Новые ИК-флуоресцентные BODIPY красители с необычно большим стоксовым сдвигом

bodies of rats and mice by squalene treatment. / Kamimura H. [et al.]; // J. Phar-macoboidyn, 1992. 15. P. 215-221.

13. Effects of dietry paraffine, squalane and sucrose polyester on residue disposition and elimination of hexachlorobenzene in rats. /Richter E. [et al.]; // Chem. Biol. Interact., 1982. 40. P. 335-344.

14. Kinetic study of quenching reaction of singlet oxygen and scavenging reaction of free radical by squalene in n-butanol. / Kohno Y. [et al.]; // Biochim. Bio-phys. Acta, 1995. 1256. P. 52-56.

15. Fliesler S.J., Keller R.K. Isoprenoid metabolism in the vertebrate retina. // Int. J. Biochem Cell Biol., 1997. 29. P. 877-894.

16. Tomita Y. Immunological role of vitamin A and its related substances in prevention of cancer. //Nutr. Cancer., 1983. 5. P. 187-194.

17. Peroxidated squalene induces the production of inflammatory mediators in HaCaT keratinocytes: a possible role in Acne Vulgaris. / Ottaviani M. [et al.]; //J. of Investifative Dermatology, 2006. 126. P. 2430-2437.

18. Ahn Y.K., Kim G.H. Effects of Squalene on the Immune Responses in Mice(l): Humoral Immune Responses of Squalene. // Arch. Pharm. Res., 1991. 14(4). P. 370-378.

19. Фурсова A.B., Офицеров E.H. Ингибирование биосинтеза и метаболизма сквалена. //Бутлеровские сообщения, 2011. Т. 25. №7. С. 50-75.

20. Фурсова A.B., Офицеров E.H. К синтезу ингибиторов 1,2-оксидоскваленэпоксидазы на основе сквалена реакцией Михаэлиса-Беккера. //Бутлеровские сообщения, 2011. Т. 25. №7. С. 76-80.

21. Фурсова A.B., Офицеров E.H. К реакции Михаэлиса-Беккера в ряду бромгидринов. //Бутлеровские сообщения, 2011 (в печати).

22. Грапов А.Ф. Реакция Михаэлиса-Беккера. Реакции и методы исследования органических соединений. Кн. 15. М.: Изд. Химия, 1966. С. 41.

УДК 547.814.1

И.О. Акчурин, А.Ю. Бочков, В.Ф. Травень

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

НОВЫЕ ИК-ФЛУОРЕСЦЕНТНЫЕ BODIPY КРАСИТЕЛИ С НЕОБЫЧНО БОЛЬШИМ СТОКСОВЫМ СДВИГОМ

Coumarin-fused BODIPY dye was designed and synthesized. Convenient method for synthesis of 2-benzoylchromeno[4,3-b]pyrrol-4(lH)-one from 7-dietliylamino-3-formylcoumarine was developed. Coumarin-fused BODIPY dye showed intensive near-IR fluorescence (maximum at 748 nm) and unusually high Stokes shift in polar solvent (142 mn).

Осуществлён синтез флуоресцентного BODIPY-красителя аннелированного с кумарином. Разработан удобный метод синтеза 2-бензоилхромено[4,3-Ь]пиррол-4(1Н)-она из 7-диэтиламино-3-формилкумарина. Синтезированный BODIPY-краситель интенсивно флуо-

ресцирует в ближней ИК-области (максимум при 748 им) и имеет аномально высокий Сток-сов сдвиг в полярном растворителе (142 нм).

Интерес к ИК-флуоресцентным красителям обусловлен возможностью их применения, например, в качестве флуоресцентных сенсоров в аналитической химии, флуоресцентных меток для биохимических исследований in vitro и медицинской диагностики in vivo [1], а также в качестве лазерных красителей и компонентов фотоэлектронных устройств [2].

Производные 4,4-дифтор-4-бор-За,4а-диаза-5-индацена (BODIPY-красители) занимают особое место среди органических флуорофоров благодаря сочетанию ценных свойств. Для BODIPY-красителей характерны высокие молярные коэффициенты экстинкции (до ЗхЮ5 лхмоль^хсм"1) и квантовые выходы флуоресценции (обычно в интервале от 0.4 до 1), чистота цвета (узкие полосы поглощения и флуоресценции), отсутствие влияния полярности среды на спектральные свойства (высокие квантовые выходы флуоресценции получены даже в воде, что имеет большое значение для биохимических областей применения), а также химическая инертность и высокая светостойкость [3].

