ПОЛИМЕРИЗУЕМЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ПОГЛОТИТЕЛЕЙ УФ-ИЗЛУЧЕНИЯ И ВИДИМОГО СВЕТА
POLYMERIZABLE CONDENSED TRICYCLIC COMPOUNDS AS UV AND VISIBLE LIGHT ABSORBERS

Смежные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявке на патент США № 16/883,199, поданной 26 мая 2020 г., и предварительной заявке на патент США № 62/867,963, поданной 28 июня 2019 г., которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.
Область применения изобретения
Настоящее изобретение относится к поглотителям УФ-излучения и видимого света. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям с функциональными возможностями полимеризации, которые поглощают различные длины волн УФ-излучения и/или видимого света, такого как высокоэнергетическое излучение видимой части спектра, и при этом остаются визуально прозрачными при встраивании в изделие. Таким образом, эти соединения можно использовать в полимерных изделиях, включая биомедицинские устройства, такие как офтальмологические устройства.
Предпосылки создания изобретения
Biophys. J
Известно, что солнечное высокоэнергетическое излучение, такое как УФ-излучение или высокоэнергетическое излучение синей части видимого света, вызывает повреждение клеток. В то время как большая часть излучения с длиной волны менее 280 нм поглощается атмосферой Земли, фотоны, имеющие длину волны в диапазоне от 280 нм до 400 нм, приводят к ряду заболеваний глаз, включая дегенеративные изменения роговицы, возрастные катаракты и дегенерацию желтого пятна.(См. Statement on Ocular Ultraviolet Radiation Hazards in Sunlight (Заявление о риске повреждения глаз вследствие солнечного ультрафиолетового излучения), Американская оптометрическая ассоциация, 10 ноября 1993 г.). The human cornea absorbs some radiation up to 320 nm in wavelength (30% transmission) (Doutch, J.J., Quantock, A.J., Joyce, N.C., Meek, K.M, , 2012, 102, 1258-1264), but is inefficient in protecting the back of the eye from radiation ranging from 320 to 400 nm in wavelength.
Nature
Стандарты в части контактных линз определяют верхний предел диапазона длины волны УФ-излучения, составляющий 380 нм. В соответствии с современными критериями поглощения УФ-излучения класса I, определенными Американской оптометрической ассоциацией, контактная линза должна поглощать > 99% излучения в диапазоне от 280 до 315 нм (УФ-B) и > 90% излучения в диапазоне от 316 до 380 нм (УФ-A). Хотя эти критерии являются эффективными для защиты роговицы (< 1% поглощения излучения УФ-B), они мало учитывают более низкоэнергетическое УФ-излучение (> 380<400 нм), приводящее к повреждению сетчатки (Ham, W.T, Mueller, H. A., Sliney, D. H.  1976; 260 (5547): 153-5) или высокоэнергетическое излучение синей части видимого спектра.
Высокоэнергетическое излучение синей части видимого спектра (HEV-излучение) может вызывать зрительный дискомфорт или нарушение циркадного ритма. Например, известно, что экраны компьютеров и электронных устройств, плоскоэкранные телевизоры, энергосберегающие светильники и светодиодные лампы испускают HEV-излучение. Длительное воздействие таких источников излучение синей части видимого спектра может вызвать перенапряжение зрения. Предполагается, что просмотр устройств, испускающих HEV-излучение, в ночное время вызывает нарушение природного циркадного ритма, что приводит, например, к недостаточному сну.
Поглощение высокоэнергетического излучения синей части видимого спектра до того, как оно достигает глаза, остается востребованной целью в офтальмологии. Однако также важно, в какой степени поглощается определенный диапазон длин волн. Например, в диапазонах излучения УФ-A и УФ-B может быть желательным поглощение как можно большего количества излучения. С другой стороны, поскольку HEV-излучение образует часть видимого спектра, полное поглощение HEV-излучения может отрицательно влиять на зрение. Таким образом, в случае HEV-излучения более желательным может являться частичное поглощение.
Существует потребность в материалах, которые обеспечивают целенаправленное поглощение нежелательных длин волн высокоэнергетического излучения и которые пригодны для производства функциональных продуктов. Соединения, которые поглощают или ослабляют высокоэнергетическое излучение при использовании в офтальмологических устройствах, могут помочь защитить роговицу, а также клетки внутренних структур глаза от деградации, перенапряжения и/или нарушения циркадного ритма.
Изложение сущности изобретения
Изобретение относится к поглощающим высокоэнергетическое излучение соединениям, которые поглощают УФ-излучение и/или высокоэнергетическое излучение в синей части видимого спектра (HEV), обеспечивая при этом значительное пропускание (например, более 80% пропускания) на длине волн, превышающих приблизительно 450 нм. Таким образом, соединения эффективны для обеспечения целевого поглощения высокоэнергетического излучения, такого как УФ-излучение (УФ-A и УФ-B диапазона), низкоэнергетическое УФ-излучение (от 385 нм до 400 нм) или HEV-излучение (например, от 400 нм до 450 нм).
Соединения также являются полимеризуемыми и, как правило, совместимы с другими сырьевыми материалами, а также с условиями полимеризации и обработки, которые, как правило, применяются для изготовления офтальмологических устройств, таких как мягкие контактные линзы. Таким образом, соединения могут быть с легкостью ковалентно включены в готовый продукт без необходимости внесения значительных изменений в существующие производственные процессы и оборудование.
Соответственно, в одном аспекте настоящего изобретения предложено конденсированное трициклическое соединение формулы I:
формула I
1
2
3
1
2
3
6
6
6
6
7
7
6
g
g
1
6
g
2
g
g
g
где m, n и t независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4; R,R и R независимо в каждом случае представляют собой H, необязательный заместитель или -Y-P, или две смежные группы R, R или R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием циклоалкильного или арильного кольца, необязательно замещенного -Y-P; B представляет собой 5-, 6- или 7-членное кольцо, которое является ароматическим, насыщенным или частично ненасыщенным, необязательно содержащим до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и NR, где R представляет собой H, C-C алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или Y-P; одно из C и D представляет собой 5-, 6- или 7-членное кольцо, которое является ароматическим, насыщенным или частично ненасыщенным, необязательно содержащим до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и NR, а другое из C и D представляет собой 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом углерода в кольце и по меньшей мере одну гетерогруппу, независимо выбранную из O, S, NR, SO или SO, причем гетероциклоалкильное кольцо замещено на одном атоме углерода в кольце группой формулы =C(EWG)(R), где R представляет собой EWG или -C(=O)-T-Y-P, а EWG в каждом случае независимо представляет собой электроноакцепторную группу; P в каждом случае независимо представляет собой полимеризуемую группу; Y в каждом случае независимо представляет собой связующую группу; и T в каждом случае независимо представляет собой связь, O или NR, причем соединение формулы I содержит по меньшей мере одну группу P.
В другом аспекте в изобретении предложено офтальмологическое устройство, которое представляет собой продукт свободнорадикальной реакции реакционной смеси, содержащий: один или более мономеров, подходящих для изготовления офтальмологического устройства; и соединение формулы I, описанное в настоящем документе.
В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено офтальмологическое устройство, содержащее полимерную сетку и нереакционноспособный полимер, содержащий повторяющиеся звенья, полученные из соединения формулы I, как описано в настоящем документе.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показаны спектры пропускания в УФ- и видимой областях растворов иллюстративных соединений (A), (C), (D) и (E) в метаноле с молярной концентрацией 0,2 ммоль/л.
На фиг. 2 показаны спектры пропускания в УФ- и видимой областях растворов иллюстративных соединений (E) и (F) в метаноле с молярной концентрацией 0,2 ммоль/л.
На фиг. 3 показан спектр пропускания в УФ- и видимой областях иллюстративных силикон-гидрогелевых контактных линз по примерам 7, 8 и 9.
Подробное описание изобретения
Следует понимать, что изобретение не ограничивается деталями конструкции или этапов способа, изложенными в последующем описании. Изобретение допускает другие варианты реализации изобретения и может быть осуществлено или осуществляется различными способами, используя изложенное в данном документе.
Как отмечалось выше, в одном аспекте в изобретении предложены соединения, поглощающие УФ-излучение и/или видимый свет (такой как HEV-излучение). Соединения содержат полимеризуемые функциональные группы. Обнаружено, что офтальмологические устройства, которые поглощают УФ-излучение и/или видимый свет (такой как HEV-излучение), могут быть легко изготовлены, как описано в настоящем документе.
Соединения по настоящему изобретению могут успешно поглощать УФ-излучение (диапазона УФ-A, УФ-B) и/или видимый свет при пропускании в других участках видимой области спектра. Соединения пригодны для встраивания в различные продукты, включая биомедицинские устройства и офтальмологические устройства.
В том, что касается терминов, используемых в настоящем описании, предоставлены следующие определения.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют общепринятое значение, понятное любому специалисту в области, к которой относится изобретение. Определения для полимеров согласуются с описанными в справочнике Compendium of Polymer Terminology and Nomenclature, IUPAC Recommendations 2008 под редакцией: Richard G. Jones, Jaroslav Kahovec, Robert Stepto, Edward S. Wilks, Michael Hess, Tatsuki Kitayama и W. Val Metanomski. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылки, упоминаемые в настоящем документе, включены в него путем ссылки.
Используемый в настоящем документе термин «(мет)» обозначает возможное наличие необязательного метильного заместителя. Таким образом, термин «(мет)акрилаты» обозначает как метакрилаты, так и акрилаты.
Следует учитывать, что везде, где даны химические структуры, варианты, представленные как заместители в структуре, могут сочетаться в любой комбинации. Таким образом, если структура содержит заместители R* и R**, каждый из которых имеет три списка потенциальных групп, возможны 9 комбинаций. То же самое относится и к комбинации свойств.
n
При использовании нижнего индекса, такого как «n» в стандартной формуле [***], для указания количества повторяющихся звеньев в химической формуле полимера, такую формулу следует понимать как представляющую среднечисловую молекулярную массу макромолекулы.
Используемый в настоящем документе термин «субъект» подразумевает людей и позвоночных животных.
«Биомедицинское устройство» подразумевает любое изделие, выполненное с возможностью использования при нахождении или в тканях или биологических жидкостях млекопитающих, или на них, и предпочтительно в тканях или биологических жидкостях человека или на них. Примеры подобных устройств включают, помимо прочего, раневые повязки, биоклеи, тканевые наполнители, системы доставки лекарственных средств, покрытия, противоспаечные барьеры, катетеры, имплантаты, стенты и офтальмологические устройства, такие как интраокулярные линзы и контактные линзы. Биомедицинские устройства могут представлять собой офтальмологические устройства, конкретно контактные линзы, более конкретно контактные линзы, изготовленные из силиконовых гидрогелей или традиционных гидрогелей.
«Поверхность глаза» включает поверхностный и железистый эпителий роговицы, конъюнктивы, слезных желез, добавочных слезных желез, носослезного канала и мейбомиевых желез, и их апикальные и базальные матрицы, точки и смежные или связанные структуры, в том числе веки, связанные как функциональная система непрерывностью эпителия, иннервацией и эндокринной и иммунной системами.
Термин «офтальмологическое устройство» относится к любому оптическому устройству, относящемуся к глазу, и включает устройства, которые размещаются в глазу или на нем, или на любой части глаза, включая поверхность глаза. Подобные устройства могут обеспечивать оптическую коррекцию, косметическое улучшение, улучшение зрения, терапевтический эффект (например, в качестве повязки) или доставку активных компонентов, таких как фармацевтические и нутрицевтические компоненты, или любую комбинацию вышеупомянутого. Примеры офтальмологических устройств включают в себя, без ограничений, линзы и оптические и глазные вставки, включая, без ограничений, обтураторы слезных точек и т. п. Термин «линзы» включает очковые линзы, солнцезащитные линзы, мягкие контактные линзы, жесткие контактные линзы, гибридные контактные линзы, интраокулярные линзы и маскирующие линзы. Офтальмологическое устройство может содержать контактную линзу.
Термин «контактная линза» означает офтальмологическое устройство, которое может быть размещено на роговице глаза пациента. Контактная линза может обеспечивать корректирующий, косметический или терапевтический эффект, включая заживление ран, доставку лекарственных средств или нутрицевтиков, диагностическую оценку или контроль, поглощение ультрафиолетового света, сокращение влияния видимого или слепящего света или любую их комбинацию. Контактная линза может быть изготовлена из любого подходящего материала, известного в данной области техники, и может представлять собой мягкую линзу, жесткую линзу или гибридную линзу, содержащую по меньшей мере две отдельные части с разными физическими, механическими или оптическими свойствами, такими как модуль упругости, содержание воды, светопроницаемость или их комбинации.
Биомедицинские устройства, офтальмологические устройства и линзы по настоящему изобретению могут быть выполнены из силиконовых гидрогелей или традиционных гидрогелей. Силиконовые гидрогели обычно содержат по меньшей мере один гидрофильный мономер и по меньшей мере один силиконсодержащий компонент, которые ковалентно связаны друг с другом в полимеризованном устройстве.
Термин «целевая макромолекула» представляет собой макромолекулу, синтезированную из реакционной мономерной смеси, содержащей мономеры, макромеры, форполимеры, сшивающие агенты, инициаторы, добавки, разбавители и т. п.
Термин «полимеризуемое соединение» означает соединение, содержащее одну или более полимеризуемых групп. Термин охватывает, например, мономеры, макромеры, олигомеры, форполимеры, сшивающие агенты и т. п.
N
N
«Полимеризируемые группы» представляют собой группы, которые могут подвергаться полимеризации с ростом цепи, такой как свободнорадикальная и/или катионная полимеризация, например группа с двойной углеродной связью, которая может полимеризоваться при воздействии условий инициации радикальной полимеризации. Не имеющие ограничительного характера примеры способных к свободнорадикальной полимеризации групп включают (мет)акрилаты, стиролы, виниловые эфиры, (мет)акриламиды, -виниллактамы, -виниламиды, O-винилкарбаматы, O-винилкарбонаты и другие винильные группы. Свободнорадикальные полимеризуемые группы предпочтительно содержат (мет)акрилат, (мет)акриламид, N-виниллактам, N-виниламид, стирильные функциональные группы или смеси любых из вышеперечисленного. Свободнорадикальные полимеризуемые группы более предпочтительно содержат (мет)акрилаты, (мет)акриламиды и их смеси. Полимеризуемая группа может быть замещенной или незамещенной. Например, атом азота в (мет)акриламиде может быть связан с водородом, или водород может быть замещен алкилом или циклоалкилом (которые сами могут быть дополнительно замещены).
Может быть использован любой тип свободнорадикальной полимеризации, включая, без ограничений, массу, раствор, суспензию и эмульсию, а также любые способы контролируемой радикальной полимеризации, такие как полимеризация, инициированная стабильным свободным радикалом, нитроксид-опосредованная живая полимеризация, радикальная полимеризация с переносом атома, полимеризация путем обратимого присоединения и фрагментирования, опосредованная теллурорганическим соединением живая радикальная полимеризация и т. п.
«Мономер» представляет собой монофункциональную молекулу, которая может подвергаться полимеризации с ростом цепи и, в частности, свободнорадикальной полимеризации, создавая таким образом повторяющееся звено в химической структуре целевой макромолекулы. Некоторые мономеры имеют бифункциональные примеси, которые могут играть роль сшивающих агентов. «Гидрофильный мономер» также представляет собой мономер, который дает прозрачный однофазный раствор при смешивании с деионизированной водой при 25 °C в концентрации 5 мас.%. «Гидрофильный компонент» представляет собой мономер, макромер, форполимер, инициатор, сшивающий агент, добавку или полимер, который дает прозрачный однофазный раствор при смешивании с деионизированной водой при 25 °C в концентрации 5% масс. «Гидрофобный компонент» представляет собой мономер, макромер, форполимер, инициатор, сшивающий агент, добавку или полимер, который является незначительно растворимым или нерастворимым в деионизированной воде при 25 °C.
«Макромолекула» представляет собой органическое соединение, имеющее среднечисленную молекулярную массу более 1500, и может быть реакционноспособной или нереакционноспособной.
