КОМПОЗИЦИЯ БЕНДАМУСТИНА И ЦИКЛОПОЛИСАХАРИДА
BENDAMUSTINE AND CYCLOPOLISACCHARIDE COMPOSITION

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей бендамустин, первый заряженный циклополисахарид, имеющий, по крайней мере, одну заряженную группу; и стабилизирующий агент, который представляет собой второй заряженный циклополисахарид, имеющий, по крайней мере, одну заряженную группу с зарядом, противоположным заряду первого заряженного циклополисахарида.
Уровень техники
Бендамустин, 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановая кислота, используется для лечения лейкозов и определенных видов лимфом. Однако указанное соединение имеет ограниченную химическую стабильность в плазме, что требует введения более высоких или повторных доз препарата для достижения лечебного эффекта. Таким образом, существует необходимость создания новых лекарственных форм данного средства, которые будут обладать улучшенной стабильностью.
Осуществлялись попытки улучшить стабильность бендамустина за счет объединения его в комплекс с полимерными материалами. Однако указанный подход позволил достичь лишь ограниченного эффекта. Pencheva и соавт. ("HPLC исследование стабильности бендамустин гидрохлорида, иммобилизованного с полифосфоэфирами"; J. Pharma. Biomed. Anal., 2008), предприняли попытку увеличить стабильность бендамустина путем объединения его в комплекс с полифосфоэфирами. Однако на Рис.2 указанной статьи показано, что даже самый стабильный комплекс распадается на один порядок величины в течение 45 минут при рН 7.
Evjen ("Разработка улучшенных бендамустинсодержащих липосом", Masters Thesis, University of Tromso, 2007) применял двойное асимметричное центрифугирование для включения бендамустина в липосомы. Согласно данным табл.18 (стр.79) указанные композиции обеспечивают только незначительное увеличение стабильности свободного бендамустина (период полураспада 20 минут против периода полураспада 14 минут для свободного бендамустина, растворенного в клеточной культуральной среде).
В заявке на патент США No. 12/711,979 ("Композиции Бенадамустина и Циклополисахарида") описываются определенные композиции бендамустина, включающие: (а) бендамустин, (b) заряженный циклополисахарид и (с) стабилизирующий агент, имеющий заряд, противоположный заряду циклополисахарида. Указанные композиции демонстрируют стабильность в сочетании с высокой противоопухолевой активностью; считается, что указанные преимущества обусловлены формированием структуры, которая защищает бендамустин от воздействия реакционно-активной окружающей среды. Считают, что структура, описанная в заявке на патент США No. 12/711,979, включает образование бочкообразной структуры, при этом молекула бендамустина заключена в углубление молекулы циклополисахарида, и стабилизирующий агент выступает в роли "крышки", изолирующей выступающий участок молекулы. Хотя в указанной заявке описывается множество стабилизирующих агентов, в ней не раскрывается использование заряженных циклополисахаридов в качестве таких стабилизирующих агентов. Учитывая кольцеобразную форму указанных молекул, трудно ожидать, что такие молекулы могут эффективно выполнять функцию "крышки" для "бочки", образуемой первым циклополисахаридом.
Таким образом, существует необходимость в поиске новых стабилизирующих агентов, которые могут эффективно функционировать в паре с первым заряженным циклополисахаридом.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции, включающей:
(а) бендамустин; (б) первый заряженный циклополисахарид, включающий, по крайней мере, одну заряженную группу; и (с) стабилизирующий агент, который представляет собой второй циклополисахарид, включающий, по крайней мере, одну заряженную группу, имеющую заряд, противоположный заряду первого заряженного циклополисахарида.
Композиция, в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивает неожиданно высокую стабильность бендамустина в условиях реакционно-активной окружающей среды, такой как плазма, в сочетании с неожиданно высокой противоопухолевой активностью. Композиция подходит для инъекционного введения или инфузии пациентам, нуждающимся в лечении бендамустином.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции, включающей:
(а) бендамустин; (б) первый заряженный циклополисахарид, включающий, по крайней мере, одну заряженную группу; и (с) стабилизирующий агент, который представляет собой второй циклополисахарид, включающий, по крайней мере, одну заряженную группу, имеющую заряд, противоположный заряду первого заряженного циклополисахарида.
