ГРИЗЕОФУЛЬВИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ
GRISEOFULVIN COMPOUND

Область техники, к которой относится изобретение
[0001]
Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему специфическую химическую структуру, обладающему противовоспалительным действием, или его фармакологически приемлемой соли.
Предпосылки создания изобретения
[0002]
Гризеофульвин представляет собой антибиотическое вещество, впервые выделенное AE Oxford et al. из одного из Penicillium, который относится к Aspergillus oryzae, т.е. penicillium griseofulvum (Непатентный документ 1), в 1939. Гризеофульвин преимущественно вводят перорально. Однако он является менее растворимым и легко абсорбируемым лекарственным веществом и, таким образом, сложным, что касается кинетики его пероральной абсорбции. Гризеофульвин используется в качестве противогрибкового лекарственного средства против дерматофитов, таких как Microsporum, Trichophyton и Epidermophyton (Непатентные документы 2, 3).
[0003]
Гризеофульвин связывается с тубулином в клетке, останавливая таким образом клеточный цикл на G2/M стадии и индуцируя аномалию в митотическом делении, результатом чего является подавление роста различных клеток, например, грибов, растений и млекопитающих. По сравнению с клетками млекопитающих, рост грибковых клеток подавляется при чрезвычайно низкой концентрации гризеофульвина. Считают, что это из-за того, что аффинность связывания гризеофульвина в отношении тубулина грибов выше, чем в отношении тубулина млекопитающих. Гризеофульвин также связывается с ассоциированными с микротрубочками белками (MAP) для подавления динамической нестабильности микротрубочек, стабилизируя таким образом движение микротрубочек (Непатентный документ 4).
[0004]
Гризеофульвин обладает действием подавления роста раковых клеток человека и активностью, которая индуцирует их апоптоз. Гризеофульвин при применении для бестимусной мыши, имеющей трансплантированную опухоль, в комбинации с нокодазолом демонстрирует противоопухолевую активность. На основании этого ожидают, что гризеофульвин будет иметь эффективность в качестве противоракового средства (Непатентный документ 5).
[0005]
В то же время, давно известно, что гризеофульвин обладает противовоспалительной активностью помимо противогрибкового действия. Например, было обнаружено, что гризеофульвин демонстрирует противовоспалительную активность в крысиных моделях воспаления с вызванным формалином отеком и гранулемой вокруг ватного шарика (Непатентный документ 6). В клинической практике сообщалось о том, что гризеофульвин имеет лечебный эффект на негрибковые воспалительные кожные заболевания, такие как красный плоский лишай (Непатентный документ 7), плазмоклеточный хейлит (Непатентный документ 8) и пурпурозный пигментный дерматит (Непатентный документ 9).
[0006]
Также сообщалось, что гризеофульвин имеет лечебный эффект на, например, ливедоидный васкулит (Непатентный документ 9), полиартрит, такой как плечевой синдром и лопаточно-плечевой периартрит (Непатентные документы 6, 10).
[0007]
Обнаружено, что гризеофульвин обладает действием на микротрубочки лейкоцитов и антагонистическим действием, in vitro, на химические медиаторы воспаления, такие как гистамин, серотонин и простагландин (Непатентный документ 6). Однако конкретный механизм противовоспалительного действия гризеофульвина еще не выяснен.
[0008]
Подобным образом, гризеофульвин обладает различными физиологическими активностями, и до настоящего времени различные производные гризеофульвина были синтезированы путем замены заместителей (Непатентный документ 11).
Перечень ссылочных документов
Непатентные документы
[0009]
Непатентный документ 1: Oxford AE, Raistrick H, Simonart P. Studies in the biochemistry of micro-organisms: Griseofulvin, C (17)H (17)O (6)Cl, a metabolic product of Penicillium griseo-fulvum Dierckx. Biochem J. 1939 Feb; 33 (2): 240-8
Непатентный документ 2: Gentles JC. Experimental ringworm in guinea pigs: oral treatment with griseofulvin. Nature. 1958 Aug 16; 182 (4633): 476-7
Непатентный документ 3: Williams DI, Marten RH, Sarkany I. Oral treatment of ringworm with griseofulvin. Lancet. 1958 Dec 6; 2 (7058): 1212-3
Непатентный документ 4: Wehland J, Herzog W, Weber K. Interaction of griseofulvin with microtubules, microtubule protein and tubulin. J Mol Biol. 1977 Apr 15; 111 (3): 329-42
Непатентный документ 5: Ho YS, Duh JS, Jeng JH, Wang YJ, Liang YC, Lin CH, Tseng CJ, Yu CF, Chen RJ, Lin JK. Griseofulvin potentiates antitumorigenesis effects of nocodazole through induction of apoptosis and G2/M cell cycle arrest in human colorectal cancer cells. Int J Cancer. 2001 Feb 1; 91 (3): 393-401
Непатентный документ 6: Sorrentino L, Capasso F, Di Rosa M. Anti-inflammatory properties of griseofulvin. Agents Actions. 1977 Mar; 7 (1): 157-62
Непатентный документ 7: Sehgal VN, Bikhchandani R, Koranne RV, Nayar M, Saxena HM. Histopathological evaluation of griseofulvin therapy in lichen planus. A double-blind controlled study. Dermatologica. 1980; 161 (1): 22-7
Непатентный документ 8: Tamaki K, Osada A, Tsukamoto K, Ohtake N, Furue M. Treatment of plasma cell cheilitis with griseofulvin. J Am Acad Dermatol. 1994 May; 30 (5 Pt 1): 789-90
Непатентный документ 9: Tamaki K, Yasaka N, Osada A, Shibagaki N, Furue M. Successful treatment of pigmented purpuric dermatosis with griseofulvin. Br J Dermatol. 1995, Jan; 132 (1): 159-60
Непатентный документ 10: Cohen A, Goldman J, Daniels R, Kanenson W. Treatment of shoulder-hand syndrome with griseofulvin. J Am Med Assoc. 1960 Jun 4; 173: 542-3
Непатентный документ 11: Petersen AB, Ronnest MH, Larsen, TO, Clausen MH. The Chemistry of Griseofulvin. Chem. Rev. 2014 Dec; 114: 12088-12107
Сущность изобретения
Техническая задача
[0010]
Настоящее изобретение обеспечивает соединение, имеющее специфическую химическую структуру, обладающее противовоспалительной активностью, которое является полезным в качестве активного ингредиента для профилактики и лечения воспалительного заболевания, его фармакологически приемлемую соль или т.п., новый способ его получения и промежуточное соединение. Поскольку соединение по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемая соль обладает другими свойствами, в различных аспектах, отличными от свойств известных противовоспалительных лекарственных средств, соединение или его соль считается полезным в качестве нового лекарственного средства.
Решение задачи
[0011]
Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования для разработки соединения, которое является полезным в качестве активного ингредиента для профилактики и лечения воспалительного заболевания, его фармакологически приемлемой соли или т.п. В результате, ими было найдено соединение по настоящему изобретению, его фармакологически приемлемая соль или т.п. Более конкретно, настоящее изобретение является таким, как описано ниже.
[1]
Соединение общей формулы (1) или его фармакологически приемлемая соль.
[0012]
[Формула 1]
[0013]
где символы в формуле определены ниже:
1
R: C1-C6 алкильная группа или гидроксиC1-C6 алкильная группа,
2
R: C1-C6 алкильная группа,
A: 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы; или атом кислорода, и
3
3
3
R: когда A представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, тогда R представляет собой C1-C6 алкильную группу, гидроксиC1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкоксиC1-C6 алкильную группу; и когда A представляет собой атом кислорода, тогда R представляет собой гидроксиC1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкоксиC1-C6 алкильную группу.
[2]
1
Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с пунктом [1], где R представляет собой метильную группу, этильную группу или гидроксиэтильную группу.
[3]
2
Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с пунктом [1] или [2], где R представляет собой метильную группу.
[4]
3
Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[3], где A представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы; и R представляет собой метильную группу, этильную группу, гидроксиC1-C3 алкильную группу или метоксиC1-C3 алкильную группу.
[5]
Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[4], где A представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, выбранный из следующей группы:
[0014]
[Формула 2]
[0015]
где * представляет собой связь.
[6]
Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1] - [3], в котором A представляет собой атом кислорода.
[7]
Соединение общей формулы (1) или его фармакологически приемлемая соль.
[0016]
[Формула 3]
[0017]
где символы в формуле определены ниже:
1
R: метильная группа, этильная группа или гидроксиэтильная группа,
2
R: метильная группа,
A: 5-членный ароматический гетероцикл, выбранный из следующей группы:
[0018]
[Формула 4]
[0019]
где * представляет собой связь,
3
R: метильная группа, этильная группа или гидроксиC1-C3 алкильная группа.
[8]
Соединение или его фармакологически приемлемая соль, выбранное из следующей группы:
[0020]
(2S,5'R)-7-хлор-6-(2-гидроксиэтокси)-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион,
(2S,5'R)-7-хлор-3',4-диметокси-6-(2-метоксиэтокси)-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион,
(2S,5'R)-7-хлор-3',4-диметокси-5'-метил-6-(1-метилпиразол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион,
(2S,5'R)-7-хлор-6-(1-этилпиразол-3-ил)-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион,
(2S,5'R)-7-хлор-3',4-диметокси-5'-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион,
(2S,5'R)-7-хлор-3',4-диметокси-5'-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион,
(2S,5'R)-7-хлор-3',4-диметокси-5'-метил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион,
(2S,5'R)-7-хлор-6-[5-(1-гидрокси-1-метил-этил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион,
(2S,5'R)-7-хлор-6-[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион,
(2S,5'R)-7-хлор-6-[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион,
(2S,5'R)-7-хлор-4-этокси-6-[5-(1-гидрокси-1-метил-этил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3'-метокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион,
(2S,5'R)-7-хлор-4-этокси-6-[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3'-метокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион,
(2S,5'R)-7-хлор-6-[3-(1-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион,
(2S,5'R)-7-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3'-метокси-5'-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион,
(2S,5'R)-7-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3'-метокси-5'-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион и
(2S,5'R)-7-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3'-метокси-5'-метил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион.
[9]
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармакологически приемлемую соль в соответствии с любым из пунктов [1] - [8] в качестве активного ингредиента.
[10]
Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом [9] для профилактики и/или лечения воспалительного заболевания.
[11]
Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом [10], где воспалительное заболевание представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей ревматоидный артрит, системную красную волчанку, склеродерму, бронхиальную астму, астматический бронхит, диффузную интерстициальную пневмонию, хроническую обструктивную болезнь легких, язвенный колит, болезнь Крона, острый гепатит, хронический гепатит, фульминантный гепатит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, цирроз, периферический неврит, анкилозирующий спондилит, экзему (острую, субострую, хроническую), контактный дерматит, солнечный (вызванный ультрафиолетовыми лучами) дерматит, радиационный дерматит, атопический дерматит, себорейный дерматит, вульгарный псориаз, артропатический псориаз, псориатическую эритродермию, пустулезный псориаз, красный плоский лишай, эритему, розовые угри, крапивницу, гнездную алопецию, пузырчатку, эритродермию, обыкновенные угри, пролежни, рану, ожог, конъюнктивит, кератит, склерит, острое/хроническое воспаление среднего уха, хронический аллергический ринит, сенную лихорадку, синусит, ларингит, эзофагит, рефрактерный стоматит, глоссит, острое/хроническое воспаление слюнной железы, ангулярный хейлит, хейлит, болезнь Бехчета, рассеянный склероз, диабет I типа, диабет II типа, атеросклероз, панкреатит и хроническую сердечную недостаточность.
[12]
Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом [10], где воспалительное заболевание представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей ревматоидный артрит, системную красную волчанку, бронхиальную астму, острый гепатит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, анкилозирующий спондилит, контактный дерматит, солнечный (УФ) дерматит, атопический дерматит, себорейный дерматит, вульгарный псориаз, артропатический псориаз, псориатическую эритродермию, пустулезный псориаз, красный плоский лишай, эритему, розовые угри, гнездную алопецию, пузырчатку, эритродермию, обыкновенные угри, пролежни, рану, ожог, синусит, ларингит, эзофагит, рефрактерный стоматит, глоссит, острое/хроническое воспаление слюнной железы, ангулярный хейлит, хейлит и болезнь Бехчета.
