Мультидисциплинарный подход в лечении больных диссеминированным раком желудка

клинические наблюдения

рапия трастузумабом в стандартном режиме. В настоящее время продолжается монотерапия трастузумабом, данных, указывающих на прогрессирование РМЖ, у пациентки нет. Признаков сердечной недостаточности по данным УЗИ сердца и клинически не отмечается. В биохимическом анализе крови отмечается стойкое повышение уровня общего билирубина I степени, имевшееся до начала противоопухолевой лекарственной терапии и расцениваемое как синдром Жильбера. Других отклонений от нормы в лабораторных анализах не зарегистрировано.

Таким образом, данный клинический случай иллюстрирует возможности эффективного длительного применения трастузумаба у пациентки с метастатическим НЕЯ2-положительным раком молочной железы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев Р.М. Биологическое обоснование планирования лечения рака молочной железы. Врач. 2012; 11: 2-4.

2. Белохвостова А.С., Смирнова И.А., Енилеева А.А. Таргетная терапия в лечении НЕК2-позитивного рака молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2013; 2 (56): 84-8.

3. Minckwitz G. Trastuzumab beyond progression in epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer a German breast croup 26/ breast international group 03-05 study. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 1999-2006.

4. Rueckert S., Ruehl I., Kahlert S. et al. A monoclonal antibody

as an effective therapeutic agent in breast cancer. Trastuzumab. Biol. Ther. 2005; 5 (6): 853-66.

5. Фролова М.А. Наиболее значимые итоги 2012 года в лечении рака молочной железы. Практическая онкология. 2013; 14 (1): 51-8.

6. Baselga J., Cortes J., Kim S.B. et al. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for metastatic breast cancer. N. Engl. J. Med. 2012; 366 (2): 109-19.

REFERENCES

1. Semiglazov V.F., Semiglazov V. V., Paltuev R.M. Biological basis of treatment planning for breast cancer. Vrach. 2012; 11: 2-4.

2. Belokhvostova A.S., Smirnova I.A., Enileeva A.A. Targeted therapy in the treatment of HER2-positive breast cancer. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal. 2013; 2

3. Minckwitz G. Trastuzumab beyond progression in growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer a German breast croup 26/ breast international group 03-05 study. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 1999-2006.

4. Rueckert S., Ruehl I., Kahlert S. et al. A monoclonal antibody as an effective therapeutic agent in breast cancer. Trastuzumab. Biol. Ther. 2005; 5 (6): 853-66.

5. Frolova M.A. The most significant results of 2012 in the treatment of breast cancer. Prakticheskaya onkologiya. 2013; 14

6. Baselga J., Cortes J., Kim S.B. et al. Pertuzumab plus Trastu-zumab plus Docetaxel for metastatic breast cancer. N. Engl. J. Med. 2012; 366 (2): 109-19.

Поступила 17.06.15

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.33-006.04-031.13-08

Трусилова Е.В., Бесова Н.С., Хохлова С.В., Горбунова В.А., Неред С.Н., Стилиди И.С.

мультидисциплинарный подход в лечении больных диссеминированным раком желудка

ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина», 115478, г. Москва

В статье показаны возможности комбинированного подхода в лечении больного диссеминированным раком желудка на собственном опыте. Пациенту по поводу рака желудка с метастазами в печень, парагастраль-ные и надключичные лимфатические узлы слева была рекомендована химиотерапия. После 8 курсов химиотерапии по схеме доцетаксел + цисплатин + 5-ФУ + лейковорин была зарегистрирована полная регрессия отдаленных метастазов в печени и надключичном лимфатическом узле слева, что позволило выполнить пациенту субтотальную резекцию желудка с лимфодиссекцией D2. По результатам морфологического исследования послеоперационного материала в желудке определена низкодифференцированная аденокарцинома, прорастающая стенку органа до субсерозного слоя, при этом ни в одном лимфатическом узле из всех исследованных групп метастазов не обнаружено. Адъювантная химиотерапия завершена после двух курсов в связи с нарастающей нейротоксичностью. Далее пациенту рекомендовано динамическое наблюдение. На апрель 2015 г. пациент наблюдается без признаков прогрессирования болезни, продолжительность жизни составляет 67 мес и более. Таким образом, результатом комбинированного лечения пациента явилось увеличение продолжительности общей выживаемости.

