ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА, ДИАБЕТА 2 ТИПА, ОЖИРЕНИЯ ИЛИ ПРЕДИАБЕТА
THERAPEUTIC TREATMENT OF METABOLIC SYNDROME, TYPE 2 DIABETES, OBESITY OR POTENTIAL DIABETES

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Область изобретения
Изобретение относится к способу лечения метаболического синдрома, ожирения, предиабета или их метаболических состояний, или диабета 2 типа, и, более конкретно, к способу лечения метаболического синдрома, ожирения, предиабета или их метаболических состояний, или диабета 2 типа введением пациенту фармацевтической композиции, которая повышает отношение активности дофаминергических нейронов к активности норадренергических нейронов в центральной нервной системе, в частности, в гипоталамусе центральной нервной системы пациента.
Глобальный кризис здоровья, связанный с ожирением, диабетом и сходными метаболическими нарушениями, прочно установился до наступления этого 21 века. Распространенность каждого из диабета 2 типа, ожирения, предиабета и метаболического синдрома достигает пандемических уровней по всему миру и, как ожидается, их распространенность будет продолжать расти в следующие два десятилетия, далее усугубляя текущий всемирный кризис здоровья, связанный с этими заболеваниями, поскольку, согласно оценкам, количество людей с диагнозом диабета к 2030 году вероятно превысит 350 миллионов по всему миру (Wild S, Diabetes Care, 2004, 27:1047). Диабет и ассоциированные с ним сопутствующие патологии продолжают приводить к исключительно высоким затратам как пациентов, так и системы здравоохранения. В США диабет составляет 11% от расходов здравоохранения США, причем сердечно-сосудистые заболевания составляют приблизительно 20% от ежегодных прямых медицинских затрат на диабет (www.diabetes.org). Несмотря на объединенные усилия для снижения сердечно-сосудистых факторов риска у пациентов с диабетом, шестьдесят пять процентов пациентов с диабетом погибнут от заболевания сердца и удара и остается тот факт, что диабет 2 типа повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний в два раза у мужчин и в три раза у женщин относительно совпадающих по полу индивидов без диабета 2 типа (Conroy, Eur Heart J, 2003, 24: 987). Распространенность ожирения, предиабета и метаболического синдрома также возрастает по всему миру с оценками в популяции, что диабет 2 типа и каждое из этих метаболических нарушений по меньшей мере удваивают риск сердечно-сосудистых заболеваний, основной причины смертности в мире (Francischetti EA et al., Int J Clin Pract, 2007, 61: 269; Grundy SM, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008, 28: 629; Stein PK et al., Diabet Med 2007, 24: 855). Совершенно очевидно, что безопасное и эффективное лечение любого и, в частности, всех из этих нарушений может обеспечить беспримерную значительную пользу человечеству, и что любая перспектива разработки такой глобальной терапии должна представлять собой средоточие исследований и разработок индустрии и академий здравоохранения по всему миру именно по этой причине. Это изобретение относится к новой и ранее неизвестной парадигме, которая заполняет пустоты для успешного управления течением этих метаболических нарушений.
2. Краткое описание уровня техники
2
Ожирение (обычно определяемое как индекс массы тела >30 кг/м) часто связано с множеством патологических состояний, таких как гиперинсулинемия, устойчивость к инсулину, диабет, гипертензия и дислипидемия. Каждое из этих состояний вносит вклад в риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Наряду с устойчивостью к инсулину, гипертензией и дислипидемией, ожирение считают компонентом метаболического синдрома (также известного как синдром X), которые все вместе действуют синергично, вызывая сердечно-сосудистое заболевание. Позднее, U.S. National Cholesterol Education Program классифицировала метаболический синдром как удовлетворяющий трем из следующих пяти критериев: уровень глюкозы натощак по меньшей мере 110 мг/дл, уровень триглицеридов в плазме по меньшей мере 150 мг/дл (гипертриглицеридемия), холестерин HDL менее 40 мг/дл у мужчин или менее 50 мг/дл у женщин, кровяное давление по меньшей мере 130/85 мм рт. ст. (гипертензия), и центральное ожирение, причем центральное ожирение определяют как обхват талии, превышающий 40 дюймов для мужчин и более 35 дюймов для женщин. Согласно оценкам American Diabetes Association, 1 из каждых 5 человек с избыточной массой тела страдает метаболическим синдромом.
Согласно принципам American Diabetes Association, для того, чтобы иметь диагноз диабета 2 типа, индивид должен иметь уровень глюкозы натощак, превышающий или равный 126 мг/дл, или уровень глюкозы в плазме в 2-часовом пероральном тесте толерантности к глюкозе (OGTT), превышающий или равный 200 мг/дл (Diabetes Care, 26:S5-S20, 2003). Родственное состояние, называемое предиабетом, определяют как наличие уровня глюкозы натощак, превышающего или равного 100 мг/дл, но меньшего чем 126 мг/дл, или уровня глюкозы в плазме в 2-часовом OGTT, превышающего 140 мг/дл, но меньшего чем 200 мг/дл. Накапливающиеся данные позволяют предположить, что состояние предиабета может быть фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (Diabetes Care 26:2910-2914, 2003). Предиабет, также называемый нарушенной толерантностью к глюкозе или нарушенным уровнем глюкозы натощак, является основным фактором риска для развития сахарного диабета 2 типа, сердечно-сосудистого заболевания и смертности. Значительное внимание было уделено разработке терапевтических воздействий, которые препятствуют развитию диабета 2 типа путем эффективного лечения предиабета (Pharmacotherapy, 24:362-71, 2004).
Метаболический синдром (MS), также называемый синдромом X, представляет собой другое метаболическое нарушение, которое поражает другие каскады и системы организма. Исходно, метаболический синдром определяли как группу метаболических нарушений (включая ожирение, устойчивость к инсулину, гипертензию и дислипидемию, главным образом, гипертриглицеридемию), которые действуют синергично, вызывая сердечно-сосудистые заболевания. Позднее (2001), U.S. National Cholesterol Education Program (NCEP) классифицировала метаболический синдром как удовлетворяющий трем из следующих пяти критериев: уровень глюкозы натощак по меньшей мере 110 мг/дл, уровень триглицеридов в плазме по меньшей мере 150 мг/дл (гипертриглицеридемия), холестерин HDL менее 40 мг/дл у мужчин или менее 50 мг/дл у женщин, кровяное давление по меньшей мере 130/85 мм рт. ст. (гипертензия) и центральное ожирение, причем центральное ожирение определяют как обхват талии, превышающий 40 дюймов для мужчин и более 35 дюймов для женщин. В настоящее время, существует три других международно признанных определений метаболического синдрома согласно: 1) Всемирной организации здравоохранения, 2) American Heart Association/National Heart, Lung and Blood Institute (AHA/NHLBI) и 3) International Diabetes Federation (IDF). Определения метаболического синдрома согласно WHO, AHA/NHLBI и IDF очень сходны с определением NECP и во всех из них используются одни и те же метаболические параметры для определения синдрома, однако WHO также включает оценку уровней инсулина натощак (Moebus S et al., Cardiovascular Diabetology, 6: 1-10, 2007; Athyros VG et al., Int. J. Cardiology, 117: 204-210, 2007). Другие тонкие отличия в пороговых значениях для этих метаболических параметров, требуемых для классификации как наличие синдрома, среди этих различных определений, могут привести к различной классификации конкретного субъекта как имеющего или не имеющего синдром согласно этим различным определениям. Также, распространенность сердечно-сосудистого заболевания (CVD) с MS варьирует в зависимости от используемого определения. (Moebus S et al., Cardiovascular Diabetology, 6: 1-10, 2007; Athyros VG et al., Int. J. Cardiology, 117: 204-210, 2007). Примечательно, что ни в одном из этих широко применяемых определений MS для определения синдрома не используется сосудистое провоспалительное состояние, прокоагуляционное состояние, проокислительное состояние или эндотелиальная дисфункция. Однако эти неметаболические биохимические расстройства часто ассоциированы с MS. Более поздний термин для MS вместе с патофизиологией кровеносных сосудов (описанной выше) назвали кардиометаболическим риском. Согласно American Diabetes Association, 1 каждый из 5 человек с избыточной массой тела страдает метаболическим синдромом.
Хотя эти нарушения и заболевания являются родственными, очевидно, что они обладают индивидуальными и отличающимися патологиями. По этой причине, лекарственные средства, используемые для лечения одного нарушения (диабета 2 типа), могут быть неэффективными против другого нарушения (метаболический синдром). Например, лекарственные средства, которые являются эффективными для лечения диабета 2 типа или предиабета, имеют небольшой эффект или не имеют эффекта на эффективное и безопасное лечение метаболического синдрома. Кроме того, определенные лекарственные средства, используемые для лечения диабета 2 типа или предиабета, могут повышать кровяное давление (гипертензию) или вызывать повышение массы тела у индивидов, принимающих лекарственное средство. Например, тиазолидиндионы, используемые для лечения диабета 2 типа, вызывают повышение массы тела и оказывают небольшие эффекты на гипертензию. Другое противодиабетическое средство, метформин, также оказывает небольшие эффекты на гипертензию и гипертриглицеридемию. Инсулин, который представляет собой гормон, используемый для лечения диабета 2 типа, может вызывать гипертензию и повышение массы тела. Более того, антигипертензивные лекарственные средства не обязательно лечат дислипидемию или ожирение, и многие из них могут ухудшать чувствительность к инсулину вместо улучшения. Таким образом, не является предрешенным мнение, что поскольку лекарственное средство является эффективным противодиабетическим средством, то оно будет эффективным средством для лечения метаболической и/или неметаболической патологий метаболического синдрома. Поскольку люди с метаболическим синдромом не имеют существующего заболевания, а имеют биологию, которая предвещает последующее заболевание, критерии безопасности также являются очень высокими при поиске фармацевтического средства для лечения этого синдрома.
Поскольку метаболический синдром диагностируют как наличие нескольких критериев (как описано выше), и он также включает сосудистые нарушения, такие как эндотелиальная дисфункция, сосудистое провоспалительное состояние и сосудистое прокоагуляционное состояние, лечение метаболического синдрома в соответствии с настоящим изобретением дополнительно включает
a. Лечение эндотелиальной дисфункции, ассоциированной с сердечно-сосудистым заболеванием;
b. Лечение гипертензии, сосудистого провоспалительного состояния и прокоагуляционного состояния одновременно. Примеры маркеров крови для провоспалительного состояния включают, но не ограничиваются ими: C-реактивный белок, сывороточный белок амилоида A, интерлейкин-6, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-альфа, гомоцистеин и уровень лейкоцитов в крови. Примеры маркеров крови для прокоагуляционного состояния включают, но не ограничиваются ими: вязкость при гематокрите, агрегацию эритроцитов, ингибитор активатора плазминогена-1, фибриноген, фактор фон Виллебранда, фактор VII, фактор VIII и фактор IX;
c. Лечение по меньшей мере двух из гипертензии, сосудистого провоспалительного состояния или прокоагуляционного состояния одновременно; и
d. Лечение по меньшей мере одного из гипертензии, сосудистого провоспалительного состояния или прокоагуляционного состояния.
Эндотелий может модифицировать циркулирующие факторы, а также синтезировать и высвобождать факторы, которые влияют на здоровье и заболевание сердечно-сосудистой системы. Дисфункция эндотелия характеризуется изменениями в эндотелиальном модулировании сосудов, которое способствует или усиливает сужению сосудов, прокоагуляционному состоянию и/или провоспалительному состоянию, а также другим биохимическим процессам, все из которых приводят к возникновению и прогрессированию атеросклероза (Am. J. Cardiol. 91(12A): 3H-11H, 2003; Am. J, Cardiol. 115 Suppl 8A:99S-106S, 2003) или артериосклероза (Nigam A et al., Am. J. Cardiol. 92: 395-399, 2003; Cohn JN et al., Hypertansion 46:217-220, 2005; Gilani M et al., J. Am. Soc. Hypertens 2007).
Существенной усложняющей проблемой при лечении метаболических нарушений является то, что индивидуальные патологии метаболического синдрома, имеющиеся отдельно или в качестве части синдрома, отличаются по своему характеру и интенсивности, поскольку патологии синдрома имеют тенденцию к синергичному действию, вызывая повышенный риск заболеваемости и смертности (Рассмотрено в GM Reaven, Diabetes, Obesity and Metabolism, 4: (Suppl. 1) S13-S18, 2002). Иными словами, субъект с метаболическим синдромом обладает отличающимся повышенным риском сердечно-сосудистого заболевания в результате его/ее гипертензии, по сравнению с субъектом с гипертензией без метаболического синдрома. К настоящему времени, U. S. Food and Drug Administration не одобрило применение какого-либо лекарственного средства для лечения метаболического синдрома. Современное определение метаболического синдрома NCEP и другие определения, как описано выше, относится к метаболическим расстройствам и не включают аспекты неметаболической биохимической патологии, ассоциированной с синдромом, такие как прокоагуляционное состояние, провоспалительное состояние, проокислительное состояние или эндотелиальная дисфункция. Кроме того, эти неметаболические биохимические расстройства приводят в значительной степени к сердечно-сосудистому заболеванию посредством механизмов, которые не обязательно вовлекают отложение липидов и сопутствующие ему последствия в виде образования бляшек в интимальной и внутренней оболочке кровеносных сосудов (т.е., атеросклероз). Вместо этого, эти неметаболические биохимические нарушения могут вызывать процесс, который приводит к отличающемуся типу сосудистого повреждения, называемому артериосклерозом (определяемому утолщением и ригидностью стенки сосуда), который может иметь отрицательные последствия для здоровья сосудов и может вызывать сосудистое заболевание, такое как повреждение крупных сосудов, инфаркт миокарда, удар и заболевание периферических сосудов (Safar ME Frohlich ED (eds) Atherosclerosis, Large Arteries and Cardiovascular Risk. McEniery CM et al., Adv. Cardiol. Basel, Karger, vol. 44, pp. 160-172; Laurent S et al., Eur. Heart J., 27: 2588-2605, 2006). Эти неметаболические биохимические патологии вызывают предрасположенность у индивида к повышенной ригидности сосудистой стенки вследствие изменения биохимической структуры и архитектуры в клеточных слоях стенки (т.е., компонентах внеклеточного матрикса, таких как коллаген и эластин и т.д.) и вследствие изменения состояния сокращаемости гладкомышечных клеток в ней (Safar ME Frohlich ED (eds) Atherosclerosis, Large Arteries and Cardiovascular Risk. McEniery CM et al., Adv. Cardiol. Basel, Karger, vol. 44, pp. 160-172). Такие изменения могут вызывать сосудистые повреждения часто за значительно более короткие временные рамки, чем метаболические расстройства при метаболическом синдроме, вызывающие предрасположенность к атеросклерозу. Более того, эти неметаболические расстройства могут быть дополнительными к метаболическим расстройствам, определяющим метаболический синдром, в отношении усиления сосудистого заболевания. Более того, артериосклероз может вызывать предрасположенность к атеросклерозу (XX). Поскольку артериосклероз часто предшествует атеросклерозу и усиливает его, имея способность успешно лечить артериосклероз или биохимические процессы, ведущие к артериосклерозу, можно осуществлять медицинское вмешательство в более ранние моменты времени в хронологии CVSD и обеспечивать лучшие клинические исходы для пациента на длительный срок.
Механизмы, вовлекающие неметаболические биохимические расстройства в виде сосудистого провоспалительного состояния, проокислительного состояния, прокоагуляционного состояния и эндотелиальной дисфункции, ускоряющие артериосклероз и CVD, являются чрезвычайно сложными и более подробно рассмотрены в Nigam A et al., Am. J. Cardiol. 92: 395-399, 2003; Cohn JN et al., Hypertension 46:217-220, 2005; и Gilani M et al., J. Am. Soc. Hypertens 2007.
В предшествующих исследованиях описана применимость агониста дофамина, бромкриптина, для лечения отдельных патологий из устойчивости к инсулину, гипертензии, гипертриглицеридемии, а также для лечения атеросклеротических бляшек (Meier AH et al., Diabetes Reviews, 4: 464, 1996; патенты США 5006526 и 5565454). Однако, насколько известно авторам изобретения, отсутствует доступная литература, в которой описана применимость бромкриптина или агонистов дофамина для одновременного лечения метаболических расстройств MS и неметаболических расстройств, связанных с MS, или для одновременного лечения нескольких неметаболических расстройств, ассоциированных с MS, или для лечения артериосклероза (в противоположность атеросклерозу) или для снижения существующих неблагоприятных действий, таких как инфаркт миокарда или удар, или заболевание периферических сосудов. Более того, хотя расписание введения для достижения улучшения при метаболических расстройствах, таких как диабет 2 типа и устойчивость к инсулину, было описано (патенты США №№ 6004972; 5866584; 575651; и 5468755), такое применение суточного расписания для максимизации пользы терапии агонистом дофамина при неметаболической биохимической активности, предрасполагающей к артериосклерозу и CVD, которая полностью отличается от метаболических влияний, как описано ранее в литературе, не было описано. В действительности, в доступной литературе указано, что терапия агонистом дофамина, таким как бромкриптин, ассоциирована с повышенными неблагоприятными сердечно-сосудистыми явлениями, такими как инфаркт миокарда, удар и сердечно-сосудистое осложнение (Ruch A et. al, Obstet Gynecol 74: 448-451, 1989; Iffy L et al., Med Law 15: 127-134, 1996; Katz M et al., Obstet Gynecol 66: 822-824, 1985; Iffy et al., Am J Ther 5: 111-115, 1998; Ddutt S et al., Aust N Z J Obstet Gynaecol 38: 116-117, 1998). В действительности, эффекты агонистов дофамина, таких как бромкриптин, на повышение этих неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений были достаточно серьезными для U.S. Food and Drug Administration, чтобы поместить предупреждение на ярлыках для этих фармацевтических агонистов дофамина, указывающее на то, что их применение связано с повышением гипертензии, удара, сердечно-сосудистых осложнений и инфаркта миокарда (Physicians Desk Reference, Parlodel Package Insert). В противоположность этой описанной взаимосвязи между повышением воздействия агониста дофамина и усилением сосудистого заболевания, настоящее изобретение демонстрирует, что если терапию агонистом дофамина используют в надлежащих дозировках в течение надлежащего времени суток, так чтобы его уровни не повышались на протяжении большей части суток, но ограничивались отдельным суточным интервалом в течение суток, который приближается к природному каждодневному суточному пику дофаминергической активности центральной нервной системы у здоровых индивидов, как без сосудистого заболевания, так и без повышенных уровней метаболических или неметаболических биомаркеров сосудистого заболевания, и эту терапию проводят субъекту, нуждающемуся в лечении сердечно-сосудистого заболевания, тогда терапия агонистом дофамина в действительности снижает сосудистое заболевание и побочные сосудистые явления, а не повышает их. Такое введение по суточному расписанию агониста дофамина по настоящему изобретению для улучшения биомаркеров артериосклероза, артериосклероза и явлений CVD, также проводят в то время суток, при котором происходит снижение усиленного повышения центрального норадренергического тонуса, который усиливает эти сосудистые нарушения. Более того, эти благоприятные сосудистые эффекты терапии агонистом дофамина по расписанию не являются результатами влияний значительного снижения гипергликемии, уровней триглицеридов в плазме или кровяного давления (см. примеры ниже).
