Экспрессия рецепторов соматостатина и дофамина в АКТГ-продуцирующих опухолях

Экспрессия рецепторов соматостатина и дофамина в АКТГ-продуцирующих опухолях

И.И. ДЕДОВ1, Е.И. МАРОВА1, А.Ю. АБРОСИМОВ1, А.М. ЛАПШИНА1, А.Ю. ГРИГОРЬЕВ1, Ю.А. АБЛИЦОВ2, Н.С. КУЗНЕЦОВ1, Н.П. ГОНЧАРОВ1, С.Д. АРАПОВА1, Л.Я. РОЖИНСКАЯ1

Expression of somatostatin and dopamine receptors in ACTH-producing tumours

I.I. DEDOV, E.I. MAROVA, A.YU. ABROSIMOV, A.M. LAPSHINA, A.YU. GRIGORIEV, YU.A. ABLITSOV, N.S. KUZNETSOV, N.P. GONCHAROV, S.D. ARAPOVA, L.YA. ROZHINSKAYA

1ФГУ Эндокринологический научный центр, Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова, Москва

Проведен сравнительный анализ иммуноэкспрессии рецепторов соматостатина (РС) 1—5-го подтипов и рецепторов дофамина 2-го подтипа (РД2) в клетках гипофизарных и негипофизарных эктопических адренокортикотропин (АКТГ)-продуцируюших опухолей. В исследование включены 35 больных: 21 — с болезнью Иценко—Кушинга (БИК) и 14 — с АКТГ-эктопическим синдромом (АКТГ-ЭС), связанным с карциноидными опухолями легких (11), почки (1) и вилочковой железы (1), а также мелкоклеточным раком легкого (1). Во всех случаях кортикотропином выявлена экспрессия РС 1—5-го подтипов с преобладанием (57%) 1-го подтипа, в 81% опухолей обнаружена коэкспрессия 2 подтипов РС и более. Экспрессия РД2 выявлена в 52% новообразований, коэкспрессия РС различных подтипов и РД2 — в 29%. В 85% опухолей, ассоциированных с АКТГ-ЭС, обнаружена экспрессия РС с преобладанием 3-го подтипа (72%); 50% указанных новообразований характеризовались коэкспрессией 2 подтипов РС и более. Экспрессия РД2 выявлена в 50% опухолей, связанных с АКТГ-ЭС, а коэкспрессия РС и РД2 — в 38%.

Ключевые слова: АКТГ-продуцирующие опухоли, иммуноэкспрессия рецепторов соматостатина и дофамина.

This study was designed to compare immunoexpression of somatostatin receptors (SR)1-5 and dopamine receptors 2 (DR2) in pituitary and non-pituitary ectopic ACTH-producing tumours. A total of 35 patients were enrolled in the study including 21 with Cushing's disease (CD) and 14 with ACTH-ectopic syndrome (ACTH-ES) associated with carcinoid tumours of lungs (n=11), kidney (n=1), thymus (n=1) and with small-cell lung carcinoma (n=1). All patients with corticotropinomas exhibited expression of SR 1—5 dominated by SR-1 (57%). 81% of these tumours expressed two and more SR subtypes. DR2 expression was documented in 52% of the tumours and co-expression of DR2 with different SR subtypes in 29%. Neoplasms associated with ACTH-ES expressed SR with the predominance of SR-3 (72%). Half of these tumours co-expressed two and more SR subtypes. Expression of DR2 was demonstrated in 50% of the neoplasms associated with ACTH-ES; 38% of them co-expressed SR and DF2.

Key words: ACTH-producing tumours, immunoexpression of somatostatin and dopamine receptors.

Рецепторы соматостатина (РС) и рецепторы дофамина (РД) широко распространены в нейроэндо-кринных новообразованиях [1, 2], которыми являются адренокортикотропин (АКТГ)-секретирующие опухоли гипофиза — кортикотропиномы (болезнь Иценко—Кушинга, БИК) и АКТГ-секретирующие опухоли негипофизарной локализации (АКТГ-эктопический синдром, АКТГ-ЭС) [3].

