ПОЛИМЕРНЫЕ НАНОЧАСТИЦЫ, СОДЕРЖАЩИЕ СРЕДУ ДЛЯ ПРЕОБРАЗОВАНИЯ ФОТОНОВ С ПОВЫШЕНИЕМ ЧАСТОТЫ
POLYMER NANOPARTICLES CONTAINING MEDIUM FOR PHOTON UP-CONVERSION

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к полимерным наночастицам, содержащим среду для преобразования фотонов с повышением частоты, и к способу получения таких полимерных наночастиц.
Уровень техники
В ряде систем наблюдается эффект излучения света с укороченной длиной волны под действием облучения светом с большей длиной волны. Это явление называется "превращением с повышением частоты" или "повышающим превращением фотонов".
Использование преобразования фотонов с повышением частоты в качестве системы передачи информации дает мощный инструмент для современных технологий детектирования (Corstjens и др., 2005, IEE Proc.-Nanobiotechnol., Vol.152, No.2, 64-72; Kuningas и др., 2005, Analytical Chemistry, Vol.77, No.22, 7348-55; Rantanen и др., 2008, Angew. Chem. Int. Ed., 47, 3811-13; Rantanen и др., 2007, Analytical Chemistry, Vol.79, No.16, 6312-18; патент США №6399397). В отличие от традиционных флуоресцентных датчиков информации, частицы для преобразования с повышением частоты (UCPs) почти не подвергаются обесцвечиванию и обеспечивают постоянное возбуждение при одновременном интегрировании сигнала. Большой анти-стоксовый (Stokes) сдвиг (до 500 нм) отделяет дискретные пики излучения от источника возбуждения в глубокой красной ИК-области. Наряду с не имеющим себе равного контрастом в биологических образцах, из-за отсутствия автофлуоресценции при инфракрасном возбуждении, технология преобразования с повышением частоты (UPT) обладает уникальными характеристиками для высокочувствительных анализов на основе частиц.
Известны частицы для преобразования фотонов с повышением частоты на основе неорганических соединений фосфора (Ungun и др., 2009; Optics Express; Vol.17, No.1, 80-86; Lim и др., 2006; Nano Letters; Vol.6, No.2, 169-174).
2
Однако частицы UCP на неорганической основе (вообще системы преобразования с повышением частоты как таковые) работают только с монохроматическим лазерным излучением высокой интенсивности, обычно порядка кВт/см, и для них требуется очень высокая спектральная плотность мощности источника возбуждающего света, обычно порядка Вт/нм, кроме того, они обладают низкой эффективностью, которая, как известно в настоящее время, составляет для кристаллических порошков от около 1% до максимум 4%, однако это справедливо только при высокой интенсивности (Page и др., 1998, J. Opt. Soc. Am. B, Vol.15, No.3, 996). Более того, известные до сих пор системы обладают только характеристиками излучения, которые присущи используемым соответствующим материалам, без какой-либо возможности повлиять на отношение эмитируемых длин волн. При обсуждении биологических приложений могут возникнуть дополнительные проблемы применения этих систем в биологических или медицинских областях и проблемы биологической совместимости из-за неорганической природы указанных выше систем.
Следовательно, целью настоящего изобретения является получение наночастиц, которые можно использовать для преобразования фотонов с повышением частоты, которые обладают большой универсальностью в отношении рассматриваемой длины волны излучения, как падающего, так и испускаемого, и которые поэтому могут быть изготовлены индивидуально, в зависимости от желательных характеристик возбуждения и/или излучения. Кроме того, целью настоящего изобретения является получение наночастиц, размер и поверхностные свойства которых можно регулировать, тем самым дополнительно обеспечивается изготовление заранее заданной среды преобразования фотонов с повышением частоты для оптоэлектронных устройств.
Кроме того, целью настоящего изобретения является получение наночастиц, которые можно использовать для преобразования фотонов с повышением частоты, причем эти наночастицы могут быть использованы в биологических и/или медицинских областях применения.
1
2
2
1
1
2
Все эти цели достигаются с помощью полимерных наночастиц, содержащих среду для преобразования фотонов с повышением частоты и стабилизирующий агент, причем указанная среда содержит, по меньшей мере, два компонента и компонент полимерной органической матрицы, причем указанный компонент полимерной органической матрицы образует полимерную матрицу и в этой полимерной матрице распределены указанные, по меньшей мере, два компонента, причем первый компонент из указанных, по меньшей мере, двух компонентов способен поглощать свет в диапазоне первой длины волны w≤λ≤x, причем первый компонент действует как сенсибилизатор в указанной среде, и где второй компонент из указанных, по меньшей мере, двух компонентов способен эмитировать свет в диапазоне второй длины волны y≤λ≤z, причем второй компонент действует как эмитирующий компонент в указанной среде, где λ≤λ, и где, при поглощении света указанным первым компонентом в указанном диапазоне первой длины волны w≤λ≤х, указанный эмитирующий компонент эмитирует излучение в указанном диапазоне второй длины волны y≤λ≤z, где указанный первый компонент и указанный второй компонент представляют собой органические соединения.
В одном варианте осуществления указанный стабилизирующий агент является полимером, который выбирают из гидрофильных полимеров и амфифильных полимеров, причем указанные амфифильные полимеры имеют гидрофобную часть и гидрофильную часть, где указанная гидрофобная часть также образует часть указанной полимерной матрицы, причем указанный амфифильный полимер выбирают из амфифильных сополимеров, гидрофобных полимеров с ковалентно присоединенной гидрофильной частью, гидрофильных полимеров с ковалентно присоединенной гидрофобной частью и полиэлектролитов, имеющих гидрофобную часть.
В одном варианте осуществления указанный стабилизирующий агент представляет собой полимер, который является амфифильным сополимером, выбранным из амфифильных блочных, привитых, статистических и чередующихся сополимеров, предпочтительно амфифильного блочного сополимера или амфифильного привитого сополимера.
В одном варианте осуществления указанный амфифильный сополимер является амфифильным блочным сополимером, содержащим, по меньшей мере, один гидрофобный блок и, по меньшей мере, один гидрофильный блок.
В одном варианте осуществления указанный, по меньшей мере, один гидрофобный блок образует часть указанной полимерной матрицы или представляет собой указанную полимерную матрицу, где указанный, по меньшей мере, один гидрофильный блок образует гидрофильную оболочку, окружающую указанную матрицу.
В одном варианте осуществления указанный гидрофильный полимер или указанный, по меньшей мере, один гидрофильный блок указанного амфифильного сополимера выбирают из группы, содержащей: полиэтиленгликоли, полиэтиленоксиды, полиакриламиды, полиакриловые кислоты и родственные полимеры и сополимеры, акрилаты, сополимеры малеинового ангидрида, метакрилат, этакрилат и родственные полимеры, полимеры с аминными функциональными группами, такие как полиэтиленимины, поли-2-этил-2-оксазолины и полиаллиламины, простые эфиры, такие как полиметилвиниловые эфиры, полиэпоксиянтарную кислоту, пропоксилаты глицерина, стиролы, такие как полистиролсульфонат и родственные полимеры, виниловые кислоты и виниловые спирты, такие как поливиниловые спирты, поли(винилпиридины) и поли(винилпирролидон), а также сополимеры и их комбинации.
В одном варианте осуществления указанный, по меньшей мере, один гидрофобный блок указанного амфифильного блочного сополимера выбирают из группы (но не ограничиваются таковыми), включающей полистиролы (в том числе сополимеры стирола, а также замещенные и модифицированные стиролы), стирол-бутадиеновые сополимеры, эластомеры на основе полистирола, полиэтилены, полипропилены, политетрафторэтилены, расширенные политетрафторэтилены, полиакрилаты, полиметилметакрилаты, совместные этилен-виниловые ацетаты, полисилоксаны (например, полиметилсилоксаны, такие как полидиметилсилоксан, полифенилметилсилоксаны, такие как полифенилметилсилоксан, в общем, их сополимеры, а также замещенные и модифицированные полисилоксаны), поли(простые)эфиры, полиуретаны, поли(простые)эфиры-уретаны, полиэтилен-тере-фталаты, полисульфоны.
В одном варианте осуществления указанный, по меньшей мере, один гидрофильный блок указанного амфифильного блочного сополимера несет функциональную группу, обеспечивающую биологическое сопряжение.
2
3
В одном варианте осуществления указанную функциональную группу выбирают из группы, содержащей -СООН (карбоксилат), -SH (тиол), -NH, -NHS, алкинильные группы, -N, альдегид, кетон, группы биотина и группы, имеющие формулу:
, , ,  или
В одном варианте осуществления указанный амфифильный блочный сополимер имеет общую формулу, выбранную из группы, содержащей:
,
,
,
1
3
где блок и блок являются гидрофильными,
2
блок является гидрофобным,
1
2
3
n, n и n означают целые числа от 2 до 20000,
1
R и R означают функциональные группы, которые определены выше.
