ПЕСТИЦИДЫ
PESTICIDES

Беспозвоночные вредители, в частности, насекомые, паукообразные и нематоды, уничтожают выращиваемые и собранные урожаи и нападают на деревянные жилые и хозяйственные постройки, тем самым вызывая значительные экономические потери по обеспечению продовольствием и нанося вред имуществу. Соответственно, существует потребность в новых средствах борьбы с беспозвоночными вредителями.
Например, из патентной публикации WO 2016/156076 известны карбамоилированные и тиокарбамоилированные производные оксима, нашедшие применение в качестве пестицидов, из патентной публикации WO 2016/116445 известны производные семикарбазонов и тиосемикарбазонов, нашедшие применение в качестве пестицидов.
Благодаря способности целевых вредителей приобретать устойчивость к пестицидным активным агентам, существует потребность в выявлении дополнительных соединений для борьбы с беспозвоночными вредителями, такими как насекомые, паукообразные и нематоды. Кроме того, существует потребность в новых соединениях, имеющих высокую пестицидную активность и проявляющих широкий спектр активности против большого количества различных беспозвоночных вредителей, особенно против трудно контролируемых насекомых, паукообразных и нематод.
Поэтому задачей настоящего изобретения является выявление и создание соединений, которые проявляют высокую пестицидную активность и имеют широкий спектр активности против беспозвоночных вредителей.
Было установлено, что эти цели могут быть достигнуты с помощью замещенных бициклических соединений формулы I, как показано и описано ниже, включая их стереоизомеры, их соли, в частности, их сельскохозяйственно или ветеринарно приемлемые соли, их таутомеры и их N-оксиды.
В одном из аспектов представленное изобретение касается соединений формулы I,
где
1
A
Aпредставляет собой N или CR;
2
B
Aпредставляет собой N или CR;
3
B1
Aпредставляет собой N или CR;
m
6
W представляет собой O, S(=O) или NR;
A
B и
B1
a
b
c
3
2
5
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
4
1
6
1
4
3
6
3
6
3
6
1
4
1
4
3
6
R,RRнезависимо друг от друга представляют собой H, галоген, N, OH, CN, NO, -SCN, -SF, C-C-алкил, C-C-алкокси, C-C-алкенил, три-C-C-алкилсилил, C-C-алкинил, C-C-алкокси-C-C-алкил, C-C-алкокси-C-C-алкокси, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкокси, C-C-циклоалкил-C-C-алкил, C-C-алкил-C-C-циклоалкокси, где алкильный, алкокси, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный и циклоалкокси заместители являются замещенными или незамещенными галогеном, C(=O)-OR, NRR,
1
6
1
6
1
6
2
m
2
b
c
b
c
b
c
d
b
c
e
f
O-C-C-алкилен-NRR, C-C-алкилен-CN, NH-C-C-алкилен-NRR, C(=O)-NRR, C(=O)-R, SONRR, или S(=O)R, фенил, фенокси, фенилкарбонил, фенилтио, или -CH-фенил, где фенильные кольца незамещены или замещены R;
4
5
7
8
2
m
m
Q представляет собой -C(RR)-O-, -C(=O)-O-, -S(=O)-C(RR)-, -N(R)-S(=O)-,
2
9
10
19
20
2
13
14
15
16
-N(R)-C(RR)-, -C(=O)-C(RR)-, -N(R)-C(=O)-, -C(RR)-C(RR)- или
17
18
-C(R)=C(R)-; где Ar присоединен с любой стороны к Q;
m представляет собой 0, 1 или 2;
2
a
b
c
1
6
2
6
2
6
1
6
1
4
3
6
3
6
1
4
3
6
1
4
1
6
1
6
Rпредставляет собой H, C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-алкокси-C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкил-C-C-алкил, C-C-циклоалкокси-C-C-алкил, где алкильный, алкокси, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный и циклоалкокси заместители являются замещенными или незамещенными галогеном, C(=O)-OR, C-C-алкилен-NRR, C-C-алкилен-CN,
b
c
d
b
c
e
f
2
m
2
C(=O)-NRR, C(=O)-R, SONRR, S(=O)R, фенил или -CH-фенил, где фенильные кольца незамещены или замещены R;
4
5
7
8
9
10
13
14
15
16
17
18
19
20
a
b
c
1
6
2
6
2
6
1
6
1
4
3
6
3
6
1
4
3
6
1
4
1
6
R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, Rявляются одинаковыми или разными и представляют собой H, галоген, C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-алкокси-C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкил-C-C-алкил, C-C-циклоалкокси-C-C-алкил, где алкильный, алкокси, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный и циклоалкокси заместители являются замещенными или незамещенными галогеном, C(=O)-OR, C-C-алкилен-NRR,
a
b
c
b
c
d
b
c
e
f
1
6
1
6
2
m
2
C(=O)-OR, C-C-алкилен-NRR, C-C-алкилен-CN, C(=O)-NRR, C(=O)-R, SONRR, S(=O)R, фенил или -CH-фенил, где фенильные кольца незамещены или замещены R;
6
a
b
c
1
6
2
6
2
6
1
6
1
4
3
6
3
6
1
4
3
6
1
4
1
6
1
6
R редставляет собой H, C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-алкокси-C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкил-C-C-алкил, C-C-циклоалкокси-C-C-алкил, где алкильный, алкокси, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный и циклоалкокси заместители являются замещенными или незамещенными галогеном, C(=O)-OR, C-C-алкилен-NRR, C-C-алкилен-CN,
b
c
d
b
c
e
a
f
2
m
2
2
C(=O)-NRR, C(=O)-R, SONRR, S(=O)R, фенил, -CH-C(=O)-OR или -CH-фенил, где фенильные кольца незамещены или замещены R;
Ar
Ar представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетарил, который является незамещенным или замещенным R, где
Ar
3
2
5
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
4
1
6
1
4
3
6
3
6
3
6
1
4
3
6
1
4
R представляет собой галоген, N, OH, CN, NO, -SCN, -SF, C-C-алкил, C-C-алкокси, C-C-алкенил, три-C-C-алкилсилил, C-C-алкинил, C-C-алкокси-C-C-алкил, C-C-алкокси-C-C-алкокси, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкокси, C-C-циклоалкил-C-C-алкил, C-C-циклоалкокси-C-C-алкил, где алкильный, алкокси, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный и циклоалкокси заместители являются замещенными или незамещенными галогеном,
a
b
c
b
c
b
c
b
c
b
c
d
b
c
e
f
1
6
1
6
1
6
1
6
2
m
2
C(=O)-OR, NRR, C-C-алкилен-NRR, O-C-C-алкилен-NRR, C-C-алкилен-CN, NH-C-C-алкилен-NRR, C(=O)-NRR, C(=O)-R, SONRR или S(=O)R, фенил, фенокси, фенилкарбонил, фенилтио или -CH-фенил, где фенильные кольца незамещены или замещены R;
1
11
12
Rпредставляет собой заместитель формулы Y-Z-T-R или Y-Z-T-R; где
ya
Y представляет собой -CR=N-, где N присоединен к Z;
yc
-NR-C(=O)-, где C(=O) присоединен к Z; или
yc
-NR-C(=S)-, где C(=S) присоединен к Z;
Z представляет собой простую связь;
zc
-NR-C(=O)-, где C(=O) присоединен к T;
zc
-NR-C(=S)-, где C(=S) присоединен к T;
za
-N=C(S-R)-, где T присоединен к атому углерода;
-O-C(=O)-, где T присоединен к атому углерода, или
zc
za
-NR-C(S-R)=, где T присоединен к атому углерода;
T
T представляет собой O, N или N-R;
11
b
c
b
c
d
1
6
2
6
2
6
1
6
1
4
3
6
3
6
1
4
1
4
3
6
1
6
1
6
1
4
1
4
Rпредставляет собой C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-алкокси-C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкил-C-C-алкил, C-C-алкил-C-C-циклоалкокси, где алкильный, алкокси, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный и циклоалкокси заместители являются замещенными или незамещенными галогеном, C-C-алкилен-NRR, C-C-алкилен-CN, C(=O)-NRR, C(=O)-R, арил, арил-карбонил, арил-C-C-алкил, арилокси-C-C-алкил,
1
4
1
4
g
гетарил, карбонил-гетарил, гетарил-C-C-алкил или гетарилокси-C-C-алкил, где фенильные кольца незамещены или замещены R и где гетарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетарил или 8-, 9- или 10-членный бициклический гетарил;
12
1
Rпредставляет собой радикал формулы A;
где # обозначает точку присоединения к T;
121
122
123
b
c
121
122
123
1
6
2
6
2
6
1
6
1
4
1
6
2
6
2
6
1
6
1
4
1
6
1
6
3
6
R, R, Rявляются одинаковыми или разными и представляют собой H, галоген, C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-алкокси-C-C-алкил, C-C-алкокси, C-C-алкенилокси, C-C-алкинилокси, C-C-алкокси-C-C-алкокси, C-C-алкилкарбонилокси, C-C-алкенил-карбонилокси, C-C-циклоалкилкарбонилокси, где алкильный, алкокси, алкенильный, алкенилокси, алкинильный, алкинилокси и циклоалкильный заместители являются замещенными или незамещенными галогеном или NRR или один из R, R, Rтакже может быть оксо;
124
1
6
1
6
1
4
1
6
2
6
Rпредставляет собой H, C-C-алкил, C-C-алкокси-C-C-алкил, C-C-алкокси или C-C-алкенилокси, где алкильный, алкокси, алкенильный и алкенилокси заместители являются замещенными или незамещенными галогеном;
и где
ya
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
4
3
6
1
4
3
6
1
4
3
6
Rпредставляет собой H, галоген, C-C-алкил, C-C-алкокси, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-алкокси-C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-алкил-C-C-циклоалкил, C-C-алкил-C-C-циклоалкокси, где алкильный, алкокси, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный и циклоалкокси заместители являются замещенными или незамещенными галогеном,
a
b
c
b
c
d
b
c
e
f
1
6
1
6
2
m
2
C(=O)-OR, C-C-алкилен-NRR, C-C-алкилен-CN, C(=O)-NRR, C(=O)-R, SONRR, S(=O)R, фенил или -CH-фенил, где фенильные кольца незамещены или замещены R;
yc
zc
1
6
2
6
2
6
1
4
1
6
3
6
1
4
3
6
1
4
3
6
R, Rявляются одинаковыми или разными и представляют собой H, C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-алкил-C-C-алкокси, C-C-циклоалкил, C-C-алкил-C-C-циклоалкил или C-C-алкил-C-C-циклоалкокси, где алкильный, алкокси, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный и циклоалкокси заместители являются замещенными или незамещенными галогеном;
T
1
6
2
6
2
6
1
4
1
6
3
6
3
6
1
4
3
6
1
4
Rпредставляет собой H, C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-алкил-C-C-алкокси, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкил-C-C-алкил, C-C-циклоалкокси-C-C-алкил, где алкильный, алкокси, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный и циклоалкокси заместители являются замещенными или незамещенными галогеном,
a
b
c
b
c
d
b
c
e
f
1
6
1
6
2
m
2
C(=O)-OR, C-C-алкилен-NRR, C-C-алкилен-CN, C(=O)-NRR, C(=O)-R, SONRR, S(=O)R, фенил или -CH-фенил, где фенильные кольца незамещены или замещены R;
zc
T
h
1
6
2
6
2
1
6
2
6
2
1
6
2
6
Rвместе с R, если он присутствует, могут образовывать C-C-алкилен или линейную C-C-алкениленовую группу, где CHзаместитель линейного C-C-алкилена и линейного C-C-алкенилена может быть заменен карбонилом или C=N-R' и/или где 1 или 2 CHзаместителя могут быть заменены O или S и/или где линейный C-C-алкилен и линейный C-C-алкенилен может быть незамещен или замещен R;
za
b
c
b
c
d
f
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
4
1
6
3
6
1
4
3
6
1
4
3
6
1
6
1
6
2
Rпредставляет собой H, C-C-алкил, C-C-алкокси, C-C-алкенил, три-C-C-алкилсилил, C-C-алкинил, C-C-алкил-C-C-алкокси, C-C-циклоалкил, C-C-алкил-C-C-циклоалкокси, C-C-алкил-C-C-циклоалкил, где алкильный, алкокси, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный и циклоалкокси заместители являются замещенными или незамещенными галогеном, C-C-алкилен-NRR, C-C-алкилен-CN, (=O)-NRR, C(=O)-R, фенил, фенилкарбонил или -CH-фенил, где фенильные кольца незамещены или замещены R;
za
T
h
1
6
2
6
2
1
6
2
6
2
1
6
2
6
Rвместе с R, если он присутствует, могут образовывать C-C-алкилен или линейную C-C-алкениленовую группу, где CHзаместитель линейного C-C-алкилена и линейного C-C-алкенилена может быть заменен карбонилом или C=N-R' и/или где 1 или 2 CHзаместителя могут быть заменены O или S и/или где линейный C-C-алкилен и линейный C-C-алкенилен может быть незамещен или замещен R;
a
b
c
1
6
2
6
2
6
1
6
1
4
3
6
3
6
1
4
3
6
1
4
1
6
2
R, R и Rявляются одинаковыми или разными и представляют собой H, C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-алкокси-C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкил-C-C-алкил, C-C-циклоалкокси-C-C-алкил, где алкильный, алкокси, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный и циклоалкокси заместители являются замещенными или незамещенными галогеном, C-C-алкилен-CN, фенил или -CH-фенил,
f
где фенильные кольца незамещены или замещены R;
d
1
6
2
6
2
6
1
6
1
4
3
6
3
6
1
4
3
6
1
4
2
Rпредставляет собой H, C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-алкокси-C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкил-C-C-алкил, C-C-циклоалкокси-C-C-алкил, где алкильный, алкокси, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный и циклоалкокси заместители являются замещенными или незамещенными галогеном, фенил или -CH-фенил,
f
где фенильные кольца незамещены или замещены R;
e
1
6
3
6
3
6
1
4
2
Rпредставляет собой C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкил-C-C-алкил, где алкильный, циклоалкильный заместители являются замещенными или незамещенными галогеном, фенил и -CH-фенил,
f
где фенильные кольца незамещены или замещены R;
f
a
b
c
b
c
b
c
b
c
b
c
d
b
c
e
3
2
5
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
4
1
6
1
4
3
6
3
6
3
6
1
4
3
6
1
4
1
6
1
6
1
6
1
6
2
m
Rпредставляет собой галоген, N, OH, CN, NO, -SCN, -SF, C-C-алкил, C-C-алкокси, C-C-алкенил, три-C-C-алкилсилил, C-C-алкинил, C-C-алкокси-C-C-алкил, C-C-алкокси-C-C-алкокси, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкокси, C-C-циклоалкил-C-C-алкил, C-C-циклоалкокси-C-C-алкил, где алкильный, алкокси, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный и циклоалкокси заместители являются замещенными или незамещенными галогеном, C(=O)-OR, NRR, C-C-алкилен-NRR, -C-C-алкилен-NRR, C-C-алкилен-CN, NH-C-C-алкилен-NRR, C(=O)-NRR, C(=O)-R, SONRR или S(=O)R;
g
a
b
c
b
c
b
c
b
c
b
c
d
b
c
e
3
2
5
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
4
1
6
1
4
3
6
3
6
3
6
1
4
3
6
1
4
1
6
1
6
1
6
1
6
2
m
Rпредставляет собой галоген, N, OH, CN, NO, -CN, -SF, C-C-алкил, C-C-алкокси, C-C-алкенил, три-C-C-алкилсилил, C-C-алкинил, C-C-алкокси-C-C-алкил, C-C-алкокси-C-C-алкокси, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкокси, C-C-циклоалкил-C-C-алкил, C-C-циклоалкокси-C-C-алкил, где алкильный, алкокси, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный и циклоалкокси заместители являются замещенными или незамещенными галогеном, C(=O)-OR, NRR, C-C-алкилен-NRR, -C-C-алкилен-NRR, C-C-алкилен-CN, NH-C-C-алкилен-NRR, C(=O)-NRR, C(=O)-R, SONRR или S(=O)R;
h
1
6
3
6
Rпредставляет собой галоген, OH, C-C-алкил, C-C-циклоалкил или CN;
T
при условии, что когда Z представляет собой простую связь, Rотличается от H;
и их N-оксиды, стереоизомеры, таутомеры и сельскохозяйственно или ветеринарно приемлемые соли.
Кроме того, настоящее изобретение также касается способов и промежуточных соединений для получения соединений формулы I и комбинаций активного соединения, которые их содержат. Кроме того, настоящее изобретение касается сельскохозяйственных или ветеринарных композиций, содержащих соединения формулы I, и применения соединений формулы I или композиций, которые их содержат, для уничтожения или контроля беспозвоночных вредителей и/или для защиты посевов, растений, материала размножения растений и/или выращиваемых растений от нападения и/или заражения беспозвоночными вредителями. Настоящее изобретение также касается способов применения соединений формулы I. Кроме того, настоящее изобретение касается семян, содержащих соединения формулы I, где соединения формулы I включают N-оксиды, стереоизомеры, таутомеры и их сельскохозяйственно или ветеринарно приемлемые соли.
Общая методика:
При надлежащей модификации исходных соединений соединения формулы I могут быть получены в соответствии с методиками, приведенными ниже на схемах.
1
2
3
1
2
4
5
6
7
8
9
10
ya
zc
yc
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
Соединения формулы (I) могут быть получены способами органической химии, например, с помощью способов, описанных в этом документе дальше после схем 1 - 26 и в описании синтеза примеров. На схемах 1 - 26 радикалы Ar, A, A, A и R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и Rявляются такими как определены для формулы (1), если не указано иное.
zc
zc
T
Соединения формулы (I), где Z представляет собой простую связь или -NR-C(=S)- или -NR-C(=O)- и T представляет собой O, N или N-R, являются соединениями формулы (Ia) и могут быть получены по аналогии со способами, описанными в WO 2011/017504 или WO 2015/007682, или способами, описанными на Схеме 1.
Схема 1:
zc
zc
В одном из вариантов реализации Схемы 1 альдегид или кетон формулы (II) подвергают реакции с соединением формулы (E1), где Z представляет собой -NR-C(=S)- или -NR-C (=O)- и T представляет собой N, в присутствии или в отсутствии растворителя. Пригодными растворителями являются полярные протонные растворители. Если реакция проводится в отсутствии растворителя, соединение формулы (E1) также обычно действует как растворитель. Соединения формулы (E1) являются коммерчески доступными или могут быть получены с использованием органических реакций, аналогичных способу, как описано в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March.
zc
11
11
zc
2
Согласно другому варианту реализации Схемы 1 альдегид или кетон формулы (II) сначала подвергают реакции с гидразином формулы RNHNH, после чего подвергают реакции с изоцианатом формулы R-NCO или с изотиоцианатом R-NCS с получением соединения формулы (Ia), где Z представляет собой -N(R)-C(=O) или
zc
-N(R)-C(=S) и T представляет собой N.
12
Согласно другому варианту реализации Схемы 1 альдегид или кетон формулы (II) сначала подвергают реакции с гидроксиламином, после чего подвергают реакции с соединением R-L, где L представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген или активированный OH. Таким образом, получают соединение формулы (Ia), где Z представляет собой простую связь и T представляет собой O.
11-
11
Согласно другому варианту реализации упомянутой выше реакции альдегид или кетон формулы (II) сначала подвергают реакции с гидроксиламином, после чего подвергают реакции с изоцианатом формулы RNCO или с изотиоцианатом R-NCS с получением соединения формулы (Ia), где Z представляет собой -OC(=O)- или
-OC(=S)- и T представляет собой N.
zc
zc
T
Соединения формулы (Ib), где Z представляет собой -NR-C(=S)- или -NR-C(=O)-, где C(=S) или C(=O) присоединен к T, и T представляет собой O, N или N-R, можно получить по аналогии со способом, описанным в Synthesis, 2010, 2990-296, или как показано на Схеме 2.
Схема 2:
Согласно способу, показанному на Схеме 2, изоцианат формулы (IIIa) подвергают реакции с соединением формулы (E2) в соответствии со способами химии изоцианата. Изоцианат формулы (IIIa) может быть получен, например, с помощью перегруппировки Лоссена соответствующей гидроксамовой кислоты (IVa). Гидроксамовую кислоту (IVa) подвергают реакции с циклическим ангидридом 1-пропанфосфоновой кислоты (T3P) в присутствии основания. Основанием предпочтительно является N-метилморфолин. Изоцианат формулы (IIIa) можно получить с помощью перегруппировки Курциуса соответствующего азида формулы (IVb), например, по аналогии со способом, описанным в WO 2014/204622.
yz
zc
yz
zc
yz
zc
yz
zc
yz
zc
yz
zc
Для преобразования соединений формулы (Ia) и (Ib), где R или Rпредставляет собой H, в соединения (I), где R или Rотличается от H, соединения формулы (Ia) и (Ib), где R или Rпредставляет собой H, могут быть подвергнуты реакции с соединениями формул R-Lg или R-Lg, где R или Rотличается от H, а Lg представляет собой уходящую группу, такую как атом брома, хлора или йода или тозилат, мезилат или трифлат, с получением соединений формулы (Ia) и (Ib), где R или Rотличается от H. Реакцию удобно проводить в присутствии основания, такого как гидрид натрия или гидрид калия, удобно в полярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил, диметилсульфоксид или пиридин или смесь этих растворителей, при температуре в диапазоне от 0 °C до 100 °C.
Соединения формулы (Ic) могут быть получены из соединений формулы (IIc) с помощью реакций, показанных ниже.
Схема 3:
11/12
11
12
11
12
11
12
11
12
zc
zc
Rсоответствует радикалам R или R, соответственно. Показанная выше реакция может быть проведена по аналогии с обычными способами получения карбаматов. Согласно первому варианту реализации амин формулы (IIc) превращают либо в изоцианат, либо в п-нитрофенилкарбамат после обработки спиртом формулы R-OH или R-OH, соответственно, в присутствии органического или неорганического основания. Согласно другому варианту реализации соединение формулы (IIc) подвергают реакции с хлорформиатом формулы R/-O-C(=O)-Cl. Хлорформиат получают из спиртов R/-OH путем обработки фосгеном или трифосгеном в присутствии основания, например, пиридина. Соединения формулы (Ic), где Z представляет собой -N(R)-C(=O)- или -N(R)-C(=S)-, могут быть получены по аналогии со способами, описанными в WO 2013/009791, или по аналогии со способами, описанными в US 2012/0202687.
Соединения формулы (IIb) и (IIc) могут быть получены из соединений формулы (IIa) с помощью реакций, показанных ниже.
Схема 4:
yc
2
В приведенных выше реакциях -Hal представляет собой атом брома, хлора или йода или тозилат, мезилат или трифлат. Стадию реакции (i) можно провести по аналогии со способом, описанным в WO 2015/051341. Стадию реакции (ii) можно провести по аналогии со способом, описанным в European Journal of Medicinal Chemistry, 49, 310-323, 2012. Соединения формулы (IIc) (стадия (iii) упомянутой выше реакции) можно получить с помощью реакции соединений формулы (IIa) с аммиаком или аминами формулы RNH в присутствии металлического катализатора или его солей, предпочтительно меди или ее солей, как описано в Chem. Commun., 2009, 3035-3037.
2
6
Соединения формулы (IIa-1) и (IIa-2), где Q представляет собой -N(R)-C(=O)- или O-C(=O), а W представляет собой N(R), можно получить с помощью реакций, показанных ниже.
Схема 5:
2
В приведенных выше реакциях -Hal представляет собой атом брома, хлора или йода или тозилат, мезилат или трифлат, предпочтительно бром. Соединения формулы (IIa-1) можно получить из обычных промежуточных соединений формулы (IIg-2) путем образования амида в результате реакции соединений формулы (IIg-2) с Ar-NH в присутствии подходящего конденсирующего агента, такого как HATU, и основания, такого как DIPEA. Соединения формулы (IIa-2) можно получить из обычных промежуточных соединений формулы (IIg-2) путем этерификации в результате реакции соединения формулы (IIg-2) с ArOH в присутствии кислоты. Стадии (vi) и (vii) можно осуществить аналогично способу, описанному в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March.
Соединения формулы (IIg-2) могут быть получены из соединений формулы (IIg) в две стадии. Стадия (iv) может быть осуществлена путем реакции соединений формулы (IIg) с алкилгалоидами в присутствии подходящих оснований, таких как карбонат калия, как описано в WO 2011/050245. Стадия (v) включает гидролиз сложного эфира подходящим основанием, таким как LiOH, NaOH, как упомянуто в WO 2011/050245.
Соединения формулы (IIg) являются коммерчески доступными и также могут быть получены из соединений формулы (IId) с помощью реакций, показанных ниже. Соединения формулы (IId) являются коммерчески доступными.
Схема 6:
4
В приведенных выше реакциях, -Hal' представляет собой атом брома, хлора, фтора или йода, предпочтительно фтор или хлор. -Hal представляет собой атом брома, хлора или йода или тозилат, мезилат или трифлат, предпочтительно бром. Соединения формулы (IIe) могут быть получены из соединений формулы (IId) через последовательность из 4 стадий. Стадия (viii) включает восстановление сложного эфира до альдегида с использованием DIBAL как восстанавливающего агента, как описано в Tetrahedron Letters, 48(29), 5061-5064, 2007. Стадия (ix) включает циклизацию путем кипячения с гидразином в ДМФА, как описано в Journal of Organic Chemistry, 71 (21), 8166-8172, 2006. Стадия (x) включает введение формильной группы в положение 3 в соответствии со способами, описанными в WO 2016/057834. Стадия (xi) включает N-алкилирование с использованием соответствующих алкилгалоидов с подходящими основаниями, такими как карбонат калия, как описано в WO 2011/050245. Соединения формулы (IIf) могут быть получены окислением соединений формулы (IIe) с использованием KMnO, а соединения формулы (IIh) можно получить восстановлением соединений формулы (IIe) с использованием NaBH, как описано в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March. Соединения формулы (IIg) могут быть получены из соединений формулы (IIe) этерификацией по аналогии со способом, как описано в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March.
19
20
6
Соединения формулы (IIa-3), где Q представляет собой -C(RR)-C(=O)- и W представляет собой N(R), могут быть получены из соединений формулы (IIf) в соответствии с реакциями, приведенными ниже.
Схема 7:
В приведенных выше реакциях -Hal представляет собой атом брома, хлора или йода, предпочтительно бром. Соединения формулы (IIa-3) могут быть получены из соединений формулы (IIf) по аналогии со способами, описанными в Organic Letters 2016, 18 (23), 6026-6029.
Соединения формулы (IIa-4), (IIa-5) и (IIa-6) могут быть получены из соединений формулы (IIi) приведенным ниже способом.
Схема 8:
2
В приведенных выше реакциях -Hal' может представлять собой фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно хлор или бром, а -Hal может представлять собой хлор, бром или йод, предпочтительно бром. Соединения формулы (IIa-4), (IIa-5) и (IIa-6) могут быть получены из соединений формулы (IIi) с помощью реакции с соединениями формулы Ar-OH или Ar-NHR или Ar-SH путем нагревания в полярном протонном или апротонном растворителе в кислой, основной или нейтральной среде, как описано в WO 2010/129053, WO 2007/146824 или Chemical Communications, 2014, 50, 1465.Соединения формулы (IIi) могут быть получены из соединений формулы (IIh) с использованием способов, аналогичных описанным в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March.
Соединения формулы (IIa-7) и (IIa-8) можно получить реакциями, приведенными ниже.
Схема 9:
2
На приведенной выше схеме -Hal представляет собой фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно бром. Стадия (xx) включает гидролиз сложного эфира подходящим основанием, таким как LiOH, NaOH, как упомянуто в WO 2011/050245. Стадия (xxi) включает образование амида путем реакции соединений формулы (IIk) с Ar-NH в присутствии подходящего конденсирующего агента, такого как HATU, и основания, такого как DIPEA. Стадия (xxii) включает этерификацию с помощью реакции соединения формулы (IIk) с ArOH в присутствии кислоты. Стадии (xxi) и (xxii) могут быть проведены по аналогии со способом, как описано в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March.
Соединения формулы (IIj) являются коммерчески доступными и также могут быть получены из соединений формулы (IId) с помощью реакций, показанных ниже. Соединения формулы (IId) являются коммерчески доступными.
Схема 10:
2
2
В приведенных выше реакциях -Hal представляет собой фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно бром, а -Hal' представляет собой фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор. На приведенной выше схеме стадия (xxiii) включает преобразование сложного эфира в метилкетон, используя органические реакции аналогично способу, упомянутому в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March. Стадия (xxiv) включает образование оксима кипячением с обратным холодильником кетона с NHOH•HCl в протонном растворителе, таком как MeOH, аналогично способу, описанному в Medicinal Chemistry Research, 25 (3), 449-455, 2016. Стадия (xxv) включает циклизацию, катализированную основанием, аналогично способу, описанному в WO 2015/042397. Стадия (xxvi) включает окисление SeO метильной группы до альдегида, как описано в European Journal of Medicinal Chemistry, 84, 42-50, 2014. Стадии (xxvii) и (xxviii) включают окисление и восстановление аналогично способам, описанным в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March. Стадия (xxix) включает преобразование оксима в тиоксим, используя реагент Лавессона, как описано в Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 184 (9), 2408-2426, 2009. Стадии (xxx), (xxxi), (xxxii) и (xxxiii) могут быть проведены аналогично стадиям (xxv), (xxvi), (xxvii) и (xxviii). Соединения формулы (IIj) могут быть получены из соединений формулы (IIk-1) и (IIk-2) путем этерификации по аналогии со способом, описанным в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March.
Соединения формулы (IIa-9), где W представляет собой S или O, могут быть получены из соединений формулы (IIk) реакциями, приведенными ниже.
Схема 11:
Соединения формулы (IIa-9) могут быть получены из соединений формулы (IIk) по аналогии со способами, описанными в Organic Letters 2016, 18(23), 6026-6029.
Соединения формулы (IIa-10), (IIa-11) и (IIa-12), где W представляет собой S или O, могут быть получены из соединений формулы (IIm) реакциями, приведенными ниже.
Схема 12:
2
В приведенной выше реакции Hal' может представлять собой фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно хлор или бром. Hal может представлять собой хлор, бром или йод, предпочтительно бром или тозилат, мезилат или трифлат. Соединения формулы (IIa-10), (IIa-11) и (IIa-12) могут быть получены из соединений формулы (IIn) с помощью реакции с соединениями формулы Ar-OH или Ar-NHR или Ar-SH путем нагревания в полярном протонном или апротонном растворителе в кислой, основной или нейтральной среде, как описано в WO 2010/129053, WO 2007/146824 или Chemical Communications, 2014, 50, 1465. Соединения формулы (IIn) могут быть получены из соединений формулы (IIm) с использованием органических реакций аналогично способу, описанному в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March. Соединения формулы (IIa-12) также могут быть окислены с использованием mCPBA при получении соединений с разной степенью окисления серы, как описано в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March.
6
Соединения формулы (IIa-13) и (IIa-14), где W представляет собой N(R) или O или S, могут быть получены из соединений формулы (IIe), (IIl-1) и (IIl-2) реакциями, приведенными ниже.
Схема 13:
6
t
В приведенной выше реакции -Hal представляет собой хлор или бром, предпочтительно бром. Соединения формулы (IIa-13) и (IIa-14), где W представляет собой N(R) или O или S, могут быть получены из соединений формулы (IIe), (IIl-1) и (IIl-2) с помощью реакции Виттига при использовании илида фосфора и оснований, таких как KBuO, в ТГФ, с последующим гидрированием известным в органической химии способом, таким как использование газообразного водорода и подходящего металлического катализатора, как описано в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March.
Соединения формулы (IIa-15) могут быть получены из коммерчески доступных соединений формулы (IId) реакциями, приведенными ниже.
Схема 14:
В приведенной выше реакции -Hal' представляет собой хлор, фтор, бром или йод, предпочтительно фтор и хлор, а -Hal представляет собой хлор, бром или йод, предпочтительно бром. Соединения формулы (IIo) могут быть получены из (IId) с помощью ее реакции с замещенными гидразинами в протонных растворителях, таких как EtOH, и облучения в микроволновой печи, как описано в WO 2010/054279. Соединения формулы (IIa-15) могут быть получены из (IIo) путем этерификации по аналогии со способом, описанным в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March.
Соединения формулы (IIa-16) и (IIa-17) могут быть получены из соединений формулы (IIo) и (IIp) реакциями, приведенными ниже.
Схема 16:
4
5
7
8
В приведенной выше реакции -Hal представляет собой хлор, бром или йод, предпочтительно бром. Соединения формулы (IIa-16) и (IIa-17) могут быть получены путем нагревания соединений формулы Ar-C(RR)-Lg и Ar-C(RR)-Lg (где Lg может представлять собой бром, хлор, тозилат, мезилат) в полярном протонном или апротонном растворителе с соединениями формулы (IIo) и (IIp) в кислой, основной или нейтральной среде аналогично способам, описанным в WO 2010/129053, WO 2007/146824 или Chemical Communications, 2014, 50, 1465. Стадия (xlvi) включает преобразование гидроксильной группы в тиольную группу с использованием реагента Лавессона. Соединения формулы (IIa-17) могут быть дополнительно окислены с использованием mCPBA при получении соединений с разной степенью окисления серы аналогично способу, описанному в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March.
Соединения формулы (IIa-18), (IIa-19) и (IIa-20) могут быть получены реакциями, приведенными ниже.
Схема 17:
9
10
3
В приведенной выше реакции -Hal представляет собой хлор, бром или йод, предпочтительно бром, а -Hal' представляет собой хлор, фтор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор. Соединения формулы (IIa-18), (IIa-19) и (IIa-20) могут быть получены из коммерчески доступных соединений формулы (IIq) в две стадии. При реакции соединений (IIq) с замещенными гидразинами в протонных растворителях, таких как EtOH, и облучении в микроволновой печи, как описано в WO 2010/054279, могут быть получены соединения формулы (IIr). Соединения формулы (IIa-18) могут быть получены путем нагревания соединений формулы Ar-C(RR)-Lg (где Lg может представлять собой бром, хлор, тозилат, мезилат) с соединениями формулы (IIr) в полярном протонном или апротонном растворителе в кислой, основной или нейтральной среде аналогично способам, описанным в WO 2010/129053, WO 2007/0146824 или Chemical Communications, 2014, 50, 1465, как показано на стадии (xlix). Соединения формулы (IIa-9) могут быть получены из соединений формулы (IIr) с использованием реакции связывания амида аналогично способам, описанным в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March, как показано на стадии (l). Соединения формулы (IIa-20) могут быть получены из соединений формулы (IIr) путем обработки подходящим Ar-SOCl в присутствии оснований, таких как пиридин, и конденсирующих агентов, таких как DMAP, как описано в Chemistry - A European Journal, 20(1), 317-322, 2014 (стадия(li)).
Соединения формулы (IIa-21) (IIa-22) и (IIa-23) могут быть получены реакциями, приведенными ниже.
Схема 18:
4
5
7
8
В приведенной выше реакции Hal' представляет собой хлор, бром или йод, предпочтительно бром. Соединения формулы (IIa-21) и (IIa-23) могут быть получены путем нагревания соединений формулы Ar-C(RR)-Lg и Ar-C(RR)-Lg (где Lg может представлять собой бром, хлор, тозилат, мезилат) с соединениями формулы (IIs) и (IIt) в полярном протонном или апротонном растворителе в кислой, основной или нейтральной среде, как описано в WO 2010/129053, WO 2007/146824 или Chemical Communications, 2014, 50, 1465, как показано на стадиях (lii) и (liv). Соединения формулы (IIа-22) могут быть получены из соединений формулы (IIs) путем этерификации, как описано в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March, как показано на стадии (li). Стадия (liii) включает преобразование гидроксильной группы в тиольную группу с использованием реагента Лавессона. Соединения формулы (IIa-23) могут быть дополнительно окислены с использованием mCPBA при получении соединений с разной степенью окисления серы аналогично способу, описанному March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March.
Соединения формулы (IIs) являются коммерчески доступными или могут быть получены из коммерчески доступных соединений формулы (IId') реакциями, приведенными ниже.
Схема 19:
В приведенной выше реакции -Hal представляет собой хлор, бром или йод, предпочтительно бром. Подходящие условия реакции для осуществления упомянутых выше стадий реакции описаны в Organic Process Research & Development, 2016, 20, 233-241.
Соединения формулы (IIa-24), (IIa-25) и (IIa-26) могут быть получены реакциями, приведенными ниже.
Схема 20:
9
10
3
В приведенной выше реакции -Hal представляет собой хлор, бром или йод, предпочтительно бром. Соединения формулы (IIa-25) могут быть получены путем нагревания соединений формулы Ar-C(RR)-Lg (где Lg может представлять собой бром, хлор, тозилат, мезилат) с соединениями формулы (IIu) в полярном протонном или апротонном растворителе в кислой, основной или нейтральной среде, как описано в WO 2010/129053, WO 2007/146824 или Chemical Communications, 2014, 50, 1465, как показано на стадии (lviii). Соединения формулы (IIa-24) могут быть получены из соединений формулы (IIu) с использованием реакции связывания амида аналогично способам, описанным в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March, как показано на стадии (lvii). Соединения формулы (IIa-26) могут быть получены из соединений формулы (IIu) путем обработки подходящим Ar-SOCl в присутствии оснований, таких как пиридин, и конденсирующих агентов, таких как DMAP, как описано в Chemistry - A European Journal, 20(1), 317-322, 2014 (стадия (lix)).
Соединения формулы (IIu) являются коммерчески доступными или могут быть получены из коммерчески доступных соединений формулы (IId) реакциями, приведенными ниже.
Схема 21:
4
В приведенной выше реакции -Hal представляет собой хлор, бром или йод, предпочтительно бром, а -Hal' представляет собой хлор, фтор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор. Соединения формулы (IIu) могут быть получены из коммерчески доступных соединений формулы (IId). Стадия (lx) включает восстановление с использованием NaBH, как описано в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March. Стадия (lxi) включает преобразование спиртов в нитрилы путем обработки спиртов трет-бутилгипохлоритом в присутствии (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксиданила (TEMPO), как описано в Synthesis, 2013, 45, 2155-2164. Стадия (lxii) включает однореакторную циклизацию ортозамещенных бензонитрилов до 3-амино-1,2-бензизоксазолов, как описано в Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 17, 2885-2886, 1996.
Соединения формулы (IIa-27), (IIa-28) и (IIa-29) могут быть получены реакциями, приведенными ниже.
Схема 22:
4
5
7
8
В приведенной выше реакции -Hal представляет собой хлор, бром или йод, предпочтительно бром. Соединения формулы (IIa-28) и (IIa-29) могут быть получены путем нагревания соединений формулы Ar-C(RR)-Lg и Ar-C(RR)-Lg (где Lg может представлять собой бром, хлор, тозилат, мезилат) с соединениями формулы (IIv) и (IIw) в полярном протонном или апротонном растворителе в кислой, основной или нейтральной среде, как описано в WO 2010/129053, WO 2007/146824 или Chemical Communications, 2014, 50, 1465, как показано на стадиях (lxiv) и (lxvi). Соединения формулы (IIa-27) могут быть получены из соединений формулы (IIv) путем этерификации по аналогии со способом, описанным в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March, как показано на стадии (lxiii). Стадия (lxv) включает преобразование гидроксильной группы в тиольную группу с использованием реагента Лавессона. Соединения формулы (IIa-29) могут быть дополнительно окислены с использованием mCPBA при получении соединений с разной степенью окисления серы аналогично способу, описанному в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March.
Соединения формулы (IIv) являются коммерчески доступными или могут быть получены из коммерчески доступных соединений формулы (IId) реакциями, приведенными ниже.
Схема23:
4
2
В приведенной выше реакции -Hal представляет собой хлор, бром или йод, предпочтительно бром, а -Hal' представляет собой хлор, фтор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор. Соединения формулы (IIv) могут быть получены из коммерчески доступных соединений формулы (IId). Стадия (lxvii) включает восстановление с использованием NaBH, как описано в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March. Стадия (lxviii) включает преобразование спиртов в нитрилы путем обработки трет-бутилгипохлоритом в присутствии (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксиданила (TEMPO), как описано в Synthesis, 2013, 45, 2155-2164. Стадии (lxix) и (lxx) включают последовательную селективную замену галоидов NaS с последующей окислительной циклизацией, как описано в Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59, 9906−9918.
Соединения формулы (IIa-30), (IIa-31) и (IIa-32) могут быть получены реакциями, приведенными ниже.
Схема 24:
9
10
3
В приведенной выше реакции -Hal представляет собой хлор, бром или йод, предпочтительно бром. Соединения формулы (IIa-31) могут быть получены путем нагревания соединений формулы Ar-C(RR)-Lg (где Lg представляет собой бром, хлор, тозилат или мезилат) с соединениями формулы (IIx) в полярном протонном или апротонном растворителях в кислой, основной или нейтральной среде, как описано в WO 2010/129053, WO 2007/146824 или Chemical Communications, 2014, 50, 1465, как показано на стадии (lxxii). Соединения формулы (IIa-30) могут быть получены из соединений формулы (IIx) с использованием реакции связывания амида аналогично способам, описанным в March's Advanced Organic Chemistry 6th edition, Michael B. Smith and Jerry March, как показано на стадии (lxxi). Соединения формулы (IIa-32) могут быть получены из соединений формулы (IIx) путем обработки подходящим Ar-SOCl в присутствии оснований, таких как пиридин, и конденсирующих агентов, таких как DMAP, как описано в Chemistry - A European Journal, 20(1), 317-322, 2014 (стадия(lxxiii)).
Соединения формулы (IIx) могут быть получены из соединений формулы (IIv) реакциями, приведенными ниже.
Схема 25:
В приведенной выше реакции -Hal представляет собой хлор, бром или йод, предпочтительно бром. Стадия (lxxiv) включает галогенирование, как описано в European Journal of Medicinal Chemistry, 123 (2016) 332-353. Стадия (lxxv) включает аминирование, как описано в Chemistry A European Journal, 2015, 21, 3701 - 3707.
Соединения формулы (IIa-33) могут быть получены реакциями, приведенными ниже.
Схема 26:
В приведенной выше реакции -Hal представляет собой хлор, бром или йод, предпочтительно бром. Соединения формулы (IIa-33) могут быть получены из соединений формулы (IIp), (IIt) и (IIw) с использованием подходящих условий реакции, как описано в Chemistry Select, 3, 490-494, 2016 (стадия (lxxvi)), EP1992/524634 (стадия (lxxvii)), Chemistry - A European Journal, 20(1), 317-322, 2014 (стадия (lxxviii)).
Отдельные соединения формулы I также могут быть получены путем модификации других соединений формулы I или их промежуточных соединений.
Если синтез обеспечивает смеси изомеров, разделение, как правило, не требуется, поскольку в некоторых случаях отдельные изомеры могут взаимопревращаться во время обработки для использования или при применении (например, под действием света, кислот или оснований). Такие превращения могут происходить и после использования, например, при обработке растений в обрабатываемом растении или во вредных грибах, подлежащих контролю.
Квалифицированный специалист с легкостью поймет, что преимущества для заместителей, также, в частности, тех, что приведены в таблицах ниже для соответствующих заместителей, приведенные в этом документе в связи с соединениями I, относятся соответственно и к промежуточным соединениям. Таким образом, заместители в каждом случае независимо друг от друга или более предпочтительно в комбинации имеют значения, определенные в данном документе.
Если не указано иное, термин "соединение(я) согласно изобретению" или "соединение(я) изобретения" или "соединение(я) формулы (I)" относится к соединениям формулы I.
Термин "соединение(я) согласно изобретению" или "соединения формулы I" включает соединение(я), определенные в данном документе, а также их стереоизомер, соль, таутомер или N-оксид. Термин "соединение(я) данного изобретения" следует понимать как эквивалент термина "соединение(я) согласно изобретению" и поэтому также включает его стереоизомер, соль, таутомер или N-оксид.
Термин "композиция(и) согласно изобретению" или "композиция(и) настоящего изобретения" охватывает композицию(и), содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I согласно изобретению, как определено выше. Композиции изобретения предпочтительно представляют собой сельскохозяйственные или ветеринарные композиции.
В зависимости от схемы замещения соединения согласно изобретению могут иметь один или более центров хиральности, в этом случае они существуют в виде смесей энантиомеров или диастереомеров. Изобретение предлагает и отдельные чистые энантиомеры или чистые диастереомеры соединений согласно изобретению, и их смеси, а также использование чистых энантиомеров или чистых диастереомеров соединений согласно изобретению или их смесей. Пригодные соединения согласно изобретению также включают все возможные геометрические стереоизомеры (цис/транс-изомеры) и их смеси. Цис/транс-изомеры могут встречаться в случае алкена, двойной связи углерод-азот или амидной группы. Термин "стереоизомер(ы)" охватывает как оптические изомеры, так и энантиомеры или диастереомеры, последние существуют благодаря более чем одному центру хиральности в молекуле, а также геометрические изомеры (цис/транс-изомеры). Настоящее изобретение относится ко всем возможным стереоизомерам соединений формулы I, то есть к отдельным энантиомерам или диастереомерам, а также к их смесям.
Соединения согласно изобретению могут быть аморфными или могут существовать в одной или более различных кристаллических формах (полиморфы), которые могут иметь различные макроскопические свойства, такие как стабильность, или проявлять различные биологические свойства, такие как активность. Настоящее изобретение относится к аморфным и кристаллическим соединениям согласно изобретению, смесям различных кристаллических форм соответствующих соединений согласно изобретению, а также их аморфным или кристаллическим солям.
Термин "таутомеры" охватывает изомеры, которые являются производными соединений формулы I, которые образуются при смещении H-атома, включая по меньшей мере один H-атом, расположенный на атоме азота, кислорода или серы. Примерами таутомерных форм являются кето-энольные формы, имин-енаминовые формы, мочевино-изомочевинные формы, тиомочевино-изотиомочевинные формы, (тио)амидно-(тио)имидатные формы, и тому подобное.