[13]
Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом [10], где воспалительное заболевание представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей ревматоидный артрит, системную красную волчанку, аутоиммунный гепатит, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, анкилозирующий спондилит, атопический дерматит, вульгарный псориаз, артропатический псориаз, псориатическую эритродермию, пустулезный псориаз, красный плоский лишай, пролежни, рану, рефрактерный стоматит, глоссит и болезнь Бехчета.
[14]
Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[8] для лечения воспалительного заболевания.
[15]
Способ введения эффективного количества фармацевтической композиции в соответствии с пунктом [9] для профилактики и/или лечения воспалительного заболевания.
[16]
Ингибитор TNF-α, содержащий соединение или его фармакологически приемлемую соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[8] в качестве активного ингредиента.
Полезные эффекты изобретения
[0021]
Соединение по настоящему изобретению, его фармакологически приемлемая соль или т.п. являются полезными в качестве активного ингредиента для профилактики и/или лечения воспалительного заболевания. Примеры воспалительного заболевания включают ревматоидный артрит, системную красную волчанку, склеродерму, бронхиальную астму, астматический бронхит, диффузную интерстициальную пневмонию, хроническую обструктивную болезнь легких, язвенный колит, болезнь Крона, острый гепатит, хронический гепатит, фульминантный гепатит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, цирроз, периферический неврит, анкилозирующий спондилит, экзему (острую, субострую, хроническую), контактный дерматит, солнечный (вызванный ультрафиолетовыми лучами) дерматит, радиационный дерматит, атопический дерматит, себорейный дерматит, вульгарный псориаз, артропатический псориаз, псориатическую эритродермию, пустулезный псориаз, красный плоский лишай, эритему, розовые угри, крапивницу, гнездную алопецию, пузырчатку, эритродермию, обыкновенные угри, пролежни, рану, ожог, конъюнктивит, кератит, склерит, острое/хроническое воспаление среднего уха, хронический аллергический ринит, сенную лихорадку, синусит, ларингит, эзофагит, рефрактерный стоматит, глоссит, острое/хроническое воспаление слюнной железы, ангулярный хейлит, хейлит, болезнь Бехчета, рассеянный склероз, диабет I типа, диабет II типа, атеросклероз, панкреатит и хроническую сердечную недостаточность.
Предпочтительные примеры заболеваний включают ревматоидный артрит, системную красную волчанку, бронхиальную астму, острый гепатит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, анкилозирующий спондилит, контактный дерматит, солнечный (УФ) дерматит, атопический дерматит, себорейный дерматит, вульгарный псориаз, артропатический псориаз, псориатическую эритродермию, пустулезный псориаз, красный плоский лишай, эритему, розовые угри, гнездную алопецию, пузырчатку, эритродермию, обыкновенные угри, пролежни, рану, ожог, синусит, ларингит, эзофагит, рефрактерный стоматит, глоссит, острое/хроническое воспаление слюнной железы, ангулярный хейлит, хейлит и болезнь Бехчета.
Более предпочтительные примеры заболеваний включают ревматоидный артрит, системную красную волчанку, аутоиммунный гепатит, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, анкилозирующий спондилит, атопический дерматит, вульгарный псориаз, артропатический псориаз, псориатическую эритродермию, пустулезный псориаз, красный плоский лишай, пролежни, рану, рефрактерный стоматит, глоссит и болезнь Бехчета.
[0022]
Настоящее изобретение обеспечивает новый и эффективный способ получения соединения по настоящему изобретению или т.п. и промежуточного соединения. Соответственно, настоящее изобретение является полезным для получения лекарственного средства.
Описание вариантов осуществления
[0023]
Настоящее изобретение будет более конкретно описано ниже.
(Объяснение заместителей и терминов)
Настоящее изобретение направлено на соединение общей формулы (1) или его фармакологически приемлемую соль.
[0024]
[Формула 5]
[0025]
где символы в формуле определены ниже:
1
R: C1-C6 алкильная группа или гидроксиC1-C6 алкильная группа,
2
R: C1-C6 алкильная группа,
A: 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, или атом кислорода,
3
3
3
R: когда A представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, тогда R представляет собой C1-C6 алкильную группу, гидроксиC1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкоксиC1-C6 алкильную группу; и когда A представляет собой атом кислорода, тогда R представляет собой гидроксиC1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкоксиC1-C6 алкильную группу.
1
C1-C6 алкильная группа, представленная как R, представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и предпочтительно метильную группу или этильную группу.
[0026]
1
ГидроксиC1-C6 алкильная группа, представленная как R, представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, замещенную гидрокси группой, и предпочтительно гидроксиэтильную группу.
[0027]
2
C1-C6 алкильная группа, представленная как R, представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и предпочтительно метильную группу.
[0028]
3
C1-C6 алкильная группа, представленная как R, представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и предпочтительно метильную или этильную группу.
[0029]
3
ГидроксиC1-C6 алкильная группа, представленная как R, представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, замещенную гидрокси группой, и предпочтительно гидроксиC1-C3 алкильную группу. Примеры таких групп включают гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 1-гидрокси-1-метил-этильную группу, 1-гидроксипропильную группу и 2-гидроксипропильную группу.
[0030]
3
C1-C6 алкоксиC1-C6 алкильная группа, представленная как R, представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, замещенную C1-C6 алкокси группой, и предпочтительно метоксиC1-C3 алкильную группу. Примеры таких групп включают метоксиметильную группу, 1-метоксиэтильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 1-метоксипропильную группу и 2-метоксипропильную группу.
[0031]
5-членный ароматический гетероцикл, представленный как A, представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий две связи. Примеры таких групп включают следующие 5-членные ароматические гетероциклы:
пиррол, пиразол, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, фуран, изоксазол, оксазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, тиофен, тиазол, изотиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол и 1,2,5-тиадиазол.
Также предпочтительно включение следующих 5-членных колец.
[0032]
[Формула 6]
[0033]
где * представляет собой связь.
5-членные ароматические гетероциклы соответственно образуют следующие соединения, служащие как соединение общей формулы (1), через связи.
[0034]
[Формула 7]
[0035]
1
2
3
где R, R и R имеют значения, определенные выше.
Термин "его фармакологически приемлемая соль" относится к соли, которую можно использовать в качестве лекарственного средства. В случае соединения, содержащего кислотную группу или щелочную группу, может быть образована соль основания или соль кислоты при взаимодействии основания или кислоты с такой группой. Соль, полученная таким образом, является фармакологически приемлемой солью.
[0036]
Примеры фармакологически приемлемой "оснóвной соли" соединения предпочтительно включают соль щелочного металла, такую как соль натрия, соль калия и соль лития; соль щелочно-земельного металла, такую как соль магния и соль кальция; соль органического основания, такую как соль N-метилморфолина, соль триэтиламина, соль трибутиламина, соль диизопропилэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N-метилпиперидина, соль пиридина, соль 4-пирролидинопиридина и соль пиколина; и соль аминокислоты, такую как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат. Предпочтительно, можно указать соль щелочного металла.
[0037]
Предпочтительные примеры фармакологически приемлемой "кислотной соли" соединения включают соли неорганических кислот, включая соль галогенводородной кислоты, такую как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид и гидроиодид, нитрат, перхлорат, сульфат и фосфат; соли органических кислот, включая низший алкансульфонат, такой как метансульфонат, трифторметансульфонат и этансульфонат, арилсульфонат, такой как бензолсульфонат и п-толуолсульфонат, ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, аскорбат, тартрат, оксалат и малеат; и соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат. Наиболее предпочтительно, можно указать соль галогенводородной кислоты (особенно гидрохлорид).
[0038]
Соединение по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемая соль иногда абсорбирует воду или адсорбирует влагу или образует гидрат, когда соединение оставляют на воздухе или при перекристаллизации. Такие различные гидраты, сольваты и полиморфные соединения также включены в настоящее изобретение.
[0039]
Соединение по настоящему изобретению, его фармакологически приемлемая соль или его сольват могут иметь различные типы изомеров, включая геометрические изомеры, такие как цис-изомер и транс-изомер, таутомеры и оптические изомеры, такие как d-форма и l-форма, в зависимости от типов и комбинаций заместителей. Однако, если не указано иное, все изомеры, стереоизомеры и смесь этих изомеров и стереоизомеров в любом соотношении в смеси включены в соединение по настоящему изобретению. Смесь этих изомеров можно разделить способом разделения, известным в данной области.
[0040]
В качестве соединения по настоящему изобретению также включено меченое соединение, более конкретно, соединение, имеющее 1 или 2 или более атомов, замещенных изотопом (например, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S).
[0041]
В настоящее изобретение также включено так называемое пролекарство. Термин пролекарство относится к соединению, имеющему группу, которая может преобразовываться в аминогруппу, гидроксильную группу или карбоксильную группу посредством гидролиза или в физиологических условиях. Группы, используемые для образования таких пролекарств, описаны в Prog. Med., Vol. 5, 2157-2161 стр., 1985. Более конкретно, пролекарство может быть таким, как указано ниже.
Если присутствует аминогруппа, можно указать, например, соединение, содержащее ацилированную, алкилированную или фосфорилированную аминогруппу (например, соединение, содержащее эйкозаноилированную, аланилированную, пентиламинокарбонилированную (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированную, тетрагидрофуранилированную, пирролидилметилированную, пивалоилоксиметилированную или трет-бутилированную амино группу).
Если присутствует гидроксильная группа, можно указать, например, соединение, содержащее ацилированную, алкилированную, фосфорилированную или борированную гидроксильную группу (например, соединение, содержащее ацетилированную, пальмитоилированную, пропаноилированную, пивалоированную, сукцинилированную, фумарилированную, аланилированную или диметиламинометилкарбонилированную гидроксильную группу).
Если присутствует карбоксигруппа, можно указать, например, соединение, содержащее этерифицированную или амидированную карбоксильную группу (например, соединение, содержащее этил-этерифицированную, фенил-этерифицированную, карбоксиметил-этерифицированную, диметиламинометил-этерифицированную, пивалоилоксиметил-этерифицированную, этоксикарбонилоксиэтил-этерифицированную, амидированную или метиламидированную карбокси группу).
(Способ получения)
Далее будет описан способ получения. Однако способ получения соединения или его соли не ограничивается способами, описанными ниже.
[Способ A]
Способ A представляет собой способ получения соединения (A-III) по настоящему изобретению
[0042]
[Формула 8]
[0043]
1
2
3
где R, R и R имеют значения, определенные выше; и X представляет собой удаляемую группу, такую как галогеновая группа.
(Стадия A1) Стадия деметилирования
Это стадия получения соединения (A-II) из соединения (A-I) путем использования галогенида металла в присутствии основания и краун-эфира.
[0044]
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин.
[0045]
Примеры краун-эфира включают 18-краун-6.
[0046]
Примеры галогенида металла включают иодид калия.
[0047]
В качестве растворителя можно указать, например, N,N-диметилформамид, или можно не использовать растворитель. Температура реакции обычно составляет около 60-120°C, и время реакции обычно составляет около 1-24 часов.
(Стадия A2) Стадия алкилирования
(Случай использования алкилгалогенида)
Это стадия получения соединения (A-III) из соединения (A-II) путем использования соответствующего алкилирующего реагента в присутствии основания.
[0048]
Примеры алкилирующего реагента включают алкилгалогенид, такой как алкилиодид и алкилбромид, и эфир сульфоновой кислоты, такой как алкил тозилат и алкилмезилат.
[0049]
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и карбонат калия.
[0050]
В качестве растворителя можно указать тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан и N,N-диметилформамид или их смесь. Температура реакции обычно составляет около 0-100°C, и время реакции обычно составляет около 0,5-24 часов.
[0051]
(Случай использования реакции Мицунобу)
Это стадия получения соединения (A-III) из соединения (A-II) путем использования соответствующего спирта в присутствии фосфина и азодикарбоксилата или диазодикарбоксамида.
[0052]
Примеры фосфина включают трифенилфосфин и три-н-бутилфосфин.
[0053]
Примеры азодикарбоксилата или диазодикарбоксамида включают диэтилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат и 1,1'-(азодикарбонил)дипиридин.
