Алгоритм выбора антиаритмических средств с позиций клинического фармаколога

А.А. УПНИЦКИЙ, к.м.н., доцент, кафедра клинической фармакологии ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

АЛГОРИТМ ВЫБОРА АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

С ПОЗИЦИЙ КЛИНИЧЕСКОГО ФАРМАКОЛОГА

Выбор антиаритмических препаратов (ААП) должен строиться по определенному алгоритму, включающему на первом этапе отбор эффективных в рассматриваемом случае лекарственных средств, на втором — исключение из списка эффективных ААП потенциально небезопасных для пациента с учетом сопутствующих патологий, физиологических состояний и на третьем — индивидуализацию выбора ААП (способ введения, кратность, продолжительность, сроки и критерии оценки как эффективности, так и безопасности ААП). В статье рассматривается алгоритм выбора

антиаритмических препаратов.

Ключевые слова: нарушения ритма сердца, антиаритмические препараты, алгоритм выбора терапии, соталол, сотагексал

Нарушения ритма сердца (НРС) являются распространенной патологией. Они встречаются не только при заболеваниях сердца (ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности и др.), но и при эндокринной патологии (гиперти-реозе), заболеваниях желудочно-кишечного тракта (язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, заболеваниях желчного пузыря, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни), центральной нервной системы, вегетативном и электролитном дисбалансе (гипокалиемии) и др. Таким образом, проблема правильного подхода к выбору ААП в настоящее время весьма актуальна, несмотря на стремительное развитие и совершенствование хирургических методов лечения НРС, включая электрокардиостимуляцию и катетерную аблацию.

Особое место занимают вопросы безопасности применения ААП, поскольку иногда, и нередко, в результате назначения ААП вместо подавления аритмии можно спровоцировать ее утяжеление или вызвать развитие нового НРС (т. н. «про-аритмическое», или аритмогенное действие ААП). Это связано с особенностями действия ААП на механизмы аритмогенеза.

Решение об устранении НРС является первым шагом на пути подбора антиаритмической терапии. Несмотря на широкое распространение НРС, необходимо устранять лишь те из них, которые:

а) несут угрозу жизни пациента;

б) нарушают качество его жизни.

В остальных случаях риск при применении ААП может быть не ниже риска, обусловленного самой аритмией, и, следовательно, применение препаратов этой группы не показано.

На следующем этапе следует выявить этиологию НРС (например, миокардит, гипертиреоз и др.) и, если это возможно, устранить ее. В противном случае лечение НРС, скорее всего, окажется неэффективным.

В таблице 1 представлена классификация ААП Вогана -Вильямса, на которую мы будем ссылаться далее по тексту.

Задачей первого этапа выбора ААП является составление списка потенциально эффективных у данного конкретного пациента препаратов. Для этого нужно сделать три последовательных шага.

Алгоритм выбора антиаритмических препаратов включает 3 этапа: отбор эффективных препаратов, исключение потенциально небезопасных для пациента лекарственных средств и индивидуализацию выбора терапии

Во-первых, нужно определить «уровень» аритмии: «внутрипредсердные» НРС (фибрилляция и трепетание предсердий, изолированная предсердная тахикардия), над-желудочковые с вовлечением предсердно-желудочкового узла (например, наджелудочковая пароксизмальная тахикардия при синдроме укороченного Р-Q), желудочковая (желудочковая экстрасистолия, пароксизмальная желудочковая тахикардия). В первом случае список эффективных препаратов согласно классификации ААП Вогана -Вильямса составят лекарственные средства IA, IC и III классов, а также не входящий в указанную классификацию дигиталис. Во втором случае (наджелудочковые тахикардии по типу «повторного входа» через А-В узел) список будет выглядеть так: IA, IC, II, III, IV, т. е. все ААП, кроме подкласса IB по классификации Вогана - Вильямса. И, наконец, при желудочковых НРС список эффективных ААП будет состоять из препаратов IA, IB, IC, II и III классов, т. е. всех, кроме IV класса (блокаторы медленных кальциевых каналов при желудочковых НРС, как правило, неэффективны).

