ПЕРОРАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЕСМОПРЕССИНА
ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF DESMOPRESSIN

Область изобретения
Настоящее изобретение в общем относится к области биомедицины и, в частности, к новой жидкой пероральной фармацевтической композиции десмопрессина с возможностью гибкой дозировки и ее применению в лечении центрального несахарного диабета, первичного ночного энуреза, кровотечения у пациентов с гемофилией А, с болезнью Виллебранда-Юргенса и послеоперационного кровотечения.
Предшествующий уровень техники
В течение некоторого времени известно, что 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин, общеизвестный как десмопрессин, обладает полезным биологическим действием при лечении несахарного диабета, проявляет антидиуретическую активность и сокращает и нормализует время длительного кровотечения.
Десмопрессин вводят в качестве лекарственного средства различными путями в различных формах выпуска и в комбинации с различными эксципиентами. В качестве примера описано введение десмопрессина посредством назального, перорального, вагинального, ректального, подкожного, внутривенного и внутримышечного пути. При пероральном пути введения с всасыванием десмопрессина в желудочно-кишечном тракте проблема заключается в том, что биодоступность несомненно ниже, чем при использовании других путей введения, так как десмопрессин разлагается под действием желудочных и кишечных ферментов и метаболизируется в печени. Наиболее приемлемым альтернативным путем введения десмопрессина в форме его уксуснокислой соли является введение через слизистую оболочку носа или полости рта, давая преимущество введения посредством этих путей по сравнению с другими парентеральными путями введения.
Назальные фармацевтические композиции ацетата десмопрессина в форме капель или спрея, из которых активное вещество всасывается через слизистую оболочку, известны в данной области техники. Например, в документе ЕР 0710122 А1 описаны водные композиции десмопрессина для назального введения с помощью спрея, стабильные при комнатной температуре и содержащие буфер, регулирующий осмотическое давление агент и четвертичный амин в качестве консерванта, в частности хлорид бензалкония. Водная композиция, содержащая парабены в концентрации 1 мг/мл в качестве консервантов вместо четвертичных аминов, также описана в примерах.
Документ WO 2004/014411 А1 относится к водной композиции для назального введения в форме капель или спрея, содержащей десмопрессин и трис(гидроксиметил)аминометан в качестве стабилизатора и абсорбента. В частности, эта композиция может содержать вспомогательные агенты, такие как метил- и/или пропил-пара-гидроксибензоат.
Аналогично, в документе WO 03/97080 А1 описана водная назальная композиция десмопрессина, стабильная при комнатной температуре, в приемлемом носителе, кроме того содержащая буфер для поддержания рН, парабен в качестве консерванта и сорастворитель, улучшающий консервационные свойства парабенов.
Кроме того, документ WO 94/03157 А1 относится к композиции для назального или вагинального введения в форме дисперсии или микроэмульсии липосом, изготовленных из кальцитонина лосося, хотя десмопрессин также упомянут, и термореактивного полимера. Эта композиция также содержит метилпарабен в качестве консерванта.
В документах WO 01/60394 А1 и WO 2004/019910 А2 описаны фармацевтические композиции десмопрессина, которые вводят перорально или назально с помощью спрея и которые всасываются через слизистую оболочку. В частности, в документе WO 01/60394 А1 описана пероральная, назальная или сублингвальная композиция десмопрессина с яблочной кислотой в качестве буфера с рН 4-6 и в то же время в качестве консерванта, которая может дополнительно содержать другие консерванты, такие как, например, парабены. Эта композиция также обязательно содержит осмотический агент, и ее вводят, согласно примерам, с помощью назального или сублингвального спрея или сиропа. Кроме того, в документе WO 2004/019910 А2 описан трансбуккальный спрей для введения активных веществ через слизистую оболочку полости рта, в котором десмопрессин упомянут в качестве одного из возможных антидиуретических активных веществ.
В документе ЕР 0381345 А1 описана фармацевтическая композиция в форме водного раствора, содержащая десмопрессин и карбоксиметилцеллюлозу, и которую вводят интраназально в форме капель или с помощью распылителя или посредством внутримышечной, внутривенной или подкожной инъекции.
Аналогично, в документе WO 2005/115339 А2 описаны жидкие, полутвердые или твердые фармацевтические композиции с компонентом, который повышает всасывание лекарственного средства через слизистую оболочку полости рта, носа, желудочно-кишечного тракта или влагалища. В частности, описана жидкая композиция, содержащая десмопрессин в качестве лекарственного средства и метилпарабен в качестве консерванта и вводимая через слизистую оболочку носа или посредством энтерального, перорального, внутриглазного или вагинального пути.
