Фармакоэпидемиологическое исследование и экспертная оценка безопасности лекарственных средств

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ И ЭКСПЕРТНАЯ ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В.К. Лепахин, А.В. Астахова, И.А. Торопова, А.П. Переверзев

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, Москва

Резюме: Приводятся результаты фармакоэпидемиологического исследования и экспертной оценки безопасности лекарственных средств, обсуждаются проблемы выявления, систематизации и анализа неблагоприятных побочных реакций на лекарственные препараты, использования различных источников получения информации о лекарственных осложнениях, а также предложения по профилактике неблагоприятных побочных реакций и минимизации рисков фармакотерапии.

Ключевые слова: безопасность лекарств, неблагоприятные побочные реакции, осложнения фармакотерапии, фармаконадзор.

PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDY AND DRUG SAFETYASSESSMENT V.K. Lepakhin, A.V. Astakhova, I.A. Toropova, A.P. Pereverzev Abstract. In the following article the authors present the results of pharmacoepidemiological study and drug safety assessment, discuss the challenges of evaluation, systematization and analysis of adverse drug reactions, implementation of different information sources, as well as proposals on preventative measures against adverse drug reactions and risk minimization of pharmacotherapy.

Key words: drug safety, adverse drug reactions, adverse effects of pharmacotherapy, pharmacovigilance.

Проблема безопасности лекарственных средств (ЛС), а точнее — безопасности больных при фармакотерапии продолжает оставаться весьма актуальной. Более того, масштаб проблемы не уменьшается, а постоянно возрастает [1].

Очевидно, что для проведения эффективной и безопасной фармакотерапии необходимо иметь полную информацию не только о положительных сторонах каждого ЛС, но и о возможных неблагоприятных побочных реакциях (НПР) при его применении. Известно, что в полном объеме безопасность ЛС выясняется только в процессе их применения в широкой медицинской практике. При этом весьма важным является экспертная оценка сообщений о НПР, позволяющая установить причинно-следственную связь (ПСС) между применением лекарственного препарата и возникшим осложнением и разработать меры профилактики и минимизации рисков фармакотерапии.

Экспертные функции по оценке безопасности лекарств при их применении в широкой медицинской практике в нашей стране выполняет Центр экспертизы безопасности лекарств (ЦЭБЛС) ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России (ФГБУ «НЦЭСМП»).

Основные цели и задачи ЦЭБЛС подробно описаны в предыдущем номере настоящего журнала [2]. В данной статье представлены результаты фармакоэ-пидемиологического исследования безопасности ЛС и экспертной оценки информации о НПР за период с 1 января по 30 сентября 2011 г.

Экспертиза безопасности ЛС проведена на основании анализа информации, полученной из следующих источников:

• отечественной базы данных о НПР;

• базы данных Программы ВОЗ по международному мониторингу ЛС (Программа ВОЗ);

• интернет-сайтов международных организаций (Всемирной организации здравоохранения и Европейского агентства по оценке лекарственных средств);

• интернет-сайтов национальных центров контроля безопасности лекарств ряда зарубежных стран с хорошо функционирующими системами фармаконадзора;

• отечественных и зарубежных медицинских журналов.

По результатам анализа подготовлены экспертные заключения и предложения для Минздравсоц-развития России (Минздравсоцразвития) в целях принятия административных мер по предупреждению лекарственных осложнений.

Анализ отечественной базы данных о НПР позволил выявить ряд проблем. Первая — недостаточное количество поступающих в базу данных сообщений о лекарственных осложнениях, имеющих место в нашей стране. Несмотря на достигнутые в результате проделанной за последние годы работы и определенные успехи в области фармаконадзора в Российской Федерации, число сообщений о НПР остается значительно меньшим по сравнению с реальным числом осложнений фармакотерапии. В 2010 г. в базу данных поступило около 10 000 сообщений о НПР, за 3 квартала 2011 г. таких сообщений было 7911. В то же время по «золотому стандарту» ВОЗ в странах с хорошо функционирующей системой фармаконадзора, когда о лекарственных осложнениях сообщают около 10%

врачей, в России должно было ежегодно поступать не менее 70 000 сообщений о НПР.

Вторая проблема — качество сообщений. Содержащаяся во многих сообщениях информация является недостаточной для проведения полноценного анализа и определения ПСС между применением лекарственного препарата и развитием НПР.

Так, из проанализированных 7911 сообщений о НПР 897 потребовали дополнительных уточнений. Очевидно, что для эффективной работы по анализу причин возникновения лекарственных осложнений необходимо иметь достаточную информацию. С этой целью ЦЭБЛС проводит информационную и образовательную работу со специалистами практического здравоохранения (семинары, конференции, публикации) для формирования ответственного отношения и навыков полноценного информативного составления сообщений о НПР.