Методом выбора лечения пациентов с БИК и АКТГ-ЭС является хирургическое удаление опухолей [4, 5]. После нейрохирургического удаления кортикотропином длительная ремиссия достигается в 65—83% случаев, тогда как в остальных развивается рецидив или продолженный рост опухоли [6]. У пациентов с АКТГ-ЭС прогноз после лечения может зависеть от характера опухоли, степени злокачественности и распространенности метастазирования [7, 8]. Для больных с карциноидами различной локализации характерны относительно благоприятные результаты хирургического удаления опухоли. У пациентов с мелкоклеточным раком легких или медуллярным раком щитовидной железы могут развивать© Коллектив авторов, 2010

ся регионарные и отдаленные метастазы. Результаты хирургического удаления таких новообразований во многом зависят от продолжительности ремиссии заболевания и возможности рецидива опухоли или развития метастазов с клиническими проявлениями АКТГ-зависимого гиперкортицизма [9].

По данным разных авторов [10, 11], наиболее перспективным консервативным методом лечения пациентов с БИК и АКТГ-ЭС, особенно тех, у кого не достигнута ремиссия после хирургического удаления АКТГ-секретирующих опухолей, является терапия аналогами соматостатина и/или агонистами дофамина. Эти препараты имеют сродство к РС 1, 2, 3, 5-го подтипов и РД 2-го подтипа (РД2) соответственно. Для выбора препарата необходима информация о наличии или отсутствии рецепторов определенных подтипов в опухолевых клетках, степени их экспрессии и распределении в опухоли [11, 12].

Иммуногистохимическое исследование (ИГХИ) позволяет выявить конкретные подтипы РС и РД, их локализацию, степень экспрессии, гомогенное (все опухолевые клетки имеют рецепторы) или гетеро-

1Тел/факс: (495) 718-0522

генное (часть опухолевых клеток не экспрессирует рецепторы) распределение в опухоли [1, 12]. ИГХИ дает возможность выявить локализацию рецепторов в опухолевых клетках или клетках окружающей неопухолевой ткани, сосудов, клетках воспалительной инфильтрации и др., где также могут встречаться РС. Таким образом, использование ИГХИ позволяет избежать возможных ложноположительных результатов при исследовании in vivo (фармакологическая проба с окреотидом [13], сцинтиграфия с введением меченых, аналогов соматостатина [14]).

В настоящем исследовании с помощью ИГХИ проведен сравнительный анализ экспрессии РС 1—5-го подтипов и РД2 в клетках кортикотропином и опухолей с эктопической продукцией АКТГ.

Материал и методы

Материалом исследования служили данные медицинских карт и парафиновые блоки хирургически удаленной опухолевой ткани у 35 больных: 21 — с БИК и 14 — с АКТГ-ЭС.

Пациенты были обследованы, оперированы и наблюдались в течение от 3 мес до 8 лет после операции в Эндокринологическом научном центре или Национальном медико-хирургическом центре им. Н.И. Пирогова. Возраст больных с кортикотропи-номами (БИК) составил от 24 до 52 лет. По данным гормонального анализа крови у всех пациентов выявлено нарушение ритма суточной секреции АКТГ и кортизола, повышение уровня свободного кортизола в моче. После проведения малой пробы с дексаметазоном у всех больных отмечали снижение уровня кортизола в крови менее чем на 50% (отрицательный результат), после большой пробы с дексаметазоном — более чем на 50% (положительный результат). По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга у всех больных диагностированы опухоли гипофиза, из них у 15 (62,5%) — микроаденомы, у 9 (37,5%) — макроаденомы. Всем больным выполнена трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия. При гистологическом исследовании удаленной ткани аденом с применением ИГХИ с антителами к АКТГ выявлены кортикотропиномы гипофиза у всех больных (см. рисунок на цв. вклейке).

Возраст больных с АКТГ-ЭС составил от 19 до 55 лет. У больных данной категории было обнаружено нарушение ритма суточной секреции АКТГ и кор-

тизола, повышение уровня свободного кортизола в моче. Малая и большая пробы были отрицательными у всех больных. При топической диагностике с использованием мультиспиральной компьютерной томографии у 12 из 14 (85,7%) пациентов были выявлены объемные образования в ткани легких. В правом легком образования (8) размерами от 1,0 до 5,1 см в максимальном измерении локализовались в верхней (1), средней (3) и нижней (4) долях, в левом легком (4) — в верхней (2) и нижней (2) долях. У одной пациентки диагностировано объемное образование в правой почке, еще у одной — в вилоч-ковой железе. При гистологическом исследовании удаленных образований диагностированы мелкоклеточный рак (1), атипичные карциноиды (8), типичные карциноиды легких (3), атипичный карци-ноид вилочковой железы (1) и типичный карциноид почки (1) (рисунок В).

