Медикаментозная коррекция метаболических нарушений при железодефицитной анемии у детей раннего возраста

| ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

О.Ю. Синевич, М.И. Степнов, Л.А. Кривцова

Омская государственная медицинская академия, г. Омск

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

Целью исследования явилась разработка методов коррекции нарушений процессов пе-рекисного окисления липидов и пуринового обмена у детей раннего возраста, больных железодефицитной анемией. Включение Рибоксина или Ацетилцистеина в комплексную терапию дефицита железа препятствует процессам гиперлипопероксидации мембранных структур эритроцитов.

Ключевые слова: дети, дефицит железа, перекисное окисление липидов.

Дефицит железа (ДЖ) остается широко распространенной патологией, особенно в детском возрасте [1, 2].

Целью работы явилось изучение роли нарушений пуринового обмена и сопряженных с ними процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) мембранных структур в развитии железодефицит-ной анемии (ЖДА) у детей раннего возраста и разработка на этой основе эффективных методов оценки тяжести и медикаментозной коррекции метаболических нарушений.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследованы 119 детей в возрасте от 3 месяцев до 3 лет, из которых 89 страдали ЖДА, а 30 были практически здоровы (группа сравнения). Анамнестическое обследование проводилось по специально разработанной карте-схеме, включавшей оценку состояния здоровья родителей, течение беременности, питание, физическое и нервно-психическое развитие, социальный статус семьи.

Исследование процессов ПОЛ и анти-оксидантного статуса проводилось на эритроцитах периферической крови. Определяли содержание общих липидов, начальных продуктов ПОЛ (диеновых коньюгатов) и конечных (липофусцинподобного пигмента). Оценивали активность супероксиддисмутазы (СОД), катала-зы, глутатионредуктазы, глюкозо-6-фосфатдегид-рогеназы (Г-6-ФДГ), содержание глутатиона. В сыворотке крови определяли содержание молочной и мочевой кислоты.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием критерия Стьюдента,

корреляционно-регрессионного анализа, метода углового преобразования Фишера и непараметрических методов математического анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Больные ЖДА, в зависимости от степени редукции Hb, были разделены на 2 группы: дети с анемией средней тяжести (32 чел.) и дети с тяжелой ЖДА (57 чел.).

Показатели пуринового обмена, ПОЛ, систем антирадикальной и антиперекисной защиты у больных ЖДА статистически достоверно отличались от аналогичных у детей группы контроля (таблица).

Таблица

Показатели пуринового обмена, ПОЛ и САПЗ у детей с ЖДА

Показатели Здоровые дети Дети с ЖДА Р

Лактат, мкмоль/мл 0,65 ± 0,10 0,73 ± 0,05

Мочевая кислота, мкмоль/мл 90,7 ± 3,9 133 ± 6,2 < 0,05

Диеновые конъюгаты, мэкв/мг 0,13 ± 0,010 0,101 ± 0,006 < 0,05

ЛФПП, ед/мг 3,9 ± 0,31 8,0 ± 0,76 < 0,01

СОД, ед/г 231 ± 17 225 ± 35

Каталаза, ед/(г мин) 2081 ± 147 1455 ± 68 < 0,01

Глутатион, мкмоль/мл 0,380 ± 0,02 0,715 ± 0,07 < 0,05

Статистически значимой разницы в зависимости от тяжести ЖДА мы не получили, но имелись достоверные различия между детьми, у которых ЖДА протекала с гемолизом эритроцитов и без такового. Так, содержание лактата оставалось в пределах нормы у детей с ЖДА при содержании эритроцитов выше 3,3 х 1012/л, в то время как у больных с гемолизом его уровень почти в два раза превышал норму. Это можно объяснить тем, что зрелые эритроциты, не содержащие

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ I ПРИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА |

митохондрий, служат облигатным источником лактата, который в условиях гемолиза «выходит» в кровяное русло. Кроме того, у всех детей с гемолизом эритроцитов имелись такие фоновые состояния, как гипотрофия и рахит, при которых отмечается снижение функциональной активности печени и, как следствие, понижается утилизация лактата гепатоцитами в реакции глюконеоге-неза, что также приводит к накоплению его в крови.

В условиях гипоксии происходит активация фермента ксантиноксидазы, катализирующей распад гипоксантина до мочевой кислоты и кислорода. Подтверждением этого служит увеличение уровня урикемии у всех больных ЖДА. Максимальный уровень урата в крови наблюдался у детей с гемолизом эритроцитов (139 ± 8,4 мкмоль/мл), минимальный — у детей с уровнем эритроцитов выше 3,0 х 1012/л (104 ± 6,4 мкмоль/мл). Этот феномен, по-видимому, связан с понижением при гемолизе активности рибозо-5-фосфата, что ведет к дефициту фосфо-рибозилдифосфата и затруднению реутилизации гипоксантина до инозинмонофосфата и АМФ. Получена отрицательная корреляционная связь между уровнем сывороточного железа и мочевой кислоты (г = - 0,27, Р < 0,05).

