ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ N-АЦЕТИЛЦИСТЕИН С МАСКИРОВАННЫМ ВКУСОМ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ORAL USE COMPRISING N-ACETYLCYSTEINE WITH A MASKED TASTE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и касается составов лекарственных средств для перорального применения, их получения и их применения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Большинство пациентов предпочитают принимать перорально вводимые лекарственные средства по сравнению с лекарственными средствами, вводимыми другими путями. Однако для того, чтобы быть приемлемым для пациентов, продукт лекарственного средства для перорального применения должен быть легко проглатываемым и не иметь неприятного или горького вкуса или других нежелательных органолептических свойств.
N-ацетилцистеин или N-ацетил-L-цистеин, часто также сокращаемый как NAC, представляет собой муколитический агент, используемый во многих странах для лечения симптомов, связанных с кашлем и простудой. Другие варианты применения включают лечение передозировки парацетамолом и снижения содержания сульфата. Соединение обладает очень неприятным вкусом и выделяет запах серы, особенно со временем, вследствие следовой деградации.
В качестве муколитического агента N-ацетилцистеин обычно вводят в дозе 200 мг три раза в день или чаще 600 мг один раз в день. Поскольку такую дозу можно вводить только в относительно больших единицах дозирования, которые нелегко проглотить, данное соединение часто готовят в виде шипучей таблетки или шипучих гранул, которые намного легче принимать, чем обычную таблетку или капсулу, содержащую такую высокую дозу.
В то время как маскировка вкуса обычно довольно легко достигается в случае обычной таблетки, на которую можно нанести подходящее полимерное покрытие, а также в случае капсулированной лекарственной формы, где сама оболочка капсулы обеспечивает барьер, который предотвращает контакт между активным ингредиентом и слизистой оболочкой полости рта пациента во время введения, то более сложно маскировать вкус такого соединения, как N-ацетилцистеин, приготовленного в виде диспергируемой, шипучей или перорально распадающейся лекарственной формы или в виде гранул для непосредственного перорального введения («гранулы непосредственно в рот» или гранулы для непосредственного перорального применения), так как в этих случаях единицу дозирования не проглатывают целиком, но лекарственная форма вступает в значительный контакт со слизистой оболочкой полости рта. В случае шипучих составов лекарственное средство обычно растворяют в большем количестве воды, например, в 200 мл, и в такой разбавленной форме может быть достигнута достаточная маскировка вкуса путем введения в состав подсластителей и ароматизаторов. Наиболее сложным с точки зрения вкуса является приготовление активного ингредиента в виде составов, при введении которых лекарственное средство потенциально может соприкасаться со слизистой оболочкой полости рта в концентрированной форме, как в случае перорально распадающихся таблеток или гранул для непосредственного перорального введения. С другой стороны, такие подходы к приготовлению лекарственных форм весьма желательны для лекарственных средств с высокой дозой из-за того, что их очень хорошо проглатывают даже без воды.
Известны некоторые композиции, содержащие N-ацетилцистеин и компоненты, маскирующие вкус. Например, в ЕР-А 0 839 528 описаны композиции в виде таблеток или гранул, содержащие N-ацетилцистеин, приготовленные с использованием циклодекстринов, которые представляют собой комплексообразующие вещества с полостями, способными включать небольшие молекулы. Кроме того, указанные составы содержат подсластители, такие как сорбит и аспартам, и различные ароматизаторы. Однако циклодекстрины являются дорогостоящими вспомогательными веществами, и для эффективной маскировки вкуса требуется введение их в состав в относительно больших количествах. Также, применение подсластителей и ароматизаторов для отвлечения пациента от неприятных органолептических свойств активного ингредиента часто требует применения больших количеств данных вспомогательных веществ для достижения хорошего эффекта маскировки вкуса. Согласно ЕР-А 0 839 528, NAC вводят в составы только в концентрации от 5 до 10% масс.
Как правило, более эффективный подход к маскировке вкуса заключается в обеспечении покрытия на поверхности активного ингредиента. Покрытие служит физическим барьерным слоем между активным ингредиентом и вкусовыми сосочками и обонятельными рецепторами пациента. Кроме того, покрытие может быть полезным также для защиты чувствительного или лабильного активного ингредиента при хранении.
В принципе, маскирующее вкус покрытие может представлять собой полимерные пленочные покрытия или липидные покрытия. Системы полимерных покрытий распыляют на ядра лекарственного средства в виде водных или органических растворов или дисперсий. Недостатками органических растворителей являются необходимость в использовании специального оборудования и их негативное воздействие на окружающую среду. Композиции водных покрытий также расходуют значительную энергию, так как полимерный материал покрытия для того, чтобы прилипать должен быть нагрет выше своей температуры образования пленки, а удаление воды требует более интенсивной сушки, чем для типичных органических растворителей. Кроме того, многие системы полимерных покрытий обладают способностью к отверждению, то есть их свойства меняются со временем, так что параметры растворения лекарственного средства могут ухудшаться при хранении.
Системы липидных покрытий, такие как покрытия на основе восков, например, карнаубского воска, не требуют распыления растворителя на ядра, содержащие лекарственные средства: их часто можно использовать в виде расплавов в процессах нанесения покрытия из горячего расплава. С другой стороны, такие типы покрытий из-за плохой растворимости в воде их основных компонентов также имеют существенное негативное воздействие на кривую высвобождения лекарственного средства, особенно если требуется быстрое высвобождение лекарственного средства. В таких случаях восковые покрытия часто не дают нужный эффект.
Кроме того, стабильность липидного или воскообразного маскирующего вкус покрытия со временем может также влиять на кривую высвобождения активного ингредиента. Превращение первоначально полученного полиморфа вспомогательного вещества покрытия в термодинамически более стабильную кристаллическую форму с течением времени в процессе хранения, также иногда вызванное воздействием различных условий окружающей среды, может приводить к значительным и нежелательным изменениям в профиле растворения лекарственного средства композиции.
Кроме того, условия обработки горячим расплавом могут иметь решающее значение для чувствительных к температуре лекарственных соединений, таких как N-ацетилцистеин. В зависимости от типа материала покрытия: липидного или воскообразного, процесс нанесения покрытия иногда проводят при температуре выше 60°С, а иногда и выше 80°С или даже 100°С.
В заявке WO 2010/070028 А1 раскрыты различные композиции с маскирующими вкус покрытиями, нанесенными из горячего расплава, содержащие активные ингредиенты, такие как ацетаминофен, ранитидин и кофеин. Покрытия содержат в качестве плавкого липофильного вспомогательного вещества стеариновую кислоту, Precirol АТО 5 (смесь моно-, ди- и триглицеридов пальмитиновой и стеариновой кислоты) или Compritol 888 АТО (глицерил бегенат). Покрытия дополнительно содержат соединение для высвобождения, то есть соединение, которое ускоряет распад маскирующего вкус слоя в жидкости желудочно-кишечного тракта, например, путем образования пор или отверстий посредством набухания (например, Amberlite IRP 88) или высвобождения диоксида углерода (например, карбонат кальция); и поверхностно-активное вещество или другое вещество (например, PEG 3000 или Tween 20), которое вводят с состав для достижения гомогенного распределения соединения для высвобождения в плавком липофильном вспомогательном веществе. Другими словами, полученные композиции для покрытия в заявке WO 2010/070028 А1 являются довольно многокомпонентными; и из-за нерастворимости соединения для высвобождения в плавком липофильном соединении существует риск разделения фаз во время процесса нанесения покрытия, что приводит к плохой воспроизводимости. Кроме того, в указанном документе не говорится о том, стабильны ли в условиях хранения кривые высвобождения, полученные с такими сложными и по существу несмешиваемыми композициями для покрытия.