Эндотелий сосудов является динамической тканью, отвечающей за гуморальное окружение, в котором она находится, обеспечивающей архитектуру сосудов и сократительный тонус кровеносных сосудов. Эндотелиальную дисфункцию можно определить как биохимическое состояние, при котором эндотелий вызывает сужение сосудов, воспаление интимального и среднего слоев стенки кровеносного сосуда и физическую перестройку внеклеточного матрикса стенки сосуда, вызывая утолщение и ригидность стенки. Среди гуморальных факторов, которые, как известно, стимулируют биохимическую эндотелиальную дисфункцию, повышение каждого из провоспалительных факторов, таких как моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1), фактор некроза опухоли-альфа (TNF-альфа), интерлейкин-6 (IL-6) и C-реактивный белок (CRP), стимулирует изменения эндотелия, которые способствуют воспалению в стенке сосудов, которое, в свою очередь, вызывает ригидность стенки сосуда. Более того, снижение в плазме адипонектина, противовоспалительного фактора в стенке сосуда, также способствует эндотелиальной дисфункции и воспалению в эндотелии, тем самым вызывая уплотнение стенки сосуда (т.е., артериосклероз). Сосудистое воспаление связано с ригидностью артерий и способствует ей (Yasmin MC et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24: 969-974, 2004; Duprez DA et al., J. Hum. Hypertens. 19: 515-519, 2005; Booth A et al., Arthritis Rheum. 50: 581-588, 2004).
Окислительный стресс сосудов также может приводить к ригидности стенки артерий. Повышение окислительного стресса, который приводит к продукции активных форм кислорода (ROS), может привести к устранению оксида азота, мощного эндотелиального стимула для расширения сосудов и нормальной функции эндотелия. Снижение доступности оксида азота (NO) может вызывать уплотнение стенки артерий, и как в коронарном, так и в периферическом кровообращении, наблюдали прямую корреляцию между уплотнением артерий и функцией эндотелия (Wilkinson IB et al., Circulation 105: 213-217, 2002; Schmitt M et al., Hypertension 46: 227-231, 2005; Ichigi Y et al., J. Am. Coll. Cardiol. 45: 1461-1466, 2005; Ceravolo R et al., J. Am. Coll. Cardiol. 41: 1753-1758, 2003). Эндотелиальная дисфункция и сниженная доступность NO может быть следствием слишком низкой активности NO-синтазы, или он может быть следствием сверхактивной, но не "разобщенной" активности NO-синтазы. Парадоксально, что экспрессия сосудистой NO-синтазы может повышаться при состояниях эндотелиальной дисфункции и сосудистого заболевания. Вследствие повышенной активности разобщенной сосудистой NO-синтазы, фермент функционирует посредством образования повышенного ROS и нитрирования тирозина белков в стенке сосудов при снижении количества доступного NO, что в совокупности вызывает артериосклероз сосудов (Upmacis RK et al., Am. J. Physiol. 293: H2878-2887, 2007; Ginnan R et al., Free Radic. Biol. Med., 22 Jan 2008; Landmesser et al., J. Clin. Invest., 111: 1201-1209, 2003; Munzel T et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25: 1551-1557, 2005). Помимо их влияния на воспаление, описанные выше адипокины (повышенные TNF-альфа и MCP-1, и сниженный адипонектин) и повышенный CRP, также могут вызывать повышение ROS и нитрирования белков посредством искажения функции эндотелия и NO-синтазы (Rong L et al., Am. J. Physiol. 293: E1703-E1708, 2007; De Keulenger GW et al., Biochem. J. 329: 653-657, 1998). Повышение эндотелиальной NO-синтазы сосудов (eNOS) (Kagota S et al., Life Sciences 78:1187-1196, 2006) и индуцибельной NO-синтазы (iNOS) наблюдают у пожилых крыс SHR, которые обладают повышенной ригидностью артерий (Safar ME, In: Swales JD ed., Textbook of Hypertension, London UK: Blackwell Scientific; 1994: 85-102). В случае повышенной активности "разобщенной" NO-синтазы, разобщенная NO-синтаза в действительности продуцирует повышенные локальные количества супероксида при снижении продукции NO, тем самым вызывая артериосклероз, и это явление оказывается особенно выраженным при диабете (Alp NJ et al., J. Clin. Invest. 112: 725-735, 2003) и может приводить в значительной степени к артериосклерозу при диабете и последующему повышению сердечно-сосудистых явлений (MI, удара и повреждения периферических сосудов) у субъектов с диабетом относительно субъектов без диабета. Основным признаком разобщения eNOS является повышение уровня eNOS или активности при одновременном снижении уровня или активности растворимой гуанилциклазы в эндотелии, поскольку этот фермент активируется посредством NO и индуцирует благоприятные эффекты NO на сосуды.
Прокоагуляционное состояние также может вызывать предрасположенность к повышению сердечно-сосудистых явлений. Что касается острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда и тромботического удара, основным участником их генеза является прокоагуляционное состояние, состояние, вызывающее смещение баланса между образованием кровяного сгустка и растворением кровяного сгустка в пользу образования кровяного сгустка. Прокоагуляционное состояние вовлекает множество биохимических факторов в физиологии организма, и усиление факторов, которые вызывают образование кровяного сгустка и/или ингибируют растворение кровяного сгустка, может выполнять функцию не только снижения острого явления CVD, но также может выполнять функцию способствования механизмам, также вовлеченным в артериосклероз. Эндотелин-1 является примером такого фактора. Эндотелин-1 представляет собой образующийся в эндотелии фактор, который является высоко прокоагуляционным и который также функционирует в качестве мощного сосудосуживающего средства, которое может вызывать эндотелиальную дисфункцию (Halim A et al., Thromb REs 72: 203-209, 1993; Iwamoto T et al., Nephron 73: 273-279, 1996), и, таким образом, он приводит к ригидности артерий. Различные факторы образования сгустка, такие как реактивные тромбоциты, ингибитор активатора плазминогена-1 и фибриноген, действуют синергично, изменяя эндотелий и стенку сосуда при хронических гиперкоагуляционных состояниях, которые могут приводить к перестройке стенки сосуда, хроническому сужению сосудов и артериосклерозу.
Эндотелиальную дисфункцию, как описано выше, можно определить как биохимическое состояние, при котором эндотелий вызывает сужение сосудов, воспаление интимального и среднего слоев кровеносного сосуда и физическую перестройку внеклеточного матрикса стенки кровеносного сосуда, вызывая утолщение и ригидность. По существу, эндотелиальная дисфункция, как определено в настоящем документе, является мощным участником артериосклероза и CVD (Nigam A et al., Am. J. Cardiol. 92: 395-399, 2003; Cohn JN et al., Hypertension 46:217-220, 2005; Gilani M et al., J. Am. Soc. Hypertens 2007). Это является важным отличием, поскольку биохимические расстройства, которые влияют на артериосклероз относительно атеросклероза, будут обладать отличающимися благоприятными исходами CVD. Артериосклероз часто является очень ранним признаком более поздних явлений CVD, появляющимся задолго до выявления какого-либо атеросклероза (Nigam A et al., Am. J. Cardiol. 92: 395-399, 2003; Cohn JN et al., Hypertension 46:217-220, 2005; Gilani M et al., J. Am. Soc. Hypertens 2007). Таким образом, может быть возможным профилактическое лечение признаков артериосклероза, таких как эндотелиальная дисфункция, провоспалительное состояние, прокоагуляционное состояние или проокислительное состояние, все из которых легко оценить клинически, в попытках наилучшим образом предотвратить возникновение CVD, решая проблему при наиболее ранних предупреждающих признаках. Существует несколько простых тестов для определения эндотелиальной дисфункции, сосудистого провоспалительного состояния, прокоагуляционного состояния и проокислительного состояния. Также, существует несколько доступных тестов для оценки наличия и степени артериосклероза. Также является истиной, что определенные биохимические перестройки в эндотелии также могут вызывать предрасположенность к атеросклерозу, однако, как относится к этому изобретению и как определено в настоящем документе, эндотелиальная дисфункция представляет собой фактор, который вызывает артериосклероз. Может быть понятно, что эндотелиальная дисфункция характеризуется биохимическими расстройствами, включая, но не ограничиваясь ими, повышение "разобщенной" индуцибельной NO-синтазы, "разобщенной" эндотелиальной NO-синтазы, повышение ROS, повышение продукции и воздействия сосудосуживающих факторов, таких как эндотелин-1, и повышение провоспалительных и прокоагуляционных факторов.
Метаболические перестройки, которые определяют метаболический синдром, как описано выше, отличаются по их влиянию на CVD от неметаболических расстройств, описанных выше. Было показано, что статины, лекарственные средства, которые снижают синтез общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL) посредством ингибирования активности HMG-CoA-редуктазы, и фибраты, которые снижают уровни триглицеридов в плазме, уменьшают бляшки в кровеносных сосудах и явления CVD (Colhoun H et al., Lancet 364; 685-696, 2004). Также было показано, что антигипертензивные лекарственные средства снижают явления CVD (Sever P et al., Lancet 361 1149-1158, 2003). Однако в настоящее время сердечно-сосудистые заболевания все еще остаются ведущей причиной смертности в мире, и у субъектов с диабетом 2 типа сердечно-сосудистое заболевание является основной причиной смерти. Более того, в этой популяции пациентов с диабетом, явления CVD возрастали в последние годы, несмотря на доступность статинов, фибратов и антигипертензивных лекарственных средств (Roglic G et al., Diabetes Care, 28: 2130-2135, 2005). Очевидно, что эти лекарственные средства являются не полностью эффективными и требуются новые способы профилактики CVD и лечения CVD. В частности, необходимо эффективное лечение метаболических патологий метаболического синдрома и неметаболических патологий, ассоциированных с метаболическим синдромом, для достижения профилактики, улучшения или снижения прогрессирования, или для ослабления симптомов артериосклероза и CVD. Также необходимы способы, которые уменьшают артериосклероз, а также атеросклероз, и биологические потенцирующие средства от обоих из этих сосудистых нарушений. Более того, эти способы особенно необходимы для субъектов с диабетом 2 типа. Как полагают, настоящее изобретение отвечает этим требованиям. Для лечения метаболического синдрома, ожирения, диабета 2 типа и предиабета и родственных нарушений доступно множество способов лечения. Например, в патенте США № 6506799 описаны способы лечения сердечно-сосудистых заболеваний, дислипидемии, дислипопротеинемии и гипертензии, включающие введение композиции, содержащей соединение простого эфира.
В патенте США № 6441036 описаны аналоги жирных кислот, которые можно применять для лечения и/или предупреждения ожирения, жировой инфильтрации печени и гипертензии.
В патенте США № 6410339 описано применение агониста для изготовления системы для диагностики метаболического синдрома и родственных состояний, таких как ожирение живота, устойчивость к инсулину, включая повышенный риск развития старческого диабета, т.е., диабета типа II, высокий уровень жиров в крови и высокое кровяное давление, причем в этой системе доза агониста кортизола находится в интервале, при котором достигают отличия в ингибиторном эффекте аутопродукции кортизола у индивидов, страдающих метаболическим синдромом, по сравнению с нормальными значениями.
В патенте США № 6376464 описаны пептиды и аналоги пептидов, которые имитируют структурные и фармакологические свойства ApoA-I человека. Пептиды и аналоги пептидов пригодны для лечения различных нарушений, связанных с дислипидемией.
В патенте США № 6322976 описаны, помимо прочего, способы диагностики заболевания, ассоциированного с дефектом действия инсулина, метаболизма глюкозы, метаболизма жирных кислот и/или действия катехоламина путем детекции мутации в гене CD36.
В патенте США № 6197765 описано лечение метаболического синдрома (синдрома X) и его осложнений введением диазоксида.
В патенте США № 6166017 описан способ медикаментозного лечения сахарного диабета типа II и противодействия факторам риска, формирующим часть метаболического синдрома, путем введения кетоконазола.
В патенте США № 6040292 описаны способы лечения сахарного диабета, включая тип I, тип II и устойчивый к инсулину диабет (как типа I, так и типа II). В способах по изобретению используется введение комплекса rhIGF-I/IGFBP-3 субъекту, страдающему от симптомов сахарного диабета. Введение rhIGF-I/IGFBP-3 субъекту, страдающему от симптомов сахарного диабета, приводит к смягчению или стабилизации симптомов диабета.
1b
В патенте США № 5877183 описаны способы регуляции и модификации метаболизма липидов и глюкозы, но не метаболического синдрома, путем введения субъекту агониста дофаминовых рецепторов D1, необязательно в сочетании с агонистом дофаминовых рецепторов D2, антагонистом адренергических рецепторов альфа-1, агонистом адренергических рецепторов альфа-2 или серотонинергическим ингибитором, или необязательно в сочетании с агонистом дофаминовых рецепторов D2, вводимым по меньшей мере с одним антагонистом адренергических рецепторов альфа-1, агонистом адренергических рецепторов альфа-2, или серотонинергическим ингибитором, и, кроме того, введения субъекту агониста серотонина 5HT. Хорошо известно, что агонисты дофамина выполняют функцию как активации, так и инактивации рецепторов дофамина, и тем самым снижения активности дофаминергических нейронов.
В патенте США № 5741503 описаны способы регуляции или снижения метаболизма липидов, которые включают введение или введение по расписанию ингибиторов дофамин-бета-гидроксилазы (DBH). Однако основным принципом этой технологии является только снижение уровня норадренергической активности, но не повышение дофаминергической активности, поскольку DBH отсутствует в дофаминергических нейронах, которые анатомически отличаются от норадренергических нейронов, где находится DBH.
