Разработка и внедрение инновационных методов диагностики, лечения и восстановительной терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы и органов дыхания

РАЗРАБОТКА И ВНЕДРЕНИЕ ИННОВАЦИОННЫХ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И ВОССТАНОВИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И БОЛЕЗНЕЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

Авторы благодарят Академию наук Республики Башкортостан за присуждение премии АН РБ имени Г.Н. Терегулова. За 20 лет существования академия сделала очень много для развития науки в республике, в частности, медицины и здравоохранения. Следует отметить, что на всех этапах выполнения научно-исследовательских работ (НИР) большую помощь и содействие нам оказывали Башкирский медицинский университет, АН РБ, БНЦ РАМН и другие научные учреждения. У истоков НИР кафедры стояли наши учителя - замечательные врачи, педагоги, ученые: почетный академик АН РБ Р.З. Амиров (1923-1995), доктора медицинских наук Д.И. Татаринов (18771956), Г.Н. Терегулов (1891-1984), Р.Г. Фархут-динов (1920-2010).

На конкурс АН РБ имени Г.Н. Терегулова были представлены результаты комплексных исследований сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней, проведенных в последнее десятилетие в области актуальных проблем диагностики, лечения и восстановительной терапии важнейших болезней кардиологического и пульмонологического профиля, имеющих наибольшие показатели заболеваемости и смертности среди населения от патологии внутренних органов.

Для проведения исследований авторами разработаны и использованы современные экспериментальные, функциональные и лабораторные методы, среди которых необходимо отметить создание совместно с лабораторией моделирования биомедицинских систем Уфимского авиационного технического университета аппаратно-программного комплекса «Респикард- 1.3» для исследования вариабельности сердечного и дыхательного ритмов; разработку модифицированной методики спектрального анализа вариабельности

ЗАГИДУЛЛИН

Шамиль Зарифович , доктор медицинских наук, заведующий кафедрой *

ЗУЛКАРНЕЕВ

Рустэм Халитович, доктор медицинских наук, профессор *

ЗАГИДУЛЛИН

Нацфаль Шамильевич, доктор медицинских наук профессор *

* Башкирского государственного медицинского университета.

кардиореспираторного паттерна; алгоритма количественной объемной калибровки импе-дансной пневмограммы; модифицированной функциональной ортоклиностатической пробы. Для исследования электрического поля сердца совместно с сотрудниками кафедры, медико-технической фирмой «ДНК и К» (г. Тверь) создан отечественный кардиологический диагностический комплекс «КАД-03», позволяющий проводить запись и автоматизированную обработку комплексов электрокардиограмм с 90 отведениями, окружающими грудную клетку. Для изучения механизмов функционирования и регуляции ионного ^канала, регулирующего ритм сердца, применены современные электрофизиологические методы с использованием различных вариантов микроэлектродных экспериментов, а для селекции пейсмекероподобных клеток из эмбриональных стволовых клеток (ЭСК) - молекулярно-биологические, иммуноцитохимические методы, культивирование эмбриональных стволовых клеток и другие методы исследования.

Нарушения частоты сердечных сокращений (ЧСС) является важным фактором риска у больных с ишеми-ческой болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью. Кроме того, ЧСС представляет один из самых важных параметров, определяющих продолжительность жизни не только у человека, но и у животных. Установлена ее прямая зависимость от ЧСС. Так, кит с ЧСС в среднем 25 уд/мин живет около 50 лет, а мышь с ЧСС 400-500 уд/мин - всего 1-2 года.

В связи с тем, что кардиальная проводящая система генерирует и синхронизирует сокращения сердца, ее дисфункция может приводить к аритмиям и нарушениям проводимости различных степеней тяжести, вплоть до внезапной смерти.

Ионный 1"-канал, активирующийся при гиперполяризации, регулируя ритм сердца, является определяющим для спонтанной диастолической

микроэлектродной техники patch clamp (рис.1). Четыре изоформы данного канала HCN 1-4 (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel) различаются не только своим распределением в тканях сердца и нервной системы, но и кинетикой, амплитудой и другими электрофизиологическими свойствами и являются переносчиками ионов К+, Na+ и Ca2+ (рис.2).

