СТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ КЕТОТИФЕНА, ВКЛЮЧАЮЩИЕ КОНСЕРВАНТ
STABILISED OPHTHALMIC COMPOSITIONS OF KETOTIFEN CONTAINING PRESERVING AGENT

Предпосылки создания настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к офтальмологическим композициям, включающим кетотифен в качестве фармацевтически активного агента и источник пероксида водорода в качестве консерванта, предназначенным для применения при лечении аллергического конъюнктивита. В патентах US №№5725887 (патент '887), 5607698 и в заявке №11/078209, полностью включенных в настоящее описание в качестве ссылки, описаны и заявлены способы хранения офтальмологических растворов с использованием стабилизированного пероксида водорода, при этом получают стабилизированные композиции. Однако пероксид водорода является сильным окисляющим агентом. Многие химические или лекарственные вещества не совместимы с пероксидом водорода, т.е. подвергаются химическому окислению пероксидом водорода. Кетотифен является фармацевтически активным агентом, чувствительным к химическому окислению пероксидом водорода. Несмотря на то, что кетотифен не совместим с низкими концентрациями пероксида водорода при получении композиций при нейтральном значении pH, т.е. pH, приблизительно равном 7, в настоящее время установлено, что кетотифен совместим с низкими концентрациями пероксида водорода, если композиции получают при более низком по сравнению с нейтральным значении pH.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном объекте предлагается фармацевтическая композиция, которая включает:
а) соль кетотифена,
б) источник пероксида водорода, обеспечивающий пероксид водорода в следовом количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1 мас.%,
в) один или более офтальмологически совместимых стабилизаторов пероксида водорода, при этом значение pH композиции является достаточным для стабилизации соли кетотифена в условиях окисления пероксидом водорода.
В другом объекте предлагается способ лечения и профилактики аллергического конъюнктивита, который заключается в том, что субъекту, страдающему от аллергического конъюнктивита или предрасположенному к нему, вводят местным способом эффективное количество офтальмологической композиции, включающей:
а) соль кетотифена,
б) источник пероксида водорода, обеспечивающий пероксид водорода в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1 мас.%, и
в) один или более офтальмологически совместимых стабилизаторов пероксида водорода, при этом значение pH композиции является достаточным для стабилизации соли кетотифена в условиях окисления пероксидом водорода.
Подробное описание вариантов осуществления изобретения
Настоящее изобретение относится к стабильным офтальмологическим композициям, включающим соль кетотифена, источник пероксида водорода, обеспечивающий пероксид водорода в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1 мас.%, и один или более офтальмологически совместимых стабилизаторов пероксида водорода. Офтальмологические композиции получают при pH, которое является достаточным для стабилизации соли кетотифена в условиях окисления пероксидом водорода, например при pH от приблизительно 3,5 до приблизительно 6. Таким образом, кислая форма кетотифена является более стабильной по сравнению с нейтральной формой кетотифена.
Солью кетотифена является, например, гидрохлорид кетотифена, гидробромид кетотифена, памоат кетотифена, малеат кетотифена, сульфат кетотифена и фумарат кетотифена. Фумарат кетотифена является предпочтительной солью кетотифена. Концентрация соли кетотифена в расчете на свободный кетотифен обычно составляет величину от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,02 до приблизительно 0,06 мас.%.
В качестве консерванта офтальмологических композиций по настоящему изобретению можно использовать следовые количества перекисных соединений, стабилизированных стабилизатором пероксида водорода, прежде всего, диэтилентриамином пента(метиленфосфоновой кислоты) или 1-гидроксиэтилиден-1,1-дифосфоновой кислотой. Источник пероксида водорода означает любое перекисное соединение, которое гидролизуется в воде с образованием пероксида водорода. Примеры источников пероксида водорода, которые обеспечивают образование эффективного количества пероксида водорода, включают перборат натрия, тетрагидрат пербората натрия, пероксид натрия и пероксид мочевины. Установлено, что перуксусную кислоту, органическое перекисное соединение, нельзя стабилизировать с использованием системы по настоящему изобретению.
