ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗО[1,2-b]ПИРИДАЗИНЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗО[1,5-b]ПИРИДАЗИНЫ, РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ
SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-b]PYRIDAZINES, RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE FOR TREATMENT OF PATHOLOGICAL CONDITIONS

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] По настоящей заявке испрашивается преимущество и приоритет по предварительной заявке U.S. №62/332151, поданной 5 мая 2016 г., содержание которой включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0002] Настоящее изобретение относится к замещенным имидазо[1,2-b]пиридазинам, замещенным имидазо[1,5-b]пиридазинам, родственным соединениям, композициям, включающим такие соединения, наборам лекарств и способам применения таких соединений и композиций для лечения патологических состояний у пациента.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Болезнь Гоше является генетическим нарушением, связанным с недостатком лизосомного фермента, глюкоцереброзидазы. Сообщали, что болезнь Гоше у общей популяции живых птиц встречается 1 раз на 20000 и является обычной лизосомной болезнью накопления. Современные средства лечения пациентов, страдающих от этого заболевания, включают ферментную заместительную терапию, которая обычно бывает дорогостоящей, анальгетики для снятия боли костей и медицинские процедуры, такие как переливание крови и тромбоцитов, спленэктомия и замена сустава у пациентов, у которых происходит эрозия кости. Однако необходимы новые методики лечения, обладающие улучшенной эффективностью для более широкого диапазона пациентов и/или уменьшенными неблагоприятными побочными эффектами.
[0004] Мутации гена, кодирующего глюкоцереброзидазу, также являются фактором риска для болезни Паркинсона и болезни диффузных телец Леви. Болезнь Паркинсона является дегенеративным нарушением центральной нервной системы, связанным с гибелью содержащих допамин клеток в области среднего мозга. Болезнь Паркинсона поражает миллионы людей, и распространенность этого заболевания увеличивается с возрастом. Лечение болезни Паркинсона часто включает использование леводопа и агонистов допамина. Однако эти лекарственные средства могут приводить к существенным побочным эффектам, таким как галлюцинации, инсомния, тошнота и констипация. Кроме того, у пациентов часто развивается устойчивость к этим лекарственным средствам, так что эти лекарственные средства становятся неэффективными при лечении симптомов заболевания и иногда также приводят к побочному эффекту - нарушению движений, называющемуся дискинезией. Болезнь диффузных телец Леви представляет собой слабоумие, которое иногда путают с болезнью Альцгеймера.
[0005] Соответственно, необходимы новые терапевтические средства для лечения болезни Гоше, болезни Паркинсона и родственных патологических нарушений. Настоящее изобретение направлено на решение этой задачи и обеспечивает другие связанные с этим преимущества.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006] Настоящее изобретение относится к замещенным имидазо[1,2-b]пиридазинам, замещенным имидазо[1,5-b]пиридазинам, родственным соединениям, композициям, включающим такие соединения, наборам лекарств и способам применения таких соединений и композиций для лечения у пациентов патологических состояний, таких как болезнь Гоше, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, слабоумие, мультисистемная атрофия, эпилепсия, биполярное расстройство, шизофрения, тревожное нарушение, большая депрессия, поликистозное заболевание почек, диабет типа 2, открытоугольная глаукома, рассеянный склероз, эндометриоз и множественная миелома. Разные объекты и варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно подробно описаны ниже.
[0007] Соответственно, одним объектом настоящего изобретения является группа замещенных имидазо[1,2-b]пиридазинов, описывающихся формулой I, которые можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении, где формула I имеет вид:
(I)
или их фармацевтически приемлемая соль, в которой переменные являются такими, как определено в подробном описании изобретения.
[0008] Другим объектом настоящего изобретения является группа замещенных имидазо[1,2-b]пиридазинов, описывающихся формулой II, которые можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении, где формула II имеет вид:
(II)
или их фармацевтически приемлемая соль, в которой переменные являются такими, как определено в подробном описании изобретения.
[0009] Другим объектом настоящего изобретения является группа замещенных имидазо[1,5-b]пиридазин, описывающихся формулой III, которые можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении, где формула III имеет вид:
(III)
или их фармацевтически приемлемая соль, в которой переменные являются такими, как определено в подробном описании изобретения.
[0010] Другим объектом настоящего изобретения является группа соединений, описывающихся формулой IV, которые можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении, где формула IV имеет вид:
(IV)
или их фармацевтически приемлемая соль, в которой переменные являются такими, как определено в подробном описании изобретения.
[0011] Другим объектом настоящего изобретения является группа соединений, описывающихся формулой V, которые можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении, где формула V имеет вид:
(V)
или их фармацевтически приемлемая соль, в которой переменные являются такими, как определено в подробном описании изобретения.
[0012] Другим объектом настоящего изобретения является группа соединений, описывающихся формулой VI, которые можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении, где формула VI имеет вид:
(VI)
или их фармацевтически приемлемая соль, в которой переменные являются такими, как определено в подробном описании изобретения.
[0013] Другим объектом настоящего изобретения является группа соединений, описывающихся формулой VII, которые можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении, где формула VII имеет вид:
(VII)
или их фармацевтически приемлемая соль, в которой переменные являются такими, как определено в подробном описании изобретения.
[0014] Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и замещенный имидазо[1,2-b]пиридазин, замещенный имидазо[1,5-b]пиридазин или родственное соединение, описанное в настоящем изобретении, такое как соединение формулы I, II, III, IV, V, VI или VII. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и замещенный имидазо[1,2-b]пиридазин, описанный в настоящем изобретении, такой как соединение формулы I или II. В некоторых других вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и замещенный имидазо[1,5-b]пиридазин, описанный в настоящем изобретении, такой как соединение формулы III.
[0015] Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения у пациента нарушения, такого как болезнь Гоше, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, слабоумие, мультисистемная атрофия, эпилепсия, биполярное расстройство, шизофрения, тревожное нарушение, большая депрессия, поликистозное заболевание почек, диабет типа 2, открытоугольная глаукома, рассеянный склероз, эндометриоз и множественная миелома. Способ включает введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества замещенного имидазо[1,2-b]пиридазина или родственного соединения, описанного в настоящем изобретении, такого как соединение формулы I, II, III, IV, V, VI или VII, для лечения нарушения, такого как болезнь Гоше, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, слабоумие, мультисистемная атрофия, эпилепсия, биполярное расстройство, шизофрения, тревожное нарушение, большая депрессия, поликистозное заболевание почек, диабет типа 2, открытоугольная глаукома, рассеянный склероз, эндометриоз и множественная миелома.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0016] Настоящее изобретение относится к замещенным имидазо[1,2-b]пиридазинам, замещенным имидазо[1,5-b]пиридазинам, родственным соединениям, композициям, включающим такие соединения, наборам лекарств и способам применения таких соединений и композиций для лечения патологических состояний у пациентов. При практическом осуществлении настоящего изобретения используются, если не указано иное, обычные методики органической химии, фармакологии, клеточной биологии и биохимии. Такие методики описаны в литературе, например, в публикациях "Comprehensive Organic Synthesis" (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992); "Current protocols in molecular biology" (F.M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates); и "Current protocols in immunology" (J.E. Coligan et al., eds., 1991), каждая из которых во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Разные объекты настоящего изобретения указаны ниже в разделах; однако объекты настоящего изобретения, описанные в одном конкретном разделе, не ограничиваются любым конкретным разделом.
I. Определения
[0017] Для облегчения понимания настоящего изобретения ниже определены ряд терминов и выражений.
[0018] Термины в единственном числе при использовании в настоящем изобретении означают "один или большее количество" и включают термины во множественном числе, если это соответствует контексту.
1
12
1
10
1
6
[0019] Термин "алкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенный линейный или разветвленный углеводород, такой как линейная или разветвленная группа, включающая 1-12, 1-10 или 1-6 атомов углерода, называющийся в настоящем изобретении, как C-C алкил, C-C алкил и C-C алкил соответственно. Типичные алкильные группы включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил и т. п.
2
2
[0020] Термин "алкилен" означает дирадикал алкильной группы. Типичной алкиленовой группой является -CHCH-.
2
2
3
2
3
2
3
[0021] Термин "галогеналкил" означает алкильную группу, которая замещена по меньшей мере одним галогеном. Например, -CHF, -CHF, -CF, -CHCF, -CFCF и т. п.
2
2
3
2
[0022] Термин "галогеналкилен" означает дирадикал галогеналкильной группы. Типичными галогеналкиленовыми группами являются -CHCF- и -C(H)(CF)CH-.
1
10
1
6
1
6
1
6
[0023] Термин "гетероалкил" при использовании в настоящем изобретении означает "алкильную" группу, в которой по меньшей мере один атом углерода заменен гетероатомом (например, атомом O, N или S). Гетероалкил может представлять собой, например, группу -O-C-C алкил, группу -C-C алкилен-O-C-C алкил или группу C-C алкилен-OH. В некоторых вариантах осуществления "гетероалкил" может представлять собой 2-8-членный гетероалкил и это показывает, что гетероалкил содержит от 2 до 8 атомов, выбранных из группы, включающей углерод, кислород, азот и серу. В других вариантах осуществления гетероалкил может представлять собой 2-6-членную, 4-8-членную или 5-8-членную гетероалкильную группу (которая может содержать, например, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и азот). Одним типом гетероалкильной группы является "алкоксильная" группа.
2-
12
2-
10
2-
6
[0024] Термин "алкенил" при использовании в настоящем изобретении означает ненасыщенный линейный или разветвленный углеводород, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, такой как линейная или разветвленная группа, содержащая 2-12, 2-10 или 2-6 атомов углерода, называющийся в настоящем изобретении, как CC алкенил, CC алкенил и CC алкенил соответственно. Типичные алкенильные группы включают винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этилгексенил, 2-пропил-2-бутенил, 4-(2-метил-3-бутен)-пентенил и т.п.
2-
12
2-
10
2-
6
[0025] Термин "алкинил" при использовании в настоящем изобретении означает ненасыщенный линейный или разветвленный углеводород, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, такой как линейная или разветвленная группа, содержащая 2-12, 2-10 или 2-6 атомов углерода, называющийся в настоящем изобретении, как CC алкинил, CC алкинил и CC алкинил соответственно. Типичные алкинильные группы включают этинил, проп-1-ин-1-ил, и бут-1-ин-1-ил.
4-8
1
6
[0026] Термин "циклоалкил" означает одновалентную насыщенную циклическую, бициклическую, мостиковую циклическую (например, адамантил), или спироциклическую углеводородную группу, содержащую 3-12, 3-8, 4-8 или 4-6 атомов углерода, называющуюся в настоящем изобретении, например, как "C циклоалкил", образованный из циклоалкана. Если не указано иное, циклоалкильная группа необязательно замещена с помощью 1 или 2 C-C алкильных групп. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа является незамещенной. Типичные циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются только ими, циклогексаны, циклопентаны, циклобутаны и циклопропаны.
[0027] Термин "циклоалкилен" означает дирадикал циклоалкильной группы. Типичной циклоалкиленовой группой является .
4-8
[0028] Термин "циклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентную ненасыщенную циклическую, бициклическую или мостиковую циклическую (например, адамантил) углеводородную группу, содержащую 3-12, 3-8, 4-8, или 4-6 атомов углерода, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, называющуюся в настоящем изобретении, например, как "C-циклоалкенил", образованный из циклоалкана. Типичные циклоалкенильные группы включают, но не ограничиваются только ими, циклогексены, циклопентены и циклобутены. Если не указано иное, циклоалкенильные группы необязательно содержат в одном или большем количестве положений кольца, например, следующие заместители: алканоил, алкоксигруппу, алкил, алкенил, алкинил, амидную группу, амидиновую группу, аминогруппу, арил, арилалкил, азидную группу, карбамат, карбонат, карбоксигруппу, цианогруппу, циклоалкил, сложноэфирную группу, простую эфирную группу, формил, галоген, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил, гидроксигруппу, иминогруппу, кетогруппу, нитрогруппу, фосфат, фосфонатную группу, фосфинатную группу, сульфат, сульфид, сульфонамидную группу, сульфонил или тиокарбонил. В некоторых вариантах осуществления циклоалкенильная группа не замещена, т.е. она является незамещенной.
2
3
[0029] Термин "арил" известен в данной области техники и означает карбоциклическую ароматическую группу. Типичные арильные группы включают фенил, нафтил, антраценил и т.п. Термин "арил" включает полициклические кольцевые системы, содержащие два или большее количество карбоциклических колец, в которых два или большее количество атомов углерода являются общими для двух соседних колец (кольца являются "конденсированными кольцами"), где по меньшей мере одно из колец является ароматическим и, например, другое кольцо (кольца) может представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, и/или арилы. Если не указано иное, ароматическое кольцо необязательно может содержать в одном или большем количестве положений кольца, например, следующие заместители: галоген, азидную группу, алкил, арилалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксигруппу, алкоксил, аминогруппу, нитрогруппу, сульфгидрил, иминогруппу, амидную группу, карбоксигруппу, -C(O)алкил, -CO алкил, карбонил, карбоксил, алкилтиогруппу, сульфонил, сульфонамидо, сульфонамидную группу, кетогруппу, альдегидную группу, сложноэфирную группу, гетероциклильные, арильные или гетероарильные фрагменты -CF, -CN и т.п. В некоторых вариантах осуществления ароматическое кольцо содержит в одном или большем количестве положений кольца следующие заместители: галоген, алкил, гидроксигруппу или алкоксил. В некоторых других вариантах осуществления ароматическое кольцо не замещено, т.е. оно является незамещенным. В некоторых вариантах осуществления арильная группа представляет собой 6-10-членную кольцевую структуру.
[0030] Термин "арилалкил" означает алкильную группу, замещенную арильной группой.
[0031] Термин "бициклический карбоциклил, который является частично ненасыщенным", означает бициклическую карбоциклическую группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь между кольцевыми атомами и по меньшей мере одно кольцо в бициклической карбоциклической группе не является ароматическим. Типичные примеры бициклического карбоциклила, который является частично ненасыщенным, включают, например:
[0032] Термины «орто», «мета» и «пара» известны в данной области техники и означают 1,2-, 1,3- и 1,4-дизамещенные бензолы соответственно. Например, названия 1,2-диметилбензол и орто-диметилбензол являются синонимами.
x
x
3
7
3
7
3
[0033] Термины "гетероциклил" и "гетероциклическая группа" известны в данной области техники и означают насыщенные, частично ненасыщенные, или ароматические 3- - 10-членные кольцевые структуры, альтернативно 3- - 7-членные кольца, кольцевые структуры которых включают от 1 до 4 гетероатомов, таких как азот, кислород и сера. Количество кольцевых атомов в гетероциклильной группе можно задать с помощью обозначения C-C, где x является целым числом, задающим количество кольцевых атомов. Например, C-C гетероциклильная группа означает насыщенную или частично ненасыщенную 3- - 7-членную кольцевую структуру, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, таких как азот, кислород и сера. Обозначение "C-C" показывает, что гетероциклическое кольцо содержит всего от 3 до 7 кольцевых атомов, включая любые гетероатомы, которые занимают положение кольцевого атома. Одним примером C гетероциклила является азиридинил. Гетероциклы также могут представлять собой моно-, би- или другие полициклические кольцевые системы. Гетероцикл может быть сконденсирован с одним или большим количеством арильных, частично ненасыщенных или насыщенных колец. Гетероциклильные группы включают, например, биотинил, хроменил, дигидрофурил, дигидроиндолил, дигидропиранил, дигидротиенил, дитиазолил, гомопиперидинил, имидазолидинил, изохинолил, изотиазолидинил, изооксазолидинил, морфолинил, оксоланил, оксазолидинил, феноксантенил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолидинил, пиразолинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролидин-2-онил, пирролинил, тетрагидрофурил, тетрагидризохинолил, тетрагидропиранил, тетрагидрохинолил, тиазолидинил, тиоланил, тиоморфолинил, тиопиранил, ксантенил, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, сультамы, сультоны и т.п. Если не указано иное, гетероциклическое кольцо необязательно содержит в одном или большем количестве положений такие заместители, как алканоил, алкоксигруппу, алкил, алкенил, алкинил, амидную группу, амидиновую группу, аминогруппу, арил, арилалкил, азидную группу, карбамат, карбонат, карбоксигруппу, цианогруппу, циклоалкил, сложноэфирную группу, простую эфирную группу, формил, галоген, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил, гидроксигруппу, иминогруппу, кетогруппу, нитрогруппу, оксогруппу, фосфат, фосфонатную группу, фосфинатную группу, сульфат, сульфид, сульфонамидную группу, сульфонил и тиокарбонил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа не замещена, т.е. она является незамещенной.
[0034] Термин "оксогетероциклил" означает гетероциклильную группу, которая замещена по меньшей мере одной оксогруппой (т.е. =O). В некоторых вариантах осуществления оксогетероциклил замещен с помощью 1 или 2 оксогрупп. В некоторых вариантах осуществления оксогетероциклил представляет собой 5-6-членный насыщенный гетероциклил, замещенный с помощью 1 оксогруппы.
[0035] Термин "бициклический гетероциклил" означает гетероциклильную группу, которая содержит 2 кольца, которые сконденсированы друг с другом. Типичные примеры бициклического гетероциклила включают, например:
В некоторых вариантах осуществления бициклический гетероциклил представляет собой карбоциклическое кольцо, сконденсированное с частично ненасыщенным гетероциклическим кольцом, которые вместе образуют бициклическую кольцевую структуру, содержащую 8-10 кольцевых атомов (например, в которой содержатся 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу).
[0036] Термин "гетероциклоалкил" известен в данной области техники и означает насыщенную гетероциклильную группу, определенную выше. В некоторых вариантах осуществления "гетероциклоалкил" представляет собой 3- - 10-членные кольцевые структуры, альтернативно 3- - 7-членные кольца, кольцевые структуры которых включают от 1 до 4 гетероатомов, таких как азот, кислород и сера.
[0037] Термин "гетероциклоалкилен" означает дирадикал гетероциклоалкильной группы. Типичной гетероциклоалкиленовой группой является . Гетероциклоалкилен может содержать, например, 3-6 кольцевых атомов (т.е. 3-6-членный гетероциклоалкилен). В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкилен представляет собой 3-6-членный гетероциклоалкилен, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу.
2
3
[0038] Термин "гетероарил" известен в данной области техники и означает ароматические группы, которые включают по меньшей мере один кольцевой гетероатом. В некоторых случаях гетероарильная группа содержит 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома. Типичные примеры гетероарильных групп включают пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил и пиримидинил и т.п., если не указано иное, гетероарильное кольцо необязательно может содержать в одном или большем количестве положений кольца, например, следующие заместители: галоген, азидную группу, алкил, арилалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксигруппу, алкоксил, аминогруппу, нитрогруппу, сульфгидрил, иминогруппу, амидную группу, карбоксигруппу, -C(O)алкил, -CO алкил, карбонил, карбоксил, алкилтиогруппу, сульфонил, сульфонамидо, сульфонамидную группу, кетогруппу, альдегидную группу, сложноэфирную группу, гетероциклильные, арильные или гетероарильные фрагменты -CF, -CN и т.п. Термин "гетероарил" также включает полициклические кольцевые системы, содержащие два или большее количество колец, в которых два или большее количество атомов углерода являются общими для двух соседних колец (кольца являются "конденсированными кольцами"), где по меньшей мере одно из колец является гетероароматическим, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы и/или арилы. В некоторых вариантах осуществления гетероарильное кольцо содержит в одном или большем количестве положений кольца следующие заместители: галоген, алкил, гидроксигруппу или алкоксил. В некоторых других вариантах осуществления, гетероарильное кольцо не замещено, т.е. оно является незамещенным. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5- - 10-членную кольцевую структуру, альтернативно 5- - 6-членную кольцевую структуру, где кольцевая структура включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, таких как азот, кислород и сера.
[0039] Термин "гетероарилалкил" означает алкильную группу, замещенную гетероарильной группой.
50
51
50
51
61
50
51
61
50
51
61
2
m
2
m
[0040] Термины "амин" и "аминогруппа" известны в данной области техники и означают и незамещенные, и замещенные амины, например, фрагмент, описывающийся общей формулой -N(R)(R), в которой R и R все независимо означают водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкенил, арил, арилалкил или -(CH)-R; или R и R вместе с атомом N, к которму они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре; R означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл или полицикл; и m равно 0 или является целым числом в диапазоне от 1 до 8. В некоторых вариантах осуществления R и R все независимо означают водород, алкил, алкенил или -(CH)-R.
2
m
61
61
[0041] Термины "алкоксил" или "алкоксигруппа" известны в данной области техники и означают алкильную группу, определенную выше, содержащую присоединенный к ней кислородный радикал. Типичные алкоксильные группы включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропилоксигруппу, трет-бутоксигруппу и т.п. "Простой эфир" представляет собой 2 углеводорода, ковалентно связанные кислородом. Соответственно, заместитель алкила, который превращает этот алкил в простой эфир, представляет собой или сходен с алкоксилом, таким как который можно описать одной из следующих формул -O-алкил, -O-алкенил, -O-алкинил, -O-(CH)-R, где m и R описаны выше.
g
h
g
h
i-
h
i
g,
h
i
g,
h
i
[0042] Термин "карбамат" при использовании в настоящем изобретении означает радикал вида -ROC(O)N(R)-, -ROC(O)N(R)R, или -OC(O)NRR, где RR и R все независимо означают алкоксигруппу, арилоксигруппу, алкил, алкенил, алкинил, амид, аминогруппу, арил, арилалкил, карбоксигруппу, цианогруппу, циклоалкил, сложноэфирную группу, простую эфирную группу, формил, галоген, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил, гидроксигруппу, кетогруппу, нитрогруппу, сульфид, сульфонил или сульфонамид. Типичные карбаматы включают арилкарбаматы и гетероарилкарбаматы, например, в которых по меньшей мере один из RR и R независимо означает арил или гетероарил, такой как фенил и пиридинил.
[0043] Термин "карбонил" при использовании в настоящем изобретении означает радикал -C(O)-.
[0044] Термин "карбоксамидная группа" при использовании в настоящем изобретении означает радикал -C(O)NRR', где R и R' могут быть одинаковыми или разными. R и R' могут независимо означать алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, формил, галогеналкил, гетероарил или гетероциклил.
[0045] Термин "карбоксигруппа" при использовании в настоящем изобретении означает радикал -COOH или или соответствующие его соли, например, -COONa и т.п.
b
b
c
b
c
2
a
b
c
b
c
a
b
c
a
b
a
c
[0046] Термин "амид" или "амидная группа" при использовании в настоящем изобретении означает радикал вида -Рац(O)N(R)-, -Рац(O)N(R)R-, -C(O)NRR, или -C(O)NH, где R,R и R все независимо означают алкоксигруппу, алкил, алкенил, алкинил, амид, аминогруппу, арил, арилалкил, карбамат, циклоалкил, сложноэфирную группу, простую эфирную группу, формил, галоген, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил, водород, гидроксигруппу, кетогруппу или нитрогруппу. Амид может быть присоединен к другой группе через углерод, азот, R, R или R. Амид также может быть циклическим, например, R и R, R и R или R и R могут объединяться с образованием 3- - 12-членного кольца, такого как 3- - 10-членное кольцо или 5- - 6-членное кольцо.
[0047] Термин "амидиновая группа" при использовании в настоящем изобретении означает радикал вида -C(=NR)NR'R'', где R, R', и R'' все независимо означают алкил, алкенил, алкинил, амид, арил, арилалкил, цианогруппу, циклоалкил, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил, гидроксигруппу, кетогруппу или нитрогруппу.
[0048] Термин "алканоил" при использовании в настоящем изобретении означает радикал -O-CO-алкил.
[0049] Термин "оксогруппа" известен в данной области техники и означает заместитель "=O". Например, циклопентан, замещенный оксогруппой представляет собой циклопентанон.
r
2
s-
2
r
s
r
s
s
s
s
s
[0050] Термин "сульфонамид" или "сульфонамидная группа" при использовании в настоящем изобретении означает радикал, содержащий структуру -N(R)-S(O)-R или -S(O)-N(R)R, где R, и R могут означать, например, водород, алкил, арил, циклоалкил и гетероциклил. Типичные сульфонамиды включают алкилсульфонамиды (например, где R означает алкил), арилсульфонамиды (например, где Rозначает арил), циклоалкилсульфонамиды (например, где R означает циклоалкил) и гетероциклилсульфонамиды (например, где R означает гетероциклил) и т.п.
u
2
u
[0051] Термин "сульфонил" при использовании в настоящем изобретении означает радикал, содержащий структуру RSO-, где R может означать алкил, арил, циклоалкил и гетероциклил, например, алкилсульфонил. Термин "алкилсульфонил" при использовании в настоящем изобретении означает алкильную группу, присоединенную к сульфонильной группе.
[0052] Символ "" указывает на положение присоединения.
[0053] Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать один или большее количество хиральных центров и/или двойных связей и поэтому существуют в виде стереоизомеров, таких как геометрические изомеры, энантиомеры или диастереоизомеры. Термин "стереоизомеры" при использовании в настоящем изобретении включает все геометрические изомеры, энантиомеры или диастереоизомеры. Эти соединения можно обозначить символами "R" или "S" в зависимости от конфигурации заместителей у стереогенного атома водорода. В объем настоящего изобретения входят разные стереоизомеры этих соединений и их смеси. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереоизомеры. Смеси энантиомеров или диастереоизомеров при использовании номенклатуры можно обозначить с помощью "(±)", но специалист в данной области техники должен понимать, какя структура может явно обозначить хиральный центр. Следует понимать, что графические изображения химических структур, например, родовых химических структур, включают все стереоизомерные формы указываемых соединений, если не указано иное.
[0054] Отдельные стереоизомеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить путем синтеза их имеющихся в продаже исходных веществ, которые содержат асимметрические или стереогенные центры, или путем получения рацемических смесей с последующим разделением по методикам, хорошо известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Примерами этих методик разделения являются (1) присоединение смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному веществу, разделение полученной смеси диастереоизомеров с помощью перекристаллизации или хроматографии и отделение оптически чистого продукта от вспомогательного вещества, (2) образование соли с использованием оптически активного разделяющего реагента или (3) прямое разделение смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Стереоизомерные смеси также можно разделить на составляющие их стереоизомеры по хорошо известным методикам, таким как газовая хроматография на хиральной фазе, высокоэффективная жидкостная хроматография на хиральной фазе, кристаллизация соединения в виде комплекса хиральной соли или кристаллизация соединения в хиральном растворителе. Кроме того, энантиомеры можно разделить по методикам надкритической жидкостной хроматографии (SFC), описанным в литературе. Кроме того, стереоизомеры можно получить из стереохимически чистых промежуточных продуктов, реагентов и катализаторов по хорошо известным методикам асимметрического синтеза.
[0055] Геометрические изомеры также существовать у соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Символ  обозначает связь, которая может представлять собой ординарную, двойную или тройную связь, описанную в настоящем изобретении. В объем настоящего изобретения входят разные геометрические изомеры и их смеси, образованные вследствие разного расположения заместителей у углерод-углеродной двойной связи или разного расположения заместителей у карбоциклического кольца. Заместители у углерод-углеродной двойной связи обозначаются, как находящиеся в "Z" или "E" конфигурации, где обозначения "Z" и "E" используются в соответствии с правилами IUPAC. Если не указано иное, структуры, на которых изображены двойные связи, включают и "E", и "Z" изомеры.
[0056] Заместители у углерод-углеродной двойной связи альтернативно можно обозначить, как "цис" или "транс", где "цис" означает заместители с одной стороны от двойной связи и "транс" означает заместители с противоположных сторон от двойной связи. Расположение заместителей у карбоциклического кольца обозначаются, как "цис" или "транс". Термин "цис" означает заместители с одной стороны от плоскости кольца и термин "транс" означает заместители с противоположных сторон от плоскости кольца. Смеси соединений, в которых заместители расположены с одной и с противоположных сторон от плоскости кольца обозначаются, как "цис/транс".
2
3
13
14
15
18
17
31
32
35
18
36
[0057] Настоящее изобретение также включает изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые идентичны указанным в настоящем изобретении с тем отличием, что один или большее количество атомов заменены атомом, обладающим атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживающихся в природе. Примеры изотопов, которые можно включить в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как H, H, C, C, N, O, O, P, P, S, F и Cl соответственно.
3
14
3
14
2
[0058] Некоторые изотопно-меченые раскрытые соединения (например, меченые с помощью H и C) применимы для исследований распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Изотопы трития (т.е. H) и углерод-14 (т.е. C) являются особенно предпочтительными вследствие легкости получения и пригодности для детектирования. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, (т.е. H) может привести к терапевтическим преимуществам, обусловленным большей метаболической стабильностью (например, увеличенным периодом полувыведения in vivo или возможностью использования меньших доз) и следовательно, при некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным. Изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно можно получить по методикам, аналогичных раскрытым, например, в примерах в настоящем изобретении путем замены изотопно-немеченого реагента на изотопно-меченый реагент.
[0059] При использовании в настоящем изобретении термины "субъект" и "пациент" означают организмы, которые лечат способами, предлагаемыми в настоящем изобретении. Такими организмами предпочтительно являются млекопитающие (например, крысиные, обезьяны, лошади, бычьи, свиньй, собачьи, кошачьи и т.п.) и более предпочтительно люди.
[0060] При использовании в настоящем изобретении термин "эффективное количество" означает количество соединения (например, соединения, предлагаемого в настоящем изобретении), достаточное для обеспечения благоприятных или желательных результатов. Эффективное количество можно вводить с помощью одного или большего количества введений, нанесений или доз и оно не ограничивается конкретным препаратом или путем введения. При использовании в настоящем изобретении термин "лечение" включает любой эффект, например, ослабление, уменьшение, модулирование, улучшение или устранение, который приводит к улучшению протекания патологического состояния, заболевания, нарушения и т.п. или улучшению его симптомов.
[0061] При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтическая композиция" означает комбинацию активного средства с носителем, инертным или активным, делающим композицию особенно подходящей для диагностического или терапевтического применения in vivo или ex vivo.
th
[0062] При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает стандартные фармацевтические носители, такие как забуференный фосфатом физиологический раствор, вода, эмульсии (например, такие как эмульсии масло/вода или вода/масло) и различные типы смачивающих агентов. Композиции также могут включать стабилизаторы и консерванты. Примеры носителей, стабилизаторов и вспомогательных веществ см. Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15 Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975].
[0063] При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемая соль" означает фармацевтически приемлемую соль (например, с кислотой или основанием) соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которая после введения способна образовать соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его активный метаболит или остаток. Как известно специалистам в данной области техники, "соли" соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно образовать из неорганических или органических кислот и оснований. Примеры кислот включают, но не ограничиваются только ими, хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, п-толуолсульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую, бензолсульфоновую кислоту и т.п. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, хотя сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы для получения солей, пригодных в качестве промежуточных продуктов при получении соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами.
4
1-4
+
[0064] Примеры оснований включают, но не ограничиваются только ими, гидроксиды щелочных металлов (например, натрия), гидроксиды щелочноземельных металлов (например, магния), аммония и соединения формулы NW, в которой W означает C алкил и т.п.
+
+
+
4
4
1-4
[0065] Примеры солей включают, но не ограничиваются только ими: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, флюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, ундеканоат и т.п. Другие примеры солей включают анионы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, объединенные с подходящим катионом, таким как Na, NH, и NW (где W означает C алкильную группу) и т.п.
[0066] Для применения в терапии соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, предполагаются фармацевтически приемлемыми. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут использоваться, например, для получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения.
2
[0067] Аббревиатуры при использовании в настоящем изобретении включают O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (HATU); диизопропилэтиламин (DIPEA); диметилформамид (DMF); метиленхлорид (DCM); трет-бутоксикарбонил (Boc); тетрагидрофуран (THF); трифторуксусную кислоту (TFA); N-метилморфолин (NMM); триэтиламин (TEA); Boc ангидрид ((Boc)O); диметилсульфоксид (DMSO); диизопропилэтиламин (DIEA); этилацетат (EA); колоночная флэш-хроматография (FCC); и надкритическая жидкостная хроматография (SFC).
[0068] В настоящем описании, когда композиции и наборы описаны, как имеющие, включающие или содержащие конкретные компоненты, или когда способы и методики описаны, как имеющие, включающие или содержащие конкретные стадии, подразумевается, что дополнительно имеются композиции и наборы, предлагаемые в настоящем изобретении, которые в основном состоят или состоят из указанных компонентов, и что имеются способы и методики, предлагаемые в настоящем изобретении, которые в основном состоят или состоят из указанных стадий обработки.
[0069] Как правило, указанные в процентах содержания являются массовыми, если не указано иное. Кроме того, если для переменной не приведено определение, то действует предыдущее определение переменной.
