ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ТЕТРАГИДРОПИРОЛЛОПИРАЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ (ИМЕЮЩИХ СВОЮ ТОРГОВУЮ МАРКУ GRA 3 363)
SUBSTITUTED TETRAHYDROPYRROLOPYRAZINE COMPOUNDS AND USE THEREOF IN DRUG PREPARATIONS (TRADEMARK GRA 3 363)

Данное изобретение касается замещенных соединений тетрагидропироллопиразина, способов их получения, лекарственных средств, содержащих такие соединения, а также применения этих соединений в получении лекарственных средств.
Лечение боли, в частности неврологической боли, имеет большое значение в медицине. Существует всемирная потребность в эффективной обезболивающей терапии. Безотлагательная потребность в лечении соответствующего пациента и лечения, ориентированного на боли хронического и нехронического характера, где под этим понимается успешное и удовлетворительное обезболивающее лечение для пациента, проявляется в последнее время в большом количестве научных работ, которые появились в области применения анальгетиков и соответствующих фундаментальных исследований фундаментального исследования ноцицепции.
+
+
+
+
Патологопсихологическим признаком хронической боли является перерегулировка нейронов. На нейронную возбудимость существенно влияет активность K каналов, так как она определяет потенциал покоя мембраны клетки и, таким образом, порог возбудимости. Гетеромеры K каналов молекулярного подтипа KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3). существующие в нейронах различных регионов центральной (гиппокампе, амигдале) и периферической (нервных узлах спинно-мозгового корешка) нервной системы, экспрессируют и регулируют ее возбудимость. Активизация KCNQ2/3 K каналов приводит к гиперполяризации (повышению мембранного потенциала клеточной мембраны) и вместе с тем одновременно к уменьшению электрической возбудимости этого нейрона. Экспрессированные KCNQ2/3 нейроны нервных узлов заднего спинно-мозгового корешка участвуют в передаче ноцицептивных возбуждений периферий в спинной мозг (Passmore et al., J Neurosci. 2003; 23(18):7227-36). В соответствии с этим может подтверждаться анальгетическая активность для KCNQ2/3 агонистов Ретигабина в доклинических нейропатических воспалительноболевых моделях. (Blackburn-Munro and Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3): 109-16; Dost et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390). KCNQ2 / 3 K канал, таким образом, представляет собой общую исходную мишень для лечения болей, выбранных из группы: хронические боли, невропатические боли, воспалительные боли и мышечные боли (Nielsen et al., Eur J Рhаrmасоl. 2004; 487(1-3): 93-103), особенно невропатических и воспалительных болей.
+
Исходя из этого, KCNQ2/3 K канал является надлежащим объектом для терапии множества следующих заболеваний, как, например, мигрень (US2002/0128277), конгитивные заболевания (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748), состояния тревоги (Korsgaard et al., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92), эпилепсия (Wickenden et al., Expert Opin Ther Рат 2004; 14(4): 457-469) и недержание мочи (Streng et al., J Urol 2004;172: 2054-2058).
+
Поэтому задача данного изобретения состояла в определении новых соединений, пригодных, в частности, в качестве фармакологических веществ в лекарственных средствах, преимущественно в лекарственных средствах, предназначенных для лечения расстройств или болезней, связанных с, по меньшей мере, частично KCNQ2/3 K каналами.
+
+
На данный момент неожиданным образом было обнаружено, что замещенные соединения тетрагидропироллопиразина ниже указанной общей формулы I пригодны для лечения болей и обнаруживают также отличное сродство к KCNQ2/3 K каналу и поэтому являются подходящими для лечения расстройств или болезней, связанных с по меньшей мере частично KCNQ2/3 K каналами.
-NH2
3
Из литературы, а также из баз данных уже известны замещенные тетрагидропироллопиразины. Так, из US 4188389 известны тетрагидропироллопиразины для лечения депрессий. WO 9429315 раскрывает тетрагидропироллопиразины с анксиолитическими свойствами, которые незамещены в пиперазиновом кольце на азоте по пиперазину. WO 2003024967 раскрывает тетрагидропироллопиразины, имеющие (С=Z)-заместители в R и предназначенные для лечения рака. Кроме того, тетрагидропироллопиразины без указания на их биологическую активность содержатся в базах данных, например в CAS (Chemical Abstracts Service).
Поэтому предметом данного изобретения являются замещенные соединения тетрагидропироллопиразина общей формулы I
где
1
2
3
1
2
2
3
1-6
2
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
2
2
2
1-6
3
3
3
R, R и R независимо означают Н, C-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный однократно или замещенный неоднократно; F, Cl, Br, I, CN, NH, NH-C-алкил, NH-C-алкил-ОН, N(Салкил), N(С-алкил-ОН), NH-арил; NH-алкиларил; NH-гетероарил; NO, SH, S-C-алкил, ОН, O-C-алкил, О-Салкил-ОН, C(=O)C-алкил, NHSOC-алкил, NНСОарил; NHCOC-алкил, COH, CHSO-фенил, CO-C-алкил, OCF, SCF, CF, бензилокси, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперизинил, фенокси, фенил, пиридил, алкиларил, тиенил или фурил; или группы R и R или R и R образуют общее кольцо  или ;
4
5
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
2
1-6
R и R независимо являются Н, F, Cl, Br, I, -CN, NH, NH-C-алкилом, NH-C-алкилом-ОН, C-алкилом, N(С-алкилом), N(С-алкилом-ОН), NO, SH, S-C-алкилом, S-бензилом, O-C-алкилом, ОН, O-C-алкилом-ОН, O-бензилом, С(=O)С-алкилом, COH, CO-С-алкилом или бензилом;
6
1-6
1-3
R является C-алкилом, насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; арилом или гетероарилом, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; или более одной C-алькильными группами, связанными арил- или гетероарильной группой, незамещенной или замещенной однократно или неоднократно;
4a
5a
6a
1-6
R, R и R независимо являются Н или С-алкилом;
7
8
11
12
8
8
2
t
2
m
2
n
2
s
R является (CH)C(=O)R; (C=O)(CH)NRR; C(=O)(CH)(C=O)R; (CH)NHC(=O)R,
где m=1, 2 или 3
n=1, 2, 3 или 4
t=1, 2, 3 или 4
s=1, 2, 3 или4
8
9
10
1-6
3-8
1-5
3-8
R означает C-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный однократно или неоднократно; арил, гетероарил, гетероциклил или С-циклоалкил, незамещенный или замещенный однократно или неоднократно; или больше одной C-алкильных групп, связанных с арилом, гетероарилом, гетероциклилом или С-циклоалкилом, соответственно незамещенным или замещенным однократно или неоднократно, причем алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными; NRR;
9
10
20
13
1-6
3-8
2
1-3
3-8
R и R независимо являются Н; C-алкилом, соответственно насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; арилом или гетероарилом, соответственно незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; гетероциклилом или С-циклоалкилом, соответственно насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; C(=O)R; SOR; или более чем одним С-алкилом, связанным арилом, С-циклоалкилом, гетероциклилом или гетероарилом, соответственно незамещенным или замещенным однократно или неоднократно, причем алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными;
9
10
14
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3-6
или обе группы R и R являются CHCHOCHCH, CHCHNRCHCH или (СН),
11
12
20
13
1-6
3-8
2
1-3
3-8
R и R независимо являются Н; C-алкилом, соответственно насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; гетероциклилом или С-циклоалкилом, соответственно насыщенным или ненасыщенным, замещенным однократно или неоднократно или незамещенным; C(=O)R; SOR; или больше чем одним С-алкилом, связанным арилом, С-циклоалкилом, гетероциклилом или гетероарилом, соответственно замещенным однократно или неоднократно или незамещенным, причем алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными;
11
12
14
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3-6
или обе группы R и R являются CHCHOCHCH, CHCHNRCHCH или(СН),
14
13
1-6
3-8
1-3
3-8
где R означает Н; C-алкил, соответственно насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, замещенный однократно или неоднократно или незамещенный; С-циклоалкил, соответственно насыщенный или ненасыщенный, замещенный однократно или неоднократно или незамещенный; арил-, или гетероарил, соответственно замещенный однократно или неоднократно или незамещенный; C(=O)R; или более одного C-алкила, связанного арилом, С-циклоалкилом, или гетероарилом, соответственно замещенным однократно или неоднократно или незамещенным;
13
1-6
3-8
1-5
3-8
R означает C-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; арил, гетероарил или С-циклоалкил, соответственно незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; или более одной C-алкильных групп, связанных с арилом, гетероарилом или С-циклоалкилом, соответственно незамещенным или однократно или неоднократно замещенным, причем алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными;
20
21
22
1-6
3-8
1-5
3-8
R означает C-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; арил, гетероарил или С-циклоалкил, соответственно незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; NRR; или более одной C-алкильных групп, связанных с арилом, гетероарилом или С-циклоалкилом, соответственно незамещенным или однократно или неоднократно замещенным, где алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными;
21
22
1-6
3-8
1-5
3-8
R и R независимо означают C-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; арил, гетероарил или С-циклоалкил, соответственно незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; или более одной С-алкильных групп, связанных с арилом, гетероарилом или С-циклоалкилом, соответственно незамещенным или однократно или неоднократно замещенным, где алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными,
в форме рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смеси энантиомеров или диастереомеров или отдельного энантиомера или диастереомера; оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот.
3
3
3
3
3
Понятия "фенил", "фенилокси", "бензил", „бензилокси", "арилалкил" используются для описания незамещенной структуры, тогда как, соответственно, F, Cl, ОСН, CF, OCF, SCF и СН используются для замещенной структуры.
1-3
1-5
1-6
1-3
2-3
2-3
1-5
2-5
2-5
1-6
2-6
2-6
Выражения „C-алкил", „C-алкил" и „C-алкил" охватывают согласно этому изобретению ациклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные группы, которые могут быть разветвленными или неразветвленными, а также замещенными однократно или неоднократно или незамещенными, с от 1 до 3 атомами С и, соответственно, от 1 до 5 атомами С и, соответственно, от 1 до 6 атомов С, т.е. С-алканилы, С-алкенилы и С-алкинилы и соответственно C-алканилы, С-алкенилы и С-алкинилы и соответственно С-алканилы, C-алкенилы и С-алкинилы. При этом видно, что алкенилы имеют как минимум одну двойную связь С-С-, а алкилины - как минимум одну тройную связь С-С-. Преимущественно алкилы выбраны из группы, которая включает: метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, тетра-бутил, н-пентил, изо-пентил, нео-пентил, гексил, этиленил (винил), этинил, пропенил (-СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), пропинил (-СН-С≡СН,-С≡С-СН3), бутенил, бутинил, пентенил, пентинил, гексенил и гексинил. Особенно предпочтительными являются метил, этил, н-пропил и изо-пропил.
3-8
Выражения "циклоалкил" или "С-циклоалкил" означают для целей этого изобретения циклические углеводороды с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода, причем углеводороды могут быть насыщенными или ненасыщенными (при этом не ароматическими), быть замещенными однократно или неоднократно или незамещенными.
3-8
Преимущественно С-циклоалкил выбран из группы, содержащей: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.
Понятие "гетероциклил" охватывает насыщенный или ненасыщенный (но не ароматический) циклоалкил с 3 до 8 циклами, в которых один или два атомов углерода заменены гетероатомом S, N или О. Преимущественными являются гетероциклилы из группы тетрагидропиранила, диоксанила, диоксоланила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пиразолинолина и пирролидинила.
Кроме всего прочего, согласно этому изобретению выражение "арил" означает ароматические углеводороды, содержащие до 14-ти циклов, в т.ч. фенил и нафтил. Арильные группы могут быть связаны также с насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими циклами. Каждая арильная группа может быть замещена однократно или неоднократно или незамещенной, причем арилы могут быть одинаково или по-разному замещены в любой и возможной позиции. Преимущественно следует выбрать арил из группы, содержащей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, которые могут быть замещенными однократно или неоднократно или незамещенными.
