ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СОДЕРЖАЩИЕ N-СУЛЬФАМОИЛ-N'-АРИЛПИПЕРАЗИНЫ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ И СВЯЗАННЫХ С НИМ СОСТОЯНИЙ
MEDICINAL AGENTS CONTAINING N-SULFAMOYL-N'-ARYLPIPERAZINES MEANT FOR PREVENTING OR TREATING OBESITY AND RELATED CONDITIONS

Настоящее изобретение относится к известным и новым N-сульфамоил-N'-арилпиперазинам и их физиологически совместимым кислотно-аддитивным солям и фармацевтическим композициям или лекарственным средствам, содержащим эти соединения, которые предназначены для профилактики или лечения ожирения и связанных с ним состояний.
Некоторые N-сульфамоил-N'-арилпиперазины и их применение в качестве гербицидов описано в немецкой заявке на патент, такой как DE-OS 1964441 (эквивалент US 3709677). Аналогичные соединения и их применение в качестве инсектицидов и акарицидов описано также в WO 95/09151.
В WO 94/07867 описаны замещенные 4-пиримидиновые производные в качестве ингибиторов L-идитодегидрогеназы, которые можно применять для лечения или предупреждения связанных с диабетом осложнений у млекопитающих.
В европейской заявке на патент ЕР 0470616А2 описаны замещенные 4-пиримидиновые производные, которые можно применять в качестве реагентов для скрининга ингибиторов альдегидредуктазы.
В международной заявке на патент WO 03/075929 описаны ингибиторы гистондеацетилазы, пригодные для лечения, например, рака и псориаза, которые могут представлять собой определенные N-сульфамоил-N'-арилпиперазины. Описаны также промежуточные продукты для синтеза этих соединений.
В US 2748125 описаны 1-замещенные 4-сульфамилпиперазины, обладающие противосудорожной активностью.
У J.M. McManus с соавторами (J Med Chem 8, 1965, c.766-776) описаны гипогликемические агенты на основе сульфамилмочевины.
Метод выявления соединений, которые можно применять для лечения и/или профилактики ожирения путем ингибирования липогенеза посредством ингибирования карбонатдегидрогеназ (угольных ангидраз) у млекопитающих и человека, описан в WO 02/07821.
Объектом настоящего изобретения являются новые лекарственные средства, предназначенные для лечения и/или профилактики ожирения и сопутствующих и/или вторичных заболеваний или состояний, которые являются очень эффективными и которые можно получать простым методом.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что новые и известные N-сульфамоил-N'-арилпиперазины или их физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли можно применять для лечения и/или профилактики ожирения и сопутствующих и/или вторичных заболеваний или состояний.
Согласно изобретению N-сульфамоил-N'-арилпиперазин общей формулы I
в которой
6
10
Ar обозначает моноциклический или бициклический С-Сарил, в котором кольцевые атомы углерода необязательно замещены 1-3 атомами азота, кислорода и/или серы, и/или
6
10
где кольцевая система С-Сарила необязательно содержит от 3 до 5 двойных связей, и/или
6
10
1
4
1
4
0
4
1
4
2
4
1
4
1
4
6
10
1
2
где кольцевая система С-Сарила необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, которые могут иметь одинаковые или различные значения и которые можно выбирать из группы, включающей галоген, карбоксигруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбамоил, трифторметил, цианогруппу, нитрогруппу, пирролидинил, С-Салкил, С-Салкоксигруппу, С-Салкоксифенил, С-Салкилтиогруппу, С-Салканоил, С-Салкилоксикарбонил, C-Салкилсульфонил; и два атома кислорода, которые связаны с двумя соседними атомами углерода кольцевой системы С-Сарила и соединены С-Салкиленовым мостиком; или
6
10
1
4
1
4
1
4
2
4
1
4
1
4
6
10
1
2
где кольцевая система С-Сарила замещена 1 или 2 заместителями, которые могут иметь одинаковые или различные значения и которые можно выбирать из группы, включающей галоген, карбоксигруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбамоил, трифторметил, цианогруппу, нитрогруппу, С-Салкил, С-Салкоксигруппу, С-Салкилтиогруппу, С-Салканоил, С-Салкилоксикарбонил, С-Салкилсульфонил; два атома кислорода, которые связаны с двумя соседними атомами углерода кольцевой системы С-Сарила и соединены C-Салкиленовым мостиком; или
6
10
1
6
1
4
1
4
где кольцевая система С-Сарила замещена тиенилом, нафтилом, пиридилом, фенилом или бензилом, где каждый фенил или бензил необязательно может быть замещен в фенильном кольце 1, 2 или 3 заместителями, которые могут иметь одинаковые или различные значения и которые можно выбирать из группы, включающей галоген, трифторметил, цианогруппу, C-Салкил, С-Салкоксигруппу или С-Салкилсульфонил;
или его физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли можно применять для лечения и/или профилактики ожирения и сопутствующих и/или вторичных заболеваний или состояний.
Более конкретно в соединениях формулы I
1
4
1
4
0
4
1
4
2
4
1
4
1
4
1
2
Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, которые могут иметь одинаковые или различные значения и которые можно выбирать из группы, включающей галоген, карбоксигруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбамоил, трифторметил, цианогруппу, нитрогруппу, С-Салкил, C-Салкоксигруппу, С-Салкоксифенил, С-Салкилтиогруппу, С-Салканоил, С-Салкилоксикарбонил, С-Салкилсульфонил и два атома кислорода, которые связаны с двумя соседними атомами углерода, которые соединены C-Салкиленовым мостиком; или
1
4
1
4
обозначает фенил, замещенный фенилом или бензилом, каждый из которых необязательно может быть замещен в фенильном кольце 1 или 2 заместителями, которые могут иметь одинаковые или различные значения и которые можно выбирать из группы, включающей галоген, трифторметил, С-Салкил и C-Салкоксигруппу; или
1
4
1
4
1
4
обозначает нафтил; пиридил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил; триазинил; хинолинил; изохинолинил; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил; индолил; изоиндолинил; тиено[3,2-d]пиримидинил или пиразоло[1,5-а]пиримидинил, каждый из которых необязательно может быть замещен 1 или 2 заместителями, которые могут иметь одинаковые или различные значения и которые можно выбирать из группы, включающей галоген, гидроксикарбамоил, трифторметил, цианогруппу, нитрогруппу, пирролидинил, С-Салкил, С-Салкоксигруппу и С-Салкилоксикарбонил.
1
4
1
6
2
4
2
4
Если в соединениях формулы I, Ia и/или Ib или в других соединениях, указанных в контексте настоящего изобретения, заместители представляют собой или содержат С-Салкил или C-Салкил, то они могут быть с прямой или разветвленной цепью и предпочтительно представляют собой метил. Если заместители в соединениях формулы I обозначают галоген, то приемлемыми являются фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными являются фтор и хлор. Если заместители содержат С-Салканоил, то он может быть с прямой или разветвленной цепью. Предпочтительным С-Салканоилом является ацетил.
Ar предпочтительно обозначает необязательно замещенный фенил; пиридил, в частности 2-пиридил или 4-пиридил; пиримидинил, в частности 2-пиримидинил или 5-пиримидинил; нафтил или хинолинил. Более предпочтительными являются фенил, пиридил и пиримидинил.
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
Когда Ar обозначает необязательно замещенный фенил, то предпочтительными заместителями являются галоген, С-Салкил, C-Салкоксигруппа, трифторметил, цианогруппа, нитрогруппа и C-Салкилсульфонил. Более предпочтительными являются галоген, С-Салкил, С-Салкоксигруппа и трифторметил. Другим предпочтительным вариантом является незамещенный фенил.
1
4
1
4
Когда Ar обозначает необязательно замещенный пиридил; пиримидинил; нафтил; хинолинил; изохинолинил; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил; индолил или изоиндолинил, то предпочтительными заместителями являются галоген, трифторметил, цианогруппа, С-Салкил и С-Салкоксигруппа.
Наиболее предпочтительные соединения, которые можно применять согласно изобретению и которые частично являются новыми, выбирают из группы, включающей амид 4-фенилпиперазин-1-сульфоновой кислоты (синоним N-сульфамоил-N'-фенилпиперазин); амид 4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты; амид 4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты; амид 4-пиридин-4-илпиперазин-1-сульфоновой кислоты; амид 4-пиримидин-2-илпиперазин-1-сульфоновой кислоты; амид 4-(4-фторфенил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты; амид 4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты и амид 4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты.
Физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли соединений формулы I представляют собой обычные соли с неорганическими кислотами, такими, например, как серная кислота, фосфорные кислоты или галогенводородные кислоты, предпочтительно соляная кислота, или с органическими кислотами, такими, например, как (низш.)алифатические монокарбоновые, дикарбоновые или трикарбоновые кислоты, такими как малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, или с сульфоновыми кислотами, такими, например, как (низш.)алкансульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота или трифторметансульфоновая кислота, или бензолсульфоновые кислоты, необязательно замещенные в бензольном кольце галогеном или (низш.)алкилом, такими как пара-толуолсульфоновая кислота. Предпочтительными являются соли соляной кислоты соединений формулы I.