II. Замещенный имидазо[1,2-b]пиридазин, замещенный имидазо[1,5-b]пиридазин и родственные соединения
[0070] Одним объектом настоящего изобретения являются замещенные имидазо[1,2-b]пиридазины. Замещенные имидазо[1,2-b]пиридазины предполагаются применимыми в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления замещенный имидазо[1,2-b]пиридазин является соединением, описывающимся формулой I:
(I)
1A
5
5
5
1
6
1
6
3
6
1
6
1
6
3
6
1
6
2
1
6
1
6
2
R означает C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил или 6-членный арил, где циклоалкил, гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, цианогруппу, -N(R), -C(O)-(C-C алкил), -N(R)C(O)-(C-C алкил) и -C(O)N(R);
1B
5
1
6
1
6
3
6
1
6
1
4
1
6
1
4
3
6
2
R в каждом случае независимо означает C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, -(C-C алкилен)-O-(C-C алкил), -(C-C алкилен)-O-(C-C циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R);
2
5
1
6
1
6
3
6
1
6
1
4
1
6
1
4
3
6
2
R означает водород, C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, -(C-C алкилен)-O-(C-C алкил), -(C-C алкилен)-O-(C-C циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R);
3
1
6
3
6
R означает водород, C-C алкил или C-C циклоалкил;
4
R означает одно из следующих:
3
8
2
6
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
3
6
2
5
C-C циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C-C алкилен)-O-фенил, фенил, гетероарил, частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил или частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, -O-(C-C циклоалкил), арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -COR; или
1-6
2-6
Cалкил или Cалкинил;
5
5
1
6
3
6
R в каждом случае независимо означает водород, C-C алкил или C-C циклоалкил; или два R, присоединенные к одному атому азота, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо;
1
6
3
6
1
6
3
6
Y означает связь, -C(O)-, C-C галогеналкилен, C-C циклоалкилен или C-C алкилен, необязательно замещенный C-C циклоалкиленом; и
n равно 0, 1 или 2;
4
2
при условии, что, если Y-R означает -CH-фенил, то n равно 1 или 2.
1A
2
4
1
6
3
8
1
8
1
6
3
6
[0071] Определения переменных в приведенной выше формуле I охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii), например, так что R означает C-C алкил, R означает водород и R означает C-C циклоалкил или фенил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил и C-C циклоалкил.
1A
1A
1A
1A
1A
1A
1A
1A
1
6
1
3
1
6
1
6
3
6
1
6
1
3
1
6
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
[0072] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил, 3-6-членный гетероциклил или 6-членный арил, где гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил и C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R означает метил. В некоторых вариантах осуществления R означает 6-членный арил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу и цианогруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает 6-членный арил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил и цианогруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает 6-членный арил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C-C галогеналкил и цианогруппу. В некоторых вариантах осуществления R присоединен в положении 6 имидазо[1,2-b]пиридазинильной группы формулы I.
1B
1B
1B
1B
1B
1
6
1
3
1
6
1
3
[0073] В некоторых вариантах осуществления R в каждом случае независимо означает C-C алкил или галоген. В некоторых вариантах осуществления R в каждом случае независимо означает C-C алкил или галоген. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R означает галоген.
1A
1B
1A
1B
1A
1B
1
3
[0074] В некоторых вариантах осуществления R и R означают C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R и R означают метил. В некоторых вариантах осуществления R означает метил и R означает хлор или фтор.
2
[0075] В некоторых вариантах осуществления R означает водород.
3
[0076] В некоторых вариантах осуществления R означает водород.
1
6
1
6
[0077] В некоторых вариантах осуществления Y означает связь. В некоторых вариантах осуществления Y означает C-C алкилен. В некоторых вариантах осуществления Y означает C-C галогеналкилен.
4
5
4
4
4
4
3
8
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
2
3
8
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
4
6
1
6
1
6
3
6
1
6
3
8
1
8
1
6
3
8
[0078] В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -COR. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил и -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил и C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил и C-C галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил.
4
4
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
[0079] В некоторых вариантах осуществления R означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, арил, гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно замещенный C-C алкилом.
4
4
4
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
1
6
3
6
2
4
2
4
1
6
[0080] В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, 5-членный гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил и -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкинил и -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу.
4
1
6
[0081] В некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил.
[0082] В некоторых вариантах осуществления n равно 2. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 0.
[0083] В приведенном выше описании представлены многочисленные варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы I. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления.
[0084] В некоторых вариантах осуществления замещенный имидазо[1,2-b]пиридазин является соединением, описывающимся формулой I-1:
(I-1)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
1A
1
6
1
6
3
6
R означает C-C алкил, C-C галогеналкил или C-C циклоалкил;
1B
1
6
1
6
3
6
R в каждом случае независимо означает C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил или C-C циклоалкил;
2
1
6
1
6
3
6
R означает водород, C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил или C-C циклоалкил;
3
1
6
3
6
R означает водород, C-C алкил или C-C циклоалкил;
4
5
3
8
2
6
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
2
R означает C-C циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C-C алкилен)-O-фенил, фенил, гетероарил, частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил или частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -COR;
5
1
6
3
6
R в каждом случае независимо означает водород, C-C алкил или C-C циклоалкил;
1
6
Y означает связь или C-C алкилен; и
n равно 0, 1 или 2;
4
2
при условии, что, если Y-R означает -CH-фенил, то n равно 1 или 2.
1A
2
4
1
6
3
8
1
8
1
6
3
6
[0085] Определения переменных в приведенной выше формуле I-1 охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii), например, так что R означает C-C алкил, R означает водород и R означает C-C циклоалкил или фенил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил и C-C циклоалкил.
1A
1A
1A
1
6
1
3
[0086] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R означает метил.
1B
1B
1B
1B
1B
1
6
1
3
1
6
1
3
[0087] В некоторых вариантах осуществления R в каждом случае независимо означает C-C алкил или галоген. В некоторых вариантах осуществления R в каждом случае независимо означает C-C алкил или галоген. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R означает галоген.
1A
1B
1A
1B
1A
1B
1
3
[0088] В некоторых вариантах осуществления R и R означают C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R и R означают метил. В некоторых вариантах осуществления R означает метил и R означает хлор или фтор.
2
[0089] В некоторых вариантах осуществления R означает водород.
3
[0090] В некоторых вариантах осуществления R означает водород.
1
6
[0091] В некоторых вариантах осуществления Y означает связь. В некоторых вариантах осуществления Y означает C-C алкилен.
4
5
4
4
3
8
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
2
3
8
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
4
6
1
6
1
6
3
6
1
6
[0092] В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -COR. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил и -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил и C-C алкоксигруппу.
4
4
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
[0093] В некоторых вариантах осуществления R означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, арил, гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно замещенный C-C алкилом.
4
4
4
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
1
6
3
6
2
4
2
4
1
6
[0094] В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, 5-членный гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил и -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкинил и -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу.
[0095] В некоторых вариантах осуществления n равно 2. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 0.
[0096] В приведенном выше описании представлены многочисленные варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы I-1. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления.
[0097] В некоторых вариантах осуществления соединением является соединение формулы I-A:
(I-A)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
1A
1
6
1
6
3
6
R означает C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил или C-C циклоалкил;
1B
2
1
6
1
6
3
6
R и R независимо означают водород, C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил или C-C циклоалкил;
1C
1
6
1
6
3
6
R означает C-C алкил, C-C галогеналкил или C-C циклоалкил;
3
R означает водород;
4
5
3
8
2
6
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
2
R означает C-C циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C-C алкилен)-O-фенил, фенил, гетероарил, частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил или частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -COR;
5
1
6
3
6
R в каждом случае независимо означает водород, C-C алкил или C-C циклоалкил; и
1
6
1
6
Y означает связь, C-C алкилен, или C-C галогеналкилен.
1A
1C
2
4
1
6
3
8
1
8
1
6
3
6
[0098] Определения переменных в приведенной выше формуле I-A охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii), например, так что R и R означают C-C алкил, R означает водород и R означает C-C циклоалкил или фенил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил и C-C циклоалкил.
1A
1C
1A
1C
1A
1C
1A
1C
1B
1A
1B
1C
1
3
[0099] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R и R означают метил. В некоторых вариантах осуществления R и R означают C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R означает хлор или фтор и R означает метил. В некоторых вариантах осуществления R и R означают метил, и R означает водород. В некоторых вариантах осуществления R означает галоген, R означает водород и R означает метил.
2
[00100] В некоторых вариантах осуществления R означает водород.
1
6
[00101] В некоторых вариантах осуществления Y означает связь. В некоторых вариантах осуществления Y означает C-C алкилен.
4
4
4
4
3
8
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
3
8
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
4
6
1
6
1
6
3
6
1
6
4
6
1
6
1
6
3
6
1
6
[00102] В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил и -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу и C-C алкинил. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил и C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил и C-C алкоксигруппу.
4
4
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
[00103] В некоторых вариантах осуществления R означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил и -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно замещенный C-C алкилом.
4
4
4
4
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
1
6
1
6
3
6
2
4
2
4
1
6
3
8
1
8
1
6
3
6
[00104] В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил и -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу и C-C алкинил. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкинил и -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил или фенил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил и C-C циклоалкил.
[00105] В приведенном выше описании представлены многочисленные варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы I-A. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления.
[00106] В некоторых вариантах осуществления соединением является соединение формулы I-B:
(I-B)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
1A
1
6
1
6
R означает 6-членный арил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C-C алкил, C-C галогеналкил и цианогруппу;
1B
2
R и R означают водород;
1C
1
6
R означает C-C алкил;
3
R означает водород;
4
3
8
1
8
1
6
1
6
1
6
R означает (i) C-C циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, C-C галогеналкил и C-C алкоксигруппу, или (ii) C-C алкил; и
1
6
1
6
Y означает C-C алкилен или C-C галогеналкилен.
[00107] Определения переменных в приведенной выше формуле I-B охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii).
1A
1A
1A
1C
1C
4
4
1
6
1
6
1
3
1
3
1
6
1
6
3
8
1
6
[00108] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R означает 6-членный арил, содержащий 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C-C алкил, C-C галогеналкил и цианогруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает 6-членный арил, содержащий 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C-C алкил и цианогруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает 6-членный арил, содержащий 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор и цианогруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R означает метил. В некоторых вариантах осуществления Y означает C-C алкилен. В некоторых вариантах осуществления Y означает C-C галогеналкилен. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил. В приведенном выше описании представлены многочисленные варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы I-B. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления.
[00109] Другим объектом настоящего изобретения является группа соединений, описывающихся формулой II:
(II)
или их фармацевтически приемлемая соль, в которой:
X означает галоген;
1
5
1
6
1
6
3
6
1
6
1
4
1
6
1
4
3
6
2
R в каждом случае независимо означает C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, -(C-C алкилен)-O-(C-C алкил), -(C-C алкилен)-O-(C-C циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R);
2
5
1
6
1
6
3
6
1
6
1
4
1
6
1
4
3
6
2
R означает водород, C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, -(C-C алкилен)-O-(C-C алкил), -(C-C алкилен)-O-(C-C циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R);
3
1
6
3
6
R означает водород, C-C алкил или C-C циклоалкил;
4
R означает одно из следующих:
3
8
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
3
6
2
4
2
4
1
6
(a) C-C циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, -O-(C-C циклоалкил), C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу и насыщенный 3-8-членный гетероциклил;
2
4
2
4
1
6
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
3
6
(b) фенил, который (i) замещен C-C алкинилом или -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппой и (ii) необязательно содержит 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, -O-(C-C циклоалкил), гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил и аминогруппу; или
2
6
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
3
6
2
5
(c) частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C-C алкилен)-O-фенил или гетероарил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, -O-(C-C циклоалкил), арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -COR;
5
5
1
6
3
6
R в каждом случае независимо означает водород, C-C алкил или C-C циклоалкил; или два R, присоединенные к одному атому азота, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо;
1
6
1
6
3
6
Y означает связь, -C(O)-, C-C алкилен, C-C галогеналкилен, или C-C циклоалкилен; и
n равно 0, 1 или 2.
1
2
4
1
6
3
8
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
[00110] Определения переменных в приведенной выше формуле II охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii), например, так что R означает C-C алкил, R означает водород и R означает C-C циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен,)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу и насыщенный 3-8-членный гетероциклил.
1
1
1
1
6
1
3
[00111] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R означает метил.
[00112] В некоторых вариантах осуществления X означает хлор. В некоторых вариантах осуществления X означает хлор или фтор.
2
[00113] В некоторых вариантах осуществления R означает водород.
3
[00114] В некоторых вариантах осуществления R означает водород.
1
6
[00115] В некоторых вариантах осуществления Y означает связь. В некоторых вариантах осуществления Y означает C-C алкилен.
4
4
4
3
8
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
3
8
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
4
6
1
6
1
6
3
6
1
6
[00116] В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу и C-C алкинил. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил и C-C алкоксигруппу.
4
4
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
[00117] В некоторых вариантах осуществления R означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, арил, гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно замещенный C-C алкилом.
4
4
2
4
2
4
1
6
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
[00118] В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, который (i) замещен C-C алкинилом или -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппой и (ii) необязательно содержит 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу и C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, замещенный C-C алкинилом или -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппой.
[00119] В некоторых вариантах осуществления n равно 2. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 0.
[00120] В приведенном выше описании представлены многочисленные варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы II. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления.
[00121] В некоторых вариантах осуществления соединение описывается формулой II-1:
(II-1)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
X означает галоген;
1
1
6
1
6
3
6
R в каждом случае независимо означает C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил или C-C циклоалкил;
2
1
6
1
6
3
6
R означает водород, C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил или C-C циклоалкил;
3
1
6
3
6
R означает водород, C-C алкил или C-C циклоалкил;
4
R означает одно из следующих:
3
8
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
(a) C-C циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу и насыщенный 3-8-членный гетероциклил;
2
4
2
4
1
6
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
(b) фенил, который (i) замещен C-C алкинилом или -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппой и (ii) необязательно содержит 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил и аминогруппу; или
2
6
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
2
5
(c) частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C-C алкилен)-O-фенил или гетероарил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -COR;
5
1
6
3
6
R в каждом случае независимо означает водород, C-C алкил или C-C циклоалкил;
1
6
Y означает связь или C-C алкилен; и
n равно 0, 1 или 2.
1
2
4
1
6
3
8
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
[00122] Определения переменных в приведенной выше формуле II-1 охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii), например, так что R означает C-C алкил, R означает водород и R означает C-C циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен,)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу и насыщенный 3-8-членный гетероциклил.
1
1
1
1
6
1
3
[00123] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R означает метил.
[00124] В некоторых вариантах осуществления X означает хлор. В некоторых вариантах осуществления X означает хлор или фтор.
2
[00125] В некоторых вариантах осуществления R означает водород.
3
[00126] В некоторых вариантах осуществления R означает водород.
1
6
[00127] В некоторых вариантах осуществления Y означает связь. В некоторых вариантах осуществления Y означает C-C алкилен.
4
4
4
3
8
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
3
8
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
4
6
1
6
1
6
3
6
1
6
[00128] В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу и C-C алкинил. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил и C-C алкоксигруппу.
4
4
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
[00129] В некоторых вариантах осуществления R означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, арил, гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно замещенный C-C алкилом.
4
4
2
4
2
4
1
6
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
[00130] В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, который (i) замещен C-C алкинилом или -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппой и (ii) необязательно содержит 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу и C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, замещенный C-C алкинилом или -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппой.
[00131] В некоторых вариантах осуществления n равно 2. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 0.
[00132] В приведенном выше описании представлены многочисленные варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы II-1. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления.
[00133] Другим объектом настоящего изобретения являются замещенные имидазо[1,5-b]пиридазины. Замещенные имидазо[1,5-b]пиридазины можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления замещенный имидазо[1,5-b]пиридазин является соединением, описывающимся формулой III:
(III)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
1A
5
5
5
1
6
1
6
3
6
1
6
1
6
3
6
1
6
2
1
6
1
6
2
R означает C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил или 6-членный арил, где циклоалкил, гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, цианогруппу, -N(R), -C(O)-(C-C алкил), -N(R)C(O)-(C-C алкил) и -C(O)N(R);
1B
5
1
6
1
6
3
6
1
6
1
4
1
6
1
4
3
6
2
R в каждом случае независимо означает C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, -(C-C алкилен)-O-(C-C алкил), -(C-C алкилен)-O-(C-C циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R);
2
5
1
6
1
6
3
6
1
6
1
4
1
6
1
4
3
6
2
R означает водород, C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, -(C-C алкилен)-O-(C-C алкил), -(C-C алкилен)-O-(C-C циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R);
3
1
6
3
6
R означает водород, C-C алкил или C-C циклоалкил;
4
R означает одно из следующих:
3
8
2
6
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
3
6
2
4
2
4
1
6
3
6
2
5
C-C циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C-C алкилен)-O-фенил, фенил, гетероарил, частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил или частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, -O-(C-C циклоалкил), C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, -O-(C-C циклоалкил), арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -COR; или
1-6
2-6
Cалкил или Cалкинил;
5
5
1
6
3
6
R в каждом случае независимо означает водород, C-C алкил или C-C циклоалкил; или два R, присоединенные к одному атому азота, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо;
1
6
3
6
1
6
3
6
Y означает связь, -C(O)-, C-C галогеналкилен, C-C циклоалкилен или C-C алкилен, необязательно замещенный C-C циклоалкиленом; и
n равно 0, 1 или 2.
1A
2
4
1
6
3
8
1
8
1
6
3
6
[00134] Определения переменных в приведенной выше формуле III охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii), например, так что R означает C-C алкил, R означает водород и R означает C-C циклоалкил или фенил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил и C-C циклоалкил.
1A
1A
1A
1A
1
6
1
3
1
6
1
6
3
6
1
6
1
3
[00135] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил, 3-6-членный гетероциклил или 6-членный арил, где гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил и C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R означает метил.
1B
1B
1B
1B
1B
1
6
1
3
1
6
1
3
[00136] В некоторых вариантах осуществления R в каждом случае независимо означает C-C алкил или галоген. В некоторых вариантах осуществления R в каждом случае независимо означает C-C алкил или галоген. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R означает галоген.
1A
1B
1A
1B
1A
1B
1
3
[00137] В некоторых вариантах осуществления R и R означают C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R и R означают метил. В некоторых вариантах осуществления R означает метил и R означает хлор или фтор.
2
[00138] В некоторых вариантах осуществления R означает водород.
3
[00139] В некоторых вариантах осуществления R означает водород.
1
6
[00140] В некоторых вариантах осуществления Y означает связь. В некоторых вариантах осуществления Y означает C-C алкилен.
4
5
4
4
3
8
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
2
3
8
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
4
6
1
6
1
6
3
6
1
6
[00141] В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -COR. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил и -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил и C-C алкоксигруппу.
4
4
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
[00142] В некоторых вариантах осуществления R означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, арил, гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно замещенный C-C алкилом.
4
4
4
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
1
6
3
6
2
4
2
4
1
6
[00143] В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, 5-членный гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил и -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкинил и -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу.
[00144] В некоторых вариантах осуществления n равно 2. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 0.
[00145] В приведенном выше описании представлены многочисленные варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы III. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления.
[00146] Другим объектом настоящего изобретения являются замещенные [1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамиды. Замещенные [1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамиды можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления замещенный [1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамид является соединением, описывающимся формулой IV:
(IV)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
1
5
5
5
1
6
1
6
3
6
1
6
1
6
3
6
1
6
2
1
6
1
6
2
R означает C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил или 6-членный арил, где циклоалкил, гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, цианогруппу, -N(R), -C(O)-(C-C алкил), -N(R)C(O)-(C-C алкил) и -C(O)N(R);
2
5
1
6
1
6
3
6
1
6
1
4
1
6
1
4
3
6
2
R в каждом случае независимо означает C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, -(C-C алкилен)-O-(C-C алкил), -(C-C алкилен)-O-(C-C циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R);
3
1
6
3
6
R означает водород, C-C алкил или C-C циклоалкил;
4
R означает одно из следующих:
3
8
2
6
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
3
6
2
4
2
4
1
6
3
6
2
5
C-C циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C-C алкилен)-O-фенил, фенил, гетероарил, частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил или частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, -O-(C-C циклоалкил), C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, -O-(C-C циклоалкил), арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -COR; или
1-6
2-6
Cалкил или Cалкинил;
5
5
1
6
3
6
R в каждом случае независимо означает водород, C-C алкил или C-C циклоалкил; или два R, присоединенные к одному атому азота, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо;
1
6
3
6
1
6
3
6
Y означает связь, -C(O)-, C-C галогеналкилен, C-C циклоалкилен или C-C алкилен, необязательно замещенный C-C циклоалкиленом; и
n равно 0, 1 или 2.
[00147] Определения переменных в приведенной выше формуле IV охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii).
1
1
3
1
6
1
6
3
6
1
6
[00148] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил, 3-6-членный гетероциклил или 6-членный арил, где гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил и C-C алкоксигруппу.
2
3
[00149] В некоторых вариантах осуществления R означает водород. В некоторых вариантах осуществления R означает водород.
1
6
1
6
[00150] В некоторых вариантах осуществления Y означает C-C алкилен. В некоторых вариантах осуществления Y означает C-C галогеналкилен.
4
4
4
4
4
3
8
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
[00151] В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил и -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, арил, гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно замещенный C-C алкилом. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, 5-членный гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил и -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу.
[00152] В некоторых вариантах осуществления n равно 1.
[00153] В приведенном выше описании представлены многочисленные варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы IV. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления.
[00154] Другим объектом настоящего изобретения являются замещенный тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид и родственные соединения. Замещенный тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид и родственные соединения можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления замещенный тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид или родственное соединение является соединением, описывающимся формулой V:
(V)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
1A
5
5
5
1
6
1
6
3
6
1
6
1
6
3
6
1
6
2
1
6
1
6
2
R означает C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил или 6-членный арил, где циклоалкил, гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, цианогруппу, -N(R), -C(O)-(C-C алкил), -N(R)C(O)-(C-C алкил) и -C(O)N(R);
1B
5
1
6
1
6
3
6
1
6
1
4
1
6
1
4
3
6
2
R в каждом случае независимо означает C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, -(C-C алкилен)-O-(C-C алкил), -(C-C алкилен)-O-(C-C циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R);
2
5
1
6
1
6
3
6
1
6
1
4
1
6
1
4
3
6
2
R означает водород, C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, -(C-C алкилен)-O-(C-C алкил), -(C-C алкилен)-O-(C-C циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R);
3
1
6
3
6
R означает водород, C-C алкил или C-C циклоалкил;
4
R означает одно из следующих:
3
8
2
6
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
3
6
2
4
2
4
1
6
3
6
2
5
C-C циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C-C алкилен)-O-фенил, фенил, гетероарил, частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил или частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, -O-(C-C циклоалкил), C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, -O-(C-C циклоалкил), арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -COR; или
1-6
2-6
Cалкил или Cалкинил;
5
5
1
6
3
6
R в каждом случае независимо означает водород, C-C алкил или C-C циклоалкил; или два R, присоединенные к одному атому азота, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо;
1
6
3
6
1
6
3
6
Y означает связь, -C(O)-, C-C галогеналкилен, C-C циклоалкилен или C-C алкилен, необязательно замещенный C-C циклоалкиленом;
2
Z означает N или C(R); и
n равно 0, 1 или 2.
[00155] Определения переменных в приведенной выше формуле V охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii).
1A
1B
1
3
1
6
1
6
3
6
1
6
1
3
[00156] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил, 3-6-членный гетероциклил или 6-членный арил, где гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил и C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил или галоген.
2
[00157] В некоторых вариантах осуществления R означает водород.
3
[00158] В некоторых вариантах осуществления R означает водород.
1
6
1
6
[00159] В некоторых вариантах осуществления Y означает C-C алкилен. В некоторых вариантах осуществления Y означает C-C галогеналкилен.
4
4
4
4
4
3
8
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
[00160] В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил и -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, арил, гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно замещенный C-C алкилом. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, 5-членный гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил и -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу.
[00161] В некоторых вариантах осуществления n равно 1.
[00162] В приведенном выше описании представлены многочисленные варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы V. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления.
[00163] Другим объектом настоящего изобретения являются замещенный фуро[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид и родственные соединения. Замещенный фуро[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид и родственные соединения можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления замещенный фуро[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид или родственное соединение является соединением, описывающимся формулой VI:
(VI)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
1A
5
5
5
1
6
1
6
3
6
1
6
1
6
3
6
1
6
2
1
6
1
6
2
R означает C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил или 6-членный арил, где циклоалкил, гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, цианогруппу, -N(R), -C(O)-(C-C алкил), -N(R)C(O)-(C-C алкил) и -C(O)N(R);
1B
5
1
6
1
6
3
6
1
6
1
4
1
6
1
4
3
6
2
R в каждом случае независимо означает C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, -(C-C алкилен)-O-(C-C алкил), -(C-C алкилен)-O-(C-C циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R);
2
5
1
6
1
6
3
6
1
6
1
4
1
6
1
4
3
6
2
R означает водород, C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, -(C-C алкилен)-O-(C-C алкил), -(C-C алкилен)-O-(C-C циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R);
3
1
6
3
6
R означает водород, C-C алкил или C-C циклоалкил;
4
R означает одно из следующих:
3
8
2
6
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
3
6
2
4
2
4
1
6
3
6
2
5
C-C циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C-C алкилен)-O-фенил, фенил, гетероарил, частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил или частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, -O-(C-C циклоалкил), C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, -O-(C-C циклоалкил), арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -COR; или
1-6
2-6
Cалкил или Cалкинил;
5
5
1
6
3
6
R в каждом случае независимо означает водород, C-C алкил или C-C циклоалкил; или два R, присоединенные к одному атому азота, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо;
1
6
3
6
1
6
3
6
Y означает связь, -C(O)-, C-C галогеналкилен, C-C циклоалкилен или C-C алкилен, необязательно замещенный C-C циклоалкиленом;
2
Z означает N или C(R); и
n равно 0, 1 или 2.
[00164] Определения переменных в приведенной выше формуле VI охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii).
1A
1B
1A
1
3
1
6
1
6
3
6
1
6
1
3
1
3
[00165] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил, 3-6-членный гетероциклил или 6-членный арил, где гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил и C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил или галоген. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил.
1B
1
3
[00166] В некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил или галоген.
2
3
2
3
[00167] В некоторых вариантах осуществления R означает водород. В некоторых вариантах осуществления R означает водород. В других вариантах осуществления R и R означают водород.
1
6
1
6
1
6
[00168] В некоторых вариантах осуществления Y означает связь. В некоторых вариантах осуществления Y означает C-C алкилен. В некоторых вариантах осуществления Y означает C-C галогеналкилен. В других вариантах осуществления Y означает связь или C-C алкилен.
4
4
4
4
4
4
3
8
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
2
4
2
4
1
6
3
8
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
[00169] В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил и -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, арил, гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно замещенный C-C алкилом. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, 5-членный гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, C-C алкинил и -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу. В других вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, фенил, или частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу и C-C алкоксигруппу.
[00170] В некоторых вариантах осуществления n равно 1.
1A
1B
1
3
1
3
[00171] В других вариантах осуществления R означает C-C алкил, R означает C-C алкил или галоген и n равно 1.
[00172] В приведенном выше описании представлены многочисленные варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы VI. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления.
[00173] Другим объектом настоящего изобретения является соединениям формулы VII, которое можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении:
(VII)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
1A
5
5
5
1
6
1
6
3
6
1
6
2
1
6
1
6
2
R означает 3-10-членный оксогетероциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, цианогруппу, -N(R), -C(O)-(C-C алкил), -N(R)C(O)-(C-C алкил) и -C(O)N(R);
1B
5
1
6
1
6
3
6
1
6
1
4
1
6
1
4
3
6
2
R в каждом случае независимо означает C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, -(C-C алкилен)-O-(C-C алкил), -(C-C алкилен)-O-(C-C циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R);
2
5
1
6
1
6
3
6
1
6
1
4
1
6
1
4
3
6
2
R означает водород, C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, -(C-C алкилен)-O-(C-C алкил), -(C-C алкилен)-O-(C-C циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R);
3
1
6
3
6
R означает водород, C-C алкил или C-C циклоалкил;
4
R означает одно из следующих:
3
8
2
6
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
3
6
2
4
2
4
1
6
3
6
2
5
C-C циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C-C алкилен)-O-фенил, фенил, гетероарил, частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил или частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, -O-(C-C циклоалкил), C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, -O-(C-C циклоалкил), арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -COR; или
1-6
2-6
Cалкил или Cалкинил;
5
5
1
6
3
6
R в каждом случае независимо означает водород, C-C алкил или C-C циклоалкил; или два R, присоединенные к одному атому азота, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо;
1
6
3
6
1
6
3
6
Y означает связь, -C(O)-, C-C галогеналкилен, C-C циклоалкилен или C-C алкилен, необязательно замещенный C-C циклоалкиленом;
1
2
Z и Z являются следующими:
1
2
2
(i) Z означает C(R) и тогда Z означает N; или
1
2
2
(ii) Z означает N и тогда Z означает C(R); и
n равно 0, 1 или 2.
1B
1
3
[00174] Определения переменных в приведенной выше формуле VII охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii). Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил.
1
2
2
1
2
2
2
3
4
1
6
1
6
3
8
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
[00175] В некоторых вариантах осуществления Z означает C(R) и тогда Z означает N. В некоторых других вариантах осуществления, Z означает N и тогда Z означает C(R). В некоторых вариантах осуществления n равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления R и R означают водород. В некоторых вариантах осуществления Y означает связь или C-C алкилен. В некоторых вариантах осуществления Y означает C-C галогеналкилен. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C циклоалкил, фенил, или частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу и C-C алкоксигруппу.
[00176] В некоторых других вариантах осуществления соединением является одно из соединений, приведенных ниже в таблице 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах осуществления соединением является одно из соединений, приведенных ниже в таблице 3, или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах осуществления соединением является одно из соединений, приведенных ниже в таблице 1, 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых других вариантах осуществления соединением является 6-(2-циано-4-фторфенил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых других вариантах осуществления соединением является 6-(2-циано-4-фторфенил)-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах осуществления соединением является одно из соединений, приведенных ниже в таблице 4, или его фармацевтически приемлемая соль.
ТАБЛИЦА 1.
Соединение №
R<sup>1A</sup>
R<sup>1B</sup>
R<sup>1C</sup>
W
X
Y
R<sup>4</sup>
I-1
Cl
H
H
N
CH
связь
<img file="00000026.jpg" he="12" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-2
-CH<sub>3</sub>
H
-CH<sub>3</sub>
CH
N
связь
<img file="00000027.jpg" he="21" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-3
Cl
-CH<sub>3</sub>
H
N
CH
связь
<img file="00000028.jpg" he="13" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-4
Cl
H
H
N
CH
связь
<img file="00000029.jpg" he="14" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-5
Cl
H
H
N
CH
связь
<img file="00000030.jpg" he="10" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-6
Cl
H
H
N
CH
связь
<img file="00000031.jpg" he="10" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-7
-CH<sub>3</sub>
H
-CH<sub>3</sub>
N
CH
связь
<img file="00000032.jpg" he="12" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-8
-CH<sub>3</sub>
H
-CH<sub>3</sub>
N
CH
связь
<img file="00000033.jpg" he="11" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-9
-CH<sub>3</sub>
H
-CH<sub>3</sub>
N
CH
связь
<img file="00000034.jpg" he="12" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-10
-CH<sub>3</sub>
H
-CH<sub>3</sub>
N
CH
связь
<img file="00000035.jpg" he="14" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-11
-CH<sub>3</sub>
H
-CH<sub>3</sub>
N
CH
связь
<img file="00000036.jpg" he="12" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-12
Cl
H
-CH<sub>3</sub>
N
CH
связь
<img file="00000037.jpg" he="11" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-13
Cl
H
-CH<sub>3</sub>
N
CH
связь
<img file="00000038.jpg" he="14" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-14
Cl
-CH<sub>3</sub>
H
N
CH
связь
<img file="00000039.jpg" he="10" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-15
-CH<sub>3</sub>
H
-CH<sub>3</sub>
CH
N
связь
<img file="00000040.jpg" he="11" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-16
-CH<sub>3</sub>
H
-CH<sub>3</sub>
CH
N
связь
<img file="00000041.jpg" he="10" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-17
-CH<sub>3</sub>
H
-CH<sub>3</sub>
CH
N
связь
<img file="00000042.jpg" he="12" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-18
Cl
-CH<sub>3</sub>
H
N
CH
C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub> алкилен
<img file="00000043.jpg" he="10" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-19
Cl
H
H
N
CH
C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub> алкилен
<img file="00000043.jpg" he="10" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-20
-CH<sub>3</sub>
H
-CH<sub>3</sub>
N
CH
C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub> алкилен
<img file="00000043.jpg" he="10" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-21
Cl
H
-CH<sub>3</sub>
N
CH
C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub> алкилен
<img file="00000044.jpg" he="8" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-22
Cl
H
-CH<sub>3</sub>
CH
N
C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub> алкилен
<img file="00000044.jpg" he="8" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-23
-CH<sub>3</sub>
H
-CH<sub>3</sub>
N
CH
C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub> алкилен
<img file="00000044.jpg" he="8" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-24
Cl
H
-CH<sub>3</sub>
N
CH
C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub> алкилен
<img file="00000045.jpg" he="7" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-25
Cl
H
-CH<sub>3</sub>
CH
N
C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub> алкилен
<img file="00000045.jpg" he="7" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I-26
-CH<sub>3</sub>
H
-CH<sub>3</sub>
N
CH
C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub> алкилен
<img file="00000045.jpg" he="7" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ТАБЛИЦА 2.
