Цитокиновый статус у женщин, больных бруцеллезом с поражением почек

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цитокиновый статус у женшин, больных бруцеллезом с поражением почек

Гаджиева Л.А., ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет»

Ахмедов Д.Р., Минздрава России, Махачкала, Россия

Джанмурзаева А.М.

Бруцеллез сопровождается поражением почти всех органов и систем организма человека. Изучение патогенеза бруцеллезной нефропатии у женщин фертильного возраста является актуальной проблемой. Для выявления взаимосвязи цитокинового статуса с развитием нефропатии обследованы 150 больных бруцеллезом женщин в возрасте 15-50 лет. В результате исследования установлена частота нефропатий (31,3%) у женщин, больных бруцеллезом. Выявлена активизация белков острой фазы воспаления (повышение уровня ревматоидного фактора и С-реактивного белка), увеличение концентрации в крови интерлейкинов-ip и -6, а также фактора некроза опухоли а. В патогенезе различных клинических форм бруцеллеза у женщин, независимо от поражения почек, отмечалась провоспалительная активность цитокинов.

Ключевые слова:

бруцеллез, интерлейкин-1р, интерлейкин-6, нефропатия, ревматоидный фактор, фактор некроза опухоли а, С-реактивный белок

Для цитирования: Гаджиева Л.А., Ахмедов Д.Р., Джанмурзаева А.М. Цитокиновый статус у женщин, больных бруцеллезом с поражением почек // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 3. С. 35-39. doi: 10.24411/2305-349б-2019-1300б

Статья поступила в редакцию 17.06.2019. Принята в печать 23.07.2019.

Cytokine status in female patients with brucellosis with kidney damage

Gadzhieva L.A., Akhmedov D.R., Daghestan State Medical University, Makhachkala, Russia

Dzhanmurzaeva A.M.

Brucellosis is accompanied by damage to almost all organs and systems of the human body. The study of the pathogenesis of brucellosis nephropathy in women of fertile age is relevant. To identify the relationship of cytokine status with nephropathy, 150 patients with brucellosis in the age of 15-50 years were examined. The results of the study indicate a high incidence of nephropathy (31.3%) in women with brucellosis, who showed an increase in acute phase-related protein reactions (increased levels of rheumatic factor and C-reactive protein), increased blood concentrations of interleukins ip and 6, as well as tumor necrosis factor-a. Consequently, in the pathogenesis of various clinical forms of brucellosis in women, regardless of kidney damage, proinflammatory activity of the cytokine status is noted.

Keywords:

brucellosis, C-reactive protein, female, interleukin 1p, interleukin 6, nephropathy, rheumatic factor, tumor necrosis factor-a

For citation: Gadzhieva L.A., Akhmedov D.R., Dzhanmurzaeva A.M. Cytokine status in female patients with brucellosis with kidney damage. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (3): 35-9. doi: 10.24411/2305-3496-2019-13006 (in Russian) Received 17.06.2019. Accepted 23.07.2019.

По данным Н.Д. Ющука [1], В.И. Покровского и В.В. Малеева [2], бруцеллезная инфекция эпидемиологически и эпизоотологически недостаточно контролируется и приносит значительный экономический и социальный ущерб субъектам России с развитым животноводством (Северо-Кавказский, Южный и Сибирский федеральные округа).

Известно, что для бруцеллеза характерно вовлечение в патологический процесс почти всех органов и систем. Изменения со стороны мочевыделительной и половой систем описаны как характерные для пациентов с хроническим бруцеллезом и встречаются в 48,8% случаев [3-12], при этом у 18,7% больных в моче обнаруживается белок, у 11,6% - преходящие нарушения концентрационной функции почек, у 11,6% женщин - нарушение менструального цикла, сальпингоофориты и метриты и у 5,3% - привычное невынашивание беременности [3, 4, 6, 12-18].

Известно, что в патогенезе бруцеллезной инфекции могут участвовать некоторые цитокины [интерлейкины (ИЛ) -1 и -6, фактор некроза опухоли а (ФНОа)], что сказывается на состоянии здоровья женщин репродуктивного возраста при бруцеллезном поражении мочеполовой системы [6, 9, 10].

В научной литературе сведений о цитокиновом статусе при поражении почек у больных бруцеллезом женщин немного [4, 9, 18]. В связи с этим очевидно, что необходимо дальнейшее изучение механизмов поражения почек у женщин, больных различными клиническими формами бруцеллеза, для усовершенствования лечения.

