Сульфонамидные производные 5-(4-метокси-фенил)-оксазол-2-карбоксамидов

ХИМИЯ

УДК 547.057-7/.8

В. А. Постнов, М. К. Корсаков, М. В. Дорогов, Ю. Е. Буданова

Сульфонамидные производные 5-(4-метокси-фенил)-оксазол-2-карбоксамидов

Разработан новый метод многостадийного синтеза комбинаторных библиотек сульфонамидных структурных аналогов производных 5-(4-метокси-фенил)-оксазол-2-карбоксамидов, соответствующих требованиям концепции медицинской химии «lead-like» к соединениям для поиска новых лекарственных средств.

Ключевые слова: циклоконденсация, сульфохлорирование, сульфоамидирование, оксазол-2-карбоксамиды, оксазол. V. A. Postnov, M. K. Korsakov, M. V. Dorogov, Ju. E. Budanova

Sulfonamide derivatives of 5-(4-methoxy-phenyl)-oxazol-2-carboxamide

We developed a new multistage synthesis method of combinatorial libraries of sulfonamide structural analogues, derivatives of 5-(4-methoxy-phenyl)-oxazol-2-carboxamides, which correspond to requirements of the concept of medicinal chemistry «lead-like» to compounds to search new drugs.

Keywords: cyclocondensation, sulfochlorination, sulfoamidation, oxazole-2-carboxamides, oxazole.

Синтез гетероциклических соединений является одним из интенсивно развивающихся направлений в органической химии вследствие их широкого практического применения. Нами был разработан метод синтеза сульфонамидных производных 5-(4-метокси-фенил)-оксазол-2-карбоксамидов.

В качестве исходного соединения для синтеза был использован 1-(4-метокси-фенил)-этанон 1 (схема 1). Его взаимодействие с бромом в этаноле приводило к получению 4-метоксифеноцил-бромида 2. Из бромида 2 путем взаимодействия

с уротропином в этаноле была получена четвертичная аммонийная соль 3, которая в присутствии соляной кислоты подвергалась гидролизу до соответствующего 4-метоксифеноциламина 4, выделяемого из реакционной массы в виде гидробромида. При взаимодействии с этилоксалил-хлоридом в присутствии пиридина синтезировано соединение 5, которое при дегидратации в избытке хлорокиси фосфора подвергалось внутримолекулярной циклоконденсации с образованием эфира 2-оксазолкарбоновой кислоты 6.

СНз

гп

Ы-N

U—N--/

н,с~,

ггЧп

.N—¿NBr

lNJ

НзС-1

.NHHBr

о

Н,С

O

Cl O

M

O о—

сн

OO

O сН

Ö

О

HC

^^^ -O

__O__

X У N"

R2

8, 9

Схема 1

O

O

O

O

Br

O

O

O

2

с

O—л?

14

© Постнов В. А., Корсаков М. К., Дорогов М. В., Буданова Ю. Е., 2013

Первоначальный синтетический план заключался в гидролизе эфира 2-оксазолкарбоновой кислоты 6 до соответствующей кислоты 7, и синтезе на ее основе амидных производных 8 и 9. Но в ходе эксперимента было установлено, что 2-оксазолкарбоновая кислота 7 является непригодной для препаративного использования вследствие ее нестабильности и склонности к декар-боксилированию.

Амиды 8 и 9 с высокими выходами были синтезированы при длительном нагревании эфира 6 с избытком алифатических аминов без раствори-

теля. Подобная активность обусловлена электро-ноакцепторным влиянием оксазольного цикла на активность электрофильного центра этоксикар-бонильной группы соединения 6.

Сульфохлорирование карбоксамидов 8 и 9 проводили в избытке хлорсульфоновой кислоты в присутствии тионилхлорида при нагревании до 60 °С (схема 2). При взаимодействии сульфонил-хлоридов 10 и 11 с аминами в присутствии пиридина были синтезированы сульфонамиды 12 и 13.

O

N

П O

O-K V4 Ii

WVn R1

8,9

,R2

HSO3Cl, SOCK

ч

Л

10,11

,R2

NHR3R4, пиридин

л II I

VN R1

НзС

X

-лт' O

R4-N

R3

N'

.R2

Vn R1

12a-c,13a-c

10,12: NR2R3 =

Ö

11,13: NR2R3 =

Ö

12,13: a - NR3R4 =

A Л

( J ; b - NR3R4 = ^ J

c-NR3R4=

O H2N'

Схема 2

Разработанный метод позволяет получить большую библиотеку низкомолекулярных суль-фонамидных структурных аналогов для проведения биологических исследований.