Гиперурикемия сопровождается снижением уровня диеновых конъюгатов в эритроцитах на 22 %, по сравнению с группой контроля (Р < 0,05). Наиболее значимы эти изменения у детей с гемолизом эритроцитов, что можно объяснить выходом в кровь «молодых» форм с низким уровнем ДК.

Содержание конечного продукта переокисления, липофусциноподобного пигмента (ЛФПП), в два раза превышало цифры здоровых детей, и максимального уровня он достигал у больных ЖДА с гемолизом.

Таким образом, в условиях гипоксии происходит активация ксантиноксидазы, ведущая к повышенному распаду пуринов до мочевой кислоты и супероксидного радикала кислорода, активные формы которого реагируют с ненасыщенными жирными кислотами мембран фосфолипидов, приводя к усилению процессов ПОЛ и сокращению продолжительности жизни эритроцитов, достигающих у 14,6 % больных ЖДА клинически значимых проявлений.

У всех больных ЖДА отмечен дефицит железосодержащего фермента каталазы, при этом выявлена обратная корреляционная связь между активностью каталазы и количеством эритроцитов (г = — 0,38, Р < 0,01) и активностью каталазы и КНТЖ (г = — 0,31, Р < 0,05).

СОД в эритроцитах у детей с ЖДА также была несколько снижена, но достоверные отличия отмечены только при ЖДА с гемолизом (162 ± 28 ед/г, Р < 0,05). Низкие цифры данного фермента получены у детей с гипотрофией 2-й степени и гипопротеинемией, что может быть обуслов-

лено снижением белково-синтетической функции печени и дефицитом аминокислот и микроэлементов (цинка, меди, марганца), входящих в состав активного центра энзима.

Содержание глутатиона в эритроцитах крови больных ЖДА почти в два раза превышало аналогичный показатель здоровых детей. Это может быть связано с тем, что, в условиях снижения активности каталазы и СОД, функцию по антипе-рекисной защите берет на себя глутатион. В пользу предположения свидетельствует отрицательная корреляционная связь между активностью СОД и концентрацией глутатиона (г = — 0,42, Р < 0,001).

Активность ключевого фермента пентозного цикла Г-6-ФДГ повышалась у больных ЖДА недостоверно, не обеспечивая, по-видимому, продукцию НАДФ Н2, необходимого для восстановления глутатиондисульфида в глутатион. В этой ситуации источником НАДФ Н2 могут явиться другие реакции, в частности, 6-фосфоглюконат-дегидрогеназная и др.

Таким образом, проведенные исследования документировали выраженные метаболические нарушения в эритроцитах детей, страдающих тяжелой и среднетяжелой ЖДА. Эти изменения свидетельствовали об усилении процессов ПОЛ мембран эритроцитов, что у ряда больных сопровождалось выраженным гемолизом, подтвержденным ретикулоцитозом более 30 %о.

Исходя из выявленных метаболических нарушений в эритроцитах сидеропенических субъектов, были разработаны методы, позволяющие корректировать эти нарушения. С учетом тяжести ДЖ, ферротерапия всем больным проводилась парентерально, препаратом Феррум-Лек, курсовая доза рассчитывалась по уравнению Гаусман-на. Разовая доза для детей до года составляла 0,5 мл, 1-2 года — 1,0 мл, старше 2 лет — 2 мл. Все дети хорошо переносили препарат, нежелательных реакций не было.

Для уточнения эффективности используемых препаратов, все дети с ЖДА были разделены на 3 группы, сопоставимые по изучаемым параметрам. Дети 1-й группы (30 чел.) получали метаболический комплекс (МК) — витамины Е, А, С, фолиевую и липоевую кислоты, в возрастных дозах, 3 недели. Больные 2-й группы (34 чел.) получали рибоксин в дозе 20 мг/кг/сутки, 3 недели. Пациенты 3-й группы (25 чел.) получали ацетилцистеин в дозе 10-15 мг/кг/сут. Выбор этих препаратов был вызван тем, что все они оказывают влияние на процессы СРО.

Сопоставляя три используемых нами схемы лечения, следует отметить, что наименее эффективным оказался МК. Улучшение метаболических расстройств и их изменение в сторону нормализации были минимальны. Статистически значимым (Р < 0,05) было снижение уровня конечного продукта липопероксидации ЛФПП (от 9,63 ± 1,3 ед/мг до лечения до 5,79 ± 0,95 ед/мг

с/^иь и^^та вс7^узбассе №1(12) 2003

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

после), что позволило предположить уменьшение интенсивности процессов СРО. Также отмечено достоверное увеличение (Р < 0,001) активности каталазы — от 1416 ± 98 ед/(г мин) до 2195 ± 181 ед/(г мин), что может быть связано с восстановлением фонда Fe, а не с действием витаминов.

