Изменение показателей липидов и цитокинов крови у больных первичным остеоартрозом на фоне лечения препаратом Артра

Е.Ю. Алексенко, А.В. Говорин

Читинская государственная медицинская академия, Чита

ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЛИПИДОВ И ЦИТОКИНОВ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ОСТЕОАРТРОЗОМ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕПАРАТОМ АРТРА

Контакты: Елена Юрьевна Алексенко e-alexe@mail.ru

Цель — изучение динамики цитокинового профиля, параметров системы перекисного окисления липидов (ПОЛ), антиоксидант-ной защиты и липидного спектра на фоне терапии препаратом Артра у больных первичным остеоартрозом (ПОА).

Материал и методы. Исследование проводилось у 26 больных ПОА (возраст 39,5±5,4 года) с поражением коленных и тазобедренных суставов без синовитов. Эффективность терапии оценивали по интенсивности боли и индексу WOMAC. Сравнивали содержание провоспалительных цитокинов, липидов, первичных и промежуточных продуктов ПОЛ и антиоксидантной защиты крови у больных ПОА до начала терапии препаратом Артра, через 12 и 24 нед лечения.

Результаты. Положительная динамика суставных проявлений определена после 24 нед терапии по WOMAC. Через 24 нед от начала приема препарата Артра у больных в 2 раза уменьшилась средняя концентрация С-реактивного белка (СРБ). Содержание в крови интерлейкинов (ИЛ) 1в, 6 и 18, фактора некроза опухоли а (ФНО а) уменьшилось уже через 12 нед лечения по сравнению с исходным уровнем и продолжало снижаться к окончанию курса терапии. Установлено уменьшение количества начальных и промежуточных продуктов ПОЛ в сыворотке и эритроцитах. Отмечена активация показателей антирадикальной защиты (увеличение активности каталазы сыворотки крови и эритроцитов, антиокислительной активности сыворотки и уменьшение количества гемолизированных эритроцитов). После курса терапии наблюдалось снижение концентрации общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) в крови больных ПОА.

Заключение. У больных ПОА на фоне терапии препаратом Артра наряду со снижением уровня цитокинов крови ИЛ 1в, 6 и 18, ФНО а и СРБ отмечено улучшение показателей профиля ПОЛ и антиоксидантной защиты, а также уменьшение концентрации ХС, ХС ЛПНП крови.

Ключевые слова: остеоартроз, патогенетическое лечение

CHANGES IN THE PARAMETERS OF BLOOD LIPIDS AND CYTOKINES IN PATIENTS WITH PRIMARY OSTEOARTHRITIS DURING TREATMENT WITH ARTHRA E.Yu. Alexenko, A.V. Govorin

Chita State Medical Academy, Chita

Contact: Elena Yuryevna Alexenko e-alexe@mail.ru

Objective: to study the time course of changes in the cytokine profile, the parameters of lipid peroxidation (LPO), antioxidant defense, and lipid spectrum during Arthra therapy in patients with primary osteoarthritis (POA).

Subjects and methods. The study was conducted in 26 POA patients (aged 39.5+5.4 years) with knee and hip joint lesions in the absence of synovitis. The efficiency of treatment was evaluated by pain intensity and WOMAC index. The levels of proinflammatory cytokines, lipids, LPO primary and intermediate products, and antioxidant defense were compared in patients with PAO prior to and 12 and 24 weeks after Arthra therapy.

Results. Positive changes in articular manifestations were determined after 24 weeks of therapy, by using the WOMAC scale. The mean concentration of C-reactive protein (CRP) was halved in the patients 24 weeks following the start of Arthra therapy. The blood levels of IL-1fi, IL-6, IL-18, TNF-a decreased just after 12 weeks of therapy as compared to the baseline level and continued to decline by the end of the therapy. There were reductions in LPO primary and intermediate products in serum and red blood cells. There was activation of antiradical protection (increases in serum and red blood cell catalase activities and serum antioxidant activity and a decrease in the number of hemolyzed red blood cells). After a course of therapy, there were reduced blood concentrations of total cholesterol and low-density lipoprotein (LDL) cholesterol in patients with POA.

