Лекарственный препарат в форме таблеток для профилактики и/или лечения простудных, острых респираторных и других инфекционно-воспалительных заболеваний горла и полости рта
MEDICINAL PREPARATION IN THE FORM OF TABLETS FOR PREVENTION AND / OR TREATMENT OF CATARRHAL, ACUTE RESPIRATORY AND OTHER INFECTIOUS-INFLAMMATORY DISEASES OF THROAT AND ORAL CAVITY

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству готовых лекарственных форм, в частности, комбинированных лекарственных препаратов для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний полости рта и ЛОР-органов, в том числе тонзиллитов, фарингитов.
Заболевания верхних дыхательных путей относятся к числу наиболее распространенных. В структуре заболеваемости преобладают острые респираторные заболевания различной этиологии. Распространенными клиническими формами выступают острая респираторно-вирусная инфекция, острый фарингит, ларингит, тонзиллит (Ботвиньева В.В., Арефьева Н.А., Азнабаева Л.Ф. Респираторные заболевания: этиопатогенез, клиника, лечение, профилактика: руководство для врачей. Под ред. М.Г. Романцева. СПб. 2002). Около 80% заболеваний, симптомом которых может быть боль и першение в горле, - острый фарингит или острый тонзиллит, развившиеся на фоне острых респираторно-вирусных инфекций (ОРВИ) (Лучшева Ю.В., Изотова Г.Н. Местная терапия при фарингите. РМЖ, 2011, 19(6), стр. 20-23.). 70% фарингитов вызываются вирусами (преимущественно риновирусы, коронавирусы, респираторный синцитиальный вирус, аденовирус, вирусы гриппа и парагриппа). Наиболее типичными возбудителями острого фарингита являются риновирусы. Результаты исследований последних лет показывают, что значение риновирусов стремительно растет и, в настоящее время, они ответственны за более чем 80% случаев ОРВИ в период сезонных осенних эпидемий (А.Н. Славский, к.м.н., И.Ю. Мейтель. «Боль в горле: обоснование оптимального выбора препарата». МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ, №18, 2016, стр. 128-132).
Для лечения этих заболеваний используют лекарственные препараты (ЛП) различных групп, в том числе противовирусные, антибактериальные, средства симптоматической терапии. Большинство лекарственных препаратов (79%), зарегистрированных на фармацевтическом рынке РФ, содержат два и более действующих вещества для обеспечения более широкого спектра фармакологической активности. Чаще всего встречаются сочетания антисептического, антимикробного и противовоспалительного действий. Довольно часто дополнительным эффектом является местноанестезирующее действие. Редко лекарственные препараты данной группы обладают вяжущим действием. В инструкциях для двух лекарственных препаратов (капли и драже «Тонзилгон Н») указано, что они повышают неспецифическую резистентность организма. Действующими веществами синтетических ЛП чаще всего являются амилметакрезол, цетилпиридиния хлорид, хлоргексидин, йод (Т.К. Рязанова, Н.Р. Варина, В.А. Куркин, И.К. Петрухина, Е.В. Авдеева, Л.Д. Климова, А.С. Лапина. Исследование номенклатуры лекарственных средств для местного лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и горла, представленных на фармацевтическом рынке Российской Федерации. МЕДИЦИНСКИЙ АЛЬМАНАХ, №5 (45), октябрь, 2016 г., стр. 207-210).
Поскольку препараты контактируют достаточно длительное время со слизистой оболочкой носоглотки, то к ним предъявляют особо повышенные требования по токсичности, раздражающему действию, аллергенности и пр. Это существенные требования, поскольку наличие в подслизистом слое глотки множества лимфоидных образований - один из предрасполагающих факторов к возникновению инфекционно-воспалительных процессов. При этом лимфоидный аппарат глотки является частью периферической иммунной системы, формируя реакции клеточного и гуморального иммунитета (Пальчун А.З., Мучихин М.А., Врюков А.О. «Воспалительные заболевания глотки». М.: ГОЭТАР-Медиа, 2007 г.).