Термин "стереоизомеры" охватывает как оптические изомеры, так и энантиомеры или диастереомеры, последние существуют благодаря более чем одному центру хиральности в молекуле, а также геометрические изомеры (цис/транс-изомеры).
1
В зависимости от схемы замещения соединения формулы I могут иметь один или более центров хиральности, в этом случае они существуют в виде смесей энантиомеров или диастереомеров. Одним из центров хиральности является атом углерода изотиазолинового кольца, который несет радикал R. Изобретение предоставляет как чистые энантиомеры или диастереомеры, так и их смеси, а также использование согласно изобретению чистых энантиомеров или диастереомеров соединения I или их смесей. Пригодные соединения формулы I также включают все возможные геометрические стереоизомеры (цис/транс-изомеры) и их смеси.
Термин N-оксиды относится к форме соединений I, в которой по меньшей мере один атом азота присутствует в окисленной форме (как NO). Если быть более точными, он относится к любому соединению настоящего изобретения, которое содержит по меньшей мере один третичный атом азота, окисленный до N-оксидного заместителя.
11
N-оксиды соединений I могут быть получены путем окисления, например, кольцевого атома азота N-гетероцикла, например, пиридинового или пиримидинового кольца, присутствующего в Ar или R, или иминоазота, присутствующего в центральном трициклическом ядре, с использованием подходящего окислителя, такого как пероксикарбоновая кислота или другие пероксиды. Специалист в данной области знает, когда и в каких положениях соединений настоящего изобретения можно получить N-оксиды.
Соли соединений формулы I являются предпочтительно сельскохозяйственно и ветеринарно приемлемыми солями. Они могут быть получены обычным способом, например, путем реакции соединения с анионом кислоты в случае, если соединение формулы I имеет основную функциональность, или путем реакции кислотного соединения формулы I с подходящим основанием.
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
+
Пригодными сельскохозяйственно и ветеринарно приемлемыми солями являются в особенности соли тех катионов или кислотно-аддитивные соли тех кислот, чьи катионы и анионы известны и пригодны в данной области для образования солей для сельскохозяйственного и ветеринарного использования, соответственно, и не имеют какого-либо нежелательного влияния на действие соединений согласно данному изобретению. Пригодными катионами являются, в частности, ионы щелочных металлов, предпочтительно лития, натрия и калия, щелочно-земельных металлов, предпочтительно кальция, магния и бария, и переходных металлов, предпочтительно марганца, меди, цинка и железа, а также аммония (NH) и замещенного аммония, в котором от одного до четырех атомов водорода заменены C-C-алкилом, C-C-гидроксиалкилом, C-C-алкокси, C-C-алкокси-C-C-алкилом, гидрокси-C-C-алкокси-C-C-алкилом, фенилом или -CH-фенилом. Примерами замещенных ионов аммония является метиламмоний, изопропиламмоний, диметиламмоний, диизопропиламмоний, триметиламмоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, тетрабутиламмоний, 2-гидроксиэтиламмоний, 2(2-гидроксиэтокси)этиламмоний, бис(2-гидроксиэтил)аммоний, бензилтриметиламмоний и бензилтриэтиламмоний, кроме того, ионы фосфония, ионы сульфония, предпочтительно три-(C-C-алкил)сульфон, и ионы сульфоксония, предпочтительно три-(C-C-алкил)-сульфоксоний. Пригодными кислотно-аддитивными ветеринарно приемлемыми солями, например, образованными соединениями формулы I, содержащими основной атом азота, например, аминогруппу, являются соли неорганических кислот, например, гидрохлориды, сульфаты, фосфаты и нитраты, и соли органических кислот, например, уксусная кислота, малеиновая кислота, дималеиновая кислота, фумаровая кислота, дифумаровая кислота, метансерная кислота, метансульфоновая кислота и янтарная кислота.
1
4
Анионами пригодных кислотно-аддитивных солей являются в первую очередь хлорид, бромид, фторид, гидросульфат, сульфат, дигидрофосфат, гидрофосфат, фосфат, нитрат, гидрокарбонат, карбонат, гексафторсиликат, гексафторфосфат, бензоат и анионы С-С-алкановых кислот, предпочтительно формиат, ацетат, пропионат и бутират. Они могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы I с кислотой соответствующего аниона, предпочтительно хлорводородной кислотой, бромводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой или азотной кислотой.
Термин "бесхребетный вредитель", как используется в данном документе, охватывает популяции животных, такие как насекомые, паукообразные и нематоды, которые могут поражать растения, тем самым нанося значительный ущерб растениям, которые они поражают, а также эктопаразиты, которые могут заражать животных, в частности, теплокровных животных, таких как, например, млекопитающие или птицы или другие высшие животные, такие как пресмыкающиеся, земноводные или рыбы, тем самым нанося значительный ущерб зараженным животным.
Термин "материал размножения растений" означает все генеративные части растения, такие как семена и вегетативный материал растений, такой как черенки и клубни (например, картофель), который может быть использован для размножения растения. Сюда входят семена, корни, плоды, клубни, луковицы, корневища, побеги, ростки и другие части растений, включая рассаду и молодые растения, которые следует пересаживать после прорастания или после появления из почвы. Материалы для размножения растений можно обрабатывать профилактически средством для защиты растений либо перед посадкой, либо после пересадки. Указанные молодые растения также могут быть защищены перед пересадкой общей или частичной обработкой погружением или заливкой.
Термин "растения" охватывает любые типы растений, включая "модифицированные растения" и, в частности, "выращиваемые растения".
Термин "модифицированные растения" относится к любому из видов дикого типа или родственных видов или родственных родов выращиваемого растения.
Термин "выращиваемые растения" включает растения, которые были модифицированы селекцией, мутагенеза или генной инженерией, включая, но не ограничиваясь, сельскохозяйственные биотехнологические продукты, имеющиеся на рынке или находящиеся в разработке (см. http://www.bio.org/speeches/pubs/er/agri_products.asp).
Генетически модифицированными растениями являются растения, генетический материал которых был настолько модифицирован с помощью рекомбинантных ДНК-методов, что в естественных условиях невозможно получить путем скрещивания, мутации или естественной рекомбинации. Как правило, один или более генов интегрируются в генетический материал генетически модифицированного растения в целях улучшения определенных свойств растения. Такие генетические модификации также включают, но не ограничиваются ими, нацеленную посттрансляционную модификацию белка(ов), олиго- или полипептидов, например, путем гликозилирования или присоединения полимеров, как, например, пренилированные, ацетилированные, фарнезилированные фрагменты ПЭГ фрагментов.
Растения, которые были модифицированы с помощью скрещивания, мутагенеза или генной инженерии, например, такие, которым была предоставлена устойчивость по отношению к обработке гербицидами специфических классов, таких как ауксиновые гербициды, такие как дикамба или 2,4-D; отбеливающие гербициды, такие как ингибиторы гидроксифенилпируватдиоксигеназы (HPPD) или ингибиторы фитоэндесатуразы (PDS); ингибиторы ацетолактатсинтазы (ALS), такие как сульфонилмочевина или имидазолиноны; ингибиторы энолпирувилшикимат 3-фосфатсинтазы (EPSP), такие как глифосат; ингибиторы глутаминсинтетазы (GS), такие как глуфозинат; ингибиторы протопорфириноген-IX оксидазы; ингибиторы биосинтеза липида, такие как ингибиторы ацетил CoA карбоксилазы (ACC); или оксинильные (то есть бромоксинил или иоксинил) гербициды, в результате обычных методов скрещивания или генной инженерии; кроме того, растения, которым была предоставлена устойчивость по отношению к некоторым классам гербицидов с помощью нескольких генетических модификаций, как, например, стойкость и к глифосату, и к глуфозинату, или и к глифосату, и к гербицидам другого класса, таким как ингибиторы ALS, ингибиторы HPPD, ауксиновые гербициды или ингибиторы ACCази. Эти технологии стойкости по отношению к гербицидам, например, описаны в изданиях Pest Management Science 61, 2 005, 246; 61, 2005, 258; 61, 2005, 277; 61, 2005, 269; 61, 2005, 286; 64, 2008, 326; 64, 2008, 332; Weed Science 57, 2 009, 108; Australian Journal of Agricultural Research 58, 2007, 708; Science 316, 2007, 1 185; и в цитированных в них литературных источниках. Некоторые выращиваемые растения приобрели устойчивость к гербицидам в результате мутагенеза и обычных методов скрещивания, например, сурепица Clearfield (канола, BASF SE, Германия) обладает стойкостью к имидазолинонам, например, имазамокс, или подсолнечник ExpressSun (DuPont, США) обладает стойкостью к сульфонилмочевинам, например, трибенурон. Методы генной инженерии были использованы для предоставления культурным растениям, таким как соевые бобы, хлопчатник, кукуруза, свекла и рапс, устойчивости к гербицидам, таким как глифосат, имидазолиноны и глуфозинат, некоторые из которых находятся на стадии разработки или доступны для приобретения под брендами или торговыми марками RoundupReady (глифосат-устойчивый, Monsanto, США), Cultivance (имидазолинон-устойчивый, BASF SE, Германия) и LibertyLink (глуфозинат-устойчивый, Bayer CropScience, Германия).
Кроме того, также включены растения, которые путем применения методов рекомбинантной ДНК способны синтезировать один или несколько инсектицидных белков, особенно тех, которые известны из рода бактерий Bacillus, особенно из Bacillus thuringiensis, таких как δ-эндотоксины, например, CryIA(b), CryIA(c), CryIF, CryIF(a2), CryIIA(b), CryIIIA, CryIIIB(b1) или Cry9c; вегетативные инсектицидные белки (VIP), например, VIP1, VIP2, VIP3 или VIP3A; инсектицидные белки колонизированных бактериями нематод, например, Photorhabdus spp. или Xenorhabdus spp.; токсины, которые вырабатываются животными, такие как токсины скорпиона, токсины паукообразных, токсины ос или другие специфические к насекомым нейротоксины; токсины, которые вырабатываются грибками, такие как токсины Streptomycetes, растительные лектины, такие как лектин гороха или ячменя; аглютинины; ингибиторы протеиназы, такие как ингибиторы трипсина, ингибиторы серинпротеазы, ингибиторы пататина, цистатина или папаина; рибосома-инактивирующие белки (RIP), такие как рицин, RIP маиса, абрин, луффин, сапорин или бриодин; ферменты метаболизма стероидов, такие как 3-гидроксистероид-оксидаза, экдистероид-IDP-гликозил-трансфераза, холестериноксидаза, ингибиторы экдизона или HMG-CoA-редуктазы; блокаторы ионных каналов, такие как блокаторы натриевых или кальциевых каналов; эстераза ювенильного гормона; рецепторы диуретического гормона (геликокининовые рецепторы); стильбенсинтаза, бибензилсинтаза, хитиназы и глюканазы. В контексте данного изобретения под указанными инсектицидными белками или токсинами следует четко понимать и претоксини, гибридные белки, усеченные или другим образом модифицированные белки. Гибридные белки отличаются новой комбинацией доменов белков (см., например, WO 02/015701). Дополнительные примеры таких токсинов или генетически модифицированных растений, способных синтезировать такие токсины, раскрыты, например, в EP-A 374753, WO 93/007278, WO 95/34656, EP-A 427529, EP-A 451878, WO 03/18810 и WO 03/52073. Способы получения таких генетически модифицированных растений, как правило, известны специалисту в данной области техники и описаны, например, в упомянутых выше публикациях. Эти инсектицидные белки, содержащиеся в генетически модифицированных растениях, придают растениям, которые производят эти белки, устойчивость к вредителям из всех таксономических групп артропод, особенно жуков (Coeloptera), двукрылых насекомых (Diptera) и бабочек (Lepidoptera), а также нематод (Nematoda). Генетически модифицированными растениями, способными синтезировать один или несколько инсектицидных белков, являются, например, растения, описанные в публикациях, упомянутых выше, и некоторые из которых доступны для приобретения, такие как YieldGard (культивары кукурузы, вырабатывающие токсин Cry1Ab), YieldGard Plus (культивары кукурузы, вырабатывающие токсины Cry1Ab и Cry3Bb1), Starlink (культивары кукурузы, вырабатывающие токсин Cry9c), Herculex RW (культивары кукурузы, вырабатывающие Cry34Ab1, Cry35Ab1 и фермент фосфинотрицин-N-ацетилтрансферазы [PAT]) NuCOTN 33B (культивары хлопчатника, вырабатывающие токсин Cry1Ac), Bollgard I (культивары хлопчатника, вырабатывающие токсин Cry1Ac), Bollgard II (культивары хлопчатника, вырабатывающие токсины Cry1Ac и Cry2Ab2) VIPCOT (культивары хлопчатника, вырабатывающие VIP-токсин) NewLeaf (культивары картофеля, вырабатывающие токсин Cry3A) Bt-Xtra, NatureGard, KnockOut, BiteGard, Protecta, Bt11 (например, Agrisure CB) и Bt176 от Syngenta Seeds SAS, Франция, (культивары кукурузы, вырабатывающие токсин Cry1Ab и фермент PAT), MIR604 от Syngenta Seeds SAS, Франция (культивары кукурузы, производящие модифицированный тип токсина Cry3A, ср. WO 03/018810), MON 863 от Monsanto Europe SA, Бельгия (культивары кукурузы, вырабатывающие токсин Cry3Bb1), IPC 531 от Monsanto Europe SA, Бельгия (культивары хлопчатника, вырабатывающие модифицированный тип токсина Cry1Ac) и 1507 от Pioneer Overseas Corporation, Бельгия (культивары кукурузы, вырабатывающие токсин Cry1F и фермент PAT).
Кроме того, также включены растения, которые путем применения методов рекомбинантной ДНК способны синтезировать один или несколько белков для увеличения устойчивости таких растений к бактериальным, вирусным или грибковым патогенам или переносимости таких патогенов. Примерами таких белков являются так называемые "патогенез-связанные белки" (PR белки, см., например, EP-A 392225), гены устойчивости к болезням растений (например, культивары картофеля, экспрессирующие гены устойчивости, действующие против Phytophthora infestans, производные от мексиканского дикого картофеля, Solanum bulbocastanum) или T4-лизоцим (например, культивары картофеля, способные синтезировать такие белки с увеличенной стойкостью против бактерий, таких как Erwinia amylovora). Способы получения таких генетически модифицированных растений обычно известны специалисту в данной области техники и описываются, например, в упомянутых выше публикациях.
Кроме того, включены растения, которые из-за применения методов рекомбинантной ДНК способны синтезировать один или несколько белков для увеличения производительности (например, выработки биомассы, выхода зерна, содержания крахмала, содержания масла или содержания белка), переносимости засухи, солености почвы или других ограничивающих рост факторов окружающей среды или переносимости вредителей и грибковых, бактериальных или вирусных патогенов таких растений.
Кроме того, включены растения, которые из-за применения методов рекомбинантной ДНК содержат модифицированное количество ингредиентов или новые ингредиенты, в частности, для улучшения питания человека или животного, например, масличные культуры, продуцирующие длинноцепочечные омега-3 жирные кислоты или ненасыщенные омега-9 жирные кислоты, способствующие здоровью (например, рапс Nexera, Dow AgroSciences, Канада).
Кроме того, включены растения, которые из-за применения методов рекомбинантной ДНК содержат модифицированное количество ингредиентов или новые ингредиенты, в частности, для улучшения выработки сырьевых веществ, например, картофель, вырабатывающий увеличенные количества амилопектина (например, картофель Amflora, BASF SE, Германия).
n
m
Органические заместители, упомянутые в приведенных выше определениях переменных, являются - подобно термину галоген - сборными терминами для отдельных перечней отдельных членов. Приставка C-C указывает в каждом случае возможное количество атомов углерода в группе.
Термин галоген означает в каждом случае F, Br, Cl или I, в частности, F, Cl или Br.
1
2
1
3
1
4
1
6
Термин "алкил", как используется в данном документе, и в алкильных заместителях алкокси, алкилтио и т.п., относится к насыщенным неразветвленным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим 1 - 2 ("C-C-алкил"), 1 - 3 ("C-C-алкил"), 1 - 4 ("C-C-алкил") или 1 - 6 ("C-C-алкил") атомов углерода.
1
2
3
2
5
1
3
1
4
1
6
C-C-алкил представляет собой CH или CH. C-C-алкил представляет собой дополнительно пропил и изопропил. C-C-алкил представляет собой дополнительно бутил, 1-метилпропил (втор-бутил), 2-метилпропил (изобутил) или 1,1-диметилетил (трет-бутил). C-C-алкил представляет собой дополнительно также, например, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил или 1-этил-2-метилпропил.
1
2
1-
3
1
4
1
6
1
2
1
3
1
4
1
3
Термин "галогеналкил", как используется в данном документе, который также выражается как "алкил, частично или полностью галогенированный", неразветвленных или разветвленных алкильных групп, содержащих 1 - 2 ("C-C-галогеналкил"), 1 - 3 ("CC-галогеналкил"), 1 - 4 ("C-C-галогеналкил") или 1 - 6 ("C-C-галогеналкил") атомов углерода (как упомянуто выше), где некоторые или все атомы водорода в этих группах заменены атомами галогена, как упомянуто выше: в частности, C-C-галогеналкил, такой как хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил или пентафторэтил. C-C-галогеналкил представляет собой дополнительно, например, 1-фторпропил, 2-фторпропил, 3-фторпропил, 1,1-дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 1,2-дифторпропил, 3,3-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, гептaфторпропил, 1,1,1-трифторпроп-2-ил, 3-хлорпропил и тому подобное. Примерами для C-C-галогеналкила являются, кроме упомянутых для C-C-галогеналкила, 4-хлорбутил и тому подобное.
1
6
2
6
1
4
2
4
2
Термин "алкилен" (или алкадиил), как используется в данном документе, в каждом случае означает алкильный радикал, как определено выше, где один атом водорода в любом положении карбоновой цепи заменен одним дополнительным местом связывания, образуя таким образом бивалентный заместитель. Алкилен имеет предпочтительно 1 - 6 атомов углерода (C-C-алкилен), 2 - 6 атомов углерода (C-C-алкилен), в частности, 1 - 4 атома углерода (C-C-алкилен) или 2 - 4 атомов углерода (C-C-алкилен). Примерами алкилена является метилен (CH), 1,1-этандиил, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,2-пропандиил, 2,2-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-бутандиил, 1,3-бутандиил, 2,3-бутандиил, 2,2-бутандиил, 1,5-пентадиил, 2,2-диметилпропан-1,3-диил, 1,3-диметил-1,3-пропандиил, 1,6-гександиил и тому подобное.
2
3
2
4
2
6
2
3
2
4
2
6
Термин "алкенил", как используется в данном документе, относится к мононенасыщенным неразветвленным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим 2 - 3 ("C-C-алкенил"), 2 - 4 ("C-C-алкенил") или 2 - 6 ("C-C-алкенил) атомов углерода и двойную связь в любом положении, например, C-C-алкенил, такой как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил или 1-метилэтенил; C-C-алкенил, такой как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метилэтенил, 1-утенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил или 2-метил-2-пропенил; C-C-алкенил, такой как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метилэтенил, 1-утенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-етил-1-бутенил, 2-етил-1-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 2-метил-1-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-1-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-3-бутенил, 1,3-диметил-1-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2-диметил-3-бутенил, 2,3-диметил-1-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 3,3-диметил-2-бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил, 1-этил-2-метил-1-пропенил, 1-этил-2-метил-2-пропенил и тому подобное.
2
3
2
4
2
6
2
3
2
4
2
6
Термин "алкинил", как используется в данном документе, относится к неразветвленным или разветвленным углеводородным группам, содержащими 2 - 3 ("C-C-алкинил"), 2 - 4 ("C-C-алкинил") или 2 - 6 ("C-C-алкинил") атомов углерода и одну или две тройные связи в любом положении, например, C-C-алкинил, такой как этинил, 1-пропинил или 2-пропинил; C-C-алкинил, такой как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил и тому подобное, C-C-алкинил, такой как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-2-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 3-метил-1-бутинил, 1,1-диметил-2-пропинил, 1-этил-2-пропинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил, 1-метил-2-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 2-метил-4-пентинил, 3-метил-1-пентинил, 3-метил-4-пентинил, 4-метил-1-пентинил, 4-метил-2-пентинил, 1,1-диметил-2-бутинил, 1,1-диметил-3-бутинил, 1,2-диметил-3-бутинил, 2,2-диметил-3-бутинил, 3,3-диметил-1-бутинил, 1-этил-2-бутинил, 1-этил-3-бутинил, 2-этил-3-бутинил, 1-этил-1-метил-2-пропинил и тому подобное.
3
6
3
5
3
4
Термин "циклоалкил", как используется в данном документе, относится к моно- или би- или полициклическим насыщенным углеводородным радикалам, содержащим, в частности, 3 - 6 ("C-C-циклоалкил") или 3 - 5 ("C-C-циклоалкил") или 3 - 4 ("C-C-циклоалкил") атомов углерода. Примеры моноциклических радикалов, содержащих 3 - 4 атома углерода, включают циклопропил и циклобутил. Примеры моноциклических радикалов, содержащих 3 - 5 атомов углерода, включают циклопропил, циклобутил и циклопентил. Примеры моноциклических радикалов, содержащих 3 - 6 атомов углерода, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примеры моноциклических радикалов, содержащих 3 - 8 атомов углерода, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Примеры бициклических радикалов, содержащих 7 или 8 атомов углерода, включают бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил и бицикло[3.2.1]октил. Предпочтительно термин циклоалкил означает моноциклический насыщенный углеводородный радикал.
3
6
3
5
3
4
Термин "циклоалкокси", как используется в данном документе, относится к циклоалкильному радикалу, в частности, моноциклическому циклоалкильному радикалу, как определено выше, содержащему, в частности, 3 - 6 ("C-C-циклоалкокси"), или 3 - 5 ("C-C-циклоалкокси"), или 3 - 4 ("C-C-циклоалкокси") атомов углерода, которые присоединены через атом кислорода к остальной молекуле.
1
4
3
8
3
8
1
4
3
6
3
6
1
4
3
4
3
4
1
4
1
4
3
4
1
4
3
6
1
4
3
4
1
4
Термин "циклоалкил-C-C-алкил" относится к C-C-циклоалкилу ("C-C-циклоалкил-C-C-алкил"), предпочтительно C-C-циклоалкилу ("C-C-циклоалкил-C-C-алкил"), более предпочтительно C-C-циклоалкилу ("C-C-циклоалкил-C-C-алкил"), как определено выше, (предпочтительно, моноциклической циклоалкильной группы), присоединенному к остальной молекуле через C-C-алкильную группу, как определено выше. Примерами C-C-циклоалкил-C-C-алкила являются циклопропилметил, циклопропилэтил, циклопропилпропил, циклобутилметил, циклобутилэтил и циклобутилпропил. Примерами C-C-циклоалкил-C-C-алкила, кроме упомянутых для C-C-циклоалкил-C-C-алкила, являются циклопентилметил, циклопентилэтил, циклопентилпропил, циклогексилметил, циклогексилэтил и циклогексилпропил.
1
2
1
2
1
3
1
3
1
4
1
4
1
6
1
6
1
10
1
10
1
2
3
2
5
Термин "C-C-алкокси" означает C-C-алкильную группу, как определено выше, присоединенную через атом кислорода. Термин "C-C-алкокси" означает C-C-алкильную группу, как определено выше, присоединенную через атом кислорода. Термин "C-C-алкокси" означает C-C-алкильную группу, как определено выше, присоединенную через атом кислорода. Термин "C-C-алкокси" означает C-C-алкильную группу, как определено выше, присоединенную через атом кислорода. Термин "C-C-алкокси" означает C-C-алкильную группу, как определено выше, присоединенную через атом кислорода. C-C-алкокси означает OCH или OCH.
1
3
1
4
1
6
1
8
1
10
C-C-алкокси представляет собой дополнительно, например, н-пропокси и 1-метилэтокси (изопропокси). C-C-алкокси представляет собой дополнительно, например, бутокси, 1-метилпропокси (втор-бутокси), 2-метилпропокси (изобутокси) или 1,1-диметилэтокси (трет-бутокси). C-C-алкокси представляет собой дополнительно, например, пентокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, гексокси, 1-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси, 4-метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилбутокси, 2-этилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси или 1-этил-2-метилпропокси. C-C-алкокси представляет собой дополнительно, например, гептилокси, октилокси, 2-этилгексилокси и их позиционные изомеры. C-C-алкокси представляет собой дополнительно, например, нонилокси, децилокси и их позиционные изомеры.
1
2
1
2
1
3
1
3
1
4
1
4
1
6
1
6
1
2
2
2
3
2
2
3
2
5
1
3
2
2
5
2
2
5
2
2
2
1
4
1
6
Термин "C-C-галогеналкокси" означает C-C-галогеналкильную группу, как определено выше, присоединенную через атом кислорода. Термин "C-C-галогеналкокси" означает C-C-галогеналкильную группу, как определено выше, присоединенную через атом кислорода. Термин "C-C-галогеналкокси" означает C-C-галогеналкильную группу, как определено выше, присоединенную через атом кислорода. Термин "C-C-галогеналкокси" означает C-C-галогеналкильную группу, как определено выше, присоединенную через атом кислорода. C-C-галогеналкокси означает, например, OCHF, OCHF, OCF, OCHCl, OCHCl, OCCl, хлорфторметокси, дихлорфторметокси, хлордифторметокси, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси, 2--бромэтокси, 2-йодэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-хлор-2-фторэтокси, 2-хлор-2,2-дифторэтокси, 2,2-дихлор-2-фторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси или OCF. C-C-галогеналкокси представляет собой дополнительно, например, 2-фторпропокси, 3-фторпропокси, 2,2-дифторпропокси, 2,3-дифторпропокси, 2-хлорпропокси, 3-хлорпропокси, 2,3-дихлорпропокси, 2-бромпропокси, 3-бромпропокси, 3,3,3-трифторпропокси, 3,3,3-трихлорпропокси, OCH-CF, OCF-CF, 1-(CHF)-2-фторэтокси, 1-(CHCl)-2-хлорэтокси или 1-(CHBr)-2-бромэтокси. C-C-галогеналкокси представляет собой дополнительно, например, 4-фторбутокси, 4-хлорбутокси, 4-бромбутокси или нонафторбутокси. C-C-галогеналкокси представляет собой дополнительно, например, 5-фторпентокси, 5-хлорпентокси, 5-бромпентокси, 5-йодпентокси, ундекафторпентокси, 6-фторгексокси, 6-хлоргексокси, 6-бромгексокси, 6-йодгексокси или додекафторгексокси.
1
6
1
4
1
6
Термин "C-C-алкокси-C-C-алкил", как используется в данном документе, относится к неразветвленному или разветвленному алкилу, содержащему 1 - 4 атома углерода, как определено выше, где один атом водорода заменен C-C-алкокси-группой, как определено выше. Примерами являются метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, н-бутоксиметил, втор-бутоксиметил, изобутоксиметил, трет-бутоксиметил, 1-метоксиэтил, 1-этоксиэтил, 1-пропоксиэтил, 1-изопропоксиэтил, 1-н-бутоксиэтил, 1-втор-бутоксиэтил, 1-изобутоксиэтил, 1-трет-бутоксиэтил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 2-пропоксиэтил, 2-изопропоксиэтил, 2-н-бутоксиэтил, 2-втор.-бутоксиэтил, 2-изобутоксиэтил, 2-трет-бутоксиэтил, 1-метоксипропил, 1-этоксипропил, 1-пропоксипропил, 1-изопропоксипропил, 1-н-бутоксипропил, 1-втор-бутоксипропил, 1-изобутоксипропил, 1-трет-бутоксипропил, 2-метоксипропил, 2-этоксипропил, 2-пропоксипропил, 2-изопропоксипропил, 2-н-бутоксипропил, 2-втор-бутоксипропил, 2-изобутоксипропил, 2-трет-бутоксипропил, 3-метоксипропил, 3-этоксипропил, 3-пропоксипропил, 3-изопропоксипропил, 3-н-бутоксипропил, 3-втор-бутоксипропил, 3-изобутоксипропил, 3-трет-бутоксипропил и тому подобное.
1
6
1
4
2
3
2
2
5
2
3
2
2
3
3
Термин "алкоксиалкокси", как используется в данном документе, относится к алкоксиалкильному радикалу, в частности, C-C-алкокси-C-C-алкильному радикалу, как определено выше, присоединенному через атом кислорода к остальной молекуле. Их примерами являются OCH-OCH, OCH-OCH, н-пропоксиметокси, OCH-OCH(CH), н-бутоксиметокси, (1-метилпропокси)метокси, (2-метилпропокси)метокси, OCH-OC(CH), 2-(метокси)этокси, 2-(этокси)этокси, 2-(н-пропокси)этокси, 2-(1-метилэтокси)этокси, 2-(н-бутокси)этокси, 2-(1-метилпропокси)этокси, 2-(2-метилпропокси)этокси, 2-(1,1-диметилэтокси)этокси и тому подобное.
2
Заместитель "оксо" заменяет CH группой C(=O).
Термин "арил" относится к фенилу и би- или полициклическим карбоциклам, имеющим по меньшей мере одно конденсированное фениленовое кольцо, присоединенное к остальным молекулы. Примерами би или полициклических карбоциклов, имеющих по меньшей мере одно фениленовое кольцо, является нафтил, тетрагидронафтил, инданил, инденил, антраценил, флуоренил и тому подобное.
1
4
1
4
1
4
2
Термин "арил-C-C-алкил" относится к C-C-алкилу, как определено выше, где один атом водорода может быть заменен арильным радикалом, в частности, фенильным радикалом. Отдельными примерами арил-C-C-алкила является -CH-фенил, 1-фенэтил, 2-фенэтил, 1-фенилпропил, 2-фенилпропил, 3-фенил-1-пропил и 2-фенил-2-пропил.
1
4
1
4
1
4
Термин "арилокси-C-C-алкил" относится к C-C-алкилу, как определено выше, где один атом водорода может быть заменен арилокси-радикалом, в частности, фенокси-радикалом. Отдельными примерами арилокси-C-C-алкила является феноксиметил, 1-феноксиэтил, 2-феноксиэтил, 1-феноксипропил, 2-феноксипропил, 3-фенокси-1-пропил и 2-фенокси-2-пропил.
1
4
Термин "арил-C-C-карбонил" относится к арилу, как определено выше, в частности, фенильному радикалу, который присоединен через карбонил к остальной молекуле. Отдельными примерами арилкарбонила является бензоил, 1-нафтоил и 2 нафтоил.
Термин "гетарил" относится к ароматическим гетероциклам, содержащим 5 или 6 кольцевых атомов (5- или 6-членный гетарил) и являющимися моноциклическими, или 8, 9 или 10 кольцевых атомов и являющимися бициклическими. Гетарил будет обычно содержать по меньшей мере один кольцевой атом, выбранный из O, S и N, в случае N может быть иминоазотом или аминоазотом, который несет водород или радикал, отличный от водорода. Гетарил может содержать 1, 2, 3 или 4 дополнительных атома азота как членов кольца и является иминоазотом. Примерами 5- или 6-членного гетарила являются 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1,3,4-триазол-1-ил, 1,3,4-триазол-2-ил, 1,3,4-оксадиазолил-2-ил, 1,3,4-тиадиазолил-2-ил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил и 1,3,5-триазин-2-ил. Примерами 8-, 9- или 10-членного гетарила являются, например, хинолинил, изохинолинил, цинолинил, индолил, индолизинил, изоиндолил, индазолил, бензофурил, бензотиенил, бензо[b]тиазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензимидазолил,имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил, тиено[3,2-b]пиридин-5-ил, имидазо[2,1-b]-тиазол-6-ил и 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил.
Примерами N-присоединенных 5-, 6-, 7 или 8-членных насыщенных гетероциклов являются пирролидин-1-ил, пиразолидин-1-ил, имидазолидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, азепан-1-ил и тому подобное.
1
4
1
4
1
4
Термин "гетарил-C-C-алкил" относится к C-C-алкилу, как определено выше, где один атом водорода заменен гетарильним радикалом, в частности, пиридильним радикалом. Отдельными примерами гетарил-C-C-алкила является 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 1-(2-пиридил)этил, 2-(2-пиридил)этил, 1-(3-пиридил)этил, 2-(3-пиридил)этил, 1-(4-пиридил)этил, 2-(4-пиридил)этил и тому подобное.
1
4
1
4
1
4
Термин "гетарилокси-C-C-алкил" относится к C-C-алкилу, как определено выше, где один атом водорода заменен гетарилокси-радикалом, в частности, пиридилокси-радикалом. Отдельными примерами гетарилокси-C-C-алкила является 2-пиридилоксиметил, 3-пиридилоксиметил, 4-пиридилоксиметил, 1 (2-пиридилокси)этил, 2-(2-пиридилокси)этил, 1-(3-пиридилокси)этил, 2-(3-пиридилокси)этил, 1-(4-пиридилокси)этил, 2-(4-пиридилокси)этил и тому подобное.
1
4
Термин "гетарил-C-C-карбонил" относится к гетарилу, как определено выше, в частности, к C-связанному гетарильному радикалу, например, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 2- или 4-пиримидинил, пиридазинил, 1-, 3- или 4-пиразолил, 1-, 2- или 4-имидазолил, который присоединен через карбонил к остальной молекуле.
Термин "замещенный", если не указано иное, относится к замещенному 1, 2 или максимально возможным количеством заместителей. Если заместителей, как определено в соединениях формулы I, больше одного, они независимо друг от друга являются одинаковыми или разными, если не указано иное.
Относительно переменных вариантами реализации соединений формулы I являются следующие.
В одном из предпочтительных вариантов реализации W представляет собой O.
6
В другом предпочтительном варианте реализации W представляет собой NR.
m
В другом предпочтительном варианте реализации W представляет собой S(=O).
1
A
В одном из предпочтительных вариантов реализации Aпредставляет собой CR.
1
В другом предпочтительном варианте реализации Aпредставляет собой N.
2
B
В одном из предпочтительных вариантов реализации Aпредставляет собой CR.
2
В другом предпочтительном варианте реализации Aпредставляет собой N.
3
B1
В одном из предпочтительных вариантов реализации Aпредставляет собой CR.
3
В другом предпочтительном варианте реализации Aпредставляет собой N.
1
A
2
B
3
В одном из предпочтительных вариантов реализации W представляет собой O, Aпредставляет собой CR, Aпредставляет собой CRи Aпредставляет собой N.
1
A
2
B
3
B1
В другом предпочтительном варианте реализации W представляет собой O, Aпредставляет собой CR, Aпредставляет собой CRи Aпредставляет собой CR.
1
2
3
B1
В другом предпочтительном варианте реализации W представляет собой O, Aпредставляет собой N, Aпредставляет собой N и Aпредставляет собой R.
1
A
2
3
B1
В другом предпочтительном варианте реализации W представляет собой O, Aпредставляет собой CR, Aпредставляет собой N и Aпредставляет собой R.
1
2
B
3
B1
В другом предпочтительном варианте реализации W представляет собой O, Aпредставляет собой N, Aпредставляет собой CRи Aпредставляет собой R.
1
A
2
3
В другом предпочтительном варианте реализации W представляет собой O, Aпредставляет собой CR, Aпредставляет собой N и Aпредставляет собой N.
1
A
2
B
3
В другом предпочтительном варианте реализации W представляет собой N, Aпредставляет собой CR, Aпредставляет собой CRи Aпредставляет собой N.
1
A
2
B
3
B1
В другом предпочтительном варианте реализации W представляет собой N, Aпредставляет собой CR, Aпредставляет собой CRи Aпредставляет собой CR.
1
2
3
B1
В другом предпочтительном варианте реализации W представляет собой N, Aпредставляет собой N, Aпредставляет собой N и Aпредставляет собой CR.
1
A
2
3
B1
В другом предпочтительном варианте реализации W представляет собой N, Aпредставляет собой CR, Aпредставляет собой N и Aпредставляет собой R.
1
2
B
3
B1
В другом предпочтительном варианте реализации W представляет собой N, Aпредставляет собой N, Aпредставляет собой CRи Aпредставляет собой R.
1
A
2
3
В другом предпочтительном варианте реализации W представляет собой N, Aпредставляет собой CR, Aпредставляет собой N и Aпредставляет собой N.
m
1
A
2
B
3
В другом предпочтительном варианте реализации W представляет собой S(=O), Aпредставляет собой CR,Aпредставляет собой CR и Aпредставляет собой N.
m
1
A
2
B
3
B1
В другом предпочтительном варианте реализации W представляет собой S(=O), Aпредставляет собой CR, Aпредставляет собой CRи Aпредставляет собой CR.
m
В другом предпочтительном варианте реализации W представляет собой S(=O),
1
2
3
B1
Aпредставляет собой N, Aпредставляет собой N и Aпредставляет собой R.
m
В другом предпочтительном варианте реализации W представляет собой S(=O),
1
A
2
3
B1
Aпредставляет собой CR, Aпредставляет собой N и Aпредставляет собой R.
m
В другом предпочтительном варианте реализации W представляет собой S(=O),
1
2
B
3
B1
Aпредставляет собой N, Aпредставляет собой CRи Aпредставляет собой R.
m
В другом предпочтительном варианте реализации W представляет собой S(=O),
1
A
2
3
Aпредставляет собой CR, Aпредставляет собой N и Aпредставляет собой N.
A
2
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
В одном из предпочтительных вариантов реализации Rпредставляет собой H, галоген, OH, CN, NO, -SCN, -SF, C-C-алкил, C-C-галогеналкил, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси, C-C-алкенил или три-C-C-алкилсилил.
A
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
В более предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой H, галоген, OH, CN, C-C-алкил, C-C-галогеналкил, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси, C-C-алкенил или три-C-C-алкилсилил.
A
3
2
5
3
7
2
2
3
3
2
5
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
В наиболее предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой H, Cl, Br, F, OH, CN, CH, CH, н-CH, изопропил, циклопропил, аллил и пропаргил, CHF, CHF, CF, OCH, OCH, OCHF, OCHF, OCF, OCHCHCF, OCHCFCHF или OCHCFCF.
B
2
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
В одном из предпочтительных вариантов реализации Rпредставляет собой H, галоген, OH, CN, NO, -SCN, -SF, C-C-алкил, C-C-галогеналкил, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси, C-C-алкенил или три-C-C-алкилсилил.
B
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
В более предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой H, галоген, OH, CN, C-C-алкил, C-C-галогеналкил, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси, C-C-алкенил или три-C-C-алкилсилил.
B
3
2
5
3
7
2
2
3
3
2
5
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
В наиболее предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой H, Cl, Br, F, OH, CN, CH, CH, н-CH, изопропил, циклопропил, алил и пропаргил, CHF, CHF, CF, OCH, OCH, OCHF, OCHF, OCF, OCHCHCF, OCHCFCHF или OCHCFCF.
B1
2
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
В одном из предпочтительных вариантов реализации Rпредставляет собой H, галоген, OH, CN, NO, -SCN, -SF, C-C-алкил, C-C-галогеналкил, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси, C-C-алкенил или три-C-C-алкилсилил.
B1
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
В более предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой H, галоген, OH, CN, C-C-алкил, C-C-галогеналкил, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси, C-C-алкенил или три-C-C-алкилсилил.
B1
3
2
5
3
7
2
2
3
3
2
5
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
В наиболее предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой H, Cl, Br, F, OH, CN, CH, CH, н-CH, изопропил, циклопропил, аллил и пропаргил, CHF, CHF, CF, OCH, OCH, OCHF, OCHF, OCF, OCHCHCF, OCHCFCHF или OCHCFCF.
В одном из предпочтительных вариантов реализации Q представляет собой
4
5
-C(RR)-O-, где C присоединен к Ar.
4
5
В другом предпочтительном варианте реализации Q представляет собой -C(RR)-O-, где O присоединен к Ar.
В другом предпочтительном варианте реализации Q представляет собой -C(=O)-O-, где C присоединен к Ar.
В другом предпочтительном варианте реализации Q представляет собой -C(=O)-O-, где O присоединен к Ar.
В другом предпочтительном варианте реализации Q представляет собой
m
7
8
-S(=O)-C(RR)-, где S присоединен к Ar.
В другом предпочтительном варианте реализации Q представляет собой
m
7
8
-S(=O)-C(RR)- , где C присоединен к Ar.
В другом предпочтительном варианте реализации Q представляет собой
2
m
-N(R)-S(=O)-, где N присоединен к Ar.
В другом предпочтительном варианте реализации Q представляет собой
2
m
-N(R)-S(=O)-, где S присоединен к Ar.
В другом предпочтительном варианте реализации Q представляет собой
2
9
10
-N(R)-C(RR)-, где N присоединен к Ar.
В другом предпочтительном варианте реализации Q представляет собой
2
9
10
-N(R)-C(RR)-, где C присоединен к Ar.
В другом предпочтительном варианте реализации Q представляет собой
19
20
-C(=O)-C(RR)-, где C(=O) присоединен к Ar.
В другом предпочтительном варианте реализации Q представляет собой
19
20
19
20
-C(=O)-C(RR)-, где C(RR) присоединен к Ar.
В другом предпочтительном варианте реализации Q представляет собой
2
-N(R)-C(=O)-, где N присоединен к Ar.
В другом предпочтительном варианте реализации Q представляет собой
2
-N(R)-C(=O)-, где C присоединен к Ar.
В другом предпочтительном варианте реализации Q представляет собой
13
14
15
16
-C(RR)-C(RR)-.
17
18
В другом предпочтительном варианте реализации Q представляет собой -C(R)=C(R)-.
6
В одном из предпочтительных вариантов реализации Rпредставляет собой H,
1
6
2
6
2
6
1
6
1
4
3
6
3
6
1
4
3
6
1
4
C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-алкокси-C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкил-C-C-алкил, C-C-циклоалкокси-C-C-алкил, где алкильный, алкокси, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный и циклоалкокси заместители являются замещенными или незамещенными галогеном,
a
b
c
b
c
d
b
c
e
f
1
6
1
6
2
m
2
C(=O)-OR, C-C-алкилен-NRR, C-C-алкилен-CN, C(=O)-NRR, C(=O)-R, SONRR, S(=O)R, фенил или -CH-фенил, где фенильные кольца незамещены или замещены R;
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
4
3
6
3
6
1
4
3
6
1
4
В другом предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой H, C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-алкокси-C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкил-C-C-алкил, C-C-циклоалкокси-C-C-алкил, где алкильный, алкокси, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный и циклоалкокси заместители являются замещенными или незамещенными галогеном,
6
a
b
c
b
c
d
b
c
e
f
1
6
1
6
2
m
2
В другом предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой C(=O)-OR, C-C-алкилен-NRR, C-C-алкилен-CN, C(=O)-NRR, C(=O)-R, SONRR, S(=O)R, фенил или -CH-фенил, где фенильные кольца незамещены или замещены R;
6
a
1
6
1
6
2
2
В другом предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой H, C-C-алкил, C-C-галогеналкил, -CH-C(=O)-OR или -CH-фенил;
6
1
6
1
6
2
В другом предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой H, C-C-алкил, C-C-галогеналкил или -CH-фенил;
6
a
1
6
1
6
2
В другом предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой H, C-C-алкил, C-C-галогеналкил или -CH-C(=O)-OR;
6
1
6
В другом предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой H или C-C-алкил;
6
В другом предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой H;
6
1
6
В другом предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой C-C-алкил;
4
5
7
8
9
10
13
14
15
16
17
18
19
20
a
b
c
d
b
c
e
f
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
4
3
6
3
6
3
6
1
4
3
6
1
4
2
m
2
В одном из предпочтительных вариантов реализации R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R,Rявляются одинаковыми или разными и представляют собой H, галоген, C-C-алкил, C-C-галогеналкилалкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-алкокси-C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-галогенциклоалкил,C-C-циклоалкил-C-C-алкил, C-C-циклоалкокси-C-C-алкил, C(=O)-OR, C(=O)-NRR, C(=O)-R, SONRR, S(=O)R, фенил или -CH-фенил, где фенильные кольца незамещены или замещены R;
4
5
7
8
9
10
13
14
15
16
17
18
19
20
a
b
c
d
f
1
6
1
6
3
6
3
6
2
В более предпочтительном варианте реализации R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R,R,Rявляются одинаковыми или разными и представляют собой H, галоген, C-C-алкил, C-C-галогеналкилалкил, C-C-циклоалкил, C-C-галогенциклоалкил, C(=O)-OR, C(=O)-NRR, C(=O)-R, фенил или -CH-фенил, где фенильные кольца незамещены или замещены R;
4
5
7
8
9
10
13
14
15
16
17
18
19
20
1
6
1
6
В наиболее предпочтительном варианте реализации R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R,R,Rявляются одинаковыми или разными и представляют собой H, галоген, C-C-алкил или C-C-галогеналкил;
Ar
В одном из предпочтительных вариантов реализации Ar представляет собой фенил, который является незамещенным или замещенным R.
Ar
В другом предпочтительном варианте реализации Ar представляет собой 5- или 6-членный гетарил, который является незамещенным или замещенным R.
Ar
В более предпочтительном варианте реализации Ar представляет собой фенил, пиримидинил, пиридазинил или пиридил, который является незамещенным или замещенным R.
Ar
e
2
1
6
1
6
1
6
1
6
В одном из предпочтительных вариантов реализации Rпредставляет собой галоген, OH, CN, NO, SCN, C-C-алкил, C-C-галогеналкил, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси или S-R.