Conclusion. The POA patients treated with Arthra displayed improvements in LPO profile and antioxidant defense and lower blood concentrations of cholesterol and LDL cholesterol along with a decline in the levels of the blood cytokines IL-1fi, IL-6, IL-18, TNF-a, and CRP.

Key words: osteoarthrosis, pathogenetic treatment

Остеоартроз (ОА) — часто встречающаяся форма суставной патологии, им страдают 10—20% населения планеты [1]. Известно, что ОА ассоциирован с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний [2, 3]. Значимую роль в патогенезе ОА играет инициация перекисного окисления липидов (ПОЛ) [4], следствием которого являются высвобождение провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина (ИЛ) 1|3, фактора некроза опухоли а (ФНО а), нарушение микроциркуляции, структуры колла-

гена и прогрессирование дегенеративного процесса в суставных тканях [5—7]. Современная клиническая практика базируется на комплексном подходе к терапии ОА. Назначение препаратов, обладающих не только симптом-моди-фицирующим эффектом, но и структурно-модифицирую-щим действием, при ОА способствует уменьшению выраженности болевого синдрома, повышению комплаентно-сти пациентов, уменьшению потребности в анальгетиче-ской терапии. Среди этих препаратов наибольшую доказа-

Таблица 1

Клиническая характеристика больных первичным остеоартрозом

Показатель Значение

Возраст больных, годы 39,5+5,4

Длительность заболевания*:

<5 лет 16

>5 лет 10

Стадия ОА (по J. Кеі^геп и и J. Lawгence)*:

I 8

II 18

Степень нарушения функции суставов

(по Насоновой В.А., Астапенко М.Г.)*:

1-я 14

2-я 12

Индекс массы тела, кг/м2 24,7±4,1

Боль по ВАШ, мм 54,3+5,8

Примечание. * — указано число больных.

тельную базу имеют хондроитин сульфат и глюкозамин [8—10]. Этим определяется их совместное использование и создание комбинированных препаратов, таких как Артра («Юнифарм Инк», США). Эффективность и безопасность препарата Артра подтверждена во многих исследованиях [9, 10]. Вместе с тем практически отсутствуют работы, посвященные изучению влияния хондропротекторов на показатели ПОЛ.

Целью работы было изучение динамики лабораторных показателей: цитокинового профиля, параметров системы ПОЛ—антиоксидантной защиты, липидного спектра на фоне терапии препаратом Артра у больных первичным ОА (ПОА).

Материал и методы

В исследование были отобраны 26 пациентов с ПОА с поражением коленных и тазобедренных суста-

вов. Средний возраст составил 39,5±5,4 года. Женщин было 17, мужчин — 9. Интенсивность боли в суставах оценивалась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и составляла >40 мм у всех больных. Проявления реактивного синовита отсутствовали. Клиническая характеристика обследуемых приведена в табл. 1. До начала исследования пациенты не принимали препаратов хонд-роитин сульфата и глюкозамина гидрохлорида. На момент обследования 16 из 26 пациентов для уменьшения болевого синдрома использовали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Прием их был ситуационным или курсовым в течение 5—7 дней. Все обследуемые дали информированное согласие на проведение лечения и исследований. Эффективность терапии оценивали по следующим параметрам: интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и индекс WOMAC.

Определялись следующие лабораторные показатели:

— концентрация С-реактивного белка (СРБ) в плазме крови иммунотурбидиметрическим методом с использованием диагностического комплекта CORMEY СЯР (Германия);

— содержание цитокинов (ИЛ 1|3, 6, 18 и ФНО а) — методом иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов для количественной оценки человеческих интерлейкинов в биологических жидкостях (ЗАО «Ве-ктор-Бест», Россия);

— уровень общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), липопро-теидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), липопроте-идов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ) с использованием готовых стандартизированных наборов CORMEY (Германия);

— состояние процессов ПОЛ: концентрацию начальных продуктов — диеновых конъюгатов (ДК), кето-диенов (КД) и сопряженных триенов (СТ) — в гептано-вой и изопропанольной фазах определяли по методу И.А. Волчегорского и соавт. [12]. Для изучения уровня промежуточных продуктов ПОЛ использовали тест с тиобарбитуровой кислотой (ТБК) по методу Л.И. Андреевой и соавт. [13]. Для установления активности каталазы использовали метод, предложенный М.А. Ко-ролюком и соавт. [14]. Перекисную резистентность эритроцитов изучали по методу ГА. Яровой [15]. Показатели общей антиоксидантной активности (АОА) определяли по методу В.М. Промыслова и соавт. [16].