В настоящее время широкое распространение в России получили препараты Мирамистин, Гексорал, Хлоргексидин, Септолете тотал. Принцип местного антимикробного действия этих препаратов заключается в разрушении клеточной оболочки микроорганизмов и подавлении их метаболизма, что приводит к их конечной гибели. Однако, некоторые исследования свидетельствуют о способности данных препаратов вызывать гибель лимфоцитов здоровых доноров и пациентов с тяжелыми воспалительными заболеваниями. Причем при воспалительных заболеваниях наблюдается повреждение слизистой оболочки, что влияет на ее проницаемость и увеличивает возможность поступления лекарственных средств в ткани. Это означает, что данные лекарственные препараты в различных концентрациях могут вступать во взаимодействие с клетками иммунитета в очаге воспаления и негативно влиять на них (Ж.М. Салмаси, А.Н. Казимирский, Е.А. Антонова, Г.В. Порядин. «Влияние препаратов местной антимикробной терапии на свойства клеток врожденного и адаптивного иммунитета». МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ, №8, 2019 г., стр. 76-82).
Также широко применяются монопрепараты на основе бензидамина гидрохлорида, - «Тантум Верде», «Оралсепт», «Тэнфлекс», «Бронфлекс», «Ангидак септ», «Бензидамин». Бензидамина гидрохлорид - нестероидное противовоспалительное средство, производное индазола, без карбоксильной группы. Бензидамин оказывает антибактериальное действие за счет быстрого проникновения через мембраны микроорганизмов с последующим повреждением клеточных структур, нарушением метаболических процессов и лизосом клетки. Обладает противогрибковым действием в отношении 20 штаммов Candida albicans и non-albicans штаммов.
Однако, бензидамин не проявляет выраженной противовирусной активности, а антибактериальная, в основном, проявляется по отношению к бактериям Gardnerella vaginalis (https://medside.ru/benzidamin), поэтому его эффективность лечения инфекционно-воспалительных заболеваний горла недостаточна.
Учитывая большой список возбудителей заболеваний, лекарственные средства (ЛС) должны обладать широким спектром антибактериального и антивирусного действия, обезболивающим и противовоспалительным эффектами. Таким требованиям в наибольшей степени отвечают комбинированные препараты, включающие довольно широкий перечень ингредиентов. Создание комбинированного средства для лечения боли в горле, с воздействием на все звенья патогенеза заболевания является актуальной и сложной задачей. Проблема заключается в совместимости и взаимовлиянии всех компонентов комбинированного препарата. Именно в комбинированных препаратах широко используют, например, сочетание синтетических средств и фитопрепаратов (в частности эфирные масла). К настоящему времени накопилось большое количество данных о возможности фармакокинетического взаимодействия между лекарственными средствами и фитопрепаратами. Наибольшее клиническое значение имеет способность компонентов, входящих в состав фитопрепаратов, индуцировать или ингибировать изоферменты цитохрома Р-450 и (или) гликопротеин-Р. При этом фитопрепараты способны как снизить эффективность совместно применяемых с ними ЛС, так и спровоцировать возникновение нежелательных лекарственных реакций (Д.А. Сычев, Е.В. Ших, В.М. Булаев, Г.В. Раменская, В.Г. Кукес, С.В. Колхир. «Механизмы фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств и фитопрепаратов: взгляд клинического фармаколога». БИОМЕДИЦИНА, №1, 2005, с. 25-34). С другой стороны, известно, что большая часть взаимодействий синтетических препаратов и фитопрепаратов проявляет выраженный синергизм в виде более сильного фармакологического эффекта, чем просто сумма фармакологических воздействий подобных компонентов (Кирилюк А.А., Петрище Т.Л. «Особенности влияния биологически активных веществ лекарственных растений на фармакологическую активность лекарственных средств». Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2017 г., №2, ISSN 2312-2935). При взаимодействии синтетических препаратов между собой также может проявляться как антагонизм, так и потенцирование свойств лекарственных компонентов (Харкевич Д.А. «Фармакология». Учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 г.). Точно такой же вопрос встает при подборе, так называемых, вспомогательных компонентов лекарственного препарата. Подбираемые для улучшения органолептических или технологических свойств вещества, могут усиливать или сводить на нет терапевтический эффект активных компонентов (И.А. Мурашкина, В.В. Гордеева. Вспомогательные вещества в фармацевтической технологии. Учебное пособие. Иркутск, ИГМУ, 2018 г.; Кирилюк А.А., Петрище Т.Л. «Особенности влияния пищевых продуктов и их компонентов на фармакологическую активность лекарственных средств». Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики, 2017 г., №1, ISSN 2312-2935; В.Л. Багирова, Н.Б. Демина, И.А. Девяткина, А.И. Тенцова, В.А. Денисов. «Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов». Фарматека, 1998 г., №6, стр. 34-36).