В одном варианте осуществления указанный компонент полимерной органической матрицы является гидрофобным полимером.
В одном варианте осуществления указанный гидрофобный полимер выбирают из групп (но не ограничиваются таковыми), содержащих полистиролы (в том числе замещенные и модифицированные стиролы), сополимеры стирола, стирол-бутадиеновые сополимеры, эластомеры на основе полистирола, полиэтилены, полипропилены, политетрафторэтилены, расширенные политетрафторэтилены, полиметилметакрилаты, этилен-виниловые совместные ацетаты, полисилоксаны (например, полиметилсилоксаны, такие как полидиметилсилоксан, полифенилметилсилоксаны, такие как полифенилметилсилоксан, их сополимеры и полимеры на их основе), поли(простые)эфиры, полиуретаны, поли(простые)эфир-уретаны, полиэтилен-терефталаты, полисульфоны.
Кроме того, цели настоящего изобретения достигнуты с помощью пленки, содержащей, по меньшей мере, одну из указанных полимерных наночастиц, которые определены выше, предпочтительно множество указанных полимерных наночастиц, в которых указанная пленка изготовлена из полимера.
В одном варианте осуществления указанный полимер представляет собой гидрофильный полимер, выбранный из (но не ограничивается указанным) полиэтилен-гликолей, полиэтиленоксидов, полиакриламидов, полиакриловых кислот и родственных полимеров и сополимеров, акрилатов, сополимеров малеинового ангидрида, метакрилатных, этакрилатных и родственных полимеров, полимеров с функциональными группами аминов, таких как полиэтиленимины, поли-2-этил-2-оксазолины и полиаллиламины, простых эфиров, таких как полиметилвиниловые эфиры, полиэпоксиянтарной кислоты, пропоксилатов глицерина, стиролов, таких как полистиролсульфонат и родственные полимеры, виниловых кислот и виниловых спиртов, таких как поливиниловые спирты, поли(винилпиридины) и поли(винилпирролидон), а также сополимеров и их комбинаций.
1
2
2
1
1
2
Кроме того, цели настоящего изобретения достигнуты с помощью способа получения полимерных наночастиц, которые определены выше, причем указанные полимерные наночастицы содержат среду для преобразования фотонов с повышением частоты и стабилизирующий агент, указанная среда содержит, по меньшей мере, два компонента и компонент полимерной органической матрицы, причем указанный компонент полимерной органической матрицы образует полимерную матрицу и в этой полимерной матрице распределены указанные, по меньшей мере, два компонента, где первый компонент из указанных, по меньшей мере, двух компонентов способен поглощать свет в диапазоне первой длины волны b≤λ≤х, причем первый компонент действует как сенсибилизатор в указанной среде, и где второй компонент из указанных, по меньшей мере, двух компонентов способен эмитировать свет в диапазоне второй длины волны y≤λ≤z, причем второй компонент действует как эмитирующий компонент в указанной среде, где λ≤λ, и где при поглощении света указанным первым компонентом в указанном диапазоне первой длины волны b≤λ≤х, указанный эмитирующий компонент излучает свет в указанном диапазоне второй длины волны y≤λ≤z, где указанный первый компонент и указанный второй компонент являются органическими соединениями, причем указанный стабилизирующий агент является таким, как определено выше,
указанный способ включает стадии:
a) обеспечение, в любом порядке, указанного первого компонента, указанного второго компонента, указанного компонента полимерной органической матрицы и указанного стабилизирующего агента и смешивание указанного первого компонента, указанного второго компонента, указанного компонента полимерной органической матрицы и указанного стабилизирующего агента, чтобы получить смесь,
b) воздействие на указанную смесь для того, чтобы она образовала полимерные наночастицы и вследстие этого чтобы указанная среда для преобразования фотонов с повышением частоты была включена в указанные наночастицы.
В одном варианте осуществления стадию b) осуществляют с помощью процесса, выбранного из эмульгирования, предпочтительно эмульгирования с последующим выпариванием растворителя или эмульгирования с последующей диффузией растворителя, высаливания и замещения растворителя.
В одном варианте осуществления наночастиц и способа их получения, указанный стабилизирующий агент представляет собой амфифильный блочный сополимер, предпочтительно содержащий, по меньшей мере, один гидрофобный блок и, по меньшей мере, один гидрофильный блок.
В одном варианте осуществления способа, на стадии а), указанный первый компонент, указанный второй компонент, указанный компонент полимерной органической матрицы и указанный амфифильный блочный сополимер растворяют в органическом растворителе, смешивающемся с водой, с образованием раствора указанного первого компонента, указанного второго компонента, указанного компонента полимерной органической матрицы и указанного амфифильного блочного сополимера.
В одном варианте осуществления способа после растворения указанного первого компонента, указанного второго компонента, указанного компонента полимерной органической матрицы и указанного амфифильного блочного сополимера в указанном органическом растворителе, смешивающемся с водой, указанный раствор быстро смешивают на стадии b) с водной фазой в течение времени ≤5 с, предпочтительно ≤2 с, более предпочтительно ≤1 с, таким образом, инициируется образование указанных наночастиц.
В одном варианте осуществления способа количество указанной водной фазы, с которой указанный раствор быстро смешивается, превышает количество указанного раствора.
В одном варианте осуществления способа количество указанной водной фазы превышает в ≥2 раза, предпочтительно ≥3 раза, более предпочтительно ≥4 раза, количество указанного раствора.
В одном варианте осуществления способа указанное быстрое смешивание на стадии b) достигается с использованием давления, при котором указанная водная фаза и указанный раствор смешиваются, предпочтительно с использованием струйного смесителя, или микроструйного устройства, или двух резервуаров для хранения, которые могут эксплуатироваться под давлением, чтобы выталкивать поток жидкости в резервуар смешения, причем каждый из указанных резервуаров для хранения содержит одну из указанных водных фаз и указанный раствор и эксплуатируется таким образом, чтобы выталкивать указанную водную фазу и указанный раствор в указанный резервуар смешения.
В одном варианте осуществления способа концентрация указанного первого компонента в указанной смеси, предпочтительно концентрация указанного первого компонента, находится в диапазоне от 1 мкмоль/л до 1 ммоль/л в качестве расчетной концентрации в среде для преобразования фотонов с повышением частоты.
В одном варианте осуществления концентрация указанного второго компонента в указанной смеси, предпочтительно концентрация указанного второго компонента, находится в диапазоне от 1 мкмоль/л до 100 ммоль/л в качестве расчетной концентрации в среде для преобразования фотонов с повышением частоты.
В одном варианте осуществления концентрация указанного компонента полимерной органической матрицы в указанной смеси, предпочтительно концентрация указанного компонента полимерной органической матрицы в указанном органическом растворителе, смешивающемся с водой, находится в диапазоне от 0 мг до 1000 мг на мл растворителя.
В одном варианте осуществления концентрация указанного стабилизирующего агента в указанной смеси, предпочтительно концентрация указанного стабилизирующего агента в указанном органическом растворителе, смешивающемся с водой, находится в диапазоне от 0,01 мг до 100 мг на 1 мл растворителя.
Выражение "концентрация x находится в диапазоне от 1 мкмоль/л до 1 ммоль/л в качестве расчетной концентрации в среде для преобразования фотонов с повышением частоты" относится к молярной концентрации x в окончательных, то есть готовых, наночастицах.
Следует отметить, что в некоторых вариантах осуществления компонент полимерной органической матрицы не присутствует в том смысле, что этот компонент как таковой не добавляют в смесь при получении наночастиц. В этом случае полимерная матрица в наночастицах образуется под действием гидрофобной части стабилизирующего агента, предпочтительно за счет гидрофобного блока амфифильного блочного сополимера.
В одном варианте осуществления способа указанный органический растворитель, смешивающийся с водой, выбирают из ацетона, тетрагидрофурана и спиртов (например, бензилового спирта, но не ограничиваются указанным).
В одном варианте осуществления способ согласно настоящему изобретению включает дополнительные стадии:
c) удаление растворителя, присутствующего после стадии b), предпочтительно досуха, и/или необязательно,
d) добавление водной фазы, предпочтительно воды, к указанным наночастицам.
В одном варианте осуществления способа стадию b) проводят как эмульсионную полимеризацию, и на стадии а) указанный компонент полимерной органической матрицы предоставляется в виде мономеров, которые на стадии b) вовлекаются в полимеризацию, и, таким образом, получаются полимерные наночастицы.
Кроме того, цели настоящего изобретения достигаются за счет полимерных наночастиц, содержащих среду для термочувствительного и стабилизирующего агента, причем указанная среда содержит компонент сенсибилизатора и компонент полимерной органической матрицы, указанный компонент полимерной органической матрицы, образующий полимерную матрицу, в которой распределен указанный компонент сенсибилизатора, где указанная среда для термочувствительного элемента не содержит эмитирующий компонент, где указанный компонент сенсибилизатора и указанный эмитирующий компонент являются такими, как определено выше, причем указанный стабилизирующий агент также является таким, как определено выше. Затем делают термочувствительный элемент с использованием температурного изменения излучения компонента сенсибилизатора (более конкретно, температурной зависимости отношения флуоресценции к фосфоресценции сенсибилизатора излучения).
