Рак эндометрия i стадии: рецидивы и метастазы

© ЛИТВИНОВА Т.М., 2005

РАК ЭНДОМЕТРИЯ I СТАДИИ: РЕЦИДИВЫ И МЕТАСТАЗЫ

ЛИТВИНОВА Т.М.

ГУ «Научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова», г.Минск

Резюме. Автор проанализировала 113 больных раком эндометрия I стадии, у которых после проведения различных видов противоопухолевой терапии возникли рецидивы и метастазы.

Обнаружено, что прогрессирование рака у 86,6% пациенток имеет место в первые 3 года наблюдения. Метастазирование чаще всего возникает в виде очагов в одном органе (48,2%), в нескольких органах (22,1%), в виде рецидивов (21,2%) и метастазов в лимфатических узлах (14,2%). Среди органных метастазов преобладают метастазы в культе влагалища (26,8%), по брюшине (8,8%), в костях (8,0%) и в легких (6,2%).

Установлено, что локализация метастазов зависит от наличия инвазии рака в миометрии и от его расположения в полости матки.

Ключевые слова: рак эндометрия, противоопухолевая терапия.

Abstract. One hundred and thirteen patients with stage I endometrial cancer with recurrences and metastases after anticancer therapy have been analyzed.

It has been found that disease progression is observed in the first 3 years of the follow-up in 86,6% of patients. Endometrial cancer typically recurs in one site (48,2%), in some sites (22,1%), as recurrences (21,2%) and metastases in lymphatic nodes (14,2%). Most often metastases are seen in vaginal stump (26,8%), peritoneum (8,8%), bones (8,0%) and lungs (6,2%).

The site of metastases depends on myometrium invasion by the tumor and its localization in the uterus cavity.

Рак эндометрия (РЭ) в последние 10 лет устойчиво стал занимать 4-е ранговое место в структуре заболеваемости злокачественными опухолями у женщин России и Беларуси [8, 9].

В связи с относительно благоприятным течением РЭ I стадии у большинства больных эффективность лечения его достаточно высока: показатель 5-летней выживаемости составляет от 82 до 95,7% [1, 6].

Неудачи в лечении I стадии РЭ многие

Адрес для корреспонденции: 223040, ГУ «Научноисследовательский институт онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова», п/о Лесной-2, Минский р-н - Литвинова Т.М.

авторы связывают с наличием факторов неблагоприятного прогноза, из-за которых резко снижается 5-летняя выживаемость. Изучение особенностей опухоли, расположенной в матке, позволило установить, что эффективность ее лечения зависит в первую очередь от гистологической структуры, степени ее дифференци-ровки и уровня инвазии в миометрий [11, 12].

Благодаря анализу гистотипов РЭ было обнаружено, что такие редкие формы, как светлоклеточная карцинома и серозный папиллярный рак плохо поддаются хирургическому и комбинированному лечению в начальных стадиях, в результате чего снижается 5-летняя выживаемость больных I стадии [11, 12, 13, 14, 15].

Эффективность лечения РЭ тесно связана с инвазией опухоли в миометрий, что подтверждают результаты хирургического вмешательства. Так, 5-летняя выживаемость больных 1А стадии после операции равна 95%, 1В

- 89,5%, 1С - 65% [6]. Включение в план терапии 1В и 1С стадий в послеоперационном периоде эндовагинального облучения в дозе 2150 Гр приводит к повышению 5-летней выживаемости до 88%-95% [14, 18].

Применение дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) в послеоперационном периоде в дозах 40-46 Гр на область малого таза позволяет снизить число рецидивов с 6,9 до 1,9% [10].

Использование предоперационной высоко-дозной контактной лучевой терапии (КЛТ) и послеоперационной ДЛТ, по данным Е.Е. Вишневской и Н.И. Океановой, способствует повышению 5-летней выживаемости при 1А стадии до - 98,3%, при 1В - до 92,1% и при 1С

- до 96,3%. При этом процент рецидивов снижается до 0,9% [5, 7].

В доступной литературе крайне редко встречается общая характеристика метастазов и рецидивов у больных РЭ с начальным опухолевым процессом, нет данных об органных и лимфогенных метастазах при 1А, 1В и 1С стадиях, не оценена значимость гистотипа и степени дифференцировки карциномы, а также локализации рака в полости матки.

