Вегетативный статус у пациентов с циррозом печени

ВЕГЕТАТИВНЫЙ СТАТУС У ПАЦИЕНТОВ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

Плотникова Е.Ю.1, Баранова Е.Н.1, Максимов С.А.1, Краснова М.В.2, Мухарлямов Ф.Ю.3 УДК: 616.839:616.36-004

1 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

2 Кузбасский областной гепатологический центр

3 ГБУЗ «Московский научно-практический центр медицинской реабилитации, восстановительной и спортивной медицины Департамента здравоохранения г. Москвы»

Резюме

Цель исследования. Оценить вариабельность сердечного ритма у больных циррозом печени вирусной этиологии разной степени тяжести. Обследовано 103 пациента с циррозом печени (ЦП) вирусной этиологии, которые были разделены на 3 группы в зависимости от степени тяжести цирроза печени по критериям СЫ№-Рид11. У всех исследуемых изучалась вариабельность ритма сердца в покое и активном ортостазе с помощью программы «Корвег», вычислялись показатели, характеризующие активность различных звеньев вегетативной нервной системы. Показатели сердечного ритма у исследуемых пациентов циррозом печени подтвердили усиление симпатической активности и ослабление парасимпатической активности по всем параметрам, при этом симпатические влияния усиливаются в активном ортостазе. Причем в группе С данные показатели статистически значимо (р < 0,05) были ниже по сравнению с группой А и в покое, и в активном ортостазе, что отражает более тяжелую степень гуморальных нарушений. Показатели вариабельности сердечного ритма находятся в прямой зависимости с тяжестью клинических результатов и могут использоваться в качестве предикторов прогнозирования течения цирроза печени.

Ключевые слова: цирроз печени, вегетативная нервная система, вегетативная дисфункция, математический анализ ритма сердца, системы адаптации, частотный и спектральный анализ ритма сердца, вегетативный тонус, вегетативная реактивность.

VEGETATIVE STATE IN PATIENTS WITH LIVER CIRRHOSIS.

Plotnikova E.J., Baranova E.N., Maksimov S.A., Krasnova M.V., Mukharliamov F.Yu.

The purpose of the study. Assess heart rate variability in patients with cirrhosis of viral etiology of varying severity. We studied of 103 patients with liver cirrhosis (LC) of viral etiology, which were divided into 3 groups according to the severity of liver cirrhosis by criteria Child-Pugh. All study investigated heart rate variability at rest and active orthostasis using "Korveg" calculated parameters describing the activity of various parts of the autonomic nervous system. Indices of heart rate in the studied patients with cirrhosis confirmed increase in sympathetic activity and weakening of parasympathetic activity in all respects, with the sympathetic effects are amplified in the active orthostasis. And in Group C, these figures is statistically significant (p < 0,05) were lower than in group A and at rest, and in the active orthostasis, reflecting a more severe degree of humoral disorders. Heart rate variability are directly related to the severity of the clinical findings and can be used as predictors of prognosis of liver cirrhosis.

Keywords: liver cirrhosis, autonomic nervous system, autonomic dysfunction, analysis of heart rate, system adaptation, frequency and spectral analysis of heart rate, autonomic tone, autonomic reactivity.

Циррозы печени (ЦП) занимают значительное место в структуре заболеваний органов пищеварения, оставаясь крайне актуальной социально-экономической и клинико-эпидемиологической проблемой здравоохранения всех стран мира. В настоящее время в мире заболеваемость циррозом печени составляет около 20-40 больных на 100 тыс. населения, и этот показатель неуклонно растет [1].

Доля вирусной этиологии циррозов печени (в исходе хронических гепатитов В, С, В+D) составляет от 10 до 23,5% всех циррозов [2, 3, 4]. В последние годы увеличилось количество циррозов в исходе вирусного гепатита С до 30,3% [5, 6]. Это согласуется с данными Европейской ассоциации по изучению болезней печени (1999) о том, что ведущую роль в формировании цирроза печени играет хроническая инфекция вируса гепатита С, которая является причиной 40% случаев цирроза печени [7]. И, видимо, не только этиологическим фактором определяется особенность течения цирроза печени, но и другими дополнительными регулирующими механизмами, которые не вполне изучены на настоящий момент.

