Результаты открытого, проводимого в одном центре, нерандомизированного, без группы сравнения, наблюдательного исследования оценки качества жизни у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, лечившихся этанерцептом в комбинации с метотрексатом

Оригинальная статья

Е.И. Алексеева1’ 2, Т.М. Бзарова1, Н.А. Цурикова1, Р.В. Денисова1

1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Результаты открытого, проводимого в одном центре, нерандомизированного, без группы сравнения, наблюдательного исследования оценки качества жизни у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, лечившихся этанерцептом в комбинации с метотрексатом

Контактная информация:

Алексеева Екатерина Иосифовна, доктор медицинских наук, профессор, декан педиатрического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, заведующая ревматологическим отделением Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-02-97 Статья поступила: 02.12.2011 г., принята к печати: 15.11.2011 г.

Цель проведенного исследования — оценка влияния генно-инженерного биологического препарата этанерцепта на качество жизни пациентов с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА). В исследование было включено 25 детей с поли- и олигоартикулярными вариантами ЮИА в возрасте 8 (6; 11) лет. До назначения этанерцепта качество жизни у всех детей с ЮИА по всем шкалам опросника было достоверно ниже по сравнению с показателями здоровых детей как по мнению детей, так и родителей. Уже через 1 месяц после начала лечения этанерцептом у 92% больных качество жизни достоверно повысилось (по мнению детей, суммарный балл повысился с 53 до 59, по мнению родителей — с 49 до 60 баллов; р < 0,001). Через 12 месяцев у 68% пациентов с ювенильным артритом уровень качества жизни соответствовал таковому у здоровых сверстников.

Ключевые слова: ювенильный идиопатический артрит, этанерцепт, метотрексат, качество жизни, эффективность, безопасность.

E.I. Alexeeva1, 2, T.M. Bzarova1, N.A. Tsurikova1, R.V. Denisova1

1 Scientific Center of Children's Health RAMS, Moscow

2 Sechenov First Moscow State Medical University

Results of an open, monocentered non-randomised, without control group, observational quality of life evaluation study in patients with idiopathic juvenile arthritis treated with etarnecept in combination with methotrexate

Study objective — to evaluate etarnecept influence on quality of life of idiopathic juvenile arthritis patients’ quality of life. 25 patients with poly- and oligoarthritides aged 8 (6; 11) years. Before etarnecept use quality of life of all patients was significantly lower that that of healthy children judging upon children’s own opinion and that of their parents. No longer that after 1 month since the beginning of etarnecept treatment 92% of patients claimed significant increase in their quality of life (according to patients’ opinion, total score increase from 53 to 59, from 49 to 60, according to parents (p < 0,001). After 12 months of treatment 68 % of patients had quality of life similar to the one of healthy children.

Key words: juvenile idiopathic arthritis, etarnecept, methotrexate, quality of life, efficacy, safety.

ВВЕДЕНИЕ

Ювенильный артрит (ЮА) — это системное хроническое заболевание, развивающееся у детей в возрасте до 16 лет, характеризующееся преимущественным поражением суставов, а также патологией других органов и тканей с формированием полиорганной недостаточности различной степени выраженности. В основе возникновения и, как правило, прогрессирующего течения ювенильного артрита лежат взаимосвязанные иммунопатологические и воспалительные процессы и реакции, которые проявляются определенной клинической картиной, снижением качества жизни и нередко тяжелой инва-лидизацией [1]. Тяжелая, обычно пожизненная инвалидность у 50% детей с этим заболеванием наступает в течение первых 10 лет болезни [2]. Учитывая, что ювенильный артрит более чем у половины заболевших детей начинает развиваться в 4-5 лет, к 14-15 годам ребенок становится глубоким инвалидом [3]. Ювенильный артрит приводит к резкому ограничению возможности передвижения и самообслуживания, физической, психической, социальной дезадаптации детей. Изменяется процесс межличностного взаимодействия больного ребенка с окружающими, так как он часто не может посещать детские коллективы, полноценно общаться со сверстниками [3, 4]. Постоянное эмоциональное напряжение приводит к социально-психологической дезадаптации, что значительно снижает качество жизни больных с ювенильным артритом [5]. Многие дети не посещают образовательные учреждения и вынуждены заниматься на дому, в связи с чем усложняется возможность получения знаний, снижается уровень образования, что в последующем затрудняет социализацию и трудоустройство пациентов с ЮА, и, в конечном счете, отражается на будущих трудовых ресурсах и интеллектуальном потенциале страны [2]. Таким образом, ранняя инвалидизация детей, страдающих разными вариантами ювенильного артрита, приводит к значительному снижению качества жизни, низкой социальной активности родителей, существенным затратам на содержание ребенка-инвалида.