[0054]
В качестве растворителя можно указать тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол или их смесь. Температура реакции обычно составляет около 0-100°C, и время реакции обычно составляет около 0,5-24 часов.
[Способ B]
1
Способ B представляет собой способ получения соединения (B-III) (эквивалентно соединению (A-I), которое используют в Способе A). Когда R представляет собой метильную группу, соединение (B-III) можно получить без использования этих стадий.
[0055]
[Формула 9]
[0056]
1
2
где R, R и X имеют значения, определенные выше.
(Стадия B1) Стадия деметилирования
Это стадия получения соединения (B-II) из соединения (B-I) путем использования галогенида металла.
[0057]
Примеры галогенида металла включают иодид магния.
[0058]
В качестве растворителя можно указать толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или их смесь.
[0059]
Температура реакции обычно составляет около 60-120°C, и время реакции обычно составляет около 0,5-24 часов.
(Стадия B2) Стадия алкилирования
Это стадия получения соединения (B-III) из соединения (B-II) таким же способом, как на (Стадии A2).
[Способ C]
Способ C представляет собой способ получения соединения (C-III) по настоящему изобретению из соединения (C-I) (эквивалентного соединению (A-II), которое используют в Способе A).
[0060]
[Формула 10]
[0061]
1
2
3
*
2
где R, R, R и A имеют значения, определенные выше; Tf представляет собой трифторметансульфонильную группу; и B представляет собой бороно группу (-B(OH)) или 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ильную группу.
(Стадия C1) Стадия трифторметансульфонилирования
Это стадия получения соединения (C-II) из соединения (C-I) путем использования трифторметансульфонилирующего реагента в присутствии основания.
[0062]
Примеры трифторметансульфонилирующего реагента включают ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, хлорангидрид трифторметансульфоновой кислоты и N-фенилбис(трифторметансульфонимид).
[0063]
Примеры основания включают триэтиламин и диизопропилэтиламин.
[0064]
В качестве растворителя можно указать тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан или их смесь.
[0065]
Температура реакции обычно составляет от -20°C до около комнатной температуры, и время реакции обычно составляет около 0,5-24 часов.
(Стадия C2) Стадия реакции сочетания с использованием катализатора на основе переходного металла
3
*
Это стадия получения соединения (C-III) из соединения (C-II) путем использования палладиевого катализатора и R-A-B в присутствии основания.
[0066]
Примеры палладиевого катализатора включают тетракис (трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, ацетат палладия, ацетилацетон палладий и бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид.
[0067]
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен (DBN), гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия, фосфат калия и фосфат натрия.
[0068]
В качестве растворителя можно указать метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, воду, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол или их смесь.
[0069] Температура реакции обычно составляет около 60-120°C, и время реакции обычно составляет около 0,5-12 часов.
[Способ D]
Способ D представляет собой способ получения соединения (D-IV) по настоящему изобретению из соединения (D-I) (эквивалентного соединению (C-II), которое используют в Способе C).
[0070]
[Формула 11]
[0071]
1
2
3
4
где R, R, R и Tf имеют значения, определенные выше, и R представляет собой фенильную группу, которая может содержать заместитель.
(Стадия D1) Стадия сочетания с формиатом
Это стадия получения соединения (D-II) из соединения (D-I) путем использования формиата в присутствии основания и палладиевого катализатора (фосфиновый лиганд).
[0072]
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметиламинопиридин, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и гидроксид натрия.
[0073]
Примеры формиата включают фенилформиат и (2,4,6-трихлорфенил)формиат.
[0074]
Примеры палладиевого катализатора включают ацетат палладия, ацетилацетон палладий, трифторацетат палладия, палладий дихлорид, трис(дибензилиденацетон)дипалладий или бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид.
[0075]
Примеры фосфинового лиганда, который можно использовать одновременно с палладиевым катализатором, включают 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (xantphos), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафтил (BINAP), бис(дифенилфосфино)метан (DPPM), трифенилфосфин и 1,2-бис(дифенилфосфино)этан (DPPE).
[0076]
В качестве растворителя можно указать N,N-диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или их смесь.
[0077]
Температура реакции обычно составляет от около комнатной температуры до 120°C, и время реакции обычно составляет около 1-8 часов.
(D2 стадия) Стадия амидирования с ацилгидразином
Это стадия получения соединения (D-III) из соединения (D-II) путем использования соответствующего ацилгидразина в присутствии основания.
[0078]
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметиламинопиридин, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и гидроксид натрия. Иногда выгодно использовать добавку, такую как N-гидроксисукцинимид (HOSu), 1-гидроксибензотриазол (HOBt) и 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt) для ровного прохождения реакции.
[0079]
В качестве растворителя можно указать N,N-диметилформамид, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил или их смесь.
[0080]
Температура реакции обычно составляет около 0-60°C, и время реакции обычно составляет около 1-12 часов.
(Стадия D3) Стадия циклизации
Это стадия получения соединения (D-IV) из соединения (D-III) путем использования дегидратирующего агента.
[0081]
Примеры дегидратирующего агента включают гидроксид (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония внутреннюю соль, фосфорилхлорид, полифорсфорную кислоту, серную кислоту, трифенилфосфин/иод, тозилат и тозилхлорид.
[0082]
В качестве растворителя можно указать толуол, ацетонитрил, дихлорметан или смесь таких растворителей. Можно не использовать растворитель.
[0083]
Температура реакции обычно составляет около 0-100°C, и время реакции обычно составляет около 0,5-24 часов.
[Способ E]
Способ E представляет собой способ получения соединения (E-III) по настоящему изобретению из соединения (E-I) (эквивалентного соединению(D-II), которое используют в Способе D).
[0084]
[Формула 12]
[0085]
1
2
3
4
где R, R, R и R имеют значения, определенные выше.
(Стадия E1) Стадия ацилирования с использованием амидоксима
Это стадия получения соединения (E-II) из соединения (E-I) путем использования соответствующего амидоксима в присутствии основания.
[0086]
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметиламинопиридин, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и гидроксид натрия. Иногда выгодно использовать добавку, такую как N-гидроксисукцинимид (HOSu), 1-гидроксибензотриазол (HOBt) и 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt), для ровного прохождения реакции.
[0087]
В качестве растворителя можно указать N,N-диметилформамид, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил или их смесь.
[0088]
Температура реакции обычно составляет от около комнатной температуры до 80°C, и время реакции обычно составляет около 1-12 часов.
(Стадия E2) Стадия циклизации
Это стадия получения соединения (E-III) путем перемешивания соединения (E-II) в растворителе при комнатной температуре или при нагревании.
[0089]
В качестве растворителя можно указать толуол, N,N-диметилформамид, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил или их смесь.
[0090]
Температура реакции обычно составляет от около комнатной температуры до 100°C, и время реакции обычно составляет около 0,5-24 часов.
[Способ F]
Способ F представляет собой способ получения соединения (F-V) по настоящему изобретению из соединения (F-I) (эквивалентного соединению (C-II), которое используют в Способе C).
[0091]
[Формула 13]
[0092]
1
2
3
где R, R, R и Tf имеют значения, определенные выше.
(Стадия F1) Стадия цианирования с использованием катализатора на основе переходного металла
Это стадия получения соединения (F-II) из соединения (F-I) в присутствии цианида цинка и палладиевого катализатора и в присутствии или в отсутствие фосфина.
[0093]
Примеры палладиевого катализатора включают трис(дибензилиденацетон)дипалладий, бис[три(трет-бутил)фосфин]палладий, тетракис (трифенилфосфин)палладий и бис(трифторацетокси)палладий.
[0094]
Примеры фосфина включают трифенилфосфин, три(трет-бутил)фосфин, три-о-толуилфосфин, дифенилфосфиноферроцен и дифенилфосфинобутан. В качестве растворителя можно указать N-метил-2-пирролидон или N,N-диметилформамид или их смесь.
[0095]
Температура реакции обычно составляет около 80-120°C, и время реакции обычно составляет около 1-8 часов.
(Стадия F2) Стадия присоединения гидроксиламина
Это стадия получения соединения (F-III) из соединения (F-II) путем использования гидроксиламина.
[0096]
В качестве растворителя можно указать метанол, этанол, диметилсульфоксид, воду или смесь таких растворителей.
[0097]
Температура реакции обычно составляет от около комнатной температуры до 100°C, и время реакции обычно составляет около 0,5-24 часов.
(Стадия F3) Стадия ацилирования оксима
Это стадия получения соединения (F-IV) из соединения (F-III) путем использования соответствующей карбоновой кислоты в присутствии конденсирующего агента и основания.
[0098]
Примеры конденсирующего агента включают O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (HATU), 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиний хлорид (DMT-MM) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (WSC или EDCI).
[0099]
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и диметиламинопиридин.
[0100]
Иногда выгодно использовать добавку, такую как N-гидроксисукцинимид (HOSu), 1-гидроксибензотриазол (HOBt) и 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt), для ровного прохождения реакции.
[0101]
В качестве растворителя можно указать этанол, тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, дихлорметан, толуол или смесь таких растворителей.
[0102]
Температура реакции обычно составляет от около комнатной температуры до 60°C, и время реакции обычно составляет около 0,5-24 часов.
(Стадия F4) Стадия циклизации
Это стадия получения соединения (F-V) путем перемешивания соединения (F-IV) в растворителе при комнатной температуре или при нагревании.
[0103]
В качестве растворителя можно указать толуол, N,N-диметилформамид, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил или их смесь.
[0104]
Температура реакции обычно составляет около 60-120°C, и время реакции обычно составляет около 0,5-24 часов.
[Способ G]
Способ G представляет собой способ получения соединения (G-III) по настоящему изобретению из соединения (G-1).
[0105]
[Формула 14]
[0106]
1
2
3
где R, R, R, A и X имеют значения, определенные выше.
(Стадия G1) Стадия деметилирования
Это стадия получения соединения (G-II) из соединения (G-I) таким же способом, как на (Стадии B1).
(Стадия G2) Стадия алкилирования
Это стадия получения соединения (G-III) из соединения (G-II) таким же способом, как на (Стадии A2).
[Способ H]
1'
3'
1
3
Способ H представляет собой способ получения соединения (H-I) по настоящему изобретению из соединения (H-II) путем удаления защитной группы, содержащейся в R или R, для преобразования в R или R.
[0107]
[Формула 15]
[0108]
1
2
3
1'
3'
1
3
1
где R, R, R и A имеют значения, определенные выше; R и R представляют собой защищенные группы R и R, например, гидроксиC1-C6 алкильную группу, защищенную защитной группой, такой как тетрагидропиранильная группа и трет-бутилдиметилсилильная группа, если R представляет собой гидроксиC1-C6 алкильную группу.
(H1 стадия) Стадия снятия защиты
(В случае тетрагидропиранильной (THP) группы)
Это стадия получения соединения (H-II) из соединения (H-I), содержащего гидрокси группу, защищенную тетрагидропиранильной группой, путем использования кислоты.
[0109]
Примеры кислоты включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, хлористоводородную кислоту-метанол, хлористоводородную кислоту-1,4-диоксан, хлористоводородную кислоту-этилацетат, уксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и п-толуолсульфонат пиридиния.
[0110]
В качестве растворителя можно указать метанол, этанол, тетрагидрофуран, воду или их смесь.
[0111]
Температура реакции обычно составляет около 0-80°C, и время реакции обычно составляет около 0,5-24 часов.
(В случае силильной группы)
На этой стадии силильная группа представляет собой силильную группу, которую обычно используют в качестве защитной группы в синтезе, такую как триметилсилильная группа и трет-бутилдиметилсилильная группа.
[0112]
Это стадия получения соединения (H-II) из соединения (H-I), содержащего гидрокси группу, защищенную силильной группой, путем использования десилилирующего реагента.
[0113]
Примеры десилилирующего реагента включают кислоту и тетрабутиламмоний фторид (TBAF), фтористый водород и фтористый водород с пиридином.
[0114]
Примеры кислоты включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, хлористоводородную кислоту-метанол, хлористоводородную кислоту-1,4-диоксан, хлористоводородную кислоту-этилацетат, уксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и трифторуксусную кислоту. Кислоту можно использовать в реакции в каталитическом количестве.
[0115]
В качестве растворителя можно указать метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, воду или их смесь.
