АНТИ-PD-L1 АНТИТЕЛО И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ

1. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где антитело содержит область, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR H), содержащую:
CDR H1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:64, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:76 или SEQ ID NO:82;
CDR H2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:65, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:77 или SEQ ID NO:83; и
CDR H3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:66, SEQ ID NO:72, SEQ ID NO:78 или SEQ ID NO:84.
2. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где антитело содержит CDR H, содержащую:
a) CDR H1, CDR H2 и CDR H3, содержащие SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8 и SEQ ID NO:9, соответственно;
b) CDR H1, CDR H2 и CDR H3, содержащие SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14 и SEQ ID NO:15, соответственно;
c) CDR H1, CDR H2 и CDR H3, содержащие SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20 и SEQ ID NO:21, соответственно;
d) CDR H1, CDR H2 и CDR H3, содержащие SEQ ID NO:64, SEQ ID NO:65 и SEQ ID NO:66, соответственно;
e) CDR H1, CDR H2 и CDR H3, содержащие SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71 и SEQ ID NO:72, соответственно;
f) CDR H1, CDR H2 и CDR H3, содержащие SEQ ID NO:76, SEQ ID NO:77 и SEQ ID NO:78, соответственно; или
g) CDR H1, CDR H2 и CDR H3, содержащие SEQ ID NO:82, SEQ ID NO:83 и SEQ ID NO:84, соответственно.
3. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1 или 2, где антитело дополнительно содержит области, определяющие комплементарность, легкой цепи (CDR L), содержащие:
CDR L1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:67, SEQ ID NO:73, SEQ ID NO:79 или SEQ ID NO:85;
CDR L2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:68, SEQ ID NO:74, SEQ ID NO:80 или SEQ ID NO:86; и
CDR L3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:75, SEQ ID NO:81 или SEQ ID NO:87.
4. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.3, где антитело содержит CDR L, содержащую:
a) CDR L1, CDR L2 и CDR L3, содержащие SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11 и SEQ ID NO:12, соответственно;
b) CDR L1, CDR L2 и CDR L3, содержащие SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17 и SEQ ID NO:18, соответственно;
c) CDR L1, CDR L2 и CDR L3, содержащие SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23 и SEQ ID NO:24, соответственно;
d) CDR L1, CDR L2 и CDR L3, содержащие SEQ ID NO:67, SEQ ID NO:68 и SEQ ID NO:69, соответственно;
e) CDR L1, CDR L2 и CDR L3, содержащие SEQ ID NO:73, SEQ ID NO:74 и SEQ ID NO:75, соответственно;
f) CDR L1, CDR L2 и CDR L3, содержащие SEQ ID NO:79, SEQ ID NO:80 и SEQ ID NO:81, соответственно; или
g) CDR L1, CDR L2 и CDR L3, содержащие SEQ ID NO:85, SEQ ID NO:86 и SEQ ID NO:87, соответственно.
5. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.4, где антитело содержит CDR H и CDR L, содержащие:
a) CDR H1, CDR H2 и CDR H3, содержащие SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8 и SEQ ID NO:9, соответственно, и CDR L1, CDR L2 и CDR L3, содержащие SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11 и SEQ ID NO:12, соответственно;
b) CDR H1, CDR H2 и CDR H3, содержащие SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14 и SEQ ID NO:15, соответственно, и CDR L1, CDR L2 и CDR L3, содержащие SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17 и SEQ ID NO:18, соответственно;
c) CDR H1, CDR H2 и CDR H3, содержащие SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20 и SEQ ID NO:21, соответственно, и CDR L1, CDR L2 и CDR L3, содержащие SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23 и SEQ ID NO:24, соответственно;
d) CDR H1, CDR H2 и CDR H3, содержащие SEQ ID NO:64, SEQ ID NO:65 и SEQ ID NO:66, соответственно, и CDR L1, CDR L2 и CDR L3, содержащие SEQ ID NO:67, SEQ ID NO:68 и SEQ ID NO:69, соответственно;
e) CDR H1, CDR H2 и CDR H3, содержащие SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71 и SEQ ID NO:72, соответственно, и CDR L1, CDR L2 и CDR L3, содержащие SEQ ID NO:73, SEQ ID NO:74 и SEQ ID NO:75, соответственно;
f) CDR H1, CDR H2 и CDR H3, содержащие SEQ ID NO:76, SEQ ID NO:77 и SEQ ID NO:78, соответственно, и CDR L1, CDR L2 и CDR L3, содержащие SEQ ID NO:79, SEQ ID NO:80 и SEQ ID NO:81, соответственно; или
g) CDR H1, CDR H2 и CDR H3, содержащие SEQ ID NO:82, SEQ ID NO:83 и SEQ ID NO:84, соответственно, и CDR L1, CDR L2 и CDR L3, содержащие SEQ ID NO:85, SEQ ID NO:86 и SEQ ID NO:87, соответственно.
6. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
a) аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:60 или SEQ ID NO:62;
b) аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80%, например, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентична аминокислотной последовательности из a); или
c) аминокислотную последовательность с одной или несколькими модификациями аминокислотных остатков в аминокислотной последовательности из a).
7. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.6, где антитело содержит вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
a) аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:61 или SEQ ID NO:63;
b) аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80%, например, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентична аминокислотной последовательности из a); или
c) аминокислотную последовательность с одной или несколькими модификациями аминокислотных остатков в аминокислотной последовательности из a).
8. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.7, где антитело содержит следующие VH и VL:
a) VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:2, соответственно;
b) VH и VL, содержащие аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80%, например, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентична SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:2, соответственно; или
c) VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности с одной или несколькими модификациями аминокислотных остатков в SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:2, соответственно.
9. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.7, где антитело содержит следующие VH и VL:
a) VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO:3 и SEQ ID NO:4, соответственно;
b) VH и VL, содержащие аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80%, например, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 98% или по меньшей мере на 99% идентична SEQ ID NO:3 и SEQ ID NO:4, соответственно; или
c) VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности с одной или несколькими модификациями аминокислотных остатков в SEQ ID NO:3 и SEQ ID NO:4, соответственно.
10. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.7, где антитело содержит следующие VH и VL:
a) VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6, соответственно;
b) VH и VL, содержащие аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80%, например, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентична SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6; или
c) VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности с одной или несколькими модификациями аминокислотных остатков в SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:6, соответственно.
11. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.7, где антитело содержит следующие VH и VL:
a) VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO:56 и SEQ ID NO:57, соответственно;
b) VH и VL, содержащие аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична, как например, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентична SEQ ID NO:56 и SEQ ID NO:57; или
c) VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности с одной или несколькими модификациями аминокислотных остатков в SEQ ID NO:56 и SEQ ID NO:57, соответственно.
12. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.7, где антитело содержит следующие VH и VL:
a) VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO:58 и SEQ ID NO:59, соответственно;
b) VH и VL, содержащие аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80%, например, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентична SEQ ID NO:58 и SEQ ID NO:59; или
c) VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности с одной или несколькими модификациями аминокислотных остатков в SEQ ID NO:58 и SEQ ID NO:59, соответственно.
13. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.7, где антитело содержит следующие VH и VL:
a) VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO:60 и SEQ ID NO:61, соответственно;
b) VH и VL, содержащие аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80%, например, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентична SEQ ID NO:60 и SEQ ID NO:61; или
c) VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности с одной или несколькими модификациями аминокислотных остатков в SEQ ID NO:60 и SEQ ID NO:61, соответственно.
14. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.7, где антитело содержит следующие VH и VL:
a) VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO:62 и SEQ ID NO:63, соответственно;
b) VH и VL, содержащие аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80%, например, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентична SEQ ID NO:62 и SEQ ID NO:63; или
c) VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности с одной или несколькими модификациями аминокислотных остатков в SEQ ID NO:62 и SEQ ID NO:63, соответственно.
15. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-14, где антитело представляет собой мышиное антитело, химерное антитело, гуманизированное антитело или полностью человеческое антитело.
16. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.6-14, где модификация аминокислотных остатков расположена в каркасной области вариабельной области.
17. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.6-14, где модификация представляет собой гуманизацию.
18. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.8, где антитело содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41 или SEQ ID NO:42, и VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44 или SEQ ID NO:45.
19. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.9, где антитело содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33 или SEQ ID NO:34, и VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37 или SEQ ID NO:38.
20. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.10, где антитело содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47 или SEQ ID NO:48, и VL, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50 или SEQ ID NO:51.
21. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-20, где антитело содержит модификацию аминокислотных остатков Fc-области, которая уменьшает антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (ADCC) и/или комплементзависимую цитотоксичность (CDC) антитела.
22. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.21, где модификация содержит мутацию N297A.
23. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-22, где антитело выбрано из изотипа IgG, IgA, IgM, IgE или IgD.
24. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-23, где антитело выбрано из подтипа IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4.
2
25. Анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-24, где антигенсвязывающий фрагмент выбран из Fab-фрагмента, Fab'-фрагмента, Fd-фрагмента, Fd'-фрагмента, Fv-фрагмента, dAb-фрагмента, F(ab')-фрагмента, одноцепочечного фрагмента, диатела или линейного антитела.
26. Биспецифическое антитело, содержащее первую антигенсвязывающую область, которая связывается с PD-L1, и вторую антигенсвязывающую область, которая связывается со вторым антигеном, где первая антигенсвязывающая область содержит CDR H1, CDR H2 и CDR H3 и/или CDR L1, CDR L2 и CDR L3 анти-PD-L1 антитела по любому из пп.1-5 или VH и/или VL анти-PD-L1 антитела по любому из пп.6-20.
27. Биспецифическое антитело по п.26, где второй антиген выбран из опухолеассоциированного антигена или молекулы контрольной точки иммунного ответа.
28. Нуклеотидная последовательность, кодирующая полипептид анти-PD-L1 антитела по любому из пп.1-25.
29. Нуклеотидная последовательность, кодирующая VH или VL анти-PD-L1 антитела по любому из пп.6-20.
30. Вектор, содержащий нуклеотидную последовательность по п.28 или п. 29.
31. Рекомбинантная клетка-хозяин, содержащая нуклеотидную последовательность по п.28 или 29 или вектор по п.30.
32. Гибридомная клетка, продуцирующая анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-25.
33. Конъюгат, содержащий анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-25 или биспецифическое антитело по п.26 или 27, и фрагмент, конъюгированный с ним, где фрагмент выбран из цитотоксинов, радиоизотопов, флуоресцентных меток, люминесцентных веществ, хромогенных веществ или ферментов.
34. Композиция, содержащая анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-25, биспецифическое антитело по п.26 или 27 или конъюгат по п.33 и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, вспомогательных веществ и/или разбавителей.
35. Способ лечения онкологического заболевания у индивида, включающий введение индивиду анти-PD-L1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-25, биспецифического антитела по п.26 или 27, конъюгата по п.33 или композиции по п.34.
36. Способ по п.35, где рак выбран из меланомы, лимфомы, рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака легкого, рака головы и шеи, рака толстой кишки или рака кожи.
37. Способ по п.35 или 36, дополнительно включающий введение индивиду одного или нескольких дополнительных терапевтических средств.
38. Способ по п.37, где терапевтическое средство выбрано из антитела, химиотерапевтического лекарственного средства или низкомолекулярного соединения.
39. Способ по п.37 или 38, где мишенью терапевтического средства является молекула контрольной точки иммунного ответа, выбранная из PD-1, PD-L2, CTLA4, OX40, LAG3, TIM3, TIGIT или CD103.
40. Применение анти-PD-L1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-25, биспецифического антитела по п.26 или 27, конъюгата по п.33 или композиции по п.34 в лечении онкологического заболевания у индивида.
41. Применение анти-PD-L1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-25, биспецифического антитела по п.26 или 27, конъюгата по п.33 или композиции по п.34 для получения лекарственного препарата для лечения онкологического заболевания у индивида.
42. Применение по п.40 или 41, где рак выбран из меланомы, лимфомы, рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака легкого, рака головы и шеи, рака толстой кишки или рака кожи.
43. Применение по любому из пп.40-42, где анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, конъюгат или композиция вводятся в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами.
44. Применение по п.43, где терапевтическое средство выбрано из антитела, химиотерапевтического лекарственного средства или низкомолекулярного соединения.
45. Применение по п.43 или 44, где мишенью терапевтического средства является молекула контрольной точки иммунного ответа, выбранная из PD-1, PD-L2, CTLA4, OX40, LAG3, TIM3, TIGIT или CD103.