Современные аспекты патогенеза вирусного фиброза печени

УДК616.3

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА ВИРУСНОГО ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ

Калиаскарова К.С., Баймагамбетова Ж.Б., Умурзакова Р.С., Сейдгапарова М.У., Жусупбек С.Ж.,

Шевченко С.А., Васильева В.В., Вишневская В.Н.

АО «Национальный научный медицинский центр», г. Астана

Несмотря на разнообразие патогенетических механизмов воздействия на печень, развитие и хронизация процесса ее повреждения сопровождаются системными, во многом однотипными, эво-люционно устоявшимися, однонаправленными структурными изменениями ткани органа. Триггерные механизмы, запускаемые различными этиологическими факторами, приводят к развитию некро-вос-палительной реакции различной степени выраженности [1, 2].

На определенной стадии развития воспаления к процессам клеточной инфильтрации и дистрофии присоединяется активация печеночных фибробластов (клеток Ито), которые начинают синтезировать компоненты экстрацеллюлярного матрикса. Активация процессов фиброгенеза сопровождается, как правило, уменьшением признаков воспаления и приводит к нарушению структуры соединительнотканного каркаса печени, что во многом определяет функциональную несостоятельность последующих процессов регенерации паренхимы печени с развитием ложных долек и, в конечном счете, цирроза печени [3,4].

Фиброз печени долгое время считался пассивным и необратимым процессом, возникающим вследствие коллапса паренхимы и замещения ее богатой коллагеном соединительной тканью в рамках модели заживления при хроническом повреждении [5].

Фиброз печени означает образование ней волокнистой соединительной ткани. Являясь субстратом для развития основных осложнений цирроза печени (портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности) и, имея важное значение для формирования клинических проявлений болезни, фиброз не представляет собой самостоятельный патологический процесс, а входит в комплекс морфологических изменений при большинстве хронических заболеваний печени. Фиброз является результатом избыточного накопления внеклеточного матрикса (ВКМ), который присутствует в соединительной ткани всех многоклеточных организмах. Молекулы ВКМ могут быть сгруппированы в несколько классов, основными из которых являются коллаген, неколлагеновые гликопротеины, гликозаминогликаны, протеогликаны и эластин [6].

В большинстве органов основу ВКМ составляют коллагены, особенно I и III типов, а также коллаген базальной мембраны IV типа. При циррозе их относительная концентрация в ткани печени может увеличиваться десятикратно, что ведет к нарушению обмена между синусоидами и гепатоцитами, вследствие развития склероза (капилляризации) синусоидов, и формированию порто-венозных шунтов. Эти изменения лежат в основе портальной гипертензии, обусловливающей развитие варикозного расширения вен пищевода и желудка, а также асцита. Кроме того, длительная стимуляция пролиферации гепатоцитов, в сочетании с измененным микроокружением ВКМ, предрасполагает к развитию гепатоцеллюлярной карциномы [7].

В качестве триггерных механизмов печеночного фиброгенеза, то есть, избыточного синтеза и накопления ВКМ, могут выступать различные стимулы, такие как гепатотропные вирусы, гепатоток-сины, гипоксия, иммунные механизмы, дефекты метаболизма, холестаз и даже просто механический стресс. При острых заболеваниях печени, таких как саморазрешившийся вирусный гепатит, процессы фиброгенеза уравновешены процессами фибролиза, то есть, удаления избытка ВКМ при помощи про-теолитических ферментов, ниболее важное значение среди которых имеют матриксные металлопроте-иназы (ММП). При повторных повреждениях, наблюдающихся при хронических заболеваниях печени, данный баланс нарушается в пользу фиброгенеза, приводящего в итоге к фиброзу и циррозу [8].

Основную роль в продукции соединительной ткани в печени (внеклеточного матрикса) играют звездчатые клетки (ЗК), расположенные в перисинусоидальном пространстве. Звездчатые клетки (клетки Ито, или ретиноидзапасающие клетки) находятся в тесной функциональной связи с гепатоцитами и макрофагами печени (клетками Купфера). В физиологических условиях клетки Ито (КИ) пребывают в состоянии покоя и представляют собой депо ретиноидов, в отсутствие повреждения печени они секретируют противовоспалительный цитокин интерлейкин-10, который понижает уровень активности клеток Купфера (КК) [9, 10].

