Десенсибилизация к антибиотикам у детей

СЕМИНАР/SEMINAR

программы введения второй дозы вакцины против ветряной оспы было установлено количество штатов, в которых существует требование введения второй дозы детям, поступающим в школу, в 2012 году по сравнению с 2007 годом, а также охват двукратным введением вакцины в 2006 году по сравнению с 2012 годом у детей, достигших 7 лет, на основании данных Информационной системы по иммунизации (IIS) шести дозорных участков. Число штатов (включая округ Колумбия) с требованием для поступающих в начальную школу прививки от ветряной оспы двумя дозами увеличилось от четырех в 2007 году до 36 в 2012 году. Уровень охвата прививками от ветряной оспы двумя дозами среди детей в возрасте 7 лет в IIS шести дозорных участков увеличил-

ся с 3,6-8,9% в 2006 году до 79,9-92,0% в 2012 году и приблизился к показателям двукратной вакцинации против кори, эпидемического паротита и краснухи (MMR), уровни охвата которыми был 81,9-94,0% в 2012 году. Данное повышение охвата отражает значительный прогресс в осуществлении программы вакцинации от ветряной оспы двумя дозами за первые 6 лет, начиная с ее рекомендации ACIP. Более широкое внедрение требований для поступающих в школы наличия прививки от ветряной оспы двумя дозами могло бы способствовать реализации национальной программы «Здоровые люди 2020». В этих целях 95% детей, посещающих детский сад, должны получить 2 дозы вакцины против ветряной оспы.

О.Р.

Десенсибилизация к антибиотикам у детей

Жозефина Р. Чернадас Отделение аллергии и клинической иммунологии, Университетский госпиталь Сан-Жоао,

Порто, Португалия

Desensitization to antibiotics in children

Cernadas JR

Drug hypersensitivity reactions can occur to almost all drugs and antibiotics are among the most common cause for this kind of reactions. Drug hypersensitivity may affect any organ or system, and manifestations range widely in clinical severity from mild pruritus to anaphylaxis. In most cases, the suspected drug is avoided in the future. In case of infection, there is usually a safe antibiotic alternative. Nonetheless, in some cases, no alternative treatment exists for optimal therapy. Under these circumstances, desensitization may be performed. Drug desensitization is defined as the induction of a temporary state of tolerance to a drug which can only be maintained by continuous administration of the medication responsible for the hypersen-sitivity reaction. Desensitization is mainly performed in IgE-mediated reactions. Increasing doses of the implicated drug are administered over a short period of time, until the therapeutic dose is achieved and tolerated. Very few studies confined to children are found in literature. Most of them are case reports. In general, the proposed desensitization schemes are sim-

ilar to those used in adults differing only in the final dose administered. The purpose of this study is to reviewdesensitization to antibiotics in children presenting and discussing three clinical practical cases of desensitization in this age group.

Антибиотики являются одними из наиболее часто назначаемых детям препаратов, и имеют наибольшую вероятность связи с нежелательными реакциями [1-3]. Антимикробные препараты, в частности бета-лактамы (BL), часто задействованы в реакции гиперчувствительности [4, 5].

В клинической практике распространенной проблемой является принятие решения о том, какие антибиотики следует давать пациентам, у которых указана аллергия на эти препараты.

Иногда пациентам с аллергией назначают лечение антибиотиками, которые менее эффективны, более токсичны, имеют более широкий спектр действия, больше побочных эффектов и являются более дорогими по сравнению с препаратом первого выбора [6].

СЕМИНАР/SEMINAR

Нежелательная реакция на препарат определяется как «реакция, имеющая пагубный и непреднамеренный характер, происходящая при дозах лекарственных препаратов, назначаемых людям в целях профилактики, диагностики или лечения» [7]. Реакция на лекарственный препарат считается аллергической, если в ней задействована иммунная система. Базовые механизмы развития аллергической реакции и клинические проявления аллергии на антибиотики можно понять согласно классификации Гелла-Кумбса [8, 9]. В одной и той же реакции может быть задействовано несколько механизмов; однако в большинстве случаев это не может быть доказано.

Хотя большинство реакций имеют недостаточно тяжелую форму для госпитализации [10], клиницисты часто не рискуют назначать антибиотики пациентам с подозрением на аллергию на лекарственные препараты из-за потенциального риска угрожающей жизни анафилаксии [1113].

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

Данные, касающиеся распространенности аллергии на лекарственные препараты, малочисленны, и истинная распространенность аллергии на антибиотики неизвестна. У детей, наблюдаемых в амбулаторных условиях в проспективных исследованиях, частота нежелательной реакции на препараты варьируется от 0,75 до 4,5% [1-4, 14]. У взрослых число сообщений от самих пациентов о гиперчувствительности к пенициллину и другим бета-лактамам составило 4,5% [15].

Как правило, патофизиологические основы нежелательной реакции на лекарственный препарат неизвестны. Похожее на сывороточную болезнь заболевание, которое наблюдается у примерно 0,06% детей, получающих сельфактор [9, 16], скорее вызвано цитотоксическим эффектом препарата на клетки, чем нарушением работы иммунного комплекса [17].