Кроме того, такие полимерные наночастицы для термочувствительного элемента иногда называются в изобретении как термочувствительные наночастицы (TS). В отличие от этого, полимерные наночастицы для преобразования фотонов с повышением частоты, которые определены выше, иногда также называются в изобретении как наночастицы для преобразования с повышением частоты (UC). Такие UC наночастицы содержат среду для преобразования фотонов с повышением частоты, в том числе сенсибилизатор, и эмитирующий компонент, и компонент полимерной органической матрицы, и стабилизирующий агент, которые все определены выше.
Встречающиеся в изобретении термины "компонент сенсибилизатора" и "сенсибилизатор" используются взаимозаменяемо. То же самое относится к терминам "эмитирующий компонент" и "излучатель", которые также используются взаимозаменяемо. Кроме того, цели настоящего изобретения достигаются с помощью способа получения наночастиц термочувствительного элемента, которые определены выше, причем этот способ идентичен способу получения полимерных наночастиц для преобразования фотонов с повышением частоты за исключением того, что при получении таких наночастиц термочувствительного элемента не вводится эмитирующий компонент.
Используемый в изобретении термин "гидрофильный полимер" относится к полимеру, который содержит гидрофильные звенья, или группы, или блоки, например этиленоксид, карбоксил, гидроксил, амино. Поэтому такие гидрофильные полимеры могут легко растворяться в воде или водных растворах.
3
2
n
2
3
2
n
3
3
2
n
3
3
-
-
+
Используемый в изобретении термин "амфифильный полимер" относится к полимеру, который имеет отдельные полярные (гидрофильные) и неполярные (гидрофобные) области или блоки. Такие отдельные полярные и неполярные области в молекуле способствуют образованию мицелл в разбавленных водных растворах. Например, амфифильный полимер может содержать большой органический катион или анион, такой как НС(СН)CO , или НС(СН)SO , или НС(CH)N(CH) , который имеет длинную неразветвленную углеводородную цепочку, n>7.
Введение определенного количества гидрофобных сомономеров в гидрофильный полимер приводит к амфифильному (или в качестве синонима: амфипатическому) сополимеру, который предпочтительно располагается на межфазной границе между маслом и водой.
Авторы изобретения обнаружили, что можно вводить стабилизирующий агент в полимерные наночастицы, причем указанные наночастицы содержат среду для преобразования фотонов с повышением частоты (или среду термочувствительного элемента), в которой стабилизирующий агент действует как поверхностно-активное вещество и предотвращает образование агрегатов наночастиц. Стабилизирующий агент обеспечивает пространственную стабилизацию. Если наночастицы получаются путем эмульгирования, стабилизирующий агент также действует как эмульгатор. В предпочтительных вариантах осуществления стабилизирующий агент представляет собой гидрофильный полимер или полимер, имеющий гидрофобную часть и гидрофильную часть, где гидрофобная часть образует часть органической полимерной матрицы наночастицы или, фактически, является органической полимерной матрицей указанной наночастицы. Другими словами, полимерная матрица указанных наночастиц формируется или за счет компонента полимерной органической матрицы, или за счет гидрофобной части указанного стабилизирующего агента, или того и другого. Компонент полимерной органической матрицы отделен от гидрофобной части стабилизирующего агента, но химически они могут быть идентичны. Для того чтобы образовались полимерные наночастицы согласно настоящему изобретению, достаточно, если присутствует только один из двух, то есть или компонент полимерной органической матрицы, или гидрофобная часть стабилизирующего агента.
Следует отметить, что компонент полимерной органической матрицы и гидрофобная часть стабилизирующего агента химически могут быть идентичны, то есть они могут быть одинаковыми, или могут быть различными химическими соединениями. В предпочтительных вариантах осуществления стабилизирующий агент представляет собой полимер, выбранный из гидрофильных полимеров, амфифильных сополимеров, гидрофобных полимеров с ковалентно присоединенной гидрофильной частью, гидрофильных полимеров с ковалентно присоединенной гидрофобной частью и полиэлектролитов, имеющих гидрофобную часть. Предпочтительно, указанный полимер является амфифильным сополимером, выбранным из амфифильных блочных, привитых, статистических и чередующихся сополимеров, предпочтительно - амфифильным блочным сополимером или амфифильным привитым сополимером. Гидрофобная часть стабилизирующего агента представляет собой гидрофобный блок в случае, когда стабилизирующий агент является амфифильным блочным сополимером или амфифильным привитым сополимером.
В полимерных наночастицах согласно настоящему изобретению имеется сердцевина, образовавшаяся за счет полимерной матрицы, и оболочка, окружающая указанную сердцевину. В предпочтительных вариантах осуществления, полимерные наночастицы согласно настоящему изобретению получены с использованием амфифильного блочного сополимера в качестве стабилизирующего агента. Этот амфифильный блочный сополимер содержит, по меньшей мере, один гидрофобный блок и по меньшей мере, один гидрофильный блок. Предпочтительно, гидрофобный блок образует часть или всю полимерную органическую матрицу и, следовательно, упомянутую выше сердцевину наночастицы. Гидрофильный блок амфифильного блочного сополимера образует упомянутую выше гидрофильную оболочку, окружающую сердцевину указанных полимерных наночастиц. Кроме гидрофобного блока амфифильного блочного сополимера, присутствующего в указанной полимерной матрице или формирующего указанную полимерную матрицу, также может дополнительно присутствовать компонент полимерной органической матрицы, который также дает вклад в образование указанной полимерной матрицы. Компонент полимерной органической матрицы и гидрофобный блок амфифильного блочного сополимера химически могут быть одинаковыми соединениями, или они могут быть различными соединениями, однако при условии, что они дают вклад в образование полимерной матрицы.
В одном варианте осуществления упомянутая выше гидрофильная оболочка содержит дополнительные функциональные группы, которые обеспечивают модификацию поверхности гидрофильной оболочки или дальнейшее повторное диспергирование наночастиц в различных средах, с целью обеспечения заранее заданной среды для преобразования фотонов с повышением частоты, например, в оптоэлектронных устройствах.
Как изложено выше, упомянутая выше оболочка предпочтительно изготовлена из гидрофильного блока амфифильного блочного сополимера и указанная функциональная группа (группы) ковалентно связана с указанным гидрофильным блоком, таким образом, обеспечивается модификация поверхности или дополнительное повторное диспергирование наночастиц.
Авторы настоящего изобретения разработали способ, в котором система энергетического преобразования фотонов с повышением частоты, иногда также называемая здесь как система "преобразования фотонов с повышением частоты", вводится в полимерные наночастицы. Это делает систему преобразования фотонов с повышением частоты восприимчивой к последующей обработке в различных окружающих средах, в зависимости от индивидуальной структуры этих наночастиц. Насколько известно авторам настоящего изобретения, это является первым случаем разработки органических полимерных наночастиц, включающих среду для преобразования фотонов с повышением частоты.
Используемый в изобретении термин "полимерный" в связи с наночастицами, относится к наночастицам, которые содержат полимер или изготовлены из такого полимера. В этом случае полимер может быть компонентом полимерной органической матрицы, или он может быть стабилизирующим агентом, или и тем, и другим. Кроме того, термин "полимерный" может включать термин "олигомерный". В этом изобретении оба термина используются взаимозаменяемо и относятся к веществу, состоящему из молекул, характеризующихся множественным повторением одного или нескольких видов мономеров. Выражение "множественное повторение мономеров", используемое в изобретении, означает, по меньшей мере, два, предпочтительно 10 или больше, более предпочтительно 100 или больше, мономеров, связанных между собой.
Следует отметить, что в вариантах осуществления наночастиц согласно настоящему изобретению, первый компонент и второй компонент, то есть сенсибилизатор и излучатель, являются отдельными объектами; это означает, что они не связаны ковалентно или не образуют часть одной и той же молекулы.
Иногда в этом изобретении делается ссылка на определенные стадии способа "а", "b", "с" и т.д. Это означает ссылку на последовательность стадий, в которой стадия а) происходит до стадии b), которая, в свою очередь, происходит до стадии с), и так далее.
