ПРОТЕЗЫ МЕЖПОЗВОНКОВЫХ ДИСКОВ И СПОСОБЫ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ
INTERVERTEBRAL DISC PROSTHESES AND THEIR MANUFACTURING METHODS

Перекрестная ссылка на родственные заявки на патент
Для настоящей заявки испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США №62/737,915 поданной 27 сентября 2018 года, которая включена в данный документ в полном объёме посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Предлагаемая технология относится, в целом, к протезам межпозвонковых дисков и способам их изготовления. Более конкретно, данная технология относится к протезам межпозвонковых дисков, имеющим биологически совместимую поддерживающую структуру и тканеинженерную конструкцию, а также к способам изготовления с использованием 3D-печати или литья под давлением.
Уровень техники
Межпозвонковые диски могут быть повреждены из-за образования грыжи, выпячивания, дистрофии или травмы, и они не излечиваются сами по себе. Современные хирургические варианты исправления повреждений межпозвонковых дисков включают синтетические диски, кейджи или фиксацию позвонков. При использовании полностью синтетических дисков проблема заключается в том, что они остаются на месте и врастают в тело, что может приводить к дальнейшим операциям. Фиксация позвонков ограничивает диапазон движений пациента и не восстанавливает качество жизни. Данная технология направлена на преодоление этих и других недостатков. Кроме того, протезы межпозвонковых дисков по данной технологии сохраняют структурную целостность тканеинженерных конструкций, например, тканеинженерные межпозвонковые диски.
Раскрытие изобретения
В одном аспекте, данной технологией предлагается состав протеза межпозвонкового диска, который включает биологически совместимую поддержку, которая включает один или более из: кольцевидного элемента, первой пластинки или второй пластинки в структуре из биологически совместимого материала, и тканеинженерную конструкцию, которая включает биочернила, причём кольцевидный элемент включает внутреннюю поверхность, наружную поверхность, первую плоскую поверхность и вторую плоскую поверхность, а биологически совместимый материал присутствует в количестве от около 1% до около 100 мас.% биологически совместимой поддерживающей структуры.
В другом аспекте, данной технологией предлагается биологически совместимая поддерживающая структура, которая включает один или более из: кольцевидного элемента, первой пластинки или второй пластинки из биологически совместимого материала; причём кольцевидный элемент включает внутреннюю поверхность стенки, наружную поверхность стенки, первую плоскую поверхность и вторую плоскую поверхность; а биологически совместимый материал присутствует в количестве от около 1% до около 100 мас.% биологически совместимой поддерживающей структуры.
В родственном аспекте, данной технологией предлагается способ изготовления биологически совместимой поддерживающей структуры, описанной в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения, при этом указанный способ включает нанесение биологически совместимого материала на подложку; необязательно, сшивание нанесённого биологически совместимого материала; и, необязательно, повторение стадий нанесения и необязательного сшивания с образованием биологически совместимой поддерживающей структуры; причём биологически совместимая поддерживающая структура включает один или более из: кольцевидного элемента, первой пластинки или второй пластинки из биологически совместимого материала, причем указанный кольцевидный элемент включает внутреннюю поверхность стенки, наружную поверхность стенки, первую плоскую поверхность и вторую плоскую поверхность; а биологически совместимый материал присутствует в количестве от около 1% до около 100 мас.% биологически совместимой поддерживающей структуры.
Ещё в одном родственном аспекте, данной технологией предлагается способ изготовления протеза межпозвонкового диска, который включает изготовление биологически совместимой поддерживающей структуры, описанной в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения, включающее: нанесение биологически совместимого материала на подложку; необязательно, сшивание нанесённого биологически совместимого материала; и, необязательно, повторение стадий нанесения и необязательного сшивания с образованием биологически совместимой поддерживающей структуры; изготовление тканеинженерной конструкции, описанной в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения, включающее: нанесение биочернил, описанных в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения, в биологически совместимую поддерживающую структуру или вокруг неё; сшивание биочернил, и, необязательно, повторение стадий нанесения и сшивания с образованием тканеинженерной конструкции; отверждение состава протеза межпозвонкового диска; причём биологически совместимая поддерживающая структура включает один или более из: кольцевидного элемента, первой пластинки или второй пластинки из биологически совместимого материала, указанный кольцевидный элемент включает внутреннюю поверхность стенки, наружную поверхность стенки, первую плоскую поверхность и вторую плоскую поверхность; а биологически совместимый материал присутствует в количестве от около 1% до около 100 мас.% биологически совместимой поддерживающей структуры.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1A проиллюстрирован перспективный вид биологически совместимой поддерживающей структуры, имеющей кольцевидный элемент в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 1B проиллюстрирован вид сверху, вид в поперечном сечении и вид сбоку биологически совместимой поддерживающей структуры, имеющей кольцевидный элемент в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 1C проиллюстрирован вид сбоку биологически совместимой поддерживающей структуры, имеющей кольцевидный элемент в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 2 проиллюстрирован вид сверху и вид сбоку биологически совместимой поддерживающей структуры, имеющей кольцевидный элемент в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 3 проиллюстрирован вид сверху и вид сбоку биологически совместимой поддерживающей структуры, имеющей первую (или вторую) пластинку в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 4 проиллюстрирован вид сверху и вид сбоку биологически совместимой поддерживающей структуры, имеющей первую (или вторую) пластинку в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 5 проиллюстрирован вид сверху, перспективный вид и вид сбоку биологически совместимой поддерживающей структуры, имеющей первую (или вторую) пластинку и один или более выступающих элементов в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 6 проиллюстрирован вид сверху, вид сбоку и перспективный вид биологически совместимой поддерживающей структуры, имеющей первую пластинку и вторую пластинку, имеющую выступающие элементы (т.е. стойки), соединяющие плоскую поверхность первой пластинки и второй пластинки в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 7 проиллюстрирован вид сверху, вид сбоку и перспективный вид протеза межпозвонкового диска в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 8 проиллюстрирован вид сверху, вид сбоку и перспективный вид тканеинженерной конструкции в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 9 проиллюстрирована блок-схема, где представлен типовой способ изготовления биологически совместимой поддерживающей структуры и тканеинженерной конструкции протеза межпозвонкового диска.
Осуществление изобретения
В данном документе ниже описаны различные варианты осуществления изобретения. Следует отметить, что конкретные варианты осуществления изобретения не предназначены для исчерпывающего описания или ограничения более широких аспектов, рассматриваемых в данном документе. Один аспект, описанный вместе с конкретным вариантом осуществления изобретения, не обязательно ограничивается этим вариантом осуществления изобретения и может быть осуществлен на практике с любым(и) другим(и) вариантом(ами) осуществления изобретения.
В контексте данного документа, термин «около» будет понятен специалистам в данной области техники и будет варьироваться до некоторой степени в зависимости от контекста, в котором он используется. Если существуют варианты использования указанного термина, которые не ясны специалистам в данной области техники, учитывая контекст, в котором оно используется, термин «около» будет означать до плюс-минус 10% от конкретного значения.
Использование терминов в единственном числе и подобных ссылок в контексте описания элементов (в частности, в контексте приведенной ниже формулы изобретения) должно толковаться как охватывающее как единственное, так и множественное число, если только в данном документе не указано иное или иное явно не противоречит контексту. Перечисление диапазонов значений в данном документе просто предназначено для использования в качестве сокращенного способа ссылки на каждое отдельное значение, попадающее в этот диапазон, если в данном документе не указано иное, и каждое отдельное значение включается в описание, как если бы оно было изложено в данном документе отдельно. Все способы, описанные в данном документе, могут быть осуществлены в любом подходящем порядке, если иное не указано в данном документе или иное явно не противоречит контексту. Использование любых и всех примеров или вводного слова перед примером (например, «такой как»), предложенных в данном документе, предназначено просто для лучшего освещения вариантов осуществления изобретения и не налагает ограничения на объём формулы изобретения, если не указано иное. Никакие формулировки в описании не должны толковаться как указывающие на какие-либо не заявленные элементы как существенные.
В контексте данного документа, термин «межпозвонковый диск» относится к дискам, отделяющим позвонки друг от друга и действующим как естественные амортизаторы посредством смягчения сотрясений и поглощения нагрузки и деформации, передаваемых позвоночнику. Ткани межпозвонкового диска, главным образом, состоят из трех областей: замыкательных пластинок, фиброзного кольца и пульпозного ядра. Фиброзное кольцо представляет собой прочную структуру из коллагеновых волокон, которая имеет наружный ободок из коллагеновых волокон I типа, окружающий менее плотный волокнистый хрящ и переходную зону. Эти коллагеновые волокна структурированы в виде цилиндрических слоёв. В каждом слое волокна параллельны друг другу; однако ориентация волокон между слоями изменяется в интервале от 30 до 60 градусов. Это строение обеспечивает поддержку при скручивающих, изгибающих и сжимающих нагрузках на позвоночник. Замыкательные пластинки, которые находятся на верхней и нижней поверхностях диска, работают вместе с фиброзным кольцом, удерживая гелеобразную матрицу пульпозного ядра внутри межпозвонкового диска. Пульпозное ядро состоит из мягкой матрицы протеогликанов и беспорядочно ориентированных коллагеновых волокон II типа в воде. Наибольшее содержание протеогликана и воды в центре диска и оно уменьшается к периферии диска. Ткани, которые эффективно имитируют эти структуры, могут быть получены в соответствии со способами, описанными в данном документе. Эти коллагеновые волокна структурированы в виде цилиндрических слоёв.
Термин «биологически совместимый материал» относится к материалу, полученному из природного или синтетического источника, обладающему способностью выполнять свою желаемую функцию в организме субъекта, не вызывая каких-либо нежелательных местных или системных эффектов. В контексте данного документа, биологически совместимые материалы также могут относиться к материалам, которые в физиологических условиях являются биораспадаемыми, биопоглощаемыми, биорассасываемыми или комбинацией двух или более из них. Термин «биораспадаемый» относится к материалу, который может быть расщеплен на основные вещества в результате нормальных процессов, обусловленных окружающими условиями, и/или под действием живых существ, например, микроорганизмов. Термин «биопоглощаемый» относится к материалу, способному всасываться в живые ткани. Термин «биорассасываемый» относится к материалу, который при размещении внутри человеческого тела начинает растворяться (рассасываться) и медленно замещается растущей тканью. В контексте данного документа, в любом из вариантов осуществления изобретения термины «биораспадаемый», «биопоглощаемый» и «биорассасываемый» используются взаимозаменяемо.
В контексте данного документа, «субъект» или «пациент» - это млекопитающее, как описано в данном документе. Термины «субъект» и «пациент» могут быть используемы взаимозаменяемо. В контексте данного документа, термин млекопитающее включает, но не ограничивается ими, кошку, собаку, грызуна или примата. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе, млекопитающее - это человек.
