Аутовоспалительные синдромы - «Новая» мультидисциплинарная проблема педиатрии и ревматологии

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

© Коллектив авторов, 2012

С.О. Салугина, Н.Н. Кузьмина, Е.С. Федоров

АУТОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СИНДРОМЫ - «НОВАЯ» МУЛЬТИДИСЦИПЛИНАРНАЯ ПРОБЛЕМА ПЕДИАТРИИ И РЕВМАТОЛОГИИ

ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии» РАМН, Москва

В данном обзоре, посвященном относительно новой области ревматологии и педиатрии — ауто-воспалительным заболеваниям/синдромам у детей, изложены основные клинико-лабораторные характеристики некоторых представителей этой группы: семейной средиземноморской лихорадки, криопирин-ассоциированных периодических синдромов, гиперIgD-синдрома/синдрома дефицита мевалонат-киназы, TRAPS-синдрома, PFAPA или синдрома Маршалла и др. Даны сведения об их наследственной природе и генетических основах, механизмах развития. Отражены подходы к диагностике и лечению с акцентом на современные возможности, представляемые генно-инженерными биологическими препаратами.

Ключевые слова: аутовоспалительные синдромы, семейная средиземноморская лихорадка, кри-опирин-ассоциированные периодические синдромы, гиперIgD-синдром, TRAPS, PFAPA (синдром Маршалла).

The review is dedicated to relatively new problem of rheumatology and pediatrics — hereditary autoin-flammatory diseases (HAID) and presents main clinical and laboratory characteristics of some HAID, inclu-ding familial Mediterranean fever, cryopyrin-associated periodic syndromes, hyperlgD syndrome/ syndrome of mevalonate kinase deficiency, TRAPS-syndrome, PFAPA or Marshall syndrome et al. Authors present data about their hereditary nature and genetic mechanisms and pathways of their development. Approaches to their diagnosis are also describe with emphasizing of new therapeutic possibilities providing by biological agents.

Key words: hereditary autoinflammatory diseases, familial Mediterranean fever, cryopyrin-associated periodic syndromes, hyperIgD syndrome, TRAPS, PFAPA or Marshall syndromes.

В последние годы в клинической практике и в различных публикациях нередко приходится сталкиваться с так называемыми аутовоспали-тельными заболеваниями, относящимися к редко встречающимся и являющимися сложными для диагностики и лечения. Аутовоспалительные заболевания/синдромы человека (Human Autoinflammatory Disease) - ABC/HAIDS - гетерогенная группа редких генетически детерминированных, наследственно обусловленных состояний, характеризующихся периодическими приступами воспаления и манифестирующихся лихорадкой и клинической симптоматикой, имитирующей рев-

матическую при отсутствии аутоиммунных или инфекционных причин [1].

Проблема АВС вызывает большой интерес у исследователей всего мира, она часто обсуждается на международных форумах, конференциях и уже нашла широкое освещение в литературе, преимущественно в зарубежной [1-4]. На прошедшем в сентябре 2011 г. в Бельгии XVIII Европейском педиатрическом конгрессе ревматологов также детально обсуждались вопросы, касающиеся АВС у детей.

Распознавание этих синдромов представляет большие диагностические трудности, с которыми

Контактная информация:

Салугина Светлана Олеговна - д.м.н., ведущий научный сотрудник ФГБУ НИИ ревматологии РАМН Адрес: 115522 г. Москва, Каширское шоссе, 34А Тел.: (499) 614-44-64, E-mail: pafon1@yandex.ru Статья поступила 3.04.12, принята к печати 28.06.12.

Таблица 1

Вариант классификации аутовоспалительных болезней

Врожденные периодические лихорадочные синдромы

• Семейная средиземноморская лихорадка

• Гипериммуноглобулинемия D и периодический лихорадочный синдром

• TRAPS-синдром

Семейные уртикарные синдромы

• Семейная холодовая крапивница

• Синдром Макл-Уэлса

Комплемент-зависимые заболевания

• Врожденный ангионевротический отек

Гранулематозные заболевания

• Хронический гранулёматозный синовит с увеитом и краниальной нейропатией

Метаболические заболевания

• Подагра

• Семейный хондрокальциноз

Болезни накопления

• Болезнь Гоше

• Болезнь Хержманского-Пудлака

Фиброзирующие заболевания

• Идиопатический легочный фиброз

Синдромы васкулита

• Болезнь Бехчета

могут в реальной клинической практике столкнуться педиатр, ревматолог и врачи других специальностей, в силу чего они должны располагать сведениями об этой патологии.

Список болезней группы АВС за время их изучения постоянно расширялся и обновляется до настоящего времени. Имеется несколько вариантов классификации АВС, один из них представлен в табл. 1 [1].

Согласно проекту EUROFEVER, созданному группой исследователей в 2002 г. в рамках педиатрического ревматологического европейского сообщества (PRеS)/PRINTO, к числу этих заболеваний добавлены еще ряд состояний, таких как CINCA/NOMID синдром, хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит (CMRO), DIRA и др. (табл. 2). Одним из важных результатов деятельности EUROFEVER проекта стало созда-

ние международного регистра пациентов с АВС, основной целью которого является накопление информации о пациентах, клинических проявлениях, исходах и терапии, обеспечение доступности информации для врачей и пациентов [5]. В целом к 2011 г. в регистр были включены 1970 пациентов из 32 стран, в том числе 20 из России [6].

Установлено, что АВС чаще всего дебютируют в детском возрасте, иногда на первом году жизни, и являются поэтому, главным образом, педиатрической проблемой. В то же время эти заболевания могут начинаться и у взрослых, или, дебютируя у детей, сопровождать больного на протяжении многих лет жизни. Большинство синдромов из указанной группы (семейная средиземноморская лихорадка, синдром гипер-IgD, синдром PFAPA, синдром СШСА и др.) относятся к редкой патологии в силу чего рассматривались нами ранее при

Таблица2

Болезнь Бехчета

Синдром Блау или раннее начало саркоидоза

Недостаточность мевалонат киназы или гиперIgD-cиндром

NLRP12 ассоциированный периодический синдром

Пиогенный стерильный артрит, пиодерма гангренозум и акне синдром/PAPA синдром

Периодический синдром, ассоциированный с рецептором к фактору некроза опухоли

Периодическая лихорадка, афтозный стоматит, фарингит и шейный лимфоаденит/PFAPA синдром

Перечень АВС согласно проекту EUROFEVER

изучении лихорадки неясного генеза (ЛНГ) как редкие ревматические заболевания [7]. Эта «редкость» во многом обусловлена трудностью диагностики и недостаточным знанием указанных заболеваний педиатрами, между тем как реальный шанс встретить пациента с подобной патологией есть у каждого врача.

Ведущий признак АВС - рецидивирующий лихорадочный синдром, являющийся интригующей и загадочной проблемой, волнующей умы исследователей не одно поколение. Именно он представляет сложную дифференциально-диагностическую задачу даже для опытного клинициста и нередко для своего решения требует мультидисциплинарного подхода с привлечением специалистов различного профиля. Для верификации диагноза используется разработанный нами ранее для ЛНГ диагностический алгоритм, предусматривающий исключение широкого спектра инфекционных (бактериальных и вирусных) заболеваний, сопровождающихся периодическим лихорадочным синдромом, а также гематоонколо-гических, ревматических, аутовоспалительных и других патологических состояний.

