КОМПОЗИЦИИ АГОНИСТА PPAR И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Способ лечения или предупреждения PPAR-зависимого состояния у пациента, при котором вводят пациенту агонист PPAR, который включает 8-гидроксихинолин-метилен-N-группу, в количестве, эффективном для активации PPAR-полипептида.
2. Способ по п.1, где PPAR-зависимое состояние представляет собой состояние, выбранное из группы, состоящей из расстройства веса, липидного расстройства, метаболического расстройства, сердечно-сосудистого заболевания, воспалительного или аутоиммунного заболевания, нейродегенеративного расстройства, приступа, ишемии, цереброваскулярного повреждения, шизофрении, биполярного расстройства, депрессии, тревожного расстройства, мотонейронного расстройства, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, травматического повреждения мозга, коагуляционного расстройства, желудочно-кишечного расстройства, мочеполового расстройства, офтальмического расстройства, инфекционного заболевания, нейропатической или воспалительной боли, бесплодия, возрастной макулярной дегенерации и расстройства функции почек.
3. Способ по п.1, где агонист PPAR вводят пероральным путем.
4. Способ по п.1, где PPAR-зависимое состояние представляет собой нейродегенеративное заболевание.
5. Способ по п.1, где PPAR-зависимое состояние представляет собой инфекцию.
6. Способ по п.1, где PPAR-зависимое состояние представляет собой рак.
7. Способ по п.6, где рак представляет собой рак поджелудочной железы.
8. Способ по п.6, где рак представляет собой опухоль мозга.
9. Способ по п.1, где агонист PPAR представляет собой соединение Формулы I.
10. Способ по п.1, где агонист PPAR включает бис-8-гидроксихинолиновое ядро.
11. Способ по п.1, где агонист PPAR представляет собой соединение Формулы III.
12. Способ по п.1, где агонист PPAR представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из 5,5'-(бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (2) (ВРМ18,725), 5,5'-(4-(метил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (1) (ВРМ19,107), 5,5'-(4-(трифторметил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (6) (ВРМ18,708), 5,5-(2-(трифторметил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (3) (ВРМ19,178), 5,5'-(3-(трифторметил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (7) (ВРМ19,189), 5,5'-(3,5-бис(трифторметил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (8) (ВРМ18,201), 5,5'-(тиофен-2-илметилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (11) (ВРМ18,202), 5,5'-(3-йодбензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (10) (ВРМ19,200), 5,5'-циклогексилметилазандиил-бис-[(метилен)ди(хинолин-8-ол)] (4) (ВРМ19,219) и 4-((бис((8-гидроксихинолин-5-ил)метил)амино)-метил)циклогексанкарбоновой кислоты (5) (ВРМ19,225).
13. Способ по п.1, где PPAR-зависимое состояние представляет собой гипергликемическое расстройство.
14. Способ по пп.1-12, где агонист PPAR вводят трансдермально.
15. Способ по пп.1-12, где агонист PPAR вводят парентеральным путем.
16. Способ по п.1, где агонист PPAR вводят посуточно.
17. Способ по п.1, где агонист PPAR вводят, по меньшей мере, два дня в неделю.
18. Способ по п.1, где эффективное количество составляет от 1 до 50 мг/кг.
19. Способ по п.1, где агонист PPAR вводят в количестве, эффективном для активации PPAR-γ.
20. Способ по п.1, где агонист PPAR вводят в количестве, эффективном для активации PPAR и каспазы-3 и/или -7.
21. Способ по п.1, где агонист PPAR вводят в сочетании со вторым терапевтическим средством.
22. Способ по п.21, где указанное второе терапевтическое средство представляет собой химиотерапевтическое средство.
23. Способ по п.1, где агонист PPAR способен алкилировать тиольную группу на белковом субстрате.
24. Способ по п.1, где агонист PPAR способен давать в результате хинин-метидный промежуточный продукт.
25. Способ по п.1, где агонист PPAR взаимодействует с одним или более аминокислотными остатками активного сайта, соответствующими остаткам S289, Н323, Н449 и Y473 на PPARγ из SEQ ID NO 1.
26. Способ по п.1, где агонист PPAR взаимодействует с одним или более аминокислотными остатками активного сайта, соответствующими остаткам S280, Y314, Н440 и Y464 на PPARα из SEQ ID NO 2.
27. Способ по п.1, где агонист PPAR взаимодействует с одним или более аминокислотными остатками активного сайта, соответствующими остаткам Н323 и Н449 на PPARδ из SEQ ID NO 3.
28. Способ по п.1, где агонист PPAR взаимодействует с одним или более аминокислотными остатками активного сайта, соответствующими остаткам R316 и/или А327 на RXRα из SEQ ID NO 4.
