МНОГОКАМЕРНЫЙ КОНТЕЙНЕР
MULTICHAMBER CONTAINER

Настоящее изобретение относится, главным образом, к медицинским растворам, к контейнерам для хранения медицинских растворов и к кислородным индикаторам для выявления присутствия кислорода в медицинском контейнере. Более конкретно, настоящее изобретение относится к готовым для использования трехкомпонентным композициям для парентерального питания определенных групп пациентов, особенно, групп с ограничением приема жидкости, к контейнерным системам для длительного хранения и селективного введения указанных композиций и к кислородным индикаторам для указанных контейнерных систем. Более конкретно, настоящее изобретение относится к указанным композициям, которые хранятся в гибких контейнерах, имеющих множество камер для изолированного длительного хранения различных питательных компонентов композиций, к кислородным индикаторам, предупреждающим медицинских работников о рискованном присутствии кислорода в контейнере, и к контейнерам, облегчающим селективное стерильное смешивание в готовую для инфузии композицию и введение указанной композиции. Еще более конкретно, изобретение относится к многокамерным контейнерам, позволяющим осуществлять селективное смешивание двух или более растворов, содержащихся в камерах, таких как питательные растворы жиров, углеводов, аминокислот и электролитов, и к кислородным индикаторам, способным выдерживать тепловую стерилизацию и имеющим приемлемые характеристики хранения.
Медицинские растворы, такие как питательные растворы для парентерального и энтерального питания, растворы для диализа, фармакологические растворы и химиотерапевтические растворы, обычно хранят в различных контейнерах, изготовленных из стекла или пластика. Несмотря на то, что стеклянные контейнеры имеют множество преимуществ, таких как непроницаемость для газов и практически полная совместимость с медицинскими растворами, стеклянные контейнеры тяжелые, легко разбиваются, трудны в обращении и могут высвобождать алюминий в растворы. В результате все больше и больше медицинских растворов хранят в пластиковых контейнерах. Гибкие контейнеры, такие как пакеты, изготовленные из пластиковых пленок, получают все большее распространение.
Часто назначение врача пациенту состоит из компонентов, которые не будут совместимыми для периодов длительного хранения. Одним из способов для преодоления указанного ограничения является комбинирование или смешивание компонентов непосредственно перед введением. Указанное смешивание можно осуществлять вручную или с помощью автоматического аппарата для перемешивания. Однако указанный способ комбинирования отнимает много времени, может сопровождаться ошибками в составлении композиции и увеличивает риск контаминации конечной смеси.
Для того, чтобы преодолеть недостатки несовместимости при длительном хранении и уменьшить риски при изготовлении смеси, можно изготавливать гибкие контейнеры с множеством камер для отдельного хранения медицинских растворов. Указанные пакеты изготавливаются с хрупкими соединениями или легкоотслаивающимися перемычками, которые предусматривают смешивание всего содержимого камер путем манипулирования с соединениями или перемычками. Недостатком использования указанных многокамерных контейнеров является то, что имеет место ограничение состава, который обеспечивается имеющимися компонентами и пропорциональными количествами, которые находятся в различных камерах. В случае, когда необходимо соответствие потребностям различных групп пациентов, особенно, групп с ограничением приема жидкости, указанное ограничение может затруднять возможность использования указанных контейнеров, бывает необходимо использовать только часть содержимого указанного контейнера или хранить множество вариантов указанных контейнеров.
Как было описано ранее, гибкие контейнеры, имеющие множество камер, такие как многокамерные пакеты, имеют средства разделения, которые позволяют осуществлять коммуникацию и смешивание отдельно хранящихся компонентов или растворов. В некоторых указанных многокамерных контейнерах используются хрупкие клапаны, в то время как в других используется линия с насечками или линия наименьшего сопротивления в барьере, разделяющем камеры, которые обеспечивают смешивание отдельно хранящихся компонентов. В других случаях используются отрывные полоски или отрывные язычки. Более выгодными многокамерными контейнерами с точки зрения стоимости и простоты использования являются контейнеры такого типа, который включает в себя легкоотслаивающиеся перемычки, сформированные тепловым или радиочастотным запаиванием двух листков термопластичного материала, которые составляют гибкий пакет, для ограничения множества внутренних камер. Тепловое запаивание создает барьер, который является устойчивым к случайному вскрытию, но открывается при целенаправленном воздействии. Указанные типы многокамерных контейнеров описаны в патенте США № 6319243, который включен в настоящий документ в качестве ссылки.
Пластиковые контейнеры, такие как те, которые только что обсуждались, однако, также могут создавать проблемы, которые необходимо решать. Одной возможной проблемой является то, что тепловая стерилизация, такая как автоклавирование, может воздействовать на некоторые пластические материалы, использованные для изготовления контейнера и/или перемычки, полученные тепловым запаиванием, которые отделяют камеры друг от друга. Другой возможной проблемой является то, что некоторые пластики являются проницаемыми для атмосферного кислорода и могут неадекватно защищать чувствительные к кислороду растворы или компоненты. Еще одной проблемой является то, что некоторые жирорастворимые или липофильные растворы или компоненты могут быть не совместимы с определенными пластиками. Например, жировые композиции, такие как жировые эмульсии, используемые для парентерального питания, нельзя хранить в определенных пластиках, поскольку они могут вымывать некоторое количество пластика из контейнера. Жировая эмульсия будет загрязнена, а целостность пластиковых контейнеров может быть нарушена.
Жировые эмульсии обычно представляют собой один компонент раствора для парентерального питания (PN, ПП). Трехкомпонентные композиции для парентерального питания используются для обеспечения пациента всеми требующимися ему питательными компонентами. Указанные композиции для ПП включают в себя также углеводный компонент, аминокислотный компонент, витаминные, микроэлементные и электролитные компоненты. В силу наличия различных видов несовместимости, питательные компоненты композиций для ПП представляют собой главные примеры медицинских растворов, которые нельзя хранить длительное время в виде смеси в состоянии, готовом для использования. Их можно объединять только на короткий период времени перед введением.
Отдельные составляющие каждого компонента должны определяться рекомендуемыми требованиями к питанию для определенной категории пациентов. Например, композиции для ПП взрослых пациентов могут иметь составляющие в каждом компоненте или по меньшей мере количества каждой составляющей, отличающиеся от таковых в композициях для ПП детей. Помимо этого, изготовление отдельных компонентов композиций для ПП недоношенных детей, новорожденных или детей раннего возраста представляет уникальные проблемы. Одна из них заключается в том, что объем жидкости, который можно ввести инфузией указанным пациентам, относительно мал. Обеспечить все желательные компоненты в таком малом объеме крайне трудно. Например, пределы концентраций для отдельных составляющих растворов определенных компонентов должны быть строго ограничены. Помимо этого, некоторые отдельные составляющие являются взаимозависимыми или несовместимыми, если присутствуют в определенных формах и концентрациях. Например, широта приемлемых пределов концентраций магния для недоношенного ребенка составляет приблизительно 0,2 ммоль. Иными словами, различие между наименьшей приемлемой концентрацией магния и наивысшей приемлемой концентрацией магния составляет 0,2 ммоль. Кроме того, существует ограничение для количества хлорида, которое может перенести недоношенный ребенок; таким образом, в попытке обеспечить требующееся количество некоторых электролитов, таких как магний и кальций, в виде хлорида, максимум хлорида может быть превышен. Помимо этого, электролиты, такие как кальций и фосфат, могут быть несовместимыми при определенных уровнях концентраций.
При хранении компонентов композиции для ПП в однокамерном или многокамерном пластиковом контейнере также возникают уникальные проблемы. Как уже обсуждалось выше, жировой компонент является несовместимым с определенными пластиками. Кроме того, некоторые из компонентов являются чувствительными к кислороду, который может проникать через некоторые пластики. Внешние обертки или внешние пакеты обычно используют для ограничения способности кислорода проникать в многокамерные контейнеры; однако, внешняя обертка все же может позволять малым количествам кислорода диффундировать через нее. Помимо этого, во внешней обертке может образовываться утечка, что позволит избыточному количеству кислорода воздействовать на контейнер. Подобная протечка может быть не видна, и необходимо наличие индикатора, указывающего медицинскому работнику на присутствие кислорода. Несмотря на то, что индикаторы кислорода существуют, они оказываются не способными выдерживать тепловую стерилизацию и должным образом функционировать после длительного хранения. Иными словами, индикатор кислорода должен быть способен указывать на наличие кислорода (окисленная форма или положительный результат), например, изменением цвета, который отличается от состояния, указывающего на отсутствие кислорода (восстановленная форма или отрицательный результат). Дополнительно, окисленные и восстановленные цвета индикатора не должны обесцвечиваться или изменяться после длительного хранения, чтобы не создавать неуверенности в результате.
Помимо этого, определенные аминокислоты с тиоловой функцией, такие как цистеин или ацетилцистеин, могут образовывать сероводород в качестве продукта разложения во время стерилизации. Избыточный уровень сероводорода может отрицательно воздействовать на некоторые из питательных компонентов. Более того, в то время как все отдельно хранящиеся компоненты смешивают для получения конечной композиции для ПП перед введением, имеются обстоятельства, когда нежелательно включать один или более компонентов, находящиеся в одной из камер, в конечный раствор. Например, может быть желательным не включать жировой компонент в конечный раствор для детей с септическим статусом, нарушениями свертывания крови, высоким уровнем билирубина, или по другим причинам.
Таким образом, существует потребность в гибком многокамерном контейнере, который облегчает селективное вскрытие одного, а не другого хрупкого барьера, не всех хрупких барьеров или хрупких барьеров последовательно.
Существует также потребность в отдельных компонентах композиции для ПП, которые соответствуют рекомендуемому объему и требованиям к питанию для определенных групп пациентов и, в частности, для новорожденных или детей раннего возраста на различных стадиях развития.
Помимо этого, существует потребность в средствах обеспечения надежного индикатора, что атмосферный кислород мог контаминировать содержимое контейнера, низкого уровня сероводорода в случае, если композиция содержит цистеин или производные аминокислоты, и в поглотителе кислорода для устранения остаточного кислорода во внешнем пакете. Было бы желательным обеспечить поглотители и/или индикаторы, которые могут выдерживать тепловую стерилизацию и длительное хранение и сохранять способность показывать, что контейнер подвергается воздействию неприемлемого количества кислорода.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Один аспект настоящего изобретения относится к гибкому контейнеру для хранения медицинских продуктов. Гибкий контейнер включает в себя множество смежных камер; первая камера расположена с одного бокового конца контейнера, вторая камера расположена с противоположного бокового конца контейнера, и по меньшей мере одна дополнительная камера расположена между первой и второй камерами; первый хрупкий барьер отделяет первую камеру от по меньшей мере одной дополнительной камеры, а второй хрупкий барьер отделяет вторую камеру от по меньшей мере одной дополнительной камеры; по меньшей мере два порта расположены на одном конце контейнера; каждый порт обеспечивает сообщение по текучей среде с другой одной из первой, второй и по меньшей мере одной дополнительной камер; и продольная длина по меньшей мере одной дополнительной камеры значительно меньше, чем по меньшей мере одна из продольной длины первой и второй камеры.
В первом аспекте настоящего изобретения описан гибкий контейнер, в котором продольная длина по меньшей мере одной дополнительной камеры может быть значительно меньше, чем продольная длина и первой и второй камер.
В первом аспекте настоящего изобретения описан гибкий контейнер, в котором продольная длина одной из первой и второй камер может быть значительно меньше, чем продольная длина по меньшей мере одной дополнительной камеры.
В первом аспекте настоящего изобретения описан гибкий контейнер, в котором продольная длина одной из первой и второй камер может быть равной продольной длине по меньшей мере одной дополнительной камеры.
В первом аспекте настоящего изобретения описан гибкий контейнер, в котором контейнер может иметь форму пакета и может состоять из многослойного полимерного материала.
В первом аспекте настоящего изобретения описан гибкий контейнер, в котором первый и второй хрупкие барьеры могут представлять собой легкоотслаивающиеся перемычки.
В первом аспекте настоящего изобретения описан гибкий контейнер, который может дополнительно включать в себя часть для подвешивания на конце, противоположном по меньшей мере двум портам.
В первом аспекте настоящего изобретения описан гибкий контейнер, который может дополнительно включать в себя три порта, причем каждый порт обеспечивает сообщение по текучей среде с другой одной из первой, второй и по меньшей мере одной дополнительной камер.
В первом аспекте настоящего изобретения описан гибкий контейнер, который может дополнительно включать в себя часть для подвешивания, определяющую самую верхнюю границу первой, второй и по меньшей мере одной дополнительной камеры.
В первом аспекте настоящего изобретения описан гибкий контейнер, который может дополнительно включать в себя компонент парентеральной композиции для пациентов с ограничением приема жидкости в каждой из первой, второй и по меньшей мере одной дополнительной камер, в котором один из компонентов включает в себя цистеин.
В первом аспекте настоящего изобретения описан гибкий контейнер, который может дополнительно включать в себя часть для подвешивания, имеющую отверстие для подвешивания контейнера на стойке или крючке.
Второй аспект настоящего изобретения относится к многослойному гибкому контейнеру для хранения медицинских продуктов. Многослойный гибкий контейнер включает в себя: первый конец и второй конец; первая камера расположена с одного бокового конца контейнера, третья камера расположена с противоположного бокового конца контейнера и вторая камера расположена между первой и третьей камерами; первый хрупкий барьер между первой и второй камерами и второй хрупкий барьер между второй и третьей камерами; первый порт, расположенный на втором конце контейнера и обеспечивающий сообщение по текучей среде с другой одной из первой и второй камер, и второй порт, расположенный на втором конце контейнера и обеспечивающий сообщение по текучей среде с третьей камерой; часть для подвешивания, проходящую от первого конца контейнера, причем часть для подвешивания определяет границу каждой из первой, второй и третьей камер, при этом часть для подвешивания проходит по направлению ко второму концу на значительно большее расстояние по отношению по меньшей мере ко второй камере, чем любая другая из оставшихся по меньшей мере одной второй камеры.
В качестве второй особенности настоящего изобретения описан многослойный гибкий контейнер, в котором часть для подвешивания может проходить по направлению ко второму концу на значительно большее расстояние по отношению ко второй камере и одной из первой и третьей камеры, чем другая из первой и третьей камер.
В качестве второй особенности настоящего изобретения описан многослойный гибкий контейнер, в котором скатывание в рулон многослойного гибкого контейнера, начиная с первого конца, может активировать одну из первой и второй легкоотслаивающихся перемычек, до активации другой из первой и второй легкоотслаивающихся перемычек.
В качестве второй особенности настоящего изобретения описан многослойный гибкий контейнер, в котором первый и второй хрупкие барьеры могут представлять собой легкоотслаивающиеся перемычки.
В качестве второй особенности настоящего изобретения описан многослойный гибкий контейнер, который дополнительно может включать в себя третий порт, обеспечивающий сообщение по текучей среде с другой из первой и второй камер.
В качестве второй особенности настоящего изобретения описан многослойный гибкий контейнер, в котором часть для подвешивания может включать в себя отверстие для подвешивания контейнера на стойке или крючке.
