ФУНГИЦИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ N-6-ЧЛЕННОГО КОНДЕНСИРОВАННОГО (ГЕТЕРО)АРИЛМЕТИЛЕН-N-ЦИКЛОАЛКИЛКАРБОКСАМИДА
FUNGICIDAL DERIVATIVES OF N-6-MEMBER CONDENSED (HETERO)ARYLMETHYLENE-N-CYCLOALKYLCARBOXAMIDE

Настоящее изобретение относится к производным N-(ароматического 6-членного конденсированного (гетеро)арилметилен)-N-циклоалкилкарбоксамида, их тиокарбоксамидным или N-замещенным карбоксимидамидным аналогам, способам их получения, применению их в качестве фунгицидных активных агентов, в частности в виде фунгицидных композиций, и способам борьбы с фитопатогенными грибами, особенно у растений, с применением таких соединений или композиций.
В международной патентной заявке WO-2001/11966, как правило, указаны определенные производные галогеналкил-2-пиридилметиленгетероциклиламида. Однако в данном документе не раскрыто ни одно из таких производных, замещенное любой циклоалкильной группой.
В международной патентной заявке WO-2004/074259 раскрыты рецепторсвязывающие соединения GABAA, имеющие следующую формулу:
7
1
3
7
где Ar может представлять собой 5-10-членный гетероцикл, R может представлять собой С-Сциклоалкил, в то время как X, Y и Z могут представлять собой N или CR, по меньшей мере один из них представляет собой N.
Однако в данном документе не раскрыто ни одно из соединений, включающих 5-членный гетероцикл или циклоалкил, связанный с атомом азота.
В международной патентной заявке WO-2006/120224 раскрыты производные 2-пиридилметиленкарбоксамида, имеющие следующую формулу:
в котором нет какого-либо указания на получение фунгицидных бициклических производных согласно настоящему изобретению.
В международной патентной заявке WO-2007/117778 раскрыты производные хинолина, полезные в качестве индуцибельных ингибиторов синтазы оксида азота, включая N-циклопропил-N-((7,8-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид и N-циклопропил-N-((8-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид. Данные соединения не являются частью настоящего изобретения.
В сельском хозяйстве всегда проявляется высокий интерес к применению новых пестицидных соединений для того, чтобы избежать или бороться с развитием штаммов, стойких к активным ингредиентам. Также проявляется высокий интерес к применению новых соединений, являющихся более активными, чем уже известные, с целью уменьшения количества применяемого активного соединения, сохраняя при этом эффективность, по меньшей мере эквивалентную уже известным соединениям. В настоящее время авторы обнаружили новое семейство соединений, которые обладают вышеуказанными эффектами или преимуществами.
Соответственно, настоящее изобретение относится к производным N-(ароматического 6-членного конденсированного (гетеро)арилметилен)-N-циклоалкилкарбоксамида, имеющим формулу (I)
a
где A представляет собой присоединенную через атом углерода, ненасыщенную или частично насыщенную 5-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена вплоть до четырех R группами;
B представляет собой
1
5
b1
где W-W независимо представляют собой N или CR;
1
3
b2
b3
Y-Y независимо представляют собой N, O, S, NR или CR;
1
3
n
Y-Y вместе с атомами W, к которым они присоединены, образуют ароматическое 5- или 6-членное конденсированное гетероциклическое кольцо, включающее до четырех гетероатомов, или ароматическое 6-членное конденсированное карбоциклическое кольцо;
p равен 1 или 2;
c
d
c
d
T представляет собой O, S, N-R, N-OR, N-NRR или N-CN;
1
3
7
3
7
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
Z представляет собой незамещенный С-Сциклоалкил или C-Cциклоалкил, замещенный вплоть до 10 атомами или группами, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые могут быть выбраны из списка, состоящего из атомов галогена; циано; С-Салкила; С-Сгалогеналкила, включающего до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси, включающего до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C-Cалкоксикарбонила; C-Cгалогеналкоксикарбонила, включающего до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C-Cалкиламинокарбонила; ди(C-Cалкил)аминокарбонила;
2
3
1
8
1
8
2
8
2
8
1
8
2
8
2
8
3
7
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
Z и Z независимо представляют собой атом водорода; атом галогена; C-Cалкил; C-Cгалогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С-Салкенил; С-Салкинил; циано; нитро; C-Cалкокси; C-Салкенилокси; C-Cалкинилокси; С-Сциклоалкил; C-Cалкилсульфенил; амино; C-Cалкиламино; ди(C-Cалкил)амино; C-Cалкоксикарбонил; C-Cалкилкарбонил; C-Cалкилкарбамоил; ди(C-Cалкил)карбамоил; N-C-Cалкил-C-Cалкоксикарбамоил или
2
3
3
7
Z и Z вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный C-Cциклоалкил;
a
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
2
8
2
8
2
8
2
8
1
8
1
8
1
8
1
8
2
8
2
8
3
7
3
7
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
R независимо представляет собой атом водорода; атом галогена; циано; нитро; амино; сульфанил; гидроксил; пентафтор-λ-6-сульфанил; C-Cалкиламино; ди(С-Салкил)амино; три(С-Салкил)силил; три(С-Салкил)силил С-Салкил; C-Cалкилсульфанил; C-Cгалогеналкилсульфанил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С-Салкил; С-Сгалогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С-Салкенил; С-Сгалогеналкенил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С-Салкинил; С-Сгалогеналкинил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С-Салкокси; C-Cалкокси-C-Cалкил; С-Сгалогеналкокси, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C-Салкенилокси; C-Cалкинилокси; С-Сциклоалкил; C-Cциклоалкил-С-Салкил; C-Cалкилсульфинил; C-Cалкилсульфонил; C-Cалкоксиимино; (C-Cалкоксиимино)-C-Cалкил; (бензилоксиимино)-C-Cалкил; C-Cалкилкарбонил; C-Cгалогеналкилкарбонил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C-Cалкоксикарбонил; C-Cгалогеналкоксикарбонил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C-Cалкиламинокарбонил; ди(С-Салкил)аминокарбонил;
c
d
1
8
1
8
1
8
1
8
2
8
2
8
2
8
2
8
3
7
3
7
1
8
3
7
1
8
1
8
1
8
1
8
R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода; С-Салкил; С-Cгалогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C-Cалкокси-C-Cалкил; С-Салкенил; С-Сгалогеналкенил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С-Салкинил; C-Cгалогеналкинил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С-Сциклоалкил; C-Cциклоалкил-C-Cалкил; C-Cгалогенциклоалкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; формил; С-Cалкилкарбонил; С-Cгалогеналкилкарбонил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C-Cалкилсульфонил; C-Cгалогеналкилсульфонил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; фенил, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q; нафтил, который может быть замещен вплоть до 6 группами Q; фенилметилен, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q; фенилсульфонил, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q;
b1
b3
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
2
8
2
8
2
8
2
8
2
8
2
8
2
8
2
8
3
7
3
7
1
8
3
7
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
R и R независимо представляют собой атом водорода; атом галогена; нитро; циано; гидроксил; сульфанил; амино; пентафтор-λ6-сульфанил; С-Салкил; C-Cгалогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C-Cалкиламино; ди(С-Салкил)амино; С-Салкокси; С-Сгалогеналкокси, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C-Cалкокси-C-Cалкил; C-Cалкилсульфанил; C-Cгалогеналкилсульфанил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C-Cалкилсульфенил, C-Cгалогеналкилсульфенил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, C-Cалкилсульфинил, C-Cгалогеналкилсульфинил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, C-Cалкилсульфонил, C-Cгалогеналкилсульфонил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С-Салкенил; C-Cгалогеналкенил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С-Салкинил; С-Сгалогеналкинил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными C-Салкенилокси; C-Cгалогеналкенилокси, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C-Cалкинилокси; C-Cгалогеналкинилокси, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С-Сциклоалкил; C-Cциклоалкил-C-Cалкил; C-Cгалогенциклоалкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; формил; формилокси; формиламино; карбокси; карбамоил; N-гидроксикарбамоил; карбамат; (гидроксиимино)-С-Салкил; C-Cалкилкарбонил; С-Cгалогеналкилкарбонил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; N-C-Cалкил-C-Cалкоксикарбамоил; C-Cалкоксикарбонил; С-Cгалогеналкоксикарбонил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C-Cалкиламинокарбонил; ди(С-Салкил)аминокарбонил; C-Cалкилкарбонилокси; С-Cгалогеналкилкарбонилокси, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C-Cалкилкарбониламино; С-Cалкиламинокарбонилокси; ди(C-Салкил)аминокарбонилокси; С-Cалкилоксикарбонилокси; С-Cалкоксиимино; (C-Cалкоксиимино)-C-Cалкил; (C-Cалкенилоксиимино)-C-Cалкил; (C-Cалкинилоксиимино)-С-Салкил; (бензилоксиимино)-C-Cалкил; три(C-Салкил)силил; три(C-Салкил)силил-С-Салкил; фенил, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q; бензилокси, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q; бензилсульфанил, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q; бензиламин, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q; фенокси, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q; фениламин, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q; фенилсульфанил, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q; бензил, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q; пиридинил, который может быть замещен вплоть до четырьмя группами Q, и пиридинилокси, который может быть замещен вплоть до четырьмя группами Q;
b2
1
8
1
8
1
8
1
8
2
8
2
8
2
8
2
8
3
7
3
7
1
8
3
1
1
8
1
8
1
8
1
8
R представляет собой атом водорода; С-Салкил; С-Cгалогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С-Cалкокси-С-Cалкил; C-Cалкенил; С-Сгалогеналкенил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С-Салкинил; С-Сгалогеналкинил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С-Сциклоалкил; C-Cциклоалкил-С-Cалкил; C-Сгалогенциклоалкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; формил, C-Cалкилкарбонил; С-Cгалогеналкилкарбонил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C-Cалкилсульфонил; C-Cгалогеналкилсульфонил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; фенилсульфонил может быть замещен вплоть до 5 группами Q; бензил, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q;
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
Q, который может быть одинаковым или различным, представляет собой атом галогена; циано; нитро; C-Cалкил; С-Салкокси; C-Cалкилсульфанил; С-Сгалогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С-Сгалогеналкокси, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; три(C-C)алкилсилил и три(С-C)алкилсилил-С-Салкил; C-Cалкоксиимино; (C-Cалкоксиимино)-С-Салкил,
а также их солям, N-оксидам, металлическим комплексам, металлоидным комплексам и их оптически активным или геометрическим изомерам, при условии, что соединение формулы (I) отличается от N-циклопропил-N-((6,8-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)метил)фуран-2-карбоксамида, N-циклопропил-N-((6-этокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)метил)фуран-2-карбоксамида, N-циклопропил-N-((6-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)метил)фуран-2-карбоксамида, N-циклопропил-N-((7,8-дифтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил)-4-метилтиазол-5-карбоксамида и N-циклопропил-N-((8-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил)-4-метилтиазол-5-карбоксамида.
per se
Любое из соединений согласно настоящему изобретению может существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров в зависимости от количества стереогенных центров (по определению правилами IUPAC) в соединении. Настоящее изобретение, таким образом, одинаково относится ко всем стереоизомерам и смесям всех возможных стереоизомеров в любых пропорциях. Стереоизомеры можно разделить способами, известными  специалисту в данной области.