Используемый здесь термин "бендамустин" относится к 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоте, а также ее фармацевтически приемлемым солям, включая бендамустина гидрохлорид. Предпочтительно, соотношение бендамустина и первого заряженного циклополисахарида, по весу, составляет приблизительно от 1:5000 до приблизительно 1:5; более предпочтительно составляет приблизительно от 1:1000 до приблизительно 1:8; еще более предпочтительно составляет приблизительно от 1:500 до приблизительно 1:10, наиболее предпочтительно приблизительно от 1:100 до приблизительно 1:10.
Стабилизирующий агент обычно присутствует в композиции в весовом соотношении с первым циклополисахаридом, составляющим приблизительно от 5:1 до приблизительно 1:1000; предпочтительно от 1:4 до приблизительно 1:100.
Циклополисахариды
К циклополисахаридам, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, относятся циклодекстрины, цикломаннины, циклоалтрины, циклофруктаны и им подобные соединения. В целом, циклополисахариды, включающие от 6 до 8 молекул сахара, являются предпочтительными.
К предпочтительным циклополисахаридам относится циклодекстрин. Циклодекстрин представляет собой циклическую олиго-1-4-альфа-D-глюкопиранозу, состоящую, по крайней мере, из 6 единиц сахара. Наиболее известны циклодекстрины, включающие шесть, семь или восемь единиц сахара. Циклодекстрины, включающие шесть единиц сахара известны как альфа-цикл одекстрины; те, которые содержат семь единиц сахара известны как бета-циклодекстрины, а соединения, включающие восемь единиц сахара, известны как гамма-циклодекстрины. Наиболее предпочтительными являются бета-циклодекстрины.
1
6
1
6
Циклополисахариды, которые используются в соответствии с настоящим изобретением как в качестве первого циклополисахарида, так и в качестве стабилизирующего агента, представляют собой заряженные циклополисахариды. Термин "заряженные циклополисахариды" относится к циклополисахаридам, в которых одна или более гидроксильных групп замещены заряженной молекулой. Такая молекула сама по себе может представлять собой заряженную группу либо иметь в своем составе органическую молекулу (например, C-C алкил или C-C эфир-алкильную группу), замещенную одной или более заряженной молекулой. В случае если первый заряженный циклополисахарид замещен анионной группой, стабилизирующий агент представляет собой катионный полисахарид. Наоборот, в случае если первый заряженный циклополисахарид замещен катионной группой, стабилизирующий агент представляет собой анионный циклополисахарид.
Также анионный циклополисахарид может включать любую анионную группу или комбинацию указанных групп, предпочтительно, чтобы анионный циклополисахарид включал карбоксильную, сульфонильную или сульфатную группу. К предпочтительным анионным циклополисахаридам относятся сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина, натриевая соль карбоксиметил-бета-циклодекстрина, натриевая соль O-фосфат-бета-циклодекстрина, сукцинил-(2-гидрокси)пропил-бета-циклодекстрин, натриевая соль сульфопропил-бета-циклодекстрина, а также натриевая соль 0-сульфатил-бета-циклодекстрина. Наиболее предпочтительным является сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина.
