СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ
DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR INSULIN RESISTANCE

За последние два десятилетия распространенность ожирения возросла почти в 3 раза. Висцеральное ожирение - необходимый диагностический компонент метаболического синдрома (МС). МС значительно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета и включает ряд патологических состояний, таких как нарушение толерантности к глюкозе, абдоминальное ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, гиперурикемия, гиперкоагуляция, микроальбуминемия, неалкогольная жировая болезнь печени.
Распространенность МС составляет от 20% до 40% в общей популяции [Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б., Ошорова С.Д. Индивидуализированный выбор антигипертензивных лекарственных средств при метаболическом синдроме: влияние на адипокины, маркеры эндотелиальной дисфункции и системного воспаления // Лечащий врач. - 2011. - N 2. - С. 11-15].
Патофизиологической основой МС служит инсулинорезистентность. Под инсулинорезистентностью понимают снижение биологического ответа на действие инсулина.
Считается, что наиболее важным фактором, приводящим к инсулинорезистентности, служит висцеральное ожирение. Наличие висцерального ожирения и ИР предшествует клинической манифестации заболеваний, и на ранних этапах своего развития МС проявляется не всеми компонентами, входящими в его состав [Smith U. Visceral fat, like epicardial fat, is an ectopic fat depot which reflects cardiometabolic risk in obesity // CMR Journal. May 2008, vol. 1, issue 2, pages 17-19].
Существует ряд способов диагностики инсулинорезистентности.
Эугликемический инсулиновый клэмп, который требует одновременной инфузии инсулина и глюкозы в течение нескольких часов. Чем больше глюкозы требуется ввести за единицу времени для поддержания
стабильного уровня гликемии на фоне инфузии инсулина, тем больше пациент чувствителен к действию инсулина.
Другим методом служит минимальная модель клэмпа. Метод основан на многократном определении уровня глюкозы и инсулина крови при проведении теста на толерантность к глюкозе, далее с помощью компьютерной обработки данных вычисляется индекс чувствительности к инсулину [Неалкогольная жировая болезнь печени в вопросах и ответах» Мехтиев С.Н., Мехтиева О.А., Зиновьева Е.Н. СПбГМУ им. академика И.П. Павлова, учебное пособие, 2011, стр. 23-24].
Общими недостатками методов является: инвазивность, сложность, требуют значительных материальных затрат и причиняют неудобства больному.
Более удобны для практического применения различные индексы для оценки инсулинорезистентности. Индексы рассчитываются по соотношению концентраций инсулина и глюкозы плазмы натощак и/или после пищевой нагрузки.
Наиболее простой индекс - HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment), разработанный D. Matthews: НОМА-IR=ИРИ (мкЕд/мл)×ГПН (моль/л)/22,5, где ИРИ - иммунореактивный инсулин, ГПН - глюкоза плазмы натощак. Индекс QUICKI (Quantitave Insulin sensitivity Check Index) высчитывается по формуле: 1/(log(I0)+log(G0)), где I0 - базальное содержание инсулина крови (мкМЕ/мл), G0 - базальное содержание глюкозы в крови (мг/дл) [Клинический разбор: тучная пациентка с неалкогольной жировой болезнью печени и дислипидемией / Драпкина О.М., Корнеева О.Н. // Лечащий врач, 2010. - N 10. - С. 23-28].
Недостатки метода расчета индексов: дополнительное проведение «нерутинного» исследования крови на инсулин, сложность высчитывания индекса QUICKI.
Одним из аналогов является способ диагностики инсулинорезистентности на основе оценки кристаллографии слюны. При этом по выявлению и количеству в кристаллограмме округлых неправильной формы кристаллов в поле зрения на фоне четких ромбовидных центров кристаллизации с расходящимися лучами определяют наличие и выраженность синдрома инсулинорезистентности, при отсутствии кристаллов на всем поле зрения судят об отсутствии синдрома инсулинорезистентности [Патент РФ №2506889, 2012 г.].
Недостатки способа кристаллография слюны - крайне редкий диагностический метод, не применяется в широкой клинической практике, его применение для популяции пациентов с ожирением затруднительно.