Одно из последствий избыточной активации звездчатых клеток - нарастание выраженности портальной гипертензии. Звездчатые клетки расположены по ходу синусоидов. В процессе активации и превращения в миофибробласты, эти клетки накапливаются по ходу синусоидов и приобретают способность к частичному сокращению, что может приводить к нарастанию давления в синусоидах и усилению выраженности портальной гипертензии.

В результате повреждения гепатоцитов при различных патологических воздействиях, из разрушенных гепатоцитов выделяются различные биологически активные вещества (БАВ), включающие перекиси и протеазы. Эти вещества активируют макрофаги печени, а также эндотелий синусоидов.

Активированные клетки в свою очередь, начинают секретировать БАВ, вызывающие активацию звездчатых клеток. К разряду подобных веществ относятся провоспалительные цитокины - интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-a, перекиси, оксид азота, эндотелин, но главная роль в активации звездчатых клеток принадлежит тромбоцитактивирующему фактору (PDGF), активатору плазминогена, трансформирующему фактору роста р1 (TGFp1). Под их воздействием звездчатые клетки выходят из состояния покоя и претерпевают ряд превращений [11].

При повреждении печени ЗК подвергаются активации, вырабатывают рецепторы к различным цитокинам и белкам. Профиброгенный потенциал активированных ЗК и миофибробластов печени связан с их способностью синтезировать белки фиброзного матрикса (коллаген 1 типа, фибронектин, гиалуроновую кислоту) и компоненты, угнетающие распад фиброза [12].

Среди большого количества факторов - активаторов синтеза матрикса - главную роль играют трансформирующий фактор роста р, ангиотензин II, фактор роста соединительной ткани и лептин. Источником цитокинов и факторов роста, стимулирующих превращение клеток Ито и портальных фибробластов в миофибробласты, являются клетки эпителия желчных протоков и КК [13].

На первом этапе (этапе инициации), покоящиеся ЗК под действием БАВ макрофагов и эндотелия утрачивают депо ретиноидов и начинают секретировать TGFp1-фактор, который играет ключевую роль в развитии последующей аутоактивации ЗК. Под его воздействием они не только продолжают «активировать сами себя», но и приобретают способность мигрировать в участки воспаления.

Следующий этап - этап закрепления - сопровождается превращением ЗК в миофибробласты - клетки вытянутой формы, содержащие фибриллы альфа-актина (что придает им некоторую способность к сокращению). Эти клетки продолжают секретировать TGFp1, а также способны к выработке внеклеточного матрикса печени. Миофибробласты приобретают способность к активному делению в участках воспаления [14, 15].

По современным представлениям, развитие фиброза печени нельзя объяснить только избыточной продукцией компонентов внеклеточного матрикса, скорее оно связано с нарушением равновесия процессов образования и деградации компонентов внеклеточного матрикса.

Непосредственно ЗК вырабатывают активные вещества разнонаправленного действия, обладающие способностью как стимулировать рассасывание внеклеточного матрикса, так и подавлять этот процесс. Основными ферментами, вызывающими деградацию межклеточного вещества, являются матриксные металлопротеиназы (ММП), главным активатором которых служит белок плазмин [16, 17].

По данным многих авторов, ЗК печени экспрессируют широкий спектр ММП и их активаторов, которые переводят предшественников ММП в активную форму. Кроме того, ЗК также вырабатывают специфические тканевые внутриклеточные металлопротеиназы (ТИМП). Выработка ММП и ТИМП тонко регулируется в соответствии с состоянием активации ЗК, что отражает перестройку внеклеточного матрикса в процессе хронического повреждения печени. На ранних стадиях ЗК печени вырабатывают ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-9 и их активаторы, но не синтезируют ТИМП, что приводит к замене нормального матрикса субэндотелиальных пространств на коллаген (F. Marra et al., 2000).

