Мелатонин и сахарный диабет (обзор современных экспериментальных данных)

Мелатонин и сахарный диабет

Проф. Э.Б. АРУШАНЯН

Melatonin and diabetes mellitus

E.B. ARUSHANYAN

Ставропольская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России

Секретируемый эпифизом и апудоцитами желудочно-кишечного тракта мелатонин участвует в регуляции углеводного обмена, модулируя активность а- и Р-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы через специфические ме-латониновые рецепторы (МР1 и МР2). Уровни мелатонина и инсулина находятся в реципрокных отношениях, а дефицит мелатонина, очевидно, является одним из факторов патогенеза сахарного диабета. Мелатонин обеспечивает антидиабетическую зашиту посредством различных клеточных и системных механизмов.

Ключевые слова: мелатонин, углеводный обмен, сахарный диабет, антагонизм с инсулином.

Melatonin secreted by the epiphysis and synthesized in adipocytes of the gastrointestinal tract participates in the regulation of carbohydrate metabolism by modulating activities of alpha- and beta cell of Langerhans islets in the pancreas; melatonin acts via its specific receptors (MT1 and MT2). Reciprocal interactions between melatonin and insulin have been demonstrated while melatonin deficiency is known to be one of the factors predisposing to the development of diabetes mellitus. It was shown that melatonin provides protection against diabetes through a variety of intracellular and systemic mechanisms.

Key words: melatonin, carbohydrate metabolism, diabetes mellitus, antagonism with insulin.

На протяжении нескольких десятилетий в биологической науке и медицине удерживается стойкий интерес к биологическим свойствам мелатони-на (МТ). В последние годы появилось много сведений о его участии в поддержании энергетического гомеостаза и генеза сахарного диабета. В данном обзоре сделана попытка обобщения современных знаний в этой области.

Биологические особенности мелатонина

В середине ХХ века МТ был впервые выделен из эпифиза животных и позднее идентифицирован в качестве специфического эпифизарного гормона. Благодаря совместным усилиям разных специалистов во многом были выяснены процессы его формирования и необычайно широкий диапазон биологических эффектов МТ. Эти сведения подробно освещены в серии обзоров [1—3] и вкратце сводятся к двум главным положениям.

Во-первых, синтез МТ в пинеалоцитах проходит несколько этапов. Исходным веществом служит триптофан, который через серотонин и ^ацетилсеротонин превращается в конечный гормон. Ключевыми ферментами его синтеза являются ^ацетилтрансфераза и гидроксииндол-О-метилтрансфераза. МТ секретируется преимущественно в ликвор, откуда поступает в сосудистое русло и разносится кровью по всему организму. В различных мозговых структурах и перифериче-

ских органах эффекты гормона реализуются посредством специфических рецепторов (преимущественно типа МР1 и МР2).

Во-вторых, образование эпифизарного МТ независимо от видовых особенностей животных максимально выражено в темный и минимально в светлый периоды суток. Это позволило считать эпифиз важной хронотропной железой, обеспечивающей за счет тесных морфофункциональных связей с водителем суточного ритма (супрахиазматическими ядрами гипоталамуса) циркадианные колебания различных физиологических функций. За МТ закрепилась репутация естественного хронобиотика и универсального адаптогенного гормона.

Описанные представления сформировались на основе многолетнего изучения физиологии эпифиза и секретируемых им биологически активных соединений (не только индольной, но и пептидной природы). Между тем уже в 70-е годы ХХ века имму-ногистохимическая техника позволила установить существование МТ в различных периферических тканях. Содержащие его энтерохромаффинные клетки — апудоциты — наиболее полно представлены в различных структурах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе в поджелудочной железе и гепато-биллиарной системе.

Как и в эпифизе, этот МТ синтезируется при участии тех же ферментов. Его общее количество в органах ЖКТ в десятки раз превосходит уровень

© Э.Б. Арушанян, 2012

e-mail: eduard.arush@mail.ru

МТ эпифизарного происхождения в плазме. После удаления эпифиза исчезают суточные колебания содержания гормона в плазме, но за счет апудоцитов в дневные часы он продолжает в определенном количестве сохраняться в сосудистом русле [4—6].

