КОМБИНИРОВАННЫЙ ИММУНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ РАКА

1. Способ лечения солидной опухоли или гемобластоза у субъекта, включающий два или более из следующего:
(a) сенсибилизацию опухоли путем назначения субъекту лечения, которое будет: (i) индуцировать апоптоз в клетках опухоли, (ii) модифицировать окружение опухоли, (iii) стимулировать иммунные клетки, инфильтрирующие опухоль, или (iv) комбинацию двух или более из них;
(b) введение субъекту: (i) модифицированной стволовой клетки, причем модифицированная стволовая клетка содержит цитотоксическую полезную нагрузку; (ii) вируса дикого типа или генетически модифицированного вируса; (iii) бактерий дикого типа или генетически модифицированных; или (iv) комбинации двух или более из них; и
(c) назначение лечения субъекту, которое активирует Т-клеточный ответ внутри субъекта.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадию (а) выполняют перед стадией (b) и стадией (с).
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что стадию (b) осуществляют после стадии (с).
4. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что стадию (b) осуществляют перед стадией (с).
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что сенсибилизация опухоли включает назначение субъекту лечения, которое будет индуцировать апоптоз в клетках опухоли.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что лечение, которое индуцирует апоптоз в клетках в опухоли, выбрано из группы, состоящей из: лучевой терапии, химиотерапии, иммунотерапии, фототерапии или их комбинации.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что лечение, которое индуцирует апоптоз в клетках, представляет собой иммунотерапию.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что иммунотерапия выбрана из пептид-вакцинной терапии с использованием опухолевых антигенных пептидов; адоптивной иммунотерапии с использованием лимфоцитов, таких как цитотоксические Т-клетки или естественные клетки-киллеры; ДНК-вакцинотерапии, которая включает введение организмов, содержащих векторы, экспрессирующие опухолевые антигенные белки или опухолевые антигенные пептиды; и вакцинотерапии дендритными клетками, которая включает введение дендритных клеток, презентирующие опухолевые антигенные пептиды.
9. Способ по п. 6, отличающийся тем, что лечение, которое индуцирует апоптоз в клетках, представляет собой химиотерапию.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что химиотерапия включает введение химиотерапевтического средства, выбранного из алкилирующего лекарственного средства, антиметаболита, антимитотического цитостатика, ингибитора топоизомеразы, противоопухолевого антибиотика и любого другого цитостатика и/или лучевой терапии.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что химиотерапевтический агент представляет собой алкилирующий агент.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что алкилирующий агент выбран из цисплатина, оксалиплатина, циклофосфамида, ифосфамида, трофосфамида, мелфалана, хлорамбуцила, эстрамустина, бусульфана, треосульфана, кармустина, ломустина, нимустина, стрептозоцина, прокарбазина, дакарбазина, темозоломида и тиотепа.
13. Способ по п. 10, отличающийся тем, что химиотерапевтический агент представляет собой антиметаболит.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что антиметаболит выбран из 5-фторурацила, метотрексата, азацитидина, капецитабина, доксифлуридина, цитарабина, гемцитабина, 6-тиогуанина, пентостатина, азатиоприна, 6-меркаптопурина, флударабина и кладрибина.
15. Способ по п. 10, отличающийся тем, что химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор топоизомеразы.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что ингибитор топоизомеразы выбран из доксорубицина, камптотецина, топотекана, иринотекана, этопозида и тенипозида.
17. Способ по п. 10, отличающийся тем, что химиотерапевтический агент представляет собой противоопухолевый антибиотик.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что противоопухолевый антибиотик выбран из тамоксифена, 5-фтор-5'-дезоксиуридина, блеомицина, актиномицина D и митомицина.
19. Способ по п. 10, отличающийся тем, что химиотерапевтический агент представляет собой цитостатик.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что цитостатик представляет собой L-аспарагиназу или гидроксикарбамид.
21. Способ по п. 6, отличающийся тем, что лечение, которое индуцирует апоптоз в клетках, представляет собой фототерапию.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что фототерапия выбрана из фототерапии ультрафиолетовыми лучами спектра В (UVB) и ультрафиолетовой фотохимиотерапии ПУВА (PUVA).
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что фототерапия дополнительно включает применение псоралена.
24. Способ по любому из пп. 1-23, отличающийся тем, что сенсибилизация опухоли включает назначение облучения субъекту.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что облучение представляет собой ионизирующее излучение.
26. Способ по п. 24, отличающийся тем, что облучение представляет собой высокодозную гипофракционную лучевую терапию (high-dose hypofractionation radiation therapy - HDHRT).
