Метаанализ ассоциаций hla-drb1 с ревматоидным артритом

Иммунология. 2017; 38

DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-3-140-143

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ИММУНОЛОГИЯ И ИММУНОГЕНЕТИКА

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017

УДК 616.72-002.77-039-092:612.6.05.017.1

Куранов А.Б.1, Болдырева М.Н.2, Момыналиев К.Т.3

МЕТААНАЛИЗ АССОЦИАЦИЙ HLA-DRB1 С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

1 Клиника медицинского Университета Эберхарда и Карла, Тюбинген, Германия;

2 ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России, Москва, Россия;

3 ООО «Колорфуд», г Москва, Россия

Цель проведения метаанализа заключалась в том, чтобы проанализировать и обобщить результаты по найденным ассоциациям HLA-DRB'l-гена с ревматоидным артритом (РА) среди мировых популяций. Из статей, опубликованных в 1986—2016 гг. и посвященных исследованию восприимчивости РА в разных популяциях (европейские, средиземноморские и азиатские), 24 статьи были отобраны для мета-анализа. Объединенные результаты метаанализа показывают, что носители HLA-DRB1*04 имеют повышенный риск РА с OR = 3,43. Ассоциация в основном варьирует в зависимости от этнической принадлежности популяции. Сила этой ассоциации самая высокая среди жителей Западной Европы (например, для британцев OR = 7,02) и самая низкая среди азиатов (например, для пакистанцев Or = 0,65). Аллель HLA-DRB1*04 является фактором риска РА, тогда как вариант HLA-DRB1*13 может быть защитным. Метаанализ подтвердил ассоциации между РА и вариантами HLA-DRB1*04 и HLA-DRB1*13, обнаружил сильную зависимость риска развития болезни от популяционной принадлежности.

Ключевые слова: ревматоидный артрит; HLA-DRB1; популяции; метаанализ.

Для цитирования: Куранов А.Б., Болдырева М.Н., Момыналиев К.Т. Метаанализ ассоциаций HLA-DRB1 с ревматоидным артритом. Иммунология. 2017; 38(3): 140-143. DOI: 10.18821/0206-4952-2017-38-3-140-143

Kuranov A.B.1, Boldyreva M.N.2, Momynaliev K.T.3

A META-ANALYSIS OF ASSOCIATIONS OF HLA-DRB1 WITH RHEUMATOID ARTHRITIS

1 Clinic of medical University of Eberhard and Karl, Tübingen, Germany;

2 «Institute of immunology» FMBA of Russia, Moscow, Russia;

3 «Colorful», Moscow, Russia

The aims of this study were to summarize results on the association of HLA-DRB1 with rheumatoid arthritis (RA) in worldwide populations and could explain the meta-analysis results. Among the papers published between 1986 and 2016 on RA susceptibility in several populations (European, Mediterranean and Asian), 24 were selected for the meta-analysis. Our results indicate that carriers of HLA-DRB1*04 are at increased risk of RA with OR = 3.43. Association mainly varies depending on ethnicity. The strength of this association is the highest among Western Europeans (such as the British OR = 7.02) and lowest in Asians (Pakistanis in OR = 0.65). Allele HLA-DRB1*04, is a risk factor RA, whereas HLA-DRB1*13, may be protective. Meta-analysis confirmed the associations between RA and HLA-DRB1*04 and HLA-DRB1*13, found the strong association in different populations.

For citation: Kuranov A.B., Boldyreva M.N., Momynaliev K.T. A meta-analysis of associations ofHLA-DRB1 with rheumatoid arthritis. Immunologiya. 2017; 38(3): 140-143. DOI: 10.18821/0206-4952-2017-38-3-140-143

For correspondence: Boldyreva Margarita Nikolaevna, Dr. of med. Sciences, leading scientific researcher, state research center «Institute of Immunology» FMBA of Russia, E-mail: m.n.boldyreva@mail.ru

conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgments. The study had no sponsorship.

