ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ ЦЕНИКРИВИРОК МЕЗИЛАТА И СПОСОБЫ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ТВЕРДЫХ ФОРМ ЦЕНИКРИВИРОК МЕЗИЛАТА

1. Кристаллическая форма
соединения I-MsOH,
где кристаллическая форма представляет собой:
(a) кристаллическую форму А, которая демонстрирует дифрактограмму порошкового рентгеновского анализа, содержащую характеристические пики при следующих значениях градусов угла два-тета: около 4,0±0,2, около 18,7±0,2, около 19,1±0,2, около 20,1±0,2 и около 21,7±0,2;
(b) кристаллическую форму В, которая демонстрирует дифрактограмму порошкового рентгеновского анализа, содержащую характеристические пики при следующих значениях градусов угла два-тета: около 4,0±0,2, около 15,9±0,2, около 17,8±0,2, около 19,9±0,2, около 2 0,1±0,2, около 21,5±0,2 и около 21,6±0,2; или
(c) кристаллическую форму С, которая демонстрирует дифрактограмму порошкового рентгеновского анализа, содержащую характеристические пики при следующих значениях градусов угла два-тета: около 4,0±0,2, около 10,0±0,2, около 16,0±0,2, около 18,7±0,2, около 20,0±0,2 и около 21,7±0,2.
2. Кристаллическая форма А по п. 1, в которой дифрактограмма порошкового рентгеновского анализа дополнительно содержит характеристические пики при следующих значениях градусов угла два-тета: около 10,0±0,2, около 17,4±0,2, около 20,4±0,2, около 20,7±0,2 и около 23,2±0,2.
3. Кристаллическая форма А по п. 1, которая демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую значение характеристического пика при около 152,9±2,0°С.
4. Кристаллическая форма А по п. 1, которая демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу аналогичную Фиг. 2, или демонстрирует термограмму термогравиметрического анализа, по существу аналогичную Фиг. 3.
5. Кристаллическая форма А по п. 1, в которой полиморфная чистота составляет по меньшей мере около 50%.
6. Кристаллическая форма А по п. 1, в которой полиморфная чистота составляет по меньшей мере около 95%.
90
7. Кристаллическая форма А по п. 1, имеющая D в диапазоне от около 5 мкм до около 10 мкм.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму А по п. 1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
9. Кристаллическая форма В по п. 1, в которой дифрактограмма порошкового рентгеновского анализа дополнительно содержит характеристические пики при следующих значениях градусов угла два-тета: около 6,3±0,2, около 9,9±0,2, около 18,6±0,2, около 20,4±0,2 и около 21,1±0,2.
10. Кристаллическая форма В по п. 1, в которой полиморфная чистота составляет по меньшей мере около 50%.
90
11. Кристаллическая форма В по п. 1, имеющая D в диапазоне от около 5 мкм до около 10 мкм.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму В по п. 1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
13. Кристаллическая форма С по п. 1, в которой дифрактограмма порошкового рентгеновского анализа дополнительно содержит характеристические пики при следующих значениях градусов угла два-тета: около 17,4±0,2, около 20,3±0,2, около 20,6±0,2, около 20,7±0,2 и около 21,2±0,2.
14. Кристаллическая форма С по п. 1, которая демонстрирует термограмму термогравиметрического анализа, по существу аналогичную Фиг. 8;
термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую значения характеристических пиков при около 126,7±2,0 и около 151,5±2,0°С; или
термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу аналогичную Фиг. 7.
15. Кристаллическая форма С по п. 1, которая имеет полиморфную чистоту, равную по меньшей мере около 50%.
90
16. Кристаллическая форма С по п. 1, имеющая D в диапазоне от около 5 мкм до около 10 мкм.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму С по п. 1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
18. Аморфная форма соединения I-MsOH, которая демонстрирует модулированную термограмму ДСК, содержащую температуру стеклования при около 81,9°С.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая аморфную форму по п. 18 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
20. Способ изготовления кристаллической формы А соединения I-MsOH по п. 1, включающий:
(a) суспендирование соединения I-MsOH в подходящем растворителе с образованием суспензии и
(b) выделение кристаллической формы А соединения I-MsOH.
21. Способ по п. 20, в котором соединение I-MsOH на стадии (а) содержит аморфное соединение I-MsOH.