Третий аспект настоящего изобретения относится к гибкому многослойному пакету для хранения и смешивания медицинских продуктов. Многослойный пакет включает в себя: верхнюю часть, нижнюю часть, первую и вторую боковые стороны; первую камеру, вторую камеру и третью камеру; первый хрупкий барьер, отделяющий друг от друга первую и вторую камеры, и второй хрупкий барьер, отделяющий друг от друга вторую и третью камеры; и по меньшей мере два порта, располагающиеся на нижней части; причем каждый порт обеспечивает доступ к различной одной из первой, второй и третьей камер; в котором первая, вторая и третья камеры устроены таким образом, что скатывание пакета в рулон, начиная с верхней части, активирует один из первого и второго хрупких барьеров, до активации другого из первого и второго хрупких барьеров.
В третьем аспекте настоящего изобретения описан гибкий многослойный пакет, в котором первый и второй хрупкие барьеры могут представлять собой легкоотслаивающиеся перемычки.
Четвертый аспект настоящего изобретения относится к гибкому многослойному пакету для хранения и смешивания медицинских продуктов. Гибкий многослойный пакет включает в себя: верхнюю часть, нижнюю часть, левую и правую стороны; первую камеру, вторую камеру и третью камеру; множество хрупких барьеров, отделяющих друг от друга первую, вторую и третью камеры; и по меньшей мере два порта, располагающихся на нижней части; причем каждый порт обеспечивает доступ к различной одной из первой, второй и третьей камер; причем первая, вторая и третья камеры устроены таким образом, что скатывание пакета в рулон, начиная с точки пересечения верхней части и одной из левой и правой сторон, позволяет последовательно активировать хрупкие барьеры.
В четвертом аспекте настоящего изобретения описан гибкий многослойный пакет, в котором первый и второй хрупкие барьеры могут представлять собой легкоотслаивающиеся перемычки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1 представляет собой вид сверху одного варианта 300 мл контейнера по настоящему изобретению.
Фиг.2 представляет собой поперечный разрез контейнера с фиг.1.
Фиг.3 показывает типичный способ скатывания в рулон для открывания всех перемычек контейнера, имеющего множество камер.
Фиг.4 представляет собой вид сверху контейнера с фиг.1 после активации легкоотслаивающихся перемычек.
Фиг.5 представляет собой вид сверху одного варианта 500 мл контейнера по настоящему изобретению.
Фиг.6 представляет собой вид сверху одного варианта 1000 мл контейнера по настоящему изобретению.
Фиг.7 представляет собой вид сверху другого варианта контейнера по настоящему изобретению.
Фиг.8 представляет собой вид сверху другого варианта контейнера по настоящему изобретению.
Фиг.9 представляет собой вид сверху другого варианта контейнера по настоящему изобретению.
Фиг.10 представляет собой поперечный разрез одного варианта гибкого пленочного материала, использованного для изготовления контейнера по настоящему изобретению.
Фиг.11 представляет собой поперечный разрез одного варианта гибкого пленочного материала, использованного для изготовления внешнего пакета по настоящему изобретению.
Фиг.12 представляет собой график, представляющий зависимость единиц спектральной поглощательной способности от времени в первом и втором варианте кислородного индикатора, хранившегося при трех различных температурных условиях.
Фиг.13 представляет собой график оптических плотностей одного варианта кислородного индикатора по настоящему изобретению.
Фиг.14 представляет собой график, представляющий зависимость единиц спектральной поглощательной способности от времени одного варианта кислородного индикатора по настоящему изобретению, подходящий для экспоненты.
Фиг.15 представляет собой график, представляющий зависимость единиц спектральной поглощательной способности от времени одного варианта кислородного индикатора по настоящему изобретению, хранившегося при трех различных температурных условиях.
Фиг.16 показывает цвета восстановленной формы образцов кислородного индикатора по настоящему изобретению, хранившихся при 25°С/40% ОВ и классифицированных по стандартам Pantone.
Фиг.17 показывает цвета восстановленной формы образцов кислородного индикатора по настоящему изобретению, хранившихся при 30°С/35% ОВ и классифицированных по стандартам Pantone.
Фиг.18 показывает цвета восстановленной формы образцов кислородного индикатора по настоящему изобретению, хранившихся при 40°С/25% ОВ и классифицированных по стандартам Pantone.
Фиг.19 показывает цвета восстановленной формы образцов кислородного индикатора по настоящему изобретению после освещения 2000 люкс лампой дневного света в течение 30 дней при 25°С и классифицированных по стандартам Pantone.
Фиг.20 показывает цвета окисленной формы образцов кислородного индикатора по настоящему изобретению, хранившихся при 25°С/40% ОВ и классифицированных по стандартам Pantone.
Фиг.21 показывает цвета окисленной формы образцов кислородного индикатора по настоящему изобретению, хранившихся при 30°С/35% ОВ и классифицированных по стандартам Pantone.
Фиг.22 показывает цвета окисленной формы образцов кислородного индикатора по настоящему изобретению, хранившихся при 40°С/25% ОВ и классифицированных по стандартам Pantone.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном варианте осуществления настоящего изобретения описан гибкий многокамерный контейнер для раздельного хранения медицинских растворов перед использованием, который облегчает селективную активацию хрупких барьеров, отделяющих камеры друг от друга. Контейнер предпочтительно изготовлен таким образом, что позволяет хранить водные или жировые композиции без проблем вымывания, обсуждавшихся выше, и облегчает селективное открытие хрупких барьеров, отделяющих камеры друг от друга.
Фиг.1 иллюстрирует один вариант многокамерного контейнера по настоящему изобретению. Предпочтительно, контейнер 10, который изготовлен в виде пакета, включает в себя три смежные камеры или камеры 12, 14 и 16. Камера 12 располагается с латерального или бокового конца 18, а камера 16 располагается с противоположного латерального или бокового конца 20. Три камеры 12, 14 и 16 предпочтительно разработаны таким образом, чтобы содержать в себе водные растворы и/или жировые эмульсии. Как показано на фиг.1, контейнер 10 имеет общую вместимость 300 мл, с камерой 12, имеющей вместимость 80 мл, с камерой 14, имеющей вместимость 160 мл, и с камерой 16, имеющей вместимость 60 мл.
Предпочтительно, хрупкие барьеры или открывающиеся перемычки 22 и 24 используются для отделения камер друг от друга. Фиг.2 показывает поперечный разрез контейнера 10 и иллюстрирует, каким образом открывающиеся перемычки 22, 24 отделяют друг от друга композиции, содержащиеся в камерах 12, 14, 16. Открывающиеся перемычки могут быть в форме легкоотслаивающихся перемычек или хрупких перемычек. Открывающиеся перемычки позволяют хранить композиции раздельно и смешивать их непосредственно перед введением, что позволяет в одном контейнере хранить композиции, которые не должны храниться в виде смеси в течение длительного периода времени. Вскрытие перемычек обеспечивает сообщение между камерами и смешивание содержимого соответствующих камер. Несмотря на то, что контейнеры, имеющие хрупкие перемычки, известны специалистам, очень трудно, если не невозможно, селективно открывать только одну перемычку или не все перемычки при использовании обычного способа скатывания в рулон многокамерного пакета. Селективная активация перемычек является желательной, поскольку имеют место случаи, когда одна из композиций в содержащем три композиции контейнере не должная вводиться. Селективное открывание перемычек будет более подробно обсуждаться ниже.
Контейнер 10 также предпочтительно включает в себя порты 26, 28 и 30 на нижней части 32 контейнера, которые обеспечивают сообщение с камерами 12, 14 и 16, соответственно. Один или более портов могут быть сконструированы для использования в качестве дополнительного порта, позволяющего добавлять материалы, такие как микронутриенты, и/или могут быть сконструированы в качестве портов для введения. Предпочтительно, порт 28 представляет собой порт для введения и включает в себя мембрану, которую можно протыкать канюлей или заостренным наконечником устройства для введения, чтобы доставлять содержимое пациенту, а порт 26 служит для добавлений. В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения имеется два порта для введения 28, 30 таким образом, что смесь композиций, содержащихся в камерах 12, 14, такую как смесь аминокислотного раствора и раствора глюкозы, можно вводить отдельно от композиции, содержащейся в камере 16, такой как жировая эмульсия, или с другой скоростью, если это желательно. Разумеется, можно использовать любое количество портов. Кроме того, порты можно располагать по-разному; однако предпочтительно, чтобы порты доступа располагались на одном и том же конце контейнера, чтобы обеспечивать более эффективное изготовление и заполнение камер. В другом варианте осуществления настоящего изобретения одна из перемычек 22, 24 изготавливается открывающейся или отслаивающейся, в то время как вторая перемычка изготавливается постоянной. Это позволяет содержимому из двух камер перемешиваться, в то время как одна из камер остается постоянно изолированной. Смесь и отдельный раствор затем можно вводить по отдельности, не требуется селективная активация открывающихся перемычек. Затем обеспечиваются порты для введения на двух из камер таким образом, что один порт для введения предусмотрен, чтобы можно было вводить содержимое камеры, отделенной постоянной перемычкой, в то время как второй порт для введения предусмотрен, чтобы можно было вводить смесь.
На верхнем конце 34 контейнера 10, предпочтительно, противоположном концу 32, где располагается порт (порты) для введения, предусмотрена часть для подвешивания 36, в одном варианте показанная на фиг.1, которая представляет собой клапан (откидную часть), имеющий центрально расположенное отверстие 38 для подвешивания контейнера. Клапан 36 определяет границу 40 верхнего конца всех камер 12, 14 и 16. Центральная часть 42 клапана 36 для подвешивания предпочтительно проходит на значительное расстояние по направлению к нижнему концу 32 контейнера 10, более предпочтительно, приблизительно на одну четвертую продольной длины L контейнера 10, и, даже более предпочтительно, приблизительно на одну треть продольной длины L контейнера 10. Предпочтительно, клапан 36 проходит на большее расстояние по направлению к нижнему концу 32, по меньшей мере в области центральной камеры 14, и может также проходить на большее расстояние по направлению к нижнему концу 32 в области центральной камеры 14 и в области одной из остальных камер 12, 16. Указанная сверхпротяженность клапана 36 по отношению к камере 14 приводит к тому, что камера 14 имеет более короткую продольную длину, чем продольная длина камер 12, 16, располагающихся с латеральных или боковых концов. Продольная длина центральной камеры должна составлять приблизительно от двух третей до трех четвертей продольной длины по меньшей мере одной из камер, располагающихся на боковом конце. Указанная конфигурация позволяет осуществлять селективное вскрытие перемычек, что будет обсуждаться ниже. Продольную длину камер измеряют от их соответствующих верхних границ до их соответствующих нижних границ. В случае изогнутых границ или границ неправильной формы продольная длина представляет собой среднюю величину от продольных границ, замеренных непрерывно вдоль границы.
Перед тем как обратиться к тому, каким образом конфигурация камер 12, 14, 16 и/или клапана для подвешивания 36 облегчает селективное открывание перемычек 22, 24 между камерами, будет полезно описать типичный способ открывания перемычек 22, 24.
Фиг.3 иллюстрирует типичный способ скатывания в рулон для открывания перемычек 22, 24, чтобы смешивать содержимое камер 12, 14 и 16. Клапан 36 для подвешивания или верхний конец 34 скатывают в рулон сжимающими движениями. В многокамерных пакетах, в которых все камеры проходят практически на одно и то же расстояние от их соответствующих нижних границ до их соответствующих верхних границ, скатывание в рулон пакета будет создавать давление во всех камерах, что представляет собой слишком высокий риск непреднамеренной активации не той перегородки, которая требуется. Также в случае многокамерных пакетов, имеющих центральную камеру, которая проходит на большее расстояние от ее нижней границы, чем другие камеры, расположенные с боковых концов, скатывание в рулон пакета будет создавать давление в центральной камере и случайно активировать одну или более перемычек, отграничивающих центральную камеру. Многокамерные контейнеры по настоящему изобретению, однако, имеют расположение камер, которое облегчает селективную активацию перемычек.
В контейнере 10 камера 14 не проходит так далеко по направлению к верхнему концу 34, как камеры 12 и 16, т.е. продольная длина камеры 14 составляет около трех четвертей продольной длины оставшихся камер 12, 16; таким образом, скатывание в рулон пакета от верхнего конца 34 создает давление только в камерах 12 и 16. Для того, чтобы селективно активировать только одну из перемычек 22, 24, сжимают только концевую камеру, смежную с перемычкой, которую желательно активировать, продолжая скатывающее движение. Благодаря протяженности клапана 36 для подвешивания, в центральной камере 14 не создается давление, что предотвращает активацию или частичную активацию второй легкоотслаивающейся перемычки. Дальнейшее скатывание в рулон и сжатие камеры, располагающейся с противоположного бокового конца, будет активировать другую перемычку. При таком способе в контейнерах по настоящему изобретению возможна последовательная активация перемычек. Соответственно, композицию, которую время от времени можно не вводить, необходимо, следовательно, помещать в одну из камер, расположенных на боковых концах контейнера.
Конкретно, если пользователь желает активировать только перемычку 24, он может начинать скатывание в рулон пакета 10 на верхнем конце 34. Не подвергая давлению камеру 14, пользователь может сжимать пакет в месте расположения камеры 12. После того, как перемычка 24 была активирована, пользователь может прекратить скатывание и сжимание. Если пользователь желает активировать обе перемычки 22, 24, пакет 10 можно скатывать в рулон, начиная с верхнего конца 34, одновременно сдавливая обе концевые камеры 12, 16.
Если кратко обратиться к фиг.4, после того, как перемычки 18 и 20 были открыты, содержимое контейнера 10 можно смешать, манипулируя контейнером, а затем вводить пациенту, сначала подвесив пакет на крючок с помощью отверстия 38.
Используется также другая техника скатывания в рулон для активации перегородок в многокамерных пакетах. Если обратиться к фиг.1, в указанной технике также используется скатывающее движение, за исключением того, что вместо начала скатывания с верхнего конца 34, контейнер 10 можно скатывать, начиная с одного из углов верхнего конца 44, 46. И снова, в многокамерных пакетах, в которых все камеры проходят практически на одно и то же расстояние от нижней части, т.е. имеют практически одинаковую продольную длину, или в пакетах, имеющих центральную камеру, которая проходит на большее расстояние от нижнего конца до верхнего конца, чем другие камеры, расположенные с концов, т.е. центральную камеру, имеющую продольную длину больше, чем у одной из остальных камер, скатывание в рулон пакета с угла создает слишком большое давление на центральную камеру, что представляет собой риск непреднамеренной активации не той перегородки, которая требуется. Использование указанного способа скатывания с контейнерами по настоящему изобретению не приведет к активации не той перегородки, которая требуется, или по меньшей мере указанная активация будет наблюдаться не слишком часто.
