СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АНДРОГЕНЕТИЧЕСКОЙ АЛОПЕЦИИ
METHOD OF TREATMENT OF ANDROGENETIC ALOPECIA

Изобретение относится к области медицины, а именно дерматовенерологии и косметологии, и может быть использовано в лечебно-профилактических учреждениях, имеющих в структуре отделение дерматовенерологии, косметологии, в кожно-венерологических диспансерах и специализированных отделениях профильных больниц, госпиталей, а также в медицинских учреждениях косметологической направленности для лечения андрогенетической алопеции.
Совершенствование методов лечения андрогенетической алопеции (АГА) является серьезной медицинской и социальной проблемой, значимость которой, прежде всего, определяется распространением этой формы потери волос и ненадежностью существующих методов терапии.
Андрогенетическая алопеция - самая частая причина хронической потери волос, встречается как у мужчин, так и у женщин. Первые признаки андрогенетической алопеции могут развиваться в подростковом возрасте и приводить к прогрессирующему выпадению волос на голове и формированию специфичного поредения. Кроме этого, частота заболевания увеличивается с возрастом и к 70 годам затрагивает до 80% мужчин и 42% женщин (Kanti V., Messenger A. et al. Evidence based (s3) guidelines for the treatment of androgenetic alopecia in women and in men, 2017). Вне зависимости от пола и возраста андрогенетическая алопеция приводит к ухудшению качества жизни. Волосы - важная составляющая имиджа человека. АГА приводит к снижению самооценки, потере личной привлекательности, может приводить к депрессии и другим негативным последствиям (Alfonso М, Richter-Appelt Н, Tosti A, Viera МS, Garcia М. The psychosocial impact of hair loss among men: a multinational European study. Curr Med Res Opin. 2005; 21(11): 1829-36). В настоящее время имеется тенденция к омоложению патологии, с первичной манифестацией заболевания до 18 лет. Тем не менее, несмотря на высокую встречаемость и важность проблемы, на данный момент выбор методов лечения ограничен. Во многих случаях достигаемые результаты не соответствуют ожиданиям пациентов и, несмотря на терапию, около 40% продолжают терять волосы (Tosti A, Piraccini ВМ, Sisti A, Duque-Estrada В. Hair loss in women. Minerva Ginecol. 2009; 61:445; Mella JM, Perret MC, Manzotti M, Catalano HN, Guyatt G. Efficacy and safety of finasteride therapy for androgenetic alopecia: a systematic review. Arch Dermatol. 2010; 146(10): 1141-50.; Schweiger E.S., Boychenko O., Bernstein R.M. Update on the pathogenesis, genetics and medical treatment of patterned hair loss. J Drugs Dermatol 2010; 9:1412-9). Ограниченная эффективность препаратов, их плохая переносимость, боязнь облысения и отсутствие информации о продолжительности и возможности лечения, неблагоприятные последствия часто приводят к разочарованию пациентов, снижая их комплаентность к лечению.
В патогенезе андрогенетической алопеции ведущая роль отводится воздействию андрогенов. Циркулирующие андрогены, включая дегидротестостерон (ДГТ), поступают к волосяному фолликулу по капиллярам дермального сосочка, связываются с андрогеновыми рецепторами клеток дермальной папиллы и воздействуют на молекулярные сигнальные пути, отвечающие за преждевременное прекращение стадии анагена, наступление стадии катагена и фолликулярную миниатюризацию. Этот механизм включает в себя ингибирование стимулирующих рост волос сигнальных путей (Wnt, Stat 3, Shh) и активизацию подавляющих (Dkk-related protein 1 and BMP) (Kwack M.H.., Sung Y.K., Chung E.J., Im S.U., Ahn J.S., Kim M.K., et al. Dihydrotestosterone-inducible dickkopf 1 from balding dermal papilla cells causes apoptosis in follicular keratinocytes. J Invest. Dermatol. 2008; 128:262-9). Кроме этого, при патогистологическом исследовании наряду с типичной миниатюризацией волосяных фолликулов выявляется умеренный воспалительный инфильтрат на уровне средней и верхней дермы перифолликулярно, периваскулярно и вокруг сальных желез, а также перифолликулярный фиброз миниатюризированных фолликулов (Deloch С, Piraccini В М, Tosti A. Arch. Dermatol. Res. (2004) 295:422-428, Whiting D. Diagnostic and predictive value of horizontal sections of scalp biopsy specimens in male pattern androgenetic alopecia. J Am Acad Dermatol. 1993; 28 (5 Ptl):755-763), с чем связывают устойчивость длительно протекающих форм к лечению.
