Влияние нарушений клеточно-плазменного гемостаза и уровня биомаркеров на клинические исходы у пациентов с нестабильной стенокардией и резистентность к дезагрегантам

Гелис Л.Г., Медведева Е.А., Лазарева И.В., Русских И.И., Русак Т.В., Тамашевский А.В.

ВЛИЯНИЕ НАРУШЕНИЙ КЛЕТОЧНО-ПЛАЗМЕННОГО ГЕМОСТАЗА И УРОВНЯ БИОМАРКЕРОВ НА КЛИНИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ У ПАЦИЕНТОВ С НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ И РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ДЕЗАГРЕГАНТАМ

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»,

г. Минск, Беларусь

Gelis L.G., Medvedeva E.A, Russkich I. I., Lazareva I.V., Rusak T., Tamashevsky A.V.

THE INFLUENCE OF CELL AND PLASMA HEMOSTASIS AND BIOMARKER LEVELS ON CLINICAL OUTCOMES IN PATIENTS WITH UNSTABLE ANGINA AND RESISTANCE TO ANTIPLATELET AGENTS

РЕЗЮМЕ

Цель: оценить влияние нарушений клеточно- плазменного гемостаза и уровня биомаркеров на клинические исходы и разработать лабораторные диагностические критерии прогноза повторных коронарных событий у пациентов с нестабильной стенокардией.

Материал и методы: обследовано 124 пациента с нестабильной стенокардией. Всем пациентам выполнялись: общий анализ крови, определение уровня определение уровня TnI, определение маркеров воспаления (С-реактивного белка (СРБ)), уровня миелопероксидазы, фактора Виллебранда, уровень тромбина, фибриногена (Фг), антитромбина III (АТ III), Д-димеров, фактора Ха), выполнение агрегатограмм на анализаторе Мультиплейт и определение активности тромбоцитов с помощью метода проточной цитометрии, а также ЭКГ, ЭхоКГ, ХМ-ЭКГ, коронароангиография.

Результаты: разработаны независимые предикторы риска развития повторных коронарных событий для пациентов с нестабильной стенокардией: пороговые значения для оценки агрегационной способности тромбоцитов на анализаторе Мультиплейт^Р^тест (AUC) >52 U, ADP-тест (AUC) >60 U; пиковая концентрация тромбина >294,5 нМ, размер тромбоцита - MPV в ОАК >9,6 fl, миелопероксидаза >316 пмоль/л, высокочувствительного СРБ >3,8 г/л, а также уровень тропо-нина I >0,07 нг/мл. Разработана скрининговая модель прогнозирования повторных коронарных событий после перенесенной нестабильной стенокардии.

Среди лиц, включенных в исследование, выявлено, что у 18 (14,5%) пациентов регистрировалось снижение чувствительности к аспирину в стандартной дозе 75 мг, у 24 пациентов (19,4%) к клопидогрелу 75 мг и у 8 лиц (6,5%) - к аспирину и клопидогрелу. Выявлено, что наличие резистентности к АСК

The Republican Scientific and Practical Center Cardiology,

Minsk, Belarus

SUMMARY

Objective: to assess the impact of cell plasma hemostasis disorders and the level of biomarkers on clinical outcomes and to develop laboratory diagnostic criteria forecast recurrent coronary events in patients with unstable angina.

Material and Methods: the study included 124 patients with unstable angina. All patients were performed: complete blood count, to determine the level for TnI, the determination of inflammatory markers (hs C-reactive protein (CRP)), the level of myeloperoxidase, von Willebrand factor, the level of thrombin, fibrinogen (FG), antithrombin III (AT III), D-dimer, factor Xa), agregatogramm was performed an impedance aggregometer Multiplate and determining platelet activation by flow cytometry. All patients underwent ECG, echocardiogram, 24-hour ECG monitoring, coronary angiography.

Results: developed independent predictors of the risk of recurrent coronary events in patients with unstable angina: the threshold values for evaluating platelet aggregation analyzer Multiplate-ASPI-test (AUC) >52 U, ADP-test (AUC) >60 U; the peak concentration of thrombin >294,5 nM, platelet size - MPV >9,6 fl, myeloperoxidase level >316 pmol/l, hsCRP >3.8 g/l, and troponin I >0,07 ng/ml. We created the scale of the prediction of recurrent coronary events after suffering unstable angina.

In patients included to the study it was found that 18 patients (14.5%) recorded a decrease of sensitivity to aspirin (ASA)in the standard dose of 75 mg, in 24 patients (19.4%) to clopidogrel 75 mg and in 8 patients (6,5%) - both to ASA and clopidogrel. It was found that the resistance to ASA and/or clopidogrel more than 2.5 [CI, 2.0; 2.8] once increases the relative risk of recurrent ischemic events.