Согласно настоящему изобретению следующие общие термины, как правило, используют со следующими значениями:
галоген означает фтор, хлор, бром или иод;
гетероатомом может быть азот, кислород или сера;
галогензамещенные группы, особенно галогеналкил, галогеналкокси и циклоалкильные группы, могут включать до девяти одинаковых или различных атомов галогена;
любая алкильная, алкенильная или алкинильная группа может быть линейной или разветвленной;
1
6
1
6
2
6
2
6
2
6
2
6
1
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
6
1
4
1
4
термин "арил" означает фенил или нафтил, необязательно замещенный одной-пятью группами, выбранными из списка, состоящего из галогена, [С-C]алкила, [С-C]галогеналкила, [C-C]алкенила, [C-C]галогеналкенила, [C-C]алкинила, [C-C]галогеналкинила, [C-C]алкокси, [С-C]алкокси-[С-C]алкила, [С-C]алкокси-[С-C]алкокси, [С-C]галогеналкокси и [С-C]галогеналкокси-[С-C]алкила.
В случае аминогруппы или аминофрагмента любой другой группы, включающей амино, замещенной двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, такие два заместителя вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическую группу, предпочтительно 5-7-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена или может включать другие гетероатомы, например морфолиногруппа или пиперидинил.
Предпочтительные соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, являются такими, где A выбирают из списка, состоящего из
где * представляет собой точку присоединения к карбонильному фрагменту;
1
a1
V представляет собой O, S или NR;
a1
1
8
1
8
1
8
1
8
R представляет собой атом водорода; С-Салкил; С-Сгалогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С-Cалкокси-С-Cалкил;
a2
a3
1
8
1
8
1
8
1
8
3
7
R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода; атом галогена; циано; С-Салкил; С-Сгалогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С-Салкокси или С-Сгалогеналкокси, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С-Сциклоалкил;
a4
1
8
1
8
1
8
1
8
3
7
1
8
1
8
1
8
1
8
R представляет собой атом водорода, атом галогена; циано; С-Салкил; C-Cгалогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С-Cалкокси или С-Сгалогеналкокси, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С-Сциклоалкил; C-Cалкилсульфанил; амино; C-Cалкиламино; ди(С-Салкил)амино; С-Cалкилоксикарбонил.
Более предпочтительные соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, являются такими, где A выбирают из списка, состоящего из
где * представляет собой точку присоединения к карбонильной группе;
1
a1
V представляет собой O, S или NR;
a1
1
8
1
8
1
8
R представляет собой атом водорода; С-Салкил; C-Cалкокси-C-Cалкил;
a2
1
8
1
8
1
8
R представляет собой С-Салкил; С-Сгалогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С-Салкокси;
a3
1
8
R представляет собой атом водорода; атом галогена; С-Салкил;
a4
1
8
1
8
R представляет собой атом водорода, атом галогена; С-Салкил; С-Сгалогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными.
Другие более предпочтительные соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению являются такими, где
5
A представляет собой A;
1
a1
V представляет собой NR;
a1
1
8
R представляет собой С-Салкил;
a2
a3
1
8
1
8
R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода; атом галогена; С-Салкил; С-Сгалогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, или
4
A представляет собой A;
1
V представляет собой S;
a2
1
8
1
8
R представляет собой С-Салкил; С-Сгалогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными;
a4
1
8
1
8
R представляет собой атом водорода; С-Салкил; С-Сгалогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными.
Другие предпочтительные соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, являются такими, где B выбирают из списка, состоящего из
1
5
1a
2a
3a
3b
b2
b3
где W-W, Y, Y, Y и Y независимо представляют собой NR или CR;
2b
b2
Y представляет собой O, S или NR.
1
2
1
5
1a
2a
3a
3b
b3
5
6
1
5
1a
3a
b1
2b
Другие более предпочтительные соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, являются такими, где B представляет собой B или B; W-W, Y, Y, Y и Y независимо представляют собой CR, или B представляет собой B или B; W-W, Y и Y независимо представляют собой CR; Y представляет собой S.
Другие предпочтительные соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению являются такими, где T представляет собой O или S.
1
Другие предпочтительные соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению являются такими, где Z представляет собой циклопропил.
2
3
1
8
Другие предпочтительные соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению являются такими, где Z и Z независимо представляют собой атом водорода или C-Cалкил.
1
8
1
8
1
8
1
8
Другие предпочтительные соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, являются такими, где Q представляет собой атом галогена; С-Салкил; С-Салкокси; С-Сгалогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С-Сгалогеналкокси, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными.
Приведенные выше предпочтения относительно заместителей соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению можно комбинировать различными способами, как индивидуально, частично, так и целиком. Такие комбинации предпочтительных свойств, таким образом, обеспечивают подклассы соединений согласно настоящему изобретению. Примеры таких подклассов предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению могут объединять:
1
3
а
b
1
предпочтительные значения А с предпочтительными значениями одного или более из T, Z-Z, R, R, T, V и Q;
1
3
а
b
1
предпочтительные значения T с предпочтительными значениями одного или более из A, Z-Z, R, R, V и Q;
1
2
3
а
b
1
предпочтительные значения Z с предпочтительными значениями одного или более из A, T, Z, Z, R, R, V и Q;
2
1
3
а
b
1
предпочтительные значения Z с предпочтительными значениями одного или более из A, T, Z, Z, R, R, V и Q;
3
1
2
а
b
1
предпочтенные значения Z с предпочтительными значениями одного или более из A, T, Z, Z, R, R, V и Q;
a
1
3
b
1
предпочтительные значения R с предпочтительными значениями одного или более из A, T, Z-Z, R, V и Q;
b
1
3
а
1
предпочтительные значения R с предпочтительными значениями одного или более из A, T, Z-Z, R, V и Q;
1
1
3
а
b
предпочтительные значения V с предпочтительными значениями одного или более из A, T, Z-Z, R, R и Q;
1
3
а
b
1
предпочтительные значения Q с предпочтительными значениями одного или более из A, T, Z-Z, R, R и V;
1
3
а
b
1
В указанных комбинациях предпочтительных значений заместителей соединений согласно настоящему изобретению указанные предпочтительные значения могут также быть выбраны из более предпочтительных значений каждого из A, T, Z-Z, R, R, V и Q, таким образом, чтобы образовать наиболее предпочтительные подклассы соединений согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I).
Таким образом, согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен способ P1 получения соединения формулы (I), где T представляет собой O, как проиллюстрировано следующей схемой реакции:
Способ Р1
1
3
1
5
где A, Z-Z, W-W и B являются такими, как определено в настоящем описании;
1
U представляет собой атом галогена или уходящую группу.
В способе P1 согласно настоящему изобретению стадию 1 можно выполнить при необходимости в присутствии растворителя и при необходимости в присутствии связующей кислоты.
Производные N-циклоалкиламина, имеющие формулу (II), известны или могут быть получены известными способами, такими как восстановительное аминирование альдегида или кетона (Bioorganics and Medicinal Chemistry Letters, 2006, p 2014 синтез соединений 7 и 8) или восстановление иминов (Tetrahedron, 2005, p 11689), или нуклеофильное замещение галогена, мезилата или тозилата (Journal of Medicinal Chemistry, 2002, p 3887, получение промежуточного соединения для соединения 28).
Производные карбоновой кислоты, имеющие формулу (III), известны или могут быть получены известными способами (WO-93/11117; EP-545 099; Nucleosides & Nucleotides, 1987, p.737-759, Bioorg. Med. Chem., 2002, p.2105-2108).
Подходящие связующие кислоты для осуществления способа P1 согласно настоящему изобретению в каждом случае представляют собой все неорганические и органические основания, являющиеся общепринятыми для таких реакций. Предпочтительно использовать щелочноземельные металлы, гидриды щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов или алкоксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидрид натрия, гидроксид кальция, гидроксид калия, трет-бутоксид калия или другой гидроксид аммония, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, ацетаты щелочных или щелочноземельных металлов, такие как ацетат натрия, ацетат калия, ацетат кальция, и также третичные амины, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, N-метилпиперидин, N,N-диметиламинпиридин, диазабициклооктан (DABCO), диазабициклононен (DBN) или диазабициклоундецен (DBU). Также возможно работать при отсутствии дополнительного конденсирующего агента или использовать избыток аминного компонента, чтобы он одновременно действовал в качестве связующей кислоты.
Подходящие растворители для осуществления способа P1 согласно настоящему изобретению в каждом случае представляют собой все общепринятые инертные органические растворители. Предпочтительно использовать необязательно галогензамещенные алифатические, алициклические или ароматические углеводороды, такие как петролейный эфир, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол или декалин; хлорбензол, дихлорбензол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан или трихлорэтан; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой метил-трет-бутиловый эфир, простой метил-трет-амиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан или анизол; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, н- или изобутиронитрил или бензонитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилформанилид, N-метилпирролидон или гексаметилфосфорный триамид; сложные эфиры, такие как метилацетат или этилацетат, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, или сульфоны, такие как сульфолан.
При осуществлении способа P1 согласно настоящему изобретению температуры реакции можно независимо изменять в пределах относительно широкого диапазона. Как правило, способы согласно настоящему изобретению осуществляют при температурах от 0 до 160°C, предпочтительно 10 до 120°C. Способ регулирования температуры для способов согласно настоящему изобретению состоит в применении микроволновой технологии.
Способ P1 согласно настоящему изобретению, как правило, независимо осуществляют при атмосферном давлении. Однако в каждом случае также возможно работать при повышенном или пониженном давлении.
При проведении стадии 1 способа P1 согласно настоящему изобретению, как правило, 1 моль или другой избыток производного кислоты, имеющего формулу (III), и 1-3 моля связующей кислоты используют на 1 моль амина, имеющего формулу (II). Также можно использовать компоненты реакции в других соотношениях.
Выделение продукта реакции проводят общепринятыми способами. Как правило, реакционную смесь обрабатывают водой и органическую фазу отделяют и, после сушки, концентрируют при пониженном давлении. При необходимости остающийся остаток можно очищать от любых все еще присутствующих примесей общепринятыми методами, такими как хроматография или перекристаллизация.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения приведен способ P2 получения соединения формулы (I), где T представляет собой S, и проиллюстрированный на следующей схеме реакции:
Способ Р2
1
3
1
5
где A, Z-Z, W-W и B являются такими, как определено в настоящем описании.
Способ P2 можно осуществлять в присутствии тионирующего агента.
Исходные производные амида, имеющие формулу (I), можно получить согласно способу P1.
2
2
2
3
2
2
4
2
2
5
J.Chem.Soc.Perkin 1, (2001), 358.
Подходящие тионирующие агенты для осуществления способа P2 согласно настоящему изобретению могут являться серой (S), сероводородной кислотой (HS), сульфидом натрия (NaS), гидросульфидом натрия (NaHS), трисульфидом бора (BS), бис(диэтилалюминий)сульфидом ((AlEt)S), сульфидом аммония ((NH)S), фосфористым пентасульфидом (PS), реагентом Лоуссона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,2,3,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид) или тионирующим агентом на полимерной подложке, таким как описано в
Способ P2 можно осуществлять в присутствии или в отсутствие каталитического или стехиометрического, или большего количества основания, такого как неорганическое и органическое основание. Предпочтительно использовать карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия; гетероциклические ароматические основания, такие как пиридин, пиколин, лутидин, коллидин, а также третичные амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, N,N-диметиланилин, N,N-диметиламинопиридин или N-метилпиперидин.