В заявке WO 2014/167124 А1 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая частицы с покрытием, содержащие ядро и покрытие (например, покрытие, нанесенное из горячего расплава), в которой ядро содержит N-ацетилцистеин, и в которой покрытие содержит триглицерид, который является твердым при комнатной температуре, и поверхностно-активное вещество. В изобретении кратко затронута общепризнанная проблема, вследствие которой необходимо применять большие относительные количества композиции для покрытия, если частицы ядер, вкус которых должен быть маскирован, имеют форму хлопьев или игл, по сравнению с, например, сферическими частицами ядер с одинаковой площадью поверхности. К сожалению, несмотря на эту проблему, в заявке WO 2017/167124 А1 полностью отсутствуют параметры формы, такие как соотношение сторон, используемых частиц ядер NAC, или потенциальный отрицательный эффект, в частности, частиц ядер, обладающих, в частности, эллипсоидальной и/или другой неправильной формой, на, например, однородность покрытия и эффективность маскировки вкуса. Однако авторы изобретения обратили внимание, что в зависимости от конкретной партии NAC, в частности, при работе с кристаллическими ядрами NAC, ядра могут содержать заметные количества частиц неправильной формы (эллипсоида, многоугольной формы и т.д.) с расчетными средними соотношениями сторон для некоторых классов частиц по размеру, достигающих таких минимальных значений, как, например, 0,500.
Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в обеспечении улучшенного способа маскировки вкуса N-ацетилцистеина даже при работе с частицами ядер неправильной формы. Кроме того, задачей изобретения является обеспечение маскирующий вкус улучшенной формы образцов N-ацетилцистеина неправильной формы, которая обладает быстрым растворением лекарственного средства и стабильным профилем растворения. Еще одной задачей изобретения является обеспечение улучшенных фармацевтических композиций, содержащих N-ацетилцистеин с маскированным вкусом, как описано выше, обладающих быстрым растворением лекарственного средства. Кроме того, задачей изобретения является преодоление одного или нескольких ограничений или недостатков, сопутствующих известному уровню техники. Другие задачи станут ясными на основе описания и формулы изобретения.
Эти и другие задачи решены техническими решениями, заявленными в независимых пунктах формулы изобретения ниже, с частными вариантами реализации, заявленными в зависимых пунктах формулы изобретения.
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно первому варианту изобретения предложена фармацевтическая композиция для непосредственного перорального введения, содержащая множество частиц с покрытием, содержащих ядро и покрытие, где ядро по существу состоит из N-ацетилцистеина (NAC), и где покрытие содержит триглицерид, который является твердым при комнатной температуре, и поверхностно-активное вещество, и
в которой по меньшей мере 90% масс. ядер имеют размер частиц 250 мкм или более и средний размер частиц в диапазоне от 350 мкм до 500 мкм, и
в которой ядра и/или частицы с покрытием имеют среднее соотношение сторон в диапазоне от 0,500 до 0,800. В одном варианте реализации изобретения по меньшей мере 90% масс. указанных ядер NAC имеют размер частиц в диапазоне от 250 мкм до 600 мкм.
Кроме того, ядра и/или частицы с покрытием имеют среднее соотношение сторон по меньшей мере 0,650; в одном варианте реализации изобретения, например, в диапазоне от 0,650 до 0,750. В другом варианте реализации изобретения ядра и/или частицы с покрытием в классе частиц по размеру, находящегося в диапазоне от 350 мкм до 500 мкм, имеют среднее соотношение сторон в диапазоне от 0,650 до 0,750. В еще одном варианте реализации изобретения ядра и/или частицы с покрытием имеют эллипсоидную форму.
Ядро может быть обеспечено в виде кристалла NAC или в виде агломерированной частицы, такой как гранула или пеллет.
Твердый триглицерид может содержать по меньшей мере одну ацильную цепь, имеющую от 16 до 18 атомов углерода. Предпочтительно, чтобы триглицерид представлял собой насыщенный триглицерид. Его три цепи жирных кислот могут быть идентичными, как в тримиристине (или глицерил тримиристате), трипальмитине (или глицерил трипальмитате), тристеарине (или глицерил тристеарате), триарахидине (или глицерил триарахидате) или трибехенине (или глицерил трибехенате). Предпочтительными триглицеридами являются трипальмитин и тристеарин.
Поверхностно-активное вещество может быть неионогенным поверхностно-активным веществом, таким как полисорбат. Полисорбат 65 является одним из предпочтительных поверхностно-активных веществ, в частности, в сочетании с насыщенным триглицеридом, выбранным из трипальмитина и тристеарина. При необходимости отношение массы триглицерида к массе поверхностно-активного вещества может находиться в диапазоне от 70: 30 до 90:10, в частности, в случае трипальмитина или тристеарина и полисорбата 65, например, 90:10 или 86:14, или 70:30.
Покрытие может по существу состоять из триглицерида и полисорбата. В одном варианте реализации изобретения покрытие по существу состоит из трипальмитина и/или тристеарина и полисорбата, такого как полисорбат 65. Кроме того, масса покрытия может составлять от 20 до 70% масс. по отношению к общей массе частицы с покрытием, предпочтительно от примерно 20 до 50% масс.
Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде гранул, таких как диспергируемые гранулы, шипучие гранулы, гранулы «непосредственно в рот» или в виде таблетки, такой как диспергируемая таблетка, шипучая таблетка или перорально распадающаяся таблетка.
Согласно другому варианту изобретения предложен способ получения фармацевтических композиций по первому варианту изобретения, включающий стадии
(a) обеспечение множества частиц ядер, по существу состоящих из N-ацетилцистеина (NAC), где частицы ядер имеют среднее соотношение сторон в диапазоне от 0,500 до 0,800,
(b) просеивание ядер, обеспеченных на стадии (а), таким образом, чтобы по меньшей мере 90% масс. ядер имели размер частиц 250 мкм или более и средний размер частиц в диапазоне от 350 мкм до 500 мкм,
(c) обеспечение композиции для покрытия, содержащей расплавленный триглицерид и поверхностно-активное вещество, и
(d) нанесение на просеянные частицы ядер, полученных на стадии (b), покрытия из указанной композиции для покрытия.
Процесс нанесения покрытия предпочтительно проводят в устройстве для нанесения покрытия с псевдоожиженным слоем или в устройстве для нанесения покрытия с движимым воздухом слоем. Температуру продукта во время стадии нанесения покрытия (d) можно поддерживать от примерно 20°С до 50°С.
В одном варианте реализации изобретения по меньшей мере 90% масс. просеянных частиц ядер, полученных на стадии (b), имеют размер частиц в диапазоне от 250 мкм до 600 мкм.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно первому варианту изобретения предложена фармацевтическую композицию для непосредственного перорального введения, содержащая множество частиц с покрытием, содержащих ядро и покрытие, где ядро по существу состоит из N-ацетилцистеина (NAC), и где покрытие содержит триглицерид, который является твердым при комнатной температуре, и поверхностно-активное вещество, и
в которой по меньшей мере 90% масс. ядер имеют размер частиц 250 мкм или более и средний размер частиц от 350 мкм до 500 мкм, и
в которой частицы ядер и/или частицы с покрытием имеют среднее соотношение сторон (AR) в диапазоне от 0,500 до 0,800.