Знание этой информации может помочь для разработки новых технологий лечения больных РЭ I стадии, способствующих предотвращению рецидивов и метастазов.

Взаимосвязь 1

Цель работы - изучить общую характеристику метастазов и рецидивов у больных РЭ I стадии и определить роль таких параметров, как уровень инвазии в миометрий, гистотип и степень дифференцировки, локализация карциномы в полости матки, в прогрессировании злокачественного процесса после лечения.

Методы

Материалом для ретроспективного анализа послужили истории болезни и амбулаторные карта 113 больных РЭ I стадии, которые лечились в ГУ НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова с 1997 по 2004 годы.

Наличие метастазов и рецидивов было подтверждено морфологическим, рентгенологическим, эхоскопическим и клиническим методами.

До начала лечения по поводу РЭ I стадии возраст женщин варьировал от 38 до 84 лет, составляя в среднем 58,6 лет. Пациенток молодого возраста было 12 (10,6%), среднего

- 16 (40,7%), пожилого 54 (47,8%) и старческого - 1 (0,9%).

В анализируемой группе общее количество больных РЭ IА стадией было 8 (7,1%), ІВ

- 82 (71,65), ГС -23 (20,3%).

Распределение пациенток в исследуемой группе по стадиям в зависимости от гистологической структуры опухоли представлено в таблице 1.

В исследуемой группе эндометриоидная аденокарцинома имела место у 104

Таблица 1

готипа РЭ со стадией

Стадия РЭ

Гистологическая структура !А Ш ГС Всего

опухоли Абс.ч. % Абс.ч. % Абс.ч. % Абс.ч. %

Эндометриоидная секреторная аденокарцинома, в том числе: 7 6,2 72 63,7 21 18,6 100 88,5

высокодифференцированная 1 0,9 28 24,8 10 5,3 35 31,0

умереннодифференцированная - - 30 26,4 5 8,9 40 35,4

низкодифференцированная 6 5,3 14 12,4 6 4,4 25 22,1

Аденосквамозная аденокарцинома - - 3 2,7 1 0,9 4 3,5

Светлоклеточная карцинома - - 6 5,3 1 0,9 7 6,2

Серозный папиллярный рак 1 0,9 1 0,9 - - 2 1,8

больных РЭ. У 9 (8,0%) были редкие неэндо-метриоидные типы карциномы: у 7 (6,2%) -светлоклеточная карцинома и у 2 (1,85) - серозный папиллярный рак. Эндометриоидная секреторная аденокарцинома различной степени дифференцировки наиболее часто встречалась в исследуемой группе (100 (88,5%)). Высокодифференцированная опухоль была у 35 (31,0%) пациенток, умереннодифференцированная — у 40 (35,4%), низкодифференцированная - у 25 (22,1%). Эндометриоидная аденокарцинома со сквамозной дифференци-ровкой диагностирована у 4 (3,5%) пациенток. Число больных с наиболее агрессивной структурой опухоли составило 34 (30,1%).

Лечение больных РЭ, у которых в дальнейшем возникли рецидивы и метастазы, было различным. Операция в объеме экстирпации матки с придатками в самостоятельном варианте выполнена 10 (8,8%) пациенткам. У 100 (88,5%) больных хирургическое лечение сочеталось с лучевой терапией. ДЛТ в послеоперационном периоде была проведена на область

малого таза в дозах 30-40 Гр 37(32,5%) женщинам; предоперационный сеанс КЛТ - 8(7,1%), предоперационная КЛТ и ДЛТ - 55 (48,7%) больным. У 3 (2,7%) пациенток комбинированное лечение было дополнено адъювантной полихимиотерапией и гормонотерапией.

Результаты и их обсуждение

В табл. 2 представлены рецидивы, одиночные и множественные метастазы, а также сочетание метастазов и рецидивов, которые появились у пациенток исследуемой группы в зависимости от стадии РЭ (!А, Ю, ГС).

