СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОЗОВ У ЛИЦ С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ И ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЬЮ
METHOD FOR PREVENTION OF THROMBOSIS IN INDIVIDUALS SUFFERING CARDIOVASCULAR DISEASES AND CHRONIC PAIN

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии и ревматологии, и может быть использовано для профилактики тромбозов.
Один из основных компонентов антитромботической терапии - ацетилсалициловая кислота (АСК), клиническая эффективность которой подтверждена многочисленными контролируемыми медицинскими исследованиями (Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373 (9678): 1849-60). АСК в малых дозах оказывает достаточный антиагрегантный эффект, но в качестве обезболивающего и противовоспалительного средства не используется (Насонов Е.Л. Анальгетические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов при заболеваниях опорно-двигательного аппарата: баланс эффективности и безопасности. Консилиум 2002;3(5):209-215). В данных исследованиях не оценивалось обезболивающее действие препарата, однако указано на повреждающее воздействие АСК на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки.
Наиболее распространенным и эффективным способом лечения боли у лиц с сердечно-сосудистыми и ревматическими заболеваниями является применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Беленков Ю.Н. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: Алмаз 2006:88). Результаты исследований, выполненных в последние годы, дают основание предполагать повышение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у пациентов, получающих НПВП (Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011; 342:7086). Также повышен риск осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта на фоне приема данных препаратов (Каратеев А.Е., Насонова В.А. Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: влияние стандартных факторов риска. Тер.арх. 2008; 5:62-6).
Наиболее близким к предлагаемому является способ профилактики тромбозов и лечения боли у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями путем одновременного назначения профилактических доз АСК и НПВП, при котором достигается достаточное антиагрегантное действие и обезболивание (Ломакин Н.В., Груздев А.К. Ингибиторы циклооксигеназы и антитромбоцитарный эффект ацетилсалициловой кислоты. Селективный подход к нестероидным противовоспалительным средствам в кардиологической практике. Кардиология. 2011(51); 7:47-52). Согласно рекомендациям Европейской Антиревматической лиги (EULAR), при лечении больных с воспалительными заболеваниями суставов при наличии высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, назначение НПВП возможно в сочетании с низкими дозами АСК (Peters M.J., Symmons D.P., McCarey D.W. et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory arthritis -- TASK FORCE «Cardiovascular risk management in RA». Ann. rheum, dis., 2010, 69 (2), 325 - 331). Однако при сочетанном применении НПВП и АСК в малых дозах значительно возрастает риск гастроинтестинальных осложнений, включая желудочно-кишечные кровотечения (Сороцкая В.Н., Каратеев А.Е. Желудочно-кишечные осложнения как одна из причин смерти больных ревматическими заболеваниями. Научно-практ. ревматология. 2005; 4:34-8). Кроме того, существует проблема конкурентных связей АСК и НПВП с рецепторами тромбоцитов, в результате чего снижается антиагрегантное действие АСК и утрачивается способность предупреждения тромбозов. Таким образом, недостатком способа является увеличение риска повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта в результате одновременного назначения двух препаратов с потенциальным ульцерогенным эффектом и снижение эффективности антитромботического действия АСК.
Техническая задача - профилактика тромбоза и устранение боли у лиц, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями и заболеваниями, для которых характерна хроническая боль, прежде всего, ревматическими (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартроз).
Технический результат
Поставленная задача решается тем, что антиагрегантный и обезболивающий эффекты достигаются назначением одного препарата - неселективного НПВП - теноксикама в дозе 20 мг в сутки. Способ позволяет поддержать необходимый уровень гипоагрегации тромбоцитов, уменьшить риск тромботических осложнений, достичь выраженного противовоспалительного и обезболивающего эффекта, уменьшить вероятность повреждения слизистой верхних отделов ЖКТ.
Отличительные признаки:
1. Применение одного препарата - теноксикам в дозе 20 мг 1 таблетка 1 раз в сутки.
2. Отсутствие необходимости приема низких доз АСК на фоне приема теноксикама.
3. Длительность приема теноксикама зависит от продолжительности обострения болевого синдрома, может быть постоянной.