Ключевые слова: диссеминированный рак желудка; комбинированное лечение; химиотерапия.

Для цитирования: Российский онкологический журнала. 2015; 20 (5): 33-36. MULTICIPLINARY APPROACH TO TREATMENT OF ADVANCED GASTRIC CANCER TrusilovaE.V., BesovaN.S., KhokhlovaS.V, Gorbunova V.A., NeredS.N., StilidiI.S. NNBlokhin Russian Cancer Research Center, 115478, Moscow, Russian Federation

This arcticle presents possibilities of combined treatment of a patient with advanced gastric cancer. The patient with gastric cancer and hepatic, paragastric and left supraclavicular metastases was treated by chemotherapy. 8 courses of chemotherapy by docetaxel + cisplatin + 5-fluorouracil+leucovorin resulted in complete regression of distant metastases.

зз

This allowed conducting D2 subtotal gastric resection in the patient. Morphologic examination of the tissue samples obtained during surgery identified a low-differetiated gastric adenocarcinoma infiltrating gastric wall to the subserous layer. No metastases were detected in locoregional lymph nodes. Adjuvant chemotherapy was discontinued after 2 courses because of increasing neuropathy. Over the follow up period no disease progression has been registered by April 2015. The overall survival reached 67 months. Thus, combined treatment of the patient resulted in increased overall survival.

Key words: advanced gastric cancer; combined therapy; chemotherapy.

Citation: Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. 2015; 20 (5): 33-36. (In Russ.) Correspondence to: Elena Trusilova - MD, PhD; e-mail: tev_86@mail.ru.

Received 23.05.15

В настоящее время в России наблюдается снижение числа впервые диагностированных случаев рака желудка за год (с 38,4 случая на 100 тыс. населения в 1992 г. до 26 случаев на 100 тыс. населения в 2013 г.). Однако заболеваемость остается крайне высокой, рак желудка занимает пятое место в структуре онкологической заболеваемости и третье в структуре смертности от онкологических заболеваний.

В течение первого года (по данным за 2013 г.) с момента установления диагноза умирают 49,2% больных [1]. Высокая смертность в течение первого года обусловлена крайне низкой выявляемостью заболевания на ранних стадиях. Локализованный рак желудка удается диагностировать лишь в 20% случаев. Основным методом лечения больных диссеми-нированным раком желудка является химиотерапия, которая позволяет увеличить продолжительность жизни больных до 1 года при выживаемости без прогрессирования болезни более 6 мес, устранить или облегчить симптомы, связанные с опухолью, улучшая тем самым качество жизни пациентов [2]. Эволюция химиотерапии диссеминированного рака желудка прошла путь от монотерапии 5-ФУ до применения комбинированных режимов. Сравнительный анализ эффективности двух- и трехкомпонент-ных режимов химиотерапии показал статистически достоверное улучшение выживаемости больных при использовании трехкомпонентных комбинаций [3].

В настоящее время одной из наиболее эффективных схем химиотерапии при диссеминированном раке желудка является DCF (доцетаксел + циспла-тин + 5-ФУ в режиме суточных инфузий) [4]. Однако применение данной комбинации ограничено высокой токсичностью. В крупном исследовании V-325 лечение по схеме DCF осложнилось нейтропенией III - IV степени у 82% больных, в том числе у 29% сопровождалось фебрильной лихорадкой. Столь высокая гематологическая токсичность требует избирательного назначения данного режима пациентам, а также диктует необходимость профилактического применения колониестимулирющих препаратов.