Другие пероральные фармацевтические композиции десмопрессина в твердой лекарственной форме также известны в данной области техники. В документах ЕР 0163723 А1, ЕР 0689452 А1, ЕР 752877 А1, ЕР 1473029 А1, ЕР 1500390 А1, ЕР1501534 А1, ЕР 0517211 А1, WO 2005/089724 А1 и WO 2005/046707 А1 описаны различные пероральные композиции в форме таблеток, капсул или порошков, содержащих десмопрессин, которые всасываются через слизистую оболочку полости рта и/или в желудочно-кишечном тракте. Однако все эти твердые препараты имеют ограниченную гибкость дозировки и являются сложными для введения для тех категорий населения, которые испытывают затруднения при глотании.
Наконец, также известны трансбуккальные пленки, содержащие десмопрессин. В документе US 5298256 А описана фармацевтическая композиция, содержащая десмопрессин, в форме трансбуккальной пленки, прикрепляемой к слизистой оболочке полости рта.
В приведенных выше документах описаны композиции десмопрессина, которые вводят через слизистую оболочку полости рта или подъязычной области с помощью пленок, капсул, таблеток или сиропов и через слизистую оболочку носа с помощью капель или спреев. Однако при назальном пути введения появляются проблемы, связанные с раздражением из-за осмотических агентов композиции и/или агентов, используемых для повышения всасывания, и проблемы, возникающие из-за небольшой площади участка, доступного для всасывания в полости носа. В отличие от этого лекарственные формы для перорального введения, известные в данной области техники, имеют недостаток в том, что они не являются индивидуальными, то есть они имеют недостаточную возможность гибкой дозировки или совсем не имеют ее, которая дала бы возможность каждому пациенту лечиться индивидуальным образом, проблема, которая будет только усугубляться, если, как в случае с десмопрессином, фармакологическая активность лекарственного средства является высокой. Кроме того, твердые препараты десмопрессина для перорального введения, известные в данной области техники, являются сложными для введения для отдельных категорий населения, таких как пожилые люди, имеющих затруднения при глотании, и дети, которые не хотят этого делать.
Поэтому все еще существует необходимость в получении лекарственной формы, которая одновременно решит проблемы, связанные с раздражением и размером площади всасывания, возникающие при назальном пути введения, и, кроме того, проблемы, связанные с отсутствием возможности гибкой дозировки и затруднениями при введении у отдельных категорий населения, которые вызывают лекарственные формы для перорального введения. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения с возможностью гибкой дозировки, не содержащая ни осмотических агентов, ни агентов, усиливающих всасывание, и содержащая терапевтически эффективное количество десмопрессина, является задачей настоящего изобретения.
Проблема лекарственных средств с пептидами, в частности тех, которые имеют серные мостики, таких как десмопрессин, заключается в быстром разложении их водных растворов, поэтому присутствие консервантов в этих растворах необходимо. Среди консервантов, известных в данной области техники для водных композиций пептидов семейства окситоцина, находятся парабены или пара-гидроксибензоаты.
Наряду с упомянутыми выше документами, в которых описаны композиции, содержащие парабены, в документе US 2004/0235956 А1 описаны жидкие композиции карбетоцина для введения в слизистые оболочки в форме растворов, сиропов, суспензий или эликсиров. В конкретном воплощении жидкий раствор карбетоцина содержит парабены в качестве консервантов.
Описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены жидкие фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие десмопрессин, полезные для лечения центрального несахарного диабета, первичного ночного энуреза, кровотечения у пациентов с гемофилией А, с болезнью Виллебранда-Юргенса и послеоперационного кровотечения.
Таким образом, первый аспект настоящего изобретения относится к стабильной жидкой фармацевтической композиции для перорального введения с возможностью гибкой дозировки, содержащей терапевтически эффективное количество десмопрессина и не содержащей ни осмотических агентов, ни агентов, усиливающих всасывание.
Подобным образом фармацевтическая композиция по настоящему изобретению не содержит никакого буфера для поддержания рН.
В настоящем изобретении термин "стабильная" означает, что рН композиции поддерживается между 3,5 и 5,0 по меньшей мере в течение 12 месяцев при 25°С.
В конкретном воплощении терапевтически эффективное количество десмопрессина предоставлено в виде одной или более его фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно в виде ацетата десмопрессина.
Терапевтически эффективное количество десмопрессина в композиции по изобретению составляет от 0,001 мг/мл до 5 мг/мл, предпочтительно от 0,01 мг/мл до 2 мг/мл и более предпочтительно от 0,1 мг/мл до 1 мг/мл.
В конкретном воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов, выбранных из группы, образованной из консервантов, антибактериальных и противогрибковых агентов и кислот для регулирования рН композиции.
В группу консервантов, антибактериальных и противогрибковых агентов, которые может содержать фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, включены агенты, выбранные из группы, образованной из парабенов или пара-гидроксибензоатов, таких как, например, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, изобутилпарабен, изопропилпарабен, бензилпарабен и тому подобное или их соли или смеси этих соединений, но не ограниченных ими. В предпочтительном воплощении консервант, используемый в композиции по настоящему изобретению, представляет собой смесь метилпарабена и пропилпарабена. Общее количество парабенов в композиции по изобретению составляет от 0,1 мг/мл до 4 мг/мл, предпочтительно от 1 мг/мл до 3 мг/мл и более предпочтительно от 1,5 мг/мл до 2,5 мг/мл.