«Макромономер» или «макромер» представляет собой макромолекулу, которая имеет одну группу, которая может подвергаться полимеризации с ростом цепи и, в частности, свободнорадикальной полимеризации, создавая тем самым повторяющееся звено в химической структуре целевой макромолекулы. Как правило, химическая структура макромера отличается от химической структуры целевой макромолекулы, то есть повторяющееся звено боковой группы макромера отличается от повторяющегося звена целевой макромолекулы или ее главной цепи. Разница между мономером и макромером заключается лишь в химической структуре, молекулярной массе и распределении молекулярных масс боковой группы. В результате этого и в контексте настоящего документа, в патентной литературе мономеры иногда определяют как полимеризуемые соединения, имеющие относительно низкую молекулярную массу приблизительно 1500 дальтон или менее, что заведомо включает некоторые макромеры. В частности, к мономерам и макромерам могут относиться полидиметилсилоксан с концевыми моно-н-бутилом и монометакрилоксипропилом (молекулярная масса=500-1500 г/моль) (mPDMS) и полидиметилсилоксан с концевыми моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропил)-пропилэфирной группой и моно-н-бутилом (молекулярная масса=500-1500 г/моль) (OH-mPDMS). Кроме того, в патентной литературе макромеры иногда определяют как имеющие одну или более полимеризуемых групп, по существу, расширяя общее определение макромера для включения форполимеров. В результате этого и при использовании в настоящем документе двухфункциональные и многофункциональные макромеры, форполимеры и сшиватели могут использоваться взаимозаменяемо.
«Силиконсодержащий компонент» представляет собой мономер, макромер, форполимер, сшивающий агент, инициатор, добавку или полимер в реакционноспособной композиции с по меньшей мере одной кремний-кислородной связью, обычно в форме силоксигрупп, силоксановых групп, карбосилоксановых групп и их смесей.
Примеры силиконсодержащих компонентов, которые применяют в настоящем изобретении, можно найти в патентах США №№ 3,808,178, 4,120,570, 4,136,250, 4,153,641, 4,740,533, 5,034,461, 5,070,215, 5,244,981, 5,314,960, 5,331,067, 5,371,147, 5,760,100, 5,849,811, 5,962,548, 5,965,631, 5,998,498, 6,367,929, 6,822,016, 6,943,203, 6,951,894, 7,052,131, 7,247,692, 7,396,890, 7,461,937, 7,468,398, 7,538,146, 7,553,880, 7,572,841, 7,666,921, 7,691,916, 7,786,185, 7,825,170, 7,915,323, 7,994,356, 8,022,158, 8,163,206, 8,273,802, 8,399,538, 8,415,404, 8,420,711, 8,450,387, 8,487,058, 8,568,626, 8,937,110, 8,937,111, 8,940,812, 8,980,972, 9,056,878, 9,125,808, 9,140,825, 9,156,934, 9,170,349, 9,217,813, 9,244,196, 9,244,197, 9,260,544, 9,297,928, 9,297,929 и европейском патенте № 080539. Содержание всех указанных патентов полностью включены в настоящий документ путем отсылки.
«Полимер» представляет собой целевую макромолекулу, состоящую из повторяющихся звеньев мономеров, используемых во время полимеризации.
«Гомополимер» представляет собой полимер, полученный из одного мономера; «сополимер» представляет собой полимер, полученный из двух или более мономеров; «терполимер» представляет собой полимер, полученный из трех мономеров. «Блок-сополимер» состоит из различных по своему составу блоков или сегментов. Диблок-сополимеры имеют два блока. Триблок-сополимеры имеют три блока. «Гребенчатые сополимеры» или «привитые сополимеры» состоят из по меньшей мере одного макромера.
«Повторяющееся звено» представляет собой наименьшую группу атомов в полимере, которая соответствует полимеризации конкретного мономера или макромера.
«Инициатор» представляет собой молекулу, которая может разлагаться на радикалы, которые могут последовательно вступать в реакцию с мономером с инициированием реакции свободнорадикальной полимеризации. Термический инициатор разлагается с определенной скоростью в зависимости от температуры; типичные примеры представляют собой азосоединения, такие как 1,1'-азобисизобутиронитрил и 4,4'-азобис(4-циановалериановая кислота), пероксиды, такие как бензоилпероксид, трет-бутилпероксид, трет-бутилгидропероксид, трет-бутилпероксибензоат, дикумилпероксид и лауроилпероксид, пероксикислоты, такие как перуксусная кислота и персульфат калия, а также разнообразные окислительно-восстановительные системы. Фотоинициатор разлагается в результате фотохимического процесса; типичные примеры представляют собой производные бензила, бензоина, ацетофенона, бензофенона, камфорхинона и их смеси, а также разнообразные моноацил- и бисацилфосфиноксиды и их комбинации.
«Сшивающий агент» представляет собой двухфункциональный или многофункциональный мономер или макромер, который может участвовать в свободнорадикальной полимеризации в двух или более местах в молекуле, таким образом создавая точки ветвления и образуя полимерную сетку. Распространенные примеры включают в себя этиленгликольдиметакрилат, тетраэтиленгликольдиметакрилат, триметилольпропантриметакрилат, метиленбисакриламид, триаллилцианурат и т. п.
«Форполимер» представляет собой продукт реакции мономеров, который содержит оставшиеся полимеризуемые группы, способные подвергаться дальнейшей реакции с образованием полимера.
«Полимерная сетка» представляет собой поперечносшитую макромолекулу, которая может набухать, но не может растворяться в растворителях. «Гидрогели» представляют собой полимерные сетки, которые набухают в воде или водных растворах, обычно поглощая по меньшей мере 10% масс. воды. «Силиконовые гидрогели» представляют собой гидрогели, которые получены из по меньшей мере одного силиконсодержащего компонента с по меньшей мере одним гидрофильным компонентом. Гидрофильные компоненты могут также включать в себя нереакционноспособные полимеры.
«Традиционные гидрогели» относятся к полимерным сеткам, полученным из мономеров без каких-либо силоксильных, силоксановых или карбосилоксановых групп. Традиционные гидрогели получают из реакционных смесей, содержащих гидрофильные мономеры. Примеры включают 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA), N-винилпирролидон (NVP), N, N-диметилакриламид (DMA) или винилацетат. В патентах США №№ 4,436,887, 4,495,313, 4,889,664, 5,006,622, 5,039,459, 5,236,969, 5,270,418, 5,298,533, 5,824,719, 6,420,453, 6,423,761, 6,767,979, 7,934,830, 8,138,290 и 8,389,597 описано получение традиционных гидрогелей. Коммерчески доступные традиционные гидрогели включают в себя, без ограничений, этафилкон, генфилкон, гилафилкон, ленефилкон, несофилкон, омафилкон, полимакон и вифилкон, включая все их варианты.
Термин «силиконовые гидрогели» относится к полимерным сеткам, изготовленным из по меньшей мере одного гидрофильного компонента и по меньшей мере одного силиконсодержащего компонента. Примеры коммерчески доступных силиконовых гидрогелей включают аквафилкон, асмофилкон, балафилкон, комфилкон, делефилкон, энфилкон, фанфилкон, формофилкон, галифилкон, лотрафилкон, нарафилкон, риофилкон, самфилкон, сенофилкон, сомофилкон, и стенфилкон, включая все их варианты, а также силиконовые гидрогели, изготовленные в соответствии с патентами США №№ 4,659,782, 4,659,783, 5,244,981, 5,314,960, 5,331,067, 5,371,147, 5,998,498, 6,087,415, 5,760,100, 5,776,999, 5,789,461, 5,849,811, 5,965,631, 6,367,929, 6,822,016, 6,867,245, 6,943,203, 7,247,692, 7,249,848, 7,553,880, 7,666,921, 7,786,185, 7,956,131, 8,022,158, 8,273,802, 8,399,538, 8,470,906, 8,450,387, 8,487,058, 8,507,577, 8,637,621, 8,703,891, 8,937,110, 8,937,111, 8,940,812, 9,056,878, 9,057,821, 9,125,808, 9,140,825, 9156,934, 9,170,349, 9,244,196, 9,244,197, 9,260,544, 9,297,928, 9,297,929, а также WO 03/22321, WO 2008/061992 и US 2010/0048847. Содержание всех указанных патентов полностью включены в настоящий документ путем отсылки.
«Взаимопроникающая полимерная сетка» содержит две или более полимерных сеток, которые по меньшей мере частично переплетены на молекулярном уровне, но не связаны друг с другом ковалентно и при этом не могут быть разделены без разрыва химических связей. «Полувзаимопроникающая полимерная сетка» содержит одну или более сеток и один или более полимеров, характеризующихся некоторым смешиванием на молекулярном уровне между по меньшей мере одной сеткой и по меньшей мере одним полимером. Смесь различных полимеров представляет собой «полимерную смесь». Полувзаимопроникающая сетка технически представляет собой полимерную смесь, но в некоторых случаях полимеры так сильно переплетены, что их невозможно удалить с легкостью.
«Реакционноспособные компоненты» представляют собой полимеризуемые соединения (такие как мономеры, макромеры, олигомеры, форполимеры и сшивающие агенты) в реакционной смеси (определенной ниже), а также любые другие компоненты реакционной смеси, которые предназначены для того, чтобы по существу оставаться в полученной полимерной сетке после завершения полимеризации и всех этапов обработки (таких как этапы экстракции) и упаковки. Реакционноспособные компоненты могут удерживаться в полимерной сетке за счет ковалентного связывания, водородного связывания, электростатических взаимодействий, формирования взаимопроникающих полимерных сеток или любых других средств. Компоненты, предназначенные для высвобождения из полимерной сетки с момента ее использования, по-прежнему считаются «реакционноспособными компонентами». Например, фармацевтические или нутрицевтические компоненты в контактной линзе, которые предназначены для высвобождения во время ношения, считаются «реакционноспособными компонентами». Компоненты, которые предназначены для удаления из полимерной сетки во время производственного процесса (например, путем экстракции), такие как разбавители, не являются «реакционноспособными компонентами».
Термины «реакционная смесь» и «реакционная мономерная смесь» относятся к смеси компонентов, которые смешиваются друг с другом и при воздействии условий полимеризации приводят к образованию полимерной сетки (такой как традиционные или силиконовые гидрогели), а также к созданию биомедицинских устройств, офтальмологических устройств и изготовленных из них контактных линз. Реакционная смесь может содержать реакционноспособные компоненты, такие как мономеры, макромеры, форполимеры, сшивающие агенты и инициаторы, добавки, такие как смачивающие агенты, полимеры, красители, светопоглощающие соединения, такие как УФ-поглотители, пигменты, фотохромные соединения, фармацевтические соединения и/или нутрицевтические соединения, причем любые из них могут быть полимеризуемыми или неполимеризуемыми, но при этом они способны удерживаться в получаемом биомедицинском устройстве (например, контактной линзе). Реакционная смесь также может содержать другие компоненты, которые предназначены для удаления из устройства перед его применением, такие как разбавители. Следует понимать, что широкий спектр добавок может быть добавлен в зависимости от типа изготавливаемой контактной линзы и ее предполагаемого применения. Концентрации компонентов реакционной смеси выражены в массовых долях всех реакционноспособных компонентов в реакционной смеси, за исключением разбавителей. При использовании разбавителей их концентрации выражены в массовых долях от общего количества всех компонентов в реакционной смеси (включая разбавитель).
Термин «силикон-гидрогелевая контактная линза» относится к гидрогелевой контактной линзе, изготовленной из по меньшей мере одного силиконсодержащего соединения. Контактные линзы из силиконового гидрогеля по существу имеют повышенную кислородную проницаемость по сравнению с обычными гидрогелями. Для передачи кислорода к глазу контактные линзы из силиконового гидрогеля применяют как свою водную, так и полимерную составляющие.
Термин «многофункциональный» относится к компоненту, имеющему две или более полимеризуемые группы. Термин «монофункциональный» относится к компоненту, имеющему одну полимеризуемую группу.
Термины «галоген» или «гало-» обозначают фтор, хлор, бром и иод.
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
«Алкил» относится к необязательно замещенной алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей указанное число атомов углерода. Если число не указано, то алкил (необязательно включающий любые заместители в алкиле) может содержать от 1 до 16 атомов углерода. Алкильная группа предпочтительно содержит от 1 до 10 атомов углерода, в другом варианте от 1 до 8 атомов углерода, в другом варианте от 1 до 6 атомов углерода или в другом варианте от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкила включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор-и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил и т. п. Примеры заместителей в алкильной группе включают 1, 2 или 3 группы, независимо выбранные из гидрокси, амино, амидо, окса, карбокси, алкилкарбокси, карбонила, алкокси, тиоалкила, карбамата, карбоната, галогена, фенила, бензила и их комбинаций. «Алкилен» означает двухвалентную алкильную группу, такую как -CH-, -CHCH-, -CHCHCH-, -CHCH(CH)CH- и -CHCHCHCH-.
3
2
3
2
2
Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, как определено выше, которая замещена одним или более атомами галогена, причем каждый галоген независимо представляет собой F, Cl, Br или I. Предпочтительный галоген представляет собой F. Предпочтительные галогеналкильные группы содержат 1-6 атомов углерода, более предпочтительно, 1-4 атомов углерода и еще более предпочтительно 1-2 атомов углерода. Термин «галогеналкил» включает в себя пергалогеналкильные группы, такие как -CF- или -CFCF-. Термин «галогеналкилен» означает двухвалентную галогеналкильную группу, такую как -CHCF-.
3
8
3
7
4
7
5
6
«Циклоалкил» относится к необязательно замещенному циклическому углеводороду, содержащему указанное число атомов углерода в кольце. Если число не указано, то циклоалкил может содержать от 3 до 12 атомов углерода в кольце. Предпочтительными являются C-C циклоалкильные группы, C-C циклоалкил, более предпочтительно C-C циклоалкил и еще более предпочтительно C-C циклоалкил. Примеры циклоалкильных групп включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Примеры заместителей в циклоалкильной группе включают 1, 2 или 3 группы, независимо выбранные из алкила, гидрокси, амино, амидо, окса, карбонила, алкокси, тиоалкила, амидо, карбамата, карбоната, галогена, фенила, бензила и их комбинаций. Термин «циклоалкилен» означает двухвалентную циклоалкильную группу, такую как 1,2-циклогексилен, 1,3-циклогексилен или 1,4-циклогексилен.
Термин «гетероциклоалкил» относится к циклоалкильному кольцу или кольцевой системе, как определено выше, в которой по меньшей мере один углерод в кольце замещен гетероатомом, выбранным из азота, кислорода и серы. Гетероциклоалкильное кольцо необязательно слито или иным образом соединено с другими гетероциклоалкильными кольцами, и/или неароматическими углеводородными кольцами, и/или фенильными кольцами. Предпочтительные гетероциклоалкильные группы имеют от 5 до 7 членов. Более предпочтительные гетероциклоалкильные группы имеют от 5 до 6 членов. Термин «гетероциклоалкилен» означает двухвалентную гетероциклоалкильную группу.
«Арил» относится к необязательно замещенной ароматической углеводородной кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Арильная группа содержит указанное число атомов углерода в кольце. Если число не указано, арил может содержать от 6 до 14 атомов углерода в кольце. Ароматическое кольцо необязательно может быть слито или иным образом присоединено к другим ароматическим углеводородным кольцам или неароматическим углеводородным кольцам. Примеры арильных групп включают в себя фенил, нафтил и бифенил. Предпочтительные примеры арильных групп включают в себя фенил. Примеры заместителей в арильной группе включают 1, 2 или 3 группы, независимо выбранные из алкила, гидрокси, амино, амидо, окса, карбокси, алкилкарбокси, карбонила, алкокси, тиоалкила, карбамата, карбоната, галогена, фенила, бензила и их комбинаций. Термин «арилен» означает двухвалентную арильную группу, например 1,2-фенилен, 1,3-фенилен или 1,4-фенилен.
Термин «гетероарил» относится к арильному кольцу или кольцевой системе, как определено выше, в которой по меньшей мере один атом углерода в кольце замещен гетероатомом, выбранным из азота, кислорода и серы. Гетероарильное кольцо может быть слито или иным образом присоединено к одному или более гетероарильным кольцам, ароматическим или неароматическим углеводородным кольцам или гетероциклоалкильным кольцам. Примеры гетероарильных групп включают в себя пиридил, фурил и тиенил. Термин «гетероарилен» означает двухвалентную гетероарильную группу.
Термин «алкокси» означает алкильную группу, присоединенную к исходному фрагменту молекулы через кислородный мостик. Примеры алкоксигрупп включают в себя, например, метокси, этокси, пропокси и изопропокси. «Тиоалкил» означает алкильную группу, присоединенную к родительской молекуле через серосодержащий мостик. Примеры тиоалкильных групп включают, например, метилтио, этилтио, н-пропилтио и изопропилтио. Термин «арилокси» означает арильную группу, присоединенную к исходному фрагменту молекулы через кислородный мостик. Примеры включают в себя фенокси. Термин «циклическая алкоксигруппа» означает циклоалкильную группу, присоединенную к исходному фрагменту через кислородный мостик.