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета статистических программ 81а11в11еа 6.1 [17]. При парном сравнении количественных признаков (до и после лечения) использовался критерий Вилко-ксона. Различия считались достоверными при р<0,05.

Оценка перечисленных показателей осуществлялась до проведения исследования, через 12 нед (2-й визит) и 24 нед (3-й визит) приема препарата Артра (хондрои-

Таблица 2

Динамика показателей индекса WOMAC у больных остеоартрозом при терапии Артрой*

Визиты Уровень

Показатель 1-й 2-й 3-й статистической

(до лечения) (через 12 нед) (через 24 нед) значимости*

Боль 237 [151-323] 193 [104-282] 146 [86-206] р!_2=0,053

р1-3=0,044

р2-3=0,059

Утренняя 87 [52-121] 74 [48-108] 61 [34-88] рі-2=0,059

скованность р1_3=0,038 р2-3=0,062

Функциональная 917 [576-1258] 811 [464-1160] 678 [453-903] р1-2=0,047

недостаточность Р1-3=0,0057

Р2-3=0,033

Суммарный 1242 [779-1705] 1079 [608-1505] 886 [577-1198] р1-2=0,048

показатель Р1_3=0,0053

Р2-3=0,035

Примечание. *В табл. 2-5 все показатели - медиана [25-й-75-й процентили].

тин сульфат 500 мг и глюкозамина гидрохлорид 500 мг). Назначение препарата было стандартным: первые 21 день по 1 таблетке 2 раза в день, в последующем — по 1 таблетке в день.

Результаты и обсуждение

При оценке боли по ВАШ в процессе лечения препаратом Артра у больных отмечена положительная динамика. Среднее значение при первичном осмотре составило 53,6±6,9 мм, через 24 нед — 32,3±5,4 мм (р=0,012), что может свидетельствовать об аналгезирующей способности препарата в сочетании с НПВП.

На фоне лечения наблюдалось уменьшение боли по WOMAC на 18,5% через 12 нед и на 38,4% через 24 нед (табл. 2). Статистически значимо уменьшалась скованность в целевых суставах (р=0,038) и улучшался функциональный индекс WOMAC

(р=0,0057). В исследуемой группе суммарный показатель WOMAC уменьшился с 1242 до 886 (р=0,0053).

Как видно из данных, представленных в табл. 3, через 24 нед после начала лечения в 2 раза уменьшилась средняя концентрация СРБ. Содержание в крови ИЛ 1|3, 6, и 18, ФНО а уменьшилось уже через 12 нед лечения по сравнению с исходным уровнем и продолжало снижаться к окончанию курса терапии, что, возможно, связано с подавлением биосинтеза медиаторов воспаления [2].

Динамика показателей системы ПОЛ—антиоксидантная защита была менее выражена, достоверные различия получены после 24 нед лечения (табл. 4). Содержание первичных и вторичных продуктов ПОЛ в крови больных снижалось.

Отмечалось уменьшение уровней ДК, КД и СТ в гептановой и изо-пропанольной фазах, также ТБК-активных продуктов в сыворотке и эритроцитах. Наблюдалась активация показателей антирадикальной защиты: возрастали средние величины каталазы сыворотки крови и эритроцитов, увеличилась анти-окислительная активность сыворотки и уменьшилось количество гемолизированных эритроцитов.