Лекарственные препараты, используемые в лечении АГА, стимулируют существующие волосяные фолликулы, вызывая утолщение волос, а также предотвращают дальнейшее истончение волос. Медикаментозные способы лечения включают наружное применение лосьона миноксидила и пероральное применение системного антиандрогена финастерида.
На сегодняшний день миноксидил является единственным препаратом для наружного применения, включенным в руководства по лечению андрогенетической алопеции (Kanti V, Messenger A et al. Evidence based (s3) guidelines for the treatment of androgenetic alopecia in women and in men, 2017). Механизмы влияния миноксидила на волосяной фолликул остаются до конца не изученными. Предполагается, что миноксидил не оказывает прямое воздействие на рост волоса. Он является активатором калиевых каналов, увеличивая внутриклеточную концентрацию йонов калия, стимулирует выделение АТФ, который быстро превращается в аденозин и активирует аденозиновые сигнальные пути (Li et al., J Invest Dermatol 2001; 117:1594-600). Миноксидил влияет на выброс основных факторов роста, непосредственно усиливая экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в клетках дермального сосочка (Li et al., J Invest Dermatol 2001; 117:1594-600).
Способ лечения АГА миноксидилом является наиболее доступным, распространенным и относительно безопасным. Однако по данным многочисленных клинических и постмаркетинговых исследований эффективность данного способа составляет 38,6-88%. Неэффективность терапии миноксидилом связана с низкой активностью ферментов сульфотрансфераз, которые осуществляют превращение неактивной формы миноксидила в его активный сульфатированный метаболит (Buhl АЕ, Waldon DJ, Baker СА, Johnson GA. Minoxidil sulfate is the active metabolite that stimulates hair follicles. J Invest Dermatol 1990; 95 (5): 553-577). Также отмечается низкая эффективность монотерапии миноксидилом в поздних стадиях андрогенетической алопеции при присоединении перифолликулярного фиброза в исходе миниатюризации волосяного фолликула (Whiting D. Diagnostic and predictive value of horizontal sections of scalp biopsy specimens in male pattern androgenetic alopecia. J Am Acad Dermatol. 1993; 28(5 Pt 1):755-763). Недостатками данного способа является также необходимость постоянного применения препарата в связи с усилением выпадения и быстропрогрессирующим поредением при отмене. Кроме этого, недостатком является частое возникновение побочных эффектов, таких как гипертрихоз, контактный дерматит в зоне нанесения, головные боли и тахикардия.
Известен способ лечения АГА, заключающийся в пероральной терапии финастеридом, препаратом из группы системных антиандрогенов. У генетически предрасположенных лиц при АГА наблюдается повышенная чувствительность клеток волосяного фолликула к дегидротестостерону (ДГТ), что приводит к укорочению стадии роста волос, выпадению и прогрессирующему поредению волос. Финастерид подавляет эффекты ДГТ, в том числе и в клетках волосяного фолликула. У мужчин прием финастерида в дозе 1 мг приводит к снижению концентрации сывороточного ДГТ на 70%.
Положительный эффект в той или иной степени отмечают более 90% мужчин (Kaufman J Am Acad. Dermatol. 1998, Kaufman Eur J. Dermatol 2002). Недостатком данного способа лечения является возникновение побочных эффектов, включающих снижение либидо, эректильную дисфункцию, депрессию и другие. На данный момент дискутируется вопрос о существовании так называемого пост-финастеридного синдрома - о длительном сохранении вышеперечисленных побочных эффектов даже при отмене препарата. Недостатком данного способа лечения является также медленное достижение клинического эффекта (1 год от начала приема), а также необходимость длительного приема для предотвращения рецидива патологии после его отмены.