2
2
Термин «алкиламин» относится к алкильной группе, присоединенной к исходному фрагменту молекулы через мостик -NH. Термин «алкиленамин» означает двухвалентную алкиламиновую группу, такую как -CHCHNH-.
n
A
A
Термин «силоксанил» относится к структуре, имеющей по меньшей одну связь Si-O-Si. Таким образом, например, силоксанильная группа означает группу, имеющую по меньшей мере одну группу Si-O-Si (т. е. силоксановую группу), а силоксанильное соединение означает соединение, имеющее по меньшей мере одну группу Si-O-Si. Термин «силоксанил» охватывает мономерные (например, Si-O-Si), а также олигомерные/полимерные структуры (например, -[Si-O]-, где n составляет 2 или более). Каждый атом кремния в силоксанильной группе замещен независимо выбранными группами R (где R определен, как указано в (b)-(i) формулы A) для заполнения валентности.
3
3
1
8
1
3
3
8
Термин «силил» относится к структуре формулы RSi-, а «силокси» относится к структуре формулы RSi-O-, где каждый R в силиле или силокси независимо выбран из триметилсилокси, C-C алкила (предпочтительно, C-C алкила, более предпочтительно, алкила или метила) и C-C циклоалкила.
p
p
2
2
p
3
2
2
p
Термин «алкиленокси» относится к группам общей формулы -(алкилен-O)- или -(O-алкилен)-, причем алкилен определен, как указано выше, и p составляет от 1 до 200, или от 1 до 100, или от 1 до 50, или от 1 до 25, или от 1 до 20, или от 1 до 10, причем каждый алкилен независимо необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из гидроксила, галогена (например, фтора), амино, амидо, простого эфира, карбонила, карбоксила и их комбинаций. Если p больше 1, то все алкилены могут быть одинаковыми или разными, а алкиленокси может иметь блочную или случайную конфигурацию. Если алкиленокси образует концевую группу в молекуле, конец алкиленокси может, например, представлять собой гидрокси или алкокси (например, HO-[CHCHO]- или CHO-[CHCHO]-). Примеры алкиленокси включают в себя полиэтилениокси, полипропиленокси, полибутиленокси и поли(этиленокси-со-пропиленокси).
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
Термин «оксаалкилен» относится к алкиленовой группе, как определено выше, в которой одна или более несмежных групп CH замещены атомом кислорода, например -CHCHOCH(CH)CH-. Термин «тиаалкилен» относится к алкиленовой группе, как определено выше, в которой одна или более несмежных групп CH замещены атомом серы, например -CHCHSCH(CH)CH-.
2
2
2
2
2
2
Термин «связующая группа» относится к функциональной группе, которая связывает полимеризуемую группу с исходной молекулой. Связующая группа может представлять собой любую функциональную группу, которая совместима с соединением, частью которого она является, и которая не оказывает нежелательного влияния на полимеризацию соединения, является стабильной в условиях полимеризации, а также в условиях обработки и хранения готового продукта. Например, связующая группа может представлять собой связь или может представлять собой одно или более из алкилена, галогеналкилена, амида, амина, алкиленамина, карбамата, сложного эфира (-CO-), арилена, гетероарилена, циклоалкилена, гетероциклоалкилена, алкиленокси, оксаалкилена, тиаалкилена, галогеналкиленокси (алкиленокси, замещенная одной или более галогеновых групп, например -OCF-, -OCFCF-, -OCFCH-), силоксанила, алкиленсилоксанила или их комбинаций. Связующая группа может необязательно быть замещена 1 или более группами. Приемлемые заместители могут включать в себя группы, независимо выбранные из алкила, галогена (например, фтора), гидроксила, HO-алкиленокси, MeO-алкиленокси, силоксанила, силокси, силокси-алкиленокси-, силокси-алкилен-алкиленокси- (в которой может присутствовать более одной алкиленоксигруппы, и в которой каждый метилен в алкилене или алкиленокси независимо необязательно замещен гидроксилом), простого эфира, амина, карбонила, карбамата и их комбинаций. Связующая группа также может быть замещена полимеризуемой группой, такой как (мет)акрилат (в дополнение к полимеризуемой группе, с которой связана связующая группа).
1
8
2
6
1
8
2
6
1
8
1
8
1
8
1
8
Предпочтительные связующие группы включают в себя C-C алкилен (предпочтительно, C-C алкилен) и C-C оксаалкилен (предпочтительно, C-C оксаалкилен), каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из гидроксила и силокси. Предпочтительные связующие группы также включают в себя карбоксилат, амид, C-C алкилен-карбоксилат-C-C алкилен или C-C алкилен-амид-C-C алкилен.
Если связующая группа состоит из комбинаций функциональных групп, описанных выше (например, алкилена и циклоалкилена), то эти функциональные группы могут присутствовать в любом порядке. Например, если в формуле А ниже L указан как -алкилен-циклоалкилен-, то Rg-L может представлять собой либо Rg-алкилен-циклоалкилен-, либо Rg-циклоалкилен-алкилен-. Несмотря на это порядок перечисления представляет собой предпочтительный порядок, в котором функциональные группы появляются в соединении, начиная с концевой полимеризуемой группы (Rg или Pg), к которой присоединена связующая группа. Например, если в формуле А ниже L указан как -алкилен-циклоалкилен-, то Rg-L предпочтительно представляет собой Rg-алкилен-циклоалкилен-.
Термин «электроноакцепторная группа» (EWG) относится к химической группе, которая оттягивает электронную плотность от атома или группы атомов, к которой присоединена электроноакцепторная группа. Примеры EWG включают, помимо прочего, циано, амид, сложный эфир, кето или альдегид. Предпочтительной EWG является циано (CN).
Термин «светопоглощающее соединение» относится к химическому материалу, который поглощает свет в видимой области спектра (например, в диапазоне от 380 нм до 780 нм). Термины «поглотитель высокоэнергетического излучения», «поглотитель УФ-/HEV-излучения» или «поглощающее высокоэнергетическое излучение соединение» относятся к химическому материалу, поглощающему излучение с различными длинами волн в ультрафиолетовой области, высокоэнергетической области видимого спектра или и в той, и в другой области. Способность материала к поглощению света определенных длин волн может быть определена путем измерения его спектра пропускания в УФ-/видимой областях. Соединения, которые не показывают поглощения на определенной длине волны, будут показывать по существу 100% пропускания на этой длине волны. И наоборот, соединения, которые полностью поглощают излучение на определенной длине волны, будут показывать, по существу, 0% пропускания на этой длине волны. Если количество пропускания материала указано в процентах для конкретного диапазона длин волн, следует понимать, что материал демонстрирует процент пропускания на всех длинах волн в пределах этого диапазона.
Если соединения, описанные в настоящем документе, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и, если не указано иное, предполагают, что указанные соединения включают цис-, транс-, Z- и E-конфигурации. Аналогично, предполагают включение всех таутомерных форм и солевых форм.
1
6
1
6
1
6
3
7
3
3
1
6
3
4
5
4
5
Термин «необязательный заместитель» означает, что атом водорода в нижележащей функциональной группе необязательно замещен заместителем. В участке замещения можно использовать любой заместитель, который может быть стерически целесообразным и синтетически достижимым. Определение подходящего необязательного заместителя хорошо известно специалисту в данной области техники. Примеры «необязательного заместителя» включают в себя, без ограничений, C-C алкил, C-C алкокси, C-C тиоалкил, C-C циклоалкил, арил, галоген, гидрокси, амино, NRR, бензил, SOH или SONa, где R и R независимо представляют собой Н или C-C алкил. Вышеуказанные заместители могут быть необязательно замещены необязательным заместителем (который, если не указано иное, предпочтительно больше не замещен). Например, алкил может быть замещен галогеном (что дает, например, CF).
Если не указано иное, соотношения, проценты, доли и т. п. даны по массе.
Если не указано иное, числовые диапазоны, например в «от 2 до 10», включают числа, определяющие диапазон (например, 2 и 10).
Как отмечено выше, в одном аспекте настоящего изобретения предложено конденсированное трициклическое соединение формулы I:
формула I
1
2
3
1
2
3
6
6
6
6
7
7
6
g
g
1
6
g
2
g
g
g
где m, n и t независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4; R,R и R независимо в каждом случае представляют собой H, необязательный заместитель или -Y-P, или две смежные группы R, R или R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием циклоалкильного или арильного кольца, необязательно замещенного -Y-P; B представляет собой 5-, 6- или 7-членное кольцо, которое является ароматическим, насыщенным или частично ненасыщенным, необязательно содержащим до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и NR, где R представляет собой H, C-C алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или Y-P; одно из C и D представляет собой 5-, 6- или 7-членное кольцо, которое является ароматическим, насыщенным или частично ненасыщенным, необязательно содержащим до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и NR, а другое из C и D представляет собой 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом углерода в кольце и по меньшей мере одну гетерогруппу, независимо выбранную из O, S, NR, SO или SO, причем гетероциклоалкильное кольцо замещено на одном атоме углерода в кольце группой формулы =C(EWG)(R), где R представляет собой EWG или -C(=O)-T-Y-P, а EWG в каждом случае независимо представляет собой электроноакцепторную группу; P в каждом случае независимо представляет собой полимеризуемую группу; Y в каждом случае независимо представляет собой связующую группу; и T в каждом случае независимо представляет собой связь, O или NR, причем соединение формулы I содержит по меньшей мере одну группу P.
Формула I-1.
Соединения формулы I могут включать в себя соединения формулы I-1, которые представляют собой соединения формулы I, причем гетероатом в 6-членном насыщенном или частично ненасыщенном гетероциклоалкильном кольце C или D представляет собой S.
I-2.
Соединения формулы I могут включать в себя соединения формулы I-2, которые представляют собой соединения формулы I, причем гетероатом в 6-членном насыщенном или частично ненасыщенном гетероциклоалкильном кольце C или D представляет собой O.
I-3.
6
Соединения формулы I могут включать в себя соединения формулы I-3, которые представляют собой соединения формулы I, причем гетероатом в 6-членном насыщенном или частично ненасыщенном гетероциклоалкильном кольце C или D представляет собой NR, предпочтительно NH или N-алкил.
I-4.
Соединения формулы I могут включать в себя соединения формулы I-4, которые представляют собой соединения формулы I, причем гетероатом в 6-членном насыщенном или частично ненасыщенном гетероциклоалкильном кольце C или D представляет собой SO.
I-5.
2
Соединения формулы I могут включать в себя соединения формулы I-5, которые представляют собой соединения формулы I, причем гетероатом в 6-членном насыщенном или частично ненасыщенном гетероциклоалкильном кольце C или D представляет собой SO.
I-6.
Соединения формул I, I-1, I-2, I-3, I-4 и I-5 могут включать в себя соединения формулы I-6, представляющие собой соединения формулы I, I-1, I-2, I-3, I-4 или I-5, где m, n и t независимо равны 0 или 1, или альтернативно каждое из них равно 0.
I-7.
1
4
5
4
1
6
1
6
1
6
3
7
3
3
1
6
Соединения формул I, I-1, I-2, I-3, I-4 и I-5 могут включать в себя соединения формулы I-7, представляющие собой соединения формулы I, I-1, I-2, I-3, I-4 или I-5, где R представляет собой H, C-C алкил, C-C алкокси, C-C тиоалкил, C-C циклоалкил, арил, галоген, гидрокси, амино, NRR, бензил, SOH или SONa, где R и R5 независимо представляют собой H или C-C алкил.
I-8.
2
3
4
5
4
5
1
6
1
6
1
6
3
7
3
3
1
6
Соединения формул I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5 и I-7 могут включать в себя соединения формулы I-8, представляющие собой соединения формулы I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5 и I-7, где R и R независимо представляют собой H, C-C алкил, C-C алкокси, C-C тиоалкил, C-C циклоалкил, арил, галоген, гидрокси, амино, NRR, бензил, SOH или SONa, где R и R независимо представляют собой H или C-C алкил.
I-9.
6
6
1
6
Соединения формул I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7 и I-8 могут включать в себя соединения формулы I-9, представляющие собой соединения формулы I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7 или I-8, где R представляет собой H или C-C алкил. R в группе T предпочтительно представляет собой H.
I-10.
g
Соединения формул I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8 и I-9 могут включать соединения формулы I-10, представляющие собой соединения формулы I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8 или I-9, при этом P (полимеризуемая группа) в каждом случае независимо содержит стирил, винилкарбонат, простой виниловый эфир, винилкарбамат, N-виниллактам, N-виниламид, (мет)акрилат или (мет)акриламид. Полимеризуемая группа позволяет соединениям по настоящему изобретению образовывать ковалентные связи при взаимодействии с мономерами, сшивающими агентами и другими компонентами, которые могут применять для изготовления полимерных устройств. Совместимость соединений с реакционной смесью можно контролировать посредством выбора полимеризуемой группы (и связующей группы). Предпочтительные полимеризуемые группы включают (мет)акрилат или (мет)акриламид. Более предпочтительной полимеризуемой группой является метакрилат.
I-11.
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
2
2
Соединения формул I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8,I-9 и I-10 могут включать соединения формулы I-11, представляющие собой соединения формулы I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9 или I-10, при этом Y (связующая группа) представляет собой алкилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен (например, фенилен), гетероарилен, оксаалкилен, алкилен-амид-алкилен, алкилен-амин-алкилен или комбинации из любых упомянутых выше групп. К предпочтительным связующим группам относятся C-C алкилен (например, этилен или пропилен), C-C оксаалкилен, C-C алкилен-амид-C-C алкилен и C-C алкилен-амин-C-C алкилен. Особенно предпочтителен C-C алкилен, в особенности этилен (-CHCH-).
I-12.
6
Соединения формул I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10 и I-11 могут включать в себя соединения формулы I-12, представляющие собой соединения формулы I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10 или I-11, где T представляет собой связь или является NR (например, NH).
I-13.
Соединения формул I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11 и I-12 могут включать в себя соединения формулы I-13, представляющие собой соединения формулы I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11 или I-12, где EWG в каждом случае представляет собой циано, амид, сложный эфир, кето или альдегид.
I-14.
Соединения формул I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12 и I-13 могут включать в себя соединения формулы I-14, представляющие собой соединения формулы I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12 и I-13, где B представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один гетероатом, выбранный из O, S и N.
I-15.
Соединения формул I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13 и I-14 могут включать в себя соединения формулы I-15, представляющие собой соединения формулы I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13 или I-14, где D представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один гетероатом, выбранный из O, S и N.
I-16.
6
7
2
Соединения формул I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13, I-14 и I-15 могут включать в себя соединения формулы I-16, представляющие собой соединения формулы I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13, I-14, или I-15, где кольцо C представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом углерода в кольце и одну гетерогруппу, выбранную из O, S, NR, SO или SO, причем гетероциклоалкильное кольцо замещено в одном атоме углерода в кольце группой формулы =C(EWG)(R).
I-17.
7
Соединения формул I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13, I-14, I-15 и I-16 могут включать в себя соединения формулы I-17, представляющие собой соединения формулы I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13, I-14, I-15 или I-16, где R представляет собой EWG.
I-18.
7
g
Соединения формул I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13, I-14, I-15 и I-16 могут включать в себя соединения формулы I-18, представляющие собой соединения формулы I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13, I-14, I-15 или I-16, где R представляет собой -C(=O)-T-Y-P.
I-19.
g
Соединения формул I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13, I-14, I-15, I-16, I-17 и I-18 могут включать в себя соединения формулы I-19, представляющие собой соединения формулы I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13, I-14, I-15, I-16, I-17 или I-18, где соединение содержит две группы Y-P.
I-20.
g
Соединения формул I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13, I-14, I-15, I-16, I-17 и I-18 могут включать в себя соединения формулы I-20, представляющие собой соединения формулы I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13, I-14, I-15, I-16, I-17 или I-18, где соединение содержит одну группу Y-P.
Соединения формулы I-z могут быть исключены из соединений формулы I:
формула I-z
6
1
2
6
2
g
где X представляет собой O, S, NR, SO или SO; и где R, R, n, m, EWG, T, Y, P и R определены выше для соединений формулы II.
