НОВОЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ И/ИЛИ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ПРОТИВ НЕВРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ
NEW PREVENTIVE AND/OR THERAPEUTIC AGENT FOR NEUROPATHIC PAIN

Область техники
Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому применению производного морфолина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве профилактического и/или лекарственного средства против невропатической боли.
Уровень техники
Невропатическая боль представляет собой неустранимую боль, вызванную дисфункцией периферической или центральной нервной системы. Примеры состояния боли включают сопровождающую диабетическую невропатию боль, постгерпетическую невралгию, фибромиалгию, боль в нижней части спины/ноге и таламическую боль в качестве типичных заболеваний. Хотя механизм начала боли для невропатической боли имеет много неизвестных аспектов, причинами считают аномальную тоническую разрядку сенсорных нервов. Типичные симптомы невропатической боли включают спонтанную боль, а также аллодинию, гипералгезию, гиперестезию и т.п. При этих симптомах проявляется характерная боль, описываемая как «жгучая», «жалящая», «подобная удару электрическим током» или т.п. Часто трудно лечить невропатическую боль анальгетиками, эффективными при обычной ноцицептивной боли, такими как наркотические анальгетики, противовоспалительные анальгетики (The Lancet, vol. 353, pp. 1959-1966, 1999). Например, известно, что морфин обладает сильным анальгетическим эффектом на острую ноцицептивную боль, но не оказывает достаточного эффекта на невропатическую боль. Кроме того, недостаточный анальгетический эффект морфина является главной характеристикой невропатической боли, таким образом, его также используют для одного из видов диагностики невропатической боли (Igaku no Ayumi (Journal of Clinical and Experimental Medicine), vol. 189, No. 10, pp. 751-755, 1999). Считают, что причина, по которой морфин почти не оказывает эффекта на невропатическую боль, обусловлена функциональным или морфологическим изменением нерва, вызванным невропатией, а именно дисфункцией тормозных нейронов или уменьшенной плотностью опиоидных рецепторов при невропатическом состоянии (Saishin Nou to Shinkeikagaku Series, vol. 6, Itami no Shinkeikagaku, Medical View, p. 97, 1997). Кроме того, также известно, что нестероидные противовоспалительные анальгетики почти не оказывают эффекта на невропатическую боль (The Lancet, vol. 353, pp. 1959-1966, 1999, и Igaku no Ayumi (Journal of Clinical и Experimental Medicine), vol. 203, No. 1, pp. 65-69, 2002). Это можно отнести к тому факту, что начало патогенных состояний невропатической боли отличается от начала патогенных состояний воспалительной боли. А именно, воспалительную боль индуцирует активация сенсорных рецепторов (ноцицепторов) в нормальном соматосенсорном нерве. Активация вызвана болевым раздражителем, таким как химические медиаторы воспаления, высвобождаемые после повреждения, заболевания или воспаления ткани (The Clinical Journal of Pain, vol. 16, pp. S131-S138, 2000). Противовоспалительные анальгетики оказывают анальгетический эффект супрессией продукции химических медиаторов воспаления. С другой стороны, невропатическую боль IASP определяет как «боль, стимулированную или вызванную первичным повреждением или дисфункцией нервной системы» (Classification of Chronic Pain, International Association for the Study of Pain (IASP) Task Force on Taxonomy IASP Press: Seattle, pp. 209-214, 1994). Конкретный тип невропатической боли вызван повреждением или дисфункцией в периферической нервной системе. Из-за повреждения экспрессия важных передающих молекул, трансмиттеров и ионных каналов изменяется, и возбудимость периферических нейронов изменяется. Одним из характерных симптомов является симптом аллодинии, при котором боль обычно вызвана неболевыми раздражителями, и гипералгезия, при которой болевой раздражитель аномально сильно умножается (The Clinical Journal of Pain, vol. 16, pp. S131-S138, 2000).
В качестве способа лечения невропатической боли используют нейрохирургические вмешательства, такие как блокада нерва или спинальная эпидуральная электрическая стимуляция (Igaku no Ayumi (Journal of Clinical and Experimental Medicine), vol. 189, No. 10, pp. 757-762, 1999), фармакологические вмешательства, такие как антидепрессанты (Rinsho to Yakubutsu Chiryo (Clinics and Drug Therapy), vol. 18, No. 7, pp. 643-646, 1999), противоэпилептические средства (Clinical Theraputics, vol. 25, pp. 2506-2538, 2003) или т.п. Однако удовлетворительные способы лечения по отношению к эффективности и безопасности не разработаны, и является желательной разработка более эффективного лекарственного средства против невропатической боли.