В настоящее время существуют единичные исследования по изучению качества жизни детей с ювенильным идиопатическим артритом и влияния на него генноинженерных биологических агентов [6, 7]. Учитывая все вышеизложенное, в ревматологическом отделении Научного центра здоровья детей РАМН было проведено исследование, целью которого явилась оценка влияния терапии генно-инженерным биологическим препаратом этанерцептом — растворимыми рецепторами к ФНО а — на качество жизни больных ювенильным идиопатическим артритом.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В Научном центре здоровья детей РАМН (Москва) было проведено открытое, проводимое в одном центре, нерандомизированное, без группы сравнения, наблюдательное исследование, в которое было включено 25 пациентов с ювенильным идиопатическим артритом в возрасте 8 (6; 11) лет (Ме [25; 75]), из них 8 мальчиков и 17 девочек (табл. 1). Средняя длительность болезни до назначения этанерцепта составляла 3,5 (2,5; 4,2) года. Большинство пациентов было с «поздним» ЮИА, т. е. длительность заболевания превышала 2 года. Диагноз ЮИА устанавливался на основании диагностических критериев ILAR (International League of Associations for Rheumatology) [8]. Во всех случаях применение этанерцепта было одобрено Локальным этическим комитетом Научного центра здоровья детей РАМН. Перед началом лечения родители детей

Таблица 1. Демографическая характеристика больных ювенильным идиопатическим артритом, включенных в исследование

Показатель Значение

Девочки/мальчики 17/В

Возраст, годы

Длительность заболевания, годы

и дети в возрасте 14 лет и старше давали письменное информированное согласие.

Критериями включения, исключения и результаты изучения эффективности и безопасности терапии этанерцептом в данном исследовании были представлены нами ранее [9].

Оценка состояния здоровья проводилась с помощью родительской версии специального опросника CHAQ (the Childhood Health Assessment Questionnaire). Минимальное значение индекса состояния здоровья — «0», максимальное — «3». Индекс CHAQ < 1,5 соответствовал минимальным и умеренным нарушениям, индекс CHAQ > 1,5 — выраженным.

Оценка качества жизни проводилась с помощью детских и родительских версий общего опросника Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Generic Core Scale (Varni J. et al., 2001) и специального опросника Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Rheumatology Module (Varni J. et al., 1998).

PedsQL Generic Core Scale — адаптированный общий опросник [10, 11]; состоит из 23 вопросов, которые объединены в 4 шкалы: физическое функционирование (ФФ) — 8 вопросов, эмоциональное функционирование (ЭФ) — 5 вопросов, социальное функционирование (СФ) — 5 вопросов, жизнь в детском саду/школе (ролевое функционирование) — 5 вопросов. В данном исследовании не удалось оценить ролевое функционирование, так как в связи с тяжестью заболевания большинство детей не посещали детские дошкольные учреждения и школу. Общее число баллов после процедуры перекодирования (перевод необработанных данных в баллы качества жизни) рассчитывался по 100-балльной шкале, в которой чем выше итоговая величина, тем лучше качество жизни ребенка.

PedsQL Rheumatology Module — адаптированный специальный опросник для оценки качества жизни детей с ревматическими болезнями [10, 11]. Версия опросника состоит из 22 вопросов, которые объедены в 5 шкал: боль/утренняя скованность — 4 вопроса, ежедневные действия — 5 вопросов, лечение — 7 вопросов, беспокойство — 3 вопроса, общение — 3 вопроса. Формат, оценка ответов и процедура перекодирования идентична опроснику PedsQL Generic Core Scale.

Предшествующая терапия. До начала лечения этанерцептом всем пациентам проводилась противоревматическая терапия в различных режимах. Все дети получали метотрексат в средней дозе 20 (15; 24) мг/м2 в нед, средняя длительность лечения составила 3,05 (1,6; 4,0) года; 13 пациентов лечились циклоспорином в средней дозе 4 (4; 4) мг/кг в сут на протяжении 2,7 (0,8; 3,8) лет. В связи с тяжелым течением заболевания, по месту жительства в территориальном медицинском учреждении 13 (52%) детям был назначен преднизолон для орального приема в дозе от 0,4 до 1,0 мг/кг массы тела в сутки; всем больным проводилась локальная терапия глюкокортикоидами

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 6

Оригинальная статья

Рис. 1. Динамика индекса функциональной недостаточности по опроснику CHAQ у детей с ювенильным артритом, лечившихся этанерцептом

Медиана і I 25-75% ~~Г~ Мин-Макс

кратностью от 1 до 10 раз в год, 9 (36%) — пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 10-25 мг/кг массы тела на введение. Также все дети лечились нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). До начала терапии растворимыми рецепторами к ФНО а 9 (36%) пациентов лечились другими генно-инженерными препаратами: З (32%) — инфликсимабом, 1 (4%) — ритукси-мабом. У 6 больных инфликсимаб был отменен в связи с развитием вторичной неэффективности, у 1 — в связи с первичной неэффективностью; у 1 ребенка отмечена тяжелая аллергическая реакция, потребовавшая прекращения лечения. Ритуксимаб был отменен также в связи с развитием нежелательного эффекта.