Подходящие растворители для осуществления способа P2 согласно настоящему изобретению могут быть общепринятыми инертными органическими растворителями. Предпочтительно использовать необязательно галогензамещенные алифатические, алициклические или ароматические углеводороды, такие как простой петролейный эфир, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол или декалин; хлорбензол, дихлорбензол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан или трихлорэтан; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой метил-трет-бутиловый эфир, простой метил-трет-амиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или 1,2-диэтоксиэтан; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, н- или изобутиронитрил или бензонитрил; серные растворители, такие как сульфолан или дисульфид углерода.
При осуществлении способа P2 согласно настоящему изобретению температуры реакции можно изменять в пределах относительно широкого диапазона. Как правило, данные способы осуществляют при температурах от 0 до 160°C, предпочтительно от 10 до 120°C. Способ регулирования температуры для способов согласно настоящему изобретению состоит в применении микроволновой технологии.
Способ P2 согласно настоящему изобретению, как правило, независимо осуществляют при атмосферном давлении. Однако в каждом случае, также возможно работать при повышенном или пониженном давлении.
При осуществлении способа P2 согласно настоящему изобретению 1 моль или избыток серы, эквивалентный тионирующему агенту, и 1-3 моля основания можно использовать на 1 моль производного амида (I).
Также возможно использовать компоненты реакции в других соотношениях. Выделение продукта реакции проводят общепринятыми способами.
Как правило, реакционную смесь обрабатывают водой, органическую фазу отделяют и после сушки концентрируют при пониженном давлении. При необходимости остающийся остаток можно очистить от любых все еще присутствующих примесей общепринятыми методами, такими как хроматография или перекристаллизация.
c
d
c
d
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен способ P3 получения соединения формулы (I), где T представляет собой Н-R, N-OR, N-NRR или N-CN и проиллюстрированный на следующей схеме реакции:
Способ Р3
1
3
1
5
где A, Z-Z, W-W и B являются такими, как определено в настоящем описании;
2
U представляет собой атом хлора или метилсульфанильную группу,
В способе P3 согласно настоящему изобретению стадию 2 можно проводить в присутствии связующей кислоты и в присутствии растворителя.
Производные N-циклоалкиламина, имеющие формулу (II), известны или могут быть получены известными способами, такими как восстановительное аминирование альдегида или кетона (Bioorganics and Medicinal Chemistry Letters, 2006, p 2014, синтез соединений 7 и 8) или восстановление иминов (Tetrahedron, 2005, p 11689), или нуклеофильное замещение галогена, мезилата или тозилата (Journal of Medicinal Chemistry, 2002, p 3887, получение промежуточного соединения для соединения 28).
N-Замещенный карбоксимидоилхлорид, имеющий формулу (IV), известен или может быть получен известными способами, например, как описано в Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie" (1985), E5/1, p 628-633, и Patai, "The chemistry of amidines and imidates" (1975), p 296-301.
N-Замещенный или N,N-дизамещенный гидразоноилхлорид, имеющий формулу (IV), известны или могут быть получены известными способами, например, как описано в Tetrahedron, 1991, 47, p 447, и Journal of Heterocyclic Chemistry, 1983, 20, p 225.
N-Цианокарбоксимидоилхлорид, имеющий формулу (IV), известен или может быть получен известными способами, например, как описано в Tetrahedron Letters, 1968, p 5523, и Bioorganic And Medicinal Chemistry, 2006, p 4723.
Подходящие связующие кислоты для осуществления способа P3 согласно настоящему изобретению могут быть неорганическими и органическими основаниями, общепринятыми для таких реакций. Предпочтительно использовать гидроксиды щелочноземельных или щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид кальция, гидроксид калия или другие производные гидроксида аммония; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия; ацетаты щелочных или щелочноземельных металлов, такие как ацетат натрия, ацетат калия, ацетат кальция; гидриды щелочноземельных или щелочных металлов, такие как гидрид натрия или гидрид калия; алкоголяты щелочноземельных или щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, пропилат натрия или трет-бутилат калия, а также третичные амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, N-метилпиперидин, N,N-диметиламинопиридин, диазабициклооктан (DABCO), диазабициклононен (DBN) или диазабициклоундецен (DBU); или акцепторы кислоты на полимерной подложке (например, как детально описано в http://www.iris-biotech.de/downloads/scavengers.pdf).
Также возможно работать при отсутствии любой дополнительной связующей кислоты.
Подходящие растворители для осуществления способа P3 согласно настоящему изобретению могут быть общепринятыми инертными органическими растворителями. Предпочтительно использовать необязательно галогензамещенные алифатические, алициклические или ароматические углеводороды, такие как простой петролейный эфир, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол или декалин; хлорбензол, дихлорбензол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан или трихлорэтан; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой метил-трет-бутиловый эфир, простой метил-трет-амиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан или анизол; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, н- или изобутиронитрил или бензонитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилформанилид, N-метилпирролидон или гексаметилфосфорный триамид; сложные эфиры, такие как сложный метилацетат или этилацетат, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, или сульфоны, такие как сульфолан.
При осуществлении способа P3 согласно настоящему изобретению температуры реакции можно менять в пределах относительно широкого диапазона. Как правило, способы согласно настоящему изобретению осуществляют при температурах от 0 до 160°C, предпочтительно от 10 до 120°C. Способ регулирования температуры для способов согласно настоящему изобретению состоит в применении микроволновой технологии.
Способ P3 согласно настоящему изобретению, как правило, независимо осуществляют при атмосферном давлении. Однако в каждом случае также возможно работать при повышенном или пониженном давлении.
При осуществлении способа P3 согласно настоящему изобретению производное амина, имеющее формулу (III), можно использовать в виде его соли, такой как хлоргидрат или любая другая удобная соль.
При осуществлении способа P3 согласно настоящему изобретению 1 моль или избыток производного амина, имеющего формулу (II), и 1-3 моля связующей кислоты можно использовать на 1 моль N-замещенного карбоксимидоилхлорида, имеющего формулу (IV).
Также можно использовать компоненты реакции в других соотношениях. Выделение продукта реакции проводят общепринятыми способами.
Как правило, реакционную смесь обрабатывают водой, органическую фазу отделяют и, после сушки, концентрируют при пониженном давлении. При необходимости остающийся остаток можно очистить от любых все еще присутствующих примесей общепринятыми методами, такими как хроматография или перекристаллизация.
Соединения по настоящему изобретению можно получить вышеописанным способом. Тем не менее следует понимать, что специалист в данной области на основе его общих знаний и доступных публикаций сможет приспособить данные способы в соответствии со специфическими особенностями каждого из соединений по настоящему изобретению, желательных для синтеза.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение также относится к фунгицидной композиции, содержащей эффективное и нефитотоксичное количество активного соединения формулы (I).
Выражение "эффективное и нефитотоксичное количество" означает количество композиции по настоящему изобретению, достаточное для борьбы или уничтожения грибов, присутствующих или склонных к появлению в сельскохозяйственных культурах, и не влекущее за собой какого-либо заметного признака фитотоксичности для указанных сельскохозяйственных культур. Такое количество может изменяться в пределах широкого диапазона в зависимости от вида гриба, с которым необходимо бороться, типа сельскохозяйственной культуры, климатических условий и соединений, включенных в фунгицидную композицию по настоящему изобретению. Такое количество можно определить систематическими полевыми испытаниями, возможными для специалиста в данной области.
Таким образом, согласно настоящему изобретению предоставлена фунгицидная композиция, содержащая активный ингредиент, эффективное количество соединения, имеющего формулу (I), как определено в настоящем описании, и приемлемую с точки зрения сельского хозяйства подложку, носитель или наполнитель.
Согласно настоящему изобретению термин "подложка" означает природное или синтетическое, органическое или неорганическое соединение, с которым объединено или связано активное соединение формулы (I) для облегчения его применения, в частности, к частям растений. Данная подложка, таким образом, как правило, является инертной и должна быть приемлемой с точки зрения сельского хозяйства. Подложка может быть твердой или жидкой. Примеры подходящих подложек включают глины, природные или синтетические силикаты, кварц, смолы, воски, твердые удобрения, воду, спирты, в частности бутанол, органические растворители, минеральные и растительные масла и их производные. Также можно использовать смеси таких подложек.
Композиция по настоящему изобретению может также содержать дополнительные компоненты. В частности, композиция может дополнительно включать поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество может быть эмульгатором, диспергирующим агентом или смачивающим агентом ионогенного или неионогенного типа или смесью таких поверхностно-активных веществ. Можно указать, например, соли полиакриловых кислот, соли лигносульфоновых кислот, соли фенолсульфоновых или нафталенсульфоновых кислот, поликонденсаты этиленоксида и жирных спиртов или жирных кислот или жирных аминов, замещенные фенолы (в частности алкилфенолы или арилфенолы), соли сложных эфиров сульфоянтарной кислоты, производные таурина (в частности, алкилтаураты), сложные эфиры фосфорной кислоты и полиоксиэтилированных спиртов или фенолов, сложные эфиры жирных кислот и полиолов, и производные вышеуказанных соединений, включающие сульфатные, сульфонатные и фосфатные функциональные группы. Присутствие по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества, как правило, существенно, когда активное соединение и/или инертная подложка нерастворимы в воде и когда несущее средство для применения является водой. Предпочтительно содержание поверхностно-активного вещества может составлять от 5% до 40% по массе композиции.
Также необязательно могут быть включены дополнительные компоненты, например защитные коллоиды, адгезивы, загустители, тиксотропные агенты, агенты, улучшающие текучесть, стабилизаторы, связующие агенты. В более общем смысле, активные соединения могут быть объединены с любой твердой или жидкой добавкой, которая соответствует обычным способам составления композиций.
Как правило, композиция по настоящему изобретению может содержать 0,05-99% по массе активного соединения, предпочтительно, 10-70% по массе.
Композиции по настоящему изобретению можно использовать в различных формах, таких как аэрозольный распылитель, суспензия капсул, холодный туманообразующий концентрат, распыляемый порошок, эмульгируемый концентрат, эмульсия масла в воде, эмульсия воды в масле, капсулированные гранулы, тонкие гранулы, сыпучий концентрат для обработки семян, газ (под давлением), газообразующий продукт, гранулы, горячий туманообразующий концентрат, макрогранулы, микрогранулы, диспергируемый в масле порошок, смешивающийся с маслом сыпучий концентрат, смешивающаяся с маслом жидкость, паста, растительные стержни, порошок для сухой обработки семян, семена, покрытые пестицидом, растворимый концентрат, растворимый порошок, раствор для обработки семян, концентрат суспензии (текучий концентрат), жидкость ультра малого объема (ULV), суспензия ультрамалого объема (ULV), диспергируемые в воде гранулы или таблетки, диспергируемый в воде порошок для шламовой обработки, растворимые в воде гранулы или таблетки, растворимый в воде порошок для обработки семян и смачиваемый порошок. Такие композиции включают не только композиции, готовые к применению к растениям или семенам, обрабатываемым посредством подходящего устройства, такого как устройство для разбрызгивания или распыления, но также и концентрированные коммерческие композиции, которые необходимо разбавлять перед применением к сельскохозяйственным культурам.
Соединения по настоящему изобретению можно также смешивать с одним или несколькими веществами с активным инсектицидным, фунгицидным, бактерицидным, аттрактантным, акарицидным или феромоновым действием или другими соединениями, обладающими биологическим действием. Смеси, полученные таким образом, обычно обладают, как правило, расширенным спектром действия. Смеси с другими фунгицидными соединениями особенно выгодны.