В соответствии с настоящим изобретением существуют различные пути превращения полимера с образованием полимерных наночастиц. Например, полимер можно эмульгировать в растворителе, который в последующем выпаривают или диффундируют (распыляют) ("эмульгирование с последующим выпариванием растворителя или распылением растворителя"). В качестве альтернативы, полимер может быть растворен и затем осажден за счет изменения, предпочтительно увеличения, ионной силы растворителя ("высаливание"). В другом варианте, полимер сначала растворяют в органическом растворителе, смешивающемся с водой, таком как бензиловый спирт, тетрагидрофуран или ацетон, и затем быстро смешивают с водной фазой в течение времени ≤5 секунд, предпочтительно ≤3 секунд, более предпочтительно ≤1 секунды. Смешивающийся с водой органический растворитель будет смешиваться с водной фазой, и в последующем полимер будет осаждаться с образованием полимерных наночастиц. Этот последний процесс иногда также называют "замещением растворителя". После этого необязательно могут следовать дополнительные стадии сушки и повторного суспендирования.
В других вариантах осуществления, полимерные наночастицы в соответствии с настоящим изобретением могут образоваться, исходя из мономера. Здесь этот процесс иногда называется "эмульсионная полимеризация", в которой участвует мономер, растворенный в растворителе, возможно, вместе с поверхностно-активным веществом и/или стерическим (пространственным) стабилизатором, и в последующем инициируется полимеризация мономера, что приводит к образованию полимера в виде полимерных наночастиц.
В предпочтительных вариантах осуществления в соответствии с настоящим изобретением, полимер, используемый в качестве стабилизирующего агента, является амфифильным блочным сополимером, который предпочтительно содержит, по меньшей мере, один гидрофобный блок и, по меньшей мере, один гидрофильный блок. В полимерные наночастицы вводится среда для преобразования фотонов с повышением частоты, которая включает в себя сенсибилизатор и компонент излучателя, а также включает компонент полимерной органической матрицы, причем последний образует массу матрицы, или индивидуально, или вместе с гидрофобными блоками амфифильного блочного сополимера. В некоторых вариантах осуществления, гидрофобная часть стабилизирующего агента также дает вклад или является матрицей. В некоторых вариантах осуществления, гидрофильный блок может образовать гидрофильную оболочку снаружи полимерной наночастицы. Следует отметить, что в соответствии с определенными вариантами осуществления настоящего изобретения, первый компонент, действующий как сенсибилизатор, а второй компонент, действующий как излучатель, являются отдельными компонентами в том смысле, что они не связаны ковалентно или не образуют часть одной и той же молекулы.
В вариантах способа согласно настоящему изобретению, например в вариантах, которые включают "методику замещения растворителя", необходимо проводить быстрое смешивание различных жидких фаз. Наиболее просто это может быть достигнуто путем впрыскивания одной жидкой фазы в другую фазу при тщательном перемешивании. Предпочтительно такой процесс протекает в течение времени меньше чем 10 с, предпочтительно меньше чем 5 с, еще более предпочтительно меньше чем 1 с. Также доступны и другие более сложные устройства для этой цели, такие как струйные смесители, в которых две или более жидких фаз впрыскиваются под давлением из форсунок в камеру смешения. Подобным образом имеются микроструйные устройства с использованием фокусирования гидродинамического потока, в которых фаза, содержащая предварительно сформированный полимер, предпочтительно растворенный в органическом растворителе, смешивающемся с водой, фокусируется в тонкую струю между двумя потоками воды, проходящими с более высокой скоростью. Быстрое смешивание и осаждение/замещение растворителя происходят благодаря диффузии растворителя, смешивающегося с водой, из фокусированной струи и диффузии воды в фокусированную струю.
Следует отметить, что указанные, по меньшей мере, два компонента и указанная матрица образуют среду для энергетического преобразования фотонов с повышением частоты. Гидрофильная оболочка, образовавшаяся за счет указанного, по меньшей мере, одного гидрофильного блока указанного амфифильного блочного сополимера (этот гидрофильный блок, по определению, не является частью гидрофобной сердцевины наночастицы и, таким образом, не является компонентом среды для энергетического преобразования фотонов с повышением частоты), придает стабильность наночастицам в водной среде и обеспечивает их растворимость в воде и биосовместимость.
2
2
2
3
2
2
2
4
3
I
II
I
II
Используемый в изобретении термин "органический" имеет обычное значение, то есть относится к соединениям, которые являются углеродсодержащими соединениями. Здесь этот термин также включает в себя элементарный углерод, по меньшей мере, в виде фуллеренов. Кроме того, подразумевается, что термин "органический" исключает такие углеродсодержащие соединения, как не содержащие водорода халькогениды углерода, например СО, CO, CS, и их производные, например НСО, KSCN; дополнительно исключаются солеподобные карбиды, которые являются бинарными соединениями элементов с углеродом, которые разлагаются до углеводородов под действием воды или разбавленных кислот. Солеподобные карбиды имеют общую формулу M C или MC, где M или M означают одновалентный или двухвалентный ион металла. Солеподобные карбиды кальция, серебра и меди разлагаются до ацетилена, солеподобный карбид алюминия (AlC) разлагается с образованием метана. Кроме того, исключаются углеродсодержащие соединения - металлические карбиды, которые не соответствуют термину "органический", являются нестехиометрическими соединениями, имеющими характер сплава. Они являются стойкими к кислотам и обладают электропроводностью.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанные выше наночастицы имеют размер в диапазоне 1-750 нм, предпочтительно 5-500 нм, еще более предпочтительно 5-300 нм.
Предпочтительно, указанная матрица является прозрачной в диапазоне от 300 до 1600 нм.
Предпочтительно, указанная матрица является твердым, гелеобразным или маслянистым флюидом.
Используемый в изобретении термин "гель" обычно относится к системе, в которой один (или несколько) компонент (компонентов) (также называемый "структурным компонентом (компонентами)") диспергирован в виде коллоида в другом компоненте, таком как растворитель. Предпочтительно, "гель" является коллоидной системой с ограниченным, обычно довольно малым, пределом текучести.
Например, в полимерном геле структурным компонентом является полимер, причем этот полимер может быть коллоидно диспергирован в растворителе, таком как вода, с образованием геля. Структура полимера может быть структурой, сформировавшейся за счет ковалентных связей или за счет физического агрегирования областей с ближним упорядочением, действующих в качестве структурных соединений. Этот гель может быть физическим, и в этом случае взаимодействие между молекулами диспергированного компонента (компонентов) по своей природе не является ковалентным, например, это взаимодействие типа ван-дер-Ваальса, или он может быть химическим, и в этом случае взаимодействие между молекулами диспергированного компонента (компонентов) является ковалентным. Необязательно компонент может иметь физические или химические поперечные связи. В случае физических поперечных связей между молекулами нет ковалентных связей, однако диспергированный компонент (компоненты) переплетен физически. В случае химических поперечных связей между молекулами диспергированного компонента (компонентов) имеются ковалентные связи, которые образуются за счет облучения или добавления химических сшивающих агентов.
-3
"Маслянистый флюид" представляет собой флюид, имеющий вязкость, равную или больше чем 0,59·10 Па·с.
Кроме того, цели настоящего изобретения достигаются с помощью пленки, содержащей, по меньшей мере, один тип указанных полимерных наночастиц в соответствии с настоящим изобретением. В соответствии с настоящим изобретением, пленки могут быть получены с использованием известных приемов, которые включают в себя покрытие, полученное методом центрифугирования, капельное покрытие, ракельное покрытие, покрытие, полученное методом Ленгмюра-Блоджетта и методом печати, таким как трафаретная печать или струйная печать.
Наночастицы с твердой матрицей также могут называться наносферами. Наночастицы с гелеобразной или маслянистой флюидной матрицей также могут называться нанокапсулами.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный, по меньшей мере, один гидрофильный блок указанного амфифильного блочного сополимера выбирают из группы, состоящей из полиэтиленгликолей, полиэтиленоксидов, полиакриламидов, полиакриловых кислот и родственных полимеров и сополимеров, акрилатов, сополимеров малеинового ангидрида, метакрилата, этакрилата и родственных полимеров, полимеров с функциональными группами аминов, таких как полиэтиленимины, поли-2-этил-2-оксазолины и полиаллиламины, простых эфиров, таких как полиметилвиниловые эфиры, полиэпоксиянтарной кислоты, пропоксилатов глицерина, стиролов, таких как полистиролсульфонат, и родственных полимеров, виниловых кислот и виниловых спиртов, таких как поливиниловые спирты, а также сополимеры и их комбинации.
Указанный, по меньшей мере, один гидрофильный блок указанного амфифильного блочного сополимера является биологически инертным, то есть не поддающимся биологическому разложению, и нетоксичным.
В одном варианте осуществления указанный, по меньшей мере, один гидрофобный блок указанного амфифильного блочного сополимера выбирают из группы, состоящей из полистиролов, стирол-бутадиеновых сополимеров, эластомеров на основе полистирола, полиэтиленов, полипропиленов, политетрафторэтиленов, расширенных политетрафторэтиленов, полиметилметакрилатов, этилен-виниловых совместных ацетатов, полиметилсилоксанов, таких как полидиметилсилоксан, полифенилметилсилоксанов, таких как полифенилметилсилоксан, поли(простых)эфиров, полиуретанов, полиэфир-уретанов, полиэтилен-терефталатов, полисульфонов.
