Наноразмерные носители для доставки лекарственных препаратов

УДК 615.015.14

В. Н. Постнов, канд. хим. наук, ст. науч. сотрудник, Е. Б. Наумышева, канд. хим. наук, мл. науч. сотрудник, ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова», ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Д. В. Королев, канд. техн. наук, заведующий научно-исследовательской лабораторией нанотехнологий, М. М. Галагудза, д-р мед. наук, директор,

Институт экспериментальной медицины ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова», ФГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова»

Наноразмерные носители

для доставки лекарственных препаратов

Ключевые слова: лекарственный препарат, наноразмерный носитель, направленная доставка. Key words: pharmaceuticals, nano-sized carrier, targeted delivery.

Важнейшим направлением современной фармакологии является адресная доставка лекарственных препаратов. Она реализуется при помощи носителей, имеющих, как правило, размеры в десятки или сотни нанометров, различную природу и химическое строение. В обзоре сделана попытка описать наиболее перспективные классы наноразмерных носителей лекарственных препаратов, описаны их свойства и приведены примеры использования.

Одним из перспективных и стремительно развивающихся направлений современной фармакологии является адресная (или таргетная) доставка лекарственных препаратов. Несмотря на достижения медицины в лечении ряда заболеваний, многие лекарственные препараты обладают серьезным недостатком — негативным воздействием на интактные ткани. Иммобилизация лекарств на наноносителях позволяет повысить их биодоступность, улучшая растворимость и обеспечивая преодоление различных барьеров, например гематоэнцефалического барьера, снизить влияние на организм в целом, целенаправленно воздействуя на поврежденную область. Немаловажным дополнительным преимуществом является возможность создания препаратов пролонгированного действия. Таким образом, иммобилизованные на наноносителях препараты открывают новые перспективы для эффективного лечения различных очаговых патологических процессов, например раковых опухолей, патологии сердца, в том числе ишемической болезни сердца, воспалительных процессов и т. д.

Первые упоминания о таких системах относятся к началу ХХ века [1]. В своих работах, посвященных трепонемоцидным эффектам сальварсана,

немецкий иммунолог П. Эрлих рассматривал возможность синтеза в будущем высокоизбирательных препаратов, обладающих более сильным воздействием на патогенные микроорганизмы и при этом не оказывающих токсического влияния на организм.

Существуют две стратегии адресной доставки лекарственных препаратов к поврежденным тканям: пассивная и активная (рис. 1) [2]. Пассивная доставка обеспечивается за счет повышенной проницаемости капилляров в очаге поражения [3]. Активная адресная доставка реализуется при прикреплении к поверхности носителя не только действующего вещества, но и направляющих лигандов, специфически связывающихся с маркерами повреждения на мембране измененных клеток [4]. Направленный транспорт лекарственных препаратов может осуществляться и с помощью молекулярных векторов, в качестве которых используются пептиды, гормоны, ферменты, антитела и гликопротеиды [5].

Рис. 1

Направленная доставка лекарственных препаратов: пассивный и активный перенос

При разработке противораковых препаратов используются конструкции (конъюгаты), где белковый вектор через линкер связан с лекарственным препаратом. В работе [6] предлагается альфа-фетопро-теин в качестве транспортного белка, что позволяет существенно улучшить действие доксорубицина из-за снижения скорости его выведения из организма больного. По мнению авторов, универсальность такого подхода позволяет использовать его при лечении практически всех злокачественных образований человека и применять другие противоопухолевые средства.

Концепция пассивной таргетной доставки химио-препаратов в опухолевую ткань была описана более 20 лет назад [7]. При этом возможность пассивной доставки фармацевтических препаратовиз группы кардиопротекторов в ишемизированный миокард до последнего времени оставалась неизученной. Первое исследование, посвященное этому вопросу, было опубликовано в 2009 году [8]: на модели регионарной ишемии-реперфузии миокарда у крыс сравнивались гемодинамический и инфаркт-лими-тирующий эффекты свободного аденозина и адено-зина, заключенного в липосомы диаметром 134 нм. Авторы показали, что липосомы избирательно накапливаются в зоне ишемии-реперфузии миокарда. При этом применение нагруженных аденозином липосом сопровождалось менее выраженными побочными гемодинамическими эффектами и более выраженным инфаркт-лимитирующим действием, чем использование эквивалентной дозы свободного аденозина.

Системы для адресной доставки биологически активных веществ оказались эффективны не только для лечения различных заболеваний, но и для доставки генетического материала в клетки. Это связано с тем, что размер наночастиц (10-9 м) соответствует уровням биологической организации от атомарного до субклеточного.

Использование систем из лекарственных препаратов, закрепленных на химически модифицированных нанодисперсных носителях, способных отвечать изменением структуры на стимуляцию со стороны окружающей среды, дает новые интересные возможности для управления процессом направленной доставки препаратов, поскольку наночастица перестает быть пассивным переносчиком лекарства и становится активным участником процесса доставки. Преимущества таких наночастиц особенно очевидны в ситуации, когда изменения физико-химических свойств вне- или внутриклеточной среды являются уникальными для определенного патологического процесса или заболевания. К таким свойствам среды относят рН, температуру и окислительно-восстановительное равновесие [9]. Некоторые из таких на-ночастиц показаны на рис. 2.

В качестве носителей лекарственных препаратов в настоящее время наиболее активно изучаются углеродные нанотрубки, липосомы, полимеры,

дендримеры, фуллерены, магнитные наночастицы, нанодисперсные кремнеземы (рис. 3) [10, 11].

Многообразие вариантов наноразмерных носителей для лекарственных препаратов можно отразить следующей классификацией:

• биологические и биогенные наночастицы (ферменты, белки, рибосомы, вирусы);

• полимерные наночастицы (полиэтиленгликоль, полигликолевая и полимолочная кислоты);

• полимерные мицеллы (переносчики гидрофобных лекарственных препаратов);

• дендримеры (полиамидоамин, полилизин);

• липосомы (малые, большие и многослойные липосомы);

• перфторуглеродные наночастицы (наночасти-цы, состоящие из жидкого перфторуглеродного ядра, покрытые липидным монослоем);

• углеродные наночастицы (нанотрубки, фулле-рены, графен, наноалмазы);

• неорганические наночастицы (такие металлы, как золото, серебро, платина, титан, цинк, железо, оксиды металлов и неметаллов, например кремния);

• квантовые точки и полупроводниковые нано-кристаллы;

• магнитные наночастицы.

Такая классификация включает практически все классы потенциальных наночастиц — носителей лекарственных препаратов. Похожая классификация введена авторами [12].