Примеры подходящих партнеров для смешивания с фунгицидом могут быть выбраны из следующего списка.
(1) Ингибиторы синтеза нуклеиновой кислоты, например беналаксил, беналаксил-М, бупиримат, клозилакон, диметиримол, этиримол, фуралаксил, гимексазол, металаксил, металаксил-М, офурас, оксадиксил и оксолиновая кислота.
(2) Ингибиторы митоза и деления клетки, например беномил, карбендазим, хлорфеназол, диэтофенкарб, этабоксам, фуберидазол, пенцикурон, тиабендазол, тиофанат, тиофанат-метил и зоксамид.
(3) Ингибиторы дыхания, например дифлуметорим в качестве ингибитора CI-дыхания; биксафен, боскалид, карбоксин, фенфурам, флутоланил, флуопирам, фураметпир, фурмециклокс, изопиразам (9R-компонент), изопиразам (9S-компонент), мепронил, оксикарбоксин, пентиопирад, тифлузамид в качестве ингибитора CII-дыхания; амисулбром, азоксистробин, циазофамид, димоксистробин, энестробурин, фамоксадон, фенамидон, флуоксастробин, кресоксим-метил, метоминостробин, оризастробин, пикоксистробин, пираклостробин, пирибенкарб, трифлоксистробин в качестве ингибитора CIII-дыхания.
(4) Соединения, способные действовать в качестве разобщителя, как, например, бинапакрил, динокап, флузинам и мептилдинокап.
(5) Ингибиторы образования АТФ, например фентинацетат, фентинхлорид, гидроксид фентина и силтиофам.
(6) Ингибиторы биосинтеза аминокислот и/или белков, например андоприм, бластицидин-S, ципродинил, касугамицин, гидрат касугамицингидрохлорида, мепанипирим и пириметанил.
(7) Ингибиторы трансдукции сигнала, например фенпиклонил, флудиоксонил и квиноксифен.
(8) Ингибиторы синтеза липидов и мембран, например бифенил, хлозолинат, эдифенфос, этридиазол, иодокарб, ипробенфос, ипродион, изопротиолан, процимидон, пропамокарб, гидрохлорид пропамокарба, пиразофос, толклофос-метил и винклозолин.
(9) Ингибиторы биосинтеза эргостерола, например альдиморф, азаконазол, битертанол, бромуконазол, ципроконазол, диклобутразол, дифеноконазол, диниконазол, диниконазол-М, додеморф, ацетат додеморфа, эпоксиконазол, этаконазол, фенаримол, фенбуконазол, фенгексамид, фенпропидин, фенпропиморф, флуквинконазол, флурпримидол, флузилазол, флутриафол, фурконазол, цис-фурконазол, гексаконазол, имазалил, сульфат имазалила, имибенконазол, ипконазол, метконазол, миклобутанил, нафтифин, нуаримол, окспоконазол, паклобутразол, пефуразоат, пенконазол, пипералин, прохлораз, пропиконазол, протиоконазол, пирибутикарб, пирифенокс, квинконазол, симеконазол, спироксамин, тебуконазол, тербинафин, тетраконазол, триадимефон, триадименол, тридеморф, трифлумизол, трифорин, тритиконазол, униконазол, виниконазол и вориконазол.
(10) Ингибиторы синтеза клеточной стенки, например бентиаваликарб, диметоморф, флуморф, ипроваликарб, мандипропамид, полиоксины, полиоксорим, протиокарб, валидамицин A и валифенал.
(11) Ингибиторы биосинтеза меланина, например карпропамид, диклоцимет, феноксанил, фталид, пироквилон и трициклазол.
(12) Соединения, способные вызывать защитную реакцию растения-хозяина, как, например, ацибензолар-S-метил, пробеназол и тиадинил.
(13) Соединения, обладающие действием во многих местах, как, например, бордосская жидкость, каптафол, каптан, хлороталонил, нафтенат меди, оксид меди, оксихлорид меди, соединения меди, такие как гидроксид меди, сульфат меди, дихлофлуанид, дитианон, додин, додиновое свободное основание, фербам, фторфолпет, фолпет, гуазатин, ацетат гуазатина, иминоктадин, альбесилат иминоктадина, триацетат иминоктадина, манкоппер, манкозеб, манеб, метирам, цинк метирам, оксин-медь, пропамидин, пропинеб, сера и соединения серы, включая полисульфид кальция, тирам, толифлуанид, цинеб и цирам.
(14) Дополнительные соединения, такие как, например,
2,3-дибутил-6-хлортиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он,
этил (2Z)-3-амин-2-циано-3-фенилпроп-2-эноат,
N-[2-(1,3-диметилбутил)фенил]-5-фтор-1,
3-диметил-1H-пиразол-4-карбоксамид,
N-{2-[1,1'-би(циклопропил)-2-ил]фенил}-3-(дифторметил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид,
(2E)-2-(2-{[6-(3-хлор-2-метилфенокси)-5-фторпиримидин-4-ил]окси}фенил)-2-(метоксиимино)-N-метилэтанамид,
(2E)-2-{2-[({[(2E,3E)-4-(2,6-дихлорфенил)бут-3-ен-2-илиден]амин}окси)метил]фенил}-2-(метоксиимино)-N-метилэтанамид,
2-хлор-N-(1,1,3-триметил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-3-карбоксамид,
N-(3-этил-3,5,5-триметилциклогексил)-3-(формиламин)-2-гидроксибензамид,
5-метокси-2-метил-4-(2-{[({(1E)-1-[3-(трифторметил)фенил]этилиден}амин)окси]метил}фенил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он,
(2E)-2-(метоксиимино)-N-метил-2-(2-{[({(1E)-1-[3-(трифторметил)фенил]этилиден}амин)окси]метил}фенил)этанамид,
(2E)-2-(метоксиимино)-N-метил-2-{2-[(E)-({1-[3-(трифторметил)фенил]этокси}имино)метил]фенил}этанамид,
(2E)-2-{2-[({[(1E)-1-(3-{[(E)-1-фтор-2-фенилэтенил]окси}фенил)этилиден]амин}окси)метил]фенил}-2-(метоксиимино)-N-метилэтанамид,
1-(4-хлорфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)циклогептанол,
метил 1-(2,2-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1Н-имидазол-5-карбоксилат,
N-этил-N-метил-N'-{2-метил-5-(трифторметил)-4-[3-(триметилсилил)пропокси]фенил}имидоформамид,
N'-{5-(дифторметил)-2-метил-4-[3-(триметилсилил)пропокси]фенил}-N-этил-N-метилимидоформамид,
O-{1-[(4-метоксифенокси)метил]-2,2-диметилпропил}1H-имидазол-1-карботиоат,
N-[2-(4-{[3-(4-хлорфенил)проп-2-ин-1-ил]окси}-3-метоксифенил)этил]-N2-(метилсульфонил)валинамид,
5-хлор-7-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(2,4,6-трифторфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин,
5-амин-1,3,4-тиадиазол-2-тиол, пропамокарб-фосетил,
1-[(4-метоксифенокси)метил]-2,2-диметилпропил-1Н-имидазол-1-карбоксилат,
1-метил-N-[2-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамид,
2,3,5,6-тетрахлор-4-(метилсульфонил)пиридин,
2-бутокси-6-иод-3-пропил-4H-хромен-4-он, 2-фенилфенол и соли,
3-(дифторметил)-1-метил-N-[2-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]-1H-пиразол-4-карбоксамид,
3,4,5-трихлорпиридин-2,6-дикарбонитрил,
3-[5-(4-хлорфенил)-2,3-диметилизоксазолидин-3-ил]пиридин,
3-хлор-5-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридазин,
4-(4-хлорфенил)-5-(2,6-дифторфенил)-3,6-диметилпиридазин,
хинолин-8-ол, хинолин-8-ола сульфат (2:1) (соль), бентиазол,
бетоксазин, капсимицин, карвон, хинометионат, хлоронеб,
куфранеб, цифлуфенамид, цимоксанил, ципросульфамид, дазомет,
дебакарб, дихлорофен, дикломезин, диклоран, дифензокват,
метилсульфат дифензоквата, дифениламин, экомат, феримзон, флуметовер, флуопиколид, фторимид, флусульфамид, фосетил-алюминий, фосетил-кальций, фосетил-натрий, гексахлорбензол,
ирумамицин, изотианил, метасульфокарб,
метил (2E)-2-{2-[({циклопропил[(4-метоксифенил)имино]метил}тио)метил]фенил}-3-метоксиакрилат,
метилизотиоцианат, метрафенон,
(5-бром-2-метокси-4-метилпиридин-3-ил)(2,3,4-триметокси-6-метилфенил)метанон, милдиомицин, толнифанид,
N-(4-хлорбензил)-3-[3-метокси-4-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]пропанамид,
N-[(4-хлорфенил)(циано)метил]-3-[3-метокси-4-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]пропанамид,
N-[(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)метил]-2,4-дихлорпиридин-3-карбоксамид,
N-[1-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)этил]-2,4-дихлорпиридин-3-карбоксамид,
N-[1-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)этил]-2-фтор-4-иодопиридин-3-карбоксамид,
N-{(Z)-[(циклопропилметокси)имино][6-(дифторметокси)-2,3-дифторфенил]метил}-2-фенилацетамид,
N-{(E)-[(циклопропилметокси)имино][6-(дифторметокси)-2,3-дифторфенил]метил}-2-фенилацетамид,
натамицин, диметилдитиокарбамат никеля, нитротал-изопропил,
октилинон, оксамокарб, оксифентиин, пентахлорфенол и соли,
феназин-1-карбоновая кислота, фенотрин, фосфористая кислота и ее соли, пропамокарба фосэтилат, пропанозин-натрий, проквиназид, пирролнитрин, квинтозен, S-проп-2-ен-1-ил 5-амин-2-(1-метилэтил)-4-(2-метилфенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-1-карботиоат, теклофталам, текназин, триазоксид, трихламид, 5-хлор-N'-фенил-N'-проп-2-ин-1-илтиофен-2-сульфоногидразид и зариламид.
Композиция по настоящему изобретению, содержащая смесь соединения формулы (I) с бактерицидным соединением также может быть особенно выгодной. Примеры подходящих бактерицидных партнеров для смешивания можно выбрать из следующего списка: бронопол, дихлорофен, нитрапирин, диметилдитиокарбамат никеля, касугамицин, октилинон, фуранкарбоновая кислота, окситетрациклин, пробеназол, стрептомицин, теклофталам, сульфат меди и другие соединения меди.
Соединения формулы (I) и фунгицидную композицию по настоящему изобретению можно использовать для лечебной или профилактической борьбы с фитопатогенными грибами у растений или сельскохозяйственных культур.
Таким образом, согласно дополнительному аспекту изобретения предложен способ лечебной или профилактической борьбы с фитопатогенными грибами у растений или сельскохозяйственных культур, характеризующийся тем, что соединение формулы (I) или фунгицидную композицию по настоящему изобретению применяют к семенам, растениям или плодам растений или к почве, в которой растут растения или в которой желательно их выращивание.
Способ обработки по настоящему изобретению может также быть полезным для обработки материалов для размножения, таких как клубни или ризомы, а также семена, сеянцы или проростки и растения или проростки растений. Данный способ обработки также может быть полезным для обработки корней. Способ обработки по настоящему изобретению также может быть полезным для обработки открытых частей растений, таких как стволы, стебли или ножки, листья, цветы и плоды рассматриваемого растения.
