ЛЕЧЕНИЕ И УСТОЙЧИВАЯ ВИРУСОЛОГИЧЕСКАЯ РЕМИССИЯ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ У HAART-СТАБИЛИЗИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ С ПОМОЩЬЮ АНТИТЕЛ ПРОТИВ CD4

1. Антитело, направленное против молекулы CD4, которое специфически связывается с внеклеточной областью молекулы CD4 и которое при связывании с молекулой CD4 на поверхности CD4+ клетки:
a) конкурентно ингибирует проникновение ВИЧ в CD4+ клетку;
b) активирует резервуары латентного ВИЧ в покоящейся CD4+ клетки, инфицированной ВИЧ;
d) снижает уровни клеточной ДНК ВИЧ; и
e) обеспечивает стойкую вирусологическую ремиссию ВИЧ-инфекции без возвращения вирусной нагрузки.
2. Антитело по п.1, которое конкурентно ингибирует бесклеточную передачу ВИЧ и передачу ВИЧ от клетки к клетке.
3. Антитело по п.1, которое снижает процентную долю регуляторных T-клеток при введении индивиду.
4. Антитело по п.1, которое повышает количество CD8+ клеток при введении индивиду.
5. Антитело по п.1, которое повышает CD8+ пролиферирующие клетки в ответ на стимуляцию пептидом с мотивом gag ВИЧ при введении индивиду.
6. Антитело по п.1, которое усиливает функциональные ВИЧ-специфические CD8+ CTL клетки, которые нацелены на ВИЧ-инфицированную CD4+ клетку, при введении индивиду.
7. Антитело по п.1, которое усиливает продукцию TNF-α в CD4+ клетке.
8. Антитело по п.1, которое активирует покоящиеся CD4+ клетки с перекрестным связыванием или без него.
9. Антитело по п.1, которое снижает вирусную нагрузку ВИЧ у ВИЧ-положительного пациента до меньше чем 50 копий/мл крови без возвращения вирусной нагрузки.
10. Антитело по п.1, которое связывается с областью рядом с доменом 1 молекулы CD4.
11. Антитело по п.1, которое связывается с областью рядом с областью CDR2 в домене 1 молекулы CD4.
12. Антитело по п.1, которое содержит
аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, содержащую:
CDR1 с SEQ ID NO:1,
CDR2 с SEQ ID NO:2, и
CDR3 с SEQ ID NO:3; и
аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, содержащую:
CDR1 с SEQ ID NO:4,
CDR2 с SEQ ID NO:5, и
CDR3 с SEQ ID NO:6.
13. Антитело по п.1, которое представляет собой моноклональное антитело.
14. Антитело по п.1, которое представляет собой гуманизированное моноклональное антитело.
15. Антитело по п.1, которое представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое содержит:
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11; и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:13.
16. Антитело по п.1, которое представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое содержит:
тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10; и
легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8.
17. Антитело по п.1, которое представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое содержит:
тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9; и
легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8.
18. Антитело по п.1, которое представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое содержит:
тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7; и
легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8.
-11
-11
19. Антитело по п.1, которое имеет абсолютную аффинность связывания (Kd) с мембрано-связанным CD4 на клетках HPB-ALL между приблизительно 3,1×10 M и приблизительно 8,1×10 M.
20. Антитело по п.1, связанное с молекулой CD4.
21. Композиция, которая содержит антитело по п.1.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело по п.1 в забуференном фосфатом солевом растворе (PBS), 20 мМ глицина и 0,05% (об./об.) полисорбата 20.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело по п.1 в забуференном фосфатом солевом растворе (PBS), 20 мМ глицина, 0,05% (об./об.) полисорбата 20 и 10 мМ гистидина.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая от приблизительно 1,0 мг/мл приблизительно до 200,0 мг/мл антитела по п.1 в забуференном фосфатом солевом растворе (PBS), 20 мМ глицина и 0,05% (об./об.) полисорбата 20.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая от приблизительно 1,0 мг/мл приблизительно до 200,0 мг/мл антитела по п.1 в забуференном фосфатом солевом растворе (PBS), 20 мМ глицина, 0,05% (об./об.) полисорбата 20 и 10 мМ гистидина.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая приблизительно 10,0 мг/мл антитела по п.1 в забуференном фосфатом солевом растворе (PBS), 20 мМ глицина и 0,05% (об./об.) полисорбата 20.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая приблизительно 10,0 мг/мл антитела по п.1 в забуференном фосфатом солевом растворе (PBS), 20 мМ глицина, 0,05% (об./об.) полисорбата 20 и 10 мМ гистидина.
29. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело по п.12 и фармацевтически приемлемый носитель.
30. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело по п.16 и фармацевтически приемлемый носитель.
31. Способ лечения индивида, контактировавшего с ВИЧ, который включает:
введение индивиду фармакологически эффективного количества антитела по п.1.
32. Способ по п.31, в котором антитело вводят индивиду перед контактом c ВИЧ.
33. Способ по п.31, в котором антитело вводят индивиду после контакта с ВИЧ.
34. Способ по п.31, в котором антитело вводят в пределах 48 часов после контакта с ВИЧ.