Общими клинико-лабораторными проявлениями АВС являются также мышечно-артику-лярная симптоматика, разнообразный характер сыпи, воспаление серозных оболочек, высокие лабораторные показатели активности воспаления (СОЭ, лейкоцитоз, фибриноген, SAA), возможное развитие амилоидоза, отсутствие аутоантител или активации аутоспецифических клеток. Причина (для большинства синдромов) - наличие одного мутантного гена, наличие генов-«модификаторов» течения заболевания, мутации которых меняют течение заболевания (утяжеляют или ослабляют). Основное звено патогенеза - гиперактивация естественного (антигеннеспецифического) иммунитета и гиперпродукция острофазовых реак-тантов - СРБ, сывороточного амилоида А и др. Основной медиатор воспаления - интерлейкин 1 (ИЛ1).

Впервые больного с периодической лихорадкой в научно-медицинской литературе представил английский клиницист У. Геберден в 1802 г. [8]. Видимо, это было первое описание пациента с АВС. Однако на него не обратили внимание. Время для изучения данной проблемы тогда еще не пришло. Первое полноценное описание пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой было сделано в 1908 г. Janeway и Mosenthal, а в 1945 г. -S. Siegal [9, 10]. Однако и эти публикации не привлекли внимания к проблеме. Истинным началом изучения АВС можно считать 1948 г., когда H.A. Reiman охарактеризовал пациентов с перио-дической лихорадкой, появившейся в детском возрасте и персистировавшей в течение нескольких лет и десятилетий с циклами определенной продолжительности, предложив для выделенной им патологии термин «перио-

дическая болезнь» [11]. Значительный прогресс в изучении АВС произошел в последнее двадцатилетие ХХ века и был обусловлен стремительным развитием молекулярной биологии и молекулярной медицины, установившим генетическую природу указанных состояний. В 1982 г. был описан TRAPS-синдром, в 1984 г. J.W.M. van der Meer - гиперIgD-синдром. Список АВС был увеличен до 4 и стал включать в себя кроме семейной средиземноморской лихорадки, гипер-IgD-синдром (Hyper-Immunoglobulinemia D-syn-drome - HIDS), синдром периодической лихорадки, ассоциированный с рецепторами к фактору некроза опухоли (Tumor necrosis factor Receptor-Assotiated Periodic fever Syndrome - TRAPS), и синдром Макл-Уэлса (Makle-Wells syndrome -MWS). В последующем список болезней этой группы периодически расширялся и к настоящему времени включает перечисленные выше состояния. Окончательно принятой классификации АВС нет. В настоящее время все чаще высказывается гипотеза, что к аутовоспалительным по своей природе заболеваниям могут быть отнесены такие хорошо известные нозологии ревматологической рубрики, как подагра, системная форма ювениль-ного артрита, болезнь Стилла у взрослых, а также синдром Висслера-Фанкони.

В данном обзоре представлены наиболее часто встречающиеся АВС, с которыми в любой момент могут столкнуться как врачи общей практики, так и узкие специалисты.

Семейная средиземноморская лихорадка

Исторически первой из АВС была описана семейная средиземноморская лихорадка -Familial Mediterranean Fever (FMF). FMF является самым распространенным из АВС. В мире этим синдромом страдают более 100 000 пациентов. Заболевание встречается в определенных этнических группах, относящихся к народам средиземноморского бассейна. Наиболее подвержены заболеванию представители 4 этнических групп: евреев-сефардов, арабов, турок, армян [1, 2]. По данным различных авторов, в основе болезни лежат мутации генов, наиболее распространенными среди которых являются M694V и V726A и несколько реже - M680I [12-15]. Дебют заболевания у почти 75-89% пациентов с FMF относится к возрасту до 20 лет [1, 2]. В табл. 3 указаны ведущие клинические проявления FMF, кроме того возможно выявление гепатоспленомегалии, затяжной фебриль-ной миалгии, различных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, разнообразных неврологических и психоневрологических проявлений. Во время атаки заболевания у пациентов отмечается повышение острофазовах реактантов: СОЭ, сывороточных концентраций СРБ, SAA, гап-тоглобина, лейкоцитоз с нейтрофилезом, которые у 2/3 больных повышены и вне атак [1-3].

Основным осложнением FMF является

Таблица 3

Клиническая картина FMF

• Эпизоды лихорадки до 40 0С и выше продолжительностью 6-96 ч

• Интервал между атаками - 3-4 недели

• Асептический перитонит - острая абдоминальная боль

• Плеврит - острая боль в грудной клетке

• Перикардит

• Артрит, как правило - моноартрит коленного сустава со значительным выпотом

• Рожеподобная (эризепилоид-подобная) сыпь на голенях и стопах

• Отек и болезненность мошонки у молодых мужчин

АА-амилоидоз с преимущественным поражением почек, что и являлось в доколхициновую эру ведущей причиной гибели этих больных. Может также развиваться амилоидоз желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени, селезенки, редко - сердца, яичек и щитовидной железы. Другим осложнением FMF является спаечная болезнь [2, 13, 14].

Диагноз FMF ставится на основании сочетания периодически повторяющихся, как правило, через определенные промежутки времени «беспричинных» лихорадочных эпизодов продолжительностью от полудня до 3 суток, с эпизодами мучительных болей в животе с наличием симптомов раздражения брюшины, возможно, в сочетании с болями в груди и артритами у пациента характерной этнической принадлежности. Важным моментом является значительное повышение уровня острофазовых показателей во время атаки.

Для диагностики наиболее часто используются критерии Тель-Хашомера [16], которые, однако, адаптированы для популяций с высокой частотой встречаемости данного синдрома. Определенным подспорьем может служить моле-кулярно-генетическое типирование характерных мутаций гена MEFV.

Основой лечения FMF является колхицин. С 1972 г., когда лечение колхицином было внедрено в широкую клиническую практику, прогноз у пациентов с FMF коренным образом изменился в лучшую сторону [15]. Даже в тех случаях, когда колхицин не предотвращает рецидивы симптоматики, он значительно снижает риск развития амилоидоза. Максимальной дозой является 2 мг/сут. Если эта дозировка не предотвращает развитие атак, ее дальнейшая эскалация не имеет смысла [2, 17, 18]. В качестве симптоматического средства во время атак используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [2]. С развитием средств биологической терапии в лечении FMF у колхицинрезистентных пациентов с успехом стали использоваться генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), блокирующие функции ИЛ1 (анакинра) и TNFa (инфликсимаб) [19].

Криопиринассоциированные периодические синдромы

Криопирин ассоциированные периодические синдромы представляют собой группу редких

врожденных аутовоспалительных заболеваний, которая включает в себя: 1) семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейную холодо-вую крапивницу (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome/Familial Cold Urticaria - FCAS/ FCU); 2) синдром Макл-Уэлса (Muckle-Wells Syndrome - MWS); 3) хронический младенческий нервно-кожно-артикулярный синдром/младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (Chronic Infantile Onset Neurologie Cutneous Articular/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease - CINCA/NOMID).