Фоновая терапия. Этанерцепт вводился на фоне лечения иммунодепрессантами и преднизолоном (табл. 2). Доза фоновых препаратов оставалась стабильной в течение не менее 3 мес.

Схема введения этанерцепта. Этанерцепт (Энбрел; Wyeth) вводился подкожно 2 раза в неделю в дозе 0,4 мг/кг массы тела (максимум 25 мг). Лечение продолжалось 12 мес (48 нед). Первые инъекции были сделаны в клинике под контролем исследователя. Анализ влияния терапии этанерцептом на качество жизни детей с ЮИА проводился через 1 мес от начала лечения и далее каждые 3 мес.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc., США). Количественные признаки представлены в виде медианы (25; 75 процентили). Изменения количественных

признаков в ходе лечения оценивали с помощью теста сопряженных пар Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Несмотря на длительное лечение иммунодепрессантами, нарушение функции суставов до начала исследования было выявлено у всех больных. Функциональная недостаточность (ФН) суставов, по данным опросника CHAQ, была разной степени: у 39 детей (40,2%) — выраженной (индекс ФН > 1,5), у 58 (59,8%) — умеренной и минимальной (индекс ФН < 1,5). Статистически достоверное уменьшение индекса функциональной недостаточности и улучшение состояния здоровья детей наблюдалось уже через 1 мес от начала лечения этанерцептом (р < 0,001) (рис. 1). Через 3 мес индекс ФН уменьшился в 2 раза — с 2,0 (1,35; 2,5) до 1,0 (0,4; 1,25), а к 48 нед наблюдения стал равен 0 (см. рис. 1).

Несмотря на длительную терапию метотрексатом и другими иммунодепрессантами, на момент включения в исследование параметры качества жизни детей с ЮИА по всем шкалам опросника PedsQL Generic Core Scale были достоверно ниже по сравнению с таковыми у здоровых детей (р < 0,001) как по данным опроса детей, так и их родителей. Недостаточная терапевтическая эффективность иммунодепрессантов негативно влияла на физическое, эмоциональное и социальное функционирование детей с ЮИА.

До начала лечения этанерцептом показатели качества жизни в условиях стандартной иммуносупрессив-ной терапии по шкале физического функционирования составили 40 (21,9; 48) и 34 баллов (16; 40), по мнению детей и родителей, соответственно (рис. 2). Через 6 нед от начала лечения ингибитором ФНО а физическая активность пациентов достоверно повысилась по детской и родительской формам опросника (р < 0,001) и составила 64 (56; 70) и 60 баллов (56; 70), соответственно. Статистически значимое улучшение качества жизни по шкале физического функционирования было достигнуто также через 3, 6, 9 и 12 мес от начала лечения этанерцептом.

Недостаточная терапевтическая эффективность иммунодепрессантов негативно влияла на эмоциональное функционирование детей с ЮИА. Показатели качества жизни по соответствующей шкале до включения больных в исследование оставались низкими (рис. 3). Статистически достоверное улучшение качества жизни по шкале эмоционального функционирования наблюдалось через 6 мес терапии этанерцептом (см. рис. 3). По мнению детей, показатель эмоционального фона повысился с 60 (36; 80) до 72 баллов (65; 80), по мнению родителей — с 51 (35; 71) до 77 баллов (59; 80). Через 1 год показатель качества жизни по шкале эмоционального функционирования по детским формам опросника

Таблица 2. Характеристика фоновой терапии у больных ювенильным идиопатическим артритом на момент включения в исследование

Препарат Доза (Me [25; 75]) Число детей

Метотрексат, мг/м2 в нед 20 (15; 24) 12

Метотрексат, мг/м2 в нед + 21 (16; 24) 13

Циклоспорин, мг/кг в сут 4

Преднизолон, мг/сут 12,5 (З; 12) 10

НПВП - 17

повысился до 89 (61:100), а по родительским формам — до 83 баллов (64:93) (см. рис. 3).

Несмотря на низкое физическое и эмоциональное функционирование у больных ЮИА, включенных в исследование, социальное функционирование страдало не так сильно. До назначения этанерцепта балл по данной шкале соответствовал 82 (54; 94) и 75 (44; 91) — по мнению детей и родителей, соответственно (рис. 4). А через 1 год наблюдения социальная адаптация пациентов стала еще выше и, по мнению детей, не отличалась от таковой у здоровых (100 баллов [91; 100]), а по мнению родителей составила 90 (83; 100) баллов (рис. 4).

