Результаты проспективного открытого исследования по оценке антигипертензивной эффективности и переносимости Нолипрела Би-форте у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа (исследованиe практик)

КЛ1Н1ЧН1 ДОСЛ1ДЖЕННЯ

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

АРТЕРИАЛЬНАЯ

I ГИПЕРТЕНЗИЯ

СИРЕНКО Ю.Н., МАНЬКОВСКИИ Б.Н., РАДЧЕНКО А.Д., КУШНИР С.Н. от имени участников исследования

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО ОТКРЫТОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ОЦЕНКЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ НОЛИПРЕЛА БИ-ФОРТЕ У ПАЦИЕНТОВ С НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА

Резюме. Данная статья посвящена первичной оценке результатов украинского ПРоспективного открытого исследования Антигипертензивной эффеКТИвности и переносимости Нолипрела Би-форте у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа — ПРАКТИК.

В исследование было включено 762мужчины и женщины старше 40лет с эссенциальной артериальной гипертензией (АГ) и сахарным диабетом (СД) 2-го типа, которые ранее не принимали антигипер-тензивную терапию, с уровнем артериального давления (АД) > 160/100 мм рт.ст, но < 200/120 мм рт.ст, или которые ранее принимали антигипертензивную терапию, но не достигли целевых уровней АД, с уровнем АД > 140/90 мм рт.ст., но < 200/120 мм рт.ст. Всем пациентам назначался Нолипрел Би-форте, согласно обычной клинической практике. Вся предыдущая антигипертензивная терапия отменялась. Через месяц терапии Нолипрелом Би-форте 10/2,5мг (1 таблетка) в сутки при уровне АД > 140/90 мм рт.ст. добавляли амлодипин 5 мг 1 раз в сутки (на 3-м или последующих визитах). В случае необходимости дозу амлодипина увеличивали до 10 мг в сутки (начиная с 4-го визита). Назначение Нолипрела Би-форте приводило к достоверному снижению систолического (САД) и ди-астолического АД (ДАД) соответственно на 44,7 и 21,2 мм рт.ст. и достижению целевого уровня АД < 140/90 мм рт.ст. у 74,8 % больных. Доля пациентов с АГ и СД 2-го типа, которые достигли АД < 135/85 мм рт.ст. к концу исследования, составила 62,4 %, АД < 130/80 мм рт.ст. — 19,3 %. Доля пациентов, которые к концу наблюдения ответили снижением САД на > 20 мм рт.ст. и ДАД на > 10 мм рт.ст., составила 94,6 %, что дополнительно свидетельствовало о высокой эффективности применяемой комбинации. У пациентов с тяжелой АГ (АД > 180/110 мм рт.ст.) среднее снижение САД и ДАД к концу исследования составило 51,6/25,4 мм рт.ст., а целевой уровень АД (< 140/90 мм рт.ст.) был достигнут у 66,1 %. Благодаря эффективному снижению АД на фоне терапии Нолипрелом Би-форте у 79,3 % больных СД 2-го типа и АГ наблюдалось уменьшение сердечно-сосудистого риска. Терапия Нолипрелом Би-форте была эффективной независимо от исходного состояния функции почек или принимаемой ранее терапии. Однако более выраженный антигипертензивный эффект наблюдался у пациентов, которые ранее находились на монотерапии диуретиками, комбинации «иАПФ + антагонист кальция» (большая степень снижения САД) или «иАПФ + диуретик» (большая степень снижения ДАД). Терапия Нолипрелом Би-форте хорошо переносилась больными, приводя к развитию побочных реакций лишь у 1,1 % пациентов. Не отмечено серьезных побочных явлений и побочных явлений, требующих отмены антигипертензивной терапии до конца наблюдения.

Таким образом, украинское многоцентровое исследование подтвердило преимущества назначения фиксированной комбинации Нолипрела Би-форте, а именно его высокую антигипертензивную эффективность и хорошую переносимость среди широкого круга пациентов с АГ и сахарным диабетом 2-го типа.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, Нолипрел Би-форте, фиксированная комбинация, контроль артериального давления.

Распространенность артериальной гипертензии (АГ) в два раза выше у больных сахарным диабетом (СД), чем в общей популяции [1, 2, 5, 6, 10, 30, 31, 50]. Повышенное артериальное давление (АД) отмечается у 50—80 % пациентов с СД 2-го типа [1]. Частота выявления АГ при СД зависит от возраста, этнической принадлежности, наличия ожирения и поражения почек. При этом сосуществование двух патологий, АГ и СД, значительно отягощает течение каждой из них. Так, считается, что от 35 до 75 % всех сердечно-сосудистых и почечных осложнений при СД обусловлено именно АГ [21, 47]. В исследовании «Диабет и гипертония» было показано, что наличие АГ увеличивает риск сердечно-сосудистой смерти в 2,4 раза [28]. В исследовании UKPDS установлена четкая связь между уровнем систолического АД (САД) и риском развития всех осложнений СД, кроме катаракты [46, 52, 53]. С другой стороны, при наличии СД ишемическая болезнь сердца и инсульты встречаются в 2—3 раза чаще у больных АГ, чем при отсутствии СД [2, 17].

Лечение АГ у больных СД является важным компонентом предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. В проспективном исследовании UKPDS было показано, что при снижении величины среднего САД на 10 мм рт.ст. частота всех осложнений уменьшается на 12 %, смерти — на 15 %, инфаркта миокарда — на 11 %, микрососудистых осложнений — на 13 % [9]. При этом оказалось, что фактическая эффективность коррекции АД у пациентов с СД значительно выше, чем ожидалось на основании расчетных данных эпидемиологических наблюдений, и имеет даже большее прогностическое значение, чем коррекция уровня глюкозы [14, 36]. Это подтвердили и результаты исследований SHEP, HOT, HOPE, в которых под влиянием антигипертензивной терапии (АГТ) сердечно-сосудистая смертность снижалась на 26—67 %, риск инфаркта миокарда — на 56 % (SHEP) и 22 % (HOPE), риск инсульта — на 22-33 % [11, 25, 49].

Основные принципы лечения АГ у больных СД изложены в ряде международных и национальных рекомендаций. Так, в рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества АГ (2007) указывается, что всем пациентам с АГ и СД необходимо проводить интенсивную коррекцию образа жизни, обеспечивать жесткий контроль АД, применять комбинированную терапию, в основе которой должны быть препараты, блокирующие активность ренин-ан-гиотензиновой системы, назначать статины и антиаг-реганты [33, 35, 37, 38, 44]. Под жестким контролем АД понимают достижение целевого уровня и длительное его удержание. Для больных СД целевым считается уровень < 130/80 мм рт.ст., хотя в большинстве исследований с участием пациентов с СД такой уровень не достигался. Существует два исследования — ACCORD и ADVANCE, в которых удалось достигнуть уровеня меньше 120/80 и 135/80 мм рт.ст. соответственно. При этом влияние на прогноз оказалось различным. Так, исследование ACCORD показало, что при снижении АД < 120/80 мм рт.ст. риск сердечно-сосудистых ослож-

нений, за исключением инсульта, снижается незначительно, а риск побочных явлений и почечных событий увеличивается [51]. В исследовании же ADVANCE достижение уровня меньше 135/80 мм рт.ст. с помощью терапии на основе фиксированной комбинации «пе-риндоприл + индапамид» достоверно снижало относительный риск главных макро- и микрососудистых кардиальных событий (первичная конечная точка) на 9 % (р = 0,04), риск смерти от всех причин — на 14 % (р = 0,03), риск смерти от сердечно-сосудистых причин — на 18 % (р = 0,03), риск развития коронарных осложнений — на 14 % (р = 0,02) и почечных осложнений — на 21 % (р < 0,0001). Более того, дальнейший поданализ данного исследования показал, что лечение на основе комбинации периндоприла/индапамида при СД 2-го типа приводило к снижению риска почечных осложнений независимо от исходного состояния функции почек и уровня АД [18, 19, 43]. Положительное влияние на прогноз отмечалось у больных как с исходно повышенным АД, так и с исходно нормальным, и даже у больных с исходным уровнем АД менее 120/70 мм рт.ст. Таким образом, продолжает оставаться неясным, нужно или не нужно снижать АД у больных СД до очень низкого уровня, и только лишь комбинация периндоприл/индапамид способна улучшить прогноз при значительном снижении АД?

Пока в научном мире идут дискуссии по поводу того, какой уровень считать целевым у больных СД, в реальной практике достижение даже уровня < 140/90 мм рт.ст. является проблемой у данной категории пациентов. Иными словами, складывается ситуация, когда все знают, что для предупреждения осложнений снижать АД нужно, но ничего не делают. По данным украинского исследования СКИФ [3], 94 % пациентов с сахарным диабетом 2-го типа имеют уровень АД выше 140/90 мм рт.ст. Незначительно лучше ситуация и в других странах. По данным шведского реестра, у пациентов с СД средний уровень АД составляет 147,1 ± 19,8/79,8 ± 9,6 мм рт.ст. (M ± SD), а по данным эстонских исследователей — 154,8 ± 24,3/87 ± 11 мм рт.ст. (M ± SD) [20, 23]. Канадские исследователи показывают, что частота достижения АД < 130/80 мм рт.ст. составляет от 13 до 36 % [12, 27, 32, 39, 42]. Поэтому поиск путей улучшения ситуации является актуальной проблемой.