Все больные с кортикотропиномами, включенные в исследование, были отобраны «случайным» образом. Все случаи хирургически удаленных опухолей, ассоциированных с АКТГ-ЭС, собраны за период с 2000 до 2008 г.

Продукция АКТГ клетками опухолей различной локализации подтверждена с помощью ИГХИ с соответствующими первичными моноклональными антителами к АКТГ (NeoMarkers, США; разведение 1:100) (рисунок С, D). Характеристика первичных антител, использованных для выявления экспрессии РС и РД2, представлена в табл. 1.

В качестве вторичных антител и системы визуализации использован чувствительный комплекс универсальных антител с авидин-стрептавидин-пероксидазной системой, не содержащей биотин (Nichirei, Япония).

Экспрессию рецепторов различных типов определяли как положительную при позитивной реакции более 30% опухолевых клеток и как отрицательную — в отсутствие реакции или позитивной реакции менее 30% опухолевых клеток.

В качестве положительного контроля использовали для РС ткань инсулиномы, для РД2 — ткань со-матотропиномы. Негативным контролем служили срезы ткани исследуемых АКТГ-продуцирующих опухолей, на которые вместо первичных антител наносили раствор фосфатного буфера.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы Statistica for Windows, Statsoft Inc, версия 6,0. Анализ качественных

Таблица 1. Характеристика первичных антител к рецепторам соматостатина

Подтип рецепторов

Фирма/страна — производитель антител

Антитела

Разведение антител

РС1 РС2 РС3 РС4 РС5 РД2

Abcam

Novus Biologicals

Кроличьи поликлональные

Кроличьи поликлональные

Готовые к употреблению

100 200 200 500 200

признаков (частота экспрессии РС и РД2) в независимых группах (кортикотропиномы и эктопические АКТГ-продуцирующие опухоли) проводили с помощью критерия х2 с поправкой Йетса (для РС 1-го типа), точного критерия Фишера (односторонний тест) — для РС 2—5-го подтипов, РД2. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты

Иммуноэкспрессия РС 1—5-го подтипов (с преобладанием 1-го подтипа) и РД2 обнаружена с различной частотой во всех кортикотропиномах (см. рисунок Е, G). Результаты определения частоты экспрессии рецепторов различных подтипов представлены в табл. 2. В 17 из 21 (81%) кортикотропиномы отмечена коэкспрессия 2 подтипов РС и более. Результаты анализа коэкспрессии РС и РД2 отражены в табл. 3. Экспрессия РД2 выявлена в 11 из 21 случая кортикотропиномы (см. табл. 2). В 6 (29%) кортико-тропиномах констатирована коэкспрессия РС различных подтипов и РД2. В 12 из 14 (86%) опухолей с эктопической продукцией АКТГ обнаружены РС 1—5-го подтипов (в 8 атипичных и 4 типичных кар-циноидах легких, тимуса и почки) с преобладанием 3-го подтипа (см. рисунок, F и табл. 2). Клетки мелкоклеточного рака и одного атипичного карци-ноида легких не экспрессировали РС. В 50% всех РС-позитивных случаев опухолей с эктопической продукцией АКТГ выявлена коэкспрессия 2 подтипов РС и более. Экспрессия РД2 обнаружена в 50% всех исследованных опухолей с эктопической продукцией АКТГ (см. рисунок, Н). Коэкспрессия РС различных подтипов и РД2 обнаружена в 3 случаях из 8 (38%).

В кортикотропиномах и опухолях с эктопической продукцией АКТГ выявлено преимущественно гетерогенное распределение РС- и РД2-позитивных клеток, характеризующихся цитоплазматической и мембранной реакцией.

Статистический анализ различий частоты экспрессии РС и РД2 в кортикотропиномах и опухолях с эктопической продукцией АКТГ позволил выявить в основном отсутствие статистически значимых различий (для РС1 р=0,62, для РС2 р=0,58, для РС3 р=0,08, для РС4 р=0,04, для РС5 р=0,58, для РД2 р=0,5). Не обнаружено клинических и морфологических особенностей опухолей, демонстрирующих коэкспрессию рецепторов различных типов и подтипов.

Обсуждение

В настоящей работе показано, что в АКТГ-продуцирующих опухолях гипофиза и негипофизар-ной локализации экспрессированы и коэкспресси-рованы РС и РД2 в различных сочетаниях. Полученные результаты подтверждают данные ранее проведенных исследований D. Batista и соавт. [10] о том, что иммуногистохимический метод является весьма эффективным в обнаружении экспрессии рецепторов опухолевыми клетками, в частности нейроэндо-кринных новообразований. Теми же авторами [10] выявлена корреляция результатов ИГХИ с результатами, полученными при количественной полиме-разной цепной реакции (ПЦР) при определении РС 1—5-го подтипов.

