2-{4-[2-(N,N-ДИЭТИЛАМИНО)ЭТОКСИКАРБОНИЛ]ФЕНИЛ}АМИНО-4-ОКСО-4-R-ФЕНИЛ-2-БУТЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ
2-{4-[2-(N,N-DIETHYLAMINO)ETHOXYCARBONYL]PHENYL} AMNO-4-OXO-4-R-PHENYL-2-BUTENOIC ACIDS HAVING ANALGESIC ACTIVITY

Изобретение относится к области органической химии, а именно к ранее неизвестным 2-аминозамещенным-4-арил-4-оксо-2-бутеновым кислотам(ароилпировиноградным кислотам), проявляющим аналитическую активность, и которые могут найти применение в практической медицине.
Из доступных заявителю источников известен способ получения близких по строению 4-арил-2-(2,3-диметил-5-оксо-1-фенилпиразолин-4-ил)амино-4-оксо-2-бутеновых кислот реакцией 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот (ароилпировиноградных кислот) с 4-аминоантипирином (В.О.Козьминых, Е.Н.Козьминых. Химико-фармацевтический журнал. 2004. Т.38. №2. С.10-20).
Недостатком структурных аналогов является слабый анальгетический эффект.
Задачей настоящего изобретения является синтез 2-{4-[2-(N,N-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-R-фенил-2-бутеновых кислот, свободных от указанного недостатка.
Поставленная задача решается 2-{4-[2-(N,N-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-R-фенил-2-бутеновыми кислотами общей формулы
проявляющими анальгетическую активность.
Технический результат от вышеперечисленной совокупности признаков - более высокий анальгетический эффект не только по сравнению со структурными аналогами, но и с эталоном сравнения анальгином.
Поставленная задача решается тем, что новокаин вводят в реакцию с 4-арил-2,4-диоксобутановыми кислотами (ароилпировиноградными кислотами) в этаноле при комнатной температуре в течение 1-2 суток.
Ниже приведены примеры синтеза предлагаемых соединений.
Пример 1.
2-{4-[2-(N,N-Диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-метоксифенил-2-бутеновая кислота (2a).
f
К раствору 1,1 г (2,6 ммоль) п-метоксибензоилпировиноградной кислоты в этаноле (15 мл) прибавили 1,0 г (2,6 ммоль) новокаина в этаноле (15 мл), выдерживали 24 часа при t~0°C. Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из этанола. Выход составил 96%; R=0,032.
Пример 2.
2-{4-[2-(N,N-Диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-бромфенил-2-бутеновая кислота (2б).
f
К раствору 1,15 г (2,4 ммоль) п-бромбензоилпировиноградной кислоты в этаноле (10 мл) прибавили 1,0 г (2,4 ммоль) новокаина в этаноле (10 мл) и выдерживали (48 часов). Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из этанола. Выход составил 90%; R=0,144.
Структура полученных соединений доказана ИК- и ПМР-спектрами.
Полученные соединения (2а, б) представляют собой желтые кристаллические вещества, хорошо растворимые в ацетоне, трудно растворимые в ацетонитриле и спирте, нерастворимы в воде и в алканах.
Физико-химические свойства полученных веществ (2а, б) представлены в таблице 1.
-1
-1
-1
4
В ИК-спектрах соединений (2а, б), записанных в вазелиновом масле, присутствует уширенный пик NH-группы в области 3500 см а также объединенная полоса валентных колебаний сложноэфирной и карбоксильной групп в области 1682-1709 см. Кроме того, в спектрах этих соединений присутствует набор полос поглощения в области 1595-1640 см, характерных для карбонильной группы C=O, вовлеченной во внутримолекулярную водородную связь, накладывающихся на поглощение ароматических колец.
2
2
В спектрах ПМР соединения 2а, записанных в дейтерохлороформе, помимо сигналов 8 ароматических протонов в области 6,90-7,98 м.д. присутствует синглет протона NH-группы при 12,30 м.д. Сигнал протона карбоксильной группы в спектре обнаружить не удается вследствие его значительного уширения. Синглет винильного протона находится при 6,40 м.д. В интервале от 1,20-1,30 м.д. присутствует мультиплет шести протонов двух метильных групп диэтиламинового фрагмента. В области от 3,10-3,26 м.д. находятся пики 6 протонов 3NCH групп и 2 протонов OCH при 4,39-4,43 м.д. В области 3,85 м.д. находится синглет протонов метоксигруппы. ПМР-спектр соединения 2б имеет аналогичную картину, за исключением пика метоксигруппы.