Среди факторов, которые влияют на контроль АГ, называют несколько — связанные с пациентом, врачом и препаратом. Как правило, для достижения целевого АД необходимо назначение комбинированной терапии. Так, по данным американского исследования, для обеспечения уровня АД < 130/80 мм рт.ст. среднее число назначаемых препаратов составляет 2,9 [40]. И здесь на первый план выходят фиксированные комбинации, которые, с одной стороны, более эффективно снижают АД, с другой — позволяют улучшить приверженность пациентов к лечению за счет более удобного режима приема. Одной из наиболее эффективных считается комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и диуретика. Она же в последнее

время является и одной из наиболее часто назначаемых. По данным исследования PREMIER (Preterax in Albuminuria Regression), комбинация периндоприла/ индапамида в большей степени, чем один эналаприл в высокой дозе (40 мг), уменьшала выраженность альбуминурии у больных СД 2-го типа и АГ, причем независимо от снижения уровня АД [41]. Применение этой же фиксированной комбинации периндоприла/ индапамида у больных СД 2-го типа в исследовании ADVANCE значительно снизило риск развития основных сердечно-сосудистых событий, включая общую смертность [18, 19, 43]. В настоящее время комбинация периндоприл/индапамид может быть рекомендована: при диабетической и недиабетической нефропатии, гипертрофии левого желудочка, СД, метаболическом синдроме, изолированной систолической АГ; также ее назначают пожилым пациентам.

В российском исследовании СТРАТЕГИЯ А (Сравнительная программа по оценке эффективности НОЛИПРЕЛа у пациентов с артериальной гипертен-зией с недостаточным контролем АД) была показана эффективность фиксированной комбинации периндо-прила аргинина/индапамида 2,5/0,625 мг (Нолипрел, компания «Сервье», Франция) и 5/1,25 мг (Нолипрел форте, компания «Сервье», Франция) у пациентов с неконтролируемой АГ [8]. В этом же исследовании у 1/4 пациентов (чаще при АГ 2-3-й степени, ожирении, длительном существовании АГ) потребовалось назначение двух таблеток Нолипрела форте, что указывало на востребованность нового препарата Нолипрел Би-форте (периндоприла аргинин 10 мг/индапамид 2,5 мг). Нам представилось интересным оценить эффективность и безопасность именно Нолипрела Би-форте, назначаемого врачами общей практики, у пациентов с АГ и СД 2-го типа как у категории, у которой сложно достигать целевого уровня АД. Для этого было спланировано и проведено в Украине исследование ПРАКТИК — ПРоспективное открытое исследование Антигипертензивной эффеКТИвности и переносимости Нолипрела Би-форте у пациентов с неконтролируемой АГ и сахарным диабетом 2-го типа. Данная статья посвящена результатам этого исследования.

Материалы и методы

Пациенты. В исследование было включено 762 мужчины и женщины старше 40 лет с эссенциальной АГ и СД 2-го типа, которые ранее не принимали анти-гипертензивную терапию, с уровнем АД > 160/100 мм рт.ст., но < 200/120 мм рт.ст., или которые ранее принимали антигипертензивную терапию и не достигли целевых уровней АД, с уровнем АД > 140/90 мм рт.ст., но < 200/120 мм рт.ст. Все включенные в исследование пациенты давали письменное согласие на участие. Протокол исследования был одобрен локальными этическими комитетами.

В исследование не включались пациенты, которые перенесли сосудисто-мозговые события в течение последних 3 месяцев, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, имевшие клапанные пороки сердца,

сердечную недостаточность II функционального класса по КУНА и более, страдающие хроническими неспецифическими заболеваниями легких в стадии обострения, имеющие почечную (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин/1,73 м2) или печеночную недостаточность (повышение АЛТ, АСТ более чем в 2 раза), заболевания щитовидной железы и других эндокринных органов, стеноз почечных артерий, онкологические заболевания, психические заболевания, алкогольную и наркотическую зависимость, постоянную форму фибрилляции предсердий, беременные и лактирующие. Не включались также пациенты с уровнем АД выше 200/120 мм рт.ст., не подписавшие информированное согласие, имевшие противопоказания к использованию иАПФ или индапамида либо их непереносимость (включая аллергические реакции, кашель) в анамнезе. Пациент исключался в ходе исследования, если у него развивались значительные побочные явления, требующие отмены Нолипрела Би-форте, или отмечалось значительное ухудшение общего состояния, не связанное с назначенной терапией, но требовавшее дополнительного обследования или назначения препаратов.

Дизайн исследования. Всем пациентам, соответствующим критериям включения и не соответствующим критериям исключения, назначался Нолипрел Би-форте, согласно обычной клинической практике. Вся предыдущая антигипертензивная терапия отменялась, за исключением Р-блокаторов, если они назначались для лечения стенокардии и их режим приема не менялся на протяжении всего исследования. Через месяц терапии Нолипрелом Би-форте 10/2,5 мг (1 таблетка) в сутки при уровне АД > 140/90 мм рт.ст. добавляли ам-лодипин 5 мг 1 раз в сутки (на 3-м или последующих визитах). В случае необходимости дозу амлодипина увеличивали до 10 мг в сутки (начиная с 4-го визита).

Терапия назначалась врачами-кардиологами поликлиник (п = 130), список которых представлен в приложении.

Методы обследования. Протокол исследования представлен в табл. 1. Как видно из табл. 1, всем пациентам после определения соответствия критериям включения и исключения проводили сбор анамнеза и оценку терапии, в том числе антигипертензивной, которую пациент получал на момент включения в исследование. Физикальное обследование, наряду с общепринятым обследованием по органам и системам, включало измерение роста, веса и окружности талии. В дальнейшем рассчитывали индекс массы тела (ИМТ):

ИМТ = вес (кг)/рост2 (м).

Также на первом визите оценивались данные лабораторных исследований (если у пациента они имелись): уровень креатинина, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности, триглицеридов и глюкозы сыворотки крови; наличие протеинурии или микроальбуминурии. Уровень скорости клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывался с помощью формулы Кокрофта — Гаута:

Таблица 1. Протокол исследования

Обследование/период Визит 1 Визит 2 Визит 3 Визит 4 Визит 5

День лечения Скрининг 7-й день 30-й день 60-й день 90-й день

Оценка соответствия критериям включения/ исключения + - - - -

Офисное измерение АД и ЧСС + + + + +

ЭКГ + - - - -

Физикальное обследование + + + + +

Сбор анамнеза + - - - -

Определение уровня креатинина, общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности, триглицери-дов, уровня глюкозы, наличия протеин-/ми-кроальбуминурии + - - - -

Получение у пациента письменного согласия на участие в исследовании + - - - -

Оценка степени сердечно-сосудистого риска + - - - +

Назначение Нолипрела Би-форте + + + + +

Регистрация субъективных жалоб + + + + +

Оценка эффективности терапии - + + + +

СКФ = [(140 — возраст (лет) х х масса тела (кг)]/[креатинин сыворотки крови (мкмоль/л) х 0,8] для мужчин;

СКФ = [(140 — возраст (лет) х масса тела (кг)] х х 0,85/[креатинин сыворотки крови (мкмоль/л) х 0,8] для женщин.

Офисное измерение АД осуществлялось врачами перед приемом следующей дозы антигипертензивного препарата между 8:00 и 10:00. АД измерялось в положении сидя три раза с интервалом 2 минуты. В протокол вносилось среднее АД. Частота сердечных сокращений (ЧСС) определялась после второго измерения АД. Контроль АД и ЧСС осуществлялся на всех этапах наблюдения (исходно, на 7, 30, 60 и 90-е сутки терапии).

В ходе исследования обязательно регистрировались жалобы больных и наличие побочных явлений на фоне терапии Нолипрелом Би-форте. На каждое побочное явление заполнялась стандартная, разработанная Фармакологическим центром Украины форма. Все формы направлялись в украинский офис спонсора исследования — компании «Сервье» (Франция). В случае возникновения серьезного побочного явления компания информировала центр по побочным явлениям Фармакологического комитета Украины.

Оценка эффективности лечения. Первичной конечной точкой исследования являлось снижение офисного АД у включенных в исследование пациентов. Вторичной конечной точкой было определение доли пациентов, достигших значений АД: ниже 140/90 мм рт.ст.; ниже 135/85 мм рт.ст.; ниже 130/80 мм рт.ст.; доли пациентов, которые ответили на назначение Нолипре-ла Би-форте снижением САД на > 20 мм рт.ст. и ДАД на > 10 мм рт.ст.; снижение АД у пациентов с исходно

тяжелой АГ (АД ^ 180/110 мм рт.ст.), степени сердечнососудистого риска.

Статистическая обработка. Статистическую обработку проводили после создания базы данных в системе Microsoft Excel. Средние показатели обследованных пациентов определяли с помощью пакета анализа в системе Microsoft Excel. Все другие статистические расчеты проводили с помощью программы SPSS 13.0. Достоверность разницы для средних между группами определяли с помощью независимого t-теста для средних с помощью программы SPSS 13.0. Сравнение динамики показателей в одной и той же группе на этапах лечения проводили с помощью парного двухвыбо-рочного t-теста. Сравнение достоверности различий между группами по показателям с непараметрическим распределением проводили с помощью теста Mann — Whitney.