[0116]
Температура реакции обычно составляет около 0-60°C, и время реакции обычно составляет около 0,5-24 часов.
[0117]
Соединения, полученные описанными выше способами, можно выделить и очистить способом, известным из уровня техники, таким как экстракция, осаждение, дистилляция, хроматография, фракционная перекристаллизация и перекристаллизация.
[0118]
Если соединение или промежуточное соединение содержит асимметричный углерод, оно имеет оптические изомеры. Эти оптические изомеры можно вместе выделить и очистить обычным способом, таким как фракционная перекристаллизация (фракционирование солями) с использованием перекристаллизации с подходящей солью и колоночной хроматографии. Способ фракционирования оптического изомера из рацемического соединения см. в документе: J. Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.".
(Лекарственная форма)
В качестве пути введения можно использовать пероральное введение с использованием таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошка или жидкости; или парентеральное введение с использованием инъекции, такой как внутрисуставные, внутривенные или внутримышечные инъекции, суппозитория, глазных капель, глазной мази, чрескожной жидкости, мази, чрескожного пластыря, трансмукозальной жидкости, трансмукозального пластыря или ингалятора.
[0119]
В качестве твердой композиции для перорального введения используют, например, таблетки, порошки и гранулы. В такой твердой композиции один или два или более активных ингредиентов смешаны, по меньшей мере, с одним типом неактивного эксципиента, таким как лактоза, маннит, декстроза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон и/или алюмометасиликат магния. Такая композиция может содержать неактивную добавку, такую как смазывающее вещество (например, стеарат магния), разрыхлитель, такой как натрий карбоксиметилкрахмал, стабилизатор и/или солюбилизирующее вещество, добавленную обычным способом. Таблетки или пилюли, если необходимо, могут иметь сахарное покрытие, растворимое в желудке пленочное покрытие или энтеросолюбильное покрытие.
[0120]
Примеры жидкой композиции для перорального введения включают фармакологически приемлемую эмульсию, раствор, суспензию, сироп и эликсир. Такая жидкая композиция содержит неактивный разбавитель, который обычно используют, такой как очищенная вода или этанол. Жидкая композиция может содержать добавку, такую как солюбилизирующее вещество, смачивающее вещество или суспендирующее вещество, подсластитель, отдушку, ароматизатор, или антисептик, помимо неактивного разбавителя.
[0121]
Примеры инъекционной формы для парентерального введения включают водный или неводный асептический раствор, суспензию и эмульсию. Примеры водного растворителя включают дистиллированную воду для инъекций и физиологический раствор. Примеры неводного растворителя включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, спирт, такой как этанол и полисорбат 80. Такая композиция может дополнительно содержать регулятор тоничности, консервант, смачивающее вещество, эмульгатор, диспергирующее вещество, стабилизатор или солюбилизирующее вещество. Такую композицию стерилизуют, например, путем фильтрации через стерилизационный фильтр, добавления дезинфицирующего средства или облучения. Альтернативно, асептическую твердую композицию получают и растворяют или суспендируют в асептической воде или асептическом растворителе для инъекций непосредственно перед использованием, а затем используют.
[0122]
Примеры композиции для наружного применения включают мазь, пластырь, крем, желе, припарку, спрей, лосьон, глазные капли и глазную мазь. Такая композиция для наружного применения содержит, например, основу для мази, основу для лосьона, водный или неводный раствор, суспензию или эмульсию, которые обычно используют. Примеры основы для мази или лосьона включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, белый вазелин, пчелиный воск, полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло, глицерилмоностеарат, стеариловый спирт, цетиловый спирт, лауромакрогол и сорбитан сесквиолеат.
[0123]
В качестве ингаляции и трансмукозального средства, такого как трансназальное средство, используют твердую, жидкую или полутвердую композицию, и ее можно получить способом, известным в данной области. Такое средство может соответственно содержать, например, известный в данной области эксципиент, а также регулятор рН, консервант, поверхностно-активное вещество, смазывающее вещество, стабилизатор или загуститель. Для введения путем ингаляции или инсуффляции можно использовать соответствующее устройство; более конкретно, используют устройство, известное в данной области, такое как дозирующее устройство для ингаляции или спрей. Соединение (по изобретению) можно вводить отдельно или в виде композиции в форме порошка; или можно использовать в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем в форме раствора или суспензии. Ингалятор, такой как ингалятор сухого порошка, можно использовать для однократного введения или нескольких введений. Можно использовать сухой порошок или содержащую порошок капсулу. Альтернативно, устройство для ингаляции может представлять собой находящийся под давлением распыляемый аэрозоль с использованием подходящего пропеллента, т.е. подходящего газа, такого как хлорфторалкан, гидрофторалкан или диоксид углерода.
(Дозировка)
В случае перорального введения подходящая доза в день в расчете на массу тела составляет, как правило, 0,001-100 мг/кг, предпочтительно 0,1-30 мг/кг и более предпочтительно 0,1-10 мг/кг. Это количество вводят в виде разовой дозы или в виде двух или более доз. В случае внутривенного введения подходящая доза в день в расчете на массу тела составляет около 0,0001-10 мг/кг, и ее вводят в виде разовой дозы в день или в виде нескольких доз. В случае с трансмукозального средства, доза в расчете на массу тела составляет около 0,001-100 мг/кг, которую вводят в виде разовой дозы или нескольких доз. Величину дозы соответствующим образом и индивидуально определяют с учетом симптомов, возраста и пола индивидуума.
(Совместное использование)
В настоящем изобретении соединение по изобретению можно использовать в комбинации с различными типами терапевтических средств или профилактических средств, которые, как ожидают, будут оказывать эффект на заболевание. Средство для использования в комбинации можно вводить одновременно или последовательно или с промежутками с заданными интервалами времени. Композиции для одновременного введения могут представлять собой комбинированное лекарственное средство или отдельные лекарственные средства.
(Пример композиции 1) Порошкообразный лекарственный препарат
Соединение по настоящему изобретению (5 г), лактозу (895 г) и кукурузный крахмал (100 г) смешивали в блендере с получением порошкообразного лекарственного препарата.
(Пример композиции 2) Гранула
Соединение по настоящему изобретению (5 г), лактозу (865 г) и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (100 г) смешивали и затем к смеси добавляли 10% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (300 г) и смесь перемешивали, гранулировали с использованием экструзионного гранулятора и сушили с получением гранул.
(Пример композиции 3) Таблетка
Соединение по настоящему изобретению (5 г), лактозу (90 г), кукурузный крахмал (34 г), кристаллическую целлюлозу (20 г) и стеарат магния (1 г) смешивали в блендере и прессовали в таблетки на таблетировочной машине с получением таблеток.
[0124]
Фармакологическую активность соединения по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемой соли проверяли при помощи следующего испытания.
(Пример испытания) Определение процента ингибирования TNF-α
Испытываемое вещество суспендировали в 0,5% растворе (масс/об) метилцеллюлозы и перорально вводили мышам при дозе 100 мг/кг. Через один час интраперитонеально вводили липополисахарид (LPS, Sigma-Aldrich, L2630 (торговое название)) (0,4 мг/кг) для индукции воспаления. Через один час после введения LPS брали кровь из полой вены под анестезией изофлураном, помещали в пробирку, содержащую агент для отделения сыворотки, давали выстояться при комнатной температуре в течение 20-30 минут и центрифугировали при 4°C при 12,000 об/мин в течение 5 минут с получением сыворотки. Затем определяли количество TNF-α в сыворотке с использованием набора Mouse TNF-α Elisa Kit (Invitrogen, KMC3011C (торговое название)) или набора Mouse TNF-α Immunoassay Kit (PerkinElmer, AL505 (торговое название)) в соответствии с протоколом, прилагаемым к набору. Сыворотку разбавляли 10-кратно разбавляющим раствором, содержащемся в наборе, и использовали.
[0125]
Ингибирование TNF-α (%) испытываемым веществом рассчитывали в соответствии со следующим выражением.
Ингибирование TNF-α (%)=[(количество TNF-α в контрольной группе) - (количество TNF-α в группе введения испытываемого вещества)] × 100/(количество TNF-α в контрольной группе)
[0126]
Таблица 1
Пример №
Ингибирование TNF-α (%)
Гризеофульвин
19
1
62
2
71
3
65
4
73
5
70
6
55
7
65
8
38
9
65
10
58
11
61
12
61
13
82
14
24
15
55
16
62
Примеры
[0127]
Далее настоящее изобретение будет более конкретно описано при помощи Примеров и Примера испытания. Однако настоящее изобретение не ограничивается ими.
[0128]
1
В следующих Примерах спектры ядерного магнитного резонанса (далее указывается как H ЯМР) получали с использованием тетраметилсилана в качестве стандартного вещества и значения химических сдвигов выражали как δ значения (м.д.). В картине расщепления используют следующие обозначения: синглет = с, дублет = д, триплет = т, квартет = кв., мультиплет = м и широкий = шир.
(Пример 1)
(2S,5'R)-7-Хлор-6-(2-гидроксиэтокси)-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
(1a)
(2S,5'R)-7-Хлор-6-гидрокси-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
(+)-Гризеофульвин (CAS номер: 126-07-8, код продукта: G0384 (изготовитель Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.)) (50 г), иодид калия (23,5 г) и 18-краун-6-эфир (41,2 г) растворяли в пиридине (500 мл), перемешивали при 120°C в течение 9 часов и давали выстояться при комнатной температуре в течение ночи.
[0129]
Реакционную смесь концентрировали. К смеси добавляли 4% водный раствор бикарбоната натрия. Реакционную смесь промывали два раза этилацетатом. Водный слой нейтрализовали при помощи 1 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: дихлорметан/этанол = 99/1 (об/об)] с получением неочищенного продукта (19,4 г)
[0130]
К неочищенному продукту добавляли этилацетат для отверждения продукта. Смесь подвергали фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (15,2 г (выход: 32%)) в виде белого твердого вещества.
(1b)
(2S,5'R)-7-Хлор-6-(2-гидроксиэтокси)-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Соединение Примера 1 (1a): (2S,5'R)-7-хлор-6-гидрокси-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион (0,1 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл). К смеси добавляли 2-бромэтанол (0,0738 г) и карбонат калия (0,102 г) и перемешивали при 100°C в течение 6 часов.
[0131]
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат] с получением указанного в заголовке соединения (38 мг (выход: 34%)) в виде светло-желтого твердого вещества.
(Пример 2)
(2S,5'R)-7-Хлор-3',4-диметокси-6-(2-метоксиэтокси)-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Соединение Примера 1 (1a): (2S,5'R)-7-хлор-6-гидрокси-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион (30 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (1 мл). К смеси добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (136 мг) и карбонат калия (135 мг). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 6 часов.
[0132]
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: этилацетат] с получением указанного в заголовке соединения (20 мг (выход: 57%)) в виде белого твердого вещества.
(Пример 3)
(2S,5'R)-7-Хлор-3',4-диметокси-5'-метил-6-(1-метилпиразол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
(3a)
[(2S,5'R)-7-Хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-ил]трифторметансульфонат
Соединение Примера 1 (1a): (2S,5'R)-7-хлор-6-гидрокси-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион (20 г) растворяли в дихлорметане (300 мл). К смеси добавляли N-фенилбис(трифторметансульфонимид) (25,3 г) и триэтиламин (20,6 мл). Реакционному раствору давали выстояться при комнатной температуре в течение ночи.
[0133]
Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель : н-гексан/этилацетат = 8/2-3/7 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (23,5 г (выход: 85%)) в виде белого твердого вещества.
(3b)
(2S,5'R)-7-Хлор-3',4-диметокси-5'-метил-6-(1-метилпиразол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
.
Соединение Примера 3 (3a): [(2S,5'R)-7-хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-ил]трифторметансульфонат (76 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,6 мл). К смеси добавляли при комнатной температуре 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (0,0403 г), карбонат калия (0,0669 г) и аддукт дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)дихлорметан (0,0131 г). Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов.
[0134]
После того, как температура реакционной смеси возвращалась к комнатной температуре, реакционную смесь разбавляли этилацетатом и нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель : н-гексан/этилацетат = 1/1-0/1 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (27 мг (выход: 42%)) в виде белого твердого вещества.