В пилотном исследовании R. Durat (2013 г.) был описан способ терапии АГА у мужчин миноксидилом в комбинации с микронидлингом. Микронидлинг - это относительно новый метод лечения, который используется для увеличения трансдермальной пенетрации лекарственных веществ, в частности миноксидила, и заключающийся в наружном применении стандартного мезороллера в сочетании с накожным нанесением препарата. Автор продемонстрировал, что в группе, получавшей комбинированную терапию (50 человек) микронидлингом и миноксидилом, наблюдалось выраженное улучшение, заметное по обзорным фотографиям, и увеличение количества фолликулярных юнитов по сравнению с группой пациентов, получавших монотерапию миноксидилом (44 пациента). Недостатком данного способа, наряду с необходимостью постоянного применения миноксидила, является лекарственная нагрузка миноксидилом и частое возникновение побочных эффектов, таких как гипертрихоз, контактный дерматит в зоне нанесения, головные боли и тахикардия.
Данные способы лечения не приводят к образованию новых фолликулов, а также не приводят к восстановлению волос полностью и необратимо. Лечение требует длительного ежедневного применения препаратов, при прекращении которого наблюдается обострение процесса и регресс до уровня, предшествующего терапии.
Наиболее близким по технической сущности предполагаемому является способ лечения АГА путем применения комбинированной терапии аутоплазмой (PRP-терапия) и микронидлингом (Joseph F. Greco, Robert J. Brandt, номер патента US9.227,089B1). Способ лечения заключается в применении получаемой из венозной крови богатой тромбоцитами плазмы (обогащенная тромбоцитами плазма), содержащей ряд факторов роста, включая тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста-бета 1 (ТФР-бета 1) и эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF). С помощью микронидлинга осуществляется микротравматизация кожи скальпа для создания множественных микроканалов, обеспечивающих увеличение трансдермальной пенетрации наносимой богатой тромбоцитами аутоплазмы. Недостатком наиболее близкого технического решения является относительно низкая эффективность способа при однократном применении, трудоемкость и сложность получения богатой тромбоцитами плазмы.
Несмотря на попытки применения микронидлинга в различных отраслях дерматовенерологии и косметологии, эффективность монотерапии данным методом при алопеции не ясна, не выявлено влияние микронидлинга на основные параметры роста волос. Из-за новизны применения этой методики для лечения выпадения волос не существует стандартного протокола по обработке кожи волосистой части головы.
Техническим результатом предлагаемого способа лечения андрогенетической алопеции является достижение лечебного эффекта, выражающегося в увеличении плотности волос, снижении выпадения и выраженности поредения волос, а также улучшение качества жизни пациентов, сокращение сроков достижения визуальных улучшений, отсутствие осложнений.
Указанный технический результат достигается тем, что пациентам выполняется процедура микронидлинга с использованием стандартного мезороллера при одноразовых воздействиях в неделю, на курс 10 процедур.
Микронидлинг является новым, безопасным и эффективным способом лечения алопеции. Микротравматизация кожи с помощью микроигл вызывает стимуляцию кожного сосочка и активацию стволовых клеток в bulge-зоне волосяного фолликула. Микронидлинг также увеличивает кровоснабжение волосяных фолликулов. Ким и др. показали, что повторная стимуляция микроиглами у мышей способствует росту волос через сверхэкспрессию генов, таких как VEGF, бета-катенин, Wnt3a и Wnt10b (Kim YS, Jeong KH, Kim JE, Woo YJ, Kim BJ, Kang H. Repeated micro-needle stimulation induces enhanced hair growth in a murine model. Ann Dermatol 2016; 28: 586-592.). Данный способ лечения также вызывает повышенное высвобождение PDGF и эпидермальных факторов роста через активацию тромбоцитов и механизмы регенерации кожных ран. Полагают, что микронидлинг стимулирует синтез коллагена и вызывает высвобождение факторов роста в коже для улучшения регенерации тканей во многих случаях, от рубцов до гипергидроза (Singh A, Yadav S. Microneedling: Advances and widening horizons. Indian Dermatol Online J 2016; 7:244-54.).
