Системные эффекты двойной бронходилатации в терапии хронической обструктивной болезни легких (клиническое наблюдение)

Новости клинической фармакологии

и фармацевтики

Системные эффекты двойной бронходилатации в терапии хронической обструктивной болезни легких

О.Ю. Чижова, Е.Ю. Павлова, Е.А. Семенова

Представлено клиническое наблюдение применения фиксированной комбинации длительнодействующего Р2-агониста (ДДБА) и длительнодействующего антихолинергического препарата (ДДАХП) у пациента с тяжелой хронической обструктивной болезнью легких и недостаточностью питания. Отмечено, что назначение комбинированной терапии ДДБА/ДДАХП (индакатерол/гликопиррония бромид) сопровождалось положительными изменениями и со стороны нутритивного статуса, что, конечно, требует дальнейшего изучения. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, нутритивный статус, бронходилататоры, системные эффекты.

В последние годы большое внимание уделяется нутритивному статусу больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Распространенность дефицита массы тела при ХОБЛ повышается вместе с нарастанием тяжести заболевания и связана с эмфиземой [1]. Метаболические расстройства, проявляющиеся снижением массы тела, истощением мышечной и жировой ткани, скелетно-мышечной дисфункцией, отягощают течение и ухудшают прогноз заболевания. Снижение индекса массы тела является независимым фактором риска смерти больных ХОБЛ, так как прямо пропорционально снижению тощей массы тела уменьшаются сила и выносливость скелетных мышц, а также сократимость диафрагмы [2].

Истощение - частый спутник ХОБЛ, оно встречается у 10-15% больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести и у 50% пациентов с тяжелой ХОБЛ [3, 4].

Единого представления о патогенезе нарушений питания у больных ХОБЛ в настоящее

Кафедра пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии лечебного факультета ФГБОУ ВО "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова" МЗ РФ, Санкт-Петербург.

Ольга Юрьевна Чижова - докт. мед. наук, профессор кафедры.

Елена Юрьевна Павлова - канд. мед. наук, ассистент кафедры.

Елена Анатольевна Семенова - канд. мед. наук, ассистент кафедры.

Контактная информация: Чижова Ольга Юрьевна, ochizhova@gmail.com

время не сформировано. При этом большинство авторов единодушны во мнении, что нарушение пищевого поведения в виде недостаточного потребления пищи играет незначительную роль, отдавая приоритеты системному воспалению [5].

Важное значение имеет увеличение базаль-ного метаболического уровня, т.е. повышенное "сжигание топлива" организмом. Причиной этого может служить увеличение потребления кислорода дыхательными мышцами вследствие возрастания работы дыхания. При наличии эмфиземы легких у пациентов с ХОБЛ наблюдается высокая степень проявлений системного воспаления и нутритивной недостаточности [6-8].

В 2017 г. на основании анализа данных доказательной медицины были пересмотрены международные рекомендации по ведению больных ХОБЛ [9].

В качестве терапии первого выбора у большинства больных ХОБЛ с выраженными симптомами (одышкой) рекомендуется двойная брон-ходилатация длительнодействующими антихо-линергическими препаратами (ДДАХП) и дли-тельнодействующими Р2-агонистами (ДДБА). При этом фиксированные комбинации ДДБА и ДДАХП в одном ингаляторе превосходят по эффективности комбинированную терапию монокомпонентами препарата [10-12]. В объяснение этого факта получены доказательства синергич-ного эффекта совместного назначения ДДБА и ДДАХП [13].

