Экспрессия генов множественной лекарственной устойчивости и монорезистентности при немелкоклеточном раке легкого

ЮМОВ Е.Л., ЛИТВЯКОВ Н.В., МИЛЛЕР С.В., ПОЛИЩУК Т.В., ТУЗИКОВ С.А., РОДИОНОВ Е.О.

ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН, г. Томск

ЭКСПРЕССИЯ ГЕНОВ

МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ И МОНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ПРИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОМ

РАКЕ ЛЕГКОГО

Важнейшим ограничением конвенциональной химиотерапия при комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) является химиорезистентность. Настоящее исследование посвящено изучению механизмов, участвующих в реализации эффекта неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) НМРЛ, связанных с экспрессией генов множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) и монорезистентности.

Цель работы — изучить экспрессию генов МЛУ и монорезистентности в нормальной ткани бронхов и опухолевой ткани немелкоклеточного рака легкого после проведения неоадъювантной химиотерапии по схеме винорельбин/карбопла-тин.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ В исследование включены 30 больных НМРЛ Т2ЛзМ0, получавших лечение в клиниках ФГБУ НИИ онкологии СО РАМН в объеме: 2 курса НАХТ по схеме винорельбин (35 мг/м2)/карбо-платин (AUC 6), радикальное хирургическое вмешательство и 3 курса химиотерапии в адъювантном режиме по той же схеме. Плоскоклеточный рак выявлен у 66,7 % пациентов, аденокарцинома - у 26,7 %, крупноклеточный рак у 3,3 %. Всем пациентам выполнялись комбинированные операции с медиастинальной лимфодиссекцией — лобэктомии 10 пациентам (37 %), и пневмонэктомии — 7 пациентам (25,9 %).

Материалом для исследования служила нормальная ткань бронхов, нормальная ткань легких и опухолевая ткань, которые забирались во время оперативного вмешательства после курсов НАХТ. Определяли уровень экспрессии генов 9 МЛУ: ABCB1, ABCB2, ABCC1, ABCC2, ABCC5, ABCG1, ABCG2, GSTP1, MVP, и 7 генов монорезистентности: BRCA1, ERCC1, RRM1, TOP1, TOP2A, TUBB3, TYMS.

РЕЗУЛЬТАТЫ

После проведенного системного лечения 27 пациентов эффективность НАХТ была оценена с помощью шкалы RECIST. Полная регрессия достигнута была у 1 пациента (3,7 %), частичная регрессия — у 4 больных (14,8 %), а наиболее часто встречался эффект стабилизации

процесса — у 22 больных (81,5 %). Было установлено, что в нормальных бронхах экспрессия генов: АВСВ1, АВСВ2, ABCG1, ERCC1, GSTP1 и MVP после проведения НАХТ значительно выше, чем в опухолевой ткани, за исключением гена TOP2a, экспрессия которого в опухоли выше, чем в бронхах, т.е. противоопухолевые химиопрепараты накапливаются больше в опухолевой ткани легких, а не в бронхах. У больных Т3-4 отмечалось сниженная, по сравнению с Т2 больными, экспрессия генов ABCG1, ABCG2 и ERCC1 после НХТ, что может обусловливать более высокую чувствительность опухоли больных Т3-4 к химиотерапии и карбоплатину, в частности, поскольку известно, что высокая экспрессия генов репарации и ERCC1 определяет устойчивость опухоли легкого к препаратам платины. При периферической локализации опухоли экспрессия генов MVP и ТОР1 выше, чем при центральной локализации в два-три раза. Аденокарцинома, по сравнению с плоскоклеточным раком отличалась высокой экспрессией BRCA1, определяющего резистентность к карбоплатину и генов MVP и ABCB1, отвечающих за устойчивость к винорельбину. После проведения НАХТ была оценена экспрессия генов МЛУ и монорезистентности в опухолевой ткани у больных с частичной регрессией и стабилизацией. Статистически значимых различий не установлено, что связано с небольшой частотой больных с частичной регрессией (4 больных). Однако, уровень экспрессии большинства генов МЛУ и монорезистентности в опухоли легкого больных с частичной регрессией (для генов АВСВ1, АВСВ2, ABCC2, ABCG1, TYMS снижение на уровне тенденции (0,05 < p < 0,01), по сравнению с опухолью больных со стабилизацией. Показано, что для достижения эффекта НАХТ важным является направление изменения экспрессии, а не исходный уровень экспрессии генов МЛУ до лечения. Повышение экспрессии этих генов — было связано с отсутствием непосредственного эффекта НАХТ.

ВЫВОДЫ

Выявлен высокий уровень экспрессии некоторых генов МЛУ и монорезистености в бронхах, по сравнению с опухолевой тканью, у боль-

36

ных T2, при аденокарциноме, по сравнению с плоскоклеточным раком. Установлена тенденция к снижению уровня экспрессии генов МЛУ

в опухоли больных с частичной регрессией, по сравнению с опухолью больных со стабилизацией процесса.

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО

37