Ar
e
e
2
3
2
5
3
7
2
2
3
2
3
2
2
2
5
2
2
3
2
2
2
2
2
3
3
2
5
2
2
3
2
3
2
2
2
5
2
2
3
2
2
2
2
2
3
1
6
1
3
3
2
5
3
7
1
6
1
3
2
2
3
2
3
2
2
2
5
2
2
3
2
2
2
2
2
3
В более предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой F, Cl , Br, OH, CN, NO, SCN, CH,CH, н-CH, изопропил, CHF, CHF, CF, CHCF, CFCHF, CF, CHCHCF, CHCFCHF, CHCFCF, OCH, OCH, н-пропилокси, изопропилокси, OCHF, OCHF, OCF, OCHCF, OCFCHF, OCF, OCHCHCF, OCHCFCHF, OCHCFCF, или S-R, где Rпредставляет собой C-C-алкил, в частности, C-C-алкил, такой как CH,CH, н-CH или изопропил или C-C-галогеналкил, в частности, фторированный C-C-алкил, такой как CHF, CHF, CF, CHCF, CFCHF, CF, CHCHCF, CHCFCHF или CHCFCF.
Особенно предпочтительные Ar приведены в Таблице A ниже.
Таблица A:
Ar-1
<img file="00000044.jpg" he="24" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ar-2
<img file="00000045.jpg" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ar-3
<img file="00000046.jpg" he="24" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ar-4
<img file="00000047.jpg" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ar-5
<img file="00000048.jpg" he="31" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ar-6
<img file="00000049.jpg" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ar-7
<img file="00000050.jpg" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ar-8
<img file="00000051.jpg" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ar-9
<img file="00000052.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ar-10
<img file="00000053.jpg" he="19" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ar-11
<img file="00000054.jpg" he="26" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ar-12
<img file="00000055.jpg" he="20" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ar-13
<img file="00000056.jpg" he="24" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ar-14
<img file="00000057.jpg" he="26" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ar-15
<img file="00000058.jpg" he="25" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ar-16
<img file="00000059.jpg" he="26" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Особенно предпочтительно Ar выбирают из Ar-1 - Ar-16;
также особенно предпочтительно Ar выбирают из Ar-1 - Ar-13;
1
В одном из предпочтительных вариантов реализации Rпредставляет собой
11
Y-Z-T-R.
1
12
В другом предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой Y-Z-T-R.
ya
В одном из предпочтительных вариантов реализации Y представляет собой -CR=N-, где N присоединен к Z.
yc
В другом предпочтительном варианте реализации Y представляет собой -NR-C(=S)-, где C(=S) присоединен к Z.
yc
В другом предпочтительном варианте реализации Y представляет собой -NR-C(=O)-, где C(=O) присоединен к Z.
В одном из предпочтительных вариантов реализации Z представляет собой простую связь;
zc
-NR-C(=O)-, где C(=O) присоединен к T;
zc
-NR-C(=S)-, где C(=S) присоединен к T;
za
-N=C(S-R)-, где T присоединен к атому углерода; или
zc
za
-NR-C(S-R)=, где T присоединен к атому углерода;
zc
В другом предпочтительном варианте реализации Z представляет собой -NR-C(=S)-, где C(=S) присоединен к T.
zc
В другом предпочтительном варианте реализации Z представляет собой -NR-C(=O)-, где C(=O) присоединен к T.
za
В другом предпочтительном варианте реализации Z представляет собой-N=C(S-R)-, где T присоединен к атому углерода.
В другом предпочтительном варианте реализации Z представляет собой
zc
za
-NR-C(S-R)=, где T присоединен к атому углерода.
В другом предпочтительном варианте реализации Z представляет собой -O-C(=O)-, где T присоединен к атому углерода;
В другом предпочтительном варианте реализации Z представляет собой простую связь.
В одном из предпочтительных вариантов реализации T представляет собой O.
T
В другом предпочтительном варианте реализации T представляет собой N-R.
В другом предпочтительном варианте реализации T представляет собой N.
ya
f
1
6
1
6
2
В одном из предпочтительных вариантов реализации Rпредставляет собой H, галоген, C-C-алкил, C-C-алкокси, который является незамещенным или замещенным галогеном, фенил или -CH-фенил, где фенильные кольца незамещены или замещены R.
ya
f
1
6
1
6
В более предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой H, галоген, C-C-алкил, C-C-алкокси, который является незамещенным или замещенным галогеном, или фенил, который является незамещенным или замещенным R.
ya
f
3
2
5
3
7
2
2
3
2
3
2
2
2
5
2
2
3
2
2
2
2
2
3
3
2
5
2
2
3
2
3
2
2
2
5
2
2
3
2
2
2
2
2
3
В наиболее предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой H, F, Cl , Br, CH,CH, н-CH, изопропил, CHF, CHF, CF, CHCF, CFCHF, CF, CHCHCF, CHCFCHF, CHCFCF, OCH, OCH, н-пропилокси, изопропилокси, OCHF, OCHF, OCF, OCHCF, OCFCHF, OCF, OCHCHCF, OCHCFCHF, OCHCFCF или фенил, который является незамещенным или замещенным R.
ya
3
В дополнительном наиболее предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой H или CH;
yc
zc
f
1
6
3
6
2
В одном из вариантов реализации R, Rпредставляют собой H, C-C-алкил, C-C-циклоалкил, которые являются незамещенными или замещенными галогеном, фенил или -CH-фенил, где кольца незамещены или замещены R.
yc
zc
f
1
6
1
6
В более предпочтительном варианте реализации R и Rпредставляют собой H, C-C-алкил, C-C-галогеналкил или фенил, который является незамещенным или замещенным R.
yc
zc
f
3
2
5
3
7
2
2
3
2
3
2
2
2
5
2
2
3
2
2
2
2
2
3
В наиболее предпочтительном варианте реализации R и Rпредставляют собой H, CH,CH, н-CH, изопропил, CHF, CHF, CF, CHCF, CFCHF, CF, CHCHCF, CHCFCHF, CHCFCF или фенил, который является незамещенным или замещенным R.
yc и
zc
3
В дополнительном наиболее предпочтительном варианте реализации RRпредставляют собой H или CH;
T
b
c
d
b
c
e
f
1
6
2
6
2
6
1
4
1
6
2
m
2
В одном из предпочтительных вариантов реализации Rпредставляет собой H, C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-алкил-C-C-алкокси, который является незамещенным или замещенным галогеном, C(=O)-NRR, C(=O)-R, SONRR, S(=O)R, фенил или -CH-фенил, где фенильные кольца незамещены или замещены R.
T
1
6
2
6
2
6
1
4
1
6
В более предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой H, C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-алкил-C-C-алкокси, который является незамещенным или замещенным галогеном.
T
1
6
В наиболее предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой H или C-C-алкил.
zc
T
h
1
6
2
6
2
1
6
2
6
2
1
6
2
6
В другом предпочтительном варианте реализации Rвместе с R, если он присутствует, образуют C-C-алкилен или линейную C-C-алкениленовую группу, где CH заместитель линейного C-C-алкилена и линейного C-C-алкенилена может быть заменен карбонилом или C=N-R' и/или где 1 или 2 CHзаместителя могут быть заменены O или S и/или где линейный C-C-алкилен и линейный C-C-алкенилен могут быть незамещенными или замещенными R.
zc
T
1
6
2
6
2
1
6
2
6
В более предпочтительном варианте реализации Rвместе с R, если он присутствует, образуют C-C-алкилен или линейную C-C-алкениленовую группу, где CH заместитель линейного C-C-алкилена и линейного C-C-алкенилена заменен карбонильной группой.
zc
T
h
1
6
2
6
2
1
6
2
6
2
1
6
2
6
В другом более предпочтительном варианте реализации Rвместе с R, если он присутствует, образуют C-C-алкилен или линейную C-C-алкениленовую группу, где CHзаместитель линейного C-C-алкилена и линейного C-C-алкенилена заменен C=N-R' и где 1 или 2 CHзаместителя могут быть заменены O или S и/или где линейный C-C-алкилен и линейный C-C-алкенилен могут быть незамещенными или замещенными R.
zc
T
h
1
6
2
6
2
1
6
2
6
1
6
2
6
В другом более предпочтительном варианте реализации Rвместе с R, если он присутствует, образуют C-C-алкилен или линейную C-C-алкениленовую группу, где 1 или 2 CHзаместителя линейного C-C-алкилена и линейного C-C-алкенилена заменены O или S и/или где линейный C-C-алкилен и линейный C-C-алкенилен могут быть незамещенными или замещенными R.
za
b
c
d
f
1
6
1
6
1
6
1
6
2
В одном из предпочтительных вариантов реализации Rпредставляет собой H, C-C-алкил, C-C-галогеналкил, C-C-алкилен-NRR, C-C-C(=O)-R, фенил, фенилкарбонил или -CH-фенил, где фенильные кольца незамещены или замещены R;
za
1
6
1
6
В более предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой H, C-C-алкил или C-C-галогеналкил;
za
1
6
В наиболее предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой H, C-C-алкил.
za
T
h
1
6
2
6
2
1
6
2
6
2
1
6
2
6
В другом предпочтительном варианте реализации Rвместе с R, если он присутствует, образуют C-C-алкилен или линейную C-C-алкениленовую группу, где CHзаместитель линейного C-C-алкилена и линейного C-C-алкенилена может быть заменен карбонилом или C=N-R' и/или где 1 или 2 CHзаместителя могут быть заменены O или S и/или где линейный C-C-алкилен и линейный C-C-алкенилен могут быть незамещенными или замещенными R;
za
T
1
6
2
6
2
1
6
2
6
В более предпочтительном варианте реализации Rвместе с R, если он присутствует, образуют C-C-алкилен или линейную C-C-алкениленовую группу, где CHзаместитель линейного C-C-алкилена и линейного C-C-алкенилена заменен карбонильной группой.
za
T
h
1
6
2
6
2
1
6
2
6
2
1
6
2
6
В другом более предпочтительном варианте реализации Rвместе с R, если он присутствует, образуют C-C-алкилен или линейную C-C-алкениленовую группу, где CHзаместитель линейного C-C-алкилена и линейного C-C-алкенилена заменен C=N-R' и где 1 или 2 CHзаместителя могут быть заменены O или S и/или где линейный C-C-алкилен и линейный C-C-алкенилен могут быть незамещенными или замещенными R.
za
T
h
1
6
2
6
2
1
6
2
6
1
6
2
6
В другом более предпочтительном варианте реализации Rвместе с R, если он присутствует, образуют C-C-алкилен или линейную C-C-алкениленовую группу, где 1 или 2 CHзаместителя линейного C-C-алкилена и линейного C-C-алкенилена заменены O или S и/или где линейный C-C-алкилен и линейный C-C-алкенилен могут быть незамещенными или замещенными R.
a
b
c
f
1
6
2
6
2
6
1
6
2
В предпочтительном варианте реализации R, R и Rпредставляют собой H, C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, который является незамещенным или замещенным галогеном, C-C-алкилен-CN, фенил или -CH-фенил, где фенильные кольца незамещены или замещены R;
a
b
c
f
1
6
2
6
2
6
2
В более предпочтительном варианте реализации R, R и Rпредставляют собой H, C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, который является незамещенным или замещенным галогеном, фенил или -CH-фенил, где фенильные кольца незамещены или замещены R.
d
f
1
6
2
6
2
6
2
В предпочтительному варианте реализации Rпредставляет собой H, C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, который является незамещенным или замещенным галогеном, фенил или -CH-фенил, где фенильные кольца незамещены или замещены R.
d
f
1
6
1
6
В более предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой H, C-C-алкил, C-C-галогеналкил или фенил, который является незамещенным или замещенным R.
e
f
1
6
1
6
3
6
3
6
2
В одном из предпочтительных вариантов реализации Rпредставляет собой C-C-алкил, C-C-галогеналкил, C-C-циклоалкил, C-C-галогенциклоалкил, фенил или -CH-фенил, где фенильные кольца незамещены или замещены R.
e
f
1
6
1
6
В более предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой H, C-C-алкил, C-C-галогеналкил или фенил, незамещенный или замещенный R.
f
a
b
c
b
c
b
c
d
b
c
e
3
2
5
1
6
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
2
m
В одном из предпочтительных вариантов реализации Rпредставляет собой галоген, N, OH, CN, NO, -SCN, -SF, C-C-алкил, C-C-алкокси, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкокси, который является незамещенным или замещенным галогеном, C(=O)-OR, NRR, C-C-алкилен-NRR, C-C-алкилен-CN, C(=O)-NRR, C(=O)-R, SONRR, или S(=O)R.
f
a
b
c
b
c
b
c
d
b
c
e
3
1
6
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
2
m
В более предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой галоген, N, OH, CN, C-C-алкил, C-C-алкокси, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкокси, который является незамещенным или замещенным галогеном,C(=O)-OR, NRR, C-C-алкилен-NRR, C-C-алкилен-CN, C(=O)-NRR, C(=O)-R, SONRR или S(=O)R.
g
a
b
c
b
c
b
c
3
2
5
1
6
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
В предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой галоген, N, OH, CN, NO, -SCN, -SF, C-C-алкил, C-C-алкокси, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкокси, который является незамещенным или замещенным галогеном, C(=O)-OR, NRR, C-C-алкилен-NRR, NH-C-C-алкилен-NRR,
b
c
d
b
c
e
2
m
C(=O)-NRR, C(=O)-R, SONRR или S(=O)R.
g
a
b
c
b
c
b
c
d
b
c
e
3
2
1
6
1
6
2
6
3
6
3
6
1
6
2
m
В более предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой галоген, N, OH, CN, NO, C-C-алкил, C-C-алкокси, C-C-алкенил, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкокси, который является незамещенным или замещенным галогеном,C(=O)-OR, NRR, C-C-алкилен-NRR, C(=O)-NRR, C(=O)-R, SONRR или S(=O)R.
В одном из вариантов реализации m представляет собой 0.
В другом варианте реализации m представляет собой 1.
В другом варианте реализации m представляет собой 2.
1
В более предпочтительном варианте реализации Rопределяется формулами Y-1 - Y-9 где  означает присоединение к 9-членному гетарилу,
11
12
T
11
12
ya
yc
za
zc
D представляет собой R или R и где R, R, R, R, R, R и Rявляются такими, как определено для соединений формулы I.
1
В более предпочтительном варианте реализации Rопределяется формулами Y-1 - Y-8 где  означает присоединение к 9-членному гетарилу,
11
12
T
11
12
ya
yc
za
zc
D представляет собой R или R и где R, R, R, R, R, R и Rявляются такими, как определено для соединений формулы I.
1
11
12
T
ya
za
zc
В другом более предпочтительном варианте реализации Rопределяется формулами YZT-1 - YZT-9, где  означает присоединение к 9-членному гетарилу и R, R,R, R, R и Rявляются такими, как определено для соединений формулы I.
1
11
12
T
ya
za
zc
В другом более предпочтительном варианте реализации Rопределяется формулами YZT-1 - YZT-8, где  означает присоединение к 9-членному гетарилу и R, R,R, R, R и Rявляются такими, как определено для соединений формулы I.
1
11
12
В наиболее предпочтительном варианте реализации Rопределяется формулами Y-1A - Y-9A, где  означает присоединение к 9-членному гетарилу, D представляет собой R или R.
1
11
12
В наиболее предпочтительном варианте реализации Rопределяется формулами Y-1A - Y-8B, где  означает присоединение к 9-членному гетарилу, D представляет собой R или R.
11
g
1
6
2
6
2
6
1
6
1
4
3
6
3
6
1
4
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
В одном из предпочтительных вариантов реализации Rпредставляет собой C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-алкокси-C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкил-C-C-алкил, C-C-алкил-C-C-циклоалкокси, который является незамещенным или замещенным галогеном, арил, арилкарбонил, арил-C-C-алкил, арилокси-C-C-алкил, гетарил, карбонилгетарил, C-C-алкилгетарил и C-C-алкилгетарилокси, где арильное или гетарильное кольца незамещены или замещены R и где гетарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетарил или 8-, 9- или 10-членный бициклический гетарил.
11
g
1
6
2
6
2
6
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
В более предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-циклоалкил, который является незамещенным или замещенным галогеном, арил, арилкарбонил, арил-C-C-алкил, арилокси-C-C-алкил, гетарил, карбонилгетарил, C-C-алкилгетарил и C-C-алкилгетарилокси, где кольцанезамещены или замещены R и где гетарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетарил или 8-, 9- или 10-членный бициклический гетарил.
11
g
g
1
4
1
4
1
4
В наиболее предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой арил, арил-C-C-алкил, гетарил или гетарил-C-C-алкил, где кольца незамещены или замещены R и где гетарил в гетариле или гетарил-C-C-алкиле представляет собой предпочтительно 5- или 6-членный моноциклический гетарил, такой как пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил или изотиазолил, который является незамещенным или замещенным R.
11
11
11
Примерами особо предпочтительных радикалов Rявляются радикалы R-1 - R-29,
приведенные в Таблице A-1 ниже.
Таблица A-1.
R<sup>11</sup>-1
<img file="00000100.jpg" he="32" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-2
<img file="00000101.jpg" he="31" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-3
<img file="00000102.jpg" he="23" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-4
<img file="00000103.jpg" he="25" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-5
<img file="00000104.jpg" he="24" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-6
<img file="00000105.jpg" he="25" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-7
<img file="00000106.jpg" he="24" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-8
<img file="00000107.jpg" he="31" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-9
<img file="00000108.jpg" he="31" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-10
<img file="00000109.jpg" he="32" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-11
<img file="00000110.jpg" he="31" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-12
<img file="00000111.jpg" he="31" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-13
<img file="00000112.jpg" he="32" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-14
<img file="00000113.jpg" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-15
<img file="00000114.jpg" he="25" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-16
<img file="00000115.jpg" he="30" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-17
<img file="00000116.jpg" he="32" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-18
<img file="00000117.jpg" he="29" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-19
<img file="00000118.jpg" he="29" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-20
<img file="00000119.jpg" he="29" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-21
<img file="00000120.jpg" he="29" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-22
<img file="00000121.jpg" he="28" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-23
<img file="00000122.jpg" he="24" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-24
<img file="00000123.jpg" he="24" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-25
<img file="00000124.jpg" he="25" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-26
<img file="00000125.jpg" he="24" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-27
<img file="00000126.jpg" he="24" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-28
<img file="00000127.jpg" he="25" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R<sup>11</sup>-29
<img file="00000128.jpg" he="32" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
12
1
В одном из вариантов реализации Rпредставляет собой радикал формулы (A),
121
122
123
124
121
122
123
124
где # обозначает точку присоединения к T и где R, R, R и Rявляются такими, как определено выше, и где R, R, R и Rнезависимо друг от друга и особенно в комбинации предпочтительно имеют следующие значения:
121
1
4
3
2
5
Rпредставляет собой C-C-алкокси, в частности, OCH, OCH;
122
122
1
4
3
2
5
3
4
3
2
5
Rпредставляет собой C-C-алкокси, такой как OCH, OCH, н-пропокси или изопропокси или C-C-алкенилокси, такой как аллилокси, где Rпредпочтительно означает OCH, OCH или N-пропокси;
123
123
1
4
3
2
5
3
4
3
2
5
Rпредставляет собой OH, C-C-алкокси, такой как OCH, OCH, или C-C-алкенилокси, такой как аллилокси, где Rпредпочтительно означает OCH, OCH;
124
124
1
4
3
2
5
1
4
1
4
Rпредставляет собой C-C-алкил, такой как CH или CH или C-C-алкокси-C-C-алкил, такой как метоксиметил, этоксиметил, 2-метоксиэтил или 2-этоксиэтил, где Rпредпочтительно означает метил.
12
11
11
11
В более предпочтительном варианте реализации Rпредставляет собой, в частности, радикал формулы (A), например, (A-a) или (A-b)
121
122
123
124
121
122
123
124
где # обозначает точку присоединения к T и где R, R, R и Rявляются такими, как определено выше, и где R, R, R и Rнезависимо друг от друга и особенно в комбинации предпочтительно имеют следующие значения:
121
1
4
3
2
5
Rпредставляет собой C-C-алкокси, в частности, OCH или OCH;
122
122
1
4
3
2
5
3
4
3
2
5
Rпредставляет собой C-C-алкокси, такой как OCH, OCH, н-пропокси или изопропокси или C-C-алкенилокси, такой как аллилокси, где Rпредпочтительно означает OCH, OCH или н-пропокси;
123
1
4
3
2
5
Rпредставляет собой OH, C-C-алкокси, такой как OCH или OCH или
3
4
3
2
5
123
C-C-алкенилокси, такой как аллилокси, где Rпредпочтительно означает OCH или OCH;
124
1
4
3
2
5
1
4
1
4
Rпредставляет собой C-C-алкил, такой как CH или CH или C-C-алкокси-C-C-алкил, такой как метоксиметил, этоксиметил, 2-метоксиэтил или
124
2-этоксиэтил, где Rпредпочтительно означает метил.
12
11
11
11
11
11
11
11
11
11
Отдельными примерами радикалов Rявляются следующие радикалы A-1, A-1a, A-1b, A-2, A-2a, A-2b, A-3, A-3a и A-3b:
В более предпочтительных вариантах реализации соединения формулы I выбирают из соединений формулы I.A - I.V.
Ar
где Ar представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетарил, замещенный R;
Ar
2
1
6
1
6
Rпредставляет собой галоген, OH, CN, NO, SCN, C-C-алкил, C-C-алкокси или
e
S-R, где алкил и алкокси незамещены или замещены галогеном;
2
f
1
6
2
6
2
6
1
4
1
6
3
6
Rпредставляет собой H, C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-алкил-C-C-алкокси или C-C-циклоалкил, который является незамещенным или замещенным галогеном, и фенил, который является незамещенным или замещенным R;
4
5
7
8
2
m
m
Q представляет собой -C(RR)-O-, -C(=O)-O-, -S(=O)-C(RR)-, -N(R)-S(=O)-,
2
9
10
19
20
2
13
14
15
16
-N(R)-C(RR)-, -C(=O)-C(RR)-, -N(R)-C(=O)-, -C(RR)-C(RR)- или
17
18
-C(R)=C(R)-; где Ar присоединен с любой стороны к Q;
A
2
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
Rпредставляет собой H, галоген, OH, CN, NO, -SCN, -SF, C-C-алкил, C-C-галогеналкил, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси или C-C-алкенил;
B
2
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
Rпредставляет собой H, галоген, OH, CN, NO, -SCN, -SF, C-C-алкил, C-C-галогеналкил, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси или C-C-алкенил;
B1
2
5
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
Rпредставляет собой H, галоген, OH, CN, NO, -SCN, -SF, C-C-алкил, C-C-галогеналкил, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси или C-C-алкенил;
1
11
12
и Rпредставляет собой Y-Z-T-R или Y-Z-T-R, как определено в формуле I.
1
11
12
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения формулы I.1 - I.24, где R выбирают из Y-1A, Y-1B, Y-2A, Y-2B, Y-3A, Y-3B, Y-3C, Y-3D, Y-4A, Y-4B, Y-4C, Y-4D, Y-5A, Y-5B, Y-6A, Y-6B, Y-7A, Y-7B, Y-8A, и Y-8B; где D представляет собой R или R и другие переменные являются такими, как определено в данном документе.
Также более предпочтительными являются соединения формулы I, где
1
A
Aпредставляет собой CR;
2
B
Aпредставляет собой N или CR;
3
B1
Aпредставляет собой CR;
m
6
W представляет собой O, S(=O) или NR;
A
B
B1
R, RиRнезависимо друг от друга представляют собой H или галоген;
4
5
7
8
2
9
10
2
17
18
m
Q представляет собой -C(RR)-O-, -S(=O)-C(RR)-, -N(R)-C(RR)-, -N(R)-C(=O)- или -C(R)=C(R)-; где Ar присоединен с любой стороны к Q;
m представляет собой 0, 1 или 2;
2
1
6
Rпредставляет собой H или C-C-алкил;
4
5
7
8
9
10
17
18
1
6
R, R, R, R, R, R, R, Rявляются одинаковыми или разными H или C-C-алкил;
6
1
6
1
6
2
Rпредставляет собой H, C-C-алкил, C-C-галогеналкил или -CH-фенил;
Ar представляет собой Ar-2, Ar-3, Ar-10, Ar-13 или Ar-14;
1
Rпредставляет собой Y-1A, Y-3C, Y-5A, Y-6A, Y-7A, Y-8А или Y-9A;
11
12
D представляет собой R или R;
11
11
11
Rпредставляет собой R-1 или R-10;
12
11
11
Rпредставляет собой A-1b или A-3b;
Также более предпочтительным является соединение формулы I, где
1
A
Aпредставляет собой CR;
2
B
Aпредставляет собой N или CR;
3
B1
Aпредставляет собой CR;
3
3
2
2
6
5
2
2
2
5
W представляет собой O, S, NH, N-CH, N-CH(CH), N-CH(CH), N-CHCHF или N-CH;
A
B и
B1
R,RRнезависимо друг от друга представляют собой H или галоген, предпочтительно H или F;
2
3
2
2
2
4
9
2
3
Q представляет собой -CH-O-, -CH=CH-, -CH(CH)-O-, -S(=O)-CH-, -S-CH-, -S-CH(CH)-, -NH-CH-, -NH-C(=O)- или -N(CH)-C(=O)-; где Ar присоединен с любой стороны к Q;
Ar представляет собой Ar-2, Ar-3, Ar-10, Ar-13 или Ar-14
1
Rпредставляет собой Y-1A, Y-3C, Y-5A, Y-6A, Y-7A, Y-8А или Y-9A
11
12
D представляет собой R или R;
11
11
11
Rпредставляет собой R-1 и R-10
12
11
11
Rпредставляет собой A-1b и A-3b.
Также более предпочтительным является соединение формулы I, где
1
A
Aпредставляет собой N или CR;
2
B
Aпредставляет собой N или CR;
3
B1
A представляет собой CR
6
W представляет собой NR;
A
B и
B1
e
1
6
m
1
6
R,RRнезависимо друг от друга представляют собой H, галоген, C-C-алкил или S(=O)R, где C-C-алкил является незамещенным или замещенным галогеном;
4
5
2
9
10
2
Q представляет собой -O-C(RR)-, -N(R)-C(RR)-, -N(R)-C(=O)- или
17
18
-C(R)=C(R);
m представляет собой 0, 1 или 2;
2
1
6
Rпредставляет собой H или C-C-алкил;
4
5
9
10
17
18
1
6
1
6
1
4
R, R, R, R, R, Rявляются одинаковыми или разными и представляют собой H и C-C-алкил или C-C-алкокси-C-C-алкил, где алкил, алкокси заместители являются замещенными или незамещенными галогеном;
6
a
1
6
2
Rпредставляет собой H, C-C-алкил, где алкил является незамещенным или замещенным галогеном или -CH-C(=O)-OR;
Ar представляет собой Ar-1, Ar-2, Ar-3, Ar-4, Ar-10, Ar-12, Ar-13, Ar-14, Ar-15 или Ar-16;
1
Rпредставляет собой Y-1A, Y-5A, Y-6A, Y-7А или Y-8A;
11
12
D представляет собой R или R;
11
11
11
11
Rпредставляет собой R-1, R-10 или R-29;
12
11
11
11
Rпредставляет собой A-1b, A-2b или A-3b.
Также более предпочтительным является соединение формулы I, где
1
A
Aпредставляет собой N или CR;
2
B
Aпредставляет собой N или CR;
3
B1
Aпредставляет собой CR;
6
W представляет собой NR;
A
B и
B1
1
6
R, RRнезависимо друг от друга представляют собой H, галоген или C-C-алкил, где алкил является незамещенным или замещенным галогеном;
4
5
2
9
10
2
Q представляет собой -O-C(RR)-, -N(R)-C(RR)- или -N(R)-C(=O)-;
m представляет собой 0, 1 или 2;
2
1
6
Rпредставляет собой H или C-C-алкил;
4
5
9
10
R, R, R, Rявляются одинаковыми или разными и представляют собой H или
1
6
C-C-алкил, где алкил является незамещенным или замещенным галогеном;
6
1
6
Rпредставляет собой C-C-алкил;
Ar представляет собой Ar-2;
1
Rпредставляет собой Y-1A, Y-5A, Y-6A или Y-7A;
11
12
D представляет собой R или R;
11
11
Rпредставляет собой R-1;
12
11
11
Rпредставляет собой A-1b или A-3b;
более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения формулы I.1 - I.24, где
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Ar представляет собой Ar, Ar, Ar, Ar, Ar, Ar, Ar, Ar, Ar, Ar, Ar или Ar;
1
3
Aпредставляет собой N, CH или CH;
2
3
Aпредставляет собой N, CH или CH;
3
3
Aпредставляет собой N, CH или CH;
W представляет собой N, O или S;
1
11
12
Rпредставляет собой Y-1A, Y-1B, Y-2A, Y-2B, Y-3A, Y-3B, Y-3C, Y-3D, Y-4A, Y-4B, Y-4C, Y-4D, Y-5A, Y-5B, Y-6A, Y-6B, Y-7A, Y-7B, Y-8А или Y-8B; где D представляет собой Rили R;
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
Rпредставляет собой R-1, R-2, R-3, R-5, R-6, R-7, R-8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-14, R-15, R-16, R-17, R-18, R-19, R-20, R-21, R-22, R-23, R-25, R-26, R-27, R-28 или R-29;
12
11
11
11
Rпредставляет собой (A-1), (A-2) или (A-3).
Как используется в настоящем документе, термин "соединение(я) настоящего изобретения" или "соединение(я) согласно изобретению" относится к соединению(ям) формулы (I), как определено выше, которое также упоминается как "соединение(я) формулы I", или "соединение(я) I", или "формула I соединение(я)", и включает его соли, таутомеры, стереоизомеры и N-оксиды.
Настоящее изобретение также касается смеси по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения с по меньшей мере одним компонентом для смешивания, как определено в данном документе. Предпочтительными являются бинарные смеси одного соединения данного изобретение как компонента I с одним компонентом для смешивания, как определено в данном документе, как компонента II. Предпочтительные весовые соотношения таких бинарных смесей составляют от 5000:1 до 1:5000, предпочтительно от 1000:1 до 1:1000, более предпочтительно от 100:1 до 1:100, особенно предпочтительно от 10:1 до 1:10. В таких бинарных смесях компоненты I и II могут быть использованы в равных количествах или может быть использован избыток компонента I или избыток компонента II.
Компоненты для смешивания могут быть выбраны из пестицидов, инсектицидов, нематоцидов, акарицидов, фунгицидов, гербицидов, регуляторов роста растений, удобрений. Предпочтительными партнерами для смешивания является инсектициды, нематоциды и фунгициды.
Ниже приведен перечень M пестицидов, сгруппированных и пронумерованных в соответствии с Классификацией по способу действия Комитета по изучению резистентности инсектицидов (IRAC), которые могут быть использованы в комбинации с соединениями настоящего изобретения и в результате может быть получен потенциальный синергический эффект, предназначенный для иллюстрации возможных комбинаций, но ни в коем случае не ограничивающий объём притязаний данного изобретения:
M.1 Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AChE) из класса M.1A карбаматов, например, алдикарб, аланикарб, бендиокарб, бенфуракарб, бутокарбоксим, бутоксикарбоксим, карбарил, карбофуран, карбосульфан, этиофенкарб, фенобукарб, форметанат, фуратиокарб, изопрокарб, метиокарб, метомил, метолкарб, оксамил, пиримикарб, пропоксур, тиодикарб, тиофанокс, триметакарб, XMC, ксиликарб и триазимат; или из класса M.1B органофосфаты, например, ацефат, азаметифос, азинфос-этил, азинфосметил, кадусафос, хлорэтоксифос, хлорфенвинфос, хлормефос, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, коумафос, цианофос, деметон-S-метил, диазинон, дихлорвос/DDVP, дикротофос, диметоат, диметилвинфос, дисульфотон, EPN, этион, этопрофос, фамфур, фенамифос, фенитротион, фентион, фостиазат, гептeнофос, имициафос, изофенфос, изопропил O-(метоксиаминотио-фосфорил)салицилат, изоксатион, малатион, мекарбам, метамидoфос, метидатион, мевинфос, монокротофос, налед, ометоат, оксидеметон-метил, паратион, паратион-метил, фентоат, форат, фосалон, фосмет, фосфамидон, фоксим, пиримифос-метил, профенофос, пропетамфос, протиофос, пираклофос, пиридафентион, хиналфос, сульфотеп, тебупиримфос, темефос, тербуфос, тетрахлорвинфос, тиометон, триазофос, трихлорфон и вамидoтион;
M.2. Антагонисты GABA-управляемого хлоридного канала, такие как: M.2A циклодиен хлорорганические соединения, как, например, эндосульфан или хлордан; или M.2B фипролы (фенилпиразолы), как, например, этипрол, фипронил, флуфипрол, пирафлупрол и пирипрол;
M.3 Модуляторы натриевого каналаиз класса M.3A пиретроидов, например, акринатрин, аллетрин, d-цис-транс аллетрин, d-транс аллетрин, бифентрин, биоаллетрин, биоаллетрин S-циклопентенил, биоресметрин, циклопротрин, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, лямбда-цигалотрин, гамма-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, бета-циперметрин, тета-циперметрин, зета-циперметрин, цифенотрин, дельтаметрин, эмпентрин, эсфенвалерат, этофенпрокс, фенпропатрин, фенвалерат, флуцитринат, флуметрин, тау-флувалинат, халфенпрокс, гептафлутрин, имипротрин, меперлфлутрин, метофлутрин, момфтортрин, перметрин, фенотрин, праллетрин, профлутрин, пиретрин (пиретрум), ресметрин, силафлуофен, тефлутрин, тетраметилфлутрин, тетраметрин, тралометрин и трансфлутрин; или модуляторов натриевых каналов M.3B, такие как DDT или метоксихлор;
M.4 Агонисты никотинацетилхолинового рецептора (nAChR) из класса M.4A неоникотиноидов, например, ацетамиприд, клотианидин, циклоксаприд, динотефуран, имидаклоприд, нитенпирам, тиаклоприд и тиаметоксам; или соединения M.4A.2: (2E-)-1-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-N'-нитро-2-пентилиденгидразинкарбоксимидамид; или M4.A.3: 1-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-7-метил-8-нитро-5-пропокси-1,2,3,5,6,7-гексагидроимидазо[1,2-a]пиридин; или из класса M.4B никотин;
M.5 Аллостереские активаторы никотинацетилхолинового рецептора из класса спиносинов, например, спиносад или спинеторам;
M.6 Активаторы хлоридного канала из класса авермектинов и милбемицинов, например, абамектин, эмамектин бензоат, ивермектин, лепимектин или милбемектин;
M.7 Миметики ювенильных гормонов, такие как M.7A аналоги ювенильных гормонов, такие как гидропрен, кинопрен и метопрен;или другие, такие как M.7B феноксикарб или M.7C пирипроксифен;
M.8 замещенные неспецифические (многосайтовые) ингибиторы, например, M.8A алкилгалоиды, такие как метилбромид и другие алкилгалоиды или M.8B хлорпикрин или M.8C сульфурилфторид или M.8D боракс или M.8E антимонилтартрат калия;
M.9 Селективные блокаторы питания равнокрылых, например, M.9B пиметрозин или M.9C флоникамид;
M.10 Ингибиторы роста клещей, например M.10A клофентезин, гекситиазокс и дифловидазин или M.10B этоксазол;
M.11 Микробные разрушители мембран средней кишки насекомых, например, bacillus thuringiensis или bacillus sphaericus и инсектицидные белки, продуцируемые bacillus thuringiensis subsp. israelensis, bacillus sphaericus, bacillus thuringiensis subsp. aizawai, bacillus thuringiensis subsp. kurstaki и bacillus thuringiensis subsp. tenebrionis или белки Bt: Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1Fa, Cry2Ab, mCry3A, Cry3Ab, Cry3Bb и Cry34/35Ab1;
M.12 Ингибиторы митохондриальной ATФ синтазы, например, M.12A диафентиурон или M.12B оловоорганические митоциды, такие как азоциклотин, цигексатин или фенбутатинокисд или M.12C пропаргит или M.12D тетрадифон;
M.13 Разобщитель окислительного фосфорилирования путем разрушения протонного градиента, например, хлорфенапир, DNOC или сульфурамид;
M.14 Блокаторы канала никотинацетилхолинового рецептора (nAChR), например, аналоги нереистоксина, такие как бенсультап, картап гидрохлорид, тиоциклам или тиосультап натрий;
M.15 Ингибиторы биосинтеза хитина типа 0, такие как бензоилмочевина, как,например, бистрифторн, хлорфлуазирон, дифлубензурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, гексафлумурон, луфеннурон, новалурон, новифлумурон, тефлубензурон или трифлумурон;
M.16 Ингибиторы биосинтеза хитина типа 1, как, например, бурофезин;
M.17 Разрушители процесса линьки, Двукрылые, как, например, циромазин;
M.18 Агонисты рецептора экдизона, такие как диацилгидразины, например, метоксифенозид, тебуфенозид, галофенозид, фуфенозид или хромафенозид;
M.19 Агонисты рецептора окторамина, как, например, амитраз;
M.20 Ингибиторы транспорта электрона митохондриального комплекса III, например, M.20A гидраметилнон или M.20B ацехиноцил или M.20C флуакрипирим;
M.21 Ингибиторы транспорта электрона митохондриального комплекса I, например, M.21A METI акарициды и инсектициды, такие как феназахин, фенпироксимат, пиримидифен, пиридабен, тебуфенпирад или толфенпирад или M.21B ротенон;
M.22 Потенциалзависимые блокаторы натриевых каналов, например, M.22A индоксакарб или M.22B метефлумизон или M.22B.1: 2-[2-(4-цианофенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этилиден]-N-[4-(дифторметокси)фенил]гидразинкарбоксамид или M.22B.2: N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(4-хлорфенил)[4-[метил(метилсульфонил) амино]фенил]метилен]гидразинкарбоксамид;
M.23 Ингибиторы ацетил CoA карбоксилазы, такие как производные тетроновой и тетрамовой кислоты, например, спиродиклофен, спиромезифен или спиротетрамат;
M.24 Ингибиторы транспорта электрона митохондриального комплекса IV, например, M.24A фосфин, такой как фосфид алюминия, фосфид кальция, фосфин или фосфид цинка или M.24B цианид;
M.25 Ингибиторы транспорта электрона митохондриального комплекса II, такие как производные бета-кетонитрила, например, циенопирафен или цифлуметофен;
M.28 Модуляторы рецептора рианодинаиз класса диамидов, как, например, флубендиамид, хлорантралинипрол (Rynaxypyr), циантралинипрол (Cyazypyr), тетранилипрол или фталамидные соединения M.28.1: (R)-3-хлор-N1-{2-метил-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]фенил}-N2-(1-метил-2-метилсульфонилэтил) фталамид и M.28.2: (S)-3-хлор-N1-{2-метил-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил) этил]фенил}-N2-(1-метил-2-метилсульфонилэтил)фталамид или соединение M.28.3: 3-бром-N-{2-бром-4-хлор-6-[(1-циклопропилэтил)карбамоил]фенил}-1-(3-хлорпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (предложенное ISO название: цикланилипрол) или соединение M.28.4: метил-2-[3,5-дибром-2-({[3-бром-1-(3-хлорпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]карбонил}амино)бензоил]-1,2-диметилгидразинкарбоксилат; или соединение, выбранное из M.28.5a) - M.28.5d) и M.28.5h) - M.28.5l): M.28.5a) N-[4,6-дихлор-2-[(диэтил-лямбда-4-сульфанилиден)карбамоил]фенил]-2-(3-хлор-2-пиридил)-5-(трифторметил)пиразол-3-карбоксамид; M.28.5b) N-[4-хлор-2-[(диэтил-лямбда-4-сульфанилиден)карбамоил]-6-метилфенил]-2-(3-хлор-2-пиридил)-5-(трифторметил) пиразол-3-карбоксамид; M.28.5c) N-[4-хлор-2-[(ди-2-пропил-лямбда-4-сульфанилиден) карбамоил]-6-метилфенил]-2-(3-хлор-2-пиридил)-5-(трифторметил)пиразол-3-карбоксамид; M.28.5d) N-[4,6-дихлор-2-[(ди-2-пропил-лямбда-4-сульфанилиден)карбамоил]фенил]-2-(3-хлор-2-пиридил)-5-(трифторметил)пиразол-3-карбоксамид; M.28.5h) N-[4,6-дибром-2-[(диэтил-лямбда-4-сульфанилиден)карбамоил]фенил]-2-(3-хлор-2-пиридил)-5-(трифторметил)пиразол-3-карбоксамид; M.28.5i) N-[2-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-хлор-6-метилфенил]-3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1H-пиразол-5-карбоксамид; M.28.5j) 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-N-[2,4-дихлор-6-[[(1-циано-1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1H-пиразол-5-карбоксамид; M.28.5k) 3-бром-N-[2,4-дихлор-6-(метилкарбамоил)фенил]-1-(3,5-дихлор-2-пиридил)-1H-пиразол-5-карбоксамид; M.28.5l) N-[4-хлор-2-[[(1,1-диметилетил)амино]-карбонил]-6-метилфенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(фторметокси)-1H-пиразол-5-карбоксамид; или
M.28.6: цигалодиамид; или
M.29. инсектицидно активные соединения с неизвестным или непонятным способом действия, как, например, афидопирофен, афоксоланер, азадирактин, амидoфлумет, бензоксимат, бифеназат, брофланилид, бромпропилат, хиномeтионат, криолит, дихлормезотиаз, дикофол, флуфенерим, флометоквин, флуенсульфон, флугексафон, флуопирам, флупирадифурон, флураланер, метоксадиазон, пиперонил бутоксид, пифлубумид, пиридалил, пирифлуквиназон, сульфоксафлор, тиоксазафен, трифлумезопирим или соединения
M.29.3: 11-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-12-гидрокси-1,4-диокса-9-изадиспиро[4.2.4.2]-тетрадец-11-ен-10-он или соединение
M.29.4: 3-(4'-фтор-2,4-диметилбифенил-3-ил)-4-гидрокси-8-окса-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он или соединение
M.29.5: 1-[2-фтор-4-метил-5-[(2,2,2-трифторэтил)сульфинил]фенил]-3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин или соединения на основе bacillus firmus (Votivo, I-1582); или
соединение, выбранное из M.29.6, где соединение M.29.6a) - M.29.6k): M.29.6a) (E/Z)-N-[1-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-пиридилиден]-2,2,2-трифторацетамид; M.29.6b) (E/Z)-N-[1-[(6-хлор-5-фтор-3-пиридил)метил]-2-пиридилиден]-2,2,2-трифторацетамид; M.29.6c) (E/Z)-2,2,2-трифтор-N-[1-[(6-фтор-3-пиридил)метил]-2-пиридилиден]ацетамид; M.29.6d) (E/Z)-N-[1-[(6-бром-3-пиридил)метил]-2-пиридилиден]-2,2,2-трифторацетамид; M.29.6e) (E/Z)-N-[1-[1-(6-хлор-3-пиридил)этил]-2-пиридилиден]-2,2,2-трифторацетамид; M.29.6f) (E/Z)-N-[1-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-пиридилиден]-2,2-дифторацетамид; M.29.6g) (E/Z)-2-хлор-N-[1-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-пиридилиден]-2,2-дифторацетамид; M.29.6h) (E/Z)-N-[1-[(2-хлорпиридин-5-ил)метил]-2-пиридилиден]-2,2,2-трифторацетамид; M.29.6i) (E/Z)-N-[1-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-пиридилиден]-2,2,3,3,3-пентафторпропанамид.); M.29.6j) N-[1-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-пиридилиден]-2,2,2-трифтортиоацетамид; или M.29.6k) N-[1-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-пиридилиден]-2,2,2-трифтор-N'-изопропилацетамидин; или соединения
M.29.8: флуазаиндолизин; или соединения
M.29.9.a): 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(1-оксотиетан-3-ил)бензамид; или M.29.9.b): флуксаметамид; или
M.29.10: 5-[3-[2,6-дихлор-4-(3,3-дихлораллилокси)фенокси]пропокси]-1H-пиразол; или
соединение, выбранное из M.29.11, где соединение M.29.11b) - M.29.11p): M.29.11.b) 3-(бензоилметиламино)-N-[2-бром-4-[1,2,2,3,3,3-гексафтор-1-(трифторметил)пропил]-6-(трифторметил)фенил]-2-фторбензамид; M.29.11.c) 3-(бензоилметиламино)-2-фтор-N-[2-йод-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметил)фенил]бензамид; M.29.11.d) N-[3-[[[2-йод-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметил)фенил]амино]карбонил]фенил]-N-метил-бензамид; M.29.11.e) N-[3-[[[2-бром-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметил)фенил]амино]-карбонил]-2-фторфенил]-4-фтор-N-метилбензамид; M.29.11.f) 4-фтор-N-[2-фтор-3-[[[2-йод-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметил)фенил]амино]-карбонил]фенил]-N-метил-бензамид; M.29.11.g) 3-фтор-N-[2-фтор-3-[[[2-йод-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметил)фенил]амино]карбонил]фенил]-N-метилбензамид; M.29.11.h) 2-хлор-N-[3-[[[2-йод-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметил)фенил]амино]карбонил]фенил]-3-пиридинкарбоксамид; M.29.11.i) 4-циано-N-[2-циано-5-[[2,6-дибром-4-[1,2,2,3,3,3-гексафтор-1-(трифторметил)пропил]фенил]карбамоил]фенил]-2-метилбензамид; M.29.11.j) 4-циано-3-[(4-циано-2-метилбензоил)амино]-N-[2,6-дихлор-4-[1,2,2,3,3,3-гексафтор-1-(трифторметил)пропил]фенил]-2-фторбензамид; M.29.11.k) N-[5-[[2-хлор-6-циано-4-[1,2,2,3,3,3-гексафтор-1-(трифторметил)пропил]фенил]карбамоил]-2-циано-фенил]-4-циано-2-метилбензамид; M.29.11.l) N-[5-[[2-бром-6-хлор-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]карбамоил]-2-цианофенил]-4-циано-2-метил-бензамид; M.29.11.m) N-[5-[[2-бром-6-хлор-4-[1,2,2,3,3,3-гексафтор-1-(трифторметил)пропил]фенил]карбамоил]-2-цианофенил]-4-циано-2-метилбензамид; M.29.11.n) 4-циано-N-[2-циано-5-[[2,6-дихлор-4-[1,2,2,3,3,3-гексафтор-1-(трифторметил)пропил]фенил]-карбамоил]фенил]-2-метилбензамид; M.29.11.o) 4-циано-N-[2-циано-5-[[2,6-дихлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]фенил]карбамоил]фенил]-2-метилбензамид; M.29.11.p) N-[5-[[2-бром-6-хлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]фенил]-карбамоил]-2-циано-фенил]-4-циано-2-метилбензамид; или
соединение, выбранное из M.29.12, где соединение M.29.12a) - M.29.12m): M.29.12.a) 2-(1,3-диоксан-2-ил)-6-[2-(3-пиридинил)-5-тиазолил]пиридин; M.29.12.b) 2-[6-[2-(5-фтор-3-пиридинил)-5-тиазолил]-2-пиридинил]пиридин; M.29.12.c) 2-[6-[2-(3-пиридинил)-5-тиазолил]-2-пиридинил]пиридин; M.29.12.d) N-метилсульфонил-6-[2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид; M.29.12.e) N-метилсульфонил-6-[2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид; M.29.12.f) N-этил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-3-метилтиопропанамид; M.29.12.g) N-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-3-метилтиопропанамид; M.29.12.h) N,2-диметил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-3-метилтиопропанамид; M.29.12.i) N-этил-2-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-3-метилтиопропанамид; M.29.12.j) N-[4-хлор-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-N-этил-2-метил-3-метилтиопропанамид; M.29.12.k) N-[4-хлор-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-N,2-диметил-3-метилтиопропанамид; M.29.12.l) N-[4-хлор-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-N-метил-3-метилтиопропанамид; M.29.12.m) N-[4-хлор-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-N-этил-3-метилтио-пропанамид; или соединения
M.29.14a) 1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-1,2,3,5,6,7-гексагидро-5-метокси-7-метил-8-нитроимидазо[1,2-a]пиридин; или M.29.14b) 1-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-7-метил-8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидроимидазо[1,2-a]пиридин-5-ол; или соединения
M.29.16a) 1-изопропил-N,5-диметил-N-пиридазин-4-илпиразол-4-карбоксамид; или M.29.16b) 1-(1,2-диметилпропил)-N-этил-5-метил-N-пиридазин-4-илпиразол-4-карбоксамид; M.29.16c) N,5-диметил-N-пиридазин-4-ил-1-(2,2,2-трифтор-1-метил-этил)пиразол-4-карбоксамид; M.29.16d) 1-[1-(1-цианоциклопропил)этил]-N-этил-5-метил-N-пиридазин-4-илпиразол-4-карбоксамид; M.29.16e) N-этил-1-(2-фтор-1-метилпропил)-5-метил-N-пиридазин-4-илпиразол-4-карбоксамид; M.29.16f) 1-(1,2-диметилпропил)-N,5-диметил-N-пиридазин-4-илпиразол-4-карбоксамид; M.29.16g) 1-[1-(1-цианоциклопропил)-этил]-N,5-диметил-N-пиридазин-4-илпиразол-4-карбоксамид; M.29.16h) N-метил-1-(2-фтор-1-метилпропил]-5-метил-N-пиридазин-4-илпиразол-4-карбоксамид; M.29.16i) 1-(4,4-дифторциклогексил)-N-этил-5-метил-N-пиридазин-4-илпиразол-4-карбоксамид; или M.29.16j) 1-(4,4-дифторциклогексил)-N,5-диметил-N-пиридазин-4-илпиразол-4-карбоксамид, или
M.29.17 соединение, выбранное из соединений M.29.17a) - M.29.17j): M.29.17a) N-(1-метилэтил)-2-(3-пиридинил)-2H-индазол-4-карбоксамид; M.29.17b) N-циклопропил-2-(3-пиридинил)-2H-индазол-4-карбоксамид; M.29.17c) N-циклогексил-2-(3-пиридинил)-2H-индазол-4-карбоксамид; M.29.17d) 2-(3-пиридинил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-2H-индазол-4-карбоксамид; M.29.17e) 2-(3-пиридинил)-N-[(тетрагидро-2-фуранил)метил]-2H-индазол-5-карбоксамид; M.29.17f) метил 2-[[2-(3-пиридинил)-2H-индазол-5-ил]карбонил]-гидразинкарбоксилат; M.29.17g) N-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-2-(3-пиридинил)-2H-индазол-5-карбоксамид; M.29.17h) N-(2,2-дифторпропил)-2-(3-пиридинил)-2H-индазол-5-карбоксамид; M.29.17i) 2-(3-пиридинил)-N-(2-пиримидинилметил)-2H-индазол-5-карбоксамид; M.29.17j) N-[(5-метил-2-пиразинил)метил]-2-(3-пиридинил)-2H-индазол-5-карбоксамид, или
M.29.18 соединение, выбранное из соединений M.29.18a) - M.29.18d): M.29.18a) N-[3-хлор-1-(3-пиридил)пиразол-4-ил]-N-этил-3-(3,3,3-трифторпропилсульфанил)пропанамид; M.29.18b) N-[3-хлор-1-(3-пиридил)пиразол-4-ил]-N-этил-3-(3,3,3-трифторпропилсульфинил)пропанамид; M.29.18c) N-[3-хлор-1-(3-пиридил)пиразол-4-ил]-3-[(2,2-дифторциклопропил)метилсульфанил]-N-этил-пропанамид; M.29.18d) N-[3-хлор-1-(3-пиридил)пиразол-4-ил]-3-[(2,2-дифторциклопропил)метилсульфинил]-N-этил-пропанамид; или соединение
M.29.19 сароланер или соединение
M.29.20 лотиранер.
