ЛЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРИ ПОМОЩИ ЛИГАНДНЫХ ЛОВУШЕК НА ОСНОВЕ ActRII

1. Способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого заболевания у индивидуума, включающий введение индивидууму фармацевтически эффективной дозы ингибитора сигнального пути рецептора активина типа II (ActRII), где индивидуум имеет
(a) повышенные уровни фактора транскрипции 2, связанного с Runt, (Runx2) по сравнению с уровнями Runx2 в референтной популяции;
(b) повышенные уровни щелочной фосфатазы (Alp) по сравнению с уровнями Alp в референтной популяции;
(c) повышенные уровни гомолога 1 snail (Snai1) по сравнению с уровнями Snai1 в референтной популяции;
(d) повышенные уровни phosphosmad2 по сравнению с уровнями phosphosmad2 в референтной популяции;
(e) повышенные уровни гомолога 1 белка dickkopf (Dkk1) по сравнению с уровнями Dkk1 в референтной популяции;
(f) повышенные уровни коллагена типа 1 альфа 1 (Col1a1) по сравнению с уровнями col1a1 в референтной популяции;
(g) повышенные уровни активина по сравнению с уровнями активина в референтной популяции;
(h) повышенные уровни костноспецифической щелочной фосфатазы (BSAP) по сравнению с уровнями BSAP в референтной популяции;
(i) повышенные уровни CTX по сравнению с уровнями CTX в референтной популяции;
(j) повышенные уровни Osterix по сравнению с уровнями Osterix в референтной популяции;
(k) сниженные уровни Klotho по сравнению с уровнями Klotho в референтной популяции;
(l) сниженные уровни альфа-актина гладких мышц (альфа-SMA) по сравнению с уровнями альфа-SMA в референтной популяции;
(m) сниженные уровни миокардина (MYOCD) по сравнению с уровнями MYOCD в референтной популяции;
(n) сниженные уровни гладкомышечного белка 22-альфа (Sm22-альфа) по сравнению с уровнями Sm22-альфа в референтной популяции;
(o) повышенные уровни phosphosmad3 по сравнению с уровнями phosphosmad3 в референтной популяции;
(p) повышенные уровни белка в моче по сравнению с уровнями белка в моче в референтной популяции; и/или
(q) сниженные уровни ActRIIA по сравнению с уровнями ActRIIA в референтной популяции.
2. Способ лечения и/или профилактики кальциноза сосудов у индивидуума, включающий введение индивидууму фармацевтически эффективной дозы ингибитора сигнального пути ActRII, где индивидуум имеет
(a) повышенные уровни Runx2 по сравнению с уровнями Runx2 в референтной популяции;
(b) повышенные уровни Alp по сравнению с уровнями Alp в референтной популяции;
(c) повышенные уровни Snai1 по сравнению с уровнями Snai1 в референтной популяции;
(d) повышенные уровни phosphosmad2 по сравнению с уровнями phosphosmad2 в референтной популяции;
(e) повышенные уровни Dkk1 по сравнению с уровнями Dkk1 в референтной популяции;
(f) повышенные уровни Col1a1 по сравнению с уровнями col1a1 в референтной популяции;
(g) повышенные уровни активина по сравнению с уровнями активина в референтной популяции;
(h) повышенные уровни BSAP по сравнению с уровнями BSAP в референтной популяции;
(i) повышенные уровни CTX по сравнению с уровнями CTX в референтной популяции;
(j) повышенные уровни Osterix по сравнению с уровнями Osterix в референтной популяции;
(k) сниженные уровни Klotho по сравнению с уровнями Klotho в референтной популяции;
(l) сниженные уровни альфа-SMA по сравнению с уровнями альфа-SMA в референтной популяции;
(m) сниженные уровни MYOCD по сравнению с уровнями MYOCD в референтной популяции;
(n) сниженные уровни Sm22-альфа по сравнению с уровнями Sm22-альфа в референтной популяции;
(o) повышенные уровни phosphosmad3 по сравнению с уровнями phosphosmad3 в референтной популяции;
(p) повышенные уровни белка в моче по сравнению с уровнями белка в моче в референтной популяции; и/или
(q) сниженные уровни ActRIIA по сравнению с уровнями ActRIIA в референтной популяции.
3. Способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого заболевания у индивидуума, включающий введение индивидууму фармацевтически эффективной дозы ингибитора сигнального пути ActRIIA, где индивидуум имеет
(a) повышенные уровни Runx2 по сравнению с уровнями Runx2 в референтной популяции;
(b) повышенные уровни Alp по сравнению с уровнями Alp в референтной популяции;
(c) повышенные уровни Snai1 по сравнению с уровнями Snai1 в референтной популяции;
(d) повышенные уровни phosphosmad2 по сравнению с уровнями phosphosmad2 в референтной популяции;
(e) повышенные уровни Dkk1 по сравнению с уровнями Dkk1 в референтной популяции;
(f) повышенные уровни Col1a1 по сравнению с уровнями col1a1 в референтной популяции;
(g) повышенные уровни активина по сравнению с уровнями активина в референтной популяции;
(h) повышенные уровни BSAP по сравнению с уровнями BSAP в референтной популяции;
(i) повышенные уровни CTX по сравнению с уровнями CTX в референтной популяции;
(j) повышенные уровни Osterix по сравнению с уровнями Osterix в референтной популяции;
(k) сниженные уровни Klotho по сравнению с уровнями Klotho в референтной популяции;
(l) сниженные уровни альфа-SMA по сравнению с уровнями альфа-SMA в референтной популяции;
(m) сниженные уровни MYOCD по сравнению с уровнями MYOCD в референтной популяции;
(n) сниженные уровни Sm22-альфа по сравнению с уровнями Sm22-альфа в референтной популяции;
(o) повышенные уровни phosphosmad3 по сравнению с уровнями phosphosmad3 в референтной популяции;
(p) повышенные уровни белка в моче по сравнению с уровнями белка в моче в референтной популяции; и/или
(q) сниженные уровни ActRIIA по сравнению с уровнями ActRIIA в референтной популяции, и,
где сердечно-сосудистое заболевание связано с кальцинозом сосудов и/или является результатом кальциноза сосудов.