Среди растений, которые можно защитить способом по настоящему изобретению, можно указать хлопок; лен; виноградную лозу; фруктовые или овощные сельскохозяйственные культуры, такие как Rosaceae sp. (например, односемянные плоды, такие как яблоки и груши, а также косточковые плоды, такие как абрикосы, миндаль и персики), Ribesioidae sp., Juglandaceae sp., Betulaceae sp., Anacardiaceae sp., Fagaceae sp., Moraceae sp., Oleaceae sp., Actinidaceae sp., Lauraceae sp., Musaceae sp. (например, банановые деревья и plantins), Rubiaceae sp., Theaceae sp., Sterculiceae sp., Rutaceae sp. (например, лимоны, апельсины и грейпфрут); Solanaceae sp. (например, томаты), Liliaceae sp., Asteraceae sp. (например, салаты), Umbelliferae sp., Cruciferae sp., Chenopodiaceae sp., Cucurbitaceae sp., Papilionaceae sp. (например, горох), Rosaceae sp. (например, земляника); основные сельскохозяйственные культуры, такие как Graminae sp. (например, кукуруза, газонные или хлебные злаки, такие как пшеница, рожь, рис, ячмень и тритикале), Asteraceae sp. (например, подсолнечник), Cruciferae sp. (например, рапс), Fabacae sp. (например, арахис), Papilionaceae sp. (например, соя), Solanaceae sp. (например, картофель), Chenopodiaceae sp. (например, свекла), Elaeis sp. (например, масличная пальма); садовые и лесные сельскохозяйственные культуры, а также генетически модифицированные гомологи этих сельскохозяйственных культур.
Среди заболеваний растений или сельскохозяйственных культур, с которыми можно бороться способом по настоящему изобретению, можно указать следующие:
заболевания настоящей мучнистой росы, такие как
заболевания Blumeria, вызываемые, например, Blumeria graminis;
заболевания Podosphaera, вызываемые, например, Podosphaera leucotricha;
заболевания Sphaerotheca, вызываемые, например, Sphaerotheca fuliginea;
заболевания Uncinula, вызываемые, например, Uncinula necator;
заболевания ржавчиной, такие как
заболевания Gymnosporangium, вызываемые, например, Gymnosporangium sabinae;
заболевания Hemileia, вызываемые, например, Hemileia vastatrix;
заболевания Phakopsora, вызываемые, например, Phakopsora pachyrhizi и Phakopsora meibomiae;
заболевания Puccinia, вызываемые, например, Puccinia recondita, Puccinia graminis или Puccinia striiformis;
заболевания Uromyces, вызываемые, например, Uromyces appendiculatus;
заболевания оомицетами, такие как
заболевания Albugo, вызываемые, например, Albugo candida;
заболевания Bremia, вызываемые, например, Bremia lactucae;
заболевания Peronospora, вызываемые, например, Peronospora pisi и Peronospora brassicae;
заболевания Phytophthora, вызываемые, например, Phytophthora infestans;
заболевания Plasmopara, вызываемые, например, Plasmopara viticola;
заболевания Pseudoperonospora, вызываемые, например, Pseudoperonospora humuli и Pseudoperonospora cubensis;
заболевания Pythium, вызываемые, например, Pythium ultimum;
заболевания листовой пятнистостью, септориозом листьев и повреждением листьев, такие как
заболевания Alternaria, вызываемые, например, Alternaria solani;
заболевания Cercospora, вызываемые, например, Cercospora beticola;
заболевания Cladiosporium, вызываемые, например, Cladiosporium cucumerinum;
заболевания Cochliobolus, вызываемые, например, Cochliobolus sativus (Conidiaform: Drechslera, Syn: Helminthosporium) или Cochliobolus miyabeanus;
заболевания Colletotrichum, вызываемые, например, Colletotrichum lindemuthianum;
заболевания Cycloconium, вызываемые, например, Cycloconium oleaginum;
заболевания Diaporthe, вызываемые, например, Diaporthe citri;
заболевания Elsinoe, вызываемые, например, Elsinoe fawcettii;
заболевания Gloeosporium, вызываемые, например, Gloeosporium laeticolor;
заболевания Glomerella, вызываемые, например, Glomerella cingulata;
заболевания Guignardia, вызываемые, например, Guignardia bidwellii;
заболевания Leptosphaeria, вызываемые, например, Leptosphaeria maculans и Leptosphaeria nodorum;
заболевания Magnaporthe, вызываемые, например, Magnaporthe grisea;
заболевания Mycosphaerella, вызываемые, например, Mycosphaerella graminicola, Mycosphaerella arachidicola и Mycosphaerella fijiensis;
заболевания Phaeosphaeria, вызываемые, например, Phaeosphaeria nodorum;
заболевания Pyrenophora, вызываемые, например, Pyrenophora teres или Pyrenophora tritici repentis;
заболевания Ramularia, вызываемые, например, Ramularia collo-cygni или Ramularia areola;
заболевания Rhynchosporium, вызываемые, например, Rhynchosporium secalis;
заболевания Septoria, вызываемые, например, Septoria apii и Septoria lycopersici;
заболевания Typhula, вызываемые, например, Thyphula incarnata;
заболевания Venturia, вызываемые, например, Venturia inaequalis;
заболевания корней, ложных стеблей, стеблей, такие как
заболевания Corticium, вызываемые, например, Corticium graminearum;
заболевания Fusarium, вызываемые, например, Fusarium oxysporum;
заболевания Gaeumannomyces, вызываемые, например, Gaeumannomyces graminis;
заболевания Rhizoctonia, вызываемые, например, Rhizoctonia solani;
заболевания Sarocladium, вызываемые, например, Sarocladium oryzae;
заболевания Sclerotium, вызываемые, например, Sclerotium oryzae;
заболевания Tapesia, вызываемые, например, Tapesia acuformis;
заболевания Thielaviopsis, вызываемые, например, Thielaviopsis basicola;
заболевания початков и метелки, включая кочерыжку кукурузного початка, такие как
заболевания Alternaria, вызываемые, например, Alternaria spp.;
заболевания Aspergillus, вызываемые, например, Aspergillus flavus;
заболевания Cladosporium, вызываемые, например, Cladiosporium cladosporioides;
заболевания Claviceps, вызываемые, например, Claviceps purpurea;
заболевания Fusarium, вызываемые, например, Fusarium culmorum;
заболевания Gibberella, вызываемые, например, Gibberella zeae;
заболевания Monographella, вызываемые, например, Monographella nivalis;
заболевания головней, такие как
заболевания Sphacelotheca, вызываемые, например, Sphacelotheca reiliana;
заболевания Tilletia, вызываемые, например, кариес Tilletia;
заболевания Urocystis, вызываемые, например, Urocystis occulta;
заболевания Ustilago, вызываемые, например, Ustilago nuda;
заболевания фруктовой гнилью, плесенью, такие как
заболевания Aspergillus, вызываемые, например, Aspergillus flavus;
заболевания Botrytis, вызываемые, например, Botrytis cinerea;
заболевания Penicillum, вызываемое, например, Penicillum expansum и Penicillum purpurogenum;
заболевания Rhizopus, вызываемое, например, Rhizopus stolonifer;
заболевания Sclerotinia, вызываемые, например, Sclerotinia sclerotiorum;
заболевания Verticillium, вызываемые, например, Verticillium alboatrum;
заболевания гнилью, передающейся через почву и семена, плесенью, увяданием, гниением и полеганием, такие как
заболевания Alternaria, вызываемые, например, Alternaria brassicicola;
заболевания Aphanomyces, вызываемые, например, Aphanomyces euteiches;
заболевания Ascochyta, вызываемые, например, Ascochyta lentis;
заболевания Aspergillus, вызываемые, например, Aspergillus flavus;
заболевания Cladosporium, вызываемые, например, Cladosporium herbarum;
заболевания Cochliobolus, вызываемые, например, Cochliobolus sativus;
(Conidiaform: Drechslera, Bipolaris Syn: Helminthosporium);
заболевания Colletotrichum, вызываемые, например, Colletotrichum coccodes;
заболевания Fusarium, вызываемые, например, Fusarium culmorum;
заболевания Gibberella, вызываемые, например, Gibberella zeae;
заболевания Macrophomina, вызываемые, например, Macrophomina phaseolina;
заболевания Microdochium, вызываемые, например, Microdochium nivale;
заболевания Monographella, вызываемые, например, Monographella nivalis;
заболевания Penicillum, вызываемые, например, посредством Penicillum expansum;
заболевания Phoma, вызываемые, например, Phoma lingam;
заболевания Phomopsis, вызываемые, например, Phomopsis sojae;
заболевания Phytophthora, вызываемые, например, Phytophthora cactorum;
заболевания Pyrenophora, вызываемые, например, Pyrenophora graminea;
заболевания Pyricularia, вызываемые, например, Pyricularia oryzae;
заболевания Pythium, вызываемые, например, Pythium ultimum;
заболевания Rhizoctonia, вызываемые, например, Rhizoctonia solani;
заболевания Rhizopus, вызываемые, например, Rhizopus oryzae;
заболевания Sclerotium, вызываемые, например, Sclerotium rolfsii;
заболевания Septoria, вызываемые, например, Septoria nodorum;
заболевания Typhula, вызываемые, например, Typhula incarnata;
заболевания Verticillium, вызываемые, например, Verticillium dahliae;
заболевания раком, метелкой и отмиранием, такие как
заболевания Nectria, вызываемые, например, Nectria galligena;
заболевания увяданием, такие как
заболевания Monilinia, вызываемые, например, Monilinia laxa;
заболевания пузырчатостью листьев или курчавостью листьев, включая деформацию цветков и плодов, такие как
заболевания Exobasidium, вызываемые Exobasidium vexans;
заболевания Taphrina, вызываемые, например, Taphrina deformans;
заболевания упадком или одревеснением растений, такие как
заболевание Esca, вызываемое, например, Phaeomoniella clamydospora, Phaeoacremonium aleophilum и Fomitiporia mediterranea;
заболевания Ganoderma, вызываемые Ganoderma boninense;
заболевания цветов и семян, такие как
заболевания Botrytis, вызываемые, например, Botrytis cinerea;
заболевания клубней, такие как
заболевания Rhizoctonia, вызываемые, например, Rhizoctonia solani;
заболевания Helminthosporium, вызываемые, например, Helminthosporium solani;
заболевания килой, такие как
заболевания Plasmodiophora, вызываемые, например, Plamodiophora brassicae.
Заболевания, вызываемые бактериальными организмами, такие как
виды Xanthomanas, например Xanthomonas campestris pv. Oryzae;
виды Pseudomonas, например Pseudomonas syringae pv. lachrymans;
виды Erwinia, например Erwinia amylovora.
Фунгицидную композицию по настоящему изобретению также можно использовать против грибковых заболеваний, склонных расти на или в лесоматериале. Термин "лесоматериал" означает все типы видов древесины и все типы обработки этой древесины, предназначенные для строительства, например, твердая древесина, высокоплотная древесина, ламинированная древесина и фанера. Способ обработки лесоматериала по настоящему изобретению, главным образом, состоит в контактировании с одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению или композицией по настоящему изобретению, включающем, например, прямое нанесение, разбрызгивание, окунание, инъекцию или любые другие подходящие средства.