В последние годы интенсивно разрабатываются варианты трансплантации биологических пейсмекеров (БП), созданы селективные блокаторы f-канала, что требует глубокого понимания особенностей механизмов его работы. Идентификация изоформы HCN, наиболее близкой по своим свойствам к натив-ному f-канала, является необходимой предпо-

Рис. I. Варианты микроэлектродной техники

Рис. 2. Структура ионного f-канала

деполяризации синоатриального узла (СА). Данный канал исследовался с помощью так называемой

сылкой для создания путем трансфекции клеток-кандидатов искусственного биологического пейсмекера, который будет использован в терапевтических целях при аритмиях.

Другой способ получения биологических пейсмекеров заключается в использовании ЭСК, которые дифференцируются в различные ткани организма, в т.ч. кардиомиоциты (КМЦ), и представляют собой удобную модель для исследования механизмов дифференци-ровки пейсмекерных клеток. В настоящее время факторы дифференцировки КМЦ исследованы недостаточно.

Целью представленного фрагмента исследований явилось изучение механизмов функционирования и регуляции f-канала и селекции пейсмекероподобных клеток из ЭСК.

Результаты проведенных исследований имеют фундаментальное и прикладное значение. В частности, нами установлено, что:

- изоформы кардиального тока lf HCNI, HCN2 и HCN4 при трансгенной экспрессии, по данным микроэлектродных исследований, обладают различной кинетикой активации. Самая высокая скорость активации присуща изо-форме HCNI, средняя - HCN2 и низкая -HCN4. Наибольшим сходством с нативным f-каналом обладает изоформа HCN2, что позволяет считать её оптимальным кандидатом для создания биологического пейсмекера путем трансфекции клеток-носителей;

- (3 -субъединица калиевых каналов MiRPI (Mink-related peptide) может быть использована для модификации электрофизиологических свойств биологического пейсмекеров. В исследованиях типа «вся клетка» MiRPI увеличивает плотность тока в HCN2 и HCN4, кинетику активации всех HCN изоформ, экспрессию мембранных белков HCN2 и HCN4, а в исследовании типа «один канал» - дифференцированно действует на вероятность нахождения каналов в открытом/закрытом состояниях, доступность и вероятность открытия, одновременно увеличивая амплитуду открытий канала всех изоформ (рис. 3);

- из ЭСК получены клетки, эксп-рессирующие зеленый флюоресцирующий белок EGFP (enhanced green fluorescent protein) под транскрипционным контролем кардиоспецифич-

ного промотора гена ANP (atrial natriuretic peptide) по морфологическим признакам веретенообразной формы, обладающие электрофизиологическими характеристиками пейсмекерных клеток, которые могут быть использованы при создании биологических пейсмеке-ров;

- разработаны научные подходы к созданию биологических пейсмекеров на основе изоформы HCN2, обладающей электрофизиологическими свойствами нативного f-канала, а также ANP-EGFP-позитивных пейсмекероподобных клеток, полученных из ЭСК, для их использования при лечении некоторых сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, синдрома слабости синусового узла.

Использование метода интегральной элек-трокардиотопографии (ИЭКТГ) позволило получить новые данные о состоянии электрического поля сердца при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы и болезней органов дыхания: бронхиальной астмы, гипертонической болезни, блокады левой и правой ножек пучка Гиса (ЛНПГ и ПНПГ), острого коронарного синдрома и его основных проявлений - стенокардии напряжения и инфаркта миокарда в зависимости от локализации и степени поражения коронарного русла, а также динамики электрических процессов у больных, перенесших хирургическую реваскуляри-зацию миокарда; разработать новые электро-кардиотопографические критерии ишемичес-кой болезни сердца, а также установить важ-

Рис. 3. Влияние (З-субъединицы калиевых каналов на электрофизиологические свойства изоформ кардинального тока I,

ное значение ЭКТГ-критериев в оценке эффективности лечения и восстановительной терапии больных инфарктом миокарда.