При таком расположении камер, как в контейнере 10, селективную активацию перемычки 24 с использованием техники скатывания с угла осуществляют следующим образом. Контейнер 10 скатывают в рулон, начиная с угла 44. Скатывание должно продолжаться до тех пор, пока в камере 12 не создастся давление, достаточное для активации перемычки 24. Камеру 12 также можно сжимать, чтобы предотвратить чрезмерное скатывание контейнера. Поскольку камера 14 не простирается по направлению к верхнему концу 34 настолько далеко как камера 12, скатывание является недостаточным для создания давления в камере 14 до степени, необходимой для активации перегородки 22 к тому времени, когда перемычка 24 активируется. Следовательно, если камера 14 проходила бы по длине контейнера так же далеко как камера 12, потребовалось бы гораздо больше внимания и предосторожностей, чтобы предотвратить непреднамеренное сдавливание камеры 14, если это вообще можно было осуществить.
Два других варианта контейнера по настоящему изобретению показаны на фиг.5 и 6. Контейнеры 110 и 210, показанные на фиг.5 и 6, соответственно, также включают в себя три камеры 112, 114 и 116 и 212, 214 и 216 соответственно. Контейнеры 110 и 210 изготовлены из тех же материалов и с использованием сходных способов, что и контейнер 10. Единственным существенным отличием является размер и вместимость контейнеров 10, 110 и 210. Как показано на фиг.5, в предпочтительном варианте контейнер 110 имеет вместимость 500 мл, с камерой 112, имеющей вместимость 221 мл, камерой 114, имеющей вместимость 155 мл, и камерой 116, имеющей вместимость 124 мл.
Как показано на фиг.6, в предпочтительном варианте контейнер 210 имеет вместимость 1000 мл, с камерой 212, имеющей вместимость 392 мл, камерой 214, имеющей вместимость 383 мл, и камерой 216, имеющей вместимость 225 мл.
Контейнеры 110 и 210 также предпочтительно включают в себя легкоотслаивающиеся перемычки 122, 124 и 222, 224 соответственно, которые отделяют камеры друг от друга и позволяют открывать камеры для сообщения между камерами и смешивания содержимого соответствующих камер. Оба контейнера 110 и 210 также включают в себя клапан для подвешивания 136 и 236, имеющий отверстие для подвешивания 138 и 238, соответственно.
Как и контейнер 10, контейнеры 110 и 210 имеют часть для подвешивания или клапан, а также камеры, которые располагаются таким образом, чтобы облегчать активацию перемычек. Например, контейнеры 110, 210, оба, имеют клапаны 136, 236, которые проходят по направлению к нижним концам 132, 232 (приблизительно от одной четвертой до одной третьей продольной длины контейнера 110, 210), соответственно, дальше относительно центральных камер 114, 214. В результате большая часть площади камер 114, 214 имеет продольную длину, которая приблизительно на две трети - три четверти меньше продольной длины большей части их соответствующих камер 112, 116 и 212, 216, расположенных на боковых концах. Скатывание в рулон контейнеров 110, 210, начиная с верхних концов 134, 234 или с одного из углов 144, 146, 244, 246 соответственно, позволяет скатывать в рулон контейнеры 110, 210 и сжимать камеру, прилегающую к перегородке, которую желательно селективно активировать без ненужного давления на центральные камеры 114, 214, которое может вызвать непреднамеренную активацию другой перегородки.
Контейнеры 110 и 210 также включают в себя порты доступа 126, 128 и 130 и 226, 228 и 230 соответственно. Указанные порты изготовлены с использованием тех же материалов и аналогичных конструкций, как и порты доступа 26, 28 и 30. Для того, чтобы можно было использовать аналогичное оборудование для заполнения контейнеров 10, 110 и 210, предпочтительно размещать их так, чтобы они находились на одном и том же расстоянии друг от друга. Фиг.7, 8 и 9 иллюстрируют другие варианты многокамерного контейнера по настоящему изобретению. Контейнеры 310, 410, 510 включают в себя три смежные камеры 312, 314, 316 и 412, 414, 416 и 512, 514, 516 соответственно. Камеры 312, 412, 512 располагаются на латеральных или боковых концах 318, 418, 518 соответственно, а камеры 316, 416, 516 располагаются на противоположных латеральных или боковых концах 320, 420, 520. Часть для подвешивания 336 располагается на верхнем конце 334 и включает в себя отверстие 338 для подвешивания контейнера. Часть для подвешивания 336 обозначает верхнюю границу 340 камер 312, 314, 316. Камера 312 отделяется от камеры 314 легкоотслаивающейся перемычкой 324, а легкоотслаивающаяся перемычка 326 отделяет друг от друга камеры 314 и 316. Контейнер 410 также включает в себя легкоотслаивающиеся перемычки 424, 426, отделяющие камеру 412 от камеры 414 и камеру 414 от камеры 416 соответственно. Легкоотслаивающаяся перемычка 524 отделяет камеру 512 от камеры 514, а легкоотслаивающаяся перемычка 526 отделяет камеру 514 от камеры 516. Легкоотслаивающиеся перемычки позволяют осуществлять раздельное хранение отдельных композиций в камерах для последующего их смешивания перед введением.
Камера 314 имеет продольную длину, которая составляет приблизительно от двух третей до трех четвертей продольных длин обеих камер 312, 316, расположенных с боковых концов. Несмотря на то, что продольные длины камер 312, 316 равны, можно использовать длины, отличающиеся друг от друга. Селективная активация одной из легкоотслаивающихся перемычек 324, 326 возможна, если скатывать контейнер 310, начиная с верхнего конца 334, и сжимать камеру 312 или камеру 316 в зависимости от того, какую из легкоотслаивающихся перемычек 324, 326 желательно активировать.
Как показано на фиг.8, боковая камера 416 контейнера 410 имеет продольную длину, которая на две трети - три четверти меньше, чем продольная длина камеры 412, расположенной на противоположном боковом конце 418, и равна продольной длине боковой камеры 416. Камера 412, имеющая продольную длину, превышающую или равную продольной длине камеры 414, позволяет активировать легкоотслаивающуюся перемычку 424 без непреднамеренной активации легкоотслаивающейся перемычки 426 во время скатывания контейнера 410, начиная с верхнего конца 434.
Контейнер 510, показанный на фиг.9, включает в себя камеры 512, 514, 516, которые имеют разные величины продольной длины. Камера 512, расположенная на боковом конце, имеет продольную длину, которая приблизительно на двадцать пять - тридцать три процента больше, чем продольная длина камеры 514, которая, в свою очередь, имеет продольную длину, которая приблизительно на двадцать пять - тридцать три процента больше, чем продольная длина камеры 516. Скатывание в рулон контейнера 510, начиная с верхнего конца 534, позволяет осуществлять селективную активацию легкоотслаивающейся перемычки 524, 526 путем первоначального сжатия камеры 512 до активации перемычки 524. Продолжение скатывания начнет сдавливать камеру 514 до активации перемычки 526. Любая дополнительная камера, помещенная между камерой 512 и 514 и имеющая продольную длину меньше продольной длины камеры 512, но больше продольной длины камеры 514, или между камерой 514 и 516 и имеющая продольную длину меньше продольной длины камеры 514, но больше продольной длины камеры 516, может позволить осуществлять последовательную активацию перемычек, начиная с перемычки, являющейся границей камеры 512, и кончая перемычкой, являющейся границей камеры 516, когда контейнер скатывают, начиная с верхнего конца 534.
Предполагается, что одна или более камер могут содержать в себе нежидкие агенты, такие как твердое вещество в виде порошка или в кристаллической форме, и по меньшей мере одна камера будет содержать жидкость для растворения твердого вещества после установления сообщения между камерами.
Фиг.10 представляет собой поперечный разрез одного варианта пленки или листа 48, использованного для изготовления контейнера 10. Предпочтительно, лист 48 изготовлен из четырех слоев 50, 52, 54 и 56. Внешний слой 50 предпочтительно изготовлен из гибкого материала с высокой температурой плавления, более предпочтительно, из полиэфирного материала, такого как сополиэфир РССЕ. Указанный сополиэфир РССЕ продается компанией Eastman Kodak под торговым наименованием Ecdel 9965. Типичная толщина внешнего слоя 50 составляет приблизительно от 0,39 мил до 0,71 мил; реальная толщина внешнего слоя, показанного на фиг.3, составляет 0,55 мил.
Связующий слой 52 создан для скрепления первого слоя 50 с третьим слоем 54. Предпочтительно связующий слой представляет собой высокореактивный полимерный адгезив, такой как сополимер EVA, химически модифицированный малеиновой кислотой. Указанный материал продается компанией DuPont под торговым наименованием Bynel E-361. Связующий слой 52 может иметь различную толщину, например, от 0,20 мил до 0,60 мил, например, 0,40 мил.
Третий слой 54 предпочтительно представляет собой полимер, чувствительный к радиочастотам (RF), как сополимер EVA. Указанный материал продается компанией DuPont под торговым наименованием Elvax 3182-2. Предпочтительно, третий слой имеет толщину приблизительно от 5,56 мил до 6,84 мил, например, 6,20 мил.
Указанная пленка включает в себя также герметизирующий слой 56, состоящий из: 1) объемного полиолефина, который является термически стабильным при температурах, используемых для тепловой стерилизации, но плавится при температуре ниже температуры плавления наружного слоя; указанные полимеры представляют собой предпочтительно полипропилен-этиленовые сополимеры, такие как сорта Z9450 или 8650 от Total; и 2) термопластичного эластомера, который делает герметизирующий слой более гибким и устойчивым к свободным радикалам и обеспечивает герметизирующему слою две температуры плавления, причем эластомер имеет более низкое значение указанной температуры; указанные полимеры предпочтительно представляют собой стирол-этилен-бутен-стироловые блок-сополимеры, такие как Kraton G-1652 от Kraton polymers. Герметизирующий слой предпочтительно имеет толщину приблизительно от 1,28 мил до 1,92 мил, например, 1,60 мил. Герметизирующий слой 56 примыкает к внутренней стороне контейнера 10 (фиг.1) таким образом, что когда перемычка разрушается, обеспечивается сообщение между камерами.
Контейнер 10 изготавливают наложением двух листов друг на друга или складыванием одного листа или расплющиванием экструдированной трубки, если используется тубулярная экструзия. Фиг.10 показывает два листа 48 и 48а со слоем 56, контактирующим с соответствующим слоем 56а листа 48а. Листы 48 и 48а связаны друг с другом или сварены перманентно по периметру, формируя контейнер с учетом мест расположения портов доступа. Листы также связаны друг с другом на других участках, чтобы сформировать внешние контуры камеры, которая будет сформирована позже. Формируют перемычки с использованием термосваривания, чтобы создать множество камер.
Легкоотслаивающиеся перемычки формируют предпочтительно с использованием нагретого бруска для герметизации, чтобы нагреть и размягчить слой 56, но не сделать его жидким. Полученная когезионная связь развивается в результате контакта между листом 48 и листом 48а, но сплавления листов, которое может образовать перманентную связь, не наблюдается. Легкоотслаивающиеся перемычки можно формировать таким образом, чтобы потребовалась сила приблизительно от 16 до 21 Ньютона, чтобы открыть или активировать легкоотслаивающиеся перемычки - предпочтительно приблизительно 19 Н. Для того, чтобы получить указанную силу активации, температура бруска для герметизации будет варьировать в зависимости от материала, используемого для изготовления контейнера. Для пленки 48 брусок для герметизации можно нагревать до температуры приблизительно от 116 до 122°С, предпочтительно, приблизительно до 118°С. Следует отметить, что указанная температура может значительно меняться в зависимости от различных партий одного и того же пленочного материала, и что когезионная связь легкоотслаивающейся перемычки слегка упрочняется или усиливается тепловой стерилизацией.
Более подробное объяснение формирования легкоотслаивающейся перемычки приводится в патенте США № 6319243, который включен в настоящий документ в качестве ссылки.
На фиг.1 порты 26, 28 и 30 могут быть изготовлены с использованием любого количества способов и множества различных материалов. Порты можно изготавливать из трубки, полученной соэкструзией, из прозрачного материала PVC внутри, чтобы можно было осуществлять соединение с помощью растворителя с регулярными закрывающими системами из PVC. Альтернативно, можно использовать трубки не из PVC. Однако, если в одной из камер планируется размещение жира, например, в камере 16, то порт 30 предпочтительно изготавливают из материала, не содержащего PVC. Если в порт камеры, содержащей жир, не добавлен участок для введения, то порт более предпочтительно формировать из однослойной экструдированной трубки, имеющей следующий предпочтительный состав:
60% полипропилен Total 8473,
40% стирол-этилен-бутилен-стироловый сополимер Kraton G1652.
Указанный порт затем герметично запечатывают после заполнения камеры.
Если в порт камеры, содержащей жир, добавлен участок для введения, то порт более предпочтительно формировать из трехслойной соэкструдированной трубки, имеющей следующие предпочтительные составы:
Внешний слой (+/-330 мкм):
100% полипропилен Solvay Eltex PKS490
или
60% полипропилен Total 8473,
40% стирол-этилен-бутилен-стироловый сополимер Kraton G1652;
Средний слой (+/-170 мкм):
35% полипропилен Fortilene 4265,
25% полиэтилен Tafmer A4085,
10% стирол-этилен-бутилен-стироловый сополимер Kraton FG1924,
10% полиамид Macromelt TPX16-159,
20% EVA Escorene UL00328
или
50% стирол-этилен-бутилен-стироловый сополимер Kraton G1660,
38% полиэфир DuPont Hytrel 4056,
10% EVA AT Plastic Ateva 2803G,
2% полипропилен Total 6232;
Внутренний слой (+/-330 мкм):
50% EVA Escorene UL00119,
50% EVA Escorene UL00328
или
50% EVA Ateva 2803G,
50% EVA Ateva 1807G.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения некоторые или все порты 22, 24 и 26 могут быть изготовлены из материала, не являющегося PVC, такого как описанная выше композиция.
Пример 1
Осуществляли сравнение 300 мл многокамерного контейнера по настоящему изобретению, который наилучшим образом представлен контейнером 10, с имеющимся в продаже многокамерным контейнером, который по всем параметрам был аналогичен контейнеру 10, за исключением того, что клапан для подвешивания простирался в центральную камеру только приблизительно на половину того расстояния, на которое клапан для подвешивания 36 простирается в камеру 14, делая центральную камеру указанного пакета несколько больше по вместимости. Одни и те же центральные и боковые камеры заполняли водой, в то время как другую боковую камеру заполняли окрашенным раствором. Дополнительно воду добавляли в центральную камеру для того, чтобы компенсировать добавленную волюметрическую емкость. Иными словами, хотя центральная камера контейнера 10 имела несколько больший объем, чем центральная камера другого контейнера, они были наполнены водой сходным образом.
Было выбрано двадцать операторов (10 мужчин и 10 женщин). Каждый оператор получил по 5 единиц каждой конструкции и следующие инструкции.
Инструкции: Для всех десяти контейнеров мы просим вас использовать процедуру скатывания в рулон, начиная с конца для подвешивания контейнера, чтобы открыть только перемычку, разделяющую два отделения, наполненные бесцветной водой. Легкоотслаивающаяся перемычка, отграничивающая отделение, наполненное водой синего цвета, не должна открываться.
