СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТИПА РАКА ЖЕЛУДКА ПО КЛАССИФИКАЦИИ LAUREN МЕТОДОМ КОМПЬЮТЕРНОЙ ТОМОГРАФИИ
METHOD FOR DETERMINING TYPE OF GASTRIC CANCER BY LAUREN CLASSIFICATION BY COMPUTED TOMOGRAPHY

Изобретение относится к медицине, а именно - к диагностике онкологических заболеваний, и может быть использовано для определения типа рака желудка по классификации Lauren методом компьютерной томографии (КТ).
Рак желудка (РЖ) - одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта во всем мире. В 2018 в России выявлено 34157 больных РЖ, из которых 62.8% имели III-IV стадию заболевания. Несмотря на проводимое лечение, летальность на первом году с момента установки диагноза составила 47,4% [Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году / - М., 2019.]. Неудовлетворительные результаты лечения РЖ связаны не только с его поздней диагностикой, но и с неправильным стадированием на начальном этапе, что приводит к выбору неправильной тактики лечения [Клинические рекомендации Рак желудка МКБ 10: С16; 2018; Профессиональные ассоциации, Ассоциация онкологов России, Российское общество клинической онкологии.]. Прогноз у больных РЖ зависит от многих факторов: стадии опухолевого процесса, гистологического фенотипа, молекулярного профиля и т.д., и остается плохим, несмотря на проведенное радикальное оперативное вмешательство, что диктует поиск и внедрение новых методов лечения и диагностики.
Патоморфологическая классификация РЖ в значительной степени основывается на критериях системы классификации Lauren, предложенной в 1965 году, в которой выделяется два основных гистологических подтипа: кишечный и диффузный [Magdalena  Agata Anna Filip, George Johan Arnold Offerhaus,  Karol  Skierucha, Wojciech Piotr Polkowski; Distinct molecular subtypes of gastric cancer: from  to molecular pathology, Oncotarget, 2018, Vol.9, (No. 27), pp: 19427-19442]. Такое деление основано на различиях клинических и молекулярных свойствах: гистогенезе, дифференцировке клеток, этиологии и эпидемиологии, канцерогенезе, биологическом поведении и прогнозе. При кишечном типе строение опухоли сходно с раком кишки, имеет папиллярную или солидную структуру, характеризуется железистым строением [4]. При диффузном типе опухоль представлена одиночными клетками или мало организованными группами с большим количеством муцина с характерным диффузным инфильтративным ростом [Yun-Chi Chen, Wen-Liang Fang, Ruei-Fang Wang, Chien-An Liu, Muh-Hwa Yang, Shu-Shun Lo, Chew-Wen Wu, Anna Fen-Yau Li, Yi-Ming Shyr, Kuo-Hung Huang; Clinicopathological Variation of Lauren Classification in Gastric Cancer Pathol. Oncol. Res. (2016) 22:197-202 DOI 10.1007/s12253-015-9996-6.]. Диффузный рак является вторым по частоте встречаемости гистологическим типом РЖ (до 54% случаев от всех аденокарцином) [Kyoung-Joo Kwon, Ki-Nam Shim, Eun-Mi Song, Ju-Young Choi, Seong-Eun Kim, Hye-Kyung Jung, Sung-Ae Jung; Clinicopathological characteristics and prognosis of signet ring cell carcinoma of the stomach Gastric Cancer (2014) 17:43-53 DOI 10.1007/s10120-013-0234-1.], на перстневидноклеточный приходится до 28% [Jun Ren, Gengming Niu, Xin Wang, Tao Song, Zhiqing Hu, Chongwei Ke; Effect of Age on Prognosis of Gastric Signet- Ring Cell Carcinoma: A SEER Database Analysis, Med Sci Monit, 2018; 24: 8524-8532 DOI:10.12659/MSM.911766].
В клинической практике определение типа рака желудка по Lauren играет важную роль, способно повлиять на выбор тактики лечения, в том числе хирургической. Тип опухоли по Lauren является независимым предиктором плохого прогноза. Местно-распространенный диффузный рак желудка сопровождается более низкой частотой радикальной хирургической резекции, а также является независимым фактором плохого прогноза с 5-летней выживаемостью не более 20,0% [Jianhui С, Ertao Z, Jianjun Р, Zulekha Mungloo Р, Jianbo X, Hui W, Shirong С and Yulong H; Borrmann Type IV is an Independent Poor Prognostic Factor in Young Gastric Cancer Patients; Ann Hematol Oncol. 2019; 6(10): 1274.]. Медиана безрецидивной и общей выживаемости для диффузного и кишечного типов РЖ по Lauren составляет 21,7 и 30,7 месяцев и 36,0 и 38,3 месяца соответственно [Pietro Achilli, Paolo De Martini, Marco Ceresoli, Giulio M. Mari, Andrea Costanzi, Dario Maggioni, Raffaele Pugliese, Giovanni Ferrari; Tumor response evaluation after neoadjuvant chemotherapy in locally advanced gastric adenocarcinoma: a prospective, multi-center cohort study Gastrointest Oncol 2017;8(6): 1018-1025, doi: 10.21037/jgo.2017.08.13].