То есть, ответ на вопрос о совместимости компонентов комбинированных препаратов и проявляемых свойствах может дать только эксперимент. Невозможно заранее предсказать как поведут себя выбранные для создания нового лекарственного препарата ингредиенты, как при производстве, так и в применении.
В настоящее время на ранке представлено множество препаратов комбинированного действия, чей эффект направлен на уменьшение боли, устранение микробного компонента, устранение воспаления. В большинстве комбинированных препаратов обезболивающий компонент представлен местными анестетиками, однако, их применение сопряжено с рядом негативных явлений, таких как онемение тканей, изменение вкусовой чувствительности. Кроме симптоматической терапии, не менее важным является устранение бактериальной или вирусной обсемененности, что положительно скажется на продолжительности и исходе заболевания. Наибольшую популярность приобрела такая форма лекарственного комбинированного препарата как таблетки и пастилки для рассасывания. Их распространенность может быть связана с тем, что таблетки для рассасывания действуют практически сразу после начала применения, равномерно распределяются и позволяют действующему веществу оказывать лечебный эффект на всю поверхность слизистой оболочки глотки, включая даже труднодоступные участки. Кроме того, у таблеток для рассасывания и пастилок самая большая продолжительность действия активных компонентов среди всех форм выпуска.
Известно комбинированное лекарственное средство для местного применения при болях в горле в виде таблеток для рассасывания «Септолете тотал», содержащее бензидамина гидрохлорид, цетилпиридиния хлорида моногидрат, масло листьев эвкалипта прутовидного, левоментол, сукралозу, лимонную кислоту, изомальт, краситель бриллиантовый голубой (Е133).
Недостатком данного средства выступает сочетание цетилпиридиния хлорида с бриллиантовым голубым, а также недостаточная широта антибактериального охвата банзид амина.
Цетилпиридиния хлорид действует как поверхностноактивный катион и, благодаря эмульгационным свойствам, деполяризует мембрану микроорганизмов, резко увеличивая ее проницаемость, приводя к гибели микроорганизма, обусловливая бактерицидный и фунгицидный эффекты. Противовирусное действие цетилпиридиния хлорида связано с непосредственной гибелью вируса за счет проникновения через оболочку вируса благодаря эмульгационным свойствам и опосредованному воздействию на вирусные частицы, активации синтеза а-интерферонов и стимуляции местного иммунитета.
Однако, известно специфическое взаимодействие цетилпиридиния гидрохлорида и бриллиантового голубого в присутствии воды (например, при рассасывании). В водных растворах краситель существует в анионной форме и устойчив в интервале рН 3-9. Данный краситель может образовывать гидрофобные трудно растворимые в воде осадки с катионами цетилпиридиния (К.В. Стрелкова, О.В. Варыгина, Р.К. Чернова, О.Е. Коблова, А.Ю. Кострицкий. «О взаимодействии синтетического пищевого красителя Е133 с катионами цетилпиридиния». Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. 2017. Т. 17, вып. 4. С. 376-381).