Все три заболевания данной группы обусловлены мутацией гена CIAS1, расположенного на длинном плече 1-й пары хромосом и кодирующего белок криопирин, известный также под аббревиатурами NALP3, PYPAF1, CATERPILLER1.1, NLRP3 [2, 20]. Тип наследования заболевания - аутосомно-доминантый. Мутация CIAS1-гена обнаруживается у 60% пациентов с CAPS, у 50-70% с MWS и NOMID [2, 21].

Перечисленные синдромы характеризуются ранним началом (как правило, на первом году жизни), рецидивирующей или персистирующей лихорадкой, уртикарной сыпью (рис. 1), широким спектром поражения суставов от артралгий до рецидивирующего и персистирующего артрита при тяжелых вариантах, а также (для MWS и CINCA/NOMID) поражением центральной и периферической нервной системы. В настоящее время они рассматриваются как клинические варианты одной болезни с различной выраженностью признаков и степенью тяжести патологического процесса и исхода, при этом FCAS/FCU является самой легкой формой, MWS занимает промежуточное положение, а CINCA/NOMID является самым тяжелым.

Семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейная холодовая крапивница

Это заболевание было впервые описано в 1940 г. R. Kile и H. Rusk [22], генетическая мутация открыта в 2001 г. [21, 22]. Частота встречаемости составляет менее чем 1:1 000 000 [21], с одинаковой частотой отмечается у лиц женского и мужского пола. Заболевание проявляется провоцируемыми воздействием холода эпизодами

лихорадки, сыпи по типу крапивницы и артрал-гиями. Лихорадка обычно не достигает высоких цифр. Кроме того, атаки могут сопровождаться конъюнктивитом, потливостью, сонливостью, головной болью, мучительной жаждой и тошнотой. Симптомы возникают через 1-2 ч после воздействия холода, достигают пика через 6-8 ч после начала и исчезают через 24 ч. Эпизоды более часты в холодное время года. Дебют заболевания в 95% случаев - в первые полгода жизни, часто с рождения. Случаи амилоидоза при FCAS/FCU исключительно редки (2-4%) [2, 23, 24].

Синдром Макл-Уэлса

Является промежуточным по тяжести представителем CAPS и впервые был описан в 1962 г. T. Muckle и M. Wells как необычный синдром лихорадки, уртикарной сыпи и болей в конечностях [25]. Генетическая мутация открыта одновременно с FCAS в 2001 г. [21, 26], обнаруживается у 65-75% пациентов. MWS характеризуется повторяющимися эпизодами лихорадки и сыпи, ассоциированными с суставными и глазными проявлениями. Атаки длятся от 1 до 3 дней. Дебют заболевания возможен как в детском возрасте, так и во взрослом состоянии. Суставной синдром варьирует от коротких эпизодов артралгий до рецидивирующих артритов крупных суставов. Частым симптомом атак является конъюнктивит, эписклерит или иридоциклит [27]. Заболевание может протекать в виде повторяющихся эпизодов, однако иногда длительно персистирует.

Очаговая неврологическая симптоматика не описана. Нейросенсорная глухота развивается в 50-70% случаев обычно в подростковом возрасте или у молодых взрослых. Частым осложнением MWS является АА-амилоидоз (20-40%) [28].

Синдром CINCA/NOMID

CINCA/NOMID синдром является наиболее тяжелой формой CAPS. Впервые описан в 1973 г. J. Lorber [29], в 80-е годы представлен A.M. Prieur и C. Griscelli, а также D. Goldsmith как определенный клинический тип заболевания [28, 3032]. Ассоциация с NLRP3 геном была найдена в 2002 г., однако мутация обнаруживается только у 50-60%. Большинство случаев CINCA/NOMID встречались спорадически, хотя описаны семейные наблюдения [28].

Клинические проявления CINCA/NOMID синдрома дебютируют уже на первом году жизни, во многих случаях - с рождения. Наряду с лихорадочным синдромом отмечается вовлечение в процесс трех больших систем организма: кожа, суставы и ЦНС. Лихорадка часто ежедневная, рецидивирует на протяжении болезни и не бывает эпизодической, в редких случаях отсутствует [28]. Уртикарная сыпь, иногда с первых дней жизни, в отличие от других синдромов, может персистировать в течение длительного времени, практически постоянно, может быть папулезной. Поражение ЦНС имеет место почти у всех больных и проявляется хроническим асептическим менингитом (90%) с головными болями и раздражительностью. Более поздние неврологические нарушения включают повышение внутричерепного давления, приводящее к позднему закрытию переднего родничка, развитию гидроцефалии, задержку умственного развития и формирования высших когнитивных функций психики (70%). При МРТ-исследовании отмечаются расширение желудочков и атрофия головного мозга. Иногда может развиваться эпилептиформный синдром. Типичным симптомом, как и при MWS, является нейросенсорная глухота (75%).

Для заболевания характерным и частым является поражение суставов, у 2/3 пациентов в виде артралгий или транзиторного неэрозивного артрита. У 50% больных суставные проявления отмечены уже в течение первого года жизни. Наиболее характерно при этом симметричное поражение коленных, голеностопных, локтевых и лучеза-пястных суставов. У 1/3-1/2 больных уже к 2 годам жизни развивается тяжелая артропатия, обусловленная ускоренным ростом метафизов и эпифизов длинных трубчатых костей и быстрой оссифика-цией ядер окостенения (рис. 2), а также разрастанием хряща в отличие от ювенильного артрита (ЮА), при котором отмечается мягкотканная пролиферация синовии. Изменения в суставах являются причиной болевого синдрома и разви-

вающихся суставных деформаций, выраженного нарушения функции. Офтальмологические проявления включают конъюнктивит, передний (50%) или задний (20%) увеит, атрофию зрительного нерва, приводящую к снижению зрения у 25% и слепоте у половины пациентов. Больные имеют своеобразный тип лица, лба, седловидный нос, макроцефалию, короткие тонкие конечности и туловище, множественные деформации суставов (рис. 3).

Прогноз у пациентов с синдромом CINCA/ NOMID всегда считался крайне неблагоприятным. Смертность в подростковом возрасте составляла около 20% в основном по причине развития инфекционных осложнений или неврологических нарушений. Основным осложнением и причиной гибели пациентов является АА-амилои-доз, который у 20% развивается уже к 20 годам. Характерным для всех трех синдромов является повышение острофазовых показателей (СОЭ, СРБ, SAA и др.), лейкоцитоз.

Традиционные терапевтические мероприятия у пациентов с CAPS заключались в предупреждении воздействия холода и назначении НПВП во время атак у пациентов с FCAS/FCU. Разнообразные методы лечения MWS и CINCA/ NOMID до внедрения в практику ГИБП в луч-

шем случае давали лишь частичное облегчение состояния, нередко сопровождались серьезными нежелательными явлениями и в целом не влияли на течение заболевания. Прогноз у подобных пациентов был печальным. У ряда больных была показана эффективность этанерцепта в отношении суставных проявлений, однако не было отмечено его влияния на сыпь, лихорадку и острофазовые реактанты [33, 34].