Среди различных направлений химической модификации BODIPY-производных, ведущее место в последнее время занимает дизайн красителей, в которых фрагмент BODIPY аннеллирован с какими-либо циклическими системами. Такие структуры имеют повышенную жесткость, что приводит к батохромному сдвигу полос поглощения и флуоресценции. В настоящее время рекордно высокое значение максимума испускания в 830 нм достигнуто для аннеллированного BODIPY-красителя [4]. Кроме того, благодаря жесткости полициклических систем, взаимное вращение циклических заместителей невозможно, что устраняет путь для диссипации энергии возбуждающего света и приводит к повышению квантовых выходов флуоресценции.

Мы осуществили синтез BODIPY-красителей, в которых один из пиррольных циклов BODIPY-ядра аннеллирован с кумарином. Флуорофоры, имеющие в составе 7-диалкиламинокумариновый фрагмент применяются в качестве лазерных красителей, флуоресцентных сенсоров и меток. Мы предположили, что BODIPY-красители, сопряженные с кумариновым хромофором, будут иметь максимумы поглощения и флуоресценции в ближней ИК-области. Характерной особенностью BODIPY-красителей, ограничивающей возможности их практического применения, являются невысокие величины Стоксова сдвига (обычно 15-40 нм). С другой стороны, для кума-риновых красителей характерны большие величины Стоксова сдвига (более 100 нм). Гибридный краситель, включающий фрагменты BODIPY и кумарина, мог бы соединить в себе ценные свойства этих двух хромофорных систем.

Для синтеза несимметричных производных BODIPY исходными соединениями являются 2-кетопирролы, в нашем случае это 2-бензоил-7-(диэтиламино)хромено[4,3-Ь]пиррол-4(1Н)-он 3. Реализация описанной схемы синтеза родоначального 2-бензоилхромено[4,3-Ь]пиррол-4(1Н)-она [5] в приложении к 7-диэтиламино-производному 3 оказалась затруднена. Для

получения соединений 3 мы использовали подход, основанный на термической циклизации винилазидов 2 (схема 1). 1-бензоин-1-азидо-2-кумаринилэтены 2 были получены конденсацией 7-диэтиламино-З-формилкумарина 1 с азидоацетофенонами. Циклизация соединений 2 легко протекает при кипячении в толуоле и приводит к соответствующим пирро-локумаринам 3 с хорошими выходами.

ЕШ'

'О

Схема 1. Схема получения 2-бешоил-7-(диэтиламнно)хромено[4,3-Ь]пиррол-4(1Н)-она

ВСЮГРУ-краситель 4 синтезирован из 2-кетопиррола 3, имеющего электрофильный карбонильный фрагмент, и 2,4-диметил-З-этилпиррола в соответствии со стандартной методикой синтеза ВСЮГРУ-производных. При кипячении 2-бензоил-7-(диэтиламино)хромено[4,3-Ь]пиррол-4(1Н)-она 3 с 2,4-диметил-З-этилпирролом в присутствии хлорокиси фосфора образуется дипиррометен, который при добавлении эфирата трёхфтористого бора в присутствии основания образует целевой комплекс 4 (схема 2) с выходом 70 %.

ЕШ

1. РОС13, СНоСЬ. А

2. ВР>ОЕь

№

Схема 2. Схема синтеза ВООТРУ-красителя 4

Спектральные свойства полученного соединения 4 были исследованы в растворителях различной полярности (таблица).

Спектральные характеристики соединения 4.

Растворитель ХаЬ§,НМ е, л/(моль><см) >Чл,ьНМ ДХ,нм

Толуол 625 62500 674 49

Дихлорметан 602 22500 696 94

СС14 624 28750 649 25

ДМФА 606 29500 748 142

и >.(.,„ - максимумы полос поглощения и флуоресценции АХ - Стоксов сдвиг

£ - коэффициент молярной экстинкции

С увеличением полярности растворителя наблюдается батохромное смещение максимума полосы флуоресценции от 649 (ССЦ) до 748 нм (ДМФА). При этом величина Стоксова сдвига также увеличивается с ростом полярности растворителя и достигает величины в 142 нм в ДМФА. Столь значительные величины Стоксова сдвига нехарактерны для известных ВСЮГРУ-красителей (обычно эта величина составляет 15-40 нм). Такая особенность, по-видимому, обусловлена наличием кумаринового фрагмента в структуре ВОБГРУ-красителя 4.