Результаты

Исходная клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 2. Как видно из табл. 2, в исследование было включено практически одинаковое количество мужчин и женщин, средний возраст 59,7 года, — со средним уровнем АД 174,3 ± 0,5/100,6 ± 0,4 мм рт.ст. Распределение больных по уровню АД представлено в табл. 2. У 69,6 % пациентов родственники страдали сердечно-сосудистой патологией. Больше половины пациентов (54,3 %) характеризовались наличием ожирения (ИМТ > 30 кг/м2). У большинства женщин (75,1 %) и почти половины мужчин (45 %) окружность талии превышала норму, соответствующую полу. 22,8 % пациентов имели повышенный уровень общего холестерина. В зависимости от уровня глюкозы в крови больные были распределены таким образом: у 40,4 % пациентов

он составлял < 7,0 ммоль/л, у 59,6 % — > 7,0 ммоль/л. У 69,7 % пациентов уровень гликозилированного гемоглобина был выше 7 %. Признаки нарушения функции почек, определяемые по уровню СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2, имели 31,3 % больных, и у 30,8 % отмечалась альбуминурия. Длительность существова-

ния СД 2-го типа у большинства пациентов составляла 1 год — 5 лет. На момент включения в исследование 51,2 % пациентов имели высокую, а 48,8 % — очень высокую степень риска.

Распределение пациентов в зависимости от терапии, которую они получали на момент включения в

Таблица 2. Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование ПРАКТИК

Показатель К-во пациентов Величина показателя, M ± m

Мужчины/женщины, п

Возраст, лет 59,7 ± 0,3

Уровень САД на момент обращения, мм рт.ст. Уровень ДАД на момент обращения, мм рт.ст. 174,3 ± 0,5 100,6 ± 0,4

Уровень АД, п

ИМТ, кг/м2 < 25, п

Окружность талии, см Мужчины Женщины > 102 см

Наличие родственников с сердечно-сосудистыми заболеваниями, п

Уровень общего холестерина, п

Уровень холестерина высокой плотности, ммоль/л 413 1,3 ± 0,1

Уровень холестерина низкой плотности, ммоль/л 423 3,7 ± 0,1

Уровень триглицеридов, ммоль/л 546 2,1 ± 0,1

Уровень глюкозы < 7,0 ммоль/л, п

Уровень гликозилированного гемоглобина, п

Длительность сахарного диабета, п

Тип сахароснижающей терапии, п

Альбуминурия

Уровень СКФ, п

исследование, представлено в табл. 3. Как видно из табл. 3, только 5,7 % пациентов имели нелеченую АГ. Остальные находились на антигипертензивной терапии, и при этом средний уровень АД при первичном осмотре у них значительно превышал необходимый целевой уровень. Иными словами, включенные в исследование пациенты получали до этого неэффективную антигипертензивную терапию.

Монотерапия проводилась у 24,4 % (186) пациентов, включенных в исследование. При этом самой часто назначаемой группой были ингибиторы АПФ (52,2 %). На втором месте по частоте назначения монотерапии были бета-адреноблокаторы (24,7 %). Комбинированную антигипертензивную терапию двумя препаратами получали 41,8 % больных, тремя — 28,1 %. Из 319 пациентов, которые получали комбинированную терапию двумя препаратами, комбинацию «ингибиторы АПФ + диуретики» получал 21 %, «ингибиторы АПФ + антагонист кальция» — 9,1 % пациентов, другие комбинации — 68,6 %.

Среди иАПФ наиболее часто назначались эна-лаприл и лизиноприл. При этом данные препараты назначались в средней дозе, значительно меньшей (табл. 3), чем рекомендовано производителем, — 20— 40 мг в сутки. Бета-блокаторы были вторыми (56,4 %) по популярности препаратами. Среди них наиболее часто назначались бисопролол и небиволол в их обычных дозировках. Диуретики заняли третье место по частоте назначения (37,7 %). Самыми популярными из этой группы были гидрохлортиазид и индапамид. Антагонисты кальция на момент включения в исследование получали 22,3 % больных, и в большинстве случаев (67,1 %) назначали амлодипин. Блокаторы рецепторов ангиотензина II принимали лишь 14,7 % пациентов.

Липидснижающую терапию получали 65,2 % обследованных, при этом 22,8 % имели уровень общего

мм рт.ст.

190 170 150 130 110 90 70 50

Исходно 7-й

30-й 60-й 90-й

Рисунок 1. Динамика САД, ДАД на фоне лечения Нолипрелом Би-форте Примечания: достоверность разницы показателя по сравнению: * — с исходом (Р < 0,001); # —с 7-м днем (Р < 0,001);' — с 30-м днем (Р < 0,001); & — с 90-м днем (Р < 0,001).

холестерина, превышающий 5,0 ммоль/л. Антитром-боцитарные препараты назначались 70,7 % пациентов, сахароснижающую терапию получали 100 % пациентов: перорально — 76,4 % и в виде инсулина — 3,3 %.

Оценка эффективности лечения. Динамика уровня САД, ДАД представлена на рис. 1 и в табл. 4. Как видно из представленных данных, уже на 7-й день приема Нолипрела Би-форте наблюдалось достоверное снижение САД и ДАД и к этому сроку уровень АД < 140/90 мм рт.ст. уже был достигнут у 5,1 % пациентов. В дальнейшем наблюдалось достоверное как по сравнению с исходным, так и по сравнению с предыдущим этапом лечения снижение уровня АД. К концу наблюдения среднее снижение САД составило 44,7 ± 0,6 мм рт.ст., а ДАД — 21,2 ± 0,2 мм рт.ст.

Уровень АД < 140/90 мм рт.ст. был достигнут у 26,5; 53,5 и 74,8 % пациентов соответственно на 30, 60 и 90-й день лечения. Доля пациентов, достигших АД < 135/85 мм рт.ст. к концу исследования, составила 62,4 %, а тех, кто достиг АД < 130/80 мм рт.ст., — 19,3 %. Доля пациентов, которые к концу наблюдения ответили снижением САД на > 20 мм рт.ст. и ДАД на > 10 мм рт.ст., составила 94,6 %, что дополнительно свидетельствует о высокой эффективности применяемой комбинации у широкого круга пациентов с впервые диагностированной или неконтролируемой ранее АГ и СД 2-го типа.

В ходе исследования дополнительная антигипер-тензивная терапия назначалась 283 (37,1 %) пациентам, однако к концу наблюдения их количество снизилось до 222 (29,1 %). Среди тех, кто получал дополнительную терапию в конце наблюдения, 200 (26,2 %) чел. принимали антагонисты кальция, 19 (2,5 %) — Р-блокаторы, 3 (0,3 %) — диуретики. Среди антагонистов кальция наиболее часто использовался амлодипин — у 185 (24,3 %) пациентов. Среднее снижение САД у больных, которым назначали дополнительную терапию, составило 46,4 ± 0,8 мм рт.ст., что было достоверно (Р = 0,006) больше, чем в группе без назначения дополнительной терапии, — 43,6 ± 0,6 мм рт.ст. По степени снижения ДАД группы достоверно не отличались — 21,3 ± 0,6 и 21,6 ± 0,5 мм рт.ст. соответственно. При этом следует заметить, что исходные САД и ДАД у больных, которым в дальнейшем пришлось назначать дополнительную терапию, были выше, чем у тех, которым дополнительная АГТ не назначалась, — 178,8 ± 0,8/102,1 ± 0,63 мм рт.ст. против 171,7 ± 0,6/99,8 ± 0,4 мм рт.ст. (Р < 0,001/0,001). По другим кли-нико-демографическим характеристикам группы не отличались. Целевой уровень АД чаще не достигался в группе с дополнительной терапией (100 (35,3 %) против 97 (20,3 %), Р < 0,001), что свидетельствует о тяжести данной категории пациентов.

САД ДАД

-44,7

-21,2

день

*л

Таблица 3. Распределение пациентов (п (%)) в зависимости от принимаемой на момент включения

терапии и средние дозы принимаемых препаратов

Показатель Величина показателя

1 2

Не принимали терапию 43

Бета-адреноблокаторы 430

Из них:

анаприлин 2 (0,2)/средняя доза 10 мг

атенолол 11 (1,4)/средняя доза 79,5 ± 8,8 мг

бетаксолол 37 (4,9)/средняя доза 11,4 ± 0,8 мг

бисопролол 170 (22,3)/средняя доза 6,1 ± 0,3 мг

карведилол 77 (10,1)/средняя доза 27,2 ± 1,7 мг

метопролол 44 (5,8)/средняя доза 56,5 ± 4,9 мг

небиволол 89 (11,7)/средняя доза 5,6 ± 0,7 мг

Блокаторы рецепторов ангиотензина II 112

Из них:

валсартан 29 (3,8)/средняя доза 135,9 ± 9,9 мг

ирбесартан 6 (0,8)/средняя доза 278,3 ± 25,9 мг

кандесартан 12 (1,6)/средняя доза 16,0 ± 2,4 мг

лосартан 53 (7,0)/средняя доза 60,3 ± 3,3 мг

олмесартан 4 (0,5)/средняя доза 30,0 ± 5,8 мг

телмисартан 8 (1,0)/средняя доза 72,5 ± 5,3 мг

Ингибиторы АПФ 505

Из них:

