Проблемы внутриутробного инфицирования с позиций доказательной медицины

ВОПРОСЫ ПРАКТИЧЕСКОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ © ЦХАЙ В.Б.

ПРОБЛЕМЫ ВНУТРИУТРОБНОГО ИНФИЦИРОВАНИЯ С ПОЗИЦИЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

В.Б. Цхай

Красноярская государственная медицинская академия, ректор - д.м.н., проф.

И.П. Артюхов; кафедра перинатологии, акушерства и гинекологии,

зав. - д.м.н., проф. В.Б. Цхай

Резюме. В статье представлен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по актуальной проблеме перинатального акушерства - проблеме внутриутробного инфицирования. В настоящее время среди специалистов отсутствуют единые взгляды, касающиеся вопросов скринингового обследования, диагностики, лечения и профилактики внутриутробного инфицирования. Ответить на эти вопросы мы попытались на основании появившихся новых данных, отвечающих требованиям доказательной медицины, а также результатов собственных научных исследований.

Ключевые слова: внутриутробное инфицирование, перинатальные инфекции, беременность, новорожденные.

Внутриутробное инфицирование (ВУИ) является одной из важнейших медико-социальных проблем современного акушерства и перинатологии. Особое ее значение обусловлено высоким уровнем заболеваемости беременных, рожениц и родильниц с поражением плодов и новорожденных, значительной долей бактериально-вирусных заболеваний в структуре материнской смертности и неблагоприятных перинатальных исходов [9, 13, 14, 21, 22, 24].

В тоже время, проблема ВУИ (синоним - перинатальных инфекций) в настоящее время ставит много нерешенных вопросов перед врачами акушерами, неонатологами, педиатрами, инфекционистами, иммунологами и др. [4, 12, 13, 17, 18, 20].

Вероятно, авторам этой статьи было бы нескромно претендовать на роль «арбитра» в освещении состояния проблемы ВУИ и на ее реальную оценку. Побудительным мотивом для этого послужил накопленный 15-летний собственный опыт сотрудников нашей кафедры, реализовавшийся в многочисленных научных исследованиях и диссертационных работах по теме ВУИ (1 - докторская и 9 кандидатских диссертаций) [2, 3, 5, 6, 7, 8, 10,

11, 14, 15], а также проведенный анализ, появившихся в последнее время за рубежом научных исследований, соответствующих требованиям доказательной медицины.

Основные принципы научно-доказательной медицины базируются на следующих положениях: процесс систематического нахождения оценки и использования современных научных исследований являющихся основой для принятия клинических решений; ясное, разумное и добросовестное использование существующих доказательств для принятия решения о методах лечения; интегрирование существующих доказательств с клиническим опытом и предпочтениями пациента (Ь. БаскеИ й а1., 2000).

С учетом принципов доказательной медицины в ходе написании статьи нами были использованы данные кохрейновской библиотеки, систематического обзора рандомизированных контролируемых

исследований, обзор мета-аналитических испытаний по данной проблеме.

В акушерстве и перинатологии обоснованность патогенетического лечения беременных женщин, в том числе по поводу внутриутробного инфицирования, как не в одной другой медицинской дисциплине должно отвечать требованиям доказательной медицины, так как фармакологической агрессии подвергается не только организм беременной женщины, но и организм формирующегося и растущего плода [1, 16, 19, 23].

С этих позиций важной информацией и вопросами для врача являются:

1. Опасность, которую представляет инфекционный возбудитель для плода;

2. Отдельные опасные периоды в процессе беременности;

3. Вопрос о том, имеются ли возможности для лечения и насколько они эффективны для предупреждения поражения плода;

4. Данные о том, может ли скрининг, проводимый до или во время беременности, уменьшить риск внутриутробного поражения плода.

С другой стороны для пациентки важной информацией и вопросами являются:

1. Наличие возможности для лечения плода и новорожденного;

2. Вероятность рождения здорового или больного ребенка в случае проведения лечения, а также его отсутствия;

3. Необходимо ли прерывание беременности при высокой вероятности тяжелых повреждений плода и отсутствии эффективных методов лечения;

4. Риск передачи инфекции при последующих беременностях и другим новорожденным;

5. Должен ли новорожденный изолироваться от матери, страдающей инфекционными заболеваниями.

