Изменение объема соматотропиномы у больных, получающих лечение Октреотидом-депо

Изменение объема соматотропиномы у больных, получающих лечение Октреотидом-депо

Проф. А.В. ДРЕВАЛЬ, к.м.н. И.А. ИЛОВАЙСКАЯ*, Ю.Г. ПОКРАМОВИЧ, д.м.н. Г.А. СТАШУК, А.С. АБРАМЕНКО, проф. Р.С. ТИШЕНИНА

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва

По данным зарубежных исследований, уменьшение размеров соматотропиномы отмечается более чем у половины пациентов, получавших аналоги соматостатина в течение 12 мес (как первую линию лечения акромегалии), однако данные о тумор-супрессивном эффекте препарата Октреотид-депо отсутствуют. Мы оценили размеры соматотропиномы в ходе лечения Октреотидом-депо у пациентов с активной акромегалией, а также исследовали возможные предикторы уменьшения объема соматотропиномы на фоне лечения аналогами соматостатина. Открытое проспективное исследование с участием 18 пациентов (16 женщин, 2 мужчин в возрасте от 22 до 76 лет) с акромегалией при использовании аналога соматостатина после нерадикального оперативного лечения (n=5) и в качестве использования первой линии лечения (n=13). Пациенты получали Октреотид-депо непрерывно в течение 12 мес. МРТ головного мозга проводилась до и через 12 мес на фоне терапии. Изменение объема опухоли на 20% и более интерпретировалось как «значимое». Уровень СТГ <2,5 нг/мл и нормальный уровень ИРФ-1 были отмечены у 7 (38,9%) пациентов; СТГ <2,5 нг/мл или нормальный уровень ИРФ-1, или одновременное снижение уровней СТГ и ИРФ-1 на 50% от исходных — у 8 (44,4%), отсутствие эффекта от лечения — у оставшихся 3 пациентов. У 12 (66,7%) из 18 пациентов отмечено значимое уменьшение объема опухоли гипофиза, при этом степень ее уменьшения варьировала от 23 до 97% (медиана 42% [38; 74%]). Еше у 5 (28%) пациентов имела место стабилизация размеров опухоли гипофиза, у 2 — незначимое изменение размеров опухоли (-7% и +12,5%). Не выявлено существенной связи между уменьшением объема соматотропиномы и уровнями СТГ и ИРФ-1 до и на фоне лечения, а также исходным объемом соматотропиномы.

Ключевые слова: акромегалия, аналоги соматостатина, соматотропинома, тумор-супрессивный эффект.

Change of volume somatotropinpma in patients received Оctreotid-depot

??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow, Russian Federation

According to foreign data somatotropinoma volume reduction was noted more than at a half of the patients receiving somatostatin analogs within 12 months as the first line of acromegaly treatment, however there is no data about tumor-supp ressive effect of Octreotid-depot. We assessed somatotropinoma volume during Octreotid-depot treatment in patients with an active acromegaly, and also tried to indentify possible predictors of tumor volume reduction during somastatin analogs treatment. Open prospective study include 18 patients with acromegaly (16 women, 2 men, age from 22 till 76 years old); after non-radical adenomectomy (n=5) and as first line of treatment (n=13). Patients received Octreotid-depot continuously within 12 months. Brain MRI was carried out before and after 12 months of Octreotid-depot therapy. Change of tumor volume for >20% from initial was interpreted as «significant». The GH level <2,5 ng/ml and the normal IGF-1 level were noted in 7 (38,9%) patients; GH <;2,5 ng/ml either the normal IGF-1 level, or simultaneous decrease in the GH and IGF-1 levels more than 50% from initial — in 8 (44,4%) patients, absence of effect from treatment — in other 3 cases. Significant tumor volume reduction was found in 12 (66,7%) of 18 cases, and degree of reduction varied from 23 to 97% (median 42% [38; 74%]); stabilization of the a tumor volume - in 5 (28%) patients; insignificant change of the sizes of a tumor (-7% and +12,5%) in other 2 patients. It wasn't revealed essential correlations between degree of tumor volume reduction and the GH and IGF-1 levels before and after somatostatin analog treatment, and also initial tumor volume.

Key words: acromegaly, somatostatin analogs, somatotropinoma, tumor-suppressive effect.

