Разработка способа количественного определения диклофенака

УДК 615.262.1

РАЗРАБОТКА СПОСОБА КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ДИКЛОФЕНАКА

А. В. Симонян, Н. И. Яковлева

Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической технологии и биотехнологии

Разработана методика кислотно-основного титрования в анализе таблеток от разных производителей и инъекционной лекарственной форме диклофенака натрия с использованием циквалона в качестве индикатора.

Ключевые слова: диклофенак натрия, индикатор циквалон, таблетки, кислотно-основное титрование, инъекционная лекарственная форма.

DEVELOPMENT OF A METHOD FOR ESTIMATION OF DICLOFENAC

A. V. Simonyan, N. I. Yakovleva

SFEE HPE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Public Health of the Russian Federation, Department of Pharmaceutical Technology and Biotechnology

The article describes a method of acid-base titration which is used in the analysis of tablets from different manufacturers and in an injectable dosage form of diclofenac sodium using cycvalon as an indicator.

Key words: diclofenac sodium, cycvalon, tablets, acid-based titration, injectable dosage form.

Диклофенак натрия — натриевая соль 2-[(2,6-дих-лорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты — относится к нестероидным противовоспалительным лекарственным препаратам (ЛП) группы производных фенилуксусной кислоты. Данное лекарственное средство (ЛС) характеризуется противовоспалительным, анальгезиру-ющим и жаропонижающим действием [1]. Методика количественного определения диклофенака натрия в субстанции, описанная в ФС 42-0260-07, рекомендует использовать титрование в неводной среде, которое заключается в следующем: 0,25 г ЛП растворяют в 30 мл кислоты уксусной ледяной и титруют 0,1 М раствором кислоты хлорной [2]. В данной методике в качестве индикатора используют 0,06 мл 0,01%-го раствора кристаллического фиолетового. К недостаткам метода относится необходимость использования в качестве тит-ранта смеси ангидрида уксусной кислоты и хлорной кислоты, характеризующейся высокой токсичностью.

Кроме того, метод не позволяет определить диклофенак натрия в присутствии продуктов его разложения (2,6-дихлоранилина и натриевой соли фенилуксусной кислоты), которые обладают основными свойствами, влияющими на точность определения [3].

Для анализа диклофенака натрия в различных лекарственных формах (ЛФ) используют спектрофотометрический метод. Однако во всех рекомендуемых методах анализа общим недостатком является отсутствие стандартного образца диклофенака натрия в РФ. Например, в патенте №2333488 описан способ применения в качестве стандартного образца хромата калия, приготовленного на основе 0,1 М раствора гидроксида натрия, в то время как сам стандарт диклофенака натрия не описан [4].

Следует отметить, что предпринятые нами попытки получения стандартного образца диклофенака на-

трия не привели к ожидаемым результатам из-за высокой нестабильности ЛП.

Исходя из этого, мы решили изучить возможность приготовления стандартного образца диклофенака.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Приготовление стандартного образца диклофенака и разработка доступного метода количественного определения диклофенака натрия в таблетках и инъекционной лекарственной форме.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Для получения стандартного образца диклофенака используют субстанцию диклофенака натрия (№ серии 110107-2, Китай).

Разработанная нами методика приготовления стандартного образца диклофенака следующая.

Для апробации методики используют таблетки трех разных производителей:

- «Диклофенак 100 мг № 20» (серия 0110212, производства Хемофарм А.Д., Сербия);

- «Диклофенак ретард 100 мг № 20» (серия 031113, производства ООО «Озон», Россия);

- «Диклофенак ретард оболенское 100 мг № 20» (серия 40113, производства ЗАО «Фармацевтическое предприятие «Оболенское»).

Инъекционная лекарственная форма—«Диклофенак раствор для внутримышечного введения» 25 мг/мл 5 ампул по 3 мл (серия 300204, производства Хемофарм А.Д., Сербия).

Для количественного определения диклофенака натрия в таблетках и инъекционной ЛФ использован метод кислотно-основного титрования в присутствии индикатора фенолфталеина. Контроль значения рН от количества добавляемой щелочи при титриметрическом анализе измеряют с помощью лабораторного рН-150.