В большинстве стран с развитой экономикой скрининг на инфекции во время беременности проводится только на такие инфекции как краснуха, токсоплазмоз, сифилис, гепатит В, ВИЧ-инфекция. Выполнение скрининга на хламидиоз, герпес, цитомегаловирус (ЦМВ) и другие инфекции считается экономически нецелесообразным и не оправданным [4].

Большое значение в плане перинатального исхода имеет достоверность диагностики ВУИ, что также важно при решении вопроса о прерывании или пролонгировании беременности. В сложных диагностических случаях или при решении вопроса о прерывании беременности, диагноз следует подтверждать дополнительными данными исследования околоплодных вод и крови плода (краснуха, ЦМВ, герпес, токсоплазмоз).

Скрининг на ЦМВ инфекцию во время беременности за рубежом не проводится по целому ряду причин. Диагностика ЦМВ-инфекции крайне сложна. Интерпретация активности и стадии процесса крайне затруднительна

и неоднозначна. Эффективных методов лечения іп иіего нет. Нереально рекомендовать серонегативным женщинам не контактировать с серопозитивными потенциальными источниками. Скрининг на ЦМВ инфекцию экономически не целесообразен.

Следует отметить противоречивость имеющихся данных и отсутствие однозначных результатов ВУИ у беременных с ЦМВ - инфекцией. Так, по данным Г.М. Савельевой (2000), первичная ЦМВ встречается в 1-2% случаев у беременных, а риск внутриутробного инфицирования составляет 40%. При врожденной ЦМВ: летальность составляет 20-30%, поздние осложнения - 90%.

По данным зарубежных специалистов из 100 женщин с первичной ЦМВ-инфекцией - в 40% случаев передают инфекцию плоду, из них - 95% новорожденных не имеют признаков ВУИ, 5% - ее имеют. Из 95% новорожденных - 90% не имели проблем, в 5% - были серьезные осложнения (ЦНС, слух).

Лечение беременных женщин на современном этапе должно основываться на принципах доказательной медицины. Убедительно обоснована эффективность специфического лечения в отношении таких перинатальных инфекций как токсоплазмоз, ВИЧ-инфекция, сифилис.

Получены обнадеживающие результаты при лечении беременных с хламидиозом и герпесом [3,7,10,11]. До настоящего времени отсутствуют эффективные методы лечения беременных с краснухой, ЦМВ - инфекция, аденовирусной и парвовирусной инфекцией [4,17,22]..

В силу целого ряда причин в России не осуществляется мониторинг и регистр перинатальных инфекций у новорожденных. Вместе с тем, специалистов всегда интересует вопрос - какова частота подтверждения результатов в отношении перинатальных инфекций ?

Представляют интерес опубликованные данные Центра по контролю заболеваемости в Великобритании в 2000 году. Так, на 700 000 родов частота ежегодного выявления некоторых врожденных инфекций в

Великобритании была следующей: ЦМВ - 180 случаев; токсоплазмоз - 13; краснуха - 20; сифилис - 4 ; герпес - 7; стрептококк группы В - 190. В связи с этим, совершенно несопоставимы данные отечественных специалистов, когда на основании анализа 500 - 1000 родов выявляется большое количество случаев внутриутробного инфицирования у новорожденных, несопоставимое с данными о частоте ВУИ, представленными нашими английскими коллегами.

Сложность интерпретации клинических симптомов ТОКСИ-инфекций во многом обусловлена не специфичностью их проявлений: синдром ЗВРП, недоношенность, пороки сердца, патология органов зрения и слуха, перинатальные поражения ЦНС, пурпура новорожденных, желтуха новорожденных, гепатоспленомегалия. Все эти клинические проявления могут быть вызваны комплексным воздействием различных инфекцией, также могут быть следствием воздействия моно возбудителя, а могут быть совсем не связаны с инфекционным воздействием.

Несомненный интерес представляют данные о частоте и вероятности ВУИ при различных ТОЯСИ-инфекциях в зависимости от срока беременности, полученные в результате масштабных рандомизированных исследований. Так, в первый триместр беременности отмечены: токсоплазмоз - 25%; краснуха - 10-50%; ЦМВ-инфекция - 0,3 - 3%; ВПГ-инфекция - нет данных; сифилис - 10-30%; энтеровирусная инфекция - 20%; хламидиоз - нет данных; гепатит В - нет данных (практически отсутствует).

