СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРОВ АРОМАТАЗЫ В ЛЕЧЕНИИ ИДИОПАТИЧЕСКОГО БЕСПЛОДИЯ У МУЖЧИН С ОЖИРЕНИЕМ
METHOD FOR PREDICTION OF EFFECTIVENESS OF AROMATASE INHIBITORS IN TREATING IDIOPATHIC STERILITY IN MALES SUFFERING OBESITY

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использовано для прогнозирования эффективности ингибиторов ароматазы в лечении идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением.
Идиопатическое бесплодие - бесплодие, причины которого к настоящему времени не установлены. Распространенность идиопатического бесплодия по данным разных авторов составляет 30-70%.
Описаны различные способы улучшения фертильности мужчин. Изобретение по патенту RU 2193888 С1, Камалов и др., 10.12.2002, рекомендует проведение курса витаминотерапии путем ежедневного приема пациентом препарата Эссенциале Форте, причем курс проводят в течение 4-6 месяцев, а разовая доза приема составляет 3-5 капсул препарата от 2 до 5 раз в день во время еды. Способ обеспечивает улучшение показателей сперматогенеза, характеризующих фертильность эякулята, а также усиление либидо.
Описан способ применения ингибиторов ароматазы в лечении хронического абактериального простатита или для предупреждения прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы (RU 2008150489 А, Сантти и др., 27.06.2010). Ингибиторы ароматазы - группа лекарственных препаратов, блокирующих фермент ароматазу, способствующего превращению тестостерона в эстрадиол в периферических тканях (головной мозг, печень, жировая ткань и др.). Применение ингибиторов ароматазы в лечении идиопатического бесплодия основывается на гипотезе о том, что повышенный уровень эстрадиола или нарушение в соотношении тестостерон/эстрадиол негативно влияет на сперматогенез путем снижения продукции гипофизом ЛГ и ФСГ (Veldhuis J.D. et al. Pathophysiology of male hypogonadism associated with endogenous hyperestrogenism: evidence for dual defects in the gonadal axis // N Engi J Med. - 1985. - Vol.312. - P.1371) или прямым угнетением синтеза тестостерона (Onoda M., Hall P.F. Inhibition of testicular microsomal cytochrome P-450 (17alpha-hydroxylase/C-17, 20-lyase) by estrogens // Endocrinology. - 1981. - Vol.109. - P.763). У мужчин снижение соотношения тестостерон/эстрадиол приводит к развитию бесплодия. Мужчины с тяжелой степенью бесплодия имеют значительно более низкий уровень тестостерона и более высокий уровень эстрадиола по сравнению с фертильными мужчинами в связи с пониженным соотношением тестостерон/эстрадиол.
Наиболее близким к патентуемому является способ контроля мужской фертильности с использованием антиэстрогенов (RU 97117160 A, Урсула-Фридерике Хабенихт, 16.10.1997 - прототип). Он состоит в применении антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы для контроля мужской фертильности. Однако этот способ не дифференцирует мужчин в зависимости от индекса массы тела и не позволяет прогнозировать эффективность препаратов этих лекарственных групп.
Данные об эффективности ингибиторов ароматазы при лечении идиопатического мужского бесплодия противоречивы. Метаанализ исследований, сравнивающих применение ингибиторов ароматазы и плацебо, различий в частоте наступления беременностей не выявил (Vandekerckhove P. et al. Infertility treatment: from cookery to science. The epidemiology of randomised controlled trials // Br J Obstet Gynaecol. - 1993. - Vol.100. - P.1005-1036). Другие исследователи (Pavlovich C.P. et al. Evidence of a treatable endocrinopathy in infertile men // J Urol. - 2001. - Vol.165. - P.837-841; Raman J.D, Schlegel P.N. Aromatase inhibitors for male infertility // J Urol. - 2002. - Vol.167. - P.624) выявили улучшение параметров эякулята на фоне лечения ингибиторами ароматазы. Возможно, различные результаты этих исследовательских работ связаны с включением пациентов без учета их веса, роста, индекса массы тела или других факторов.
Настоящее изобретение направлено на прогнозирование эффективности лечения идиопатического бесплодия у мужчин препаратами - ингибиторами ароматазы.
