Фармакогенетика в-адреноблокаторов у пациентов с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью

Фармакогенетика в-адреноблокаторов у пациентов с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью

^ О.А. Манешина, М.В. Леонова

Кафедра клинической фармакологии Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Фармакогенетика позволяет проводить анализ аллелей, ответственных за фармакодинамику в-адреноблокаторов, и на основании полученных данных осуществлять подбор медикаментозной терапии для конкретного больного. Это позволяет повысить эффективность в-адреноблокаторов и избежать нежелательных лекарственных реакций. Рассмотрено влияние генетических полиморфизмов на эффективность и безопасность применения в-адре-ноблокаторов у пациентов с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, фармакогенетика, полиморфизм, в-адреноблокаторы.

Р-адреноблокаторы (в-АБ) благодаря своей высокой эффективности широко используются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Однако известно, что реакция организма на применение в-АБ у конкретных пациентов характеризуется значительной вариабельностью. Фармакокинетические характеристики препаратов группы в-АБ не всегда могут объяснить различия в их эффективности и безопасности у отдельных людей.

Одним из новых и интенсивно развивающихся направлений фармакологии является фармакогенетика (рисунок). Фармакогенетика позволяет проводить анализ аллелей генов, влияющих на фармакодинамику в-АБ, и на основании полученных данных осуществлять подбор медикаментозной терапии для конкретного больного. Это позволяет повысить эффективность действия в-АБ и избежать возникновения нежелательных лекарственных реакций. Предметом изучения фармакогенетики являются генетические особенности пациента, которые влияют на фармакологический ответ.

Для корреспонденции — e-mail: belouspharma@mtu-net.ru

Как правило, это однонуклеотидные замены в генах белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственного препарата. Выявление таких за-

Количество публикаций в PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), посвященных фармакогенетике.

Клиническая фармакология

мен позволяет прогнозировать реакцию пациента на препарат и индивидуализировать выбор лекарственного средства и режима его дозирования.

Многочисленные попытки идентифицировать факторы, прогнозирующие ответ пациента на препарат, предпринимались различными исследователями. В частности, было установлено, что процессы распределения и эффективность препарата на 20—95% обусловлены генетическими особенностями пациента, тогда как вариабельность артериального давления (АД) генетически детерминирована на 30—60%. В немногочисленных фармакогенетических исследованиях было показано влияние генотипа на эффективность и безопасность применяемой терапии, и в настоящее время активно рассматриваются возможности практического использования такого влияния (таблица).

Генетический полиморфизм, как известно, не является мишенью для действия лекарственного препарата и не вовлекается в процессы его распределения в органах и тканях. За исключением редких соматических мутаций генотип пациента не меняется в течение жизни, что объясняет возможность его однократного определения.

Генетический полиморфизм оказывает влияние на эффективность в-АБ через фармакокинетические и фармакодинамичес-кие механизмы. К фармакодинамическим механизмам относятся продукты экспрессии генов — рецепторы, а к фармакокинетическим — процессы абсорбции и метаболизма. В частности, именно генетическим полиморфизмом объясняется различная активность ферментов системы цитохрома печени Р450. Ферментом CYP2D6 метабо-лизируются многие липофильные в-АБ: карведилол, пропранолол, метопролол, ти-молол. Очевидно, что у “медленных” мета-болизаторов с низкой активностью этого фермента гипотензивный и брадикардити-ческий эффекты в-АБ будут выражены в

большей степени, а при увеличении их концентрации в крови будет возрастать и вероятность побочных эффектов. Активное изучение генетических вариантов фермента СУР2Б6 расширило представления о роли мутантных аллелей гена в метаболизме липофильных в-АБ, а с помощью методик генотипирования и фенотипирования стало возможным частичное прогнозирование результатов фармакотерапии, а также нежелательных лекарственных реакций.