Во-вторых, попытаться определить механизм аритмогенеза. На сегодняшний день известны три механизма: повторный вход волны возбуждения (re-entry), патологический автоматизм и триггерная активность (ранние и поздние

постдеполяризации). Эти механизмы описаны в специальной литературе. В повседневной клинической практике можно с большей или меньшей долей вероятности предположить механизм аритмогенеза на основе данных, получаемых при опросе пациента.

Так, НРС, развивающиеся по механизму «повторного входа» волны возбуждения, характеризуются внезапным началом (иногда после одиночной экстрасистолы), быстрым достижением высокой частоты сердечных сокращений (ЧСС) (более 140-150/мин), нарушением самочувствия пациента и/ или его гемодинамики (головокружение, ощущение дурноты, потемнение в глазах, обморок, чувство нехватки воздуха, резко учащенное сердцебиение, снижение артериального давления) и таким же внезапным прекращением приступа. Продолжительность эпизода может колебаться при этом от секунд до часов и даже дней. В редких случаях эпизоды НРС этого вида протекают бессимптомно.

При НРС, развивающихся по этому механизму, список эффективных препаратов включает все четыре класса ААП. Парадокс заключается в том, что этот самый частый механизм аритмогенеза одновременно является и самым уязвимым: любое замедление или ускорение проведения, как и блокада, способны прекратить циркуляцию волны возбуждения. В частности, при наджелудочковых НРС, возникших по этому механизму, зачастую оказываются эффективными т. н. вагусные пробы (натуживание, имитация рвотного рефлекса, длительная задержка дыхания на выдохе и ряд других).

НРС, развивающиеся по механизму патологического автоматизма, чаще встречаются у пациентов, находящихся в отделениях реанимации/интенсивной терапии, на фоне тяжелого общего состояния, лихорадки, интоксикации.

Таблица 1. Классификация и характеристики антиаритмических препаратов

Класс AAП Электрофизиологические свойства Изменения на ЭКГ Влияние на гемодинамику Препараты

На ФВ На ОПСС

1Д МСД^ ппдТТ роТ QRSТ отТ и П ТТ Хинидин Новокаинамид Дизопирамид

1В МСД^ ППД^ роо от^ 0 0 Лидокаин Мексилетин Дифенин

1С мсдШ ППДО роТТ QRSТТ ото и Т 0 Т Флекаинид Энкаинид, Пропафенон Этмозин Этацизин Аллапинин

II ППД^ роТ QRS0 ото ш Бета-блокаторы

III МСДО роТ QRSТ отТТТ 0 0 0 Т 0 Амиодарон Соталол Бретилий Нибентан

IV СДД^ роТ QRS0 ото и 1 и и 1 Верапамил Дилтиазем Бепридил

Примечание. МСД - максимальная скорость деполяризации. ППД - продолжительность потенциала действия. СДД - спонтанная диастолическая деполяризация. Т, О — уменьшение, увеличение, отсутствие изменений соответственно. PQ, QRS, QT - интервалы на ЭКГ.

Вместе с тем бывают и спорадические случаи аритмий с таким патогенезом и в амбулаторной практике. Для НРС такого патогенеза характерно начало аритмии «исподволь», и не всегда пациент фиксирует начало аритмии. Помимо этого, для таких НРС характерны постепенное нарастание ЧСС (фаза «разогрева»), не достигающее больших значений (до 120-130/мин), переходящее в фазу «плато» с поддержанием этой ЧСС и последующим «охлаждением» — возвращением ЧСС к норме. Гемодинамика обычно не страдает, как и самочувствие пациента, за исключением ощущения учащенного сердцебиения.

Шаги первого этапа: 1. Определение «уровня» аритмии

(внутрипредсердные, наджелудочковые.

