КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АНТИСМЫСЛОВОЙ ОЛИГОНУКЛЕОТИД, И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЫШЕЧНОЙ ДИСТРОФИИ ДЮШЕННА

1. Фармацевтическая композиция для лечения пациента-человека с мышечной дистрофией Дюшенна, где фармацевтическая композиция содержит антисмысловой олигомер, состоящий из нуклеотидной последовательности, комплементарной последовательности, состоящей из нуклеотидов в положениях с 36 по 56 от 5'-конца экзона 53 гена дистрофина человека, или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, где:
лечение включает внутривенное введение пациенту-человеку антисмыслового олигомера или его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата в дозе от 40 мг/кг/неделю включительно до 80 мг/кг/неделю включительно.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где антисмысловой олигомер или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат вводят внутривенно пациенту-человеку в дозе 40 мг/кг/неделю.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где антисмысловой олигомер или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат вводят пациенту-человеку внутривенно в дозе 80 мг/кг/неделю.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где у пациента-человека имеется мутация, которая приводит к дефициту любого экзона, выбранного из группы, состоящей из экзонов 43-52, 45-52, 47-52, 48-52, 49-52, 50-52 или 52 в гене дистрофина.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, где экспрессия белка дистрофина у пациента-человека до лечения составляет 1% или ниже по сравнению с таковой у здорового субъекта, как измерено вестерн-блоттингом или масс-спектрометрией.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, где экспрессия белка дистрофина не обнаруживается у пациента-человека до лечения.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, где нуклеотидная последовательность антисмыслового олигомера состоит из последовательности, показанной в SEQ ID NO: 3.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, где антисмысловой олигомер или его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат представляет собой вилтоларсен или его эквивалент.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая антисмысловой олигомер или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, в концентрации от 2,5 мг/мл включительно до 500 мг/мл включительно или от 10 мг/мл включительно до 100 мг/мл включительно.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая антисмысловой олигомер или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат в концентрации 25 мг/мл.
11. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая антисмысловой олигомер или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, в концентрации 50 мг/мл.
12. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из агента, регулирующего тоничность, регулятора pH и растворителя.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, где агент, регулирующий тоничность, представляет, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида калия, глюкозы, фруктозы, мальтозы, сахарозы, лактозы, маннита, сорбита, ксилита, трегалозы и глицерина.
14. Фармацевтическая композиция по п.12 или 13, где регулятор pH представляет, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из соляной кислоты, гидроксида натрия, лимонной кислоты, молочной кислоты, фосфата (гидрофосфата натрия, дигидрофосфата натрия, дигидрофосфата калия) и моноэтаноламина.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12-14, где растворитель представляет воду.
16. Фармацевтическая композиция по п.1, которая содержит антисмысловой олигомер в концентрации от 2,5 мг/мл включительно до 500 мг/мл включительно, или от 10 мг/мл включительно до 100 мг/мл включительно, и хлорид натрия в концентрации от 8 мг/мл включительно до 10 мг/мл включительно, и которая представляет водный раствор с pH от 7,2 до 7,4.
17. Фармацевтическая композиция по п.1, где лечение обеспечивает, по меньшей мере, один эффект, выбранный из группы, состоящей из следующих эффектов (1)-(6):
(1) среднее значение уровня экспрессии белка дистрофина в скелетных мышцах пациента увеличивается в 9 или более раз по сравнению с исходным уровнем после введения фармацевтической композиции в течение 24 недель;
(2) изменение скорости, полученной по времени вставания из лежачего положения на спине (TTSTAND), составляет -0,055 раз/с или более по сравнению с исходным уровнем ко времени недели 25 после введения фармацевтической композиции в течение 24 недель;
(3) изменение скорости, полученной по времени бега/ходьбы на 10 метров (TTRW), составляет -0,025 м/с или более по сравнению с исходным уровнем, ко времени недели 25 после введения фармацевтической композиции в течение 24 недель;
(4) изменение скорости, полученной по времени подъема на 4 ступени (TTCLIMB), составляет -0,060 раз/с или более по сравнению с исходным уровнем, ко времени недели 25 после введения фармацевтической композиции в течение 24 недель;
(5) изменение балла по шкале амбулаторного обследования North Star (NSAA) составляет -2,2 балла или более по сравнению с исходным уровнем, ко времени недели 25 после введения фармацевтической композиции в течение 24 недель; и
(6) изменение показателя в тесте 6-минутной ходьбы (6MWT) составляет -7,5 м или более по сравнению с исходным уровнем, ко времени недели 25 после введения фармацевтической композиции в течение 24 недель.