Conclusions: developed by independent predictors of the risk of recurrent coronary events in patients with unstable angina: AUC

и/или клопидогрелу более чем в 2,5 [ДИ 2,0; 2,8] раза увеличивает относительный риск развития повторных ишемиче-ских осложнений.

Выводы: разработаны независимые предикторы риска развития повторных коронарных событий для пациентов с нестабильной стенокардией: АиС ASPI-теста >52 и, АиС ADP-теста >60 и; пиковая концентрация тромбина >294,5 нМ, размер тромбоцита - >9,6 Л, миелопероксидаза >316 пмоль/л, высокочувствительный СРБ >3,8 г/л, а также уровень тропо-нина I >0,07 нг/мл.

Ключевые слова: нестабильная стенокардия, резистентность к антиагрегантам, агрегатограмма, клеточно-плазмен-ный гемостаз

ВВЕДЕНИЕ

Острый коронарный синдром, в том числе и нестабильная стенокардия, занимает особое положение в общей структуре заболеваний сердечно-сосудистой системы, что связано с жизнеугрожающими кардиоваскулярными осложнениями. Повышенная склонность к тромбообразованию играет важную роль в развитии острого коронарного синдрома (ОКС), поэтому антиагреганты являются неотъемлемой частью лечения и профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Важнейшим фактором риска развития повторных коронарных событий является недостаточный уровень подавления повышенной реактивности тромбоцитов у лиц, резистентных к аспирину и клопидогрелу [1,2,3].

ASPI- test>52 U, AUC ADP- test>60 U; the peak concentration of thrombin>294,5 nM, platelet size - MPV>9,6 fl, myeloperoxidase >316 pmol/l, high-sensitivity CRP >3.8 g/l, the level of troponin I>0,07 ng/ml.

Keywords: unstable angina, resistance to antiplatelet agents, agregatogramm, cell and plasma hemostasis

В развитии сердечно-сосудистых осложнений при ОКС могут иметь значение и биомаркеры, характеризующие эндоте-лиальную дисфункцию, воспалительную активность и нестабильность бляшки, а также коагуляционный потенциал крови [2,4,5]. Остается открытым вопрос выбора необходимых и достаточных лабораторных критериев для стратификации риска, и оценки эффективности и безопасности антиатеро-генных и антитромботических препаратов не только в условиях стационара, но и на амбулаторном этапе наблюдения пациентов ИБС.

Частота резистентности к АСК в различных исследованиях колеблется от 5 до 45%, к клопидогрелу - от 20 до 35% [1,2,3]. C. Patrono и соавт. [5], наблюдая за уровнем агрегации тромбоцитов у больных, получавших аспирин в течение

Сведения об авторах:

Гелис Людмила Григорьевна д.м.н, профессор, главный научный сотрудник лаборатории хирургии сердца Республиканского научно-практического центра «Кардиология», 220036, Беларусь, г. Минск, ул. Розы Люксембург, 110, +375296437208, m.gelis@yandex.by; MD, PhD, Professor of the Republican Scientific and Practical Center Cardiology, 220036, Belarus, Minsk, R. Luxembourg str., 110

Русских Ирина Ивановна врач клинико-диагностической лаборатории, Республиканский научно-практический центр «Кардиология», +375297571128; physician of clinical laboratory, Republican Scientific and Practical Center Cardiology

Лазарева Ирина Валентиновна к.м.н., заведующая кардиологическим отделением №2 Республиканского научно-практический центр «Кардиология», +375296564771, lisitsa_i@mail.ru; PhD, FESC, Head of the Cardiology Department №2 of the Republican Scientific and Practical Center Cardiology

Русак Татьяна Васильевна младший научный сотрудник лаборатории хирургии сердца Республиканский научно-практический центр «Кардиология», +375297830881, tanyarusack@yandex.by; Junior Researcher, Laboratory of heart surgery Republican Scientific and Practical Center Cardiology

Тамашевский Александр Владимирович научный сотрудник Государственного научного учреждения «Институт биофизики и клеточной инженерии Национальной академии наук Беларуси», 220072, Беларусь, г. Минск, ул. Академическая, 27, +375447174765, tayzoe@mail.ru; PhD, researcher at the State Scientific Institution «Institute of Biophysics and the National Academy of Sciences Cell Engineering», 220072, Belarus, Minsk, Academicheskaya str., 27