Из 16 (4,2%) больных I стадии с метастазами в лимфатических узлах у 14 (87,5%) была Ш стадия рака и у 2 (12,5%) - ГС. При !А стадии РЭ метастазов в лимфатических узлах не возникло. Максимальное количество метастазов диагностировано в парааортальных лимфатических узлах (9 из 10 больных - 90%) после лечения больных РЭ Ш стадии. Метастазы в подвздошных лимфатических узлах были при ГБ стадии у 2 (2,5%) больных. В дру-

Таблица 2

РЭ 1А, ГБ, 1С стадий и локализация метастазов

Локализация опухолевого очага, число больных

Лимфатические узлы Органы Рецидивы Множест- венные

Стадия РЭ е ы в хоап е ын I туроб о е І д дзв под е ыьн ь раао ар ап е ІІ мпод лкпод еикг ге л и ско аищла вла ьтя лку ^ 1 сз Е 3 ° юо Э ю§ б г 1 1 в олго к кпо пу ьти & § І £э 1 ар па 13 тастем + _ ы 8 1 аст та ем

!А (%) 4 50 1 12,5 2 25 1 12, 5

т (%) 1 1,2 1 1,2 2 2,5 9 11,0 1 1,2 4 4,9 7 8,5 13 15,8 5 6,1 1 1,2 2 2,5 11 13,4 8 9,8 10 12, 2 7 8,5

к (%) 1 4,35 1 4,35 3 13,0 2 8,7 6 26,1 1 4,35 1 4,35 1 4,35 6 26,1 1 4,35

I (%) 1 0,9 1 0,9 2 1,8 10 8,8 1 0,9 1 0,9 7 6,2 9 8,0 19 26,8 10 8,8 1 0,9 2 1,8 13 11,5 11 9,7 16 14,1 9 8,0

Всего 16-1 [4,2% 48-48,2% 24-21,2% 25-22,1%

Таблица 3

Сроки возникновения рецидивов и метастазов

Стадия Общее к-во больных Сроки в месяцах

<12 13-24 25-36 37-48 49-60 61-72 73-84 85-96 97-108 109-120

ТА Абс.ч. 5 1 2

% 4,4 0,9 1,8

Ш Абс.ч. 36 14 18 7 2 1 - 2 - 2

% 31,8 12,4 15,9 6,2 1,8 0,9 1,8 1,8

ГС Абс.ч. 12 6 4 1

% 10,6 5,3 3,5 0,9

I Абс.ч. 53 21 24 7 2 1 1 2 2

% 46,8 18,6 21,2 6,2 1,8 0,9 0,9 1,8 1,8

гих группах лимфатических узлов при I стадии РЭ метастазы возникали крайне редко.

Вопрос о том, какие лимфатические узлы, подвздошные или парааортальные, являются регионарными для РЭ, до настоящего времени дискутируется. В классических работах Я.В.Бохмана (1972) приведены доказательства, что первым этапом метастазирования РЭ являются подвздошные лимфатические узлы. Им изучена связь между степенью инвазии рака в миометрий и количеством подвздошных лимфатических узлов с наличием метастазов у 212 больных. При отсутствии инвазии (1А стадия) метастазы найдены у 1 (4,5%) из 22 пациенток, при инвазии до 1/2 миомет-рия (1В стадия) - у 6 (5,2%) из 116 и при инвазии более половины миометрия (1С стадия) -у 30 из 74 (40,5%). Аналогичных работ по взаимосвязи между уровнем инвазии и наличием метастазов в парааортальных лимфатических узлах нет. Появление метастазов у 10 (62,5%) пациенток в парааортальных лимфатических узлах и только у 2 (12,5%) — в подвздошных после завершения лечения больных I стадией РЭ не позволяет исключить поясничные лимфатические узлы как первый этап метастази-рования I стадии.

После лечения 1А стадии появились метастазы по брюшине с развитием асцита (4 (50,6%)) и рецидивы в куполе культи влагалища и в параметральной клетчатке (2 (15%)).

После лечения 1В стадии наибольшее количество внутриорганных метастазов воз-

никло в культе влагалища (13(15,6%)), в кос -тях (7(8,5%) и по брюшине (5(6,1%)). Реже развивался вторичный опухолевый процесс в легких (4 (4,9%)), в пупке (2 (2,5%)), в головном мозге (1 (1,2%)). Рецидивы при 1В стадии чаще возникали в куполе культи влагалища (11 (13,4%), реже — в параметральной клетчатке (8 (9,8%)). Наиболее характерно для этой стадии развитие множественных метастазов (17 (20,7%)), когда одновременно злокачественный процесс локализуется в легких, печени, по брюшине и в культе влагалища.