В целом суммарный балл качества жизни у больных ЮИА в условиях длительного лечения иммунодепрессантами до начала биологической терапии был низким (рис. 5). Терапия этанерцептом обеспечила статистически достоверное его повышение через 1 мес от начала инъекций (р < 0,001). По мнению детей, суммарный балл повысился с 53,6 (42; 67) до 59 (51; 72), по мнению родителей — с 49 (29; 62) до 60,5 баллов (41; 73,1) (см. рис. 5). Через год антиФНО терапии этот показатель повысился и по детским — до 87 баллов (74; 93), и по родительским формам опросника — до 84,5 (72,5; 91).

Несмотря на лечение иммунодепрессантами, у всех пациентов наблюдался выраженный болевой синдром и длительная утренняя скованность. Об этом свидетельствуют низкие значения балла качества жизни по соответствующей шкале: 40 (24; 52), по мнению детей, и 38 (23; 51), по мнению их родителей (рис. 6). Через 1 мес лечения этанерцептом отмечалось уменьшение выраженности артралгий и миалгий у обследованных пациентов, о чем свидетельствует достоверное повышение показателей качества жизни по шкале «Боль» по детской и родительской формам опросника (р < 0,001) — до 49 (33; 58) и 50 баллов (37; 57), соответственно (см. рис. 6). Через 1 год наблюдения показатели качества жизни по данной шкале, по мнению детей, составили 83 (59; 93), а по мнению родителей — 86 баллов (68; 93) (см. рис. 6).

Рис. 3. Динамика качества жизни детей с ювенильным артритом, лечившихся этанерцептом, по шкале эмоционального функционирования опросника PedsQL Generic Core Scale

Рис. 2. Динамика качества жизни детей с ювенильным артритом, лечившихся этанерцептом, по шкале физического функционирования опросника PedsQL Generic Core Scale

Примечание. Здесь и далее: * — р < 0,001; & — р < 0,01;

# — р < 0,05 статистически значимое отличие по сравнению со значением показателей до лечения этанерцептом.

До включения в исследование обращало внимание значительное ограничение повседневной активности у больных ЮИА, длительно лечившихся иммунодепрессантами. Об этом свидетельствуют низкие показатели качества жизни по шкале, оценивающей ежедневные действия

Рис. 4. Динамика качества жизни детей с ювенильным артритом, лечившихся этанерцептом, по шкале социального функционирования опросника PedsQL Generic Core Scale

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 6

Оригинальная статья

Рис. 5. Динамика суммарного балла качества жизни детей с ювенильным артритом, лечившихся этанерцептом, по опроснику PedsQL Generic Core Scale

Рис. 6. Динамика качества жизни детей с ювенильным артритом, лечившихся этанерцептом, по шкале «Боль/утренняя скованность» опросника PedsQL Rheumatology Module

30

Рис. 7. Динамика качества жизни детей с ювенильным Рис. 8. Динамика качества жизни детей с ювенильным

артритом, лечившихся этанерцептом, по шкале «Ежедневные артритом, лечившихся этанерцептом, по шкале «Лечение»

действия» опросника PedsQL Rheumatology Module опросника PedsQL Rheumatology Module

(см. рис. 7). А через 1 год медиана и верхний квартиль, по данным опроса детей, были равны 100, по данным родителей — 95 и 100, соответственно, что свидетельствует об отсутствии затруднений при выполнении повседневных действий (см. рис. 7).

Несмотря на то, что больным, включенным в исследование, иммунодепрессанты вводили пероральным или подкожным путем (1 раз в неделю), у подавляющего большинства из них показатели качества жизни по шкале «Лечение» были низкими. Это свидетельствовало о страхе перед обследованием, визитом к врачу и т. д. (рис. 8). Несмотря на инвазивный метод введения этанерцепта

(подкожные инъекции), а также частоту выполнения инъекций (2 раза в неделю), через 1 мес наблюдения у детей достоверно уменьшился страх перед очередным обследованием, медицинскими манипуляциями, визитом к врачу (р < 0,001) (см. рис. 8), а через 12 мес медиана качества жизни по шкале «Лечение» составила 82 (66; 90), по мнению детей, и 78 (71; 95) — по мнению родителей (см. рис. 8).