Положение коренным образом улучшилось с началом широкого использования ингибиторов ИЛ1, показавших значительное уменьшение всей симптоматики [33-35]. Имеются публикации о высокой эффективности Анакинры у пациентов с CAPS [36, 37]. Среди других представителей ингибиторов ИЛ1 - Rilonacept: Interleikin-1 Trap [38], а также Canakinumab (Ilaris) [33]. Результаты исследований были впечатляющими по произведенному эффекту [39].

rHnepIgD-сивдром — синдром дефицита мевалонат киназы

Данный синдром был впервые описан в качестве самостоятельной нозологической единицы J.W.M. van der Meer в 1984 г. [40]. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Обусловлен мутацией гена MVK, расположенного на длинном плече 12-й пары хромосом и кодирующего фермент мевалонат-киназу, являющегося одним из ферментов пути биосинтеза холестерина и изо-преноидов. Наиболее частой мутацией является V377I (более 80%) [9, 40]. Основная этническая распространенность - датчане, голландцы, французы.

Дебют заболевания отмечается в раннем возрасте, чаще в первые 2 года жизни, нередко - на первом году. Первый приступ может быть спровоцирован различными стрессовыми воздействиями: инфекцией, травмой, в том числе хирургическим вмешательством, эмоциональным стрессом, довольно часто - вакцинацией.

Основные элементы клинической картины HIDS/MVKD представлены в табл. 4 [1, 41]. Лихорадка рассматривается как обязательный симптом, достигает фебрильных цифр. Продолжительность эпизода не превышает 1 недели, обычно 3-5 дней. Интервалы между приступами - 2-8, по другим данным - 3-6 недель. Лихорадка часто сопровождается ознобами.

В качестве диагностических тестов при HIDS используется определение IgD в сыворотке крови. Диагностическое значение имеет повышение уровня IgD до 100 МЕ/мл и более - двукратно. Кроме того, при указанном синдроме у 80% пациентов отмечается повышение уровня IgA. Подтверждает диагноз выявление мутаций гена MVK. Во время атак заболевания отмечается повышение острофа-

Рис. 3. Внешний облик и суставные деформации у пациента с СШСА/ЫОМГО синдромом.

Таблица 4

Клинические проявления гиперIgD-синдрома

• Начало, как правило, с первых лет жизни

• Высокая рецидивирующая лихорадка с ознобом

• Продолжительность лихорадочных эпизодов от 2 до 7 (чаще 3-5) дней

• Сыпь пятнисто-папулезная, уртикарная, редко - петехиально- пурпурная

• Шейная лимфоаденопатия с болезненными лимфоузлами

• Боль в животе, рвота, диарея

• Гепатоспленомегалия

• Головная боль

• Артралгии, артрит крупных суставов

• Оральные и генитальные язвы

• Офтальмологическая симптоматика

зовых реактантов (лейкоцитоз, повышенные концентрации СРБ и сывороточного амилоида А).

Лечение HIDS остается проблематичным. Попытки использования в терапии колхицина и иммуносупрессантов не увенчались успехом. Скромные результаты показал препарат из группы статинов - симвастатин [42]. Наиболее обнадеживающим стало использование ГИБП - эта-нэрцепта и анакинры [9, 43]. Для купирования симптоматики приступов применяются НПВП.

Прогноз при HIDS вполне благоприятный - ами-лоидоз развивается менее чем у 3%. В то же время полное излечение от заболевания представляется на сегодняшний день проблематичным [9, 11].

TRAPS-синдром

Периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора TNF (TNF-receptor-associated periodic syndrome - TRAPS) был впервые описан в 1982 г. на примере большой ирландской семьи [44]. Заболевание характеризуется аутосом-но-доминантным типом наследования, обусловлено мутацией гена TNFRSF1A, расположенного на коротком плече 12-й пары хромосом и кодирующего рецептор I типа (55 кДа) для TNF [45].

Возраст начала заболевания варьирует от 2 недель жизни до 53 лет (средний возраст 3 года). Продолжительность атаки 5-6 недель, хотя описаны случаи коротких интервалов - 2-3 дня, средний промежуток между атаками - 21 день, но он может варьировать в широких пределах. Основные симптомы представлены в табл. 5.

Самым грозным осложнением TRAPS является АА-амилоидоз (25%), приводящий к почечной или печеночной недостаточности и гибели пациентов [9].

Характерно повышение острофазовых показателей - СОЭ, СРБ, фибриногена и ферритина, лейкоцитоз с нейтрофилезом, тромбоцитоз, снижение уровня гемоглобина. Типичной лабораторной находкой у пациентов с TRAPS является снижение уровней ррФНО 55 кДа ниже 1 пг/мл.

Для купирования приступов используются глюкортикоиды (ГК) в высоких дозах (более 20 мг/сут). Отмечается вторичная неэффективность этих препаратов, требующая эскалации дозы. В легких случаях возможно применение НПВП. Попытки использования в лечении колхицина, метотрексата, азатиоприна не дали результата [9]. Имеются многочисленные данные об эффективности препарата анти-TNF терапии - этанэрцепта, который быстро обрывает приступ и приводит к длительной ремиссии [46]. В литературе стали появляться сообщения о высокой эффективности ингибитора ИЛ1 - анакинры, что является еще одним аргументом в пользу роли ИЛ1Р в генезе данного синдрома [9, 11].

Синдром PFAPA или синдром Маршалла

Название синдрома представляет собой аббревиатуру его основных клинических проявлений: периодической лихорадки (Periodic Fever), афтоз-ного стоматита (Aphtous stomatitis), фарингита (Pharingitis), лимфоаденита шейных лимфоузлов

Таблица 5

Клинические проявления TRAPS-синдрома

• Лихорадка

• Миалгии высокой интенсивности, болезненность мышц при пальпации

• Болезненные высыпания на туловище и конечностях с тенденцией к миграции в дистальном направлении (>60%); сыпь представлена эритемой и отечными бляшками

• Интенсивная абдоминальная боль, напоминающая «острый живот», в ряде случаев служащая основанием для лапаротомии; боль может сопровождаться запором или диареей, тошнотой, рвотой

• Конъюнктивит, сопровождающийся сильной болью, периорбитальный отек; редко - увеит, ирит

• Боль в груди (50%), асептический плеврит

• Артралгии в крупных суставах, редко - артриты

• Боль в области мошонки

• Головная боль

Таблица 6

Критерии Маршалла для диагностики синдрома PFAPA

Периодические эпизоды лихорадки с регулярными интервалами, дебютировавшие в возрасте до 5 лет

Общие симптомы нарушения состояния в отсутствие признаков ОРВИ в сочетании с одним из нижеуказанных

признаков:

• афтозный стоматит

• шейный лимфоаденит

• тонзиллит

Наличие лабораторных маркеров острого воспалительного процесса:

• лейкоцитоз

• ускорение СОЭ

Полное отсутствие симптомов заболевания между фебрильными приступами Нормальный рост и развитие ребенка

(Adenitis). Болезнь также называют синдромом Маршалла по имени автора, описавшего его в 1987 г. [47]. Истинная распространенность PFAPA-синдрома не установлена, однако он встречается гораздо чаще по сравнению с другими АВС.

Этиология неизвестна. Генетическая природа заболевания (конкретный мутантный ген) не выявлена. Цитокиновый профиль при данной патологии, изученный на небольшой группе пациентов, позволил отметить повышение сывороточных уровней ИЛ10, TNFa, ИЛ6 и ИЛ12р70, в том числе и в период между атаками, что служит указанием на постоянно текущее субклиническое воспаление [47].