К настоящему времени проведено множество исследований, в которых у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) изучалась роль мутантных аллелей генов, кодирующих ферменты метаболизма в-АБ. В некоторых исследованиях было показано, что носительство функционально дефектных аллельных вариантов гена СУР2С9*2Б6 ассоциируется с более высокими значениями максимальной концентрации метопролола в плазме крови, более выраженным снижением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и АД, а также с большей частотой серьезных нежелательных реакций (коллапс, асистолия, выраженная брадикардия, атриовентрикулярная блокада III степени).

При изучении влияния генетического полиморфизма СУР2Б6 на режим титрования дозы метопролола у пациентов с ХСН была показана связь между изменениями в этом гене и интенсивностью биотрансформации метопролола, фармакодинамикой и режимом его дозирования. Результаты работы позволили авторам рекомендовать определять целевую дозу метопролола в зависимости от носительства полиморфных аллельных вариантов гена СУР2Б6.

Последние годы ознаменовались значительным прогрессом в изучении роли полиморфизма генов в-адренорецепторов (в-АР) в эффективности и безопасности в-АБ у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Были идентифицированы основные полиморфизмы генов в-АР:

Фармакогенетические тесты, используемые в клинической практике для индивидуализации фармакотерапии

Лекарственные Показания средства к применению

Фармакогенетический

тест

Тактика при выявлении

Трастузумаб*

Рак молочной железы

Меркаптопурин* Лимфобластный и миелобластный лейкозы

Тиоридазин* Шизофрения, маниакальнодепрессивный психоз

Трициклические Депрессии антидепрессанты

Атомоксетин*

Пергексилина

малеат

Варфарин

Суксаметония

йодид

Сульфасалазин

Синдром гиперактивности и нарушения внимания у детей

Стенокардия

напряжения

Профилактика и лечение тромбозов и тромбоэмболий

Миорелаксация при проведении оперативных вмешательств

Ревматоидный

артрит,

неспецифический язвенный колит

Выявление экспрессии гена НЕЯ2 в опухоли

Выявление “медленных” аллельных вариантов гена ТРМТ

Выявление “медленных” аллельных вариантов гена СУР2Б6

Выявление “медленных” аллельных вариантов гена CYP2D6

Выявление “медленных” аллельных вариантов гена CYP2D6

Выявление “медленных” аллельных вариантов гена CYP2D6

Выявление “медленных” аллельных вариантов гена CYP2C9

Выявление “медленных” аллельных вариантов гена ВСНЕ

Выявление “медленных” аллельных вариантов гена НАТ2

Показано применение трастузумаба

При гетерозиготном носительстве меркаптопурин назначают в минимальной дозе (50 мг/м2/сут), при гомозиготном носительстве - не применяют

Применение тиоридазина противопоказано

Необходимо начинать применение антидепрессантов с минимальных доз

Применение атомоксетина допускается только под контролем его концентрации в плазме крови; не допускаются комбинации с пароксетином, флуоксетином, хинидином

Применение пергексилина противопоказано

При гетерозиготном носительстве начинать терапию варфарином следует с дозы 2,5 мг/сут, при гомозиготном носительстве - 1,25 мг/сут

Применение суксаметония йодида противопоказано

Поддерживающая доза сульфасалазина не должна превышать 1,5 г/сут

* Тест одобрен FDA (государственный орган США по контролю за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами).

Arg389Gly и Ser49Gly гена в1"АР, А^19СуБ, А^^1у, Gln27Gly и ТЪг164Пе гена в2-АР, А^64Тгр гена в3"АР. Также проведен ряд исследований по изучению роли, которую играют полиморфные маркеры в-АР в развитии артериальной гипертензии (АГ) и ХСН, а также в ответе на лечение.

Установлены два основных полиморфных маркера гена Р1-АР, которые оказывают достоверное влияние на эффективность проводимой терапии Р-АБ и выживаемость пациентов с ХСН. Это полиморфные маркеры Gly389Arg (к замене глицина на аргинин в положении 389 аминокислотной последовательности рецептора приводит

Клиническая фармакология

замена гуанина на цитозин в 1165-м нуклеотиде ДНК) и Ser49Gly (синтез глицина вместо серина в 49-м положении вгАР вследствие замены аденозина на гуанин в 45-м нуклеотиде ДНК).

