НАБОР, СОДЕРЖАЩИЙ ФОТОСЕНСИБИЛИЗИРУЮЩИЕ КРАСИТЕЛИ
KIT CONTAINING PHOTOSENSITISING DYES

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] По данной заявке испрашивается приоритет по предварительной патентной заявке США № 61/288360, поданной 21 декабря 2009 года, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] Композиции зубных средств широко используют для того, чтобы обеспечивать здоровье полости рта. Были изготовлены зубные средства в форме зубной пасты, ополаскивателей для полости рта, жевательной резинки, съедобных полосок, порошков, пен и т.п. с использованием широкого спектра активных средств, которые обеспечивают множество преимуществ пользователю. Среди этих преимуществ противомикробные, противовоспалительные и антиоксидантные свойства. Эти свойства зубных средств делают из них эффективные терапевтические средства для предотвращения или лечения множества состояний здоровья полости рта, таких как дупла, гингивит, налет, зубной камень, перидонтальное заболевание и т.п.
[0003] Антибактериальные средства, используемые в композициях зубных средств, обычно содержат химические вещества или естественные экстракты. При разработке соответствующих антибактериальных средств основная проблема, которую нужно преодолеть, состоит в накоплении лекарственного средства бактериальными клетками. Грамотрицательные и грамположительные бактерии отличаются составом их наружной поверхности и по-разному реагируют на противомикробные средства, в частности, в отношении накопления. Вследствие высокого отрицательного заряда на поверхности грамотрицательных бактерий они относительно непроницаемы для нейтральных или анионогенных лекарственных средств, включая наиболее общеупотребительные фотосенсибилизаторы.
[0004] Известно, что определенные органические соединения («фотосенсибилизаторы») могут индуцировать гибель клеток посредством абсорбции света в присутствии кислорода. Цитотоксический эффект включает фотоокисление I типа и/или II типа. Такие фотосенсибилизаторы находят применение в лечении злокачественных опухолей и других заболеваний или инфекций с использованием света (фотодинамическая терапия или «ФДТ») и в стерилизации (включая дезинфекцию) поверхностей и текучих веществ посредством индуцируемого светом разрушения микробов. Также известно, что определенные окрашенные соединения фенотиазиния (например, метиленовый синий) могут принимать участие в процессах фотоокисления I типа и II типа, но на сегодняшний день подтверждена нестабильность соединений этого типа или их низкая эффективность в качестве сенсибилизирующих средств для фотодинамической терапии или показана низкая фотохимическая противомикробная активность. Для применения в ФДТ хорошее сенсибилизирующее средство должно иметь по меньшей мере некоторые, а предпочтительно все из следующих свойств. Самое главное, оно должно эффективно вызывать разрушение клеток мишени (например, клеток опухоли или бактериальных клеток) под действием света. ФДТ-лечение с использованием фотосенсибилизатора должно проявлять высокую степень избирательности между тканью мишени и нормальными тканями. Сенсибилизирующее средство должно обладать относительно низкой токсичностью в темноте и оно должно вызывать низкую или нулевую кожную фоточувствительность у пациента. Сенсибилизирующее средство должно обладать короткими интервалами между введением лекарственного средства и света пациенту и удобством для использования в стационаре и минимизировать стоимость лечения.
[0005] На бактериях исследованы фотосенсибилизаторы многих различных типов. Они содержат соединения фенотиазиния, фталоцианины, хлорины и встречающиеся в природе фотосенсибилизаторы. Принято, что для накопления в грамотрицательных бактериях наиболее эффективными являются катионные производные. Соединения фенотиазиния представляют собой синие красители с максимальной абсорбцией при длинах волн между 600-700 нм. Их исследовали в связи с их нефотодинамическими антибактериальными свойствами, но мало из них, помимо метиленового синего, и толуидинового синего, исследовали фотодинамически. Однако метиленовый синий и толуидиновый синий чрезвычайно токсичны. Следовательно, желательны более безопасные альтернативные фотосенсибилизаторы для применения в уходе за полостью рта.
[0006] Полагают, что различные заболевания полости рта (включая налет) вызывают бактерии. Гингивит представляет собой воспаление или инфекцию десен и альвеолярных костей, которые поддерживают зубы. Полагают, что гингивит, как правило, вызывают бактерии в полости рта (в частности, бактерии, провоцирующие образование налета) и токсины, формируемые в качестве побочных продуктов бактерий. Полагают, что токсины провоцируют воспаление тканей полости рта. Периодонтит представляет собой прогрессивно ухудшившееся состояние заболевания по сравнению с гингивитом, где десны воспалены и начинают отступать от зубов и формируют карманы, что в конечном итоге может привести к разрушению кости и периодонтальной связки. Бактериальные инфекции структур, которые поддерживают дентицию, могут включать гингивит и периодонтит, но также могут включать инфекции кости, например челюстей, в результате хирургического вмешательства. Кроме того, воспаление тканей полости рта может быть вызвано хирургическим вмешательством, локализованным повреждением, травмой, некрозом, ненадлежащей гигиеной полости рта или иметь различные системные истоки.
[0007] Как правило, полагают, что клеточные компоненты, вовлеченные в эти заболевания и состояния, содержат эпителиальную ткань, десневые фибробласты и циркулирующие лейкоциты и все они вносят вклад в реакцию организма-хозяина на патогенные факторы, создаваемые бактериями. Наиболее обыкновенными бактериальными патогенами, вовлеченными в эти инфекции полости рта, являются Streptococci spp. (например, S. mutans), Porphyromonas spp., Actinobacillus spp., Bacteroides spp., и Staphylococci spp., Fusobacterium nucleatum, Veillonella parvula, Actinomyces naeslundii и Porphyromonas gingivalis. Несмотря на то что бактериальная инфекция часто является этиологическим событием во многих из этих заболеваний полости рта, патогенез заболевания опосредован реакцией организма-хозяина. Циркулирующие полиморфноядерные нейтрофилы (PMN) в значительной степени ответственны за гиперактивность, которую обнаруживают в местах инфекции. Обычно PMN и другие клеточные медиаторы воспаления становятся гиперфункциональными и высвобождают токсичные химические вещества, которые частично отвечают за разрушение ткани, окружающей очаги инфекции.
[0008] В данной области описаны различные композиции для предотвращения и лечения заболеваний полости рта, которые возникают в результате бактериальной инфекции. В частности, для предотвращения накопления медиаторов воспаления, происходящих из пути арахидоновой кислоты, успешно использовали нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) для лечения пациентов, страдающих перидонтальным заболеванием и воспалительными заболеваниями, которые вызваны метаболитами арахидоновой кислоты. Экспериментальные и клинические данные показывают, что индометацин, флурбипрофен, кетопрофен, ибупрофен, напроксен и меклофенамовая кислота обладают значительными улучшающими эффектами, оказываемыми на утрату альвеолярной кости и снижение простагландинов и лейкотриенов в моделях стоматологических заболеваний. Однако один основной недостаток регулярного использования НПВС состоит в возможном развитии изжоги, язвы желудка, желудочно-кишечного кровотечения и токсичность.
[0009] Другие способы лечения включают использование противомикробных терапевтических средств и антибиотиков для того, чтобы устранить инфекцию, лежащую в основе. Определенные антибиотики и другие противомикробные терапевтические средства вероятно вызывают образование язв слизистой оболочки полости рта, индукцию десквамативного гингивита, изменение окраски, возможность устойчивости к антибиотикам после длительного использования, а также обострение воспаления тканей вследствие раздражения.
[0010] Предложено использование света с различными длинами волн и интенсивностями для отбеливания зубов, лечения налета и/или прикрепления к бактериям и выявления бактерий при облучении с тем, чтобы пользователь мог видеть концентрированные области налета. Предложено использовать свет отдельно для лечения против бактерий или с использованием фотосенсибилизатора, такого как метиленовый синий или толуидиновый синий, вместе с источником света в качестве антибактериального средства. Смотрите, например, патенты США №№ 5611793, 6616451, 7090047, 7354448 и публикации патентных заявок США №№ 2004/0091834, 2006/0281042, 2006/0093561 и 2009/0285766, раскрытия которых в полном объеме включены в настоящий документ в качестве ссылки. Во многих из этих систем используют или свет лазера, который является по своей природе опасным, или свет, имеющий длину волны и интенсивность, которые генерируют нежелательный нагрев или для пользователя, или на поверхности полости рта. Таким образом, существует необходимость в разработке фоточувствительных композиций, которые безопасны и эффективны и с которыми используют источники света относительно низкой интенсивности, которые не вызывают повреждения руки пользователя или полости рта при использовании.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0011] В настоящее время обнаружено, что красители, рассматриваемые как в целом безопасные (GRAS), когда их используют стандартным образом в композициях для ухода за полостью рта в качестве красителей, обладают сильной антибактериальной активностью при облучении поглощаемым видимым светом и что антибактериальная активность вводится очень быстро, предпочтительно менее чем за 2 минуты. Также авторы настоящего изобретения обнаружили, что в отсутствие облучения GRAS красители, описанные в настоящем документе, неактивны и проявляют небольшую или нулевую антибактериальную активность. Однако их антибактериальные свойства включаются в присутствии поглощаемого видимого света.
[0012] В соответствии с признаком одного из вариантов осуществления предусмотрена оптически прозрачная композиция для полости рта, которая содержит по меньшей мере один фотосенсибилизирующий краситель, генератор кислорода или носитель кислорода и перорально приемлемый и оптически прозрачный носитель. В соответствии с другим вариантом осуществления перорально приемлемый носитель имеет показатель преломления, по существу похожий на слюну, для того чтобы обеспечить композицию для полости рта, которая имеет показатель преломления, по существу похожий на слюну.
[0013] Настоящее изобретение также относится к использованию оптически прозрачной композиции для полости рта в соответствии с любым аспектом по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения и/или предотвращения состояний, вызываемых микроорганизмами у субъекта, причем лечение и/или предотвращение содержит: a) введение оптически прозрачной композиции для полости рта; и b) облучение области, в которую вводят композицию, светом с определенной длиной волны, который поглощает по меньшей мере один фотосенсибилизирующий краситель.
[0014] Композицию можно использовать в лечении и/или предотвращении состояний, вызываемых микроорганизмами в полости рта субъекта. Например, композиции можно использовать для лечения и/или предотвращения периодонтальных, десневых состояний и/или галитоза. Например, состояния включают в качестве неограничивающих примеров гингивит, образование налета, образование полостей, периодонтит, зубной кариес, корневой кариес, инфекцию корневого канала, верхушечный периодонтит и т.п. Композицию также можно использовать для контроля бактерий глубоко внутри повреждений зубным кариесом или для устранения бактериальной биологической пленки.
2
2
2
[0015] Определенные варианты осуществления изобретения также включают способ лечения и/или предотвращения состояний, вызываемых микроорганизмами у субъекта, где способ включает облучение области полости рта, которая предположительно содержит микроорганизмы, видимым светом с длиной волны от 380 нм до 780 нм в дозе от 1 Дж/см до 450 Дж/см с плотностью мощности от приблизительно 1 до приблизительно 500 мВт/см и в течение периода времени от 1 секунды до 120 минут. Другой вариант осуществления включает введение фотосенсибилизирующего красителя в полость рта и затем облучение области, в которую ввели краситель, светом. Следовательно, этот вариант осуществления включает a) введение оптически прозрачной композиции для ухода за полостью рта по любому аспекту по настоящему изобретению; и b) облучение области, в которую ввели композицию, светом с определенной длиной волны, который поглощает по меньшей мере один фотосенсибилизирующий краситель. В некоторых вариантах осуществления способ охватывает просто облучение воспаленной ткани или ткани, содержащей бактерии, светом с длиной волны, которой достаточно для снижения воспаления и/или снижения или устранения бактерий.
[0016] Способ может быть предназначен для лечения и/или предотвращения состояний, вызываемых микроорганизмами в полости рта субъекта. Например, способ может быть предназначен для лечения и/или предотвращения периодонтальных, десневых состояний и/или галитоза. Например, состояния включают в качестве неограничивающих примеров гингивит, образование налета, образование полостей, периодонтит, зубной кариес, корневой кариес, инфекцию корневого канала, верхушечный периодонтит и т.п. Способ также может быть предназначен для контроля бактерий глубоко внутри повреждений зубным кариесом или для устранения бактериальной биологической пленки.