В фармацевтической области частицу можно относить к первичной частице (такой как кристалл) или к агломерированной частице (такой как гранула или пеллет). Согласно настоящему изобретению частица имеет определенную структуру, содержащую по меньшей мере одно ядро и по меньшей мере один слой покрытия. Частицу полезна в качестве компонента фармацевтической композиции для перорального применения.
Ядро обычно является твердым, при необходимости полутвердым и по существу состоит из фармакологически активного ингредиента N-ацетилцистеина (NAC). Ядро может также представлять собой первичную или вторичную частицу, то есть представлять собой кристалл, некристаллическую или частично кристаллическую частицу, агломерированную частицу, пеллет, микропеллет, гранулу или микрочастицу. Форма ядра главным образом зависит от природы, состава и способа получения материала ядра.
Предпочтительно, чтобы N-ацетилцистеин, в контексте данного документа, обеспечивали в его кристаллической форме; более предпочтительно в форме кристаллического полиморфа 1 N-ацетилцистеина (как подтверждено, например, измерениями методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Это применимо для всех частиц N-ацетилцистеина, описанных в настоящей заявке, и не зависит от природы и/или количества дополнительных компонентов в фармацевтических композициях.
В одном варианте реализации изобретения ядра и/или частицы с покрытием имеют среднее соотношение сторон по меньшей мере 0,650. В более конкретном варианте реализации изобретения ядра и/или частицы с покрытием имеют среднее соотношение сторон в диапазоне от 0,650 до 0,750.
Как описано более подробно ниже, такое отношение размеров (AR) является коэффициентом формы, который указывает на сферичность частиц (AR = 1) или их отклонение от сферичности (значения <1), и обычно представляет собой среднее значение, либо среднее значение для всех частиц, измеренное для одного образца, либо среднее значение для определенного класса частиц по размеру в этом образце. В одном варианте реализации изобретения, например, ядра и/или частицы с покрытием в классе частиц по размеру, находящегося в диапазоне от 350 мкм до 500 мкм, имеют среднее соотношение сторон в диапазоне от 0,650 до 0,750.
Поскольку форма частиц может меняться с их размером частиц (например, более крупные частицы часто бывают немного более правильной формы и/или более круглыми, чем более мелкие), то должно быть очевидно, что средние значения AR, определенные для всех частиц, не обязательно связаны со средним значением AR, определенным для конкретного класса частиц по размеру. Следовательно, ограничение частиц в конкретный класс частиц по размеру может, например, приводить к большим средним значениям AR или диапазонам значений AR, чем значения, определенные для всех частиц вместе.
В одном варианте реализации изобретения ядра и/или частицы с покрытием имеют эллипсоидную форму (что приводит к тому, что значения соотношения сторон становятся меньше 1). Это применимо для всех ядер N-ацетилцистеина и/или частиц с покрытием, описанных в настоящей заявке, и не зависит от природы и/или количества дополнительных компонентов в фармацевтических композициях. Однако микроизображения также показали наличие других частиц неправильной и несферической формы.
Как правило, на ядра эллипсоидальной и другой неправильной формы, явно отклоняющиеся от сферичности (AR <1), нелегко наносить покрытие и обеспечивать маскировку вкуса. Однако авторы изобретения неожиданно обнаружили, что объединение ядер NAC, имеющих описанное выше соотношение(я) сторон с конкретными размерами частиц, помогает преодолеть эти проблемы и обеспечивает маскировку вкуса без ухудшения для немедленного высвобождения.
с min
Fe max
3
В контексте данного документа средний размер частиц представляет собой взвешенное среднее арифметическое значение, измеренное методом динамического анализа изображения, например, согласно ISO 13322-2. Если не указано иное, значения размера частиц и значения соотношения сторон, приведенные в настоящей заявке (измеренные или рассчитанные/полученные из измеренных значений), определялись с использованием устройства Camsizer XT (Retsch Technology GmbH, Haan, Германия), оснащенного сменным картриджем X-Jet, и соответствующего программного обеспечения. В устройстве Camsizer используется метод динамического анализа изображения, а не фактическое «физическое» просеивание частиц. Образцы диспергируются сжатым воздухом и проходят через зазор, освещаемый двумя яркими импульсными источниками света (LED). Изображения дисперсных частиц (в частности, их теней или проекций) затем записываются двумя цифровыми камерами и анализируются по размеру и форме для определения множества показателей длины и ширины частиц, как это требуется, в частности, по норме ISO 13322-2; например, ширины частицы (параметра Camsizer Х), которая является самой короткой хордой измеренного набора максимальных хорд проекции частицы (также называемой минимальным наибольшим диаметром хорды); или максимального диаметра Фере (параметра Camsizer X); или соотношения сторон AR (параметра Camsizer b/l, как определено ниже).
Ширина частиц является предпочтительным параметром размера частиц согласно настоящему изобретению, поскольку этот параметр наиболее тесно связан с физическим скринингом с использованием просеивания сквозь сито. Частица с шириной, меньшей, чем виртуальный размер отверстия сита, может проходить через это сито, даже если длина такой частицы больше ширины. Таким образом, термины «размер частиц» и «диаметр сита» по существу имеют одно и то же значение в контексте изобретения и должны быть поняты как взаимозаменяемые в контексте настоящего изобретения.
Используя измеренные значения ширины частиц, можно получить данные распределения частиц по размерам; например, массовые доли в пределах конкретных диапазонов размеров частиц или суммарные массовые доли всех частиц, меньших, чем определенный размер частиц х (другими словами, долю, которая проходила бы через «виртуальное сито» диаметра х). Кроме того, можно получить взвешенное среднее арифметическое значение размера частиц, а также значения D10, D50 и D90 (т.е. теоретически рассчитанный размер частиц, который пропускал бы массовую долю 10%, 50% и 90% всех измеренных частиц, соответственно). Это похоже на обычный ситовый анализ, однако имеет гораздо более высокую точность.
3
c min
Fe max
В контексте данного документа термин «соотношение сторон» (AR) относится к параметру Camsizer b/l (рассчитанному как X, деленному на X) и представляет собой среднее значение; либо среднее соотношение сторон всех частиц, измеренное в одном образце, либо - если класс частиц по размеру обеспечен вместе с этим значением - среднее значение, рассчитанное для всех частиц, входящих в данный класс частиц по размеру.
Следует понимать, что, хотя устройство Camsizer XT является предпочтительным для определения размера частиц и коэффициента формы согласно настоящему изобретению, поскольку оно позволяет провести быстрый, точный и воспроизводимый анализ размеров частиц до 1 мкм (точность, не достижимая при использовании обычного ситового анализа на просеивающих башнях), это не должно быть неверно истолковано таким образом, что нужно исключить или запретить использование обычных сит или просеивающих башень для определения диаметра предварительного сита и/или для классификации частиц; например, чтобы удалить частицы ядер NAC с небольшим размером частиц, например, 250 мкм или менее, или 200 мкм или менее. Кроме того, это не исключает или не запрещает использование лазерной дифракции или любых других установленных методов для определения размера частиц и/или коэффициента формы. Хотя в таких случаях определенные размеры частиц могут отличаться от тех, которые были получены с помощью устройства Camsizer, специалист поймет, что (по меньшей мере предварительная) оценка распределения частиц по размерам все же возможна в большинстве случаев. В случае сомнений, результаты, полученные с помощью Camsizer, будут иметь преимущественную силу.