Задачей настоящего изобретения выступает создание эффективного лекарственного препарата в форме таблеток для профилактики и лечения простудных, острых респираторных и других инфекционно-воспалительных заболеваний горла и полости рта, обладающего широким спектром антимикробной активности против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, грибов, амеб и мембранных вирусов с антипиретическим, анальгетическим и местно-успокаивающим действием.
Техническим результатом, достигаемым при реализации заявленного изобретения, является усиление лечебного эффекта, снижение риска развития побочных эффектов, сокращение сроков лекарственной терапии.
Технический результат достигается тем, что лекарственный препарат в форме таблеток для профилактики и/или лечения простудных, острых респираторных и других инфекционно-воспалительных заболеваний горла и полости рта, включает флурбипрофен, цетилпиридиния гидрохлорид или цетилпиридиния гидрохлорида моногидрат, левоментол, эвкалиптовое масло, лимонную кислоту или моногидрат лимонной кислоты, пектин, а также вспомогательные вещества, включающие повидон, сукралозу, лактозу или моногидрат лактозы, полисорбат-80, сорбитол, кремния диоксид коллоидный, натуральный ароматизатор и магния стеарат, при следующем содержании компонентов в мг на г:
Флурбипрофен
7,88-9,63
Цетилпиридиния хлорид или цетилпиридиния хлорида моногидрат
0,90-1,10
Левоментол
2,0-5,0
Эвкалиптовое масло
0,50-1,00
Пектин
3,0-10,0
Лимонная кислота или лимонной кислоты моногидрат
5,0-15,0
Повидон
15,0-30,0
Сукралоза
3,0-7,0
Лактоза или лактозы моногидрат
100,0-250,0
Полисорбат-80
2,0-4,0
Кремния диоксид коллоидный
3,00-10,0
Магния стеарат
5,00-10,0
Ароматизатор натуральный
5,00-20,0
Сорбитол
остальное до 1,0 г
Заявленный состав был получен в результате многочисленных экспериментов и исследований по совместимости и взаимовлиянию компонентов. В результате был подобран состав, обеспечивающий достижение указанного технического результата и преимущества по сравнению с известными аналогами.
Препарат изготавливают следующим образом.
Пример 1
Для производства таблеток берут ингредиенты в следующем составе и количестве в мг на г:
Флурбипрофен
7,88
Цетилпиридиния хлорида моногидрат
1,10
Левоментол
5,0
Эвкалиптовое масло
0,50
Пектин
10,0
Лимонной кислоты моногидрат
5,0
Повидон
20,0
Сукралоза
5,0
Лактозы моногидрат
250,0
Полисорбат-80
4,0
Кремния диоксид коллоидный
10,0
Магния стеарат
5,0
Ароматизатор натуральный
20,0
Сорбитол
остальное до 1,0 г
Предварительно измельченное и просеянное сырье дозируют и направляют на подготовку премиксов. Приготовление премикса №1: в технологической таре с частью лактозы моногидрата перемешивают цетилпиридиния гидрохлорид моногидрат, далее вводят частями лактозу, перемешивают компоненты после каждого добавления лактозы, затем водят в смесь повидон, перемешивают компоненты. Премикс №1 загружают в смеситель и перемешивают. Приготовление премикса №2: в технологической таре с частью сорбитола перемешивают масло эвкалиптовое, далее вводят частями сорбитол, перемешивают компоненты после каждого добавления сорбитола. Полученную смесь просеивают. Приготовление премикса №3: в технологической таре с частью сорбитола перемешивают флурбипрофен и полисорбат-80, далее вводят частями сорбитол, перемешивают компоненты после каждого добавления сорбитола. Полученную смесь просеивают. Смешивают премиксы №1 и №3. Выгружают смесь премиксов, просеивают. В смеситель загружают подготовленное сырье: половину оставшегося количества сорбитола, смесь премиксов №1 и №3, премикс №2, левоментол, пектин, лимонной кислоты моногидрат, сукралозу, кремния диоксид коллоидный, ароматизатор натуральный и оставшееся количество сорбитола. Компоненты перемешивают. В смеситель загружают магния стеарат. Массу перемешивают, выгружают, просеивают через сито. Таблетирование массы осуществляют на таблеточном прессе. По окончании таблетирования таблетки обеспыливают. Получают таблетки для рассасывания диаметром 16 мм. В качестве натурального ароматизатора может быть использован любой промышленно выпускаемый пищевой натуральный ароматизатор, например, мятный ароматизатор производства фирмы Symrise AG, Германия.