Источник пероксида водорода присутствует в количестве, достаточном для обеспечения от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1 мас.% пероксида водорода, предпочтительно от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01 мас.% пероксида водорода. Например, источник пероксида водорода, тетрагидрат пербората натрия, присутствует в количестве от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,05 мас.%.
Использованный в данном контексте термин «стабилизатор пероксида водорода» означает любой из известных стабилизаторов перекисных соединений, включая фосфонаты, фосфаты, станнаты и т.д. Можно также использовать физиологически совместимые соли фосфоновых кислот, такие как диэтилентриамин пента(метиленфосфоновой кислоты) и его физиологически совместимые соли, а также 1-гидроксиэтилиден-1,1-дифосфоновая кислота и ее физиологически приемлемые соли. Другие стабилизаторы перекисных соединений, пригодные для осуществления настоящего изобретения на практике, описаны в патенте '887, столбец 5, строка 55 - столбец 6, строка 34.
Указанные выше стабилизаторы можно использовать для всех показаний, описанных ниже. Однако при контактировании раствора с мягкими контактными линзами на основе гидрогеля не следует использовать в качестве стабилизаторов станнаты, поскольку они характеризуются тенденцией «затемнять» материал линз.
Если стабилизатором пероксида является диэтилентриамин пента(метиленфосфоновой кислоты), его содержание в композиции составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,02 мас.% или от приблизительно 0,002 до приблизительно 0,012 мас.%.
Если стабилизатором пероксида является 1-гидроксиэтилиден-1,1-дифосфоновая кислота, ее содержание в композиции составляет от приблизительно 0,002 до приблизительно 0,2 мас.%.
Стабилизаторы, отличные от диэтилентриамина пента(метиленфосфоновой кислоты) фирмы Monsanto Company, St. Louis, Mo., торговое название DEQUEST 2060, и его физиологически совместимых солей, а также стабилизаторы, отличные от 1-гидроксиэтилиден-1,1-дифосфоновой кислоты и ее физиологически приемлемых солей, используют в физиологически переносимых количествах.
Растворимые соли щелочно-земельных металлов можно использовать в офтальмологических композициях в количестве от приблизительно 0,002 до приблизительно 0,2 мас.% в расчете на раствор консерванта или от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 мас.% в расчете на раствор консерванта. Такие соли щелочно-земельных металлов включают водорастворимые соли магния и кальция. При добавлении указанных растворимых солей щелочно-земельных металлов повышается противогрибковое консервирующее действие офтальмологических композиций, включающих в качестве консерванта небольшие количества пероксида водорода.
Как указано выше, офтальмологические композиции по настоящему изобретению получают при значении pH ниже нейтрального, которое является достаточным для стабилизации соли кетотифена в условиях окисления пероксидом водорода, например при pH от приблизительно 3,5 до приблизительно 6, предпочтительно при pH от приблизительно 3,8 до приблизительно 5,5 и более предпочтительно при pH от приблизительно 4 до приблизительно 5,3. Например, офтальмологическую композицию получают при pH от 3,5 до 6, предпочтительно при pH от 3,8 до 5,5, более предпочтительно при pH от 4 до 5,3. Значение pH при необходимости доводят при добавлении соответствующих количеств кислоты или основания, которые являются физиологически переносимыми в используемых количествах, например соляная кислота и гидроксид натрия.
В офтальмологических композициях по настоящему изобретению присутствует один или более стандартных, в значительной степени инертных физиологически приемлемых агентов, повышающих осмотическое давление. Пригодные агенты включают, например, маннит, сорбит, глицерин, галогениды щелочных металлов, фосфаты, гидрофосфат и бораты. Предпочтительными являются хлорид натрия, одноосновный фосфат натрия и двухосновный фосфат натрия. Действие указанных агентов, повышающих осмотическое давление, заключается в обеспечении приблизительно физиологического осмотического давления при введении композиции в глаза или в обеспечении такого осмотического давления при разбавлении, если разбавление необходимо перед контактированием с глазной тканью для разбавления пероксида, как указано выше.