Полученные в нашем исследовании данные о высокой частоте экспрессии РС и РД2 в кортико-тропиномах и опухолях с эктопической продукцией АКТГ можно использовать в обосновании целесо-

Таблица 2. Экспрессия рецепторов соматостатина (РС) и рецепторов дофамина 2-го подтипа (РД2) в кортикотропиномах и опухолях с эктопической продукцией АКТГ

Тип и подтип рецепторов Кортикотропиномы

РС1 12

РС2 6

РС3 11

РС4 9

РС5 6

РД2 11(52) 4(50)*

Примечание. Здесь и в табл. 3: * — иммуногистохимическое исследование проведено в 8 опухолях с эктопической продукцией АКТГ.

Таблица 3. Экспрессия одного и более подтипов рецепторов соматостатина (РС) и рецепторов дофамина 2-го подтипа (РД2) в кортикотропиномах и опухолях с эктопической продукцией АКТГ

Экспрессия подтипов РС и РД2 Кортикотропиномы

РС, один подтип 4

РС, два подтипа 13

РС, три подтипа 2

РС, четыре подтипа 1

РС, пять подтипов 1

РС различных подтипов и РД2 6 (29) 3(38)*

образности назначения пациентам аналогов сома-тостатина и агонистов дофамина. Известно [1], что среди РС выделяют 5 подтипов, которые отличаются по структуре, филогенетическим и фармакологическим свойствам, распределению в органах и тканях человека. РД подразделяют на Д1-подобные (к ним относятся подтипы РД1 и РД5), при активации которых происходит стимуляция аденилатци-клазы и цАМФ, и Д2-подобные рецепторы (к ним относятся подтипы РД2, РД3, РД4), которые ассоциируются с подавлением активности аденилатци-клазы и снижением цАМФ [2]. РС и РД являются рецепторами, функционально связанными с белками G. Стимуляция этих рецепторов приводит к подавлению секреции гормонов в гормонпродуци-рующих опухолях, угнетению пролиферации клеток, уменьшению синтеза факторов роста и ангио-генеза в новообразованиях [10, 15]. При назначении аналогов соматостатина и агонистов дофамина с терапевтической целью необходимо учитывать ряд особенностей, в частности функционирования РС. Известно [2], что при избыточном уровне кортизо-ла в крови в кортикотропиномах, с одной стороны, нарушается экспрессия РС 2-го подтипа, а с другой, изменяется присоединение соматостатина к РС 2-го подтипа за счет уменьшения участков связывания. Это подтверждается более выраженным эффектом октреотида (снижение уровней АКТГ и кортизола в крови, уменьшение размера опухоли) у пациентов с синдромом Нельсона по сравнению с таковым у больных с БИК. В данной ситуации возрастает роль РС 5-го подтипа, и лечение пазиреотидом больных с БИК может быть более эффективным [2].

В новообразованиях с эктопической продукцией АКТГ обнаружена экспрессия РС 2-го подтипа. Данный феномен можно объяснить особенностями пути передачи внутриклеточного сигнала от рецепторов глюкокортикоидов, отличного от такового, функционирующего в клетках кортикотропином [16]. Подтверждением тому могут служить результаты некоторых авторов [14], показавших, что при сцинтиграфии у ряда больных с АКТГ-ЭС возникают очаги накопления октреоскана в опухолях с эктопической продукцией АКТГ, в отличие от корти-котропином. Октреотид также угнетает продукцию АКТГ у таких больных эффективнее, чем у пациентов с БИК. Однако длительное лечение АКТГ-ЭС октреотидом может вызывать тахифилаксию [17].

R. Ргуопе11о и соавт. [15] показали положительный лечебный эффект при назначении каберголина (1—3 мг в неделю в течение 20 мес) у пациентов с БИК, в кортикотропиномах которых была обнаружена экспрессия РД 2-го подтипа. У 3 больных из 11 была отмечена полная нормализация уровня свободного кортизола в моче, у 3 — значительное снижение. В остальных случаях в отсутствие экспрессии РД 2-го подтипа не наблюдали значительного

снижения уровня кортизола в моче. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования с участием большего числа пациентов и длительным приемом препарата для подтверждения возможной корреляции между экспрессией РД 2-го подтипа в АКТГ-продуцирующих опухолях гипофиза и положительным эффектом лечения каберголином.