каптоприл 30 (3,9)/средняя доза 50,8 ± 3,6 мг

квинаприл 6 (0,8)/средняя доза 31,7 ± 10,5 мг

лизиноприл 110 (14,5)/средняя доза 14,4 ± 0,7 мг

периндоприл 77 (10,1)/средняя доза 6,8 ± 0,3 мг

рамиприл 52 (6,8)/средняя доза 7,3 ± 0,4 мг

спираприл 1 (0,1)/средняя доза 4 мг

фозиноприл 8 (1,1)/средняя доза 23,8 ± 3,8 мг

эналаприл 221 (29,0)/средняя доза 17,5 ± 0,6 мг

Антагонисты кальция 170

Из них:

амлодипин 114 (15,0)/средняя доза 7,0 ± 0,5 мг

верапамил 6 (0,8)/средняя доза 166,7 ± 21,1 мг

дилтиазем 13 (1,7)/средняя доза 148,5 ± 16,9 мг

лерканидипин 15 (1,9)/средняя доза 15,0 ± 1,5 мг

нифедипин 17 (2,2)/средняя доза 22,4 ± 3,0 мг

фелодипин 5 (0,7)/средняя доза 9,0 ± 2,9 мг

Диуретики 287

Из них:

амилорид 1 (0,1)/средняя доза 5 мг

гидрохлортиазид 94 (12,3)/средняя доза 20,5 ± 1,1 мг

индапамид 91 (12)/средняя доза 2,4 ± 0,2 мг

спиронолактон 19 (2,5)/средняя доза 27,6 ± 1,8 мг

торасемид 53 (7)/средняя доза 8,7 ± 0,9 мг

фуросемид 22 (2,9)/средняя доза 30,6 ± 4,2 мг

хлорталидон 7 (0,9)/средняя доза 25 мг

Монотерапия 186

В том числе:

бета-адреноблокаторами 46

блокаторами рецепторов ангиотензина II 21

ингибиторами АПФ 97

антагонистами кальция 17

диуретиками 5

Окончание табл. 3

1 2

Комбинация двух препаратов В том числе: блокатор рецепторов ангиотензина II + диуретик ингибитор АПФ + антагонист кальция ингибитор АПФ + диуретик другие комбинации 319

Комбинация трех препаратов 214

Липидснижающая терапия 497

Сахароснижающая терапия 762

Антитромбоцитарная терапия 539

Другая сопутствующая терапия 69

У пациентов с тяжелой АГ (АД > 180/110 мм рт.ст.) среднее снижение САД и ДАД к концу исследования составило 51,6 ± 0,6 /25,4 ± 0,5 мм рт.ст. Целевой уровень АД (< 140/90 мм рт.ст.) был достигнут у 246 (66,1 %) больных с тяжелой АГ, что было достоверно (Р < 0,001) меньше, чем в группе с более низким уровнем АД, — 319 (81,8 %). Дополнительная терапия назначалась 169 (45,4 %) пациентам с тяжелой АГ, что было достоверно (Р < 0,001) чаще, чем в группе с меньшим уровнем АД, — 114 (29,2 %), и отражало тяжесть исходного состояния.

На рис. 2 представлено распределение пациентов по степени сердечно-сосудистого риска. Как видно из представленных на рис. 2 данных, антигипертензивная терапия с Нолипрелом Би-форте позволила значительно снизить сердечно-сосудистый риск у пациентов с АГ и СД 2-го типа. Если до исследования 372 (48,8 %) и 390 (51,2 %) чел. характеризовались как больные очень высокого и высокого риска, то через 3 месяца лечения

доля пациентов высокого риска увеличилась до 69,6 % (Р < 0,001) за счет перевода из группы очень высокого риска и появились пациенты умеренного сердечнососудистого риска — 232 (30,4 %). Таким образом, как минимум у 604 (79,3 %) больных СД 2-го типа и АГ наблюдалось уменьшение сердечно-сосудистого риска.

У пациентов, которые были распределены в зависимости от исходного уровня СКФ, снижение САД/ДАД при приеме Нолипрела Би-форте было таким: при исходной СКФ > 90 мл/мин/1,73 м2 — 45,2 ± 1,1/21,2 ± 0,8 мм рт.ст.; при СКФ 60-90 мл/мин/1,73 м2 — 44,8 ± ± 0,9/21,6 ± 0,6 мм рт.ст.; при СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2— 45,4 ± 1,1/20,8 ± 0,7 мм рт.ст. Таким образом, Нолипрел Би-форте достоверно снижал АД у пациентов с АГ и СД 2-го типа независимо от степени нарушения функции почек.

Динамика САД, ДАД на фоне лечения в группах пациентов в зависимости от исходной терапии представлена в табл. 5, 6 и на рис. 3. Согласно данным табл. 5, во

%

100 80 60 40 20 0

Исходно

48,8 69,6 30,4

/

51,2

Через 3 мес. терапии

Очень высокий

Высокий

Умеренный

Низкий

Рисунок 2. Распределение пациентов в зависимости от степени сердечно-сосудистого риска на этапах исследования

15

-20

-25

-30

-35

-40

-45

50

55

САД

Д АД

#

ЩЖ

* *

* * *

# # #

Бета-блокаторы

БРА

ИАПФ

АК

Диуретики

Рисунок 3. Степень снижения САД и ДАД в зависимости от исходной монотерапии Примечания: БРА — блокаторы рецепторов анги-отензина П, АК — антагонисты кальция; * — достоверно по сравнению с группой диуретиков; # — достоверно по сравнению с группой АК.

#

#

#

Таблица 4. Оценка эффективности лечения Нолипрелом Би-форте

Показатель Этапы лечения

Исходно

Офисное САД, мм рт.ст. 174,3 ± 0,5 154,0 ± 0,5* 143,3 ± 0,5*, а 134,6 ± 0,4*, а, ь 129,6 ± 0,3 *, а, Ь, с

Офисное ДАД, мм рт.ст. 100,6 ± 0,4 91,0 ± 0,3* 86,0 ± 0,3*, а 81,8 ± 0,3*, а, ь 79,4 ± 0,2*, а, Ь, с

Доля пациентов, достигших уровня АД < 140/90 мм рт.ст., п (%) - 39 (5,1) 201 (26,5)а 406 (53,5)а, ь 565 (74,8)а, Ь, с

Доля пациентов, достигших уровня АД < 135/85 мм рт.ст., п (%) - 31(4,1) 150 (19,8)а 334 (44,0)а, ь 471 (62,4)а, Ь, с

Доля пациентов, достигших уровня аД < 130/80 мм рт.ст., п

Доля пациентов, у которых САД снизилось на 20 и ДАД — на 10 мм рт.ст., % - 43,6 73,1 89,6 94,6

Примечания: достоверность разницы показателя по сравнению: * — с исходом (Р < 0,001); а —с 7-м днем (Р< 0,001);ь — с 60-мднем (Р< 0,001);с — с 90-м днем (Р< 0,001).

Таблица 5. Динамика средних уровней АД в зависимости от исходной АГ-монотерапии

Препараты Количество больных, п (%) АД, мм рт.ст. Начало исслед. 90-й день Р А, мм рт.ст.

Р-блокатор 46 (24,7) САД 171,6 ± 1,4 128,0 ± 1,2 < 0,001 43,6 ± 0,7

ДАД 99,9 ± 1,5 79,1 ± 1,0 < 0,001 20,8 ± 0,8

БРА 21 (11,3) САД 170,0 ± 3,1 125,4 ± 1,7 < 0,001 44,6 ± 0,9

ДАД 101,4 ± 1,7 80,4 ± 1,4 < 0,001 21,0 ± 1,1

ИАПФ 97 (52,2) САД 176,1 ± 1,4 129,6 ± 0,9 < 0,001 46,5 ± 1,0

ДАД 101,5 ± 1,0 79,9 ± 0,6 < 0,001 21,6 ± 1,0

Антагонисты кальция 17 (9,1) САД 169,8 ± 2,2 130,0 ± 2,5 < 0,001 39,8 ± 0,8

ДАД 98,1 ± 2,1 80,2 ± 1,5 < 0,001 17,9 ± 0,9

Диуретик 5(2,7) САД 176,0 ± 6,8 125,6 ± 5,0 < 0,001 50,4 ± 1,1

ДАД 101,0 ± 6,4 75,6 ± 2,3 < 0,001 25,4 ± 1,0

Таблица 6. Динамика средних уровней АД в зависимости от исходной комбинированной АГ-терапии

двумя препаратами

Препараты Кол-во больных АД, мм рт.ст. Визит Р А, мм рт.ст.

№ 1

Ингибитор АПФ + диуретик 67 САД 175,8 ± 1,6 131,3 ± 1,2 < 0,001 -44,4 ± 1,2*

ДАД 101,1 ± 1,4 79,0 ± 0,9 < 0,001 22 1 ± 1 0*, ***

Ингибитор АПФ + АК 29 САД 174,2 ± 2,2 127,1 ± 1,7 < 0,001 -47,1 ± 0,8**

ДАД 97,0 ± 1,4 78,2 ± 1,3 < 0,001 -18,8 ± 0,9

БРА + диуретик 4 САД 172,5 ± 4,8 132,5 ± 2,5 < 0,001 -40,0 ± 1,2

ДАД 96,5 ± 6,2 78,8 ± 3,1 < 0,05 -17,7 ± 1,3

Другие комбинации 219 САД 172,8 ± 0,8 129,9 ± 0,6 < 0,001 -42,9 ± 0,9

ДАД 100,2 ± 0,6 79,3 ± 0,5 < 0,001 -20,9 ± 0,6*

Примечания: * — достоверность Р < 0,05 по сравнению с группой «БРА + диуретик»; ** — Р < 0,001; *** — достоверность Р < 0,02 по сравнению с группой «иАПф + диуретик».

