ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ МЕТИОНИЛМЕТИОНИНА В КАЧЕСТВЕ ДОБАВКИ К КОРМАМ ДЛЯ РЫБ И РАКООБРАЗНЫХ

1. Применение DL-метионил-DL-метионина и его солей в качестве кормовой добавки в кормовых смесях для животных, разводимых и выращиваемых в аквакультурных хозяйствах.
2+
2+
2+
2. Применение по п.1 в виде соли, предпочтительно содержащей катионы из группы, включающей щелочные и щелочноземельные металлы, а также аммоний, Cu, Zn и Co.
3. Применение по п.1 или 2, при этом кормовая смесь содержит DL-метионил-DL-метионин в количестве от 0,01 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,5 мас.%.
4. Применение по п.1 или 2, при этом кормовая смесь содержит белок и углеводы, предпочтительно на основе рыбной, соевой или кукурузной муки, и может быть дополнена незаменимыми аминокислотами, протеинами, пептидами, витаминами, минеральными веществами, углеводами, жирами и маслами.
5. Применение по п.1 или 2, при этом DL-метионил-DL-метионин индивидуально либо в виде соли присутствует в виде DD/LL/LD/DL-смеси, в виде DL/LD-смеси или в виде DD/LL-смеси, предпочтительно в каждом случае дополнительно в смеси с DL-метионином, на долю которого предпочтительно приходится от 0,01 до 20 мас.%, наиболее предпочтительно от 1 до 10 мас.%.
6. Применение по п.1 или 2, при этом DL-метионил-DL-метионин присутствует в виде пары энантиомеров, представляющей собой DL/LD-метионилметионин.
7. Применение по п.1 или 2, при этом животными, разводимыми и выращиваемыми в аквакультурных хозяйствах, являются пресноводные и морские рыбы и ракообразные, предпочтительно выбранные из группы, включающей карповых, форелей, лососевых, сомовых, окуневых, камбаловых, осетровых, тунцовых, угревых, лещей, тресковых, морских креветок, криль и пресноводных креветок, особенно предпочтительно из группы, включающей белого толстолобика (Hypophthalmichthys molitrix), белого амура (Ctenopharyngodon idella), сазана (Cyprinus carpio), пестрого толстолобика (Aristichthys nobilis), золотого карася (Carassius carassius), катлю (Catla Catla), лабео poxa (Labeo rohita), тихоокеанского и атлантического лососей (Salmon salar и Oncorhynchus kisutch), радужную форель (Oncorhynchus mykiss), канального сомика (Ictalurus punctatus), африканского сома (Clarias gariepinus), пангасиуса (Pangasius bocourti и Pangasius hypothalamus), нильскую тиляпию (Oreochromis niloticus), ханоса (Chanos chanos), кобию (Rachycentron canadum), белую тихоокеанскую креветку (Litopenaeus vannamei), черную тигровую креветку (Penaeus monodon) и гигантскую пресноводную креветку (Macrobrachium rosenbergii).
8. Способ получения DL-метионил-DL-метионина формулы (I)
путем превращения производного мочевины общей формулы II
1
2
где остатки R и R в производных мочевины IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf и IIg имеют следующие значения:
1
2
2
в соединении IIa R обозначает СООН, a R обозначает NHCONH,
1
2
2
2
в соединении IIb R обозначает CONH, a R обозначает NHCONH,
1
2
2
2
в соединении IIc R обозначает CONH, a R обозначает NH,
1
2
в соединении IId R-R обозначают -CONHCONH-,
1
2
в соединении IIe R обозначает CN, a R обозначает ОН,
1
2
2
в соединении IIf R обозначает CN, a R обозначает NH,
1
2
в соединении IIg R обозначает =O, a R обозначает Н,
в DL-метионил-DL-метионин (I).
9. Способ по п.8, при осуществлении которого в качестве исходного продукта используют метионингидантоин либо образуют его в качестве промежуточного продукта.
10. Способ по п.9, при осуществлении которого раствор, содержащий метионингидантоин и воду, подвергают взаимодействию с метионином в основных условиях.
11. Способ по одному из пп.8-10, при осуществлении которого значение рН раствора, содержащего производное мочевины, устанавливают на величину в пределах от 8 до 14, предпочтительно от 10 до 13.
12. Способ по одному из пп.8-10, при осуществлении которого реакцию проводят при температуре от 50 до 200°С, предпочтительно от 80 до 170°С, особенно предпочтительно от 130 до 160°С.
13. Способ по одному из пп.8-10, при осуществлении которого реакцию проводят под давлением, предпочтительно под давлением в пределах от 3 до 20 бар, особенно предпочтительно от 6 до 15 бар.
14. Способ по одному из пп.8-10, при осуществлении которого раствор, содержащий метионингидантоин и воду, предварительно образован из одного или нескольких соединений IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf и IIg.