Экспериментальная часть

Спектры 1Н ЯМР растворов образцов в ДМСО-Об и CDCl3 зарегистрированы на спектрометре «Bruker MSL-300», стандарт - остаточные сигналы растворителя. Масс-спектры записаны на спектрометре MX-1321 с прямым вводом образца при 100-150 °C и ионизирующем напряжении 70 эВ. Элементный анализ проведен на приборе Perkin Elmer 2400. Анализ содержания серы получен с помощью титрованием сульфат-аниона после сжигания в кислороде. Температуры плавления определены с помощью прибора Buchi Melting Point M-560.

Соединения 2, 3, 4 получены по известным методикам [1-3].

Общая методика получения соединения 5.

В 8 мл ацетонитрила при перемешивание добавляют 0.004 моль ацетиламида 4 и 0.01 моль

пиридина. Далее в реакционную массу прикапывают 0.005 моль этилоксалилхлорида при температуре не выше 80 °С. Реакционную массу перемешивают при 80 °С 1 час, далее упаривают на роторном испарителе, к остатку добавляют 50 мл воды, осадок соединения 5 отфильтровывают и промывают несколькими порциями воды, сушат. Кристаллизуют из ацетонитрила.

Этиловый эфир ^[2-(4-метокси-фенил)-2-оксо-этил] щавелевой кислоты (5).

Выход: 75%, т. пл. 110-113 °С (ацетонитрил). ЯМР 1Н (300 МГц, DMSO-d6), 5, м. д. (J, Гц): 8.92 (1H, br t, NH); 7.98 (2Н, d, J = 8.9, Ar); 7.03 (2H, d, J = 8.9, Ar); 4.62 (2H, d, J = 5.6, NHCH2); 4.30 (2H, k, J = 7.2, CH2); 3.87 (3H, s, CH3O); 1.34 (3H, t, J = 7.2, CH3). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн %): 265 [M]+ (2), 136 (15), 135 (100), 107 (10), 77 (26), 29(73). Найдено, %: С 58.82; H 5.71; N 5.27. C13H15NO5. Вычислено, %: С 58.86; H 5.70; N 5.28.

O

O

Общая методика получения этилового эфира 2-оксазолкарбоновой кислоты 6.

В 0.13 моль хлорокиси фосфора при перемешивании добавляют 0.01 моль исходного соединения 5. Реакцию проводят при температуре 80 °С 2 часа. Далее реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед, выпавший осадок соединения 6 отфильтровывают. Промывают 30 мл воды, сушат. Кристаллизуют из ацетонитрила.

Этиловый эфир 5-(4-метокси-фенил)-оксазол-2-карбоновой кислоты (6).

Выход: 73 %, т. пл. 94-96 °С (ацетонитрил). ЯМР 1Н (300 МГц, БМ80-с16), 5, м. д. (./, Гц): 7.75 (1Н, 8, оха2о1е); 7.74 (2Н, а, J = 8.9, Аг); 7.04 (2Н, а, J = 8.9, Аг); 4.40 (2Н, к, J = 6.9, СН2); 3.83 (3Н, 8, СН3О); 1.39 (3Н, г, J = 6.9, СН3). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), ш,/г (/отн %): 247 [М]+ (100), 175 (15), 160 (36), 146 (30), 135 (35), 133 (20), 132 (78), 104 (8), 103 (15), 91 (15), 77 (33), 76 (21), 65 (7), 43 (10), 39 (12), 32 (55). Найдено, %: С 63.05; Н 5.31; N 5.69. С13Н13Ш4. Вычислено, %: С 63.15; Н 5.30; N 5.67.

Общая методика получения оксазол-2-карбоксамидов 8, 9.

При перемешивание в 0.1 моль пирролидина или морфолина, соответственно, добавляют 0.01 моль соединения 6. Реакцию проводят при температуре 50 °С 2,5 часа. Далее реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, вливают 150 мл воды, получившийся осадок соединения 8, 9 отфильтровывают, промывают 30 мл воды, сушат. Кристаллизуют из изопропилового спирта.

[5-(4-метокси-фенил)-оксазол-2-ил]-пирролидин-1-ил-метанон (8).