Коммерчески доступные соединения M приведенного выше перечня можно найти в The Pesticide Manual, 16th Edition, C. MacBean, British Crop Protection Council (2013) среди других публикаций. Он-лайн версия Pesticide Manual регулярно обновляется и доступна на http://bcpcdata.com/pesticide-manual.html.
Другой он-лайн базой данных пестицидов с общими названиями ISO является http://www.alanwood.net/pesticides.
M.4 неоникотиноид циклоксаприд, известный из WO 2010/069266 и WO 2011/069456, неоникотиноид M.4A.2, который иногда называют также гуадипир, известный из WO 2013/003977, и неоникотиноид M.4A.3 (одобренный как паичонгдинг в Китае), известный из WO 2007/101369. Аналог метафлумизона M.22B.1 описан в CN10171577, а аналог M.22B.2 в CN 102126994. Фталамиды M.28.1 и M.28.2 оба известны из WO 2007/101540. Антраниламид M.28.3 описан в WO2005/077934. Гидразидное соединение M.28.4 описано в WO 2007/043677. Антраниламиды M.28.5a) - M.28.5d) и M.28.5h) описаны в WO 2007/006670, WO 2013/024009 и WO 2013/024010, антраниламид M.28.5i) описан в WO 2011/085575, M.28.5j) в WO 2008/134969, M.28.5k) в US 2011/046186 и M.28.5l) в WO 2012/034403. Диамидное соединение M.28.6 может быть найдено в WO 2012/034472. Спирокеталь-замещенное циклическое кетоэнольное производное M.29.3 известно из WO 2006/089633, а бифенил-замещенное спироциклическое кетоэнольное производное M.29.4 из WO 2008/067911. Триазоилфенилсульфид M.29.5 описан в WO 2006/043635, а биологические контролирующие агенты на основе bacillus firmus описаны в WO 2009/124707. Соединения M.29.6a) - M.29.6i), упомянутые как M.29.6, описаны в WO 2012/029672, а M.29.6j) и M.29.6k) в WO 2013/129688. Нематоцид M.29.8 известен из WO 2013/055584. Изоксазолин M.29.9.a) описан в WO 2013/050317. Изоксазолин M.29.9.b) описан в WO 2014/126208. Аналог пиридалильного типа M.29.10 известен из WO 2010/060379. Карбоксамиды брофланилид и M.29.11.b) - M.29.11.h) описаны в WO 2010/018714, а карбоксамиды M.29.11i) - M.29.11.p) в WO 2010/127926. Пиридилтиазолы M.29.12.a) - M.29.12.c) известны из WO 2010/006713, M.29.12.d) и M.29.12.e) известны из WO 2012/000896, M.29.12.f) - M.29.12.m) из WO 2010/129497. Соединения M.29.14a) и M.29.14b) известны из WO 2007/101369. Пиразолы M.29.16.a) - M.29.16h) описаны в WO 2010/034737, WO 2012/084670 и WO 2012/143317, соответственно, а пиразолы M.29.16i) и M.29.16j) описаны в US 61/891437. Пиридинилиндазолы M.29.17a) - M.29.17.j) описаны в WO 2015/038503. Пиридилпиразолы M.29.18a) - M.29.18d) описаны в US 2014/0213448. Изоксазолин M.29.19 описан в WO 2014/036056. Изоксазолин M.29.20 известен из WO 2014/090918.
Ниже перечислены фунгициды, в комбинации с которыми соединения данного изобретения могут быть использованы, не ограничивая объём притязаний данного изобретения:
A)Ингибиторы дыхания
o
-Ингибиторы комплекса III в Q сайте (например, стробилурины): азоксистробин (A.1.1), коуметоксистробин (A.1.2), коумоксистробин (A.1.3), димоксистробин (A.1.4), энестробурин (A.1.5), фенаминстробин (A.1.6), феноксистробин/флуфеноксистробин (A.1.7), флукоксастробин (A.1.8), крезоксим-метил (A.1.9), мандестробин (A.1.10), метоминостробин (A.1.11), орисастробин (A.1.12), пикоксистробин (A.1.13), пираклостробин (A.1.14), пираметостробин (A.1.15), пираоксистробин (A.1.16), трифлоксистробин (A.1.17), 2-(2-(3-(2,6-дихлорфенил)-1-метилаллилиденаминооксиметил)-фенил)-2-метоксиимино-N-метил-ацетамид (A.1.18), пирибенкарб (A.1.19), триклопирикарб/хлординкарб (A.1.20), фамоксадон (A.1.21), фенамидон (A.1.21), метил-N-[2-[(1,4-диметил-5-фенилпиразол-3-ил)оксиметил]фенил]-N-метоксикарбамат (A.1.22), 1-[3-хлор-2-[[1-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]оксиметил]фенил]-4-метил-тетразол-5-он (A.1.23), 1-[3-бром-2-[[1-(4-хлорфенил)пиразол-3-ил]оксиметил]фенил]-4-метилтетразол-5-он (A.1.24), 1-[2-[[1-(4-хлорфенил)пиразол-3-ил]оксиметил]-3-метилфенил]-4-метил-тетразол-5-он (A.1.25), 1-[2-[[1-(4-хлорфенил)пиразол-3-ил]оксиметил]-3-фторфенил]-4-метилтетразол-5-он (A.1.26), 1-[2-[[1-(2,4-дихлорфенил)пиразол-3-ил]оксиметил]-3-фтор-фенил]-4-метилтетразол-5-он (A.1.27), 1-[2-[[4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил]оксиметил]-3-метилфенил]-4-метилтетразол-5-он (A.1.28), 1-[3-хлор-2-[[4-(p-толил)тиазол-2-ил]оксиметил]фенил]-4-метилтетразол-5-он (A.1.29), 1-[3-циклопропил-2-[[2-метил-4-(1-метил-пиразол-3-ил)фенокси]метил]фенил]-4-метилтетразол-5-он (A.1.30), 1-[3-(дифторметокси)-2-[[2-метил-4-(1-метилпиразол-3-ил)фенокси]метил]фенил]-4-метил-тетразол-5-он (A.1.31), 1-метил-4-[3-метил-2-[[2-метил-4-(1-метилпиразол-3-ил)фенокси]метил]фенил]тетразол-5-он (A.1.32), 1-метил-4-[3-метил-2-[[1-[3-(трифторметил)фенил]-этилиденамино]оксиметил]фенил]тетразол-5-он (A.1.33), (Z,2E)-5-[1-(2,4-дихлорфенил)пиразол-3-ил]окси-2-метоксиимино-N,3-диметилпент-3-енамид (A.1.34), (Z,2E)-5-[1-(4-хлорфенил)пиразол-3-ил]окси-2-метоксиимино-N,3-диметилпент-3-енамид (A.1.35), (Z,2E)-5-[1-(4-хлор-2-фторфенил)пиразол-3-ил]окси-2-метоксиимино-N,3-диметилпент-3-енамид (A.1.36),
i
-ингибиторы комплекса III в Q сайте: циазофамид (A.2.1), амисульбром (A.2.2), [(3S,6S,7R,8R)-8-бензил-3-[(3-ацетокси-4-метоксипиридин-2-карбонил)амино]-6-метил-4,9-диоксо-1,5-диоксонан-7-ил] 2-метилпропаноат (A.2.3), [(3S,6S,7R,8R)-8-бензил-3-[[3-(ацетоксиметокси)-4-метоксипиридин-2-карбонил]амино]-6-метил-4,9-диоксо-1,5-диоксонан-7-ил] 2-метилпропаноат (A.2.4), [(3S,6S,7R,8R)-8-бензил-3-[(3-изобутоксикарбонилокси-4-метоксипиридин-2-карбонил)амино]-6-метил-4,9-диоксо-1,5-диоксонан-7-ил] 2-метилпропаноат (A.2.5), [(3S,6S,7R,8R)-8-бензил-3-[[3-(1,3-бензодиоксол-5-илметокси)-4-метоксипиридин-2-карбонил]амино]-6-метил-4,9-диоксо-1,5-диоксонан-7-ил] 2-метилпропаноат (A.2.6); (3S,6S,7R,8R)-3-[[(3-гидрокси-4-метокси-2-пиридинил)карбонил]амино]-6-метил-4,9-диоксо-8-(фенилметил)-1,5-диоксонан-7-ил 2-метилпропаноат (A.2.7), (3S,6S,7R,8R)-8-бензил-3-[3-[(изобутирилокси)метокси]-4-метоксипиколинамидo]-6-метил-4,9-диоксо-1,5-диоксонан-7-ил изобутират (A.2.8);
-ингибиторы комплекса II (например, карбоксамиды): беноданил (A.3.1), бензовиндифлупир (A.3.2), биксафен (A.3.3), боскалид (A.3.4), карбоксин (A.3.5), фенфурам (A.3.6), флуопирам (A.3.7), флутоланил (A.3.8), флуксапироксад (A.3.9), фураметпир (A.3.10), изофетамид (A.3.11), изопиразам (A.3.12), мепронил (A.3.13), оксикарбоксин (A.3.14), пенфлуфен (A.3.14), пентиопирад (A.3.15), седаксан (A.3.16), теклофталам (A.3.17), трифлузамид (A.3.18), N-(4'-трифторметилтиобифенил-2-ил)-3-дифторметил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид (A.3.19), N-(2-(1,3,3-триметилбутил)-фенил)-1,3-диметил-5-фтор-1H-пиразол-4-карбоксамид (A.3.20), 3-(дифторметил)-1-метил-N-(1,1,3-триметилиндан-4-ил)пиразол-4-карбоксамид (A.3.21), 3-(трифторметил)-1-метил-N-(1,1,3-триметилиндан-4-ил)пиразол-4-карбоксамид (A.3.22), 1,3-диметил-N-(1,1,3-триметилиндан-4-ил)пиразол-4-карбоксамид (A.3.23), 3-(трифторметил)-1,5-диметил-N-(1,1,3-триметилиндан-4-ил)пиразол-4-карбоксамид (A.3.24), 1,3,5-триметил-N-(1,1,3-триметилиндан-4-ил)пиразол-4-карбоксамид (A.3.25), N-(7-фтор-1,1,3-триметилиндан-4-ил)-1,3-диметилпиразол-4-карбоксамид (A.3.26), N-[2-(2,4-дихлорфенил)-2-метокси-1-метилэтил]-3-(дифторметил)-1-метилпиразол-4-карбоксамид (A.3.27);
-другие ингибиторы дыхания (например, комплекс I, разобщающие агенты): дифлуметорим (A.4.1), (5,8-дифторхинозолин-4-ил)-{2-[2-фтор-4-(4-трифторметил-пиридин-2-илокси)фенил]этил}амин (A.4.2); производные нитрофенила: бинапакрил (A.4.3), динобутон (A.4.4), динокап (A.4.5), флуазинам (A.4.6); феримзон (A.4.7); металлоорганические соединения: соли фентина, такие как фентин-ацетат (A.4.8), фентинхлорид (A.4.9) или фентин гидроксид (A.4.10); аметоктрадин (A.4.11); и силтиофам (A.4.12);
B)Ингибиторы биосинтеза стерола (ИБС фунгициды)
-ингибиторы C14 деметилазы (ИДМ фунгициды): триазолы: азаконазол (B.1.1), битертанол (B.1.2), бромуконазол (B.1.3), ципроконазол (B.1.4), дифеноконазол (B.1.5), диниконазол (B.1.6), диниконазол-M (B.1.7), эпоксиконазол (B.1.8), фенбуконазол (B.1.9), флуквинконазол (B.1.10), флусилазол (B.1.11), флутриафол (B.1.12), гексаконазол (B.1.13), имибенконазол (B.1.14), ипконазол (B.1.15), метконазол (B.1.17), миклобутанил (B.1.18), окспоконазол (B.1.19), паклобутразол (B.1.20), пенконазол (B.1.21), пропиконазол (B.1.22), протиоконазол (B.1.23), симеконазол (B.1.24), тебуконазол (B.1.25), тетраконазол (B.1.26), триадимефон (B.1.27), триадименол (B.1.28), тритиконазол (B.1.29), униконазол (B.1.30), 1-[rel-(2S;3R)-3-(2-хлорфенил)-2-(2,4-дифторфенил)оксиранилметил]-5-тиоцианато-1H-[1,2,4]триазоло (B.1.31), 2-[rel-(2S;3R)-3-(2-хлорфенил)-2-(2,4-дифторфенил)-оксиранилметил]-2H-[1,2,4]триазол-3-тиол (B.1.32), 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пентан-2-ол (B.1.33), 1-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-циклопропил-2-(1,2,4-триазол-1-ил)этанол (B.1.34), 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (B.1.35), 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (B.1.36), 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-3-метил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (B.1.37), 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол (B.1.38), 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-3-метил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (B.1.39), 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пентан-2-ол (B.1.40), 2-[4-(4-фторфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол (B.1.41), 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пент-3-ин-2-ол (B.1.51); имидазолы: имазалил (B.1.42), пефуразоат (B.1.43), прохлораз (B.1.44), трифлумизол (B.1.45); пиридины, пиридины и пиперазины: фенримол (B.1.46), нуаримол (B.1.47), пирифенокс (B.1.48), трифорин (B.1.49), [3-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-4-ил]-(3-пиридил)метанол (B.1.50);
-Ингибиторы дельта14-редуктазы: алдиморф (B.2.1), додеморф (B.2.2), додеморф-ацетат (B.2.3), фенпропиморф (B.2.4), тридеморф (B.2.5), фенпропидин (B.2.6), пипералин (B.2.7), спироксамин (B.2.8);
-Ингибиторы 3-кеторедуктазы: фенгексамид (B.3.1);
C)Ингибиторы синтеза нуклеиновой кислоты
-фениламиды или ациламинокислотные фунгициды: беналаксил (C.1.1), беналаксил-M (C.1.2), киралаксил (C.1.3), металаксил (C.1.4), металаксил-M (мефеноксам, C.1.5), офурак (C.1.6), оксадиксил (C.1.7);
-другие: гимексазол (C.2.1), октилинон (C.2.2), оксолиновая кислота (C.2.3), бупиримат (C.2.4), 5-фторцитозин (C.2.5), 5-фтор-2-(п-толилметокси)пиридин-4-амин (C.2.6), 5-фтор-2-(4-фторфенилметокси)пиридин-4-амин (C.2.7);
D)Ингибиторы деления клеток и цитоскелета
-ингибиторы тубулина, такие как бензимидазолы, тиофанаты: беномил (D1.1), карбендазим (D1.2), фуберидазол (D1.3), тиабендазол (D1.4), тиофанат-метил (D1.5); триазолопиридины: 5-хлор-7-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(2,4,6-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин (D1.6);
-другие ингибиторы деления клеток: диэтофенокарб (D2.1), этабоксам (D2.2), пенцикурон (D2.3), флуопиколид (D2.4), зоксамид (D2.5), метрафенон (D2.6), пириофенон (D2.7);
E)Ингибиторы синтеза аминокислот и белков
-ингибиторы синтеза метионина (анилино-пиридины): ципродинил (E.1.1), мепанипирим (E.1.2), пириметанил (E.1.3);
-ингибиторы синтеза белка: бластицидин-S (E.2.1), казугамицин (E.2.2), казугамицин гидрохлорид-гидрат (E.2.3), милдомицин (E.2.4), стрептомицин (E.2.5), окситетрациклин (E.2.6), полиоксин (E.2.7), валидамицин A (E.2.8);
F)Ингибиторы передачи сигнала
-Ингибиторы MAP/гистидинкиназы: фторимид (F.1.1), ипродион (F.1.2), процимидон (F.1.3), винклозолин (F.1.4), фенпиклонил (F.1.5), флудиоксонил (F.1.6);
-Ингибиторы G белка: хиноксифен (F.2.1);
G)Ингибиторы синтеза липидов и мембран
-Ингибиторы биосинтеза фосфолипида: едифенфос (G.1.1), ипробенфос (G.1.2), пиразофос (G.1.3), изопротиолан (G.1.4);
-пероксидации липида: диклоран (G.2.1), квинтозен (G.2.2), текназен (G.2.3), толклофос-метил (G.2.4), бифенил (G.2.5), хлорнеб (G.2.6), этридиазол (G.2.7);
-биосинтеза фосфолипида и нарастания клеточной стенки: диметоморф (G.3.1), флуморф (G.3.2), мандипропамид (G.3.3), пириморф (G.3.4), бентиаваликарб (G.3.5), ипроваликарб (G.3.6), валифеналат (G.3.7) и сложный 4-фторфениловый эфир N-(1-(1-(4-цианофенил)этансульфонил)бут-2-ил)карбаминовой кислоты (G.3.8);
-соединения, влияющие на проницаемость клеточных мембран и жирных кислот: пропамокарб (G.4.1);
-ингибиторы гидролазы амидов жирных кислот: оксатиапипролин (G.5.1), 2-{3-[2-(1-{[3,5-бис(дифторметил-1H-пиразол-1-ил]ацетил}пиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-5-ил}фенилметансульфонат (G.5.2), 2-{3-[2-(1-{[3,5-бис(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]ацетил}пиперидин-4-ил) 1,3-тиазол-4-ил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-5-ил}-3-хлорфенилметансульфонат (G.5.3);
H)Ингибиторы с полисайтным действием
-неорганические активные вещества: бордосская смесь (H.1.1), ацетат меди (H.1.2), гидроксид меди (H.1.3), оксихлорид меди (H.1.4), основный сульфат меди (H.1.5), сера (H.1.6);
-тио- и дитиокарбаматы: фербам (H.2.1), манкозеб (H.2.2), манеб (H.2.3), метам (H.2.4), метирам (H.2.5), пропинеб (H.2.6), тирам (H.2.7), зинеб (H.2.8), зирам (H.2.9);
-хлорорганические соединения (например, фталимиды, сульфамиды, хлорнитрилы): анилазин (H.3.1), хлорталонил (H.3.2), каптофол (H.3.3), каптан (H.3.4), фолпет (H.3.5), дихлофлуанид (H.3.6), дихлорфен (H.3.7), гексахлорбензол (H.3.8), пентахлорфенол (H.3.9) и его соли, фталид (H.3.10), толилфлуанид (H.3.11), N-(4-хлор-2-нитро-фенил)-N-этил-4-метилбензолсульфонамид (H.3.12);
-гуаниды и другие: гуанидин (H.4.1), додин (H.4.2), свободное основание додина (H.4.3), гуазатин (H.4.4), гуазатин-ацетат (H.4.5), иминоктадин (H.4.6), иминоктадин-триацетат (H.4.7), иминоктадин-трис(албесилат) (H.4.8), дитианон (H.4.9), 2,6-диметил-1H,5H-[1,4]дитиино[2,3-c:5,6-c']дипиррол-1,3,5,7(2H,6H)-тетраон (H.4.10);
I) Ингибиторы синтеза стенок клеток
-ингибиторы синтеза глюкана: валидамицин (I.1.1), полиоксин B (I.1.2);
-ингибиторы синтеза меланина: пирохилон (I.2.1), трициклазол (I.2.2), карпропамид (I.2.3), дицикломет (I.2.4), феноксанил (I.2.5);
J) Индукторы защиты растений
-ацибензолар-S-метил (J.1.1), пробеназол (J.1.2), изотианил (J.1.3), тиадинил (J.1.4), прогексадион-кальций (J.1.5); фосфонаты: фозетил (J.1.6), фозетил-алюминий (J.1.7), фосфорная кислота и ее соли (J.1.8), бикарбонат калия или натрия (J.1.9);
K)Неизвестный способ действия
-бронопол (K.1.1), хинометионат (K.1.2), цифлуфенамид (K.1.3), цимоксанил (K.1.4), дазомет (K.1.5), дебакарб (K.1.6), дикломезин (K.1.7), дифензокват (K.1.8), дифензокват-метилсульфат (K.1.9), дифениламин (K.1.10), фенпиризамин (K.1.11), флуметовер (K.1.12), флусульфамид (K.1.13), флутианил (K.1.14), метасульфокарб (K.1.15), нитрапирин (K.1.16), нитротал-изопропил (K.1.18), оксатиапипролин (K.1.19), толпрокарб (K.1.20), оксин-коппер (K.1.21), проквиназид (K.1.22), тебуфлоквин (K.1.23), теклофталам (K.1.24), триазоксид (K.1.25), 2-бутокси-6-йод-3-пропилхромен-4-он (K.1.26), 2-[3,5-бис(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]-1-[4-(4-{5-[2-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил}-1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-1-ил]этанон (K.1.27), 2-[3,5-бис(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]-1-[4-(4-{5-[2-фтор-6-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил}-1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-1-ил]этанон (K.1.28), 2-[3,5-бис(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]-1-[4-(4-{5-[2-хлор-6-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил}-1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-1-ил]этанон (K.1.29), N-(циклопропилметоксиимино-(6-дифторметокси-2,3-дифторфенил)метил)-2-фенилацетамид (K.1.30), N'-(4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)-2,5-диметил-фенил)-N-этил-N-метилформамидин (K.1.31), N'-(4-(4-фтор-3-трифторметилфенокси)-2,5-диметил-фенил)-N-этил-N-метилформамидин (K.1.32), N'-(2-метил-5-трифторметил-4-(3-триметилсиланилпропокси)фенил)-N-этил-N-метилформамидин (K.1.33), N'-(5-дифторметил-2-метил-4-(3-триметилсиланилпропокси)фенил)-N-этил-N-метилформамидин (K.1.34), сложный 6-трет.-бутил-8-фтор-2,3-диметилхинолин-4-иловий эфир метоксиуксусной кислоты (K.1.35), 3-[5-(4-метилфенил)-2,3-диметилизоксазолидин-3-ил]пиридин (K.1.36), 3-[5-(4-хлорфенил)-2,3-диметилизоксазолидин-3-ил]пиридин (пиризоксазол) (K.1.37), амид N-(6-метоксипиридин-3-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (K.1.38), 5-хлор-1-(4,6-диметоксипиридин-2-ил)-2-метил-1H-бензоимидазол (K.1.39), 2-(4-хлор-фенил)-N-[4-(3,4-диметоксифенил)изоксазол-5-ил]-2-проп-2-илоксиацетамид, этил (Z)-3-амино-2-циано-3-фенилпроп-2-еноат (K.1.40), пикарбутразокс (K.1.41), пентил N-[6-[[(Z)-[(1-метилтетразол-5-ил)фенилметилен]амино]оксиметил]-2-пиридил]карбамат (K.1.42), 2-[2-[(7,8-дифтор-2-метил-3-хинолил)окси]-6-фторфенил]пропан-2-ол (K.1.43), 2-[2-фтор-6-[(8-фтор-2-метил-3-хинолил)окси]фенил]пропан-2-ол (K.1.44), 3-(5-фтор-3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолин (K.1.45), 3-(4,4-дифтор-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолин (K.1.46), 3-(4,4,5-трифтор-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолин (K.1.47), 9-фтор-2,2-диметил-5-(3-хинолил)-3H-1,4-бензоксазепин (K.1.48).
Фунгициды, описанные общими названиями, их получение и их активность, например, против вредных грибов являются известными (см.: http://www.alanwood.net/pesticides/); эти вещества являются коммерчески доступными.
Фунгициды описаны с помощью ИЮПАК номенклатуры, их получение и их пестицидная активность также известны (см. Can. J. Plant Sci. 48(6), 587-94, 1968; EP-A 141 317; EP-A 152 031; EP-A 226 917; EP-A 243 970; EP-A 256 503; EP-A 428 941; EP-A 532 022; EP-A 1 028 125; EP-A 1 035 122; EP-A 1 201 648; EP-A 1 122 244, JP 2002316902; DE 19650197; DE 10021412; DE 102005009458; US 3,296,272; US 3,325,503; WO 98/46608; WO 99/14187; WO 99/24413; WO 99/27783; WO 00/29404; WO 00/46148; WO 00/65913; WO 01/54501; WO 01/56358; WO 02/22583; WO 02/40431; WO 03/10149; WO 03/11853; WO 03/14103; WO 03/16286; WO 03/53145; WO 03/61388; WO 03/66609; WO 03/74491; WO 04/49804; WO 04/83193; WO 05/120234; WO 05/123689; WO 05/123690; WO 05/63721; WO 05/87772; WO 05/87773; WO 06/15866; WO 06/87325; WO 06/87343; WO 07/82098; WO 07/90624, WO 11/028657, WO2012/168188, WO 2007/006670, WO 2011/77514; WO13/047749, WO 10/069882, WO 13/047441, WO 03/16303, WO 09/90181, WO 13/007767, WO 13/010862, WO 13/127704, WO 13/024009, WO 13/024010 и WO 13/047441, WO 13/162072, WO 13/092224, WO 11/135833).
Биопестициды
Пригодными партнерами для смешивания для соединений настоящего изобретения также является биопестициды.
Биопестициды были определены как форма пестицидов на основе микроорганизмов (бактерий, грибов, вирусов, нематод и т.д.) или природных продуктов (соединения, такие как метаболиты, белки или экстракты из биологических или других природных источников) (Агентство по защите окружающей среды США: http://www.epa.gov/pesticides/biopesticides/). Биопестициды делятся на два основных класса, микробные и биохимические пестициды:
(1) Микробные пестициды состоят из бактерий, грибов или вирусов (и часто включают метаболиты, которые производят бактерии и грибы). Энтомопатогенные нематоды также классифицируются как микробные пестициды, даже если они являются многоклеточными.
(2) Биохимические пестициды являются природными веществами или структурно похожими на них и функционально идентичными природным веществам и экстрактами из биологических источников, которые контролируют вредителей или обеспечивают другие способы защиты сельскохозяйственных культур, как определено ниже, но характеризуются нетоксичным способом действия (например, регулирование роста или развития, аттрактанты, репелленты или защитные активаторы (например, вызывающие резистентность), они являются относительно нетоксичными для млекопитающих.
Биопестициды для применения против болезней сельскохозяйственных культур уже зарекомендовали себя на различных культурах. Так, например, биопестициды уже играют важную роль в борьбе с плесенью. К их преимуществам относятся: отсутствие времени выдержки перед сбором урожая, возможность использования при умеренном и тяжелом давлении заболевания и возможность использовать смесь или изменяемую программу с другими зарегистрированными пестицидами.
Основное направление использования биопестицидов - это область обработки семян и модификация почвы. Обработку семян биопестицидами, например, используют для борьбы с грибковыми патогенами, которые находятся в почве, вызывают гниение семян, затухание, корневую гниль и белую гниль ростков. Они также могут использоваться для борьбы с внутренними грибковыми возбудителями семян, а также грибковыми возбудителями, которые находятся на поверхности семян. Многие биопестицидные продукты также проявляют способность стимулировать защитные силы растения-хозяина и другие физиологические процессы, которые могут сделать обработанные культуры более устойчивыми к различным биотическим и абиотическим нагрузкам или могут регулировать рост растений. Многие биопестицидные продукты также демонстрируют способность стимулировать здоровье растений, рост растений и/или активность для повышения урожайности.
Приведенный ниже перечень биопестицидов, в сочетании с которыми используются соединения настоящего изобретения, может быть предназначен для иллюстрации возможных комбинаций, но не ограничивает их:
L) Биопестициды
L1) Микробные пестициды с фунгицидной, бактерицидной, вируцидной активностью и/или активаторы силы растений: Ampelomyces quisqualis, Aspergillus flavus, Aureobasidium pullulans, Bacillus altitudinis, B. amyloliquefaciens, B. megaterium, B. mojavensis, B. mycoides, B. pumilus, B. simplex, B. solisalsi, B. subtilis, B. subtilis var. amyloliquefaciens, Candida oleophila, C. saitoana, Clavibacter michiganensis (бактериофаги), Coniothyrium minitans, Cryphonectria parasitica, Cryptococcus albidus, Dilophosphora alopecuri, Fusarium oxysporum, Clonostachys rosea f. catenulate (также называется Gliocladium catenulatum), Gliocladium roseum, Lysobacter antibioticus, L. enzymogenes, Metschnikowia fructicola, Microdochium dimerum, Microsphaeropsis ochracea, Muscodor albus, Paenibacillus alvei, Paenibacillus polymyxa, Pantoea vagans, Penicillium bilaiae, Phlebiopsis gigantea, Pseudomonas sp., Pseudomonas chloraphis, Pseudozyma flocculosa, Pichia anomala, Pythium oligandrum, Sphaerodes mycoparasitica, Streptomyces griseoviridis, S. lydicus, S. violaceusniger, Talaromyces flavus, Trichoderma asperelloides, T. asperellum, T. atroviride, T. fertile, T. gamsii, T. harmatum, T. harzianum, T. polysporum, T. stromaticum, T. virens, T. viride, Typhula phacorrhiza, Ulocladium oudemansii, Verticillium dahlia, вирус желтой мозаики кабачков (авирулентный штамм);
L2) Биохимические пестициды с фунгицидной, бактерицидной, вируцидной активностью и/или активаторы силы растений: белок харпин, экстракт Reynoutria sachalinensis;
L3) Микробные пестициды с инсектицидной, акарицидной, моллюскицидной и/или нематоцидной активностью: Agrobacterium radiobacter, Bacillus cereus, B. firmus, B. thuringiensis, B. thuringiensis ssp. aizawai, B. t. ssp. israelensis, B. t. ssp. galleriae, B. t. ssp. kurstaki, B. t. ssp. tenebrionis, Beauveria bassiana, B. brongniartii, Burkholderia spp., Chromobacterium subtsugae, грануловирус Cydia pomonella (CpGV), грануловирус Cryptophlebia leucotreta (CrleGV), Flavobacterium spp., нуклеополигедровирус Helicoverpa armigera (HearNPV), нуклеополигедровирус Helicoverpa zea (HzNPV), однокапсидный нуклеополигедровирус Helicoverpa zea (HzSNPV), Heterorhabditisbacteriophora, Isaria fumosorosea, Lecanicillium longisporum, L. muscarium, Metarhizium anisopliae, Metarhizium anisopliae var. anisopliae, M. anisopliae var. acridum, Nomuraea rileyi, Paecilomyces fumosoroseus, P. lilacinus, Paenibacillus popilliae, Pasteuria spp., P. nishizawae, P. penetrans, P. ramosa, P. thornea, P. usgae, Pseudomonas fluorescens, Spodoptera littoralis неклеополигедровирус (SpliNPV), Steinernema carpocapsae, S. feltiae, S. kraussei, Streptomyces galbus, S. microflavus;
L4) Биохимические пестициды с инсектицидной, акарицидной, моллюскоцидной, феромонной и/или нематоцидной активностью: L-карвон, цитрал, (E,Z)-7,9-додекадиен-1-илацетат, этилформиат, (E,Z)-2,4-этилдекадиеноат (грушевый эфир), (Z,Z,E)-7,11,13-гексадекатриеналь, гептилбутират, изопропилмиристат, лаванилилсенециоат, цис-жасмон, 2-метил 1-бутанол, метил эвгенол, метил жасмонат, (E,Z)-2,13-октадекадиен-1-ол, (E,Z)-2,13-октадекадиен-1-ол ацетат, (E,Z)-3,13-октадекадиен-1-ол, R-1-октен-3-ол, пентатерманон, (E,Z,Z)-3,8,11-тетрадекaтриенилацетат, (Z,E) 9,12-тетрадекaдиен-1-илацетат, Z-7-тетрадецeн-2-он, Z-9-тетрадецeн-1-илацетат, Z-11-тетрадецeналь, Z-11-тетрадецeн-1-ол, экстракт Chenopodium ambrosiodes, масло из семян дерева Нима, экстракт дерева Квиллайя;
L5) Микробные пестициды для уменьшения стресса растений, для регулирования роста растений, для содействия росту растений и/или активизации повышения урожая: Azospirillum amazonense, A. brasilense, A. lipoferum, A. irakense, A. halopraeferens, Bradyrhizobium spp., B. elkanii, B. japonicum, B. liaoningense, B. lupini, Delftia acidovorans, Glomus intraradices, Mesorhizobium spp., Rhizobium leguminosarum bv. phaseoli, R. l. bv. trifolii, R. l. bv. viciae, R. tropici, Sinorhizobium meliloti.
Биопестициды из L1) и / или L2) могут также проявлять инсектицидную, акарицидную, моллюскоцидную, феромонную, нематоцидную активность, уменьшать стрессовую нагрузку на растение, регулировать рост растений, способствовать росту растений и/или активировать повышение урожая. Биопестициды из L3) и/или L4) могут проявлять фунгицидную, бактерицидную, вирусоцидную активность, активировать защиту растений, уменьшать стрессовую нагрузку на растение, регулировать рост растений, способствовать росту растений и/или активировать повышение урожая. Биопестициды из L5) могут также проявлять фунгицидную, бактерицидную, вирусоцидную активность, активировать защиту растений, инсектицидную, акарицидную, моллюскоцидную, феромонную и/или нематоцидную активность.
Многие из этих биопестицидов были депонированы под номерами депонирования, указанными в данном документе (префиксы, такие как ATCC или DSM, относятся к аббревиатуре соответствующей коллекции культур, более детально см., например, в: http://www.wfcc.info/ccinfo/collection/by_acronym/), они упоминаются в литературных источниках, зарегистрированы и/или коммерчески доступны: смеси с Aureobasidium pullulans DSM 14940 и DSM 14941, выделенные в 1989 г. в Констанце, Германия, Germany (например, бластоспоры в BlossomProtectот bio-ferm GmbH, Австрия), Azospirillum brasilense Sp245 , сначала выделенные в пшеничной области Южной Бразилии (Passo Fundo), как минимум до 1980 г. (BR 11005; например, GELFIX Gramíneas от BASF Agricultural Specialties Ltd., Бразилия), A. brasilense штаммы Ab-V5 и Ab-V6 (например, в AzoMax от Novozymes BioAg Produtos papra Agricultura Ltda., Quattro Barras, Бразилия или Simbiose-Maíz от Simbiose-Agro, Бразилия; Plant Soil 331, 413-425, 2010), Bacillus amyloliquefaciens штамм AP-188 (NRRL B-50615 и B-50331; US 8,445,255); B. amyloliquefaciens spp. plantarum D747, выделенный из воздуха в Кикугава-Ши, Япония (US 20130236522 A1; FERM BP-8234; например, Double Nickel™ 55 WDG от Certis LLC, США), B. amyloliquefaciens spp. plantarum FZB24, выделенный из почвы в Бранденбурге, Германия (также называется SB3615; DSM 96-2; J. Plant Dis. Prot. 105, 181-197, 1998; например, Taegro от Novozyme Biologicals, Inc., США), B. amyloliquefaciens ssp. plantarum FZB42, выделенный из почвы в Бранденбурге, Германия (DSM 23117; J. Plant Dis. Prot. 105, 181-197, 1998; например, RhizoVital 42 от AbiTEP GmbH, Германия), B. amyloliquefaciensssp. plantarum MBI600, выделенный из конских бобов в Суттон Бонингтон, Ноттингхемпшир, Великобритания, как минимум до 1988 г. (также называется 1430; NRRL B-50595; US 2012/0149571 A1; например, Integral от BASF Corp., США), B. amyloliquefaciens spp. plantarum QST-713, выделенный из персикового сада в 1995 г. в Калифорнии, США (NRRL B-21661; например, Serenade MAX от Bayer Crop Science LP, США), B. amyloliquefaciens spp. plantarum TJ1000, выделенный в 1992 г. в Южной Дакоте, США (также называется 1BE; ATCC BAA-390; CA 2471555 A1; например, QuickRoots™ от TJ Technologies, Watertown, SD, США), B. firmus CNCM I-1582, вариант родительского штамма EIP-N1 (CNCM I-1556), выделенный из почвы центральной равнины Израиля (WO 2009/126473, US 6,406,690; например, Votivo от Bayer CropScience LP, США), B. pumilus GHA 180, выделенный из ризосферы яблонь в Мехико (IDAC 260707-01; например, PRO-MIX BX от Premier Horticulture, Квебек, Канада), B. pumilus INR-7, упоминается также как BU-F22 и BU-F33, выделенный как минимум до 1993 г. из огурца, зараженного Erwinia tracheiphila (NRRL B-50185, NRRL B-50153; US 8,445,255), B. pumilus QST 2808, выделенный из почвы, собранной в Понпеи, Федеративные штаты Микронезии в 1998 г. (NRRL B-30087; например, Sonata или Ballad Plus от Bayer Crop Science LP, США), B. simplex ABU 288 (NRRL B-50304; US 8,445,255), B. subtilis FB17, также называется UD 1022 или UD10-22, выделенный из корневища красного буряка в Северной Америке (ATCC PTA-11857; System. Appl. Microbiol. 27, 372-379, 2004; US 2010/0260735; WO 2011/109395); B. thuringiensis ssp. aizawai ABTS-1857, выделенный из почвы, отобранной в долине Эфраим, Висконсин, США, в 1987 г. (также называется ABG-6346; ATCC SD-1372; например, XenTari от BioFa AG, Мюнсинген, Германия), B. t. ssp. kurstaki ABTS-351, идентичный HD-1, выделенный в 1967 г. из больной черной личинки розового коробочного червя в Браунсвилле, Техас, США (ATCC SD-1275; например, Dipel DF от Valent BioSciences, IL, USA), B. t. ssp. tenebrionis NB-176-1, мутант штамма NB-125, дикий тип штамма, выделенный в 1982 г. из мертвой куколки жука хрущака мучного большого (DSM 5480; EP 585 215 B1; например, Novodor от Valent BioSciences, Швейцария), Beauveria bassiana GHA (ATCC 74250; например, BotaniGard 22WGP от Laverlam Int. Corp., США), B. bassiana JW-1 (ATCC 74040; например, Naturalis от CBC (Europe) S.r.l., Италия), Bradyrhizobium elkanii штаммы SEMIA 5019 (также называется 29W), выделенные в Рио-де-Жанейро, Бразилия, и SEMIA 587, выделенные в 1967 в Штате Рио Гранде до Сул, из участка, предварительно инокулированного Северо-Американским изолятом, и используемые в коммерческих инокулянтах с 1968 г. (Appl. Environ. Microbiol. 73(8), 2635, 2007; например, GELFIX 5 от BASF Agricultural Specialties Ltd., Бразилия), B. japonicum532c, выделенный из поля в Висконсине в США (Nitragin 61A152; Can. J. Plant. Sci. 70, 661-666, 1990; например, в Rhizoflo, Histick, Hicoat Super от BASF Agricultural Specialties Ltd., Канада), B. japonicum E-109 вариант штамма USDA 138 (INTA E109, SEMIA 5085; Eur. J. Soil Biol. 45, 28-35, 2009; Biol. Fertil. Soils 47, 81-89, 2011); B. japonicum штаммы, депонированные в SEMIA, известные из Appl. Environ. Microbiol. 73(8), 2635, 2007: SEMIA 5079, выделенный из почвы региона Керрадос, Бразилия, Эмбрапа-Керрадос, используемый в коммерческих инокулянтах с 1992 г. (CPAC 15; например, GELFIX 5 или ADHERE 60 от BASF Agricultural Specialties Ltd., Бразилия), B. japonicum SEMIA 5080, полученный в лабораторных условиях Эмбрапа-Керрадос в Бразилии и используемый в коммерческих инокулянтах с 1992 г., является естественным вариантом SEMIA 586 (CB1809), который был выделен в США (CPAC 7; например, GELFIX 5 или ADHERE 60 от BASF Agricultural Specialties Ltd., Бразилия); Burkholderia sp. A396, выделенный из почвы в Никко, Япония, в 2008 г. (NRRL B-50319; WO 2013/032693; Marrone Bio Innovations, Inc., США), Coniothyrium minitans CON/M/91-08,выделенный изсемян рапса (WO 1996/021358; DSM 9660; например, Contans WG, Intercept WG от Bayer CropScience AG, Германия), гарпин (альфа-бета) протеин (Science 257, 85-88, 1992; например, Messenger™ или HARP-N-Tek от Plant Health Care plc, Великобритания), нуклеополигедровирус Helicoverpa armigera (HearNPV) (J. Invertebrate Pathol. 107, 112-126, 2011; например, Helicovex от Adermatt Biocontrol, Швейцария; Diplomata от Koppert, Brazil; Vivus Max от AgBiTech Pty Ltd., Квинсленд, Австралия), отдельный капсид нуклеополигедровируса Helicoverpa zea (HzSNPV) (например, Gemstar от Certis LLC, США), нуклеополигедровирус Helicoverpa zea ABA-NPV-U (например, Heligen от AgBiTech Pty Ltd., Квинсленд, Австралия), Heterorhabditisbacteriophora (например, Nemasys G от BASF Agricultural Specialities Limited, Великобритания), Isaria fumosorosea Apopka-97, выделенный из черевеца мучнистого на гинуре в Апопке, Флорида, США (ATCC 20874; Biocontrol Science Technol. 22(7), 747-761, 2012; например, PFR-97™ или PreFeRal от Certis LLC, США), Metarhizium anisopliaevar. anisopliae F52, также называется 275 или V275, выделенный из плодожерки яблочной в Австрии (DSM 3884, ATCC 90448; например, Met52 Novozymes Biologicals BioAg Group, Канада), Metschnikowia fructicola 277, выделенный из винограда в центральной части Израиля (US 6,994,849; NRRL Y-30752; например, ранее Shemer от Agrogreen, Израиль), Paecilomyces ilacinus 251, выделенный из инфицированных яиц нематод на Филиппинах (AGAL 89/030550; WO1991/02051; Crop Protection 27, 352-361, 2008; например, BioAct от Bayer CropScience AG, Германия и MeloCon от Certis, США), Pasteuria nishizawae Pn1, выделенный на полях сои в середине 2000-х гг. в Иллинойсе, США (ATCC SD-5833; Federal Register 76(22), 5808, февраль 2, 2011; например, Clariva™ PN от Syngenta Crop Protection, LLC, США), Penicillium bilaiae (также называется P. bilaii), штаммы ATCC 18309 (= ATCC 74319), ATCC 20851 и/или ATCC 22348 (= ATCC 74318), ранее выделенный из почвы в Альберте, Канада (Fertilizer Res. 39, 97-103, 1994; Can. J. Plant Sci. 78(1), 91-102, 1998; US 5,026,417, WO 1995/017806; например, Jump Start, Provide от Novozymes Biologicals BioAg Group, Канада), экстракт Reynoutria sachalinensis (EP 0307510 B1; например, Regalia SC от Marrone BioInnovations, Davis, CA, США или Milsana от BioFa AG, Германия), Steinernema carpocapsae (например, Millenium от BASF Agricultural Specialities Limited, Великая Британия), S. feltiae (например, Nemashield от BioWorks, Inc., США; Nemasys от BASF Agricultural Specialities Limited, Великая Британия), Streptomyces microflavus NRRL B-50550 (WO 2014/124369; Bayer CropScience, Германия), T. harzianum T-22, такженазывается KRL-AG2 (ATCC 20847; BioControl 57, 687-696, 2012; например, Plantshield от BioWorks Inc., США или SabrEx™ от Advanced Biological Marketing Inc., Van Wert, OH, США).
