СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ГЕРАНИЛБЕНЗИМИДАЗОЛА
METHOD FOR PREPARATION OF 1-GERANYLBENZIMIDAZOLE

Изобретение относится к химии терпеновых соединений, точнее, к способу получения бензимидазолилзамещенного терпена, конкретно 1-геранилбензимидазола формулы 1 (CAS No. 67015-01-4), представляющего собой экологически безопасный пестицид.
Соединение 1 относится к терпеновым производным и является известным препаратом, обладающим активностью в отношении насекомых-вредителей, который широко применяется для защиты растений.
Важным и неотъемлемым структурным компонентом кутикулы членистоногих является хитин. Вмешательство в его образование или его циклическую деградацию во время линьки является многообещающей мерой борьбы с членистоногими вредителями.
Известно, что соединение 1 ингибирует in vitro хитинсинтетазу [Cohen Е., Kuwano Е., Eto М. The use of Tribolium chitin synthetase assay in studying the effects of benzimidazoles with a terpene moiety and related compounds. Agric. Biol. Chem., 1984, 48 (6), 1617-1620].
Кроме того, найдено, что 1-геранилбензимидазол является ингибитором гиббереллинов, вследствие чего его можно использовать для замедления роста стебля зерновых культур, предотвращающего полегание хлебов. Так, при проведении тестов на рассаде риса соединение 1 в дозе 300 ppm на 30% снижает длину стебля и на 12% сокращает длину новых корешков [Wada К. Studies on the inhibitors of gibberellin biosynthesis. Part I. Inhibition of gibberellin biosynthesis by geraniol derivatives and 17-nor-16-azakauranes. Agric. Biol. Chem., 1978, 42 (4), 787-791].
Известен способ получения соединения 1 N-аллилированием бензимидазола геранилхлоридом в ДМФА в присутствии гидрида натрия [Kuwano Е., Sato N. Insecticidal Benzimidazoles with a Terpenoid Moiety. Agric. Biol. Chem., 1982, 46 (6), 1715-1716], а также геранилбромидом [Wada К. Studies on the inhibitors of gibberellin biosynthesis. Part I. Inhibition of gibberellin biosynthesis by geraniol derivatives and 17-nor-16-azakauranes. Agric. Biol. Chem., 1978, 42 (4), 787-791] (Схема 1).
Указанный способ получения целевого соединения 1 принят в качестве прототипа.
Существенные недостатки прототипа:
(а) использование геранилхлорида и -бромида, характеризующихся сильным слезоточивым и раздражающим кожу и дыхательную систему действием с ЛД50≤200 мг/кг (перорально),
[htths://www.chemicalbook.com/ProductListEn.aspx?kwd=GERANYL%20chloride и https//www.chemicacalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB123/8712_EN.htm], что соответствует высокоопасным соединениям (класс II) по классификации ГОСТ 12.1.007-76, и не являющихся продуктами крупнотоннажного производства;
(б) применение дорогого, пожаро- и взрывоопасного сильнощелочного гидрида натрия, соответствующего II классу опасности (высокоопасные соединения) согласно ГОСТ 12.1.007-76, вызывающего коррозию реакторов и трубопроводного оборудования и требующего специальной очистки сточных вод.
Задачей настоящего изобретения является разработка экологичного и технологичного способа получения 1-геранилбензимидазола из природного сырья, производимого в промышленных масштабах.
Задача решается заявляемым способом получения соединения 1, включающим N-аллилирование бензимидазола гераниламмониевыми солями (Схема 2).
Заявляемый способ включает взаимодействие мирцена с диалкиламином, таким как диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин, катализируемое металлическим натрием, кватернизацию полученного геранилдиалкиламина этил- или метилйодидом и аллилирование бензимидазола образующимся йодидом геранилтриалкиламмония в присутствии эквимолярного количества гидрофосфата или дигидрофосфата натрия и палладиевого катализатора.
На первой стадии реакцией мирцена (2) с диметиламином, диэтиламином, пиперидином или морфолином по описанным методикам - при катализе металлическим натрием в отсутствие растворителя при 50-60°С - получают геранилдиалкиламины 3а-3г с выходами 59-75% [Chalk A.J. and Magennis S.A. A comparison of transition metal and non-transition metal oligomerizations of isoprene for the synthesis of terpenes. Ann. New York Acad. Sci, 1980, 333, 286-301; Takabe K., Katagiri Т., Tanaka J., Fujita Т., Watanabe S., Suga K. Addition of dialkylamines to myrcene: N,N-diethylgeranylamine. Org. Synth., 1989, 67, 44-46 (или 1993, Coll. Vol.8, 188-190)].