Кроме того, в нескольких патентах США описано применение агонистов дофамина, таких как бромкриптин, для применения в лечении патологий, относящихся к диабету типа II. См., например, патенты США №№ 6855707, 6004972; 5866584; 5756513 и 5468755. Также бромкриптин использовали для лечения диабета 2 типа или устойчивости к инсулину (Pijl H, et al Diabetes Care, 23: 1154, 2000; Meier AH et al., Diabetes Reviews, 4: 464, 1996). Однако агонисты дофамина, такие как бромкриптин, которые представляют собой агонисты дофаминовых рецепторов D2, способны стимулировать пресинаптические и постсинаптические дофаминовые рецепторы. Стимуляция пресинаптических дофаминовых рецепторов агонистами дофаминовых рецепторов D2, такими как бромкриптин, приводит к выраженному снижению высвобождения дофамина и уменьшению постсинаптического связывания и активности дофамина (т.е., к снижению активности дофаминергических нейронов, как определено в настоящем документе), что является противоположностью эффекта агониста дофаминовых рецепторов D2, связывающегося с постсинаптическими дофаминовыми рецепторами. Таким образом, в течение некоторого времени было неясно, каким образом бромкриптин в действительности работает при повышении устойчивости к инсулину посредством взаимодействий с дофаминовыми рецепторами (т.е., нельзя было определенно установить, повышение или снижение активности дофаминергических нейронов, главным образом, ответственно за возникновение его эффектов). Не было доступно данных, которые бы определенно ответили на вопрос о том, каким образом бромкриптин, действующий как агонист дофамина, влияет на активность дофаминергических нейронов в целом. Более того, в научной литературе было показано, что агонисты дофаминовых рецепторов способны приводить к улучшению при метаболическом заболевании (Cincotta AH et al., Exp Opin Invest Drugs, 1999, 10: 1683) и к ухудшению при метаболическом заболевании (Arneric SP et al., J Pharmacol Exp Ther, 1984, 228:551; Schmidt MJ et al., Eur J Pharmacol, 1983, 90: 169; Mohamed HF eta 1, Life Sci, 1985, 36:731; Durant S, Rev Diabet Stud, 2007, 4:185; el-Denshart et al., Life Sci, 1987, 40:1531). Аналогично, было показано, что антагонисты дофаминовых рецепторов приводят к улучшению и ухудшению при метаболических нарушениях (Hajnal et al., Neuroscience, 2007, 148: 584; Baptista T et al., Brain Res, 2002, 957: 144), и лекарственные средства, которые снижают синаптический дофамин, такие как римонабант, снижают ожирение и дисгликемию (Wright SH et al., Curr Atheroscler Rep, 2008, 10: 71). В отношении массы тела, использовали как агонисты, так и антагонисты дофаминовых рецепторов для снижения питания, и связывание дофаминовый лиганд-рецептор ассоциировано как со стимуляцией, так и с ингибированием питания в различных областях головного мозга (Hajnal et al., Neuroscience, 2007, 148:584; Szczypka MS et al., Nat Genet, 2000, 25: 102; Roseberry AG et al., J NeuroSci, 2007, 27: 7021). Связывание агонист дофамина-рецептор также связывали с повышением уровня глюкозы в крови и снижением уровня глюкозы в крови (Cincotta AH et al., Exp Opin Invest Drugs, 1999, 10:1683; Arneric SP et al., J Pharmacol Exp Ther, 1984, 228:551; Schmidt MJ et al., Eur J Pharmacol, 1983, 90:169; Mohamed HF et al., Life Sci, 1985, 36:731; Durant S, Rev Diabet Stud, 2007, 4: 185). Очевидно, понимание нейрохимии и нейрофизиологии дофамина, вовлеченных в регуляцию метаболизма питательных веществ, является неполным, и необходимо его повышение. Более того, связывание дофаминового рецептора, в частности, связывание агониста постсинаптического дофаминового рецептора D1 и D2 с его соответствующими рецепторными участками подвержено индуцируемой лигандом десенсибилизации (снижению индуцируемой лигандом-рецептором передачи сигнала и постсинаптическому клеточному эффекту, такому как эффект на потенциал действия нейронов или высвобождение нейротрансмиттеров), компенсации (снижению количества или подавлению постсинаптических дофаминовых рецепторов) и противодействию (снижению эффекта постсинаптического лиганда-рецептора и/или в определенных случаях снижению эндогенного нейротрансмиттера [т.е., дофамина] в синапсе любым способом). (Ng GY et al., Eur J Pharmacol, 1994, 267:7; Lin CW, J Pharmacol Exp Ther, 1996, 276: 1022; Ng GY et al., Proc Natl Acad Sci U.S.A., 1995, 92: 10157; So CH et al., Mol Pharmacol, 2007, 72: 450; Ariano MA, Synapse, 1997, 27: 313; Namkung Y et al., J Biol Chem, 2004, 279: 49533; Amar S et al., Int J Nueropsychopharmacol, 2008, 11: 197; Morris SJ et al., Eur J Pharmacol, 2007, 577: 44; Cho DI et al., Biochem Biophy Res Commun, 2006, 350: 634; Kim KM et al., J Biol Chem, 2001, 276: 37409; Barton AC et al., Mol Pharmacol, 1991, 39: 650). Агонисты дофаминовых рецепторов D2 вызывают снижение синаптического уровня дофамина, о чем свидетельствует снижение метаболитов дофамина, DOPAC и HVA (Feenstra MG et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 1983, 324: 108; Pagliari R et al., J Neural Transm Gen Sct, 1995, 101: 13; Kendler KS et al., Life Sci, 1982, 30: 2063), и этот эффект, сам по себе, противоположен цели этого изобретения. Десенсибилизация и/или противодействие устраняют эффективность агонистов дофамина, вызывая максимизированную длительную повышенную активность дофаминовых нейронов при их длительном применении. Например, было показано, что лечение субъектов с диабетом 2 типа в течение длительных периодов времени агонистом дофаминовых рецепторов D2, бромкриптином, может приводить к снижению максимального эффекта такого противодиабетического лечения с течением времени относительно исходного гликемического контрольного уровня для этих подвергнутых лечению субъектов (Cincotta AH et al., Exp Opin Invest Drugs, 1999, 10:1683). Аспектом этого изобретения является способ избежания или ослабления этой десенсибилизации при введении агониста дофаминовых рецепторов D2 при лечении метаболических нарушений. Высвобождение эндогенного дофамина на соответствующих уровнях, по-видимому, с меньшей вероятностью индуцирует эти противодействующие десенсибилизирующие эффекты относительно стимуляции постсинаптических дофаминовых рецепторов определенными агонистами дофаминовых рецепторов. Также, такой эндогенный дофамин способен связываться со всеми постсинаптическими дофаминовыми рецепторами (D1, D2, D3, D4, D5), что может быть более благоприятным по сравнению со связыванием лиганда дофаминового рецептора с единственным конкретным типом участка дофаминового рецептора (например, только D2). Понимание характера вовлечения активности дофаминергических нейронов в центральной нервной системе при регуляции метаболизма позволит разработку способов для лучшего лечения метаболических нарушений. Авторы настоящего изобретения открыли, что повышение активности дофаминергических нейронов (как описано в настоящем документе) приводит к благоприятному влиянию на метаболические нарушения. Более того, способы избежания или снижения десенсибилизации, компенсации и противодействия при введении агониста дофаминовых рецепторов, которые могут в определенных случаях повышать активность дофаминергических нейронов (а именно, избежание применения агониста дофаминовых рецепторов D1 или D2 или их применения в низких дозировках, которые не вызывают или вызывают не более чем умеренный [менее 50% от максимального ответа] метаболический ответ), могут повысить эффективность этих способов в отношении снижения метаболических нарушений и делают такие подходы практичными при длительном применении. Например, было выявлено, что можно повысить эффективность (соотношение благоприятный/неблагоприятный эффект) агонистов дофаминовых рецепторов D1 или D2 в отношении снижения метаболических нарушений фактически путем снижения дозы этих средств до неэффективных уровней и комбинирования их со средствами, которые повышают синаптический уровень дофамина, и/или средствами, которые снижают активность норадреналиновых нейронов (т.е., путем индукции синергизма). Таким образом, направляя стратегии лечения метаболических нарушений в сторону повышения активности дофаминергических нейронов, а не в сторону непосредственно взаимодействия агонист дофамина-дофаминовый рецептор, для достижения конкретной нейрофизиологии, как описано в настоящем документе, можно более эффективно снижать метаболические нарушения. Таким образом, любое сочетание агонистов и/или антагонистов дофаминовых рецепторов, которое в итоге приводит к повышению активности дофаминергических нейронов, можно использовать для снижения метаболических нарушений, и оно представляет собой отчасти основу этого изобретения. Напротив, и в равной степени важно, что применение любого сочетания агонистов и/или антагонистов дофаминовых рецепторов, которое в итоге не приводит к повышению активности дофаминергических нейронов, нельзя использовать для эффективного лечения метаболических нарушений. Конкретные способы повышения активности дофаминергических нейронов с использованием специфических агонистов и антагонистов дофаминовых рецепторов и других дофаминовых нейромодуляторов, описано ниже. Ключевым аспектом этих указанных способов является обеспечение того, чтобы синаптические уровни дофамина поддерживались или повышались, но никогда не снижались длительно (независимо от того, вовлекает ли указанный способ введение агонистов постсинаптических дофаминовых рецепторов или не вовлекает его) для обеспечения благоприятных эффектов на метаболические нарушения.
Аналогично, функции связывания лиганда норадреналина приводят к широкой совокупности физиологических ответов, в зависимости от того, какой конкретный участок рецептора связан, а также в зависимости от того, какой нейрональный центр подвергается воздействию. Например, было показано, что фармакологическое вмешательство, которое действует, индуцируя повышение высвобождения и синаптических уровней центрального норадреналина, стимулирует снижение массы тела и лечит ожирение, однако повышенные уровни центрального норадреналина ассоциированы с ожирением, устойчивостью к инсулину и диабетом (Astrup A et al., Obesity, 2008, March 20: Epub; Gadde KM et al., Expert Rev Neurother, 2007, 7: 17). Лекарственные средства, которые стимулируют высвобождение норадреналина или повышают синаптический уровень норадреналина, использовали для лечения ожирения, и они имели ограниченный успех вследствие умеренной эффективности и неблагоприятных побочных действий, таких как гиперактивность, гипертензия, заболевания клапанов сердца и повышенная частота сердечных сокращений (Ioannides-Demos LL et al., Drug Saf, 2006, 29:302; Florentin M et al., Obesity Rev, 2007, November 23: Epub).
Существуют фармацевтические средства, которые классифицируют как ингибиторы обратного захвата дофамина/норадреналина, такие как, в качестве нескольких примеров, бупропион, мазиндол, сибутамин и метилфенидат, которые выполняют функцию блокирования нейронального обратного захвата синаптического дофамина и норадреналина и впоследствии высвобождают как дофаминергические, так и активные вещества норадренергических нейронов (как описано в настоящем документе - см. ниже). Было показано, что эти ингибиторы обратного захвата дофамина/норадреналина оказывают благоприятные эффекты на ожирение и, до некоторой степени, также на диабет. Однако эффекты этих ингибиторов обратного захвата дофамина/норадреналина являются умеренными во всех случаях, и они ассоциированы с неблагоприятными побочными эффектами, такими как повышенная частота сердечных сокращений и гипертензия. Аналогично, средства, которые стимулируют одновременное высвобождение нейронами дофамина и норадреналина, вызывали умеренные положительные, но очень разнородные результаты, на ожирение и диабет и одновременные тяжелые побочные эффекты. Неблагоприятные побочные эффекты ингибиторов обратного захвата дофамина/норадреналина и средств, усиливающих высвобождение дофамина/норадреналина, также ограничивают дозу, которую можно вводить пациенту и, следовательно, они также могут ограничить интенсивность какого-либо благоприятного действия на метаболические нарушения. Напротив, настоящее изобретение относится к способу лечения метаболического заболевания, противоположному этим ингибиторам обратного захвата дофамина/норадреналина, в котором используются подходы, которые контринтуитивно улучшают эффекты ингибиторов обратного захвата дофамина/норадреналина, в действительности ингибируя эффекты этих средств. Способы по настоящему изобретению действуют путем блокирования эффектов повышения синаптического норадреналина этих ингибиторов обратного захвата одновременно дофамина/норадреналина или средств, стимулирующих пресинаптическое высвобождение, и тем самым, улучшают метаболизм. Такой подход также снижает неблагоприятные побочные действия ингибиторов обратного захвата дофамина/норадреналина или средств, усиливающих высвобождение. Аналогично, было показано, что ингибирование дофамин-бета-гидроксилазы снижает уровни норадреналина и метаболические нарушения, однако дофамин-бета-гидроксилаза не существует в дофаминовых нейронах и, таким образом, ее ингибирование не может вызывать какой-либо эффект повышения активности дофаминергических нейронов и тем самым оказать благоприятное действие на метаболические нарушения. Для эффективного лечения метаболических нарушений требуется способ, который может повысить активность центральных (центральная нервная система) дофаминергических нейронов и снизить активность центральных норадренергических нейронов. Авторы настоящего изобретения неожиданно открыли, что способы, которые повышают активность дофаминергических нейронов и снижают активность норадренергических нейронов, взаимодействуют и часто оказывают синергичное действие, значительно и длительно снижая метаболические нарушения и их ключевые элементы, одновременно минимизируя неблагоприятные действия.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение представляет собой новый и улучшенный способ использования нейрофизиологии и нейропатологии дофамина и норадреналина для лечения метаболических нарушений, таких как ожирение, диабет 2 типа, предиабет, метаболический синдром, кардиометаболический риск, сердечно-сосудистое заболевание, артериосклероз и атеросклероз, включая их ключевые элементы (как описано в настоящем документе - см. ниже), которые нацелены на индукцию конкретных изменений нейрональной активности, а не на неспецифичные взаимодействия лиганд-рецептор, для обеспечения этих эффектов. Это изобретение является противоположным и противостоящим и/или полностью отличающимся и преимущественным относительно предшествующих походов, в которых использовали влияния на нейрохимию дофамина и норадреналина для лечения метаболических нарушений. Кроме того, это описание является первым описанием конкретных новых способов воздействия на нейрофизиологию дофамина и норадреналина для лечения нескольких конкретных метаболических нарушений, включая метаболический синдром, кардиометаболический риск и сердечно-сосудистые заболевания, и их ключевых элементов. Активность центральной нервной системы по-видимому играет значительную роль в метаболических нарушениях, включая метаболический синдром, диабет 2 типа, ожирение и предиабет и ключевые элементы метаболических нарушений. Однако не существует способов лечения этих заболеваний на основе нейрональной активности, в которых учитывается активность как дофаминергических, так и норадренергических нейронов, в конкретной взаимосвязанной форме. Ранее не было описано, что метаболические нарушения, включая ключевые элементы метаболических нарушений, можно наиболее эффективно лечить способами, которые повышают активность дофаминергических нейронов и повышают активность норадренергических нейронов (как описано в настоящем документе), которые являются основой этого изобретения. Такие способы имеют несколько отличающихся и уникальных признаков, включающих a) способность к синергичному действию для снижения метаболических нарушений и их ключевых элементов, b) возможность снижения доз средств, используемых либо для повышения активности дофаминергических нейронов, либо для снижения активности норадренергических нейронов, для достижения снижения метаболических нарушений или их ключевых элементов, таким образом снижая неблагоприятные побочные действия таких средств, и/или c) минимизацию десенсибилизации, компенсации или противодействия такому лечению. В данной области необходимы способы лечения этих заболеваний, нарушений и их ключевых элементов, которые действуют на активность норадренергических и дофаминергических нейронов этими различными путями. Как полагают, настоящее изобретение удовлетворяет этой необходимости.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу одновременного лечения гипертензии, гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния и устойчивости к инсулину, ассоциированных с метаболическим синдромом, причем способ включает стадию введения пациенту, страдающему метаболическим синдромом, терапевтически эффективного количества фармацевтического препарата, применение которого повышает активность центрального нейронального дофамина и/или снижает активность центрального нейронального норадреналина, одновременно осуществляя лечение гипертензии, гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния и устойчивости к инсулину.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу одновременного лечения гипертензии, гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния, прокоагуляционного состояния и устойчивости к инсулину, ассоциированных с метаболическим синдромом, причем способ включает стадию введения пациенту, страдающему метаболическим синдромом, терапевтически эффективного количества фармацевтического препарата, применение которого повышает активность центрального нейронального дофамина и/или снижает активность центрального нейронального норадреналина, для одновременного лечения гипертензии гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния, прокоагуляционного состояния и устойчивости к инсулину.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу одновременного лечения гипертензии, провоспалительного состояния, прокоагуляционного состояния и проокислительного состояния, ассоциированных с метаболическим синдромом, причем способ включает стадию введения пациенту, страдающему метаболическим синдромом, терапевтически эффективного количества фармацевтического препарата, применение которого повышает активность центрального нейронального дофамина и/или снижает активность центрального нейронального норадреналина, для одновременного лечения гипертензии, провоспалительного состояния, прокоагуляционного состояния, проокислительного состояния и любого их сочетания. Проокислительное состояние определяют как биохимическую среду с повышенным содержанием активных форм кислорода или активных форм азота на тканевом уровне.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу одновременного лечения гипертензии, провоспалительного состояния и прокоагуляционного состояния, причем способ включает стадию введения пациенту, страдающему гипертензией, провоспалительным состоянием и прокоагуляционным состоянием, терапевтически эффективного количества фармацевтического препарата, применение которого повышает активность центрального нейронального дофамина и/или снижает активность центрального нейронального норадреналина, для одновременного лечения гипертензии, провоспалительного состояния, прокоагуляционного состояния, проокислительного состояния и любого их сочетания.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения по меньшей мере одного из гипертензии, провоспалительного состояния и прокоагуляционного состояния или проокислительного состояния, ассоциированных с метаболическим синдромом, причем способ включает стадию введения пациенту, страдающему или не страдающему метаболическим синдромом, терапевтически эффективного количества фармацевтического препарата, применение которого повышает активность центрального нейронального дофамина и/или снижает активность центрального нейронального норадреналина, для лечения по меньшей мере одного из гипертензии, провоспалительного состояния, прокоагуляционного состояния и проокислительного состояния.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения по меньшей мере двух из гипертензии, провоспалительного состояния и прокоагуляционного состояния, причем способ включает стадию введения пациенту, страдающему по меньшей мере одним из гипертензии, провоспалительного состояния и прокоагуляционного состояния, терапевтически эффективного количества фармацевтического препарата, применение которого повышает активность центрального нейронального дофамина и/или снижает активность центрального нейронального норадреналина, для лечения по меньшей мере двух из гипертензии, провоспалительного состояния и прокоагуляционного состояния.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения эндотелиальной дисфункции, ассоциированной с метаболическим синдромом, причем способ включает стадию введения пациенту, страдающему или не страдающему метаболическим синдромом, терапевтически эффективного количества фармацевтического препарата, применение которого повышает активность центрального нейронального дофамина и/или снижает активность центрального нейронального норадреналина, для лечения эндотелиальной дисфункции.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения эндотелиальной дисфункции, ассоциированной с сердечно-сосудистым заболеванием, причем способ включает стадию введения пациенту, страдающему эндотелиальной дисфункцией, терапевтически эффективного количества фармацевтического препарата, применение которого повышает активность центрального нейронального дофамина и/или снижает активность центрального нейронального норадреналина, для лечения эндотелиальной дисфункции.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу одновременного лечения гипертензии, гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния, прокоагуляционного состояния, устойчивости к инсулину, проокислительного состояния и эндотелиальной дисфункции, ассоциированных или не ассоциированных с метаболическим синдромом, причем способ включает стадию введения пациенту, страдающему или не страдающему метаболическим синдромом, терапевтически эффективного количества фармацевтического препарата, применение которого повышает активность центрального нейронального дофамина и/или снижает активность центрального нейронального норадреналина, для одновременного лечения гипертензии, гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния, прокоагуляционного состояния, устойчивости к инсулину, проокислительного состояния и эндотелиальной дисфункции.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения по меньшей мере одного из метаболических расстройств, состоящих из устойчивости к инсулину или гипертриглицеридемии или гипертензии, и по меньшей мере одного из неметаболических расстройств, состоящих из провоспалительного состояния, прокоагуляционного состояния, проокислительного состояния или эндотелиальной дисфункции, причем способ включает стадию введения пациенту, страдающему или не страдающему метаболическим синдромом, терапевтически эффективного количества фармацевтического препарата, применение которого повышает активность центрального нейронального дофамина и/или снижает активность центрального нейронального норадреналина, для лечения по меньшей мере одного из метаболических расстройств, состоящих из устойчивости к инсулину или гипертриглицеридемии или гипертензии, и по меньшей мере одного из неметаболических расстройств, состоящих из провоспалительного состояния, прокоагуляционного состояния, проокислительного состояния или эндотелиальной дисфункции.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения по меньшей мере одного из неметаболических расстройств, состоящих из сосудистого провоспалительного состояния, прокоагуляционного состояния, проокислительного состояния или эндотелиальной дисфункции, ассоциированных или не ассоциированных с метаболическим синдромом, причем способ включает стадию введения пациенту, страдающему или не страдающему метаболическим синдромом, терапевтически эффективного количества фармацевтического препарата, применение которого повышает активность центрального нейронального дофамина и/или снижает активность центрального нейронального норадреналина, для лечения по меньшей мере одного из неметаболических расстройств, состоящих из провоспалительного состояния, прокоагуляционного состояния, проокислительного состояния или эндотелиальной дисфункции.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, предупреждения, замедления, торможения или задерживания прогрессирования артериосклероза, причем способ включает стадию введения пациенту, страдающему или не страдающему метаболическим синдромом, терапевтически эффективного количества фармацевтического препарата, применение которого повышает активность центрального нейронального дофамина и/или снижает активность центрального нейронального норадреналина, для лечения или предупреждения артериосклероза.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, предупреждения, замедления, торможения или задерживания прогрессирования сосудистого заболевания, включающего сердечно-сосудистое заболевание, инфаркт миокарда, цереброваскулярное заболевание, удар или заболевание периферических сосудов, включающему стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтического препарата, применение которого повышает активность центрального нейронального дофамина и/или снижает активность центрального нейронального норадреналина, для лечения такого сосудистого заболевания. Неожиданно, было открыто, что интенсивность благоприятного эффекта вследствие терапии таким фармацевтическим препаратом, применение которого повышает активность центрального нейронального дофамина и/или снижает активность центрального нейронального норадреналина, при сосудистом заболевании, является очень большой (см. пример 3, ниже) и большей, чем можно предсказать из доступных данных об эффектах агонистов дофамина на гипергликемию или дислипидемию или гипертензию.
