Оценка перспективности применения нетилмицина для топической терапии бактериальных инфекций в офтальмологии с учетом чувствительности основных возбудителей в РФ

Оценка перспективности применения нетилмицина для топической терапии бактериальных инфекций в офтальмологии с учетом чувствительности основных возбудителей в РФ

Д. Ю. Майчук1, А. В. Дехнич2, М. В.Сухорукова2

1 ФГАУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. академика С.Н. Федорова Минздрава России, Москва, Россия

2 НИИ антимикробной химотерапии ГБОУ ВПО СГМУ Минздрава России, Смоленск, Россия

Цель. Определить in vitro активность нетилмицина и других антибактериальных препаратов в отношении потенциальных бактериальных возбудителей инфекций глаз, выделенных из клинического материала пациентов в различных регионах России.

Материал и методы. В исследование включены 200 изолятов S. aureus (100 — MRSA) и по 50 изолятов коагулазонегативных стафилококков, P. aeruginosa, Acinetobacter spp., Enterobacteriaceae, выделенных у амбулаторных и госпитализированных пациентов из 17 городов различных регионов РФ в 2010-2014 гг. Видовая идентификация проводилась с применением время-пролётной масс-спектрометрии. Определение чувствительности к антибиотикам и интерпретация результатов проводились методом серийных разведений в соответствии с рекомендациями EUCAST, v.4.1.

Результаты. В отношении метициллино-чувствительных штаммов S. aureus нетилмицин (чувствительность — 98%) по значениям МПК50/д0 превосходил другие аминогликозиды (гентами-цин, тобрамицин) и уступал только респираторным хинолонам и фузидовой кислоте. Несмотря на то что по формальным критериям интерпретации все штаммы MRSA были устойчивы к нетил-мицину (а также к гентамицину и тобрамицину), по значениям МПК50/д0 и распределению МПК

нетилмицин превосходил большинство протестированных препаратов, за исключением ко-тримоксазола, тигециклина и фузидовой кислоты. В отношении коагулазонегативных стафилококков нетилмицин (чувствительность — 96%) по значениям МПК50/д0 являлся самым активным из протестированных препаратов. В отношении штаммов Enterobacteriaceae нетилмицин (чувствительность — 46%) по значениям МПК50/д0 был сопоставим с другими протестированными аминогликозидами, а также с хинолонами, цефалоспоринами, ко-тримоксазолом и инги-биторозащищенными пенициллинами и уступал карбапенемам и тигециклину. В отношении P. aeruginosa и Acinetobacter spp. нетилмицин (чувствительность — 50 и 76% соответственно) по значениям МПК50/д0 превосходил другие аминогликозиды (амикацин, гентамицин, тобрамицин) и уступал только полимиксину Е (колистину).

Заключение. Нетилмицин может быть рекомендован для топической терапии бактериальных инфекций в офтальмологии, в особенности развившихся в стационаре, а также для топической периоперационной профилактики в офтальмологии на территории РФ.

Ключевые слова: нетилмицин, аминогликозиды, офтальмология, антибиотико-резистентность.

Контактный адрес:

Андрей Владимирович Дехнич

Эл. почта: Andrey.Dekhnich@antibiotic.ru

Surveillance of Activity of Netilmicin in Comparison with Other Antimicrobials against Russian Ophthalmic Bacterial Isolates

D. Yu. Maychuk1, A. V. Dekhnich2, M. V. Sukhorukova2

1 FGAU MNTK «Eye Microsurgery» Named Under S.N. Fedorov, Moscow, Russia

2 Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk, Russia

Aim. To evaluate current susceptibility patterns of the potential ocular bacterial pathogens to netilmicin in comparison with other antimicrobials in Russia.

Material and Methods. Overall in the study were included 200 S. aureus strains (100 — MRSA), 50 — coagulase-negative staphylococci, 50 — P. aeruginosa, 50 — Acinetobacter spp., and 50 — Enterobacteriaceae strains, isolated from outpatients and inpatients located in 17 cities of different regions of Russia during 2010-2014. All strains were identified to the species level using MALDI-TOF mass-spectrometry. Minimal inhibitory concentrations (MICs) of netilmicin and other antimicrobials were determined by serial dilution method and interpreted according EUCAST criteria (v.4.1).

