СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ТРАНЗИТОРНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ЭМБРИОНА В 11-14 НЕДЕЛЬ
METHOD OF DIAGNOSING ARTERIAL HYPERTENSION AND TRANSIENT HEART FAILURE IN 11-14 WEEK EMBRYO

Изобретение относится к области медицины, в частности к акушерству.
Динамическое наблюдение за гестационным процессом позволило связать некоторые особенности ультразвуковой картины, наблюдаемой у эмбрионов и плодов в 11-14 недель, с повышенной вероятностью развития генетически программируемой патологии и тяжелых пороков сердца. Одним из таких маркеров явилось увеличение толщины воротникового пространства (ТВП), связанное с высоким риском обнаружения у плода анеуплоидии (синдрома Дауна, трисомией по 13, 18 хромосомам) и септальных пороков сердца [Nicolaides e.a., 1992]. Под увеличение ТВП понимают временное накопление в подкожном пространстве шеи жидкости (локальный отек), наблюдаемое в 11-14 недель (Nicolaides e.a., 1992, Панина, 2002). При этом 99 перцентильная граница толщины воротникового пространства для популяции составляет в этом сроке 3.5 мм, а 95 перцентильная находится между 2.5 и 3.5 мм. После 14 недель беременности в связи с началом функционирования почек плода локальный отек шеи исчезает (Snijders, 1998).
В 1997 году были получены сведения о корреляции между увеличением ТВП и обнаружением аномального профиля кровотока в венозном протоке эмбриона в 11-14 недель (Montenegro e.a., 1997). Аномальный профиль проявлялся в том, что в периоде поздней диастолы, совпадающем по времени с сокращением правого предсердия, в венозном протоке регистрировался нулевой или отрицательный (реверсивный) кровоток (Montenegro e.a., 1997, Matias e.a., 1997). Доказано, что наличие отрицательного потока крови является результатом ретроградного проведения пульсовой волны по нижней полой вене в венозный проток от сокращающегося правого предсердия на фоне повышенного венозного давления (Matias e.a., 1997, Федорина и др., 2007). В свою очередь ретроградное проведение возникает в условиях увеличения венозного давления и является отражением сердечной недостаточности.
Рост плода и плаценты непосредственно определяются процессами развития их сосудистых систем. В настоящее время показана ведущая роль ангиогенных ростовых факторов - сосудистого (VEGF) и плацентарного (P1GF) в регуляции плацентарного и плодового ангиогенеза (Tammela e.a., 2005). Более того, физиологическое развитие указанных систем является результатом тонкого баланса концентраций ангиогенных и антиангиогенных факторов, замедляющих рост сосудов и пролиферацию эндотелиальных клеток. К числу последних относятся растворимая fims-подобная тирозинкиназа-1 (sVEGFR-1) и растворимая форма эндоглина (sEng). Большое число патологических состояний, наблюдаемых во время беременности, связано с нарушением продукции и баланса этих факторов (Galazious e.a., 2009). Снижение концентрации ангиогенных факторов продемонстрировано при генетической патологии, в особенности при различных формах анеуплоидии (по 21, 13, 18 хромосомам). Нарушение баланса про и антиангиогенных факторов роста показано при развитии больших пороков сердца (Waltenberger, 2005). Есть данные о раннем изменении соотношения между ангиогенными и антиангиогенными факторами в случае развития преэклампсии (гестоза). При этом изменение баланса факторов наблюдается в конце первого триместра, в то время как клиническая картина гестоза разворачивается в конце второго или даже третьего триместров. В процессе роста и развития плод выделяет в кровоток гормоны и биологически активные вещества. Переходя через плаценту, эти вещества транспортируются материнской кровью в нейроэндокринную систему матери и взаимодействуют с ней. Таким образом, материнский организм через этот сложный поток гормонов и пептидов получает информацию о правильности и темпах развития организма плода и реагирует в ответ выделением своих регуляторных белков и ростовых факторов. Часть ростовых факторов синтезируется плацентой и также участвует в регуляции развития плодового организма и его сосудистой системы. Эта схема получила название механизма плодово-материнского взаимодействия (fetal-maternal crosstalk). Показано, что часть из этих регуляторных факторов является сосудистыми факторами роста. При этом факторы роста выступают некими универсальными регуляторами, изменение синтеза которых через модуляцию развития сосудистой сети способно повлиять на рост и формирование организма эмбриона и плода. При нарушении темпов роста сосудистой системы и развития сократительной активности сердца плода в короткий отрезок времени с 11 по 14 неделю может возникнуть состояние относительной сердечной недостаточности, когда отставание роста сосудов означает увеличенную постнагрузку (увеличенное артериальное давление) на сердце.
