АНТИТЕЛО ПРОТИВ FGFR2

1. Антитело или его функциональный фрагмент, которое обладает антителозависимой клеточной цитотоксической активностью и связывается с рецептором фактора роста фибробластов (FGFR).
2. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) является FGFR человека.
3. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1 или 2, где рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) представляет FGFR2.
4. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где антитело или его функциональный фрагмент, связывается с рецептором фактора роста фибробластов человека 2 (FGFR2 человека) IIIb и/или рецептором фактора роста фибробластов человека 2 (FGFR2) IIIc.
5. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где антитело или его функциональный фрагмент, связывается с рецептором фактора роста фибробластов человека 2 (FGFR2 человека) IIIb и рецептором фактора роста фибробластов человека 2 (FGFR2) IIIc.
6. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где антитело или его функциональный фрагмент, связывается с одним, двумя или более иммуноглобулин-подобными доменами рецептора фактора роста фибробластов человека 2.
7. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где антитело или его функциональный фрагмент, связывается с иммуноглобулин-подобным доменом 2 рецептора фактора роста фибробластов человека 2.
8. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где антитело или его функциональный фрагмент, связывается с иммуноглобулин-подобным доменом 3 рецептора фактора роста фибробластов человека 2.
9. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где антитело или его функциональный фрагмент, обладает нейтрализующей активностью в отношении рецептора фактора роста фибробластов человека 2 (FGFR2 человека) IIIb и/или рецептора фактора роста фибробластов человека 2 (FGFR2 человека) IIIc.
10. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где антитело или его функциональный фрагмент, обладает нейтрализующей активностью в отношении рецептора фактора роста фибробластов человека 2 (FGFR2 человека) IIIb и рецептора фактора роста фибробластов человека 2 (FGFR2 человека) IIIc.
11. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где антитело или его функциональный фрагмент, обладает противоопухолевой активностью.
12. Антитело или его функциональный фрагмент по п. (11), где антитело или его функциональный фрагмент, проявляет противоопухолевую активность in vivo.
13. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где антитело состоит из тяжелой цепи, содержащей CDRH1, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:52 (фигура 60) в списке последовательностей, или аминокислотной последовательности, полученной из аминокислотной последовательности путем замены одной или двух аминокислот, CDRH2, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:53 (фигура 61) в списке последовательностей, или аминокислотной последовательности, полученной из аминокислотной последовательности путем замены одной или двух аминокислот, и CDRH3, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:54 (фигура 62) в списке последовательностей, или аминокислотной последовательности, полученной из аминокислотной последовательности путем замены одной или двух аминокислот, и из легкой цепи, содержащей CDRL1, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:61 (фигура 69) в списке последовательностей, или аминокислотной последовательности, полученной из аминокислотной последовательности путем замены одной или двух аминокислот, CDRL2, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:62 (фигура 70) в списке последовательностей, или аминокислотной последовательности, полученной из аминокислотной последовательности путем замены одной или двух аминокислот, и CDRL3, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:63 (фигура 71) в списке последовательностей, или аминокислотной последовательности, полученной из аминокислотной последовательности путем замены одной или двух аминокислот, и связывается с FGFR2 человека.
14. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где антитело состоит из тяжелой цепи, содержащей CDRH1, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:55 (фигура 63) в списке последовательностей, или аминокислотной последовательности, полученной из аминокислотной последовательности путем замены одной или двух аминокислот, CDRH2, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:56 (фигура 64) в списке последовательностей, или аминокислотной последовательности, полученной из аминокислотной последовательности путем замены одной или двух аминокислот, и CDRH3, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:57 (фигура 65) в списке последовательностей, или аминокислотной последовательности, полученной из аминокислотной последовательности путем замены одной или двух аминокислот, и из легкой цепи, содержащей CDRL1, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:64 (фигура 72) в списке последовательностей, или аминокислотной последовательности, полученной из аминокислотной последовательности путем замены одной или двух аминокислот, CDRL2, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:65 (фигура 73) в списке последовательностей, или аминокислотной последовательности, полученной из аминокислотной последовательности путем замены одной или двух аминокислот, и CDRL3, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:66 (фигура 74) в списке последовательностей, или аминокислотной последовательности, полученной из аминокислотной последовательности путем замены одной или двух аминокислот, и связывается с FGFR2 человека.
15. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где антитело состоит из тяжелой цепи, содержащей CDRH1, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:58 (фигура 66) в списке последовательностей, или аминокислотной последовательности, полученной из аминокислотной последовательности путем замены одной или двух аминокислот, CDRH2, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:59 (фигура 67) в списке последовательностей, или аминокислотной последовательности, полученной из аминокислотной последовательности путем замены одной или двух аминокислот, и CDRH3, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:60 (фигура 68) в списке последовательностей, или аминокислотной последовательности, полученной из аминокислотной последовательности путем замены одной или двух аминокислот, и из легкой цепи, содержащей CDRL1, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:67 (фигура 75) в списке последовательностей, или аминокислотной последовательности, полученной из аминокислотной последовательности путем замены одной или двух аминокислот, CDRL2, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:68 (фигура 76) в списке последовательностей, или аминокислотной последовательности, полученной из аминокислотной последовательности путем замены одной или двух аминокислот, и CDRL3, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:69 (фигура 77) в списке последовательностей, или аминокислотной последовательности, полученной из аминокислотной последовательности путем замены одной или двух аминокислот, и связывается с FGFR2 человека.
16. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 15, где CDRH3 состоит из аминокислотной последовательности, полученной из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:60 (фигура 68) в списке последовательностей, заменой одной или двух аминокислот.
17. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где антитело является моноклональным антителом.
18. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где антитело является химерным антителом.
19. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где антитело является гуманизированным антителом.
20. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 19, где антитело выбрано из следующих антител (i)-(xix):
(i) гуманизированного антитела (hFR2-14_H19/L1), содержащего легкую цепь, содержащую аминокислотные положения 21-235 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73 (фигура 81), и тяжелую цепь, содержащую аминокислотные положения 20-467 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:97 (фигура 105);
(ii) гуманизированного антитела (hFR2-14_H12/L1), содержащего легкую цепь, содержащую аминокислотные положения 21-235 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73 (фигура 81), и тяжелую цепь, содержащую аминокислотные положения 20-467 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:97 (фигура 105);
(iii) гуманизированного антитела (hFR2-14_H8/L1), содержащего легкую цепь, содержащую аминокислотные положения 21-235 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73 (фигура 81), и тяжелую цепь, содержащую аминокислотные положения 20-467 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:89 (фигура 97);
(iv) гуманизированного антитела (hFR2-14_H11/L1), содержащего легкую цепь, содержащую аминокислотные положения 21-235 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73 (фигура 81), и тяжелую цепь, содержащую аминокислотные положения 20-467 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:95 (фигура 103);
(v) гуманизированного антитела (hFR2-14_H5/L1), содержащего легкую цепь, содержащую аминокислотные положения 21-235 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73 (фигура 81), и тяжелую цепь, содержащую аминокислотные положения 20-467 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:83 (фигура 91);
(vi) гуманизированного антитела (hFR2-14_H1/L1), содержащего легкую цепь, содержащую аминокислотные положения 21-235 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73 (фигура 81), и тяжелую цепь, содержащую аминокислотные положения 20-467 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:75 (фигура 83);
(vii) гуманизированного антитела (hFR2-14_H2/L1), содержащего легкую цепь, содержащую аминокислотные положения 21-235 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73 (фигура 81), и тяжелую цепь, содержащую аминокислотные положения 20-467 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:77 (фигура 85);
(viii) гуманизированного антитела (hFR2-14_H3/L1), содержащего легкую цепь, содержащую аминокислотные положения 21-235 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73 (фигура 81), и тяжелую цепь, содержащую аминокислотные положения 20-467 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:79 (фигура 87);
(ix) гуманизированного антитела (hFR2-14_H4/L1), содержащего легкую цепь, содержащую аминокислотные положения 21-235 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73 (фигура 81), и тяжелую цепь, содержащую аминокислотные положения 20-467 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:81 (фигура 89);
(x) гуманизированного антитела (hFR2-14_H6/L1), содержащего легкую цепь, содержащую аминокислотные положения 21-235 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73 (фигура 81), и тяжелую цепь, содержащую аминокислотные положения 20-467 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:85 (фигура 93);