Способ прогнозирования эффективности применения ингибиторов ароматазы в лечении идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением включает отбор венозной крови и проведение иммуноанализа.
Э
ФСГ
ФСГ
Э
Способ характеризуется тем, что методом твердофазного хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах определяют содержание фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола в сыворотке крови и вычисляют показатель К=С/С, где С - содержание фолликулостимулирующего гормона, мЕд/мл; С - содержание эстрадиола, пмоль/л. При численном значении показателя К≥53 применение ингибиторов ароматазы в лечении идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением прогнозируют как эффективное.
Технический результат - объективизация прогнозирования эффективности лечения указанными препаратами у мужчин с ожирением.
Э
ФСГ
Способ реализуют следующим образом. У пациента осуществляют отбор венозной крови из кубитальной вены в 8-9 часов утра после полноценного ночного сна, натощак, в положении больного сидя, исключая накануне стрессовые ситуации и физические нагрузки. В сыворотке крови определяют содержание фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола, затем вычисляют показатель К=С/С.
Э
ФСГ
Э
ФСГ
Нами был проведен мультивариантный анализ зависимости эффективности ингибитора ароматазы анастрозола при лечении идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением. Был выявлен новый предиктор эффективности ингибиторов ароматазы в лечении идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением - соотношение концентрации эстрадиола к концентрации фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови (пмоль/л к мЕд/мл). Так, при соотношении С/С≥53 эффективность ингибитора ароматазы анастрозола была более высокой (диагностический коэффициент составил 8,77); а при показателе данного соотношения менее 53 была выявлена наименьшая эффективность (диагностический коэффициент составил - 1,31). Величины прироста различных показателей спермограммы в процентах в зависимости от соотношения С/С (до начала лекарственной терапии) представлены в таблице.
Таблица
Величины прироста различных показателей спермограммы в зависимости от значения С<sub>Э</sub>/С<sub>ФСГ</sub>
Показатели спермограммы
С<sub>Э</sub>/С<sub>ФСГ</sub>≥53
С<sub>Э</sub>/С<sub>ФСГ</sub><53
Объем, мл
18,8
14,1
Концентрация сперматозоидов, млн/мл
108,7
21,6*
Подвижность категория А, %
58,2
18,1*
Подвижность категория В, %
60,7
22,3*
Подвижность категория А+В, %
59,3
20,1*
Количество нормальных форм сперматозоидов, %
32,5
13,7*
Лейкоциты, млн/мл
6,8
7,3
Примечание: * - р<0,05 при сравнении показателей спермограммы у пациентов в зависимости от С<sub>Э</sub>/С<sub>ФСГ</sub>.
Пример 1. Пациент И., 37 лет, амбулаторная карта №2010/18, обратился в клинику с жалобами на отсутствие беременности у супруги при регулярной половой жизни без контрацепции в течение 12 лет.
2
По данным проведенного обследования: рост 178 см, вес 122 кг, ИМТ 38,5 кг/м. Пациент не курит, алкоголь и наркотические средства не употребляет. Травм мошонки, оперативных вмешательств и других заболеваний в анамнезе - нет. Органы мошонки - без особенностей, яички нормальных размеров и консистенции. Гормоны сыворотки крови: ЛГ 2,1 мЕд/мл, ФСГ 2,5 мЕд/мл, ТТГ 2,2 мЕд/л, тироксин 108,2 нмоль/л, эстрадиол 141,1 пмоль/л, прогестерон 1,8 нмоль/л, пролактин 274,8 мЕд/л, тестостерон 12,4 нмоль/л, кортизол 341,6 нмоль/л, лептин 17,8 нг/мл.
В спермограмме: объем 2,5 мл; концентрация 12 млн/мл; подвижность А - 12%; подвижность В - 13%; подвижность А+В 25%; морфология - 12%; лейкоциты - 0,1 млн/мл. MAR-тест отрицательный. В бактериальном посеве эякулята - роста микрофлоры не выявлено.
Э
ФСГ
Диагноз: первичное идиопатическое бесплодие. К=С/С=141,1/2,5=56,4, т.е. К≥53. Возможность лечения с применением ингибиторов ароматазы прогнозировано как эффективное.