Операторов спрашивали: «Какая конструкция позволяет легче и более эффективно активировать только одну перемычку пакета?». Все двадцать операторов выбрали контейнер 10 по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения создано шесть композиций для парентерального питания (PN, ПП) для трех групп пациентов. Группы пациентов представляли собой недоношенных новорожденных (РТ), от доношенных новорожденных до детей двухлетнего возраста (ТТ) и детей старше двух лет (ОТ). Композиция для ПП может содержать три компонента, которые хранятся по отдельности и смешиваются перед введением. Три компонента могут представлять собой углеводный компонент, аминокислотный (АА) компонент и жировой компонент. Один или более электролитов также предпочтительно могут быть включены в композиции для ПП. Электролиты могут быть включены в один или более компонентов или могут быть добавлены медицинским работником как до, так и после объединения компонентов. Предпочтительно, один или более электролитов могут быть включены в углеводный компонент, но, более предпочтительно, один или более электролитов включают в аминокислотный компонент.
Три компонента композиции для ПП недоношенных новорожденных детей предпочтительно хранят в контейнере, имеющем три камеры, разделенные открывающимися перегородками, такими как хрупкие или легкоотслаивающиеся перемычки, имеющем общую емкость приблизительно 300 мл и обладающем способностью селективно открывать перемычки, более предпочтительно, в контейнере 10 (фиг.1), описанном выше. Три компонента композиции для ПП для доношенных младенцев и детей в возрасте до двух лет предпочтительно хранят в сходном трехкамерном контейнере, за исключением того, что контейнер имеет общую емкость приблизительно 500 мл, более предпочтительно, в контейнере 110 (фиг.5), описанном выше. Три компонента композиции для ПП детей старше двух лет предпочтительно хранят в сходном трехкамерном контейнере, за исключением того, что контейнер имеет общую емкость приблизительно 1000 мл, более предпочтительно, в контейнере 210 (фиг.5), описанном выше.
Углеводный компонент может включать в себя водный раствор, содержащий приблизительно от 10% до 70% одного или более углеводов, таких как глюкоза, фруктоза и/или сахароза. Аминокислотный компонент может включать в себя водный раствор, содержащий приблизительно от 3% до 10% одной или более аминокислот. Жировой компонент может включать в себя эмульсию, содержащую приблизительно от 10% до 30% жиров, таких как жирные кислоты и/или триглицериды из растительных, животных или синтетических источников, таких как, без ограничения, оливковое масло, масло из триглицеридов со средней длиной цепи, соевое масло и рыбий жир. Все процентные доли выражены как масса к объему (масс./об.), если не указано иное.
Несколько членов научного сообщества определили руководство по средним рекомендуемым количествам питательных веществ (MNRG) для аминокислот, углеводного и жирового компонентов и руководство по пригодным, от минимума до максимума, количествам питательных веществ (MMNG) для электролитов, см. ниже, на килограмм в день для трех групп пациентов, как показано в следующей таблице:
Питательный агент
Недоношенные (/кг/день)
Доношенные и до 2-х лет (/кг/день)
Старше двух лет (/кг/день)
Аминокислота
3,75 г
2,5 г
1,8 г
Углевод
16 г
15 г
15 г
Жир
3 г
3 г
2,2 г
Натрий
0,0-2,5 ммоль
2,0-2,2 ммоль
1,0-3,5 ммоль
Калий
0,0-2,5 ммоль
1,0-2,2 ммоль
1,0-2,5 ммоль
Фосфор
1,0-2,25 ммоль
0,5-0,6 ммоль
0,2-0,6 ммоль
Кальций*
1,3-2,25 ммоль
0,5-0,6 ммоль
0,2-0,3 ммоль
Магний
0,2-0,5 ммоль
0,2-0,3 ммоль
0,1-0,2 ммоль
Хлорид
<6 ммоль
2-3 ммоль
3-5 ммоль
Жидкости (вода)
120 мл
100 мл
80 мл
* Соотношение кальция и фосфора должно составлять от 1:1 до 1:1,1.
Что касается фиг.1, в одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция для ПП недоношенных младенцев поставляется в контейнере 10. Композиция для ПП может включать в себя аминокислотный компонент, который может содержать раствор, включающий в себя воду для инъекций, яблочную кислоту для коррекции рН приблизительно до 5,5 и следующие аминокислоты:
Аминокислота
Концентрация (г/100 мл)
Лизин
0,641
Глутаминовая кислота
0,583
Лейцин
0,583
Аргинин
0,489
Аланин
0,466
Валин
0,443
Изолейцин
0,390
Аспарагиновая кислота
0,350
Фенилаланин
0,245
Глицин
0,233
Серин
0,233
Гистидин
0,221
Треонин
0,216
Орнитин (в виде 0,185 мг орнитина гидрохлорида)
0,145
Пролин
0,175
Метионин
0,140
Триптофан
0,117
Цистеин
0,110
Таурин
0,035
Тирозин
0,045
Всего
5,726,860
Несмотря на то, что предпочтительными являются перечисленные выше аминокислоты в соответствующих количествах, можно использовать другие аминокислоты в других количествах и их комбинации. Тем не менее, в аминокислотных растворах должен присутствовать цистеин; конкретно, в тех, которые вводят недоношенным новорожденным, поскольку цистеин является условно незаменимой аминокислотой, и поскольку недоношенные новорожденные обладают ограниченной способностью синтезировать цистеин.
Композиция для ПП может также включать в себя жировой компонент, который может содержать 12,5% жировую эмульсию в воде для инъекций.
12,5% жировая эмульсия
Роль
Концентрация
Очищенное оливковое масло
Активное лекарственное средство
Около 80% всего масла
Соевое масло
Активное лекарственное средство
Около 20% всего масла
Фосфолипиды яйца
Эмульгатор
1,2%
Олеат натрия
Эмульгатор
0,03%
Глицерин
Изоосмолярность
2,25%
Вода для инъекций
Диспергатор
qs (по необходимости)
Оливковое масло является предпочтительным жиром, благодаря его желательной иммунной нейтральности. Приведенная выше комбинация является предпочтительной, поскольку она вызывает меньше перекисного окисления и не вызывает дополнительного окислительного стресса. Хотя предпочтительными являются перечисленные выше жиры и концентрации жиров, можно использовать другие источники жиров, такие как жиры животного, растительного или синтетического происхождения.
Композиция для ПП может также включать в себя углеводный компонент, который может содержать 50% водный раствор глюкозы и электролитов, как показано в следующей таблице:
Питательный агент
Источник
Концентрация (на 100 мл)
Na+
Глицерофосфат натрия
3,4-7,8 ммоль
P
Глицерофосфат натрия
1,7-3,9 ммоль
Ca++
Хлорид кальция
2,7-4,7 ммоль
K+
Ацетат калия
0,0-7,8 ммоль
Mg++
Ацетат магния
0,6-1,6 ммоль
Cl-
Хлорид кальция
5,4-9,4 ммоль
Ацетат-
Ацетат калия и ацетат магния
0,6-9,4 ммоль
Глюкоза
Глюкоза
50,0 г
Можно использовать другие источники и количества электролитов и углеводов. Предпочтительно, чтобы фосфор получали из органических источников, и приведенная выше таблица указывает наиболее предпочтительные источники питательных агентов. Также предпочтительно доводить рН приблизительно до 4,0, и в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения корректировка достигается использованием хлористо-водородной кислоты вместе с другими агентами для корректировки рН, такими как яблочная кислота или уксусная кислота, в том числе, также и для получения желательного уровня хлоридов.
Что касается фиг.1, каждая камера контейнера 10 наполнена одним из компонентов композиции для ПП. В частности, контейнеры композиции для ПП недоношенных младенцев могут включать в себя приблизительно 80 мл углеводного компонента в камере 12, приблизительно 160 мл аминокислотного компонента в камере 14 и приблизительно 60 мл жирового компонента в камере 16. В некоторых случаях не рекомендуется вводить жировой компонент, как, например, в первый день жизни, пациенту, страдающему септическим шоком, патологией свертывания крови, высоким уровнем билирубина, или по другим причинам. В указанном случае контейнер 10 позволяет осуществлять селективное вскрытие перемычки 24.
Для того, чтобы обеспечить MNRG (или питание по крайней мере по минимуму MMNG), следует осуществлять инфузию приблизительно 120 мл композиции для ПП на килограмм массы пациента в день. Таким образом, 300 мл контейнер будет обеспечивать достаточное ПП для новорожденного (недоношенного) с массой тела 2,5 кг в течение 24-часового периода времени. Следующая таблица иллюстрирует приблизительные величины композиции для ПП в трехкамерном контейнере:
Компонент
Аминокислота
Углевод
Жиры
Общий объем
концентрация (%)
5,86
50
12,5
-
мл/кг/день
64
32
24
120
мл/камера
160
80
60
300
В одном варианте осуществления настоящего изобретения введение приблизительно 120 мл/кг в день описанной выше композиции для ПП недоношенных новорожденных обеспечивает приблизительно следующие питательные агенты и электролиты:
Питательный агент/Электролиты
Количество (/кг/день)
Na+
1,1-2,5 ммоль
K+
0,0-2,5 ммоль
P
0,54-1,25 ммоль
P<sub>(общий)</sub>(включает в себя фосфор, присутствующий в жировом компоненте)
0,77-1,48 ммоль
Ca++
0,9-1,5 ммоль
Mg++
0,2-0,5 ммоль
Cl-
1,7-3,0 ммоль
Cl-<sub>(общий)</sub> (включает в себя хлорид из аминокислоты Orn HCl)
2,1-3,4 ммоль
Ацетат-
0,2-3,0 ммоль
Аминокислоты
3,75 грамма
Глюкоза
16 граммов
Жир
3 грамма
Желательно обеспечивать уровни кальция и фосфата, которые выше нижней границы средних рекомендованных требований. Однако увеличение количества глицерофосфата натрия вызовет превышение верхних пределов средних рекомендованных требований уровнем натрия. Хотя уровень кальция можно легко повысить добавлением дополнительного количества хлорида кальция, это изменит рекомендованное соотношение кальция и фосфора 1:1 или 1:1,1. В одном варианте осуществления настоящего изобретения неорганическую форму фосфора добавляют к аминокислотному компоненту, чтобы удовлетворить средние рекомендованные требования. В соответствии с указанным добавлением, предпочтительно добавляют больше кальция для сохранения правильного соотношения.
Может быть желательным уменьшение количества вводимой жидкости по сравнению со средним рекомендованным количеством таким образом, чтобы медицинский работник мог проводить другую терапию жидкостями. Указанная терапия жидкостями часто необходима пациентам, которым требуется ПП. Для того, чтобы можно было осуществлять введение других жидкостей, в качестве количества, поставляемого в питательном объеме, было выбрано количество 120 мл/кг в день, в то время как общий уровень требующейся жидкости для родившихся ранее срока новорожденных составляет 150-170 мл/кг в день.
Что касается фиг.5, в другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция для ПП родившихся в срок младенцев и для детей до двух лет поставляется в 500 мл контейнере, имеющем три камеры, предпочтительно в контейнере 110. Композиция для ПП может включать в себя углеводный компонент, который может быть помещен в концевую камеру 112, имеющую вместимость приблизительно 155 мл и имеющую продольную длину, значительно превышающую продольную длину центральной камеры 114. Это позволяет селективно открывать перемычку 124, прилегающую к содержащей углевод камере 112, не открывая перемычку 122, прилегающую к камере 116. Аминокислотный компонент также может быть включен в композицию для ПП и может быть помещен в центральную камеру 114, имеющую вместимость приблизительно 221 мл. Также жировая композиция может быть включена в композицию для ПП и помещена в концевую камеру 116, имеющую вместимость приблизительно 124 мл. Жировой и аминокислотный компоненты могут быть изготовлены, как описано выше. Углеводный компонент может включать в себя 50% водный раствор глюкозы и раствор электролитов, как показано в следующей таблице:
Питательный агент/Электролиты
Источник
Концентрация (на 100 мл)
Na+
Глицерофосфат натрия
3,4-4,0 ммоль
Na+
Хлорид натрия
0,0-3,3 ммоль
K+
Ацетат калия
3,3-7,3 ммоль
P
Глицерофосфат натрия
1,7-2,0 ммоль
Ca++
Хлорид кальция
0,8-2,0 ммоль
Mg++
Ацетат магния
0,7-1,0 ммоль
Cl-
Хлорид кальция и хлорид натрия
1,6-7,3 ммоль
Ацетат-
Ацетат калия и ацетат магния
4,0-8,3 ммоль
Глюкоза
Глюкоза
50,0 г
Можно использовать другие источники, количества и комбинации электролитов и углеводов. Предпочтительно, чтобы фосфор в углеводном компоненте получали из органических источников, и приведенная выше таблица указывает наиболее предпочтительные источники питательных агентов.
Каждую камеру заполняют одним из компонентов. В частности, приблизительно 155 мл углеводного компонента могут заполнять концевую камеру 112, как описано выше, приблизительно 221 мл аминокислотного компонента могут заполнять центральную камеру 114, как описано выше, и приблизительно 124 мл жирового компонента могут заполнять концевую камеру 116, как описано выше. Описанная выше легкоотслаивающаяся перемычка 124 позволяет смешивать углеводный и аминокислотный компоненты, или же все перемычки 122, 124 можно задействовать, чтобы получить трехкомпонентную композицию для ПП. Так, в некоторых случаях, когда не рекомендуется вводить жировой компонент, как, например, в первый день жизни, если пациент страдает септическим шоком, патологией свертывания крови, высоким уровнем билирубина, или по другим причинам, контейнер позволяет осуществлять селективное вскрытие только перемычки, прилегающей к концевой камере, имеющей продольную длину, значительно превышающую продольную длину центральной камеры, не открывая перемычку, прилегающую к содержащей жир камере, как обсуждалось выше.
Для того, чтобы обеспечить MNRG или по меньшей мере минимум MMNG, следует осуществлять инфузию приблизительно 96,7 мл/кг в день композиции для ПП на килограмм массы пациента в день. Таким образом, 500 мл контейнер будет обеспечивать достаточное ПП для ребенка с массой тела приблизительно 5 кг в течение 24-часового периода времени. Следующая таблица иллюстрирует приблизительные величины композиции для ПП в трехкамерном контейнере:
Компонент
Аминокислота
Углевод
Жиры
Общий объем
концентрация (%)
5,86
50
12,5
-
мл/кг/день
42,7
30
24
96,7
мл/камера
221
155
124
500
Введение приблизительно 96,7 мл/кг в день описанной выше композиции для ПП родившихся в срок младенцев и до двухлетнего возраста обеспечивает приблизительно следующие питательные агенты и электролиты:
Питательный агент/Электролиты
Количество (на кг/день)
Na+
1,0-2,2 ммоль
K+
1,0-2,2 ммоль
P
0,5-0,6 ммоль
P<sub>(общий)</sub>(включает в себя фосфор, присутствующий в жировом компоненте)
0,73-0,83 ммоль
Ca++
0,24-0,60 ммоль
Mg++
0,2-0,3 ммоль
Cl-
0,5-2,2 ммоль
Cl-<sub>(общий)</sub> (включает в себя хлорид из аминокислоты Orn HCl)
0,7-2,4 ммоль
Ацетат-
1,2-2,5 ммоль
Аминокислоты
2,5 грамма
Глюкоза
15 граммов
Жир
3 грамма
При всех добавленных жирах поглощение фосфора выше и соотношение Р/Са возрастает, однако данная группа пациентов может приспосабливаться к столь малому избытку фосфора. Уменьшенное количество жидкости позволяет медицинскому работнику проводить другую терапию жидкостями, если это необходимо, что может являться преимуществом при определенных обстоятельствах.