Received 16.10.16 Accepted 03.11.16

введение

Ревматоидный артрит (РА) — наиболее распространенное аутоиммунное заболевание. Это системное хроническое воспалительное заболевание, от которого страдают до 1% населения. На развитие РА оказывают существенное влияние как генетические, так и экологические факторы. По данным исследований близнецов на восприимчивость к болезни, генетическая компонента составляет около 60%. На сегодняшний день благодаря полногеномному поиску ассоциаций (GWAS) установлено более 100 локусов, ассоциированных с восприимчивостью к заболеванию, локус HLA-DRB1 в том числе [1].

Для корреспонденции: Болдырева Маргарита Николаевна, д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник ГНЦ «Институт Иммунологии» ФМБА России, E-mail: m.n.boldyreva@mail.ru

В отдельных исследованиях сообщали о разных результатах в отношении ассоциации HLA-аллелей с РА. В большинстве исследований установлено, что аллель DRB1*04 ассоциирован с риском развития РА, так как его частота значительно увеличена у пациентов с РА, а некоторые исследователи не обнаружили подобной ассоциации [2, 3]. Связь с устойчивостью к заболеванию продемонстрирована в отношении аллеля DRB1*13. В наших исследованиях, выполненных на популяции казахов, установлено, что казахская популяция показывает ассоциацию, аналогичную большинству европейских популяций с OR = 3,62. Аллель HLA-DRB 1*13 показывает связь с устойчивостью к РА у представителей казахской популяции [4].

Метаанализ — один из способов преодоления проблемы небольшого размера выборки в каждом отдельном исследовании и противоречивых результатов. Объединение результатов нескольких исследований позволяет добиться большей

Immunology. 2017; 38

DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-2-140-143

статистической мощности. На сегодняшний день метаанализ распределения аллелей DRB1*04 и DRB1*13 у больных РА в разных этнических группах, особенно среди популяций стран Азии, проведен не был. Поэтому мы провели метаанализ ассоциаций между HLA и РА в мировых популяциях, включив в него собственные данные.

Материал и методы

Исследования, которые были пригодны для метаанализа должны были соответствовать следующим критериям: 1) в статьях диагноз больных РА доказан согласно стандартным критериям Американского колледжа ревматологии (ACR, 1987) [5]; 2) исследование должно быть посвящено изучению РА и HLA-DRB1 в определенной популяции; 3) исследование должно иметь дизайн случай—контроль; 4) в случае публикации нескольких статей одними и теми же авторами или учреждениями были выбраны самые информативные; 5) статьи, не содержавшие исходные для метаанализа данные, и обзорные статьи были исключены из дальнейшего анализа.

В соответствии нашим критериями в результате поиска по базам данных ScienceDirect, PubMed и eLIBRARY.RU были найдены в общей сложности 209 публикаций. Затем 149 исследований мы исключили из дальнейшего анализа из-за несоответствия критериям включения. Оставшиеся 60 статей детально оцененили, в результате чего 36 исследований было исключено из дальнейшего рассмотрения по следующим причинам: исследования не содержали достаточных данных о частотах HLA-DRB1 аллелей в группах случай и/или контроль; не имели данных и показателей для проведения мета-анализа. В итоге отобрано 24 исследования, проведенные с целью изучения связи HLA-DRB1 с РА в разных популяциях. Они были включены в данную работу и проанализированы.

Данные по частотам аллелей, OR и Cl из 24 РА-иссле дований, проведенных в некоторых мировых популяциях, сопоставлены и проанализированы с использованием программного обеспечения Comprehensive Meta-Analysis (ver. 2.0).

Все статистические расчеты выполнены с использованием программы Epi Info Version 7.0.8.3 (Clifton Rd, США). Сравнения частот аллелей между пациентами и группой контроля сделаны с использованием Z-теста, силу ассоциации оценивали с применением отношения шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (CI). Для статистической оценки различий по частотам HLA-аллелей между пациентами и здоровыми участниками исследуемых групп использован %2-критерий и OR с 95% CI. Для подтверждения статистической достоверности применена поправка Бонферрони (Pc), показателиp были скорректированы путем умножения значения p на количество выявленных в локу-се аллелей. Уровень значимости p (p value) установлен на уровне p < 0,05. Коррекция Бонферрони применена к p-значениям

[6]. Силу связи между генами HLA и болезнями обозначают величиной отношения шансов (OR), указывающего на то, насколько выше риск развития заболевания у носителей определенных вариантов HLA-генов по сравнению с неносителями этих вариантов (http://www.dorak.info/mtd/glosstat.html).