Лечение: анастрозол 1 мг 1 раз в сутки в течение 3 месяцев.
Гормоны сыворотки крови после лечения: ЛГ 5,2 мЕд/мл, ФСГ 8,4 мЕд/мл, ТТГ 2,4 мЕд/л, тироксин 121,3 нмоль/л, эстрадиол 85,4 пмоль/л, прогестерон 1,4 нмоль/л, пролактин 221,7 мЕд/л, тестостерон 22,3 нмоль/л, кортизол 267,1 нмоль/л, лептин 17,0 нг/мл.
В спермограмме после лечения: объем 3,0 мл; концентрация 31 млн/мл; подвижность А - 21%; подвижность В - 32%; подвижность А+В 53%; морфология - 32%; лейкоциты - 0,1 млн/мл.
Эффективность лечения была расценена как высокая (увеличение концентрации сперматозоидов на 158%; увеличение подвижных сперматозоидов А+В на 112% и увеличение количества нормальных форм сперматозоидов на 167%).
Лечение пациента было продолжено и через 4 месяца от начала терапии у супруги пациента наступила беременность (в 2011 г. у пары родился сын).
Прогноз совпал.
Пример 2. Пациент П., 32 лет, амбулаторная карта №2010/41, обратился в клинику с жалобами на отсутствие беременности у супруги при регулярной половой жизни без контрацепции в течение 3 лет.
2
По данным проведенного обследования: рост 173 см, вес 104 кг, ИМТ 34,8 кг/м. Пациент не курит, алкоголь и наркотические средства не употребляет. Травм мошонки, оперативных вмешательств и других заболеваний в анамнезе - нет. Органы мошонки - без особенностей, яички нормальных размеров и консистенции. Гормоны сыворотки крови: ЛГ 2,6 мЕд/мл, ФСГ 2,8 мЕд/мл, ТТГ 2,1 мЕд/л, тироксин 124,1 нмоль/л, эстрадиол 102,8 пмоль/л, прогестерон 1,9 нмоль/л, пролактин 301,4 мЕд/л, тестостерон 14,6 нмоль/л, кортизол 353,4 нмоль/л, лептин 14,2 нг/мл.
Э
ФСГ
Э
ФСГ
К=С/С, К=102,8/2,8=36,7, т.е. показатель С/С<53.
В спермограмме: объем 2,2 мл; концентрация 14 млн/мл; подвижность А - 11; подвижность В - 14%; подвижность А+В 25%; морфология - 9%; лейкоциты - 0,2 млн/мл. MAR-тест отрицательный. В бактериальном посеве эякулята - роста микрофлоры не выявлено.
Диагноз: первичное идиопатическое бесплодие.
Лечение: анастрозол 1 мг 1 раз в сутки в течение 3 месяцев.
Гормоны сыворотки крови после лечения: ЛГ 3,9 мЕд/мл, ФСГ 4,1 мЕд/мл, ТТГ 2,2 мЕд/л, тироксин 129,2 нмоль/л, эстрадиол 91,2 пмоль/л, прогестерон 1,3 нмоль/л, пролактин 278,3 мЕд/л, тестостерон 17,3 нмоль/л, кортизол 292,2 нмоль/л, лептин 14,0 нг/мл.
В спермограмме после лечения: объем 2,5 мл; концентрация 18 млн/мл; подвижность А - 13%; подвижность В - 17%; подвижность А+В 30%; морфология - 11%; лейкоциты - 0,1 млн/мл. В связи с низкой эффективностью анастрозола (увеличение концентрации сперматозоидов на 29%; увеличение подвижных сперматозоидов А+В на 20% и увеличение количества нормальных форм сперматозоидов на 22%, р>0,05) лечение у данного пациента не было продолжено.
Прогноз совпал.
Таким образом, проведенными исследованиями показано, что рекомендуемый новый предиктор дает возможность объективизировать и заранее предсказать эффективность процесса лечения ингибиторами ароматазы идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением, что в конечном итоге позволяет улучшить результаты лечения данной категории пациентов и исключает проведение заранее неэффективной терапии.