Тип РЖ no Lauren является независимым предиктором ответа опухоли на проведенную неоадъювантную полихимиотерапию [Xing Xu, Guoliang Zheng, Tao Zhang, Yan Zhao, Zhichao Zheng; Is pathologic tumor regression grade after neoadjuvant chemotherapy a promising prognostic indicator for patients with locally advanced gastric cancer? A cohort study evaluating tumor regression response, Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2019 https://doi.org/10.1007/s00280-019-03893-4]. При кишечном типе ответ достигается в 32,9%, тогда как при диффузном и смешанном типах - в 17,4% и в 18,4% соответственно [Sylvie Lorenzen, MD, PhD, Susanne Blank, MD, Florian Lordick, MD, PhD3,  Siewert, MD, PhD, and Katja Ott, MD, PhD; Prediction of Response and Prognosis by a Score Including Only Pretherapeutic Parameters in 410 Neoadjuvant Treated Gastric Cancer Patients Ann Surg Oncol (2012) 19:2119-2127 DOI 10.1245/s 10434-012-2254-1].
Главными особенностями морфогенеза диффузных и смешанных типов рака желудка являются внутрислизистый и внутристеночный рост с минимальными, а иногда совсем не проявляющимися изменениями на поверхности слизистой оболочки стенки желудка. Диагностика таких видов опухолей может быть затруднена с помощью эндоскопии. По данным литературы диффузный тип опухоли является одним из факторов риска недооценки глубины инвазии методом эндоскопической ультрасонографии [Hye Seong Ahn, Md, Hyuk-Joon Lee, Md, Moon-Won Yoo, Md, Sang Gyun Kim, Md, Jong Pil Im, Md, Se Hyung Kim, Md, Woo Ho Kim, Md, Kuhn Uk Lee, Md, Facs, And Han-Kwang Yang, Md; Diagnostic Accuracy of T and N Stages With Endoscopy, Stomach Protocol CT, and Endoscopic Ultrasonography in Early Gastric Cancer Journal of Surgical Oncology 2009; 99:20-27]. В таком случае возможны не только ложноотрицательные результаты биопсии, но и неадекватная оценка первичной опухоли [Shinji Muraoka, MD, Kouhei Tsuchida, MD, PhD, Mari Iwasaki, MD, Naoya Izawa, MD, Hidehito Jinnai, MD, Toshinori Komatsubara, MD, Misako Tsunemi, MD, Fumi Sakuma, MD, Ken Kashima, MD, Ko Fukushi, MD, Hideyuki Hiraishi, MD, PhD; A case report of gastric linitis plastica diagnosed by endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration, Medicine (2017) 96:50(e8937) http://dx.doi.org/10.1097/MD.0000000000008937].
Таким образом, изучение характерных особенностей типов РЖ по классификации Lauren с помощью методов лучевой диагностики может помочь в выборе верной лечебной стратегии и в целом улучшить прогноз. КТ-анализ характеристик опухолевой инфильтрации имеет большой потенциал в прогнозировании степени классификации по Lauren, что в свою очередь может улучшить предоперационную оценку и оптимизировать тактику лечения [S. Liu, Н. Shi, С. Ji, Н. Zheng, X. Pana, W. Guan, L. Chen, Y. Sund, L. Tang, Y. Guan, W. Li, Y. Gee, J. Hea, S. Liu, Z. Zhou, Preoperative CT texture analysis of gastric cancer: correlations with postoperative TNM staging, Clinical Radiology 2018 https://doi.org/10.1016/j.crad.2018.03.0050009-9260/2018 The Royal College of Radiologists].
В последнем издании ВОЗ классификации опухолей желудочно-кишечного тракта (WHO 2019, 5th edition) проведено сопоставление классификаций РЖ по Lauren (1965) и WHO (2019) (Табл.).
