СОЕДИНЕНИЯ ТИЕНОПИРИДАЗИНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,
1-4
в котором R1 и R2 независимо обозначают H или C алкил;
R3 обозначает насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее N, S или O и их оптические изомеры;
R4 обозначает галофенил, монозамещенный или дизамещенный в любой позиции.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат по п.1, в котором R1=R2=H.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат по п.1 или 2, в котором R3 обозначает насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее N, S или O и их оптические изомеры.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат по п.3, в котором R3 обозначает гексагидропиридинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидропирролидинил, тетрагидрофуранил или тетрагидротиенил и их оптический изомер.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат по п.4, в котором R3 обозначает гексагидропиридинил и его оптический изомер.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат по п.1, в котором R4 обозначает галофенил, монозамещенный , в котором X представляет F, Cl, Br, I.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат по п.3, в котором R3 обозначает пиридинил, α-пиранил, γ-пиранил, α-тиопиранил, γ-тиопиранил, пирролидинил, фуранил или тиенил и их оптический изомер.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат по п.1, в котором соединения формулы (I) выбраны из группы, включающей:
2-(4-фтофенил)-4-(3-пиперидинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-пиперидинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-бромфенил)-4-(3-пиперидинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-фторфенил)-4-(3-тетрагидропиранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-тетрагидропиранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-бромфенил)-4-(3-тетрагидропиранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-фторфенил)-4-(3-тетрагидротиапиранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-тетрагидротиапиранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-бромфенил)-4-(3-тетрагидротиапиранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(2-пиперидинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(4-пиперидинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(S-3-пиперидинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(R-3-пиперидинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-пиперидинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-N-метил-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-пиперидинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-N,N-диметил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-тетрагидротиапиранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-N-метил-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-тетрагидротиапиранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-N,N-диметил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-тетрагидропиранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-N-метил-формамид;
2-(4-хлорфенил)4-(3-тетрагидропиранметил)-таено[2,3-d]пиридазинил-7-N,N-диметил-7-формамид;
2-(4-фторфенил)-4-(3-пирролидинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-пирролидинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-бромфенил)-4-(3-пирролидинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-фторфенил)-4-(3-тетрагидрофуранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-тетрагидрофуранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-бромфенил)-4-(3-тетрагидрофуранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-фторфенил)-4-(3-тетрагидротиофенметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-тетрагидротиофенметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-бромфенил)-4-(3-тетрагидротиофенметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-пирролидинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(S-3-пирролидинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(R-3-пирролидинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-пирролидинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-N-метил-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-пирролидинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-N,N-диметил-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-тетрагидротиофенметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-N-метил-формамид;2-(4-хлорфенил)-4-(3-тетрагидротиофенметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-N,N-диметил-формамид;2-(4-хлорфенил)-4-(3-тетрагидрофуранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-N-метил-формамид;2-(4-хлорфенил)-4-(3-тетрагидрофуранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-N,N-диметил-формамид;2-(4-фторфенил)-4-(3-пиридинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-пиридинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-бромфенил)-4-(3-пиридинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-фторфенил)-4-(3-α-пиранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-α-пиранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-бромфенил)-4-(3-α-пиранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-фторфенил)-4-(3-α-тиопиранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-α-тиопиранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;2-(4-бромфенил)-4-(3-α-тиопиранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;2-(4-хлорфенил)-4-(2-пиридинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;2-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинметил)-тиeнo[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-пиридинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-N-метил формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-пиридинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-N,N-диметил формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-тиопиранилметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-N-метил формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-тиопиранилметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-N,N-диметил формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-пиранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-N-метил формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-пиранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-N,N-диметил формамид;
2-(4-фторфенил)-4-(3-пирролметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-пирролметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-бромфенил)-4-(3-пирролметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-фторфенил)-4-(3-фуранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-фуранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-бpoмфeнил)-4-(3-фypaнмeтил)-тиeнo[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-фторфенил)-4-(3-тиафенметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-xлopфeнил)-4-(3-тиaфeнмeтил)-тиeнo[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-бpoмфeнил)-4-(3-тиaфeнмeтил)-тиeнo[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(2-пирролметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид;
2-(4-xлopфeнил)-4-(3-пиppoлмeтил)-тиeнo[2,3-d]пиpидaзинил-7-N-мeтил формамид;
2-(4-xлopфeнил)-4-(3-пиppoлмeтил)-тиeнo[2,3-d]пиpидaзинил-7-N,N-димeтил формамид;
2-(4-xлopфeнил)-4-(3-тиaфeнмeтил)-тиeнo[2,3-d]пиpидaзинил-7-N-мeтил формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-тиафенметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-N,N-диметил формамид;
2-(4-xлopфeнил)-4-(3-фypaнмeтил)-тиeнo[2,3-d]пиpидaзинил-7-N-мeтил формамид;
2-(4-хлорфенил)-4-(3-фуранметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-N,N-диметил формамид;
2-(3,5-дихлорфенил)-4-(3-пиперидинметил)-тиено[2,3-d]пиридазинил-7-формамид.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата по любому из пп.1-8 при приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики опухолевых заболеваний, лекарственного средства для лечения или профилактики пролиферативных болезней, лекарственного средства для ограничения пролиферации клеток и лекарственного средства, ингибирующего опухоли или киназы, связанные с факторами роста.
11. Применение по п.10, в котором опухолевые заболевания включают опухоль шейки матки, опухоль головы и шеи, карциному груди, яичников, легких (немелкоклеточную карциному легких), поджелудочной железы, толстой кишки, простаты или других тканей, а также лейкемии и лимфомы, опухоли центральной и периферической нервной системы и иные опухоли, такие как меланома, фибросаркома и остеосаркома.
12. Применение по п.10, в котором пролиферативные болезни включают аутоиммунные, воспалительные, неврологические и сердечнососудистые заболевания.
13. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата по любому из пп.1-8, при этом способ включает следующие этапы:
в присутствии основания соединения формулы A обрабатывают диалкилоксалатами:
далее обрабатывают гидразином для получения соединения формулы B:
соединение формулы B обрабатывают оксихлоридом фосфора для получения соединения формулы C:
3
2
соединение формулы C реагирует с соединением RCH для получения соединения формулы D,
и далее соединение формулы D реагирует с NHR1R2, затем защитную группу на R3 удаляют и обрабатывают основанием для получения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или гидратов,
1-4
1-4
где R обозначает C алкил, R1 и R2 независимо обозначают H или C алкил соответственно; R3 обозначает насыщенное или ненасыщенное 6-или 5-членое кольцо, содержащее N, S или O или их оптические изомеры; R4 обозначает галофенил, монозамещенный или дизамещенный в любой позиции.