102

Выпуск 4 (56). 2015

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для получения стандартного образца диклофенака навеску диклофенака натрия растворяют в минимальном количестве воды очищенной и добавляют избыток кислоты уксусной. В результате, осаждается диклофенак, плохо растворимый в воде. Осадок промывают многократно водой очищенной, фильтруют и сушат до постоянной массы. Очистку диклофенака проводят трехкратной дробной кристаллизацией.

Навеску порошка растертых таблеток растворяют при перемешивании в минимальном количестве 0,1 М раствора натрия гидроксида. Осадок фильтруют через беззольный бумажный фильтр, промывают его небольшим количеством воды. К диклофенаку натрия, растворенному в растворе натрия гидроксида, добавляют избыток уксусной кислоты. В результате, осаждается диклофенак. Осадок промывают водой до нейтральной реакции, фильтруют и сушат до постоянной массы.

К инъекционному раствору диклофенака натрия добавляют избыток кислоты уксусной. В результате, осаждается диклофенак. Осадок промывают водой до нейтральной реакции, фильтруют и сушат до постоянной массы.

В ходе проведения титрометрического анализа приготовленного нами стандартного образца в присутствии фенолфталеина мы обратили внимание на то, что изменение окраски раствора, а следователь-

но, и точку эквивалентности трудно определить, при этом результаты исследования значимо отличаются друг от друга.

Поэтому мы решили попробовать в качестве индикатора циквалон (2,6-бис(3-метокси-4-оксибензилиден)-циклогексанон) [5]. При проведении титрования в присутствии циквалона точку эквивалентности определяют по переходу зеленоватой окраски раствора в соломенножелтую, что наблюдается при значении рН, близком к 8,5.

На основании проведенных исследований установлено, что содержание диклофенака в исследуемых образцах соответствует содержанию диклофенака натрия в ЛП (табл. 1—4).

В соответствии с требованием нормативной документации содержание диклофенака натрия в таблетках по 0,1 г должно быть 0,095—0,105 г из расчета на среднюю массу одной таблетки [6].

Таким образом, содержание диклофенака натрия в таблетках соответствует требованиям нормативной документации.

В соответствии с требованием нормативной документации содержание диклофенака натрия в растворе для внутримышечного введения должно быть от 22,5 до 27,5 мг, в пересчете на 1 мл [7].

Таким образом, содержание диклофенака натрия в растворе для внутримышечного введения соответствует требованиям нормативной документации.

Таблица 1

Результаты кислотно-основного титрования таблеток «Диклофенак»

№ п/п Объем титранта, мл Навески стандартного образца, г Объем титранта, мл Навески опытного образца, г Содержание ДН, %

1 9,4 0,0249 9,2 0,0251 97,1

2 9,2 0,0249 9,1 0,0253 97,3

3 9,45 0,0250 9,3 0,0253 97,8

4 9,5 0,0250 9,3 0,0250 97,9

5 9,3 0,0249 9,05 0,0247 98,1

6 9,4 0,0249 9,2 0,0248 98,3

Статистическая обработка метода анализа f = 5; <x> = 0,0977; s2 =2,15 х 10-7; s =4,64 x 10'4; Р, % = 95; t (95 %, 5) = 2,57; Ах =1,2 x 10'3; 8, % = 1,2

Таблица 2

Результаты кислотно-основного титрования таблеток «Диклофенак-ретард»

№ п/п Объем титранта, мл Навески стандартного образца, г Объем титранта, мл Навески опытного образца, г Содержание ДН, %

1 8,6 0,0250 8,4 0,0249 98,0

2 8,7 0,0249 8,6 0,0250 98,4

3 8,6 0,0250 8,5 0,0250 98,8

4 8,5 0,0250 8,4 0,0249 99,2

5 8,6 0,0250 8,5 0,0249 99,2

6 8,5 0,0251 8,4 0,0249 99,6

Статистическая обработка метода анализа f = 5; <x> = 0,0988; s2 =3,47 х 10-7; s =5,89 х 10'4; Р, % = 95; t (95 %, 5) = 2,57; Ах =1,5 х 10'3; 8, % = 1,5