Что касается фиг.6, в другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция для ПП детей старше двух лет поставляется в 1000 мл контейнере, имеющем три камеры, предпочтительно в контейнере 210. Композиция для ПП может включать в себя углеводный компонент, который может быть помещен в концевую камеру 212, имеющую вместимость приблизительно 383 мл и имеющую продольную длину, значительно превышающую продольную длину центральной камеры 214. Это позволяет селективно открывать перемычку 224, прилегающую к содержащей углевод камере 212, не открывая перемычку 222, прилегающую к камере 216. Аминокислотный компонент также может быть включен в композицию для ПП и может быть помещен в центральную камеру 214, имеющую вместимость приблизительно 392 мл. Также жировая композиция может быть включена в композицию для ПП и помещена в концевую камеру 216, имеющую вместимость приблизительно 225 мл. Жировой и аминокислотный компоненты могут быть изготовлены, как описано выше. Углеводный компонент может включать в себя 50% водный раствор глюкозы и раствор электролитов, как показано в следующей таблице:
Питательный агент/Электролиты
Источник
Концентрация (на 100 мл)
Na+
Глицерофосфат натрия
1,0-3,7 ммоль
Na+
Хлорид натрия
2,2-8,0 ммоль
K+
Ацетат калия
3,3-8,3 ммоль
P
Глицерофосфат натрия
0,65-1,83 ммоль
Ca++
Хлорид кальция
0,65-1,00 ммоль
Mg++
Ацетат магния
0,33-0,67 ммоль
Cl-
Хлорид кальция, хлорид натрия
3,5-10,0 ммоль
Ацетат-
Ацетат калия и ацетат магния
3,6-9,0 ммоль
Глюкоза
Глюкоза
50,0 г
Можно использовать другие источники, количества и комбинации электролитов и углеводов. Предпочтительно, чтобы фосфор в углеводном компоненте получали из органических источников, и приведенная выше таблица указывает наиболее предпочтительные источники питательных агентов.
Каждую камеру заполняют одним из компонентов. В частности, приблизительно 383 мл углеводного компонента заполняют концевую камеру 212, как описано выше, приблизительно 392 мл аминокислотного компонента заполняют центральную камеру 214, как описано выше, и приблизительно 225 мл жирового компонента заполняют концевую камеру 216, как описано выше. Каждый компонент можно вводить пациенту отдельно или же все перемычки 222, 224 можно задействовать, чтобы получить композицию для ПП. Однако в некоторых случаях может не рекомендоваться введение жирового компонента, как, например, в первый день жизни, если пациент страдает септическим шоком, патологией свертывания крови, высоким уровнем билирубина, или по другим причинам. В указанном случае контейнер позволяет осуществлять селективное вскрытие перемычки, прилегающей к концевой камере, имеющей продольную длину, значительно превышающую продольную длину центральной камеры, не открывая перемычку, прилегающую к содержащей жир камере, как обсуждалось выше.
Для того, чтобы обеспечить MNRG или по меньшей мере минимум MMNG, следует осуществлять инфузию приблизительно 78,3 мл/кг в день композиции для ПП на килограмм массы пациента в день. Таким образом, 1000 мл контейнер будет обеспечивать достаточное ПП для ребенка с массой тела приблизительно 12,5 кг в течение 24-часового периода времени. Следующая таблица иллюстрирует приблизительные величины композиции для ПП в трехкамерном контейнере:
Компонент
Аминокислота
Углевод
Жиры
Общий объем
концентрация (%)
5,86
50
12,5
-
мл/кг/день
30,7
30
17,6
78,3
мл/камера
392
383
225
1000
Введение приблизительно 78,3 мл/кг в день описанной выше композиции для ПП детей старше двух лет обеспечивает приблизительно следующие питательные агенты и электролиты:
Питательный агент/Электролиты
Количество (на кг/день)
Na+
1,0-3,5 ммоль
K+
1,0-2,5 ммоль
P
0,20-0,55 ммоль
P<sub>(общий)</sub> (включает в себя фосфор, присутствующий в жировом компоненте)
0,37-0,72 ммоль
Ca++
0,2-0,3 ммоль
Mg++
0,1-0,2 ммоль
Cl-
1,0-3,0 ммоль
Cl-<sub>(общий)</sub> (включает в себя хлорид из аминокислоты Orn HCl)
1,1-3,1 ммоль
Ацетат-
1,1-2,7 ммоль
Аминокислоты
1,8 грамма
Глюкоза
15 граммов
Жир
2,2 грамма
Уменьшенное количество жидкости позволяет медицинскому работнику проводить другую терапию жидкостями, которая может быть желательной при определенных обстоятельствах.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция для ПП детей старше двух лет поставляется в 1000 мл контейнере, имеющем три камеры, предпочтительно в контейнере 210. Композиция для ПП может включать в себя углеводный компонент, который может быть помещен в концевую камеру 212, имеющую вместимость приблизительно 332 мл и имеющую продольную длину, значительно превышающую продольную длину центральной камеры 214. Это позволяет селективно открывать перемычку 224, прилегающую к содержащей углевод камере 212, не открывая перемычку 222, прилегающую к камере 216. Аминокислотный компонент также может быть включен в композицию для ПП и может быть помещен в центральную камеру 214, имеющую вместимость приблизительно 425 мл. Также жировой компонент может быть включен в композицию для ПП и помещен в концевую камеру 216, имеющую вместимость приблизительно 243 мл. Жировой и аминокислотный компоненты изготовлены, как описано выше. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения углеводный компонент включает в себя 62,5% водный раствор глюкозы и раствор электролитов, как показано в следующей таблице:
Питательный агент/Электролиты
Источник
Концентрация(на 100 мл)
Na+
Глицерофосфат натрия
1,285-4,583 ммоль
Na+
Хлорид натрия
2,804-9,998 ммоль
K+
Ацетат калия
4,09-10,415 ммоль
P
Глицерофосфат натрия
0,818-2,291 ммоль
Ca++
Хлорид кальция
0,818-1,250 ммоль
Mg++
Хлорид магния
0,409-0,833 ммоль
Cl-
Хлорид кальция, хлорид натрия и хлорид магния
14,643 ммоль
Глюкоза
Глюкоза
62,5 г
Можно использовать другие источники, количества и комбинации электролитов и углеводов. Предпочтительно, чтобы фосфор в углеводном компоненте получали из органических источников, и приведенная выше таблица указывает наиболее предпочтительные источники питательных агентов.
Каждую камеру заполняют одним из компонентов. В частности, приблизительно 332 мл углеводного компонента заполняют концевую камеру 212, как описано выше, приблизительно 425 мл аминокислотного компонента заполняют центральную камеру 214, как описано выше, и приблизительно 243 мл жирового компонента заполняют концевую камеру 216, как описано выше. Каждый компонент можно вводить пациенту отдельно, или же все перемычки 222, 224 можно задействовать, чтобы получить композицию для ПП. Однако в некоторых случаях может не рекомендоваться введение жирового компонента, как, например, если пациент страдает септическим шоком, патологией свертывания крови, высоким уровнем билирубина, или по другим причинам. В указанном случае контейнер позволяет осуществлять селективное вскрытие перемычки 224, прилегающей к концевой камере 212, имеющей продольную длину, значительно превышающую продольную длину центральной камеры 214, не открывая перемычку 222, прилегающую к содержащему жир отделению 216, как обсуждалось выше.
Для того, чтобы обеспечить MNRG или по меньшей мере минимум MMNG, следует осуществлять инфузию приблизительно 72,3 мл/кг в день описанной композиции для ПП на килограмм массы пациента в день. 1000 мл контейнер обеспечивает достаточное ПП в день для ребенка приблизительно 13,5 кг в течение 24-часового периода времени. Таким образом, указанный контейнер обеспечивает потребности ребенка с большей массой тела в течение 24-часового периода времени, чем ранее описанный вариант контейнера 1000 мл. Следующая таблица иллюстрирует приблизительные величины композиции для ПП в трехкамерном контейнере:
Компонент
Аминокислота
Углевод
Жиры
Общий объем
концентрация (%)
5,86
62,5
12,5
-
мл/кг/день
30,7
30
17,6
72,3
мл/камера
425
332
243
1000
Введение приблизительно 72,3 мл/кг в день описанной выше композиции для ПП детей старше двух лет обеспечивает следующие питательные агенты и электролиты:
Питательный агент/Электролиты
Количество (/кг/день)
Na+ (включает в себя глицерофосфат натрия и хлорид натрия)
1,0-3,5 ммоль
K+
1,0-2,5 ммоль
P
0,2-0,55 ммоль
P<sub>(общий)</sub> (включает в себя фосфор, присутствующий в жировом компоненте)
0,2-0,715 ммоль
Ca++
0,2-0,3 ммоль
Mg++
0,1-0,2 ммоль
Cl- (включает в себя хлорид магния, хлорид кальция и хлорид натрия)
3,4 ммоль
Cl-<sub>(общий)</sub> (включает в себя хлорид из аминокислоты Orn HCl)
3,51 ммоль
Аминокислоты
1,8 грамма
Глюкоза
15 граммов
Жир
2,2 грамма
Уменьшенное количество жидкости позволяет медицинскому работнику проводить другую терапию жидкостями, которая может быть желательной при определенных обстоятельствах.
В некоторых случаях было установлено, что любое увеличение концентрации электролитов свыше минимального уровня увеличивает буферную емкость углеводного компонента (водный раствор глюкозы и электролитов). Указанная увеличенная буферная емкость приводит к уменьшению рН смешанной композиции для ПП до уровня, потенциально не совместимого с педиатрическими группами, для которых она предназначена.
В результате может быть предпочтительным не включать в состав электролиты свыше минимальной концентрации, показанной выше, в композицию для ПП при производстве, но позволять добавлять электролиты медицинскому работнику перед введением, или включать в состав электролиты в концентрациях, даже более высоких, чем минимальный базовый уровень, в другой компонент.
Таким образом, в указанных случаях, в более предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, три композиции для парентерального питания (ПП) обеспечиваются для описанных выше групп пациентов, т.е. недоношенных младенцев (РТ), от рожденных в срок младенцев и до детей 2-летнего возраста (ТТ) и детей старше двух лет (ОТ). Более предпочтительная композиция для ПП может иметь три компонента, которые хранят раздельно и смешивают перед введением. Три компонента могут представлять собой углеводный компонент, аминокислотный (АА) компонент и жировой компонент. Один или более электролитов также предпочтительно могут быть включены в композицию для ПП, более предпочтительно, ряд электролитов включают в аминокислотный компонент.
Три компонента композиции для ПП недоношенных новорожденных детей предпочтительно хранят в контейнере, имеющем три камеры, отделенные друг от друга открывающимися перемычками, такими как хрупкие или легкоотслаивающиеся перемычки, имеющем общую вместимость приблизительно 300 мл и дающем возможность селективно открывать перемычки, более предпочтительно, в контейнере 10 (фиг.1), описанном выше. Три компонента композиции для ПП родившихся в срок новорожденных и детей в возрасте до двух лет предпочтительно хранят в аналогичном трехкамерном контейнере, за исключением того, что контейнер имеет общую вместимость 500 мл, более предпочтительно, в контейнере 110 (фиг.5), описанном выше. Три компонента композиции для ПП детей в возрасте старше двух лет предпочтительно хранят в аналогичном трехкамерном контейнере, за исключением того, что контейнер имеет общую вместимость 1000 мл, более предпочтительно, в контейнере 210 (фиг.6), описанном выше.
Углеводный компонент может включать в себя водный раствор, содержащий приблизительно от 10% до 70% одного или более углеводов, таких как глюкоза, фруктоза и/или сахароза. Аминокислотный компонент может включать в себя водный раствор, содержащий приблизительно от 3% до 10% одной или более аминокислот. Жировой компонент может включать в себя эмульсию, содержащую приблизительно от 10% до 30% жиров, таких как жирные кислоты и/или триглицериды из растительных, животных или синтетических источников, таких как, без ограничения, оливковое масло, масло из триглицеридов со средней длиной цепи, соевое масло и рыбий жир. Все процентные доли выражены как масса к объему (масс./об.), если не указано иное.
Предпочтительный жировой компонент композиции для ПП всех трех групп пациентов (РТ, ТТ и ОТ) включает в себя 12,5% жировую эмульсию в воде для инъекций, как было описано ранее.
Оливковое масло является предпочтительным жиром, благодаря его желательной иммунной нейтральности. Приведенная выше комбинация является предпочтительной, поскольку она вызывает меньше перекисного окисления и не вызывает дополнительного окислительного стресса. Хотя предпочтительными являются перечисленные выше жиры и концентрации жиров, можно использовать другие источники жиров, такие как жиры животного, растительного или синтетического происхождения.
Предпочтительный углеводный компонент композиции для ПП всех трех групп пациентов (РТ, ТТ и ОТ) может включать в себя 50,0% глюкозу в воде для инъекций. Один или более углеводов можно использовать вместо глюкозы. рН следует доводить приблизительно до 4,0, и в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения корректировку можно осуществлять с использованием хлористо-водородной кислоты.
