СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ В СЕБЯ СЛАБООСНОВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА И ОРГАНИЧЕСКИЕ КИСЛОТЫ

1. Фармацевтическая композиция, которая включает в себя совокупность частиц с синхронизированным импульсным высвобождением и частиц с быстрым высвобождением, где:
каждая совокупность частиц с синхронизированным импульсным высвобождением включает в себя сердцевину, покрытую слоем с синхронизированным импульсным высвобождением;
сердцевина включает в себя слабоосновное плохорастворимое лекарственное вещество и фармацевтически приемлемую органическую кислоту, которые отделены друг от друга слоем с замедленным высвобождением;
каждая частица с быстрым высвобождением включает в себя слабоосновное плохорастворимое лекарственное вещество и высвобождает, по меньшей мере, 80 вес.% слабоосновного плохорастворимого лекарственного вещества в течение около 15 мин при тестировании растворения с использованием метода растворения в соответствии с Фармакопеей США (USP) (Прибор 2: лопасти при 50 об./мин.) и двухстадийная растворяющая среда при 37°С (первые 2 ч - в 0,1 н HCl, с последующим тестированием в буфере при рН 6,8).
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что сердцевина включает в себя первую инертную гранулу, слой органической кислоты, слой с замедленным высвобождением и слой лекарственного вещества,
где слой органической кислоты включает в себя фармацевтически приемлемую органическую кислоту и первое фармацевтически приемлемое полимерное связывающее вещество;
слой с замедленным высвобождением включает в себя первый фармацевтически приемлемый нерастворимый в воде полимер;
слой лекарственного вещества включает в себя слабоосновное плохорастворимое лекарственное вещество и второе фармацевтически приемлемое полимерное связывающее вещество.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что слой с синхронизированным импульсным высвобождением включает в себя фармацевтически приемлемый нерастворимый в воде полимер и кишечнорастворимый полимер.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что каждая частица с быстрым высвобождением включает в себя инертную гранулу и слой лекарственного вещества, который включает в себя слабоосновное плохорастворимое лекарственное вещество и фармацевтически приемлемое полимерное связывающее вещество; или каждая частица с быстрым высвобождением включает в себя гранулу, включающую в себя слабоосновное плохорастворимое лекарственное вещество, фармацевтически приемлемое полимерное связывающее вещество, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество и, по меньшей мере, один разрыхлитель.
5. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что каждая частица с быстрым высвобождением включает в себя вторую инертную гранулу и слой лекарственного вещества, включающий в себя слабоосновное плохорастворимое лекарственное вещество и фармацевтически приемлемое полимерное связывающее вещество.
6. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что каждая частица с быстрым высвобождением включает в себя слабоосновное плохорастворимое лекарственное вещество, фармацевтически приемлемую органическую кислоту, фармацевтически приемлемое полимерное связывающее вещество и, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество.
7. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая органическая кислота выбирается из группы, включающей лимонную кислоту, молочную кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту.
8. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что каждое из первого и второго фармацевтически приемлемых полимерных связывающих веществ независимо выбирается из группы, включающей поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона и винилового спирта, сополимеры поливинилпирролидона и винилацетата, сополимеры поливинилпирролидона с винилхлоридом, сополимеры поливинилпирролидона с винилбутиратом, сополимеры поливинилпирролидона с виниллауратом, сополимеры поливинилпирролидона с винилстеаратом, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиалкилцеллюлозы, полиэтиленоксид, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, декстран, гуммиарабик, крахмал и желатин.
3
9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что слабоосновное плохорастворимое лекарственное вещество включает в себя антагонист 5-НТ-рецепторов серотонина.
3
10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что антагонист 5-НТ-рецепторов серотонина выбирается из группы, включающей ондансетрон, трописетрон, гранисетрон, доласетрон и палоносетрон.
3
11. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся там, что слабоосновное плохорастворимое лекарственное вещество включает в себя антагонист 5-НТ-рецепторов серотонина.
3
12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что антагонист 5-НТ-рецепторов серотонина выбирается из группы, включающей ондансетрон, трописетрон, гранисетрон, доласетрон и палоносетрон.
13. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый нерастворимый в воде полимер выбирается из группы, включающей этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, поливинилацетат, нейтральные сополимеры этилакрилата и метилметакрилата, сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот, содержащих четвертичные аммониевые группы, и воски.
14. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что кишечно-растворимый полимер выбирается из группы, включающей фталат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат поливинилацетата, чувствительные к рН сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, и шеллак.
15. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что первая инертная гранула имеет средний размер частиц около 25-30 меш, а вторая инертная гранула имеет средний размер частиц, выбираемый из группы, включающей около 45-60 меш, около 60-80 меш и около 80-200 меш.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что первая и вторая инертные гранулы включают в себя сахар или микрокристаллическую целлюлозу.
17. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что каждая частица с синхронизированным импульсным высвобождением включает в себя гранулу сахара размером 25-30 меш, последовательно покрытую слоем органической кислоты, первым слоем с замедленным высвобождением, слоем лекарственного вещества, необязательно изолирующим слоем и необязательно вторым слоем с замедленным высвобождением.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что слой органической кислоты включает в себя фумаровую кислоту и гидроксипропилцеллюлозу.
19. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что первый слой с замедленным высвобождением включает в себя этилцеллюлозу и фармацевтически приемлемый пластификатор.
20. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что второй слой с замедленным высвобождением присутствует и включает в себя этилцеллюлозу и фармацевтически приемлемый пластификатор.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что первый и второй слои с замедленным высвобождением включают в себя этилцеллюлозу и фармацевтически приемлемый пластификатор.
22. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что первый слой с замедленным высвобождением включает в себя этилцеллюлозу и фармацевтически приемлемый пластификатор, а второй слой с замедленным высвобождением отсутствует.
23. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что необязательный изолирующий слой присутствует и включает в себя гидроксипропилметилцеллюлозу.
24. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что слабоосновное плохорастворимое лекарственное вещество в гранулах с синхронизированным импульсным высвобождением и гранулах с быстрым высвобождением включает в себя ондансетрон или его фармацевтически приемлемую соль, сольват и/или сложный эфир.
25. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что
каждая частица с синхронизированным импульсным высвобождением включает в себя:
слой органической кислоты, который включает в себя фумаровую кислоту и гидроксипропилцеллюлозу;
первый слой с замедленным высвобождением, который включает в себя этилцеллюлозу и первый фармацевтически приемлемый пластификатор;
слой лекарственного вещества, который включает в себя гидроксипропилцеллюлозу и ондансетрон или его фармацевтически приемлемую соль, сольват и/или сложный эфир;
необязательный изолирующий слой, который присутствует и включает в себя гидроксипропилметилцеллюлозу;
слой с синхронизированным импульсным высвобождением, который включает в себя этилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и второй фармацевтически приемлемый пластификатор;
каждая частица с быстрым высвобождением включает в себя гранулу, включающую в себя:
ондансетрон или его фармацевтически приемлемую соль, сольват и/или сложный эфир;
фумаровую кислоту;
лактозу;
микрокристаллическую целлюлозу и
кросповидон.
26. Фармацевтическая композиция по п.25, отличающаяся тем, что первый и второй фармацевтически приемлемые пластификаторы независимо выбираются из группы, включающей триацетин, трибутилцитрат, триэтилцитрат, ацетил-три-н-бутилцитрат, диэтилфталат, дибутилсебацинат, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, касторовое масло, ацетилированные моно- и диглицериды, а также их смесей.
27. Фармацевтическая композиция по п.26, отличающаяся тем, что первый и второй фармацевтически приемлемые пластификаторы оба являются триэтилцитратом, а второй слой с замедленным высвобождением отсутствует.
28. Капсула, которая включает в себя фармацевтическую композицию по п.1.
29. Капсула, которая включает в себя фармацевтическую композицию по п.27.
30. Способ лечения рвоты, при котором вводят фармацевтическую композицию по п.1 пациенту, который нуждается в лечении.
31. Способ по п.30, отличающийся тем, что указанное введение осуществляют один раз в день.
32. Способ лечения рвоты, при котором вводят фармацевтическую композицию по п.27 пациенту, который нуждается в лечении.
33. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанное введение осуществляют один раз в день.
34. Фармацевтическая композиция по п.24, в которой слабоосновное плохорастворимое лекарственное вещество в гранулах с синхронизированным импульсным высвобождением и гранулах с быстрым высвобождением включает в себя ондансетрона гидрохлорид.
35. Фармацевтическая композиция по п.25, в которой каждая частица с быстрым высвобождением включает в себя гранулу, включающую в себя:
ондансетрона гидрохлорид;
фумаровую кислоту;
лактозу;
микрокристаллическую целлюлозу и
кросповидон.