В общем, могут быть использованы все амиды и имиды, карбонаты, диены, сложные эфиры, простые эфиры, олефины, винилацетали, виниловые сложные эфиры, виниловые простые эфиры и кетоны, винилпиридиновые и винилпирролидоновые полимеры и кетоны.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный, по меньшей мере, один гидрофильный блок указанного амфифильного блочного сополимера несет функциональную группу, которая обеспечивает соединение, то есть взаимодействие наночастиц с другими молекулами, такими как биологические молекулы, как, например, пептиды, белки и нуклеиновые кислоты, или присоединение дополнительного красителя, который возбуждается под действием света, эмитируемого наночастицами при преобразовании с повышением частоты. Функциональная группа может быть присоединена вдоль полимерной цепи или в виде терминальной группы.
2
3
Предпочтительно, указанную функциональную группу выбирают из группы, содержащей: -СООН (карбоксилат), -SH (тиол), -NH, -NHS, алкинильные группы, -N, альдегид, кетон, биотиновой группы, и групп, имеющих формулы
, , ,  или
В одном варианте осуществления указанный амфифильный блочный сополимер имеет общую формулу, выбранную из группы, которая включает:
,
,
,
1
3
где блок и блок являются гидрофильными,
2
блок является гидрофобным,
1
2
3
n, n и n означают целые числа от 2 до 20000,
1
R и R означают функциональные группы, которые определены выше.
1
3
1
Блок и блок могут быть одинаковыми или различными, одинаковой или различной длины. Кроме того, R и R могут быть одинаковыми или различными.
Предпочтительные амфифильные блочные сополимеры включают (но не ограничиваются таковыми) МеПЭГ-б-пDL-MK (метилполиэтиленгликоль-блок-поли-D,L-молочная кислота), МеПЭГ-б-пКЛ (метилполиэтиленгликоль-блок-поликапролактон), МеПЭГ-б-сМГК (метилполиэтиленгликоль-блок-сополимолочная-гликолевая кислота), ПЭО-ППО-ПЭО (полиэтиленоксид-полипропиленоксид-полиэтиленоксид), ПЭГ-б-пБLА (полиэтиленгликоль-блок-полибензил-L-аспартат), ПС-б-ПАК (полистирол-блок-полиакриловая кислота) и ПЭО-б-пБД (полиэтиленоксид-блок-полибутадиен).
Эти сополимеры могут иметь гидрофильные и гидрофобные блоки различной длины.
Особенно предпочтительным амфифильным блочным сополимером является ПС-б-пАК (полистирол-блок-полиакриловая кислота) с общей формулой
,
1
2
в которой n и n являются целыми числами между 1 и 10000, предпочтительно между 1000 и 8000.
Предпочтительно, указанный компонент полимерной органической матрицы является гидрофобным полимером. Этот гидрофобный полимер смешивается или является легко совместимым с гидрофобной частью стабилизирующего агента, предпочтительно гидрофобным блоком (блоками) амфифильного блочного сополимера. Гидрофобный полимер и гидрофобная часть стабилизирующего агента необязательно могут быть идентичными.
В предпочтительном варианте осуществления указанный гидрофобный полимер выбирают из группы, состоящей из полистиролов, стирол-бутадиеновых сополимеров, эластомеров на основе полистирола, полиэтиленов, полипропиленов, политетрафторэтиленов, расширенных политетрафторэтиленов, полиметилметакрилатов, этилен-виниловых совместных ацетатов, полиметилсилоксанов, таких как полидиметилсилоксан, полифенилметилсилоксанов, таких как полифенилметилсилоксан, их сополимеров, а также замещенных и модифицированных полисилоксанов, поли(простых)эфиров, полиуретанов, поли(эфир)уретанов, полиэтилен-терефталатов, полисульфонов.
2
9
Особенно предпочтительным гидрофобным полимером и особенно предпочтительным гидрофобным блоком (внутри амфифильного блочного сополимера) является полистирол (ПС), имеющий молекулярную массу между 10 и 10. Предпочтительная молекулярная масса равна 400, 600, 800, 1000, 6000, 29000 и 100000, наиболее предпочтительно 400.
В одном варианте осуществления указанная полимерная матрица является поперечно сшитой. Необязательно матрица может быть поперечно сшитой физически или химически (смотрите выше).
В одном варианте осуществления указанная матрица не составляет часть процесса энергетического преобразования фотонов с повышением частоты при облучении указанной среды.
В одном варианте осуществления указанный первый компонент не имеет ни ковалентной, ни комплексной связи с указанным вторым компонентом.
В другом варианте осуществления указанный первый компонент является ковалентно или комплексно связанным с указанным вторым компонентом.
В предпочтительном варианте осуществления указанное первое и указанное второе органическое соединение являются различными соединениями.
2
1
2
Предпочтительно, указанный свет, излучаемый эмитирующим компонентом в указанном диапазоне второй длины волны λ, обусловлен процессом преобразования с повышением частоты на основе прямого или последовательного двухфотонного возбуждения, или на основе прямого или последовательного многофотонного возбуждения, или при возбуждении молекул с заселенными высокими колебательными состояниями ("поглощение горячей полосы"), причем этот процесс преобразования с повышением частоты происходит при поглощении света указанным первым компонентом в указанном диапазоне первой длины волны λ, или указанный свет, излучаемый эмитирующим компонентом в указанном диапазоне второй длины волны λ, обусловлен процессом преобразования с повышением частоты на основе процесса триплет-триплетной аннигиляции между фотовозбужденными молекулами указанного эмитирующего компонента и/или на основе процесса триплет-триплетной аннигиляции между фотовозбужденными молекулами указанного первого компонента.
2
1
В предпочтительном варианте осуществления указанная область второй длины волны λ находится в диапазоне 360-750 нм, и указанная область первой длины волны λ находится в диапазоне 450-1600 нм.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный первый компонент представляет собой органический краситель или молекулу, имеющую заселенное триплетное или смешанное триплет-синглетное состояние, краситель двухфотонного поглощения (ДФП), оптически ограниченное соединение, другую молекулу с заселенным триплетным состоянием или оптически ограниченное соединение, например фуллерен или углеродные нанотрубки.
В одном варианте осуществления указанный второй компонент является органическим красителем.
Предпочтительно, указанный первый компонент представляет собой первый органический краситель и указанный второй компонент является вторым органическим красителем, где указанные первый и второй органические красители являются одинаковыми или различными.
В одном варианте осуществления указанный первый и/или указанный второй органический краситель выбирают из группы, состоящей из органических красителей с заселенными триплетными состояниями органических красителей, способных к прямому и/или последовательному двухфотонному возбуждению, органических красителей, способных к прямому и/или многофотонному возбуждению, органических красителей, способных к нелинейному поглощению, и органических красителей, способных к поглощению горячей полосы.
2
В одном варианте осуществления указанный органический краситель, особенно указанный первый органический краситель, выбирают из группы, состоящей из групп органических молекул, имеющих заселенные триплетные состояния, и особенно металлоорганических комплексов, имеющих заселенные триплетные состояния, например (но не ограниченные указанным) Li, Mg, Al, Ti, V (VO), Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Ga, Ru, Pd, Ag, Re, Os, Ir, Pt, Pb, U, (UO)-содержащие органические комплексы, или любых комбинаций указанных выше соединений, чтобы обеспечить длинноволновый контроль.
Предпочтительно, указанный первый органический краситель выбирают из группы, содержащей соединения с заселенным триплетным состоянием, включая (но не ограничиваясь таковыми):
2
2
порфирины, в том числе расширенные порфирины, тексафирины, сапфирины, орангерины (любые пирроловые системы с углеродными мостиками), замещенные порфирины и любые из предшествующих молекул (порфиринов), содержащих металлы, в том числе (но не ограничиваясь указанным) Li, Mg, Al, Ti, V (VO), Mn, Fe, Co, Ni, Сu, Zn, Ga, Ru, Pd, Ag, Re, Os, Ir, Pt, Pb, U (UO), фталоцианины, включая расширенные фталоцианины, замещенные фталоцианины и любые из предшествующих фталоцианинов, содержащих металлы, в том числе (но не ограничиваясь указанным) Li, Mg, Al, Ti, V (VO), Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Ga, Ru, Pd, Ag, Re, Os, Ir, Pt, Pb, U (UO),
бензопиридины, бензопиризины, хиноляты и гидроксихиноляты, ацетилацетонаты, замещенные бензопиридины, бензопиризины, хиноляты и гидроксихиноляты, ацетилацетонаты и любые смеси предшествующих соединений,
и указанный второй органический краситель выбирают из группы, состоящей из соединений, демонстрирующих флуоресцентное излучение в диапазоне от 360 до 750 нм, особенно флуоресцентных красителей, демонстрирующих флуоресцентное излучение в диапазоне от 360 нм до 750 нм, например антрацены, тетрацены, пентацены, перилены, замещенные антрацены, тетрацены, пентацены, перилены, фенил(би-, три-фенил)-мостиковые антрацены, тетрацены, пентацены, перилены, флуорены, тиофены, полифлуорены и олигофлуорены с любыми боковыми функциональными группами (или без них) и их сополимеры, поли-парафенилены, включая поли-парафениленвинилен и полифениленэтинилены.