Подозреваемое аллергическое явление может также быть связано с возбудителем инфекции, а не с самим препаратом. Сыпь, появляющаяся, когда амоксициллин назначается пациентам с вирусом Эпштейна-Барра, является частым явлением у детей [18, 19]. Возможно, что некоторые инфекции могут вызвать воспалительное

состояние, которое приводит к активации Т-лим-фоцитов и может вызвать иммунологическую реакцию у пациента, у которого в ином случае не будет наблюдаться реакция на этот препарат [1820].

ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ

Что касается реакции диагностики гиперчувствительности к лекарственным препаратам, Европейская сеть по аллергии на лекарственные препараты (ENDA), рабочая группа по аллергии на лекарственные препараты Европейской академии по аллергии и клинической иммунологии (EAACI) разработала анкету, которая оказалась очень полезной для сбора данных из анамнеза [21]. Имеются различные руководства ENDA по оценке немедленной или отсроченной реакции на бета-лактамы [22-24]. Диагностика немедленных и отложенных реакций основана на клинической истории, кожных пробах, тестах in vitro, провокационных оральных пробах с аллергенами, а ее диагностические аспекты очень хорошо обсуждены и описаны в предшествующей работе М. Ата-насковича-Марковича [25].

Общие правила для лечения реакции гиперчувствительности на антибиотики у детей те же, что и у взрослых [26, 27]. Основная сложность диагностической процедуры касается проведения кожных проб у маленьких детей из-за боли и дискомфорта, связанных с этой процедурой.

Если диагностическое исследование не исключает аллергии на лекарственный препарат, рекомендуется избегать антибиотика, подозреваемого в возникновении аллергической реакции, а также антибиотиков с перекрестной реактивностью, чтобы не допустить вызванной лекарственным препаратом реакции при дальнейшем использовании. В случае инфекции в качестве безопасной альтернативы должен быть назначен антибиотик с не родственной структурой. Этот подход позволяет безопасно справиться с большинством клинических случаев.

Если у пациента имеются слабые признаки аллергии на антибиотики и вероятность того, что в будущем ему потребуется прием этого антибиотика, в качестве стандартного диагностического инструмента может быть проведена проба с повторным назначением препарата. Проба с

СЕМИНАР/SEMINAR

повторным назначением препарата может быть проведена в ходе диагностической процедуры или же может быть отложена до того времени, когда пациенту потребуется антибиотик. Она должна проводиться в надлежащих условиях медицинского стационара, где лечение анафилаксии может быть проведено опытными врачами, особенно в том случае, когда предыдущая реакция могла быть вызвана ^Е и иное не может быть доказано.

ДЕСЕНСИБИЛИЗАЦИЯ: ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Если у пациента имеется конкретный или весьма вероятный диагноз лекарственной аллергии на определенный препарат и необходимость в приеме этого препарата, десенсибилизация является единственной реальной возможностью повторного введения препарата, который подозревается в возникновении аллергической реакции [28, 29].

Десенсибилизация к лекарственному препарату определяется как индукция временного состояния переносимости соединения, отвечающего за реакцию гиперчувствительности. При этом такое состояние может поддерживаться только постоянным введением такого медикамента. Это крайне важно для пациентов, которым для оптимальной терапии требуется определенный препарат. Десенсибилизация показана, если препарат, вызывающий реакцию гиперчувствительности, является незаменимым или более эффективным, чем возможные альтернативы [28, 29].

Десенсибилизация проводится путем введения все более возрастающих доз препарата, подозреваемого в возникновении реакции, за короткий период времени (от нескольких часов до нескольких дней), по возможности орально, вплоть до достижения переносимой совокупной терапевтической дозы [28, 29].

Десенсибилизация показана в случае реакций, связанных с ^Е, но судя по всему, она также работает в случае реакций на сульфонамиды и других реакций на лекарственные препараты, не считающихся связанными с ^Е [30-32]. Десенсибилизация абсолютно противопоказана пациентам, которые перенесли тяжелые, угрожающие жизни иммунотоксические реакции,

васкулит или буллёзные кожные заболевания [33-35].

ОБЩИЕ ПРАВИЛА ПО ДЕСЕНСИБИЛИЗАЦИИ К АНТИБИОТИКАМ У ДЕТЕЙ

Помимо клинических случаев, имеются ограниченные данные по протоколам десенсибилизации у детей. Наиболее распространенные опубликованные протоколы касаются антибиотиков, таких как пенициллин, и непенициллиновые бета-лактамы при кистозном фиброзе.

Основные правила для быстрой десенсибилизации к лекарственным препаратам, описанные в исследовании Чернадас с соавторами, [29] также применимы к детям:

• Перед проведением любой процедуры десенсибилизации убедитесь, что лекарственный препарат является незаменимым и более эффективен, чем имеющиеся в наличии альтернативы.

• Всегда имейте в виду, что десенсибилизация связана с риском острой реакции гиперчувствительности при проведении процедуры.

• Оценка индивидуальных рисков/пользы должна быть проведена, и польза должна перевешивать риск.

• Осторожность и наблюдение хорошо подготовленных специалистов являются обязательными во всех случаях, с постоянным мониторингом состояния ребенка.