Эффекты регионального МТ, подобно эпифи-зарному, реализуются посредством специфических МР, идентифицированных во всех органах ЖКТ. Однако если в слизистой желудка и в поджелудочной железе плотность МР1 обнаруживает четкий суточный ритм с максимальными значениями в темный период, то у МР2 подобная ритмика отсутствует [7—8].

Широкая распространенность в организме позволила считать, что внеэпифизарный МТ играет ключевую роль паракринной сигнальной молекулы, регионально координирующей клеточные функции. Циркулирующий в крови МТ может действовать как типичный гормон, достигая далеко расположенных клеток-мишеней [9, 10].

Учитывая изложенное, а также тот факт, что МТ является мощным эндогенным «поглотителем» свободных радикалов, иммуномодулятором и антитоксикантом (см. ниже), он, по-видимому, способен обеспечивать в организме универсальную протек-тивную миссию, участвуя в любых патологических процессах. Как показывают приводимые ниже данные, МТ контролирует обмен углеводов и жиров, деятельность поджелудочной железы, проявления метаболического синдрома и сахарного диабета, наряду с другими факторами определяя надежность энергетического гомеостаза в целом.

Влияние мелатонина на углеводный обмен

Уже в первых работах, посвященных биологии эпифиза, была обоснована возможность его участия в регуляции энергетического метаболизма, хотя конкретные данные весьма противоречивы. Функциональные свойства как самой железы, так и ее гормона позволяют указать на несколько вероятных причин противоречий. К ним, очевидно, следует отнести видовые особенности животных, дозу и схему введения МТ, гендерные и возрастные различия, исходное функциональное состояние организма.

Действительно, по одним наблюдениям повторное введение МТ крысам (парентерально, 10 мг/кг, 18 дней) существенно не влияло на гликемию и ан-тиоксидантный статус животных; по другим — при его пероральном введении (с водой, 4 мкг/мл, 12 нед) отмечалось снижение массы тела и уровня глюкозы в плазме, а у самцов (в отличие от самок) — и содержания инсулина в крови. У крыс разного пола содержание триацилглицерина в крови и гликогена в миокарде менялось разнонаправленно [11, 12]. При добавлении МТ к изолированным островкам поджелудочной железы наблюдались более однозначные сдвиги: МТ заметно угнетал секрецию инсулина р-клетками и усиливал экспрессию и секре-

цию глюкагона a-клетками. По данным опытов in vivo, его пероральное введение крысам провоцировало гипергликемию с ростом концентрации глюкагона в плазме [13].

Результаты некоторых работ, выполненных на ведущих дневной образ жизни животных и людях, не во всем совпадают с такими выводами. Так, введение МТ (0,1 мг/кг) коровам существенно повышало уровень общего холестерина и триглицеридов, но концентрации глюкозы и инсулина в плазме менялись незначительно. В то же время однократный прием (1 мг) МТ пожилыми женщинами снижал толерантность к глюкозе и повышал чувствительность к инсулину [14, 15].

Особенно следует подчеркнуть значение видовой принадлежности животных [16, 17]. Действительно, хотя суточная кривая содержания МТ в крови животных, ведущих ночной и дневной образ жизни, имеет одинаковую конфигурацию с пиком в полночь, у первых активность выше в темный период суток, а у вторых пик уровня МТ совпадает со снижением активности.

Еще одним важным условием проявления эффектов МТ служит исходное функциональное состояние организма. Это требует обязательного учета исходного метаболического фона при назначении МТ.

Так, у крыс, подвергаемых регулярной физической нагрузке, в отличие от нетренируемых, развивалась гипогликемия, возрастал уровень лактата в плазме, а в печени и мышцах увеличивалось содержание гликогена. На этом фоне повторное введение МТ (0,5 или 2 мг/кг) нормализовало указанные сдвиги [18]. У крыс, которых кормили богатой жирами пищей, повышение массы тела сочеталось с устойчивым подъемом в крови концентрации инсулина, глюкозы, триглицеридов, адипонектина, причем эти сдвиги также нивелировались, если животные одновременно получали с водой МТ (25 мкг/мл, в течение 11 нед). Существенно, что у крыс с ожирением в несколько раз увеличивалось содержание МТ в плазме [19]. Учет указанных факторов позволяет более определенно говорить о вкладе МТ в регуляцию углеводного обмена и эндокринной функции поджелудочной железы.