Согласно последним рекомендациям по диагностике и лечению акромегалии, применение аналогов соматостатина является основным методом медикаментозного лечения данного заболевания; эти средства должны применяться у пациентов, не достигших биохимического контроля после хирургического лечения, а также могут быть назначены в ряде случаев как первая линия терапии [1, 2]. Важным аспектом применения аналогов соматостатина является не только снижение уровней СТГ и ИРФ-1,

но и значимое уменьшение размеров соматотропи-номы в ходе лечения. В отношении антипролифера-тивной активности аналогов соматостатина как первой линии лечения определение «значительного уменьшения» объема опухоли было дано в 14 исследованиях, и варьировало от >10 до >45% от исходного объема опухоли (>20% для большинства исследований); средневзвешенный процент пациентов, у которых было отмечено существенное уменьшение объема опухоли, составил 36,6% [3]. На фоне при-

© Коллектив авторов, 2014 12

*e-mail: irena.ilov@yandex.ru

менения ланреотида Аутожеля в дозе 120 мг каждые 4 нед подкожно без титрации дозы у 64 больных с впервые выявленной акромегалией обнаружено уменьшение объема опухоли на >20% у 62,9% больных через 48 нед лечения [4]. Таким образом, по данным зарубежных исследований, уменьшение размеров соматотропиномы отмечается более чем у половины пациентов, получавших аналоги сомато-статина в течение 12 мес как первую линию лечения.

В России с 2007 г. в клинической практике применяется аналог соматостатина длительного действия Октреотид-депо. В ряде работ [5, 6] была показана его клиническая эффективность, однако данные о его антипролиферативной активности практически отсутствуют. Вместе с тем, до сих пор не решенн вопрос относительно доступных в клинической практике показателей, которые могли бы служить некоторым предикторами тумор-супрессивного эффекта аналогов соматостатина.

Цель работы — оценка размеров соматотропи-номы в ходе лечения Октреотидом-депо у пациентов с активной стадией акромегалии, ранее не получавших аналогов соматостатина, а также выявление возможных предикторов уменьшения объема сома-тотропиномы на фоне лечения аналогами сомато-статина.

Материал и методы

Проведено открытое проспективное исследование. Исходно и на фоне лечения Октреотидом-депо обследованы 18 пациентов (16 (89%) женщин и 2 (11) мужчин, в возрасте от 22 до 76 лет) с акромегалией; после нерадикального оперативного лечения Окреотид-депо применялся у 5 (28%) больных и как первая линия лечения — у 13 (72%).

До назначения лечения у всех больных были повышенные уровни ИРФ-1 (по сравнению с половозрастными референсными значениями). И «надир» уровня СТГ в ходе ОГТТ превышал 1 нг/мл, т.е. имелась активная акромегалия.

Пациенты получали Октреотид-депо непрерывно в течение 12 мес. Стартовая доза составляла 20 мг; если через 3 мес уровень СТГ снижался до <2,5 нг/мл и уровень ИРФ-1 не достигал половозрастных референсных значений, дозу Октреотида-депо увеличивали до 30 мг; в дальнейшем доза не титровалась.

При достижении уровня СТГ <2,5 нг/мл и уровня ИРФ-1, соответствующего референсным половозрастным значениям, результат лечения расценивался как «полный биохимический контроль над акромегалией». При достижении одного из целевых критериев (ИРФ-1 или СТГ), или одновременного уменьшения уровней СТГ и ИРФ-1 на 50% от исходных результат лечения расценивался как «частичный биохимический контроль над акромегали-

ей». В противном случае результат лечения расценивался как «отсутствие эффекта».

Так как уровень ИРФ-1 существенно варьирует в зависимости от пола и возраста, показатели ИРФ-1 представлены в процентах отклонения от верхней границы нормы (ВГН). Уровень ИРФ-1 100% соответствует верхней границе нормы референсных значений для данного пола и возраста.

МРТ-исследование головного мозга проводилось до начала лечения и через 12 мес на фоне терапии Октреотидом-депо на высокопольном аппарате Intera Achieva (фирмы «PHILIPS») со сверхсильной напряженностью магнитного поля 3,0 Тл и внутривенным введением контрастных препаратов. Объем соматотропиномы подсчитывался по формуле эллипса: [переднезадний (мм) х ширина (мм) х высота (мм)] х 0,479. Изменение объема опухоли на 20% и более интерпретировалось как «значимое».

Обработка полученных данных проводилась при помощи пакета статистических программ Статистика 7.0 для Windows 7.0; показатели СТГ и ИРФ-1 представлены в виде медианы (25; 75 перцентили). Статистическая значимость различия между группами оценивалась при помощи критериев для непараметрических данных. Статистически значимыми считали различия при ^<0,05.

Результаты и обсуждение

Характеристика пациентов, а также динамика уровней СТГ и ИРФ-1 в ходе лечения представлена в таблице. К 12-му месяцу лечения 4 пациента получали Октреотид-депо в дозе 20 мг, и остальные 14 пациентов — в дозе 30 мг каждые 4 нед. Полный биохимический контроль был достигнут у 7 (38,9%) пациентов (4 и 3 пациента, получавших 20 мг и 30 мг Октреотида-депо соответственно №1—7) (см. таблицу). Полученные данные согласуются с результатами исследования эффективности Сандостатина ЛАР в популяции российских пациентов с акромегалией [7]: в когорте больных без предварительной оценки чувствительности к аналогам соматостатина через 12 мес лечения полный биохимический контроль был достигнут в 33,3% случаев.