В качестве антидепрессантов, применяемых при лечении невропатической боли, использовали конкретный тип трициклического антидепрессанта, такого как 5-(3-диметиламинопропилиден)дибензо[a,d][1,4]-циклогептадиен (амитриптилин) (Непатентный документ 1). Известно, что конкретный тип трициклического антидепрессанта, такого как амитриптилин, обладает ингибирующей активностью для повторного поглощения серотонина и норадреналина и проявляет анальгетическую активность через нисходящий путь ингибирования боли посредством увеличения концентраций моноаминов в синапсах (Rinsho to Yakubutsu Chiryo (Clinics and Drug Therapy), vol. 18, No. 7, pp. 643-646, 1999). Амитриптилин, который ингибирует повторное поглощение как серотонина, так и норадреналина, обладает превосходящим анальгетическим эффектом по сравнению с 10,11-дигидро-N-метил-5H-дибензо[b,f]азепин-5-пропанамином (дезипрамином), который представляет собой трициклический антидепрессант, избирательно ингибирующий повторное поглощение норадреналина. Таким образом, предполагают, что ингибирование повторного поглощения как серотонина, так и норадреналина, является важным для анальгетической активности (International Association of the Study of Pain, vol. 21, pp. 169-183, 2001).
Кроме того, недавно опубликовано, что для ингибитора избирательного повторного поглощения серотонина и норадреналина (SNRI), такого как (S)-N-метил-γ-(1-нафталенилокси)-2-тиофенпропанамин (дулоксетин) или (±)-1-[2-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил)этил]циклогексанол (венлафаксин), у которого улучшены профили побочных эффектов трициклических антидепрессантов, показали эффективность для пациентов с невропатической болью (Непатентный документ 2). Цис-(±)-2-(аминометил)-N,N-диэтил-1-фенилциклопропанкарбоксамид (милнаципран) также является известным как SNRI.
С другой стороны, гидрохлорид (±)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина (гидрохлорид инделоксазина) использовали для лечения психиатрических симптомов у пациентов с цереброваскулярным нарушением в Японии и Южной Корее (Патентный документ 1 и Непатентный документ 3). В исследованиях на крысах он обладал высокой аффинностью для участка поглощения серотонина и норадреналина, и известно, что он обладает активностью ингибирования повторного поглощения серотонина и норадреналина в мозге и антидепрессивной активностью. Кроме того, известно также, что его оптически активные вещества, гидрохлорид (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина и гидрохлорид (-)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина обладают активностью ингибирования повторного поглощения серотонина и норадреналина таким же образом, как гидрохлорид (±)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина (Непатентный документ 4). Кроме того, известно, что гидрохлорид (S)-2-{[(7-фториндан-4-ил)окси]метил}морфолина обладает активностью усиления нейротрансмиссии норадреналином, поскольку обладает как активностью усиления нейротрансмиссии серотонином, основанной на активности ингибирования повторного поглощения серотонина, так и антагонизмом рецептора 5-HT2A (Непатентный документ 5 и Непатентный документ 6), и является применимым в качестве лекарственного средства против тревожности или депрессии и в качестве средства для ускорения восстановления функциональных нарушений после начала заболевания центральной нервной системы (Патентные документы 2 и 3).
Известно, что венлафаксин, милнаципран, дулоксетин, амитриптилин и т.п. являются эффективными в моделях невропатической боли на крысах (Непатентный документ 7 и Непатентный документ 8). Однако не опубликовано, что производное морфолина, включая инделоксазин, является эффективным при невропатической боли.
Патентный документ 1: Патент США № 4109088
Патентный документ 2: Патент США № 5521180
Патентный документ 3: Публикация патентной заявки США № 2007/0259865
Непатентный документ 1: Neurology, vol. 38, pp. 1427-1432, 1988
Непатентный документ 2: Human Psycopharmacology, vol. 19, pp. S21-S25, 2004
Непатентный документ 3: Neuropharmacology, vol. 37, pp. 1169-1176, 1998
Непатентный документ 4: Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 33, No. 9, pp. 3766-3774, 1985
Непатентный документ 5: European Journal of Pharmacology, vol. 395, No. 1, pp. 31-36, 2000
Непатентный документ 6: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 302, No. 3, pp. 983-991, 2002
Непатентный документ 7: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 311, No. 2, pp. 576-584, 2004
Непатентный документ 8: Neuropharmacology, vol. 48, pp. 252-263, 2005
Описание изобретения
Задачи настоящего изобретения
Задача настоящего изобретения состоит в предоставлении нового средства для предотвращения и/или лечения невропатической боли по сравнению с общепринятым SNRI.