Следующим объектом изобретения являются также соединения общей формулы Ia
в которой
1
1
4
1
4
0
4
1
4
2
4
1
4
1
4
1
2
Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, которые могут иметь одинаковые или различные значения и которые можно выбирать из группы, включающей галоген, карбоксигруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбамоил, трифторметил, цианогруппу, нитрогруппу, С-Салкил, С-Салкоксигруппу, С-Салкоксифенил, С-Салкилтиогруппу, C-Салканоил, С-Салкилоксикарбонил, С-Салкилсульфонил и два атома кислорода, которые связаны с двумя соседними атомами углерода, которые соединены С-Салкиленовым мостиком; или
1
4
1
4
обозначает фенил, замещенный фенилом или бензилом, каждый из которых необязательно может быть замещен в фенильном кольце 1 или 2 заместителями, которые могут иметь одинаковые или различные значения и которые можно выбирать из группы, включающей галоген, С-Салкил, С-Салкоксигруппу и трифторметил; или
1
4
1
4
1
4
обозначает нафтил; пиридил; 2-пиримидинил; 5-пиримидинил; пиразинил; пиридазинил; триазинил; хинолинил; изохинолинил; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил; индолил; изоиндолинил; тиено[3,2-d]пиримидинил или пиразоло[1,5-а]пиримидинил, каждый из которых необязательно может быть замещен 1 или 2 заместителями, которые могут иметь одинаковые или различные значения и которые можно выбирать из группы, включающей галоген, гидроксикарбамоил, трифторметил, цианогруппу, нитрогруппу, пирролидинил, С-Салкил, С-Салкоксигруппу и С-Салкилоксикарбонил; и их физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли, предназначенные для применения в качестве лекарственного средства для млекопитающих или человека; и/или фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы Ia или его фармацевтически совместимые кислотно-аддитивные соли в фармакологически эффективном количестве и общепринятые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или носители.
Следующим объектом настоящего изобретения являются новые N-сульфамоил-N'-арилпиперазины общей формулы Ib
в которой
2
1
4
2
4
0
4
1
4
2
4
1
4
1
2
1
4
Ar обозначает фенил, который замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей фтор, 3-хлор, 4-хлор, бром, йод, гидроксигруппу, С-Салкил, С-Салкоксигруппу, С-Салкоксифенил, С-Салкилтиогруппу, С-Салканоил, С-Соксикарбонил, гидроксикарбамоил, карбоксигруппу, трифторметил, цианогруппу, нитрогруппу, два атома кислорода, которые связаны с двумя соседними атомами углерода, которые соединены C-Салкиленовым мостиком, и С-Салкилсульфонил; или
1
4
1
4
1
4
2
4
1
4
1
4
1
2
обозначает фенил, замещенный 2 или 3 заместителями, которые могут иметь одинаковые или различные значения и которые можно выбирать из группы, включающей галоген, карбоксигруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбамоил, трифторметил, цианогруппу, нитрогруппу, С-Салкил, С-Салкоксигруппу, С-Салкилтиогруппу, С-Салканоил, С-Соксикарбонил, С-Салкилсульфонил и два атома кислорода, которые связаны с двумя соседними атомами углерода, которые соединены С-Салкиленовым мостиком; или
1
4
1
4
обозначает фенил, замещенный одним заместителем, представляющим собой фенил или бензил, каждый из которых необязательно может быть замещен в фенильном кольце 1 или 2 заместителями, которые могут иметь одинаковые или различные значения и которые можно выбирать из группы, включающей галоген, трифторметил, С-Салкил и С-Салкоксигруппу; или
1
4
1
4
1
4
обозначает нафтил; пиридил; 2-пиримидинил; 5-пиримидинил; пиразинил; пиридазинил; триазинил; хинолинил; изохинолинил; индолил; изоиндолинил; тиено[3,2-d]пиримидинил или пиразоло[1,5-а]пиримидинил, каждый из которых необязательно может быть замещен 1 или 2 заместителями, которые могут иметь одинаковые или различные значения и которые можно выбирать из группы, включающей галоген, гидроксикарбамоил, трифторметил, цианогруппу, нитрогруппу, пирролидинил, С-Салкил, С-Салкоксигруппу и C-Соксикарбонил; или
1
4
1
4
1
4
обозначает 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, замещенный 1 или 2 заместителями, которые могут иметь одинаковые или различные значения и которые можно выбирать из группы, включающей галоген, гидроксикарбамоил, трифторметил, цианогруппу, нитрогруппу, пирролидинил, С-Салкил, C-Салкоксигруппу и С-Соксикарбонил;
и их физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли.
Некоторые N-сульфамоил-N'-арилпиперазины, который подпадают под объем общей формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, уже описаны, например, в DE-OS 1964441 (US 3709677), WO 94/07867 и/или WO 95/09151, и их можно получать с помощью процессов, предложенных в описании указанных документов, или с помощью аналогичных процессов.
В целом, соединения формулы I (включая соединения формул Ia и Ib) можно получать с помощью известного метода путем либо
а) взаимодействия арилпиперазинового производного общей формулы II,
в которой Ar имеет указанные выше значения, с сульфамидом, либо
б) взаимодействия арилпиперазина формулы II с 4-диметиламинопиридином (ДМАП), защищенным трет-бутилоксикарбонильной (boc) группой, формулы III
и последующего удаления boc-группы в кислотных условиях из полученного промежуточного продукта, либо
в) взаимодействия арилпиперазина формулы II с сульфамоилхлоридом, предпочтительно защищенном с помощью boc-группы, формулы IV
и последующего удаления boc-группы в кислотных условиях из полученного промежуточного продукта,
и при необходимости превращения образовавшихся свободных оснований формулы I в их физиологически совместимые соли или превращения солей соединений формулы I в свободные основания формулы I.
В варианте а) способа реакцию можно осуществлять в органическом растворителе, который является инертным в реакционных условиях, прежде всего в апротонном растворителе, таком как толуол или ксилол или смесь таких растворителей. Приемлемые температуры реакции составляют от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, предпочтительно от 60 до 100°С.
В варианте б) способа реакцию можно осуществлять в органическом растворителе, который является инертным в реакционных условиях, прежде всего в диполярном-апротонном растворителе, таком как хлороформ, дихлорметан или диоксан, или в смеси таких растворителей. Приемлемые температуры реакции составляют от 10 до 50°С, предпочтительно представляют собой комнатную температуру. Затем защитную boc-группу можно удалять известным методом в кислотных средах, например в этанольном растворе соляной кислоты.
В варианте в) способа реакцию можно осуществлять в органическом растворителе, который является инертным в реакционных условиях, прежде всего в диполярном-апротонном растворителе, таком как хлороформ или дихлорметан, или в смеси таких растворителей. Приемлемые температуры реакции составляют от 10 до 50°С, предпочтительно представляют собой комнатную температуру. Затем защитную boc-группу можно удалять известным методом в кислотных средах, например в этанольном растворе соляной кислоты. Предпочтительным является применение защищенного с помощью boc-группы сульфамоилхлорида. Однако при использовании соответствующих реакционных условий, известных специалистам в данной области, можно применять также незащищенный сульфамоилхлорид в присутствии основания.
Соединения формулы II, как правило, представляют собой известные соединения или соединения, которые легко могут получать специалисты в данной области с помощью известных процессов и из известных исходных продуктов. Например, соединения формулы II, в которой Ar обозначает необязательно замещенный биарил, можно получать взаимодействием соединения общей формулы V
3
6
10
6
10
в которой Ar обозначает моноциклический или бициклический С-Сарил, кольцевые атомы углерода которого необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из азота, кислорода и/или серы, и/или в которой кольцевая система С-Сарила необязательно содержит 3-5 двойных связей; и Х обозначает отщепляемую уходящую группу типа галогена, предпочтительно бром;
с соединением общей формулы VI
4
1
6
1
4
1
4
в которой Ar обозначает тиенил, нафтил, пиридил; фенил или бензил, каждый фенил или бензил необязательно может быть замещен в фенильном кольце 1, 2 или 3 заместителями, которые могут иметь одинаковые или различные значения и которые можно выбирать из группы, включающей галоген, трифторметил, цианогруппу, С-Салкил, С-Салкоксигруппу или C-Салкилсульфонил; в присутствии палладиевого катализатора.
Реакцию можно осуществлять по типу известной «реакции сочетания Сузуки» в органическом растворителе, который является инертным в реакционных условиях, прежде всего в диполярном-протонном растворителе, таком как (низш.)алканол типа метанола или этанола, или простой эфир двухвалентного (низш.)алканола типа диметилового эфира этиленгликоля, или в смеси таких растворителей или в смеси таких растворителей с водой. Приемлемые температуры реакции составляют от 100 до 200°С, предпочтительно от 120 до 180°С. Реакцию целесообразно также осуществлять с использованием микроволнового реактора. Как правило, реакцию осуществляют в присутствии основания типа карбоната щелочного металла, предпочтительно карбоната калия. Приемлемые палладиевые катализаторы представляют собой соли палладия(II), типа ацетата палладия(II).