Согласно изобретению твердый материал (сухое вещество) биопестицидов (за исключением масел, таких как масло Нима) рассматривают как активные компоненты (например, получаемые после высыхания или испарения экстракционной или суспензионной среды в случае жидких рецептур микробных пестицидов).
В соответствии с настоящим изобретением весовые соотношения и проценты, используемые в этом документе для биологического экстракта, такого как экстракт Квиллаи, основаны на общей массе содержания сухого вещества (твердого материала) соответствующего экстракта(ов).
10
Общие весовые соотношения композиций, содержащих по меньшей мере один микробный пестицид в виде жизнеспособных микробных клеток, включая спящие формы, можно определить, используя количество КОЕ соответствующего микроорганизма для расчета общей массы соответствующего активного компонента по следующему уравнению, где 1 × 10 КОЕ равен одному грамму общего веса соответствующего активного компонента. Колония, образующая единицу, является мерой жизнеспособных микробных клеток, в частности грибковых и бактериальных клеток. Кроме того, в этом документе под "КОЕ" можно также понимать количество (ювенильных) отдельных нематод в случае (энтомопатогенных) нематодных биопестицидов, как Steinernema feltiae.
6
15
8
13
9
12
5
12
8
11
8
10
Когда смеси, содержащие микробные пестициды, используют для защиты урожая, нормы применения предпочтительно колеблются примерно от 1 × 10 до 5 × 10 (или более) КОЕ/га, предпочтительно от примерно 1 × 10 до примерно 1 × 10 КОЕ/га, еще более предпочтительно от примерно 1 × 10 до примерно 1 × 10 КОЕ/га. В случае (энтомопатогенных) нематод как микробных пестицидов (например, Steinernema feltiae) норма применения предпочтительно составляет примерно от 1 × 10 до 1 × 10 (или более), более предпочтительно от 1 × 10 до 1 × 10, еще более предпочтительно от 5 × 10 до 1 × 10 особей (например, в виде яиц, молодняка или любых других живых стадий, предпочтительно стадии заражения молодняка) на га.
6
12
6
9
7
14
9
12
Когда смеси, содержащие микробные пестициды, используют для обработки семян, норма применения относительно материала размножения растений колеблется примерно от 1 × 10 до 1 × 10 (или более) КОЕ/семена. Предпочтительно концентрация составляет примерно от 1 × 10 до примерно 1 × 10 КОЕ/семена. Что касается микробных пестицидов II, нормы применения в отношении материала размножения растений также предпочтительно составляют примерно от 1 × 10 до 1 × 10 (или более) КОЕ на 100 кг семян, предпочтительно от 1 × 10 до примерно 1 × 10 КОЕ на 100 кг семян.
Изобретение также касается агрохимических композиций, содержащих вспомогательное вещество и по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения или их смесь.
Агрохимическая композиция содержит пестицидно эффективное количество соединения настоящего изобретения или их смесь. Термин "пестицидно эффективное количество" определен ниже.
Соединения настоящего изобретения или их смеси могут быть превращены в обычные типы агрохимических композиций, например, растворы, эмульсии, суспензии, дусты, порошки, пасты, гранулы, экструдаты, капсулы и их смеси. Примерами типов композиций является суспензии (например, SC, OD, FS), эмульгируемые концентраты (например, EC), эмульсии (например, EW, EO, ES, ME), капсулы (например, CS, ZC), пасты, пастилки , смачиваемые порошки или дусты (например, WP, SP, WS, DP, DS), экструдаты (например, BR, TB, DT), гранулы (например, WG, SG, GR, FG, GG, MG), инсектицидные продукты (например, LN), а также гелевые рецептуры для обработки материала размножения растений, такого как семена (например, GF). Эти и другие типы агрохимических композиций определены в "Catalogue of pesticide formulation types and international coding system", Technical Monograph No. 2, 6th Ed. May 2008, CropLife International.
Композиции получают известным образом, как описано в Mollet and Grubemann, Formulation technology, Wiley VCH, Weinheim, 2001; или Knowles, New developments in crop protection product formulation, Agrow Reports DS243, T & F Informa, London, 2005.
Примерами пригодных вспомогательных веществ являются растворители, жидкие носители, твердые носители или наполнители, поверхностно-активные вещества, диспергаторы, эмульгаторы, смачивающие агенты, адъюванты, солюбилизаторы, вещества, способствующие проникновению, защитные коллоиды, связующие вещества, загустители, увлажнители , репелленты, аттрактанты, стимуляторы питания, агенты, улучшающие сочетаемость, бактерициды, антифризы, пеногасители, красители, агенты, повышающие клейкость, и связующие агенты.
Пригодными растворителями и жидкими носителями являются вода и органические растворители, такие как нефтяные фракции с температурой кипения от средней до высокой, например, керосин, дизельное топливо; масла растительного или животного происхождения; алифатические, циклические и ароматические углеводороды, например, толуол, парафин, тетрагидронафталин, алкилированные нафталины; спирты, например, этанол, пропанол, бутанол, бензиловый спирт, циклогексанол; гликоли; ДМСО; кетоны, например, циклогексанон; сложные эфиры, например, лактат, карбонаты, сложные эфиры жирных кислот, гамма-бутиролактон; жирные кислоты; фосфонаты; амины; амиды, например, N-метилпирролидон, диметиламиды жирных кислот; и их смеси.
Пригодными твердыми носителями или наполнителями являются минералы, например, силикаты, силикагели, тальк, каолины, известняк, известь, мел, глины, доломит, диатомовая земля, бентонит, сульфат кальция, сульфат магния, оксид магния; полисахариды, например, целлюлоза, крахмал; удобрения, например, сульфат аммония, фосфат аммония, нитрат аммония, мочевины, продукты растительного происхождения, например, мука злаков, мука хинного дерева, древесная муку, мука из скорлупы орехов и их смеси.
Пригодными поверхностно-активными веществами являются поверхностно-активные соединения, такие как анионные, катионные, неионные и амфотерные поверхностно-активные вещества, блокполимеры, полиэлектролиты и их смеси. Такие поверхностно-активные вещества могут быть использованы в качестве эмульгатора, диспергатора, солюбилизатора, смачивающего агента, вещества, способствующего проникновению, защитного коллоида или адъюванта. Примеры поверхностно-активных веществ приведены в McCutcheon's, Vol.1: Emulsifiers & Detergents, McCutcheon's Directories, Glen Rock, USA, 2008 (International Ed. And North American Ed.).
Пригодными анионными поверхностно-активными веществами являются щелочные, щелочноземельные или аммониевые соли сульфонатов, сульфатов, фосфатов, карбоксилатов и их смеси. Примерами сульфонатов является алкиларилсульфонаты, дифенилсульфонаты, альфа-олефинсульфонаты, лигнинсульфонаты, сульфонаты жирных кислот и масел, сульфонаты этоксилированных алкилфенолов, сульфонаты алкоксилированных арилфенолов, сульфонаты конденсированных нафталинов, сульфонаты додецил- и тридецилбензолов, сульфонаты нафталинов и алкилнафталинов, сульфосукцинат или сульфосукцинаматы. Примерами сульфатов являются сульфаты жирных кислот и масел, этоксилированных алкилфенолов, спиртов, этоксилированных спиртов или сложных эфиров жирных кислот. Примерами фосфатов являются эфиры фосфатов. Примерами карбоксилатов являются алкилкарбоксилаты и карбоксилированный спирт или алкилфенолэтоксилаты.
Пригодными неионными поверхностно-активными веществами являются алкоксилаты, N-замещенные амиды жирных кислот, аминооксиды, сложные эфиры, поверхностно-активные вещества на основе сахара, полимерные поверхностно-активные вещества и их смеси. Примерами алкоксилатов являются соединения, такие как спирты, алкилфенолы, амины, амиды, арилфенолы, жирные кислоты или сложные эфиры жирных кислот, которые были алкоксилированы 1 - 50 эквивалентами. Для алкоксилирования могут быть использованы этиленоксид и/или пропиленоксид, предпочтительно этиленоксид. Примерами N-замещенных амидов жирных кислот являются глюкамиды жирных кислот или алканоламиды жирных кислот. Примерами сложных эфиров является сложные эфиры, глицериновые эфиры или моноглицериды жирных кислот. Примерами поверхностно-активных веществ на основе сахара является сорбитан, этоксилированные сорбитаны, эфиры сахарозы и глюкозы или алкилполигликозиды. Примерами полимерных поверхностно-активных веществ являются гомо- или сополимеры винилпирролидона, винилового спирта или винилацетата.
Пригодными катионными поверхностно-активными веществами являются четвертичные поверхностно-активные вещества, например, четвертичные соединения аммония с одной или двумя гидрофобными группами или соли первичных аминов с длинной цепью. Пригодными амфотерными поверхностно-активными веществами являются алкилбетаины и имидазолины. Пригодными блокполимерамы является блокполимеры типа А-В или А-В-А, содержащие блоки полиэтиленоксида и полипропиленоксида, или типа ABC, содержащие алканолы, полиэтиленоксид и полипропиленоксид. Пригодными полиэлектролитами являются поликислоты или полиоснования. Примерами поликислот являются щелочные соли полиакриловой кислоты или поликислотных комбинированных полимеров. Примерами полиоснований являются поливиниламин или полиэтиленамины.
Пригодными адъювантами являются соединения, имеющие очень малую или даже вовсе не имеющие пестицидной активности и улучшающие биологическую эффективность соединений настоящего изобретения относительно цели. Примерами являются поверхностно-активные вещества, минеральные или растительные масла и другие вспомогательные агенты. Дополнительные примеры приведены в Knowles, Adjuvants and additives, Agrow Reports DS256, T & F Informa UK, 2006, глава 5.
Пригодными загустителями являются полисахариды (например, ксантановая камедь, карбоксиметилцеллюлоза), неорганические глины (органично модифицированные или немодифицированные), поликарбоксилаты и силикаты.
Пригодными бактерицидами являются бронопол и производные изотиазолинона, такие как алкилизотиазолиноны и бензизотиазолиноны.
Пригодными антифризами являются этиленгликоль, пропиленгликоль, мочевина и глицерин.
Пригодными пеногасителями являются силиконы, длинноцепочечные спирты и соли жирных кислот.
Пригодными красителями (например, красный, синий или зеленый) является пигменты с низкой растворимостью в воде и водорастворимые красители. Примерами являются неорганические красители (например, оксид железа, оксид титана, гексацианоферат железа) и органические красители (например, ализарин-, азо- и фталоцианиновые красители).
Пригодными агентами, которые повышают клейкость, или связующими агентами являются поливинилпирролидон, поливинилацетаты, поливиниловые спирты, полиакрилаты, биологические или синтетические воски и эфиры целлюлозы.
Примерами типов композиций и их получения являются следующие:
i) Водорастворимые концентраты (SL, LS)
10-60 мас.% соединения I согласно изобретению и 5-15 мас.% смачивающего агента (например, алкоксилаты спиртов) растворяют в воде и/или в водорастворимом растворителе (например, спирты) до 100 мас.%. Активное вещество растворяется при разбавлении водой.
II) Диспергируемые концентраты (DC)
5-25 мас.% соединения I согласно изобретению и 1-10 мас.% диспергатора (например, поливинилпирролидон) растворяют в органическом растворителе (например, циклогексанон) до 100 мас.%. В результате разбавления водой получают дисперсию.
iii) Эмульгируемые концентраты (EC)
15-70 мас.% соединения I согласно изобретению и 5-10 мас.% эмульгаторов (например, додецилбензолсульфонат кальция и этоксилат касторового масла) растворяют в несмешиваемом с водой органическом растворителе (например, ароматический углеводород) до 100 мас.%. В результате разбавления водой получают эмульсию.
iv) Эмульсии (EW, EO, ES)
5-40 мас.% соединения I согласно изобретению и 1-10 мас.% эмульгаторов (например, додецилбензолсульфонат кальция и этоксилат касторового масла) растворяют в 20-40 мас.% несмешиваемого с водой органического растворителя (например, ароматический углеводород). Эту смесь вводят в воду до 100 мас.% с помощью эмульгирующего устройства и превращают в гомогенную эмульсию. В результате разбавления водой получают эмульсию.
v) Суспензии (SC, OD, FS)
В шаровой мельнице с мешалкой 20-60 мас.% соединения I согласно изобретению измельчают с добавлением 2-10 мас.% диспергаторов и смачивающих агентов (например, лигносульфонат натрия и этоксилированный спирт), 0,1-2 мас.% загустителя (например, ксантановая камедь) и воду до 100 мас.% с получением тонкой суспензии активного вещества. В результате разбавления водой получают стабильную суспензию активного вещества. Для композиции FS типа добавляют до 40 мас.% связующего агента (например, поливиниловый спирт).
vi) Диспергируемые в воде гранулы и водорастворимые гранулы (WG, SG)
50-80 мас.% соединения I согласно изобретению тонко измельчают с добавлением диспергаторов и смачивающих агентов (например, лигносульфонат натрия и этоксилированный спирт) до 100 мас.% и получают гранулы, диспергируемые в воде, или водорастворимые гранулы с помощью технических устройств (например, экструдер, колонна с распылительным орошением, псевдоожиженный слой). В результате разбавления водой получают стабильную дисперсию или раствор активного вещества.
vii) Диспергируемые в воде порошки и водорастворимые порошки (WP, SP, WS)
50-80 мас.% соединения I согласно изобретению измельчают в роторно-статорной мельнице с добавлением 1-5 мас.% диспергаторов (например, лигносульфонат натрия), 1-3 мас.% смачивающих агентов (например, этоксилированный спирт) и твердого носителя (например, силикагель) до 100 мас.%. В результате разбавления водой получают стабильную дисперсию или раствор активного вещества.
viii) Гель (GW, GF)
В шаровой мельнице с мешалкой 5-25 мас.% соединения I согласно изобретению измельчают с добавлением 3-10 мас.% диспергаторов (например, лигносульфонат натрия), 1-5 мас.% загустителя (например, карбоксиметилцеллюлоза) и воды до 100 мас.% с получением тонкой суспензии активного вещества. В результате разбавления водой получают стабильную суспензию активного вещества.
ix) Микроэмульсии (ME)
5-20 мас.% соединения I согласно изобретению добавляют к 5-30 мас.% смеси органических растворителей (например, диметиламид жирной кислоты и циклогексанон), 10-25 мас.% смеси поверхностно-активных веществ (например, этоксилированный спирт и этоксилат арилфенола) и воде до 100 мас.%. Эту смесь перемешивают в течение 1 ч с получением спонтанно термодинамически стабильной микроэмульсии.
x) Микрокапсулы (CS)
Масляную фазу, содержащую 5-50 вес.% соединения I согласно изобретению, 0-40 мас.% несмешиваемого с водой органического растворителя (например, ароматический углеводород), 2-15 мас.% акриловых мономеров (например, метилметакрилат, метакриловая кислота и ди- или триакрилат), диспергируют в водном растворе защитного коллоида (например, поливиниловый спирт). Инициируют радикальную полимеризацию с помощью инициатора радикалов, что приводит к образованию поли(мет)акрилатных микрокапсул. Альтернативно, масляную фазу, содержащую 5-50 мас.% соединения формулы I согласно изобретению, 0-40 мас.% несмешиваемого с водой органического растворителя (например, ароматический углеводород) и изоцианатный мономер (например, дифенилметан-4,4'-диизоцианат), диспергируют в водном растворе защитного коллоида (например, поливиниловый спирт). Добавление полиамина (например, гексаметилендиамина) приводит к образованию полимочевинных микрокапсул. Количество мономеров составляет до 1-10 мас.%. Показатели мас.% относятся ко всей CS композиции.
xi) Дустоподобные порошки (DP, DS)
1-10 мас.% соединения I согласно изобретению тонко измельчают и хорошо смешивают с твердым носителем (например, тонкоизмельченным каолином) до 100 мас.%.
xii) Древесные гранулы (GR, FG)
0,5-30 мас.% соединения I согласно изобретению тонко измельчают и смешивают с твердым носителем (например, силикат) до 100 вес.%. Грануляцию проводят с помощью экструзии, сушкой с распылением или в псевдоожиженном слое.
xiii) Жидкости ультранизкого объема (UL)
1-50 мас.% соединения I согласно изобретению растворяют в органическом растворителе (например, ароматический углеводород) до 100 мас.%.
Композиции типов i) - xi) могут необязательно содержать дополнительные вспомогательные агенты, такие как 0,1-1 мас.% бактерицидов, 5-15 мас.% антифризов, 0,1-1 мас.% пеногасителей и 0,1-1 вес.% красителей.
Агрохимические композиции обычно содержат от 0,01 до 95%, предпочтительно от 0,1 до 90% и наиболее предпочтительно от 0,5 до 75 мас.% активного вещества. Активные вещества используют с чистотой от 90% до 100%, предпочтительно от 95% до 100% (согласно спектру ЯМР).
К активным веществам или композициям, входящим в их состав, как премикса или, если необходимо, не раньше, чем непосредственно перед использование (баковая смесь) могут быть добавлены различные типы масел, увлажнителей, вспомогательных веществ, удобрений или микроэлементов и других пестицидов (например, гербициды, инсектициды, фунгициды, регуляторы роста, защитные вещества). Эти агенты можно смешивать с композиций согласно изобретению в весовом соотношении от 1:100 до 100:1, предпочтительно от 1:10 до 10:1.
Пользователь наносит композицию согласно настоящему изобретению, как правило, с помощью устройства для предварительного дозирования, ранцевого опрыскивателя, распыляющего танка, распылительного самолета или ирригационной системы. Как правило, агрохимическую композицию разбавляют водой, буфером и/или дополнительными вспомогательными агентами до желаемой концентрации и таким образом получают готовую к применению распыляемую жидкость или агрохимическую композицию согласно изобретению. Как правило, от 20 до 2000 литров, предпочтительно от 50 до 400 литров готовой к применению распыляемой жидкости наносят на гектар сельскохозяйственно полезной площади.
Согласно одному из вариантов реализации отдельные компоненты композиции данного изобретения, такие как части комплекса или части бинарной или тройной смеси, могут быть смешаны пользователем самостоятельно в распыляющем танке и, если необходимо, могут быть добавлены дополнительные вспомогательные агенты.
В дополнительном варианте реализации отдельные компоненты композиции данного изобретения или частично предварительно смешанные компоненты, например, компоненты, содержащие соединения настоящего изобретения, и/или компоненты для смешивания, как определено выше, могут быть смешаны пользователем самостоятельно в распыляющем танке и, если необходимо, могут быть добавлены дополнительные вспомогательные агенты.
В дополнительном варианте реализации отдельные компоненты композиции согласно изобретению или частично предварительно смешанные компоненты, например, компоненты, содержащие соединения настоящего изобретения, и/или компоненты для смешивания, как определено выше, могут быть нанесены одновременно (например, после смешивания в танке) или последовательно.
Соединения настоящего изобретения пригодны для использования при защите сельскохозяйственных культур, растений, материалов размножения растений, таких как семена, или почвы, или воды, в которых растения растут, от нападения или заражения животными вредителями. Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу защиты растений, включая контактирование сельскохозяйственных культур, растений, материалов размножения растений, таких как семена, или почвы или воды, в которых растут растения, которые подлежат защите от нападения или заражения животными вредителями, с пестицидно эффективным количеством соединения настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения также пригодны для использования при уничтожении или контроле животных вредителей. Таким образом, изобретение также относится к способу уничтожения или контроля животных вредителей, включая контактирование животных вредителей, их среды обитания, места размножения или питания, или сельскохозяйственных культур, растений, материалов размножения растений, таких как семена, или почвы, территории, материала или среду, в которой животные вредители растут или могут расти, с пестицидно эффективным количеством соединения настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения являются эффективными как при контакте, так и при приеме внутрь. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно применять на любых стадиях развития, таких как яйцо, личинка, куколка и взрослая особь.
Соединения настоящего изобретения можно применять как таковые или в форме композиций, содержащих их, как определено выше. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно применять вместе с компонентами для смешивания, как определено выше, или в форме композиций, содержащих упомянутые смеси, как определено выше. Компоненты данной смеси можно наносить одновременно, совместно или отдельно, или подряд, то есть сразу друг за другом и тем самым создавать смесь «in situ» в нужном месте, например, на растении, последовательность в случае отдельного применения, как правило, не влияет на результат контрольных мероприятий.
Применение может осуществляться как до, так и после заражения сельскохозяйственных культур, растений, материалов размножения растений, таких как семена, почвы или территории, материала или среды вредителями.
Пригодные способы нанесения включают, среди прочего, обработку почвы, обработку семян, внесение в борозду и нанесения на листья. Способы обработки почвы включают замачивания грунта, капельное орошение (капельное нанесение на грунт), погружение корней, клубней или луковиц или впрыскивание в почву. Технологии обработки семян включают протравливание семян, нанесение покрытия на семена, опыление семян, замачивание семян и гранулирование семян. Внесение в борозду обычно включает стадии формирования борозды на обрабатываемом участке, засевания борозды семенами, нанесения пестицидного активного соединения на борозду и закрытия борозды. Нанесение на листья относится к нанесению пестицидно активного соединения на листья растения, например, с помощью распылительного оборудования. Для нанесения на листья выгодным может быть модифицирование поведения вредителей путем использования феромонов в сочетании с соединениями настоящего изобретения. Соответствующие феромоны для конкретных сельскохозяйственных культур и вредителей известны специалистам в данной области и общедоступны из баз данных феромонов и полухимикатов, как, например,http://www.pherobase.com.
Как используется в настоящем документе, термин "контактирование" включает как прямой контакт (нанесение соединений/композиций непосредственно на вредителя животного или растения - как правило, на листья, стебель или корни растения), так и косвенный контакт (нанесение соединений / композиций на место пребывания, то есть, среду, район размножения, растение, семена, почву, площадь, материал или среду, в которой вредитель растет или может расти, вредителя животных или растений).
Термин "животный вредитель" включает членистоногих, брюхоногих и нематод. Предпочтительными животными вредителями согласно изобретению являются членистоногие, предпочтительно насекомые и паукообразные, в частности, насекомые. Насекомых, которые имеют особое значение для сельскохозяйственных культур, обычно называют насекомыми-вредителями сельскохозяйственных культур.
Термин "культура" относится как к растущим, так и к собранным культурам.
Термин "растение" включает зерновые, например, дурум и другие виды пшеницы, рожь, ячмень, тритикале, овес, рис или кукурузу (фуражная кукуруза, и сахарная/сладкая кукуруза, а также полевая кукуруза) свеклу, например, сахарную свеклу или кормовую свеклу; фрукты, такие как косточковые, твердые фрукты или мягкие фрукты, например, яблоки, груши, сливы, персики, нектарины, миндаль, вишня, папайя, клубника, малина, ежевика или крыжовник; бобовые растения, такие как фасоль, чечевица, горох, люцерна или соя; масличные растения, такие как рапс (масличный рапс), репа масличная, горчица, оливки, подсолнечник, кокос, какао-бобы, растения клещевины, пальма масляная, арахис или соя; тыквы, такие как кабачки, тыква, огурец или дыня; клетчатые растения, такие как хлопок, лен, конопля или джут; цитрусовые, такие как апельсины, лимоны, грейпфруты или мандарины; овощи, такие как баклажаны, шпинат, латук (например, салат айсберг), цикорий, капуста кочанная, спаржа, капуста, морковь, лук, чеснок, лук-порей, помидоры, картофель, тыква или сладкий перец; лавровые растения, такие как авокадо, корица или камфора; энергетические и сырьевые растения, такие как кукуруза, соя, рапс, сахарный тростник или пальма масляная; табак; орехи, такие как грецкие орехи; фисташки; кофе; чай; банан; виноград (столовый виноград и виноград для сока, винный виноград) хмель; сладкий лист (его еще называют стевия); растения природного каучука или декоративные и лесные растения, такие как цветы (гвоздика, петуния, герань/пеларгония, фиалки и бальзамин), кустарники, лиственные деревья (например, тополь) или вечнозеленые растения, например, хвойные; эвкалипт; дерн; газон; трава, такая как кормовая трава для животных или для декоративных целей. Предпочтительные растения включают картофель, сахарную свеклу, табак, пшеницу, рожь, ячмень, овес, рис, кукурузу, хлопчатник, сою, рапс, бобовые, подсолнечник, кофе или сахарный тростник; фрукты; виноград; декоративные растения; или овощи, такие как огурцы, помидоры, фасоль или кабачки.
Под термином "растение" стоит понимать растения дикого типа и растения, которые были модифицированы обычной селекцией, или мутагенезом, или генной инженерией, или их комбинацию.
Растения, которые были модифицированы мутагенезом или генной инженерией, имеют особое коммерческое значение и включают люцерну, рапс (например, масляный рапс), фасоль, гвоздику, цикорий, хлопчатник, баклажан, эвкалипт, лен, чечевицу, кукурузу, дыню, папайю, петунию, сливу, тополь, картофель, рис, сою, кабачки, сахарную свеклу, сахарный тростник, подсолнечник, сладкий перец, табак, томаты и злаковые (например, пшеницу), в частности, кукурузу, сою, хлопок, пшеницу и рис. У растений, которые были модифицированы мутагенезом или генной инженерией, один или несколько генов были мутагенизированы или интегрированы в генетический материал растения. Один или несколько мутагенизированных или интегрированных генов предпочтительно выбирают из pat, epsps, cry1Ab, bar, cry1Fa2, cry1Ac, cry34Ab1, cry35AB1, cry3A, cryF, cry1F, mcry3a, cry2Ab2, cry3Bb1, cry1A.105, dfr, barnase, vip3Аа20, barstar, als, bxn, bp40, asn1 и ppo5. Мутагенез или интеграцию одного или нескольких генов проводят с целью улучшения определенных свойств растения. Такие свойства, также известные как признаки, включают устойчивость к абиотическому стрессу, измененный рост/урожайность, устойчивость к болезням, устойчивость к гербицидам, устойчивость к насекомым, модифицированное качество продукции и контроль запыленности. Из этих свойств особое значение имеет устойчивость к гербицидам, например, устойчивость к имидазолинонам, устойчивость к глифосату или устойчивость к глюфозинату. Некоторые растения приобрели устойчивость к гербицидам путем мутагенеза, например, масляный рапс Clearfield приобрел устойчивости к имидазолинонам, например, имазамокс. Альтернативно способы генетической инженерии были использованы для получения растений, таких как соя, хлопчатник, кукуруза, свекла и масличный рапс, устойчивых к гербицидам, таким как глифосат и глюфосинат, некоторые из которых имеются в продаже под торговыми названиями RoundupReady (глифосат) и LibertyLink (глюфосинат). Кроме того, важное значение имеет устойчивость к насекомым, в частности устойчивость к чешуекрылым насекомым и устойчивость к жесткокрылым насекомым. Устойчивость к насекомым обычно достигается путем модификации растений интеграцией генов cry и/или vip, которые были выделены из Bacillus thuringiensis (Bt) и кодируют соответствующие токсины Bt. Генетически модифицированные растения с устойчивостью к насекомым имеются в продаже с торговыми названиями, включая WideStrike, Bollgard, Agrisure, Herculex, YieldGard, Genuity и Intacta. Растения могут быть модифицированы мутагенезом или генной инженерией в отношении одного свойства (единственный признак) или в отношении комбинации свойств (сборные признаки). Сборный признак, например, представляет собой сочетание устойчивости к гербицидам и устойчивости к насекомым, и имеет возрастающую значимость. В общем, все соответствующие модифицированные растения в отношении единственного или сборных признаков, а также подробная информация о мутагенизировании или интегрированные ген и соответствующие явления размещены на веб-сайтах организации “Международная служба по сбору данных об использовании биотехнологий в сельском хозяйстве (ISAAA)" (http://www.isaaa.org/gmapprovaldatabase) и "Центр оценки экологических рисков (CERA)" (http://cera-gmc.org/GMCropDatabase).
Неожиданно было установлено, что пестицидная активность соединений настоящего изобретения может быть усилена инсектицидным признаком модифицированного растения. Кроме того, было установлено, что соединения настоящего изобретения пригодны для предотвращения приобретения насекомыми устойчивости к инсектицидному признаку или для борьбы с вредителями, которые уже приобрели устойчивость к инсектицидному признаку модифицированного растения. Кроме того, соединения настоящего изобретения пригодны для борьбы с вредителями, против которых инсектицидный признак не является эффективным, так что дополняющая инсектицидная активность может быть выгодно использована.
Термин "материал размножения растений" означает все генеративные части растений, такие как семена и вегетативный материал растений, такой как черенки и клубни (например, картофель), которые можно использовать для размножения растения. Этот термин включает семена, корни, плоды, клубни, луковицы, корневища, побеги, ростки и другие части растений. Также могут быть включены саженцы и молодые растения, которые следует пересадить после прорастания или после появления из почвы. Эти материалы размножения растений могут быть профилактически обработаны средством для защиты растений или во время посадки, или после пересадки.
Термин "семена" охватывает семена и ростки растений всех видов, включая, но не ограничиваясь ими, натуральные семена, кусочки семян, корневые побеги, клубнелуковицы, луковицы, фрукты, клубни, зерна, черенки, срезанные побеги и т.п., и означает в предпочтительном варианте натуральные семена.
В общем, «пестицидно эффективное количество" означает количество активного ингредиента, необходимое для достижения наблюдаемого влияния на рост, включая некроз, смерть, заторможенность, предотвращение и удаление, уничтожение или иным образом уменьшение возникновения и активности целевого организма. Пестицидно эффективное количество может варьироваться для разных соединений/композиций, используемых в изобретении. Пестицидно эффективное количество композиций также будет меняться в зависимости от преобладающих условий, таких как желаемое пестицидное действие и продолжительность, погодные условия, целевые виды, место пребывания, способ применения и тому подобное.
2
2
При обработке почвы, при внесении в борозду или нанесения на место обитания вредителя или гнездо количество активного ингредиента составляет от 0,0001 до 500 г на 100 м, предпочтительно от 0,001 до 20 г на 100 м.
Для использования в обработке культурных растений, например, путем нанесения на листья, норма применения активных ингредиентов данного изобретения может быть в пределах от 0,0001 до 4000 г на гектар, например, от 1 г до 2 кг на гектар или от 1 г до 750 г на гектар, желательно от 1 г до 100 г на гектар, более предпочтительно от 10 г до 50 г на гектар, например, от 10 до 20 г на гектар, от 20 до 30 г на гектар, от 30 до 40 г на гектар или от 40 до 50 г на гектар.
Соединения настоящего изобретения особенно пригодны для использования при обработке семян с целью защиты семян от насекомых вредителей, в частности, от вредителей, живущих в почве, и корни пророщенных семян и побегов от почвенных вредителей и лиственных насекомых. Настоящее изобретение также относится к способу защиты семян от насекомых, в частности, от грунтовых насекомых, и корни пророщенных семян и побегов от насекомых, в частности, от грунтовых и лиственных насекомых, где упомянутый способ включает обработку семян перед посевом и/или после заражения соединением настоящего изобретения. Более предпочтительной является защита корней и побегов рассады. Более предпочтительной является защита побегов рассады от грызущих и сосущих насекомыхи нематод.
Термин "обработка семян" включает все пригодные методики обработки семян, известные в данной области, такие как протравливание семян, нанесение покрытия на семена, опыления семена, замачивание семян, гранулирование семян и способы нанесения в борозды. Предпочтительно обработку семян активным соединением проводят путем опрыскивания или опыления семян перед посевом растений и перед появлением растений.
Настоящее изобретение также включает семена с покрытием или семена, содержащие активное соединение. Термин "с покрытием и/или содержащий", как правило, означает, что активный ингредиент предпочтительно находится на поверхности продукта размножения при нанесении, хотя большая или меньшая часть ингредиента может проникать в продукт размножения, в зависимости от способа нанесения. Когда упомянутый продукт размножения (пере)посажен, он может поглощать активный ингредиент.
Пригодными семенами являются семена злаковых, корнеплодов, масличных культур, овощей, специй, декоративных культур, семена твердой и другой пшеницы, ячменя, овса, ржи, кукурузы (фуражной кукурузы и сахарной/сладкой кукурузы, а также полевой кукурузы), сои, масличных культур, крестоцветных, хлопчатника, подсолнечника, банана, риса, рапса масличного, репы масличной, сахарной свеклы, кормовой свеклы, баклажанов, картофеля, травы, газонной травы, дерна, кормовой травы, помидоров, лука-порея, тыквы/кабачков, капусты, салата айсберг, перца, огурцов, дыни, видов Brassica, дыни, фасоли и гороха, чеснока, лука, моркови, клубеньковых растений, таких как картофель, сахарный тростник, табак, виноград, петунии, герань/пеларгонии, фиалки и бальзамин.
Кроме того, активное соединение может также использоваться для обработки семян растений, которые были модифицированы путем мутагенеза или генной инженерии и которые, например, переносят действие гербицидов, или фунгицидов, или инсектицидов. Такие модифицированные растения были подробно описаны выше.
Обычные композиции для обработки семян включают, например, текучие концентраты FS, растворы LS, суспоэмульсии (SE), порошки для сухой обработки DS, диспергируемые в воде порошки для обработки суспензией WS, водорастворимые порошки SS и эмульсии ES и ЕС и гелевые композиции GF. Эти композиции можно наносить на семена разведенными или неразведенными. Нанесение на семена осуществляется перед посевом или непосредственно на семена, или после предварительного проращивания. Предпочтительно композиции наносят таким образом, чтобы не вызвать прорастание.
Концентрации активного вещества в готовых к применению композициях, которые могут быть получены после разбавления в два-десять раз, предпочтительно составляют от 0,01 до 60 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 40 мас.%.
В предпочтительном варианте для обработки семян используется FS композиция. Обычно FS композиция может содержать 1-800 г/л активного ингредиента, 1-200 г/л поверхностно-активного вещества, 0-200 г/л антифриза, 0-400 г/л связующего агента, 0-200 г/л пигмента и до 1 литра растворителя, предпочтительно воды.
Особенно предпочтительные FS композиции соединений настоящего изобретения для обработки семян обычно содержат от 0,1 до 80 мас.% (1-800 г/л) активного ингредиента, от 0,1 до 20 мас.% (1-200 г/л) не менее одного поверхностно-активного вещества, например, от 0,05 до 5 мас.% увлажнителя и от 0,5 до 15 мас.% диспергатора, до 20 мас.%, например, от 5 до 20 мас.% антифриза, от 0 до 15 мас.%, например, от 1 до 15 мас.% пигмента и/или красителя, от 0 до 40 мас.%, например, от 1 до 40 мас.% связующего агента (клейкое вещество/адгезионный агент), необязательно, до 5 мас.%, например, от 0,1 до 5 мас.% загустителя, необязательно от 0,1 до 2 мас.% противопенного агента, и, необязательно, консервант, такой как биоцид, антиоксидант и т.п., например, в количестве от 0,01 до 1 мас.%, а также наполнитель/разбавитель до 100 мас.%.
При обработке семян нормы применения соединений данного изобретения обычно составляют от 0,1 г до 10 кг на 100 кг семян, предпочтительно от 1 г до 5 кг на 100 кг семян, более предпочтительно от 1 г до 1000 г на 100 кг семян и, в частности, от 1 г до 200 г на 100 кг семян, например, от 1 г до 100 г или от 5 г до 100 г на 100 кг семян.
Кроме того, изобретение также касается семян, содержащих соединение настоящего изобретения или его сельскохозяйственно приемлемую соль, как определено в настоящем документе. Количество соединения настоящего изобретения или его сельскохозяйственно приемлемой соли в целом будет варьироваться от 0,1 г до 10 кг на 100 кг семян, предпочтительно от 1 г до 5 кг на 100 кг семян, в частности, от 1 г до 1000 г на 100 кг семян. Для конкретных культур, таких как салат, норма может быть выше.
Изобретение также касается композиции, содержащей семена и соединение настоящего изобретения или их сельскохозяйственно приемлемую соль, как определено в настоящем документе. Количество соединения настоящего изобретения или его сельскохозяйственно приемлемой соли в целом будет варьироваться от 0,1 г до 10 кг на 100 кг семян, предпочтительно от 1 г до 5 кг на 100 кг семян, в частности, от 1 г до 1000 г на 100 кг семян. Для конкретных культур, таких как салат, норма может быть выше.
Соединения настоящего изобретения можно использовать для улучшения здоровья растения. Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу улучшения здоровья растений путем обработки растения, материала размножения растений и/или места, где растение растет или должно выращиваться, эффективным и нефитотоксичным количеством соединения настоящего изобретения.
Как используется в настоящем документе, "эффективное и нефитотоксичное количество" означает, что соединение используется в количестве, позволяющем получить желаемый эффект, но не вызывает никаких фитотоксичных симптомов на обрабатываемом растении или на растении, выращенном из обработанного ростка или обработанного грунта.
Термины "растение" и "материал размножения растений" определены выше.
"Здоровье растений" следует понимать как состояние растения и/или их продуктов, которое определяется отдельными аспектами или в сочетании друг с другом, такими как урожайность (например, повышенная биомасса и/или повышенное содержание ценных ингредиентов), качество (например, улучшенное содержание или состав определенных ингредиентов или срок хранения), сила растения (например, улучшение роста растений и/или более зеленые листья ( «эффект позеленения»), устойчивость к абиотическому (например, засуха) и/или биотическому стрессу (например, болезнь) и эффективность производства (например, эффективность сбора, технологичность).
Вышеупомянутые показатели состояния здоровья растения могут быть взаимозависимыми и могут возникать друг от друга. Каждый показатель определен в данной области и может быть определен методами, известными специалисту в данной области.
Соединения данного изобретения также пригодны для использования против несельскохозяйственных насекомых-вредителей. Для использования против упомянутых несельскохозяйственных насекомых-вредителей соединения настоящего изобретения могут быть использованы как композиции-приманки, гели, общие спреи от насекомых, аэрозоли, композиции для нанесения в ультрамалом объеме и сетки (пропитанная или нанесенная на поверхность). Кроме того, могут быть применены способы очистки и стрижки.
Как используется в настоящем документе, термин "несельскохозяйственное насекомое-вредитель" относится к вредителям, которые особенно актуальны для целей, не относящихся к целевым сельскохозяйственным культурам, таким как муравьи, термиты, осы, мухи, клещи, комары, сверчки или тараканы.
Приманкой может быть жидкая, твердая или полутвердая рецептура (например, гель). Приманка, используемая в композиции, является продуктом, который достаточно привлекателен для подстрекательства насекомых, таких как муравьи, термиты, осы, мухи, комары, сверчки и др. или тараканы, к его употреблению. Привлекательностью можно управлять, используя стимуляторы кормления или половые феромоны. Пищевые стимуляторы выбирают, например, но не исключительно, из животных и/или растительных белков (мясная, рыбная или кровяная мука, части насекомых, яичный желток), из жиров и масел животного и/или растительного происхождения, или моно-, олиго- или полиорганосахаридов, особенно из сахарозы, лактозы, фруктозы, глюкозы, крахмала, пектина или даже патоки или меда. Свежие или гнилые части плодов, сельскохозяйственных культур, растений, животных, насекомых или конкретные их части также могут служить стимулятором кормления. Половые феромоны, как известно, более специфичны для насекомых. Конкретные феромоны описаны в литературе (например, http://www.pherobase.com) и известны специалистам в этой области.
Для использования в композициях приманок типичное содержание активного ингредиента составляет от 0,001 мас.% до 15 мас.%, желательно от 0,001 мас.% до 5 мас.% активного соединения.
Композиции соединений настоящего изобретения, такие как аэрозоли (например, в баллончиках для распыления), масляные спреи или насосные распылители, особенно подходят непрофессиональному пользователю для борьбы с вредителями, такими как мухи, блохи, клещи, комары или тараканы. Рецептуры аэрозолей предпочтительно состоят из активного соединения, растворителей, кроме того, вспомогательных веществ, таких как эмульгаторы, парфюмерные масла, если целесообразно, стабилизаторы, и, если необходимо, пропелленты.
Рецептуры масляного спрея отличаются от рецептур аэрозоля тем, что не используются пропелленты.
Для использования в распыляемых композициях содержание активного ингредиента составляет от 0,001 до 80 мас.%, предпочтительно от 0,01 до 50 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,01 до 15 мас.%.
Соединения настоящего изобретения и их соответствующие композиции также могут быть использованы в комариных и дымовых катушках, дымовых патронах, испарителях или длительно действующих испарителях, а также в бумагах против моли, накладках против моли или других испарительных системах, которые не зависят от тепла.
Способы борьбы с инфекционными заболеваниями, передающимися насекомыми (например, малярия, денге и желтая лихорадка, лимфатический филяриоз и лейшманиоз), с помощью соединений настоящего изобретения и их соответствующих композиций также включают обработку поверхностей домов и зданий, опрыскивание воздуха и пропитку штор, палаток, вещей одежды, сеток для кроватей, ловушки для мух цеце и тому подобное. Инсектицидные композиции для нанесения на волокна, ткань, трикотажные изделия, нетканые материалы, сетчатые материалы или фольгу и брезенты предпочтительно содержат смесь, включающую инсектицид, необязательно репеллент и по меньшей мере одно связующее вещество.
Соединения настоящего изобретения и их композиции могут быть использованы для защиты древесных материалов, таких как деревья, доски ограждения, шпалы, рамы, художественные артефакты и т.д., и зданий, а также строительных материалов, мебели, кож, волокон, виниловых изделий, электрических проводов и кабелей и т.д., от муравьев и/или термитов и для борьбы с муравьями и термитами, наносящими ущерб сельскохозяйственным культурам или человеку (например, когда вредители попадают в дома и общественные помещения).
2
2
Обычные нормы применения при защите материалов составляют, например, от 0,001 г до 2000 г или от 0,01 г до 1000 г активного соединения на м обработанного материала, желательно от 0,1 г до 50 г на м.