Результаты проведенных исследований показали, что интегральная электрокардиото-пография-90 как метод регистрации электрических потенциалов сердца на всей поверхности грудной клетки позволяет выявлять особенности рельефа электрического поля сердца при наличии блокады ЛНПГ. Определены качественные и количественные параметры ИЭКТГ-90, характеризующие блокаду ЛНПГ.

Целью исследований, проведенных совместно с кафедрой госпитальной терапии (член-корреспондент АН РБ В.В. Плечев), явилась оптимизация диагностики ИБС на основе комплексного динамического изучения данных ИЭКТГ, коронарографии и показателей внут-рисердечной гемодинамики при различных видах реваскуляризации миокарда.

В работе проанализированы результаты обследования 100 больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-IV функциональных классов по классификации CCS, прошедших обследование, хирургическое лечение и реабилитацию в отделении рентгенохирурги-ческих методов диагностики и лечения, кардиологических отделениях Республиканского кардиологического диспансера г.Уфы и отделении реабилитации санатория «Зеленая роща».

Результаты исследований показали, что использование метода интегральной электро-

КАРТА Q3R ПРИ ПЕРЕДНЕМ Q-ИНФАРКТЕ

"га—гтт;

КАРТАQ3R ПРИ ЗДЦНЕМ Q-ИНФАРКТЕ

КАРТАQ3R ПРИ ДИАФРАГМАЛЬНОМ ИНФАРКТЕ

Ц.1 I ШЁЦ I I А

Рис. 4. Карты Q3R при различнвх локализациях инфаркта миокарда

кардиотопографии при определении показаний к хирургическому лечению позволяет с высокой степенью достоверности выявлять признаки ИБС у больных однососудистым и многососудистым поражением коронарных артерий. Для ишемической болезни сердца характерны изменения суммарных показателей сегмента ЭТ (УЭТ, У-ЭТ, У+ЭТ) и зубца Т (УТ, У-Т, У+Т). Разработаны показатели интегральной электрокардиотопограммы для отбора больных на хирургическую реваскуляризацию миокарда, позволяющие с высокой чувствительностью и специфичностью диагностировать ишемические изменения в соответствующих зонах кровоснабжения: при поражениях передней межжелудочковой артерии - УЭТ, У-ЭТ, У+ЭТ, УТ, У+Т, огибающей артерии - У-ЭТ, УТ, У-Т, У+Т, правой коронарной артерии - У-ЭТ, У+ЭТ, УТ, У-Т. На рисунке 4 представлены разработанные нами карты 03К при различных локализациях инфаркта миокарда.

Оригинальная диагностическая методика анализа вариабельности кардиореспиратор-ного паттерна с применением неинвазивных методов исследования дыхания и кровообращения на основе оценки количественных и качественных характеристик кардиореспиратор-ной динамики позволила повысить эффективность функциональной диагностики при основных заболеваниях органов дыхания - бронхиальной астмы (БА), внебольничной пневмонии (ВП), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) - на основе раскрытия особенностей вариабельности сердечного и  := дыхательного ритмов при данных I заболеваниях.

Разработан автоматизированный метод анализа вариабельности кардиореспираторного паттерна с применением неинвазивной процедуры его регистрации; предложена модифицированная методика спектрального анализа вариабельности сердечного ритма, установлена целесообразность выделения в структуре дыхательного цикла трех последовательных фаз - «вдох-выдох-постэкспираторная пауза», что обладает существенными диагностическими преимуществами по сравнению с часто используемой двухфазной моделью; предложена модификация функциональной про-

20-30

10-20  0-10  -10-0

10-20  0-10  -10-0

бы с ингаляционными бронхолитиками на основе оценки вариабельности кардиореспира-торного паттерна.

Результаты исследований позволили установить, что кардиореспираторная динамика человека характеризуется выраженной вариабельностью параметров во времени. Наибольшая интенсивность флуктуаций характерна для дыхательного объема с коэффициентом вариации до 40% и для продолжительности дыхательного цикла - 26%. Вариабельность сердечного ритма существенно ниже, коэффициент вариации - 6,4%. Дыхательная и сердечная ритмика человека имеет различные уровни динамической сложности. В структуре дыхательного ритма динамическая память процесса существенно короче и изменения тенденций происходят значительно чаше, чем в структуре сердечного ритма. Этот факт отражает меньшую устойчивость, но более высокую адаптивность дыхательной системы к изменению условий внутренней и внешней среды.