Соединения формул III и IV, как правило, представляют собой известные соединения или соединения, которые легко могут получать специалисты в данной области с помощью известных процессов и из известных исходных продуктов. Соединения формул V и VI, как правило, представляют собой известные соединения или соединения, которые легко могут получать специалисты в данной области с помощью известных процессов и из известных исходных продуктов.
Еще одним объектом настоящего изобретения является также способ лечения или предупреждения ожирения, метаболического синдрома и/или синдрома Х и/или сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих и человека, заключающийся в том, что индивидууму, который нуждается в этом, вводят в терапевтически эффективном количестве соединение формулы I или его физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли.
В контексте настоящего описания под ожирением понимают любое увеличение жирового тела, которое приводит к повышению веса тела, в том числе в качестве предпочтительного варианта (но не ограничиваясь им) определение ожирения как его понимают в медицине. Таким образом, изобретение относится также к не связанной с медицинским состоянием потере веса, например потере веса в косметических целях, и включает в целом улучшение внешнего облика. Кроме того, под ожирением понимают также вызванное лекарственными средствами ожирение и/или юношеское ожирение.
Сопутствующими ожирению заболеваниями или вторичными заболеваниями, каждое из которых можно лечить с помощью соединений, предлагаемых в изобретении, являются прежде всего метаболический синдром и/или синдром Х и сердечно-сосудистые заболевания.
Понятие «метаболический синдром» в контексте настоящего описания относится к комплексу клинических симптомов, которые помимо основного ожирения включает главным образом гипертензию; прежде всего артериальную гипертензию; устойчивость к инсулину, прежде всего сахарный диабет типа II; непереносимость глюкозы; дислипопротеинемию, прежде всего гипертриглицеридемию, сопровождающуюся дислипопротеинемией, связанной с пониженным содержанием ЛПВП-холестерина, а также гиперурикемию, что может приводить к подагре. Согласно информации, полученной от американской ассоциации кардиологов (American Heart Association), метаболический синдром тесно связан с устойчивостью к инсулину. Некоторые люди генетически предрасположены к устойчивости к инсулину. Приобретенные факторы, такие как избыток жирового тела и низкая физическая активность, могут вызывать у этих людей устойчивость к инсулину и метаболический синдром. Большинство людей с устойчивостью к инсулину страдают основным ожирением. На молекулярном уровне биологические механизмы связи между устойчивостью к инсулину и метаболическими факторами риска пока не полностью выяснены и вероятно являются комплексными. Одной группой людей, имеющих риск развития метаболического синдрома, являются люди, страдающие диабетом, у которых нарушено действие инсулина и не может поддерживаться требуемый уровень глюкозы в крови. К другой группе относятся люди, имеющие высокое кровяное давление, которые не страдают диабетом и устойчивостью к инсулину, но у которых происходит секреция большого количества инсулина. Это состояние называют гиперинсулинемией. К третьей группе относятся люди, выжившие после сердечного приступа, которые в отличие от гипертоников страдают гиперинсулинемией, но без наличия аномальных уровней глюкозы. Метаболический синдром становится все более распространенным в высокоразвитых странах типа Соединенных Штатов, при этом он обнаружен примерно у 20-25% взрослых американцев. Пока отсутствуют приемлемые критерии диагностики метаболического синдрома.
Критерии, предложенные группой экспертов по выявлению, оценке и лечению высокого уровня холестерина в крови в третьем отчете Национальной образовательной программы в области холестерина у взрослых людей (Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP)) (Adult Treatment Panel III), являются наиболее современными и широко применяемыми. Согласно критериям АТР III метаболический синдром идентифицируют по присутствию трех или большего количества следующих показателей:
основное ожирение, оцененное по окружности талии (мужчины - более 40 дюймов; женщины - более 35 дюймов);
уровень триглицеридов в крови натощак выше или равный 150 мг/дл;
уровень в крови ЛПВП-холестерина (мужчины - менее 40 мг/дл; женщины - менее 50 мг/дл);
кровяное давление превышает или равно 130/85 мм рт. столба;
уровень глюкозы натощак выше или равен 110 мг/дл.
Понятие «синдром X» близко к понятию «метаболический синдром» и, как правило, его применяют для обозначения идентичного заболевания или состояния. По информации, полученной от американской ассоциации кардиологов (American Heart Association), понятие «синдром X» относится однако также к состоянию сердца, при котором присутствуют боль в области грудной клетки и изменения на электрокардиограмме, которые позволяют предположить наличие ишемической болезни сердца, но при котором с помощью ангиографического анализа не обнаружена коронарное сердечное заболевание. Пациенты с сердечным синдромом Х иногда также страдают липидными аномалиями.
Под понятием «сердечно-сосудистые заболевания» в сочетании с ожирением, как правило, понимают коронарное заболевание сердца, которое может приводить к сердечной недостаточности, цереброваскулярные заболевания, которые могут сопровождаться, например, повышенным риском «удара», и периферическое окклюзивное артериальное заболевание.
С учетом присущим им свойств можно ожидать, что соединения формулы I или их физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли могут найти применение также для лечения диабетических состояний или заболеваний, которые не связаны с ожирением. Такие диабетические состояния или заболевания представляют собой, например, сахарный диабет типа II, диабетическую нейропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию и диабетическую микроангиопатию или диабетическую макроангиопатию.
Другие сопутствующие ожирению и/или вторичные заболевания могут представлять собой болезни мочевого пузыря, такие как образование камней мочевого пузыря, приступы апноэ во сне, ортопедические осложнения, такие как остеоартрит, и психосоциальные заболевания.
Соединения формулы I, вероятно, можно применять также в качестве противосудорожных средств для профилактики или лечения эпилепсии у млекопитающих и человека.
Соединения формулы I, предлагаемые в изобретении, являются ингибиторами карбонатдегидрогеназ у млекопитающих, прежде всего изозимов человеческих карбонатдегидрогеназ подтипов II и/или V (hCA II и/или hCA V).
Фармакологические методы оценки
Ниже описаны примеры многочисленных принятых в фармакологии методов оценки препаратов указанного типа.
1. Ингибирование in vitro изозима II человеческой карбонатдегидрогеназы (hCA II)
-7
-6
-8
-5
-8
Тестируемые соединения формулы I в титрационных 96-луночных планшетах разбавляли бидистиллированной водой с помощью автоматического пипеттора (CyBiWell). Из планшетов с различными разведениями аликвоты объемом 20 мкл переносили для анализа с помощью пипетирующего устройства (Tecan Genesis) в 96-луночные планшеты черного цвета. На второй стадии добавляли 148 мкл калий-фосфатного буфера (20 мМ, рН 7,4), а на третьей стадии 20 мкл раствора фермента (1 мкМ изозим II человеческой карбонатдегидрогеназы из эритороцитов (фирма Sigma-Aldrich), растворенного в калий-фосфатном буфере), инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре и определяли флуоресцентный сигнал (ридер флуоресценции Tecan Ultra; длина волны возбуждения: 280 нм; длина волны испускания: 465 нм) в конце прединкубационного периода (FLU-1). После прединкубационного периода добавляли 20 мкл водного раствора дансиламида (1 мМ дансиламид (фирма Sigma-Aldrich), растворенный в соляной кислоте) и определяли сигнал флуоресценции каждые 10 мин в течение 60 мин при 37°С. Для расчета использовали данные о флуоресценции, собранные в течение 60 мин (FLU-2). Общий объем смеси для анализа доводили до 208 мкл. Конечная концентрация карбонатдегидрогеназы II составляла 10 М/л, дансиламида - 2,25×10 и соединений от 10 М/л до 10 М/л. Конечная концентрация ДМСО, в котором растворяли соединение, составляла 0,1 мМ. В каждом микропланшете присутствовали также контрольные пробы («пустышки»), не содержащие соединение и фермент, контроли, содержащие соединение и этоксзоламид (конечная концентрация 5×10 М/л). Все данные получали на основе оценки сигнала. Данные выражали в виде % ингибирования после расчета с помощью формулы:
соединение
«пустышка»
соединение
«пустышка»
контроль
«пустышка»
контроль
«пустышка»
% ингибирования=100((1-(FLU-2-FLU-2-FLU-1+FLU-1)/(FLU-2-FLU-2-FLU-1-FLU-1)
50
Данные о % ингибирования для каждого соединения и соответствующие конечные концентрации использовали для расчета значений IC с помощью программы Prism 4. Кривые зависимости активности от концентрации рассчитывали с помощью алгоритма Prism для нелинейного регрессионного анализа (аппроксимация кривых): установлена сигмовидная зависимость реакции от дозы с разной крутизной наклона и ограничениями: верхний предел: 100 и нижний 0.
