4-иламин получали в виде беловатого твердого вещества (0,11 г). Н ЯМР (δ, CDCl): 8,22 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 4.98 (br s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,50 (s, 3H). MS (ESI): 140,3 (MH).
Стадия Б. 3,4-Дихлор-N-(2-метоксиметилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид
+
Это соединение получали аналогично примеру 2, стадия Б, из 2-метоксиметилпиримидин-4-иламина (50 мг) и 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорида (111 мг) в виде светло-желтого твердого вещества (10 мг). MS (ESI): 348,3 (МН).
Пример 43. 3-Хлор-N-(2-циклопропилметоксиметилпиримидин-4-ил)-
2-метилбензолсульфонамид
Стадия А. 2-Циклопропилметоксиметилпиримидин-4-иламин
2
4
3
1
+
Гидроксиметилциклопропан (0,17 г) растворяли в ТГФ (2 мл) и добавляли дисперсию гидрида натрия при 0°С (55% в масле, 0,1 г). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем по каплям добавляли раствор 2-хлорметилпиримидин-4-иламина (0,2 г, ЕР 61318 А2, 1982; ЕР 60094 А2, 1982) в ТГФ (7 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждали и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли, высушивали NaSO, отфильтровывали и упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (этилацетат/метанол 9:1) с получением 2-циклопропилметоксиметилпиримидин-4-иламина в виде бесцветного твердого вещества (54 мг). Н ЯМР (δ, СОСl): 8,22 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 4,98 (br s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,46 (d, 2H), 1,21-1,12 (m, 1Н), 0,59-0,53 (m, 2H), 0,27-0,24 (m, 2H). MS (ESI): 180,3 (MH).
Стадия Б. 3-Хлор-N-(2-циклопропилметоксиметилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид
+
Это соединение получали аналогично примеру 2, стадия Б, из 2-циклопропилметоксиметилпиримидин-4-иламина (54 мг) и 2-хлор-3-метилбензолсульфонилхлорида (81 мг) в виде светло-желтого твердого вещества (13 мг). MS (ESI): 368,0 (МН).
Пример 44. 3-Хлор-2-метил-N-(2-морфолин-4-илметилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид
Стадия А. 2-Морфолин-4-илметилпиримидин-4-иламин
2
4
6
1
+
Используя методику, описанную в статье J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 1996, с.2925, 2-хлорметилпиримидин-4-иламин (0,35 г, ЕР 61318 А2, 1982; ЕР 60094 А2, 1982) растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли триэтиламин (0,51 мл) и морфолин (0,21 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 часов и затем охлаждали и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и промывали 3N NaOH, насыщенным NaCl. Водный слой затем экстрагировали 5 раз этилацетатом и объединенные органические слои высушивали NaSO, отфильтровывали и упаривали. Ускоренная хроматография (этилацетат/метанол 8:2) приводила к получению желаемого продукта 2-морфолин-4-илметилпиримидин-4-иламина в виде светло-коричневого твердого вещества (0,23 г). Н ЯМР (δ, ДМСО-d): 7,99 (d, 1H), 6,79 (br s, 2H), 6,28 (d, 1H), 3,56-3,53 (m, 4H, 3,36 (s, 2H), 2,46-2,43 (m, 4H). MS (ESI): 194,9 (MH).
Стадия Б. 3-Хлор-2-метил-N-(2-морфолин-4-илметилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид
+
Это соединение получали аналогично примеру 2, стадия Б, из 2-морфолин-4-илметилпиримидин-4-иламина (230 мг) и 2-хлор-3-метилбензолсульфонилхлорида (319 мг) в виде светло-желтого твердого вещества (65 мг). MS (ESI): 383,1 (МН).
Пример 45. (2,6-Диметилпиримидин-4-ил)амид нафтален-2-сульфоновой кислоты
-
Этот продукт получали аналогично примеру 1 из 2,6-диметилпиримидин-4-иламина (0,1 г, коммерчески доступный) и нафтален-2-сульфонилхлорида (0,185 г) в виде белой пены (119 мг). MS (ESI): 312,0
-
([M-Н]).