• Медсестры должны быть обучены распознавать ранние симптомы реакции гиперчувствительности; родители или наставники, сопровождающие детей, должны быть обучены распознавать ранние признаки реакции и уведомлять медсестру или врача.

• Десенсибилизация при более тяжелых реакциях, таких как анафилаксия, должна проводиться в отделении интенсивной терапии

• Там, где это возможно, процедуры десенсибилизации должны учитывать существующие протоколы, но во многих случаях и по различным причинам протоколы должны составляться индивидуально для каждого случая.

• Перед проведением любой подобной процедуры обязательно получение информированного и подписанного согласия от родителей и детей.

СЕМИНАР/SEMINAR

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ПРОЦЕССА ДЕСЕНСИБИЛИЗАЦИИ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ЦЕЛИ ПРОЦЕДУРЫ

Несмотря на клинический успех процедуры, нам мало известно о механизмах развития процесса и молекулярных целях, на которые оказывается воздействие при десенсибилизации к лекарственным препаратам. Судя по всему, целями в процессе являются тучные клетки и базофи-лы, поскольку медиаторы высвобождаются из этих клеток как при реакции гиперчувствительности, так и при процедуре десенсибилизации. Среди нескольких описанных и изученных методов снижения чувствительности десенсибилизация признана наиболее эффективным либо потому, что IgE нейтрализуется возрастающей дозой антигенов, либо потому, что тучные клетки медленно дегранулируются, таким образом вызывая более слабые реакции [36-38].

ПРАКТИЧЕСКИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ Случай 1

Пятилетний мальчик с врожденным пороком сердца, пролапсом митрального клапана (ПМК), в тяжелом состоянии был госпитализирован, и у него был диагностирован бактериальный эндокардит, вызванный микроорганизмами Streptococci viridans, крайне чувствительными к пенициллину (минимальная ингибирующая концентрация - МИК <0,1 мг/мл). МИК является наименьшей концентрацией противомикробного препарата, которая ингибирует рост микроорганизма.

Когда МИК для пенициллина составляет от 0,1 до 0,5 мг/мл, предпочтительно осуществлять лечение таких пациентов пенициллином в течение 4 недель и гентамицином в первые 2 недели. Терапия антибиотиками была начата с кристаллического пенициллина (200 000 МЕ/кг/сут) в комбинации с гентамицином (4 мг/кг/сут).

Через 15 минут после начала инфузии пенициллина у пациента развился прилив крови к лицу, отек губ и крапивница на туловище и руках, быстро прогрессирующая на все тело без других симптомов. У пациента ранее, 1 год назад, после приема амоксицилина/клавулановой кислоты наблюдалась не зарегистрированная в медицинских документах крапивница, которая была

интерпретирована как сыпь, связанная с вирусной инфекцией.

По причине тяжести заболевания пациент не мог быть подвергнут обычному диагностическому обследованию при аллергии на пенициллин; были взяты образцы крови для специфического определения ^Е к пенициллоилу О, пенициллоилу V, амоксициллоилу, ампициллоилу, и селфактору (ИшСАР), а также было произведено измерение триптазы в сыворотке на момент реакции и спустя 4 дня. Реакцию лечили антигистаминами и корти-костероидами, а инфузия антибиотиков была прекращена. Поскольку вызвавший реакцию лекарственный препарат был оптимальным видом терапии для данного конкретного заболевания, протокол эндовенной (в/в) десенсибилизации был подготовлен для начала на следующий день.

ДЕСЕНСИБИЛИЗАЦИЯ К ПЕНИЦИЛЛИНАМ

Типичные симптомы вызванной ^Е реакции гиперчувствительности к пенициллину включают зуд, крапивницу, отек Квинке и брохоспазм с кульминацией в форме анафилаксии различной степени тяжести. При этих реакциях обычно показано проведение десенсибилизации [28, 29].

Хотя несколько специфических опубликованных протоколов десенсибилизации к пенициллину получили широкое распространение, протокол, описанный Салливаном [39] является наиболее широко известным и используемым. Оральный способ приема считается наиболее безопасным, так как при нем имеется меньше шансов, что пациент подвергнется воздействию мультивалентных конъюгатов пенициллина, которые, как считается, играют важную роль в вызываемых ^Е реакциях [40]. Он также является наиболее предпочтительным способом для детей в тех случаях, когда это возможно и допустимо по медицинским показаниям (таблица 1). Классические протоколы для оральной и внутривенной десенсибилизации к пенициллину (таблицы 1 и 2) начинаются с дозы от 1/10 000 до 1/1000 целевой дозы, а затем доза повышается путем удвоения. Дозы вводятся каждые 15-20 минут в течение нескольких часов, пока не достигается терапевтическая доза.

Также доступны внутривенные протоколы и протоколы со смешанным путем введения [41, 42]. Основываясь на клиническом опыте этого

СЕМИНАР/SEMINAR

протокола у взрослых, они могут быть адаптированы для детей с учетом достаточной дозы на кг/сут и клинического статуса пациента.

У пациентов с тяжелой формой анафилаксии (такой как гипотензия с потерей сознания или тяжелый бронхоспазм), изначальная доза должна начинаться с количества от 1/1 000 000 до 1/10 000 полной терапевтической дозы [29]. Когда антибиотик вводится несколько раз в сутки, десенсибилизация должна проводиться только один раз для курса лечения. Если десенсибилизация оказалась успешной, последующие дозы вводятся в соответствии с назначением (т.е. 4/4 часа).

Для описанного выше случая был подготовлен и успешно проведен протокол для курса внутривенного введения пенициллина (3 600 000 ед/сут). Терапия пенициллином продолжалась в течение 4 недель без возникновения каких-либо последующих реакций. Легкие реакции отмечались у 30-80% пациентов с аллергией на пенициллин, подвергающихся десенсибилизации, но большинство процедур десенсибилизации были проведены успешно [43, 44].

У данного пациента уровень триптазы после реакции составлял 14 мкг/л (<11,4 мкг/л), а специфический IgE к пенициллоилу G составлял 3,5 кЕ/л (<0,35 кЕ/л). Как указано выше, определенный диагноз вызванной IgE реакции мог быть поставлен только через несколько недель, когда состояние ребенка станет стабильным. Будет необходимым провести кожные пробы на бензил-пенициллин, значительные и незначительные детерминанты, а также кожные пробы на амокси-циллин, вместе с анализами in vitro на специфические IgE к пенициллоилу G, пенициллоилу V, амоксицилоилу с использованием UniCAP («Фадия», Упсала, Швеция).

В данном конкретном случае окончательный диагноз вызванной IgE реакции на антибиотик из группы бета-лактамов был подтвержден, когда пациенту непреднамеренно назначили амокси-циллин/клавулановую кислоту для лечения тонзиллита, - проявления генерализованной крапивницы возникли менее чем через 30 минут после первого приема препарата.

Случай 2

Мальчик 12 лет наблюдался в отделении аллергии с диагнозом атопического риноконъ-

Таблица 1. Протокол оральной десенсибилизации к пенициллину

Пеницил- Коли- Доза Совокуп-

Шаг лин чество ная доза

1 0,5 0,1 0,05 0,05

2 0,5 0,2 0,1 0,15

3 0,5 0,4 0,2 0,35

4 0,5 0,8 0,4 0,75

5 0,5 1,6 0,8 1,55

6 0,5 3,2 1,6 3,15

7 0,5 6,4 3,2 6,35

8 5,0 1,2 6,0 12,35

9 5,0 2,4 12,0 24,35

10 5,0 5,0 25,0 49,35

11 50,0 1,0 50,0 100,0

12 50,0 2,0 100,0 200,0

13 50,0 4,0 200,0 400,0

14 50,0 8,0 400,0 800,0

Наблюдайте за состоянием пациента в течение 30 минут, затем введите полную терапевтическую дозу указанным способом. Временной интервал между дозами должен составлять 15-20 минут [39].

Таблица 2. Протокол внутривенной десенсибилизации к пенициллину с использованием насоса для непрерывной инфузии

Пеницил- Скорость Доза Совокуп-

Шаг лин потока ная доза

1 0,01 6 0,015 0,015

2 0,01 12 0,03 0,045

3 0,01 24 0,06 0,105

4 0,1 50 0,125 0,23

5 0,1 10 0,25 0,48

6 0,1 20 0,5 1,0

7 0,1 40 1,0 2,0

8 0,1 80 2,0 4,0

9 0,1 160 4,0 8,0

10 10,0 3 7,5 15,0

11 10,0 6 15,0 30,0

12 10,0 12 30,0 60,0

13 10,0 25 62,5 123,0

14 10,0 50 125,0 250,0

15 10,0 100 250,0 500,0

16 10,0 200 500,0 1000,0

Наблюдайте за состоянием пациентов, затем введите полную терапевтическую дозу указанным способом. Временной интервал между дозами должен составлять 15-20 минут [41].

юнктивита (аллергия на домашних пылевых клещей) и астмы в течение года. Его клиническое и функциональное состояние прогрессивно ухудшалось (ОФВ4 53%), и диагноз кистозного фиброза был сделан и подтвержден генетическим исследованием. Бактериальное исследование мокроты показало наличие Pseudomonas aeruginosa (Pa) и была назначена двойная схема

СЕМИНАР/SEMINAR

Таблица 3. Двенадцатиэтапный протокол для цефтазидима

Наименование медикамента: Цефтазидим

Всего мл на пакет

Раствор 1:100 мл по 0,200 мг/мл

Количество введенных пакетов

20,00

9,25

Раствор 2:100 мл по 2,000 мг/мл

200,00

18,75

Раствор 3:100 мл по 19,607 мг/мл

1960,65

250,00

Этап Раствор Скорость

1 1 2,0 15 0,50 0,100 0,100

2 1 5,0 15 1,25 0,250 0,350

3 1 10,0 15 2,50 0,500 0,850

4 1 20,0 15 5,00 1,000 1,850

5 2 5,0 15 1,25 2,500 4,350

6 2 10,0 15 2,50 5,000 9,350

7 2 20,0 15 5,00 10,000 19,350

8 2 40,0 15 10,00 20,000 39,350

9 3 10,0 15 2,50 49,016 88,366

10 3 20,0 15 5,00 98,0325 186,399

11 3 40,0 15 10,00 196,065 382,464

12 3 80,0 61,87 82,50 1617,536 2000,00

Общее время = 226,875 мин.

