Противовирусные агенты. Iii. Синтез новых 1-бензил-3-ацетанилид-производных урацила

ФАРМАКОЛОГИЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

М. П. Парамонова, Д. А. Бабков, А. А. Озеров, М. С. Новиков, Г. Н. Солодунова

Кафедра фармацевтической и токсикологической химии ВолгГМУ, лаборатория фармацевтической химии ВНЦ РАМН

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ.

III. СИНТЕЗ НОВЫХ 1-ВЕНЗИЛ-Э-АЦЕТАНИЛИД-ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛА

УДК 615.3:547.854.4

Обработкой производных 1-бензил урацила хлорацетанилидами, содержащими различные заместители в ароматическом кольце, осуществлен синтез новых 2-[3-бензил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]^-фенилацетамидов, выход которых составил 73-96 %. Изучены физико-химические и спектральные свойства синтезированных соединений. Данные соединения представляют интерес в качестве потенциальных агентов антивируса иммунодефицита человека 1 и антицитомегаловируса.

Ключевые слова: синтез, бензил урацил, N-алкилирование, потенциальные противовирусные агенты.

M. P. Paramonova, D. A. Babkov, A. A. Ozerov, M. S. Novikov, G. N. Solodunova ANTIVIRAL AGENTS.

III. SYNTHESIS OF NEW 1-BENZYL-3-ACETANILIDE DERIVATIVES OF URACIL

Processing of 1-benzyl uracil with chloroacetanilide containing different substituents in the aromatic cycle we performed synthesis of new derivatives. The yield of target compounds amounted to 73—96 %. Physico-chemical and spectral properties of the synthesized compounds were studied. These compounds appear to be potential anti-HIV-1 and anti-CMV agents.

Key words: synthesis, benzyl uracil, N-alkylation, potential antiviral agents.

В настоящее время высокоэффективная анти-ретровирусная терапия инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) заключается в применении комбинации нескольких классов антиретровирусных препаратов: ингибиторов слияния, ингибиторов вирусной протеазы и ингибиторов обратной транскриптазы (ОТ) нуклеозидной (НИОТ) и ненуклеозидной (ННИОТ) природы. Наиболее безопасным из ингибиторов ОТ является применение ННИОТ, однако к препаратам данной группы быстро развивается резистентность [9]. По этой причине поиск высокоэффективных ННИОТ является перспективным и актуальным.

В результате анализа литературных данных было обнаружено, что соединения производные триа-зола 1 и тетразола 2 (рис. 1) проявляют высокую активность как в отношении ОТ ВИЧ-1 дикого типа, так и в отношении К103^мутантного штамма ВИЧ-1

в клеточной культуре. Однако эти классы соединений имеет низкую биодоступность и невысокую устойчивость в плазме крови [1—4]. В то же время известно, что производные 3-бензилурацила 3 (рис. 2) проявляют выраженную активность в отношении ВИЧ-1 и цитомегаловируса человека [5, 6].

Мы предположили, что замена тиотриазольного или тетразольного циклов на пиримидиновый фрагмент приведет к созданию химерных аналогов, содержащих бензильный и амидный фрагменты у 1 и 3 атомов азота пиримидинового цикла соответственно, как это показано на рис. 3. Соединения данного ряда до настоящего времени в литературе описаны не были. По этой причине они являются интересным и многообещающим классом соединений, способных ингибировать репродукцию ВИЧ-1 как дикого штамма, так его клинически важные мутантные изоляты, а также репродукцию цитомегаловируса человека.

N-N

//

X

R 2 R2

о

^

N'

N^O

R1

1

Рис. 1. Производные триазола 1 и тетразола 2 ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Синтез 1-бензил-3-ацетанилид-производных урацила, являющихся потенциальными противовирусными агентами

R3

Рис. 3. Синтез 1-бензил-3-ацетанилид-производных урацила

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрометре «Bruker Avance 400» (400 МГц) в ДМСО-D^ внутренний стандарт—тетраметилсилан. Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах «Sorbfil Plates» (Россия), проявление — в парах йода. В качестве элюента использовали 1,2-дихлорэтан-этила-цетат 1:1. Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе «Mel-Temp3.0» (Laboratory Devices Inc., США).