Выражения „гетероарил" приемлемы для 5-, 6 - или 7- членных цикличных ароматичных групп, содержащих минимум 1, при необходимости также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем гетероцикл замещен однократно или неоднократно или незамещен; в случае замещения в гетероцикле заместители могут быть в одинаковых или любых возможных позициях. Гетероцикл может быть также частью двухциклической или полициклической системы, содержащей до 14 циклов. Предпочтительные гетероатомы - это азот, кислород и сера. Предпочтительно, чтобы гетероарильная группа была выбрана из группы, содержащей пироллил, индолил, фурил (фуранил), бензофуранил, тиенил (тиофенил), бензотиенил, бензотиадиазолол, бензотиазололил, бензотриазолил, бензодиоксоланил, бензодиксанил, фталазинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксадиазолил, изоксазоил, пиридил, пиридазолин, пиримидинил, пиразинил, индазолил, пуринил, индолизинил, хинолизилин, изохинолинил, хиназолинил, карбазолил, феназинил или оксадиазолил, причем в соединении общей формулы I в каждом любом и возможном цикле гетероарильной группы может происходить замещение. Пиридил, фурил и тиенил особенно предпочтительны.
1-3
1-5
1-3
1-3
1-5
Выражения "высший C-алкил, связанный с арилом, гетероарилом, гетероциклилом или циклоалкилом " и " высший C-алкил связанный с арилом, гетероарилом или циклоалкилом " означают для целей данного изобретения, что C-алкил и арил и, соответственно, гетероарил и, соответственно, гетероциклил и, соответственно, циклоалкил имеют верхние определенные значения, и арил- и, соответственно, гетероарил- и, соответственно, гетероциклил- и, соответственно, циклоалкильная группа с более одной C-алкил-группами или C-алкил-группами связаны с соединением общей структуры I. Алкильная группа может быть насыщенной и ненасыщенной, разветвленной и не разветвленной, однократно или неоднократно замещенной или не замещенной. Является предпочтительным, чтобы алкильная группа была незамещена или замещена метильной группой. Особо предпочтительными согласно этому изобретению являются фенил, бензил и фенэтил.
2
1-6
1-6
1-6
1
6
2
1-6
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
2
1-6
2
3
2
В связи с "алкилом", „гетероциклилом" и „циклоалкилом" под понятием "замещает" следует понимать согласно этому изобретению замещение группы водорода на Cl, Br, I, -CN, NH, NH-С-алкил, NH-C-алкил-ОН, С-алкил, N(С--алкил), N(C-алкил-ОН), NO, SH, S-С-алкил, S-бензил, O-C-алкил, ОН, O-C-алкил-ОН, =O, O-бензил, С(=O)С-алкил, СОН, CO-С-алкил, фенил или бензил, причем под неоднократно замещенными группами нужно понимать такие группы, которые либо на различных, либо на одинаковых атомах неоднократно, например дважды или трижды, замещены, например трижды на одинаковых атомах С, как CF3 или -CHCF или в различных местах, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl. Неоднократное замещение может происходить одинаковыми или разными заместителями.
2
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
2
2
2
1-6
3
3
3
1-6
3
3
3
3
3
Относительно "арила" и „гетероарила" согласно этому изобретению понимают под "однократно или неоднократно замещенный" однократное или неоднократное, например 2, 3 или 4-кратное, замещение одних или нескольких атомов водорода циклической системы на F, Cl, Br, I, CN, NH, NH-С-алкил, NH-C-алкил-ОН, N(Салкил), N(С-алкил-ОН), NO, SH, S-C-алкил, ОН, O-C-алкил, O-Cалкил-ОН, С(=O)С-алкил, С(=O)NHC-алкил; С(=O)-арил; С(=O)-N-морфолин; С(=O)-пиперидин; (С=O)-пирролидин; (С=O)-пиперазин; NHSOC-алкил, NHCOC-алкил, COH, CHSO-фенил, СО-С-алкил, OCF, SCF, CF, , , C-алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, бензилокси, фенокси, фенил, пиридил, алкиломарил, тиенил или фурил; на одном или, при необходимости, на разных атомах, причем сам заместитель может быть замещен при необходимости, однако не последующим арилом или гетероарильным кольцом. При этом неоднократное замещение происходит различными или одинаковыми заместителями. Для "арила" или „гетероарила" предпочтительны как заместители F, Cl, ОСН, CF, OCF, SCF и СН.
Под понятием образованной с физиологически приемлемой кислотой соли понимают согласно этому изобретению соль соответствующих биологически активных веществ с неорганическими и соответственно органическими кислотами, которые являются физиологически приемлемыми, в частности, при применении для человека и/или млекопитающего. Особенно предпочтителен гидрохлорид.
6
Примерами физиологически приемлемых кислот являются: соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфокислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глютаминовая кислота, 1,1-диоксо-1,2-дигидро1λ-бензо[d]изотиазол-3-он (глюконовые кислоты), монометилсебациновая кислота, 5-оксо-пролин, гексан-1-сульфокислота, никотиновая кислота, 2-, 3- или 4-аминобензокислота, 2,4,6-триметил-бензокислота, α-липоевая кислота, ацетилглицин, гиппуровая кислота, фосфорная кислота и/или аспарагиновая кислота. Лимонная кислота и соляная кислота особенно предпочтительны.
Предпочтительными согласно данному изобретению являются замещенные соединения тетрагидропирролопиразина общей формулы I
где
1
2
3
1
2
2
3
1-6
2
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
2
2
2
1-6
3
3
3
R, R и R независимо означают водород, C-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный однократно или замещенный неоднократно; F, Cl, Br, I, CN, NH, NH-C-алкил, NH-C-алкил-ОН, N(Салкил), N(С-алкил-ОН), NНарил; NH-алкиларил; NH-гетероарил; NO, SH, S-C-алкил, ОН, О-С-алкил, О-Салкил-ОН, С(=O)С-алкил, NHSOC-алкил, NНСОарил; NHCOC-алкил, COH, CHSO-фенил, CO-С-алкил, OCF, SCF, CF, бензилокси, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперизинил, фенокси, фенил, пиридил, алкиларил, тиенил или фурил; или группы R и R или R и R образуют общее кольцо  или ;
4
5
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
2
1-6
R и R независимо являются Н, F, Cl, Br, I, -CN, NH, NH-C-алкилом, NH-C-алкилом-ОН, C-алкилом, N(C-алкилом), N(C-алкилом-OH), NO, SH, S-C-алкилом, S-бензилом, O-C-алкилом, ОН, O-C-алкилом-ОН, O-бензилом, С(=O)С-алкилом, COH, CO-С-алкилом или бензилом;
6
1-6
1-3
R является С-алкилом, насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; арилом или гетероарилом, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; или более одной C-алкильными группами, связанными с арильной или гетероарильной группой, незамещенной или замещенной однократно или неоднократно;
4a
5a
6a
1-6
R, R и R независимо являются Н или С-алкилом;
7
8
11
12
8
8
2
t
2
m
2
n
2
s
R является (CH)C(=O)R; (C=O)(CH)NRR; C(=O)(CH)(C=O)R; (CH)NHC(=O)R,
где m=1, 2 или 3
n=1, 2, 3 или 4
t=1, 2, 3 или 4
s=1, 2, 3 или 4
8
9
10
1-6
3-8
1-5
3-8
R означает С-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный однократно или неоднократно; арил, гетероарил, гетероциклил или С-циклоалкил, незамещенный или замещенный однократно или неоднократно; или более одной С-алкильных групп, связанных с арилом, гетероарилом, гетероциклилом или С-циклоалкилом, соответственно незамещенным или замещенным однократно или неоднократно, причем алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными; NRR;
9
10
20
13
1-6
3-8
2
1-3
3-8
R и R независимо являются Н; C-алкилом, соответственно насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; арилом или гетероарилом, соответственно незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; гетероциклилом или С-циклоалкилом, соответственно насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; C(=O)R; SOR; или более чем одним C-алкилами, связанными арилом, С-циклоалкилом, гетероциклилом или гетероарилом, соответственно незамещенным или замещенным однократно или неоднократно, причем алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными;
9
10
14
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3-6
или обе группы R и R являются CHCHOCHCH, CHCHNRCHCH или (CH),
11
12
20
13
1-6
3-8
2
1-3
3-8
R и R независимо являются Н; C-алкилом, соответственно насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; гетероциклилом или С-циклоалкилом, соответственно насыщенным или ненасыщенным, замещенным однократно или неоднократно или незамещенным; C(=O)R; SOR; или более чем одним С-алкилом, связанным арилом, С-циклоалкилом, гетероциклилом или гетероарилом, соответственно замещенным однократно или неоднократно или незамещенным, причем алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными;
11
12
14
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3-6
или обе группы R и R являются CHCHOCHCH, CHCHNRCHCHили (СН),
14
13
1-6
3-8
1-3
3-8
где R означает Н; С-алкил, соответственно насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, замещенный однократно или неоднократно или незамещенный; С-циклоалкил, соответственно насыщенный или ненасыщенный, замещенный однократно или неоднократно или незамещенный; арил-, или гетероарил, соответственно замещенный однократно или неоднократно или незамещенный; C(=O)R; или более одного C-алкилов, связанных арилом, С-циклоалкилом, или гетероарилом, соответственно замещенным однократно или неоднократно или незамещенным;
13
1-6
3-8
1-5
3-8
R означает C-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; арил, гетероарил или С-циклоалкил, соответственно незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; или более одной С-алкильных групп, связанных арилом, гетероарилом или С-циклоалкилом, соответственно незамещенным или однократно или неоднократно замещенным, причем алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными;
20
21
22
1-6
3-8
1-5
3-8
R означает C-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; арил, гетероарил или С-циклоалкил, соответственно незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; NRR; или более одной C-алкильных групп, связанных с арилом, гетероарилом или С-циклоалкилом, соответственно незамещенным или однократно или неоднократно замещенным, где алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными;
21
22
1-6
3-8
1-5
3-8
R и R независимо означают С-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; арил, гетероарил или С-циклоалкил, соответственно незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; или более одной C-алкильных групп, связанных с арилом, гетероарилом или С-циклоалкилом, соответственно незамещенным или однократно или неоднократно замещенным, где алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными,
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
2
1-6
"замещенный алкил ", „ замещенный гетероциклил" и „ замещенный циклоалкил" являются замещением водорода на F, Cl, Br, I, -CN, NH, NH-С-алкил, NH-C-алкил-ОН, C-алкил, N(С-алкил), N(С-алкил-ОН), NO, SH, S-C-алкил, S-бензил, O-C-алкил, ОН, O-C-алкил-ОН, =O, O-бензил, С(=O)С-алкил, COH, CO-С-алкил, фенил или бензил,
2
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
2
2
2
1-6
3
3
1-6
и "замещенный арил" и „замещенный гетероарил" является однократным или неоднократным, например 2, 3 или 4-кратным, замещением одного или нескольких атомов водорода циклической системы на F, Cl, Br, I, CN, NH, NH-С-алкил, NH-C-алкил-ОН, N(Салкил), N(С-алкил-ОН), NO, SH, S-C-алкил, ОН, O-C-алкил, O-Cалкил-ОН, С(=O)-арил; С(=O)С-алкил, С(=O)NHC-алкил; C(=O)-N-морфолин; С(=O)-пиперидин; (С=O)-пирролидин; (С=O)-пиперазин; NHSOC-алкил, NHCOC-алкил, COH, CHSO-фенил, CO-C-алкил, OCF, CF, , , C-алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, бензилокси, фенокси, фенил, пиридил, алкиларил, тиенил или фурил;
в форме рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смеси энантиомеров или диастереомеров или отдельного энантиомера или диастереомера; оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот.
7
8
11
12
8
2
m
2
n
Предпочтительны замещенные соединения тетрагидропирролопиразина формулы I, где R является CH2C(=O)R; (С=O)(СН)NRRили C(=O)(CH)(C=O)R,
где m равно 1, 2 или 3 и
n равно 1, 2, 3 или 4.
1
2
3
1-6
Также предпочтительны замещенные соединения тетрагидропирролопиразина общей формулы I, где R, R и R независимо являются разветвленными или неразветвленными водородом или С-алкилом, в частности Н.
4
5
1-6
Более предпочитительны замещенные тетрагидропирролопиразины общей формулы I, где R и R независимо являются Н или С-алкилом, в частности Н.
6
3
3
Также предпочтительны замещенные тетрагидропирролопиразины общей формулы I, где R означает фенил, тиенил, фурил, пиридил или бензил, незамещенный или замещенный однократно или многократно ОСН, F, Cl, СН, изопропил или ; метил или трет-бутил.
7
8
8
8
8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Исходя из этого, являются предпочтительными замещенные тетрагидропирролопиразины общей формулы I, где R является CHCHC(=O)R, CHCHCHC(=O)R или CHCHCHCHC(=O)R, преимущественно CHCHCHC(=O)R.
