Рак шейки матки: актуальность проблемы, принципы лечения

РАК ШЕИКИ МАТКИ:

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ, ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

В. В. Горобцова, зав. отделением онкогинекологии; А. А. Ковалев, врач-онколог онкогинекологического отделения; ГБУ Ростовской области «Онкологический диспансер»

Несмотря на существование в настоящее время четкой концепции о фоновых и предраковых процессах и раке шейки матки (РШМ), а также достаточно надежного тестового контроля (цитологического, коль-поскопического), РШМ до настоящего времени остается одной из актуальных проблем онкогинекологии.

По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется 528 тысяч новых больных РШМ и 266 тысяч смертей от этого заболевания (7,9% от общего числа женщин, заболевших злокачественными новообразованиями). Широкое распространение РШМ отмечено в развивающихся странах, на которые приходится 78% случаев, а его доля достигает 15% от числа всех злокачественных новообразований у женщин (в развитых странах — 4,4%). Стандартизованный показатель заболеваемости в мире составляет 14,0 на 100 000 женского населения, смертности — 6,8 на 100 000. Численность контингентов больных РШМ в мире, живущих пять лет, составила к концу 2012 года 1,55 млн человек. В 2014 году в России было зарегистрировано 15 427 новых случаев РШМ, то есть на долю этой патологии в структуре заболеваемости женщин злокачественными новообразованиями пришлось 5,3%. За период с 2004 по 2014 годы прирост абсолютного числа заболевших в России составил 26,2%. В возрастной группе 15—39 лет доля РШМ была максимальной (22,3%); в 40—54 года — 10% (второе ранговое место после рака молочной железы). В общей структуре заболеваемости органов репродуктивной системы у женщин России РШМ занимает 3-е место после рака молочной железы и рака тела матки.

РШМ — это визуальная форма заболевания, поэтому возможности его раннего выявления практически не ограничены. Для этого достаточно правильного использования доступных и информативных методов морфологической и эндоскопической диагностики. Кроме того, своевременное выявление и лечение фоновых и предраковых процессов шейки матки позволяют предотвратить развитие РШМ.

В ближайшее время в развивающихся странах прогнозируется рост заболеваемости и общего числа больных в связи с отсутствием скрининговых программ, увеличением продолжительности жизни и численности населения. РШМ в течение многих лет и даже десятилетий предшествуют предраковые поражения — цервикальные интраэпителиальные неоплазии (cervical intraepithelial neoplasia, CIN). Своевременная диагностика и излечение CIN становятся профилактикой инвазивного РШМ. CIN инициируются в зоне трансформации шейки матки и поддерживаются персистирующей инфекцией, вызванной вирусами папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска. В 1980—1990 годах четко показана связь ВПЧ с дисплазией и плоскоклеточным РШМ.

С помощью методов гибридизации было установлено, что 80-100% РШМ содержат ДНК ВПЧ. Была выявлена грубая корреляция между частотой РШМ и выявляемо-стью ВПЧ в популяции. Причем при плоскоклеточном РШМ чаще всего (более чем в 50% наблюдений) встречался ВПЧ 16-го типа, тогда как ВПЧ 18-го типа чаще ассоциировался с аденокарциномой и низкодифференци-рованным РШМ.

В 95% наблюдений ВПЧ локализуется в зоне переходного эпителия, где и возникает около 90% дисплазий, которые относятся к предраку шейки матки. Именно предраковые заболевания, при которых определяются ВПЧ 16-го и 18-го типов, имеют наибольший риск перехода в инвазивный РШМ. Интраэпителиальные повреждения, по сути, являются этапами цервикального канцерогенеза. Условно выделяют три степени:

• CIN 1 (легкая дисплазия);

• CIN 2 (умеренная дисплазия);

• CIN 3 (тяжелая дисплазия и преинвазивный рак —

carcinoma in situ, CIS).

Есть две концепции возникновения РШМ на фоне пер-систенции ВПЧ высокого канцерогенного риска. Первая, классическая, отражает последовательную смену CIN 1, 2, 3 до инвазивного рака. Вторая, более современная, предполагает, что CIN 2—3, представляющие собой тяжелые интраэпителиальные повреждения, могут возникать, минуя CIN 1.