27. Способ по любому из пп. 1-26, отличающийся тем, что стадия (а) включает модификацию микроокружения опухоли.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что модификация микроокружения опухоли включает введение цитокин-блокирующего агента.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что цитокин-блокирующий агент, , выбран из Устекинумаба, Адалимумаба, Инфликсимаба, Этанерцепта и Голимумаба.
30. Способ по любому из пп. 1-29, отличающийся тем, что стадия (b) включает введение субъекту модифицированной стволовой клетки, причем модифицированная стволовая клетка содержит цитотоксическую полезную нагрузку.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что модифицированная стволовая клетка несет или экспрессирует один или более из вируса, антитела или цитокина в качестве цитотоксической полезной нагрузки.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что модифицированная стволовая клетка экспрессирует цитокин в качестве цитотоксической полезной нагрузки.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что цитокин выбран из колониестимулирующего фактора (КСФ), интерферона (ИФН), интерлейкина (ИЛ), фактора стволовых клеток (ФСК), факторов роста опухоли (ФРО) и фактора некроза опухоли (ФНО). Предпочтительно, цитокин представляет собой КСФ, ИЛ, ИФН или любую их комбинацию.
34. Способ по п. 33, отличающийся тем, что цитокин представляет собой КСФ.
35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что КСФ представляет собой Г-КСФ (Гранулоцитарный КСФ), М-КСФ (КСФ Макрофагов) или ГМ-КСФ.
36. Способ по п. 34, отличающийся тем, что КСФ выбран из анцестима, гарноцестима, пегацаристима, леридистима, милодистима, филграстима, ленограстима, нартограстима, пегфилграстима, пегнартограстима, экограмостима, молграмостима, реграмостима, сарграмостима, килмостима, ланимостима, миримостима, даниплестима, муплестима или их производных.
37. Способ по п. 33, отличающийся тем, что цитокин представляет собой интерлейкин (ИЛ).
38. Способ по п. 27, отличающийся тем, что интерлейкин выбран из интерлейкинов ИЛ-1 - ИЛ-35 и их производных.
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что интерлейкин представляет собой ИЛ-2, ИЛ-4 или их производные.
40. Способ по п. 31, отличающийся тем, что цитотоксическая полезная нагрузка содержит литический вирус.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что литический вирус представляет собой вирус осповакцины.
42. Способ по п. 30, отличающийся тем, что цитотоксическая полезная нагрузка содержит химиотерапевтический агент.
43. Способ по п. 30, отличающийся тем, что модифицированная стволовая клетка представляет собой стволовую клетку взрослого организма.
44. Способ по любому из пп. 30-43, отличающийся тем, что модифицированную стволовую клетку трансформируют лентивирусом или ретровирусом.
45. Способ по любому из пп. 30-44, отличающийся тем, что модифицированную стволовую клетку временно трансфицируют искусственной хромосомой, вирусом или плазмидной ДНК.
46. Способ по любому из пп. 30-45, отличающийся тем, что модифицированная стволовая клетка способна локализовать опухоль.
47. Способ по любому из пп. 30-46, отличающийся тем, что модифицированная стволовая клетка является аутологичной.
48. Способ по любому из пп. 30-47, отличающийся тем, что модифицированная стволовая клетка является аллогенной.
49. Способ по любому из пп. 1-48, отличающийся тем, что стадия (b) приводит к in situ вакцинации субъекта против опухоли.
50. Способ по любому из пп. 30-49, отличающийся тем, что модифицированная стволовая клетка выбрана из группы, состоящей из стволовых клеток взрослого организма, эмбриональных стволовых клеток, фетальных стволовых клеток, мезенхимальных стволовых клеток, нервных стволовых клеток, тотипотентных стволовых клеток, плюрипотентных стволовых клеток, мультипотентных стволовых клеток, олигопотентных стволовых клеток, унипотентных стволовых клеток, стромальных клеток жировой ткани, эндотелиальных стволовых клеток и их комбинаций.
51. Способ по любому из пп. 30-50, отличающийся тем, что модифицированная стволовая клетка представляет собой мезенхимальноподобную клетку, полученную из пуповины.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что мезенхимальноподобная клетка, полученная из пуповины, представляет собой клетку Immstem™.
53. Способ по любому из пп. 30-49, отличающийся тем, что модифицированная клетка получена из стромальной сосудистой фракции (SVF), полученной из жировой ткани, которая включает стволовые клетки взрослого организма, моноциты/макрофаги, регуляторные Т-лимфоциты, эндотелиальные клетки и их комбинации.