Термин «гидрогель» или «гель» относится к веществу, которое образуется, когда органический полимер (природный или синтетический) затвердевает с образованием трехмерной структуры с открытой решеткой, которая захватывает молекулы воды или другого раствора с образованием геля. Затвердевание может происходить, например, посредством агрегации, коагуляции, гидрофобных взаимодействий или сшивания. Гидрогели могут быть клеточными (т.е. содержащими клетки) или бесклеточными (т.е. не содержащими клеток). Гидрогели, содержащие клетки, могут быстро затвердевать, чтобы клетки оставались равномерно суспендированными в форме (или вокруг или внутри другого затвердевшего геля), пока гель не затвердеет. Гидрогели также могут быть биосовместимыми, например, не токсичными для клеток, суспендированных в гидрогеле.
В контексте данного документа, термин «коллаген» относится к основному белку соединительной ткани, обладающему высокой прочностью на разрыв и обнаруженному в большинстве многоклеточных организмов. Коллаген является основным фибриллярным белком, а также нефибриллярным белком базальных мембран. Он содержит большое количество глицина, пролина, гидроксипролина и гидроксилизина. Коллаген встречается по всему телу и бывает по меньшей мере 12 типов (тип I-XII).
Протез межпозвонкового диска по данной технологии
В одном аспекте, данной технологией предлагается протез межпозвонкового диска, который включает биологически совместимую поддерживающую структуру, которая включает один или более из: кольцевидного элемента, первой пластинки или второй пластинки из биологически совместимого материала и тканеинженерную конструкцию, которая включает биочернила, причём кольцевидный элемент включает внутреннюю поверхность, наружную поверхность, первую плоскую поверхность и вторую плоскую поверхность, а биологически совместимый материал присутствует в количестве от около 1% до около 100 мас.% биологически совместимой поддерживающей структуры.
На фиг. 1A проиллюстрирован перспективный вид биологически совместимой поддерживающей структуры 100 в соответствии с вариантом осуществления изобретения, которая включает кольцевидный элемент 110, причём кольцевидный элемент имеет внутреннюю поверхность стенки 120, наружную поверхность стенки 130, первую плоскую поверхность 140 и вторую плоскую поверхность 150. В биологически совместимой поддерживающей структуре 100 дополнительно проиллюстрировано одно или более отверстий 160, проходящих насквозь от наружной поверхности стенки 130 до внутренней поверхности стенки 120, в жидкостном сообщении с внешней физиологической средой кольцевидного элемента 110 до внутренней полости 170 кольцевидного элемента 110. На фиг. 1B и 1C проиллюстрирован вид сверху, вид в разрезе и вид сбоку биологически совместимой поддерживающей структуры 100.
На фиг. 2 проиллюстрирован вид сверху и вид сбоку биологически совместимой структуры 200 в соответствии с вариантом осуществления изобретения, которая включает кольцевидный элемент 210, причём кольцевидный элемент имеет внутреннюю поверхность стенки 220, наружную поверхность стенки 230, первую плоскую поверхность 240 и вторую плоскую поверхность 250. В биологически совместимой поддерживающей структуре 200 дополнительно проиллюстрировано одно или более отверстий 260, проходящих насквозь от наружной поверхности стенки 230 до внутренней поверхности стенки 220, в жидкостном сообщении с внешней физиологической средой кольцевидного элемента 210 до внутренней полости 270 кольцевидного элемента.
На фиг. 3 проиллюстрирован вид сверху и вид сбоку биологически совместимой поддерживающей структуры 300 в соответствии с вариантом осуществления изобретения, которая включает первую (или вторую) пластинку 310, причём пластинка имеет первую плоскую поверхность 320 и вторую плоскую поверхность 330. Первая (или вторая) пластинка 310 включает одно или более отверстий 340, проходящих насквозь от первой плоской поверхности до второй плоской поверхности. На фиг. 4 проиллюстрирован вид сверху и вид сбоку биологически совместимой поддерживающей структуры 400 в соответствии с вариантом осуществления изобретения, которая включает первую (или вторую) пластинку 410, причём пластинка имеет первую плоскую поверхность 420 и вторую плоскую поверхность 430. Первая (или вторая) пластинка 410 включает одно или более отверстий 440, проходящих насквозь от первой плоской поверхности до второй плоской поверхности. Первая (или вторая) пластинка дополнительно включает один или более выступающих элементов 450, присоединенных к первой плоской поверхности 420 и проходящих в дальнюю сторону от неё. На фиг. 5 проиллюстрирован вид сверху и вид сбоку биологически совместимой поддерживающей структуры 500 в соответствии с вариантом осуществления изобретения, которая включает первую (или вторую) пластинку, причём пластинка имеет первую плоскую поверхность 510 и вторую плоскую поверхность 520. Первая (или вторая) пластинка включает одно или более отверстий 540, проходящих от первой плоской поверхности до второй плоской поверхности. Первая (или вторая) пластинка дополнительно включает один или более выступающих элементов (т.е. шипов) 530, присоединенных ко второй плоской поверхности 520 и проходящих в дальнюю сторону от неё.
На фиг. 6 проиллюстрирован вид сверху, перспективный вид и вид сбоку биологически совместимой поддерживающей структуры 600 в соответствии с вариантом осуществления изобретения, которая включает первую пластинку 610 и вторую пластинку 620. Первая (или вторая) пластинка включает одно или более отверстий 640, проходящих насквозь. Первая и/или вторая пластинка дополнительно включают один или более выступающих элементов (т.е. стоек) 630, соединяющих плоскую поверхность первой пластинки 610 со второй пластинкой 620.
На фиг. 7 проиллюстрирован вид сверху, перспективный вид и вид сбоку протеза межпозвонкового диска 700 в соответствии с вариантом осуществления изобретения, который включает кольцевидный элемент 710. Кольцевидный элемент 710 включает внутреннюю стенку 720, наружную стенку 730, первую плоскую поверхность 740 и вторую плоскую поверхность 750. Кольцевидный элемент дополнительно включает одно или более отверстий 760, проходящих насквозь к тканеинженерной конструкции 780, обеспечивая жидкостное сообщение между внешней физиологической средой и тканеинженерной конструкцией.
На фиг. 8 проиллюстрирован вид сверху, перспективный вид и вид сбоку тканеинженерной конструкции 800 в соответствии с вариантом осуществления изобретения, имеющей кольцевидную (аналогичную форме межпозвонкового диска (МПД)) форму.
Биологически совместимая поддерживающая структура
В одном аспекте, данной технологией предлагается биологически совместимая поддерживающая структура, которая включает один или более из: кольцевидного элемента, первой пластинки или второй пластинки из биологически совместимого материала. В контексте данного документа, «кольцевидный элемент» относится к кольцевидной или обручевидной форме, которая может быть выполнена круглой, яйцеобразной или овальной формы. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе, кольцевидная или обручевидная форма может включать полость (т.е. отверстие), проходящую сквозь внутреннюю часть кольцевидного элемента для обеспечения потока материалов (например, питательных веществ, биологических отходов, клеточных и тканевых материалов и аналогичных материалов или их комбинаций). В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе, кольцевидный элемент может иметь кольцевидную форму межпозвонкового диска (МПД) субъекта. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе, один или более частей кольцевидного элемента могут иметь профиль, который может быть плоским, вогнутым, выпуклым или их комбинацией. На фиг. 1A-1C проиллюстрирован вариант осуществления заявленной биологически совместимой поддержки 100, которая включает кольцевидный элемент 110, причём один или более частей кольцевидного элемента 110 имеют вогнутый и выпуклый профиль.
Кольцевидный элемент может включать внутреннюю поверхность стенки, наружную поверхность стенки, первую плоскую поверхность и вторую плоскую поверхность. В контексте данного документа, «внутренняя поверхность стенки» относится к поверхности кольцевидного элемента вдоль любой точки, обращенной к внутренней полости кольцевидного элемента. В контексте данного документа, «наружная поверхность стенки» относится к поверхности кольцевидного элемента вдоль любой точки, обращенной к внешней или противоположной стороне внутренней части кольцевидного элемента. В контексте данного документа, «плоская поверхность» относится к поверхностям, которые, в целом, признаны плоскими или могут быть проложены плоскопараллельно. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе, как правило, плоская поверхность может включать волнистости, отклонения или элементы текстуры (например, вкрапления, шипы, углубления или аналогичные элементы или их комбинации). Например, в варианте осуществления изобретения на фиг. 1A проиллюстрирован перспективный вид биологически совместимой поддерживающей структуры 100, которая включает кольцевидный элемент 110, причём кольцевидный элемент имеет внутреннюю поверхность стенки 120, наружную поверхность стенки 130, первую плоскую поверхность 140 и вторую плоскую поверхность 150. На фиг. 2 проиллюстрирован вид сверху и вид сбоку биологически совместимой структуры 200 в соответствии с вариантом осуществления изобретения, которая включает кольцевидный элемент 210, причём кольцевидный элемент имеет внутреннюю поверхность стенки 220, наружную поверхность стенки 230, первую плоскую поверхность 240 и вторую плоскую поверхность 250.
