ТВЕРДЫЙ ДИСПЕРСНЫЙ ПРОДУКТ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ N-АРИЛМОЧЕВИНЫ

1. Твердый дисперсный продукт, включающий, по меньшей мере, одно фармацевтически активное вещество, полученное
a) получением жидкой смеси, содержащей, по меньшей мере, одно активное вещество, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое образующее матрицу вещество, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество и, по меньшей мере, один растворитель, и
b) удалением растворителя (растворителей) из жидкой смеси с получением твердого дисперсного продукта.
2. Твердый дисперсный продукт по п.1, где, по меньшей мере, один наполнитель добавляют к жидкой смеси до удаления растворителя (растворителей).
3. Твердый дисперсный продукт по п.1, где массовое соотношение активного вещества и фармацевтически приемлемого образующего матрицу вещества составляет от 0,01:1 до 1:3.
4. Твердый дисперсный продукт по п.1, где массовое соотношение активного вещества и фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества составляет от 0,1:1 до 1:7.
5. Твердый дисперсный продукт по п.1, где фармацевтически приемлемое образующее матрицу вещество выбрано из группы, состоящей из циклодекстринов, фармацевтически приемлемых полимеров, липидов или сочетания двух или более таких веществ.
6. Твердый дисперсный продукт по п.1, где указанное фармацевтически приемлемое образующее матрицу вещество выбрано из группы, состоящей из сложных эфиров целлюлозы, простых эфиров целлюлозы, мальтодекстринов, гомополимеров N-винилпирролидона, сополимеров N-винилпирролидона и сочетания двух или более таких веществ.
7. Твердый дисперсный продукт по п.1, где указанное фармацевтически приемлемое образующее матрицу вещество выбрано из группы, состоящей из поли N-винилпирролидонов, сополимеров N-винилпирролидона и винилацетата и сочетания таких веществ.
8. Твердый дисперсный продукт по п.1, где фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из сложных эфиров жирных кислот и многоатомных спиртов, полиалкоксилированных сложных эфиров жирных кислот и многоатомных спиртов, полиалкоксилированных простых эфиров жирных спиртов, соединений токоферила или сочетания двух или более таких веществ.
9. Твердый дисперсный продукт по п.1, где фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество включает сочетание двух или более фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ.
10. Твердый дисперсный продукт по п.1, где фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество включает, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, имеющее значение ГЛБ 10 или больше.
11. Твердый дисперсный продукт по п.9, где сочетание фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ включает (i), по меньшей мере, одно соединение токоферила, содержащее группу полиалкиленгликоля, и (ii), по меньшей мере, один полиалкоксилированный сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта.
12. Твердый дисперсный продукт по п.11, где соединение токоферила представляет собой альфа-токоферилполиэтиленгликольсукцинат.
13. Твердый дисперсный продукт по п.11, где полиалкоксилированный сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта представляет собой полиалкоксилированный глицерид.
14. Твердый дисперсный продукт по п.11, где массовое соотношение соединения токоферила и полиалкоксилированного сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта находится в пределах от 0,2:1 до 1:1.
15. Твердый дисперсный продукт по п.1, где активное вещество представлено формулой (I)
или его терапевтически приемлемой солью,
где A выбран из группы, состоящей из индолила, фенила, пиразинила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила и тиенила;
9
X выбран из группы, включающей O, S и NR;
1
2
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкила, арила, арилалкила, арилокси, арилоксиалкила, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, гетероциклила, гетероциклилалкенила, гетероциклилалкокси, гетероциклилалкила, гетероциклилоксиалкила, гидрокси, гидроксиалкокси, гидроксиалкила, (NRR)алкокси, (NRR)алкенила, (NRR)алкила, (NRR)алкинила, (NRR)карбонилалкенила и (NRR)карбонилалкила;
3
4
5
6
3
4
5
6
R, R и R каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкокси, алкоксиалкокси, алкила, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, гидрокси и LR, при условии, что, по меньшей мере, два из R, R и R являются отличными от LR;
2
m
2
n
2
7
8
7
L выбран из группы, включающей (CH)N(R)C(O)N(R)(CH) и CHC(O)NR, где m и n независимо имеют значение 0 или 1 и где каждая группа представлена как присоединенная по ее левому концу к A;
6
c
d
c
d
R выбран из группы, состоящей из водорода, арила, циклоалкила, гетероциклила и 1,3-бензодиоксолила, где указанный 1,3-бензодиоксолил, необязательно, может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, алкил-карбонила, арила, арилалкокси, арилалкила, арилокси, карбокси, циано, циклоалкила, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, второй гетероциклильной группы, гетероциклилалкила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро, -NRR и (NRR)алкила;
7
8
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и алкила;
9
a
b
R выбран из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкоксиалкила, алкила, алкилкарбонила, арила, гетероциклилалкила, гидроксиалкила и (NRR)алкила;
a
b
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, арила, арилалкила, арилкарбонила, арилсульфонила, галогеналкилсульфонила, циклоалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила и гетероциклилсульфонила; и
c
d
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкилкарбонила, арила, арилалкила, циклоалкила и гетероциклила.