Предпочтительно, агенты, повышающие осмотическое давление, добавляют в офтальмологическую композицию для обеспечения значительной степени изотоничности указанной композиции или для того, чтобы при разложении или разбавлении присутствующего в ней пероксида водорода полученная композиция в основном сохраняла осмотическое давление, например, характеризовалась осмотическим давлением, в значительной степени эквивалентным 0,9 мас.% водному раствору хлорида натрия. Предпочтительно, количество агента, повышающего осмотическое давление, присутствующего в офтальмологической композиции, составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мас.%.
Офтальмологические композиции по настоящему изобретению включают также один или более загустителей. Примеры загустителей включают, без ограничения перечисленным, простые эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС) и этилгидроксиэтилцеллюлоза, полиакриловую кислоту, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгинаты, каррагинаны, гуаровую камедь, карайю, агарозу, плоды рожкового дерева и ксантановую камедь.
Например, офтальмологическая композиция по настоящему изобретению включает от приблизительно 0,0138 до приблизительно 0,138 мас.% фумарата кетотифена и от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,5 мас.% пербората натрия, от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01 мас.% диэтилентриамина пента(метиленфосфоновой кислоты) и его физиологически совместимых солей или от приблизительно 0,002 до приблизительно 0,2 мас.% 1-гидроксиэтилиден-1,1-дифосфоновой кислоты и ее физиологически приемлемых солей, при этом композиция характеризуется значением pH от приблизительно 3,5 до приблизительно 6. Общий объем композиции доводят до 100% добавлением очищенной воды.
Офтальмологические композиции по настоящему изобретению характеризуются чрезвычайно высокой стабильностью даже в условиях ускоренного разложения, например при нагревании растворов при 100°С в течение 24 ч. Таким образом увеличивается срок хранения указанных композиций. Более того, композиции по настоящему изобретению характеризуются физиологической переносимостью вследствие разложения пероксида водорода.
Другое преимущество применения пероксида водорода в офтальмологических композициях заключается в том, что следовое количество пероксида водорода разлагается при контактировании с глазной тканью. Например, каталаза, присутствующая в глазной ткани, вызывает разложение пероксида водорода на воду и кислород. В результате при введении офтальмологическая композиция не содержит консервант, что в значительной степени сводит к минимуму отрицательные побочные реакции, и при этом исключаются проблемы, связанные с другими консервантами, такие как неспособность к разложению с образованием безвредных соединений.
Офтальмологические композиции по настоящему изобретению получают любым стандартным способом. Например, все компоненты, кроме пероксида водорода и воды, помещают в контейнер и при перемешивании добавляют свежий, предпочтительно концентрированный, пероксид водорода. В другом варианте сухие компоненты растирают с небольшой порцией жидкого стабилизатора, затем добавляют остальное количество стабилизатора, затем пероксид водорода и остальное количество воды. Затем добавляют другие компоненты, например агенты для регулирования осмотического давления и загустители, или полученную композицию добавляют в указанные агенты. Специалисту в данной области известны многочисленные варианты способа получения композиций по настоящему изобретению.
Другой объект настоящего изобретения относится к способу лечения и профилактики аллергического конъюнктивита. Указанный способ заключается в том, что субъекту, страдающему от аллергического конъюнктивита или предрасположенному к нему, вводят эффективное количество указанной выше офтальмологической композиции.
В одном варианте осуществления указанного способа офтальмологические композиции можно вводить местным способом в глаза, предпочтительно в форме глазных капель, предназначенных для лечения и снижения зуда в глазах при аллергическом конъюнктивите, а также для лечения и снижения интенсивности симптомов сезонного аллергического конъюнктивита. Дозировка офтальмологических композиций зависит от степени тяжести аллергического конъюнктивита и концентрации соли кетотифена в композиции и определяется специалистом в данной области. Обычно, при использовании композиций по настоящему изобретению однократно вводят от 1 до 10 капель, или от 1 до 5 капель, или от 1 до 3 капель.