При 1С стадии РЭ метастазы возникали в культе влагалища (6 (26,1%)), в легких (3 (13,0%) и в нескольких органах одновременно (6 (26,1%)).

В целом для I стадии РЭ наиболее характерны отдаленные внутриорганные метастазы в культе влагалища (19 (16,8%)), по брюшине (10 (8,8%)), в костях (9 (8,0%)) и в легких (7 (6,2%)). Рецидивы с одинаковой частотой возникали как в куполе культи влагалища (13 (11,5%)), так и в параметральной клетчатке (11(9,9%)). Множественные метастазы диагностированы одновременно в нескольких органах у 16 (14,1%) пациенток, а их сочетание с рецидивами - у 9 (8,0%).

Изучение сроков возникновения метастазов и рецидивов позволило установить, что при !А стадии они в 62,5% случаев появлялись в течение первого года наблюдения, при ГВ - в 43,9%, при ГС - в 52,2%. Основное количество (98 (86,7%)) метастазов и рецидивов при I ста-

дии РЭ возникали в течение первых трех лет после завершения лечения, что свидетельствует о необходимости более тщательного контроля за больными именно в эти сроки (табл. 3).

При ІА стадии РЭ из 7 больных, имеющих неблагоприятный гистотип опухоли (эн-дометриоидная секреторная низкодифференцированная аденокарцинома и серозный папиллярный рак) у 3 (2,6%) были метастазы по брюшине с развитием канцероматоза и асцита и у одной (0,9%) — рецидив в параметраль-ной клетчатке и в парааортальных лимфатических узлах. При серозном раке (1 (0,9%)) метастазы выявлены в большом сальнике и по брюшине. При высокодифференцированной секреторной аденокарциноме у 1(0,9%) больной через 11 месяцев после завершения лечения возникли метастазы по брюшине с развитием канцероматоза и асцита.

При Ш стадии эндометриоидного секреторного РЭ отмечена некоторая особенность процессов метастазирования в зависимости от степени дифференцировки опухоли. Для высоко- и умереннодифференцированной аденокарциномы характерны рецидивы (11 (39,3%)) и (13 (43,3%)), метастазы в лимфатических узлах (6 (10,7%)) и (6 (20,0%) чаще всего в парааортальных и метастазы во влагалище (4(14,3%)) и (6(20,0%)). Метастазы в других органах при этих двух гистотипах РЭ встречаются крайне редко. Следует отметить, что количество метастазов и рецидивов преобладает при умереннодифференцированной эн-дометриоидной секреторной аденокарциноме.

Для низкодифференцированной секре-

торной аденокарциномы характерен особый вид метастазирования - интратубулярный, когда раковые клетки, поступая через трубы в брюшную полость, имплантируются по брюшине, что приводит к развитию канцеромато-за и асцита. При этом гистотипе опухоли метастазы по брюшине появились у 6 (42,8%), а в лимфатических узлах (в надключичных и парааортальных) у 3 (21,4%). Возникновение множественных метастазов отмечено также у 3 (21,4%) женщин.

При аденосквамозной карциноме встречались метастазы только в лимфатических узлах (3 (100%)).

Для светлоклеточной карциномы (1В стадия) было характерно метастазирование в различные органы (кости, большой сальник, парааортальные лимфатические узлы, в культю влагалища), т.е. для нее специфична поли-органность.

При поражении опухолью более половины миометрия (1С стадия) только при умереннодифференцированной секреторной аденокарциноме возникали метастазы в культе влагалища (6 (60,0%)). РЭ, имеющий другие степени дифференцировки, метастазировал в ко -сти, легкие, лимфатические узлы, по брюшине, а также в несколько органов одновременно. Особенностью метастазирования 1С стадии всех степеней дифференцировки опухоли явилось минимальное количество появления рецидивов (2 (8,7%)).