[0017] По меньшей мере один фотосенсибилизирующий краситель может входить в оптически прозрачную композицию для ухода за полостью рта в определенных количествах. Процедуру облучения можно осуществлять в течение периода времени в 120 минут или менее. Например, облучение можно осуществлять в течение от 1 секунды до 120 минут и в некоторых случаях между 2 секундами и 15 минутами. Период времени для осуществления облучения зависит от типа используемого фотосенсибилизирующего красителя и типа используемого света.
2
2
2
[0018] В некоторых вариантах осуществления свет, используемый в процессе облучения, обычно имеет длину волны в диапазоне от 380 нм до 1450 нм, и более предпочтительно от 400 нм до 780 нм. Доза света, используемого на стадии (b), может варьировать от 1 Дж/см до 450 Дж/см с плотностью мощности от 1 до 500 мВт/см.
[0019] В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение также относится к набору для лечения и/или предотвращения состояний, вызываемых микроорганизмами у субъекта, причем набор содержит оптически прозрачную композицию для ухода за полостью рта в соответствии с любым аспектом по изобретению, расположен по меньшей мере в одном подходящем контейнере. Набор может дополнительно содержать светоизлучающее устройство, способное испускать свет с подходящей длиной волны, в подходящей дозе и с подходящей мощностью. Светоизлучающее устройство может быть включено в аппликатор, который способен вносить оптически прозрачную композицию для ухода за полостью рта в полость рта, и кроме того также способен облучать область, в которую ввели композицию. Набор можно использовать для лечения и/или предотвращения состояний, вызываемых микроорганизмами в полости рта субъекта. Например, набор можно использовать для лечения и/или предотвращения периодонтальных, десневых состояний и/или галитоза. Состояния включают любое из указанных выше состояний, и набор можно использовать для контроля бактерий глубоко внутри повреждений зубным кариесом или для устранения бактериальной биологической пленки.
[0020] В соответствии с признаком другого варианта осуществления изобретения предусмотрен способ получения оптически прозрачной композиции для ухода за полостью рта в соответствии с любым аспектом по изобретению. Способ может включать: a) получение перорально приемлемого и оптически прозрачного носителя посредством смешивания компонентов носителя таким образом, который в достаточной мере диспергирует компоненты для того, чтобы получить носитель, который является оптически прозрачным; и b) добавление по меньшей мере одного фотосенсибилизирующего красителя в смесь согласно a).
[0021] Варианты осуществления обеспечивают множество преимуществ относительно известного антибактериального лечения. В вариантах осуществления не используют токсичные или небезопасные фотосенсибилизаторы. Варианты осуществления также обеспечивают эффективное антибактериальное лечение с использованием света более низкой мощности в видимом спектре, который является более безопасным, чем лазеры или другие высокомощные светоизлучающие устройства. Кроме того, можно использовать более низкую концентрацию активного ингредиента (GRAS красителя/фотосенсибилизатора) в периодонтальном кармане в отличие от высоких концентраций, которые необходимы в течение многих часов при использовании стандартных противомикробных средств. Это является важным отличием от известного уровня техники в использовании противомикробных средств в уходе за полостью рта, где они в основном исчерпываются с течением времени. Фотосенсибилизатор можно повторно использовать, подобно катализатору, для получения достаточного количества синглетного кислорода или других радикалов для противомикробного эффекта. Эти и другие преимущества можно получить посредством использования вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.
[0022] Дополнительные области применения настоящего изобретения очевидно следуют из подробного описания, предоставленного далее в настоящем документе. Следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, несмотря на то что они указывают предпочтительный вариант осуществления изобретения, предназначены только для цели иллюстрирования и не предназначены для ограничения объема изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0023] Следующие определения и неограничивающие указания следует принимать во внимание при изучении описания данного изобретения, изложенного в настоящем документе. Заголовки (такие как «Предпосылки» и «Краткое изложение») и подзаголовки (такие как «Композиции» и «Способы»), используемые в настоящем документе, предназначены только для общей организации тем внутри описания изобретения и не предназначены для ограничения описания изобретения или любого его аспекта. В частности, предмет изобретения, раскрытый в «Предпосылках» может включать аспекты технологии в рамках объема изобретения и может не составлять изложение известного уровня техники. Предмет изобретения, раскрытый в «Кратком изложении» не является исчерпывающим или полным раскрытием всего объема изобретения или любых его вариантов осуществления. Классификация или обсуждение вещества в части этого описания как обладающего конкретной полезностью (например, в качестве «активного» ингредиента или «носителя») приведены для удобства, и не следует делать вывод о том, что это вещество обязательно или единственно должно выполнять функцию в соответствии с его классификацией в настоящем документе, когда его используют в любой заданной композиции.
[0024] Цитирование литературных источников в настоящем документе не составляет признания того, что эти литературные источники составляют известный уровень техники или обладают какой-либо релевантностью по отношению к патентоспособности изобретения, описанного в настоящем документе. Любое обсуждение содержания литературных источников, цитируемых во введении, предназначено лишь для того, чтобы предоставить общее краткое изложение притязаний, совершенных авторами литературных источников, и не составляет признания в отношении точности содержания таких литературных источников.
[0025] Несмотря на то что описание и конкретные примеры указывают варианты осуществления изобретения, они предназначены только для цели иллюстрирования и не предназначены для ограничения объема изобретения. Кроме того, перечисление множества вариантов осуществления, обладающих установленными признаками, не предназначено для того, чтобы исключить другие варианты осуществления, обладающие дополнительными признаками, или другие варианты осуществления, включающие различные комбинации установленных признаков. Конкретные примеры предоставлены с целью проиллюстрировать получение и использование композиций и способов по данному изобретению и, если в явной форме не установлено иное, не предназначены для того, чтобы показать, что данные варианты осуществления данного изобретения были или не были созданы или протестированы.
[0026] Как используют в настоящем документе, слова «предпочтительный» и «предпочтительно» относятся к вариантам осуществления изобретения, которые дают определенные эффекты в определенных условиях. Однако другие варианты осуществления также могут быть предпочтительными в тех же или других условиях. Кроме того, перечисление одного или нескольких предпочтительных вариантов осуществления не подразумевает того, что другие варианты осуществления нельзя использовать, и не предназначено для того, чтобы исключить другие варианты осуществления из объема изобретения. Кроме того, композиции и способы могут содержать, состоять по существу из или состоять из элементов, описанных для них.
[0027] Как их используют повсюду в заявке, диапазоны используют в качестве краткого обозначения для описания каждого и всех значений, которые входят в диапазон. Любое значение в пределах диапазона можно выбирать в качестве границы диапазона. Кроме того, все цитируемые в данном документе ссылки включены, таким образом, в качестве ссылки в их полноте. В случае конфликта между определением в настоящем раскрытии и определением в цитируемом литературном источнике, настоящее раскрытие имеет приоритет.
[0028] Если не указано иное, все процентные доли и количества, выраженные в этом и в другом месте в описании, следует понимать как относящиеся к процентным долям по массе. Приведенные количества основаны на активной массе вещества. Изложение конкретного количества в настоящем документе, относится ли оно к относительному количеству компонента или к другим признакам вариантов осуществления, предназначено для того, чтобы обозначить это значение ± уровень изменения для того, чтобы учесть ошибки в измерениях. Например, количество 10% может включать 9,5% или 10,5% с учетом уровня ошибки в измерении, который оценят и поймут средние специалисты в данной области.
[0029] Как используют в настоящем документе, «антибактериальная активность» в настоящем документе обозначает активность, как определяют посредством любого общепринятого антибактериального анализа или теста in vitro или in vivo. «Противовоспалительная активность» в настоящем документе обозначает активность, как определяют посредством любого общепринятого анализа или теста in vitro или in vivo, например анализа или теста на ингибирование продукции простагландинов или активности циклооксигеназы. «Антиоксидантная активность» в настоящем документе обозначает активность, как определяют посредством любого общепринятого антиоксидантного анализа или теста in vitro или in vivo.
[0030] «Поверхность полости рта» в настоящем документе охватывает любые мягкие или твердые поверхности во рту, включая поверхности языка, твердого и мягкого неба, слизистую щеки, десны и зубные поверхности. «Зубная поверхность» в настоящем документе представляет собой поверхность естественного зуба или твердую поверхность искусственной дентиции, включая коронку, пломбу, мост, протез, зубной имплантат и т.п. Термин «ингибирование» в настоящем документе в отношении состояния, такого как воспаление ткани полости рта, охватывает предотвращение, супрессию, снижение степени или тяжести или улучшение состояния.
[0031] Композиция для ухода за полостью рта по настоящему изобретению может принимать любую форму, подходящую для нанесения на поверхность полости рта. В различных иллюстративных вариантах осуществления композиция может представлять собой жидкий раствор, подходящий для орошения, полоскания или распыления; зубное средство, такое как порошок, зубная паста или зубной гель; периодонтальный гель; жидкость, подходящую для окрашивания зубной поверхности (например, жидкий отбеливатель); жевательную резинку; растворимую, частично растворимую или нерастворимую пленку или пластинку (например, отбеливающую полоску); гранулу (например, композицию, инкапсулированную в желатин), облатку; пастилку, салфетку или полотенце; имплант; средство для полоскания рта, пену, зубную нить; и т.д. Композиция может содержать активные ингредиенты и/или носители дополнительно к тем, что перечислены выше.
[0032] Предпочтительные композиции для ухода за полостью рта включают те, что выбраны из зубных средств, полосканий для полости рта, пластинок для полости рта, пастилок, гранул, липосом, мицелл, обратных мицелл, микро- или наноинкапсулированных контейнеров, ферментов, белков, нацеленных на бактерий пептидов/низкомолекулярных соединений, гелей, золь-гелей, гидрогелей, диоксидов кремния, органических цеолитов, неорганических диоксидов кремния, таких как те, которые присутствуют в зубных средствах, наносимых средств, пластырей для полости рта, полимеров, спреев, устройств для ингаляции дыма, пен, жевательных резинок, сзади или через головку зубной щетки, масла или других продуктов, используемых для гигиены полости рта или пользы. Эти продукты также могут содержать продукты питания, жидкости и пробиотики, которые эндогенно содержат или в них могут быть добавлены фотоабсорбирующие частицы для лечения полости рта.
[0033] На всем протяжении этого описания выражение «оптически прозрачное» означает вещество, которое имеет прозрачность, близкую к или равную чистому или прозрачному веществу, даже несмотря на то что композиция может быть окрашенной. Прозрачность предпочтительно определяют посредством измерения пропускания общей яркости и/или помутнения (% рассеянного пропущенного видимого света) через общую толщину композиции. Пропускание яркости в диапазоне от 80 до 100 и, в частности, от 88 до 95 и помутнение в диапазоне <3,5% и, в частности, <2,5% является предпочтительным.
[0034] Оптически прозрачные композиции в соответствии с настоящим изобретением также предпочтительно значительно не снижают плотность света по сравнению с пропусканием света через прозрачное устройство (например, прозрачную пленку или стекло). Например, количество света, пропускаемого через композицию для ухода за полостью рта, может быть снижено менее чем на 40%, предпочтительно менее чем на 25% и более предпочтительно менее чем на 10% по сравнению с количеством света, пропускаемого через прозрачное предметное стекло. Количество света, пропускаемого через суспензию зубного средства, когда используют фотосенсибилизирующий краситель, может быть снижено менее чем на 20%, более предпочтительно менее чем на 10%, наиболее предпочтительно менее чем на 8%, по сравнению с количеством света, пропускаемого через прозрачное устройство. В определенном случае свет, пропускаемый через суспензию зубного средства, когда используют фотосенсибилизирующий краситель, может быть увеличен, но не снижен.
[0035] В настоящем документе классификация ингредиента в качестве активного средства или носителя создана для ясности и удобства, и не следует делать вывод о том, что конкретный ингредиент обязательно выполняет функцию в композиции в соответствии с его классификацией в настоящем документе. Кроме того, конкретный ингредиент может выполнять несколько функций, таким образом, раскрытие ингредиента в настоящем документе в качестве примера одного функционального класса не исключает возможности того, что он также может служить примером другого функционального класса.