4. Способ лечения и/или профилактики повышенных уровней артериальной жесткости у индивидуума, включающий введение индивидууму фармацевтически эффективной дозы ингибитора сигнального пути ActRII, где индивидуум имеет
(a) повышенные уровни Runx2 по сравнению с уровнями Runx2 в референтной популяции;
(b) повышенные уровни Alp по сравнению с уровнями Alp в референтной популяции;
(c) повышенные уровни Snai1 по сравнению с уровнями Snai1 в референтной популяции;
(d) повышенные уровни phosphosmad2 по сравнению с уровнями phosphosmad2 в референтной популяции;
(e) повышенные уровни Dkk1 по сравнению с уровнями Dkk1 в референтной популяции;
(f) повышенные уровни Col1a1 по сравнению с уровнями col1a1 в референтной популяции;
(g) повышенные уровни активина по сравнению с уровнями активина в референтной популяции;
(h) повышенные уровни BSAP по сравнению с уровнями BSAP в референтной популяции;
(i) повышенные уровни CTX по сравнению с уровнями CTX в референтной популяции;
(j) повышенные уровни Osterix по сравнению с уровнями Osterix в референтной популяции;
(k) сниженные уровни Klotho по сравнению с уровнями Klotho в референтной популяции;
(l) сниженные уровни альфа-SMA по сравнению с уровнями альфа-SMA в референтной популяции;
(m) сниженные уровни MYOCD по сравнению с уровнями MYOCD в референтной популяции;
(n) сниженные уровни Sm22-альфа по сравнению с уровнями Sm22-альфа в референтной популяции;
(o) повышенные уровни phosphosmad3 по сравнению с уровнями phosphosmad3 в референтной популяции;
(p) повышенные уровни белка в моче по сравнению с уровнями белка в моче в референтной популяции; и/или
(q) сниженные уровни ActRIIA по сравнению с уровнями ActRIIA в референтной популяции.
5. Способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого заболевания у индивидуума, включающий введение индивидууму фармацевтически эффективной дозы ингибитора сигнального пути ActRIIA, где индивидуум имеет
(a) повышенные уровни Runx2 по сравнению с уровнями Runx2 в референтной популяции;
(b) повышенные уровни Alp по сравнению с уровнями Alp в референтной популяции;
(c) повышенные уровни Snai1 по сравнению с уровнями Snai1 в референтной популяции;
(d) повышенные уровни phosphosmad2 по сравнению с уровнями phosphosmad2 в референтной популяции;
(e) повышенные уровни Dkk1 по сравнению с уровнями Dkk1 в референтной популяции;
(f) повышенные уровни Col1a1 по сравнению с уровнями col1a1 в референтной популяции;
(g) повышенные уровни активина по сравнению с уровнями активина в референтной популяции;
(h) повышенные уровни BSAP по сравнению с уровнями BSAP в референтной популяции;
(i) повышенные уровни CTX по сравнению с уровнями CTX в референтной популяции;
(j) повышенные уровни Osterix по сравнению с уровнями Osterix в референтной популяции;
(k) сниженные уровни Klotho по сравнению с уровнями Klotho в референтной популяции;
(l) сниженные уровни альфа-SMA по сравнению с уровнями альфа-SMA в референтной популяции;
(m) сниженные уровни MYOCD по сравнению с уровнями MYOCD в референтной популяции;
(n) сниженные уровни Sm22-альфа по сравнению с уровнями Sm22-альфа в референтной популяции;
(o) повышенные уровни phosphosmad3 по сравнению с уровнями phosphosmad3 в референтной популяции;
(p) повышенные уровни белка в моче по сравнению с уровнями белка в моче в референтной популяции; и/или
(q) сниженные уровни ActRIIA по сравнению с уровнями ActRIIA в референтной популяции, и,
где сердечно-сосудистое заболевание связано с повышенными уровнями артериальной жесткости или возникло в результате повышенных уровней артериальной жесткости.
6. Способ лечения и/или профилактики гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у индивидуума, включающий введение индивидууму фармацевтически эффективной дозы ингибитора сигнального пути ActRII, где индивидуум имеет
(a) повышенные уровни Runx2 по сравнению с уровнями Runx2 в референтной популяции;
(b) повышенные уровни Alp по сравнению с уровнями Alp в референтной популяции;
(c) повышенные уровни Snai1 по сравнению с уровнями Snai1 в референтной популяции;
(d) повышенные уровни phosphosmad2 по сравнению с уровнями phosphosmad2 в референтной популяции;
(e) повышенные уровни Dkk1 по сравнению с уровнями Dkk1 в референтной популяции;
(f) повышенные уровни Col1a1 по сравнению с уровнями col1a1 в референтной популяции;
(g) повышенные уровни активина по сравнению с уровнями активина в референтной популяции;
(h) повышенные уровни BSAP по сравнению с уровнями BSAP в референтной популяции;
(i) повышенные уровни CTX по сравнению с уровнями CTX в референтной популяции;
(j) повышенные уровни Osterix по сравнению с уровнями Osterix в референтной популяции;
(k) сниженные уровни Klotho по сравнению с уровнями Klotho в референтной популяции;
(l) сниженные уровни альфа-SMA по сравнению с уровнями альфа-SMA в референтной популяции;
(m) сниженные уровни MYOCD по сравнению с уровнями MYOCD в референтной популяции;
(n) сниженные уровни Sm22-альфа по сравнению с уровнями Sm22-альфа в референтной популяции;
(o) повышенные уровни phosphosmad3 по сравнению с уровнями phosphosmad3 в референтной популяции;
(p) повышенные уровни белка в моче по сравнению с уровнями белка в моче в референтной популяции; и/или
(q) сниженные уровни ActRIIA по сравнению с уровнями ActRIIA в референтной популяции.
7. Способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого заболевания у индивидуума, включающий введение индивидууму фармацевтически эффективной дозы ингибитора сигнального пути ActRIIA, где индивидуум имеет
(a) повышенные уровни Runx2 по сравнению с уровнями Runx2 в референтной популяции;
(b) повышенные уровни Alp по сравнению с уровнями Alp в референтной популяции;
(c) повышенные уровни Snai1 по сравнению с уровнями Snai1 в референтной популяции;
(d) повышенные уровни phosphosmad2 по сравнению с уровнями phosphosmad2 в референтной популяции;
(e) повышенные уровни Dkk1 по сравнению с уровнями Dkk1 в референтной популяции;
(f) повышенные уровни Col1a1 по сравнению с уровнями col1a1 в референтной популяции;
(g) повышенные уровни активина по сравнению с уровнями активина в референтной популяции;
(h) повышенные уровни BSAP по сравнению с уровнями BSAP в референтной популяции;
(i) повышенные уровни CTX по сравнению с уровнями CTX в референтной популяции;
(j) повышенные уровни Osterix по сравнению с уровнями Osterix в референтной популяции;
(k) сниженные уровни Klotho по сравнению с уровнями Klotho в референтной популяции;
(l) сниженные уровни альфа-SMA по сравнению с уровнями альфа-SMA в референтной популяции;
(m) сниженные уровни MYOCD по сравнению с уровнями MYOCD в референтной популяции;
(n) сниженные уровни Sm22-альфа по сравнению с уровнями Sm22-альфа в референтной популяции;
(o) повышенные уровни phosphosmad3 по сравнению с уровнями phosphosmad3 в референтной популяции;
(p) повышенные уровни белка в моче по сравнению с уровнями белка в моче в референтной популяции; и/или
(q) сниженные уровни ActRIIA по сравнению с уровнями ActRIIA в референтной популяции, и,
где сердечно-сосудистое заболевание связано с гипертрофией левого желудочка или возникло в результате гипертрофии левого желудочка.
8. Способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого заболевания у индивидуума, включающий введение индивидууму фармацевтически эффективной дозы ингибитора сигнального пути ActRIIA, где индивидуум имеет
(a) повышенные уровни Runx2 по сравнению с уровнями Runx2 в референтной популяции;
(b) повышенные уровни Alp по сравнению с уровнями Alp в референтной популяции;
(c) повышенные уровни Snai1 по сравнению с уровнями Snai1 в референтной популяции;
(d) повышенные уровни phosphosmad2 по сравнению с уровнями phosphosmad2 в референтной популяции;
(e) повышенные уровни Dkk1 по сравнению с уровнями Dkk1 в референтной популяции;
(f) повышенные уровни Col1a1 по сравнению с уровнями col1a1 в референтной популяции;
(g) повышенные уровни активина по сравнению с уровнями активина в референтной популяции;
(h) повышенные уровни BSAP по сравнению с уровнями BSAP в референтной популяции;
(i) повышенные уровни CTX по сравнению с уровнями CTX в референтной популяции;
(j) повышенные уровни Osterix по сравнению с уровнями Osterix в референтной популяции;
(k) сниженные уровни Klotho по сравнению с уровнями Klotho в референтной популяции;
(l) сниженные уровни альфа-SMA по сравнению с уровнями альфа-SMA в референтной популяции;
(m) сниженные уровни MYOCD по сравнению с уровнями MYOCD в референтной популяции;
(n) сниженные уровни Sm22-альфа по сравнению с уровнями Sm22-альфа в референтной популяции;
(o) повышенные уровни phosphosmad3 по сравнению с уровнями phosphosmad3 в референтной популяции;
(p) повышенные уровни белка в моче по сравнению с уровнями белка в моче в референтной популяции; и/или
(q) сниженные уровни ActRIIA по сравнению с уровнями ActRIIA в референтной популяции, и,
где сердечно-сосудистое заболевание связано с заболеванием почек или является результатом заболевания почек.
9. Способ для уменьшения резорбции кости у индивидуума, включающий введение индивидууму фармацевтически эффективной дозы ингибитора сигнального пути ActRII, где индивидуум имеет
(a) повышенные уровни Runx2 по сравнению с уровнями Runx2 в референтной популяции;
(b) повышенные уровни Alp по сравнению с уровнями Alp в референтной популяции;
(c) повышенные уровни Snai1 по сравнению с уровнями Snai1 в референтной популяции;
(d) повышенные уровни phosphosmad2 по сравнению с уровнями phosphosmad2 в референтной популяции;
(e) повышенные уровни Dkk1 по сравнению с уровнями Dkk1 в референтной популяции;
(f) повышенные уровни Col1a1 по сравнению с уровнями col1a1 в референтной популяции;
(g) повышенные уровни активина по сравнению с уровнями активина в референтной популяции;
(h) повышенные уровни BSAP по сравнению с уровнями BSAP в референтной популяции;
(i) повышенные уровни CTX по сравнению с уровнями CTX в референтной популяции;
(j) повышенные уровни Osterix по сравнению с уровнями Osterix в референтной популяции;
(k) сниженные уровни Klotho по сравнению с уровнями Klotho в референтной популяции;
(l) сниженные уровни альфа-SMA по сравнению с уровнями альфа-SMA в референтной популяции;
(m) сниженные уровни MYOCD по сравнению с уровнями MYOCD в референтной популяции;
(n) сниженные уровни Sm22-альфа по сравнению с уровнями Sm22-альфа в референтной популяции;
(o) повышенные уровни phosphosmad3 по сравнению с уровнями phosphosmad3 в референтной популяции;
(p) повышенные уровни белка в моче по сравнению с уровнями белка в моче в референтной популяции; и/или
(q) сниженные уровни ActRIIA по сравнению с уровнями ActRIIA в референтной популяции.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где фармацевтически эффективная доза ингибитора сигнального пути ActRII составляет приблизительно 15 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 45 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 90 мг, или приблизительно 1 г или приблизительно 0,1 мг/кг, приблизительно 0,13 мг/кг, приблизительно 0,2 мг/кг, приблизительно 0,26 мг/кг, приблизительно 0,3 мг/кг, приблизительно 0,4 мг/кг, приблизительно 0,5 мг/кг, приблизительно 0,6 мг/кг, приблизительно 0,7 мг/кг, приблизительно 0,8 мг/кг, приблизительно 0,9 мг/кг, приблизительно 1,0 мг/кг, приблизительно 1,1 мг/кг, приблизительно 1,2 мг/кг, приблизительно 1,3 мг/кг, приблизительно 1,4 мг/кг, или приблизительно 1,5 мг/кг.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где фармацевтически эффективная доза вводят путем инъекции.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где фармацевтически эффективную дозу вводят (i) раз в 14 суток; (ii) раз в 21 сутки; (iii) раз в 28 суток, или (iv) раз в 42 суток.