Цель исследования - оценка взаимосвязи цитокинового статуса с поражением почек у больных бруцеллезом женщин.

Материал и методы

В исследование вошли 180 женщин репродуктивного возраста (15-50 лет), у 150 из них диагностировали бруцеллез различных клинических форм, а 30 были практически здоровы. От всех участников исследования получено информированное согласие (табл. 1).

Всем больным проводили общеклинические лабораторные исследования: клинический анализ крови, мочи и кала. Определяли альбуминурию/протеинурию с помощью тест-полосок, микроальбуминурию, мочевину, креатинин. Были проведены проба Реберга (клиренс эндогенного кре-атинина), проба Зимницкого, анализ по Нечипоренко, анализ кала, биохимический анализ крови. Для подтверждения диагноза бруцеллеза использовали реакцию Райта, Хеддль-сона, реакцию пассивной гемагглютинации с бруцеллезным эритроцитарным диагностикумом, внутрикожную аллергическую реакцию - пробу Бюрне, бактериологические методы выделения бруцелл из проб крови в лаборатории Республиканской противочумной станции. Инструментальные исследования включали рентгенографию, ультросо-нографию органов брюшной полости и почек на аппарате ультразвукового исследования с допплерографией, магнитно-резонансную томографию. Оценка цитокинового статуса включала определение ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНОа в сыворотке крови больных иммуноферментным методом с использованием тест-систем производства ЗАО «Вектор-Бест» (Россия).

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью статистического пакета программы Statis-tica 10 (StatSoft). Определяли среднюю арифметическую (М), стандартное отклонение (±SD). Для непараметрических количественных данных определяли медиану (Ме) и квартили: 25% и 75% процентили (Р25, Р75). Для расчета достоверности различий использован непараметрический критерий Манна-Уитни [19]. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

У 51 (34%) больных бруцеллезом женщин были выявлены клинико-функциональные нарушения почек, позволяющие характеризовать их как бруцеллезную нефропатию.

У женщин, больных различными клиническими формами бруцеллеза, был проведен анализ цитокинового статуса.

Таблица 1. Распределение обследованных женщин по клинической форме бруцеллеза и возрасту

Возраст, годы Здоровые Женщины с бруцеллезом различных клинических форм Всего

женщины острая подострая хроническая

15-29 8 21 5 28 62

30-39 11 7 2 27 47

40-49 11 19 3 38 71

Итого 30 47 10 93 180

Таблица 2. Цитокиновый статус здоровых женщин и больных бруцеллезом

Показатель Цитокиновый статус в наблюдаемых группах

острый бруцеллез подострый бруцеллез хронический бруцеллез здоровые

_

Ме I М I 50 Ме I М I 50 Ме I М I 50 Ме I М I вй

ИЛ-1Р, пг/мл 5,0 5,1 1,2* 5,0 4,6 1,0* 5,0 5,2 0,9* 1,1 1,8 1,1

ИЛ-6, пг/мл 8,7 6,6 4,6* 2,1 4,3 3,6 8,7 6,3 4,3* 2,0 2,1 1,5

ФНОа, пг/мл 10,0 10,4 2,5* 10,2 10,0 2,4* 10,0 10,2 2,4* 3,0 3,4 2,2

Примечание. * - р <0,001 для критерия Манна-Уитни по сравнению с группой здоровых женщин. Здесь и в табл. 3: расшифровка аббревиатур дана в тексте.

Таблица 4. Клинико-лабораторная характеристика обследованных женщин

Таблица 3. Цитокины, ревматоидный фактор, С-реактивный белок и циркулирующие иммунные комплексы у женщин, больных бруцеллезом, с поражением почек и без него

Показатель Больные бруцеллезом Больные бруцеллезом Здоровые Р

с нефропатией без поражения почек (n=30) (для критерия

1 2 3 1-2 I 1-3 2-3

ИЛ-ip, пг/мл 5,4±1,1 4,2±1,6 1,8±1,1 0,066 0,017 0,022

ИЛ-6, пг/мл 8,5±4,1 4,4±3,9 2,1±1,5 0,041 0,007 0,002

ФНОа, пг/мл 11,2±2,1 8,3±3,6 3,4±2,2 0,048 0,002 0,009

Ревматоидный фактор, МЕ/мл 18,2±6,7 14,5±4,3 23,9±6,5 0,065 0,011 0,013

СРБ, мг/л 10,8±3,6 10,1±2,7 12,9±3,8 0,625 0,081 0,073

Циркулирующие иммунные комплексы, ед./мл 126,4±39,6 84,8±42,5 41,9±10,5 0,038 0,008 0,011