29. Способ по п.1, где агонист PPAR включает 8-гидроксихинолиновое ядро, незамещенное или замещенное, соединенное в положении 4 через метиленовую группу.
30. Способ по п.1, где агонист PPAR включает замещение в хинолиновом кольце.
31. Способ по п.30, где замещение находится в положении 2 и/или 7 хинолинового кольца.
32. Способ по пп.30-31, где заместитель не является электронодонорной группой.
33. Способ по п.1, где PPAR-зависимое состояние представляет собой опухоль мозга, факультативно глиобластому, и агонист PPAR представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из 5,5'-(4-(метил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (1) (ВРМ19,107), 5,5'-(4-(трифторметил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (6) (ВРМ18,708), 5,5'-(3-(трифторметил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (7) (ВРМ19,189) и 5,5'-(тиофен-2-илметилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (11) (ВРМ18,202).
34. Способ по п.1, где PPAR-зависимое состояние представляет собой карциному, факультативно глиобластому, и агонист PPAR представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из 5,5'-(4-(метил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (1) (ВРМ19,107), 5,5'-(4-(трифторметил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (6) (ВРМ18,708), 5,5'-(3,5-бис(трифторметил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (8) (ВРМ18,201) и 5,5'-(тиофен-2-илметилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (11) (ВРМ18,202).
35. Способ по п.1, где PPAR-зависимое состояние представляет собой рак поджелудочной железы, факультативно глиобластому, и агонист PPAR представляет собой 5,5'-(3,5-бис(трифторметил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ол (8) (ВРМ18,201) или 5,5'-(тиофен-2-илметилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ол (11) (ВРМ18,202).
36. Способ лечения или предупреждения PPAR-зависимого состояния у объекта, при котором определяют, страдает ли пациент от PPAR-зависимого состояния, и на основании положительного определения того, что объект страдает от PPAR-зависимого состояния, вводят пациенту количество агониста PPAR, который включает 8-гидроксихинолин-метилен-N-группу, в количестве, эффективном для активации PPAR-полипептида.
37. Фармацевтическая композиция, включающая агонист PPAR, который включает 8-гидроксихинолин-метилен-N-группу, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для модуляции, по меньшей мере, одного PPAR-опосредованного клеточного сигнального пути, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
38. Композиция по п.37, где агонист PPAR присутствует в эффективном количестве, способном алкилировать тиольную группу на белковом субстрате.
39. Композиция по п.37, где агонист PPAR включает 8-гидроксихинолиновое ядро, незамещенное или замещенное, соединенное в положении 4 через метиленовую группу.
40. Композиция по п.37, где агонист PPAR включает бис-8-гидроксихинолиновое ядро.
41. Композиция по п.37, где агонист PPAR включает замещение в хинолиновом кольце.
42. Композиция по п.41, где замещение находится в положении 2 и/или 7 хинолинового кольца.
43. Композиция по п.42, где заместитель является отличным от электронодонорной группы.
44. Композиция по пп.37-43, где агонист PPAR представляет собой соединение Формулы I.
45. Композиция по пп.37-43, где агонист PPAR представляет собой соединение Формулы III.
46. Композиция по п.37, где агонист PPAR представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из 5,5'-(бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (2) (ВРМ18,725), 5,5'-(4-(метил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (1) (ВРМ19,107), 5,5'-(4-(трифторметил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (6) (ВРМ18,708), 5,5-(2-(трифторметил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (3) (ВРМ19,178), 5,5'-(3-(трифторметил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (7) (ВРМ19,189), 5,5'-(3,5-бис(трифторметил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (8) (ВРМ18,201), 5,5'-(тиофен-2-илметилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (11) (ВРМ18,202), 5,5'-(3-йодобензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (10) (ВРМ19,200), 5,5'-циклогексилметилазандиил-бис-[(метилен)ди(хинолин-8-ол)] (4) (ВРМ19,219) и 4-((бис((8-гидроксихинолин-5-ил)метил)амино)-метил)циклогексанкарбоновой кислоты (5) (ВРМ19,225).