Хотя композиция по настоящему изобретению не содержит буфер для поддержания рН, необходимо первоначально отрегулировать рН композиции между 3,5 и 5,0, для того чтобы композиция была стабильна. Соединениями, используемыми для регулирования рН раствора между 3,5 и 5,0, являются неорганические кислоты, органические кислоты и/или аминокислоты, такие как, например, соляная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, диатризоевая кислота, винная кислота, молочная кислота, гидракриловая кислота, глутаминовая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, пировиноградная кислота или их смеси, но не ограничены ими.
Доза композиции по изобретению, которая должна быть введена, зависит от нескольких факторов, включая возраст, состояние пациента, патологию, тяжесть патологии, лекарственную форму и частоту введения. В любом случае, жидкая лекарственная форма как в виде капель, так и в виде сиропа имеет преимущество перед пероральными композициями десмопрессина, известными в данной области техники, в том, что обладает большей гибкостью, которая позволяет более точно регулировать дозу десмопрессина для потребностей пациента.
Композиция по настоящему изобретению может быть изготовлена любыми способами, известными в данной области техники. В частности, композицию по настоящему изобретению готовят посредством перемешивания терапевтически эффективного количества десмопрессина в водном растворе консервантов и регулирования рН до значения между 3,5 и 5,0.
В конкретном воплощении стабильная жидкая фармацевтическая композиция с возможностью гибкой дозировки представлена в многодозовом контейнере в форме капель для перорального введения, которые всасываются через слизистую оболочку ротовой полости и/или подъязычной области.
В конкретном воплощении стабильная жидкая фармацевтическая композиция с возможностью гибкой дозировки представлена в многодозовом контейнере в форме сиропа для перорального энтерального введения или сиропа для перорального введения, который всасывается через слизистую оболочку ротовой полости и/или подъязычной области.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению композиции по изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения центрального несахарного диабета, первичного ночного энуреза, кровотечения у пациентов с гемофилией А, с болезнью Виллебранда-Юргенса и послеоперационного кровотечения.
Подробное описание изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили стабильную жидкую фармацевтическую композицию для перорального введения с возможностью гибкой дозировки, содержащую терапевтически эффективное количество десмопрессина и не содержащую ни осмотических агентов, ни агентов, усиливающих всасывание.
Примеры
Настоящие примеры предназначены для иллюстрации и не ограничивают изобретение.
Пример 1
Фармацевтическая композиция десмопрессина (таблица 1)
Таблица 1
Ингредиенты
Количество (мг) (мг/мл)
Ацетат десмопрессина
6 (0,4)
Метилпарабен натрия
31,5 (2,1)
Пропилпарабен натрия
3,3 (0,22)
0,1 н. соляная кислота
достаточное количество для доведения рН до 3,5-5,0
Вода для инъекций
достаточное количество до 15 мл
Пример 2
Фармацевтическая композиция десмопрессина (таблица 2)
Таблица 2
Ингредиенты
Количество (мг) (мг/мл)
Ацетат десмопрессина
6 (0,4)
Метилпарабен натрия
22,5(1,5)
Бутилпарабен натрия
1,5(0,1)
Уксусная кислота
достаточное количество для доведения рН до 3,5-5,0
Вода для инъекций
достаточное количество до 15 мл
Пример 3
Фармацевтическая композиция десмопрессина (таблица 3)
Таблица 3
Ингредиенты
Количество (мг) (мг/мл)
Ацетат десмопрессина
6 (0,4)
Метилпарабен натрия
27(1,8)
Бензилпарабен натрия
1,5(0,1)
Лимонная кислота
достаточное количество для доведения рН до 3,5-5,0
Вода для инъекций
достаточное количество до 15 мл
Пример 4
Стабильность фармацевтических композиций по приведенным выше примерам при 25°С
Стабильность композиции по примеру 1
Анализ
Исходный
15 суток
2 месяца
3 месяца
6 месяцев
12 месяцев
18 месяцев
рН
4,40
4,41
4,44
4,52
4,56
4,51
4,56
Титрование десмопрессина
99,4%
100,6%
100,6%
99,8%
100,0%
98,6%
98,7%
Стабильность композиции по примеру 2
Анализ
Исходный
15 суток
2 месяца
3 месяца
6 месяцев
12 месяцев
18 месяцев
рН
4,80
4,82
4,83
4,88
4,90
4,91
4,93
Титрование десмопрессина
99,7%
99,6%
99,6%
99,7%
99,4%
98,9%
98,6%
Стабильность композиции по примеру 3
Анализ
Исходный
15 суток
2 месяца
3 месяца
6 месяцев
12 месяцев
18 месяцев
рН
3,60
3,62
3,65
3,66
3,68
3,71
3,77
Титрование десмопрессина
99,8%
100,2%
100,0%
99,8%
99,7%
99,3%
98,9%