Длительное лечение иммунодепрессантами приводило к тому, что дети беспокоились о возможных побочных явлениях препаратов и их эффективности, о чем свидетельствуют невысокие баллы качества жизни по шка-

Энбпел ИСПСЛНЯЕТ ЖЕЛАНИЯ

w 11U|JwJI детей с ювенильным артритом

Единственный генно-инженерный биологический препарат в России для терапии ювенильного идиопатического полиартрита у детей с 4-х лет при неэффективности или непереносимости метотрексата1'5

Список литературы:

1. Инструкция по медицинскому применению препарата Эн брел (лиофилизат), утверждена РЗН 23.07.2009 г., per. уд. ЛСР-006031/09 от 23.07.2009 г. 2. Инструкция по медицинскому применению препарата Ремикейд, зарегистрирован в РФ в 2001 г., per. уд. П №012948/01 3. Инструкция по медицинскому применению препарата Хумира, зарегистрирован в РФ 29.12.06 г., per. уд. ЛС-002422 4. Инструкция по медицинскому применению препарата Мабтера, зарегистрирован в РФ 08.12.06 г., per. уд. П №013127/01 5. Инструкция по медицинскому применению препарата Актемра, зарегистрирован в РФ 16.04.09 г., per. уд. ЛСР-003012/09

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения. Один флакон с лиофилизатом содержит 25,0 мг этанерцепта. Данная лекарственная форма рекомендована пациентам с массой тела менее 62,5 кг, включая детей. Этанерцегтт является конкурентным ингибитором связывания ФНО с его рецепторами на поверхности клетки, и, таким образом, ингибирует биологическую активность ФНО.

Показания к применению: Ювенильный идиопатический полиартрит у детей с 4-х лет, ревматоидный артрит средней и высокой степени тяжести, псор и этический артрит, анкилозирующий спондилит, псориаз у взрослых и детей с 8 лет.

Противопоказания: Повышенная чувствительность кэтанерцепту или любому другому компоненту лекарственной формы; сепсис или риск возникновения сепсиса; активная инфекция, включая хронические или локализованные инфекции (в т.ч. туберкулез); Беременность и период лактации; Детский возраст до 3 лет (растворитель содержит бензиловый спирт).

Меры предосторожности: Больные должны обследоваться на наличие инфекций до назначения Энбрела, в ходе лечения и после окончания курса терапии Энбрелом. Прием Энбрела следует прервать, если у пациента развивается тяжелая инфекция. До назначения Энбрела все больные должны быть обследованы на наличие активного или латентного туберкулеза. В случае диагностики активного туберкулеза Энбрел назначаться не должен. Диагноз неактивного туберкулеза предполагает назначение стандартной

Представительство Корпорации «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн»(США): Россия, 109147, Москва, Таганская ул., 17-23.

Тел.: (495) 258-5535. Факс: (495) 258-5543.

противотуберкулезной терапии перед началом лечения Энбрелом.

Способ применения и дозы: Энбрел вводится подкожно. При терапии ювенильного идиопатического артрита доза определяется из расчета 0,4 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 25 мг). Препарат вводится дважды в неделю с интервалами 34 дня. По другим показаниям- см. полную информацию в инструкции по применению.

Побочное действие: Очень часто (>1/10): инфекции (включая инфекции верхних дыхательных путей, циститы, инфекции кожи), местные реакции после инъекций (включая кровотечение, образование подкожной гематомы, эритему, зуд, боль, припухлость). Частота и виды побочных реакций у детей с ювенильным идиопатическим полиартритом были похожи нате, которые наблюдались у взрослых пациентов с ревматоидным артритом.

Условия хранения: Хранить при температуре от 2 до 8 “С. Не замораживать.

Восстановленный раствор хранить во флаконах при температуре от 2 до 8 "С не более 14 суток. Возможно использовать 2 дозы из одного флакона лиофилизата для одного пациента.

См. полную информацию о препарате в инструкции по применению.

Я

Энбрел!

этанерцепт

Оригинальная статья

ле «Беспокойство» (рис. 9). Страх перед побочными реакциями не уменьшился и на фоне лечения этанер-цептом. Медиана показателей качества жизни по шкале «Беспокойство» оставалась около 80 — по мнению и детей, и родителей — на протяжении всего периода наблюдения, что свидетельствует об отрицательном влиянии лечебно-диагностического процесса на качество жизни детей (см. рис. 9).

До начала исследования у всех детей отмечались трудности в общении, балл качества жизни по соответствующей шкале был низким и составил 60,5 (42; 82) и 61 (38; 89), по мнению детей и родителей, соответственно (рис. 10).

Через 4 нед в условиях антиФНО терапии трудности в общении уменьшились, о чем свидетельствует достоверное (р < 0,001) повышение балла качества жизни по шкале «Общение» по мнению детей — до 72 (65; 88), по мнению родителей — до 74 (66; 94).