Предпочтительный аминокислотный компонент композиции для ПП всех трех групп пациентов (РТ, ТТ и ОТ) может включать в себя раствор аминокислот и электролитов. Приблизительные количества составляющих аминокислотного компонента для каждой группы пациентов показаны в следующей таблице А:
Соединение
<u>Группа пациентов РТ</u>
<u>Группа пациентов ТТ</u>
<u>Группа пациентов ОТ</u>
Аланин
0,466 г
0,466 г
0,466 г
Аргинин
0,489 г
0,489 г
0,489 г
Аспарагиновая кислота
0,350 г
0,350 г
0,350 г
Цистеин
0,110 г
0,110 г
0,110 г
Глутаминовая кислота
0,583 г
0,583 г
0,583 г
Глицин
0,233 г
0,233 г
0,233 г
Гистидин
0,221 г
0,221 г
0,221 г
L-изолейцин
0,390 г
0,390 г
0,390 г
Лейцин
0,583 г
0,583 г
0,583 г
Лизин
0,644 г
0,644 г
0,644 г
Метионин
0,140 г
0,140 г
0,140 г
Орнитин (в виде гидрохлорида L-орнитина)
0,145 г(0,185 г)
0,145 г(0,185 г)
0,145 г(0,185 г)
Фенилаланин
0,245 г
0,245 г
0,245 г
Пролин
0,175 г
0,175 г
0,175 г
Серин
0,233 г
0,233 г
0,233 г
Таурин
0,035 г
0,035 г
0,035 г
Треонин
0,216 г
0,216 г
0,216 г
Триптофан
0,117 г
0,117 г
0,117 г
Тирозин
0,045 г
0,045 г
0,045 г
Валин
0,443 г
0,443 г
0,443 г
Натрий (источник(и) может включать в себя глицерофосфат натрия и/или хлорид натрия)
3,9 ммоль
5,1 ммоль
11,4 ммоль
Калий (источник(и) может включать в себя ацетат калия)
3,9 ммоль
5,1 ммоль
8,2 ммоль
Магний (источник(и) может включать в себя ацетат магния)
0,78 ммоль
0,70 ммоль
0,65 ммоль
Кальций (источник(и) может включать в себя хлорид кальция)
2,35 ммоль
1,40 ммоль
0,98 ммоль
Фосфат
2,0 ммоль
1,45 ммоль
1,85 ммоль
Ацетат (количество ацетата может меняться в зависимости от источника других электролитов)
4,7 ммольприблизительно
5,9 ммольприблизительно
8,8 ммольприблизительно
Малат
1,9 ммоль
1,9 ммоль
2,0 ммоль
Хлорид (количество хлорида может меняться в зависимости от источника других электролитов)
5,8 ммольприблизительно
6,2 ммольприблизительно
11,0 ммольприблизительно
Яблочная кислота
qs (по необходимости) до рН 5,5
qs (по необходимости) до рН 5,5
qs (по необходимости) до рН 5,5
Вода для инъекций
qs (по необходимости) до 100 мл
qs (по необходимости) до 100 мл
qs (по необходимости) до 100 мл
Можно использовать другие источники, количества и комбинации электролитов и аминокислот. Предпочтительно, чтобы фосфор получали из органических источников, и приведенная выше таблица указывает наиболее предпочтительные источники питательных агентов.
Что касается фиг.1, каждую камеру контейнера 10 заполняют одним из компонентов композиции для ПП. В частности, контейнеры с композицией для ПП недоношенных младенцев могут включать в себя приблизительно 80 мл углеводного компонента в камере 12, приблизительно 160 мл аминокислотного компонента для группы пациентов РТ в камере 14 и приблизительно 60 мл жирового компонента в камере 16. В некоторых случаях не рекомендуется вводить жировой компонент, как, например, в первый день жизни, пациенту, страдающему септическим шоком, патологией свертывания крови, высоким уровнем билирубина, или по другим причинам. В указанном случае контейнер 10 позволяет осуществлять селективное вскрытие перемычек.
Для того, чтобы обеспечить MNRG по аминокислотам, углеводу, жиру и электролитам, следует осуществлять инфузию приблизительно 120 мл композиции для ПП на килограмм массы пациента в день. Таким образом, 300 мл контейнер будет обеспечивать достаточное ПП для недоношенного новорожденного (РТ) с массой тела 2,5 кг в течение 24-часового периода времени. Следующая таблица иллюстрирует приблизительные величины композиции для ПП в трехкамерном контейнере:
Компонент
Аминокислота
Углевод
Жиры
Общий объем
концентрация (%)
5,86
50
12,5
-
мл/кг/день
64
32
24
120
мл/камера
160
80
60
300
В одном варианте осуществления настоящего изобретения введение приблизительно 120 мл/кг в день описанной выше композиции для ПП недоношенных новорожденных детей обеспечивает приблизительно следующие питательные агенты и электролиты:
Питательный агент/Электролиты
Количество (/кг/день)
Na+
2,6 ммоль
K+
2,5 ммоль
P
1,3 ммоль
P<sub>(общий)</sub>(включает в себя фосфор, присутствующий в жировом компоненте)
1,5 ммоль
Ca++
1,5 ммоль
Mg++
0,5 ммоль
Cl-
3,7 ммоль
Ацетат-
3,0 ммоль
Аминокислоты
3,75 грамма
Глюкоза
16 граммов
Жир
3 грамма
Желательно обеспечивать уровни кальция и калия, которые выше нижней границы средних рекомендованных требований. Однако увеличение количества глицерофосфата натрия вызовет превышение верхних пределов средних рекомендованных требований уровнем натрия. Хотя уровень кальция можно легко повысить добавлением дополнительного количества хлорида кальция, это изменит рекомендованное соотношение кальция и фосфора 1:1 или 1:1,1. В одном варианте осуществления настоящего изобретения неорганическую форму фосфора добавляют к аминокислотному компоненту, чтобы удовлетворить средние рекомендованные требования. В соответствии с указанным добавлением, предпочтительно добавляют больше кальция для сохранения правильного соотношения.
Может быть желательным уменьшение количества вводимой жидкости по сравнению со средним рекомендованным количеством таким образом, чтобы медицинский работник мог проводить другую терапию жидкостями. Указанная терапия жидкостями часто необходима пациентам, которым требуется ПП. Для того, чтобы можно было осуществлять введение других жидкостей, в качестве количества, поставляемого в питательном объеме, было выбрано количество 120 мл/кг в день, в то время как общий уровень требующейся жидкости для родившихся ранее срока новорожденных составляет 150-170 мл/кг в день.
Что касается фиг.5, в другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция для ПП родившихся в срок младенцев и для детей до двух лет поставляется в 500 мл контейнере, имеющем три камеры, предпочтительно в контейнере 110. Композиция для ПП может включать в себя углеводный компонент, который может быть помещен в концевую камеру 112, имеющую вместимость приблизительно 155 мл и имеющую продольную длину, значительно превышающую продольную длину центральной камеры 114. Это позволяет селективно открывать перемычку 124, прилегающую к содержащей углевод камере 112, не открывая перемычку 122, прилегающую к камере 116. Аминокислотный компонент также может быть включен в композицию для ПП и может быть помещен в центральную камеру 114, имеющую вместимость приблизительно 221 мл. Также жировая композиция может быть включена в композицию для ПП и помещена в концевую камеру 116, имеющую вместимость приблизительно 124 мл.
Жировой компонент может быть изготовлен, как описано выше, а аминокислотный компонент может быть изготовлен для группы пациентов ТТ, как показано в таблице А выше.
Предпочтительный углеводный компонент композиции для ПП всех трех групп пациентов (РТ, ТТ и ОТ) может включать в себя 50,0% глюкозу в воде для инъекций. Один или более углеводов можно использовать вместо глюкозы. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения рН можно доводить приблизительно до 4,0 с использованием хлористо-водородной кислоты.
Каждую камеру заполняют одним из компонентов. В частности, приблизительно 155 мл углеводного компонента могут заполнять концевую камеру 112, как описано выше, приблизительно 221 мл аминокислотного компонента могут заполнять центральную камеру 114, как описано выше, и приблизительно 124 мл жирового компонента могут заполнять концевую камеру 116, как описано выше. Описанная выше необязательная легкоотслаивающаяся перемычка 124 позволяет смешивать углеводный и аминокислотный компоненты, или же все перемычки 122, 124 можно задействовать, чтобы получить трехкомпонентную композицию для ПП. Так, в некоторых случаях, когда не рекомендуется вводить жировой компонент, как, например, в первый день жизни, если пациент страдает септическим шоком, патологией свертывания крови, высоким уровнем билирубина, или по другим причинам, контейнер позволяет осуществлять селективное вскрытие только перемычки, прилегающей к концевой камере, имеющей продольную длину, значительно превышающую продольную длину центральной камеры, не открывая перемычку, прилегающую к содержащей жир камере, как обсуждалось выше.
Для того, чтобы обеспечить MNRG по аминокислотам, углеводу, жиру и электролитам, следует осуществлять инфузию приблизительно 96,7 мл/кг в день композиции для ПП на килограмм массы пациента в день. Таким образом, 500 мл контейнер будет обеспечивать достаточное ПП для ребенка с массой тела приблизительно 5 кг в течение 24-часового периода времени. Следующая таблица иллюстрирует приблизительные величины композиции для ПП в трехкамерном контейнере:
Компонент
Аминокислота
Углевод
Жиры
Общий объем
концентрация (%)
5,86
50
12,5
-
мл/кг/день
42,7
30
24
96,7
мл/камера
221
155
124
500
Введение 96,7 мл/кг в день описанной выше композиции для ПП родившихся в срок младенцев и детей до двухлетнего возраста обеспечивает приблизительно следующие питательные агенты и электролиты:
Питательный агент/Электролиты
Количество (на кг/день)
Na+
2,3 ммоль
K+
2,2 ммоль
P
0,62 ммоль
P<sub>(общий)</sub>(включает в себя фосфор, присутствующий в жировом компоненте)
0,84 ммоль
Ca++
0,60 ммоль
Mg++
0,30 ммоль
Cl-
2,7 ммоль
Ацетат-
2,5 ммоль
Аминокислоты
2,5 грамма
Глюкоза
15 граммов
Жир
3 грамма
При всех добавленных жирах поглощение фосфора выше, и соотношение Р/Са возрастает, однако данная группа пациентов может приспосабливаться к столь малому избытку фосфора. Уменьшенное количество жидкости позволяет медицинскому работнику проводить другую терапию жидкостями, если это необходимо, что может являться преимуществом при определенных обстоятельствах. Что касается фиг.6, в другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция для ПП детей старше двух лет поставляется в 1000 мл контейнере, имеющем три камеры, предпочтительно в контейнере 210. Композиция для ПП может включать в себя углеводный компонент, который может быть помещен в концевую камеру 212, имеющую вместимость приблизительно 383 мл и имеющую продольную длину, значительно превышающую продольную длину центральной камеры 214. Это позволяет селективно открывать перемычку 224, прилегающую к содержащей углевод камере 212, не открывая перемычку 222, прилегающую к камере 216. Аминокислотный компонент также может быть включен в композицию для ПП и может быть помещен в центральную камеру 214, имеющую вместимость приблизительно 392 мл. Также жировая композиция может быть включена в композицию для ПП и помещена в концевую камеру 216, имеющую вместимость приблизительно 225 мл.
Жировой компонент может быть изготовлен, как описано выше, а аминокислотный компонент может быть изготовлен для группы пациентов ТТ, как показано в таблице А выше.
Предпочтительный углеводный компонент композиции для ПП всех трех групп пациентов (РТ, ТТ и ОТ) может включать в себя 50,0% глюкозу в воде для инъекций. Один или более углеводов можно использовать вместо глюкозы. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения рН можно доводить приблизительно до 4,0 с использованием хлористо-водородной кислоты.
Каждую камеру заполняют одним из компонентов. В частности, приблизительно 383 мл углеводного компонента заполняют концевую камеру 212, как описано выше, приблизительно 392 мл аминокислотного компонента заполняют центральную камеру 214, как описано выше, и приблизительно 225 мл жирового компонента заполняют концевую камеру 216, как описано выше. Каждый компонент можно вводить пациенту отдельно или же все перемычки 222, 224 можно задействовать, чтобы получить композицию для ПП. Однако в некоторых случаях может не рекомендоваться введение жирового компонента, как, например, в первый день жизни, если пациент страдает септическим шоком, патологией свертывания крови, высоким уровнем билирубина, или по другим причинам. В указанном случае контейнер позволяет осуществлять селективное вскрытие только перемычки, прилегающей к концевой камере, имеющей продольную длину, значительно превышающую продольную длину центральной камеры, не открывая перемычку, прилегающую к содержащей жир камере, как обсуждалось выше.
Для того, чтобы обеспечить MNRG по аминокислотам, углеводу, жиру и электролитам, следует осуществлять инфузию приблизительно 78,3 мл/кг в день композиции для ПП на килограмм массы пациента в день. Таким образом, 1000 мл контейнер будет обеспечивать достаточное ПП для ребенка с массой тела приблизительно 12,5 кг в течение 24-часового периода времени. Следующая таблица иллюстрирует приблизительные величины композиции для ПП в трехкамерном контейнере:
Компонент
Аминокислота
Углевод
Жиры
Общий объем
концентрация (%)
5,86
50
12,5
-
мл/кг/день
30,7
30
17,6
78,3
мл/камера
392
383
225
1000
Введение приблизительно 78,3 мл/кг в день описанной выше композиции для ПП детей старше двух лет обеспечивает приблизительно следующие питательные агенты и электролиты:
Питательный агент/Электролиты
Количество (на кг/день)
Na+
3,6 ммоль
K+
2,5 ммоль
P
0,57 ммоль
P<sub>(общий)</sub> (включает в себя фосфор, присутствующий в жировом компоненте)
0,73 ммоль
Ca++
0,30 ммоль
Mg++
0,20 ммоль
Cl-
3,4 ммоль
Аминокислоты
1,8 грамма
Глюкоза
15 граммов
Жир
2,2 грамма
Уменьшенное количество жидкости позволяет медицинскому работнику проводить другую терапию жидкостями, что может быть желательным при определенных обстоятельствах.
Что касается фиг.11, контейнеры для трехкомпонентных композиций для ПП по настоящему изобретению могут быть помещены во внешние пакеты, выбранные таким образом, чтобы сохранять жизнеспособность раствора и защищать раствор от разложения. В одном варианте осуществления настоящего изобретения описан внешний пакет для помещения в него контейнера 10, 110, 210, 310, 410, 510, имеющего множество камер, содержащих углеводный компонент, жировой компонент и аминокислотный компонент трехкомпонентной композиции для ПП. Внешний пакет предпочтительно изготовлен из многослойной пластиковой пленки или листа и предотвращает проникновение кислорода внутрь внешнего пакета. Предпочтительно также, чтобы внешний пакет был способен выдерживать стерилизацию, такую как автоклавирование.
Один или более слоев пленки, используемой для изготовления внешнего пакета, могут включать в себя полимеры, поглощающие кислород, или слой может обеспечивать физический барьер для предотвращения проникновения кислорода.
Фиг.11 показывает поперечный разрез одного варианта пленки 310, использованной для изготовления внешнего пакета. Предпочтительная пленка 58 включает в себя 4 слоя 60, 62, 64 и 66. Слой 60 представляет собой самый внешний слой пленки и предпочтительно представляет собой полимер с высокой температурой плавления, имеющий покрытие, являющееся барьером для кислорода. Как показано, слой 60 представляет собой полиэфирный материал, имеющий покрытие из оксида алюминия 68. Толщина слоя 60 может варьировать приблизительно от 6 до 18 мкм, предпочтительно, приблизительно от 10 до 14 мкм, наиболее предпочтительно, приблизительно 12 мкм. Покрытие 68 может варьировать по толщине приблизительно от 400 ангстрем. Слой 312 ориентирован таким образом, чтобы покрытие из оксида алюминия было обращено к внутренней поверхности внешнего пакета.
Предпочтительно следующий по направлению к внутренней поверхности слой 62 является таким же, как слой 60, за исключением того, что покрытие 70 обращено к внешней поверхности. Другой полимер, обладающий свойствами непроницаемости для кислорода, можно использовать вместо полимера, поглощающего кислород.