В другом аспекте изобретение относится к аспектам лечения указанных выше патологий и нарушений одновременно для лечения диабета 2 типа.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу a) одновременного лечения гипертензии, гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния, прокоагуляционного состояния, проокислительного состояния и устойчивости к инсулину, b) одновременного лечения трех или более из гипертензии, гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния, прокоагуляционного состояния, проокислительного состояния и устойчивости к инсулину, c) лечения метаболического синдрома, d) одновременного лечения диабета 2 типа и метаболического синдрома, e) одновременного лечения диабета 2 типа и одного или нескольких из гипертензии, гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния, прокоагуляционного состояния, проокислительного состояния и устойчивости к инсулину, f) лечения эндотелиальной дисфункции, ассоциированной с метаболическим синдромом, или g) лечения эндотелиальной дисфункции, ассоциированной с сердечно-сосудистым заболеванием, причем способ включает стадию введения пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтического препарата, применение которого повышает активность центрального нейронального дофамина и/или снижает активность центрального нейронального норадреналина, в первое заданное время суток. Более того, настоящее изобретение относится к способу лечения связанных с указанным выше сосудистым заболеванием состояний, где такой фармацевтический препарат вводят таким образом, чтобы достигнуть пика активности центральных дофаминергических нейронов в ходе отдельного интервала в сутках, который приближается к суточному пику гипоталамической дофаминергической активности здорового млекопитающего того же вида. Более того, настоящее изобретение относится к способу лечения человека с указанными выше состояниями, где фармацевтический препарат, применение которого повышает активность центральных дофаминовых нейронов и снижает активность центральных норадреналиновых нейронов, вводят таким образом, чтобы достигнуть пика центрального уровня активности дофаминергических нейронов в ходе отдельного интервала приблизительно от 04:00 до 12:00 часов. Также, настоящее изобретение относится к способу лечения человека с указанными выше состояниями, где соединение, которое повышает активность центральных дофаминергических нейронов, вводят таким образом, чтобы достигнуть пика активности центральных дофаминергических нейронов в ходе отдельного интервала в сутках приблизительно от 04:00 до 12:00 часов.
Как описано в настоящем документе, термин "неметаболическое расстройство" относится к биомаркерам сосудистых заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, провоспалительное состояние, прокоагуляционное состояние, проокислительное состояние или эндотелиальную дисфункцию. Биомаркер, кроме того, определяют как физиологическое состояние или биологическую структуру (молекулу), которая является диагностической или предсказывающей повышенный риск будущего болезненного состояния.
Как описано в настоящем документе, термин "лечение" включает снижение скорости прогрессирования или увеличение времени до возникновения определенного выбранного состояния, а также снижение необходимости в хирургической операции по реваскуляризации у пациента, нуждающегося в таком лечении. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего метаболическим нарушением (например, метаболическим синдромом, диабетом 2 типа, ожирением или предиабетом, включая ключевые элементы этих метаболических нарушений), причем способ включает стадию введения пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтического препарата, применение которого повышает активность центрального нейронального дофамина и/или снижает активность центрального нейронального норадреналина. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего метаболическим нарушением (например, метаболическим синдромом, диабетом 2 типа, ожирением или предиабетом, включая ключевые элементы этих метаболических нарушений), причем способ включает стадию повышения отношения активности дофаминергических нейронов к активности норадренергических нейронов в центральной нервной системе или в гипоталамусе центральной нервной системы пациента.
Термин "метаболическое нарушение" включает нарушения, ассоциированные с нарушением по всему организму метаболизма глюкозы, липидов и/или белков вида и патологических последствий, возникающих вследствие этого, включая метаболический синдром, диабет 2 типа, ожирение и предиабет. Эти метаболические нарушения могут быть ассоциированы или могут не быть ассоциированы с неправильным характером суточных уровней (и колебаний) секреции пролактина.
"Ключевые элементы" этих метаболических нарушений включают, но не ограничиваются ими, нарушенный уровень глюкозы натощак или нарушенную толерантность к глюкозе, увеличенный обхват талии, повышенный уровень глюкозы в плазме натощак, повышенный уровень триглицеридов в плазме натощак, сниженный уровень липопротеинов высокой плотности натощак, повышенное кровяное давление, устойчивость к инсулину, гиперинсулинемию, сердечно-сосудистое заболевание (или его компоненты, такие как артериосклероз, болезнь коронарных артерий, заболевание периферических сосудов или церебрововаскулярное заболевание), застойную сердечную недостаточность, повышенный уровень норадреналина в плазме, повышенный уровень связанных с сердечно-сосудистой системой воспалительных факторов, повышенный уровень факторов в плазме, вызывающих сосудистую эндотелиальную дисфункцию, гиперлипопротеинемию, артериосклероз или атеросклероз, гиперфагию, гипергликемию, гиперлипидемию и гипертензию или высокое кровяное давление, повышенные уровни триглицеридов или свободных жирных кислот после обеда, повышенный окислительный стресс клеток или его индикаторы в плазме, повышенное гиперкоагуляционное состояние кровообращения, стеатоз печени, заболевание почек, включая декомпенсацию почек и почечную недостаточность.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего метаболическим синдромом, диабетом 2 типа, ожирением или предиабетом, включая ключевые элементы этих метаболических нарушений, включающему стадию введения пациенту, страдающему метаболическим синдромом, диабетом 2 типа, ожирением или предиабетом, фармацевтической композиции, которая повышает отношение уровня активности центральных (центральная нервная система) дофаминергических нейронов к уровню активности норадренергических нейронов у субъекта.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего метаболическим синдромом, диабетом 2 типа, ожирением или предиабетом, включая ключевые элементы этих метаболических нарушений, включающему стадию введения пациенту, страдающему метаболическим синдромом, диабетом 2 типа, ожирением или предиабетом, фармацевтической композиции, содержащей (1) по меньшей мере одно соединение, которое стимулирует повышение уровня активности центральных (центральная нервная система) дофаминергических нейронов у субъекта, и (2) по меньшей мере одно соединение, которое стимулирует снижение уровня активности центральных норадренергических нейронов у субъекта.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, эффективной для лечения метаболического синдрома, диабета 2 типа, ожирения или предиабета, включая ключевые элементы этих метаболических нарушений, причем композиция содержит: (1) по меньшей мере один активатор активности центральных дофаминергических нейронов; (2) по меньшей мере один ингибитор активности центральных норадренергических нейронов; и (3) фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, эффективной для лечения метаболического синдрома, диабета 2 типа, ожирения или предиабета, включая ключевые элементы этих метаболических нарушений, причем композиция содержит по меньшей мере одно соединение, которое одновременно стимулирует (1) повышение уровня активности центральных дофаминергических нейронов, и (2) снижение уровня активности центральных норадренергических нейронов, причем соединение выбрано из группы, состоящей из модификаторов катехоламинов и фармацевтически приемлемого носителя. Эти и другие аспекты более подробно описаны в представленном ниже подробном описании изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Изобретение станет более понятным из представленного ниже подробного описания вместе с прилагаемыми фигурами, на которых:
На ФИГ.1 представлен график, на котором показан эффект квинелорана и фузаровой кислоты на массу тела крыс SHR с рационом с высоким содержанием жиров.
На ФИГ.2 представлен график, на котором показан эффект квинелорана и фузаровой кислоты на изменение массы тела у крыс.
На ФИГ.3 представлен график, на котором показан эффект квинелорана и фузаровой кислоты на CRP в плазме у крыс SHR с рационом с высоким содержанием жиров.
На ФИГ.4 представлен график, на котором показан эффект квинелорана и фузаровой кислоты на фрагмент 1-21 эндотелина в плазме у крыс SHR с рационом с высоким содержанием жиров.
На ФИГ.5 представлен график, на котором показан эффект квинелорана и фузаровой кислоты на оксид азота в плазме у крыс SHR с рационом с высоким содержанием жиров.
На ФИГ.6 представлен график, на котором показан эффект квинелорана и фузаровой кислоты на глюкозу в крови у крыс SHR с рационом с высоким содержанием жиров.
На ФИГ.7 представлен график, на котором показана внутрибрюшное жировое тело у мышей с западным рационом.
На ФИГ.8 представлен график, на котором показан эффект бупропиона и фузаровой кислоты на массу внутрибрюшного тела у мышей ob/ob.
На ФИГ.9 представлен график, на котором показан эффект бупропиона и фузаровой кислоты на глюкозу в крови у мышей ob/ob.
На ФИГ.10 представлен график, на котором показан эффект бромкриптина и GBR на глюкозу в крови у мышей ob/ob.
На ФИГ.11 представлен график, на котором показан эффект GBR и фузаровой кислоты на уровень глюкозы в крови у мышей с рационом с высоким содержанием жиров.
На ФИГ.12 представлен график, на котором показан эффект GBR и фузаровой кислоты на уровень инсулина в плазме у мышей с рационом с высоким содержанием жиров.
На ФИГ.13 представлен график, на котором показан эффект GBR и фузаровой кислоты на внутрибрюшное жировое тело у мышей с рационом с высоким содержанием жиров.
На ФИГ.14 представлен график, на котором показан эффект GBR и фузаровой кислоты на уровень оксида азота в плазме у мышей с рационом с высоким содержанием жиров.
На ФИГ.15 представлен график, на котором показан эффект GBR и фузаровой кислоты на массу тела у мышей с рационом с высоким содержанием жиров.
На ФИГ.16 представлен график, на котором показан эффект метилфенидата и пантетина на HOMA-IR у мышей с рационом с высоким содержанием жиров.
На ФИГ.17 представлен график, на котором показан эффект бупропиона или GBR на внутрибрюшное жировое тело у мышей с рационом с высоким содержанием жиров.
На ФИГ.18 представлен график, на котором показан эффект бупропиона или GBR на уровень глюкозы в крови у мышей с рационом с высоким содержанием жиров.
На ФИГ.19 представлен график, на котором показан эффект бупропиона или GBR на HOMA-IR у мышей с рационом с высоким содержанием жиров.
На ФИГ.20 представлен график, на котором показан эффект бромкриптина и GBR на уровень глюкозы в крови у мышей с рационом с высоким содержанием жиров.
На ФИГ.21 представлен график, на котором показан эффект бромкриптина и GBR на уровень инсулина в плазме у мышей с рационом с высоким содержанием жиров.
На ФИГ.22 представлен график, на котором показан эффект бромкриптина и GBR на HOMA-IR у мышей с рационом с высоким содержанием жиров.
На ФИГ.23 представлен график, на котором показан эффект бромкриптина и AJ76 на уровень глюкозы в крови у мышей с рационом с высоким содержанием жиров.
На ФИГ.24 представлен график, на котором показан эффект GBR и фузаровой кислоты, вводимых утром или в полдень, на уровень глюкозы в крови у мышей с рационом с высоким содержанием жиров.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Главным образом, задачей этого изобретения является предоставление дополнительных усовершенствованных способов снижения у позвоночных субъектов, включая человека, нуждающихся в таком лечении, по меньшей мере одного из гипергликемии, гликированного гемоглобина A1c (HbA1c), гиперинсулинемии, непереносимости глюкозы, устойчивости к инсулину, гипертриглицеридемии и уровня запасов жиров в организме. Другой задачей этого изобретения является предоставление дополнительных усовершенствованных способов снижения по меньшей мере одного метаболического нарушения (как описано в настоящем документе), включая диабет 2 типа, метаболический синдром, предиабет и ожирение, и включая ключевые элементы метаболических нарушений (как определено в настоящем документе). Другой задачей этого изобретения является предоставление способов снижения по меньшей мере одного из кардиометаболического риска, артериосклероза и сосудистого, включая сердечно-сосудистое, заболевания и его прогрессирования.
Новый способ лечения метаболических нарушений, включая метаболический синдром (ожирение, устойчивость к инсулину, гиперлипидемию и гипертензию), диабет 2 типа, ожирение и/или предиабет, включая ключевые элементы метаболических нарушений, состоит из введения виду млекопитающего, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, которая одновременно стимулирует повышение уровня активности центральных дофаминергических нейронов (в частности, в нейронах, иннервирующих гипоталамус, и в самом гипоталамусе) и снижение уровня активности центральных норадренергических нейронов (в частности, в области ствола головного мозга, которая иннервирует гипоталамус, и в самом гипоталамусе). Было неожиданно открыто, что повышение отношения активности дофаминергических нейронов к активности норадренергических нейронов в центральной нервной системе, в частности, в гипоталамусе центральной нервной системы, снижает метаболические нарушения и приводит к улучшению состояний, ассоциированных с метаболическим синдромом, диабетом 2 типа, ожирением и/или предиабетом, и их ключевыми элементами. Неожиданно было открыто, что фармакологические способы, которые одновременно повышают активность центральных дофаминергических нейронов и снижают центральную активность норадреналина, вызывают выраженные улучшения (снижение) нескольких метаболических нарушений, и интенсивность этих улучшений является более широкой, превосходящей (усиливающей или потенцирующей) и часто синергической относительно лекарственных средств, которые либо повышают активность центральных дофаминергических нейронов, либо снижают центральную активность норадреналина. Как описано в настоящем документе, "нейрональная активность" относится либо к повышению, либо к снижению, потенциала действия нейрона. Более конкретно, как описано в настоящем документе, "нейрональная активность" относится либо к повышению, либо к снижению синаптической нейрохимической передачи сигнала нейрона другому нейрону, тем самым влияя на потенциал действия. Более точно, как описано в настоящем документе, "нейрональная активность" относится к биохимической связи с (вторичным [например, постсинаптическим]) нейроном, либо нейрохимической передачи сигнала другого (первичного [например, пресинаптического]) нейрона (например, через эндогенный нейротрансмиттер), либо любого нейромодулирующего соединения (например, экзогенного модулятора рецептора для нейротрансмиттера, такого как фармацевтическое средство), тем самым влияя на потенциал действия второго нейрона или высвобождение нейротрансмиттера из него. По существу, повышение активности дофаминергических нейронов можно охарактеризовать посредством a) снижения высвобождения молекул дофамина из продуцирующего дофамин (первичного) нейрона, увеличения количества молекул дофамина в синапсе любым механизмом, и/или увеличения количества дофамин-миметического соединения(ий) из любого источника (например, фармацевтического средства), что приводит к повышенному связыванию с участками дофаминергических рецепторов другого (вторичного) нейрона(ов), который влияет на указанный потенциал действия другого нейрона(ов) или высвобождение нейротрансмиттера из другого нейрона(ов) путем, согласующимся с повышенной передачей сигнала при связывании лиганд дофамина-дофаминовый рецептор (например, агонист постсинаптических дофаминовых рецепторов) и/или b) снижения чувствительности или способности к ответу указанного "другого (вторичного)" нейрона(ов) на способность такого дофамина или дофамин-миметического соединения(ий) влиять на потенциал действия или высвобождение нейротрансмиттера в указанном "другом (вторичном)" нейроне (например, повышение количества дофаминовых рецепторов или аффинности или способности к ответу). Напротив, дофамин-миметическое связывание с продуцирующими дофамин нейронами (т.е., пресинаптическими дофаминовыми нейронами) и/или повышенная подверженность или способность к ответу продуцирующих дофамин нейронов на нейротрансмиттеры или нейромедиаторы, которые тем самым снижают высвобождение дофамина, можно считать активностью, ведущей к снижению активности дофаминергических нейронов [и, при рассмотрении самостоятельно, это является нежелательным аспектом дофаминергической активности в отношении этого изобретения]. Более того, в случае такого определения "нейрональной активности", снижение активности норадренергических нейронов может быть охарактеризовано a) снижением высвобождения молекул норадреналина из продуцирующего норадреналин (первичного [например, пресинаптического]) нейрона, снижением молекул норадреналина в синапсе путем любо механизма, или увеличением соединения(ий) из источника (например, фармацевтического), связывающихся с участками рецептора норадреналина другого (вторичного [например, постсинаптического]) нейрона(ов), который влияет на потенциал действия указанного второго (вторичного) нейрона(ов) или высвобождение нейротрансмиттера таким образом, чтобы это согласовывалось со снижением, сокращением или блокадой функции передачи сигнала от связывания лиганд-рецептор норадреналина (например, антагонист постсинаптического рецептора норадреналина) и/или b) снижением подверженности или способности отвечать указанного "другого (вторичного)" нейрона(ов) на способность норадреналина влиять на потенциал действия или высвобождение нейротрансмиттера в указанном "другом (вторичном)" нейроне (например, снижением доступности связывания лиганда рецептора норадреналина [например, блокадой рецептора антагонистом], или количества рецепторов или аффинности или опосредуемой комплексом лиганд-рецептор передачей сигнала). Напротив, снижение норадреналина или норадреналин-миметического связывания с продуцирующими норадреналин нейронами и/или снижение подверженности или способности к ответу продуцирующих норадреналин нейронов на нейротрансмиттеры или нейромедиаторы, которые тем самым повышают высвобождение норадреналина, можно считать активностью, ведущей к повышению активности норадренергических нейронов [при рассмотрении самостоятельно, это является нежелательным аспектом норадренергической активности с точки зрения этого изобретения]. Для ясности, постсинаптические агонисты дофаминовых рецепторов включают агонисты дофаминовых рецепторов D1, D2, D3, D4 и D5 и антагонисты постсинаптических рецепторов норадреналина включают антагонисты альфа-2bc и альфа-1. В следующих пунктах описаны более подробно новые признаки настоящего изобретения.