До назначения этанерцепта параметры качества жизни детей с ЮИА по всем шкалам опросника были достоверно ниже по сравнению с таковыми у здоровых детей (р < 0,001) по данным опроса детей и их родителей (рис. 11, 12). Через 1 год от начала терапии этанерцептом качество жизни больных ЮИА не отличалось от качества жизни здоровых сверстников по шкале физического,

Рис. 9. Динамика качества жизни детей с ювенильным артритом, лечившихся этанерцептом, по шкале «Беспокойство» опросника PedsQL Rheumatology Module

Рис. 10. Динамика качества жизни детей с ювенильным артритом, лечившихся этанерцептом, по шкале «Общение» опросника PedsQL Rheumatology Module

Рис. 11. Профиль качества жизни здоровых детей и детей с ювенильным идиопатическим артритом до назначения и на фоне терапии этанерцептом по детской версии

ФФ

Здоровые дети До лечения А 12 мес терапии

Рис. 12. Профиль качества жизни здоровых детей и детей с ювенильным идиопатическим артритом до назначения и на фоне терапии этанерцептом по родительской версии

ФФ

Здоровые дети До лечения А 12 мес терапии

32

эмоционального, социального функционирования и суммарному баллу качества жизни.

ОБСУЖДЕНИЕ

Угроза инвалидизации больных ювенильным артритом определяет необходимость разработки и внедрения новых терапевтических технологий. Прогресс в лечении ревматических заболеваний, наблюдающийся в последние годы, связан с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств, которые получили название «биологические агенты» [12, 13]. В настоящее время к ним относят несколько препаратов, синтезированных с помощью методов генной инженерии: моноклональные антитела против определенных детерминант иммунокомпетентных клеток или «провоспалительных» цитокинов, «антивоспалительные» цитокины, ингибиторы цитокинов и др.

Генно-инженерные биологические препараты произвели революцию в лечении ревматоидного артрита. Важно отметить, что эти препараты статистически значимо улучшают функциональную активность больных и качество их жизни. Многие клинические исследования подтверждают, что повышение качества жизни на фоне лечения генно-инженерными биологическими препаратами связано с увеличением физической активности, уменьшением утомляемости и усталости, повышением эмоционального фона и трудоспособности [14].

Одним из первых препаратов стал ингибитор ФНО а — этанерцепт, который представляет по своей структуре белок, состоящий из растворимого рецептора к ФНО а, соединенного с Fc-фрагментом человеческого IgG1. Этанерцепт специфически связывается с ФНО а и блокирует его взаимодействие с рецепторами к ФНО а, находящимися на поверхности клеток, устраняя тем самым биологический эффект ФНО а. В связи с тем, что этанерцепт является растворимым рецептором к ФНО а, нейтрали-зирующие антитела к нему не образуются, следовательно, повышается эффективность терапии, и значительно снижается риск развития вторичной неэффективности. В клинической практике для лечения ЮА этанерцепт применяется более 10 лет и является единственным генно-инженерным биологическим препаратом, зарегистрированным в России для терапии юношеского артрита у детей с возраста 4 лет.

По данным многочисленных исследований, этанерцепт высоко эффективен и безопасен у взрослых пациентов с ревматоидным артритом и у детей с ювенильным идиопатическим артритом. Эффективность монотерапии этанерцептом и его комбинации с метотрексатом была показана в открытых нерандомизированных и рандомизированных контролируемых исследованиях [15-19].

Качество жизни в проведенных исследованиях оценивалось с помощью опросников CHAQ, Child Health Questionnaire (CHQ), Health-related quality of life (HRQoL), Health Utilities Index mark 3 (HUI3) [6, 7]. Было показано, что этанерцепт не только снижает воспалительную активность юношеского артрита, но и значимо повышает качество жизни детей.

Исследований влияния препарата на качество жизни детей с ЮА с применением опросников PedsQL Rheumatology Module и PedsQL Generic Core Scale не проводилось. Оптимальные психометрические свойства данных опросников дают возможность объективно оценивать качество жизни детей с ювенильным артритом в возрасте от 2 до 18 лет. Наличие двух форм опросника — для детей и их родителей — позволяет статисти-

чески достоверно оценить качество жизни пациентов не только родителями, но и самими детьми в возрасте от 5 до 18 лет. В нашем исследовании помимо общего опросника использовался специализированный опросник PedsQL Rheumatology Module, разработанный для оценки качества жизни больных с ревматическими заболеваниями. Применение данных инструментов у детей с ревматическими болезнями позволяет расширить знания об отношении детей различного возраста к проблемам собственного здоровья, лечению, степени удовлетворенности лечением; открывает новые возможности оценки влияния заболевания и лекарственной терапии на физическое, психологическое и социальное функционирование больных детей.