Соединение №
Структура соединения
II-1
<img file="00000046.jpg" he="25" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-2
<img file="00000047.jpg" he="24" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-3
<img file="00000048.jpg" he="25" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-4
<img file="00000049.jpg" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-5
<img file="00000050.jpg" he="25" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-6
<img file="00000051.jpg" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-7
<img file="00000052.jpg" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-8
<img file="00000053.jpg" he="25" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-9
<img file="00000054.jpg" he="23" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-10
<img file="00000055.jpg" he="25" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-11
<img file="00000056.jpg" he="23" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-12
<img file="00000057.jpg" he="24" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-13
<img file="00000058.jpg" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-14
<img file="00000059.jpg" he="24" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-15
<img file="00000060.jpg" he="24" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-16
<img file="00000061.jpg" he="23" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-17
<img file="00000062.jpg" he="24" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-18
<img file="00000063.jpg" he="25" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-19
<img file="00000064.jpg" he="25" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-20
<img file="00000065.jpg" he="24" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-21
<img file="00000066.jpg" he="24" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-22
<img file="00000067.jpg" he="24" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-23
<img file="00000068.jpg" he="24" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-24
<img file="00000069.jpg" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-25
<img file="00000070.jpg" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-26
<img file="00000071.jpg" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-27
<img file="00000072.jpg" he="24" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-28
<img file="00000073.jpg" he="26" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[00177] Методики получения типичного замещенного имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида и родственных соединений, описанных в настоящем изобретении, проиллюстрированы на приведенных ниже схемах синтеза. Эти схемы приведены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует рассматривать в качестве каким-либо образом ограничивающих объем или сущность настоящего изобретения. Исходные вещества, указанные на схемах, можно приобрести или можно получить по методикам, описанным в литературе.
i
ii
2
2
2
2
3
4
2
3
3
[00178] Путь синтеза, представленный на схеме 1, описывает типичную методику получения замещенных имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамидов. На первой стадии катализируемое Pd перекрестное сочетание 3,6-дихлор-4-метилпиридазина (R=Me, R=H) A с множеством арил- или гетероарилбороновых кислот, галогенидов или триалкилстаннильных реагентов можно провести по стандартным методикам перекрестного сочетания (таким как использующие Pd(dppf)Cl.CHCl в DME в присутствии KPO) с получением замещенного пиримидинилхлорида B. Вторая катализируемая Pd реакция перекрестного сочетания пиримидинилхлорида B и ZnClдает соответствующий нитрил, который восстанавливают и получают амин C. Сочетание амина C с этил-2-хлор-2-оксоацетатом в присутствии EtN дает сложный амидоэфир, который подвергают внутримолекулярной конденсации в присутствии POCl и получают сложный имидазо[1,5,b]пиримидиноэфир. Гидролиз эфира карбоновой кислоты в щелочной или нейтральной среде дает карбоновую кислоту D. На последней стадии сочетание карбоновой кислоты D с множеством замещенных ароматических или алифатических аминов можно провести по стандартным методикам сочетания с образованием пептида (таким как использующие HATU и/или HOBT в DMF в присутствии DIPEA) и получить карбоксамид E.
СХЕМА 1
[00179] Путь синтеза, представленный на схеме 2, описывает альтернативную типичную процедуру получения замещенных имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамидов. На первой стадии замещение пиримидинилхлорида B гидразином с последующим катализируемым с помощью Raney-Ni гидрированием дает амин F. Конденсация амина F с диметилацетамидом дает имин, который подвергают имино-енолятной конденсации с енолятом этил-2-бромацетата с последующей внутримолекулярной конденсацией и получают сложный имидазо[1,2,b]пиримидиноэфир. Гидролиз эфира карбоновой кислоты в щелочной или нейтральной среде дает карбоновую кислоту G. На последней стадии сочетание карбоновой кислоты G с множеством замещенных ароматических или алифатических аминов можно провести по стандартным методикам сочетания с образованием пептида (таким как использующие HATU и/или HOBT в DMF в присутствии DIPEA) и получить карбоксамид H.
СХЕМА 2
[00180] Путь синтеза, представленный на схеме 3, описывает типичную процедуру получения замещенных триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамидов. На первой стадии замещение пиримидинилхлорида B гидразином с последующим сочетанием с этилхлороксалилом и последующей внутримолекулярной конденсацией дает сложный триазоло[4,3,b]пиримидиноэфир I. На последней стадии сочетание эфира карбоновой кислоты I с множеством замещенных ароматических или алифатических аминов можно провести через промежуточный амид Вейнреба и получить карбоксамид J.
СХЕМА 3
2
2
2
2
3
4
[00181] Путь синтеза, представленный на схеме 4, описывает типичную процедуру получения замещенных изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамидов. На первой стадии конденсация метил-4-аминоизотиазол-3-карбоксилата K с 4-метиленоксетан-2-оном дает соответствующий амидокарбоксилат, который подвергают внутримолекулярной конденсации в присутствии PPA и получают соответствующий бициклический гидроксил, который превращают в хлорбициклокарбоксилат L. На второй стадии катализируемое Pd перекрестное сочетание хлорида L с множеством арил- или гетероарилбороновых кислот, галогенидов или триалкилстаннильных реагентов можно провести по стандартным методикам перекрестного сочетания (таким как использующие Pd(dppf)Cl.CHCl в DME в присутствии KPO) и получить замещенный изотиазоло[4,5-b]пиридиниловый эфир карбоновой кислоты M. Гидролиз эфира карбоновой кислоты в щелочной или нейтральной среде дает карбоновую кислоту N. На последней стадии сочетание карбоновой кислоты N с множеством замещенных ароматических или алифатических аминов можно провести по стандартным методикам сочетания с образованием пептида (таким как использующие HATU и/или HOBT в DMF в присутствии DIPEA) и получить карбоксамид O.
СХЕМА 4
i
iii
ii
3
4
[00182] Схема синтеза, представленная на схеме 5, иллюстрирует типичную процедуру получения замещенных тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамидов. На первой стадии конденсация тиофен-3-амина P с пентан-2,4-дионом (R=R=Me, R=H) в присутствии HPO дает 5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин Q. Бромирование бициклического соединения Q с последующим катализируемым Pd(0) сочетанием в метаноле дает метилкарбоксилат, затем гидролиз дает карбоновую кислоту R. На последней стадии сочетание карбоновой кислоты R с множеством замещенных ароматических или алифатических аминов можно провести по стандартным методикам сочетания с образованием пептида (таким как использующие HATU и/или HOBT в DMF в присутствии DIPEA) и получить карбоксамид S.
СХЕМА 5
nd
[00183] Методики реакций, представленные на схемах 1-5, предположительно применимы для получения самых различных карбоксамидов, содержащих разные заместители в положениях R. Кроме того, если функциональная группа, которая является частью R, не пригодна для реакции при условиях, указанных на схемах 1-5, предполагается, что эту функциональную группу сначала можно защитить по стандартным методологиям введения защитных групп и затем, после завершения желательного синтетического превращения, удалить защитную группу. См., например, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2 ed.; Wiley: New York, 1991, где дополнительно описаны химизм и стратегии использования защитных групп. В некоторых других вариантах осуществления, функциональную группу в заместителе R можно превратить в другую функциональную группу по стандартным методикам преобразования функциональных групп, известным в данной области техники. См., например, "Comprehensive Organic Synthesis" (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992).
[00184] Замещенные имидазо[1,5-b]пиридазины, описанные в настоящем изобретении, можно получить по методикам синтеза, аналогичным описанным выше для замещенных имидазо[1,2-b]пиридазинов.
III. Применение в терапии
[00185] Настоящее изобретение относится к способам лечения патологических нарушений, таких как болезнь Гоше, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, слабоумие, мультисистемная атрофия, эпилепсия, биполярное расстройство, шизофрения, тревожное нарушение, большая депрессия, поликистозное заболевание почек, диабет типа 2, открытоугольная глаукома, рассеянный склероз, эндометриоз и множественная миелома, с использованием замещенных имидазо[1,2-b]пиридазинов, замещенных имидазо[1,5-b]пиридазинов, родственных соединений и фармацевтических композиций, описанных в настоящем изобретении. Способы лечения включают применение замещенного имидазо[1,2-b]пиридазина, замещенного имидазо[1,5-b]пиридазина или родственного соединения, описанного в настоящем изобретении, в качестве отдельного терапевтического средства и/или в качестве части комбинированной терапии вместе с другим терапевтическим средством. Если не ограничиваться конкретной теорией, то следует понимать, что замещенные имидазо[1,2-b]пиридазины, замещенные имидазо[1,5-b]пиридазины и родственные соединения, описанные в настоящем изобретении, могут активировать глюкоцереброзидазу (Gcase).
Способы лечения патологических нарушений
[00186] Одним объектом настоящего изобретения является способ лечения нарушения, выбранного из группы, включающей болезнь Гоше, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, слабоумие, мультисистемную атрофию, эпилепсию, биполярное расстройство, шизофрению и тревожное нарушение, большую депрессию, поликистозное заболевание почек, диабет типа 2, открытоугольную глаукому, рассеянный склероз, эндометриоз и множественную миелому. Способ включает введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества замещенного имидазо[1,2-b]пиридазина, замещенного имидазо[1,5-b]пиридазина или родственного соединения, описанного в настоящем изобретении, для лечения нарушения. Соединение может представлять собой соединение формулы I, которая, как указано выше в разделе II, имеет вид:
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
1A
5
5
5
1
6
1
6
3
6
1
6
1
6
3
6
1
6
2
1
6
1
6
2
R означает C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил или 6-членный арил, где циклоалкил, гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, цианогруппу, -N(R), -C(O)-(C-C алкил), -N(R)C(O)-(C-C алкил) и -C(O)N(R);
1B
5
1
6
1
6
3
6
1
6
1
4
1
6
1
4
3
6
2
R в каждом случае независимо означает C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, -(C-C алкилен)-O-(C-C алкил), -(C-C алкилен)-O-(C-C циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R);
2
5
1
6
1
6
3
6
1
6
1
4
1
6
1
4
3
6
2
R означает водород, C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, C-C алкоксигруппу, -(C-C алкилен)-O-(C-C алкил), -(C-C алкилен)-O-(C-C циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R);
3
1
6
3
6
R означает водород, C-C алкил или C-C циклоалкил;
4
R означает одно из следующих:
3
8
2
6
1
8
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
3
6
2
4
2
4
1
6
3
6
2
5
C-C циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C-C алкилен)-O-фенил, фенил, гетероарил, частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил или частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, -(C-C алкилен,)-(C-C циклоалкил), гидроксигруппу, C-C алкоксигруппу, -O-(C-C циклоалкил), C-C алкинил, -(C-C алкинил)-C-C алкоксигруппу, -O-(C-C циклоалкил), арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -COR; или
1-6
2-6
Cалкил или Cалкинил;
5
5
1
6
3
6
R в каждом случае независимо означает водород, C-C алкил или C-C циклоалкил; или два R, присоединенные к одному атому азота, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо;
1
6
3
6
1
6
3
6
Y означает связь, -C(O)-, C-C галогеналкилен, C-C циклоалкилен или C-C алкилен, необязательно замещенный C-C циклоалкиленом; и
n равно 0, 1 или 2;
4
2
при условии, что, если Y-R означает -CH-фенил, то n равно 1 или 2.
[00187] В других вариантах осуществления соединением является соединение формулы II, указанное выше в разделе II. В других вариантах осуществления соединением является соединение формулы I-A, указанное выше в разделе II. В других вариантах осуществления соединением является соединение формулы III, указанное выше в разделе II.
[00188] В некоторых вариантах осуществления нарушением является болезнь Гоше, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, слабоумие или мультисистемная атрофия. В некоторых вариантах осуществления нарушением является болезнь Гоше, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, слабоумие или мультисистемная атрофия. В некоторых других вариантах осуществления, нарушением является болезнь Гоше. В некоторых вариантах осуществления нарушением является болезнь Паркинсона. В некоторых вариантах осуществления нарушением является болезнь телец Леви. В некоторых вариантах осуществления нарушением является слабоумие. В некоторых вариантах осуществления нарушением является слабоумие, выбранное из группы, включающей болезнь Альцгеймера, дегенерацию лобной и височной долей и вариант болезни Альцгеймера с тельцами Леви. В некоторых вариантах осуществления нарушением является мультисистемная атрофия.
[00189] В некоторых вариантах осуществления нарушением является тревожное нарушение, такое как паническое расстройство, состояние социальной тревоги, или генерализованное тревожное нарушение.
[00190] Эффективность соединений для лечения болезни Гоше, болезни Паркинсона, болезни телец Леви, слабоумия, мультисистемной атрофии, эпилепсии, биполярного расстройства, шизофрении, тревожного нарушения, большой депрессии, поликистозного заболевания почек, диабета типа 2, открытоугольной глаукомы, рассеянного склероз, эндометриоза и множественной миеломы можно оценить путем изучения соединений в исследованиях, известных в данной области техники для оценки эффективности по отношению к этим заболеваниям и/или, например, для активации глюкоцереброзидазы (Gcase), как это рассмотрено в приведенных ниже примерах.
[00191] В некоторых вариантах осуществления пациентом является человек.
[00192] В некоторых вариантах осуществления соединением является одно из родовых или конкретных соединений, описанных в разделе II, такое как соединение формулы I, соединение, входящее в один из дополнительных вариантов осуществления, в которых приведены определения некоторых переменных для формулы I, соединение формулы I-A, соединение, входящее в один из дополнительных вариантов осуществления, в которых приведены определения некоторых переменных для формулы I-A, соединение формулы II, соединение, входящее в один из дополнительных вариантов осуществления, в которых приведены определения некоторых переменных для формулы II, соединение формулы III или соединение, входящее в один из дополнительных вариантов осуществления, в которых приведены определения некоторых переменных для формулы III.
1A
1C
2
4
1
6
3
8
1
8
1
6
3
6
[00193] В приведенном выше описании описаны многие варианты осуществления, относящиеся к способам лечения различных нарушений с использованием некоторых замещенных имидазо[1,2-b]пиридазинов и замещенных имидазо[1,5-b]пиридазинов. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления. Например, настоящее изобретение включает способы лечения болезни Гоше, болезни Паркинсона, болезни телец Леви, слабоумия или мультисистемной атрофии путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I-A, в которой R и R означают C-C алкил, R означает водород и R означает C-C циклоалкил или фенил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкил, галоген, C-C галогеналкил и C-C циклоалкил.
Применение в медицине и приготовление лекарственного средства
[00194] Другим объектом настоящего изобретения являются соединения и композиции, описанные в настоящем изобретении, для применения для лечения нарушения, описанного в настоящем изобретении. Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения или композиции, описанной в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства для лечения нарушения, описанного в настоящем изобретении.
Комбинированная терапия
[00195] Настоящее изобретение включает комбинированную терапию, которая включает введение замещенного имидазо[1,2-b]пиридазина, замещенного имидазо[1,5-b]пиридазина или родственного соединения, описанного в настоящем изобретении (такого как соединение формулы I, I-A, II, III, IV, V, VI или VII), и второго средства в качестве части назначенного конкретного режима лечения с обеспечением благоприятного эффекта вследствие совместного воздействия этих терапевтических средств. Благоприятный эффект комбинации может включать фармакокинетическое или фармакодинамическое совместное воздействие, обусловленное комбинацией терапевтических средств.
[00196] Типичные вторые средства для применения для лечения болезни Гоше включают, например, талиглюцеразу альфа, велаглюцеразу альфа, элиглустат и миглустат. Типичные вторые средства для применения для лечения болезни Паркинсона включают, например, ингибитор глюкозилкерамидсинтазы (например, ибиглустат), ингибитор кислотной керамидазы (например, кармофур), активатор кислотной сфингомиелиназы, леводопу, прамипексол, ропинирол, ротиготин, апоморфин или его соль. Дополнительные ингибиторы глюкозилкерамидсинтазы для использования в комбинированной терапии включают, например, описанные в Публикациях заявок на международные патенты WO 2015/089067, WO 2014/151291, WO 2014/043068, WO 2008/150486, WO 2010/014554, WO 2012/129084, WO 2011/133915 и WO 2010/091164; патентах U.S. №№ US 9126993, US 8961959, US 8940776, US 8729075 и US 8309593; и Публикациях заявок на патенты US 2014/0255381 и US 2014/0336174; каждая из которых включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Дополнительные ингибиторы кислотной керамидазы для применения в комбинированной терапии включают, например, описанные в Публикациях заявок на международные патенты WO 2015/173168 и WO 2015/173169, каждая из которых включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
IV. Фармацевтические композиции
[00197] Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим замещенный имидазо[1,2-b]пиридазин, замещенный имидазо[1,5-b]пиридазин или родственное соединение, описанное в настоящем изобретении, такое как соединение формулы I, I-A, II, III, IV, V, VI или VII. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции предпочтительно включают терапевтически эффективное количество одного или большего количества замещенных имидазо[1,2-b]пиридазинов, описанных выше, приготовленных вместе с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей. Как подробно описано ниже, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно специально приготовить для введения в твердой или жидкой форме, включая формы, приспособленные для следующего: (1) перорального введения, например, кисели (водные или неводные растворы или суспензии), таблетки (например, предназначенные для буккального, сублингвального и/или системного всасывания), болюсы, порошки, гранулы, пасты для нанесения на язык; (2) парентерального введения путем, например, подкожной, внутримышечной, внутривенной или эпидуральной инъекции с помощью, например, стерильного раствора или суспензии, или препарата замедленного высвобождения; (3) местного нанесения, например, с помощью крема, мази или пластыря регулируемого высвобождения или спрея, наносимого на кожу; (4) внутривагинального или внутриректального введения, например, с помощью пессария, крема или пенки; (5) сублингвального введения; (6) глазного введения; (7) чрескожного введения; или (8) назального введения.
[00198] Выражение "терапевтически эффективное количество" при использовании в настоящем изобретении означает количество соединения, материала или композиции, включающей соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, которое эффективно для обеспечения некоторого желательного терапевтического эффекта по меньшей мере в субпопуляции клеток животного при разумном отношении польза/риск, применимое для любого лечения.
[00199] Выражение "фармацевтически приемлемые" используется в настоящем изобретении для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые с точки зрения медицины являются подходящими для взаимодействия с тканями человека или животных без чрезмерной токсичности, раздражающего воздействия, аллергической реакции или других затруднений и осложнений при разумном отношении польза/риск.
[00200] Смачивающие агенты, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также окрашивающие агенты, разделительные агенты, агенты для нанесения покрытий, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут содержаться в композициях.
[00201] Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) растворимые в воде антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеингидрохлорид, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т.п.; (2) растворимые в масле антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.п.; и (3) хелатные агенты для металлов, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.
[00202] Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, включают подходящие для перорального, назального, местного (включая буккальное и сублингвальное), ректального, вагинального и/или парентерального введения. Препараты удобно использовать в разовой дозированной формы и их можно получить по любым методикам, хорошо известным в области фармацевтики. Количество активного ингредиента, которое можно объединять с материалом носителя для приготовления одной дозированной формы, меняется в зависимости от хозяина, подвергающегося лечению, конкретного пути введения.
[00203] Количество активного ингредиента, которое можно объединять с материалом носителя для приготовления одной дозированной формы, обычно представляет собой количество соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект. Обычно в пределах 100% это количество находится в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 99% активного ингредиента, предпочтительно от примерно 5% до примерно 70%, наиболее предпочтительно от примерно 10% до примерно 30%.
[00204] В некоторых вариантах осуществления препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, включает инертный наполнитель, выбранный из группы, включающей циклодекстрины, целлюлозы, липосомы, образующие мицеллы агенты, например, желчные кислоты, и полимерные носители, например, сложные полиэфиры и полиангидриды; и соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления указанный выше препарат делает перорально биологически доступным соединение, предлагаемое в настоящем изобретении.
[00205] Методики приготовления этих препаратов или композиций включают стадию объединения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем и необязательно с одним или большим количеством вспомогательных ингредиентов. Обычно препараты готовят путем однородного и тщательного объединения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или с ними обоими и затем при необходимости формования продукта.
[00206] Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, подходящие для перорального введения могут находиться в форме капсул, облаток, пилюль, таблеток, лепешек (с использованием ароматизированной основы, обычно сахарозы и камеди акации или трагакантовой камеди), порошков, гранул или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин, или сахароза и камедь акации) и/или в виде жидкости для полоскания рта и т.п., каждая из которых содержит заранее заданное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в качестве активного ингредиента. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, также можно вводить в виде болюса, электуария или пасты.
[00207] В твердых дозированных формах, предлагаемых в настоящем изобретении для перорального введения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы, пастилки и т.п.), активный ингредиент смешан с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, таких как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или с любым из следующих: (1) наполнители или средства, увеличивающие объем, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или камедь акации; (3) влагоудерживающие средства, такие как глицерин; (4) разрыхляющие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) замедляющие растворение агенты, такие как парафин; (6) ускорители всасывания, такие как четвертичные аммониевые соединения и поверхностно-активные вещества, такие как полоксамер и лаурилсульфат натрия; (7) смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт, глицеринмоностеарат и неионогенные поверхностно-активные вещества; (8) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, стеарат цинка, стеарат натрия, стеариновая кислота и их смеси; (10) окрашивающие агенты; и (11) агенты для регулируемого высвобождения, такие как кросповидон или этилцеллюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции также могут включать буферные реагенты. Твердые композиции аналогичного типа также можно использовать для заполнения капсул из мягкого и твердого желатина с использованием таких инертных наполнителей, как лактоза или молочные сахара, а также обладающие большой молекулярной массой полиэтиленгликоли и т.п.
[00208] Таблетку можно изготовить прессованием или формованием, необязательно с одним или большим количеством вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки можно изготовить с использованием связующего (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего вещества, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натриевой соли гликолята крахмала или сшитой натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного или диспергирующего агента. Формованные таблетки можно изготовить путем проводимого в подходящей формования смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.
[00209] Таблетки и другие твердые дозированные формы фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, необязательно можно снабдить насечками или изготовить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических средств. Их также можно изготовить так, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение из них активного ингредиента, используя, например, гидроксипропилметилцеллюлозу в разных концентрациях, обеспечивающую желательный профиль высвобождения, других полимерные матрицы, липосомы и/или микросферы. Их можно изготовить для быстрого высвобождения, например, с помощью сушки вымораживанием. Их можно стерилизовать путем, например, фильтрования через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов и получить стерильную твердую композицию, которую можно растворить в стерильной воде или какой-либо другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед использованием. Эти композиции также необязательно могут содержать замутняющие агенты и могут обладать таким составом, что высвобождают только активный ингредиент(ы), или предпочтительно, на некотором участке желудочно-кишечного тракта, необязательно в замедленном режиме. Примеры средств для включения композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воска. Активный ингредиент также может находиться в микрокапсулированной форме, если это целесообразно, с одним или большим количеством описанных выше инертных наполнителей.
[00210] Жидкие дозированные формы для перорального введения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингредиенту жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно использующиеся в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, из зародышей, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот и сорбита и их смеси.
[00211] Кроме инертных разбавителей пероральные композиции также могут включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители, отдушки и консервирующие агенты.
[00212] Суспензии в дополнение к активным соединениям могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и эфиры сорбита, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакантовая камедь и их смеси.
[00213] Препараты фармацевтических композиций, предлагаемые в настоящем изобретении для ректального или вагинального введения можно представить в виде суппозитория, который можно приготовить путем смешивания одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с одним или большим количеством подходящих нераздражающих инертных наполнителей или носителей, включающих, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, и который является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре тела и поэтому плавится в прямой кишке или полости влагалища и высвобождает активное соединение.
[00214] Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, которые являются подходящими для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или спреи препаратов, содержащие такие носители, которые известны в данной области техники, как подходящие.
[00215] Дозированные формы для местного или чрескожного введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и средства для ингаляции. Активное соединение можно в стерильных условиях смешать с приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.
[00216] Мази, пасты, кремы и гели в дополнение к активному соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, могут содержать инертные наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воска, парафины, крахмал, трагакантовую камедь, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.
[00217] Порошки и спреи в дополнение к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, могут содержать инертные наполнители, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошкообразный полиамид, или смеси эти веществ. Спреи дополнительно могут содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
[00218] Чрескожные пластыри обладают тем дополнительным преимуществом, что обеспечивают регулируемую доставку в организм соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Такие дозированные формы можно изготовить путем растворения или диспергирования соединения в надлежащей среде. Для увеличения потока соединения через кожу также можно использовать усилители всасывания. Скорость такого потока можно регулировать путем использования регулирующей скорость мембраны или диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
[00219] Офтальмологические препараты, глазные мази, порошки, растворы и т.п. также считаются входящими в объем настоящего изобретения.
[00220] Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, подходящие для парентерального введения, включают одно или большее количество соединений, предлагаемы в настоящем изобретении, в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых стерильных изотонических водных или неводных растворов, дисперсий, суспензий или эмульсий, или стерильных порошки, которые можно восстановить с получением стерильных растворов или дисперсий для инъекции непосредственно перед использованием, которые могут содержать сахара, спирты, антиоксиданты, буферы, бактериостатики, растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью подвергающегося лечению реципиента, или суспендирующие или загущающие агенты.
[00221] Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно использовать в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и подходящие их смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, органические сложные эфиры для инъекции, такие как этилолеат. Надлежащую сыпучесть можно обеспечить, например, путем использования материалов покрытия, таких как лецитин, путем обеспечения необходимого размера частиц в случае дисперсии и путем использования поверхностно-активные веществ.
[00222] Эти композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предупреждение воздействия микроорганизмов на использующиеся соединения можно обеспечить путем включения различных антибактериальных и фунгицидных агентов, таких как парабен, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и т.п. Также может быть желательно включать в композиции изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и т.п. Кроме того, пролонгированное всасывание фармацевтической формы для инъекции можно обеспечить путем включения агентов, которые задерживают всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.
[00223] В некоторых случаях для пролонгирования действия лекарственного средства желательно замедлить всасывание лекарственного средства при подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно выполнить путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала, обладающего плохой растворимостью в воде. Таким образом, скорость всасывания лекарственного средства зависит от скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание парентерально введенной лекарственного средства осуществляется путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном разбавителе.
[00224] Формы депо для инъекции готовят путем формирования микрокапсулирующих матриц рассматриваемого соединений в биологически разлагающихся полимерах, таких как полилактид-полигликолид. Путем изменения отношения количества лекарственного средства к количеству полимера и природы конкретного использующегося полимера можно регулировать скорость лекарственного средства высвобождения. Примеры других биологически разлагающихся полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Препараты депо для инъекции также готовят путем включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканью организма.
[00225] Когда соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в качестве лекарственных средств людям и животным, их можно вводить по отдельности или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99% (более предпочтительно от 10 до 30%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
[00226] Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить перорально, парентерально, местно или ректально. Разумеется, их вводят в формах, подходящих для каждого пути введения. Например, их вводят в форме таблетки или капсулы, с помощью инъекции, ингаляции, глазной примочки, мази, суппозитория и т.п. вводят путем инъекции, инфузии или ингаляции; местно в виде лосьона или мази; и ректально в виде суппозитория. Пероральное введение является предпочтительным.
[00227] Выражения "парентеральное введение" и "введение парентерально" при использовании в настоящем изобретении означает пути введения кроме энтерального и местного введение, обычно путем инъекции, и включает без наложения ограничений внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, внутриоболочечную, внутрикапсульную, внутриорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, подкутикулярную, внутрисуставную, подкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и надчревную инъекцию и инфузию.
[00228] Выражения "системное введение", "введение системно", "периферическое введение" и "введение периферически" при использовании в настоящем изобретении означает введение соединения, лекарственного средства или другого материала не непосредственно в центральную нервную систему, так что оно попадает в систему пациента и, таким образом, подвергается метаболизму и участвует в других аналогичных процессах, например, подкожное введение.
[00229] Эти соединения можно вводить для лечения людям и другим животным любым подходящим путем введения, включая пероральное, назальное, с помощью, например, спрея, ректальное, внутривагинальное, парентеральное, интрацистернальное и местное, с помощью порошков, мази или капель, включая буккальное и сублингвальное.
[00230] Независимо от выбранного пути введения, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые можно использовать в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, готовят в виде фармацевтически приемлемых дозированных форм по обычным методикам, известным специалистам в данной области техники.
[00231] Реальные дозы активных ингредиентов в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, могут меняться для обеспечения количества активного ингредиента, которое эффективно для обеспечения желательного терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и пути введения без проявления токсичности для пациента.
[00232] Выбранная доза зависит от различных факторов, включая активность конкретного использующегося соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его сложного эфира, соли или амида, пути введения, времени введения, скорости выведения или метаболизма конкретного использующегося соединения, скорости и степени всасывания, длительности лечения, других лекарственных средств, соединений и/или материалов, использующихся в комбинации с конкретным использующимся соединением, возраста, пола, массы, состояния, общего состояния здоровья и анамнеза пациента, подвергающегося лечению, и аналогичных факторов, хорошо известных в медицине.
[00233] Врач или ветеринар с общей подготовкой в данной области техники может легко определить и назначить эффективное количество необходимой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начать с доз соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, использующихся в фармацевтической композиции, меньших, чем необходимые для обеспечения желательного терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозу, пока не будет обеспечен желательный эффект.
[00234] Обычно подходящая суточная доза соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, будет содержать такое количество соединения, которое соответствует наименьшей дозе, эффективной для обеспечения терапевтического эффекта. Такая эффективная доза обычно зависит от факторов, описанных выше. Предпочтительно, если соединения вводят в дозе, равной от примерно 0,01 мг/кг до примерно 200 мг/кг, более предпочтительно от примерно 0,1 мг/кг до примерно 100 мг/кг, еще более предпочтительно от примерно 0,5 мг/кг до примерно 50 мг/кг. Если соединения, описанные в настоящем изобретении, вводят совместно с другим агентом (например, сенсибилизирующими агентами), эффективное количество может быть меньше, чем при использовании его отдельно.
[00235] При желании эффективную суточную дозу активного соединения можно вводить в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или большего количества разделенных доз, вводимых в течение дня через подходящие интервалы, необязательно, в виде разовых дозированных форм. Предпочтительным является одно введение в день.
V. Наборы для применения в медицинских целях
[00236] Другим объектом настоящего изобретения является набор для лечения нарушения. Набор включает: i) инструкции для лечения патологического нарушения, такого как болезнь Гоше, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, слабоумие или мультисистемная атрофия; и ii) замещенный имидазо[1,2-b]пиридазин или замещенный имидазо[1,5-b]пиридазин, описанный в настоящем изобретении, такой как соединение формулы I, I-A, II, III, IV, V, VI или VII. Набор может включать одну или большее количество разовых дозированных форм, содержащих количество замещенного имидазо[1,2-b]пиридазина, замещенного имидазо[1,5-b]пиридазина или родственного соединения, описанного в настоящем изобретении, такого как соединение формулы I, I-A, II, III, IV, V, VI или VII, которое эффективно для лечения указанного патологического нарушения, такого как болезнь Гоше, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, слабоумие или мультисистемная атрофия.
[00237] В приведенном выше описании представлены многие объекты и варианты осуществления настоящего изобретения, включающие замещенные имидазо[1,2-b]пиридазины, замещенные имидазо[1,5-b]пиридазины, композиции, включающие замещенный имидазо[1,2-b]пиридазин или замещенный имидазо[1,5-b]пиридазин, способы применения замещенных имидазо[1,2-b]пиридазинов, замещенных имидазо[1,5-b]пиридазинов и родственных соединений и наборов. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации и преобразования объектов и вариантов осуществления. Например, настоящее изобретение включает лечение болезни Гоше, болезни Паркинсона, болезни телец Леви, слабоумия или мультисистемной атрофии у человека путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I-A. Кроме того, например, настоящее изобретение включает набор для лечения болезни Гоше, болезни Паркинсона, болезни телец Леви, слабоумия или мультисистемной атрофии, набор включает i) инструкции для лечения болезни Гоше, болезни Паркинсона, болезни телец Леви, слабоумия или мультисистемной атрофии и (ii) замещенный имидазо[1,2-b]пиридазин, описанный в настоящем изобретении, такой как соединение формулы I-A.
ПРИМЕРЫ
[00238] Настоящее изобретение, в целом описанное, будет легче понять со ссылкой на приведенные ниже примеры, которые включены просто для иллюстрации некоторых объектов и вариантов осуществления настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения. В примерах в некоторых случаях использованы стандартные аббревиатуры, такие как аббревиатура "RT" для комнатной температуры и аббревиатура "ч" для часов.
Пример 1 - Получение соединений
[00239] Замещенные имидазо[1,2-b]пиридазины, замещенные имидазо[1,5-b]пиридазины, родственные соединения получали на основе общих методик, описанных ниже в части I. Типичные методики получения конкретных карбоновых кислот, применимых в качестве синтетических промежуточных продуктов для получения некоторых замещенных имидазо[1,2-b]пиридазинов, замещенных имидазо[1,5-b]пиридазинов и/или родственных соединений, приведены ниже в части II. Конкретные замещенные имидазо[1,2-b]пиридазины, замещенные имидазо[1,5-b]пиридазины, и родственные соединения получали по общим методикам, приведены ниже в части III.
