СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ КРИТИЧЕСКОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ НА ОСНОВАНИИ СЫВОРОТОЧНОГО УРОВНЯ СЕЛЕНА
METHOD OF PREDICTING DEVELOPMENT OF CRITICAL HEPATIC FAILURE BASING ON SELENIUM LEVEL IN SERUM

Изобретение относится к области медицины, а именно к гепатологии, и может быть использовано для прогнозирования развития критической печеночной недостаточности и наступления летального исхода у больных с декомпенсацией цирроза печени алкогольной и смешанной (алкогольной и вирусной) этиологии на основании сывороточного уровня селена.
Наиболее значимым механизмом развития декомпенсации алкогольной болезни печени в виде алкогольного цирроза является гипоксия. В свою очередь, одним из повреждающих факторов гепатоцитов на мембранном уровне является активация процессов перекисного окисления липидов (Венгеровский А.И., Батурина Н.О., Чучалин В.С, Саратиков А.С. Роль перекисного окисления липидов в механизме пролиферации фиброзной ткани печени при экспериментальном хроническом гепатите // Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 1996. - №2. - С. 37-39). В противовес свободнорадикальным процессам в организме существует антиоксидантная система. Особое место в ней занимает система глутатиона, ключевыми компонентами которой являются селенсодержащие энзимы. Данные положения позволяют взглянуть на гепатоцеллюлярную недостаточность при декомпенсации цирроза алкогольной и смешанной этиологии как на динамическое несоответствие между текущими потребностями организма в селене и функциональными возможностями печени, которые проявляются в изменении показателей.
Наиболее близкими из известных аналогов-прототипов исследуемого способа являются следующие способы прогнозирования наступления летального исхода у больных циррозом печени: а) определение сывороточных уровней креатинина, билирубина (патент на изобретение №2373533 «Способ прогнозирования наступления летального исхода у больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии» от 27.10.2008); б) сывороточных уровней креатинина, билирубина и определение MHO (международное нормализованное отношение) с последующим расчетом по шкале MELD (model for end-stage liver disease - модель терминальной стадии болезни печени) значений (Durand F., Valla D. Assessment of prognosis of cirrhosis. Semin Liver Dis. 2008; 28(1):110-22.). Однако недостатком этих способов является долгосрочный прогноз, что нельзя использовать при острой печеночной недостаточности. Еще одним недостатком является сложность осуществления расчетов необходимых значений по формуле, затрудняющая использование описанных способов в практической медицине. Помимо этого, с использованием метода MELD определяется вероятность наступления летального исхода в популяции больных, однако он не позволяет сделать индивидуальный прогноз, а именно определить вероятность наступления летального исхода у конкретного больного. Так как MELD разработана на популяции больных в США, то могут быть ограничения в применимости данного способа в популяциях больных других стран.
Существуют также способы-прототипы прогнозирования наступления летального исхода у больных циррозом печени по шкале Child-Turcotte-Pugh (Child С.G., Turcotte J.G. Surgery and portal hypertension. In: The liver and portal hypertension. Edited by CG Child. Philadelphia: Saunders 1964:50-64. Pugh R.N., Murray-Lyon I.M., Dawson J.L., Pietroni M.C, Williams R. "Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices". Br J Surg. 1973; 60(8):646-9) и по шкале Орлова-Дудника (патент на изобретение №2482786 «Способ прогнозирования течения хронических вирусных гепатитов B и C» от 30.11.2011). Недостатком данных способов является определение качественных показателей таких как асцит, энцефалопатия и др., клиническая интерпретация которых у разных исследователей может отличаться, что приводит к прогностическим разногласиям. Кроме того, недостатками шкалы Орлова-Дудника являются поликомпонентность, затрудняющая ее практическое применение, а также возможность применения шкалы только при вирусных гепатитах B и C.
Известен также способ прогнозирования прогрессирования печеночной недостаточности путем анализа обмена кальция и меди (Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Практическая гепатология. - Рига, 1984, 47 с.), однако точность прогнозирования прогрессирования печеночной недостаточности по одному микроэлементу ограничена.