4. Препарат рекомендуется для профилактики тромбозов и купирования болевого синдрома у лиц, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями в сочетании заболеваниями, для которых характерна хроническая боль (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартроз).
Антиагрегантный эффект возникает в результате стойкой блокады циклооксигеназы (ЦОГ)-1 рецепторов тромбоцитов теноксикамом.
Механизм действия НПВП, включая АСК, связан с блокадой ЦОГ - фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины, простациклин и тромбоксан. НПВП оказывают противовоспалительное, обезболивающее действие (за счет блокады ЦОГ-2), дезагрегационное действие (за счет блокады ЦОГ-1).
НПВП, попав в кровяное русло, быстро вступают во взаимодействие с тромбоцитами, подавляя активность ЦОГ-1 и снижая агрегацию тромбоцитов. Этот эффект нестойкий и обратимый. В отличие от остальных НПВП, АСК в малых дозах, действуя на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, стойко блокирует циклооксигеназу-1 тромбоцитов, которая участвует в синтезе тромбоксана А2, необратимо подавляя агрегацию тромбоцитов. Являясь селективным ингибитором ЦОГ-1, АСК в малых дозах оказывает достаточный антиагрегантный эффект, но в качестве обезболивающего и противовоспалительного средства не используется. При одновременном применении с АСК других НПВП (в качестве обезболивающих и противовоспалительных средств), препараты вступают в конкурентную борьбу за рецептор тромбоцита, и антиагрегантное действие АСК значительно уменьшается.
Теноксикам, являясь неселективным ингибитором ЦОГ, подобно АСК, связывается с ЦОГ-1 рецепторами тромбоцитов, стойко подавляя их способность к агрегации, предупреждая тромбозы и развитие сердечно-сосудистых осложнений. Но в отличие от АСК, теноксикам вызывает стойкий и выраженный анальгетический и противовоспалительный эффекты.
Аспириноподобное действие теноксикама подтверждается отсутствием антиагрегантного эффекта АСК у лиц, у которых теноксикам не вызвал достаточного снижения агрегации тромбоцитов.
Достижение необходимого антиагрегантного и обезболивающего эффекта назначением одного, а не двух препаратов, способных вызывать повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, снижает вероятность развития гастроинтестинальных осложнений на фоне приема НПВП. При назначении одного препарата решается проблема «конкурентных» связей с рецепторами тромбоцитов, что позволяет сохранить антиагрегантный эффект.
Пример 1.
Пациентка Л., 58 лет. Инвалид 2 группы. Обратилась с жалобами на боль в мелких суставах кистей рук, лучезапястных, локтевых, утреннюю скованность в течение 2 часов, ограничение подвижности в суставах из-за боли, приступы давящих загрудинных болей при ускорении, эмоциональном напряжении 2-3 раза в неделю, подъемы АД до 160/90 мм рт.ст.
Страдает серопозитивным ревматоидным артритом в течение 18 лет, постоянно получает базисную терапию метотрексатом 15 мг в неделю, глюкокортикоиды короткими курсами парентерально или локально при обострениях суставного синдрома 2-3 раз в год, НПВП практически ежедневно.
Подъемы АД в течение 6 лет, максимально 160/90 мм рт.ст, привычное АД 12080 на фоне приема индапамида 1,5 мг в сутки. Стенокардия напряжения в течение 2 лет, нитратами, антиагрегантами, статинами не пользуется.
Состояние при поступлении удовлетворительное, нормостеник, достаточного питания. Кожные покровы бледноваты, чистые. Периферические л.у., щитовидная железа не увеличены. Типичная деформация мелких суставов кистей рук, ульнарная девиация, анкилоз лучезапястных суставов, припухлость, боль при пальпации проксимальных межфаланговых, пястнофаланговых, плечевых, локтевых, коленных суставов, ограничен объем движения в них. Перкуторно над легкими легочный звук. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Пульс ритмичный, симметричный, 78 в минуту, АД 120/80 мм рт.ст. Границы сердца не расширены. Тоны сердца незначительно приглушены, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный, печень не выступает из-под края реберной дуги. Периферических отеков нет.