7
8
8
8
8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Особенно предпочтительны замещенные тетрагидропирролопиразины общей формулы I, где R является CHCHC(=O)R, CHCHCHC(=O)R или CHCHCHCHC(=O)R, преимущественно CHCHCHC(=O)R.
8
9
10
9
Также предпочитаемы замещенные тетрагидропирролопиразины общей формулы I, R является NRR, R является Н и
10
1-3
3-8
R при необходимости является более чем одной С-алкильной группой, связанной с арилом, гетероарилом, гетероциклилом или С-циклоалкилом, соответственно незамещенным или однократно или неоднократно замещенным, причем алкильная группа может быть соответственно насыщенной или ненасыщенной, разветвленной или неразветвленной; C1-6-алкилом, насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным,
9
10
14
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
или обе группы R и R являются CHCHOCHCH, CHCHNRCHCH, СНСНСНСН или СНСНСНСНСН,
14
13
где R означает Н; бензил или фенил, соответственно незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; С(=O)R.
Особенно предпочтительны замещенные тетрагидропирролопиразины общей формулы I, где
8
9
10
9
R является NRR, R является Н и
10
R является фенилом, бензилом, фенетилом, метилтиенилом, метилфурилом, метилпиридилом, этилтиенилом, этилфурилом или этилпиридилом, соответственно однократно или неоднократно замещенным; пиперидилом, пирролидинилом, метилпиперидилом, метилпирролидинилом, этилпиперидилом или этилпирролидинилом, соответственно однократно или неоднократно замещенным; циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом; пропилом, бутилом или пентилом,
или
9
10
14
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
или обе группы R и R являются CHCHOCHCH, CHCHNRCHCH, СНСНСНСН или СНСНСНСНСН,
14
3
где R означает Н; бензил или фенил, соответственно незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; С(=O)СН.
Также предпочтительны замещенные производные тетрагидропирролопиразина общей формулы I, где
7
11
12
11
12
11
12
2
2
2
2
2
2
R означает (C=O)CHNRR, (C=O)CHCHNRR или (C=O)CHCHCHNRR,
и
11
20
12
1-6
3-8
R означает C(=O)R, и R означает Н; C-алкил, разветвленный или неразветвленный; С-циклоалкил, в частности, Н; метил, этил, пропил, бутил или циклопропил,
причем
20
21
22
R означает NRR; фенил, фурил, бензил, фенэтил, фенетенил, пропилфенил или циклопропил, незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; метил, этил, пропил или бутил,
в частности
21
22
3
3
NRR; фенил, бензил, фенэтил или пропилфенил, незамещенный или однократно или неоднократно замещенный CF, или СН;
циклопропил, незамещенный или замещеный фенилом; фурил,
причем
21
22
1-6
3
R и R предпочтительно независимо являются Н или C-алкилом, преимущественно Н, СН, трет-бутилом или изопропилом.
Наиболее предпочтительны производные тетрагидропирролопиразина из группы
1 4-[1-(4-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-4-оксо-N-(3-трифторметил-бензил)-бутирамид
2 4-оксо-4-(1-фенил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-N-(3-трифторметил-бензил)-бутирамид
3 N-втор-бутил-2-[1-(2-метокси-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-ацетамид
4 N-циклопропил-3-[1-(3-фтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-3-оксо-пропионамид
5 4-оксо-4-(1-м-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-N-(3-трифторметил-бензил)-бутирамид
6 3-{2-[1-(2-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-1,1-диметил-мочевина
7 4-[1-(4-фтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-изобутил-4-оксо-бутирамид
8 2-[1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-(3-трифторметил-бензил)-ацетамид
9 2-[1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]пиразин-2-ил]-N-п-толил-ацетамид
10 3-трет-бутил-1-{2-[1-(2,4-дифтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-1-изопропил-мочевина
11 2-[1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-изопропил-ацетамид
12 3-трет-бутил-1-изопропил-1-[2-оксо-2-(1-м-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этил]-мочевина
13 N-циклопропил-N-[2-(1-фуран-3-ил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-2-оксо-этил]-4-метил-бензамид
14 циклопропанкарбокислота-{2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-изопропил-амид
15 1-циклопропил-1-{2-[1-(2,4-дифтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-3-изопропил-мочевина
16 1-(4-ацетил-пиперазин-1-ил)-2-[1-(2,4-дифтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-этанон
17 фуран-2-карбонкислота-циклопропил-{2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-амид
18 N-трет-бутил-N-[2-оксо-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этил]-изобутирамид
19 N-циклопропил-N-{2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-изобутирамид
20 2-(1-(3-метоксифенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(3-(трифторметил)бензил)ацетамид
21 1-этил-3,3-диметил-1-[2-оксо-2-(1-фенил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этил]-мочевина
22 амид 2-[1-(2,4-дифтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-этил-хинолин-8-кислоты
23 N-циклопропил-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
24 амид трет-бутил-[2-оксо-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этил]-циклопропанкарбоновой кислоты
25 амид трет-бутил-{2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-фуран-2-карбоновой кислоты
26 2-[1-(2-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-1-пиперидин-1-ил-этанон
27 2-фенил-циклопропанкарбонкислота-этил-[2-оксо-2-(1-фенил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этил]-амид
29 N-(4-фтор-фенил)-4-[1-(3-метокси-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-4-оксо-бутирамид
30 N-этил-N-[2-оксо-2-(1-фенил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этил]-бутирамид
31 N-(1,2-диметил-пропил)-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
32 N-втор-бутил-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
33 N-{2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-N-этил-изобутирамид
34 4-[1-(3-метокси-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-4-оксо-N-пиридин-4-илметил-бутирамид
35 амид изопропил-{2-[1-(4-изопропил-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}фуран-2-карбоновой кислоты
36 1-[1-(3-метокси-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-3-морфолин-4-ил-пропан-1,3-дион
37 2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-N-(3-трифторметил-бензил)-ацетамид
38 N-пиридин-3-илметил-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
39 2-[1-(2,4-дифтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]пиразин-2-ил]-N-фуран-2-илметил-ацетамид
41 N-бензил-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
42 N-(3,4-диметил-фенил)-3-[1-(3-метокси-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-3-оксо-пропионамид
43 4-[1-(3-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-изопропил-4-оксо-бутирамид
44 N-(1-бензил-пиперидин-4-ил)-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
45 2-[1-(4-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-1-[4-(2-хлор-фенил)-пиперазин-1-ил]-этанон
46 N-(1-бензил-пиперидин-4-ил)-2-[1-(4-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-ацетамид
48 1-(4-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-пиперазин-1-ил)-2-[1-(4-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-этанон
49 N-фенэтил-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
50 2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-(2-пиридин-2-ил-этил)-ацетамид
51 1-(4-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-пиперазин-1-ил)-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этанон
52 2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-пиридин-3-илметил-ацетамид
53 1-(4-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-пиперазин-1-ил)-2-[1-(2-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-этанон
54 1-(4-бензил-пиперазин-1-ил)-2-[1-(4-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-этанон
55 2-[1-(4-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-фенэтил-ацетамид
56 2-[1-(2-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-фенэтил-ацетамид
57 2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-(4-фтор-бензил)-ацетамид
58 1-(4-бензил-пиперазин-1-ил)-2-[1-(2-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-этанон
59 N-циклогексил-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
60 1-(4-бензил-пиперазин-1-ил)-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этанон
61 2-[1-(4-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-(1,2-диметил-пропил)-ацетамид
62 N-(2-пиперидин-1-ил-этил)-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
65 N-(4-фтор-фенил)-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
66 амид этил-[2-оксо-2-(1-п-толил-3,4-дисидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этил]фуран-2-карбоновой кислоты
67 2-[1-(4-фтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-изопропил-ацетамид
68 2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-изобутил-ацетамид
69 2-[1-(4-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-(2-пирролидин-1-ил-этил)-ацетамид
70 N-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
71 2-(1-(4-хлорфенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(4-фторбензил)ацетамид
72 2-(1-(4-хлорфенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(3-(трифторметил)бензил)ацетамид
73 2-(1-(4-хлорфенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-1-(4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этанон
74 N-(2,4-дихлорфенэтил)-2-(1-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)ацетамид
75 1-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-4-(1-м-толил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)бутан-1,4-дион
76 4-оксо-4-(1-(тиофен-2-ил)-3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)-N-(3-(трифторметил)бензил)бутанамид
77 4-оксо-4-(1-(пиридин-2-ил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(3-(трифторметил)бензил)бутанамид
78 4-(1-тетра-бутил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-оксо-N-(3-(трифторметил)бензил)бутанамид
79 4-оксо-4-(1-(пиридин-4-ил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(3-(трифторметил)бензил)бутанамид
80 4-(1-бензил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-оксо-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)этил)бутанамид
81 4-оксо-4-(1-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)этил)бутанамид
82 4-оксо-4-(1-(тиофен-2-ил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)этил)бутанамид
83 4-оксо-4-(1-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(тиофен-2-илметил)бутанамид
84 4-оксо-4-(1-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(1-(3-(пиридин-3-ил)фенил)этил)бутанамид
85 N-(4-фторбензил)-4-(1-метил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-оксобутанамид
86 4-(1-метил-3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)-4-оксо-N-(3-(трифторметил)бензил)бутанамид
87 N-(2-оксо-2-(1-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)этил)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропанамид
88 N-(2-оксо-2-(1-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)этил)-4-фенилбутанамид
89 3-оксо-3-(1-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(3-(трифторметил)бензил)пропанамид
90 3-оксо-3-(1-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пропанамид
91 2-(1-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(3-(трифторметил)бензил)ацетамид
92 (Е)-3-(2-фторфенил)-N-(2-оксо-2-(1-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)этил)акриламид
Согласно изобретению замещенные соединения тетрагидропирролопиразина, а также соответствующие кислоты, основания, соли и сольваты пригодны в качестве фармацевтических биологически активных веществ в лекарственных средствах.
1
7
Поэтому следующим объектом данного изобретения является лекарственное средство, содержащее согласно изобретению как минимум одно замещенное соединение тетрагидропирролопиразина общей формулы I, где группы R-Rимеют вышеуказанное значение, а также при необходимости одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Такое соответствующее изобретению лекарственное средство является подходящим для воздействия на KCNQ2/3 каналы и оказывает агонистическое или антагонистическое, в частности агонистическое, воздействие.
+
Предпочтительно это соответствующее изобретению лекарственное средство пригодно для лечения расстройств и болезней, связанных по меньшей мере частично с KCNQ2/3 K каналами.
Предпочтительно это соответствующее изобретению лекарственное средство пригодно для одного или нескольких заболеваний с соответствующими болями, выбранного из группы болей, преимущественно болей, выбранных из группы: острой боли, хронической боли, нейропатической боли, мышечной боли и воспалительной боли, мигрени; эпилепсии, состояний тревоги и недержания мочи. Особо предпочтительно согласно изобретению лекарственные средства подходят для лечения боли, наиболее предпочительно хронической боли, нейропатической боли, воспалительной боли и мышечной боли.
Далее соединения согласно изобретению являются предпочтительно подходящими для лечения эпилепсии.
+
Следующим объектом данного изобретения является применение как минимум одного замещенного соединения тетрагидропирролопиразина согласно изобретению, а также при необходимости одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для получения лекарственного средства для лечения расстройств или болезней, связанных с по меньшей мере частично с KCNQ2/3 К каналами.
Применение как минимум одного замещенного соединения тетрагидропирролопиразина согласно изобретению, а также при необходимости одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных материалов для получения лекарственного средства для лечения боли, преимущественно боли, выбранной из группы: острой боли, хронической боли, нейропатической боли, мышечной боли и воспалительной боли; мигрени; эпилепсии, состояния тревоги и недержания мочи.
Особенно предпочтительно применение как минимум одного замещенного соединения тетрагидропирролопиразина согласно изобретению, а также при необходимости одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для получения лекарственного средства для лечения боли, наиболее предпочтительно хронической боли, нейропатической боли, воспалительной боли и мышечной боли. Еще более предпочтительным является применение как минимум одного замещенного соединения тетрагидропирролопиразина согласно изобретению, а также одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных материалов для получения лекарственного средства для лечения эпилепсии.
Противоболевая эффективность может быть показана, к примеру, в ниже описанной модели Бенетт-Чанг. Эффективность против эпилепсии может быть показана, например, в мышиной модели DBA/2 (De Sarro et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Рhаrmасоl. 2001, 363, 330-336).
Дальнейшим объектом данного изобретения является способ получения согласно изобретению замещенных соединений тетрагидропирролопиразина. Вступающие в действие в вышеописанных преобразованиях химические соединения и компоненты реакции могут быть приобретены или соответственно могут быть получены обыкновенными известными специалисту способами.