Пример 2
Процесс изготовления аналогичен примеру 1, при этом компоненты берут в следующем составе и количестве в мг на г:
Флурбипрофен
9,63
Цетилпиридиния хлорид
0,90
Левоментол
2,0
Эвкалиптовое масло
1,00
Пектин
3,0
Лимонная кислота
15,0
Повидон
15,0
Сукралоза
3,0
Лактоза
100,0
Полисорбат-80
2,0
Кремния диоксид коллоидный
5,0
Магния стеарат
10,0
Ароматизатор натуральный
18,0
Сорбитол
остальное до 1,0 г
Пример 3
Процесс изготовления как в примере 1, при этом компоненты берут в следующем составе и количестве в мг на г:
Флурбипрофен
8,9
Цетилпиридиния хлорид
1,00
Левоментол
3,0
Эвкалиптовое масло
0,80
Пектин
8,0
Лимонная кислота
10,0
Повидон
25,0
Сукралоза
5,0
Лактоза
150,0
Полисорбат-80
3,0
Кремния диоксид коллоидный
3,0
Магния стеарат
7,0
Ароматизатор натуральный
7,0
Сорбитол
остальное до 1,0 г
Пример 4
Процесс изготовления как в примере 1, при этом компоненты берут в следующем составе и количестве в мг на г:
Флурбипрофен
8,75
Цетилпиридиния хлорида моногидрат
1,05
Левоментол
3,0
Эвкалиптовое масло
1,0
Пектин
5,8
Лимонной кислоты моногидрат
8,3
Повидон
20,8
Сукралоза
5,0
Лактозы могогидрат
153,8
Полисорбат-80
3,0
Кремния диоксид коллоидный
5,0
Магния стеарат
10,0
Ароматизатор натуральный
13,8
Сорбитол
остальное до 1,0 г
Пример 5
Процесс изготовления как в примере 1, при этом компоненты берут в следующем составе и количестве в мг на г:
Флурбипрофен
9,2
Цетилпиридиния хлорида моногидрат
1,00
Левоментол
3,0
Эвкалиптовое масло
0,80
Пектин
8,0
Лимонная кислота
10,0
Повидон
25,0
Сукралоза
5,0
Лактозы моногидрат
190,0
Полисорбат-80
2,5
Кремния диоксид коллоидный
9,0
Магния стеарат
7,0
Ароматизатор натуральный
15,0
Сорбитол
остальное до 1,0 г
Пример 6
Процесс изготовления такой же, как в примере 1, при этом компоненты берут в следующем составе и количестве в мг на г:
Флурбипрофен
8,10
Цетилпиридиния хлорида моногидрат
1,10
Левоментол
4,0
Эвкалиптовое масло
0,90
Пектин
4,0
Лимонной кислоты моногидрат
6,0
Повидон
30,0
Сукралоза
6,0
Лактоза
220,0
Полисорбат-80
3,0
Кремния диоксид коллоидный
4,0
Магния стеарат
5,0
Ароматизатор натуральный
10,0
Сорбитол
остальное до 1,0 г
Пример 7
Процесс изготовления такой же, как в примере 1, при этом компоненты берут в следующем составе и количестве в мг на г:
Флурбипрофен
8,20
Цетилпиридиния хлорида моногидрат
1,05
Левоментол
4,0
Эвкалиптовое масло
0,90
Пектин
4,0
Лимонная кислота
6,0
Повидон
30,0
Сукралоза
6,0
Лактозы моногидрат
220,0
Полисорбат-80
3,0
Кремния диоксид коллоидный
10,0
Магния стеарат
10,0
Ароматизатор натуральный
5,0
Сорбитол
остальное до 1,0 г
Пример 8
Процесс изготовления такой же, как в примере 1, при этом компоненты берут в следующем составе и количестве в мг на г:
Флурбипрофен
7,88
Цетилпиридиния хлорида моногидрат
0,90
Левоментол
5,0
Эвкалиптовое масло
0,85
Пектин
10,0
Лимонная кислота
6,0
Повидон
30,0
Сукралоза
6,0
Лактозы моногидрат
100,0
Полисорбат-80
3,0
Кремния диоксид коллоидный
10,0
Магния стеарат
10,0
Ароматизатор натуральный
20,0
Сорбитол
остальное до 1,0 г
Следующие примеры демонстрируют терапевтическую эффективность полученного по примерам 1-8 препарата.