Для того, чтобы быть пригодным для непосредственного перорального применения, ядро должно иметь максимальный размер частиц менее, чем примерно 3 мм, и предпочтительно менее, чем примерно 2 мм, для того чтобы оно имело гладкую поверхность и не вызывало раздражения во рту и/или на языке. В других предпочтительных вариантах реализации изобретения размер частиц ядра находится в диапазоне от примерно 50 до примерно 1000 мкм, от примерно 80 до примерно 800 мкм, от примерно 100 до примерно 750 мкм или от примерно 200 до 700 мкм, соответственно. В некоторых других предпочтительных вариантах реализации изобретения размер частиц ядра находится в диапазоне от примерно 250 до 550 мкм или от примерно 250 до 750 мкм, например, от примерно 250 до 600 мкм. Как упоминалось ранее, 90% масс. ядер согласно настоящему изобретению имеют размер частиц 250 мкм или более и средний размер частиц в диапазоне от 350 мкм до 500 мкм. В варианте реализации изобретения по меньшей мере 90% масс. ядер имеют размер частиц в диапазоне от 250 мкм до 600 мкм.
Такие марки NAC могут быть запрошены у коммерческих поставщиков NAC (например, PharmaZell); и/или их можно получить путем просеивания коммерчески доступных стандартных марок NAC (иногда их называют марками NAC400, из-за того, что > 90% или даже > 95% ядер обычно проходят через сито 400 мкм), чтобы уменьшить содержание частиц, имеющих размер частиц менее чем 250 мкм. При работе с фармацевтическими композициями, предназначенными для непосредственного перорального введения, такой подход увеличения среднего размера частиц и уменьшения содержания тонкого порошка в исходном материале NAC (другими словами, использование более грубого исходного материала NAC) явно не является интуитивно понятным из-за того, что, например, факторы, связанные с ощущением во рту, такие как гладкость или зернистость могут ухудшиться с более крупными ядрами.
Как упоминалось ранее, ядро по существу состоит из N-ацетилцистеина. В данном контексте термин «по существу состоит из» означает, что никакие дополнительные компоненты не добавлены к активному ингредиенту для получения частиц ядер NAC. Тем не менее, очень небольшие количества других веществ, например, примесей могут присутствовать в ядрах. Кроме того, очень небольшие количества вспомогательных веществ могут быть добавлены к этим частицам ядер NAC в начале стадии нанесения покрытия, если это посчитают целесообразным; например, добавляют гидрофильный высокодисперсный диоксид кремния (например, Aerosil) для улучшения свободного потока частиц ядер NAC в псевдоожиженном слое.
Под покрытием понимают слой или несколько слоев материала, которые по существу охватывают ядро, или по меньшей мере большую часть поверхности ядра. Поскольку важной задачей изобретения является обеспечение эффективной маскировки вкуса активного ингредиента NAC, предпочтительно, чтобы по меньшей мере 80% поверхности ядра или по меньшей мере 90% поверхности ядра, или по меньшей мере 95% поверхности ядра, или по существу вся поверхность ядра была охвачена покрытием. В то же время специалисту в области фармацевтики будет понятно, что сыпучий материал, содержащий множество частиц согласно настоящему изобретению, может содержать незначительную долю частиц, покрытия которых могут не полностью или не в значительной степени покрывать ядра, хотя большая часть частиц будет иметь по существу цельные покрытия. Как уже упоминалось, такие цельные покрытия, охватывающие всю поверхность каждой частицы ядер, обычно сложнее нанести на ядра неправильной формы, такие как ядра эллипсоидальной формы и/или ядра с другими формами, отклоняющимися от сферичности. Как также описано ранее, этот недостаток уравновешен и/или преодолен путем отбора или приспособления к конкретным характеристикам размера частиц ядер (по меньшей мере 90% масс. ядер, имеющих размер частиц 250 мкм и средний размер частиц в диапазоне от 350 мкм до 500 мкм), если указанные ядра имеют среднее соотношение сторон в диапазоне от 0,500 до 0,800 (т.е. имеют неправильную форму).
Согласно настоящему изобретению покрытие содержит по меньшей мере триглицерид, который является твердым при комнатной температуре, и поверхностно-активное вещество. В контексте настоящего документа триглицерид представляет собой сложный эфир, полученный из глицерина и трех жирных кислот. Триглицерид можно также называть триацилглицеридом или жиром.
Термин «твердый при комнатной температуре», в контексте данного документа, означает, что нижний предел диапазона плавления триглицерида выше, чем примерно 20°С. Более предпочтительно, чтобы нижний предел диапазона плавления триглицерида был выше, чем примерно 35°С. В других предпочтительных вариантах реализации изобретения диапазон плавления составляет от примерно 40°С до примерно 85°С или от примерно 45°С до примерно 70°С. Если в покрытии присутствует более одного триглицерида, то по меньшей мере один из них, представляющий большую долю общего содержания триглицеридов в покрытии, должен иметь диапазон плавления согласно одному из этих предпочтений. Принято, что диапазоны плавления обычно приводят для нормального атмосферного давления, например, приблизительно 1013 мбар.
В частности, природные триглицериды часто содержат остатки жирных кислот с различной длиной цепи и степенью насыщения, то есть представляют собой смеси различных химически разных триглицеридов. Поэтому для достижения более воспроизводимых свойств триглицериды иногда очищают или получают полусинтетически. Такие более определенные марки триглицеридов также предпочтительны согласно настоящему изобретению.
Согласно одному из предпочтительных вариантов триглицерид представляет собой по существу чистый триглицерид, имеющий химическую чистоту по меньшей мере примерно 90%, то есть содержит только небольшую долю триглицеридов, имеющих остатки других жирных кислот, чем основная доля. В частности, химическая чистота триглицерида может составлять по меньшей мере примерно 95% или по меньшей мере примерно 97%, соответственно.
Согласно, другому предпочтительному варианту триглицерид является по существу насыщенным. В частности, йодное число, которое является обычно используемым параметром для описания степени ненасыщенности триглицеридов и которое отражает массу йода в граммах, присоединяемого к 100 г триглицерида, может быть меньше, чем примерно 10, или не больше, чем примерно 5, или не больше, чем примерно 2, или не больше, чем примерно 1, соответственно.
Согласно другому предпочтительному варианту остатки жирных кислот триглицерида по существу являются одинаковыми, то есть по меньшей мере примерно 80% или по меньшей мере примерно 90%, или даже по меньшей мере примерно 95% ацильных цепей имеют одинаковое количество атомов углерода и одинаковую степень насыщения. Особенно полезными являются насыщенные триглицериды с ацильными остатками, имеющими от 10 до 30 атомов углерода. Особенно предпочтительными являются насыщенные триглицериды с ацильными остатками с длиной цепи от 14 до 22 атомов углерода. Кроме того, триглицерид может быть выбран из тримиристина (т.пл. 56-57°С), трипальмитина (т.пл. 61-65°С], тристеарина (т.пл. 70-73°С), триарахидина (т.пл. -80°С) и трибехенина (т.пл. 82-86 °С) соответственно, особенно из трипальмитина и тристеарина. При необходимости, вместе могут быть использованы два или несколько этих триглицеридов.
Трипальмитин и тристеарин, как и многие другие насыщенные триглицериды, проявляют полиморфизм. Эти триглицериды имеют аморфную форму и различные кристаллические формы, то есть нестабильную α-модификацию, метастабильную β'-модификацию и термодинамически стабильную β-модификацию. Трипальмитин (в его стабильной β-форме) обычно имеет диапазон плавления - как определено методом ДСК - от 61 до 65°С, тогда как диапазон плавления тристеарина составляет примерно от 70 до 73°С.