Для оценки тяжести цирроза печени и прогноза используется классификация Чайлд-Пью (СЫЫ-Р^^ Тигсойе),в течение последних почти 50 лет, которая может предсказать продолжительность жизни у пациентов с циррозом печени. Оценка в 10 баллов или больше связана с 50% вероятностью смерти в течение 1 года [8]. Не

ясно, чем определяется выживаемость оставшихся 50%, возможно, степенью компенсаторных возможностей регуляторных систем.

С 2002 г. широко используемой системой оценки тяжести пациентов с заболеваниями печени стала шкала MELD (модель для конечной стадии заболевания печени, Model for end-stage liver disease), которая была предложена в Клинике Мэйо, с исчислением от 6 до 40 баллов. Шкала применяется для прогноза летальности у пациентов с декомпенсированными циррозами печени. Так, P.Kamath и соавт. (2001 г.) показали, что при количестве баллов по шкале MELD менее 20 трехмесячная летальность составила 27%, а при более 20 баллов - 76%. В настоящее время количество баллов по шкале MELD является приоритетным при определении неотложности трансплантации печени в США [9].

Что же определяет, кроме этиологического фактора, выживаемость пациентов с циррозом печени? Возможно, большая продолжительность жизни связана со степенью компенсаторных возможностей регуляторных систем, основой которых является функционирование вегетативной нервной системы. Вегетативная нервная система - часть нервной системы, которая управляет деятельностью внутренних органов, регулирует процессы обмена веществ, состояние тканей и органов в ходе их приспособления к текущей деятельности организма в

изменяющихся условиях окружающей среды, возвращая функциональную систему к нормальному гомеостазу [10].

При формировании хронического заболевания печени еще до развития цирроза происходит нарушение в нейрогуморальной вегетативной регуляции, выраженное напряжение регуляторных систем с целью поддержания гомеостаза. Работ по выявлению этих изменений чрезвычайно мало [11, 12, 13, 14]. Интерес к изучению вегетативной нервной системы возрос в течение последних 15-20 лет в связи с активным проведением операций по трансплантации печени. За это время вегетативная дисфункция получила широкое признание как осложнение ЦП, и стала одной из важных причин развития и прогрессирования основных синдромов ЦП. Патофизиология вегетативных нарушений вторична по отношению к болезни печени и в значительной степени не изучена. Определенную роль могут играть иммунологические и метаболические нарушения, но в результате снижается парасимпатическая и повышается симпатическая активность, которая частично объясняет означенные механизмы [15]. По данным Newton J.L. и соавт. (2006 год), одним из самых распространенных проявлений при ЦП является ортостатическая гипотензия (ОГ) [ 16], нечеткость зрения, дискомфорт в голове, шее или плече-головная боль, так называемый «симптом вешалки», усталость и, в тяжелых случаях, обморок [17].

Утомляемость, слабость, усталость являются частой жалобой больных с ЦП и находятся в диапазоне от легкой усталости в повседневной жизни до выраженной слабости [18, 19]. Тяжесть усталости у пациентов с ЦП коррелирует с более серьезными симптомами вегетативной дисфункции, и поэтому может быть основным фактором в оценке тяжести синдрома вегетативных нарушений [20]. Cauch-Dudek K. И соавт. (1996 год) выявили снижение толерантности к физической нагрузке [21]. Симптомы вегетативных нарушений моторики органов пищеварения включают в себя раннее насыщение, тошноту, рвоту, боли в эпигастрии. Задержка опорожнения желудка связана с постпрандиальной гипогликемией, по данным Ohlsson B. и соавт. (2006 год), и поэтому может ухудшить течение ЦП [22]. Замедление перистальтики кишечника в результате вегетативной дисфункции при ЦП особенно важно, поскольку это может привести к избыточному бактериальному росту в тонкой кишке, повышению риска развития печеночной энцефалопатии и спонтанного бактериального перитонита и может быть плохим прогностическим признаком у этих пациентов [23]. Согласно исследованиям Kibune Nagasako C. и соавт. (2009 год), нарушения желудочно-тонкокишечной моторики наряду с дисфункцией сфинктеров толстой кишки и мочевого пузыря могут вызвать диарею, запоры и недержание мочи, которые усиливаются на фоне назначения мочегонных и слабительных препаратов. У пациентов с ЦП выявляется дисфункция мочевого пузыря, по данным Gomez-Lobo V. И соавт., (2006 год) [24]. Распространенность ВД может достигать 67% и повышать смертность

в группе пациентов с ЦП [25]. Эта взаимосвязь ВД и ЦП имеет большое значение для клиницистов, которые сталкиваются с хроническими заболеваниями печени.