Микропроколы создаются с помощью микроигл, которые производят контролируемые повреждения кожи. Эти микротравмы приводят к минимальному поверхностному кровотечению и запускают регенерацию тканей со стимуляцией выброса факторов роста, таких как тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста альфа и бета (TGF-альфа и TGF-бета), вызывают активацию белка соединительной ткани и фактора роста фибробластов (FGF) (Falabella AF, Falanga V. Wound healing. In: Freinkel RK, Woodley DT, editors. The Biology of the Skin. New York: Parethenon; 2001. p.281- 99.).
Микропроколы способствуют уменьшению рубцовой ткани за счет ее реваскуляризации. Неоваскуляризация и неоколлагенез инициируются миграцией и пролиферацией фибробластов и укладкой межклеточного матрикса (Fabbrocini G, Fardella N, Monfrecola A, Proietti I, Innocenzi D. Acne scarring treatment using skin needling. Clin Exp Dermatol 2009; 34:874-9., Majid I, Sheikh G, September PI. Microneedling and its applications in dermatology. InPrime 2014 Sep 15 (Vol.4, No. 7, pp.44-49). London: Informa Healthcare).
Liebl et al. предложили еще одну гипотезу, чтобы объяснить, как работает процедура микронидлинга (Liebl Н, Kloth LC. Skin cell proliferation stimulated by microneedles. J Am Coll Clin Wound Spec 2012; 4:2-6.). В состоянии покоя электрический потенциал мембраны клеток приблизительно равен -70 mV. При прохождении микроиглы около мембраны происходит скачок внутреннего электрического потенциала до -100 mV. Этот пусковой фактор вызывает увеличение активности клетки и высвобождение различных белков, калия и факторов роста из клеток во внешнюю среду. Таким образом, микронидлинг запускает каскад биохимических реакций, характерных для регенерации кожи при травме, при этом непосредственно повреждение кожи является незначительным (Majid I, Sheikh G, September PI. Microneedling and its applications in dermatology. InPrime 2014 Sep 15 (Vol.4, No. 7, pp.44-49). London: Informa Healthcare.; Liebl H, Kloth LC. Skin cell proliferation stimulated by microneedles. J Am Coll Clin Wound Spec 2012; 4:2-6.; Jaffe L. Control of development by steady ionic currents. Fed Proc 1981; 40:125-7.; Kloth LC. Electrical stimulation for wound healing: A review of evidence from in vitro studies, animal experiments, and clinical trials. Int J Low Extrem Wounds 2005; 4:23-44).
Эффекты, запускаемые процедурой микронидлинга в тканях, являются аналогичными эффектам, происходящим в волосяном фолликуле при применении препарата миноксидил.
Кроме этого, предполагается влияние микронидлинга на экспрессию матриксных металлопротеиназ (Liebl Н, Kloth LC. Skin cell proliferation stimulated by microneedles. J Am Coll Clin Wound Spec 2012; 4:2-6), что может иметь значение для лечения АГА с перифолликулярным фиброзом.
Основным преимуществом данного способа лечения андрогенетической алопеции является воздействие на разные звенья патологического процесса при АГА, достижение стойкого терапевтического и эстетического эффекта.
Микронидлинг - это новый физический, минимально инвазивный способ лечения, основанный на контролируемых поверхностных микропроколах, выполняемых с помощью роллера. Для процедуры применяется стандартный мезороллер, содержащий 540 микроигл, 0,5-1 мм в длину. С помощью микроигл создаются микропроколы, которые приводят к минимальному поверхностному повреждению кожи и запускают ее регенерацию, выброс различных факторов роста, в том числе увеличивающих пролиферацию и метаболизм клеток дермальной папиллы.
Описание способа
Данный способ лечения андрогенетической алопеции осуществляется путем физического воздействия микронидлинга.
Особенностью способа является механическое микротравмирование ткани. Процедура микронидлинга проводится 1 раз в неделю, на курс 10 процедур, используется мезороллер 540 микроигл, длина игл 1 мм при АГА начальных стадий (0 ст.по Людвигу у женщин и 1-2 ст.по Норвуду) и 0,5 мм при АГА средней степени выраженности (1 ст.по Людвигу у женщин и 3 ст.по Норвуду).