[0036] Варианты осуществления, описанные в настоящем документе, включают оптически прозрачную композицию для полости рта, которая содержит по меньшей мере один фотосенсибилизирующий краситель, генератор кислорода или носитель кислорода и перорально приемлемый и оптически прозрачный носитель. Другие варианты осуществления предполагают композицию для полости рта, как описано выше, за исключением того, что перорально приемлемый носитель имеет показатель преломления, по существу похожий на слюну, чтобы предложить композицию для полости рта, которая имеет показатель преломления, по существу похожий на слюну.
[0037] Композиции для ухода за полостью рта, описанные в настоящем документе, предпочтительно состоят из ингредиентов, которые ограничивают количество и степень рассеяния света. Это минимизирует оптическую дозу, необходимую для антибактериальной или антигингивитной эффективности, тем самым снижая оптическую плотность и общее потребление энергии, необходимое для энергоснабжения источника света в световом устройстве для полости рта. В одном из вариантов осуществления, например, зубное средство будет оптически прозрачным, и в другом варианте осуществления показатель преломления состава суспензии будет точно совпадать с таковым слюны в полости рта. Следовательно, ингредиенты, которые можно использовать для совпадения показателя, будут, в частности, полезны для зубного средства, например сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль (PEG) 600. Абразивные и замутняющие ингредиенты, такие как диоксид кремния, предпочтительно следует снизить до минимума (обычно менее чем 3% по массе) или заменить на другие менее мутные абразивы, такие как прозрачные, абразивные гидрогелевые микросферы и/или гранулы. Зубное средство предпочтительно состоит из ингредиентов, которые увеличивают пропускание света с желаемой длиной(ами) волны света и/или значительно не снижают пропускание света.
[0038] Композиции для ухода за полостью рта также могут содержать генератор кислорода или носитель кислорода. Генератор кислорода представляет собой соединение, которое может продуцировать кислород, а носитель кислорода представляет собой соединение, которое может переносить кислород, оба они увеличивают доступность кислорода и, следовательно, выход синглетного возбужденного состояния. Подходящие генераторы кислорода или носители кислорода включают, например, гидрофторуглероды, перфторуглероды или их смеси. Подходящие соединения включают в качестве неограничивающих примеров перфтордекагидронафталин, перфтордекалин, перфторгексан, октафторпропан, перфторбутан, перфтороктан, перфтордекан, перфторметилдекалин, разведенный гипохлорит натрия, перекись водорода и другие пероксиды, ДМСО, диоксид хлора и их смеси. Ингредиенты, которые можно использовать в композициях, описанных в настоящем документе, также предпочтительно увеличивают время жизни триплетного состояния фотосенсибилизирующего красителя или квантовый выход фотосенсибилизирующего красителя.
[0039] Состав предпочтительно получают с использованием ингредиентов, которые способствуют связыванию и/или доставке фотосенсибилизирующего красителя в желаемое место назначения, будь то твердая и/или мягкая ткань полости рта, содержащая биологическую пленку. Например, нацеленные на бактерии белки, пептиды и другие молекулы можно использовать для транспортировки красителя в место с бактериями. Этот аспект вариантов осуществления особенно эффективен, когда бактерии присутствуют в трудно доступных местах в полости рта. В одном из вариантов осуществления фотосенсибилизирующий краситель может быть внедрен в пищу или жевательную резинку, или можно использовать продукты питания, богатые такими красителями. Известные примеры продуктов питания, которые содержат фотосенсибилизаторы (например, фотосенсибилизирующие красители), включают в качестве неограничивающих примеров петрушку, пастернак, томаты и морковь.
[0040] Фотосенсибилизирующий краситель также может быть водорастворимым и может быть диспергирован по всему объему зубного средства или содержаться в гранулах, пластинках или маленьких контейнерах, рассеянных по всему объему зубного средства. Можно использовать ароматизирующие ингредиенты зубного средства, которые устойчивы к длине волны и оптической дозе используемого света, и к фотосенсибилизатору. Ароматизаторы предпочтительно не поглощают свет с конкретной длиной волны. Кроме того, зубные средства могут содержать более чем один фотосенсибилизирующий краситель или фотосенсибилизатор, чтобы придать различные цвета, приемлемые для потребителей. Состав зубного средства может содержать, например, оксид титана для осветления интенсивности цвета для потребителя, при этом все же сохраняя ту же концентрацию GRAS красителя. Однако, если используют диоксид титана, его следует использовать в количествах, достаточно низких для сохранения оптической прозрачности композиции.
-1
-1
-1
-1
1
-
2
2
[0041] Фотосенсибилизирующие красители, которые можно использовать в настоящем изобретении, предпочтительно имеют одну или несколько следующих характеристик. Предпочтительно, что красители имеют высокий коэффициент экстинкции (>10 л·моль·см. Например, молярный коэффициент экстинкции рибофлавина составляет приблизительно 10000; а β-каротина 180000 л·моль·см). Красители предпочтительно имеют высокий квантовый выход (0,05 макс. 1,0) для их триплетного возбужденного энергетического состояния. Кроме того, красители должны обладать достаточно высоким триплетным энергетическим временем жизни, чтобы позволить образование цитотоксических частиц с высокой реакционной способностью для разрушения микроба. Наконец, предпочтительно, чтобы красители обладали высоким выходом продукта по синглетному кислороду O, супероксиду O  и другим разрушающим свободным радикалам или нерадикальным частицам. Обычные квантовые выходы фотосенсибилизаторов, скорости и выходы для межсистемного взаимопересечения и образования синглетного кислорода описаны в «A compilation of singlet oxygen yields from biologically relevant molecules» Photochemistry & Photobiology, 1999, 70(4), 391-475.
[0042] Другие полезные признаки фотосенсибилизирующих красителей включают следующее. Красители должны быть токсинными только после фотоактивации и должны обладать минимальной токсичностью в темноте. Красители должны обеспечивать низкую системную токсичность, избирательно и быстро локализоваться и удерживаться микробом-мишенью в течение повторных циклов фотооблучения без фотообесцвечивания. Красители также должны обеспечивать небольшое или нулевое окрашивание твердой или мягкой ткани, чтобы избежать нежелательных побочных эффектов или нежелательного косметического окрашивания. Красители также не должны поглощаться или гаситься в какой-либо измеряемой степени другими частицами в клетке, полости рта или находясь в составе продукта. Также предпочтительно, чтобы фотосенсибилизирующие красители были химически чистыми и имели известный состав.
[0043] Любой фотосенсибилизирующий краситель, обладающий одной или несколькими идентифицированными выше характеристиками, можно использовать в вариантах осуществления изобретения. Фотосенсибилизирующие красители представляют собой те, которые рассматривают как в целом безопасные, или GRAS, и следовательно, исключают нормально токсичные красители, такие как метиленовый синий или толуидиновый синий. Фотосенсибилизаторы для использования в этом изобретении обладают длиной волны максимальной абсорбции от 380 нм и более. Активные вещества также могут быть флуоресцентными. Активные вещества, которые могут проявлять фосфоресценцию, могут быть особенно полезными, поскольку их высокое время жизни триплетной энергии будет переводиться в повышенную эффективность переноса их энергии на кислород в основном состоянии и, следовательно, в соответствующее повышение выхода синглетного кислорода, что будет вести к повышению эффективности фототерапии. Характерные GRAS-соединения для использования в этом изобретении приведены ниже в таблице 1.
<b>Таблица 1</b><b>Фотосенсибилизирующие красители (GRAS)</b>
<b>GRAS соединение (фотосенсибилизирующие красители)</b>
<b>Длина волны/нм</b>
<b>Обычно присутствует в продукте для ухода за полостью рта</b>
Соль хлорофиллина натрия меди
405
Используют до 0,03%
Тартразин (FD&C желтый № 5)
Макс. 426 в воде
Используют до 0,004%
Куркумин
Мак. 427
Соль рибофлавин-5'-монофосфат натрия
441
Аллура красный AC (FD&C красный № 40)
Макс. 504
Используют до 0,14%
Новый кокцин (CI 16255, пищевой красный 7)
Макс. 350 (2-й), макс. 506
Используют до 0,02%
Хромотроп FB (CI 14720, пищевой красный 3)
Макс. 383, макс. 515 (2-й)
Используют до 0,6%
Индигокармин
Макс. 608
Соль эриоглауцина динатрия (FD&C синий № 1)
Макс. 408, макс. 629 (2-й)
Используют до 0,3%
Быстрый зеленый FCF (FD&C зеленый № 3)
Макс. 625
Используют до 0,0011%
Лиссамин зеленый B
Макс. 633
Нафтоловый зеленый или кислый зеленый
-
Кошинель
530
Кармоизин азорубин
515
Амарант
523
Brilliant Scarlet 4R
503
Комплексы хлорофилла и меди
633
Бриллиантовый черный BN (PN)
-
Шоколадный коричневый HT
-
β-каротин
470
Биксин
-
Ликопен
530
Бетанин
-
Рибофлавин
445
Соль рибофлавин-5'-монофосфат натрия
441
Эритрозин B натриевая соль
Макс. 525 при pH 7
Используют до 0,007%
TiO<sub>2</sub> Anatase P25 Degussa
При 578 нм ингибирует S. mutans
[0044] Антоцианины в качестве общего класса соединений также можно использовать для запускаемого светом уничтожения бактерий. Многие антоцианины используют в качестве пищевых добавок. Фактически, красители, используемые в безалкогольных напитках, таких как Kool Aid™, который содержит много различных пищевых красящих добавок, также можно использовать в сочетании со светом для уничтожения бактерий. Таким образом, использование ополаскивателей для полости рта, которые богаты такими соединениям, можно использовать в сочетании со светом, чтобы обеспечить эффективную гигиену полости рта. Все естественные пищевые красители, лаковые пищевые красители, синтетические пищевые красители можно приспособить, чтобы они помогали уничтожать бактерии посредством конкретного использования света с желаемыми длинами волн, оптической мощностью и временем облучения.
[0045] Эндогенные хромофоры, присутствующие в бактериях, также можно добавлять в носитель, будь он зубным средством или ополаскивателем для полости рта, чтобы повысить эффективность и действенность опосредованного светом уничтожения бактерий. Эндогенные хромофоры, такие как порфирины, включают, например, уропорфирин октакарбоксил, гептакарбоксил порфирин, гексакарбоксил порфирин, пентакарбоксил порфирин, копорфирин тетракарбоксил порфирин, гердеропорфирин трикарбоксил порфирин, протопорфирин дикарбоксил порфирин и их смеси.
[0046] Дополнительные соединения, которые также могут выполнять функцию новых антибактериальных активных веществ для использования в уничтожении микробов, хотя не все они обязательно являются GRAS, раскрыты, например, в Photochemistry & Photobiology, 1999, 70(4), 391-475 «A compilation of singlet oxygen yields from biologically relevant molecules». Некоторые известные фотосенсибилизаторы, которые можно использовать в настоящем изобретении, перечислены ниже в таблице 2.
<b>Таблица 2</b>
<b>Тип фотосенсибилизатора</b>
<b>Диапазон длин волн (нм)</b>
Акридин
400-500
Феназин
500-550
Цианин
500-900
Фенотиазиний
590-670
Порфирин
600-690
Фталоцианин
660-700
2
[0047] Таким образом, фотосенсибилизирующий краситель может быть выбран из группы, состоящей из соли хлорофиллина натрия меди, тартразина (FD&C желтый № 5), куркумина, соли рибофлавин-5'-монофосфат натрия, аллура красного AC (FD&C красный № 40), нового кокцина (CI 16255, пищевого красного 7), хромотропа FB (CI 14720, пищевой красный 3), индигокармина, соли эриоглауцин динатрия (FD&C синий № 1), быстрого зеленого FCF (FD&C зеленого № 3), лиссамина зеленого B, нафтолового зеленого или кислого зеленого, кошенили, кармоизина азорубина, амаранта, Brillant Scarlet 4R, комплексов меди и хлорофилла, бриллиантового черного BN (PN), шоколадного коричневого HT, β-каротина, биксина, ликопена, бетанина, рибофлавина, эритрозин B натриевой соли, TiO-анатоза P25 фирмы Degussa, антоцианинов, уропорфирин октакарбоксила, гептакарбоксил порфирина, гексакарбоксил порфирина, пентакарбоксил порфирина, копорфирин тетракарбоксил порфирина, гердеропорфирин трикарбоксил порфирина, протопорфирин дикарбоксил порфирина, акридина, феназина, цианина, фенотиазиния, порфирина, фталоцианина и их смесей.