Известен способ диагностики синдрома инсулинорезистентности на основе выделения лимфоцитов, в которых методом газожидкостной хроматографии определяют жирно-кислотный состав, затем рассчитывают отношение процентного содержания насыщенных жирных кислот к ненасыщенным, при значении этого показателя 0,45 диагностируют синдром инсулинорезистентности [Патент RU №2153170, 2000 г.].
Недостатки метода: требует материальных затрат, особого оборудования с возможностью проведением газожидкостной хроматографии, его применение в клинической практике затруднительно, поздняя диагностика инсулинорезистентности.
Задачей настоящего изобретения является повышение точности диагностики инсулинорезистентности, а также расширение круга лиц, у которых возможно проведение ранней диагностики синдрома инсулинорезистентности.
Поставленная задача решается способом диагностики инсулинорезистентности, заключающимся в определении толщины эпикардиального жира при помощи трансторакальной эхокардиографии секторным датчиком с частотой 2500 МГц на свободной передней стенке
правого желудочка, и показателя диастолической функции левого желудочка - соотношение Е/А, оцениваемого по соотношению скорости трансмитрального кровотока в фазу раннего диастолического наполнения левого желудочка (пик Е) к скорости трансмитрального кровотока в систолу левого предсердия (пик А) при помощи импульсной допплер-эхокардиографии, и при величинах эпикардиального жира от 2,7 до 4,5 мм и показателя диастолической функции Е/А менее 0,80 диагностируют инсулинорезистентность.
Эпикардиальный жир может быть определен с помощью эхокардиографии, компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии.
Нижеследующие примеры иллюстрируют способ диагностики инсулинорезистентности.
2
ПРИМЕР 1. Пациентка П, 38 лет, была госпитализирована в связи с избыточным весом и периодическим повышением артериального давления до 150/90 мм рт. ст., сопровождающееся головными болями, слабостью. При объективном исследования установлено наличие ожирения 1 степени (индекс массы тела 34 кг/м). Суточное мониторирование АД указывало на наличие лабильной артериальной гипертензии в дневные часы. В ходе проведенного биохимического исследования нарушений углеводного обмена по результатам теста на толерантность к глюкозе выявлено не было. При эхокардиографии толщина эпикардиального жира составила 4,0 мм, показатель диастолической функции левого желудочка соотношение Е/А=0,75. Данные значения указывали на наличие инсулинорезистентности. Расчетный индекс HOMA-IR составил 4,5, что также подтверждало инсулинорезистентность. Были даны рекомендации по гипокалорийной диете, аэробным физическим нагрузкам. Лекарственные препараты не назначались. В течение полугода пациентка следовала вышеуказанным рекомендациям, что позволило снизить массу тела (индекс массы тела
2
составил 25 кг/м). Снизилась толщина эпикардиального жира до 2,6 мм, показатель диастолической функции ЛЖ Е/А 1,0. Также отмечалось снижение индекса инсулинорезистентности HOMA-IR с 4,5 до 2,4.
2
ПРИМЕР 2. Пациент Б., 45 лет, поступил в кардиологическое отделение с диагнозом гипертоническая болезнь I стадии. Принимал эналаприл. У пациента имелась избыточная масса тела (ИМТ 28 кг/м). При проведении биохимического анализа крови выявлено повышение уровня глюкозы до 6,8 ммоль/л. Пероральный глюкозотолерантный тест указывал на нарушение толерантности к глюкозе. При проведении эхокардиографии выявлено увеличение толщины эпикардиального жира до 3,7 мм, нарушения диастолической функции левого желудочка на основании снижения соотношения Е/А до 0,6. Данные изменения характеризовали наличие избыточного висцерального жироотложения в сердце и инсулинорезистентности.
Наряду с эхокардиографическими изменениями определялся повышенный индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR повышено до 3,0). Поскольку НТТ у пациента развилась в результате снижения чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентности), был назначен препарат метформин, уменьшающий инсулинорезистентность. Это позволило не только добиться нормализации показателей углеводного обмена у пациента, но и снизить массу тела. При повторном исследовании спустя 8 месяцев после назначения метформина толщина ЭЖ снизилась до 2,5 мм, соотношение Е/А увеличилось до 0,9, что свидетельствовало об уменьшении количества висцерального жира в организме и уменьшением инсулинорезистентности. Полученный результат подтверждался и снижением индекса инсулинорезистентности HOMA-IR до 2,7.
