ДИСПЕРСИЯ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ
PHOTOSENSITIZER DISPERSION AND ITS APPLICATION

Настоящее изобретение относится к дисперсии, содержащей фотосенсибилизатор, и к ее применению.
Появление все большего количества мультирезистентных бактериальных изолятов означает, что лечение бактериальных заболеваний затрудняется. Все более строгие гигиенические стандарты и глобальное распространение внутрибольничных инфекций вызвали интерес к новым препаратам, способам и применениям, которые могут ингибировать распространение мультирезистентных микробов.
Поиск альтернатив антибиотикотерапии имеет жизненно важное значение для лечения инфекций, вызываемых бактериями, например, в частности, в результате выявления и увеличения числа резистентных к ванкомицину бактериальных штаммов (VRSA) еще в 2002 году в Японии и в США. В Европе первый изолят VRSA был зарегистрирован у пациента в Португалии в 2013 году.
Увеличение резистентности грибковых инфекций к противогрибковым препаратам еще больше обостряет проблему лечения поверхностных инфекций. Клиническое последствие резистентности к противогрибковым препаратам проявляется в безуспешности лечения, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Таким образом, новые подходы к борьбе с резистентными или мультирезистентными болезнетворными патогенами с одной стороны заключаются в поиске новых антидотов, например, антибиотиков или противогрибковых средств, а с другой стороны заключаются в поиске альтернативных возможностей для инактивации.
Фотодинамическая инактивация микроорганизмов зарекомендовала себя в качестве альтернативного способа. Два фотоокислительных процесса играют решающую роль в фото динамической инактивации микроорганизмов.
Фотосенсибилизатор возбуждается под воздействием света с определенной длиной волны. Возбужденный фото сенсибилизатор может вызывать образование активных форм кислорода (АФК), в результате чего с одной стороны могут образовываться радикалы, например, супероксидные анионы, пероксид водорода или гидроксильные радикалы, и/или с другой стороны может образовываться молекулярный кислород в возбужденном состоянии, например, синглетный кислород.
В обеих реакциях преобладает фотоокисление специфических биомолекул, которые находятся в непосредственной близости к активным формам кислорода (АФК). В связи с этим, в частности, окисляются липиды и белки, которые, например, являются компонентами клеточной мембраны микроорганизмов. Разрушение клеточной мембраны опять же приводит к инактивации соответствующих микроорганизмов. Аналогичный процесс устранения происходит в вирусах и грибках.
Например, синглетный кислород преимущественно атакует молекулы, которые чувствительны к окислению. Примерами молекул, чувствительных к окислению, являются молекулы, которые содержат двойные связи или группы, чувствительные к окислению, такие как фенолы, сульфиды или тиолы. Ненасыщенные жирные кислоты в мембранах бактерий особенно подвержены повреждениям.
Тем не менее, к сожалению, многие известные фотосенсибилизаторы из уровня техники демонстрируют неудовлетворительную смачиваемость гидрофобных поверхностей.
Таким образом, должна быть обеспечена композиция, содержащая фотосенсибилизатор, которая гарантированно проста в применении и при этом, в частности, демонстрирует хорошую смачиваемость даже на гидрофобных поверхностях.
Кроме того, композиция, содержащая фотосенсибилизатор, предпочтительно должна иметь улучшенную адгезию фотосенсибилизатора после нанесения на поверхность.
Кроме того, эффективность фотосенсибилизатора должна являться улучшенной.
В связи с этим композиция, содержащая фотосенсибилизатор, не должна по существу ингибировать возбуждение молекул фотосенсибилизатора, содержащихся в композиции, под воздействием света с определенной длиной волны.
Цель настоящего изобретения достигают путем обеспечения дисперсии, содержащей фотосенсибилизатор, по п. 1, где дисперсия содержит:
(a) по меньшей мере один фотосенсибилизатор,
(b) по меньшей мере одну жидкую полярную фазу, и
(c) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество,
при этом дисперсия содержит и предпочтительно состоит из микроэмульсии, геля или их смеси при температуре в диапазоне от 2°С до 50°С и давлении в диапазоне от 800 до 1200 мбар.
Предпочтительные варианты реализации дисперсии в соответствии с изобретением настоящим изобретением определены в пунктах 1-14.
Кроме того, цель настоящего изобретения достигают путем применения дисперсии по одному из пунктов 1-14 для инактивация микроорганизмов, которые предпочтительно выбраны из группы, состоящей из вирусов, архей, бактерий, бактериальных спор, грибков, грибковых спор, простейших, водорослей и переносимых с кровью паразитов. Указанное применение может являться медицинским или немедицинским.
Предпочтительные варианты реализации применения в соответствии с настоящим изобретением указаны в зависимых пунктах 16-18.
Кроме того, цель настоящего изобретения достигают путем обеспечения способа для инактивации микроорганизмов, которые предпочтительно выбраны из группы, состоящей из вирусов, архей, бактерий, бактериальных спор, грибков, грибковых спор, простейших, водорослей и переносимых с кровью паразитов, где способ включает следующие стадии:
(А) приведение микроорганизмов в контакт с дисперсией, содержащей фотосенсибилизатор, по одному из пунктов 1-14, и
(В) облучение микроорганизмов и по меньшей мере одного фотосенсибилизатора электромагнитным излучением с подходящей длиной волны и плотностью энергии.
Предпочтительно способ в соответствии с настоящим изобретением осуществляют для инактивации микроорганизмов путем фотодинамической терапии пациента, или путем фото динамической дезинфекции поверхности изделия или области, или путем фотодинамической дезинфекции жидкости, предпочтительно путем фотодинамической дезинфекции поверхности изделия или путем фотодинамической дезинфекции жидкости.
Дисперсия, содержащая фотосенсибилизатор, в соответствии с настоящим изобретением содержит:
(a) по меньшей мере один фотосенсибилизатор,
(b) по меньшей мере одну жидкую полярную фазу, и
(c) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, и
при этом дисперсия содержит или предпочтительно состоит из микроэмульсии, геля или их смеси, предпочтительно микроэмульсии или геля, при температуре в диапазоне от 2°С до 50°С и давлении в диапазоне от 800 до 1200 мбар.
Авторы настоящего изобретения установили, что при обеспечении дисперсии, содержащей фотосенсибилизатор, в соответствии с настоящим изобретением можно эффективно применять множество различных категорий фотосенсибилизаторов, даже на гидрофобных поверхностях. Таким образом, количество фотосенсибилизатора, которое необходимо для фотодинамической инактивации, может быть эффективно нанесено на обрабатываемое поверхностно-активное вещество.
Кроме того, дисперсия в соответствии с настоящим изобретением обладает достаточной смачиваемостью для различных категорий фотосенсибилизаторов даже на гидрофобных поверхностях, так что дисперсия, содержащая фотосенсибилизатор, в соответствии с настоящим изобретением, и, таким образом, по меньшей мере один фотосенсибилизатор, содержащийся в ней, могут предпочтительно равномерно распределяться по поверхности, подлежащей дезинфекции, и предпочтительно оставаться на месте после нанесения.
Это выгодно гарантирует, что после облучения поверхности, подлежащей дезинфекции, электромагнитным излучением с подходящей длиной волны и плотностью энергии, предпочтительно в присутствии кислорода и/или соединения-донора кислорода, микроорганизмы, прилипшие к дезинфицируемой поверхности, надежно инактивируются.
Кроме того, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что дисперсия в соответствии с настоящим изобретением не снижает фотодинамическую активность по меньшей мере одного фотосенсибилизатора, содержащегося в ней.
Дисперсия, содержащая фотосенсибилизатор, в соответствии с настоящим изобретением демонстрирует низкую мутность или отсутствие мутности, в результате чего падающее электромагнитное излучение почти не ослабевает или совсем не ослабевает.
Таким образом, применение по меньшей мере одного фотосенсибилизатора в дисперсии в соответствии с настоящим изобретением по сравнению с применением чистого фотосенсибилизатора неожиданно не приводит к значительному снижению выхода активных форм кислорода и/или синглетного кислорода.
Как можно более высокий выход активных форм кислорода или синглетного кислорода желателен для противомикробной эффективности при фотодинамической терапии или при фотодинамической очистке поверхностей или жидкостей.
Более высокая мутность приводит к значительному снижению энергии падающего электромагнитного излучения. Кроме того, возникновение явлений подавления в композиции фотосенсибилизатора после облучения электромагнитным излучением с подходящей длиной волны и плотностью энергии приводит к выделению поглощенной энергии, обычно вследствие возникновения флуоресцентных эффектов, нерадиационной релаксации и/или выделения тепла в окружающую среду.
Это приводит к значительному снижению фотодинамической эффективности, т.е. к снижению количества активных форм кислорода (АФК), образующихся в результате фотодинамических процессов, и/или молекулярного кислорода в возбужденном состоянии, образующегося в результате фотодинамических процессов.
В предпочтительном варианте реализации дисперсии фотосенсибилизатора в соответствии с настоящим изобретением она не содержит, в дополнение к по меньшей мере одному фотосенсибилизатору, каких-либо других органических соединений, которые содержат ненасыщенные группы, например, в форме двойных связей и/или тройных связей, и она также не содержит каких-либо других органических соединений, которые содержат окисляемые группы, например, в форме тиольных групп и/или альдегидных групп, поскольку указанные остатки или группы взаимодействуют с образующимся синглетным кислородом или активными формами кислорода и могут снижать квантовый выход.
Например, в дополнение к по меньшей мере одному фотосенсибилизатору дисперсия фотосенсибилизатора в соответствии с настоящим изобретением не содержит каких-либо других окисляемых ароматических соединений, таких как фенолы, полифенолы, анилин или фенилендиамины, а также не содержит каких-либо других активированных аминокислот, таких как гистидин или триптофан, не содержит имидазола, не содержит алкилсульфидов и не содержит тиоэфиров.
Предпочтительно дисперсия фотосенсибилизатора в соответствии с настоящим изобретением не содержит каких-либо пестицидов.
Термин "фотосенсибилизатор", применяемый в контексте настоящего изобретения, следует понимать, как обозначающий соединения, которые поглощают электромагнитное излучение, предпочтительно видимый свет, УФ-свет и/или инфракрасный свет, и, таким образом, продуцируют активные формы кислорода (АФК), предпочтительно свободные радикалы и/или синглетный кислород из триплетного кислорода.
Термин "фотодинамическая терапия", применяемый в контексте настоящего изобретения, следует понимать, как обозначающий вызванную светом инактивацию клеток или микроорганизмов, предпочтительно включая вирусы, археи, бактерии, бактериальные споры, грибки, грибковые споры, простейшие, водоросли, переносимых с кровью паразитов или их комбинации, на и/или внутри пациентов.
Термин "фото динамическая дезинфекция", применяемый в контексте настоящего изобретения, следует понимать, как обозначающий вызванную светом инактивацию микроорганизмов, предпочтительно включая вирусы, археи, бактерии, бактериальные споры, грибки, грибковые споры, простейшие, водоросли, переносимых с кровью паразитов или их комбинации, на поверхностях изделий, областей и/или пищевых продуктов и/или в жидкостях, в частности, в воде, хозяйственном водоснабжении, бытовых сточных водах, дождевой воде, отработанной воде и т.д.
Термин "очистка поверхности", применяемый в контексте настоящего изобретения, следует понимать, как обозначающий инактивацию микроорганизмов, которые предпочтительно включают вирусы, археи, бактерии, бактериальные споры, грибки, грибковые споры, простейшие, водоросли, переносимых с кровью паразитов или их комбинации, на поверхностях изделий, областей и/или пищевых продуктов. Термин "очистка и/или покрытие поверхности", применяемый в контексте настоящего изобретения, не включает поверхности на теле человека или животного, такие как, например, кожа, и/или в теле человека или животного, такие как наружная, апикальная сторона эпителия полого органа.
Термин "инактивация", применяемый в контексте настоящего изобретения, следует понимать, как обозначающий снижение жизнеспособности или деструкцию микроорганизма, предпочтительно его деструкцию. Вызванная светом инактивация может быть подтверждена, например, снижением количества микроорганизмов после облучения предварительно определенного исходного количества указанных микроорганизмов в присутствии дисперсии в соответствии с настоящим изобретением.
В соответствии с настоящим изобретением термин "снижение жизнеспособности" следует понимать, как означающий, что количество микроорганизмов снижается по меньшей мере на 80,0%, предпочтительно по меньшей мере на 99,0%, предпочтительно по меньшей мере на 99,9%, более предпочтительно по меньшей мере на 99,99%, более предпочтительно по меньшей мере на 99,999%, более предпочтительно по меньшей мере на 99,9999%. Наиболее предпочтительно количество микроорганизмов снижается на величину от более 99,9% до 100%, предпочтительно на величину от более 99,99% до 100%.
10
Предпочтительно снижение количества микроорганизмов приводят в соответствии с Воусе, J. М. and Pittet, D. ("Guidelines for hand hygiene in healthcare settings. Recommendations of the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee and the HIPAC/SHEA/APIC/IDSA Hand Hygiene Task Force", Am. J. Infect. Control 30 (8), 2002, страницы 1-46) в виде log коэффициента сокращения.
10
В соответствии с настоящим изобретением термин "log коэффициента сокращения" следует понимать, как обозначающий разность между логарифмом по основанию 10 количества микроорганизмов до и логарифмом по основанию 10 количества микроорганизмов после облучения указанных микроорганизмов электромагнитным излучением в присутствии дисперсии в соответствии с настоящим изобретением.
10
Примеры подходящих способов определения log коэффициентов сокращения описаны в документе № DIN EN 14885:2007-01 "Chemical disinfectants and antiseptics. Application of European standards for chemical disinfectants and antiseptics" или в Rabenau, H. F. and Schwebke, I. ("Guidelines from the German Association for the Control of Viral Diseases (DVV) and the Robert Koch Institute (RKI) for testing chemical disinfectants for effectiveness against viruses in human medicine" Bundesgesundheitsblatt, Gesundheitsforschung, Gesundheitsschutz 51(8), (2008), страницы 937-945).
10
10
10
10
10
10
10
10
10
Предпочтительно log коэффициента сокращения после облучения микроорганизмов электромагнитным излучением в присутствии дисперсии в соответствии с настоящим изобретением составляет по меньшей мере 2 log, предпочтительно по меньшей мере 3 log, более предпочтительно по меньшей мере 4 log, более предпочтительно по меньшей мере 4,5 log, более предпочтительно по меньшей мере 5 log, более предпочтительно по меньшей мере 6 log, более предпочтительно по меньшей мере 7 log, более предпочтительно по меньшей мере 7,5 log.
10
10
Например, "снижение количества микроорганизмов после облучения указанных микроорганизмов электромагнитным излучением в присутствии дисперсии в соответствии с настоящим изобретением на два порядка относительно исходного количества указанных микроорганизмов" обозначает log коэффициента сокращения, равный 2 log.
Более предпочтительно количество микроорганизмов после облучения указанных микроорганизмов электромагнитным излучением в присутствии дисперсии в соответствии с настоящим изобретением снижается по меньшей мере на 1 порядок, более предпочтительно по меньшей мере на 2 порядка, более предпочтительно по меньшей мере на 3 порядка, предпочтительно по меньшей мере на 4 порядка, более предпочтительно по меньшей мере на 5 порядков, более предпочтительно по меньшей мере на 6 порядков, более предпочтительно по меньшей мере на 7 порядков, соответственно, относительно исходного количества указанных микроорганизмов.
Термин "микроорганизмы", применяемый в контексте настоящего изобретения, следует понимать, как относящийся, в частности, к вирусам, археям, прокариотическим микроорганизмам, таким как грибки, простейшие, грибковые споры или одноклеточные водоросли. Микроорганизмы в указанном случае могут являться одноклеточными или многоклеточными, например, грибковыми мицелиями.
Дисперсия фотосенсибилизатора в соответствии с настоящим изобретением содержит (а) по меньшей мере один фотосенсибилизатор.
В предпочтительном варианте реализации по меньшей мере один фотосенсибилизатор является положительно заряженным, отрицательно заряженным, незаряженным или их смесью. Более предпочтительно по меньшей мере один фотосенсибилизатор содержит по меньшей мере один органический остаток с а) по меньшей мере одним нейтральным атомом азота, который может быть протонирован, и/или b) по меньшей мере одним положительно заряженным атомом азота.
В предпочтительном варианте реализации по меньшей мере один фотосенсибилизатор выбран из группы, которая состоит из феналенонов, куркуминов, флавинов, порфиринов, порфиценов, ксантеновых красителей, кумаринов, фталоцианинов, фенотиазиновых соединений, антраценовых красителей, пиренов, фуллеренов, периленов и их смесей, предпочтительно из феналенонов, куркуминов, флавинов, порфиринов, фталоцианинов, фенотиазиновых соединений и их смесей, более предпочтительно из феналенонов, куркуминов, флавинов и их смесей.
Подходящие феналеноны описаны, например, в документе № ЕР 2678035 А2, содержание которого относительно структуры и синтеза подходящих феналенонов включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Предпочтительно подходящее феналеноновое производное выбрано из группы, которая состоит из соединений формул (2)-(25) и их смесей:
Предпочтительно подходящее феналеноновое производное выбрано из группы, которая состоит также из соединений формул (26)-(28) и их смесей:
Более предпочтительно подходящее феналеноновое производное выбрано из группы, которая состоит из соединений формул (2)-(28) и их смесей.
Подходящие флавины описаны, например, в документах № ЕР 2723342 А1, № ЕР 2723743 А1 и № ЕР 2723742 А1, содержание которых относительно структуры и синтеза подходящих флавинов включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Предпочтительно подходящее флавиновое производное выбрано из группы, которая состоит из соединений формул (32)-(49), (51)-(64) и их смесей:
Подходящие куркумины описаны, например, в неопубликованной заявке на патент № ЕР 18152597.3, содержание которой относительно структуры и синтеза подходящих куркуминов включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Подходящее куркуминовое производное выбрано, например, из группы, которая состоит из соединений формул (75)-(104b), (105) и их смесей:
Подходящие куркуминовые производные и их производство описаны, например, в документе № СА 2888140 А1, содержание которого относительно структуры и синтеза подходящих куркуминов включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Подходящие производные куркумин-3,5-диона и их производство аналогично описаны в документе № ЕР 2698368 А1, содержание которого относительно структуры и синтеза подходящих куркуминов включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Подходящее куркуминовое производное и его производство аналогично описаны Така (Taka) et al. в Bioorg. Med. Chem. Lett. 24, 2014, страницы 5242-5246, содержание которого относительно структуры и синтеза подходящих куркуминов включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Примерами подходящих коммерчески доступных фенотиазиниевых красителей являются новый Метиленовый синий (NMB; 3,7-бис(этиламино)-2,8-диметилфенотиазин-5-ия хлорид), 1,9-Диметилметиленовый синий (DMMB; 3,7-бис(диметиламино)-1,9-диметил-дифенотиазин-5-ия и цинка хлорид) или Метиленовый зеленый (Basic green 5, [7-(диметиламино)-4-нитрофенотиазин-3-илиден]-диметилазания хлорид).
Примерами подходящих коммерчески доступных полиметиновых красителей являются цианин-5 (Су5), цианин-3 (Су3) или Индоцианиновый зеленый (ICG).