13. Способ по любому из пп. 1-11, где фармацевтически эффективную дозу непрерывно и/или в течение неопределенного времени.
14. Способ по любому из пп. 1-9, где повышенные уровни Snai1, phosphosmad2, phosphosmad3, белка в моче, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, и/или Osterix, приблизительно на 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80% 90%, 100%, 200%, или 500% больше чем уровни of Snai1, phosphosmad2, phosphosmad3, белка в моче, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, и/или Osterix, соответственно, в референтной популяции.
15. Способ по любому из пп. 1-9, где повышенные уровни Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина (например, свободного активина), Runx2, Alp, BSAP, CTX, phosphosmad3, белка в моче, и/или Osterix равны или приблизительно составляют на 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 100%, 200%, или 500% больше от уровней Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина (например, свободного активина), Runx2, Alp, BSAP, CTX, phosphosmad3, белка в моче и/или Osterix, соответственно, у верхних 10%, у верхних 5%, у верхних 4%, у верхних 3%, у верхних 2%, или у верхнего 1% в референтной популяции..
16. Способ по любому из пп. 1-9, где сниженные уровни Klotho, альфа-SMA, MYOCD, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа являются приблизительно на 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, или 100% меньше, чем уровни of Klotho, альфа-SMA, MYOCD, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа, соответственно, в референтной популяции.
17. Способ по любому из пп. 1-9, где сниженные уровни Klotho, альфа-SMA, MYOCD, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа равны или приблизительно составляют на 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, или 100% меньше чем уровни Klotho, альфа-SMA, MYOCD, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа, соответственно, у нижних 10%, у нижних 5%, у нижних 4%, у нижних 3%, у нижних 2%, или у нижнего 1% в референтной популяции.
18. Способ лечения и/или лечения и/или профилактики кальциноза сосудов у индивидуума, где способ включает
(a) введение индивидууму начальной дозы ингибитора сигнального пути ActRII;
(b) первое измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума;
(c) после периода времени второе измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума; и
(d) введение индивидууму скорректированной дозы ингибитора сигнального пути рецептора активина типа II, где первое измерение проводят до начала лечения или в течение не более 1 суток, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток, или 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель или 2 месяцев лечения, и где скорректированная доза основана на выявленном изменении между первым измерением и вторым измерением, и, таким образом, лечение и/или профилактика указанного кальциноза сосудов.
19. Способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого заболевания у индивидуума, где способ включает
(a) введение индивидууму начальной дозы ингибитора сигнального пути ActRII;
(b) первое измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума;
(c) после периода времени второе измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума; и
(d) введение индивидууму скорректированной дозы ингибитора сигнального пути рецептора активина типа II, где первое измерение проводят до начала лечения или в течение не более 1 суток, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток, или 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель или 2 месяцев лечения, и где скорректированная доза основана на выявленном изменении между первым измерением и вторым измерением, и, таким образом, лечение и/или профилактика указанного сердечно-сосудистого заболевания.
20. Способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого заболевания у индивидуума, где способ включает
(a) введение индивидууму начальной дозы ингибитора сигнального пути ActRII;
(b) первое измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума;
(c) после периода времени второе измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума; и
(d) введение индивидууму скорректированной дозы ингибитора сигнального пути рецептора активина типа II, где сердечно-сосудистое заболевание связано с кальцинозом сосудов и/или является результатом кальциноза сосудов, где первое измерение проводят до начала лечения или в течение не более 1 суток, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток, или 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель или 2 месяцев лечения, и где скорректированная доза основана на выявленном изменении между первым измерением и вторым измерением, и, таким образом, лечение и/или профилактика указанного сердечно-сосудистого заболевания.
21. Способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого заболевания у индивидуума, где способ включает
(a) введение индивидууму начальной дозы ингибитора сигнального пути ActRII;
(b) первое измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума;
(c) после периода времени второе измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума; и
(d) введение индивидууму скорректированной дозы ингибитора сигнального пути рецептора активина типа II, где сердечно-сосудистое заболевание связано с заболеванием почек и/или является результатом заболевания почек, где первое измерение проводят до начала лечения или в течение не более 1 суток, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток, или 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель или 2 месяцев лечения, и где скорректированная доза основана на выявленном изменении между первым измерением и вторым измерением, и, таким образом, лечение и/или профилактика указанного сердечно-сосудистого заболевания.
22. Способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого заболевания у индивидуума, где способ включает
(a) введение индивидууму начальной дозы ингибитора сигнального пути ActRII;
(b) первое измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума;
(c) после периода времени второе измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума; и
(d) введение индивидууму скорректированной дозы ингибитора сигнального пути рецептора активина типа II, где сердечно-сосудистое заболевание связано с повышенными уровнями артериальной жесткости и/или является результатом повышенных уровней артериальной жесткости, где первое измерение проводят до начала лечения или в течение не более 1 суток, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток, или 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель или 2 месяцев лечения, и где скорректированная доза основана на выявленном изменении между первым измерением и вторым измерением, и, таким образом, лечение и/или профилактика указанного сердечно-сосудистого заболевания.
23. Способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого заболевания у индивидуума, где способ включает
(a) введение индивидууму начальной дозы ингибитора сигнального пути ActRII;
(b) первое измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума;
(c) после периода времени второе измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума; и
(d) введение индивидууму скорректированной дозы ингибитора сигнального пути рецептора активина типа II, где сердечно-сосудистое заболевание связано с гипертрофией левого желудочка и/или является результатом гипертрофии левого желудочка, где первое измерение проводят до начала лечения или в течение не более 1 суток, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток, или 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель или 2 месяцев лечения, и где скорректированная доза основана на выявленном изменении между первым измерением и вторым измерением, и, таким образом, лечение и/или профилактика указанного сердечно-сосудистого заболевания.