В исследование были включены 61 пациент из двух групп:
2
1) В первую группу включены 41 пациент (20 мужчин и 21 женщина) с метаболическим синдромом в соответствии с критериями Международной диабетической Федерации (2005) в возрасте от 35 до 61 года (средний возраст 48±13). Все пациенты из первой группы имели абдоминальное (висцеральное) ожирение: средний индекс массы тела (ИМТ) составил 31±5 кг/м, окружность талии (мужчины) 114±11 см, (женщины) 109±10 см.
2,
2) Вторую группу составили 20 пациентов (11 мужчин и 9 женщин), без метаболического синдрома, средний возраст 47 лет±9 лет, ИМТ 23±1 кг/м окружность талии (мужчины) 94±7 см, (женщины) 85±6 см.
Проводился медицинский осмотр, лабораторные методы исследований, УЗИ сонных артерий. Толщина эпикардиального жира оценивалась при помощи трансторакальной эхокардиографии на аппарате Siemens Acuson секторным датчиком с частотой 2500 МГц. Эпикардиальный жир, который визуализировался как echo-free пространство, измерялся на свободной передней стенке правого желудочка по общепринятой методике.
Для изучения состояния диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) оценивалась динамика его заполнения путем исследования характеристик трансмитрального кровотока при эхокардиографии. С этой целью с помощью импульсной Допплер-эхокардиографии измерялась скорость кровотока в систолу левого предсердия - пик А (см), скорость кровотока раннего диастолического наполнения - пик Е (см). Нарушения диастолического наполнения ЛЖ, т.е. его активной релаксации, распознаются по снижению в начале диастолы величины быстрого наполнения ЛЖ (пик Е) и увеличению левопредсердной систолы в конце диастолы ЛЖ (пик А Допплер-эхокардиограммы).
Статистическая обработка полученного материала проводилась с помощью компьютерной программы Statistica 7.0 (StatSoft. Inc., США). Проводился сравнительный статистический анализ и многофакторный анализ. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.
У пациентов из первой группы определялась значительно более высокая толщина эпикардиального жира 4.95±2,6 мм, чем у пациентов из второй группы 2,7±1,8 мм, (р=0,01). Медиана толщины ЭЖ во второй группе составила 2,7 мм, что принято за пороговое значение нормы. Утолщенный слой эпикардиального жира определялся как значения выше 2,7 мм. 4,5 мм - максимальная толщина ЭЖ в группе без МС. В этой связи диапазон толщины ЭЖ 2,7-4,5 может служить маркером инсулинорезистентности. Значения толщины эпикардиального жира более 4,95 мм (медиана ЭЖ в первой группе) указывает на наличие развернутого метаболического синдрома.
Продемонстрировано, что толщина эпикардиального жира более 4,95 мм нередко сопровождается нарушением диастолической функции ЛЖ, которое выражалось в более значимом снижении соотношения Е/А и составило у лиц из первой группы 0.58±0.11.
У лиц из второй группы без развернутого метаболического синдрома наименьший показатель соотношения Е/А составил 0,80, что предлагается использовать как референсное значение. Соотношение Е/А менее 0,80 также служит критерием инсулинорезистентности.
Сочетание показателей толщины эпикардиального жира и соотношения Е/А является признаками инсулинорезистентности.
В многофакторном анализе индекс инсулинорезистентности HOMA-IR независимо от других параметров ассоциировался именно с толщиной эпикардиального жира (р=0,04, OR=1.8, 95% ДИ=1.037-3.58). Таким образом, толщина эпикардиального жира имеет диагностическую ценность в отношении риска развития инсулинорезистентности.
Возраст, индекс массы тела, окружность талии, показатели липидов крови, уровень глюкозы натощак, индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR), комплекс интима-медиа (КИМ) были выше у пациентов из первой группы (Таблица 1).
Таким образом, предложенный способ позволяет осуществлять раннее выявление инсулинорезистентности. Эхокардиографическое измерение толщины эпикардиального жира и показателя диастолической функции Е/А могут служить диагностическими факторами инсулинорезистентности.