Рассмотрим некоторые, наиболее изученные носители для иммобилизации и адресной доставки ле-

б)

Рис. 2

Наночастицы, реагирующие на изменения среды: а — липосомы:

1 — фосфолипиды; 2 — гидрофобный препарат; 3 — гидрофильный препарат;

б — полимерные наночастицы:

1 — цепочки ПЭГ;

в — мицеллы:

1 — гидрофильный хвост; 2 — гидрофобный хвост; г — дендримеры:

1 — дендрон; 2 — ковалентно связанный препарат; 3 — препарат, помещенный в полость

1

2

1

карственных препаратов. Для создания полимерных наночастиц используются полимолочная и по-лигликолевая кислоты, полиэтиленгликоль (ПЭГ), поликапролактон и др., а также их различные сополимеры [13]. Полимерные частицы обладают рядом преимуществ: биосовместимостью, способностью к биодеградации, функциональной совместимостью. В то же время сам ПЭГ часто используется для повышения стабильности различных переносчиков и препятствования захвату нагруженных препаратом наночастиц органами ретикуло-эндотелиальной системы [14].

В работе [15] описан синтез биодеградируемых полимерных частиц на основе полимолочной кислоты и поли(молочной-со-гликолевой кислоты), предназначенных для адресной доставки гидрофобных лекарственных препаратов. Закрепление на поверхности этих частиц поливинилового спирта обеспечивает возможность их модифицирования аминосодер-жащими биологически активными соединениями.

Для снижения системной токсичности и обеспечения тропности ряда противовирусных препаратов к печени, таких как ацикловир и рибавирин, используют их конъюгирование с галактизилирован-ной основной полиаминокислотой (поли^-лизином или поли^-орнитином) [16].

В работе [17] исследована острая токсичность, биораспределение и биоэлиминация наночастиц ор-ганокремнезема с целью оценить возможность применения данного носителя для таргетной доставки лекарственных веществ. Синтезированы наночасти-

цы средним размером 3,8 нм, представляющие собой трехмерносшитый полимер органокремнезема. Внутривенное введение наночастиц показало отсутствие их острой токсичности. Введенные в организм частицы подвергались быстрой биоэлиминации путем прохождения через почечный фильтр.

В качестве отдельного класса высокомолекулярных соединений можно выделить полимеры с сильно разветвленной древообразной структурой, получившие название «дендримеры». От основной массы каскадных полимерных соединений дендримеры отличаются регулярным порядком ветвления, который наравне с размером и формой будущей макромолекулы может быть прецизионно задан условиями контролируемого синтеза, как правило, включающего в себя конвергентную и дивергентную полимеризации, а также сочетание методов пептидного синтеза (рис. 4).

Наряду с традиционно используемыми для получения сверхразветвленных полимеров алкилдиа-минами и полиэтиленаминами, такие соединения, как полиамидоамин и аминокислота лизин, также показали себя в качестве удобных мономеров при создании мицелл дендримерной структуры с высокими показателями биологической совместимости. Подобные полимеры позволяют связывать необходимые для введения в биологическую среду препараты путем образования комплекса с поверхностью ден-дронов или глубокого проникновения между «ветвями» боковых цепей макромолекул, что в сочетании с контролируемыми в процессе синтеза размером

Биоэлектроника и биосенсорика

Рис. 4 | Общая схема синтеза дендримера

и свойствами поверхности полностью оправдывает применение дендримеров в качестве носителей для фармакологии и медицины. К настоящему моменту уже показана эффективность их применения для доставки ряда лекарственных препаратов в экспериментах на животных [18].

Липосомы для доставки противоопухолевых лекарств были впервые предложены в 1974 году [19], и с тех пор некоторые лекарственные препараты на их основе уже вошли в клиническую практику [20]. Липосомы представляют собой сферические пузырьки, состоящие из фосфолипидов, которые имеют гидрофильную и гидрофобную части (рис. 5). Для предотвращения захвата ретикуло-эндотелиальной системой (РЭС) чужеродных веществ (в данном случае липосом) в липидный бислой часто вводят ПЭГ, который защищает липосомы от захвата монону-клеарами [21]. Такие частицы могут долгое время циркулировать в кровеносной системе не разрушаясь, однако имеют существенный недостаток — плохо накапливаются в опухоли. Для преодоления этого недостатка были разработаны иммунолипосо-мы, к которым прикреплены моноклональные антитела, обеспечивающие специфическое связывание с антиген-позитивными клетками, тем самым доставляя лекарственные препараты непосредственно к поврежденным тканям. В качестве фосфолипидов чаще используются продукты животного происхождения (фосфатидилхолин из яичного желтка, подкожный жир морских тюленей, якутских лошадей и т. д.), которые характеризуются высокой органо-тропностью.

Для модифицирования поверхности липосом с целью обеспечить их адресную доставку и преодоления РЭС в основном используется пять тиг реакций:

• реакция между малеинимидными производь ми и тиолами, в результате которой формирую': тиоэфирные связи;

• реакция между пиридилдитиолами и тиолаг,ш, в результате чего образуются дисульфидные связи;

• реакция между активированными карбоксильными группами и аминогруппами, в результате которой образуется амидная связь [22];

• образование карбаматной связи посредством реакции между п-нитрофенилкарбонильной и аминогруппой [23];

• возможно использование нековалентного связывания через образование комплекса «биотин— авидин/стрептавидин» [22, 24].

Для контролируемого высвобождения лекарственного препарата возможно применение термо- или рН-чувствительных липосом, имеющих довольно прочную мембрану при нормальных (физиологических) условиях, но при понижении рН среды или повышении температуры, которые свойственны определенным патологическим процессам или создаются искусственно, проницаемость мембран увеличивается [25].

Еще одним подходом в применении липосомных композиций для направленной доставки препаратов является создание липосом с инкапсулированным магнитным веществом, что позволяет управлять их распределением в организме посредством внешнего магнитного поля, снижая негативное воздействие на здоровые ткани. В качестве ферромагнетиков чаще

а)

1

б)

в)

г)

г

Рис. 5

Липосомы для адресной доставки лекарств: а — липосома:

1 — антитело; 2 — полиэтиленгликоль; 3 — липосома; 4 — липидная мембрана; 5 — лекарственный препарат; 6 — водная фаза;

б — молекула фосфолипида:

1 — гидрофильная головка; 2 — гидрофобный хвост в — распределение фосфолипидных молекул: 1 — двойной слой липидов; г — продольный срез липосом: 1 — внешний слой

6

5

4

2

3

1

1

используют наноразмерные порошки железа, кобальта, никеля, гидроксиды и оксиды железа. Для предотвращения взаимодействия ферромагнетиков с внутренней средой организма их покрывают пи-роуглеродной оболочкой [26].

Для улучшения действия противоопухолевого препарата, такого как оксалиплатин, его инкапсулируют в липосому. Липосомы снижают токсичность противоопухолевых средств и дают возможность контролировать их биологическое распределение, что приводит к более высокой эффективности доставки доз лекарств в ткани-мишени [27].

В работе [28] предлагается липосома для введения лекарственного препарата в легкие. Липо-сому модифицируют терминально гидрофобизиро-ванным поливиниловым спиртом или хитозаном. Такая липосома обеспечивает удерживание включенных лекарственных веществ или генов на поверхности легочной ткани и их перенос в легочную ткань. Регулирование этого процесса достигается за счет изменения количества терминально гидрофоби-зированного поливинилового спирта или хитозана.