22. Способ по п. 20, в котором суспендирование проходит при около 5°С и растворитель выбирают из группы, состоящей из этилацетата, изопропилацетата, метилизобутилкетона, изопропанола, этанола, 2-метил-1-пропанола, пропилацетата, ацетонитрила, 1,2-диметоксиэтана, нитрометана, этилацетата/ацетонитрила (50/50); этилацетата/ацетонитрила/воды (47,5/47,5/5); этилацетата/ацетонитрила/пиридина (47,5/47,5/5); этилацетата/ацетонитрила/дихлорметана (47,5/47,5/5); ацетонитрила/этилацетата (95/5); ацетонитрила/пиридина (95/5) и ацетонитрила/дихлорметана (95/5).
23. Способ по п. 20, в котором стадию суспендирования (а) проводят при температуре около 50°С и растворитель выбирают из группы, состоящей из этилацетата, изопропилацетата, метилизобутилкетона, изопропанола, этанола, 2-метил-1-пропанола, пропилацетата, ацетонитрила, 1,2-диметоксиэтана, нитрометана, этилацетата/ацетонитрила (50/50); этилацетата/ацетонитрила/воды (47,5/47,5/5); этилацетата/ацетонитрила/пиридина (47,5/47,5/5); этилацетата/ацетонитрила/дихлорметана (47,5/47,5/5); ацетонитрила/этилацетата (95/5); ацетонитрила/пиридина (95/5) и ацетонитрила/дихлорметана (95/5).
24. Способ изготовления кристаллической формы А соединения I-MsOH по п. 1, включающий:
(a) суспендирование соединения I-MsOH в подходящем растворителе при температуре около 5°С;
(b) нагревание суспензии на стадии (а) до температуры около 50°С;
(c) выделение кристаллической формы А соединения I-MsOH; и
(d) сушку выделенного продукта в вакууме, и размельчение продукта для сушки при около 40°С;
или включающий:
(i) суспендирование соединения I-MsOH в подходящем растворителе при температуре около 25°С;
(ii) нагревание суспензии на стадии (а) до температуры около 50°С;
(iii) выделение кристаллической формы А соединения I-MsOH; и
(iv) сушку выделенного продукта в вакууме, и размельчение продукта для сушки при около 40°С;
или включающий:
(1) добавление антирастворителя к раствору соединения I-MsOH в подходящем растворителе с образованием масла, которое превращается в кристаллическую форму А; и
(2) выделение кристаллической формы А соединения I-MsOH; или включающий:
(A) добавление антирастворителя к раствору соединения I-MsOH в подходящем растворителе с образованием масла, которое превращается в кристаллическую форму А; и
(B) выделение кристаллической формы А соединения I-MsOH;
(I) растворение соединения I-MsOH в подходящем растворителе;
(II) выпаривание части подходящего растворителя из раствора на стадии (а); и
(III) выделение кристаллической формы А соединения I-MsOH$ или включающий:
(α) суспендирование соединения I-MsOH в подходящем растворителе;
(β) размалывание суспензии на стадии (а); и
(γ) выделение кристаллической формы А соединения I-MsOH.
25. Способ по п. 24, в котором соединение I-MsOH на стадии (а), стадии (i), стадии (А), стадии (I) или стадии (α) содержит аморфное соединение I-MsOH.
26. Способ по п. 24, в котором подходящий растворитель на стадии (а) или стадии (i) выбирают из группы, состоящей из этилацетата, изопропилацетата, метилизобутилкетона, изопропанола, метилэтилкетона, ацетона, 2-метил-1-пропанола, трет-бутилметилового эфира, анизола, толуола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, 1,2-диметоксиэтана, нитрометана, этилацетата/ацетонитрила (50/50); этилацетата/ацетонитрила/пиридина (47,5/47,5/5); этилацетата/ацетонитрила/дихлорметана (47,5/47,5/5); ацетонитрила/этилацетата (95/5); ацетонитрила/пиридина (95/5) и ацетонитрила/дихлорметана (95/5):
подходящий растворитель на стадии (1) представляет собой метанол и подходящий антирастворитель на стадии (1) представляет собой трет-бутилметиловый эфир;
подходящий растворитель на стадии (А) представляет собой этанол:воду (90:10); и подходящий антирастворитель на стадии (А) представляет собой трет-бутилметиловый эфир;
подходящий растворитель на стадии (А) представляет собой этилацетат:ацетонитрил:воду (47,5:47,5:5); и подходящий
антирастворитель на стадии (А) представляет собой трет-бутилметиловый эфир;
подходящий растворитель на стадии (1) представляет собой метанол; и подходящий антирастворитель на стадмии (1) представляет собой трет-бутилметиловый эфир; или
подходящий растворитель на стадии (I) выбирают из группы, состоящей из анизола, 2-метил-1-пропанола и изопропанола/воды (90:10).
