СПОСОБ СИНТЕЗА ТЕТРАГИДРОБИОПТЕРИНА

1. Способ получения биоптерина, который включает гидролиз диацетилбиоптерина до биоптерина в присутствие основания в двухфазной смеси, которая содержит водную фазу, содержащую воду, и органическую фазу, содержащую несмешиваемый с водой органический растворитель, где водная фаза имеет рН приблизительно 10.
2. Способ по п.1, где водная фаза имеет рН по меньшей мере приблизительно 11.
3. Способ по п.1, где основанием является амин.
4. Способ по п.1, где основанием является диэтиламин.
5. Способ по п.1, где несмешиваемым с водой органическим растворителем является спирт.
6. Способ по п.1, где несмешиваемым с водой органическим растворителем является 1-бутанол.
7. Способ по п.1, где реакцию гидролиза осуществляют при температуре приблизительно от 20°С приблизительно до 50°С.
8. Способ по п.1, где реакцию гидролиза осуществляют при температуре приблизительно 40°С.
9. Способ по п.1, где концентрация диацетилбиоптерина в водной фазе составляет приблизительно от 150 мг/мл приблизительно до 300 мг/мл.
10. Способ по п.1, который дополнительно содержит сбор биоптерина из реакционной смеси, который включает предоставление водной фазе и органической фазе реакционной смеси возможности разделиться после того, как гидролиз диацетилбиоптерина будет по существу завершен, и сбор водной фазы.
11. Способ по п.10, который дополнительно содержит экстрагирование отделенной органической фазы водой один или несколько раз для того, чтобы собрать весь биоптерин, оставшийся в органической фазе, которое содержит смешивание органической фазы с предварительно определенным объемом воды для того, чтобы получить смесь, предоставление водной фазе и органической фазе смеси возможности разделиться и сбор водной фазы.
12. Способ по п.10 или 11, который дополнительно содержит добавление основания в собранную водную фазу для того, чтобы поднять рН полученной водной смеси по меньшей мере приблизительно до 10.
13. Способ по п.12, где рН водной смеси поднимают по меньшей мере приблизительно до 11.
14. Способ по п.12, где основанием является амин.
15. Способ по п.12, где основанием является триэтиламин.
16. Способ по п.12, который дополнительно содержит гидрогенизирование биоптерина в водной смеси до тетрагидробиоптерина в присутствие металлического катализатора под давлением водорода приблизительно от 14 бар приблизительно до 100 бар.
17. Способ по п.16, где давление водорода составляет приблизительно от 20 бар приблизительно до 50 бар.
18. Способ по п.16, где давление водорода составляет приблизительно 50 бар.
19. Способ по п.16, где металлическим катализатором является платиновый катализатор.
20. Способ по п.16, где металлическим катализатором является черная платина.
21. Способ по п.16, где количество металлического катализатора составляет приблизительно от 2 мол.% приблизительно до 8 мол.% относительно количества диацетилбиоптерина до гидролиза диацетилбиоптерина или относительно количества биоптерина до гидрогенизирования биоптерина.
22. Способ по п.16, где гидрогенизирование осуществляют при температуре приблизительно от 0°С приблизительно до 40°С.
23. Способ по п.16, где гидрогенизирование осуществляют при температуре приблизительно от 20°С приблизительно до 30°С.
24. Способ по п.16, где концентрация биоптерина в водной смеси составляет приблизительно от 2% мас./мас. приблизительно до 8% мас./мас.
25. Способ по п.16, где тетрагидробиоптерин получен с соотношением диастереомеров 6R:6S по меньшей мере приблизительно 7:1.
26. Способ по п.16, где тетрагидробиоптерин получен с соотношением диастереомеров 6R:63 по меньшей мере приблизительно 10:1.
27. Способ по п.16, который после того, как гидрогенизирование биоптерина будет по существу завершено, дополнительно включает фильтрование водной смеси для удаления металлического катализатора.
28. Способ по п.27, который дополнительно содержит добавление соляной кислоты в фильтрованную водную смесь для того, чтобы снизить рН смеси приблизительно не более чем до 3.
29. Способ по п.28, в котором рН водной смеси снижают приблизительно не более чем до 1.
30. Способ по п.28, который дополнительно содержит концентрирование водной смеси при пониженном давлении для того, чтобы удалить воду и получить первую концентрированную смесь.