6
При этом раствор при необходимости замещенного 2-(1Н-пиррол-1-ил)этанамина и альдегида общей формулы RC(=O)H
a) смешивают в органической кислоте, к примеру уксусной кислоте, в течение 6-48 часов при комнатной температуре
или
b) смешивают в спирте, к примеру этаноле или метаноле, с добавлением органической кислоты, к примеру уксусной кислоты или лимонной кислоты, в течение 2-48 часов при температуре 0-100°С, преимущественно 20°С до 78°
или
c) помещают в органический растворитель, к примеру толуол, бензол или DCM, с бензотриазолом и кислотой, к примеру п-толуолсульфокислотой, в делительной воронке и кипятят с обратным холодильником.
После удаления растворителя осадок можно экстрагировать в водном щелочном растворе, например растворе карбоната натрия, растворе гидрокарбоната натрия, растворе карбоната калия, растворе гидроксида натрия или растворе гидроксида калия, и экстрагировать органическим растворителем, к примеру DCM, хлороформом, этилацетатом или диэтиловым эфиром. Альтернативно осадок может быть экстрагирован в органическом растворителе, к примеру этилацетате, DCM, хлороформе или диэтиловом эфире. Органическую фазу можно отмывать в водном щелочном растворе, к примеру растворе карбоната натрия, растворе гидрокарбоната натрия, растворе карбоната калия, растворе гидроксида натрия или растворе гидроксида калия.
7
8
2
n
Получение тетрагидропирролопиразина с R=C(=O)(CH)(C=O)R
2
n
1-6
1-6
соответствующий тетрагидропироллопиразин подвергают реакции обмена добавлением органического основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина, диизопропиламина или пиридина, в органическом растворителе, например DCE или DCM, с кислотой общей формулы НООС(СН)(С=O)ОС-алкил, причем C-алкил предпочтительно является этилом, метилом или трет-бутилом, при установленной температуре 30-100°С, преимущественно 30-83°С, при необходимости при применении оснований и при необходимости сшивок, как, например, метанол, DMF или DCM. Как основания могут использоваться, к примеру, метанолат натрия, TEA, DIEA или N-метилморфолин. Как сшивки используют, к примеру, EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP или пентафторофенилдифенилфосфинат.Продолжительность реакции может варьироваться между 1 часом и 3 днями.
2
n
1-6
2
n
1-6
Хлорнангидриды или бромангидриды общей формулы Cl(O=C)(CH)(C=O)Cалкил или соответственно Br(O=С)(СН)(С=O)Салкил могут быть подвергнуты реакции обмена в растворителях, как, например, DCM, бензоле, толуоле, THF, DMF, ацетонитриле, пиридине, диоксане, воде или 1-метил-пирролидин-2-оне или в смеси этих растворителей, при применении оснований, к примеру пиридина, DIEA, TEA, N-метилморфолина или гидрокарбоната натрия при необходимости с добавлением сшивки, как, например, DCC.
1-6
Группа защиты С-алкил может расщепляться с помощью кислоты, к примеру HCl, трифторуксусной кислоты или п-толуолсульфокислоты, при необходимости, в специально предназначенном органическом растворителе, к примеру ацетонитриле, диэтилэтере, THF, DCM или толуоле, при температуре 10-120°С. Кроме того, возможно применение растворимых неорганических оснований, таких как гидроксид лития, гидроксид калия, натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, в органическом растворителе, к примеру метаноле, этаноле, диоксане, DCM, THF, диэтилэтере или в смеси таких растворителей.
Соответствующий тетрагидропиролопиразин может быть также получен реакцией обмена соответствующего ангидрида в растворителях, таких, как, например, DCM, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ацетон, ацетонитрил, диоксан, THF, DMF, диэтиловый эфир, бензол, толуол, этилацетат, вода, метанол, этанол, пропанол или изо-пропанол, добавлением оснований, к примеру триэтиламина, диэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, NaH, при необходимости добавлением 18-краун-6, NaOH, КОН, ацетата натрия, ацетата калия или карбоната калия или добавлением кислот, к примеру серной кислоты, при применении подходящих сшивок, таких как, например, DMAP, DCC или DIC, в кислоту производного тетрагидропирролопиразина.
9
10
7
9
10
2
n
Полученная кислота производного тетрагидропирролопиразина вступает в реакцию обмена при добавлении основания, к примеру этанолата натрия, N-метилсорфолина, диизопропиламина, триэтиламина или диизопропилэтиламина, и сшивки, к примеру EDCI или GDI, DCC, HBTU, DMAP или пентафторофенилдифенилфосфината, а также при необходимости гидроксибензотризолгидрата с соответствующим амином NHRR в органическом растворителе, к примеру DMF, DCM или THF, при 0-100°С, преимущественно 20°С до 69°С к соединениям, у которых R=C(=O)(CH)(C=O)NRR.
7
2
n
2
3
При получении соединений, у которых R=С(=O)(СН)(С=O)NH соответствующая реакция с NH проводится в диоксане.
2
n
9
10
Следующая возможность состоит в том, чтобы замещать соответствующий тетрагидропирролопиразин соединением общей формулы HOOC(CH)(C=О)NRR.
Упомянутое соединение получают реакцией соответствующего амина формулы
9
10
NHRR с эфиром моноалкилкарбоновой кислоты или хлорэфиром дикарбоалкильной кислоты или солью бромистоводородной кислоты или реакцией обмена с соответствующим ангидридом карбоновой кислоты.
Реакция обмена эфира моноалкилкарбоновой кислоты с соответствующим амином происходит при применении оснований и, при необходимости, сшивок в растворителях, как, например, метанол, DMF или DCM. Как основания могут использоваться, к примеру, метанолат натрия, DIEA, TEA, N-метилморфолин. Как сшивки подходят, к примеру, EDCI или CDI, DCC, HBTU, DMAP или пентафторофенилдифенилфосфинат. Продолжительность реакции может варьироваться между 1 часом и 3 сутками.
Хлорэфир дикарбоалкильной кислоты или соль бромистоводородной кислоты реагируют в растворителях, как, например, DCM, бензол, толуол, THF, DМF, ацетонитрил, пиридин, диоксан, вода или 1-метил-пирролидин-2-он или в смеси этих растворителей, при применении оснований, к примеру пиридина, DIEA, TEA, N-метилморфолин или гидрокарбоната натрия, при необходимости с добавлением сшивки, как, например, DCC.
Соответствующие ангидриды карбокислоты реагируют в растворителях, как, например, DCM, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ацетон, ацетонитрил, диоксан, THF, DMF, диэтиловый эфир, бензол, толуол, этилацетат, вода, метанол, этанол, пропанол или изо-пропанол, с добавлением оснований, как, например, триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, при необходимости добавлением 18-Краун-6, NaOH, КОН, ацетата натрия, ацетата калия или карбоната калия или добавлением кислот, к примеру серной кислоты, при применении подходящих сшивок, таких как, например, DMAP, DCC или ДИС, с получением соответствующих соединений.
После реакции кислоты и тетрагидропиролопиразина добавляют основания, к примеру метанолатат натрия, N-метилморфолина, диизопропиламина, триэтиламина или диизопропилэтиламина, и при ненобходимости сшивки, EDCI, CDI, DCC, HBTU, DMAP или пентафторофенилдифенилфосфината, а также при необходимости гидроксибензотриазолгидрат в органическом растворителе, к примеру DMF, DCM или THF, при 0-100°С, преимущественно 20°С до 69°С.
7
11
12
2
m
Получение тетрагидропирролопиразинов, где R означает (C=O)(CH)NRR
2
3
2
3
тетрагидропирролопиразин подвергают реакции обмена с добавлением органического основания, к примеру триэтиламина, диизопропилэтиламина, диизопропиламина или пиридина, с хлоридом хлоруксусной кислоты при температуре 40-100°С, преимущественно 40-83°С. Полученный продукт этой реакции подвергают реакции обмена с первичным или вторичным амином, преимущественно этанолом, н-бутанолом, толуолом или хлороформом, при необходимости с добавлением основной соли, преимущественно NaCO или КСО, при необходимости с добавлением алкалигалогенида, преимущественно йодида калия или йодида натрия, при необходимости с добавлением основания, преимущественно триэтиламина, диизопропилэтиламина и 4-диметиламино-пиридина, особенно предпочтительно триэтиламина, при температуре 0-160°С, преимущественно 20-120°С.
Алкилирование моноалкилированных аминов
20
При комнатной температуре кислоту общей формулы RCOOH подвергают реакции обмена путем добавления основания, к примеру диизопропиламина, триэтиламина или диизопропилэтиламина, и сшивки, к примеру EDCI или CDI, а также при необходимости гидроксибензотриазолгидрата, с соответствующим тетрагидропирролопиразином в органическом растворителе, к примеру DCM или THF, при 0-100°С, преимущественно 20°С до 69°С.
20
13
2
Альтернативно, тетрагидропирролопиразин подвергают реакции обмена добавлением основания, к примеру триэтиламина, диизопропилэтиламина или дизопропиламина, в органическом растворителе, к примеру DCE или DCM, с хлоридом кислоты общей формулы R(CO)CI или RSOCl при температуре 0-100°С,
преимущественно от 20°С до 80°С.
12
20
20
Продукты, в которых R=C(O)R, могут получать также реакцией тетрагидропирролопиразина с производной глицина. Путем взаимодействия глицин-алкилового эфира с соответствующей кислотой общей формулы R(CO)OH) получают производную глицина, при применении оснований и при необходимости сшивок, в растворителях, таких, например, как метанол, DMF или DCM. Как основания, к примеру, могут использоваться метанолатат натрия, TEA, DIEA или N-метилморфолин. Как сшивки подходят, к примеру, EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP или пентафторофенилдифенилфосфинат.
Время продолжительности реакции может варьироваться между 1 часом и 3 сутками.
20
20
Глицин-алкиловый эфир подвергают реакции обмена с соответствующим хлоридангидридом или бромидангидридом общей формулы R(CO)CI, предпочтительно R(CO)Br. Хлоридангидриды или бромидангидриды карбоновых кислот реагируют в растворителях, таких, как, например, DCM, бензол, толуол, THF, DMF, ацетонитрил, пиридин, диоксан, вода или 1-метил-пирролидин-2-он или в смеси этих растворителей, при применении оснований, к примеру пиридина, DIEA, TEA, N-метилморфолина или гидрокарбонат натрия, при необходимости при добавлении сшивки, как, например, DCC.
Алкиловый эфир разлагают с помощью кислоты, к примеру HCI, трифторуксусной кислоты или п-толуолсульфоксилоты, при необходимости, в специально предназначенном органическом растворителе, например ацетонитриле, диэтилетере, THF, DCM или толуоле, при температуре от -10-120°С. Кроме того, возможно применение растворимых неорганических оснований, таких как гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия в органическом растворителе, к примеру метаноле, этаноле, диоксане, DCM, THF, диэтиловом эфире или в смеси таких растворителей.
Превращение производноого глицина в соответствующий тетрагидропироллопиразин происходит при применении оснований и при необходимости сшивок в растворителях, как, например, метаноле, DMF или DCM. Как основания используются, к примеру, метанолат натрия, TEA, DIEA или N-метилморфолин. Как сшивки подходят, к примеру, EDCl, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP или пентафторофенилдифенилфосфинат. Время реакции может варьироваться между 1 часом и 3 сутками.
Мочевины моноалкилиновых аминов
21
7
11
21
2
Соответствующий тетрагидропирролопиразин (R11=Н) подвергается реакции обмена в органическом растворителе, к примеру DCE, DCM, хлороформе, бензоле, толуоле, этаноле, ацетоне, диэтилэтере, петролэтере, диоксане или THF с изоцианатом общей формулы OCNR при температуре 20°С до 110°С для соединений, у которых R означает C(=O)CHNR(C=O)NHR.
Одинаковые продукты получают реакцией соответствующего тетрагидропирролопиразина с функциональной группой глицина.
21
2
3
Группу глицина получают реакцией глицина и соответственно N-алкилглицина с изоцианатами общей формулы OCNR в растворителях, таких как диоксан, вода, ацетон, диэтиловый эфир или ацетонитрил, или в рабочих смесях таких растворителей при добавлении основания, как, например, триэтиламин, NaOH, КОН или KСО.