Во-первых, оно представляет собой не конкретные нейрохимические средства, используемые для лечения метаболического заболевания, которые определяют настоящее изобретение, а скорее то, как использовать конкретные нейрохимические средства для достижения повышения отношения в центральной нервной системе активности дофамина к активности норадреналина, то есть, для повышения активности центральных дофаминовых нейронов и снижения активности центральных норадреналиновых нейронов, и, во-вторых, чтобы добиться этого без индукции десенсибилизации, компенсации или одновременного противодействия этому эффекту путем взаимодействий во множестве участков нейронов. Важные, но не ограничивающие, примеры этой отличительной особенности включают следующие два случая:
(A) Агонисты дофаминовых рецепторов D2, которые стимулируют как пресинаптические, так и постсинаптические дофаминовые рецепторы, будут стимулировать постсинаптические рецепторы D2, но будут снижать пресинаптическое высвобождение дофамина, и это будет иметь тенденцию к противодействию постсинаптической стимуляции D2. Один аспект настоящего изобретения относится к стимуляции постсинаптических рецепторов D2 предпочтительно в сочетании с другим средством, которое будет противодействовать эффекту агониста D2 или снижать эффект агониста D2 на пресинаптические рецепторы (которые снижают уровни синаптического дофамина), таким образом, уменьшая десенсибилизацию, компенсацию или одновременное противодействие требуемому повышению активности дофаминергических нейронов. По существу, только введением или предоставлением агониста дофаминовых рецепторов D2 субъекту, нуждающемуся в повышении отношения активности дофамина к активности норадреналина, не полностью описывается настоящее изобретение, если его конечным эффектом не является повышение активности дофаминергических нейронов без возникновения десенсибилизации, компенсации или одновременного снижения дофаминергической постсинаптической стимуляции (например, минимизации какого-либо снижения синаптических уровней дофамина), как описано выше. Существуют два различных вида активности - предоставление агониста D2 относительно повышения активности дофаминергических нейронов. Для дальнейшего определения этого отличия нейрохимического средства относительно нейрохимического эффекта, один вариант осуществления настоящего изобретения в действительности представляет собой применение пресинаптического агониста дофаминовых рецепторов D2 для повышения тем самым синаптического высвобождения дофамина [пресинаптического связывания дофамина с рецепторами D2 ингибирует высвобождение дофамина] и активности дофаминергических нейронов. Кроме того, можно добавлять этот антагонист пресинаптических рецепторов D2 к агонисту дофаминовых рецепторов D2 для дальнейшего обеспечения или усиления повышения активности дофаминергических нейронов. Более того, для достижения повышения активности дофаминергических нейронов, можно комбинировать агонисты постсинаптических дофаминовых рецепторов со средствами, которые повышают синаптические уровни дофамина, максимизируя повышение активности дофаминергических нейронов, одновременно минимизируя дозу агониста постсинаптических дофаминовых рецепторов и, таким образом, вероятность неблагоприятных эффектов десенсибилизации или противодействия.
(B) Вторым сходным случаем являются агонисты норадренергических рецепторов альфа-2. Эти соединения связываются с постсинаптическими участками альфа-2, где они функционируют, стимулируя активность норадренергических нейронов, и с пресинаптическими рецепторами альфа-2, где они функционируют, ингибируя высвобождение норадреналина и снижая активность норадреналиновых нейронов. В одном аспекте настоящего изобретения используется стимуляция пресинаптических участков альфа-2 для снижения высвобождения и активности норадреналина и, тем самым, повышения метаболизма. Часто эффекты противодействия данного соединения для применения в настоящем изобретении могут быть отделены от благоприятных эффектов соединения только изменением дозы, так чтобы в используемой дозе сохранялся требуемый эффект, но не противодействующий или ограничивающий эффект соединения(ий).
Во-вторых, можно использовать смешанный ингибитор обратного захвата дофамина/норадреналина или смешанный стимулятор пресинаптического высвобождения дофамина/норадреналина, который повышает активность как дофаминовых, так и норадреналиновых нейронов, со средством, которое снижает активность норадреналиновых нейронов, тем самым повышая отношение активности дофаминовых нейронов к активности норадреналиновых нейронов и обеспечивая улучшение при метаболическом заболевании. Таким образом, можно использовать свойства ингибирования обратного захвата дофамина или высвобождения дофамина соединения, одновременно блокируя свойства нежелательного обратного захвата норадреналина или высвобождения норадреналина соединения, соответственно, с другим средством, которое снижает активность норадреналиновых нейронов (см. пример 4, ниже). Несмотря на то что доступны данные, демонстрирующие применимость ингибиторов обратного захвата дофамина/норадреналина при лечении ожирения и диабета, их эффекты ограничены и не являются клинически значимыми. Настоящее изобретение корректирует этот недостаток и оказывает более выраженный эффект на метаболическое заболевание путем добавления ингибитора активности норадренергических нейронов к смешанному ингибитору обратного захвата дофамина/норадреналина или смешанному стимулятору высвобождения дофамина/норадреналина, таким образом повышая отношение активности дофаминовых нейронов к активности норадреналиновых нейронов.
Более подробное описание определенных примеров этого аспекта настоящего изобретения предоставлено ниже. Настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего метаболическим нарушением, включающим метаболический синдром, диабет 2 типа, ожирение или предиабет, включая ключевые элементы этих метаболических нарушений, включающему стадии введения пациенту, страдающему метаболическими нарушениями, включая метаболический синдром, диабет 2 типа, ожирение или предиабет, включая ключевые элементы этих метаболических нарушений, фармацевтической композиции, определяемой как "лекарственное средство для повышения активности дофаминовых/норадреналиновых нейронов" и включающей одно из следующих:
1. По меньшей мере одно соединение, которое представляет собой ингибитор обратного захвата дофамина и норадреналина, и по меньшей мере одно другое соединение, которое вызывает снижение активности центральных норадреналиновых нейронов любым способом. Примеры соединений ингибиторов обратного захвата дофамина и норадреналина включают бупропион, мазиндол, номифензин, тезофензин, сибутамин и метилфенидат.
2. По меньшей мере одно соединение, которое представляет собой средство, усиливающее высвобождение дофамина и норадреналина, и по меньшей мере одно соединение, которое вызывает снижение активности центральных норадреналиновых нейронов любыми способами. Примерами соединений, которые представляют собой средства, усиливающие высвобождение дофамина и норадреналина, являются амфетамин и метамфетамин.
3. По меньшей мере одно соединение, которое в данной дозе представляет собой селективный ингибитор обратного захвата дофамина, в котором отсутствует или который по существу лишен какого-либо ингибитора обратного захвата норадреналина в такой данной дозе по меньшей мере с одним соединением, которое снижает активность норадреналиновых нейронов, или без него. Примерами селективных ингибиторов обратного захвата дофамина являются GBR 12909, GBR 12935 и GBR 12783.
4. По меньшей мере один агонист дофаминовых рецепторов D2 и антагонист дофаминовых ауторецепторов по меньшей мере с одним другим соединением, которое вызывает снижение активности центральных норадреналиновых нейронов любым способом, или без него. Примером антагонистов дофаминовых ауторецепторов является AJ76.
5. По меньшей мере один агонист постсинаптического дофаминового рецептора и антагонист дофаминового ауторецептора по меньшей мере с одним другим соединением, которое вызывает снижение активности центральных норадреналиновых нейронов любым способом, или без него.
6. По меньшей мере одно соединение, которое повышает активность дофаминовых нейронов действием в качестве стимулятора синтеза или высвобождения дофамина, такое как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) или L-DOPA, или действием в качестве ингибитора синаптической деградации дофамина, например, такое как ингибитор моноаминоксидазы B (например, депренил) или ингибитор монооксигеназы дофамина, или действием в качестве селективного ингибитора обратного захвата дофамина или антагониста пресинаптического дофаминового ауторецептора, и по меньшей мере одно другое соединение, которое вызывает снижение активности центральных норадреналиновых нейронов любым способом.
7. По меньшей мере одно соединение, которое действует в качестве агониста дофаминовых рецепторов D2, и соединение, которое повышает активность центральных дофаминовых нейронов путем повышения синаптических уровней дофамина по меньшей мере с одним соединением, которое снижает активность центральных норадреналиновых нейронов любым способом, или без него.
8. По меньшей мере одно соединение, которое действует в качестве агониста дофаминовых рецепторов D1, и соединение, которое повышает активность центральных дофаминовых нейронов путем повышения синаптических уровней дофамина, по меньшей мере с одним соединением, которое снижает активность центральных норадреналиновых нейронов любым способом, или без него.
9. По меньшей мере одно соединение, которое действует в качестве агониста постсинаптических дофаминовых рецепторов, и соединение, которое повышает активность центральных дофаминовых нейронов путем повышения синаптических уровней дофамина по меньшей мере с одним соединением, которое снижает активность центральных норадреналиновых нейронов любым способом, или без него.
10. По меньшей мере одно соединение, которое представляет собой агонист дофаминовых рецепторов D1 или D2, и по меньшей мере одно соединение, которое снижает активность центральных норадреналиновых нейронов действием в качестве ингибитора синтеза или высвобождения норадреналина, например, ингибитора дофамин-бета-гидроксилазы, или снижает синаптические уровни норадреналина действием в качестве стимулятора обратного захвата норадреналина или стимулятора клеточной или синаптической деградации норадреналина.
11. По меньшей мере одно соединение, которое повышает активность центральных дофаминовых нейронов любым способом, и по меньшей мере одно соединение, которое снижает активность центральных норадреналиновых нейронов действием в качестве ингибитора синтеза или высвобождения норадреналина, например ингибитора дофамин-бета-гидроксилазы, или снижает синаптические уровни норадреналина действием в качестве стимулятора обратного захвата норадреналина или стимулятора пресинаптической клеточной или синаптической деградации норадреналина.
12. По меньшей мере одно соединение, которое снижает активность центральных норадренергических нейронов любым способом, и/или по меньшей мере одно соединение, которое повышает активность центральных дофаминергических нейронов любым способом, отличным от действия в качестве агониста дофаминовых рецепторов D1 или D2.
13. По меньшей мере одно соединение, которое представляет собой агонист дофаминовых рецепторов D1 или D2, вводимое в дозах, которые не вызывают или вызывают менее чем половину максимальных эффектов для уменьшения метаболических нарушений, и по меньшей мере одно соединение, которое снижает активность центральных норадренергических нейронов любым способом.
14. По меньшей мере одно соединение, которое повышает уровни центрального синаптического дофамина из пресинаптического дофаминергического нейрона, и по меньшей мере одно соединение, которое снижает активность центральных норадреналиновых нейронов.
15. По меньшей мере одно соединение, которое снижает активность центральных норадреналиновых нейронов снижением уровней синаптического норадреналина из пресинаптического норадренергического нейрона, и по меньшей мере одно соединение, которое повышает активность центральных дофаминергических нейронов без возникновения десенсибилизации или противодействия.
16. По меньшей мере одно соединение, которое не является агонистом дофаминовых рецепторов D1 или D2, которое повышает активность центральных дофаминергических нейронов, и/или по меньшей мере одно соединение, которое снижает активность центральных норадреналиновых нейронов.
17. По меньшей мере одно соединение, которое повышает активность центральных дофаминергических нейронов, и/или по меньшей мере одно соединение, которое снижает активность центральных норадреналиновых нейронов.
Все описанные выше 17 способов являются примерами нейрофизиологических способов повышения отношения активности дофаминергических нейронов к активности норадренергических нейронов в центральной нервной системе, в частности, в гипоталамусе. Любое соединение(я) или сочетание соединений, в зависимости от обстоятельств, которое оказывает указанные выше эффекты на активность нейронов, приведенное в любом из указанных выше 17 способов повышения активности центральных дофаминергических нейронов и/или снижения активности центральных норадреналиновых нейронов, снизит метаболические нарушения и ключевые элементы метаболических нарушений. Также, эффект является специфичным не для соединения(ий), а для нейрональной физиологии, которую вызывает соединение(я), как описано в настоящем документе. Общим среди этих указанных выше способов является их эффект повышения отношения активности центральных дофаминовых нейронов к активности центральных норадреналиновых нейронов и, тем самым, снижения метаболических нарушений и ключевых элементов метаболических нарушений. В частности, ключевые аспекты этого изобретения, включающие указанные выше 17 способов повышения отношения активности центральных дофаминовых нейронов к активности центральных норадреналиновых нейронов, состоят в том, что такие способы не снижают существенно уровни синаптического дофамина и не повышают существенно уровни синаптического норадреналина при длительном лечении. В этих указанных выше 17 примерах способов, агонисты дофаминовых рецепторов D1 и/или D2 используют в дозировках, которые не вызывают или вызывают не более чем умеренные (менее чем 50% от максимального ответа) эффекты на метаболические нарушения и их ключевые элементы, так чтобы минимизировать или избежать десенсибилизации, компенсации и/или противодействия. Более того, такие средства, повышающие активность дофаминовых/норадреналиновых нейронов, могут индуцировать снижение метаболических нарушений посредством механизмов, которые не индуцируют гипофагию, однако которые могут корректировать гиперфагию (т.е., до эуфагии), если она существует, однако этот эффект не требуется во всех случаях для проявления снижения метаболических нарушений и их ключевых элементов. Более того, во всех случаях комбинированной терапии соединением(ями), которое повышает активность центральных дофаминергических нейронов, вместе с соединением(ями), которое снижает активность центральных норадренергических нейронов, происходит непредсказуемый синергизм или интенсивность эффекта в отношении интенсивности снижения метаболических нарушений и их ключевых элементов. Кроме того, в случаях комбинированной терапии соединением(ями), которое повышает активность центральных дофаминергических нейронов вместе с соединением(ями), которое снижает активность центральных норадренергических нейронов, эффекты комбинированной терапии в отношении снижения метаболических нарушений или ключевых элементов метаболических нарушений также однозначно являются мультифакториальными по сравнению с каждым отдельным способом лечения (т.е, повышение активности дофаминергических нейронов или снижение активности норадреналиновых нейронов), в способности вызывать максимальные благоприятные эффекты при нескольких метаболических нарушениях или их ключевых элементах одновременно, например, при нескольких нарушениях из гипергликемии, повышения массы тела, повышения жиров в организме, гиперинсулинемии, устойчивости к инсулину, прокоагуляционного состояния, провоспалительного состояния, дислипидемии, сосудистого заболевания, эндотелиальной дисфункции, почечного заболевания и/или стеатоза печени. Эффекты способа лечения, повышающего отношение активности дофаминовых/норадреналиновых нейронов в отношении максимального снижения метаболических нарушений или ключевых элементов метаболических нарушений, зависят от времени суток и являются наиболее эффективными при введении приблизительно во время начала суточной двигательной активности (предпочтительно в течение периода времени приблизительно от 4 часов до возникновения двигательной активности до приблизительно 4 часов после ее возникновения).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения метаболического синдрома, диабета 2 типа, ожирения или предиабета, включающему ключевые элементы этих метаболических нарушений, включающему стадию введения пациенту, страдающему метаболическим синдромом, диабетом 2 типа, ожирением или предиабетом, включая ключевые элементы этих метаболических нарушений, фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение, которое одновременно стимулирует (1) повышение уровня активности центральных дофаминергических нейронов, и (2) снижение уровня активности центральных норадренергических нейронов.