Results. Activity of netilmicin against methicillin-sus-ceptible S. aureus strains (98% of isolates were susceptible to netilmicin) according to MIC50/g0 values was superior compare to other aminoglycosides (gentamicin, tobramycin) and lower only if compared with respiratory quinolones and fusidic acid. In spite the fact that all MRSA isolates were formally resistant to netilmicin (as well as to gentamicin and tobramycin), according to MIC50/g0

values and MIC distributions netilmicin was superior to majority of antimicrobials tested with exception of tige-cycline, fusidic acid and co-trimoxazole. Against coag-ulase-negative staphylococci netilmicin (96% isolates susceptible) was the most in vitro active among all antimicrobials tested. According to MIC50/g0 values, in vitro activity of netilmicin (46% isolates susceptible) against Enterobacteriaceae was comparable with the activity of other aminoglycosides, quinolones, cephalosporins, co-trimoxazole, and inhibitor-protected aminopenicillins. In vitro activity of netilmicin against P. aeruginosa and Acinetobacter spp. (50% and 76% susceptible isolates, respectively) was higher compare with other aminoglycosides (amikacin, gentamicin, tobramycin), and with other antimicrobials tested except colistin.

Conclusion. Netilmicin might be considered as an option for the topical treatment of bacterial eye infections, especially nosocomial, as well as for topical prophylaxis in eye surgery.

Key words: netilmicin, aminoglycosides, ophthalmology, antimicrobial resistance.

Введение

Бактериальные поверхностные инфекции глаза являются показанием для назначения топической антибиотикотерапии, как с точки зрения эффективности (ввиду создания высоких концентраций препарата в месте локализации инфекции), так и в связи с минимализацией риска развития системных нежелательных реакций и селекции антибиоти-корезистентности [1, 2].

Инфекции глаза, включая конъюнктивит и кератит, вызываются достаточно широким спектром грам(+) и грам(-) бактерий (табл. 1). И поскольку выделение и идентификация возбудителя инфекции в каждом конкретном случае занимают определенное время, для стартовой эмпирической терапии логичен выбор антибиотков широкого спектра, активных в отношении и грам(+), и грам(-) бактерий [1, 2].

В настоящее время проблема приобретенной антибиотикорезистентности актуальна для всех без исключения медицинских специальностей, включая и офтальмологию. Поэтому при выбо-

ре антибиотикотерапии также нужно учитывать не только спектр природной чувствительности к антибиотикам предполагаемых возбудителей, но и распространенность приобретенной антибиоти-корезистентности. В идеале для этого необходимы локальные микробиологические данные. Для учета же глобальных тенденций антибиотикорезистен-тности и выработки общих подходов к выбору антибиотикотерапии необходимы данные многоцентровых национальных и международных исследований [4-6].

На настоящий момент не существует отдельных стандартов и рекомендаций для интерпретации результатов определения чувствительности изоля-тов, выделенных при инфекциях глаза, учитывающих особенности топической антибиотикотерапии. Поэтому обычно используются те же критерии, что и для системного применения антибиотиков, исходя из предположения, что при топической антиби-отикотерапии создаются концентрации препаратов, как минимум не меньшие, чем концентрации препаратов в крови, достигающиеся при системной

Таблица 1. Этиология бактериальных инфекций глаза [3]

Частота выделения микроорганизма среди культурально-позитивных случаев бактериальных инфекций глаз, %

Микроорганизмы ---

конъюнктивит и блефарит кератит эндофтальмит

_(я=1320)*_(я=1395)*_(я=518)*

Staphylococcus aureus 33,5 27,3 10,5

Коагулазонегативные стафилококки 13,9 9,2 57,7

Streptococcus pneumoniae 17,5 5,7 н**

Streptococcus гр. viridans н** 6,7 н**

Streptococcus spp. н** н** 19,5

Другие грам(+) бактерии 5,6 6,2 4,8

Haemophilus influenzae 16,6 2,7 н**

Acinetobacter spp. 1,3 н** н**

Moraxella catarrhalis 1,5 4,1 н**

Pseudomonas aeruginosa н** 16,1 н**

Другие грам(-) бактерии 10,1 11,5 7,5

Примечание. * Соотношение частоты выделения грам(+) и грам(-) бактерий (%): 70/30 — при конъюнктивите и блефарите; 55/45 — при кератите; 92,5/7,5 — при эндофтальмите.