Соединения формулы I и ее подформул (I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13, I-14, I-15, I-16, I-17, I-18, I-19 и I-20) могут включать в себя соединения, приведенные в таблице A, которые представляют собой соединения формулы I или любой из ее подформул, имея следующие структуры:
Таблица A
<img file="00000003.jpg" he="81" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ;II
<img file="00000004.jpg" he="60" wi="139" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ;III
<img file="00000005.jpg" he="68" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ;IV
<img file="00000006.jpg" he="63" wi="130" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ;V
<img file="00000007.jpg" he="63" wi="120" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ;VI
<img file="00000008.jpg" he="81" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ;VII
<img file="00000009.jpg" he="84" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ;VIII
<img file="00000010.jpg" he="63" wi="139" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ;IX
<img file="00000011.jpg" he="63" wi="139" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ;Х
<img file="00000012.jpg" he="71" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ;XI
<img file="00000013.jpg" he="71" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ;XII
<img file="00000014.jpg" he="63" wi="130" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ; иXIII
<img file="00000015.jpg" he="63" wi="120" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,XIV
6
6
2
В структурах, приведенных в таблице А, X независимо представляет собой O, S, NR, SO или SO; и Z независимо представляет собой O, S или NR.
Конкретные примеры соединений формулы I включают в себя, без ограничений, соединения, приведенные в таблице B.
Таблица B
Соединения формулы I можно применять в комбинации с другими светопоглощающими соединениями для обеспечения желательных характеристик поглощения. Например, предпочтительные композиции могут содержать соединение формулы I и поглощающее УФ-излучение соединение. Поглощающее УФ-излучение соединение может, например, также представлять собой соединение формулы I, которое поглощает УФ-излучение, или это может быть другое поглощающее УФ-излучение соединение. Подходящие поглощающие УФ-излучение соединения, отличающиеся от соединений формулы I, известны в данной области техники и относятся к нескольким классам, включающим в себя, без ограничений, бензофеноны, бензотриазолы, триазины, замещенные акрилонитрилы, производные салициклической кислоты, производные бензойной кислоты, производные коричной кислоты, производные халькона, производные дипнона, производные кротоновой кислоты или любые их смеси. Предпочтительным классом соединений, поглощающих УФ-излучение, являются бензотриазолы, такие как Norbloc (2-(2'-гидрокси-5-метакрилилоксиэтилфенил)-2H-бензотриазол).
Соединения формулы I могут быть получены специалистами в данной области с использованием способов, описанных в литературе. В качестве примера, различные соединения формулы I, где EWG представляет собой циано, можно получить, как показано на схеме 1 и соответствующем описании. Примеры реагентов и процедур для этих реакций представлены в демонстрационных примерах.
Схема 1
На схеме 1 показан способ получения иллюстративных соединений по настоящему изобретению. Так, карбонильная функциональная группа исходного материала преобразуется в реакционноспособное дигалоидное промежуточное соединение, которое далее вступает в реакцию с активным метиленовым соединением без дополнительной очистки или выделения. Реакционную смесь защищают от воздействия воздуха и влаги до завершения реакции с производным цианометиламида. Специалисты в данной области могут изготовить другие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, с использованием процедур, аналогичных описанным в схеме 1, с надлежащим замещением реагентов.
Другие соединения формулы I могут быть получены специалистами в данной области техники с использованием или адаптацией общей стратегии, показанной на схеме 2.
Схема 2
Соединения формулы I могут быть включены в реакционные смеси для формирования различных продуктов, включая биомедицинские устройства и офтальмологические устройства. Как правило, соединения формулы I могут присутствовать в любом количестве вплоть до предела их растворимости. Например, концентрация указанных соединений может находиться в диапазоне, составляющем по меньшей мере 0,1 процента или по меньшей мере 2 процента; и до 10 процентов или до 5 процентов, основываясь на массовой доле всех компонентов в реакционной смеси, за исключением разбавителя. Типичная концентрация может находиться в диапазоне от 1 до 5 процентов. Верхний предел, как правило, определяется растворимостью соединения с другими сомономерами и/или разбавителями в реакционной мономерной смеси.
Соединения формулы I предпочтительно включают в состав офтальмологических устройств. Может быть изготовлено множество офтальмологических устройств, включая жесткие контактные линзы, мягкие контактные линзы, роговичные накладки, роговичные имплантаты, интраокулярные линзы или маскирующие линзы. Офтальмологическое устройство предпочтительно представляет собой интраокулярную линзу или мягкую контактную линзу. Мягкая контактная линза может быть изготовлена из традиционного (несиликонового) гидрогеля или из силиконового гидрогеля.
Офтальмологические устройства по настоящему изобретению могут содержать продукт свободнорадикальной реакции реакционной смеси, содержащей один или более мономеров, подходящих для изготовления желаемого офтальмологического устройства (также называемых в настоящем документе образующими устройство мономерами или образующими гидрогель мономерами), и необязательные компоненты. При полимеризации реакционная смесь приводит к образованию полимерной сетки, из которой может состоять офтальмологическое устройство. Полимерная сетка может представлять собой, например, гидрогель (например, традиционный гидрогель или силиконовый гидрогель).
Соединение формулы I может быть сополимеризовано с другими компонентами реакционной смеси, и в этом случае реакционная смесь может в дополнение к одному или более мономерам, подходящим для изготовления требуемого офтальмологического устройства (и любых необязательных компонентов), также содержать одно или более соединений формулы I.
Альтернативно или дополнительно, соединение формулы I может быть включено в полимерную сетку в виде предварительно сформированного нереакционноспособного полимера. Нереакционноспособный полимер может быть включен в реакционную смесь или может быть включен в полимерную сетку после того, как полимерная сетка уже была образована из реакционной смеси (например, в виде покрытия или путем нагревания смеси полимерной сетки с нереакционноспособным полимером).
Нереакционноспособный полимер может содержать повторяющиеся звенья, полученные из соединения формулы I. Нереакционноспособный полимер может содержать, в дополнение к повторяющимся звеньям, полученным из соединения формулы I, повторяющиеся звенья, полученные из других соединений, таких как амидный мономер или монофункциональный полиалкиленгликоль, или их комбинация. Нереакционноспособный полимер может содержать по меньшей мере 0,1 мольного процента, альтернативно по меньшей мере 1 мольный процент, альтернативно по меньшей мере 10 мольных процентов или альтернативно по меньшей мере 20 мольных процентов повторяющихся звеньев, полученных из соединений формулы I. Нереакционноспособный полимер может содержать 100 мольных процентов, альтернативно до 80 мольных процентов, альтернативно до 50 мольных процентов, альтернативно до 20 мольных процентов или альтернативно до 5 мольных процентов повторяющихся звеньев, полученных из соединений формулы I.
1
6
Иллюстративный монофункциональный полиалкиленгликоль, который можно использовать для образования нереакционноспособного полимера, представляет собой монофункциональный полиэтиленгликоль, средневесовая молекулярная масса которого составляет от около 200 г/моль до около 10 000 г/моль, например от около 200 г/моль до около 2 000 г/моль. Монофункциональный полиэтиленгликоль содержит только одну полимеризуемую группу и может представлять собой полиэтиленгликоль с моноэфирной и моно-(мет)акрилатной или (мет)акриламидной концевыми группами. Примеры моноэфирных концевых групп включают в себя, без ограничений, C-C алкоксигруппы, такие как метоксигруппы и этоксигруппы или алкоксигруппы, содержащие до 8 атомов углерода. Примеры таких полиэтиленгликолей с моноэфирными и монометакрилатными концевыми группами включают в себя, без ограничений, mPEG 475 (монометиловый эфир монометакрилата полиэтиленгликоля (молекулярная масса 475)), производимый компанией Sigma-Aldrich, г. Сент-Луис, штат Миссури, США («mPEG475»).
Примеры амидных мономеров, которые можно использовать для образования нереакционноспособного полимера, включают в себя ациклический амид формулы H1 или H2, циклический амид формулы H3 или их комбинации:
45
44
44
1
3
40
1
4
41
1
4
42
1
4
43
1
4
40
41
42
43
где R представляет собой H или метил; V представляет собой прямую связь, -(CO)- или -(CONHR)-; R представляет собой C-C алкил; R представляет собой H или C-C алкил; R представляет собой H, C-C-алкил, амино, содержащий до двух атомов углерода, амид, содержащий до четырех атомов углерода, и алкокси, содержащий до двух углеродных групп; R представляет собой H, C-C алкильные группы; или метокси, этокси, гидроксиэтил или гидроксиметил; R представляет собой H, C-C алкил; или метокси, этокси, гидроксиэтил или гидроксиметил; причем количество атомов углерода в R и R, взятых вместе, составляет 8 или менее; и причем количество атомов углерода в R и R, взятых вместе, составляет 8 или менее; и f равно числу от 1 до 10; Иллюстративные необязательные заместители вышеуказанных групп включают в себя аминную, амидную, эфирную, гидроксильную, карбонильную или карбоксильную группы или их комбинации.
Неограничивающие примеры полимерных сеток, в которые может быть включено соединение формулы I (например, в виде мономера или нереакционноспособного полимера в реакционной смеси или путем последующего добавления), описаны выше и включают в себя, например, этафилкон, генфилкон, гилафилкон, ленефилкон, несофилкон, омафилкон, полимакон, вифилкон, аквафилкон, асмофилкон, балафилкон, комфилкон, делефилкон, энфилкон, фанфилкон, формофилкон, галифилкон, лотрафилкон, нарафилкон, риофилкон, самфилкон, сенофилкон, сомофилкон и стенфилкон, включая все их варианты.
В качестве дополнительного примера полимерная сетка может быть изготовлена из реакционной смеси, содержащей одно или более из: гидрофильных компонентов, гидрофобных компонентов, силиконсодержащих компонентов, смачивающих агентов, таких как полиамиды, сшивающих агентов и дополнительных компонентов, таких как разбавители и инициаторы. Как описано выше, реакционная смесь может также содержать одно или более соединений формулы I и/или нереакционноспособный полимер, содержащий повторяющиеся звенья, полученные из одного или более соединений формулы I, или нереакционноспособный полимер может быть добавлен после образования полимерной сетки.
Гидрофильные компоненты
Примеры подходящих семейств гидрофильных мономеров, которые могут присутствовать в реакционной смеси, включают в себя (мет)акрилаты, стиролы, виниловые эфиры, (мет)акриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, N-винилимиды, N-винилмочевины, O-винилкарбаматы, O-винилкарбонаты, другие гидрофильные винильные соединения и их смеси.
Не имеющие ограничительного характера примеры гидрофильных (мет)акрилатных и (мет)акриламидных мономеров включают: акриламид, N-изопропилакриламид, N, N-диметиламинопропил(мет)акриламид, N,N-диметилакриламид (DMA), 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA), 2-гидроксипропил(мет)акрилат, 3-гидроксипропил(мет)акрилат, 2,3-дигидроксипропил(мет)акрилат, 2-гидроксибутил(мет)акрилат, 3-гидроксибутил(мет)акрилат, 4-гидроксибутил(мет)акрилат, N-(2-гидроксиэтил)(мет)акриламид, N, N-бис(2-гидроксиэтил)(мет)акриламид, N-(2-гидроксипропил)(мет)акриламид, N,N-бис(2-гидроксипропил)(мет)акриламид, N-(3-гидроксипропил)(мет)акриламид, N-(2-гидроксибутил)(мет)акриламид, N-(3-гидроксибутил)(мет)акриламид, N-(4-гидроксибутил)(мет)акриламид, 2-аминоэтил(мет)акрилат, 3-аминопропил(мет)акрилат, 2-аминопропил(мет)акрилат, N-2-аминоэтил(мет)акриламиды), N-3-аминопропил(мет)акриламид, N-2-аминопропил(мет)акриламид, N,N-бис-2-аминоэтил(мет)акриламиды, N,N-бис-3-аминопропил(мет)акриламид), N,N-бис-2-аминопропил(мет)акриламид, глицеринметакрилат, полиэтиленгликольмонометакрилат, (мет)акриловую кислоту, винилацетат, акрилонитрил и их смеси.
Гидрофильные мономеры также могут быть ионными, включая анионные, катионные, цвиттерионы, бетаины и их смеси. Не имеющие ограничительного характера примеры таких заряженных мономеров включают (мет)акриловую кислоту, N-[(этенилокси)карбонил]-β-аланин (VINAL), 3-акриламидопропановую кислоту (ACA1), 5-акриламидопентановую кислоту (ACA2), 3-акриламидо-3-метилбутановую кислоту (AMBA), 2- (метакрилоилокси)этилтриметиламмонийхлорид (Q-соль или METAC), 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновую кислоту (AMPS), 1-пропанаминий, N-(2-карбоксиэтил)-N, N-диметил-3-[(1-оксо-2-пропен-1-ил) амино]-, внутреннюю соль (СBT), 1-пропанаминий, N, N-диметил-N-[3-[(1-оксо-2-пропен-1-ил) амино]пропил]-3-сульфо-, внутреннюю соль (SBT), 3,5-диокса-8-аза-4-фосфонаундек-10-ен-1-аминий, 4-гидрокси-N,N,N-триметил-9-оксо-, внутреннюю соль, 4-оксид (9CI) (PBT), 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин, 3-(диметил(4-винилбензил)аммонио)пропан-1-сульфонат (DMVBAPS), 3-((3-акриламидопропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (AMPDAPS), 3-((3-метакриламидопропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (MAPDAPS), 3-((3-(акрилоилокси)пропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (APDAPS) и метакрилоилокси)пропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (MAPDAPS).
Не имеющие ограничительного характера примеры гидрофильных N-виниллактамовых и N-виниламидных мономеров включают в себя: N-винилпирролидон (NVP), N-винил-2-пиперидон, N-винил-2-капролактам, N-винил-3-метил-2-капролактам, N-винил-3-метил-2-пиперидон, N-винил-4-метил-2-пиперидон, N-винил-4-метил-2-капролактам, N-винил-3-этил-2-пирролидон, N-винил-4,5-диметил-2-пирролидон, N-винилацетамид (NVA), N-винил-N-метилацетамид (VMA), N-винил-N-этилацетамид, N-винил-N-этилформамид, N-винилформамид, N-винил-N-метилпропионамид, N-винил-N-метил-2-метилпропионамид, N-винил-2-метилпропионамид, N-винил-N, N’-диметилмочевина, 1-метил-3-метилен-2-пирролидон, 1-метил-5-метилен-2-пирролидон, 5-метил-3-метилен-2-пирролидон; 1-этил-5-метилен-2-пирролидон, N-метил-3-метилен-2-пирролидон, 5-этил-3-метилен-2-пирролидон, 1-N-пропил-3-метилен-2-пирролидон, 1-N-пропил-5-метилен-2-пирролидон, 1-изопропил-3-метилен-2-пирролидон, 1-изопропил-5-метилен-2-пирролидон, N-винил-N-этилацетамид, N-винил-N-этилформамид, N-винилформамид, N-винилизопропиламид, N-винилкапролактам, N-винилимидазол и их смеси.
Не имеющие ограничительного характера примеры гидрофильных мономеров O-винилкарбаматов и O-винилкарбонатов включают N-2-гидроксиэтилвинилкарбамат и N-виниловый эфир N-карбокси-β-аланина. Дополнительные примеры гидрофильных винилкарбонатных или винилкарбаматных мономеров описаны в патенте США № 5,070,215. Гидрофильные оксазолоновые мономеры описаны в патенте США № 4,910,277.
Другие гидрофильные винильные соединения включают в себя этиленгликольвиниловый эфир (EGVE), ди(этиленгликоль)виниловый эфир (DEGVE), аллиловый спирт, 2-этилоксазолин.
Гидрофильные мономеры также могут представлять собой макромеры или форполимеры поли(этиленгликоля) с линейной или разветвленной цепью, поли(пропиленгликоля) или статистически случайных или блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида, имеющих полимеризуемые фрагменты, такие как (мет)акрилаты, стиролы, виниловые эфиры, (мет)акриламиды, N-виниламиды и т. п. Макромер таких простых полиэфиров имеет одну полимеризуемую группу; форполимеры могут иметь две или более полимеризуемых групп.
Предпочтительные гидрофильные мономеры по настоящему изобретению представляют собой DMA, NVP, HEMA, VMA, NVA и их смеси. Предпочтительные гидрофильные мономеры включают смеси DMA и HEMA. Специалистам в данной области будут очевидны другие приемлемые гидрофильные мономеры.