Препарат куркумин воздействует на несколько видов рака. Однако его медицинское применение ограничено неудовлетворительной дисперсностью и быстрым метаболизмом в живом организме. В работе [29] показана возможность доставки куркумина с помощью липидных наночастиц для лечения рака легких. Препарат синтезировали золь-гель методом. Размер наночастиц был в диапазоне от 20 до 80 нм.

В работе [30] показано, что липосомы с доксору-бицином, модифицированные антителами, обеспечивающими целевое воздействие на анапластиче-скую лимфому, обладают высокой терапевтической эффективностью.

Углеродные нанотрубки представляют собой полые цилиндрические структуры одностенного или многостенного строения, образованные свернутыми гексагональными графеновыми плоскостями [31]. Актуальным вопросом является возможность использования нанотрубок в качестве носителей лекарственных веществ. Принципиально существуют три способа применения нанотрубок для доставки и высвобождения лекарственных веществ. Первый способ заключается в сорбировании активных мо-

а)

б)

О^ОчОн

<ЯШ8

И5С

W

Рис. 6

Способы использования нанотрубок для транспорта и доставки лекарственных веществ: а — сорбция; б — химическое связывание; в — помещение в просвет

—

О о о 0

ryñ \

ч V

Рис. 7 Трансфекция клеток с помощью

магнитоуправляемых углеродных нанотрубок: 1 — углеродная нанотрубка; 2 — плазмида флуорецирующего белка; 3 — ферромагнитная частица Ni; 4 — магнитное поле; 5 — клетки Ball7 (лимфома) В-лимфоцит (ex vivo); 6 — Экспрессия зеленого белка в 100 % клеток

лекул препарата на сети нанотрубок или внутри их пучка (рис. 6). Второй способ предполагает химическое присоединение лекарства к функционализиро-ванной внешней стенке нанотрубки. Наконец, третий способ требует помещения молекул активного вещества внутрь просвета нанотрубки [32].

Углеродные нанотрубки с присоединенными ферромагнетиками (рис. 7) показали высокую эффективность при введении в клетку гена зеленого флуоресцирующего белка, причем эффективность транс-фекции (способ прямого введения генов в клетку) достигала 100 % [33].

Функционализированные однослойные углеродные нанотрубки используются для адресной доставки в опухоль доксорубицина [34]. Однослойные углеродные нанотрубки, связанные с трипептидом Asp-Gly-Arg, обеспечивают целевую доставку противоракового препарата тамоксифена [35].

Перспективным материалом для биомедицинских исследований является графен. Наноразмер-ный графен и оксид графена обладают фотолюминесцентными свойствами. Отличная фотостабильность этих материалов обеспечивает их использование для биологической визуализации. Они также могут производить интенсивное тепло под действием лазерного излучения, что позволяет им служить фототермическими агентами при лечении рака. В работе [36] представлен обзор последних исследований фотолюминесценции этих материалов, а также их применения для биологической визуализации и фототермической терапии рака, обсуждается синерги-ческая терапия, которая сочетает химиотерапию и фототермальную терапию с использованием этих материалов.

В последнее время появились работы, в которых предпринята попытка применить нанодисперсные алмазы в качестве материала для синтеза квантовых точек в медицинских системах визуализации [37]. При помощи гидротермального окисления наноал-

2

1

4

6

Рис. 8

Диаграмма, иллюстрирующая синтез и применение квантовых точек для клеточной визуализации

мазов (рис. 8) были синтезированы диспергируемые в воде углеродные квантовые точки размером 3—7 нм с перестраиваемой фотолюминесценцией. Синтезированные наноматериалы показали хорошую биосовместимость и были рекомендованы к применению в системах биовизуализации.

Наноалмаз, как продемонстрировано в работе [38], может быть использован для доставки док-сорубицина в легкие с целью подавить рост метастазов при раке молочной железы.

Фуллерен в качестве носителя использован в апробации работ А. Л. Бучаченко. В них указывается на существенное повышение эффективности работы АТФ-синтазы при замене природного магния на чистые изотопы, включая магнитный изотоп 25М^, что привело к увеличению выхода АТФ почти в 2 раза [39]. Помимо этого, автор доклада описывает аналогичное влияние введенного магнитного изотопа на такие ферменты, как креатинкиназа, фосфогли-цераткиназа, пируваткиназа и протромбинкиназа, что свидетельствует о зависимости скорости синтеза АТФ от магнитного поля по ион-радикальному механизму. На основании подобных результатов автором предложено создать энергостимулирующий лекарственный препарат с использованием в качестве носителя для адресной доставки функционали-зированного порфирином фуллерена (рис. 9). Захват подобного наноконтейнера, молекула которого содержит восемь ионов магния, происходит в сердце, где расположены рецепторы к порфириновой части. При гипоксии и сердечной недостаточности происходит изменение рН в кислую область, в этот момент происходит высвобождение ионов магния из структуры носителя и стимуляция синтеза АТФ, после нормализации состояния сердца процесс высвобождение прекращается, таким образом данный препарат обладает пролонгированным действием. При этом использование магнитного изотопа 25М^ в 2—5 раз эффективнее по сравнению с немагнитными изотопами.

Работы по созданию различных, в том числе и твердотельных, магнитных систем широкого спектра применения, включая адресную доставку лекарственных веществ, ведутся по трем основным направлениям [40]:

• инкапсулирование ферромагнетиков и лекарств в различные оболочки [41];

• формирование полимерной оболочки на поверхности магнетита, на которой проводится иммобилизация биологически активных веществ [42];

• непосредственное закрепление препаратов на поверхности магнитного носителя [43].

Магниточувствительные нано- и микродисперсные композиционные частицы, где магнитной фазой являются железо и его окислы, а сорбирующей фазой — углерод, оксиды кремния и алюминия, применяются в очистке биологических жидкостей [44]. Портативное устройство, описанное в публикации сотрудников Института прикладной механики РАН, использует сорбционную способность оксидных композитных ферромагнетиков (модифицированных для гемосовместимости желатином и человеческим амбулином) к низко-, средне- и высокомолекулярным белкам, а также к антигенам и вирусам гепатита В, показывая при этом в 2—4 раза большую эффективность очистки крови по сравнению с простыми углеродными сорбентами.

В работе [45] описана методика синтеза биоксид-ных магнитных наночастиц (МНЧ) ZrO2 х Гвз04 и дана характеристика их физико-химических свойств. Показана принципиальная возможность адсорбционной иммобилизации лекарственных веществ на поверхности МНЧ с последующей обработкой поверхностно-активными веществами, продемонстрировано отсутствие острой токсичности МНЧ и их влияния на эритропоэз. Воздействие на периферические ткани внешнего магнитного поля приводит к накоплению МНЧ в ткани, что создает предпосылки для направленной доставки лекарств в ишемизиро-ванную мышечную ткань.