Во второй -третий триместры беременности отслежены: токсоплазмоз -в 65% случаев; краснуха - нет данных (крайне редко); ЦМВ-инфекция - 0,3 -

0,4%; ВПГ-инфекция - 10-50%; сифилис - 50%; энтеровирусная инфекция -20%; хламидиоз - 20-60%; гепатит В - 6-10%;

Целесообразность медикаментозного лечения некоторых ТОЯСИ-инфекций не вызывает сомнений. Так, более чем 25-летний опыт лечения токсоплазмоза в странах Западной Европы практически решил проблему врожденного токсоплазмоза. Официально разрешенными препаратами,

применяемыми для лечения токсоплазменной инфекции у беременных, являются ровамицин (спирамицин); сульфаниламиды (сульфадиазин); пириметамин (дараприм, тиндурин, хлоридин, делагил, хингамин).

Принципы лечение токсоплазмоза следующие:

^ если скрининговые тесты указывают на наличие острой инфекции, то начинается лечение спирамицином (ровамицином) с целью предотвращения передачи инфекции плоду.

> при подтверждении инфекции у плода путем кордо - или амниоцентеза, схему лечения меняют на прием пириметамина и сульфадиазина, так как спирамицин не проникает через плаценту.

Передача инфекции плоду по нашим данным составила 72% у тех беременных, которым не проводилось лечение, тогда как после лечения - в 39%. В 20% случаев при отсутствии лечения рождались дети с тяжелыми последствиями токсоплазмоза. При лечении таких детей было только 3,5%.

Большинство исследователей считают, что истинная ситуация в мире по распространенности генитального герпеса не управляется и не контролируется, так как значительна частота его бессимптомных форм. По данным D.V. Kimberlin и D.J. Rouse (2004), только в 5% случаев инфицированных женщин имеются клинические проявления генитального герпеса, а в остальных - он протекает субклинически или бессимптомно. В исследованиях R.G. Whitley (2004), среди инфицированных новорожденных, родившихся от матерей с первичной формой герпетической инфекции, риск смерти или серьезных неврологических последствий составляет 50%. Около трети новорожденных с неонатальной герпетической инфекцией имеют только энцефалитный компонент болезни. При отсутствии признаков дессеминированной инфекции энцефалит, по видимому, является следствием ретроградной аксональной трансмиссии вируса к ЦНС [24].

Способы лечения герпетической инфекции у беременных ограничены, поскольку нет четких данных о влиянии противовирусных препаратов на плод. К тому же, лечение генитального герпеса представляет большие

трудности в связи с длительным рецидивирующим течением, постоянной персистенцией вируса в организме, увеличением числа аллергических заболеваний у населения, высокой стоимостью препаратов [9,10].

Официально разрешенным препаратом, применяемым для лечения герпетической инфекции у беременных, является ацикловир. Имеются данные о более эффективных, но официально не разрешенных фармкомитетом МЗ РФ препаратах для лечения беременных: валацикловир (валтрекс); фамцикловир; ганцикловир (цимевен); фоскарнет; цидовидир; пассивная иммунизация (иммуноглобулины); препараты интерферонового ряда.

Местное лечение ВПГ и ЦМВ инфекций во время беременности, в большей степени, преследует своей целью санацию родовых путей и профилактику интранатального пути заражения плода. В последнее время для местного лечения ВПГ и ЦМВ инфекций во время беременности широко применяется натуральное лечебно-профилактическое средство «Эпиген», обладающее противовоспалительным, заживляющим и противовирусным действием. Эпиген применяется с целью профилактики интранатального инфицирования плода в течение 5 дней, при сроке гестации 37-38 недель беременности, 6 раз в сутки через равные интервалы времени.

Интравагинальное введение эпигена направлено, в том числе на противовирусную санацию родовых путей и, тем самым профилактику инфицирования плода в родах. Эпиген не обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием.

Акушерская тактика при герпетической инфекции за рубежом отработана и стандартизирована. Стандартная практика при наличии герпетического поражения гениталий на момент родов в США - выполнение операции кесарева сечения. В Великобритании кесарево сечение рекомендуется в том случае, если первый эпизод генитального герпеса имел место в течение 12 недель перед родами. Беременным с рецидивами ВПГ с 36 недель беременности может быть предложена профилактическая

противовирусная терапия ацикловиром. При отсутствии герпетического поражения гениталий на момент родов выбирают роды через естественные родовые пути.