54. Способ по любому из пп. 30-53, отличающийся тем, что модифицированную стволовую клетку вводят субъекту в комбинации с SVF, полученной из жировой ткани.
55. Способ по любому из пп. 1-54, отличающийся тем, что стадия (b) дополнительно включает обработку модифицированной стволовой клетки воздействием, выбранным из: агониста TLR; внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ); кондиционированной моноцитами среды; супернатанта мононуклеарных клеток периферической крови, подвергнутых воздействию внеклеточных ловушек нейтрофилов; совместного культивирования с моноцитами; совместного культивирования с моноцитами, которые были предварительно обработаны ВВИГ; совместного культивирования с Т-клетками; совместного культивирования с Т-клетками, которые подвергаются воздействию Т-клеточного стимула; совместного культивирования с естественными клетками-киллерами; пептидогликана, выделенного из грамположительных бактерий; липоарабиноманнана, выделенного из микобактерий; зимозана, выделенного из клеточной стенки дрожжей; полиаденилово-полиуридиловой кислоты; поли (IC); липополисахарида; монофосфорилового липида А; флагеллина; гардиквимода; имиквимода; R848; олигонуклеозидов, содержащих CpG-мотивы; и 23S рибосомальной РНК.
56. Способ по любому из пп. 1-55, отличающийся тем, что стадия (с) включает введение стволовой клетки субъекту.
57. Способ по п. 56, отличающийся тем, что стволовая клетка представляет собой стволовую клетку взрослого организма.
58. Способ по п. 56 или п. 57, отличающийся тем, что стволовая клетка способна выделять факторы роста.
59. Способ по любому из пп. 56-58, отличающийся тем, что стволовую клетку вводят в область опухоли.
60. Способ по любому из пп. 56-59, отличающийся тем, что стволовую клетку вводят в опухоль.
61. Способ по любому из пп. 56-60, отличающийся тем, что стволовая клетка продуцирует антитела или факторы роста, способные стимулировать рост и распространение Т-клеток.
62. Способ по любому из пп. 56-61, отличающийся тем, что стволовую клетку трансформируют лентивирусом или ретровирусом.
63. Способ по п. 62, отличающийся тем, что лентивирус или ретровирус содержит гетерологичную нуклеиновую кислоту, кодирующую белок, участвующий в активации Т-клеток.
64. Способ по любому из пп. 56-63, отличающийся тем, что стволовую клетку временно трансфицируют искусственной хромосомой, вирусом или плазмидной ДНК.
65. Способ по любому из пп. 1-64, отличающийся тем, что стадия (с) включает стимуляцию одновременного сигналинга через Т-клеточный рецептор и костимулирующую молекулу.
66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что костимулирующая молекула представляет собой CD28.
67. Способ по любому из пп. 1-66, отличающийся тем, что стадия (с) включает введение в опухоль одной или более Т-клеток, экспрессирующих один или более факторов роста.
68. Способ по любому из пп. 1-67, отличающийся тем, что стадия (с) включает введение агонистических антител, направленных против активирующих костимулирующих молекул.
69. Способ по п. 68, включающий введение агонистических антител против костимулирующей молекулы, выбранной из группы, состоящей из: CD28, ОХ40, GITR, CD137, CD27 и HVEM.
70. Способ по любому из пп. 1-69, отличающийся тем, что стадия (с) включает введение блокирующих антител против отрицательных костимулирующих молекул.
71. Способ по п. 70, включающий введение блокирующих антител против отрицательной костимулирующей молекулы, выбранной из группы, состоящей из: CTLA-1; PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA и LAG-3
72. Способ по п. 70, отличающийся тем, что стадия (с) включает введение CTLA-4-блокирующих антител.
73. Способ по п. 70, отличающийся тем, что стадия (с) включает введение ингибитора сигнального пути PD-1.
74. Способ по п. 73, отличающийся тем, что ингибитор сигнального пути PD-1 выбран из антител против PD-1 и растворимого лиганда PD-1.
75. Способ по п. 73, отличающийся тем, что ингибитор сигнального пути PD-1 выбран из АМР-244, MEDI-4736, MPDL328 OA и MIH1.
76. Способ по любому из пп. 1-75, отличающийся тем, что опухоль выбрана из глиобластомы, карциномы молочной железы, карциномы легкого, карциномы предстательной железы, карциномы толстой кишки, карциномы яичников, нейробластомы, опухоли центральной нервной системы и меланомы.