Особенно предпочтительными сенсибилизаторами являются:
60
36
4
CHNPd
Точная масса: 918,20
Молекулярная масса: 919,37
С, 78,38; Н, 3,95; N, 609; Pd, 11,58
PdTBP (мезо-тетрафенил-тетрабензопорфирин палладий) и
-1
Точная масса 918,16 г/моль
PdOPhPc, который представляет собой палладий(II) 1,8,15,22-тетрафенокси-фталоцианин.
Особенно предпочтительными излучателями являются
20
12
CH
Точная масса: 252,09
Молекулярная масса: 252,31
С, 95,21;Н, 4,79
26
Перилен, который представляет собой (дибенз[(de,kl]антрацен), и
26
16
CH
Точная масса: 328,13
Молекулярная масса: 328,41
С, 95,09; Н, 4,91
PhP, который представляет собой 3-фенилперилен
30
18
СН
Точная масса: 378,14
Молекулярная масса: 378,46
С, 95,21;Н, 4,79
ВРЕА, который представляет собой (9,10-бис(фенилэтинил)антрацен) и
42
28
СН
Точная масса: 532,22
Молекулярная масса: 532,67
С, 94,70; Н, 5,30
Рубрен, который представляет собой 5,6,11,12-тетрафенилнафтацен
В одном варианте осуществления указанный первый и указанный второй органический краситель выбирают так, чтобы заселенное триплетное состояние указанного сенсибилизатора находилось на энергетическом уровне, обеспечивающем процесс триплет-триплетной передачи энергии на триплетные уровни излучателя. Последующая триплет-триплетная аннигиляция между триплетами излучателя позволяет заселить синглетное состояние излучателя, чтобы эмитировать фотоны с повышением частоты.
Предпочтительно, комбинации указанного первого и второго компонента (сенсибилизатор и излучатель соответственно) выбирают из следующих:
1. Перилен/PdTBP - синее излучение,
2. PhP/PdTBP - синее излучение, но сдвинутое в красную область по сравнению с 1,
3. BPEA/PdTBP - зеленое излучение,
4. Рубрен/PdOPhPc - желтое излучение,
5. Рубрен/PdTBP - желтое излучение,
Дополнительные варианты предпочтительных компонентов сенсибилизаторов и эмитирующих компонентов описаны ниже.
Молекулы сенсибилизатора (или "компоненты сенсибилизатора")
"Сенсибилизатор" представляет собой молекулу, которая способна поглощать свет, причем сенсибилизатором является или органический краситель, или металлоорганический комплекс, предпочтительно, с высокой заселенностью триплетных состояний.
Металлоорганический комплекс, по определению, является соединением, содержащим, по меньшей мере, один металл М, окруженный одной или несколькими молекулами, так называемыми лигандами L, которые обычно связаны с ионом металла координационной ковалентной связью.
Лиганды являются органическими молекулами, циклическими или ациклическими, ароматическими или неароматическими, монодентатными или полидентатными.
Когда лиганды являются расширенными ароматическими системами, они представляют собой сенсибилизаторы органических красителей, не будучи связанными с металлом.
Для лучшего понимания
Как Pd-порфирин (то есть металлоорганический комплекс), так и не содержащий металла порфирин (т.е. органическая молекула) являются сенсибилизаторами.
Металлоорганические комплексы могут быть:
m
- моноядерными с общей структурой ML, где m означает число лигандов m=1-8, предпочтительно 1-3,
m
m
n
m
- полиядерными комплексами с интерметаллической связью через общий лиганд В с общей структурой LM-[B-ML], где L, в каждом случае этой формулы, означает независимо выбранный лиганд, n означает число повторяющихся звеньев 1-10, предпочтительно 1-3, причем В является любой мостиковой органической молекулой, действующей как полидентатный лиганд, или галогенидом, таким как F, Cl, Br, I,
m
m
n
m
- полиядерными комплексами с мостиковыми лигандами, связанными через А, с общей структурой ML-[A-LM], где L, в каждом случае этой формулы, означает независимо выбранный лиганд, n означает число повторяющихся звеньев 1-6, предпочтительно 1-3, причем А определяется как
или любые комбинации этих звеньев, или любое другое органическое звено, образующее конденсированную систему, в то же время связывающее лиганды,
R означает Н, любой замещенный или незамещенный алкил, арил или гетероарил,
1
n означает 0-10, предпочтительно 0-2,
3
2
n
3
2
n
2
n
2
n
2
n
2
2
р
n
3
R представляет собой Н, -(CH)CH, -(CH)-COOR, -(CH)-OR, -(CH)-SR, -(CH)-NR, -((СН)-O)-СН.
Металл М выбирают, например, из Li, Na, K, Mg, Ca, Sr, Al, Ga, In, Ti, Sn, Pb, Zr, Hf, V, Nb, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd, Hg, Yb, Eu, Nd, Gd, Th, предпочтительно Pd, Pt, Ru, Os, Re.
Лиганд L может быть выбран, например, из группы (но не ограничивается этим):
- гетероциклических ароматических или неароматических систем, содержащих, по меньшей мере, один атом, отличающийся от углерода, предпочтительно азот или кислород, с помощью которого лиганд связан с металлом. Указанная ароматическая гетероциклическая ароматическая или неароматическая система, моно- или полициклическая конденсированная кольцевая система или система колец, ковалентно связанных между собой, где, необязательно, указанная кольцевая система или кольца замещены дополнительными заместителями Z,
причем Z представляет собой одну или несколько групп, которую в каждом случае независимо выбирают из:
2
2
3
2
n
3
2
n
2
n
2
n
2
n
2
2
р
n
3
Н, замещенной или незамещенной арильной группы, алкила, алкенила, или алкинила, или галогена, такого как Cl, Br, F, I, или NO, NH, CN, SOH, ОН, Н, -(CH)CH, -(CH)-COOR, -(CH)-OR, -(CH)-SR, -(CH)-NR, -(CH)-О)-СН,
причем R представляет собой Н, любой замещенный или незамещенный алкил, арил или гетероарил,
n означает 0-10, предпочтительно 0-6,
p равно 0-4, предпочтительно 1-2,
или любой ароматической и гетероароматической системы, предпочтительно представленной:
2
n равно 1-5,
1
2
2
2
3
2
n
3
2
n
2
n
2
n
2
n
2
2
р
n
3
R означает Н, любой алкенил, алкинил, арил или галоген, такой как Cl, Br, F, I, или NO, NH, -CN, -SCN, =C(CN), =О, -SOH, ОН, Н, -(СН)CH, -(CH)-COOR, -(CH)-OR, -(CH)-SR, -(CH)-NR, -((СН)-O)-СН,
3
2
n
3
2
n
2
n
2
n
2
n
2
2
р
n
3
R означает Н, -(СН)CH, -(CH)-COOR, -(CH)-OR, -(CH)-SR, -(CH)-NR, -((СН)-O)-СН.
Лиганд L может быть выбран, например (но не ограничивается этим) из класса замещенных или незамещенных макроциклических систем порфиринов, также включая расширенные системы этих производных, такие как бензопорфирины или нафталопорфирин.
Например, лиганд L может быть выбран (но не ограничивается этим) из класса замещенных или незамещенных макроциклических систем тетраазапорфирина, фталоцианина или нафталоцианина.
Например, лиганд L может быть выбран (но не ограничивается этим) из класса замещенных или незамещенных макроциклических систем корролов или азакорролов, в том числе их бензо- и нафто-расширенных систем.
Например, лиганд L может быть выбран (но не ограничивается этим) из класса замещенных или незамещенных линейных тетра-, три- или дипиррольных систем, включая их бензо- и нафто-расширенные системы
Например, лиганд L может быть выбран (но не ограничивается этим) из класса замещенных или незамещенных пиридинов, би-, тер- или полипиридилов, фенантролинов, хинолина, изохинолина, бис-изохинолина, гидроксихинолина
Например, лиганд L может быть выбран (но не ограничивается этим) из класса замещенных или незамещенных гетероароматических молекул, представленных структурами и любыми комбинациями структур
причем X и Y независимо друг от друга означают NR, О, S.