Независимо от международного исследования с 1996 г. в отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина было начато изучение эффективности и токсичности доцетаксела в составе трехкомпонентных режимов в качестве первой линии химиотерапии при неоперабельном раке желудка. Первая изучаемая оригинальная комбинация включала доцетаксел (Таксо-тер) 75 мг/м2 во 2-й день, цисплатин 75 мг/м2 во 2-й день, 5-ФУ по 500 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии в

Для корреспонденции: Трусилова Елена Владимировна -канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния химиотерапии НИИ клинической онкологии; 115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24, НИИ клинической онкологии, e-mail: tev_86@mail.ru.

1-3-й день (режим TPF) [5, 6]. Объективный эффект составил 48,1% (15 из 31 больного), медиана времени до прогрессирования болезни - 5,5 мес, медиана продолжительности жизни - 11,5 мес, 1-годичная выживаемость - 46,6%. Токсичность режима была умеренной: лейкопения III-IV степени зафиксирована у 32% больных, нейтропения III-IV степени - у 58,1%, в том числе фебрильная нейтропения - у 9,7%. Из негематологической токсичности III-IV степени зарегистрированы только рвота III степени у 1 (3,9%) больного и стоматит IV степени у 1 (3,9%) больного.

На следующем этапе с целью повышения эффективности лечения в качестве модификатора 5-ФУ в режим был включен лейковорин (по 50 мг внутривенно струйно перед введением 5-ФУ) (режим TPFL - доцетаксел (Таксотер) 75 мг/м2 во 2-й день, ци-сплатин 75 мг/м2 во 2-й день, лейковорин 50 мг внутривенно струйно в 1-3-й день, 5-ФУ по 500 мг/м2 в виде 3-х часовой инфузии в 1-3-й день). Объективный эффект был достигнут у 14 (34%) из 42 больных. Медиана времени до прогрессирования составила 5,4 мес, медиана общей продолжительности жизни больных - 11,7 мес [7]. Нейтропения III-IV степени зафиксирована у 65% больных, фебрильная нейтро-пения - у 3% (1 пациент), диарея III степени - у 15%. В результате лечения у 3 больных удалось добиться полной регрессии отдаленных метастазов и выполнить радикальную операцию, что привело к значительному увеличению продолжительности жизни [8, 9].

Приводим выписку из истории болезни одного из пациентов.

Б о л ь но й Ф., 54 года, обратился в РОНЦ в сентябре 2009 г. с жалобами на тупые боли и ощущение тяжести в эпигастрии, тошноту, снижение аппетита, похудание на 15 кг за 5 мес.

При ЭГДС в антральном отделе желудка по большой кривизне, передней и задней стенкам желудка выявлена экзофитная опухоль с глубокими изъязвлениями, фокусами распада, тромбированными сосудами в дне изъязвления. Проксимально опухоль распространялась на нижнюю треть тела желудка по большой кривизне на 1 см, в дистальном - по правой полуокружности переходила на пилорический канал. Аппарат с затруднением удалось провести в луковицу двенадцатиперстной кишки.

Ультразвуковое исследование показало наличие множественных метастазов в печень, контрольные очаги располагались в SVII - 3 см, в S^ - 2,2 см, в SV - 1,2 см в диаметре, а также увеличенные лимфатические узлы в эпигастральной области до 2,1 х 1,4 см и лимфатический узел в левой надключичной области размером 1,2 х 0,9 см.

В результате обследовании была диагностирована низкодифференцированная аденокарцинома желудка с метастатическим поражением надключич-

клинические наблюдения

ного лимфатического узла слева, парагастральных лимфатических узлов, печени, сТ х N х М1. Стадия опухолевого процесса: IV. Гиперэкспрессия НЕЯ2 не выявлена (реакция 0).