** Микроорганизм не выделялся, либо ввиду низкой частоты выделения отдельно не оценивался и вошел в раздел «другие грам(+)» или «другие грам(-)» бактерии.

антибиотикотерапи [7]. Однако нужно понимать, что при топическом применении антибиотиков обычно достигаются очень высокие пиковые концентрации, многократно превышающие таковые в крови при системном применении того же препарата. В то же время, остаточные концентрации, а также время превышения концентрации препарата в месте локализации инфекции над минимальной подавляющей концентрацией (МПК) в отношении возбудителя в течение интервала дозирования может быть меньше при топическом применении препарата. Из вышесказанного следуют несколько важных выводов. Во-первых, при топическом применении преимущество должны иметь препараты, воздействие которых на бактерии зависит не от времени экспозиции, а от концентрации (например, фторхинолоны и аминогликозиды, а не макролиды и тетрациклины). Во-вторых, вполне вероятно наличие клинического эффекта в отношении не только формально чувствительных, но и устойчивых штаммов при не экстремально высоких значениях МПК [8, 9]. В-третьих, нужно знать, насколько токсичны такие высокие пиковые концентрации препаратов для тканей глаза.

Если суммарно оценить все константные параметры имеющихся антибактериальных препаратов, начиная от природного спектра активности и типа активности и заканчивая токсичностью для тканей глаза, становится очевидно, что на сегодняшний день имеется две наиболее приемлемые группы антибиотиков для топической терапии инфекций

глаз — фторхинолоны и аминогликозиды. Причем внутри каждой из групп препараты различаются как по спектру активности, так и по частоте устойчивости к ним различных возбудителей. В этой связи интересно рассмотрение свойств не только суммарно каждой из групп препаратов, но и каждого препарата по отдельности.

В этом году для клинического применения при инфекциях глаз в России стала доступна форма для топического применения еще одного представителя группы аминогликозидов — нетилмицина. Данный препарат отличается как по природной активности, так и по потенциалу формирования устойчивости к нему по сравнению с уже давно применяющимися в российской офтальмологической практике препаратами этой группы — тобрамицином и ген-тамицином.

Цель исследования — определить in vitro активность нетилмицина и других антибактериальных препаратов в отношении коллекции потенциальных внебольничных и нозокомиальных бактериальных возбудителей инфекций глаз, выделенных из клинического материала пациентов в различных регионах России.

Материал и методы_

В исследование включены изоляты бактериальных грамположительных и грамотрицательных аэробных возбудителей инфекций глаз, как вне-больничных, так и нозокомиальных, выделенные у амбулаторных и госпитализированных пациентов

Таблица 2. Результаты определения чувствительности к нетилмицину и препаратам сравнения метициллиночувствительных штаммов Staphylococcus aureus (MSSA), и=100_

Значения МПК, мг/л % штаммов МПК, мг/л

Антибиотик по категориям

0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 512 Ч УР Р мпк50 мпк90

% штаммов

Гентамицин 22 69 8 1 99 1 0,5 0,5

Левофлоксацин 6 47 43 3 1 99 1 0,13 0,25

Моксифлоксацин 14 80 4 1 1 99 1 0,06 0,06

Нетилмицин 1 И 70 15 2 1 99 1 0,25 0,5

Оксациллин 18 45 23 14 100 0 0,5 2

Тетрациклин 5 60 18 1 10 6 83 17 0,5 32

Тобрамицин 6 32 57 2 1 1 1 97 3 0,5 0,5

Фузидин 14 78 6 1 1 98 2 0,06 0,06

Хлорамфеникол 2 5 83 8 2 90 10 8 8

Ципрофлоксацин 1 7 57 25 9 1 90 10 0,5 1

Эритромицин 61 33 1 1 4 95 5 0,25 0,5

Таблица 3. Результаты определения чувствительности к нетилмицину и препаратам сравнения метициллинорезистентных штаммов

Staphylococcus aureus (MRSA), n= 100

Значения МПК, мг/л % штаммов по МПК. мг/л

Антибиотик категориям

0,016 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 512 Ч УР Р МПК5П МПК9П