Как описано выше, литература по вовлечению дофамина и норадреналина в регуляцию метаболизма довольно запутана плохой охарактеризацией того, какие критические нейрофизиологические события требуются в отношении дофаминергических и норадренергических нейронов для того, чтобы вызывать максимальный благоприятный и длительный эффект на метаболические нарушения при одновременной минимизации неблагоприятных влияний таких нейрофизиологических событий. Предшествующая работа была сосредоточена на модулировании конкретных участков рецепторов для нейротрансмиттеров (т.е., на применении агонистов или антагонистов рецепторов), но не определяла нейрональную физиологию, которую искали впоследствии или которая является важной для возникновения максимального благоприятного эффекта в отношении снижения метаболических нарушений. В данной работе изобретение определяет способы одновременного повышения активности центральных дофаминергических нейронов и снижения активности центральных норадренергических нейронов, которые вызывают максимально благоприятные и длительные эффекты на метаболические нарушения, при одновременной минимизации потенциальных неблагоприятных влияний таких способов в отношении возникновения этих метаболических эффектов. Иными словами, настоящее изобретение объясняет как 1) почему нейрофизиологические события требуются для возникновения максимально благоприятных и длительных эффектов на метаболические нарушения при одновременной минимизации потенциальных неблагоприятных влияний таких способов в отношении возникновения этих метаболических эффектов, так и 2) как наилучшим образом индуцировать эти нейрофизиологические события, которые вызывают максимально благоприятные и длительные эффекты на метаболические нарушения, при одновременной минимизации потенциальных неблагоприятных влияний таких способов в отношении возникновения этих метаболических эффектов. По существу, настоящее изобретение может способствовать улучшению при метаболических нарушениях без неблагоприятных побочных эффектов, недостижимых посредством других предшествующих способов применения модуляторов, влияющих на дофамин или норадреналин. Отличия и преимущества этого терапевтического подхода относительно других способов, которые представляют собой подходы влияния на дофамин, такие как подходы в патентах США №№ 6855707, 6004972; 5866584; 5756513 и 5468755, и стимуляцию агонистами дофаминовых рецепторов или ингибиторами обратного захвата дофамина/норадреналина или стимуляторами высвобождения, но не являющихся этим изобретением, включают:
1. Повышенная эффективность: Синергические или усиливающие эффекты способов, используемых для повышения активности центральных дофаминергических нейронов, вместе со способами, используемыми для снижения центральной норадренергической активности, значительно более выражены, чем при терапии максимальной переносимой и эффективной дозой агониста дофаминовых рецепторов или ингибитора обратного захвата дофамина/норадреналина, или терапии стимулятором высвобождения, в отношении снижения метаболических нарушений, в частности, в отношении снижения множества метаболических нарушений одновременно. Следовательно, эффекты этих способов по настоящему изобретению в отношении снижения метаболических нарушений практически недостижимы посредством терапии агонистом дофаминовых рецепторов. Несколько примеров этой значительно улучшенной сравнительной эффективности приведены в разделе "Примеры", ниже.
2. Сниженный профиль неблагоприятных эффектов: Синергические или аддитивные эффекты настоящего изобретения позволяют снизить дозу средств, используемых для повышения активности дофаминергических нейронов или снижения активности норадренергических нейронов, для обеспечения требуемого метаболического эффекта. Сниженная доза(ы) таких средств снижает потенциал в отношении неблагоприятных побочных эффектов и их возникновение. Поскольку высокие дозы средств, которые повышают активность дофаминергических нейронов, в частности, агонистов дофаминовых рецепторов, ассоциированы с нежелательными побочными эффектами, которые делают длительную терапию невыполнимой для многих субъектов (Cincotta AH et al., Exp Opin Invest Drugs, 1999, 10: 1683), такой способ обеспечивает преимущества такой терапии агонистом дофамина с точки зрения проявления при ранее неэффективных или менее эффективных дозах, таким образом, избегая нежелательных побочных эффектов высоких доз. Хорошо известно, что высокие дозы средств, таких как ингибиторы обратного захвата дофамина/норадреналина, которые могут повышать активность дофаминергических нейронов и которые могут быть необходимы в качестве единственного способа лечения для обеспечения какого-либо метаболического эффекта, вызывают неблагоприятные эффекты, которые препятствуют их практическому и эффективному применению для лечения метаболических нарушений, и этих неблагоприятных эффектов можно избежать при одновременном сохранении или даже повышении метаболического эффекта путем снижения дозы этих средств и объединения такой терапии со средством, которое снижает активность норадренергических нейронов. Примерами этого способа может быть применение агонистов постсинаптических дофаминовых рецепторов или ингибиторов обратного захвата дофамина и норадреналина с соединениями, которые снижают активность норадренергических нейронов, со средствами, которые повышают уровень эндогенного синаптического дофамина, или без них.
3. Снижение противодействия: Настоящее изобретение позволяет избежать проблемы, вызываемой сниженным эндогенным высвобождением дофамина, которое является результатом связывания агониста дофаминовых рецепторов D2 с пресинаптическими дофаминовыми ауторецепторами, которое, тем самым, блокирует его эффективность при лечении метаболического заболевания.
Снижение десенсибилизации: Важным преимуществом настоящего изобретения является избежание десенсибилизации, как описано в настоящем документе. Предшествующие нейромодулирующие способы лечения, в частности, применение агонистов дофаминовых рецепторов D2 или агонистов рецепторов D1, приводят к тому, что нейрональная активность становится "десенсибилизированной" к применению лекарственных средств, и это, в конечном итоге, приводит к неэффективности этих способов лечения. В противоположность этому, настоящее изобретение минимизирует десенсибилизацию стимуляции дофаминергических нейронов, одновременно усиливая этот эффект с помощью способов ингибирования норадренергических нейронов, и, таким образом, это делает способы лечения высокоэффективными. Десенсибилизацию снижают путем полного избежания или применения сниженных дозировок (до доз, которые не вызывают или вызывают умеренную [менее чем 50% от максимальной] метаболическую пользу самостоятельно) агонистов дофаминовых рецепторов D2 или рецепторов D1. Это изобретение снижает потенциал к десенсибилизации метаболических эффектов, наблюдаемых в случае агонистов рецепторов дофамина D2, таких как бромкриптин, или агонистов дофаминовых рецепторов D1, либо полностью устраняя их применение для повышения активности дофаминергических нейронов, либо снижая их дозу до уровней, которые минимизируют или практически устраняют десенсибилизацию и которые являются сами по себе неэффективными. Предпочтительно, суммарный эффект вмешательства представляет собой длительное сохранение повышенного отношения активности дофаминовых нейронов к активности норадреналиновых нейронов, без снижения эффективности, и это является другим важным компонентом настоящего изобретения.
4. Увеличенное отношение пользы к риску или неблагоприятному действию для терапии.
В одном варианте осуществления, способ по настоящему изобретению включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении метаболического нарушения, включая метаболический синдром, диабет 2 типа, ожирение и/или предиабет, включая ключевые элементы метаболических нарушений, фармацевтической композиции, содержащей (1) по меньшей мере одно соединение, которое стимулирует повышение уровня активности центральных дофаминергических нейронов у указанного субъекта, и (2) по меньшей мере одно соединение, которое стимулирует снижение уровня активности центральных норадренергических нейронов у указанного субъекта. В альтернативном варианте осуществления фармацевтическая композиция может включать одно соединение, которое стимулирует повышение уровня активности центральных дофаминергических нейронов, а также стимулирует снижение уровня активности центральных норадренергических нейронов. Также предусматривается, что в фармацевтической композиции можно использовать два, три, четыре или более таких соединений, каждое из которых способно одновременно стимулировать повышение уровня активности центральных дофаминергических нейронов, а также стимулирует снижение уровня активности центральных норадренергических нейронов. Однако во всех вариантах осуществления отношение активности дофаминергических нейронов к активности норадренергических нейронов в гипоталамусе повышается.
Повышение уровня активности центральных дофаминергических нейронов может происходить путем любого механизма. В предпочтительных вариантах осуществления, повышение уровня активности центральных дофаминергических нейронов происходит путем включения в фармацевтическую композицию по меньшей мере одного соединения, которое стимулирует повышение уровня активности центральных дофаминергических нейронов. Предпочтительно, такие соединения включают, но не ограничиваются ими, специфические ингибиторы обратного захвата дофамина, ингибиторы обратного захвата дофамина/норадреналина, используемые вместе с соединениями, которые снижают активность норадреналиновых нейронов, ингибиторы пресинаптического транспортера дофамина, антагонисты пресинаптических ауторецепторов дофамина; средства, усиливающие пресинаптическое высвобождение дофамина, агонисты постсинаптических дофаминовых рецепторов, используемые вместе с соединениями, которые позволяют избегать индуцируемое агонистом снижение уровня синаптического дофамина или без них, стимуляторы синтеза дофамина и/или ингибиторы катаболизма дофамина. Примеры пригодных соединений, которые стимулируют повышение уровня активности центральных дофаминергических нейронов, включают, но не ограничиваются ими, GBR-12935 (известный как 1-[2-(дифенилметокси)этил]-4-(3-фенилпропил)пиперазин); BDNF (нейротрофический фактор головного мозга), квинпирол ((4aR-транс)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-октагидро-5-пропил-1H-пиразоло[3,4-g]хинолин); квинелоран, SKF38393 (гидрохлорид 1-фенил-7,8-дигидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина); депренил (также известный как "Селегилин"); апоморфин, прамипексол (коммерчески продаваемый под названием "Мирапекс"), GBR-12909 ("Ваноксерин", 1-2-(бис(4-фторфенил)метокси)этил-4-(3-фенилпропил)пиперазин); талексипол, дигидроэрготоксин (гидергин), бромкриптин, лизурид, тергурид, метилфенидат, бупропион, номифензин, фениламинотетралины и их сочетания.
Ингибирование активности норадренергических нейронов также можно осуществлять посредством любого механизма. В предпочтительных вариантах осуществления стимуляция снижения уровня центральной норадренергической активности происходит путем введения по меньшей мере одного соединения, которое приводит к снижению уровня центральной норадренергической активности. Предпочтительно, такие соединения включают, но не ограничиваются ими, соединения, вызывающие блокаду постсинаптических норадренергических рецепторов (антагонисты), ингибиторы высвобождения норадреналина, ингибиторы синтеза норадреналина, активаторы пресинаптического обратного захвата норадреналина и активаторы катаболизма норадреналина пресинаптически и в синапсе. Примеры пригодных соединений, которые снижают уровень центральной норадренергической активности, включают, но не ограничиваются ими, празозин (1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-(2-фуранилкарбонил)пиперизин); пропранолол (1-(изопропиламино)-3-(1-нафтилокси)-2-пропанол); клонидин (2-(2,6-дихлоранилино)-2-имидазолин); фузаровую кислоту (5-бутил-2-пиридинкарбоновую кислоту; 5-бутилпиколиновую кислоту); дофамин; феноксибензамин; фентоламин, (3-[[(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)метил]-(4-метилфенил)амино]фенол; 2-[N-(м-гидроксифенил-п-толуидинметил)имидазолин); гуанфацин (продаваемый под торговым названием "Тенекс"); пантетин и их сочетания.
Как указано выше, способ по изобретению также может включать введение фармацевтической композиции, которая включает единичное или отдельное соединение, которое одновременно стимулирует повышение уровня активности центральных дофаминергических нейронов и снижение уровня активности центральных норадренергических нейронов. Примеры таких соединений включают модификаторы катехоламинов, такие как дофамин, и агонисты рецепторов гистамина 1, таких как 8R-лизурид и фениламинотетралины. Также можно использовать сочетания этих соединений.
Поскольку метаболический синдром диагностируют как имеющий несколько критериев (как описано выше), и, кроме того, он охватывает сосудистые аномалии, такие как эндотелиальная дисфункция, сосудистое провоспалительное состояние и сосудистые прокоагуляционные состояния, лечение метаболического синдрома в соответствии с настоящим изобретением дополнительно включает:
a. Лечение эндотелиальной дисфункции или проокислительного состояния, ассоциированных с сердечно-сосудистым заболеванием;
b. Лечение гипертензии, сосудистого провоспалительного состояния, прокоагуляционного состояния и проокислительного состояния одновременно. Примеры маркеров крови для провоспалительного состояния включают, но не ограничиваются ими: C-реактивный белок, сывороточный белок амилоида A, интерлейкин-6, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-альфа, гомоцистеин и уровень лейкоцитов в крови. Примеры маркеров крови для прокоагуляционного состояния включают, но не ограничиваются ими: вязкость по гематокриту, агрегацию эритроцитов, ингибитор активатора плазминогена-1, фибриноген, фактор Виллебранда, фактор VII, фактор VIII и фактор IX;
c. Лечение по меньшей мере двух из гипертензии, сосудистого провоспалительного состояния, прокоагуляционного состояния или проокислительного состояния одновременно; и
d. Лечение по меньшей мере одного из гипертензии, сосудистого провоспалительного состояния или прокоагуляционного состояния.
Эндотелий может модифицировать циркулирующие факторы, а также синтезировать и высвобождать факторы, которые влияют на здоровье и заболевание сердечно-сосудистой системы. Дисфункция эндотелия характеризуется изменениями модулирования эндотелия сосудов, которые способствуют или вызывают сужение сосудов, прокоагуляционное состояние и/или провоспалительное состояние, а также другой биохимический процесс, все из которых приводят к возникновению и прогрессированию атеросклероза (Am. J. Cardiol. 91(12A): 3H-11H, 2003; Am. J, Cardiol. 115 Suppl 8A: 99S-106S, 2003).
Соединения по изобретению предпочтительно вводят внутрь, например, перорально, подкожно, трансдермально, сублингвально или внутривенно, в форме общепринятых фармацевтических композиций, например, в общепринятых энтеральных или парентеральных фармацевтически приемлемых эксципиентах, содержащих органические и/или неорганические инертные носители, такие как вода, желатин, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, камеди, спирт, вазелин или сходные с ними. Фармацевтические композиции могут иметь форму общепринятых твердых форм, например, таблеток, драже, суппозиториев, капсул или сходных с ними, или общепринятых жидких форм, таких как суспензии, эмульсии или сходные с ними. Если желательно, они могут быть стерилизованными и/или они могут содержать общепринятые фармацевтические адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, буферы или соли, используемые для коррекции осмотического давления. Также фармацевтические композиции могут содержать другие терапевтически активные материалы. Фармацевтические композиции по изобретению можно получать с использованием общепринятых способов, известных в области изготовления фармацевтических препаратов.
Фармацевтические композиции по изобретению должны включать количество соединения(ий) по изобретению, эффективное для лечения метаболического синдрома, ожирения, предиабета или диабета 2 типа. Эффективная дозировка будет зависеть от тяжести заболевания и активности конкретного используемого соединения(ий), и, таким образом, ее определение для конкретного млекопитающего или другого организма-хозяина находится в пределах обычной квалификации в данной области. Пригодные дозировки могут находиться, например, в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на кг для человека, и более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг на кг для человека.
Соотношение соединения(ий), которое стимулирует повышение уровня активности центральных дофаминергических нейронов и соединения(ий), которое стимулирует снижение уровня активности центральных норадренергических нейронов в фармацевтической композиции, как правило, находится в диапазоне приблизительно от 500:1 до 1:500 на основе "массы к массе" (мас.:мас.), и более предпочтительно приблизительно от 100:1 до 1:100 на основе "массы к массе" (мас.:мас.).
Множество суточных центральных нейронных колебаний управляют регуляцией и координацией множества физиологических (например, метаболических) процессов на периферии в зависимости от их взаимосвязи в фазах суточного ритма, описанной в патенте США № 5468755, включенном в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме. Одним таким суточным ритмом, управляющим метаболическим состоянием, является центральный (гипоталамический) суточный ритм дофаминергической активности. Ранее наблюдали, что сдвиг фазы в суточном ритме центральной дофаминергической активности влияет на состояние ожирения или диабета. Однако теперь неожиданно выявлено, что сдвиг фазы от нормального здорового суточного ритма центральной или гипоталамической дофаминергической активности вследствие условий окружающей среды, режима питания, стресса, генетики и/или других факторов, в некоторой степени также действует в высоко отличающейся и более широкой физиологической регуляторной системе и делает возможным и приводит к множеству комплексных метаболических патологий метаболического синдрома и патологий, ассоциированных с метаболическим синдромом, как описано в настоящем документе. Более того, далее было выявлено, что восстановление этих нарушенных центральных дофаминергических суточных ритмов до суточных ритмов здорового нормального состояния приводит к одновременному улучшению во множестве комплексных патологий метаболического синдрома и патологий, ассоциированных с метаболическим синдромом, как описано в настоящем документе. Как описано выше, метаболический синдром и ассоциированные с ним патологии представляют собой патологию, отличную от диабета или ожирения, причина которых неизвестна. Однако субъекты с метаболическим синдромом имеют значительно более высокий риск развития сердечно-сосудистого заболевания, чем субъекты без синдрома. Поскольку ожирение и диабет 2 типа не всегда ассоциированы с метаболическим синдромом и наоборот, очевидно, что этот основной риск для здоровья представляет собой отдельное и уникальное метаболическое состояние с уникальными характеристиками. Коррекцию суточного ритма центральной дофаминергической активности различными способами можно использовать для снижения множества патологий этого синдрома и патологий, ассоциированных с этим синдромом, например, нарушенного сосудистого тонуса, здоровья сосудов, эндотелиальной функции, метаболизма глюкозы и липидов, функций иммунной системы, конкретно, влияющих на сосуды, действия инсулина и свертываемости крови. Эту указанную технологию восстановления суточного дофаминергического ритма также можно использовать для лечения кардиометаболического риска, группы физиологических патологий общего или различного происхождения, которые в совокупности повышают риск сердечно-сосудистого заболевания. Эти факторы риска включают факторы риска метаболического синдрома, но также воспаления, эндотелиальной дисфункции, гиперхолестеринемии, диабета, ожирения, курения, пола и возраста. Вместо простого повышения дофаминергической активности с помощью центральных агонистов дофамина для улучшения при метаболическом синдроме, кардиометаболическом риске и ассоциированных с ними патологиях, можно лучше влиять на эти состояния путем введения по расписанию таких агонистов дофамина, чтобы оно совпадало с суточным пиком центральной дофаминергической активности у здоровых субъектов того же вида, в целях обеспечения максимальной пользы от такой терапии агонистом дофамина при лечении этих состояний.