Ранее нами у плодов с синдромом задержки развития у матерей с тяжелым гестозом была продемонстрирована артериальная гипертензия (Цывьян и др., 2004). Проявлением гипертензии стало увеличение так называемого времени изоволюмического расслабления (ВИР) левого желудочка (Tsyvian e.a., 2008). Ранее была показана линейная связь между конечным систолическим давлением и ВИР (Boudewijn e.a., 2002). Таким образом, появилась возможность по значению ВИР неинвазивно оценивать уровень АД у плода. Измерение ВИР у плодов человека с СЗРП показало, что существует высокая корреляция между значениями ВИР и величиной систолического АД после рождения (Tsyvian e.a., 2008).
Аналогом предлагаемого способа диагностики служит способ диагностики артериальной гипертензии плода путем измерения ВИР и сравнения измеренного и расчетного значения - патент Цывьян и др., 2005 (RU 2285449 C2).
Расчетное значение ВИР определяют по формуле:
1
2
ВИР=0.54A-0.032А+33.8,
1
где А - срок беременности в неделях;
2
А - частота сердечных сокращений в ударах в минуту.
При значении измеренного ВИР, на 10% превышающем значения расчетного, у плода диагностируют состояние артериальной гипертензии, а при значении измеренного ВИР менее 10% расчетного делают достоверное заключение об отсутствии гипертензии. Однако этот метод эффективен в сроке беременности 20-40 недель.
Прототипом является способ прогнозирования состояния сердечнососудистой системы плода, включающий в себя проведение эхокардиографического исследования плода (SU 1699425 A1, 23.12.1991). Этот метод является в настоящее время основным способом оценки состояния кровообращения в плаценте при патологическом развитии беременности. Однако для определения состояния центральной гемодинамики он недостаточен. Недостатком этого метода является то, что он не позволяет оценивать уровень артериального давления. Более того, в силу небольших размеров эмбриона и невозможности измерить скорость потока крови в артерии пуповины этот метод практически не применим на ранних (11-14 недель) сроках беременности.
Сущность способа
Цель изобретения заключается в разработке способа диагностики гипертензии и транзиторной сердечной недостаточности у эмбриона в сроках 11-14 недель. Транзиторная сердечная недостаточность связана с временным несоответствием уровня постнагрузки (периферического сосудистого сопротивления) и сократительной способностью сердца эмбриона, что выражается в увеличении артериального давления (показателей времени изоволюмического расслабления). Возможность своевременной диагностики гипертензии эмбриона позволяет на ранних этапах начать патогенетическую терапию плацентарной недостаточности (в случае развития в будущем у матери гестоза), а также повысить диагностическую ценность ультразвукового исследования в случае анеуплоидии или развития тяжелых пороков сердца, что снизит частоту акушерских осложнений, заболеваемости и смертности новорожденных детей.
Способ осуществляют следующим образом. При помощи ультразвукового диагностического аппарата Philips HD 11 (Голландия -США) с доплеровским блоком проводят ультразвуковой исследование эмбриона в 11-14 недель. При обнаружении ТВП более 2.5 мм и наличии реверсного кровотока в венозном протоке производят измерение ВИР. Для этого получают четырехкамерный срез сердца. Пробный доплеровский объем 2 мм помещают в полость левого желудочка под митральным клапаном и несколько отклоняют его в сторону выходного тракта желудочка. При этом на доплерограмме трансмитрального потока появляется характерный сигнал закрытия аортального клапана. Время изоволюмического расслабления - ВИР (мс) левого желудочка соответствует интервалу от момента закрытия клапана до начала ранней волны трансмитрального потока.