Пример 3. Анальгетическая активность.
Эффективность предлагаемых 2-{4-[2-(N,N-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-метоксифенил-2-бутеновой кислоты (2а) и 2-{4-[2-(N,N-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-бромфенил-2-бутеновой кислоты (2б) подтверждается скринингом на анальгетическую активность по методу «горячей пластинки» (Н.В.Эдди, Д.Леймбах. Фармакология и токсикология. 311, 1960) и «уксусных корчей», которые вызывали введением внутрибрюшинно 0,75% раствора уксусной кислоты по 0,25 мл на 10 г мыши. Соединение 2б вводилось перорально в 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг (анальгин 55 мг/кг) за 1 час до введения уксусной кислоты. Показатель - количество корчей в течение 10 минут от начала опыта. Результаты биологической активности приведены в таблицах 2 и 3.
Соединение 2а сопоставимо по анальгетической активности с анальгином, а соединение 2б превосходит эталон сравнения в 2,5 раза. По тесту «уксусные корчи» (таблица 3) наиболее активное соединение 2б проявляет статистически близкие результаты.
Изобретение является результатом научно-исследовательской работы ВУЗа, после углубленных клинических испытаний предлагаемые соединения могут найти широкое применение в практическом здравоохранении.
Таблица 1
Физико-химические свойства соединений 2а, б
№ соединения
Ar
Выход, %
Т.пл, °C
ИК спектр в.м.,ν, см<sup>-1</sup>
Спектр ПМР<sup>1</sup> Н, δ, м.д.
R<sub>f</sub>
2а
п-CH<sub>3</sub>OC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>, C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
96
193,0-193,5
3500 (NH), 1682 (COOH, COOC<sub>2</sub>H<sub>4</sub>)
1,20-1,31 м (6H, 2CH<sub>3</sub>), 3,80 с (3H, CH<sub>3</sub>O), 3,10-3,26 гр.сиг. (6H, 3NCH<sub>2</sub>), 4,41 т. (2H, OCH<sub>2</sub>) 6,40 с (1H, CH=) 6,90-7,98 м (2C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>), 12,3 c (1H, NH)
0,032
2б
п-BrC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>,
90
189,5-190,0
3500 (NH), 1709 (COOH, COOC<sub>2</sub>H<sub>4</sub>)
1,20 с (6H, 2CH<sub>3</sub>), 3,15; 3,42 уш. сигн. (6H, 3NCH<sub>2</sub>), 4,48 с (2H, OCH<sub>2</sub>) 6,03 с (1H, CH=) 7,36-7,89 м (2C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>), 12,62 c (1H, NH)
0,144
Величины R<sub>f</sub> приведены для системы эфир-бензол-ацетон (ЭБА) в соотношении 10:9:1 соответственно на пластинах «Silufol» (детектирование парами иода).
Таблица 2
Результаты испытаний на анальгетическую активность
<img file="00000005.tif" he="32" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
№ п/п
R<sub>1</sub>
R<sub>2</sub>
Доза, мг/кг
Время оборонительного рефлекса через
1,5 часа
2,5 часа
2а
MeO
C<sub>2</sub>H<sub>4</sub>NEt<sub>2</sub>
50; в/б
13.80±10.97
20.4±1.60
Р<0,01
2б
Br
C<sub>2</sub>H<sub>4</sub>NEt<sub>2</sub>
50; в/б
28,60±2,57
28,80±2,50
р<0.5
9
Контроль, 2% крах. слизь
50; в/б
11,2±0,58
11,2±0,59
10
Анальгин
93 (ЕД<sub>50</sub>)
12,80±1,90
16,3±3,0
р<0.1
Таблица 3
Анальгетическая активность соединения 2б по методу «уксусных корчей»
Соединение
Количество корчей
Торможение, %
2б
8,67±3,31
60.9
р<0.02
Анальгин
9,00±4,59
59,4
р>0,05
Контроль
22,17±3,36
-