При бронхиальной астме существенно снижена вариабельность параметров кардиорес-пираторного паттерна. Уже в группе лиц с легким персистирующим течением заболевания индивидуальный коэффициент вариации дыхательного ритма снижен до 20^%, сердечного ритма - до S,4%. Отмечаются признаки усиления парасимпатической модуляции сердечного ритма в виде уменьшения отношения низко- и высокочастотной спектральной мощности вариабельности сердечного ритма. Дыхательный паттерн претерпевает незначительные изменения, сохраняется нормальная центральная инспираторная активность, оцененная по средней скорости вдоха. В динамике лечения отмечается нормализация преимущественно вариабельности сердечного ритма.

При хронической обструктивной болезни легких снижение вариабельности параметров дыхательного паттерна характерно для тяжелой стадии заболевания, в то же время вариабельность сердечного ритма резко снижена во всех группах больных ХОБЛ. При легкой и среднетяжелой стадии ХОБЛ коэффициент вариации сердечного ритма снижен до 3,7%, при тяжелой - 2^%. У больных ХОБЛ

преобладает симпатическая модуляция сердечного ритма, что проявляется увеличением отношения низко- и высокочастотных составляющих вариабельности сердечного ритма.

При внебольничной пневмонии наблюдается существенное снижение кардиореспира-торной вариабельности, в т.ч. и при нетяжелом течении заболевания. У больных с тяжелым течением ВП индивидуальный коэффициент вариации дыхательного объема снижен вплоть до 22,1%, а дыхательного ритма - до 18,8%. Эти изменения наиболее выражены в первые сутки госпитализации. В динамике лечения у больных с нетяжелым течением пневмонии нарушения кардиореспираторной вариабельности нормализуются. При тяжелом течении заболевания нарушения, несмотря на тенденцию к нормализации, сохраняются на фоне улучшения клинико-лабораторных проявлений пневмонии. Отмечается преобладание симпатической модуляции сердечного ритма, что приводит к увеличению отношения низко- и высокочастотных составляющих вариабельности сердечного ритма (рис. S).

При заболеваниях органов дыхания увеличивается регулярность и снижается энтропия сердечного ритма, что отражает функциональную изоляцию сердца от внешних влияний. Для дыхательной ритмики характерны противоположные сдвиги: усиление нерегулярности и повышение энтропии дыхательного ритма, что косвенно отражает усиление информационного потока в дыхательной системе за

Рис. S. Вариабельность дыхательного ритма при внебольничной пневмонии

счет появления дополнительных патологических контуров регуляции дыхания (рис. 6).

Интерес представляют исследования особенностей клинико-функционального состояния сочетанной патологии - хронической обструк-тивной болезни легких и ишемической болезни сердца. У больных данной патологией выявлены нарушения вегетативной регуляции сердечного ритма, изменения характера фармакотерапии этих заболеваний, показана эффективность ингибитора канала ивабрадина у больных ХОБЛ в остром фармакологическом тесте для нивелирования положительного хронотроп-ного действия сальбутамола на сердечно-сосудистую систему, не влияющего на показатели бронхиальной проходимости, капнографии и вариабельности сердечного ритма.

Учитывая важную роль санаторно-курортных факторов в восстановительном лечении заболеваний внутренних органов, нами совместно с кафедрой технической кибернетики УГАТУ и врачами санатория «Красноусольск» (директор - доктор медицинских наук Ф.Х. Ма-зитов) разработаны организационно-методические основы системного подхода к совершенствованию медицинской помощи в области реабилитации и управления санаторно-курортным комплексом, что позволило повысить эффективность его деятельности. Предложена системная модель организации и планирования лечебно-диагностического процесса, которая позволяет оптимизировать все этапы лечения от диагностики болезни до современных технологий восстановительного лечения.