Пример 9
У крыс на модели «уксусно-кислых корчей» изучено анальгетическое действие комбинированного препарата в сравнении с плацебо и отдельными активными компонентами. Крысам линии Wistar осуществляли введение исследуемого комбинированного лекарственного препарата в максимальной суточной терапевтической дозе (0,43 таб/кг/сут) и пятикратной максимальной суточной терапевтической дозе (2,14 таб/кг/сут) после пересчета с человека на крысу. Активные компоненты препарата вводили в дозе, эквивалентной пятикратной максимальной суточной терапевтической дозе комбинации: флурбипрофен - 18,725 мг/кг/сут; цетилпиридиния хлорид - 2,14 мг/кг/сут. Введение препаратов проводили за 30 мин до инъекции уксусной кислоты внутрижелудочно с помощью специального зонда Подсчет числа корчей осуществляли спустя 15 мин после инъекции уксусной кислоты у каждого животного в течение 30 мин. Анальгетическую активность оценивали по уменьшению количества уксусных корчей у животных в экспериментальных группах по сравнению с контрольной. Животные в контрольной группе (плацебо), и группе цетилпиридиния хлорида показывали 16-20 тянущих движений, животные, которым вводили флурбипрофен в виде моно-компонента и в виде комбинации от 4 до 10 «корчей». Полученные результаты свидетельствуют о выраженной анальгетической активности заявленного состава.
Пример 10
У крыс на модели каррагенинового воспаления проведено изучение противовоспалительного действия заявленной комбинации в сравнении с плацебо и отдельными активными компонентами. Опыты проведены на самках крыс Wistar. Хроническое иммунное воспаление моделировали у крыс субплантарным введением в правую заднюю лапу 1% водного геля Х-каррагенина. Крысам осуществляли введение исследуемого комбинированного препарата в максимальной суточной терапевтической дозе (0,43 таб/кг/сут) и пятикратной максимальной суточной терапевтической дозе (2,14 таб/кг/сут) после пересчета с человека на крысу. Активные компоненты препарата вводили в дозе, эквивалентной пятикратной максимальной суточной терапевтической дозе комбинации: флурбипрофен - 18,725 мг/кг/сут; цетилпиридиния хлорид - 2,14 мг/кг/сут. В качестве плацебо использовали крахмальную основу, не содержащую активных действующих компонентов. Выраженность воспалительной реакции оценивали на 0, 3, 7 день после индукции воспаления. При оценке выраженности первичной воспалительной реакции установлено, что выраженным противовоспалительным действиям обладает исследуемая комбинация, введение которой приводит к статистически значимому (р<0.05) уменьшению объема правых задних лап крыс начиная до 63-71% по сравнению с контролем. Полученные результаты свидетельствуют о выраженной противовоспалительной активности комбинации.