50
При использовании указанной тест-модели у изучаемых соединений формулы I, представленных ниже в таблице 1, обнаружены следующие значения IC:
Таблица 1
Ингибирующее действие изучаемых соединений в отношении hCA II in vitro
Пример №
IC<sub>50</sub> [мкМ]
2
5,1
3
7,8
4
3,7
7
1,8
8
1,7
9
7,3
10
4,0
11
0,5
12
1,2
13
0,9
14
0,2
15
0,4
16
0,3
17
1,9
18
1,6
Пример №
IC<sub>50</sub> [мкМ]
19
0,08
20
0,3
21
0,2
2. Проба на переносимость глюкозы in vivo при оральном введении крысам
Исследования осуществляли на находящихся в отдельных клетках самцах страдающих ожирением крыс линии Zucker (n=10 особей на группу) весом примерно 250-500 г. Крыс выдерживали при нормальном цикле 12 ч/12 ч свет/темнота (свет включали в 07.00) и затем им давали корм (лабораторный корм), при этом животные имели свободный доступ к воде за исключением эксперимента, во время которого они голодали в течение ночи перед введением глюкозы (сахарная нагрузка).
Изучаемые соединения формулы I суспендировали в 2% полиэтиленгликоле (ПЭГ) с добавлением 1% карбоксиметилцеллюлозы и вводили путем кормления через желудочный зонд в дозе 100 мг/кг/день; 1/3 дозы (1 мл/кг, 33 мг/мл) вводили в период времени с 08,30 ч до 09,30 ч; остальные 2/3 дозы (2 мл/кг; 33 мг/мл) вводили между 16,00 и 17,00 ч и последнюю 1/3 дозы вводили на следующее утро. Контрольным животным вводили только наполнитель. В день опыта через 45 мин после введения последней дозы изучаемого соединения/наполнителя брали образцы крови (0 мин) (хвостовая вена), после чего немедленно крысам орально вводили глюкозу (1,25 г/кг; 118 мг/мл). Дополнительные образцы крови брали через 30, 60, 90, 120 мин после введения глюкозы. Вторую каплю крови из каждого образца перед введением в глюкозометр помещали на полоску для глюкотеста для определения уровня глюкозы в крови (глюкозометр типа Life Scan One Touch Ultra Blood и полоски для глюкотеста типа Life Scan One Touch Ultra; фирма Life Scan Inc.; Милпитас, шт.Калифорния, 95035). Оставшуюся кровь из каждого образца центрифугировали и плазму замораживали при -80°С до проведения анализа на инсулин (набор для анализа инсулина у крыс 1-2-3 Rat Insulin ELISA, фирма Alpco Diagnostics).
На основе полученных данных строили кривые и определяли AUC для изучаемых соединений и наполнителя (для глюкозы и инсулина), после чего оценивали % AUC в контроле, % контрольного максимального значения и % контрольного исходного уровня для определения воздействия изучаемого соединения на переносимость глюкозы.
С помощью описанной выше тест-модели для изучаемых соединений получены следующие результаты (в % относительно контроля):
Таблица 2
Воздействие изучаемых соединений на уровни глюкозы и инсулина
Пример №
Глюкоза
Инсулин
AUC
Максимальное действие
Исходный уровень
AUC
Максимальное действие
Исходный уровень
2
84
78
82
95
95
85
6
89
84
91
104
123
109
14
102
94
88
107
92
97
3. Острый опыт in vivo no оценке потребления корма мышами
Исследования осуществляли на находящихся в отдельных клетках самцах мышей линии С57В1/6 (n=8 особей в группе). Мышей выдерживали при обращенном цикле 12 ч/12 ч свет/темнота (свет включали в 22:00). Животным давали корм (высококалорийная диета), и они имели свободный доступ к воде. Потребление корма и поглощение воды оценивали ежедневно. Изучаемое соединение формулы I суспендировали в воде, содержащей 1% метилцеллюлозы и 2 об.% полоксамера 188 (Lutrol F68), и вводили путем кормления через желудочный зонд в дозе 100 мг/кг/день. Половину дозы вводили в период времени с 7,00 до 9,00 ч; остальную половину дозы вводили в период времени между 15,0-15,30 ч.
При использовании описанной выше тест-модели изучаемые соединения вызывали снижение потребления корма животными в течение 24 ч (при оценке в виде процента потребления корма) по сравнению с контролем, что видно из приведенной ниже таблицы 3.
Таблица 3
Воздействие изучаемых соединений на потребление корма
Пример №
Потребление корма [% относительно контроля]
2
68
7
78
12
53
15
79
21
76
4. Хронический эксперимент in vivo no оценке воздействия на потребление корма и воды и прибавление веса тела
Самок крыс линии Wistar (весом 250-300 г; фирма Charles River, Маргит, графство Кент) содержали по две особи в полипропиленовых клетках с твердым полом и подстилкой из опилок при температуре 21±4°С и влажности 55±20%. Животных выдерживали при обращенном цикле свет/темнота (свет выключали на 8 ч с 10.00 до 18.00 ч), в течение этого периода комнату освещали красной лампой. Животные имели свободный доступ к корму с высоким содержанием жира (VRF1 плюс 20% свиного сала), размолотому шоколаду, размолотому арахису и водопроводной воде в любое время. Три различных корма помещали в различные стеклянные банки алюминиевыми крышками (фирма Solmedia Laboratory Suppliers, Ромфорд, графство Эссекс). В каждой крышке было вырезано 3-4-сантиметровое отверстие, обеспечивающее доступ к корму. Животных содержали по 2 особи в течение 12 недель. По меньшей мере за 2 недели до начала получения исходных данных животных размещали по одному в полипропиленовые клетки с полом из проволочной решетки, что позволяло оценивать потребление корма каждой крысой. Для фиксирования любого рассыпания корма под каждую клетку помещали полипропиленовые поддоны с подстилкой для клеток.
В начале эксперимента животных взвешивали (с точностью примерно до 0,1 г с помощью электронных весов с верхними чашками) и объединяли в 6 подобранных по весу экспериментальных групп по 10 животных в каждой. После 7-дневного периода сбора исходных данных, в течение которого всем животным вводили орально 1 раз в день наполнитель (1% Tylose MH50, 0,1% poloxamer 188), в течение 28 дней крысам вводили наполнитель или изучаемое соединение формулы I согласно схеме, приведенной ниже в таблице 4:
Таблица 4
Схема обработки крыс соединением формулы I, пример 2 (пр.2)
Группа
Обработка 1 (0 ч)
Обработка 2 (4 ч)
n
А
Наполнитель, ро
Наполнитель, ро
10
В
пр.2, 30 мг/кг, ро
пр.2, 30 мг/кг, ро
10
С
пр.2, 50 мг/кг, ро
пр.2, 50 мг/кг, ро
10
Изучаемое соединение из примера 2 суспендировали в 1% Tylose MH50, 0,1% poloxamer 188 и вводили с помощью кормления через желудочный зонд (2 мл/кг). Во всех вариантах обработку проводили в начале 8-часового периода темноты (включающий период непосредственно до и после выключения света). Вторую обработку проводили через 4 ч после первой. Во время введения наполнителя или изучаемого соединения крыс банки с кормом и бутылки с водой взвешивали (с точностью примерно 0,1 г) каждый день. При каждом сборе данных оценивали наличие корма, высыпавшегося в расположенный под каждой клеткой поддон, который до взвешивания возвращали в соответствующую банку. Однако установлено, что рассыпание корма из банок с кормом было незначительным. Определяли изменения веса тела и энергетических уровней при использовании различных типов корма с последующим выражением данных о поглощении корма в виде кДж/кг веса крысы. Данные о потребление воды выражали в г/кг.
2
В конце эксперимента в день 29 животных умерщвляли (обработкой СОдля минимизации любой потери жидкости) и собирали образцы крови (5 мл цельной крови/животное) посредством сердечной пункции. Плазму отделяли центрифугированием и хранили при -75°С до анализа. После взятия крови тушки взвешивали, замораживали и хранили при -75°С для анализа состава тела. В тушках определяли уровень жирового тела, белка, воды и золы с помощью стандартных химических анализов. Определяли только уровень жира, белка, воды и золы, поскольку на долю других компонентов (прежде всего углеводов) приходится менее 2% от состава всего организма.

Тушки размалывали по отдельности при температуре жидкого азота, смешивали и брали по 2 репрезентативных образца. Содержание воды в тушке определяли сушкой вымораживанием образцов до постоянного веса. Содержание жира в тушке определяли в высушенных вымораживанием образцах с помощью модифицированного протокола экстракции Сокслета (петролейный эфир при 40-60°С) с использованием системы Foss Soxtec HT2 (фирма Foss UK Ltd, Велдрак, Великобритания) согласно рекомендуемым производителем протоколам. Содержание белка в тушке определяли с помощью процедуры микро-Kjeldahl на высушенных вымораживанием образцах с использованием блока для расщепления Foss 2012 и устройства для дистилляции Foss 2200 (фирма Foss UK Ltd). В оставшейся тушке определяли содержание золы путем сжигания высушенных вымораживанием образцов при высокой температуре с использованием муфельной озоляющей печи. При необходимости повторно определяли параметры химических анализов (например, если результаты, полученные с дублированием, различались более чем на 1%).