У 8 (44,4%) пациентов, получавших 30 мг препарата, отмечался частичный биохимический контроль акромегалии (№8—15). У оставшихся 3 пациентов биохимический эффект проводимой терапии отсутствовал (№16—18).

У 12 (66,7%) из 18 пациентов отмечено значимое уменьшение объема опухоли гипофиза: у 3 пациентов с остаточной тканью после нерадикальной аде-номэктомии (№3, 5, 8) и у 9, получавших Октрео-тид-депо как первую линию лечения (№1, 2, 6, 9—12, 16). Степень уменьшения объема опухоли гипофиза варьировала от 23 до 97% (медиана 42% [38; 74%]). Полученные результаты согласуются с дан-

ю о

(в X

о

о tí

о

п

§

с

% 2

-н ^

ЧОО^Г^^-ОООО

оО*

-ноООО-н

ooi^noo

(N^-н

't'tfNfNMMM^

^ 4JO O©

СЛ ^O ^O

2

<n" <N" 4©

(N , ^ 00 Tf ел

Ci (N (N (N

m un t^ oo

s

o

ными метаанализа влияния Октреотида на массу опухоли гипофиза, в который было включено 41 открытое исследование с участием 1685 человек (от 6 до 189 больных на одно исследование) [8]: на фоне лечения Октреотидом LAR уменьшение размеров опухоли наблюдалось у 66,0% больных (95% доверительный интервал (ДИ): 57,0—74,0); степень уменьшения объема опухоли, по данным 9 исследований, составила в среднем 50,6% (95% ДИ 42,7—58,4).

У 1 (5,6%) пациентки (№13) отмечено уменьшение размеров опухоли на 7%, что расценено как незначимое изменение размеров. Еще у 5 (28%) пациентов не наблюдалось изменения размеров опухоли гипофиза (№4, 7, 14, 15, 17). У 1 пациентки объем соматотропиномы увеличился на 12,5% за время наблюдения (№18), что также расценено как незначимое изменение.

Степень уменьшения размеров соматотропино-мы у обследованных пациентов в зависимости от эффективности проводимого лечения представлена на рис. 1. Значимой корреляции между биохимическим ответом на лечение и степенью уменьшения объема соматотропиномы выявить не удалось. Максимальное уменьшение объема опухоли гипофиза отмечалось у больных с частичным биохимическим контролем (на 97 и 84%, пациенты №8 и 9). Во всех подгруппах с различным биохимическим ответом были больные, у которых размеры опухоли в ходе лечения не изменились (пациенты №4 и 7 с полным биохимическим контролем, пациенты №14 и 15 с частичным биохимическим контролем, пациентка №17 с отсутствием эффекта). Среди не ответивших на лечение пациентов в 1 случае было отмечено уменьшение объема опухоли на 23% (пациентка №16). Медиана уменьшения объема опухоли при полном и частичном биохимическом контроле составила 43 (0; 68) и 37% (7; 62) соответственно (^>0,05). Вместе с тем наименьший тумор-супрессивный эффект отмечался у больных, резистентных к лечению Октреотидом-депо.

Не было выявлено существенной связи между уменьшением объема соматотропиномы, с одной стороны, и уровнями СТГ и ИРФ-1 до и на фоне лечения, с другой. Исходный объем соматотропино-мы1 также не коррелировал со степенью уменьшения объема опухоли на фоне лекарственного лечения (рис. 2).

Таким образом, лечение Октреотидом-депо в течение 12 мес привело к значимому уменьшению размеров соматотропиномы или остаточной ткани опухоли после нерадикальной аденомэктомии у большинства пациентов, прием медиана уменьшения объема опухоли составила 42%. Вместе с тем

1В случае предшествующего оперативного лечения указывался объем остаточной опухолевой ткани после аденомэктомии.

Полный биохимический контроль

Частичный биохимический контроль

И

8 9 10 11 12 13 Номер пациента в таблице

1~1 Пациенты с впервые выявленной акромегалией 1~1 Пациенты после аденомэктомии

Отсутствие эффекта

14 15 16 17

Рис. 1. Степень уменьшения соматотропиномы на фоне лечения Октреотидом-депо в зависимости от дозы препарата и эффективность лечения.

37 37

7

0 п 0

11600 3960 2700аденом23й0омией 1792 1080 1000 546 270

6000 3654 2499 1860 1470 1053 735 456 147

Номер пациента в таблице 1

|~1 Пациенты с впервые выявленной акромегалией |~1 Пациенты после аденномэктомии

Рис. 2. Степеь уменьшения соматотропиномы на фоне лечения Октеотидом-депо в зависимости от исходного объема соматотро-пиномы.