Результаты исследований были представлены на ежегодных (2005-2010) конгрессах

Рис. 6. Информационные потоки в дыхательной системе в норме и патологии

Европейского общества кардиологов, Европейского респираторного общества, Национальных конгрессах по болезням органов дыхания, «Человек и лекарство», российских и республиканских научно-практических форумах и конференциях.

В процессе реализации программы данных исследований было получено 3 патента на изобретения, издан «Атлас по электрокардио-топографии» (Тверь-Уфа, 2000), опубликовано 75 научных трудов, из них 35 статей, в т.ч. 16 - в зарубежной печати. По материалам работы защищено 3 докторские и 12 кандидатских диссертаций.

Выполнение НИР на кафедре стало возможным благодаря тесному сотрудничеству с другими научными коллективами. Так, электрофизиологические и молекулярно-генетичес-кие исследования по изучению характеристики и регуляции / НСЫ-канала и разработке научных подходов к созданию биологических пейсмекеров были выполнены совместно с клиникой кардиологии медицинского факультета Кельнского университета (Германия). Изучение различных аспектов диагностики, лечения и профилактики болезней органов дыхания проводится при тесном сотрудничестве с Институтом пульмонологии ФМБА (директор - академик РАМН А.Г. Чучалин). На протяжении нескольких лет совместно с отделом генетики Института биохимии и генетики УНЦ РАН (член-корреспондент АН РБ Э.К. Хуснут-динова, доктор медицинских наук Т.В. Викторова) продолжается весьма перспективное, на наш взгляд, направление НИР по изучению полиморфизма различных генов у больных с патологией органов дыхания (бронхиальная астма, хроническая обструк-тивная болезнь легких и др.). Сравнительно недавно совместно с лабораторией многофазных структур Института механики УНЦ РАН (кандидат медицинских наук А.Т. Ахметов) начаты приоритетные работы по изучению реологических свойств крови и других биологических жидкостей при малых скоростях сдвига с помощью современной аппаратуры (НААК-МАКЭ) у больных с патологией органов дыхания и пищеварения.

Весьма плодотворными оказались научные контакты с УГАТУ. Это выразилось в апробации и внедре-

нии в клиническую практику прибора «Хеми-люминометр» (доктор медицинских наук Р.Р. Фархутдинов), с помощью которого стало возможным оценить состояние процессов свободнорадикального окисления в биологических субстратах при заболеваниях органов дыхания, почек и др.; разработке и создании комплекса «Респикард» (кандидат технических наук Л.М. Бакусов); использовании системных принципов, законов и подходов при организации лечебно-диагностического процесса и процессов управления санаторно-курортным комплексом (член-корреспондент АН РБ Б.Г. Ильясов и др).

Учитывая высокий потенциал научного сообщества республики, авторы уверены, что тесная кооперация медицинских и технических учреждений (вузов, НИИ, ЛПУ, СКТБ и др.) является залогом достижения успехов в

реализации инновационных программ в области медицины и практического здравоохранения. В этом направлении, с нашей точки зрения, актуально создание междисциплинарной аналитической группы (комиссии), возможно при АН РБ, по экспертизе медицинских и технических «заделов», проектов с целью разработки и внедрения новых технологий в лечебно-диагностический процесс, а также создания приборов и аппаратуры медицинского назначения. Целесообразно также усиление фундаментальной составляющей научных исследований в области молекулярной биологии, генетики, патогенеза важнейших заболеваний.

Искренне благодарим все коллективы и персонально каждого из коллег за всестороннюю помощь и сотрудничество в научной деятельности.

К сведению читателей Вышла книга:

Кудояров Габдулла

Моя жизнь - офтальмология // Габдулла Кудояров. - Уфа: АН РБ, Гилем, 2010. - 172 е.: илл.

В книге предетавлены воепоминания извеетного офтальмолога, про-феееора Габдуллы Хабировича Кудоярова, а также его близких родетвен-ников и коллег о нем.

Раеечитана на широкий круг читателей.

офтальмология

моя жизнь