Неаллергическая гиперчувствительность к факторам окружающей среды

дигиена и санитария 3/2013

Проблемные статьи

О коллектив авторов, 2013 УДК 614.7:616-056.43

Ю.А. Рахманин1, В.Н. Федосеева1, А.К. Маковецкая1, Т.Г. Федоскова2

неаллергическая гиперчувствительность к факторам окружающей среды

1ФГБУ "НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А.Н. Сысина" Минздрава РФ, 119992, Москва; 2ГНЦ "Институт иммунологии" ФМБА России, 1154478, Москва

Распространенность и тяжесть проявления состояния неаллергической гиперчувствительности к химическим факторам окружающей среды ставят вопрос о необходимости изучения механизмов ее формирования у населения. Следует учитывать, что при отсутствии иммунологических механизмов формирования указанного состояния термин "химическая сенсибилизация" должен быть заменен понятием "неаллергическая гиперчувствительность". Изучение этой проблемы позволит снизить риск формирования разных типов гиперчувствительности среди населения.

Ключевые слова: неаллергическая гиперчувствительность; химические факторы окружающей среды; сенсибилизация

Yu. A. Rakhmanin1, V N. Fedoseeva1, A. K. Makovetskaya1, T. G. Fedoskova2 — NONALLERGIC HYPERSENSITIVITY TO ENVIRONMENTAL FACTORS

1A. N. Sysin Research Institute of Human Ecology and Environmental Health, Moscow, Russian Federation, 119121; 2Institute of Immunology, Moscow, Russian Federation, 115478

The prevalence and severity of manifestations of non-allergic hypersensitivity to chemical environmental factors pose the question about the need to study the mechanisms of its formation in population. It should be borne in mind that, in the absence of immunological mechanisms offormation of the mentioned state, the term "chemical sensitization" must be replaced by the term " non-allergic hypersensitivity." The investigation of this problem should permit to reduce the risk of formation of different types of hypersensitivity in population.

Key words: non-allergic hypersensitivity, chemical environmental factors, sensitization

В различных регионах мира, в том числе и в нашей стране, возникают так называемые аллергоопасные ситуации, связанные со скоплением на той или иной территории растительных, промышленных, бытовых аллергенов, вызывающих состояние гиперчувствительности у определенных контингентов населения. В настоящее время в результате анализа многолетних наблюдений, проводившихся в рамках Европейской ассоциации аллергологии и клинической иммунологии (EAACI), в соответствии с программным документом Проблемной комиссии EAACI была отмечена тенденция к широкому использованию исследователями термина "аллергия" для описания всех неожиданных реакций при контакте человека с пищевыми красителями, некоторыми медикаментами, вновь создаваемыми химическими веществами и другими факторами окружающей среды. Распространённость и тяжесть проявления состояний гиперчувствительности к названным факторам окружающей среды (ФОС) с особой остротой ставят вопрос о необходимости создания новой номенклатуры аллергий на основе знания механизмов формирования гиперчувствительности.

Согласно представленной номенклатуре (по P.van Cauwenberge, 2004; рис. 1), все случаи повышенной чувствительности человека к ФОС принято обозна-

Для корреспонденции: Маковецкая Анна Кирилловна, imec@ rambler.ru

чать понятием "гиперчувствительность", которая может быть опосредована как иммунологическими, так и неиммунологическими механизмами [6].

В рамках гигиены окружающей среды (например, при нормировании химических веществ) чрезвычайно важно рассмотрение в совокупности механизмов неблагоприятного действия на организм факторов окружающей среды и их количественных параметров, вызывающих состояния гиперчувствительности. Последнее является важным критерием биологической активности вещества, так как известно, что нередко аллергенный показатель является лимитирующим при гигиеническом нормировании химических веществ в воде, воздухе, почве. В настоящей статье авторы с позиций новых знаний о механизмах воздействия ФОС на организм и с учетом принятой новой Номенклатуры аллергий (Pvan Cauwenberge, 2004) попытались применить введенную терминологию для оценки способности ФОС вызывать состояния истинной аллергии или неаллергической гиперчувствительности у человека.

Как указывает P.van Cauwenberge [6], гиперчувствительность вызывает объективно воспроизводимые симптомы или признаки в ответ на экспозицию определенных раздражителей в дозах, к которым невосприимчивы здоровые лица. Это определение не подходит к классическим ответам по типу инфекционного процесса, аутоиммунных и токсических реакций. Гиперчувствительность по типу истинной

4

Рис. 1. Виды гиперчувствительности.