Не ограничиваясь теорией, можно предположить, что кольцевидный элемент усиливает осевую жёсткость тканеинженерной конструкции за счёт радиального сжатия тканеинженерной конструкции кольцевидным элементом. Радиальное сжатие, прилагаемое кольцевидным элементом, предотвращает или снижает степень выпячивания тканеинженерной конструкции в ответ на сжимающую силу, улучшая осевую жёсткость тканеинженерной конструкции. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе, кольцевидный элемент биологически совместимой поддерживающей структуры увеличивает осевую жёсткость тканеинженерной конструкции от её 5-кратной жёсткости до около её 10000-кратной жёсткости. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе, осевая жёсткость может быть увеличена приблизительно в 5 раз, приблизительно в 10 раз, приблизительно в 20 раз, приблизительно в 30 раз, приблизительно в 40 раз, приблизительно в 50 раз, приблизительно в 60 раз, приблизительно в 70 раз, приблизительно в 80 раз, приблизительно в 90 раз, приблизительно в 100 раз, приблизительно в 200 раз, приблизительно в 300 раз, приблизительно в 400 раз, приблизительно в 500 раз, приблизительно в 1000 раз, приблизительно в 5000 раз, приблизительно в 10000 раз или в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе, первая плоская поверхность и вторая плоская поверхность кольцевидного элемента противоположны друг другу и кольцевидный элемент имеет среднюю толщину, перпендикулярную плоским поверхностям. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе, кольцевидный элемент имеет среднюю толщину от около 100 мкм до около 6000 мкм. Подходящие значения средней толщины включают, но не ограничиваются ими, около 100 мкм, около 150 мкм, около 200 мкм, около 250 мкм, около 300 мкм, около 350 мкм, около 400 мкм, около 450 мкм, около 500 мкм, около 550 мкм, около 600 мкм, около 650 мкм, около 700 мкм, около 750 мкм, около 800 мкм, около 850 мкм, около 900 мкм, около 950 мкм, около 1000 мкм, около 1250 мкм, около 1500 мкм, около 1750 мкм, около 2000 мкм, около 2250 мкм, около 2500 мкм, около 2750 мкм, около 3000 мкм, около 3250 мкм, около 3500 мкм, около 3750 мкм, около 4000 мкм, около 4250 мкм, около 4500 мкм, около 4750 мкм, около 5000 мкм, около 5250 мкм, около 5500 мкм, около 5750 мкм, около 6000 мкм или находятся в диапазоне, включающем и/или между двумя предшествующими значениями. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе, средняя толщина может составлять от около 100 мкм до около 6000 мкм, от около 1000 мкм до около 6000 мкм, от около 3000 мкм до около 6000 мкм, от около 4000 мкм до около 6000 мкм или находится в диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе, кольцевидный элемент может иметь поперечную толщину, перпендикулярную внутренней и наружной поверхности стенок. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе, кольцевидный элемент имеет поперечную толщину от около 100 мкм до около 2000 мкм. Подходящие значения поперечной толщины включают, но не ограничиваются ими, около 100 мкм, около 150 мкм, около 200 мкм, около 250 мкм, около 300 мкм, около 350 мкм, около 400 мкм, около 450 мкм, около 500 мкм, около 550 мкм, около 600 мкм, около 650 мкм, около 700 мкм, около 750 мкм, около 800 мкм, около 850 мкм, около 900 мкм, около 950 мкм, около 1000 мкм, около 1100 мкм, около 1200 мкм, около 1300 мкм, около 1400 мкм, около 1500 мкм, около 1600 мкм, около 1700 мкм, около 1800 мкм, около 1900 мкм, около 2000 мкм или находятся в диапазоне, включающем и/или между двумя предшествующими значениями. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе, средняя толщина может составлять от около 100 мкм до около 2000 мкм, от около 300 мкм до около 1500 мкм, от около 500 мкм до около 1000 мкм, от около 700 мкм до около 1000 мкм, от около 500 мкм до около 750 мкм или находится в диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе внутренняя поверхность или наружная поверхность периферийной стенки может быть выполнена плоской, вогнутой, выпуклой или в виде комбинации вышеуказанного.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе кольцевидный элемент может включать одно или более отверстий, проходящих насквозь от наружной поверхности стенки до внутренней поверхности стенки кольцевидного элемента, обеспечивая поток материалов (например, питательных веществ, биологических отходов, клеточных и тканевых материалов и аналогичных материалов или их комбинаций). Одно или более отверстий могут иметь средний размер в диапазоне от около 10 мкм до около 10000 мкм. На фиг. 1A проиллюстрирован вариант осуществления изобретения биологически совместимой поддерживающей структуры 100, имеющей одно или более отверстий 160, проходящих насквозь от наружной поверхности стенки 130 до внутренней поверхности стенки 120, в жидкостном сообщении с внешней физиологической средой кольцевидного элемента 110 до внутренней полости 170 кольцевидного элемента 110. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе средний размер одного или более отверстий может включать, но не ограничивается этим, около 10 мкм, около 20 мкм, около 30 мкм, около 40 мкм, около 50 мкм, около 60 мкм, около 70 мкм, около 80 мкм, около 90 мкм, около 100 мкм, около 200 мкм, около 300 мкм, около 400 мкм, около 500 мкм, около 600 мкм, около 700 мкм, около 800 мкм, около 900 мкм, около 1000 мкм, около 1500 мкм, около 2000 мкм, около 2500 мкм, около 3000 мкм, около 3500 мкм, около 4000 мкм, около 4500 мкм, около 5000 мкм, около 5500 мкм, около 6000 мкм, около 6500 мкм, около 7000 мкм, около 7500 мкм¸ около 8000 мкм, около 8500 мкм, около 9000 мкм, около 9500 мкм, около 10000 мкм или находится в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений. Подходящие диапазоны включают от около 10 мкм до около 10000 мкм, от около 500 мкм до около 7500 мкм, от около 1000 мкм до около 7000 мкм, от около 2000 мкм до около 5000 мкм, от около 3500 мкм до около 6500 мкм или находятся в диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений. Одно или более отверстий могут иметь любую форму; например, форма одного или более отверстий может быть круглой, яйцеобразной, овальной, многоугольной или аналогичной формой или их комбинациями. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе, первая плоская поверхность или вторая плоская поверхность может включать один или более выступающих элементов, присоединенных к и проходящих в дальнюю сторону от первой плоской поверхности и/или второй плоской поверхности кольцевидного элемента. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе выступающие элементы могут включать, но не ограничиваются ими, шипы, вкрапления, утолщения, стойки, выступы или аналогичные элементы или их комбинации.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе кольцевидный элемент может выдерживать кольцевое напряжение от около 1 МПа до около 100 МПа. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе кольцевидный элемент может выдерживать кольцевое напряжение около 1 МПа, около 2 МПа, около 3 МПа, около 4 МПа, около 5 МПа, около 6 МПа, около 7 МПа, около 8 МПа, около 9 МПа, около 10 МПа, около 15 МПа, около 20 МПа, около 30 МПа, около 40 МПа, около 50 МПа, около 60 МПа, около 70 МПа, около 80 МПа, около 90 МПа, около 100 МПа или в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе первая пластинка и вторая пластинка может иметь, в целом, плоскую конфигурацию, включающую две, в целом, плоские поверхности напротив друг друга, а также толщину, в целом, перпендикулярную плоским поверхностям. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе, плоские поверхности первой пластинки и второй пластинки могут включать волнистости, отклонения или элементы текстуры (например, вкрапления, шипы, углубления или аналогичные элементы или их комбинации). Например, в варианте осуществления изобретения на фиг. 3 проиллюстрирован вид сверху и вид сбоку биологически совместимой поддерживающей структуры 300, которая включает первую (или вторую) пластинку 310, причём пластинка имеет первую плоскую поверхность 320 и вторую плоскую поверхность 330. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе первая пластинка и вторая пластинка может иметь толщину от около 100 мкм до около 1200 мкм. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе первая пластинка и вторая пластинка могут иметь толщину около 100 мкм, около 150 мкм, около 200 мкм, около 250 мкм, около 300 мкм, около 350 мкм, около 400 мкм, около 450 мкм, около 500 мкм¸ около 550 мкм, около 600 мкм, около 650 мкм, около 700 мкм, около 750 мкм, около 800 мкм, около 850 мкм, около 900 мкм, около 950 мкм, около 1000 мкм, около 1050 мкм, около 1100 мкм, около 1150 мкм, около 1200 мкм или в любом диапазоне, включающем и/или между любыми из предшествующих значений. Подходящие значения толщины включают, но не ограничиваются ими, от около 100 мкм до около 600 мкм, от около 200 мкм до около 600 мкм, от около 400 мкм до около 600 мкм, от около 100 мкм до около 300 мкм или находятся в диапазоне, включающем и/или между любыми из предшествующих значений.
Первая пластинка и вторая пластинка могут включать одно или более отверстий, проходящих насквозь, обеспечивающих поток материалов (например, питательных веществ, биологических отходов, клеточных и тканевых материалов и аналогичных материалов или их комбинаций). Одно или более отверстий могут иметь средний размер в диапазоне от около 10 мкм до около 10000 мкм, как описано в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения. Например, подходящие диапазоны включают от около 10 мкм до около 10000 мкм, от около 500 мкм до около 7500 мкм, от около 1000 мкм до около 7000 мкм, от около 3500 мкм до около 6500 мкм или находятся в диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений. Одно или более отверстий могут иметь любую форму; например, форма одного или более отверстий может быть круглой, яйцеобразной, овальной, многоугольной или аналогичной формой или их комбинациями. Например, на фиг. 3 и 4 проиллюстрирован вид сверху первой (или второй) пластинки 310, 410, которая включает одно или более отверстий 340, 440, проходящих насквозь от первой плоской поверхности 320, 420 до второй плоской поверхности 330, 430. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе плоская поверхность первой пластинки или второй пластинки может включать один или более выступающих элементов, присоединенных к и проходящих в дальнюю сторону от плоской поверхности первой пластинки или второй пластинки. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе выступающие элементы могут включать, но не ограничиваются ими, шипы, вкрапления, утолщения, стойки, выступы или аналогичные элементы или их комбинации. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе один или более выступающих элементов могут соединять первую пластинку со второй пластинкой. На фиг. 4 проиллюстрирована биологически совместимая поддерживающая структура, которая включает первую (или вторую) пластинку 410, которая включает один или более выступающих элементов 450, присоединенных к и проходящих в дальнюю сторону от первой плоской поверхности 420.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе первая пластинка, вторая пластинка или их комбинация могут увеличивать осевую предельную нагрузку тканеинженерной конструкции на от около 1% до около 10000%. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе осевая предельная нагрузка тканеинженерной конструкции может быть увеличена на от около 1% до около 10000%, от около 1% до около 1000%, от около 1% до около 100%, от около 1% до около 10% или в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений. Подходящие значения увеличения осевой предельной нагрузки могут включать, но не ограничиваются ими, около 1%, около 2%, около 3%, около 4%, около 5%, около 6%, около 7%, около 8%, около 9%, около 10%, около 11%, около 12%, около 13%, около 14%, около 15%, около 16%, около 17%, около 18%, около 19%, около 20%, около 30%, около 40%, около 50%, около 60%, около 70%, около 80%, около 90%, около 100%, около 200%, около 300%, около 400%, около 500%, около 600%, около 700%, около 800%, около 900%, около 1000%, около 2000%, около 3000%, около 4000%, около 5000%, около 6000%, около 7000%, около 8000%, около 9000%, около 10000% или находятся в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений. Не ограничиваясь теорией, можно предположить, что первая пластинка и/или вторая пластинка распределяют осевую нагрузку тканеинженерной конструкции в ответ на сжимающее усилие.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимая поддерживающая структура может включать любую комбинацию кольцевидного элемента, первой пластинки или второй пластинки. Например, биологически совместимая поддерживающая структура может включать только кольцевидный элемент, описанный в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения. Биологически совместимая поддержка, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе, может включать только первую пластинку. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимая поддерживающая структура может включать кольцевидный элемент и первую пластинку, причём плоская поверхность первой пластинки соприкасается с первой или второй плоской поверхностью кольцевидного элемента. Например, первая пластинка может быть присоединена к первой или второй плоской поверхности кольцевидного элемента, таким образом, что первая пластинка полностью или частично покрывает внутреннюю полость с одной стороны кольцевидного элемента. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимая поддерживающая структура может включать кольцевидный элемент, первую пластинку и вторую пластинку. Например, плоская поверхность первой пластинки может соприкасаться с первой плоской поверхностью кольцевидного элемента, а плоская поверхность второй пластинки может соприкасаться со второй плоской поверхностью кольцевидного элемента, таким образом, первая и вторая пластинки полностью или частично покрывают внутреннюю полость кольцевидного элемента с обеих сторон. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе первая пластинка и/или вторая пластинка могут быть включены в виде плоской поверхности, прилегающей к границе первой и/или второй плоских поверхностей кольцевидного элемента. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимая поддерживающая структура может включать первую пластинку и вторую пластинку, причём плоская поверхность первой пластинки и второй пластинки соприкасается с тканеинженерной конструкцией.