Способы решения задач
Авторы настоящего изобретения проводили исследования на основании их собственной идеи для достижения вышеуказанной цели и обнаружили, что производное морфолина по настоящему изобретению оказывает заметный терапевтический эффект на невропатическую боль по сравнению с общепринятым SNRI, и таким образом, изобретение завершено.
Задача настоящего изобретения состоит в предоставлении средства для предотвращения и/или лечения невропатической боли, содержащего производное морфолина или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Другой задачей изобретения является предоставление фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество производного морфолина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, для предотвращения и/или лечения невропатической боли.
Другой задачей изобретения является применение производного морфолина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для предотвращения и/или лечения невропатической боли.
Еще одной задачей изобретения является предоставление способа для предотвращения и/или лечения невропатической боли, включающего введение эффективного количества производного морфолина или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой задачей изобретения является предоставление способа получения фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения невропатической боли, включающего смешивание производного морфолина или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым наполнителем.
Другой задачей изобретения является предоставление коммерческой упаковки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую производное морфолина или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и описание того, что производное морфолина или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать или следует использовать для предотвращения и/или лечения невропатической боли.
Изобретение относится к средству для предотвращения и/или лечения невропатической боли, содержащему производное морфолина формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
1
2
R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, низший алкил или фенил;
3
R представляет собой водород, низший алкил, фенил или бензил; и
пунктирная линия указывает на возможное присутствие двойной связи.
Кроме того, изобретение относится к средству для предотвращения и/или лечения невропатической боли, содержащему (±)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Кроме того, изобретение относится к средству для предотвращения и/или лечения невропатической боли, содержащему (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Кроме того, изобретение относится к средству для предотвращения и/или лечения невропатической боли, содержащему (-)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Эффект изобретения
Изобретение обеспечивает отличное профилактическое и/или лекарственное средство против невропатической боли. Кроме того, изобретение является, в частности, применимым для предоставления профилактического и/или лекарственного средства против аллодинии, гипералгезии, гиперестезии, спонтанной боли, боли при раке, невралгии тройничного нерва, фантомной боли в ампутированной конечности, постгерпетической невралгии, фибромиалгии, боли в нижней части спины/ноге, таламической боли, периферической невропатии сдавления (компрессионной), боли, сопровождающей центральную невропатию, атипичной лицевой боли, боли, сопровождающей повреждение спинного мозга, боли, сопровождающей рассеянный склероз, боли, сопровождающей индуцированную химиотерапией невропатию, боли при раке, анальгетический эффект на которую наркотического анальгетика, такого как морфин, является недостаточным, боли, сопровождающей диабетическую невропатию, и т.п.
Наилучший способ осуществления изобретения
В дальнейшем в этом документе описаны предпочтительные варианты осуществления изобретения.
(1) Средство для предотвращения и/или лечения аллодинии, гипералгезии, гиперестезии, спонтанной боли, боли при раке, невралгии тройничного нерва, фантомной боли в ампутированной конечности, постгерпетической невралгии, фибромиалгии, боли в нижней части спины/ноге, таламической боли, периферической невропатии сдавления (компрессионной), атипичной лицевой боли, боли, сопровождающей повреждение спинного мозга, боли, сопровождающей рассеянный склероз, боли, сопровождающей индуцированную химиотерапией невропатию, боли при раке, анальгетический эффект на которую наркотического анальгетика, такого как морфин, является недостаточным, или боли, сопровождающей диабетическую невропатию, содержащее производное морфолина формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(2) Средство для предотвращения и/или лечения боли, сопровождающей диабетическую невропатию, содержащее производное морфолина формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(3) Средство, описанное в (1), где соединение формулы (I) представляет собой (±)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.
(4) Средство, описанное в (2), где соединение формулы (I) представляет собой (±)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.
(5) Средство, описанное в (1), где соединение формулы (I) представляет собой (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.
(6) Средство, описанное в (2), где соединение формулы (I) представляет собой (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.