05.10.09 - 17.03.10 проведено 8 курсов химиотерапии по схеме TPFL (Таксотер 75 мг/м2, цисплатин 75 мг/м2 во 2-й день цикла, лейковорин 50 мг струй-но и 5-ФУ 500 мг/м2 в виде 3-часовых инфузий в 1, 2, 3-й день цикла, каждый 21-й день). Первый курс лечения осложнился фебрильной нейтропенией IV степени, диареей I степени, а также повышением креатинина до 128 мкмоль/л со снижением клиренса креатинина до 52 мл/мин. В связи с токсичностью второй курс проведен с редукцией дозы Таксотера до 65 мг/м2, цисплатин заменен оксалиплатином в дозе 85 мг/м2. После проведения 2-го курса была отмечена нормализация уровня креатинина в сыворотке крови и отсутствие гематологической токсичности, в связи с чем все последующие курсы были проведены с цисплатином в дозе 50 мг/м2 и эскалацией дозы Таксотера до исходной. Последующее лечение сопровождалось гематологической токсичностью в виде анемии I степени, нейтропении до IV степени без фебрильной лихорадки, а также развитием периферической полинейропатией II степени после 7-го курса химиотерапии. На фоне лечения уже после 2-го курса у пациента стабилизировалась масса тела, регрессировали жалобы на тупые боли и ощущение тяжести в эпигастрии, тошноту.

Оценка эффективности лечения выполнялась каждые 2 курса химиотерапии. При обследовании после двух курсов химиотерапии зарегистрирована частичная регрессия опухоли в виде уменьшения на 45% размеров лимфатического узла в надключичной области слева, очагов в печени и парагастральных лимфатических узлов. При ЭГДС отмечено уменьшение экзофитного компонента опухоли, глубины язвенного дефекта с тенденцией к его рубцеванию и сокращение границ опухолевой инфильтрации в желудке. При обследовании после 4-го курса химиотерапии в печени определялся только один очаг в SVП размером 1,4 см с размытыми контурами, в надключичной области слева размер лимфатического узла не превышал 1 см. По данным ЭГДС в желудке по большой кривизне определялся язвенный дефект размером до 2,5 х 1 см. После 6-го курса в желудке на месте язвы определялся только послеязвенный рубец с конвергенцией к нему инфильтрированных складок слизистой оболочки. При УЗИ в надключичной области слева лимфатические узлы не увеличены, в печени очаговых изменений не выявлено, определялись парагастральные лимфатические узлы до 0,7 см в диаметре.

В связи с нарастающей положительной динамикой было принято решение о целесообразности проведения еще двух курсов химиотерапии по прежней схеме.

При обследовании после 8-го курса химиотерапии по заключению КТ и УЗИ данных за отдаленные метастазы не получено. При ЭГДС зафиксировано уменьшение размеров язвенного дефекта и границ опухолевой инфильтрации в желудке.

С диагностической целью 16.04.10 выполнена лапароскопия, во время которой в антральном отделе желудка по передней стенке ближе к большой кривизне определялась шаровидная опухоль размером 3 х 2 см, прорастающая серозную оболочку. Отдаленных метастазов не выявлено.

После обсуждения дальнейшей лечебной тактики с хирургами больному 12.05.10 выполнена дисталь-ная субтотальная резекция желудка, лимфодиссек-ция D2.

При гистологическом исследовании послеоперационного материала в желудке выявлена низкодиф-ференцированная аденокарцинома, прорастающая стенку желудка до субсерозного слоя; в краях резекции опухолевого роста нет. В лимфатических узлах всех групп признаков опухолевого роста также не обнаружено. Послеоперационное стадирование: рТ2ЬШМ0.

29.06.10 - 23.07.10 проведены 2 курса адъювант-ной химиотерапии по прежней схеме. На фоне проведения адъювантной химиотерапии усилились проявления нейротоксичности, что не позволило продолжить химиотерапию.

В течение 57 мес пациент находится под динамическим наблюдением без признаков прогрессирова-ния заболевания. При последнем обследовании, выполненном 3 апреля 2015 г., признаков отдаленных метастазов или местного рецидива не выявлено.

С момента начала химиотерапии прошло 67 мес. Продолжительность частичной ремиссии на апрель 2013 г. составляет 64 мес и более, выживаемость без прогрессирования болезни и продолжительность жизни - 67 мес и более.