Часть I - Общие методики
Общая методика A: Получение амида путем сочетания карбоновой кислоты с амином
3
2
4
[00240] При перемешивании к раствору карбоновой кислоты (1,0 экв.), HATU (1,5 экв.) и DIPEA (3,75 экв.) в DCM или DMF (~4 мл/0,2 ммоля) добавляли амин (1,25-2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4-16 ч, и затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO (5 мл/0,2 ммоля), раствором лимонной кислоты (5 мл/0,2 ммоля) и рассолом (5 мл/0,2 ммоля). Объединенные экстракты сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или препаративной HPLC и получали амид.
Общая методика B: Превращение эфира карбоновой кислоты в карбоновую кислоту
[00241] К раствору эфира карбоновой кислоты (1,0 экв.) в EtOH (5,0 мл/1,0 ммоля) и воды (0-3,0 мл/1,0 ммоля) добавляли NaOH (2,0-5,0 экв.) и смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч и затем концентрировали. К концентрату добавляли 6 н. раствор HCl для установления pH, равного 5~6, и затем смесь перемешивали в течение 10 мин и затем фильтровали. Полученное твердое вещество собирали и сушили и получали карбоновую кислоту.
Общая методика C: Получение связанных арильных и гетероарильных групп по катализируемой реакции сочетания Судзуки борорганической кислоты или ее эфира с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом
3
4
2
2
3
2
2
4
[00242] Суспензию гетероарилхлорида (1 экв.), борорганической кислоты или эфира борорганической кислоты (1,2 экв.), KPO (3,0 экв.) и Pd(dppf)Cl⋅DCM (5 мол. %) или Pd(dba) (10 мол. %) в DME или 1,4-диоксане (40 мл/ммоль) перемешивали при 70-100°C в течение 2-6 ч в атмосфере N. Затем реакцию останавливали водой (30 мл/ммоль) и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл/ммоль×3). Органические фазы промывали водой (30 мл/ммоль) и рассолом (30 мл/ммоль), сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали связанную кольцевую систему.
Общая методика D: Получение связанных арильных и гетероарильных групп по катализируемой реакции сочетания Бухвальда галогенида органического соединения и оловоорганического реагента
2
2
2
2
2
4
[00243] Раствор хлорида органического соединения (1,0 экв.) и оловоорганического реагента (1,0 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл/ммоль) перемешивали и трижды продували с помощью N при КТ. Затем к реакционной смеси быстро добавляли Pd(dppf)Cl⋅DCM (10 мол. %) в атмосфере N, затем дополнительно продували с помощью N (×3) и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до RT и затем реакцию останавливали водой (20 мл/ммоль). Полученную смесь экстрагировали с помощью EA (20 мл/ммоль×3) и органические фазы сушили над безводным NaSO и фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или препаративной TLC и получали связанную кольцевую систему.
Общая методика E: Получение гетероарилнитрилов с помощью катализируемого Pd перекрестного сочетания галогенида органического соединения и дицианоцинка.
2
3
2
2
[00244] Раствор галогенида органического соединения (1,0 экв.), Pd(dba) (5 мол. %), dppf (10 мол. %) и Zn(CN) (2,0 экв.) в DMF (5 мл/ммоль) перемешивали при 120°C в атмосфере N в течение ночи, затем охлаждали до RT и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали гетероарилнитрил.
Общая методика F: Получение гетероариламинрв путем гидрирования нитрилов
2
[00245] Суспензию гетероарилнитрила (1,0 экв.) и 10% Pd/C (25 мг/ммоля) в MeOH (5 мл/ммоль) в присутствии 6 н. HCl (1,25 мл/ммоль) перемешивали при КТ в течение 12 ч в атмосфере H. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью MeOH (5 мл/ммоль). Фильтрат концентрировали в вакууме и получали гетероариламин в виде соли с HCl. Ее использовали на следующей стадии без очистки.
Общая методика G: Получение сложного пиримидиноамидоэфира с помощью сочетания амина с этилоксалилхлоридом
3
2
4
[00246] К раствору амингидрохлорида (1,0 экв.) в DCM (4 мл/ммоль) добавляли EtN (4,0 экв.), затем добавляли этил-2-хлор-2-оксоацетат (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, разбавляли с помощью DCM (8 мл/ммоль), промывали рассолом (4 мл/ммоль), отделяли и сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали сложный амидоэфир.
Общая методика H: Получение имидазо[1,5-b]пиридазинов с помощью внутримолекулярной конденсации сложного пиримидиноамидоэфира
3
3
2
4
[00247] К суспензии сложного пиримидиноамидоэфира (1,0 экв.) в 1,2-дихлорэтане (10 мл/ммоль) добавляли POCl (3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 24 ч, затем охлаждали до RT и выливали в воду со льдом (5 мл/ммоль). Полученную смесь разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью DCM (5 мл/ммоль3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл/ммоль) и рассолом (10 мл/ммоль), сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали имидазо[1,5-b]пиридазин.
Часть II - Получение конкретных карбоновых кислот
[00248] Типичные методики получения конкретных карбоновых кислот, применимые для получения некоторых замещенных карбоксамидов, приведены ниже.
6,8-Диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота
3
2
4
+
[00249] К раствору 4H-1,2,4-триазол-4-амина (5 г, 60 ммоля) в безводном толуоле (25 мл) добавляли 2,4-пентандион (7,1 г, 60 ммоля) и p-TsOH (1,0 г, 6,0 ммоля) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч с использованием ловушки Дина-Штарка. После завершения реакции полученный желтый, прозрачный раствор охлаждали до RT и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное масло растворяли в DCM и промывали насыщенным раствором NaHCO. Органический слой выделяли, сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH, 20:1 об./об.) и получали 6,8-диметил-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин (7,0 г, 80%) в виде желтого твердого вещества; LC-MS m/z: 149,1 [M+H].
+
[00250] К раствору 6,8-диметил-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазина (6,0 г, 40,5 ммоля) в нитрометане (35 мл) добавляли бромацетофенон (8,1 г, 40,5 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в инертной атмосфере в течение 2,5 ч. Затем реакционной смеси давали охладиться и затем концентрировали в вакууме и получали красное липкое масло, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH, 7:1 (об./об.)) и получали 6,8-диметил-2-(2-оксо-2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-2-ийбромид (6,0 г, 75%) в виде оранжевых кристаллов; LC-MS m/z: 268,1 [M+H].
+
[00251] Раствор 6,8-диметил-2-(2-оксо-2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-2-ийбромида (5,0 г, 14,4 ммоля) в 20% водном растворе NaOH (72,0 ммоля) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH, 10:1 (об./об.)) и получали 4,6-диметилпиридазин-3-амин (1,7 г, 96%) в виде бледно-коричневого порошка; LC-MS m/z: 124,1 [M+H].
4
3
1
+
[00252] К суспензии 4,6-диметилпиридазин-3-амина (1,23 г, 10,0 ммоля) в 10 мл EtOH добавляли DIPEA (12,9 г, 100 ммоля) и этил-2-хлор-3-оксопропаноат (3,00 г, 20,0 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 16 ч, охлаждали до RT и концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали распределению между EtOAc и водой и органический слой отделяли, промывали рассолом (20 мл), сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное оставшееся коричневое твердое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (EA/PE; 1:1) и получали этил-6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (300 мг, 14%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,27 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 4,47 (q, J=9,0 Гц, 2H), 2,66 (s, 6H), 1,45 (t, J=9,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 220,1 [M+H]
+
[00253] По общей методике B этил-6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (180 мг, 0,82 ммоля) давал искомое соединение (154 мг, 98%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 220,1 [M+H].
6-Хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота
3
[00254] К раствору 3,6-дихлор-4-метилпиридазина (3,0 г, 18,4 ммоля) в MeOH (20 мл) добавляли NH/MeOH (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°C в герметизированной пробирке в течение 12 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до RT и концентрировали в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывали в EtOH и получали смесь 6-хлор-4-метилпиридазин-3-амина и 6-хлор-5-метилпиридазин-3-амина (2,4 г, 89%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 144,1 [M+H]+.
[00255] Суспензию смеси 6-хлор-4-метилпиридазин-3-амина и 6-хлор-5-метилпиридазин-3-амина (1,5 г, 10,5 ммоля) в DMF-DMA (20 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали смесь (E)-N'-(6-хлор-5-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамида и (E)-N'-(6-хлор-4-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамида, которую использовали без обработки на следующей стадии. LC-MS m/z: 179,1 [M+H]+.
3
[00256] К смеси (E)-N'-(6-хлор-5-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамида и (E)-N'-(6-хлор-4-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамида в CHCN (20 мл) добавляли этилбромацетат (3,5 г, 21,0 ммоля) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в MeCN (20 мл), затем при 0°C добавляли DIPEA (2,7 г, 21,0 ммоля). Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, концентрировали в вакууме и остаток фильтровали через слой силикагеля с использованием DCM. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc, 2:1) и получали этил-6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат в виде бледно-желтого твердого вещества (80 мг) и этил-6-хлор-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат в виде желтого твердого вещества (600 мг).
1
3
[00257] Этил-6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат: H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,31 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,48 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,45 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 240,1 [M+H]+.
1
3
[00258] Этил-6-хлор-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат: H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,31 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 4,47 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,44 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 240,1 [M+H]+.
+
[00259] По общей методике B этил-6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (80 мг, 0,33 ммоля) давал искомое соединение (60 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 212,1 [M+H].
6-Хлор-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота
+
[00260] По общей методике B этил-6-хлор-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (160 мг, 0,67 ммоля) давал искомое соединение (130 мг, 93%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 212,1 [M+H].
2,4-Диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота
+
R
[00261] По общей методике E 3-хлор-4,6-диметилпиридазин (400 мг, 2,81 ммоля) давал 4,6-диметилпиридазин-3-карбонитрил (342 мг, 91%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 134,3 [M+H]. LCMS: t=1,40 мин. Чистота (254 нм): >99%.
+
R
[00262] По общей методике F 4,6-диметилпиридазин-3-карбонитрил (342 мг, 2,57 ммоля) давал (4,6-диметилпиридазин-3-ил)метанамингидрохлорид (400 мг) в виде темно-коричневого твердого вещества, которое использовали без обработки на следующей стадии. LC-MS m/z: 138,3 [M+H]. LCMS: t=0,31 мин.
+
R
[00263] По общей методике G (4,6-диметилпиридазин-3-ил)метанамингидрохлорид (400 мг) давал этил-2-(((4,6-диметилпиридазин-3-ил)метил)амино)-2-оксоацетат (580 мг, 95% за две стадии) в виде бледно-желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 238,2 [M+H]. LCMS: t=1,44 мин. Чистота (254 нм): >99%.
1
+
6
R
[00264] По общей методике H этил-2-(((4,6-диметилпиридазин-3-ил)метил)амино)-2-оксоацетат (580 мг, 2,44 ммоля) давал этил-2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (530 мг, 96%) в виде белесого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 7,60 (s, 1H), 6,57 (d, J=1,5 Гц, 1H), 4,52 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,48 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 220,2 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): >99%; t=1,63 мин.
1
+
6
R
[00265] По общей методике B этил-2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (410 мг, 1,87 ммоля) давал искомое соединение (215 мг, 70%) в виде белесого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 8,98 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). LC-MS m/z: 192,0 [M+H]. LCMS: Чистота (254 нм): 92%; t=1,03 мин.
5,7-Диметилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота
2
3
2
4
3
1
[00266] Смесь дигидротиофен-3(2H)-она (40 г, 392,1 ммоля) и NHOH·HCl (40 г, 580 ммоля) в MeOH (300 мл) перемешивали при КТ в течение ночи, выливали в воду (200 мл) и подщелачивали с помощью твердого NaHCO до pH ~8. Смесь экстрагировали с помощью EA (300 мл×4), сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA=4/1) и получали тиофен-3-амин (15,0 г, 39%) в виде черного масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl):δ 7,15 (dd, J=5,0 Гц, 3,0 Гц, 1H), 6,67 (dd, J=5,0 Гц, 3,0 Гц, 1H), 6,19 (dd, J=5,0 Гц, 3,0 Гц, 1H), 3,63 (brs, 2H).
2
2
R
+
[00267] Смесь тиофен-3-амина (15 г, 150 ммоля), пентан-2,4-диона (15 г, 151 ммоля) и ZnCl/EtO (1 моль/л, 15 мл, 15,0 ммоля) в EtOH (150 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EA/PE=от 10 до 100%) и получали смесь 4-(тиофен-3-илимино)пентан-2-она и 5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридина (16 г) в виде черного масла. LC-MS m/z: 182,0 [M+H]. t=1,70 мин.
3
4
2
2
4
3
R
1
+
[00268] Смесь 4-(тиофен-3-илимино)пентан-2-она и 5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридина (10 г, неочищенный) в HPO(20 мл) перемешивали в течение ночи при 90°C. Реакцию останавливали путем добавления HO (200 мл) и реакционную смесь нейтрализовывали твердым NaOH до pH >8. Затем смесь экстрагировали с помощью EA (300 мл×3), сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA=9/1) и получали 5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин (5,2 г, 53%) в виде красно-коричневого масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,69 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,52 (d, J=5,5 Гц, 1H), 6,98 (s, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,58 (s, 3H). LC-MS m/z: 164,1 [M+H]. t=1,10 мин.
3
2
4
4
3
2
2
3
3
2
4
R
+
[00269] К смеси 5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридина (4,2 г, 25,7 ммоля), NaHCO(2,16 г, 25,7 ммоля), KHPO(6,72 г, 38,6 ммоля) и MgSO(4,0 г, 33,4 ммоля) в CHCl(100 мл) в атмосфере N по каплям при кипячении с обратным холодильником добавляли раствор Br(4,93 г, 30,8 ммоля) в CHCl(10 мл). После завершения добавления реакцию останавливали насыщенным раствором NaHCO, экстрагировали с помощью DCM(150 мл×3) и сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA=от 25/1 до 4/1) и получали 3-бром-5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин (3,2 г, 52%) в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 241,9 [M+H]. t=1,76 мин.
2
3
3
3
R
1
+
[00270] Смесь 3-бром-5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридина (2,06 г, 8,54 ммоля), Pd(dppf)Cl·DCM (697 мг, 0,85 ммоля) и EtN (2,59 г, 25,62 ммоля) в CHOH (150 мл) перемешивали при 80°C в атмосфере CO (10 атм.) в течение 20 ч. Смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA=от 9/1 до 4/1) и получали метил-5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (1,1 г, 58%) в виде желтого масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,56 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,58 (s, 3H). LC-MS m/z: 222,1 [M+H]. t=1,61 мин.
1
+
6
R
[00271] По общей методике B метил-5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (1,0 г, 4,52 ммоля) давал 5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновую кислоту (500 мг, 53%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 9,14 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). LC-MS m/z: 207,9 [M+H]. t=1,17 мин.
Часть III - Соединения, полученные по общим методикам
[00272] Следующие соединения получали по общим методикам, приведенным выше в части I.
6,8-Диметил-N-((1S,4S)-4-(пентилокси)циклогексил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
3
R
[00273] По общей методике A 6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и (1R,4R)-4-(пентилокси)циклогексан-1-амин давали искомое соединение (40 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,70 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 6,90 (d, J=0,5 Гц, 1H), 4,09-4,06 (m, 1H), 3,46 (t, J=6,5 Гц, 2H), 3,33-3,31 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,21-2,18 (m, 2H), 2,08-2,05 (m, 2H), 1,62-1,32 (m, 10H), 0,92 (t, J=6,5 Гц, 3H). LC-MS m/z: 359,2 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=9,11 мин.
6,8-Диметил-N-(4-(оксазол-4-ил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00274] По общей методике A 6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и 4-(оксазол-4-ил)анилин давали искомое соединение (52 мг, 95%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 10,79 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,82 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,60 (s, 3H). LC-MS m/z: 334,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >92%; t=7,12 мин.
N-(2,3-Дигидро-1H-инден-5-ил)-6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00275] По общей методике A 6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и 2,3-дигидро-1H-инден-5-амин давали искомое соединение (44 мг, 91%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 10,65 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,49 (d, J=10,0 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,23 (d, J=10,0 Гц, 1H), 2,89 (t, J=9,0 Гц, 2H), 2,84 (t, J=9,0 Гц, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,07-2,00 (m, 2H). LC-MS m/z: 307,3 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=8,77 мин.
6,8-Диметил-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
3
R
[00276] По общей методике A 6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин давали искомое соединение (41 мг, 82%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,09 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,21-7,14 (m, 3H), 6,87 (d, J=0,5 Гц, 1H), 5,53-5,49 (m, 1H), 2,93-2,83 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,28-2,23 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 3H). LC-MS m/z: 321,2 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=8,15 мин.
6,8-Диметил-N-(1-фенилпропил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
3
R
[00277] По общей методике A 6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и 1-фенилпропан-1-амин давали искомое соединение (34 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,24 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,41-7,34 (m, 4H), 7,26-7,25 (m, 1H), 6,91 (d, J=1,0 Гц, 1H), 5,20 (q, J=7,5 Гц, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,00 (t, J=7,5 Гц, 3H). LC-MS m/z: 309,2 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >98%; t=7,97 мин.
6,8-Диметил-N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
3
R
[00278] По общей методике A 6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,21 ммоля) и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин давали искомое соединение (5,4 мг, 8%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,19 (s, 1H), 8,32 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,59 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,13 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,85 (d, J=1,0 Гц, 1H), 2,93-2,74 (m, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,97-1,92 (m, 2H), 1,90 (s, 3H). LC-MS m/z: 335,2 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >97%; t=9,26 мин.
N-(4-Этинилфенил)-6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
3
R
[00279] По общей методике A 6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,21 ммоля) и 4-этиниланилин давали искомое соединение (6,0 мг, 10%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 10,87 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,53 (d, J=9,0 Гц, 2H), 6,98 (s, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). LC-MS m/z: 291,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >98%; t=8,45 мин.
6-Хлор-N-((1S,4S)-4-(гексилокси)циклогексил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
3
R
[00280] По общей методике A 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,14 ммоля) и (1R,4R)-4-(гексилокси)циклогексан-1-амин давали искомое соединение (13,5 мг, 24%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,43 (s, 1H),8,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,07 (d, J=1,0 Гц, 1H), 4,08-4,06 (m, 1H), 3,46 (t, J=13,5 Гц, 2H), 3,34-3,31 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,20-2,17 (m, 2H), 2,08-2,05 (m, 2H), 1,33-1,28 (m, 12H), 0,91 (t, J=13,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 393,3 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=11,75 мин.
6-Хлор-N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
3
R
[00281] По общей методике A 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (21 мг, 0,10 ммоля) и 2,3-дигидро-1H-инден-5-амин давали искомое соединение (20 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 10,14 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,43 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (s, 1H), 2,97 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,92 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,76 (s, 1H), 2,12-2,09 (m, 2H). LC-MS m/z: 323,2 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >95%; t=10,90 мин.
6-Хлор-7-метил-N-((1S,4S)-4-(пентилокси)циклогексил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
3
R
[00282] По общей методике A 6-хлор-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,18 ммоля) и (1R,4R)-4-(пентилокси)циклогексан-1-амин давали искомое соединение (51 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,42 (s, 1H), 8,12 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,92 (d, J=1,0 Гц, 1H), 4,08-4,07 (m, 1H), 3,46 (t, J=13,5 Гц, 2H), 3,33-3,32 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,19-2,17 (m, 2H), 2,07-2,05 (m, 2H), 1,59-1,33 (m, 10H), 0,91 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 379,3 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >98%; t=11,4 мин.
6-Хлор-N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
4
R
[00283] По общей методике A 6-хлор-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (50 мг, 0,24 ммоля) и 2,3-дигидро-1H-инден-5-амин давали искомое соединение (30 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d): δ 10,05 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,97 (d, J=0,5 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,44 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,96 (t, J=15,0 Гц, 2H), 2,91 (t, J=15,0 Гц, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,12-2,09 (m, 2H). LC-MS m/z: 327,1 [M+H]. HPLC Чистота (254 нм): >99%; t=10,8 мин.
6-Хлор-7-метил-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
3
R
[00284] По общей методике A 6-хлор-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,14 ммоля) и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин давали искомое соединение (32 мг, 67%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,50 (d, J=9,5 Гц, 2H), 7,91 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,46 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,19-7,14 (m, 3H), 5,53-7,51 (m, 1H), 2,92-2,85 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,25-2,24 (m, 1H), 2,00-1,94 (m, 3H). LC-MS m/z: 341,2 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=10,25 мин.
6-Хлор-7-метил-N-(1-фенилпропил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
3
R
[00285] По общей методике A 6-хлор-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,18 ммоля) и фенилпропан-1-амин давали искомое соединение (30 мг, 64%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,93 (q, J=1,0 Гц, 1H), 7,41-7,25 (m, 5H), 5,20 (q, J=7,5 Гц, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H), 0,99 (t, J=14,5 Гц, 3H). LC-MS m/z: 329,2 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=10,22 мин.
6-Хлор-N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00286] По общей методике A 6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (38 мг, 0,19 ммоля) и 2,3-дигидро-1H-инден-5-амин давали искомое соединение (29 мг, 49%) в виде почти белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 10,21 (s, 1H), 8,44-8,42 (m, 2H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,44 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,24 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,89 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,85 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,07-2,03 (m, 2H). LC-MS m/z: 313,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): > 95%; t=8,77 мин.
6-Хлор-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00287] По общей методике A 6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (38 мг, 0,19 ммоля) и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин давали искомое соединение (42 мг, 66%) в виде светло-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 8,64 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,39 (d, J=10,0 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,57 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,36 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,21-7,14 (m, 3H), 5,30-5,26 (m, 1H), 2,87-2,76 (m, 2H), 2,12-2,08 (m, 1H), 1,92-1,84 (m, 3H). LC-MS m/z: 327,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=8,16 мин.
6-Хлор-N-(4-этинилфенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00288] По общей методике A 6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,20 ммоля) и 4-этиниланилин давали искомое соединение (13 мг, 22%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 10,45 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,43 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,77 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,64 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,52 (d, J=9,0 Гц, 2H), 4,15 (s, 1H). LC-MS m/z: 297,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): 95%; t=7,82 мин.
(S)-N-(1-Циклопропилэтил)-6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
3
R
[00289] По общей методике A 6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,14 ммоля) и (S)-1-циклопропилэтанамин давали искомое соединение (3,3 мг, 8%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,75 (brs, 1H), 8,38 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,36 (d, J=6,5 Гц, 1H), 1,03-0,99 (m, 1H), 0,58-0,45 (m, 3H), 0,35-0,31 (m, 1H). LC-MS m/z: 259,2 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=8,93 мин.
N-(2-Циклопропилпропан-2-ил)-6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
3
R
[00290] По общей методике A 6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,14 ммоля) и 2-циклопропилпропан-2-амин давали искомое соединение (2,9 мг, 7%) в виде светло-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,80 (s, 1H), 8,35 (d, J=1,0 Гц, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,46 (s, 6H), 1,40-1,34 (m, 1H), 0,55-0,50 (m, 4H). LC-MS m/z: 273,2 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=7,83 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00291] По общей методике A 6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (100 мг, 0,46 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (65 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 9,08 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,52-4,43 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,35-1,27 (m, 1H), 0,71-0,66 (m, 1H), 0,62-0,58 (m, 2H), 0,40-0,38 (m, 1H). LC-MS m/z: 313,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=7,79 мин.
N-(2-Циклопропилпропан-2-ил)-6-(4-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
+
[00292] По общей методике C 3,6-дихлор-4-метилпиридазин (10 г, 61 ммоля) и 4-фторфенилбороновая кислота давали 3-хлор-6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин (7 г, 51%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 223,2 [M+H].
+
[00293] Смесь 3-хлор-6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазина (4,9 г, 22 ммоля), гидразингидрата (5 мл) в i-PrOH (10 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 дней в герметизированной пробирке. Смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=10:1) и получали 6-(4-фторфенил)-3-гидразинил-4-метилпиридазин (3 г, 62%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 219,1 [M+H].
2
+
[00294] Смесь 6-(4-фторфенил)-3-гидразинил-4-метилпиридазина (3 г, 13,7 ммоля) и никеля Ренея (1,3 г) в MeOH (50 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч в атмосфере H и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали неочищенный 6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-амин (1,3 г, 48%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без обработки. LC-MS m/z: 204,2 [M+H].
+
[00295] Раствор 6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-амина (300 мг, 1,5 ммоля) в DMF-DMA (5 мл) перемешивали при 100°C в течение 4 ч, охлаждали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный N'-(6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамид (380 мг, 100%) в виде белого твердого вещества, которое использовали. LC-MS m/z: 259,2 [M+H].
2
4
+
[00296] Смесь N'-(6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамида (380 мг, 1,5 ммоля), этилбромацетата (500 мг, 3 ммоля) и DIPEA (580 мг, 4,5 ммоля) в DMF (5 мл) перемешивали при 130°C в течение 4 ч, охлаждали и разбавляли водой (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью EA (50 мл×3). Органические слои сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали на пластине для препаративной TLC и получали этил-6-(4-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (240 мг, 55%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 300,2 [M+H].
+
[00297] По общей методике B этил-6-(4-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (240 мг, 0,8 ммоля) давал 6-(4-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновую кислоту (240 мг, 77%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 272,1 [M+H].
1
+
4
R
[00298] По общей методике A 6-(4-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (120 мг, 0,44 ммоля) и 2-циклопропилпропан-2-амин давали искомое соединение (20 мг, 13%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 8,30 (s, 1H), 8,11 (dd, J=8,5 Гц, 5,5 Гц, 2H), 7,79 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,34 (t, J=9,0 Гц, 2H), 2,76 (d, J=1,0 Гц, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,47-1,41 (m, 1H), 0,54-0,52 (m, 4H). LC-MS m/z: 353,2 [M+H]. HPLC: Чистота (254 нм): 99,75%; t=10,81 мин.
(S)-N-(1-Циклопропилэтил)-6-(4-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
4
R
[00299] По общей методике A 6-(4-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (120 мг, 0,44 ммоля) и (S)-1-циклопропилэтанамин давали искомое соединение (16 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 8,32 (s, 1H), 8,11 (dd, J=8,5 Гц, 5,5 Гц, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,38 (t, J=9,0 Гц, 2H), 3,71-3,64 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,42 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,17-1,08 (m, 1H), 0,68-0,60 (m, 1H), 0,60-0,57 (m, 1H), 0,49-0,41 (m, 1H), 0,41-0,38 (m, 1H). LC-MS m/z: 339,1 [M+H]. HPLC: Чистота (254 нм): 99,59%; t=10,31 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метил-6-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
+
R
[00300] По общей методике C 3,6-дихлор-4-метилпиридазин (5,0 г, 30,86 ммоля) и пиридин-3-илбороновая кислота давали 3-хлор-4-метил-6-(пиридин-3-ил)пиридазин (1,6 г, 25%), в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 206,0 [M+H]. t=1,55 мин.
2
4
2
R
+
[00301] Смесь 3-хлор-4-метил-6-(пиридин-3-ил)пиридазина (750 мг, 3,65 ммоля) и NH.HO (85%, 1 мл) в пропан-2-оле (15 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи в герметизированной пробирке, охлаждали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный 3-гидразинил-4-метил-6-(пиридин-3-ил)пиридазин. LC-MS m/z: 202,1 [M+H]. t=1,26 мин.
2
R
+
[00302] Смесь неочищенного 3-гидразинил-4-метил-6-(пиридин-3-ил)пиридазина (предыдущая стадия) и Ni Ренея (100 мг, 1 мл) в MeOH (20 мл) перемешивали при КТ в течение ночи в атмосфере H и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной TLC (DCM: MeOH=10:1) и получали 4-метил-6-(пиридин-3-ил)пиридазин-3-амин (чистый: 140 мг; неочищенный: 200 мг). LC-MS m/z: 187,1 [M+H]. t=1,29 мин.
+
R
[00303] Смесь 4-метил-6-(пиридин-3-ил)пиридазин-3-амина (140 мг) в DMF-DMA (2 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 ч, охлаждали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный N,N-диметил-N'-(4-метил-6-(пиридин-3-ил)пиридазин-3-ил)формимидамид. LC-MS m/z: 242,1 [M+H]. t=1,50 мин.
2
4
R
+
[00304] Смесь N,N-диметил-N'-(4-метил-6-(пиридин-3-ил)пиридазин-3-ил)формимидамида (неочищенный, предыдущая стадия), этил-2-бромацетата (125 мг, 1,50 ммоля) и DIPEA (290 мг, 2,25 ммоля) в DMF (5 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 ч, охлаждали и разбавляли водой. Смесь экстрагировали с помощью EA (30 мл×3) и органические фазы сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной TLC (EA) и получали этил-8-метил-6-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (20 мг) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 283,1 [M+H]. t=1,55 мин.
+
R
[00305] По общей методике B этил-8-метил-6-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (20 мг, 0,07 ммоля) давал 8-метил-6-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновую кислоту. LC-MS m/z: 255,1 [M+H]. t=1,05 мин.
1
+
4
R
[00306] По общей методике A 8-метил-6-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамин давали искомое соединение в виде белого твердого вещества (4,4 мг, 17% две стадии). H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 9,26 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,78 (dd, J=4,5 Гц, 1,0 Гц, 1H), 8,52 (dt, J=7,5 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (dd, J=8,5 Гц, 5,5 Гц, 1H), 4,47-4,40 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 1,35-1,28 (m, 1H), 0,84-0,78 (m, 1H), 0,71-0,62 (m, 2H), 0,53-0,47 (m, 1H). LC-MS m/z: 376,0 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): > 99%; t=7,16 мин.
N-(2-Циклопропилпропан-2-ил)-6-(3-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
+
R
[00307] По общей методике C 3,6-дихлор-4-метилпиридазин (8,1 г, 50,0 ммоля) и 3-фторфенилбороновая кислота давали 3-хлор-6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин (2,0 г, 14%) в виде розового твердого вещества. LC-MS m/z: 223,1 [M+H]; t=1,46 мин.
+
R
[00308] Смесь 3-хлор-6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазина (1,0 г, 4,5 ммоля) и гидразингидрата (4 мл) в i-PrOH (40 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи и получали 6-(3-фторфенил)-3-гидразинил-4-метилпиридазин, которое использовали без обработки на следующей стадии. LC-MS m/z: 219,2 [M+H]; t=1,14 мин.
2
R
+
[00309] К полученной выше смеси добавляли MeOH (20 мл) и Ni Ренея (1,0 г). Полученную смесь перемешивали при КТ в атмосфере H в течение ночи и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% MeOH в EA) и получали 6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-амин (140 мг, 15%) в виде серого твердого вещества. LC-MS m/z: 204,2 [M+H]; t=1,18 мин.
2
2
4
R
+
[00310] Смесь 6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-амина (140 мг, неочищенный) в DMF-DMA (3 мл) перемешивали при 110°C в течение 2 ч, разбавляли с помощью HO (40 мл) и экстрагировали с помощью EA (50 мл×3). Объединенные органические фазы сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали N'-(6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамид (3,1 г, неочищенный) в виде черного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS m/z: 259,2 [M+H]; t=1,40 мин.
2
2
4
R
+
[00311] Смесь N'-(6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамида (3,1 г, неочищенный), этил-2-бромацетата (228 мг, 1,36 ммоля) и DIPEA (263 мг, 2,04 ммоля) в DMF (8 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 ч, охлаждали, выливали в HO (20 мл) и экстрагировали с помощью EA (40 мл×3). Объединенные органические фазы сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA=4:1) и получали этил-6-(3-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (100 мг, 49%) в виде серого твердого вещества. LC-MS m/z: 300,1 [M+H]; t=1,53 мин.
+
R
[00312] По общей методике B этил-6-(3-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (100 мг, 0,33 ммоля) давал 6-(3-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновую кислоту (40 мг, 44%) в виде серого твердого вещества. LC-MS m/z: 272,0 [M+H]; t=1,25 мин.
1
+
6
R
[00313] По общей методике A 6-(3-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,15 ммоля) и 2-циклопропилпропан-2-амин давали искомое соединение (19 мг, 36%) в виде светло-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 8,69 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,95-7,91 (m, 2H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,44 (td, J=9,0 Гц, 2,5 Гц, 1H), 2,70 (s, 3.H), 1,44-1,40 (m, 1H), 1,38 (s, 6H), 0,48-0,43 (m, 4H). LC-MS m/z: 353,2 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >96%; t=8,90 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(3-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00314] По общей методике A 6-(3-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,11 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (18 мг, 41%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 9,10 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,91 (dt, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=14,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 7,46 (td, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 4,52-4,43 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,30-1,23 (m, 1H), 0,74-0,68 (m, 1H), 0,66-0,55 (m, 2H), 0,43-0,37 (m, 1H). LC-MS m/z: 393,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 99,81%; t=8,73 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(3-метоксифенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
+
R
[00315] По общей методике C 3,6-дихлор-4-метилпиридазин (5 г, 30,7 ммоля) и 3-метоксифенилбороновая кислота давали 3-хлор-6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин (1,8 г, 26%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 235,1 [M+H]; Чистота (254 нм): >90%; t=1,43 мин.