Доза активного соединения, применяемая обычно в способе обработки по настоящему изобретению, как правило и преимущественно, составляет от 10 до 800 г/га, предпочтительно от 50 до 300 г/га для применений в лиственной обработке. Доза активного вещества, применяемого, как правило и преимущественно, составляет от 2 до 200 г на 100 кг семян, предпочтительно от 3 до 150 г на 100 кг семян в случае обработки семян.
Подразумевается, что дозы, указанные в настоящем описании, приведены в качестве иллюстративных примеров способа по настоящему изобретению. Специалисту в данной области известно, как приспособить дозы применения, в частности, согласно природе обрабатываемого растения или сельскохозяйственной культуры.
Фунгицидную композицию по настоящему изобретению также можно использовать в обработке генетически модифицированных организмов соединениями по настоящему изобретению или агрохимическими композициям по настоящему изобретению. Генетически модифицированные растения являются растениями, в геном которых устойчиво введен гетерологический ген, кодирующий представляющий интерес белок. Выражение "гетерологический ген, кодирующий представляющий интерес белок" по существу, означает гены, придающие трансформированному растению новые агрономические свойства, или гены для улучшения агрономического качества модифицированного растения.
Соединения или смеси по настоящему изобретению также можно использовать для получения композиции, полезной для лечения или профилактики грибковых заболеваний человека или животного, таких как, например, микозы, дерматозы, заболевания трихофитоном и кандидозы или заболевания, вызываемые Aspergillus spp., например, Aspergillus fumigatus.
Различные аспекты настоящего изобретения будут проиллюстрированы в следующей таблице примеров соединения и следующих примеров получения.
Следующая таблица неограничивающим образом иллюстрирует примеры соединений по настоящему изобретению.
В следующей таблице M+H (или M-H) означает пик молекулярных ионов плюс или минус 1 а.е.м. (атомная единица массы) соответственно, как наблюдается в массовой спектроскопии, и М (Apcl+) означает пик молекулярных ионов, как он обнаруживается через положительную химическую ионизацию при атмосферном давлении в массовой спектроскопии.
В следующей таблице значения logP определены в соответствии с EEC Directive 79/831 Annex V.A8 колоночной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с обращенной фазой (C18), с применением описанного ниже способа:
температура 40°C; подвижные фазы: 0,1% водная муравьиная кислота и ацетонитрил; линейный градиент от 10% ацетонитрила до 90% ацетонитрила.
Калибровку выполняли с использование алкан-2-онов (включающих 3-16 атомов углерода) с известными значениями logP (определение значений logP по времени удерживания с линейной интерполяцией между двумя последовательными алканонами).
Максимальные значения лямбды определяли по максимумам хроматографических сигналов с применением УФ-спектров от 190 до 400 нм.
Следующие примеры иллюстрируют неограничивающим образом получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению.
<b>Пр. N°</b>
<b>A</b>
<b>V</b><sup>1</sup>
<b>R</b><sup>a2</sup>
<b>R</b><sup>a3</sup>
<b>R</b><sup>a4</sup>
<b>T</b>
<b>Z</b><sup>2</sup>
<b>Z</b><sup>3</sup>
<b>B</b>
<b>LogP</b>
<b>M+H</b>
1
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000014.tif" he="9" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
338
2
A5
N-Me
Me
-
F
O
Me
H
<img file="00000014.tif" he="9" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
352
3
A5
N-Me
Me
-
F
S
H
H
<img file="00000014.tif" he="9" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
354
4
A5
N-Me
Me
-
F
S
Me
H
<img file="00000014.tif" he="9" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
368
5
A5
N-Me
CHF2
-
H
O
H
H
<img file="00000014.tif" he="9" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
356
6
A5
N-Me
CHF2
-
H
O
Me
H
<img file="00000014.tif" he="9" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
370
7
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000014.tif" he="9" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
336
8
A5
N-Me
OMe
-
H
O
Me
H
<img file="00000014.tif" he="9" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
350
9
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000015.tif" he="15" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
352
10
A5
N-Me
Me
-
F
S
H
H
<img file="00000015.tif" he="15" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
368
11
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000015.tif" he="15" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
370
12
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
Me
H
<img file="00000015.tif" he="15" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
384
13
A2
N-Me
H
H
H
O
Me
H
<img file="00000015.tif" he="15" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
333
14
A1
O
Me
H
Me
O
Me
H
<img file="00000015.tif" he="15" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
348
15
A2
S
Me
H
H
O
Me
H
<img file="00000015.tif" he="15" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
350
16
A5
N-Me
Me
-
F
O
Me
H
<img file="00000015.tif" he="15" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
366
17
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000015.tif" he="15" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
350
18
A5
N-Me
CF<sub>3</sub>
-
F
O
Me
H
<img file="00000015.tif" he="15" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
420
19
A1
O
Me
H
H
O
Me
H
<img file="00000015.tif" he="15" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
334
20
A5
N-Me
OMe
-
H
O
Me
H
<img file="00000015.tif" he="15" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
364
21
A1
N-Me
H
CF<sub>3</sub>
H
O
Me
H
<img file="00000015.tif" he="15" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
401
22
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000016.tif" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
339
23
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000016.tif" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
357
24
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000017.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
416
25
A5
N-Me
Me
-
F
S
H
H
<img file="00000017.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
4,39
26
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000017.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
3,68
27
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000017.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
3,24
28
A5
N-Me
OMe
-
H
S
H
H
<img file="00000017.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
4,25
29
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000018.tif" he="15" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
407
30
A5
N-Me
Et
-
F
O
H
H
<img file="00000018.tif" he="15" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
421
31
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000018.tif" he="15" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
425
32
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000019.tif" he="13" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
406
33
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000020.tif" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
383
34
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000020.tif" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
401
35
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000020.tif" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
381
36
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000021.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
352
37
A5
N-Me
Me
-
F
O
Me
H
<img file="00000021.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
38
A5
N-Me
Me
-
F
S
Me
H
<img file="00000021.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
39
A5
N-Me
Me
-
F
S
Me
H
<img file="00000021.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
40
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000021.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
3,25
41
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000021.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
350
42
A5
N-Me
OMe
-
H
S
H
H
<img file="00000021.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
366
43
A5
N-Me
OMe
-
H
O
Me
H
<img file="00000021.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
44
A2
N-Me
H
H
H
O
H
H
<img file="00000021.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
319
45
A1
O
Me
H
Me
O
H
H
<img file="00000021.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
334
46
A2
S
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000021.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
336
47
A5
N-Me
CF<sub>3</sub>
-
F
O
H
H
<img file="00000021.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
406
48
A1
O
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000021.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
320
49
A1
N-Me
H
CF<sub>3</sub>
H
O
H
H
<img file="00000021.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
387
50
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000021.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
339
51
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000021.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
357
52
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
S
H
H
<img file="00000021.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
373
53
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000021.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
337
54
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000022.tif" he="15" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
3,62
55
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000022.tif" he="15" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
3,69
56
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000022.tif" he="15" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
414
57
A5
N-Me
Me
-
F
O
Me
H
<img file="00000022.tif" he="15" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
430
58
A5
N-Me
Et
-
F
O
Me
H
<img file="00000022.tif" he="15" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
444
59
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
Me
H
<img file="00000022.tif" he="15" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
448
60
A1
O
Me
H
Me
O
Me
H
<img file="00000022.tif" he="15" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
5,2
61
A5
N-Me
CF<sub>3</sub>
-
H
O
COOMe
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
432
62
A1
N-Me
H
CF<sub>3</sub>
H
O
COOMe
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
431
63
A5
N-Me
Me
-
F
O
COOMe
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
2,92
64
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
338
65
A5
N-Me
Me
-
F
O
Me
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
352
66
A5
N-Me
Me
-
F
S
Me
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
368
67
A5
N-Me
Et
-
F
O
Me
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
366
68
A5
N-Me
Et
-
F
S
Me
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
382
69
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
COOMe
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
3,02
70
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
356
71
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
Me
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
370
72
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
S
H
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
372
73
A5
N-Me
OMe
-
H
O
COOMe
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
394
74
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
336
75
A5
N-Me
OMe
-
H
O
Me
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
2,86
76
A2
N-Me
H
H
H
O
Me
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
319
77
A1
O
Me
H
Me
O
Me
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
334
78
A2
S
Me
H
H
O
Me
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
336
79
A5
N-Me
CF<sub>3</sub>
-
F
O
Me
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
406
80
A5
N-Me
Me
-
F
O
Me
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
81
A5
N-Me
Me
-
F
O
Me
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
82
A1
N-Me
H
CHF<sub>2</sub>
H
O
Me
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
369
83
A5
N-Me
Me
-
F
O
Et
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
366
84
A1
O
Me
H
H
O
Me
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
320
85
A5
N-Me
Et
-
F
O
Et
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
380
86
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
Et
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
384
87
A5
N-Me
Et
-
F
O
Me
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
88
A5
N-Me
Et
-
F
O
Me
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
89
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
F
O
Me
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
388
90
A1
N-Me
H
CF<sub>3</sub>
H
O
Me
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
387
91
A5
N-Me
CF<sub>2</sub>Me
-
H
O
Me
H
<img file="00000023.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
384
92
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000024.tif" he="14" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
405
93
A2
N-Me
H
H
H
O
H
H
<img file="00000024.tif" he="14" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
374
94
A1
O
Me
H
Me
O
H
H
<img file="00000024.tif" he="14" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
389
95
A2
S
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000024.tif" he="14" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
391
96
A5
N-Me
CF<sub>3</sub>
-
F
O
H
H
<img file="00000024.tif" he="14" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
461
97
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000024.tif" he="14" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
407
98
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000024.tif" he="14" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
425
99
A1
O
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000024.tif" he="14" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
375
100
A1
N-Me
H
CF<sub>3</sub>
H
O
H
H
<img file="00000024.tif" he="14" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
442
101
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000025.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
337
102
A2
N-Me
H
H
H
O
H
H
<img file="00000025.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
306
103
A1
O
Me
H
Me
O
H
H
<img file="00000025.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
321
104
A2
S
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000025.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
323
105
A5
N-Me
CF3
-
F
O
H
H
<img file="00000025.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
393
106
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000025.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
339
107
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000025.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
357
108
A1
O
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000025.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
307
109
A1
N-Me
H
CF<sub>3</sub>
H
O
H
H
<img file="00000025.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
374
110
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000026.tif" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
366
111
A2
N-Me
H
H
H
O
H
H
<img file="00000026.tif" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
335
112
A1
O
Me
H
Me
O
H
H
<img file="00000026.tif" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
350
113
A2
S
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000026.tif" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
352
114
A5
N-Me
CF<sub>3</sub>
-
F
O
H
H
<img file="00000026.tif" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
422
115
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000026.tif" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
368
116
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000026.tif" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
386
117
A1
O
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000026.tif" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
336
118
A1
N-Me
H
CF<sub>3</sub>
H
O
H
H
<img file="00000026.tif" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
403
119
A5
N-Me
Me
-
F
O
Me
H
<img file="00000026.tif" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
382
120
A5
N-Me
Et
-
F
O
Me
H
<img file="00000026.tif" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
396
121
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
Me
H
<img file="00000026.tif" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
400
122
A1
O
Me
H
Me
O
Me
H
<img file="00000026.tif" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
364
123
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000027.tif" he="13" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
366
124
A2
N-Me
H
H
H
O