Исследований влияния селена и показателей свертываемости крови с учетом ультразвуковых данных портальной гипертензии на прогноз летального исхода у больных с декомпенсацией цирроза печени алкогольной и смешанной этиологии в доступной нам литературе не обнаружено. Изучение же только количества селена или показателей свертывающей системы крови не всегда являются достаточно информативными способами прогнозирования развития критической печеночной недостаточности. Изобретение направлено на повышение эффективности и надежности диагностики тканевой гипоксии при декомпенсации цирроза печени, что способствует правильному определению степени тяжести печеночной патологии, прогнозированию течения патологического процесса в печени и обеспечению своевременной коррекции проводимой терапии и тактики лечения.
Задача изобретения: предложить способ прогнозирования развития критической печеночной недостаточности на основании сывороточного уровня селена, лишенный вышеуказанных недостатков, позволяющий прогнозировать наступление летального исхода у больных с декомпенсацией цирроза печени алкогольной и смешанной этиологии.
Технический результат изобретения состоит в том, что удается повысить точность прогнозирования наступления летального исхода у больных с декомпенсацией цирроза печени алкогольной и смешанной этиологии в заданные промежутки времени (20 дней) путем исследования произведения протромбинового времени (ПТВ, сек), диаметра воротной вены (dVP, мм), и их соотношения с содержанием селена в сыворотке крови (SE, мкг/л).
Технический результат достигается путем количественного определения содержания селена в сыворотке крови флуориметрическим методом в мкг/л (Голубкина Н.А. Флуориметрический метод определения селена // Журнал аналитической химии. - 1995. - Т. 50, №5. - С. 492-497), определения протромбинового времени в коагулометре с механическим принципом регистрации результатов в секундах и ультразвукового измерения диаметра воротной вены в миллиметрах.
На базе стационара ГКБ №11 г. Хабаровска проведено исследование 26 больных с декомпенсацией цирроза печени алкогольной и смешанной (алкогольной и вирусной) этиологии, с оценкой конечной твердой точки - наступления летального исхода от печеночной недостаточности или ее осложнений. Обследовали 12 мужчин и 14 женщин в возрасте от 32 до 74 лет (Me=50 лет). Диагноз «цирроз печени алкогольной и смешанной этиологии, декомпенсация» установлен на основании наличия признаков диффузного повреждения печени, синдрома печеночно-клеточной недостаточности, синдрома портальной гипертензии. Этиология определялась указанием в анамнезе на многолетнее злоупотребление алкоголем и данными вирусологического исследования сыворотки крови на маркеры вирусов гепатита B (HBsAg, а/т классов M и G к HBcorAg, ДНК HBV), С (а/т классов M и G к HCV, РНК HCV) и D (а/т к HDV). Из исследования были исключены больные с тяжелой сопутствующей патологией. Период наблюдения составил 20 дней. За все время наблюдения умерли 8 пациентов. Все больные с ЦП были разделены на 2 группы: в группу 1 вошли выжившие, а в группу 2 - умершие. Группу сравнения составили 7 мужчин и 8 женщин в возрасте 20-50 лет без клинических проявлений патологии со стороны гепатобилиарной системы, среднесуточная доза принимаемого алкоголя которых менее 33 г в пересчете на 96% спирт. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica v6.0 (StatSoft, США).
Исследованием установлено, что независимыми факторами неблагоприятного прогноза развития критической печеночной недостаточности у больных с декомпенсацией цирроза печени алкогольной и смешанной этиологии являются: удлинение протромбинового времени, как показатель печеночно-клеточной недостаточности; снижение уровня селена в сыворотке крови, как показатель активации процессов перекисного окисления липидов. А также к таким факторам относится увеличение диаметра воротной вены, как показатель портальной гипертензии. Результаты исследований отражены в таблице 1. Для удобства применения нами предложен коэффициент k, вычисляемый по формуле  в программе Microsoft Excel 2010 по табличным данным. В контрольной группе и первой группе пациентов коэффициент  ниже или равно 3,8 единиц. Исход - наблюдались в течение 20 дней, летальных случаев не выявлено. У пациентов второй группы, у которой коэффициент  превысил 3,8 единицы, в течение 20 дней после госпитализации наблюдался летальный исход.