Автор, ответственный за контакты с редакцией: Медведева Елена Александровна к.м.н., врач-кардиолог кардиологического отделения №2, Республиканский научно-практический центр «Кардиология», +375296375976, elena-samonina@yandex.ru, 220036, Беларусь, г. Минск, ул. Розы Люксембург, 110; PhD, cardiologist of cardiology department №2, Republican Scientific and Practical Center Cardiology, 220036, Belarus, Minsk, R. Luxembourg str., 110

2 лет, обнаружили, что уже через 2 месяца у 27% пациентов резистентность к препарату не только не снизилась, но в ряде случаев даже повысилась. Спустя 2 года количество больных, нечувствительных к аспирину, увеличилось до 53%.

Исследование ENACT показало, что у 9% больных с нестабильной стенокардией, несмотря на проводимую антитром-ботическую терапию, развивается инфаркт миокарда [6]. По данным исследования Chen, резистентность к АСК ассоциировалась с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Наиболее часто резистентность наблюдалась у лиц пожилого возраста, женщин (46,1%), пациентов с артериальной гипертензией (72,7%), гиперлипиде-мией (68,8%) и сахарным диабетом (39,1%). Самый высокий уровень резистентности (90,6%) выявлялся у пациентов, получавших низкие (менее 100 мг/сутки) дозы АСК [7].

Клинические наблюдения последних лет также подтверждают, что недостаточный уровень подавления повышенной реактивности тромбоцитов при лечении аспирином и клопи-догрелом, является фактором риска возникновения повторных коронарных событий [8,9,10]. Дальнейшие исследования в этом направлении позволят в большей мере изучить основные причины и клинические последствия резистентности к антитромбоцитарным препаратам и существенно повысить эффективность вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у лиц с острым коронарным синдромом [11,12,13].

Цель: оценить влияние нарушений клеточно- плазменного гемостаза и уровня биомаркеров на клинические исходы и разработать лабораторные диагностические критерии прогноза повторных коронарных событий у пациентов с нестабильной стенокардией.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследовано 124 пациента с нестабильной стенокардией (НС). Критерии включения в исследование: впервые возникшая или прогрессирующая стенокардия, ассоциированная с ЭКГ признаками, свидетельствующими об острой ишемии миокарда (депрессия сегмента ST, инверсия зубца Т), длительностью не более 4 недель от начала обострения.

Критерии исключения: 1) лица с ИБС и наличием недостаточности кровообращения ИБ и выше (по Стражеско-Васи-ленко), 2) лица с поражением клапанов сердца, требующих хирургической коррекции, 3) острый инфаркт миокарда, 4) острое нарушение мозгового кровообращения, 5) тромбоэмболия легочной артерии, 6) тромбофлебит нижних конечностей, 7) другие острые воспалительные заболевания различных органов и систем, 8) заболевания крови.

Всем пациентам выполнялись: общий анализ крови цито-проточным методом на автоматическом гемоанализаторе Micros 60 (Франция) с определением морфометрических показателей тромбоцитов (MPV, PDW, PCT), определение уровня тропонина I, биохимического анализа крови с определением маркеров воспаления (С-реактивного белка (СРБ)), уровня миелопероксидазы (МПО), фактора Виллебранда; коагуляци-онно-плазменного гемостаза (уровень тромбина, фибриногена (Фг), антитромбина III (АТ III), Д-димеров, фактора Ха), выполнение агрегатограмм на анализаторе Мультиплейт с определением ASPI-теста (индуктор - арахидоновая кислота), ADP-теста (индуктор - АДФ), TRAP-теста (индуктор - тром-

бин), а также ЭКГ, эхокардиография, коронароангиография. Количество рецепторов ИЬ/Ша и экспрессию р-селектина на поверхности тромбоцитов определяли методом проточной цитометрии с помощью флуоресцентно-меченных монокло-нальных антител CD62P-FITC и CD61 на приборе CYTOMICS FC 500 (ВесктшСоиКег, США). Первым этапом определялось процентное содержание CD62P положительных тромбоцитов в цельной крови без использования индукторов, что позволило установить активность интактных тромбоцитов. Вторым этапом осуществлялась индукция тромбоцитов агонистом - аденозиндифосфатом (АДФ) 20 мкм, что позволило определить их агрегационную способность, в том числе на фоне приема антиагрегантов.