H
H
<img file="00000027.tif" he="13" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
335
125
A1
O
Me
H
Me
O
H
H
<img file="00000027.tif" he="13" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
350
126
A2
S
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000027.tif" he="13" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
352
127
A5
N-Me
CF<sub>3</sub>
-
F
O
H
H
<img file="00000027.tif" he="13" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
422
128
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000027.tif" he="13" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
368
129
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000027.tif" he="13" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
386
130
A1
O
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000027.tif" he="13" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
336
131
A1
N-Me
H
CF<sub>3</sub>
H
O
H
H
<img file="00000027.tif" he="13" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
403
132
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000028.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
396
133
A2
N-Me
H
H
H
O
H
H
<img file="00000028.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
365
134
A1
O
Me
H
Me
O
H
H
<img file="00000028.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
380
135
A2
S
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000028.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
382
136
A5
N-Me
CF<sub>3</sub>
-
F
O
H
H
<img file="00000028.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
452
137
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000028.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
398
138
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000028.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
416
139
A1
O
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000028.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
366
140
A1
N-Me
H
CF<sub>3</sub>
H
O
H
H
<img file="00000028.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
433
141
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000029.tif" he="15" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
379
142
A2
N-Me
H
H
H
O
H
H
<img file="00000029.tif" he="15" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
348
143
A1
O
Me
H
Me
O
H
H
<img file="00000029.tif" he="15" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
363
144
A2
S
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000029.tif" he="15" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
365
145
A5
N-Me
CF<sub>3</sub>
-
F
O
H
H
<img file="00000029.tif" he="15" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
435
146
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000029.tif" he="15" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
381
147
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000029.tif" he="15" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
399
148
A1
O
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000029.tif" he="15" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
349
149
A1
N-Me
H
CF<sub>3</sub>
H
O
H
H
<img file="00000029.tif" he="15" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
416
150
A5
N-Me
Me
-
F
O
Me
H
<img file="00000029.tif" he="15" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
395
151
A5
N-Me
Et
-
F
O
Me
H
<img file="00000029.tif" he="15" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
409
152
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
Me
H
<img file="00000029.tif" he="15" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
413
153
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000030.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
351
154
A2
N-Me
H
H
H
O
H
H
<img file="00000030.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
320
155
A1
O
Me
H
Me
O
H
H
<img file="00000030.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
335
156
A2
S
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000030.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
337
157
A5
N-Me
CF<sub>3</sub>
-
F
O
H
H
<img file="00000030.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
407
158
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000030.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
353
159
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000030.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
371
160
A1
O
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000030.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
321
161
A1
N-Me
H
CF<sub>3</sub>
H
O
H
H
<img file="00000030.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
388
162
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000031.tif" he="15" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
415
163
A2
N-Me
H
H
H
O
H
H
<img file="00000031.tif" he="15" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
384
164
A1
O
Me
H
Me
O
H
H
<img file="00000031.tif" he="15" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
399
165
A2
S
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000031.tif" he="15" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
401
166
A5
N-Me
CF<sub>3</sub>
-
F
O
H
H
<img file="00000031.tif" he="15" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
471
167
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000031.tif" he="15" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
2,9
168
A5
N-Me
CHF2
-
H
O
H
H
<img file="00000031.tif" he="15" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
435
169
A1
O
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000031.tif" he="15" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
385
170
A1
N-Me
H
CF<sub>3</sub>
H
O
H
H
<img file="00000031.tif" he="15" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
452
171
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000032.tif" he="15" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
405
172
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000033.tif" he="15" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
404
173
A2
N-Me
H
H
H
O
H
H
<img file="00000033.tif" he="15" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
373
174
A1
O
Me
H
Me
O
H
H
<img file="00000033.tif" he="15" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
388
175
A2
S
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000033.tif" he="15" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
390
176
A5
N-Me
CF<sub>3</sub>
-
F
O
H
H
<img file="00000033.tif" he="15" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
460
177
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000033.tif" he="15" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
406
178
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000033.tif" he="15" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
424
179
A1
O
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000033.tif" he="15" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
374
180
A1
N-Me
H
CF<sub>3</sub>
H
O
H
H
<img file="00000033.tif" he="15" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
441
181
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000034.tif" he="13" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
337
182
A2
N-Me
H
H
H
O
H
H
<img file="00000034.tif" he="13" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
306
183
A1
O
Me
H
Me
O
H
H
<img file="00000034.tif" he="13" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
321
184
A2
S
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000034.tif" he="13" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
323
185
A5
N-Me
CF<sub>3</sub>
-
F
O
H
H
<img file="00000034.tif" he="13" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
393
186
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000034.tif" he="13" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
339
187
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000034.tif" he="13" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
357
188
A1
O
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000034.tif" he="13" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
307
189
A1
N-Me
H
CF<sub>3</sub>
H
O
H
H
<img file="00000034.tif" he="13" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
374
190
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000035.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
337
191
A2
N-Me
H
H
H
O
H
H
<img file="00000035.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
306
192
A1
O
Me
H
Me
O
H
H
<img file="00000035.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
321
193
A2
S
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000035.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
323
194
A5
N-Me
CF<sub>3</sub>
-
F
O
H
H
<img file="00000035.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
393
195
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000035.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
339
196
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000035.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
357
197
A1
O
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000035.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
307
198
A1
N-Me
H
CF<sub>3</sub>
H
O
H
H
<img file="00000035.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
374
199
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000036.tif" he="12" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
366
200
A2
N-Me
H
H
H
O
H
H
<img file="00000036.tif" he="12" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
335
201
A1
O
Me
H
Me
O
H
H
<img file="00000036.tif" he="12" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
350
202
A2
S
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000036.tif" he="12" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
352
203
A5
N-Me
CF<sub>3</sub>
-
F
O
H
H
<img file="00000036.tif" he="12" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
422
204
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000036.tif" he="12" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
368
205
A6
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000036.tif" he="12" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
386
206
A1
O
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000036.tif" he="12" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
336
207
A1
N-Me
H
CF<sub>3</sub>
H
O
H
H
<img file="00000036.tif" he="12" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
403
208
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000037.tif" he="12" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
414
209
A2
N-Me
H
H
H
O
H
H
<img file="00000037.tif" he="12" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
383
210
1
O
Me
H
Me
O
H
H
<img file="00000037.tif" he="12" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
398
211
A2
S
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000037.tif" he="12" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
400
212
A5
N-Me
CF<sub>3</sub>
-
F
O
H
H
<img file="00000037.tif" he="12" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
470
213
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000038.tif" he="12" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
416
214
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000038.tif" he="12" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
434
215
A1
O
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000038.tif" he="12" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
384
216
A1
N-Me
H
CF<sub>3</sub>
H
O
H
H
<img file="00000039.tif" he="12" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
451
217
A5
N-Me
OMe
-
H
O
H
H
<img file="00000040.tif" he="13" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
396
218
A2
N-Me
H
H
H
O
H
H
<img file="00000040.tif" he="13" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
365
219
A1
O
Me
H
Me
O
H
H
<img file="00000040.tif" he="13" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
380
220
A2
S
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000040.tif" he="13" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
382
221
A5
N-Me
CF3
-
F
O
H
H
<img file="00000040.tif" he="13" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
452
222
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000040.tif" he="13" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
2,96
223
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000040.tif" he="13" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
416
224
A1
O
Me
H
H
O
H
H
<img file="00000040.tif" he="13" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
366
225
A1
N-Me
H
CF<sub>3</sub>
H
O
H
H
<img file="00000040.tif" he="13" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
433
226
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000041.tif" he="11" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
341
227
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000041.tif" he="11" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
359
228
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000042.tif" he="12" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
341
229
A5
N-Me
CHF2
-
H
O
H
H
<img file="00000042.tif" he="12" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
359
230
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000043.tif" he="14" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
373
231
A5
N-Me
Et
-
F
O
H
H
<img file="00000043.tif" he="14" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
387
232
A1
O
Me
H
Me
O
H
H
<img file="00000043.tif" he="14" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
355
233
A5
N-Me
Me
F
O
H
H
<img file="00000044.tif" he="13" wi="14" img-content="undefined" img-format="tif" />
344
234
A5
N-Me
Et
F
O
H
H
<img file="00000044.tif" he="13" wi="14" img-content="undefined" img-format="tif" />
358
235
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
H
O
H
H
<img file="00000044.tif" he="13" wi="14" img-content="undefined" img-format="tif" />
362
236
A5
N-Me
Me
F
O
H
H
<img file="00000045.tif" he="13" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
382
237
A5
N-Me
Et
F
O
H
H
<img file="00000045.tif" he="13" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
396
238
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
H
O
H
H
<img file="00000045.tif" he="13" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
400
239
A1
O
Me
H
Me
O
H
H
<img file="00000045.tif" he="13" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
364
240
A5
N-Me
Me
-
F
O
Me
H
<img file="00000046.tif" he="14" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
370
241
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
Me
H
<img file="00000046.tif" he="14" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
388
242
A5
N-Me
Et
-
F
O
Me
H
<img file="00000046.tif" he="14" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
384
243
A5
N-Me
Me
-
F
O
H
H
<img file="00000047.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
416
244
A5
N-Me
Et
-
F
O
H
H
<img file="00000047.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
430
245
A5
N-Me
CHF<sub>2</sub>
-
H
O
H
H
<img file="00000047.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
434
246
A1
O
Me
H
Me
O
H
H
<img file="00000047.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
398
Общий пример получения 1: получение производного амида формулы (I) в микроволновом аппарате Optimizer™
Во флакон Optimizer™ объемом 8 мл взвешивают 1,7 ммоль амина (II). Добавляют 2 мл 1-молярного раствора ацилхлорида (III) (2 ммоля) в ацетонитриле с последующим добавлением 1 мл триэтиламина. Флакон закрывают крышкой с уплотнением, сначала перемешивают в течение 10 с при окружающей температуре, затем нагревают при 180°C в течение 60 с микроволнами. После охлаждения флакон открывают и выливают в 10 мл насыщенного раствора карбоната калия. Водный слой удаляют дважды 5 мл дихлорметана. Органические фазы сушат над сульфатом магния. Растворители удаляют и неочищенный амид анализируют ЖХМС и ЯМР. Недостаточно чистые соединения дополнительно очищают препаративной ЖХМС.
Общий пример получения 2: тионирование производного амида формулы (I) на аппарате Chemspeed™
2
5
Во флаконы Chemspeed™ объемом 13 мл взвешивают 0,27 ммоль пентасульфида фосфора (PS). Добавляют 3 мл 0,18 молярного раствора амида (I) (0,54 ммоль) в диоксане и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение двух часов. Затем температуру понижают до 80°C и добавляют 2,5 мл воды. Смесь нагревают при 80°C в течение еще одного часа. Затем добавляют 2 мл воды и реакционную смесь извлекают дважды 4 мл дихлорметана. Органическую фазу осаждают на картридж из щелочного оксида алюминия (2 г) и элюируют дважды 8 мл дихлорметана. Растворители удаляют и неочищенный тиоамид анализируют ЖХМС и ЯМР. Недостаточно чистые соединения дополнительно очищают препаративной ЖХМС.
Pyrenophora teres
Пример действия A: in vivo профилактический тест на  (сетчатая пятнистость ячменя)
Тестируемые активные ингредиенты получают путем гомогенизации смеси ацетон/твин/ДМСО, затем разбавляют водой с получением желаемой концентрации активного вещества.