27. Способ по п. 24, в котором шаровую мельницу используют на стадии размалывания (β) и подходящий растворитель выбирают из группы, состоящей из изопропанола, ацетона, этанола, ацетонитрила и нитрометана.
28. Способ изготовления кристаллической формы В соединения I-MsOH по п. 1, включающий:
(a) суспендирование соединения I-MsOH в подходящем растворителе и
(b) образование суспензии кристаллической формы В соединения I-MsOH в растворителе;
или включающий:
(i) растворение соединения I-MsOH в подходящем растворителе;
(ii) добавление подходящего антирастворителя к раствору на стадии (i); и
(iii) образование суспензии кристаллической формы В соединения I-MsOH.
29. Способ по п. 28, в котором соединение I-MsOH на стадии (а) или на стадии (i) содержит аморфное соединение I-MsOH.
30. Способ по п. 28, в котором образование суспензии кристаллической формы В соединения I-MsOH на стадии (b) происходит:
при около 5°С и растворитель выбирают из группы, состоящей из метилэтилкетона, ацетона и тетрагидрофурана; или
при около 25°С и растворитель выбирают из группы, состоящей из ацетона и тетрагидрофурана; или
где образование суспензии кристаллической формы В соединения I-MsOH на стадии (iii) происходит при около 5°С или при около 25°С, подходящий растворитель представляет собой дихлорметан и подходящий антирастворитель представляет собой н-гептан.
31. Способ изготовления кристаллической формы С соединения I-MsOH по п. 1, включающий:
(a) фильтрование суспензии кристаллической формы В соединения I-MsOH и
(b) сушку отфильтрованного продукта в вакууме, и размельчение продукта для сушки в условиях окружающей среды;
или включающий:
(i) фильтрование суспензии кристаллической формы В соединения I-MsOH и
(ii) сушку отфильтрованного продукта в вакууме, и размельчение продукта для сушки при менее чем 20°С; или включающий:
(1) фильтрование суспензии кристаллической формы В соединения I-MsOH и
(2) сушку отфильтрованного продукта в вакууме, и размельчение продукта для лиофильной сушки.
32. Способ изготовления аморфной формы соединения I-MsOH по п. 18, включающий:
(a) растворение соединения I-MsOH в подходящем растворителе; выпаривание части подходящего растворителя из раствора на
стадии (а); и
(b) выделение аморфной формы соединения I-MsOH; или включающий:
(i) растворение соединения I-MsOH в подходящем растворителе;
(ii) лиофильную сушку раствора на стадии (а); и
(iii) выделение аморфной формы соединения I-MsOH.
33. Способ по п. 32, в котором подходящий растворитель на стадии (а) выбирают из группы, состоящей из дихлорметана, тетрагидрофурана и метанола;
стадию выпаривания (b) проводят в условиях окружающей среды;
стадию выпаривания (b) проводят под давлением ниже атмосферного давления; или
подходящий растворитель на стадии (i) представляет собой смесь трет-бутанола и воды.
34. Кристаллическая форма А соединения I-MsOH, полученная способом по п. 20.
35. Кристаллическая форма В соединения I-MsOH, полученная способом по п. 28.
36. Кристаллическая форма С соединения I-MsOH, полученная способом по п. 31.
37. Аморфная форма соединения I-MsOH, полученная способом по п. 32.
38. Способ лечения фиброза или фиброзного заболевания, или патологического состояния у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества кристаллической формы А соединения I-MsOH по п. 1.
39. Способ лечения фиброза или фиброзного заболевания, или патологического состояния у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества кристаллической формы В соединения I-MsOH по п. 1.
40. Способ лечения фиброза или фиброзного заболевания, или патологического состояния у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества кристаллической формы С соединения I-MsOH по п. 1.
41. Способ лечения фиброза или фиброзного заболевания, или патологического состояния у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества аморфной формы соединения I-MsOH по п. 18.
42. Способ по любому из пп. 38-41, в котором фиброз или фиброзное заболевание, или патологическое состояние представляет собой фиброз печени или почечный фиброз.
43. Способ по п. 42, в котором фиброз печени связан с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) или неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП).