Хромосомные нарушения у больных хроническим B-клеточным лимфолейкозом

Приложение

Успехи в терапии высокоагрессивных неходжкинских лимфом детского возраста

Т.Т. Валиев, О.В. Морозова, А.В. Попа, Г.Л. Менткевич

НИИ детской онкологии и гематологии Российского онкологического научного центра им.Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Введение. Неходжкинские лимфомы (НХЛ) в детском возрасте представлены высокоагрессивными вариантами, для которых характерна высокая пролиферативная активность, быстрая диссеминация с поражением костного мозга и ЦНС. Тем не менее, современные протоколы химиотерапии и сопроводительного лечения позволяют получить выздоровление у подавляющего большинства детей, больных НХЛ.

Материалы и методы. В наше исследование включены 220 детей (158 мальчиков и 62 девочки) с впервые установленным диагнозом того или иного высокоагрессивного варианта НХЛ. Во всех случаях диагноз НХЛ основывался на критериях классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ (2008). В-лимфобластная лимфома (В-ЛБЛ) была диагностирована у 29 (13,2%), Т-лимфобластная лимфома (Т-ЛБЛ) - у 59 (26,8%), лимфома Беркитта (ЛБ) - у 59 (26,8%), диффузная В-крупноклеточная лимфома (В-ККЛ) -у 29 (13,2%), анапластическая крупноклеточная лимфома (А-ККЛ) - у 39 (17,7%) и первичная медиастинальная (тимическая) В-ККЛ - у 5 (2,3%) больных. Лечение проводили по протоколам химиотерапии, предложенным группой BFM (90, 95, 2002), которые учитывают стадию и прогностическую группу риска больного. К терапии детей с прогностически

неблагоприятными группами риска CD20+ НХЛ был добавлен ритуксимаб. Следует отметить, что в анализируемой группе преобладали больные с поздними стадиями и группами риска. Так, III стадия была диагностирована у 66 (30%), IV - у 121 (55%) больных. К 3-й группе риска было отнесено 110 (50%) больных, к 4-й - 22 (10%). Поражение костного мозга было отмечено у 77 (35%), ЦНС - у 31 (14%) больных.

Результаты и обсуждение. Для оценки результатов терапии анализировали показатель общей выживаемости (ОВ) с помощью статистической компьютерной программы SPSS12. В группе больных В-ЛБЛ ОВ составила 87,56 ± 7,81%, Т-ЛБЛ - 84,32 ± 9,17%, ЛБ - 84,39 ± 5,67%, диффузная В-ККЛ - 79,87 ± 9,12%. Медиана наблюдения - 174,58 ±

12,05 мес. Из 5 больных первичной медиастинальной В-ККЛ живы 4 (медиана наблюдения 74,13 ± 9,87 мес).

Заключение. Современная ПХТ, проводимая в зависимости от прогностической группы риска, позволяет добиться высоких показателей выживаемости у подавляющего числа больных. Дальнейшее уточнение биологических характеристик опухолевых клеток, выявление факторов неблагоприятного прогноза поможет индивидуализировать терапию и улучшить результаты лечения.

Современная риск-направленная стратегия в лечении неходжскинских лимфом у детей

Т.Т. Валиев, О.В. Морозова, А.В. Попа, С.А. Маякова, Г.Л. Менткевич НИИ детской онкологии и гематологии Российского онкологического научного центра им.Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Введение. За последние 25 лет отмечены значительные успехи в лечении неходжкинских лимфом (НХЛ) у детей, которые оказались возможными благодаря дифференцированному терапевтическому подходу в зависимости от иммунологической природы различных форм НХЛ, а также разделению больных на группы риска. В основе выделения прогностических групп риска лежит стадия заболевания, а также биологические и клинические особенности опухоли (содержание лактатдегидрогеназы в сыворотке крови при зрелоклеточных В-НХЛ, ответ на лечение к 33-му дню терапии при лимфобластных лимфомах (ЛБЛ) из клеток-пред-шественников, поражение кожи, костей и легких при анапластической крупноклеточной лимфоме (А-ККЛ).