[0048] Предпочтительно, чтобы фотосенсибилизирующий краситель был выбран из группы, состоящей из соли хлорофиллина натрия меди, тартразина (FD&C желтый № 5), куркумина, соли рибофлавин-5'-монофосфат натрия, аллура красного AC (FD&C красный № 40), нового кокцина (CI 16255, пищевой красный 7), хромотропа FB (CI 14720, пищевой красный 3), индигокармина, соли эриоглауцин динатрия (FD&C синий № 1), быстрого зеленого FCF (FD&C зеленый № 3), лиссамина зеленого B, нафтолового зеленого или кислого зеленого, кошенили, кармоизина азорубина, амаранта, Brillant Scarlet 4R, комплексов меди и хлорофилла, бриллиантового черного BN (PN), шоколадного коричневого HT, β-каротина, биксина, ликопена, бетанина, рибофлавина, эритрозин B натриевой соли и их смесей. Более предпочтительно фотосенсибилизирующий краситель выбран из тартразина, куркумина, аллура красного, быстрого зеленого FCF и их смесей.
[0049] Фотосенсибилизирующий краситель может присутствовать в оптически прозрачных композициях для ухода за полостью рта в концентрации, эффективной для того, чтобы обеспечить антибактериальный эффект при облучении светом с подходящей длиной волны в течение подходящего количества времени и в подходящей дозе и плотности энергии. Предпочтительно, краситель присутствует в количестве в диапазоне от 0,0001 до 2,0% по массе, основываясь на общей массе композиции. Более предпочтительно, краситель присутствует в количестве в диапазоне от 0,001 до 1,0% по массе и даже более предпочтительно от 0,05 до 0,5% по массе.
[0050] Для процедуры облучения можно использовать любой подходящий свет. Например, можно использовать маломощный источник света или диодный лазерный источник. Можно использовать любой подходящий свет, такой как видимые или инфракрасные лазеры. Также можно использовать высокоэнергетический невидимый свет, такой как вольфрамово-галогеновый или ксеноновый дуговой источник. Также можно использовать LED источники света. Преимущество использования LED источников света состоит в том, что они будут снижать возможность образования некомфортного тепла и, следовательно, будут вызывать меньший дискомфорт у субъекта. Процедуру облучения можно осуществлять на всей пораженной области. В частности, облучение предпочтительно осуществляют на всей внутренней части рта. Например, источником света можно манипулировать таким образом, чтобы облучать доступные внутренние поверхности. Альтернативно, облучают только некоторые области. Например, можно облучать отдельные карманы областей. Источник света можно адаптировать для облучения всех участков полости рта, в том числе под языком и через ткань, покрывающую области языка, губ, переднюю и заднюю области полости рта, и через поверхность прикуса.
2
2
2
[0051] Предпочтительно, источник света испускает свет, который имеет длину волны в диапазоне от 380 нм до 1450 нм и более предпочтительно от 400 нм до 780 нм (т.е. видимый спектр). Доза света, используемого на стадии (b), может варьировать от 1 Дж/см до 450 Дж/см с плотностью мощности от 1 до 500 мВт/см. Предпочтительно, чтобы источник света был в форме светоизлучающего диода (LED) с плотностью дозы и мощности, достаточными для того, чтобы активировать фотосенсибилизирующие красители, но не настолько мощными, чтобы повредить область, которую лечат. LED являются предпочтительными, поскольку различные длины волн света (обычно отличающиеся на 10 нм) и различные выходные оптические мощности могут быть достигнуты посредством изменения тока на LED внешним источником питания.
[0052] Длина волны используемого света будет варьировать в зависимости от максимальной длины волны поглощения фотосенсибилизирующего красителя. В том случае когда фотосенсибилизирующий краситель обладает более чем одной известной полосой поглощения, красители можно возбуждать на этих длинах волн, или по отдельности или последовательно, одна длина волны поглощения за другой, или одновременно с использованием света с несколькими длинами волн. В некоторых случаях может быть предпочтительным создавать импульсы света, в частности, когда испускание света в высоких дозах ограничивает степень антибактериальной эффективности, происходящей от синглетного кислорода или других зависящих от кислорода реакционноспособных частиц посредством образования синглетного кислорода с такой скоростью, что кислород истощается быстрее, чем он может быть восполнен. Использование генератора кислорода или носителя кислорода предпочтительно усиливает антибактериальное действие с использованием света.
2
2
2
2
2
2
2
2
[0053] Композиции по вариантам осуществления предпочтительно облучают светом с подходящей длиной волны в течение 120 минут или менее. Например, облучение можно осуществлять в течение от 1 секунды до 120 минут и в некоторых случаях между 2 секундами и 15 минутами. Композиции предпочтительно облучают светом с подходящей длиной волны при энергетической дозе между 1 и 450 Дж/см, более предпочтительно между 1 и 100 Дж/см, более предпочтительно от 10 до 50 Дж/см и наиболее предпочтительно от 15 до 45 Дж/см. Композиции также предпочтительно облучают светом с подходящей длиной волны, обладающим плотностью оптической мощности от 1 до 500 мВт/см, более предпочтительно от 1 до 400 мВт/см, даже более предпочтительно от 1 до 50 мВт/см и наиболее предпочтительно от 3 до 15 мВт/см.
[0054] Можно использовать любое устройство, подходящее для испускания света с указанными выше длинами волн, энергетической дозой и оптической мощностью, в том числе зубные щетки, миниатюрные зубные щетки, небольшие устройства в форме карандаша или ручки. Альтернативные источники света включат светоизлучающие устройства для лечения, способные облучать большие части полости рта за раз, такие как те, что описаны в патентах США №№ 5487662, 4867682, 5316473, 4553936 и в публикациях патентных заявок США №№ 2006/0093561, 2006/0281042, 2004/0091834 и 2009/0285766, раскрытия каждой из которых включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме. Можно использовать другие светоизлучающие устройства для лечения, которыми можно вручную манипулировать для доставки света в различные участки во рту, которые включают оптоволоконные зонды, пушки или световоды, удаленные источники света с использованием средств генерации света в форме технологии на кварцево-галогеновой, ртутно-ксеноновой, ксеноновой, металл-галидной основе, на основе серы или другой технологии светоизлучающих диодов (LED), гибкие лучевые трубки, состоящие из множества отдельных оптоволоконных элементов или жидких лучевых трубок, и другие ложки для зубных слепков, содержащие светоизлучающие диоды. Несмотря на то что можно использовать различные световые устройства, следует принимать во внимание, что световое устройство должно быть способно доставлять эффективную дозу света с эффективной длиной волны. Таким образом, более высокие интенсивности можно использовать в сочетании с импульсной доставкой света или более низкие интенсивности с непрерывной доставкой света. Спектр света, испускаемого светоизлучающим устройством для лечения, можно выбрать так, чтобы он совпадал с конкретной кривой поглощения используемого фотосенсибилизирующего красителя. Полосно-пропускающий фильтр можно использовать для устранения длин волн, не поглощаемых фотосенсибилизатором.
[0055] Ожидают, что предпочтительные светоизлучающие устройства для лечения основаны на LED и могут быть выполнены с различных формах, которые будут комфортными для пациентов и простыми для применения стоматологом и/или стоматологом-гигиенистом. Ожидают, что подходящее световое устройство можно выполнить из стандартной зубной ротовой пластины, несущей инкапсулированный рассеивающий гель (как известно в данной области), этот гель прижимают к деснам, когда используют устройство. LED можно встроить непосредственно в гель и расположить обращенными к десневой ткани. Рассеивающая среда должна обеспечивать, чтобы доставка света на поверхность десневой ткани происходила в равномерном поперечном сечении. Электронные соединения с LED могут быть созданы с зубной пластиной, выходящими из передней части рта. Альтернативно предусмотрено, что источник света может быть в форме световодных волокон или других световодов, соединенных с LED, концы которых расположены внутри рассеивающего геля.
[0056] Определенные варианты осуществления изобретения включают способ лечения и/или предотвращения состояний, вызываемых микроорганизмами у субъекта, где способ включает: a) введение оптически прозрачной композиции для ухода за полостью рта, как описано в настоящем документе; и b) облучение области, в которую ввели композицию, светом с длиной волны, поглощаемым по меньшей мере одним фотосенсибилизирующим красителем, и в течение эффективного периода времени с подходящей дозой и плотностью оптической мощности.
[0057] Способ может быть предназначен для лечения и/или предотвращения состояний, вызываемых микроорганизмами в полости рта субъекта. Например, способ может быть предназначен для лечения и/или предотвращения периодонтальных, десневых состояний и/или галитоза. Например, состояния включают в качестве неограничивающих примеров гингивит, образование налета, образование полостей, периодонтит, зубной кариес, корневой кариес, инфекции корневого канала, верхушечный периодонтит и т.п. Способ также может быть предназначен для контроля бактерий глубоко внутри повреждений зубным кариесом или для устранения бактериальной биологической пленки.
[0058] Варианты осуществления, описанные в настоящем документе также предусматривают набор для лечения и/или предотвращения состояний, вызываемых микроорганизмами у субъекта, причем набор содержит оптически прозрачную композицию для ухода за полостью рта, как описано в настоящем документе, помещенную по меньшей мере в один подходящий контейнер. Набор может дополнительно содержать светоизлучающее устройство, способное испускать свет с подходящей длиной волны, в подходящей дозе и с подходящей плотностью оптической мощности. Светоизлучающее устройство может быть встроено в аппликатор, который способен вносить оптически прозрачную композицию для ухода за полостью рта в полость рта и, кроме того, также способен облучать область, в которую ввели композицию. Набор можно использовать для лечения и/или предотвращения состояний, вызываемых микроорганизмами в полости рта субъекта. Например, набор можно использовать для лечения и/или предотвращения периодонтальных, десневых состояний и/или галитоза. Состояния включают указанные выше состояния, а набор можно использовать для контроля бактерий глубоко внутри повреждений зубным кариесом или для устранения бактериальной биологической пленки.
[0059] Дополнительные признаки по изобретению включают способ получения оптически прозрачной композиции для ухода за полостью рта посредством: a) получения приемлемого для полости рта и оптически прозрачного носителя посредством смешивания компонентов носителя таким образом, который в достаточной мере диспергирует компоненты, чтобы получить носитель, который является оптически прозрачным; и b) добавления по меньшей мере одного фотосенсибилизирующего красителя в смесь по a).
[0060] В различных вариантах осуществления оптически прозрачные композиции можно формулировать со стандартными компонентами зубных средств, включая, например, по меньшей мере один увлажнитель, по меньшей мере одно абразивное вещество и т.п. В различных вариантах осуществления оптически прозрачные композиции для ухода за полостью рта не содержат дополнительные антибактериальные средства, хотя их можно использовать по выбору. В случае использования дополнительных антибактериальных средств композиции могут дополнительно содержать антибактериальное средство, выбранное из группы, состоящей из природных экстрактов, хлорида цетилпиридиния, полифенолов, фенольных соединений, ионов олова, ионов цинка и т.п.
[0061] Композиции, описанные в настоящем документе, можно формулировать с необязательными другими ингредиентами, включая без ограничения средство против кариеса, средства против зубного камня или для контроля зубного камня, аниногенные карбоксилатные полимеры, модификаторы вязкости, поверхностно-активные вещества, ароматизаторы, пигменты, сигналы (ароматизатор, цвет, свет, тепло, запах и другие сигналы, которые сообщают об эффективном или полезном использовании композиции), средства для лечения сухости во рту и т.п. Добавление необязательных ингредиентов основано на том принципе, что композиции должны оставаться оптически прозрачными после их добавления. То есть ингредиенты не должны нежелательно влиять на оптическую прозрачность композиции. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что абразивы из диоксида кремния в количествах более чем 6% нежелательно влияют на поглощение света в композиции, и следовательно, предпочтительно использовать от 1 до 6% абразива из диоксида кремния, более предпочтительно от 1 до 4% абразива из диоксида кремния, еще более предпочтительно от 1 до 3% абразива из диоксида кремния и наиболее предпочтительно менее чем 2% абразива из диоксида кремния.