Растения ячменя (экспресс сорт) в чашках для разведения, посеянные на субстрате 50/50 торфовая почва-вулканический туф и выращенные при 12°C, обрабатывают на стадии 1 листа (10 см высотой) путем обрызгивания активным ингредиентом, полученным, как описано выше. Растения, используемые в качестве контроля, обрабатывают смесью ацетон/твин/ДМСО/вода, не содержащей активное вещество.
Pyrenophora teres
Через 24 часа растения заражают путем разбрызгивания на них водной суспензии спор  (12000 спор в 1 мл). Споры собирают с 15-дневной культуры. Зараженные растения ячменя инкубируют в течение 24 часов при приблизительно 20°C и при относительной влажности 100% и затем в течение 12 дней при относительной влажности 80%.
Оценку осуществляют через 12 дней после заражения, сравнивая с контрольными растениями.
В указанных условиях, при дозе 500 ч./млн., хорошая (по меньшей мере 70%) или полная защита наблюдается со следующими соединениями: 1, 2, 3, 6, 8, 9, 11, 12, 16, 18, 24, 25, 26, 27, 33, 36, 40, 42, 47, 50, 54, 55, 57, 58, 59, 64, 65, 66, 67, 69, 71, 72, 75, 79, 80, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 88, 89, 100, 109, 116, 119, 120, 145, 149, 166, 167, 168, 176, 177, 178, 204, 213, 214, 222, 226, 227, 228, 240, 241 и 242.
in vivo
Sphaerotheca fuliginea
Пример действия B:  профилактический тест на  (тыквенная порошкообразная плесень)
Тестированные активные ингредиенты получают путем гомогенизации смеси ацетон/твин/ДМСО, затем разбавляют водой, с получением желаемой концентрации активного вещества.
Растения корнишона (сорт Vert petit de Paris) в чашках для разведения, посеянные в субстрат 50/50 торфяная почва-вулканический туф и выращенные при 20°C/23°C, обрабатывают на стадии 2 первых листьев путем обрызгивания описанной выше водной суспензией. Растения, используемые в качестве контроля, обрабатывают смесью ацетон/твин/ДМСО/вода, не содержащей активное вещество.
Sphaerotheca fuliginea
Через 24 часа растения заражают путем разбрызгивания на них водной суспензии спор  (100000 спор в мл). Споры собирают с зараженных растений. Зараженные растения корнишона инкубируют при приблизительно 20°C/25°C и при относительной влажности 60/70%.
Оценку (% действия) проводят через 11-12 дней после заражения, сравнивая с контрольными растениями.
В указанных условиях, при дозе 500 ч./млн. наблюдается хорошая (по меньшей мере, 70%) или полная защита со следующими соединениями: 2, 6, 8, 11, 12, 17, 18, 22, 23, 25, 26, 36, 40, 41, 42, 47, 49, 50, 51, 53, 55, 56, 57, 58, 59, 63, 64, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 72, 74, 75, 79, 80, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 88, 89, 100, 105, 109, 120, 128, 129, 136, 137, 138, 149, 157, 158, 159, 166, 167, 168, 176, 177, 178, 180, 185, 194, 195, 196, 198, 204, 205, 221, 222, 240, 241 и 242.
in vivo
Mycosphaerella graminicola
Пример действия C:  профилактический тест на  (пятнистость листьев пшеницы)
Тестированные активные ингредиенты получают путем гомогенизации смеси ацетон/твин/ДМСО и затем разбавляют водой с получением желаемой концентрации активного вещества.
Растения пшеницы (сорт Scipion), посеянные в субстрат 50/50 торфяная почва-вулканический туф в чашках для разведения и выращенные при 12°C, обрабатывают на стадии 1 листа (10 см высотой) путем обрызгивания активным ингредиентом, полученным, как описано выше. Растения, используемые в качестве контроля, обрабатывают смесью ацетон/твин/ДМСО/вода, не содержащей активное вещество.
Mycosphaerella graminicola
Через 24 часа растения заражают путем обрызгивания их водной суспензией спор  (500000 спор в 1 мл). Споры собирают у 7-дневной культуры, зараженные растения пшеницы инкубируют в течение 72 часов при 18°C и при относительной влажности 100% и затем в течение 21-28 дней при относительной влажности 90%.
Оценку (% действия) проводят через 21-28 дней после заражения, сравнивая с контрольными растениями.
В указанных условиях при дозе 500 ч./млн. наблюдается хорошая (по меньшей мере 70%) или полная защита со следующими соединениями: 1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 17, 18, 22, 23, 24, 26, 27, 32, 33, 34, 36, 40, 41, 47, 48, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 63, 64, 65, 67, 69, 70, 71, 74, 75, 79, 80, 81, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 94, 96, 97, 100, 105, 109, 115, 116, 119, 120, 128, 129, 134, 136, 137, 138, 140, 145, 146, 147, 149, 155, 157, 158, 161, 164, 166, 167, 168, 170, 172, 174, 176, 177, 178, 180, 183, 185, 186, 187, 190, 192, 194, 195, 221, 225, 226, 227, 228, 229, 240, 241 и 242.
in vivo
Puccinia recondita
f. sp.
tritici
Пример действия D:  тест на  (коричневая ржавчина пшеницы).
Тестируемые активные ингредиенты получают путем гомогенизации смеси ацетон/твин/ДМСО, затем разбавляют водой с получением желаемой концентрации активного вещества.
Растения пшеницы (сорт Scipion) в чашках для разведения, посеянные в субстрат 50/50 торфяная почва-вулканический туф и выращенные при 12°C, обрабатывают на стадии 1 листа (10 см высотой) путем обрызгивания активным ингредиентом, полученным, как описано выше. Растения, используемые в качестве контроля, обрабатывают смесью ацетон/твин/ДМСО/вода, не содержащей активное вещество.
Puccinia recondita
Через 24 часа растения заражают путем обрызгивания листьев водной суспензией спор  (100000 спор в 1 мл). Споры собирают у 10-дневной зараженной пшеницы и суспендируют в воде, содержащей 2,5 мл/л 10%-ного твина 80. Зараженные растения пшеницы инкубируют в течение 24 часов при 20°C и при относительной влажности 100% и затем в течение 10 дней при 20°C и относительной влажности 70%. Оценку проводят через 10 дней после заражения, сравнивая с контрольными растениями.
В указанных условиях при дозе 500 ч./млн. наблюдается хорошая (по меньшей мере 70%) или полная защита со следующими соединениями: 1, 2, 9, 16, 24, 25, 26, 36, 47, 49, 54, 57, 58, 63, 64, 65, 66, 67, 80, 83, 85, 87, 88, 89, 94, 100, 109, 119, 120, 134, 136, 137, 138, 140, 149, 158, 167, 176, 177, 178, 240 и 242.
in vivo
Alternaria brassicae
Пример E:  тест на  (пятнистость листьев crucifers)
Тестируемые активные ингредиенты получают путем гомогенизации смеси ацетон/твин/ДМСО, и затем разбавляют водой, с получением желаемого активного вещества.
Растения редиски (сорт Pernot) в чашках для разведения, посеянные в субстрат 50/50 торфяная почва-вулканический туф и выращенные при 18-20°C, обрабатывают на стадии семядоли путем обрызгивания активным ингредиентом, полученным, как описано выше.
Растения, используемые в качестве контроля, обрабатывают смесью ацетон/твин/вода, не содержащей активное вещество.
3
Через 24 часа растения заражают путем обрызгивания их водной суспензией спор Alternaria brassicae (40000 спор в 1 см). Споры собирают у 12-13-дневной культуры.
Зараженные растения редиски инкубируют в течение 6-7 дней при приблизительно 18°C во влажной атмосфере.
Оценку проводят через 6-7 дней после заражения, сравнивая с контрольными растениями.
В указанных условиях хорошая защита (по меньшей мере 70 %) наблюдается в дозе 500 ч./млн. со следующими соединениями: 2, 6, 12, 16, 18, 26, 47, 49, 57, 65, 66, 67, 69, 79, 80, 83, 166, 167, 176, 204, 213, 214 и 240.
in vivo
Botrytis cinerea
Пример F:  тест на  (серая плесень)
Тестируемые активные ингредиенты получают путем гомогенизации смеси ацетон/твин/ДМСО, затем разбавляют водой с получением желаемого активного вещества.
Растения корнишона (сорт Vert petit de Paris), посеянные в субстрат 50/50 торфяная почва-вулканический туф в чашках для разведения и выращенные при 18-20°C, обрабатывают на стадии семядоли Z11 путем обрызгивания активным ингредиентом, полученным, как описано выше.
Растения, используемые в качестве контроля, обрабатывают водным раствором, не содержащим активного вещества. Через 24 часа растения заражают путем нанесения капель водной суспензии спор Botrytis cinerea (150000 спор в 1 мл) на верхнюю поверхность листьев. Споры собирают с 15-дневной культуры и суспендируют в питательном растворе, составленном из
20 г/л желатина;
50 г/л D-фруктозы;
4
3
2 г/л NHNO;
2
4
1 г/л KHPO.
Зараженные растения огурца выдерживают в течение 5-7 дней в комнате с климатическим контролем при 15-11°C (день/ночь) и при относительной влажности 80%.
Оценку проводят через 5-7 дней после заражения, сравнивая с контрольными растениями. В указанных условиях при дозе 500 ч./млн. наблюдается хорошая (по меньшей мере 70%) защита со следующими соединениями: 36, 64, 65, 67, 80 и 89.
in vivo
Peronospora parasitica
Примера G:  тест на  (пушистая плесень крестоцветных)
Тестируемые активные ингредиенты получают путем гомогенизации смеси ацетон/твин/ДМСО и затем разбавляют водой с получением желаемого активного вещества.
Растения капусты (сорт Eminence) в чашках для разведения, посеянные в субстрат 50/50 торфяная почва-вулканический туф и выращенные при 18-20°C, обрабатывают на стадии семядоли путем разбрызгивания описанной выше водной суспензией. Растения, используемые в качестве контроля, обрабатывают водным раствором, не содержащим активного вещества. Через 24 часа растения заражают путем обрызгивания их водной суспензией спор Peronospora parasitica (50000 спор в 1 мл). Споры собирают у зараженного растения. Зараженные растения капусты инкубируют в течение 5 дней при 20°C во влажной атмосфере. Оценку проводят через 5 дней после заражения, сравнивая с контрольными растениями.
В указанных условиях при дозе 500 ч./млн. наблюдается от хорошей (по меньшей мере 70% борьбы с заболеванием) до полной защиты (100% борьбы с заболеванием) со следующими соединениями: 2, 6, 8, 19, 27, 48, 49, 57, 73, 75, 83, 84, 87, 88, 94, 99, 108, 109, 129, 134, 135, 136, 149, 155, 164, 169, 174, 176, 179, 183, 198, 219 и 240 по настоящему изобретению, тогда как от слабой защиты (менее 30% борьбы с заболеванием) до отсутствия защиты наблюдается при дозе 500 ч./млн. с соединениями примеров 5, 45 и 50, раскрытыми в патентной заявке WO-2006/120224.
Примеры 5, 45 и 50, раскрытые в патентной заявке WO-2006/120224, соотносятся соответственно со следующими соединениями:
N-циклопропил-N-[(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)метилен]-2,5-диметил-фуран-3-карбоксамид;
N-циклопропил-N-[(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)метилен]-5-фтор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-карбоксамид;
N-циклопропил-N-[(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)метилен]-5-фтор-3-(трифторметил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид.
Данные результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению обладают намного лучшим биологическим действием, чем структурно наиболее близкие соединения, раскрытые в WO-2006/120224.