Биологически совместимая поддерживающая структура может включать один или более связующих элементов. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе один или более связующих элементов могут включать стержни, стойки, балки или аналогичные элементы или их комбинации. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе связующие элементы могут соединять площадь поперечного сечения кольцевидного элемента от одной точки контакта внутренней поверхности стенки до другой точки контакта внутренней поверхности стенки. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе связующие элементы могут соединять плоскую поверхность первой пластинки с плоской поверхностью второй пластинки. Один или более связующих элементов могут быть выполнены с возможностью формирования фермоподобной структуры внутри кольцевидного элемента или между первой пластинкой и второй пластинкой. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе фермоподобная структура может включать ферму Уоррена, октет-ферму, ферму Пратта, раскосную арочную ферму, ферму кингпост, рыбообразную ферму, многорешётчатую ферму Тауна, ферму Виренделя или аналогичные фермы или комбинацию двух или более из них. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе фермоподобная структура может быть 2-мерной при образовании одной или более внутренних поверхностей или одной или более наружных поверхностей. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе фермоподобная структура может быть 3-мерной конструкцией для обеспечения непрерывной поддержки. Кроме того один или более связующих элементов могут быть объединены, таким образом, плоские поверхности первой пластинки или второй пластинки могут быть соединены или могут быть использованы несколько концентрических кольцевидных элементов.
Биологически совместимая поддерживающая структура может включать биологически совместимый материал. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимый материал может включать, но не ограничивается ими, полисахариды, биосовместимые полимеры, каучук, кремний, биосовместимые металлы (например, сталь, кобальт-хромовые сплавы, титан, сплавы титана, магний, сплавы магния, цинк, сплавы цинка, сплавы железа или аналогичные металлы или их комбинации), биосовместимую керамику, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, полиаминокислоты, природные и биополимеры (например, гликозаминогликаны, целлюлозу, хитозан, хитин, декстраны, желатин, коллаген, лигнины, полиаминокислоты, гликопротеины, эсластин, ламинины) или комбинации двух или более из них. В любом из вариантов осуществления изобретения биологически совместимый материал может включать биосовместимые полимеры; например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биосовместимые полимеры могут включать полилактиды (PLA), полигликолевою кислоту (PGA), поли(лактид-со-гликолид) (PLGA), полидиоксанон (PDO), поликапролактоны и их комбинации. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биосовместимый полимер может иметь температуру плавления в интервале от около 50°C до около 290°C. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биосовместимый полимер может иметь температуру плавления около 50°C, около 55°C, около 60°C, около 65°C, около 70°C, около 75°C, около 80°C, около 85°C, около 90°C, около 95°C, около 100°C, около 110°C, около 120°C, около 130°C, около 140°C, около 150°C, около 160°C, около 170°C, около 180°C, около 190°C, около 200°C, около 210°C, около 220°C, около 230°C, около 240°C, около 250°C, около 260°C, около 270°C, около 280°C, около 290°C или в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимый материал может дополнительно включать одну или более добавок. Например, одна или более добавок может включать, но не ограничивается ими, сшивающие агенты.
Биологически совместимый материал может быть биораспадаемым, биопоглощаемым и биорассасываемым или их комбинацией. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимый материал может распадаться, всасываться или рассасываться в физиологических условиях со скоростью от около 1 месяца до около 7 лет. Подходящая скорость распада, всасывания или рассасывания может включать, но не ограничивается этим, около 1 месяца, около 2 месяцев, около 3 месяцев, около 4 месяцев, около 5 месяцев, около 6 месяцев, около 7 месяцев, около 8 месяцев, около 9 месяцев, около 10 месяцев, около 11 месяцев, около 1 года, около 1,5 лет, около 2 лет, около 2,5 лет, около 3 лет, около 3,5 лет, около 4 лет, около 4,5 лет, около 5 лет, около 5,5 лет, около 6 лет, около 6,5 лет, около 7 лет или находится в диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе скорость распада, всасывания или рассасывания может включать от около 1 месяца до около 7 лет, от около 1 месяца до около 5 лет, от около 1 месяца до около 3 лет, от около 1 месяца до около 1 года, от около 1 месяца до около 6 месяцев, от около 1 месяца до около 3 месяцев. Подходящие биораспадаемые, биопоглощаемые и/или биорассасываемые материалы включают, но не ограничиваются ими, PLA, PGA, PLGA, PDO, поликапролактоны, биорассасываемые сплавы металлов и их комбинации.
Биологически совместимый материал может иметь плотность от около 1500 мг/мл до около 2500 мг/мл. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимый материал может иметь плотность около 1500 мг/мл, около 1600 мг/мл, около 1700 мг/мл, около 1800 мг/мл, около 1900 мг/мл, около 2000 мг/мл, около 2100 мг/мл, около 2200 мг/мл, около 2300 мг/мл, около 2400 мг/мл, около 2500 мг/мл или в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимый материал может иметь плотность от около 1500 мг/мл до около 2500 мг/мл, от около 1750 мг/мл до около 2200 мг/мл, от около 2000 мг/мл до около 2300 мг/мл или в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений.
Биологически совместимый материал может присутствовать в биологически совместимой поддерживающей структуре в количестве от около 1% мас. до 100% мас. биологически совместимой поддерживающей структуры. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе количество биологически совместимого материала, присутствующего по массе в биологически совместимой поддерживающей структуре, может составлять около 1%, около 5%, около 10%, около 15%, около 20%, около 25%, около 30%, около 35%, около 40%, около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, около 95% или находится в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений. Подходящие количества биологически совместимого материала в биологически совместимой поддержке включают, но не ограничиваются ими, от около 5% до около 100%, от 10% до около 100%, от около 50% до около 100%, от около 5% до около 20%, от около 90% до около 100% или любой диапазон, включающий и/или между любыми двумя из предшествующих значений.
Биологически совместимый материал может присутствовать в биологически совместимой поддерживающей структуре в количестве от около 1% мас. до 100% мас. биологически совместимой поддерживающей структуры. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе количество биологически совместимого материала, присутствующего по массе в биологически совместимой поддерживающей структуре, может составлять около 1%, около 5%, около 10%, около 15%, около 20%, около 25%, около 30%, около 35%, около 40%, около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, около 95% или находится в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений. Подходящие количества биологически совместимого материала в биологически совместимой поддержке включают, но не ограничиваются ими, от около 5% до около 100%, от 10% до около 100%, от около 50% до около 100%, от около 5% до около 20%, от около 90% до около 100% или любой диапазон, включающий и/или между любыми двумя из предшествующих значений.
Биологически совместимая поддерживающая структура имеет механические свойства, позволяющие улучшить механические свойства тканеинженерной конструкции. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимая поддерживающая структура может иметь один или более из: модуля упругости при изгибе от около 0,2 ГПа до около 100 ГПа, модуля продольной упругости от около 0,02 ГПа до около 100 ГПа или прочности на разрыв от около 1 МПа до около 1000 МПа.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимая поддерживающая структура может иметь модуль упругости при изгибе от около 0,2 ГПа до около 100 ГПа. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимая поддерживающая структура может иметь модуль упругости при изгибе около 0,2 ГПа, около 0,3 ГПа, около 0,4 ГПа, около 0,5 ГПа, около 0,6 ГПа, около 0,7 ГПа, около 0,8 ГПа, около 0,9 ГПа, около 1 ГПа, около 2 ГПа, около 3 ГПа, около 4 ГПа, около 5 ГПа, около 6 ГПа, около 7 ГПа, около 8 ГПа, около 9 ГПа, около 10 ГПа, около 11 ГПа, около 12 ГПа, около 13 ГПа, около 14 ГПа, около 15 ГПа, около 16 ГПа, около 17 ГПа, около 18 ГПа, около 19 ГПа, около 20 ГПа, около 25 ГПа, около 30 ГПа, около 35 ГПа, около 40 ГПа, около 45 ГПа, около 50 ГПа, около 55 ГПа, около 60 ГПа, около 65 ГПа, около 70 ГПа, около 75 ГПа, около 80 ГПа, около 85 ГПа, около 90 ГПа, около 95 ГПа, около 100 ГПа или в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений. Подходящие значения модуля упругости при изгибе могут включать, но не ограничиваются ими, от около 0,2 ГПа до около 100 ГПа, от около 0,2 ГПа до около 50 ГПа, от около 0,2 ГПа до около 25 ГПа, от около 0,2 ГПа до около 15 ГПа, от около 1 ГПа до около 15 ГПа, от около 5 ГПа до около 15 ГПа или находятся в диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из этих значений.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимая поддерживающая структура может иметь модуль продольной упругости от около 0,02 ГПа до около 100 ГПа. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимая поддерживающая структура может иметь модуль продольной упругости около 0,02 ГПа, 0,04 ГПа, около 0,06 ГПа, около 0,08 ГПа, около 0,1 ГПа, около 0,2 ГПа, около 0,3 ГПа, около 0,4 ГПа, около 0,5 ГПа, около 0,6 ГПа, около 0,7 ГПа, около 0,8 ГПа, около 0,9 ГПа, около 1 ГПа, около 2 ГПа, около 3 ГПа, около 4 ГПа, около 5 ГПа, около 6 ГПа, около 7 ГПа, около 8 ГПа, около 9 ГПа, около 10 ГПа, около 11 ГПа, около 12 ГПа, около 13 ГПа, около 14 ГПа, около 15 ГПа, около 16 ГПа, около 17 ГПа, около 18 ГПа, около 19 ГПа, около 20 ГПа, около 25 ГПа, около 30 ГПа, около 35 ГПа, около 40 ГПа, около 45 ГПа, около 50 ГПа, около 55 ГПа, около 60 ГПа, около 65 ГПа, около 70 ГПа, около 75 ГПа, около 80 ГПа, около 85 ГПа, около 90 ГПа, около 95 ГПа, около 100 ГПа или в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений. Подходящие значения модуля продольной упругости могут включать, но не ограничиваются ими, от около 0,2 ГПа до около 100 ГПа, от около 0,2 ГПа до около 50 ГПа, от около 0,2 ГПа до около 25 ГПа, от около 0,2 ГПа до около 15 ГПа, от около 1 ГПа до около 15 ГПа, от около 5 ГПа до около 15 ГПа или находятся в диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из этих значений.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимая поддерживающая структура может иметь прочность на разрыв от около 1 МПа до около 1000 МПа. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимая поддерживающая структура может иметь прочность на разрыв около 1 МПа, около 2 МПа, около 3 МПа, около 4 МПа, около 5 МПа, около 6 МПа, около 7 МПа, около 8 МПа, около 9 МПа, около 10 МПа, около 20 МПа, около 25 МПа, около 30 МПа, около 35 МПа, около 40 МПа, около 45 МПа, около 50 МПа, около 55 МПа, около 60 МПа, около 65 МПа, около 70 МПа, около 75 МПа, около 80 МПа, около 85 МПа, около 90 МПа, около 95 МПа, около 100 МПа, около 150 МПа, около 200 МПа, около 250 МПа, около 300 МПа, около 350 МПа, около 400 МПа, около 450 МПа, около 500 МПа, около 550 МПа, около 600 МПа, около 650 МПа, около 700 МПа, около 750 МПа, около 800 МПа, около 850 МПа, около 900 МПа, около 950 МПа, около 1000 МПа или находится в диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений.