Мелатонин и экспериментальный сахарный диабет

При стрептозотоциновом диабете у крыс гипергликемия сочетается с ухудшением толерантности к углеводной нагрузке, снижением активности глюкокиназы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в печени и ухудшением антиоксидантного статуса. Предварительное введение МТ (5 мг/кг, 15 дней) предупреждало появление указанных сдвигов [20]. У крыс линии Goto-Kakizaki с диабетом, аналогичным сахарному диабету 2-го типа у человека, наблюдается гиперинсулинемия и гиперлипидемия, снижение концентрации глюкагона и активности

тирозинкиназы рецептора инсулина. Однако и в этой ситуации установлен отчетливый антидиабетический эффект МТ [13, 21, 22].

С этими данными совпадают результаты исследований in vitro. Например, в островковом аппарате Лангерганса мышей с аллоксановым диабетом неизменно развиваются дегенеративные изменения. Если таким животным предварительно вводили МТ (ежедневно по 0,15 мг/кг в течение 2 нед), то число и структура выделенных р-клеток не отличались от таковых у контрольных и, что особенно показательно, у старых мышей. С другой стороны, у эпифизэк-томированных крыс наблюдается снижение плотности островков и гибель их клеточных элементов [23, 24]. Добавление МТ в инкубационную среду гепатоцитов, полученных от мышей с алиментарным диабетом, увеличивало в них синтез гликогена, причем этот эффект устранялся антагонистом МТ лузиндолом [25]. Интересно, что МТ облегчал приживление трансплантата островков Лангерганса у мышей с диабетом [26].

Результаты пока немногочисленных исследований на людях в принципе совпадают с экспериментальными данными и подтверждают защитные антидиабетические свойства МТ. В развитии метаболического синдрома, ассоциированного с сахарным диабетом 2-го типа и кардиоваскулярны-ми расстройствами, как известно, ключевую роль играет резистентность к инсулину. У больных с этой патологией зачастую нарушено соотношение между уровнями МТ и инсулина в плазме, что позволило предположить роль эпифизарной недостаточности в патогенезе метаболического синдрома [27]. Назначение МТ пожилым пациентам с инсулиннезависи-мым диабетом (5 мг/сут в течение 1 мес) улучшало клиническое состояние и ослабляло проявления оксидативного стресса (повышение активности эритроцитарной супероксиддисмутазы и снижение уровня малонового диальдегида) [28].

Участие МТ в регуляции метаболизма углеводов и его вклад в патогенез сахарного диабета реализуется, очевидно, несколькими путями, но главную роль, по всей вероятности, играет прямое вмешательство в функцию клеточных элементов островков Лангерганса через специфические рецепторы, присутствующие на поверхности мембран р- и а-клеток как грызунов, так и человека. При этом в р-клетках обнаружена мРНК МР2, а в а-клетках — МР1 [29].

Добавление МТ к изолированным островкам человека повышает в клетках содержание свободных ионов кальция, мобилизуя его запасы из эндо-плазматического ретикулума и тем самым модулируя клеточные функции. Стимуляция а-клеток при МР1, по-видимому, служит основной причиной усиления секреции глюкагона. В то же время за счет включения цГМФ-сигнального пути через МР2 тормозится выработка инсулина р-клетками [30—34].

У мышей с нокаутом гена МР1 резко нарушается метаболизм глюкозы и растет резистентность к инсулину. Потому есть все основания приравнивать состояние таких животных к сахарному диабету 2-го типа у человека [35].

У экспериментальных животных присутствуют два подтипа МР1 — МР1А и МР1В, причем на р-клетках панкреатической ткани плотность вторых выше, и их генетические вариации в большей степени сказываются на секреции инсулина. Это справедливо и для поджелудочной железы людей, что позволяет считать нарушения мелатонинергиче-ской системы серьезным фактором риска сахарного диабета [36—38].