24. Способ уменьшения резорбции кости у индивидуума, где способ включает
(a) введение индивидууму начальной дозы ингибитора сигнального пути ActRII;
(b) первое измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума;
(c) после периода времени второе измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума; и
(d) введение индивидууму скорректированной дозы ингибитора сигнального пути рецептора активина типа II, где первое измерение проводят до начала лечения или в течение не более 1 суток, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток, или 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель или 2 месяцев лечения, и где скорректированная доза основана на выявленном изменении между первым измерением и вторым измерением, и, таким образом, уменьшение указанной резорбции кости.
25. Способ лечения и/или профилактики кальциноза сосудов у индивидуума, где способ включает
(a) введение индивидууму начальной дозы ингибитора сигнального пути ActRII;
(b) первое измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума;
(c) после периода времени второе измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума; и
(d) введение индивидууму скорректированной дозы ингибитора сигнального пути рецептора активина типа II, где скорректированная доза основана на выявленном изменении между первым измерением и вторым измерением, и, таким образом, лечение и/или профилактика указанного кальциноза сосудов.
26. Способ лечения и/или профилактики повышенных уровней артериальной жесткости у индивидуума, где способ включает
(a) введение индивидууму начальной дозы ингибитора сигнального пути ActRII;
(b) первое измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума;
(c) после периода времени второе измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума; и
(d) введение индивидууму скорректированной дозы ингибитора сигнального пути рецептора активина типа II, где скорректированная доза основана на выявленном изменении между первым измерением и вторым измерением, и, таким образом, лечение и/или профилактика указанных повышенных уровней артериальной жесткости.
27. Способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого заболевания у индивидуума, где способ включает
(a) введение индивидууму начальной дозы ингибитора сигнального пути ActRII;
(b) первое измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума;
(c) после периода времени второе измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума; и
(d) введение индивидууму скорректированной дозы ингибитора сигнального пути рецептора активина типа II, где сердечно-сосудистое заболевание связано с повышенными уровнями артериальной жесткости и/или является результатом повышенных уровней артериальной жесткости, и где скорректированная доза основана на выявленном изменении между первым измерением и вторым измерением, и, таким образом, лечение и/или профилактика указанного сердечно-сосудистого заболевания.
28. Способ лечения и/или профилактики гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у индивидуума, где способ включает
(a) введение индивидууму начальной дозы ингибитора сигнального пути ActRII;
(b) первое измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума;
(c) после периода времени второе измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума; и
(d) введение индивидууму скорректированной дозы ингибитора сигнального пути рецептора активина типа II, где скорректированная доза основана на выявленном изменении между первым измерением и вторым измерением, и, таким образом, лечение и/или профилактика указанной ГЛЖ.
29. Способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого заболевания у индивидуума, где способ включает
(a) введение индивидууму начальной дозы ингибитора сигнального пути ActRII;
(b) первое измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума;
(c) после периода времени второе измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума; и
(d) введение индивидууму скорректированной дозы ингибитора сигнального пути рецептора активина типа II, где сердечно-сосудистое заболевание связано с гипертрофией левого желудочка и/или является результатом гипертрофии левого желудочка, и где скорректированная доза основана на выявленном изменении между первым измерением и вторым измерением, и, таким образом, лечение и/или профилактика указанного сердечно-сосудистого заболевания.
30. Способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого заболевания у индивидуума, где способ включает
(a) введение индивидууму начальной дозы ингибитора сигнального пути ActRII;
(b) первое измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума;
(c) после периода времени второе измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума; и
(d) введение индивидууму скорректированной дозы ингибитора сигнального пути рецептора активина типа II, где скорректированная доза основана на выявленном изменении между первым измерением и вторым измерением, и, таким образом, лечение и/или профилактика указанного сердечно-сосудистого заболевания
31. Способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого заболевания у индивидуума, где способ включает
(a) введение индивидууму начальной дозы ингибитора сигнального пути ActRII;
(b) первое измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума;
(c) после периода времени второе измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума; и
(d) введение индивидууму скорректированной дозы ингибитора сигнального пути рецептора активина типа II,
где сердечно-сосудистое заболевание связано с кальцинозом сосудов и/или является результатом кальциноза сосудов, и где скорректированная доза основана на выявленном изменении между первым измерением и вторым измерением, и, таким образом, лечение и/или профилактика указанного сердечно-сосудистого заболевания.
32. Способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого заболевания у индивидуума, где способ включает
(a) введение индивидууму начальной дозы ингибитора сигнального пути ActRII;
(b) первое измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума;
(c) после периода времени второе измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума; и
(d) введение индивидууму скорректированной дозы ингибитора сигнального пути рецептора активина типа II,
где сердечно-сосудистое заболевание связано с заболеванием почек и/или является результатом заболевания почек, и где скорректированная доза основана на выявленном изменении между первым измерением и вторым измерением, и, таким образом, лечение и/или профилактика указанного сердечно-сосудистого заболевания.
33. Способ уменьшения резорбции кости у индивидуума, где способ включает
(a) введение индивидууму начальной дозы ингибитора сигнального пути ActRII;
(b) первое измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума;
(c) после периода времени второе измерение уровня Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, phosphosmad3, белка в моче, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа у индивидуума; и
(d) введение индивидууму скорректированной дозы ингибитора сигнального пути рецептора активина типа II, где скорректированная доза основана на выявленном изменении между первым измерением и вторым измерением, и, таким образом, уменьшение указанной резорбции кости.
34. Способ по любому из пп. 18-33, где начальная доза ингибитора сигнального пути ActRII составляет приблизительно 15 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 45 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 90 мг, или приблизительно 1 г или приблизительно 0,1 мг/кг, приблизительно 0,13 мг/кг, приблизительно 0,2 мг/кг, приблизительно 0,26 мг/кг, приблизительно 0,3 мг/кг, приблизительно 0,4 мг/кг, приблизительно 0,5 мг/кг, приблизительно 0,6 мг/кг, приблизительно 0,7 мг/кг, приблизительно 0,8 мг/кг, приблизительно 0,9 мг/кг, приблизительно 1,0 мг/кг, приблизительно 1,1 мг/кг, приблизительно 1,2 мг/кг, приблизительно 1,3 мг/кг, приблизительно 1,4 мг/кг, или приблизительно 1,5 мг/кг.