Тканеинженерная конструкция
Протез межпозвонкового диска по данной технологии включает тканеинженерную конструкцию, которая включает биочернила. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция может быть выполнена в любой форме или размере. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция может иметь круглую форму, яйцеобразную форму, овальную форму или многоугольную форму. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция может иметь форму межпозвонкового диска (МПД). Например, тканеинженерная конструкция формы МПД может быть стандартной тканеинженерной конструкцией. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция формы МПД может включать структуру фиброзного кольца и структуру пульпозного ядра, причём структура фиброзного кольца расположена по окружности вокруг пульпозного ядра. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция формы МПД может включать структуру фиброзного кольца, структуру пульпозного ядра и структуру замыкательной пластинки, причём структура фиброзного кольца расположена по окружности вокруг пульпозного ядра. В любом из вариантов осуществления изобретения тканеинженерная конструкция по данной технологии может иметь форму МПД субъекта. В любом из вариантов осуществления изобретения тканеинженерная конструкция может иметь форму отрицательного пространства между позвонками субъекта (например, между позвонками, как видно на МРТ- или КТ-сканировании).
Тканеинженерная конструкция может быть выполнена таким образом, чтобы размер тканеинженерной конструкции был больше, чем размер биологически совместимой поддерживающей структуры, причём тканеинженерная конструкция частично или полностью соприкасается с биологически совместимой поддерживающей структурой. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция может быть выполнена таким образом, чтобы биологически совместимая поддерживающая структура полностью или частично была инкапсулирована внутрь тканеинженерной конструкции.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция может быть выполнена таким образом, чтобы размер тканеинженерной конструкции был меньше, чем размер биологически совместимой поддержки, при этом тканеинженерная конструкция заключена в биологически совместимую поддерживающую структуру и не соприкасается с ней. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция может быть заключена внутрь кольцевидного элемента биологически совместимой поддерживающей структуры таким образом, чтобы тканеинженерная конструкция не соприкасалась с поверхностью внутренней стенки кольцевидного элемента.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция может быть выполнена в таком размере, чтобы указанная тканеинженерная конструкция частично или полностью была заключена внутрь биологически совместимой поддерживающей структуры и соприкасалась с одной или более её поверхностями. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция может быть выполнена в таком размере, чтобы указанная тканеинженерная конструкция соприкасалась с поверхностью внутренней стенки кольцевидного элемента, с плоской поверхностью первой и/или второй пластинки или их с комбинацией. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция может иметь размер, который превышает ёмкость биологически совместимой поддерживающей структуры, таким образом, тканеинженерная конструкция проходит (или выступает) за пределы средней толщины или поперечной толщины кольцевидного элемента или окружности первой пластинки и/или второй пластинки. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция может проходить (или выступать) через одно или более отверстий кольцевидного элемента, первую пластинку и/или вторую пластинку биологически совместимой поддерживающей структуры. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция может проходить (или выступать) через внутреннюю полость кольцевидного элемента за пределы первой и/или второй плоской поверхности кольцевидного элемента, причём биологически совместимая поддерживающая структура может включать первую пластинку и/или вторую пластинку, которая может опираться на поверхность тканеинженерной конструкции или может быть инкапсулирована в тканеинженерную конструкцию, не соприкасаясь с кольцевидным элементом. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция может быть выполнена с возможностью инкапсулирования одного или более соединений биологически совместимой поддерживающей структуры.
Не ограничиваясь теорией, можно предположить, что если тканеинженерная конструкция выполнена таким образом, чтобы она была заключена в биологически совместимую поддержку и соприкасалась с ней таким образом, чтобы тканеинженерная конструкция проходила (или выступала) через одно или более отверстий одного или более из: кольцевидного элемента, первой пластинки или второй пластинки, то это создаёт трение между биологически совместимой поддерживающей структурой и тканеинженерной конструкцией. В этом отношении, возникающее трение предотвращает соскальзывание тканеинженерной конструкции, таким образом, она остаётся внутри биологически совместимой поддержки. Кроме того также считается, что выступающие части тканеинженерной конструкции создают трение между протезом межпозвонкового диска и замыкательными пластинками позвонков, что также может предотвращать соскальзывание протеза межпозвонкового диска.
-16
2
-8
2
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция может включать уникальный набор механических свойств, обеспечивающий её надлежащее функционирование. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция может иметь один или более из: равновесного модуля от около 2 МПа до около 15 МПа, мгновенного модуля от около 5 кПа до около 2000 кПа и гидравлической проницаемости от около 1×10 м/Па⋅с до около 1×10 м/Па⋅с. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция может иметь равновесный модуль от около 2 МПа до около 15 МПа, от около 2 МПа до около 12 МПа, от около 2 МПа до около 10 МПа, от около 2 МПа до около 8 МПа, от около 2 МПа до около 6 МПа, от около 2 МПа до около 4 МПа или в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе равновесный модуль может составлять 2 МПа, около 2,5 МПа, около 3 МПа, около 3,5 МПа, около 4 МПа, около 4,5 МПа, около 5 МПа, около 5,5 МПа, около 6 МПа, около 6,5 МПа, около 7 МПа, около 7,5 МПа, около 8 МПа, около 8,5 МПа, около 9 МПа, около 9,5 МПа, около 10 МПа, около 11 МПа, около 12 МПа, около 13 МПа, около 14 МПа, около 15 МПа или находится в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений.
-16
2
-8
2
-13
2
-10
2
-12
2
-10
-11
2
-10
2
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция может иметь мгновенный модуль от около 5 кПа до около 2000 кПа, от 5 кПа до около 1500 кПа, от около 5 кПа до около 1000 кПа, от около 5 кПа до около 500 кПа, от около 5 кПа до около 100 кПа, от около 5 кПа до около 40 кПа или в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция может иметь мгновенный модуль около 5 кПа, около 6 кПа, около 7 кПа, около 8 кПа, около 9 кПа, около 10 кПа около 12 кПа, около 14 кПа, около 16 кПа, около 18 кПа, около 20 кПа, около 22 кПа, около 24 кПа, около кПа, около 26 кПа, около 28 кПа, около 30 кПа, около 32 кПа, около 34 кПа, около 36 кПа, около 38 кПа, около 40 кПа, около 60 кПа, около 80 кПа, около 100 кПа, около 200 кПа, около 300 кПа, около 400 кПа, около 500 кПа, около 600 кПа, около 700 кПа, около 800 кПа, около 900 кПа, около 1000 кПа, около 1100 кПа, около 1200 кПа, около 1300 кПа, около 1400 кПа, около 1500 кПа, около 1600 кПа, около 1700 кПа, около 1800 кПа, около 1900 кПа, около 2000 кПа или в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция может иметь гидравлическую проницаемость от около 1×10 м/Па⋅с до около 1×10 м/Па⋅с, от около 1×10 м/Па⋅с до около 9×10м/Па⋅с, от около 1×10 м/Па⋅с до около 6×10, от около 1×10 м/Па⋅с до около 3×10 м/Па⋅с или в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений.