Ранее в ревматологическом отделении НЦЗД РАМН было проведено исследование влияния химерных моноклональных антител к ФНО а — инфликсима-ба — на качество жизни детей с ЮА [20] с использованием данных опросников. Было показано, что при всех вариантах ювенильного артрита наблюдается обратная корреляция между качеством жизни больных, показателями активности болезни и выраженностью функциональной недостаточности суставов; чем выше активность ювенильного артрита и более выражена функциональная недостаточность, тем ниже качество жизни по всем шкалам опросников PedsQL Generic Core Scale и PedsQL Rheumatology Module — физическому, эмоциональному и социальному функционированию ребенка и его семьи. В наибольшей мере качество жизни страдает у больных системным вариантом ювенильного артрита, в меньшей — у пациентов с олиго-артикулярным вариантом болезни (р < 0,001). Лечение химерными моноклональными антителами к ФНО а — инфликсимабом (в дозе 6,57 ± 2,3 мг/кг массы тела на введение, по схеме: инфузии на 0-й, 2-й, 6-й нед и далее через каждые 8 нед) — оказывало быстрое положительное влияние на качество жизни детей с длительным инвалидизирующим течением ювенильного артрита, рефрактерным к стандартной терапии иммунодепрессантами. Уже через 1,5 мес от начала введения инфликсимаба у 98% больных достоверно повысилось качество жизни (по мнению детей, суммарный балл повысился с 44 до 63, по мнению родителей — с 40 до 64; р < 0,001). Через 12 мес у 77% больных ювенильным артритом уровень качества жизни соответствовал таковому у здоровых детей [20].

M. Halbig и G. Horneff провели исследование влияния этанерцепта на функциональную недостаточность у пациентов с ЮИА [7]. Было опрошено 114 детей и их родителей с помощью опросников CHAQ. До начала терапии средний показатель индекса CHAQ был равен 0,9. Через 6 мес лечения этанерцептом достоверно снизился индекс CHAQ — до 0,39, что свидетельствовало о повышении качества жизни пациентов, и далее этот показатель уже практически не менялся [7].

F. H. Prince и соавт. [6] оценивали качество жизни у 53 больных, лечившихся этанерцептом, с помощью опросников CHAQ, Child Health Questionnaire (CHQ), Health-related quality of life (HRQoL), Health Utilities Index mark 3 (HUI3). По данным всех опросников отмечена положительная динамика показателей качества жизни. Индекс функциональной недостаточности CHAQ до начала исследования был равен 1,8; через 3 мес лечения снизился до 1,0; через 15 мес — до 0,8, а через 27 мес — до 0,5 [6].

В наше исследование были включены дети с длительно текущим ЮА, у 68% из них суставной синдром

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 6

Оригинальная статья

носил полиартикулярный характер, и функциональная недостаточность до начала исследования была более выражена, чем у пациентов в исследовании М. Halbig и G. НогпеИ. Среднее значение индекса СНАО у больных в нашем исследовании было равно 2,0. Но на фоне терапии этанерцепом также были получены хорошие результаты лечения уже на первых месяцах наблюдения. Статистически достоверное уменьшение индекса функциональной недостаточности и улучшение состояния здоровья детей наблюдалось уже через 1 мес от начала лечения этанерцептом (р < 0,001) Через 6 мес терапии медиана индекса ФН уменьшилась более чем в 3 раза и составила 0,6. При продолжении лечения в нашем исследовании, в отличие от исследования М. Halbig и G. Ногпе1, отмечено дальнейшее снижение функциональной недостаточности, и к 48-й нед наблюдения индекс СНАО стал равен 0.

По данным М. На1Ь1§ и G. Ногпе1, пациенты с ЮИА до начала лечения значительно страдали от ежедневных процедур, связанных с действиями сжатия: наиболее сложно больным было выполнять поручения по дому, одеваться, требовалась помощь в туалетных навыках [7].

В нашем исследовании родители также обращали внимание на затруднение этих действий и в меньшей степени — на затруднения при ходьбе, еде и гигиенических процедурах.

Терапия этанерцептом значительно облегчила жизнь маленьким пациентам и их родителям. Дети самостоятельно стали вставать по утрам, одеваться, приводить себя в порядок, помогать родителям.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, лечение этанерцептом оказывало быстрое положительное влияние на качество жизни детей с длительным инвалидизирующим течением ювенильного артрита, рефрактерном к стандартной терапии иммунодепрессантами. Уже через 1 мес от начала введения этанерцепта у 92% больных достоверно повысилось качество жизни (по мнению детей, суммарный балл повысился с 53 до 59, по мнению родителей — с 49 до 60; р < 0,001). Через 12 мес у 68% больных ювенильным артритом уровень качества жизни соответствовал таковому у здоровых детей.