47. Соединение Формулы (I)
2
1
2
где -CH-NRR группа находится в орто, мета или пара-положении относительно -ОН группы, и в которой:
1
2
1
10
2
4
3
6
2
n
4
6
2
n
1
10
3
1
4
1
4
один из радикалов R и R представляет собой атом водорода, C-С алкильную группу, С-С алкенильную или алкинильную группу или 5-метилен-8-гидроксихинолиновую группу; другой представляет собой 5-метилен-8-гидроксихинолиновую группу, С-С циклоалкильную группу, арильную группу, -(CH)-гетероарил, включающий один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, при этом n является целым числом от 0 до 4, С-С группа-(СН)-гетероциклоалкил, в котором гетероатом представляет собой N, О или S, при этом n является целым числом от 0 до 4, или алкилфенил, в котором алкил представляет собой C-С, при этом циклоалкильная, арильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная и фенильная группа являются незамещенными или замещенными 1 или 2 атомами галогена, выбранными из F, Br, I и Cl, или -CF, C-C алкилом, СООН, СНО, COOR' с R' алкилом в C-C;
1
2
или один из радикалов R и R представляет собой группу формулы (II), связанную с асимметрическим углеродом,
3
4
5
6
7
1
10
3
2
2
1
4
3
в которой R, R, R, R и R независимо друг от друга представляют собой атом водорода, С-С алкильную группу, -CF, -NO, -NH, N-5-метилен-8-гидроксихинолиновую группу, 1 или 2 атома галогена, выбранные из F, Br, I и Cl, или группу -O-R, при этом R является C-C алкильной группой или -CF,
1
10
1
10
3
2
Х или Y представляет собой атом водорода, C-С алкильную группу, арил, который является незамещенным или замещенным C-С алкильной группой, -CF или -NO,
1
2
2
n
при этом другой из радикалов R и R, представляет собой атом Н, трет-бутоксикарбонильную группу (Boc), 5-метилен-8-гидроксихинолин или -(СН)-фенил, при этом n является целым числом от 1 до 5;
1
2
2
n
2
m
2
p
1
10
или если одна из групп R и R представляет собой группу Y-N-Y', в которой Y выбирают из группы, образованной -(CH)-, при этом n является целым числом от 1 до 10, -(СН)-фенил-(СН)-, при этом фенил является незамещенным или замещенным 1 или 2 атомами галогена, выбранными из I, F, Br и Cl, или C-С алкильной группой, при этом m и p являются, соответственно, целыми числами от 1 до 4, и в которой Y' представляет собой 5-метилен-8-гидроксихинолин, то другая представляет собой атом водорода;
1
2
2
n
1
10
3
1
10
или если одна из групп R и R представляет собой группу -(СН)-нафталин, при этом n является целым числом от 1 до 10, при этом нафталиновая группа является незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из С-С алкильных групп, -CF и -O-R, в которой R представляет собой С-С алкильную группу, то другая выбрана из группы, состоящей из атома водорода, 5-метилен-8-гидроксихинолиновой группы и Boc группы;
1
2
1
6
2
1
2
или R и R образуют пиперазин, в котором, по меньшей мере, один из углеродных атомов кольца замещен C-С алкильной группой и в котором атом N, который не является частью группы -CH-NRR, замещен 5-метилен-8-гидроксихинолиновой группой;
1
2
2
n
2
n
или R и R образуют полиазамакроцикл (циклам), представляющий незамещенный 1,4,8,12-тетраазациклопентадекан или 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан, в котором, по меньшей мере, один из атомов N кольца в положении 1, 4 и 8 независимо замещен Boc группой, 5-метилен-8-гидроксихинолиновой группой или -(СН)-фенил-(СН)-Z, при этом n является целым числом от 1 до 10, в которой Z представляет собой один из атомов N из 1,4,8,12-тетраазациклопентадекана или 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана, в котором другие атомы N кольца в положении 1, 4 и 8 незамещены, или каждый независимо замещен Boc группой, и его фармацевтически приемлемые соли, его фармацевтически приемлемые сольваты, и его энантиомеры;
или соединение Формулы (III)
в которой:
1
6
3
6
2
4
1
6
1
4
3
6