Среди заболевших детей преобладают мальчики. Заболевание чаще всего начинается в возрасте от 2 до 5 лет. Синдром Маршалла отличается четкой периодичностью фебрильных приступов. Интервалы между атаками составляют от 2 до 7 недель. Со временем межприступные промежутки удлиняются. В большинстве наблюдений приступы продолжаются в течение 4-8 лет. Несмотря на длительное хроническое течение заболевания, как правило, никаких нарушений роста и развития ребенка не отмечается.

Во время фебрильного приступа отмечается повышение лабораторных показателей воспалительной активности (лейкоцитоз, СОЭ, СРБ). Имеет место небольшое нарастание концентрации IgG, IgA, IgM при нормальном уровне IgD. Все лабораторные сдвиги по окончании приступа быстро нормализуются.

До настоящего времени сохраняют свое значение критерии диагностики синдрома, сформулированные Маршаллом (табл. 6).

Терапия синдрома PFAPA окончательно не разработана и продолжает дискутироваться [28, 48-50]. Тактика складывается из воздействия на два звена развития заболевания: 1) лечение самого лихорадочного приступа и сопутствующей ему клинической симптоматики; 2) предупреждение новых атак заболевания. Для лечения приступа использовались различные противовоспалительные препараты: НПВП, ГК и антибиотики. По мнению большинства авторов, применение ГК

внутрь в момент атаки в дозе 1-2 мг/кг (по предни-золону) оказывает выраженный положительный эффект - симптоматика приступа прерывается. В межприступный период дети здоровы, однако приступы продолжают рецидивировать. Одним из способов лечения синдрома PFAPA является хирургическое вмешательство - тонзиллэктомия или аденотонзиллэктомия, которая часто приводит к выздоровлению ребенка.

Болезнь Бехчета (Behcet's disease) у детей

Согласно данным современных исследователей, болезнь Бехчета (ББ) рассматривается как системный васкулит неизвестной этиологии, характеризующийся рецидивами язвенного процесса в ротовой полости и на гениталиях, частым поражением глаз и рядом проявлений, включающих патологию суставов, желудочно-кишечного тракта, нервной системы и сосудов [51].

В прежние годы ББ считалась уделом только взрослого контингента больных. В литературе, преимущественно зарубежной, нашли освещение работы, касающиеся особенностей ББ в детском возрасте [52, 53]. В большинстве стран Среднего Востока распространенность ББ среди детского населения составляет 10 больных на 100 000 детского населения. В то же время частота ББ среди детей моложе 15 лет, например, во Франции - 1 больной на 600 000 детского населения [52].

Этиология ББ неизвестна. Стройной концепции патогенеза не существует. Большая роль в формировании патологического процесса отводится иммунным нарушениям, обсуждается значение наследственности и внешнесредовых факторов [52]. Большая частота ББ в Японии и странах Среднего Востока, а также высокая встречаемость семейных случаев свидетельствуют о возможных генетических факторах или их компонентов в развитии болезни. В настоящее время HLA B51 01, по мнению ряда исследователей, может рассматриваться как антиген риска развития ББ [52].

Возраст начала ББ широко варьирует, в среднем составляет 12 лет [54]. Большинство работ свидетельствует о том, что мальчики и девочки поражаются с одинаковой частотой [52].

Таблица 7

Критерии Международной группы ББ

Критерий Описание

Рецидивирующий афтозный стоматит Мелкие или большие афты, а также герпетиформные высыпания, обнаруженные врачом при обследовании пациента, рецидивирующие более 3 раз в течение 1 года

Плюс 2 из нижеприведенных:

Рецидивирующие язвы гениталий Язвы гениталий, выявленные при осмотре пациента

Поражение глаз Передний или задний увеит, ретинальный васкулит, выявленный офтальмологом

Кожные проявления Узловатая эритема, папулопустулез, акнеформные высыпания у лиц внепубертатного периода и не получающих ГК-терапию

Положительный тест патергии Выявленный при обследовании через 24-48 ч

Распознавание ББ у детей является очень сложной задачей. Диагностический поиск нередко продолжается несколько лет [51, 52].

Клиническая картина ББ у детей складывается из следующего симптомокомплекса: язвы полости рта, язвы гениталий, увеит, кожные изменения (узловатая эритема, многоформная эритема), желудочно-кишечные и почечные проявления, неврологическая симптоматика [52, 53], при этом появление представленных симптомов нередко растягивается во времени, что значительно затрудняет диагностику заболевания.

Существует множество классификаций и диагностических критериев ББ. Общепринятыми в настоящее время являются Международные критерии ББ (табл. 7) [55].

Афты ротовой полости обычно являются первым признаком заболевания и встречаются практически у всех больных [52, 53]. Это рецидивирующие афты, одиночные или множественные, болезненные, имеющие тенденцию к внезапному появлению, локализуются на слизистой оболочке щек, губ, десен, языка (рис. 4). Язвы гениталий чаще всего бывают в пубертатном возрасте. Множественные или единичные, болезненные, локализуются у девочек на половых губах, вульве, слизистой оболочке влагалища; у мальчиков - на мошонке и, редко, на половом члене (рис. 5). Генитальные язвы обычно появляются позже язв во рту [53, 54].

Поражение глаз встречается у 30-60% детей. Наиболее часто выявляется увеит, обычно он бывает двусторонним, возникает, как правило, через несколько лет от начала заболевания, встречается чаще у мальчиков, чем у девочек. У половины детей с ББ может быть панувеит (56%), задний увеит - у 29%, передний увеит - у 15%. Тяжелый увеит может привести к потере зрения. Осложнениями могут быть глаукома и катаракта. Различные кожные проявления встречаются более чем у 90% пациентов. Это узловатая эритема, папулопустулез, акнеформные изменения, фолликулит, пурпура и редко - язвы [52, 53].

яв

б

Рис. 4. Афты ротовой полости при ББ (а, б).

Рис. 5. Язвы гениталий при ББ.

Изменения со стороны ЦНС наблюдаются у 5-15% детей [52, 54]. Это может быть паренхима-

тозный и непаренхиматозный васкулит, менинго-энцефалит и энцефалит.

Возможно одновременное наличие различных клинических проявлений. Не исключаются органические и психические проблемы. У 50-75% детей имеет место артрит. Чаще всего в патологический процесс вовлекаются коленные, плечевые и локтевые суставы. Возможны как олигоарти-кулярный, так и полиартикулярный варианты поражения. Эрозивный и деструктивный процесс не характерен.

Среди сосудистых проявлений чаще всего отмечаются артериальные или венозные тромбозы и аневризмы или окклюзии артерий в различных местах. Наблюдаемые у взрослых тромбозы глубоких вен у детей встречаются в 5-10%. Большинство тромбозов у детей локализуются в венозном русле ног. Артериальные аневризмы могут формироваться в легочной артерии. Одним из проявлений почечной патологии является ами-лоидоз, который может встречаться у лиц моложе 13 лет.

Не исключаются диарея, абдоминальные боли как при обострении, так и в состоянии ремиссии. Возможен язвенный процесс в кишечнике. Часто бывает очень сложно провести дифференциальный диагноз с язвенным колитом и болезнью Крона [54].

Одним из критериев ББ является тест патер-гии, который характеризуется образованием маленьких пустул или узелков через сутки после любой инъекции в месте введения иглы. В единичных наблюдениях описаны изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (эндокардит, миокардит, перикардит, нарушения ритма, пролапс метрального клапана - ПМК, митральная регур-гитация и др.).