На местном уровне хондроитин сульфат, подавляя лизосомальные ферменты, которые высвобождаются при фагоцитозе и элиминации продуктов деградации суставного хряща, уменьшает интенсивность реакций ПОЛ [2, 8]. Снижение содержания активных форм кислорода может приводить к изменению метаболизма арахидоновой кисло-

ты, принимающей активное участие в реализации воспалительных механизмов при ОА [7]. Подавление свободнорадикального окисления и синергичного действия ферментов является одним из возможных механизмов действия препарата Артра. Как видно из данных, приведенных в табл. 5, у больных ПОА на фоне терапии препаратом Артра отмечено снижение показателей ОХС, ХС ЛПНП, в то время как показатели ХС ЛПОНП, ТГ практически не изменились.

Таблица 3

Динамика показателей содержания цитокинов и СРБ в плазме крови больных первичным остеоартрозом при терапии препаратом Артра

Визиты Уровень

Показатель 1-й 2-й 3-й статистической

(через 12 нед) (через 24 нед) значимости

ИЛ 1р, пг/мл 19,4 [14,7-22,3] 19,1 [12,4-21,3] 16,2 [11,3-16,7] р1—2=0,38

р1—3=0,039

р2-3=0,048

ИЛ 6, пг/мл 19,5 [11,9-35,04] 18,3 [13,2-20,8] 13,5 [10,9-14,1] р1-2=0,7

рі—3=0,041

р2-3=0,057

ИЛ 18, пг/мл 82,6 [49,3-121,3] 78,4 [44,7-116,7] 64,2 [45,6-96,5] р1-2=0,053

рі—3=0,042

р2—3=0,048

ФНО а, пг/мл 9,1 [8,7-12,22] 8,1 [6,1-13,4] 7,6 [3-8,4] рі—2=0,078

р1-3=0,029

р2—3=0,049

СРБ, мг/л 5,9 [6-8,3] 5,3 [3,7-5,8] 2,9 [2,2-5,2] рі—2=0,064

рі—3=0,0077

р2—3=0,048

Таблица 4

Динамика параметров системы

ПОЛ—антиоксидантная защита у больных

первичным остеоартрозом при терапии препаратом Артра

Визиты Уровень

Показатель 1-й 2-й статистической

(до лечения) (через 24 нед) значимости

Сыворотка

ТБК-активные продукты, 1,89 [1,8-1,94] 1,69 [1,7-1,78] рі—3=0,023

мкмоль/мг липидов

АОА, % 11,7 [11,4-11,9] 12,3 [11,5-12,6] рі—3=0,046

Каталаза, нмоль/с^мг белка 2 [1,9-2,05] 2,1 [2,1-2,3] рі—3=0,047

Эритроциты

Каталаза, 11,8 [10,9-12,3] 12,3 [12-12,9] рі—3=0,007

нмоль/с^мг эритр. белка

ТБК-активные продукты, 68,7 [68,1-70,9] 66,3 [64,8-66,6] рі—3=0,01

мкмоль/мг

ПРЭ, % 6,2 [5,6—6,7] 5,1 [4,8-6,1] рі—3=0,04

Гептановая фаза

ДК (АЕ232 на 1 мг липидов) 3,646 [3,481-3,857] 3,413 [3,241-3,541] рі—3=0,033

КД и СТ 0,288 [0,272-0,313] 0,248 [0,231-0,288] рі—3=0,046

Изопропанольная фаза

в) о ли мг а н ГП Е (А Д 1,638 [1,546-1,789] 1,416 [1,342-1,609] рі—3=0,032

КД и СТ 1,111 [1,033-1,299] 1,048 [1,006-1,11] рі—3=0,043

Таблица 5

Сравнительная характеристика липидного спектра больных ОА до лечения и после терапии препаратом Артра

Визиты Уровень

Показатель 1-й 2-й статистической

(до лечения) (через 24 нед) значимости

ОХ, ммоль/л 4,72 [4,14-5,26] 4,13 [3,76-4,58]

ХС ЛПНП, ммоль/л 2,73 [2,36-3,25] 2,11 [1,67-2,37]

ХС ЛПОНП, ммоль/л 0,83 [0,68-0,99] 0,77 [0,66-0,88]