каждый Ra и каждый Rb независимо друг от друга представляют собой C-С алкильную группу, С-С циклоалкильную группу, фенильную группу, аллильную группу, С-С алкенильную или алкинильную группу, пропаргильную или бензильную группу, предпочтительно [пропен-1-ил] группу, при этом каждая из алкильной, циклоалкильной, фенильной, аллильной, пропаргильной или бензильной групп являются незамещенной или замещенной до 3 заместителями, выбранными из атома галогена, NH2, NO2 или O-R, в которой R представляет собой C-С (или факультативно С-С) алкильную группу, С-С циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную фенильную группу или ω-замещенную (карбоксильную или амино группы) алкильную цепь;
1
6
2
2
1
4
2
4
2
2
1
4
предпочтительно каждый Ra представляет собой C-С алкильную группу, незамещенную или замещенную атомом галогена, -NO, NH или -OR группой, где R представляет собой С-С алкильную группу; и каждый Rb представляет собой аллильную группу, С-С алкенильную или алкинильную группу, пропаргильную или бензильную, предпочтительно [пропен-1-ил] группу, при этом аллил, пропаргил или бензил являются незамещенными или замещенными атомом галогена, -NO, NH или -OR группой, где R представляет собой C-C алкильную группу;
один из Ra и Rb может быть водородом,
1
10
2
4
3
6
2
n
4
6
2
n
1
10
3
1
4
1
4
Rc представляет собой атом водорода, C-С алкильную группу в, С-С алкенильную или алкинильную группу или 5-метилен-8-гидроксихинолиновую группу, С-С циклоалкильную группу, арильную группу, -(СН)-гетероарил, включающий один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О и S, при этом n является целым числом от 0 до 4, С-С-(СН)-гетероциклоалкильную группу, в которой гетероатом представляет собой N, О и S, при этом n является целым числом от 0 до 4, или алкилфенил, где алкил представляет собой C-С, при этом циклоалкильная, арильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная и фенильная группы являются незамещенными или замещенными одной или двумя группами, выбранными из F, Br, I и Cl, -CF, C-C алкила, СООН, СНО, COOR', где R' представляет собой C-C алкильную группу;
или Rc представляет собой группу формулы (II), связанную с асимметрическим углеродом,
3
4
5
6
7
1
10
3
2
2
1
4
3
1
10
1
10
3
2
в которой R, R, R, R и R независимо друг от друга представляют собой атом водорода, С-С алкильную группу, -CF, -NO, -NH, N-5-метилен-8-гидроксихинолиновую группу, 1 или 2 атома галогена, выбранные из F, Br, I и Cl, или группы -O-R, при этом R является C-C алкильной группой или -CF, Х или Y представляет собой атом водорода, C-С алкильную группу, арил, который незамещен или замещен C-С алкильной группой, -CF или -NO,
2
n
или Rc представляет собой трет-бутоксикарбонильную (Boc) группу или -(СН)-фенил, при этом n является целым числом от 1 до 5;
2
n
2
n
2
p
1
10
или Rc представляет собой Y-N-Y' группу, где Y выбран из группы, состоящей из -(СН)-, при этом n является целым числом от 1 до 10, -(СН)-фенил-(СН)-, при этом фенил является незамещенным или замещенным 1 или 2 атомами галогена, выбранными из F, Br, I и Cl, или C-С алкильной группы, при этом m и p соответственно являются числом от 1 до 4, и где Y' представляет собой 5-метилен-8-гидроксихинолин;
2
n
1
10
3
1
10
или Rc представляет собой -(СН)-нафталиновую группу, при этом n является целым числом от 1 до 10, нафталиновая группа является незамещенной или замещенной одной или несколькими группами, выбранными из С-С алкильных групп, -CF и O-R, где R представляет собой C-С алкильную группу,
и его фармацевтически приемлемые соли, его фармацевтически приемлемые сольваты и его энантиомеры,
для лечения или предупреждения расстройства, выбранного из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, расстройства веса, липидного расстройства, метаболического расстройства, сердечно-сосудистого заболевания, воспалительного или аутоиммунного заболевания, нейродегенеративного расстройства, приступа, ишемии, цереброваскулярного повреждения, шизофрении, биполярного расстройства, депрессии, тревожного расстройства, мотонейронного расстройства, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, травматического повреждения мозга, коагуляционного расстройства, желудочно-кишечного расстройства, мочеполового расстройства, офтальмического расстройства, инфекционного заболевания, нейропатической или воспалительной боли, бесплодия, возрастной макулярной дегенерации и расстройства функции почек.
48. Соединение по п.47 для лечения рака поджелудочной железы.