Примерами подходящих коммерчески доступных ксантеновых красителей являются пиронин G, эозин В, эозин Y, Бенгальский розовый, эритрозин (Е127) или флоксин В,
Примерами подходящих коммерчески доступных трифенилметановых красителей являются Синий патентованный V (4-[4,4'-бис(диэтиламино)-α-гидрокси-бензгидрил]-6-гидроксибензол-1,3-дисульфоновая кислота), Малахитовый зеленый (N,N,N',N'-тетраметил-4,4'-диаминотрифенилкарбения хлорид), Сиреневый (4-[(4-аминофенил)-(4-имино-1-циклогекса-2,5-диенилиден)метил] анилина гидрохлорид), парарозанилин (4,4'-(4-иминоциклогекса-2,5-диенилиденметилен)дианилина гидрохлорид), Кристаллический фиолетовый ((4-(4,4'-бис(диметиламинофенил)бензгидрилиден)циклогекса-2,5-диен-1-илиден)диметиламмония хлорид).
Примерами подходящих коммерчески доступных антрахиноновых красителей являются (1,2-дигидроксиантрахинон) или индантрен (6,15-дигидро-5,9,14,18-антрацентетрон).
Примерами подходящих коммерчески доступных порфириновых красителей являются 5,10,15,20-тетракис(1-метил-4-пиридинио)порфирин-тетра(n-толуолсульфонат) (ТМРуР) или тетракис(n-триметиламмонийфенил)порфирина хлорид.
Примерами подходящих коммерчески доступных фталоцианиновых красителей являются цинка фталоцианин тетрасульфонат или цинка тетракис(n-триметиламмоний)фталоцианин хлорид.
Примерами подходящих коммерчески доступных индаминовых красителей являются сафранин Т (3,7-диамино-2,8-диметил-5-фенилфеназиния хлорид) или феносафранин (3,7-диамино-5-фенилфеназиния хлорид).
Примерами коммерческих источников упомянутых выше красителей являются AppliChem GmbH (Darmstadt, DE), Frontier Scientific Inc. (Logan, UT, USA), GE Healthcare Europe GmbH (Freiburg, DE), Sigma-Aldrich Corporation (St. Louis, MO, USA) или Merck KGaA (Darmstadt, DE).
В качестве противоиона для положительно заряженного атома азота можно использовать любой подходящий анион. Предпочтительно анионы, которые применяют в качестве противоиона для положительно заряженного атома азота, выбраны из группы, которая состоит из фторида, хлорида, бромида, йодида, сульфата, гидросульфата, фосфата, дигидрофосфата, гидрофосфата, тозилата, мезилата, формиата, ацетата, пропионата, бутаноата, оксалата, тартрата, фумарата, бензоата, цитрата и/или их смесей.
Предпочтительно по меньшей мере один фотосенсибилизатор выбран из группы, которая состоит из соединений формул (2)-(25), (32)-(49), (51)-(64), (75)-(105) и их смесей.
Предпочтительно дисперсия содержит по меньшей мере один фотосенсибилизатор в концентрации в диапазоне от 0,1 мкМ до 1000 мкМ.
Дисперсия в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержит (b) по меньшей мере одну жидкую полярную фазу.
Предпочтительно по меньшей мере одна жидкая полярная фаза находится в жидком физическом состоянии при температуре в диапазоне от 0°С до 100°С и давлении в диапазоне от 800 до 1200 мбар.
Предпочтительно по меньшей мере одна жидкая полярная фаза содержит по меньшей мере один полярный растворитель, предпочтительно воду.
Предпочтительно дисперсия в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере один полярный растворитель, предпочтительно воду, в количестве по меньшей мере 0,1 масс. %, предпочтительно по меньшей мере 0,5 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 1 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 4 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 10 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 35 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 50 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 51 масс. %, соответственно в расчете на общую массу дисперсии.
Предпочтительно дисперсия в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере один полярный растворитель, предпочтительно воду, в количестве в диапазоне от 0,1 масс. % до 99,8 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 0,5 масс. % до 99 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 4 масс. % до 98 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 10 масс. % до 97 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 35 масс. % до 96 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 50 масс. % до 95 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 51 масс. % до 94 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 53 масс. % до 93 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 70 масс. % до 92 масс. %, соответственно в расчете на общую массу дисперсии.
Дисперсия в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержит (с) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество.
Предпочтительно дисперсия в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество в количестве в диапазоне от 0,1 масс. % до 65 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 1 масс. % до 55 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 3 масс. % до 50 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 5 масс. % до 41 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 7 масс. % до 37 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 9 масс. % до 30 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 10 масс. % до 27 масс. %, соответственно в расчете на общую массу дисперсии.
По меньшей мере одно поверхностно-активное вещество предпочтительно выбрано из группы, которая состоит из неионогенных поверхностно-активных веществ, анионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, амфотерных поверхностно-активных веществ и их смесей, предпочтительно неионогенных поверхностно-активных веществ, анионных поверхностно-активных веществ и их смесей.
По меньшей мере одно поверхностно-активное вещество предпочтительно имеет значение ГЛБ в диапазоне от 4 до 40, предпочтительно в диапазоне от 5 до 20. Значение ГЛБ поверхностно-активного вещества может быть определено, например, в соответствии со способами, описанными в Griffin, W.C. (1949) ("Classification of Surface-Active Agents by "HLB"", J. Soc. Cosmet. Chem. 1 (5), страницы 311-326) или в Griffin, W.С. (1954) ("Calculation of HLB values of Non-Ionic Surfactants", J. Soc. Cosmet. Chem. 5 (4): страницы 249-256).
Предпочтительно подходящие неионогенные поверхностно-активные вещества выбраны из группы, которая состоит из простых полиалкиленгликолевых эфиров, алкилглюкозидов, алкилполигликозидов, сложных алкилгликозидных эфиров и их смесей.
Подходящие простые полиалкиленгликолевые эфиры предпочтительно имеют общую формулу (I):
где m=8-20, предпочтительно 10-16, n=1-25, х=1, 2, 3 или 4.
2
х
n
Предпочтительно используют комбинацию различных простых полиалкиленгликолевых эфиров, например, с различными алкоксильными звеньями (-(O-[CH])-).
Примерами подходящих простых полиалкиленгликолевых эфиров являются простые полиоксиэтиленовые эфиры лаурилового спирта (додекан-1-ол), простые полиоксиэтиленовые эфиры цетилового спирта (гексадекан-1-ол), простые полиоксиэтиленовые эфиры стеар илового спирта (1-октадеканол), простые полиоксиэтиленовые эфиры олеилового спирта ((Е)-октадец-9-ен-1-ол) или простые полиоксиэтиленовые эфиры смеси стеарилового спирта и цетилового спирта (цетилстеариловый спирт).
Подходящие простые полиалкиленгликолевые эфиры являются коммерчески доступными под торговыми наименованиями: например, Brij, Thesit, Cremophor, Genapol, Magrogol, Lutensol и т.п.
Примерами подходящих простых полиалкиленгликолевых эфиров являются:
Примерами подходящих алкилглюкозидов являются этоксилированные сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (полисорбаты), которые являются коммерчески доступными, например, под торговым наименованием Tween производства Croda Intemational Plc (Snaith, UK).
Примером другого подходящего алкилглюкозида является поверхностно-активное вещество Kosteran SQ/O VH, которое является коммерчески доступным в Dr. W. Kolb AG (Hedingen, CH). Kosteran SQ/O VH представляет собой сложный эфир сорбитана и олеиновой кислоты, содержащий в среднем 1,5 молекулы олеиновой кислоты на молекулу (сорбитансесквиолеат).
Примером другого подходящего алкилглюкозида является ПЭГ-80 сорбитанлаурат, этоксилированный сложный моноэфир сорбитана и лауриновой кислоты со средним содержанием этиленоксида, составляющим 80 молей этиленоксида на молекулу. ПЭГ-80 сорбитанлаурат является коммерчески доступным в Croda International Pic под торговым наименованием Tween 28.
Подходящие сложные алкилгликозидные эфиры представляют собой сложные эфиры жирных кислот и метил- или этилгликозидов, например, сложные метилгликозидные эфиры и сложные этилгликозидные эфиры или сложные эфиры сахарозы.
Предпочтительно подходящие анионные поверхностно-активные вещества выбраны из группы, которая состоит из алкилкарбоксилатов, алкилсульфонатов, алкилсульфатов, алкилфосфатов, сульфатов простого алкилполиглиголевого эфира, сульфонатов сложных эфиров алкилкарбоновых кислот, N-алкилсаркозинатов и их смесей.
Подходящие алкилкарбоксилаты предпочтительно имеют общую формулу (II):
+
+
+
+
+
4
где а = 5-21, предпочтительно 8-16, и где М представляет собой водорастворимый катион, предпочтительно катион щелочного металла или аммония, предпочтительно Li, Na, K или NH.
Подходящие алкилсульфонаты предпочтительно содержат 3-30 атомов С. Предпочтительные подходящие алкилсульфонаты представляют собой моноалкилсульфонаты, содержащие 8-20 атомов С, вторичные алкилсульфонаты общей формулы (III):
+
+
+
+
+
4
где x, у соответственно независимо друг от друга = 0-17, при этом предпочтительно х + у = от 10 до 20, и где M представляет собой водорастворимый катион, предпочтительно катион щелочного металла или аммония, предпочтительно Li, Na, Kили NH.
Подходящие алкилсульфаты предпочтительно имеют общую формулу (IV):
+
+
+
+
+
4
где d = 6-20, предпочтительно 8-18, и где М представляет собой водорастворимый катион, предпочтительно катион щелочного металла или аммония, предпочтительно Li, Na, K или NH.
Примером подходящего алкилсульфата является додецилсульфат натрия (SDS).
Подходящие алкилфосфаты предпочтительно имеют общую формулу (V):
+
+
+
+
+
4
где е = 6-20, предпочтительно 8-18, и где М представляет собой водорастворимый катион, предпочтительно катион щелочного металла или аммония, предпочтительно Li, Na, K или NH.
Предпочтительные подходящие сульфаты простого алкилполиглиголевого эфира имеют алкильный остаток, содержащий от 6 до 22 атомов углерода, предпочтительно от 8 до 20 атомов углерода, и от 1 до 10 этиленоксидных звеньев, предпочтительно от 2 до 6 этиленоксидных звеньев, во фрагменте простого эфира.
Примером подходящего N-алкилсаркозината является N-лауроилсаркозинат.
Предпочтительные подходящие сульфонаты сложных эфиров алкилкарбоновых кислот содержат от 6 до 30 атомов углерода, предпочтительно от 8 до 20 атомов углерода.
Предпочтительно подходящие сульфонаты сложных эфиров алкилкарбоновых кислот содержат по меньшей мере один алкильный остаток, содержащий от 6 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 8 до 18 атомов углерода, и остаток алкилкарбоновой кислоты, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода. Алкильный остаток может содержать полиоксиэтиленовые (РОЕ) группы.
Примерами подходящих сульфонатов сложных эфиров алкилкарбоновых кислот являются сульфосукцинаты сложного моноалкилового эфира или сульфосукцинаты сложного диалкилового эфира, например, диоктилнатрия сульфосукцинат.
Предпочтительно подходящие катионные поверхностно-активные вещества представляют собой четвертичные алкиламмониевые соли, сложные эфиры четвертичных аммониевых солей, ацилированные полиамины, бензиламмониевые соли или их смеси.
Подходящие алкиламмониевые соли предпочтительно имеют общую формулу (VI):
1
где органический остаток R представляет собой алкильный остаток, который может являться линейным или разветвленным, предпочтительно линейным, содержащий от 8 от 20 атомов С, предпочтительно от 10 до 18 атомов С, более предпочтительно от 12 до 16 атомов С, где органические остатки R2, R3 и R4, соответственно независимо друг от друга представляют собой алкильные остатки, которые могут являться линейными или разветвленными, предпочтительно линейными, содержащие от 1 до 20 атомов С, предпочтительно содержащие от 1 до 16 атомов С, более предпочтительно содержащие от 1 до 12 атомов С, и где Z-представляет собой анион, который предпочтительно выбран из группы, которая состоит из фторида, хлорида, бромида, йодида, сульфата, гидросульфата, фосфата, дигидрофосфата, гидрофосфата, тозилата, мезилата, формиата, ацетата, пропионата, бутаноата, оксалата, тартрата, фумарата, бензоата, цитрата и/или их смесей.
1
Предпочтительно органический остаток R представляет собой алкильный остаток, который выбран из группы, которая состоит из октила, нопила, децила, ундецила, додецила, тридецила, тетрадецила, пентадецила, гексадецила, гептадецила, октадецила, нонадецила, эйкозадецила и их комбинаций, предпочтительно додецила, тридецила, тетрадецила, пентадецила, гексадецила и их комбинаций.
2
3
4
Предпочтительно органические остатки R, R и R, соответственно независимо друг от друга представляют собой алкильные остатки, которые выбраны из группы, которая состоит из метила, этила, пропила, бутила, октила, нонила, децила, ундецила, додецила, тридецила, тетрадецила, пентадецила, гексадецила, гептадецила, октадецила, нонадецила, эйкозадецила и их комбинаций, предпочтительно метила, этила, пропила, бутила, додецила, тридецила, тетрадецила, пентадецила, гексадецила и их комбинаций.
1
2
3
4
Примером подходящей алкиламмониевой соли общей формулы (VI) является моноалкилтриметиламмониевая соль аниона, который предпочтительно выбран из группы, которая состоит из фторида, хлорида, бромида, йодида, сульфата, гидросульфата, фосфата, дигидрофосфата, гидрофосфата, тозилата, мезилата, формиата, ацетата, пропионата, бутаноата, оксалата, тартрата, фумарата, бензоата, цитрата и/или их смесей, где органический остаток R представляет собой алкильный остаток, который выбран из группы, которая состоит из октила, нонила, децила, ундецила, додецила, тридецила, тетрадецила, пентадецила, гексадецила, гептадецила, октадецила, нонадецила, эйкозадецила и их комбинаций, предпочтительно додецила, тридецила, тетрадецила, пентадецила, гексадецила и их комбинаций, и где каждый из органических остатков R, R и R представляет собой метил.
1
2
3
4
Примером подходящей алкиламмониевой соли общей формулы (VI) является диалкилтриметиламмониевая соль аниона, который предпочтительно выбран из группы, которая состоит из фторида, хлорида, бромида, йодида, сульфата, гидросульфата, фосфата, дигидрофосфата, гидрофосфата, тозилата, мезилата, формиата, ацетата, пропионата, бутаноата, оксалата, тартрата, фумарата, бензоата, цитрата и/или их смесей, где органические остатки R и R, соответственно независимо друг от друга представляют собой алкильные остатки, которые выбраны из группы, которая состоит из октила, нонила, децила, ундецила, додецила, тридецила, тетрадецила, пентадецила, гексадецила, гептадецила, октадецила, нонадецила, эйкозадецила и их комбинаций, предпочтительно додецила, тридецила, тетрадецила, пентадецила, гексадецила и их комбинаций, и где каждый из органических остатков R и R представляет собой метил.
Предпочтительные подходящие алкиламмониевые соли общей формулы (VI) представляют собой додецилтриметиламмония бромид (DTAB) и/или дидодецилдиметиламмония бромид (DDAB).
Подходящие сложные эфиры четвертичных аммониевых солей включают, например, триэтаноламиновые сложные диэфиры четвертичных аммониевых солей, диэтанолметиламиновые сложные диэфиры четвертичных аммониевых солей или их смеси.
Подходящие сложные эфиры четвертичных аммониевых солей можно получать, например, из триэтаноламина или диэтанолметиламина, где, например, диэтанолметиламин этерифицируют одной или двумя молекулами жирной кислоты или, в случае триэтаноламина, одной, двумя или тремя молекулами жирной кислоты, предпочтительно двумя молекулами жирной кислоты, а затем кватернизируют с применением метилхлорида, метилбромида или диметилсульфата. Жирные кислоты, применяемые для этерификации, представляют собой жирные кислоты, содержащие от 8 до 24 атомов углерода, которые могут являться насыщенными или ненасыщенными.
Предпочтительно подходящие амфотерные поверхностно-активные вещества имеют как отрицательную, так и положительно заряженную функциональную группу. Примерами подходящих амфотерных поверхностно-активных веществ являются алкилбетаины с алкильными остатками, содержащими 8-20 атомов С, алкилсульфобетаины с алкильными остатками, содержащими 8-20 атомов С, лецитины или их комбинации.
Примерами подходящих амфотерных поверхностно-активных веществ являются CHAPS (3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат), CHAPSO (3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-2-гидрокси-1-пропансульфонат), кокамидопропилгидроксисултаин, 1,2-ди-н-октаноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, 1,2-ди-О-гексадецил-sn-глицеро-3-фосфохолин или кокамидопропилбетаин.
Дисперсия в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно дополнительно содержит по меньшей мере один алканол, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, и по меньшей мере 1 ОН группу, предпочтительно содержащий от 1 до 6 ОН групп.
Предпочтительно дисперсия в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере один алканол в количестве в диапазоне от 0 масс. % до 50 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 0,1 масс. % до 40 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 0,5 масс. % до 35 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1 масс. % до 30 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1,5 масс. % до 25 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 5 масс. % до 20 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 7 масс. % до 19 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 10 масс. % до 17 масс. %, соответственно в расчете на общую массу дисперсии.
Предпочтительно при применении по меньшей мере одного анионного поверхностно-активного вещества, катионного поверхностно-активного вещества или амфотерного поверхностно-активного вещества по меньшей мере один алканол, содержащий от 2 до 12 атомов углерода применяют в качестве вспомогательного поверхностно-активного вещества.
Подходящие алканолы представляют собой алканолы, которые являются разветвленными или неразветвленными, предпочтительно неразветвленными, содержащие от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере 1 ОН группу, предпочтительно от 1 до 6 ОН групп, предпочтительно от 1 до 3 ОН групп, или их смеси.
Предпочтительные подходящие алканолы являются разветвленными или неразветвленными и содержат от 2 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 4 до 10 атомов углерода.
Предпочтительные подходящие алканолы, содержащие 1 ОН группу, выбраны из группы, которая состоит из этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2-метил-2-пропанола, 1-пентанола, 3-метил-1-бутанола, 1-гексанола, 1-гептанола, 1-октанола, 1-нонанола, 1-деканола, 1-ундеканола, 1-додеканолаи их смесей.
Подходящие неразветвленные алканолы содержат 2 или более ОН групп, предпочтительно 2 или 3 ОН группы и предпочтительно выбраны из группы, которая состоит из пропан-1,2-диола (пропиленгликоль), пропан-1,3-диола, бутан-1,2-диола, бутан-1,3-диола, бутан-1,4-диола, бутан-2,3-диола, пентан-1,5-диола, октан-1,8-диола, пропан-1,2,3-триола (глицерин) или их смесей.
Предпочтительно массовое отношение поверхностно-активных веществ к алканолу составляет от 4:1 до 1:4, предпочтительно от 3:1 до 1:3, предпочтительно от 2:1 до 1:2, более предпочтительно 1:1.
В дисперсии в соответствии с настоящим изобретением компонент дисперсии в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно находится в высокодисперсном состоянии (дисперсная фаза) в другом непрерывном компоненте дисперсии в соответствии с настоящим изобретением (дисперсионная среда, когерентная фаза).
Предпочтительно дисперсия в соответствии с настоящим изобретением при температуре в диапазоне от 2°С до 50°С и давлении в диапазоне от 800 до 1200 мбар представляет собой термодинамически стабильную дисперсию, которая содержит по меньшей мере одну жидкую фазу и которая предпочтительно почти никогда не разделяется, предпочтительно никогда не разделяется.
Предпочтительно дисперсия в соответствии с настоящим изобретением содержит или представляет собой микроэмульсию, гель, предпочтительно лиогель, или их смесь, предпочтительно микроэмульсию и/или лиогель.