4
3
4
2
3
4
2
15. Способ по одному из пп.8-10, при осуществлении которого метионингидантоин получают взаимодействием соединения IIe или IIf с азотсодержащим основанием, NHHCO, (NH)CO, смесью NHOH/CO или карбаматными солями.
16. Способ по п.15, при осуществлении которого реакцию с участием соединения IIe проводят при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С, особенно предпочтительно от 10 до 70°С.
2
17. Способ по одному из пп.8-10, при осуществлении которого метионингидантоин получают взаимодействием соединения IIf с CO.
3
2
3
18. Способ по п.17, при осуществлении которого реакцию проводят в присутствии основания, предпочтительно выбираемого из группы, включающей KHCO, KCO, третичные амины и их соли, а также основания щелочных и щелочноземельных металлов.
2
4
3
4
2
3
4
2
19. Способ по одному из пп.8-10, при осуществлении которого метионингидантоин получают взаимодействием соединения IIg с источником цианид-ионов и основанием, выбираемым из группы, включающей азотсодержащие основания, аммониевые соли в присутствии СО, NHHCO, (NH)CO, смесь NHOH/CO и карбаматные соли.
20. Способ по п.19, при осуществлении которого реакцию проводят при температуре от -20 до 150°С, предпочтительно от -10 до 100°С, особенно предпочтительно от 0 до 70°С.
21. Способ по п.8, предусматривающий выполнение следующих стадий:
а) превращение производного мочевины формул IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf и IIg в дикетопиперазин (III) формулы
б) превращение указанного дикетопиперазина (III) в DL-метионил-DL-метионин (I).
22. Способ по п.21, при осуществлении которого реакцию по превращению производного мочевины в дикетопиперазин проводят при температуре от 50 до 200°С, предпочтительно от 100 до 180°С, особенно предпочтительно от 140 до 170°С.
23. Способ по п.22, при осуществлении которого реакцию по превращению производного мочевины в дикетопиперазин проводят под давлением, предпочтительно под давлением в пределах от 3 до 20 бар, особенно предпочтительно от 6 до 15 бар.
24. Способ по одному из пп.21-23, при осуществлении которого реакцию по превращению производного мочевины в дикетопиперазин проводят в присутствии основания.
4
3
4
2
3
3
2
3
4
2
25. Способ по п.24, при осуществлении которого основание выбирают из группы, включающей азотсодержащие основания, NHHCO, (NH)CO, KHCO, KCO, смесь NHOH/CO, карбаматные соли и основания щелочных и щелочноземельных металлов.
26. Способ по одному из пп.21-23, при осуществлении которого производное мочевины превращают в дикетопиперазин реакцией с метионином.
27. Способ по одному из пп.21-23, при осуществлении которого дикетопиперазин превращают в DL-метионил-DL-метионин путем кислотного гидролиза.
2
3
2
2
2
4
28. Способ по п.27, при осуществлении которого кислотный гидролиз проводят в присутствии кислоты, выбираемой из группы, включающей минеральные кислоты, HCl, HCO, CO/HO, HSO, фосфорные кислоты, карбоновые кислоты и гидроксикарбоновые кислоты.
29. Способ по одному из пп.21-23, при осуществлении которого дикетопиперазин превращают в DL-метионил-DL-метионин путем основного гидролиза.
30. Способ по п.29, при осуществлении которого основный гидролиз для получения DL-метионил-DL-метионина проводят при значении рН в пределах от 7 до 14, более предпочтительно от 9 до 12, особенно предпочтительно от 10 до 11.
4
3
4
3
4
2
3
2
3
31. Способ по п.30, при осуществлении которого основные условия создают с использованием вещества, выбираемого из группы, включающей азотсодержащие основания, NHHCO, (NH)CO, смесь NHOH/CO, карбаматные соли, KHCO, KCO, карбонаты, основания щелочных металлов и основания щелочноземельных металлов.
32. Способ по п.29, при осуществлении которого реакцию проводят при температуре от 50 до 200°С, предпочтительно от 80 до 180°С, особенно предпочтительно от 90 до 160°С.
2
33. Способ по п.24, при осуществлении которого превращение дикетопиперазина в DL-метионил-DL-метионин проводят путем введения СО в основный раствор, предпочтительно в основный раствор гидроксида аммония, калия или натрия.
34. Способ по одному из пп.21-23, при осуществлении которого дикетопиперазин выделяют перед гидролизом.
35. Способ по п.34, при осуществлении которого дикетопиперазин выделяют из реакционного раствора путем кристаллизации, предпочтительно при температуре от -30 до 120°С, особенно предпочтительно от 10 до 70°С.
36. Способ выделения смеси диастереомеров в виде DD/LL/DL/LD-метионилметионина путем кристаллизации из основных реакционных растворов, полученных при осуществлении способа по одному из пп.8-20, 29-35.