Показатель Больные бруцеллезом Больные бруцеллезом Здоровые р

с нефропатией без поражения почек (n=30) (для критерия

1 2 3 1-2 I 1-3 I 2-3

Скорость оседания эритроцитов, мм/ч 15,2±6,6 12,1±8,8 3,5±1,3 0,571 0,001 0,002

Микроальбуминурия, г/сут 19,6±8,5 7,5±9,0 3,8±3,5 0,043 ¡¡0,004 0,01

Проба Ничепоренко 5245,1±1877,5 3021,0±2006,9 978,8±501,7 0,049 0,017 0,023

Проба Реберга, мл/мин 97,2±23,8 101,0±34,5 99,1±12,2 0,804 ¡¡0,653 0,587

Снижение уровня гемоглобина при бруцеллезе может быть результатом воздействия на организм провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИФН-р, -у, ФНОа, неоптерина), так как они подавляют высвобождение железа из клеток макрофагов, разрастание эритроидного ростка за счет угнетения выработки эритропоэтина в почках. Выявлена обратная слабая корреляционная связь между уровнем гемоглобина и концентрацией ИЛ-1Р (Яху -0,164; р=0,05 при числе степеней свободы к =178), ИЛ-6 (Яху -0,044; р >0,05) и ФНОа (Яху -0,190; р<0,05).

Анализ результатов определения ИЛ-6 показал, что амплитуда колебаний уровня ИЛ-6 в крови при бруцеллезе значительная по сравнению с группой здоровых женщин. Поэтому разница между уровнем ИЛ-6 в крови у больных бруцеллезом различных форм не отличается статистически достоверно от референсных значений. Тем не менее медианные значения ИЛ-6 при остром и хроническом бруцеллезе в 4-4,5 раза превышали норму (табл. 2).

Сравнительный анализ уровня ФНОа в группах больных бруцеллезом и здоровых женщин показал, что на фоне бруцеллезной инфекции отмечается 3-кратное превышение медианы уровня провоспалительного цитокина ФНОа относительно медианы в норме. У больных острым и хроническим бруцеллезом выявлено превышение медианного значения ИЛ-6 по сравнению с нормой в 3,2 раза (табл. 3).

Данные биохимического анализа крови показали, что уровень ревматоидного фактора значительно повышен при бруцеллезе, особенно с поражением почек. Аналогичная картина наблюдалась и с уровнем С-реактивного белка (СРБ) и циркулирующих иммунных комплексов (см. табл. 3).

Сравнительный анализ уровня ревматоидного фактора у больных бруцеллезом различных клинических форм показал, что наибольший уровень ревматоидного фактора наблюдался при хроническом бруцеллезе (Ме 25; Р25 = 21 МЕ/мл, а Р75 = 25 МЕ/мл) по сравнению с подострым бруцеллезом (Ме 13; Р25 = 12 МЕ/мл, Р75 = 18 МЕ/мл), в то время как для всех форм бруцеллеза (Ме 19; Р25 = 15 МЕ/мл, а Р75 = 22 МЕ/мл) характерно значительное повышение уровня ревматоидного фактора по отношению к нормальным значениям у здоровых женщин (Ме 2; Р25 =1 МЕ/мл и Р75 = 5 МЕ/мл).

Показатели уровней ревматоидного фактора и СРБ у женщин, больных бруцеллезом, с поражением почек, являющихся индикаторами аутоиммунных реакций в организме, также превышали аналогичные показатели группы больных бруцеллезом без поражения почек и здоровых людей.

Таким образом, результаты проведенного сравнительного анализа уровня цитокинов свидетельствуют о том, что течение бруцеллезной инфекции у женщин с поражением почек имеет связь с цитокиновым статусом больных. Данный факт может служить обоснованием для применения цитокиновых показателей с целью оценки эффективности терапии бруцеллеза и его осложнений.

Для оценки тяжести течения бруцеллеза рекомендуется внедрение и широкое применение у этой категории больных исследований цитокинового статуса с определением концентрации в крови ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНОа, а также уровня ревматоидного фактора и СРБ.