Таблица 5
Воздействие изучаемого соединения из примера 2 на содержание воды, жира, белка и золы в тушке: средняя масса на крысу
Группа
Вода (г)
Жир (г)
Белок (г)
Зола (г)
Тушка (г)
Наполнитель
210,9±2,7
144,5±11,6
67,5±1,2
12,52±0,45
438,4±12,1
Пр.2 (30 мг/кг)
205,8±3,1
87,9±3,8**
64,8±1,2
12,13±0,48
375,4±4,8**
Пр.2 (50 мг/кг)
202,2±3,6
83,6±6,9**
62,8±1,3
11,38±0,29*
365,6±3.8**
Результаты выражали в виде средних значений для каждой экспериментальной группы (во всех случаях n=9-10 и определяли различия между экспериментальными группами с учетом исходных различий веса тела между группами) и квадратичной ошибки средней (СКО; рассчитанной на основе статистической модели). Сравнительный статистический анализ проводили с помощью ANCOVA (исходный вес тела в качестве ковариата) с помощью критерия Вильямса.
Достоверные различия относительно обработки наполнителем обозначали с помощью **р<0,001, *°р<0,1, *р<0,05.
Таблица 6
Воздействие изучаемого соединения из примера 2 на содержание воды, жира, белка и золы в тушке: среднее процентное содержание с учетом конечного веса тела
Группа
Вода(%)
Жир (%)
Белок (%)
Зола (%)
Всего (%)
Наполнитель
48,8±1,0
31,9±1,4
15,7±0,4
2,91±0,12
99,3
Пр.2 (30 мг/кг)
55,2±0,8**
22,8±1,0**
17,4±0,3*°
3,24±0,12
98,6
Пр.2 (50 мг/кг)
55,7±1,2**
22,3±1,8**
17,3±0,4*°
3,14±0,1
98,4
Получение результатов и статистическую обработку проводили согласно изложенному выше методу.
Таблица 7
Воздействие изучаемого соединения из примера 2 на параметры плазмы у самок крыс линии Wistar, страдающих связанным с кормом ожирением
Группа
Глюкоза (мМ)
Инсулин (нг/мл)
Лептин (нг/мл)
Наполнитель
8,2±0,7
2,33±0,53
144,6±22,7
Группа
Глюкоза (мМ)
Инсулин (нг/мл)
Лептин (нг/мл)
Пр.2 (30 мг/кг)
8,6±0,5
1,53±0,33
68,8±9,4**
Пр.2 (50 мг/кг)
7,9±0,5
1,40±0,41
58,8±11,6**
Получение результатов и статистическую обработку проводили согласно изложенному выше методу.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции или лекарственному средству, содержащему в фармакологическом эффективном количестве соединение формулы I или его физиологически совместимая соль и предпочтительно содержащему также общепринятые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или носители.
Пригодные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или носители хорошо известны в данной области и представляют собой имеющие пригодную для фармации чистоту крахмал, маннит, лактозу, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу (или другой сахар), карбонат магния, желатин, масло, спирт, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы или воду (предпочтительно стерильную). Композиция может представлять собой смесевой препарат или может представлять собой комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного применения (в том числе введения). Соединения, предлагаемые в изобретении, или их физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли, предназначенные для вышеуказанных показаний, можно вводить любым общепринятым методом, например, путем орального (в том числе путем ингаляции), парентерального введения, введения в слизистую оболочку (например, буккально, подъязычно, назально), ректального или трансдермального введения и с использованием соответствующим образом адаптированных композиций. Для орального введения на основе соединений можно приготавливать, например, жидкие или твердые формы, например растворы, сиропы, суспензии или эмульсии, таблетки, капсулы или лепешки. Жидкая форма, как правило, представляет собой суспензию или раствор соединения или его физиологически совместимой соли в приемлемом(ых) водном(ых) или неводном(ых) носителе(ях), например воде, этаноле, глицерине, полиэтиленгликоле или масле.
Препаративная форма может содержать также суспендирующий агент, консервант, корригент или краситель. Композицию в форме таблетки можно получать с помощью любого(ых) фармацевтического(их) носителя(ей), который(ые) применяют, как правило, для приготовления твердых препаративных форм. Примерами таких носителей являются стеарат магния, крахмал, лактоза, сахароза и микрокристаллическая целлюлоза. Композицию в форме капсулы можно приготавливать с помощью стандартных процессов капсулирования. Например, можно приготавливать с использованием стандартных носителей порошки, гранулы или пилюли, содержащие действующее вещество, и затем заполнять ими твердую желатиновую капсулу; в другом варианте можно приготавливать дисперсию или суспензию с использованием любого(ых) фармацевтически приемлемого(ых) носителя(ей), например камедей, целлюлоз, силикатов или масел, и затем заполнять дисперсией или суспензией мягкую желатиновую капсулу. В композиции для орального введения можно осуществлять защиту действующего вещества от расщепления при его прохождении через пищеварительный тракт, например, путем нанесения внешнего покрытия на таблетку или капсулу. Типичные парентеральные композиции представляют собой раствор или суспензию соединения или его физиологически совместимых кислотно-аддитивных солей в стерильном водном или неводном носителе или приемлемом для парентерального введения масле, например полиэтиленгликоле, поливинилпирролидоне, лецитине, арахисовом масле или кунжутном масле. В альтернативном варианте раствор можно лиофилизировать и затем восстанавливать с помощью приемлемого растворителя непосредственно перед введением. Композиции для назального или орального введения удобно приготавливать в форме аэрозолей, капель, гелей и порошков.
Аэрозольные формы, как правило, содержат тонкоизмельченную суспензию действующего вещества в физиологически приемлемом водном или неводном растворе и, как правило, находятся в виде одной или нескольких доз в стерильной форме в запечатанном контейнере, который может иметь форму картриджа или сменного баллончика для применения с распылителем. В другом варианте запечатанный контейнер может представлять собой устройство, содержащее дозу на один прием, такое как назальный ингалятор, содержащий однократную дозу, или аэрозольное дозирующее устройство, снабженное дозатором, который предназначен для одновременного выпуска всего содержимого контейнера. Если форма лекарственного средства представляет собой аэрозольное дозирующее устройство, оно должно содержать фармацевтически приемлемый пропеллент. Аэрозольные формы лекарственного средства могут иметь также форму распылителя с насосом. Композиции, предназначенные для буккального или подъязычного введения, представляют собой таблетки, лепешки и пастилки, для приготовление которых действующее вещество объединяют с носителем, таким как сахар и аравийская камедь, трагакант или желатин и глицерин. Композиции для ректального или вагинального введения, как правило, представляют собой суппозитории (содержащие обычную для суппозиториев основу, такую как масло какао), пессарии, вагинальные прокладки, пены или клизмы. Композиции, пригодные для трансдермального применения, представляют собой мази, гели, бляшки и инъекции, включая порошковые инъекции. Как правило, композиция представляет собой стандартную дозу лекарственного средства, такую как таблетка, капсула или ампула. Фармацевтические композиции, предлагаемые в изобретении, можно применять для предупреждения и/или лечения ожирения, сопутствующих и/или вторичных заболеваний или состояний, связанных с ожирением; других случаев потери веса, связанных или несвязанных с медицинским состоянием; и/или диабетическим состояниями или заболеваниями.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли, как правило, вводят в виде фармацевтических композиций, которые представляют собой важные и новые варианты осуществления изобретения из-за присутствия в них соединений, представленных в настоящем описании. Вариантами осуществления изобретения являются фармацевтическая упаковка или набор, содержащие один или несколько контейнеров, заполненных одним или несколькими ингредиентами фармацевтической композиции, предлагаемой в изобретении. К такому(им) контейнеру(ам) могут прилагаться письменные материалы, такие как инструкции по применению, или уведомление в форме, требуемой государственным агентством, которое регулирует производство, применение или продажу фармацевтических продуктов, где уведомление отражает одобрение по применению в медицине или ветеринарии, выданное указанным агентством по производству, применению или продаже.
Следующим объектом изобретения является способ приготовления указанной выше фармацевтической композиции. Приготовление можно осуществлять стандартными методами, хорошо известными в данной области, которые включают объединение соединения, предлагаемого в изобретении, и фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов и/или носителей. Композиция может иметь любую форму, в том числе представлять собой таблетку, жидкость, капсулу или порошок, или пищевой продукт, например функциональный пищевой продукт. В последнем случае пищевой продукт сам может функционировать в качестве фармацевтически приемлемого носителя.