2-(3-Бензил-2,6-диоксо-3,6-дигидропирими-дин-1(2Н)-ил)-Ч-фенилацетамид (6). Суспензию 1,5 г (7,42 ммоль) бензилурацила (4) (R1 = Н) и 1,6 г (11,58 ммоль) прокаленного измельченного карбоната калия в 15 мл диметилформамида (ДМФА) перемешивали при 90 оС в течение 1 часа, реакционную массу охладили, при перемешивании небольшими порциями добавили 1,3 г (7,66 ммоль) хлорацетани-лида (5) (R3 = H) и перемешивали еще 2 часа при той же температуре. Затем реакционную массу профильтровали, осадок на фильтре промыли ДМФА, фильтрат упарили при пониженном давлении досуха и обработали 50 мл воды. Осадок отфильтровали и перекристаллизовали из смеси ацетон-изопропанол-ДМФА. Получили 2,39 г продукта, белого цвета, в виде мелких игольчатых кристаллов. Выход 96 %,

Рис. 2. Производные 3-бензилурацила 3

Т. пл. 212—213 оС. 1Н ЯМР спектр (ДМСО^6) 5, м.д., J (Гц): 4,56 с (2Н, СН2СО), 4,98 с (2Н, Р1пСН2), 5,82 д (1Н, J = 7,9, Н-5), 7,06 т (1Н, J = 7,3, ароматический Н), 7,29-7,40 м (9Н, NH, ароматический Н).

Соединения 7-20 получали аналогично.

2-(3-бензил-5-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидро-пиримидин-1(2Н)-ил)-Ы-фенилацетамид (7). 1Н ЯМР спектр (ДМСО-D6) 5, м.д., J (Гц): 1,85 с (3Н, СН3); 4,68 с (2Н, СН2); 4,94 с (2Н, СН2); 7,04-7,08 м (2Н, ароматические Н); 7,30-7,39 м (7Н, ароматические Н); 7,57-7,59 м (1Н, ароматический Н); 7,76 с (1Н, Н-6); 10,29 с (1Н, NH).

2-[3-бензил-5-(фениламино)-2,6-диоксо-3,6-ди-гидропиримидин-1 (2Н)-ил]-Ы-фенилацетамид (8). 1Н ЯМР спектр (ДМСО^6) 5, м.д., J (Гц): 4,76 с (2Н, СН2); 5,04 с (2Н, СН2); 6,75 т (1Н, J = 7.3, Н-4''); 6,85 д (2Н, J = 8.4, Н-2', Н-6'); 7,07 т (1Н, J = 7.5, Н-4"); 7,15 т (2Н, J = 7,5, Н-3', Н-5'); 7,30-7,42 м (8Н, ароматические Н, Р1^Н); 7,57 д (2Н, J = 8.2, Н-2", Н-6"); 7,65 с (1Н, Н-6); 9,92 с (1Н, NH).

2-[3-бензил-5-(Ы-молфолино)-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1 (2Н)-ил]-41-фенилацетамид (9). 1Н ЯМР спектр (ДМСО-D6) 5, м.д., J (Гц): 2.90 т (4Н, J = 4.4, СН2); 3,68 т (4Н, J = 4.7, СН2); 4,68 с (2Н, СН2); 4,98 с (2Н, СН2); 7,06 т (1Н, J = 7.5, Н-4''); 7,277,39 м (8Н, ароматические Н); 7,55-7,57 м (2Н, Н-6, ароматический Н); 10,09 с (1Н, NH).

2-[3-(2,5-диметилбензил)-2,6-диоксо-3,6-ди-гидропиримидин-1 (2Н)-ил]-1Ч-фенилацетамид (10). 1Н ЯМР спектр (ДМСО-D6) 5, м.д., J (Гц): 2,24 с (3Н, СН3); 2,25 с (3Н, СН3); 4,67 с (2Н, СН2); 4,93 с (2Н, СН2); 5,83 д (1Н, J = 7.83, Н-5); 6,90 с (1Н, Н-6'); 7,01-7,10 м (3Н, Н-4", Н-3', Н-4'); 7.31 т (2Н J = 7.89, Н-3", Н-5") 7.58 д (2Н, J = 7.95, Н-2", Н-6") 7.69 д (1Н, J = 7.95, Н-6); 10,29 с (1Н, NH).

2-[3-(3,5-диметилбензил)-2,6-диоксо-3,6-ди-гидропиримидин-1(2Н)-ил]-1Ч-фенилацетамид (11). 1Н ЯМР спектр (ДМСО-D6) 5, м.д., J (Гц): 2,26 с (6Н, СН3); 4,67 с (2Н, СН2); 4,89 с (2Н, СН2); 5,81 д (1Н, J =8, Н-5); 6,94 с (3Н, Н-2', Н-4', Н-6'); 7,06 т (1Н, J = 7,3, Н-4''); 7,31 т (2Н, J = 7,8, Н-3'', Н-5''); 7,59 д (2Н, J = 7,9, Н-2'', Н-6''); 7,81 д (1Н, J = 8, Н-6); 10,23 с (1Н, NH).