(xi) гуманизированного антитела (hFR2-14_H7/L1), содержащего легкую цепь, содержащую аминокислотные положения 21-235 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73 (фигура 81), и тяжелую цепь, содержащую аминокислотные положения 20-467 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:87 (фигура 95);
(xii) гуманизированного антитела (hFR2-14_H9/L1), содержащего легкую цепь, содержащую аминокислотные положения 21-235 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73 (фигура 81), и тяжелую цепь, содержащую аминокислотные положения 20-467 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:91 (фигура 99);
(xiii) гуманизированного антитела (hFR2-14_H10/L1), содержащего легкую цепь, содержащую аминокислотные положения 21-235 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73 (фигура 81), и тяжелую цепь, содержащую аминокислотные положения 20-467 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:93 (фигура 101);
(xiv) гуманизированного антитела (hFR2-14_H13/L1), содержащего легкую цепь, содержащую аминокислотные положения 21-235 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73 (фигура 81), и тяжелую цепь, содержащую аминокислотные положения 20-467 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:99 (фигура 107);
(xv) гуманизированного антитела (hFR2-14_H14/L1), содержащего легкую цепь, содержащую аминокислотные положения 21-235 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73 (фигура 81), и тяжелую цепь, содержащую аминокислотные положения 20-467 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:101 (фигура 109);
(xvi) гуманизированного антитела (hFR2-14_H15/L1), содержащего легкую цепь, содержащую аминокислотные положения 21-235 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73 (фигура 81), и тяжелую цепь, содержащую аминокислотные положения 20-467 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:103 (фигура 111);
(xvii) гуманизированного антитела (hFR2-14_H16/L1), содержащего легкую цепь, содержащую аминокислотные положения 21-235 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73 (фигура 81), и тяжелую цепь, содержащую аминокислотные положения 20-467 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:105 (фигура 113);
(xviii) гуманизированного антитела (hFR2-14_H17/L1), содержащего легкую цепь, содержащую аминокислотные положения 21-235 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73 (фигура 81), и тяжелую цепь, содержащую аминокислотные положения 20-467 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:107 (фигура 115); и
(xix) гуманизированного антитела (hFR2-14_H18/L1), содержащего легкую цепь, содержащую аминокислотные положения 21-235 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73 (фигура 81), и тяжелую цепь, содержащую аминокислотные положения 20-467 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:109 (фигура 117).
21. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где антитело содержит тяжелую и легкую цепи, содержащие аминокислотные последовательности, обладающие 95% или более идентичностью с аминокислотными последовательностями соответственно тяжелой и легкой цепей антитела по п. 20, и связывается с FGFR2 человека.
22. Антитело или его функциональный фрагмент, по п. 1, где антитело или его функциональный фрагмент, связывается с сайтом на антигене, распознаваемом антителом по любому из пп. 13-16 и 20.
23. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где антитело или его функциональный фрагмент, конкурирует с антителом по любому из пп. 13-16 и 20 за связывание с FGFR2 человека.
24. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где антитело или его функциональный фрагмент, связывается с эпитопом FGFR2 человека, где эпитоп состоит из тирозина (Tyr) в остатке 155, треонина (Thr) в остатке 157, лизина (Lys) в остатке 176, аланина (Ala) в остатке 181, глицина (Gly) в остатке 182, глицина (Gly) в остатке 183, аспарагина (Asn) в остатке 184, пролина (Pro) в остатке 185, метионина (Met) в остатке 186, треонина (Thr) в остатке 188, глутамина (Gln) в остатке 200, глутаминовой кислоты (Glu) в остатке 201, глицина (Gly) в остатке 205, глицина (Gly) в остатке 206, лизина (Lys) в остатке 208, валина (Val) в остатке 209, аргинина (Arg) в остатке 210, аспарагина (Asn) в остатке 211, глутамина (Gln) в остатке 212, гистидина (His) в остатке 213, триптофана (Trp) в остатке 214 и изолейцина (Ile) в остатке 217 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO:70 (фигура 78).
25. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где антитело или его функциональный фрагмент, имеет длину связи с каждым из тирозина (Tyr) в остатке 155, треонина (Thr) в остатке 157, лизина (Lys) в остатке 176, аланина (Ala) в остатке 181, глицина (Gly) в остатке 182, глицина (Gly) в остатке 183, аспарагина (Asn) в остатке 184, пролина (Pro) в остатке 185, метионина (Met) в остатке 186, треонина (Thr) в остатке 188, глутамина (Gln) в остатке 200, глутаминовой кислоты (Glu) в остатке 201, глицина (Gly) в остатке 205, глицина (Gly) в остатке 206, лизина (Lys) в остатке 208, валина (Val) в остатке 209, аргинина (Arg) в остатке 210, аспарагина (Asn) в остатке 211, глутамина (Gln) в остатке 212, гистидина (His) в остатке 213, триптофана (Trp) в остатке 214 и изолейцина (Ile) в остатке 217 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO:70 (фигура 78).
26. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 25, где длина связи составляет 6 Å или меньше.
27. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 25, где длина связи составляет 4 Å или меньше.
28. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где антитело представляет собой антитело человека.
29. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где антитело или его функциональный фрагмент, ингибирует связывание FGF с FGFR2 человека.
30. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где антитело или его функциональный фрагмент, обладает антителозависимой клеточной цитотоксической активностью и/или антителозависимой клеточной фагоцитарной активностью.
31. Нуклеотид по одному из следующих пп. (i)-(iii):
(i) нуклеотид, содержащий нуклеотидную последовательность, кодирующую неполную или полную аминокислотную последовательность тяжелой или легкой цепи антитела по любому из пп. 1-30;
(ii) нуклеотид, содержащий нуклеотидную последовательность, кодирующую неполную или полную аминокислотную последовательность тяжелой или легкой цепи антитела по любому из пп. 1-30; и
(iii) нуклеотид, содержащий нуклеотидную последовательность, кодирующую неполную или полную аминокислотную последовательность тяжелой или легкой цепи антитела по любому из пп. 1-30.
32. Рекомбинантный вектор, содержащий вставку нуклеотида по п. 31.
33. Рекомбинантная клетка, содержащая нуклеотид по п. 31 или рекомбинантный вектор по п. 32.
34. Клетка, продуцирующая антитело или его функциональный фрагмент, по любому из пп. 1-30.
35. Способ получения антитела или его функционального фрагмента по любому из пп. 1-30, включающий следующие стадии (i) и (ii):
(i) стадию культивирования клетки по п. 33 или 34; и
(ii) стадию выделения антитела или его функционального фрагмента по любому из пп. 1-30 из культур, полученных на стадии (i).
36. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, которое получено способом по п. 35.
37. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где 1-5 аминокислот делетированы с аминоконца или карбоксиконца тяжелой или легкой цепи.
38. Модифицированная форма антитела или его функционального фрагмента по любому из пп. 1-30, 36 и 37.
39. Модифицированная форма по п. 38, где модификация сахарной цепи регулируется.
40. Модифицированная форма по п. 39, где антитело выбрано из антител (i)-(xix) по п. 20.
41. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или его функциональный фрагмент, по любому из пп. 1-30, 36 и 37, или модифицированную форму по любому из пп. 38-40 в качестве активного ингредиента.
42. Фармацевтическая композиция по п. 41, где фармацевтическая композиция представляет противораковое средство.
43. Фармацевтическая композиция по п. 42, где злокачественное новообразование является FGFR2-позитивным.
44. Композиция для тестирования или диагностики злокачественного новообразования, содержащая антитело или его функциональный фрагмент, по любому из пп. 1-30, 36 и 37, или модифицированную форму по любому из пп. 38-40.
45. Композиция, содержащая антитело или его функциональный фрагмент, которое обладает селективностью для FGFR2 IIIb человека, или модифицированную форму антитела или функционального фрагмента.
46. Композиция по п. 45, где антитело содержит тяжелую цепь, содержащую CDRH1-CDRH3 и легкую цепь, содержащую CDRL1-CDRL3 по п. 13.
47. Композиция по п. 46, где антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:12 (фигура 20), и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:21 (фигура 29).
48. Композиция по п. 46, где антитело представляет собой химерное антитело или антитело крысы.
49. Композиция по п. 45, где композиция предназначена для детекции или анализа FGFR2 IIIb человека.
50. Способ детекции или анализа FGFR2 IIIb человека, включающий стадию приведения испытуемого образца в контакт с композицией по любому из пп. 45-48.