всех группах монотерапии наблюдалось достоверное снижение уровней САД и ДАД на фоне приема Нолипрела Би-форте. Однако наибольшей степень снижения и САД (Р < 0,001 по сравнению со всеми другими группами), и ДАД (Р < 0,01, 0,02, 0,01, 0,001 по сравнению с группами бета-блокаторов, блокаторов рецепторов ангиотензина II, иАПФ, антагонистов кальция соответственно) была в группе ранее принимавших диуретики, а наименьшей — в группе ранее принимавших антагонисты кальция (для САД Р < 0,001 по сравнению со всеми группами, для ДАД Р < 0,05, 0,05, 0,01 и 0,001 по сравнению с группами бета-блокаторов, блокаторов рецепторов ангиотензина II, иАПФ и диуретиков).

Как видно из табл. 6, на фоне терапии Нолипре-лом Би-форте наблюдалось достоверное снижение уровней САД и ДАД во всех группах пациентов с АГ и СД 2-го типа независимо от исходной комбинированной терапии двумя препаратами. Наименьшей степень снижения САД была в группе ранее получавших комбинацию «блокаторы рецепторов ангиотензина II + диуретики», а ДАД — «иАПФ + антагонист кальция» и «блокаторы рецепторов ангиотензина II + диуретики».

Таким образом, лечение препаратом Нолипрел Би-форте достоверно и значительно снижало офисное АД у пациентов, которые ранее не лечились или принимали недостаточно эффективную терапию, приводя к достижению уровня АД < 140/90 мм рт.ст. у 74,8 % пациентов. Эффективная антигипертензивная терапия способствовала снижению сердечно-сосудистого риска у включенных в исследование пациентов. Достоверное снижение АД наблюдалось во всех подгруппах больных, независимо от исходной терапии, уровня АД и состояния функции почек. Более выраженный анти-гипертензивный эффект наблюдался у пациентов, которые ранее находились на монотерапии диуретиками. Наибольшей степень снижения САД под влиянием Нолипрела Би-форте была в подгруппе получавших ранее комбинацию «иАПФ + антагонист кальция», ДАД — в подгруппах «иАПФ + диуретик».

Оценка безопасности лечения. Исследование полностью закончили 762 пациента. Исключенных из исследования не было. Побочные реакции, о которых сообщили врачи, на фоне терапии Нолипрелом Би-форте отмечены у 8 (1,1 %) пациентов. Регистрировались кашель и першение в горле (0,3 %), гипотензия (0,3 %), слабость (0,1 %), у 0,4 % пациентов характер побочного явления не был указан. Не отмечено серьезных побочных явлений и побочных явлений, требующих отмены антигипертензив-ной терапии до конца наблюдения. Таким образом, терапия Нолипрелом Би-форте хорошо переносилась больными с АГ и СД 2-го типа.

Обсуждение

Наше исследование продемонстрировало, что при желании врач может безопасно достигнуть уровня АД < 140/90 мм рт.ст. у большинства своих

пациентов с СД 2-го типа и АГ. При этом достаточно назначить высокодозовую фиксированную комбинацию, в частности Нолипрел Би-форте. Антигипертензивная эффективность Нолипрела Би-форте, оцененная по степени снижения АД, в нашем наблюдении была сопоставима с таковой в других подобных исследованиях или даже выше нее. Так, при назначении высоких доз периндоприла и ин-дапамида среднее снижение уровня САД/ДАД составило 38,4/15,8 мм рт.ст. в исследовании СКИФ-2 [4]; 27,7/9,7 мм рт.ст. — в исследовании PIXEL [15]; 29,7/15,0 мм рт.ст. — в исследовании Falco Forte [48]; 30,6/15,0 мм рт.ст. — в исследовании СТРАТЕГИЯ А [8] против 44,7/21,2 мм рт.ст. — в исследовании ПРАКТИК. Большую степень снижения АД в исследовании ПРАКТИК можно объяснить более высоким исходным уровнем АД у включенных пациентов, поскольку известно, что, как правило, чем выше исходный уровень, тем больше степень его снижения. В нашем исследовании исходный уровень АД составлял 174,3 ± 0,5/100,6 ± 0,4 мм рт.ст., в то время как в исследованиях СКИФ-2, Falco Forte и СТРАТЕГИЯ А — 161,86 ± 0,53/95,24 ± 0,34; 156,89 ± 13,74/ 94,86 ± 8,17 и 159,6 ± 10,1/95,5 ± 6,9 мм рт.ст. соответственно.

В нашем исследовании уровень АД < 140/90 мм рт.ст. удалось достигнуть у 74,8 % пациентов, у которых предыдущее лечение было малоэффективным. Доля пациентов с АГ и СД 2-го типа, которые достигли АД < 135/85 мм рт.ст. к концу исследования, составила 62,4 %, а тех, кто достиг АД < 130/80 мм рт.ст., — 19,3 %. Это говорит о том, что, с одной стороны, использование в терапии высокодозовой комбинации периндоприл/инда-памид — достаточно эффективный и простой способ лечения пациентов с АГ и СД 2-го типа, ведь до участия в исследовании уровень АД у всех пациентов был выше 140/90 мм рт.ст. С другой стороны, данные указывают на то, что все-таки данная категория пациентов является достаточно трудной для обеспечения контроля АД < 130/80 мм рт.ст. (только 19 % достигли этого уровня), как того требуют современные рекомендации. В других наблюдениях доля достигших целевого уровня при назначении комбинации периндоприл/индапамид составляла: 62 % — в исследовании STRATHE (STRAtegy in Hypertensive: Evaluation) среди 481 пациентов с неосложненной АГ [54]; 81,5 % — в исследовании СТРАТЕГИЯ А среди пациентов с АГ; 68 % — в исследовании PREMIER (Preterax in Albuminuria Regression) среди 457 больных АГ с диабетической нефропатией; 73,3 % — в исследовании СКИФ-2 среди больных СД 2-го типа [4]. При этом в исследовании STRATHE целевым был уровень < 140/90 мм рт.ст., а в исследованиях СТРАТЕГИЯ А, PREMIER и СКИФ-2 — менее 130/80 мм рт.ст. Более низкую эффективность в плане достижения целевого уровня АД < 130/80 мм рт.ст. в нашем исследовании можно объяснить прежде всего тяжестью включен-

ных больных. У них, как указывалось выше, исходный уровень САД/ДАД был значительно выше, чем в других исследованиях, и, соответственно, тяжелее было достичь целевого уровня. Кроме того, в исследовании СКИФ-2 и СТРАТЕГИЯ А Нолипрел форте добавлялся к той терапии, которую пациент получал до рандомизации, за исключением блока-торов ренин-ангиотензиновой системы (СКИФ-2) и диуретиков (СТРАТЕГИЯ А), которые отменялись. В нашем наблюдении дополнительную АГТ получали только 37,1 % пациентов.

В многоцентровом исследовании МЕКАТ, которое проводилось в Украине и в котором врачи общей практики на свое усмотрение назначали антиги-пертензивные препараты преимущественно отечественного производства, уровеня АД < 140/90 мм рт.ст. удалось достигнуть у 71,8 % пациентов без СД и только у 54,7 % — с СД, а уровень < 130/80 мм рт.ст. достигался только у 16,4 % [7]. Предикторами плохого контроля АД у больных с СД были: более старший возраст, больший индекс массы тела, наличие осложнений, ишемическая болезнь сердца, отягощенная наследственность, уровни АД в начале исследования, низкая приверженность к лечению как в начале, так и в конце исследования, низкая физическая активность, меньшее употребление свежих овощей и фруктов, более редкое использование комбинированной терапии. Таким образом, в реальной практике применение терапии на основе фиксированной комбинации периндоприл/инда-памид Нолипрел Би-форте было даже более эффективным у пациентов с СД и АГ, чем терапия в исследовании МЕКАТ. А если же находиться на позиции, что не надо значительно снижать АД у всех пациентов с СД 2-го типа и АГ, достаточно достигать уровня 130—135/80—85 мм рт.ст., то тогда вообще можно говорить, что Нолипрел Би-форте имеет преимущества, так как он позволяет достигнуть такого уровеня у 62,4 % пациентов данной категории.

Ранее в большинстве исследований антигипер-тензивная эффективность и положительное влияние на прогноз и регресс поражения органов-мишеней были показаны для комбинации периндоприла (2—8 мг) и индапамида (0,625—1,25 мг). Так, в исследовании PROGRESS, включавшем 6105 пациентов, перенесших инсульт, лечение данной комбинацией способствовало снижению риска развития повторного нарушения мозгового кровообращения на 43 % [45]. В исследовании ADVANCE (11 140 пациентов) прием периндоприла/индапамида снижал общую смертность на 14 %, а риск смертности от сердечнососудистых заболеваний — на 18 % у больных СД и АГ [18, 19, 26]. В исследовании HYVET впервые была продемонстрирована необходимость снижать АД и эффективность периндоприла с индапамидом у больных АГ в возрасте старше 80 лет [13]. Уменьшение альбуминурии у больных СД (PREMIER) [41], гипертрофии левого желудочка (PIXEL) [22], жесткости аорты, снижение центрального и пульсового

давления (REASON) [34] — все это благоприятные эффекты комбинации периндоприла (2—8 мг) и индапамида (0,625—1,25 мг). При этом, несмотря на то, что положительное воздействие наблюдалось уже при использовании малых доз, органопротек-торные свойства усиливались при увеличении доз препаратов.