Результаты

В метаанализ вошли 7094 пациента с РА и 6710 здоровых участников из 24 популяций, которые мы исследовали на наличие ассоциации HLA-DRB1*04 и HLA-DRB1*13 с РА (рис. 1, 2). Для анализа использованы литературные данные исследований, проведенных в следующих популяциях: французы

[7], англичане [8], голландцы [9], шведы [10], немцы [11], швейцарцы [12], венгры [13], албанцы [14], греки [15], турки [16], египтяне [17], кувейтцы [18], индийцы [19], пакистанцы [20], корейцы [21], японцы [22], малайцы [23], китайцы [24], алжирцы [15], сирийцы [26], иранцы [27], русские [28], башкиры [29], казахи [4]. Относительный риск этой ассоциации самый высокий у западных европейцев (например, у британцев OR = 7,02) и самый низкий у азиатов (у пакистанцев

ORIGINAL ARTICLE

HLA-DRBV04

Qaaumuv СиПМСШЧК! и* панны* Odd* ratio и 95% Cl

Odd« !ЯЛ low** lima ият ЬтЛ 2 Valu» С* Valu« Sid Residual

4 260 2 691 6 743 6 185 ОООО  0 93

Англичан« 7 020 5 658 8 867 16 355 0 000 » 6 36

ГоппаиДф* 3 240 2 040 5 146 4 981 0 000  <26

liXUU 2 370 1 991 2821 9 703 0 000  -169

6430 4 261 9 703 8 865 0 000 — 304

ЩмЛдечм 6 510 3411 12 424 5 681 0 000 1 95

(3«НГ[Ы 3 730 1 421 9 7« 2 673 0008 0 17

А 1 300 0 660 3 019 0 610 0 642 2 27

Гр««и 2 910 1 543 5 489 3 299 0 001 —— 4)52

Тут-л Егмптмн« 4 770 3 380 6 731 8 893 0 000 1 91

ЗМО 1 697 7 978 3 300 0 001 0 17

Кув*йпfi 2500 1 159 5 391 2 337 0 019 —— -0 82

5 080 2 049 12 594 3609 ОООО 0 85

П«. ИСТИЦЫ 0 6» 0 350 1 209 1 361 0 173 5 31

Корейцы 3960 3 018 5 196 9 928 0 000 -ш 1 06

Японцы г «ю 2 364 3 355 11 423 0 000 Я 2 49

Мал ЛИЦ* Китайцы 7 880 5 500 2 118 3 916 6 746 2 270 0 000 0 023  1 17 0 63

1 11 11*

Ал«ирцн 4680 2 758 7 913 5 718 0 000 —— 1 16

Сириицы 6 660 3 250 9 821 6 139 0 000 —-— 1 78

2 010 0 820 4 928 1 526 0 127  1 18

Русски* 6 780 2 642 12 Ы7 4 391 ОООО 1 31

Ьаиниры 2 600 1 130 5 530 2 262 0 024 О 79

Каши) 3620 3 438 2 130 3 178 6 151 3 720 4 756 30 696 ОООО 0 000 • 0 19

0 01 0 1 10 100

Протоатмпнмй фактор Фапоррмси

М«та-Аналиэ

Рис. 1. Метаанализ аллеля HLA-DRB1*04.