(Пример 4)
(2S,5'R)-7-Хлор-6-(1-этилпиразол-3-ил)-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Соединение Примера 3 (3a): [(2S,5'R)-7-хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-ил]трифторметансульфонат (0,5 г) растворяли в толуоле (10 мл). К смеси добавляли 1-этил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (0,283 г), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий (II) (0,167 г) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение двух часов.
[0135]
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель : н-гексан/этилацетат = 1/1-0/1 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (266 мг (выход: 60%)) в виде белого твердого вещества.
(Пример 5)
(2S,5'R)-7-Хлор-3',4-диметокси-5'-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
(5a)
(2,4,6-Трихлорфенил) (2S,5'R)-7-хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбоксилат
Соединение Примера 3 (3a): [(2S,5'R)-7-хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-ил]трифторметансульфонат (20 г) растворяли в толуоле (200 мл). К смеси добавляли ацетат палладия (II) (0,477 г), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (2,46 г) и N,N-диизопропилэтиламин (14,8 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°C.
2,4,6-Трихлорфенилформиат (12,5 г) разделяли на три порции, которые добавляли к реакционной смеси с интервалами 30 минут.
[0136]
Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 30 минут, затем реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель : н-гексан/этилацетат = 7/3-3/7 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (19,5 г (выход: 84%)) в виде белого твердого вещества.
(5b)
(2S,5'R)-N'-Ацетил-7-хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбогидразид
Соединение Примера 5 (5a): 2,4,6-трихлорфенил) (2S,5'R)-7-хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбоксилат (35 г) растворяли в дихлорметане (400 мл). К смеси добавляли 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (8,72 г), ацетогидразид (чистота: 90%, 7,12 г), 4-диметиламинопиридин (0,783 г) и триэтиламин (26,8 мл). Реакционному раствору давали выстояться при комнатной температуре в течение ночи.
[0137]
Реакционный раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат = 0/10-1/9 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (23,4 г (выход: 86%)) в виде белого твердого вещества.
(5c)
(2S,5'R)-7-Хлор-3',4-диметокси-5'-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Соединение Примера 5 (5b): (2S,5'R)-N'-ацетил-7-хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбогидразид (0,25 г) растворяли в толуоле (5 мл) и безводном 1,4-диоксане (5 мл). К смеси добавляли гидроксид (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония внутреннюю соль (0,169 г). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение одного часа.
[0138]
К реакционной смеси добавляли воду. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель : н-гексан/этилацетат = 1/1-0/1 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (49 мг (выход: 20%)) в виде белого твердого вещества.
(Пример 6)
(2S,5'R)-7-Хлор-3',4-диметокси-5'-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
(6a)
[(Z)-1-Аминоэтилиденамино] (2S,5'R)-7-хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбоксилат
Соединение Примера 5 (5a): (2,4,6-трихлорфенил) (2S,5'R)-7-хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбоксилат (3 г) растворяли в дихлорметане (50 мл). К смеси добавляли N'-гидроксиэтанимидамид (0,488 г), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,748 г), 4-диметиламинопиридин (0,0671 г) и триэтиламин (2,28 мл). Реакционному раствору давали выстояться при комнатной температуре в течение ночи.
[0139]
Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель : н-гексан/этилацетат = 80/20-0/100 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (2,32 г (выход: количественный)) в виде белого твердого вещества.
(6b)
(2S,5'R)-7-Хлор-3',4-диметокси-5'-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Соединение Примера 6 (6a): [(Z)-1-аминоэтилиденамино] (2S,5'R)-7-хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбоксилат (0,95 г) растворяли в толуоле (20 мл). Реакционный раствор перемешивали при 110°C в течение 6 часов и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: н-гексан/этилацетат = 8/2-3/7 (об/об)] и растирали в порошок с н-гексаном и этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (756 мг (выход: 83%)) в виде белого твердого вещества.
(Пример 7)
(2S,5'R)-7-Хлор-3',4-диметокси-5'-метил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
(7a)
(2S,5'R)-7-Хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбонитрил
Соединение Примера 3 (3a): [(2S,5'R)-7-хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-ил]трифторметансульфонат (1 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). К смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,245 г) и цианид цинка (0,499 г). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 5 часов.
[0140]
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель : н-гексан/этилацетат = 8/2-3/7 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (540 мг (выход: 73%) в виде светло-желтого твердого вещества.
(7b)
(2S,5'R)-7-Хлор-3',4-диметокси-5'-метил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Соединение Примера 7 (7a): (2S,5'R)-7-хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбонитрил (0,54 г) растворяли в этаноле (10 мл). К смеси добавляли 50% раствор гидроксиламина (0,19 мл). Реакционный раствор перемешивали при 90°C в течение 6 часов.
[0141]
Реакционный раствор концентрировали и подвергали азеотропной перегонке с толуолом два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл). К смеси добавляли уксусную кислоту (0,0891 мл), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,299 г), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,0424 г) и триэтиламин (0,652 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов.
[0142]
Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток подвергали грубой очистке колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель : н-гексан/этилацетат = 1/1-0/1 (об/об)]. Полученный неочищенный продукт суспендировали в толуоле (5 мл) и суспензию перемешивали при 100°C в течение 7 часов.
[0143]
К реакционной смеси добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: н-гексан/этилацетат=7/3-2/8 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (34 мг (выход: 5,4%, 3 стадии)) в виде белого твердого вещества.
(Пример 8)
(2S,5'R)-7-Хлор-6-[5-(1-гидрокси-1-метил-этил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
(8a)
(2S,5'R)-7-Хлор-N'-(2-гидрокси-2-метил-пропаноил)-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбогидразид
Соединение Примера 5 (5a): 2,4,6-трихлорфенил) (2S,5'R)-7-хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбоксилат (0,5 г) растворяли в дихлорметане (10 мл). К смеси добавляли 2-гидрокси-2-метилпропаногидразид (0,162 г), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,125 г), 4-диметиламинопиридин (0,0224 г) и триэтиламин (0,639 мл). Реакционной смеси давали выстояться при комнатной температуре в течение ночи.
[0144]
Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат = 0/10-1/9 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (415 мг (выход: 97%)) в виде белого твердого вещества.
(8b)
(2S,5'R)-7-Хлор-6-[5-(1-гидрокси-1-метил-этил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Соединение Примера 8 (8a): (2S,5'R)-7-хлор-N'-(2-гидрокси-2-метил-пропаноил)-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбогидразид (0,415 г) растворяли в дихлорметане (5 мл). К смеси добавляли триэтиламин (0,62 мл) и п-толуолсульфонилхлорид (0,254 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов.
[0145]
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат = 0/10-1/9 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (141 мг (выход: 35%)) в виде белого твердого вещества.
(Пример 9)
(2S,5'R)-7-Хлор-6-[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
(9a)
(2S)-2-Тетрагидропиран-2-илоксипропангидразид
Метил (2S)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропаноат (CAS регистрационный номер: 153829-63-1, J. Org. Chem. 1991, 56, 1088-1093) (2,2 г) растворяли в этаноле (8 мл). К смеси добавляли гидразин моногидрат (1,8 г). Реакционной смеси давали выстояться при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат = 0/10-1/9 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г (выход: 73%)) в виде белого твердого вещества.
(9b)
(2S,5'R)-7-Хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-N'-[(2S)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропаноил]спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбогидразид
Соединение Примера 5 (5a): (2,4,6-трихлорфенил) (2S,5'R)-7-хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбоксилат (0,5 г) растворяли в дихлорметане (10 мл). К смеси добавляли соединение Примера 9 (9a): (2S)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропангидразид (0,258 г), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,125 г), 4-диметиламинопиридин (0,0112 г) и N,N-диизопропилэтиламин (0,478 мл). Реакционной смеси давали выстояться при комнатной температуре в течение ночи.
[0146]
Реакционную смесь выливали в воду, нейтрализовали при помощи 1 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: н-гексан/этилацетат = 1/1-0/1 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (490 мг (выход: количественный)) в виде белого твердого вещества.
(9c)
(2S,5'R)-7-Хлор-3',4-диметокси-5'-метил-6-[5-[(1S)-1-тетрагидропиран-2-илоксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Соединение Примера 9 (9b): (2S,5'R)-7-хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-N'-[(2S)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропаноил]спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбогидразид (0,49 г) растворяли в дихлорметане (5 мл). К смеси добавляли триэтиламин (0,637 мл) и п-толуолсульфонилхлорид (0,209 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов.
[0147]
Реакционную смесь выливали в воду, нейтрализовали при помощи 1 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: н-гексан/этилацетат = 1/1-0/1 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (452 мг (выход: 95%)) в виде белого твердого вещества.
(9d)
(2S,5'R)-7-Хлор-6-[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Соединение Примера 9 (9c): (2S,5'R)-7-хлор-3',4-диметокси-5'-метил-6-[5-[(1S)-1-тетрагидропиран-2-илоксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион (0,452 г) растворяли в этаноле (4 мл). К смеси добавляли воду (1 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,0828 г). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение одного часа.
[0148]
Реакционную смесь выливали в воду и к смеси добавляли 1 моль/л хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат = 0/1-1/19 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (119 мг (выход: 31%)) в виде белого твердого вещества.
(Пример 10)
(2S,5'R)-7-Хлор-6-[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
(10a)
(2R)-2-Тетрагидропиран-2-илоксипропангидразид
Метил (2R)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропаноат (CAS регистрационный номер: 124508-74-3, Tetrahedron, 2012, 68, 2068-2073) (1,6 г) растворяли в этаноле (8 мл). К смеси добавляли гидразин моногидрат (1,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 4 часов.
[0149]
Реакционной смеси давали выстояться при комнатной температуре в течение ночи, затем смесь перемешивали при 90°C в течение 10 часов. Смеси снова давали выстояться при комнатной температуре в течение ночи и затем перемешивали при 90°C в течение 10 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат = 0/1-1/9 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (1 г (выход: 62%)) в виде белого твердого вещества.
(10b)
(2S,5'R)-7-Хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-N'-[(2R)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропаноил]спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбогидразид
Соединение Примера 5 (5a): (2,4,6-трихлорфенил) (2S,5'R)-7-хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбоксилат (0,5 г) растворяли в дихлорметане (10 мл). К смеси добавляли соединение Примера 10 (10a): (2R)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропангидразид (0,19 г), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,124 г), 4-диметиламинопиридин (0,0112 г) и N,N-диизопропилэтиламин (0,478 мл). Реакционной смеси давали выстояться при комнатной температуре в течение ночи.
[0150]
Реакционную смесь выливали в воду, нейтрализовали при помощи 1 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат = 0/10-1/9 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (460 мг (выход: 94%)) в виде белого твердого вещества.
(10c)
(2S,5'R)-7-Хлор-3',4-диметокси-5'-метил-6-[5-[(1R)-1-тетрагидропиран-2-илоксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Соединение Примера 10 (10b): (2S,5'R)-7-хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-N'-[(2R)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропаноил]спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбогидразид (0,46 г) растворяли в дихлорметане (5 мл). К смеси добавляли триэтиламин (0,598 мл) и п-толуолсульфонилхлорид (0,196 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов.
[0151]
Реакционную смесь выливали в воду, нейтрализовали при помощи 1 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: н-гексан/этилацетат = 1/1-0/1 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (315 мг (выход: 71%)) в виде белого твердого вещества.
(10d)
(2S,5'R)-7-Хлор-6-[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Соединение Примера 10 (10c): (2S,5'R)-7-хлор-3',4-диметокси-5'-метил-6-[5-[(1R)-1-тетрагидропиран-2-илоксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион (0,315 г) растворяли в этаноле (4 мл). К смеси добавляли воду (1 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,0577 г). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение одного часа.
[0152]
Реакционную смесь выливали в воду и к смеси добавляли 1 моль/л хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат = 0/10-1/19 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (112 мг (выход: 42%)) в виде белого твердого вещества.
(Пример 11)
(2S,5'R)-7-Хлор-4-этокси-6-[5-(1-гидрокси-1-метил-этил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3'-метокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
(11a)
(2S,5'R)-7-Хлор-4-гидрокси-6-[5-(1-гидрокси-1-метил-этил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3'-метокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Магниевые стружки (0,41 г) добавляли в диэтиловый эфир (60 мл) и йод (3,9 г) разделяли на три порции, которые добавляли с интервалами 20 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, и затем к смеси добавляли соединение Примера 8 (8b): (2S,5'R)-7-хлор-6-[5-(1-гидрокси-1-метил-этил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион (6,3 г) и толуол (150 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 7 часов.