От момента инфицирования ВПЧ высокого канцерогенного риска до развития CIN 3 и инвазивного рака проходит 10—30 лет. В исследовании McCredie и соавт. (2008) для изучения естественного течения тяжелой дисплазии CIN 3 эти повреждения наблюдали без лечения. В течение 30 лет инвазивный рак развился у 37,5% больных. Общепринята точка зрения, что CIN 1 имеет высокую вероятность регрессии (60—70%) и относится к легким эпителиальным повреждениям. Прогрессию до CIN 2 и более отмечают у 11—20% больных. CIN 2 и особенно CIN 3 регрессируют крайне редко и являются об-лигатным предраком [8, 11]. Именно диагностика CIN тяжелой степени — главная цель организованного скрининга и профилактики РШМ, причем РШМ идеально соответствует требованиям к заболеваниям, подлежащим высокоэффективному и экономически целесообразному скринингу: длительный период развития с выраженными формами предрака, достаточно чувствительные, специфичные и недорогие тесты (цитологический и определение ВПЧ), возможность ранней диагностики и лечения на стадии CIN с гарантией выздоровления. В России государственной программы организованного скрининга РШМ не существует, есть элементы оппортунистического скрининга: выявление CIN и РШМ при свободном обращении женщин, чаще по поводу сопутствующих гинекологических заболеваний или беременности, обычно

Ш11Ы111

шч

ОНКОГИНЕКОЛОГИЯ

только цитологическим методом. Существует система смотровых кабинетов, куда женщин направляют при обращении в районные поликлиники для взятия цитологических мазков. Последние 10 лет в негосударственных учреждениях нередко определяют ВПЧ высокого канцерогенного риска методом ПЦР. Положительный результат ВПЧ-теста также служит поводом для расширенного обследования пациенток. Исследование определения эффективности оппортунистического скрининга для выявления CIN и РШМ с изученим пусковых механизмов установления диагноза в соотношении со степенью распространенности процесса достаточно значимо в современных реалиях.

По данным РОНЦ им. Н. Н. Блохина, соотношение числа случаев CIN 3/CIS к инвазивному раку составило 1:6,2. Между тем в мире в 2008 году было зарегистрировано более 10 миллионов больных CIN 3 и 529800 случаев инвазивного рака, то есть 20 больных CIN 3/CIS на одну больную с инвазивным РШМ.

Оценивая современное состояние и перспективы онкологической заболеваемости, многие онкологи страны отмечают существенный рост показателей запущенности. Кроме того, в настоящее время четко прослеживается увеличение заболеваемости у молодых женщин до 40 лет. Особенно заметно повышение заболеваемости РШМ у женщин до 29 лет — ежегодный прирост составляет 2,1%. Подобная тенденция к увеличению заболеваемости у женщин репродуктивного периода отмечается и в других странах. Так, в США, по данным Американского онкологического общества, на 2012 год 47% больных РШМ составляли женщины до 35 лет.

Проведенные специальные эпидемиологические исследования позволили предположить следующие факторы риска развития плоскоклеточного РШМ: раннее начало половой жизни, сексуальная активность, частая смена половых партнеров не только самой женщиной, но и ее партнерами-мужчинами, несоблюдение половой гигиены, венерические заболевания, вирусные инфекции, курение табака, иммунодефицит, недостаток в пище витаминов А и С, возможное использование оральных контрацептивов и др.

Неуклонный рост запущенности РШМ, а также увеличение заболеваемости среди женщин молодого возраста диктуют необходимость разработки новых и совершенствования уже существующих методов хирургического, комбинированного и комплексного лечения больных РШМ. Вопрос о лечении РШМ в зависимости от стадии заболевания в настоящее время не вызывает существенных разногласий среди исследователей и клиницистов. Однако, в связи с более молодым возрастом больных РШМ по сравнению с другими локализациями гинекологического рака, остро стоит вопрос об органосохраняю-щем лечении. К органосохраняющим операциям при РШМ относятся: конусовидная электроэксцизия, ножевая ко-низация и ампутация шейки матки, лазерная и ультразвуковая конусовидная эксцизия, радиохирургический метод, расширенная трахелэктомия.

Вместе с тем органосохраняющее лечение должно быть радикальным и выполняться только при определенных условиях: минимальная инвазия опухоли в строму (до 2—3 мм); отсутствие инвазии в сосуды и опухоли по краю резекции; плоскоклеточный рак (высоко- или умеренно дифференцированный); возраст

до 40 лет; наличие в клинике опытного морфолога; возможность динамического наблюдения. Выполнение таких операций возможно только в специализированных стационарах.

Учитывая увеличение показателей запущенности, более автономное и агрессивное течение РШМ, особенно у молодых женщин, по сравнению с гормонозависимыми опухолями гениталий, в настоящее время все шире внедряется в клиническую практику лекарственная терапия и ее сочетание с лучевым и хирургическим лечением больных РШМ. Проведенные исследования показали, что цитостатики усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, которые наиболее чувствительны к лучевому воздействию.

На основании результатов 5 крупных рандомизированных исследований, которые отчетливо продемонстрировали увеличение трехлетней выживаемости на 10% в группах больных, получавших химиолучевое лечение, по сравнению с режимами монорадиотерапии, в настоящее время в практику внедрены цитостатики с целью радиосенсибилизации опухоли. И хотя нет единого мнения, какой из режимов химиотерапии следует сочетать с лучевой терапией (ЛТ), представленные данные свидетельствуют о несомненной целесообразности назначения химиолучевого лечения, что на сегодняшний день является уже общепризнанным в комплексном лечении больных РШМ.

Неоадъювантная химиотерапия местно-распростра-ненного РШМ T1B2, T2AB №0—1M0 позволяет повысить операбельность этой категории больных до 85% и при этом удалить потенциально резистентные метастатические очаги; снизить частоту рецидивов на 18% и частоту выявления метастазов в регионарных лимфатических узлах на 17%. Все это значительно увеличивает безрецидивную выживаемость.

Адъювантная химиотерапия после окончания комбинированного лечения показана при наличии неблагоприятных прогностических признаков: метастазы в лимфатических узлах таза, распространение опухоли за пределы органа.

Проведение химиотерапии после сочетанного лучевого лечения не всегда оправдано, так как после ЛТ возникает фиброз ткани; облучение снижает резервы костного мозга и невозможно использовать достаточные дозы цитостатиков; возможно возникновение перекрестной резистентности; после облучения возможно нарушение функции почек. Суммируя все изложенное, планирование лечения больных РШМ в зависимости от стадии целесообразно осуществлять следующим образом.

TIS, T1A1N0M0

Адекватным объемом хирургического вмешательства при РШМ IA1 стадии является конизация шейки матки с последующим выскабливанием оставшейся части цер-викального канала и, по показаниям, полости матки при отсутствии опухоли в краях резекции и соскобе из оставшейся части цервикального канала (I, A).

При наличии сопутствующей гинекологической патологии или отсутствии необходимости сохранения репродуктивной функции у больных РШМ IA1 стадии возможно выполнение экстирпации матки (операция I типа).

Если в краях резекции шейки матки или в соскобе из оставшейся части цервикального канала обнаруживаются дисплазия или клетки рака, риск остаточной опухоли достаточно высокий, и прежде чем определять дальнейшую тактику лечения, необходима повторная ко-низация. Это необходимо для уточнения степени поражения шейки матки и определения объема последующей операции. Если реконизация невозможна, пациентку лечат как при IB1 стадии РШМ. Если при глубине инвазии опухоли в строму до 3 мм обнаруживаются раковые эмболы в кровеносных или лимфатических сосудах, возрастает риск метастатического поражения регионарных лимфатических узлов. В этом случае больной следует выполнить модифицированную расширенную экстирпацию матки (операция II типа).

При противопоказаниях к операции выполняется вну-триполостная ЛТ в суммарной очаговой дозе 40 Гр.

T1A2N0M0

• расширенная экстирпация матки. Вопрос о сохранении яичников решается в зависимости от возраста больной. При необходимости сохранить детородную функцию у больной РШМ IA2 стадии согласно рекомендациям FIGO и NCCN возможно выполнить широкую конизацию шейки матки

с экстраперитонеальной или лапароскопической тазовой лимфаденэктомией либо расширенную трахелэктомию (тип II);

• ри противопоказаниях к операции — сочетанная ЛТ (суммарная очаговая доза на т.А — 70 — 80 Гр).

T1B1—2АШ0—1M0

Пациенткам показана расширенная экстирпация матки (операция II типа) или ЛТ/химиолучевая терапия по радикальной программе. Выбор метода лечения зависит от наличия ресурсов, опыта врача, возраста пациентки и наличия сопутствующих заболеваний.

Применение комбинации хирургического лечения с ЛТ достоверно увеличивает частоту осложнений. Поэтому при планировании лечения больных IB1 и IIA1 стадий РШМ следует избегать комбинации хирургического лечения и ЛТ.