В исследовании R. Р1уопе11о и соавт. [18] особенностей экспрессии РД 2—4-го подтипов и их изо-форм (длинные и короткие) при помощи ИГХИ и ПЦР в опухолях с эктопической продукцией АКТГ (4 карциноида легких и по одному карциноиду ви-лочковой и поджелудочной железы) показано, что у 2 пациентов с экспрессией опухолевыми клетками РД2 (ИГХИ) и длинной изоформы РД2 (ПЦР), а также у одного пациента с экспрессией РД4 и короткой и длинной изоформ РД2 и РД4 выявлено значительное снижение уровня АКТГ в крови, кортизола в крови и моче через 3 мес после назначения кабер-голина. Через 5 мес после отмены препарата вновь был зарегистрирован рост уровня гормонов. У одного пациента, не ответившего на лечение каберголи-ном, при ИГХИ опухоли выявлено незначительное количество клеток, экспрессирующих РД2, а при ПЦР — длинная изоформа РД2. Следовательно, необходимо дальнейшее исследование взаимосвязи экспрессии РД с терапевтическим эффектом агони-стов дофамина.

Нейроэндокринные новообразования могут ко-экспрессировать РС и РД, в настоящем исследовании подтверждением тому могут служить 6 кортикотро-пином и 4 опухоли, ассоциированные с АКТГ-ЭС. Ранее была выдвинута гипотеза, что РС и РД могут функционировать синергично [2]. М. Rochevi11e и соавт. [19] показали возможность гетеродимери-зации РС5 и РД2 на примере стабильной культуры клеток СНО-К1. При стимуляции рецепторов двух подтипов соответствующими агонистами были обнаружены усиление их биологического влияния на подавление секреции АКТГ и антипролифератив-ный эффект. В связи с этим предложена концепция, обосновывающая одновременное назначение аналогов соматостатина и агонистов дофамина с лечебной целью пациентам с БИК и АКТГ-ЭС. Синтезирована молекула, содержащая структурные компоненты РС и РД и обладающая сродством в большей степени к РС2 и РД2, в меньшей степени — к РС5, а также способная подавлять выработку АКТГ и пролиферацию опухолевых клеток [2, 11]. При связывании гибридной молекулы происходит взаимодействие рецепторов между собой, что, возможно, обеспечивает развитие более выраженного терапевтического эффекта. Полагают [11], что эффект одновременной стимуляции рецепторов превзойдет воздействие на РС и РД по отдельности. В доступной литературе не найдено сведений о крупных испытаниях комбинированного препарата у больных с БИК и АКТГ-ЭС.

Однако опубликовано описание случая [11], в котором пациенту было выполнено неполное удаление карциноида легкого, продуцирующего АКТГ, и, соответственно, не была достигнута ремиссия заболевания. В образце удаленной опухоли обнаружили коэкспрессию РС5 и РД2. В послеоперационном периоде был назначен ланреотид, после чего наблюдали лишь временную нормализацию уровня корти-зола с последующим его ростом. После отмены лан-реотида и назначения каберголина отмечали тот же результат. Дальнейшее одновременное применение двух препаратов привело к полной и продолжительной ремиссии заболевания.

Таким образом, определение экспрессии РС и РД в АКТГ-секретирующих опухолях гипофиза и негипофизарной локализации, а также изучение особенностей функционирования этих рецепторов в различных условиях и установление корреляции между экспрессией и лечебным эффектом соответствующих лекарственных препаратов может иметь не только теоретическое, но и практическое значение с точки зрения выбора адекватных методов лечения пациентов.

Выводы

1. Во всех кортикотропиномах выявлена экспрессия РС 1—5-го подтипов с преобладанием по частоте экспрессии 1-го подтипа (57%). Коэкспрессия 2 подтипов РС и более констатирована в 81% кортикотро-пином. Экспрессия РД2 обнаружена в 52%, а коэкс-прессия РС и РД2 — в 29% кортикотропином.

2. В 85% опухолей, ассоциированных с АКТГ-ЭС, выявлена экспрессия РС с преобладанием РС 3-го подтипа (72%). Коэкспрессия 2 подтипов РС и более обнаружена в 50% новообразований, 50% опухолей экспрессировали РД2. Коэкспрессия РС и РД2 констатирована в 38% случаев.