В еще одном варианте осуществления указанного способа офтальмологические композиции предназначены также для применения в растворах для ухода за контактными линзами, например в растворах для увлажнения контактных линз, хранения, смазки, очистки, дезинфекции и в косметических растворах. Офтальмологические композиции по настоящему изобретению помещают в любую фармацевтически приемлемую упаковку, однако желательно их упаковывать в эластичные пластиковые контейнеры с многократной дозой, такие как флаконы с капельницей. Такие флаконы получают, например, из полиэтилена или полипропилена или из их смесей. Обычно, во флаконе с капельницей в капле содержится от приблизительно 12 мкл до приблизительно 50 мкл. Если необходимо «нейтрализовать» активность пероксида, можно использовать любой известный способ, такой как промывка, контактирование раствора с платиной, каталазой или любым другим соединением, которое, как известно, разлагает пероксид водорода. Дополнительные физиологически совместимые агенты, нейтрализующие пероксид, включают восстановители, такие как пировиноградная кислота и ее пригодные соли, такие как натриевая соль.
Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения, не ограничивают объем настоящего изобретения и служат для иллюстрации стабильности офтальмологических композиций, стабилизированных согласно настоящему изобретению. Все количества указаны в мас.%, если не указано иное.
Пример 1
Таблица 1
Композиция, включающая кетотифен и перборат
Композиция
Фумараткетотифена(мг/мл)
pH
NaCl(мг/мл)
Перборат Na·4Н<sub>2</sub>O (мг/мл)
Dequest(мг/мл)
Борнаякислота (мг/мл)
Борат Na(мг/мл)
1
0,345
6,3
6,65
0,27
0,06
5,0
0,05
2
0
6,3
6,65
0,27
0,06
5,0
0,05
3
0
5,3
6,65
0,27
0,06
5,0
0,05
4
0,345
5,3
6,65
0,2
0,06
5,0
0,05
Для оценки стабильности композиций, представленных в табл.1, композиции разливали во флаконы и хранили композиции при 55°С в течение различных периодов времени. Результаты приведены в табл.2 ниже.
Таблица 2
Концентрации фумарата кетотифена (мг/мл) в образцах при хранении в полипропиленовых флаконах при 55°С
Композиция
Исходная концентрация
1 неделя при 55°С
2 недели при 55°С
4 недели при 55°С
1
0,340
0,319
0,323
0,296
Композиция
Исходная концентрация
1 неделя при 55°С
2 недели при 55°С
4 недели при 55°С
2
0,00
0,00
0,00
0,00
3
0,00
0,00
0,00
0,00
4
0,336
0,337
0,342
0,341
Композиции, перечисленные в табл.2, удовлетворяют критериям эффективности по данным испытаний при хранении (USP) согласно требованиям комитета по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) к хранению офтальмологических композиций.
Результаты, приведенные в табл.2, показывают, что кетотифен стабилен в условиях повышенной температуры, прежде всего, в составе композиции 4, которую получают при более низком pH по сравнению с композицией 1.
Таблица 3
Композиции, включающие кетотифен и перборат
Композиция 1
0,025% Кетотифен (0,0345% фумарат кетотифена)
2% Пропиленгликоль
0,3% НРМС (Е4М)
0,006% Dequest 2060
0,028% Перборат натрия
Очищенную воду добавляли до требуемого объемаpH доводили до 5,487
Осмотическое давление 296 мОсм/кг
Композиция 2
Объединяли 10 флаконов с препаратом Zaditor (0,025% кетотифен (0,0345% фумарат кетотифена, 2,5 мл)), получали образец массой 26,38 г
Dequest 2060, 60 част./млн
0,028% перборат натрия
pH=4,484
Стабильность композиций, приведенных в табл.3, оценивали при нагревании композиции при 100°С в течение 24 ч. Результаты представлены в табл.4 ниже.
Таблица 4
Нагревание композиций, включающих кетотифен и перборат, при 100°С в течение 24 ч
Композиция
Стабильность пербората натрия (стабильность принагревании, %)
Стабильность кетотифена (%)
pH
Перед нагреванием
После нагревания
1
79,7
92,6
5,49
4,87
2
93,3
102,7
4,48
4,43
Результаты, приведенные в табл.4, свидетельствуют о стабильности кетотифена в упомянутых выше условиях ускоренного разложения.