ПРОИЗВОДНЫЕ ПОЛИМИКСИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Производное полимиксина общей формулы (I)
где R1, R2 и R3 являются возможными, но не обязательными; характеризующееся тем, что R1, R2, R3, R5, R8 и R9 представляют собой катионные или нейтральные аминокислотные остатки, выбранные таким образом, что суммарное число положительных зарядов при физиологическом значении pH составляет по меньшей мере два, но не более, чем три;
при условии, что R8 и R9 не формилированы оба, когда R(FA)-R1-R2-R3 составляют нативную боковую цепь полимиксина В; и R4 не связан непосредственно с остатком октаноила, когда R4-R10 составляют нативную кольцевую структуру полимиксина В;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Производное по п.1, где указанные положительные заряды выбраны из группы, состоящей из свободных незамещенных аминогрупп и других катионных групп.
3. Производное по п.1, где R1-R10 выбраны из группы, состоящей из SEQ ID NO: 9-26.
4. Производное по любому из пп.1-3, где R(FA) выбран из группы, состоящей из ОА, DA и МНА.
5. Производное по любому из пп.1-3, где число указанных положительных зарядов равно трем.
6. Производное по п.5, где R1-R10 выбраны из группы, состоящей из SEQ ID NO: 9-20.
7. Производное по п.6, выбранное из группы, состоящей из OA-SEQ ID NO. 10, DA-SEQ ID NO. 10, OA-SEQ ID NO. 11, OA-SEQ ID NO. 12, DA-SEQ ID NO. 13, OA-SEQ ID NO. 13, MHA-SEQ ID NO. 13, MHA-SEQ ID NO. 14, OA-SEQ ID NO. 15, OA-SEQ ID NO. 16, OA-SEQ ID NO. 17, OA-SEQ ID NO. 18, OA-SEQ ID NO. 19, OA-SEQ ID NO. 20 и DA-SEQ ID NO. 9.
8. Комбинированный продукт, содержащий два или более производных по любому из пп.1-7.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно производное по любому из пп.1-7 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, дополнительно содержащая антибактериальный агент.
11. Способ лечения, облегчения или ослабления инфекции у субъекта, вызванной грамотрицательной бактерией, при котором вводят терапевтически эффективное количество производного по любому из пп.1-7 или комбинации по п.8.
12. Способ по п.11, где указанная бактерия выбрана из группы, состоящей из: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii.
13. Способ сенсибилизации грамотрицательных бактерий к антибактериальному агенту, при котором вводят, одновременно или последовательно в любом порядке, терапевтически эффективное количество указанного антибактериального агента и производного по любому из пп.1-7 или комбинации по п.8.
14. Способ по п.13, где указанный антибактериальный агент выбран из группы, состоящей из кларитромицина, азитромицина, эритромицина и других макролидов, кетолидов, клиндамицина и других линкозаминов, стрептограминов, рифампина, рифабутина, рифалазила и других рифамицинов, фузидовой кислоты, мупироцина, оксазолидинонов, ванкомицина, далбаванцина, телеванцина, оритаванцина и других гликопептидных антибиотиков, фторхинолонов, бацитрацина, производных тетрациклина, бета-лактамовых антибиотиков, новобиоцина, плевро-мутилинов, ингибиторов синтеза фолатов, ингибиторов деформилазы и ингибиторов бактериального выкачивающего насоса.
15. Способ по п.14, где указанный антибактериальный агент выбран из группы, состоящей из кларитромицина, азитромицина, эритромицина, клиндамицина, комбинации стрептограминов квинупристин - далфопристин, рифампина, фузидовой кислоты, мупироцина, оксазолидинона линезолида, ванкомицина, фторхинолона моксифлоксацина и ингибитора синтеза фолатов триметоприма.
16. Способ по п.13, где указанная бактерия выбрана из группы, состоящей из: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii.
17. Способ разработки новых антибиотиков, включающий стадии
а) получения соединения природного полимиксина или октапептина или его производного, имеющего суммарно от 4 до 6 положительных зарядов;
б) замены от 1 до 4 остатков, несущих один или более чем один положительный заряд, остатком, не имеющим положительного заряда, или ковалентной связью, с получением посредством этого производного соединения полимиксина, имеющего 2 или 3 положительных заряда;
в) анализа указанного производного соединения на антибактериальную активность против грамотрицательных бактерий; или на способность к сенсибилизации грамотрицательных бактерий к антибиотику; и
г) отбора соединений, обладающих антибактериальной активностью против грамотрицательных бактерий или способностью к сенсибилизации грамотрицательных бактерий к антибактериальному агенту.