Основными параметрами эффективности бронхолитической терапии являются уменьше-

ние симптоматики ХОБЛ, улучшение показателей функции внешнего дыхания и снижение частоты обострений заболевания. Единственным на сегодняшний день комбинированным препаратом ДДБА/ДДАХП, который в большом количестве клинических исследований убедительно продемонстрировал преимущества по сравнению с традиционной до сих пор терапией (тиотропия бромид и салметерол/флутиказона пропионат) у больных с умеренной и тяжелой обструкцией по влиянию на симптомы, функцию легких и обострения независимо от наличия обострений ХОБЛ в анамнезе, является индакатерол/гли-копирроний (Ультибро Бризхалер, "Новартис Фарма") [14-16]. Это позволяет рекомендовать Ультибро Бризхалер в качестве препарата базисной терапии ХОБЛ первого выбора как для стартовой терапии (пациенты с выраженными симптомами), так и при недостаточной эффективности монотерапии ДДБА или ДДАХП. Кроме того, если больной получает терапию, содержащую ингаляционные глюкокортикостерои-ды, необоснованно, то он может быть переведен на Ультибро Бризхалер без увеличения риска обострений [17].

Эффект препарата развивается через 5 мин и продолжается в течение 24 ч. Входящие в его состав гликопиррония бромид и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект за счет различного механизма действия [18].

Представляем клиническое наблюдение применения препарата Ультибро Бризхалер у больного ХОБЛ с недостаточностью питания, по результатам которого было обращено внимание на ранее неописанный системный эффект препарата.

Клиническое наблюдение

Пациент Н., 56 лет, с длительным стажем курения табака, поступил в клинику Северо-Западного государственного медицинского университета (СЗГМУ) им. И.И. Мечникова 16.11.2016 г. с жалобами на прогрессирующую одышку, малопродуктивный приступообразный кашель, снижение массы тела в течение 4 мес на 20 кг в отсутствие гастроэнтерологической симптоматики. Показатель CAT (COPD Assessment Test -тест по оценке ХОБЛ) составлял 34 балла, шкалы mMRC (Modified Medical Research Council dyspnea scale - модифицированная шкала одышки Британского медицинского исследовательского совета) - 3 балла.

В анамнезе с рождения кифосколиоз, индекс курильщика 50 пачек-лет (не курит последние 3 нед), длительно "кашель курильщика". Счи-

тает себя больным с октября 2016 г., когда впервые увеличилась одышка, общая слабость, усилился кашель с отхождением обильной зеленой мокроты, отметил повышение температуры тела до 38,5°С, что послужило причиной для госпитализации по месту жительства. В период госпитализации была выполнена спирометрия, впервые выявлена крайне тяжелая степень обструктив-ных нарушений на фоне резкого снижения жизненной емкости легких. На основании данных анамнеза, клинической картины, результатов спирометрии был верифицирован диагноз обострения ХОБЛ. Обострение было купировано, пациент выписан с положительной динамикой. После выписки использовал короткодействующие бронходилататоры по требованию, однако одышка и кашель сохранялись. С 15.11.2016 г. вышеописанные жалобы возобновились, в связи с чем пациент был госпитализирован в клинику СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Объективный статус при поступлении. Пониженного питания, тип телосложения астенический, масса тела 56,7 кг. Рост 174 см. Индекс массы тела 18,73 кг/м2. Кожные покровы бледные, обычной влажности, грудная клетка бочкообразной формы, деформирована за счет кифоза. Тоны сердца приглушенные, ритмичные. Акцентов нет. Шумы не выслушиваются. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 103 в 1 мин, ритм правильный. Пульс соответствует ЧСС, удовлетворительного наполнения. Артериальное давление (АД) 95/70 мм рт. ст. Частота дыхания 22 в 1 мин. Насыщение крови кислородом (SaO2) 91%. При перкуссии коробочный звук над всей поверхностью легких. При аускультации дыхание жесткое, сухие свистящие хрипы в нижних отделах легких на форсированном выдохе.

Результаты лабораторных исследований. В клиническом анализе крови обращали на себя внимание абсолютный нейтрофильный лейкоцитоз, нормохромная анемия легкой степени. По результатам биохимического анализа крови определялось повышение уровня С-реактивного белка, гипопротеинемия, гипохолестеринемия; общий анализ мочи и коагулограмма без патологии (таблица).

Мокрота гнойного характера с клетками цилиндрического эпителия до 30 в поле зрения, других форменных элементов не выявлено. Кислотоустойчивые микобактерии не обнаружены. При посеве на питательные среды выявлен обильный рост Aggregatibacter segnis и Streptococcus pneumoniae.