Авторы настоящего изобретения установили, что дисперсия в соответствии с настоящим изобретением, которая содержит или представляет собой микроэмульсию, гель, предпочтительно лиогель, или их смесь, при температуре в диапазоне от 2°С до 50°С и давлении в диапазоне от 800 до 1200 мбар, почти никогда не разделяется, предпочтительно никогда не разделяется, в течение периода, который составляет предпочтительно от 1 до 5 лет.
В альтернативном варианте реализации при давлении в диапазоне от 800 до 1200 мбар и температуре в диапазоне от 2°С до 50°С дисперсия в соответствии с настоящим изобретением содержит или представляет собой микроэмульсию, при этом микроэмульсия предпочтительно содержит капли с размером менее 1 мкм, предпочтительно менее 350 нм, предпочтительно менее 100 нм, более предпочтительно в диапазоне от 1 нм до 95 нм, включительно, более предпочтительно от 5 нм до 50 нм, включительно.
Предпочтительно в микроэмульсии дисперсная фаза представляет собой жидкую фазу, которая распределена в другой жидкой фазе (дисперсионная среда), при этом по меньшей мере один фотосенсибилизатор предпочтительно растворяется в дисперсной фазе, дисперсионной среде или в обеих фазах.
Микроэмульсия в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно дополнительно содержит по меньшей мере одну жидкую неполярную фазу. Предпочтительно по меньшей мере одна жидкая неполярная фаза находится в жидком физическом состоянии при температуре в диапазоне от 0°С до 100°С и давлении в диапазоне от 800 до 1200 мбар.
Предпочтительно по меньшей мере одна жидкая неполярная фаза содержит по меньшей мере один неполярный растворитель, предпочтительно апротонный неполярный растворитель.
Предпочтительно микроэмульсия в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере один неполярный растворитель в количестве по меньшей мере 0,1 масс. %, предпочтительно по меньшей мере 0,5 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 1 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 4 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 10 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 35 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 50 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 51 масс. %, соответственно в расчете на общую массу микроэмульсии.
Предпочтительно микроэмульсия в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере один неполярный растворитель в количестве в диапазоне от 0,1 масс. % до 99,8 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 0,5 масс. % до 99 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1 масс. % до 96 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1,5 масс. % до 90 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 3 масс. % до 80 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 5 масс. % до 75 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 10 масс. % до 60 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 12 масс. % до 49 масс. %, соответственно в расчете на общую массу микроэмульсии.
Предпочтительно по меньшей мере один неполярный растворитель выбран из группы, которая состоит из алканов, содержащих от 6 до 30 атомов углерода, сложных эфиров одноосновных карбоновых кислот, содержащих от 4 до 20 атомов углерода, сложных эфиров многоосновных карбоновых кислот, содержащих от 6 до 20 атомов углерода, и их смесей.
Предпочтительно упомянутые выше алканы, сложные эфиры одноосновных карбоновых кислот и сложные эфиры многоосновных карбоновых кислот имеют растворимость в по меньшей мере одном полярном растворителе, предпочтительно воде, при температуре в диапазоне от 2°С до 50°С и давлении в диапазоне от 800 до 1200 мбар менее 1 г на л полярного растворителя, предпочтительно воды. Более предпочтительно упомянутые выше алканы, сложные эфиры одноосновных карбоновых кислот и сложные эфиры многоосновных карбоновых кислот являются нерастворимыми в полярном растворителе, предпочтительно воде, при температуре в диапазоне от 10°С до 25°С и давлении в диапазоне от 800 до 1200 мбар.
Предпочтительные подходящие алканы, сложные эфиры одноосновных карбоновых кислот и сложные эфиры многоосновных карбоновых кислот имеют температуру кипения (ВР) более 80°С, предпочтительно более 100°С. Предпочтительно алканы, сложные эфиры одноосновных карбоновых кислот и сложные эфиры многоосновных карбоновых кислот имеют температуру плавления (МР) менее 20°С, предпочтительно менее 10°С, более предпочтительно менее 0°С.
Предпочтительные подходящие алканы представляют собой ациклические алканы, которые могут являться линейными или разветвленными, содержащие от 5 до 30 атомов углерода, предпочтительно содержащие от 6 до 25 атомов углерода, более предпочтительно от 8 до 20 атомов углерода, циклические алканы, содержащие от 5 до 13 атомов углерода, более предпочтительно от 6 до 12 атомов углерода, или их смеси.
Подходящие алканы могут являться незамещенными или замещенными атомами фтора. Подходящие предпочтительные алканы, замещенные фтором, представляют собой перфторалканы, содержащие от 5 до 20 атомов углерода, например, перфтор гептан, перфтороктан, перфторнонан, перфтордекан, перфтордекалин, или их смеси.
Предпочтительные подходящие циклические алканы представляют собой циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклоундекан или их смеси.
Кроме того, подходящие циклические алканы могут быть замещены ациклическими алкильными остатками, содержащими от 1 до 6 атомов углерода, например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, н-пентилом, или их комбинациями, и выбраны, например, из группы, которая состоит из этилциклопентана, пропилциклопентана, н-бутилциклопентана, втор-бутилциклопентана, трет-бутилциклопентана, н-пентилциклопентана, метилциклогексана, этилциклогексана, пропилциклогексана, н-бутилциклогексана, втор-бутилциклогексана, трет-бутилциклогексана, н-пентилциклогексана и их смесей.
Более предпочтительные подходящие ациклические алканы представляют собой смеси жидких ациклических алканов, которые имеют температуру плавления (МР) не более 20°С.
Предпочтительные смеси подходящих алканов представляют собой парафиновые масла, более предпочтительно белые масла. Примерами подходящих белых масел являются медицинские белые масла.
3
Примеры подходящих жидких парафинов введены в реестр CAS как CAS-8012-95-1 или в реестр EINECS как EG 232-384-2. Предпочтительно они имеют плотность 0,81-0,89 г/см. Более предпочтительно температура кипения подходящих жидких парафинов составляет более 250°С.
Предпочтительные подходящие сложные эфиры одноосновных карбоновых кислот представляют собой сложные эфиры алканолов, предпочтительно содержащих от 1 до 10 атомов углерода, и алканмонокарбоновых кислот, предпочтительно содержащих от 2 до 16 атомов углерода, при этом сложные эфиры одноосновных карбоновых кислот предпочтительно содержат от 4 до 20 атомов углерода.
Предпочтительно упомянутые выше сложные эфиры многоосновных карбоновых кислот, содержащие от 6 до 20 атомов углерода, содержат от 2 до 4 карбоксильных групп, которые предпочтительно являются полностью этерифицированными.
Предпочтительные подходящие сложные эфиры многоосновных карбоновых кислот представляют собой сложные диэфиры алкандикарбоновых кислот, содержащих от 4 до 8 атомов углерода, и алканолов, содержащих от 1 до 12 атомов углерода. Алкандикарбоновые кислоты предпочтительно могут быть замещены ОН группами.
Примерами подходящих сложных эфиров многоосновных карбоновых кислот являются диметилсукцинат, диэтилсукцинат, диметилсебацинат, диэтилсебацинат, диэтилгексиладипат, диизонониладипат, диметилтартрат, диэтилтартрат, диизопропилтартрат или их смеси.
Если не указано иное, центры хиральности могут находиться в R или в S конфигурации. Настоящее изобретение относится как к применению оптически чистых соединений, так и к применению смесей стереоизомеров, таких как смеси энантиомеров и диастереомеров, в любых отношениях.
Например, диэтилтартрат может существовать в виде сложного диэтилового эфира (2S,3S)-винной кислоты, сложного диэтилового эфира (2R,3R)-винной кислоты, сложного диэтилового эфира (2R,3S)-винной кислоты или в виде их смеси.
Предпочтительно микроэмульсия представляет собой эмульсию, которая является термодинамически стабильной при температуре в диапазоне от 2°С до 50°С и давлении в диапазоне от 800 до 1200 мбар, и в которой дисперсная фаза образует небольшие домены ("капли"), которые не рассеивают падающий видимый свет. Предпочтительно микроэмульсия в соответствии с настоящим изобретением является прозрачной.
Предпочтительно микроэмульсия в соответствии с настоящим изобретением, которая предпочтительно представляет собой микроэмульсию масло-в-воде (O/W), микроэмульсию вода-в-масле (W/O) или бинепрерывную микроэмульсию, предпочтительно микроэмульсию масло-в-воде (O/W) или микроэмульсию вода-в-масле (W/O), содержит:
(a) по меньшей мере один фотосенсибилизатор, который более предпочтительно выбран из группы, которая состоит из упомянутых выше феналенонов, упомянутых выше куркуминов, упомянутых выше флавинов, упомянутых выше порфиринов, упомянутых выше порфиценов, упомянутых выше ксантеновых красителей, упомянутых выше кумаринов, упомянутых выше фталоцианинов, упомянутых выше фенотиазиновых соединений, упомянутых выше антраценовых красителей, упомянутых выше пиренов, упомянутых выше фуллеренов, упомянутых выше периленов и их смесей, предпочтительно из упомянутых выше феналенонов, упомянутых выше куркуминов, упомянутых выше флавинов, упомянутых выше порфиринов, упомянутых выше фталоцианинов, упомянутых выше фенотиазиновых соединений и их смесей, более предпочтительно из упомянутых выше феналенонов, упомянутых выше куркуминов, упомянутых выше флавинов и их смесей, более предпочтительно из соединений формул (2)-(28), (32)-(49), (51)-(64), (75)-(105) и их смесей,
(b) по меньшей мере один полярный растворитель, предпочтительно воду,
(c) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, которое выбрано из группы, которая состоит из упомянутых выше неионогенных поверхностно-активных веществ, упомянутых выше анионных поверхностно-активных веществ, упомянутых выше катионных поверхностно-активных веществ, упомянутых выше амфотерных поверхностно-активных веществ и их смесей, предпочтительно из упомянутых выше неионогенных поверхностно-активных веществ, упомянутых выше анионных поверхностно-активных веществ и их смесей, и
(d) по меньшей мере один неполярный растворитель, который более предпочтительно выбран из группы, которая состоит из упомянутых выше ациклических алканов, содержащих от 5 до 30 атомов углерода, упомянутых выше циклических алканов, содержащих от 5 до 13 атомов углерода, упомянутых выше перфторалканов, содержащих от 5 до 20 атомов углерода, упомянутых выше сложных эфиров одноосновных карбоновых кислот, содержащих от 4 до 20 атомов углерода, упомянутых выше сложных эфиров многоосновных карбоновых кислот, содержащих от 6 до 20 атомов углерода, и их смесей.
Предпочтительно микроэмульсия в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержит:
(е) по меньшей мере один алканол, который выбран из группы, которая состоит из упомянутых выше алканолов, содержащих от 2 до 12 атомов углерода и предпочтительно содержащих от 1 до 6 ОН групп, и их смесей.
Предпочтительно по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество выбрано из группы, которая состоит из упомянутых выше анионных поверхностно-активных веществ и их смесей, и микроэмульсия в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержит по меньшей мере один алканол, который выбран из группы, которая состоит из упомянутых выше алканолов, содержащих от 2 до 12 атомов углерода и предпочтительно содержащих от 1 до 6 ОН групп, и их смесей.
Предпочтительно микроэмульсия в соответствии с настоящим изобретением может содержать или состоять из микроэмульсии масло-в-воде (O/W), микроэмульсии вода-в-масле (W/O) или бинепрерывной микроэмульсии, предпочтительно микроэмульсии масло-в-воде (O/W) или микроэмульсии вода-в-масле (W/O).
Бинепрерывная микроэмульсия предпочтительно содержит два домена, гидрофобный и гидрофильный домены, в виде обширных смежных и перемешанных друг в друге доменов, на границах которых стабилизирующие поверхностно-активные вещества сконцентрированы в мономолекулярном слое.
В альтернативном варианте реализации микроэмульсия в соответствии с настоящим изобретением может содержать или состоять из микроэмульсии масло-вводе (O/W), где дисперсная фаза содержит по меньшей мере одну жидкую неполярную фазу, которая более предпочтительно содержит по меньшей мере один неполярный растворитель, который выбран из группы, которая состоит из упомянутых выше алканов, содержащих от 6 до 30 атомов углерода, упомянутых выше сложных эфиров одноосновных карбоновых кислот, содержащих от 4 до 20 атомов углерода, упомянутых выше сложных эфиров многоосновных карбоновых кислот, содержащих от 6 до 20 атомов углерода, и их смесей. Предпочтительно дисперсионная среда для микроэмульсии масло-в-воде (O/W) содержит по меньшей мере один полярный растворитель, предпочтительно воду.
Предпочтительно микроэмульсия масло-в-воде (O/W) в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере один неполярный растворитель в количестве в диапазоне от 0,1 масс. % до 49,9 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 0,5 масс. % до 48 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1 масс. % до 45 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 3 масс. % до 40 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 5 масс. % до 35 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 7 масс. % до 30 масс. %, соответственно в расчете на общую массу микроэмульсии.
Предпочтительно микроэмульсия масло-в-воде (O/W) в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержит по меньшей мере один полярный растворитель, предпочтительно воду, в количестве в диапазоне от 50 масс. % до 99,8 масс. %; предпочтительно в диапазоне от 51 масс. % до 99 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 52 масс. % до 96 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 53 масс. % до 90 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 54 масс. % до 85 масс. %, соответственно в расчете на общую массу микроэмульсии.
Предпочтительно микроэмульсия масло-в-воде (O/W) в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество в количестве в диапазоне от 0,1 масс. % до 45 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 0,5 масс. % до 40 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1 масс. % до 35 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 3 масс. % до 30 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 5 масс. % до 27 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 7 масс. % до 25 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 10 масс. % до 20 масс. %, соответственно в расчете на общую массу микроэмульсии.
Предпочтительно микроэмульсия масло-в-воде (O/W) в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержит по меньшей мере один алканол в количестве в диапазоне от 0 масс. % до 50 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 0,1 масс. % до 40 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 0,5 масс. % до 35 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1 масс. % до 30 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1,5 масс. % до 25 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 5 масс. % до 20 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 7 масс. % до 19 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 10 масс. % до 17 масс. %, соответственно в расчете на общую массу микроэмульсии.
В другом альтернативном варианте реализации микроэмульсия в соответствии с настоящим изобретением содержит или состоит из микроэмульсии вода-в-масле (W/O), где дисперсная фаза содержит по меньшей мере один полярный растворитель, предпочтительно воду. Предпочтительно дисперсионная среда микроэмульсии вода-в-масле (W/O) содержит по меньшей мере одну жидкую неполярную фазу, которая более предпочтительно содержит по меньшей мере один неполярный растворитель, который выбран из группы, которая состоит из упомянутых выше ациклических алканов, содержащих от 5 до 30 атомов углерода, упомянутых выше циклических алканов, содержащих от 5 до 13 атомов углерода, упомянутых выше перфторалканов, содержащих от 5 до 20 атомов углерода, упомянутых выше сложных эфиров одноосновных карбоновых кислот, содержащих от 4 до 20 атомов углерода, упомянутых выше сложных эфиров многоосновных карбоновых кислот, содержащих от 6 до 20 атомов углерода, и их смесей.
Предпочтительно микроэмульсия вода-в-масле (W/O) в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере один полярный растворитель, предпочтительно воду, в количестве в диапазоне от 0,1 масс. % до 49,9 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 0,5 масс. % до 48 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1 масс. % до 45 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 3 масс. % до 40 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 5 масс. % до 35 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 7 масс. % до 30 масс. %, соответственно в расчете на общую массу микроэмульсии.
Предпочтительно микроэмульсия вода-в-масле (W/O) в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержит по меньшей мере один неполярный растворитель в количестве в диапазоне от 50 масс. % до 99,8 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 51 масс. % до 99 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 52 масс. % до 96 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 55 масс. % до 90 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 60 масс. % до 80 масс. %, соответственно в расчете на общую массу микроэмульсии.
Предпочтительно микроэмульсия вода-в-масле (W/O) в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество и по меньшей мере один алканол в упомянутых выше массовых отношениях, соответственно в расчете на общую массу микроэмульсии.
Предпочтительно микроэмульсия вода-в-масле (W/O) в соответствии с настоящим изобретением или микроэмульсия масло-в-воде (O/W) в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержит по меньшей мере одну соль металла, которая является растворимой в по меньшей мере одном полярном растворителе, предпочтительно воде, при этом металл выбран из группы, которая состоит из металлов 1-3 главных групп периодической таблицы элементов, предпочтительно щелочных металлов или щелочноземельных металлов, и по меньшей мере один анион, который выбран из группы, которая состоит из фторида, хлорида, бромида, йодида, сульфата, гидросульфата, фосфата, дигидрофосфата, гидрофосфата, тозилата, мезилата, формиата, ацетата, пропионата, бутаноата, оксалата, тартрата, фумарата, бензоата, цитрата и/или их смесей, более предпочтительно хлорида, сульфата, гидросульфата, формиата, ацетата, бензоата, цитрата и/или их смесей.
Предпочтительно микроэмульсия вода-в-масле (W/O) в соответствии с настоящим изобретением или микроэмульсия масло-в-воде (O/W) в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере одну растворимую соль в количестве в диапазоне от 0 масс. % до 20 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 0,5 масс. % до 15 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 0,7 масс. % до 10 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1 масс. % до 7 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1,5 масс. % до 5 масс. %, соответственно в расчете на общую массу микроэмульсии.
Предпочтительно микроэмульсия в соответствии с настоящим изобретением является термодинамически стабильной монофазой, более предпочтительно при температуре в диапазоне от 2°С до 50°С и давлении в диапазоне от 800 до 1200 мбар.
Более предпочтительно микроэмульсия содержит капли с размером менее 350 нм, предпочтительно менее 100 нм, более предпочтительно в диапазоне от 1 нм до 95 нм, включительно, более предпочтительно от 5 нм до 50 нм, включительно.
Авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что присутствие по меньшей мере одного фотосенсибилизатора в микроэмульсии, где по меньшей мере один фотосенсибилизатор предпочтительно растворен в микроэмульсии, улучшает характеристики применения фотосенсибилизатора.
Например, по меньшей мере один фотосенсибилизатор может быть представлен в виде концентрата, которые содержит более высокую концентрацию фотосенсибилизатора, чем требуется в растворе, который готов, например, для применения.
Предпочтительно концентрат также находится в форме микроэмульсии. Авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что микроэмульсию в соответствии с настоящим изобретением можно разбавлять во много раз водой, предпочтительно в 4-16 раз водой, соответственно в расчете на объем разбавляемого концентрата, без значительного ухудшения смачиваемости получаемой разбавленной микроэмульсии по сравнению со смачиваемостью концентрата.
В альтернативном варианте реализации дисперсия в соответствии с настоящим изобретением содержит или представляет собой гель, предпочтительно лиогель, при давлении в диапазоне от 800 до 1200 мбар и температуре в диапазоне от 2°С до 50°С.
Предпочтительно в геле, предпочтительно лиогеле, дисперсная фаза содержит твердый компонент, который распределен в жидкой фазе (дисперсионная среда). Предпочтительно по меньшей мере один фотосенсибилизатор растворен в жидкой фазе.
Предпочтительно твердый компонент таким образом образует губчатую трехмерную сеть с порами, которые заполнены жидкостью (лиогелем). Таким образом, жидкий компонент предпочтительно иммобилизован в твердом компоненте. Оба компонента перемешаны друг в друге, предпочтительно полностью (бикогерентность).