Инсектицидные композиции для использования в пропитке материалов обычно содержат от 0,001 до 95 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 45 мас.% и более предпочтительно от 1 до 25 мас.% по меньшей мере одного репеллента и/или инсектицида. Соединения настоящего изобретения особенно пригодны для эффективной борьбы с вредителями животных, такими как членистоногие, брюхоногие и нематоды, включая, но не ограничиваясь ими:
насекомые из ряда чешуекрылых (Lepidoptera), например, Achroia grisella, Acleris spp., такие как A. fimbriana, A. gloverana, A. variana; Acrolepiopsis assectella, Acronicta major, Adoxophyes spp., такие как A. cyrtosema, A. orana; Aedia leucomelas, Agrotis spp., такие как A. exclamationis, A. fucosa, A. ipsilon, A. orthogoma, A. segetum, A. subterranea; Alabama argillacea, Aleurodicus dispersus, Alsophila pometaria, Ampelophaga rubiginosa, Amyelois transitella, Anacampsis sarcitella, Anagasta kuehniella, Anarsia lineatella, Anisota senatoria, Antheraea pernyi, Anticarsia (=Thermesia) spp., такие как A. gemmatalis; Apamea spp., Aproaerema modicella, Archips spp., такие как A. argyrospila, A. fuscocupreanus, A. rosana, A. xyloseanus; Argyresthia conjugella, Argyroploce spp., Argyrotaenia spp., такие как A. velutinana; Athetis mindara, Austroasca viridigrisea, Autographa gamma, Autographa nigrisigna, Barathra brassicae, Bedellia spp., Bonagota salubricola, Borbo cinnara, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Busseola spp., Cacoecia spp., такие как C. murinana, C. podana; Cactoblastis cactorum, Cadra cautella, Calingo braziliensis, Caloptilis theivora, Capua reticulana, Carposina spp., такие как C. niponensis, C. sasakii; Cephus spp., Chaetocnema aridula, Cheimatobia brumata, Chilo spp., такие как C. Indicus, C. suppressalis, C. partellus; Choreutis pariana, Choristoneura spp., такие как C. conflictana, C. fumiferana, C. longicellana, C. murinana, C. occidentalis,C. rosaceana; Chrysodeixis (=Pseudoplusia) spp., такие как C. eriosoma, C. includens; Cirphis unipuncta, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Cnaphalocrocis medinalis, Cnephasia spp., Cochylis hospes, Coleophora spp., Colias eurytheme, Conopomorpha spp., Conotrachelus spp., Copitarsia spp., Corcyra cephalonica, Crambus caliginosellus, Crambus teterrellus, Crocidosema (=Epinotia) aporema, Cydalima (=Diaphania) perspectalis, Cydia (=Carpocapsa) spp., такие как C. pomonella, C. latiferreana; Dalaca noctuides, Datana integerrima, Dasychira pinicola, Dendrolimus spp., такие как D. pini, D. spectabilis, D. sibiricus; Desmia funeralis, Diaphania spp., такие как D. nitidalis, D. hyalinata; Diatraea grandiosella, Diatraea saccharalis, Diphthera festiva, Earias spp., такие как E. insulana, E. vittella; Ecdytolopha aurantianu, Egira (=Xylomyges) curialis, Elasmopalpus lignosellus, Eldana saccharina, Endopiza viteana, Ennomos subsignaria, Eoreuma loftini, Ephestia spp., такие как E. cautella, E. elutella, E. kuehniella; Epinotia aporema, Epiphyas postvittana, Erannis tiliaria, Erionota thrax, Etiella spp., Eulia spp., Eupoecilia ambiguella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Evetria bouliana, Faronta albilinea, Feltia spp., такие как F. subterranean; Galleria mellonella, Gracillaria spp., Grapholita spp., такие как G. funebrana, G. molesta, G. inopinata;Halysidota spp., Harrisina americana, Hedylepta spp., Helicoverpa spp., такие как H. armigera (=Heliothis armigera), H. zea (=Heliothis zea); Heliothis spp., такие как H. assulta, H. subflexa, H. virescens; Hellula spp., такие как H. undalis, H. rogatalis; Helocoverpa gelotopoeon, Hemileuca oliviae, Herpetogramma licarsisalis, Hibernia defoliaria, Hofmannophila pseudospretella, Homoeosoma electellum, Homona magnanima, Hypena scabra, Hyphantria cunea, Hyponomeuta padella, Hyponomeuta malinellus, Kakivoria flavofasciata, Keiferia lycopersicella, Lambdina fiscellaria fiscellaria, Lambdina fiscellaria lugubrosa,Lamprosema indicata, Laspeyresia molesta, Leguminivora glycinivorella, Lerodea eufala, Leucinodes orbonalis, Leucoma salicis, Leucoptera spp., такие как L. coffeella, L. scitella; Leuminivora lycinivorella, Lithocolletis blancardella, Lithophane antennata, Llattia octo (=Amyna axis), Lobesia botrana, Lophocampa spp., Loxagrotis albicosta, Loxostege spp., такие как L. sticticalis, L. cereralis; Lymantria spp., такие как L. dispar, L. monacha; Lyonetia clerkella, Lyonetia prunifoliella, Malacosoma spp., такие как M. americanum, M. californicum, M. constrictum, M. neustria; Mamestra spp., такие как M. brassicae, M. configurata; Mamstra brassicae, Manduca spp., такие как M. quinquemaculata, M. sexta; Marasmia spp, Marmara spp., Maruca testulalis, Megalopyge lanata, Melanchra picta, Melanitis leda, Mocis spp., такие как M. lapites, M. repanda; Mocis latipes, Monochroa fragariae, Mythimna separata, Nemapogon cloacella, Neoleucinodes elegantalis, Nepytia spp., Nymphula spp., Oiketicus spp., Omiodes indicata, Omphisa anastomosalis, Operophtera brumata, Orgyia pseudotsugata, Oria spp., Orthaga thyrisalis, Ostrinia spp., такие как O. nubilalis; Oulema oryzae, Paleacrita vernata, Panolis flammea,Parnara spp., Papaipema nebris, Papilio cresphontes, Paramyelois transitella, Paranthrene regalis, Paysandisia archon, Pectinophora spp., такие как P. gossypiella; Peridroma saucia, Perileucoptera spp.,such as P. coffeella; Phalera bucephala,Phryganidia californica, Phthorimaea spp., такие как P. operculella; Phyllocnistis citrella, Phyllonorycter spp., такие как P. blancardella, P. crataegella, P. issikii, P. ringoniella; Pieris spp., такие как P. brassicae, P. rapae, P. napi; Pilocrocis tripunctata, Plathypena scabra, Platynota spp., такие как P. flavedana, P. idaeusalis, P. stultana; Platyptilia carduidactyla, Plebejus argus, Plodia interpunctella, Plusia spp, Plutella maculipennis, Plutella xylostella, Pontia protodica, Prays spp., Prodenia spp., Proxenus lepigone, Pseudaletia spp., такие как P. sequax, P. unipuncta; Pyrausta nubilalis, Rachiplusia nu, Richia albicosta, Rhizobius ventralis, Rhyacionia frustrana, Sabulodes aegrotata, Schizura concinna, Schoenobius spp., Schreckensteinia festaliella, Scirpophaga spp., такие как S. incertulas, S. innotata; Scotia segetum, Sesamia spp., такие как S. inferens, Seudyra subflava, Sitotroga cerealella, Sparganothis pilleriana, Spilonota lechriaspis, S. ocellana, Spodoptera (=Lamphygma) spp., такие как S. cosmoides, S. eridania, S. exigua, S. frugiperda, S. latisfascia, S. littoralis, S. litura, S. omithogalli; Stigmella spp., Stomopteryx subsecivella, Strymon bazochii, Sylepta derogata, Synanthedon spp., такие как S. exitiosa, Tecia solanivora, Telehin licus, Thaumatopoea pityocampa, Thaumatotibia (=Cryptophlebia) leucotreta, Thaumetopoea pityocampa, Thecla spp., Theresimima ampelophaga, Thyrinteina spp, Tildenia inconspicuella, Tinea spp., такие как T. cloacella, T. pellionella; Tineola bisselliella, Tortrix spp., такие как T. viridana; Trichophaga tapetzella, Trichoplusia spp., такие как T. ni; Tuta (=Scrobipalpula) absoluta, Udea spp., такие как U. rubigalis, U. rubigalis; Virachola spp., Yponomeuta padella и Zeiraphera canadensis;
Насекомые из отряда жесткокрылые (Coleoptera), например, Acalymma vittatum, Acanthoscehdes obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agrilus spp., такие как A. anxius, A. planipennis, A. sinuatus; Agriotes spp., такие как A. fuscicollis, A. lineatus, A. obscurus; Alphitobius diaperinus, Amphimallus solstitialis, Anisandrus dispar, Anisoplia austriaca, Anobium punctatum, Anomala corpulenta, Anomala rufocuprea,Anoplophora spp., такие как A. glabripennis; Anthonomus spp., такие как A. eugenii, A. grandis, A. pomorum; Anthrenus spp., Aphthona euphoridae, Apion spp., Apogonia spp., Athous haemorrhoidalis, Atomaria spp., такие как A. linearis; Attagenus spp., Aulacophora femoralis, Blastophagus piniperda, Blitophaga undata, Bruchidius obtectus,Bruchus spp., такие как B. lentis, B. pisorum, B. rufimanus; Byctiscus betulae, Callidiellum rufipenne, Callopistria floridensis, Callosobruchus chinensis, Cameraria ohridella, Cassida nebulosa, Cerotoma trifurcata, Cetonia aurata, Ceuthorhynchus spp., такие как C. assimilis, C. napi; Chaetocnema tibialis, Cleonus mendicus, Conoderus spp., такие как C. vespertinus; Conotrachelus nenuphar, Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Crioceris asparagi, Cryptolestes ferrugineus, Cryptorhynchus lapathi, Ctenicera spp., такие как C. destructor; Curculio spp., Cylindrocopturus spp., Cyclocephala spp., Dactylispa balyi, Dectes texanus, Dermestes spp.,Diabrotica spp., такие как D. undecimpunctata, D. speciosa, D. longicornis, D. semipunctata, D. virgifera; Diaprepes abbreviates, Dichocrocis spp., Dicladispa armigera, Diloboderus abderus, Diocalandra frumenti (Diocalandra stigmaticollis), Enaphalodes rufulus, Epilachna spp., такие как E. varivestis, E. vigintioctomaculata; Epitrix spp., такие как E. hirtipennis, E. similaris; Eutheola humilis, Eutinobothrus brasiliensis, Faustinus cubae, Gibbium psylloides, Gnathocerus cornutus, Hellula undalis, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylobius abietis, Hylotrupes bajulus, Hypera spp., такие как H. brunneipennis, H. postica; Hypomeces squamosus, Hypothenemus spp., Ips typographus, Lachnosterna consanguinea, Lasioderma serricorne, Latheticus oryzae, Lathridius spp., Lema spp., такие как L. bilineata, L. melanopus; Leptinotarsa spp., такие как L. decemlineata; Leptispa pygmaea, Limonius californicus, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Luperodes spp., Lyctus spp., такие как L. bruneus; Liogenys fuscus, Macrodactylus spp., такие как M. subspinosus; Maladera matrida, Megaplatypus mutates, Megascelis spp., Melanotus communis, Meligethes spp., такие как M. aeneus; Melolontha spp., такие как M. hippocastani, M. melolontha; Metamasius hemipterus, Microtheca spp., Migdolus spp., такие как M. fryanus,Monochamus spp., такие как M. alternatus; Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus, Oberia brevis, Oemona hirta, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Oryzaphagus oryzae, Otiorrhynchus sulcatus, Otiorrhynchus ovatus, Otiorrhynchus sulcatus, Oulema melanopus, Oulema oryzae, Oxycetonia jucunda, Phaedon spp., такие как P. brassicae, P. cochleariae; Phoracantha recurva, Phyllobius pyri, Phyllopertha horticola, Phyllophaga spp., такие как P. helleri;Phyllotreta spp., такие как P. chrysocephala, P. nemorum, P. striolata, P. vittula; Phyllopertha horticola, Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psacothea hilaris, Psylliodes chrysocephala, Prostephanus truncates, Psylliodes spp., Ptinus spp., Pulga saltona, Rhizopertha dominica, Rhynchophorus spp., такие как R. billineatus, R. ferrugineus, R. palmarum, R. phoenicis, R. vulneratus; Saperda candida, Scolytus schevyrewi, Scyphophorus acupunctatus, Sitona lineatus, Sitophilus spp., такие как S. granaria, S. oryzae, S. zeamais; Sphenophorus spp., такие как S. levis; Stegobium paniceum, Sternechus spp., такие как S. subsignatus; Strophomorphus ctenotus, Symphyletes spp., Tanymecus spp., Tenebrio molitor, Tenebrioides mauretanicus, Tribolium spp., такие как T. castaneum; Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., такие как X. pyrrhoderus; and, Zabrus spp., такие как Z. tenebrioides;
Насекомые из отряда двукрылые (Diptera), например, Aedes spp., такие как A. aegypti, A. albopictus, A. vexans; Anastrepha ludens, Anopheles spp., такие как A. albimanus, A. crucians, A. freeborni, A. gambiae, A. leucosphyrus, A. maculipennis, A. minimus, A. quadrimaculatus, A. sinensis; Bactrocera invadens, Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Calliphora vicina, Ceratitis capitata,Chrysomyia spp., такие как C. bezziana, C. hominivorax, C. macellaria; Chrysops atlanticus, Chrysops discalis, Chrysops silacea,Cochliomyia spp., такие как C. hominivorax; Contarinia spp., такие как C. sorghicola; Cordylobia anthropophaga, Culex spp., такие как C. nigripalpus, C. pipiens, C. quinquefasciatus, C. tarsalis, C. tritaeniorhynchus; Culicoides furens, Culiseta inornata, Culiseta melanura, Cuterebra spp., Dacus cucurbitae, Dacus oleae, Dasineura brassicae, Dasineura oxycoccana, Delia spp., такие как D. antique, D. coarctata, D. platura, D. radicum; Dermatobia hominis, Drosophila spp., такие как D. suzukii,Fannia spp., такие как F. canicularis; Gastraphilus spp., такие как G. intestinalis; Geomyza tipunctata, Glossina spp., такие как G. fuscipes, G. morsitans, G. palpalis, G. tachinoides; Haematobia irritans, Haplodiplosis equestris, Hippelates spp., Hylemyia spp., такие как H. platura;Hypoderma spp., такие как H. lineata; Hyppobosca spp., Hydrellia philippina, Leptoconops torrens, Liriomyza spp., такие как L. sativae, L. trifolii; Lucilia spp., такие как L. caprina, L. cuprina, L. sericata; Lycoria pectoralis, Mansonia titillanus, Mayetiola spp., такие как M. destructor; Musca spp., такие как M. autumnalis, M. domestica; Muscina stabulans, Oestrus spp., такие как O. ovis; Opomyza florum, Oscinella spp., такие как O. frit; Orseolia oryzae, Pegomya hysocyami, Phlebotomus argentipes,Phorbia spp., такие как P. antiqua, P. brassicae, P. coarctata; Phytomyza gymnostoma, Prosimulium mixtum, Psila rosae, Psorophora columbiae, Psorophora discolor, Rhagoletis spp., такие как R. cerasi, R. cingulate, R. indifferens, R. mendax, R. pomonella; Rivellia quadrifasciata, Sarcophaga spp., такие как S. haemorrhoidalis; Simulium vittatum,Sitodiplosis mosellana,Stomoxys spp., такие как S. calcitrans; Tabanus spp., такие как T. atratus, T. bovinus, T. lineola, T. similis; Tannia spp., Thecodiplosis japonensis, Tipula oleracea, Tipula paludosa и Wohlfahrtia spp;
Насекомые из отряда бахромчатокрылые (Thysanoptera), например, Baliothrips biformis, Dichromothrips corbetti, Dichromothrips ssp., Echinothrips americanus, Enneothrips flavens, Frankliniella spp., такие как F. fusca, F. occidentalis, F. tritici; Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Microcephalothrips abdominalis, Neohydatothrips samayunkur, Pezothrips kellyanus, Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., такие как S. citri, S. dorsalis, S. perseae; Stenchaetothrips spp, Taeniothrips cardamoni,Taeniothrips inconsequens,Thrips spp., такие как T. imagines, T. hawaiiensis, T. oryzae, T. palmi, T. parvispinus, T. tabaci;
Насекомые из отряда полужесткокрылые (Hemiptera), например, Acizzia jamatonica, Acrosternum spp., такие как A. hilare; Acyrthosipon spp., такие как A. onobrychis, A. pisum; Adelges laricis, Adelges tsugae, Adelphocoris spp., такие как A. rapidus, A. superbus; Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aulacorthum solani, Aleurocanthus woglumi, Aleurodes spp., Aleurodicus disperses, Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Anasa tristis, Antestiopsis spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Aphanostigma piri, Aphidula nasturtii, Aphis spp., такие как A. craccivora, A. fabae, A. forbesi, A. gossypii, A. grossulariae, A. maidiradicis, A. pomi, A. sambuci, A. schneideri, A. spiraecola; Arboridia apicalis, Arilus critatus, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacaspis yasumatsui, Aulacorthum solani,Bactericera cockerelli (Paratrioza cockerelli), Bemisia spp., такие как B. argentifolii, B. tabaci (Aleurodes tabaci); Blissus spp., такие как B. leucopterus; Brachycaudus spp., такие как B. cardui, B. helichrysi, B. persicae, B. prunicola; Brachycolus spp., Brachycorynella asparagi, Brevicoryne brassicae, Cacopsylla spp., такие как C. fulguralis, C. pyricola (Psylla piri); Calligypona marginata, Calocoris spp., Campylomma livida, Capitophorus horni, Carneocephala fulgida, Cavelerius spp., Ceraplastes spp., Ceratovacuna lanigera, Ceroplastes ceriferus, Cerosipha gossypii, Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalus ficus, Cicadulina mbila,Cimex spp., такие как C. hemipterus, C. lectularius; Coccomytilus halli, Coccus spp., такие как C. hesperidum, C. pseudomagnoliarum; Corythucha arcuata, Creontiades dilutus, Cryptomyzus ribis, Chrysomphalus aonidum, Cryptomyzus ribis, Ctenarytaina spatulata, Cyrtopeltis notatus, Dalbulus spp., Dasynus piperis, Dialeurodes spp., такие как D. citrifolii; Dalbulus maidis, Diaphorina spp., такие как D. citri; Diaspis spp., такие как D. bromeliae; Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Doralis spp., Dreyfusia nordmannianae, Dreyfusia piceae, Drosicha spp., Dysaphis spp., такие как D. plantaginea, D. pyri, D. radicola; Dysaulacorthum pseudosolani, Dysdercus spp., такие как D. cingulatus, D. intermedius; Dysmicoccus spp., Edessa spp., Geocoris spp., Empoasca spp., такие как E. fabae, E. solana; Epidiaspis leperii, Eriosoma spp., такие как E. lanigerum, E. pyricola; Erythroneura spp., Eurygaster spp., такие как E. integriceps; Euscelis bilobatus, Euschistus spp., такие как E. heros, E. impictiventris, E. servus; Fiorinia theae, Geococcus coffeae, Glycaspis brimblecombei, Halyomorpha spp., такие как H. halys; Heliopeltis spp., Homalodisca vitripennis (=H. coagulata), Horcias nobilellus, Hyalopterus pruni, Hyperomyzus lactucae, Icerya spp., такие как I. purchase; Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., Lecanoideus floccissimus, Lepidosaphes spp., такие как L. ulmi; Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lipaphis erysimi, Lygus spp., такие как L. hesperus, L. lineolaris, L. pratensis; Maconellicoccus hirsutus, Marchalina hellenica, Macropes excavatus, Macrosiphum spp., такие как M. rosae, M. avenae, M. euphorbiae; Macrosteles quadrilineatus, Mahanarva fimbriolata, Megacopta cribraria, Megoura viciae, Melanaphis pyrarius, Melanaphis sacchari, Melanocallis (=Tinocallis) caryaefoliae, Metcafiella spp., Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzocallis coryli, Murgantia spp., Myzus spp., такие как M. ascalonicus, M. cerasi, M. nicotianae, M. persicae, M. varians; Nasonovia ribis-nigri,Neotoxoptera formosana, Neomegalotomus spp, Nephotettix spp., такие как N. malayanus, N. nigropictus, N. parvus, N. virescens; Nezara spp., такие как N. viridula; Nilaparvata lugens, Nysius huttoni, Oebalus spp., такие как O. pugnax; Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Oxycaraenus hyalinipennis, Parabemisia myricae, Parlatoria spp., Parthenolecanium spp., такие как P. corni, P. persicae; Pemphigus spp., такие как P. bursarius, P. populivenae; Peregrinus maidis, Perkinsiella saccharicida, Phenacoccus spp., такие как P. aceris, P. gossypii; Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp., такие как P. devastatrix, Piesma quadrata, Piezodorus spp., такие как P. guildinii; Pinnaspis aspidistrae, Planococcus spp., такие как P. citri, P. ficus; Prosapia bicincta, Protopulvinaria pyriformis, Psallus seriatus, Pseudacysta persea, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp., такие как P. comstocki; Psylla spp., такие как P. mali; Pteromalus spp., Pulvinaria amygdali, Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., such as Q. perniciosus; Quesada gigas, Rastrococcus spp., Reduvius senilis, Rhizoecus americanus, Rhodnius spp., Rhopalomyzus ascalonicus, Rhopalosiphum spp., такие как R. pseudobrassicas, R. insertum, R. maidis, R. padi; Sagatodes spp., Sahlbergella singularis, Saissetia spp., Sappaphis mala, Sappaphis mali, Scaptocoris spp., Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Schizoneura lanuginosa, Scotinophora spp., Selenaspidus articulatus, Sitobion avenae, Sogata spp., Sogatella furcifera, Solubea insularis, Spissistilus festinus (=Stictocephala festina), Stephanitis nashi, Stephanitis pyrioides, Stephanitis takeyai, Tenalaphara malayensis, Tetraleurodes perseae, Therioaphis maculate, Thyanta spp., такие как T. accerra,T. perditor; Tibraca spp., Tomaspis spp., Toxoptera spp., такие как T. aurantii; Trialeurodes spp., такие как T. abutilonea, T. ricini, T. vaporariorum; Triatoma spp., Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp., такие как U. citri, U. yanonensis; and Viteus vitifolii,
Насекомые из отряда перепончатокрылые (Hymenoptera), например, Acanthomyops interjectus, Athalia rosae, Atta spp., такие как A. capiguara, A. cephalotes, A. cephalotes, A. laevigata, A. robusta, A. sexdens, A. texana, Bombus spp., Brachymyrmex spp., Camponotus spp., такие как C. floridanus, C. pennsylvanicus, C. modoc; Cardiocondyla nuda, Chalibion sp, Crematogaster spp., Dasymutilla occidentalis, Diprion spp., Dolichovespula maculata,Dorymyrmex spp., Dryocosmus kuriphilus, Formica spp., Hoplocampa spp., такие как H. minuta, H. testudinea; Iridomyrmex humilis, Lasius spp., такие как L. niger, Linepithema humile, Liometopum spp., Leptocybe invasa, Monomorium spp., такие как M. pharaonis, Monomorium, Nylandria fulva, Pachycondyla chinensis, Paratrechina longicornis, Paravespula spp., такие как P. germanica, P. pennsylvanica, P. vulgaris; Pheidole spp., такие как P. megacephala; Pogonomyrmex spp., такие как P. barbatus, P. californicus, Polistes rubiginosa, Prenolepis impairs, Pseudomyrmex gracilis, Schelipron spp., Sirex cyaneus, Solenopsis spp., такие как S. geminata, S.invicta, S. molesta, S. richteri, S. xyloni, Sphecius speciosus, Sphex spp., Tapinoma spp., такие как T. melanocephalum, T. sessile; Tetramorium spp., такие как T. caespitum, T. bicarinatum, Vespa spp., такие как V. crabro; Vespula spp., такие как V. squamosal; Wasmannia auropunctata, Xylocopa sp;
Насекомые из отряда прямокрылые (Orthoptera), например, Acheta domesticus, Calliptamus italicus, Chortoicetes terminifera, Ceuthophilus spp., Diastrammena asynamora, Dociostaurus maroccanus, Gryllotalpa spp., такие как G. africana, G. gryllotalpa; Gryllus spp., Hieroglyphus daganensis, Kraussaria angulifera, Locusta spp., такие как L. migratoria, L. pardalina; Melanoplus spp., такие как M. bivittatus, M. femurrubrum, M. mexicanus, M. sanguinipes, M. spretus; Nomadacris septemfasciata, Oedaleus senegalensis, Scapteriscus spp., Schistocerca spp., такие как S. americana, S. gregaria, Stemopelmatus spp., Tachycines asynamorus и Zonozerus variegatus;
Вредители из класса паукообразные (Arachnida), например, клещи, например, из семьи Argasidae, Ixodidae и Sarcoptidae, такие как Amblyomma spp. (например, A. americanum, A. variegatum, A. maculatum), Argas spp., такие как A. persicu), Boophilus spp., такие как B. annulatus, B. decoloratus, B. microplus, Dermacentor spp., такие как D. silvarum, D. andersoni, D. variabilis, Hyalomma spp., такие как H. truncatum, Ixodes spp., такие как I. ricinus, I. rubicundus, I. scapularis, I. holocyclus, I. pacificus, Rhipicephalus sanguineus, Ornithodorus spp., такие как O. moubata, O. hermsi, O. turicata, Ornithonyssus bacoti, Otobius megnini, Dermanyssus gallinae, Psoroptes spp., такие как P. ovis, Rhipicephalus spp., такие как R. sanguineus, R. appendiculatus, Rhipicephalus evertsi, Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., такие как S. Scabiei; и из семьи Eriophyidae, включая Aceria spp., такие как A. sheldoni, A. anthocoptes, Acallitus spp., Aculops spp., такие как A. lycopersici, A. pelekassi; Aculus spp., такие как A. schlechtendali; Colomerus vitis, Epitrimerus pyri, Phyllocoptruta oleivora; Eriophytes ribis и Eriophyes spp., такие как Eriophyes sheldoni; из семьи Tarsonemidae, включая Hemitarsonemus spp., Phytonemus pallidus и Polyphagotarsonemus latus,Stenotarsonemus spp. Steneotarsonemus spinki; из семьи Tenuipalpidae, включая Brevipalpus spp., такие как B. phoenicis; из семьи Tetranychidae, включая Eotetranychus spp., Eutetranychus spp., Oligonychus spp., Petrobia latens, Tetranychus spp., такие как T. cinnabarinus, T. evansi, T. kanzawai, T, pacificus, T. phaseulus, T. Telarius иT. urticae; Bryobia praetiosa; Panonychus spp., такие как P. ulmi, P. citri; Metatetranychus spp. И Oligonychus spp., такие как O. pratensis, O. perseae, Vasates lycopersici; Raoiella indica, из семьи Carpoglyphidae, включая Carpoglyphus spp.; Penthaleidae spp., такие как Halotydeus destructor; из семьи Demodicidae, такие как Demodex spp.; из семьи Trombicidea, включая Trombicula spp.; из семьи Macronyssidae, включая Ornothonyssus spp.; из семьи Pyemotidae, включая Pyemotes tritici; Tyrophagus putrescentiae; из семьи Acaridae, включая Acarus siro; из семьи Araneida, включая Latrodectus mactans, Tegenaria agrestis, Chiracanthium sp, Lycosa sp Achaearanea tepidariorum и Loxosceles reclusa;
Вредители типа нематоды (Nematoda), например, растительные паразитические нематоды, такие как корневой-узловые нематоды, Meloidogyne spp., такие как M. hapla, M. incognita, M. javanica; цистообразующие нематоды, Globodera spp., такие как G. rostochiensis; Heterodera spp., такие как H. avenae, H. glycines, H. schachtii, H. trifolii; нематоды Seed gall, Anguina spp.; стволовые и листовые нематоды, Aphelenchoides spp., такие как A. besseyi; жалящие нематоды, Belonolaimus spp., такие как B. longicaudatus; сосновые нематоды, Bursaphelenchus spp., такие как B. lignicolus, B. xylophilus; кольцевые нематоды, Criconema spp., Criconemella spp., такие как C. xenoplax и C. ornata; и, Criconemoides spp., такие как Criconemoides informis; Mesocriconema spp.; стволовые и клубневые нематоды, Ditylenchus spp., такие как D. destructor, D. dipsaci; шилоносые нематоды, Dolichodorus spp.; Spiral nematodes, Heliocotylenchus multicinctus; оболочковые и шеатоидные нематоды, Hemicycliophora spp. и Hemicriconemoides spp.; Hirshmanniella spp.; ланцетные нематоды, Hoploaimus spp.; нематоды ненастоящих корневых наростов, Nacobbusspp.; игольчатые нематоды, Longidorusspp., такие как L. elongatus; ранящие нематоды, Pratylenchusspp., такие как P. brachyurus, P. neglectus, P. penetrans, P. curvitatus, P. goodeyi; земляные нематоды, Radopholusspp., такие как R. similis; Rhadopholus spp.; Rhodopholus spp.; почковидные нематоды, Rotylenchus spp., такие как R. robustus, R. reniformis; Scutellonema spp.; нематоды щетинистых корнеплодов, Trichodorus spp., такие как T. obtusus, T. primitivus; Paratrichodorus spp., такие как P. minor; низкорослые нематоды, Tylenchorhynchus spp., такие как T. claytoni, T. dubius;цитрусовые нематоды, Tylenchulus spp., такие как T. semipenetrans; Dagger nematodes, Xiphinema spp.; и другие растительные паразиты вида нематод;
Насекомые из отряда термиты (Isoptera), например, Calotermes flavicollis, Coptotermes spp., такие как C. formosanus, C. gestroi, C. acinaciformis; Cornitermes cumulans, Cryptotermes spp., такие как C. brevis, C. cavifrons; Globitermes sulfureus, Heterotermes spp., такие как H. aureus, H. longiceps, H. tenuis; Leucotermes flavipes, Odontotermes spp., Incisitermes spp., такие как I. minor, I.Snyder; Marginitermes hubbardi, Mastotermes spp., такие как M. darwiniensis Neocapritermes spp., такие как N. opacus, N. parvus; Neotermes spp., Procornitermes spp., Zootermopsis spp., такие как Z. angusticollis, Z. nevadensis, Reticulitermes spp., такие как R. hesperus, R. tibialis, R. speratus, R. flavipes, R. grassei, R. lucifugus, R. santonensis, R. virginicus; Termes natalensis,
Насекомые из отряда тараканы (Blattaria), например, Blatta spp., такие как B. orientalis, B. lateralis; Blattella spp., такие как B. asahinae, B. germanica; Leucophaea maderae, Panchlora nivea, Periplaneta spp., такие как P. americana, P. australasiae, P. brunnea, P. fuligginosa, P. japonica; Supella longipalpa,Parcoblatta pennsylvanica, Eurycotis floridana, Pycnoscelus surinamensis,
Насекомые из отряда блохи (Siphonoptera), например, Cediopsylla simples, Ceratophyllus spp.,Ctenocephalides spp., такие как C. felis, C. canis, Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Trichodectes canis, Tunga penetrans и Nosopsyllus fasciatus,
Насекомые из отряда щетинохвостки (Thysanura), например, Lepisma saccharina, Ctenolepisma urbana и Thermobia domestica,
Вредители из класса губоногие (Chilopoda), например, Geophilus spp., Scutigera spp., такие как Scutigera coleoptrata;
Вредители из класса двупарноногие (Diplopoda), например, Blaniulus guttulatus, Julus spp., Narceus spp.,
Вредители из класса симфилы (Symphyla), например, Scutigerella immaculata,
Насекомые из отряда кожистокрылые (Dermaptera), например, Forficula auricularia,
Насекомые из отряда ногохвостки (Collembola), например, Onychiurus spp., такие как Onychiurus armatus,
Вредители из отряда равноногие (Isopoda), например, Armadillidium vulgare, Oniscus asellus, Porcellio scaber,
Насекомые из отряда вши (Phthiraptera), например, Damalinia spp., Pediculus spp., такие как Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus corporis, Pediculus humanus humanus; Pthirus pubis, Haematopinus spp., такие как Haematopinus eurysternus, Haematopinus suis; Linognathus spp., такие как Linognathus vituli; Bovicola bovis, Menopon gallinae, Menacanthus stramineus и Solenopotes capillatus, Trichodectes spp.,
Примеры других видов вредителей, которые можно контролировать соединениями формулы (I), включают: из подцарства моллюски, класс двухстворчатые, например, Dreissena spp.; класс брюхоногие, например, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Pomacea canaliclata, Succinea spp.; класс гельминты, например, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Acylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Ascarislubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp., Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculusmedinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp., такие как Haemonchus contortus; Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercora lis, Stronyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti.
Соединения настоящего изобретения пригодны для использования в лечении или защите животных от инвазии или заражения паразитами. Поэтому настоящее изобретение также касается использования соединений настоящего изобретения для изготовления лекарственного средства для лечения или защиты животных от инвазии или заражения паразитами. Кроме того, настоящее изобретение касается способа лечения или защиты животных от инвазии и заражения паразитами, включая пероральное, местное или парентеральное введение или применение у животных паразитицидно эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также касается нетерапевтического использования соединений настоящего изобретения для лечения или защиты животных от инвазии и заражения паразитами. Кроме того, настоящее изобретение относится к нетерапевтическому способу лечения или защиты животных от инвазии и заражения паразитами, включая нанесение на место поражения паразитицидно эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения также пригодны для использования при уничтожении или контроле паразитов у животных и на них. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу уничтожения или контроля паразитов у животных и на них, что включает контактирование паразитов с паразитицидно эффективным количеством соединения настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также касается нетерапевтического использования соединений настоящего изобретения для контроля или уничтожения паразитов. Кроме того, настоящее изобретение касается нетерапевтического способа уничтожения или контроля паразитов, включая нанесение на место паразитицидно эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут быть эффективными как через контакт (через почву, стекло, стены, надкроватную сетку, ковер, одеяла или части животных), так и при приеме внутрь (например, приманка). Кроме того, соединения настоящего изобретения можно применять на любой стадии развития.
Соединения настоящего изобретения можно применять как таковые или в форме композиций, содержащих соединения настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения можно применять вместе с компонентом для смешивания, действующим против патогенных паразитов, а также с синтетическими кокцидиозными соединениями, полиэфирными антибиотиками, такими как Ампролий, Робенидин, Толтразурил, Монензин, Салиномицин, Мадурамицин, Ласалоцид, Нарасин или Семдурамицин, или с другими компонентами для смешивания, как определено выше, или в форме композиций, содержащих упомянутые смеси.
Соединения настоящего изобретения и композиции, содержащие их, можно применять перорально, парентерально или местно, например, дермально. Соединения настоящего изобретения могут быть системно или несистемно эффективными.
Применение может осуществляться профилактически, терапевтически или нетерапевтически. Кроме того, применение можно осуществлять профилактически в местах, где предполагается появление паразитов.
Как используется в настоящем документе, термин "приведение в контакт" включает как непосредственный контакт (нанесение соединений/композиций непосредственно на паразита, включая нанесение непосредственно на животное или исключая нанесения непосредственно на животное, например, нанесение на место пребывания обитания в последнем случае) и косвенный контакт (нанесение соединений/композиций на место пребывания паразита). Контакт с паразитом путем обработки места его пребывания является примером нетерапевтического использования соединений настоящего изобретения.
Термин "место пребывания" означает среду обитания, пищевые ресурсы, место размножения, территорию, материал или среду, в которых паразит растет или может расти вне животного.
Как используется в настоящем документе, термин "паразиты" включает эндо и эктопаразиты. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения эндопаразиты могут быть предпочтительными. В других вариантах реализации могут быть предпочтительными эктопаразиты. Заражение паразитами теплокровных животных и рыб включает, но не ограничивается ими, вшей, пухоедов, клещей, носовых личинок, кровососов, кусающих мух, моховидных мух, мух, личинок миазитических мух, клещей-краснотелок, мошек, комаров и блох.
Соединения настоящего изобретения особенно полезны для борьбы с паразитами приведенных ниже отрядов и видов, соответственно:
блохи (Siphonaptera), например, Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis, Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Tunga penetrans и Nosopsyllus fasciatus; тараканы (Blattaria - Blattodea), например, Blattella germanica,Blattella asahinae, Periplaneta americana, Periplaneta japonica, Periplaneta brunnea, Periplaneta fuligginosa, Periplaneta australasiae и Blatta orientalis; мухи, москиты (Diptera), например, Aedes aegypti, Aedes albopictus, Aedes vexans, Anastrepha ludens, Anopheles maculipennis, Anopheles crucians, Anopheles albimanus, Anopheles gambiae, Anopheles freeborni, Anopheles leucosphyrus, Anopheles minimus, Anopheles quadrimaculatus, Calliphora vicina, Chrysomya bezziana, Chrysomya hominivorax, Chrysomya macellaria, Chrysops discalis, Chrysops silacea, Chrysops atlanticus, Cochliomyia hominivorax, Cordylobia anthropophaga, Culicoides furens, Culex pipiens, Culex nigripalpus, Culex quinquefasciatus, Culex tarsalis,Culiseta inornata, Culiseta melanura, Dermatobia hominis, Fannia canicularis, Gasterophilus intestinalis, Glossina morsitans, Glossina palpalis, Glossina fuscipes, Glossina tachinoides, Haematobia irritans, Haplodiplosis equestris, Hippelates spp., Hypoderma lineata, Leptoconops torrens, Lucilia caprina, Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Lycoria pectoralis,Mansonia spp., Musca domestica, Muscina stabulans, Oestrus ovis, Phlebotomus argentipes, Psorophora columbiae, Psorophora discolor, Prosimulium mixtum, Sarcophaga haemorrhoidalis, Sarcophaga sp., Simulium vittatum, Stomoxys calcitrans, Tabanus bovinus,Tabanus atratus, Tabanus lineola и Tabanus similis; вши (Phthiraptera), например, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus corporis, Pthirus pubis, Haematopinus eurysternus, Haematopinus suis, Linognathus vituli, Bovicola bovis, Menopon gallinae, Menacanthus stramineus и Solenopotes capillatus; клещи и паразитирующие клещи (Parasitiformes): клещи (Ixodida), например, Ixodes scapularis, Ixodes holocyclus, Ixodes pacificus, Rhiphicephalus sanguineus, Dermacentor andersoni, Dermacentor variabilis, Amblyomma americanum, Ambryomma maculatum, Ornithodorus hermsi, Ornithodorus turicata и паразитирующие клещи (Mesostigmata), например, Ornithonyssus bacoti и Dermanyssus gallinae; актинидия (Prostigmata) и аскаридоподобные (Astigmata), например, Acarapis spp., Cheyletiella spp., Ornithocheyletia spp., Myobia spp., Psorergates spp., Demodex spp., Trombicula spp., Listrophorus spp., Acarus spp., Tyrophagus spp., Caloglyphus spp., Hypodectes spp., Pterolichus spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Cytodites spp.и Laminosioptes spp; клопы (Heteropterida): Cimex lectularius, Cimex hemipterus, Reduvius senilis, Triatoma spp., Rhodnius ssp., Panstrongylus ssp. и Arilus critatus; вши, например, Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Phtirus spp. и Solenopotes spp.; пухоеды (подотряд Arnblycerina и Ischnocerina), например, Trimenopon spp., Menopon spp., Trinoton spp., Bovicola spp., Werneckiella spp., Lepikentron spp., Trichodectes spp. и Felicola spp.; аскаридные нематоды: прямые черви и трихинелез (Trichosyringida), например, Trichinellidae (Trichinella spp.), (Trichuridae) Trichuris spp., Capillaria spp.; рабтидиты, например, Rhabditis spp., Strongyloides spp., Helicephalobus spp.; стронгилиды, например, Strongylus spp., Ancylostoma spp., Necator americanus, Bunostomum spp. (анкилостома), Trichostrongylus spp., Haemonchus contortus, Ostertagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Dictyocaulus spp., Cyathostoma spp., Oesophagostomum spp., Stephanurus dentatus, Ollulanus spp., Chabertia spp., Stephanurus dentatus, Syngamus trachea, Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Globocephalus spp., Necator spp., Metastrongylus spp., Muellerius capillaris, Protostrongylus spp., Angiostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Aleurostrongylus abstrusus и Dioctophyma renale; интестинальные аскариды (Ascaridida), например, Ascaris lumbricoides, Ascaris suum, Ascaridia galli, Parascaris equorum, Enterobius vermicularis (острица), Toxocara canis, Toxascaris leonine, Skrjabinema spp. и Oxyuris equi; камалланида, например, Dracunculus medinensis (ришта); Спируриды, например, Thelazia spp., Wuchereria spp., Brugia spp., Onchocerca spp., Dirofilari spp.a, Dipetalonema spp., Setaria spp., Elaeophora spp., Spirocerca lupi и Habronema spp.; колючеголовые черви (Acanthocephala), например, Acanthocephalus spp., Macracanthorhynchus hirudinaceus и Oncicola spp.; планарии (Plathelminthes): трематоды (Trematoda), например, Faciola spp., Fascioloides magna, Paragonimus spp., Dicrocoelium spp., Fasciolopsis buski, Clonorchis sinensis, Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Alaria alata, Paragonimus spp. и Nanocyetes spp.; церкомероморфы, в частности, цестода (гельминты), например, Diphyllobothrium spp., Tenia spp., Echinococcus spp., Dipylidium caninum, Multiceps spp., Hymenolepis spp., Mesocestoides spp., Vampirolepis spp., Moniezia spp., Anoplocephala spp., Sirometra spp., Anoplocephala spp. и Hymenolepis spp.
Как используется в настоящем документе, термин "животное" включает теплокровных животных (включая людей) и рыб. Предпочтительными являются млекопитающие, такие как крупный рогатый скот, овцы, кабаны, верблюды, олени, лошади, свиньи, птица, кролики, козы, собаки и коты, водяные бизоны, ослы, лани и северные олени, также пушные животные, такие как норки, шиншиллы и еноты, птицы, такие как куры, гуси, индюки и утки, рыбы, такие как пресноводные и морские рыбы, такие как форель, карп и угорь. Особенно предпочтительными являются домашние животные, такие как собаки или кошки.
В общем смысле "паразитицидно эффективное количество" означает количество действующего вещества, необходимое для достижения заметного влияния на рост, включая последствия некроза, смерти, заторможенности, предотвращения и удаления, уничтожения или уменьшения появления и активности целевого организма. Паразитицидно эффективное количество может варьироваться для разных соединений/композиций, используемых в изобретении. Паразитицидно эффективное количество композиций также будет меняться в зависимости от преобладающих условий, таких как желаемый паразитицидный эффект и продолжительность, целевые виды, способ применения и т.д..
Как правило, соединения данного изобретения выгодно применять в общем количестве от 0,5 мг/кг до 100 мг/кг в день, предпочтительно от 1 мг/кг до 50 мг/кг в день.
Для перорального введения теплокровным животным соединения формулы I могут быть приготовлены в виде кормов для животных, премиксов для кормов для животных, концентратов кормов для животных, таблеток, растворов, паст, суспензий, примочек, гелей, таблеток, болюсов и капсул. Кроме того, соединения формулы I можно вводить животным в составе их питьевой воды. Для перорального введения выбранная лекарственная форма должна обеспечивать животному от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг массы тела животного в день соединения формулы I, предпочтительно от 0,5 мг/кг до 100 мг/кг массы тела животного в день.
Альтернативно, соединения формулы I можно вводить животным парентерально, например, путем внутрисосудистой, внутримышечной, внутривенной или подкожной инъекции. Соединения формулы I могут быть диспергированы или растворены в физиологически приемлемом носителе для подкожной инъекции. Альтернативно, соединения формулы I могут быть сформированы в имплантат для подкожного введения. Кроме того, соединение формулы I может быть введено животному трансдермально. Для парентерального введения выбранная лекарственная форма должна представлять животному от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг массы тела животного соединения формулы I в сутки.
Соединения формулы I также могут наноситься местно на животных в виде жидкостей для погружения, дустов, порошков, ошейников, медальонов, спреев, шампуней, точечных и заливных композиций, а также в форме мазей или эмульсий масло-в-воде или вода-в-масле. Для местного применения жидкости для погружения и спреи обычно содержат от 0,5 м.ч. до 5000 м.ч. и предпочтительно от 1 м.ч. до 3000 м.ч. соединения формулы I. Кроме того, соединения формулы I могут быть сформулированы как ушные метки для животных, в частности четвероногих, таких как крупный рогатый скот и овцы.
Пригодными композициями являются:
- Растворы, такие как пероральные растворы, концентраты для перорального введения после разбавления, растворы для нанесения на кожу или в полости тела, композиции для обливания, гели;
- Эмульсии и суспензии для перорального или кожного введения; полутвердые композиции;
- Композиции, в которых активное соединение находится в составе мази или в эмульсии на основе "масло-в-воде" или "вода-в-масле";
- Твердые композиции, такие как порошки, премиксы или концентраты, гранулы, драже, таблетки, болюсы, капсулы аэрозоли и ингаляторы, изделия, содержащие активное соединение.
Композиции, пригодные для инъекций, готовят путем растворения действующего вещества в соответствующем растворителе и необязательно добавляют дополнительные вспомогательные вещества, такие как кислоты, основания, буферные соли, консерванты и солюбилизаторы. Соответствующие вспомогательные вещества для инъекционных растворов известны в данной области. Растворы фильтруют и стерильно расфасовывают.
Пероральные растворы вводятся непосредственно. Концентраты вводят перорально после предварительного разбавления до применимой концентрации. Пероральные растворы и концентраты получают в соответствии с уровнем техники и как описано выше для инъекционных растворов, при этом процедуры стерилизации не требуются.
Растворы для нанесения на кожу пропитывают, распыляют, втирают, посыпают или разбрызгивают. Растворы для нанесения на кожу получают в соответствии с уровнем техники и согласно описанному выше, а также как описано выше для инъекционных растворов, при этом процедуры стерилизации не требуются.
Гели наносят или накладывают на кожу или вводят в полости тела. Гели получают путем обработки растворами, полученными как описано в случае растворов для инъекций, с достаточным загустителем для получения прозрачного материала, имеющего консистенцию, похожую на мазь. Соответствующие загустители известны в данной области.
Композиции для обливания выливают или распыляют на ограниченные участки кожи, активное соединение проникает в кожу и действует системно. Композиции для обливания получают путем растворения, суспендирования или эмульгирования активного вещества в пригодных для кожи растворителях или смесях растворителей. Если необходимо, добавляются другие вспомогательные вещества, такие как красители, вещества, способствующие биоабсорбции, антиоксиданты, светостабилизаторы, адгезивы. Такие пригодные вспомогательные вещества известны в данной области.
Эмульсии можно вводить перорально, дермально или в виде инъекций. Эмульсиями являются эмульсии типа вода-в-масле или типа масло-в-воде. Их получают путем растворения активного соединения в гидрофобной или в гидрофильной фазе и его гомогенизации с растворителем другой фазы с помощью соответствующих эмульгаторов и, если необходимо, других вспомогательных веществ, таких как красители, вещества, способствующие абсорбции, консерванты, антиоксиданты, светостабилизаторы, вещества, повышающие вязкость. Пригодные гидрофобные фазы (масла), пригодные гидрофильные фазы, пригодные эмульгаторы и пригодные дополнительные вспомогательные вещества для эмульсий известны в данной области техники.
Суспензии можно вводить перорально или местно/дермально. Их получают путем суспендирования действующего вещества в суспендирующем агенте, если это уместно, с добавлением других вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты, красители, вещества, способствующие биоабсорбции, консерванты, антиоксиданты, светостабилизаторы. Пригодные суспендирующие агенты и другие пригодные вспомогательные вещества для суспензий, включая увлажняющие вещества, известны в данной области техники.
Полутвердые композиции можно вводить перорально или местно/дермально. Они отличаются от описанных выше суспензий и эмульсий только своей более высокой вязкостью.
Для получения твердых композиций активное соединение смешивают с подходящими наполнителями, если это уместно, с добавлением вспомогательных веществ и получают желаемую форму. Соответствующие вспомогательные вещества для этой цели известны в данной области.