Также катионный циклополисахарид может включать любую катионную группу или комбинацию указанных групп, предпочтительно, чтобы катионный циклополисахарид включал амино-группу, гуанидиновую группу или четвертичную аммониевую группу. Подходящими амино-циклодекстринами, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, являются амино-альфа-циклодекстрины, амино-бета-циклодекстрины и амино-гамма-циклодекстрины, предпочтительно имеющие уровень замещения приблизительно от 8 до приблизительно 10. Предпочтительными амино-циклодекстринами указанного типа являются гексакис(6-амино-6-деокси)альфа-циклодекстрин, гептакис(6-амино-6-деокси)бета-циклодекстрин, октакис(6-амино-6-деокси)гамма-циклодекстрин. К другим катионным циклополисахаридам, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, относятся гуанидин-циклодекстрины, предпочтительно имеющие уровень замещения приблизительно от 4 до приблизительно 10, такие как гептакис (6-гуанидин-6-деокси)бета-циклодекстрин; алкиламино-циклодекстрины, предпочтительно имеющие уровень замещения приблизительно от 4 до приблизительно 10, такие как 6-деокси-6-(3-гидрокси)пропиламино бета-циклодекстрин; алкиламмоний-циклодекстрины, предпочтительно имеющие уровень замещения приблизительно от 4 до приблизительно 9, такие как, 2-гидрокси-N,N,N-триметилпропанаммоний-циклодекстрин.
Наиболее предпочтительными катионными полисахаридами являются гептакис(6-амино-6-деокси)альфа-циклодекстрин, гептакис(6-амино-6-деокси)бета-циклодекстрин, октакис(6-амино-6-деокси)гамма-циклодекстрин; гептакис(6-гуанидино-6-деокси)бета-циклодекстрин.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения первый заряженный циклополисахарид представляет собой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина, а стабилизирующий агент представляет собой гептакис(6-амино-6-деокси)бета-циклодекстрин.
Эксципиенты
Композиция, заявленная в соответствии с настоящим изобретением, также может содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как сахара, полиспирты, растворимые полимеры, соли и липиды.
К сахарам и полиспиртам, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, относятся лактоза, сахароза, маннитол и сорбитол. Примерами растворимых полимеров, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, являются полиоксиэтилен, полиоксамеры, поливинилпирролидон и декстран.
К солям, которые подходят для использования в соответствии с настоящим изобретением, являются, без ограничений указанными, хлорид натрия, хлорид магния и хлорид кальция.
К липидам, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, относятся, без ограничений указанными, сложные эфиры жирных кислот, гликолипиды, фосфолипиды.
Приготовление
Композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлена путем растворения твердого бендамустина в водном растворе первого заряженного циклополисахарида или путем смешивания водного раствора первого заряженного циклополисахарида с водным базовым раствором бендамустина. Полученную смесь перемешивают и, при небхдимости, подвергают воздействию ультразвуковых волн для получения гомогенного и уравновешенного водного раствора. В том случае, когда циклополисахарид представлен циклодекстрином, предпочтительно, чтобы водный раствор циклодекстрина, используемый для приготовления композиции, содержал, по крайней мере, 4% циклодекстрина; более предпочтительно, указанный раствор содержит, по крайней мере, 10% циклодекстрина.
Стабилизирующий агент и эксципиент (если он присутствует), предпочтительно, вводят в композицию путем их добавления к предварительно приготовленному водному гомогенному и уравновешенному раствору бендамустина с первым заряженным циклополисахаридом. Указанные агенты могут добавляться в форме твердых соединений или в форме растворов. Предпочтительно конечную композицию фильтруют перед инъекционным использованием.
Композиция может по желанию быть лиофилизирована для получения твердого материала, подходящего для растворения в инъекционной среде перед введением. Предпочтительно, чтобы композиция, содержащая амины в качестве стабилизирующих агентов, подвергалась лиофилизации перед добавлением указанного стабилизирующего агента, а указанный стабилизирующий агент добавлялся бы в композицию после ее восстановления, непосредственно перед введением пациенту.
Согласно одному варианту осуществления изобретения композицию получают путем смешивания компонентов с последующей инкубацией.
Согласно другому варианту осуществления изобретения композицию получают путем смешивания компонентов с последующей обработкой ультразвуком.
Согласно еще одному варианту осуществления изобретения композицию получают путем смешивания компонентов с последующей инкубацией и лиофилизацией продукта.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения композицию получают путем смешивания компонентов с последующей обработкой ультразвуком полученной смеси и лиофилизацией готового продукта.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют улучшенную стабильность при попадании в плазму как in vitro, так и in vivo. Следовательно, такие композиции будут иметь период полураспада в плазме, который превышает период полураспада свободного бендамустина; таким образом, период полураспада может быть увеличен, по крайней мере, приблизительно на 10%, по крайней мере, приблизительно на 25%, по крайней мере, приблизительно на 30% или приблизительно на 100% или больше.