Предпочтительно гель в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно лиогель, содержит:
(a) по меньшей мере один фотосенсибилизатор, который более предпочтительно выбран из группы, которая состоит из упомянутых выше феналенонов, упомянутых выше куркуминов, упомянутых выше флавинов, упомянутых выше порфиринов, упомянутых выше порфиценов, упомянутых выше ксантеновых красителей, упомянутых выше кумаринов, упомянутых выше фталоцианинов, упомянутых выше фенотиазиновых соединений, упомянутых выше антраценовых красителей, упомянутых выше пиренов, упомянутых выше фуллеренов, упомянутых выше периленов и их смесей, предпочтительно из упомянутых выше феналенонов, упомянутых выше куркуминов, упомянутых выше флавинов, упомянутых выше порфиринов, упомянутых выше фталоцианинов, упомянутых выше фенотиазиновых соединений и их смесей, более предпочтительно из упомянутых выше феналенонов, упомянутых выше куркуминов, упомянутых выше флавинов и их смесей, более предпочтительно из соединений формул (2)-(25), (32)-(49), (51)-(64), (75)-(105) и их смесей,
(b) по меньшей мере один полярный растворитель, предпочтительно воду,
(c) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, которое выбрано из группы, которая состоит из упомянутых выше неионогенных поверхностно-активных веществ, упомянутых выше анионных поверхностно-активных веществ, упомянутых выше катионных поверхностно-активных веществ, упомянутых выше амфотерных поверхностно-активных веществ и их смесей, предпочтительно из упомянутых выше неионогенных поверхностно-активных веществ, упомянутых выше анионных поверхностно-активных веществ и их смесей, и
(d) по меньшей мере один гелеобразующий агент.
Подходящие гелеобразующие агенты предпочтительно выбраны из группы, которая состоит из полиакриловых кислот, полиакриламидов, альгинатов, простых эфиров целлюлозы и их смесей.
Примерами подходящих простых эфиров целлюлозы являются карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), метилцеллюлоза (МЦ), этилцеллюлоза (ЭЦ), гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), гидроксиэтилметилцеллюлоза (ГЭМЦ) или гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, этилгидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы или их смеси.
Примерами подходящих карбоксивиниловых полимеров являются полиакриловые кислоты, акрилатные сополимеры или их смеси.
Предпочтительно гель в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно лиогель, содержит по меньшей мере один гелеобразующий агент в количестве в диапазоне от 0,1 масс. % до 49,9 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 0,5 масс. % до 45 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1 масс. % до 41 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 2 масс. % до 37 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 3 масс. % до 25 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 5 масс. % до 15 масс. %, соответственно в расчете на общую массу геля, предпочтительно лиогеля.
Предпочтительно гель в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно лиогель, дополнительно содержит:
(е) по меньшей мере одно вещество, регулирующее рН, которое предпочтительно представляет собой неорганическую кислоту, органическую кислоту, неорганическое основание, органическое основание или их смесь.
Предпочтительно рН геля, предпочтительно лиогеля, находится в диапазоне от 4 до 11, предпочтительно от 6 до 10, при температуре в диапазоне от 2°С до 50°С и давлении в диапазоне от 800 до 1200 мбар.
Примерами подходящих неорганических кислот являются фосфорная кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота или их смеси.
Примерами подходящих органических кислот являются уксусная кислота, серная кислота, толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, барбитуровая кислота, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота, 4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-пропансульфоновая кислота, 2-(N-морфолино)этансульфоновая кислота или их смеси.
Примерами подходящих неорганических оснований являются фосфаты, гидрофосфаты, дигидрофосфаты, сульфаты, гидросульфаты, аммиак, NaOH, KOH или их смеси.
Примерами подходящих органических оснований являются трис(гидроксиметил)аминометан, N-метилморфолин, триэтиламин, пиридин или их смеси.
Предпочтительно гель в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно лиогель, дополнительно содержит:
(f) по меньшей мере одну растворимую соль металла, которая является растворимой в полярном растворителе, предпочтительно воде, при этом металл выбран из группы, которая состоит из металлов 1-3 главных групп периодической таблицы элементов, предпочтительно щелочных металлов или щелочноземельных металлов, и по меньшей мере один анион, который выбран из группы, которая состоит из фторида, хлорида, бромида, йодида, сульфата, гидросульфата, фосфата, дигидрофосфата, гидрофосфата, тозилата, мезилата, формиата, ацетата, пропионата, бутаноата, оксалата, тартрата, фумарата, бензоата, цитрата и/или их смесей, более предпочтительно хлорида, сульфата, гидросульфата, формиата, ацетата, бензоата, цитрата и/или их смесей.
Предпочтительно гель в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно лиогель, содержит по меньшей мере одну растворимую соль в количестве в диапазоне от 0 масс. % до 20 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 0,5 масс. % до 15 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 0,7 масс. % до 10 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1 масс. % до 7 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1,5 масс. % до 5 масс. %, соответственно в расчете на общую массу геля согласно настоящему изобретению, предпочтительно лиогеля.
Предпочтительно гель, предпочтительно лиогель, имеет динамическую вязкость в диапазоне от 1000 Па⋅с до 5000 Па⋅с.
Активное или пассивное проникновение, адгезия и пролиферация патогенов у хозяина называется инфекцией. Источники инфекционных частиц повсеместны. Таким образом, например, организм человека колонизирован большим количеством микроорганизмов, которые обычно находятся под контролем нормального обмена веществ и неповрежденной иммунной системы. Тем не менее, при ослаблении иммунной системы может происходить, например, существенная пролиферация патогенов, и, в зависимости от типа патогена, могут проявляться различные симптомы заболевания. В медицине представлены специальные лекарственные средства для многих заболеваний, вызываемых патогенами, например, антибиотики против бактерий, или противогрибковые средства против грибков, или противовирусные средства против вирусов. Тем не менее, при применении лекарственных средств наблюдается увеличение распространенности резистентных патогенов, которые иногда также проявляют резистентность к более, чем одному лекарственному средству. Из-за распространения указанных резистентных или мультирезистентных патогенов лечение инфекционных заболеваний становится все более и более затруднительным. Клинические последствия резистентности проявляются в безуспешности лечения, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Инфекционные заболевания могут вызывать одноклеточные или многоклеточные микроорганизмы. При применении по меньшей мере одного патоген-специфического лекарственного средства, например, антибиотика, противогрибкового средства или противовирусного средства, количество патогенов может быть снижено и/или патоген может быть инактивирован. Применение патоген-специфического лекарственного средства может являться системным и/или местным.
При системном применении патоген-специфическое лекарственное средство переносится в кровь и/или лимфатическую систему организма, подлежащего лечению, и таким образом распространяется по всему организму. При системном введении патоген-специфического лекарственного средства могут происходить распад лекарственного средства и/или побочные эффекты, например, в результате биохимической трансформации (метаболизации) лекарственного средства.
При системном применении патоген-специфического лекарственного средства лекарственное средство наносят на участок, где оно должно оказывать терапевтический эффект, например, на инфицированный участок кожи, тогда как здоровая кожа не подвергается воздействию. Таким образом, можно в значительной степени избежать системных побочных эффектов.
Поверхностные инфекции кожи или мягких тканей не обязательно следует лечить путем системного применения патоген-специфического лекарственного средства, поскольку лекарственное средство можно наносить непосредственно на инфицированные участки кожи.
Известные патоген-специфические лекарственные средства демонстрируют побочные эффекты и взаимодействия, некоторые из которых могут являться серьезными как при системном, так и при местном применении. Кроме того, при местном применении неконтролируемый прием лекарственных средств (нарушение приверженности лечению) пациентом, в частности, при применении антибиотиков, может вызывать развитие резистентности.
Альтернативой здесь является фотодинамическая инактивация микроорганизмов, поскольку резистентность фотодинамической инактивации неизвестна. Независимо от типа микроорганизмов, с которыми предстоит бороться, и связанных с ними инфекционных заболеваний количество патогенов снижается и/или патогены уничтожаются. Например, можно контролировать смеси различных микроорганизмов, например, грибков и бактерий или различных штаммов бактерий.
Цель настоящего изобретения также достигают путем обеспечения дисперсии по одному из п. 1-14 для применения в фотодинамической терапии для инактивации микроорганизмов, которые предпочтительно выбраны из группы, состоящей из вирусов, архей, бактерий, бактериальных спор, грибков, грибковых спор, простейших, водорослей и переносимых с кровью паразитов, при этом дисперсию предпочтительно применяют для лечения и/или профилактики заболеваний ткани зуба и/или периодонта.
Цель настоящего изобретения также достигают путем обеспечения способа фотодинамической инактивации микроорганизмов, которые предпочтительно включают вирусы, археи, бактерии, бактериальные споры, грибки, грибковые споры, простейшие, водоросли, переносимых с кровью паразитов или их комбинации, при этом способ включает следующие стадии:
(A) приведение микроорганизмов в контакт с по меньшей мере одной дисперсией по одному из пп. 1-14, и
(B) облучение микроорганизмов и по меньшей мере одного фотосенсибилизатора, содержащегося в дисперсии, электромагнитным излучением с подходящей длиной волны и плотностью энергии.
Предпочтительно способ в соответствии с настоящим изобретением осуществляют для инактивации микроорганизмов в процессе фотодинамической терапии пациента и/или фотодинамической дезинфекции по меньшей мере одной поверхности изделия и/или по меньшей мере одной поверхности области.
В предпочтительном варианте реализации способа в соответствии с настоящим изобретением облучение микроорганизмов и по меньшей мере одного фотосенсибилизатора электромагнитным излучением с подходящей длиной волны и плотностью энергии осуществляют в присутствии по меньшей мере одного соединения-донора кислорода, предпочтительно пероксида, и/или по меньшей мере одного газа, содержащего кислород, предпочтительно кислорода.
По меньшей мере одно соединение-донор кислорода и/или по меньшей мере один газ, содержащий кислород, предпочтительно можно применять до или во время стадии (В) способа в соответствии с настоящим изобретением.
Путем добавления дополнительного количества кислорода в виде по меньшей мере одного соединения, содержащего кислород, и/или по меньшей мере одного газа, содержащего кислород, до или во время облучения микроорганизмов и по меньшей мере одного фотосенсибилизатора электромагнитным излучением с подходящей длиной волны и плотностью энергии увеличивают выход образующихся активных форм кислорода (АФК), предпочтительно радикалов кислорода и/или синглетного кислорода.
Цель настоящего изобретения также достигают путем применения по меньшей мере одной дисперсии по одному из пп. 1-14 для инактивации микроорганизмов, которые предпочтительно включают вирусы, археи, бактерии, бактериальные споры, грибки, грибковые споры, простейшие, водоросли, переносимых с кровью паразитов или их комбинации.
Дисперсия для применения в соответствии с настоящим изобретением характеризуется высоким выходом синглетного кислорода после облучения электромагнитным излучением с подходящей длиной волны.
В способе в соответствии с настоящим изобретением и/или применении в соответствии с настоящим изобретением электромагнитное излучение предпочтительно находится в видимой, ультрафиолетовой и/или инфракрасной части спектрального диапазона. Более предпочтительно электромагнитное излучение имеет длину волны в диапазоне от 280 до 1000 нм, более предпочтительно от 380 до 1000 нм.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Более предпочтительно электромагнитное излучение имеет плотность энергии в диапазоне от 1 мкВт/см до 1 кВт/см, более предпочтительно от 1 мВт/см до 100 Вт/см, более предпочтительно от 2 мВт/см до 50 Вт/см, более предпочтительно от 6 мВт/см до 30 Вт/см, более предпочтительно от 7 мВт/см до 25 Вт/см.
Период облучения может варьироваться в зависимости от типа микроорганизмов и/или тяжести инфекции. Предпочтительно период облучения находится в диапазоне от 1 мкс до 1 ч, более предпочтительно от 1 мс до 1000 с.
Например, процедура облучения, проводимая для облучения, может являться такой, как описано в документах № WO 96/29943 А1, № ЕР 0437183 В1 или № WO 2013/172977 А1.
Предпочтительно устройство для облучения также включает устройство для высвобождения по меньшей мере одного соединения, содержащего кислород, предпочтительно пероксида, и/или по меньшей мере одного газа, содержащего кислород, предпочтительно кислорода.
Предпочтительно электромагнитное излучение создают при помощи источника излучения, который выбран из группы, состоящей из искусственных источников излучения, например, УФ-ламп, ИК-ламп, флуоресцентных ламп, светоизлучающих диодов, лазеров или химического света.
Кроме того, авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что по меньшей мере один фотосенсибилизатор, содержащийся в дисперсии в соответствии с настоящим изобретением, проявляется высокое сродство к микроорганизмам.
Благодаря сродству по меньшей мере один фотосенсибилизатор, содержащийся в дисперсии в соответствии с настоящим изобретением, может эффективность связываться с микроорганизмами и локально продуцировать количество синглетного кислорода, достаточное для инактивации микроорганизмов, предпочтительно для их уничтожения.
Кроме того, поскольку по меньшей мере один фотосенсибилизатор представлен в виде дисперсии в соответствии с настоящим изобретением, период полураспада локально образованного синглетного кислорода значительно увеличивается после облучения электромагнитным излучением с подходящей длиной волны и плотностью энергии.
После облучения дисперсии в соответствии с настоящим изобретением электромагнитным излучением с подходящей длиной волны и плотностью энергии микроорганизмы инактивируются, предпочтительно уничтожаются, под воздействием образующихся активных форм кислорода (АФК), предпочтительно радикалов кислорода и/или синглетного кислорода.
Предпочтительно увеличение периода полураспада локально образованного синглетного кислорода после облучения электромагнитным излучением с подходящей длиной волны и плотностью энергии означает, что прогресс инактивации микроорганизмов или их деколонизации может быть ускорен.
В контексте настоящего изобретения термин "деколонизация" следует понимать, как обозначающий удаление, предпочтительно полное удаление микроорганизмов.
Предпочтительно можно обрабатывать поверхности организма, например, кожу или слизистые оболочки, людей и животных, предпочтительно млекопитающих. В указанном предпочтительном варианте реализации по меньшей мере одну дисперсию для применения в соответствии с настоящим изобретением используют для дезинфекции и/или деколонизации поверхностей кожи или мягких тканей, при этом предпочтительно сохраняется целостность кожи.
В другом предпочтительном варианте реализации дисперсию для применения соответствии с настоящим изобретением используют для локального и/или местного, предпочтительно назального, перорального, анального, вагинального или дермального применения.
Термин "местное применение" следует также понимать, как обозначающий нанесение на или в ухо, предпочтительно наружное ухо. Наружное ухо включает ушной хрящ, ушную раковину, ушную мочку, наружный слуховой или ушной канал и наружную часть барабанной перепонки.
Термин "местное применение" следует также понимать, как обозначающий нанесение на или в нос и/или околоносовые пазухи, такие как, например, верхнечелюстная пазуха, лобная пазуха и/или клиновидная пазуха.
Термин "местное применение" следует также понимать, как обозначающий нанесение на поверхность глаза, предпочтительно наружную, апикальную сторону эпителиального слоя роговицы и/или наружную поверхность ассоциированных органов глаза, предпочтительно слезных протоков, конъюнктива и/или век.
Термин "местное применение" следует также понимать, как обозначающий нанесение на наружную, апикальную сторону эпителия полых органов, например, пищевода, желудочно-кишечного тракта, желчного пузыря, желчных протоков, гортани, дыхательных путей, бронхов, яичников, матки, влагалища, мочеточника, мочевого пузыря или уретры.
Термин "местное применение" следует также понимать, как обозначающий нанесение на или в зубы, например, в корневой канал, и/или корневую полость, и/или фиссуру зуба или зубодесневые карманы и/или костные дефекты фенестрации.
В другом предпочтительном варианте реализации дисперсию для применения в соответствии с настоящим изобретением используют для получения фармацевтического препарата для профилактики и/или лечения инфекционных, предпочтительно вирусных, бактериальных и/или грибковых заболеваний кожи, которые предпочтительно выбраны из группы, которая состоит из стафилококкового ожогоподобного кожного синдрома, импетиго, кожных абсцессов, фурункулеза, карбункулов, флегмоны, целлюлита, острого лимфаденита, пилонидальной болезни, пиодермии, гнойного дерматита, септического дерматита, инверсного дерматита, эритразмы, рожистого воспаления, юношеских угрей или грибковых инфекций.
В другом предпочтительном варианте реализации дисперсию для применения в соответствии с настоящим изобретением используют для получения фармацевтического препарата для заживления ран, например, в случае нарушений заживления ран после хирургического вмешательства.
Предпочтительно по меньшей мере одну дисперсию для применения в соответствии с настоящим изобретением используют для дезинфекции и/или снижения количества бактерий в инфицированных ранах.
В другом предпочтительном варианте реализации по меньшей мере одну дисперсию для применения в соответствии с настоящим изобретением используют для получения фармацевтического препарата для профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний, предпочтительно вирусных, бактериальных и/или грибковых, уха, верхних дыхательных путей, полости рта, горла, гортани, нижних дыхательных путей и/или пищевода.
Преобладание патогенных микроорганизмов является, например, основной причиной инфекции в полости рта. В связи с этим возникает проблема, заключающаяся в том, что микроорганизмы синергетически организованы в чрезвычайно сложные биопленки. Указанные биопленки, например, зубной налет или зубной камень, состоят из множества сложных слоев и содержащихся в них белков, углеводов, фосфатов и микроорганизмов. Зубной камень возникает, в частности, когда поверхность зуба не может быть очищена от отложений путем естественной или искусственной чистки. Указанная ситуация затрудняет получение доступа к микроорганизмам, которые связаны с биопленкой.
Обычные способы лечения, такие как антибиотики или жидкости для полоскания рта, или механическую чистку зубов можно применять только в ограниченной степени, поскольку они либо не могут воздействовать непосредственно на бактерии, например, в процессе чистки зубов, их трудно дозировать и применять, например, в случае антибиотиков или жидкостей для полоскания рта, или общее применение не оправдано из-за отрицательных побочных эффектов.
Например, в Соединенных Штатах ежегодно проводится 20 миллионов обработок корневых каналов, в рамках которых проводится более 2 миллионов повторных эндодонтических обработок, которых можно избежать путем улучшения дезинфекции корневых каналов.
Предпочтительно способ в соответствии с настоящим изобретением и применение в соответствии с настоящим изобретением подходят для эффективного устранения микроорганизмов в системах корневых каналов человеческого зуба, охватывающих корневые каналы и дентинные канальцы.
В другом предпочтительном варианте реализации по меньшей мере одну дисперсию для применения в соответствии с настоящим изобретением используют для получения фармацевтического препарата для лечения и/или профилактики инфекционного расстройства, предпочтительно вирусного, бактериального и/или грибкового, ткани зуба, предпочтительно зубного налета, кариеса или пульпита, и/или инфекционного расстройства, предпочтительно вирусного, бактериального и/или грибкового, периодонтального аппарата, предпочтительно гингивита, парадонтита, эндодонтита или периимплантита.
В другом предпочтительном варианте реализации по меньшей мере одну дисперсию для применения в соответствии с настоящим изобретением используют для чистки зубов, зубных протезов и/или брекетов или для назальной деколонизации микроорганизмов.
Например, штаммы резистентного к метициллину золотистого стафилококка (MRSA) сохраняются в течение месяца в процессе назальной колонизации, а также обладают высокой резистентностью к окружающей среде. Таким образом, назальная деколонизация, т.е. удаление микроорганизмов, также уменьшает колонизацию в других участках организма.
В другом предпочтительном варианте реализации по меньшей мере одну дисперсию для применения в соответствии с настоящим изобретением используют для инактивации микроорганизмов в биологической жидкости, предпочтительно медицинских препаратах крови.