Например, лиганд L может быть выбран (но не ограничивается этим) из производных, содержащих замещенный или незамещенный бензол-1,2-диол; бензол-1,2-диамин; этан-1,2-диамин; этан-1,2-диол; нафталин-2,3-диамин; нафталин-2,3-диол; антрацен-2,3-диол; антрацен-2,3-диамин; амид щавелевой кислоты, щавелевую кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту
Сенсибилизаторы, которые являются органическими красителями, выбирают (но не ограничиваются этим) из класса
- замещенных или незамещенных кумаринов и их производных,
где Z - такой, как указано выше,
- замещенных или незамещенных цианиновых, мероцианиновых и азо-красителей и их производных,
3
причем n=0-6, предпочтительно 0-3,
1
2
где Ar и Ar являются одинаковыми или различными, и в каждом случае их независимо выбирают из
или любой комбинации этих структур,
3
причем Z, R и R - такие, как определено выше,
- замещенных или незамещенных производных скварилиевых и крокониевых красителей
1
2
где X, Y, Ar и Ar - такие, как определено выше,
- замещенных или незамещенных производных геми-скварилиевых и геми-крокониевых красителей и их производных или
- или любых ароматических и гетероароматических систем, соединенных мостиком (поли-)стирола, или других ароматических или гетероароматических колец, вторичных или третичных аминов с присоединенными ароматическими или гетероароматическими системами, (поли-)фениленов, имеющих на одном конце ароматическую систему или металлоорганический комплекс,
- или замещенных и незамещенных производных а) (поли-)фениленов, имеющих на одном конце ароматическую систему, или b) вторичных или третичных аминов, замещенных ароматическим или гетероароматическим звеном, или c)-f) ароматических и гетероароматических систем, соединенных мостиком (поли-)стирола, или других (поли)ароматических или гетероароматических колец, которые представлены приведенными ниже структурами:
4
где n=1-4, предпочтительно 1-2,
1
2
Ar, Ar, X и R - такие, как описано выше.
Кроме того, органический краситель может быть выбран из класса лигандов L, таких как порфирин, фталоцианин, корролы, которые не связаны с металлом.
Молекулы излучателя (или "эмитирующие компоненты") являются органическими молекулами с эмитирующими синглетными состояниями (эффективными).
Молекулы излучателя могут быть выбраны из группы Е.
Группа Е может быть выбрана, например (но не ограничиваются этим) из класса:
- замещенных или незамещенных антраценов, нафтаценов, пентаценов, рубрена и их производных, ядро которых выражается структурами:
причем Z - такой, как описано выше,
- замещенных или незамещенных периленов, фенантренов, трифениленов, пиренов, бензопиренов, хризена, бензохризенов, феналена, аценафтилена, кораннулена, ядро которых выражается структурами:
причем Z - такой, как описано выше,
- замещенных или незамещенных производных, содержащих неароматические, ароматические и гетероароматические конденсированные системы,
ядро которых выражается структурами:
или любой комбинацией этих структур,
причем Z - такой, как описано выше,
где Y представляет собой С, Si, N, S, О,
- замещенных или незамещенных производных из класса соединений на основе (поли)-силола, или -пиррола, или -тиофена, ядро которых выражается структурами:
4
где Z и n - такие, как описано выше
1
2
и Y означает Si(Z), -N(Z) или S.
Молекулы излучателя также могут быть молекулами, имеющими общую формулу:
где р означает 0-20,
причем Е и А, которые определены выше, и Lm, в каждом случае появления в этой формуле, означают независимо выбранный лиганд.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанный первый и указанный второй компоненты равномерно распределены в указанной матрице.
Краткое описание чертежей
Фигура 1 дает схематическое представление наночастиц для преобразования фотонов с повышением частоты, полученных путем эмульгирования с использованием амфифильного блочного сополимера (ПС-б-ПАК) в качестве стабилизирующего агента и олигомера стирола (ПС400) в качестве компонента полимерной органической матрицы.
Фигура 2А представляет собой оптическую микрофотографию, на которой показаны наночастицы (UC NPs) для преобразования с повышением частоты, полученные из следующей смеси:
10 мг ПС-б-АК
6 мг ПС400 (полистирол с молекулярной массой 400)
0,1 мг ВРЕА (200 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
0,023 мг PdTBP (46 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
9,8 мл ТГФ.
На фигуре 2В приведена электронная микрофотография (СЭМ) наночастиц термочувствительного элемента (TS NPs), полученных из следующей смеси (TS NPs содержит только сенсибилизатор молекул, предпочтительно PdTBP или Pd октаэтилпорфирин):
10 мг ПС-б-АК
6 мг ПС29000 (полистирол с молекулярной массой 29000)
0,18 мг PdTBP (180 мкл 1 мг/мл раствора в ТГФ)
9,8 мл ТГФ.
На фигуре 3А показан спектр фотонов с повышением частоты для частиц UC NPs, возбужденных излучением 633 нм (различные кривые соответствуют различной интенсивности возбуждения при 632 нм), полученных из следующей смеси:
10 мг ПС-б-АК
6 мг ПС400 (полистирол с молекулярной массой 400)
0,063 мг Перилен (126 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
0,023 мг PdTBP (46 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
9,8 мл ТГФ.
Фигура 3В представляет собой фотографию, соответствующую излучению с повышением частоты.
На фигуре 4А показан спектр фотонов с повышением частоты для частиц UC NPs, возбужденных излучением 633 нм (различные кривые соответствуют различной интенсивности возбуждения при 632 нм), полученных из следующей смеси:
10 мг ПС-б-АК
6 мг ПС400 (полистирол с молекулярной массой 400)
0,1 мг ВРЕА (200 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
0,023 мг PdTBP (46 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
9,8 мл ТГФ.
Фигура 4В представляет собой фотографию, соответствующую излучению с повышением частоты.
На фигуре 4С показана микрофотография флуоресценции (непосредственное возбуждение синим светом приблизительно 400 нм) наночастиц, диспергированных на стеклянной подложке.
На фигуре 5 показан спектр фотонов с повышением частоты для частиц UC NPs, возбужденных излучением 633 нм (различные кривые соответствуют различной интенсивности возбуждения при 632 нм), полученных из следующей смеси:
10 мг ПС-б-АК
6 мг ПС400 (полистирол с молекулярной массой 400)
0,08 мг PhP (200 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
0,023 мг PdTBP (46 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
9,8 мл ТГФ.
На фигуре 6 показана микрофотография флуоресценции (непосредственное возбуждение синим светом приблизительно 400 нм) наночастиц UC NPs, диспергированных на полимерной пленке (поливиниловый спирт - ПВС). Добавляют различное количество ПВС к водной дисперсии UC NPs. Пленки получены с использованием капельного покрытия или покрытия методом центрифугирования на стеклянных подложках. На микрофотографии показана пленка, полученная путем капельного покрытия (толщина около 50 мкм). Частицы UC NPs получены из следующей смеси:
10 мг ПС-б-АК
6 мг ПС400 (полистирол с молекулярной массой 400)
0,1 мг ВРЕА (200 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
0,023 мг PdTBP (46 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
9,8 мл ТГФ.
-2
На фигуре 7 показано конфокальное микросканирование наночастиц, эмитирующих свет с повышением частоты. Возбуждение выполнено излучением 633 нм (незатухающая волна, HeNe лазер, 1 мДж·см). Детектируют только свет с длиной волны короче чем 532 нм (детектируют только излучение с повышением частоты). Наночастицы находятся в пленке ПВС, полученной путем капельного покрытия (наночастицы и пленка получены, как описано на фиг.6).
Фигура 8 дает схематическое представление наночастиц для преобразования фотонов с повышением частоты, полученных путем эмульгирования с использованием амфифильного блочного сополимера (ПС-б-ПАК) в качестве стабилизирующего агента и олигомера стирола (ПС400) в качестве компонента полимерной органической матрицы после дополнительного маркирования с использованием флуоресцентного красителя «bodipy» - гидрохлорида (4,4-дифтор-5,7-диметил-4-бора-3а,4а-диаза-сим.-индацен-3-пропионилэтилендиамина - BODIPY FL EDA от фирмы Invitrogen).
На фигуре 9 показан спектр фотонов с повышением частоты для частиц UC NPs, возбужденных излучением 633 нм (различные кривые соответствуют различной интенсивности возбуждения при 633 нм), полученных из следующей смеси:
10 мг ПС-б-АК
6 мг ПС400 (полистирол с молекулярной массой 400)
0,1 мг ВРЕА (200 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
0,023 мг PdTBP (46 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
9,8 мл ТГФ.
Частицы NPs дополнительно маркируют красителем bodipy (смотрите Фигуру 7). Излучение в области от 530 до 560 нм является излучением bodipy, возбужденным излучением с повышением частоты от частиц NPs. В результате излучение с повышением частоты от NPs сильно уменьшается по сравнению с частицами NPs без дополнительного маркирования (смотрите фигуру 4А).
На фигуре 10 показана микрофотография флуоресценции (непосредственное возбуждение синим светом приблизительно 400 нм) частиц UC NPs, которые дополнительно маркируют красителем bodipy. Частицы UC NPs получены из следующей смеси:
10 мг ПС-б-АК
6 мг ПС400 (полистирол с молекулярной массой 400)
0,1 мг ВРЕА (200 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
0,023 мг PdTBP (46 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
9,8 мл ТГФ.