Рис. 9

Молекулярная структура наноконтейнера для адресной доставки ионов

Рис. 10 Композитные твердофазные носители:

TEOS — тетраэтилортосиликат; APTMS — 3-аминопро-пилтриметоксисилан; THPC — тетракис(гидроксиметил)-фосфонийхлорид; HCHO — формальдегид

Для лечения и профилактики рака применяются МНЧ, которые содержат железо (Ее0ж, где х изменяется от 1 до 2, МеГе204, где Ме = Со, N1, Мп, Zn, С^ Ва) и в которых лекарственные препараты присоединяются к поверхности частиц через линкер, термически расщепляемый под действием электромагнитного поля [46].

В работе [47] для доставки лекарственных препаратов предлагается использовать МНЧ Гез04, полученные внутри нанопористых микрокапсул, изготовленных на основе полиглутаминовой кислоты и хитозана.

Разработаны магнитные термочувствительные гидрогели на основе хитозана и Р-глицерофосфата и Гез04, предназначенные для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря [48].

Еще одним способом увеличения терапевтического эффекта и снижения негативного влияния лекарственных веществ является их закрепление на поверхности носителя. Иммобилизация, проведенная таким путем, позволяет обеспечить пролонгированное действие препарата, уменьшить дозу и снизить его побочные эффекты, увеличить стабильность лекарства при хранении [49]. При этом носители должны обладать рядом свойств: быть нетоксичными и биосовместимыми, иметь определенную структуру и размеры, чтобы проникать сквозь клеточные мембраны, обладать определенной динамикой сорбции/десорбции и доставлять лекарственные препараты без потери их фармакологических свойств [50].

В качестве носителей представляет интерес использование наночастиц исходной и модифицированной целлюлозы [49], нанодисперсных кремнеземов [50], в том числе аэросила [51], а также различных металлов (серебра, платины, золота). Кроме того, неактивные металлы зачастую используются для покрытия более токсичного ядра [12]. Так, в случае с магнетитом покрытые золотом частицы можно применять в качестве контрастных агентов при проведении магнитно-резонансной томографии.

В работе [52] при создании препаратов, применяемых для магнитно-резонансной томографии и фототермической терапии, использовали в качестве основы оксид железа, на который наносили крем-

незем, на поверхности последнего проводили осаждение золота, общая схема этого процесса представлена на рис. 10.

Обратный подход к получению композитных на-ночастиц с использованием схожих материалов состоит в создании композитных наночастиц, состоящих из золото-серебряных наноклеток, покрытых мезопористой оболочкой из двуокиси кремния и функционализованных фотосенсибилизатором ди-калиевой солью УЬ-2,4 диметоксигематопорфири-на IX [53]. Схема синтеза представлена на рис. 11. По аналогии с золотыми наностержнями с силикатной нанооболочкой синтезированные частицы могут быть использованы для мультиплексных приложений при проведении люминесцентной диагностики, фотодинамической терапии, лазерного фототермолиза и оптоакустической томографии.

Полиакриламидные гибридные наногели, содержащие наночастицы золота и метотрексат, предлагается использовать для эффективной химиотерапии рака. Гели синтезированы путем микроэмульсионной полимеризации в системе «вода — масло» с последующим восстановлением золота и химическим модифицированным метотрексатом. При этом размер наночастиц золота находился в пределах от 3 до 7 нм [54].

Однако, рассматривая золото в качестве материала для нанодисперсных носителей, предназначенных для введения в биологические системы, в частности в организм человека, стоит также упомянуть о возрастающем в последние годы масштабе исследований вопроса биораспределения и токсичности этого металла, в первом приближении инертного.

В своем обзоре Н. Г. Хлебцов и Л. А. Дыкман [55], признавая широчайшую область возможного применения золотых наночастиц (ЗНЧ) в медицине, нанобиотехнологии и фармакологии, в диагностических и терапевтических целях, тем не менее, ставят под вопрос мнение о биоинертности нанодисперсного

Рис. 11

Схема синтеза композитных многофункциональных наночастиц на основе золото-серебряных нанокле-ток, покрытых двуокисью кремния и функционали-зованных гематопорфирином иттербия: EG — этиленгликоль; PVP — поливинилпирролидон; IPA — изопропиловый спирт; TEOS — тетраэтилортосиликат; APTES — 3-аминопропилтриэтоксисилан; HP-Yb — гема-топорфирин иттербия; EDC — 1 этил-3-(3-диметиламино-пропил)карбодиимид; DMSO — диметилсульфоксид

золота. На основе собственных работ авторы делают акцент на биораспределении и фармакокинетике ЗНЧ-содержащих препаратов (атомных кластеров и коллоидных частиц с диаметром от 1 до 200 нм, золотых наностержней, нанооболочек на ядрах из двуокиси кремния, полых нанооболочек и нанопро-волок, а также ЗНЧ с модифицированной поверхностью). Исследования проводились как in vitro на плаценте человека в качестве модели, так и in vivo преимущественно при парентеральном введении на организме мышей, крыс и свиней.

Несмотря на различия применяемых в ходе экспериментов типов и дозировок препаратов, методов введения, а также экспериментальных моделей, общие выводы свидетельствуют о склонности ЗНЧ аккумулироваться в основном в печени, почках, селезенке, при этом возможны локализация ЗНЧ в лизосомах (эндосомах) купферовских клеток печени и удерживание до 6 месяцев. Подобный уровень накопления и медленная кинетика выведения ЗНЧ делают печень наиболее уязвимым органом при использовании подобных препаратов, длительное применение которых может вызвать острые воспалительные процессы в печени. Кроме того, воспалительные изменения способно инициировать введение и накопление ЗНЧ в ретикулярных клетках лимфоидной ткани, а продолжительное присутствие ЗНЧ-содержащих препаратов может приводить к активации клеточного и гуморального иммунитета. Интересным выводом из приведенных в обзоре публикаций является то условие, что если верхний предел по концентрации частиц не превышает 1012 шт./мл, то коллоидные ЗНЧ не проявляют ци-тотоксичности вплоть до небольших диаметров — 3—5 нм. Нижняя граница токсичности по диаметрам ЗНЧ равна 1—2 нм и определяется их способностью необратимо связываться с ключевыми биомолекулами (ДНК и т. п.) и изменять функционирование клеточных молекулярных процессов.

Кроме того, результаты исследований, отмеченных в обзоре, полностью подтверждают способность нанодисперсного золота к проникновению через ге-матоэнцефалический барьер, также указано на критическую зависимость данного эффекта от размера частиц с верхним порогом 20 нм.

В настоящее время широко исследуется возможность применения наночастиц диоксида титана, в частности для доставки нуклеиновых кислот в клетки. В работе [56] предлагается иммобилизация на наночастицах TÍO2 ДНК или пептидно-нуклеиновых кислот в виде комплементарных комплексов.

Перспективными наноразмерными носителями являются кремний и кремнеземы. Нанодисперсный кремний и кремнеземы, являясь, с одной стороны, довольно удобными и знакомыми для химиков-синтетиков объектами, сегодня привлекают пристальное внимание специалистов в области биохимии, иммунологии, медицины. Было исследовано поведение наноразмерных частиц кремния в среде вод-

ного раствора бычьего сывороточного альбумина при различных показателях pH путем наблюдения динамического рассеяния света такой системой [57]. При этом не было замечено никаких признаков взаимного захвата кремния и белка.