Кроме того, в соответствии с этим изобретением, применение агонистов дофамина для лечения метаболического синдрома (ожирения, устойчивости к инсулину, гиперлипидемии и гипертензии), неметаболических патологий, ассоциированных с MS (провоспалительного состояния, прокоагуляционного состояния, проокислительного состояния и/или эндотелиальной дисфункции), артериосклероза и/или сердечно-сосудистого заболевания, у субъектов с диабетом 2 типа или без него, проводят в ходе конкретных суточных интервалов для максимизации эффективности такого лечения. Применение таких центрально действующих агонистов дофамина для лечения метаболических и неметаболических сосудистых нарушений, описанных в настоящем документе, можно усиливать введением их в соответствующее время суток. Было показано, что суточные ритмы дофаминергической активности в центральной нервной системе и, в частности, взаимосвязь этих дофаминергических нейрональных ритмов с другими суточными нейрональными видами активности, такими как серотонинергическая нейрональная активность, регулируют периферический метаболизм глюкозы и липидов способом, зависимым от фазы суточного пика в суточной центральной дофаминергической активности. Следовательно, повышение дофаминергической активности в конкретное время суток относительно другого времени суток приводит к максимальной эффективности в отношении улучшения при метаболических заболеваниях и нарушениях, таких как диабет 2 типа, ожирение, предиабет, метаболический синдром, кардиометаболический риск, гипертензия, дислипидемия, устойчивость к инсулину, гиперинсулинемия, стеатоз печени, заболевание почек, сердечно-сосудистое заболевание, цереброваскулярное заболевание и заболевание периферических сосудов и биомаркеры, указывающие на предстоящее сосудистое заболевание. По существу, максимизированное успешное лечение этих указанных выше патологий и нарушений можно проводить путем введения по соответствующему расписанию каждые сутки центрально действующего агониста(ов) дофамина. Поскольку такая терапия агонистом дофамина воздействует на коренную причину этих метаболических нарушений (центральное нарушение регуляции общего периферического метаболизма), можно достигнуть улучшения при нескольких метаболических патологиях одновременно, что не является обычно достижимым другими общепринятыми способами, которые воздействуют на конкретные специфические симптомы метаболического заболевания, например, гипертензию или высокий холестерин или гипергликемию посредством действия на конкретные нижележащие периферические мишени, такие как биохимические каскады в печени или мышцах. Такой эффект лечения в настоящее время отсутствует в основном лекарственном обеспечении для метаболических заболеваний. Более того, терапию центральным агонистом дофамина можно сочетать с действующими на периферии лекарственными средствами, такими как противодиабетические средства, антигипертензивные средства, средства для снижения холестерина, противовоспалительные средства или средства против ожирения, для обеспечения аддитивного улучшения при метаболическом заболевании, таком как ожирение или диабет 2 типа или конкретные аспекты метаболического заболевания, такие как гипертензия, ассоциированная с ожирением или диабетом 2 типа.
Настоящее изобретение далее подробно описано посредством следующих примеров. Все доли и проценты представлены по массе, если нет иных конкретных указаний.
ПРИМЕРЫ
Основная часть
Исследуют четыре различные группы животных, обладающие метаболическим синдромом, ожирением, предиабетом или диабетом 2 типа. В каждой группе с заболеванием, животных случайным образом распределяют в одну из четырех различных групп введения, и им вводят либо физиологический раствор в качестве контроля, либо активатор(ы) активности центральных дофаминовых нейронов, либо ингибитор(ы) активности центральных норадренергических нейронов, либо молекулярное соединение или соединения, которое/которые представляет собой как активатор активности центральных дофаминергических нейронов, так и ингибитор активности центральных норадренергических нейронов, соответственно.
В каждой исследуемой модели заболевания и относительно контрольной группы группа активатора дофаминергических нейронов/ингибитора активности норадренергических нейронов проявляет наибольшее улучшение метаболизма (снижение ожирения, дислипидемии, гипертензии, устойчивости к инсулину, сосудистой функции, нарушение уровня глюкозы натощак, нарушение толерантности к глюкозе и/или снижение гипергликемии), которое является значительно большим, чем улучшение групп либо дофаминергического активатора, либо норадренергического ингибитора, каждая из которых может быть лучшей, чем контроли (т.е., демонстрирует улучшение метаболического заболевания относительно контролей). Неожиданный синергизм между стимулятором(ами) активности дофаминергических нейронов и ингибитором(ами) активности норадренергических нейронов наблюдают относительно эффектов улучшения при ожирении, метаболическом синдроме с ассоциированными с ним состояниями, предиабете и/или диабете 2 типа.
Кроме того, в исследованиях применения селективных ингибиторов обратного захвата дофамина по сравнению с ингибиторами обратного захвата дофамина/норадреналина на метаболические нарушения показано, что селективный ингибитор обратного захвата дофамина является более эффективным для лечения метаболических нарушений, чем ингибиторы обратного захвата дофамина/норадреналина. Также, ингибиторы обратного захвата дофамина/норадреналина вместе с соединениями снижают активность норадренергических нейронов (и, таким образом, блокируют эффект норадреналина на обратный захват дофамина/норадреналина).
ПРИМЕР 1
Введение
GBR 12909 (дигидрохлорид 1-(2-[бис(4-Фторфенил)метокси]этил)-4-(3-фенилпропил)пиперазина) представляет собой специфический ингибитор обратного захвата дофамина. Системное введение GBR 12909 может повышать отношение активности дофаминергических нейронов к активности норадренергических нейронов в центральной нервной системе. Исследование проводили для определения эффектов GBR 12909 на уровни глюкозы в крови и свободных жирных кислот в плазме у диабетических мышей с ожирением (линия ob/ob). Мыши ob/ob являются гиперфагическими, страдающими ожирением, устойчивыми к инсулину, диабетическими и дислипидемическими вследствие отсутствия функционального лептина в результате мутации этого гена. Голодание или ограничение калорий у этих мышей приводит к повышению уровней свободных жирных кислот в плазме, которое может функционировать в течение длительного времени для ухудшения при диабете. Эта модель на животных также проявляет стеатоз почек, печени, цереброваскулярное и сердечно-сосудистое заболевание в результате метаболических нарушений.
Способы и результаты
Различные группы диабетических самок мышей с ожирением (ob/ob) (масса тела приблизительно 33 г), которых поддерживали при 12-часовом световом периоде в сутки, содержали по одной на клетку и обеспечивали кормом без ограничений, случайным образом распределяли для введения один раз сутки либо специфического ингибитора обратного захвата дофамина, GBR 12909 в дозе 30 мг/кг массы тела (n=5-7), либо носителя (контрольная группа; n=5-7) в течение 14 суток. На пятнадцатые сутки исследования и приблизительно через 24 часа после последнего введения животных умерщвляли, и получали образцы крови для анализа уровней глюкозы в крови и свободных жирных кислот и триглицеридов в плазме. По сравнению с контролями, введение GBR 12909 снижало уровень глюкозы в крови от 455±50 мг/дл до 145±25 мг/дл. По сравнению с контролями введение GBR 12909 снижало уровни свободных жирных кислот в плазме от 780±40 мкМ до 450±20 мкМ. По сравнению с контролями, введение GBR 12909 снижало конечную массу тела от 42±2 г до 28±0,5 г и уровень триглицеридов в плазме приблизительно на 32%.
Обсуждение
Настоящие исследования демонстрируют, что введение диабетическим животным с ожирением специфического ингибитора обратного захвата дофамина, GBR 12909, который повышает отношение активности дофаминовых нейронов к активности норадреналиновых нейронов путем селективного повышения синаптических уровней дофамина, приводит к улучшениям при диабете 2 типа, ожирении и метаболическом синдроме.
ПРИМЕР 2
Введение
GBR 12909 представляет собой специфический ингибитор обратного захвата дофамина. Его применение может повышать отношение активности дофаминергических нейронов к активности норадренергических нейронов в центральной нервной системе. Однако комбинированием GBR 12909 с клонидином, агонистом норадренергических рецепторов альфа-2 с предпочтительной аффинностью к пресинаптическим участкам альфа-2, можно далее повышать отношение активности дофаминовых нейронов к норадреналиновым нейронам в центральной нервной системе. Исследование проводили для определения эффектов взаимодействия GBR 12909 и клонидина на уровень глюкозы в крови у мышей ob/ob.
Способы и результаты
Самок диабетических мышей с ожирением ob/ob (масса тела приблизительно 28 г) с умеренным диабетом поддерживали при 14-часовом световом периоде в сутки, содержали по одной на клетку и обеспечивали кормом без ограничений. Различные группы этих животных случайным образом распределяли для введения один раз сутки либо специфического ингибитора обратного захвата дофамина, GBR 12909, в дозе приблизительно 20 мг/кг массы тела (n=4), либо клонидина в дозе приблизительно 0,1 мг/кг (n=5), либо этих же дозировок GBR 12909 вместе с клонидином (n=3), либо носителя (контрольная группа; n=5-7) в течение 14 суток. На пятнадцатые сутки исследования и приблизительно через 24 часа после последнего введения животных умерщвляли, и получали образцы крови для анализа уровней глюкозы в крови. По сравнению с контролями, введение GBR 12909 не оказывало эффекта на уровень глюкозы в крови (202±41 против 221±31 мг/дл), также как и клонидин (202±41 против 250±35 мг/дл), однако GBR 12909 вместе с клонидином снижали уровень глюкозы в крови от 202±41 до 121±15 мг/дл.
Обсуждение
Эти исследования указывают на то, что повышение отношения активности дофаминергических нейронов к активности норадренергических нейронов, в этом случае путем ингибирования пресинаптического обратного захвата дофамина синаптического дофамина вместе со снижением высвобождения норадреналина путем стимуляции пресинаптических рецепторов альфа-2, приводит к синергическому эффекту улучшения при гипергликемии и диабете 2 типа. Этот положительный эффект взаимодействия позволяет введение потенциально более низких эффективных дозировок соединений, что, в свою очередь, также может снизить зависимые от дозы побочные эффекты этих соединений у субъекта.
ПРИМЕР 3
Введение
Амфетамин представляет собой средство, селективно усиливающее пресинаптическое высвобождение дофамина. Также он действует в качестве средства, усиливающего пресинаптическое норадренергическое высвобождение, но в более высоких дозировках, что противодействует эффекту активности ингибирования эффекта обратного захвата дофамина для улучшения метаболизма. Однако добавление агониста дофаминовых рецепторов D2 действует путем снижения какого-либо индуцируемого амфетамином повышения синаптического уровня норадреналина и, таким образом, оно должно вызывать более выраженный желательный эффект на метаболическое заболевание, чем амфетамин или агонист рецептора D2 отдельно. Исследование проводили для определения эффектов низкой дозы амфетамина (3 мг/кг) с агонистом дофаминовых рецепторов D2 бромкриптином (5- <10 мг/кг доза) или без него, на увеличение массы тела, уровень глюкозы в крови, уровни свободных жирных кислот и триглицеридов в плазме, у диабетических мышей с ожирением (линия ob/ob). Ранее в литературе было показано, что введение бромкриптина в этой дозе оказывает эффект на питание, массу тела или уровень глюкозы у этих животных (Life Sciences 61: 951, 1997). Мышь ob/ob является гиперфагической, страдающей ожирением, устойчивой к инсулину, диабетической и дислипидемической вследствие отсутствия функционального лептина в результате мутации в этом гене. Голодание или ограничение калорий у этих мышей приводит к повышению уровней свободных жирных кислот в плазме, которые могут функционировать в течение длительного времени, вызывая ухудшение при диабете.
Способы и результаты
Самок диабетических мышей с ожирением ob/ob (масса тела приблизительно 33 г), которых поддерживали при 12-часовом световом периоде в сутки, содержали по одной на клетку и обеспечивали кормом без ограничений, случайным образом распределяли для введения один раз сутки либо селективного ингибитора обратного захвата дофамина, амфетамина, в дозе 3 мг/кг массы тела (n=5-7), либо амфетамина (3 мг/кг) вместе с бромкриптином (5- <10 мг/кг; n=5-7), либо носителя (контрольная группа; n=5-7) в течение 14 суток. На пятнадцатые сутки исследования и приблизительно через 24 часа после последнего введения животных умерщвляли, и получали образцы крови для анализа уровня глюкозы в крови, уровней свободных жирных кислот и триглицеридов в плазме. Было показано, что относительно контрольных мышей ob/ob, введение бромкриптина в дозе, использованной в этом исследовании, не снижает уровень глюкозы в крови или массу тела. По сравнению с контролями, амфетамин снижал уровни глюкозы в крови от 422±46 мг/дл до 348±22 мг/дл, однако введение амфетамина вместе с бромкриптином снижало уровень глюкозы в крови от 422±46 мг/дл до 250±20 мг/дл. По сравнению с контролями, введение амфетамина снижало уровень триглицеридов в плазме от 175±21 мг/дл до 70±7 мг/дл, однако введение амфетамина вместе с бромкриптином далее снижало уровень триглицеридов в плазме до 60±4 мг/дл. По сравнению с контролями, введение амфетамина снижало уровни свободных жирных кислот в плазме от 900±100 мкМ до 510±30 мкМ, однако введение амфетамина вместе с бромкриптином далее снижало уровень триглицеридов в плазме до 495±25 мг/дл. Амфетамин не оказывал эффекта на конечную массу тела, однако амфетамин вместе с бромкриптином снижали конечную массу тела от 44±1 г до 39±1,5 г.
Обсуждение
Эти данные указывают на то, что повышение отношения активности дофаминовых нейронов к активности норадреналиновых нейронов путем селективного повышения синаптических уровней дофамина, в этом случае путем ингибирования его обратного захвата в пресинаптические нейроны после его высвобождения, смешанным ингибитором обратного захвата дофамина/норадреналина в дозе, которая предпочтительно воздействует на обратный захват дофамина, в сочетании с агонистом дофаминовых рецепторов D2, который может снизить влияние амфетамина на повышение синаптического норадреналина, может привести к улучшению при диабете 2 типа, дислипидемии и признаках метаболического синдрома. Более того, эффекты взаимодействия этих двух соединений являются синергическими в отношении улучшения при диабете, ожирении и метаболическом синдроме. Этот положительный эффект взаимодействия позволяет более низкие эффективные дозировки соединений, которые также могут снизить какие-либо побочные эффекты этих соединений у субъекта. Кроме того, эти результаты демонстрируют синергическое взаимодействие смешанного ингибирования обратного захвата дофамина/норадреналина и активности агониста дофаминовых рецепторов D2 в отношении повышения отношения активности дофаминовых нейронов к активности норадреналиновых нейронов и, тем самым, улучшения при метаболическом заболевании.
ПРИМЕР 4
Введение
Фузаровая кислота представляет собой ингибитор дофамин-бета-гидроксилазы, который снижает синтез норадреналина в норадренергических нейронах. Она не присутствует в дофаминергических нейронах и, таким образом, не оказывает таких эффектов в них. SKF38393 представляет собой агонист постсинаптических дофаминовых рецепторов D1 без выраженного влияния на норадренергические нейроны. Проводили исследование для определения эффектов взаимодействия фузаровой кислоты вместе с SKF 38393 на уровни запаса жиров в организме и уровень глюкозы и триглицеридов в плазме у мышей ob/ob. Мыши ob/ob являются гиперфагическими, страдающими ожирением, устойчивыми к инсулину, диабетическими и дислипидемическими вследствие отсутствия функционального лептина в результате мутации этого гена.
Способы и результаты
Самок диабетических мышей с ожирением ob/ob (масса тела приблизительно 33 г), которых поддерживали при 14-часовом световом периоде в сутки, содержали по одной на клетку и обеспечивали кормом без ограничений, случайным образом распределяли для введения один раз сутки либо фузаровой кислоты (15 мг/кг; n=6-8), либо SKF 38393 (10 мг/кг; n=6-8), либо фузаровой кислоты (15 мг/кг) вместе с SKF 38393 (10 мг/кг) (n=6-8), либо носителя (контрольная группа; n=6-8) в течение 14 суток. На пятнадцатые сутки исследования и приблизительно через 24 часа после последнего введения животных умерщвляли, и получали образцы крови для анализов уровней глюкозы в крови, уровней свободных жирных кислот и триглицеридов в плазме. По сравнению с контролями, фузаровая кислота повышала уровень глюкозы в крови от 380±30 мг/дл до 430±30 мг/дл, и SKF 38393 снижал уровень глюкозы в крови до 290±55 мг/дл. Однако фузаровая кислота вместе с SKF 38393 снижали уровень глюкозы в крови до 180±20 мг/дл. Введение фузаровой кислоты повышало уровень триглицеридов в плазме от 155±15 мг/дл до 170±27 мг/дл, а SKF 38393 снижал уровень триглицеридов в плазме до 130±7 мг/дл, и введение фузаровой кислоты вместе с SKF 38393 снижало уровень триглицеридов в плазме до 115±4 мг/дл. Ни фузаровая кислота, ни SKF 38393 не оказывали какого-либо эффекта на массу ретроперитонеального жирового тела (735±43 мг и 735±50 мг, соответственно, относительно контрольного значения 727±25 мг), однако сочетание фузаровой кислоты и SKF 38393 снижало массу ретроперитонеального жирового тела до 680±25 мг.
Обсуждение
Эти данные указывают на то, что повышение отношения активности дофаминовых нейронов к активности норадреналиновых нейронов путем стимуляции постсинаптических дофаминовых рецепторов D1 вместе с ингибированием синтеза норадреналина на стадии дофамин-бета-гидроксилазы, может привести к улучшению при диабете 2 типа, ожирении и метаболическом синдроме. Более того, эффекты взаимодействия этих двух соединений являются синергическими в отношении улучшения при диабете, ожирении и метаболическом синдроме. Этот положительный эффект взаимодействия позволяет более низкие эффективные дозировки соединений, которые также могут снизить какие-либо зависимые от дозы побочные эффекты этих соединений у субъекта.