Тканеинженерная конструкция может включать биочернила. Термин «биочернила» относится к чернилам, полученным из биоматериала. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила могут включать, но не ограничиваются ими, гидрогель (например, альгинатный гидрогель), агарозу, коллаген, хитозан, фибрин, гиалуроновую кислоту, каррагинан, полиэтиленоксид, полипропиленоксид, сополимер полиэтиленоксида и полипропиленоксида, гидроксипропилметилцеллюлозу, поли(пропиленфумарат-со-этиленгликоль), поли(этиленгликоль)-со-поли(молочную кислоту), поли(виниловый спирт), олигопептиды KDLl 2, поли(н-изопропилакриламид) или комбинацию двух или более из них. Биочернила могут иметь контролируемую скорость сшивания за счет регулирования переменных окружающей среды, включая, но не ограничиваясь этим, температуру, pH, ионную силу, тепло, свет или добавление химических сшивающих агентов, например, кальция, магния, бария, хондроитина, сульфата, карбодиимидов, рибозы, рибофлавина и тромбина. Подходящие гидрогели для использования в биочернилах для тканеинженерных конструкций описаны в патенте США № 9,044,335, озаглавленном «COMPOSITE TISSUE-ENGINEERED INTERVERTEBRAL DISC WITH SELF-ASSEMBLED ANNULAR ALIGNMENT», поданном 5 мая 2010 года, содержание которого включено в данный документ в полном объёме посредством ссылки.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила тканеинженерной конструкции могут включать альгинатный гидрогель. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе альгинатный гидрогель может присутствовать в количестве от около 0,5% (мас./об.) до около 10% (мас./об.). Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе альгинатный гидрогель может присутствовать в количестве около 0,5% (мас./об.), около 0,6% (мас./об.), около 0,7% (мас./об.), около 0,8% (мас./об.), около 0,9% (мас./об.), около 1,0% (мас./об.), около 1,5% (мас./об.), около 2,0% (мас./об.), около 2,5% (мас./об.), около 3,0% (мас./об.), около 3,5% (мас./об.), около 4,0% (мас./об.), около 4,5% (мас./об.), около 5,0% (мас./об.), около 5,0% (мас./об.), около 5,5% (мас./об.), около 6,0% (мас./об.), около 6,5% (мас./об.), около 7,0% (мас./об.), около 7,5% (мас./об.), около 8,0% (мас./об.), около 8,5% (мас./об.), около 9,0% (мас./об.), около 9,5% (мас./об.), около 10,0% (мас./об.) или в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила тканеинженерной конструкции могут включать коллаген. Материалы на основе коллагена являются предпочтительными для использования в тканеинженерных конструкциях. Способы сбора коллагена для использования в составах биогелей, способы создания 3D-структур с использованием составов биогелей и способы приготовления составов биогелей для использования в системах 3D-печати описаны в заявке PCT с серийным номером PCT/US2017/034582, озаглавленной «3D PRINTABLE BIO GEL AND METHOD OF USE», поданной 25 мая 2017 года и имеющей номер патентного реестра 113066-0104, содержание которой включено в данный документ в полном объёме посредством ссылки для дополнительной информации, а также в ней изложены способы.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила тканеинженерной конструкции могут включать коллаген в количестве более чем около 5 мг/мл. Подходящие количества коллагена в биочернилах могут включать, но не ограничиваются ими, от около 5 мг/мл до около 200 мг/мл. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе коллаген может присутствовать в количестве около 5 мг/мл, около 10 мг/мл, около 15 мг/мл, около 20 мг/мл, около 25 мг/мл, около 30 мг/мл, около 35 мг/мл, около 40 мг/мл, около 45 мг/мл, около 50 мг/мл, около 55 мг/мл, около 60 мг/мл, около 65 мг/мл, около 70 мг/мл, около 75 мг/мл, около 80 мг/мл, около 85 мг/мл, около 90 мг/мл, около 95 мг/мл, около 100 мг/мл, около 105 мг/мл, около 110 мг/мл, около 115 мг/мл, около 120 мг/мл, около 125 мг/мл, около 130 мг/мл, около 135 мг/мл, около 140 мг/мл, около 145 мг/мл, около 150 мг/мл, около 155 мг/мл, около 160 мг/мл, около 165 мг/мл, около 170 мг/мл, около 175 мг/мл, около 180 мг/мл, около 185 мг/мл, около 190 мг/мл, около 195 мг/мл, около 200 мг/мл или в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция может включать биочернила, имеющие коллаген I типа, коллаген II типа или их комбинацию. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе, если тканеинженерная конструкция включает структуру фиброзного кольца и структуру пульпозного ядра, то структура фиброзного кольца может включать коллаген I типа, а структура пульпозного ядра может включать коллаген II типа.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила тканеинженерной конструкции могут дополнительно включать нейтрализатор и клеточный материал, как описано в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения. Подходящие нейтрализаторы могут включать, но не ограничиваются ими, например, составы, содержащие слабую кислоту. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция может быть клеточной или бесклеточной. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила тканеинженерной конструкции могут включать клеточный материал, содержащий популяцию клеток, которая может включать, но не ограничивается ими, живые клетки, полученные и/или выделенные из ткани межпозвонкового диска, например, пульпозного ядра или фиброзного кольца. Клеточный материал может дополнительно включать другие живые клетки; например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила могут включать эпидермальные клетки, хондроциты и другие клетки, которые образуют мезенхимальные стволовые клетки, стволовые клетки МПД, хрящи, макрофаги, адипоциты, дермальные клетки, мышечные клетки, волосяные фолликулы, фибробласты, клетки органов, остеобласты, остеоциты и другие клетки, образующие кости, эндотелиальные клетки, клетки слизистой оболочки, клетки плевры, клетки слухового прохода, клетки барабанной перепонки, клетки брюшины, клетки Шванна, эпителиальные клетки роговицы, клетки десны, нейральные стволовые клетки центральной нервной системы, эпителиальные клетки трахеи или комбинации двух или более из вышеуказанных. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила тканеинженерной конструкции могут быть бесклеточными, когда биочернила не содержат живых клеток. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе тканеинженерная конструкция может быть выполнена таким образом, чтобы указанная тканеинженерная конструкция имела области или компоненты (например, фиброзное кольцо, пульпозное ядро или замыкательную пластинку) которые могут быть бесклеточными или клеточными.
5
7
5
5
5
5
5
5
5
5
5
6
6
6
6
6
6
6
6
6
7
7
7
7
7
5
7
5
7
5
6
5
6
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе популяция клеток может присутствовать в количестве от около 1,0×10 клеток/мл до около 5,0×10 клеток/мл. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе количество клеток, присутствующих в биочернилах тканеинженерной конструкции может включать около 1,0×10 клеток/мл, около 2,0×10 клеток/мл, около 3,0×10 клеток/мл, около 4,0×10 клеток/мл, около 5,0×10 клеток/мл, около 6,0×10 клеток/мл, около 7,0×10 клеток/мл, около 8,0×10 клеток/мл, около 9,0×10 клеток/мл, около 1,0×10 клеток/мл, около 2,0×10 клеток/мл, около 3,0×10 клеток/мл, около 4,0×10 клеток/мл, около 5,0×10 клеток/мл, около 6,0×10 клеток/мл, около 7,0×10 клеток/мл, около 8,0×10 клеток/мл, около 9,0×10 клеток/мл, около 1,0×10 клеток/мл, около 2,0×10 клеток/мл, около 3,0×10 клеток/мл, около 4,0×10 клеток/мл, около 5,0×10 клеток/мл или находится в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений. Подходящие количества клеток, присутствующих в биочернилах тканеинженерной конструкции включают, но не ограничиваются этим, от около 1,0×10 клеток/мл до около 5,0×10 клеток/мл, от около 1,0×10 клеток/мл до около 1,0×10 клеток/мл, от около 1,0×10 клеток/мл до около 5,0×10 клеток/мл, от около 1,0×10 клеток/мл до около 5,0×10 клеток/мл или любой диапазон, включающий и/или между любыми двумя из предшествующих значений.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила тканеинженерной конструкции могут дополнительно включать носители или добавки. Подходящие носители могу включать, но не ограничиваются ими, воду, водные ионные растворы солей (например, гидроксид натрия), забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS), клеточный материал, эмбриональную телячью сыворотку (FBS), модифицированную Дульбекко минимальную питательную среду Игла (DMEM), фактор роста фибробластов (bFGF) или аналогичные носители или комбинации вышеуказанных. Подходящие добавки включают, но не ограничиваются ими, факторы роста и сшивающие агенты. Подходящие сшивающие агенты включают, но не ограничиваются ими, рибофлавин, рибозу, полиэтиленгликоль (PEG), глутаральдегид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида, генипин, хитозан или аналогичные сшивающие агенты или комбинации вышеуказанных.
Состав протеза межпозвонкового диска включает тканеинженерную конструкцию вместе с биологически совместимой поддерживающей структурой в любой конфигурации, раскрытой в данном документе, и обладает улучшенными механическими свойствами (т.е. прочностью). Протез межпозвонкового диска, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе, может выдерживать осевую компрессию от около 1 кН до около 10000 кН и сдвигающее усилие от около 0,2 кН до около 1000 кН. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе протез межпозвонкового диска по данной технологии может выдерживать осевую компрессию около 1 кН, 2 кН, около 3 кН, около 4 кН, около 5 кН, около 6 кН, около 7 кН, около 8 кН, около 9 кН, около 10 кН, около 20 кН, около 30 кН, около 40 кН, около 50 кН, около 60 кН, около 70 кН, около 80 кН, около 90 кН, около 100 кН, около 200 кН, около 300 кН, около 400 кН, около 500 кН, около 600 кН, около 700 кН, около 800 кН, около 900 кН, около 1000 кН, около 1500 кН, около 2000 кН, около 2500 кН, около 3000 кН, около 3500 кН, около 4000 кН, около 4500 кН, около 5000 кН, около 5500 кН, около 6000 кН, около 6500 кН, около 7000 кН, около 7500 кН, около 8000 кН, около 8500 кН, около 9000 кН, около 9500 кН, около 10000 кН или в диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений. Подходящая осевая компрессия может включать, но не ограничиваются этим, от около 1 кН до около 10000 кН, от около 1 кН до около 5000 кН, от около 1 кН до около 1000 кН, от около 1 кН до около 500 кН, от около 1 кН до около 15 кН, от около 4 кН до около 10 кН или находится в диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе протез межпозвонкового диска по данной технологии может выдерживать сдвигающее усилие от около 0,2 кН до около 1000 кН. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе протез межпозвонкового диска по данной технологии может выдерживать сдвигающее усилие, которое может составлять около 0,2 кН, около 0,3 кН, около 0,4 кН, около 0,5 кН, около 0,6 кН, около 0,7 кН, около 0,8 кН, около 0,9 кН, около 1,0 кН, около 10 кН, около 50 кН, около 100 кН, около 150 кН, около 200 кН, около 250 кН, около 300 кН, около 350 кН, около 400 кН, около 450 кН, около 500 кН, около 550 кН, около 600 кН, около 650 кН, около 700 кН, около 750 кН, около 800 кН, около 850 кН, около 900 кН, около 950 кН, около 1000 кН или находится в диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений. Подходящие диапазоны сдвигающего усилия включают, но не ограничиваются ими, от около 0,2 кН до около 1000 кН, от около 1 кН до около 500 кН, от около 10 кН до около 100 кН, от около 0,2 кН до около 0,9 кН или находятся в диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений.
Способы
В родственном аспекте, данной технологией предлагается способ изготовления биологически совместимой поддерживающей структуры, описанной в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения, причём указанный способ включает нанесение биологически совместимого материала на подложку; необязательно, сшивание нанесённого биологически совместимого материала; и, необязательно, повторение стадий нанесения и необязательного сшивания с образованием биологически совместимой поддерживающей структуры; причём биологически совместимая поддерживающая структура включает один или более из: кольцевидного элемента, первой пластинки или второй пластинки из биологически совместимого материала, при этом указанный кольцевидный элемент включает внутреннюю поверхность стенки, наружную поверхность стенки, первую плоскую поверхность и вторую плоскую поверхность; а биологически совместимый материал присутствует в количестве от около 1% до около 100 мас.% биологически совместимой поддерживающей структуры.