Два слоя 60 и 62 связаны друг с другом или сварены различными способами. Как показано на фиг.11, адгезив 72 помещен между слоями 60 и 62. Адгезив может быть нанесен с толщиной приблизительно от 1,5 до 5,5 мкм, предпочтительно, приблизительно 3,5 мкм. Хотя можно использовать множество различных адгезивов, предпочтительным адгезивом является полиуретан-полиэфирная смола.
Слой 64 предпочтительно представляет собой нейлоновый материал, более предпочтительно, нейлон-6. Толщина слоя 64 может составлять приблизительно от 10 до 20 мкм, предпочтительно приблизительно 15 мкм. Слой 64 связан со слоем 62 адгезивом 74, который в указанном варианте осуществления настоящего изобретения представляет собой тот же адгезив с той же толщиной, что и адгезив 72.
Слой 66 представляет собой наиболее внутренний слой и предпочтительно представляет собой полипропиленовый материал, более предпочтительно, листьевой полипропилен. Толщина слоя 66 может составлять приблизительно от 30 до 70 мкм, более предпочтительно, приблизительно 50 мкм.
Слои 64 и 66 также связаны друг с другом адгезивом 76, который в указанном варианте осуществления настоящего изобретения представляет собой тот же адгезив с той же толщиной, что и адгезив 72.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения внешний пакет может быть изготовлен из двух полотен, имеющих различное строение. Верхнее полотно может представлять собой структуру, описанную выше, в то время как нижнее полотно может представлять собой термопластичную структуру или непрозрачную структуру или может иметь герметизирующий слой, позволяющий осуществлять отслаивающее открывание.
Многокамерный контейнер 10 (фиг.1), в котором хранится трехкомпонентная композиция для ПП, затем помещают во внешний пакет. Предпочтительно, свободное пространство над продуктом внутри внешнего пакета заполняют инертным газом, таким как азот, чтобы удались атмосферный кислород, а затем внешний пакет можно герметично запечатать. Внешний пакет можно запечатывать с использованием адгезива или термосвариванием. После того как пакет запечатан, всю упаковку можно стерилизовать.
Известно, что в результате тепловой стерилизации аминокислотных растворов, содержащих аминокислоты с тиоловой группой, такие как цистеин или N-ацетилцистеин, может образовываться газообразный сероводород в качестве продукта разложения и, наиболее вероятно, также другие неидентифицированные летучие органические серосодержащие соединения на уровне частей на миллиард, которые можно заметить по их запаху. Сероводород находится в состоянии равновесия между жидкой фазой и газообразной фазой или пространством над продуктом, если оно имеется. Предел сероводорода в 1 часть на миллион в водной фазе был оценен как нетоксичный для пациента при внутривенном введении. Но даже если применяется указанный лимит в водной фазе, некоторое количество сероводорода и родственных серосодержащих соединений в газообразной фазе все же может присутствовать на очень низком уровне, однако, достаточном, чтобы имел место неприятный запах (запах сероводорода чувствуется при уровнях от 0,1 части на миллион в газообразной фазе). Указанный неприятный запах может смущать пациента и других людей, в пределах его досягаемости, и создавать впечатление, что трехкомпонентная композиция для ПП просрочена или контаминирована.
С этой точки зрения, для удаления любого неприятного запаха, связанного с очень низкими уровнями сероводорода и/или родственных серосодержащих соединений в газообразной фазе, перед запечатыванием внешнего пакета можно поместить в него поглотитель запахов (не показан). Существует множество типов поглотителей, которые можно использовать, и большинство из них содержит активированный уголь, который улавливает и связывает молекулы на поверхности пор, благодаря силам
2
Ван-дер-Ваальса. Помимо этого, поглотитель кислорода можно также помещать во внешний пакет для поглощения всего кислорода, который все еще может оставаться внутри внешнего пакета, или который может диффундировать сквозь материал внешнего пакета во время срока хранения продукта. Поглотитель кислорода обладает также способностью поглощать HS путем образования ковалентных связей с железом, с образованием сульфида железа. Подразумевается также, что можно использовать комбинированный поглотитель кислорода и запаха.
Следует отметить, что контейнер, в котором помещается содержащая цистеин трехкомпонентная композиция для ПП, должен быть проницаемым для сероводорода так, чтобы он мог выходить во внутреннюю часть внешнего пакета, где он может быть адсорбирован или поглощен.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения можно осуществлять стерилизацию при температуре, которая слегка выше промышленного стандарта 121 градус по Цельсию, чтобы уменьшить уровень сероводорода. Например, стерилизация при 125 градусах по Цельсию и в течение более короткого периода времени или цикла стерилизации, как было установлено, уменьшает уровни сероводорода и уменьшает разложение некоторых аминокислот. При меньшем разложении сформированные уровни аминокислот могут быть ближе к уровням, которые желательны после стерилизации, что облегчает возможность строго контролировать уровни аминокислот.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения описан индикатор кислорода. Индикаторы кислорода используются для того, чтобы показывать, что чувствительные к кислороду компоненты композиции для ПП, такие как жировые эмульсии, не подверглись воздействию нежелательных уровней кислорода во время транспортировки и/или хранения. Предпочтительный индикатор кислорода обеспечивает четкое и выраженное цветовое изменение, указывая на присутствие кислорода даже после тепловой стерилизации. Кроме того, если произошло изменение цвета, окисленный цвет должен оставаться практически неизменным визуально для наблюдателя, в обстоятельствах, при которых индикатор некоторое время не проверяют, таких как длительное хранение.
В одном варианте индикатора индикатор по настоящему изобретению помещают во внешний пакет и могут приклеивать к медицинскому контейнеру до стерилизации. Таким образом, индикатор должен быть способен выдерживать паровую стерилизацию. Иными словами, восстановленный цвет индикатора, т.е. цвет индикатора до воздействия кислорода, достаточного для окисления индикатора, должен изменять цвет при окислении (при воздействии достаточного количества кислорода), а окисленный цвет должен оставаться практически неизменным визуально и отличаться от восстановленного цвета. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения индикатор изготавливают в его окисленной форме и восстанавливают при паровой стерилизации. Помимо этого, цвет восстановленной формы и цвет окисленной формы не должен ослабевать или значительно изменяться во время хранения до трех месяцев при 40°С, более предпочтительно, до шести месяцев при 40°С. Далее, цвет восстановленной формы и цвет окисленной формы не должен ослабевать или значительно изменяться во время хранения до двух лет при 25°С и 30°С.
Обычно индикаторы кислорода поставляют в маленьких пакетиках, содержащих раствор индикатора. Пакетики обычно состоят из верхнего полотна и нижнего или основного полотна, которые заварены по концам с формированием герметично запечатанного пакета. Адгезив, двусторонняя клейкая лента, может быть помещен на нижнее полотно, чтобы фиксировать пакетик индикатора внутри вторичной упаковки, или к контейнеру, содержащему медицинскую композицию. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения индикатор фиксируют на поверхности поглотителя кислорода. Материал для изготовления пакетика можно выбирать таким образом, чтобы соответствовать кинетике изменения цвета. Некоторыми из указанных материалов могут быть:
верхнее полотно: ориентированный полипропилен (ОРР) 25 мк/листьевой полипропилен (СРР) 40 мк. Многоцветная печать может быть нанесена между слоями ОРР и СРР;
нижнее полотно: терефталат полиэтилена (РЕТ) 12 мк/ориентированный полипропилен (ОРР) 20 мк/листьевой полипропилен 30 мк. Любая печать, такая как белая непрозрачная печать, может быть нанесена между слоем РЕТ и слоем ОРР.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, в котором используется описанная выше пленка, воздействие через точечное отверстие кислородного окружения вызывало изменение цвета индикатора менее чем за три дня, указывая на наличие кислорода. Раствор индикатора включает в себя индигокармин, который изменяет свой цвет с желтого, когда он находится в восстановленной форме, что указывает на отсутствие кислорода, на синий, когда он окислен в силу присутствия кислорода.
Пакетики предпочтительно изготавливают с прозрачной частью для того, чтобы можно было видеть цвет раствора индикатора. Раствор индикатора изготавливают в атмосферных условиях, что означает, что индикатор находится в своей окисленной форме и имеет синий цвет. Во время изготовления пакетик, содержащий окисленную форму раствора индикатора, помещают во внешний пакет с контейнером, содержащим трехкомпонентную композицию для ПП, и внешний пакет герметично запечатывают и стерилизуют. Во время цикла стерилизации раствор индикатора восстанавливается, и раствор становится желтым. Реакция окисления-восстановления показана ниже:
Реакция является обратимой, т.е. раствор снова становится синим после воздействия кислорода. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения индикаторы следует изготавливать с использованием компонентов, которые будут не токсичными по отношению к содержимому контейнеров и к тем потребителям продукта, на которых может воздействовать раствор индикатора, если будет иметь место утечка через повреждение в пленке. В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения компоненты будут состоять из пищевых добавок, которые хорошо известны своей нетоксичностью.
Вариант индикатора кислорода основан на индигокармине с концентрацией 3 г/л. Конкретная композиция представляет собой смесь 20 мл 1,5% индигокармина, 80 мл 0,13 М пирофосфата натрия и 18 г микрокристаллической целлюлозы, а величина рН доведена до 8,75 с использованием HCl. Окисленным цветом указанного имеющегося в настоящее время в продаже индикатора кислорода является синий, но этот цвет деградирует относительно быстро. Через три месяца хранения при 40°С синий цвет блекнет до телесного цвета, который недостаточно отличается от желтого цвета или цвета восстановленной формы индикатора. Указанный поблекший цвет не сможет обеспечить однозначную идентификацию воздействия кислорода. Сходные результаты наблюдались для образца, который хранили при 30°С в течение 8 месяцев и при 25°С в течение 12 месяцев.
В попытке преодолеть указанный недостаток концентрацию индигокармина увеличили до 6 г/л и сравнили с имеющимся в настоящее время в продаже индикатором (стандарт). Таблица, приведенная ниже, подробно описывает каждую композицию.
Индигокармин 1,5%
Пирофосфат натрия0,13 М
Целлюлоза
рН, с коррекцией HCl
Стандарт
20 мл
80 мл
18 г
8,75
Альтернатива 1
40 мл
60 мл
30 г
8,75
Поскольку целлюлоза включается в состав как восстановитель, содержание целлюлозы было увеличено в указанном втором варианте индикатора (альтернатива 1), чтобы компенсировать увеличение количества индигокармина. Иными словами, требуется больше целлюлозы, чтобы гарантировать восстановление индикатора во время стерилизации.
Образцы каждого из индикаторов анализировали на предмет оптической плотности в единицах спектральной поглощательной способности (AU) на 610 нм, что является пределами поглощения для синего окисленного цвета, после составления композиции, стерилизации и хранения при нескольких температурных условиях в течение определенных периодов времени. Результаты показаны в следующей таблице.
Дни
СТАНД-25°С
СТАНД-30°С
СТАНД-40°С
АЛЬТ1-25°С
АЛЬТ1-30°С
АЛЬТ1-40°С
0
1,185
1,281
1,281
2,116
2,116
2,116
1
0,814
0,827
0,82
1,4614
1,3934
1,4246
15
1,3382
1,2337
1,1308
21
0,7162
0,603
0,2973
40
1,2816
1,1279
0,711
46
0,6312
0,4465
0,1168
63
1,1903
1,1008
0,4358
69
0,5975
0,3726
0,0964
82
1,0662
0,9486
0,2445
87
0,5645
0,332
0,0574
День 0 обозначает раствор до стерилизации, в то время как день 1 обозначает раствор после стерилизации
Графическое изображение приведенных выше данных представлено на фиг.12.
Первоначальная спектральная поглощательная способность после стерилизации составляет около 1,4 AU для альтернативы 1 по сравнению с 0,8 AU для первой итерации. Как показано на фиг.9, тенденция к уменьшению является сходной для обеих итераций. Более продолжительная стабильность окисленного цвета ожидалась, но ожидавшаяся 24-месячная стабильность, возможно, является пределом для данной композиции.
Другие типы целлюлозы также изучались с использованием стандартного раствора индикатора, особенно целлюлоза DS-0 TLC, коллоидная микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза для хроматографии, порошкообразная промытая кислотой целлюлоза для хроматографии, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы низкой и высокой вязкости, ацетат целлюлозы и метилцеллюлоза. Не выявлено большой разницы между композициями, включая другие нерастворимые производные целлюлозы. Испытания показали, что нерастворимую целлюлозу невозможно заменить растворимой трансплантированной целлюлозой. Кроме того, изучали EDTA как добавку, известную в качестве стабилизирующего агента. И снова, EDTA не оказывала значительного влияния на деградацию окисленного цвета индикатора.
Дальнейшее увеличение концентрации при изготовлении индигокармина выявило осложнения, вызванные увеличением содержания целлюлозы, и было очевидно, что увеличение уровня более 300 г/л целлюлозы, использованного для индикатора альтернатива 1, ухудшало технологичность пакетика индикатора и давало нежелательную пастообразную смесь. Любое дальнейшее увеличение еще более будет обострять указанные проблемы, и все же не будет способно увеличить уровень целлюлозы, что приводит к неспособности адекватно восстанавливать более высокие уровни индигокармина во время стерилизации.
Было установлено, что добавление подходящего количества восстановителя и, в предпочтительном примере, более сильного восстанавливающего сахара, такого как декстроза, позволяет увеличивать концентрацию индигокармина свыше 6 г/л, в то же время сохраняя наиболее предпочтительный уровень содержания целлюлозы 180 г/л.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения раствор индикатора включает в себя, помимо индигокармина, буфер для коррекции рН в пределах приблизительно от 9,0 до 9,75 до стерилизации и приблизительно от 7,0 до 9,0 после стерилизации, целлюлозу и восстановитель.
Индигокармин считается неопасным веществом, согласно директиве Европейского сообщества 67/548/ЕЕС. Концентрация индигокармина может быть выше 6 г/л и ниже приблизительно 60 г/л, предпочтительно, приблизительно от 10 до 40 г/л, более предпочтительно, приблизительно от 14 до 20 г/л, причем более низкая концентрация обеспечивает более привлекательный визуальный индикатор. Концентрации индигокармина свыше 20 г/л еще более превышают лимит растворимости, и становится заметным недостаток гомогенности в цвете, такой как пятна или сгустки темного цвета.
Буферы могут включать в себя фосфатный и ацетатный буферы. Конкретные буферы включают в себя буферы фосфата натрия и буфер ацетата натрия; предпочтительным является буфер пирофосфата натрия. Пирофосфат натрия считается неопасным веществом, согласно директиве Европейского сообщества 67/548/ЕЕС. Концентрация буфера пирофосфата натрия может составлять приблизительно от 0,11 М до 0,18 М, предпочтительно, приблизительно от 0,13 М до 0,17 М. Другие буферы могут являться подходящими для достижения желательных величин рН 7-9 после стерилизации. Было установлено, что в случае цикла стерилизации, используемого для указанных продуктов питания, рН до стерилизации 9,0-10,0 будет обеспечивать желательную величину рН после стерилизации.