31. Способ по п.30, где водную смесь концентрируют при температуре приблизительно от 30°С приблизительно до 70°С.
32. Способ по п.30, который дополнительно содержит добавление органического растворителя в первую концентрированную смесь и концентрирование полученной смеси при пониженном давлении для того, чтобы удалить остаточную воду и получить вторую концентрированную смесь.
33. Способ по п.32, где органическим растворителем является 1-бутанол.
34. Способ по п.30, который дополнительно содержит
добавление органического растворителя в первую концентрированную смесь или во вторую концентрированную смесь,
нагревание полученной смеси до температуры приблизительно от 40°С приблизительно до 70°С,
охлаждение смеси до температуры приблизительно от 0°С приблизительно до 40°С,
необязательно добавление затравочных кристаллов (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина дигидрохлорида в смесь для облегчения кристаллизации и фильтрование смеси для выделения (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина дигидрохлорида.
35. Способ по п.34, где органическим растворителем является этанол.
36. Способ по п.34 или 35, где (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина дигидрохлорид выделяют в кристаллической форме, которую обозначают как полиморф В.
37. Способ получения тетрагидробиоптерина, который содержит:
гидролиз диацетилбиоптерина до биоптерина в присутствие основания в двухфазной смеси, которая содержит водную фазу, содержащую воду, и органическую фазу, содержащую несмешиваемый с водой органический растворитель, где водная фаза имеет рН по меньшей мере приблизительно 10;
необязательно предоставление водной фазе и органической фазе возможности разделиться после того, как гидролиз диацетилбиоптерина будет по существу завершен, и необязательно сбор водной фазы в виде водной смеси; и
гидрогенизирование биоптерина в водной смеси или в водной фазе двухфазной смеси, где водная смесь или водная фаза имеет рН по меньшей мере приблизительно 10, до тетрагидробиоптерина в присутствие металлического катализатора под давлением водорода приблизительно от 14 бар приблизительно до 100 бар.
38. Способ по п.37, который после того, как реакция гидролиза будет по существу завершена, содержит сбор биоптерина из реакционной смеси, который включает предоставление водной фазе и органической фазе реакционной смеси возможности разделиться после того, как гидролиз диацетилбиоптерина будет по существу завершен, и сбор водной фазы.
39. Способ по п.38, который дополнительно содержит экстрагирование отделенной органической фазы водой один или несколько раз для того, чтобы собрать весь биоптерин, оставшийся в органической фазе, которое содержит смешивание органической фазы с предварительно определенным объемом воды для того, чтобы получить смесь, предоставление водной фазе и органической фазе смеси возможности разделиться и сбор водной фазы.
40. Способ по п.38, который дополнительно содержит добавление основания в собранную водную фазу для того, чтобы повысить рН полученной водной смеси по меньшей мере приблизительно до 10 перед гидрогенизированием.
41. Способ по п.37, который после того, как гидрогенизирование биоптерина будет по существу завершено, дополнительно содержит
фильтрование водной смеси или двухфазной смеси для того, чтобы удалить металлический катализатор, и в случае двухфазной смеси предоставление водной фазе и органической фазе возможности разделиться и сбор водной фазы в виде водной смеси.
42. Способ по п.41, который дополнительно содержит добавление соляной кислоты в водную смесь для того, чтобы снизить рН смеси приблизительно не более чем до 3.
43. Способ по п.42, который дополнительно включает концентрирование водной смеси при пониженном давлении для того, чтобы удалить воду и получить первую концентрированную смесь.
44. Способ по п.43, который дополнительно включает добавление органического растворителя в первую концентрированную смесь и концентрирование полученной смеси при пониженном давлении для того, чтобы удалить остаточную воду и получить вторую концентрированную смесь.
45. Способ по п.43 или 44, который дополнительно включает
добавление органического растворителя в первую концентрированную смесь или вторую концентрированную смесь,
нагревание полученной смеси до температуры приблизительно от 40°С приблизительно до 70°С,
охлаждение смеси до температуры приблизительно от 0°С приблизительно до 40°С,
необязательно добавление затравочных кристаллов (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина дигидрохлорида в смесь для облегчения кристаллизации и
фильтрование смеси для того, чтобы выделить (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина дигидрохлорид.