Выход: 79%, т. пл. 110-112 °С (изопропило-вый спирт). ЯМР 1Н (300 МГц, БМ80-с16), 5, м. д. Гц): 7.72 (2Н, а, J = 8.5, Аг); 7.64 (1Н, 8, ох-а2о1е); 7.03 (2Н, а, J = 8.5, Аг); 3.95 (2Н, Ьг. т, ЖСН2)), 3.83 (3Н, 8, СН3О); 3.54 (2Н, Ьг. т, ЖСН2)); 1.94 (4Н, Ьг. т, (СН2)2). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), ш/г (/отн %): 272 [М]+ (21), 146 (15), 132 (15), 98 (13), 77 (6), 70 (100), 56 (19), 55 (25), 42 (23), 41 (22), 39 (10), 29 (7). Найдено, %: С 66.05; Н 5.93; N 10.31. С15Н16ШО3. Вычислено, %: С 66.16; Н 5.92; N 10.29.

[5-(4-метокси-фенил)-оксазол-2-ил]-морфолин-4-ил-метанон (9).

Выход: 75 %, т. пл. 88-90 °С (изопропиловый спирт). ЯМР 1Н (300 МГц, БМ80-с16), 5, м. д.

Гц): 7.72 (2Н, а, J = 8.2, Аг); 7.67 (1Н, 8, оха2о1е); 7.04 (2Н, а, J = 8.2, Аг); 4.13 (2Н, Ьг. т, ^СН2)); 3.89 (3Н, 8, СН3); 3.68 (6Н, Ьг. т, ^СН2)3). Масс-

спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/отн %): 288 [M]+ (28), 202 (14), 201 (18), 145 (39), 135 (11), 132 (29), 114 (11), 89 (7), 86 (100), 77 (11), 70 (31), 63 (6), 56 (47), 42 (28), 41 (7), 32 (16), 30 (9), 29 (26). Найдено, %: С 62.44; H 5.60; N 9.76. C15H16N2O3. Вычислено, %: С 62.49; H 5.59; N 9.72.

Общая методика получения сульфонил-хлоридов 10, 11.

0.006 моль соединения 8, 9 порциями прибавляют при охлаждении и постоянном перемешивании в смесь 0.060 моль хлорсульфоновой кислоты и 0.006 моль тионилхлорида. Затем нагревают реакционную массу до 60 °С и выдерживают при перемешивании 2 часа. Далее реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед, осадок отфильтровывают, промывают водой. Растворяют в 100 мл хлороформа и промывают 75 мл воды. Органический слой отделяют, сушат хлоридом кальция. Раствор флеш-хроматографируют на силикогеле, растворитель упаривают. Получают соединение 10, 11 в виде масла, медленно кристаллизующееся при комнатной температуре.

2-метокси-5- [2-(пирролидин-1-карбонил-5-ил]-бензолсульфонил хлорид (10).

Выход: 68 %, т. пл. 152-154 °С. ЯМР 1Н (300 МГц, CDC13), 5, м. д. (J, Гц): 8.26 (1Н, d,J= 2.0, H-3 Ar); 8.10 (1H, dd, J1 = 8.9, J2 = 2.0, H-2 Ar); 7.44 (1H, s, oxazole); 7.21 (1H, d, J = 8.9, H-6 Ar); 4.10 (3H, s, CH3); 4.03 (2H, br.m, N(CH2)); 3.69 (2H, br.m, N(CH2)); 1.98 (4H, br.m, (CH2)2). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/отн %): 370 [M]+

(10), 70 (100), 56 (23), 55 (39), 42 (12), 41 (16), 39

(11). Найдено, %: С 48.52; H 4.08; N 7.52, S 8.66. C15H15C1N2O5S. Вычислено, %: С 48.59; H 4.08; N 7.55; S 8.65.

2-метокси-5- [2-(морфолин-4-карбонил)-оксазол-5-ил]-бензолсульфонил хлорид (11).

Выход: 72 %, т. пл. 148-150 °С. ЯМР 1Н (300 МГц, CDC13), 5, м. д. (J, Гц): 8.25 (1Н, d,J= 2.0, H-5 Ar); 8.06 (1H, dd, J1 = 8.9, J2 = 2.0, H-6 Ar); 7.42 (1H, s, oxazole); 7.20 (1H, d, J = 8.9, H-2 Ar); 4.25 (2H, br.m, N(CH2)); 4.10(3H, s, CH3); 3,80(6H, br.m, N(CH2)3). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/отн %): 386 [M]+ (10), 86 (100), 70 (35), 56 (58), 42 (19), 29 (15). Найдено, %: С 46.53; H 3.91; N 7.22; S 8.30. C15H15C1N2O6S. Вычислено, %: С 46.58; H 3.91; N 7.24; S 8.29.

Общая методика получения сульфонами-дов 12a-c, 13a-c.