На основе математической обработки результатов измерения ВИР в группе из 122 (1 группа) женщин с нормальным течением беременности с 11-14 недели до момента родоразрешения и 27 женщин (2 группа), у которых в 11-14 недель были обнаружены увеличение ТВП и реверсный кровоток в ВП, были получены следующие значения ВИР:
1 группа ВИР=30±2 мс; 2 группа ВИР=41±3 мс (p<0.01).
Таким образом, при наличии увеличенного ТВП, реверсного кровотока в венозном протоке и увеличении ВИР более 34 мс (среднее значение плюс два сигмальных отклонения) в сроке 11-14 недель делают достоверное заключение о наличии гипертензии и транзиторной сердечной недостаточности у эмбриона. Эффективность диагностики гипертензии и транзиторной сердечной недостаточности эмбриона по настоящему правилу подтверждены измерением ВИР у этих эмбрионов по достижении ими второго и третьего триместров внутриутробного развития.
Специфичность способа = 82,6%.
Чувствительность способа = 83,7%.
Уровень значимости <0.01.
Пример 1. Харитонова Эльвира Анатольевна, 1966 г.р., история болезни №784, 2010 г. Настоящая беременность - восьмая, 1 - самопроизвольный выкидыш в сроке беременности 8-9 нед, 2 - срочные роды, 3 - медицинский аборт, 4, 5, 6, 7 - неразвивающиеся беременности. Из анамнеза: в 2008 г. - консервативная миомэктомия. С 2006 г. м наблюдается с миокардиодистрофией. В сроке беременности 11-12 нед (14.04.2010) проведено УЗИ: копчиково-теменной размер (КТР) 49 мм, ТВП 4.3 мм, реверсный кровоток в венозном протоке, трикуспидальная регургитация 30 см/с, время изоволюмического расслабления (ВИР) левого желудочка - 44 мс. Учитывая наличие множественных маркеров хромосомной патологии проведена аспирация ворсин хориона. Кариотип плода 47ХХ+21. Пациентка приняла решение о прерывании беременности. При патологоанатомическом вскрытии выявлен порок сердца у плода - атриовентрикулярный канал.
Пример 2. Кокорина Елена Геннадьевна, 1978 г.р., история родов №987, 2010 г.
Настоящая беременность - первая. Из анамнеза: в 2001 г. фаринготомия, резекция носоглотки по поводу кавернозной гемангиомы. Пациентка страдала первичным бесплодием 10 лет. В 2007 г. - лапароскопическая кистэктомия, коагуляция очагов наружного эндометриоза. Данная беременность наступила в результате ЭКО+ИКСИ с 3 попытки. В сроке беременности 12-13 нед (08.02.2010) проведено УЗИ: КТР 54 мм, ТВП 2.97 мм, реверсный кровоток в венозном протоке, трикуспидальная регургитация не зарегистрирована, ВИР левого желудочка - 39 мс. Учитывая наличие множественных маркеров хромосомной патологии, проведена аспирация ворсин хориона. Кариотип плода нормальный. В 22 нед на скрининговом УЗИ поставлен диагноз - тетрада Фалло. Пациентка приняла решение о вынашивании беременности. Срочные роды в сроке 38 нед. Родился мальчик, весом 3010 г, длиной 48 см, с оценкой по Апгар 5 и 6 баллов. Ребенок находился в отделении реанимации и интенсивной терапии с явлениями умеренно выраженной сердечной недостаточности на фоне относительно высоких цифр систолического артериального давления - 52 мм рт. ст. В ходе ультразвукового исследования пренатальный диагноз подтвердился, ребенок наблюдается у кардиолога для решения вопроса об оперативном лечении.