Таким образом, накопленные к настоящему моменту сведения не оставляют сомнений в роли МТ в развитии сахарного диабета, хотя по-прежнему не позволяют сделать окончательный вывод. По нашему мнению, можно предполагать существование реципрокных отношений между МТ и инсулином. Иными словами, не только МТ модулирует эндокринную функцию поджелудочной железы, но сама патология и уровень инсулина в плазме отражаются на секреции эпифизарного МТ.

Стрептозотоциновый диабет у грызунов по своим метаболическим параметрам ближе всего к сахарному диабету 1-го типа у человека и характеризуется снижением содержания инсулина в крови. Одновременно усиливается синтез МТ в эпифизе, а также индуцируются часовые гены (Perl и BmalI) [39, 40]. Обратная ситуация показана у крыс Goto-Kakizaki, состояние которых приравнивается к диабету 2-го типа. У них наблюдается гиперинсулине-мия, сочетающаяся с падением уровня МТ в крови, снижением активности N-ацетилтрансферазы и плотности адренорецепторов в эпифизарной ткани и усилением экспрессии мРНК МР1 в панкреатических островках [41—44]. Таким образом, существуют тесные отношения между МТ и инсулином; в патологических условиях эти отношения приобретают реципрокный характер. Отсюда протективный эффект МТ при диабете в значительной мере зависит от исходной патологии.

Антидиабетическая функция МТ на клеточном и системном уровнях может определяться несколькими основными причинами. Важной стороной клеточного эффекта МТ является его влияние на процессы перекисного окисления липидов и уровень свободных радикалов, возрастающих при сахарном диабете. МТ признается одним из самых эффективных естественных антиоксидантов, который выступает в роли «ловушки» свободных радикалов и служит индуктором антиоксидантных ферментов [22, 45]. Кроме того, диабету сопутствует усиление местных воспалительных процессов аутоиммунного характера, а МТ обладает выраженными иммуномо-дуляторными свойствами [46—48].

На системном уровне МТ синхронизирует биологические ритмы и формирует четкий циркадиан-ный и сезонный периодизм [2, 49]. Поскольку сахарный диабет, как и любая форма патологии, сопровождается дизритмией, то определенную терапевтическую ценность может иметь недавно показанная способность МТ сдвигать фазу суточной секреции инсулина через модуляцию экспрессии так называемых часовых генов, обнаруженных в поджелудочной железе [22, 50, 51]. Нельзя игнорировать и организацию МТ и сезонных периодических процессов [22, 50, 51]. Другой стороной системного эффекта следует признать регуляторное влияние МТ на активность различных эндокринных желез. Особое значение может иметь модуляторное воздействие эпифиза на функцию коры надпочечников [52].

Мелатонин и осложнения сахарного диабета

Согласно современным данным, МТ участвует не только в патогенезе сахарного диабета, но и в ограничении его осложнений. Имеются данные, что МТ ослабляет сердечно-сосудистые нарушения, возникающие у животных при моделировании данной патологии. В изолированной сердечной мышце крыс с алиментарным ожирением, у которых возрастает содержание инсулина и триглицеридов в плазме, при ишемии-реперфузии наблюдались грубые морфологические изменения. Если же животным предварительно регулярно вводили МТ, то подобные сдвиги были выражены гораздо слабее [53]. У крыс со стрептозотоциновым диабетом МТ нормализовал активность печеночной глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, снижал повышенную концентрацию окиси азота в плазме и уменьшал повреждение стенок аорты [12]. У мышей с алиментарным диабетом, длительное время (8 нед) перорально получавших МТ, наряду с восстановлением эндокринного статуса отмечалось усиление инсулино-вой вазодилятации в скелетных мышцах и облегчение транспорта углеводов [54].

Защитная роль МТ показана и при диабетических поражениях головного мозга. В частности, если интравентрикулярные инъекции крысам стрепто-зотоцина провоцировали расстройства памяти, то на фоне предварительного введения МТ (20 мг/кг) наблюдалось ослабление амнезии с параллельным усилением экспрессии инсулиновых рецепторов и фосфорилирования Akt в полях СА1 и СА3 гиппо-кампа [55]. Хроническое использование более низких (а потому, естественно, и менее эффективных) дозировок МТ у животных со стрептозотоциновым диабетом существенно не отражалось на выраженности нейродегенеративных изменений в неокор-тексе и гиппокампальной ткани [56].