Изменения со стороны вегетативной нервной системы у больных циррозом печени изучалась различными методами. Начиная с 1990 года, активно стала разрабатываться методика исследования вегетативных нарушений путем исследования вариабельности ритма сердца. Благодаря усилиям группы экспертов Европейского кардиологического общества и Североамериканского общества электростимуляции и электрофизиологии данный метод был стандартизован в 1996 году и сегодня широко используется во всем мире [26, 27].

Исследование вариабельности ритма сердца активно проводится у больных с циррозом печени различной степени тяжести и различной этиологии, причем выявляется высокая частота встречаемости вегетативных дисфункций. Выраженность и частота дисфункций связана не с этиологией цирроза печени, а со степенью его тяжести [28]. Оценку вариабельности ритма сердца А. Somasundaram и соавт. (2009 год) предложили использовать в качестве предиктора оценки тяжести больного с циррозом печени [29].

По результатам исследования Szalay Е И соавт, (1998 год), при HBsAg-положительных заболеваниях печени дисфункция парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (ПВНС) встречаются в 85%, дисфункция симпатического отдела вегетативной нервной системы (СВНС) - в 43%; при апй-НСУ-позитивных заболеваниях печени дисфункция (ПВНС) в 58%, дисфункция (СВНС) - в 42% [30]. Не^гк^е М.Т. и соавт. (2006) установили, что у пациентов с хроническим заболеванием печени, отягощенным вегетативной дисфункцией, 4-летняя смертность увеличивается на 30% по сравнению с 6% у больных хроническими заболеваниями печени без вегетативной дисфункции, а также выявили, что у больных первичным билиарным циррозом, которые жалуются на усталость, повышается смертность [31,32]. А Fleckenstein 1.Е и соавт. (1996) сделали вывод, что вегетативная нейропатия является независимым фактором риска смертности в случаях компенсированного и декомпенсированного цирроза [33].

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о целесообразности изучения наличия и степени выраженности вегетативных дисфункций у больных циррозом печени. В то же время данные об особенностях объективной оценки вегетативных дисфункций при помощи анализа вариабельности ритма сердца у больных с ЦП, особенно в отечественной медицине, крайне малочисленны, что обусловило актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Оценить частоту и выраженность синдрома вегетативной дисфункции, а также адаптационные возможности у больных циррозом печени вирусной этиологии разной степени тяжести.

Материалы и методы

Обследовано 103 пациента с циррозом печени (ЦП) вирусной этиологии. Контрольную группу составили 35 пациентов аналогичного пола и возраста. Для изучения частоты клинических проявлений, наличия и выраженности вегетативной дисфункции пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от степени тяжести цирроза печени по критериям Child-Pugh. Группа А - пациенты с компенсированным циррозом печени (5-6 баллов по критериям Child-Pugh) - 36 (34,9%), группа В - пациенты с субкомпенсированным циррозом (7-9 баллов по критериям Child-Pugh) - 34 человека (33%), группа С - пациенты с декомпенсированным циррозом (10-15 баллов по Child-Pugh) - 33 (32,1%).

У всех исследуемых изучалась вариабельность ритма сердца в покое и активном ортостазе с помощью программы «Корвег» [34]. Вычислялись показатели, характеризующие активность различных звеньев вегетативной нервной системы: Мо - мода (гуморальный канал центральной регуляции сердечного ритма); АМо - амплитуда моды (центральное нервное звено симпатической регуляции); ВР - вариационный размах (автономное, парасимпатическое звено). Оценивался спектральный состав ритма сердца: HF или ДВ - дыхательные волны (средняя мощность спектральной функции с периодом 0,15-0,35 Гц/сек2, характеризуют активность автономного контура регуляции, преимущественно парасимпатические влияния), LF или МВПП - медленные волны 1 порядка (средняя мощность спектральных функций при 0,05-0,15 Гц/сек2., характеризуют активность центрального контура регуляции, преимущественно симпатические влияния), VLF или МВВП - медленные волны второго порядка (средняя мощность спектральных функций при 0,004-0,05 Гц/сек2, характеризующие нарушение гуморального уровня регуляции). Вычислялись интегральные показатели (индексы), характеризующие соотношения первичных показателей: ИН - индекс напряжения (отражает степень централизации управления ритмом сердца); ИВР - индекс вегетативного равновесия (соотношение активности симпатического и парасимпатического звеньев); КОП - индекс ортостатической пробы (направленность и степень изменения функционирования вегетативной нервной системы, преимущественно симпатического ее отдела).