Оборудование, подходящее для облучения биологической жидкости, известно специалисту в данной области техники и описано, например, в документах № WO 99/43790 А1, № US 2009/0010806 А1 или № WO 2010/141564 A2.
Примерами подходящих биологических жидкостей являются кровь и препараты крови, включая замороженную свежую плазму, концентрат эритроцитов, концентрат тромбоцитов, концентрат гранулоцитов, обогащенную тромбоцитами плазму, препараты стволовых клеток, концентраты отдельных факторов свертывания, человеческий альбумин, иммуноглобулины, фибриновый клей, антитромбин, белок С, белок S, фибринолитики или их комбинации.
В предпочтительном варианте реализации по меньшей мере одну дисперсию для применения в соответствии с настоящим изобретением используют для фотодинамической дезинфекции поверхностей всех типов. Фотодинамическая дезинфекция поверхностей вызывает фото динамическую инактивацию микроорганизмов на обрабатываемой поверхности.
Примерами подходящих поверхностей являются поверхности, образованные из пластика, металла; стекла, тканей, дерева, камня или их комбинаций.
Более предпочтительно по меньшей мере одну дисперсию в соответствии с настоящим изобретением используют для фотодинамической дезинфекции, очистки и/или покрытия поверхностей, предпочтительно медицинских изделий, электронных устройств, гигиенических изделий, упаковки пищевых продуктов, пищевых продуктов, мебели, строительных материалов или областей, например, полов, стен и/или окон.
Более предпочтительно обрабатывают изделия, которые имеют термически ограниченный срок хранения, например, изделия, изготовленные из термопластичных пластиков или подвергающиеся воздействию дезинфицирующих средств.
Изделия, которые имеют термически ограниченный срок хранения, не могут быть стерилизованы в достаточной степени, например, поскольку они теряют свою форму или становятся хрупкими при более высоких температурах.
Кроме того, ненадлежащее и/или чрезмерное использование дезинфицирующих средств может приводить к возрастанию резистентности за счет селекции более устойчивых микроорганизмов, например, если концентрация вещества и время воздействия и, таким образом, действие по снижению количества патогенов слишком малы.
В другом предпочтительном варианте реализации способ в соответствии с настоящим изобретением применяют для предотвращения бактериальной инфекции, например, перед имплантацией или после успешной деколонизации, например, для предотвращения новой колонизации болезнетворными микроорганизмами, такими как, например, патогенные микроорганизмы парадонта.
Во избежание инфицирования микроорганизмами способ в соответствии с настоящим изобретением также можно применять для деколонизации поверхностей.
Например, контактирование пациентов с ослабленным иммунитетом с загрязненными изделиями часто приводит к развитию инфекции, поскольку пациенты с ослабленным иммунитетом обычно подвержены инфекциям, например, даже при низком количестве бактерий. В частности, перед введением в организм человека следует дезинфицировать поверхности медицинских изделий, предпочтительно медицинских принадлежностей или стоматологических принадлежностей, более предпочтительно инвазивных медицинских принадлежностей, таких как катетеры, полые зонды, трубки или иглы.
Таким образом, в другом предпочтительном варианте реализации по меньшей мере одну дисперсию для применения в соответствии с настоящим изобретением используют для инактивации микроорганизмов на поверхностях медицинских изделий, предпочтительно инвазивных медицинских принадлежностей, таких как, например, контактные линзы, хирургические инструменты, зубные дрели, стоматологические зеркала, кюретки, стоматологические файлы, катетеры, полые зонды, трубки или иглы.
Предпочтительно медицинские изделия выбраны из перевязочных материалов, бандажей, хирургических инструментов, катетеров, полых зондов, трубок или игл.
Более предпочтительно термин "медицинские изделия" следует понимать, как включающий зубные мосты, оттискные ложки, брекеты, окклюзионные шины или искусственные зубы, например, протезы, коронки или имплантаты, а также, например, слуховые аппараты или контактные линзы.
Предпочтительно путем обработки поверхности изделий всех типов по меньшей мере одной дисперсией в соответствии с настоящим изобретением на поверхности медицинских изделий и последующим облучением электромагнитным излучением с подходящей длиной волны и плотностью энергии колонизацию микроорганизмов на обрабатываемых поверхностях уменьшают, предпочтительно предотвращают.
Предпочтительно обработку поверхности осуществляют путем пульверизации, заливки, инъецирования, распыления, погружения или их комбинаций.
Облучение можно проводить непосредственно после обработки поверхности по меньшей мере одной дисперсией для применения в соответствии с настоящим изобретением и/или в более поздний момент времени, до или во время применения обработанного изделия, например, медицинского изделия.
В другом предпочтительном варианте реализации по меньшей мере одну дисперсию в соответствии с настоящим изобретением используют для инактивации микроорганизмов на поверхностях упаковки пищевых продуктов.
Примеры подходящих упаковок пищевых продуктов включают емкости. Изготовленные из стекла, металла, пластика, бумаги, картона или их комбинаций.
Перед заполнением пищевым продуктом или напитком подходящую емкость можно обрабатывать, например, по меньшей мере одной дисперсией для применения в соответствии с настоящим изобретением с последующим облучением подходящим источником излучения, который создает электромагнитное излучение с подходящей длиной волны и плотностью энергии. Затем соответствующий пищевой продукт или напиток можно помещать в дезинфицированную емкость и емкость можно герметизировать.
В другом предпочтительном варианте реализации по меньшей мере одну дисперсию в соответствии с настоящим изобретением используют инактивации микроорганизмов на поверхностях пищевых продуктов.
Примерами подходящих пищевых продуктов являются пищевые продукты, такие как мясо, рыба, яйца, семена, зерна, орехи, ягоды, специи, фрукты или овощи, которые могут вступать в контакт с патогенными бактериальными видами, такими как виды Salmonella, Clostridium, Escherichia coli или Camphylobacter. Преимущественно инкубационные яйца также могут быть фотодинамически дезинфицированы.
Термин "желудочно-кишечная инфекция" используют для описания группы заболеваний, которые в первую очередь отличаются симптомами в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, такими как рвота, диарея и боль в животе. Желудочно-кишечные инфекции вызываются вирусами, бактериями или паразитами. Патогены обычно попадают через зараженную воду и/или зараженную пищу.
Наиболее известные источники желудочно-кишечных инфекций включают, например, виды Salmonella, Campylobacter или Escherichia coli, такие как, например, энтерогеморрагический штамм Escherichia coli (ЕНЕС). Диарея и рвота из-за пищевого отравления в первую очередь вызываются стафилококками.
Чаще всего патогены желудочно-кишечных инфекций, такие как Salmonella, попадают в пищеварительный тракт человека, например, через пищевые продукты. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что применение способа в соответствии с настоящим изобретением может эффективно удалять микроорганизмы с поверхностей пищевых продуктов.
Salmonella, например, являются бактериями, которые встречаются по всему миру. Заболевание, вызываемое Salmonella, является типичной инфекцией пищевых продуктов, которая вызывает диарею. Патогены размножаются в желудочно-кишечном тракте людей и животных. Salmonella может быстро размножаться на неохлажденных пищевых продуктах. При определенных обстоятельствах бактерии попадают в пищу из-за плохой гигиены на кухне, например, через грязные разделочные доски и/или ножи.
Примерами пищевых продуктов, которые часто содержат Salmonella, являются сырые, т.е. не полностью приготовленные, яйца и яичные продукты, такие как майонез, кремы или салаты на основе яиц или сырое тесто. Другими примерами пищевых продуктов, которые часто содержат Salmonella, являются мороженое, сырое мясо, например, сырой фарш или тартар, сырые колбасы, например, копченая колбаса или салями. Растительные пищевые продукты также могут быть колонизированы Salmonella.
Campylobacter представляют собой повсеместно встречающиеся бактерии, которые вызывают инфекционную диарею. Виды Campylobacter живут главным образом в пищеварительном тракте животных, которые обычно сами не заболевают. Campylobacter является наиболее распространенной бактериальной причиной диареи в Германии.
Основным источником инфекции, вызываемой Campylobacter, является потребление пищевых продуктов, которые заражены бактериями. Они часто передаются через мясо птицы. Campylobacter не может размножаться в пищевых продуктах, но Campylobacter может некоторое время выживать в окружающей среде. Опять же, плохая гигиена на кухне может приводить к инфицированию, например, через разделочные доски и/или ножи, которые не очищают должным образом после приготовления сырого мяса.
Примерами пищевых продуктов, которые часто заражены Campylobacter, являются недостаточно приготовленное мясо птицы и продукты из птицы, непастеризованное молоко или непастеризованные молочные продукты, мясной фарш, который не был полностью приготовлен, или свежие сырые колбасы, такие как копченая колбаса, и зараженная питьевая вода, например, из системы скважин.
Энтерогеморрагический штамм Escherichia coli (ЕНЕС) находится в кишечнике жвачных животных, таких как крупный рогатый скот, овцы, козы или олени. Бактерии выводятся вместе с фекалиями зараженных животных. Поскольку ЕНЕС являются относительно нечувствительными, они могут выживать в окружающей среде в течение недель. Они остаются высокоинфекционными, и даже небольшого количества патогенов достаточно для передачи. Шкуры крупного рогатого скота и других жвачных животных могут быть загрязнены следовыми количествами фекалий. При прикосновении к животным и при их поглаживании бактерии могут попадать на руки, а с рук могут попадать в рот. Даже игра на лугах, на которых находились жвачные животные, создает риск заражения детей.
Путем применения способа в соответствии с настоящим изобретением можно легко фотодинамически дезинфицировать поверхности обуви, например, подошвы.
Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что способ в соответствии с настоящим изобретением также подходит для фотодинамической дезинфекции поверхностей животноводческой продукции, такой как шерстный покров, кожа, волосы, волокна или шерсть.
Например, из-за плохой гигиены рук бактерии ЕНЕС могут оставаться на изделиях, к которым можно прикоснуться, и могут с них распространяться дальше.
Передача людям также может происходить через пищевые продукты, которые употребляются в сыром виде или недостаточно нагреты. Примерами пищевых продуктов, которые часто заражены ЕНЕС, являются непастеризованное молоко и непастеризованные молочные продукты, сырые или недостаточно приготовленные мясные продукты, такие как, например, говяжий фарш (например, гамбургеры) и сырые пастообразные колбасы, например, Teewurst. Растительные пищевые продукты также часто заражены ЕНЕС, например, овощи, которые заражены патогенами в результате применения удобрений или зараженной воды, непастеризованные фруктовые соки, которые произведены из зараженных фруктов, семена, которые используют для выращивания побегов, и все продукты, на которые патогены из загрязненных пищевых продуктов попадают непосредственно или опосредованно через грязные руки или кухонную утварь.
Например, Clostridium difficile представляет собой бактерию, которая встречается повсеместно. У здоровых людей Clostridium difficile является безвредной кишечной бактерией. Если противоборствующие типы нормальной кишечной флоры подавлены антибиотиками, Clostridium difficile может размножаться и продуцировать токсины, которые в некоторых обстоятельствах могут приводить к диарее, угрожающей жизни, например, связанному с антибиотиками колиту, в частности, если уже возникла диарея, связанная с антибиотиками.
Clostridium difficile является одним из наиболее распространенных внутрибольничных патогенов (нозокомиальный патоген). Кроме того, Clostridium difficile может образовывать резистентные постоянные формы, известные как споры, с помощью которых в определенных обстоятельствах бактерии могут годами существовать вне желудочно-кишечного тракта. Таким образом, также возможна передача бактерий через изделия и поверхности, такие как, например, туалет, дверные ручки, рукояти и/или поручни, к которым прикрепляются патогены.
Описанных выше проблем можно избежать путем применения способа в соответствии с настоящим изобретением, поскольку болезнетворные патогены на зараженных поверхностях эффективно удаляются после применения способа в соответствии с настоящим изобретением.
В другом предпочтительном варианте реализации по меньшей мере одну дисперсию в соответствии с настоящим изобретением используют для инактивации микроорганизмов в области, например, чистой комнате или операционной. После введения в область, например, путем разбрызгивания, распыления, инъецирования или испарения, область можно облучать подходящим источником излучения, который создает электромагнитное излучение с подходящей длиной волны и плотностью энергии, в результате чего присутствующие микроорганизмы инактивируются.
В другом предпочтительном варианте реализации по меньшей мере одну дисперсию в соответствии с настоящим изобретением используют для инактивации микроорганизмов в жидкости или жидком препарате. Примерами подходящих жидкостей или жидких препаратов являются эмульсионные краски, охлаждающие жидкости, охлаждающие смазки, смазки, тормозные жидкости, краски, клеи или масла. Предпочтительно жидкий препарат представляет собой водный препарат.
Предпочтительно жидкость является водой.
В связи с этим по меньшей мере одну дисперсию в соответствии с настоящим изобретением можно использовать для подготовки воды для производства напитков и в пищевой, фармацевтической, химической и косметической промышленности, а также электронной промышленности. Кроме того, по меньшей мере одну дисперсию для применения в соответствии с настоящим изобретением можно использовать для подготовки питьевой воды и дождевой воды, для очистки сточных вод или для подготовки воды для применения в технологии кондиционирования воздуха.
Примерами подходящих изделий являются медицинские изделия, упаковки пищевых продуктов, гигиенические изделия, ткани, рукояти, поручни, контактные линзы, строительные материалы, банкноты, монеты, игровые фишки, карточки, спортивное оборудование, ткани, посуда, столовые приборы или электронные устройства. Другими подходящими изделиями являются устройства или установки с водопроводными линиями и/или водоносными емкостями, в которых образуется конденсированная вода, например, во время работы устройства или установки.
Примерами подходящих изделий являются уплотнения, мембраны, сита, фильтры, емкости и/или трубы для установок по производству горячей воды, распределители горячей воды, теплообменники, установки для кондиционирования воздуха, увлажнители воздуха, охлаждающие установки, холодильники, дозаторы напитков, стиральные машины или сушилки.
Например, несмотря на фильтрацию воздуха, поступающего извне, небольшие количества микроорганизмов могут проникать в установку для кондиционирования воздуха и существовать там в течение по меньшей мере короткого периода времени. Продукты метаболизма указанных микроорганизмов могут вызывать затхлый и плесневый запах.
Кроме того, для работы установки для кондиционирования воздуха необходимо улавливать и удалять влагу из воздуха. Большую часть конденсированной воды удаляют и переносят, например, через водопровод для конденсированной воды. Тем не менее, остаточная влажность сохраняется на поверхности испарителя установки для кондиционирования воздуха, в частности, когда установка для кондиционирования воздуха в пассажирском транспортном средстве отключается только, когда двигатель выключается, и температура больше не может быть уравновешена.
При этом микроорганизмы, которые попадают в испаритель из воздуха, например, грибковые споры и/или бактерии, оказываются в идеальном теплом, влажном климате и могут бесконтрольно размножаться.
Поскольку плесень, например, представляет собой риск для здоровья, установку для кондиционирования воздуха следует регулярно дезинфицировать, и любые присутствующие микроорганизмы следует уничтожать путем проведения способа в соответствии с настоящим изобретением.
При замене фильтра установки для кондиционирования воздуха, например, фильтра для улавливания пыли и/или пыльцы, опять же, корпус фильтра и окружающие воздуховоды установки для кондиционирования воздуха можно очищать путем применения способа в соответствии с настоящим изобретением. Путем очистки испарителя установки для кондиционирования воздуха с применением способа в соответствии с настоящим изобретением можно также удалять запахи, которые возникают в установке для кондиционирования воздуха.
Бактерии Legionella, например, представляют собой бактерии, которые вызывают различные симптомы у людей, например, гриппоподобные симптомы или тяжелые инфекции легких. Бактерии Legionella предпочтительно размножаются при температуре от 25°С до 45°С. В частности, в системах искусственного водоснабжения, таких как водопроводы в зданиях, патогены находят хорошие условия для роста из-за преобладающих температур. Бактерии Legionella также могут хорошо размножаться в отложениях и/или прокладках в трубопроводной системе. Таким образом, способ в соответствии с настоящим изобретением можно применять, например, в комбинации со способом удаления отложений и/или очистки прокладок.
Бактерии Legionella передаются посредством распыленной облачной воды. Капли, содержащие патогены, могут распространяться в воздухе и вдыхаться. Примерами возможных источников инфекции являются системы горячего водоснабжения, в частности душевые кабины, увлажнители воздуха или водопроводные краны, а также охлаждающие башни, или установки для кондиционирования воздуха, или другие установки, которые распыляют воду в виде капель воды, например, туманообразователи, туманные фонтаны, водные элементы дизайна или т.п. Перенос также возможен в плавательных бассейнах через водопады, горки, водовороты и/или фонтаны. Инфицирование бактериями Legionella предотвращается путем применения способа в соответствии с настоящим изобретением на поверхностях зараженных изделий.
Способ в соответствии с настоящим изобретением можно применять, например, в оборудовании или установках с водопроводными линиями и/или водоносными емкостями, например, оборудовании или установках, которые используют в рыбоводстве.
Эпидемические заболевания рыб являются примером огромной экономической угрозы для всех интенсивно функционирующих рыбоводческих хозяйств, в которых разводимую рыбу содержат в замкнутых пространствах. Для борьбы с заболеваниями рыб добавляют, например, антибиотики и/или химические добавки. Примерами химических добавок, которые используют, являются гидроксид кальция, пероксид водорода, препараты перуксусной кислоты, сульфат меди, хлорамины, карбонат натрия, хлорид натрия или формальдегид.
Для сокращения применения упомянутых выше антибиотиков и/или химических добавок по меньшей мере одну дисперсию в соответствии с настоящим изобретением можно использовать для фотодинамической дезинфекции оборудования или установок, применяемых в рыбоводстве, например, прудов для разведения рыб, бассейнов, наносов, фильтров, труб, сеток, крючков или понтонов. Аналогично, рыб и/или рыбные икринки можно фотодинамически дезинфицировать. Аналогично, террариумы, аквариумные емкости, песок, гравий и/или зеленые растения можно фотодинамически дезинфицировать до и/или во время их использования.
Примеры подходящего электронного оборудования включают нагревательные плиты, пульты дистанционного управления, наушники, гарнитуры типа hands-free, наушники с микрофоном, мобильные телефоны или элементы управления, такие как кнопки, переключатели, сенсорные экраны или клавиши. Примеры подходящих строительных материалов включают бетон, стекло, песок, гравий, облицовку стен, гипсовую штукатурку, бетонную штукатурку и т.п.
Примеры подходящих облицовок стен включают деревянные панели, плитку, массивные древесные плиты, древесноволокнистые плиты средней плотности, фанерные плиты, мультиплексные плиты, армированные волокном бетонные панели, гипсокартон, гипсоволокнистые плиты и пластиковые, пенопластовые и/или целлюлозные обои.
Например, по меньшей мере одну дисперсию для применения в соответствии с настоящим изобретением можно использовать для удаления плесени.
Предпочтительно поверхность, покрытую плесенью, обрабатывают по меньшей мере одной дисперсией для применения в соответствии с настоящим изобретением с последующим облучением подходящим источником излучения, который создает электромагнитное излучение с подходящей длиной волны и плотностью энергии, в результате чего происходит сокращение, предпочтительно инактивация, плесени на обработанной поверхности.
В указанном предпочтительном варианте реализации применения в соответствии с настоящим изобретением или способа в соответствии с настоящим изобретением облучение микроорганизмов и по меньшей мере одной дисперсии для применения в соответствии с настоящим изобретением электромагнитным излучением с подходящей длиной волны и плотностью энергии осуществляют в присутствии по меньшей мере одного соединения-донора кислорода, предпочтительно пероксида, и/или по меньшей мере одного газа, содержащего кислород, предпочтительно кислорода.