+
R
[00316] Смесь 3-хлор-6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин (2,6 г, 11,11 ммоля) и гидразингидрат (7 мл) в i-PrOH (70 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. LCMS показывала, что успешно получен 6-(3-метоксифенил)-3-гидразинил-4-метилпиридазин, который использовали без обработки на следующей стадии. LC-MS m/z: 231,2 [M+H]; t=1,12 мин.
2
R
+
[00317] К полученной выше смеси добавляли EA (100 мл) и Ni Ренея (2,4 г). Полученную смесь перемешивали при КТ в атмосфере H в течение 3 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% MeOH в EA) и получали 6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин-3-амин (500 мг, 20%) в виде коричневого твердого вещества. LC-MS m/z: 216,1 [M+H]; t=1,16 мин.
2
2
4
R
+
[00318] Смесь 6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин-3-амина (400 мг, 1,86 ммоля) в DMF-DMA (3 мл) перемешивали при 110°C в течение 2 ч до его полного превращения в N'-(6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамид. К реакционной смеси добавляли этил-2-бромацетат (372 мг, 2,23 ммоля) и DIPEA (480 мг, 3,72 ммоля). Смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ и затем выливали в HO (300 мл) и экстрагировали с помощью EA (100 мл×3). Объединенные органические слои сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EA=4:1) и получали этил-6-(3-метоксифенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (200 мг, 49%) в виде коричневого твердого вещества. LC-MS m/z: 312,1 [M+H]; t=1,51 мин.
+
R
[00319] По общей методике B этил-6-(3-метоксифенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (240 мг, 0,77 ммоля) давал 6-(3-метоксифенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновую кислоту (80 мг, 30%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 284,1 [M+H]; Чистота (254 нм): >80%; t=0,93 мин.
1
+
6
R
[00320] По общей методике A 6-(3-метоксифенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (20 мг, 0,07 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (4,5 мг, 20%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 9,14 (d, J=10,0 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,63 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,60 (t, J=2,5 Гц, 1H), 7,54 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (dd, J=8,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 4,52-4,46 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,72 (s, 3.H), 1,26-1,20 (m, 1H), 0,73-0,67 (m, 1H), 0,67-0,55 (m, 2H), 0,42-0,36 (m, 1H). LC-MS m/z: 405,2 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,70 мин.
N-(Дициклопропилметил)-6-(3-метоксифенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00321] По общей методике A 6-(3-метоксифенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (20 мг, 0,07 ммоля) и дициклопропилметанамин давали искомое соединение (4,7 мг, 20%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 8,79 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,68 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,63 (t, J=2,5 Гц, 1H), 7,55 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (dd, J=7,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,40-3,34 (m, 1H), 2,71 (s, 3.H), 1,12-1,05 (m, 2H), 0,55-0,50 (m, 2H), 0,45-0,39 (m, 6H). LC-MS m/z: 377,2 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,70 мин.
N-(2-Циклопропилпропан-2-ил)-6-(изотиазол-5-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
4
+
[00322] Смесь 3,6-дихлор-4-метилпиридазина (10 г, 61,7 ммоля) и концентрированного раствора NHOH (100 мл) нагревали при 135°C в герметизированном автоклаве в течение 20 ч при 20 бар, охлаждали до RT, разбавляли водой (200 мл) и перемешивали в бане со льдом в течение 2 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме и получали смесь 6-хлор-5-метилпиридазин-3-амина и 6-хлор-4-метилпиридазин-3-амина (7,9 г, 90%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 114,1 [M+H].
+
[00323] Суспензию смеси 6-хлор-5-метилпиридазин-3-амина и 6-хлор-4-метилпиридазин-3-амина (7,5 г, 55,2 ммоля) в DMF-DMA (30 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали в вакууме и получали смесь N'-(6-хлор-5-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамида и N'-(6-хлор-4-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамида, которую использовали на следующей стадии без обработки. LC-MS m/z: 199,1 [M+H].
[00324] Смесь N'-(6-хлор-5-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамида и N'-(6-хлор-4-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамида (предыдущая стадия) и этилбромацетата (27,6 г, 165,6 ммоля) в MeCN (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в MeCN (80 мл) и при 0°C добавляли DIPEA (22 г, 165,6 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (PE/EA: 1/1) и получали этил-6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (1,9 г, 14% за 2 стадии) и этил-6-хлор-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (3,8 г, 28% за 2 стадии) в виде желтых твердых веществ.
1
+
3
R
[00325] Этил-6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат: H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,31 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,48 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,45 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 240,0 [M+H]. Чистота (214 нм): 85%; t=2,21 мин.
1
+
3
R
[00326] Этил-6-хлор-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат: H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,31 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 4,47 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,44 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 240,0 [M+H]. Чистота (214 нм): 91%; t=2,17 мин.
6
2
2
2
R
+
[00327] К раствору этил-6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (239 мг, 1 ммоля) в диоксане (30 мл) добавляли BuSn (1160 мг, 2 ммоля), 5-бромизотиазол (326 мг, 2 ммоля) и Pd(dppf)Cl⋅DCM (73,1 мг, 0,1 ммоля). Смесь трижды продували с помощью N, затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EA) и получали этил-6-(изотиазол-5-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (90 мг, 31%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 289,0 [M+H]. Чистота (214 нм): 81%; t=2,29 мин.
+
R
[00328] По общей методике B этил-6-(изотиазол-5-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (98 мг, 0,34 ммоля) давал литиевую соль 6-(изотиазол-5-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты (80 мг, 90%). LC-MS m/z: 261,1 [M+H]. Чистота (254 нм): 96%; t=1,75 мин.
1
+
4
R
[00329] По общей методике A 6-(изотиазол-5-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,15 ммоля) и 2-циклопропилпропан-2-амин давали искомое соединение (28 мг, 54%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d): δ 8,68 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,09 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,55-1,51 (m, 1H), 1,55 (s, 6H), 0,61-0,56 (m, 4H). LC-MS m/z: 342,2 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=7,86 мин.
6-(Изотиазол-5-ил)-8-метил-N-(2-метилбут-3-ин-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
4
R
[00330] По общей методике A 6-(изотиазол-5-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,15 ммоля) и 2-метилбут-3-ин-2-амин давали искомое соединение (20,7 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d): δ 8,67 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,89 (s, 6H). LC-MS m/z: 326,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=7,04 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(изотиазол-5-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
4
R
[00331] По общей методике A 6-(изотиазол-5-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,15 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (19 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d): δ 8,69 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,11 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 4,44-4,39 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,40-1,36 (m, 1H), 0,88-0,82 (m, 1H), 0,74-0,64 (m, 2H), 0,56-0,51 (m, 1H). LC-MS m/z: 382,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=8,01 мин.
(S)-6-(Бензо[d]оксазол-5-ил)-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
+
R
[00332] По общей методике B этил-6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (1,0 г, 4,18 ммоля) давал 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновую кислоту (560 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 212,1 [M+H]. t=1,41 мин.
+
R
[00333] По общей методике A 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (200 мг, 0,95 ммоля) и (S)-1-циклопропилэтанамин давали (S)-6-хлор-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (180 мг, 57%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 279,0 [M+H]. Чистота (214 нм): 92%; t=1,73 мин.
1
+
6
R
[00334] По общей методике C (S)-6-хлор-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,36 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (29 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 8,90 (s, 1H), 8,84 (d, J=7,0 Гц, 1H), 8,57 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,20 (dd, J=8,5 Гц, 1,5 Гц, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,66-3,59 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,15-1,05 (m, 1H), 0,59-0,51 (m, 2H), 0,43-0,32 (m, 2H). LC-MS m/z: 362,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=7,43 мин.
6-(Бензо[d]оксазол-5-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
+
R
[00335] По общей методике A 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (400 мг, 1,89 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (240 мг, 38%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 333,0 [M+H]. t=1,82 мин.
1
+
6
R
[00336] По общей методике C 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (40 мг, 0,12 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (20 мг, 40%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 9,19 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,52-4,46 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,28-1,26 (m, 1H), 0,73-0,60 (m, 3H), 0,42-0,37 (m, 1H). LC-MS m/z: 416,0 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 99%; t=7,99 мин.
6-(Бензо[d]оксазол-4-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00337] По общей методике C 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (75 мг, 0,23 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (1,5 мг, 2%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 9,70 (d, J=9,5 Гц, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,05 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,70 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,43-4,39 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,46-1,41 (m, 1H), 0,79-0,62 (m, 2H), 0,59-0,56 (m, 1H), 0,36-0,30 (m, 1H). LC-MS m/z: 416,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 99%; t=8,44 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(6-метоксипиридин-2-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00338] По общей методике D 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (80 мг, 0,24 ммоля) и 2-метокси-6-(трибутилстаннил)пиридин давали искомое соединение (11 мг, 11%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 9,09 (d, J=9,2 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,98 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,81 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,03 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,47-4,39 (m, 1H), 4,03 (m, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,33-1,28 (m, 1H), 0,72-0,56 (m, 3H), 0,42-0,37 (m, 1H). LC-MS m/z: 406,0 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=9,19 мин.
6-(3-Фторфенил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
4
R
[00339] По общей методике A 6-(3-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (150 мг, 0,20 ммоля) и 1,1,1-трифторпропан-2-амингидрохлорид давали искомое соединение (3,5 мг, 7% выход). H ЯМР (400 МГц, MeOD-d) δ 8,40 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,88 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,80 (d, J=10,0 Гц, 1H), 7,63 (dd, J=14,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 7,35 (t, J=8,0 Гц, 1H), 5,09-5,00 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,52 (d, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS m/z: 367,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=9,80 мин.
6-(Бензо[d]оксазол-7-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00340] По общей методике C 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (70 мг, 0,21 ммоля) и 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (4,9 мг, 6%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,22 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 8,06 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,50-4,42 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,32-1,26 (m, 1H), 0,73-0,35 (m, 4H). LC-MS m/z: 416,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=8,09 мин.
6-(Бензо[d]оксазол-7-ил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
+
R
[00341] По общей методике A 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (300 мг, 1,42 ммоля) и 1,1,1-трифторпропан-2-амингидрохлорид давали 6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (410 мг, 94%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 307,0 [M+H]. Чистота (214 нм): 97,8%; t=1,74 мин.
1
+
6
R
[00342] По общей методике C 6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (70 мг, 0,23 ммоля) и 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (19 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 9,09 (d, J=9,6 Гц, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (t, J=8,0 Гц, 1H), 5,11-5,05 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,46 (d, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS m/z: 390,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): > 99%; t=8,28 мин.
6-(Бензо[d]оксазол-5-ил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00343] По общей методике C 6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,33 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (61 мг, 48%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 9,08 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,53 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,16 (dd, J=8,5 Гц, 1,5 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,05-5,01 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,46 (d, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 390,0 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 91%; t=7,91 мин.
6-(2-Циано-4-фторфенил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00344] По общей методике C 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,30 ммоля) и 2-циано-4-фторфенилбороновая кислота давали искомое соединение (40 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 8,82 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,20 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,08 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,89 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 1H), 0,70-0,62 (m, 2H), 0,53-0,49 (m, 1H), 0,37-0,33 (m, 1H). LC-MS m/z: 418,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,95 мин.
6-(2-Циано-4-фторфенил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00345] По общей методике C 6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,33 ммоля) и 2-циано-4-фторфенилбороновая кислота давали искомое соединение (7,2 мг, 9%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 8,69 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,21 (dd, J=9,0 Гц, 2,5 Гц, 1H), 8,09 (dd, J=9,0 Гц, 5,5 Гц, 1H), 7,89 (td, J=9,0 Гц, 2,5 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 5,06-4,97 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,43 (d, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 392,0 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,58 мин.
(S)-6-(2-Циано-4-фторфенил)-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00346] По общей методике C (S)-6-хлор-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (80 мг, 0,29 ммоля) и 2-циано-4-фторфенилбороновая кислота давали искомое соединение (16 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 8,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,22 (dd, J=8,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 8,11 (dd, J=8,5 Гц, 5,0 Гц, 1H), 7,89 (td, J=9,0 Гц, 3,0 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 3,60-3,52 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,28 (d, J=6,0 Гц, 3H), 1,11-1,03 (m, 1H), 0,49-0,19 (m, 4H). LC-MS m/z: 364,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,53 мин.
6-(3-Цианофенил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
4
R
[00347] По общей методике C 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,30 ммоля) и 3-цианофенилбороновая кислота давали искомое соединение (52 мг, 43%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d): δ 8,47 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,38 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,98 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,82 (t, J=7,5 Гц, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,34-1,30 (m, 1H), 0,84-0,80 (m, 1H), 0,72-0,62 (m, 2H), 0,55-0,50 (m, 1H). LC-MS m/z: 399,8 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,33 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
4
3
6
R
1
+
[00348] Суспензию 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида (100 мг, 0,30 ммоля), 3,3-дифторпирролидингидрохлорида (86 мг, 0,60 ммоля) и DIEA (116 мг, 0,90 ммоля) в NMP (3 мл) перемешивали при 150°C в течение 2 ч. Смесь очищали с помощью препаративной HPLC (MeCN/NHHCO) и получали искомое соединение (19 мг, 16%) в виде розового порошкообразного вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 9,22 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,06 (d, J=1,0 Гц, 1H), 4,41-4,37 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 2H), 3,80-3,71 (m, 2H), 2,67-2,61 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,28-1,24 (m, 1H), 0,70-0,62 (m, 1H), 0,62-0,57 (m, 2H), 0,38-0,34 (m, 1H). LC-MS m/z: 404,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,32 мин.
6-(3-Цианофуран-2-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R=
[00349] По общей методике D 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (149 мг, 0,45 ммоля) и 2-(трибутилстаннил)фуран-3-карбонитрил давали искомое соединение (59,6 мг, 34%) в виде светло-желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,59 (d, J=9,2 Гц, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,30 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,33 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,32-4,21 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,59-1,51 (m, 1H), 0,75-0,63 (m, 2H), 0,57-0,50 (m, 1H), 0,36-0,30 (m, 1H). LC-MS m/z: 389,8 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 97%; t8,31 мин.
2,4-Диметил-N-(4-(оксазол-4-ил)фенил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
1
+
3
R
[00350] По общей методике A 2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и 4-(оксазол-4-ил)анилин давали искомое соединение (15 мг, 29%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 10,43 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,87 (d, J =8,5 Гц, 2H), 7,78 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,66 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). LC-MS m/z: 334,2 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=8,96 мин.
N-(4-Этинилфенил)-2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
1
+
3
R
[00351] По общей методике A 2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и 4-этиниланилин давали искомое соединение (30 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,83 (d, J =8,5 Гц, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,5 Гц, 2H), 6,87 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). LC-MS m/z: 291,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=9,62 мин.
N-((1S,4S)-4-Пентилоксициклогексил)-2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
1
+
3
R
[00352] По общей методике A 2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и (1R,4R)-4-(пентилокси)циклогексан-1-амин давали искомое соединение (17 мг, 30%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,43 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,50 (d, J=0,8 Гц, 1H), 4,12-4,06 (m, 1H), 3,45 (t, J=13,6 Гц, 2H), 3,31-3,27 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,22-2,18 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 2H), 1,61-1,31 (m, 10H), 0,92 (t, J=13,6 Гц, 3H). LC-MS m/z: 359,3 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >98%; t=10,65 мин.
2,4-Диметил-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
1
+
6
R
[00353] По общей методике A 2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (40 мг, 0,21 ммоля) и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин давали искомое соединение (17 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 10,65 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,84 (s, 1H), 2,88 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,84 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,03 (m, J=7,5 Гц, 2H). LC-MS m/z: 307,2 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=10,28 мин.
2,4-Диметил-N-(1-фенилпропил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
1
+
3
R
[00354] По общей методике A 2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (40 мг, 0,21 ммоля) и 1-фенилпропан-1-амин давали искомое соединение (6 мг, 10%) в виде желтого масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,95 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,43 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,36 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,28 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,52 (d, J=1,0 Гц, 1H), 5,28 (q, J=7,5 Гц, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,09-1,95 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,5 Гц, 3H). LC-MS m/z: 309,3 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): 99%; t=9,66 мин.
N-(2,3-Дигидро-1H-инден-5-ил)-2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
1
+
6
R
[00355] По общей методике A 2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (40 мг, 0,21 ммоля) и 2,3-дигидро-1H-инден-5-амин давали искомое соединение (17 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 10,65 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,84 (s, 1H), 2,88 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,84 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,03 (m, J=7,5 Гц, 2H). LC-MS m/z: 307,2 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=10,28 мин.
(S)-N-(1-Циклопропилэтил)-2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
1
+
3
R
[00356] По общей методике A 2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и (S)-1-циклопропилэтанамин давали искомое соединение (11,4 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,44 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,49 (d, J=0,5 Гц, 1H), 3,81-3,75 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,35 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,02-0,97 (m, 1H), 0,60-0,41 (m, 3H), 0,33-0,29 (m, 1H). LC-MS m/z: 259,0 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): 96%; t=8,88 мин.
N-(2-Циклопропилпропан-2-ил)-2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
1
+
3
R
[00357] По общей методике A 2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и 2-циклопропилпропан-2-амин давали искомое соединение (3 мг, 7%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,38 (brs, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,43-1,38 (m, 1H), 0,50-0,47 (m, 4H). LC-MS m/z: 273,2 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=9,34 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
1
+
6
R
[00358] По общей методике A 2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (20 мг, 0,064 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (13 мг, 65%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 9,26 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,31-4,26 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,37-1,33 (m, 1H), 0,70-0,67 (m, 1H), 0,61-0,56 (m, 2H), 0,36-0,33 (m, 1H). LC-MS m/z: 313,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): 96%; t=7,47 мин.
N-(2-Циклопропилпропан-2-ил)-2-(4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
+
R=
[00359] По общей методике C 3,6-дихлор-4-метилпиридазин (3,0 г, 18,4 ммоля) и 4-фторфенилбороновая кислота давала 3-хлор-6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин (1,88 г, 46%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 223,0 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): 93,1%; t1,77 мин.
+
R
[00360] По общей методике E 3-хлор-6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин (1,88 г, 8,44 ммоля) давал 6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-карбонитрил (1,7 г, 94%) в виде бледно-зеленого твердого вещества. LC-MS m/z: 214,1 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): 83,8%; t=1,76 мин.
+
R
[00361] По общей методике F 6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-карбонитрил (1,7 г, 7,98 ммоля) давал (6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метанамингидрохлорид (2,14 г, 93%) в виде темно-коричневого твердого вещества, которое использовали без обработки на следующей стадии. LC-MS m/z: 218,1 [M+H]. LCMS: Чистота (254 нм): 97%; t=1,76 мин.
+
R
[00362] По общей методике G (6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метанамингидрохлорид (2,14 г, 7,3 ммоля) давал этил-2-((6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метиламино)-2-оксоацетат (1,7 г, 73%) в виде бледно-зеленого твердого вещества. LC-MS m/z: 318,1 [M+H]. LCMS: Чистота (254 нм): 69,9%; t=1,29 мин.
+
R
[00363] По общей методике H этил-2-((6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метиламино)-2-оксоацетат (1,65 г, 5,2 ммоля) давал этил-2-(4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (1,35 г, 84,3%) в виде палевого твердого вещества. LC-MS m/z: 300,0 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): 85,7%; t=1,94 мин.
+
R
[00364] По общей методике B этил-2-(4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (1,35 г, 4,51 ммоля) давал 2-(4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновую кислоту (1,1 г, 90%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 272,1 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): 95,6%; t=1,48 мин.
1
+
4
R
[00365] По общей методике A 2-(4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (40 мг, 0,14 ммоля) и 2-циклопропилпропан-2-амин давали искомое соединение (17,4 мг, 34%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): δ 8,11 (dd, J=8,8 Гц, 3,2 Гц, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,33 (t, J=8,8 Гц, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,47-1,45 (m, 1H), 0,53-0,50 (m, 4H). LC-MS m/z: 353,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=10,53 мин.
(S)-N-(1-Циклопропилэтил)-2-(4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
1
+
4
R
[00366] По общей методике A 2-(4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (40 мг, 0,14 ммоля) и (S)-1-циклопропилэтанамин давали искомое соединение (23,3 мг, 47%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 8,13 (dd, J=8,8 Гц, 3,2 Гц, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,34 (t, J=8,8 Гц, 2H), 3,72-3,62 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,41 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,17-1,08 (m, 1H), 0,68-0,51 (m, 2H), 0,50-0,42 (m, 1H), 0,40-0,36 (m, 1H). LC-MS m/z: 339,1 [M+H]. HPLC: Чистота (254 нм): 99%; t=10,16 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-2-(4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
1
+
6
R
[00367] По общей методике A 2-(4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (50 мг, 0,18 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (70 мг, 99%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 8,30 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,18 (td, J=5,5 Гц, 4,0 Гц, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,56 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,46 (td, J=9,0 Гц, 2,0 Гц, 2H), 4,30-4,22 (m, 1H), 2,64 (d, J=1,0 Гц, 3H), 1,40-1,34 (m, 1H), 0,72-0,70 (m, 1H), 0,64-0,61 (m, 1H), 0,58-0,55 (m, 1H), 0,38-0,34 (m, 1H). LC-MS m/z: 393,1 [M+H]. HPLC Чистота (254 нм): 96%; t=8,77 мин.
N-(2-Циклопропилпропан-2-ил)-2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
+
R
[00368] По общей методике E хлор-6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин (510 мг, 2,29 ммоля) давал 6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-карбонитрил (435 мг, 89%) в виде почти белого твердого вещества. LC-MS m/z: 214,1 [M+H]. LCMS: Чистота (254 нм): 96,3%; t=1,79 мин.
+
R
[00369] По общей методике F 6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-карбонитрил (435 мг, 2,04 ммоля) давал (6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метанамингидрохлорид (500 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества, которое использовали без обработки на следующей стадии. LC-MS m/z: 218,1 [M+H]. LCMS: Чистота (254 нм): 93,7%; t=1,40 мин.
+
R
[00370] По общей методике G (6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метанамингидрохлорид (500 мг) давал этил-2-((6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метиламино)-2-оксоацетат (423 мг, 65% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 318,1 [M+H]. LCMS: Чистота (254 нм): 93,6%; t=1,29 мин.
+
R
[00371] По общей методике H этил-2-((6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метиламино)-2-оксоацетат (420 мг, 1,320 ммоля) давал этил-2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (300 мг, 76%) в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 300,0 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): 94,1%; t=1,47 мин.
+
R
[00372] По общей методике B этил-2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (280 мг, 0,94 ммоля) давал натриевую соль 2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновой кислоты (450 мг, >95% выход неочищенного вещества) в виде почти белого твердого вещества. LC-MS m/z: 272,1 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): 94,1%; t=1,62 мин.
1
+
4
R
[00373] По общей методике A натриевая соль 2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновой кислоты (220 мг, 0,736 ммоля) и 2-циклопропилпропан-2-амин давали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (15 мг, 12%). H ЯМР (500 МГц, MeOD-d): δ 7,92 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,87 (dt, J=8,4 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (ddd, J=15,0 Гц, 7,5 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36 (td, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,49 (s, 6H), 1,49-1,43 (m, 1H), 0,55 (d, J=7,0 Гц, 4H). LC-MS m/z: 353,2 [M+H]. HPLC Чистота (254 нм): 98%; t=8,70 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
1
+
4
R
[00374] По общей методике A натриевая соль 2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновой кислоты (150 мг, 0,171 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (14 мг, 27%). H ЯМР (500 МГц, MeOD-d): δ 7,92 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,63 (ddd, J=15,0 Гц, 7,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,37 (td, J=8,5 Гц, 2,5 Гц, 2H), 4,48-4,40 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,34-1,26 (m, 1H), 0,84-0,78 (m, 1H), 0,70-0,61 (m, 2H), 0,56-0,48 (m, 1H). LC-MS m/z: 393,1 [M+H]. HPLC Чистота (254 нм): 92%; t=8,63 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-2-(3-метоксифенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
+
R
[00375] По общей методике C 3,6-дихлор-4-метилпиридазин (5 г, 30,6 ммоля) и 3-метоксифенилбороновая кислота давали 3-хлор-6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин (1,88 г, 26%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 235,1 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): 93,1%; t=1,93 мин.
+
R
[00376] По общей методике E 3-хлор-6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин (1 г, 4,26 ммоля) давал 6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин-3-карбонитрил (900 мг, 94%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 226,1 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): 93,5%; t=1,88 мин.
+
R
[00377] По общей методике F 6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин-3-карбонитрил (900 мг, 4 ммоля) давал (6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метанамингидрохлорид (1,0 г) в виде темно-коричневого твердого вещества, которое использовали без обработки на следующей стадии. LC-MS m/z: 230,0 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): 93,5%; t=1,40 мин.
+
R
[00378] По общей методике G (6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метанамингидрохлорид (1 г) давал этил-2-((6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метиламино)-2-оксоацетат (1,14 г, 86% за 2 стадии) в виде бледно-зеленого твердого вещества. LC-MS m/z: 330,1 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): 94,6%; t=1,60 мин.
+
R
[00379] По общей методике H этил-2-((6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метиламино)-2-оксоацетат (1,14 г, 3,46 ммоля давал этил-2-(3-метоксифенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (900 мг, 84%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 312,1 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): 97,5%; t=1,45 мин.
+
R
[00380] По общей методике B этил-2-(3-метоксифенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (900 мг, 2,89 ммоля) давал 2-(3-метоксифенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновую кислоту (741 мг, 90%) в виде палевого твердого вещества. LC-MS m/z: 284,2 [M+H]. LCMS: Чистота (254 нм): 83,3%; t=1,63 мин.
1
+
6
R
[00381] По общей методике A 2-(3-метоксифенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (45 мг, 0,16 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (40 мг, 62%) в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 9,33 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (d, J=6,5 Гц, 1H), 4,34-4,29 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,36-1,29 (m, 1H), 0,72-0,66 (m, 1H), 0,65-0,51 (m, 2H), 0,40-0,30 (m, 1H). LC-MS m/z: 405,1 [M+H]. HPLC Чистота (254 нм): >99%; t=8,57 мин.
2-(3-Фторфенил)-4-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
1
+
4
R
[00382] По общей методике A натриевая соль 2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (150 мг, 0,20 ммоля) и 1,1,1-трифторпропан-2-амингидрохлорид давали искомое соединение (3,5 мг, 7%) в виде почти белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 7,92 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,88 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,63 (dd, J=14,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,37 (dd, J=8,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 5,09-5,02 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,54 (d, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 367,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 98%; t=8,44 мин.
2-(4-Фторфенил)-4-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
1
+
6
R
[00383] По общей методике A 2-(4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (30 мг, 0,11 ммоля) и 1,1,1-трифторпропан-2-амингидрохлорид давали искомое соединение (15 мг, 38%) в виде палевого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,18 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,18 (dd, J=8,5 Гц, 5,5 Гц, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (t, J=8,5 Гц, 2H), 4,96-4,91 (m, 1 H), 2,64 (s, 3H), 1,42 (d, J=6,5 Гц, 3H). LC-MS m/z: 367,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,46 мин.
(S)-N-(1-Циклопропилэтил)-6-(4-фторфенил)-8-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамид
3
[00384] К раствору 6-(4-фторфенил)-3-гидразинил-4-метилпиридазина (100 мг, 0,458 ммоля) в безводном диоксане (5 мл) добавляли EtN (70 мг, 0,688 ммоля). Смесь перемешивали в течение 5 мин при КТ, затем по каплям добавляли этилоксалилмонохлорид (680 мг, 0,545 ммоля), затем перемешивали при 60°C в течение 4 ч и концентрировали в вакууме и получали этил-2-(2-(6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)гидразинил)-2-оксоацетат, который использовали без обработки на следующей стадии.
3
2
4
R
+
[00385] Раствор этил-2-(2-(6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)гидразинил)-2-оксоацетата (не взвешивали) в AcOH (5 мл) нагревали при 120°C в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 10% растворе NaHCO (30 мл) и экстрагировали с помощью EA (20 мл×3). Органические слои сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в смешанном растворителе PE/EA (30/1, 3 мл) и фильтровали, и собирали этил-6-(4-фторфенил)-8-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксилат в виде белого твердого вещества (89 мг, 64% две стадии). LC-MS m/z: 301,1 [M+H]. t=1,84 мин.
2
3
2
4
6
R
1
+
[00386] К раствору (S)-1-циклопропилэтанамина (145 мг, 1,7 ммоля) в 10 мл DCM по каплям при КТ в атмосфере N добавляли Al(Me) (0,85 мл, 1,7 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли раствор этил-6-(4-фторфенил)-8-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксилата (100 мг, 0,34 ммоля) в DCM (5 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь выливали в 50 мл воды со льдом, подщелачивали до pH 8 и экстрагировали с помощью EA (50 мл×3). Органические фазы сушили над безводным NaSO, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной TLC и получали искомое соединение (30 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,94 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,19 (dd, J=8,8 Гц, 5,6 Гц, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,48 (t, J=8,8 Гц, 2H), 3,61-3,52 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,15-1,06 (m, 1H), 0,55-0,41 (m, 2H), 0,40-0,32 (m, 1H), 0,31-0,25 (m, 1H). LC-MS m/z: 340,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 97%; t=7,75 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-7-метил-5-(пиридин-3-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
1
+
3
R
[00387] По общей методике A 7-метил-5-(пиридин-3-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,185 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамин давали искомое соединение (6 мг, 9%) в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 10,25 (d, J=9,0 Гц, 1H), 9,11 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,82 (dd, J=5,0 Гц, 1,5 Гц, 1H), 8,33 (dt, J=7,5 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,01 (s, 1 H), 7,71 (dd, J=8,0 Гц, 5,0 Гц, 1H), 4,54-4,52 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,34-1,30 (m, 1H), 0,72-0,68 (m, 1H), 0,68-0,60 (m, 2H), 0,50-0,45 (m, 1H). LC-MS m/z: 393,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 95%; t=8,14 мин.
(S)-N-(1-Циклопропилэтил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
+
R
[00388] По общей методике D метил-5-хлор-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилат (100 мг, 0,413 ммоля) и 2-метокси-6-(трибутилстаннил)пиридин давали 5-(6-метоксипиридин-2-ил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновую кислоту (60 мг, 48%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 302,1 [M+H]. Чистота (214 нм): 68%; t=0,98 мин.
1
+
6
R
[00389] По общей методике A 5-(6-метоксипиридин-2-ил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,13 ммоля) и (S)-1-циклопропилэтанамин давали искомое соединение (26 мг, 35%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,79 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,21 (d, J=7,0 Гц, 1H), 8,03 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,09 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,94-3,88 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 1,32 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,14-1,07 (m, 1H), 0,58-0,42 (m, 2H), 0,42-0,39 (m, 1H), 0,39-0,31 (m, 1H). LC-MS m/z: 369,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=9,07 мин.
N-(2-Циклопропилпропан-2-ил)-7-метил-5-(пиридин-3-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
2
4
6
R
+
[00390] К раствору 2-цианоацетамида (10,0 г, 0,119 моля) и нитрита натрия (10,0 г, 0,145 моля) в воде (100 г, 5 моля) добавляли AcOH (13,3 мл, 0,234 моля) по каплям в течение 30 мин, поддерживая температуру ниже 20°C с помощью бани со льдом. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи, постепенно нагревая до RT. Через 12 ч водный слой экстрагировали с помощью EA (100 мл×2). Объединенные органические слои сушили над MgSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали 2-амино-N-гидрокси-2-оксоацетимидоилцианид (12 г, 89%) в виде белого твердого вещества,1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 14,45 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83 (s, 1H). LC-MS m/z: 135,9 [M+Na]. t=0,33 мин.
2
2
2
2
4
R
+
[00391] К суспензии 2-амино-N-гидрокси-2-оксоацетимидоилцианида (10 г, 88 ммоля) в безводном CHCl (100 мл) добавляли пиридин (8,39 г, 0,10 моля). Полученный прозрачный желтый раствор охлаждали в бане со льдом в атмосфере N и к нему добавляли TsCl (18,5 г, 97 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем при КТ в течение 2 ч, затем к этой реакционной смеси добавляли DCM (200 мл), ее промывали водой (50 мл×3) и рассолом (100 мл). Органическую фазу сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток перекристаллизовывали из DCM/гексан и получали 2-амино-2-оксо-N-(тозилокси)ацетимидоилцианид (23 г, 91%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 267,9 [M+H]. LC-MS: Чистота (214 нм): 75%; t=1,72 мин.
1
+
6
R
[00392] При перемешивании к суспензии 2-амино-2-оксо-N-(тозилокси)ацетимидоилцианида (10 г, 37,4 ммоля) в этаноле (50 мл) при 0°C добавляли этил-2-меркаптоацетат (5,38 г, 44,9 ммоля), затем в течение 15 мин добавляли морфолин (4,89 г, 56,1 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин и разбавляли водой со льдом (150 мл). Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме и получали этил-4-амино-3-карбамоилизотиазол-5-карбоксилат (5 г, 62%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 8,13 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,84 (s, 2H), 4,30 (q, J=7,0 Гц, 2H), 1,30 (t, J=7,5 Гц, 3H). LC-MS m/z: 215,9 [M+Na]. LCMS: Чистота (214 нм): 96,9%; t=1,60 мин.
+
R
[00393] Раствор этил-4-амино-3-карбамоилизотиазол-5-карбоксилата (2 г, 9,30 ммоля) в концентрированной HCl (12 N, 20 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч и концентрировали в вакууме и получали неочищенную 4-аминоизотиазол-3-карбоновую кислоту в виде светло-зеленого твердого вещества. LC-MS m/z: 145,0 [M+H]. t=0,60 мин.