Специфического лабораторного теста при ББ нет. В стадии обострения имеет место нарастание острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, умеренный лейкоцитоз, нерезко выраженная анемия, гипергаммаглобулинемия, повышение уровня иммуноглобулинов).

Прогноз при ББ серьезный. К потенциально фатальным относятся окклюзии или аневризмы сосудов с кровотечением при поражении ЦНС, сердца, легких и перфорации кишечника [52, 53]. I. Копе-Раи1 а1. [53] указывают, что смертность детей и подростков от ББ составляет 3%.

В основу лечения ББ положены рекомендации EULAR для терапии этого заболевания [56], а также клинические рекомендации по ревматологии [57].

К препаратам, используемым в терапии ББ, относятся НПВП, ГК, колхицин, иммуноагрес-сивные средства - метотрексат, циклоспорин А и др., которые применяются отдельно или в различных комбинациях. В последние годы у взрослого контингента больных и детей с успехом исполь-

зуется инфликсимаб, этанерцепт и другие ГИБП [51, 56].

Хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит

Данное заболевание было впервые описано A. Gideon et al. в 1972 г. [58] и K.H. Gustavson и H.F. Wilbrand в 1974 г. [59]. Наиболее употребляемое (но не общепризнанное) название - хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит/остит (CRMO) [60]. CRMO - это синдром неизвестной этиологии, характеризующийся множественными рецидивирующими очагами костной деструкции, при котором из участков поражения костей невозможно выделить этиологический инфекционный агент. Как уже отмечено, этиология заболевания неизвестна. Причинный ген (или гены) для этого заболевания не установлены.

CRMO является заболеванием преимущественно детского возраста. Средний возраст начала - 10 лет, варьирует от 2 до 17 лет, возможен у молодых взрослых пациентов и в более старших возрастных группах. Среди заболевших отмечается некоторое преобладание пациенток женского пола. По течению выделяют моноочаговое и муль-тифокальное поражение костей, монофазное (с одним эпизодом) или рецидивирующее полициклическое.

Клиника CRMO складывается из проявлений очаговой костной деструкции, эпизодических артритов и поражения кожи. Могут отмечаться и общие симптомы в виде субфебрильной и реже фебрильной температуры и других проявлений интоксикации. Заболевание проявляется болями в соответствующих сегментах скелета, часто достигающими высокой интенсивности, иногда мучительными. У 1/3 больных главным образом при локализации очагов в области медиального конца ключицы возможно развитие локального отека. При мультифокальном поражении число костей обычно варьирует от 1 до 6, чаще всего поражается ключица (37%), реже грудина (16%), тела позвонков, как правило, поясничного и грудного отделов. Суставные проявления транзитор-ные или затяжные встречаются примерно у 80%. Возможно развитие энтезитов чаще при локализации очагов костного поражения в области вертелов бедренных костей, в ключице и грудине.

Типичным проявлением является пустулез кожи (23%) с наиболее характерной локализацией на коже кистей и стоп - пальмарно-плантарный пустулез (симптом трех P). При CRMO описано сочетание симптоматики со стороны опорно-двигательного аппарата с пустулезным псориазом.

Возможны умеренное повышение острофазовых показателей (СОЭ, СРБ), лейкоцитоз. Отмечена тенденция к относительно более частой встречаемости HLA B27 и B40 антигенов. HLA B27 антиген,

по некоторым данным, у пациентов с CRMO не встречается, по другим - отмечается у меньшинства, но чаще, чем в популяции здоровых.

Для диагностики необходимо применение визуализирующих методов исследований: выполнение рентгенограмм, сцинтиграфии костей, МРТ. Окончательный диагноз ставится на основании биопсии костного очага. Обязательным этапом диагностического поиска является исключение бактериального остеомиелита и тщательный поиск этиологического микробного агента.

Для лечения CRMO чаще всего используются НПВП с выраженным положительным эффектом. В случае неэффективности применяют ГК коротким курсом, бисфосфонаты, реже препараты интерферонов а или у. Существуют описания единичных случаев применения ГИБП - ингибиторов TNF (инфликсимаб, этанерцепт).

Недифференцированный аутовоспалительный синдром

Как показывает накопленный клинический опыт, среди детей с АВС встречаются больные с длительно сохраняющимися периодическими лихорадочными приступами, у которых, несмотря на проводимое в стационаре комплексное обследование, осуществляемое с использованием диагностического алгоритма, представляющего исключение большой группы заболеваний, в том числе инфекционных, вызываемых рядом агентов (Borrelia reccurentis, Rikketsia provazeki, Entameba hystolitica, Plasmodium malaria и др.) и сопровождающихся рецидивирующим типом лихорадки, а также туберкулез, онкогематологические и ревматические заболевания, верифицировать диагноз у ребенка не представляется возможным даже для опытного клинициста. Имеющаяся клиническая симптоматика у этих больных не укладывается в нозологические рамки существующих и представленных в классификации АВС.

Трудность диагностики у подобных пациентов может объясняться рядом причин, в том числе обследованием ребенка на стадии формирования патологического процесса, когда у него еще нет полного набора признаков, характерных для того или иного синдрома, что и не позволяет его правильно распознать. Кроме того, у ребенка может иметь место не типичный клинический симптомо-комплекс, также затрудняющий диагностику и не дающий возможность направить мысль в нужную сторону. У таких больных нередко имеет место сложная сопутствующая патология. Разобраться в причинно-следственных связях не всегда бывает легко, в силу чего круг дифференцируемых заболеваний расширяется еще больше. Что касается уровня обследования и ценности применяемых методик, то они на момент осмотра ребенка могут оказаться недостаточно информативными, а их спектр неполным.

По аналогии с наличием перекрестных, соче-танных и недифференцированных форм диффузных заболеваний соединительной ткани, недифференцированных форм артритов возможны также перекрестные и недифференцированные варианты АВС. Клиническая картина заболевания на различных этапах наблюдения у ряда больных может меняться, при этом периодически на первый план выступает симптоматика то одного, то другого АВС.

В силу этого, диагноз у пациентов с неуточ-ненной нозологической принадлежностью целесообразно формулировать как недифференцированный АВС(н).

Большой интерес представляет дальнейшая эволюция заболевания при недифференцированных вариантах АВС. У части пациентов в связи с появлением при диспансерном обследовании новых симптомов вполне вероятна верификация диагноза. Ряд больных выздоравливают самостоятельно. В клинической практике встречаются пациенты, сохраняющие в течение многих лет очень частые лихорадочные приступы без установленной нозологической принадлежности и, наоборот, больные с длительным безлихорадочным периодом, который может продолжаться годами, в силу чего возникший у них рецидив лихорадки расценивается как новое заболевание.

Поэтому все дети с АВС(н) нуждаются в длительном катамнестическом наблюдении и все это время остаются с диагнозом АВС(н) и кодируются по МКБ Х как ЛНГ (780-6).