Пример 46. 3-Хлор-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2-N-диметилбензолсульфонамид
2
4
+
3-Хлор-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид (80 мг, пример 2) растворяли в ДМФА (2 мл) в атмосфере аргона при КТ и добавляли карбонат цезия (121 мг). Через 20 минут по каплям добавляли метилйодид (46 мг, 0,02 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода, насыщенную NaCl, и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали NaSO, отфильтровывали и упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (градиент этилацетат в гептане) с получением - после сушки в вакууме - 3-хлор-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2-N-диметилбензолсульфонамида в качестве основного продукта (50 мг, бесцветное масло). MS (ESI): 338,1 (МН).
+
В качестве побочного продукта этой реакции также выделяли 3-хлор-N-[2-циклопропил-3-метил-3Н-пиримидин-(4Е)-илиден]-2-метилбензолсульфонамид в виде белой пены (11 мг). MS (ESI): 338,0 (МН).
Пример 47. 3,4-Дихлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид
+
Этот продукт получали аналогично примеру 46 из 3,4-дихлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (76 мг, пример 14) обработкой карбонатом цезия (107 мг) и метилйодидом (40 мг) в ДМФА (2 мл). 3,4-Дихлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид получали в виде бесцветного масла (55 мг). MS (ESI): 360,1 (МН).
Пример 48. 3-Хлор-2-метил-N-(2-фенилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид
+
Этот продукт получали аналогично примеру 1 из 2-фенилпиримидин-4-иламина (134 мг, полученного, как описано в примере 2, стадия А, в соответствии с методикой, описанной в статье Singh и Lesher, J. Heterocyclic Chem., 1977, 14 (8), сс.1413-1414) и 2-хлор-3-метилбензолсульфонилхлорида (194 мг) в виде бесцветного твердого вещества (60 мг). MS (ESI): 360,3 (МН).
Пример 49. 3-Хлор-2-метил-N-[2-(2-метилтиазол-4-ил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид
Стадия А. 2-(2-Метилтиазол-4-ил)пиримидин-4-иламин
+
Этот продукт получали, как описано в примере 2, стадия А, из гидрохлорида 2-этилтиазол-4-карбоксамидина (3 г) обработкой этоксидом натрия (3,13 мл 5,4 М раствора) и 3-этоксиакрилонитрила (1,73 мл) с получением 2-(2-этилтиазол-4-ил)пиримидин-4-иламина (2,56 г) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI): 193,3 (МН).
Стадия Б. 3-Хлор-2-метил-N-[2-(2-метилтиазол-4-ил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 1 из 2-(2-метилтиазол-4-ил)пиримидин-4-иламина (179 мг) и 2-хлор-3-метилбензолсульфонилхлорида (200 мг) в виде светло-желтой пены (54 мг). MS (ESI): 379,0 ([M-Н]).
Пример 50. 3-Хлор-N-(2-метоксиметилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид
+
Этот продукт получали аналогично примеру 42, стадия Б, из 2-метоксиметилпиримидин-4-иламина (полученного в примере 42, стадия А, 50 мг) и 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида (97 мг) в виде светло-желтого твердого вещества (11 мг). MS (ESI): 328,1 (МН).
Пример 51. (2,5,6-Триметилпиримидин-4-ил)амид нафтален-2-сульфоновой кислоты
Стадия А. 2,5,6-Триметилпиримидин-4-иламин
3
3
4-Хлор-2,5,6-триметилпиримидин (143 г, CAS 34916-70-6, см. статью Curd, R., J. Chem. Soc., 1946, 362, с.365) обрабатывали 100% NН (900 г) при 100-150°С в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали и упаривали. Остаток растворяли в воде (200 мл) и экстрагировали СНСl. Органический слой отделяли и водный слой насыщали
2
3
3
пл
NaCO. Водный раствор экстрагировали четыре раза СНСl и объединенные органические экстракты упаривали с получением 30 г остатка. Этот остаток растворяли в этилацетате и осаждали петролейным эфиром. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали с получением 17 г 2,5,6-триметилпиримидин-4-иламина. t 187°С.
Стадия Б. (2,5,6-Триметилпиримидин-4-ил)амид нафтален-2-сульфоновой кислоты
-
-
Этот продукт получали с низким выходом аналогично примеру 1 из 2,5,6-триметилпиримидин-4-иламина (100 мг) и нафтален-2-сульфонилхлорида (165 мг) с получением (2,5,6-триметилпиримидин-4-ил)амида нафтален-2-сульфоновой кислоты в виде светло-коричневой пены (8 мг). MS (ESI): 326,3 ((M-Н)).