18. Способ снижения токсичности природных полимиксинов, октапептинов и их производных во время их применения при лечении инфекций у индивидуума, где указанный способ включает стадии
а) получения соединения природного полимиксина или октапептина или его производного, имеющего суммарно от 4 до 6 положительных зарядов;
б) замены от 1 до 4 остатков, несущих один или более чем один положительный заряд, остатком, не имеющим положительного заряда, или ковалентной связью, с получением посредством этого производного, имеющего 2 или 3 положительных заряда; и
в) введения указанного производного указанному индивидууму.
19. Способ по п.18, где указанная токсичность представляет собой нефро-токсичность.
20. Способ улучшения фармакокинетических свойств природных полимиксинов, октапептинов и их производных, где указанный способ включает стадии:
а) получения соединения природного полимиксина или октапептина или его производного, имеющего суммарно от 4 до 6 положительных зарядов;
б) замены от 1 до 4 остатков, несущих один или более чем один положительный заряд, остатком, не имеющим положительного заряда, или ковалентной связью, с получением посредством этого производного, имеющего 2 или 3 положительных заряда;
где указанные улучшенные фармакокинетические свойства состоят в пролонгированном времени полужизни в сыворотке или в более низкой склонности к инактивации полианионными составляющими тканей и гноя по сравнению с исходным соединением.
21. Способ сенсибилизации клинически значимых грамотрицательных бактерий к защитному механизму комплемента хозяина, присутствующего в сыворотке, где указанные бактерии подвергают действию производного по любому из пп.1-7 во время манифестной инфекции.
22. Способ по п.21, где указанные бактерии выбраны из группы, состоящей из: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii.
23. Применение производного по любому из пп.1-7 при изготовлении лекарства для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями.
24. Применение по п.23, где указанные бактерии выбраны из группы, состоящей из: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii.
25. Применение производного по любому из пп.1-7 для изготовления лекарства для сенсибилизации грамотрицательных бактерий к антибактериальным агентам.
26. Применение по п.25, где указанные бактерии выбраны из группы, состоящей из: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii.
27. Применение по п.25, где указанный антибактериальный агент выбран из группы, состоящей из кларитромицина, азитромицина, эритромицина и других макролидов, кетолидов, клиндамицина и других линкозаминов, стрептограминов, рифампина, рифабутина, рифалазила и других рифамицинов, фузидовой кислоты, мупироцина, оксазолидинонов, ванкомицина, далбаванцина, телеванцина, оритаванцина и других гликопептидных антибиотиков, фторхинолонов, бацитрацина, производных тетрациклина, бета-лактамовых антибиотиков, новобиоцина, плевро-мутилинов, ингибиторов синтеза фолатов, ингибиторов деформилазы и ингибиторов бактериального выкачивающего насоса.
28. Применение по п.27, где указанный антибактериальный агент выбран из группы, состоящей из кларитромицина, азитромицина, эритромицина, кпиндамицина, комбинации стрептограминов квинупристин - далфопристин, рифампина, фузидовой кислоты, мупироцина, оксазолидинона линезолида, ванкомицина, фторхинолона моксифлоксацина и ингибитора синтеза фолатов триметоприма.
29. Применение производного по любому из пп.1-7 для изготовления лекарства для сенсибилизации грамотрицательных бактерий к защитному механизму комплемента хозяина, присутствующего в сыворотке.
30. Применение по п.29, где указанные бактерии выбраны из группы, состоящей из: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii.
31. Способ получения производного полимиксина формулы (I), как определено в п.1, при котором модифицируют соединение природного или синтетического полимиксина или октапептина или его производное, имеющее от 4 до 6 положительно заряженных остатков, путем замены от 1 до 4 из указанных остатков нейтральными остатками или ковалентной связью, либо преобразования от 1 до 4 из указанных остатков в нейтральные остатки с целью получения производного полимиксина формулы (I) по п.1, имеющего 2 или 3 положительно заряженных остатка.
32. Способ по п.31, при котором этот способ осуществляют в виде общего процесса синтеза.
33. Способ по п.31, при котором этот способ осуществляют в виде полусинтетического процесса.
34. Способ по п.33, при котором
а) подвергают соединение природного или синтетического полимиксина или октапептина или его производное расщеплению с целью удаления боковой цепи указанного соединения полимиксина и выделяют циклический участок указанного соединения, и
б) подвергают сочетанию циклический участок, полученный на стадии а), с полученной синтетическим путем боковой цепью с целью получения производного полимиксина формулы (I) по п.1.
35. Способ по п.34, при котором расщепление на стадии а) осуществляют ферментативным путем.
36. Способ по п.34, при котором расщепление на стадии а) осуществляют химическим путем.
37. Способ по п.34, при котором расщепление на стадии а) осуществляют, используя сочетание как химической, так и ферментативной обработки.