Безопасный протокол для быстрой десенсибилизации у пациентов с кистозным фиброзом и гиперчувствительностью к антибиотикам от Леджере с соавторами [45].

антибиотиков, состоящая из тобрамицина (3 мг/кг каждые 8 часов) в сочетании с меропене-мом (40 мг/кг каждые 8 часов). Клиническое состояние пациента оставалось неизменным, а культуры мокроты все еще показывали положительный результат на Ра, но теперь микроорганизмы демонстрировали устойчивость к меропе-нему. Пульмонолог решил изменить терапию на цефтазидим 50 мг/кг каждые 8 часов плюс тобра-мицин. При первом и втором обострениях кистозного фиброза данная терапевтическая схема улучшила клинические, функциональные и радиологические показатели.

При третьем обострении вскоре после введения антибиотиков с цефтазидимом у ребенка развились кожные (прилив крови, зуд, крапивница и отек Квинке) и респираторные (чихание, заложенность носа, одышка, кашель, свистящее дыхание и снижение поступления кислорода) симптомы.

Пациент подлежал проведению быстрой десенсибилизации на основании клинической истории, соответствующей реакции гиперчувствительности типа I, хотя кожные пробы на тот момент были и невозможны, и не показаны. Те же антибиотики были выбраны проводившим консультацию пульмонологом на основании карти-

ны чувствительности бактериального патогена. Процедура десенсибилизации была проведена согласно 12-этапному протоколу Леджере с соавторами [45] (таблица 3), с использованием педиатрической дозы цефтазидима - 50 мг/кг каждые 8 часов, при этом полная доза антибиотиков была введена с хорошей переносимостью принимаемого препарата.

ДЕСЕНСИБИЛИЗАЦИЯ К БЕТА-ЛАКТА-МАМ, НЕ ОТНОСЯЩИМСЯ К ГРУППЕ ПЕНИЦИЛЛИНОВ

Хотя реакции гиперчувствительности к антибиотикам, не принадлежащим к группе бета-лак-тамов, сообщались менее часто, в литературе описывается несколько случаев успешной десенсибилизации к бета-лактамовым антибиотикам не пенициллиновой группы, таким как меропенем, цефотаксим, цефтриаксон и цефтазидим [46-48]. Большинство из этих реакций вызывались ^Е.

У пациентов детского и младшего подросткового возраста с кистозным фиброзом (КФ) имеется высокая, до 70%, распространенность аллергических реакций к одному или нескольким антибиотикам, в особенности бета-лактамам, что, как считается, по крайней мере частично вызвано

СЕМИНАР/ SEMINAR

многократным и повторным воздействием антибиотиков на организм [49, 50].

Высокая частота псевдомонадных инфекций, последующая необходимость лечения специфическими анти-псевдомонадными антибиотиками, а также риск потенциально представляющих угрозу для жизни аллергических реакций часто осложняют лечение этих пациентов с частой необходимостью проведения процедуры десенсибилизации.

Более того, поскольку у большинства из этих пациентов имеется значительно нарушенная функция легких и повышенный риск анафилаксии, следует осторожно проводить десенсибилизацию для стимуляции переносимости терапии первой линии. Выбор антибиотиков определяется консультирующим пульмонологом на основании чувствительности бактериального патогена к антибиотикам.

Показание к десенсибилизации практически исключительно основано на клинической истории, так как кожные пробы не показаны на момент реакции.

На данный момент уже имеются некоторые данные об опыте десенсибилизации к бета-лакта-мовым антибиотикам, не принадлежащим к группе пенициллинов, у пациентов с КФ; протоколы отличаются друг от друга в отношении изначальной дозы, повышений дозы, числа этапов (6-12 этапов), использования премедикации и процента успеха, который варьируется от 75 до 100% [45, 51, 52].

Проведение процедуры десенсибилизации потребуется каждый раз, когда необходимо использование цефтазидима.

Случай 3

Трехлетняя девочка поступила в инфекционное отделение с подозрением на туберкулезный менингит. При обращении у нее присутствовали жалобы на лихорадку, рвоту, плохой аппетит, раздражительность, боли в животе и головные боли в течение нескольких дней. Ее клиническое состояние быстро ухудшалось, и пациентка была доставлена в отделение интенсивной терапии в состоянии комы. После проведения всех диагностических обследований, включая люмбарную пункцию, был диагностирован туберкулезный менингит, и еще до диагностического подтвер-

ждения была срочно начата эмпирическая антитуберкулезная терапия, так как случай требовал неотложной медицинской помощи. Пациентка начала получать схему из четырех препаратов, включающую изониазид, рифампицин, пирази-намид и этамбутол. Дозы были отрегулированы с поправкой на возраст и рост. На третий день терапии в связи с приемом рифампицина у пациентки развилась интенсивная генерализованная крапивница, и был вызван аллерголог. Так как невозможно было прекратить прием всех четырех препаратов, был прекращен прием препарата, ставшего наиболее вероятной причиной реакции (рифампицина), а кожные образования лечили антигистаминами и кортикостероидами с полным разрешением кожной реакции в течение 3 дней. Вскоре после этого, на 4-й день, рифампи-цин в дозе 200 мг был повторно введен согласно планируемой схеме индукции переносимости, начиная с 2 мг суспензии рифампицина и удваивая дозу до достижения 200 мг/сут.