16. Твердый дисперсный продукт по п.15, где активное вещество представлено формулой (II)
или его терапевтически приемлемой солью,
9
где X выбран из группы, включающей O, S и NR;
1
2
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкила, арилокси, арилоксиалкила, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, гетероциклила, гетероциклилалкенила, гетероциклилалкокси, гетероциклилалкила, гетероциклилоксиалкила, гидрокси, гидроксиалкокси, гидроксиалкила, (NRR)алкокси, (NRR)алкенила, (NRR)алкила, (NRR)карбонилалкенила и (NRR)карбонилалкила;
3
4
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкокси, алкила, галогена, галогеналкокси, галогеналкила и гидрокси;
2
m
2
n
2
7
8
7
3
4
L выбран из группы, включающей (CH)N(R)C(O)N(R)(CH) и CHC(O)NR, где m и n независимо имеют значение 0 или 1 и где каждая группа представлена как присоединенная по ее левому концу к кольцу, замещенному группой R и R;
7
8
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и алкила;
9
a
b
R выбран из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкоксиалкила, алкила, алкилкарбонила, арила, гетероциклилалкила, гидроксиалкила и (NRR)алкила;
10
11
c
d
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, арилокси, арилалкила, карбокси, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро и -NRR;
a
b
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, галогеналкилсульфонила и гетероциклилсульфонила; и
c
d
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкилкарбонила, арила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила.
17. Твердый дисперсный продукт по п.1, где активное вещество выбрано из группы, состоящей из N-[4-(3-амино-1H-индазол-4-ил)фенил]-N'-(2-фтор-5-метилфенил)мочевины (ABT869), или ее солей, или гидратов, или сольватов.
18. Фармацевтическая лекарственная форма, включающая твердый дисперсный продукт по п.1.
19. Способ получения твердого дисперсного продукта, включающего, по меньшей мере, одно фармацевтически активное вещество, который включает
a) получение жидкой смеси, содержащей, по меньшей мере, одно активное вещество, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое образующее матрицу вещество, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество и, по меньшей мере, один растворитель, и
b) удаление растворителя(растворителей) из жидкой смеси с получением твердого дисперсного продукта.
20. Способ по п.19, где жидкую смесь получают путем растворения фармацевтически приемлемого образующего матрицу вещества с получением раствора образующего матрицу вещества и добавления к этому раствору активного вещества и фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества.
21. Способ по п.19, где жидкая смесь имеет содержание сухого вещества вплоть до 90 мас.%.
22. Способ по п.19, где удаление растворителя осуществляют при помощи распылительной сушки, барабанной сушки, сушки с использованием сушильного ленточного конвейера, сушки с использованием сушильных лотков или сочетания двух или более таких способов.
23. Способ по п.19, где растворитель выбран из группы, состоящей из спиртов, углеводородов, галогенированных углеводородов, кетонов, сложных эфиров, простых эфиров и сочетания двух или более таких веществ.
24. Способ по п.19, дополнительно включающий прессование твердого дисперсного продукта с получением таблетки.
25. Способ по п.24, где, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из регуляторов текучести, разрыхлителей, наполнителей и смазывающих веществ, добавляют перед прессованием.
26. Способ по п.19, дополнительно включающий заполнение капсул твердым дисперсным продуктом.
27. Способ по п.19, где, по меньшей мере, один наполнитель добавляют к жидкой смеси до удаления растворителя (растворителей).
28. Способ по п.19, где массовое соотношение активного вещества и фармацевтически приемлемого образующего матрицу вещества составляет от 0,01:1 до 1:3.
29. Способ по п.19, где массовое соотношение активного вещества и фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества составляет от 0,1:1 до 1:7.
30. Способ по п.19, где фармацевтически приемлемое образующее матрицу вещество выбрано из группы, состоящей из циклодекстринов, фармацевтически приемлемых полимеров, липидов или сочетания двух или более таких веществ.
31. Способ по п.19, где указанное фармацевтически приемлемое образующее матрицу вещество выбрано из группы, состоящей из сложных эфиров целлюлозы, простых эфиров целлюлозы, мальтодекстринов, гомополимеров N-винилпирролидона, сополимеров N-винилпирролидона и сочетания двух или более таких веществ.
32. Способ по п.19, где указанное фармацевтически приемлемое образующее матрицу вещество выбрано из группы, состоящей из поли-N-винилпирролидонов, сополимеров N-винилпирролидона и винилацетата и сочетания таких веществ.
33. Способ по п.19, где фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из сложных эфиров жирных кислот и многоатомных спиртов, полиалкоксилированных сложных эфиров жирных кислот и многоатомных спиртов, полиалкоксилированных простых эфиров жирных спиртов, соединений токоферила или сочетания двух или более таких веществ.
34. Способ по п.19, где фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество включает сочетание двух или более фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ.
35. Способ по п.19, где фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество включает, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, имеющее значение ГЛБ 10 или больше.
36. Способ по п.34, где сочетание фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ включает (i), по меньшей мере, одно соединение токоферила, содержащее группу полиалкиленгликоля, и (ii), по меньшей мере, один полиалкоксилированный сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта.
37. Способ по п.36, где соединение токоферила представляет собой альфа-токоферилполиэтиленгликольсукцинат.
38. Способ по п.36, где полиалкоксилированный сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта представляет собой полиалкоксилированный глицерид.
39. Способ по п.36, где массовое соотношение соединения токоферила и полиалкоксилированного сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта находится в пределах от 0,2:1 до 1:1.