Таким образом, в одном варианте реализации фармацевтической композиции, как описано выше, триглицерид содержит по меньшей мере одну ацильную цепь, имеющую от 16 до 18 атомов углерода, и предпочтительно, чтобы триглицерид был выбран из глицерил трипальмитата и глицерил тристеарата. Глицерил трипальмитат или трипальмитин продают под названием, например, Dynasan 116, и тристеарин продают под названием Dynasan 118.
Кроме триглицерида покрытие настоящих фармацевтических композиций содержит поверхностно-активное вещество. Как описано, например, в заявке WO 2014/167124 А1, покрытия, содержащие определенные поверхностно-активные вещества в сочетании с твердым триглицеридом, в частности неионогенные поверхностно-активными вещества, такие как полисорбаты, могут быть применены в качестве покрытий, нанесенных из горячего расплава, при относительно низких температурах с получением частиц с покрытием, которые не подвергаются любым существенным изменениям в отношении их параметров высвобождения лекарственного средства. Таким образом, изобретение, помимо маскировки вкуса, также позволяет покрывать чувствительный к температуре активный ингредиент N-ацетилцистеин с получением продукта со значительно улучшенной физической стабильностью, в котором содержание поверхностно-активного вещества в композиции покрытия, как полагают, приводит к индукции термодинамически стабильной β-модификации триглицерида при умеренных температурах, то есть существенно ниже температуры рекристаллизации триглицерида. Следовательно, β-модификация уже получена в то время, когда композиция для покрытия, нанесенная на ядро в виде расплава, затвердевает при охлаждении или вскоре после этого, то есть в течение нескольких минут или максимум нескольких часов. Без компонента поверхностно-активного вещества стабильная 6-модификация тристеарина, например, была бы получена только при температуре, близкой к 60°С, и такая температура имела бы отрицательное воздействие на термолабильные соединения, таких как N-ацетилцистеин.
В других случаях также возможно, что поверхностно-активное вещество стабилизирует α-форму триглицерида. В обоих случаях следствием является то, что не происходит полиморфного превращения при хранении, и, таким образом, отсутствует физическое изменение покрытия и возможное воздействие на профиль растворения лекарственного средства.
В одном из предпочтительных вариантов реализации изобретения покрытие не содержит дополнительного липидного или воскового компонента, помимо описанного выше триглицерида. В частности, покрытие может не содержать компонентов с более высокими температурами плавления, которые требуют повышенных температур обработки или которые могли бы привести к засорению распылительного сопла, таких как карнаубский воск.
Поверхностно-активное вещество в покрытии при необходимости является неионогенным поверхностно-активным веществом. Примеры фармацевтически приемлемых неионогенных поверхностно-активных веществ включают, без ограничения перечисленными, полисорбаты, моно- и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры пропиленгликоля, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, сложные эфиры полиглицерина, сложные эфиры сорбита и жирных кислот, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот и полоксамеры. В частности, было установлено, что полисорбаты, такие как полисорбат 65 очень подходят в сочетании с тристеарином и трипальмитином. При необходимости вместе могут быть использованы два или несколько поверхностно-активных веществ.
Поверхностно-активное вещество, в частности, неионогенное поверхностно-активное вещество, согласно одному из предпочтительных вариантов, имеет значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ] в среднем диапазоне, в частности от примерно 5 до примерно 15, как описал Гриффин (Расчет значений ГЛБ неионогенных поверхностно-активных веществ, Journal of the Society of Cosmetic Chemists 5 (4): 249-56, 1954). Также, предпочтительным является неионогенное поверхностно-активное вещество, у которого значением ГЛБ находится в диапазоне от примерно 6 до примерно 14 или от примерно 7 до примерно 13, или от примерно 8 до примерно 12, соответственно. Например, полисорбат 65 имеет значение ГЛБ примерно 10,5, а полисорбат 85 имеет значение ГЛБ примерно 11.
В качестве альтернативы, поверхностно-активное вещество в покрытии также может быть ионогенным поверхностно-активным веществом, таким как фосфолипид или додецилсульфат натрия. При необходимости, вместе могут быть использованы два или несколько поверхностно-активных веществ. Кроме того, при необходимости вместе могут быть использованы два или несколько поверхностно-активных веществ, содержащих по меньшей мере одно ионогенное поверхностно-активное вещество и по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество.
Для достижения ярко выраженного стабилизирующего воздействия на триглицерид в покрытие рекомендуют включать поверхностно-активное вещество при соотношении поверхностно-активное вещество-триглицерид по меньшей мере примерно 0,05. Более предпочтительно, чтобы это соотношение находилось в диапазоне от примерно 0,05 до примерно 0,5, например, примерно 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4 или 0,45. Композиция для покрытия может содержать или даже по существу состоять из от примерно 50 до 95% масс. триглицерида и от примерно 5 до 50% масс. поверхностно-активного вещества, в частности от примерно 70 до 95% масс. триглицерида и от примерно 5 до 30% масс. поверхностно-активного вещества. В одном варианте реализации изобретения покрытие содержит или по существу состоит из от 70 до 90% масс. триглицерида и от 10 до 30% масс. полисорбата.
Предпочтительно, чтобы поверхностно-активное вещество растворялось или смешивалось с триглицеридом в расплавленном состоянии, то есть поверхностно-активное вещество не включают в концентрации, которая приводит к образованию эмульсии или суспензии в расплавленном состоянии, в котором композиция для покрытия наносится на частицу ядра. Таким образом, существует маленький риск того, что композиция для покрытия, содержащая поверхностно-активное вещество и триглицерид, будет разделяться на две фазы в любое время во время или после процесса нанесения покрытия, и снижен риск засорения сопел в процессе нанесения покрытия, что происходит в случае использования суспензии.
В одном варианте реализации изобретения поверхностно-активное вещество в любой из описанных выше фармацевтических композиций представляет собой полисорбат. В предпочтительном варианте реализации изобретения полисорбат представляет собой полисорбат 65, т.е. продаваемый под названием Tween 65.
Покрытие может не содержать других компонентов; другими словами, в одном варианте реализации изобретения покрытие на ядрах NAC по существу состоит из триглицерида и полисорбата. Фактически, одна из предпочтительных композиций покрытия по существу состоит из примерно 70% масс. тристеарата и примерно 30% масс. полисорбата 65. Другая предпочтительная композиция для покрытия по существу состоит из примерно 90% масс. трипальмитина и примерно 10% масс. полисорбата 65; или примерно 86% масс. трипальмитина и примерно 14% масс. полисорбата 65. Нанесение одной из этих композиций для покрытия на частицы N-ацетилцистеина в виде горячего расплава является эффективным одновременно как для обеспечения эффекта маскировки вкуса, так и для быстрого высвобождения лекарственного средства, при этом кривая высвобождения при хранении не меняется. Неожиданно этот эффект дополнительно значительно увеличился для ядер NAC, имеющих среднее соотношение сторон в диапазоне от 0,500 до 0,800 после отбора указанных ядер или их приспособления к конкретным характеристикам размера частиц, более конкретно для ядер, имеющих по меньшей мере 90% масс. ядер с размером частиц 250 мкм и средним размером частиц в диапазоне от 350 мкм до 500 мкм.