Целесообразность проведения специфического лечения у беременных с хламидиозом до сих пор является дискутабельной, так как отсутствуют рандомизированные научные исследования полностью соответствующие требованиям доказательной медицины. Исследования, выполненные в 1988 году в Калифорнии, подтвердили целесообразность проведения курса лечения эритромицином (по 2 г в сутки в течение 10 дней) - за две недели до предполагаемого срока родов. При этом частота различных форм врожденной хламидийной инфекции у пролеченных новорожденных была существенно ниже. Официально разрешенными препаратами, применяемыми для лечения хламидийной инфекции у беременных являются эритромицин, ровамицин, вильпрофен. Применяемыми, но официально не разрешенными МЗ РФ, являются - макмирор, клиндомицин, сумамед.

Рекомендуемые схемы лечения урогенитального хламидиоза (УГХ) у беременных (Европейское руководство по ИППП, 2001):

1. Эритромицин - по 500 мг через 6 часов - 7-10 дней;

2. Спирамицин - по 3 млн ЕД - 3 раза в сутки - 7 дней;

3. Вильпрофен - по 500 мг 2 раза в сутки 12 дней.

В настоящее время препаратом выбора в лечении УГХ является вильпрофен, который разрешено применять при беременности и в период грудного вскармливания по показаниям (Утверждено Минздравом России 29 июля, 2003). Преимущества вильпрофена: в отличии от большинства антибиотиков действует на все виды хламидий, иг. ИгеаНйсиш, М. Иош1п1в; концентрация препарата в моноцитах, макрофагах и нейтрофилах в 20 раз выше, чем в крови; не разрушается в кишечнике и хорошо усваивается; 16-ти членные макролиды (Вильпрофен) сохраняют активность в отношении ряда возбудителей устойчивых к 14-ти и 15-ти членным макролидам.

Безопасность применения антибактериальных препаратов у беременных и кормящих регламентирована классификацией - FDA (Weiss SR et al., 2002), согласно которой все препараты делятся на четыре группы А, В, С и D.

Каким же должен быть идеальный препарат для лечения вирусных и бактериальных инфекций у беременных? Во-первых, подавлять размножение вируса (эффективность); во-вторых, воздействовать только на вирус герпеса, не воздействуя на здоровые клетки человека (безопасность); в третьих, не вызывать побочных эффектов (безопасность); в четвертых, обеспечивать быстрый эффект - моральное состояние; в-пятых, иметь большой мировой опыт применения (уверенность).

Несмотря на широкий арсенал антибактериальных и противовирусных препаратов, проверенных с точки зрения их перинатальной безопасности, лучшее лечение ВУИ - это профилактика и предгравидарная подготовка супружеских пар, включающая обследование на перинатальные инфекции и проведение санации очагов инфекции, в первую очередь - урогенитальных, при их наличии.

Таким образом, несмотря на то, что проблеме ВУИ в последние годы уделяется большое внимание со стороны специалистов и исследователей, остаются нерешенными целый ряд вопросов лечебно-диагностического и медико-организационного характера. Назовем самые на наш взгляд актуальные вопросы:

1). отсутствие необходимой лабораторно-диагностической базы в большинстве женских консультациях и родовспомогательных стационарах;

2). отсутствие утвержденных МЗ РФ МЭС’ов и отраслевых стандартов лечения внутриутробного инфицирования;

3) отсутствие возможности и желания у неонатологов родильных домов в проведении специфической терапии при ВУИ у новорожденных (так как время на специальное исследование превышает допустимые сроки нахождения новорожденного в родильном доме);

4) необоснованное и достоверно недоказанное преувеличение роли ВУИ в структуре перинатальной смертности (результаты гистологического исследования последов, основанные только на описании морфологических признаков инфекционно-воспалительных изменений, не могут являться основанием для верификации диагноза внутриутробного инфицирования, а служат лишь для подтверждения последствий микробиологически или вирусологически доказанного заболевания).

PROBLEMS OF INTRAUTERINE INFECTION FROM THE POSITION OF EVIDENCE-BASED MEDICINE

V.B. Tshaj Krasnoyarsk state medical academy Analytical survey of native and foreign literature about relevant problem of perinatal obstetrics (the problem of intrauterine infection) is given in this article. At present, specialists have not common opinion, concerning problems of screening examination, diagnostics, treatment and prophylaxis of intrauterine infection. We tried to answer on these questions on the basis of new data, which correspond to requests of evidence medicine and also on the basis of own scientific researches.