3
2
4
R
+
[00394] К раствору 4-аминоизотиазол-3-карбоновой кислоты (неочищенная, получена на последней стадии) в метаноле (10 мл) по каплям при 0°C добавляли тионилхлорид (3,3 г, 27,9 ммоля). Смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью EA (100 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (100 мл) и рассолом (50 мл), сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали метил-4-аминоизотиазол-3-карбоксилат (1,03 г, 68% две стадии) в виде коричневого масла. LC-MS m/z: 159,0 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): 97,8%; t=1,24 мин.
+
R
[00395] Раствор метил-4-аминоизотиазол-3-карбоксилата (910 мг, 5,76 ммоля) и 4-метиленоксетан-2-она (580 мг, 6,91 ммоля) в AcOH (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 ч до завершения реакции и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EA: 1/1) и получали метил-4-(3-оксобутанамидо)изотиазол-3-карбоксилат (1,28 г, 92%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 242,9 [M+H]. LC-MS Чистота (214 нм): >99%; t=1,44 мин.
2
4
6
R
1
+
[00396] Суспензию метил-4-(3-оксобутанамидо)изотиазол-3-карбоксилата (835 мг, 3,45 ммоля) в PPA (4,8 г, 44,5 ммоля) перемешивали при 90°C в течение 6 ч, охлаждали до RT и разбавляли водой (50 мл). После перемешивания при КТ в течение 1 ч реакционную смесь экстрагировали с помощью EA (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (MeOH/EA: 1/20) и получали метил-5-гидрокси-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилат (380 мг, 49%) в виде палевого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 11,50 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). LC-MS m/z: 225,1 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): 97,5%; t=0,88 мин.
3
2
3
2
4
R
+
[00397] Раствор метил-5-гидрокси-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (380 мг, 1,69 ммоля) в POCl (1,25 г, 8,18 ммоля) перемешивали при 70°C в течение 2 ч в атмосфере N, охлаждали, разбавляли с помощью DCM (60 мл) и выливали на лед. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным раствором NaHCO (30 мл) и рассолом (20 мл), сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EA 4:1) и получали метил-5-хлор-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилат (224 мг, 54%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 243,1 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): 97%; t=1,81 мин.
+
+
R=
R
[00398] По общей методике C метил-5-хлор-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилат (60 мг, 0,248 ммоля) и 3-пиридилбороновая кислота давали смесь метил-7-метил-5-(пиридин-3-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (LC-MS m/z: 286,0 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): 6,51%; t1,51 мин) и 7-метил-5-(пиридин-3-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (LC-MS m/z: 272,0 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): 43%; t=1,10 мин).
+
R
[00399] По общей методике B неочищенная смесь метил-7-метил-5-(пиридин-3-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата и 7-метил-5-(пиридин-3-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (получена на последней стадии) давала 7-метил-5-(пиридин-3-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновую кислоту (35 мг, 49%, две стадии) в виде палевого твердого вещества. LC-MS m/z: 272,1 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): 95,8%; t=0,79 мин.
1
+
3
R
[00400] По общей методике A 7-метил-5-(пиридин-3-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновая кислота (35 мг, 0,13 ммоля) и 2-циклопропилпропан-2-амин давали искомое соединение (7 мг, 15%) в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 9,93 (s, 1 H), 9,09 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,81 (dd, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,31 (dt, J=4,5 Гц, 1,0 Гц, 1H), 7,99 (s, 1 H), 7,71 (dd, J=8,0 Гц, 4,5 Гц, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,42 (s, 6H), 1,42-1,38 (m, 1H), 0,54-0,50 (m, 4H). LC-MS m/z: 353,0 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,15 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-7-метил-5-(пиридин-2-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
+
+
R
R
[00401] По общей методике D метил-5-хлор-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилат (80 мг, 0,33 ммоля) и 2-(трибутилстаннил)пиридин давали смесь метил-7-метил-5-(пиридин-3-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (LC-MS m/z: 286,0 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): 55%; t=1,35 мин) и 7-метил-5-(пиридин-2-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (LC-MS m/z: 272,0 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): 23%; t=0,89 мин).
+
R
[00402] По общей методике B неочищенная смесь метил-7-метил-5-(пиридин-2-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата и 7-метил-5-(пиридин-2-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (получена на последней стадии) давала 7-метил-5-(пиридин-2-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновую кислоту (50 мг, 56%, за две стадии) в виде палевого твердого вещества. LC-MS m/z: 272,1 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): 73%; t=0,89 мин.
1
+
3
R
[00403] По общей методике A 7-метил-5-(пиридин-2-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновая кислота (50 мг, 0,185 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамин давали искомое соединение (4,4 мг, 6,1%) в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 10,31 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,97 (d, J=4,5 Гц, 1H), 8,63 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,52 (s, 1 H), 8,16 (td, J=7,5 Гц, 1,5 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=12,5 Гц, 5,0 Гц, 1H), 4,56-4,51 (m, 1 H), 2,85 (s, 3H), 1,36-1,31 (m, 1H), 0,72-0,60 (m, 3H), 0,50-0,46 (m, 1H). LC-MS m/z: 393,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=9,02 мин.
5-(3-Карбамоилфенил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
3
2
R
+
[00404] Смесь метил-5-хлор-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (50 мг, 0,21 ммоля), (BuSn)O (246 мг, 0,41 ммоля) в толуоле (2 мл) перемешивали при 110°C в течение 15 ч, охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH: 10/1) и получали 5-хлор-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества (70 мг, 90%). LC-MS m/z: 229,1 [M+H]. Чистота (214 нм): 94,60%; t=0,86 мин.
+
R
[00405] По общей методике A 5-хлор-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновая кислота (55 мг, 0,22 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали 5-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид (55 мг, 69%) LC-MS m/z: 359,0 [M+H]. LC-MS Чистота (214 нм): 77,34%; t=1,62 мин.
1
+
6
R
[00406] По общей методике C 5-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид (55 мг, 0,157 ммоля) и 3-карбамоилфенилбороновая кислота давали искомое соединение (3 мг, 4,4%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,30 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,07 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,78 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,64 (s, 1 H), 4,58-4,52 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,34-1,30 (m, 1H), 0,72-0,68 (m, 1H), 0,68-0,60 (m, 2H), 0,50-0,45 (m, 1H). LC-MS m/z: 435,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=7,79 мин.
5-(Бензо[d]оксазол-4-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
+
R
[00407] По общей методике C метил-5-хлор-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилат (300 мг, 1,24 ммоля) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали этил-5-(бензо[d]оксазол-4-ил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилат (70 мг, 17%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 326,1 [M+H]. Чистота (214 нм): >96%; t=1,68 мин.
3
2
3
2
4
R
+
[00408] Раствор этил-5-(бензо[d]оксазол-4-ил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (60 мг, 0,184 ммоля) и (BuSn)O (219,4 мг,0,368 ммоля) в 3 мл толуола перемешивали при 120°C в течение 24 ч и концентрировали в вакууме. Остаток перемешивали в EA (5 мл) и водном растворе NaHCO(10 мл) в течение 10 мин. Водную фазу отделяли, промывали с помощью EA (5 мл), подкисляли с помощью 2 н. HCl до pH=5 и экстрагировали с помощью EA (10 мл×3). Органические фазы промывали рассолом (5 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 5-(бензо[d]оксазол-4-ил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновую кислоту в виде коричневого твердого вещества (20 мг, 35%). LC-MS m/z: 312,0 [M+H]. Чистота (254 нм): >43%; t=1,27 мин.
1
+
6
R
[00409] По общей методике A 5-(бензо[d]оксазол-4-ил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновая кислота (15 мг, 0,048 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (6,6 мг, 24%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 10,27 (d, J=9,2 Гц, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,73 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,56-4,50 (m, 1 H), 2,83 (s, 3H), 1,34-1,28 (m, 1H), 0,72-0,60 (m, 3H), 0,49-0,46 (m, 1H). LC-MS m/z: 433,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=9,29 мин.
N-(2-Циклопропилпропан-2-ил)-5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
1
+
3
R
[00410] По общей методике A 5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота (70 мг, 0,34 ммоля) и 2-циклопропилпропан-2-амин давали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (33 мг, 74%). H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 10,05 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,40 (s, 6H), 1,33-1,30 (m, 1H), 0,47-0,44 (m, 4H). LC-MS m/z: 289,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=11,59 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00411] По общей методике A 5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота (70 мг, 0,34 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (23 мг, 21%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 10,54 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,04 (d, J=7,5 Гц, 1H), 4,60-4,56 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,30-1,25 (m, 1H), 0,69-0,58 (m, 2H), 0,52-0,48 (m, 1H), 0,47-0,41 (m, 1H). LC-MS m/z: 329,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): 98%; t=11,37 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-7-метил-5-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
2
3
2
4
R
+
[00412] Смесь метил-4-оксотетрагидротиофен-3-карбоксилата (2,3 г, 14,37 ммоля) и NHOH·HCl (1,2 г, 17,25 ммоля) в MeOH (40 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, реакцию останавливали насыщенным раствором NaHCO (200 мл) и экстрагировали с помощью EA (100 мл×3). Объединенные органические фазы сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали метил-4-аминотиофен-3-карбоксилат (2,1 г, 93%) в виде светло-желтого масла. LC-MS m/z: 158,0 [M+H]. t=1,44 мин.
1
+
3
R
[00413] Смесь метил-4-аминотиофен-3-карбоксилата (157 мг, 1,0 ммоля) и 4-метиленоксетан-2-она (84 мг, 1,0 ммоля) в HOAc (2 мл) перемешивали при 110°C в течение 30 мин и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали метил-4-(3-оксобутанамидо)тиофен-3-карбоксилат (80 мг, 33%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 10,77 (bs, 1H), 8,07 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,35 (s, 3H). LC-MS m/z: 242,1 [M+H]. t=1,53 мин.
3
4
2
3
2
4
6
R
1
+
[00414] Смесь метил-4-(3-оксобутанамидо)тиофен-3-карбоксилата (390 мг, 1,6 ммоля) в HPO (6 мл) перемешивали при 90°C в течение ночи, реакцию останавливали насыщенным раствором NaCO (200 мл) и экстрагировали с помощью EA (160 мл×3). Объединенные органические фазы сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали метил-5-гидрокси-7-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (300 мг, 84%) в виде серого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,40 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,37 (d, J=1,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 224,1 [M+H]. t=1,41 мин.
3
3
2
4
R
+
[00415] Смесь метил-5-гидрокси-7-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилата (600 мг, 2,7 ммоля) в POCl(10 мл) перемешивали при 110°C в течение 2 ч, выливали в измельченный лед и экстрагировали с помощью EA (80 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaHCO (200 мл) и рассолом (200 мл), сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали метил-5-хлор-7-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (510 мг, 78%) в виде серого твердого вещества. LC-MS m/z: 242,1 [M+H]. t=1,71 мин.
+
R
[00416] По общей методике C метил-5-хлор-7-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (438 мг, 1,81 ммоля) и пиридин-3-илбороновая кислота давали неочищенный метил-7-метил-5-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (600 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 285,1 [M+H]. t=1,35 мин.
1
+
6
R
[00417] По общей методике B неочищенный метил-7-метил-5-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (572 мг) давал 7-метил-5-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновую кислоту (180 мг, 35% выход за две стадии) в виде серо-зеленого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 12,45 (bs, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,59 (t, J=6,0 Гц, 1H), 2,69 (s, 3H). LC-MS m/z: 271,1 [M+H]. t=0,89 мин.
1
+
3
R
[00418] По общей методике A 7-метил-5-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота (27 мг, 0,10 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамин давали искомое соединение (20 мг, 34%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 10,52 (d, J=9,0 Гц, 1H), 9,27 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,75 (dd, J=4,5 Гц, 1,5 Гц, 1H), 8,35 (dt, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,50 (dd, J=8,0 Гц, 5,0 Гц, 1H), 4,52-4,50 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,29-1,24 (m, 1H), 0,76-0,74 (m, 1H), 0,60-0,52 (m, 3H). LC-MS m/z: 392,0 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,64 мин.
(S)-N-(1-Циклопропилэтил)-7-метил-5-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00419] По общей методике A 7-метил-5-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота (54 мг, 0,20 ммоля) и (S)-1-циклогексилэтанамин давали искомое соединение (16 мг, 31%) в виде почти белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,91 (d, J=7,5 Гц, 1H), 9,38 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,71 (dd, J=4,5 Гц, 1,5 Гц, 1H), 8,51 (dt, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,63 (dd, J=8,0 Гц, 5,0 Гц, 1H), 3,63-3,61 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,32 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,10-1,08 (m, 1H), 0,56-0,49 (m, 2H), 0,39-0,33 (m, 2H). LC-MS m/z: 338,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,06 мин.
5-(3-Карбамоилфенил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-7-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
+
R
[00420] По общей методике C метил-5-хлор-7-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (626 мг, 2,6 ммоля) и 3-карбамоилфенилбороновая кислота давали метил-5-(3-карбамоилфенил)-7-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (625 мг, 76%) в виде серого твердого вещества. LC-MS m/z: 327,1 [M+H]. t=1,29 мин.
+
R
[00421] По общей методике B метил-5-(3-карбамоилфенил)-7-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (100 мг, 0,3 ммоля) давал 5-(3-карбамоилфенил)-7-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновую кислоту (75 мг, 80%) в виде почти белого твердого вещества. LC-MS m/z: 313,1 [M+H]. t=0,93 мин.
1
+
6
R
[00422] По общей методике A 5-(3-карбамоилфенил)-7-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота (48 мг, 0,15 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (21 мг, 38%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,57 (d, J=9,0 Гц, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,27 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,13 (d, J=7,0 Гц, 1H), 8,00 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,42-4,38 (m, 1 H), 2,74 (s, 3H), 1,51-1,44 (m, 1H), 0,72-0,69 (m, 1H), 0,68-0,60 (m, 2H), 0,40-0,36 (m, 1H). LC-MS m/z: 434,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=7,96 мин.
Пример 2 - Получение дополнительных соединений
[00423] Дополнительные типичные соединения получали на основе общих методик, описанных ниже в части I. Типичные методики получения конкретных соединений по общим методикам приведены ниже в части II.
Часть I - Общие методики
Общая методика A: Получение амида с помощью сочетания карбоновой кислоты с амином
3
2
4
[00424] При перемешивании к раствору карбоновой кислоты (1,0 экв.), HATU (1,5 экв.) и DIPEA (3,75 экв.) в DCM или DMF (~4 мл/0,2 ммоля) добавляли амин (1,25-2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4-16 ч и затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO (5 мл/0,2 ммоля), раствором лимонной кислоты (5 мл/0,2 ммоля) и рассолом (5 мл/0,2 ммоля). Объединенные экстракты сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или препаративной HPLC и получали амид.
Общая методика B: Превращение эфира карбоновой кислоты в карбоновую кислоту
[00425] К раствору эфира карбоновой кислоты (1,0 экв.) в EtOH (5,0 мл/1,0 ммоля) и воды (0-3,0 мл/1,0 ммоля) добавляли NaOH (2,0-5,0 экв.) и смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч и затем концентрировали. К концентрату добавляли 6 н. раствор HCl для установления pH, равного 5~6, и затем смесь перемешивали в течение 10 мин и затем фильтровали. Полученное твердое вещество собирали и сушили и получали карбоновую кислоту.
[00426] Альтернативно, к раствору эфира карбоновой кислоты (1,0 экв.) в THF (5,0 мл/1,0 ммоля) добавляли LiOH (1M раствор, 3 экв.) и смесь перемешивали в течение 60°C в течение 1-2 ч и затем значение pH устанавливали равным ~7 с помощью 1 н. HCl. Полученный раствор лиофилизировали и получали неочищенную карбоновую кислоту.
Общая методика C: Получение амида из карбоновой кислоты и амина с использованием оксалилхлорида
2
2
4
[00427] К раствору карбоновой кислоты (1,0 экв.) в DCM (3 мл/0,5 ммоля) добавляли DMF (1 каплю) и оксалилхлорид (2,0 экв.). Раствор перемешивали при КТ в течение 30 мин и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DCM (1 мл/0,5 ммоля), затем добавляли амин (5,0 экв.) и триэтиламин (2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и разбавляли с помощью DCM (10 мл/0,5 ммоля). Органический раствор промывали с помощью HO (10 мл/0,5 ммоля) и рассолом (10 мл/0,5 ммоля), сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной HPLC или хроматографии на силикагеле и получали амид.
Общая методика D: Получение связанных арильных и гетероарильных групп по катализируемой реакции сочетания Судзуки борорганической кислоты или ее эфира с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом
3
4
2
2
3
2
[00428] Суспензию гетероарилхлорида (1 экв.), борорганической кислоты или эфира борорганической кислоты (1,2 экв.), KPO (3,0 экв.) и Pd(dppf)Cl⋅DCM (5 мол. %) или Pd(dba) (10 мол. %) в DME или 1,4-диоксане (40 мл/ммоль) перемешивали при 70-100°C в течение 2-6 ч в атмосфере N. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали связанную кольцевую систему.
Общая методика E: Получение связанных арильных и гетероарильных групп по катализируемой реакции сочетания Бухвальда галогенида органического соединения в присутствии содержащего олово реагента
2
3
2
2
2
4
[00429] Раствор бромида органического соединения (1,0 экв.), хлорида органического соединения (1,0 экв.), гексабутилдиолова (1,0 экв.) и Pd(dppf)Cl⋅DCM (10 мол. %) или Pd(t-BuP)в безводном 1,4-диоксане (10 мл/ммоль) или DMA (10 мл/ммоль) перемешивали при 100°C в атмосфере N в течение ночи, затем охлаждали и реакцию останавливали водой (20 мл/ммоль). Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл/ммоль×3), органические фазы разделяли и сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или препаративной TLC и получали связанную кольцевую систему.
Общая методика F: Получение связанных арильных и гетероарильных групп по катализируемой реакции сочетания Бухвальда галогенида органического соединения и оловоорганического реагента
2
2
3
2
2
2
2
2
4
[00430] Раствор хлорид органического соединения (1,0 экв.) и оловоорганического реагента (1,0 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл/ммоль) перемешивали и трижды продували с помощью N при КТ. Затем Pd(dppf)Cl⋅DCM (10 мол. %) или Pd(PPh)Cl быстро добавляли к реакционной смеси в атмосфере N, затем дополнительно продували с помощью N (×3) и затем смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до RT и затем реакцию останавливали водой (20 мл/ммоль). Полученную смесь экстрагировали с помощью EA (20 мл/ммоль×3) и органические фазы сушили над безводным NaSO и фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или препаративной TLC и получали связанную кольцевую систему.
Общая методика G: Получение связанных имидазолидинильных групп по катализируемой реакции сочетания Бухвальда галогенида органического соединения и имидазолидинильного реагента
2
3
2
3
2
4
2
4
[00431] Раствор хлорида органического соединения (1,0 экв.), имидазолидинильного реагента (1,0 -2,0 экв.), Pd(dba) (10 мол. %), x-antphos (20 мол. %) и CsCO (2,1 экв.) в диоксане (0,3 ммоль/5 мл) перемешивали при 110°C в течение от 2 до 16 ч в атмосфере N. Реакционную смесь охлаждали до RT, реакцию останавливали насыщенным раствором NHCl (20 мл) и экстрагировали с помощью EA (30 мл×3). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали связанную кольцевую систему.
Часть II - Соединения, полученные по общим методикам
[00432] Следующие соединения получали по общим методикам? приведенным выше в части I.
6-(3-Метоксифенил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00433] По общей методике A 6-(3-метоксифенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (25 мг, 0,09 ммоля) и 1,1,1-трифторбут-3-ин-2-амин давали искомое соединение (4,2 мг, 12%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,50 (d, J=9,6 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,67 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (dd, J=8,8 Гц, 2,8 Гц, 1H), 6,11-6,06 (m, 1H), 3,90 (d, J=2,4 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,72 (s, 3H). LC-MS m/z: 389,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 98%; t=8,51 мин.
(R)-6-(Бензо[d]оксазол-5-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
+
R
[00434] По общей методике A 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (300 мг, 1,42 ммоля) и (R)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (310 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 333,1 [M+H]. Чистота (214 нм): 86%; t=1,80 мин.
1
+
6
R
[00435] По общей методике D (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (90 мг, 0,27 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (44,6 мг, 40%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,18 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,52 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,15 (dd, J=9,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,11 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,02 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,52-4,44 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,31-1,20 (m, 1H), 0,74-0,65 (m, 1H), 0,66-0,60 (m, 2H), 0,44-0,42 (m, 1H). LC-MS m/z: 416,0 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,01 мин.
(S)-6-(Бензо[d]оксазол-5-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
+
R
[00436] По общей методике A 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (300 мг, 1,42 ммоля) и (S)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (300 мг, 65%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 333,1 [M+H]. Чистота (214 нм): 86%; t=1,80 мин.
1
+
4
R
[00437] По общей методике D (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (50 мг, 0,150 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (37 мг, 59%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 8,63 (s, 1H), 8,47 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,16 (dd, J=8,5 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,47-4,43 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,34-1,31 (m, 1H), 0,82-0,79 (m, 1H), 0,70-0,62 (m, 2H), 0,53-0,49 (m, 1H). LC-MS m/z: 416,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,03 мин.
(R)-6-(Бензо[d]оксазол-5-ил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
+
R
[00438] По общей методике A 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (250 мг, 1,18 ммоля) и (R)-1,1,1-трифторпропан-2-амингидрохлорид давали (R)-6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (230 мг, 72%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 307,0 [M+H]. LCMS: t=1,71 мин.
1
+
6
R
[00439] По общей методике D (R)-6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,33 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (80 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,08 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,04-5,02 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,48 (d, J=6,8 Гц, 3H). LC-MS m/z: 390,1 [M+H]. HPLC: Чистота (254 нм): 99%; t=7,59 мин.
(S)-6-(Бензо[d]оксазол-5-ил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
+
R
[00440] По общей методике A 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (220 мг, 1,05 ммоля) и (S)-1,1,1-трифторпропан-2-амингидрохлорид давали (S)-6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (160 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 307,0 [M+H], t=1,75 мин.
1
+
6
R
[00441] По общей методике D (S)-6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (123 мг, 0,404 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (90 мг, 57%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,07 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,16 (dd, J=8,5 Гц, 1,0 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,04-5,00 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,46 (d, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 390,1 [M+H]. HPLC: Чистота (254 нм): > 99%; t=7,59 мин.
(R)-6-(2-Циано-4-фторфенил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
4
R
[00442] По общей методике D (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (90 мг, 0,27 ммоля) и 2-циано-4-фторфенилбороновая кислота давали искомое соединение (19 мг, 17%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 8,46 (s, 1H), 8,04 (dd, J=8,8 Гц, 4,2 Гц, 1H), 7,89 (dd, J=8,0 Гц, 2,4 Гц, 1H), 7,75 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,72 (td, J=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1H), 4,31-4,27 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,39-1,34 (m, 1H), 0,77-0,75 (m, 1H), 0,61-0,59 (m, 2H), 0,45-0,43 (m, 1H). LC-MS m/z: 418,1 [M+H]. HPLC: Чистота (254 нм): >99%; t=8,39 мин.
(S)-6-(2-Циано-4-фторфенил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00443] По общей методике D (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (80 мг, 0,24 ммоля) и 2-циано-4-фторфенилбороновая кислота давали искомое соединение (8,2 мг, 8%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 8,81 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,19 (dd, J=9,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,07 (dd, J=9,0 Гц, 5,0 Гц, 1H), 7,89 (td, J=8,5 Гц, 3,0 Гц, 1H), 7,83 (d, J=1,0 Гц, 1H), 4,37-4,33 (m, 1H), 2,74 (d, J=1,0 Гц, 3H), 1,30-1,25 (m, 1H), 0,70-0,61 (m, 2H), 0,53-0,48 (m, 1H), 0,38-0,33 (m, 1H). LC-MS m/z: 418,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,39 мин.
(R)-6-(2-Циано-4-фторфенил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
4
R
[00444] По общей методике D (R)-6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,32 ммоля) и 2-циано-4-фторфенилбороновая кислота давали искомое соединение (14,4 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 8,46 (s, 1H), 8,05 (dd, J=8,8 Гц, 4,8 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,4 Гц, 2,8 Гц, 1H), 7,75 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,72 (td, J=8,8 Гц, 3,2 Гц, 1H), 5,04-5,00 (m, 1H), 2,81 (d, J=0,8 Гц, 3H), 1,52 (d, J=6,8 Гц, 3H). LC-MS m/z: 392,1 [M+H]. HPLC: Чистота (254 нм): >99%; t=7,99 мин.
(S)-6-(2-Циано-4-фторфенил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00445] По общей методике D (S)-6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (76 мг, 0,25 ммоля) и 2-циано-4-фторфенилбороновая кислота давали искомое соединение (3,8 мг, 4%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 8,69 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,22 (dd, J=8,5 Гц, 3,0 Гц, 1H), 8,09 (dd, J=8,5 Гц, 5,0 Гц, 1H), 7,90 (td, J=8,5 Гц, 3,0 Гц, 1H), 7,83 (d, J=1,0 Гц, 1H), 5,04-4,99 (m, 1H), 2,74 (d, J=1,0 Гц, 3H), 1,43 (d, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 392,1 [M+H]. Чистота (214 нм): >99%; t=1,78 мин.
(R)-6-(2-Циано-4-фторфенил)-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
+
R
[00446] По общей методике A 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (180 мг, 0,85 ммоля) и (R)-1-циклопропилэтанамин давали (R)-6-хлор-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (200 мг, 85%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 279,1 [M+H]. Чистота (214 нм): 94%; t=1,26 мин.
1
+
6
R
[00447] По общей методике D (R)-6-хлор-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,33 ммоля) и 2-циано-4-фторфенилбороновая кислота давали искомое соединение (28,2 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 8,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,22 (dd, J=9,0 Гц, 3,0 Гц, 1H), 8,11 (dd, J=9,0 Гц, 5,5 Гц, 1H), 7,89 (td, J=9,0 Гц, 3,0 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 3,60-3,52 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,28 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,11-1,03 (m, 1H), 0,49-0,41 (m, 1H), 0,40-0,30 (m, 2H), 0,29-0,22 (m, 1H). LC-MS m/z: 364,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=7,93 мин.
(R)-6-(5-Цианофуран-2-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
3
4
2
4
3
R
+
[00448] К раствору 5-бромфуран-2-карбонитрила (1 г, 10,8 ммоля) в 40 мл безводного THF при -78°C добавляли n-BuLi (5,6 мл, 14 ммоля), через 30 мин добавляли SnBuCl (2,90 мл, 10,8 ммоля). После перемешивания при КТ в течение ночи реакцию останавливали насыщенным раствором NHCl (15 мл) и экстрагировали с помощью EA (50 мл×3). Органические фазы промывали с помощью HO (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной HPLC (MeCN/NHHCO) и получали 5-(трибутилстаннил)фуран-2-карбонитрил (1 г, 24%) в виде желтого масла. LC-MS m/z: 383,1 [M+H]. t=2,87 мин.
1
+
4
R
[00449] По общей методике F (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,15 ммоля) и 5-(трибутилстаннил)фуран-2-карбонитрил давали искомое соединение (5 мг, 6%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 8,43 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,59 (d, J=3,5 Гц, 1H), 7,51 (d, J=3,5 Гц, 1H), 4,56-4,52 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,37-1,35 (m, 1H), 0,81-0,79 (m, 1H), 0,73-0,71 (m, 1H), 0,62-0,60 (m, 2H). LC-MS m/z: 390,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 97%; t=8,31 мин.
(S)-6-(5-Цианофуран-2-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00450] По общей методике F (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (150 мг, 0,45 ммоля) и 5-(трибутилстаннил)фуран-2-карбонитрил давали искомое соединение (18 мг, 10%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,08 (d, J=9,6 Гц, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,89 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,66 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,62-4,55 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,32-1,23 (m, 1H), 0,70-0,62 (m, 1H), 0,60-0,55 (m, 1H), 0,53-0,47 (m, 1H). LC-MS m/z: 390,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,30 мин.
(R)-6-(3-Цианотиофен-2-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
2
3
3
1
[00451] К раствору 2-бромтиофен-3-карбонитрила (2 г, 10,64 ммоля) в безводном THF (20 мл) при -78°C в атмосфере N добавляли n-BuLi (8,5 мл, 21,28 ммоля, 2,5M раствор в гексане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, затем при -78°C добавляли BuSnCl (750 мг, 2,0 ммоля) и перемешивали при -78°C в течение еще 1 ч и затем нагревали при КТ. После концентрирования остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA: 10/1) и получали 2-(трибутилстаннил)тиофен-3-карбонитрил (4,2 г, 57%) в виде бесцветного масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,54 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,33 (d, J=5,0 Гц, 1H), 1,62-1,39 (m, 6H), 1,35-1,13 (m, 12H), 0,92-0,70 (m, 9H).
1
+
6
R
[00452] По общей методике F (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,3 ммоля) и 2-(трибутилстаннил)тиофен-3-карбонитрил давали искомое соединение (44 мг, 36%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 8,79 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,11 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,74 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,38-4,32 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,39-1,36 (m, 1H), 0,74-0,65 (m, 2H), 0,59-0,55 (m, 1H), 0,40-0,35 (m, 1H). LC-MS m/z: 406,0 [M+H]. HPLC: Чистота (254 нм): >99%. t=8,45 мин.
(S)-6-(3-Цианотиофен-2-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00453] По общей методике F (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,3 ммоля) и 2-(трибутилстаннил)тиофен-3-карбонитрил давали искомое соединение (12 мг, 9%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 8,79 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,11 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,74 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,38-4,32 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,39-1,36 (m, 1H), 0,74-0,65 (m, 2H), 0,59-0,55 (m, 1H), 0,40-0,35 (m, 1H). LC-MS m/z: 406,0 [M+H]. HPLC: Чистота (254 нм): >99%. t=8,45 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(3-изопропил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
4
R
[00454] По общей методике G 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (60 мг, 0,180 ммоля) и 1-изопропилимидазолидин-2-он давали искомое соединение (50 мг, 49%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 8,49 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 4,31-4,23 (m, 2H), 4,11-4,03 (m, 2H), 3,65 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,33-1,30 (m, 1H), 1,27 (d, J=7,0 Гц, 6H), 0,83-0,78 (m, 1H), 0,70-0,63 (m, 2H), 0,50-0,48 (m, 1H). LC-MS m/z: 425,2 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,31 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(изоксазол-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
+
R
[00455] По общей методике F этил-6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (400 мг, 1,6 ммоля) и трибутил(винил)станнан давали этил-8-метил-6-винилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (350 мг, 91%) в виде белесого твердого вещества. LC-MS m/z: 232,1 [M+H]. LCMS: Чистота (214 нм): 89,2%; t=1,13 мин.
4
2
4
2
4
R
+
[00456] К раствору этил-8-метил-6-винилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (350 мг, 1,5 ммоля) и OsO(5 мг, 0,019 ммоля) в THF/HO (10 мл/3 мл) добавляли NaIO (1,28 г, 6 ммоля). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч и разбавляли водой (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью EA (20 мл×3) и слои EA промывали рассолом (15 мл), сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали этил-6-формил-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (370 мг, неочищенный) в виде масла, которое использовали без обработки на следующей стадии. LC-MS m/z: 234,1 [M+H]. LCMS: Чистота (254 нм): 60,2%; t=1,09 мин.
3
R
+
[00457] К раствору этил-6-формил-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (370 мг) в метаноле (5 мл) добавляли гидроксиламин гидрохлорид (354 мг, 4,76 ммоля) и EtN (566 мг, 6,3 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA: 1/2) и получали этил-6-((гидроксимино)метил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (240 мг, 64% за две стадии) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 249,1 [M+H]. LCMS: Чистота: 90,1%; t=1,30 мин.
2
R
+
[00458] К раствору этил-6-((гидроксимино)метил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (190 мг, 0,76 ммоля) и этинилтриметилсилана (90,2 мг, 0,92 ммоля) в MeCN (10 мл) добавляли CrO(332 мг, 4,0 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA: 5/1) и получали этил-8-метил-6-(5-(триметилсилил)изоксазол-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (180 мг, 68%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 345,1 [M+H]. LCMS: Чистота: 74,2%; t=1,59 мин.
+
R
[00459] По общей методике B этил-8-метил-6-(5-(триметилсилил)изоксазол-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (180 мг, 0,52 ммоля) давал 6-(изоксазол-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновую кислоту (45 мг, 35%) в виде белесого твердого вещества. LC-MS m/z: 267,1 [M+Na]. LCMS: Чистота (254 нм): 79,9%; t=0,93 мин.
1
+
6
R
[00460] По общей методике A 6-(изоксазол-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (45 мг, 0,18 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (25 мг, 37%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,25 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,96 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,06 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,45-4,40 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,34-1,32 (m, 1H), 0,70-0,57 (m, 3H), 0,40-0,39 (m, 1H). LC-MS m/z: 366,1 [M+H]. HPLC: Чистота (254 нм): 95%; t=8,01 мин.