OR = 0,65). Об ассоциации ^А-ЭКБ1*04 с РА в различных этнических популяциях сообщали ранее [12—15, 29]. Проведенный нами метаанализ подтверждает предыдущие данные о достоверной ассоциации НЬА-ЭКБ1*04 с РА. Этот анализ показывает, что относительный риск и его доверительный интервал для объединенных данных по всем исследованиям для ассоциации НЬА-ЭКБ1*04 с риском развития РА составил OR = 3,44 (95% С1 3,18—3,72, р < 0,05), т. е. риск развития РА среди носителей аллеля НЬА-ЭКБ1*04 в 3,4 раза выше. НЬА и РА ассоциаций может различаться в зависимости от этнической группы. Риск развития РА, связанный с НЬА-ЭКБ1*04, выше среди представителей европейских популяций и не наблюдается среди всех популяций Азии. Таким образом, различные этнические группы могут иметь различные НЬА-ассоциации с РА. Так, например, у пакистанцев РА связан с НЬА-ЭКБ1*10 [20]. Метаанализ подтверждает, что НЬА-ЭКБ1*13 обладает протективным эффектом не только для некоторых популяций Европы, но и Азии, с OR = 0,48 (95% С1 0,43—0,54). Относительный риск 0,5 показывает, что вероятность развития РА среди носителей данного аллеля в 2 раза ниже. Необходимы дальнейшие исследова-

HLA-DRB1M3

0опзшйш1я СI a IHCliöKJUiCJWMWJbW Oddl (etk>ar>d95\ -!

о«* Lei*« Uppti Sid

1ХЮ liPnrt lim* Z'VUIM p-Viu« R«»dual

0 360 0 181 0 715 2 918 0 004 0 87

Анггичхв 0 470 0 350 0 631 5 035 0 000 • 0 24

озбо 0 206 0 628 3 594 0 000 a 1 08

н«ыцм 0 330 0 186 0 586 3 779 0 000  •1 Ï1

Ш 0 200 0 087 0 462 •3 769 0 000 2 10

0950 0 378 2 387 0 109 0 913 1 44

Албэи!^* 0 770 0 350 1692 0 651 0 515 1 16

Гр««и 1 050 0 462 2 388 0 116 0 907 185

Ткни 0 470 0 332 0 665 -1270 0 000 О 20

Египтян« 1 990 0 853 4 644 1 591 0 112 329

0 550 0219 1 382 • 1271 0 204 0 27

0 880 0 337 2 003 0 305 0 761 1 43

П*ж1анцм 0 620 0 259 1 484 •1 073 0 283 0 55

Кор»«* 3 090 1662 5 746 3 565 0 000  594

Ягхмци 0 380 0 312 0 463 9 611 0 000  -2 96

MlAJHljw 0 630 0 360 1 101 1621 0 105 0 93

Китайс^ 1 670 0 318 8 OU OUI 0 521 1 55

Алнис»*! 0 720 0 381 1 362 1010 0 313 123

Сисмиир 0 280 0 127 0 616 -3 162 0 002 •1 38

Прмцн 0 910 0 322 2 574 0178 0 859 1 19

Русо*« 0 510 0 141 I 839 1 029 0 303 0 07

Ближнем 0 170 0 063 0 460 3 486 ОООО -2 08

KJMXM 0 370 0201 0 682 3 185 0 001 a 0 89

0 486 0 435 0 543-12 690 ОООО ♦

0 01 0 1 10 100

Протсативиыи фактор фактор риска

Мета-Анализ

Рис. 2. Метаанализ аллеля HLA-DRB1*13.

Иммунология. 2017; 38

DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-3-140-143

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ния, для того чтобы выяснить функциональное участие HLA-DRB1*13 в патогенезе РА.