Локализация опухоли в матке изучена у 80 больных с рецидивами и метастазами. В таблице 4 представлено расположение рака в

Таблица 4

Локализация первичной опухоли в полости матки

Стади я Число больных Распределение опухоли в полости матки

Дно матки Передняя стенка Задняя стенка Боковая стенка Вся полость Нет опухоли

ІА Абс.ч. 4 1 2 1

% 5 1,3 2,5 1,3

ІВ Абс.ч. 27 1 6 4 16

% 33,8 1,3 7,5 5 20

ІС Абс.ч. 7 2 1 1 7

% 8,8 2,5 1,3 1,3 8,8

Всего Абс.ч. 38 3 8 5 25 1

% 47,5 3,8 10,0 6.2 31.3 1,2

полости матки в зависимости от стадии злокачественного процесса.

Наиболее часто карцинома локализовалась в дне полости матки (38(47,5%), реже занимала всю полость (25(31,3%)) и в единичных случаях первичный опухолевый процесс располагался по передней (3 (3,8%)), задней (8 (8,0%)) и боковых (5 (6,2%)) стенках.

При локализации РЭ в дне матки рецидивы появились у 8 (21,1%) женщин, множественные метастазы - у 12 (31,6%), метастазы в культе влагалища и в лимфатических узлах у 5 (13,2%), по брюшине - у 4 (10,5%), в легких - у 2 (5,3%) и у 1(2,6%) - в костях.

У тех больных, у которых РЭ занимал всю полость матки, метастазы в культе влагалища возникли в 7 (28,0%) случаях, в костях

— в 3 (12,0%), в лимфатических узлах - в 2 (8,0%), в легких - у 1 (4,0%). Множественные метастазы появились у 7 (28,0%) женщин.

Следует отметить, что при локализации опухоли в дне матки возникало на 17,1% больше рецидивов и на 10,5% метастазов по брюшине. При поражении злокачественным процессом всей полости появлялось больше метастазов в культе влагалища (на 14,8%).

Выводы

1. Рецидивы и метастазы возникают в 86,6% случаев в течение первых 3-х лет после лечения больных РЭ І стадии.

2. При РЭ І стадии прогрессирование злокачественного процесса проявляется в виде органных метастазов (48,2%), рецидивов (21,2%) и метастазов в лимфатических узлах (14,2%).

3. Особенностью метастазирования РЭ І стадии является многоочаговость поражения (22,1%).

4. Среди органных метастазов преобладают метастазы в культе влагалища (26,8%), по брюшине (8,8%), в костях (8,0%) и в легких (6,2%).

5. Поражение парааортальных лимфатических узлов при РЭ І стадии встречается чаще (8,8%) по сравнению с подвздошными (1,8%).

6. Число рецидивов в куполе культи влагалища после лечения больных РЭ I стадии состав-

ляет 11,5%, в параметральной клетчатке - 9,7%.

7. Локализация метастатического злокачественного процесса зависит от инвазии карциномы в миометрий: при ее отсутствии (1А стадия) возникают только метастазы по брюшине (4 (50%)) и рецидивы (3(37,5%); при инвазии до половины миометрия (1В стадия) метастазы появляются в парааортальных лимфатических узлах (9 (11,0%), в культе влагалища (13 (15,8%)) и рецидивы (19 (23,2%); при инвазии более половины (1С стадия) - в культе влагалища (6 (26,1%)) и в легких (3 (13,0%).

8. Локализация метастазов зависит от расположения РЭ в полости матки: при поражении дна возникают множественные метастазы, метастазы в культе влагалища, по брюшине, в лимфатических узлах и рецидивы; при поражении опухолью эндометрия всей полости матки - в культе влагалища, в костях и в нескольких органах одновременно.

Литература

1. Баранов С.Б. Современные подходы к назначению послеоперационной лучевой терапии при раке тела матки. Материалы IX Всероссийской конференции онкологов, Санкт-Петербург, 1-3 октября, 2002 г. /Под ред. К.П. Хансона, В.И. Чиссова. -Санкт-Петербург, 2002. - С.199-201.

2. Бокина Л.И. Рецидивы и метастазы рака тела матки (отдаленные результаты лечения и факторы прогноза) // Автореф. дис... канд.мед.наук, Москва, 1998. - 24 с.

3. Бохман Я.В. Метастазы рака матки // Ленинград «Медицина», 1976.- 159 с.

4. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии // Ленинград «Медицина», 1989.- 463 с.