В экспериментальном исследовании Mason et al. установили, что для рецепторов, содержащих Gly в положении 389, характерно втрое меньшее нарастание активности аденилатциклазы после стимуляции агонистом, чем у Arg389-рецеп-торов. На основании полученных результатов были выдвинуты следующие предположения. Во-первых, если Gly389-рецеп-торы в меньшей степени реагируют на стимуляцию агонистом, то, вероятно, они будут и менее чувствительны к повреждающему действию катехоламинов, уровень которых значительно увеличен у пациентов с ХСН. Во-вторых, гомозиготные носители аллеля Gly389, вероятно, будут менее чувствительны к проводимой терапии в-АБ.

Группой итальянских ученых была выдвинута соответствующая первому утверждению гипотеза о том, что полиморфизм, ассоциированный с увеличением адренергической стимуляции сердца, повышает риск прогрессирования ХСН. Между группой пациентов с ХСН и контрольной группой здоровых добровольцев не было выявлено никаких различий по частоте встречаемости полиморфизмов вг и в2-адрено-рецепторов и их комбинаций. Сходные данные были получены и в других исследованиях. В то же время фармакогенетичес-кие исследования, изучавшие влияние полиморфизма гена Р1-АР на развитие АГ, убедительно показали, что присутствие аллеля Arg389 ассоциируется с наличием у пациентов АГ. В финской популяции у пациентов с генотипом Arg389Arg наблюдались более высокие значения диастолического АД и ЧСС, чем у носителей одного или двух аллелей Gly389. Частота встречаемости генотипа Arg389Arg была на 15% выше в группе пациентов с АГ по сравнению с

группой контроля (р = 0,0003). Ассоциаций между полиморфизмом Ser49Gly и АГ в этом исследовании получено не было. Эти данные были подтверждены и в ряде других исследований. Таким образом, для гомозиготных носителей аллеля Arg389 характерен повышенный риск развития АГ. Поскольку основным фактором патогенеза АГ служит повышение сердечного выброса и периферического сосудистого сопротивления, становится понятным, что более высокая чувствительность вгАР при генотипе Arg389Arg может приводить к повышению сердечного выброса, объясняя выявленную зависимость.

В то же время результаты проведенных исследований, посвященных изучению роли полиморфизма гена вгАР, достаточно противоречивы. Например, при изучении влияния полиморфизма гена вгАР на индуцированную физической нагрузкой динамику ЧСС и активность ренина плазмы (показатели, регуляция которых происходит через механизмы вх-адренергической стимуляции) было установлено, что физическая нагрузка приводит к повышению ЧСС и активности ренина плазмы, однако различий по этим показателям между носителями генотипов Arg389 и Gly389 выявлено не было.

Сходные данные были получены и в исследовании Xie H.G. et al., которые подтвердили, что выявленная in vitro зависимость между генотипом полиморфных аллелей Arg389 и Gly389 и активностью аденилат-циклазы не переносится в условия in vivo. Для определения функциональной значимости полиморфизма в г АР Gly389Arg

in vivo авторы проанализировали ЧСС при физической нагрузке у здоровых добровольцев, гомозиготных по аллелям Arg или Gly. Степень увеличения ЧСС в ответ на физическую нагрузку не зависела от генотипа. При обследовании взрослых мужчин европеоидной расы также не было выявле-

но зависимости между полиморфизмом в2-адренорецепторов, индексом массы тела и АД.

Изучение роли полиморфизма гена Р1-АР

у пациентов с ХСН показало, что у пациентов с гомозиготным генотипом G1y389G1y наблюдалось меньшее значение пика потребления кислорода на фоне физической нагрузки, чем у пациентов с генотипом Л^389Л^ (р = 0,006). Промежуточное значение этого показателя было характерно для гетерозиготных пациентов. При анализе гаплотипов были выявлены достоверные отличия между гомозиготными носителями аллелей G1y389/Ser49 и А^389^1у49 (р = 0,001). Согласно выводам этого исследования, полиморфизм в г АР является важной детерминантой переносимости физической нагрузки у пациентов с ХСН. Поэтому ранняя идентификация генотипов пациентов с ХСН, позволяющая оценить риск снижения толерантности к физической нагрузке, может помочь в решении вопроса о более раннем начале терапии.