Материалы и методы. В исследование включены 215 детей с впервые установленным диагнозом различных форм НХЛ, проходивших обследование и лечение с 1993 по 2012 г. в отделении химиотерапии гемобластозов НИИ ДОГ РОНЦ им.Н.Н. Блохина РАМН. Во всех случаях проводили морфоиммунологическую верификацию диагноза. В-ЛБЛ из кле-ток-предшественников была диагностирована у 30 (13,9%), Т-ЛБЛ - у 59 (27,4%) больных, лимфома Беркитта (ЛБ) - у 60 (27,9%), диффузная В-крупноклеточная лимфома (В-ККЛ) -у 30 (14,1%) и А-ККЛ - у 36 (16,7%) больных. Стадию заболевания устанавливали на основании данных ультразвукового исследования, компьютерной и магнитно-резонансной томографии. Стратификацию больных на группы риска проводили согласно рекомендациям немецкой группы BFM. В данном исследовании были объединены больные зрелоклеточными В-НХЛ 3-й и 4-й группы риска в группу высокого

риска. Лечение всем детям проводили по протоколам, разработанным группой BFM. Кроме того, в программу терапии больных высокой группы риска ЛБ и диффузной В-ККЛ добавили ритуксимаб (п = 20).

Результаты и обсуждение. Результаты общей выживаемости больных НХЛ в зависимости от группы риска приведены в таблице (медиана наблюдения 15 лет).

Заключение. Риск-направленная терапия позволяет добиться высоких показателей выживаемости у подавляющего числа больных даже при прогностически неблагоприятной (высокой) группе риска. Дальнейшее изучение лимфомогенеза позволит выделить дополнительные иммунологические и молекулярно-биологические характеристики НХЛ, которые дополнят существующие критерии групп риска. Особенности опухолевой клетки, изучаемые на различных уровнях ее организации, станут основой для дальнейшего совершенствования терапии и улучшения показателей выживаемости детей, больных НХЛ.

Группа риска В-ЛБЛ Т-ЛБЛ ЛБ Диф- фузная В-ККЛ А-ККЛ

Стан- -* -* 100% 100% -*

дартная

Средняя 88,8 ± 7,4% 87,9 ± 9,6% 91,1 ± 8,2% 80,9 ± 9,2% 89,9 ± 6,1%

Высокая 56,7 ± 8,8% 61 ± 5,9% 87,3 ± 4,9% 72,5 ± 8,4% 67,4 ± 7,8%

Примечание. * - больных данной группы риска в исследовании не было.

Хромосомные нарушения у больных хроническим B-клеточным лимфолейкозом

М.А. Вальчук 1, А.С. Лукьянова 1, Е.В. Зотова 1, М.М. Рымар 1, Ю.В. Войцицкий 1, Г.Б. Лебедь 1, В.Е. Логинский 1, Б. Пеньковска-Греля 2

'ГУ Институт патологии крови и трансфузионной медицины НАМН Украины, Львов;

Онкологический центр, Институт им. М. Склодовской-Кюри, Варшава, Польша

Введение. Цитогенетические исследования являются неотъемлемой частью обследования больных хроническим B-клеточным лимфолейкозом

(q22-q23) (ген ATM), del(17)(p13) (ген ТР53) и трисомию хромосомы 12.

Материалы и методы. Проведено исследование кариотипа 72-часовых культур лимфоцитов костного мозга и

35

Гематол. и трансфузиол., 2012, т. 57, № 3

периферической крови у 75 больных В-ХЛЛ. Диагноз поставлен на основании клинико-гематологических данных. Для анализа использовали 2 цитогенетических метода: ка-риотипирование дифференциально окрашенных хромосом, а также флюоресцентную in situ гибридизацию (FISH). Препараты для анализа хромосом были получены у 25 (33%) больных, в 8 случаях из-за отсутствия метафазных пластинок или плохого качества хромосом использовали FISH с помощью ДНК-зондов к генам ATM, ТР53 и центромере хромосомы 12. Результаты описывали в соответствии с требованиями ISCN 2009.