В качестве альтернативы, покрытие может содержать один или несколько дополнительных вспомогательных веществ, таких как один или несколько порообразующих агентов, наполнителей, красителей или пигментов, стабилизаторов, антиоксидантов, подсластителей, ароматизаторов, веществ, способствующих набуханию и тому подобное. В этом случае, однако, триглицерид и поверхностно-активное вещество предпочтительно вместе представляют собой по меньшей мере примерно 50% масс. покрытия и более предпочтительно по меньшей мере примерно 70% масс. или по меньшей мере примерно 80% масс. 90% масс. или 95% масс. покрытия, соответственно. Согласно другому предпочтительному варианту реализации любые дополнительные вспомогательные вещества включают только в концентрации, при которой они растворяются или смешиваются с расплавленным триглицеридом при распылении композиции для покрытия на частицу ядра.
Толщину покрытия выбирают с учетом размера и формы ядра. Например, если частицы ядер, вкус которых должен быть маскирован, имеют форму хлопьев или игл, то это может потребовать применения большего относительного количества композиции для покрытия для надежного покрытия любых острых граней, чем в случае, по существу, сферических частиц ядер, имеющих одинаковую площадь поверхности. Специалисту в данной области техники будет понятно, что для разных размеров ядер требуются разные отношения массы покрытия к массе ядра для получения одинаковой толщины покрытия.
N-ацетилцистеин и, в частности, NAC в его кристаллической форме, коммерчески доступен в виде стандартной марки частиц ядер от различных поставщиков, причем стандартные ядра имеют средний размер частиц, например, примерно 240 мкм, примерно 245 мкм или примерно 270 мкм (стандартные марки обеспечены PharmaZell, Раублинг, Германия; Moehs Fine Chemicals, Барселона, Испания; или Zambon Chemicals ZaCh S.p.A., Брессо, Италия, соответственно). Данные средние значения размера частиц могут в определенной степени меняться от партии к партии. Однако в большинстве случаев данные коммерческие стандартные марки NAC имеют кристаллические частицы, большая часть которых (обычно > 90% масс., часто 95% масс.) проходит через сито 400 мкм. Однако такие частицы могут не быть полезными в качестве частиц ядер или исходных материалов для композиций и/или способа по настоящему изобретению.
Некоторые поставщики, такие как PharmaZell, дополнительно предлагают предварительно просеянные марки NAC с большими размерами частиц по запросу; например, марка, используемая для настоящего изобретения, которая имеет частицы ядер со средним размером частиц примерно 410 мкм и по меньшей мере 90% масс. ядер, имеющих размер частиц больше 250 мкм; и при необходимости по меньшей мере 90% масс. ядер, имеющих размер частиц в диапазоне от 250 мкм до 600 мкм. Такая предварительно просеянная марка NAC имеет частицы, большинство которых (обычно > 75% масс., часто > 80% масс. частиц) проходит через сито 500 мкм; и обычно > 90% масс., часто 95% масс. частиц проходят через сито 600 мкм.
Для нанесения покрытия на частицы N-ацетилцистеина, в частности неправильной формы, имеющие средний размер частиц, как определено методом динамического анализа изображения или ситового анализа, в диапазоне от примерно 350 мкм до примерно 500 мкм и по меньшей мере 90% масс. ядер, имеющих размер частиц более 250 мкм, а также среднее соотношение сторон в диапазоне от 0,500 до 0,800, количество композиции для покрытия, требуемое для достижения маскировки вкуса, составляет по меньшей мере примерно 20% масс. и, более предпочтительно, по меньшей мере примерно 30% масс. по отношению к массе частиц с покрытием. Для более эффективной маскировки вкуса может потребоваться применять даже примерно 40% масс. композиции для покрытия или более, или примерно 50% масс. или более. С другой стороны, относительное количество композиции для покрытия не должно быть настолько большим, чтобы приводить к медленному растворению лекарственного средства из частиц с покрытием. В настоящем примере количество композиции для покрытия должно быть не больше, чем примерно 75% масс. например, примерно 70% масс. или менее, или примерно 60% масс. или менее по отношению к массе частиц с покрытием. В зависимости от состава покрытия и размера и формы частиц ядер особенно полезными диапазонами для относительного количества композиций для покрытия могут быть диапазоны от примерно 20 до 70% масс. или от примерно 20 до 60% масс. или от примерно 20 до 50% масс. или от примерно 30 до 50% масс. или от примерно 40 до 60% масс. или от примерно 50 до 70% масс. В одном варианте реализации изобретения масса покрытия составляет от 20 до 70% масс. по отношению к общей массе частицы с покрытием, предпочтительно от примерно 20 до 50% масс.
В соответствии с настоящим изобретением предварительно просеянные ядра NAC, по меньшей мере 90% масс. которых имеют размер частиц 250 мкм или более и средний размер частиц в диапазоне от 350 до 500 мкм, а также среднее соотношение сторон которых находится в диапазоне от 0,500 до 0,800, часто обладают эллипсоидальной и/или неправильной формой, например, полигональной.
Среднее соотношение сторон предварительно просеянных частиц ядер, обеспеченных PharmaZell, как описано выше, и измеренное для всего образца частиц находится в диапазоне от примерно 0,670 до примерно 0,700; в зависимости, например, от места отбора проб в конкретном барабане указанного исходного материала. Среднее соотношение сторон тех же ядер, измеренное для класса частиц по размеру от 350 до 450 мкм (то есть класса, в который попадают средний размер частиц и значения D50 данного материала) находится в диапазоне от примерно 0,660 до примерно 0,730.
Неожиданно, но, как показали, например, результаты Примера 1 и Сравнительного Примера ниже, было обнаружено, что, несмотря на то, что, была использована одна и та же композиция для покрытия, и ее наносили с одинаковой расчетной толщиной покрытия, маскировка вкуса была значительно улучшена для предварительно просеянных ядер согласно настоящему изобретению по сравнению со стандартными ядрами: высвобождение NAC в первые 15 минут или 5 минут, или даже в самую первую минуту было намного медленнее по сравнению с частицами с покрытием на основе двух тестируемых стандартных марок NAC (также см. Фиг. 1). Это означает, что менее растворенное лекарственное средство контактирует со вкусовыми сосочками при проглатывании фармацевтической композиции для непосредственного перорального применения, содержащей частицы NAC с покрытием по настоящему изобретению. В то же время высвобождение из частиц NAC с покрытием по настоящему изобретению происходит все еще достаточно быстро, чтобы не вызвать заметную задержку начала физиологического действия; а именно, происходит высвобождение почти 100% NAC в течение 30 минут.
Другими словами, при более низкой концентрации покрытия (т.е. меньшем количестве материала покрытия, необходимого на единицу массы частиц ядер), более хорошая маскировка вкуса может быть достигнута в частности даже для частиц ядер NAC неправильной формы согласно настоящему изобретению со средним соотношением сторон в диапазоне от 0,500 до 0,800 и с по меньшей мере 90% масс. ядер, имеющих размер частиц 250 мкм или более, и средним размером частиц в диапазоне от 350 мкм до 500 мкм, чем для стандартных частиц ядер NAC.