ДЕСЕНСИБИЛИЗАЦИЯ К ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМ ПРЕПАРАТАМ

Туберкулезный менингит (ТВМ) требует экстренной медицинской помощи. Это тяжелое заболевание с возможностью летального исхода, и срочное лечение является крайне важным, даже до постановки определенного диагноза. Высокий индекс клинического подозрения имеет критическую важность, поскольку задержки в лечении имеют высокий шанс привести к летальному исходу. Эмпирическую противотуберкулезную терапию следует срочно провести всем пациентам, у которых имеются подозрения на туберкулезный менингит, не дожидаясь микробиологического или молекулярного подтверждения диагноза. Изониазид, рифампицин и пиразинамид считаются обязательными для приема в начале курса лечения туберкулезного менингита. В качестве четвертого препарата большинство медицинских экспертов рекомендуют либо стрептомицин, либо этамбутол [53].

Сообщается, что изониазид (10-15 мг/кг до максимума в 300 мг/сут) и рифампицин (1020 мг/кг до максимума в 600 мг/сут), пиразинамид (30-40 мг/кг), и этамбутол (15-25 мг/кг) хорошо переносятся детьми и являются ключевыми компонентами схемы лечения [53].

СЕМИНАР/SEMINAR

Так как лечение требует одновременного введения нескольких препаратов, примерно у 5% пациентов наблюдались случаи гиперчувствительности к лекарственным препаратам. Отложенные и немедленные реакции, в основном крапивница, наблюдаются для этих препаратов, в основном для рифампицина [4, 5].

Если нежелательная реакция на препарат наблюдается у ребенка, принимающего противо-микробные препараты, следует провести тщательную клиническую оценку, чтобы определить, является ли клиническое явление реакцией, имеющей потенциально аллергическую природу. Диагностика в основном основана на рецидиве симптомов после прекращения всех препаратов по мере того, как прием этих препаратов возобновляется по одному с интервалом в 4-5 дней. Природу этой реакции следует тщательно зафиксировать документально в клинической истории ребенка.

Наш случай 3 касается маленькой девочки с туберкулезным менингитом, поступившей в отделение интенсивной терапии и получавшей лечение несколькими препаратами. Тщательный мониторинг в отделении интенсивной терапии позволил выявить возможную связь между кожными симптомами и приемом рифампицина. С учетом тяжести первопричинной патологии, прекращение приема всех препаратов с последующим возобновлением их приема по одному с интервалом 4-5 дней не было возможным.

Туберкулезный менингит может проявляться в острой форме или иметь более спокойный латентный период, обычно с неспецифическими симптомами и признаками. Значительные подозрения должны возникать в тех случаях, когда пациент поступает с клинической картиной менингоэнцефалита, особенно в группах высокого риска. Подтверждение диагноза очень часто происходит после начала лечения. Фактором риска для нашей пациентки был проблемный социально-бытовой анамнез.

После оценки пользы/риска и возможности медикаментозной аллергии на рифампицин прием этого препарата был прекращен, пациентка получила лечение от кожных признаков и симптомов, а 4 дня спустя рифампицин был повторно введен согласно адаптированному специально разработанному протоколу для индукции переносимости рифампицина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Десенсибилизация к лекарственному препарату - это вызывание временного состояния переносимости к соединению, являющемуся причиной реакции гиперчувствительности. Большинство опубликованных исследований касаются десенсибилизации к антибиотикам у взрослых, но даже для этих случаев стандартизированные протоколы пока недоступны. Сообщалось о значительном успехе в серии сенсибили-заций пациентов к бета-лактамам, но также сообщалось и о неудачах и угрожающей жизни анафилаксии. Десенсибилизация является процедурой с высокой степенью риска и должна применяться только хорошо подготовленными врачами для избранных пациентов в случаях, когда альтернативы являются слишком дорогостоящими или недоступными, и после проведения анализа пользы/риска. Было сообщено лишь о нескольких случаях летального исхода, все из которых связаны с первопричинной патологией. Несмотря на это, большинство протоколов десенсибилизации к антибиотикам вызывали переносимость препарата и могли вызвать незначительные нежелательные реакции в ходе процедуры, хорошо поддающиеся лечению без необходимости прекращать процедуру десенсибилизации.

Выбор кандидатов для десенсибилизации аллергологами, контроль клинических заболеваний, подготовка персонала (докторов и медсестер), лечение всплесков аллергических реакций и доступность прошедших валидацию протоколов критичны для успеха данной процедуры. Как успешные, так и неудачные исходы должны быть опубликованы, чтобы можно было внедрить в практику наиболее эффективные и безопасные протоколы. Хотя информация в литературе по десенсибилизации у детей представлена в малых количествах, автор предполагает, что общие правила и протоколы, применимые для взрослых, могут быть адаптированы для детей с учетом специфики лечения пациентов детского возраста.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор благодарит Ану Луизу Реис Феррейра за редактирование англоязычной версии данной рукописи.