Протокол процедуры: Процедура лечения микронидлингом проводится в положении пациента лежа на кушетке в помещении процедурного кабинета, соответствующего требованиям СанПин. Кожа головы в области воздействия очищается, обрабатывается раствором "Хлоргексидин". Мезороллер прокатывается по проборам с нажимом в продольном, поперечном и диагональном направлениях до появления капиллярного кровотечения («кровяной росы»), в среднем, в течение 10-20 минут в зависимости от площади области алопеции. Окончание процедуры микронидлинга определяется по равномерному, точечному кровотечению, которое легко контролируется. После процедуры кожа обрабатывается физиологическим раствором. Процедура хорошо переносится, не вызывает побочных эффектов, за исключением небольшой эритемы в течение 1-2 дней, не имеет периода реабилитации.
После процедуры пациенту даются рекомендации не травмировать зону обработки, избегать воздействия УФ-излучения, не посещать бани, сауны в течение 3 дней.
Примеры осуществления способа
Пример №1. Пациентка А., 35 года. Диагноз: Андрогенетическая алопеция. Сопутствующая соматическая патология: хронический гастрит. Анамнез заболевания: считает себя больной с 20 лет, когда впервые отметила выпадение волос. Отмечает постепенное расширение срединного пробора и уменьшение объема волос. Неоднократно консультирована дерматологом, применяла наружные препараты от выпадения волос на основе аминексила без эффекта. От применения наружных препаратов миноксидила отказывается. Дерматологический статус: на коже волосистой части головы высыпаний нет. Визуально плотность волос снижена, отмечается умеренное поредение в лобно-теменной области по центральному пробору (акцентуация Ольсена). При потягивании (pull test) положительный, определяется 3-4 волос в стадии телогена.
При трихоскопии на цифровом видеодерматоскопе Fotoflnder выявлялись «желтые точки» - более 4-5 в 4 полях зрения при увеличении 60, % веллуса более 20%, выраженный анизотрихоз. Пациентке проводилась фототрихограмма, анализ изображений с подсчетом морфометрических параметров осуществлялся с помощью программы Trchoscience Pro выявил повышение % волос в стадии телогена до 27%, повышение % веллусных волос до 22%, плотность волос составляла 272 см.кв. По результатам фотодокументирования с использованием фотоаппарата Nikkon определена 1 степень поредения волос по Людвигу.
Пациентке была назначена терапия микронидлингом. Микронидлинг осуществлялся с помощью мезороллера 540 микроигл, длина игл 0,5 мм. Мезороллер прокатывался по проборам с умеренным нажимом в продольном, поперечном и диагональном направлениях до появления капиллярного кровотечения («кровяной росы»). Окончание процедуры микронидлинга определялось по равномерному точечному кровотечению, которое легко контролируется. Время воздействия: 20 минут. Проведено 10 процедур. Интервал между процедурами составил 1 неделю.
После применения предлагаемого способа лечения отмечалась положительная динамика. До начала лечения плотность волос составляла 272/см2, % волос в стадии телогена 27%, % веллуса 22%. На 2 визите (через 3 месяца терапии) пациентка продемонстрировала значимое улучшение: наблюдалось снижение % волос в стадии телогена до 17% и увеличение плотности волос до 307/см2. По обзорным фотографиям отмечалось клиническое улучшение - уменьшение степени поредения волос.(Рис. 1).
Способ лечения рекомендуется применять 1 раз в год для сохранения результатов и предотращения рецидивов хронического, генетически детерминированного процесса АГА.