Композиции, которые могут быть использованы в изобретении, могут содержать, как правило, примерно от 0,001 до 95 мас.% соединений данного изобретения.
Готовые к применению рецептуры содержат соединения, действующие против паразитов, предпочтительно эктопаразитов, в концентрациях от 10 м.ч. до 80 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 65 мас.%, более предпочтительно от 1 до 50 м.ч., наиболее предпочтительно от 5 до 40 мас.%.
Композиции, которые разбавляются перед применением, содержат соединения, действующие против эктопаразитов, в концентрациях от 0,5 до 90 мас.%, предпочтительно от 1 до 50 мас.%.
Кроме того, композиции содержат соединения формулы I против эндопаразитов в концентрациях от 10 м.ч. до 2 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,9 мас.%, особенно предпочтительно от 0,005 до 0,25 мас.%.
Местное применение может проводиться с использованием формованных изделий, содержащих соединение, таких как воротнички, медальоны, ушные бирки, полосы для фиксации на частях тела, клейкие полоски и фольга.
Как правило, выгодно применять твердые композиции, которые выделяют соединения настоящего изобретения в общем количестве от 10 мг/кг до 300 мг/кг, предпочтительно от 20 мг/кг до 200 мг/кг, наиболее предпочтительно от 25 мг/кг до 160 мг/кг массы тела обработанного животного в течение трех недель.
Примеры:
Примеры получения:
При соответствующей модификации исходных материалов методики, описанные в примерах получения ниже, были использованы для получения дополнительных соединений формулы I. Соединения, полученные таким образом, приведены ниже в Таблице X вместе с физическими данными.
1
Соединения могут быть охарактеризованы, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ВЭЖХ/МС), H-ЯМР и/или их температуры плавления.
Аналитическая ВЭЖХ/МС - Способ 1: Agilent Eclipse Plus C18, 50 X 4,6 мм, ВД 5 мкм; Элюирование: A = 10 мM формиата аммония (0,1 % муравьиная кислота), B = ацетонитрил (0,1 % муравьиная кислота), поток = 1,25 мл/мин при 40 °C; Градиент: 10 % B - 100 % B - 1,5 мин, удерживание в течение 1 мин, 1 мин - 100% B. Время прогона = 3,5 мин.
Аналитическая ВЭЖХ/МС - Способ 2: Kinetex XB C18 1,7 мкм 50 x 2,1мм; A = Вода + 0,1 % ТФУ, B = ацетонитрил, поток = 0,8 мл/мин - 1,0 мл/мин в течение 1,5 мин при 60°C; Градиент: 5 % B - 100 % B - 1,5 мин.
1
13
3
H-ЯМР: Сигналы характеризовали химическими сдвигами (м.ч., δ [дельта]) относительно тетраметилсилана соответственно, CDCl для C-ЯМР, по их мультиплетности и их интегралу (заданное относительное количество атомов водорода). Для характеристики мультиплетности сигналов используют такие аббревиатуры: м = мультиплет, г = гептет, к = квартет, т = триплет, д = дублет и с = синглет.
у
Использовали такие сокращения: д для день(дни), ч для час(ы), мин для минута(ы), кт/комнатная температура 20 - 25°C, Ч для час удерживания; ДМСО для диметилсульфоксид, OAc для ацетат, EtOAc для этилацетат, ТГФ для тетрагидрофуран, t-BuOH для трет-бутанол, dppfPdCl для [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладий (II), DIPEA для диизопропилэтиламин, ДХМ для дихлорметан и DMAP для 4-диметиламинопиридин
Пример 1:
1-(2,6-диметилфенил)-3-[(E)-[1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]индазол-6-ил]метиленамино]тиомочевина (C-1 Таблицы X):
Стадия 1: Метил 6-бром-1-метилиндазол-3-карбоксилат:
2
4
у
:
1
К раствору метил 6-бром-1H-индазол-3-карбоксилата (1,3 г) в ацетонитриле (20 мл) и ДМФА (3 мл) добавляли карбонат калия (3,52 г) при комнатной температуре. Потом к реакционной смеси при 0°C добавляли метилйодид (1,27 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой (80 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (50 мл x 3). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 5-30% этилацетатом в гептане как подвижная фаза) с получением указанного в заголовке соединения (0,750 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 1,876 мин; МС: m/z = 269,10 (M+1). H ЯМР (300 MГц, Хлороформ-d) δ 8,11 (д, J = 8,6 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,44 (дд, J = 8,6, 1,3 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 4,16 (с, 3H), 4,06 (с, 3H).
Стадия 2: (6-бром-1-метил-индазол-3-ил)метанол:
4
2
4
у
:
1
К раствору Метил 6-бром-1-метилиндазол-3-карбоксилата (0,750 г) в 10 мл ТГФ добавляли диизобутилалюмогидрид (8,36 мл) при -78°C. Потом реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщенным раствором NHCl и 1N раствором HCl. Водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл x 3). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 5-50% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая указанное в заголовке соединение (0,500 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 1,567 мин; МС: m/z = 243,0 (M+1). H ЯМР (300 MГц, Хлороформ-d) δ 7,67 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,31 - 7,21 (м, 2H), 5,01 (с, 2H), 4,00 (с, 3H).
Стадия 3: 6-бром-3-(хлорметил)-1-метилиндазол:
:
у
1
К раствору (6-бром-1-метилиндазол-3-ил)метанола (0,500 г) в ТГФ (10 мл) добавляли оксихлорид фосфора (0,25 мл г) в инертной атмосфере. Реакционную смесь нагревали при 70 °C в течение 3 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 5-30% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая указанное в заголовке соединение (0,450 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,053 мин; МС: m/z = 261,0 (M+1). H ЯМР (300 MГц, Хлороформ-d) δ 7,77 (д, J = 8,6 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,40 (дд, J = 8,6, 1,3 Гц, 1H), 5,01 (с, 2H), 4,11 (с, 3H), 3,66 (т, J = 6,6 Гц, 4H), 3,53 (т, J = 6,0 Гц, 8H), 1,95 (дт, J = 14,4, 6,6 Гц, 4H), 1,80 (дт, J = 12,7, 6,2 Гц, 4H), 1,71 (т, J = 2,8 Гц, 4H).
Стадия 4: 6-бром-1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]индазол:
2
4
у
:
1
К раствору 4-(трифторметокси)фенола (0,27 мл) в ДМФА (5 мл) добавляли трет-бутоксид калия (0,398 г). Реакционную смесь перемешивали 10 мин при комнатной температуре. Потом к реакционной смеси добавляли 6-бром-3-(хлорметил)-1-метил-индазол (0,460 г), растворенный в 3 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали 5 часов при комнатной температуре. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой (30 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (30 мл x 3). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 5-30% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая указанное в заголовке соединение (0,610 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,347 мин; МС: m/z = 403,0 (M+1). H ЯМР (300 MГц, Хлороформ-d) δ 7,72 - 7,63 (м, 1H), 7,61 - 7,54 (м, 1H), 7,26 (с, 2H), 7,14 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,03 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 5,38 (с, 2H), 4,03 (с, 3H).
Стадия 5: 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-6-винилиндазол:
2
4
у
:
1
К дегазированному раствору 6-бром-1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-индазола (0,600 г) в толуоле (5 мл) добавляли трибутил(винил)олово (0,52 мл) и хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (0,066 г). Реакционную смесь нагревали при 110 °C в течение 2часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 0-30 % этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая указанное в заголовке соединение (0,260 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,382 мин; МС: m/z = 349,2 (M+1).H ЯМР (300 MГц, Хлороформ-d) δ 7,75 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 7,36 - 7,27 (м, 2H), 7,14 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,09 - 7,00 (м, 2H), 6,89 - 6,77 (м, 1H), 5,86 (д, J = 17,5 Гц, 1H), 5,43 - 5,30 (м, 3H), 4,07 (с, 3H).
Стадия 6: 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]индазол-6-карбальдегид:
2
4
у
:
1
К раствору 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-6-винилиндазола (0,341 г) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (2 мл) добавляли тетраоксид осмия (0,015 г) при 0 °C и перемешивали при той же температуре в течение 5 минут. Потом добавляли перйодат натрия (0,461 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь гасили в водном растворе сульфита натрия (20 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (30 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 5-50 % этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая указанное в заголовке соединение (0,084 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,075 мин; МС: m/z = 351,25 (M+1). H ЯМР (300 MГц, Хлороформ-d) δ 10,18 (с, 1H), 7,98 (д, J = 5,7 Гц, 2H), 7,73 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 7,22 - 7,02 (м, 5H), 6,86 (дд, J = 13,5, 9,0 Гц, 1H), 5,46 (с, 2H), 4,19 (с, 3H), 3,73 (с, 5H), 3,59 (т, J = 6,6 Гц, 1H), 3,51 - 3,41 (м, 3H), 1,76 (дд, J = 64,8, 6,8 Гц, 13H), 1,42 - 1,24 (м, 5H), 0,94 (т, J = 7,3 Гц, 2H).
Стадия 7: 1-(2,6-диметилфенил)-3-[(E)-[1-метил-3-[[4-(трифторметокси) фенокси] метил]-индазол-6-ил]метиленамино]тиомочевина (C-1 Таблицы X):
o
1
2
4
у
6
:
Смесь 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]индазол-6-карбальдегида (0,250 г) и 1-амино-3-(2,6-диметилфенил)тиомочевины (0,139 г) в EtOH (5 мл) нагревали при 80 C в течение 3 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Потом реакционную массу разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл x 2). Объединенный органический растворитель сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 0-5 % метанолом в дихлорметане как подвижная фаза), получая указанное в заголовке соединение (0,160 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,20 мин; МС: m/z = 528,90 (M+1). H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ 11,88 (с, 1H), 9,91 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,86 (д, J = 17,2 Гц, 2H), 7,31 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 7,23 - 7,10 (м, 5H), 5,45 (с, 2H), 4,10 (с, 3H), 2,21 (с, 6H).
Пример 2:
(2Z)-3-(2,6-диметилфенил)-2-[(E)-[1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-индазол-6-илл]метиленгидразоно]тиазолидин-4-он (C-2 Таблицы X):
2
4
у
6
:
1
К раствору 1-(2,6-диметилфенил)-3-[(E)-[1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]-метил]индазол-6-ил]метиленамино]тиомочевины (0,160 г) в этаноле (5,0 мл) добавляли NaOAc (0,100 г) и метилбромацетат (0,139 г) при комнатной температуре. Потом реакционную смесь перемешивали при 28 °C в течение 16 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл x 2). Объединенный органический растворитель сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 0-5 % метанолом в дихлорметане как подвижная фаза), получая указанное в заголовке соединение (0,074 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,33 мин; МС: m/z = 568,3 (M+1). H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ 8,45 (с, 1H), 7,89 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 7,66 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,42 - 7,13 (м, 8H), 5,45 (с, 2H), 4,29 (с, 2H), 4,06 (с, 3H), 2,12 (с, 6H).
Пример 3:
1-(2-изопропилфенил)-3-[(E)-[1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]индазол-6-ил]метиленамино]тиомочевина (C-3 Таблицы X):
o
1
2
4
у
6
:
Смесь 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]индазол-6-карбальдегида (0,085 г) и 1-амино-3-(2-изопропилфенил)тиомочевины (0,051 г) в EtOH (5 мл) нагревали при 80 C в течение 3 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Потом реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл x 2). Объединенный органический растворитель сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 10-50 % EtOAc в гептане как подвижная фаза), получая указанное в заголовке соединение (0,131 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,31 мин; МС: m/z = 542,3 (M+1). H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ 11,91 (с, 1H), 10,02 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,01 - 7,87 (м, 1H), 7,82 (д, J = 8,6 Гц, 1H), 7,42 - 7,13 (м, 8H), 5,45 (с, 2H), 4,09 (с, 3H), 3,20 - 3,07 (м, 1H), 1,20 (д, J = 6,9 Гц, 6H).
Пример 4:
(2Z)-3-(2-изопропилфенил)-2-[(E)-[1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-индазол-6-ил]метиленгидразоно]тиазолидин-4-он (C-4 Таблицы X):
2
4
у
6
:
1
К раствору 1-(2-изопропилфенил)-3-[(E)-[1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси] метил]-индазол-6-ил]метиленамино]тиомочевины (0,170 г, 0,314 ммоль) в этаноле (5,0 мл) добавляли NaOAc (0,103 г, 1,256 ммоль) и метилбромацетат (0,144 г, 0,942 ммоль) при комнатной температуре. Потом реакционную смесь перемешивали при 28 °C в течение 16 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл x 2). Объединенный органический растворитель сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 10-50 % EtOAc в гептане как подвижная фаза), получая указанное в заголовке соединение (0,183 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,36 мин; МС: m/z = 582,4 (M+1). H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ 8,43 (с, 1H), 7,89 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 7,67 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,50 (к, J = 7,8, 7,2 Гц, 2H), 7,41 - 7,14 (м, 6H), 5,45 (с, 2H), 4,44 - 4,10 (м, 2H), 4,06 (с, 3H), 2,86 - 2,74 (м, 1H), 1,16 (дд, J = 9,0, 7,0 Гц, 7H).
Пример 5:
[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ил] N-[1-метил-3-[[4-(трифторметокси)бензоил]амино]индазол-6-ил]карбамат (C-5 Таблицы X):
Стадия 1. N-(6-бром-1-метил-индазол-3-ил)-4-(трифторметокси)бензамид:
4
3
1
К раствору 3-амино-6-бром-1-метил-1H-индазола (1,00 г), DMAP (0,058 г) и DIPEA (3,8 мл) в ТГФ (10 мл) при 0°C добавляли 4-трифторметоксибензоилхлорид (0,80 г) и оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали EtOAc, а органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очищали колоночной хроматографией, используя градиент EtOAc / циклогексан с получением указанного в заголовке соединения (1,38 г). H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ 8,52 (с, 1H), 8,05 - 7,94 (м, 3H), 7,51 (д, J = 1,7 Гц, 1H), 7,38 - 7,31 (м, 2H), 7,28 - 7,21 (м, 2H), 3,93 (с, 3H).
Стадия 2. Метил 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)бензоил]амино]индазол-6-карбоксилат:
2
2
2
4
у
Раствор N-(6-бром-1-метил-индазол-3-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (1,08 г), DIPEA (1,1 мл) и dppfPdCl (191 мг) в метаноле при 60°C в атмосфере CO (г) (1 атм) перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали CHCl, а органический слой сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и использовали без дополнительного очищения (1,32 г). ВЭЖХ/МС (Способ 2): В = 1,15 мин, МС: m/z = 394(M+).
Стадия 3. 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)бензоил]амино]индазол-6-карбоновая кислота:
2
6
1
Суспензию 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)бензоил]амино]индазол-6-карбоксилата (1,63 г) и LiOH.HO в ТГФ/вода (3:1, 60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем реакцию гасили вод. HCl (1 M) и полученный осадок выделяли фильтрованием, промывали ледяной водой, а затем сушили (0,95 г). H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) δ 13,12 (с, 1H), 11,07 (с, 1H), 8,28 - 8,16 (м, 3H), 7,84 (д, J = 8,6 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 8,6, 1,3 Гц, 1H), 7,59 - 7,52 (м, 2H), 4,10 (с, 3H).
Стадия 4. 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)бензоил]амино]индазол-6-карбонилазид:
2
2
3
Суспензию 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)бензоил]амино]индазол-6-карбоксилата (0,45 г) в тионилхлориде (3 мл) и ДМФА (2 капли) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов и в это время образовывался раствор. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в CHCl, а затем концентрировали. Неочищенное твердое вещество (0,49 г) суспендировали в ацетоне (4 мл) при 0°C и медленно добавляли раствор NaN (0,19 г) в воде (6,5 мл). В ходе перемешивания в течение 16 часов реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры, полученный осадок (0,19 г после 2 стадий) выделяли фильтрованием и промывали водой.
Стадия 5. [(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метил-тетрагидропиран-2-ил] N-[1-метил-3-[[4-(трифторметокси)бензоил]амино]индазол-6-ил]карбамат (C-5 Таблицы X):
2
3
4
3
1
Перемешиваемый раствор 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)бензоил]амино]индазол-6-карбонилазида (0,140 г) в толуоле (6 мл) нагревали при 100°C в течение 2 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло растворяли в ацетонитриле (6 мл), добавляли (3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метил-тетрагидропиран-2-ол (0,11 г) и CsCO (0,056 г), а суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc, а органический слой сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очищали колоночной хроматографией, используя градиент EtOAc / циклогексан с получением указанного в заголовке соединения (40 мг). H ЯМР (500 MГц, CDCl) δ 8,13 (с, 1H), 7,83 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 7,48 - 7,40 (м, 2H), 7,25 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,94 (дд, J = 8,8, 1,7 Гц, 1H), 6,24 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 4,09 (с, 3H), 3,71 (dq, J = 12,9, 5,1, 3,8 Гц, 1H), 3,70 (с, 1H), 3,61 - 3,46 (м, 11H), 3,22 (т, J = 9,4 Гц, 1H), 2,05 (с, 1H), 1,42 (с, 1H), 1,32 (д, J = 6,2 Гц, 3H), 1,28 (дт, J = 19,0, 6,7 Гц, 1H).
Пример 6:
[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ил] N-[1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил]индазол-6-ил]карбамат (C-6 Таблицы X):
Стадия 1: Метил 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил]индазол-6-карбоксилат
2
4
у
Раствор метил 3-бром-1-метил-индазол-6-карбоксилата (0,90 г), 4-(трифторметокси)анилина (0,89 г), DIPEA (1,4 мл) и Pd(dppf)Cl (0,24 г) в диметилацетамиде (60 мл) нагревали при 80°C с перемешиванием в атмосфере CO (г) (5 атм) в течение 19 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем экстрагировали этилацетатом с промыванием водой, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетат / циклогексан с получением указанного в заголовке соединения (0,65 г). ВЭЖХ/МС (Способ 2): В: 1,32 мин; МС: m/z = 394 (M+1).
Стадия 2: 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил]индазол-6-карбоновая кислота:
2
2
Раствор метил 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил]индазол-6-карбоксилата (0,83 г) и LiOH.HO (0,13 г) в ТГФ (15 мл) и HO (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь затем выливали на ледяной раствор вод. HCl (1M) и полученный осадок выделяли фильтрованием с промыванием холодной водой. Влажное твердое вещество сушили перегонкой с толуолом (3 x), а затем осаждали диизопропиловым эфиром (0,40 г) и использовали без дополнительного очищения.
Стадия 3: 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил]индазол-6-карбонилазид:
2
2
3
у
К раствору 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил]индазол-6-карбоновой кислоты (0,40 г) в CHCl при 0°C добавляли оксалилхлорид (0,11 мл), а затем 1 каплю ДМФА. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов и потом концентрировали досуха. Полученное неочищенное масло суспендировали в ацетоне (7 мл) и потом добавляли к перемешиваемому раствору NaN (0,18 г) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, потом полученный осадок выделяли фильтрованием с промыванием холодной водой и сушили, получая указанное в заголовке соединение (285 мг). ВЭЖХ/МС (Способ 2): В: 1,33 мин; МС: m/z = 405 (M+1).
Стадия 4: [(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ил] N-[1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил]индазол-6-ил]карбамат (C-6 Таблицы X):
3
2
3
3
4
у
3
1
Суспензию 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил]индазол-6-карбонил-азида (0,14 г) в толуоле нагревали при 80°C в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали. Полученное неочищенное масло растворяли в CHCN (6 мл) при комнатной температуре и потом CsCO (56 мг) и добавляли (3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ол (0,11 г). Через 16 часов реакционную смесь концентрировали и разделяли между этилацетатом и вод. NaHCO. Органический слой сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетат / циклогексан с получением указанного в заголовке соединения (70 мг). ВЭЖХ/МС (Способ 2): В: 1,25 мин; МС: m/z = 584 (M+1). H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ 8,84 (с, 1H), 8,29 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 8,10 - 8,04 (м, 1H), 7,82 - 7,73 (м, 2H), 7,23 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 6,99 (с, 1H), 6,92 (дд, J = 8,7, 1,8 Гц, 1H), 6,23 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,77 - 3,65 (м, 2H), 3,61 - 3,47 (м, 8H), 3,22 (т, J = 9,4 Гц, 1H), 1,34 (д, J = 6,2 Гц, 2H).
Пример 7:
6-[(E)-[(2-изопропилфенил)карбамотиоилгидразоно]метил]-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамид (C-7 Таблицы X):
Стадия 1: 6-бром-1H-индазол-3-карбальдегид:
2
у
:
Раствор 6-броминдола (6 г) в ацетоне (200 мл) охлаждали до 0°C в инертной атмосфере. К раствору добавляли NaNO (16,89 г) в воде (30 мл) и 2N вод. HCl (70 мл) каплями при 0°C в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакции растворители упаривали в вакууме и осажденный продукт фильтровали через фильтровальную бумагу. Продукт промывали холодным ДХМ (50 мл) и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (6,5 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 1,699 мин; МС: m/z = 225 (M-1).
Стадия 2: 6-бром-1-метил-индазол-3-карбальдегид:
2
3
2
4
у
К раствору 6-бром-1H-индазол-3-карбальдегида (3 г) в сухом ТГФ (30 мл) добавляли метилйодид (2,27 г) и KCO(2,76 г) в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (60 мл) и экстрагировали этилацетатом (80 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 15-20% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (2,1 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1): В: 1,898 мин; МС: m/z = 238,2 (M+1).
Стадия 3: 6-бром-1-метил-индазол-3-карбоновая кислота:
3
4
у
:
К раствору 6-бром-1-метил-индазол-3-карбальдегида (1 г) в CHCN (10 мл) и воде (4 мл) добавляли KMnO (1,32 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь выливали в ледяную воду и фильтровали через слой целлита. Слой целлита промывали водой и pH фильтрата доводили до ~3-4, используя вод. 1N раствор HCl. Осажденный продукт фильтровали через фильтровальную бумагу и сушили при пониженном давлении, получая (0,8 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 1,569 мин; МС: m/z = 253 (M-1).
Стадия 4: 6-бром-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамид:
2
4
у
:
К раствору 6-бром-1-метил-индазол-3-карбоновой кислоты (0,8 г) в сухом ДХМ (10 мл) добавляли 4-трифторметоксианилин (0,61 г) и триэтиламин (1,04 г) при 0°C в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и потом к реакционной смеси добавляли раствор пропилфосфониевого ангидрида (5,98 г, 50% в этилацетате). Реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 12 часов при комнатной температуре. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (60 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 20-25% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (1,2 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,186 мин; МС: m/z = 413,9 (M-1).
Стадия 5: 1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]-6-винилиндазол-3-карбоксамид:
2
2
4
у
:
Раствор 6-бром-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамида (1 г) в сухом толуоле (10 мл) промывали азотом в течение 10 минут. К раствору добавляли Pd(dppf)Cl (0,106 г) и промывание азотом продолжали в течение еще 10 минут. Потом к раствору добавляли трибутилвинилолово (1,148 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 110°C. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, потом разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (60 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 20-25% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,450 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,196 мин; МС: m/z = 362,15 (M+1).
Стадия 6: 6-формил-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамид:
4
4
2
4
у
:
Раствор 1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]-6-винилиндазол-3-карбоксамида (0,450 г) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (2 мл) охлаждали до 0°C в инертной атмосфере. К перемешиваемому раствору добавляли OsO (0,005 г) и NaIO (0,584 г) в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), гасили вод. раствором сульфита натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 20-22% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,300 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,098 мин; МС: m/z = 362,0 (M-1).
Стадия 7: 6-[(E)-[(2-изопропилфенил)карбамотиоилгидразоно]метил]-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамид (C-7 Таблицы X):
:
у
6
1
1-амино-3-(2-изопропилфенил)тиомочевину (0,173 г) добавляли к раствору 6-формил-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамида (0,3 г) в этаноле (3 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 85°C. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осажденный продукт фильтровали через фильтровальную бумагу. Остаток промывали холодным EtOH (2 мл), растирали с пентаном (5 мл) и сушили при пониженном давлении, получая (0,280 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,229 мин; МС: m/z = 553,3 (M-1). H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 11,96 (с, 1H), 10,62 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,22 - 8,15 (м, 2H), 8,09 (д, J = 8,6 Гц, 1H), 8,06 - 7,99 (м, 2H), 7,37 (т, J = 8,8 Гц, 3H), 7,32 (ддд, J = 8,0, 6,0, 2,7 Гц, 1H), 7,29 - 7,20 (м, 2H), 4,25 (с, 3H), 3,16 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,21 (д, J = 6,9 Гц, 6H).
Пример 8:
6-[(E)-[(Z)-[3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден]гидразоно]метил]-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамид (C-8 Таблицы X):
2
4
у
6
:
1
К перемешиваемому раствору 6-[(E)-[(2-изопропилфенил)карбамотиоилгидразоно]-метил]-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамида (0,24 г) в EtOH (5 мл) добавляли NaOAc (0,071 г) и метилбромацетат (0,099 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 12 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 20-25% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,2 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,325 мин; МС: m/z = 595,1 (M+1). H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 10,63 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,26 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 8,06 - 7,98 (м, 3H), 7,83 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,56 - 7,45 (м, 2H), 7,40 - 7,32 (м, 3H), 7,29 (дд, J = 7,9, 1,2 Гц, 1H), 4,32 - 4,22 (м, 1H), 4,22 (с, 3H), 4,17 (д, J = 17,3 Гц, 1H), 2,81 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,16 (дд, J = 16,7, 6,8 Гц, 6H).
Пример 9:
[(E)-[1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил]индазол-6-ил]метиленамино] N-(2-изопропилфенил)карбамат (C-9 Таблицы X):
Стадия 1: 6-[(E)-гидроксииминометил]-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил] индазол-3-карбоксамид
2
4
у
:
Гидрохлорид гидроксиламина (0,191 г) и ацетат натрия (0,226 г) добавляли к раствору 6-формил-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамида (0,25 г) в EtOH (3 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 85°C. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 25-30% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,275 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 1,941 мин; МС: m/z = 379 (M+1).
Стадия 2: [(E)-[1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил]индазол-6-ил]-метиленамино]N-(2-изопропилфенил)карбамат (C-9 Таблицы X):
2
4
у
6
:
1
1-изоцианато-2-изопропилбензол (0,143 г) и триэтиламин (0,150 г) добавляли к раствору 6-[(E)-гидроксииминометил]-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамида (0,28 г) в толуоле (3 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную массу разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали преп. ВЕРХ, получая (0,170 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,250 мин; МС: m/z = 538,2 (M-1). H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 10,66 (с, 1H), 9,36 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,30 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,06 - 7,99 (м, 2H), 7,90 (дд, J = 8,6, 1,2 Гц, 1H), 7,41 - 7,34 (м, 3H), 7,38 - 7,20 (м, 2H), 4,27 (с, 3H), 3,23 (п, J = 6,9 Гц, 1H), 1,20 (д, J = 6,8 Гц, 6H).
Пример 10:1-(2-изопропилфенил)-3-[(E)-[1-метил-3-[[4-(трифторметокси)анилино] метил]-индазол-6-ил]метиленамино]тиомочевина (C-10 Таблицы X):
Стадия 1: 6-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамид:
2
4
у
:
К перемешиваемому раствору 6-формил-1-метил-N-[4-(трифторметокси) фенил]индазол-3-карбоксамида (1,4 г) в толуоле (14 мл) добавляли этиленгликоль (0,718 г) и п-толуолсульфоновую кислоту (0,073 г) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при 110°C. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл), гасили вод. раствором бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (60 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 20-22% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (1,1 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,038 мин; МС: m/z = 408,15 (M+1).
Стадия 2: N-[[6-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-метилиндазол-3-ил]метил]-4-(трифторметокси)-анилин:
2
4
у
:
К перемешиваемому раствору 6-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-метил-N-[4-(трифторметокси)-фенил]индазол-3-карбоксамида (0,5 г) в сухому ДХМ (10 мл) добавляли DIBAL-H (0,610 г) при 0°C в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси снова добавляли (0,610 г) DIBAL-H. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при 45°C. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), гасили вод. 1N раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (30 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 22-25% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,25 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,022 мин; МС: m/z = 394,1 (M+1).
Стадия 3: 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)анилино]метил]индазол-6-карбальдегид:
2
4
у
:
К раствору N-[[6-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-метилиндазол-3-ил]метил]-4-(трифторметокси)-анилина (0,25 г) в ацетоне (3 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (0,012 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (15 мл), гасили вод. раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 25-30% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,1 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,018 мин; МС: m/z = 350,0 (M+1).
Стадия 4: 1-(2-изопропилфенил)-3-[(E)-[1-метил-3-[[4-(трифторметокси)анилино] метил]-индазол-6-ил]метиленамино]тиомочевина (C-10 Таблицы X):
:
у
6
1
1-амино-3-(2-изопропилфенил)тиомочевину (0,06 г) добавляли к раствору 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)анилино]метил]индазол-6-карбальдегида (0,1 г) в EtOH (2 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Потом реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 85°C. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуре и осажденный продукт фильтровали через фильтровальную бумагу. Остаток промывали холодным EtOH (2 мл), растирали с пентаном (5 мл) и сушили при пониженном давлении, получая (0,07 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,217 мин; МС: m/z = 541,3 (M+1). H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ 11,88 (с, 1H), 9,99 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,84 (с, 2H), 7,46 - 7,20 (м, 2H), 7,02 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,71 (д, J = 8,9 Гц, 2H), 6,65 - 6,47 (м, 1H), 4,56 (д, J = 5,8 Гц, 2H), 4,039 (с, 3H), 3,13 (п, J = 7,0 Гц, 1H), 1,19 (д, J = 6,9 Гц, 6H).
Пример 11:
(2Z)-3-(2-изопропилфенил)-2-[(E)-[1-метил-3-[[4-(трифторметокси)анилино]метил]-индазол-6-ил]метиленгидразоно]тиазолидин-4-он (C-11 Таблицы X):
2
4
у
6
:
1
К перемешиваемому раствору 1-(2-изопропилфенил)-3-[(E)-[1-метил-3-[[4-(трифторметокси)анилино]метил]индазол-6-ил]метиленамино]тиомочевины (0,170 г) в EtOH (4 мл) добавляли NaOAc (0,052 г) и метилбромацетат (0,072 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 12 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали в этилацетате (30 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 20-25% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,065 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,240 мин; МС: m/z = 581,3 (M+1). H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 8,40 (с, 1H), 7,90 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,59 (дд, J = 8,6, 1,2 Гц, 1H), 7,50 (дтд, J = 14,9, 7,9, 1,6 Гц, 2H), 7,34 (тд, J = 7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,27 (дд, J = 7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,03 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 6,77 - 6,68 (м, 2H), 6,57 (с, 1H), 4,56 (с, 2H), 4,26 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,20 - 4,09 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 2,80 (п, J = 6,8 Гц, 1H), 1,15 (дд, J = 13,5, 6,8 Гц, 6H).
Пример 12:
1-(2-изопропилфенил)-3-[(E)-[1-метил-3-[1-[4-(трифторметокси)фенокси]этил] индазол-6-ил]метиленамино]тиомочевина (C-12 Таблицы X):
Стадия 1: 1-(6-бром-1-метилиндазол-3-ил)этанол:
2
4
у
:
К перемешиваемому раствору 6-бром-1-метилиндазол-3-карбальдегида (1,5 г) в сухом ТГФ (15 мл) добавляли метилмагнийбромид (0,823 г, 1M в ТГФ) при 0°C в инертной атмосфере. Температуру реакции медленно поднимали до комнатной температуры. Реакционную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 2 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь гасили вод. раствором хлорида аммония (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 20-22% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,750 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 1,602 мин; МС: m/z = 255,05 (M+1).
Стадия 2: 6-бром-1-метил-3-[1-[4-(трифторметокси)фенокси]этил]индазол:
2
4
у
:
В бутылочке для микроволновки 4-трифторметоксифенол (0,168 г) и трифенилфосфин (0,217 г) добавляли к раствору 1-(6-бром-1-метилиндазол-3-ил)этанола (0,2 г) в сухом ТГФ (2 мл) в инертной атмосфере и охлаждали до 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут, затем к реакционной смеси добавляли DBAD (0,217 г). Реакционную смесь продолжали перемешивать при 42°C в течение 2 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 20-25% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,2 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,400 мин; МС: m/z = 416,9 (M+1).
Стадия 3: 1-метил-3-[1-[4-(трифторметокси)фенокси]этил]-6-винилиндазол:
2
2
4
у
:
Раствор 6-бром-1-метил-3-[1-[4-(трифторметокси)фенокси]этил]индазола (0,2 г) в сухом толуоле (2 мл) промывали азотом в течение 10 минут. К раствору добавляли Pd(dppf)Cl (0,021 г) и промывание азотом продолжали в течение еще 10 минут. Потом к раствору добавляли трибутилвинилолово (0,229 г) и реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 3 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 20-25% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,150 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,287 мин; МС: m/z = 363,15 (M+1).
Стадия 4: 1-метил-3-[1-[4-(трифторметокси)фенокси]этил]индазол-6-карбальдегид:
4
4
2
4
у
:
К перемешиваемому раствору 1-метил-3-[1-[4-(трифторметокси)фенокси]этил]-6-винил-индазола (0,15 г) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (1 мл) добавляли OsO (0,002 г) и NaIO (0,194 г) при 0°C в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), гасили вод. раствором сульфита натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 20-22% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,05 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,112 мин; МС: m/z = 365,1 (M+1).
Стадия 5: 1-(2-изопропилфенил)-3-[(E)-[1-метил-3-[1-[4-(трифторметокси) фенокси]этил]-индазол-6-ил]метиленамино]тиомочевина (C-12 Таблицы X):
:
у
6
1
К раствору 1-метил-3-[1-[4-(трифторметокси)фенокси]этил]индазол-6-карбальдегида (0,05 г) в EtOH (1 мл) добавляли 1-амино-3-(2-изопропилфенил)тиомочевину (0,029 г) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Потом реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 85°C. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осажденный продукт фильтровали через фильтровальную бумагу. Остаток промывали холодным EtOH (2 мл), растирали с пентаном (5 мл) и сушили при пониженном давлении, получая (0,05 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,272 мин; МС: m/z = 554,2 (M-1). H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 11,89 (с, 1H), 9,99 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,89 - 7,78 (м, 2H), 7,37 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,31 (дт, J = 8,1, 4,0 Гц, 1H), 7,27 - 7,15 (м, 4H), 7,13 - 7,06 (м, 2H), 5,92 (к, J = 6,5 Гц, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,13 (п, J = 6,9 Гц, 1H), 1,76 (д, J = 6,5 Гц, 3H), 1,22 - 1,12 (м, 6H).
Пример 13:
(2Z)-3-(2-изопропилфенил)-2-[(E)-[1-метил-3-[1-[4-(трифторметокси)фенокси]этил]-индазол-6-ил]метиленгидразоно]тиазолидин-4-он (C-13 Таблицы X):
2
4
у
6
:
Смесь 1-(2-изопропилфенил)-3-[(E)-[1-метил-3-[1-[4-(трифторметокси)фенокси]этил]-индазол-6-ил]метиленамино]тиомочевины (0,320 г), NaOAc (0,095 г) и метилбромацетата (0,132 г) в EtOH (6,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 20-25% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,15 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,342 мин; МС: m/z = 596,25 (M+1),1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 8,39 (с, 1H), 7,90 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,62 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,49 (дт, J = 14,9, 7,8 Гц, 2H), 7,34 (т, J = 7,5 Гц, 1H), 7,30 - 7,19 (м, 3H), 7,09 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 5,91 (к, J = 6,4 Гц, 1H), 4,26 (д, J = 17,3 Гц, 1H), 4,14 (д, J = 17,6 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 2,79 (п, J = 6,9 Гц, 1H), 1,75 (д, J = 6,5 Гц, 3H), 1,19 - 1,08 (м, 6H).
Пример 14:
(2Z)-2-(2-изопропилфенил)имино-3-[(E)-[1-метил-3-[1-[4-(трифторметокси)фенокси] этил]-индазол-6-ил]метиленамино]тиазолидин-4-он (C-14 Таблицы X):
2
4
у
6
:
1
Смесь 1-метил-3-[1-[4-(трифторметокси)фенокси]этил]индазол-6-карбальдегида (0,2 г) и (2Z)-3-амино-2-(2-изопропилфенил)иминотиазолидин-4-она (0,137 г) в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 25-30% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,075 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,399 мин; МС: m/z = 596,25 (M+1). H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 9,28 (с, 1H), 8,17 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 8,06 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,81 (дд, J = 8,6, 1,3 Гц, 1H), 7,36 (дд, J = 7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,32 - 7,20 (м, 3H), 7,21 - 7,13 (м, 3H), 6,93 (дд, J = 7,7, 1,4 Гц, 1H), 6,01 (к, J = 6,5 Гц, 1H), 4,21 (с, 2H), 4,15 (с, 3H), 3,05 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,83 (д, J = 6,4 Гц, 3H), 1,19 (д, J = 6,9 Гц, 6H).
Пример 15:
1-(2-изопропилфенил)-3-[(E)-[1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил] пиразоло-[4,3-c]пиридин-6-ил]метиленамино]тиомочевина (C-15 Таблицы X):
Стадия 1: 4,6-дихлор-N-метокси-N-метилпиридин-3-карбоксамид:
2
4
у
:
К раствору 4,6-дихлорпиридин-3-карбоновой кислоты (5,0 г) в ДМФА (100 мл) добавляли EDC.HCl (4,85 г), N-метилморфолин (3,43 мл) и N,O-диметилгидроксиламин (3,04 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл x 3). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 0-50% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (5,7 г) указанное в заголовке соединения как твердое вещество. РХ/МС (Способ 1)В: 1,59 мин; МС: m/z = 235,0 (M+1).
Стадия 2: 1-(4,6-дихлор-3-пиридил)этенон:
2
4
у
:
К перемешиваемому раствору 4,6-дихлор-N-метокси-N-метилпиридин-3-карбоксамида (5,7г) в ТГФ (40 мл) добавляли метилмагнийбромид (16,16 г) при 0 °C. Реакционную массу перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл X 3). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 0-50% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (4,0 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 1,73 мин; МС: m/z = 231,0 (M+1).
Стадия 3: 6-хлор-1,3-диметилпиразоло[4,3-c]пиридин:
2
4
у
:
К перемешиваемому раствору 1-(4,6-дихлор-3-пиридил)этанона (4,0 г) в метаноле (25 мл) добавляли метилгидразин (2,28 г) при 0 °C. Потом реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 2 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл X 3). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 0-20% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (1,6 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 1,52 мин; МС: m/z = 182,1 (M+1).
Стадия 4: 3-(бромметил)-6-хлор-1-метилпиразоло[4,3-c]пиридин:
4
2
4
у
:
К перемешиваемому раствору 6-хлор-1,3-диметилпиразоло[4,3-c]пиридина (3,1 г) в CCl (25 мл) добавляли N-бромсукцинимид (3,66г) и бензоилпероксид (0,332 г) при комнатной температуре. Потом реакционную смесь нагревали при 78 °C в течение 16 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл x 3). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 0-20% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (1,6 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 1,69 мин; МС: m/z = 302,95 (M+1).
Стадия 5: 6-хлор-1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]пиразоло[4,3-c]пиридин:
2
4
у
К перемешиваемому раствору 4-(трифторметокси)фенола (0,342 мл) в ДМФА (5 мл) добавляли трет-бутоксид калия (0,323 г) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Через 10 минут 3-(бромметил)-6-хлор-1-метилпиразоло[4,3-c]пиридин (0,5 г) добавляли к реакционной смеси и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 20-25% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,470 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1): В: 2,099 мин; МС: m/z = 358 (M+1).
Стадия 6: 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-6-винилпиразоло[4,3-c]-пиридин:
2
2
4
у
:
Перемешиваемый раствор 6-хлор-1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-пиразоло[4,3-c]пиридина (0,47 г) в сухом 1,4-диоксане (5 мл) промывали азотом в течение 10 минут. К раствору добавляли Pd(dppf)Cl (0,058 г) и промывание азотом продолжали в течение еще 10 минут. К реакционной смеси добавляли трибутилвинилолово (0,625 г) и нагревали при 110°C в течение 12 часов при перемешивании. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (40 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 20-25% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,2 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 1,921 мин; МС: m/z = 350,3 (M+1).
Стадия 7: 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбальдегид:
4
4
2
4
у
:
К перемешиваемому раствору 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-6-винил-пиразоло[4,3-c]пиридина (0,2 г) в 1,4-диоксане (2 мл) при 0°C в инертной атмосфере добавляли OsO (0,003 г) и NaIO (0,268 г). Реакционную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 3 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), гасили вод. раствором сульфита натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 20-22% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,055 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 1,905 мин; МС: m/z = 352,1 (M+1).
Стадия 8: 1-(2-изопропилфенил)-3-[(E)-[1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси] метил]-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]метиленамино]тиомочевина (C-15 Таблицы X):
:
у
6
1
Смесь 1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбальдегида (0,053 г) и 1-амино-3-(2-изопропилфенил)тиомочевины (0,033 г) в EtOH (2 мл) нагревали при 85°C в течение 3 часов в инертной атмосфере. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осажденный продукт фильтровали через фильтровальную бумагу. Остаток промывали холодным EtOH (2 мл), растирали с пентаном (5 мл) и сушили при пониженном давлении, получая (0,045 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,115 мин; МС: m/z = 541,25 (M-1). H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 14,46 (с, 1H), 12,06 (с, 1H), 10,26 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,21 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,40 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,34 (д, J = 8,8 Гц, 6H), 7,32-7,18 (м, 7H), 5,60 (с, 1H), 5,54 (с, 2H), 4,15 (с, 2H), 4,09 (с, 3H), 3,38 (с, 1H), 3,32 (с, 7H), 3,19 - 3,08 (м, 1H), 2,58 (д, J = 18,8 Гц, 1H), 2,43 (с, 0H), 1,31 (д, J = 9,7 Гц, 1H), 1,19 (дд, J = 22,4, 6,8 Гц, 14H).
Пример 16:
(2Z)-3-(2-изопропилфенил)-2-[(E)-[1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]метиленгидразоно]тиазолидин-4-он (C-16 Таблицы X):
2
4
у
6
:
1
Смесь 1-(2-изопропилфенил)-3-[(E)-[1-метил-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]метиленамино]тиомочевины (0,045 г), NaOAc (0,014 г) и метилбромацетата (0,019 г) в EtOH (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 25-30% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,022 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,221 мин; МС: m/z = 583,6 (M+1). H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 9,25 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,61 - 7,44 (м, 2H), 7,41 - 7,26 (м, 4H), 7,26 - 7,18 (м, 2H), 5,55 (с, 2H), 4,30 (д, J = 17,4 Гц, 1H), 4,19 (д, J = 17,4 Гц, 1H), 4,14 (с, 3H), 2,94 - 2,72 (м, 1H), 1,16 (дд, J = 13,6, 6,9 Гц, 6H).
Пример 17:
4-фтор-6-[[(2-изопропилфенил)карбамотиоилгидразоно]метил]-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамид (C-17 Таблицы X):
Стадия 1: этил 2-(4-бром-2,6-дифторфенил)-2-оксоацетат:
К смеси 1-бром-3,5-дифторбензола (1 г) в ТГФ (5 мл), охлажденном до -78°C,
1
6
добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития (1,04 г) в ТГФ. Затем добавляли диэтилоксалат (0,87 г) и смесь перемешивали в течение 4 часов. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом, экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя как элюент градиент этилацетат/гептaн с получением указанного в заголовке соединения (0,61 г). H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 7,71 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 4,29 (д, J = 7,1 Гц, 2H), 1,22 (т, J = 7,1 Гц, 3H).
Стадия 2: этил 6-бром-4-фтор-1-метилиндазол-3-карбоксилат:
1
6
Смесь этил 2-(4-бром-2,6-дифторфенил)-2-оксоацетата (0,1 г), метилгидразинсульфата (0,10 г) и триэтиламина (0,089 г) в N-метилпирролидоне (3 мл) нагревали при 80°C в течение 1 часа. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты разделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя как элюент градиент этилацетат/гептaн, получая указанное в заголовке соединение (0,07 г). H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 8,00 (д, J = 1,1 Гц, 1H), 7,34 (дд, J = 10,1, 1,2 Гц, 1H), 4,36 (к, J = 7,1 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 1,34 (т, J = 7,1 Гц, 3H).
Стадия 3: 6-бром-4-фтор-1-метилиндазол-3-карбоновая кислота:
1
1
6
Этил 6-бром-4-фтор-1-метилиндазол-3-карбоксилат (2,4 г) и гидроксид лития (1,0 г) в смеси ТГФ (15 мл) и воды перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь нейтрализовали 2M раствором хлорводородной кислоты. Твердый осадок фильтровали, промывали водой и пентаном и сушили, получая указанное в заголовке соединение (2,16 г). H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d); H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 13,14 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,33 (д, J = 10,0 Гц, 1H), 4,13 (с, 3H).
Стадия 4: 6-бром-4-фтор-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамид:
у
6
1
Смесь 6-бром-4-фтор-1-метилиндазол-3-карбоновой кислоты (0,06 г, 0,22 ммоль), 4-(трифторметокси)анилина (0,04 г), 3-оксидгексафторфосфата 1-[бис(диметиламино)-метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (0,167 г) и N,N-диизопропилэтиламина (0,057 г) в ДМФА (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь выливали в смесь льда и воды и твердый осадок фильтровали, промывали водой и пентаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1): В: 2,22 мин, m/z = 431,6 (M+1); H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 10,70 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,95 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,36 (т, J = 8,1 Гц, 3H), 4,19 (с, 3H).