Статистический анализ. На первоначальном этапе проводился анализ соответствия вида распределения признаков закону нормального распределения, который выполнялся с использованием критерия ШапироУилка. В зависимости от соответствия/несоответствия вида распределения анализируемых признаков закону нормального распределения в расчетах использованы параметрические или непараметрические методы. Для выявления силы и направления связей между исследуемыми переменными использовался корреляционный анализ с расчетом параметрического коэффициента корреляции Пирсона и непараметрического коэффициента корреляции Спирмена. С помощью однофакторного анализа выделялись признаки, имеющие наибольшее влияние на прогноз развития интересующего события, с помощью оценки значимости различий между группами с благоприятным и осложненным течением по каждому признаку.

Для создания прогностической модели использовался логистический регрессионный анализ, который позволяет оценить вероятность наступления изучаемого события. Моделью в данном случае является уравнение регрессии, параметры (коэффициенты) которого рассчитываются в ходе регрессионного анализа.

Анализ результатов исследования проводили на основе биостатистических методов программы MSEXCELXP, MedCalcStatisticalSoftware.

РЕЗУЛЬТАТЫ

За 2 года наблюдения у 4 из 124 пациентов развился крупноочаговый инфаркт миокарда, 9 лицам проведено коронарное шунтирование (по неотложным показаниям), в 37 случаях выполнено стентирование коронарной артерии (по причине развития возвратной нестабильной стенокардии). Летальность составила 4%. Четыре пациента с нестабильной стенокардией умерли внезапно от острой коронарной недостаточности, у одного развилась непрерывно рецидивирующая полиморфная желудочковая тахикардия с последующей асистолией. Таким образом, за указанный промежуток времени кардиоваскуляр-ные осложнения развились у 59 (47,6 %) лиц (табл. 1).

Пациенты с нестабильной стенокардией были разделены на две подгруппы: ПГ1 - с благоприятным течением заболевания (65 лиц) и ПГ2 - с развитием повторных сердечно-сосудистых осложнений за период наблюдения (59 пациентов).

В ПГ2 пациенты отличались достоверно большим исходным уровнем тропонина I (р=0,023), миелопероксидазы (р=0,01), уровнем С-реактивного белка (р=0,002), чем в подгруппе лиц с НС без осложнений (табл. 2).

Таблица 1. Клинические исходы у лиц, перенесших НС за период наблюдения 2 года

Осложнение 2 года

Возвратная нестабильная стенокардия, количество случаев 46

Инфаркт миокарда, количество случаев 4

Жизнеугрожающие нарушения ритма, количество случаев 4

Коронарное шунтирование по неотложным показаниям, количество случаев 9

Экстренное стентирование коронарных артерий, количество случаев 37

Летальность, количество случаев 5

Таблица 2. Исходные лабораторные показатели в подгруппах наблюдения

Показатель ПГ1 (n=65) ПГ2 (n=59) Достоверность, р

МПО, пкмоль/л 192±35 281,1±42 0,046

ГкСРБ, г/л 2,73±1,27 4,1±3,4 0,002

Тропонин I, нг/мл 0,01±0,02 0,08±0,02 0,023

Таблица 3. Исходные показатели общего количества и среднего диаметра тромбоцитов, определяемых в общем анализе крови у обследуемых лиц

Показатель ПГ 1 (n=65) ПГ 2 (n=59) Достоверность, р

PLT, 109/л 227±62,1 194±53,3 0,0065

MPV, fl 9,2±0,88 9,8±0,8 0,048

Количество тромбоцитов в крови пациентов с нестабильной стенокардией из ПГ1 составило 227*109/л и достоверно отличалось от числа тромбоцитов у лиц ПГ2 (194*109/л) (р=0,0065). Показатель (средний объем тромбоцита, определенный в общем анализе крови) в ПГ1 составил 9,2 Я, в ПГ2 - 9,8 Я, что превышает (как в ПГ1, так и в ПГ2) нормальный показатель для лиц с хронической ИБС и подтверждает тот факт, что большие тромбоциты более активные и являются независимым фактором тромбогенного риска и развития повторных коронарных событий (табл. 3).

Анализируя данные коагулограммы, необходимо отметить, что лица с развитием сердечно-сосудистых осложнений за двухлетний период наблюдения отличались достоверным увеличением исходного уровня фибриногена и Д-димеров (р=0,0048 и р=0,001, соответственно), что свидетельствует о большей активности системы плазменного гемостаза у пациентов из данной подгруппы и отражает процессы как образования фибрина, так и его лизиса. Повышенный уровень D-димера свидетельствует постфактум о том, что отложение фибриновых нитей уже случилось и в данный момент идет процесс их фибринолиза, но этот тест не может ничего сказать о повышенной предрасположенности к тромбообразова-нию на момент выполнения анализа (табл. 4).