Пример 52. 4,5-Дихлор-2-фтор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (200 мг) и 4,5-дихлор-2-фторбензолсульфонилхлорида (384 мг) в виде оранжевого порошка (107 мг). MS (ESI): 362,0 ((M-Н)).
Пример 53. 2,4-Дифтор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (200 мг) и 2,4-дифторбензолсульфонилхлорида (300 мг) в виде желтого порошка (68 мг). MS (ESI): 312,0 ((M-Н)).
Пример 54. 2-Хлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (200 мг) и 2-хлорбензолсульфонилхлорида (308 мг) в виде светло-желтой пены (127 мг). MS (ESI): 310.0 ((M-Н)).
Пример 55. 4-Хлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (200 мг) и 4-хлорбензолсульфонилхлорида (308 мг) в виде светло-желтой пены (127 мг). MS (ESI): 310,0 ((M-Н)).
Пример 56. 3-Хлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (200 мг) и 3-хлорбензолсульфонилхлорида (308 мг) в виде светло-желтой пены (175 мг). MS (ESI): 310,0 ((M-Н)).
Пример 57. 2,4-Дихлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (200 мг) и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида (358 мг) в виде оранжевого порошка (163 мг). MS (ESI): 344,0 ((M-Н)).
Пример 58. 2,4-Дихлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)-5-метилбензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (200 мг) и 2,4-дихлор-5-метилбензолсульфонилхлорида (378 мг) в виде оранжевого порошка (194 мг). MS (ESI): 358,0 ((M-Н)).
Пример 59. 2,5-Дихлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (200 мг) и 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорида (358 мг) в виде оранжевого порошка (160 мг). MS (ESI): 344,0 ((M-Н)).
Пример 60. (2-Изопропилпиримидин-4-ил)амид 3-бром-5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты
-
-
Этот продукт получали с низким выходом аналогично примеру 13 из 2-изопропилпиримидин-4-иламина (200 мг) и 3-бром-5-хлортиофен-2-сульфонилхлорида (431 мг) в виде оранжевого порошка (12 мг). MS (ESI): 393,8 ((M-Н)).
Пример 61. 2,4-Дихлор-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-6-метилбензолсульфонамид
+
Этот продукт получали аналогично примеру 2 из 2-циклопропилпиримидин-4-иламина (190 мг) и 2,4-дихлор-6-метилбензолсульфонилхлорида (438 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества (75 мг). MS (ESI): 358,1 (МН).
Пример 62. 4-Хлор-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2,5-диметилбензолсульфонамид
+
Этот продукт получали аналогично примеру 2 из 2-циклопропилпиримидин-4-иламина (190 мг) и 4-хлор-2,5-диметилбензолсульфонилхлорида (403 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества (73 мг). MS (ESI): 338,0 (МН).
Пример 63. N-(2-Циклопропилпиримидин-4-ил)-2,4-диметоксибензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали с низким выходом аналогично примеру 2 из 2-циклопропилпиримидин-4-иламина (150 мг) и 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида (315 мг) в виде бесцветного твердого вещества (13 мг). MS (ESI): 334,1 ((M-Н)).
Пример 64. 3-Хлор-N-(2-циклопентилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид
Стадия А. 2-Циклопентилпиримидин-4-иламин
+
Этот продукт получали аналогично примеру 2, стадия А, альтернативным способом получения из гидрохлорида циклопентанкарбоксамидина (CAS 68284-02-6) (500 мг) и 2-хлоракрилонитрила (324 мг) с получением 2-циклопентилпиримидин-4-иламина в виде аморфного прозрачного вещества (142 мг). MS (ESI): 164,6 (МН). Этот продукт был загрязнен некоторыми побочными продуктами, которые нельзя идентифицировать.
Стадия Б. 3-Хлор-N-(2-циклопентилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид
+
Этот продукт получали аналогично примеру 2, стадия Б, из 2-циклопентилпиримидин-4-иламина (158 мг) и 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида (261 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества (75 мг). MS (ESI): 352,4 (МН).