Изучение ассоциации между полиморфизмом в1-АР и прогрессированием ХСН у пациентов с идиопатической дилатацион-ной кардиомиопатией позволило установить, что аллели G1y49 (в1-АР), СуБ19, А^16 и G1n27 (в2-АР) ассоциировались с низким риском прогрессирования ХСН. Прогрессирование ХСН определялось по достижению конечных точек - госпитализации пациента вследствие декомпенсации ХСН, трансплантации сердца или смерти от сердечной недостаточности. Срок наблюдения в исследовании составил 33 мес. Мультивариантный анализ с учетом возраста, функционального класса, фракции выброса и использования в-АБ выявил, что низкий риск развития конечных точек ассоциировался с тремя аллелями в2-АР — Суб19, А^16 и G1n27. Ассоциаций с полиморфизмом гена в1-АР отмечено не было.

Small et al. было показано, что носитель-ство аллеля Arg389 в сочетании с полиморфизмом a^-АР, который отвечает за регуляцию высвобождения норадреналина из пресинаптических рецепторов, является фактором риска развития ХСН.

Однако эти находки не могли решить одной из насущных проблем клинической фармакологии — объяснить вариабельность ответа пациентов на терапию Р-АБ. С целью выяснения этих причин были инициированы фармакогенетические исследования, которые были призваны ответить на вопрос, способны ли полиморфизмы гена в1-АР Arg389Gly и Ser49Gly влиять на эффективность терапии в-АБ и насколько выражено это влияние.

При оценке гипотензивной эффективности атенолола у пациентов, гомозиготных по аллелям Arg389 (n = 21) или Gly389 (n = 13), до и через 3 ч после назначения в-АБ, было выявлено, что максимальное снижение систолического и среднего АД наблюдалось в группе Arg389-гомозигот (р < 0,01). Более выраженное снижение диастолического АД у гомозиготных носителей аллеля Arg389 было отмечено и при применении метопро-лола у больных с неосложненной АГ. Диплотип в1-адренорецептора также являлся достоверным предиктором ответа: АД у пациентов с генотипом Ser49Arg389/Ser49Arg389 снизилось на 14,7 мм рт. ст. по сравнению с 0,5 мм рт. ст. у пациентов с генотипом Gly49Arg389/Ser49Gly389. Более выраженное снижение ЧСС и АД у гомозиготных носителей аллеля Arg389 было зарегистрировано и у здоровых добровольцев. Эти данные позволили заключить, что полиморфизм в1-адренорецептора является важным фактором прогнозирования анти-гипертензивной эффективности метопро-лола. Генотип Gly389Gly характеризуется меньшей чувствительностью в1-АР к в-АБ, и полиморфизм Arg389Gly может быть од-------------------Лечебное дело 1.2009

Клиническая фармакология

ним из факторов, объясняющих вариабельность ответа пациента на в-АБ.

Предпосылками к изучению генетических аспектов терапии в-АБ у пациентов с

ХСН стали результаты крупных клинических исследований влияния различных в-АБ на прогноз заболевания. К настоящему времени доказали свою безусловную эффективность в терапии пациентов с ХСН только три в-АБ: метопролол с контролируемым высвобождением, карведи-лол и бисопролол. Было показано, что эти препараты способны улучшать выживаемость и уменьшать количество госпитализаций у пациентов с ХСН. В то же время применение буциндолола, короткодействующего метопролола и небиволола у пациентов с ХСН не привело к ожидаемым результатам.