Желудочковые);

2. Установление механизма аритмогенеза («повторный вход», патологический автоматизм, ранние и поздние постдеполяризации); 3. Сопоставление списка препаратов, отобранных на 1 и 2 шагах этапа I

При НРС, возникшем по этому механизму, список эффективных ЛС значительно сужается: только 1С, III классы ААП и дигиталис.

Наконец, НРС по механизму ранних постдеполяризаций могут возникать на фоне врожденного или приобретенного синдрома удлиненного интервала Q-T, снижения внутриклеточной концентрации ионов К+, снижения ЧСС. Они могут

АЛГОРИТМ ВЫБОРА АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

ЭТАП I. СОСТАВЛЕНИЕ СПИСКА ПРЕПАРАТОВ, ПОТЕНЦИАЛЬНО ЭФФЕКТИВНЫХ У КОНКРЕТНОГО ПАЦИЕНТА

УРОВЕНЬ АРИТМИИ

МЕХАНИЗМ АРИТМОГЕНЕЗА

Повторный вход волны возбуждения

Патологический автоматизм

Ранние постдеполяризации

Поздние постдеполяризации

Группы ЛС

«Внутрипредсердные» НРС

Наджелудочковые НРС с вовлечением предсердно-желудочкового узла

Желудочковые НРС

I I

1 - препараты калия, симпатомиметики.

2 - соталол, амиодарон.

ЭТАП II. ОПРЕДЕЛЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ВЫБРАННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ПАЦИЕНТА

Класс 1А Класс 1В Класс IC Класс II Класс III

Противопоказания: Побочные эффекты: Противопоказания: Противопоказания, Противопоказания:

глаукома, аденома про- головокружение, сонли- стенокардия, эпизоды характерные для класса некоторые заболевания

я и екты статы вость, судороги, наруше- безболевой ишемии мио- ß-адреноблокаторов печени, щитовидной

за Побочные эффекты: ние слуха, тремор, голов- карда железы,непереносимость

ок aj головокружение, сонли- ные боли, двоение в гла- йода, гипокалиемия,

оп ив н ч вость, судороги, наруше- зах гипомагниемия

то о б о ние слуха, тремор, голов-

Пр п и ные боли, двоение в гла-

зах

Класс IV

Противопоказания:

хроническая и острая сердечная недостаточность, А-В блокада выше I степени,артериальная гипотония, брадикардия, атонические эпизоды, пароксизмы ФП и ТП на фоне синдрома ШРШ

A

B

II

III

IV

IV

IV

ЭТАП III. ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ

Способ введения Тип терапии Интервал между введениями

В НУТ Р Ь ВНУТРИВЕННО .. Регулярный Купирование приступа , „ профилактический прием Монотерапия КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ Классы I+II или I+IV 2-3 периода полувыведения для каждого конкретного препарата

лежать в основе развития некоторых форм желудочковой тахикардии типа «пируэт». Эффективные ААП: укорачивающие интервал Q-T (IB), препараты калия, лекарственные средства, увеличивающие ЧСС (симпатомиметики).

Механизм поздних постдеполяризаций может лежать в основе НРС при избыточном влиянии на сердце катехолами-нов, ишемии миокарда, дигиталисной интоксикации. Эти НРС провоцируются увеличением ЧСС, например у пациентов с ИБС на фоне физической нагрузки. Эффективные ААП: II класс (бета-адреноблокаторы) и III (соталол, амиодарон).

Третий, заключительный шаг I этапа выбора ААП (напомним, что первый этап должен завершиться созданием

списка эффективных в данном конкретном случае ААП). Нужно сопоставить два ранее составленных списка эффективных ААП: по локализации аритмии и по ее патогенезу. ААП, которые попали одновременно в оба списка, и составят заключительный список I этапа (список эффективных в данном случае ААП).

На II этапе выбора ААП мы пересматриваем составленный нами список эффективных ААП уже под другим углом зрения: все ли из выбранных ААП безопасны для данного пациента. Здесь мы учитываем возможные противопоказания, имеющиеся у нашего пациента. При этом мы должны исходить из данных об имеющихся у пациента сопутствую-

щих заболеваниях, беременности или кормлении грудью, непереносимости препаратов в анамнезе.