По меньшей мере одно соединение-донор кислорода и/или по меньшей мере один газ, содержащий кислород, предпочтительно можно использовать до или во время облучения электромагнитным излучением с подходящей длиной волны и плотностью энергии.
При дополнительном обеспечении кислорода в форме по меньшей мере одного соединения, содержащего кислород, и/или по меньшей мере одного газа, содержащего кислород, до или во время облучения микроорганизмов и по меньшей мере одного фотосенсибилизатора электромагнитным излучением с подходящей длиной волны и плотностью энергии увеличивается выход активных форм кислорода (АФК), предпочтительно радикалов кислорода и/или синглетного кислорода.
В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора, содержащей:
(a) по меньшей мере один фотосенсибилизатор,
(b) по меньшей мере одну жидкую полярную фазу, и
(c) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество.
В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по п. 1, отличающейся тем, что по меньшей мере один фотосенсибилизатор заряжен положительно, заряжен отрицательно или не заряжен, при этом по меньшей мере один фотосенсибилизатор более предпочтительно содержит по меньшей мере один органический остаток с а) по меньшей мере одним нейтральным атомом азота, который может быть протонирован, и/или b) по меньшей мере одним положительно заряженным атомом азота.
В соответствии с третьим аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1 или 2, отличающейся тем, что по меньшей мере один фотосенсибилизатор выбран из группы, которая состоит из феналенонов, куркуминов, флавинов, порфиринов, порфиценов, ксантеновых красителей, кумаринов, фталоцианинов, фенотиазиновых соединений, антраценовых красителей, пиренов, фуллеренов, периленов и их смесей, предпочтительно из феналенонов, куркуминов, флавинов, порфиринов, фталоцианинов, фенотиазиновых соединений и их смесей, более предпочтительно из феналенонов, куркуминов, флавинов и их смесей.
В соответствии с четвертым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-3, отличающейся тем, что по меньшей мере один фотосенсибилизатор представляет собой феналеноновое производное, которое выбрано из группы, которая состоит из соединений формул (2)-(28) и их смесей:
В соответствии с пятым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-4, отличающейся тем, что по меньшей мере один фотосенсибилизатор представляет собой флавиновое производное, выбранное из группы, которая состоит из соединений формул (32)-(49), (51)-(64) и их смесей:
В соответствии с шестым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-5, отличающейся тем, что по меньшей мере один фотосенсибилизатор представляет собой куркуминовое производное, которое выбрано из группы, которая состоит из соединений формул (75)-(104b), (105) и их смесей:
В соответствии с седьмым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-6, отличающейся тем, что по меньшей мере один фотосенсибилизатор выбран из группы, которая состоит из соединений формул (2)-(28), (32)-(49), (51)-(64), (75)-(104b), (105) и их смесей.
В соответствии с восьмым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-7, отличающейся тем, что, в качестве противоиона для положительно заряженного атома азота, по меньшей мере один анион выбран из группы, которая состоит из фторида, хлорида, бромида, йодида, сульфата, гидросульфата, фосфата, дигидрофосфата, гидрофосфата, тозилата, мезилата, формиата, ацетата, пропионата, бутаноата, оксалата, тартрата, фумарата, бензоата, цитрата и их смесей.
В соответствии с девятым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-8, отличающейся тем, что дисперсия содержит по меньшей мере один фотосенсибилизатор в концентрации в диапазоне от 0,1 мкМ до 1000 мкМ, предпочтительно в диапазоне от 1 мкМ до 750 мкМ, более предпочтительно в диапазоне от 2 мкМ до 500 мкМ.
В соответствии с десятым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-9, отличающейся тем, что по меньшей мере одна жидкая полярная фаза содержит по меньшей мере один полярный растворитель, предпочтительно воду.
В соответствии с одиннадцатым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-10, отличающейся тем, что дисперсия содержит по меньшей мере один полярный растворитель, предпочтительно воду, в количестве по меньшей мере 0,1 масс. %, предпочтительно по меньшей мере 0,5 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 1 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 4 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 10 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 35 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 50 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 51 масс. %, соответственно в расчете на общую массу дисперсии.
В соответствии с двенадцатым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-11, отличающейся тем, что дисперсия содержит по меньшей мере один полярный растворитель, предпочтительно воду, в количестве в диапазоне от 0,1 масс. % до 99,8 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 0,5 масс. % до 99 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 4 масс. % до 98 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 10 масс. % до 97 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 35 масс. % до 96 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 50 масс. % до 95 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 51 масс. % до 94 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 53 масс. % до 93 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 70 масс. % до 92 масс. %, соответственно в расчете на общую массу дисперсии.
В соответствии с тринадцатым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-12, отличающейся тем, что по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество выбрано из группы, которая состоит из упомянутых выше неионогенных поверхностно-активных веществ, упомянутых выше анионных поверхностно-активных веществ, упомянутых выше катионных поверхностно-активных веществ, упомянутых выше амфотерных поверхностно-активных веществ и их смесей, предпочтительно упомянутых выше неионогенных поверхностно-активных веществ, упомянутых выше анионных поверхностно-активных веществ и их смесей.
В соответствии с четырнадцатым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-13, отличающейся тем, что дисперсия содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество в количестве в диапазоне от 0,1 масс. % до 65 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 1 масс. % до 55 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 3 масс. % до 50 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 5 масс. % до 41 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 7 масс. % до 37 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 9 масс. % до 30 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 10 масс. % до 27 масс. %, соответственно в расчете на общую массу дисперсии.
В соответствии с пятнадцатым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-14, отличающейся тем, что неионогенные поверхностно-активные вещества выбраны из группы, которая состоит из упомянутых выше простых полиалкиленгликолевых эфиров, упомянутых выше алкилглюкозидов, упомянутых выше алкилполигликозидов, упомянутых выше сложных алкилгликозидных эфиров и их смесей.
В соответствии с шестнадцатым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-15, отличающейся тем, что анионные поверхностно-активные вещества выбраны из группы, которая состоит из упомянутых выше алкилкарбоксилатов, упомянутых выше алкилсульфонатов, упомянутых выше алкилсульфатов, упомянутых выше алкилфосфатов, упомянутых выше сульфатов простого алкилполиглиголевого эфира, упомянутых выше сульфонатов сложных эфиров алкилкарбоновых кислот, упомянутых выше N-алкилсаркозинатов и их смесей.
В соответствии с семнадцатым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-16, отличающейся тем, что катионные поверхностно-активные вещества выбраны из группы, которая состоит из упомянутых выше четвертичных алкиламмониевых солей, упомянутых выше сложных эфиров четвертичных аммониевых солей, упомянутых выше ацилированных полиаминов, упомянутых выше бензиламмониевых солей или их смесей.
В соответствии с восемнадцатым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-17, отличающейся тем, что дисперсия дополнительно содержит по меньшей мере одну жидкую неполярную фазу, которая содержит неполярный растворитель, который выбран из группы, которая состоит из упомянутых выше ациклических алканов, содержащих от 5 до 30 атомов углерода, упомянутых выше циклических алканов, содержащих от 5 до 13 атомов углерода, упомянутых выше перфторалканов, содержащих от 5 до 20 атомов углерода, упомянутых выше сложных эфиров одноосновных карбоновых кислот, предпочтительно содержащих от 4 до 20 атомов углерода, упомянутых выше сложных эфиров многоосновных карбоновых кислот, предпочтительно содержащих от 6 до 20 атомов углерод, и их смесей.
В соответствии с девятнадцатым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-18, отличающейся тем, что дисперсия содержит по меньшей мере один неполярный растворитель в количестве по меньшей мере 0,1 масс. %, предпочтительно по меньшей мере 0,5 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 1 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 4 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 10 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 35 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 50 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 51 масс. %, соответственно в расчете на общую массу дисперсии.
В соответствии с двадцатым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-19, отличающейся тем, что дисперсия содержит по меньшей мере один неполярный растворитель в количестве в диапазоне от 0,1 масс. % до 99,8 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 0,5 масс. % до 99 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1 масс. % до 96 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1,5 масс. % до 90 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 3 масс. % до 80 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 5 масс. % до 75 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 10 масс. % до 60 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 12 масс. % до 49 масс. %, соответственно в расчете на общую массу дисперсии.
В соответствии с двадцать первым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-20, отличающейся тем, что дисперсия дополнительно содержит по меньшей мере один алканол, содержащий от 2 до 12 атомов углерода и предпочтительно содержащий от 1 до 6 ОН групп.
В соответствии с двадцать вторым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-21, отличающейся тем, что дисперсия содержит по меньшей мере один алканол в количестве в диапазоне от 0 масс. % до 50 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 0,1 масс. % до 40 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 0,5 масс. % до 35 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1 масс. % до 30 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1,5 масс. % до 25 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 5 масс. % до 20 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 7 масс. % до 19 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 10 масс. % до 17 масс. %, соответственно в расчете на общую массу дисперсии.
В соответствии с двадцать третьим аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-22, отличающейся тем, что дисперсия содержит или состоит из микроэмульсии, предпочтительно микроэмульсии масло-в-воде (O/W), микроэмульсии вода-в-масле (W/O) или бинепрерывной микроэмульсии, предпочтительно микроэмульсии масло-в-воде (O/W) или микроэмульсии вода-в-масле (W/O), при давлении в диапазоне от 800 до 1200 мбар и температуре в диапазоне от 2°С до 50°С.
В соответствии с двадцать четвертым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-23, отличающейся тем, что дисперсия содержит или представляет собой микроэмульсию, предпочтительно микроэмульсию масло-в-воде (O/W), которая содержит:
(a) по меньшей мере один фотосенсибилизатор, который более предпочтительно выбран из группы, которая состоит из упомянутых выше феналенонов, упомянутых выше куркуминов, упомянутых выше флавинов, упомянутых выше порфиринов, упомянутых выше порфиценов, упомянутых выше ксантеновых красителей, упомянутых выше кумаринов, упомянутых выше фталоцианинов, упомянутых выше фенотиазиновых соединений, упомянутых выше антраценовых красителей, упомянутых выше пиренов, упомянутых выше фуллеренов, упомянутых выше периленов и их смесей, предпочтительно из упомянутых выше феналенонов, упомянутых выше куркуминов, упомянутых выше флавинов, упомянутых выше порфиринов, упомянутых выше фталоцианинов, упомянутых выше фенотиазиновых соединений и их смесей, более предпочтительно из упомянутых выше феналенонов, упомянутых выше куркуминов, упомянутых выше флавинов и их смесей, более предпочтительно из соединений формул (2)-(25), (32)-(49), (51)-(64), (75)-(105) и их смесей,
(b) по меньшей мере один полярный растворитель, предпочтительно воду,
(c) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, которое выбрано из группы, которая состоит из упомянутых выше неионогенных поверхностно-активных веществ, упомянутых выше анионных поверхностно-активных веществ, упомянутых выше катионных поверхностно-активных веществ, упомянутых выше амфотерных поверхностно-активных веществ и их смесей, предпочтительно упомянутых выше неионогенных поверхностно-активных веществ, упомянутых выше анионных поверхностно-активных веществ и их смесей, и
(d) по меньшей мере один неполярный растворитель, который более предпочтительно выбран из группы, которая состоит из упомянутых выше ациклических алканов, содержащих от 5 до 30 атомов углерода, упомянутых выше циклических алканов, содержащих от 5 до 13 атомов углерода, упомянутых выше пер фтор алканов, содержащих от 5 до 20 атомов углерода, упомянутых выше сложных эфиров одноосновных карбоновых кислот, содержащих от 4 до 20 атомов углерода, упомянутых выше сложных эфиров многоосновных карбоновых кислот, содержащих от 6 до 20 атомов углерода, и их смесей, и
(e) необязательно по меньшей мере один алканол, который выбран из группы, которая состоит из упомянутых выше алканолов, содержащих от 2 до 12 атомов углерода и предпочтительно содержащих от 1 до 6 ОН групп, и их смесей.
В соответствии с двадцать пятым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-24, отличающейся тем, что дисперсия представляет собой микроэмульсию масло-в-воде (O/W), которая предпочтительно содержит по меньшей мере один неполярный растворитель в количестве в диапазоне от 0,1 масс. % до 49,9 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 0,5 масс. % до 48 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1 масс. % до 45 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 3 масс. % до 40 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 5 масс. % до 35 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 7 масс. % до 30 масс. %, соответственно в расчете на общую массу микроэмульсии, и предпочтительно по меньшей мере один полярный растворитель, предпочтительно воду, в количестве в диапазоне от 50 масс. % до 99,8 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 51 масс. % до 99 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 52 масс. % до 96 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 53 масс. % до 90 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 54 масс. % до 85 масс. %, соответственно в расчете на общую массу микроэмульсии, и предпочтительно по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество в количестве в диапазоне от 0,1 масс. % до 45 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 0,5 масс. % до 40 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1 масс. % до 35 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 3 масс. % до 30 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 5 масс. % до 27 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 7 масс. % до 25 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 10 масс. % до 20 масс. %, соответственно в расчете на общую массу микроэмульсии, и необязательно дополнительно по меньшей мере один алканол в количестве в диапазоне от 0 масс. % до 50 масс. %, предпочтительно в диапазоне от 0,1 масс. % до 40 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 0,5 масс. % до 35 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1 масс. % до 30 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 1,5 масс. % до 25 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 5 масс. % до 20 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 7 масс. % до 19 масс. %, более предпочтительно в диапазоне от 10 масс. % до 17 масс. %, соответственно в расчете на общую массу микроэмульсии.
В соответствии с двадцать шестым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-25, отличающейся тем, что дисперсия дополнительно содержит по меньшей мере одно вещество, регулирующее рН, которое предпочтительно представляет собой неорганическую кислоту, органическую кислоту, неорганическое основание, органическое основание, его соль или их смесь.
В соответствии с двадцать седьмым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-26, отличающейся тем, что дисперсия дополнительно содержит по меньшей мере один гелеобразующий агент, который выбран из группы, которая состоит из упомянутых выше карбоксивиниловых полимеров, упомянутых выше полиакриламидов, упомянутых выше альгинатов, упомянутых выше простых эфиров целлюлозы и их смесей.
В соответствии с двадцать восьмым аспектом настоящее изобретение относится к дисперсии фотосенсибилизатора по одному из аспектов 1-27, отличающейся тем, что дисперсия содержит или представляет собой гель, предпочтительно лиогель, при давлении в диапазоне от 800 до 1200 мбар и температуре в диапазоне от 2°С до 50°С.
В соответствии с двадцать девятым аспектом настоящее изобретение относится к применению дисперсии по одному из аспектов 1-28 для фотодинамической инактивации микроорганизмов, которые предпочтительно выбраны из группы, которая состоит из вирусов, архей, бактерий, бактериальных спор, грибков, грибковых спор, простейших, водорослей и переносимых с кровью паразитов.
В соответствии с тридцатым аспектом настоящее изобретение относится к применению по аспекту 29 для очистки поверхностей и/или покрытия поверхностей изделия.
В соответствии с тридцать первым аспектом настоящее изобретение относится к применению по одному из аспектов 29-30 для очистки поверхностей и/или покрытия поверхностей медицинских изделий, упаковки пищевых продуктов, тканей, строительных материалов, электронных устройств, мебели или гигиенических изделий.
В соответствии с тридцать вторым аспектом настоящее изобретение относится к применению по одному из аспектов 29-31 для дезинфекции жидкостей.
В соответствии с тридцать третьим аспектом настоящее изобретение относится к применению по одному из аспектов 29-32 для дезинфекции пищевых продуктов.
В соответствии с тридцать третьим аспектом настоящее изобретение относится к способу для фотодинамической инактивации микроорганизмов, которые предпочтительно включают вирусы, археи, бактерии, бактериальные споры, грибки, грибковые споры, простейшие, водоросли, переносимых с кровью паразитов или их комбинации, при этом способ включает следующие стадии:
(A) приведение микроорганизмов в контакт с по меньшей мере одной дисперсией по одному из аспектов 1-28, и
(B) облучение микроорганизмов и по меньшей мере одного фотосенсибилизатора, содержащегося в дисперсии, электромагнитным излучением с подходящей длиной волны и плотностью энергии.
Настоящее изобретение объяснено ниже при помощи фигур и примеров, не ограничиваясь ими каким-либо образом.
На фигуре 1 представлено среднее значение краевого угла для микроэмульсий Е1-Е4, не содержащих фотосенсибилизаторов, а также водных растворов этанола с указанными концентрациями. На фигуре 2 представлены средние значения измеренного краевого угла, измеренного в примере 1, разбавления микроэмульсии Е3 (DMS; TWEEN 20/1,2-пентандиол (1:3); вода) водой. На фигуре 3 представлены измеренные спектры синглетного кислорода с разрешением по времени для фотосенсибилизатора ТМРуР в воде (w), микроэмульсии E1 (Е1) или микроэмульсии Е2 (Е2). На фигуре 4 представлены спектры синглетного кислорода с разрешением по времени, измеренные в примере 1, для фотосенсибилизатора SA-PN-01а в воде (w), микроэмульсии E1 (Е1) или микроэмульсии Е2 (Е2). На фигуре 5 представлены спектры синглетного кислорода с разрешением по времени, измеренные в примере 1, для фотосенсибилизатора FL-AS-H-1a в воде (w), микроэмульсии E1 (Е1) или микроэмульсии Е2 (Е2). На фигуре 6а представлены результаты, измеренные в примере 1, испытаний фототоксичности для фотосенсибилизатора SA-PN-01a в воде в указанных концентрациях.
На фигуре 6b представлены результаты, измеренные в примере 1, испытаний фототоксичности для фотосенсибилизатора SA-PN-01a в микроэмульсии Е2 (Е2) в указанных концентрациях. На фигуре 7 представлены средние значения краевого угла, измеренного в примере 3, для гелей G2 и G3, не содержащих фотосенсибилизаторов, к которым было добавлено соответствующее количество поверхностно-активного вещества. На фигуре 8 представлен спектр синглетного кислорода с разрешением по времени, измеренный в примере 3, для фотосенсибилизатора ТМРуР в геле G3. На фигуре 9 представлен спектр синглетного кислорода с разрешением по длине волны, измеренный в примере 3, для фотосенсибилизатора ТМРуР в геле G3.