[0062] В различных вариантах осуществления композиции содержат приемлемый для полости рта источник ионов фтора, который выполняет функцию средства против кариеса. Может присутствовать один или несколько таких источников. Подходящие источники ионов фтора включают фторид, монофторфосфатные и фторсиликатные соли, а также фториды аминов, включая олафлур (N'-октадецилтриметилендиамин-N,N,N'-трис(2-этанол)-дигидрофторид).
[0063] В качестве средства против кариеса одна или несколько солей, высвобождающих фторид, необязательно присутствуют в количестве, обеспечивающем в целом от 100 до 20000 ч/млн, от 200 до 5000 ч/млн или от 500 до 2500 ч/млн ионов фтора. Когда фторид натрия является единственной солью, высвобождающей фторид, иллюстративно в композиции может присутствовать количество от 0,01% до 5%, от 0,05% до 1% или от 0,1% до 0,5% фторида натрия по массе. Можно использовать другие средства против кариеса, такие как аргинин и производные аргинина (например, этиллауроиларгинин (ELAH)).
[0064] Фенольные соединения, которые можно использовать в настоящем документе, при условии определения оральной приемлемости, иллюстративно включают те, что идентифицированы в качестве обладающих противовоспалительной активностью автором Dewhirst (1980), Prostaglandins 20(2), 209-222, но не ограничены ими. Примеры антибактериальных фенольных соединений включают 4-аллилкатехин, п-сложные эфиры гидроксибензойной кислоты, включая бензилпарабен, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен и пропилпарабен, 2-бензилфенол, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, капсаицин, карвакрол, креозол, эвгенол, гваякол, галогенированные бисфенольные соединения, включая гексахлорофен и бромхлорофен, 4-гексилрезорцин, 8-гидроксихинолин и их соли, сложные эфиры салициловой кислоты, включая ментилсалицилат, метилсалицилат и фенилсалицилат, фенол, пирокатехин, салициланилид и тимол. Эти фенольные соединения обычно присутствуют в одном или нескольких природных экстрактах, описанных выше.
[0065] По меньшей мере одно фенольное соединение необязательно присутствует в общем количестве от 0,01% до 10% по массе. Иллюстративно общая концентрация по меньшей мере одного фенольного соединения в зубной пасте или гелевом зубном средстве или ополаскивателе для полости рта по настоящему изобретению может составлять от 0,01% до 5%, например от 0,1% до 2%, от 0,2% до 1% или от 0,25% до 0,5%.
[0066] Другие подходящие антибактериальные средства включают, без ограничения, соединения меди (II), такие как хлорид, фторид, сульфат и гидроксид меди (II), источники ионов цинка, такие как ацетат цинка, цитрат цинка, глюконат цинка, глицинат цинка, оксид цинка, сульфат цинка и цитрат натрия цинка, фталевую кислоту и ее соли, такие как фталат магния монокалия, гексетидин, октенидин, сангвинарин, хлорид бензалкония, домифен бромид, хлориды алкилпиридиния, такие как хлорид цетилпиридиния (CPC) (в том числе комбинации CPC с цинком и/или ферментами), хлорид тетрадецилпиридиния и хлорид N-тетрадецил-4-этилпиридиния, йод, сульфонамиды, бисбигуаниды, такие как алексидин, хлоргексидин и хлоргексидин диглюконат, пиперидино производные, такие как делмопинол и октапинол, экстракт магнолии, экстракт виноградной косточки, ментол, гераниол, цитраль, эвкалиптол, антибиотики, такие как аугментин, амоксициллин, тетрациклин, доксициклин, миноциклин, метронидазол, неомицин, канамицин и клиндамицин и т.п. Дополнительный иллюстративный список эффективных антибактериальных средств предоставлен в патенте США № 5776435, выданном Gaffar et al., который включен в настоящий документ в качестве ссылки. Если присутствуют, эти дополнительные противомикробные средства присутствуют в эффективном против микробов общем количестве, обычно от 0,05% до 10%, например от 0,1% до 3% по массе композиции.
[0067] В другом варианте осуществления композиция содержит перорально приемлемое средство против зубного камня. Может присутствовать одно или несколько таких средств. Подходящие средства против зубного камня, включают без ограничения, фосфаты и полифосфаты (например пирофосфаты), полиаминопропансульфоновую кислоту (AMPS), тригидрат цитрата цинка, полипептиды, такие как полиаспарагиновая и полиглутаминовая кислоты, полиолефинсульфонаты, полиолефинфосфаты, дифосфонаты, такие как азациклоалкан-2,2-дифосфонаты (например, азациклогептан-2,2-дифосфоновая кислота), N-метил азациклопентан-2,3-дифосфоновую кислоту, этан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту (EHDP) и этан-1-амино-1,1-дифосфонат, фосфоноалканкарбоновые кислоты и соли любых из этих средств, например их соли щелочных металлов и аммония. Эффективные неорганические фосфатные и полифосфатные соли иллюстративно включают одноосновные, двухосновные и трехосновные фосфаты натрия, триполифосфат, тетраполифосфат натрия, пирофосфаты моно-, ди-, три- и тетранатрия, дигидропирофосфат динатрия, триметафосфат натрия, гексаметафосфат натрия и т.п., где натрий необязательно может быть замещен калием или аммонием. Другие эффективные средства против зубного камня включают аниногенные поликарбоксилатные полимеры. Аниногенные поликарбоксилатные полимеры содержат карбоксильные группы на углеродном остове и включают полимеры или сополимеры акриловой кислоты, метакрилового и малеинового ангидрида. Неограничивающие примеры включают сополимеры поливинилметилового эфира/малеинового ангидрида (PVME/MA), такие как те, что доступны под торговым названием Gantrez™ в компании ISP, Wayne, NJ. Другие эффективные средства против зубного камня включают связывающие средства, в том числе гидроксикарбоновые кислоты, такие как лимонная, фумаровая, яблочная, глутаровая и щавелевая кислоты и их соли, и аминополикарбоновые кислоты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА). Одно или несколько средств против зубного камня необязательно присутствуют в композиции в эффективном против зубного камня общем количестве, обычно от 0,01% до 50%, например от 0,05% до 25% или от 0,1% до 15% по массе.
[0068] В различных вариантах осуществления система против зубного камня содержит смесь триполифосфата натрия (STPP) и пирофосфата тетранатрия (TSPP). В различных вариантах осуществления отношение TSPP к STPP находится в диапазоне от 1:2 до 1:4. В предпочтительном варианте осуществления первый активный ингредиент против зубного камня TSPP присутствует в количестве от 1 до 2,5%, а второй активный ингредиент против зубного камня STPP присутствует в количестве от 1 до 10%.
[0069] В одном из вариантов осуществления аниногенный поликарбоксилатный полимер присутствует в количестве от 0,1% до 5%. В другом варианте осуществления аниногенный поликарбоксилатный полимер присутствует в количестве от 0,5% до 1,5%, наиболее предпочтительно в количестве 1% от композиции для ухода за полостью рта. В одном из вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением система против зубного камня содержит сополимер малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, такой как, например, продукт Gantrez S-97, рассмотренный выше.
[0070] В различных вариантах осуществления отношение TSPP к STPP к синтетическому аниногенному поликарбоксилату находится в диапазоне от 5:10:1 до 5:20:10 (или 1:4:2). В одном из вариантов осуществления система против зубного камня композиции для ухода за полостью рта содержит TSPP, STPP и поликарбоксилат, такой как сополимер малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, в отношении 1:7:1. В неограничивающем варианте осуществления система против зубного камня состоит по существу из TSPP, присутствующего в количестве от 0,5% до 2,5%, STPP, присутствующего в количестве от 1% до 10%, и сополимера малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, присутствующего в количестве от 0,5% до 1,5%
[0071] В другом варианте осуществления композиция содержит перорально приемлемый источник ионов олова, который можно использовать, например, для того, чтобы помочь уменьшить гингивит, налет, зубной камень, кариес или чувствительность. Может присутствовать один или несколько таких источников. Подходящие источники ионов олова включают без ограничения фторид олова, другие галогениды олова, такие как дигидрат хлорида олова, пирофосфат олова, органические соли карбоновых кислот и олова, такие как формиат, ацетат, глюконат, лактат, тартрат, оксалат, малонат и цитрат олова, этиленглиоксид олова и т.п. Один или несколько источников ионов олова необязательно и иллюстративно присутствуют в общем количестве от 0,01% до 10%, например от 0,1% до 7% или от 1% до 5% по массе композиции.
[0072] В другом варианте осуществления композиция содержит перорально приемлемый источник ионов цинка, который можно использовать, например, в качестве противомикробного средства, средства против зубного камня или средства для освежения дыхания. Может присутствовать один или несколько таких источников. Подходящие источники ионов цинка включают без ограничения ацетат цинка, цитрат цинка, глюконат цинка, глицинат цинка, оксид цинка, сульфат цинка, цитрат натрия цинка и т.п. Один или несколько источников ионов цинка необязательно и иллюстративно присутствуют в общем количестве от 0,05% до 3%, например от 0,1% до 1%, по массе композиции.
[0073] В другом варианте осуществления композиция содержит приемлемое для ротовой полости средство для освежения дыхания. Одно или несколько таких средств могут присутствовать в эффективном для освежения дыхания общем количестве. Подходящие средства для освежения дыхания включают без ограничения соли цинка, такие как глюконат цинка, цитрат цинка и хлорит цинка, α-ионон и т.п.
[0074] В другом варианте осуществления композиция содержит перорально приемлемое средство против налета, включая разрушение налета. Одно или несколько таких средств могут присутствовать в эффективном против налета общем количестве. Подходящие средства против налета включают без ограничения указанные соли олова, меди, магния и стронция, диметиконсополиолы, такие как цетилдиметиконсополиол, папаин, глюкоамилазу, глюкозоксидазу, мочевину, лактат кальция, глицерофосфат кальция, полиакрилаты стронция и хелатирующие средства, такие как лимонная и винная кислоты и их соли щелочных металлов.
[0075] В другом варианте осуществления композиция содержит перорально приемлемое противовоспалительное средство, отличное от компонентов розмарина, описанных выше. Одно или несколько таких средств могут присутствовать в противовоспалительно эффективном общем количестве. Подходящие противовоспалительные средства, включают без ограничения, стероидные средства, такие как флуцинолон и гидрокортизон, и нестероидные средства (НПВС), такие как кеторолак, флурбипрофен, ибупрофен, напроксен, индометацин, диклофенак, этодолак, индометацин, сулиндак, толметин, кетопрофен, фенопрофен, пироксикам, набуметон, аспирин, дифлунисал, меклофенамат, мефенамовую кислоту, оксифенбутазон и фенилбутазон. Одно или несколько противовоспалительных средств необязательно присутствуют в композиции в противовоспалительном эффективном количестве.
[0076] Композиции по изобретению необязательно содержат другие ингредиенты, такие как ферменты, витамины и антиадгезионные средства. Ферменты, такие как протеазы, можно добавлять для воздействия против пятен и других эффектов. Неограничивающие примеры витаминов включают витамин C, витамин E, витамин B5 и фолиевую кислоту. В различных вариантах осуществления витамины обладают антиоксидантными свойствами. Антиадгезионные средства включают этиллауроиларгинин (ELAH), солброл, фицин, силиконовые полимеры и производные и ингибиторы бактериального чувства кворума.
[0077] Среди носителей, которые можно использовать для включения в композицию по изобретению, присутствуют разбавители, абразивы, соли бикарбонаты, модифицирующие pH средства, поверхностно-активные вещества, модуляторы пены, загустители, модификаторы вязкости, увлажнители, подсластители, ароматизаторы и красители. Необязательно может присутствовать одно вещество-носитель или более чем одно вещество-носитель того же или других классов. Носители следует выбирать по совместимости друг с другом и с другими ингредиентами композиции.