Обсуждение

Данный метаанализ демонстрирует сильную ассоциацию между HLA-DRB1*04 и РА. Эта ассоциация изменяется в зависимости от этнической принадлежности. Аллели из группы HLA-DRB1*04 служат фактором риска РА, в то время как аллели из группы HLA-DRB1*13, возможно, обладают защитным эффектом. Неудивительно, что именно DRB1*04 имеет высокую частоту у РА-пациентов в большинстве рассматриваемых популяций, это согласуется с общепринятой концепцией эпитопа, придающего восприимчивость к РА [30, 31]. Грегер-сен и соавт. обнаружили, что существует несколько аллелей риска для РА в пределах консервативной аминокислотной последовательности гена HLA-DRB1. Позиции 70—74 в 3-й гипервариабельной области DRßl-цепи РА-ассоциированных HLA-DRB1 молекул все содержат сходные аминокислотные последовательности QKRAA, QRRAA или RRRAA. Эта последовательность аминокислот называется общим эпитопом (shared epitope (SE)), и аллели риска, кодирующие эту последовательность, широко известны как SE-аллели. Эти специфические аминокислотные последовательности кодировали не только HLA-DRB1 *04-аллели, но также и РА-ассоциированные HLA-DRB^Ol-аллели) [30, 31]. OR для одного SE-аллеля равен 4,37, в то время как наличие в генотипе двух SE-аллелей гена HLA-DRB1 равен 11,79 [32]. Различия в OR к РА в рассматриваемых популяциях указывают на сложную систему факторов риска, ассоциированных с различными генотипами HLA-DRB1. Географическое положение территории, на которой формировались популяции, возможно, также может обусловливать генетическую восприимчивость к развитию РА. Данные этнические особенности оказывают специфичное влияние на генную экспрессию среди РА-пациентов в каждой популяции. Как мы отметили, HLA-DRB1*04 аллель с общим эпитопом [30, 31], статистически достоверно ассоциирован с риском развития РА в большинстве популяций, имеет пептидный мотив QKRAA Данный аллель HLA-DRB1*04 ассоциируется с РА у больных Европы [12—15, 27—29].

В обзоре литературы, посвященном генетике РА [33], сделан вывод, что, вероятно, гены HLA-DR действуют косвенно, через регулирование производства аутоантител, участвующих в развитии и исходе РА. В действительности SE, возможно, является основным фактором риска для повышенной продукции ACPA при РА [34—36]. Среди HLA-DRB1-аллелей ACPA-производство было связано в основном с HLA-DRB1*04, чем с HLA-DRB1*01. Среди аллелей, относящихся к группе HLA-DRB1*04, аллели *04: 01, *04: 04, *04: 05 и *04: 08, демонстрируют наиболее тесную связь между SE и продукцией ACPA [37]. Среди HLA-DRB1-аллелей, не несущих SE, варианты HLA-DRB1*13 и DRB1*15 также связаны с синтезом ACPA [38]. Недавние исследования, однако, показали, что HLA-DRB1*13 и HLA-DRB1*03 могут быть отрицательно связаны с ACPA [39]. Кроме того, HLA-DRB1*13, возможно, служит защитным фактором по отношению к РА [40].

Заключение

Представленный обзор HLA-DRB1 аллельных ассоциаций с РА в 24 популяциях охватывает большую когорту из европейских, азиатских и средиземноморских арабских стран. Наши результаты подтверждают, что аллель DRB1*04 в основном ассоциируется с РА в европейском и средиземноморском регионах, а в азиатских популяциях ассоциация с данным аллелем выражена более слабо. Метаанализ представляет доказательства, свидетельствующие о сильной связи между HLA-DRB1*04 и —DRB1*13 с восприимчивостью и устойчивостью к РА соответственно. Дополнительные исследования в популяциях Евразии по данному направлению обеспечат дальнейшее понимание факторов, связывающих HLA-DRB1 и РА.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской

поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии

конфликта интересов.

литература

4. Куранов А.Б., Абишева С.Т., Жусупова А.А. и др. Гены HLA класса II и ревматоидный артрит в казахской популяции. Иммунология. 2016; (4): 188—93.

28. Таукумова Л.А., Гусева И.А. Аллели HLA-DRB1 у пациентов с ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2004; (4): 29—34.

29. Девальд И.В. Иммуногенетическая характеристика ревматоидного артрита и HLA-генетический профиль башкирской популяции Южного Урала: Дисс. ... канд. биол. наук. Челябинск; 2006.

references

1. Ikari K. Genetic risk factors for rheumatoid arthritis. Nihon Rinsho. 2016; 74(6): 897—901.

2. Lee H.S., Lee K.W., Song G.G. et al. Increased susceptibility to rheumatoid arthritis in Koreans heterozygous for HLA-DRB1*0405 and *0901. Arthr. and Rheum. 2004; 50: 3468—75.