Для решения задач были использованы параметрические методы (U-критерий Манна-Уитни), а также построение дерева классификации. Различия между параметрами сравнения считались статистически различными при р<0,05. Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (в редакции 2000 г. с разъяснениями, данными на генеральной ассамблее ВМА, Токио, 2004), с правилами Качественной Клинической Практики Международной Конференции по Гармонизации (ICH GCP), этическими принципами, изложенными в Директиве Европейского союза 2001/20/ЕС и требованиями на-

ционального Российского законодательства. Протокол исследования одобрен Комитетом по этике ГБОУ ВПО КемГМА МЗ РФ; процедуры рассмотрения и одобрения исследования соответствовали требованиям национального законодательства. Каждый больной подписал «Информированное согласие» на участие в исследованиях.

Результаты и обсуждение. При сборе жалоб пациенты жаловались на слабость, быструю утомляемость. Снижение работоспособности, нарушения сна в виде сонливости днем и бессонницы ночью; периодически отмечались головокружения в ортостазе. Из других вегетативных жалоб реже встречались нарушения моторики кишечника в виде чередования запоров и поносов, нарушения мочеиспускания (поллакиурия, недержание мочи).

При сравнении показателей частотного анализа нами были получены следующие данные: выявлены статистически значимое (р < 0,05) повышение АМо (амплитуды моды), индекса напряжения регуляторных систем (ИН), показателя адекватности процессов регуляции (ПАПР), индекса вегетативного показателя ритма (ВПР), индекса вегетативного равновесия (ИВР), снижение показателей СКО (среднего квадратического отклонения), V (коэффициента вариации), ВАР (вариационного размаха) во всех группах пациентов циррозом печени в положениях и в покое, и стоя, что указывает на преобладание симпатического влияния в покое и усиление его при нагрузке, а также на ослабление влияния парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

Степень напряжения регуляторных систем распределилась следующим образом (рис. 1): удовлетворительная адаптация (норма) в покое выявлена у 21 (58,3%) пациентов в 1 группе, 16 (47%) - во 2 группе, 8 (24,2%*) - в 3 группе и у 33 (94,2%) человек в контрольной группе; состояние функционального напряжения, проявляющееся мобилизацией защитных механизмов, в том числе повышением активности симпатоадреналовой системы регистрировалась в покое у 13 (36,1%) в 1 группе, 15 (44,2%) - во второй, 20 (60,7%*) - в 3 группе и только у 1 пациента (2,9%) группы контроля (*-р < 0,05 в отличие от 1 группы).

Контроль Класс А Класс В Класс С I  Перенапряжение I  Функциональное напряжение I  Норма

Рис. 1. Общая оценка активности регуляторных систем в покое

Также оценивались аналогичные показатели в активном ортостазе (рис. 2): удовлетворительная адаптация выявлена у 21 (58,3%) пациента в 1 группе, 10 (29,4%*) - во второй, 4 (12,1%*) - в 3 группе; состояние функционального напряжения у 14 (38,9%) в 1 группе, 21 (61,8%) - во второй, 19 (57,6%*) - в 3 группе; в 3 группе у 10 (30,3%) пациентов выявлено состояние перенапряжения, для которых характерны недостаточность адаптационных защитно-приспособительных механизмов и их неспособность обеспечить адекватную реакцию организма на воздействие различных факторов (*-р < 0,05 в отличие от 1 группы).