Реакцию обоих структурных элементов проводят при добавлении основания, к примеру метанолатата натрия, N-метилморфолина, диизопропиламина, триэтиламина или диизопропилэтиламина, и при необходимости, сшивки, как, например, EDCI, GDI, DCC, HBTU, DMAP или пентафторофенилдифенилфосфината, а также пригодного гидроксибензотризолгидрата в органическом растворителе, к примеру DMF, DCM или THF, при 0-100°С, преимущественно 20°С до 69°С.
7
8
2
Получение тетрагидропирролопиразинов, у которых R означает CHC(=O)R
Тетрагидропирролопиразин подвергают реакции обмена в органическом растворителе, к примеру ацетонитриле, бензоле, толуоле, этаноле, DMF, THF или диоксане при добавлении основания, к примеру карбоната калия, NaOH, КОН, амида натрия, метанолата натрия, калия тетрабутилата, амида натрия, гидрида натрия, триэтиламина или диизопропилэтиламина с брометиловым эфиром уксусной кислоты при 20°С до 160°С. Эфир можно разлагать с помощью кислоты, к примеру HCI, трифторуксусной кислоты или п-толуолсульфоксилоты, при необходимости в предназначенном органическом растворителе, к примеру ацетонитриле, диэтиловом эфире, THF, DCM или толуоле, при температуре от -10-120°С.
Кроме того, возможно применение растворимых неорганических оснований, таких как как гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия в органическом растворителе, к примеру метаноле, этаноле, диоксане, DCM, THF, диэтилетере или в смеси таких растворителей.
7
9
10
2
Получение тетрагидропирролопиразинов, у которых R=CH(C=O)NRR
9
10
7
9
10
2
Производная кислоты тетрагидропирролопиразина может быть подвергнута реакции обмена добавлением основания, к примеру диизопропиламина, триэтиламина или диизопропилэтиламина, и сшивки, к примеру EDCI или CDI, а также при необходимости гидроксибензотриазолгидрата с соответствующим амином NHRR в органическом растворителе, к примеру DCM или THF, при 0-100°С, преимущественно от 20°С до 69°С, к соединениям, у которых R=CH(C=O)NRR.
7
2
2
3
При получении соединений, у которых R=СН(С=O)NH, соответствующая реакция проводится в диоксане с NH.
В дальнейшем вышеописанные преобразования соответственно можно проводить в обычных общепринятых известных специалисту условиях, к примеру, с учетом давления, температуры, в атмосфере инертного газа или с учетом очередности добавления компонентов. При необходимости оптимальный контроль процесса при данных условиях может устанавливаться специалистом при помощи простых предварительных испытаний.
Все из вышеописанных этапов способа, а также соответственно очистку и/или выделение промежуточных продуктов или конечных продуктов можно проводить частично или полностью в атмосфере инертного газа, преимущественно в атмосфере азота или атмосфере аргона.
Замещенные соединения тетрагидропирролопиразина согласно изобретению могут быть выделены в форме их свободных оснований, их свободных кислот, также, соответственно, в форме соответствующей соли, в частности физиологически приемлемой соли.
Свободные основания замещенных соединений тетрагидропирролопиразина согласно настоящему изобретению могут быть переведены также свободной кислотой или солью сахарозаменителей, как, например, сахарин, цикламат или ацесульфам, в соответствующую физиологически приемлемую соль.
x
4-x
1-4
+
Соответственно свободные кислоты замещенных соединений тетрагидропирролопиразина согласно настоящему изобретению могут быть переведены реакцией обмена с данным основанием в соответствующую физиологически приемлемую соль. Примером могла бы быть соль щелочного металла, соль щелочноземельного металла или соли аммония [NHR], где х=0, 1, 2, 3 или 4, и R является линейной или разветвленной C-акильной группой.
Замещенные соединения тетрагидропирролопиразина согласно настоящему изобретению могут быть получены, при необходимости, так же как соответствующие кислоты, соответствующие основания или соли этих соединений, обычными известными специалисту способами также в форме их сольватов, преимущественно в форме их гидратов.
Замещенные соединения тетрагидропирролопиразина согласно настоящему изобретению могут быть получены в форме смеси их стереоизомеров, преимущественно в форме их рацематов или других смесей различных энантиомеров и/или диастереомеров, они могут быть разделены обычными известными специалисту способами и выделены при необходимости. Примерами могли бы быть хромотографические способы разделения, в частности способы жидкостной хроматографии под нормальным давлением или под повышенным давлением, предпочтительны MPLC-и HPLC способы, а также способы фракционированной кристаллизации. При этом отдельные энантиомеры, например, могут быть разделены посредством HPLC в хиральной постоянной фазе или посредством кристаллизации с хиральными кислотами, например (+) - винной кислотой, (-) - винной кислотой или (+)-10-камфорсульфокислотой, в форме соли диастереомера.
Лекарственное средство согласно изобретению может быть как в жидкой, так и в полужидкой или твердой лекарственной форме, к примеру в форме инъекционного раствора, капель, соков, сиропов, аэрозоля, суспензий, таблеток, капсул, пластырей, свечей, мази, крема, лосьонов, геля, эмульсий, или в форме драже или гранул, при необходимости спрессовано в таблетки, залито в капсулы или в форме свободной жидкости. Наряду с как минимум одним замещенным соединением тетрагидропирролопиразина согласно настоящему изобретению лекарственное средство содержит, как правило, дополнительные физиологически приемлемые фармацевтические вспомогательные вещества, которые можно предпочтительно выбирать из группы таких веществ: основания, наполнители, растворители, разбавители, поверхностно-активные вещества, красители, консерванты, пропелленты, вещества, придающие смазочным материалам ароматические и вяжущие вещества.
Ассортимент физиологически приемлемых вспомогательных материалов, а также назначаемые количества зависят от того, должно ли применяться лекарственное средство перорально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, интраперитонеально, интрадермально, интрамускулярно, интраназально, буккально, ректально или местно, например, при инфекциях кожи, для слизистых оболочек, кожи и для глаз. Для перорального применения их предпочтительно изготавливают в форме таблеток, засахаренных пилюль, капсул, гранул, драже, капель, соков и сиропов, для парентерального, поверхностного ингаляционного применения пригодны суспензии, легкорастворимые сухие смеси, а также аэрозоли.
Вступающие в действие в лекарственном средстве согласно изобретению замещенные соединения тетрагидропирролопиразина могут существовать в сохраняемой форме, в растворяемой форме или в форме пластыря, при необходимости в форме добавки к средству проникновения под кожу, если предназначены для подкожного применения.
Формы для перорального и подкожного применения могут замедленно высвобождать замещенное соединение тетрагидропирролопиразина согласно настоящему изобретению.
Получение лекарственных средств согласно настоящему изобретению проводят с помощью типичных, известных из уровня техники средств, устройств, способов и процессов, описанных, к примеру, „Remingtons Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A.R.Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, особенно в части 8, главы 76-93. Данное соответствующее описание приводится в качестве рекомендаций и считается частью раскрытия изобретения.
Назначаемое пациенту количество замещенных соединений тетрагидропирролопиразина согласно изобретению может варьироваться и является, к примеру, зависящим от веса или возраста пациента, а также от способа применения, показаний и степени тяжести заболевания. Как правило, применяют от 0,005 до 100 мг/килограмм, применяют преимущественно от 0,05 до 75 мг/килограмм массы тела пациента как минимум одного такого соединения согласно изобретению.
В дальнейшем изобретение поясняется с помощью нескольких примеров. Эти пояснения приведены только в иллюстративных целях и не ограничивают объем изобретения.
Примеры
4a
5a
6a
В примерах группы R, R и R соответственно означают Н.
Синтез 2-(1Н-пиррол-1-ил) этанамина
К раствору пиррола (0,06 моль) в ацетонитриле (33 мл) добавили NaOH (9,4 г; 0,23 моль) и гидросульфат тетрабутиламмония (0,8 г; 2,36 ммоль) и смешивали 30 минут при комнатной температуре. После добавления 2-хлорэтиламин гидрохлорида (8,2 г; 0,07 моль) нагревали в течение 24 часов при противотоке. После охлаждения нерастворимый неорганический осадок отфильтровывали и удаляли растворитель при уменьшенном давлении. Получали неочищенный продукт, который использовали без последующей очистки для следующих реакций.
Синтез 1-арил-1,2,3,4-тетрагидропирроло [1,2-а] пиразина
Способ А
4
Раствор 2-(1Н-пиррол-1-ил) этанамина (0,1 моль) и соответствующего альдегида (0,1 моль) в уксусной кислоте (250 мл) перемешивали 48 часов при комнатной температуре. После завершения реакции удаляли растворитель в роторном испарителе и получили осадок в водном растворе карбоната натрия (10%) и экстрагировали с помощью DCM. Затем органическую фазу с MgSO сушили и концентрировали в вакууме.
2
3
Очистку проводили в хромотографической колонке с нейтральным AlO или промывали 2-пропанолом или кристаллизовали n-гексаном/2-пропанолом.
Способ В
3
4
Раствор 2-(1Н-пиррол-1-ил) этанамина (0,05 моль) и соответствующего альдегида (0,05 моль) в этаноле (25 мл) соединяли с уксусной кислотой (0,3 мл) и 10 мин нагревали при противотоке. Затем перемешивали еще 1 час при комнатной температуре. Реакционную смесь испаряли в роторном испарителе и помещали в этилацетат. Органическую фазу промывали раствором NaHCO, сушили с MgSO и концентрировали.
2
3
Очистку проводили в хромотографической колонке в нейтральном AlO.
Способ С
Сначала в раствор 2-(1Н-пиррол-1-ил) этанамина (8,5 г, 77,2 ммоль) в DCM (250 мл) добавляли триэтиламин (19,5 мл, 140 ммоль) и охлаждали при 0°С. Затем добавляли соответствующий хлорид кислоты (84,9 ммоль) и перемешивали сутки при комнатной температуре. Неочищенный состав реакционной смеси испаряли при пониженном давлении до осушивания. Осадок добавляли в DCM (150 мл), с водным раствором NaOH (1M, 150 мл) промывали и концентрировали до осушивания. Полученный амид очищали в хромотографической колонке в силикагеле (растворитель DCM/МеОН, 95:5).
3
4
3
К POCl (50 мл) добавляли соответствующий амид (50,7 ммоль), при комнатной температуре в течение 2 часов нагревали в противотоке. После охлаждения при комнатной температуре концентрировали до осушивания, полученный осадок добавляли в DCM (300 мл) и промывали водным раствором NHOH (10%, 300 мл). Органическую фазу сушили с сульфатом натрия, после чего концентрировали до осушивания. Очистку полученного имина проводили в хромотографической колонке в силикагеле (pacтвopuтeль DCM / 7 М NH в МеОН, 95:5).
4
4
4
3
Раствор имина (22,6 ммоль) помещали в МеОН / воду (10: 1, 150 мл), медленно добавляя NaBH (2,57 г, 67,8 ммоль) при перемешивании в течение суток при комнатной температуре. Так как реакция прошла не полностью (контроль DC), далее снова добавляли NaBH (0,86 г, 22,6 ммоль) и перемешивали сутки. Затем исходный состав реакционной смеси концентрировали, помещая осадок в NHOH (10%, 450 мл), и экстрагировали с DCM (450 мл). Органическую фазу сушили в присутствии сульфата натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали в хромотографической колонке в силикагеле (растворитель DСМ / 7 М NH в МеОН, 98: 2).
При синтезе иллюстративных соединений использовали следующие тетрагидропирролопиразины:
Номер
Название
Структура
Способ
А1
1-(3-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000015.tif" he="28" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
А2
1-фенил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000016.tif" he="30" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
A3
1-(тиофен-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000017.tif" he="28" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
А4
1-(3-фторофенил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000018.tif" he="30" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
А5
1-бензил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000019.tif" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
А6
1-п-толил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000020.tif" he="31" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
А7
1-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000021.tif" he="32" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
Номер
Название
Структура
Способ
А8
1-(4-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000022.tif" he="32" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
А9
1-(2,4-дифторфенил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000023.tif" he="32" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
А10
1-(2-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000024.tif" he="30" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
АН
1-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000025.tif" he="32" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
А12
1-(2-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000026.tif" he="30" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
А13
1-(2-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000027.tif" he="30" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
А14
1-м-толил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000028.tif" he="30" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
А15
1-(фуран-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000029.tif" he="28" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
А16
1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000030.tif" he="30" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
А17
1-(3-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000031.tif" he="30" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
Номер
Название
Структура
Способ
А18
1-(4-изопропилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000032.tif" he="36" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
А19
1-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000033.tif" he="39" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
А20
1-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000034.tif" he="39" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
С
А21
1-метил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000035.tif" he="25" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
А22
1-трет-бутил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин
<img file="00000036.tif" he="32" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
N-алкилирование хлоридом моноэлтилэфира малоновой кислоты или хлоридом моноэлтилэфира янтарной кислоты
2
В круглодонную колбу, снабженную CaCl-осушительной трубкой, добавляли соответствующий 1-арил тетрагидропирролопиразин (12,0 ммоль) и растворяли DCE (40 мл). Хорошо перемешанный раствор TEA (1,2-2 моль-экв. по отношению к хлориду кислоты) добавляли и затем помещали в 1,2-2 мол-экв. (по отношению к 1 - арилу тетрагидропирролопиразина) соответствующего хлорида кислоты, в круглодонную колбу пропускали азот и реакционный осадок в течение 2-4 часов немного нагревали (примерно 40°С, контроль DC).