35. Способ по любому из пп. 18-34, где фармацевтически эффективная доза вводят путем инъекции.
36. Способ по любому из пп. 18-35, где фармацевтически эффективную дозу вводят (i) раз в 14 суток; (ii) раз в 21 сутки; (iii) раз в 28 суток, или (iv) раз в 42 суток.
37. Способ по любому из пп. 18-35, где скорректированная доза ингибитора сигнального пути ActRII больше, чем начальная доза, если:
(a) уровень Runx2 повышен по сравнению с уровнем Runx2 в референтной популяции;
(b) уровень Alp повышен по сравнению с уровнем Alp в референтной популяции;
(c) уровень Snai1 повышен по сравнению с уровнем Snai1 в референтной популяции;
(d) уровень phosphosmad2 повышен по сравнению с уровнем phosphosmad2 в референтной популяции;
(e) уровень Dkk1 повышен по сравнению с уровнем Dkk1 в референтной популяции;
(f) уровень Col1a1 повышен по сравнению с уровнем Col1a1 в референтной популяции;
(g) уровень активина повышен по сравнению с уровнем активина в референтной популяции;
(h) уровень BSAP повышен по сравнению с уровнем BSAP в референтной популяции;
(i) уровень CTX повышен по сравнению с уровнем CTX в референтной популяции;
(j) уровень Osterix повышен по сравнению с уровнем Osterix в референтной популяции;
(k) уровень Klotho снижен по сравнению с уровнем Klotho в референтной популяции;
(l) уровень альфа-SMA снижен по сравнению с уровнем альфа-SMA в референтной популяции;
(m) уровень MYOCD снижен по сравнению с уровнем MYOCD в референтной популяции;
(n) уровень Sm22-альфа снижен по сравнению с уровнем Sm22-альфа в референтной популяции;
(o) уровень phosphosmad3 повышен по сравнению с уровнем phosphosmad3 в референтной популяции;
(p) уровень белка в моче повышен по сравнению с уровнем белка в моче в референтной популяции;
(q) уровень ActRIIA снижен по сравнению с уровнем ActRIIA в референтной популяции; и/или
(r) уровень Axin2 снижен по сравнению с уровнем Axin2 в референтной популяции.
38. Способ по п.37, где скорректированная доза приблизительно на 2,5 мг, приблизительно на 5 мг, приблизительно на 10 мг, приблизительно на 15 мг, приблизительно на 20 мг, или приблизительно на 35 мг больше, чем начальная доза, или приблизительно на 0,05 мг/кг, приблизительно на 0,1 мг/кг, приблизительно на 0,15 мг/кг, приблизительно на 0,25 мг/кг, приблизительно на 0,3 мг/кг, приблизительно на 0,35 мг/кг, приблизительно на 0,4 мг/кг, или приблизительно на 0,5 мг/кг больше, чем начальная доза.
39. Способ по п. 37 или п. 38, где скорректированную дозу вводят более часто, чем начальную дозу.
40. Способ по любому из пп. 18-39, где скорректированную дозу вводят раз в 5, 10, 15, 20, 25, 28, 30, 35, или 40 суток.
41. Способ по любому из пп. 18-33, где скорректированная доза ингибитора сигнального пути ActRII меньше, чем начальная доза, если:
(a) уровень Runx2 снижен по сравнению с уровнем Runx2 в референтной популяции;
(b) уровень Alp снижен по сравнению с уровнем Alp в референтной популяции;
(c) уровень BSAP снижен по сравнению с уровнем BSAP в референтной популяции;
(d) уровень Snai1 снижен по сравнению с уровнем Snai1 в референтной популяции;
(e) уровень phosphosmad2 снижен по сравнению с уровнем phosphosmad2 в референтной популяции;
(f) уровень Dkk1 снижен по сравнению с уровнем Dkk1 в референтной популяции;
(g) уровень col1a1 снижен по сравнению с уровнем col1a1 в референтной популяции;
(h) уровень активина (например, свободного активина) снижен по сравнению с уровнем активина (например, свободного активина) в референтной популяции;
(i) уровень CTX снижен по сравнению с уровнем CTX в референтной популяции;
(j) уровень Osterix снижен по сравнению с уровнем Osterix в референтной популяции;
(k) уровень Klotho повышен по сравнению с уровнем Klotho в референтной популяции;
(l) уровень альфа-SMA повышен по сравнению с уровнем альфа-SMA в референтной популяции;
(m) уровень MYOCD повышен по сравнению с уровнем MYOCD в референтной популяции;
(n) уровень Sm22-альфа повышен по сравнению с уровнем Sm22-альфа в референтной популяции;
(o) уровень phosphosmad3 снижен по сравнению с уровнем phosphosmad3 в референтной популяции;
(p) уровень белка в моче снижен по сравнению с уровнем белка в моче в референтной популяции;
(q) уровень ActRIIA повышен по сравнению с уровнем ActRIIA в референтной популяции; и/или (r) уровень Axin2 повышен по сравнению с уровнем Axin2 в референтной популяции.
42. Способ по п. 41, где скорректированная доза составляет приблизительно на 2,5 мг, приблизительно на 5 мг, приблизительно на 10 мг, приблизительно на 15 мг, приблизительно на 20 мг, или приблизительно на 35 мг меньше, чем начальная доза, или приблизительно на 0,05 мг/кг, приблизительно на 0,1 мг/кг, приблизительно на 0,15 мг/кг, приблизительно на 0,25 мг/кг, приблизительно на 0,3 мг/кг, приблизительно на 0,35 мг/кг, приблизительно на 0,4 мг/кг, или приблизительно на 0,5 мг/кг меньше, чем начальная доза.
43. Способ по п. 41 или 42, где скорректированную дозу вводят с меньшей частотой, чем начальную дозу.
44. Способ по любому из пп. 41-43, где скорректированную дозу вводят раз в 30, 35, 40, 42, 50, 60, 70, 80, или 90 суток.
45. Способ по любому из пп. 18-44, где скорректированную дозу вводят непрерывно и/или в течение неопределенного периода времени.
46. Способ по любому из пп. 18-44, где первое измерение проводят до начала лечения.