Исходный вегетативный тонус в группе контроля был ближе к умеренной (30,3%) и выраженной вагото-нии (42,2%), а вегетативная реактивность недостоверно (р < 0,05) чаще была нормальной или гиперсимпатико-тонической (39,4%-30,3%). В группах пациентов с ЦП в классе А достоверно чаще наблюдалась эйтония (47,3%) с тенденцией к умеренной и выраженной симпатикотонии (19,5% и 25%); по мере утяжеления ЦП в группе В преобладает умеренная и выраженная симптикотония (26,4% и 32,4%), а в группе С - выраженная симпатикотония (84,9%) (рис. 3).

Вегетативная реактивность в ортостазе при утяжелении цирроза печени распределилась по двум основным вариантам - гиперсимпатической и асимпатической (рис. 4).

Полученные нами данные говорят о том, что степень выраженности проявлений цирроза печени сопровождаются специфическими изменениями вегетативного статуса каждого пациента. Гиперсимпатическая реактивность указывает на ухудшение прогноза при ЦП.

В качестве метода прогнозирования и классификации классов А, В, С использовались деревья классификации - метод, позволяющий предсказывать принадлежность наблюдений или объектов к тому или иному классу категориальной зависимой переменной в зависимости от соответствующих значений одной или нескольких независимых (предикторных) переменных. Способность деревьев классификации выполнять одномерное ветвление с предикторными переменными различных типов (категориальных, порядковых, интервальных) дает возможность анализировать вклады отдельных переменных в процедуру классификации. При использовании деревьев классификации применялся метод дискрими-нантного одномерного ветвления для категориальных и порядковых предикторов (Discriminant-based univariate splits for categorized and ordered predictors). В качестве критериев точности прогноза взяты равные цены неправильной классификации объектов и априорные вероятности, пропорциональные размерам классов зависимой переменной. Остановка ветвления производилась по правилу отсечения по ошибке классификации, при этом минимальное число неправильно классифицируемых объектов принималось равным 12, величина стандартной ошибки - 1,0. Оценка оптимальности полученного дерева

Контроль Класс А Класс В Класс С I  Перенапряжение I  Функциональное напряжение I  Норма

Рис. 2. Общая оценка активности регуляторных систем в ортостазе

Контроль Класс А Класс В Класс С

I  Выраженная ваготония I  Умеренная ваготония I  Эйтония

Умеренная симпатикотония I  Выраженная симпатикотония

Рис. 3. Исходный вегетативный тонус у пациентов

Контроль Класс А Класс В Класс С I  Асимпатикотония I  Гиперсиматикотония I  Нормальная

Рис. 4. Вегетативная реактивность у пациентов

классификации проводилась v-кратной кросс-проверкой с числом случайных выборок равным 3. Получено дерево классификации класса А, В, С с 10 ветвлениями и 11 терминальными вершинами (рис. 5).

При анализе данной схемы видно, что первое ветвление осуществлено по ЧСС в покое <=87,813; чем выше ЧСС, тем больше симпатическое влияние у данной группы. Дальнейшие ветвления - по показателю автокор-

Рис. 5. Дерево классификации для дифференциации пациентов по классу АВС

реляции в покое, по медленным волнам второго порядка в ортотазе (МВВП2), вариационному размаху в ортостазе (ВАР РА2), дисперсии в ортостазе (ДИСП2), эксцессу в покое (ЭКСЦ1) эксцессу в ортостазе (ЭКСЦ2), и далее по минутному объему кровообращения (МОК) и показателю Моды2 в ортостазе. Полученное дерево классификации позволяет делать правильный прогноз отнесения к той или иной группе пациентов с циррозом печени (классы А, В, С по Чайлд-Пью) по показателям математического анализа ритма сердца в 73%. Интересно, что из показателей вариабельности сердечного ритма при дифференциации (Рис. 5) показателями ветвления гораздо чаще являются значения после проведения ортостатической пробы: МВВП2, ВАР РА2, ДИСП2, ЭКСЦ2 и Мода2.

Выводы

Показатели частотного анализа сердечного ритма у исследуемых пациентов циррозом печени подтвердили усиление симпатической активности и ослабление парасимпатической активности по всем параметрам, при этом симпатическое влияние усиливалось в активном ортостазе.

При спектральном анализе сердечного ритма во всех группах были статистически значимые различия с

контролем по показателям дыхательных волн, медленных волн первого и второго порядка в покое, характеризующие нарушение гуморального уровня регуляции. Причем в группе С данные показатели статистически значимо (р < 0,05) были ниже по сравнению с группой А и в покое, и в ортостазе, что отражает более тяжелую степень гуморальных нарушений.