4
После завершения реакции раствор разбавляли DCE (примерно 25 мл) и дважды экстрагировали с водой (2×10 мл). Водную фазу экстрагировали дополнительно еще дважды с DCE (2×10 мл) и объединенные органические фазы высушивали в присутствии MgSO и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали для дальнейших реакций без последующей очистки.
Выход конечных продуктов: 80-90%
4
Неочищенный продукт алкилирования с хлоридом моноэлтилэфира малоновой кислоты или хлоридом моноэлтилэфира янтарной кислоты (примерно 10 ммоль) помещали в смесь этанола / воды и NaOH (12 мл / 3 мл / 1.2 мол-экв. твердый NaOH, по отношению к сложному эфиру) и смешивали до начала реакции, закрыв в атмосфере азота при комнатной температуре (контроль DC). Этанол был удален в вакууме, и возникшее масло растворено в воде (примерно 20 мл) и либо вымыто этилацетатом либо диэтиловым эфиром. Основную водную фазу экстрагировали, освобождали в роторном испарителе от остатков органического растворителя и подкисляли после охлаждения в ледяной бане при 10°С с 3%-ным водной HCl (рН около 4-6, в зависимости от рассчитанного значения logD) и с DCM (2×25 мл). После сушки в присутствии MgSO растворитель был удален при пониженном давлении.
Очистку проводили либо хромотографически (силикагель, растворители, хлороформ), либо растворением в хлороформе или помещением исходного продукта в хлороформ, его реакцией с силикагелем и последующей фильтрацией. Осадок впоследствии кристаллизовали n-гексаном/2-пропанолом.
Выход конечных продуктов: 35% - количественно.
Амидирование янтарной кислоты и соответствующие производные янтарной кислоты
Автоматизированный синтез
В реакторе (с 6×8 матрицей), выполненном с возможностью нагрева и перемешивания, размещали при помощи робота Cavro RSP 9000 Roboter-Systems первоначально один раствор соответствующей янтарной кислоты и соответствующей производной янтарной кислоты (250 мкмоль, 0,1-0,2 М в DCE, 1,25-2,5 мл) в коническом стаканчике с резьбовой крышкой. Пока готовили раствор, в сушильном вакуумном шкафу перемешивали высушенную янтарную кислоту и соответствующую производную янтарной кислоты с 1,05 мол-экв. 1,1' карбонилдиимидазола в DCE и оставляли затем обезвоживаться при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Наконец раствор разбавляли таким образом, чтобы получить в общей сложности 0,1-0,2 молярный раствор.
Этот раствор закрывали в реакционном сосуде с соответствующим амином (275 мкмоль, 0,5 М, 0,55 мл). Реакцию проводили, как правило, при комнатной температуре, только ароматические амины должны были быть нагретыми до 60°С.
2
3
2
3
Восстанавливали в растворе KСО (5% в воде, 1 мл) и затем сначала промывали водой (1 мл). Если продолжали фиксировать следы амина при последующем контроле DC, промывали сначала раствором HCl (3% в воде, 1 мл) затем раствором KСО (5% в воде, 1 мл) и затем водой (1 мл).
Органическую фазу разбавляли этанолом (0,5 мл) и переводили в уравновешивавшие стаканчики. Затем растворитель удаляли вплоть до постоянной массы в вакууме.
Синтез моноалкилированных аминов
2
В круглодонную колбу, снабженную CaCl-осушительной трубкой, добавляли соответствующий 1-арил тетрагидропирролопиразин (72 ммоль) и растворяли в DCE (200 мл). Хорошо перемешанный раствор TEA (1,2-2 моль-экв. по отношению к хлориду кислоты) добавляли и затем помещали в 1,2-2 мол-экв. (по отношению к 1-арил тетрагидропирролопиразина) хлорид уксусной кислоты, круглодонную колбу промывали азотом и реакционную смесь слегка нагревали в течение 2-3 часов (примерно 40°С, контроль DC).
4
После завершения реакции раствор разбавляли DCE (примерно 120 мл) и дважды экстрагировали с водой (2×10 мл). Водную фазу экстрагировали потом еще дважды DCE (2×50 мл) и объединенные органические фазы в присутствие MgSO высушивали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт в следующих реакциях использовался без дальнейшей очистки.
2
2
3
4
3
В круглую 100 мл колбу, снабженную CaCl-сухой трубкой, добавляли вместе соответствующий 1-арил тетрагидропирролопиразин (8-12 ммоль) и соответствующий первоначальный амин (20-30 мл, примерно 25-40 мол-экв.). Исходный состав смеси реакции перемешивали сутки при комнатной температуре вплоть до полной реакции. Остаток амина удаляли в вакууме, остающееся масло помещали в диэтилэтер (50 мл) и дважды экстрагировали с уксусной кислотой (3% в воде, соответственно, экстрагировался 50 мл). Объединенные водные фазы охлаждали в ледяной бане и подкисляли раствором NaCO (10% в воде) до рН около 8-9. Затем экстрагировали с 50 мл DCM четыре раза, объединенные органические фазы промывали водой, сушили в присутствии MgSO и концентрировали в вакууме. Как правило, продукт мог далее использоваться без последующей очистки. В нескольких случаях был подвергнут очистке в хромотографической колонне (кремневый гель, CHCl).
Выход готовых продуктов: 50-75%
Алкилирование моноалкилированных аминов
Автоматизированный синтез
В реакторе (с 6×8 матрицей), выполненном с возможностью нагрева и перемешивания, размещали при помощи робота Cavro RSP 9000 Roboter-Systems первоначально один раствор соответствующего моноалкилированного амина (250 мкмоль, 0,1-0,2 М в DCE, 1,25-2,5 мл) в коническом стаканчике с резьбовой крышкой и растворяли затем сначала раствором TEA (500 мкмоль, 1 М в DCE, 0,5 мл) и затем раствором соответствующего хлорида карбокислоты (275 мкмоль, 0,5 М в DCE, 0,55 мл), закрывали и перемешивали при комнатной температуре вплоть до полной реакции (контроль DC).
2
3
2
3
Очистку проводили с помощью Cavro Cavro RSP 9000 Roboter-Systems. Для очистки вначале накапали раствор KСО (5% в воде, 1 мл), чтобы удалить остатки карбокислоты. Затем органическую фазу промывали водой (1 мл). Если после контроля DC все же были определены следы карбокислоты, использовалась смола трис-(аминоэтил)-амин-скавангер. Для отделения, возможно, наличествующих следов 1-арила тетрагидропирролопиразина органическую фазу промывали раствором HCl (3% в воде, 1 мл) и затем раствором KСО (5% в воде, 1 мл). Органическую фазу разбавляли этанолом (0,5 мл) и переводили в уравновешивавшие стаканчики. Затем растворитель удаляли вплоть до постоянства веса в вакууме.
Сульфонирование моноалкилированных аминов
Автоматизированный синтез
В реакторе (с 6×8 матрицей), выполненном с возможностью нагрева и перемешивания, размещали при помощи робота Cavro RSP 9000 Roboter-Systems первоначально один раствор соответствующего моноалкилированного амина (250 мкмоль, 0,1-0,2 М в DCE, 1,25-2,5 мл) в коническом стаканчике с резьбовой крышкой и растворяли затем сначала раствором TEA (500 мкмоль, 1 М в DCE, 0,5 мл) и затем раствором соответствующего хлорида сульфокислоты (275 мкмоль, 0,5 М в DCE, 0,55 мл), закрывали и перемешивали при комнатной температуре вплоть до полной реакции (контроль DC).
2
3
2
3
Очистку проводили с помощью Cavro RSP 9000 Roboter-Systems. Для очистки вначале накапали раствор КСО (5% в воде, 1 мл), чтобы удалить остатки сульфокислоты. Затем органическую фазу промывали водой (1 мл). Если после контроля DC все же были определены следы сульфокислоты, использовалась смола трис-(аминоэтил)-амин-скавангер. Для отделения, возможно, наличествующих следов 1-арила тетрагидропирролопиразина органическую фазу промывали раствором HCl (3% в воде, 1 мл) и затем раствором KСО (5% в воде, 1 мл). Органическую фазу разбавляли этанолом (0,5 мл) и переводили в уравновешивавшие стаканчики. Затем растворитель удаляли вплоть до постоянства веса в вакууме.
Мочевины моноалкилированных аминов
В реакторе (с 6×8 матрицей), выполненном с возможностью нагрева и перемешивания, размещали при помощи робота Cavro RSP 9000 Roboter-Systems первоначально один раствор соответствующего моноалкилированного амина (250 мкмоль, 0,1-0,2 М в DCE, 1,25-2,5 мл) в коническом стаканчике с резьбовой крышкой и растворяли затем раствором соответствующего изоцианата (500 мкмоль, 1 М в DCE, 0,5 мл), закрывали и перемешивали при комнатной температуре вплоть до полной реакции (контроль DC), при необходимости добавляя раствор изоцианата.
2
3
Очистку проводили с помощью Cavro RSP 9000 Roboter-Systems. Для отделения, возможно, наличествующих следов 1-арила тетрагидропирролопиразина органическую фазу промывали раствором HCl (3% в воде, 1 мл) и затем только раствором KСО (5% в воде, 1 мл) и затем водой (1 мл). Органическую фазу разбавляли этанолом (0,5 мл) и переводили в уравновешивавшие стаканчики. Затем растворитель удаляли вплоть до постоянства веса в вакууме.
N-алкилирование в основе 1-арилтетрагидропирролопиразина
2
3
4
Смесь пирролопиразина (10 ммоль), ацетонитрила (10 мл), тонкопорошкового KСО и галогеналкана перемешивали в атмосфере азота вплоть до полной реакции. Пирролопиразин нагревали в противотоке (контроль DC, примерно 1-2 часа). Затем растворитель был полностью удален в роторном испарителе. Осадок располагали в хлороформе (примерно 10 мл) и промывали водой (примерно 5 мл). Органическую фазу сушили в присутствии MgSO и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт в последующих преобразованиях использовали без дальнейшей очистки.
Выход конечных продуктов: 80-90%
Амидирование алкилированных N 1-арилтетрагидропирролопиразинов
Автоматизированный синтез
В реакторе (с 6×8 матрицей), выполненном с возможностью нагрева и перемешивания, размещали при помощи робота Cavro RSP 9000 Roboter-Systems первоначально один раствор соответствующей янтарной кислоты и соответствующую производную янтарной кислоты (250 мкмоль, 0,1-0,2 М в DCE, 1,25-2,5 мл) в коническом стаканчике с резьбовой крышкой. Пока готовили раствор, в сушильном вакуумном шкафу перемешивали высушенную янтарную кислоту и соответствующую производную янтарной кислоты с 1,05 мол-экв. 1,1' карбонилдиимидазолов в DCE и оставляли затем обезвоживаться при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Наконец раствор разбавляли таким образом, что получали в общей сложности 0,1-0,2 молярный раствор.
Этот раствор закрывали в реакционном сосуде с соответствующим амином (275 мкмоль, 0,5 М, 0,55 мл). Реакцию проводили, как правило, при комнатной температуре, только ароматические амины должны были быть нагретыми до 60°С.
2
3
2
3
Восстанавливали в растворе KСО (5% в воде, 1 мл) и затем сначала промывали водой (1 мл). Если продолжали фиксировать следы амина при последующем контроле DC, промывали сначала раствором HCl (3% в воде, 1 мл) затем раствором KСО (5% в воде, 1 мл) и затем водой (1 мл).
Органическую фазу разбавляли этанолом (0,5 мл) и переводили в уравновешивавшие стаканчики. Затем растворитель удаляли вплоть до постоянной массы в вакууме.
