Синтез DOTA

1. Способ синтеза 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (DOTA), включающий
(a) взаимодействие 1,4,7,10-тетраазациклододекана (циклена) с галогенуксусной кислотой и избытком основания;
(b) кристаллизацию реакционной смеси, полученной на стадии (а), где указанную кристаллизацию проводят при рН более 3 и менее 3,5;
(c) фильтрацию водного раствора кристаллизованного на стадии (b) продукта с помощью фильтрования через мембрану;
(d) кристаллизацию отфильтрованного раствора, полученного на стадии (с).
2. Способ по п. 1, в котором указанную галогенуксусную кислоту выбирают из группы, включающей йодоуксусную кислоту, бромуксусную кислоту и хлоруксусную кислоту.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором указанная галогенуксусная кислота является хлоруксусной кислотой.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором указанная галогенуксусная кислота является солью указанной галогенуксусной кислоты.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором указанное основание выбирают из группы, включающей гидроксид щелочного или щелочноземельногометалла.
6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором указанное основание является гидроксидом щелочного металла.
7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором указанное основание представляет собой NaOH или KOH.
8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором указанное основание представляет собой NaOH.
9. Способ по любому из пп. 1-5, в котором указанное основание представляет собой KOH.
10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором стадию (а) проводят при рН 9,0-12,5.
11. Способ по любому из пп. 1-10, в котором стадию (а) проводят при рН 9,5-12,0.
12. Способ по любому из пп. 1-11, в котором стадию (а) проводят при рН 10,0-11,5.
13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором стадию (а) проводят при рН 10,5-11,5.
14. Способ по любому из пп. 1-13, в котором стадию (а) проводят при рН около 11.
2
4
3
4
15. Способ по любому из пп. 1-14, в котором рН на стадии (b) регулируют путем добавления кислоты, выбранной из группы, включающей HCl, HSO, HNO, HBr, HClOи HI.
16. Способ по любому из пп. 1-15, в котором рН на стадии (b) регулируют путем добавления HCl.
17. Способ по любому из пп. 1-16, в котором стадия (b) включает добавление органического растворителя в реакционную смесь, полученную на стадии (а).
18. Способ по п. 17, в котором указанный органический растворитель является этанолом, изопропанолом или метанолом.
19. Способ по любому из пп. 1-18, в котором указанную стадию (с) фильтрации проводят путем фильтрования через мембрану.
20. Способ по любому из пп. 1-18, в котором указанную стадию (с) фильтрации проводят путем нанофильтрации.
21. Способ по любому из пп. 1-20, в котором каждую из стадий (b), (с) и (d) независимо проводят при рН 3-4.
22. Способ по любому из пп. 1-21, в котором каждую из стадий (b), (с) и (d) независимо проводят при рН 3-3,5.
23. Способ по любому из пп. 1-22, в котором каждую из стадий (b), (с) и (d) независимо проводят при рН 3,2.
24. Способ по любому из пп. 1-23, в котором стадия (d) включает добавление органического растворителя в реакционную смесь, полученную на стадии (с).
25. Способ по п. 24, в котором указанный органический растворитель является этанолом или метанолом.
26. Способ по п. 24, в котором указанный органический растворитель является ацетоном.
27. Способ по любому из пп. 1-26, включающий
(a) взаимодействие 1,4,7,10-тетраазациклододекана (циклена) с галогенуксусной кислотой и избытком NaOH при рН около 11;
(b) кристаллизацию реакционной смеси, полученной на стадии (а), где указанная кристаллизация включает добавление метанола и ее проводят при рН 3-4, причем рН регулируют путем добавления HCL;
(c) фильтрацию водного раствора кристаллизованного продукта со стадии (b) путем фильтрования через мембрану или путем нанофильтрации;
(d) кристаллизацию отфильтрованного раствора, полученного на стадии (с), где указанная кристаллизация включает добавление метанола и ее проводят при рН 3-4, например рН 3,2, причем рН регулируют путем добавления HCl.
28. Способ получения хелатного комплекса металл-DOTA формулы (I) или формулы (II)
n+
2+
включающий обработку продукта, полученного согласно способу по любому из пп. 1-26, катионом металла, M, где n+ составляет 2 или 3, при условии что источник иона металла выбирают из группы, состоящей из оксидов металлов, карбонатов металлов и слабых хелатных комплексов, и где катион металла выбирают из группы, состоящей из Gd, Eu, Tb, Dy, Sm, Lu, La, In, Ga, Re, Ru, Fe, Cu, Zn, Ni, Co, Cr, V, Ti Sc, Zr, Nb, Mo, Rh, Pd, Ag, Cd, Sn, Hf, Та, W, Os, Ir, Pt, Au и Y, и где координация M может проходить с любыми двумя карбоксильными фрагментами.
29. Способ по п. 28, в котором указанный катион металла является Gd.
2
3
30. Способ по п. 29, в котором источником иона металла является GdO и соединение формулы (II) представляет собой гадотерат меглумина.
31. Способ получения гадотерата меглумина, включающий
2
3
(i) добавление GdO в продукт, полученный согласно способу по любому из пп. 1-27;
(ii) добавление меглумина в комплексное соединение DOTA-Gd, полученное на стадии (i).