Соединение или композицию предпочтительно вводят пациенту, который нуждается в этом, в количестве, достаточном для предупреждения и/или лечения симптомов состояния, нарушения или заболевания. Во всех объектах изобретения, прежде всего имеющих отношение к медицине, введение соединения или композиции осуществляют согласно схеме приема, которая в конечном счете определяется лечащим врачом с учетом таких факторов как применяемое соединение, тип животного, возраст, вес, серьезность симптомов, путь введения, побочные реакции и/или другие противопоказания. Конкретные, рекомендованные для применения дозы можно определять с помощью стандартных клинических испытаний, при которых полностью отслеживают изменение состояния пациента и его восстановление. В таких опытах можно использовать возрастающие дозы, содержащие небольшой процент максимальной переносимой дозы для животных, в качестве начальной дозы для человека. Физиологически приемлемые соединения, предлагаемые в изобретении, как правило, вводят согласно суточной схеме приема (для взрослых пациентов), например, при оральном введении с использованием дозы от 1 до 2000 мг, предпочтительно от 30 до 1000 мг, например от 10 до 250 мг, или при внутривенном, подкожном или внутримышечном введении с использованием дозы от 0,1 до 100 мг, предпочтительно от 0,1 до 50 мг, например от 1 до 25 мг соединения формулы I или его физиологически приемлемой соли в пересчете на свободное основание, соединение можно вводить от 1 до 4 раз в день. Соединение, предлагаемое в изобретении, можно вводить детям или подросткам, причем индивидуальные схемы приема в этих случаях должны быть очень точно подобраны врачом и обычно должны представлять собой более низкие дозы по сравнению с дозами, которые применяют для введения взрослым.
Соединения можно применять для непрерывной терапии, например, в течение по меньшей мере недели, но обычно в течение более длительного периода, составляющего от нескольких недель до нескольких месяцев. Изобретение относится также к косметическому способу (не терапевтический) для поддержания данного веса или для косметической потери веса, способ заключается в том, что вводят соединение, предлагаемое в других объектах изобретения, предпочтительно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Соединение или композицию предпочтительно вводят индивидууму, который нуждается в этом, в количестве, достаточном для поддержания данного веса или для косметической потери веса.
Согласно еще одному объекту изобретения соединения формулы I и их физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли предпочтительно вводить в сочетании с одним или несколькими действующими веществам (в виде фармацевтической композиции, представляющей собой комбинацию), выбранных из антидиабетических средств; средств против ожирения или регулирующих аппетит средств; сердечно-сосудистых действующих веществ, в частности гипотензивных агентов; диуретиков; действующих веществ, изменяющих уровень липидов, в частности агентов, понижающих уровень липидов; и действующих веществ, предназначенных для лечения и/или предупреждения осложнений, вызванных диабетом или связанных с диабетом.
Приемлемые антидиабетические средства представляют собой, например, инсулины, амилин, производные GLP-1 и GLP-2 (глюкагонподобные пептиды), такие, например, как соединения, описанные в WO 98/0887, и обладающие активностью при оральном введении гипогликемические действующие вещества. Обладающие активностью при оральном введении гипогликемические действующие вещества предпочтительно представляют собой сульфонилмочевины, например толбутамид, глибенкламид, глимепирид, глипизид, гликвидон, глисоксепид, глибомурид или гликлазид; биагуанидиды, например метформин; меглитидины, например репаглинид; агонисты бета 3-адренергеческого рецептора; оксадиазолидиндионы; ингибиторы глюкозидазы, например ингибиторы альфа-глюкозидаз, такие как миглитол или акарбоза; антагонисты рецептора глюкагона, агонисты GLP-1, открыватели калиевых каналов типа диазоксида или соединения, описанные в WO 97/26265 или WO 99/03861; антагонисты/обратные агонисты СВ-1 (рецептор каннабиноида-1); сенсибилизаторы инсулина типа тиазолидиндионов, например троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, росиглитазон или соединения, описанные в WO 97/41097, в частности 5-[[4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинилметокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион; активаторы киназного инсулинового рецептора; ингибиторы печеночных ферментов, участвующих в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, например ингибиторы гликогенфосфорилазы; и модуляторы поглощения глюкозы и экскреции глюкозы.
Приемлемыми средствами против ожирения или регулирующими аппетит средствами являются один или несколько ингибиторов транспортера 5-НТ (серотонин), ингибитор транспортера NE (норэпинефрин), антагонисты/обратные агонисты СВ-1 (рецептор каннабиноида-1), антитело к грелину, антагонист грелина, антагонист/обратный агонист Н3 (гистамин Н3), антагонист MCH1R (рецептор 1R меланинконцентрирующего гормона), агонист/антагонист MCH2R (рецептор 2R меланинконцентрирующего гормона), антагонист NPY1 (нейропептид Y, Y1), агонист NPY2 (нейропептид Y, Y2), антагонист NPY5 (нейропептид Y, Y5), лептин, производное лептина, антагонист опиоида, антагонист орексина, агонист BRS3 (рецептор подтипа 3 бомбесина), агонист ССК-А (холецистокинин-А), CNTF (цилиарный нейротрофический фактор), производное CNTF, агонист GHS (усиливающий секрецию гормона роста рецептор), агонист SHT2c (рецептор 2 с серотонина), агонист Mc3r (рецептор меланокортина 3), агонист Mc4r (рецептор меланокортина 4), ингибитор повторного поглощения моноамина, ингибитор повторного поглощения серотонина, агонист GLP-1 (глюкагонподобный пептид 1), топирамат, производное 57 фитофарма, ингибитор АСС2 (ацетил-СоА-карбоксилаза-2), агонист бета3-адренергического рецептора, ингибитор DGAT1 (диацетилглицерол-ацилтрансфераза 1), ингибитор DGAT2 (диацетилглицерол-ацилтрансфераза 2), ингибитор FAS (синтаза жирной кислоты), ингибитора PDE (фосфодиэстераза), агонист тиреоидного гормона В, активатор UCP-1 (несшивающий белок 1), -2 или -3, ацилэстроген, антагонист глюкокортикоида, ингибитор 11-HSD-1 (11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназа типа 1), ингибитор SCD-1 (стеароил-СоА-десатураза-1), ингибитор дипептидилпептидазы IV (DP-IV), ингибитор липазы, ингибитор транспортера жирных кислот, ингибитор транспортера дикарбоксилата, ингибитор транспортера глюкозы, ингибитор транспортера фосфата и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Приемлемыми регулирующими аппетит агентами (снижающие аппетит агенты) являются сибутрамин или моно- и бисдеметилированные активные метаболиты сибутрамина; фенфлурамин или дексфенфлурамин; мазиндол, диэтилпропион или фентермин; лептин или модифицированный лептин; дексамфетамин и амфетамин.
Пригодными ингибиторами липазы являются орлистат, панклицины, ингибиторы липаз, выделенные из микроорганизмов, такие как липстатин (из Streptomyces toxytricini), эбелактон В (из Streptomyces aburaviensis), синтетические производные этих соединений; производные 2-окси-4Н-3,1-бензоксазин-4-она типа Alizyme's ATL-962 или близкие по структуре соединения; производные 2-амино-4Н-3,1-бензоксазин-4-она или экстракты растений, для которых известна ингибирующая липазу активность, например экстракты Alpinia officinarum или соединения, выделенные из этих экстрактов, типа 3-метилэтергалангина (из A.officinarum).
1
Приемлемыми антагонистами СВ-каннабиноида являются римонабант, SLV319, SR147778 и СР-945598.
Приемлемыми активными в отношении сердечно-сосудистой системы агентами являются антагонисты рецептора ангиотензина II, например абитесартан, бензиллосартан, кандесартан, элисартан, эмбусартан, енолтазосартан, эпросартан, фонсартан, форсартан, глициллосартан, ирбесартан, изотеолин, лосартан, милфасартан, олмесартан, опомисартан, пратосартан, риписартан, саприсартан, саралазин, сармезин, тасосартан, телмисаран, валсартан, золасартан; Kissei KRH-94, Lusofarmaco LR-B/057, Lusofarmaco LR-B/081, Lusofarmaco LR B/087, Searle SC-52458, Sankyo CS-866, Takeda TAK-536, Uriach UR-7247, A-81282, A-81988, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, BMS-180560, BMS-184698, CGP-38560A, CGP-48369, CGP-49870, CGP-63170, CI-996, CV-11194, DA-2079, DE-3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, GA-0056, E-4177, EMD-66397, EMD-73495, EXP-063, EXP-929, EXP-3174, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HN-65021, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, KRI-1177, KT3-671, KW-3433, L-158809, L-158978, L-159282, L-159689, L-159874, L-161177, L-162154, L-162234, L-162441, L-163007, L-163017, LY-235656, LY-285434, LY-301875, LY-302289, LY-315995, ME-3221, PD-123177, PD-123319, PD-150304, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, SL-91.0102, U-96849, U-97018, UP-269-6, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, WK-1360, X-6803, XH-148, XR-510, YM-358, YM-31472, ZD-6888, ZD-7155 и ZD-8731 или их физиологически совместимые соли, сольваты, пролекарства или сложные эфиры; даглутрил; неизбирательные антагонисты альфа-адренорецептора, например толазолин или феноксибензамин; избирательные антагонисты альфа-адренорецептора, например доксазосин, празосин, теразосин или ураридил; антагонисты бета-адренорецептора, например ацетбутолол, альпренолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, бупранолол, каразолол, картеолол, целипролол, мепиндолол, метипранолол, метапролол, надолол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол и тимолол; антагонисты смешанного типа альфа- и бета-адренорецепторов, например карведилол или лабетолол; ганглионические блокаторы, например резерпин или гуанэтидин; агонисты альфа2-адренорецептора (включая действующие на центральную нервную систему агонисты альфа2-адренорецепторов), например клонидин, гуанфацин, гуанбензметилдопа и моксонидин; ингибиторы ренина, например алскирен; ингибиторы АСЕ (ангиотензинпревращающий фермент), например беназеприл, каптоприл, цилазаприл, эналаприл, фосиноприл, имидаприл, лисиноприл, моэксиприл, квинаприл, периндоприл, рамиприл, спираприл или трандолаприл; антагонисты смешанного типа или избирательные антагонисты рецептора эндотелина, например атрасентан, босентан, клазосентан, дарусентан, ситакссентан, тезосентан, BMS-193884 или J-104132; факторы непосредственного сосудорасширяющего действия, например диазоксид, дигидралазин, гидралазин или миноксидил; ингибиторы ACE/NEP смешанного типа, например омапатрилат; ингибиторы ЕСЕ, например FR-901533; PD-069185; CGS-26303; CGS-34043; CGS-35066; CGS-30084; CGS-35066; SM-19712; Ro0677447; избирательные ингибиторы NEP; антагонисты вазопрессина, антагонисты рецептора альдостерона, например эплеренон или спиронолактон; вакцина ангиотензина; и антагонисты рецептора уротензина II.