Кроме того, композиции в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют неожиданно повышенную противоопухолевую активность по сравнению с композициями, содержащими бендамустин и циклополисахарид, а также по сравнению со свободным бендамустином.
Настоящее изобретение далее иллюстрируют представленные ниже примеры, при этом должно быть понятно, что данные примеры включены в настоящее описание только с целью иллюстрации изобретения и никоим образом не ограничивают его сущность. Все проценты, соотношения, а также их части, в описании, примерах и формуле изобретения представлены по весу (массе) и являются приблизительными величинами, если специальным образом не оговаривается иное.
Примеры
Пример 1. Получение композиции бендамустина, содержащей натриевую соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (SBCED, Sodium Sulfobutyl Ether β-CycloDexgtrin) и гептакис(6-амино-6-деокси)-бета-циклодекстрина гидрохлорид (H6A).
Композиция, включающая 2,5 мг/г бендамустина HCl, 20% SBECD и 1% H6A.
Все процедуры осуществляли при комнатной температуре. 3917 мг воды добавляли к 1000 мг раствора натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и полученную смесь перемешивали до полного растворения твердого вещества. 12,5 мг бендамустин гидрохлорида и 21 мг маннитола добавляли к раствору и смесь перемешивали в течение 2 часов. К раствору добавляли 50 мг H6A и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут. Полученный раствор фильтровали через 0,2 мкм нейлоновый фильтр. Композиция, включающая 2,5 мг/г бендамустина HCl, 20% SBECD и 2% H6A Все процедуры осуществляли при комнатной температуре. 3867 мг воды добавляли к 1000 мг раствора натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и полученную смесь перемешивали до полного растворения твердого вещества. 12,5 мг бендамустин гидрохлорида и 21 мг маннитола добавляли к раствору и смесь перемешивали в течение 2 часов. К раствору добавляли 100 мг Н6А и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут. Полученный раствор фильтровали через 0,2 мкм нейлоновый фильтр. Композиция, включающая 13 мг/г бендамустина HCl, 20% SBECD и 1% H6A
Все процедуры осуществляли при комнатной температуре. 400 мг воды добавляли к 200 мг раствора натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и полученную смесь перемешивали до полного растворения твердого вещества. 13 мг бендамустин гидрохлорида и 22,1 мг маннитола добавляли к раствору и все перемешивали в течение 2 часов. 10 мг H6A растворяли в 355 мг воды, полученный раствор H6A добавляли к предварительно полученному раствору SBECD, бендамустина и маннитола, конечную смесь перемешивали в течение 15 минут. Полученный раствор фильтровали через 0,2 мкм нейлоновый фильтр.
Пример 2. Фармакокинетика бендамустина при введении крысам в составе композиции, включающей натриевую соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и гептакис(6-амино-6-деокси-Р-циклодекстрин).
Тестируемые композиции:
Контроль: 2,5 мг/г бендамустин гидрохлорида, 4,25 мг/г маннитола в 0,9% NaCl; доза 10 мг/кг.
Композиция 1: 2,5 мг/г бендамустин гидрохлорида, 20% вес/вес раствора натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, 1% гептакис(6-амино-6-деокси-β-циклодекстрина), 4,3 мг/г маннитола в воде (получена в соответствии с процедурой, описанной в Примере 1); доза 10 мг/кг.
Композиция 2: 2,5 мг/г бендамустин гидрохлорида, 20% вес/вес натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, 2% гептакис(6-амино-6-деокси-β-циклодекстрина), 4,3 мг/г маннитола в воде (получена в соответствии с процедурой, описанной в Примере 1); доза 10 мг/кг.
Композиция А: 5 мг/мл бендамустин гидрохлорида, 20% вес/вес раствора натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, 10,2 мг/г маннитола в воде; доза 10 мг/кг.