% штаммов

Гентамицин И 41 24 24 100 128 512

Клиндамицин 1 27 1 2 2 1 66 29 71 512 512

Ко-тримоксазол 53 15 24 3 3 2 100 0,06 0,25

Левофлоксацин 1 3 2 2 3 52 17 20 8 3 89 4 16

Линкомицин 2 20 5 1 1 71 - - - 512 512

Линезолид 86 14 100 1 2

Нетилмицин 31 35 15 15 3 1 100 4 16

Тетрациклин 30 6 1 8 25 22 5 3 36 64 32 64

Тигециклин 86 14 100 0,13 0,25

Тобрамицин 26 40 9 21 2 2 100 16 64

Фузидин 14 78 2 2 4 96 4 0,06 0,06

Хлорамфеникол 5 14 1 64 16 19 81 64 128

Ципрофлоксацин 4 3 1 46 13 18 10 5 8 92 16 128

Эритромицин 4 16 5 3 72 25 3 72 512 512

К

1=

в о мр мо

a ^

т

В a

к к

ОХ о

К

К

1=

te

и н

е

^

а н

гс

К

1=

К

1=

а

а

6

5

4 6

2 3

,5 0,

5 2

5

2 0,

6

,0 0,

3

,0 0,

,0 0,

к и т о и б и т

24 36

55365

,2 ,2 ,1 ,0 ,2 0, 0, 0, 0, 0,

2804

00 CN 00

44 13

н

е

U-

н и я

а с к о

л ф

о в

е

н и я

а с к о

л ф

и

с к о

н и я и м л и т

н и л к и я

а р

т

о л с и к

te

а в о

ч и

,1 ,2 8 ,5 ,2

5

0 4 2 6 0 4 9 0 0 4

8 3

87895574276

622466

CN îd

2 38 6

82062

4 4 2 6 2 6 4 6

40 21

6 8 2 8 0 2 6 8 4 6

СО LO CN —I CN -^ГС

о m ^ CO ^ гм ^ ^

3 6 2 6 2 2 6 1

4 0 0 4 5 1

а р

б

H H ©

у

н и я

а с к о

л ф

о р

я

и

a m

из 17 городов различных регионов РФ в 20102014 гг. Коллекция исследованных изолятов включала следующий перечень штаммов: 1) 200 штаммов S. aureus, из которых 100 являлись метициллинорезистентными (MRSA); 2) 50 штаммов коагулазонегативных стафилококков; 3) 50 штаммов Pseudomonas aeruginosa; 4) 50 штаммов Acinetobacter spp.; 5) 50 штаммов представителей семейства Enterobacteriaceae.

Все включенные в исследование штаммы были идентифицированы с применением время-пролётной масс-спектрометрии. После реи-дентификации штаммы хранили в криопробир-ках, содержащих триптиказо-соевый бульон (bioMerieux, Франция) с добавлением 30% стерильного глицерина (Sigma, США) при температуре -70 °C, до момента тестирования.

Изучение чувствительности к антибиотикам проводилось путём определения МПК методом серийных разведений в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST, v.4.1.) [1012]. Контроль качества тестирования проводился при каждой постановке чувствительности с использованием референтных штаммов (Escherichia coli ATCC25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC27853, Staphylococcus aureus ATCC29213).

Результаты

Результаты определения чувствительности включенных в исследование изолятов к нетил-мицину и препаратам сравнения представлены в табл. 2-7.

В отношении метициллиночувствительных штаммов Staphylococcus aureus нетилмицин по in vitro активности превосходил другие ами-ногликозиды (гентамицин, тобрамицин) и по значениям МПК50/90 незначительно уступал только респираторным хинолонам и фузидо-вой кислоте. Согласно формальным критериям интерпретации (EUCAST v.4.1) 98% метицил-линочувствительных штаммов S. aureus были чувствительны к нетилмицину.