биохимические характеристики активности акроме- на, а также исходный объем опухоли не позволили галии до и на фоне лечения аналогами соматостати- прогнозировать тумор-супрессивный эффект.

97

84

80 -

74

68

60 -

52

43

41

38

37 37

40 -

23

20 -

7

0

0

0

0

97

84

80

74

68

60

52

43

41

38

е 40

23

20

0

0

0

0

Выводы

1. Уменьшение объема опухоли гипофиза более 20% от исходного на фоне терапии Октреотидом-депо в течение 12 мес наблюдалось у 66,7% пациентов с акромегалией; степень уменьшения объема опухоли варьировала от 23 до 97%.

2. Исходный объем соматотропиномы, биохимические показатели активности акромегалии, а также показатели СТГ и ИРФ-1 в ходе лечения аналогами соматостатина не явились предикторами тумор-супрессивного эффекта.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А. В. Дре-валь, И.А. Иловайская

Сбор и обработка материала — И.А. Иловайская, Ю.Г. Покрамович, Г.А. Сташук, А.С. Абраменко, Р.С. Тишенина

Статистическая обработка данных — И.А. Иловайская

Написание текста — ИАИловайская Редактирование — А.В. Древаль

ЛИТЕРАТУРА

1. Дедов И.И., Молитвословова Н.Н., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А. Федеральные клинические рекомендации по клинике, диагностике, дифференциальной диагностике и методам лечения акромегалии. Пробл эндокринол 2013; 59: 6: 4—18. (Dedov I.I., Molitvoslovova N.N., Rozhinskaya L.Ya., Mel'nichenko G.A. National guidelines for acromegaly clinic, diagnosis, differential diagnosis and treatment. Probl Endocrinol 2013; 59: 6: 4—18] doi: 10.14341/probl20135964-18.

2. Giustina A., Chanson P., Bronstein M.D., Klibanski A., Lamberts S., Casanueva F.F. et al. A consensus on criteria for cure of acromegaly. J Clin Endocrinol Metabol 2010; 95: 7: 3141—3148. doi: 10.1210/jc.2009-2670.

3. Melmed S., Sternberg R., Cook D., Klibanski A., Chanson P., Bonert V. et al. A critical analysis of pituitary tumor shrinkage during primary medical therapy in acromegaly. J Clin Endocrinol Metabol 2005; 90: 7: 4405—4410. doi: 10.1210/jc.2004-2466.

4. Caron P.J., Bevan J.S., Petersenn S., Flanagan D., Tabarin A., Prévost G. et al. Tumor shrinkage with lanreotide Autogel 120 mg as primary therapy in acromegaly: results of a prospective multicenter clinical trial. J Clin Endocrinol Metabol 2014; 99: 4: 1282—1290. doi: 10.1210/jc.2013-3318.

5. Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Молитвословова Н.Н., Пронин В.С., КолодаД.Е., ГительЕ.П., ВолковР.Ю. Клиническая эффективность аналога соматостатина длительного действия

Октреотид-депо у больных акромегалией. Фарматека 2007; 11: 66—69. [Mel'nichenko G.A., Marova E.I., Molitvoslovova N.N., Pronin V.S., Koloda D.E., Gitel' E.P., Volkov R.Yu. Klinicheskaya effektivnost' analoga somatostatina dlitel'nogo deystviya Oktreotid-depo u bol'nykh akromegaliey. Farmateka 2007; 11: 66—69].

6. Древаль А.В., Покрамович Ю.Г., Тишенина Р.С. Эффективность аналога соматостатина длительного действия Октро-етида-депо в лечении больных с активной фазой акромегалии. Пробл эндокринол 2014; 60: 3: 10—14. (Probl Endocrinol 2014; 60: 3:10-14) doi: 10.14341/probl201460310-14.

7. Иловайская И.А., Молитвословова Н.Н., Марова Е.И., Дзера-нова Л.К., Арапова С.Д., Астафьева Л.И. и др. Медикаментозное лечение акромегалии: результаты длительного применения Сандостатина ЛАР. Пробл эндокринол 2006; 52: 4: 34—38. [Ilovaiskaya I.A., Molivosbvova N.N., Marova Ye.I., Dzeranova L.K., Arapova S.D., Astafyeva L.I., Kadashev B.A., Melnichenko G.A. Drug treatment for acromegaly: results of long-term use of Sandostatin LAR. Probl Endocrinol 2006; 52: 4: 34— 38].

8. Giustina A., Mazziotti G., Torri V., Spinello M., Floriani I., Melmed S. Metaanalysis on the effects of octreotide on tumor mass in acromegaly. PLoS One 2012; 7: 5: e36411. doi: 10.1371/journal. pone.0036411.