На второй стадии геранилдиалкиламины 3а-3г подвергают кватернизации этил- или метилйодидом в отсутствие растворителя при 20-25°С в темноте и получают соответствующие аммониййодиды 4а-4з с практически количественными выходами.
2
2
4
2
4
На третьей стадии проводят катализируемое Pd(dba) аллилирование бензимидазола солями 4а-4з в присутствии эквимолярного количества основания, такого как NaHPO или NaHPO, в смеси ТГФ и ДМФА при 67-72°С и получают целевой продукт - 1-геранилбензимидазол (1) с выходами 86-88%. Использование палладиевого катализатора и мягкие условия реакции обеспечивают высокую изомерную чистоту целевого продукта - более 92%.
Общий выход 1-геранилбензимидазола в расчете на исходный мирцен составляет 48-61%.
50
Заявляемый способ основан на использовании в качестве исходного вещества мирцена, выделяемого из растительного сырья в промышленных масштабах. Мирцен является нетоксичным соединением с ЛД=5000 мг/кг (перорально) согласно www.xumuk.ru/encyklopedia/2631.html, что соответствует малоопасным соединениям по классификации ГОСТ 12.1.007-76.
Мирцен может быть исходным веществом и при получении аллилирующего реагента в способе-прототипе: геранилхлорид синтезируют гидрохлорированием мирцена в дихлорметане газообразным хлористым водородом при катализе CuX (X=Cl, I) и хлоридом тетрабутиламмония или тетра-н-бутилфосфония, выход геранилхлорида не превышает 60%. Недостатками такого способа получения геранилхлорида являются использование газообразного HCl, растворителя и трудности с удалением катализаторов - [FR 2570371 В1 (1988); Bienayme Н., Ancel J.-E., Meilland P., Simonato J.-P. Rhodium(I)-catalyzed addition of phenols to dienes. A new convergent synthesis of vitamin E. Tetrahedron Lett., 2000, 41 (18), 3339-3343].
Следует отметить также, что присоединение диалкиламина к мирцену протекает регио- и стереоселективно: получаемый продукт содержит более 90% геранилдиалкиламина [Chalk A.J. and Magennis S.A. A comparison of transition metal and non-transition metal oligomerizations of isoprene for the synthesis of terpenes. Ann. New York Acad. Set, 1980, 333, 286-301; Takabe K., Katagiri Т., Tanaka J., Fujita Т., Watanabe S., Suga K. Addition of dialkylamines to myrcene: N,N-diethylgeranylamine. Org. Synth, 1989, 67, 44-46 (или 1993, Coll. Vol.8, 188-190)].
Известно, что аллилирование бензимидазола обычно проводят аллилгалогенидами в сильнощелочной среде. Хорошие результаты (выход до 80%) достигаются при проведении аллилирования в среде спиртовой щелочи (КОН) при двойном избытке аллилирующего агента и полуторном избытке щелочи, однако отмечается, что при повышенной температуре наблюдается образование четвертичных солей [Пожарский А.Ф., Симонов A.M. Синтез N-алкилбензимидазолов. Ж. общ. хим., 1963, 33, 179-182]. В присутствии межфазного катализатора 18-краун-6 выход аллилбензимидазола повышается [Lukevics Е, Arsenyan P., Shestakova I., Domracheva I., Nesterova A., Pudova O. Synthesis and antitumour activity of trimethylsilylpropyl substituted benzimidazoles. Eur. J. Med. Chem., 2001, 36 (6), 507-515]. Известно также, что аллилбензимидазол образуется в присутствии предварительно приготовленного EtONa при использовании аллилбромида в качестве аллилирующего агента [US 2623879 (1952)]. Отмечается, что реакции N-замещения в азолах могут протекать и в отсутствие внешнего основного реагента, однако в этом случае на 1 моль алкилирующего агента берут 2 моля гетероцикла [Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов. М.: Химия, 1985, сс. 144-149]. Примеров аллилирования бензимидазола в слабощелочной или нейтральной среде нами найдено не было.