Необходимо отметить, что лица с неблагоприятным течением заболевания также характеризовались достовер-

но большим уровнем эндогенного потенциала тромбина (1843,34±49,18 нМ*мин против 1483,15±43,66 нМ*мин) (р=0,002), пиковой концентрации тромбина (302,5±19,2 нМ против 266,9±25,15 нМ) (р=0,001) и временем достижения пиковой концентрации (7,36±0,2 мин против 7,04±0,8 мин) (р=0,04), что свидетельствует об активации свертывающего потенциала крови в данной подгруппе лиц и недостаточным эффектом проводимой антиагрегантной терапии.

Пациенты с нестабильной стенокардией характеризовались исходно повышенной активацией тромбоцитов (как в ПГ1, так и в ПГ2), что подтверждают тесты на агрегометре Муль-типлейт с различными индукторами. По показателям агрега-тограмм, полученных при выписке, отмечалось достоверное снижение агрегации тромбоцитов в сравнении с исходными величинами, однако у лиц с неблагоприятными исходами (ПГ2) в отличие от пациентов ПГ1 наблюдался недостаточный антиагрегантный эффект аспирина в дозе 75 мг и клопидо-грела 75 мг (табл. 5).

Повышенная активность тромбоцитов может быть обусловлена снижением чувствительности к ацетилсалициловой кислоте и клопидогрелу при обострении ИБС, а соответственно необходимостью более интенсивной антитромбоцитарной терапии у данной категории лиц с выполнением динамического контроля за адекватностью ответа.

По результатам проточной цитометрии у большинства об-

Таблица 4. Исходные основные показатели коагулограммы в подгруппах наблюдения

Показатель ПГ1 (n=65) ПГ2 (n=59) Достоверность, р

Фибриноген, г/л 3,5±0,62 4,4±0,6 0,0048

АТ III, % 104,2±2,64 94,2±4,18 0,169

D-димеры, нг/мл 0,39±0,15 0,64±0,17 0,001

Таблица 5. Показатели импедансной агрегатограммы у обследуемых лиц при выписке

Показатель Площадь под кривой

ПГ1 ПГ2 ПГ1 ПГ2 ПГ1 ПГ2

ASPI-test 36±3,8 45±6,4* 98±6,9 114±12,3 10,4±2,1 12±3,4

ADP-test 40±4,1 49±2,8* 102±19,7 106±21,5 10±4,6 12,6±4,2

TRAP-test 98±16,5 112±21,3* 148±21,7 154±14,7 19±2,8 22±6,1

* - Достоверность р>0,05.

следуемых лиц на фоне антиагрегантной терапии отмечалось подавление активационной способности тромбоцитов, при этом количество CD62P положительных клеток не превышало норму и составило 4,0% (от 1,2% до 8,7%). У 22 пациентов с неблагоприятными исходами количество CD62P положительных клеток составило в среднем 17,4% (от 10,4 до 28,5%), что свидетельствовало об увеличении активности рецепторов тромбоцитов ИЬ/Ша и экспрессии р-селектина, несмотря на прием двойной антиагрегантной терапии. После индукции тромбоцитов с помощью АДФ количество CD62P положительных клеток увеличилось, и составило в среднем 21% у лиц из ПГ1 и 51,4% у пациентов из ПГ2 (от 22,9% до 71,5%). Количество активированных тромбоцитов, определенных методом проточной цитометрии, тесно коррелировало с данными агре-гатограмм ^Р-тест), полученных на агрегометре МиШрШе (г=0,61), а также с клиническими исходами (г=0,52). Оценка агрегации тромбоцитов методом индуцированной проточной цитометрии подтвердила диагностическую эффективность метода импедансной агрегатометрии (МиШрШе) для выявления лиц с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне приема двойной антиагрегантной терапии.

В нашем исследовании выявлена достоверная корреля-

ционная связь между развитием неблагоприятных исходов и такими лабораторными показателями, как: ASPI-тест (r=0,54; p=0,01), ADP-тест (r=0,56; p=0,001), определенными при выписке, исходным уровнем тромбина (r=0,5; р=0,0001), показателем MPV (r=0,048=0,005), уровнем тропонина I (r=0,47; р=0,041), миелопероксидазы (r=0,44; р=0,03) и hsC-реактивным белком (r=0,41; p=0,032) (табл. 6). Полученные результаты свидетельствуют о взаимодействующем влиянии активации сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза на неблагоприятные исходы нестабильной стенокардии. Существенную роль при этом может играть повышенная остаточная реактивность тромбоцитов на фоне приема стандартных доз аспирина и клопидогрела.