Индексы регуляторных систем вегетативной нервной системы (индекс напряжения и индекс вегетативной регуляции) также статистически значимо указывают на преобладание симпатикотонии в покое и в активном ортостазе, указывая на серьезные нарушения адаптации у обследованных пациентов с циррозом печени.

Результаты вариабельности сердечного ритма находятся в прямой зависимости с тяжестью клинических результатов и могут использоваться в качестве предикторов прогнозирования течения цирроза печени по показателям математического анализа ритма сердца в 73%.

Литература

1. WHOSIS (WHO Statistical Information System) [web site]/ Geneva. - World Health Organization. - 2008. - (http://www.who.int/whosis/en/).

2. Губергриц Н.Б. Хронические гепатиты и циррозы печени. Современная классификация, диагностика и лечение. М.: Медпрактика, 2010. - 328 с.

3. Ющук Н.Д, Климова Е.А., Знойко О.О. и соавт. Протокол диагностики и

лечения больных вирусными гепатитами В и С. / Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - №6. - Т.ХХ. - С. 4-60.

4. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. М: «Медицина», 2005. - 768 с.

5. Строганова О.А., Бессонова Е.Н., Лесняк О.М. Этиологическая структура цирроза печени и ее динамика за период 1999-2009 г по данным Сверловского Областного гепатологического центра. / Уральский медицинский журнал.

- 2010. - №1. - С. 18-22.

6. Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин С.В. Этиологическая структура циррозов печени по результатам пятнадцатилетнего наблюдения. / Вестник военно-медицинской академии. - 2011. - Т.1. - С. 76-80.

7. Marsellin P. Hepatitis C: The clinical spectrum of the disease. / J. Hepatology.

- 1999. - V.31 (Suppl.1). - P.9-16.

8. Pugh R.N.H., Murray-Lyon Im., Dawson J.L. et al. Transection of the esophagus in bleeding esophageal varices. / Br. J. Surg. - 1973. - V. 60. - Р. 648-52.

9. Sen S., Williams R., Jalan R. The pathofhysiological basis of acute-on-chronic liver failure. / Liver 2002. - 22(Suppl. 2) - Р. 5-13.

10. Вегетативные расстройства. Клиника. Диагностика. Лечение. / Под ред. А.М. Вейна. - М.: Медицинское информационное агентство, 2003. - 750 с.

11. Мехтиева О.А. Особенности состояния сердечно-сосудистой системы у больных хроническим гепатитом в зависимости от стадии заболевания и степени портальной гипертензии. Автореф дисс. ... канд. мед. наук. - С-Пб, 2002. - 246 с.

12. Ильмухина Л.В., Киселева Л.М. Функциональное состояние вегетативной нервной системы при хроническом вирусном гепатите В. / Сибирский медицинский журнал. - 2008. - №7. - С. 32-35;

13. Ионцев В.И. Особенности регуляции функциональной системы кровообращения при хирургической коррекции портальной гипертензии у больных циррозом печени. Автореферат дис. ... канд. мед. Наук. - С-Пб, 2011.

14. Донцов Д.В. , Амбалов Ю.М., Алексеева Н.Н. Роль изменений ряда показателей функционального состояния сердечно-сосудистой системы в клинике и патогенезе хронического гепатита С. / Фундаментальные исследования. - 2012 (часть 2). - №2. - С. 290-293.

15. Frith J., Julia L. Newton. Autonomic Dysfunction in Chronic Liver Disease: Investigating the Autonomic Nervous System / Liver International. - 2009. - V.29(4). - Р. 483-489.

16. Chaudhry V., A.M. Corse, R. O'Brian, et al. Autonomic and peripheral (sensori-motor) neuropathy in chronic liver disease: a clinical and electrophysiologic study. / Hepatology. - 1999. - V.29. - Р. 1698-703.

17. Thuluvath P.J., Triger D.R. Autonomic neuropathy and chronic liver disease. / QJ Med. - 1989. - Vol. 72. - Р. 737-47.

18. Newton J.L., Pairman K.W., David E.J. Fatigue and autonomic dysfunction in non-alcoholic fatty liver disease. / Autonomic Research. - 2009. - Vol. 19. - Р. 319-326.