51. Способ детекции или анализа FGFR2 IIIс человека, включающий следующие стадии (i)-(iii):
(i) приведение испытуемого образца в контакт с композицией, содержащей антитело или его функциональный фрагмент, которое селективно связывается с FGFR2 IIIb человека и FGFR2 IIIс человека, или модифицированную форму антитела, или функционального фрагмента, для детекции или анализа FGFR2 IIIb человека и FGFR2 IIIс человека в испытуемом образце;
(ii) приведение испытуемого образца в контакт с композицией по любому из пп. 45-49 для детекции или анализа FGFR2 IIIb человека в испытуемом образце; и
(iii) сравнение результатов детекции или анализа, полученных на стадии (i), с результатами детекции или анализа, полученными на стадии (ii), или вычитание результатов детекции или анализа, полученных на стадии (ii), из результатов детекции или анализа, полученных на стадии (i), с получением результатов детекции или анализа, или показателя FGFR2 IIIс человека в испытуемом образце.
52. Композиция по п. 44 или способ по п. 50, где композиция или способ предназначены для диагностики или тестирования FGFR2-позитивной злокачественной опухоли человека.
53. Способ идентификации индивидуума-реципиента фармацевтической композиции по любому из пп. 41-43, включающий следующие стадии (i)-(iii):
(i) приведение образца, полученного от индивидуума, в контакт с композицией по любому из пп. 44-49; и
(ii) определение положительной реакции у индивидуума, когда FGFR2 человека детектируется в образце.
54. Способ по п. 53, где FGFR2 человека представляет FGFR2 IIIb человека.
55. Способ по п. 53, где FGFR2 человека представляет FGFR2 IIIс человека и FGFR2 IIIb человека.
56. Композиция по п. 44, где композиция используется в способе по п. 53.
57. Способ по п. 53 или композиция по п. 56, где индивидуум страдает злокачественным новообразованием или имеет риск его развития.
58. Фармацевтическая композиция по п. 41, где фармацевтическая композиция вводится индивидууму, идентифицированному как индивид с положительной реакцией, способом по п. 53.
59. Средство, содержащее антитело или его функциональный фрагмент по любому из пп. 1-30, 36 и 37, или модифицированную форму по любому из пп. 38-40.
60. Способ идентификации соединения, обладающего противоопухолевой активностью, включающий следующие стадии (i)-(iii):
(i) приведение испытуемого соединения в контакт с белком, содержащим от тирозина (Tyr) в аминокислотном положении 155 до изолейцина (Ile) в аминокислотном положении 217 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO:70 (фигура 78);
(ii) измерение или определение длины связи между соединением и каждым из тирозина (Tyr) в остатке 155, треонина (Thr) в остатке 157, лизина (Lys) в остатке 176, аланина (Ala) в остатке 181, глицина (Gly) в остатке 182, глицина (Gly) в остатке 183, аспарагина (Asn) в остатке 184, пролина (Pro) в остатке 185, метионина (Met) в остатке 186, треонина (Thr) в остатке 188, глутамина (Gln) в остатке 200, глутаминовой кислоты (Glu) в остатке 201, глицина (Gly) в остатке 205, глицина (Gly) в остатке 206, лизина (Lys) в остатке 208, валина (Val) в остатке 209, аргинина (Arg) в остатке 210, аспарагина (Asn) в остатке 211, глутамина (Gln) в остатке 212, гистидина (His) в остатке 213, триптофана (Trp) в остатке 214 и изолейцина (Ile) в остатке 217 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO:70 в белке; и
(iii) определение соединения как положительное, когда соединение имеет длину связи с каждым из остатков.
61. Способ по п. 60, дополнительно содержащий следующую стадию (iv):
(iv) анализ противоопухолевой активности соединения.
62. Способ по п. 60, где соединения представляет антитело или его функциональный фрагмент, или модифицированную форму антитела или функционального фрагмента, или пептид.
63. Способ получения соединения, определенного как позитивное на стадии (iii) способа по п. 60, включающий получение соединения стадией, включающей рекомбинацию гена, синтез пептидов или трансляцию in vitro.
64. Фармацевтическая композиция по п. 41, дополнительно содержащая дополнительное лекарственное средство.
65. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, или модифицированная форма по п. 38, где антитело, функциональный фрагмент или модифицированная форма конъюгированы с дополнительным соединением.
66. Фармацевтическая композиция по п. 41, где фармацевтическая композиция содержит антитело, функциональный фрагмент или модифицированную форму по п. 65.
67. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 41-43 для применения в терапии, где фармацевтическая композиция вводится индивидууму, идентифицированному, как индивид с положительной реакцией, способом по любому из пп. 53-55.