Подобно антихолинэстеразному ноотропному средству донепезилу, МТ в дозе 20 мг/кг снижал активность холинэстеразы в различных мозговых

структурах мышей при одновременном ограничении скополаминовой амнезии [57]. Усиливая экспрессию инсулиноподобного фактора роста в пе-ривентрикулярном белом веществе головного мозга крыс, МТ заметно ослабляли его гипоксическое повреждение [58].

Защитное действие МТ продемонстрировано и в иных ситуациях. Добавление МТ к культуре макрофагов, выделенных из селезенки крыс с аллоксано-вым диабетом, повышало антиоксидантный статус иммунотропных клеток за счет ограничения сво-боднорадикальных процессов [59]. Если беременным самкам крыс с экспериментальным диабетом профилактически длительное время вводили МТ, то в таких условиях существенно возрастала способность инсулина предупреждать летальность плодов и развитие врожденных уродств [60].

Заключение

Современные данные со всей очевидностью свидетельствуют об участии МТ в регуляции деятельности поджелудочной железы, поддержании энергетического гомеостаза организма в целом, а потому и в генезе сахарного диабета. Реализация эффектов МТ центрального и периферического происхождения зависит от его взаимодействия со специфическими рецепторами двух основных типов, представленных, в частности, на мембранах р- и a-клеток панкреатических островков. На различных моделях экспериментального диабета, как in vivo, так и in vitro показаны антидиабетические свойства МТ. Они базируются на отношениях с инсулином. Разные типы МР связаны с теми или иными клеточными элементами поджелудочной железы, формой сахарного диабета и особенностями суточного и сезонного образа жизни животных. В основе противодиабетического действия МТ может лежать несколько механизмов. На клеточном уровне основную роль играет, по-видимому, антиоксидантная активность МТ, а на системном — его ритморганизующая активность.

Имеющиеся данные, к сожалению, пока получены преимущественно в экспериментах на животных. Для их экстраполяции на человека необходимы масштабные многоцентровые исследования на больных сахарным диабетом. Правомерность таких исследований определяется естественным происхождением самого МТ с его универсальными адаптогенными свойствами и сравнительной безопасностью, убедительно доказанной опытом его использования при ряде нервных и соматических заболеваний.

Для успешного применения МТ в качестве лечебного средства чрезвычайно важен подбор адекватных доз. В отношении МТ они уже априори не могут быть стандартными и должны зависеть от времени суток и исходного эндокринного статуса.

ЛИТЕРАТУРА

1. Анисимов В.Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике. Система. СПб 2007.

2. Арушанян Э.Б. Уникальный мелатонин. Ставрополь 2007.

3. Reiter R.J. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and its physiological interactions. Endocrinol Rev 1991; 12: 151—180.

4. Райхлин Н.Т., Кветной И.М., Осадчук М.А. APUD-система (общебиологические и онкологические аспекты). Обнинск 1993.

5. Bubenik G.A. Thirty four years since the discovery ofgastrointesti-nal melatonin. J Physiol Pharmacol 2008; 59: 33—51.

6. Konturek S.J., Konturek P.C., Brzozowska I., Pawlik M., Sliwows-ki Z., Czesnikiewicz-Guzik M., Kwiecien S., Brzozowski T., Bubenik G.A., Pawlik W.W. Localization and biological activities of melatonin in intact and diseased gastrointestinal tract. J Physiol Pharmacol 2007; 58: 381—405.

7. Ishii H., Tanaka N., Kobayashi M., Kato M., Sakuma Y. Gene structures, biochemical characterization and distribution of rat melatonin receptors. J Physiol Sci 2009; 59: 37—47.

8. Stebelova K., Anttila K., Manttori S., Saarela S., Zeman M. Im-munohistochemical definition of MT(2) receptors and melatonin in the gastrointestinal tissues of rat. Acta Histochem 2010; 112: 26—33.