Результаты инструментальных исследований. На обзорной рентгенограмме органов грудной клетки признаки выраженной ячеистой де-

Динамика лабораторных показателей у пациента Н.

Тест 16.11.2016 г. 29.11.2016 г. Норма

Клинический анализ крови

лейкоциты, х109/л 14,0 8,6 4,0-9,0

Лейкоцитарная формула

нейтрофилы общие, % 85,2 70,4 46,0-76,0

лимфоциты, % 7,3 19,0 18,0-40,0

моноциты,% 6,8 8,2 2,0-11,0

эозинофилы, % 0,5 2,1 0-5,0

базофилы, % 0,2 0,3 0-1,0

нейтрофилы, х109/л 11,9 6,1 2,0-4,8

лимфоциты, х109/л 1,0 1,6 1,3-2,9

моноциты, х109/л 1,0 0,7 0,3-0,8

эозинофилы, х109/л 0,1 0,2 0-0,2

базофилы, х109/л 0 0 0-0,1

эритроциты, х1012/л 4,04 4,13 4,0-5,0

гемоглобин, г/л 126,0 127,0 130,0-160,0

гематокрит, л/л 0,373 0,381 0,420-0,520

средний объем эритроцита, фл 92,3 92,3 75,0-91,0

среднее содержание гемоглобина в эритроците, пг 31,0 30,7 27,0-31,0

распределение эритроцитов по объему, % 14,5 14,3 11,5 - 14,5

тромбоциты, х109/л 438,0 210,0 150,0-450,0

СОЭ, мм/ч 11 6 2-10

Биохимический анализ крови

общий белок, г/л 59,0 63,0 65,0-85,0

альбумин, г/л 37,0 - 34,0-48,0

ЛДГ, ЕД/л 142,0 - 79,0-221,0

КФК, ЕД/л 68,0 73,0 35,0-260,0

АЛТ, ЕД/л 41,0 21,0 0-42,0

АСТ, ЕД/л 36,0 26,0 0-42,0

амилаза, ЕД/л 44,0 79,0 10,0-100,0

билирубин общий, мкмоль/л 4,9 - 3,4-19,0

С-реактивный белок, мг/л 50,58 2,25 0-5,0

глюкоза, ммоль/л 4,4 4,2 3,4-6,2

холестерин общий, ммоль/л 2,9 3,2 3,4-5,2

креатинин, мкмоль/л 81,0 77,0 62,0-115,0

мочевина, ммоль/л 5,1 5,0 1,8-8,3

Обозначения: АЛТ - аланинаминотрансфераза, АСТ - аспартатаминотрансфераза, КФК - креатинфосфокиназа, ЛДГ - лактатдеги-дрогеназа, СОЭ - скорость оседания эритроцитов.

формации легочного рисунка, в большей степени в верхушках обоих легких с понижением их воздушности, диффузный пневмофиброз. Легкие эмфизематозны. Корни легких фиброзированы. Диафрагма уплощена, контуры ее четкие. Латеральные отделы синусов облитерированы. Тень сердца и аорты без особенностей (рис. 1).

Учитывая нарастание одышки, нейтрофиль-ный лейкоцитоз, анемический синдром, снижение массы тела, для уточнения изменений в

легких выполнена компьютерная томография органов грудной клетки, по результатам которой выявлены признаки эмфиземы легких, единичные буллы левого легкого.

Результаты спирометрии после ингаляции бронходилататора представлены на рис. 2а: обнаружены крайне тяжелые нарушения проходимости дыхательных путей.

Обращала на себя внимание низкая масса тела пациента, в связи с чем была выполнена

Рис. 1. Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки пациента Н.