Вопрос о целесообразности назначения терапии больным АВС(н) сложный, должен решаться индивидуально у каждого больного, нередко с участием ряда специалистов. При общем удовлетворительном состоянии ребенка, когда у него уже исключен развернутый спектр заболеваний, таких как генерализованная инфекция, туберкулез, онкологический процесс и др. и его здоровью ничто не угрожает, от лечения временно можно воздержаться. У ряда больных целесообразным представляется назначение терапии ех ^уапиЬив. Использование отдельных групп препаратов оправдано у каждого конкретного больного. Так, при подозрении на ревматическую природу заболевания возможно в качестве терапии ех ^уапиЬив применить ГК в небольших дозах, коротким курсом; при подозрении на туберкулезную инфекцию, по согласованию с фтизиатром - туберкулостатическое лечение. Характер ответа на ту или иную терапию (является ли ребенок ответчиком или нет) служит дополнительным признаком, приближающим нас к правильному диагнозу. При этом дальнейшее обследование и наблюдение должно быть продолжено.

Таким образом, в настоящем сообщении мы попытались осветить для широкого круга российских врачей относительно новую и пока еще

малоизвестную в России проблему АВС, охарактеризовать лишь некоторых ее представителей. Своевременная верификация этих заболеваний крайне трудна ввиду выраженного полиморфизма проявлений и недостаточной информированности о них врачей различных специальностей. Хотя почти все АВС относятся к редким и очень редким болезням, многие из них характеризуются значительной тяжестью течения и осложнений, которые могут закономерно приводить к гибели пациента. Уже одно это оправдывает изучение указанных заболеваний и может служить источником интереса практического врача и знакомст-ва с ними. Особую остроту своевременной постановке диагноза придает то обстоятельство, что многие из описанных синдромов характеризуются тяжелыми жизнеугро-жающими осложнениями, предотвратить которые позволяет современная адекватная терапия.

Использование в последние десятилетия ГИБП привело к прорыву в лечении АВС. По данным

ряда исследователей с высоким уровнем доказательности и предварительным нашим наблюдениям, можно практически полностью устранить проявления этих синдромов, ранее считавшихся некурабельными, ведущими к полной инвалидности и смерти пациента. Это несомненный успех! Однако, несмотря на бесспорные достижения, проблема АВС далека от своего окончательного разрешения, в связи с чем требует дальнейшего широкого изучения совместно со специалистами других дисциплин (клиническими генетиками, специалистами по лабораторной диагностике и представителями фундаментальных наук), что приведет к получению обширной информации, способной после ее интерпретации обогатить ученых и врачей важными сведениями, глубже понять сущность АВС, возможную их связь и перекресты с аутоиммунной патологией и, несомненно, что будет способствовать совершенствованию вопросов диагностики и лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Fietta P. Autoinflammatory disease: the hereditary periodic fever syndromes. Acta Biol. Ateneo Parmense. 2004; 75: 92-99.

2. Kuijk LM, Hoffman HL, Neven B, Frenkel J. Episodic autoinflammatory disorders in children. In: Handbook of Systemic Autoimmune Disease. v. 6 «Pediatrics in systemic autoimmune disease». Eds. R. Cimas, Т. Lehman. Elsevier? 2008; 119-135.

3. Galeazzi M, Gasbarrini G, Ghirandello A, et al. Autoinflammatory syndromes. Clin. Exp. Rheumatol. 2006; 24 (Suppl. 40): 79-85.

4. Кузьмина Н.Н., Федоров Е.С., Мовсисян Г.Р., Салугина С.О. Аутовоспалительные заболевания у детей - современный взгляд на проблему. Науч.-практ. ревматол. 2009; 1: 63-75.

5. Ozen S, Frenkel J, Ruperto N, Gattorno M. The Eurofever Project: towards better care for autoinflammatory diseases. Eur. J. Pediatr. 2011; 170 (4): 445-452.

6. Toplak N, Frenkel J, Ozen S, et al. PRINTO,Eurofever and Eurotraps Projects. The Eurofever Registry for autoinflammatory diseases: results of the first 15 months of enrolment. Pediatric Rheumatology. 2011; 9 (1): 115.

7. Кузьмина Н.Н., Мовсисян Г.Р., Салугина С.О. и др. Лихорадочный синдром в практике педиатра-ревматолога: от симптома к диагнозу. Науч.-практ. ревматол. 2008; 1: 60-72.

8. Simon A, van der Meer JWS. Patogenesis of familial periodic fever syndromes or hereditary inflammatory syndromes. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007; 292: 86-98.

9. Drenth G, van der Meer GW. Hereditary Periodic fever. The New England Journal of medicine. 2001; 345: 1748-1757.

10. Siegal S. Benign paroxysmal peritonitis. Ann. Intern. Med. 1945; 23: 1-21.

11. Reimann HA. Periodic disease а probable syndrome including periodic fever, benign paroxysmal peritonitis, cyclic neutropenia and intermittent arthralgia. JAMA. 1948; 136: 239-244.

12. International FMF Consorcium. Ancient missense mutation in a new member of the RoReT gene family are likely to cause familial mediterranean fever. Cell. 1997; 90: 797-807.

13. Рамеев В.В., Симонян А.Х., Саркисова ИА и др. Ами-лоидоз и наследственные периодические аутовоспалительные синдромы. Клиницист. 2008; 2: 6-15.

14. Амарян Г.Г. Периодическая болезнь у детей: клини-ко-генетические аспекты и современный подход к лечению: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. Ереван, 2010.

15. Gazeneuve C, Ajrapetyan H, Papin S, et al. Identification of MEFV-independent modyfing genetic factors for familial medi-

terranean fever. Am. J. Med. Genet. 2000; 67: 1136-1143.

16. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. Criteria for the diagnosis of familial mediterranean fever. Arthritis Rheum. 1997; 40: 1879-1885.

17. Lidar M. Livnech Familial mediterranean fever: clinical, molecular and management advancements. The Netherlands Journal of Medicine. 2007; 65: 318-324.

18. Kalinich T, Haffer D, Niehues T, et al. Colchicune Use in children and adolescents with familial mediterranean fever: Literature review and consensus statement. Pediatr. 2007; 119: 474-483.

19. Yuksel S, Yalcinkaya F, Acar B, et al. Clinical improvement with infliximab in a child with amyloidosis secondary to familial mediterranean fever. Rheumatol. 2006; 45: 1307-1308.

20. Cuisset L, Jeru I, Dumont B, et al and the French CAPS study group. Mutation in the autoinflammatory cryopyrin-associ-ated periodic syndrome gene: epidemiological study and lessons from eight years of genetic analysis in France. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70: 495-499.

21. Hoffman HM, Mueller JL, Broide DH, et al. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein caused familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nat. Genet. 2001; 29: 301-305.

22. Kile RL, Rusk HA. A case of cold urticaria with unusual family history. JAMA. 1940; 114: 1067-1068.

23. Shinkai K, McCalmont TH, Leslie KS. Cryopyrin-as-sotiated periodic syndrome and autoinflammation. Clin. Exp. Dermatol. 2007; 33: 1-9.

24. Hoffman HM, Wanderer AA, Broide DH. Familial cold autoinflammatory syndrome: phenotype and genotype of an autosomal dominant periodic fever. J. Allergy. Clin. Immunol. 2001; 108: 615-620.

25. Muckle TJ, Wells M. Urticaria, deafness and amyloidosis: a new heredo-familial syndrome. Q. J. Med. 1962; 31: 235-248.