Выпуск 4 (56). 2015

103

Таблица 3

Результаты кислотно-основного титрования таблеток «Диклофенак ретард оболенское»

№ п/п Объем титранта, мл Навески стандартного образца, г Объем титранта, мл Навески опытного образца, г Содержание ДН, %

1 8,7 0,0247 8,4 0,0250 95,39

2 8,9 0,0249 8,55 0,0250 95,68

3 8,8 0,0248 8,5 0,0249 96,20

4 8,85 0,0250 8,6 0,0250 97,17

5 8,4 0,0248 8,25 0,0249 97,8

6 8,2 0,0248 8,2 0,0249 99,5

Статистическая обработка метода анализа f = 5; <x> = 0,0969; s2 =1,78 х 10-5; s =4,22 x 10'3; Р, % = 95; t (95 %, 5) = 2,57; Ах =1,08 x 10'2; 8, % = 1,1

Таблица 4

Результаты кислотно-основного титрования «Диклофенака раствора для внутримышечного введения»

№ п/п Объем титранта, мл Навески стандартного образца, мг Объем титранта, мл Навески опытного образца, мг Содержание ДН %

1 9,3 24,9 9,2 25,0 98,5

2 9,6 25,1 9,5 25,0 98,9

3 9,5 25,1 9,3 24,8 99,1

4 9,5 25,0 9,4 24,9 99,3

5 9,05 24,7 9,2 25,2 99,6

6 9,4 25,1 9,3 24,9 99,7

Статистическая обработка метода анализа f = 5; <x> = 24,8; s2 =0,99; s =0,99; Р, % = 95; t (95 %, 5) = 2,57; Ах =2,55; 8, % = 2,5

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Разработана методика приготовления стандартного образца диклофенака.

2. Разработана методика количественного определения диклофенака натрия в ЛП «Диклофенак», «Диклофенак ретард», «Диклофенак ретард оболенское», «Диклофенак раствор для внутримышечного введения» методом кислотно-основного титрования.

3. Впервые показана возможность применения циквалона в качестве индикатора в кислотно-основном анализе.

ЛИТЕРАТУРА

1. Актуальные вопросы повышения безопасности применения нестероидных противовоспалительных препаратов: значение фармакогенетических исследований / М. В. Журавлева, А. Ю. Обжерина // Клиническая фармакология. — 2011. — № 2. — С. 31—34.

2. Государственная фармакопея Российской Федерации. — XII изд. — М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. — Вып. 1. — 704 с.

3. Нохрин Д. Ф., Никифорова К. Ю. Стандартизация диклофенака натрия в присутствии продуктов его разложения: сборник материалов международной научной конференции «Современная фармацевтика: теория, практика, эксперименты». — М., 2014. — С. 22—24.

4. Пат. 2333488 Российская Федерация, G01N33/15. Способ количественного определения диклофенака натрия / Артасюк Е. М., Илларионова Е. А., Сыроватский И. П.; заявитель и патентообладатель Иркутский гос. мед. университет — № 2006131643/15; заявл. 01.09.2006; опубл. 10.09.2008, Бюл. № 25. — 8 с.

5. Стабилизация масляного экстракта шиповника /

А. В. Симонян, А. А. Саламатов, Н. И. Яковлева, Т В. Агаркова // Вестник ВолгГМУ: приложение (Материалы V Всероссийского научно-практического семинара молодых ученых с международным участием «Геномные и протеомные технологии при создании лекарственных средств», — Волгоград: Изд-во ВолгГМУ, 2014. — C. 120—121.

6. ФСП 42-0964-06 Диклофенак, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 100 мг.

7. ФСП 42-8816-07 Диклофенак, раствор для внутримышечного введения 25 мг/мл.

8. Государственная фармакопея СССР XI изд., доп. — М.: Медицина, 1987. Вып. 1. — 336 с.

Контактная информация

Яковлева Наталия Ивановна — аспирант кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии, Волгоградский государственный медицинский университет, e-mail: yaknativ@rambler. ru

104

Выпуск 4 (56). 2015