9. КветнойИ.М.,Кветная Т.В.,РайхлинН.Т.Экстрапинеальный мелатонин: место и роль в нейроэндокринной регуляции гомеостаза. Мелатонин в норме и патологии. Медпрактика. М 2004; 34—47.

10. Hardeland R., Cardinali D.P., Srinivasan V., Spence D.W., Brown G.M., Pandi-Perumal S.R. Melatonin — a pleotropic, orchestrating regular molecule. Progr Neurobiol 2011; 93: 350—384.

11. Bojkova B., Orendas P., Friedmanova L., Kassayová M., Datelin-ka I., Ahlersová E., Ahlers I. Prolonged melatonin administration in 6-month-old Sprague-Dawley rats: metabolic alterations. Acta Physiol Hung 2008; 95: 65—76.

12. Sudnikovich E.J., Maksimchnik K.J., Zabrodskaya S.V., Kubyshin V.L., Lapshina E.A., Bryszewska M., Reiter R.J., Zavodnik I.B. Melatonin attenuates metabolic disorders due to streptozotocin-induced diabetes in rat. Eur J Phrmacol 2007; 569: 180—187.

13. Bahr I., Muhlbauer E., Schulte H., Peschke E. Melatonin stimulates glucagon secretion in vitro and in vivo. J Pineal Res 2011; 50: 336—344.

14. Cagnacci A., Arangino S., Renzi A., Paoletti A.M., Melis G.B., Cag-nacci P., Volpe A. Influence of melatonin administration on glucose tolerance and insulin sensitivity of postmenopausal women. Clin Endocrinol 2001; 54: 339—346.

15. DarulK., Kruczynska H. Effect ofmelatonin on biochemical variables of the blood in dairy cows. Acta Vet Hung 2004; 52: 361 — 367.

16. Chandra R., Liddle R.A. Neural and hormonal regulation of pancreatic secretion. Curr Opin Gastroenterol 2009; 25: 441—446.

17. Peschke E., Mulhbauer E. New evidence for a role of melatonin in glucose regulation. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2010; 24: 892—941.

18. Mazepa R.C., Cuevas M.J., Collado P.S. Melatonin increases muscle and liver glycogen in nonexercised and excercised rats. Life Sci 2000; 66: 153—160.

19. Rios-Lugo M.J., Cano P., Jimenez-Ortega V., Fernández-Mateos M.P., Scacchi P.A., Cardinali D.P., Esquifino A.I. Melatonin effect on plasma adiponectin, leptin, insulin, glucose, triglycerides and cholesterol in normal and high fat-fed rats. J Pineal Res 2010; 49: 342—348.

20. AkmaliM., AhmadiR., VessalM. Pre- and post-treatment of strep-tozotocin administrated rats with melatonin: effects on some he-

patic enzymes of carbohydrate metabolism. Arch Iran Med 2010; 13: 105—110.

21. Nishida S. Metabolic effects of melatonin on oxidative stress and diabetes mellitus. Endocrine 2005; 27: 131—136.

22. Peschke E. Melatonin, endocrine pancreas and diabetes. J Pineal Res 2008; 44: 26—40.

23. KasradzeD, TavartkiladzeA., KasradzeM. The study ofmelatonin protective activity on pancreatic beta-cells under the condition of alloxan-induced diabetes during aging. Georgian Med News 2010; 189: 56—63.

24. Picinato M.C., Hirata A.E., Cipolla-Neto J., Curi R., Carvalho C.R., Anhe G.F., Carpinelli A.R. Activation of insulin and IGF-1 signaling pathways by melatonin through MT1 receptor in isolated rat pancreatic islets. J Pineal Res 2008; 44: 88—94.

25. Shieh J.M., Wu H.T., ChengK.C. Melatonin ameliorates high fat diet-induced diabetes and stimulates glycogen synthesis via a PK-Czeta-Akt-Gsk3-beta pathway in hepatic cells. J Pineal Res 2009; 47; 339—344.