Исследуемый нами трехкомпонентный режим химиотерапии TPFL в 1-й линии продемонстрировал высокую эффективность, в ряде случаев позволил добиться полной регрессии отдаленных метастазов и поставить вопрос о хирургическом лечении пациентов с исходно диагностированной IV стадией рака желудка.

Целесообразность выполнения операций у больных диссеминированным раком желудка остается неясной. На сегодняшний день не проведено крупных исследований, целью которых была бы оценка целесообразности выполнения радикальной операции больным диссеминированным раком желудка после эффективной химиотерапии. Описываются лишь единичные наблюдения полных регрессий отдаленных метастазов и первичной опухоли [10]. Так, в исследовании М. Yano и соавт. [11] представлены наблюдения 4 пациентов, у которых на фоне химиотерапии наблюдалась полная регрессия метастазов по брюшине, что позволило выполнить радикальную операцию.

Решение проблемы затруднено низкой частотой полных регрессий отдаленных метастазов, что делает организацию рандомизированных исследований в данном направлении трудновыполнимой.

Немногочисленность подобных наблюдений не позволяет сделать окончательный вывод и подтвердить или опровергнуть правильность комбинированного подхода к лечению больных диссеминирован-ным раком желудка. Однако на современном уровне развития противоопухолевой терапии возникают ситуации, когда включение хирургического метода в качестве одного из этапов лечения больных диссе-минированным раком желудка позволяет существенно увеличить продолжительность жизни пациентов. Полученный нами опыт диктует необходимость изучения и разработки тактики ведения больных при достижении полной регрессии отдаленных метастазов на фоне химиотерапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Социально значимые заболевания населения России в 2013 году. М.; 2014.

2. Ajani J.A., Moiseyenko V.M., Tjulandin S.A. et al. Quality of life with docetaxel plus cisplatin and fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil from a phase III trial for advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma: the V-325 Study. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 3210-6.

3. Ajani J.A., Fodor M.B., Tjulandin S.A. et al. Phase II multi-institutional randomized trial of docetaxel plus cisplatin with or without fluorouracil in patients with untreated, advanced gastric, or gastroesophageal adenocarcinoma. J. Clin. Oncol. 2005; 23(24): 5660-7.

4. Van Cutsem E., Moiseyenko V.M., Tjulandin S., et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: A report of the V325 Study Group. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 4991-7.

5. Gorbunova V., Orel N., Besova N. Combined chemotherapy with docetaxel in extensive advanced gastric cancer (pilot study). In: 10th International Congress on Anti-Cancer Treatment. Jan. 31-Feb. 3.2000. Paris; 2000: 270.

6. Gorbunova V.A., Besova N.S., Orel F. et al. The efficacy and toxicity of Taxoter (T) + Cisplatin (P) + 5-FU (F) (TPF) as the first-line chemotherapy in advanced gastric cancer. Treatment possibilities in the elderly (aged 65 years). Final results. Ann. Oncol. 2004; 14 (Suppl. 3): III63, Abstr. 102.

7. Трусилова Е.В., Бесова Н.С., Лимарева С.В., Багрова С.Г., Горбунова В.А., Бондаренко Ю.В. Эффективность и токсичность комбинированного режима доцетаксел + цисплатин + лейковорин + 5-фторурацил при диссеминированном раке желудка. Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология, радиология. 2013; 19(2): 5-12.

8. Трусилова Е.В., Бесова Н.С., Лимарева С.В., Горбунова В.А., Неред С.Н., Стилиди И.С. Успешное комбинированное лечение больного диссеминированным раком желудка. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2013; 1: 51-3.

9. Трусилова Е.В., Бесова Н.С., Багрова С.Г., Горбунова В.А., Стилиди И.С., Неред С.Н. Результаты комбинированного лечения больного диссеминированным раком желудка. Случай из практики. Вопросы онкологии. 2013; 1: 123-5.

10. Orii T., Karasawa Y., Kitihara H. et al. Long-term survival after sequential chemotherapy and surgery for advanced gastric cancer. Int. J. Surg. Case Rep. 2013; 4(11): 976-80.