3

2-[3-(4-трет-бутилбензил)-2,6-диоксо-3,6-ди-гидропиримидин-1(2Н)-ил]^-фенилацетамид (12). 1Н ЯМР спектр (ДМСО^6) 5, м.д., J (Гц): 1,27 с (9Н, СН3); 4,67 с (2Н, СН2); 4,94 с (2Н, СН2); 5,80 д (1Н, и = 7,9, Н-5); 7,06 т (3Н, J = 7,1, Н-4''); 7,267,33 м (4Н, Н-2'', Н-3'', Н-5'', Н-6''); 7,39 д (2Н, и = 7,9, Н-3', Н-5'); 7,59 д (2Н, и = 8, Н-2', Н-6'); 7,83 д (1Н, и = 7,8, Н-6); 10,19 с (1Н, NH).

2-[3-(2-метил-5-трет-бутилбензил)-2,6-диок-со-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]^-фенилаце-тамид (13). 1Н ЯМР спектр (ДМСО^6) 5, м.д., и (Гц): 1,24 с (9Н, СН3); 2,25 с (3Н, СН3); 4,66 с (2Н, СН2); 4,91 с (2Н, СН2); 5,78 д (1Н, и = 7,9, Н-5); 6,89 с (1Н, Н-6'); 7,01-7,11 м (3Н, Н-4", Н-3', Н-4'); 7.32 т (2Н и = 7.89, Н-3", Н-5") 7.56 д (2Н, и = 7.95, Н-2", Н-6") 7.66 д (1Н, и = 7.95, Н-6); 10,21 с (1Н, NH).

2-[3-[3-(2-Метокси-5-бромбензоил)бензил]-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-Ч-фе-нилацетамид (14). 1Н ЯМР спектр (ДМСО^6) 5, м.д., и (Гц): 4,48 с (2Н, СН2); 4,88 с (2Н, СН2); 5,70 д (1Н, и = 8, Н-5); 6,90 т (3Н, и = 7.5, Н-4''); 7.01 д (1Н, и = 9.1, Н-5''); 7,16 т (1Н, и = 7.6, Н-5"'); 7,35-7,60 м (9Н, ароматические Н); 7,80 д (1Н, и = 8, Н-6); 10,13 с (1Н, NH).

2-(3-бензил-2,6-диоксо-3,6-дигидропирими-дин-1 (2Н)-ил)^-(2-метилфенил)-ацетамид (15). 1Н ЯМР спектр (ДМСО^6) 5, м.д., и (Гц): 2,17 с (3Н, СН3); 4,64 с (2Н, СН2); 4,93 с (2Н, СН2); 5,77 д (1Н, и = "7,8, Н-5); 7,04-7,182 м (3Н, ароматические Н); 7,277,34 м (6Н, ароматические Н); 7,81 д (1Н, и = 8, Н-6); 9,57 с (1Н, NH).

2-(3-бензил-2,6-диоксо-3,6-дигидропири-мидин-1(2Н)-ил)^-(4-метилфенил)-ацетамид

(16). 1Н ЯМР спектр (ДМСО^6) 5, м.д., и (Гц): 2,25 с (3Н, СН3); 4,64 с (2Н, СН2); 4,97 с (2Н, СН2); 5,83 д (1Н, и = 7,9, Н-5); 7,12 д (2Н, и = 8,3, ароматические Н); 7,29-7,36 м (5Н, С6Н5); 7,47 д (2Н, и = 8,3, ароматические Н); 7,87 д (1Н, и = 7,9, Н-6); 10,20 с (1Н, NH).

2-(3-бензил-2,6-диоксо-3,6-дигидропирими-дин-1(2Н)-ил)^-(3,4-диметилфенил)ацетамид

(17). 1Н ЯМР спектр (ДМСО^6) 5, м.д., и (Гц): 2,16 с (3Н, СН3); 2,18 с (3Н, СН3); 4,62 с (2Н, СН2); 4,97 с

(2Н, СН2); 5,82 д (1Н, и = 7,8, Н-5); 7,05 д (1Н, и = 7,9, ароматический н); 7,27-7,37 м (5Н, С6Н5); 7,87 д (1Н, и = 7,7, Н-6); 10,11 с (1Н, NH).

2-(3-бензил-2,6-диоксо-3,6-дигидропирими-дин-1(2Н)-ил)^-(3,5-диметилфенил)ацетамид (18). 1Н ЯМР спектр (ДМСО^6) 5, м.д., и (Гц): 2,25 с (6Н, СН3); 4,65 с (2Н, СН2); 4,98 с (2Н, СН2); 5,79 д (1Н, и = "7,9, Н-5); 6,88-6,92 м (1Н, ароматический Н); 7,03-7,10 м (2Н, ароматические Н); 7,29-7,40 м (5Н, С6Н5); 7,80 д (1Н, и = 7,8, Н-6); 7,94 д (2Н, и = 7,9, ароматические Н); 9,34 с (1Н, NH).