Следует отметить, что указанные выше исследования были проведены с использованием пе-риндоприла терт-бутиламина. Однако известно, что дозировка периндоприла терт-бутиламина 4 и 8 мг эквивалентна дозе периндоприла аргинина 5 и 10 мг, а это значит, что все положительные эффекты, продемонстрированные ранее в указанных выше клинических исследованиях, применимы к препаратам Нолипрел Форте и Нолипрел Би-форте.

Частота побочных явлений в нашем исследовании была очень низкой — они отмечались у 8 (1,1 %) пациентов. При этом кашель регистрировался только у 0,3 % больных, тогда так в других исследованиях — у 3,3—12 % на фоне монотерапии периндо-прилом. Такую низкую частоту побочных явлений во многом можно объяснить тем, что исследование было рандомизированным, в него не включались пациенты, имевшие непереносимость иАПФ.

Ограничением нашего исследования было прежде всего то, что оно было открытым, без препаратов сравнения, относительно коротким, что не позволяет говорить о долговременных преимуществах данной комбинации. Однако, принимая во внимание результаты нашего исследования, которые показали, что перевод больных с СД 2-го типа с неэффективной АГТ на Нолипрел Би-форте значительно улучшает у них контроль АД. Можно предположить, что более длительное использование Нолипрела Би-форте будет способствовать уменьшению частоты возникновения сердечнососудистых осложнений у пациентов с АГ и СД 2-го типа.

Таким образом, украинское многоцентровое исследование подтвердило преимущества рутинного назначения фиксированной комбинации Нолипре-ла Би-форте, а именно его высокую антигипертен-зивную эффективность и хорошую переносимость. При этом обращало на себя внимание то, что данный препарат назначался обычными практическими врачами-кардиологами поликлиник, что говорит о возможности его безопасного и эффективного использования у широкого круга пациентов с АГ.

Выводы

1. Назначение Нолипрела Би-форте на протяжении 3 месяцев пациентам с впервые диагностированной или плохо контролируемой предыдущим лечением АГ и СД 2-го типа приводило к достоверному снижению САД/ДАД на 44,7 и 21,2 мм рт.ст. и достижению целевого уровня АД < 140/90 мм рт.ст. у 74,8 % больных.

2. Доля пациентов с АГ и СД 2-го типа, которые достигли АД < 135/85 мм рт.ст. к концу исследования, составила 62,4 %, АД < 130/80 мм рт.ст. — 19,3 %. Доля пациентов, которые к концу наблюдения ответили снижением САД на > 20 мм рт.ст. и ДАД на > 10 мм рт.ст., составила 94,6 %, что дополнительно свидетельствовало о высокой эффективности применяемой комбинации.

3. У пациентов с тяжелой АГ (АД > 180/110 мм рт.ст.) среднее снижение САД и ДАД к концу исследования составило 51,6/25,4 мм рт.ст., а целевой уровень АД (< 140/90 мм рт.ст.) был достигнут у 66,1 %. Благодаря эффективному снижению АД на фоне терапии Нолипрелом Би-форте у 79,3 % больных СД 2-го типа и АГ наблюдалось уменьшение сердечно-сосудистого риска.

4. Терапия Нолипрелом Би-форте была эффективной независимо от исходного состояния функции почек или принимаемой ранее терапии. Однако более выраженный антигипертензивный эффект наблюдался у пациентов, которые ранее находились на монотерапии диуретиками, комбинации «иАПФ + антагонист кальция» (большая степень снижения САД) или «иАПФ + диуретик» (большая степень снижения ДАД).

5. Терапия Нолипрелом Би-форте хорошо переносилась больными, приводя к развитию побочных реакций лишь у 1,1 % пациентов. Не отмечено серьезных побочных явлений и побочных явлений, требующих отмены антигипертензивной терапии до конца наблюдения.

Список литературы

1. Катеринчук I., Катеринчук В. Артерiальна гтертен-зiя у хворих на цукровий дiабет. — Кигв, 2005. — 169 с.

2. Маньковский Б.Н. К вопросу о вторичной профилактике инсульта у больных сахарным диабетом: взгляд эндокринолога // Практич. ангiолог. — 2006. — № 4(05). — С. 24-25.

3. Маньковский Б.Н., Иванов Д.Д. Распространенность поражения почек у больных сахарным диабетом 2-го типа по данным эпидемиологического исследования СКИФ // Серце i судини. — 2009. — № 4. — С. 13-17.

4. Маньковский Б.Н., Иванов Д.Д. Влияние антиги-пертензивной терапии на функцию почек у больных сахарным диабетом 2-го типа: результаты проспективного исследования «СКИФ-2» // Лжи Украгни. — 2010. — № 8. — С. 50-54.

5. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Артериальная гипер-тензия. Практическое руководство. — К.: Морион, 2001. — 527 с.

6. аренко Ю.М. Гтертотчна хвороба та артерiальна гiпертензiя. — К. : Здоров'я, 2009. — 220 с.

7. аренко Ю.М, Радченко Г.Д., Марцовенко 1.М. вiд iменi учасникiв до^дження МЕКАТ. Можливосmi контролю арmерiального тиску у пацieнmiв iз цукровим дiабеmом лжарями загальног практики в Украгш (Програма МЕКАТ — «Можливосmi ефективного контролю арmерiального тиску

за допомогою кардiологiчних npenapamie нащональног ком-пани Фармак») // Артериальная гипертензия. — 2009. — № 6. — С. 7-24.

8. Чазова И., Ратова Л., Мартынюк Т. от имени коллектива авторов. Итоги Российского исследования СТРАТЕГИЯ А (РоСсийская многоцентровая программа по оценке эффективности НолипРела А форТе у пациентов с артЕриальной ГИпертонией высокого риска с недостаточным контролем артериального давлениЯ) // Consilium Medicum. — 2012. — Т. 14, № 1. — http://www.consilium-medicum.com/article/21467.

9. Adler A.I., Stratton I.M., Neil H. et al. on behalf of the UK Prospective Study group. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study // B.M.J. — 2000. — Vol. 321. — P. 412-419.

10. Almgren T., Wihelmsen L., Samuelsson O. et al. Diabetes in treated hypertensions is common and carries a high cardiovascular risk: results from a 28-year follow-up // J. Hypereten-sion. — 2007. — Vol. 25. — P. 1311-1317.

11. Applegate W, Pressel S., Wittes J. et al. Impact of the treatment of isolated systolic hypertension on behavioral variables. Results from the Systolic Hypertension in the Elderly Program //Arch. Intern. Med. — 1994. — Vol. 154. — P. 2154-2160.

12. Basile J.N., Lackland D.T., Basile J.M., Rieh-le J.E., Egan B.M. A statewide primary care approach to cardiovascular risk factor control in high-risk diabetic and nondiabetic patients with hypertension // J. Clin. Hypertens. — 2004. — Vol. 6. — P. 18-25.

13. Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al. HYVETStudy Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358. — P. 1887-1898.

14. Blood Pressure Lowering Treatment Trials'Collaboration. Effect of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus. Results of prospectively designed overviews of randomized trials//Arch. Intrn. Med. — 2005. — Vol. 165. — P. 14101419.

15. Dahlof B., Grosse P., Gueret P. et al. Perindopril/inda-pamide combination more effective than enalapril in reducing blood pressure and left ventricular mass: the PIXEL study // J. Hypertension. — 2005. — Vol. 23. — P. 2063- 70

16. Dahlof B, Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlo-dipine adding perindopril as required plus atenolol adding ben-droflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. — 2005. — Vol. 366. — P. 895-906.

17. Danaei G., Lawes C.M., Vaner Hoorn S. et al. Global and regional mortality from ischemic heart disease and stroke attributable to higher-than-optimum blood glucose concentration: comparative risk assessment // Lancet. — 2006. — Vol. 368. — P. 1651-1659.

18. De Galan B.E., Perkovic V., Ninomiya T. et al. On behalf of the ADVANCE Collaborativе Group. Lowering blood pressure reduces renal events in type 2 diabetes // J. Am. Soc. Nephrology. — Epub. 18 February 2009 as doi: 10.1681/ ASN.2008070667.9, 20.

APTEPHAJIbHAH

a rHnEPTEH3HH

19. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomized controlled trial//Lancet. — 2007. — Vol. 370. — P. 829-840.

20. Eliasson B, Cederholm J., Nilsson P., Gudbjornsdottir S. Steering Committee of the Swedish National Diabetes Register. The gap between guidelines and reality: Type 2 diabetes in a National Diabetes Register 1996-2003 // Diabet Med. — 2005. — Vol. 22. — P. 1420-1426.

21. Franco O.H., Steyerberg E.W., Hu F.B. et al. Associations of diabetes mellitus with total life expectancy and life expectancy with and without cardiovascular disease//Arch. Inern. Med. — 2007. — Vol. 167. — P. 1145-1151.

22. Gosse P., Dahlof B., Amouyel P. et al. PIXEL study: per-indopril/indapamide very low dose combination in double-blind, controlled study versus enalapril in left ventricular hypertrophy // J. Hypertension. — 2002. — Vol. 20 (Suppl.). — P. 315.

23. Gudbjornsdottir S., Elliasson B., Cederholm J. et al. The national Diabetes Register in Sweden//Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 1270-1276.

24. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction // N. Engl. J. Med. — 1998. — Vol. 339. — P. 229-234.

25. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effect of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE and MICROHOPE substudy// Lancet. — 2000. — Vol. 355. — P. 253-259.

26. Heerspink H., Ninomiya T, Perkovic V. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease // European Heart Journal. — 2010. — Vol. 31. — P. 2888-2896.

27. Houlihan S.J., Simpson S.H., Cave A.J. et al. Hypertension treatment and control rates: Chart review in an academic family medicine clinic // Can. Fam. Physician. — 2009. — Vol. 55. — P. 735-742.

28. Hypertension and Diabetes Study Group. Hypertension in diabetes study: I. Prevalence of hypertension in newly presenting type 2 diabetic patients and the association with risk factors for cardiovascular and diabetic complications // J. Hypertension. — 1993. — Vol. 11. — P. 309-317.

29. Jemerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al. ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydro-chlorthiazide for hypertension in high-risk patients // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 359. — P. 2417-2428.

30. Kannel W.B, Wilson P.W., Zhang T.J. The epidemiology of impaired glucose tolerance and hypertension // Am. Heart J. — 1991. — Vol. 121. — P. 1268-1273.

31. Knowler W.C., Nelson R.G., SaadM. et al. Determinants of diabetes mellitus in the Pima Indians // Diabetes Care. — 1993. — Vol. 16. — P. 216-227.

32. Leenen F.H.H., Dumais J., McInnis N.H. et al. Results of the Ontario Survey on the Prevalence and Control of Hypertension // Can. Med. Assoc. J. — 2008. — Vol. 178. — P. 14411449.

33. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P., Rohde R.D. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on dia-

betic nephtopathy. The Collarabotive Study Group //N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 329. — P. 1456-1462.

34. Mallion J.M., Chamontin B., Asmar R. et al. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure monitoring efficacy of perindopril/indapamide first-line combination in hypertensive patients: the REASON study // Am. J. Hypertens. — 2004. — Vol. 17. — P. 245-251.

35. Mancia G. Optimal control of blood pressure in patients with diabetes reduces the incidence of macro- and microvascular events // J. Hypertension. — 2007. — Vol. 25 (Suppl. 1). — S7-S12.

36. Mancia G., Ambrisioni E, Rosei E.A. et al. ForLife study group. Blood pressure control and risk of stroke in untreated and treated hypertensive patients screened from clinical practice: results of the ForLife study // J. Hypertens. — 2005. — Vol. 23. — P. 1575-1581.

37. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of arterial hypertension. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology // J. Hypertension. — 2007. — Vol. 25. — P. 1105-1187.

38. Mancia G, Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reap-paraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J. Hypertens. — 2009. — Vol. 27. — P. 2121-2158.

39. McCrate F., Godwin M., Murphy L. Attainment of Canadian Diabetes Association recommended targets in patients with type 2diabetes//Can. Fam. Physician. — 2010. — 56. — 13-19.

40. McFarlane S.I., Castro J., Kaur J. et al. Control of blood pressure and other cardiovascular risk factors at different practice settings: Outcomes of care provided to diabetic women compared to men // J. Clin. Hypertens. — 2005. — Vol. 7. — P. 73-80.

41. Mogensen C, Viberti G., Serge Halimi S. et al. Effect of Low-Dose perindopril/Indapamide on Albuminuria in Diabetes Preterax in Albuminuria Regression: PREMIER // Hypertension. — 2003. — Vol. 41. — P. 1063-1071.

42. Nelson S.A., Dresser G.K., Feldman R.D. Determinants of poor blood pressure control in hypertensive patients with diabetes: A STITCH substudy [abstract #51] // Can. J. Cardiol. — 2009. — Vol. 25, Suppl. SB. — S17-S25.

43. Patel A., MacMahon S., Chalmers J., Neal B. et al. ADVANCE Collaboration Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomized controlled trial // Lancet. — 2007. — Vol. 370. — P. 829-840.

44. Pohl M.A., Blumenthal S., Cordonnier D.J. et al. Independent and additive impact of blood pressure control and angio-tensine receptor blockade on renal outcomes in the irbesartan diabetic nephropathy trial: clinical implications and limitations // J. Am. Soc. Nephrol. — 2005. — Vol. 16. — P. 3027-3037.

45. PROGRESS Collaborative Study Group. Randomized trial of perindopril based blood pressure-lowering regimen among 6108 individuals with previous stroke or transient ischemic attack // Lancet. — 2001. — Vol. 358. — P. 1033-1041.

46. Retnakaran R., Cull C.A., Thorne K.I. et al. UKPDS Study Group. Risk factors for renal dysfunction in type 2 diabetes: UK Prospective Diabetes Study 74 // Diabetes. — 2006. — Vol. 55. — P. 1832-1839.

47. Rosei E.A., de Ciuceis C., Rizzoni D. Resistance vessel changes and relationship to diabetes and hypertension // Role of micro- and macrocirculation in target organ damage in diabetes and hypertension / Ed. by B.I. Levy, H.A.J. Struijker-Boudier. —

2009. — P. 31-41.

48. Safarik P. Total Cardiovascular Risk Level Determines Approach to Antihypertensive Treatment. Results of the Scientific Program Falco Forte: Pp.5.179 // Journal of Hypertension. —

2010. — Vol. 28. — P. 101.

49. Staessen J.A., Wang J.G., Thijs L. et al. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1st March 2003 // J. Hypertens. — 2003. — Vol. 21. — P. 1055-1076.

50. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J.D. et al. Diabetes, other risk factors, and 12-year cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Diabetes Care. — 1993. — Vol. 16. — P. 434-444.

51. The ACCORD Study Group. Effects of Intensive Blood-Pres-sureControlin Type2DiabetesMellitus//N.Engl. J.Med. — 2010. — Vol. 362. — P. 1575-1585.

52. UK Prospective Diabetes Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS38 // B.M.J. — 1998. — Vol. 317. — P. 703-713.

53. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of at-enolol and captopril in reducing risk of macrovascular and mi-crovascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39 // BMJ. — 1998. — Vol. 317. — P. 713-720.

54. Zannad F. Managing hypertension: a question of STRATHE // Journal of Human Hypertension. — 2005. — Vol. 19. — P. S3-S7.

Получено 17.09.12

аренко Ю.М., Маньковський Б.М., Радченко А.Д., Кушнiр С.Н. вд iMeHi учасникв дослдження

РЕЗУЛЬТАТИ прОСПЕКТИВНОГО В^КРИТОГО ДОСЛ^ЖЕННЯ З ОЦШКИ антиппертензивнот ЕФЕктиВНОСП й переносимой НОЛШРЕЛУ Б^ОРТЕ В ПАШент i3 НЕкОНТРОЛЬОВАНОЮ АРТЕРiАЛЬНОЮ ГiПЕРТЕНЗiеЮ Й ЦУКРОВИМ ДiАБЕТОМ 2-ГО ТИПУ

Резюме. Дана стаття присвячена первиннш ощнщ результайв украшського ПРоспективного вадкритого досладження Антиппертензивжд ефеКТИвносй й переносимосп Нолшрелу Бьфорте в пащенйв i3 неКонтрольованою артерiальною гiпертензieю i цукровим дiабетом 2-го типу — ПРАКТИК.

До досладження були включен 762 чоловши i жшки вжом понад 40 роив з есенщальною артерiальною гiпертензieю (АГ) i цукровим д1абетом (ЦД) 2-го типу, як ранте не приймали антиппертензивну терапш, з ршнем артер1ального тиску (АТ) > 160/100 мм рт.ст., але < 200/120 мм рт.ст., або яю ранше приймали антиппертензивну терапш, але не досягли цшьових ршшв АТ, з рiвнем АТ > 140/90 мм рт.ст., але < 200/ 120 мм рт.ст. Вам пащентам призначався Нолтрел Бьфорте вадповвдно до звичайжд клшчно'! практики. Вся попередня антигшертензивна терапш вщмшялася. Через мюяць терапи Нолтрелом Бьфорте 10/2,5 мг (1 таблетка) на добу при рiвнi АТ > 140/90 мм рт.ст. додавали амлодипш 5 мг 1 раз на добу (на 3-му або наступних вiзитах). За потреби дозу амлодипшу збшьшували до 10 мг на добу (починаючи з 4-го вiзиту).

Призначення Нолгпрелу Бi-форте призводило до вiрогiдного зниження систол1чного (САТ) та даастол1чного АТ (ДАТ) в1дпов1дно на 44,7 i 21,2 мм рт.ст. i досягнення цшьового ргвня АТ < 140/90 мм рт.ст. у 74,8 % хворих. Частка пащентш з АГ i ЦД 2-го типу, яю досягли АТ < 135/85 мм рт.ст. до юнця досладження, становила 62,4 %, АТ < 130/80 мм рт.ст. — 19,3 %. Частка пащентш, яю до юнця спостереження вадповши зниженням САТ на > 20 мм рт.ст. i ДАТ на > 10 мм рт.ст., була 94,6 %, що додатково свадчило про високу ефективнiсть застосовувано'! комбiнацïï. У пащенйв iз тяжкою АГ (АТ > 180/110 мм рт.ст.) середне зниження САТ i ДАТ до

Sirenko Yu.N., Mankovskiy B.N., Radchenko A.D., Kushnir S.N. on behalf of Study Team

RESULTS OF prOSPECTIVE OPEN TRIAL ON EVALUATION OF aNTIHYPERTENSIVE EFFEctiVENESS AND TOLERABILITY OF NOLIPREL BI-FORTE IN PATIENTS WITH UNcONTROLLED ARTERIAL HYPERTENSION AND DIABETES MELLITUS TYPE 2

Summary. This article considers initial evaluation of the results of Ukrainian PRospective open trial on evaluation of Antihypertensive effeCTIveness and tolerability of Noliprel Bi-forte in patients with uncontrolled arterial hypertension and diabetes mellitus (DM) type 2 — PRACTIC.