В работе [50] для получения закрепленного на твердотельной фазе иммуноглобулина овцы, снабженного флуоресцирующей меткой, использовали кремнезем, поверхность которого была предварительно аминирована 3-аминопропилтриэтоксисила-ном с применением золь-гель метода. Исследование показало, что в процессе иммобилизации не происходит денатурации и снижения физиологической активности белка.

Отдельное исследование [58] посвящено влиянию органозамещенных триалкоксисиланов: 3-аминопро-пилтриэтоксисилана, 2-цианоэтилтриэтоксисилана и трис-триметилсилоксисилана в качестве соисточни-ков диоксида кремния на формирование его мезопо-ристой структуры. В рамках данной работы проводилась поликонденсация триалкоксисиланов в условиях гидротермальной обработки. При этом было установлено, что в ходе такого процесса происходит структурная перестройка с увеличением однородности, ростом среднего диаметра мезопор и площади удельной поверхности. Установлено, что добавка трис-триметилсилоксисилана ускоряет структурную перестройку мезофазы с формированием трехмерной кубической структуры. Для 2-цианоэтилтриэтокси-силана характерна иерархичная структура с гексагональной организацией пор. Добавка в процессе синтеза 3-аминопропилтриэтоксисилана приводит к образованию малоупорядоченной гексагональной структуры мезопористого диоксида кремния и существенному ухудшению его текстурных свойств.

Синтезированные золь-гель методом и химически функционализированные 3-аминопропилтри-этоксисиланом, метилтриэтоксисиланом и полиэти-ленамином наноразмерные порошки кремнеземов были выбраны авторами следующей публикации для изучения адсорбционных способностей к человеческому сывороточному альбумину [59]. Изотермы адсорбции белка представлены на рис. 12. Содержание наибольшего количества аминогрупп обеспечило кремнезему, модифицированному полиэтиле-намином, наибольшую сорбционную способность к белку, по мнению авторов, за счет приобретения с ним разноименных зарядов и электростатической природы захвата альбумина. Немодифицированный кремнезем также показал способность к адсорбции белка за счет изменения конформации последнего.

Наноструктурированный диоксид кремния был предложен в качестве носителя для таргетной доставки антибиотиков группы цефалоспоринов [60]. Антимикробное терапевтическое действие полученных фармацевтических композиций практически в два раза сильнее по сравнению с исходными антибиотиками. Препарат применялся in vivo в лечении сепсиса у экспериментальных животных.

2 3

С, моль/л

Рис. 12 Нзотермы адсорбции человеческого сывороточного альбумина на кремнеземе, модифицированном: 1 — полиэтиленамином; 2 — немодифицированным кремнеземом; 3 — 3-аминопропилтриэтоксисиланом; 4 — метилтриэтоксисиланом

Наночастицы аэросила использовались в работе [51] для иммобилизации фуллерена, который возможно использовать в фотодинамической онкоте-рапии благодаря его способности генерировать активные формы кислорода. Поскольку фуллерены обладают гидрофобным характером, их введение в биологическую среду весьма затруднительно. Однако их иммобилизация на гидрофильные частицы аминоаэросила позволяет использовать такие конструкции в лекарственных препаратах. При изучении цитотоксичности полученных фуллеренсо-держащих нанокомпозитов было доказано, что без облучения они не влияют на жизнедеятельность клеток, но при облучении видимым или ультрафиолетовым светом деструкция клеток повышается, причем в большей степени это касается раковых клеток [61].

В исследованиях А. А. Жирова и соавт. для доставки мет-энкефалина в головной мозг использовались носители на основе гидрозоля наночастиц БЮ2 после ультразвуковой обработки кремнезема и сорбции лекарственного препарата [62]. За счет небольшого диаметра частиц (6—10 нм) обеспечивалось прохождение лекарственного вещества через гематоэнцефалический барьер с последующим пролонгированным высвобождением медикамента за время присутствия комплекса «носитель + лекарство» в организме, так как органами ретикуло-эндо-телиальной системы поглощаются преимущественно частицы диаметром более 100 нм.

В работе [63] исследовалась возможность получения осажденного силикагеля с активным материалом. Недостатком метода являлись получающиеся довольно крупные частицы диаметром около 1 мкм.

Диатомитовые пористые микрочастицы кремнезема представляют интерес как транспортеры для доставки месоламина и преднизолона — препаратов, часто используемых для лечения заболеваний желудочного тракта [64].

Легированный мезопористый диоксид кремния БВЛ-15, обладающий магнитными свойствами, рассматривается как перспективный носитель для доставки лекарственных препаратов, в частности ибу-профена, который используется как противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее средство [65].

Кремнийоксидные материалы способны не только служить непосредственно материалом для адресной доставки различных фармакологических препаратов, но и выполнять роль промежуточного звена в цепи получения биологически активного объекта. В работе, сфокусированной на применении человеческого альфа-фетопротеина (АФП) в виде телец включения [66], описывается проблема, связанная с необходимостью ренатурировать полученный фрагмент АФП — третий домен, содержащий участок с необходимым рецептором, однако являющийся гидрофобным и содержащий большое количество дисульфидных связей.

Для получения функционального рекомбинант-ного третьего домена АФП ренатурация традиционно проводится в сильно разбавленных средах во избежание получения агрегатов частично свернутых белковых молекул, что понижает эффективность процесса. Альтернатива была найдена в применении твердофазного носителя, а именно смолы на основе силикагеля ШвЫпк, содержащей металло-хе-латные комплексы, способные удерживать АФП, но достаточно инертные, чтобы исключить необратимое связывание белков с подложкой во время ренату-рации.

Наноструктурированные кремнеземы обладают следующими достоинствами: они не токсичны и биологически совместимы, способны к биодеградации в среде живых организмов. Существует возможность варьирования размеров частиц; большая удельная поверхность аэросила и мезопористого кремнезема позволяет получать препараты с высоким содержанием биологически активных веществ; химия поверхности кремнезема обеспечивает создание активных центров различной природы для иммобилизации лекарственных препаратов, их удержания и высвобождения со скоростью, необходимой для эффективного терапевтического действия. Следует также отметить, что к настоящему времени разработаны эффективные технологические подходы к химическому модифицированию поверхности кремнезема.

Кроме кремнезема, наночастиц на основе железа, углерода, оксида титана и наночастиц золота, для доставки лекарственных препаратов могут быть использованы и другие неорганические нанодисперс-ные материалы.

Для снижения внутриглазного давления применяют препарат из группы ингибиторов ангиотен-превращающего фермента. Ингибитор вводят в составе кальций-фосфатных биодеградируемых частиц с радиусом 30—350 нм и в концентрации 0,1—0,3 %. При введении в конъюнктивальную полость этот

1

4

5

препарат обеспечивает усиление и пролонгацию эффекта снижения внутриглазного давления с уменьшением риска побочных реакций [67].