6-(6-Хлорпиридин-2-ил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00461] По общей методике D 6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (90 мг, 0,29 ммоля) и 2-хлор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин давали искомое соединение (2,1 мг, 2%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,00 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,23 (d, J=7,0 Гц, 1H), 8,18 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,13 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,75 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,08-4,98 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,48 (d, J=7,5 Гц, 3H). LC-MS m/z: 384,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,71 мин.
(R)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метил-6-(3-метилизотиазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
3
4
2
4
3
1
[00462] К раствору 5-бром-3-метилизотиазола (178 мг, 1,0 ммоля) в безводном THF (10 мл) добавляли n-BuLi (2,5 моль/л, 0,48 мл) при -78°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем по каплям добавляли BuSnCl (326 мг, 1,0 ммоля) в безводном THF (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°C, реакцию останавливали насыщенным раствором NHCl (10 мл) и экстрагировали с помощью EA (10 мл×3). Органические фазы сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (PE: EA=20:1) и получали 3-метил-5-(трибутилстаннил)изотиазол (190 мг, 49%) в виде желтого масла. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,00 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,59-1,51 (m, 6H), 1,38-1,28 (m, 6H), 1,13-1,113 (m, 6H), 0,99-0,88 (m, 9H).
1
+
4
R
[00463] По общей методике F (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,301 ммоля) и 3-метил-5-(трибутилстаннил)изотиазол давали искомое соединение (6 мг, 5%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 8,42 (s, 1H), 7,93 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,44-4,40 (m, 1H), 2,81 (d, J=0,5 Гц, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,39-1,35 (m, 1H), 0,88-0,82 (m, 1H), 0,72-0,63 (m 2H), 0,56-0,51 (m, 1H). LC-MS m/z: 396,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,49 мин.
(S)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метил-6-(3-метилизотиазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
4
R
[00464] По общей методике F (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,301 ммоля) и 3-метил-5-(трибутилстаннил)изотиазол давали искомое соединение (31 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 8,42 (s, 1H), 7,93 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,44-4,40 (m, 1H), 2,81 (d, J=0,5 Гц, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,39-1,35 (m, 1H), 0,88-0,82 (m, 1H), 0,72-0,63 (m 2H), 0,56-0,51 (m, 1H). LC-MS m/z: 396,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,49 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(2-фторпиридин-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
4
R
[00465] По общей методике D 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (60 мг, 0,180 ммоля) и 2-фторпиридин-3-илбороновая кислота давали искомое соединение (15 мг, 16%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 8,50 (td, J=9,5 Гц, 1,5 Гц, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,45-8,44 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (tt, J=6,5 Гц, 1,0 Гц, 1H), 4,42-4,38 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,30-1,26 (m, 1H), 0,84-0,76 (m, 1H), 0,68-0,61 (m, 2H), 0,48-0,45 (m, 1H). LC-MS m/z: 394,0 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,01 мин.
(R)-6-(5-Хлорпиридин-3-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
+
R=
[00466] По общей методике D этил-6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (500 мг, 2,08 ммоля) и 5-хлорпиридин-3-илбороновая кислота давали этил-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (100 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 317,1 [M+H]. t1,72 мин.
+
R=
[00467] По общей методике B этил-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (100 мг, 0,31 ммоля) давал 6-(5-хлорпиридин-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновую кислоту (90 мг, 100%) в виде почти белого твердого вещества. LC-MS m/z: 289,0 [M+H]. t1,19 мин.
1
+
6
R
[00468] По общей методике A 6-(5-хлорпиридин-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (90 мг, 0,311 ммоля) и (R)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (21,8 мг, 17%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,24 (d, J=2,0 Гц, 1H), 9,02 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,85 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,58 (t, J=2,0 Гц, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,14 (d, J=1,0 Гц, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,30-1,22 (m, 1H), 0,74-0,56 (m, 3H), 0,44-0,37 (m, 1H). LC-MS m/z: 410,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): 99,49%; t=8,35 мин.
(S)-6-(5-Хлорпиридин-3-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00469] По общей методике A 6-(5-хлорпиридин-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (70 мг, 0,24 ммоля) и (S)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (31,6 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,24 (s, 1H), 9,02 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,85 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,30-1,22 (m, 1H), 0,74-0,56 (m, 3H), 0,44-0,37 (m, 1H). LC-MS m/z: 410,1 [M+H]. HPLC Чистота (254 нм): 96%; t=8,35 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(5-фторпиридин-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
4
R
[00470] По общей методике D 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (60 мг, 0,180 ммоля) и 5-фторпиридин-3-илбороновая кислота давали искомое соединение (15 мг, 16%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 9,14 (s, 1H), 8,72 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,34 (dt, J=9,5 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,99 (d, J=1,0 Гц, 1H), 4,46-4,40 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 1,34-1,30 (m, 1H), 0,83-0,80 (m, 1H), 0,69-0,63 (m, 2H), 0,54-0,49 (m, 1H). LC-MS m/z: 394,0 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 98,72%; t=7,91 мин.
8-Метил-6-(2-метилбензо[d]оксазол-5-ил)-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00471] По общей методике D 6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (90 мг, 0,29 ммоля) и 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (2,1 мг, 2%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,07 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,33 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,05-5,00 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,47 (d, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 404,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 99%; t=7,93 мин.
(R)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
4
3
6
R
1
+
[00472] К раствору (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида (80 мг, 0,24 ммоля) в DMF (2 мл) добавляли 3,3-дифторпиперидингидрохлорид (76 мг, 0,48 ммоля), DIPEA (155 мг, 1,2 ммоля) и KI (4 мг, 0,024 ммоля). Полученную оранжевую смесь перемешивали при 150°C в течение 4 ч при нагревании микроволновым излучением. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной HPLC (MeCN/NHHCO) и препаративной TLC (PE/EA=1/2) и получали искомое соединение (15,6 мг, 14%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,06 (d, J=9,6 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,40-4,35 (m, 1H), 3,95 (t, J=12,4 Гц, 2H), 3,65 (t, J=5,2 Гц, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 1H), 0,72-0,55 (m, 3H), 0,38-0,32 (m, 1H). LC-MS m/z: 418,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): 99%; t=8,25 мин.
(S)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
4
3
6
R
1
+
[00473] К раствору (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида (65 мг, 0,195 ммоля) в DMF (2 мл) добавляли 3,3-дифторпиперидингидрохлорид (62 мг, 0,39 ммоля), DIPEA (129 мг, 0,975 ммоля) и KI (3 мг, 0,0195 ммоля). Полученную оранжевую смесь перемешивали при 150°C в течение 4 ч при нагревании микроволновым излучением. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной HPLC (MeCN/NHHCO) и получали искомое соединение (14 мг, 17%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,05 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,45 (d, J=0,5 Гц, 1H), 4,40-4,35 (m, 1H), 3,95 (td, J=12,0 Гц, 3,0 Гц, 2H), 3,65 (t, J=5,0 Гц, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 1H), 0,72-0,55 (m, 3H), 0,38-0,32 (m, 1H). LC-MS m/z: 418,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): 98%; t=8,29 мин.
6-(2-Цианофенил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
4
R
[00474] По общей методике D 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,301 ммоля) и 2-цианофенилбороновая кислота давали искомое соединение (30 мг, 25%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 8,48 (s, 1H), 8,04 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,01 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,94 (t, J=6,5 Гц, 1H), 7,79 (t, J=6,5 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 4,34-4,30 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 1,39-1,36 (m, 1H), 0,78-0,74 (m, 1H), 0,65-0,58 (m, 2H), 0,48-0,44 (m, 1H). LC-MS m/z: 400,0 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,21 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(5-фторфуран-2-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00475] По общей методике F 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,30 ммоля) и трибутил(5-фторфуран-2-ил)станнан давали искомое соединение (9,4 мг, 8%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,14 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,50 (t, J=3,5 Гц, 1H), 6,19 (dd, J=6,0 Гц, 4,0 Гц, 1H), 4,61-4,56 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,31-1,20 (m, 1H), 0,70-0,67 (m, 1H), 0,65-0,55 (m, 2H), 0,52-0,48 (m, 1H). LC-MS m/z: 383,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,74 мин.
(R)-6-(3-Циано-5-метилфуран-2-ил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R=
[00476] По общей методике F (R)-6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (32 мг, 0,10 ммоля) и 5-метил-2-(трибутилстаннил)фуран-3-карбонитрил давали искомое соединение (20 мг, 53%) в виде желтого твердого вещества.H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,45 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,08-5,04 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,50 (d, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 378,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 90,8%; t8,27 мин.
(S)-6-(3-Циано-5-метилфуран-2-ил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00477] По общей методике F (S)-6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (32 мг, 0,10 ммоля) и 5-метил-2-(трибутилстаннил)фуран-3-карбонитрил давали искомое соединение (19 мг, 50%) в виде желтого твердого вещества.H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,45 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,08-5,04 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,50 (d, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 378,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 90,8%; t=8,27 мин.
(R)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метил-6-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00478] По общей методике D (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,3 ммоля) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол давали искомое соединение (17,5 мг, 14%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,31 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (dd, J=8,5 Гц, 1,0 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,56-4,46 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,30-1,21 (m, 1H), 0,77-0,59 (m, 3H), 0,44-0,40 (m, 1H). LC-MS m/z: 429,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): 99,54%; t=7,29 мин.
(S)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метил-6-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00479] По общей методике D (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (80 мг, 0,22 ммоля) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол давали искомое соединение (40 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,31 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (dd, J=8,5 Гц, 1,0 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,56-4,46 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,30-1,21 (m, 1H), 0,77-0,59 (m, 3H), 0,44-0,40 (m, 1H). LC-MS m/z: 429,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): 93%; t=7,30 мин.
(R)-6-(5-Метилпиридин-3-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00480] По общей методике D (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (80 мг, 0,24 ммоля) и 5-метилпиридин-3-илбороновая кислота давали искомое соединение (30 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,092 (d, J=9,0 Гц, 1H), 9,088 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 4,53-4,48 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,28-1,24 (m, 1H), 0,73-0,68 (m, 1H), 0,65-0,55 (m, 2H), 0,42-0,37 (m, 1H). LC-MS m/z: 390,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=7,76 мин.
(S)-6-(5-Метилпиридин-3-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00481] По общей методике D (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (80 мг, 0,24 ммоля) и 5-метилпиридин-3-илбороновая кислота давали искомое соединение (21,3 мг, 23%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,092 (d, J=9,0 Гц, 1H), 9,088 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 4,53-4,48 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,28-1,24 (m, 1H), 0,73-0,68 (m, 1H), 0,65-0,55 (m, 2H), 0,42-0,37 (m, 1H). LC-MS m/z: 390,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 96,46%; t=7,81 мин.
(R)-6-(5-Метоксипиридин-3-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
4
R
[00482] По общей методике D (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (70 мг, 0,21 ммоля) и 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин давали искомое соединение (13 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 8,82 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,03 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,97 (d, J=1,0 Гц, 1H), 4,47-4,43 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,82 (d, J=1,0 Гц, 3H), 1,31-1,28 (m, 1H), 0,82-0,80 (m, 1H), 0,69-0,61 (m, 2H), 0,53-0,48 (m, 1H). LC-MS m/z: 406,0 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 99,20%; t=7,67 мин.
(S)-6-(5-Метоксипиридин-3-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
4
R
[00483] По общей методике D (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (50 мг, 0,15 ммоля) и 5-метоксипиридин-3-илбороновая кислота давали искомое соединение (16,3 мг, 27%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, MeOD-d) δ 8,82 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 4,46-4,42 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,31-1,28 (m, 1H), 0,82-0,78 (m, 1H), 0,66-0,63 (m, 2H), 0,51-0,49 (m, 1H). LC-MS m/z: 406,1 [M+H]. HPLC: Чистота (254 нм): 99%; t=7,69 мин.
(R)-6-(6-Метилпиридин-3-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00484] По общей методике D (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (70 мг, 0,21 ммоля) и 6-метилпиридин-3-илбороновая кислота давали искомое соединение (34 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,14 (d, J=2,0 Гц, 1H), 9,09 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32 (dd, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,04 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,49-4,43 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,34-1,21 (m, 1H), 0,77-0,54 (m, 3H), 0,41-0,34 (m, 1H). LC-MS m/z: 390,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): 99,2%; t=7,75 мин.
(S)-6-(6-Метилпиридин-3-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00485] По общей методике D (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,30 ммоля) и 6-метилпиридин-3-илбороновая кислота давали искомое соединение (42 мг, 35%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,14 (d, J=2,0 Гц, 1H), 9,09 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32 (dd, J=7,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,52-4,42 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,29-1,22 (m, 1H), 0,73-0,67 (m, 1H), 0,65-0,56 (m, 2H), 0,41-0,37 (m, 1H). LC-MS m/z: 390,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=7,73 мин.
N-((R)-1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(5-изопропил-2-оксооксазилидин-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00486] По общей методике G (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (80 мг, 0,24 ммоля) и 5-изопропилоксазолидин-2-он давали искомое соединение (30 мг, 29%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 8,86 (dd, J=15,0 Гц, 9,5 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,13 (dd, J=8,5 Гц, 1,0 Гц, 1H), 4,56-4,54 (m, 1H), 4,41-4,17 (m, 2H), 4,01-3,85 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,27-1,24 (m, 1H), 1,00 (d, J=6,5 Гц, 3H), 0,93 (dd, J=7,0 Гц, 3,0 Гц, 3H), 0,74-0,60 (m, 2H), 0,60-0,54 (m, 1H), 0,41-0,36 (m, 1H). LC-MS m/z: 426,1 [M+H]. HPLC: Чистота (254 нм): >99%; t=8,59 мин.
N-((S)-1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(5-изопропил-2-оксооксазилидин-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
4
R
[00487] По общей методике G (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,3 ммоля) и 5-изопропилоксазолидин-2-он давали искомое соединение (7 мг, 5%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 8,34 (dd, J=12,5 Гц, 1H), 8,30 (d, J=2,5 Гц, 1H), 4,57-4,54 (m, 1H), 4,40-4,28 (m, 2H), 4,08-3,95 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,07-2,04 (m, 1H), 1,33-1,25 (m, 1H), 1,13 (dd, J=6,5 Гц, 3,5 Гц, 3H), 1,05 (d, J=7,0 Гц, 3H), 0,83-0,81 (m, 1H), 0,66-0,64 (m, 2H), 0,53-0,50 (m, 1H). LC-MS m/z: 426,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): 95,8%; t=8,602 мин.
(R)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метил-6-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00488] По общей методике D (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (80 мг, 0,24 ммоля) и 1-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол давали искомое соединение (40 мг, 39%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): 9,27 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,31 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,13 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,96 (dd, J=8,5 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,56-4,52 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,34-1,26 (m, 1H), 0,73-0,68 (m, 1H), 0,67-0,56 (m, 2H), 0,45-0,37 (m, 1H). LC-MS m/z: 429,2 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=7,14 мин.
(S)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метил-6-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00489] По общей методике D (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (80 мг, 0,24 ммоля) и 1-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол давали искомое соединение (45 мг, 43%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d): 9,27 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,31 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,13 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,96 (dd, J=8,5 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,56-4,52 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,34-1,26 (m, 1H), 0,73-0,68 (m, 1H), 0,67-0,56 (m, 2H), 0,45-0,37 (m, 1H). LC-MS m/z: 429,2 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=7,16 мин.
(S)-6-(2-Циано-5-фторфенил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00490] По общей методике D (S)-6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (70 мг, 0,23 ммоля) и (2-циано-5-фторфенил)бороновая кислота давали искомое соединение (4,7 мг, 5%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 8,67 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,26 (dd, J=8,5 Гц, 5,5 Гц, 1H), 7,97 (dd, J=9,5 Гц, 2,5, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,70 (td, J=8,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 5,05-4,99 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,43 (d, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 392,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,18 мин.
(S)-6-(2-Циано-3-фторфенил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
4
R
[00491] По общей методике D (S)-6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (61,2 мг, 0,2 ммоля) и (2-циано-3-фторфенил)бороновая кислота давали искомое соединение (18 мг, 23%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 8,49 (s, 1H), 7,99-7,95 (m, 1H), 7,86 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,66-7,63 (t, J=8,5 Гц, 1H), 5,06-5,03 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 1,54 (d, J=7,5 Гц, 3H). LC-MS m/z: 392,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,15 мин.
(S)-6-(2-Циано-6-фторфенил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
2
3
2
4
6
R
1
+
[00492] К раствору (S)-6-(2-карбамоил-6-фторфенил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида (50 мг, 0,30 ммоля) в DMF (2 мл) по каплям при 0°C добавляли SOCl (90 мг, 0,90 ммоля). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч затем разбавляли с помощью DCM (20 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO(10 мл) и рассолом (10 мл) и сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью HPLC с обращенной фазой и получали искомое соединение (19,4 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 8,67 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,04-8,02 (m, 1H), 7,93-7,85 (m, 2H), 7,76 (d, J=1,5 Гц, 1H), 4,99-4,95 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,39 (d, J=7,0 Гц 3H). LC-MS m/z: 392,0 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=7,85 мин.
(S)-6-(2-Циано-3-фторфенил)-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00493] По общей методике D (S)-6-хлор-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (70 мг, 0,25 ммоля) и (2-циано-3-фторфенил)бороновая кислота давали искомое соединение (26 мг, 29%) в виде белого твердого вещества.H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 8,49 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,06-8,01 (m, 1H), 7,93 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H),7,82 (t, J=9,0 Гц, 1H), 3,58-3,55 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,28 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,08-1,06 (m, 1H), 0,46-0,44 (m, 1H), 0,38-0,33 (m, 2H), 0,32-0,27 (m, 1H). LC-MS m/z: 364,0 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=7,83 мин.
(S)-6-(2-Циано-5-фторфенил)-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00494] По общей методике D (S)-6-хлор-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (50 мг, 0,18 ммоля) и (2-циано-5-фторфенил)бороновая кислота давали искомое соединение (17,2 мг, 24%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 8,50 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (dd, J=9,0 Гц, 5,5 Гц, 1H), 8,01 (dd, J=9,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 7,85 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,71 (td, J=8,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 3,67-3,50 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,28 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,14-1,03 (m, 1H), 0,48-0,43 (m, 1H), 0,40-0,22 (m, 3H). LC-MS m/z: 364,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=8,14 мин.
(S)-6-(3-Циано-5-метилфуран-2-ил)-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
3
4
2
2
2
6
R
1
+
[00495] Смесь (S)-6-хлор-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида (28 мг, 0,10 ммоля), 5-метил-2-(трибутилстаннил)фуран-3-карбонитрила (48 мг, 0,12 ммоля), Pd(PPh)(12 мг, 0,01 ммоля) и CuBr (1 мг, 0,01 ммоля) в диоксане (1 мл) нагревали при 100°C в атмосфере N и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до RT, фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью EA/EtO. Осадок на фильтре растворяли в MeOH и концентрировали и полученное твердое вещество растирали с DCM/EtO и получали искомое соединение (8,4 мг, 24%) в виде желтого твердого вещества.H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,34-8,33 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,54-3,47 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,35 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,29-1,23 (m, 1H), 0,51-0,24 (m, 4H). LC-MS m/z: 350,2 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,34 мин.
(R)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
1
+
6
R
[00496] По общей методике A 2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (80 мг, 0,30 ммоля) и (R)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (19 мг, 16%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,31 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,98 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,94 (d, J=10,5 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (q, J=7,5 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (td, J=8,5 Гц, 2,0 Гц, 1H), 4,30-4,26 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,37-1,33 (m, 1H), 0,72-0,64 (m, 1H), 0,63-0,61 (m, 1H), 0,58-0,55 (m, 1H), 0,38-0,35 (m, 1H). LC-MS m/z: 393,1 [M+H]. HPLC: Чистота (254 нм): >99%; t=8,83 мин.
(S)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
1
+
6
R
[00497] По общей методике A 2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (57 мг, 0,21 ммоля) и (S)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (16 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,31 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,98 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,94 (d, J=10,5 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (dd, J=14,0, 8,0 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45 (td, J=8,5 Гц, 2,0 Гц, 1H), 4,32-4,24 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,38-1,31 (m, 1H), 0,73-0,68 (m, 1H), 0,65-0,60 (m, 1H), 0,58-0,53 (m, 1H), 0,40-0,32 (m, 1H). LC-MS m/z: 393,1 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): >99%; t=9,01 мин.
2-(3-Фторфенил)-4-метил-N-(1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
1
+
6
R
[00498] По общей методике A 2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (100 мг, 0,37 ммоля) и 1,1,1-трифторбут-3-ин-2-амингидрохлорид давали искомое соединение (23 мг, 16%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,74 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,00-7,94 (m, 2 H), 7,91 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,46 (td, J=8,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 6,02-5,97 (m, 1H), 3,83 (d, J=2,5 Гц, 1H), 2,65 (s, 3H). LC-MS m/z: 377,1 [M+H]. HPLC: Чистота (254 нм): 90%; t=8,45 мин.
2-(3-Метоксифенил)-4-метил-N-(1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
1
+
6
R
[00499] По общей методике A 2-(3-метоксифенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (45 мг, 0,16 ммоля) и 1,1,1-трифторбут-3-ин-2-амин давали искомое соединение (26,6 мг, 49%) в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,77 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (dd, J=8,4 Гц, 1,6 Гц, 1H), 6,05-6,02 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (d, J=2,4 Гц, 1H), 2,65 (s, 3H). LC-MS m/z: 389,0 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 97,8%; t=8,39 мин.
(S)-2-(5-Хлорпиридин-3-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
2
2
3
2
2
4
R
+
[00500] Смесь ZnCN (2,34 г, 20,0 ммоля), DPPF (554,0 мг, 1,0 ммоля), Pd(dba) (457,0 мг, 0,50 ммоля) и 6-хлор-5-метилпиридазин-3(2H)-она (1,40 г, 10,0 ммоля) в DMF (20 мл) нагревали при 100°C в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EA/HO и органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (PE:EA= 1:1) и получали 4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрил (1,06 г, 73%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 136,1 [M+H]. Чистота (214 нм): 74%; t=0,87 мин.
2
R
+
[00501] При перемешивании к раствору 4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрила (1,06 г, 7,85 ммоля) в MeOH (40 мл) при КТ добавляли 5% Pd/C (100 мг) и 6 н. HCl (2,62 мл, 15,70 ммоля) в MeOH (40 мл). Полученный черный раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч в атмосфере H. Неочищенную реакционную смесь элюировали через тонкий слой целита (с помощью MeOH, затем DCM) и органическую фракцию концентрировали и получали 6-(аминометил)-5-метилпиридазин-3(2H)-онгидрохлорид (790 мг, 58%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 140,2 [M+H]. Чистота (214 нм): 100%; t=0,45 мин.
3
R
+
[00502] К суспензии 6-(аминометил)-5-метилпиридазин-3(2H)-онгидрохлорида (790 мг, 4,49 ммоля) в безводном THF (80 мл) при 0°C добавляли этил-2-хлор-2-оксоацетат (733 мг, 5,39 ммоля), затем NEt (3,3 мл, 22,45 ммоля). Реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды. Через 18 ч смесь концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (PE:EA=1:3) и получали этил-2-(((4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил)амино)-2-оксоацетат (430 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 240,1 [M+H]. Чистота (214 нм): 85%; t=1,10 мин.
3
3
2
4
R
+
[00503] При перемешивании смесь этил-2-(((4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил)амино)-2-оксоацетата (430 мг, 1,80 ммоля) и POCl (10 мл) нагревали при 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до RT и реакцию останавливали насыщенным раствором NaHCO(50 мл) при 0°C. Смесь экстрагировали с помощью DCM (100 мл×3) и органический слой промывали рассолом (50 мл), сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EA=1:1) и получали этил-2-хлор-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (202 мг, 47%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 240,1 [M+H]. Чистота (214 нм): 100%; t=1,54 мин.
+
R
[00504] По общей методике D этил-2-хлор-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (190 мг, 0,80 ммоля) и (5-хлорпиридин-3-ил)бороновая кислота давали этил-2-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (70 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 317,0 [M+H]. Чистота (214 нм): 96%; t=1,53 мин.
+
R
[00505] По общей методике B этил-2-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (70 мг, 0,22 ммоля) давал 2-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновую кислоту (63 мг, 100%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 289,1 [M+H]. Чистота (214 нм): 66%; t=1,19 мин.
1
+
6
R
[00506] По общей методике A 2-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (63 мг, 0,22 ммоля) и (S)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (34 мг, 49%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,28 (d, J=8,0 Гц, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,45 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,60 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,69 (s, 1H),4,27-4,24 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,36-1,34 (m, 1H), 0,71-0,70 (m, 1H), 0,64-0,62 (m, 1H), 0,57-0,54 (m, 1H), 0,37-0,32 (m, 1H). LC-MS m/z: 410,1,412,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 94%; t=8,30 мин.
(S)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-метил-2-(3-метилизотиазол-5-ил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
1
+
6
R
[00507] По общей методике F этил-2-хлор-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (100 мг, 0,417 ммоля) и 3-метил-5-(трибутилстаннил)изотиазол (325 мг, 0,85 ммоля) давали этил-4-метил-2-(3-метилизотиазол-5-ил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (30 мг, 12%). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,01 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,57 (d, J=0,8 Гц, 1H), 4,41 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,62 (d, J=0,8 Гц, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,41 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS m/z: 303,1 [M+H]. t=1,21 мин.
+
R
[00508] По общей методике B этил-4-метил-2-(3-метилизотиазол-5-ил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (30 мг, 0,1 ммоля) давал 4-метил-2-(3-метилизотиазол-5-ил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновую кислоту (27 мг, 99%) в виде коричневого твердого вещества. LC-MS (m/z): 275,2 [M+H], Чистота (214 нм): 71%; t=1,46 мин.
1
+
6
R
[00509] По общей методике A 4-метил-2-(3-метилизотиазол-5-ил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (27 мг, 0,1 ммоля) и (S)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (6,4 мг, 16%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,19 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,28-4,23 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,39-1,34 (m, 1H), 0,76-0,52 (m, 3H), 0,41-0,31 (m, 1H). LC-MS m/z: 396,0 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): 97%; t=8,34 мин.
(S)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-2-(3-изопропил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
+
R
[00510] По общей методике B этил-2-хлор-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (600 мг, 2,5 ммоля) давал 2-хлор-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновую кислоту (530 мг, 100%) в виде коричневого твердого вещества. LC-MS (m/z): 212,1 [M+H], Чистота (214 нм): 65%; t=0,76 мин.
+
R
[00511] По общей методике A 2-хлор-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (530 мг, 2,5 ммоля) и (S)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали (S)-2-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид (300 мг, 32%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS (m/z): 333,0 [M+H], Чистота (214 нм): 71%; t=1,34 мин.
1
+
R
[00512] По общей методике G (S)-2-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид (50 мг, 0,15 ммоля) и 1-изопропилимидазолидин-2-он давали искомое соединение (3,2 мг, 5%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,74 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 4,48-4,40 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 4,09-4,00 (m, 3H), 3,55 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,40 (d, J=6,5 Гц, 6H), 1,16-1,09 (m, 1H), 0,77-0,71 (m, 1H), 0,62-0,53 (m, 3H). LC-MS m/z: 425,0 [M+H], HPLC: Чистота (214 нм): 98%; t=8,27 мин.
(S)-2-(5-Карбамоилфуран-2-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
1
+
4
R
[00513] По общей методике F этил-2-хлор-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (100 мг, 0,417 ммоля) и 5-(трибутилстаннил)фуран-2-карбонитрил давали этил-2-(5-цианофуран-2-ил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (40 мг, 32%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 7,86 (s, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,44 (d, J=1,0 Гц, 1H), 4,54 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,70 (d, J=1,0 Гц, 3H), 1,50 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 297,1 [M+H], t=1,22 мин.
+
R
[00514] По общей методике B этил-2-(5-цианофуран-2-ил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (40 мг, 0,135 ммоля) давал 2-(5-карбамоилфуран-2-ил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновую кислоту (30 мг, 77%) в виде коричневого твердого вещества. LC-MS (m/z): 287,1 [M+H], Чистота (254 нм): 80%, t=1,26 мин.
1
+
4
R
[00515] По общей методике A 2-(5-карбамоилфуран-2-ил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (30 мг, 0,1 ммоля) и (S)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (20 мг, 50%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 7,86 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,46 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,35 (d, J=3,5 Гц, 1H), 4,44-4,32 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,44-1,40 (m, 1H), 0,86-0,80 (m, 1H), 0,74-0,60 (m, 2H), 0,53-0,50 (m, 1H). LC-MS m/z: 408,0 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): 94%; t=6,76 мин.
(S)-2-(5-Цианофуран-2-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
2
4
R
1
+
[00516] К раствору (S)-2-(5-карбамоилфуран-2-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамида (10 мг, 0,025 ммоля) в DMF (0,5 мл) добавляли SOCl (7,4 мг, 0,0625 ммоля). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, концентрировали в вакууме и затем очищали с помощью препаративной HPLC и получали искомое соединение (7,8 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 7,90 (s, 1H), 7,58 (d, J=4,0 Гц, 2H), 7,56 (d, J=3,5 Гц, 2H), 7,44 (d, J=1,0 Гц, 1H), 4,53-4,40 (m, 1H), 2,72 (d, J=1,0 Гц, 3H), 1,40-1,35 (m, 1H), 0,83-0,79 (m, 1H), 0,72-0,69 (m, 1H), 0,69-0,58 (m, 2H). LC-MS m/z: 390. 0 [M+H]. HPLC Чистота (214 нм): 98%; t=8,16 мин.
(S)-2-(2-Циано-4-фторфенил)-N-(1-циклопропилэтил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
+
R
[00517] По общей методике D этил-2-хлор-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (200 мг, 0,84 ммоля) и (2-циано-4-фторфенил)бороновая кислота давали этил-2-(2-циано-4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (70 мг, 26%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 325,1(M+1). LC-MS Чистота (214 нм): 84%; t=1,42 мин.
+
R
[00518] По общей методике B этил-2-(2-циано-4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (60 мг, 0,19 ммоля) давал 2-(2-циано-4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновую кислоту (10 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 297,1(M+1). LC-MS Чистота (254 нм): 59%; t=1,03 мин.
1
+
6
R
[00519] По общей методике A 2-(2-циано-4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (40 мг, 0,14 ммоля) и (S)-1-циклопропилэтан-1-амин давали искомое соединение (14,0 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 8,68 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,18 (dd, J=9,0 Гц, 2,5 Гц, 1H), 8,06 (dd, J=9,0 Гц, 5,0 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,88 (td, J=9,0 Гц, 3,0 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,55-3,51 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,27 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,08-1,05 (m, 1H), 0,45-0,43 (m, 1H), 0,36-0,30 (m, 2H), 0,26-0,24 (m, 1H). LC-MS m/z: 363,9 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=7,83 мин.
(S)-2-(2-Циано-4-фторфенил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
1
+
4
R
[00520] По общей методике A 2-(2-циано-4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (10 мг, 0,034 ммоля) и (S)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (2,8 мг, 19%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, MeOD-d) δ 8,04 (dd, J=8,5 Гц, 5,0 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,88 (dd, J=8,5 Гц, 3,0 Гц, 1H), 7,71 (td, J=8,5 Гц, 3,0 Гц, 1H), 7,31 (d, J=1,0 Гц, 1H), 4,32-4,29 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,39-1,34 (m, 1H), 0,79-0,76 (m, 1H), 0,65-0,59 (m, 2H), 0,49-0,46 (m, 1H). LC-MS m/z: 418,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=8,36 мин.
5,7-Диметил-N-((1R,4R)-4-(пентилокси)циклогексил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
3
2
2
4
R
+
[00521] К раствору 5-бром-2,4-диметилпиридина (12 г, 64,5 ммоля) в DCM (200 мл) добавляли m-CPBA (13,2 г, 77,4 ммоля) и раствор перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между насыщенным раствором NaHCO (300 мл) и DCM (200 мл). Органический слой промывали с помощью HO (150 мл), рассолом (150 мл) и сушили над безводным NaSO и концентрировали в вакууме и получали 5-бром-2,4-диметилпиридин-1-оксид (4,0 г, 30%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 204,0 [M+H]. LC-MS Чистота (214 нм): 98%; t=0,84 мин.
3
3
2
2
4
R
+
[00522] При перемешивании раствор 5-бром-2,4-диметилпиридин-1-оксида (6,0 г, 29,7 ммоля), CNSiMe (9,0 г, 89,1 ммоля) и TEA (12,0 г, 118,8 ммоля) в CHCN (60 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Раствор концентрировали и остаток разбавляли с помощью HO (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (50 мл×2), промывали рассолом (100 мл) и объединенные органические экстракты сушили над безводным NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EA=5: 1) и получали 3-бром-4,6-диметилпиколинонитрил (4,0 г, 60%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 213,0 [M+H]. LC-MS Чистота (214 нм): 99%; t=1,23 мин.
+
R
[00523] К раствору 3-бром-4,6-диметилпиколинонитрила (2,4 г, 11,4 ммоля) в DMA (10 мл) добавляли тиометоксид натрия (4,0 г, 57,0 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 130°C и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали с помощью концентрированной HCl (10 мл) при 0°C и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой и получали 3,3'-бис(4,6-диметилпиколинонитрил)дисульфид (1,6 г, 43%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 327,0 [M+H]. LC-MS Чистота (214 нм): 65%; t=1,41 мин.