Так, важно учитывать возможность неблагоприятного влияния холинолитических свойств, характерных для ¡Л подкласса ААП, на аккомодацию, повышение внутриглазного давления при глаукоме, усугубление нарушений мочеиспускания у лиц с аденомой предстательной железы. В меньшей степени это побочное действие присуще прокаинамиду. Холинолитические свойства ААП I класса могут вызывать и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, холестаз).

Для ААП 1В подкласса на первый план выходят побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (головокружение, сонливость, судороги, нарушение слуха, тремор и т. д.). Автору приходилось в нескольких случаях отменять препараты именно из-за головокружений. Также могут беспокоить головные боли и двоение в глазах. Следовательно, наличие у пациента в настоящее время или в анамнезе вышеперечисленных состояний будет основанием для исключения ААП I класса из списка. Кроме того, по результатам исследований СЛ5Т-1, II у ААП 1С класса было обнаружено свойство переводить эпизоды ишемии миокарда в эпизоды фибрилляции желудочков, что сопровождалось ростом летальности. Следовательно, у пациентов со стенокардией или эпизодами безболевой ишемии миокарда, по данным Холтеровского ЭКГ-мониториро-вания, следует убирать из списка ААП ГС класса.

Для ААП II класса (бета-адреноблокаторов) существуют хорошо известные противопоказания, в т. ч. бронхооб-

струкгавный синдром, «перемежающаяся хромота», бради-кардия в покое, А-В блокада выше I степени, артериальная гипотония и др.

Для препарата III класса амиодарона (самого эффективного из существующих сегодня ААП) противопоказаниями являются некоторые заболевания печени, щитовидной железы, непереносимость йода, гипокалиемия и гипомагниемия (которые просто следует устранить).

Для препаратов IV класса (ритмозамедляющих блокато-ров медленных кальциевых каналов верапамила и дилтиазе-ма) противопоказаниями являются хроническая и острая сердечная недостаточность (в этом случае они повышают летальность), А-В блокада выше I степени, артериальная гипотония, брадикардия, атонические запоры, а также пароксизмы фибрилляции и трепетания предсердий на фоне синдрома WPW. В последнем случае, укорачивая рефрактерные периоды дополнительных проводящих путей, верапамил, а также и дигоксин способствуют неконтролируемому учащению ритма желудочков во время пароксизма вплоть до фибрилляции желудочков.

Таким образом, по окончании II этапа в нашем списке остаются только эффективные и при этом безопасные для данного пациента ААП.

На III, заключительном этапе выбора мы индивидуализируем терапию. Сначала определяем способ введения ААП: в неотложных ситуациях, для купирования приступа — внутривенно, для регулярного профилактического приема — внутрь.

Моно- или комбинированная терапия ААП. Наиболее безопасна и изучена монотерапия. В случае недостаточной эффективности возможна комбинация I и II, а также I и IV классов ААП. Известно, что эффективность амиодарона снижается при гипокалиемии; в этом случае оправдана комбинация с препаратами калия. Описано повышение эффективности амиодарона при добавлении бета-адреноблокатора, однако эта комбинация требует внимательного наблюдения врача.

Интервал между введениями препарата при регулярном приеме определяется величиной его периода полувыведения и составляет 2-3 периода полувыведения. Это не относится к препаратам с особенной фармакокинетикой (амиодарон, лидокаин), которые назначают по схеме.

Два важных замечания

1. Эффективность ААП в купировании аритмии не предсказывает его эффективности в профилактике повторных эпизодов данного вида НРС.

2. При длительном регулярном приеме эффективность ААП может снижаться. В этом случае следует на время заменить его на другой препарат этой группы, а потом можно вновь к нему вернуться.

Разовая и суточная дозы препаратов указаны в инструкции. Следует стремиться к применению минимальной эффективной дозы ААП.