Несмотря на то, что по формальным крите-рям интерпретации (EUCAST v.4.1) все мети-циллинорезистентные штаммы S. aureus были устойчивы к нетилмицину (а также к гентами-цину и тобрамицину), по значениям МПК50/90 и распределению МПК нетилмицин превосходил другие аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин), а также большинство протестированных препаратов, за исключением ко-три-

Таблица 5. Результаты определения чувствительности к нетилмицину и препаратам сравнения представителей семейства ЕМегоЬасСепасеае, и=50

Антибиотик

Значения МПК, мг/л

7о штаммов по категориям

МПК, мг/л

0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 512 Ч УР Р мпк50 мпк50

% штаммов

Амикацин 4 36 12 18 10 2 18 70 10 20 4 512

Амокс ициллин/клав. 2 14 18 8 4 10 2 10 32 42 0 58 32 256

Ампициллин 6 4 8 12 70 10 90 256 256

Гентамицин 4 40 12 2 6 14 22 56 2 42 2 256

Доксициклин 4 30 12 14 10 16 10 2 2 8 64

Имипенем 58 20 10 8 4 100 0,06 0,5

Ко-тримоксазол 24 14 8 2 2 4 6 22 18 50 50 2 256

Полимиксин Е 6 28 56 8 2 98 2 1 1

Левофлоксацин 8 10 2 8 14 6 12 8 4 46 2 52 4 64

Меропенем 82 14 2 2 100 0,06 0,13

Моксифлоксацин 13 8 2 8 6 8 8 10 21 37 2 61 4 64

Нетилмицин 22 16 8 16 8 8 4 18 46 54 8 256

Тигециклин 12 34 30 22 2 98 0,50 1

Тобрамицин 2 18 22 4 2 6 22 6 18 46 2 52 32 256

Хлорамфеникол 4 12 28 20 2 34 44 56 16 256

Цефепим 32 12 2 2 2 2 12 36 48 52 16 256

Цефотаксим 24 16 4 4 52 48 52 256 256

Цефокситин 6 32 40 12 4 4 2 8 16

Цефтазидим 20 16 6 4 2 4 2 6 14 26 46 2 52 16 256

Ципрофлоксацин 24 12 2 2 2 8 4 6 6 34 38 62 8 128

Эртапенем 54 26 4 10 2 2 2 94 2 4 0,06 0,5

Таблица 6. Результаты определения чувствительности к нетилмицину и препаратам сравнения штаммов Pseudomonas aeruginosa, и=5О

Значения МПК, мг/л

7о штаммов

МПК, мг/л

0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 512 Ч УР Р мпк50 мпк90

% штаммов

Амикацин 2 22 14 8 4 16 32 2 38 62 64 256

Гентамицин 18 8 4 8 4 6 52 26 74 256 256

Имипенем 2 2 8 6 18 64 4 8 88 128 128

Колистин 18 42 36 4 96 4 2 4

Левофлоксацин 4 10 8 2 2 12 24 16 22 22 78 32 128

Меропенем 2 4 8 2 12 12 2 32 20 6 16 24 60 32 64

Моксифлоксацин 2 18 2 2 2 8 8 58 64 64

Нетилмицин 4 34 12 2 48 50 50 4 256

Цефепим 2 6 8 8 16 46 10 2 2 24 76 32 48

Цефтазидим 2 10 8 4 4 32 32 6 2 24 76 32 64

Ципрофлоксацин 8 12 2 2 6 4 38 12 16 22 2 76 32 128

Тобрамицин 28 2 6 8 2 4 2 4 44 36 64 32 256

Таблица 7. Результаты определения чувствительности к нетилмицину и препаратам сравнения штаммов АЫпе£оЪасЫг эрр., и=5О

Значения МПК, мг/л

7о штаммов

МПК, мг/л

0,03 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 12 16 32 64 128 256 512 Ч УР Р мпк50 мпк90

% штаммов

Амикацин 2 4 2 4 10 16 16 46 8 4 88 256 512

Гентамицин 2 2 2 2 6 12 28 46 4 96 128 256

Имипенем 4 4 42 14 18 18 4 46 50 8 128

Полимиксин Е 4 66 30 100 1 2

Левофлоксацин 2 2 6 32 46 12 4 96 16 32

Меропенем 2 2 40 14 22 2 10 8 58 22 20 2 32

Моксифлоксацин 4 6 18 32 36 4 - - - 8 16

Нетилмицин 16 6 54 6 2 2 4 10 76 24 4 32

Тобрамицин 2 42 6 2 6 14 6 10 12 50 50 4 256

Цефепим 4 14 18 12 8 44 - - - 128 256

Цефотаксим 2 4 94 - - - 256 256

Цефтазидим 2 4 4 4 20 12 54 - - - 256 256

Ципрофлоксацин 4 2 4 20 26 44 4 96 64 128

моксазола, тигециклина и фузидовой кислоты (для местной терапии в офтальмологии из перечисленных препаратов применяется только фузидовая кислота).