47. Способ по любому из пп. 18-44, где первое измерение проводят сразу после начала лечения или в течение не более 1 суток, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток, или 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель или 2 месяцев лечения.
48. Способ по любому из пп. 18-44, гдевторое измерение проводят сразу после начала лечения или в течение не более 1 суток, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток, или 1 недели, 2 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев или 12 месяцев лечения.
49. Способ по п. 37, где
(a) повышенные уровни Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, phosphosmad3, белка в моче, и/или Osterix приблизительно на 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80% 90%, 100%, 200%, или на 500% больше, чем уровни Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, phosphosmad3, белка в моче, и/или Osterix, соответственно, в референтной популяции; и/или
(b) сниженные уровни Klotho, альфа-SMA, MYOCD, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа приблизительно на 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80% 90%, или на 100% меньше, чем уровни Klotho, альфа-SMA, MYOCD, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа, соответственно, в референтной популяции.
50. Способ по п.49, где
(a) повышенные уровни Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина (например, свободного активина), Runx2, Alp, BSAP, CTX, phosphosmad3, белка в моче, и/или Osterix равны или приблизительно на 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 100%, 200%, или на 500% больше, чем уровни Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина (например, свободного активина), Runx2, Alp, BSAP, CTX, phosphosmad3, белка в моче, и/или Osterix, соответственно, у верхних 10%, верхних 5%, верхних 4%, верхних 3%, верхних 2%, или верхнего 1% в референтной популяции; и/или
(b) сниженные уровни Klotho, альфа-SMA, MYOCD, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа равны или приблизительно на 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, или на 100% меньше, чем уровни Klotho, альфа-SMA, MYOCD, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа, соответственно, у нижних 10%, нижних 5%, нижних 4%, нижних 3%, нижних 2%, или нижнего 1% в референтной популяции.
51. Способ по п.41, где
(a) повышенные уровни Klotho, альфа-SMA, MYOCD, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа приблизительно на 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80% 90%, 100%, 200%, или на 500% больше, чем уровни Klotho, альфа-SMA, MYOCD, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа, соответственно, в референтной популяции; и/или
(b) сниженные уровни Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина (например, свободного активина), Runx2, Alp, BSAP, CTX, phosphosmad3, белка в моче, и/или Osterix приблизительно на 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80% 90%, или на 100% меньше, чем уровни Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина (например, свободного активина), Runx2, Alp, BSAP, CTX, phosphosmad3, белка в моче, и/или Osterix, соответственно, в референтной популяции.
52. Способ по п.51, где
(a) повышенные уровни Klotho, альфа-SMA, MYOCD, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа равны или приблизительно на 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 100%, 200%, или на 500% больше, чем уровни Klotho, альфа-SMA, MYOCD, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа, соответственно, у верхних 10%, верхних 5%, верхних 4%, верхних 3%, верхних 2%, или верхнего 1% в референтной популяции; и/или
(b) сниженные уровни Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина (например, свободного активина), Runx2, Alp, BSAP, CTX, phosphosmad3, белка в моче, и/или Osterix равны или приблизительно на 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, или на 100% меньше, чем уровни Snai1, phosphosmad2, Dkk1, col1a1, активина (например, свободного активина), Runx2, Alp, BSAP, CTX, phosphosmad3, белка в моче, и/или Osterix, соответственно, у нижних 10%, нижних 5%, нижних 4%, нижних 3%, нижних 2%, или нижнего 1% в референтной популяции.
53. Способ по любому из пп. 1-17, где уровень Snai1, phosphosmad2, phosphosmad3, белка в моче, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа представляет собой уровень белка Snai1, phosphosmad2, phosphosmad3, белка в моче, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа, соответственно.
54. Способ по любому из пп. 18-52, где уровень Snai1, phosphosmad2, phosphosmad3, белка в моче, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа представляет собой уровень белка Snai1, phosphosmad2, phosphosmad3, белка в моче, Dkk1, col1a1, активин, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, ActRIIA, Axin2, и/или Sm22-альфа, соответственно.
55. Способ по п. 53 или 54, где уровень белка определяют путем твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA).
56. Способ по п.55, где ELISA проводят с
(a) Runx2-специфическим антителом SC-390715 (Santa Cruz) для определения уровней Runx2;
(b) Alp-специфическим антителом SC-98652 (Santa Cruz) для определения уровней Alp;
(c) Snai1-специфическим антителом sc-393172 (Santa Cruz) для определения уровней Snai1;
(d) phosphosmad2-специфическим антителом sc-101801 (Santa Cruz) для определения уровней phosphosmad2;
(e) Dkk1-специфическим антителом sc-374574 (Santa Cruz) для определения уровней Dkk1;
(f) Col1a1-специфическим антителом sc-8784 (Santa Cruz) для определения уровней col1a1;
(g) активин-специфическим антителом A1594 (Sigma Aldrich) для определения уровней активина;
(h) BSAP-специфическим антителом SC-98652 (Santa Cruz) для определения уровней BSAP;
(i) CTX-специфическим антителом ABIN1173415 (Antibodies Online) для определения уровней CTX;
(j) Osterix-специфическим антителом SC-22538 (Santa Cruz) для определения уровней Osterix;
(k) Klotho-специфическим антителом SC-22218 (Santa Cruz) для определения уровней Klotho;
(l) альфа-SMA-специфическим антителом SC-53142 (Santa Cruz) для определения уровней альфа-SMA;
(m) MYOCD-специфическим антителом SC-21561 (Santa Cruz) для определения уровней MYOCD;
(n) Sm22-альфа-специфическим антителом SC-271719 (Santa Cruz) для определения уровней Sm22-альфа;
(o) phosphosmad3-специфическим антителом sc-11769 (Santa Cruz) для определения уровней phosphosmad3;
(p) ActRIIA-специфическим антителом ab 135634 (Abcam) для определения уровней ActRIIA.
57. Способ по любому из пп.1-17, где уровень Snai1, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, ActRIIA и/или Sm22-альфа представляет собой уровень мРНК Snai1, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, ActRIIA и/или Sm22-альфа, соответственно.