аллергии запускается через иммунологические механизмы, Аллергия может быть антитело- и клеточноопосредованной, Как видно из рис, 2, антитело, отвечающее на аллергическую реакцию, принадлежит к IgE-изотипу, при не-^Е-опосредованной аллергии антитело может принадлежать к IgG-изотипу,

Известны три стадии аллергической реакции [1, 3]: иммунологическая (антитело- и клеточноопосредованные процессы), патохимическая (высвобождение медиаторов аллергии из клеток-мишеней аллергической реакции) и патофизиологическая (реализация действия медиаторов аллергии на органах-мишенях - бронхи, кожа и др,),

В случае неаллергической гиперчувствительности (НГ) возможно прямое (без иммунологической стадии) действие ФОС на мембрану тучной клетки и базофила крови человека (патохимическая стадия), с последующим эффектом либерации гистамина и других медиаторов аллергии, реализующих патофизиологическую стадию гиперчувствительности на органах-мишенях (контрактура бронхов, зуд и др,), Факторы, стимулирующие высвобождение гистамина, оказывают прямое воздействие на тучные клетки или базофилы и вызывают или их разрушение (неселективные, или цитотоксические либераторы) и тем самым освобождение медиаторов, или, действуя на эти клетки через соответствующие рецепторы, активируют их и вызывают секрецию гистамина и других медиаторов, не повреждая мембрану (селективные либераторы) [2, 4], Нередко это различие связано с концентрацией (дозой) действующего фактора [4], При больших концентрациях фактор может быть неселективным, при малых - селективным,

При действии селективных либераторов в ходе активации клетки перигранулярная мембрана, сливаясь с цитоплазматической, обеспечивает отграничение

внутриклеточного содержимого от внеклеточного пространства, Мембранный потенциал клеток не изменяется, При обработке тучных клеток цитотоксическим агентом мембранный потенциал уменьшается, затем исчезает. Высвобождение гистамина сопровождается потерей внутриклеточного калия (К+), лактатдегидрогеназы и инкорпорированного 51Сг. Механизм селективного высвобождения гистамина требует энергетических затрат. Необходимая энергия вырабатывается в тучной клетке путем гликолиза и окислительного фосфорилирования. Неселективные либераторы высвобождают гистамин без энергетических затрат, путем разрушения, а не активации клетки [4].

Многие селективные либераторы являются соединениями, в состав которых входят периодически чередующиеся заряженные группы. Неиммунологические активаторы действуют независимо от IgE, IgG и их рецепторов. Действие их зависит от энергетического обеспечения и от ионов кальция (Са2+) и связано с активацией мембранных липидов. Небольшая часть неиммунологических активаторов клеток действует, по-видимому, независимо от рецепторных участков мембран. Так, кальциевые ионофоры переносят на себе через плазматическую мембрану ионы Са2+, незначительного повышения которых достаточно для запуска секреторных процессов в мембране тучной клетки. Учитывая то обстоятельство, что в мембранах клеток представлены отрицательно заряженные детерминанты, кажется логичной гипотеза о ведущей роли в запуске секреции взаимодействия положительно заряженных групп таких активаторов с противоположно заряженными участками мембран, связанных с мембраной Са2+. Кроме того, для проявления у химического вещества способности к активации клеток важно наличие определенной конформационной структуры. Наличие КН2-групп придает веществу свойства более активных либераторов гистамина.

Таким образом, имеющиеся данные позволяют предположить, что для любого вида активации клетки необходимо сочетание двух событий:

- фиксации липофильного участка молекулы активатора клеток в мембране;

- взаимодействия противоположно заряженных отдаленных друг от друга участков активатора и клеточной мембраны.

При этом происходит как бы "замыкание" цепи участка активатора и взаимодействующей с ней мембраны. В таком "замкнутом" участке клетки возможны переброска электронов, изменение диэлектрических характеристик рецепторных участков мембраны и связанных с ней ферментов, запускающих процесс биохимических реакций, необходимых для секреторного процесса [4].

5

[гиена и санитария 3/2013

Стадии развития аллергической реакции

ft

Активация и дегрануляция тучных клеток

П Высвобождение

ПАТОХИМИЧЕСКАЯ СТАДИЯ медиаторов

Рис. 2. Стадии развития аллергической реакции.