В одном варианте реализации изобретения покрытие содержит от 70 до 90% масс. триглицерида и от 10 до 30% масс. полисорбата. В одном из особенно полезных вариантов реализации изобретения, который одновременно обеспечивает эффективную маскировку вкуса, быстрое высвобождение лекарственного средства и стабильный профиль растворения, на частицы ядер NAC, по меньшей мере 90% масс которых имеют размер частиц 250 мкм или более и средний размер частиц от примерно 350 мкм до примерно 500 мкм, а также среднее соотношение сторон у которых находится в диапазоне от 0,500 до 0,800, наносят покрытие, по существу состоящее из 70% масс. тристеарина и примерно 30% масс. полисорбата 65, причем покрытие наносят на частицы ядер из горячего расплава в количестве от примерно 40 до примерно 60% масс. например, 50% масс. по отношению к массе частиц с покрытием. В другом особенно полезном варианте реализации изобретения на те же частицы ядер наносят покрытие, по существу состоящее из 90% масс. трипальмитина и примерно 10% масс. полисорбата 65 или 86% масс. трипальмитина и примерно 14% масс. полисорбата 65, причем покрытие наносят на частицы ядер из горячего расплава в количестве от примерно 20 до 50% масс. например, 26% масс. или 30% масс. или 40% масс по отношению к массе частиц с покрытием.
Как упоминалось, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую множество частиц с покрытием, как описано выше, причем композиция подходит для непосредственного перорального введения. Хотя лекарственное средство N-ацетилцистеин можно также вводить путем инъекции или ингаляции, частицы с покрытием, как раскрыто в настоящей заявке, являются особенно подходят для включения в фармацевтическую композицию для непосредственного перорального введения, в частности, в форме гранул, таких как диспергируемые гранулы, шипучие гранулы, гранулы «непосредственно в рот» или в форме таблетки, такой как диспергируемая таблетка, шипучая таблетка или перорально распадающаяся таблетка.
Особенно полезными вариантами реализации изобретения являются композиции для перорального применения, которые состоят из множества единиц или которые распадаются на множество единиц во рту пациента, такие как гранулы «непосредственно в рот» (также называемые гранулами непосредственного перорального применения) или перорально распадающаяся таблетка, поскольку для таких типов композиций, эффект маскировки вкуса множества единиц имеет решающее значение для переносимости у пациента. В контексте данного документа, гранулы «непосредственно в рот» представляют собой композиции для перорального применения, предназначенные для непосредственного перорального введения без использования воды. Часто такие композиции «непосредственно в рот» представляют собой смесь подсластителей, таких как сахара или сахарные спирты, ароматизаторов и лекарственного средства, каждый из которых может быть обеспечен в агломерированной или гранулированной форме.
Перорально распадающаяся таблетка может быть определена как твердые единичные дозированные лекарственные формы, которые быстро распадаются во рту пациента без жевания, как правило, менее чем за одну или две минуты. Перорально распадающиеся таблетки обычно прессуют с более низкими усилиями прессования, чем обычные таблетки, для получения более высокой пористости. В качестве альтернативы, их пористость может быть увеличена на стадии сушки или сублимации для тех таблеток, которые содержат большое количество влаги или возгоняемого вспомогательного вещества. Что касается их состава, то оптимизированное применение разрыхлителей, таких как широко применяемые сшитые полимеры, целлюлозы с низкой степенью замещения или шипучие пары, также способствует быстрому распаду. Также часто применяют высоко растворимые в воде вспомогательные вещества, позволяющие фактически растворить основные части композиций в слюне и создающие более гладкое ощущение во рту по сравнению с другими композициями, которые быстро распадаются, но оставляют после себя в основном нерастворимые остатки.
Частицы с покрытием, входящие в состав фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, могут быть получены различными способами, включая нанесение покрытие на частицы ядер обычными способами путем нанесения покрытия на основе неводных растворителей, в которых композицию для покрытия растворяют в органическом растворителе и затем распыляют на частицы ядер при условиях, при которых растворитель выпаривается.
Более предпочтительно, однако, чтобы композицию для покрытия была в форме расплава, и ее распыляли в виде горячего расплава на частицы ядер. Таким образом, можно избежать использования органического растворителя и связанного с этим негативного влияния на окружающую среду, здоровье и безопасность.
Согласно второму варианту настоящего изобретения предложен способ получения фармацевтической композиции, содержащей множество частиц с покрытием, как описано выше, включающий стадии
(а) обеспечение множества частиц ядер, по существу состоящих из N-ацетилцистеина (NAC), где NAC имеет среднее соотношение сторон в диапазоне от 0,500 до 0,800,
(b) просеивание обеспеченных на стадии (а) ядер таким образом, чтобы по меньшей мере 90% масс. ядер имели размер частиц 250 мкм или более и средний размер частиц в диапазоне от 350 мкм до 500 мкм,
(c) обеспечение композиции для покрытия, содержащей расплавленный триглицерид и поверхностно-активное вещество, и
(d) нанесение покрытия на просеянные частицы ядер, полученные на стадии (b), с использованием композиции для покрытия со стадии (с).
В качестве альтернативы просеиванию на стадии Пэ), конечно, могут быть приобретены и обеспечены на стадию (а) предварительно просеянные коммерческие партии с одинаковыми характеристиками размера частиц; стадия (b) затем может быть либо пропущена, либо все же выполнена в качестве окончательной проверки размера частиц перед стадиями нанесения покрытия (с) и (d).
В одном варианте реализации по меньшей мере 90% масс. просеянных частиц ядер, полученных на стадии (b), имеют размер частиц в диапазоне от 250 мкм до 600 мкм.
Согласно данному варианту настоящего изобретения способ может быть выполнен на любом подходящем оборудовании для нанесения покрытия, точную конструкцию которого выбирают, в частности, с учетом размера частиц материала ядер. Например, способ может быть выполнен в устройстве для нанесения покрытия с псевдоожиженным слоем или в устройстве для нанесения покрытия с движимым воздухом слоем.
Одним из особых преимуществ способа, согласно настоящему изобретению, является то, что композиция для покрытия позволяет проводить процесс при относительно низких температурах и, таким образом, подходит для обработки лекарственных веществ, чувствительных к деградации при повышенных температурах. N-ацетилцистеин является примером такого чувствительного активного ингредиента, поэтому он не очень подходит для нанесения композиций для покрытия из горячего расплава, требующих высокой температуры нанесения покрытия, таких как композиции для покрытия на основе карнаубского воска или других восков.
Предпочтительно, чтобы температуру продукта во время процесса нанесения покрытия поддерживали ниже примерно 60°С, в частности ниже примерно 55°С. Согласно еще одному предпочтительному условию температуру продукта поддерживают между примерно 20°С и 50°С во время нанесения композиции для покрытия на частицы ядер в виде расплава на стадии (г) способа. В этом отношении следует также учитывать природу триглицерида в покрытии: в случае композиции для покрытия на основе триглицерида с более низкой температурой плавления, такого как трипальмитин, температуру продукта можно поддерживать между примерно 20°С и 35°С, тогда как в случае композиции для покрытия на основе триглицерида с более высокой температурой плавления, такого как тристеарин, температуру продукта можно поддерживать между примерно 20°С и 50°С, в частности, между примерно 35°С и 50°С, например, между примерно 40°С до 48°С.
В одном варианте реализации изобретения стадию нанесения покрытия (г) выполняют при температуре продукта, поддерживаемой между примерно 20°С и 50°С; и/или стадию нанесения покрытия (г) выполняют в устройстве для нанесения покрытия с псевдоожиженным слоем или в устройстве для нанесения покрытия с движимым воздухом слоем.