49. Соединение Формулы (I) по п.47, где
1
2
1
6
2
4
один из радикалов R и R представляет собой атом водорода, C-C алкильную группу, С-С алкенильную или алкинильную группу или 5-метилен-8-гидроксихинолиновую группу;
2
n
4
6
2
n
1
6
3
другой представляет собой 5-метилен-8-гидроксихинолиновую группу, арильную группу, -(CH)-гетероарил, включающий один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, при этом n является целым числом от 0 до 4, С-С группа-(СН)-гетероциклоалкил, в котором гетероатом представляет собой N, О или S, при этом n является целым числом от 0 до 4, или алкилфенил, в котором алкил представляет собой C-С, при этом фенильная группа является незамещенной или замещенной 1 или 2 атомами галогена, выбранными из F, Br, I и Cl, или -CF;
1
2
или один из радикалов R и R представляет собой группу формулы (II), связанную с асимметрическим углеродом,
3
4
5
6
7
1
6
3
2
2
1
3
3
в которой R, R, R, R и R независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C-С алкильную группу, -CF, -NO, -NH, N-5-метилен-8-гидроксихинолиновую группу, 1 или 2 атома галогена, выбранные из F, Br, I и Cl, или группу -O-R, при этом R является C-С алкильной группой или -CF,
1
6
1
6
3
2
Х или Y представляет атом водорода, C-C алкильную группу, арил, который незамещен или замещен С-С алкильной группой, -CF или -NO,
1
2
2
n
при этом другой из радикалов R и R представляет атом Н, трет-бутоксикарбониловую группу (Boc), 5-метилен-8-гидроксихинолин или -(СН)-фенил, при этом n является целым числом от 1 до 5;
1
2
2
n
2
m
2
p
1
6
или если одна из групп R и R представляет собой группу Y-N-Y', в которой Y выбран из группы, образованной -(СН)-, при этом n является целым числом от 1 до 6, -(СН)-фенил-(СН)-, при этом фенил является незамещенным или замещенным 1 или 2 атомами галогена, выбранными из I, F, Br и Cl, или C-C алкильной группой, при этом m и p являются, соответственно, целыми числами от 1 до 4, и в которой Y' представляет собой 5-метилен-8-гидроксихинолин,
то другая представляет собой атом водорода;
1
2
2
n
1
6
3
1
6
или если одна из групп R и R представляет собой группу -(СН)-нафталин, при этом n является целым числом от 1 до 6, нафталиновая группа является незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из C-С алкильных групп, -CF и -O-R, в которой R представляет собой C-С алкильную группу,
то другая выбрана из группы, состоящей из атома водорода, 5-метилен-8-гидроксихинолиновой группы и Boc группы;
1
2
1
4
2
1
2
или R и R образуют пиперазин, в котором, по меньшей мере, один из углеродных атомов кольца замещен C-C алкильной группой и в котором атом N, который не является частью группы -CH-NRR, замещен 5-метилен-8-гидроксихинолиновой группой;
1
2
2
n
2
n
или R и R образуют полиазамакроцикл (циклам), представляющий собой незамещенный 1,4,8,12-тетраазациклопентадекан или 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан, в котором, по меньшей мере, один из атомов N кольца в положении 1, 4 и 8 независимо замещены Boc группой, 5-метилен-8-гидроксихинолиновой группой или -(СН)-фенил-(СН)-Z, при этом n является целым числом от 1 до 6, в которой Z представляет собой один из атомов из N 1,4,8,12-тетраазациклопентадекана или 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана, в котором другие атомы N кольца в положении 1, 4 и 8 являются незамещенными или каждый независимо замещен Boc группой,
и его фармацевтически приемлемые соли, его фармацевтически приемлемые сольваты и его энантиомеры.
50. Соединение Формулы (I) по п.47, где
1
2
1
4
2
4
один из радикалов R и R представляет собой атом водорода, C-C алкильную группу, С-С алкенильную или алкинильную группу или 5-метилен-8-гидроксихинолиновую группу;
2
n
4
6
2
n
1
4
3
другой представляет собой 5-метилен-8-гидроксихинолиновую группу, арильную группу, -(СН)-гетероарил, включающий один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, при этом n является целым числом от 0 до 4, С-С группа-(СН)-гетероциклоалкил, в котором гетероатом представляет собой N, О или S, при этом n является целым числом от 0 до 4, или алкилфенил, в котором алкил представляет собой C-C, при этом фенильная группа является незамещенной или замещенной 1 или 2 атомами галогена, выбранными из F, Br, I и Cl, или -CF;
1
2
или один из радикалов R и R представляет собой группу формулы (II), связанную с асимметрическим углеродом,
3
4
5
6
7
в которой один из R, R, R, R и R представляет собой N-5-метилен-8-гидроксихинолиновую группу и другие - атом водорода,
1
4
1
4
3
2
X или Y представляет собой атом водорода, C-C алкильную группу, арил, который незамещен или замещен C-C алкильной группой, -CF или -NO,
1
2
при этом другой из радикалов R и R представляет собой атом Н, трет-бутоксикарбониловую группу (Boc), или 5-метилен-8-гидроксихинолин;