Ежесуточный прирост гемоглобина у детей этой подгруппы был минимальным и составил в среднем 1,6 ± 0,16 г/л/сут с индивидуальными колебаниями от 0,8 г/л/сут до 2,5 г/л/сут. По окончании курса лечения уровень гемоглобина увеличился, в среднем, до 98,5 г/л.

Использование рибоксина оказалось более эффективным. Так, у детей, получавших рибоксин, происходило достоверное снижение в сыворотке крови концентрации молочной кислоты (Р < 0,01). Содержание ЛФПП также достоверно снижалось (Р < 0,05). Значительные изменения претерпевали ферменты системы антиперекисной и антирадикальной защиты. Активность СОД и ка-талазы достоверно возросла (Р < 0,001), а концентрация глутатиона достоверно уменьшилась на 36 % (Р < 0,01). Таким образом, в условиях нормализации функции основных ферментов САПЗ, необходимости в больших количествах глутатиона нет.

Содержание конечного продукта распада пуринов, мочевой кислоты, имело тенденцию к уменьшению, оставаясь более высоким, чем у здоровых детей, что можно объяснить как расщеплением самой молекулы рибоксина, так и активацией ксантиндегидрогеназы, вызывающей распад пуринов до урата без образования активных форм кислорода.

Ежесуточный прирост гемоглобина в этой подгруппе был максимальным и составил, в среднем, 2,2 ± 0,18 г/л/сутки. К окончанию курса лечения средний уровень НЬ достиг 107,7 г/л. Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем суточного прироста НЬ и активностью СОД (г = 0,33, Н < 0,05).

В группе детей, получавших, на фоне ферроте-рапии, АЦЦ, отмечалось достоверное уменьшение концентрации мочевой кислоты (Р < 0,05), практически до уровня здоровых детей, и падение уровня ЛФПП (Р < 0,001). Система антирадикальной защиты реагировала на назначение препарата достоверным повышением активности катала-зы (Р < 0,001) и уровня глутатиона (от 0,678 ± 0,08 мкмоль/мл до 0,94 ± 0,09 мкмоль/мл), что патогенетически обосновано структурой его молекулы. Активность СОД повышалась незначительно и недостоверно, что подтверждает идею о функциональном взаимодействии компонентов систем антирадикальной и антиперекисной защиты (Головин А.А., 1992).

Ежесуточный прирост НЬ в данной подгруппе составил, в среднем, 2,1 ± 0,22 г/л/сут. У паци-

ентов, получавших АЦЦ, уровень гемоглобина к окончанию курса лечения составил 100,6 г/л. Выявлена прямая корреляционная связь между суточным приростом гемоглобина и концентрацией глутатиона (г = 0,38, Р < 0,01).

ВЫВОДЫ

1. Расстройство метаболизма в эритроцитах у больных ЖДА сопровождается усилением деградации пуриновых нуклеотидов и увеличением в крови уровня мочевой кислоты. Ги-перурикемия более 130 мкмоль/мл свидетельствует о тяжести метаболических расстройств.

2. Повышенный катаболизм пуринов при ЖДА — дополнительный механизм инициации процессов ПОЛ клеточных мембран и дисбаланса в антиоксидантной системе, выражающийся в торможении активности каталазы в эритроцитах, на фоне увеличения содержания глутати-она.

3. Максимальный уровень метаболических отклонений (по содержанию в сыворотке крови мочевой кислоты, активности начальных, конечных продуктов липопероксидации и ферментов антиперекисной защиты в эритроцитах) регистрировался у детей с документированным гемолизом.

4. Использование в лечении, наряду с препаратами железа, рибоксина или АЦЦ предотвращает чрезмерную липопероксидацию мембранных структур, повышает эффективность системы антиперекисной и антирадикальной защиты, сопровождаясь интенсификацией суточного прироста гемоглобина.

РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови больных ЖДА, показателей ПОЛ и ферментов антиоксидантной защиты в эритроцитах, позволяет объективно оценить выраженность метаболических расстройств при сидеропении у детей раннего возраста и назначить адекватную коррекцию данных нарушений.

2. Для купирования метаболических расстройств и интенсификации суточного прироста гемоглобина у детей с ЖДА, целесообразно, наряду с препаратами железа, в течение 3-х недель, назначать рибоксин (20 мг/кг per os) или АЦЦ (10-15 мг/кг).

ЛИТЕРАТУРА

1. Гематология детского возраста. Руководство для врачей. / Под ред. Н.А. Алексеева. - С-Пб., 1998. - 544 с.

2. Казакова Л.М. // Педиатрия. - 1997. - № 2. - С. 88-89.