3
3
2
Использование сильнощелочных реагентов вызывает коррозию реакторов и трубопроводного оборудования, а также требует дополнительной очистки сточных вод. В заявляемом изобретении вместо дорогого и взрыво- и пожароопасного, а также коррозионно-агрессивного гидрида натрия на стадии аллилирования в качестве основания используют слабощелочной гидрофосфат натрия и нейтральный дигидрофосфат натрия. Кроме исключения стадии нейтрализации сточных вод при их применении, они дают эффект смягчения воды, поскольку фосфаты относятся к реагентам, связывающим соли жесткости в малорастворимые соединения. Механизм стабилизационной обработки воды при добавлении фосфатов в небольшой концентрации связан с их адсорбцией на поверхности зародышевых кристаллов СаСО. Это вызывает замедление дальнейшей кристаллизации и стабилизацию пересыщенных растворов Са(HCO) [Химия и химическая технология: достижения и перспективы: Сборник материалов III Всероссийской конференции (Кемерово, 16-17 ноября 2016 г. ). Кемерово: Изд-во Кузбасского государственного технического университета имени Т.Ф. Горбачева, 2016].
Гидрофосфат и дигидрофосфат натрия относятся к IV классу опасности (малоопасные вещества) согласно ГОСТ 12.1.007-76, являются продуктами крупнотоннажного производства и используются в пищевой промышленности.
Техническим результатом изобретения является новый способ получения 1-геранилбензимидазола из доступного растительного сырья, который исключает применение токсичных, коррозионно-агрессивных, взрыво- и пожароопасных реагентов.
Заявляемый способ обладает следующими преимуществами:
использует доступное и экологически безопасное исходное соединение - мирцен, который выделяют из растительного сырья, производимого в промышленных масштабах;
не требует применения токсичных реагентов, таких как геранилхлорид или -бромид, необходимых для осуществления способа-прототипа;
2
4
2
4
не требует применения взрыво-, пожароопасных и агрессивных щелочных реагентов, таких как гидрид натрия, необходимый для осуществления способа-прототипа, вместо NaH используют малоопасные нейтральный NaHPO и слабощелочной NaHPO, что сохраняет реакторное и трубопроводное оборудование и исключает стадию нейтрализации сточных вод;
все стадии осуществляют в мягких условиях - при комнатной температуре или 50-72°С и атмосферном давлении;
выход целевого продукта 1 на стадии аллилирования составляет 86-88%, а изомерная чистота - более 92%.
Таким образом, предлагаемый способ является более технологичным и экологичным, чем прототип.
Газожидкостную хроматографию, используемую для определения чистоты полученных соединений, выполняли на хроматографе ЛХМ-8МД (5) со стальной колонкой 2000×3 мм с 15% СКТФТ-50 на хроматоне N-AW, газ-носитель - гелий. Спектры ПМР регистрировали на приборах Bruker Avance-300 и -400 с использованием ТМС в качестве внутреннего стандарта. Хромато-масс-спектральный анализ проводили на приборе Analytical VG 70-70Е при 70 эВ и температуре ионного источника 150°С.
Заявляемое изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.
Пример 1
2
4
1.1. Геранилдиэтиламин (3б). В диэтиламин (35,5 мл, 0,344 моль) при комнатной температуре и перемешивании добавляют мелконарезанный металлический Na (0,142 г, 6,0 ммоль, 1,8 мол. %). Через 50 мин к полученной смеси прибавляют мирцен (39,1 г, 0,287 моль) и нагревают ее при 53°С при перемешивании в атмосфере аргона в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют бензолом, затем гексаном. Объединенные органические слои сушат NaSO. Растворители удаляют на роторном испарителе. Фракционная перегонка остатка в вакууме дает 36,7 г (61%) амина 36 с т.кип. 118-124°С /10 мм рт. ст.
1.2. Геранилдиэтиметиламмониййодид (4е). К амину 36 (3,2 г, 15,3 ммоль) по каплям прибавляют метилйодид (1,14 мл, 18,4 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь выдерживают при 25°С в темноте 7 дней. Образовавшееся коричневое масло промывают гексаном методом декантации для удаления непрореагировавшего амина и избытка MeI. Получают 5,1 г (94%) соли 4е в виде вязкого масла.
7
2
3
3
3
3
2
2
3
2
2
8
7а
3а
4
5
1
6
2
Спектр ПМР (ДМФА-d), δ, м.д. (J, Гц): 1,43 (т, 6Н, NCHCH), 1,66 (с, 3Н, СН), 1,72 (с, 3Н, СН), 1,90 (с, 3Н, СН), 2,25 (м, 4Н, СН, СН), 3,16 (с, 3Н, NCH), 3,58 (к, 4Н, NCH), 4,17 (д, 2Н, CH, J=8,11), 5,16 (т, 1Н, СН, J=7,6), 5,55 (т, 1Н, СН, J=8,11).