11. Yano M., Shiozaki H., Inoue M. et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by salvage surgery: effect on survival of patients with primary noncurative gastric cancer. World J. Surg. 2002; 26: 1155-9.

REFERENCES

1. Socially Significant Diseases of the Population of Russia in 2013. [Sotsial'no znachimye zabolevaniya naseleniyaRossii v 2013 godu.] Moscow; 2014.

2. Ajani J.A., Moiseyenko V.M., Tjulandin S.A. et al. Quality of life with docetaxel plus cisplatin and fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil from a phase III trial for advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma: the V-325 Study. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 3210-6.

3. Ajani J.A., Fodor M.B., Tjulandin S.A. et al. Phase II multi-institutional randomized trial of docetaxel plus cisplatin with or without fluorouracil in patients with untreated, advanced gastric, or gastro-esophageal adenocarcinoma. J. Clin. Oncol. 2005; 23(24): 5660-7.

4. Van Cutsem E., Moiseyenko V.M., Tjulandin S. et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: A report of the V325 Study Group. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 4991-7.

5. Gorbunova V., Orel N., Besova N. Combined chemotherapy with docetaxel in extensive advanced gastric cancer (pilot study). In: 10th International Congress on Anti-Cancer Treatment. Jan. 31-Feb. 3.2000. Paris; 2000: 270.

6. Gorbunova V.A., Besova N.S., Orel F. et al. The efficacy and toxicity of Taxoter (T) + Cisplatin (P) + 5-FU (F) (TPF) as the first-line chemotherapy in advanced gastric cancer. Treatment possibilities in the elderly (aged 65 years). Final results. Ann. Oncol. 2004; 14 (Suppl. 3): III63, Abstr. 102.

7. Trusilova E.V., Besova N.S., Limareva S.V., Bagrova S.G., Gorbunova V.A., Bondarenko Yu.V. Efficacy and toxicity of combained regimen docetaxel + cisplatin + 5-fluorouracil in advanced gastric cancer. Effek-tivnayafarmakoterapiya. Onkologiya, gematologiya, radiologiya. 2013; 19

8. Trusilova E.V., Besova N.S., Limareva S.V., Gorbunova V.A., Nered S.N., Stilidi I.S. The experience of successful combined treatment of advanced gastric cancer patient. Onkologiya. Zhurnal im. P.A. Gertsena. 2013; 1: 51-3.

9. Trusilova E.V., Besova N.S., Bagrova S.G., Gorbunova V.A., Stilidi I.S., Nered S.N. The results of combined treatment of the patient with advanced gastric cancer. Case study. Voprosy onkologii. 2013; 1: 123-5.

10. Orii T., Karasawa Y., Kitihara H. et al. Long-term survival after sequential chemotherapy and surgery for advanced gastric cancer. Int. J. Surg. Case Rep. 2013; 4(11): 976-80.

11. Yano M., Shiozaki H., Inoue M. et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by salvage surgery: effect on survival of patients with primary noncurative gastric cancer. World J. Surg. 2002; 26: 1155-9.

nocTynuna 23.05.15

© МАХКАМОВ К.Э., АЗИЗОВ М.М., 2015 УД 616.432-006.5-06:616-007.152]-089.87-036.8

Махкамов К.Э., Азизов М.М.

ремиссия инвазивной стг-секретирующей макроаденомы гипофиза после транссфеноидальной аденомэктомии на фоне развития питуитарной апоплексии

«Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи» Министерства здравоохранения Республики Узбекистан, 100115, Республика Узбекистан, г. Ташкент

Приводится описание случая из практики ремиссии акромегалии после транссфеноидальной аденомэктомии на фоне кровоизлияния в аденому гипофиза (питуитарной апоплексии) и в субарахноидальное пространство.

Ключевые слова: аденома гипофиза; акромегалия; питуитарная апоплексия; транссфеноидальная аденомэк-томия.

Для цитирования: Российский онкологический журнал. 2015; 20 (5): 36-39.