(7) Средство, описанное в (1), где соединение формулы (I) представляет собой (-)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.
(8) Средство, описанное в (2), где соединение формулы (I) представляет собой (-)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.
(9) Предпочтительное соединение производного морфолина формулы (I):
1
2
3
(где R, R и R обладают такими же значениями, как определено выше, соответственно), представляет собой соединение формулы (II):
или формулы (III)
1
2
3
1
2
3
1
2
3
(где R, R и R обладают такими же значениями, как определено выше, соответственно). Более предпочтительным является соединение формулы (II) (где R, R и R обладают такими же значениями, как определено выше, соответственно), и еще более предпочтительным является соединение формулы (II) (где R, R и R, все, представляют собой водород), т.е., (±)-2-((инден-7-илокси)метил]морфолин.
В качестве фармацевтически приемлемой соли производного морфолина, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью, гидрохлорид является предпочтительным.
(+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемая соль обладает необычайно слабой активностью ингибирования CYP, таким образом, соединения являются особенно превосходными, например, при использовании для пациента, принимающего другое лекарственное средство, поскольку его можно безопасно вводить, обращая незначительное внимание на взаимодействие лекарственных средств.
В описании, упомянутом выше или ниже этого определения, предпочтительные примеры различных определений, включенных в объем изобретения, подробно описаны здесь ниже.
«Низший алкил» обозначает линейный или разветвленный алифатический углеводород, содержащий 1-6 атомов углерода. Его примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил и т.п.
«Невропатическая боль» означает, что аномальное восприятие ощущения боли, включая уменьшение болевого порога и т.п., продолжается из-за функциональных аномалий, приводящих к невропатии, при которой нерв, сплетение или периневральная мягкая ткань повреждены или вырождены. Эти аномалии при невропатии вызваны ранением, сдавлением, инфекцией, раком, ишемией и т.п., или нарушениями метаболизма, такими как диабет и т.п. Конкретно, невропатическая боль включает непереносимую спонтанную боль, аллодинию (ощущение боли, индуцированное неболевым механическим или термическими раздражителем), гипералгезию (избыточный ответ на неболевой раздражитель) и гиперестезию (избыточный ответ на контактный раздражитель), хотя не ограничивается ими. В качестве примеров заболеваний с невропатической болью можно привести боль, сопровождающую диабетическую невропатию, боль при раке, невралгию тройничного нерва, фантомную боль в ампутированной конечности, постгерпетическую невралгию, фибромиалгию, боль в нижней части спины/ноге, таламическую боль, атипичную лицевую боль, такую как периферическая невропатия сдавления (компрессионная), боль, сопровождающую повреждение спинного мозга, боль, сопровождающую рассеянный склероз, боль, сопровождающую индуцированную химиотерапией невропатию, боль при раке, анальгетический эффект на которую наркотического анальгетика, такого как морфин, является недостаточным, и т.п. Кроме того, поврежденным нервом может являться либо центральный, либо периферический нерв, и тип невропатии может представлять собой либо мононевропатию, либо полиневропатию.
Соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль можно легко получить способом получения, описанным в Патентном документе 1 и Непатентном документе 4 или способом получения, основанным на этих способах.
Соединение формулы (I) может иметь один или несколько асимметрических центров, и в этом случае оно может присутствовать в виде энантиомера или диастереомера. Смесь этих изомеров и соответствующие изомеры, отделенные друг от друга, все включены в изобретение.
Соответственно, например, в дополнение к (±)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолину, все его энантиомеры, (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин и (-)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин включены в соединение формулы (I).
Соединение формулы (I) может образовывать соли с различными кислотами общепринятым способом. Соль соединения (I) представляет собой фармацевтически приемлемую соль, и ее примеры включают соли органических кислот (такие как ацетаты, малонаты, тартраты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, форматы, толуолсульфонаты и трифторацетаты), соли неорганических кислот (такие как гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты и фосфаты) и соли аминокислот (такие как альгинаты, аспартаты и глутаматы). Соответственно, изобретение включает все производные морфолина, представленные формулой (I), и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединение формулы (I) может образовывать гидраты и различные фармацевтически приемлемые сольваты. Эти гидраты и сольваты также включены в изобретение.