26. Lin G.J., Huang S.H., Hueng D.J., Chen Y.W., Chien M.W., Chia W.T., ChangD.M., Sytwu H.K. Melatonin prolongs islet graft survival in diabetic NOD mice. J Pineal Res 2009; 47: 284—292.

27. Robeva R., Kiriliv G., Tomova A. Melatonin-insulin interactions in patients with metabolic syndrome. J Pineal Res 2008; 44: 52—56.

28. Kedziora-Kornatowska, Szewczyk-Golec K., Kozakiewicz M., Paw-luk H., Czuczejko J., Kornatowski T., Bartosz G., Kedziora J. Mela-tonin improves oxidative stress parameters measured in the blood of elderly type 2 diabetic patients. J Pineal Res 2009; 46: 333—337.

29. Nagorny C.L., Sathanoori R., Voss U., Mulder H., Wierup N. Distribution of melatonin receptors in murine pancreatic islets. J Pineal Res 2011; 50: 412—417.

30. Del Castillo-Vaguero A., Salido G.M, Gonzalez A. Melatonin induces calcium release from CCK-8 and thapsigargin-sensitive cytosolic stores in pancreatic AR 42I cells. J Pineal Res 2010; 49: 256—263.

31. Peschke E., Bach A.G., Muhlbauer E. Parallel signaling pathways of melatonin in the pancreatic beta-cells. J Pineal Res 2006; 40: 184—191.

32. Ramracheya R.D., Muller D.S., Squires P.E., Brereton H., Sug-den D., Huang G.C., Amiel S.A., Jones P.M, PersaudS.J. Function and expression of melatonin receptors on human pancreatic islets. J Pineal Res 2008; 44: 273—279.

33. Stumpf I., Bazwinsky I., Peschke E. Modulation of the cGMP signaling pathway by melatonin in pancreatic beta-cells. J Pineal Res 2009; 46: 140—147.

34. Stumpf I., Muhlbauer E., Peschke E. Involvement of the cGMP pathway in mediating the insulin-inhibitory effect of melatonin in pancreatic beta-cells. J Pineal Res 2008; 45: 318—327.

35. Mulder H., Nagorny C.L., Lyssenko V. Melatonin receptors in pancreatic islets: good morning to a novel type 2 diabetes gene. Diabe-tologia 2009; 52: 1240—1249.

36. Conteras-Alcantara S., Baba K., Tosini G. Removal of melatonin receptor type 1 induces insulin resistance in the mouse. Obesity 2010; 16: 1861 — 1863.

37. Mussig K., Staiger H., Machicao F., Haring H.U., Fritsche A. Genetic variations in MTNR1B affecting insulin secretion. Ann Med 2010; 42: 387—393.

38. Reinehr T., Scherag A., Wang Y., Roth C.L., Kleber M., Sch-erag S., Boes T., Vogel C., Hebebrand J., Hinney A. Relationship between MTNR1B (melatonin receptor 1B gene) polymorphism rs 10830963 and glucose levels in overweight children and adolescents. Pediat Diabet 2011; 10: 1399—1444.

39. Peschke E., Wolgast S., Bazwinsky I., Pönicke K., MuhlbauerE. Increased melatonin synthesis in pineal gland of rats in streptozoto-cin-induced type 1 diabetes. J Pineal Res 2008; 45: 439—448.

40. Stebelova K, Herichova I., Zeman M. Diabetes induces changes in melatonin concentrations in peripheral tissues of rat. Neuro Endocrinol Lett 2007; 28: 459—465.

41. Bach A.G., Muhlbauer E, Peschke E. Adrenoreceptor expression and diurnal rhythms of melatonin and its precursors in the pineal gland of types 2 diabetes Goto-Kakizaki rats. Endocrinology 2010; 151: 83—93.

42. Frese T., Bach A.G., Muhlbauer E., Pönicke K., Brömme H.J., Welp A., Peschke E. Pineal melatonin synthesis is decreased in type 2 diabetic Goto-Kakizaki rats. Life Sci 2009; 85: 526—533.

43. Peliciart-Garcia R.A., Marcal A.C., Silva J.A., Carmo-Buonfi-glio D., AmaralF.G., Afeche S.C., Cipolla-Neto J., Carvalho C.R.O. Insulin temporal sensitivity and its signaling pathway in the pineal gland. Life Sci 2010; 87: 169—174.