[0078] Вода представляет собой предпочтительный разбавитель, и в некоторых композициях, таких как ополаскиватели для полости рта и отбеливающие жидкости, обыкновенно ей сопутствует спирт, например этанол. Массовое отношение воды к спирту в композиции ополаскивателя для полости рта, как правило, составляет от 1:1 до 20:1, например от 3:1 до 20:1 или от 4:1 до 10:1. В отбеливающей жидкости массовое отношение воды к спирту может находиться в пределах или ниже указанных выше диапазонов, например от 1:10 до 2:1.
[0079] В одном из вариантов осуществления композиция по изобретению содержит по меньшей мере один абразив, который можно использовать, например, в качестве полирующего средства. Можно использовать любой перорально приемлемый абразив, но тип, крупность (размер частиц) и количество абразива следует выбирать с тем, чтобы зубная эмаль не подвергалась чрезмерному истиранию при нормальном использовании композиции. Подходящие абразивы включают без ограничения диоксид кремния, например, в форме силикатного геля, гидратированного диоксида кремния или преципитированного диоксида кремния, оксида алюминия, нерастворимых фосфатов, карбоната кальция, смолистых абразивов, таких как продукты конденсации мочевины-формальдегида и т.п. Среди нерастворимых фосфатов в качестве абразивов можно использовать ортофосфаты, полиметафосфаты и пирофосфаты. Иллюстративными примерами являются дигидрат ортофосфата дикальция, пирофосфат кальция, β-пирофосфат кальция, фосфат трикальция, полиметафосфат кальция и нерастворимый полиметафосфат натрия. Один или несколько абразивов необязательно присутствуют в эффективном в качестве абразива общем количестве, обычно от 5% до 70%, например от 10% до 50% или от 15% до 30% по массе композиции. Средний размер частиц абразива, если присутствует, как правило, составляет от 0,1 до 30 мкм, например от 1 до 20 мкм или от 5 до 15 мкм. Если диоксид кремния используют в качестве абразива, предпочтительно, чтобы количество используемого абразива из диоксида кремния составляло менее чем 6% по массе, более предпочтительно менее чем 4% абразива из диоксида кремния, даже более предпочтительно менее чем 3% абразива из диоксида кремния и наиболее предпочтительно менее чем 2% абразива из диоксида кремния.
[0080] В дополнительном варианте осуществления композиция по изобретению содержит по меньшей мере одну соль бикарбонат, которую можно использовать, например, для придания «ощущения чистоты» зубам и деснам вследствие вспенивания и высвобождения диоксида углерода. Можно использовать любой перорально приемлемый бикарбонат, включая, без ограничения ими, бикарбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонаты натрия и калия, бикарбонат аммония и т.п. Одна или несколько солей бикарбонатов необязательно присутствуют в общем количестве от 0,1% до 50%, например от 1% до 20% по массе композиции.
[0081] В еще одном дополнительном варианте осуществления композиция по изобретению содержит по меньшей мере одно модифицирующее pH средство. Такие средства включают подкисляющие средства для снижения pH, защелачивающие средства для повышения pH и буферные средства для контроля pH в желаемом диапазоне. Например, одно или несколько соединений, выбранных из подкисляющих, защелачивающих и буферных средств можно включить для того, чтобы обеспечить pH от 2 до 10 или в различных иллюстративных вариантах осуществления от 2 до 8, от 3 до 9, от 4 до 8, от 5 до 7, от 6 до 10, от 7 до 9 и т.д. Можно использовать любое перорально приемлемое модифицирующее pH средство, включая без ограничения карбоновые, фосфорные и сульфоновые кислоты, кислые соли (например, цитрат мононатрия, цитрат динатрия, малат мононатрия и т.д.), гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, карбонаты, такие как карбонат натрия, бикарбонаты, сесквикарбонаты, бораты, силикаты, фосфаты (например, фосфат мононатрия, фосфат тринатрия, соли пирофосфаты и т.д.), имидазол и т.п. Одно или несколько модифицирующих pH средств необязательно присутствуют в общем количестве, эффективном для удержания композиции в перорально приемлемом диапазоне pH.
8-20
8-20
8-20
[0082] В еще одном дополнительном варианте осуществления композиция по изобретению содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, которое можно использовать, например, для того, чтобы повысить совместимость других компонентов композиции и тем самым обеспечить увеличенную стабильность, чтобы помочь очищать зубную поверхность посредством моющей способности, и обеспечить пену при перемешивании, например, во время чистки щеткой с композицией зубного порошка по изобретению. Можно использовать любое перорально приемлемое поверхностно-активное вещество, большинство которых являются анионогенными, неионогенными или амфотерными. Подходящие анионогенные поверхностно-активные вещества включают без ограничения водорастворимые соли C алкилсульфатов, сульфированные моноглицериды C жирных кислот, саркозинаты, таураты и т.п. Иллюстративные примеры этих и других классов включают лаурилсульфат натрия, кокосовый моноглицеридсульфонат натрия, лаурилсаркозинат натрия, лаурилизетионат натрия, лауреткарбоксилат натрия и додецилбензолсульфонат натрия. Подходящие неионогенные поверхностно-активные вещества включают без ограничения полоксамеры, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана, жирный спирт этоксилаты, алкилфенолэтоксилаты, оксиды третичных аминов, оксиды третичных фосфинов, диалкилсульфоксиды и т.п. Подходящие амфотерные поверхностно-активные вещества включают без ограничения производные C алифатические вторичные и третичные амины, содержащие аниногенную группу, такую как карбоксилат, сульфат, сульфонат, фосфат или фосфонат. Подходящим примером является кокоамидопропилбетаин. Одно или несколько поверхностно-активных веществ необязательно присутствуют в общем количестве от 0,01% до 10%, например от 0,05% до 5% или от 0,1% до 2% по массе композиции.
[0083] В еще одном дополнительном варианте осуществления композиция по изобретению содержит по меньшей мере один модулятор пены, который можно использовать, например, для увеличения количества, густоты или стабильности пены, образуемой композицией при перемешивании. Можно использовать любой перорально приемлемый модулятор пены, включая без ограничения полиэтиленгликоли (PEG), также известные как полиоксиэтилены. Являются подходящими высокомолекулярные PEG, включая те, что имеют среднюю молекулярную массу от 200000 до 7000000, например от 500000 до 5000000 или от 1000000 до 2500000. Один или несколько PEG необязательно присутствуют в общем количестве от 0,1% до 10%, например от 0,2% до 5% или от 0,25% до 2% по массе композиции.
[0084] В еще одном дополнительном варианте осуществления композиция по изобретению содержит по меньшей мере один загуститель, который можно использовать, например, для того, чтобы придать композиции желаемую консистенцию и/или вкусовые ощущения. Можно использовать любой перорально приемлемый загуститель, включая без ограничения карбомеры, также известные как карбоксивиниловые полимеры, каррагенаны, также известные как ирландский мох, и более конкретно ι-каррагенан (йота-каррагенан), полимеры целлюлозы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (CMC) и их соли, например CMC натрия, естественные камеди, такие как камедь карайи, ксантановая, аравийская камедь и трагакант, коллоидный силикат магния алюминия, коллоидный диоксид кремния и т.п. Предпочтительный класс загущающих или гелеобразующих средств включает класс гомополимеров акриловой кислоты, сшитых с алкиловым эфиром пентаэритрита или алкиловым эфиром сахарозы, или карбомеры. Карбомеры коммерчески доступны в B. F. Goodrich в виде серии Carbopol. Особенно предпочтительные карбополы включают Carbopol 934, 940, 941, 956, 974P и их смеси. Один или несколько загустителей необязательно присутствуют в общем количестве от 0,01% до 15%, например от 0,1% до 10% или от 0,2% до 5% по массе композиции.
[0085] В еще одном дополнительном варианте осуществления композиция по изобретению содержит по меньшей мере один модификатор вязкости, который можно использовать, например, для того, чтобы ингибировать осаждение или разделение ингредиентов или чтобы содействовать восстановлению дисперсности при перемешивании жидкой композиции. Можно использовать любой перорально приемлемый модификатор вязкости, включая без ограничения минеральное масло, вазелин, глины и органомодифицированные глины, диоксид кремния и т.п. Один или несколько модификаторов вязкости необязательно присутствуют в общем количестве от 0,01% до 10%, например от 0,1% до 5% по массе композиции.
[0086] В еще одном дополнительном варианте осуществления композиция по изобретению содержит по меньшей мере один увлажнитель, который можно использовать, например, для того, чтобы предотвратить затвердение зубной пасты при воздействии воздуха. Можно использовать любой перорально приемлемый увлажнитель, включая без ограничения многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит или низкомолекулярные PEG. Большинство увлажнителей также выполняют функцию подсластителей. Один или несколько увлажнителей необязательно присутствуют в общем количестве от 1% до 70%, например, от 1% до 50%, от 2% до 25%, или от 5% до 15% по массе композиции.
[0087] В еще одном дополнительном варианте осуществления композиция по изобретению содержит по меньшей мере один подсластитель, который можно использовать, например, для усиления вкуса композиции. Можно использовать любой перорально приемлемый естественный или искусственный подсластитель, включая без ограничения декстрозу, сахарозу, мальтозу, декстрин, сухой инвертированный сахар, маннозу, ксилозу, рибозу, фруктозу, левулозу, галактозу, кукурузный сироп (включая высокофруктозный кукурузный сироп и сухую кукурузную патоку), частично гидролизованный крахмал, гидрогенизированный гидролизат крахмала, сорбит, D-маннит, ксилит, мальтит, изомальт, аспартам, неотам, сахарин и их соли, интенсивные подсластители на основе дипептидов, цикламаты и т.п. Один или несколько подсластителей необязательно присутствуют в общем количестве, зависящем строго от конкретного выбранного подсластителя(ей), но обычно от 0,005% до 5% по массе композиции.
[0088] В еще одном дополнительном варианте осуществления композиция по изобретению содержит по меньшей мере один ароматизатор, который можно использовать, например, для усиления вкуса композиции. Можно использовать любой перорально приемлемый естественный или синтетический ароматизатор, включая без ограничения ванилин, шалфей, майоран, масло петрушки, масло мяты кудрявой, коричное масло, масло грушанки (метилсалицилат), масло мяты перечной, гвоздичное масло, лавровое масло, анисовое масло, эвкалиптовое масло, цитрусовые масла, фруктовые масла и эссенции, в том числе полученные из лимона, апельсина, лайма, грейпфрута, абрикоса, банана, винограда, яблока, клубники, вишни, ананаса и т.д., ароматизаторы, полученные из бобов и орехов, таких как кофе, какао, кола, арахис, миндаль и т.д., адсорбированные и инкапсулированные ароматизаторы и т.п. Также ароматизаторы в настоящем документе охватывают ингредиенты, которые обеспечивают аромат и/или другой сенсорный эффект во рту, в том числе охлаждающий или согревающий эффект. Такие ингредиенты иллюстративно включают ментол, ментилацетат, ментиллактат, камфору, эвкалиптовое масло, эвкалиптол, анетол, эвгенол, кассию, оксанон, α-иризон, пропенил гваетол, тимол, линалоол, бензальдегид, циннамальдегид, N-этил-п-ментан-3-карбоксамин, N,2,3-триметил-2-изопропилбутанамид, 3-(1-ментокси)-пропан-1,2-диол, циннамальдегидглицеринацеталь (CGA), ментонглицеринацеталь (MGA) и т.п. Один или несколько ароматизаторов необязательно присутствуют в общем количестве от 0,01% до 5%, например от 0,1% до 2,5% по массе композиции.