26. Dode C, Le Du N, Cuisset L, et al. New mutations of CIAS that are responsible for Muckle-Wells syndrome and familial cold urticaria: a novel mutation underlies both syndrome. Am. J. Hum. Gen. 2002; 70: 1498-1506.

27. Hawkins PL, Lachmann HJ, Aganna E, McDermott MF. Spectrum of Clinical Features in Muckle-Wells Syndrome and Response to Anakinra. Arthr. Rheum. 2004; 50: 607-612.

28. Barron K, Athreya B, Kastner D. Periodic fever syndromes and other inherited autoinflammatory diseases in: Textbook of pediatric rheumatology. Eds. J.T. Cassidy et al.

6th

ed. Elsevier Saunders, 2011: 642-660.

29. Lorber J. Syndrome for diagnosis: dwarfing, persistently open fontanelle; recurrent meningitis; recurrent subdural effusions with temporary alternate-sided hemiplegia; high-tone deafness; visual defect with pseudopapilloedema; slowing intellectual development; recurrent acute polyarthritis; erythema margi-natum, splenomegaly and iron-resistant hypochromic anaemia. Proc. R. Soc. Med. 1973; 66 (11): 1070-1071.

30. Feldmann J, Prieur AM, Quartier P, et al. Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes. Am. J. Hum. Genet. 2002; 71: 198-203.

31. Prier AM, Griscelli G, Lampert F, et al. A chronic, infantile, neurological, cutaneous and articular (CINCA) syndrome, a specific entity analised in 30 patients. Scand. J. Rheumatol. 1987; 66: 57-68.

32. Hassink SG, Goldsmith DP. Neonatal onset multisystem inflammatory disease. Arthritis Rheum. 1983; 26: 668-673.

33. Toker O, Hashkes PJ. Critical appraisal of canakinumab in the treatment of adults and children with cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Biologics: Targets&Therapy, 2010; 4: 131-138.

34. Federico G, Rigante D, Pugliese AL, et al. Etanercept induces improvement of arthropathy in chronic infantile neurological cutaneous articular (CINCA) syndrome. Scand. J. Rheumatol. 2003; 32: 312-314.

35. Lovell DJ, Bowyer SL, Solinger AM. Interleukine-1 Blockade by Anakinra Improves Clinical Symptoms in Patients With Neonatal-Onset Mutisystem Inflammatory Disease. Arthr. Rheum. 2005; 52: 1283-1286.

36. Hoffman HM, Rosengren S, Boyle DL, et al. Prevention of cold associated acute inflammation in familial cold autoinflam-matory syndrome by interleukin-1 receptor antagonist. Lancet. 2004; 364: 1779-1785.

37. Hawkins PL, Lachmann HJ, McDermott MF. Interlei-kin-1 receptor antagonist in the Muckle-Wells syndrome. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 2583-2584.

38. Hoffman HM, Throne ML, Amar NJ, et al. Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 Trap) in patients with cryo-pyrin-associated periodic syndromes: results from two sequential placebo-controlled studies. Arthritis Rheum. 2008; 58 (8): 2443-2452.

39. Lachmann H, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner GB, et al. For the Canakinumab in CAPS Study Group. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N. Engl. J. Med. 2009; 360: 2416-2425.

40. van der Meer JWH, Vossen JM, Radl J, et al. Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever: a new syndrome. Lancet. 1984; 1: 1087-1090.

41. Haas D, Hoffmans GF. Mevalonate kinase deficiencies: from mevalonic aciduria to hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Orphanet. J. of Rare Dis. 2006; 1: 13-18.

42. Simon A, Drewe E, van der Meer JWM. Simvastatin Treatment for Inflammatory Attacks of the Hyperimmunoglobu-linemia D and Periodic Fever Syndrome. Simvastatin Treatment for Inflammatory Attacks of the Hyperimmunoglobulinemia D and Periodic Fever Syndrome. Clinical Pharmacology&Therape-utics. 2004; 75: 476-483.

43. Bodar EJ, van der Hilst JC, Drent JP, et al. Effect of etanercept and anakinra on inflammatory attaks in the hyper IgD syndrome: introduction a vaccination provocation model. Neth. J. Med. 2005; 63: 260-264.

44. Willamson LM, Hull KM, Mehta R, et al. Familial Hibernian fever Q. J. Med. 1982; 51: 469-480.

45. Kusuhara K, Nomura A, Nakao F, Hara T. Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome with a novel mutation in the TNFRSF1A gene in a Japanese family. Eur. J. Pediatr. 2004; 163: 30-32.

46. Arostegui JI, Solis P, Aldea A, et al. Etanercept plus col-chicines treatment in a child with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome abolished auto-inflammatory episodes without normilising the subclinical acute phase response. Eur. J. Pediatr. 2005; 164: 13-16.

47. Marshall GS, Edwards KM, Butler J, et al. Syndrome of periodic fever, pharyngitis and aphthous stomatitis. J. Pediatr. 1987; 110: 43-46.

48. Jaravello W, Pomagnoli M, Gaini RM. Effectivenes of adenotonsillectomy of PFAPA syndrome randomized study. J. Pediatr. 2009; 155: 230-233.

49. Кузьмина Н.Н., Мовсисян Г.Р. PFAPA (periodic fever, aphtousis stomatitis, pharingitis, cervical adenit - периодическая лихорадка, афтозный стоматит, шейный аденит) или синдром Маршалла у детей. Науч.-практич. ревматол. 2005; 5: 80-89.

50. Барабанова О.В., Щербина А.Ю. Аутовоспалительные заболевания. Практическое руководство по детским болезням. Под ред. В.Ф. Коколиной и А.Г. Румянцева. Т. VIII. Иммунология детского возраста. Под ред. А.Ю. Щербиной и Е.Д. Пашановой. М.: Медпрактика-М, 2006.

51. Алекберова З.С. Болезнь Бехчета. М.: 2007.

52. Ozen S, Petty E. Behcet disease. In: Textbook of pediatric rheumatology. Eds. Cassidy J.T. et al. 6th ed. Elsevier Saunders, 2011; 552-558.

53. Kone-Paut I, Yurdakul S, Bahabri SA, et al. Clinical features of Behcet's disease in children: An International collaborative study of 86 cases. J. Pediatr. 1998; 132: 721-725.

54. Sarica R, Azizlerli G, Kose, et al. Juvenile Behcet's disease among 1784 Turkish Behcet's patients. J. Dermatol. 1996; 35: 108-111.

55. International Study Group for Behcet's disease. Criteria for Diagnosis of Behcet's disease. Lancet. 1990; 335: 1070-1080.

56. Hatemi G, Silman A, Bang D. EULAR recommendation for the management of Behcet's disease. Ann. Rheum. Dis. 2008; 67: 1656-1662.

57. Клинические рекомендации «Ревматология». 2-е изд. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: «ГЭОТАР» Медиа, 2010: 634-648.

58. Giedeon A, Holthusen W, Masel LF, et al. Subacute and chronic symmetrical osteomyelitis. Ann. Radiol. 1972; 15: 329-342.

59. Gustavson KH, Willbrand HF. Symmetric osteomyelitis. Acta Radiol. 1974; 15: 551-557.

60. Bjorksten B, Gustavson KH, Eriksson B, et al. Chronic recurrent multifocal osteomyelitis and pustulosis palmoplan-taris. J. Pediatr. 1978; 93: 227-231.