В работе [68] показано, что наночастицы титана-та бария, покрытые катионным полимером полиэти-ленимином, являются эффективными невирусными носителями для доставки генов.

Наряду с нанотранспортерами, рассмотренными выше, несомненный практический интерес представляет система доставки лекарств к патологическому очагу, основанная на форменных элементах крови. Носителями лекарственных препаратов служат эритроциты и лейкоциты. Такие носители имеют ряд очевидных достоинств: они обладают высокой биологической совместимостью, могут длительно циркулировать в кровотоке, обеспечивают возможность загрузки с различными фармакологическими препаратами и не дают токсичных продуктов биодеградации. Недостатком подхода, основанного на форменных элементах крови, по сравнению с на-нодисперсными носителями лекарственных препаратов являются большие размеры эритроцитов и лейкоцитов, которые обеспечивают избирательность доставки только к мишеням, доступным для кровотока [5].

Разработаны также биологические подходы доставки лекарственных препаратов, основанные на использовании вирусов или бактерий [69].

Хотелось бы отметить стремительное развитие в последнее время двух близких областей, связанных с синтезом и использованием бионаномаркеров [70] и бионаносенсоров [71, 72].

Заключение

В настоящее время для решения проблемы адресной доставки лекарственных препаратов применяются как искусственные нанодисперсные носители, так и транспортеры биологического происхождения (форменные элементы крови, вирусы, бактерии). Каждый из этих подходов имеет свою область применения, и очевидно, что в ближайшем будущем они будут активно совершенствоваться. Развитие искусственных нанодисперсных носителей идет по пути усложнения конструкций системы адресной доставки и за счет использования новых носителей, являющихся продуктами последних достижений в области нанотехнологии. Очевидно, что оптимальный нанотранспортер для доставки фармакологического агента должен не только обладать удовлетворительными функциональными свойствами, но и быть технологичным в изготовлении. Только в этом случае есть перспективы его клинического использования. Хотя большинство работ по адресной доставке лекарственных препаратов направлены на лечение онкологических заболеваний, актуальными являются исследования, где адресная доставка используется для лечения других заболеваний.

Можно констатировать, что существует устойчивая тенденция расширения области использования систем адресной доставки лекарственных препаратов.

Литература

1. Erhlich P. Collected studies on immunity. New York: John Wiley, 1906. 442 p.

2. Галагудза М. М., Королев Д. В., Сонин Д. Л. и др. Направленная доставка лекарственных препаратов — итоги последних лет и перспективы // Нанотехнологии экология производство. 2010. № 1. С. 132-138.

3. Галагудза М. М., Королев Д. В., Сонин Д. Л. и др. Пассивная направленная доставка лекарственных препаратов в ишемизированный миокард с использованием наночастиц кремнезема // Российские нанотехнологии. 2010. Т. 5, № 11-12. С. 92-97.

4. Трансляционная медицина / Под ред. член-корр. РАМН, проф. Е. В. Шляхто. СПб., 2010. 425 с.

5. Ивонин А. Г., Пименов Е. В., Оборин В. А. и др. Направленный транспорт лекарственных препаратов: современное состояние вопроса и перспективы // Известия Коми научного центра УрО РАН. 2012. Вып. 1 (9). С. 46-55.

6. Патент 2026687 РФ. Способ получения препарата для направленной доставки противоопухолевых лекарств в раковую клетку/ А. В. Тихонов, В. М. Щербаков, А. В. Шутов и др. № 93020151/14, заявл. 24.05.1993, опубл. 20.01.1995.

7. Matsumura Y., Maeda H. A new concept for macromolecu-lar therapeutics in cancer chemotherapy: mechanism of tu-moritropic accumulation of proteins and the antitumor agent smancs // Cancer Res. 1986. Vol. 46. Р. 6387-6392.

8. Takahama H., Minamino T., Asanuma H. et al. Prolonged targeting of ischemic/reperfused myocardium by liposomal adenosine augments cardioprotection in rats // Journal of the American College of Cardiology. 2009. Vol. 53, N 8. P. 709-717.

9. Ganta S., Devalapally H., Shahiwala A. et al. A review of stimuli-responsive nanocarriers for drug and gene delivery / / J Control Release. 2008. Vol. 126, N 3. Р. 187-204.

10. Torchilin V. P. Nanoparticulates as drug carriers. London: Imperial College Press, 2006. 724 p.

11. Slowing I. I. Mesoporous silica nanoparticles as controlled release drug delivery and gene transfection carriers // Adv. Drug Deliv. Rev. 2008. Vol. 60, N 11. P. 1278-1288.

12. Абаева Л. Ф., Шумский В. И., Петрицкая Е. Н. и др. Нано-частицы и нанотехнологии в медицине сегодня и завтра // Альманах клинической медицины. 2010. № 22. С. 10-16.

13. Park J. H., Ye M., Park K. Biodegradable polymers for microencapsulation of drugs // Molecules. 2005. Vol. 10, N 1. P. 146-161.

14. Moghimi S. M., Szebeni J. Stealth liposomes and long circulation nanoparticles: critical issues in pharmacokinetics, opsonization and protein-binding properties // Prog. Lipid. 2003. Res. 42. P. 463-478.

15. Коржиков В. А., Литвинчук Е. Н., Шевченко Н. Н. и др. Полимерные «контейнеры» для адресной доставки лекарств на основе поли(молочной кислоты) и поли(молочной-со-гликолевой кислоты): синтез полимеров и получение частиц // Вестн. С.-Петерб. ун-та. 2013. Сер. 4. Вып. 2. С. 114-122.

16. Заявка на патент 95105590 РФ. Гепаротропные коньюгаты антивирусных лекарственных средств, их носители, содержащие фармацевтические композиции, способ получения коньюгатов / Л. Фиуме, К. Бузи, Д. Д. Стефано и др. № 95105590/14, заявл. 25.01.1995, опубл. 27.02.1997.

17. Королев Д. В., Постнов В. Н., Наумышева Е. Б. и др. Исследование острой токсичности, биораспределения и био-

элиминации наночастиц органокремнезема / / Биотехносфера. 2013. № 1(25). С. 21-24.

18. Yiyun C., Zhenhua X., Minglu M. et al. Dendrimers as Drug 36. Carriers: Applications in Different Routes of Drug // J. Phar-

ma. Sci. 2008. Vol. 97, N 1. P. 123-143.

19. Gregoriadis G., Swain C. P., Wills E. J. et al. Drug-carrier 37. potential of liposomes in cancer chemotherapy // Lancet. 1974. Vol. 1. P. 1313-1316.

20. Толчева Е. В., Оборотова Н. А. Липосомы как транспортное средство для доставки биологически активных молекул // 38. Российский биотерапевтический журнал. 2006. Т. 5, № 1.

С. 54-61.

21. Барсуков Л. И. Липосомы // Соросовский образовательный журнал. 1998. № 10. С. 2-9. 39.