На фигуре 11 дано схематическое представление некоторых возможных областей применения UC и TS NPs в биологических приложениях (например, анализы, маркирование клеток, термочувствительный элемент в клетках и других биологических объектах).
На фигуре 12 показана температурная зависимость спектров излучения возбужденных при 633 нм частиц NPs, полученных из следующей смеси:
10 мг ПС-б-АК
6 мг ПС400 (полистирол с молекулярной массой 400)
0,023 мг PdTBP (46 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
9,8 мл ТГФ.
Эти спектры были записаны с использованием диспергированных в воде частиц NPs при нагревании водной дисперсии. На вставленном графике показана зависимость отношения (логометрический отклик) излучений при 649 и 800 нм для частиц NPs (возбуждение при 633 нм; все длины волн внутри тканевого окна).
На фигуре 13 показана температурная зависимость спектров излучения частиц NPs, полученных из следующей смеси:
10 мг ПС-б-АК
6 мг ПС29000 (полистирол с молекулярной массой 29000)
0,18 мг PdOEP (180 мкл 1 мг/мл раствора в ТГФ)
9,8 мл ТГФ.
Спектры записаны с использованием диспергированных в воде частиц NPs при нагревании водной дисперсии. На меньшем графике показана зависимость отношения (логометрический отклик) излучений частиц NPs при 549 и 652 нм (возбуждение при 407 нм).
Теперь изобретение будет дополнительно описано со ссылкой на следующие примеры, которые приведены для иллюстрации, но не для ограничения объема настоящего изобретения.
Пример 1. Получение наночастиц
-5
-4
Растворяют в тетрагидрофуране (ТГФ) амфифильный блочный сополимер в качестве стабилизирующего агента, полимер в качестве компонента полимерной органической матрицы и, по меньшей мере, два органических красителя (5×10 М для сенсибилизатора, 5×10 М для излучателя) и полученный раствор (объем: 10 мл) перемешивают в течение 2 часов. Затем добавляют 40 мл воды MilliQ, которую выливают за один прием (в течение 1 с). Другие возможности смешивания раствора с водной фазой дополнительно обрисованы выше. Раствор перемешивают в течение ночи (или до 48 часов) и фильтруют в вакууме через фильтровальную бумагу Whatman №1. Впоследствии, удаляют сначала ТГФ и затем воду с использованием вакуумного роторного испарителя и остаток сушат в вакуумной установке еще в течение 2 часов. В последующем добавляют 40 мл воды MilliQ, раствор перемешивают в течение ночи и затем проводят удаление воды и сушку так, как описано выше. Окончательно остаток растворяют в 10 мл воды MilliQ (получая однородную дисперсию наночастиц) и хранят при 4°С до осуществления фильтрации через фильтр HiTrap перед использованием наночастиц.
Наночастицы
1. Перилен/PdTBP - синее излучение
2. PhP/PdTBP - синее излучение, но сдвинутое в красную область по сравнению с 1.
3. BPEA/PdTBP - зеленое излучение
4. Рубрен/ PdOPhPc - желтое излучение
5. Рубрен/PdTBP - желтое излучение
Наночастицы 1
Амфифильный блочный
сополимер:
10 мг ПС-б-пАК (полистирол-блок-полиакриловая кислота)
Полимер:
6 мг ПС400 (полистирол с молекулярной массой 400)
Излучатель:
0,063 мг Перилен (дибенз[(de,kl]антрацен) (126 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
Сенсибилизатор:
0,023 мг PdTBP (мезо-тетрафенилтетрабензопорфирин
палладий) (46 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
(+9,8 мл ТГФ)
Наночастицы 2
Амфифильный блочный сополимер:
10 мг ПС-б-пАК
Полимер:
6 мг ПС400
Излучатель:
0,08 мг PhP (3-фенилперилен) (164 мкл 0,5 мг/мл
раствора в ТГФ)
Сенсибилизатор:
0,023 мг PdTBP (46 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
(+9,8 мл ТГФ)
Наночастицы 3
Амфифильный блочный сополимер:
10 мг ПС-6-пАК
Полимер:
6 мг ПС400
Излучатель:
0,1 мг ВРЕА (9,10-бис(фенилэтинил)антрацен) (200 мкл
0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
Сенсибилизатор:
0,023 мг PdTBP (46 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
(+9,8 мл ТГФ)
Наночастицы 4
Амфифильный блочный сополимер:
10 мг ПС-б-пАК
Полимер:
6 мг ПС400
Излучатель:
0,12 мг Рубрена (240 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
Сенсибилизатор:
0,022 мг PdOPhPc (Палладий(П) 1,8,15,22-тетрафеноксифталоцианин) (44 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
(+9,8 мл ТГФ)
Наночастицы 5
Амфифильный блочный сополимер:
10 мг ПС-б-пАК
Полимер:
6 мг ПС400
Излучатель:
0,12 мг Рубрена (240 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
Сенсибилизатор:
0,023 мг PdTBP (46 мкл 0,5 мг/мл раствора в ТГФ)
(+9,8 мл ТГФ)
Наночастицы 6 (фиг.12)
Амфифильный блочный сополимер:
10 мг ПС-б-пАК
Полимер:
6 мг ПС29000 (молекулярная масса 29000)
Сенсибилизатор:
0,18 мг PdTBP (180 мкл 1 мг/мл раствора в ТГФ)
(+9,8 мл ТГФ)
Наночастицы 7 (фиг.2В, фиг.13)
Амфифильный блочный сополимер:
10 мг ПС-б-пАК
Полимер:
6 мг ПС29000 (молекулярная масса 29000)
Сенсибилизатор:
0,18 мг PdOEP (октаэтилпорфирин палладий) (180 мкл 1 мг/мл раствора в ТГФ)
(+9,8 мл ТГФ)
Сополимер ПС-б-пАК, использованный для наночастиц 1-4, имеет общую структуру
1
2
причем n=6000 и n=1800.
Пример 2. Преобразование с повышением частоты излучения наночастиц
2
Наночастицы (NPs) согласно настоящему изобретению диспергируют в воде и подвергают возбуждению светом различной интенсивности при 633 нм. На фигурах 3А, 4А и 5 показаны спектры эмиссии наночастиц с периленом в качестве излучателя (т.е. наночастицы 1, пример 1), с ВРЕА в качестве излучателя (т.е. наночастицы 3, пример 1) и с PhP в качестве излучателя (т.е. наночастицы 2, пример 1), соответственно. Во всех трех случаях в спектрах наблюдаются высокая эффективность преобразования с повышением частоты (с пиком при ~480 нм, т.е. синее излучение) даже при столь низкой интенсивности возбуждения, как 5-10 мВт/см.
Пример 3. Присоединение и UC возбуждение дополнительных красителей
Структура наночастиц согласно настоящему изобретению позволяет присоединять дополнительную метку (метки) к гидрофильным частям амфифильного блочного сополимера. Такая дополнительная метка (метки) может быть затем возбуждена под действием излучения наночастиц повышенного превращения. Этот принцип был испытан с использованием наночастиц согласно настоящему изобретению, несущих органический краситель bodipy (фирма Invitrogen) (смотрите фигуры 7-9).
Краситель bodipy связывается с гидрофильной частью сополимера ПС-б-пАК следующим образом.
Исходные растворы:
- EDC: 4,4 мг гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида в 5 мл воды MilliQ,
- Bodipy (BP): 1,53 мг в 0,9 мл воды MilliQ,
- исходный раствор наночастиц (NP) (смотрите пример 1).
Методика
Смешивают 0,75 мл исходного раствора NP с 0,09 мл раствора EDC и перемешивают в течение 5 минут. Впоследствии добавляют 0,09 мл раствора BP и 0,57 мл воды MilliQ. Полученный раствор (1,5 мл) перемешивают в течение 2 часов и затем фильтруют с использованием фильтра HiTrap - приблизительно каждая пятидесятая группа СООН активируется и связывается с BP.
Краситель bodipy, который поглощает свет приблизительно при 480 нм (синий) и излучает свет при ~ 530 нм (зеленый), возбуждается за счет излучения с повышением частоты наночастиц согласно настоящему изобретению, возбужденных при 632 нм.
Пример 4. Термочувствительные наночастицы (TS NPs)
На фигурах 2В, 12 и 13 показаны примеры термочувствительных наночастиц (TS NPs). Частицы TS NPs не содержат пару сенсибилизатор/излучатель, а только молекулы сенсибилизатора, предпочтительно PdTBP или Pd октаэтилпорфирин.
Признаки настоящего изобретения, раскрытые в описании, формуле изобретения и/или на фигурах, могут, как раздельно, так и в любой их комбинации, служить материалом для реализации изобретения в различных его формах.