2
2
4
2
4
2
4
2
4
2
4
2
4
2
4
1.3. 1-Геранилбензимидазол (1). В атмосфере аргона соль 4е (1,9 г, 5,4 ммоль) суспендируют в ТГФ (12 мл), для растворения соли добавляют ДМФА (1 мл). К полученному раствору последовательно прибавляют бензимидазол (0,64 г, 5,4 ммоль), Pd(dba) (0,16 г, 0,27 ммоль, 5 мол. %) и NaHPO (0,77 г, 5,4 ммоль) или NaHPO (0,65 г, 5,4 ммоль). Реакционную смесь кипятят в атмосфере аргона при перемешивании 41,5 ч. Полученный винно-красный раствор упаривают в вакууме сначала водоструйного, а затем масляного насоса, к остатку приливают воду и экстрагируют 2 раза эфиром. Органический слой сушат NaSO, эфир отгоняют и получают оранжевое масло (1,19 г, 87%, в случае использования NaHPO и 1,14 г, 83%, в случае использования NaHPO), которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюент - диэтиловый эфир, при контроле элюированных фракций ТСХ на силуфольных пластинах. Анализ выделенного продукта методами капиллярной ГЖХ и ПМР-спектроскопии показывает, что он содержит 95,8% 1-геранилбензимидазола и 4,2% 3,7-диметил-1,6-октадиен-3-илбензимидазола в случае использования NaHPO и 92,4% 1 -геранилбензимидазола и 7,6% 3,7-диметил-1,6-октадиен-3-илбензимидазола в случае использования NaHPO.
3
3
3
3
2
2
2
8
7а
3а
4
5
1
6
2
5'
6'
4'
7'
2'
Спектр ПМР (CDCl), δ, м.д., (J, Гц): 1,65 (с, 3Н, СН), 1,73 (с, 3Н, СН), 1, 83 (с, 3Н, СН), 2,15-2,23 (м, 4Н, СН, СН), 4,81 (д, 2Н, СН, J=7,69), 5,12 (т, 1H, СН, J=6,41), 5,47 (т, СН, J=7,69), 7,35 (м, 2Н, CH, CH), 7,45 (м, 1Н, CH), 7,86 (м, 1Н, CH), 7,96 (с, 1Н, CH).
max
+
Масс-спектр, m/z (I/I, %): 254 (М, 6,8), 239 (6,3), 215 (1,7), 197 (8,0), 185 (38,6), 171 (8,5), 145 (3,4), 132 (24,4), 118 (100), 107 (2,8), 91 (13,1), 85 (1,1), 67 (5,7), 41 (6,3).
Пример 2
2.1. Геранилдиметиламин (3а) получают аналогично соединению 3б (пример 1, п. 1.1), используя 15,5 г (0,344 моль) диметиламина, конденсированного после отгонки из раствора этанола. Выход амина 3а 30,7 г (59%), т.кип.95-102°С/10 мм рт. ст.
2.2. Геранштриметшаммониййодид (4д) получают с выходом 95%, как описано в примере 1, п. 1.2.
2.3. 1-Геранилбензимидазол (1) получают из аммонийной соли 4д, как описано в примере 1, п. 1.3, с выходом 85-86% и изомерной чистотой 92-95%.
Пример 3
3.1. N-Геранилпиперидин (3в) получают аналогично соединению 3б (пример 1, п. 1.1), используя 29,3 г (0,344 моль) пиперидина. Выход амина 3в 45,7 г (72%), т.кип. 112-116°С/1 мм рт. ст.
3.2. N-Геранил-N-метилпиперидиниййодид (4ж) получают, как описано в примере 1, п. 1.2, с выходом 96%.
3.3. 1-Геранилбензимидазол (1) получают из аммонийной соли 4ж, как описано в примере 1, п. 1.3, с выходом 85-88% и изомерной чистотой 92-97%.
Пример 4
4.1. N-Геранилморфолин (3г) получают аналогично соединению 3б (пример 1, п. 1.1), используя 30,0 г (0,344 моль) морфолина. Выход амина 3 г 48 г (75%), т.кип.118-123°С/1 мм рт. ст.
4.2. N-Геранил-N-метилморфолиниййодид (4з) получают, как описано в примере 1, п. 1.2, с выходом 94%.
4.3. 1-Геранилбензимидазол (1) получают из аммонийной соли 4ж, как описано в примере 1, п. 1.3, с выходом 84%.