[0089] В еще одном дополнительном варианте осуществления композиция по изобретению может содержать по меньшей мере один краситель в дополнение к фотосенсибилизирующему красителю несмотря на то, что можно использовать именно фотосенсибилизирующий краситель для того, чтобы обеспечить цвет. Дополнительные красители можно использовать для корректировки цвета в случае, когда фотосенсибилизирующий краситель не обеспечивает подходящий эстетически приятный цвет. Красящие вещества в настоящем документе включают пигменты, красители, лаки и средства, придающие конкретный блеск или отражательную способность, такие как перламутровые средства. Краситель может выполнять множество функций, включая, например, предоставление белого или светлоокрашенного покрытия на зубной поверхности, чтобы действовать в качестве индикатора местоположений на зубной поверхности, которые эффективно контактировали с композицией, и/или чтобы модифицировать внешний вид композиции, в частности, цвет и/или непрозрачность, чтобы усилить привлекательность для потребителя. Можно использовать любой перорально приемлемый краситель, включая без ограничения тальк, слюду, карбонат магния, карбонат кальция, силикат магния, силикат магния алюминия, диоксид кремния, диоксид титана, оксид цинка, красный, желтый, коричневый и черный оксиды железа, ферроцианид железа аммония, марганцевый фиолетовый, ультрамарин, титанированную слюду, оксихлорид висмута и т.п. Один или несколько красителей необязательно присутствуют в общем количестве от 0,001% до 20%, например от 0,01% до 10% или от 0,1% до 5% по массе композиции.
[0090] В различных вариантах осуществления изобретение относится к композициям жевательной резинки, содержащим гуммиоснову и эффективное количество комбинации экстрактов, рассмотренных выше. Составы жевательной резинки обычно содержат, кроме того, одно или несколько пластифицирующих средств, по меньшей мере один подсластитель и по меньшей мере один ароматизатор. Составы жевательной резинки предпочтительно получают с использованием оптически прозрачных носителей для того, чтобы предоставить оптически прозрачную композицию жевательной резинки.
[0091] Вещества гуммиосновы хорошо известны в данной области и включают природные или синтетические гуммиосновы или их смеси. Характерные природные камеди или эластомеры включают чикли, природный каучук, желутонг, балату, гуттаперчу, лечи каспи, сорву, гуттакай, краун-смолу и перилло. Синтетические камеди или эластомеры включают сополимеры бутадиена-стирола, полиизобутилен и сополимеры изобутилена-изопрена. Гуммиоснову включают в продукт жевательной резинки в концентрации от 10 до 40% и предпочтительно от 20 до 35%.
[0092] В других вариантах осуществления композиции для полости рта содержат съедобные оральные пластинки, содержащие одну или несколько средств, формирующих полимерные пленки, и эффективное количество комбинации экстрактов, рассмотренных выше. Одно или несколько средств, формирующих полимерные пленки, выбирают из группы, состоящей из перорально приемлемых полимеров, таких как пуллулан, производные целлюлозы и другие растворимые полимеры, включая те, что широко известны в данной области. Также полимерная пластинка предпочтительно является оптически прозрачной.
[0093] В различных вариантах осуществления композиции являются эффективными против комбинации бактерий полости рта, как показано, например, в исследовании борьбы с искусственным налетом во рту. В различных вариантах осуществления значительное снижение развития налета наблюдали по сравнению с отрицательным контролем, не содержащем что-либо из антибактериальной композиции.
[0094] Композиция по изобретению проявляет антибактериальную активность, как показано в тесте на минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) на различных микробах полости рта. Тест MIC хорошо известен в данной области и нет необходимости повторять его процедуры здесь. Фотосенсибилизирующие красители, которые можно использовать в композициях по изобретению, предпочтительно имеют MIC в диапазоне от 0,00001% до 10% масса/объем (масс./об.), предпочтительно от 0,00005% до 5% и еще более предпочтительно от 0,0001% до 1% масс./об.
[0095] Фотосенсибилизирующие красители, которые можно использовать в вариантах осуществления, также обладают противовоспалительным эффектом. Провоспалительные цитокины, такие как IL-6, IL-8 и TNFα, можно снижать, используя фотосенсибилизирующие красители, описанные в настоящем документе.
[0096] Далее предпочтительные варианты осуществления описаны более подробно со ссылкой на следующие неограничивающие примеры.
КОНКРЕТНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 1
[0097] MIC определяют как самую низкую концентрацию противомикробного средства, которая ингибирует рост микроорганизма, и обычно ее выражают в ч/млн (мкг/мл). MIC определяли способом разведения бульона. Чтобы определить MIC, подготавливали ряд культуральных пробирок, каждая пробирка содержала среду для выращивания (бульон) с понижающейся концентрацией противомикробного средства. Затем пробирки инокулировали тестовым организмом и инкубировали при 37°C. После инкубации, пробирки визуально исследовали на предмет роста, который отражается мутностью. Самая низкая концентрация, которая предотвращала видимый рост, представляет собой MIC. MIC для фотосенсибилизирующих красителей, описанных ниже, обычно находилась в диапазоне от 0,0001% (масс./об.) до 1% (масс./об.).
2
2
[0098] Бактериальные биологические пленки (возраст 24 ч) обрабатывали фотосенсибилизаторами или фотоинициируемыми активными веществами, описанными ниже в таблицах, в концентрации менее их минимальной ингибирующей концентрации (MIC). Активные вещества или предварительно инкубировали перед воздействием света в течение от 2 секунд до 15 минут, обычно менее чем 2 минуты, или вводили одновременно с воздействием света на биологическую пленку. Бактерии облучали при заданной длине волны в течение от 2 секунд до 15 минут (обычно менее чем 2 минуты) при энергетической дозе в диапазоне 1-450 Дж/см. Плотности оптической мощности обычно находились в диапазоне 1-500 мВт/см. Свет предоставляли или импульсами, или в виде одного непрерывного светового воздействия непрерывного светового воздействия. Обработка импульсным светом была предпочтительной для обработки с высокой оптической энергией.
[0099] В одном из вариантов осуществления свет LED используют отдельно, чтобы предоставить специфическое по месту нацеленное воздействие для ухода за полостью рта, где свет фокусируют в конкретной области(ях) в полости рта. В другом варианте осуществления используют свет с несколькими длинами волн, чтобы предоставить несколько эффектов ухода за полостью рта, таких как одновременное и избирательное уничтожение бактерий с черной пигментацией синим светом (450±10 нм), при этом обеспечивая снижение болей в мягких тканях и противовоспалительный эффект с использованием низкоуровневого красного света.
Обычные составы для ухода за полостью рта для использования со светом:
<b>Таблица 3</b><b>Состав зубного средства</b>
<b>Название ингредиента</b>
<b>Пример 1</b>
CMC натрия - 7MF - пищевой марки
0,650
Полиэтиленгликоль 600 (PEG-12)
3,000
Сорбит не темнеющий/не кристаллический NF-Sol
56,438
FC Brighter Flavor K91-5661
1,15
Сахарин натрия
0,300
Фторид натрия
0,243
Пирофосфат тетранатрия
0,500
Краситель GRAS
0,400
Zeodent 105 - HCS
20,000
Zeodent 165 - Synth - аморфный диоксид кремния PPT
4,25
Кокамидопропилбетаин
1,25
Лаурилсульфат натрия
1,50
Деминерализованная вода
10,319
Всего вещества
100
<b>Таблица 4</b><b>Состав ополаскивателя для полости рта</b>
<b>Название ингредиента</b>
<b>Пример 1</b>
Глицерин
8
Этанол 95%
10
PEG-40 сорбитандиизостеарат - животный источник
0,15
Ароматизатор зубной крем-пасты
0,10
Сахарин
0,01
Тартразин
0,1
Очищенная вода
81,64
Всего вещества
100
<b>Таблица 5a</b><b>Ополаскиватель, доставляемый через зубную щетку</b>
<b>Название ингредиента</b>
<b>Пример 1</b>
Глицерин
8
Этанол 95%
10
PEG-40 сорбитандиизостеарат - животный источник
40
Ароматизатор зубной крем-пасты
30
Сахарин
2,5
Тартразин
1,0
Очищенная вода
8,5
Всего вещества
100
<b>Таблица 5b</b><b>Обычные микробы-мишени полости рта</b>
F. nucleatum
F. nuc. ss polymorph
P. gingivalis
C. gracilis
P. intermedia
T. forsythia
C. rectus
P. melaninogenica
A. actinomycetecomitans
F. periodonticum
A. naeslundii
P. denticola
L. casei
P. micros
S. gordonii
P. loeschii
S. mutans
F. nuc. ss vincentii
S. oralis
C. ochracea
S. sanguinis
S. sobrinus
[0100] Оценивали влияние четырех «фотосенсибилизаторов» (концентрация 0,1%) на биологическую пленку A. naeslundi в присутствие света. MIC обычно находилась в диапазоне от 0,0001% (масс./об.) до 1% (масс./об.). Процент уменьшения биологической пленки приведен ниже в таблице. Рибофлавин, аллура красный тартразин, быстрый зеленый и лиссамин зеленый обеспечивают повышенное уменьшение биологической пленки по сравнению со светом в отдельности.
<b>Таблица 6</b><b>Процент уменьшения биологической пленки</b>
<b>Процентная доля уменьшения биологической пленки</b>
<b>Возможный фотосенсибилизатор</b>
<b>Только свет</b>
<b>Свет плюс фотосенсибилизатор</b>
Соль хлорофиллина натрия меди (405 нм)
42%
21%
Рибофлавин (450 нм)
28%
56%
Аллура красный (505 нм)
23%
55%
Индигокармин (608 нм)
52%
30%
Эриоглауцин (405 нм)
45%
41%
Тартразин (425 нм)
52%
72%
Хромотроп (525 нм)
20%
18%
Быстрый зеленый (625 нм)
18%
43%
Лиссамин зеленый В (630 нм)
14%
43%
2
2
Доза для каждой длины волны: 24 Дж/см (200 мВт/см в течение 2 минут). Каждый фотосенсибилизатор инкубировали в течение 2 минут перед облучением.
[0101] Данные в приведенной выше таблице показывают, что свет в отдельности с конкретными длинами волн, дозами и оптической плотностью эффективно уменьшал биологическую пленку и, следовательно, эффективен в уменьшении бактерий и образования налета в полости рта. Данные также показывают, что для многих фотосенсибилизирующих красителей присутствие красителей приводило к значительному повышению уменьшения биологической пленки по сравнению с использованием одного только света.
Пример 2
[0102] Клетки, использованные в этом примере, включают клетки мезенхимы неба эмбриона человека (HEPM) и кератиноциты полости рта OBA9. Варианты осуществления также можно использовать с другими клетками, такими как фибробласты десны человека (HGF). Клетки высевали в 24-луночные планшеты и культивировали до достижения конфлуентности выше 80%. Клетки на конфлуентной стадии обрабатывали стимуляторами, такими как IL-1β, с последующим облучением только светом или облучением светом в сочетании с фотосенсибилизирующим красителем GRAS. Клетки или предварительно инкубировали в фотосенсибилизирующем красителе перед воздействием света, или вводили одновременно с воздействием света. Клетки инкубировали в фотосенсибилизирующих красителях в течение различных количеств времени, меняли концентрацию фотосенсибилизирующих красителей, а клетки облучали светом в течение различных количеств времени за воздействие, а также облучение проводили или один раз, или несколько раз, как описано ниже. После облучения клетки инкубировали при 37°C. Среды клеточных культур собирали после определенного количества времени для анализа цитокинов.
2
2
2
2
[0103] Результаты, приведенные ниже в таблице, показывают, что видимый свет (различные длины волн, 380-700 нм) в отдельности и фотосенсибилизирующий краситель, облучаемый видимым светом (различные длины волн, 380-700 нм), имеет противовоспалительный эффект. Приведенные ниже результаты показывают, что воздействие света 625 нм в течение 2 минут каждый раз (доза: 9 мВт/см, 1,1 Дж/см), однократное воздействие или множественное воздействие, может снижать концентрацию провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8 в клеточной культуре in vitro. Кроме того, результаты показывают, что фотосенсибилизирующий краситель быстрый зеленый 1000 ч/млн, комбинированный с воздействием света 625 нм в течение 2 минут (доза: 9 мВт/см, 1,1 Дж/см), может снижать концентрацию провоспалительного цитокина TNFα в клеточной культуре in vitro. Результаты приведены ниже в таблицах.