Фармацевтический препарат по изобретению можно получать общепринятым способом с использованием фармацевтического носителя, наполнителя и т.п., являющихся общепринятыми в данной области. Введение может представлять собой либо пероральное введение посредством таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошка, жидкости или т.п., или парентеральное введение посредством инъекции (внутрисуставной, внутривенной, внутримышечной или т.п.), суппозитория, глазных капель, глазной мази, трансдермальной жидкости, мази, трансдермального липкого пластыря, трансмукозальной жидкости, трансмукозального липкого пластыря, средства для ингаляции или т.п.
В качестве твердой композиции для перорального введения по изобретению используют таблетку, порошок, гранулу или т.п. В такой твердой композиции один или несколько активных ингредиентов смешивают по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон, и/или метасиликат-алюминат магния. Композиция может содержать добавку, отличную от инертного разбавителя, например, смазывающее средство, такое как стеарат магния, дезинтегрирующее средство, такое как кальция гликолят целлюлозы, стабилизатор или солюбилизирующее средство согласно общепринятому способу. Таблетку или пилюлю можно покрывать сахарным покрытием, таким как сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или т.п., или пленкой, такой как растворимое в желудке или растворимое в кишечнике вещество, по необходимости.
Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемую эмульсию, раствор, суспензию, сироп, эликсир, и т.п., и содержит общепринятый инертный разбавитель, такой как очищенная вода или этанол. Жидкая композиция может дополнительно содержать вспомогательное средство, отличное от инертного разбавителя, такое как солюбилизирующее средство, увлажняющее средство или суспендирующее средство, подсластитель, вкусовое средство, отдушку или консервант.
Инъекция для парентерального введения содержит стерильный водный или неводный раствор, суспензию или эмульсию. Примеры водного раствора или суспензии включают дистиллированную воду для инъекций и физиологический солевой раствор. Примеры неводного раствора или суспензии включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, спирты, такие как этанол и полисорбат 80 (название по Фармакопее). Такая композиция может дополнительно содержать средство для тоничности, консервант, увлажняющее средство, эмульгатор, диспергирующее средство, стабилизатор или солюбилизирующее средство. Их стерилизуют, например, фильтрацией через улавливающий бактерии фильтр, добавлением к ним бактерицида или облучением. Альтернативно, получают стерильную твердую композицию, и полученную композицию можно использовать с растворением или суспендированием в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекции перед использованием.
В качестве трансмукозального препарата, такого как трансназальный препарат, используют твердый, жидкий или полутвердый препарат, и такой препарат можно получать общеизвестным способом. Например, известное регулирующее pH средство, консервант, загуститель или наполнитель добавляют соответствующим образом и из полученной смеси формируют твердый, жидкий или полутвердый препарат. Трансназальный препарат вводят с использованием общепринятого распылителя, контейнера для назального спрея, трубки, интраназальной вставки, или т.п.
Лекарственное средство для использования по изобретению вводят пациенту с невропатической болью, и подходящая ежесуточная доза составляет, в случае обычного перорального введения, от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно, приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела, более предпочтительно, приблизительно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела. Ежесуточную дозу вводят один раз в сутки или от двух до четырех раз в сутки посредством ее разделения на две-четыре части. В случае внутривенного введения подходящая ежесуточная доза составляет приблизительно от 0,0001 до 10 мг/кг массы тела, и ее вводят от одного до нескольких раз в сутки посредством ее разделения на одну-несколько частей. Кроме того, в случае трансмукозального препарата, дозу приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела вводят от одного до нескольких раз в сутки посредством ее разделения на одну-несколько частей. Дозу соответствующим образом определяют в зависимости от каждого конкретного случая, принимая во внимание симптомы, возраст, пол и т.п.
Пример
Следующий пример приведен с целью более подробной иллюстрации настоящего изобретения и не предназначен для ограничения изобретения. Изобретение полностью проиллюстрировано посредством примера, однако, специалистам в данной области будет очевидно, что различные модификации и варианты примера можно осуществлять по изобретению. Соответственно, такие модификации и варианты включены в изобретение, пока они не отклоняются от объема изобретения.
