ТАБЛЕТКИ С РЕГУЛИРУЕМЫМ ПО МЕСТУ И ВРЕМЕНИ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ГЛЮКОКОРТИКОИДА В ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОМ ТРАКТЕ

1. Способ производства таблетки, которая высвобождает активный ингредиент глюкокортикоид в предварительно определенном месте желудочно-кишечного тракта, который включает:
- определение места желудочно-кишечного тракта, в которое необходимо доставить глюкокортикоид;
- формирование таблетки с покрытием, имеющей ядро, включающее глюкокортикоид и набухающий адъювант, и инертное наружное покрытие, которое не набухает и не подвергается эрозии; и
- прессование покрытия указанной таблетки при давлении, выбранном так, что это приводит к высвобождению глюкокортикоида в указанном предварительно определенном месте, а именно применение давления прессования до 600 кг обеспечивает высвобождение глюкокортикоида в верхних отделах кишечника, а давления прессования выше 600 кг обеспечивает высвобождение глюкокортикоида в нижних отделах кишечника.
2. Способ по п.1, в котором глюкокортикоид быстро высвобождается, когда ядро контактирует с жидкостями желудочно-кишечного тракта, и где указанное покрытие способно предотвращать существенное высвобождение глюкокортикоида в течение определенного периода времени после приема дозированной формы.
3. Способ по п.1, в котором ядро дополнительно содержит дезинтегрант.
4. Способ по любому из пп.1-3, в котором глюкокортикоид высвобождается в верхних отделах кишечника в период примерно от 2 до 6 ч после приема, где системное воздействие происходит in vivo высвобождением глюкокортикоида в верхних отделах кишечника, и в котором покрытие произведено давлением прессования 250-600 кг.
5. Способ по любому из пп.1-3, в котором глюкокортикоид высвобождается в нижних отделах кишечника в период примерно от 6 до 10 ч после приема, где по существу локальное воздействие происходит in vivo высвобождением глюкокортикоида в нижних отделах кишечника, и в котором покрытие произведено давлением прессования 600-800 кг.
6. Способ по п.1, в котором глюкокортикоид включает более одного глюкокортикоида.
7. Способ по п.1, в котором глюкокортикоид выбран из группы, состоящей из кортизона, гидрокортизона, преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, будесонида, дексаметазона, флудрокортизона, флуокортолона, клопреднола, дефлазакорта, триамцинолона и их фармацевтически пригодных солей и эфиров, и их смесей.
8. Способ по п.1, в котором глюкокортикоид выбран из группы, состоящей из преднизона, преднизолона, метилпреднизолона и будесонида.
9. Способ по п.1, в котором количество глюкокортикоида составляет примерно от 0,1 мг до 20 мг.
10. Способ по п.4, в котором глюкокортикоид эффективен для лечения воспалительных заболеваний суставов, боли, аллергии или ночных тяжелых приступов астмы.
11. Способ по п.1, в котором глюкокортикоид эффективен для лечения местного воспалительного заболевания кишечника, в частности выбранного из группы, состоящей из болезни Крона и язвенного колита.
12. Способ по п.4, в котором глюкокортикоид эффективен для лечения локального воспалительного заболевания кишечника в верхних отделах кишечника, где заболевание, в частности, выбрано из группы, состоящей из болезни Крона и язвенного колита.
13. Способ по п.5, в котором глюкокортикоид эффективен для лечения локального воспалительного заболевания кишечника в нижних отделах кишечника, где заболевание, в частности, выбрано из группы, состоящей из болезни Крона и язвенного колита.
14. Способ по п.1, дополнительно включающий тестирование характеристик высвобождения in vitro в аппарате для растворения, чтобы подтвердить высвобождение глюкокортикоида со специфическим временем запаздывания.
15. Способ по п.14, в котором ядро таблетки включает красящий материал, и высвобождение глюкокортикоида определяют по изменению цвета.
16. Таблетка с покрытием, полученная по способу по любому из пп.1-15, имеющая ядро с активным ингредиентом глюкокортикоидом и набухающим адъювантом, и инертное наружное покрытие, которое не набухает и не подвергается эрозии, способная высвобождать глюкокортикоид в предварительно определенном вариабельном месте желудочно-кишечного тракта, причем ее покрытие спрессовано до степени, которая приводит к высвобождению глюкокортикоида в указанном предварительно определенном месте.
17. Таблетка по п.16, в которой глюкокортикоид быстро высвобождается из ядра при контакте с жидкостями желудочно-кишечного тракта, и где указанное покрытие способно предотвращать существенное высвобождение глюкокортикоида в течение определенного периода времени после дозированной формы.
18. Таблетка по п.16 или 17, в которой ядро дополнительно содержит дезинтегрант.
19. Таблетка по п.16, в которой глюкокортикоид высвобождается в верхних отделах кишечника в период примерно от 2 до 6 ч после приема, где системное воздействие происходит in vivo высвобождением глюкокортикоида в верхних отделах кишечника, и в которой покрытие произведено давлением прессования 250-600 кг.
20. Таблетка по п.16, в которой глюкокортикоид высвобождается в нижних отделах кишечника в период примерно от 6 до 10 ч после приема, где по существу локальное воздействие происходит in vivo высвобождением глюкокортикоида в нижних отделах кишечника, и в которой покрытие произведено давлением прессования 600-800 кг.