В целом в отношении количества присутствующего в реакционной смеси гидрофильного мономера нет никаких особых ограничений. Количество гидрофильного мономера может быть выбрано на основании необходимых характеристик получаемого гидрогеля, включая содержание воды, прозрачность, смачиваемость, поглощение белков и т. п. Смачиваемость может быть измерена с помощью угла смачивания. Желаемые углы смачивания составляют менее чем около 100˚, менее чем около 80˚ и менее чем около 60˚. Гидрофильный мономер может присутствовать в количестве в диапазоне, например, от около 0,1 масс.% до около 100 масс.%, в другом варианте в диапазоне от около 1 до приблизительно 80 масс.%, в другом варианте в диапазоне от около 5 до около 65 масс.%, в другом варианте в диапазоне от около 40 масс.% до около 60 масс.% или в другом варианте в диапазоне от около 55 масс.% до около 60 масс.% от общей массы реакционноспособных компонентов в реакционной мономерной смеси.
Силиконсодержащие компоненты
Силиконсодержащие компоненты, подходящие для применения в изобретении, содержат одно или более полимеризуемых соединений, причем каждое соединение независимо содержит по меньшей мере одну полимеризуемую группу, по меньшей мере одну силоксановую группу и одну или более связующих групп, соединяющих полимеризуемую(-ые) группу(-ы) с силоксановой(-ыми) группой(-ами). Силиконсодержащие компоненты могут, например, содержать от 1 до 220 силоксановых повторяющихся звеньев, таких как описанные ниже группы. Силиконсодержащий компонент может также содержать по меньшей мере один атом фтора.
Силиконсодержащий компонент может содержать: одну или более полимеризуемых групп, как определено выше; одно или более необязательно повторяющихся силоксановых звеньев; и одну или более связующих групп, соединяющих полимеризуемые группы с силоксановыми звеньями. Силиконсодержащий компонент может содержать: одну или более полимеризуемых групп, которые независимо представляют собой (мет)акрилат, стирил, простой виниловый эфир, (мет)акриламид, N-виниллактам, N-виниламид, O-винилкарбамат, O-винилкарбонат, винильную группу или смеси вышеперечисленного; одно или более необязательно повторяющихся силоксановых звеньев; и одну или более связующих групп, соединяющих полимеризуемые группы с силоксановыми звеньями.
Силиконсодержащий компонент может содержать: одну или более полимеризуемых групп, которые независимо представляют собой (мет)акрилат, (мет)акриламид, N-виниллактам, N-виниламид, стирил или смеси вышеперечисленного; одно или более необязательно повторяющихся силоксановых звеньев; и одну или более связующих групп, соединяющих полимеризуемые группы с силоксановыми звеньями.
Силиконсодержащий компонент может содержать: одну или более полимеризуемых групп, которые независимо представляют собой (мет)акрилат, (мет)акриламид или смеси вышеперечисленного; одно или более необязательно повторяющихся силоксановых звеньев; и одну или более связующих групп, соединяющих полимеризуемые группы с силоксановыми звеньями.
Силиконсодержащий компонент может содержать одну или более полимеризуемых групп формулы A:
при этом:
A
A
g
g
по меньшей мере один R представляет собой группу формулы R-L-, где R представляет собой полимеризуемую группу и L представляет собой связующую группу, и каждый из оставшихся R независимо представляет собой:
g
(a) R-L-,
1
16
(b) C-C алкил, необязательно замещенный одним или более из гидрокси, амино, амидо, окса, карбокси, алкилкарбокси, карбонила, алкокси, амидо, карбамата, карбоната, галогена, фенила, бензила или их комбинаций,
3
12
(c) C-C циклоалкил, необязательно замещенный одним или более из алкила, гидрокси, амино, амидо, окса, карбонила, алкокси, амидо, карбамата, карбоната, галогена, фенила, бензила или их комбинаций,
6
14
(d) C-C арил, необязательно замещенный одним или более из алкила, гидрокси, амино, амидо, окса, карбокси, алкилкарбокси, карбонила, алкокси, амидо, карбамата, карбоната, галогена, фенила, бензила или их комбинаций,
(e) галоген,
(f) алкокси, циклический алкокси или арилокси,
(g) силокси,
(h) алкиленоксиалкил или алкоксиалкиленоксиалкил, такой как полиэтилениоксиалкил, полипропиленоксиалкил или поли(этиленоксисопропиленоксиалкил), или
(i) одновалентную силоксановую цепь, содержащую от 1 до 100 силоксановых повторяющихся звеньев, необязательно замещенных алкилом, алкокси, гидрокси, амино, окса, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбаматом, галогеном или их комбинациями; и
A
A
n составляет от 0 до 500, или от 0 до 200, или от 0 до 100, или от 0 до 20, причем предполагается, что, если n отлично от 0, то по n представляет собой распределение, имеющее моду, равную заявленному значению. Если n равно 2 или более, SiO-звенья могут содержать одинаковые или разные заместители R, и если присутствуют различные заместители R, то группы n могут иметь случайную или блочную конфигурацию.
A
A
A
В формуле A каждый из трех R может содержать полимеризуемую группу, альтернативно, каждый из двух R может содержать полимеризуемую группу, или альтернативно, один R может содержать полимеризуемую группу.
Примеры силиконсодержащих компонентов, подходящих для применения в изобретении, включают в себя, без ограничений, соединения, перечисленные в таблице C. Если соединения в таблице C содержат полисилоксановые группы, то количество повторяющихся звеньев SiO в таких соединениях, если не указано иное, предпочтительно составляет от 3 до 100, более предпочтительно от 3 до 40 или еще более предпочтительно от 3 до 20.
Таблица C
1
полидиметилсилоксаны с монометакрилоксипропильными и моно-н-бутильными концевыми группами (mPDMS) (предпочтительно содержащие от 3 до 15 повторяющихся звеньев SiO)
2
полидиметилсилоксан с моноакрилоксипропильными и моно-н-бутильными концевыми группами
3
полидиметилсилоксан с моно(мет)акрилоксипропильными и моно-н-метильными концевыми группами
4
полидиэтилсилоксан с моно(мет)акрилоксипропильными и моно-н-бутильными концевыми группами
5
полидиэтилсилоксан с моно(мет)акрилоксипропильными и моно-н-метильными концевыми группами
6
моно(мет)акриламидоалкилполидиалкилсилоксаны
7
моноалкилполидиарилсилоксаны с моно(мет)акрилоксиалкильными концевыми группами
8
3-метакрилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан (TRIS)
9
3-метакрилоксипропилбис(триметилсилокси)метилсилан
10
3-метакрилоксипропилпентаметилдисилоксан
11
моно(мет)акриламидоалкилполидиалкилсилоксаны
12
моно(мет)акриламидоалкилполидиметилсилоксаны
13
N-(2,3-дигидроксипропан)-N’-(пропилтетра(диметилсилокси)диметилбутилсилан)акриламид
14
N-[3-трис(триметилсилокси)силил]пропилакриламид (TRIS-Am)
15
2-гидрокси-3-[3-метил-3,3-ди(триметилсилокси) силилпропокси]пропилметакрилат (SiMAA)
16
2-гидрокси-3-метакрилоксипропилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан
17
<img file="00000025.jpg" he="26" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />полидиметилсилоксаны с моно(2-гидрокси-3-метакрилоксипропил)-пропилэфирными и моно-н-бутильными концевыми группами (OH-mPDMS) (содержащие от 4 до 30, или от 4 до 20, или от 4 до 15 повторяющихся звеньев SiO)
18
<img file="00000026.jpg" he="25" wi="135" img-content="undefined" img-format="jpg" />
19
<img file="00000027.jpg" he="26" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
20
<img file="00000028.jpg" he="49" wi="135" img-content="undefined" img-format="jpg" />
21
<img file="00000029.jpg" he="42" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
22
<img file="00000030.jpg" he="19" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
23
<img file="00000031.jpg" he="19" wi="122" img-content="undefined" img-format="jpg" />
24
<img file="00000032.jpg" he="59" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Дополнительные неограничивающие примеры подходящих силиконсодержащих компонентов перечислены в Таблице D. Если не указано иное, j2, где это применимо, предпочтительно составляет от 1 до 100, более предпочтительно от 3 до 40 или еще более предпочтительно от 3 до 15. В соединениях, содержащих j1 и j2, сумма j1 и j2 предпочтительно составляет от 2 до 100, более предпочтительно от 3 до 40 или еще более предпочтительно от 3 до 15.
Таблица D
25
<img file="00000033.jpg" he="50" wi="116" img-content="undefined" img-format="jpg" />
26
<img file="00000034.jpg" he="38" wi="116" img-content="undefined" img-format="jpg" />p составляет от 1 до 10
27
<img file="00000035.jpg" he="34" wi="114" img-content="undefined" img-format="jpg" />p составляет от 5 до 10
28
<img file="00000036.jpg" he="22" wi="160" img-content="undefined" img-format="jpg" />
29
<img file="00000037.jpg" he="25" wi="118" img-content="undefined" img-format="jpg" />
30
1,3-бис[4-(винилоксикарбонилокси)бут-1-ил]тетраметилдисилоксан
31
3-(винилоксикарбонилтио)пропил[трис(триметилсилокси)силан]
32
3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилаллилкарбамат
33
3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилвинилкарбамат
34
трис(триметилсилокси)силилстирол (Styryl-TRIS)
35
<img file="00000038.jpg" he="40" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" />
36
<img file="00000039.jpg" he="26" wi="155" img-content="undefined" img-format="jpg" />
37
<img file="00000040.jpg" he="24" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
38
<img file="00000041.jpg" he="41" wi="120" img-content="undefined" img-format="jpg" />
39
<img file="00000042.jpg" he="24" wi="113" img-content="undefined" img-format="jpg" />
40
<img file="00000043.jpg" he="24" wi="113" img-content="undefined" img-format="jpg" />
41
<img file="00000044.jpg" he="59" wi="139" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Возможно использование смесей силиконсодержащих компонентов. В качестве примера подходящие смеси могут включать, помимо прочего: смесь полидиметилсилоксана с концевыми моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропилокси)-пропильной и моно-н-бутильной группами (OH mPDMS) с различными молекулярными массами, такими как смесь OH mPDMS, содержащая 4 и 15 повторяющихся звеньев SiO; смесь OH mPDMS с различными молекулярными массами (например, содержащая 4 и 15 повторяющихся звеньев SiO) вместе с силиконовым сшивающим агентом, таким как бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропил полидиметилсилоксан (ac-PDMS); смесь 2-гидрокси-3-[3-метил-3,3-ди(триметилсилокси)силилпропокси]-пропилметакрилат (SiMAA) и полидиметилсилоксана (mPDMS) с концевыми монометакрилоксипропильной и моно-н-бутильной группами, такого как mPDMS 1000.
Силиконсодержащие компоненты для применения в настоящем изобретении могут иметь среднюю молекулярную массу от около 400 до около 4000 дальтон.
Силиконсодержащий(-ие) компонент(-ы) могут входить в состав в количестве, составляющем до около 95 масс.%, от около 10 масс.% до около 80 масс.%, от около 20 масс.% до около 70 масс.% от общего содержания реакционноспособных компонентов в реакционной смеси (за исключением разбавителей).
Полиамиды
Реакционная смесь может включать по меньшей мере один полиамид. Используемый в настоящем документе термин «полиамид» относится к полимерам и сополимерам, содержащим повторяющиеся звенья, в состав которых входят амидные группы. Полиамид может содержать циклические амидные группы, ациклические амидные группы и их комбинации и может представлять собой любой полиамид, известный специалистам в данной области техники. Ациклические полиамиды содержат боковые амидные группы и способны вступать в ассоциацию с гидроксильными группами. Циклические полиамиды содержат циклические амидные группы и способны вступать в ассоциацию с гидроксильными группами.
Примеры подходящих ациклических полиамидов включают полимеры и сополимеры, содержащие повторяющиеся звенья формул G1 и G2:
Формула G1
Формула G2
44
44
1
3
40
1
4
41
1
4
42
1
4
43
1
4
40
41
42
43
40
41
42
43
где X представляет собой непосредственную связь, -(CO)- или -(CONHR)-, причем R представляет собой C-C алкильную группу; R выбирают из H, замещенных или незамещенных C-C алкильных групп с линейной или разветвленной цепью; R выбирают из H, замещенных или незамещенных C-C алкильных групп с линейной или разветвленной цепью, аминогрупп, содержащих не более двух атомов углерода, амидных групп, содержащих не более четырех атомов углерода, и алкоксильных групп, содержащих не более двух атомов углерода; R выбирают из H, замещенных или незамещенных C-C алкильных групп с линейной или разветвленной цепью; или метила, этокси, гидроксиэтила и гидроксиметила; R выбирают из H, замещенных или незамещенных C-C алкильных групп с линейной или разветвленной цепью; или метила, этокси, гидроксиэтила и гидроксиметила; где количество атомов углерода в R и R, взятых вместе, равно 8 или менее, включая 7, 6, 5, 4, 3 или менее; и где число атомов углерода в R и R взятых вместе, равно 8 или менее, включая 7, 6, 5, 4, 3 или менее. Количество атомов углерода в R и R, взятых вместе, может составлять 6 или менее, или 4 или менее. Количество атомов углерода в R и R, взятых вместе, может составлять 6 или менее. В контексте настоящего документа замещенные алкильные группы включают алкильные группы, замещенные амино, амидными, эфирными, гидроксильными, карбонильными, карбоксильными группами или их комбинациями.
40
41
1
2
40
41
1
2
42
43
1
2
R и R могут быть независимо выбраны из H, замещенных или незамещенных C-C алкильных групп. X может представлять собой непосредственную связь, а R и R могут быть независимо выбраны из H, замещенных или незамещенных C-C алкильных групп. R и R могут быть независимо выбраны из H, замещенных или незамещенных C-C алкильных групп, метила, этокси, гидроксиэтила и гидроксиметила.
Ациклические полиамиды по настоящему изобретению могут содержать большинство повторяющихся звеньев формулы LV или формулы LVI, или ациклические полиамиды могут содержать по меньшей мере 50 мольных процентов повторяющихся звеньев формулы G или формулы G1, включая по меньшей мере приблизительно 70 мольных процентов и по меньшей мере приблизительно 80 мольных процентов. Конкретные примеры повторяющихся звеньев формулы G и формулы G1 включают повторяющиеся звенья, являющиеся производными N-винил-N-метилацетамида, N-винилацетамида, N-винил-N-метилпропионамида, N-винил-N-метил-2-метилпропионамида, N-винил-2-метилпропионамида, N-винил-N,N’-диметилмочевины, N, N-диметилакриламида, метакриламида и ациклических амидов формул G2 и G3:
Формула G2
Формула G3
Примеры приемлемых циклических амидов, которые могут быть использованы для получения циклических полиамидов настоящего изобретения, включают α-лактам, β-лактам, γ-лактам, δ-лактам и ε-лактам. Примеры приемлемых циклических полиамидов включают полимеры и сополимеры, содержащие повторяющиеся звенья формулы G4:
Формула G4
45
46
46
1
3
где R представляет собой атом водорода или метильную группу; где f равно целому числу от 1 до 10; где X представляет собой непосредственную связь, -(CO)- или -(CONHR)-, где R представляет собой C-C алкильную группу. В формуле LIX f может быть равно 8 или менее, включая 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1. В формуле G4 f может быть равно 6 или менее, включая 5, 4, 3, 2 или 1. В формуле G4 f может быть равно от 2 до 8, включая 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. В формуле LIX f может быть равно 2 или 3. Если X представляет собой прямую связь, f может составлять 2. В таких случаях циклический полиамид может представлять собой поливинилпирролидон (PVP).
Циклические полиамиды по настоящему изобретению могут содержать 50 мольных процентов или более повторяющегося звена формулы G4, или циклические полиамиды могут включать по меньшей мере 50 мольных процентов повторяющегося звена формулы G4, включая по меньшей мере 70 мольных процентов, и по меньшей мере 80 мольных процентов.