СЕМИНАР/SEMINAR

ЛИТЕРАТУРА

1. Kramer MS, Hutchinson TA, Flegel KM, Naimark L, Contardi R, Leduc DG. Adverse drug reactions in general pediatric outpatients. J Pediatr 1985: 106:305-10.

2. Cirko-Begovic A, Vrhovac B, Bakran I. Intensive monitoring of adverse drug reactions in infants and preschool children. Eur J Clin Pharmacol 1989:36: 63-5.

3. Menniti-Ippolito G, Raschetti R, Da Cas R, Giaquinto C, Cantarutti L. Active monitoring of adverse drug reactions in children. Italian Paediatric Pharmacosurveillance Multicenter Group. Lancet 2000:355: 1613-43.

4. Gruchalla RS, Pirmohamed M. Clinical practice. Antibiotic allergy. N Engl J Med 2006:354:601-9.

5. Ce elik G, Adkinson F. Hypersensitivity to antibiotics. In: Clinical Infectious Disease in eds: David Schlossberg 2008: 1445-56.

6. Preston SL, Briceland LL, Lesar TS. Accuracy of penicillin allergy reporting. Am J Hosp Pharm 1994:51: 79-84.

7. Karch FE, Lasagna L. Adverse drug reactions. A critical review. JAMA 1975:234:

1236-41.

8. Shepherd GM. Allergy to b-lactam antibiotics. Immunol Allergy Clin North Am 1991: 11: 611-33.

9. Kearns GL, Wheeler JG, Childress SH, et al. Serum sickness-like reactions to cefaclor: role of hepatic metabolism and individual susceptibility. J Pediatr 1994: 125: 805-11.

10. Mitchell AA, Lacouture PG, Sheehan JE, Kauffman RE, Shapiro S. Adverse drug reactions in children leading to hospital admission. Pediatrics 1988: 82:24-9.

11. Solensky R, Earl HS, Gruchalla RS. Clinical approach to penicillin allergic patients: a survey. Ann Allergy Asthma Immunol 2000: 84:329-33.

12. Wickern GM, Nish WA, Bitner AS, Freeman TM. Allergy to beta-lactams: a survey of current practices. J Allergy Clin Immunol 1994:94: 725-31.

13. Kraemer M, Caprye-Boos H, Berman H. Increased use of medical services and antibiotics by children who claim a prior penicillin sensitivity. West J Med 1987: 146: 697-700.

14. Woods CG, Rylance ME, Cullen RE, Rylance GW. Adverse reactions to drugs in children. BMJ 1987: 294: 869 - 70.

15. Gomes E, Cardoso MF, Pracea F, Gomes L, Marin~ o E, Demoly P. Self-reported drug allergy in a general adult Portuguese population. Clin Exp Allergy 2004:34: 1597-1601.

16. Prober C. Cepahalosporins: an update. Pediatr Rev 1998: 19: 118-27.

17.Borish L. Immune mechanisms of drug allergy. Immunol Allergy Clin North Am 1998: 18: 717-29.

18.Jappe U. Amoxicillin-induced exanthema in patients with infectious mononucleosis: allergy or transient immunostimulation? Allergy 2007: 62: 1474-5.

19. Shiohara T, Takahashi R, Kano Y. Drug hypersensitivity. In: Pichler W, ed. Drug Induced Hypersensitivity Syndromes and Viral Reactivation. Bern: Karger Verlag, 2007:251-66.

20. Gonzar lez-Delgado P, Blanes M, Soriano V, Montoro D, Loeda C, Niveiro E. Erythema multiforme to amoxicillin with concurrent infection by Epstein-Barr virus. Allergol Immunopathol (Madr) 2006:34: 76-8.

21. Demoly P, Krope R, Bircher A, Pichler WJ. Drug hypersensitivity questionnaire. Allergy 1999: 54: 999-03.

22. Torres MJ, Blanca M, Fernandez J, et al. Diagnosis of immediate allergic reactions to beta-lactam antibiotics. Position paper. Allergy 2003: 58: 961-72.

23. Blanca M, Romano A, Torres MJ, et al. Update on the evaluation of hypersensitivity reactions to betalactams. Allergy 2009: 64:183-93.

24. Romano A, Blanca M, Torres MJ, et al. Diagnosis of nonimmediate reactions to beta-lactam antibiotics. Allergy 2004:59:1153-60.

25. Atanaskovicy -Markovicy M. Educational case series: b-lactam allergy and cross-reactivity. Pediatr Allergy Immunol 2011:22:770-5.

26. Ce elik G, Pichler WJ, Adkinson NF Jr. Drug Allergy. In: Adkinson NF Jr, Busse W, Bochner S, Holgate S, Lemanske R, Simons E eds. Middleton's Allergy: Principles and Practice 7th ed 2008: 1205-23.