В исследовании BEST была предпринята попытка изучить роль полиморфизма в1-АР у больных ХСН при терапии буцин-дололом. Цель этого исследования заключалась прежде всего в поиске вероятных причин неэффективности лечения буцин-дололом у ряда пациентов с ХСН. После завершения исследования, в котором изучалось влияние буциндолола на прогноз у пациентов с ХСН III—IV функционального класса по NYHA, был выполнен генетический анализ образцов ДНК. Пациенты были распределены на две группы: первую группу составили гомозиготные носители аллеля Arg389, а ко второй были отнесены гетерозиготные и гомозиготные носители аллеля Gly389. Различия по исходным характеристикам между этими группами отсутствовали, однако выживаемость пациентов с ХСН различалась в группах с разным генотипом в1-АР. Достоверное снижение смертности и комбинированной точки “смертность + госпитализация” наблюдалось у гомозиготных носителей аллеля Arg389 (р = 0,02; р = 0,06), а в группе сравнения достоверного снижения этих показателей зарегистрировано не было. Авто-

ром исследования было высказано предположение о том, что эта зависимость является классовой характеристикой всей группы в-АБ.

В фармакогенетическом исследовании, проведенном в рамках крупного исследования MERIT-HF по изучению влияния ме-топролола с контролируемым высвобождением на прогноз у пациентов с ХСН, не было показано влияния полиморфизма Arg389Gly на прогноз (комбинированная конечная точка “общая смертность + госпитализация”). Однако в рамках этой работы анализировались данные только пациентов из центров Дании и Великобритании, поэтому, учитывая влияние этнических факторов на генотип, переносить эти данные на все популяции было бы не совсем правильно. Косвенным доказательством этому стали результаты другой работы английских исследователей, в которой у больных АГ не обнаружено влияния полиморфизма Arg389Gly на эффективность в-АБ, в то время как в большинстве подобных исследований это влияние было отмечено.

Фармакогенетические аспекты полиморфизма Ser49Gly гена Р1-АР менее изучены в клинической практике. В исследованиях in vitro было установлено, что носительство аллеля Gly49 ассоциируется с более выраженной “down’’-регуляцией в ответ на стимуляцию рецептора агонистом. Также было выявлено, что базальная и стимулированная агонистом активность аденилатцикла-зы была выше в клетках, экспрессирующих Gly49-вариант в1-АР, чем Ser49-вариант.

Было показано влияние полиморфизма Ser49Gly гена в1-АР на выживаемость пациентов с ХСН на фоне терапии в-АБ. Анализ выживаемости был проведен по данным 184 пациентов с ХСН в рамках эпидемиологического исследования идио-патической дилатационной кардиомиопа-тии. Анализ протокола исследования позволил предположить, что у значительной доли пациентов могла иметь место ишеми-

ческая этиология заболевания. Таким образом, полученные результаты расценивались как характерные для ХСН смешанной этиологии, а не только для ХСН, вызванной дилатационной кардиомиопатией. Выживаемость (отсутствие летального исхода или трансплантации сердца) была значительно выше в группе пациентов с генотипом Ser49Gly, чем с “обычным” генотипом 8ег49Вег (77 против 54%). Важные результаты принес анализ выживаемости в зависимости от наличия или отсутствия терапии Р-АБ. Генотип Ser49Gly ассоциировался с более высокой выживаемостью как у пациентов, получавших Р-АБ, так и без терапии. Самый высокий показатель выживаемости был зарегистрирован в группе Ser49Gly у пациентов, получавших Р-АБ, а наименьший уровень был характерен для генотипа Ser49Ser без терапии Р-АБ. Таким образом, выживаемость была одинаковой у нелеченых пациентов с генотипом Ser49Gly и у леченых больных с “обычным” вариантом генотипа. Это позволило авторам предположить, что носительство аллеля Gly49 может рассматриваться как вариант “врожденной Р-адреноблокады”, которая служит протективным механизмом при развитии ХСН. Полученные данные о влиянии генетического полиморфизма на выживаемость могут иметь важное значение при решении вопроса о необходимости и времени проведения трансплантации сердца.

В исследовании КагкБоп J. єі а!. было показано влияние полиморфизма Ser49Gly на ЧСС при приеме Р-АБ: у носителей аллеля Gly49 наблюдалась тенденция к более выраженному снижению ЧСС, чем у пациентов с генотипом Ser49Ser; в исследовании Тєгш єі аі было выявлено более выраженное снижение конечного диастолического объема левого желудочка на фоне длительного применения метопролола у гомозиготных носителей аллеля Ser49.