Примеры
1
13
1
13
Plus
Все химические реагенты приобретали у обычных поставщиков (TCI, ABCR, Acros, Merck и Fluka) и использовали без дополнительной очистки. Растворители перед использованием дистиллировали и при необходимости сушили обычным способом. Сухой ДМФА приобретали в Fluka (Taufkirchen, DE). Тонкопленочную хроматографию проводили на тонкопленочных алюминиевых фольгах, покрытых силикагелем 60 F254, от Merck (Darmstadt, DE). Препаративную тонкопленочную хроматографию проводили на коммерчески доступных стеклянных пластинах, покрытых силикагелем 60 (20 см × 20 см, Carl Roth GmbH & Co. KG, Karlsruhe, DE). Соединения детектировали при помощи УФ-света (λ = 254 нм, 333 нм), а некоторые детектировали невооруженным глазом или путем окрашивания нингидрином. Хроматографию проводили с силикагелем (0,060-0,200) от Acros (Waltham, US). ЯМР-спектры записывали на спектрометре Bruker Avance 300 (300 МГц [Н-ЯМР], 75 МГц [С-ЯМР]) (Bruker Corporation, Billerica, US). Все химические сдвиги приведены в δ [ppm] относительно внешнего стандарта (тетраметилсилан, ТМС). Соответственно, константы связи приведены в Гц; характеристика сигналов: s = синглет, d = дублет, t = триплет, m = мультиплет, dd = дублет дублетов, шир. = широкий. Интеграция определяла относительно количество атомов. Окончательную идентификацию сигналов в углеродных спектрах проводили с применением способа DEPT (угол импульса: 135°). Пределы погрешностей: 0,01 ppm для Н-ЯМР, 0,1 ppm для С-ЯМР и 0,1 Гц для констант связи. Для каждого спектра указывали используемый растворитель. ИК-спектры записывали на спектрометре Biorad Excalibur FTS 3000 (Bio-Rad Laboratories GmbH, Munich, DE). ЭР-МС измеряли с применением спектрометра ThermoQuest Finnigan TSQ 7000, все MC-BP измеряли на спектрометре ThermoQuest Finnigan MAT 95 (соответственно Thermo Fisher Scientific Inc, Waltham, US); в качестве ионизационного газа для ионизации методом ББА (бомбардировка быстрыми атомами) использовали аргон. Температуры плавления определяли при помощи прибора для определения температуры плавления  SMP-20 ( Labortechnik GmbH, Essen, DE) с применением стеклянного капилляра. Все спектры в УФ и видимой области записывали с применением спектрометра Varian Cary 50 Bio UV/Vis; спектры флуоресценции записывали на спектрометре Varian Cary Eclipse. Растворители для измерения поглощения и эмиссии приобретали в специальной спектроскопической степени чистоты от Acros или Baker или Uvasol от Merck. Для все измерения использовали воду Millipore (18 МΩ, Milli Q).
В примерах ниже использовали следующие фотосенсибилизаторы:
1.) 5,10,15,20-тетракис(1-метил-4-пиридил)-порфирин-тетра-(n-толуолсульфонат) (ТМРуР, М = 1363,65 г/моль)
ТМРуР приобретали в TCI Germany GmbH (Eschborn, DE).
2.) 2-(4-пиридинил)метил)-1H-фенален-1-она хлорид
(SA-PN-01a, М = 307,78 г/моль),
Хлорид соединения формулы (24)
1
SA-PN-01a получали в соответствии с синтезом, описанным в документе № ЕР 2678035 А2, пример 7. H-ЯМР спектр в ДМСО-d6 являлся идентичным спектру, известному из литературы.
3а) 10-[2-({[(трет-бутил)окси]карбонил}амино)эт-1-ил]-7,8-диметил-[3Н,10Н]-бензо[g]птеридин-2,4-дион (флавин 32а)
1
Синтез проводили, как опубликовано Бутенандтом (Butenandt, J.) et al. (2002) с использованием коммерчески доступных соединений-предшественников. H-ЯМР спектр в ДМСО-d6 являлся идентичным спектру, известному из литературы.
3b) 10-(2-аминоэт-1-ил)-7,8-диметил-[3Н,10H]-бензо[g]птеридин-2,4-диона гидрохлорид (FL-AS-H-1a; М = 321,77 г/моль),
Хлорид соединения формулы (32)
1
Флавин 32а (2,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл); по каплям добавляли раствор HCl в диэтиловом эфире (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи в темноте с защитой от влаги. Осадок аспирировали, промывали диэтиловым эфиром и сушили. H-ЯМР спектр в ДМСО-d6 являлся идентичным спектру, известному из литературы.
4а) 3,10-бис[2'-(трет-бутилоксикарбониламино)эт-1'-ил]-7,8-диметилбензо[g]-птеридин-2,4-дион (флавин 64а)
1
Синтез флавина 64а проводили, как описано в публикации Свобода (Svoboda J.) et al. (2008), с использованием флавина 32а. H-ЯМР спектр в ДМСО-d6 являлся идентичным спектру, известному из литературы.
4b) 3,10-бис(2'-аминоэт-1'-ил)-7,8-диметилбензо[g]птеридин-2,4-диона дигидрохлорид (FL-AS-H-2; М = 401,29 г/моль),
Дихлорид соединения (64)
1
Флавин 64а (2,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл); добавляли раствор HCl в диэтиловом эфире (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи в темноте с защитой от влаги. Осадок аспирировали, промывали диэтиловым эфиром и сушили. H-ЯМР спектр в ДМСО-d6 являлся идентичным спектру, известному из литературы.
5) Синтез соединений формул (26), (27), (28а) и (28):
Схема 1: синтез соединений формул (26) и (27); условия: 5а) МеОН, метиламин, КТ, в течение ночи, 50°С, 2-10 ч, 60-75%; 5b) триметиламин, этанол, КТ, в течение ночи, 50°С, 5 ч, 83%;
3
2
Схема 2: синтез соединений формул (28) и (28а); условия: 5с) N,N'-ди-Boc-N''-трифлилгуанидин, ДХМ, NEt, 0°С, а затем КТ в течение 4 ч, 88%; 5d) HCl в EtO, ДХМ, КТ, 6 ч, 50°С, 5 ч, 96%.
5а) N-метил-N-(1-оксо-1Н-фенален-2-ил)метанаминия хлорид
Хлорид соединения формулы (27)
Ледяной раствор метиламина в метаноле (40 мл, 10%) по каплям добавляли в течение 1 ч к раствору 2-хлорметил-1Н-фенален-1-она (1) (113 мг, 0,5 ммоль) в метаноле (10 мл). После перемешивания в течение 30 ч при комнатной температуре избыток амина и растворитель отгоняли с потоком азота. Остаток растворяли в 4:1 смеси дихлорметана (ДХМ) и этанола и осаждали путем добавления диэтилового эфира. Продукт центрифугировали (60 мин, 4400 об/мин, 0°С) и надосадочную жидкость выбрасывали. Указанную стадию повторяли еще один раз. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире. После осаждения желтого твердого вещества надосадочную жидкость декантировали и выбрасывали. Указанную стадию повторяли еще два раза. Продукт (101 мг, 0,39 ммоль) представлял собой желтовато-коричневый порошок.
1
+
3
2
2
4
15
14
H-ЯМР (300 МГц, CDCl): δ [ppm] = 8,66 (d, J=7,4 Гц, 1H), 8,28-8,20 (m, 2Н), 8,08 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,94 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,80 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,67-7,59 (m, 1H), 4,20 (s, 2Н), 2,79 (s, 3Н). - МС (ИЭР-МС, CHCl/MeOH + 10 ммоль NHOAc): e/z (%) = 224,1 (МН, 100%); - молекулярная масса (MW) = 224,28 + 35,45 г/молъ; - эмпирическая формула (MF)=CHNOCl.
5b) N,N,N-триметил-1-(1-оксо-1Н-фенален-2-ио)метанаминия хлорид
(SA-PN-02a)
Хлорид соединения формулы (26)
Раствор 2-(хлорметил)-1Н-фенален-1-она (1) (230 мг, 1 ммоль) в этаноле (60 мл) помещали в колбу Шленка. Через перегородку при помощи шприца добавляли раствор триметиламина в этаноле (5 мл, 5,6 М, 23 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи в темноте. Затем перемешивание продолжали при 50°С в течение 30 ч. Объем растворителя уменьшали до 3 мл. Для полного осаждения продукта добавляли диэтиловый эфир (50 мл). Продукт центрифугировали (60 мин, 4400 об/мин, 0°С) и надосадочную жидкость выбрасывали. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире. После осаждения желтого твердого вещества надосадочную жидкость декантировали и выбрасывали. Указанную стадию повторяли еще два раза. Твердое вещество сушили при пониженном давлении и получали желтый порошок (210 мг, 0,73 ммоль).
2
2
2
4
17
+
1Н-ЯМР (600 МГц, DO): δ [ppm] = 8,02 (d, J=8 Гц, 1H), 7,97 (d, J=6,3 Гц, 1H), 7,92 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (d, J=7 Гц, 1H), 7,50 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,45 (t, J=7,8 Гц, 1H), 4,12 (s, 2Н), 2,98 (s, 9Н). - МС (ИЭР-МС, CHCl/МеОН + 10 ммолъ NHOAc): e/z (%) = 252,1 (100, М); - MW = 287,79 г/моль; - MF = CH18NOCl;
5с) 1-((1-оксо-1Н-фенален-2-ил)метил)-1-метил-2,3-ди(трет-бутоксикарбонил)гуанидин
Соединение формулы (28а)
4
Раствор N,N'-ди-Boc-N''-трифлилгуанидина (0,41 г, 1,05 ммоль) в дихлорметане (10 мл) помещали в сухую 25 мл круглодонную колбу. Медленно добавляли триэтиламин (0,3 г, 0,39 мл, 3 ммоль) при 2-5°С с защитой от влаги. Одной порцией добавляли соединение 3 (130 мг, 0,5 ммоль). После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре смесь разбавляли дихлорметаном (30 мл) и раствор переносили в делительную воронку. Органическую фазу промывали водным раствором гидросульфата калия (10 мл, 5%), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над MgSO, фильтровали и выпаривали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии с применением 1:2 смеси ацетон/петролейный эфир и получали продукт в виде желтого твердого вещества (0,21 г). Для его дальнейшей очистки материал растворяли в ацетоне (1 мл) и осаждали петролейным эфиром (14 мл). Осадок аспирировали и промывали петролейным эфиром.
1
+
3
2
2
4
26
31
3
5
Н-ЯМР (300МГц, CDCl): δ [ppm] = 8,63 (d, J=7,3 Гц, 1H), 8,21 (d, J=7,9 Гц, 1H), 8,03 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,85-7, 70 (m, 3Н), 7,67-7,54 (m, 1H), 4,59 (s, 2Н), 3,01 (s, 3Н), 1,50 (s, 9Н), 1,48 (s, 9Н). - МС (ИЭР-МС, CHCl/МеОН + 10 ммолъ NHOAc): e/z (%) = 466,1 (МН, 100%); - MW = 465,53 г/молъ; - MF = CHNO
5d) 1-((1-оксо-1Н-фенален-2-ил)метил)-1-метилгуанидиния хлорид (SA-PN-24d)
Хлорид соединения формулы (28)
2
Соединение получали и очищали с защитой от света. Соединение 5 (200 мг, 0,45 ммоль) помещали в дихлорметан (20 мл, высушенный над CaCl). По каплям добавляли насыщенный раствор HCl в диэтиловом эфире (2 мл). После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре с защитой от влаги раствор распределяли по двум емкостями типа Blue Caps и каждую из них заполняли диэтиловым эфиром до 15 мл. Продукт центрифугировали (60 мин, 4400 об/мин, 0°С) и надосадочную жидкость выбрасывали. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире. После осаждения желтого твердого вещества надосадочную жидкость декантировали и выбрасывали. Указанную стадию повторяли еще два раза. Затем продукт сушили при пониженном давлении с получением 130 мг желтого порошка.
1
+
2
2
4
16
16
3
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ [ppm] = 8,60-8,47 (m, 4Н), 8,33-8,24 (m, 2Н), 8,16-8,09 (m, 2Н), 7,98-7,89 (m, 2Н), 7,84-7,73 (m, 4Н), 7,57-7,48 (m, 7Н), 4,55-4,42 (m, 4Н), 3,05 (s, 6Н). - МС (ИЭР-МС, CHCl/MeOH + 10 ммолъ NHOAc): e/z (%) = 266,1 (МН, 100%); - MW = 266,3+35,45=301,75 г/моль; - MF = CHNOCl
Пример 1:
А) Получение различных микроэмульсий, содержащих воду
Масс.% компонентов микроэмульсий Е1-Е4, представленные ниже, приведены в расчете на общую массу соответствующей микроэмульсии без фотосенсибилизатора.
Микроэмульсия Е1: микроэмульсия, состоящая из DMS, SDS и 1-пентанола с постоянным массовым отношением SDS к 1-пентанолу, составляющим 1:2, а также из воды.
20,0 масс. % диметилсукцината (DMS)
8,33 масс. % додецилсульфата натрия (SDS)
16,67 масс. % 1-пентанола
55,0 масс. % воды
Микроэмульсия Е2: микроэмульсия, состоящая из DMS, SDS и 1,2-пентандиола с постоянным массовым отношением SDS к 1,2-пентандиолу, составляющим 1:2, а также из воды.
20,0 масс. % диметилсукцината (DMS)
8,33 масс. % додецилсульфата натрия (SDS)
16,67 масс. % 1,2-пентандиола
55,0 масс. % воды
Микроэмульсия Е3: микроэмульсия, состоящая из DMS, TWEEN 20 и 1,2-пентандиола с постоянным массовым отношением TWEEN 20 к 1,2-пентандиолу, составляющим 1:3, а также из воды.
10,0 масс. % диметилсукцината (DMS)
3,75 масс. % TWEEN 20
11,25 масс. % 1,2-пентандиола
75,0 масс. % воды
Микроэмульсия Е4: микроэмульсия, состоящая из DMS, TWEEN 20 и 1,2-пропандиола с постоянным массовым отношением TWEEN 20 к 1,2-пропандиолу, составляющим 1:3, а также из воды.
10,0 масс. % диметилсукцината (DMS)
3,75 масс. % TWEEN 20
11,25 масс. % 1,2-пропандиола
75,0 масс. % воды
Соответствующие микроэмульсии Е1-Е4 первоначально получали без фотосенсибилизатора, при этом все компоненты измеряли без воды, а затем последовательно смешивали друг с другом. После получения однородной смеси добавляли соответствующее количество воды при постоянном перемешивании.
Например, 100 г микроэмульсии Е4 получали путем взвешивания 3,75 г TWEEN 20, 11,25 г 1,2-пропандиола и 10 г DMS. Полученный раствор перемешивали до получения однородной смеси. Затем при перемешивании добавляли 75 г воды.
Для дальнейших экспериментов фотосенсибилизаторы растворяли в соответствующей концентрации в соответствующей микроэмульсии и перемешивали до полного растворения фотосенсибилизатора.
В) Испытание краевого угла
Смачивание поверхностей применяемыми микроэмульсиями определяли при помощи испытания краевого угла.
Для испытания краевого угла использовали указанные выше эмульсии без фотосенсибилизатора, а также содержащие фотосенсибилизатор эмульсии, которые содержали фотосенсибилизаторы ТМРуР, SA-PN-01a, SA-PN-02a, SA-PN-24d, FL-АS-Н-1а или FL-AS-H-2.
Кроме того, для сравнения новых дисперсий с обычными спиртосодержащими дезинфицирующими растворами в качестве растворов сравнения использовали водные растворы этанола с различными концентрациями этанола в диапазоне от 10 масс. % этанола до 90 масс. % этанола.
Кроме того, использовали разбавления упомянутых выше эмульсий, не содержащих фотосенсибилизаторов, а также содержащих фотосенсибилизатор эмульсий, в которых соответствующую микроэмульсию разбавляли в течение 5 стадий до содержания воды 99 масс. %.
Краевой угол определяли при помощи измерителя краевого угла DataPhysics ОСА 35 производства DataPhysics Instruments GmbH (Filderstadt, DE) в соответствии с инструкциями производителя.
Для измерения 2,5 мкл каждого из испытываемых растворов наносили при комнатной температуре и полным управлении климатом (температура: 25°С, давление: 1013 мбар, относительная влажность: 50%) на предметное стекло, в качестве тестовой поверхности, с применением автоматического шприца Гамильтона в форме капли и фотографировали с интервалами в одну секунду.
Затем для каждого изображения определяли как левый, так и правый краевые углы между каплей и тестовой поверхностью вместе со средним значением измеренного краевого угла с применением программного обеспечения SCA 20 производства DataPhysics Instruments GmbH. Каждое измерение проводили 4 раза.
На фигуре 1 представлено среднее значение измеренного краевого угла для водных растворов этанола с различными концентрациями этанола в диапазоне от 10 масс. % этанола до 80 масс. % этанола.
Например, на фигуре 1 также представлены средние значения измеренного краевого угла для микроэмульсий Е1-Е4, не содержащих фотосенсибилизаторов.
Средние значения измеренного краевого угла для микроэмульсий Е1-Е4, каждая из которых содержала 100 мкм одного из используемых фотосенсибилизаторов, лишь незначительно отклонялись от измеренных значений краевых углов для микроэмульсий Е1-Е4, не содержащих фотосенсибилизаторов.
Различные микроэмульсии с SDS и TWEEN 20 демонстрировали значительно уменьшенный краевой угол по сравнению с чистой водой. Для получения сравнимого смачивания используемой стеклянной поверхности потребовалось применять более 40 масс. % этанола.
Влияние разбавления микроэмульсии водой представлено в качестве пример на фигуре 2 для используемой микроэмульсии, не содержащей фотосенсибилизаторов (DMS; TWEEN 20/1,2-пентандиол (1:3); вода).
Как видно на фигуре 2, микроэмульсию Е3 можно разбавлять водой примерно в 8 раз без значительного увеличения краевого угла получаемого разбавления в описанном выше испытании. Даже 16-кратное разбавление все еще демонстрировало достаточное смачивание стеклянной пластинки, используемой в испытании.
Аналогичные результаты получали для микроэмульсий E1, Е2 и Е4, а также для микроэмульсий Е1-Е4, которые соответственно содержали 5 мкМ одного из применяемых фотосенсибилизаторов ТМРуР, SA-PN-01a, SA-PN-02a, SA-PN-24d, FL-AS-H-1a или FL-AS-H-2.
C) Измерения в УФ и видимой части
Поглощение фотосенсибилизаторов ТМРуР, SA-PN-01a и FL-AS-H-1a, используемых в соответствующих микроэмульсиях Е1-Е4, определяли путем записывания спектров поглощения для диапазона длин волн от 250 нм до 600 нм.
Для этого фотосенсибилизаторы SA-PN-01a и FL-AS-H-1a растворяли в концентрации 20 мкМ в воде и в соответствующих микроэмульсиях Е1-Е4.
Из-за более высокого поглощения ТМРуР в растворе фотосенсибилизатор ТМРуР соответственно использовали в концентрации 5 мкМ.
Спектры поглощения измеряли с применением спектрометра Varian Cary BIO UV/VIS/IR (Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA, USA), при этом использовали 10 мм кварцевую ячейку Hellma (SUPRASIL, тип 101-QS, Hellma GmbH & Co. KG,  DE).
Соответствующие спектры поглощения ТМРуР, SA-PN-01a и FL-AS-H-1a в микроэмульсиях Е1-Е4 являлись почти идентичными, в пределах допустимого предела погрешности, соответствующим спектрам поглощения ТМРуР, SA-PN-01a и FL-AS-H-1a в воде.
Не наблюдали никакой разницы между интенсивностью сигнала, а также изменений в спектрах.
D) Детектирование синглетного кислорода, образующегося в результате облучения
Образование синглетного кислорода в результате облучения микроэмульсии, содержащей фотосенсибилизатор, определяли путем измерений люминесценции синглетного кислорода с разрешением по времени.
Для соответствующих измерений 5 мкМ соответствующих используемых фотосенсибилизаторов растворяли в воде или в эмульсиях Е1-Е4.
Измерения люминесценции синглетного кислорода с разрешением по времени проводили в соответствии со способами, описанными в работе Егорова С.Ю. (S.Y. Egorov) et al., 1999.
Для получения синглетного кислорода применяли систему на основе настраиваемого лазера (модель: NT242-SH/SFG, серийный номер: PGD048) производства EKSPLA (Vilnius, Lettland). Часть сформированного монохроматического лазерного луча направляли на фотодиод, который действовал как триггерный сигнал для измерения единичного фотона, скоррелированного по времени.
Другую часть лазерного луча направляли на кварцевую ячейку толщиной 1 см (SUPRASIL, тип 101-QS, Hellma GmbH & Co. KG,  DE), в которую помещали испытываемый раствор.