2-[1-(2,3-Дигидробензо [1,4] диоксин-6-ил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло [1,2-а] пиразин-2-ил]-N-(3-трифторометил)-ацетамид 8
6
1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) d мм рт.ст 2.69-2.96 (м, 2 Н) 2.96-3.16 (м, 2 Н) 3.86-4.09 (м, 1 Н) 4.14-4.28 (м, 5 Н) 4.35 (м, 2 Н) 4.51 (s, 1 Н) 5.17 (br. s., 1 Н) 5.90 (t, J=3.02 Гц, 1 Н) 6.62 (br. s., 1 Н) 6.77 (d, J=8.31 Гц, 1 Н) 6.86 (dd, J=8.31, 1.51 Гц, 1 Н) 6.92 (d, J=2.27 Гц, 1 Н) 7.49-7.63 (м, 4 Н) 8.62 (t, J=6.04 Гц, 1 Н)
Следующие примеры синтезировали согласно вышеупомянутым инструкциям и проверяли HPLC. Аналитические исследования осуществляли при помощи HPLC-MS. Во всех случаях масса определялась ESI-MS; чистота была выше 85%.
Синтез иллюстративных соединений от 76 до 82, 87, 88 и 92
Синтез 4-оксо-4-(3-(трифторметил) бензиламино) бутановой кислоты (S1)
В суспензии 7,54 г (75,4 ммоль) сукцинангидрида в эфире (89 мл) растворяли 15,0 г (85,6 ммоль) (3-(трифторметил)фенил)метиламина в эфире(18 мл) в течение 30 мин с последующим перемешиванием в течение 72 часов при комнатной температуре. Выпавшие осадки вакуумуировали и затем промывали эфиром. Осадок сушили и затем кристаллизовали из эфира. SC (ЕЕ / МеОН 2:1) продукта кристаллизации содержали 13,2 г (47,9 ммоль, 64%) 4-оксо-4-(3-(трифторометил)бензиламино)бутановой кислоты (S1).
Синтез 4-оксо-4-(1-(3-(трифторметил)фенил)этиламино)бутановой кислоты (S2)
В суспензии 2.33 г (2 3.3 ммоль) сукцинангидрида в эфире (28 мл) растворяли 5.0 г (2 6.5 ммоль) 1-(3-(трифторметил)фенил)этиламина в эфире (6 мл) в течение 30 мин. Затем перемешивали 72 часа при комнатной температуре. Выпавшие осадки вакуумировали и сушили 1 час в вакууме при 40°С. SC (ЕЕ / МеОН 1:4) осадка содержали 3.68 г (1 2.7 ммоль, 55%) 4-оксо-4-(1-(3-(трифторметил)фенил) этиламино) бутановой кислоты (S2).
Синтез (Е)-2-(3-(2-фторфенил)акриламидо)уксусной кислоты S7
a) Синтез (Е)-2-(3-(2-фторфенил)акриламидо)метилового эфира уксусной кислоты
4
К раствору (3,3 г, 20,0 ммоль) 2'- фторкоричной кислоты в DCE (60 мл) добавили (3,9 г, 24,0 ммоль) CDI и реакционный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Были далее добавлены (2,76 г, 22,0 ммоль) гидрохлорид глицинметилового эфира и (4,37 мл, 25,0 ммоль) диизопропилэтиламина и перемешивали далее 5 часов при комнатной температуре. Затем разбавляли DCM (20 мл) и промывали водой. Органическую фазу сушили в присутствии MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. SC (DCE/этанол 20:1) с осадком получали 2,4 г (10,1 ммоль, 51%) (Е)-2-(3-(2-фторфенил) акриламидо) метилэфира уксусной кислоты.
b) Синтез (Е)-2-(3-(2-фторфенил) акриламидо) уксусной кислоты
Раствор (2,34 г, 9,9 ммоль) (Е)-2-(3-(2-фторфенил) акриламидо) уксусной кислоты в этаноле (50 мл) реагировали с раствором (400 мг, 10,0 ммоль) гидроксида натрия в воде (2 мл). Реакционный раствор перемешивали 1 час при комнатной температуре и концентрировали затем в вакууме. Осадок был получен в воде, и промывали дважды этилацетатом. Затем водную фазу осторожно подкисляли 3% соляной кислотой до рН4 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали в вакууме, при этом получали в качестве осадка 1,22 г (5,5 ммоль, 55%) (Е)-2-(3-(2-фторфенил)акриламидо)уксусной кислоты (S7).
2-Амино-1-(1-фенил-3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил) этанон А23
a) Синтез трет-бутил 2-оксо-2-(1-фенил-3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил) этилкарбамата
4
К раствору boc-глицина (1,2 г, 6,7 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли (1,1 г, 7,0 ммоль) CDI и перемешивали 100 мин при комнатной температуре. Далее был добавлен (1,3 г, 6,7 ммоль) 1-фенил-1,2,3,4-тетрагидропирроло [1,2-а] пиразин (А2), и осуществлялось перемешивание в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем нагревали 2 часа до 50°С. Вслед за этим добавляли (450 мг, 2 ммоль) boc-глицин имидазолид, и нагревали 2 часа в противотоке. После охлаждения до комнатной температуры промывали по очереди 5%-экв.-карбонатом натрия -Lsg, 5%-экв.-лимонной кислотой -Lsg, водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили в присутствии MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. SC (DCE) с осадком получили 1,4 г (4,1 ммоль, 61%) трет-бутил 2-оксо-2-(1-фенил-3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил) этилкарбамат.
b) Синтез 2-амино-1-(1-фенил-3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил) этанона
Раствор (1,6 г, 4,6 ммоль) трет-бутил 2-оксо-2-(1-фенил-3,4-дигидропирроло-[1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил) этилкарбамата в DCM (20 мл) растворяли в TFA (20 мл) и мешали 1 час при комнатной температуре. Затем разбавляли на холоде (в ледяной бане) водой и подкисливали 20%-экв.-карбонатом калия -Lsg до рН 10. Водную фазу насыщали хлоридом натрия и затем экстрагировали хлороформом.
4
3
Органическую фазу сушили в присутствии MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. SC (DCE/EtOH/конц.aq. NH 5:1:0.06) получали 298 мг (1.2 ммоль, 26%) 2-Амино-1-(1-фенил-3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил) этанона (А23).
Реакции алкилирования
Способ А
3
К раствору упомянутых производных бутановой кислоты (S1 и соответственно S2) (1,0 ммоль) в THF (8 мл) добавляли соответствующий тетрагидропиролопиразин (1,1 ммоль), NEt (263 мкл, 1,9 ммоль) и HATU (380 мг, 1,0 ммоль). Реакционный раствор перемешивали 2 суток при комнатной температуре и концентрировали затем в вакууме. SC (EE/DCM 1:9→1:1) получали неочищенные продукты для очистки.
Способ В
4
Раствор (1,68 ммоль) соответствующей кислоты в DCM (27 мл) реагировал с CDI (286 мг, 1,76 ммоль), и мешали 1 час при комнатной температуре. Затем добавляли упомянутый амин (1,68 ммоль) и далее мешали 16 часов при комнатной температуре. Затем добавили 4N экв. хлорид аммония-Lsg, после чего фазы разделяли. Водную фазу потом экстрагировали еще 2 раза DCM. Органические фазы объединяли и промывали 1 М гидрокарбонатом натрия-Lsg, сушили в присутствии MgSO и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт SC (этилацетат) был очищен.
Способ С
К раствору соответствующего соединения амина (0,7 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли соответствующую кислоту (1,05 ммоль) и л.с. диимид (1,18 г, ~ 1,4 ммоль). Затем взбалтывали 2 часа при комнатной температуре. Затем отфильтровывали смолу, после чего промывали неоднократно DCM и МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме. SC (DCE / этанол 20:1) с осадком получали соответствующий продукт.
Синтез иллюстративных соединений от 76 до 82
Синтез иллюстративных соединений от 83 до 86, 89 и 90
Синтез 4-оксо-4-(1-фенил-3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил) бутановой кислоты (S3)
3
4
4
Суспензия суццинангидрида (176 мг, 1,76 ммоль) в MeCN (28 мл) реагировала с 1-фенил-1,2,3,4-тетрагидропирроло [1,2-а] пиразином (А2) (396 мг, 2,0 ммоль) и NEt (277 мкл, 2,0 ммоль), и ее перемешивали 16 часов при RT. Затем разбавляли ЕЕ (30 мл) и промывали 2N соляной кислотой (2×5 мл). Органическую фазу сушили в присутствии MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный осадок помещали в ЕЕ (50 мл) и снова в 2N соляную кислоту (20 мл) и затем промывали водным раствором карбоната натрия-Lsg (2×30 мл). Снова органическую фазу сушили в присутствии MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. SC (ЕЕ / МеОН 3:1) получали осадок 230 мг (0,77 ммоль, 44%) 4-оксо-4-(1-фенил-3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил) бутановой кислоты (S3).
Синтез 4-(1-метил-3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил)-4-оксобутановой кислоты S4
4
В суспензию (558 мг, 5,6 ммоль) сукцинангидрида в THF (10 мл) (190 мг, 1,4 ммоль) прикапывали 1-метил-1,2,3,4-тетрагидропирроло [1,2-а] пиразин (А21) в THF (10 мл) в течение 30 мин. Затем перемешивали 2 часа при комнатной температуре и концентрировали в вакууме. Осадок в хлороформе промывали водой и солевым раствором, сушили в присутствии MgSO и концентрировали в вакууме. При этом получали 257 мг (0,92 ммоль, 54%) 4-(1-метил-3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил)-4-оксобутановой кислоты (S4).
Синтез 3-оксо-3-(1-фенил-3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил) пропановой кислоты S5
a) Синтез 3-оксо-3-(1-фенил-3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил) метилового эфира пропановой кислоты
3
4
В раствору (1.5 г, 7.6 ммоль) 1-фенил-1,2,3,4-тетрагидропирроло [1,2-а] пиразина (А2) и (1.27 мл, 9.1 ммоль) NEt в DCM (35 мл) при интенсивном помешивании на холоде (ледяная баня) прикапывали раствор (852 мкл, 7.9 ммоль) хлоридметилмалонила в DCM (5 мл). Затем 60 мин помешивали при комнатной температуре. Затем промывали водой и солевым раствором и органическую фазу сушили в присутствии MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. SC (хлороформ/этилацетат 10:1) 1.26 г (4.2 ммоль, 55%) получали 3-оксо-3-(1-фенил-3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил) метилового эфира пропановой кислоты.
b) Синтез 3-оксо-3-(1-фенил-3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил) пропановой кислоты
К раствору (41.26 г, 55%) 3-оксо-3-(1-фенил-3,4-дигидро-пирроло [1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил) метилового эфира пропановой кислоты в этаноле (20 мл) добавляли раствор (260 мг, 4.6 ммоль) гидроксида калия в воде (10 мл). Реакционный раствор мешали 3 часа при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме.
Получали осадок в воде, промывали дважды этилацетатом. Затем водную фазу подкисляли 20% соляной кислоты до рН 4 и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали в вакууме, причем в качестве осадка получали 1.03 г (3.8 ммоль, 86%) 3-оксо-3-(1-фенил-3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил) пропановой кислоты (S5).
Ацилирование
4
Раствор (1,68 ммоль) соответствующей кислоты S3, S4 и соответственно S5 в DCM (27 мл) реагировал с CDI (286 мг, 1,76 ммоль), и мешали 1 час при комнатной температуре. Затем добавляли упомянутый амин (1,68 ммоль) и далее мешали 16 часов при комнатной температуре. Затем добавили 4N водный раствор хлорида аммония-Lsg и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали еще 2 раза с DCM. Органические фазы объединяли и промывали 1 М гидрокарбонатом натрия-Lsg, сушили в присутствии MgSO и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали SC (этилацетат).
2-(1-Фенил-3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил) уксусной кислоты
а) Синтез 2-(1-фенил-3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил) метилового эфира уксусной кислоты
4
Смесь (1,0 г, 5,0 ммоль) 1-фенил-1,2,3,4-тетрагидропирроло [1,2-а] пиразина, 2-этилового эфира бромуксусной кислоты (587 мкл, 5,3 ммоль) и карбоната калия (1,74 г, 12,6 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали 2 часа в противотоке. Затем соединяли с водой (10 мл) и ЕЕ (20 мл), 15 мин мешали и фазы разделяли. Органическую фазу сушили в присутствии MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. В качестве осадка получали 1.38 г 2-(1-фенил-3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил) метилового эфира уксусной кислоты, который использовали без последующей очистки на следующей стадии.
b) Синтез 2-(1-фенил-3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил) уксусной кислоты
К раствору (1,38 г неочищенного продукта, 5.04 ммоль) 2-(1-фенил-3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил) метилового эфира уксусной кислоты в этаноле (20 мл) добавляли раствор (300 мг, 5.3 ммоль) гидроксиди калия в воде (10 мл). Реакционный раствор мешали 3 часа при комнатной температуре и концентрировали затем в вакууме.