Результаты проведенного исследования показали, что у 47 (31,3%) больных бруцеллезом женщин обнаружены клинико-функциональные нарушения почек, позволяющие характеризовать их как бруцеллезную нефропатию, про-

являющуюся лейкоцитурией, микропротеинурией, диффузными изменениями в почках, снижением скорости клубочко-вой фильтрации (табл. 4).

Таким образом, у больных бруцеллезом женщин, особенно с поражением почек, обнаружены иммуноопосредо-ванные изменения, проявляющиеся активизацией острофаз-

ных белковых реакций (повышение уровня ревматоидного фактора и СРБ), увеличением концентрации в крови ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНОа.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Махачкала, Россия: Гаджиева Лайлаханым Амаровна (Gadzhieva Laylakhanym A.) - ассистент кафедры инфекционных болезней Е-таН: LeiLa5379@gmaiL.com

Ахмедов Джалалутдин Расулович (Akhmedov Dzhalalutdin R.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней Е-таН: dzh-akhmedov@yandex.ru

Джанмурзаева Асият Магомедовна (Dzhanmurzaeva Asiyat M.) - ассистент кафедры инфекционных болезней E-maiL: askamed321@maiL.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Лекции по инфекционным болезням. 4-е изд. перераб. и доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 656 с.

2. Покровский В.И., Малеев В.В. Актуальные проблемы инфекционной патологии // Эпидемиол. и инфекц. бол. 1999. № 2. С. 17-20.

3. Анащенко А.В., Евдокимов А.В., Шульдяков А.А., Ляпина Е.П. Урогенитальная патология у больных хроническим бруцеллезом // Материалы III межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики». Астрахань, 2012. С. 11-13.

4. Антонова Т.В. Поражение почек при бруцеллезе // Нефрология. 2000. Т. 24, № 4. С. 31-33.

5. Ахмедова М.Д., Тагирова З.Г., Магомедова А.С., Тагирбекова А.Р. Бруцеллез : пособие. М., 2005.

6. Даниялбекова З.М. Клинико-патогенетическая оценка состояния антиоксидантной и иммунной систем у больных бруцеллезом : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Махачкала, 2000.

7. Загоскина Т.Ю. Теоретические и прикладные аспекты конструирования твердофазных иммунохимических тест-систем для диагностики бруцеллеза : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Владивосток, 2004.

8. Кутманова А.З. Патология почек при бруцеллезе : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2001.

9. Ghaznavl-Rad E., Zarinfar N. Brucellosis In pregnancy // Arak Med. Univ. J. 2012. Vol. 14, N 6. Suppl. 3. P. 100-108.

10. Mohammad K.I., Ghazaly M.M., Zaalouk T.K., Morsy A.T. Renal function In women of reproductive age with brucellosis // J. Egypt. Soc. Parasitol. 2011. Vol. 41, N 2. P. 485-496.

11. Tlryakl O., Usalan C., Aydln A. An unusual manifestation of brucellosis Infection: acute renal failure // Ren. Fall. 2010. Vol. 32, N 6. P. 747 - 749.

12. Wareth G., Böttcher D., Melzer F., Shehata A.A. et al. Experimental infection of chicken embryos with recently de-scribed Brucella microti: pathogenicity and pathological findings // Comp. Immunol. Microbiol. Infect. Dis. 2015. Vol. 41. P. 28-34.

13. Белозеров Е.С., Змушко Е.И. Органопатология при бруцеллезе // Зоонозы: актуальные вопросы в клинике и эксперименте // Сборник научных трудов VI Республиканской научно-практической конференции «Зоонозы: актуальные проблемы в клинике и эксперименте». Махачкала, 2000. С. 131-137.

14. Ляпина Е.П., Шульдякова А.А., Спирина В.Ф. Хронический бруцеллез: этиология, патогенез, клиника, лечение. Саратов : КУБиК, 2010. 149 с.

15. Ceylan K., Karahocagil M.K., Soyoral Y., Sayarlioglu H. et al. Renal involvement in Brucella infection // Urology. 2009. Vol. 73, N 6. P. 1179-1183.

16. Dagli O., Dokur M., Guzeldag G., Ozmen Y. Acute renal failure due to Brucella melitensis // J. Infect. Dev. Ctries. 2011. Vol. 5, N 12. P. 893-895.