интегральная оценка состава тела методом био-импедансометрии с анализом жировой, тощей, активной клеточной массы и общего содержания жидкости в организме. Согласно полученным результатам, у пациента определялся дефицит всех перечисленных показателей, что соответствует смешанному типу недостаточности питания легкой степени. Пациент проанкетирован по опроснику EAT-26 (Eating Attitudes Test - тест отношения к приему пищи), данных об отклонениях пищевого поведения не получено. Для исключения гастроинтестинальных причин нутритивной недостаточности была проведена оценка состояния желудочно-кишечного тракта: копрологиче-ское исследование - без патологии, анализ кала на реакцию Грегерсена - отрицательно, эзофаго-гастродуоденоскопия - признаки поверхностной гастропатии, Helicobacter pylori положительный; ультрасонографических признаков патологии органов брюшной полости не выявлено.

Принимая во внимание жалобы, анамнез, клиническую картину, результаты обследования, был сформулирован диагноз.

Основной диагноз: ХОБЛ степени тяжести 4, типа D по GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких), обострение.

Осложнение: дыхательная недостаточность степени 1 ^ 0.

Фоновый диагноз: недостаточность питания легкой степени; кифосколиоз III степени.

В период госпитализации проведено комплексное лечение, включавшее антибактериальную, бронхолитическую, противовоспалительную, инфузионную терапию, на фоне которой обострение ХОБЛ было купировано.

Учитывая пересмотр рекомендаций по ведению больных ХОБЛ от 2017 г., в качестве базисной амбулаторной терапии был назначен комбинированный препарат Ультибро Бризха-лер (ДДАХП + ДДБА) в стандартном режиме (50 + 110 мкг по 1 дозе 1 раз в день, утром, в одно и то же время).

В последующем осуществлялось динамическое наблюдение за больным. Повторный визит в клинику для контрольного осмотра проведен через 3 мес после выписки из стационара. На фоне соблюдения предписанной терапии отмечалась положительная клиническая динамика: CAT - 12 баллов, mMRC - 1 балл, одышка беспокоила только при быстрой ходьбе по ровной местности.

При объективном обследовании: ЧСС 72 в 1 мин, ритм правильный, АД 110/70 мм рт. ст., частота дыхания 17 в 1 мин, SaO2 98%, при перкуссии коробочный звук над всей поверхностью

МЫИИ4а*&10ССЯ14 'О.1 Л'С ^ с*г*еп & 1М С201 < 14 3*2?. NN 1.0О, КЕХ 1.00 Оли. ЗДАМЗДГ |аш^24,о1вимш.4Н Сдечот яиднчи? Д* - -', Щ.КЕХ 101

Рис. 2. Показатели спирометрии того же пациента: а - при поступлении в стационар; б - через 3 мес. FEV1 -объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, FVC - форсированная жизненная емкость легких.

ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ СОСТЛПА ТЕЛА

плинкит

ФИО;

Йятл DHMT1S 17/02/2017 Пол: Мук. Возрастt » Рост: 1И №>ci

flnmHUn дндЧоИнл:

ДманыЙ освоено« аОм»и (ДОО) 1Ь7 4tк*ллJ| Иидскс шсси ТМЛ1ИНТ1

псэпирхисю-ги тол л ШТ > 1.001м?) г liv-clU) '7,20 |кп j

Ьиокйлйчшй жидкость (DIOK) 10.9? 1л» i Иомиром я Metiie IГЯМ l i.J,i* 1 кт-1 г

Внутрнилсточнля ШНвй«'ь(в«т 2 1.94 ,- Литий . юш-ючн- иае<я» (akmi 41, w 'к:м ;

ОСшдя жидкость ЮЖ1 32. 92 1л1 I Жираьлн ьыссаОН} |Э, W игл

оскяля не-ля <0(1) (л); Суши клвтечи. масса <'-ХМ I I О, . ». l- j Далжний не: По Индексу наосы т«пв 1КЧ1-цЩ]

Рис. 3. Динамика показателей биоимпедансомет-рии того же пациента.

легких, при аускультации дыхание жесткое, без побочных дыхательных шумов.

Также выявлена положительная динамика спирометрических данных в виде повышения скоростных показателей (рис. 2б).

По результатам повторной биоимпедансомет-рии обращало на себя внимание увеличение как жировой, так и безжировой клеточной массы в отсутствие специализированной дополнительной нутритивной поддержки, сопровождавшееся улучшением клинико-инструментальных показателей системы органов дыхания (рис. 3).