Весьма важным этапом аналитической оценки безопасности лекарств является определение ПСС между применением лекарственного препарата и развитием НПР. В данной работе использовался широко распространенный метод Наранжо [3]. Оказалось, что подавляющее большинство сообщений (6903) имели высокую степень ПСС — определенную, вероятную и возможную. Это свидетельствует о предпочтении медицинских и фармацевтических работников сообщать в основном о тех случаях лекарственных осложнений, которые вызывают меньше сомнений. Однако в соответствии с международными рекомендациями (ВОЗ) сообщать следует даже о подозрениях на возникновение НПР при фармакотерапии [4].

В нашем исследовании при экспертной оценке НПР анализу подвергались только сообщения с высокой степенью ПСС. В первую очередь анализировались все случаи лекарственных осложнений с летальным исходом. За исследуемый период таких сообщений было 79. Из них с высокой степенью ПСС — 41случай.

Важно отметить, что в 28 случаях (68%) приведшие к летальному исходу НПР относились к типу А (фармакологические и токсикологические) и были предотвратимы. В 5 случаях причиной смерти больных была острая печеночная недостаточность, которая в 3 случаях была вызвана нестероидными противовоспалительными средствами (подозревались

5 препаратов: ацетилсалициловая кислота, парацетамол, мелоксикам, диклофенак натрия, лорноксикам).

Из реакций типа В (иммунологические) в 13 случаях причиной смерти был анафилактический шок, в том числе 1 случай летального исхода у ребенка 11 лет и 2 летальных исхода у беременных. Из 13 случаев анафилактического шока с летальным исходом 5 случаев были связаны с применением местных анестетиков лидокаина и бупивакаина.

Всего анафилактических шоков и анафилактоид-ных реакций с высокой степенью ПСС за анализируе-

мый период было 129. В качестве средств, вызвавших такого рода осложнения, подозревались 143 препарата.

Проанализировано 104 случая возникновения НПР (с высокой ППС) во время беременности. Из них 40 сообщений о развитии серьезных НПР. В ряде сообщений приводится информация об осложнениях фармакотерапии беременных при использовании тех препаратов, применение которых при беременности противопоказано. Так, например, несмотря на наличие соответствующих противопоказаний, препараты бозентан, интерферон бета-1а и цитохром С были назначены беременным и вызвали серьезные осложнения.

В связи с этим ЦЭБЛС считает целесообразным рекомендовать специалистам более ответственно относиться к назначению ЛС беременным и внимательно читать инструкции по применению препаратов, а также проводить своевременную коррекцию фармакотерапии хронических заболеваний у беременных путем назначения более безопасных для плода лекарственных препаратов.

Анализ базы данных о НПР выявил 158 случаев развития серьезных непредвиденных НПР на ЛС. Почти все они представляли собой аллергические реакции — вплоть до анафилактического шока. Наиболее часто из неожиданных реакций возникали ан-гионевротический отек и крапивница.

Среди сообщений о серьезных непредвиденных НПР встречаются такие осложнения, которые до этого не были описаны в инструкциях по применению и информация о которых не содержалась в базе данных о НПР.

Например, сообщение, полученное из Регионального центра мониторинга безопасности ЛС Забайкальского края о смерти больной при местном применении глазных капель. У пациентки, 31 года, после однократного применения препарата тропика-мид для диагностического исследования глазного дна развился анафилактический шок, повлекший летальный исход. Паталогоанатомическое исследование подтвердило диагноз анафилактического шока. Установлена вероятная ПСС между применением тропи-камида и развитием НПР.

В инструкции по применению тропикаида указано побочное действие — аллергические реакции, но не отмечена возможность развития анафилактического шока. В связи с этим ЦЭБЛС рекомендовал рассмотреть вопрос о внесении в раздел «Побочные эффекты» инструкции по применению тропикамида предупреждения о возможности возникновения анафилактического шока.

Анализ зарубежных источников информации о НПР. При подготовке экспертных заключений о безопасности ЛС ЦЭБЛС проводит анализ информации о НПР, регулярно размещаемой на сайтах контрольноразрешительных организаций разных стран и международных организаций (ВОЗ, Европейское агентство

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

по оценке лекарственных средств, Международное общество по фармаконадзору), а также появляющейся в различных медицинских периодических изданиях и материалах конференций, съездов и симпозиумов, посвященных безопасности фармакотерапии.

За 3 квартала 2011 года ЦЭБЛС проанализировал 2181 информационный материал (статьи, информационные письма, отчеты, новостная информация и т.д.).