Образование синглетного кислорода детектировали путем непосредственного детектирования люминесценции синглетного кислорода с разрешением по времени и спектру.
Обеспечение люминесценции синглетного кислорода осуществляли при помощи фотоумножителя с охлаждением жидким азотом (модель R5509-42, Hamamatsu Photonics, Hamamatsu, Japan) и универсальной пересчетной установки (7886S, FAST Com Tec GmbH, Oberhaching, Germany).
Люминесценцию синглетного кислорода детектировали на длине волны в диапазоне от 1200 нм до 1400 нм с применением интерференционных фильтров, которые располагали перед фотоумножителем.
В качестве примера спектры синглетного кислорода с разрешением по времени представлены на фигурах 3-5 для соответствующих фотосенсибилизаторов ТМРуР, SA-PN-01a и FL-AS-H-1a.
На фигуре 3 представлены измеренные спектры синглетного кислорода с разрешением по времени для фотосенсибилизатора ТМРуР в концентрации соответственно 5 мкМ, в воде (w), микроэмульсии E1 (Е1) или микроэмульсии Е2 (Е2). На фигуре 4 представлены измеренные спектры синглетного кислорода с разрешением по времени для фотосен сибилизатора для фотосенсибилизатора SA-PN-01а в концентрации соответственно 5 мкМ, в воде (w), микроэмульсии E1 (Е1) или микроэмульсии Е2 (Е2). На фигуре 5 представлены измеренные спектры синглетного кислорода с разрешением по времени для фотосенсибилизатора FL-AS-H-1a в концентрации соответственно 5 мкМ, в воде (w), микроэмульсии E1 (Е1) или микроэмульсии Е2 (Е2).
Сводная информация по детектированию синглетного кислорода представлена в таблице 1.
Каждый из используемых фотосенсибилизаторов ТМРуР, SA-PN-01a и FL-AS-H-1a приводил к образованию синглетного кислорода после облучения электромагнитным излучением. Квантовый выход определяли в соответствии со способом, описанным в работе Байера (Baier J.) et al. ("Singlet Oxygen Generation by UVA Light Exposure of Endogenous Photosensitizers", Biophys. J. 91(4), 2006, страницы 1452-1459; doi. 10.1529/biophysj. 106.082388).
Синглетный кислород, образующийся в соответствующей микроэмульсии, демонстрировал значительно более длительный период полураспада по сравнению с водой. Микроэмульсия почти удвоила период полураспада синглетного кислорода по сравнению с периодом полураспада синглетного кислорода, образующегося в воде, который составлял примерно 3,5 мкс.
Относительный выход синглетного кислорода для каждого из фотосенсибилизаторов относительно количества синглетного кислорода, образующегося в воде, рассчитывали из отношения интегралов.
Квантовый выход синглетного кислорода в микроэмульсиях по меньшей мере вдвое превышал квантовый выход в воде.
Образование синглетного кислорода в применяемых микроэмульсиях было в 5 выше в случае FL-AS-H-1a и фактически в 7 раз выше в случае SA-PN-01a по сравнению с водой.
Таблица 1: результаты измерений синглетного кислорода для фотосенсибилизаторов ТМРуР, SA-PN-01a и ТМРуР (каждый по 5 мкМ) в воде, микроэмульсии E1 (DMS; SDS/1-пентанол (1:2); вода) и микроэмульсии Е2 (DMS; SDS/1,2-пентандиол (1:2); вода).
В итоге можно видеть, что использование микроэмульсии оказывает положительное влияние на фотофизику используемого фотосенсибилизатора.
В одной из использованных микроэмульсии образовывались значительно большие количества синглетного кислорода, а поглощение света соответствующими фотосенсибилизаторами, используемыми в микроэмульсии, оставалось практически неизменным.
Е) Измерения фототоксичности
Для исследования фототоксичности микроэмульсий в соответствии с настоящим изобретением применяли МТТ-тест. Анализ жизнеспособности клеток с применением МТТ-теста основан на восстановлении желтого водорастворимого красителя 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромида (МТТ, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Munich, DE) до сине-фиолетового 2,3,5-трифенилтетразолия хлорида (формазан), который является нерастворимым в воде. МТТ представляет собой краситель, который может проходить через мембраны, метаболизируется в живых клетках митохондриальными дегидрогеназами, что в итоге приводит к образованию кристаллов формазана.
Кристаллы формазана не способны проходить через мембраны и накапливаются в пролиферирующих неповрежденных клетках. После лизиса клеток и растворения кристаллов краситель количественно определяют путем колориметрического измерения при 550 нм в многолуночном спектрофотометре (планшет-ридер ELISA). Количество образовавшегося формазана определяют по оптической плотности (OD). Измеренное количество формазана прямо пропорционально количеству пролиферирующих клеток, так что указанное испытание подходит для измерения фототоксичности используемых микроэмульсий. Измеренному значению OD можно назначить количество клеток при помощи предварительно определенной калибровочной кривой.
Концентрация соответствующих фотосенсибилизаторов ТМРуР, SA-PN-01a, SA-PN-02a, SA-PN-24d, FL-AS-H-1a или FL-AS-H-2 в микроэмульсиях Е1-Е4 составляла 0 мкМ, 10 мкМ, 25 мкМ, 50 мкМ, 100 мкМ, 250 мкМ и 500 мкМ.
Кроме того, в качестве контроля использовали соответствующие микроэмульсии Е1-Е4, не содержащие фотосенсибилизаторов.
Измерения фототоксичности проводили на Escherichia coli (Е. coli; АТСС Number: 25922) и Staphylococcus aureus (S. aureus; АТСС Number: 25923), как описано Мосманом (Mosmann) (1983). (Mosmann Т.: Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays: J. Immunol, methods. 1983 (65); страницы 55-63).
25 мкл суспензии используемых бактерий выращивали в течение ночи в жидкой среде Мюллера-Хинтона (Merck KGaA, Darmstadt, Germany) с оптической плотностью 0,6 при 600 нм и инкубировали с 25 мкл испытываемого раствора при комнатной температуре в течение 10 секунд в темноте в 96-луночном микротитрационном планшете (Cellstar, Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany).
2
Затем микротитрационный планшет облучали в течение 40 сек. Для облучения использовали источник света Blue V от Waldmann (Villingen-Schwenningen, Germany), который излучает свет при 380-480 нм (максимум излучения при примерно 420 нм). Приложенная мощность составляла 20 мВт/см.
Для каждого эксперимента одновременно проводили три контроля для исключения побочных эффектов облучения/фотосенсибилизатора (PS) на выживаемость бактерий: (i) без PS, только свет (= контроль светом), (ii) без света, только PS (= контроль темнотой), и (iii) без света и PS (= эталонный контроль).
После завершения облучения в каждую лунку микротитрационного планшета добавляли 75 мкл 25 масс. % раствора SDS и бактериальные клетки лизировали в инкубаторе в течение ночи при 37°С.
Наконец, оптическую плотность (OD) определяли при помощи фотометра с микротитрационным планшетом (модель EAR 400 AT, SLT Laborinstruments Austria, Salzburg, AT).
После лизиса клеток и растворения кристаллов краситель можно количественно определять на многолуночном спектрофотометре (планшет-ридер ELISA) путем колориметрического измерения при 550 нм.
-2
-9
Определение колониеобразующих единиц осуществляли в соответствии со способом, опубликованным Майлзом (Miles) и Мисрой (Misra) (Miles, АА; Misra, SS, Irwin, JO (1938 Nov). "The estimation of the bactericidal power of the blood" The Journal of hygiene 38 (6): 732-49). Для этого получали серийные разбавления от 10 до 10 соответствующей бактериальной суспензии. Затем в каждом случае 3×20 мкл соответствующих бактериальных разбавлений наносили каплями на планшеты со средой Мюллера-Хинтона и инкубировали при 37°С в течение 24 ч. Затем определяли количество выживших колониеобразующих единиц (КОЕ). Все эксперименты проводили по три раза.
Е. coli и S. aureus разрушались синглетным кислородом, образующимся при облучении в диапазоне концентраций фотосенсибилизатора ТМРуР от 10 мкМ до 100 мкМ как в воде, так и в используемых микроэмульсиях Е1-Е4.
Экранирующий эффект возникал при концентрации фотосенсибилизатора ТМРуР более 100 мкМ в воде. ТМРуР может поглощать в 25-30 раз больше света. Таким образом, образование синглетного кислорода при высоких концентрациях выше, чем при концентрациях менее 100 мкМ, и соответствующие концентрированные водные растворы могут снижать количество Е. coli и S. aureus только на 2 порядка.
Напротив, при использовании ТМРуР в одной из микроэмульсий Е1-Е4 происходило значительном меньшее экранирование. Таким образом, количество синглетного кислорода, образующегося при высоких концентрациях ТМРуР (от более 100 мкМ до 500 мкМ), выше по сравнению с водными растворами.
Соответствующие концентрированные микроэмульсии с ТМРуР в концентрации от более 100 мкМ до 500 мкМ способны снижать количество Е. coli и S. aureus только на 5 порядков.
Фотосенсибилизаторы SA-PN-01a, SA-PN-02a и SA-PN-24d являлись более эффективными против Е. coli и S. aureus при использовании в микроэмульсии по сравнению с использованием в воде.
S. aureus полностью разрушался в воде (снижение количества после облучения более, чем на 6 порядков) при использовании SA-PN-01a, SA-PN-02a и SA-PN-24d в концентрации в диапазоне от 50 до 500 мкМ.
При использовании SA-PN-01a в одной из микроэмульсий Е1-Е4 даже при концентрации SA-PN-01a 25 мкМ получали снижение количества Е. coli и S. aureus после облучения более 6 порядков.
Кроме того, концентрация SA-PN-01a 10 мкМ в одной из микроэмульсий Е1-Е4 являлась достаточной для получения снижения количества Е. coli и S. aureus после облучения на 3 порядка.
Например, на фигурах 6а и 6b представлено влияние SA-PN-01a в воде или SA-PN-01a в микроэмульсии Е2 (Е2) на Staphylococcus aureus.
2
На фигуре 6а представлено влияние водного раствора фотосенсибилизатора SA-PN-01a в заданных концентрациях на Staphylococcus aureus после облучения (заштрихованные столбики) источником света Blue V (период облучения: 40 сек). Приложенная мощность составляла соответственно 20 мВт/см.
В качестве контроля также включали два необлученных образца (черные столбцы), в которых Staphylococcus aureus обрабатывали чистой водой без SA-PN-01a (концентрация: 0 мкМ) или SA-PN-01a в воде в концентрации 500 мкМ, соответственно.
2
Например, на фигуре 6b представлено влияние фотосенсибилизатора SA-PN-01a в микроэмульсии Е2 в заданных концентрациях на Staphylococcus aureus после облучения (заштрихованные столбики) источником света Blue V (период облучения: 40 сек). Приложенная мощность составляла соответственно 20 мВт/см.
В качестве контроля также включали два необлученных образца (черные столбцы), в которых Staphylococcus aureus обрабатывали микроэмульсией Е2 без SA-PN-01a (концентрация: 0 мкМ) или SA-PN-01a в микроэмульсии Е2 в концентрации 500 мкМ, соответственно.
Измеренные колониеобразующие единицы выживших бактерий представлены в каждом случае с применением испытания в соответствии со способом, опубликованным Майлзом (Miles) и Мисрой (Misra), и представлены в виде количества колониеобразующих единиц на миллилитр (КОЕ/мл).
Для фотосенсибилизатора FL-AS-H-1a при концентрации FL-AS-H-1a 10 мкМ в одной из микроэмульсий Е1-Е4 наблюдали снижение количества Е. coli и S. aureus примерно на 2 порядка.
Пример 2:
А) Получение различных микроэмульсий, содержащих масло
Кроме того, получали микроэмульсии Е5-Е6, содержащие масло.
Масс.% компонентов микроэмульсий Е5-Е6 приведены ниже соответственно в расчете на общую массу соответствующей микроэмульсии без фотосенсибилизатора.
Микроэмульсия Е5:
66 масс. % додекана
29 масс. % Lutensol AO7
5 масс. % воды
Микроэмульсия Е6:
66 масс. % парафинового масла
4 масс. % воды
10 масс. % Lutensol АО 7
20 масс. % Kosteran SQ/O VH
Поверхностно-активное вещество Lutensol AO7 является коммерчески доступным в BASF SE (Ludwigshafen, DE). Lutensol AO7 представляет собой этоксилированную смесь жирных кислот, содержащих от 13 до 15 атомов углерода и в среднем 7 этилоксидных звеньев (ПЭГ-7).
Поверхностно-активное вещество Kosteran SQ/O VH является коммерчески доступным в Dr. W. Kolb AG (Hedingen, CH). Kosteran SQ/O VH представляет собой сложный эфир сорбитана и олеиновой кислоты, содержащий в среднем 1,5 молекулы олеиновой кислоты на молекулу (сорбитансесквиолеат).
В) Измерения в УФ и видимой части
Поглощение фотосенсибилизатора FL-AS-H-1a, используемого в микроэмульсиях Е5 и Е6, определяли путем записывания спектров поглощения для диапазона длин волн от 250 нм до 600 нм, как описано в примере 1. Для этого фотосенсибилизатор FL-AS-H-2 растворяли в концентрации 10 мкМ в микроэмульсиях Е5 и Е6, а также в воде.
Спектр поглощения FL-AS-H-2 в микроэмульсии Е6 не демонстрировал какого-либо смещения спектра по сравнению со спектром, измеренным в воде. Только интенсивность сигнала поглощения была выше по сравнению с сигналом в воде или в микроэмульсии Е5.
Кроме того, измеряли спектр поглощения FL-AS-H-2 в микроэмульсиях Е5 и Е6, а также в воде, после облучения различными дозами света.
Для облучения использовали источник света Blue V производства Waldmann, который излучает свет при длине волны от 380 до 480 нм (максимум излучения при примерно 420 нм). Применяемая доза света составляла от 5,5 Дж до 990 Дж.
Было показано, что фотосенсибилизатор FL-AS-H-2 разлагался как в воде, так и в микроэмульсиях Е5 и Е6. Разложение в воде происходило значительно быстрей по сравнению с соответствующей микроэмульсией Е5 или Е6.
Пример 3:
А) Получение гелей, содержащих фотосенсибилизатор
Следующие массовые проценты для компонентов гелей G1-G3 приведены соответственно в расчете на общую массу исходного используемого водного раствора.
В качестве гелеобразующего агента применяли полимер Carbopol Aqua SF-1, акрилатный сополимер, полученный от Lubrizol Corporation (Wickliffe, ОН, USA).
В качестве поверхностно-активного вещества применяли Brij 35, простой полиоксиэтиленовый эфир (23) лаурилового спирта, полученный от Merck KGaA (Darmstadt, DE).
В качестве поверхностно-активного вещества применяли PLANTACARE 818 UP, глюкозид С8-С16 жирных спиртов и D-глюкопиранозы, полученный от BASF SE (Ludwigshafen, DE).
Согласно производителю, распределение длин жирных спиртов в спиртовой части являлось следующим:
Во-первых, упомянутое выше количество 2 масс. % водного раствора NaOH порциями при перемешивании добавляли к соответствующему количеству 4 масс. % водного раствора Carbopol Aqua SF-1 в градуированной колбе. После образования прозрачного геля добавляли упомянутое выше количество раствора хлорида натрия для регулирования вязкости.
Затем по каплям при перемешивании добавляли соответствующее упомянутое выше количество 6 масс. % водного раствора одного из упомянутых выше поверхностно-активных веществ.
Используемый фотосенсибилизатор ТМРуР добавляли к соответствующему гелю в конечной концентрации 100 мкМ.
Гели G1, G2 и G3, соответственно с фотосенсибилизатором ТМРуР и без него, являлись прозрачными и демонстрировали псевдоупругое поведение.
Кроме того, консистенция гелей G2 и G3 не менялась после хранения в течение 24 часов при 50°С, а также при 0°С.
В) Испытание краевого угла
Смачивание поверхностей полученными гелями определяли при помощи испытания краевого угла.
Для испытания краевого угла использовали упомянутые выше гели без фотосенсибилизатора, а также гели, содержащие фотосенсибилизатор.
Испытание краевого угла проводили, как описано в примере 1, при этом в качестве тестовой поверхности использовали полиэтиленовую пластину для испытаний.
Например, на фигуре 7 представлен измеренный краевой угол для гелей G2 и G3, не содержащих фотосенсибилизатор, в которые добавляли соответствующее количество указанного поверхностно-активного вещества. Измеренные краевые углы для соответствующих гелей G2 и G3, содержащих фотосенсибилизатор, являлись идентичными.
Измерения показали, что при содержании 0,5 масс. % в расчете на общую массу геля получали минимальный краевой угол и, таким образом, максимальное смачивание.
Затем для отделения любых скоплений присутствующих бактерий содержание поверхностно-активных веществ увеличивали до 1,0 масс. % в расчете на общую массу геля.
С) Измерения в УФ и видимой части
Поглощение фотосенсибилизатора ТМРуР, используемого в соответствующих гелях G1-G3, а также в воде, определяли путем записывания спектра поглощения для диапазона длин волн от 250 нм до 600 нм, как описано в примере 1.
Для этого фотосенсибилизатор ТМРуР растворяли в концентрации 10 мкМ в гелях G1-G3, а также в воде.
Спектр поглощения ТМРуР в гелях G1-G3 не демонстрировал какого-либо смещения спектра по сравнению со спектром, измеренным в воде.
D) Определение синглетного кислорода, образующегося после облучения
Образование синглетного кислорода после облучения микроэмульсии, содержащей фотосенсибилизатор, определяли путем измерений люминесценции синглетного кислорода с разрешением по времени, как описано в примере 1.
В гелях G1, G2 и G3 в присутствии ТМРуР (финальная концентрация: 10 мкМ) можно детектировать образование синглетного кислорода после облучения.
R
Например, на фигуре 8 представлен спектр синглетного кислорода с разрешением по времени для фотосенсибилизатора ТМРуР в геле G3. Измеренное время нарастания сигнала (t) составляло 2,7 мкс.
D
Измеренное время затухания сигнала (t) составляло 7,4 мкс.
Например, на фигуре 9 представлен спектр синглетного кислорода с разрешением по длине волны для фотосенсибилизатора ТМРуР в геле G3.
Различимый пик на спектре с разрешением по длине волны при 1270 нм определенно свидетельствует об образовании синглетного кислорода под воздействием ТМРуР в геле после облучения.
Измеренное время затухания для сигнала синглетного кислорода в геле (7,4 мкс) по сравнению с измеренным временем затухания для сигнала синглетного кислорода в воде (~3,5 мкс) являлось значительно более долгим, соответственно, синглетный кислород, образующийся в одном из испытываемых гелей G1-G3, оставался активным в течение более длительного времени.
Источники информации
1. Butenandt J., Epple R., Wallenborn E.-U., Eker A.P.M., Gramlich V. and Carell Т.: A comparative repair study of thymine- and uracil-photodimers with model compounds and aphotolyase repair enzyme, Chem. Eur. J. 2000, Vol. 6, No. 1, pages 62-72.
2. Svoboda J., Schmaderer H. and Konig В.: Thiourea-enhanced flavin photooxidation of benzyl alcohol; Chem. Eur. J. 2008, 14, pages 1854-1865.
3. Egorov S.Y., Krasnovsky A.A., Bashtanov M.Y., Mironov E.A., Ludnikova T.A. and Kritsky M.S.; Photosensitization of singlet oxygen formation by pterins and flavins. Time-resolved studies of oxygen phosphorescence under laser excitation. Biochemistry (Mosc) 1999, 64 (10), pages 1117-1121.