Сроки лечения ААП. В кардиологии, за редким исключением, мы имеем дело с хронической патологией. В этом случае и прием ААП должен продолжаться неопределенно долго, если не исчезнет субстрат аритмии (хирургическое лечение аритмии, завершение острого периода инфаркта миокарда для аритмий острого периода, излечение миокардита и т. д.).

Оценка эффективности ААП не представляет трудностей, когда аритмия носит постоянный характер или часто возникает. В этом случае урежение или исчезновение эпизодов аритмии отмечает сам пациент. Подтверждением может быть проведенное повторно суточное ЭКГ-мониторирование, при котором отсутствуют исходно имевшие место НРС или их количество значительно уменьшается.

Вместе с тем иногда фатальные нарушения ритма возникают у пациента редко, заканчиваясь в каждом случае сердечно-легочной реанимацией. У таких пациентов подбор ААП проводится по тем же правилам, однако критерием эффективности является не только отсутствие фатальной аритмии на фоне лечения по данным суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, но и отрицательные результаты повторного электрофизиологического исследования (ЭФИ). Последние годы для подстраховки фармакопрофилактики таких аритмий применяют имплантируемые кардиовертеры-дефибрилляторы (ИКД), которые постоянно совершенствуются.

Если рассматривать фармакотерапию НРС с позиций медицины, основанной на доказательствах, следует ориентироваться на полученные в доказательных исследованиях, а также в результате метаанализов данные о влиянии ААП на выживаемость пациентов. Эти данные говорят о достоверном

повышении риска смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда, при профилактическом приеме ААП I класса (61 исследование, 23 486 больных). Препараты II класса, бета-адреноблокаторы, значительно снижают риск смерти у после-инфарктных больных (56 исследований, 53 521 больной). В последние годы были опубликованы исследования, в которых были получены противоречивые данные о влиянии амиода-рона на прогноз у пациентов с продвинутой хронической сердечной недостаточностью (ПЫУ ФК). Препараты IV класса (верапамил, дилтиазем) не снижают риск внезапной смерти у больных с НРС (26 исследований, 21 644 больных). Другими словами, реально риск внезапной смерти из ААП снижают только препараты классов II и III. Соталолу присущи свойства ААП как II, так и III классов. Помимо этого, если рассматривать соталол с позиций клинического фармаколога, можно отметить ряд преимуществ: это большой период полувыведения препарата, обусловленный его гидрофильностью. Указанное свойство позволяет назначать соталол только 2 раза в сутки (утром и вечером), что значительно повышает приверженность пациентов к лечению (комплаентность), соблюдение ими правильного режима приема препарата. Как известно, комплаентность пациента — важнейшее условие эффективности и безопасности назначенной врачом фармакотерапии.

Также следует отметить, что в России очень распространенной патологией являются заболевания щитовидной железы. Это является препятствием к назначению амиодарона. Соталол не оказывает влияния на щитовидную железу. Заболевания печени также служат противопоказанием к приему амиодарона, в отличие от соталола.

Сегодня широко распространены, в т. ч. и в нашей стране, электрофизиологические подходы к лечению НРС (например, катетерная аблация предсердий при ФП и трепетании предсердий). Для предоперационного электрофизиологического исследования (ЭФИ) прием амиодарона приходится прекращать за месяцы, в то время как соталол в этом случае достаточно отменить за 2-3 дня до ЭФИ, что важно для безопасности пациента.

Соталол не оказывает влияния на щитовидную железу. Заболевания печени также служат противопоказанием к приему амиодарона, в отличие от соталола

Другими словами, соталол может и должен шире применяться в лечении и профилактике НРС. В России в настоящее время зарегистрирован единственный соталол европейского уровня — Сотагексал, соталол компании Сандоз.

Подводя итог отметим, что НРС являются распространенной патологией. Применение ААП по показаниям и с применением рекомендуемого нами алгоритма позволит повысить эффективность антиаритмической фармакотерапии и ее безопасность для пациента. ^

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.