X, nm

Рис. 1. Спектры поглощения и флуоресценции соединения 4.

Для красителей, применяемых в качестве сенсоров и флуоресцентных меток, большие величины Стоксова сдвига являются предпочтительными.Таким образом, результаты, полученные в ходе исследования, указывают на перспективность синтезированного ВODIPY-красителя аннелированного с кумариновым фрагментом в качестве материала для создания сенсорных устройств и флуоресцентных меток.

Библиографические ссылки

1. New Strategies for Fluorescent Probe Design in Medical Diagnostic Imaging, /Hisataka Kobayashi, Mikako Ogawa, Raphael Alford, Peter L. Choyke, Yasuteru Urano. // Chemical Reviews, 2010. № 5. P. 2620-2640.

2. 4,4'-Difluoro-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacenes (BODIPYs) as components of novel light active materials. / Michael Benstead, Georg H. Mehl, Ross W. Boyle. Benstead, M.; Mehl, G. H.; Boyle, R. W. // Tetrahedron, 2011. № 67. P. 35733601.

3. Aurore Loudet, Kevin Burgess Loudet, A.; Burgess, K. BODIPY Dyes and Their Derivatives: Syntheses and Spectroscopic Properties.// Chemical Reviews, 2007. № 107. P. 4861-4932.

4. Chongjun Jiao, Kuo-Wei Huang, and Jishan Wu. Perylene-fused BODIPY

dye with near-IR absorption/emission and high photostability.// Organic Letters, 2011. № 13. P. 632-635.

5. Synthesis of [l]Benzopyrano[4,3-é]pyrrol-4(l//)-ones from 4-Chloro-3-formylcoumarin ./ Alberola Angel, Calvo Luis, Gonzalez-Ortega Alfonso, Encabo Alfonso P.. Sañudo M. Carmen.// Synthesis, 2001. №13. P. 1941-1948.

УДК 666.1.037.97

Г.H. Атрощенко, И.Л. Селиваненко, В.Н. Сигаев

Международная лаборатория функциональных материалов на основе стекла Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

СТЕКЛЯННЫЕ МИКРОСФЕРЫ В СИСТЕМЕ YzOs-AhOs-SiOi С ВЫСОКИМ СОДЕРЖАНИЕМ ИТТРИЯ

Yttrium aluminosilicate (YAS) glasses containing yttrium oxide to 22 mol. % and with minimized impurity content have been obtained and their crystallization properties examined. Plasma torch of original design has been developed and manufactured, which provides highly effective production of the YAS glasses microspheres. Microspheres of the 20-32 |im diameter have been fabricated to be applied in brachytherapy.

Получены иттриевые алюмосиликатные (YAS) стекла с содержанием оксида иттрия до 22 мол. % и с минимизированным содержанием примесей, изучены их кристаллизационные свойства. Разработан и изготовлен плазматрон оригинальной конструкции, обеспечивающий высокоэффективное получение микросфер из порошков YAS стекол. Изготовлены микросферы диаметром 20-32 мкм для применений в брахитерапии.

Микросферы с распределением по диаметру, близким к монодисперсному, могут быть использованы в радиотерапии как средство транспортировки радиации для лечения опухолей в различных органах человека, в частности, печени. Эта терапия особенно важна в случае рака с неблагоприятным прогнозом. В связи с этим все больший интерес проявляется к стеклам в системе Y203-Al203-Si02 (YAS) и микросферам на их основе. Перед введением в организм микросферы подвергаются облучению в ядерном реакторе, при этом в результате облучения тепловыми нейтронами в YAS стекле образуется короткоживущий изотоп Y90 с периодом полураспада 64,1 часа, достаточным для осуществления доставки препарата в клинику и проведение лечения [1-2]. Алюмосиликатные бесщелочные стекла, к которым принадлежат и YAS стекла, устойчивы к радиационным повреждениям, нетоксичны, химически стойкие и практически нерастворимы в воде, что исключает проблему вымывания радиоактивного материала. Основные требования, предъявляемые к микросферам, используемым в радиотерапии, сводятся к тому, что присутствие каких-либо инородных включений и кристаллических частиц не допускается (не допускается также наличие каких-либо частиц, имеющих острые кромки, сколы и другие дефекты поверхности), а