Напротив, полностью активированные ЗК прекращают вырабатывать ММП и переключаются на экспрессию ТИМП, что приводит к значительному снижению коллагенолитической активности в печени. Некоторые цитокины одновременно регулируют несколько функций фиброгенных клеток. Так, трансформирующий фактор роста-p, интерлейкин-1 и лептин поддерживают активацию ЗК, усиливают синтез коллагена и, в значительной степени, индуцируют ТИМП-1. Кроме того, трансформирующий фактор роста-p продлевает жизнь клеток [18, 19].

Важность диагностики и оценки степени фиброза определяется теми функциональными и структурными последствиями, к которым приводит его развитие: нарушение процессов обмена между гепа-тоцитами и кровью в синусоидах; шунтирование крови; возможность прогрессирования хронического заболевания печени в сторону цирроза; снижение эффективности лечебных мероприятий [20, 21].

В зависимости от локализации и распространения процесса различают следующие формы фиброза:

• венулярный и перивенулярный в центре долек и стенках центральных (печеночных) вен, характерен для хронического алкогольного гепатита, хронической сердечно-сосудистой недостаточности;

• перицеллюлярный - вокруг гепатоцитов. Синтез коллагена осуществляется КИ, расположенными в пространстве Диссе, при их активации и трансформации в миофибробласты. Перицеллюлярный фиброз наблюдается при хроническом вирусном гепатите и алкогольной болезни печени;

• септальный - возникает на месте мостовидных некрозов, например при вирусном гепатите. Образующиеся фиброзные септы соединяют соседние портальные тракты (порто-портальные септы) или портальные тракты и центральные вены (порто-центральные септы), что приводит к нарушению долькового строения печени;

• портальный и перипортальный фиброз - характерный признак хронического гепатита (вирусного, алкогольного, аутоиммунного). Клетки воспалительного инфильтрата, локали-

зованные в портальных трактах, выделяют фибробласты и синтез ими коллагена;

• перидуктальный фиброз - концентрическое разрастание фиброзной ткани вокруг желчных канальцев разного калибра. Наблюдается при склерозирующем холангите;

• смешанный - самая частая форма фиброза, при которой в разных соотношениях представлены остальные формы фиброза [22-26].

Таким образом, фиброз печени представляется сложным, многоступенчатым, эволюционно устоявшимся процессом в ответ на широкий спектр повреждающих факторов, важное место среди которых отводится вирусным гепатитам. На сегодняшний день существует ряд диагностических возможностей определения выраженности фиброза. Морфологическое исследование среди них признается «золотым стандартом». Однако, будущее остается за биохимическими и молекулярными методами, в перспективе открывающими не только новые пути неинвазивной диагностики фиброза, но и представляющими новые возможности воздействия на механизмы развития фибротического процесса [27-31].

Литература

1. Павлов Ч.С., Шульпекова Ю.О., Золотаревский В.Б. и др. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коллопроктологии. - 2005.- №2.- С.13-20.

2. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. - М.:М-Вести, 2002. - 279 с.

3. Geerts A., Rogiers V., Sho-saiko-To: the right blend of traditional oriental medicine and liver cell biology // Hepatology. - 1999. - №.29. - P.282-284.

4. Geller S.A. Hepatitis B and C // Clin. Liver. Dis. - 2002. - №6. - P.317-334.

5. Knodell R.G., Ishak K.G.,Black W.C. et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis // Hepatology. - 1981. -№1. - P.431-435.

6. Albanis E., Friedman S.L. Hepatic fibrosis Pathogenesis and principles of therapy // Clin. Liver. Disease - 2001. - №5. - P.315-334.

7. Kon K., Irejima K., Hirose M. et al. Pioglitazone prevents early-phase hepatic fibrogenesis caused by carbon tetrachloride // Bichem.Biophis. Res. Commun. - 2000. - №.291. - P.55-61.