18. Фармацевтическая композиция по п.1, где, когда проводится лечение пациентов в возрасте от 7 до 9 лет с мышечной дистрофией Дюшенна в течение 84 недель, то обеспечивается, по меньшей мере, один эффект, выбранный из группы, состоящей из следующих эффектов (1)-(6):
(1) процент пациентов, которые теряют способность подниматься, составляет менее 20% ко времени недели 85 после начала лечения;
(2) процент пациентов, которые теряют способность подниматься на 4 ступени, составляет менее 10% ко времени недели 85 после начала лечения;
(3) процент пациентов, которые теряют способность к самостоятельному передвижению, составляет менее 10% ко времени недели 85 после начала лечения;
(4) снижение скорости бега/ходьбы на 10 метров с возрастом не наблюдается ко времени недели 85 после начала лечения;
(5) снижение показателя подъема на 4 ступени с возрастом не наблюдается ко времени недели 85 после начала лечения; и
(6) снижение скорости подъема с возрастом не наблюдается ко времени недели 85 после начала лечения.
19. Фармацевтическая композиция по п.1, где, когда проводится лечение пациентов в возрасте от 10 до 12 лет с мышечной дистрофией Дюшенна в течение 84 недель, то обеспечивается, по меньшей мере, один эффект выбранный из группы, состоящей из следующих эффектов (1)-(6):
(1) процент пациентов, теряющих способность подниматься, составляет менее 60% ко времени недели 85 после начала лечения;
(2) процент пациентов, которые теряют способность подниматься на 4 ступени, составляет менее 50% ко времени недели 85 после начала лечения;
(3) процент пациентов, теряющих способность к самостоятельному передвижению, составляет менее 50% ко времени недели 85 после начала лечения;
(4) снижение скорости бега/ходьбы на 10 метров с возрастом не наблюдается ко времени недели 85 после начала лечения;
(5) наблюдается период, в течение которого увеличивается скорость подъема на 4 ступени ко времени недели 85 после начала лечения; и
(6) наблюдается период, в течение которого увеличивается скорость вставания ко времени недели 85 после начала лечения.
20. Способ лечения мышечной дистрофии Дюшенна, включающий внутривенное введение фармацевтической композиции, содержащей антисмысловой олигомер, состоящий из нуклеотидной последовательности, комплементарной последовательности, состоящей из нуклеотидов в положениях от 36 до 56 от 5'-конца экзона 53 гена дистрофина человека, или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, пациенту-человеку один раз в неделю в дозе от 40 мг/кг/неделю включительно до 80 мг/кг/неделю антисмыслового олигомера, или его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата.
21. Антисмысловой олигомер, состоящий из нуклеотидной последовательности, комплементарной последовательности, состоящей из нуклеотидов в положениях с 36 по 56 от 5'-конца экзона 53 гена дистрофина человека, или его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат, для применения в способе лечения пациента-человека с мышечной дистрофией Дюшенна, где:
антисмысловой олигомер или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат вводят пациенту-человеку внутривенно один раз в неделю в дозе от 40 мг/кг/неделю включительно до 80 мг/кг/ неделю включительно.
22. Применение антисмыслового олигомера, состоящего из нуклеотидной последовательности, комплементарной последовательности, состоящей из нуклеотидов в положениях с 36 по 56 от 5'-конца экзона 53 гена дистрофина человека или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрата, для производства фармацевтической композиции для лечения пациента-человека с мышечной дистрофией Дюшенна, где:
антисмысловой олигомер или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат вводят пациенту-человеку внутривенно один раз в неделю в дозе от 40 мг/кг/неделю включительно до 80 мг/кг/ неделю включительно.