КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ЛЕНАЛИДОМИДА

1. Способ получения формы IV кристаллического безводного леналидомида, включающий следующие стадии, на которых:
(1) нагревают суспензию сокристалла леналидомида формулы V в подходящем первом растворителе до подходящей температуры
с получением прозрачного раствора, при этом R представляет собой сокомпонент, выбранный из резорцина, метилпарабена или сахарина;
(2) охлаждают реакционную массу до подходящей температуры;
(3) смешивают реакционную массу с подходящим вторым растворителем;
(4) перемешивают при подходящей температуре в течение подходящего периода времени;
(5) выделяют форму IV кристаллического безводного леналидомида.
2. Способ получения формы IV кристаллического безводного леналидомида по п. 1, где сокомпонент выбран из резорцина, метилпарабена или сахарина.
3. Способ получения формы IV кристаллического безводного леналидомида по п. 1, где подходящий первый растворитель выбран из N,N-диметилацетамида, N,N-диметилформамида, N,N-диметилсульфоксида или их смеси.
4. Способ получения формы IV кристаллического безводного леналидомида по п. 1, где подходящая температура выбрана в диапазоне от 40 до 70°С, предпочтительно от 50 до 70°С.
5. Способ получения формы IV кристаллического безводного леналидомида по п. 1, где подходящий второй растворитель выбран из метанола, этанола, пропанола или их смеси.
6. Способ получения формы IV кристаллического безводного леналидомида, включающий следующие стадии, на которых:
(1) восстанавливают промежуточное нитросоединение формулы II
в подходящем первом растворителе с получением леналидомида формулы I;
обрабатывают in situ сокомпонентом в подходящем/их растворителе/ях при подходящей температуре;
(2) концентрируют реакционную массу;
(3) обрабатывают полученную выше реакционную массу подходящим вторым растворителем;
(4) выделяют форму IV кристаллического безводного леналидомида.
7. Способ получения формы IV кристаллического безводного леналидомида по п. 6, где подходящий сокомпонент выбран из резорцина, метилпарабена или сахарина.
8. Способ получения формы IV кристаллического безводного леналидомида по п. 6, где подходящий первый органический растворитель выбран из N,N-диметилацетамида, N,N-диметилформамида и N,N-диметилсульфоксида или их смеси.
1
3
9. Способ получения формы IV кристаллического безводного леналидомида по п. 6, где подходящий второй органический растворитель выбран из C-Cспиртов, выбранных из метанола, этанола, пропанола, изопропанола и тому подобного или их смесей.
10. Сокристалл леналидомида сахарина.
11. Сокристалл леналидомид-сахарин формулы Vc по п. 10,
который охарактеризован картиной XPRD, содержащей основные пики при примерно 14,99±0,2; 16,05±0,2; 19,14±0,2; 20,14±0,2; 22,53±0,2; 25,17±0,2 и 25,78±0,2 градуса 29.
12. Сокристалл леналидомид-сахарин по п. 10, охарактеризованный картиной DSC, имеющей эндотерму при примерно 185°С; и картина DSC соответствует Фиг. 8.
13. Способ получения сокристалла леналидомид-сахарин формулы Vc, включающий следующие стадии, на которых:
восстанавливают промежуточное нитросоединение формулы II
в подходящем растворителе при подходящей температуре с получением леналидомида формулы I;
обрабатывают in situ сахарином в подходящем/их растворителе/ях при подходящей температуре
с получением кристаллического сокристалла леналидомид-сахарин формулы Vc.
1
3
14. Способ получения кристаллического сокристалла леналидомид-сахарин формулы Vc по п. 13, где подходящая использованная система растворителей представляет собой N,N-диметилацетамид и/или органический растворитель, при этом органический растворитель выбран из спирта, предпочтительно C-Cспирта.