Пример 3. Ахмадуллина Альфия Сагидулловна, 1977 г.р., история родов №1346, 2010 г.
Настоящая беременность - четвертая. Из анамнеза: 1 беременность - медицинский аборт, 2 - прерывание по медицинским показаниям (ВПР ЦНС-анэнцефалия), 3 - срочные роды. В сроке беременности 13 нед (31.03.2010) проведено УЗИ: КТР 63 мм, ТВП 2.13 мм, реверсный кровоток в венозном протоке не зарегистрирован, трикуспидальная регургитация не зарегистрирована, время изоволюмического расслабления левого желудочка - 28 мс (норма). В ходе беременности проводилось ультразвуковое исследование, не выявившее патологии. Роды срочные, через естественные родовые пути доношенной девочкой весом 3120 г, длиной 49 см с оценкой по Апгар 7 и 8 баллов. Систолическое артериальное давление новорожденного в первые сутки 47 мс. На 4 сутки женщина выписана домой с ребенком в удовлетворительном состоянии.
Таким образом, способ обеспечивает неинвазивную диагностику артериальной гипертензии и состояния транзиторной сердечной недостаточности у эмбриона в сроке 11-14 недель, позволяет, при условии своевременной диагностики, начать патогенетическую терапию и снизить частоту акушерских осложнений, заболеваемости и смертности новорожденных детей.
Источники информации
1. Nicolaides K.H., Azar G., Byrne D. et al. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy // Brit. Med. J. - 1992. - V.304. - P.867-869.
2. Панина О.Б., Сичинава Л.Г. Значение ранней диагностики врожденной и наследственной патологии в снижении перинатальной смертности // Вопр. гинеколог. акуш. и перинатол. - 2002. - T.1. - №1. - С.61-66.
3. Snijders R.J.M., Noble P., Sabire N. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucency // Lancet - 1998. - V.351 - P.342-346.
4. Montenegro N., Matias A., Areias J.S. et al. Increased fetal nuchal translucency: possible involvement of early cardiac failure // Ultrasound. Obstet. Gyn. - 1997. - V.10. - P.265-268.
5. Matias A., Montenegro N., Areias J.S., et al. Anomalous venous fetal return associated with major chromosomopathies in the late first trimester of pregnancy // Ultrasound. Obstet. Gyn. - 1997. - V.11. - P.209-213.
6. Федорина Т.А., Тянтерева С.Г., Кочергина Л.А. Сравнительная характеристика морфологических и ультразвуковых исследований венозного протока у плодов на разных сроках гестации // Медицин. визуализация. - 2007. - Т.12. - №3. - С.120-127.
7. Tammela Т., Enholm В., Alitalo K., Paavonen K. The biology of vascular endothelial growth factors // Cardiovasc. Res. - 2005. - 65. - 550-563.
8. Galazious G., Papazoglou D., Tsikouras P., Kolios G. Vascular endothelial growth factors gene polymorphisms and pregnancy // J. Matem. Fet. Neonat. Med. - 2009. - 22. - 371-378.
9. Waltenberger J. Growth factor signal transduction defects in the cardiovascular system // Cardiovasc. Res. - 2005. - 65. - 574-580.
10. Цывьян П.Б., Маркова Т.В., Михайлова С.В. Компенсаторная гипертензия и ремоделирование сердца плода. От адаптации к патологии. Росс. физиол. журн. им. И.М.Сеченова, т.90, №12, с.1500-1507, 2004.
11. Tsyvian P.B., Markova T.V., Mikhailova S.V., Hop W.C.J., Wladimiroff J.W. Left ventricular isovolumic relaxation and rennin-angiotensin system in the growth restricted fetus // Europ. J. Obstet. Gyn. Reprod. Biol. - 2008. - 140. - 33-37.
12. Boudewijn P., Leeuwenburgh J., Steendijk P. Indexes of diastolic RV function: load dependence and changes after chronic RV pressure overload in lambs // Amer. J. Physiol. - 2002. - 282(4). - H1350-1358.