2-(3-бензил-2,6-диоксо-3,6-дигидропирими-дин-1(2Н)-ил)-№(2-метоксифенил)ацетамид (19). 1Н ЯМР спектр (ДМСО^6) 5, м.д., и (Гц): 3,86 с (3Н, ОСН3); 4,74 с (2Н, СН2); 4,98 с (2Н, СН2); 5,79 д (1Н, и = 8, Н-5); 6,71 с (1Н, Н-4'); 7,21 м (2Н, Н-2', Н-6'); 7,33-7,40 м (5Н, С6Н5); 7,80 д (1Н, и = 7,8, Н-6); 9,93 с (1Н, NH).

2-(3-бензил-2,6-диоксо-3,6-дигидропирими-дин-1 (2H)-ил)-N-(4-феноксифенил)ацетамид (20). 1Н ЯМР спектр (ДМСО^6) 5, м.д., и (Гц): 4,21 с (2Н, СН2); 4,53 с (2Н, СН2); 5,38 д (1Н, и = 7,8, Н-5); 6,52-6,56 м (4Н, ароматические Н); 6,63-6,66 м (2Н, ароматические Н); 6,84-6,94 м (6Н, ароматические Н); 7,15 д (2Н, и = 8,9, ароматические Н); 7,43 д (1Н, и = 7,8, Н-6); 9,88 с (1Н, NH).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Синтез целевых соединений, представленных на схеме (рис. 4), был осуществлен путем алкили-рования бензилурацилов 4, полученных в соответствии с известныи методами [7, 8], хлорацетанили-дами 5. Реакцию проводили в растворе ДМФА в присутствии 1,5-кратного мольного избытка карбоната калия при комнатной температуре, что приводило к образованию соответствующих 1 -бензил-3-ацетанилидов урацила 6-20, выход которых составил 73—96 %.

Чистоту полученных соединений определяли методом тонкослойной хроматографии, строение -ЯМР-спектроскопией, физико-химические свойства представлены в табл.

R

R

О

N4

N'4

R

О

С1

К2СО3, ДМФА 73 - 96 %

R3

6-20

Рис. 4. Схема синтеза производных урацила

4

5

Соединение R1 R2 R3 Rf* Выход, % Т. пл., ?C

6 H H H 0,57 96 212—213

7 5-Me H H 0,71 90 197,5—199

8 5-PhNH H H 0,79 94 290—291,5

9 N-морфолино H H 0,34 89 209—210

10 H 2,5-Me2 H 0,65 90 175—176,5

11 H 3,5-Ме2 H 0,61 84 248—250

12 H 4-t-Bu Н 0,63 90 219—220

13 H 2-Me-5-t-Bu H 0,68 88 205,5—207

14 H 3-Z H 0,49 76 227—228

15 H H 2-Me 0,48 84 201—202

16 H H 4-Ме 0,59 83 221—222

17 H H 3,4-Me2 0,56 73 222,5—224

18 H H 3,5-Me2 0,64 87 214-215

19 H H 2-МеО 0,61 84 183-185

20 H H 4-PhO 0,60 85 186-187

* 1,2-дихлорэтан-этилацетат 1 : 1

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, нами синтезированы 15 новых, ранее не описанных в литературе производных ура-цила, содержащих в положении 1 бензильные, а в положении 3 ацетанилидные фрагменты, изучены их спектральные и физико-химические свойства. Соединения этого ряда представляют интерес в плане поиска новых высокоэффективных противовирусных агентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. De La Rosa M., Kim H. W, Gunic E, et al. // Bioorg.

Med. Chem. Lett. — 2006. — Vol. 16. — P. 4444—4449.

2. Gagnon A., Amad M. H, Bonneau P. R, et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2007. — Vol. 17. — P. 4437—4441.

3. Muraglia E, Kinzel O. D, Laufer R., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2006. — Vol. 16. — P. 2748—2752.

4. O'Meara J. A., Jakalian A, LaPlante S, et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2007. — Vol. 17. — P. 3362—3366.

5. Maruyama T, Kozai S, Demizu Y., et al. // Chem. Pharm. Bull. — 2006. — Vol. 54(3). — P. 325—333.

6. Maruyama T, Demizu Y., Kozai S, et al. // Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. — 2007. — Vol. 26. — P. 1553—1558.

7. Malik V, Singh P., Kumar S. // Tetrahedron. — 2006. — Vol. 62. — P. 5944—5951.

8. Malik V, Singh P., Kumar S. // Tetrahedron. — 2005. — Vol. 61. — P. 4009—4014.

9. Shafer R. W, Vuitton D. A. // Biomed. Pharmacother. — 1999. — Vol. 53, № 2. — P. 73—86.