Полиамиды также могут представлять собой сополимеры, содержащие повторяющиеся звенья циклических и ациклических амидов. Дополнительные повторяющиеся звенья могут быть образованы из мономеров, выбранных из гидроксиалкил(мет)акрилатов, алкил(мет)акрилатов или других гидрофильных мономеров, и силоксанов, замещенных (мет)акрилатами. Любой из мономеров, указанных выше в качестве подходящих гидрофильных мономеров, может быть использован в качестве сомономера для образования дополнительных повторяющихся звеньев. Конкретные примеры дополнительных мономеров, которые могут использоваться для образования полиамидов, включают 2-гидроксиэтил(мет)акрилат, винилацетат, акрилонитрил, гидроксипропил(мет)акрилат, метил(мет)акрилат и гидроксибутил(мет)акрилат, дигидроксипропил(мет)акрилат, полиэтиленгликольмоно(мет)акрилат и т. п., и их смеси. Также могут быть введены ионные мономеры. Примеры ионных мономеров включают (мет)акриловую кислоту, N-[(этенилокси)карбонил]-β-аланин (VINAL, номер CAS 148969-96-4), 3-акриламидопропионовую кислоту (ACA1), 5-акриламидопентановую кислоту (ACA2), 3-акриламидо-3-метилбутановую кислоту (AMBA), 2-(метакрилоилокси)этилтриметиламмония хлорид (Q соль или METAC), 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновую кислоту (AMPS), 1-пропанаминий, N-(2-карбоксиэтил)-N,N-диметил-3-[(1-оксо-2-пропен-1-ил)амино]-, внутреннюю соль (CBT, карбоксибетаин; CAS 79704-35-1), 1-пропанаминий, N,N-диметил-N-[3-[(1-оксо-2-пропен-1-ил)амино]пропил]-3-сульфо-, внутреннюю соль (SBT, сульфобетаин, CAS 80293-60-3), 3,5-диокса-8-аза-4-фосфаундец-10-ен-1-аминий, 4-гидрокси-N,N,N-триметил-9-оксо-, внутреннюю соль, 4-оксид (9CI) (PBT, фосфобетаин, CAS 163674-35-9), 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин, 3-(диметил(4-винилбензил)аммонио)пропан-1-сульфонат (DMVBAPS), 3-((3-акриламидопропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (AMPDAPS), 3-((3-метакриламидопропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (MAMPDAPS), 3-((3-(акрилоилокси)пропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (APDAPS), метакрилоилокси)пропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (MAPDAPS).
w
Реакционная смесь мономера может содержать как ациклический полиамид, так и циклический полиамид или их сополимеры. Ациклический полиамид может быть любым из описанных в настоящем документе ациклических полиамидов или их сополимеров, а циклический полиамид может быть любым из описанных в настоящем документе циклических полиамидов или их сополимеров. Полиамид может быть выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона (PVP), поливинилметацетамида (PVMA), полидиметилакриламида (PDMA), поливинилацетамида (PNVA), поли(гидроксиэтил(мет)акриламида), полиакриламида и их сополимеров и смесей. Полиамид может представлять собой смесь PVP (например, PVP K90) и PVMA (например, имеющий M равное приблизительно 570 кДа).
Общее количество полиамидов в реакционной смеси может быть в диапазоне от 1 масс.% до около 35 масс.%, включая в диапазоне от около 1 масс.% до около 15 масс.%, и в диапазоне от около 5 масс.% до около 15 масс.% во всех случаях от общей массы реакционноспособных компонентов в реакционной мономерной смеси.
Безотносительно к какой-либо теории при использовании с силиконовым гидрогелем полиамид выступает в качестве как внутреннего смачиваемого агента. Полиамиды по настоящему изобретению могут быть неполимеризуемыми, и в этом случае их вводят в силиконовые гидрогели в качестве полувзаимопроникающих полимерных сеток. Полиамиды захватываются или физически удерживаются внутри силиконовых гидрогелей. Альтернативно полиамиды по настоящему изобретению могут быть полимеризуемыми, например представлять собой полиамидные макромеры или форполимеры, и в данном случае, являются ковалентно встроенными в силиконовые гидрогели. Также могут быть использованы смеси полимеризуемых и неполимеризуемых полиамидов.
Когда полиамиды вводят в состав реакционной мономерной смеси, они могут иметь среднечисленную молекулярную массу по меньшей мере 100 000 дальтон; более около 150 000; между от около 150 000 дальтон до около 2 000 000 дальтон; между от около 300 000 дальтон до около 1 800 000 дальтон; Могут быть использованы более высокомолекулярные полиамиды, если они совместимы с реакционной мономерной смесью.
Сшивающие агенты
По существу, в реакционную смесь желательно добавить один или более сшивающих агентов, также называемых сшивающими мономерами, многофункциональными макромерами и форполимерами. Сшивающие агенты могут быть выбраны из бифункциональных сшивающих агентов, трифункциональных сшивающих агентов, тетрафункциональных сшивающих агентов и их смесей, включая кремнийорганические и не являющиеся кремнийорганическими сшивающие агенты. Несиликонсодержащие сшивающие агенты включают этиленгликольдиметакрилат (EGDMA), тетраэтиленгликольдиметакрилат (TEGDMA), триметилолпропанатриметакрилат (TMPTMA), триаллилцианурат (TAC), глицеринметакрилат, метакрилоксиэтилвинилкарбонат (HEMAVc), аллилметакрилат, метиленбисакриламид (MBA) и полиэтиленгликольдиметакрилат, причем полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу до приблизительно 5000 дальтон. Сшивающие агенты применяются в обычных количествах, например, от приблизительно 0,000415 до приблизительно 0,0156 моль на 100 грамм реакционноспособных формул в реакционной смеси. В другом варианте, если гидрофильные мономеры и/или силиконсодержащие компоненты являются многофункциональными благодаря структуре молекулы или из-за наличия примесей, то дополнительное введение в реакционную смесь сшивающего агента является необязательным. Примеры гидрофильных мономеров и макромеров, которые могут выступать в роли сшивающих агентов и при их наличии которых не требуется введение в реакционную смесь дополнительных сшивающих агентов, включают полиэфиры с (мет)акрилатными и (мет)акриламидными концевыми группами. Специалистам в данной области известны и другие сшивающие агенты, которые могут быть использованы для получения силиконовых гидрогелей настоящего изобретения.
Может быть желательным выбирать сшивающие агенты с той же реакционной способностью, что у одного или более других реакционноспособных компонентах в составе. В некоторых случаях может быть желательным выбирать смесь сшивающих агентов с различной реакционной способностью для контроля некоторого физического, механического или биологического свойства полученного силиконового гидрогеля. На структуру и морфологию силиконового гидрогеля может также оказывать влияние разбавитель(-и) и используемые условия полимеризации.
Многофункциональные силиконсодержащие компоненты, включая макромеры, сшивающие агенты, форполимеры, также могут быть использованы для дополнительного повышения модуля упругости при сохранении прочности на разрыв. Силиконсодержащие сшивающие агенты могут быть использованы самостоятельно или в комбинации с другими сшивающими агентами. Примером силиконсодержащего компонента, который действует в качестве сшивающего агента, и при наличии которого не требуется добавления дополнительных сшивающих агентов в реакционную смесь, является α,ω-бисметакрилоксипропил полидиметилсилоксан. Другой пример представляет собой бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропил полидиметилсилоксан (ac PDMS).
Также могут быть использованы сшивающие агенты, которые имеют жесткие химические структуры и полимеризуемые группы, участвующие в свободнорадикальной полимеризации. Не имеющие ограничительного характера примеры подходящих жестких структур включают сшивающие агенты, содержащие
и бензильное кольцо, такие как 1,4-фенилендиакрилат, 1,4-фенилендиметакрилат, 2,2-бис(4-метакрилоксифенил)-пропан, 2,2-бис[4-(2-акрилоксиэтокси)фенил]пропан, 2,2-бис[4-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропокси)фенил]пропан и 4-винилбензилметакрилат и их комбинации. Жесткие сшивающие агенты могут быть введены в количествах между приблизительно 0,5 и приблизительно 15, или 2-10, 3-7 в расчете на суммарную массу всех реакционных компонентов. Физические и механические свойства силиконовых гидрогелей настоящего изобретения могут быть оптимизированы для конкретного применения путем корректирования компонентов реакционной смеси.
Не имеющие ограничительного характера примеры силиконовых сшивающих агентов также включают в себя многофункциональные силиконсодержащие компоненты, представленные выше в таблице D.
Дополнительные составляющие
Реакционная смесь может содержать дополнительные компоненты, такие как, помимо прочего, разбавители, инициаторы, УФ-поглотители, поглотители видимого света, фотохромные соединения, лекарственные препараты, нутрицевтики, противомикробные вещества, красители, пигменты, сополимеризуемые красители и неполимеризуемые красители, разделительные агенты и их комбинации.
Классы подходящих разбавителей для реакционных смесей силиконовых гидрогелей включают спирты, имеющие от 2 до 20 атомов углерода, амиды, имеющие от 10 до 20 атомов углерода, полученные из первичных аминов, и карбоновые кислоты, имеющие от 8 до 20 атомов углерода. Разбавители могут представлять собой первичные, вторичные и третичные спирты.
По существу, реакционноспособные компоненты смешивают с разбавителем для образования реакционной смеси. Приемлемые разбавители известны специалистам в данной области. Приемлемые разбавители для силиконовых гидрогелей описаны в WO 03/022321 и US 6020445, описание которых включено в настоящий документ путем ссылки.
Классы приемлемых разбавителей для реакционных смесей силиконовых гидрогелей включают спирты, имеющие от 2 до 20 атомов углерода, амиды, имеющие от 10 до 20 атомов углерода, полученные из первичных аминов, и карбоновые кислоты, имеющие от 8 до 20 атомов углерода. Могут быть использованы первичные и третичные спирты. Предпочтительные классы включают в себя спирты, имеющие от 5 до 20 атомов углерода, и карбоновые кислоты, имеющие от 10 до 20 атомов углерода.
Конкретные разбавители, которые могут быть использованы, включают в себя 1-этокси-2-пропанол, диизопропиламиноэтанол, изопропанол, 3,7-диметил-3-октанол, 1-деканол, 1-додеканол, 1-октанол, 1-пентанол, 2-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 3-метил-3-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2-пропанол, 1-пропанол, этанол, 2-этил-1-бутанол, (3-ацетокси-2-гидроксипропилокси)пропилбис(триметилсилокси)метилсилан, 1-трет-бутокси-2-пропанол, 3,3-диметил-2-бутанол, трет-бутоксиэтанол, 2-октил-1-додеканол, декановую кислоту, октановую кислоту, додекановую кислоту, 2-(диизопропиламино)этанол, их смеси и т. п. Примеры амидных разбавителей включают N,N диметил пропионамид и диметилацетамид.
Предпочтительные разбавители включают в себя 3,7-диметил-3-октанол, 1-додеканол, 1-деканол, 1-октанол, 1-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 3-метил-3-пентанол, 2-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2-этил-1-бутанол, этанол, 3,3-диметил-2-бутанол, 2-октил-1-додеканол, декановую кислоту, октановую кислоту, додекановую кислоту, их смеси и т. п.
Более предпочтительные разбавители включают в себя 3,7-диметил-3-октанол, 1-додеканол, 1-деканол, 1-октанол, 1-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 1-додеканол, 3-метил-3-пентанол, 1-пентанол, 2-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2-этил-1-бутанол, 3,3-диметил-2-бутанол, 2-октил-1-додеканол, их смеси и т. п.
По существу, нет никаких специальных ограничений на количество присутствующего разбавителя, если разбавитель наличествует. Если использован разбавитель, он может присутствовать в количестве в диапазоне от около 2 мас.% до около 70 мас.%, включая в диапазоне от около 5 мас.% до около 50 мас.%, и в диапазоне от около 15 мас.% до около 40 мас.% от общей массы реакционных смесей (включая реакционноспособные и нереакционноспособные формулы). Могут быть использованы смеси разбавителей.
В реакционной смеси может быть использован инициатор полимеризации. Инициаторы полимеризации могут включать по меньшей мере один из лауроилпероксида, бензоилпероксида, изопропилперкарбоната, азобисизобутиронитрила и т. п., которые генерируют свободные радикалы при умеренно повышенных температурах, и фотосенсибилизирующие системы, такие как ароматические альфа-гидроксикетоны, алкоксиоксибензоины, ацетофеноны, акрилфосфиноксиды, бисацилфосфиноксиды и третичный амин плюс дикетон, их смеси и т. п. Иллюстративными примерами фотоинициаторов являются 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-он, бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилпентилфосфиноксид (DMBAPO), бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819), 2,4,6-триметилбензилдифенилфосфиноксид и 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфиноксид, бензоинметиловый эфир и комбинация камфорхинона и этил-4-(N,N-диметиламино)бензоата.
Реализуемые на рынке (компанией IGM Resins B.V., Нидерланды) чувствительные к воздействию видимого света системы инициаторов включают Irgacure 819, Irgacure 1700, Irgacure 1800, Irgacure 819, Irgacure 1850 и инициатор Lucrin TPO. Реализуемые на рынке (компанией IGM Resins B.V.) чувствительные к УФ-излучению фотоинициаторы включают Darocur 1173 и Darocur 2959. Эти и другие фотоинициаторы, которые могут применяться, описаны в томе III Photoinitiators for Free Radical Cationic & Anionic Photopolymerization, том III, 2-е издание J. V. Crivello и K. Dietliker; edited by G. Bradley; John Wiley and Sons; New York; 1998. Инициатор используют в реакционной смеси в эффективных количествах для инициирования фотополимеризации реакционной смеси, например, от около 0,1 до около 2 частей по массе на 100 частей реакционной мономерной смеси. Полимеризация реакционной смеси может быть инициирована с помощью грамотно подобранного нагрева, или воздействия видимого или ультрафиолетового света, или других способов в зависимости от используемого инициатора полимеризации. В другом варианте инициирование может быть проведено с помощью электронного луча без фотоинициатора. Однако если используют фотоинициатор, то предпочтительными инициаторами являются бисацилфосфиноксиды, такие как бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819) или комбинация 1-гидроксициклогексилфенилкетона и бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилфенилфосфиноксида (DMBAPO).
Реакционная смесь для изготовления офтальмологических устройств по настоящему изобретению помимо соединения формулы I может содержать любое из полимеризуемых соединений и необязательных компонентов, описанных выше.
Реакционная смесь может содержать: соединение формулы I и гидрофильный компонент.
Реакционная смесь может содержать: соединение формулы I и гидрофильный компонент, выбранный из DMA, NVP, HEMA, VMA, NVA, метакриловой кислоты и их смесей. Предпочтительными являются смеси HEMA и метакриловой кислоты.
Реакционная смесь может содержать: соединение формулы I, гидрофильный компонент и силиконсодержащий компонент.
Реакционная смесь может содержать: соединение формулы I, гидрофильный компонент, выбранный из DMA, HEMA, и их смеси; силиконсодержащий компонент, выбранный из 2-гидрокси-3-[3-метил-3,3-ди(триметилсилокси)силилпропокси]пропилметакрилата (SiMAA), полидиметилсилоксана с концевыми монометакрилоксипропильной и моно-н-бутильной группами (mPDMS), полидиметилсилоксана с концевыми моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропилокси)-пропильной и моно-н-бутильной группами (OH-mPDMS) и их смесей; и смачивающий агент (предпочтительно PVP или PVMA). Для гидрофильного компонента предпочтительными являются смеси DMA и HEMA. Для силиконсодержащего компонента предпочтительными являются смеси SiMAA и mPDMS.
Реакционная смесь может содержать: соединение формулы I, гидрофильный компонент, содержащий смесь DMA и HEMA; силиконсодержащий компонент, содержащий смесь OH-mPDMS, имеющую от 2 до 20 повторяющихся единиц (предпочтительно смесь, имеющую от 4 до 15 повторяющихся единиц). Реакционная смесь предпочтительно дополнительно содержит силиконсодержащий сшивающий агент, такой как ac-PDMS. Также предпочтительно, чтобы реакционная смесь содержала смачивающий агент (предпочтительно DMA, PVP, PVMA или их смеси).
Реакционная смесь может содержать: соединение формулы I; от около 1 мас.% до около 15 мас.% по меньшей мере одного полиамида (например, ациклического полиамида, циклического полиамида или их смесей); по меньшей мере один первый монофункциональный гидроксилзамещенный поли(двузамещенный силоксан), содержащий от 4 до 8 силоксановых повторяющихся звеньев (например, OH-mPDMS, где n равно от 4 до 8, предпочтительно n равно 4); по меньшей мере один второй гидроксилзамещенный поли(двузамещенный силоксан), представляющий собой монофункциональный гидроксилзамещенный поли(двузамещенный силоксан), имеющий от 10 до 200 или 10-100, или 10-50 или 10-20 силоксановых повторяющихся звеньев (например, OH-mPDMS, где n равно от 10 до 200 или 10-100, или 10-50, или 10-20, или предпочтительно n равно 15); от около 5 мас.% до около 35 мас.% по меньшей мере одного гидрофильного мономера; и в некоторых случаях многофункциональный гидроксилзамещенный поли(двузамещенный силоксан), имеющий от 10 до 200 или от 10 до 100 силоксановых повторяющихся звеньев (например, ac-PDMS). Первый монофункциональный гидроксилзамещенный поли(двузамещенный силоксан) и второй гидроксилзамещенный поли(двузамещенный силоксан) предпочтительно присутствуют в концентрациях, обеспечивающих отношение массовой доли первого монофункционального гидроксилзамещенного поли(двузамещенного силоксана) к массовой доле второго гидроксилзамещенного поли(двузамещенного силоксана), равное 0,4-1,3 или 0,4-1,0.