1
2
2
n
2
m
2
p
1
6
или если одна из групп R и R представляет собой группу Y-N-Y', в которой Y выбран из группы, образованной -(СН)-, при этом n является целым числом от 1 до 4, -(СН)-фенил-(СН)-, при этом фенил является незамещенным или замещенным 1 или 2 атомами галогена, выбранными из I, F, Br и Cl, или C-C алкильной группой, при этом m и p являются, соответственно, целыми числами от 1 до 4, и в которой Y' представляет собой 5-метилен-8-гидроксихинолин, то другая представляет собой атом водорода;
1
2
2
n
1
4
3
1
4
или если одна из групп R и R представляет собой группу -(СН)-нафталин, при этом n является целым числом от 1 до 6, нафталиновая группа является незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из C-C алкильных групп, -CF и -O-R, в которой R представляет собой C-C алкильную группу,
то другая выбрана из группы, состоящей из атома водорода, 5-метилен-8-гидроксихинолиновой группы и Boc группы;
1
2
1
3
2
1
2
или R и R образуют пиперазин, в котором, по меньшей мере, один из углеродных атомов кольца замещен C-С алкильной группой и в котором атом N, который не является частью группы -CH-NRR, замещен 5-метилен-8-гидроксихинолиновой группой;
1
2
2
n
2
n
или R и R образуют полиазамакроцикл (циклам), представляющий собой незамещенный 1,4,8,12-тетраазациклопентадекан или 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан, в котором, по меньшей мере, один из атомов N кольца в положении 1, 4 и 8 независимо замещен Boc группой, 5-метилен-8-гидроксихинолиновой группой или -(СН)-фенил-(СН)-Z, при этом n является целым числом от 1 до 4, в которой Z представляет один из атомов N из 1,4,8,12-тетраазациклопентадекана или 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана, в котором другие атомы N кольца в положении 1, 4 и 8 незамещены или каждый независимо замещен Boc группой,
и его фармацевтически приемлемые соли, его фармацевтически приемлемые сольваты и его энантиомеры.
1
2
51. Соединение по п.47, где, по меньшей мере, один из R или R представляет собой 5-метилен-8-гидроксихинолиновую группу.
52. Соединение по п.47, где соединение выбрано из группы, состоящей из 5,5'-(бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (2) (ВРМ18,725), 5,5'-(4-(метил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (1) (ВРМ19,107), 5,5'-(4-(трифторметил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (6) (ВРМ18,708), 5,5-(2-(трифторметил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (3) (ВРМ19,178), 5,5'-(3-(трифторметил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (7) (ВРМ19,189), 5,5'-(3,5-бис(трифторметил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (8) (ВРМ18,201), 5,5'-(тиофен-2-илметилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (11) (ВРМ18,202), 5,5'-(3-йодобензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (10) (ВРМ19,200) и 4-((бис((8-гидроксихинолин-5-ил)метил)амино)-метил)циклогексанкарбоновой кислоты (5) (ВРМ19,225); 5,5'-циклогексилметилазандиил-бис-[(метилен)ди(хинолин-8-ол)] (4) (ВРМ19,219).
53. Соединение по п.47, где соединение выбрано из группы, состоящей из 5,5'-(3,5-бис(трифторметил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (8) (ВРМ18,201) и 5,5'-(тиофен-2-илметилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (11) (ВРМ18,202).
54. Соединение по пп.47-53 для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей нераковое состояние, инфекцию, нейродегенеративное заболевание, гипергликемическое расстройство, рак, рак поджелудочной железы, опухоль головного мозга.
55. Соединение Формулы III
в которой:
1
6
3
6
2
4
1
6
1
4
3
6
каждый Ra и каждый Rb независимо друг от друга представляют собой C-С алкильную группу, С-С циклоалкильную группу, фенильную группу, аллильную группу, C-C алкенильную или алкинильную группу, пропаргильную или бензильную группу, предпочтительно [пропен-1-ил] группу, при этом каждая из алкильной, циклоалкильной, фенильной, аллильной, пропаргильной или бензильной групп являются незамещенными или замещенными до 3 заместителями, выбранными из атома галогена, NH2, NO2 или O-R, в которой R представляет собой C-C (или факультативно С-С) алкильную группу, С-С циклоалкильную группу, незамещенную или замещенную фенильную группу или ω-замещенную (карбоксильные или амино группы) алкильную цепь;
1
6
2
2
1
4
2
4
2
2
1
4
предпочтительно каждый Ra представляет собой C-С алкильную группу, незамещенную или замещенную атомом галогена, -NO, NH или -OR группой, где R представляет собой C-C алкильную группу; и каждый Rb представляет собой аллильную группу, С-С алкенильную или алкинильную группу, пропаргильную или бензильную, предпочтительно [пропен-1-ил] группу, при этом аллил, пропаргил или бензил являются незамещенными или замещены атомом галогена, -NO, NH или -OR группой, где R представляет собой C-C алкильную группу;