5. Вишневская Е.Е. Предопухолевые заболевания и злокачественные опухоли женских половых органов // Мн.: Выш. шк. - 2002. - 416 с.

6. Козаченко В., Баринов В. Рак эндометрия - диагностика и лечение. Тезисы 2-го съезда онкологов стран СНГ. Украина, Киев, 23-26 мая 2000 г. -С.1021.

7. Океанова Н.И. Усовершенствование комбинированного лечения больных раком тела матки. Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 / НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. - Л., 1985. - 23 с.

8. Поляков С.М., Мощик К.В., Левин Л.Ф. Злокачественные новообразования в Беларуси 1994-2003 / Под ред. к.м.н. Граковича А. А. и проф. Залуцкого И.В. // Минск: БЕЛЦМТ, 2004 - 203 с.

9. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2002 г.

(заболеваемость и смертность) // М, 2004. - C.50.

10. Aaldes J., Abeler V, Kolstad P. et al. Postoperative external irradiation and prognostic parameters in stage I endometrial carcinoma: clinical and histopathologic study of 540 patients. // Obstet Gynecol. - 1980. - N 56. - P.419-427.

11. Abeler V.M., Vergote I.B., Kjorstad K.E. et al. Clear cell carcinoma of the endometrium. Prognosis and metastatic pattern // Cancer. - 1996. - Vol.78. - P. 17401747.

12. Benedet J.L., Ehlen T.G., Kovacs E. and Ludwig

H. Рак тела матки. Факторы прогноза в онкологии. - Минск “БелЦНМИ”, 2000. - С.227-236.

13. Chadha M., Nanavati P.J., Liu P. et al. Patterns of failure in endometrial carcinoma stage IB grade 3 and IC patients treated with postoperative vaginal vault brachytherapy // Gynecol Oncol. - 1999. - Vol. 75, N

I. - P. 103-107.

14. Chao K.S., Jrigsby P.W., Perez C.A. et al. Medically inoperable stage I endometrial carcinoma: a few dilemmas in radiotherapeutic management. // Int. J.

Radiation Oncol. Biol. Phyl. - 1996. - Vol.34, N 1. -P.27-31.

15. DuBeshter B., Estler K., Altobelli K. et al. High-dose rate brachytherapy for stage I/II papillary serous or clear cell endometrial cancer // Gynecol Oncol. -2004. - Vol. 94, N 2. - P.383-386.

16. Look K. Stage I-II endometrial adenocarcinoma evolution of therapeutic paradigms: the role of surgery and adjuvant radiation // Int. J. Gynecol. Cancer. -2002. - Vol. 12, N 3. - P. 237-249.

17. Lurain J.R., Rice B.L., Rademaker A.W. Prognostic factors associated with recurrence in clinical stage I adenocarcinoma of the endometrium. // Obstet Gynecol. - 1991. - N 78. - P.63-69.

18. Menczer J. Endometrial carcinoma Is routine intensive periodic follou-up of value. // Eur. J. Gynaec. Oncol. - 2000. - Vol.21, N 5. - P.461-465.

19. Straughn J.M., Huh W.K., Kelly F.J. et al. Conservative management of stage I endometrial carcinoma after surgical staging // Gynecol Oncol. -2002. - Vol. 84, N 2. - P. 191-193.

Поступила 13.06.2005 г. Принята в печать 26.09.2005 г.

Издательство Витебского государственного медицинского университета

Гидранович Л.Г. «Лабораторные занятия по биоорганической химии», учебнометодическое пособие. - Витебск: изд-во ВГМУ - 2005г., 153 стр.

Баранов А.П., Маркович В.Л., Рогачёв ГМ. «Физический практикум», учебное

пособие, - Витебск: изд-во ВГМУ - 2005г., 245 стр.

Козлов Л.М., Сиротко В.В., Редненко В.В., Самусенко Е.Л. «Первая доврачебная помощь», учебное пособие. - Витебск: изд-во ВГМУ - 2005г., 248 стр.

Konevalova N.Yu., Buyanova S.V. «Clinical biochemistry», учебное пособие - Витебск: изд-во ВГМУ - 2005г., 146 стр.

Жебентяев А.И. «Тестовые задания с ответами по токсикологической химии», учебное пособие, - Витебск: изд-во ВГМУ - 2005г.,79 стр.