3. Не выявлено различий характера и частоты экспрессии РС и РД в кортикотропиномах и опухолях, ассоциированных с АКТГ-ЭС.

4. Полученные результаты экспрессии и коэкс-прессии РС и РД могут служить теоретическим обоснованием для назначения аналогов соматостатина и агонистов дофамина с терапевтической целью у пациентов с АКТГ-продуцирующими опухолями гипофиза и негипофизарной локализации.

ЛИТЕРАТУРА

1. РайхлинН.Т., СмирноваЕ.А., ДелекторскаяВ.В. Значение рецепторов соматостатина и его аналогов в онкологии, общей и частной патологии. Матер. II науч. конф. «Клиническая морфология новообразований эндокринных желез». М 2007; 143—147.

2. De Bruin C., Feelders R.A., Lamberts S.W., Hofland L.J. Somatostatin and dopamine receptors as targets for medical treatment of Cushing's Syndrome. Rev Endocrinol Metab Dis Open Access 2008;10: 2:91 — 102. Epub 2008 Jul 19.

3. Лукьянчиков В.С. АПУД-теория в клиническом аспекте. Рус мед журн 2005; 13: 26: 1808—1811.

4. Марова Е.И. Достижения в диагностике и лечении болезни Иценко—Кушинга. В кн.: Нейроэндокринология. Клинические очерки. Ярославль: ДИА-пресс 2005; 132—138.

5. Gregory A.K., Besser G.M., Grossman A.B. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors. Endocr Rev 2004; 25: 3: 458—511.

6. Bochicchio D., Losa M, Buchfelder M. Factors influencing the immediate and late outcome of Cushing's disease treated by trans-sphenoidal surgery: a retrospective study by the European Cush-ing's Disease Survey Group. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 11: 3114—3120.

7. Бычков М.Б., Дгебуадзе Э.Н., Большакова С.А. Мелкоклеточный рак легкого. Практ онкол 2005; 6: 4: 213—217.

8. Wajchenberg B.L., Mendoca B.B., Liberman B. et al. Ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome. Endocr Rev 1994; 15: 6: 754—780.

9. Chrisoulidou A., Pazaitou-PanayiotouK., Georgiou E. et al. Ectopic Cushing's syndrome due to CRH secreting liver metastasis in a patient with medullary thyroid carcinoma. Hormones 2008; 7: 3: 259—262.

10. Batista D.L., Zhang X., Gejman R. et al. The effects of S0M230 on cell proliferation and adrenocorticotropin secretion in human

corticotroph pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 11: 4482—4488.

11. Pivonello R., Ferone D., Lamberts S.W., Colao A. Cabergoline plus lanreotide for ectopic Cushing's syndrome. N Engl J Med 2005; 352: 23: 2457—2458.

12. Kulaksiz H, Eissele R., Rossler D. et al. Identification of somatostatin receptor subtypes 1, 2A, 3 and 5 in neuroendocrine tumors with subtype specific antibodies. Cut 2002; 50: 1: 52—60.

13. Пронин В.С., Гитель Е.П., Колода Д.Е. Диагностические возможности пробы с окгреотидом у больных с акромегалией. Матер. науч. конф. «Балтийский форум современной эндокринологии». Ст-Петербург 2008; 97—98.

14. De Herder W.W., Krenning E.P., Malchoff C.D. et al. Somatostatin receptor scintigraphy: its value in tumor localization in patients with Cishing's syndrome caused by ectopic corticotropin or cor-ticotropin-releasing hormone secretion. Am J Med 1994; 96: 4: 305—312.

15. Pivonello R., Ferone D., De Herder W.W. et al. Dopamine receptor expression and function in corticotroph pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 5: 2452—2462.

16. Ray D.W., Littlewood AC., Clark A.J. et al. Human small cell lung cancer cell lines expressing the proopiomelanocortin gene have aberrant glucocorticoid receptor function. J Clin Invest 1994; 93: 4: 1625—1630.

17. Salgado L.R., Fragoso M.C., Knoepfelmacher M. et al. Ectopic ACTH syndrome: our experience with 25 cases. Eur J Endocrinol 2006; 155: 5: 725—733.

18. Pivonello R., Ferone D., De Herder W.W. et al. Dopamine receptor expression and function in corticotroph ectopic tumors. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1: 65—69.

19. Rocheville M, Lange D.C., Kumar U. et al. Receptors for dopamine and somatostatin: formation of hetero-oligomers with enhanced functiona activity. Science 2000; 288: 5463: 154—157.