Животные: Крысы женского пола линии Sprague-Dawley (250-350 г).
Животных содержали по три особи в клетке, оборудованной воздушным фильтром и освещением (цикл день/ночь 12 ч, свет включали в 06:00) в условиях контролируемой температуры 22°C±1°C. Все манипуляции с животными осуществляли под стерильным ламинарным потоком. Животные имели свободный доступ к корму для мышей марки Пурина и воде. Перед введением композиций животных оставляли голодными на протяжении ночи, после чего осуществляли анестезию.
Введение доз и получение образцов:
Композиции бендамустина и контроль вводили животным внутривенно в хвостовую вену. Образцы крови забирали через 5, 15, 30, 45 минут и 1, 1,5, 2, 3 и 4 часа после инъекции. Анестезию осуществляли путем ингаляционного наркоза изофлураном. Образцы крови забирали из яремной вены в гепаринизированные пробирки и полученные образцы держали на льду. Кровь немедленно центрифугировали, а плазму отделяли. Образцы плазмы немедленно экстрагировали.
Экстракция образцов и анализ:
Образцы плазмы объемом 0,100 мл переносили в пластиковые пробирки. Образцы экстрагировали 0,400 мл 100 мМ HCl в ацетонитриле с одновременным интенсивным перемешиванием в течение 30 секунд. Затем образцы центрифугировали при 1000 об/мин в течение 5 минут. Супернатант отделяли. Образцы замораживали на сухом льду и хранили при температуре -80°C до анализа при помощи HPLC. Для HPLC анализа отбирали аликвоты объемом 20 мкл.
Условия осуществления HPLC:
Колонка с обратной фазой C18 50×4,6 мм, Symmetry/Shield 3,5 мкм
Температура колонки: 30°C
Скорость потока: 1,5 мл/мин
Вводимый объем: 20 микролитров
Регистрация флуоресценции при длине волны: возбуждение 237 нм, эмиссия 420 нм
Мобильная фаза:
Буфер А: 5% ацетонитрила, 0,1% TFA
Буфер Б: 90% ацетонитрила, 0,1% TFA
Время пробега: 10 мин
Улучшенные фармакокинетические профили бендамустина в составе тестируемых композиций по сравнению с контролем представлены в Таблице 1 ниже.
Таблица 1.
Концентрация бендамустина в плазме крыс в зависимости от времени после инъекции
Время (часы)
Контроль [нг/мл]
Композиция 1 [нг/мл]
Композиция 2 [нг/мл]
Композиция А [нг/мл]
Среднее (SEM)
Среднее (SEM)
Среднее (SEM)
Среднее (SEM)
0,08
6045 (388)
4855 (724)
6104 (432)
5233 (143)
0,25
2428 (250)
2326 (270)
4045 (338)
1702 (217)
0,5
520 (105)
1428 (85)
1964 (344)
307 (73)
0,75
145 (35)
698 (73)
902 (190)
72 (25)
1
48 (11)
346 (22)
625 (231)
36 (17)
1,5
8 (1)
153 (11)
221 (99)
16 (10)
2
2 (1)
29 (4)
94 (42)
5 (4)
3
0 (1)
3 (1)
18 (10)
0 (0)
4
1 (0,4)
3 (2)
SEM - стандартное отклонение от средней величины
Представленные выше данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика бендамустина существенно пролонгируется в том случае, если лекарственное средство вводится субъектам в составе композиции в соответствии с настоящим изобретением. Представленные выше данные также свидетельствуют о том, что фармакокинетика бендамустина существенно увеличивается при добавлении в композицию H6A.
Пример 3. Эффект бендамустина в составе композиции, содержащей натриевую сольсульфобутилового эфира β-циклодекстрина и гептакис(6-амино-6-деокси-β-циклодекстрин), на рост подкожных солидных опухолей карциномы молочной железы человека клеточной линии MDA-MB-231 у мышей Balb/c.