<b>Таблица 7</b>
Концентрация цитокина (пг/мл)
Стимулятор
Контроль
IL-1β
IL-1β + свет (1)
IL-1β + свет (2)
IL-1β + свет (3)
IL-1β + свет + краситель
IL-6
0
1400
980
630
580
IL-8
0
4500
1900
1,100
1,600
TNFα
0
9
5,8
3,4
2
2
2
2
2
2
[0104] В контроле в таблице 7 не было стимуляции и, таким образом, воспаления и образования цитокинов. Стимуляция с использованием IL-1β предназначена для стимуляции воспаления в клетках и последующего образования IL-6, IL-8 и TNFα. Как показано выше в таблице 7, свет 625 нм может снижать концентрацию IL-6 кератиноцитов полости рта OBA9, стимулированных с помощью IL-1β. Каждое воздействие света длилось 2 минуты, доза: 9 мВт/см, 1,1 Дж/см. В таблице 7 также показано, что свет 625 нм может снижать концентрацию IL-8 кератиноцитов полости рта OBA9, стимулированных с помощью IL-1β. Каждое воздействие света длилось 2 минуты, доза: 9 мВт/см, 1,1 Дж/см. И наконец, только свет 625 нм и свет в комбинации с быстрым зеленым 1000 ч/млн может снижать концентрацию TNFα клеток HEPM, стимулированных с помощью IL-1β. Воздействие света длилось 2 минуты, доза: 9 мВт/см, 1,1 Дж/см.
Пример 3
[0105] Этот пример содержит ряд экспериментов для оценки пропускания света LED с определенными длинами волн через зубные пасты и зубные гели. Тестировали следующие композиции:
<b>Таблица 8</b><b>Состав основного зубного средства с 15% запасом</b>
<b>Название ингредиента</b>
<b>Формула AI (%)</b>
PEG 600 (PEG-12) NF
3
Сорбит
70
CMC натрия
0,6
COP Carbopol 974P
0,9
Запас на диоксид кремния
0
Краситель GRAS или фотосенсибилизатор
0
Запас
15
Бензоат натрия
0,5
Вода
10
[0106] Основное зубное средство получали следующим образом. PEG, сорбит, CMC натрия, COP Carbopol, воду и бензоат натрия добавляли и смешивали вместе в указанном порядке. Добавление PEG и сорбита первыми позволяет диспергировать CMC и карбопол в растворе. После того как полимерам предоставляли возможность диспергироваться, воду добавляли перед бензоатом натрия, чтобы облегчить диспергирование консерванта в растворе. Оптическая прозрачность указанной выше основной композиции визуально совпадает с таковой увлажнителя (сорбит+вода) и композиции, содержащей 3-8% абразива или диоксида кремния. Однако 3% диоксида кремния обеспечивают оптически наиболее прозрачную версию формулы.
[0107] Комбинация CMC и карбопола обеспечивала то, что выглядело как превосходная потребительская консистенция в отношении обычной вязкости зубного средства. CMC/карбопол/бензоат 0,5% также обеспечивали благоприятную микрогрубость. 15% запас можно использовать для внесения различных ингредиентов, таких как увлажнители, маскирующие запах ингредиенты, противовоспалительные активные вещества, стабилизаторы, связующие средства, увлажнители, подсластители, ароматизаторы, поверхностно-активные вещества, фторид, бикарбонат аргинина, абразивы, оптические текучие вещества, пластинки, гранулы, пенообразующие средства и т.д.
<b>Таблица 9</b><b>Состав зубного средства с GRAS красителем тартразином</b>
<b>Название ингредиента</b>
<b>Формула AI (%)</b>
Базовый состав (смотрите таблицу 7)
85
Диоксид кремния
3
Тартразин
0,01
Вода
11
[0108] GRAS краситель тартразин можно формулировать от 0,001% до 1%, но все же обычно 0,01%. Другие GRAS красители, которые можно использовать, включают аллура красный, быстрый зеленый и куркумин. Ниже в таблице 15 составы с аллура красным и быстрым зеленым идентичны указанному выше составу, за исключением того, что тартразин заменяли на аллура красный или быстрый зеленый.
<b>Таблица 10</b><b>Зубное средство без TiO</b><sub>2</sub>
<b>Название ингредиента</b>
<b>Формула AI (%)</b>
Базовый состав (смотрите таблицу 7)
85
Диоксид кремния
3
Тартразин
0,01
SLS
1,17
Ароматизатор
1
TiO<sub>2</sub>
0
Вода
8,799
2
[0109] Этот состав содержал дополнительные ингредиенты зубной пасты (лаурилсульфат натрия (SLS) и ароматизатор) и сохранял свою оптическую прозрачность, но когда включали оксид титана, зубное средство становилось непрозрачным. Для зубных паст с небольшим или нулевым содержанием оксида титана требуется меньшая оптическая доза для антибактериальной эффективности. Соответственно, предпочтительно в вариантах осуществления использовать композиции для ухода за полостью рта, которые являются оптически прозрачными. Зубное средство с TiO получали, как показано ниже в таблице 10.
<b>Таблица 11</b><b>Зубное средство с TiO</b><sub>2</sub>
<b>Название ингредиента</b>
<b>Формула AI (%)</b>
Базовый состав (смотрите таблицу 7)
85
Диоксид кремния
3
Тартразин
0,01
SLS
1,17
Ароматизатор
1
TiO<sub>2</sub>
0,3
Вода
8,499
[0110] Другие составы зубной пасты получали, как показано ниже в таблицах.
<b>Таблица 12</b><b>Защита полостей</b>
<b>Название ингредиента</b>
<b>Формула AI (%)</b>
Зубная паста для защиты полостей
99,98
Тартразин
0,01
Вода
0,01
Получали схожую зубную пасту, но добавляли фотосенсибилизирующий краситель.
<b>Таблица 13</b><b>Контроль зубного камня</b>
<b>Название ингредиента</b>
<b>Формула AI (%)</b>
Зубная паста для защиты от камня
99,98
Тартразин
0,01
Вода
0,01
Получали схожую зубную пасту, но добавляли фотосенсибилизирующий краситель.
<b>Таблица 14</b><b>Состав зубного средства с 0,01% куркумина</b>
<b>Название ингредиента</b>
<b>Формула AI (%)</b>
PEG 600 (PEG-12) NF
3
Сорбит
70
CMC натрия
0,6
COP Carbopol 974P
0,9
Диоксид кремния
3
Краситель куркумин
0,01
Запас
0
Бензоат натрия
0,5
Вода
21
[0111] Влияние различных зубных средств и их суспензий на пропускание света 425 нм предоставлено в качестве примера. Если зубное средство или его суспензия снижает оптическую плотность LED, излучающего через прозрачное пластмассовое покрытие, то это зубное средство или суспензия имеет негативное влияние на пропускание света. Следующие эксперименты осуществляли для того, чтобы определить эффект различных составов зубных средств, оказываемый на оптическую прозрачность или пропускание света.
[0112] LED, распространяющие свет 425 нм, покрывали прозрачным пластмассовым покрытием, а затем поверх покрытия помещали прокладку. Прокладка служила для того, чтобы гарантировать, что плотность света измеряли на одинаковом расстоянии от образца для всех образцов. Плотность света измеряли для того, чтобы определить плотность света LED без какой-либо композиции для полости рта (пасты или суспензии или геля). Эта плотность света представляла собой начальное показание, с которым сравнивали другие показания.
[0113] Влияние различных паст на пропускание света LED определяли, сначала помещая образец пасты или геля на все прозрачное покрытие, а затем используя отливочный брусок для уравновешивания глубины пасты или геля относительно глубины прозрачного покрытия. Затем измеряли плотность света пасты или геля таким же образом, как описано выше, и разность между этими двумя использовали для вычисления процента уменьшения пропускания света.
[0114] Осуществляли способ, используемый для оценки процента уменьшения пропускания света для суспензий, сначала покрывая LED прозрачным покрытием и затем помещая предметное стекло на верхнюю часть прозрачного покрытия, непосредственно над LED. Плотность света измеряли, как описано выше, чтобы получить начальное показание, с которым сравнивали другие показания. Затем в каждую лунку в верхней части прозрачного покрытия добавляли 100 мкл суспензии, имеющей массовое отношение (пасты или геля) к воде 1:2, а затем помещали предметное стекло на верхнюю часть суспензии. Снова измеряли плотность света и разность между этими двумя использовали для вычисления процента уменьшения пропускания света (или увеличения пропускания света, в зависимости от случая).
[0115] Тестировали следующие образцы:
<b>Таблица 15</b>
<b>Образец</b>
<b>Описание</b>
Начальный
Плотность света LED без пасты
I
Основная формула без красителя (базовая формула - таблица 8)
A
Контроль основной формулы с 0,01% тартразина (таблица 9)
B
Контроль основной формулы с 0,1% тартразина (модифицированная таблица 9)
E
Дополнительные TP ингредиенты (без TiO<sub>2</sub>) - только SLS и ароматизатор (таблица 10)
F
Дополнительные TP ингредиенты (с TiO<sub>2</sub>) (таблица 11)
J
Основная формула с 0,01% куркумина (таблица 14)
C
Формула с быстрым зеленым (таблица 9 с быстрым зеленым вместо тартразина)
D
Формула с аллура красным (таблица 9 с аллура красным вместо тартразина)
K
Защита полостей без красителя (таблица 12)
G
Защита полостей с 0,01% тартразина (таблица 12 с тартразином)
L
Контроль зубного камня TP без красителя (таблица 13)
H
Контроль зубного камня TP c 0,01 тартразина (таблица 13 с тартразином)
[0116] Полосы каждого зубного средства помещали на прозрачную бумагу, помеченную крестами, чтобы обеспечить быструю оценку степени пропускания света через них. Образцы I (прозрачно-белый), A (желтый) и B (желтый) давали гели, в которых кресты можно было ясно видеть. Кресты можно было видеть в образце E (желтый) несмотря на то, что не так ясно, как в образцах I, A и B. Образцы F (желтый), K (белый), G (желтый), L (белый) и H (желтый) - все давали гели, в которых кресты видеть было нельзя. Кресты также можно было ясно видеть через образцы J (желтый), C (сине-зеленый) и D (красный).
[0117] Все образцы A-L тестировали на уменьшение пропускания света или в виде пасты или в виде суспензии (массовое отношение пасты к воде 1:2). Результаты представлены далее в таблице.
<b>Таблица 16</b><b>Пропускание света</b>
<b>Образец</b>
<b>Процент уменьшения пропускания света</b>
<b>Паста</b>
<b>Суспензия</b>
I
2% повышение
5%
A
37%
7%
B
95%
60%
E
22%
10%
F
96%
48%
J
2%
5%
C
6%
5% повышение
D
2%
2% повышение
K
83%
G
94%
75%
L
82%
H
97%
68%
[0118] Результаты таблицы 16 показывают, что плотность света LED без пасты и интенсивность света, когда смотрели через зубную пасту без GRAS красителя, по существу идентичны. То есть зубное средство с GRAS красителем разработано и сформулировано так, чтобы иметь небольшое или нулевое отрицательное влияние на пропускание света по сравнению с составом без красителя. Плотность света снижалась, когда добавляли 0,01% тартразина в состав основной зубной пасты, и даже дополнительно снижалась, когда уровень красителя повышали до 0,1% (сравните уменьшение пропускания между образцами A и B). Плотность света при 425 нм остается почти такой же, когда используют зеленый или красный красители вместо желтого GRAS красителя.
2
2
[0119] Из таблицы 16 также можно видеть, что добавление SLS и ароматизатора в основной состав слегка увеличивало плотность света (сравните образцы E и I). Добавление TiO в состав на основе карбопола существенно снижает плотность и пропускание света. Представленные в настоящее время на рынке продукты Colgate (образцы G (защита полостей) и H (контроль зубного камня)) достигали плотности света аналогично светлому составу с TiO (образец F).
2
[0120] Чтобы улучшить пропускание света и предоставить оптически прозрачную композицию для ухода за полостью рта, композиции предпочтительно должны содержать небольшое или нулевое количество TiO, содержать фотосенсибилизирующий краситель, такой как тартразин, куркумин, быстрый зеленый, аллура красный и т.п., и содержать 3% диоксида кремния или менее в качестве абразива.
[0121] Выше изобретение описано со ссылкой на иллюстративные примеры, но следует понимать, что изобретение не ограничено раскрытыми вариантами осуществления. Изменения и модификации, которые могут прийти на ум специалисту в данной области при прочтении описания, также входят в объем изобретения, который определен в приложенной формуле изобретения.