Стадия 5: 4-фтор-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]-6-винилиндазол-3-карбоксамид:
у
6
1
6-бром-4-фтор-N,1-диметил-N-[4-(трифторметокси)фенилиндазол-3-карбоксамид (0,2 г), [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпаладий (II) (0,017 г) и три-н-бутилвинилолово (0,220 г) в 1,4-диоксане (4 мл) нагревали при 100 °C в течение 3 часов. Смесь фильтровали через целит, затем фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии, используя градиент этилацетат/гептaн, получая указанное в заголовке соединение (0,1 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1): В: 2,18 мин; m/z = 390,2 (M+1); H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d): δ 10,64 (с, 1H), 7,96 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,36 (дд, J = 16,9, 10,2 Гц, 3H), 6,89 (дд, J = 17,6, 10,9 Гц, 1H), 6,09 (д, J = 17,6 Гц, 1H), 5,46 (д, J = 10,9 Гц, 1H), 4,20 (с, 3H).
Стадия 6: 4-фтор-6-формил-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамид:
у
6
1
Смесь 4-фтор-N,1-диметил-N-[4-(трифторметокси)фенил]-6-винилиндазол-3-карбоксамида (0,1 г), тетроксида осмия (0,004 г) и перйодата натрия (0,17 г) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Добавляли раствор сульфита натрия (0,5 %) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, а полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г); ВЭЖХ/МС (Способ 1): В: 1,961 мин; m/z = 392,1 (M+1); H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d): δ 10,77 (с, 1H), 10,14 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 8,39 (д, J = 0,9 Гц, 1H), 8,01 - 7,92 (м, 2H), 7,47 (дд, J = 10,4, 1,0 Гц, 1H), 7,42 - 7,34 (м, 2H), 4,32 (с, 3H).
Стадия 7: 4-фтор-6-[[(2-изопропилфенил)карбамотиоилгидразоно]метил]-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамид (C-17 Таблицы X):
у
6
1
Смесь 4-фтор-6-формил-N,1-диметил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамида (0,065 г) и 1-амино-3-(2-изопропилфенил)тиомочевины (0,037 г) в этаноле (3 мл) нагревали при 80 °C в течение 6 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя как элюент градиент дихлорметан/метанол, получая указанное в заголовке соединение (0,026 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1): В: 2,237 мин; m/z = 573,2 (M+1); H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 12,01 (с, 1H), 10,69 (с, 1H), 10,20 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,10 (д, J = 12,1 Гц, 1H), 8,01 - 7,91 (м, 3H), 7,42 - 7,29 (м, 4H), 7,25 (тд, J = 7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J = 7,8, 1,4 Гц, 1H), 4,24 (с, 3H), 3,15 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 1,21 (д, J = 6,9 Гц, 6H).
Пример 18:
4-фтор-6-[[(2-изопропилфенил)карбамотиоилгидразоно]метил]-N,1-диметил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамид (C-18 Таблицы X):
Стадия 1: 6-бром-4-фтор-N,1-диметил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамид:
у
3
1
К перемешиваемому раствору 6-бром-4-фтор-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]-индазол-3-карбоксамида (0,3 г) в ДМФА (3 мл) при 0 °C добавляли гидрид натрия (0,02 г) и перемешивали в течение 15 минут. Затем добавляли метилйодид (0,128 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, а остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1): В: 2,14 мин; m/z = 447,3 (M+1); H ЯМР (500 MГц, CDCl) δ 7,28 (д, J = 12,9 Гц, 2H), 7,19 (с, 1H), 7,05 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 6,96 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,54 (с, 3H).
Стадия 2: 4-фтор-N,1-диметил-N-[4-(трифторметокси)фенил]-6-винилиндазол-3-карбоксамид:
у
6
1
Смесь 6-бром-4-фтор-N,1-диметил-N-[4-(трифторметокси)фенилиндазол-3-карбоксамида (0,35 г), 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпаладия (II) (0,03 г) и три-н-бутилвинилолова (0,37 г) в 1,4-диоксане (6 мл) нагревали при 100 °C в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,27 г). РХ/МС (Способ 1): В: 2,09 мин, m/z = 390,4 (M+1); H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 7,52 (с, 1H), 7,42 - 7,16 (м, 5H), 6,82 (дд, J = 17,5, 10,9 Гц, 1H), 6,02 (д, J = 17,6 Гц, 1H), 5,41 (д, J = 11,0 Гц, 1H), 3,91 (д, J = 18,0 Гц, 3H), 3,45 (с, 3H).
Стадия 3: 4-фтор-6-формил-N,1-диметил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамид:
у
6
1
Смесь 4-фтор-N,1-диметил-N-[4-(трифторметокси)фенил]-6-винилиндазол-3-карбоксамида (0,4 г), тетроксида осмия (0,013 г), перйодата натрия (0,65 г) в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Добавляли раствор сульфита натрия (0,5 %) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, а полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,3 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1): В: 1,9 мин; m/z = 396 (M+1); H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 10,07 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,43 - 7,18 (м, 5H), 4,12 - 3,99 (с, 3H), 3,47 (с, 3H).
Стадия 4: 4-фтор-6-[[(2-изопропилфенил)карбамотиоилгидразоно]метил]-N,1-диметил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамид (C-18 Таблицы X):
у
6
1
Смесь 4-фтор-6-формил-N,1-диметил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамида (0,29 г) и 1-амино-3-(2-изопропилфенил)тиомочевины (0,16 г) в ТГФ (10 мл) нагревали при 60 °C в течение 2 часов. Смесь упаривали в вакууме, а остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя как элюент градиент дихлорметан/метанол с получением желаемого соединения (0,3 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1): В: 2,15 мин, m/z = 587,2 (M+1); H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 11,96 (с, 1H), 10,15 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,98 (д, J = 12,1 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,45 - 6,90 (м, 8H), 3,97 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 3,13 (п, J = 6,8 Гц, 1H), 1,20 (д, J = 6,9 Гц, 6H).
Пример 19: 4-фтор-6-[[(Z)-[3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден]-гидразоно]метил]-N,1-диметил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамид (C-19 Таблицы X):
у
6
+
1
Смесь 4-фтор-6-[(E)-[(2-изопропилфенил)карбамотиоилгидразоно]метил]-N,1-диметил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамида (0,18 г), ацетата натрия (0,05 г) и метилбромацетата (0,187 г) в ТГФ (4 мл) нагревали при 40 °C в течение 6 часов. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, органические экстракты сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, а остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1): В: 2,299 мин; m/z = 627,4 (M+1); H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 8,39 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,49 (дтд, J = 15,0, 7,9, 1,6 Гц, 2H), 7,38 - 7,24 (м, 7H), 4,28 (д, J = 17,4 Гц, 1H), 4,16 (д, J = 17,3 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 2,79 (г, J = 6,8 Гц, 1H), 1,15 (дд, J = 10,6, 6,8 Гц, 6H).
Пример 20:
1-(2-изопропилфенил)-3-[(E)-[1-метил-3-[(E)-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил]-индазол-6-илл]метиленамино]тиомочевина (C-20 Таблицы X):
Стадия 1: 1H-индазол-6-илметанол:
4
2
4
у
К перемешиваемому раствору метил 1H-индазол-6-карбоксилата (6 г) в ТГФ(150 мл) добавляли 1M раствор LiAlH в ТГФ (34,7 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили раствором NaOH и экстрагировали этилацетатом. Неочищенный продукт фильтровали через целит, а органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным NaSO и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4,5 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1): В:1,114 мин; m/z = 149 (M+1).
Стадия 2: 1H-индазол-6-карбальдегид:
у
К перемешиваемому раствору 1H-индазол-6-илметанола (1,5 г) в ДХМ (15 мл) и ТГФ (15 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (4,29 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли ДХМ и фильтровали через целит. Фильтрат упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,3 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1): В:1,290 мин; m/z = 146 (M+1).
Стадия 3: 3-йод-1H-индазол-6-карбальдегид:
2
3
2
у
К перемешиваемому раствору 1H-индазол-6-карбальдегида (2,4 г) в ДМФА (20 мл) добавляли KCO (5,6 г) и I (7,5 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакционную смесь разбавляли раствором тиосульфата натрия и перемешивали в течение 10 минут, после чего образовывался твердый осадок. Твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (3,8 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1): В:1,624 мин; m/z = 271 (M-1).
Стадия 4: 3-йод-1-метил-индазол-6-карбальдегид:
2
3
6
1
К перемешиваемому раствору 3-йод-1H-индазол-6-карбальдегида (3,2 г) в ТГФ (50 мл) добавляли KCO (3,2 г) и MeI (2,5 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь гасили водою, экстрагировали этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении, а остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г). H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 10,16 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,80 - 7,47 (м, 2H), 4,18(с, 3H).
Стадия 5: 1-метил-3-[(E)-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил]индазол-6-карбальдегид:
2
К перемешиваемому раствору 3-йод-1-метилиндазол-6-карбальдегида (0,15 г) в ДМФА (1 мл) добавляли 1-(трифторметокси)-4-винилбензол (0,118 г) и DIPEA (0,141 г). Реакционную смесь промывали Ar в течение 10 минут и добавляли Pd(OAc) (0,012 г) три(o-толил)фосфин (0,048 г). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 24 часов. После завершения реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, органические экстракты сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, а остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г).
Стадия 6: 1-(2-изопропилфенил)-3-[(E)-[1-метил-3-[(E)-2-[4-(трифторметокси)фенил]-винил]индазол-6-ил]метиленамино]тиомочевина (C-20 Таблицы X):
у
6
1
Смесь 1-метил-3-[(E)-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил]индазол-6-карбальдегида (0,1 г) и 1-амино-3-(2-изопропилфенил)тиомочевины (0,03 г) в EtOH (1 мл) нагревали при 90°C в течение 2 часов. Через 2 часа образовывался твердый осадок. Твердое вещество фильтровали, промывали холодным EtOH и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,093 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1): В: 2,323 мин; m/z = 538 (M+1). H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 10,02 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,17 (д, J = 8,6 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,94 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,90 - 7,81 (м, 2H), 7,58 (д, J = 16,6 Гц, 1H), 7,53 (д, J = 16,6 Гц, 1H), 7,37 (м, J = 7,8, 3,9 Гц, 3H), 7,31 (с, 1H), 7,27 - 7,20 (м, 2H), 4,11 (с, 3H), 3,20 - 3,08 (м, 1H), 1,20 (д, J = 6,9 Гц, 6H).
Пример 21:
(2Z)-3-(2-изопропилфенил)-2-[(E)-[1-метил-3-[(E)-2-[4-(трифторметокси)фенил] винил]-индазол-6-ил]метиленгидразоно]тиазолидин-4-он (C-21 Таблицы X):
у
6
1
Смесь 1-(2-изопропилфенил)-3-[(E)-[1-метил-3-[(E)-2-[4-(трифторметокси)фенил] винил]-индазол-6-ил]метиленамино]тиомочевины (0,08 г), NaOAc (0,049 г) и метилбромацетата (0,046 г) в EtOH (5 мл) нагревали при 40°C в течение 8 часов. После завершения реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, органические экстракты сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, а остаток подвергали колоночной флэш-хроматографиина силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,060 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1): В: 2,377 мин; m/z = 578 (M+1). δ H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 8,46 (с, 1H), 8,25 (д, J = 8,6 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,90 - 7,83 (м, 2H), 7,73 (дд, J = 8,7, 1,2 Гц, 1H), 7,60 - 7,45 (м, 4H), 7,44 - 7,32 (м, 3H), 7,28 (дд, J = 7,8, 1,4 Гц, 1H), 4,28 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,16 (д, J = 17,3 Гц, 1H), 4,08 (с, 3H), 2,82 (г, J = 6,7 Гц, 1H), 1,17 (дд, J = 16,6, 6,8 Гц, 6H).
Пример 22:
1-(2-изопропилфенил)-3-[(E)-[3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензотиазол-6-ил]метиленамино]тиомочевина (C-22 Таблицы X):
Стадия 1: (6-бром-1,2-бензотиазол-3-ил)метанол:
4
2
4
у
:
К перемешиваемому раствору этил 6-бром-1,2-бензотиазол-3-карбоксилата (0,6 г) в ТГФ (6 мл) и EtOH (3 мл) при 0°C в инертной атмосфере по каплям добавляли LiBH (0,069 г). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и гасили вод. 5% раствором NaOH, экстрагировали этилацетатом (40 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 20-22% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,380 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 1,680 мин; МС: m/z = 246 (M+1).
Стадия 2: 6-бром-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензотиазол:
2
4
у
:
К перемешиваемому раствору (6-бром-1,2-бензотиазол-3-ил)метанола (1,1 г) в сухом ТГФ (11 мл) при 0°C в инертной атмосфере добавляли 4-трифторметоксифенол (0,963 г) и трифенилфосфин (1,182 г). Реакционную смесь продолжали перемешивать при 0°C в течение 5 минут, а затем добавляли DBAD (1,038 г). Потом реакционную смесь перемешивали при 42°C в течение 2 часов в микроволновке. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (60 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 8-10% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (1 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,428 мин; МС: m/z = 404 (M-1).
Стадия 3: 3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-6-винил-1,2-бензотиазол:
2
2
4
у
:
Раствор 6-бром-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензотиазола (0,9 г) в сухом толуоле (10 мл) промывали азотом в течение 10 минут. К раствору добавляли Pd(dppf)Cl(0,098 г) и промывание продолжали еще в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли трибутилвинилолово (0,847 г) и нагревали при 110°C в течение 3 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь охлаждалидо комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (60 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 15-20 % этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,660 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,391 мин; МС: m/z = 352 (M+1).
Стадия 4: 3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензотиазол-6-карбальдегид:
4
4
2
4
у
:
К перемешиваемому раствору 3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-6-винил-1,2-бензотиазола (0,660 г) в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (2 мл) в инертной атмосфере при 0°C добавляли OsO (0,007 г) и NaIO (0,880 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), гасили вод. раствором сульфита натрию (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (40 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 20-22% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,170 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,108 мин; МС: m/z = 354,4 (M+1).
Стадия 5: 1-(2-изопропилфенил)-3-[(E)-[3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензотиазол-6-ил]метиленамино]тиомочевина (C-22 Таблицы X):
:
у
6
1
Смесь 3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензотиазол-6-карбальдегида (0,17 г) и 1-амино-3-(2-изопропилфенил)тиомочевины (0,101 г) в EtOH (2 мл) нагревали при 85°C в течение 3 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а осажденный продукт фильтровали через фильтровальную бумагу. Остаток промывали холодным EtOH (2 мл), растирали с пентаном (5 мл) и сушили при пониженном давлении, получая (0,165 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,347 мин; МС: m/z = 545,1 (M+1). H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 11,97 (с, 1H), 10,12 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,31 - 8,19 (м, 3H), 7,41 - 7,29 (м, 4H), 7,28 - 7,15 (м, 4H), 5,63 (с, 2H), 3,14 (г, J = 6,9 Гц, 1H), 1,20 (д, J = 6,9 Гц, 6H).
Пример 23: (2Z)-3-(2-изопропилфенил)-2-[(E)-[3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензотиазол-6-ил]метиленгидразоно]тиазолидин-4-он (C-23 Таблицы X):
2
4
у
6
:
1
Смесь 1-(2-изопропилфенил)-3-[(E)-[3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензотиазол-6-ил]метиленамино]тиомочевины (0,115 г), NaOAc (0,035 г) и метилбромацетата (0,048 г) в EtOH (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 20-25% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,060 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,419 мин; МС: m/z = 585,2 (M+1). H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 8,50 (д, J = 7,1 Гц, 2H), 8,31 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,95 (дд, J = 8,5, 1,3 Гц, 1H), 7,55 - 7,44 (м, 2H), 7,38 - 7,25 (м, 4H), 7,23 - 7,16 (м, 2H), 5,62 (с, 2H), 4,29 (д, J = 17,4 Гц, 1H), 4,17 (д, J = 17,3 Гц, 1H), 2,80 (г, J = 6,9 Гц, 1H), 1,16 (дд, J = 12,6, 6,8 Гц, 6H).
Пример 24:
1-(2-изопропилфенил)-3-[(E)-[3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензоксазол-6-ил]метиленамино]тиомочевина (C-24 Таблицы X):
Стадия 1: (6-бром-1,2-бензоксазол-3-ил)метанол:
4
2
4
у
:
К перемешиваемому раствору этил 6-бром-1,2-бензоксазол-3-карбоксилата (1,1 г) в ТГФ (10 мл) и EtOH (3 мл) по каплям при 0°C в инертной атмосфере добавляли LiBH (0,133 г). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), гасили 5% раствором NaOH и экстрагировали этилацетатом (30 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 15-20% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,8 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 1,587 мин; МС: m/z = 229 (M+1).
Стадия 2: 6-бром-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензоксазол:
2
4
у
:
К перемешиваемому раствору (6-бром-1,2-бензоксазол-3-ил)метанола (0,5 г) в сухом ТГФ (5 мл) в инертной атмосфере при 0°C добавляли 4-трифторметоксифенол (0,469 г) и трифенилфосфин (0,575 г). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут, а затем добавляли DBAD (0,505 г). Потом реакционную смесь перемешивали при 35°C в течение 2 часов в микроволновке. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 10-12% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (1,5 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,296 мин; МС: m/z = 389 (M+1).
Стадия 3: 3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-6-винил-1,2-бензоксазол:
2
2
4
у
:
Раствор 6-бром-3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензоксазола (1,5 г) в сухом толуоле (15 мл) промывали азотом в течение 10 минут. К раствору добавляли Pd(dppf)Cl (0,170 г) и промывание продолжали еще 10 минут. К реакционной смеси добавляли трибутилвинилолово (1,838 г) и нагревали при 105°C в течение 3 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 15-20% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (1,4 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 1,929 мин; МС: m/z = 332,1 (M+1).
Стадия 4: 3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензоксазол-6-карбальдегид:
4
4
2
4
К перемешиваемому раствору 3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-6-винил-1,2-бензоксазола (2 г) в 1,4-диоксане (16 мл) и воде (4 мл) при 0°C в инертной атмосфере добавляли OsO (0,030 г) и NaIO (2,795 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), гасили вод. раствором сульфита натрия (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (60 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 25-30% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,6 г) указанное в заголовке соединение, которое дальше использовали без анализа.
Стадия 5: 1-(2-изопропилфенил)-3-[(E)-[3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензоксазол-6-ил]метиленамино]тиомочевина (C-24 Таблицы X):
:
у
6
1
Смесь 3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензоксазол-6-карбальдегида (0,2 г) и 1-амино-3-(2-изопропилфенил)тиомочевины (0,124 г) в EtOH (2 мл) нагревали при 85°C в течение 3 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осажденный продукт фильтровали через фильтровальную бумагу. Остаток промывали холодным EtOH (2 мл), растирали с пентаном (5 мл) и сушили при пониженном давлении, получая (0,180 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,276 мин; МС: m/z = 529,3 (M+1). H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 11,99 (с, 1H), 10,19 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,00 - 7,92 (м, 2H), 7,35 (дддд, J = 16,6, 15,0, 7,8, 1,6 Гц, 4H), 7,28 - 7,16 (м, 4H), 5,65 (с, 2H), 3,13 (г, J = 6,9 Гц, 1H), 1,19 (д, J = 6,9 Гц, 6H).
Пример 25:
(2Z)-3-(2-изопропилфенил)-2-[(E)-[3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензоксазол-6-ил]метиленгидразоно]тиазолидин-4-он (C-25 Таблицы X):
2
4
у
6
:
1
Смесь 1-(2-изопропилфенил)-3-[(E)-[3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензоксазол-6-ил]метиленамино]тиомочевины (0,125 г), NaOAc (0,029 г) и метилбромацетата (0,054 г) в EtOH (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 20-25% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,11 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,335 мин; МС: m/z = 569,3 (M+1). H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 8,56 (с, 1H), 8,11 - 8,05 (м, 2H), 7,93 (дд, J = 8,3, 1,1 Гц, 1H), 7,61 - 7,50 (м, 2H), 7,45 - 7,36 (м, 3H), 7,40 - 7,30 (м, 1H), 7,33 - 7,24 (м, 2H), 5,71 (с, 2H), 4,35 (д, J = 17,3 Гц, 1H), 4,22 (д, J = 17,3 Гц, 1H), 2,85 (г, J = 6,8 Гц, 1H), 1,21 (дд, J = 11,0, 6,8 Гц, 6H).
Пример 26:
(E)-1-[3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензоксазол-6-ил]-N-[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ил]оксиметанимин (C-26 Таблицы X):
:
у
6
1
Смесь 3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензоксазол-6-карбальдегида (0,15 г) и O-[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ил] гидроксиламина (0,108 г) в EtOH (2 мл) нагревали при 85°C в течение 4 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, а неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали 35-40% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,045 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,179 мин; МС: m/z = 539,25 (M-1). H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 8,60 (с, 1H), 8,02 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,78 (дд, J = 8,2, 1,2 Гц, 1H), 7,38 - 7,31 (м, 2H), 7,27 - 7,19 (м, 2H), 5,66 (с, 2H), 5,56 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 3,82 (дд, J = 3,2, 2,1 Гц, 1H), 3,60 - 3,50 (м, 1H), 3,47 - 3,36 (м, 9H), 3,06 (т, J = 9,2 Гц, 1H), 1,17 (д, J = 6,2 Гц, 3H).
Пример 27:
[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ил] N-[3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензоксазол-6-ил]карбамат (C-27 Таблицы X):
Стадия 1: 3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензоксазол-6-карбоновая кислота:
3
4
у
:
К раствору 3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензоксазол-6-карбальдегида (0,35 г) в CHCN (4 мл) и воде (1,5 мл) добавляли KMnO (0,328 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь выливали в ледяную воду и фильтровали через слой целлита. Слой целлита промывали водой и pH фильтрата доводили до ~3-4, используя вод. 1N раствор HCl. Осажденный продукт фильтровали через фильтровальную бумагу и сушили при пониженном давлении, получая (0,360 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 1,947 мин; МС: m/z = 352 (M-1).
Стадия 2: [[3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензоксазол-6-карбонил]имино-лямбда5-азанилиден]азанид:
3
2
4
К перемешиваемому раствору -[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензоксазол-6-карбоновой кислоты (0,31 г) в ацетоне (4 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (0,124 г) и этилхлорформиат (0,143 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем добавляли NaN (0,068 г) в воде (1 мл) и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 12 часов. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ДХМ (20 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая (0,3 г) указанное в заголовке соединение, которое дальше использовали без анализа.
Стадия 3: [(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ил] N-[3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензоксазол-6-ил]карбамат (C-27 Таблицы X):
3
у
6
:
1
Смесь [[3-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]-1,2-бензоксазол-6-карбонил]имино-лямбда5-азанилиден]азанида (0,3 г) и (3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метил-тетрагидропиран-2-ола (0,164 г) в CHCN (3 мл) нагревали при 85°C в течение 2 часов. Потом реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли карбонат цезия (0,085 г). Реакционную смесь еще перемешивали течение 12 часов при комнатной температуре. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения растворитель реакционной смеси концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюировали 25-30% этилацетатом в гептане как подвижная фаза), получая (0,026 г) указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ/МС (Способ 1)В: 2,127 мин; МС: m/z = 557,3 (M+1). H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d) δ 10,40 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,91 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 7,47 (дд, J = 8,7, 1,6 Гц, 1H), 7,40 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,27 (д, J = 9,1 Гц, 2H), 6,06 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 5,64 (с, 2H), 3,83 (т, J = 2,7 Гц, 1H), 3,69 (дт, J = 12,4, 6,3 Гц, 1H), 3,57 (дд, J = 9,3, 3,2 Гц, 1H), 3,53 - 3,44 (м, 9H), 3,10-3,14 (т, 1H), 1,27 - 1,19 (м, 3H).
Пример 64:
Синтез 6-[[[(2-изопропиланилино)метилсульфанилметилен]гидразоно]метил]-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамида (C-64 Таблицы X):
у
3
1
К смеси 6-[[(2-изопропилфенил)карбамотиоилгидразоно]метил]-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамида (0,15 г) в этаноле (10 мл) добавляли ацетат натрия (0,075 г) и метилйодид (0,18 г). Смесь нагревали при 68 °C в течение 4 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетат/гептaн как элюент, получая указанное в заголовке соединение (0,06 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1): В: 2,48 мин; m/z = 569 (M+1); H ЯМР (500 MГц, CDCl) δ 8,85 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,40 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,85 (дд, J = 8,5, 1,2 Гц, 1H), 7,81 - 7,74 (м, 2H), 7,72 (д, J = 4,4 Гц, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,23 (м, 3H), 4,18 (с, 3H), 3,29 (м, 1H), 2,48 (с, 3H), 1,29 (д, J = 6,9 Гц, 6H).
Пример 65:
Синтез 6-[[[3-(2-изопропилфенил)тиазолидин-2-илиден]гидразоно]метил]-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамид (C-65 Таблицы X):
у
3
1
К перемешиваемому раствору 6-[[(2-изопропилфенил) карбамотиоилгидразоно]метил]-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамида (0,2 г) в ацетоне (10 мл) добавляли карбонат калия (0,1 г) и 1-бром-2-хлорэтан (0,12 г). Смесь нагревали при 65 °C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли рассолом и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, а полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1): В: 2,34 мин; m/z = 581 (M+1);H ЯМР (300 MГц, CDCl) δ 8,85 (с, 1H), 8,40 - 8,24 (м, 2H), 7,84 - 7,69 (м, 3H), 7,62 (с, 1H), 7,45 - 7,38 (м, 1H), 7,38 - 7,30 (м, 1H), 7,30 - 7,20 (м, 4H), 4,14 (с, 3H), 4,11 - 4,00 (м, 1H), 4,00 - 3,85 (м, 1H), 3,45 - 3,26 (м, 2H), 3,12 (м, 1H), 1,25 (дд, J = 15,0, 6,9 Гц, 6H).
Пример 66:
Синтез 6-[[[3-(2-изопропилфенил)-1,3-тиазинан-2-илиден]гидразоно]метил]-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамида (C-66 Таблицы X):
у
3
1
К перемешиваемому раствору 6-[[(2-изопропилфенил) карбамотиоилгидразоно] метил]-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]индазол-3-карбоксамида в ацетоне добавляли карбонат калия (0,2 г) и 1-бром-3-хлорпропан (0,103 г). Смесь нагревали при 66 °C в течение 12 часов. Потом реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли рассолом и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя градиент этилацетат/гептaн как элюент, получая указанное в заголовке соединение (0,09 г). ВЭЖХ/МС (Способ 1): В: 2,46 мин; m/z = 595 (M+1); H ЯМР (500 MГц, CDCl) δ 8,83 (с, 1H), 8,31 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,79 - 7,74 (м, 2H), 7,72 (дд, J = 8,5, 1,1 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,39 (дд, J = 7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,29 - 7,24 (м, 1H), 7,23 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,19 (дд, J = 7,7, 1,4 Гц, 1H), 4,12 (с, 3H), 3,84 - 3,62 (м, 1H), 3,54 (м, 1H), 3,11 (м, 3H), 2,36 (м, 2H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H).
Примеры соединения формулы I, приведенные в Таблице X, получали, используя способ, аналогичный способу получения приведенных выше примеров или путем модификации упомянутых выше примеров или их промежуточных соединений, или используя способ, аналогичный способам, упомянутым в общей методике.
<b>Таблица X:</b>
<b>№</b>
<b>Ar-Q</b>
<img file="00000153.jpg" he="22" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>R</b><sup><b>1</b></sup>
<b>ВЭЖХ/МС</b>
<b>В</b><sub><b>у</b></sub><b>мин</b>
<b>C-1</b>
<img file="00000154.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000156.jpg" he="31" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
528,9(Способ 1)
2,20
<b>C-2</b>
<img file="00000157.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000158.jpg" he="37" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
568,3(Способ1)
2,33
<b>C-3</b>
<img file="00000159.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000160.jpg" he="32" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
542,3(Способ 1)
2,31
<b>C-4</b>
<img file="00000161.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000162.jpg" he="37" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
582,4(Способ 1)
2,36
<b>C-5</b>
<img file="00000163.jpg" he="44" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000164.jpg" he="36" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
--
--
<b>C-6</b>
<img file="00000165.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000166.jpg" he="18" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
584(Способ 2)
1,25
<b>C-7</b>
<img file="00000167.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000168.jpg" he="32" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
553,3(Способ 1)
2,22
<b>C-8</b>
<img file="00000169.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000170.jpg" he="37" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
595,1(Способ 1)
2,32
<b>C-9</b>
<img file="00000171.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000172.jpg" he="32" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
538,2(Способ 1)
2,25
<b>C-10</b>
<img file="00000173.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000174.jpg" he="32" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
541,3(Способ 1)
2,21
<b>C-11</b>
<img file="00000175.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000176.jpg" he="37" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
581,3(Способ 1)
2,24
<b>C-12</b>
<img file="00000177.jpg" he="39" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000178.jpg" he="32" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
554,2(Способ 1)
2,27
<b>C-13</b>
<img file="00000179.jpg" he="39" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000180.jpg" he="37" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
596,2(Способ 1)
2,34
<b>C-14</b>
<img file="00000181.jpg" he="39" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000182.jpg" he="40" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
596,2(Способ 1)
2,39
<b>C-15</b>
<img file="00000183.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000184.jpg" he="18" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000185.jpg" he="32" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
541,2(Способ 1)
2,11
<b>C-16</b>
<img file="00000186.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000187.jpg" he="18" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000188.jpg" he="37" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
583,6(Способ 1)
2,22
<b>C-17</b>
<img file="00000189.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000190.jpg" he="18" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000191.jpg" he="32" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
573,2(Способ 1)
2,23
<b>C-18</b>
<img file="00000192.jpg" he="42" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000190.jpg" he="18" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000193.jpg" he="32" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
587,2(Способ 1)
2,15
<b>C-19</b>
<img file="00000194.jpg" he="42" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000190.jpg" he="18" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000195.jpg" he="37" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
627,4(Способ 1)
2,29
<b>C-20</b>
<img file="00000196.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000197.jpg" he="32" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
538(Способ 1)
2,32
<b>C-21</b>
<img file="00000198.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000199.jpg" he="37" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
578(Способ 1)
2,37
<b>C-22</b>
<img file="00000200.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000201.jpg" he="16" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000202.jpg" he="32" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
545,1(Способ 1)
2,34
<b>C-23</b>
<img file="00000203.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000204.jpg" he="29" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000205.jpg" he="37" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
585,2(Способ 1)
2,41
<b>C-24</b>
<img file="00000206.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000207.jpg" he="29" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000208.jpg" he="32" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
529,3(Способ 1)
2,27
<b>C-25</b>
<img file="00000209.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000210.jpg" he="29" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000211.jpg" he="37" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
569,3(Способ 1)
2,33
<b>C-26</b>
<img file="00000212.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000213.jpg" he="16" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000214.jpg" he="33" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
539,2(Способ 1)
2,17
<b>C-27</b>
<img file="00000215.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000216.jpg" he="31" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000217.jpg" he="36" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
557,3(Способ 1)
2,12
<b>C-28</b>
<img file="00000218.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000219.jpg" he="33" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
554,3(Способ 1)
2,26
<b>C-29</b>
<img file="00000220.jpg" he="44" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000221.jpg" he="32" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
590,3(Способ 1)
2,13
<b>C-30</b>
<img file="00000222.jpg" he="44" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000223.jpg" he="37" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
630,6(Способ 1)
2,11
<b>C-31</b>
<img file="00000224.jpg" he="44" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000225.jpg" he="33" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
602,5(Способ 1)
1,97
<b>C-32</b>
<img file="00000226.jpg" he="44" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000227.jpg" he="36" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
618,2(Способ 1)
1,93
<b>C-33</b>
<img file="00000228.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000229.jpg" he="34" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
556,2(Способ 1)
2,36
<b>C-34</b>
<img file="00000230.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000231.jpg" he="37" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
598,3(Способ 1)
2,4
<b>C-35</b>
<img file="00000232.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000233.jpg" he="33" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
570,3(Способ 1)
2,31
<b>C-36</b>
<img file="00000234.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000235.jpg" he="32" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
612(Способ 1)
2,65
<b>C-37</b>
<img file="00000236.jpg" he="29" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000237.jpg" he="32" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
528,3(Способ 1)
2,12
<b>C-38</b>
<img file="00000238.jpg" he="31" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000239.jpg" he="37" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
568,3(Способ 1)
2,16
<b>C-39</b>
<img file="00000240.jpg" he="44" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000241.jpg" he="32" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
592,3(Способ 1)
2,36
<b>C-40</b>
<img file="00000242.jpg" he="44" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000243.jpg" he="37" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
632,4(Способ 1)
2,43
<b>C-41</b>
<img file="00000244.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000245.jpg" he="17" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000246.jpg" he="32" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
554,3(Способ 1)
2,34
<b>C-42</b>
<img file="00000247.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000245.jpg" he="17" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000248.jpg" he="37" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
596,3(Способ 1)
2,38
<b>C-43</b>
<img file="00000249.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000245.jpg" he="17" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000250.jpg" he="32" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
567,2(Способ 1)
2,27
<b>C-44</b>
<img file="00000251.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000245.jpg" he="17" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000252.jpg" he="37" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
609,3(Способ 1)
2,32
<b>C-45</b>
<img file="00000253.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000254.jpg" he="20" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000255.jpg" he="32" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
603,2(Способ 1)
2,22
<b>C-46</b>
<img file="00000256.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000254.jpg" he="20" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000257.jpg" he="37" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
645,1(Способ 1)
2,32
<b>C-47</b>
<img file="00000258.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000259.jpg" he="17" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000260.jpg" he="32" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
631,3(Способ 1)
2,34
<b>C-48</b>
<img file="00000261.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000259.jpg" he="17" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000262.jpg" he="37" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
671,3(Способ 1)
2,39
<b>C-49</b>
<img file="00000263.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000259.jpg" he="17" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000264.jpg" he="40" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
671,1(Способ 1)
2,46
<b>C-50</b>
<img file="00000265.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000266.jpg" he="22" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000267.jpg" he="32" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
583,1(Способ 1)
2,40
<b>C-51</b>
<img file="00000268.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000266.jpg" he="22" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000269.jpg" he="37" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
623,1(Способ 1)
2,42
<b>C-52</b>
<img file="00000270.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000266.jpg" he="22" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000271.jpg" he="40" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
623,1(Способ 1)
2,46
<b>C-53</b>
<img file="00000272.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000273.jpg" he="18" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000274.jpg" he="32" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
528,1(Способ 1)
2,16
<b>C-54</b>
<img file="00000275.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000273.jpg" he="18" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000276.jpg" he="37" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
566,1(Способ 1)
2,20
<b>C-55</b>
<img file="00000277.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000278.jpg" he="46" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
611,2(Способ 2)
1,37
<b>C-56</b>
<img file="00000279.jpg" he="45" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000280.jpg" he="36" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
597,2(Способ 2)
1,26
<b>C-57</b>
<img file="00000281.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000282.jpg" he="36" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
570,2(Способ 2)
1,31
<b>C-58</b>
<img file="00000283.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000284.jpg" he="46" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
598,2(Способ 2)
1,41
<b>C-59</b>
<img file="00000285.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000286.jpg" he="36" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
586(Способ 2)
1,34
<b>C-60</b>
<img file="00000287.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000213.jpg" he="16" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000288.jpg" he="36" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
557,1(Способ 2)
1,36
<b>C-61</b>
<img file="00000289.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000213.jpg" he="16" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000290.jpg" he="46" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
585,2(Способ 2)
1,39
<b>C-62</b>
<img file="00000291.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000292.jpg" he="37" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
609,2(Способ 2)
1,48
<b>C-63</b>
<img file="00000293.jpg" he="45" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000294.jpg" he="37" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
663,1(Способ 2)
1,51
<b>C-64</b>
<img file="00000295.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000296.jpg" he="39" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
569,2(Способ 1)
2,48
<b>C-65</b>
<img file="00000297.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000298.jpg" he="40" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
595,6(Способ 1)
2,46
<b>C-66</b>
<img file="00000299.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000155.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000300.jpg" he="37" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
581,2(Способ 1)
2,37
Биологические примеры:
Пример B1: Действие на комара желтой лихорадки (Aedes aegypti)
Для оценки контроля комара желтой лихорадки (Aedes aegypti) блок исследования состоял из 96-луночных микропланшетов, содержащих 200 мкл водопроводной воды на лунку и 5-15 свежевыпущенных личинок A. aegypti.
Активные соединения формулировали с помощью раствора, содержащего 75% (об./об.) воды и 25% (об./об.) ДМСО. Различные концентрации сформулированных соединений или смеси распыляли на рацион насекомых по 2,5 мкл, используя созданный на заказ микрораспылитель с двумя повторами.
После нанесения микропланшеты инкубировали при 28 + 1 °C, ОВ 80 + 5% в течение 2 дней. Затем визуально оценивали смертность личинок.
В этом исследовании соединения C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-7, C-8, C-12, C-13, C-14, C-15, C-19, C-25, C-30, C-38, C-39, C-40, C-41, C-42, C-43, C-44, C-46, C-51, C- 57 и C-58 при 800 м.ч. показали, по меньшей мере, 75% смертность по сравнению с необработанными контролями.
Пример B2: Действие на орхидейные трипсы (dichromothrips corbetti)
Взрослых Dichromothrips corbetti, используемых для биоанализа, получали из колонии, которая постоянно поддерживается в лабораторных условиях. Для целей исследования тестируемое соединение разбавляли смесью 1:1 ацетон:вода (об.:об.), плюс Kinetic HV в концентрации 0,01 об./об..
Оценивали действие каждого соединения против трипсов с использованием техники погружения цветка. Все лепестки отдельных неповрежденных цветков орхидеи погружали в раствор для обработки и давали высохнуть в чашках Петри. Обработанные лепестки помещали в отдельный герметичный пластиковый контейнер вместе с примерно 20 взрослыми трипсами. Все исследуемые арены выдерживали при непрерывном освещении и температуре около 28 °С в течение всего периода исследования. Через 3 дня подсчитывали число живых трипсов на каждом лепестке. Процент смертности регистрировали через 72 часа после обработки.
В этом исследовании соединения C-1, C-2, C-3, C-4, C-6, C-12, C-13, C-14, C-15, C-19, C-28, C-30, C-37, C-38, C-39, C-40, C-41, C-42, C-43, C-44, C-45, C-46, C-51, C-52 и C-56 при 500 м.ч. показали, по меньшей мере, 75% смертность по сравнению с необработанными контролями.
Пример B3: Действие на долгоносика хлопкового (Anthonomus grandis)
Для оценки контроля долгоносика хлопкового (Anthonomus grandis) блок исследования состоял из 96-луночных микропланшетов, содержащих рацион насекомых и 5-10 яиц A. grandis.
Соединения формулировали с помощью раствора, содержащего 75% об./об. воды и 25% об./об. ДМСО. Различные концентрации сформулированных соединений распыляли на рацион насекомых по 5 мкл, используя созданный на заказ микрораспылитель с двумя повторами.
После нанесения микропланшеты инкубировали при температуре примерно 25 + 1 °С и относительной влажности примерно 75 + 5% в течение 5 дней. Затем визуально оценивали смертность яиц и личинок.
В этом исследовании соединения C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-7, C-8, C-12, C-15, C-17, C-18, C-19, C-22, C-23, C-24, C-25, C-28, C-29, C-30, C-33, C-34, C-37, C-38, C-39, C-40, C-41, C-42, C-43, C-44, C-45, C-46, C-50, C-51, C-55, C-56, C-57, C -58 и C-60 при 800 м.ч. показали, по меньшей мере, 75% смертность по сравнению с необработанными контролями.
Пример B4: Действие на белокрылку серебристую (Bemisia argentifolii) (взрослые)
Активные соединения формулировали, используя жидкостный манипулятор Tecan в 100% циклогексаноне в виде раствора 10000 м.ч., которым наполняли пробирки. Раствор 10000 м.ч. серийно разбавляли в 100% циклогексаноне с получением промежуточных растворов. Они служили основными растворами, для которых с помощью Tecan были сделаны окончательные разведения в 50% ацетона : 50% воды (об./об.) в 5 или 10 мл стеклянных бутылочках. Неионное поверхностно-активное вещество (Kinetic) включали в раствор в объеме 0,01% (об./об.). Затем бутылочки вставляли в автоматизированный электростатический распылитель, оснащенный распылительной насадкой для нанесения на растения/насекомых.
Растения хлопчатника на стадии семядоли (одно растение на горшок) опрыскивали, используя автоматизированный электростатический распылитель растений, оснащенный распылительной форсункой. Растения сушили в вытяжном шкафу опрыскивателя и затем удаляли из опрыскивателя. Каждый горшок помещали в пластиковую чашку и вводили примерно от 10 до 12 взрослых белокрылок (в возрасте примерно 3-5 дней). Насекомых собирали с помощью аспиратора и нетоксичной трубки Tygon, подключенной к наконечнику барьерной пипетки. Затем наконечник, содержащий собранных насекомых, аккуратно вставляли в почву, содержащую обрабатываемое растение, позволяя насекомым выползать из кончика, чтобы добраться до листьев для питания. Чашки накрывали крышкой многоразового экранирования. Исследуемые растения выдерживали в комнате для выращивания при температуре примерно 25 °С и относительной влажности воздуха примерно 20-40% в течение 3 дней, избегая прямого воздействия флуоресцентного света (круглосуточный фотопериод), чтобы предотвратить захват тепла внутри чашки. Смертность оценивали через 3 дня после обработки по сравнению с необработанными контрольными растениями.
В этом исследовании соединения C-3, C-6, C-12, C-13, C-14, C-28, C-39, C-40, C-42, C-55 и C-56 при 300 м.ч. показали, по меньшей мере, 75% смертность по сравнению с необработанными контролями.
Пример B5: Действие на табачную листовертку (Heliothis virescens)
Для оценки контроля табачной листовертки (Heliothis virescens) блок исследования состоял из 96-луночных микропланшетов, содержащих рацион насекомых и 15-25 яиц H. virescens.
Соединения формулировали с помощью раствора, содержащий 75% об./об. воды и 25% об./об. ДМСО. Различные концентрации сформулированных соединений распыляли на рацион насекомых по 10 мкл, используя созданный на заказ микрораспылитель с двумя повторами.
После нанесения микропланшеты инкубировали при температуре примерно 28 + 1 °С и относительной влажности примерно 80 + 5% в течение 5 дней. Затем визуально оценивали смертность яиц и личинок.
В этом исследовании соединения C-1, C-2, C-3, C-6, C-7, C-8, C-12, C-13, C-14, C-15, C-17, C-18 C-19, C-22, C-23, C-24, C-25, C-29, C-30, C-33, C-34, C-37, C-38, C-39, C-40, C-41, C-42, C-43, C-44, C-45, C-46, C-47, C-50, C-51, C-55, C-56, C-57, C-58 и C-61 при 800 м.ч. показали, по меньшей мере, 75% смертность по сравнению с необработанными контролями.
Пример B6: Действие на моль капустную (Plutella xylostella)
Активное соединение растворяли в желаемой концентрации в смеси 1:1 (об.:об.) дистиллированная вода:ацетон. Добавляли поверхностно-активное вещество (Kinetic HV) в количестве 0,01% (об./об.). Исследуемый раствор готовили в день использования.
Листья капусты погружали в исследуемый раствор и сушили на воздухе. Обработанные листья помещали в чашки Петри, выстланные влажной фильтровальной бумагой, и вносили десять личинок на третьей стадии. Смертность оценивали через 72 часа после обработки. Также фиксировали повреждения в результате питания, используя шкалу 0-100%.
В этом исследовании соединения C-1, C-2, C-3, C-4, C-6, C-7, C-8, C-12, C-13, C-14, C-15, C-18 C-19, C-22, C-23, C-24, C-25, C-28, C-30, C-34, C-37, C-38, C-39, C-40, C-41, C-42, C-43, C-44, C-45, C-46, C-50, C-51, C-52, C-55, C-56, C-57, C-58, C-60 и C-61 при 500 м.ч. показали, по меньшей мере, 75% смертность по сравнению с необработанными контролями.
Пример B7: Действие на совку южную (Spodoptera eridania), личинка 2-ой стадии
Активные соединения формулировали, используя жидкостный манипулятор Tecan в 100% циклогексаноне в виде раствора 10000 м.ч., которым наполняли пробирки. Раствор 10000 м.ч. серийно разбавлялы в 100% циклогексаноне с получением промежуточных растворов. Они служили готовыми растворами, для которых с помощью Tecan были сделаны окончательные разведения в 50% ацетона : 50% воды (об./об.) в 10 или 20 мл стеклянных бутылочках. Неионное поверхностно-активное вещество (Kinetic) включали в раствор в объеме 0,01% (об./об.). Затем бутылочки вставляли в автоматизированный электростатический распылитель, оснащенный распылительной насадкой для нанесения на растения/насекомых.
Растения бобов лимы (сорт Сиева) выращивали по 2 растения на горшок и отбирали для обработки на 1-й стадии настоящего листа. Исследуемые растворы распыляли на листья с помощью автоматизированного электростатического распылителя, оснащенного распылительной форсункой. Растения сушили в вытяжном шкафу опрыскивателя, а затем удаляли из опрыскивателя. Каждый горшок помещали в перфорированные пластиковые пакеты с застежкой-молнией. Примерно 10 - 11 личинок совки помещали в мешок и мешки закрывали на молнию. Исследуемые растения выдерживали в комнате для выращивания при температуре примерно 25 °С и относительной влажности воздуха примерно 20-40% в течение 4 дней, избегая прямого воздействия флуоресцентного света (круглосуточный фотопериод) для предотвращения захвата тепла внутри мешков. Смертность и уменьшенное кормление оценивали через 4 дня после обработки по сравнению с необработанными контрольными растениями.
В этом исследовании соединения C-1, C-3, C-6, C-7, C-8, C-12, C-13, C-14, C-15, C-17, C-18, C-19, C-22, C-23, C-38, C-39, C-40, C-42, C-43, C-44, C-45, C-46, C-51, C-55, C-57 и C-58 при 300 м.ч. показали, по меньшей мере, 75% смертность по сравнению с необработанными контролями.