Методом логистической регрессии путем поиска точек разделения, выявлены лабораторные диагностические критерии, связанные с развитием повторных кардиоваскулярных событий: пороговые значения величин, характеризующих агре-гационную способность тромбоцитов AUC ASPI-теста >52 U (чувствительность - 62%, специфичность - 76%) и AUC ADP-теста >60 U (чувствительность - 85%, специфичность - 79%), а также размер тромбоцита - MPV в ОАК >9,6 fl (чувствительность - 60%, специфичность - 82%); биомаркеры сосудистого

Таблица 6. Взаимосвязь клинико-лабораторных показателей с развитием сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с нестабильной стенокардией

Исходный показатель Коэффициент корреляции Спирмена (r) Р

ASPI-тест 0,54 0,01

ADP-тест 0,56 0,001

TRAP-тест 0,46 0,01

Уровень тромбина, нМ 0,5; 0,0001

MPV,fl 0,48 0,005

Уровень тропонина, нг/мл 0,47 0,041

Миелопероксидаза, пмоль/л 0,6 0,0001

hsСРБ, г/ л 0,41 0,032

Предиктор риска Пороговое значение Ч С Р

ASPI- тест (АиС) >52 62 76 0,0006

ADP- тест (АиС) >60 85 79 0,0007

Уровень тромбина (пиковая конц.), нМ >294,5 73 86 0,001

MPV, fl >9,6 60 82 0,001

hsТропонин I, нг/мл >0,07 76 72 0,003

ГкСРБ, г/л >3,8 52 73 0,0038

Миелопероксидаза, пмоль/л >316 94 79,2 0,0001

Таблица 7. Пороговые значения диагностических критериев резистентности к антиагрегантам, связанных с развитием повторных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с НС

Инновационные технологии в интервенционной онкорадиологии

ш

Систолы AIkira Xper FD20' - золотой стандарт ь ангиографии -

йс Н1ЩСКЫ нй tttv ШИ W И 1 6и  Ч ЫМИ ДС  СК I йр^ГЧИ . К i; I оры ^ ГЮ ¿С1.-.' -IЙ

получи~ь в 4 более но. ¡грустные г- ажения мягких ТЧдней, что критичесии в^ЖНО для ОНКСЫМЗГИЧВДИИ иССлСЛЭМНиИ м проиялур Мнмоишноннаи теянйлэгяя Clarity IQ ойсспочии.^т снижение ДОЗОиОЙ нагрузки и ерЩнсм* ии COKpii   ни к :-< ч

изображения, hie особенно важно АДЯ ис-сл щовщНий онк&ба-льных.

Ьлаго дл р п rtiuJGMji про- рдму и ому р ell с:  ;  о О ncoS и i t L' u: 1 r. 7: ь -, ангиографическом кабинете стзло еозьщжным проведение проиедур биопсии^ рмбвдшции питающих сосу дои и чрееношной абляции fiflyjtDAW От планировании с: Ai^i'-rtix К Г, МРТ

И ПЭТ до прове^ркн АСЧС^ИЯ

Будьте уверены а завтрашнем дке ч траншей - теперь к:е .: ц  ангиографичыкие Системы Philips AlluiV поставляется С 3 ТО дам Н rapdHTHM ни рентген и EICK/Ю трубку '!

innovation you

Wm

** ii

К -гьни i; A*jj Оч i r-.i.-игн»! j in К..-

'l^w 4iil№wii — i-t -. ' гг i*j

i . ,\п 1 * i ' . jhi- ' l.v4h 1 'jln

nut Vidiin МШ 0PJ&1 JOlb p,

Ptn л iiiikhw: K- CCi 1С. К- лГ ii w 1} w №1} i y.-.i

АищиЭи^фФДП

' rj л   it-ti m i" i n"

'O^ioCi-JT 'PM0I AlMBk

'jj  г» lljl-m и ны

^»I'Jn™

PHILIPS

* - достоверность

Таблица 9. Пороговые значения показателей для скринингового метода оценки риска развития повторных коронарных событий у пациентов с НС

Таблица 8. Клинические исходы наблюдения лиц, резистентных к антиагрегантам

Осложнения Пациенты, чувствительные к антиагрегантам

Возвратная НС, количество случаев 21 (26,9%) 25 (54,3%)*

ИМ, количество случаев 1

Жизнеугрожающие нарушения ритма, количество случаев 1

КШ по неотложным показаниям, количество случаев 3

Экстренное стентирование КА, количество случаев 10 (12,8%) 27 (58,7%)*

Летальность, количество случаев 1

Предикторы риска Пороговое значение Чувствительность Специфичность Достоверность +ОП -ОП