По результатам проведенных исследований выявлено снижение уровня гемоглобина до 106 г/л, увеличение СОЭ - 32 мм/ч, СРБ - 3 нормы, РФ - 8 норм, АЦЦП - 50 норм. В анализах мочи, биохимических тестах, коагулограмме изменений не выявлено. Определялась повышенная агрегация тромбоцитов: CAT 1,52, с АДФ в дозе 5 мкг/мл - 58%, с АДФ в дозе 1,25 мкг/мл - 52%, с адреналином - 64%.
ЭКГ - синусовый ритм, 66 ударов в минуту, нормальная ЭОС, нарушение метаболических процессов в миокарде, единичные желудочковые экстрасистолы.
В связи с болями в суставах и ограничением физических возможностей к передвижению нагрузочные пробы не проводились.
Перфузионная сцинтиграфия миокарда: при эмиссионной компьютерной томографии с технетрилом выявлено нарушение перфузии сердца на фоне введения 1,0 мл АДФ: гипоперфузия верхушки, передней стенки, базальных отделов задней стенки левого желудочка 10-11%.
Дуплексное сканирование БЦА: Признаки атеросклеротического поражения экстракраниальных отделов головного мозга, гемодинамически незначимого. Оценка боли по ВАШ - 70.
Диагноз: Серопозитивный ревматоидный артрит, поздняя стадия, активность 3 (DAS 28 - 6,37), эрозивный, Р-ст 3-4, АЦЦП - позитивный. ФК2.
ИБС: стенокардия ФК 2, желудочковая экстрасистолия. ХСН 1. ФК 2.
Гипертоническая болезнь 2, риск 4.
Назначено лечение: теноксикам 20 мг в сутки, метотрексат 15 мг в неделю, фолиевая кислота 5 мг через сутки после приема метотрексата, омепразол 20 мг, индапамид 1,5 мг в сутки.
Через 10 дней состояние пациентки улучшилось: уменьшилась выраженность боли в суставах, значительно уменьшился отек суставов, увеличился объем движений в них, приступы стенокардии не повторялись, увеличилась переносимость физических нагрузок, утренняя скованность около 1 часа. Оценка боли по ВАШ - 40. В OAK: Нв 112 г/л, СОЭ 22 мм/ч, СРБ - норма.
Агрегатограмма: уменьшилась спонтанная агрегация тромбоцитов (CAT) -1,01, агрегация тромбоцитов с АДФ в дозе 5 мкг/мл - 54%, с АДФ в дозе 1,25 мкг/мл - 28%, с адреналином - 24%. Заключение: Гипоагрегация тромбоцитов с адреналином, дезагрегация тромбоцитов с АДФ в малой дозе, нарушена реакция высвобождения тромбоцитов с малой дозой АДФ. Получен достатоный уровень гипоагрегации тромбоцитов, как это происходит под действием АСК.
ФГДС: признаки атрофии слизистой желудка. Патологические явления слабовыраженные.
Пример 2. Пациент Н., 60 лет.
Обратился с жалобами на умеренную боль в мелких суставах кистей рук, голеностопных, утреннюю скованность в течение 2 часов, перебои в работе сердца, приступы давящих болей за грудиной при ускорении, подъемы АД до 150/90 мм рт.ст.
Страдает серопозитивным ревматоидным артритом в течение 4 лет, базисная терапия метотрексатом 15 мг в неделю, преднизолон 5 мг, ежедневно, обострение суставного процесса 2-3 раза в год. Последнее ухудшение в течение 2 недель в виде усиления болей, появления припухлости мелких суставов, увеличения продолжительности утренней скованности до 2 часов.
В анамнезе - хронический гастрит с наличием эрозий, гипертоническая болезнь (с нормализацией АД на фоне приема гипотензивных средств), редкие ангинозные приступы 1-2 раз в месяц.
При осмотре выявлены умеренно выраженные признаки воспаления мелких суставов кистей, голеностопных суставов, АД 120/80 мм рт.ст., пульс 78 в минуту.