[0153]
К реакционной смеси добавляли воду. Смесь нейтрализовали при помощи моль/л хлористоводородной кислоты и затем слегка подщелачивали путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором 1 моль/л хлористоводородной кислоты и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: н-гексан/этилацетат = 1/1-0/1 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г (выход: 44%)) в виде белого твердого вещества.
(11b)
(2S,5'R)-7-Хлор-4-этокси-6-[5-(1-гидрокси-1-метил-этил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3'-метокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Соединение Примера 11 (11a): (2S,5'R)-7-хлор-4-гидрокси-6-[5-(1-гидрокси-1-метил-этил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3'-метокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион (0,3 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл). К смеси добавляли карбонат калия (0,191 г) и иодэтан (0,0827 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение двух часов.
[0154]
Реакционную смесь выливали в воду, нейтрализовали при помощи 1 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: н-гексан/этилацетат = 6/4-1/9 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (42 мг (выход: 13%)) в виде белого твердого вещества.
(Пример 12)
(2S,5'R)-7-Хлор-4-этокси-6-[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3'-метокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Магниевые стружки (0,073 г) добавляли в диэтиловый эфир (20 мл) и к смеси добавляли небольшое количество йода (0,70 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем йод (0,70 г) разделяли на три порции, которые добавляли с интервалами 20 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем к смеси добавляли толуол (50 мл), соединение Примера 9 (9c): (2S,5'R)-7-хлор-3',4-диметокси-5'-метил-6-[5-[(1S)-1-тетрагидропиран-2-илоксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион (1,3 г). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 8 часов.
[0155]
К реакционной смеси добавляли воду. Смесь нейтрализовали при помощи 1 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия.
[0156]
Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). К смеси добавляли карбонат калия (1,36 г) и иодэтан (0,485 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение одного часа. Реакционную смесь выливали в воду, нейтрализовали при помощи 1 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: н-гексан/этилацетат = 7/3-2/8 (об/об)]. Полученное твердое вещество растирали в порошок с н-гексаном и этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (122 мг (выход: 13%)) в виде белого твердого вещества.
(Пример 13)
(2S,5'R)-7-Хлор-6-[3-(1-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
(13a)
2-Тетрагидропиран-2-илоксипропаннитрил
2-Гидроксипропаннитрил (5,0 г) растворяли в дихлорметане (150 мл). К смеси добавляли 3,4-дигидро-2H-пиран (7,7 г) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1,3 г). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционному раствору добавляли триэтиламин и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: н-гексан/этилацетат = 97/3-7/3 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения, более конкретно, двух типов диастереомера (5,7 г (выход: 52%) и 2,5 г (выход: 23%), соответственно) в виде светло-желтых твердых веществ.
(13b)
N'-Гидрокси-2-тетрагидропиран-2-илокси-пропанамидин
Один из диастереомеров, полученных в Примере 13 (13a): 2-тетрагидропиран-2-илоксипропаннитрил (5,6 г) растворяли в этаноле (36 мл). К смеси добавляли 50% раствор гидроксиламина (4,3 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 5 часов. После того, как температура реакционной смеси возвращалась к комнатной температуре, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: н-гексан/этилацетат = 10/1-1/0 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г (выход: 74%) в виде светло-желтого твердого вещества.
(13c)
[(Z)-(1-Амино-2-тетрагидропиран-2-илокси-пропилиден)амино] (2S,5'R)-7-хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбоксилат
Соединение Примера 5 (5a): (2,4,6-трихлорфенил) (2S,5'R)-7-хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбоксилат (0,5 г) растворяли в дихлорметане (10 мл). К смеси добавляли соединение Примера 13 (13b): N'-гидрокси-2-тетрагидропиран-2-илокси-пропанамидин (0,207 г), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,125 г), 4-диметиламинопиридин (0,0112 г) и N,N-диизопропилэтиламин (0,478 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов.
[0157]
Реакционную смесь выливали в воду, нейтрализовали при помощи 1 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: н-гексан/этилацетат = 1/1-0/1 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (410 мг (выход: 83%)) в виде белого твердого вещества.
(13d)
(2S,5'R)-7-Хлор-3',4-диметокси-5'-метил-6-[3-(1-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Соединение Примера 13 (13c): [(Z)-(1-амино-2-тетрагидропиран-2-илокси-пропилиден)амино] (2S,5'R)-7-хлор-1',4-диметокси-5'-метил-3,3'-диоксо-спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбоксилат (0,41 г) растворяли в толуоле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 7 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: н-гексан/этилацетат = 1/1-1/9 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (375 мг (выход: 95%)) в виде белого твердого вещества.
(13e)
(2S,5'R)-7-Хлор-6-[3-(1-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3',4-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Соединение Примера 13 (13d): (2S,5'R)-7-хлор-3',4-диметокси-5'-метил-6-[3-(1-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион (0,375 г) растворяли в этаноле (4 мл). К смеси добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,0687 г) и воду (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов.
[0158]
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: н-гексан/этилацетат = 1/1-0/1 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (195 мг (выход: 62%)) в виде белого твердого вещества.
(Пример 14)
(2S,5'R)-7-Хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3'-метокси-5'-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
(14a)
(2S,5'R)-7-Хлор-4-гидрокси-3',6-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Магниевые стружки (1,03 г) добавляли в диэтиловый эфир (50 мл) и к смеси добавляли йод (8,63 г) небольшими порциями в течение одного часа. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем к смеси добавляли толуол (100 мл) и (+)-гризеофульвин (10 г). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение трех часов.
[0159]
К реакционной смеси добавляли воду. Смесь нейтрализовали при помощи 1 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: н-гексан/этилацетат = 1/1-0/1 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (7,8 г (выход: 81%)) в виде белого твердого вещества.
(14b)
(2S,5'R)-7-Хлор-3',6-диметокси-5'-метил-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Соединение Примера 14 (14a): (2S,5'R)-7-хлор-4-гидрокси-3',6-диметокси-5'-метил-спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион (5,1 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (60 мл). К смеси добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2H-пиран (3,8 г) и карбонат калия (6,2 г). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 7 часов.
[0160]
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: н-гексан/этилацетат = 8/2-3/7 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (6,9 г (выход: 98%)) в виде белого твердого вещества.
(14c)
(2S,5'R)-7-Хлор-6-гидрокси-3'-метокси-5'-метил-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Соединение Примера 14 (14b): (2S,5'R)-7-хлор-3',6-диметокси-5'-метил-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион (6,9 г) растворяли в пиридине (70 мл). К смеси добавляли 18-краун-6-эфир (4,3 г) и иодид калия (2,5 г). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 8 часов.
[0161]
Реакционный раствор концентрировали и реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: н-гексан/этилацетат = 1/1-0/1 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г (выход: 57%)) в виде белого твердого вещества.
(14d)
[(2S,5'R)-7-Хлор-1'-метокси-5'-метил-3,3'-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-ил] трифторметансульфонат
Соединение Примера 14 (14c): (2S,5'R)-7-хлор-6-гидрокси-3'-метокси-5'-метил-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиробензофуран-2,4'-циклогекса-2-ен]-1',3-дион (3,8 г) растворяли в дихлорметане (40 мл). К смеси добавляли триэтиламин (2,9 мл) и N-фенилбис(трифторметансульфонимид) (3,6 г). Реакционной смеси давали выстояться при комнатной температуре в течение ночи.
[0162]
Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: н-гексан/этилацетат = 8/2-4/6 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г (выход: 65%)) в виде белого твердого вещества.
(14e)
(2,4,6-Трихлорфенил) (2S,5'R)-7-хлор-1'-метокси-5'-метил-3,3'-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбоксилат
Соединение Примера 14 (14d): [(2S,5'R)-7-хлор-1'-метокси-5'-метил-3,3'-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-ил] трифторметансульфонат (1 г) растворяли в толуоле (200 мл). К смеси добавляли ацетат палладия (II) (0,0192 г), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,0989 г) и N,N-диизопропилэтиламин (0,596 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°C.
[0163]
2,4,6-Трихлорфенилформиат (0,501 г) разделяли на три порции, которые добавляли с интервалами 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 30 минут, и затем температура смеси возвращалась к комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: н-гексан/этилацетат = 8/2-4/6 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (850 мг (выход: 75%)) в виде белого твердого вещества.
(14f)
(2S,5'R)-N'-Ацетил-7-хлор-1'-метокси-5'-метил-3,3'-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбогидразид
Соединение Примера 14 (14e): (2,4,6-трихлорфенил) (2S,5'R)-7-хлор-1'-метокси-5'-метил-3,3'-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбоксилат (0,4 г) растворяли в дихлорметане (20 мл). К смеси добавляли ацетогидразид (чистота: 90%, 0,0673 г), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,0824 г), 4-диметиламинопиридин (0,0148 г) и триэтиламин (0,254 мл). Реакционной смеси давали выстояться при комнатной температуре в течение ночи.
[0164]
Реакционную смесь выливали в воду, нейтрализовали при помощи 1 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат = 0/10-1/9 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (280 мг (выход: 86%)) в виде белого твердого вещества.
(14g)
(2S,5'R)-7-Хлор-3'-метокси-5'-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Соединение Примера 14 (14f): (2S,5'R)-N'-ацетил-7-хлор-1'-метокси-5'-метил-3,3'-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбогидразид (0,28 г) растворяли в дихлорметане (5 мл). К смеси добавляли п-толуолсульфонилхлорид (0,149 г) и триэтиламин (0,364 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов.
[0165]
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: н-гексан/этилацетат = 1/1-0/1 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (202 мг (выход: 75%)) в виде белого твердого вещества.
(14h)
(2S,5'R)-7-Хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3'-метокси-5'-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Соединение Примера 14 (14g): (2S,5'R)-7-хлор-3'-метокси-5'-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион (0,202 г) растворяли в этаноле (2 мл). К смеси добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,037 г) и воду (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение двух часов.
[0166]
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат = 0/10-1/9 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (39 мг (выход: 23%)) в виде белого твердого вещества.
(Пример 15)
(2S,5'R)-7-Хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3'-метокси-5'-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
(15a)
[(Z)-1-Аминоэтилиденамино] (2S,5'R)-7-хлор-1'-метокси-5'-метил-3,3'-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбоксилат
Соединение Примера 14 (14e): (2,4,6-трихлорфенил) (2S,5'R)-7-хлор-1'-метокси-5'-метил-3,3'-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбоксилат (0,45 г) растворяли в дихлорметане (10 мл). К смеси добавляли N'-гидроксиэтанимидамид (0,0758 г), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,0928 г), 4-диметиламинопиридин (0,00833 г) и триэтиламин (0,285 мл). Реакционной смеси давали выстояться при комнатной температуре в течение ночи.
[0167]
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат = 0/10-1/9 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (345 мг (выход: 94%)) в виде белого твердого вещества.
(15b)
(2S,5'R)-7-Хлор-3'-метокси-5'-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Соединение Примера 15 (15a): [(Z)-1-аминоэтилиденамино] (2S,5'R)-7-хлор-1'-метокси-5'-метил-3,3'-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,6'-циклогексен]-6-карбоксилат (0,345 г) суспендировали в толуоле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: н-гексан/этилацетат = 1/1-0/1 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (283 мг (выход: 85%)) в виде белого твердого вещества.
(15c)
(2S,5'R)-7-Хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3'-метокси-5'-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Соединение Примера 15 (15b): (2S,5'R)-7-хлор-3'-метокси-5'-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион (0,283 г) растворяли в этаноле (2 мл). К смеси добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,0518 г) и воду (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение трех часов.
[0168]
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат = 0/10-1/9 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (128 мг (выход: 54%)) в виде белого твердого вещества.