Пример 1
(Эксперимент)
Оценку анальгетического эффекта на невропатическую боль проводили согласно способу Kim et al. с использованием моделей лигирования спинномозгового нерва L5/L6. А именно, левые седалищные нервы L5 и L6 самцов крыс SD плотно лигировали с помощью шелковой нити с анестезией пентобарбиталом и после этого проводили оценку. В качестве оценки болевого поведения применяли тест фон Фрея на подошвенной поверхности животных (Pain, vol. 50, pp. 355-363, 1992). А именно, подошвенную поверхность оперированной конечности крысы после лигирования нерва стимулировали с использованием нитей фон Фрея до наблюдения ответа отдергивания, и наименьшее количество силы (г), необходимое, чтобы вызвать ответ отдергивания, определяли как болевой порог. Оценку соединений проводили в период между 7 и 14 сутками после операции, когда стабильно наблюдали уменьшение порога. На сутки, предшествующие оценке соединений, проводили тест фон Фрея и крыс группировали так, чтобы минимизировать колебания среднего значения болевого порога. Каждый из носителя и разведенных растворов, полученных разведением гидрохлорида (±)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина (гидрохлорида инделоксазина), гидрохлорида (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина (гидрохлорида (+)-инделоксазина), гидрохлорида (-)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина (гидрохлорида (-)-инделоксазина), или дулоксетина с помощью носителя, так чтобы получить дозу 30 мг/кг, перорально вводили крысам в каждой группе. Всасывание венлафаксина при пероральном приеме является слабым, поэтому венлафаксин вводили внутрибрюшинно. В качестве носителя использовали дистиллированную воду. Болевой порог измеряли через 3 часа после введения в случае дулоксетина и через один час после введения в случае других соединений. Анальгетический эффект каждого соединения исследовали на основе восстановления болевого порога в группе введения каждого соединения по сравнению с группой введения носителя, как описано в S.K. Joshi et al. (Neuroscience, vol. 143, pp. 587-596, 2006). Статистический тест проводили между группой введения носителя и группами введения каждого лекарственного средства с использованием t-теста Стьюдента.
(Результаты)
Результаты теста фон Фрея показаны в таблице 1. Числовыми значениями в таблице показаны среднее значение ± стандартная ошибка среднего (SEM) степени восстановления порогов для соединений, когда болевой порог лапы с нормальной стороны принимают за 100%, а болевой порог лапы с оперированной стороны принимают за 0%. Каждый из гидрохлорида (±)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина, гидрохлорида (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина и гидрохлорида (-)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина в группе введения при пероральной дозе 30 мг/кг вызывал значимое восстановление болевого порога по сравнению с группой носителя. Более того, эти соединения восстанавливали болевой порог лапы на оперированной стороне до такого же уровня, как в нормальной лапе. Эти результаты показывают, что эти три соединения обладали анальгетической эффективностью для восстановления снижения болевого порога, относящегося к невропатическому симптому (аномальной парестезии, такой как аллодиния), до нормального уровня. С другой стороны, в случаях введения дулоксетина или венлафаксина в дозе 30 мг/кг значимого восстановления болевого порога не наблюдали между группами введения этих соединений и группой носителя, и это представляло собой частичный эффект.
Таблица 1
Соединение
% эффекта (30 мг/кг, p.o.)
Гидрохлорид (±)-инделоксазина
94,3±24,6**
Гидрохлорид (+)-инделоксазина
94,5±17,0***
Гидрохлорид (-)-инделоксазина
115,7±22,0***
Дулоксетин
49,3±25,3
Венлафаксин
37,1±23,1
Символ «***» в таблице показывает, что в качестве результата t-теста Стьюдента существует значимое различие по сравнению с группой носителя при уровне значимости менее 0,5%.
Символ «**» в таблице показывает, что в качестве результата t-теста Стьюдента существует значимое различие по сравнению с группой носителя при уровне значимости менее 1%.
Промышленная применимость
Фармацевтическая композиция по изобретению является применимой для предоставления отличного профилактического и/или лекарственного средства против невропатической боли и является, в частности, применимой для предоставления профилактического и/или лекарственного средства против аллодинии, гипералгезии, гиперестезии, спонтанной боли, боли при раке, невралгии тройничного нерва, фантомной боли в ампутированной конечности, постгерпетической невралгии, фибромиалгии, боли в нижней части спины/ноге, таламической боли, периферической невропатии сдавления (компрессионной), атипичной лицевой боли, боли, сопровождающей повреждение спинного мозга, боли, сопровождающей рассеянный склероз, боли, сопровождающей индуцированную химиотерапией невропатию, боли при раке, анальгетический эффект на которую наркотического анальгетика, такого как морфин, является недостаточным, боли, сопровождающей диабетическую невропатию, и т.п.