44. Peschke E., Frese T., ChankiewitzE., Peschke D., Preiss U., Schney-er U., Spessert R., Mühlbauer E. Diabetic Goto Kakizaki rats as well type 2 diabetic patients show a decreased diurnal serum mela-tonin level and an increased pancreatic melatonin-receptor status. J Pineal Res 2006; 40: 135—143.

45. AllegraM., ReiterR.J., TanD.X., Gentile C., TesoriereL., LivreaM.A. The chemistry of melatonin's interaction with reactive species. J Pineal Res 2003; 34: 1—10.

46. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Иммунотропные свойства эпи-физарного мелатонина. Экспер и клин фармакол 2002; 65: 73—80.

47. Maldonado M.D., Perez-San-Gregorio M.A., Reiter R.J. The role of melatonin in the immuno-neuro-psychology of mental disorders. Recent Pat. CNS Drug Dis 2009; 4: 61—69.

48. Srinivasan V., Maestroni G.J., Cardinali D.P., Esquifino A.I., Pandi PerumalS.R., Miller S.C. Melatonin, immune function and aging. Immun Aging 2005; 2: 17—27.

49. Zawilska J.B., Skene D.J., Arendt J. Physiology and pharmacology of melatonin in relation of biological rhythms. Pharmacol Rep 2009; 61: 383—410.

50. Muhlbauer E., Gross E., Labucay K., Wolgast S., Peschke E. Loss of melatonin signallig and its impact on circadian rhythms in mouse

organ regulating blood glucose. Eur J Pharmacol 2009; 606: 61— 71.

51. Srivastava R.K., Krishna A. Melatonin modulates glucose homeo-stasis during winter dormancy in a vespertillionid bat Scotophilus heathi. Comp Biochem Physiol Mol Int Physiol 2010; 155: 392— 400.

52. Арушанян Э.Б., Арушанян Л.Г., Эльбекьян К.С. Место эпифи-зарно-адренокортикальных отношений в поправочной регуляции поведения. Успехи физиол наук 1993; 24: 73—79.

53. Nduhirabandi F., Du Toit E.F., Blackhurst D., Marais D., Lochner A. Chronic melatonin consumption prevents obesity-related metabolic abnormalities and protects the heart against myocardial ischemic and reperfusion injury in a prediabetic model of diet-induced obesity. J Pineal Res 2011; 50: 171—182.

54. Sartori C., Dessen P., Mathieu C., Monney A., Bloch J., Nicod P., Scherrer U., Duplain H. Melatonin improve glucose homeostasis and endothelial vascular function in high-fat diet-fed insulin-resistant mice. Endocrinology 2009; 150: 5311—5317.

55. Agrawal R., Tyangi E., Shukla R. Insulin receptor signaling in rat hippocampus: a study in STZ (ICV)-induced memory deficit model. Eur Neuropsychopharmacol 2011; 21: 261—273.

56. Guven A., Yavus O., Cam M. Central nervous system complications of diabetes in streptozotocin-induced diabetic rats: a histophato-logical and immunohistochemical examination. Int J Neurosci 2009; 119: 1156—1169.

57. Agrawal R., Tyangi E., Shukla R. Effect of insulin and melatonin on acetylcholinesterase activity in the brain of amnesic mice. Be-hav Brain Res 2008; 189: 381—386.

58. Sivakumar V., Ling E.A., Lu J. Role of glutamate and its receptors and hypoxia-induced periventricular white matter injury. Glia 2010; 58: 507—523.

59. Franca E.L., Feticano N.D., Silva K.A., Ferrari C.K., Honorio-Franga A.C. Modulatory role of melatonin on superoxide release by spleen macrophages isolated from alloxan-induced diabetic rats. Bratisl Lek Listy 2009; 110: 517—522.

60. Salem A.H., Nosseir N.G., El Bardawi M.G., Shoair M.I., Fadel R.A. Growth assessment of diabetic rat fetuses under the influence of insulin and melatonin: a morphologic study. Antropol Anz 2010; 68: 129—138.