В отношении протестированных штаммов коа-гулазонегативных стафилококков нетилмицин по in vitro активности превосходил другие аминогли-козиды (гентамицин, тобрамицин) и по значениям МПК50/90 являлся самым активным из протестированных препаратов. Согласно формальным критериям интерпретации (EUCAST v.4.1) 96% протестированных штаммов коагулазонегативных стафилококков были чувствительны к нетилми-цину.

По активности в отношении представителей семейства Enterobacteriaceae нетилмицин был сопоставим с другими протестированными аминогли-козидами, а также с хинолонами, цефалоспорина-ми, ко-тримоксазолом и ингибиторозащищенными пенициллинами. В целом, единственным классом антибиотиков, сохранявшим высокую активность в отношении практически всех протестированных штаммов, были карбапенемы. Предиктором нечувствительности к нетилмицину (так же как и к другим аминогликозидам и хинолонам) являлась продукция в-лактамаз расширенного спектра действия (то есть практически все штаммы, продуцирующие ESBL и устойчивые к цефалоспоринам III—IV поколения, были устойчивы и к аминогликозидам/ фторхинолонам, и наоборот — штаммы, не продуцирующие ESBL и чувствительные к цефалоспори-нам III-IV поколений, были также чувствительны к аминогликозидам/фторхинолонам).

В отношении Pseudomonas aeruginosa нетилмицин по in vitro активности превосходил другие ами-ногликозиды (амикацин, гентамицин, тобрамицин) и по значениям МПК50/90 уступал только поли-миксину Е (колистину). Согласно формальным критериям интерпретации 50% протестированных штаммов Pseudomonas aeruginosa сохраняли чувствительность к нетилмицину.

По in vitro активности в отношении протестированных штаммов Acinetobacter spp. нетилмицин превосходил другие аминогликозиды (амикацин, гентамицин, тобрамицин) и по значениям МПК50/90 уступал только колистину. Согласно формальным критериям интерпретации (EUCAST v.4.1) 76% протестированных штаммов Acinetobacter spp. сохраняли чувствительность к нетилмицину.

Заключение

Как видно из результатов проведенного исследования, среди штаммов микроорганизмов - возбудителей инфекций глаз в РФ устойчивость существует ко всем классам антибактериальных препаратов (возбудители исключительно внеболь-ничного конъюнктивита — Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae, не являющиеся обычно проблемными с точки зрения антибиотикорези-стентности, не тестировались ввиду низкой природной чувствительности к аминогликозидам). Вместе с тем, среди доступных для топического применения в офтальмологии антибиотиков нетил-мицин показал наиболее универсальную in vitro активность в отношении включенных в исследование штаммов, включая нозокомиальные полирезистентные штаммы. В целом, опубликованные данные зарубежных исследований показывают схожие тенденции устойчивости [13, 14].

Учитывая полученные данные по in vitro активности нетилмицина в отношении штаммов, циркулирующих на территории РФ, а также наличие положительных результатов исследований клинической эффективности препарата [15-19] и экспериментальных данных по более низкой по сравнению с фторхинолонами токсичности для тканей глаза [20-22], можно заключить, что нетилмицин может быть рекомендован для топической терапии бактериальных инфекций в офтальмологии, особенно развившихся в стационаре, а также для периоперационной профилактики в офтальмологии.

Литература

1. Leeming J.P. Treatment of ocular infections with topical antibacterials. Clin Pharmacokinet 1999; 37:351-60.

2. Thanathanee O., O'Brien T.P. Conjunctivitis: systematic approach to diagnosis and therapy. Curr Infect Dis Rep 2011; 13:141-8.

3. Kowalski R.P., Dhaliwal D.K. Expert Re Anti Infect Ther 2005; 3:131-9.

4. Chalita M.R., Hofling-Lima A.L., Paranhos A., Schor P., Belfort R. Shifting trends in in vitro antibiotic

susceptibilities for common ocular isolates during a period of 15 years. Am J Ophthalmol 2004; 137:43-51.

5. Haas W., Pillar C.M., Torres M., Morris T.W., Sahm D.F. Monitoring antibiotic resistance in ocular microorganisms: results from the Antibiotic Resistance Monitoring in Ocular micRorganisms (ARMOR) 2009 surveillance study. Am J Ophthalmol 2011; 152:567-74 e563.