3. Tokunaga N.K., Noda R., Kaneoka H., Ogahara S., Murata T., Hiratsuka T. et al. Association between HLA-DRB1*15 and Japanese patients with rheumatoid arthritis complicated by renal involvement. Nephron. 1999; 81: 165—71.

4. Kuranov A.B., Abisheva S.T., Zhusupova A.A. et al. Genes of class II HLA and rheumatoid arthritis in the Kazakh population. Immunologiya. 2016;

5. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. et al. The american rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthr. & Rheum. 1988; 31(3): 315—24.

6. Excoffier L., Laval G., Schneider S. Arlequin (version 3.0): An integrated software package for population genetics data analysis. Evol. Bioinform. Online. 2005; 1: 47—50.

7. Combe B., Eliaou J.F., Daures J.P., Meyer O., Clot J., Sany J. Prognostic factors in rheumatoid arthritis. Comparative study of two subsets of patients according to severity of articular damage. Br. J. Rheumatol. 1995; 34(6): 529—34.

8. Morgan A.W., Haroon-Rashid L., Martin S.G. et al. The shared epitope hypothesis in rheumatoid arthritis: Evaluation of alternative classification criteria in a large UK Caucasian cohort. Arthr. & Rheum. 2002; 58: 1275—83.

9. de Vries N., Tijssen H., van Riel P.L., van de Putte L.B. Reshaping the shared epitope hypothesis: HLA-associated risk for rheumatoid arthritis is encoded by amino acid substitutions at positions 67-74 of the HLA-DRB1 molecule. Arthr. and Rheum. 2002; 46(4): 921—8.

10. Lundström E., Källberg H., Smolnikova M. et al. Opposing effects of HLA—DRB1*13 alleles on the risk of developing anti-citrullinated protein antibody-positive and anti-citrullinated protein antibody-negative rheumatoid arthritis. Arthr. and Rheum. 2009; 60: 924—30.

11. Seidl C., Käßer U.R., Fischer B. et al. HLA-DR/DQ interaction in patients with erosive rheumatoid arthritis presenting articular and extraar-ticular disease manifestations. Eur. J. Immunogenet. 1999; 26: 19—27.

12. Seitz M., Perler M., Pichler W. Only weak association between disease severity and HLA-DRB 1 genes in a Swiss population of rheumatoid arthritis patients. Rheumatol. Int. 1996; 16(1): 9—13.

13. Kapitany A., Zilahi E., Szanto S. et al. Association of rheumatoid arthritis with HLA-DR1 and HLA-DR4 in Hungary. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2005; 1051: 263—70.

14. Prifti-Kurti M., Nunes J.M., Shyti E. et al. HLA-DRB1 and HLA-DQB1 allele associations in an Albanian patient population with rheumatoid arthritis: correlations with the specific autoantibody markers and inter-population DRB1 allele frequency variability. Rheumatol. Int. 2014; 34(8): 1065—71.

15. Stavropoulos C., Spyropoulou M., Koumantaki Y. et al. HLA-DRB1 alleles in Greek rheumatoid arthritis patients and their association with clinical characteristics. Eur. J. Immunogenet. 1997; 24(4): 265—74.

16. Ujar F, Karkucak M, Alemdaroglu E, et al. HLA-DRB1 allele distribution and its relation to rheumatoid arthritis in eastern Black Sea Turkish population. Rheumatol Int. 2012; 32(4): 1003—7.

17. Farouk H.M., Mansour H.E., Rahman S.A. et al. Effect of the human leukocyte antigen HLA-DRB1 and anti-cyclic citrullinated peptide on the outcome of rheumatoid arthritis patients. Braz. J. Med. Biol. Res. 2009; 42 (9): 831—8.

18. Alsaeid K., Alawadhi A., Al-Saeed O., Haider M.Z. Human leukocyte antigen DRB1*04 is associated with rheumatoid arthritis in Kuwaiti patients. Joint Bone Spine. 2006; 73(1): 62—5.