Приемлемыми диуретиками являются тиазидные диуретики, например алтиазид, беметизид, бендрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, бензтиазид, бутиазид, хлортиазид, циклотиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, метиклотиазид, парафлутиазид, политиазид, теклотиазид, трихлорметиазид; диуретики, представляющие собой аналоги тиазида, например хлораминофенамид, хлорталидон, клофенамид, клопамид, клорексолон, фенхизон, индапамид, мефрусид, метолазон, квинэтазон, трипамид, ксипамид; диуретики, оказывающее воздействие на петли (Генде), например азосемид, буметанид, фуросемид, пиретанид, торсемид; сберегающие кальций диуретики, например амилорид, калия канреноат, спиронолактон, триамтерен или любые физиологически совместимые таутомеры, соли, сольваты, пролекарства или сложные эфиры любого из указанных выше диуретиков.
Приемлемыми действующими веществами, которые изменяют уровни липидов, являются соединения, изменяющие метаболизм липидов, такие как антигиперлипидемические действующие вещества и антилипидемические действующие вещества, такие как ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, например аторвастатин, беривастатин, церивастатин, крилвастатин, флувастатин, гленвастатин, ловастатин, мевастатин, питавастатин, правастатин, росувастатин, симвастатин или их любые физиологически совместимые соли, сольваты, пролекарства или сложные эфиры; ингибиторы транспорта холестерина/поглощения холестерина; ингибиторы реабсорбции желчных кислот или ингибиторы микросомального белка-транспортера триглицеридов (МТР); соединения, снижающие всасывание пищи, PPAR (активируемые пролифератором рецепторы пероксисомы) и агонисты RXR и действующие вещества, которые влияют на зависящий от АТФ калиевый канал бета-клеток; фибриновые кислоты, например безафибрат, ципрофибрат, клофибрат, фенофибрат или демфиброзил; холестирамин, колестипол, пробукол, эзетимиб и декстротироксин; ингибитор HMG-CoA-синтазы, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор ацил-СоА-холестерин-ацилтрансферазы (АСАТ), ингибитор белка-переносчика холестерилового сложного эфира (СЕТР), ингибитор скваленсинтетазы, антиоксидант, агонист PPARα, модулятор рецептора FXR, агонист рецептора LXR, ингибитор синтеза липопротеинов, ингибитор системы ренинангиотензина, ингибитор транспорта триглицеридов в микросоме, ингибитор реабсорбции желчных кислот, агонист PEAR8, ингибитор синтеза триглицеридов, модулятор транскрипции, ингибитор сквален-эпоксидазы, индуктор рецептора липопротеинов низкой плотности, ингибитор агрегации тромбоцитов, ингибитор 5-LO или FLAP, частичный агонист PPAR8 и ниацин или агонист рецептора ниацина и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Другие действующие вещества, которые можно применять в сочетании с соединением формулы I, предлагаемым в настоящем изобретении, можно выбирать из группы, включающей агонисты CART, антагонисты Н3, агонисты TNF, агонисты CRF, антагонисты CRF ВР, агонисты урокортина, beta3-агонисты, агонисты MSH (меланоцитстимулирующий гормон), ингибиторы повторного поглощения серотонина, ингибиторы повторного поглощения серотонина и норадреналина смешанного типа, модуляторы 5НТ, ингибиторы МАО, антагонисты галанина, гормон роста, рилизинг-факторы гормона роста, агонисты TRH, модуляторы несшивающихся белков 2 или 3, агонисты лептина, агонисты допамина (бромкриптин, допрексин), модуляторы RXR, агонисты hCNTF и агонисты TR-бета.
Предпочтительные фармацевтические комбинированные композиции, предлагаемые в изобретении, представляют собой комбинации, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I и по меньшей мере один бигуанид; по меньшей мере одно соединение формулы I и по меньшей мере одну фибриновую кислоту; по меньшей мере одно соединение формулы I и по меньшей мере один ингибитор HMG-CoA-редуктазы; и по меньшей мере одно соединение формулы I и по меньшей мере один сенсибилизатор инсулина.
Предпочтительными, предназначенными для объединения с вышеуказанными действующими веществами соединениями формулы I являются амид 4-фенилпиперазин-1-сульфоновой кислоты; амид 4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты; амид 4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты; амид 4-пиридин-4-илпиперазин-1-сульфоновой кислоты; амид 4-пиримидин-2-илпиперазин-1-сульфоновой кислоты; амид 4-(4-фторфенил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты; амид 4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты и/или амид 4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты.
Предпочтительным бигуанидом, предназначенным для объединения по меньшей мере с одним соединением формулы I, является метформин.
Предпочтительными фибриновыми кислотами, предназначенными для объединения по меньшей мере с одним соединением формулы I, являются безафибрат, ципрофибрат, клофибрат, фенофибрат и/или гемфиброзил. Наиболее предпочтительным является фенофибрат.
Предпочтительными ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, предназначенными для объединения по меньшей мере с одним соединением формулы I, являются аторвастатин, беривастатин, церивастатин, крилвастатин, флувастатин, гленвастатин, ловастатин, мевастатин, питавастатин, правастатин, росувастатин и/или симвастатин или любые их физиологически совместимые соли, сольваты, пролекарства или сложные эфиры. Наиболее предпочтительными являются симвастатин, ловастатин и/или правастатин.
Предпочтительными сенсибилизаторами инсулина, предназначенными для объединения по меньшей мере с одним соединением формулы I, являются тиазолидиндионы, в частности троглитазон, циглитазон, пиоглитазон и/или росиглитазон. Наиболее предпочтительными являются росиглитазон и пиоглитазон.
Наиболее предпочтительными комбинациями, предлагаемыми в изобретении, являются комбинации амида 4-фенилпиперазин-1-сульфоновой кислоты с метформином; амида 4-фенилпиперазин-1-сульфоновой кислоты с фенофибратом; амида 4-фенилпиперазин-1-сульфоновой кислоты с симвастатином и амида 4-фенилпиперазин-1-сульфоновой кислоты с росиглитазоном.
В одном из вариантов указанных выше фармацевтических комбинированных композиций, предлагаемых в изобретении, соединения формулы I можно получать и вводить в сочетании с другими действующими веществами, например в виде комбинированной стандартной дозы типа одной таблетки или капсулы, т.е. в виде физической комбинации. В такой комбинированной стандартной дозе соединение формулы I и другие действующие вещества можно отделять друг от друга, например, с помощью различных слоев в таблетке, например путем применения инертных промежуточных слоев, известных в данной области; или с помощью различных отделов в капсуле. Соответствующие действующие вещества или их фармацевтически приемлемые соли можно применять в форме гидратов или они могут включать другие растворители, используемые для кристаллизации. Стандартная доза может представлять собой фиксированную комбинацию. Предпочтительным альтернативным вариантом является стандартная доза, прежде всего фиксированная комбинация соединения формулы I и одного или нескольких других действующих веществ.
В другом варианте осуществления изобретения соединения формулы I и другие действующие вещества можно получать и вводить в виде двух или большего количества различных стандартных доз, например двух или большего количества таблеток или капсул, при этом таблетки или капсулы физически отделены друг от друга. Две или большее количество различных отдельных стандартных доз можно вводить одновременно или постадийно (раздельно), например последовательно одну после другой в любом порядке. Так, соединения формулы I и другие действующие вещества можно вводить в любом порядке одновременно или в различные моменты времени в течение дня, оптимальную схему приема, как правило, определяет лечащий врач.
Приведенные ниже примеры даны только с целью дополнительного объяснения изобретения и не направлены на ограничение его объема.