8. Marra F., Efsen E., Romanelli R.G. et al. Ligands of peroxisom proliferator-activated receptor gamma modulate profibrogenic and proinflammatory actions in hepatic stellate cells // Gastroenterology. -2000. - №.119. - P. 466-478.

9. Gressner A.M., Weiskerhen R. Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis suggest stellate cells and TGF-p as major players and therapeutic targets // J. Cell. Mol. Med. - 2006. - №10. - P.76-79.

10. Михайлов М.И. Энциклопедический словарь «Вирусные гепатиты». - М., 1999. - 304 с.

11. Апросина З.Г. Аутоиммунный гепатит // Практическая гепатология. Под ред. Н.А.Мухина. - М., 2004. - С.101-105.

12. Сюткин В.Е. Современные представления о фиброзе печени // Гепатологический форум. -2007. - №2. - С.3-7.

13. Gressner A.M., Weiskerhen R., Breitkopf K. et al. Roles of TGF-p in hepatic fibrosis // Front. Biosci.

- 2002. - №7. - P. 793-807.

14. Асселла Т., Бойер Н., Гимонт М.К. При хроническом вирусном гепатите С фиброз печени ассоциирован с выраженностью некроза и воспаления, но не со стеатозом // Гепатология.

- 2003. - №6. - С.50-55.

15. Совалкин В.И., Бикбавова Г.Р. Цитокиновые механизмы в формировании воспалительных заболеваний печени // Гепатология. - 2005. -№ 1. - С. 4-7.

16. Armstrong G.L. et al. The past incidence of hepatitis virus infection: implications for the future burden of chronic liver disease in the United States // Hepatology. - 2000. - № 38. - P.645-652.

17. Poynard Th. Handbook of liver disease // Churchill Livingstone. - 2004. - P.52-56.

18. Абдурахманов Д.Е. Хронический гепатит В // Клиническая гепатология. - 2005. - №2. - С.20-28.

19. Desment V.J. Cirrhosis reversal: a duel between dogma and myth // J. Hepatology. - 2004. - №40.

- P.860-867.

20. Калинин А.В., Хазанов А.И. Алкогольная болезнь печени // Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии. - М., 2002. - С.127-163.

21. Armstrong G.L., Alter M.J., McQuillan G.M. et al. The past incidence of hepatitis C virus infection: implication for the future burden of chronic liver disease in United States // Hepatology. - 2000. -№31. - P.777-782.

22. Afdhail N.H., Nunes D. Evalution of liver fibrosis: a concise review // Am. J. Gastroenterol. - 2004.

- № 99. - P.1160-1174.

23. Desmet V.J. Milrstones in liver disease. Scoring chronic hepatitis // J. Hepatology. - 2003. - № 38.

- P.382-386.

24. Forns X., Ampurdanes S., Llovet J.M. et al. Identification of chronic hepatitis C patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model // Hepatology. - 2002. - № 36. - P.986-992.

25. Fontana R.J., Lok A.S. Noninvasive monitoring of patients with chronic hepatitis C // Hepatology. -2002. - №36. - P.57-64.

26. Callewaert N., Van Vlierberghe H., Van Hecke A. et al. Noninvasive diagnosis of liver cirrhosis using DNA seguencer-based total serum protein glicomics // Nat. med. - 2004. - №10. - P.429-434.

27. Hirata M., Akbar S.M., Horiike N. et al. Noninvasive diagnosis of the degree of hepatic fibrosis using ultrasonography in patients with chronic liver desease due to the hepatitis C virus // Eur. J. Clin. Invest. - 2001. - №31. - P.528-535.

28. Ziol M., Barget N., Sandrin L. et al. Correlation between liver elasticity measured by transient elas-tography and liver fibrosis assessed by morphometry in patients with HCV chronic hepatitis // J. Hepatol. - 2004. - №40. - P.136.

29. Dixon J.B., Bhathal P.S., Hughes N.R. Nonalcoholic fatty liver desease: Improvement in liver histological analysis with weight loss // Hepatology. - 2004.- №39. - P.1647-1654.