19. Prasannavar D.J., Yeola A., Pradhan V. et al. Distribution of HLA-DRß1 alleles among well-characterized rheumatoid arthritis patients from western India. Rheumatol Int. 2014; 34 (5): 701—5.

20. Muazzam A.G., Mansoor A., Ali L. et al. Association of HLA-DRB1 and

Immunology. 2017; 38

DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-3-143-147

ORIGINAL ARTICLE

-DQB1 alleles and haplotypes with rheumatoid arthritis in a Pakistani population. Arthr. Res Ther. 2013; 15(4): R95.

21. Lee H.-S., Lee K.W., Song G.G. et al. Increased susceptibility to rheumatoid arthritis in Koreans heterozygous for HLA—DRB1*0405 and *0901. Arthr. and Rheum. 2004; 50: 3468—75.

22. Oka S., Furukawa H., Kawasaki A. et al. Protective effect of the HLA-DRB1*13:02 allele in japanese rheumatoid arthritis patients. PLoS One. 2014; 9(6): e99453.

23. Chun-Lai T., Padyukov L., Dhaliwal J.S. et al. Shared epitope alleles remain a risk factor for anti-citrullinated proteins antibody (ACPA) — positive rheumatoid arthritis in three Asian ethnic groups. PLoS One. 2011; 6(6): e21069.

24. Molkentin J., Gregersen P.K., Lin X. et al. Molecular analysis of HLA-DR beta and DQ beta polymorphism in Chinese with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1993; 52(8): 610—2.

25. Djidjik R., Allam I., Douaoui S. et al. Association study of human leukocyte antigen-DRB1 alleles with rheumatoid arthritis in Algerian patients. Int. J. Rheum. Dis. doi: 10.1111/1756-185X.12272

26. Mourad J., Monem F. HLA-DRB1 allele association with rheumatoid arthritis susceptibility and severity in Syria. Rev. Bras. Reumatol. 2013; 53(1): 47—56.

27. Sandoughi M., Fazaeli A., Bardestani G., Hashemi M. Frequency of HLA-DRB1 alleles in rheumatoid arthritis patients in Zahedan, southeast Iran. Ann. Saudi Med. 2011; 31(2): 171—3.

28. Taukumova L.A., Guseva I.A. Alleles of HLA-DRB1 in patients with rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2004;

29. Deval'd V.I. Immunogenetic Characteristics of Rheumatoid Arthritis and HLA-genetic Profile of the Bashkir Population of the Southern Urals: Diss. Chelyabinsk; 2006.

30. Gregersen P.K., Shen M., Song Q.L. et al. Molecular diversity of HLA-DR4 haplotypes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.1986; 83: 2642—6.

31. Gregersen P.K., Silver J., Winchester R.J. The shared epitope hypothesis. An approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthr. and Rheum. 1987; 30: 1205—13.

32. Huizinga T.W., Amos C.I., van der Helm-van Mil A.H. et al. Refining the

ЦИТОКИНЫ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616-092:612.017.1.014]-053.32-078.33

Жукова А.С., Ванько Л.В., Никитина И.В., Балашова Е.Н., Матвеева Н.К., Вторушина В.В., Кречетова Л.В., Ионов О.В., Муллабаева С.М., Дегтярев Д.Н.

СОДЕРЖАНИЕ ЦИТОКИНОВ В ПЛАЗМЕ КРОВИ НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ В РАННЕМ НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России, 117997, Москва, Россия