17. Onaran M., Sen I., Polat F., Irkilata L. et al. Renal brucelloma: a rare infection of the kidney // Int. J. Urol. 2005. Vol. 12, N 12. P. 1058-1060.

18. Туманян С.С., Туманян С.В., Рымашевский А.Н. Предикторы почечной дисфункции и возможности ее интенсивной коррекции у женщин с преэклампсией и алиментарным ожирением // Анест. и реаниматол. 2015. Т. 60, № 1. С. 42-44.

19. Гланц С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. М. : Практика, 1998.

REFERENCES

1. Yushchuk N.D., Vengerov Yu.Ya. Lectures on Infectious diseases. 4th ed., revised and additional. Moscow: GEOTAR-Media, 2016: 656 p.

2. Pokrovskiy V.I., Maleev V.V. Actual problems of infectious pathology. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni [Epidemiology and Infectious Diseases]. 1999;

3. Anashchenko A.V., Evdokimov A.V., Shuldyakov A.A., Lyapina E.P. Urogenital pathology in patients with chronic brucellosis. In: Materials of the III Interregional scientific-practical conference «Infectious Diseases of Adults and Children. Actual Issues of Diagnosis, Treatment and Prevention». Astrakhan', 2012: 11-3.

4. Antonova T.V., Kutmanova A.Z., Te V.E. Lesion of the kidney in brucellosis. Nefrologiya [Nephrology

5. Akhmedova M.D., Tagirova Z.G., Magomedova A.S., Tagirbekova A.R. Brucellosis: guide. Moscow, 2005.

6. Daniyalbekova Z.M. Clinical and pathogenetic assessment of the state of antioxidant and immune systems in patients with brucellosis: Autoabstract of Diss. Makhachkala, 2000.

7. Zagoskina T.Yu. Theoretical and applied aspects of the design of solid-phase immunochemical test systems for the diagnosis of brucellosis: Autoabstract of Diss. Vladivostok, 2004.

8. Kutmanova A.Z. Pathology of the kidneys with brucellosis: Autoabstract of Diss. Saint Petersburg, 2001.

9. Ghaznavi-Rad E., Zarinfar N. Brucellosis in pregnancy. Arak Med Univ J. 2012; 14 (6 Suppl 3): 100-8.

10. Mohammad K.I., Ghazaly M.M., Zaalouk T.K., Morsy A.T. Renal function in women of reproductive age with brucellosis. J Egypt Soc Parasitol. 2011; 41 (2): 485-96.

11. Tiryaki O., Usalan C., Aydin A. An unusual manifestation of brucellosis infection: acute renal failure. Ren Fail. 2010; 32 (6): 747 - 9.

12. Wareth G., Böttcher D., Melzer F., Shehata A.A., et al. Experimental infection of chicken embryos with recently de-scribed Brucella microti: pathogenicity and pathological findings. Comp Immunol Microbiol Infect Dis. 2015; 41: 28-34.

13. Belozerov E.S., Zmushko E.I. Organopathology with brucellosis. In: Zoonoses: current issues in the clinic and experiment. In: A collection of scientific papers of the VI Republican scientific and practical conference «Zoonoses: Current Problems in the Clinic and Experiment». Makhachkala, 2000: 131-7.

14. Lyapina E.P., Shul'dyakova A.A., Spirina V.F. Chronic brucellosis: etiology, pathogenesis, clinic, treatment. Saratov. KUBiK. 2010: 149 p.

15. Ceylan K., Karahocagil M.K., Soyoral Y., Sayarlioglu H., et al. Renal involvement in Brucella infection. Urology. 2009; 73 (6): 1179-83.

16. Dagli O., Dokur M., Guzeldag G., Ozmen Y. Acute renal failure due to Brucella melitensis. J Infect Dev Ctries. 2011; 5 (12): 893-5.

17. Onaran M., Sen I., Polat F., Irkilata L., et al. Renal brucelloma: a rare infection of the kidney. Int J Urol. 2005; 12 (12): 1058-60.

18. Tumanyan S.S., Tumanyan S.V., Rymashevski A.N. Predictors of renal dysfunction and its correction in women with brucellosis. Anesteziologiya i reanimatologiya [Anesthesiology and Reanimatology]. 2015; 60

19. Glantz S. Primer of biostatistics. Transl. from Engl. Moscow: Praktika, 1998.