Существуют вещества, которые могут вызывать эффекты как аллергической, так и неаллергической гиперчувствительности и тем самым играть важную роль в течении заболевания. Известны разнообразные клинические проявления аллергических заболеваний, обусловленных неаллергическими эффектами в ответ на действие многих физиологически активных соединений. Причем активировать клетки-мишени аллергических реакций могут как сами попадающие в организм вещества (пищевые продукты и пищевые добавки, лекарственные препараты, полимерные соединения), так и активные промежуточные продукты их метаболизма. Схожесть клинических проявлений аллергических и неаллергических реакций объясняется участием в них одних и тех же медиаторов.

В основе клинической картины заболеваний, связанных с НГ, лежит развитие таких патологических процессов, как повышение проницаемости сосудов, отек, воспаление, спазм гладкой мускулатуры, разрушение клеток крови [2]. Они проявляются в виде круглогодичного ринита, отека Квинке, крапивницы, контактного дерматита, периодических головных болей, нарушения функции желудочно-кишечного тракта (метеоризм, боли в животе, тошнота, рвота, диарея), бронхиальной астмы, сывороточной болезни, анафилактоидного шока, а также избирательного поражения отдельных органов (гастрит, энтерит, васкулит, миокардит, нарушения сердечного ритма и др.).

Для диагностики реакций неаллергической гиперчувствительности (рис. 3) были предложены цитометрический аллергенстимулирующий клеточный тест (ЦАСК-тест) и клеточный тест высвобождения медиаторов (FLOW-CAST и EK-CAST). В 2002 г. A.L. DeWeck, M.L. Sanz показали, что при активации базофилов с помощью аллергена на их поверхности происходит экспрессия CD63 АГ [7, 8]. При ЦАСК-тесте

Химические факторы i Базофилы

I

Либерация медиаторов неаллергической гиперчувствительности из базофилов

Либерация медиаторов неаллергической гиперчувствительности

Способы изучения:

1. Измерение гистамина [7, 9]

2. Экспрессия CD-63 [7, 8]

3. Лейкотриены [7-9]

Рис. 3. Возможные способы изучения высвобождения медиаторов неаллергической гиперчувствительности из базофилов при действии химических либераторов.

(FLOW-CAST) используют двойную метку, выделяют лейкоциты и инкубируют их со стимулирующим буфером и аллергеном, анти- IgE-моноклональные антитела (МАТ) с флюоресцентной меткой для идентификации базофилов, после чего добавляют CD63 МАТ и на поверхности базофилов определяют экспрессию CD63 АГ методом проточной цитометрии. Клеточный тест высвобождения медиаторов (ЕК-CAST) основан на определении сульфолейкотриенов (LTC4, LTD4, LTE4), продуктов распада арахидоно-вой кислоты, трансформированного 5-липогеназой и глутатион-С-трансферазой после воздействия аллергенов на клетки [8, 9].

Особую значимость изучение НГ приобретает в гигиене окружающей среды, в частности при изучении вопроса о формировании состояния химической сенсибилизации в ответ на контакт организма человека с химическими загрязнителями. При отсутствии иммунологических механизмов формирования указанного состояния термин "сенсибилизация" должен быть заменен понятием "неаллергическая гиперчувствительно сть".

Анализ литературы показывает, что в методическом плане вопросы нормирования химических веществ по эффектам аллергической и неаллергической гиперчувствительности практически не решены и требуют скорейшей разработки. Имеющиеся в этом плане данные литературы крайне разноречивы. Большинство авторов представляют исследования с использованием выборочных тестов по оценке аллергоопасности ксенобиотиков, что позволяет судить лишь об отдельных типах аллергических реакций.

В связи с этим особое внимание должно быть уделено ранее созданным в гигиене классификаторам промышленных аллергенов [5] и тем доказательствам, которые подтверждают способность этих веществ к стимуляции развития контактного дерматита, крапивницы и других заболеваний, схожих по симптомам с истинными аллергическими реакциями. При отсутствии данных о наличии иммунологической стадии в развитии реакции гиперчувствительности на ряд химических веществ, перечисляемых в этих классификаторах (например, амины, полиамины, антибиотики, пестициды, фторсодержащие, хлорорганические соединения и др.), употребление термина "промышлен-

6

ный аллерген" по отношению к ним не представляется достаточно обоснованным.