19. Newton J.L., Jones DE, Henderson E, et al. Fatigue in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is significant and associates with inactivity and excessive daytime sleepiness but not with liver disease severity or insulin resistance / Gut. - 2008.

- Vol. 57. - Р. 807-13.

20. Newton J.L., Davidson A., Kerr S., et al.Autonomic dysfunction in primary biliary cirrhosis correlates with fatigue severity. / Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2007.

- Vol. 19. - Р. 125-32.

21. Cauch-Dudek K. Fatigue in primary biliary cirrhosis / K. Cauch-Dudek, S. Abbey, D.E. Stewart, et al. // Gut. - 1998. - Vol. 43. - Р. 705-10.

22. Ohlsson B., Melander O., Thorsson O., et al. Oesophageal dysmotility, delayed gastric emptying and autonomic neuropathy correlate to disturbed glucose homeostasis. / Diabetologia. - 2006. - Vol. 49. - Р. 2010-4.

23. Kibune Nagasako C., de Oliveira Figueiredo M.J., de Souza J.R., et al. Almedia Investigation of Autonomic Function and Orocecal Transit Time in Patients With Nonalcoholic Cirrhosis and the Potential Influence of These Factors on Disease Outcome. / Journal Title Journal of clinical gastroenterology. - Source. - 2009. - Vol. 43.

- № 9. - P. 884-889.

24. Gomez-Lobo V., Burgansky A., Kim-Schluger L., et al.Gynecologic symptoms and sexual function before and after liver transplantation. / J. Med. Reprod. - 2006.

- Vol. 51. - Р. 457-62.

25. Bichet D.G., Van Putten V.J., Schrier R.W. Potential role of increased sympathetic activity in impaired sodium and water excretion in cirrhosis. / The New England Journal of Medicine. - 1982. - Vol. 307(25). - Р. 1552-7

26. Vybiral T., Bryg R.J., Maddens M.E., Boden W.E. Effect of passive tilt on sympathetic and parasympathetic components of heart rate variability in normal subjects. / The American Journal of Cardiology. - 1989. - Vol. 63(15). - Р. 1117-20.

27. Dillon J.F., Plevris J.N., Nolan J., et al. Autonomic function in cirrhosis assessed by cardiovascular reflex tests and 24-hour heart rate variability. / The American Journal of Gastroenterology. - 1994. - Vol. 89(9). - Р. 1544-7.

28. Bajaj B.K., Agarwal M.P., Krishna Ram B. et al. Autonomic neuropathy in patients with hepatic cirrhosis. / Postgrad. Med. J. - 2003. - Vol. 79. - Р. 408-411.

29. Somasundaram A., Muralikrishnan K., Varghese J. Heart rate variability as a predictor of severity in cirrhosis liver. / Br. Heart J. - 2009. - 65(2). - Р. 77-83.

30. Szalay F., Marton A., Keresztes K., et al. Neuropathy as an extrahepatic manifestation of chronic liver diseases. / Scand. J. Gastroenterol. - 1998. - Vol. 228 (Suppl.).

- Р. 130-2.

31. Hendrickse M.T., Thuluvath P.J., Triger D.R., et al. Natural history of autonomic neuropathy in chronic liver disease [see comment]. / Lancet. - 1992. - Vol. 339.

- Р. 1462-4.

32. Jones D.E., Bhala N., Burt J., et al. Four year follow up of fatigue in a geographically defined primary biliary cirrhosis patient cohort [see comment]. / Gut. - 2006.

- V.55. - 536-41.

33. Fleckenstein J.F., Frank S., Thuluvath P.J., et al. Presence of autonomic neuropathy is a poor prognostic indicator in patients with advanced liver disease. / Hepatology. - 1996. - Vol. 23. - Р. 471-5.

34. Плотникова Е.Ю., Белобородова Э.И. и соавт. Программа «Корвег» для проведения математического анализа сердечного ритма, изучения автономной сердечной регуляции методом автокорреляционного и спектрального анализа волновой структуры сердечного ритма. Роспатент, свидетельство № 2000610883 от 08 сентября 2000 года.

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Плотникова Екатерина Юрьевна тел.: + 7 (913) 434-86-46 e-mail: eka-pl@rambler.ru