Это позволило сделать вывод о том, что по отношению произведения протромбинового времени (ПТВ, сек) и диаметра воротной вены (dVP, мм) к содержанию селена в сыворотке крови (SE, мкг/л) у лиц с циррозом печени алкогольной и смешанной (алкогольной и вирусной) этиологии возможно прогнозирование наступления летального исхода, во избежание которого рекомендуется проведение предупреждающей коррекции патологических проявлений для снижения тяжести состояния пациентов.
Преимущества предложенного метода:
- своевременное прогнозирование развития критической печеночной недостаточности на основании сывороточного уровня селена позволяет добиться положительного экономического эффекта за счет своевременного определения объема медицинской помощи и исключения фактов расходования препаратов, применение которых не позволит добиться необходимого результата;
- способ информативен;
- забор материала технически прост и не требует специальных познаний у персонала;
- предложенный способ прогнозирования может быть применен в любом лечебном учреждении вне зависимости от его уровня;
- по коэффициенту  возможно не долгосрочное прогнозирование наступления летального исхода, позволяющее своевременно принять решение о переводе больного в реанимационное отделение для начала интенсивной терапии;
- подсчет коэффициента  технически прост.
Примеры применения способа прогнозирования.
Пример 1
Пациент К., 41 года, поступил с диагнозом цирроз печени алкогольной этиологии, декомпенсация, асцит. Настоящее ухудшение состояния возникло после очередного эпизода употребления алкоголя. При объективном осмотре - печеночная энцефалопатия 2 стадии. В биохимическом анализе крови - альбумины 31 г/л, общий билирубин 219,5 мкмоль/л, ACT 380 Ед/л, креатинин 150 мкмоль/л, ПТВ 16,5 сек, MHO 1,3, содержание селена сыворотки крови 81 мкг/л. По данным УЗИ - диаметр воротной вены 14 мм, асцит 2,7 л. Коэффициент  2,9 единиц. По способу-прототипу определена тяжесть цирроза печени - класс C (10 баллов), индекс MELD - 75, что дает неблагоприятный исход. На основании предложенного способа не прогнозируется наступление летального исхода. Исход: больной выписан из стационара на 34 сутки.
Пример 2
Пациентка Ж., 64 года, поступила с диагнозом цирроз печени смешанной этиологии (алкогольной + HCV), декомпенсация. Настоящее ухудшение состояния возникло после очередного эпизода употребления алкоголя. При объективном осмотре - печеночной энцефалопатии нет. В биохимическом анализе крови - альбумины 34 г/л, общий билирубин 64,9 мкмоль/л, ACT 89 Ед/л, креатинин 121 мкмоль/л, ПТВ 21,9 сек, MHO 2,1, содержание селена сыворотки крови 49 мкг/л. По данным УЗИ - диаметр воротной вены 16 мм, жидкости в брюшной полости нет. Коэффициент  7,2 единиц. По способу-прототипу определена тяжесть цирроза печени - класс B (7 баллов), индекс MELD - 74, выживаемость в течение года - 80%. На основании предложенного способа прогнозируется наступление летального исхода. Исход: через 8 дней у обследованной пациентки манифестировала клиника кровотечения из варикозных вен пищевода, больная переведена в хирургическое отделение, больная скончалась.
Пример 3
Пациент У., 45 лет, поступил с диагнозом цирроз печени смешанной этиологии (алкогольной + HCV), декомпенсация, асцит. Настоящее ухудшение состояния возникло после очередного длительного эпизода употребления алкоголя. При объективном осмотре - печеночная энцефалопатия 2 стадии. В биохимическом анализе крови - альбумины 29 г/л, общий билирубин 438,9 мкмоль/л, ACT 101 Ед/л, креатинин 190 мкмоль/л, ПТВ 22,3 сек, MHO 2,3, содержание селена сыворотки крови 52 мкг/л. По данным УЗИ - диаметр воротной вены 18 мм, жидкости в брюшной полости 1,7 литров. Коэффициент  7,7 единиц. По способу-прототипу определена тяжесть цирроза печени - класс C (13 баллов), индекс MELD - 87, выживаемость в течение месяца - 11%, одного года - 2%. На основании предложенного способа прогнозируется наступление летального исхода. Исход: через 2 дня пребывания в стационаре у больной развилась печеночная кома и больная умерла.