37. Способ по п.36, при осуществлении которого значение рН раствора устанавливают добавлением кислоты на величину в пределах от 5 до 9, более предпочтительно от 5 до 7, особенно предпочтительно на величину около 5,6.
2
3
2
2
2
4
38. Способ по п.37, при осуществлении которого кристаллизацию проводят в присутствии кислоты, выбираемой из группы, включающей минеральные кислоты, HCl, HCO, СО/НО, HSO, фосфорные кислоты, карбоновые кислоты и гидроксикарбоновые кислоты.
39. Способ выделения смеси диастереомеров в виде DD/LL/DL/LD-метионилметионина путем кристаллизации из кислых реакционных растворов, полученных при осуществлении способа по п.27 или 28.
40. Способ по п.39, при осуществлении которого значение рН раствора устанавливают добавлением основания на величину в пределах от 5 до 9, предпочтительно от 5 до 7, более предпочтительно на величину около 5,6.
4
3
4
2
3
4
3
2
3
41. Способ по п.39 или 40, при осуществлении которого основание выбирают из группы, включающей NHHCO, (NH)СО, азотсодержащие основания, NHOH, карбаматные соли, KHCO, KCO, карбонаты и основания щелочных и щелочноземельных металлов.
42. Способ разделения смеси диастереомеров в виде DD/LL/DL/LD-метионилметионина путем фракционной кристаллизации с получением обеих пар энантиомеров - DD/LL-метионилметионина и DL/LD-метионилметионина.
43. Способ по п.42, при осуществлении которого
а) путем подкисления содержащей DD/LL/DL/LD-метионилметионин суспензии до образования прозрачного раствора и путем последующего постепенного смешивания полученного кислого раствора с основанием до выпадения осадка в виде него получают DL/LD-метионилметионин,
б) из полученного на стадии а) маточного раствора выделяют DD/LL-метионилметионин.
44. Способ по п.43, при осуществлении которого для подкисления на стадии а) используют кислоту и устанавливают значение рН на величину в пределах от 0,1 до 1,0, предпочтительно на величину около 0,6, а значение рН полученного прозрачного раствора устанавливают затем добавлением основания на величину в пределах от 5 до 6, предпочтительно на величину около 5,6.
45. Способ по п.43 или 44, при осуществлении которого в качестве кислоты используют минеральные кислоты, предпочтительно фосфорную кислоту, серную кислоту, соляную кислоту или угольную кислоту, соответственно диоксид углерода, особенно предпочтительно угольную кислоту, соответственно диоксид углерода, и/или карбоновые кислоты.
4
3
4
2
3
4
3
2
3
46. Способ по п.43 или 44, при осуществлении которого основание выбирают из группы, включающей NHHCO, (NH)CO, азотсодержащие основания, NHOH, карбаматные соли, KHCO, KCO, карбонаты и основания щелочных и щелочноземельных металлов.
47. Способ по п.42, при осуществлении которого
а) путем подщелачивания содержащей DD/LL/DL/LD-метионилметионин суспензии до образования прозрачного раствора и путем последующего постепенного смешивания полученного основного раствора с кислотой до выпадения осадка в виде него получают DL/LD-метионилметионин,
б) из полученного на стадии а) маточного раствора выделяют DD/LL-метионилметионин.
48. Способ по п.47, при осуществлении которого для подщелачивания на стадии а) используют основание и устанавливают значение рН на величину в пределах от 7,5 до 14, предпочтительно на величину от примерно 9 до 13, а значение рН полученного прозрачного раствора устанавливают затем добавлением кислоты на величину в пределах от 5 до 6, предпочтительно на величину около 5,6.
4
3
4
2
3
4
3
2
3
49. Способ по п.47 или 48, при осуществлении которого основание выбирают из группы, включающей NHHCO, (NH)CO, азотсодержащие основания, NHOH, карбаматные соли, KHCO, KCO, карбонаты и основания щелочных и щелочноземельных металлов.
50. Способ по п.47 или 48, при осуществлении которого в качестве кислоты используют минеральные кислоты, предпочтительно фосфорную кислоту, серную кислоту, соляную кислоту или угольную кислоту, соответственно диоксид углерода, особенно предпочтительно угольную кислоту, соответственно диоксид углерода, и/или карбоновые кислоты.
51. Способ по одному из пп.42-44, который проводят при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 5 до 60°С, особенно предпочтительно от 10 до 40°С.
52. Способ по п.43 или 47, при осуществлении которого полученный DD/LL-метионилметионин рацемизируют и обе пары энантиомеров - DD/LL-метионилметионин и DL/LD-метионилметионин - отделяют друг от друга.
53. Способ по пп.8, 36, 39 или 42, который проводят в водной среде.