Заключение

Нутритивный статус представляет важную детерминанту исходов ХОБЛ. Включение показателей телосложения в его оценку является большим шагом вперед в понимании системной патофизиологии ХОБЛ [19, 20].

Нутритивный статус отражает состояние пластических и энергетических ресурсов организма, тесно связан с процессами системного воспаления, оксидативного стресса. Функциональное состояние бронхолегочной системы при сниженных показателях нутритивного статуса обусловлено уменьшением легочных объемов и гипо-вентиляцией за счет ослабления дыхательных мышц, а также нарушениями иммунной системы и репаративных процессов в условиях гипо-протеинемии и хронического воспаления. Кроме того, низкий питательный статус ассоциируется с низким качеством жизни, снижением толерантности к физическим нагрузкам, поскольку малоподвижный образ жизни (вследствие одышки) и гипоксемия играют важную роль в генезе системных проявлений ХОБЛ, а их устранение, безусловно, оказывает благоприятное воздействие на больного ХОБЛ [21, 22].

В приведенном клиническом примере изменения состояния нутритивного статуса паци-

ента были расценены как следствие активного системного воспаления на фоне ХОБЛ. Анализ представленных данных подтверждает правильность выбора и эффективность применения комбинированного препарата ДДАХП/ДДБА в качестве базисной терапии больных ХОБЛ, при этом было отмечено, что хороший эффект терапии сопровождался положительными изменениями и со стороны нутритивного статуса, что, конечно, требует дальнейшего изучения.

Список литературы

1. Schols AM, Slangen J, Volovics L, Wouters EF. Weight loss is a reversible factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonary disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1998 Jun;157(6 Pt 1):1791-7.

2. Schols AM, Broekhuizen R, Weling-Scheepers CA, Wouters EF. Body composition and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. The American Journal of Clinical Nutrition 2005 Jul;82(1):53-9.

3. Burgel PR, Paillasseur JL, Peene B, Dusser D, Roche N, Coolen J, Troosters T, Decramer M, Janssens W. Two distinct chronic obstructive pulmonary disease (COPD) pheno-types are associated with high risk of mortality. PLoS One 2012;7(12):e51048.

4. Engelen MP, Schols AM, Lamers RJ, Wouters EF. Different patterns of chronic tissue wasting among patients with chronic obstructive pulmonary disease. Clinical Nutrition 1999 0ct;18(5):275-80.

5. Gronberg AM, Slinde F, Engstrom CP, Hulthen L, Larsson S. Dietary problems in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Journal of Human Nutrition and Dietetics 2005 Dec;18(6):445-52.

6. Baarends EM, Schols AM, Pannemans DL, Westerterp KR, Wouters EF. Total free living energy expenditure in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1997 Feb;155(2):549-54.

7. Creutzberg EC, Schols AM, Bothmer-Quaedvlieg FC, Wout-ers EF. Prevalence of an elevated resting energy expenditure in patients with chronic obstructive pulmonary disease in relation to body composition and lung function. European Journal of Clinical Nutrition 1998 Jun;52(6):396-401.

8. Maltais F, Decramer M, Casaburi R, Barreiro E, Burelle Y, Debigare R, Dekhuijzen PN, Franssen F, Gayan-Ramirez G, Gea J, Gosker HR, Gosselink R, Hayot M, Hussain SN, Janssens W, Polkey MI, Roca J, Saey D, Schols AM, Spruit MA, Steiner M, Taivassalo T, Troosters T, Vogiatzis I, Wagner PD; ATS/ERS Ad Hoc Committee on Limb Muscle Dysfunction in COPD. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: update on limb muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2014 May;189(9):e15-62.

9. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (GOLD). Updated 2017. Available from: http://goldcopd.org. Accessed 2017 Nov 21.

10. Cohen JS, Miles MC, Donohue JF, Ohar JA. Dual therapy strategies for COPD: the scientific rationale for LAMA + LABA. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2016 Apr;11:785-97.