Результаты проведенного исследования показали, что этанерцепт эффективен у детей с тяжелым течением ЮА, выраженной функциональной недостаточностью, о чем свидетельствует повышение качества жизни до уровня здоровых сверстников через 48 нед наблюдения. Этанерцепт обеспечил улучшение и восстановление функции суставов и повышение качества жизни до уровня здоровых сверстников по всем шкалам опросников.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баранов А. А. Педиатрия. Клинические рекомендации. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — С. 387-420.

2. Алексеева Е. И. Ревматические болезни и их влияние на качество жизни детей и их семей. Качество жизни. — Медицина, 2008. — С. 14-17.

3. Алексеева Е. И., Литвицкий П. Ф. Ювенильный ревматоидный артрит. Этиология. Патогенез. Клиника. Алгоритмы диагностики и лечения. Руководство для врачей, преподавателей, научных сотрудников / под общей редакцией академика РАМН, профессора А. А. Баранова. — Москва, 2007. — С. 325-339.

4. Яковлева Л. В. Психологические особенности личности детей с ювенильным ревматоидным артритом // Рос. Педиатр. Журнал. — 1998; 6: 20-21.

5. Huygen A. C., Kuis W., Sinnema G. Psychological, behavioral and social adjustment in children and adolescents with juvenile chronic arthritis // Ann. Rhem. Dis. — 2000; 59 (4): 276-282.

6. Prince F. H., Geerdink L. M., Borsboom G. J. et al. Major improvements in health-related quality of life during the use of etanercept in patients with previously refractory juvenile idiopathic arthritis // Ann Rheum Dis. — 2010; 69: 138-142.

7. Halbig M., Horne G. Improvement of functional ability in children with juvenile idiopathic arthritis by treatment with etanercept // Rheumatol Int. — 2009; 30: 229-238.

8. Cassidy J. T., Petty R. E., Laxer R. M., Lindsley C. B. Textbook of pediatric rheumatology. 6th ed. — Philadelphia: Saunders Elsevier, 2010. — 794 p.

9. Алексеева Е. И., Бзарова Т. М. Результаты открытого, проводимого в одном центре, нерандомизированного, без группы сравнения, наблюдательного исследования оценки эффективности и безопасности терапии этанерцептом в комбинации с метотрексатом у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом // Вопросы современной терапии. — 2011; 10 (5): 24-31.

10. Денисова Р В., Альбицкий В. Ю., Алексеева Е. И. Психометрические характеристики русских версий опросников PedsQL Rheumatology Module и PedsQL Generic Core Scale для оценки качества жизни детей в возрасте 2-4 лет, страдающих ювенильным ревматоидным артритом // Вопросы современной педиатрии. — 2008;7 (5): 39-45.

11. Денисова Р В., Алексеева Е. И., Альбицкий В. Ю. Надежность, валидность и чувствительность русских версий опросников PedsQL Generic Core Scale и PedsQL Rheumatology Module // Вопросы современной педиатрии. — 2009; 8 (1): 30-41.

12. Olsen N.J., Stein C. M. New drugs for rheumatoid arthritis // New Engl J Med. — 2004; 350: 2167-2179.

13. Kuek A., Hazleman B. L., Ostor A. J. K. Immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs) and biologic therapy: a medical revolution // Postgrad Med J. — 2007; 83: 251-269.

14. Strand V., Singh J. A. Improved health-related quality of life with effective disease-modifying antirheumatic drugs: evidence from randomized controlled trials // Am J Manag Care. — 2008; 14 (4): 234-54.

15. Алексеева Е. И., Валиева С.И., Денисова Р В. Перспективы применения растворимых рецепторов к ФНО а в терапии ювенильных артритов // Вопросы современной педиатрии. — 2008; 7 (5): 51-57.

16. Lovell D. J., Reiff A., Ilowite N. T. et al. Safety and efficacy of up to eight years of continuous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2008; 58 (5): 1496-504.

17. Giannini E. H., Ilowite N. T., Lovell D. J. et al. Long-term safety and effectiveness of etanercept in children with selected categories of juvenile idiopathic arthritis // Arthritis Rheum. — 2009; 60 (9): 2794-804.

18. Horneff G., De Bock F., Foeldvari I. et al. Safety and efficacy of combination of etanercept and methotrexate compared to treatment with etanercept only in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA): preliminary data from the German JIA Registry // Ann Rheum Dis. — 2009; 68 (4): 519-25.

19. Prince F. H., Twilt M., ten Cate R. et al. Long-term follow-up on effectiveness and safety of etanercept in juvenile idiopathic arthritis: the Dutch national register // Ann Rheum Dis. — 2009; 68 (5): 635-41. [Epub 2008 Apr 15].

20. Денисова Р В., Алексеева Е. И., Альбицкий В. Ю. Качество жизни больных ювенильным артритом в условиях лечения химерными моноклональными антителами к ФНО а // Вопросы современной педиатрии. — 2009; 8 (3): 18-26.