35. Способ по п.31, в котором антитело вводят индивиду в дозе по меньшей мере приблизительно 5 мг/кг масса тела.
36. Способ по п.35, в котором антитело вводят индивиду несколько раз.
37. Способ по п.36, в котором антитело вводят индивиду в недельном, двухнедельном или месячном интервале.
38. Способ по п.36, который дополнительно включает стадию введения противовирусного средства индивиду.
39. Способ по п.38, в котором противовирусное средство представляет собой высокоактивную антиретровирусную терапию (HAART).
40. Способ по п.39, в котором HAART содержит ингибирующий обратную транскриптазу нуклеозидный аналог в комбинации с ингибитором протеазы или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы.
41. Способ по п.39, в котором антитело вводят одновременно с HAART.
42. Способ по п.39, в котором антитело и HAART вводят индивиду в течение цикла, где цикл включает:
i) введение антитела индивиду в течение первого периода времени, после чего следуют терапевтические каникулы в течение второго периода времени; и
ii) введение HAART индивиду непрерывно в течение первого периода времени и второго периода времени в (i).
43. Способ по п.39, в котором антитело и HAART вводят индивиду в течение цикла, где цикл включает:
i) введение антитела индивиду в течение периода в четыре месяца в недельном, двухнедельном или месячном интервале, после чего следуют двухмесячные терапевтические каникулы; и
ii) введение HAART индивиду непрерывно в течение шестимесячного периода в (i).
44. Способ по п.42, в котором индивида лечат в течение двух циклов.
45. Способ по п.43, в котором индивида лечат в течение двух циклов.
46. Способ по п.39, в котором антитело вводят в период времени, который не совпадает с HAART.
47. Способ по п.39, в котором антитело и HAART вводят индивиду в течение цикла, где цикл включает:
i) введение антитела индивиду в течение первого периода времени, после чего следуют терапевтические каникулы в течение второго периода времени; и
ii) введение HAART индивиду в течение второго периода времени и не в течение первого периода времени.
48. Способ по п.47, в котором антитело вводят в регулярных интервалах в течение первого периода времени.
49. Способ по п.47, в котором антитело вводят в недельных, двухнедельных или месячных интервалах в течение первого периода времени.
50. Способ лечения индивида с ВИЧ-инфекцией, включающий введение индивиду схемы лечения, которая содержит:
a) фармакологически эффективное количество антитела по п.1; и
b) высокоактивную антиретровирусную терапию (HAART).
51. Способ по п.50, в котором антитело вводят индивиду в дозе по меньшей мере приблизительно 5 мг/кг масса тела.
52. Способ по п.50, в котором антитело и HAART вводят индивиду в течение цикла, где цикл включает:
i) введение антитела индивиду в течение первого периода времени, после чего следуют терапевтические каникулы в течение второго периода времени; и
ii) введение HAART индивиду непрерывно в течение первого периода времени и второго периода времени в (i).
53. Способ по п.50, в котором антитело и HAART вводят индивиду в течение цикла, где цикл включает:
i) введение антитела индивиду в течение периода в четыре месяца в недельном, двухнедельном или месячном интервале, после чего следуют двухмесячные терапевтические каникулы; и
ii) введение HAART индивиду непрерывно в течение шестимесячного периода в (i).
54. Способ по п.52, в котором индивид получает лечение в ходе двух или больше циклов.
55. Способ по п.53, в котором индивид получает лечение в ходе двух или больше циклов.
56. Способ по п.53, в котором антитело и HAART вводят индивиду в течение цикла, где цикл включает:
i) введение антитела индивиду в течение периода в четыре месяца в недельном, двухнедельном или месячном интервале, после чего следуют двухмесячные терапевтические каникулы; и
ii) введение HAART индивиду непрерывно в течение шестимесячного периода в (i).
57. Способ по п.50, в котором антитело в (a) вводят во время, которое не совпадает с HAART в (b).
58. Способ по п.50, в котором антитело в (a) и HAART в (b) вводят индивиду в течение цикла, где цикл включает:
i) введение антитела индивиду в течение первого периода времени, после чего следуют терапевтические каникулы в течение второго периода времени; и
ii) введение HAART индивиду в течение второго периода времени и не в течение первого периода времени.
59. Способ по п.58, в котором антитело вводят в регулярных интервалах в течение первого периода времени.
60. Способ по п.58, в котором антитело вводят в недельных, двухнедельных или месячных интервалах в течение первого периода времени.
61. Способ ингибирования проникновения ВИЧ в CD4+ клетку, который включает приведение антитела по п.1 в контакт с клеткой.
62. Способ ингибирования связывания gp120 с CD4+ клеткой, который включает приведение антитела по п.1 в контакт с клеткой.
63. Способ активации покоящейся CD4+ T-клетки, который включает приведение антитела по п.1 в контакт с клеткой.
64. Способ активации резервуара латентного ВИЧ в покоящейся T-клетке, который включает приведение антитела по п.1 в контакт с клеткой.
65. Способ уменьшения резервуаров латентного ВИЧ в образце клеток, инфицированных ВИЧ, который включает
a) приведение антитела по п.1 в контакт с образом клеток; и
b) приведение HAART в контакт с образом клеток.