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,2 [1,14-1,22] 1,2 [1,18-1,21]

ТГ, ммоль/л 1,81 [1,43-2,17] 1,67 [1,43-1,93]

Заключение

Оценка эффективности терапии по WOMAC продемонстрировала значимую положительную динамику боли,

утренней скованности и функциональной активности к концу курса терапии. У больных ПОА на фоне терапии препаратом Артра наряду со снижением уровней ИЛ 1|3, 6 и 18, ФНО а и СРБ отмечено улучшение показателей профиля системы ПОЛ—антиоксидантная защита и уменьшение концентрации ХС, ХС ЛПНП. Известно, что у больных ПОА часто регистрируется артериальная гипертензия и имеется высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений [2, 3]. Вследствие этого, вероятно, позитивный эффект хондро-протектора Артра (гиполипидемиче-ский, уменьшение уровня провоспа-лительных цитокинов в крови, начальных и промежуточных продуктов ПОЛ) позволит использовать этот препарат для улучшения прогноза у этой категории больных.

Р1-3=0,017

р1-3=0,0024

Р1-3=0,53

Р1-3=0,84

Р1-3=0,62

ЛИТЕРАТУРА

1. Lawrence R.C., Felson D.T., Helmick G.G. et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States: Part II. Arthr Rheum 2007;58:26-35.

2. Чичасова Н.В., Мендель О.И., Насонов Е.Л. Остеоартроз как общетерапевтическая проблема. Рус мед журн 2010;18(11):729—34.

3. Chan K.W., Ngai H.Y., Ip K.K. et al. Comorbidities of patients with knee osteoarthritis. Hong Kong Med J 2009;15(3):168-72.

4. Зборовская И.А. Ревматические болезни и антиоксидантная система. М.: Медицина, 2005; 51—6.

5. Королев А., Цурко В. Роль цитокинов в развитии остеоартроза. Врач 2003;6:58—61.

6. Широкова Л.Ю., Носков С.М.,

Паруля О.М. и др. Роль цитокинов в патогенезе остеоартроза. Цитокины и воспаление 2010;9(4):16—9.

7. Череповский А.В., Никулин С.В., Ду-

биков А.И. и др. Роль оксида азота в патогенезе остеоартроза: современные представления. Вопр биол мед и фарм химии 2005;1:3-6.

8. Верткин А.Л., Алексеева Л.И.,

Наумов А.В. и др. Остеоартроз в практике врача-терапевта. Рус мед журн 2008;16(7):476-80.

9. McAlinden T.E., La Valley M.P,

Culin J.P. et al. Glucosamine and Chondroitin for treatment of osteoarthritis. A systematic quality assessment and metaanalysis. JAMA 2000;283:1469-70.

10. Алексеева Л.И., Чичасова Н.В., Беневоленская Л.И. и др. Комбинированный препарат «Артра» при лечении остеоартроза. Тер арх 2005;11:69-75.

11. Clegg D.O., Reda J.D., Harris C.L. et al. Glucosamine, Chondroitin sulfate, and two in combination for painful knee Osteoarthritis. N Engl J Med 2006;354:795-808.

12. Волчегорский И.А., Налимов А.Г., Яровинский Б.Г. и др. Сопоставление

различных подходов к определению продуктов ПОЛ в гептан-изопропанольных экстрактах крови. Вопр мед химии 1989;1:127-31.

13. Андреева Л.И., Кожемякин Л.А. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой. Лаб дело 1988;11:41-6.

14. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. и др. Метод определения активности каталазы. Лаб дело 1988;1:16-9.

15. Яровой Г.А. Исследование показателей липидного обмена и перекисного окисления липидов: Метод. рекоменд. М.: ЦОЛИУВ, 1987;24 с.

16. Промыслов М.Ш., Демчук М.Л. Модификация метода определения суммарной антиоксидантной активности сыворотки крови. Вопр мед химии 1990;36(4):90-2.

17. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Programs application STATISTICA. M.: МедиаСфера, 2002;312 с.

Поступила 31.01.2011