Животные:
Мыши Balb/c в возрасте 5-6 недель были получены из лаборатории Charles River Canada Inc. Животных содержали по пять особей в клетке, оборудованной воздушным фильтром и освещением (цикл день/ночь 12 ч, свет включали в 06:00) в условиях контролируемой температуры (22°C±1°C). Все манипуляции с животными осуществляли под стерильным ламинарным потоком. Животные имели свободный доступ к корму для мышей марки Пурина (Pro Lab PMH 4018, Trademark of Agway, Syracuse, New York) и воде. Все исследования на животных осуществляли согласно "Руководству по работе с экспериментальными животными".
Культура опухолевых клеток:
Клетки карциномы молочной железы человека линии MDA-MB 231 выращивали в подходящей культуральной среде. Клетки собирали во время фазы логарифмического роста для получения препарата для опухолевой имплантации. Имплантация опухолевых клеток:
5
Клетки линии MDA-MB 231 (5,0×10 клеток на одну инъекцию) в культуральной среде с 30% Matrigel подкожно вводили в 2 участка боковой поверхности тела каждого животного. Через девять-десять дней после имплантации, когда размер опухоли достигал от 0,5 до 0,8 см в диаметре, животных случайным образом разделяли на группы, по 5 животных в каждой группе. Препарат вводили посредством внутривенной инъекции на 1, 2, 13 и 14 дни. Контрольная группа получала изотонический раствор. Референс-группа получала 35 мг/кг бендамустина HCl в воде (7 мг/мл). Тестируемая группа получала дозу 60 мг/кг (эквитоксичную дозе, которую получала референс-группа) композиции, в соответствии с настоящим изобретением, включающей 13 мг/г бендамустина HCl, 20% SBECD, 1% H6A и маннитол и полученной согласно методике, описанной выше в Примере 1.
Оценка эффективности:
Измерение подкожной солидной опухоли осуществляли в день первой инъекции и далее с 3-4-дневными интервалами. Два наибольших перпендикулярных диаметра каждой опухоли измеряли при помощи калипера, а размер опухоли рассчитывали при помощи формулы:
TV=L×W/2, где TV - объем опухоли; L - длина, W - ширина.
Также регистрировали вес животных.
Результаты представлены ниже в Таблице 2.
Таблица 2.
Вес солидных опухолей карциномы молочной железы человека у голых мышей, полученных в результате подкожного введения клеток линии MDA-MB 231
Опухоль (дни)
Без лечения. Контроль (г)
Референс-группа BM BM (35 мг/кг) (г)
(60 мг/кг), 20% SBECD 1% H6A (г)
Среднее (SEM)
Среднее (SEM)
Среднее (SEM)
0
0,108 (0,016)
0,111 (0,013)
0,111 (0,018)
2
0,120 (0,015)
0,123 (0,016)
0,119 (0,019)
5
0,135 (0,015)
0,134 (0,015)
0,117 (0,018)
7
0,161 (0,019)
0,146 (0,017)
0,122 (0,02)
9
0,192 (0,027)
0,156 (0,017)
1,130 (0,023)
12
0,256 (0,039)
0,174 (0,018)
1,140 (0,024)
14
0,318 (0,053)
0,205 (0,021)
0,140 (0,026)
16
0,426 (0,07)
0,228 (0,024)
0,142 (0,026)
19
0,522 (0,086)
0,248 (0,035)
0,138 (0,025)
21
0,653 (0,103)
0,272 (0,042)
0,138 (0,026)
23
0,809 (0,127)
0,296 (0,047)
0,141 (0,028)
SEM - стандартное отклонение от средней величины
Результаты демонстрируют превосходную эффективность композиции, заявленной в соответствии с настоящим изобретением, включающей SBECD и H6A, при сравнении с эквитоксичной дозой бендамустина, применяемого самостоятельно.
Следует отметить, что описанные выше варианты осуществления изобретения иллюстрируют только некоторые из возможных специфических вариантов его воплощения, отражающих реализацию основных принципов изобретения. Многочисленные и разнообразные другие варианты могут быть легко разработаны в соответствии с этими принципами специалистом в данной области в пределах сущности и объема настоящего изобретения.