762 males and females with essential arterial hypertension (AH) and type II DM were included in study (age > 40 years, blood pressure (BP) > 160/100 mmHg and < 200/120 mmHg in new diagnosed AH patients or > 140/90 mmHg and < 200/120 mmHg in patients on therapy). Antihypertensive therapy was stopped before included in trial, and Noliprel Bi-forte was administered to all the patients. In one month of therapy with Noliprel Bi-forte 10/2.5 mg (1 tablet) in BP > 140/90 mmHg, amlodipine 5 mg once daily was added (on 3rd or further visits to doctor). If need the dose of amlodipine was up-titrated to 10 mg (startinf from 4th visit).

Administration of Noliprel Bi-forte led to significant reduction of systolic (DSBP) and diastolic BP (DBP) on 44.7 and 21.2 mmHg respectively, targer blood pressure level < 140/90 mmHg was achieved in 74.8 % of patients. 62.4 % achieved target BP < 135/85 mmHg and only 19.3 % — < 130/80 mmHg. Decreasing SBP on > 20 mmHg and DBP on > 10 mmHg was noted in 94.6 % of patients, that additionally showed high efficacy of this combination. In patients with severe AH (baseline BP > 180/110 mmHg) the mean lowering of SBP/DBP was 51.6/25.4 mmHg, target was achieved in 66.1 %. In 79.3 % of patients with DM type 2 and AH we noted the decreasing of

юнця дослщження становило 51,6/25,4 мм рт.ст., а цшьовий ршень АТ (< 140/90 мм рт.ст.) був досягнутий у 66,1 %. Завдяки ефективному зниженню АТ на тл терапи Нолтрелом Бьфорте в 79,3 % хворих на ЦД 2-го типу й АГ спостерталося зменшення серцево-судинного ризику. Терапш Нолшрелом Бьфорте була ефективною незалежно вщ вихвдного стану функци нирок або застосовувано! ранте терапи. Однак бшьш виражений антигшертензивний ефект спостертався в пащенйв, як1 ранте перебували на монотерапй дауретиками, комбшаци «iАПФ + антаготст кальцш» (бшьший стутнь зниження САТ) або <<1АПФ + диуретик» (бшьший стутнь зниження ДАТ). Терапш Нолшрелом Бьфорте добре переносилася хворими, призводячи до розвитку поб1чних реакцш лише в 1,1 % пащентш. Не вщзначено серйозних поб1чних явищ 1 поб1чних явищ, що потребують вщмши антигшертензивно! терапи до юнця спостереження.

Таким чином, украшське багатоцентрове дослщження подтвердило переваги призначення фжсовано! комбшаци Нолтрелу Бьфорте, а саме його високу антиппертензивну ефектившсть 1 добру переносимость серед широкого кола пащентш з АГ 1 цукровим диабетом 2-го типу.

Ключов1 слова: артер^альна гшертензш, Нолипрел Бьфорте, фжсована комбiнацiя, контроль артериального тиску.

cardiovascular risk due to therapy with Noliprel Bi-forte. The therapy with Noliprel Bi-forte was effective regardless of baseline therapy or renal function. However, the most prominent mean lowering of BP was in subgroup of diuretic monotherapy or in combination ACE inhibitor + calcium blockers (more decreasing of SBP) or in combination ACE inhibitor + diuretic (more decreasing of DB). The adverse reactions were detected in only 1.1 % of patients. Serious adverse events, requiring drug withdrawal, were not detected in this trial.

Thus, Ukrainian multicenter study confirmed the advantages of administration of fixed dose combination Noliprel Bi-forte, namely its antihypertensive efficacy and good tolerability in wide range of patients with AH and type 2 DM.

Key words: arterial hypertension, Noliprel Bi-forte, fixed dose combination, blood pressure control.

Приложение. Список врачей, принимавших участие в исследовании

Палш Олександра Бронiславiвна, Строкова Кристалта Евгетвна, Хом'як Даргя Льтвна, Значко ЮрЫ Михайлович, Черемкта 1рина Анатолй'вна, Беш 1гор Михайлович, Брездень Наталгя Сергй'вна, Винницька Наталгя Ярослатв-на, Кузьмяк Оксана Бори^вна, Петрущак Марта Олександрiвна, Котмальова Галина Василiвна, Чушак Свiтлана Се-метвна, Коростиль Леся Володимирiвна, Чепка 1ванна Михайлiвна, Циганков Олександр Вжторович, Скороход Лiдiя ОлексН'вна, Пунтусова Наталгя Володимирiвна, Маетна Алка Богдатвна, Макаренко Тетяна Олександрiвна, Шпак Катерина Олександрiвна, Волошина Лшя Гургетвна, Руденко Леся Григорiвна, Крамаренко Василь В'ячеславович, Коротич Тамыа Мартвна, Украгнець Ольга Пеmрiвна, Кузнецова Марина Олександрiвна, Лузан 1нна 1ватвна, Бессмертна Олена Всеволодiвна, Шегера Анна Володимирiвна, Тетенко Наталья Миколагвна, Батанова 1рина Василiвна, Коваль Вжторгя 1ватвна, Коломоець Галина Миколагвна, Бережна Тетяна Пилитвна, Ходт В'ячеслав Михайлович, Зленко Олена Михайлiвна, Кравцова Олена Григорiвна, Магдалиць Тетяна 1ватвна, Котляренко Олена ГеоргН'вна, Кулик Валентина ОлексН'вна, Садикова 1рина Бориавна, Залiзняк Оксана Володимирiвна, Макаренко Людмила Якгв-на, Гриненко Катерина Вiкторiвна, Молотягта Свтлана Петрiвна, Кулшич Свтлана €горiвна, Степаненко Олена Сергй'вна, Тишакова Свтлана Михайлiвна, Шарупич Юлiя Павлiвна, Логойда Павло 1ванович, Кулжова 1рина Олек-сандрiвна, Дубчак Олександр Георгтович, Цимбалюк 1рина ЛеонШвна, Григоренко Ольга Григорiвна, Лазарева 1рина Анатолй'вна, Макаренко Олена ГеоргН'вна, Куштр Людмила Вталй'вна, Златкша Ольга Олександрiвна, Тарнавська Нонна Михайлiвна, Медведик Сттлана Миколагвна, Титаренко Вжторгя ОлексН'вна, Платонова Сттлана Василiвна, Розанова Валентина Павлiвна, Юрченко Людмила Вiкторiвна, Сергеева Людмила Вiкторiвна, Грива Анжелжа Володи-мирiвна, Удод Людмила Куприятвна, Яковенко Тетяна Василiвна, Носова Надiя Михайлiвна, 1ванова Галина Петрiв-на, Карасева Наталгя Ятвна, Татарчук 1рина Михайлiвна, Мельник Наталя Григорiвна, Юрченко Наталгя Едуардiв-на, Коминко Оксана Володимирiвна, Романов Сергт Миколайович, Пророченко 1рина В'ячеслатвна, Висоцька Ольга Василiвна, Плюснта Олена Семетвна, Береза Наталгя Володимирiвна, Валестат Вiкторiя Володимирiвна, Трубша Сттлана Юрггвна, Ткаленко Олег Михайлович, Пономарьова Ольга Володимирiвна, Бардаченко Любов Ананггвна, Ко-цаба Наталгя Вiкторiвна, Жало Тетяна Васuлiвна, Мошнягул Ганна Сергй'вна, Беспалова Тетяна Олександрiвна, Лаца Ольга Павлiвна, Столярова Наталгя Мuхайлiвна, Находнова Марина Миколагвна, Чернова Галина Федорiвна, По-грiбна Ольга Мuхайлiвна, Вечтомова Нта Володuмuрiвна, Отливанна Любов 1ватвна, Мовчан Марина ГеоргН'вна, Бондаренко Тамара 1ватвна, Быоус Нта Мuхайлiвна, Прасол 1нна Мuхайлiвна, Кротенко Ганна Вiкторiвна, Каменсь-ка Еллша Петрiвна, Новиченко 1рина Мuхайлiвна, Головня Ольга Петрiвна, Кавун Лариса Олександрiвна, Бессонова 1рина 1ватвна, Костогриз Анжела 1ватвна, Мулер Свтлана Антотвна, Белих Роман Валертович, Детсенко Вж-торгя Миколагвна, Карлова 1рина Миколагвна, Бурлакова Ольга Юрггвна, Шуляк Олена Сергй'вна, Алексеенко Вiкторiя Мuхайлiвна, Алексеева Надiя Олександрiвна, Сивченко Валентина 1ватвна, Гутченко 1рина Миколагвна, Свистунова Наталiя Сергй'вна, Мшина Олена Статслатвна, Кумуржи 1несса Петрiвна, Савенкова 1рина Васuлiвна, Зайцева Оксана Евгетвна, Рябко Олена Анатолй'вна, Вервейко Юрт Андртович, 1сакова Тетяна Миколагвна, Кубрта Ольга Анатолй'вна, Туманова Свтлана Вiкторiвна