По лабораторным данным отмечалось незначительное увеличение СОЭ 22 мм/ч, СРБ - 3 нормы, РФ - 11 норм, повышение уровня холестерина до 5,87 ммоль/л. По коагулограмме - умеренная тромбинемия, по агрегатограмме - гиперагрегация тромбоцитов: CAT 1,62, агрегация с АДФ в дозе 5 мкг/мл - 56%, с АДФ в дозе 1,25 мкг/мл - 54%, с адреналином - 63%>. ЭКГ: синусовый ритм, 72 в минуту, ЭЩС влево, признаки нарушения метаболических процессов в миокарде.
Холтер-монитор: за время наблюдения регистрировался синусовый ритм с ЧСС 52 - 116 в минуту, короткие пароксизмы суправентрикулярной тахикардии, ишемических изменений не выявлено.
Перфузионная сцинтиграфия миокарда: при эмиссионной компьютерной томографии с технетрилом выявлено нарушение перфузии сердца на фоне введения 1,0 мл АДФ: гипоперфузия задневерхушечных, базальных отделов МЖП, передней стенки левого желудочка 7-9%.
ДС БЦА: гемодинамически незначимая атеросклеротическая бляшка на уровне каротидной бифуркации справа.
Оценка боли по ВАШ - 63.
Диагноз: Серопозитивный ревматоидный артрит, поздняя стадия, активность 2 (DAS 28 - 4,84), эрозивный, Р-ст 2. ФК1.
ИБС: стенокардия ФК 2, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия, ХСН 1. ФК 2.
Гипертоническая болезнь 2, риск 4. Хронический гастрит, вне обострения.
Назначено лечение: теноксикам 20 мг в сутки, метотрексат 15 мг в неделю, фолиевая кислота 5 мг через сутки после приема метотрексата, преднизолон 5 мг в сутки, омепразол 20 мг на ночь, бисопролол 5 мг в день, симвастатин 20 мг на ночь. Контрольный осмотр через 20 дней: состояние улучшилось - купированы явления воспаления в мелких суставах кистей, болей в мелких суставах нет, утренняя скованность, не более 1 часа сохраняется боль в голеностопных суставах механического характера при ходьбе (оценка боли по ВАШ - 45), приступов стенокардии не было, АД стабильно на нормальных цифрах.
По лабораторным данным - нормализовались показатели OAK, СРБ. При контроле агрегатограммы - достигнут необходимый уровень гипоагрегации тромбоцитов: уменьшилась спонтанная агрегация тромбоцитов (CAT) - 1,5, агрегация тромбоцитов с АДФ в дозе 5 мкг/мл -35%, с АДФ в дозе 1,25 мкг/мл - 28%, с адреналином - 11%. Заключение: Гипоагрегация тромбоцитов с адреналином, дезагрегация тромбоцитов с АДФ в малой дозе. Получено значительное уменьшение адреналин-индуцированной агрегации, подобно действию АСК.
ФГДС - признаков эрозивного повреждения слизистой желудка, двенадцатиперстной кишки не выявлено.
В связи сохраняющейся боль в голеностопных суставах, связанной с развитием вторичного артроза, рекомендовано продолжить прием теноксикама 20 мг в сутки, рекомендована постепенная отмена преднизолона, продолжить прием метотрексата, кардиологических препаратов.
Пример 3.
Пациентка Д., 58 лет.
Госпитализирована в отделение ревматологии с признаками обострения ревматоидного артрита - боль в мелких суставах кистей и стоп, коленных суставах, утренняя скованность в течение 3 часов.
Страдает ревматоидным артритом 12 лет, постоянно принимает базисные противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды локально во время обострений, НПВП практически ежедневно в связи с болью в суставах. Подъемы АД в течение 10 лет, максимально 220/110 мм рт.ст., перенесла транзиторную ишемическую атаку 6 лет назад, регулярно принимает гипотензивные препараты. Ангинозные приступы в течение 5 лет, купирует нитратами, аспирин принимает нерегулярно в связи с появлением болей в эпигастрии, в настоящее время не принимает в течение 1 месяца.