Пример №2. Пациент М., 36 лет. Диагноз: Андрогенетическая алопеция. Сопутствующая соматическая патология: отсутствует. Анамнез заболевания: считает себя больным с 33 лет, когда впервые отметил выпадение волос. С этого возраста отмечает прогрессирующее поредение волос в лобно-теменной зоне, активное выпадение волос. К врачам не обращался, лечение не проводил. Дерматологический статус: на коже волосистой части головы высыпаний нет. Визуально плотность волос снижена, отмечается выраженное поредение в лобно-теменной области по центральному пробору. При потягивании (pull-test) положительный, определяется 5 волос в стадии телогена. При трихоскопии на цифровом видеодерматоскопе Fotofinder выявлялись «желтые точки» - более 4-5 в 4 полях зрения при увеличении 60, % веллуса более 20%, выраженный анизотрихоз. Пациенту проводилась фототрихограмма: анализ изображений с подсчетом морфометрических параметров осуществлялся с помощью программы Trchoscience Pro выявил снижение плотности волос до 170 на кв.см, и увеличение % волос в стадии телогена до 43%. По результатам фотодокументирования с использованием фотоаппарата Nikkon определена андрогенетическая алопеция 3 степень по Норвуду.
Пациенту была назначена терапия микронидлингом. Микронидлинг осуществлялся с помощью мезороллера 540 микроигл, длина игл 0,5 мм. Мезороллер прокатывался по проборам с умеренным нажимом в продольном, поперечном и диагональном направлениях до появления капиллярного кровотечения («кровяной росы»). Окончание процедуры микронидлинга определялось по равномерному, точечному кровотечению, которое легко контролируется. Время воздействия: 10 минут. Проведено 10 процедур. Интервал между процедурами составил 1 неделю.
После применения предлагаемого способа лечения отмечалась положительная динамика. До начала лечения плотность волос составляла 170/см2, % волос в стадии телогена 43%. На 2 визите (через 3 месяца терапии) пациент продемонстрировал значимое улучшение: наблюдалось снижение % волос в стадии телогена до 30% и увеличение плотности волос до 204/см2. По обзорным фотографиям отмечалось клиническое улучшение - уменьшение степени поредения волос.(Рис. 2)
Предлагаемый способ лечения был применен у 30 пациентов в возрасте от 18 до 45 лет с диагнозом андрогенетическая алопеция начальной и средней степени выраженности (1-2 стадии по Людвигу у женщин и 1-3 стадии по Норвуду у мужчин). У 83%) (25 человек) длительность заболевания была менее 5 лет, у 17% (5 человек) длительность заболевания составила более 5 лет. Средний курс лечения с применением предлагаемого способа при андрогенетической алопеции составил 10 недель, оценка результатов лечения проводилась через 3 месяца от начала.
Все пациенты хорошо перенесли лечение предложенным способом, после процедуры часть пациентов отмечала болезненность и эритему, которые проходили в течение нескольких часов после процедуры.
К концу курса лечения у 93% пациентов (28 человек) отмечалась выраженная положительная динамика: клиническое улучшение в виде визуальных изменений, заметных по обзорным фотографиям, увеличение плотности волос и снижение % волос в стадии телогена по данным фототрихограммы, клиническая ремиссия - у 7% пациентов (2 человека). Способ позволил достигнуть улучшения субъективного состояния пациентов и клинического течения заболевания, продлить сроки ремиссии. Клиническая ремиссия составила от 8 до 12 месяцев.
Показанием к назначению данного способа лечения является андрогенетическая алопеция начальной и средней степени выраженности, в том числе у пациентов, имеющих противопоказания к другим методам терапии.
Предлагаемый способ лечения андрогенетической алопеции имеет ряд преимуществ по сравнению с ранее известными способами. Микронидлинг позволяет одномоментно воздействовать на разные патофизиологические процессы, лежащие в основе заболевания, обладает выраженной терапевтической эффективностью, хорошей переносимостью и возможностью его применения в кожно-венерологических диспансерах, в специализированных отделениях профильных больниц, госпиталей, а также в медицинских организациях косметологической направленности. Данный подход к лечению АГА позволяет добиться стойкого терапевтического и эстетического эффекта.
Таким образом, предлагаемый способ лечения упрощен в сравнении с прототипом, оказывает выраженный стимулирующий эффект на рост волос, обеспечивает повышение эффективности лечения АГА, способствует увеличению периода ремиссии, снижению частоты рецидивов, приводит к значительному улучшению качества жизни пациентов.