один из Ra и Rb может быть водородом;
1
10
2
4
3
6
2
n
4
6
2
n
1
10
3
1
4
1
4
Rc представляет собой атом водорода, C-С алкильную группу в, С-С алкенильную или алкинильную группу или 5-метилен-8-гидроксихинолиновую группу, С-С циклоалкильную группу, арильную группу, -(СН)-гетероарил, включающий один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О и S, при этом n является целым числом от 0 до 4, С-С -(СН)-гетероциклоалкильную группу, в которой гетероатом представляет собой N, О и S, при этом n является целым числом от 0 до 4, или алкилфенил, где алкил представляет собой С-С, при этом циклоалкильная, арильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная и фенильная группы являются незамещенными или замещенными одной или двумя группами, выбранными из F, Br, I и Cl, -CF, C-C алкил, СООН, СНО, COOR', где R' представляет собой C-C алкильную группу;
или Rc представляет собой группу формулы (II), связанную с асимметрическим углеродом,
,
3
4
5
6
7
1
10
3
2
2
1
4
3
1
10
1
10
3
2
в которой R, R, R, R и R независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C-С алкильную группу, -CF, -NO, -NH, N-5-метилен-8-гидроксихинолиновую группу, 1 или 2 атома галогена, выбранные из F, Br, I и Cl, или группы -O-R, при этом R является C-C алкильной группой или -CF, Х или Y представляют собой атом водорода, C-С алкильную группу, арил, который является незамещенным или замещен C-С алкильной группой, -CF или -NO,
2
n
или Rc представляет собой трет-бутоксикарбониловую (Boc) группу или -(CH)-фенил, при этом n является целым числом от 1 до 5;
2
n
2
n
2
p
1
10
или Rc представляет Y-N-Y' группу, где Y выбран из группы, состоящей из -(СН)-, при этом n является целым числом от 1 до 10, -(СН)-фенил-(СН)-, при этом фенил является незамещенным или замещенным 1 или 2 атомами галогена, выбранными из F, Br, I и Cl, или C-С алкильной группой, при этом m и p соответственно являются числами от 1 до 4, и где Y' представляет собой 5-метилен-8-гидроксихинолин;
2
n
1
10
3
1
10
или Rc представляет -(СН)-нафталиновую группу, при этом n является целым числом от 1 до 10, нафталиновая группа является незамещенной или замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C-С алкильных групп, -CF и O-R, где R представляет собой C-С алкильную группу,
и его фармацевтически приемлемые соли, его фармацевтически приемлемые сольваты и его энантиомеры.
56. Соединение по п.55, где Rb представляет собой аллильную группу, пропаргил или бензил, замещенный F, I, Cl или Br.
2
2
2
2
57. Соединение по п.55, где Rc представляет собой -(СН-(2-[тиофен], -(СН-([тетрагидрофуран]), -(СН-4-(циклогексанкарбоновая кислота), -(СН-(1-метил-1Н-[пиррол]), 2-([пирролидин]-1-ил)этил или 2-[пиридин-2-ил)этил] группу.
2
3
3
2
3
58. Соединение по п.55, где Rc представляет собой -СН-фенильную группу, при этом фенильная группа является незамещенной или замещенной в орто, мета или пара положениях одним или несколькими -CF, -СН, -NH,-ОСН, F, Br, Cl.
2
3
59. Соединение по п.55, где Rc представляет собой -СН-фенильную группу, при этом фенильная группа является замещенной в мета положении -CF.
60. Соединение по пп.55-59 для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей нераковое состояние, инфекцию, нейродегенеративное заболевание, гипергликемическое расстройство, рак, рак поджелудочной железы, опухоль головного мозга.
61. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по пп.47-60, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
62. Композиция, включающая соединение по пп.47-60 в количестве, эффективном для активации PPAR и каспазы-3 и/или -7.
63. Композиция по п.62 в наборе или в фармацевтическом составе со вторым терапевтическим средством.
64. Композиция по п.63, где указанное второе терапевтическое средство представляет собой химиотерапевтическое средство.
65. Композиция по п.62, где соединение способно алкилировать тиольную группу на белковом субстрате.
66. Композиция по п.62, где соединение способно приводить к образованию хинин-метидного промежуточного продукта.
67. Композиция по п.62, где соединение взаимодействует с одним или более аминокислотными остатками активного сайта, соответствующими остаткам S289, Н323, Н449 и Y473 на PPARγ из SEQ ID NO 1.
68. Композиция по п.62, где соединение взаимодействует с одним или более аминокислотными остатками активного сайта, соответствующими остаткам S280, Y314, Н440 и Y464 на PPARα из SEQ ID NO 2.
69. Композиция по п.62, где соединение взаимодействует с одним или более аминокислотными остатками активного сайта, соответствующими остаткам Н323 и Н449 на PPARδ из SEQ ID NO 3.