Было обнаружено, что разложение N-ацетилцистеина заметно подавляется при температуре между примерно 40°С до 48°С по сравнению с работой при температуре выше 50°С, что уже видно по значительно меньшему запаху серы во время обработки материала. Кроме того, испытание на стабильность N-ацетилцистеина показало, что никакие соединения серы не были обнаружены с помощью газовой хроматография свободного пространства над продуктом в образце N-ацетилцистеина, обработанного при 40°С в течение 2 часов. Напротив, два сернистых соединения, ацетилмеркаптан и s-этилэтантиоат, были обнаружены в образце N-ацетилцистеина, подвергнутого обработке при 60°С в течение 2 часов. Таким образом, в одном варианте реализации изобретения стадию нанесения покрытия (г) выполняют в устройстве для нанесения покрытия с псевдоожиженным слоем или в устройстве для нанесения покрытия с движимым воздухом слоем, при этом температуру продукта поддерживают между примерно 40°С и 48°С.
В одном варианте реализации изобретения нанесение покрытия не влияет на среднее соотношение сторон частиц ядер, другими словами, частицы с покрытием имеют одинаковые или почти одинаковые средние значения соотношения сторон.
Это указывает на равномерное и одинаковое распределение расплавленной композиции для покрытия на поверхности частиц.
Другие варианты реализации, версии и/или предпочтения проиллюстрированы следующими примерами.
Пример 1. Нанесения покрытия из горячего расплава на предварительно просеянную марку N-ацетилцистеина (NAC) с трипальмитином и полисорбатом 65
Предварительно просеянная порция кристаллических частиц ядер N-ацетилцистеина (полиморф 1) была получена от PharmaZell (Раублинг, Германия). Данные частицы ядер имели средний размер частиц примерно 410 мкм, и по меньшей мере 90% масс. частиц имели размер частиц, находящийся в диапазоне от 250 мкм до 600 мкм. Среднее соотношение сторон данных частиц ядер NAC, измеренное для всего образца частиц, находилось в диапазоне от примерно 0,670 до примерно 0,700, в зависимости, например, от места отбора проб в конкретном барабане указанного исходного материала NAC. Среднее соотношение сторон данных ядер NAC, измеренное для класса частиц по размеру от 350 до 450 мкм (т.е. класса, в который попадают средний размер частиц и значения D50 указанного материала) находилось в диапазоне от примерно 0,660 до примерно 0,730.
300 г указанных частиц ядер и 0,3 г Aerosil приводили в псевдоожиженное состояние в лабораторном устройстве для нанесения покрытий с движимым воздухом слоем (Ventilus V-l, Innojet Herbert Huettlin, Штайнен, Германия), и поддерживали при температуре продукта 40°С.
Расплавленную смесь, содержащую 86% масс. трипальмитина (Dynasan 116) и 14% масс. полисорбата 65 (Tween 65), перемешивали при температуре 100°С. Затем расплавленную композицию для покрытия распыляли на кристаллы N-ацетилцистеина со скоростью распыления 5 г/мин при давлении распыления 0,75 бар. Было подтверждено с помощью визуального осмотра, что частицы ядер не были агломерированы, но были покрыты композицией для покрытия. После завершения стадии нанесения покрытия и охлаждения частиц с покрытием до комнатной температуры частицы содержали примерно 26% масс. материала покрытия по отношению к их общей массе, в результате чего была получена расчетная толщина покрытия.
Среднее соотношение сторон частиц ядер (примерно 0,670-0,700), по-видимому, не было затронуто стадией нанесения покрытия: частицы с покрытием имели почти такое же среднее соотношение сторон со значениями между 0,688 и 0,703, измеренное для конкретной партии. Это указывает на равномерное и одинаковое распределение расплавленной композиции для покрытия на поверхностях частиц.
Затем частицы с покрытием испытывали относительно их вкуса и параметров растворения. Тест на растворение проводили в устройстве с лопастью (USP). 1200 мг частиц с покрытием помещали в сосуды для растворения, заполненные 900 мл 0,1 Н HCl, и перемешивали при 100 об/мин. Содержание N-ацетилцистеина анализировали с помощью утвержденного метода ВЭЖХ (согласно Ph. Eur.).
Маскировка вкуса была оценена группой экспертов с использованием субъективного органолептического теста на вкус. Воду (1 мл) вводили в полость рта участника перед приемом внутрь образца. Для тестирования вкуса использовали количество частиц с покрытием, эквивалентное дозе 600 мг N-ацетилцистеина. Записывали время до ощущения участником кислого или неприятного вкуса.
В результате было неожиданно обнаружено, что частицы с покрытием на основе описанной выше предварительно просеянной марки NAC (т.е. на основе ядер, по меньшей мере 90% масс. которых имеют размер частиц 250 мкм или более и средний размер частиц в диапазоне от 350 мкм до 500 мкм, и среднее соотношение сторон которых находится между 0,670 и 0,700) высвобождали только примерно 15% активного ингредиента через 5 минут, только примерно 40% через 10 минут и только примерно 70% через 15 минут (как показано на Фиг. 1). Было установлено, что вкус является приемлемым, то есть покрытие обеспечило эффективную маскировку вкуса.
Некоторое количество продукта помещали в саше или стеклянные бутылки и хранили в течение 3 месяцев при 25°С/60% относительной влажности, 30°С/65% относительной влажности и 40°С/75% относительной влажности, соответственно, после этого периода тест на растворение повторяли. В профилях растворения после 3 месяцев хранения не было значительной разницы.
Сравнительный Пример 1: Нанесение покрытия из горячего расплава на две стандартные коммерческие марки N-ацетилцистеина (стандартный NAC) с использованием трипальмитина и полисорбата 65
Использовали те же операции, что и в Примере 1, за исключением того, что в качестве частиц ядер использовали две коммерческие стандартные марки NAC кристаллов N-ацетилцистеина (полиморф 1): одна партия имела средний размер частиц примерно 240 мкм (PharmaZell, Раублинг, Германия), и другая партия имела средний размер частиц примерно 245 мкм (Moehs Fine Chemicals, Барселона, Испания).
Среднее соотношение сторон стандартных ядер NAC (измеренное для всего образца частиц) находилось в диапазоне от примерно 0,570 до примерно 0,610 (Moehs) или от примерно 0,670 до примерно 0,700 (PharmaZell), в зависимости от, например, места отбора проб в конкретном барабане указанных исходных материалов NAC. Среднее соотношение сторон стандартных ядер NAC, измеренное для класса частиц по размеру от 150 до 400 мкм (т.е. класса, в который попадают средний размер частиц и значения D50 стандартного NAC), находилось в диапазоне от примерно 0,580 до примерно 0,610 (Moehs) или от примерно 0,690 до примерно 0,700 (PharmaZell).
Кроме того, относительное количество покрытия в частицах с покрытием было слегка увеличено до 30% масс. чтобы достичь сравнимой расчетной толщины покрытия, как в Примере 1.
В результате было обнаружено, что частицы с покрытием обоих стандартных образцов NAC высвобождали примерно 50% активного ингредиента через 5 минут, примерно 80% через 10 минут и примерно 90% через 15 минут (как показано на Фиг. 1), несмотря на использование той же композиции для покрытия и аналогичной расчетной толщины покрытия, как в Примере 1. Хотя такое быстрое высвобождение теоретически желательно для раннего начала фармакологического действия, вкус оказался едва приемлемым, поскольку был обнаружен неприятный или кислый вкус уже в течение первых 30 секунд до 1 минуты (то есть в течение того времени, когда субъект, вероятно, будет удерживать композицию для непосредственного перорального применения в его/ее рте), то есть покрытие не обеспечивает эффективной маскировки вкуса, в отличие от той же композиции для покрытия, нанесенной на предварительно просеянные ядра NAC в Примере 1.