При наличии метастазов в тазовых лимфатических узлах обязательно выполняется поясничная лимфодис-секция.

Группа высокого риска прогрессирования. При

наличии одного из факторов высокого риска прогресси-рования после расширенной экстирпации матки III типа (метастазы в лимфатических узлах, поражение пара-метрия или опухоль в краях резекции влагалища) показано проведение адъювантной химиолучевой терапии (ЛТ+еженедельное введение цисплатина в дозе 40 мг/м2

на протяжении ЛТ). При метастазах в поясничных лимфатических узлах проводится облучение расширенным полем.

Группа промежуточного риска прогрессирования.

При отсутствии факторов высокого риска прогрессиро-вания после расширенной экстирпации матки III типа, но при наличии как минимум двух из трех факторов (инвазия опухоли более трети толщины миометрия шейки матки; инвазия опухолью лимфатических и кровеносных сосудов; большой размер первичной опухоли — 4 см) показано проведение адъювантной ЛТ.

Группа низкого риска прогрессирования. При отсутствии факторов высокого риска прогрессирования после расширенной экстирпации матки III типа, но при наличии одного из трех факторов (инвазия опухоли более трети толщины миометрия шейки матки; инвазия опухолью лимфатических и кровеносных сосудов; большой размер первичной опухоли — 4 см) адъювантное лечение не показано.

С целью сохранения фертильности возможно выполнение расширенной трахелэктомии (III тип).

При невозможности проведения хирургического лечения по медицинским показаниям или по выбору пациентки возможно проведение ЛТ/химиолучевой терапии по радикальной программе (суммарная очаговая доза на т.А — 80—85 Гр, на т.В — 50—55 Гр).

T1B2N0—1M0 И T2AN0—1M0

Единого мнения о тактике лечения больных IB2 и IIA2 стадий РШМ нет. Возможно проведение нескольких вариантов лечения.

• Расширенная экстирпация матки (операция III типа). При наличии метастазов в тазовых лимфатических узлах обязательно выполняется поясничная лимфодиссекция. Адъювантное лечение проводится по тем же принципам,

что и при IB1 и IIA1 стадиях РШМ. Больным с метастазами в поясничных лимфатических узлах проводится облучение расширенным полем.

• Химиолучевое лечение по радикальной программе: сочетанная ЛТ

+ еженедельное введение цисплатина в дозе 40 мг/м2 на протяжении ЛТ. Проведение адъювантной гистерэктомии после химиолучевой терапии не рекомендовано.

• Неоадъювантная химиотерапия (ХТ) на основе препаратов платины с последующей расширенной экстирпацией матки III типа. Адъювантное лечение проводится по тем же принципам, что

и при IB1 и IIA1 стадиях РШМ.

T2BN0M0-T4АN0—1M1

Стандартом является проведение химиолучевого лечения: сочетанная ЛТ+еженедельное введение цисплатина в дозе 40 мг/м2 на протяжении ЛТ.

Перед ЛТ при необходимости выполняется КТ/МРТ брюшной полости и малого таза, ПЭТ-КТ для оценки распространенности процесса. Ряд авторов допускают

Ш11Ы111

mesa

ОНКОГИНЕКОЛОГИЯ

возможность проведения хирургического вмешательства при РШМ IIB стадии. Это позволяет избежать поздних осложнений ЛТ и химиолучевого лечения.

У пациенток, не имеющих факторов неблагоприятного прогноза (таких как метастазы в лимфатических узлах, поражение параметриев и др.), можно сохранить функцию яичников и эластичность влагалища. При наличии метастазов в лимфатических узлах у молодых пациенток производится транспозиция яичников из зоны облучения. Кроме того, удаление первичной опухоли предотвращает возникновение радиорезистентности первичной опухоли. Недостатками выполнения операции на первом этапе является риск осложнений, связанный с комбинированным или комплексным лечением пациенток.

В случае метастатического поражения тазовых и/или поясничных лимфатических узлов возможно выполнение экстраперитонеальной лимфаденэктомии с последующим проведением химиолучевой терапии по радикальной программе. При поражении поясничных лимфатических узлов облучение проводится расширенным полем. Хи-миолучевая терапия по радикальной программе должна проводиться не более 6—7 недель, в адекватных дозах (85—90 Гр на т.А, 55—60 Гр на т.В). Увеличение продолжительности химиолучевой терапии снижает выживаемость больных.