22. Hansen C. B., Kao G. Y., Moase E. H. et al. Attachment of antibodies to sterically stabilized liposomes: evaluation, comparison and optimization of coupling procedures // Bio- 40. chim. Biophys. Acta. 1995. Vol. 1239. P. 133-144.

23. Torchilin V. P., Levchenko T. S., Lukyanov A. N. et al. p-Nitrophenylcarbonyl-PEG-PE-liposomes: fast and simple attachment of specific ligand, including monoclonal antibodies, to distal ends of PEG chains via p-nitrophenylcar- 41. bonyl groups // Biochim. Biophys. Acta. 2001. Vol. 1511.

P. 397-411.

24. Schnyder A., Krahenbuhl S., Torok M. et al. Targeting of 42. skeletal muscle in vitro using bitinylated immunoliposomes

// Biochim. J. 2004. Vol. 377. P. 61-67.

25. Барышников А. Ю. Наноструктурированные липосомаль-

ные системы как средство доставки противоопухолевых 43. препаратов // Вестник Российской академии медицинских наук. 2012. № 3. С. 23-31.

26. Ермаков А. Е., Антипов С. А., Дамбаев Г. Ц. и др. Нано- 44. размерные носители противоопухолевых препаратов. Новые возможности в онкологическом лечении // Сибирский медицинский журнал. 2009. № 6. С. 45-49.

27. Патент 2492863 РФ. Средство, улучшающее противоопухолевый эффект, содержащее липосомальное средство, содержащее оксалиплатин, и противоопухолевое средство, со- 45. держащее липосомальное средство / Т. Исида, Х. Кивада.

№ 2010136273; заявл. 15, 29.01.2009, опубл. 20.09.2013. Бюл. 26.

28. Патент 2493874 РФ. Транслегочная липосома для регу-лированитя доставки лекарственного средства / Х. Таке- 46. ути, К. Накано, Х. Тойобуку. № 2009140058/15; заявл. 28.03.2008, опубл. 27.09.2013. Бюл. 27.

29. Wang P., Zhang L., Peng H. et al. The formulation and delivery curcumin with solid lipid nanoparticles for the treatment on non-small cell lung cancer both in vitro and in vi- 47. vo // Materials Science and Engineering: C. 2013. Vol. 33,

N 8. P. 4802-4808.

30. Molavi O., Xiong X., Douglas D. et al. Anti-CD 30 antibody conjugated liposomal doxorubicin with significantly improved 48. therapeutic efficacy against anaplastic large cell lymphoma

// Biomaterials. 2013. Vol. 34 (34). Р. 8718.

31. Раков Э. Г. Методы получения углеродных нанотрубок // Успехи химии. 2000. Т. 69, № 1. С. 41-59. 49.

32. Foldvari M., Bagonluri M. Carbon nanotubes as functional excipients for nanomedicines: II. Drug delivery and biocom-patibility issues// Nanomedicine. 2008. № 4(3). Р. 183-200.

33. Cai D., Mataraza J. M., Qin Z. H. et al. Highly efficient mo- 50. lecular delivery into mammalian cells using carbon nanotube spearing // Nat Methods. 2005. N 2. Р. 449-454.

34. Wang L., Shi J., Jia X. NIR - pH-Responsive drug delivery of functionalized single-walled carbon nanotubes for potentian application in cancer chemo-photothermal therapy // Pharmaceutical Research. 2013. Vol. 30, N 11. P. 2757-2771. 51.

35. Chen C., Hou L., Zhang H., Zhu H. Single-walled carbon na-notubes mediated targeted tamoxiten delivery system using

aspargine-glycine-arginine peptide // Journal of Drug Tar-getting. 2013. Vol. 21, N 9. P. 209-821. Li J. L., Tang B., Yuan B. et al. A review of optical imaging and therapy using nanosized graphene and graphene oxide // Biomaterials. 2013. Vol. 34, N 37. P. 9519-9534. Zhang X., Wang S., Zhu C. et al. Carbon-dots derived from nanodiamond: Photoluminescence tunablenanoparticles for cell imaging // Journal of Colloid and Interface Science. 2013. Vol. 397. P. 39-44.

Xiao J., Duan X., Yin Q. et al. Nanodiamonds — mediated doxorubicin nuclear delivery to inhibit lung metastasis of brest cancer// Biomaterials. 2013. Vol. 34, N 37. P. 96489654.

Бучаченко А. Л. Магнитная изотопия: новые горизонты // Вестник Российской академии наук. 2010. Т. 80, № 2. С. 107-113.

Митькина В. А. Разработка магнитоуправляемой системы для доставки химиопрепаратов на основе наноразмерных частиц железа // Сборник тезисов докладов научно-технологических секций международного форума по нанотехно-логиям Rusnanotech'08. 2008. Т. 2. С. 302. Shen T. T., Bogdanov A., Bogdanova A. et al. Magnetically Labeled Secretin Retains Receptor Affinity to Pancreas Aci-nar Cells // Bioconjung Chem. 1996. Т. 7, N 3. P. 311-316. Брусенцов Н. А., Гогосов В. В., Лукашевич М. В. Физические и химические критерии ферримагнетиков для биомедицинских целей // Хим.-фарм. журн. 1996. Т. 30, № 10. С. 48-53.

Брусенцов Н. А. Принципы создания и контроля депо- и магнитоуправляемых форм противоопухолевых препаратов: Автореф. дис. ... д-ра фарм. наук. М., 1996. 37 с. Яновский Ю. Г., Данилин А. Н., Захаров А. П. и др. Опытно-конструкторские разработки портативного устройства для экстракорпоральной очистки биологических сред организма от токсинов и вирусов с использованием магни-точувствительных нано- и микрочастиц // Альманах клинической медицины. 2008. № 17-2. С. 293-297. Королев Д. В., Галагудза М. М., Афонин М. В. и др. Обоснование использования магнитных наночастиц для направленной доставки лекарственных препаратов в ише-мизированную скелетную мышцу // Биотехносфера. 2012. № 1(19). С. 2-6.

Патент 2490027 РФ. Магнитная наночастица для лечения и/или профилактики рака, на ее основе инфузионный раствор и фармацевтическая композиция / Н. Валдэфнер, К. Дэкен, А. Йордан, и др. № 2007141588/15, заявл. 12.04.2006, опубл. 20.08.2013. Бюл. 23.

Yan S., Zhang X., Sun Y. et al. In situ preparation of magnetic Fe3O4 nanoparticles inside nanoporous poly(l-glutamic acid)/chitosan microcapsules for drug delivery // Colloids Surf B.: Biointerfaces. 2014. Vol. 113. P. 302-311. Zhang D., Sun P., Li P. A magnetic chitosan hydrogel for sustained and prolonged delivery of Vacillus Calmette-Guerin in the treatment of bladder cancer// Biomaterials. 2013. Vol. 34, N 38. P. 10258-10266.

Давыдов М. И., Барышников А. Ю. Наноонкология // Сборник тезисов докладов научно-технологических секций международного форума по нанотехнологиям Rusnanotech'08. 2008. Т. 2. С. 399.