27. Joint Task Force on Practice Parameters, American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, American College of Allergy, Asthma and Immunology, Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Drug allergy: an updated practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2010:105:259-73.

СЕМИНАР/SEMINAR

28. Castells M. Rapid desensitization for hypersensitivity reactions to medications. Immunol Allergy Clin North Am 2009:29:585-06.

29. Cernadas JR, Brockow K, Romano A, et al. General considerations on rapid desensitization for drug hypersensitivity - a consensus statement. Allergy 2010: 65: 1357-66.

30. Demoly P, Messaad D, Sahla H, et al. Sixhour trimethoprim- sulfamethoxazole graded challenge in HIV-infected patients. J Allergy Clin Immunol 1998:102:1033 -6.

31. Berges-Gimeno MP, Stevenson DD. Nonsteroidal anti-inflammatory drug induced reactions and desensitization. J Asthma 2004:41:375-84.

32. Berges-Gimeno MP, Simon RA, Stevenson DD. Long-term treatment with aspirin desensitization in asthmatic patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol 2003: 111: 180-6.

33. Solensky R. Drug hypersensitivity. Med Clin North Am 2006:90:233-60.34. Adkinson NF Jr. Allergy, principles and practice. In: Middleton E Jr, Adkinson NF Jr, Yunginger JW, Busse WW, Bochner BS, Holgate ST, Simons ER, eds. Drug Allergy. New York: Mosby Co, 2003: 1679-94.

35. Pichler WJ, Yawalkar N, Britschgi M, et al. Cellular and molecular pathophysiology of cutaneous drug reactions. Am J Clin Dermatol 2002:3:229-38.

36. Patterson R, DeSwarte R, Greenberger P, Grammer L, Brown J, Choy AC, eds. Drug Allergy and Protocols for Management of Drug Allergies, 2nd edn. Providence, Rl:Oceanside, 1995.

37. Sobotka A, Dembo M, Goldstein B, Lichtenstein L. Antigen specific desensitization of human basophils. J Immunol 1979: 122:511-7.

38. Shalit M, Levi-Schaffer F. Challenge of mast cells with increasing amounts of antigen induces desensitization. Clin Exp Allergy 1995:25: 896-02.

39. Sullivan TJ, Yecies LD, Shatz GS, Parker CW, Wedner HJ. Desensitization of patients allergic to penicillin using orally administered beta-lactam antibiotics. J Allergy Clin Immunol 1982: 69: 275-82.

40. Sullivan TJ. Allergy, principles and practice. In: Middleton E Jr, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF, Yunginger JW, eds. Drug Allergy. St. Louis: Mosby Co, 1993:1726-46.

41. Solensky R. Drug desensitization. Immunol Allergy Clin North Am 2004:24:425-43.

42. Solensky R. Drug hypersensitivity. In: Pichler W, ed. Desensitization with Antibiotics. Bern: Karger Verlag, 2007:404-12.

43. Naclerio R, Mizrahi EA, Adkinson NF Jr. Immunologic observations during desensitization and maintenance of clinical tolerance to penicillin. J Allergy Clin Immunol 1983:71:294 -01.

44. Stark BJ, Earl HS, Gross GN, Lumry WR, Goodman EL, Sullivan TJ. Acute and chronic desensitization of penicillin-allergic patients using oral penicillin. J Allergy Clin Immunol 1987: 79: 523-32.

45. Legere HJ, Palis RI, Rodriguez Bouza T, Uluer AZ, Castells MC. A safe protocol for rapid desensitization in patients with cystic fibrosis and antibiotic hypersensitivity. J Cyst Fibros 2009: 8:418-24.

46. Wilson DL, Owens RC Jr, Zuckerman JB. Successful meropenem desensitization in a patient with cystic fibrosis. Ann Pharmacother 2003: 37: 1424-8.

47. Ghosal S, Taylor CJ. Intravenous desensitization to ceftazidime in cystic fibrosis patients. J Antimicrob Chemother 1997:39:556-7.

48. Rodrigues JC, Cruz LG, Botelho C, Rio E, Castel-Branco MG. Successful desensitization to ceftriaxone in a patient with doxycicline resistant Lyme disease. Allergol Immunopathol 2009:37: 105-6.

49. Parmar JS, Nasser S. Antibiotic allergy in cystic fibrosis. Thorax 2005: 60:517-20.

50. Burrows JA, Nissen LM, Kirkpatrick CM, Bell SC. Beta-lactam allergy in adults with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2007: 6:297-3.

51. Whitaker P, Shaw N, Gooi J, Etherington C, Conway S, Peckham D. Rapid desensitization for non-immediate reactions in patients with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2011: 10:282-5.

52. Burrows JA, Toon M, Bell SC. Antibiotic desensitization in adults with cystic fibrosis. Respirology 2003: 8:359-64.

53. Thwaites G, Fisher M, Hemingway C, et al. British Infection Society guidelines for the diagnosis and treatment of tuberculosis of the central nervous system in adults and children. J Infect 2009: 59: 167-87.

Печатается с разрешения редакции журнала

«Педиатрическая аллергология и иммунология» Европейской ассоциации аллергологов и

клинических иммунологов (EAACI).