70. Композиция по п.62, где соединение взаимодействует с одним или более аминокислотными остатками активного сайта, соответствующими остаткам R316 и/или А327 на RXRα из SEQ ID NO 4.
71. Композиция по п.62, где эффективное количество составляет от 1 до 50 мг/кг.
72. Композиция по п.62, составленная для введения в количестве, эффективном для активации PPARγ, PPARα и/или PPARδ у объекта.
73. Композиция по п.62, составленная для введения в количестве, эффективном для активации PPAR и каспазы-3 и/или -7 у объекта.
74. Композиция по пп.62-73, составленная для введения объекту путем, выбранным из группы, включающей пероральный, трансдермальный, парентеральный путь, посуточно или, по меньшей мере, два дня в неделю.
75. Способ выявления соединения, которое модулирует активность PPAR-полипептида, при этом способ включает этапы, на которых: а) осуществляют контакт указанного PPAR-полипептида с тестируемым соединением, включающим 8-гидроксихинолин-метилен-N-группу при условиях, подходящих для связывания и/или модуляции активности указанного PPAR-полипептида; и b) детектируют связывание и/или модулицию активности указанного PPAR-полипептида при помощи соединения.
76. Способ по п.75, при котором дополнительно оценивают индуцирует ли или усиливает ли соединение апоптоз.
77. Способ по п.75, при котором дополнительно оценивают активирует ли соединение каспазу-3 и/или -7.
78. Способ по п.75, где агонист PPAR содержит 8-гидроксихинолиновое ядро, незамещенное или замещенное, соединенное в положении 4 через метиленовую группу.
79. Способ по п.75, где тестируемое соединение содержит бис-8-гидроксихинолиновое ядро.
80. Способ по п.75, где тестируемое соединение представляет собой соединение Формулы I.
81. Способ по п.75, где тестируемое соединение представляет собой соединение Формулы III.
82. Способ выявления соединения, которое модулирует активность PPAR-полипептида, при этом способ включает этапы, на которых: а) осуществляют контакт указанного PPAR-полипептида с тестируемым соединением при условиях, подходящих для связывания и/или модуляции активности указанного PPAR-полипептида, и детекируют связывание и/или модуляцию активности указанного PPAR-полипептида при помощи соединения; и b) оценивают, способно ли соединение алкилировать тиольную группу на белковом субстрате.
83. Способ по п.82, где тестируемое соединение представляет собой соединение, включающее 8-гидроксихинолин-метилен-N-группу.
84. Способ по п.82, при котором дополнительно оценивают индуцирует ли или усиливает ли соединение апоптоз.
85. Способ по п.82, при котором дополнительно оценивают активирует ли соединение каспазу-3 и/или -7.
86. Способ по п.82, где агонист PPAR содержит 8-гидроксихинолиновое ядро, незамещенное или замещенное, соединенное в положении 4 через метиленовую группу.
87. Способ по п.82, где тестируемое соединение содержит бис-8-гидроксихинолиновое ядро.
88. Способ по п.82, где тестируемое соединение представляет собой соединение Формулы I.
89. Способ по п.82, где тестируемое соединение представляет собой соединение Формулы III.
90. Способ выявления соединения, которое модулирует активность PPAR-полипептида, при этом способ включает этапы, на которых: а) обеспечивают тестируемое соединение, включающее 8-гидроксихинолин-метилен-N-группу; и b) оценивают, способно ли соединение взаимодействовать с активным сайтом связывающего кармана (5,5'-(4-(трифторметил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (6) (ВРМ18,708) и/или 5,5'-(4-(метил)бензилазандиил)бис(метилен)дихинолин-8-ола (1) (ВРМ19,107) в указанном PPAR-полипептиде.
91. Способ по п.90, дополнительно включающий этап, на котором оценивают, связывается ли и/или модулирует ли тестируемое соединение активность указанного PPAR-полипептида.
92. Способ по п.90, дополнительно включающие этап, на котором оценивают индуцирует ли или усиливает ли соединение апоптоз.
93. Способ по п.90, дополнительно включающие этап, на котором оценивают активирует ли соединение каспазу-3 и/или -7.
94. Способ по п.90, где агонист PPAR включает 8-гидроксихинолиновое ядро, незамещенное или замещенное, соединенное в положении 4 через метиленовую группу.
95. Способ по п.90, где тестируемое соединение включает бис-8-гидроксихинолиновое ядро.
96. Способ по п.90, где тестируемое соединение представляет собой соединение Формулы I.
97. Способ по п.90, где тестируемое соединение представляет собой соединение Формулы III.