30. Brunt E.M. Nonalcoholic steatohepatitis // Semin. Liver dis. - 2004. - №24.- P.3-20.

31. Bataller R., Brenner D.A. Hepatic stellate cells as a trager for the treatment of liver fibrosis // Semin. Liver dis. - 2001. - №21. - P.437-451.

УДК 617.7

РЕЗУЛЬТАТЫ ФАКОЭМУЛЬСИФИКАЦИИ ЯДЕРНОЙ КАТАРАКТЫ У БОЛЬНЫХ С ОСЛОЖНЕННОЙ

ДЕГЕНЕРАТИВНОЙ МИОПИЕЙ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ

Д.Р. Сатыбалдинов, З.М. Мусаева АО «Наииональный научный медицинский центр», г. Астана ТОО «Дом здоровья», г. Астана

Актуальность. Миопия занимает одно из ведущих мест среди причин инвалидности по зрению. Сочетание высоких степеней миопии и катаракты в большинстве случаев сопровождается прогрессирующим ухудшением качества жизни. Особенностью катарактогенеза в миопическом глазу является формирование ядерной и заднекапсулярной катаракт. При развитии ядерной катаракты происходит увеличение миопической рефракции. Известно, что формирование катаракты в миопическом глазу происходит раньше, чем при эмметропии и гиперметропии, что связано с клиническим течением миопии. При этом чаще всего это пациенты трудоспособного возраста, поэтому реабилитация этих пациентов имеет и социальный аспект.

Целью данной работы является анализ функциональных результатов у пациентов с ядерной катарактой на фоне осложненной миопии высокой степени после ультразвуковой факоэмульсифика-ции (УЗ Фэ) с имплантацией ИОЛ прооперированных в ННМЦ микрохирургия глаза.

Материалы и методы. За период 2010-2011 г.г. было прооперировано 80 пациентов (106 глаз) в возрасте от 39 до 75 лет. Среди них работающих было 38 пациентов и пенсионеров - 42. У 29 пациентов имелась инвалидность (у 15 - инвалидность III группы, у 12 - II группы, у 2-х -I группы) по поводу осложненной дегенеративной миопии. Ранее 35 пациентам проводилось оперативное лечение гомо-склеропластика , а у 38 больных проведена лазерная коагуляция сетчатки по поводу периферической витреохориоретинальной дистрофии. в предоперационном периоде всем пациентам проведено стандартное офтальмологическое обследование. У всех пациентов была миопическая рефракция, которая варьировала от 6,5 до 23,0 дптр (в среднем 14,5 ± 0,25 дптр). Оптическая сила роговицы в среднем составила 44,5 ± 0,5 дптр. Длина передне-задней оси глаз была в пределах от 26,2 до 32,0 мм (в среднем 27,24 ± 0.06). Острота зрения у всех пациентов без коррекции составляла от 0,005 до 0,2, с коррекцией от 0,09-0,1 у 62 больных, от 0,2-0,4 у 15 пациентов, у 3 больных была в пределах от 0,5 - 0,6. Оптическая сила ИОЛ варьировала в пределах от +5,0 до +15,0 дптр и составила в среднем +8,34 ± 1,02 дптр. всем пациентам выполнена ультразвуковая факоэмульсификация ядерной катаракты через 2,75 мм роговичный туннельный разрез на операционной системе «INFINITI» с внутрикапсульной имплантацией мягкой иОл Акрисофт в 78 случаях, жесткая модель Кристал была имплантирована 24 пациентам. в послеоперационном периоде отмечали у 3 пациентов на 2-е сутки экссудативную реакцию, купировавшуюся консервативно на 4-5 сутки. В послеоперационном периоде оценивали функциональные результаты, анализировали причины низкого зрения. Для 26 пациентов период наблюдения составил от 3 месяцев до 1 года.

Результаты. У 5 пациентов, составивших группу с низким зрением от 0,01 до 0,05, в макулярной области выявлены грубые дегенеративные изменения (пятно Фукса). Дополнительная коррекция, в пределах от - 1,5 до - 2,0 дптр потребовалась 18 пациентам.