К 0.0012 моль соответствующего амина и 0.0015 пиридина в 6 мл ацетонитрила прибавляют 0.001 моль соединения 10, 11. Далее реакционную

массу нагревают при перемешивании до 50 °С и выдерживают в течение трех часов. Реакционную массу выливают в 50 мл воды, осадок соединения 12a-c, 13a-c отфильтровывают, промывают водой, сушат. Кристаллизуют из ацетонитрила.

{5-[4-метокси-3-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-оксазол-2-ил}-пирролидин-1-ил-метанон (12а).

Выход: 79 %, т. пл. 138-140 °С (ацетонитрил). ЯМР 1Н (300 МГц, DMSO-d6), 5, м. д. (J, Гц): 8.09 (1H, d, J = 8.9, H-2 Ar); 8.08 (1H, s, oxazole); 7.93 (1H, s, H-5 Ar); 7.45 (1H, d, J = 8.9, H-6 Ar);

3.97 (3H, s, CH3O); 3.91 (2H, br.m, N(CH2) pirrol-idine); 3.60 (4H, br.m, N(CH2)2 pirrolidine); 3.52 (2H, br.m, N(CH2) pirrolidine'); 3.13 (4H, br.m, (CH2)2 pirrolidine); 1.90 (4H, br.m, (CH2)2 pirrolidine'). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн %): 405 [M]+ (3), 98 (12), 71 (7), 70 (100), 56 (9), 55 (16), 42 (18), 41 (11), 32 (9). Найдено, %: С 56.23; H 5.72; N 10.41; S 7.92. C19H23N3O5S. Вычислено, %: С 56.28; H 5.72; N 10.36; S 7.91.

{5-[4-метокси-3-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-оксазол-2-ил}-пирролидин-1-ил-метанон (12b).

Выход: 72 %, т. пл. 164-167 °С (ацетонитрил). ЯМР 1Н (300 МГц, DMSO-d6), 5, м. д. (J, Гц): 8.12 (1H, s, oxazole); 8.05 (1H, d, J = 8.2, H-2 Ar); 7.92 (1H, s, H-5 Ar); 7.42 (1H, d, J = 8.2, H-6 Ar);

3.98 (3H, s, CH3); 3.92 (2H, br.m, N(CH2) pirrolidine); 3.53 (2H, br.m, N(CH2) pirrolidine); 3.27 (4H, br.m, N(CH2)2 morpholine); 1.90 (4H, br.m, (CH2)2 pirrolidine); 3.94 (4H, br.m, (CH2)2 morpholine). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн %): 421 [M]+ (2), 98 (11), 86 (12), 70 (100), 56 (35), 55 (17), 42 (87), 41 (5), 32 (19), 29 (10). Найдено, %: С 54.09; H 5.51; N 10.00; S 7.62. C19H23N3O6S. Вычислено, %: С 54.15; H 5.50; N 9.97; S 7.61.

2-метокси-^(4-метокси-фенил)-5-[2-(пирролидин-1-карбонил)-оксазол-5-ил]-бензолсульфонамид (12c).

Выход: 72 %, т. пл. 235-237 °С (ацетонитрил). ЯМР 1Н (300 МГц, DMSO-d6), 5, м. д. (./. Гц): 9.77 (1H, s, NH); 7.97 (2H, br.m, oxazole, H-2 Ar); 7,87(1H, s, H-5 Ar); 7.35 (1H, d, J = 7.2, H-6 Ar); 7.01 (2H, d, J = 7.2, Ar'); 6.77 (2H, d, J = 7.2, Ar'); 3.99 (3H, s, CH3O); 3.89 (2H, br.m, N(CH2) pirrolidine); 3.62 (3H, s, CH3O); 3.51 (2H, br.m, N(CH2) pirrolidine); 1.89 (4H, br.m, (CH2)2 pirrolidine). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн %): 457 [M]+

(6), 123 (13), 122 (100), 108 (9), 98 (6), 95 (11), 70 (34), 56 (8), 55 (12), 41 (7), 32 (18). Найдено, %: С 57.70; H 5.07; N 9.21; S 7.02. C22H23N3O6S. Вычислено, %: С 57.76; H 5.07; N 9.18; S 7.01.

{5-[4-метокси-3-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-оксазол-2-ил}-морфолин-4-ил-метанон (13а).