Пример 11
В клиническом исследовании эффективности комбинации в виде таблетки для рассасывания в сравнении монопрепаратом цетилпиридиния хлорида (пастилки лекарственные, 1,2 мг.) у пациентов с болью в горле, вызванной инфекциями верхних дыхательных путей, в отношении обезболивающего действия после применения препаратов показана превосходящая клиническая эффективность исследуемого препарата. В исследование включено 266 пациентов, по 133 в каждой группе, с болью в горле умеренной или сильной степенью выраженности>60 мм по шкале оценки интенсивности боли в горле (STPIS), вызванной инфекциями верхних дыхательных путей. Все пациенты получали терапию однократно, эффективность оценивалась с применением специализированной шкалы интенсивности боли в горле (STPIS) через два часа.
Величины площади под кривой снижения интенсивности боли в горле на протяжении 2-х часов (STPIS AUC0-24) после приема первой дозы препарата составили - 4,674±1,51 баллхч и -4,166±1,499 баллхч в группах 1 и 2, соответственно (р=0,003). Разница средних между группами составила -0,508. Наблюдалось более выраженное снижение боли в горле в течение 2 часов после приема исследуемого препарата, по сравнению с монопрепаратом.
Динамика оценки ослабления боли в горле по 7-балльной шкале облегчения боли (Sore Throat Pain Relief, STPR) через 1 час терапии после приема первой дозы препарата показала различия между группами терапии через 1 час после первого приема препарата при сравнении с помощью U-критерия Манна-Уитни (р=0,032): в группе 1 среднее значение составило 2,835 балла, в группе 2 - 2,556 балла.
Общая оценка эффективности терапии исследователем через 2 часа после приема первой дозы препаратов и через 3 дня терапии показала различия между группами терапии через 2 часа после первого приема препаратов (р=0,007): в группе 1 среднее значение составило 1,94 балла, в группе 2 - 1,722 балла; через 3 дня терапии (р=0,038): в группе 1 среднее значение составило 2,008 балла, в группе 2 - 1,842 балла.
Таким образом, показано усиление терапевтического эффекта заявленной комбинации компонентов (таблетки для рассасывания) в сравнении монопрепаратом цетилпиридиния хлорида (пастилки лекарственные, 1,2 мг.), в отношении выраженности боли в горле, вызванной инфекциями верхних дыхательных путей, что связано с комплексным действием комбинации.
Пример 12
В клиническом исследовании заявленного препарата (таблетки для рассасывания) в сравнении с монопрепаратом цетилпиридиния хлорида (пастилки лекарственные, 1,2 мг.) у пациентов с болью в горле, вызванной инфекциями верхних дыхательных путей, оценивалось влияние терапии на признаки тонзиллофарингита по Шкале оценки тонзиллофарингита (ТРА) через 3 дня после начала терапии относительно исходного уровня до приема препарата. В исследование включено 266 пациентов, по 133 в каждой группе, с болью в горле умеренной или сильной степенью выраженности ≥ 60 мм по шкале оценки интенсивности боли в горле (STPIS), вызванной инфекциями верхних дыхательных путей. По результатам оценки эффективности по Шкале оценки тонзиллофарингита (ТРА) продемонстрирована положительная динамика общего балла по сравнению с исходным уровнем в обеих группах терапии. После трех дней терапии выявлены статистически значимые различия (р=0,003) между группами, среднее значение в группе 1 составило 0,669 балла, в группе 2 - 1,218 балла. Таким образом, показано усиление терапевтического эффекта заявленного состава в сравнении с монопрепаратом цетилпиридиния хлорида (пастилки лекарственные, 1,2 мг.), в отношении тонзилофарингита.