Вышеупомянутые реакционные смеси могут содержать необязательные ингредиенты, такие как, помимо прочего, один или более инициаторов, внутренние смачивающие агенты, сшивающие агенты, другие поглотители УФ-/ HEV- излучения и разбавители.
Если мономер, подходящий для изготовления офтальмологического устройства, описанного выше, представляет собой комбинацию гидрофильного компонента и силиконсодержащего компонента, продукт реакции предпочтительно содержит повторяющиеся звенья, полученные из соединения формулы I, отличного от соединения формулы I-z:
формула I-z
Следует отметить, что соединение формулы I-z может по-прежнему присутствовать в продукте реакции, но предпочтительно, чтобы также присутствовали и другие соединения формулы I.
Отверждение гидрогелей и изготовление линзы
Реакционные смеси могут быть образованы любым способом, известным в данной области техники, таким как взбалтывание или перемешивание, и применяться для образования полимерных изделий или устройств известными способами. Реакционноспособные компоненты смешивают вместе с разбавителем или без него с образованием реакционной смеси.
Например, офтальмологические устройства могут быть получены путем смешивания реакционноспособных компонентов и в некоторых случаях необязательно разбавителя(-ей) с инициатором полимеризации и отверждением в надлежащих условиях с образованием продукта, которому впоследствии можно придать соответствующую форму путем токарной обработки, фрезеровки и т. п. В другом варианте реакционная смесь может быть помещена в пресс-форму и впоследствии полимеризована в соответствующее изделие.
Способ изготовления отформованного офтальмологического устройства, такого как силикон-гидрогелевая контактная линза, может содержать: подготовку реакционной мономерной смеси; перемещение реакционной мономерной смеси в первую пресс-форму; помещение второй пресс-формы наверх первой пресс-формы, заполненной реакционной мономерной смесью; и отверждение реакционной мономерной смеси путем свободнорадикальной сополимеризации с образованием силиконового гидрогеля в форме контактной линзы.
Реакционная смесь может быть отверждена посредством любого известного способа формования реакционной смеси при изготовлении контактных линз, включая центробежное литье и статическое литье. Способы центробежного литья описаны в патентах США № 3408429 и 3660545, а способы статического литья описаны в патентах США № 4113224 и 4197266. Контактные линзы настоящего изобретения могут быть образованы путем прямого формования силиконовых гидрогелей, что является экономичным и позволяет точно контролировать окончательную форму гидратированной линзы. При использовании данного способа реакционную смесь помещают в пресс-форму, имеющую форму готового силиконового гидрогеля, и реакционную смесь подвергают воздействию условий, в которых полимеризуют мономеры, получая таким образом полимер, форма которого приблизительно соответствует желаемой форме готового продукта.
После полимеризации линзу могут подвергать экстрагированию для удаления непрореагировавших компонентов, после чего линзу извлекают из пресс-формы. Экстрагирование может быть проведено с использованием обычных экстрагентов, таких как органические растворители, например спирты, или может быть проведено с использованием водных растворов.
Водные растворы представляют собой растворы, содержащие воду. Водные растворы по настоящему изобретению могут содержать по меньшей мере около 20 мас.% воды или по меньшей мере около 50 мас.% воды, или по меньшей мере около 70 мас.% воды, или по меньшей мере около 95 мас.% воды. Водные растворы могут также включать дополнительные водорастворимые формулы, такие как неорганические соли или разделительные агенты, смачивающие агенты, антифрикционные добавки, лекарственные и нутрицевтические формулы, их комбинации и т. п. Разделительные агенты представляют собой соединения или смеси соединений, которые в сочетании с водой сокращают время, необходимое для извлечения контактной линзы из пресс-формы, по сравнению со временем, необходимым для извлечения такой линзы с использованием водного раствора, не содержащего разделительный агент. Водные растворы могут не требовать специального обращения, например очистки, переработки или специальных процедур утилизации.
Экстрагирование может выполняться, например, путем погружения линзы в водный раствор или путем воздействия на линзу потока водного раствора. Экстракция может также включать в себя, например, одно или более из: нагревания водного раствора; перемешивания водного раствора; повышения уровня вспомогательного разделительного агента в водном растворе до уровня, достаточного для извлечения линзы; механического или ультразвукового перемешивания линзы; и введения в водный раствор по меньшей мере одного выщелачивающего или экстракционного вспомогательного средства до уровня, достаточного для облегчения адекватного удаления непрореагировавших компонентов из линзы. Вышеупомянутые процессы можно проводить последовательно или непрерывно с дополнительным воздействием или без дополнительного воздействия нагреванием, перемешиванием или и тем и другим.
Для облегчения выщелачивания и извлечения может потребоваться физическое перемешивание. Например, та часть пресс-формы, к которой прикреплена готовая линза, может быть подвергнута вибрации или движению вперед-назад внутри водного раствора. Другие способы могут включать в себя пропускание ультразвуковых волн через водный раствор.
Линзы могут быть стерилизованы известными способами, такими как, помимо прочего, автоклавирование.
Как указано выше, предпочтительные офтальмологические устройства представляют собой контактные линзы, более предпочтительно мягкие гидрогелевые контактные линзы. Длины волн и процентные значения пропускания, описанные в настоящем документе, могут быть измерены на различной толщине линз с использованием, например, методик, описанных в примерах. В качестве примера предпочтительная толщина центральной части для измерения спектров пропускания в мягкой контактной линзе может составлять от 80 до 100 микрон, или от 90 до 100 микрон, или от 90 до 95 микрон. Как правило, измерение может быть выполнено в центре линзы при помощи, например, прибора с прорезью шириной 4 нм. Для получения описанных выше характеристик можно использовать различные концентрации одного или более полимеризуемых поглощающих высокоэнергетическое излучение соединений. Например, концентрация может находиться в диапазоне, составляющем по меньшей мере 1 процент или по меньшей мере 2 процента; и до 10 процентов или до 5 процентов от массовой доли всех компонентов в реакционной смеси, за исключением разбавителя. Типичная концентрация может находиться в диапазоне от 3 до 5 процентов.
Силикон-гидрогелевые офтальмологические устройства (например, контактные линзы) в соответствии с изобретением предпочтительно обладают следующими свойствами. Все приведенные значения предваряются модификатором «приблизительно», и устройства могут иметь любую комбинацию из перечисленных свойств. Свойства могут быть определены способами, известными специалистам в данной области, например, как описано в патентной заявке США US20180037690, содержание которой включено в настоящий документ путем ссылки.
Концентрация воды, %: по меньшей мере 20% или по меньшей мере 25%, и до 80% или до 70%
Мутность: 30% или менее или 10% или менее
Динамический краевой угол натекания (способ с использованием пластины Вильгельми): 100° или менее или 80° или менее; или 50° или менее
Модуль упругости при растяжении (фунтов на кв. дюйм): 120 или менее, или от 80 до 120
Проницаемость кислорода (Dk, барреры): по меньшей мере 80 или по меньшей мере 100, или по меньшей мере 150, или по меньшей мере 200
Удлинение при растяжении на разрыв: по меньшей мере 100
Для ионных силиконовых гидрогелей также могут быть предпочтительными следующие свойства (в дополнение к перечисленным выше):
Поглощение лизоцима (мкг/линза): по меньшей мере 100 или по меньшей мере 150, или по меньшей мере 500, или по меньшей мере 700
Поглощение поликватерния 1 (PQ1) (%): 15 или менее, или 10 или менее, или 5 или менее
Некоторые варианты осуществления изобретения будут подробно описаны в представленных ниже примерах.
ПРИМЕРЫ
Способы тестирования
Спектры соединений в растворе в УФ- и видимой области измеряли с помощью сканирующего спектрометра Perkin Elmer Lambda 45, Agilent Cary 6000i или Ocean Optics QE65 PRO (источник света DH-2000-BAL). Перед использованием прибор термически уравновешивали в течение по меньшей мере тридцати минут. Для прибора Perkin Elmer диапазон сканирования составлял 200-800 нм; скорость сканирования составляла 960 нм в минуту; ширина прорези составляла 4 нм; режим был установлен на пропускание или поглощение; и выбрана коррекция базовой линии. Для прибора Cary диапазон сканирования составлял 200-800 нм; скорость сканирования составляла 600 нм/мин; ширина прорези составляла 2 нм; режим был на пропускание или поглощение; и выбрана коррекция базовой линии. Для прибора Ocean Optics диапазон сканирования составлял 200-800 нм; ширина прорези составляла 10 мкм; режим был на пропускание или поглощение; и выбрана коррекция базовой линии. Перед анализом образцов с использованием функции автоматической установки на нуль проводили коррекцию базовой линии.
Спектры контактных линз, сформированных частично из заявленных композиций, в УФ- и видимой области измеряли с помощью сканирующего спектрометра Perkin Elmer Lambda 45 UV/VIS, Agilent Cary 6000i UV/VIS или Ocean Optics UV/VIS. Перед использованием прибор термически уравновешивали в течение по меньшей мере тридцати минут. Коррекцию базовой линии проводили с помощью кювет, содержащих двухгнездные пластмассовые держатели для линз и одинаковые растворители. Эти два двухгнездных держателя для контактных линз были выполнены с возможностью удержания образца в кварцевой кювете в месте, через которое проходит падающий свет. Контрольная кювета также содержала двухгнездный держатель. Для обеспечения постоянной толщины образцов все линзы были изготовлены с использованием идентичных пресс-форм. Толщину центра контактной линзы измеряли с помощью электронного толщиномера. Приведенные значения толщины центральной части и спектры пропускания получены путем усреднения данных по трем отдельным линзам.
Важно обеспечить полную чистоту и сухость наружных поверхностей кюветы и отсутствие пузырьков воздуха в ней. Воспроизводимость результатов измерения улучшается, когда контрольную кювету и ее держатель для линзы не заменяют на другие, и когда во всех образцах используют одну и ту же анализируемую кювету и ее держатель для линзы, убеждаясь при этом, что обе кюветы надлежащим образом вставлены в прибор.
В примерах и фигурах будут применяться следующие сокращения, значения которых приведены ниже:
л: литр(-ов)
мл: миллилитр(-ов)
Эквив. или экв.: эквивалент
кг: килограмм
г: грамм
мг: миллиграмм
моль: моль(-ей)
ммоль: миллимоль(-ей)
Да: дальтон или г/моль
кДа: килодальтон или атомная единица массы, равная 1000 дальтон
мин: минута(-ы)
мкм: микрометр(-ов)
нм: нанометр(-ы)
1
N ЯМР: спектроскопия ядерного магнитного резонанса
УФ-ВИД: спектроскопия в видимой и ультрафиолетовой областях спектра
ТСХ: тонкослойная хроматография
BC: пластмассовая пресс-форма задней или основной криволинейной поверхности
FC: пластмассовая пресс-форма передней криволинейной поверхности
PP: полипропилен, который представляет собой гомополимер пропилена
TT: Tuftec, который представляет собой гидрированный стирол-бутадиеновый блок-сополимер (Asahi Kasei Chemicals)
Z: Zeonor, который представляет собой полициклоолефиновый термопластичный полимер (Nippon Zeon Co Ltd)
DMA: N, N-диметилакриламид (Jarchem)
HEMA: 2-гидроксиэтилметакрилат (Bimax)
PVP K90: поли (N-винилпирролидон) (ISP Ashland)
TEGDMA: тетраэтиленгликольдиметакрилат (Esstech)
Irgacure или Omnirad 1870: смесь бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4,4-триметилпентилфосфиноксида и 1-гидроксициклогексилфенилкетона (IGM Resins или BASF или Ciba Specialty Chemicals)
n
mPDMS: полидиметилсилоксан с моно-н-бутильными и монометакрилоксипропильными концевыми группами (M=800-1500 дальтон) (Gelest)
SiMAA: 2-пропеновая кислота, 2-метил-2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]дисилоксанил]пропокси]пропиловый эфир (Toray) или 3-(3-(1,1,1,3,5,5,5-гептаметилтрисилоксан-3-ил)пропокси)-2-гидроксипропилметакрилат
Norbloc: 2-(2’-гидрокси-5-метакрилоксиэтилфенил)-2H-бензотриазол (Janssen)
RB247: 1,4-Бис[2-метакрилоксиэтиламино]-9,10-антрахинон
TL03 источники света: Лампы Phillips TLK 40W/03
СИД: светодиод
D3O: 3,7-диметил-3-октанол (Vigon)
DIW: деионизированная вода
MeOH: метанол
IPA: изопропиловый спирт
DMF: N, N-диметилформамид
DMSO: диметилсульфоксид
2
2
DCM или CHCl: дихлорметан или метиленхлорид
DCE: 1,2-дихлорэтан
3
CDCl: дейтрохлороформ
PhOH: фенол
2
4
HSO: серная кислота
HCl: соляная кислота
pTsOH: p-толуолсульфоновая кислота
2
AcO: уксусный ангидрид
2
3
CsCO: карбонат цезия
2
SOCl: тионил хлорид
NaH: гидрид натрия
CPTP: 2-(3-хлорпропокси)тетрагидро-2H-пиран
NaI: иодид натрия
забуференный боратом раствор для хранения: 18,52 граммов (300 ммоль) борной кислоты, 3,7 граммов (9,7 ммоль) декагидрата бората натрия и 28 граммов (197 ммоль) сульфата натрия растворяли в количестве деионизированной воды, достаточном для заполнения 2-литровой мерной колбы.
Получение 1. Синтез 2-(2-цианоацетамидо)этилметакрилата
Метилцианоацетат (40 г, 0,4037 моль) и 25 мл дихлорметана перемешивали в круглодонной колбе с тремя горловинами объемом 500 мл с обратным холодильником в азотной атмосфере. 2-аминоэтанол (23,8 грамм, 0,3897 моль, ~0,97 экв.) добавляли к раствору через капельную воронку, после чего температура повысилась, и метиленхлорид начал стекать. После прекращения экзотермической реакции проводили внешний нагрев для продолжения плавного обратного стока в течение двух часов в общей сложности, после чего не обнаруживали этаноламина при определении с помощью тонкослойной хроматографии.
Реакцию можно также проводить при комнатной температуре и выполнять в течение нескольких часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали весь метиленхлорид при пониженном давлении. Остаточное масло трижды промывали 50 мл этилацетата для удаления непрореагировавшего исходного материала и неполярных примесей. Затем остаточный этилацетат удаляли при пониженном давлении и полученное масло использовали для ацилирования без какой-либо дополнительной очистки.
1
3
3
2
2
2
Неочищенное производное N-2-гидроксиэтилацетамида растворяли в 150 мл дихлорметана, содержащего 40 г пиридина (~ 0,5 моль), в круглодонной колбе с тремя горловинами, оснащенной обратным холодильником, капельной воронкой и магнитной мешалкой. Колбу погружали на ледяную баню и оставляли остывать до около 0 °C. Метакрилоилхлорид (45,76 г, ~0,44 моль) добавляли по каплям из капельной воронки, оставляли полученную реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры при постоянном помешивании системы. В колбу добавляли метанол (20 мл) для остановки реакции любого непрореагировавшего метакрилоилхлорида. Летучие компоненты удаляли путем выпаривания на ротационном испарителе при пониженном давлении и сырой продукт растворяли в 800 мл разбавленной водной HCl. Полученный водный раствор трижды экстрагировали 100 мл гексана в делительной воронке для удаления любых неполярных примесей. Органические слои отбрасывали. К водному слою прибавляли хлорид натрия, который затем трижды экстрагировали 300 мл этилацетата. Около 50 миллиграмм BHT прибавляли к комбинированным органическим фракциям в качестве ингибитора, а этилацетат удаляли путем выпаривания на ротационном испарителе при пониженном давлении. Полученный сырой продукт кристаллизовали из раствора во время удаления растворителя. После того, как в колбе оставалось около 100 мл этилацетата, добавляли 250 мл гексана и отделяли сырой продукт вакуумным фильтрованием с помощью воронки из фриттованного стекла. При анализе методом тонкослойной хроматографии обнаружено одно соединение. Фильтрационный осадок дважды промывали 150 мл гексана, а затем сушили в вакууме при температуре 40 °C с получением 53 г (выход около 70%) 2-(2-цианоацетамидо)этилметакрилата. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 1,93 (3H, s, CH), 3,36 (2H, s, CNCH), 3,60 (2H, dd, CHNH), 4,26 (2H, t, CHOC=O), 5,59 (1H, m, винильный), 6,11 (1H, bs, винильный), 6,52 (1H, bs, NH).