Результаты и обсуждение. Нормальный женский или мужской кариотип определили в клетках 16 больных (13 первичных и 3 после лечения). В связи с отсутствием митозов у 3 больных проведено FISH-исследование с указанными ДНК-зондами; не выявлено отклонений в количестве копий хромосомы 12 и генов ATM и ТР53. По клиническим показателям у больных было стабильное течение заболевания, что характерно для нормального кариотипа без генных перестроек. Трисомию 12 хромосомы нашли в лимфоцитах у 5 больных. У 3 больных аберрацию определили с помощью стандартного цитогенетического метода. У 2 больных в результате FISH-исследования с помощью ДНК-зонда к центромере 12 хромосомы выявлены три сигнала, что характерно для трисомии 12. По клиническим показателям у 4 больных наблюдалось стабильное течение заболевания, у 1 - прогрессия. Одни авторы считают, что эта аберрация

указывает на прогрессирующее течения заболевания и резистентность к цитостатической терапии с кратковременным эффектом от лечения, другие придают ей промежуточное значение. В материале 6 первичных больных найдены перестройки хромосомы 11. В клетках 4 больных с помощью FISH-исследования с ДНК-зондом к гену АТМ определена del(11)(q22-q23), а у 2 больных с помощью стандартного цитогенетического метода выявлена del(11)(q14). Клинически все больные этой группы находились в стабильном состоянии и не нуждались в лечении, хотя по данным литературы аберрации хромосомы 11 свидетельствует о прогрессирующем течении заболевания. В клетках 3 первичных больных определена del(13)(q14), причем в одном случае del(13)(q14) сочеталась с перестройками хромосом 12, 15, 17, 18, в другом найден неизвестный материал на длинном плече хромосомы 13. У больного наблюдали прогрессирующее течение заболевания. По данным литературы, del(13)(q14), являющаяся единственным нарушением кариотипа, предполагает длительное стабильное клиническое течение заболевания. Комплексные перестройки хромосом 3, 10, 13, 15, 16, 20 без изменений в количестве копий хромосомы 12 и генов ATM и ТР53 определили у больной с быстротекущим заболеванием.

Заключение. Хромосомные аберрации имеют диагностическое и прогностическое значение у больных В-ХЛЛ. Стандартный цитогенетический анализ и FISH дополняют друг друга, и их совместное использование эффективно для прогнозирования течения В-ХЛЛ.

Лимфопролиферативные и миелопролиферативные синдромы при аутоиммунных заболеваниях

В.И. Васильев1, В.Р. Городецкий1, О.А. Логвиненко \ С.Х. Седышев \ Е.Б. Родионова1, Н.А. Пробатова 2, Н.В. Кокосадзе 2,

А.М. Павловская 2, М.А. Френкель2, Е.Ю. Варламова 3, А.М. Ковригина 3, Б.В. Бидерман 3, Ю.В. Сидорова3, И.В. Гайдук 4,

А.Б. Боровская 4, Т.Н. Сафонова 5

1ФГБУ НИИ ревматологии РАМН; 2ФГБУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН; 3ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России; 4ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России, 5ФГБУ НИИ глазных болезней РАМН, Москва

Введение. В последние два десятилетия установлено, что неходжкинские лимфомы (НХЛ) встречаются в 10-50 раз чаще при болезни Шегрена (БШ) и криоглобулинемиче-ском васкулите (КВ), реже при ревматоидном артрите (РА), системной склеродермии (ССД) и хронических гепатобили-арных заболеваниях (ХГЗ), но в 2-10 раз чаще, чем в общей популяции населения. Имеются единичные сообщения о возможности развития миелопролиферативных нарушений при ревматических заболеваниях (РЗ). Цель исследования -охарактеризовать лимфо- и миелопролиферативные заболевания, развивающихся у больных с различными аутоиммунными болезнями.