21. Таблетка по п.16, в которой
(i) высвобождение глюкокортикоида in vitro и in vivo отличается не более чем примерно на 1 ч;
(ii) высвобождение глюкокортикоида in vitro по существу не зависит от рН среды высвобождения и/или от добавок в среду высвобождения, которые имитируют пищу с высоким и низким содержанием жиров, или
(iii) высвобождение in vivo по существу не зависит от приема пищи.
22. Таблетка по п.19, в которой уровень в плазме, достигаемый высвобождением глюкокортикоида in vivo, не зависит от величины рН в желудочно-кишечном тракте и от приема пищи.
max
23. Таблетка по п.19, в которой биофармацевтический/фармакокинетический профиль глюкокортикоида или его активного метаболита in vivo по меньшей мере по существу такой же, как у таблетки с быстрым высвобождением в отношении C (максимальный уровень в плазме) и/или AUC (площадь под фармакокинетической кривой в плазме).
24. Таблетка по п.23, которая включает:
max
(i) примерно 5 мг преднизона, и в которой достигаемое значение C преднизона после приема составляет примерно от 15 до 25 нг/мл, и/или значение AUC преднизона составляет примерно от 75 до 150 ч·нг/мл, или
max
(ii) примерно 5 мг преднизона, и в которой достигаемое значение C его активного метаболита - преднизолона после приема составляет примерно от 100 до 160 нг/мл, и значение AUC его активного метаболита - преднизолона составляет примерно от 500 до 700 ч·нг/мл.
max
25. Таблетка по п.16, в которой достигаемое значение t (время достижения максимальной концентрации в плазме крови) глюкокортикоида составляет примерно от 2 до 8 ч после приема.
26. Таблетка по п.16, в которой ядро содержит:
- глюкокортикоид;
- примерно от 50% до 90% наполнителя;
- примерно от 10% до 20% дезинтегранта;
- примерно от 2% до 10% связующего агента;
- примерно от 0,1% до 2% смазывающего агента;
- примерно от 0,25% до 1% регулятора текучести; и
- примерно от 0,01% до 1% пигмента;
все в расчете на общую массу ядра.
27. Таблетка по п.26, в которой наполнитель включает лактозу; дезинтегрант включает поперечно-сшитый поливинилпирролидон, натрия карбоксиметилцеллюлозу, или их смеси; связующий агент включает несшитый поливинилпирролидон; смазывающий агент включает магния стеарат; регулятор текучести включает коллоидный кремния диоксид; а пигмент включает оксид железа.
28. Таблетка по п.16, в которой покрытие содержит:
- примерно от 20% до 60% гидрофобного воскоподобного вещества;
- примерно от 25% до 75% нежирного гидрофобного наполняющего материала;
- примерно от 4% до 12% связующего агента;
- примерно от 0,1% до 2% смазывающего агента;
- примерно от 0,25% до 1% регулятора текучести; и
- примерно от 0,001% до 1% пигмента;
все в расчете на общую массу покрытия.
29. Таблетка по п.28, в которой гидрофобное воскоподобное вещество включает бегенат глицерина, а нежирный гидрофобный наполнитель включает фосфат кальция, в частности двухосновный фосфат кальция или однозамещенный фосфат кальция.
30. Таблетка по п.16, в которой глюкокортикоид включает более одного глюкокортикоида.
31. Таблетка по п.17, в которой глюкокортикоид выбран из группы, состоящей из кортизона, гидрокортизона, преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, будесонида, дексаметазона, флудрокортизона, флуокортолона, клопреднола, дефлазакорта, триамцинолона и их фармацевтически пригодных солей и эфиров, и их смесей.
32. Таблетка по п.17, в которой глюкокортикоид выбран из группы, состоящей из преднизона, преднизолона, метилпреднизолона и будесонида.
33. Таблетка по п.19, в которой таблетку принимают один раз в день на ночь, в частности примерно между 8 ч вечера и 12 ч ночи, и более конкретно, примерно между 9 ч вечера и 11 ч вечера.
34. Таблетка по п.19, в которой глюкокортикоид эффективен для лечения воспалительных заболеваний суставов, боли, аллергии или ночных тяжелых приступов астмы.
35. Таблетка по п.17, в которой глюкокортикоид эффективен для лечения локального воспалительного заболевания кишечника, в частности выбранного из группы, состоящей из болезни Крона и язвенного колита.
36. Таблетка по п.19, в которой глюкокортикоид эффективен для лечения локального воспалительного заболевания кишечника в верхних отделах кишечника, где заболевание, в частности, выбрано из группы, состоящей из болезни Крона и язвенного колита.
37. Таблетка по п.19, в которой глюкокортикоид эффективен для лечения локального воспалительного заболевания кишечника в нижних отделах кишечника, где заболевание, в частности, выбрано из группы, состоящей из болезни Крона и язвенного колита.
38. Таблетка по п.37, в которой по существу локальное воздействие происходит при in vivo высвобождении в нижних отделах кишечника, и где системное воздействие не проявляется.
39. Применение таблетки с покрытием по любому из пп.16-38 для лечения воспалительных заболеваний.
40. Применение по п.39, где воспалительным заболеванием является локальное воспалительное заболевание кишечника, в частности выбранное из группы, состоящей из болезни Крона и язвенного колита.
41. Применение по п.39, где воспалительным заболеванием является воспаление суставов, боль, аллергия или ночные тяжелые приступы астмы.