6. Morrissey I., Burnett R., Viljoen L., Robbins M. Surveillance of the susceptibility of ocular bacterial pathogens to the fluoroquinolone gatifloxacin and other

antimicrobials in Europe during 2001/2002. J Infect 2004; 49:109-14.

7. Kowalski R.P., Yates K.A., Romanowski E.G., Karenchak L.M., Mah F.S., Gordon Y.J. An ophthalmologist's guide to understanding antibiotic susceptibility and minimum inhibitory concentration data. Ophthalmology 2005; 112(11):1987.

8. Kowalski R.P., Romanowski E.G., Mah F.S., Sasaki H., Fukuda M., Gordon Y.J. A comparison of moxifloxacin and levofloxacin topical prophylaxis in a fluoroquinolone-resistant Staphylococcus aureus rabbit model. Jpn. J. Ophthalmol. 52(3), 211-16 (2008).

9. Kowalski RP, Romanowski EG, Mah FS, Shanks RM, Gordon YJ. Topical levofloxacin 1.5% overcomes in vitro resistance in rabbit keratitis models. Acta Ophthalmol. 88(4), e120-e125 (2010).

10. ISO 20776-1:2006 «Clinical laboratory testing and in vitro diagnostic test systems - Susceptibility testing of infectious agents and evaluation of performance of antimicrobial susceptibility test devices» - Part 1: Reference method for testing the in vitro activity of antimicrobial agents against rapidly growing aerobic bacteria involved in infectious diseases.

11. Национальный Стандарт ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010 Клинические лабораторные исследования и диагностические тест-системы in vitro. Исследование чувствительности инфекционных агентов и оценка функциональных характеристик изделий для исследования чувствительности к антимикробным средствам. Часть 1. Референтный метод лабораторного исследования активности антимикробных агентов против быстрорастущих аэробных бактерий, вызывающих инфекционные болезни.

12. European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing (EUCAST). Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Ver. 4.02014 (http://www. eucast.org/clinical_breakpoints/).

13. Haas W., Pillar C.M., Torres M., Morris T.W., Sahm D.F. Monitoring antibiotic resistance in ocular microorganisms: results from the Antibiotic Resistance Monitoring in Ocular micRorganisms (ARMOR) 2009 surveillance study. Am J Ophthalmol 2011; 152:567-74.

14. Blanco A.R., Sudano R.A, Spoto C.G., Papa V. Susceptibility of methicillin-resistant Staphylococci clinical isolates to netilmicin and other antibiotics commonly used in ophthalmic therapy. Curr Eye Res 2013; 38:811-6.

15. Papa V., Aragona P.; Scuderi A., et al. Treatment of Acute Bacterial Conjunctivitis With Topical Netilmicin. Cornea 2002; 21:43-7.

16. Aslan O., Teberik K., Yucel M., Gur N., Karakoc A.E. Effect of topical netilmicin on the reduction of bacterial flora on the human conjunctiva. Eur J Ophthalmol 2008; 18:512-6.

17. Faraldi F., Papa V., Rasa D., Santoro D., Russo S. Netilmicin/dexamethasone fixed combination in the treatment of conjunctival inflammation. Clin Ophthalmol 2013; 7:1239-44.

18. Milazzo G., Papa V., Carstocea B., e.a. Topical netilmicin compared with tobramycin in the treatment of external ocular infection. Int J Clin Pharmacol Ther 1999; 37:243-8.

19. Scuderi A.C., De Lazzari A., Miano F., Zola P. Residence time of netilmicin in tears. Cornea 2002; 21:48-50.

20. Leonardi A., Papa V., Fregona I., et al. In vitro effects of fluoroquinolone and aminoglycoside antibiotics on human keratocytes. Cornea 2006; 25:85-90.

21. Marino C., Paladino G.M., Scuderi A.C., et al. In vivo toxicity of netilmicin and ofloxacin on intact and mechanically damaged eyes of rabbit. Cornea 2005; 24:710-6.

22. Sosa A.B., Epstein S.P., Asbell P.A. Evaluation of toxicity of commercial ophthalmic fluoroquinolone antibiotics as assessed on immortalized corneal and conjunctival epithelial cells. Cornea 2008; 27:930-4.