11. Matera MG, Rogliani P, Calzetta L, Cazzola M. Safety considerations with dual bronchodilator therapy in COPD: an update. Drug Safety 2016 Jun;39(6):501-8.

12. Rodrigo GJ, Plaza V. Efficacy and safety of a fixed dose combination of indacaterol and glycopyrronium for the treatment of COPD: a systematic review. Chest 2014 Aug;146(2):309-17.

13. Calzetta L, Matera MG, Cazzola M. Pharmacological interaction between LABAs and LAMAs in the airways: optimizing synergy. European Journal of Pharmacology 2015 Aug;761:168-73.

14. Banerji D, Fogel R, Patalano F. Indacaterol/glycopyrronium: a dual bronchodilator for COPD. Drug Discovery Today 2017 Oct; pii: S1359-6446(17)30296-9. [Epub ahead of print].

15. Ficker JH, Rabe KF, Welte T. Role of dual bronchodilators in COPD: a review of the current evidence for indacaterol/glycopyrronium. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2017 Aug;45:19-33.

16. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, Vestbo J, Roche N, Ayers RT, Thach C, Fogel R, Patalano F, Vogelmeier CF; FLAME Investigators. Indacaterol-glycopyrronium versus salmeterol-fluticasone for COPD. New England Journal of Medicine 2016 Jun;9(23):2222-34.

17. Vogelmeier CF, Gaga M, Aalamian-Mattheis M, Greulich T, Marin JM, Castellani W, Ninane V, Lane S, Nunez X, Patalano F, Clemens A, Kostikas K; CRYSTAL study investigators. Efficacy and safety of direct switch to indacater-ol/glycopyrronium in patients with moderate COPD: the CRYSTAL open-label randomised trial. Respiratory Research 2017 Jul;18(1):140.

18. Cazzola M, Calzetta L, Puxeddu E, Ora J, Facciolo F, Rogli-ani P, Matera MG. Pharmacological characterization of the

interaction between glycopyrronium bromide and indacaterol fumarate in human isolated bronchi, small airways and bronchial epithelial cells. Respiratory Research 2016 Jun;17(1):70.

19. Schols AM, Ferreira IM, Franssen FM, Gosker HR, Jans-sens W, Muscaritoli M, Pison C, Rutten-van Mölken M, Slinde F, Steiner MC, Tkacova R, Singh SJ. Nutritional assessment and therapy in COPD: a European Respiratory Society statement. The European Respiratory Journal 2014 Dec;44(6):1504-20.

20. Muscaritoli M, Anker SD, Argiles J, Aversa Z, Bauer JM, Biolo G, Boirie Y, Bosaeus I, Cederholm T, Costelli P, Fea-ron KC, Laviano A, Maggio M, Rossi Fanelli F, Schneider SM, Scholsm A, Sieber CC. Consensus definition of sarcopenia, ca-chexia and pre-cachexia: joint document elaborated by Special Interest Groups (SIG) "cachexia-anorexia in chronic wasting diseases" and "nutrition in geriatrics". The European Respiratory Journal 2010 Apr;29(2):154-9.

21. Khan NA, Kumar N, Daga MK. Effect of dietary supplementation on body composition, pulmonary function and health-related quality of life in patients with stable COPD. Tanaffos 2016;15(4):225-35.

22. Creutzberg EC, Wouters EF, Mostert R, Weling-Scheep-ers CA, Schols AM. Efficacy of nutritional supplementation therapy in depleted patients with chronic obstructive pulmonary disease. Nutrition 2003 Feb;19(2):120-7.

Systemic Effects of Double Bronchodilation in Patient with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: a Clinical Case

O.Yu. Chizhova, E.Yu. Pavlova, and E.A. Semenova

The article deals with a clinical case of patient with severe chronic obstructive pulmonary disease and malnutrition administered fixed combination of long-acting P2-agonist and long-acting anticholinergic drug. Fixed combination (indacaterol/glycopyrronium bromide) improved nutritional status of patient that required further investigation. Key words: chronic obstructive pulmonary disease, nutritional status, bronchodilators, systemic effects.