4
2
4
R
+
[00524] Смесь 3,3'-бис(4,6-диметилпиколинонитрил)дисульфида (370 мг, 1,13 ммоля) и NaBH (132 мг, 3,47 ммоля) в MeCN (20 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли с помощью 6 н. HCl до pH~5 и экстрагировали с помощью EA (20 мл×3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным NaSOи концентрировали в вакууме и получали 3-меркапто-4,6-диметилпиколинонитрил (256 мг, 69%) в виде темно-оранжевого твердого вещества. LC-MS m/z: 165,1 [M+H]. t=1,12 мин.
2
2
2
4
R
+
[00525] Раствор 3-меркапто-4,6-диметилпиколинонитрила (372 мг, 2,27 ммоля) в EA (25 мл) перемешивали при 0°C в течение 5 мин, затем добавляли Br (436 мг, 2,73 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин и затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью HO (20 мл), экстрагировали с помощью EA (30 мл) и промывали насыщенным раствором бисульфита натрия (20 мл), сушили над безводным NaSO и концентрировали в вакууме и получали остаток, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=от 1:0 до 10:1) и получали 3-бром-5,7-диметилизотиазоло[4,5-b]пиридин (240 мг, 44%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 244,9 [M+H]. t=1,29 мин.
2
R
+
[00526] К раствору 3-бром-5,7-диметилизотиазоло[4,5-b]пиридина (180 мг, 0,74 ммоля) в смеси TEA (0,52 мл, 3,75 ммоля) и MeOH (80 мл) добавляли Pd(dppf)Cl•DCM (91 мг, 0,11 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 70°C и перемешивали в течение 6 ч при давлении CO, равном 45 атм. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до RT и неочищенный продукт концентрировали в вакууме и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой и получали метил-5,7-диметилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилат (95 мг, 58%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 223,1 [M+H], Чистота (214 нм): 93%; t=1,09 мин.
3
4
2
6
R
1
+
[00527] При перемешивании к раствору (1R,4R)-4-(пентилокси)циклогексан-1-амина (52 мг, 0,28 ммоля) в толуоле (2 мл) при 0°C добавляли AlMe (0,21 мл, 0,42 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем добавляли раствор метил-5,7-диметилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (30 мг, 0,14 ммоля) в THF (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°C и перемешивали в течение 40 мин. Затем добавляли насыщенный раствор NHCl (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью EA (20 мл). Органический слой промывали с помощью HO (5 мл) и рассолом (5 мл) и концентрировали в вакууме и получали остаток, который очищали с помощью препаративной HPLC и получали искомое соединение (4,2 мг, 8%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,80 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,94-7,85 (m, 1H), 3,94-3,85 (m, 1H), 3,40 (t, J=6,5 Гц, 2H), 3,34-3,33 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,04-1,95 (m, 4H), 1,52-1,34 (m, 6H), 1,32-1,25 (m, 4H), 0,88 (t, J=6,5 Гц, 3H). LC-MS m/z: 375,9 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=10,39 мин.
5,7-Диметил-N-(1-фенилпропил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
3
4
2
6
R
1
+
[00528] При перемешивании к раствору 1-фенилпропан-1-амина (61 мг, 0,45 ммоля) в толуоле (2 мл) при 0°C добавляли AlMe (0,27 мл, 0,54 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем добавляли раствор метил-5,7-диметилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (40 мг, 0,18 ммоля) в THF (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°C и перемешивали в течение 40 мин. Затем добавляли насыщенный раствор NHCl (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью EA (20 мл). Органический слой промывали с помощью HO (5 мл), рассолом (5 мл) и концентрировали в вакууме и получали остаток, который очищали с помощью HPLC с обращенной фазой и получали искомое соединение (27,5 мг, 47%) в виде почти белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,30 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (d, J=6,5 Гц, 2H), 7,37 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,27 (t, J=7,5 Гц, 1H), 5,06 (q, J=7,5 Гц, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,95-1,87 (m, 2H), 0,95 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 326,2[M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 98%; t=9,27 мин.
5,7-Диметил-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
3
4
2
6
R
1
+
[00529] При перемешивании к раствору 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амина (40 мг, 0,28 ммоля) в толуоле (2 мл) при 0°C добавляли AlMe (0,21 мл, 0,42 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем добавляли раствор метил-5,7-диметилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (30 мг, 0,14 ммоля) в THF (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°C и перемешивали в течение 40 мин. Затем добавляли насыщенный раствор NHCl (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью EA (20 мл). Органический слой промывали с помощью HO (5 мл), рассолом (5 мл) и концентрировали в вакууме и получали остаток, который очищали с помощью HPLC с обращенной фазой и получали искомое соединение (8 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,16 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,22-7,14 (m, 3H), 5,34-5,28 (m, 3H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,17-2,08 (m, 1H), 1,99-1,86 (m, 3H). LC-MS m/z: 338,0 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=9,45 мин.
N-(2,3-Дигидро-1H-инден-5-ил)-5,7-диметилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
3
4
2
6
R
1
+
[00530] При перемешивании к раствору 2,3-дигидро-1H-инден-5-амина (40 мг, 0,28 ммоля) в толуоле (2 мл) при 0°C добавляли AlMe (0,21 мл, 0,42 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем добавляли раствор метил-5,7-диметилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (30 мг, 0,14 ммоля) в THF (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°C и перемешивали в течение 40 мин. Затем добавляли насыщенный раствор NHCl (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью EA (20 мл). Органический слой промывали с помощью HO (5 мл), рассолом (5 мл) и концентрировали в вакууме и получали остаток, который очищали с помощью HPLC с обращенной фазой и получали искомое соединение (5 мг, 10%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 11,82 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,27 (d, J=7,5 Гц, 1H), 2,91 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,86 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,08-2,02 (m, 2H). LC-MS m/z: 323,9 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=10,14 мин.
5,7-Диметил-N-((1R,4R)-4-(пентилокси)циклогексил)фуро[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
2
3
R
+
[00531] К раствору 2-бром-4,6-диметилпиридин-3-амина (15 г, 75 ммоля) в 20% фторбороновой кислоте (180 мл) при 0°C добавляли водный раствор NaNO (5,7 г, 82,5 ммоля, в 30 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем нагревали при 110°C в течение 30 мин. После охлаждения до RT раствор нейтрализовывали насыщенным раствором NaHCO до pH~7 и экстрагировали с помощью DCM (300 мл). Органический слой концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EA= 1:1) и получали 2-бром-4,6-диметилпиридин-3-ол (1,7 г, 12%) в виде коричневого твердого вещества. LC-MS m/z: 202,0 [M+H], HPLC: Чистота (214 нм): 95%; t=0,89 мин.
+
R
[00532] Смесь 2-бром-4,6-диметилпиридин-3-ола (1,5 г, 7,46 ммоля), этилпропиолата (730 мг, 7,46 ммоля) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (83 мг, 0,75 ммоля) в DCM (150 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EA) и получали этил-(E)-3-((2-бром-4,6-диметилпиридин-3-ил)окси)акрилат (1,8 г, 80%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 300,0 [M+H], HPLC: Чистота (214 нм): 95%; t=1,42 мин.
3
2
2
2
R
+
[00533] Смесь этил-(E)-3-((2-бром-4,6-диметилпиридин-3-ил)окси)акрилата (1,7 г, 5,68 ммоля), Pd(PPh)Cl (400 мг, 0,57 ммоля) и KOAc (1,7 г, 17,04 ммоля) в DMF (100 мл) в атмосфере N перемешивали при 120°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EA) и получали этил-5,7-диметилфуро[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (500 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 220,0 [M+H], HPLC: Чистота (214 нм): 95%; t=1,21 мин.
+
R
[00534] По общей методике B этил-5,7-диметилфуро[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (50 мг, 0,23 ммоля) давал 5,7-диметилфуро[3,2-b]пиридин-3-карбоновую кислоту (44 мг, 99%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 192,1 [M+H]; t=0,71 мин.
1
+
6
R
[00535] По общей методике A 5,7-диметилфуро[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и (1R,4R)-4-(пентилокси)циклогексан-1-амин давали искомое соединение (4,8 мг, 9%) в виде желтого твердого вещества.H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 8,75 (s, 1H), 8,69 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,85-3,83 (m, 1H), 3,39 (t, J=6,5 Гц, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,00-1,95 (m, 4H), 1,49-1,45 (m, 2H), 1,42-1,33 (m, 4H), 1,31-1,24 (m, 4H), 0,87 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 359,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм)): 95%; t=11,26 мин.
5,7-Диметил-N-(1-фенилпропил)фуро[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00536] По общей методике A 5,7-диметилфуро[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и 1-фенилпропан-1-амин давали искомое соединение (4,8 мг, 10%) в виде белого твердого вещества.H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,27 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,42-7,34 (m, 4H), 7,29-7,25 (m, 2H), 5,03 (q, J=8,0 Гц, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,92-1,85 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,5 Гц, 3H). LC-MS m/z: 309,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 90%; t=10,14 мин.
5,7-Диметил-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)фуро[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00537] По общей методике A 5,7-диметилфуро[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин давали искомое соединение (6,6 мг, 12%) в виде белого твердого вещества.H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,05 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,33 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,21-7,14 (m, 4H), 5,29 (q, J=7,5 Гц, 1H), 2,94-2,73 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,15-1,06 (m, 1H), 1,97-1,80 (m, 3H). LC-MS m/z: 321,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=10,14 мин.
N-(2,3-Дигидро-1H-инден-5-ил)-5,7-диметилфуро[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00538] По общей методике A 5,7-диметилфуро[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и 2,3-дигидро-1H-инден-5-амин давали искомое соединение (9,3 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,75 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,25 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,90 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,85 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,05-2,02 (m, 2H). LC-MS m/z: 307,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм) ): 95%; t=10,93 мин.
5,7-Диметил-N-((1R,4R)-4-(пентилокси)циклогексил)изоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
3
3
2
4
R
+
[00539] Раствор 4,6-диметил-3-нитропиридин-2(1H)-она (9,0 г, 53,5 ммоля) в POCl (50 мл) перемешивали при 100°C в течение 5 ч и затем охлаждали и концентрировали в вакууме и получали остаток, который растворяли в DCM (50 мл). Насыщенный раствор NaHCOпо каплям добавляли при 0°C до pH >7. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и растирали с PE и получали 2-хлор-4,6-диметил-3-нитропиридин (9,0 г, 90%) в виде коричневого твердого вещества. LC-MS m/z: 187,1 [M+H]. Чистота (214 нм): 96%; t=1,76 мин.
3
2
2
4
R
+
[00540] При перемешивании к раствору NaH (1,77 г, 44,33 ммоля) в THF (60 мл) при 0°C добавляли диэтилмалонат (12,9 г, 80,6 ммоля) и раствор перемешивали при КТ. Через 1 ч добавляли раствор 2-хлор-4,6-диметил-3-нитропиридин (7,5 г, 40,3 ммоля) в THF (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 3 дней. После охлаждения до RT добавляли насыщенный раствор NaHCO(30 мл) и DCM (50 мл) и органический слой промывали с помощью HO (10 мл) и рассолом (10 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным NaSO, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EA=3:1) и получали диэтил-2-(4,6-диметил-3-нитропиридин-2-ил)малонат (4,2 г, 33%) в виде желтого масла. LC-MS m/z: 311,2 [M+H]. Чистота (214 нм): 88%; t=1,94 мин.
2
2
2
4
R
+
[00541] Раствор диэтил-2-(4,6-диметил-3-нитропиридин-2-ил)малоната (4,2 г, 13,5 ммоля), LiCl (8,53 г, 20,32 ммоля) и HO (487 мг, 2,70 ммоля) в DMSO (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до RT, добавляли HO (20 мл) и раствор экстрагировали с помощью EA (10 мл×5) и промывали рассолом (10 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным NaSO, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EA=5:1) и получали этил-2-(4,6-диметил-3-нитропиридин-2-ил)ацетат (3,38 г, 92%) в виде прозрачного масла. LC-MS m/z: 239,2 [M+H]. Чистота (254 нм): 79%; t=1,83 мин.
3
2
4
R
+
[00542] Раствор NaH (0,57 г, 14,2 ммоля) в EtOH (20 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем добавляли этил-2-(4,6-диметил-3-нитропиридин-2-ил)ацетат (3,38 г, 14,2 ммоля) и изопентилнитрит (0,17 г, 14,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ, затем концентрировали в вакууме и добавляли EA (20 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO(20 мл), рассолом (10 мл), сушили над безводным NaSO, концентрировали в вакууме и очищали путем растирания с диэтиловым эфиром (20 мл) и получали этил-2-(4,6-диметил-3-нитропиридин-2-ил)-2-(гидроксимино)ацетат (1,8 г, 47%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 268,1 [M+H]. Чистота (214 нм): 97%; t=1,65 мин.
2
2
4
R
+
[00543] При перемешивании к раствору этил-2-(4,6-диметил-3-нитропиридин-2-ил)-2-(гидроксимино)ацетата (1,8 г, 6,74 ммоля) в DMF (10 мл) добавляли NaH (0,27 г, 6,74 ммоля) и раствор перемешивали при 130°C в течение 30 мин. Раствор охлаждали до RT и затем добавляли EA (50 мл). Органический слой промывали с помощью HO(10 мл×5), рассолом (10 мл), сушили над NaSO, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EA=1:1) и получали этил-5,7-диметилизоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилат (986 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 221,2 [M+H]. Чистота (254 нм): >99%; t=1,77.
1
+
6
R
[00544] Раствор этил-5,7-диметилизоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (80 мг, 0,36 ммоля), (1R,4R)-4-(пентилокси)циклогексан-1-амина (241 мг, 1,09 ммоля) и DIPEA (140 мг, 1,09 ммоля) в EtOH (3 мл) перемешивали при 85°C в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной HPLC и получали искомое соединение (43 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,90 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,89-3,82 (m, 1H), 3,40 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,28-3,23 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,99-1,95 (m, 4H), 1,51-1,39 (m, 4H), 1,37-1,26 (m, 6H), 0,87 (t, J=6,8 Гц, 3H). LC-MS m/z: 360,3 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=10,28 мин.
5,7-Диметил-N-(1-фенилпропил)изоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00545] Раствор этил-5,7-диметилизоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (100 мг, 0,45 ммоля), 1-фенилпропан-1-амина (614 мг, 4,54 ммоля) и DIPEA (583 мг, 4,54 ммоля в EtOH (2 мл) перемешивали при 85°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной HPLC и получали искомое соединение (79 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,44 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,51 (d, J=0,5 Гц, 1H), 7,44 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,37 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,28 (t, J=7,5 Гц, 1H), 5,02 (q, J=8,5 Гц, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,58 (d, J=1,0 Гц, 3H), 1,91-1,83 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 310,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=9,31 мин.
5,7-Диметил-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)изоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
1
+
6
R
[00546] Раствор этил-5,7-диметилизоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (120 мг, 0,55 ммоля) и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амина (614 мг, 4,36 ммоля) в EtOH (3 мл) перемешивали при 85°C в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной HPLC и получали искомое соединение (112,8 мг, 64%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,32 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,23-7,13 (m, 3H), 5,33-5,28 (m, 1H), 2,86-2,74 (m, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,13-2,08 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 3H). LC-MS m/z: 322,1 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=9,43 мин.
N-(2,3-Дигидро-1H-инден-5-ил)-5,7-диметилизоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
4
2
6
R
1
+
[00547] Раствор 2,3-дигидро-1H-инден-5-амина (60 мг, 0,45 ммоля) и n-BuLi (0,18 мл, 0,45 ммоля) в THF (2 мл) перемешивали при -78°C в течение 10 мин и затем при -78°C добавляли к раствору этил-5,7-диметилизоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (50 мг, 0,23 ммоля) в THF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Затем добавляли насыщенный раствор NHCl (5 мл) и смесь экстрагировали с помощью DCM (30 мл). Органический слой промывали с помощью HO (5 мл) и рассолом (5 мл), концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной HPLC и получали искомое соединение (21,6 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 10,90 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,92-2,84 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,08-2,01 (m, 2H). LC-MS m/z: 308,2 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; t=9,99 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-5,7-диметилизоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
3
4
2
6
R
1
+
[00548] При перемешивании к раствору 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорида (191 мг, 1,09 ммоля) в толуоле (2 мл) при 0°C добавляли AlMe (0,68 мл, 1,36 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли раствор этил-5,7-диметилизоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (60 мг, 0,27 ммоля) в THF (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 30 мин. Добавляли насыщенный раствор NHCl (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью EA (20 мл). Органический слой промывали с помощью HO (5 мл) и рассолом (5 мл), концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной HPLC и получали искомое соединение (37 мг, 37%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,64 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,33 (q, J=8,5 Гц, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,30-1,24 (m, 1H), 0,73-0,56 (m, 3H), 0,44-0,39 (m, 1H). LC-MS m/z: 314,2 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 97%; t=8,97 мин.
N-(2-Циклопропилпропан-2-ил)-5,7-диметилизоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
3
4
2
6
R
1
+
[00549] При перемешивании к раствору 2-циклопропилпропан-2-амина (67 мг, 0,68 ммоля) в толуоле (2 мл) при 0°C добавляли AlMe (0,45 мл, 0,91 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли раствор этил-5,7-диметилизоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (50 мг, 0,23 ммоля) в THF (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 30 мин. Добавляли насыщенный раствор NHCl (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью EA (20 мл). Органический слой промывали с помощью HO (5 мл) и рассолом (5 мл), концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EA=1:2) и получали искомое соединение (15 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 8,75 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,38 (s, 6H), 1,26-1,23 (m, 1H), 0,48-0,47 (m, 4H). LC-MS m/z: 274,2 [M+H]. HPLC: Чистота (214 нм): 97%; t=9,26 мин.
Пример 3 - Исследование биологической активности
[00550] Исследовали способность типичных соединений активировать глюкоцереброзидазу (Gcase). Экспериментальные методики и результаты приведены ниже.
Часть I: Методика исследования
2
4
[00551] Аликвоты объемом 484 мкл 1,0 мг/мл раствора фосфатидилсерина (PS) (Sigma P7769) в хлороформе выпаривали в потоке азота в течение 1 ч. Липидную пленку растворяли в течение 4 мин при энергичном взбалтывании в 40 мл смеси 176 мМ KHPO/50 мМ лимонная кислота (pH 4,7), содержащей 7,5 мкл Triton X-100, что давало смешанный мицеллярный препарат, содержащий 0,32 мМ Triton и 0,37 мол. % PS. 4-Метилумбеллиферил-бета-D-гликопиранозид (ACROS-337025000) растворяли в мицеллярном растворе до конечной концентрации, равной 2 мМ, для использования в качестве субстрата для реакции.
[00552] Исследуемые соединения из 10 мМ исходных растворов разбавляли до желательных концентраций диметилсульфоксидом (DMSO) и 0,41 мкл смеси соединения с DMSO добавляли к 100 мкл мицеллярного раствора, содержащего 10 нМ GCase и 100 нМ сапозина C (Enzo ALX-201-262-C050). Предварительную инкубацию проводили в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего реакцию инициировали путем объединения 25 мкл раствора субстрата с 25 мкл смеси соединения/GCase/сапозин. Реакция протекала в течение 15 мин при комнатной температуре и ее останавливали путем добавления 150 мкл 1M глицина, pH 12,5. За завершением реакции следили путем измерения интенсивности флуоресценции (возбуждение: 365 нм; испускание: 440 нм) с помощью прибора SpectraMax i3 (Molecular Devices). Исследуемые соединения изучали при конечной концентрации, равной 1,0 и 0,1 мкМ, и затем 8-точечные зависимости доза-ответ получали с использованием 3-кратных разведений до максимальной конечной концентрации, равной 5 мкМ.
Часть II: Результаты
[00553] Ниже в таблицах 3 и 4 приведены характеристики активации Gcase для исследуемых соединений, а также cLogP, PSA и растворимость соединения в воде. Символ "+" указывает на составляющую менее 5% активацию Gcase; символ "++" указывает на активацию Gcase в диапазоне от 5% до 20%; и символ "+++" указывает на активацию Gcase, превышающую 20%. Обозначение "Данных нет" показывает, что данные отсутствуют.
ТАБЛИЦА 3.
Структура соединения
cLogP
PSA
Растворимость соединения в воде (мкг/мл)
Активация Gcase, %
1 мкМ Исследуемого соединения
0,1 мкМ Исследуемого соединения
<img file="00000230.jpg" he="22" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,2
66,3
16,8
+
+
<img file="00000231.jpg" he="18" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,9
57,1
1,5
++
+
<img file="00000232.jpg" he="18" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,0
57,1
3,6
++
+
<img file="00000233.jpg" he="20" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,9
57,1
14,62
++
+
<img file="00000234.jpg" he="19" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4
57,1
0,7
++
+
<img file="00000235.jpg" he="19" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5
57,1
17,54
++
+
<img file="00000236.jpg" he="19" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4
57,1
15,45
+
+
<img file="00000237.jpg" he="17" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,2
66,3
17,0
++
+
<img file="00000238.jpg" he="21" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,4
78,7
1,8
+++
+
<img file="00000239.jpg" he="24" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,7
57,1
0,9
+++
++
<img file="00000240.jpg" he="27" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,8
57,1
8,8
+++
++
<img file="00000241.jpg" he="21" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,6
57,1
18,8
+++
+
<img file="00000242.jpg" he="25" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5
66,3
3,9
+++
++
<img file="00000243.jpg" he="23" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,3
57,1
7,2
+++
++
<img file="00000244.jpg" he="22" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,9
57,1
0,3
+++
++
<img file="00000245.jpg" he="24" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,2
66,3
3,1
+++
++
<img file="00000246.jpg" he="22" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,9
57,1
0,3
+++
++
<img file="00000247.jpg" he="22" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6
57,1
15,0
++
++
<img file="00000248.jpg" he="21" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,3
57,1
1,8
+++
+
<img file="00000249.jpg" he="22" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,8
68,1
23,1
+++
++
<img file="00000250.jpg" he="21" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,0
57,1
29,6
+++
+
<img file="00000251.jpg" he="21" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,1
57,1
38,4
+++
++
<img file="00000252.jpg" he="23" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,0
57,1
2,1
+++
+++
<img file="00000253.jpg" he="20" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,8
78,7
0,4
+++
+
<img file="00000254.jpg" he="22" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,1
57,1
Данных нет
++
+
<img file="00000255.jpg" he="22" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,5
57,1
27,3
+++
++
<img file="00000256.jpg" he="22" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,4
57,1
Данных нет
+++
+
<img file="00000257.jpg" he="22" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,3
57,1
0,9
+++
++
<img file="00000258.jpg" he="20" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,9
57,1
6,5
+++
++
<img file="00000259.jpg" he="23" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,5
69,4
Данных нет
+++
+
<img file="00000260.jpg" he="23" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,3
57,1
1,9
+++(n=2)
+++(n=2)
<img file="00000261.jpg" he="25" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,2
57,1
0,03
+++(n=2)
+++(n=2)
<img file="00000262.jpg" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,9
66,3
1,4
+++
+++
<img file="00000263.jpg" he="25" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,1
66,3
2,7
+++(n=2)
+++(n=2)
<img file="00000264.jpg" he="23" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,1
69,4
6,7
+++
++
<img file="00000265.jpg" he="23" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,7
69,4
17,2
+++
+
<img file="00000266.jpg" he="23" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,9
69,4
0,5
+++
++
<img file="00000267.jpg" he="23" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,0
78,7
1,4
+++
+++
<img file="00000268.jpg" he="26" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,3
78,7
0,2
+++
+++
<img file="00000269.jpg" he="24" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,3
78,7
1,6
+++
++
<img file="00000270.jpg" he="25" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5
78,7
2,2
+++
+++
<img file="00000271.jpg" he="27" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,7
57,1
1,9
+++
++
<img file="00000272.jpg" he="27" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,3
78,7
0,3
+++
++
<img file="00000273.jpg" he="28" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,8
78,7
4,4
+++
+
<img file="00000274.jpg" he="26" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,8
78,7
1,3
+++
+++
<img file="00000275.jpg" he="18" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,6
80,9
0,7
+++
++
<img file="00000276.jpg" he="21" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,1
80,9
3,9
+++
++
<img file="00000277.jpg" he="21" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,3
80,9
2,6
+++
++
<img file="00000278.jpg" he="25" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,5
57,1
Данных нет
++
+
<img file="00000279.jpg" he="24" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,9
57,1
24,0
+++
+
<img file="00000280.jpg" he="25" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,8
57,1
Данных нет
+++
+
<img file="00000281.jpg" he="21" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,6
57,1
1,2
+++
+++
<img file="00000282.jpg" he="22" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,2
57,1
6,9
+++
++
<img file="00000283.jpg" he="21" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,5
57,1
0,2
+++(n=2)
+++(n=2)
<img file="00000284.jpg" he="25" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,6
57,1
8,0
+++(n=2)
+++(n=2)
<img file="00000285.jpg" he="23" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,5
57,1
Данных нет
Данных нет
Данных нет
<img file="00000286.jpg" he="24" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,3
66,3
Данных нет
Данных нет
Данных нет
<img file="00000287.jpg" he="25" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,1
57,1
3,0
+++
++
<img file="00000288.jpg" he="23" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,1
57,1
3,2
+++
++
<img file="00000289.jpg" he="22" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,0
69,4
1,0
+
+
<img file="00000290.jpg" he="23" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,3
66,2
0,3
++
+
<img file="00000291.jpg" he="25" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,1
75,4
Данных нет
++
+
<img file="00000292.jpg" he="21" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5
66,2
0,7
++
+
<img file="00000293.jpg" he="22" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Данных нет
Данных нет
Данных нет
Данных нет
Данных нет
<img file="00000294.jpg" he="25" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4
96,9
1,4
++
+
<img file="00000295.jpg" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,0
75,4
1,1
++
+
<img file="00000296.jpg" he="22" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,0
41,5
Данных нет
+++(n=2)
+++(n=2)
<img file="00000297.jpg" he="24" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,9
41,5
0,1
+++(n=2)
+++(n=2)
<img file="00000298.jpg" he="22" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,0
53,8
0,5
+++(n=2)
+++(n=2)
<img file="00000299.jpg" he="23" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,8
53,8
1,4
+++(n=2)
+++(n=2)
<img file="00000300.jpg" he="26" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,1
84,6
0,4
+++(n=2)
+++(n=2)
<img file="00000301.jpg" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4
80,9
0,2
+++
+++
<img file="00000302.jpg" he="25" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,9
60,3
8,2
+++
+++
<img file="00000303.jpg" he="23" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6
90,1
0,7
+++
+++
ТАБЛИЦА 4.
Структура соединения
cLogP
PSA
Растворимость соединения в воде (мкг/мл)
Активация Gcase, %
1 мкМ Исследуемого соединения
0,1 мкМ Исследуемого соединения
<img file="00000304.jpg" he="25" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,3
78,7
Данных нет
+++
+++
<img file="00000305.jpg" he="25" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,3
78,7
0,5
+++
+++
<img file="00000306.jpg" he="26" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,8
78,7
1,0
+++
++
<img file="00000307.jpg" he="27" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,8
78,7
1,2
+++
+++
<img file="00000308.jpg" he="20" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,6
80,9
Данных нет
+++
++
<img file="00000309.jpg" he="20" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,6
80,9
1,2
+++
+++
<img file="00000310.jpg" he="22" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,1
80,9
1,9
++
+
<img file="00000311.jpg" he="21" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,1
80,9
1,9
+++
++
<img file="00000312.jpg" he="20" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,3
80,9
2,3
+++
+
<img file="00000313.jpg" he="23" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,8
90,1
Данных нет
+++
+++
<img file="00000314.jpg" he="23" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,8
90,1
Данных нет
+++
+++
<img file="00000315.jpg" he="22" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,2
80,9
Данных нет
+++
+++
<img file="00000316.jpg" he="21" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,2
80,9
Данных нет
+++
+++
<img file="00000317.jpg" he="24" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,2
80,6
18,3
+++
++
<img file="00000318.jpg" he="23" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,2
78,7
Данных нет
+++
++
<img file="00000319.jpg" he="28" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,1
69,4
3,5
+++
++
<img file="00000320.jpg" he="20" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4
69,4
3,6
+++
+++
<img file="00000321.jpg" he="21" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4
69,4
Данных нет
+++
++
<img file="00000322.jpg" he="22" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,7
69,4
Данных нет
+++
++
<img file="00000323.jpg" he="20" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,3
69,4
0,3
+++
+++
<img file="00000324.jpg" he="19" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,3
69,4
0,3
+++
+++
<img file="00000325.jpg" he="20" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,7
69,4
1,3
+++
++
<img file="00000326.jpg" he="29" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,1
78,7
1,5
+++
++
<img file="00000327.jpg" he="26" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5
60,3
Данных нет
+++
+++
<img file="00000328.jpg" he="25" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5
60,3
1,9
+++
+++
<img file="00000329.jpg" he="23" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4
80,9
0,1
+++
++
<img file="00000330.jpg" he="25" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5
66,3
0,6
+++
+++
<img file="00000331.jpg" he="27" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,9
90,1
Данных нет
+++
++
<img file="00000332.jpg" he="25" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,9
90,1
0,1
+++
+++
<img file="00000333.jpg" he="23" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4
72,7
Данных нет
+++
++
<img file="00000334.jpg" he="23" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4
72,7
Данных нет
+++
++
<img file="00000335.jpg" he="21" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,0
69,4
Данных нет
+++
++
<img file="00000336.jpg" he="21" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,0
69,4
Данных нет
+++
+
<img file="00000337.jpg" he="18" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,9
78,7
Данных нет
+++
++
<img file="00000338.jpg" he="18" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,9
78,7
Данных нет
+++
++
<img file="00000339.jpg" he="20" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,0
69,4
Данных нет
+++
++
<img file="00000340.jpg" he="21" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,0
69,4
Данных нет
+++
+
<img file="00000341.jpg" he="20" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,4
88,6
Данных нет
+++
++
<img file="00000342.jpg" he="20" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,4
88,6
Данных нет
+++
+
<img file="00000343.jpg" he="25" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4
72,7
1,0
+++
++
<img file="00000344.jpg" he="25" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4
72,7
Данных нет
+++
++
<img file="00000345.jpg" he="22" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,1
80,9
Данных нет
+++
++
<img file="00000346.jpg" he="29" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,1
80,9
1,1
+++
++
<img file="00000347.jpg" he="25" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,1
80,9
Данных нет
+++
++
<img file="00000348.jpg" he="27" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,3
80,9
0,5
+++
+++
<img file="00000349.jpg" he="21" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,3
80,9
Данных нет
+++
++
<img file="00000350.jpg" he="23" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,1
90,1
Данных нет
+++
+++
<img file="00000351.jpg" he="27" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,5
57,1
0,2
+++
+++
<img file="00000352.jpg" he="26" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,5
57,1
0,2
+++
+++
<img file="00000353.jpg" he="26" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,2
57,1
0,7
+++
+++
<img file="00000354.jpg" he="20" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,6
69,4
0,7
+++
++
<img file="00000355.jpg" he="21" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,8
69,4
Данных нет
+++
++
<img file="00000356.jpg" he="25" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,5
80,6
Данных нет
+++
++
<img file="00000357.jpg" he="22" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,2
90,1
Данных нет
+++
++
<img file="00000358.jpg" he="24" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,2
90,1
Данных нет
+++
+++
<img file="00000359.jpg" he="21" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,6
80,9
Данных нет
+++
++
<img file="00000360.jpg" he="19" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,9
80,3
Данных нет
+++
++
<img file="00000361.jpg" he="23" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,2
63,1
Данных нет
+++
+++
<img file="00000362.jpg" he="25" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,4
53,8
Данных нет
+++
++
<img file="00000363.jpg" he="24" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,5
53,8
Данных нет
+++
+++
<img file="00000364.jpg" he="25" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,4
53,8
Данных нет
+++
+++
<img file="00000365.jpg" he="23" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,3
59,9
Данных нет
+++
++
<img file="00000366.jpg" he="24" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,5
50,7
Данных нет
+++
+++
<img file="00000367.jpg" he="24" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,6
50,7
Данных нет
+++
+++
<img file="00000368.jpg" he="24" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,5
50,7
Данных нет
+++
++
<img file="00000369.jpg" he="23" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,0
72,3
Данных нет
+++
++
<img file="00000370.jpg" he="25" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,1
63,1
Данных нет
+++
++
<img file="00000371.jpg" he="25" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,3
63,1
Данных нет
+++
++
<img file="00000372.jpg" he="24" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,1
63,1
Данных нет
+++
++
<img file="00000373.jpg" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,9
63,1
Данных нет
+++
+
<img file="00000374.jpg" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,1
63,1
Данных нет
+++
++
<img file="00000375.jpg" he="23" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4
66,2
0,7
++
+
ВКЛЮЧЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ССЫЛКИ
[00554] Полные раскрытия всех патентных документов и научных статей, указанных в настоящем изобретении включены в настоящее изобретение в качестве ссылки для всех объектов.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
[00555] Настоящее изобретение можно воплощать в других конкретных формах без отклонения от его сущности или существенных характеристик. Поэтому приведенные выше варианты осуществления следует во всех аспектах рассматривать в качестве иллюстративных, а не ограничивающих описанное изобретение. Таким образом, объем настоящего изобретения определяется формулой изобретения, а не предшествующим описанием, и подразумевается, что все изменения, которые находятся в пределах значения и эквивалентности формулы изобретения, входят в ее объем.