ASPI-тест (AUC) >52 80 90 0,002 4,5 0,17

ADP-тест (AUC) >60 86 94 0,001 2,38 0,62

MPV, fl >9,6 60 89 0,024 4,87 0,53

гемостаза: МПО >316 пмоль/л (чувствительность - 94%, специфичность - 79,2%), Ь^СРБ >3,8 г,л (чувствительность - 52%, специфичность - 73%) и плазменного гемостаза - пиковая концентрация тромбина >294,5 Нм (чувствительность - 73%, специфичность - 86%), а также уровень тропонина I >0,07 нг/ мл (чувствительность - 76%, специфичность - 72%) (табл. 7).

Выявленные пороговые значения критериев резистентности отражают не только снижение чувствительности к деза-грегантам, но и активацию сосудистого, тромбоцитарного и плазменного гемостаза, а также воспалительную активность патологического процесса, что указывает на нестабильность течения ИБС на фоне приема стандартных доз аспирина и клопидогрела.

Среди лиц, включенных в исследование, выявлено, что у 15 (12%) пациентов регистрировалось снижение чувствительности к аспирину в стандартной дозе 75 мг, у 23 пациентов (18,5%) - к клопидогрелу 75 мг и у 8 лиц (6,5%) - к аспирину и клопидогрелу.

Таким образом, в нашем исследовании оказались чувствительными к антиагрегантам 78 (63%) пациентов, а резистентными - 46 (37%) пациентов. У лиц, резистентных к аспирину и клопидогрелу, рецидивов коронарных событий наблюдалось значительно больше, чем у чувствительных к антиагрегантам пациентов (табл. 8).

Полученные данные свидетельствуют о существенном влиянии высокой остаточной реактивности тромбоцитов на клинические исходы у лиц с нестабильной стенокардией. Исходя из этого, на основе выявленных пороговых значений лабораторных критериев нами разработана прогностическая модель для скринингового метода оценки риска развития повторных коронарных событий на амбулаторном этапе наблюдения у лиц, перенесших нестабильную стенокардию. В скрининговую модель были включены критерии активности тромбоцитарного звена гемостаза, включающие показатель АиС ASPI-теста, АиС ADP-теста, а также Их пороговые значения представлены в таблице 9.

В точке разделения (максимальная специфичность) >0,586, операционные характеристики для лабораторных предикто-

ров развития неблагоприятных исходов у пациентов с НС составили: специфичность - 94%, чувствительность - 88%.

Формула расчета прогноза развития неблагоприятных исходов (для скрининга):

1) 1одК р = 17,8248 - 0,4570*Х1 + 0,9446*Х2 + 0,6592*Х3,

где Х1 - АиС для ASPI-теста, Х2 - АиС для ADP-теста, Х3 -

ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что высокая остаточная реактивность тромбоцитов является доказанным фактором повышения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС. Оптимальные пороговые значения для определения высокого риска тромбообразования могут зависеть от клинической ситуации и до сих пор остаются предметом изучения.

Остаточную реактивность тромбоцитов можно измерять различными методами (проточной цитофлуориметрией или VASP, методом оптической агрегатометрии, который используется в приборе VerifyNow, методом импедансной агрегатометрии - МиШрШе и др.). Общего подхода по выбору метода исследования и критериев неэффективности лечения нет. В нашем исследовании определение функции тромбоцитов проводили методом импедансной агрегатометрии МиШрШе.

По литературным данным для пациента, принимающего клопидогрел, показатель АиС должен быть ниже 46 и, а для пациента, принимающего аспирин - менее 40 и, чего мы не наблюдаем при анализе агрегатограмм у пациентов с неблагоприятными исходами заболевания в нашем исследовании, что можно связать с недостаточной эффективностью стандартной антиагрегантной терапии и нестабильностью течения ИБС.

В ходе исследования установлено, что при наличии резистентности к аспирину и клопидогрелу более, чем в 2,5 [ДИ 1,9; 2,8] раза возрастает относительный риск развития ише-мических осложнений в будущем (смерть, ИМ, жизнеугрожа-ющие нарушения ритма, возвратная стенокардия), несмотря на проводимую стандартную антитромботическую терапию.

В ходе проведенных исследований разработаны незави- 8. симые предикторы риска развития повторных коронарных событий для пациентов с нестабильной стенокардией: пороговые значения для оценки агрегационной способности тромбоцитов на анализаторе Мультиплейт^Р1-тест AUC 9. >52 U, ADP-тест AUC >60 U; пиковая концентрация тромбина >294,5 нМ, размер тромбоцита - MPV в ОАК >9,6 fl, МПО >316 пмоль/л, Ь^СРБ >3,8 г/л, а также уровень тропонина I >0,07 нг/мл.