Красители и/или загустители могут включать в себя нерастворимые производные целлюлозы, поскольку они также обладают некоторой восстанавливающей способностью и одобрены в качестве пищевых добавок. Предпочтительной целлюлозой является микрокристаллическая целлюлоза с содержанием приблизительно от 150 до 210 г/л, более предпочтительно, приблизительно 180 г/л. Микрокристаллическая целлюлоза считается неопасным веществом, согласно директиве Европейского сообщества 67/548/ЕЕС. Использовали уровни целлюлозы до 300 г/л, но смесь при этом становится пастообразной, что создает при производстве проблемы с использованием предпочтительного оборудования. Можно предвидеть, что более высокие концентрации могут быть допустимыми при использовании других методик производства индикатора.
Дополнительный восстановитель включают в состав, такой как один или более восстанавливающих сахаров. Предпочтительным восстанавливающим сахаром может быть декстроза, хотя можно использовать и другие восстановители и сахара. Однако, как было описано ранее, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используются восстанавливающие сахара, которые представляют собой разрешенные для применения пищевые добавки. Например, декстроза представляет собой распространенный ингредиент, используемый в жидкостях для инфузии. Концентрацию декстрозы необходимо приводить в соответствие с концентрацией индигокармина. Она может составлять приблизительно от 1 до 5 г/л безводной декстрозы, предпочтительно, приблизительно от 2 до 4 г/л, более предпочтительно, приблизительно от 2,5 до 4 г/л. Более высокие уровни декстрозы приводят к уменьшению рН окончательной смеси после стерилизации, что отрицательно влияет на работу индикатора.
В одном варианте индикатора по настоящему изобретению смесь индигокармина сохраняет желтый цвет и остается функциональной, т.е. изменяется с желтого на синий под воздействием кислорода, по меньшей мере через три месяца хранения при 40°С и, более предпочтительно, до шести месяцев хранения при 40°С. Кроме того, однажды подвергнувшись воздействию кислорода, окисленная форма сохраняет синий цвет в течение по меньшей мере трех месяцев хранения при 40°С и, более предпочтительно, до шести месяцев хранения при 40°С.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения смесь индикатора изготавливают растворением приблизительно от 14 до 20 граммов индигокармина в одном литре воды. Вода предпочтительно является дистиллированной. Смесь также включает в себя приблизительно от 2,5 до 4,0 граммов/л декстрозы и приблизительно от 60 граммов/л до 74 граммов/л тетрапирофосфата натрия. Загуститель, действующий как усилитель цвета и имеющий восстанавливающую способность, включен в смесь, такой как микрокристаллическая целлюлоза, добавленная в количестве приблизительно 180 граммов/л.
Пример 2
Смесь индигокарминового индикатора изготавливали следующим образом:
14 г индигокармина, 60 г тетрапирофосфата натрия, 2,75 г безводной декстрозы и 180 г микрокристаллической целлюлозы добавляли в один литр дистиллированной воды.
Указанную смесь помещали в маленькие пакетики, которые упаковывали с поглотителем кислорода в непроницаемый для кислорода внешний пакет и подвергали стерилизации паром при 121°С. Образцы затем хранили в восстановленной форме, и восстановленная форма, т.е. желтый цвет индикаторной смеси, сохраняла желтый цвет после хранения в окружающей среде, практически не содержащей кислорода, в течение 112 дней при 50°С.
Затем аналогичные упаковки подвергали воздействию кислорода, сначала переведя их в восстановленное состояние, как описано выше; смесь перешла в окисленную форму, т.е. приобрела синий цвет. Смесь оставалась синей после хранения в течение 112 дней при 50°С.
Пример 3
Смесь индигокарминового индикатора изготавливали следующим образом: 14 г индигокармина, 60 г тетрапирофосфата натрия, 2,00 г безводной декстрозы и 180 г микрокристаллической целлюлозы добавляли в один литр дистиллированной воды. Результаты были аналогичны результатам, полученным в примере 2, указанном выше.
Пример 4
Раствор индигокармина 14 г/л изготавливали для определения кинетики деградации синего цвета или окисленной формы в течение нескольких месяцев хранения. Индикатор изготавливали смешиванием 14 г индигокармина, 60 г тетрапирофосфата натрия, 2,5 г безводной декстрозы и 180 г микрокристаллической целлюлозы в одном литре дистиллированной воды.
Пустые пакетики с номинальным объемом 50 мл наполняли указанной композицией индикатора 14 г/л, затем помещали их во внешнюю упаковку с поглотителем кислорода и стерилизовали. Во время стерилизации цвет индикаторной смеси менялся с синего (окисленная форма) на желтый (восстановленная форма).
Внешнюю упаковку затем прокалывали и индикаторной смеси позволяли взаимодействовать с атмосферным кислородом в условиях окружающей среды. Затем цвет индикаторной смеси снова стал синим (окисленная форма). С помощью шприца с иглой 1,0 мл индикаторную смесь извлекали через порт для введения лекарственных средств контейнера. Указанную аликвоту разбавляли водой до 50 мл и удаляли целлюлозу фильтрованием или центрифугированием. Наконец, 200 мкл раствора наливали в лунку микротитрационного планшета из полистирола и фиксировали спектральную поглощательную способность на 610 нм, т.е. на максимальной длине волны пика оптических плотностей индигокармина в его окисленной форме. График оптических плотностей (OD), измеренных на 350-750 нм, показан на фиг.13.
Испытуемые образцы затем хранили при 25°С, 30°С и 40°С. Образцы с несколькими интервалами времени отбирали для проведения спектрометрических измерений. Результаты показаны в следующей таблице:
<b>Дни</b>
<b>Композиция с концентрацией 14 г/л</b>
<b>Оптическая плотность @ 610 нм (A.U.)</b>
Т=25°С
Т=30°С
Т=40°С
0
3,1118
2,9853
2,7592
0
3,0046
2,7807
2,7297
15
3,1118
2,9853
2,7592
15
3,0046
2,7807
2,7297
57
3,0515
2,9714
2,5663
57
2,9727
2,8054
2,3863
130
2,7753
2,6868
2,3288
130
2,7006
2,6237
2,0991
Примечание: измерения Р0 были не доступны, а измерения Р15, таким образом, сообщаются на Р0.
Приведенные данные соответствуют экспоненте, которая показана на фиг.14.
Величины, зафиксированные вплоть до 130 дней, показывают, что окисленный цвет является приемлемым через 3 месяца при трех температурных режимах, и что при трех температурных режимах хранения, весьма вероятно, будет достигаться стабильность окисленного синего цвета в течение шести месяцев.
Пример 5
Смесь индигокарминового индикатора изготавливали следующим образом:
20 г индигокармина, 75 г тетрапирофосфата натрия, 4,0 г безводной декстрозы и 180 г микрокристаллической целлюлозы добавляли в один литр дистиллированной воды. Указанную смесь помещали в маленькие пакетики, которые упаковывали с поглотителем кислорода в непроницаемый для кислорода внешний пакет и подвергали стерилизации паром при 121°С. Образцы затем хранили в восстановленной форме, и восстановленная форма, т.е. желтый цвет индикаторной смеси, сохраняла желтый цвет после хранения в окружающей среде, практически не содержащей кислорода, в течение 112 дней при 50°С.
Когда аналогичные упаковки подвергали воздействию кислорода, сначала переведя их в восстановленное состояние, как описано выше, смесь перешла в окисленную форму, т.е. приобрела синий цвет. Смесь оставалась синей после хранения в течение 112 дней при 50°С.
Спектрографический анализ окисленной формы указанной индикаторной смеси (20 г/л) осуществляли так же, как описано в случае композиции индигокармина 14 г/л, а результаты представлены в следующей таблице:
<b>Дни</b>
<b>Композиция с концентрацией 20 г/л</b>
<b>Оптическая плотность @ 610 нм (A.U.)</b>
Т=25°С
Т=30°С
Т=40°С
0
3,434
3,473
3,465
7
3,4463
3,5024
3,6194
51
3,5678
3,5471
4,0000
124
3,5293
3,5593
4,0000
<b>После разбавления 1/10</b>
0
0,606
0,683
0,634
7
0,613
0,562
0,620
51
0,731
0,711
0,646
124
0,631
0,626
0,572
Результаты представлены также графически на фиг.15.
Согласно данным спектральной поглощательной способности указанная 20 г/л композиция не показала деградации окисленного цвета через 124 дня, но это могло произойти из-за насыщения детектора, когда величины спектральной поглощательной способности достигли 4 AU в связи с некоторой потерей воды. В случае, когда образцы разбавляли в 10 раз, незначительная тенденция к уменьшению спектральной поглощательной способности наблюдалась при 40°, но снова результаты показывают, что 6-месячная стабильность окисленного синего цвета при 40°С для указанной композиции будет достигнута.
Пример 6
Затем были проведены исследования, касающиеся стабильности при длительном хранении, чтобы показать, что индикаторы будут работать по истечении желательного срока хранения продуктов, для которых будет использоваться индикатор. Изготавливали два литра композиции индигокарминового индикатора 14 г/л и индигокарминового индикатора 20 г/л, чтобы определить активность индикатора и деградацию цвета. Композицию 14 г/л изготавливали растворением 120 г пирофосфата натрия в 2000 мл воды. В указанный раствор добавляли 28 г индигокармина, а затем - 5 г безводной декстрозы. Раствор перемешивали в течение нескольких минут для максимального растворения индигокармина. Затем добавляли 360 г целлюлозы. рН измеряли, но не корректировали. Величина рН должна быть выше 9,4. Композицию 20 г/л изготавливали растворением 150 г пирофосфата натрия в 2000 мл воды. В указанный раствор добавляли 40 г индигокармина, а затем - 8 г безводной декстрозы. Раствор перемешивали в течение нескольких минут для максимального растворения индигокармина. Затем добавляли 360 г целлюлозы. рН измеряли, но не корректировали. Величина рН должна быть выше 9,4.
Изготавливали большое количество маленьких пакетиков, в половину из которых помещали приблизительно по 0,2 мл индикаторной композиции 14 г/л, а в половину - индикаторную композицию 20 г/л. Указанные индикаторные пакетики затем помещали в отдельные внешние пакеты, содержавшие многокамерные пакеты с водой. Половину внешних пакетов, содержавших индикаторы 14 г/л, подвергали тепловой стерилизации с использованием кратковременной процедуры тепловой стерилизации, а именно, 27 минут при 121°С, чтобы определить, будут ли индикаторы меняться с окисленной формы (синий цвет) на восстановленную форму (желтый цвет), а другую половину индикатора 14 г/л подвергали тепловой стерилизации с использованием длительной процедуры тепловой стерилизации, а именно, +42 минуты при 122°С, чтобы определить стабильность как восстановленного цвета, так и окисленного цвета. Ту же процедуру осуществляли в отношении внешних пакетов, содержавших индикаторы 20 г/л.
Половину образцов или каждую серию подвергали воздействию кислорода путем прокалывания внешнего пакета иглой 21G для создания точечного отверстия. Все указанные индикаторы в указанных образцах, подвергшихся воздействию, затем изменяли цвет на синий.
Все образцы разделили и хранили в помещениях с климат-контролем. В одном из помещений поддерживали температуру 25°С и относительную влажность 40%, во втором помещении поддерживали температуру 30°С и относительную влажность 35%, а в третьем помещении поддерживали температуру 40°С и относительную влажность 25%. Указанные условия поддерживали в указанных помещениях с допуском ±2°С для температуры и ±5% для относительной влажности. Образцы, которые хранили при 40°С, исследовали через 0, 2, 4, 6 месяцев, а образцы, которые хранили при 25°С и 30°С, исследовали через 0, 2, 4, 6, 9, 12, 15 месяцев, для каждого варианта условий хранения. Образцы проверяли визуально и классифицировали по наиболее близкому из стандартов Pantone, согласно формуле руководств Pantone - с твердым покрытием (второе издание, 2004 г.), для каждого периода времени и для каждой температуры. В каждом периоде исследования подгруппу хранившихся образцов выбирали из подвергавшихся воздействию серий и не подвергавшихся воздействию серий, из каждого помещения. Индикатор из подвергавшейся воздействию серии изучали, чтобы установить, указывает ли все еще индикатор на присутствие кислорода путем появления синего цвета. Не подвергавшиеся воздействию образцы сначала изучали, чтобы установить, указывает ли все еще индикатор на отсутствие кислорода, затем внешний пакет прокалывали иглой 21G, чтобы позволить кислороду проникнуть к продукту во внешнем пакете, и индикаторы наблюдали на предмет изменений цвета, достаточных для того, чтобы показать присутствие кислорода.
Подводя итог вышесказанному, при 40°С и 6-месячном хранении все образцы индикаторов кислорода работали, как требовалось. Все подвергавшиеся воздействию образцы продолжали показывать синеватый цвет, достаточный для того, чтобы показать присутствие кислорода. Все не подвергавшиеся воздействию образцы были желтого цвета, который указывает на отсутствие кислорода. Когда внешний пакет был проколот, все не подвергавшиеся ранее воздействию образцы, а теперь подвергшиеся воздействию, изменили свой цвет на синеватый, достаточный для того, чтобы показать присутствие кислорода. Спустя 6 месяцев испытание при 40°С было завершено.
Сходные результаты были получены для образцов, хранившихся при 25°С и 30°С с интервалами 2, 4, 6, 9, 12, 15 месяцев. Подвергавшиеся воздействию образцы продолжали показывать цвет, показывающий присутствие кислорода, а не подвергавшиеся воздействию образцы продолжали показывать цвет, показывающий отсутствие кислорода. Когда не подвергавшиеся ранее воздействию образцы были подвергнуты воздействию кислорода путем прокалывания внешнего пакета иглой, образцы изменили цвета, показывая присутствие кислорода, через 67 часов.
Результаты, представленные на фиг.16, 17 и 18, которые показывают восстановленный цвет кислородных объектов, не изменялись значительно после 6 месяцев хранения при всех испытанных условиях хранения.
После стерилизации по два объекта на композицию и на цикл стерилизации (всего 8 объектов) подвергали постоянному освещению 2000 люкс с использованием трубки TL (лампы дневного цвета) в течение 30 дней при 25°С, с использованием светового короба. Стандарты Pantone показаны на фиг.20, которые указывают на композиции, которые не были испорчены воздействием света.
Точечное отверстие прокалывали во внешнем пакете с использованием иглы 21G во всех объектах, включая объекты, подвергшиеся воздействию света. Все объекты приобрели синий цвет после прокалывания через 1-67 часов. Устанавливали наиболее близкий из стандартов Pantone для каждой температуры и периода хранения, и результаты для каждой температуры и периода хранения, представленные на фиг.20, 21, 22, которые показывают окисленный цвет кислородных объектов, не изменялись значительно после 6 месяцев хранения при всех испытанных условиях хранения.
Из вышесказанного можно сделать вывод о том, что можно осуществлять многочисленные изменения и модификации, не отступая от идеи и объема изобретения. Следует понимать, что никакие ограничения в том, что касается конкретного оборудования, проиллюстрированного в настоящем документе, не подразумеваются и не предполагаются. Имеется в виду, что все такие модификации охватываются объемом прилагаемой формулы изобретения.