Пример 65. (2-Циклопропилпиримидин-4-ил)амид 5-фенилтиофен-2-сульфоновой кислоты
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 2 из 2-циклопропилпиримидин-4-иламина (100 мг) и 5-фенилтиофен-2-сульфонилхлорида (203 мг, CAS 97272-02-1, полученного в соответствии с методикой, описанной в статье Sone и др., Bull. Chem. Soc. J., 1985, 58(3), с.1063) в виде бесцветного твердого вещества (33 мг). MS (ESI): 356,3 ((M-Н)).
Пример 66. 3-Хлор-N-(2-циклопропилметоксипиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид
Стадия А. 2-Циклопропилметоксипиримидин-4-иламин
2
4
+
Циклопропилметанол (724 мг) растворяли в ДМФА (4 мл) и обрабатывали гидридом натрия (401 мг, 60% в минеральном масле) при 0°С в течение 30 минут. Затем по каплям добавляли раствор 4-амино-2-хлорпиримидина (260 мг, CAS 7461-50-9 или полученного в соответствии с методикой, описанной в статье J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, сс.1152-1157) в ДМФА (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь выливали в воду и смесь насыщали NaCl. Водный раствор затем экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали NaSО и упаривали досуха. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетата в гептане в качестве элюента. Желаемый продукт получали в виде светло-желтого масла (169 мг). MS (EI): 166,2 (М+Н).
Стадия Б. 3-Хлор-N-(2-циклопропилметоксипиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали с низком выходом аналогично примеру 1 из 2-циклопропилметоксипиримидин-4-иламина (220 мг) и 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида (161 мг) с получением желаемого продукта в виде светло-желтой пены (14 мг). MS (ESI): 352,1 ((M-Н)).
Пример 67. 2-[(3,4-Дихлорбензолсульфонил)-(2-изопропилпиримидин-4-ил)амино]-N,N-диметилацетамид
2
4
4
+
3,4-Дихлор-N-(2-изопропилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид (80 мг, пример 14) растворяли в ДМФА (1 мл) и обрабатывали карбонатом цезия (113 мг). К смеси добавляли 2-хлор-N,N-диметилацетамид (37 мг) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов и затем при 80°С в течение 24 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали NaSO и упаривали досуха. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле, используя ДХМ/МеОН/NHOH 9:1:0,1 в качестве элюента. Желаемый продукт получали в виде бесцветного стеклянистого вещества (28 мг). MS (ESI): 431,3 (МН).
Пример 68. N-Бензил-3-хлор-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид
+
Этот продукт получали аналогично примеру 67 из 3-хлор-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамида (120 мг, пример 2), используя бензилхлорид (61 мг) в качестве алкилирующего агента. Желаемый продукт получали в виде бесцветного масла (74 мг). MS (EI): 414,1 (М+Н).
Пример 69. 3-Хлор-N-циклопропилметил-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамид
Этот продукт получали аналогично примеру 67 из 3-хлор-N-(2-циклопропилпиримидин-4-ил)-2-метилбензолсульфонамида (120 мг, пример 2), используя бромметилциклопропан (65 мг) в качестве алкилирующего агента.
+
+
Желаемый продукт получали в виде бесцветного масла (89 мг). MS (EI): 377 (М), 378,3 (М+Н).
Пример 70. 3-Хлор-2-метил-N-(6-фенилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид
-
-
Этот продукт получали аналогично примеру 1 из 6-фенилпиримидин-4-иламина (97 мг, CAS 3435-29-8) и 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида (128 мг) с получением желаемого продукта в виде светло-желтой пены (67 мг). MS (ESI): 358,0 ((M-Н)).
Пример А
Соединение формулы I может использоваться известным способом в качестве активного ингредиента для получения таблеток в следующей композиции:
На таблетку
Активный ингредиент
200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
155 мг
Кукурузный крахмал
25 мг
Тальк
25 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза
20 мг
-----
425 мг
Пример Б
Соединение формулы I может использоваться известным способом в качестве активного ингредиента для получения капсул в следующей композиции:
На капсулу
Активный ингредиент
100,0 мг
Кукурузный крахмал
20,0 мг
Лактоза
95,0 мг
Тальк
4,5 мг
Стеарат магния
0,5 мг
------
220,0 мг