В основном административные решения международных организаций и контрольноразрешительных организаций зарубежных стран касались дополнений в разделы «Побочные эффекты» и «Противопоказания» инструкций по применению ЛС. Такого рода решения основаны на выявленных в послерегистрационном периоде новых данных о возможных осложнениях фармакотерапии.

Предварительный анализ научных статей в отечественных медицинских журналах показал, что нередко специалисты не сообщают в установленном порядке о случаях лекарственных осложнений, но публикуют такого рода информацию в медицинских журналах. При этом сведения о НПР, приводимые в таких статьях, бывают достаточными для проведения экспертной оценки безопасности подозреваемого лекарственного препарата. Таким образом, публикации в научных журналах являются дополнительным источником информации о безопасности ЛС. В связи с этим ЦЭБЛС проводит мониторинг периодических медицинских изданий и анализирует опубликованную в них информацию о НПР. За 3 квартала 2011 г. ЦЭБЛС проанализировал 163 научные статьи из медицинских журналов. Полученная информация используется для подготовки экспертных заключений о безопасности конкретных препаратов, а также для подготовки статей в издаваемый ФГБУ «НЦЭСМП» журнал «Безопасность лекарств и фармаконадзор».

В результате анализа и экспертной оценки, полученных из разных источников информации о НПР на ЛС, ЦЭБЛС готовит предложения для Минздравсоц-развития и соответствующих подразделений ФГБУ «НЦЭСМП» о принятии административных мер, направленных на предупреждение или коррекцию осложнений фармакотерапии (дополнения в инструкции по применению ЛС, ограничение или изъятие из обращения препаратов, риск от применения которых может превышать их пользу).

За первые 3 квартала 2011 г. было подготовлено 125 предложений о внесении дополнений в разделы «Побочные эффекты» и «Противопоказания» инструкций по применению ЛС.

ЛИТЕРАТУРА

Предоставление медицинским и фармацевтическим работникам информации о НПР, проблемах, связанных с ними и путях предупреждения осложнений фармакотерапии, является важным аспектом деятельности служб контроля безопасности лекарств во всех странах, в том числе и в России.

В этой связи следует особо отметить роль журнала «Безопасность лекарств и фармаконадзор», который в настоящее время готовит ЦЭБЛС и издает ФГБУ «НЦЭСМП». В журнале публикуются сведения о проблемах, связанных с изучением безопасности лекарств в России и за рубежом; об административных мерах по ограничению или запрещению использования конкретных лекарственных препаратов в различных странах; о препаратах, требующих специального наблюдения и контроля; обзоры о побочных действиях лекарств; описание клинических случаев, представляющих практический интерес; сведения

об опасных взаимодействиях лекарств. Журнал выпускается тиражом 2,5 тыс. экземпляров и бесплатно рассылается в лечебно-профилактические учреждения (1300 адресатов), а также раздается специалистам здравоохранения при проведении конгрессов, конференций и симпозиумов. Кроме того, журнал размещается на интернет-сайте ФГБУ «НЦЭСМП» по адресу: www.regmed.ru.

На этом же сайте ЦЭБЛС размещает информацию о возможных НПР при применении конкретных лекарственных препаратов, административных мерах, принятых международными и национальными органами контроля безопасности ЛС, и рекомендации по обеспечению безопасного применения ЛС.

Международное сотрудничество в области безопасности лекарств. ЦЭБЛС обеспечивает участие РФ в Программе ВОЗ. За 3 квартала 2011 г. в ВОЗ было направлено 404 сообщения о НПР на ЛС. Активное участие в Программе ВОЗ позволяет иметь оперативный доступ к базе данных ВОЗ, в которую поступают сообщения из более чем 100 стран и которая за 40 лет существования этой программы по международному мониторингу лекарств накопила к настоящему времени более 6 млн сообщений о НПР. Сотрудничество с ВОЗ в этой области является чрезвычайно ценным для проведения экспертной оценки безопасности ЛС в РФ.

Таким образом, экспертная и аналитическая работа ЦЭБЛС направлена на предупреждение возникновения серьезных осложнений при проведении фармакотерапии и вносит существенный вклад в обеспечение безопасности больных в повседневной медицинской практике.

1. 11th ISoP Annual Meeting. Drug Saf. 2011. Vol. 34. № 10. P 883-1026.

2. Лепахин В.К., Астахова А.В., Торопова И.А. Роль Научного центра экспертизы средств медицинского применения Минздравсоц-

развития России в обеспечении безопасности фармакотерапии в России // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2011. № 1. C. 36-39.

3. Naranjo C.A., Busto U., Sellers E.M., et al.

A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin. Pharmacol. Ther 1981.V. 30. P 239-45.

4. The Importance of Pharmacovigilance. WHO, Geneva, 2002.