Пример 1. Синтез изомеров смеси (E и Z)-2-(2-циано-2-(9H-тиено[3,2-b]тихромен-9-илиден)ацетамидо)этилметакрилата и (E и Z)-2-циано-N-(2-((3-метилбута-1,3-диен-2-ил)окси)этил)-2-(4H-тиено[2,3-b]тихромен-4-илиден)ацетамида (соединение A), как показано на схеме 1
Схема 1
1
3
3
2
2
К перемешиваемой суспензии в количестве 7,0 г 9H-тиено[3,2-b]тихромен-9-она и 4H-тиено[2,3-b]тихромен-4-она (0,032 моль) в 40 мл безводного 1,2-дихлорэтана в атмосфере азота по каплям добавляли оксалилхлорид (25 граммов, ~ 3 экв.) в течение пяти минут. Смесь быстро потемнела, и наблюдали постепенную экзотермическую реакцию. После прекращения экзотермической реакции смесь нагревали в течение 6 часов при температуре 55 °C. После этого систему охлаждали до комнатной температуры и выпаривали летучие вещества при пониженном давлении с получением твердого вещества. В атмосфере азота к твердому веществу добавляли раствор в количестве 7,0 г 2-(2-цианоацетамидо)этилметакрилата (~0,036 моль) и 5,0 г триэтиламина (избыток) в 50 мл безводного дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, а затем осторожно нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Систему охлаждали до комнатной температуры, и выпаривали летучие вещества при пониженном давлении. Сырые продукты растворяли в теплом этилацетате и фильтровали. Фильтрат сконцентрировали. После очистки в силикагелевой колонке (смесь обозначена как соединение A) выделяли смесь целевых молекул. Смесь изомеров: соединение A (смесь изомеров) H ЯМР (CDCl) 1,85-1,94 (3H, м, CH), 3,51-3,69 (2H, множественные сигналы, CH), 4,10-4,29 (2 H, множественные сигналы, CH), 5,54-5,58 (1H, множественные сигналы, винильный), 6,00-6,12 (1 H, множественные сигналы, винильный), 6,10-6,49 (1H, множественные сигналы, NH), 6,89-8,54 (6H, множественные сигналы, ArH)δ
Спектр пропускания УФ-ВИД раствора соединения А в метаноле с концентрацией 0,2 ммоль/л показан на фиг. 1.
Пример 3. Синтез смеси изомеров (E)-2-(2-циано-2-(2-пропокси-9H-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этилметакрилата и (Z)-2-(2-циано-2-(2-пропокси-9H-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этилметакрилата (соединение C), как показано на схеме 3
Схема 3
К перемешиваемой суспензии в количестве 2,28 г 2-гидрокситиоксантенона (0,01 моль) и 5,0 г карбоната цезия в безводном DMSO в атмосфере азота добавляли 1,5 г 1-бромпропана (~1,25 экв.) и полученную смесь нагревали в течение ночи при 60 °C. Реакционную смесь охлаждали и выливали в 300 мл этилацетата. Органические слои экстрагировали 3 раза с использованием 300 мл 1%-го водного хлорида натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а неочищенный материал использовали на следующем этапе как есть.
1
3
2
3
2
2
К неочищенному пропиловому эфиру добавляли тионилхлорид (10 г, 0,085 моль) в атмосфере азота и смесь перемешивали в течение часа при нагревании с обратным холодильником. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали летучие вещества при пониженном давлении. Систему помещали обратно в атмосферу азота и добавляли раствор 2-(2-цианоацетамидо)этилметакрилата (3,0 г, ~1,5 экв.) и 5,0 г пиридина (избыток) в 30 мл безводного дихлорметана. Смесь перемешивали с осторожным нагреванием с обратным холодильником в течение еще 3 часов. Систему охлаждали до комнатной температуры и выпаривали летучие вещества при пониженном давлении. Сырые продукты повторно растворяли в этилацетате и экстрагировали разбавленным водным HCl. Органический слой концентрировали и выделяли смесь продуктов методом хроматографии на силикагелевой пробке (смесь обозначена как соединение С). Соединение C (смесь изомеров) - H ЯМР (CDCl3) - δ0,99 (3H, m, CH), 1,57-1,85 (2H, m, CH и 3H, m, CH), 3,48 (2H, m, CH), 3,84 (1H, t, J=6 Гц), 3,98 (1H, t, J=6 Гц), 4,0 (2H, m, CH), 5,54 (1H, m, винильный), 5,85 (1H, m, NH), 5,96 и 5,97 (1H, уш. (2 сигнала), NH), 6,78-8,14 (6H, Ar).
Спектр пропускания УФ-ВИД раствора соединения C в метаноле с концентрацией 0,2 ммоль/л показан на фиг. 1.
Пример 4. Синтез 3-(9-(дицианометилен)акрипиридин-10(9 H)-ил)пропилметакрилата (соединение D), как показано на схеме 4
Схема 4
p
Акридон (3,92 г, 0,02 моль) и 0,8 г 60 масс.% суспензии гидрида натрия в минеральном масле (0,02 моль) перемешивали в 20 мл безводного N, N-диметилформамида в атмосфере азота. После прекращения выделения газообразного водорода в колбу добавляли 3,9 г 2-(3-хлорпропокси)тетрагидро-2H-пирана (~1,1 экв.), а затем 250 мг йодида натрия и смесь нагревали в колбонагревателе до 90 °C в течение ночи. Систему охлаждали до комнатной температуры, смесь выливали в воду и перемешивали в течение 15 минут. Полученные твердые вещества фильтровали и осадок на фильтре промывали дихлорметаном для удаления большей части непрореагировавшего акридона. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 200 мл метанола, добавляли 200 мг -толуолсульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Удаление защитных групп было завершено по результатам ТСХ после перемешивания в течение ночи. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут после добавления 2 г карбоната натрия. Суспензию фильтровали и летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Полученные твердые вещества перемешивали в 100 мл холодного метанола и фильтровали. Нерастворимый материал представлял собой смесь непрореагировавшего акридона и требуемого продукта, который, тем не менее, непосредственно использовали на следующем этапе.
Смесь 10-(3-гидроксипропил)акридин-9(10H)-она и акридин-9(10H)-она (1,6 г, < 6,28 ммоль исходного материала) и 3 г триэтиламина (~30 ммоль) перемешивали в 70 мл охлажденного метиленхлорида. Метакрилоилхлорид (1,0 г, 9,6 ммоль) добавляли к смеси по каплям в систему, после чего давали нагреться до комнатной температуры. После видимого завершения ацилирования летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и выделяли продукт в виде смеси 6:1 вместе с N-ацилированным (метакриламид) акридиновым производным после фильтрации сквозь тонкий слой силикагеля.
1
3
2
Малононитрил (1 г, 0,015 моль) и 0,5 г смеси 3-(9-оксоакридин-10(9 H)-ил)пропилметакрилата и 10-метакрилоилакридин-9(10 H)-она (< 1,56 ммоль) нагревали при 130 °C в ~ 10 мл уксусного ангидрида и отслеживали реакцию посредством ТСХ. Реакция выглядела завершенной через 6 часов, поскольку в качестве основного продукта реакции наблюдалось ярко-оранжевое неполярное пятно. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем к ней добавляли воду при непрерывном перемешивании в течение еще 30 минут. Образовавшийся осадок выделяли фильтрованием, а затем осадок на фильтре промывали несколько раз водой с помощью воронки из фриттованного стекла. Органические слои растворяли в дихлорметане, фильтровали и продукт очищали после хроматографии на силикагеле с помощью смеси этилацетата и дихлорметана (соединение D). Соединение D H ЯМР (CDCl3) - δ2,00 (3H, уш., CH), 2,34 (2H, m, CH), 4,36 (2H, t, J=6 Гц), 4,45 (2H, m), 5,66 (1H, m, винильный), 6,17 (1H, m, винильный), 7,31 (2H, ddd, J=8,5, 7,0, 1,5 Гц, ArH), 7,48 (2H, d, 8,5 Гц, ArH), 7,67 (2H, ddd, J=7,5, 7,0, 1,5 Гц, ArH), 8,51 (2H, dd, J=8,5, 1,5 Гц, ArH).
Спектр пропускания УФ-ВИД раствора соединения D в метаноле с концентрацией 0,2 ммоль/л показан на фиг. 1.
Пример 5. Синтез 2-((9-(дицианометилен)-9H-ксантен-3-ил)окси)этилметакрилата
(соединение E), как показано на схеме 5
Схема 5
2
3
Суспензию 3-гидрокси-9H-ксантен-9-она (4,24 г, 0,02 моль), 7,0 грамм CsCO (0,07 моль) и 3,0 г 2-хлорэтилметакрилата (0,02 моль) в 40 мл безводного DMSO нагревали в течение ночи при 60 °C. Отслеживание методом ТСХ показало полное израсходование гидроксиксантенона наряду с образованием менее полярного производного. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 500 мл этилацетата. Органические слои три раза промывали 300 мл 2 масс.% водного раствора хлорида натрия, после чего концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промыли гексанами с помощью воронки из фриттованного стекла с получением белого порошка 3-((9-оксо-9H-ксантен-3-ил)окси)пропилметакрилата.
1
1
3
2
2
3-((9-оксо-9H-ксантен-3-ил)окси)пропилметакрилат (1,0 г, 3,08 ммоль) и 10 г тионилхлорида нагревали с обратным холодильником в течение четырех часов в атмосфере азота. Систему охлаждали до комнатной температуры и избыток тионилхлорида выпаривали при пониженном давлении. Раствор 1 г малонитрила (~15,15 ммоль) в 20 мл дихлорметана добавляли в колбу в атмосфере азота и смесь осторожно нагревали с обратным холодильником в течение еще 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и после очистки на силикагелевой колонке (соединение E) выделяли требуемый продукт. Спектр H ЯМР соединения E показан на фиг. 8. Соединение Е H ЯМР (CDCl3) - δ1,93 (3H, t, J=0,75 Гц, CH), 4,33 (2H, t, J=4,5 Гц, CH), 4,53 (2H, m, CH), 5,59 (1H, м, винильный), 6,12 (1H, уш., винильный), 6.90 (1H, d, J=3,0 Гц, ArH), 6,97 (1H, dd, J=9,5, 3,0 Гц, ArH), 7,37 (1H, ddd, J=8,5, 7,0, 1,5 Гц, ArH), 7,42 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Гц), 7,65 (1H, ddd, J=8.5, 7,0, 1,5 Гц, ArH), 8,47 (1H, d, J=9,5 Гц, ArH), 8,53 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Гц, ArH).
Спектр пропускания УФ-ВИД раствора соединения E в метаноле с концентрацией 0,2 ммоль/л показан на фиг. 1 и фиг. 2.
Пример 6. Синтез 2-(2-циано-2-(9H-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этилметакрилата (соединение F), как показано на схеме 6
Схема 6
H
2
2
2
2
3
3
2
2
1
Смесь 9-тиоксантен-9-она (2,12 грамм, 0,01 моль) и тионилхлорида (5 мл, 8,2 грамм, ~0,07 моль) нагревали с обратным холодильником в круглодонной колбе объемом 50 мл в азотной атмосфере при постоянном помешивании. Через два часа раствор красного цвета выпаривали досуха, обеспечивая удаление из системы всего непрореагировавшего тионилхлорида. Прибавляли 2-(2-цианоацетамидо)этилметакрилата (A) (2,3 грамм, 0,0117 моль, ~1,17 экв.) и 15 мл дихлорметана, полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником под слоем азота. Реакцию мониторировали с помощью тонкослойной хроматографии. Через два часа на хроматограмме не наблюдалось изменений, поэтому реакционную смесь оставляли остывать до комнатной температуры. 2-(2-циано-2-(9H-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этилметакрилат (B) отделяли в виде кристаллов желтого цвета (3,2 г, выход 82%) после прохождения через короткую силикагелевую колонку (CHCl, затем 8 мас.% EtOAc в СHCl). H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 1,84 (3H, s, CH), 3,47 (2H, m, CHNH), 4,01 (2H, t, CHOC=O), 5,55 (1H, m, винильный), 5,91 (1H, bs, NH), 5,98 (1H, bs, винильный), 7,24 (1H, t, Ar-H), 7,31 (1H, t, Ar-H), 7,39 (2H, m, Ar-H), 7,49 (1H, d, Ar-H), 7,55 (1H, m, Ar-H), 7,61 (1H, d, Ar-H), 8,04 (1H, m, Ar-H). Спектр пропускания УФ-ВИД раствора соединения F в метаноле с концентрацией 0,2 ммоль/л показан на фиг. 2.
Примеры 7-9
Реакционные смеси мономеров получали из 77 массовых процентов композиций, перечисленных в таблице 1, и 23 массовых процентов разбавителя D3O. Реакционные смеси мономеров по отдельности фильтровали через фильтр с размером пор 3 мкм с помощью шприца из нержавеющей стали под давлением.
Таблица 1
<b>Компонент</b> (масс.%)
<b>Исходный продукт</b>
<b>Пример 7</b>
<b>Пример 8</b>
<b>Пример 9</b>
mPDMS:
31,79
31,01
31,61
30,91
SiMAA
28,46
27,75
28,29
27,67
DMA
24,48
23,88
24,35
23,81
HEMA
6,24
6,08
6,09
5,95
TEGDMA
1,56
1,52
1,5
1,5
PVP K90
7,09
6,92
6,8
6,8
Omnirad 1870
0,35
0,35
0,34
0,34
RB247
0,02
0,02
0,02
0,02
Соединение E
0,00
0,50
1
1
Соединение F
0,00
1,98
0
2
Общая
100
100
100
100
Эти реакционные смеси мономеров дегазировали при температуре окружающей среды путем создания вакуума (40 торр) в течение по меньшей мере 20 минут. В перчаточном боксе с атмосферой газообразного азота и газообразным кислородом с концентрацией приблизительно 0,1-0,2 процента приблизительно 75 мкл реакционной смеси дозировали при помощи пипетки Эппендорфа при комнатной температуре в FC, изготовленной из смеси Zeonor/TT в соотношении 90:10 (по массе). Затем BC, изготовленную из смеси Z:TT в соотношении 90:10 (по массе) помещали в FC. Пресс-формы выдерживали в перчаточном боксе не менее двенадцати часов перед нанесением. Поддоны, каждый из которых содержал восемь пресс-форм для литья, переносили в смежный перчаточный бокс, в котором поддерживали температуру 65 °C, и линзы полимеризовали сверху и снизу с использованием светодиодных ламп с длиной волны 435 нм и интенсивностью около 1,5 мВт/см² в течение 3 минут, а затем около 2,5 мВт/см² в течение 7 минут.
Линзы формовали вручную, при этом большинство линз, прилипало к FC, их извлекали путем суспендирования линз в приблизительно одном литре 70% IPA в течение приблизительно одного часа с последующим замачиванием дважды в 70% IPA в течение 30 минут; затем дважды в свежем DIW в течение 15 минут; затем дважды в с упаковочным растворе в течение 30 минут. Линзы уравновешивали и хранили в боратном буферном упаковочном растворе. Специалист обычной квалификации определит, что данный процесс извлечения линзы может быть изменен в зависимости от состава линзы и материалов пресс-формы, с учетом концентрации водных растворов изопропанола, количества промывок каждым растворителем и продолжительности каждого этапа. Целью процесса извлечения линз является извлечение всех линз без нанесения повреждений и переход от разбухших сеток разбавителя к разбухшим сеткам раствора для хранения. Измеряли среднюю толщину центральной части каждого набора линз; пример 7=88 микрон, пример 8=91 микрон, пример 9=90 микрон.
На фиг. 3 представлены спектры линз в УФ- и видимой области, изготовленных по примерам 7-9, показывающие, что смеси соединения E и соединения F обеспечивают почти полное поглощение в диапазоне от 300 нм до 400 нм со значительным поглощением высокоэнергетической области видимого спектра от 400 нм до 450 нм. Аналогичные смеси в сочетании с другими ингибиторами в УФ- и видимой области, такими как бензотриазолы (Norbloc), и/или в разных концентрациях, могут обеспечить полное поглощение в диапазоне от 300 нм до 400 нм при значительном поглощении высокоэнергетического излучения области видимого спектра от 400 нм до 500 нм.