Пример 13
В клиническом исследовании состава по изобретению (таблетки для рассасывания) в сравнении с монопрепаратом цетилпиридиния хлорида (пастилки лекарственные, 1,2 мг.) у пациентов с болью в горле, вызванной инфекциями верхних дыхательных путей, по частоте отсутствия гиперемии глотки на 4-й день, продемонстрирована эффективность исследуемого препарата. В исследование включено 266 пациентов, по 133 в каждой группе, с болью в горле умеренной или сильной степенью выраженности ≥ 60 мм по шкале оценки интенсивности боли в горле (STPIS), вызванной инфекциями верхних дыхательных путей. Все пациенты получали терапию в течение трех дней. Частота отсутствия гиперемии глотки по окончанию терапии составила 85% в группе 1 и 65,4% в группе 2. Сделан вывод, что по результатам проведенного анализа подтверждена гипотеза об эффективности исследуемого препарата.
Таким образом, терапия исследуемым препаратом (таблетки для рассасывания) демонстрирует значимое повышение эффективности заявленного состава.
Пример 14
Проведено сравнительное доклиническое изучении подострой 14-дневной токсичности с оценкой местно-раздражающего действия предлагаемого состава в сравнении с плацебо и его отдельными активными компонентами.
На белых половозрелых крысах линии Wistar обоего пола было изучено общетоксическое действие. Исследование проведено с использованием визуального, инструментального и лабораторного контроля за состоянием животных, современных гематологических, биохимических и морфологических методов оценки действия комбинированного лекарственного препарата в соответствии с разработанным Федеральным государственным бюджетным учреждением «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» «Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств» (Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012).
При изучении подострой токсичности половозрелым крысам линии Wistar длительно, в течение 14-ти дней, ежедневно в ротовую полость осуществляли введение исследуемого комбинированного лекарственного препарата, в максимальной суточной терапевтической дозе (0,43 таб/кг/сут) и пятикратной максимальной суточной терапевтической дозе (2,14 таб/кг/сут) после пересчета с человека на крысу. Активные компоненты препарата вводили в дозе, эквивалентной пятикратной максимальной суточной терапевтической дозе комбинированного лекарственного средства из расчета флурбипрофен - 18,725 мг/кг/сут; цетилпиридиния хлорид - 2,14 мг/кг/сут.
Было выявлено, что при многократном введении в ротовую полость исследуемого комбинированного лекарственного препарата, как и его активных компонентов в отдельности, в указанных дозировках не наблюдалось статистически значимого негативного изменения массы тела животных, уровня потребления корма и воды. При введении исследуемых препаратов не происходило изменения необратимого изменения общего состояния, качественных и количественных показателей крови и функций внутренних органов экспериментальных животных. У крыс, получавших препарат и его активные компоненты в указанных дозировках после введения в ротовую полость не отмечалось изменения двигательной активности.
При проведении гистологического исследования установлено, что многократное применение исследуемого препарата, в пятикратной максимальной суточной терапевтической дозе (2,14 таб/кг/сут), как и его активного действующего компонента флурбипрофен в дозе 18,725 мг/кг, вызвало деструктивные изменения в слизистой оболочке желудка и кишечника экспериментальных животных, с частичным сохранением признаков реактивного воспаления через 14 дней после отмены препарата. Обнаруженные изменения являются следствием нарушений местной резистентности крыс к действию нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).
Введение в ротовую полость крыс исследуемого препарата в максимальной суточной терапевтической дозе 0,43 таб/кг/сутки и субстанции цетилпиридиния хлорида в дозе 2,14 мг/кг по результатам гистологического исследования не вызывало негативных изменений со стороны органов и тканей животных экспериментальных групп.
Препарат, в максимальной суточной терапевтической дозе (0,43 таб/кг/сут) и превышающей ее в пять раз (2,14 таб/кг/сут), не оказывал значимого необратимого токсического действия на организм половозрелых животных. Сравнительный анализ результатов показал, что профиль безопасности исследуемого препарата по всем изученным параметрам не имеет отличий от аналогичного профиля флурбипрофена, как наиболее токсичного из действующих компонентов комбинации.
Таким образом, предложенный препарат в форме таблеток для рассасывания обеспечивает более высокую терапевтическую эффективность при меньшем, по сравнению с монопрепаратами, содержании активных веществ - флурбипрофена и цетилпиридиния хлорида.