Получали осадок в воде, который дважды промывали ЕЕ. Затем водную фазу подкисляли 20% соляной кислоты до рН 4 и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали в вакууме, причем в качестве осадка получалось 950 мг (3.7 ммоль, 74%) 2-(1-фенил-3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин-2 (1Н)-ил) уксусной кислоты.
Ацилирование
4
Раствор (1,68 ммоль) кислоты S6 в DCM (27 мл) реагировал с CDI (286 мг, 1,76 ммоль), и его мешали 1 час при комнатной температуре. Затем добавляли приемлемый амин (1,68 ммоль) и мешали далее 16 часов при комнатной температуре. Затем добавляли 4N водный раствор хлорида аммония-Lsg и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали потом еще 2 раза с DCM. Органические фазы объединяли и промывали 1 М гидрокарбонатом натрия-Lsg, сушили в присутствии MgSO и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт SC (этилацетат) очищался.
Пример
Структура и название
Предварительная стадия
Выход конечного продукта
MS m/z
91
<img file="00000059.tif" he="37" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />2-(1-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(3-(трифторметил)бензил)ацетамид
S6
431
69
414.2
Биологические данные
Анализ флуоресценции соединений «чувствительными к напряжению красителями»
2
2
Человеческие клетки СНО К1 каналов экспрессии KCNQ2/3 культивировали в сосудах с клеточными культурами (например, колбы на 80 см ТС, Nunc) в MEM Alpha - среде ((1х, жидкость, Invitrogen, #22571), фетальная телячья сыворотка (FCS) (Invitrogen, #10270-106, активация нагреванием) и в пригодных для селекции антибиотиках 37°С, 5% CO и 95% влажности воздуха.
2
Перед посевом для измерений клетки промывали 1 × DPBS буферным раствором без Са2+ / Mg2 +(например, Invitrogen, 14190-094) и посредством аккутазы (РАА Laboratories, *L11-007) удаляли культуры с днища (инкубация с аккутазой в течение 15 мин при 37°С). Определение затем данного клеточного числа проводится при помощи счетчика клеток CASY™ (модель ТСС Schärfe System), затем около 20 000 клеток/ вел/100 мкл описанной питательной среды помещали в планшету с 96 лунками типа Corning™ CellBIND™ (Flat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, #3340). Затем происходила одночасовая инкубация при комнатной температуре без насыщения газом или регулировки влажности воздуха, которая следует после 24-часовой инкубации при 37°С, 5% CO и 95% влажности воздуха.
2
2
Подготавливали чувствительный к напряжению флуоресцентный краситель из набора потенциальных мембран Assay (Red™ Bulk format part R8123 для FLIPR, Molecular Devices™), в то время как содержимое сосуда помещается на потенциальную мембрану Ред Компонент А из набора Assay в 200 мл экстраклеточном буферном растворе (данный буферный раствор, 120 мм NaCI, 1 мм KCl, 10 мм HEPES, 2 мм CaCl, 2 мм MgCl, 10 мм глюкозы; рН 7,4). После уменьшения питательной среды клетки промывали 200 мкл этого буферного раствора, затем покрывали сверху 100 мкл смешанного раствора красителя и инкубировали 45 мин при комнатной температуре при оптическом затворе.
2
Измерения флуоресценции проводили инструментом BMG Labtech FLUOstar™- или BMG Labtech POLARstar™ (525 нм излучение, 560 нм эмиссия, Bottom Read режим). После инкубации в краситель подаются 50 мкл испытываемых субстанций в желаемых концентрациях или 50 мкл буферного раствора с целью контроля в отдельную лунку планшеты и инкубируются 30 мин при комнатной температуре при световом экране. Затем измеряют интенсивность флуоресценции красителя в течение 5 мин и устанавливают, таким образом, по установленному и неизменному сроку интенсивность флуоресценции F1 каждой лунки. Затем в каждую лунку добавляют 15 мкл 100 мм раствора KCl (конечная концентрация 92 мм). Затем изменение флуоресценции измеряется до тех пор, пока все релевантные измеряемые величины не будут получены (главным образом 5-30 мин). К установленному сроку применения KCl устанавливается интенсивность флуоресценции F, в этих моментах времени по пикам интенсивности фторесценции.
2
1
2
1
При расчете интенсивность флуоресценции F сравнивается с интенсивностью флуоресценции F и из этого устанавливается агонистическая активность целевого соединения на канал калия. F и F рассчитываются для этого, как указано ниже:
1K
2K
2K
1K
Чтобы устанавливать, имеет ли субстанция агонистическую активность, может сравниваться, например,  с  контрольными клетками.  устанавливается, в то время как прибавляют к исходному составу реакционной смеси вместо испытываемой субстанции лишь буферный раствор, величина F интенсивности флуоресценции определяется ионами калия, как выше описано, и определяет значение F интенсивности флуоресценции. Затем F и F рассчитываются, как указано ниже:
Субстанция имеет агонистическое действие на канал калия, если  является большим, чем :
Независимо от сравнения  с  можно также определять агонистическую активность целевого соединения, если с увеличением дозировки целевого соединения наблюдается прирост .
Расчеты ЕС50- и IC50 величин проводятся с помощью программного обеспечения 'Prism 4' (GraphPad Software™). Исследовались следующие соединения из примеров:
Таблица 1
BMG AG % значения 10 мкмоль/ЕС50
Пример
BMG AG%@10 мМ
BMG EC50 [мМ]
2
84
1
69
82
5.28
5
28
37
24
20
21
89
4.55
8
2.97
86
11.6
80
10
91
9
92
7
88
5
87
3
85
0
90
-20
76
3.29
81
2.95
83
14.3
Измерения напряжения на клеммах
Для подтверждения агонистического воздействия субстанций на KCNQ2/3 применяли электрофизиологические измерения на клеммах (Hamill et al., в 1981) в режиме напряжения на клеммах стабильно трансфертных hKCNQ2/3 CHO-K1 клеточных линий. После образования гигауплотнений клетки-фотоэлементы закрепляли сначала на потенциал остановок -60 мВ. Вслед за этим применялись деполяризовавшиеся сдвиги напряжения до потенциала 20 мВ инкремент: 20 мВ, длительность: 1 секунд), чтобы подтвердить функциональную экспрессию KCNQ2/3 типичных потоков. Испытание субстанции происходило при потенциале 40 мВ. В каждой клетке индуцированное приращение тока при 40 мВ регистрировалось сначала Ретагабином (10 мМ) как положительный контроль. Субстанция проверки эффекта Ретагабина (срок схватывания: 80 с) применялась после полного промывания.
Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann В, Siqworth FJ.: Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pflugers Arch. 1981 Aug; 391(2):85-100.
Следующие иллюстративные соединения исследовались:
Таблица 2
rel. Eff. @10 мкмоль
Пример №
MAN отн. эффект @10 мМ[RG=1]
76
0.75
81
0.25
82
0.11
90
-0.46
Модель Бенетта. Нейропатическая боль у мышей и соответственно у крыс
Испытание на активность от нейропатической боли исследовановано в модели Бенентта (хроническое спазсирование; Bennett и Xie, 1988, Pain 33: 87-107).
Крыс Спрага-Доули с массой от 140-160 г обеспечивали под наркозом Narcoren 4 свободными лигатурами правого нервного ишиаса. Мышей ЯМРI с массой от 16-18 г обеспечивали под наркозом Ketavet Rompun 3 свободными лигатурами правого нервного ишиаса. У потерпевшего развивалась повышенная чувствительность нерва иннервированной лапы, которую количественно определяли после периода отдыха более одной недели, более приблизительно 4 недель, посредством 4°С холодной металлической плиты (охлажденный аллодиний). Животные наблюдаются сроком 2 мин на этой плите, и измеряется количество волочений лапы потерпевшего животного. По отношению к предварительному значению перед применением субстанции воздействие субстанции осуществлялось в течение срока один час и четырех сроков (например, 15, 30, 45, 60 мин) применением к определенной поверхности и исследуя поверхность при повороте (AUC), а также применения охлажденного аллодиния к отдельным измерительным пунктам в процентах воздействия к контролю (AUC) и соответственно к величине выхода. Размер групп составляет n=10, степень воздействия анти-аллодиний (*=р<0.05) определяется посредством анализа дисперсии с повторенным измерением анализа после Бонферрони.
Приблизительную активность примера 2 испытывали по модели Бенетта при дозировке 10 мг / килограмм, измеряли 40% МРЕ.
Модель Чанг: Мононейропатическая боль нерва позвоночника
Животные: мужские Спрага-Доули крысы (140-160 г), от коммерческого производителя (Janvier, Genest St. Isle, Frankreich), содержались в режиме свет-темнота 12:12 часов. Животным давали корм и водопроводную воду по усмотрению. Перерывы между доставкой животных составляли одну неделю. Животных неоднократно испытывали после операции в течение 4-5 недель, причем время промывания было установлено от как минимум одна неделя.

Описание модели: Под наркозом пентобарбиталом ((Narcoren, 60 мг/кг i.p., Merial GmbH, Hallbergmoos, Deutschland) экспонировали левые L5, L6 спинальные нервы, в то время как часть паравертебральной мышцы и часть левого спинального L5 нерва были удалены. Спинальные нервы L5 и L6 изолировали осторожно, и схватывались с твердой лигатурой (NC-silk black,USP 5/0, metric 1, Braun Melsungen AG, Melsungen, Deutschland) (Kim and Chung 1992). После лигатуры мышцы и смежная ткань зашивались и рана закрывалась посредством металлических зажимов.
Через одну неделю перерыва животных доставляли для измерения механического аллодиния в клетках с напольным проводом. В ipsi- и/или контралатеральный задней лапе определялся порог волочения посредством электронного Frey филамента (Somedic AB, Malmö, Schweden). Среднее значение от 5 подач возбуждающих импульсов давало в итоге среднее время. Животных испытывали 30 мин перед и в различное время после применения раствора тестовой субстанции. Данные определяли как % максимально возможных воздействий (%МРЕ) из предварительных испытаний отдельных перегонов (=0% МРЕ) и величин проверки независимой Sham-контрольной группы (=100% МРЕ). Альтернативно пороговые значения волочения представляли в диаграмме.
Анализ статистических данных: значения ED50 и 95% доверительных интервалов определялись посредством полулогарифмического анализа регрессии в течение периода максимального воздействия. Анализировались данные дисперсии с повторными измерениями, а также hoc анализ после Бонферрони. Размер групп составлял, как правило, n=10.
Рекомендации: Kim.S.H. and Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50 (1992) 355-363.
50
Приблизительную активность примера 2 испытывали в модели Чанг (i. применение v.). Устанавливалось ED для 2,8 мг / килограмм.
Как стационарную фазу для колоночной хроматографии использовали силикагель 60 (с назначенным размером зерен или частиц 0.040-0.063 миллиметр) фирмы Е. Merck, Darmstadt
Сокращения:
aq.
водный
брин
насыщенный, водный раствор NaCl
CDI
1,1'-карбонилдиимидазол
день
день
DCC
N,N'-дициклогексилсарбодиимид
DCM
дихлорметан
DCE
1,2-дихлорэтан
ДИС
диизопропиламиноэтилхлорид гидрохлорид
DMAP
4-иметиламинопиридин
ЕЕ
эфир уксусной кислоты
Ether
диэтиловый эфир
ges.
насыщенный
h
час
HATU
O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-
тетраметилуроний-гексафторофосфат
HBTU
O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-
тетраметилуроний-гексафторофосфат
Lsg
раствор
m/z
отношение массы к заряду
MeCN
ацетонитрил
МеОН
метанол
min
минуты
MS
массспектроскопия
NEt<sub>3</sub>
триэтиламин
PS-Diimid
связанный с полимером карбодиимид со
следующей структурой:
Количество: 0.9-1.4 ммоль/г
Размер частицы: 75-150 мкм
RT
Комнатная температура 23±7°С
SC
Колоночная хроматография на силикагеле
TFA
Трифторуксусная килота
THF
Тетрагидрофуран