Несмотря на непрерывное совершенствование медицинских технологий, частота преждевременных родов остается высокой. У недоношенных детей течение неонатального периода часто осложняется развитием инфекционно-воспалительных заболеваний. Наиболее быстро на внедрение патогенов реагируют клетки моноцитарно-макрофагального звена иммунной системы, что ведет к усилению синтеза и секреции цитокинов, способных влиять на пролиферацию, дифференцировку, функциональную активность клеток-мишеней. Методом мультиплексного анализа оценено содержание ряда хемокинов (ИЛ-8, MCP), провоспалительных ^ohy, ФНОа, ИЛ-Iß, ИЛ-6, ИЛ-12) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13) цитокинов в плазме пуповинной и периферической крови недоношенных новорожденных детей с дыхательными нарушениями неинфекционного генеза и с врожденной пневмонией. Контрольную группу составили здоровые доношенные дети. Показано, что содержание хемокинов, про- и противовоспалительных цитокинов в пуповинной крови здоровых доношенных и недоношенных новорожденных без признаков инфекции соизмеримо. У детей с врожденной пневмонией уровень исследуемых цитокинов в плазме пуповин-ной крови был выше по сравнению с детьми сходного гестационного возраста без признаков инфекции. В возрасте 3 сут у здоровых доношенных детей содержание ИЛ-8, MCP, ИЛ-6, ИЛ-13, ИЛ-12, ИЛ-4 в плазме оказалось выше, чем в пуповинной крови. У детей с врожденной пневмонией уровень ИФ^, ИЛ-^, ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-4 в периферической крови был ниже по сравнению с пуповинной кровью, что может быть результатом истощения секреторного потенциала иммунных клеток вследствие их ранней активации при пре- и интранатальном взаимодействии с условно-патогенными микроорганизмами. Содержание ИФ^, ИЛ-1 ß, ИЛ-12, ИЛ-4 в периферической крови у детей с

Для корреспонденции: Жукова Анастасия Сергеевна, мл. научн. сотр. лаб. клинической иммунологии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова», E-mail: anastasia.s.belyaeva@gmail.com

complex rheumatoid arthritis phenotype based on specificity of the HLA-DRB1 shared epitope for antibodies to citrullinated proteins. Arthr. and Rheum. 2005; 52: 3433—8.

33. Kurko J., Besenyei T., Laki J. et al. Genetics of rheumatoid arthritis. A comprehensive review. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2013; 45(2): 170—9.

34. van der Woude D., Alemayehu W.G., Verduijn W. et al. Gene-environment interaction influences the reactivity of autoantibodies to citrullinated antigens in rheumatoid arthritis. Nat. Genet. 2010; 42(10): 814—6.

35. Szodoray P., Szabo Z., Kapitany A. et al. Anti-citrullinated protein/pep-tide autoantibodies in association with genetic and environmental factors as indicators of disease outcome in rheumatoid arthritis. Autoimmun. Rev. 2010; 9(3): 140—3.

36. Padyukov L., Silva C., Stolt P. et al. A gene—environment interaction between smoking and shared epitope genes in HLA-DR provides a high risk of seropositive rheumatoid arthritis. Arthr. and Rheum. 2004; 50(10): 3085—92.

37. van der Helm-van Mil A.H.M., Verpoort K.N., le Cessie S. et al. The HLA-DRB1 shared epitope alleles differ in the interaction with smoking and predisposition to antibodies to cyclic citrullinated peptide. Arthr. and Rheum.2007; 56: 425—32.

38. Kapitany A., Szabo Z., Lakos G. et al. Associations between serum anti-CCP antibody, rheumatoid factor levels and HLA-DR4 expression in Hungarian patients with rheumatoid arthritis. Isr. Med. Assoc. J. 2008; 10(1): 32—6.

39. van der Woude D., Houwing-Duistermaat J.J., Toes R.E.M. et al. Quantitative heritability of anti-citrullinated protein antibody-positive and anti-citrullinated protein antibody-negative rheumatoid arthritis. Arthr. and Rheum.2009; 60: 916—23.

40. van der Woude D., Lie B.A., Lundstrom E. et al. Protection against anti-citrullinated protein antibody-positive rheumatoid arthritis is predominantly associated with HLA-DRB1*1301: A meta-analysis of HLA-DRB1 associations with anti-citrullinated protein antibody-positive and anti-citrullinated protein antibody-negative rheumatoid arthritis in four European populations. Arthr. and Rheum. 2010; 62: 1236—45.

Поступила 16.10.16 Принята в печать 03.11.16