ПРИМЕР 5
Этот пример демонстрирует эффект агониста постсинаптического дофамина вместе с ингибитором дофамин-бета-гидроксилазы на метаболические нарушения у гипертензивных крыс SHR при рационе с высоким содержанием жиров. Самцов крыс SHR поддерживали при 14-часовом световом периоде в сутки и кормили рационом с высоким содержанием жиров (60% энергии от жиров; 5,24 ккал/грамм массы) в течение 3 недель, а затем подразделяли на три различные группы и вводили либо квинелоран (Q; смешанный агонист дофаминовых рецепторов D2/D3) (0,075 мг/кг), либо фузаровую кислоту (FA; ингибитор дофамин-бета-гидроксилазы) (12,5 мг/кг), либо квинелоран (0,075 мг/кг) вместе с FA (Q/FA) (12,5 мг/кг), либо носитель через 13 часов после включения света в течение 17 суток. Дозы Q и FA составляли менее чем половину максимальных доз для достижения функций связывания центральных дофаминовых рецепторов и активности дофамин-бета-гидроксилазы, соответственно. Такое введение вместе с рационом с высоким содержанием жиров приводило к значительному увеличению массы тела относительно животных, которых кормили стандартным кормом. Измерение кровяного давления проводили через 14 суток после введения, и животных умерщвляли на 18 сутки введения для анализа жиров организма и гуморальных факторов и метаболитов. В отношении групп Q или FA, в группе Q/FA происходило устойчивое и синергическое снижение изменения от исходной массы тела (x против y), а в контрольной группе носителя совсем не происходило снижения набора массы тела. Важно, что группа Q проявляла десенсибилизацию к эффектам на массу тела на раннем этапе режима введения, так что в этой группе в среднем произошел повторный набор массы до исходных уровней к концу введения. Умеренные эффекты, при их наличии, на снижение массы в группах Q и FA усиливались в несколько раз в группе сочетания, что указывает на очевидный синергизм в отношении снижения массы (ФИГ.1 и 2). Также, такое введение Q/FA по сравнению с носителем снижало уровни в плазме эндотелина-1 (ФИГ.3), оксида азота (ФИГ.4) и C-реактивного белка (ФИГ.5), и поскольку Q не оказывал значительного эффекта на уровни в плазме оксида азота или фрагмента эндотелина 1-21, и FA не оказывала значительного эффекта на CRP, такое снижение посредством Q/FA оксида азота, эндотелина-1 и CRP было более чем аддитивным эффектом отдельных соединений по этим параметрам (0+X>X). В отношении уровня глюкозы в крови, хотя как Q, так и FA снижали уровень глюкозы в крови относительно носителя, только схема Q/FA нормализовывала уровень глюкозы в крови у этих животных относительно носителя (ФИГ.6). Группа Q/FA была единственной группой, в которой происходило значительное снижение всех тестируемых параметров.
ПРИМЕР 6
Самок мышей C57 Black поддерживали при 12-часовом световом периоде в сутки и кормили рационом с высоким содержанием простых сахаров/умеренным содержанием жиров (западный рацион) в течение нескольких недель для индукции ожирения, и затем в различных группах животных (n=5-8/группа) проводили введение либо GBR 12909 (25 мг/кг), либо FA (10 мг/кг), либо клонидина (0,075 мг/кг), либо GBR (25 мг/кг) вместе с FA (10 мг/кг), либо GBR (25 мг/кг) вместе с клонидином (0,075 мг/кг), либо бромкриптина (10 мг/кг) вместе с SKF38393 (10 мг/кг), либо носителя, и животных умерщвляли после 14 суток введения для анализа уровней запаса жиров в организме. Относительно групп носителя и BC/SKF, наибольшее снижение уровня запасов жиров в организме наблюдали в группах GBR вместе с FA и GBR вместе с клонидином. Более того, в этих двух группах сочетаний при комбинировании интенсивность эффектов была более чем аддитивной относительно эффектов каждого соответствующего соединения отдельно. Клонидин самостоятельно не оказывал эффекта на уровень запаса жиров в организме. Результаты демонстрируют, что селективный ингибитор обратного захвата дофамина вместе с агонистом пресинаптического норадреналина альфа-2A или селективный ингибитор обратного захвата дофамина вместе с ингибитором дофамин-бета-гидроксилазы могут в каждом случае оказывать синергическое действие снижения жиров организма у животных, которых кормили рационом с высоким содержанием простых сахаров/умеренным содержанием жиров. На ФИГ.7 представлен эффект GRB, FA, GBR + FA, клонидина, клонидина + GBR и BC/SKF на жиры организма у мышей, которых кормили западным рационом. Как представлено на ФИГ.7, звездочкой обозначено значимое отличие от контроля и NS = не значимо относительно контроля.
ПРИМЕР 7
Самок диабетических мышей с ожирением (линия ob/ob) в возрасте 6 недель кормили стандартным кормом для грызунов и в различных группах животных (n=5-7/группа) вводили бупропион (40 мг/кг), FA (10 мг/кг), бупропион (40 мг/кг) вместе с FA (10 мг/кг), или носитель в течение 14 суток, а затем умерщвляли для анализа уровня глюкозы в крови и уровня запасов жиров в организме. Относительно контрольной группы, группа бупропиона вместе с FA проявляла наибольшее снижение как уровня глюкозы в крови (гипергликемии или диабета), так и уровней запаса жиров. Более того, это снижение было более чем аддитивным по интенсивности относительно эффектов отдельных соединений вместе. Только группа FA/бупропион (Buprop) проявляла значимое снижение жиров в организме относительно контрольной группы носителя (ФИГ.8). Группа FA/бупропион проявляла наибольшее снижение уровня глюкозы в крови, и этот эффект был более чем аддитивным по сравнению с группами FA и бупропиона вместе. Введение FA не оказывало значимого эффекта на уровень глюкозы в крови (ФИГ.9).
ПРИМЕР 8
Эффекты добавления GBR (селективного ингибитора обратного захвата дофамина) к бромкриптину (агонисту дофаминового рецептора D2, который может снижать центральную активность норадреналиновых нейронов) для избежания влияния агониста рецептора D2 на снижение эндогенного дофамина и, таким образом, для улучшения при метаболических нарушениях, исследовали у мышей ob/ob, которым вводили либо носитель, либо бромкриптин (BC) (10 мг/кг), либо GBR 12909 (20 мг/кг), либо бромкриптин (10 мг/кг) вместе с GBR 12909 (20 мг/кг). Самок диабетических мышей с ожирением (линия ob/ob) в возрасте 6 недель кормили стандартным кормом для грызунов и в различных группах животных (n=5-7/группа) вводили каждые сутки в течение 14 суток бромкриптин (для снижения активности норадреналиновых нейронов) (10 мг/кг), GBR 12909 (для повышения активности дофаминергических нейронов) (20 мг/кг) или бромкриптин (10 мг/кг) вместе с GBR 12909 (20 мг/кг), или носитель. Относительно контролей, которым вводили носитель, группа BC вместе с GBR проявляла наибольшее снижение уровня глюкозы в крови (т.е., гипергликемии или диабета), и эффект в этой группе был более чем аддитивным по сравнению с группами BC и GBR отдельно. Группа BC/GBR проявляла наибольшее снижение уровня глюкозы в крови. BC не оказывал эффекта на уровень глюкозы в крови. Эффект BC/GBR на уровень глюкозы в крови был более чем аддитивным относительно объединенных отдельных эффектов BC и GBR (ФИГ.10).
ПРИМЕР 9
Самок мышей в возрасте 4 недель кормили рационом с высоким содержанием жиров в течение 20 недель для индукции диабета и устойчивости к инсулину, и продолжали такой рацион при введении в течение 14 суток либо GBR 12909 (10 мг/кг), либо FA (15 мг/кг), либо GBR 12909 (10 мг/кг) вместе с FA (15 мг/кг), либо носителя, и умерщвляли после введения в течение 14 суток для анализа уровней жиров в организме, глюкозы в крови, инсулина в плазме и оксида азота в плазме. В совокупности уровень запаса жиров в организме, уровень глюкозы в крови и уровень инсулина в плазме были снижены в наибольшей степени в группе GBR/FA, и по интенсивности они были более чем аддитивными относительно объединенных результатов отдельных групп GBR и FA. Только в группе GBR/FA нормализовывались уровни инсулина в плазме. Также группа GBR/FA проявляла наибольшее снижение оксида азота по сравнению с контролями, которым вводили носитель. Наибольший эффект на уровень глюкозы в крови проявляла группа GBR/FA. GBR отдельно не оказывал значительного эффекта на уровень глюкозы в крови, так что эффект GBR вместе с FA на уровень глюкозы в крови был более чем аддитивным по сравнению с объединенными отдельными эффектами GBR и FA (ФИГ.11). Только в группе GBR/FA нормализовывались уровни инсулина в плазме до уровней, значимо не отличающихся от восприимчивых к инсулину недиабетических мышей без ожирения. Группы как GBR, так и FA отдельно имели значимо более высокие уровни инсулина в плазме после введения по сравнению с контролями без ожирения (ФИГ.12). Наибольший эффект на снижение запасов жиров организма проявляла группа GBR/FA, которая была значимо лучшей, чем группы как GBR, так и FA (ФИГ.13). Наибольшее снижение оксида азота проявляла группа GBR/FA (ФИГ.14). Введение GBR/FA мышам с ожирением, которых кормили рационом с высоким содержанием жиров в течение 20 недель и поддерживали на рационе с высоким содержанием жиров в течение 2 дополнительных недель в ходе лечения, приводило практически к нормализации массы тела (нормальная масса для совпадающих по возрасту контролей = 28 грамм). Этот эффект не наблюдали при введении как GBR, так и FA, отдельно. Также, не происходило десенсибилизации к этому усиливающему дофамин введению на этот эффект снижения массы тела, как наблюдают в случае агонистов дофаминовых рецепторов D2 (ФИГ.15).
ПРИМЕР 10
Самцов мышей C57Black массой приблизительно 40 грамм кормили рационом с высоким содержанием жиров с возраста 5 недель до 20 недель для индукции ожирения и устойчивости к инсулину, а затем вводили либо метилфенидат (ингибитор обратного захвата дофамина и норадреналина) (5 мг/кг), либо пантетин (ингибитор дофамин-бета-гидроксилазы) (3 мм), либо метилфенидат вместе с пантетином в соответствующих дозах, либо носитель в течение 12 суток, а затем умерщвляли для анализа жиров в организме и чувствительности к инсулину (посредством анализа HOMA-IR; значения HOMA-IR интенсивно коррелировали с чувствительностью к инсулину). Относительно контрольной группы носителя, группа метилфенидата вместе с пантетином проявляла наибольшее улучшение чувствительности к инсулину, и этот эффект был значимо большим, чем эффект отдельных соединений. Эффект пантетина в отношении противодействия эффекту усиления норадреналина метилфенидатом (через ингибирование синтеза норадреналина) приводил к усилению эффекта метилфенидата (ФИГ.16).
ПРИМЕР 11
in vivo
Эффект повышения активности центральных дофаминовых нейронов относительно повышения активности центральных дофаминовых нейронов вместе с активностью норадренергических нейронов на жиры организма, уровень глюкозы в крови, уровень инсулина в плазме и чувствительность к инсулину исследовали у самцов мышей, которых кормили рационом с высоким содержанием жиров от возраста 4 недель до возраста 24 недель. Этих мышей поддерживали на рационе с высоким содержанием жиров при введении либо GBR (20 мг/кг) (селективный ингибитор обратного захвата дофамина), либо бупропиона (20 мг/кг) (ингибитор обратного захвата дофамина и норадреналина) в дозах, которые приблизительно составляют 50% их максимальной эффективной дозы для этих функций у грызунов . Равная доза введения этих соединений мышам, которых кормили рационом с высоким содержанием жиров, показала, что GBR был значительно более эффективным в отношении снижения жиров организма, уровня глюкозы в крови, уровня инсулина в плазме и устойчивости к инсулину, чем бупропион. Эти результаты указывают на то, что повышение активности центральных дофаминовых нейронов (посредством селективного ингибитора обратного захвата дофамина) является более эффективным, чем повышение активности центральных дофаминовых и норадреналиновых нейронов (посредством ингибитора обратного захвата дофамина и норадреналина) в отношении снижения метаболических нарушений, и что если устранить эффекты усиления активности норадренергических нейронов этих соединений ингибиторов обратного захвата дофамина/норадреналина, можно улучшить их эффекты на метаболические нарушения. GBR значимо снижал уровень жиров в организме по сравнению с введением носителя и бупропиона (ФИГ.17). Введение GBR значимо снижало уровень глюкозы в крови (гипергликемии и диабета) относительно групп, в которых вводили носитель и бупропион (ФИГ.18). Введение GBR значимо снижало значения HOMA-IR по сравнению с группами, в которых вводили носитель и бупропион (ФИГ.19).
ПРИМЕР 12
Эффекты добавления GBR (селективного ингибитора обратного захвата дофамина) к бромкриптину (агониста дофаминовых рецепторов D2, который может снизить активность центральных норадреналиновых нейронов) для избежания влияния эффекта агониста рецепторов D2 на снижение эндогенного дофамина и, таким образом, усиление метаболических нарушений, исследовали у мышей, которых кормили рационом с высоким содержанием жиров в течение 20 недель, а затем вводили либо носитель, либо бромкриптин (BC) (5 мг/кг), либо GBR 12909 (5 мг/кг), либо бромкриптин (5 мг/кг) вместе с GBR 12909 (5 мг/кг). Группа BC/GBR была единственной группой, которая проявляла снижение уровня глюкозы в крови (т.е., гипергликемии и диабета), что указывает на очевидный синергический эффект этих соединений. Группа BC/GBR проявляла также наибольшее снижение устойчивости к инсулину. Поскольку эффект BC на устойчивость к инсулину не отличался значимо от контроля, эффект BC/GBR на устойчивость к инсулину был более чем аддитивным по сравнению с объединенными результатами отдельных введений. Также, повышение активности центральных дофаминергических нейронов и снижение активности центральных норадреналиновых нейронов одновременно вызывает синергическое снижение метаболических нарушений. Только в группе введения BC/GBR снижался уровень глюкозы в крови, и этот эффект также значимо превышал эффект в группах BC или GBR (ФИГ.20). Наибольшее снижение уровня инсулина в плазме наблюдали в группе введения BC/GBR. BC отдельно не оказывал эффекта на уровень инсулина в плазме (ФИГ.21). Наибольшее значимое снижение HOMA-IR наблюдали в группе введения BC/GBR. BC отдельно не оказывал значимого эффекта на HOMA-IR (ФИГ.22).
ПРИМЕР 13
Эффекты добавления AJ76 (селективного антагониста дофаминовых ауторецепторов) к бромкриптину (агонисту дофаминовых рецепторов D2, который может снижать активность центральных норадреналиновых нейронов) для избежания влияния агониста рецепторов D2 на снижение эндогенного дофамина и, таким образом, для улучшения при метаболических нарушениях, исследовали у мышей, которых кормили рационом с высоким содержанием жиров в течение 20 недель, а затем вводили либо носитель, либо бромкриптин (BC) (l0 мг/кг), либо AJ76 (10 мг/кг), либо (BC) (10 мг/кг) вместе с AJ76 (10 мг/кг), либо носитель. Относительно контролей, которым вводили носитель, только группа BC/AJ76 проявляла значимое снижение уровня глюкозы в плазме (т.е., гипергликемии и диабета), демонстрируя очевидный синергический эффект двух соединений на контроль уровня глюкозы в крови (т.е., на диабет). Только введение BC/AJ76 привело к значимому снижению уровня глюкозы в крови по сравнению с контролями. Снижение уровня глюкозы в крови в этой группе также превышало снижение уровня глюкозы в крови в группах как AJ76, так и BC (ФИГ.23).
ПРИМЕР 14
Эффекты времени суток на воздействие повышения активности центральных дофаминергических нейронов и снижения активности центральных норадренергических нейронов посредством агонистов недофаминовых рецепторов D2 исследовали у мышей, у которых вызывали диабет кормлением рационом с высоким содержанием жиров. Мышей, которых поддерживали при 12-часовом световом периоде в сутки и кормили рационом с высоким содержанием жиров в течение 20 недель, разделяли на различные группы и вводили GBR (10 мг/кг) вместе с FA (10 мг/кг) при включении света (утром) или при выключении света, или носитель в течение 14 суток при поддержании на этом рационе, а затем анализировали в отношении эффектов на уровни глюкозы и глицерина в крови. Относительно контроля в виде носителя и групп введения утром, группа введения во второй половине дня проявляла наибольшее снижение уровня глюкозы в плазме (т.е., снижение гипергликемии и диабета). В действительности введение утром не вызывало какого-либо значимого изменения уровня глюкозы в крови относительно контроля. Эти результаты демонстрируют, что эффекты повышения активности центральных дофаминергических нейронов и снижения активности центральных норадренергических нейронов агонистами недофаминовых рецепторов D2 на метаболические нарушения являются зависимыми от времени. Введение во второй половине дня также снижало уровни глицерина в плазме. Только введение GBR/FA во второй половине дня (PM) снижало гипергликемию у этих мышей относительно контроля (ФИГ.24).
В целом, приведенные выше 14 примеров демонстрируют, что множество различных способов и соединений, все из которых обладают общим нейрофизиологическим аспектом повышения уровня активности центральных дофаминергических нейронов и снижения уровня активности центральных норадреналиновых нейронов, приводят к значительным и часто синергическим улучшениям при широком множестве метаболических нарушений. Можно сделать заключение, что повышение уровня активности центральных дофаминергических нейронов и снижение уровня центральных норадреналиновых нейронов любыми способами приводит к такому снижению метаболических нарушений и их ключевых элементов. Лекарственные средства, такие как ингибиторы обратного захвата дофамина/норадреналина, можно комбинировать с соединениями, которые блокируют активность норадренергических нейронов, усиливая аспект этих лекарственных средств, для дальнейшего усиления их эффектов на метаболические нарушения. Также, комбинирование соединений, которые повышают уровень активности центральных дофаминергических нейронов, с соединениями, которые снижают уровень активности центральных норадреналиновых нейронов, позволяет снижение уровней доз этих лекарственных средств для достижения согласованного усиленного эффекта на метаболизм. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению побочных эффектов. Во всех из описанных выше исследований не наблюдали выраженных побочных эффектов на центральную нервную систему, как может происходить в случае более высоких дозировок этих соединений. Таким образом, эта стратегия лечения, в которой используется множество различных соединений для решения задачи повышения уровня активности центральных дофаминергических нейронов и снижения уровня активности центральных норадреналиновых нейронов, приводит к безопасным и эффективным способам лечения метаболических нарушений.