Куликова Г. А., Парфенюк Е. В., Анциферова Ю. С. и др.

Синтез модельных наносистем для контролирования транспорта лекарственных препаратов внутрь клетки // Сборник тезисов докладов научно-технологических секций международного форума по нанотехнологиям Rusnanotech'08. М., 2008. Т. 2. С. 103.

Радченко Е. А., Прилуцкая С. В., Голуб А. А. Наноматери-алы с фуллереном С60 иммобилизованным на поверхности аэросила и их медико-биологические свойства // Третья

Всероссийская конференция «Химия поверхности и нано- 62. технология»: Тезисы докладов. М., 2006. С. 280—281.

52. Ji X., Shao R., Elliot A.M. et al. Bifunctional gold nanoshells with a superparamagnetic iron oxide-silica core suitable for both MR imaging and photothermal therapy // J. Phys. Chem. 2007. Vol. 111, N 17. P. 6245-6251. 63.

53. Хлебцов Б. Н., Панфилова Е. В., Ханадеев В. А. и др. Композитные многофункциональные наночастицы на основе золото-серебряных наноклеток, покрытых двуокисью 64. кремния и гематопорфирином иттербия / / Российские нанотехнологии. 2011. Т. 6, № 7-8. С. 112-117.

54. Lu S., Neoh K. G., Huang G. et al. Polyacrylamide hybrid nanogels for cancer chemotherapy via co-delivery of gold 65. nanoparticles and MTX // Journal of Colloid and Interface Science. 2013. Vol. 412. P. 46-55.

55. Хлебцов Н. Г., Дыкман Л. А. Биораспределение и токсичность золотых наночастиц // Российские нанотехнологии. 66. 2011. Т. 6, № 1-2. С. 39-59.

56. Амирханов Н. В., Амирханов Р. Н., Зарытова В. Ф. Композиты пептидо-нуклеиновых кислот с наночастицами диоксида титана. I. Создание нанокомпозитов, содержащих ДНК/ПНК дуплексы, и доставка их в клетки HeLa // Био- 67. орг. химия. 2012. Т. 38, № 6. С. 692-705.

57. Аненкова К. А., Петрова Г. П., Гибизова В. В. и др. Оптические свойства водных растворов сывороточного альбумина, содержащих частицы мезопористого кремния // 68. Оптика и спектроскопия. 2013. Т. 115, № 2. С. 195-200.

58. Лебедева И. И., Кондрашова Н. Б., Саенко Е. В. и др. Исследование влияния добавок органозамещенных триал-коксисиланов на текстурные и структурные свойства ме-зопористого диоксида кремния // Журнал неорганической 69. химии. 2012. Т. 57, № 8. С. 1212-1219.

59. Куликова Г. А., Парфенюк Е. В. Поверхностные свойства модифицированных наноразмерных кремнеземов и их влияние на иммобилизацию человеческого сывороточного аль- 70. бумина // Физикохимия поверхности и защита материалов. 2010. Т. 46, № 5. С. 473-477.

60. Душкин А. В., Гайдуль К. В., Гольдина И. А. и др. Анти- 71. микробная активность механохимически синтезированных композитов антибиотиков и наноструктурированного диоксида кремния // Доклады Академии наук. 2012. Т. 443,

№ 1. С. 120-122. 72.

61. Golub A. A., Matyshevska O. P. C60 immobilized on silica surface: topology, structure and bioactivity // J. Mol. Liq. 2002. N 11. P. 1015-1022.

Патент 2372890 RU. Способ получения наноразмерной системы доставки лекарственных средств на основе диоксида кремния / А. А. Жиров, И. К. Касаткин, Г. В. Назаров и др. № 2007136310/15, заявл. 03.10.2007, опубл. 20.11.2009. Бюл. 32.

Patent 4746513 US. Microcapsules and method for their production / G. W. Smith. US 06/849,366, заявл. 08.04.1986, опубл. 24.05.1988.

Zhang H., Shahbazi M., da Silva T. H. Diatom silica micro-particles for sustained release and permeation enhancement following oral delivery of prednisone and mesalamine // Biomaterials. 2013. Vol. 34, N 36. P. 9216-9219. Lin H. M., Xing R., Wu X. et al. Multifunctional SBA-15 for magnetically oriented and PH targeted delivery of ibupro-fen // Materials Research Innovations. 2013. Vol. 17, N 6. P. 360-365.

Шарапова О. А., Юркова М. С., Андронова С. М. Высокоэффективная ренатурация иммобилизованного рекомбинант-ного с-концевого фрагмента альфа-фетопротеина человека // Прикладная биохимия и микробиология. 2011. Т. 47, № 5. С. 523-529.

Патент 2472471 РФ. Способ снижения внутриглазного давления/ И. И. Никольская, Е. В. Шимановская, О. А. Кост и др. № 2011147704/14, заявл. 24.11.2011, опубл. 20.01.2013. Бюл. 2.

Dempsey C., Lee I., Cowan K. R. et al. Coating barium titan-ate nanoparticles with polyethylenimine improves cellular uptake and allowa for coupled imaging and gene delivering // Colloids and Surfaces B.: Biointerfaces. 2013. Vol. 112. P. 108-112.

Mohit E., Ratati S. Biological delivery approaches for gene therapy: strategies to potentiate efficiency and enhance specificity // Molecular immunology. 2013. Vol. 56, N 4. P. 599-611.

Мусихин С. Ф., Александрова О. А., Лучинин В. В. и др.

Полупроводниковые коллоидные наночастицы в биологии и медицине // Биотехносфера. 2012. № 5-6. С. 40-48.

Мусихин С. Ф., Александрова О. А., Лучинин В. В. и др.

Сенсоры на основе металлических и полупроводниковых коллоидных наночастиц для биомедицины и экологии // Биотехносфера. 2013. № 2. С. 2-16.

Постнов В. Н., Королев Д. В., Галагудза М. М. и др. Нано-сенсоры в биологии и медицине: принципы работы и перспективы применения // Биотехносфера. 2013. № 2 (26). С. 18-27.

Иллюстрации к статье Постнов В. Н., Наумышева Е. Б., Королев Д. В., Галагудза М. М. «НАНОРАЗМЕРНЫЕ НОСИТЕЛИ ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ»»

см.: с. 16-27

Алгоритм направленной доставки препаратов в миокард

Углеродная или кремнеземная наночастица

Привитые органические «спейсеры»

Связывание молекулы препарата с функциональными группами

1

Накопление нагруженных Связывание аннексина V препаратом наночастиц с поверхностью

в зоне ишемии наночастицы

Высвобождение препарата в ходе биодеградации покрытия частицы

Захват ?

Транслокация фосфатидилсерина

Внутривенное введение Специфическое связывание

Кардиомиоцит

Анализ биораспределения наночастиц кремнезема с помощью сканирующей электронной микроскопии и энергодисперсионной спектроскопии

Я

1.5 2 2.5 3

ПЬлная шкала 255 имп Курсор: 1.374 {29имп.)