Восприимчивость пациентов к в1-АР-опосредованной стимуляции варьирует в значительных пределах среди различных этнических групп. Исследователи из США изучали частоту встречаемости полиморфных аллелей А^389 и G1y389 среди субпопуляций американцев различного происхождения. Группа афроамериканцев характеризовалась самой низкой частотой встречаемости аллеля А^389 (58%) по сравнению с американцами европейского и китайского происхождения (67—74%). С этими данными коррелирует более высокая частота смертности афроамериканцев от ХСН и АГ по сравнению с представителями европеоидной расы.

Это исследование создало предпосылки для изучения особенностей влияния генетического полиморфизма на эффективность терапии в-АБ в различных этнических группах. В популяциях Великобритании и Дании частота встречаемости генотипов составила: Л^389Л^ — 51,3%, Arg389G1y — 40,2%, G1y389G1y — 8,5%. Аналогичные исследования проводились в Швеции, Японии, США и других странах. Было выявлено, что частота встречаемости аллеля G1y49 в европеоидной популяции и среди афроамериканцев составляет 15 и 29%, аллеля G1y389 — 27 и 42%.

Таким образом, современный взгляд на фармакогенетику позволяет выделить три ее основные задачи: поиск оптимального препарата для конкретного пациента, определение необходимой дозы препарата и минимизация побочных эффектов. Эти задачи достигаются путем анализа индивидуального набора генов, участвующих в реализации механизма действия лекарств и в их метаболизме. Развитие фармакогенетики еще не достигло того уровня, который позволяет дать правильный ответ на эти вопросы, но некоторые индивидуальные особенности действия лекарственных средств, а также побочные эффекты могут быть объяснены с позиций молекулярной генетики.

Клиническая фармакология

В частности, влияние генетических факторов на эффективность и безопасность терапии в-АБ не вызывает сомнений. Безопасность терапии в большей мере определяется полиморфизмом генов, кодирующих ферменты цитохрома Р450, которые осуществляют метаболизм в-АБ, а эффективность — полиморфизмом гена в1-адреноре-цептора.

Литература

Садчиков П.В. Взаимосвязь фармакокинетики, фармакодинамики и клинической эффективности в-блокатора метопролола : дис. ... канд. мед. наук. М., 2004. С. 34—37.

Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В. и др. Клиническая фармакогенетика в-адрено-блокаторов // Клиническая медицина. 2006. № 3. С. 4—9.

Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика / Под ред. В.Г Кукеса, Н.П. Бочкова : учебное пособие. М., 2007.

Johnson J.A., Terra S.G. Beta-adrenergic receptor polymorphisms: cardiovascular disease associations and pharmacogenetics // Pharm. Res. 2002. V. 19. P. 1779-1787.

Mason D.A., Moore J.D., Green S.A., Liggett S.B. Again-of-function polymorphism in a G-pro-tein coupling domain of the human в ^adrenergic receptor // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. P 12670-12674.

The Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators. A trial of the beta-blocker bucin-dolol in patients with advanced chronic heart failure // N. Engl. J. Med. 2001. V. 344. P 1659-1667.

Pharmacogenetics of beta-Blockers in Patients with Arterial Hypertension and Chronic Heart Failure

O.A. Maneshina and M.V. Leonova

Pharmacogenetics allows to fulfill the analysis of allele, responsible for pharmacodynamics of beta-blockers, and on the basis of results of the analysis make the choice of type of pharmacotherapy for individual treatment of the patients. It can enhance effectiveness of beta-blockers and avoid adverse events. The influence of genetic polymorphism on effectiveness and safety of beta-blockers in patients with arterial hypertension and chronic heart failure is discussed.

Key words: arterial hypertension, chronic heart failure, pharmacogenetics, polymorphism, beta-blockers

АТМОСФЕРА

r

Продолжается подписка на научно-практический журнал “Атмосфера. Пульмонология и аллергология”

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 100 руб., на один номер - 50 руб.

Подписной индекс 81166.