Состояние при поступлении удовлетворительное, нормостеник, достаточного питания, нарушена походка из-за болей в суставах. Кожные покровы обычной окраски и влажности. Периферические л.у., щитовидная железа не увеличены. Типичная деформация мелких суставов кистей рук, ульнарная девиация, частичный анкилоз лучезапястных суставов, припухлость, боль при пальпации проксимальных межфаланговых, пястнофаланговых, плюснефаланговых, коленных суставов, ограничен объем движения в них. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Пульс ритмичный, симметричный, 68 в минуту, АД 130/80 мм рт.ст. Тоны сердца незначительно приглушены, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный, печень не выступает из-под края реберной дуги. Периферических отеков нет.
По лабораторным данным в OAK отмечалось увеличение СОЭ до 35 мм/ч, СРБ - 6 норм, РФ - 4 нормы, АЦЦП - 12 норм, повышение уровня холестерина до 5,39 ммоль/л, в коагулограмме изменений не выявлено. Выявлена значительная гипеагрегация тромбоцитов спонтанная, с АДФ во всех разведениях: спонтанная агрегация тромбоцитов (CAT) - 1,65, агрегация тромбоцитов с АДФ в дозе 5 мкг/мл - 78%, с АДФ в дозе 1,25 мкг/мл - 74%, с адреналином - 65%.
ЭКГ - синусовый ритм, ЭОС влево, признаки гипертрофии левого желудочка, нарушение метаболических процессов в миокарде.
ЭХОКГ - полости сердца не расширены, незначительная гипертрофия МЖП и ЗСЛЖ до 1,2 см, признаки уплотнения клапанных структур.
ФГДС - признаки хронического гастрита.
Оценка боли по ВАШ 55.
Диагноз: Серопозитивный ревматоидный артрит, поздняя стадия, активность 3 (DAS 28 - 5,59), АЦЦП - позитивный, эрозивный, Р-ст 3. ФК2. ИБС: стенокардия ФК 2, ХСН 1. ФК 2.
Гипертоническая болезнь 2, риск 4. Гипертрофия ЛЖ, ТИА в 2006 году.
Хронический гастрит, вне обострения.
Назначено лечение: теноксикам 20 мг в сутки, метотрексат 15 мг в неделю, фолиевая кислота 5 мг через сутки после приема метотрексата, омепразол 20 мг на ночь, бисопролол 5 мг в день, нолипрел форте 1 раз в день, симвастатин 20 мг на ночь.
Через 10 дней состояние пациентки улучшилось - уменьшились боль и явления воспаления со стороны суставов, оценка боли по ВАШ - 40, увеличился объем движений в суставах, уменьшилась продолжительность утренней скованности до 1 часа. В OAK СОЭ 25 мм/ч, СРБ - 2 нормы.
По данным агрегатограммы сохранялась гиперагрегация тромбоцитов: CAT - 1,55, агрегация тромбоцитов с АДФ в дозе 5 мкг/мл - 72%, с АДФ в дозе 1,25 мкг/мл - 74%, с адреналином - 60%, в связи с чем пациентке назначена АСК 125 мг в сутки, через 7 дней проведен контроль агрегатограммы: CAT - 1,46, агрегация тромбоцитов с АДФ в дозе 5 мкг/мл - 44%, с АДФ в дозе 1,25 мкг/мл - 43%, с адреналином - 54%. Отмечена дезагрегация тромбоцитов с АДФ в малой дозе, однако необходимого снижения уровня адреналин-индуцированной агрегации на АСК не получено. В данном случае не получено необходимого уровня гипоагрегации тромбоцитов ни под действием теноксикама, ни под действием АСК. Это свидетельствует о нарушении чувствительности к аспирину (аспиринорезистентности), вследствие этого не получено снижения агрегации и на фоне приема теноксикама. Пациентке назначена дезагрегационная терапия клопидогелем 75 мг в сутки.
Таким образом, прослеживается положительное влияние применения препарата теноксикам на уровень агрегации тромбоцитов (подобно эффекту АСК) и уменьшение боли у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хронической болью.