Способ изготовления биологически совместимой поддерживающей структуры может включать одну или более систем изготовления или способов, включая, но не ограничиваясь ими, литьё под давлением, центробежное формование, позитивные отливные формы, негативные отливные формы, субтрактивную обработку, фрезерование и механическую обработку, а также трехмерную (3D) печать. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе способ изготовления может включать 3D-печать. Подходящие способы 3D-печати могут включать, но не ограничиваются ими, струйную печать, послойную печать, экструзионную печать и биопечать. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе нанесение может включать нанесение одного или более слоёв биологически совместимого материала. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе 3D-печать может включать: нанесение одного или более слоёв биологически совместимого материала на подложку; необязательно, сшивание нанесённого биологически совместимого материала; и, необязательно, повторение стадий нанесения и необязательного сшивания с образованием биологически совместимой поддерживающей структуры; причём биологически совместимая поддерживающая структура включает один или более из: кольцевидного элемента, первой пластинки или второй пластинки из биологически совместимого материала, причём указанный кольцевидный элемент включает внутреннюю поверхность стенки, наружную поверхность стенки, первую плоскую поверхность и вторую плоскую поверхность; а биологически совместимый материал присутствует в количестве от около 1% до около 100 мас.% биологически совместимой поддерживающей структуры.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимая поддерживающая структура может быть изготовлена с использованием биологически совместимых материалов, как описано в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения, с использованием систем 3D-печати, описанных в заявке PCT с серийным номером PCT/2018/034457, озаглавленной «ASEPTIC PRINTER SYSTEM INCLUDING DUAL ARM-MECHANISM», поданной 24 мая 2018 года и имеющей номер патентного реестра 113066-0107, содержание которой включено в данный документ в полном объёме посредством ссылки для дополнительной информации, а также в ней изложены способы.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе способ изготовления биологически совместимой поддерживающей структуры может включать литьё под давлением. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе нанесение биологически совместимого материала может включать литьё под давлением. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе нанесение может включать нанесение биологически совместимого материала в форму биологически совместимой поддерживающей структуры; необязательно, сшивание биологически совместимого материала в форме и, необязательно, повторение стадий нанесения и необязательного сшивания; и извлечение биологически совместимой поддерживающей структуры из формы.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе подложка может включать поверхность 3D-принтера (например, рабочий стол 3D-принтера). В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе подложка может включать форму, подходящую для использования в одном или более из: литье под давлением, центробежном формовании, позитивных отливных формах, негативных отливных формах или аналогичных способах. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе подложка может включать поверхность устройства изготовления, подходящего для выполнения субтрактивной обработки, фрезерования и механической обработки или аналогичного устройства.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимый материал сшит. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимый материал может быть подвергнут условиям сшивания с получением сшитого или полимеризованного биологически совместимого материала. Подходящие условия сшивания могут включать УФ-облучение, но не ограничиваются этим. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимый материал может не включать сшивание. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения, после нанесения, указанный биоматериал может включать стадию охлаждения, стадию сплавления и аналогичные стадии или их комбинации.
В способе по данной технологии указанный способ изготовления биологически совместимой поддерживающей структуры может включать нанесение одного или более слоёв биологически совместимого материала таким образом, чтобы кольцевидный элемент имел среднюю толщину от около 100 мкм до около 6000 мкм и поперечную толщину от около 100 мкм до около 1000 мкм, как описано в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения, и чтобы первая пластинка и вторая пластинка имели толщину от около 100 мкм до около 600 мкм, как описано в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе способ изготовления биологически совместимой поддерживающей структуры может включать нанесение одного или более слоёв биологически совместимого материала таким образом, чтобы биологически совместимая поддерживающая структура имела кольцевидную форму МПД. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения биологически совместимая поддерживающая структура может иметь кольцевидную форму МПД субъекта. Как правило, субъект или пациент является человеком и предпочтительно нуждается в имплантатах для замены и/или регенерации ткани МПД.
В способе по данной технологии биологически совместимый материал может включать биологически совместимый материал, описанный в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимый материал может включать, но не ограничивается ими, полисахариды, биосовместимые полимеры, каучук, кремний, биосовместимые металлы (например, сталь, кобальт-хромовые сплавы, титан, сплавы титана, магний, сплавы магния, цинк, сплавы цинка, сплавы железа или аналогичные металлы или их комбинации), биосовместимую керамику, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, полиаминокислоты, природные и биополимеры (например, гликозаминогликаны, целлюлозу, хитозан, хитин, декстраны, желатин, коллаген, лигнины, полиаминокислоты, гликопротеины, эсластин, ламинины) или комбинации двух или более из вышеуказанных. В любом из вариантов осуществления изобретения биологически совместимый материал может включать биосовместимые полимеры; например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биосовместимые полимеры могут включать полилактиды (PLA), полигликолевою кислоту (PGA), поли(лактид-со-гликолид) (PLGA), полидиоксанон (PDO), поликапролактоны и их комбинации. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биосовместимый полимер может иметь температуру плавления в интервале от около 50°C до около 290°C. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биосовместимый полимер может иметь температуру плавления около 50°C, около 55°C, около 60°C, около 65°C, около 70°C, около 75°C, около 80°C, около 85°C, около 90°C, около 95°C, около 100°C, около 110°C, около 120°C, около 130°C, около 140°C, около 150°C, около 160°C, около 170°C, около 180°C, около 190°C, около 200°C, около 210°C, около 220°C, около 230°C, около 240°C, около 250°C, около 260°C, около 270°C, около 280°C, около 290°C или в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биологически совместимая поддерживающая структура, полученная указанным способом изготовления, может иметь один или более из: модуля упругости при изгибе от около 0,2 ГПа до около 100 ГПа, модуля продольной упругости от около 0,2 ГПа до около 100 ГПа или прочность на разрыв от около 1 МПа до около 1000 МПа, как описано в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе указанный способ может дополнительно включать стерилизацию биологически совместимой поддерживающей структуры. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе стерилизация может включать, но не ограничивается этим, гамма-облучение, инкубацию с перкислотой, автоклавирование, УФ-облучение, стерилизацию перекисью, обработку сверхкритической жидкостью и аналогичные методы или их комбинации.
В другом родственном аспекте, данной технологией предлагается способ изготовления протеза межпозвонкового диска, который включает изготовление биологически совместимой поддерживающей структуры, как описано в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения, включающее: нанесение биологически совместимого материала на подложку; необязательно, сшивание нанесённого биологически совместимого материала; и, необязательно, повторение стадий нанесения и необязательного сшивания с образованием биологически совместимой поддерживающей структуры; изготовление тканеинженерной конструкции, описанной в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения, включающее: нанесение биочернил, как описано в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения, в биологически совместимую поддерживающую структуру или вокруг неё; сшивание биочернил, и, необязательно, повторение стадий нанесения и сшивания с образованием тканеинженерной конструкции; и отверждение состава протеза межпозвонкового диска; причём биологически совместимая поддерживающая структура включает один или более из: кольцевидного элемента, первой пластинки или второй пластинки из биологически совместимого материала, при этом указанный кольцевидный элемент включает внутреннюю поверхность стенки, наружную поверхность стенки, первую плоскую поверхность и вторую плоскую поверхность; а биологически совместимый материал присутствует в количестве от около 1% до около 100 мас.% биологически совместимой поддерживающей структуры.
Способ изготовления биологически совместимой поддерживающей структуры может включать способы, описанные в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе одна или более систем изготовления или способов могут включать, но не ограничиваются ими, литьё под давлением, центробежное формование, позитивные отливные формы, негативные отливные формы, субтрактивную обработку, фрезерование и механическую обработку, а также трехмерную (3D) печать. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе способ изготовления может включать 3D-печать, как описано в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе способ изготовления биологически совместимой поддерживающей структуры может включать литьё под давлением, как описано в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе указанный способ может включать сшивание биологически совместимого материала, как описано в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения.
Изготовление тканеинженерной конструкции включает нанесение одного или более слоёв биочернил, как описано в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе изготовление тканеинженерной конструкции может включать одну или более систем изготовления или способов; например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе одна или более систем изготовления или способов может включать литьё под давлением, центробежное формование, позитивные отливные формы, негативные отливные формы, субтрактивную обработку, фрезерование и механическую обработку, а также трехмерную (3D) печать. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе способ изготовления может включать 3D-печать, как описано в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе нанесение может включать нанесение одного или более слоёв биочернил в биологически совместимую поддерживающую структуру или вокруг неё с использованием 3D-принтера; сшивание биочернил и, необязательно, повторение стадий нанесения и сшивания с получением тканеинженерной конструкции; а также отверждение протеза межпозвонкового диска.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе изготовление тканеинженерной конструкции может включать литьё под давлением. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе нанесение может включать нанесение биочернил в форму, содержащую биологически совместимую поддерживающую структуру; сшивание биочернил в форме и, необязательно, повторение стадий нанесения и сшивания с получением тканеинженерной конструкции; а также отверждение протеза межпозвонкового диска, причём форма может быть извлечена до или после стадии отверждения. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе указанный способ может включать извлечение формы после отверждения протеза межпозвонкового диска. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе указанный способ может включать извлечение формы до отверждения протеза межпозвонкового диска.
Способ может включать изготовление тканеинженерной конструкции, имеющей структуру фиброзного кольца и структуру пульпозного ядра, как описано в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения. В любом из вариантов осуществления изобретения способ изготовления может включать нанесение биочернил с образованием структуры фиброзного кольца и нанесение биочернил с образованием структуры пульпозного ядра. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе указанный способ может включать нанесение биочернил для одновременного или последовательного формирования структуры фиброзного кольца и структуры пульпозного ядра. В некоторых вариантах осуществления изобретения нанесение может включать последовательное формирование структуры фиброзного кольца и структуры пульпозного ядра. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе нанесение может включать одновременное формирование структуры фиброзного кольца и структуры пульпозного ядра.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила сшиты. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила могут быть подвергнуты условиям сшивания с получением сшитых или полимеризованных биочернил. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе сшивание может включать УФ-облучение, добавление солей, нейтрализацию pH, термическое сшивание и аналогичные методы или их комбинации.