Исходя из этого, нами разработана скрининговая модель 10. развития неблагоприятных исходов у лиц с нестабильной стенокардией, основанная на диагностических критериях высокой остаточной реактивности тромбоцитов на фоне приема АСК и клопидогрела: ASPI-тест AUC >52 U (чувствительность 80%, специфичность - 90%), ADP-тест AUC >60 U (чувстви- 11. тельность 86%, специфичность 94%), а также показателе MPV >9,6 fl (чувствительность 60%, специфичность 89%).

Разработанную модель, отражающую активность тромбо-цитарного звена гемостаза можно использовать как на стационарном, так и на амбулаторном этапах лечения для выяв- 12. ления лиц с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов с целью прогнозирования повторных коронарных событий, а также для мониторинга и коррекции дезагрегантной терапии у лиц высокого тромбогенного риска.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Shantsila E., Lip G.Y. Variability of response to antiplatelet therapy: what should we do next? Fundam. Clin. 13. Pharmacol. 2009. Vol. 23, N 1. P. 19-22.

2. Frere C., Cuisset T., Quilici J. et al. ADP-induced platelet aggregation and platelet reactivity index VASP are good predictive markers for clinical outcomes in non-ST elevation acute coronary syndrome. Thromb. Haemost. 2007. Vol. 98, N 4. P. 838-843.

3. Lee P.Y., Chen W.H., Ng W. et al. Low-dose aspirin increases aspirin resistance in patients with coronary artery disease. Am. J. Med. 2005. Vol. 118, N 7. P. 723727.

4. Вельков В.В. С-реактивный белок: новые возможности для тромбоцитов и функциональное состояние эндотелия у больных с нестабильной стенокардией с благоприятными и неблагоприятными исходами // Кардиология. 2002. № 9. С. 4-11./Vel'kov V.V. S-reaktivnyjbelok: novye vozmozhnosti dlja trombocitov i funkcional'noe sostojanie jendotelija u bol'nyh s nestabil'noj stenokardiej s blagoprijatnymi i neblagoprijatnymi ishodami // Kardiologija. 2002. № 9. S. 4-11.

5. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical read-outs. J. Thromb. Haemost. 2003. Vol. 1, N 8. P. 1710-1713.

6. Fox K.A., Cokkinos D.V., Deckers J. et al. The ENACT study: a pan-European survey of acute coronary syndromes. European Network for Acute Coronary Treatment. Eur. Heart. J. 2000. Vol. 21, N 17. P. 1440-1449.

7. Chen W.H., Lee P.Y., Ng W. et al. Aspirin resistance is associated with a high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment. J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 43, N 6. P. 1122-1126.

Ari H., Ozkan H., Karacinar A. et al. The EFFect of high dose Clopidogrel treatmENT in patients with clopidogrel resistance (the EFFICIENT trial). Int. J. Cardiol. 2012. Vol. 157, N 3. P. 374-380.

Straub N., Beivers A, Lenk E. et al. A model-based analysis of the clinical and economic impact of personalising P2Y12-receptor inhibition with platelet function testing in acute coronary syndrome patients. Thromb. Haemost. 2014. Vol. 111, N 2. P. 290-299. Stone G.W., Witzenbichler B., Weisz G. et al. Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study. Lancet. 2013. Vol. 382, N 9892. P. 614-623.

Price M.J., Berger P.B., Teirstein P.S. et al. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial. JAMA. 2011. Vol. 305, N11. P. 10971105.

Trenk D., Stone G.W., Gawaz M. et al. A randomised trial of prasugrel versus clopidogrel in patients with high platelet reactivity on clopidogrel after elective percutaneous coronary intervention with implantation of drug-eluting stents: results of the TRIGGER-PCI (Testing Platelet Reactivity In Patients Undergoing Elective Stent Placement on Clopidogrel to Guide Alternative Therapy With Prasugrel) study. J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 59, N 24. P. 2159-2164.

Мирзаев К.Б., Андреев Д.А., Сычев Д.А. Оценка агрегации тромбоцитов в клинической практике. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2015; 11(1):85-91. /MirzaevK.B., AndreevD.A., SychevD.A. Ocenka agregacii trombocitov v klinicheskoj praktike. Racional'naja farmakoterapija v kardiologii 2015; 11(1):85-91.