Значимость пересмотра некоторых терминологических неточностей имеет прямой выход на практику эколого-гигиенических исследований рисков формирования неаллергической гиперчувствительности к химическим факторам окружающей среды, на создание защиты мембран клеток-мишеней от действия неблагоприятных ФОС на основе нанотехнологических методов с последующей разработкой нового научного направления по профилактике формирования состояния НГ среди населения, проживающего в зонах с высокой химической нагрузкой.

Актуальность обсуждения проблемы ранней диагностики НГ в гигиенических исследованиях продиктована прежде всего отсутствием в современной медицине как надежных методов выявления и профилактики указанных состояний, так и возможности нормирования факторов окружающей среды по их способности вызывать состояние неаллергической гиперчувствительности среди лиц с повышенной реактивностью.

В связи с этим изучение механизмов формирования состояния гиперреактивности, возникновения гиперчувствительности у человека на воздействие ФОС, разработка критериев донозологической диагностики этих состояний - важные этапы на пути создания надежной системы управления рисками при воздействии на организм человека различных химических, физических, биологических и алиментарных факторов.

Литер атура

1. Адо А.Д. Общая аллергология. М.: Медицина; 1978.

2. Зайков С.В. Псевдоаллергия и истинная аллергия: в чем сходство и различия? Медицинская газета "Здоровье Украины". 2008; 16/1: 56-8.

3. ФедосееваВ.Н., ПорядинГ.В., КовальчукЛ.В., ЧередеевА.Н., Лусс Л.В., Скороход Н.И. Руководство по аллергологии и клинической иммунологии. Львов; 1997.

4. Федосеева В.Н., Рахманин Ю.А. Экологические аспекты гиперреактивности организма к факторам окружающей среды. М.; 2012. 188 с.

5. Классификация промышленных аллергенов: критерии и перечень-классификатор: Методические рекомендации. М.; 2004. 31 с.

6. van Cauwenberge P. Изменение номенклатуры: мода или необходимость? Цит. по: http://www.rhinology.ru

7. Sabbah A., Drouet M, Sainte-Laudy J., Lauret M.G., Loiry M. Apport de la cytometrie en flux dans le diagnostic allergologique. Allerg. Immunol.(Paris). 1995; 29(1): 15-21.

8. Sanz M.L., Gamboa P.M., De Week A.L. Clinical evaluation of in vitro tests in diagnosis of immediate allergic reactions to be-talactam antibiotics. Allergy Clin. Immunol. Int.2002; 14 (5): 185-93.

9. Siraganian H.P. Histamine secretion from mast cells and basophils. Trends Pharmacol. Sci. 1983; 4: 432-7.

References

1. Ado A.D. General allergology. Moscow: Meditsina; 1978 (in Russian).

2. Zaykov S.V Pseudo-allergy and true allergy: in what similarity and distinctions? Medical newspaper "Zdorov’e Ukrainy". 2008; 16/1: 56-8 (in Russian).

3. Fedoseeva V.N., Poryadin G.V., Koval’chuk L.V., Cheredeev A.N., LussL.V., SkorokhodN.I. Guide to allergology and clinical immunology. Lviv; 1997(in Russian).

4. Fedoseeva V.N., Rakhmanin Yu.A. Ecological aspects of hyperreactivity of an organism to environment factors. Moscow; 2012. 188 (in Russian).

5. Classification of industrial allergens: criteria and list qualifier: Methodical recommendations. Moscow; 2004. 31(in Russian).

6. van Cauwenberge P. Nomenclature change: fashion or need? It is quoted on: http://www.rhinology.ru

7. Sabbah A., Drouet M., Sainte-Laudy J., Lauret M.G., Loiry M. Apport de la cytometrie en flux dans le diagnostic allergologique. Allerg. Immunol.(Paris). 1995; 29(1): 15-21.

8. Sanz M.L., Gamboa P.M., De Week A.L. Clinical evaluation of in vitro tests in diagnosis of immediate allergic reactions to betalac-tam antibiotics. Allergy Clin. Immunol. Int.2002; 14 (5): 185-93.

9. Siraganian H.P. Histamine secretion from mast cells and basophils. Trends Pharmacol. Sci. 1983; 4: 432-7.

Поступила 08.06.12

7