Роль адъювантной ХТ после химиолучевого лечения по радикальной программе неясна. Только одно исследование указывает на значительное преимущество использования адъювантной химиотерапии после химиолучево-го лечения по радикальной программе.

Эффективность проведения неоадъювантной ХТ перед операцией изучается. Проведение неоадъювант-ной ХТ с последующей ЛТ не улучшает выживаемость по сравнению с проведением только ЛТ. У части больных без перехода опухоли на стенку таза альтернативой химиолучевому лечению может служить экзентерация малого таза (особенно при наличии свищей).

Выполнение этого вмешательства возможно первичным больным РШМ IVA стадии и больным с центральным рецидивом, вовлекающим мочевой пузырь и/или прямую кишку, не переходящим на стенку таза, при отсутствии диссеминации по брюшине и отдаленных метастазов. Чаще выполняется тотальная экзентерация малого таза

или задней экзентерацией (удаление матки, влагалища и прямой кишки).

При наличии триады симптомов, включающей односторонние отек нижней конечности, ишиалгию и блок мочеточника, в большинстве случаев диагностируется переход опухоли на стенку таза, не подлежащий хирургическому лечению. Таким больным показано паллиативное лечение.

Т4ВМ—1М0—1

Для пациенток с отдаленными метастазами вариантом лечения является системная платиносодержащая химиотерапия. Возможно проведение ЛТ по индивидуальному плану.

ПРОГРЕССИРОВАНИЕ РШМ

Пациенткам с рецидивом в малом тазу (без отдаленных метастазов), которым ранее проведена ЛТ, возможны: системная химиотерапия, экзентерация малого таза, симптоматическая терапия.

Пациенткам с рецидивом в малом тазу (без отдаленных метастазов), которым ранее не проводилась ЛТ, возможны: химиолучевая терапия, экзентерация малого таза.

У пациенток с прогрессированием РШМ, которые получали химиолучевую терапию как первичное лечение, монотерапия цисплатином менее эффективна, чем комбинация цитостатиков.

Таким образом, достигнутые на сегодняшний день достаточно высокие показатели выживаемости больных распространенным РШМ все же нельзя признать удовлетворительными. Это диктует необходимость проведения разноплановых исследований, имеющих цель увеличить продолжительность жизни этой категории больных. Заслуживающими пристального внимания являются методы радиомодифицирующего воздействия лекарственных препаратов, расширения объемов операций, внедрение в клиническую практику новых комбинаций цитостатиков.

В то же время РШМ — это злокачественная опухоль, возникновение инвазивных форм которой может быть предупреждено. В 1964 году Ч. Камерон писал: «...если женщина умирает от рака шейки матки, то кто-то еще, кроме рака, повинен в ее смерти». Для этого не требуется новых открытий, так как испытанные методы морфологической и эндоскопической диагностики, применяемые на этапах скрининга, решают основные диагностические проблемы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Давыдов М. И., Аксель Е. М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2008 г. // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2010. - Т. 21, прил. 1. - С. 52-86.

2. Новик В. И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг // В кн. Практическая онкогинекология: избранные лекции / Под ред. А. Ф. Урманчеевой, С. А. Тюляндина, В. М. Моисеенко. — СПб: Центр ТОММ. — 2008. — С. 115—126.

3. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака шейки матки, утверждены правлением Ассоциации онкологов России. — М., 2014.

4. Короленкова Л. И. Инвазивный рак шейки матки — упущенные возможности диагностики CIN // Онкогинекология. — 2012. — №219—222.

5. Максимов С. Я., Гусейнов К. А. Комбинированное лечение рака шейки матки / Практическая онкология: Избранные лекции / Под ред. С. А. Тюляндина и В. П. Моисеенко. — СПб: Центр ТОММ, 2004. — С. 676—687.

6. Bosch F. X., Lorincz A., Munoz N. et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical сапсег // J. Clin. Pathol. — 2002. — №55. — Р. 244—265.

7. Jemal A., Bray F., Center M. M. et al. Global cancer statistics // CA Cancer J Clin. — 2011. — Mar.-Apr. — 61 (2). — Р. 69—90.

8. McCredie M. R., Sharples K. J., Paul C. et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study // Lancet Oncol. — 2008. — №9. — Р. 425—434.

9. Schiffman M., Castle P. E., Jeronimo J. et al. Human papillomavirus and cervical cancer // Lancet. — 2007. — №370. — Р. 890—907.