Материалы и методы. В рамках выполняемой совместной темы 5 научных медицинских центров с 2007-2011 гг. обследованы 512 больных с аутоиммунными заболеваниями, имевших предикторы развития лимфо- и миелопролифератив-ных нарушений. Помимо принятых в НИИ ревматологии методов обследования больных, проводили: подсчет миелограмм, цитогенетические исследования (FISH, ПЦР), морфологиче-ское/иммуноморфологическое исследование биоптатов, удаленных тканей и органов, трепанобиоптатов и аутопсийного материала, определение Т- и В-клеточной клональности в периферической крови и тканях, сцинтиграфию с 67Ga и 94mTc в некоторых случаях ПЭТ, КТ, МСКТ и МРТ органов грудной, брюшной полости и малого таза, костей, иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи. Иммунофенотипиро-вание опухолевых клеток в крови, лимфатических узлах, слез-ных/слюнных железах, опухолевых образованиях, селезенке, печени, костном мозге с помощью стандартных панелей моноклональных антител. Оценка совокупности клинических, морфологических, иммунофенотипических и цитогенетических характеристик онкогематологических нарушений дана на основании классификации ВОЗ.

Результаты и обсуждение. Онкогематологические заболевания диагностированы у 143 (28%) больных, в том числе у 107 (21%) больных с аутоиммунными заболеваниями и у 36 (7%) - первичными лимфо- и миелопролиферативные за-

болеваниями, а диагноз РЗ был снят. При РЗ превалировали НХЛ у 99 (92,5%), тогда как миелопролиферативные заболевания наблюдались только у 8 (7,5%) больных. В-клеточный характер НХЛ выявлен у 85 (85,5%) и Т-клеточные НХЛ диагностированы у 14(14,5%) больных. Наиболее часто лимфо- и миелопролиферативные заболевания развивались у больных БШ (56%), РА (26%), КВ (11,2%), ССД (3,8%), крайне редко при первичном билиарном циррозе печени (2%) и СКВ (1%). Миелопролиферативные заболевания: первичный миелофи-броз - у 2, МДС - у 2, МДС с трансформацией в ОМЛ - у 4 наблюдали в равной пропорции при БШ и СШ при РА. При БШ/ СШ в сочетании с КВ, ХГС, ССД и РА у 66 (67%) диагностировали В-клеточные экстранодальные лимфомы MALT-типа, локализованные в слюнных и слезных железах. Плазматические дискразии (БШ - у 4, РА - у 5) - 9% и Т-клеточные лейкемии (РА - у 9) - 9% занимали второе место по частоте выявления при этих заболеваниях. Только при РА наблюдалось превалирование Т-клеточных НХЛ - у 13 (лейкемия из гранулированных лимфоцитов - у 9, уД-лимфома селезенки - у 4) - 54% над В-клеточными НХЛ - у 11(46%). В нашем исследовании первичные НХЛ - у 31 (86%) и реже миелопролиферативные заболевания - у 5 (14%) демонстрировали различные клинические проявления РЗ. Плазматические дискразии (миелома -у 8, AL-амилоидоз - у 5, макроглобулинемия Вальденстре-ма - у 2) - 15 (43%), лимфома из клеток маргинальной зоны (MZL) - 7 (20%), NK/T-клеточные экстранодальные лимфомы назального типа - 3 (8,5%) и В-ККЛ - у 3(8,5%) встречались наиболее часто среди иммитаторов РЗ.

Заключение. Проведенное исследование показало, что при наличии предикторов развития онкогематологических нарушений у ревматических больных, лимфо- и миелопроли-феративные заболевания могут быть диагностированы у 21% больных. НХЛ выявляли у 99 (92,5%), тогда как миелопролиферативные заболевания встречались только у 8 (7,5%) больных. В-клеточные НХЛ, преимущественно экстранодальные MALT-лимфомы слюнных желез превалируют при БШ/СШ в сочетании с различными аутоиммунными заболеваниями

36