Протез межпозвонкового диска подвергается стадии отверждения после сшивания. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе указанный способ включает отверждение протеза межпозвонкового диска при температуре от около 34°C до около 37°C. Подходящие температуры отверждения могут включать, но не ограничиваются ими, от около 34°C до около 37°C, от около 35°C до около 37°C, от около 36°C до около 37°C и любой диапазон, включающий и/или между любыми двумя из предшествующих значений. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе протез межпозвонкового диска может быть помещен в буферный раствор или клеточный материал в процессе стадии отверждения. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе подходящие буферные растворы включают, но не ограничиваются ими, забуференный фосфатом физиологический раствор, раствор хлорида натрия, фосфаты и фосфатный буферный раствор. Подходящий клеточный материал может включать, но не ограничивается этим, сыворотку крови, бессывороточную среду, HEPES, DMEM, bFGF, FBS и аналогичные среды или их комбинации. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе указанный способ может включать отверждение протеза межпозвонкового диска в буферном растворе или клеточном материале. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе отверждение может осуществляться в течение от около 3 ч до около 24 ч. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе период отверждения может составлять от около 3 ч, около 4 ч, около 5 ч, около 6 ч, около 7 ч, около 8 ч, около 9 ч, около 10 ч, около 11 ч, около 12 ч, около 13 ч, около 14 ч, около 15 ч, около 16 ч, около 17 ч, около 18 ч, около 19 ч, около 20 ч, около 21 ч, около 22 ч, около 23 ч, около 24 ч или находится в любом диапазоне, включающем и/или между любыми двумя из предшествующих значений.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила могут включать, но не ограничиваются этим, альгинатн, агарозу, коллаген, хитозан, фибрин, гиалуроновую кислоту, каррагинан, полиэтиленоксид, полипропиленоксид, сополимер полиэтиленоксида и полипропиленоксида, гидроксипропилметилцеллюлозу, поли(пропиленфумарат-со-этиленгликоль), поли(этиленгликоль)-со-поли(молочную кислоту), поли(виниловый спирт), олигопептиды KDLl 2, поли(н-изопропилакриламид) или комбинацию двух или более из них. Биочернила могут иметь контролируемую скорость сшивания за счет регулирования переменных окружающей среды, включая, но не ограничиваясь этим, температуру, pH, ионную силу, тепло, свет или добавление химических сшивающих агентов, например, кальция, магния, бария, хондроитина, сульфата и тромбина. Подходящие гидрогели для использования в биочернилах для тканеинженерных конструкций описаны в патенте США № 9,044,335, озаглавленном «COMPOSITE TISSUE-ENGINEERED INTERVERTEBRAL DISC WITH SELF-ASSEMBLED ANNULAR ALIGNMENT», поданном 5 мая 2010 года, содержание которого включено в данный документ в полном объёме посредством ссылки.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила могут включать альгинатный гидрогель, как описано в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе альгинатный гидрогель может присутствовать в количестве от около 0,5% (мас./об.) до около 10% (мас./об.). В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила могут включать коллаген, как описано в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила могут включать коллаген в количестве более чем около 5 мг/мл. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила могут включать коллаген I типа, коллаген II типа или их комбинацию. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе способ изготовления тканеинженерной конструкции может включать нанесение одного или более слоёв биочернил, которые включают коллаген I типа, с образованием структуры фиброзного кольца и нанесение одного или более слоёв биочернил, которые включают коллаген II типа, с образованием структуры пульпозного ядра.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила могут дополнительно включать нейтрализатор и клеточный материал, как описано в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения. Подходящие нейтрализаторы могут включать, но не ограничиваются ими, например, составы, содержащие слабую кислоту. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила могут быть клеточными или бесклеточными. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила могут включать клеточный материал, содержащий живые клетки, которые могут включать, но не ограничиваются ими, клетки, полученные и/или выделенные из ткани межпозвонкового диска, например, пульпозного ядра или фиброзного кольца. Клеточный материал может дополнительно включать другие живые клетки; например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила могут включать эпидермальные клетки, хондроциты и другие клетки, которые образуют мезенхимальные стволовые клетки, стволовые клетки МПД, хрящи, макрофаги, адипоциты, дермальные клетки, мышечные клетки, волосяные фолликулы, фибробласты, клетки органов, остеобласты, остеоциты и другие клетки, образующие кости, эндотелиальные клетки, клетки слизистой оболочки, клетки плевры, клетки слухового прохода, клетки барабанной перепонки, клетки брюшины, клетки Шванна, эпителиальные клетки роговицы, клетки десны, нейральные стволовые клетки центральной нервной системы, эпителиальные клетки трахеи или комбинации двух или более из вышеуказанных. В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила могут быть бесклеточными, если биочернила не содержат живых клеток.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила могут дополнительно включать носители или добавки. Подходящие носители могут включать, но не ограничиваются ими, воду, водные ионные растворы солей (например, гидроксид натрия), забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS), клеточный материал, эмбриональную телячью сыворотку (FBS), модифицированную Дульбекко минимальную питательную среду Игла (DMEM), фактор роста фибробластов (bFGF) или аналогичные носители или комбинации вышеуказанных. Подходящие добавки включают, но не ограничиваются ими, сшивающие агенты. Подходящие сшивающие агенты включают, но не ограничиваются ими, рибофлавин, рибозу, полиэтиленгликоль (PEG), глутаральдегид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида, генипин, хитозан или аналогичные сшивающие агенты или комбинации вышеуказанных.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила сшиты. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе биочернила могут быть подвергнуты условиям сшивания с получением сшитого или полимеризованного материала биочернил.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе способ изготовления биологически совместимой поддерживающей структуры может включать нанесение одного или более слоёв биологически совместимого материала таким образом, чтобы биологически совместимая поддерживающая структура имела кольцевидную форму МПД. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения биологически совместимая поддерживающая структура может иметь кольцевидную форму МПД субъекта. Как правило, субъект или пациент является человеком и предпочтительно нуждается в имплантатах для замены и/или регенерации ткани МПД.
В любом из вариантов осуществления изобретения в данном документе протез межпозвонкового диска может выдерживать один или более из: осевой компрессии от около 1 кН до около 10000 кН или сдвигающего усилия от около 0,2 кН до около 1000 кН, как описано в данном документе в любом из вариантов осуществления изобретения.
По меньшей мере в одном варианте осуществления изобретения способ изготовления протеза межпозвонкового диска по данной технологии представляет собой способ в соответствии со стадиями, проиллюстрированными на фиг. 9.
Таким образом, данное изобретение, описанное в целом, будет легче понять со ссылкой на следующие примеры, которые предоставлены в качестве иллюстрации и не предназначены для ограничения данного изобретения.
Хотя были проиллюстрированы и описаны определенные варианты осуществления изобретения, следует понимать, что в них могут быть внесены изменения и модификации в соответствии с обычными навыками в данной области техники без отклонения от технологии в её более широких аспектах, как определено в приведенной ниже формуле изобретения.
Варианты осуществления изобретения, иллюстративно описанные в данном документе, могут надлежащим образом применяться на практике при отсутствии какого-либо элемента или элементов, ограничения или ограничений, конкретно не раскрытых в данном документе. Таким образом, например, термины «содержащий», «включающий» и т.д. следует толковать в широком смысле и без ограничений. Кроме того, термины и выражения, применяемые в данном документе, использовались как термины описания, а не ограничения, и при использовании таких терминов и выражений нет намерения исключать какие-либо эквиваленты показанных и описанных признаков или их частей, но признается, что возможны различные модификации в пределах объёма заявленной технологии. Кроме того, фраза «по существу состоящий из» будет пониматься как включающая те элементы, которые конкретно перечисляются, и те дополнительные элементы, которые существенно не влияют на основные и новые характеристики заявленной технологии. Фраза «состоящий из» исключает любой неуказанный элемент.
Данное раскрытие не должно ограничиваться конкретными вариантами осуществления изобретения, описанными в этой заявке. Многие модификации и вариации могут быть выполнены без отступления от сущности и объёма изобретения, что будет очевидно специалистам в данной области техники. Функционально эквивалентные способы и композиции в пределах объёма раскрытия, помимо перечисленных в данном документе, будут очевидны специалистам в данной области техники из предшествующего описания. Предполагается, что такие модификации и вариации попадают в объём прилагаемой формулы изобретения. Данное раскрытие должно ограничиваться только терминами прилагаемой формулы изобретения вместе с полным объёмом эквивалентов, на которые такая формула изобретения имеет право. Следует понимать, что это раскрытие не ограничивается конкретными способами, реагентами, соединениями или композициями, которые, конечно, могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология, используемая в данном документе, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не предназначена для ограничения.
Кроме того, если признаки или аспекты раскрытия описаны в контексте групп Маркуша, то специалисты в данной области техники поймут, что указанное раскрытие, таким образом, также описывается в контексте любого отдельного члена или подгруппы членов группы Маркуша.
Как будет понятно специалисту в данной области техники, для любых и всех целей, в частности, в контексте предоставления письменного описания, все диапазоны, раскрытые в данном документе, также охватывают любые и все возможные поддиапазоны и их комбинации. Любой указанный диапазон можно легко распознать как достаточно описывающий и позволяющий разбить один и тот же диапазон по меньшей мере на равные половины, трети, четверти, пятые, десятые и т.д. В качестве неограничивающего примера каждый рассматриваемый в данном документе диапазон может быть легко разбит на нижнюю треть, среднюю треть и верхнюю треть и т.д. Также специалисту в данной области техники будет понятно, что все выражения, например, «до», «по меньшей мере», «более чем», «менее чем» и аналогичные выражения включают перечисленное число и относятся к диапазонам, которые могут быть впоследствии разбиты на поддиапазоны, как рассмотрено выше. Наконец, специалисту в данной области техники будет понятно, что диапазон включает в себя каждый отдельный член.
Хотя это описание содержит много конкретных деталей осуществления, их следует рассматривать не как ограничение объёма заявленных требований, а скорее как описание признаков, характерных для конкретного осуществления. Некоторые признаки, описанные в данном документе в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть реализованы в комбинации в одном варианте осуществления. Наоборот, различные признаки, описанные в контексте единственного варианта осуществления, также могут быть реализованы во множестве вариантов осуществления отдельно или в любой подходящей подкомбинации. Кроме того, хотя признаки могут быть описаны выше как действующие в определенных комбинациях и даже первоначально заявленные как таковые, один или более признаков заявленной комбинации в некоторых случаях могут быть исключены из комбинации, а заявленная комбинация может быть направлена на подкомбинацию или вариацию подкомбинации.
Термины «соединенный», «присоединенный» и аналогичные термины в контексте данного документа означают прямое или косвенное соединение двух компонентов друг с другом. Такое соединение может быть стационарным (например, постоянным) или подвижным (например, съемным или с возможностью отсоединения). Такое соединение может быть достигнуто с помощью двух компонентов или двух компонентов и любых дополнительных промежуточных компонентов, образующих друг с другом единое целое, или с двумя компонентами или двумя компонентами и любыми дополнительными промежуточными компонентами, прикрепленными друг к другу.
Термины «в жидкостном соединении», «в жидкостном сообщении» и аналогичные термины, используемые в данном документе, означают, что два компонента или объекта имеют путь, образованный между двумя компонентами или объектами, по которому текучая среда, например, вода, воздух и т.д. может протекать в присутствии промежуточных компонентов или объектов либо без них. Примеры жидкостных соединений или конфигураций для обеспечения жидкостного сообщения могут включать трубки, каналы или любые другие подходящие компоненты для обеспечения потока текучей среды от одного компонента или объекта к другому.
Все публикации, заявки на патенты, выданные патенты и другие документы, упомянутые в данном описании, включены в данный документ посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация, заявка на патент, выданный патент или другой документ были специально и отдельно указаны для включения в полном объёме посредством ссылки. Определения, которые содержатся в тексте, включенном посредством ссылки, исключаются в той степени, в которой они противоречат определениям в этом раскрытии.
Другие варианты осуществления изобретения изложены в приведенных ниже пунктах формулы изобретения.