58. Способ по любому из пп. 18-52, где уровень Snai1, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, ActRIIA и/или Sm22-альфа представляет собой уровень мРНК Snai1, Dkk1, col1a1, активина, Runx2, Alp, BSAP, CTX, Osterix, Klotho, альфа-SMA, MYOCD, ActRIIA и/или Sm22-альфа, соответственно.
59. Способ по п. 57 или 58, где уровень мРНК определяют путем количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (qRT-PCR).
60. Способ по п.59, где qRT-PCR проводят с
(a) Runx2-специфическими праймерами (SEQ ID NOS: 48 и 49) для определения уровней Runx2;
(b) Alp-специфическими праймерами (SEQ ID NOS: 50 и 51) для определения уровней Alp;
(c) Snai1-специфическими праймерами (SEQ ID NOS: 78 и 79) для определения уровней Snai1;
(d) Dkk1-специфическими праймерами (SEQ ID NOS: 80 и 81) для определения уровней Dkk1;
(e) col1a1-специфическими праймерами (SEQ ID NOS: 82 и 83) для определения уровней col1a1;
(f) активин-специфическими праймерами (SEQ ID NOS: 84 и 85) для определения уровней активина;
(g) Osterix-специфическими праймерами (SEQ ID NOS: 52 и 53) для определения уровней Osterix;
(h) Klotho-специфическими праймерами (SEQ ID NOS: 54 и 55) для определения уровней Klotho; и/или
(i) Sm22-альфа-специфическими праймерами (SEQ ID NOS: 56 и 57) для определения уровней Sm22-альфа.
61. Способ по любому из пп. 1-60, где уровни находятся в ткани.
62. Способ по п.61, где ткань представляет собой аорту, сыворотку, костный мозг, печень, или селезенку.
63. Способ по любому из пп. 2, 3, 18, или 25, где кальциноз сосудов представляет собой атеросклеротический кальциноз, кальцифицированную медиальную васкулопатию (также известную как медиальный кальцифицирующий артериосклероз Менкенберга), медиальный кальциноз, эластокальциноз, уремический артериопатический кальциноз, кальцифицированный стеноз клапана аорты, или кальциноз воротной вены.
64. Способ по п. 1, 19, или 26, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой заболевание, связанное с кальцинозом сосудов, такое как атеросклероз, гиперлипидемия, остеопороз, гипертензия, воспаление, сахарный диабет типа 2, терминальная стадия почечной недостаточности, необходимая ампутация, эластическая псевдоксантома, врожденный двустворчатый митральный клапан, ревматический порок сердца, портальная гипертензия, или заболевание печени.
65. Способ по п. 1, 19, или 26, где сердечно-сосудистое заболевание является вторичным по отношению к хроническому заболеванию почек
66. Способ по п. 65, где хроническое заболевание почек представляет собой стадию 3, 4, или 5 хронического заболевания почек.
67. Способ по п. 65, где хроническое заболевание почек представляет собой синдром минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек.
68. Способ по любому из пп.1-67, где ингибитор сигнального пути ActRII представляет собой полипептид, включающий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательностей
(a) на 90% идентичных SEQ ID NO:2;
(b) на 95% идентичных SEQ ID NO:2;
(c) на 98% идентичных SEQ ID NO:2;
(d) SEQ ID NO:2;
(e) на 90% идентичных SEQ ID NO:3;
(f) на 95% идентичных SEQ ID NO:3;
(g) на 98% идентичных SEQ ID NO:3;
(h) SEQ ID NO:3;
(i) на 90% идентичных SEQ ID NO:6;
(j) на 95% идентичных SEQ ID NO:6;
(k) на 98% идентичных SEQ ID NO:6;
(l) SEQ ID NO:6;
(m) на 90% идентичных SEQ ID NO:7;
(n) на 95% идентичных SEQ ID NO:7;
(o) на 98% идентичных SEQ ID NO:7;
(p) SEQ ID NO:7;
(q) на 90% идентичных SEQ ID NO:12;
(r) на 95% идентичных SEQ ID NO:12;
(s) на 98% идентичных SEQ ID NO:12;
(t) SEQ ID NO:12;
(u) на 90% идентичных SEQ ID NO:17;
(v) на 95% идентичных SEQ ID NO:17;
(w) на 98% идентичных SEQ ID NO:17;
(x) SEQ ID NO:17;
(y) на 90% идентичных SEQ ID NO:20;
(z) на 95% идентичных SEQ ID NO:20;
(aa) на 98% идентичных SEQ ID NO:20;
(bb) SEQ ID NO:20;
(cc) на 90% идентичных SEQ ID NO:21;
(dd) на 95% идентичных SEQ ID NO:21;
(ee) на 98% идентичных SEQ ID NO:21; и
(ff) SEQ ID NO:21.
69. Способ по любому из пп. 1-68, где ингибитор сигнального пути ActRII представляет собой полипептид, включающий аминокислотную последовательность из SEQ ID NO:7.
70. Способ по любому из пп. 1-69, где ингибитор сигнального пути ActRII представляет собой гуманизированный слитый белок, состоящий из внеклеточного домена ActRIIA и Fc-домена IgG1 человека.
71. Способ по любому из пп. 1-70, где индивидуум является человеком.
72. Способ по любому из пп. 1-71, где референтная популяция состоит из 1, 5, 10, 25, 50, 75, 100, 200, 250, 300, 400, 500, или 1000 индивидуумов.
73. Способ по любому из пп. 1-72, где референтная популяция состоит из здоровых людей.
74. Способ по любому из пп. 1-72, где референтная популяция состоит из людей того же возраста, массы и/или пола, что и индивидуум.
75. Способ по любому из пп. 1-72, где референтная популяция состоит из людей без сердечно-сосудистого заболевания.
76. Способ по любому из пп. 1-72, где референтная популяция состоит из людей без кальциноза сосудов.
77. Способ по любому из пп. 1-72, где референтная популяция состоит из людей без заболевания почек.
78. Способ по любому из пп. 1-72, где референтная популяция состоит из людей без хронического заболевания почек.
79. Способ по любому из пп. 1-72, где референтная популяция состоит из людей без патологически повышенных уровней артериальной жесткости.
80. Способ по любому из пп. 1-72, где референтная популяция состоит из людей без гипертрофии левого желудочка.