Литература

1. Акушерство и гинекология / Ч. Бекманн, Ф. Линг, Б. Баржански и др. -М.: Мед. лит., 2004. - 548с.

2. Базина М.И. Беременность и роды при внутриутробных инфекциях: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Омск, 2000. - 21 с.

3. Богочук О.В. Клинико-морфологическая характеристика беременных женщин, больных урогенитальным хламидиозом: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Омск, 1999. - 22 с.

4. Врожденные перинатальные и неонатальные инфекции / пер. с англ. / Под ред. А. Гриноу, Дж. Осборна, Ш. Сазерленд. - М.: Медицина, 2000. - 288с.

5. Голубцов П.С. Перинатальные аспекты внутриутробного инфицирования: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Омск, 1999. - 23 с.

6. Данилов А.В. Особенности изменчивости плаценты у женщин с нормальной и патологически протекающей беременностью: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Томск, 2004. - 20 с.

7. Даценко А.В. Ближайшие и отдаленные перинатальные исходы при внутриутробном инфицировании плода и новорожденного в зависимости от акушерской тактики: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Красноярск, 2002. - 21с.

8. Домрачева М.Я. Особенности течения беременности и состояние фетоплацентарного комплекса у беременных с пиелонефритом: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Барнаул, 2000. - 22с.

9. Избранные лекции по акушерству и гинекологии / Под ред. А.Н. Стрижакова, А.И. Давыдова, Л.Д. Белоцерковцевой. - Ростов на Дону: Изд-во «Феникс», 2000. - 512 с.

10.Майсурадзе Л.Г. Особенности течения и исход беременности и родов у женщин при обострении латентных форм ассоциированных генитальной герпесвирусной и цитомегаловирусной инфекции: автореф. дис. . канд. мед. наук. - Барнаул, 2002. - 22 с.

11.Окладников Д.В. Метаболический иммунодефицит у беременных и небеременных женщин, больных урогеннитальным хламидиозом - Томск,

2000. - 20 с.

12.Федорова Т.А., Фотеева Т.А., Цахилова С.Г. и др. Современные технологии в комплексном лечении генитального герпеса // Журн. Рос. общества акуш.-гинекол. - 2005. - №1. - С.8-12.

13.Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции. / Практ. рук-во. - СПб.: Элби СПб, 2002. - 352с.

14.Цхай В.Б. Акушерские и перинатальные аспекты фетоплацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании: автореф. дис. . докт. мед. наук. - Томск, 2000. - 39с.

15.Ульянова И.О. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика фетоплацентарного комплекса при внутриутробном инфицировании и позднем гестозе: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Омск, 2002 - 22 с.

16.Baltimore R., Huie S., Meek J. et al. Earlyonset neonatal sepsis in the era of Group B streptococcal prevention // Pediatrics - 2001. - V.108. - P. 10941098.

17.Brent N. Thrush in the breastfeeding dyad: results of a survey on diagnosis and treatment // Clin. Pediatr. (Phila). - 2001. - Vol. 40. - P. 503-506.

18.Hilbert J., Messig M., Kuye O. et al. Evaluation of infection between Fluconazole and an oral contraceptive in healthy women // Obstet. Gynecol. -

2001. - Vol. 98. - P. 218-223.

19.Montori V.M., Devereaux P.J., Adhikari N.K.J. et al. Trials stopped early for benefit A systematic review // JAMA. - 2005. - Vol. 294, N 17. - P. 22032209.

20.Schrag S., Gorwitz R., Fultz-Butts K., Schuchat A. Prevention of perinatal group B streptococcal disease. Revised guidelines from CDC // MMWR Recomm. Rep. - 2002. - Vol. 51, N 11. - Р. 1-22.

21.Stoll B., Hansen N., Fanaroff A. et al. Changes in pathogens causing earlyonset sepsis in very-low-birthweight infants // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347. - Р. 240-247.

22.Summaries of infectious diseases. In: Pickering L, editor. Red book: 2003 report of the Committee on Infectious Diseases. 26th ed. Elk Grove Village (IL) // American Academy of Pediatrics. - 2003. - P. 229-232.

23.Torpy J.M., Lynm C., Glass R.M. Randomized controlled trials // JAMA. -2005. - Vol. 294, N 17. - P. 2262-2269.

24.Whitley, R.G. Neonatal herpes simplex virus infection / Curr. Opin. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 17, N 3. - P. 243-246.