Пример 1:
N-сульфамоил N'-фенилпиперазин (амид 4-фенилпиперазин-1-сульфоновои кислоты)
Смеси, содержащей 25,0 г фенилпиперазина в 77,0 мл толуола и 17,8 г сульфамида, давали нагреться до температуры дефлегмации в течение 8 ч. Смесь выдерживали при комнатной температуре с субботы до понедельника. Образовавшиеся твердые частицы суспендировали в 200 мл метанола и выдерживали при 90°С в течение 60 мин. Суспензию концентрировали (удаляя 140 мл метанола) путем упаривания при пониженном давлении, охлаждали и фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и наконец высушивали. Неочищенный продукт восстанавливали и перекристаллизовывали из 200 мл метанола (описанная выше процедура без концентрирования).
Пример 2:
Гидрохлорид N-сульфамоил-N'-фенилпиперазина
пл.
Кристаллическую фракцию, полученную методом, описанным выше в примере 1, обрабатывали этанольным раствором соляной кислоты, упаривали и наконец растворяли в 100 мл метанола при 65°С. К этому полученному раствору добавляли 150 мл изопропилового спирта и метанол удаляли при пониженном давлении. После кристаллизации в течение ночи, фильтрации, промывки диэтиловым эфиром и сушки при пониженном давлении (масляный насос) получили 29,1 г указанного в заголовке соединения, t=184°С.
Таблица 8
Элементный анализ соединения из примера 2 (MM 277.77):
Рассчитано
Обнаружено
C%
43,24
43,32
H%
5,81
5,86
N%
15,13
15,31
Cl<sup>-</sup> %
12,76
12,77
Пример 3:
Гидрохлорид амида 4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты
2
4
пл
А) 12 мл хлорсульфонилизоцианата добавляли по каплям к охлажденному на льду раствору, содержащему 13 мл трет-бутилового спирта в 100 мл дихлорметана. Через 30 мин добавляли 4-диметиламинопиридин (34,5 г). Образовавшуюся смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и разбавляли дихлорметаном до получения прозрачного раствора. Его промывали несколько раз водой, органический слой отделяли, сушили над NaSO, фильтровали и сильно упаривали. Остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила, получая 30,4 г ВОС-защищенного ДМАП-реагента, t 156°С.
Б) 2-Метоксифенилпиперазин (152 мг) растворяли в 10 мл дихлорметана. К образовавшемуся раствору добавляли полученный выше ВОС-защищенный ДМАП-реагент (238 мг) и образовавшуюся смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь упаривали и остаток очищали экспресс-хроматографией (стационарная фаза: силикагель; подвижная фаза: тетрагидрофуран +5% метанола), получая 192 мг ВОС-защищенного промежуточного продукта.
пл.
В) 100 мл абсолютного этанола охлаждали до 0°С в ледяной бане, а затем по каплям добавляли 20 мл ацетилхлорида и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 20 мин. Из полученного таким образом этанольного раствора соляной кислоты отбирали 5 мл растворенного в нем полученного выше ВОС-защищенного соединения (192 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь несколько раз упаривали с помощью этанола, окончательно упаривали досуха, получая 225 мг указанного в заголовке соединения, t 191°C.
Пример 4:
Амид 4-пиридин-2-илпиперазин-1-сульфоновой кислоты
А) Трет-бутиловый спирт (6,5 мл) растворяли в 30 мл дихлорметана. Образовавшийся раствор добавляли по каплям к охлажденному на льду раствору хлорсульфонилизоцианата (6,0 мл) в 40 мл дихлорметана. После осуществления реакции в течение 30 мин образовавшуюся смесь разбавляли дихлорметаном до 100 мл с получением 0,854 молярного маточного раствора, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Б) Свежеприготовленный маточный раствор трет-бутилсульфамоилхлорида (1,67 мл; 0,854 молярный в дихлорметане, полученный согласно указанному выше методу) добавляли к раствору 2-пиридилпиперазина (232 мг) в 4 мл дихлорметана и образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем добавляли 3 мл этанольного раствора HCl (полученного согласно методу, описанному выше в примере 3 В), после чего образовавшуюся смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания растворителей при пониженном давлении выделяли неочищенный твердый продукт. После экспресс-хроматографии твердого вещества (стационарная фаза: силикагель; подвижная фаза: тетрагидрофуран /метанол/аммиак 70:30:1 об./об./об.) и сушки фракций продукта получили 200 мг указанного в заголовке соединения; жидкостная хроматография/масс-спектроскопия (ЖХ-МС): М+Н 243 (99% ELSD).
Пример 5:
Амид 4-(4'-фторбифенил-4-ил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты
2
4
2
4
А) 1-(4-Бромфенил)пиперазин (250 мг), 4-фторбензолбороновую кислоту (254 мг), карбонат калия (372 мг, высушенный и размолотый) и ацетат палладия(II) (23,3 мг) растворяли в 20 мл смеси диметиловый эфир этиленгликоля/вода/этанол (7:3:2 об./об./об.) и помещали в микроволновый реактор (Emrys Optimizer). После проведения реакции в течение 5 мин при 150°С к полученному прозрачному раствору добавляли метил-трет-бутиловый эфир, органическую фазу промывали последовательно водой и соляным раствором и сушили над NaSO. Органическую фазу сильно упаривали при пониженном давлении. Получали другую аналогичную партию и неочищенные продукты из обеих партий вместе растворяли в дихлорметане. Органическую фазу разбавляли содовым раствором, сушили над NaSO, растворитель сильно выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали экспресс-хроматографией (стационарная фаза: силикагель, подвижная фаза: дихлорметан/метанол, 9:1 об./об.), получая 0,6 г 1-(4'-фторбифенил-4-ил)пиперазина.
1
H-ЯМР (500 МГц), δ [част./млн]: 7,62 d (1Н), 7,61 d (1H), 7,22 t (2 H), 7,49 d (2H), 6,98 d (2H), 3,17 m (4H), 3,09 m (4H).
пл
Б) Полученный согласно описанному выше методу 1-(4'-фторбифенил-4-ил)пиперазин (0,6 г) и сульфамид (0,3 г) растворяли в 30 мл диоксана и затем нагревали при охлаждении с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры большую часть растворителя удаляли при пониженном давлении. Образовавшийся твердый продукт кристаллизовали из метил-трет-бутилового эфира, в результате получили 0,4 г указанного в заголовке соединения, t. 243,5-245,2°С.
Соединения формулы I, приведенные ниже в таблице 9, можно получать также с помощью описанных выше в примерах методов или с помощью аналогичных им методов:
Таблица 9
Другие соединения формулы I
Пр. №
Ar
Соль
t<sub>пл.</sub>
6
4-пиридинил
HCl
243°С
7
2-пиримидинил
8
2,3-диметилфенил
HCl
202°С
9
4-фторфенил
HCl
125°С
10
3-хлорфенил
11
2-метил-5-хлорфенил
HCl
190°С
12
3-трифторметил-4-хлорфенил
HCl
180°С
13
3-циан-2-пиридинил
HCl
190°С
14
3-хлор-5-трифторметил-2-пиридинил
HCl
159°С
15
4-ацетилфенил
HCl
156°С
16
3,5-дихлор-4-пиридинил
HCl
206°С
17
2-трифторметил-4-хинолил
HCl
191°С
18
4-трифторметил-2-пиримидинил
HCl
156°С
19
5-трифторметил-2-пиридинил
HCl
169°С
20
2-нитро-4-трифторметилфенил
HCl
134°С
21
2-фтор-4-метилсульфонилфенил
HCl
184°С
22
бензо[1,3]диоксол-5-илметил
HCl
233°С
23
1-нафталенил
HCl
193°С
24
4-этоксифенил
25
5,6-диметилтиено[2,3-D]-4-пиримидинил
26
2-метил-меркаптофенил
27
2-(трет-бутил)-5-(трифторметил)пиразоло[1,5-А]-7-пиримидинил
28
бензилоксифенил
29
этиловый эфир 5-циан-6-метил-2-никотиновой кислоты
30
3,5-дихлорфенил
HCl
185°С
31
3,4-дихлорфенил
HCl
176°С
32
2,4-дифторфенил
HCl
165°С
33
4-трифторметилфенил
HCl
159°С
Пример I:
Капсулы, содержащие гидрохлорид N-сульфамоил-N'-фенилпиперазина:
Приготавливали капсулы, имеющие следующий состав на капсулу:
гидрохлорид N-сульфамоил-N'-фенилпиперазина
70 мг
кукурузный крахмал
60 мг
лактоза
250 мг
этилацетат (ЭА)
q.s.
Действующее вещество, кукурузный крахмал и лактозу обрабатывали до получения гомогенной пастообразной смеси с помощью ЭА. Пасту измельчали и образовавшиеся гранулы помещали в приемлемый поддон и сушили при 45°С для удаления растворителя. Высушенные гранулы пропускали через дробилку и перемешивали в смесителе со следующими вспомогательными веществами:
тальк
5 мг
стеарат магния
5 мг
кукурузный крахмал
10 мг
и затем вносили по 400 мг в капсулы (капсула размером 0).