(Пример 16)
(2S,5'R)-7-Хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3'-метокси-5'-метил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
(16a)
(2S,5'R)-7-Хлор-4-гидрокси-3'-метокси-5'-метил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Соединение Примера 7 (7b): (2S,5'R)-7-хлор-3',4-диметокси-5'-метил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион (2,3 г) растворяли в смеси растворителей толуола (20 мл) и диэтилового эфира (40 мл). К смеси добавляли иодид магния (1,52 г). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Реакционную смесь нейтрализовали 4 N раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюирующий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 1/1 (об/об)] с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г (выход: 64%) в виде желтого твердого вещества.
(16b)
(2S,5'R)-7-Хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3'-метокси-5'-метил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион
Хлорид палладия (0,45 мг) растворяли в воде (2 мл). К смеси добавляли тетрабутиламмонийбромид (10,3 мг) и карбонат калия (4,42 мг). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 15 минут. К смеси добавляли соединение Примера 16 (16a): (2S,5'R)-7-хлор-4-гидрокси-3'-метокси-5'-метил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4'-циклогекс-2-ен]-1',3-дион (50 мг) и оксиран (28,1 мг). Смесь перемешивали при 60°C в течение 12 часов.
[0169]
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали тонкослойной хроматографией [проявляющий растворитель: этилацетат] с получением указанного в заголовке соединения (16 мг (выход: 29%) в виде желтого твердого вещества.
[0170]
В следующих таблицах показаны структурные формулы соединений, описанных в Примерах, и их физико-химические данные.
Таблица 2
Пример №
Структурная формула
Физико-химические данные
1(1a)
<img file="00000016.jpg" he="23" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>): δ(м.д.)= 12,04(1H, шир.с), 6,28(1H, с), 5,59(1H, с), 3,81(3H, с), 3,63(3H, с), 2,83-2,73(1H, м), 2,68(1H, дд, J=16,6, 13,2Гц), 2,34(1H, дд, J=16,6, 4,9 Гц), 0,81(3H, д, J=6,8 Гц).
1(1b)
<img file="00000017.jpg" he="22" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)= 6,15(1H, с), 5,55(1H, с), 4,28(2H, т, J=4,8 Гц), 4,10-4,04(2H, м), 3,97(3H, с), 3,62(3H, с), 3,04(1H, дд, J=16,6, 13,2Гц), 2,89-2,80(1H, м), 2,44(1H, дд, J=16,6, 4,9Гц), 2,10(1H, т, J=6,4 Гц), 0,97(3H, д, J=6,4Гц). MS(ESI) m/z:383 (M+H)<sup>+</sup>
2
<img file="00000018.jpg" he="22" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)= 6,19(1H, с), 5,54(1H, с), 4,31(2H, т, J=4,4Гц), 3,95(3H, с), 3,85(2H, т, J=4,4Гц), 3,61(3H, с), 3,50(3H, с), 3,04(1H, дд, J=16,6, 13,7Гц), 2,89-2,79(1H, м), 2,43(1H, дд, J=16,6, 4,4Гц), 0,96(3H, д, J=6,8Гц). MS(ESI) m/z:397 (M+H)<sup>+</sup>
3(3a)
<img file="00000019.jpg" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400МГц,CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)= 6,54(1H, с), 5,58(1H, с), 3,99(3H, с), 3,65(3H, с), 2,97(1H, дд, J=16,6, 13,2Гц), 2,93-2,81(1H, м), 2,48(1H, дд, J=16,1, 4,4Гц), 0,98(3H, д, J=6,8Гц).
3(3b)
<img file="00000020.jpg" he="23" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400МГц,CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)= 7,49(1H, д, J=2,4 Гц), 7,12(1H, с), 7,01(1H, д, J=2,4Гц), 5,57(1H, с), 4,02(3H, с), 4,02(3H, с), 3,63(3H, с), 3,05(1H, дд, J=16,6, 13,3Гц), 2,95-2,82(1H, м), 2,46(1H, дд, J=16,6, 4,3Гц), 0,99(3H, д, J=6,7Гц). MS(ESI) m/z:403 (M+H)<sup>+</sup>
4
<img file="00000021.jpg" he="34" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)= 7,53(1H, д, J=2,4 Гц), 7,14(1H, с), 7,01(1H, д, J=2,4Гц), 5,57(1H, с), 4,29(2H, кв., J=7,3Гц), 4,03(3H, с), 3,64(3H, с), 3,05(1H, дд, J=16,6, 13,3 Гц), 2,94-2,83(1H, м), 2,47(1H, дд, J=16,6, 4,9 Гц), 1,58(3H, т, J=7,3 Гц), 1,00(3H, д, J=6,4 Гц). MS(ESI) m/z: 417 (M+H)<sup>+</sup>
Таблица 3
Пример №
Структурная формула
Физико-химические данные
5(5a)
<img file="00000022.jpg" he="21" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,48(2H, с), 7,23(1H, с), 5,59(1H, с), 4,05(3H, с), 3,65(3H, с), 3,00 (1H, дд, J=16,1, 13,2 Гц), 2,95-2,82(1H, м), 2,50(1H, дд, J=16,1, 4,4Гц), 1,00(3H, д, J=6,8 Гц).
5(5b)
<img file="00000023.jpg" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=9,00(1H, шир.д, J=5,4Гц), 8,59(1H, шир.д, J=5,4Гц), 6,88(1H, с), 5,58(1H, с), 4,00(3H, с), 3,64(3H, с), 2,99 (1H, дд, J=16,6, 13,2Гц), 2,92-2,83(1H, м), 2,48(1H, дд, J=16,6, 4,4Гц), 2,17(3H, с), 0,96(3H, д, J=6,4 Гц).
5(5c)
<img file="00000024.jpg" he="27" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,23(1H, с), 5,59(1H, с), 4,04(3H, с), 3,65(3H, с), 3,05-2,97(1H, м), 2,95-2,86(1H, м), 2,71(3H, с), 2,53-2,45(1H, м), 1,00(3H, д, J=6,9 Гц). MS(ESI) m/z:405 (M+H)<sup>+</sup>.
6(6a)
<img file="00000025.jpg" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=6,96(1H, с), 5,57(1H, с), 5,03 (2H, шир.с), 4,00(3H, с), 3,64(3H, с), 3,00(1H, дд, J=16,6, 13,2 Гц), 2,93-2,83(1H, м), 2,48(1H, дд, J=16,6, 4,4Гц), 2,08(3H, с), 0,98(3H, д, J=6,4 Гц).
6(6b)
<img file="00000026.jpg" he="26" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,24(1H, с), 5,59(1H, с), 4,05(3H, с), 3,65(3H, с), 3,00(1H, дд, J=16,6, 13,2Гц), 2,96-2,86(1H, м), 2,56(3H, с), 2,50(1H, дд, J=16,6, 4,4 Гц), 1,00(3H, д, J=6,6Гц). MS(ESI) m/z:405 (M+H)<sup>+</sup>
7(a)
<img file="00000027.jpg" he="29" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=6,82(1H, с), 5,58(1H, с), 4,00(3H, с), 3,63(3H, с), 2,96(1H, дд, J=16,1, 13,2 Гц), 2,92-2,83(1H, м), 2,49(1H, дд, J=16,1, 3,9 Гц), 0,97(3H, д, J=6,4 Гц).
Таблица 4
Пример №
Структурная формула
Физико-химические данные
7(b)
<img file="00000028.jpg" he="27" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,12(1H, с), 5,57(1H, с), 4,02(3H, с), 3,64(3H, с), 3,02(1H, дд, J=16,6, 13,2 Гц), 2,95-2,85(1H, м), 2,73(3H, с), 2,48(1H, дд, J=16,6, 4,4Гц), 1,00(3H, д, J=6,6Гц). MS(ESI) m/z:405 (M+H)<sup>+</sup>
8(a)
<img file="00000029.jpg" he="23" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=9,39(1H, шир.с), 8,83(1H, шир.с), 6,91 (1H, с), 5,57(1H, с), 4,00(3H, с), 3,64(3H, с), 3,00(1H, дд, J=16,6, 13,2Гц), 2,93-2,82(1H, м), 2,47(1H, дд, J=16,6, 4,4Гц), 2,43(1H, шир.с), 1,57 (6H, с), 0,97(3H, д, J=6,4 Гц).
8(b)
<img file="00000030.jpg" he="26" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,25 (1H, с), 5,59(1H, с), 4,05(3H, с), 3,64(3H, с), 3,01(1H, дд, J=16,1, 13,2Гц), 2,97-2,83(1H, м), 2,52(1H, м), 2,49(1H, дд, J=16,1, 4,4Гц), 1,81 (6H, с), 1,00(3H, д, J=6,4Гц). MS(ESI) m/z:449 (M+H)<sup>+</sup>
9(a)
<img file="00000031.jpg" he="27" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,89(0,3H, шир.с), 7,60(0,7H, шир.с), 4,65-4,60(1H, м), 4,35-4,28(1H, м), 3,92-3,81(3H, м), 3,55-3,46(1H, м), 1,90-1,72 (2H, м), 1,65-1,52(4H, м), 1,48(2,1H, д, J=6,8 Гц), 1,41(0,9H, д, J=6,8 Гц).
9(b)
<img file="00000032.jpg" he="27" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=9,71(0,2H, д, J=6,8 Гц), 9,18(0,8 H, д, J=5,9 Гц), 8,94(0,2H, д, J=6,4 Гц), 8,90(0,8 H, д, J=5,9 Гц), 6,93(0,2H, с), 6,92(0,8H, с), 5,58(0,2H, с), 5,57(0,8H, с), 4,81-4,76(0,8H, м), 4,72-4,68(0,2H, м), 4,50-4,41(1H, м), 3,99(3H, с), 3,97-3,90(1H, м), 3,68-4,54(4H, м), 3,00(1H, дд, J=16,2, 13,2 Гц), 2,93-2,84(1H, м), 2,48(1H, дд, J=16,2, 4,4 Гц), 1,96-1,46 (9H, м), 0,98(3H, д, J=6,8 Гц).
Таблица 5
Пример №
Структурная формула
Физико-химические данные
9(c)
<img file="00000033.jpg" he="31" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,26(1H, с), 5,58(1H, с), 5,26(0,8H, кв., J=6,4 Гц), 5,17(0,2H, кв., J=6,4 Гц), 4,93-4,89(0,2H, м), 4,85-4,80(0,8H, м), 4,04(3H, с), 3,97-3,90(0,8H, м), 3,88-3,81(0,2H, м), 3,64(3H, с), 3,63-3,57(0,8H, м), 3,50-3,42(0,2H, м), 3,01(1H, дд, J=16,2, 13,2 Гц), 2,95-2,85(1H, м), 2,49(1H, дд, J=16,2, 4,4 Гц), 1,92-1,80(1H, м), 1,78-1,69(5H, м), 1,68-1,50(3H, м), 1,00(3H, д, J=6,4 Гц).
9(d)
<img file="00000034.jpg" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,24(1H, с), 5,58(1H, с), 5,26(1H, квинтет J=6,4Гц), 4,04(3H, с), 3,64(3H, с), 3,01(1H, дд, J=16,6, 13,7Гц), 2,95-2,85(1H, м), 2,55(1H, шир.с), 2,49(1H, дд, J=16,6, 4,4 Гц), 1,78(3H, д, J=6,4 Гц), 1,00(3H, д, J=6,8 Гц). MS(ESI) m/z:435 (M+H)<sup>+</sup>
10(a)
<img file="00000035.jpg" he="24" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,89(0,3H, шир.с), 7,60(0,7H, шир.с), 4,67-4,60(1H, м), 4,36-4,27(1H, м), 3,96-3,78(3H, м), 3,57-3,46(1H, м), 1,91-1,72 (2H, м), 1,65-1,52(4H, м), 1,48(2,1H, д, J=6,8 Гц), 1,42(0,9H, д, J=6,8 Гц).
10(b)
<img file="00000036.jpg" he="25" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400МГц CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=9,72(0,3H, д, J=6,4 Гц), 9,19(0,7H, д, J=6,4 Гц), 9,00(0,3H, д, J=6,4 Гц), 8,96(0,7H, д, J=6,4 Гц), 6,93(0,3H, с), 6,92(0,7H, с), 5,57(1H, с), 4,83-4,76(0,7H, м), 4,74-4,67(0,3H, м), 4,52-4,40(1H, м), 4,07-3,88(4H, м), 3,71-3,53(4H, м), 3,06-2,82(2H, м), 2,48(1H, дд, J=16,6, 4,4 Гц), 1,98-1,45 (9H, м), 0,97(3H, д, J=6,4 Гц).