Выход: 71 %, т. пл. 153-155 °С (ацетонитрил). ЯМР 1Н (300 МГц, DMSO-d6), 5, м. д. (J, Гц): 8.10 (1H, s, oxazole); 8.05 (1H, d, J = 8.9, H-2 Ar); 7.92 (1H, s, H-5 Ar); 7.42 (1H, d, J = 8.9, H-6 Ar); 4.07 (2H, br.m, N(CH2) morpholine); 3.97 (3H, s, CH3); 3.67 (6H, br.m, N(CH2)3 morpholine); 3.26 (4H, br.m, (CH2)2 pirrolidine); 1.76 (4H, br.m, N(CH2)2 pirrolidine). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн %): 421 [M]+ (2), 114 (13), 86 (100), 70 (63), 56 (28), 42 (51), 41 (21), 39 (5), 29 (7). Найдено, %: С 54.07; H 5.51; N 10.02; S 7.62. C19H23N3O6S. Вычислено, %: С 54.15; H 5.50; N 9.97; S 7.61.

{5-[4-метокси-3-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-оксазол-2-ил}-морфолин-4-ил-метанон (13b).

Выход: 81%, т. пл. 148-150 °С (ацетонитрил). ЯМР 1Н (300 МГц, DMSO-d6), 5, м. д. (./. Гц): 8.09 (1H, d, J = 8.9, H-2 Ar); 8.07 (1H, s, oxazole); 7.93 (1H, s, H-5 Ar); 7.45 (1H, d, J= 8.9, H-6 Ar); 4.07 (2H, br.m, N(CH2) morpholine); 3.68 (3H, s, CH3); 3.67 (6H, br.m, N(CH2)3 morpholine); 3.60 (4H, br.m, N(CH2)2 morpholine'); 3.13 (4H, br.m, (CH2)2 morpholine'). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн %): 437 [M]+ (3), 115 (7), 114 (9), 86 (100), 70 (16), 56 (57), 42 (16), 32 (23), 30 (6), 29 (18). Найдено, %: С 52.08; H 5.30; N 9.65; S 7.34. C19H23N3O7S. Вычислено, %: С 52.17; H 5.30; N 9.61; S 7.33.

2-метокси-^(4-метокси-фенил)-5-[2-(морфолин-4-карбонил)-оксазол-5-ил]-бензолсульфонамид (13с).

Выход: 79 %, т. пл. 149-152 °С (ацетонитрил). ЯМР 1Н (300 МГц, DMSO- d6), 5, м. д. (J, Гц): 9.77 (1H, s, NH); 7.97 (2H, br.m, oxazol, H-2 Ar); 7.87 (1H, s, H-5 Ar); 7.36 (1H, d, J = 7.2, H-6 Ar); 7.01 (2H, d, J = 7.2, Ar'); 6.67 (2H, d, J = 7.2, Ar'); 4.04 (2H, br. m, N(CH2) morpholine); 3.99 (3H, s, CH3O); 3.65 (3H, s, CH3O); 3.63 (6H, br. m, N(CH2)3 morpholine). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн %): 473 [M]+ (2), 123 (8), 122 (100), 95 (8), 86 (9), 70 (7), 56 (5), 42 (5). Найдено, %: С 60.33; H 5.30; N 9.57; S 7.34. C22H23N3O7S. Вычислено, %: С 60.40; H 5.30; N 9.60; S 7.33.

Библиографический список

1. Чехута, В. Г. Методы получения химических реактивов и препаратов [Текст] / М. : Научно-исследовательский институт химических реактивов и особо чистых химических веществ, 1970. - Вып. 22. - C. 98.

2. Durden, D. A. Thin-layer chromatographic and high resolution mass spectrometric determination of beta-hydroxyphenylethylamines in tissues as dansyl-acetyl derivatives // J. Anal. Chem. - 1980. - V. 52. - P. 1815-1820.

3. Perrone, R. Oxygen isosteric derivatives of 3-(3-hydroxyphenyl)-N-n-propylpiperidine // J. Med. Chem. -1992. - V. 35. - P. 3045-3049.

Bibliograficheskij spisok

1. Chehuta, V. G. Metody poluchenija himicheskih reaktivov i preparatov [Tekst] / M. : Nauchno-issle-dovatel'skij institut himicheskih reaktivov i osobo chistyh himicheskih veshhestv, 1970. - Vyp. 22. - C. 98.

2. Durden, D. A. Thin-layer chromatographic and high resolution mass spectrometric determination of beta-hydroxyphenylethylamines in tissues as dansyl-acetyl derivatives // J. Anal. Chem. - 1980. - V. 52. - P. 1815-1820.

3. Perrone, R. Oxygen isosteric derivatives of 3-(3-hydroxyphenyl)-N-n-propylpiperidine // J. Med. Chem. -1992. - V. 35. - P. 3045-3049.