10(c)
<img file="00000037.jpg" he="31" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,27(1H, с), 5,58(1H, с), 5,30(0,7H, кв., J=6,8Гц), 5,16(0,3H, кв., J=6,8 Гц), 4,93-4,89(0,3H, м), 4,85-4,80(0,7H, м), 4,04(3H, с), 3,97-3,90(0,7H, м), 3,89-3,81(0,3H, м), 3,64(3H, с), 3,63-3,56(0,7H, м), 3,50-3,41(0,3H, м), 3,05-2,85(2H, м), 2,53-2,45(1H, м), 1,93-1,46(9H, м), 0,99(3H, д, J=6,8Гц).
Таблица 6
Пример №
Структурная формула
Физико-химические данные
10(d)
<img file="00000038.jpg" he="25" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,24(1H, с), 5,58(1H, с), 5,26(1H, квинтет J=6,8Гц), 4,04(3H, с), 3,64(3H, с), 3,01(1H, дд, J=16,2, 13,2Гц), 2,95-2,85(1H, м), 2,56(1H, шир.с), 2,49(1H, дд, J=16,6, 4,4Гц), 1,78(3H, д, J=6,8Гц), 1,00(3H, д, J=6,8Гц). MS(ESI) m/z:435 (M+H)<sup>+</sup>
11(a)
<img file="00000039.jpg" he="22" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)= 7,28 (1H, с), 5,61(1H, с), 4,04(1H, с), 3,68(3H, с), 3,05-2,87(2H, м), 2,59-2,52(1H, м), 1,80(6H, с), 1,02(3H, д, J=6,4Гц).
11(b)
<img file="00000040.jpg" he="27" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,22(1H, с), 5,57(1H, с), 4,31-4,23(2H, м), 3,64(3H, с), 3,02(1H, дд, J=16,6, 13,7Гц), 2,95-2,85(1H, м), 2,56-2,42(2H, м), 1,81 (6H, с), 1,54(3H, т, J=6,8 Гц), 1,00(3H, д, J=6,4 Гц).MS(ESI) m/z:463 (M+H)<sup>+</sup>
12
<img file="00000041.jpg" he="27" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,22(1H, с), 5,57(1H, с), 5,31-5,21(1H, м), 4,32-4,22(2H, м), 3,64(3H, с), 3,03(1H, дд, J=16,6, 13,2Гц), 2,96-2,85(1H, м), 2,52-2,44(2H, м), 1,78(3H, д, J=6,4Гц), 1,54(3H, т, J=6,8 Гц), 1,00(3H, д, J=6,4Гц). MS(ESI) m/z:449 (M+H)<sup>+</sup>
13 (13a)
<img file="00000042.jpg" he="24" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=4,93-4,86(1H, м), 4,65(1H, кв., J=6,8 Гц), 3,82-3,72(1H, м), 3,60-3,52(1H, м), 1,90-1,71(2H, м), 1,69-1,49(7H, м). <sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=4,81-4,77(1H, м), 4,39(1H, кв., J=6,8Гц), 3,97(1H, тд, J=11,7, 2,9Гц), 3,67-3,60(1H, м), 1,90-1,52(9H, м).
Таблица 7
Пример №
Структурная формула
Физико-химические данные
13(13b)
<img file="00000043.jpg" he="22" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,70(1H, шир.с), 4,70 (2H, шир.с), 4,63-4,58(1H, м), 4,36(1H, кв., J=6,8Гц), 3,93-3,83(1H, м), 3,56-3,48(1H, м), 1,90-1,78(1H, м), 1,75-1,66(1H, м), 1,63-1,49(4H, м), 1,44(3H, д, J=6,8Гц).
13(13c)
<img file="00000044.jpg" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=6,97(1H, с), 5,57(1H, с), 5,21(2H, шир.с), 4,78-4,61(2H, м), 4,00(3H, с), 3,94-3,85(1H, м), 3,63(3H, с), 3,59-3,51(1H, м), 3,00(1H, дд, J=16,6, 13,7 Гц), 2,93-2,82(1H, м), 2,48(1H, дд, J=16,6, 4,4 Гц), 1,90-1,79(1H, м), 1,78-1,69(1H, м), 1,63-1,49(7H, м), 0,98(3H, д, J=6,8 Гц).
13(13d)
<img file="00000045.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,27(1H, с), 5,58(1H, с), 5,23(1H, кв., J=6,8 Гц), 4,79-4,70(1H, м), 4,05(3H, с), 3,99-3,92(1H, м), 3,63(3H, с), 3,62-3,56(1H, м), 3,00(1H, дд, J=16,6, 13,7Гц), 2,95-2,85(1H, м), 2,49(1H, дд, J=16,6, 4,4Гц), 1,94-1,83(1H, м), 1,78-1,50(8H, м), 0,99(3H, д, J=6,8 Гц).
13(13e)
<img file="00000046.jpg" he="23" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,25(1H, с), 5,58(1H, с), 5,17(1H, квинтет, J=6,8Гц), 4,06(3H, с), 3,64(3H, с), 3,00(1H, дд, J=16,6, 13,2 Гц), 2,96-2,85(1H, м), 2,50(1H, дд, J=16,6, 4,4 Гц), 2,48-2,43(1H, м), 1,73(3H, д, J=6,8Гц), 1,00(3H, д, J=6,4 Гц). MS(ESI) m/z:435 (M+H)<sup>+</sup>.
14(14a)
<img file="00000047.jpg" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,76(1H, шир.с), 6,19(1H, с), 5,57(1H, с), 3,98(3H, с), 3,66(3H, с), 3,00-2,82(2H, м), 2,49(1H, дд, J=16,6, 4,4 Гц), 0,99(3H, д, J=6,4Гц).
14(14b)
<img file="00000048.jpg" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=6,26(1H, с), 5,54(1H, с), 4,75-4,69(1H, м), 4,40-4,29(2H, м), 4,15-4,08(1H, м), 4,00(3H, с), 3,96-3,85(2H, м), 3,62(3H, с), 3,57-3,50(1H, м), 3,03(1H, дд, J=16,6, 13,2 Гц), 2,89-2,79(1H, м), 2,46-2,39(1H, м), 1,88-1,68(2H, м), 1,62-1,45(4H, м), 0,96(3H, д, J=6,8 Гц).
Таблица 8
Пример №
Структурная формула
Физико-химические данные
14(14c)
<img file="00000049.jpg" he="71" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=6,30(1H, с), 5,54(1H, с), 4,78-4,71(1H, м), 4,30-4,21(2H, м), 4,12-4,04(1H, м), 3,95-3,84(2H, м), 3,63(3H, с), 3,57-3,50(1H, м), 3,04(1H, дд, J=16,6, 13,2 Гц), 2,88-2,77(1H, м), 2,46-2,39(1H, м), 1,85-1,47(6H, м), 0,97(3H, д, J=6,8 Гц).
14(14d)
<img file="00000050.jpg" he="71" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=6,67(1H, с), 5,57(1H, с), 4,75-4,70(1H, м), 4,37-4,28(2H, м), 4,15-4,07(1H, м), 3,93-3,84(2H, м), 3,65(3H, с), 3,57-3,51(1H, м), 3,01-2,93(1H, м), 2,92-2,81(1H, м), 2,52-2,44(1H, м), 1,84-1,68(2H, м), 1,65-1,46(4H, м), 0,98(3H, д, J=6,8 Гц).
14(14e)
<img file="00000051.jpg" he="71" wi="86" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,47(2H, с), 7,32(1H, с), 5,58(1H, с), 4,76-4,72(1H, м), 4,44-4,36(2H, м), 4,17-4,07(1H, м), 3,96-3,84(2H, м), 3,65(3H, с), 3,57-3,49(1H, м), 3,04-2,96(1H, м), 2,95-2,86(1H, м), 2,52-2,44(1H, м), 1,83-1,67(2H, м), 1,64-1,44(4H, м), 0,99(3H, д, J=6,8 Гц).
14(14f)
<img file="00000052.jpg" he="71" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=8,97-8,86(1H, м), 8,45-8,32(1H, м), 6,96(1H, с), 5,56(1H, с), 4,77-4,70(1H, м), 4,40-4,29(2H, м), 4,14-4,05(1H, м), 3,94-3,84(2H, м), 3,64(3H, с), 3,57-3,50(1H, м), 3,00(1H, дд, J=16,1, 13,6Гц), 2,93-2,82(1H, м), 2,47(1H, дд, J=16,6, 3,9Гц), 2,16(3H, с), 1,87-1,67(2H, м), 1,64-1,46(4H, м), 0,97(3H, д, J=6,8 Гц).
Таблица 9
Пример №
Структурная формула
Физико-химические данные
14(14g)
<img file="00000053.jpg" he="37" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,29(1H, с), 5,57(1H, с), 4,78-4,72(1H, м), 4,43-4,33(2H, м), 4,16-4,08(1H, м), 3,96-3,85(2H, м), 3,64(3H, с), 3,58-3,51(1H, м), 3,01(1H, дд, J=16,1, 13,2Гц), 2,95-2,85(1H, м), 2,70(3H, с), 2,52-2,44(1H, м), 1,85-1,68(2H, м), 1,64-1,47(4H, м), 0,99(3H, д, J=6,4 Гц).
14(14h)
<img file="00000054.jpg" he="28" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,25(1H, с), 5,58(1H, с), 4,33-4,23(2H, м), 4,10-3,96(2H, м), 3,65(3H, с), 3,04-2,85(2H, м), 2,71(3H, с), 2,60-2,46(2H, м), 1,00(3H, д, J=6,8Гц). MS(ESI) m/z:435(M+H)<sup>+</sup>
15(15a)
<img file="00000055.jpg" he="34" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,04(1H, с), 5,56(1H, с), 4,78-4,72(1H, м), 4,40-4,29(2H, м), 4,14-4,06(1H, м), 3,93-3,84(2H, м), 3,64(3H, с), 3,57-3,50(1H, м), 3,00(1H, дд, J=16,6, 13,2Гц), 2,93-2,82(1H, м), 2,47(1H, дд, J=16,6, 3,2Гц), 2,08(3H, с), 1,85-1,67(2H, м), 1,64-1,47(4H, м), 0,97(3H, д, J=6,4 Гц).
15(15b)
<img file="00000056.jpg" he="36" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,33(1H, с), 5,57(1H, с), 4,78-4,72(1H, м), 4,45-4,34(2H, м), 4,16-4,08(1H, м), 3,96-3,83(2H, м), 3,64(3H, с), 3,58-3,51(1H, м), 3,00(1H, дд, J=16,1, 13,2Гц), 2,95-2,86(1H, м), 2,54(3H, с), 2,48(1H, дд, J=16,1, 3,2Гц), 1,85-1,68(2H, м), 1,64-1,47(4H, м), 0,99(3H, д, J=6,4Гц).
15(15c)
<img file="00000057.jpg" he="27" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,25(1H, с), 5,58(1H, с), 4,33-4,25(2H, м), 4,09-3,98(2H, м), 3,65(3H, с), 2,99(1H, дд, J=16,1, 13,2Гц), 2,96-2,87(1H, м), 2,55(3H, с), 2,54 (1H, д, J=6,4Гц), 2,50(1H, дд, J=16,1, 3,9Гц), 1,00(3H, д, J=6,4Гц). MS(ESI) m/z:435 (M+H)<sup>+</sup>
Таблица 10
Пример №
Структурная формула
Физико-химические данные
16(a)
<img file="00000058.jpg" he="23" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,72(1H, шир.с), 7,16 (1H, с), 5,60(1H, с), 3,68(3H, с), 3,10-2,85(2H, м), 2,72(3H, с), 2,59-2,43(1H, м), 1,01(3H, д, J=6,4 Гц).
16(b)
<img file="00000059.jpg" he="31" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ(м.д.)=7,15(1H, с), 5,58(1H, с), 4,38-4,23(2H, м), 4,15-3,95(2H, м), 3,66(3H, с), 3,08-2,85(2H, м), 2,74(3H, с), 2,49(1H, дд, J=16,1, 3,9Гц), 1,00(3H, д, J=6,4Гц). MS(ESI) m/z:435 (M+H)<sup>+</sup>