Учитывая классификацию ВОЗ (WHO, 2019), аденокарциномы решено разделять на две категории: карциномы низкой степени злокачественности (Low grade), к которым относят высоко- и умереннодифференцированные аденокарциномы, и карциномы высокой степени злокачественности (High grade), к которым относят низкодифференцированные и недифференцированные аденокарциномы [Nagtegaal Iris D., Odze Robert D., Klimstra David, Paradis Valerie, Rugge Massimo, Schirmacher Peter, Washington Mary K. Carneiro, Fatima Cree Ian A. The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system [Text] - 2019. DOI: 10.1111/his.13975].
Четких рентгенологических критериев для оценки типа рака желудка по классификации Lauren в отечественной и зарубежной литературе мы не нашли.
Техническим результатом изобретения является возможность определения типа рака желудка по классификации Lauren на этапе клинического стадирования на основе КТ-классификации с помощью КТ-пневмогастрографии.
Указанный технический результат достигается в способе определения типа РЖ по классификации Lauren методом КТ, в котором выполняют компьютерное сканирование желудка с внутривенным болюсным введением контрастного препарата в артериальную, портальную и отсроченную фазы сканирования с приемом газовой смеси, исследуют получаемые изображения и определяют тип рака в зависимости от диагностических симптомов исследуемого КТ-изображения следующим образом:
при бугристом КТ-типе, характеризующемся бугристым разрастанием с четкими контурами и внутрипросветным опухолевым компонентом, определяют кишечный тип рака по классификации Lauren;
при интрамуральном КТ-типе, характеризующемся внутристеночной опухолевой инфильтрацией с нечеткими контурами, повторяющей рельеф складок слизистой оболочки стенки желудка, без бугристых разрастаний и без внутрипросветного опухолевого компонента, определяют диффузный тип рака по Lauren;
при смешанном КТ-типе, характеризующемся одновременным наличием симптомов интрамурального и бугристого паттернов, дополнительно определяют разницу денситометрических показателей плотности в отсроченную и портальную фазы, и при разнице плотности менее 0 HU исключают кишечный тип рака по Lauren, при разнице более 10 HU исключают диффузный тип рака по Lauren.
Сущность способа иллюстрируется фиг. 1-11, где:
на фиг. 1 - бугристый КТ-тип (бугристый тип по КТ-пневмогастрографии). По патоморфологическим данным у данного пациента был определен кишечный тип рака желудка по классификации Lauren;
на фиг. 2 - интрамуральный КТ-тип (интрамуральный тип по КТ-пневмогастрографии). По патоморфологическим данным у данного пациента был определен диффузный тип рака желудка по классификации Lauren;
на фиг. 3 - смешанный КТ-тип (смешанный тип по КТ-пневмогастрографии). По патоморфологическим данным у данного пациента был определен смешанный тип рака желудка по классификации Lauren;
на фиг. 4, 5 - нисходящий патерн контрастирования с разницей денситометрической плотности меньше 0 HU (Пример 3);
на фиг. 6, 7 - восходящий патерн контрастирования с разницей денситометрической плотности больше 10 HU (Пример 4);
на фиг. 8, 9 - разница денситометрической плотности между отсроченной и портальной фазами в данном случае находится в пределах от 0 до 10 HU (Пример 5).
на фиг. 10 - ROC-кривая, демонстрирующая эффективность применения разности плотности опухоли в отсроченную и портальную фазы для дифференцировки кишечного и диффузного типа по классификации Lauren при смешанном КТ-типе опухоли.
на фиг. 11 - схема алгоритма оценки типа рака желудка по Lauren на основе КТ-классификации и разницы денситометрических показателей плотности в отсроченную и портальную фазы контрастирования.
В исследование было включено 202 пациента. Всем пациентам проводили КТ-сканирование с внутривенным болюсным введением контрастного препарата в артериальную и портальную фазы сканирования, последующим приемом per os газообразующей смеси, проведением на 5 минуте после артериальной фазы ранней отсроченной фазы сканирования.
Исследования показали, что при бугристом КТ-типе рака желудка (диагностический тип) имеется бугристое разрастание патологического образования с четкими контурами и внутрипросветным опухолевым компонентом.
При интрамуральном КТ-типе рака желудка имеется внутристеночная опухолевая инфильтрация с нечеткими контурами, повторяющая рельеф складок слизистой оболочки стенки желудка, без бугристых разрастаний и без внутрипросветного опухолевого компонента.
При смешанном КТ-типе определяется как внутристеночная опухолевая инфильтрация с нечеткими контурами, так и бугристый внутрипросветный опухолевый компонент.
По визуальным КТ-характеристикам 34% пациентов были отнесены в группу 1 - "бугристый тип", 28% - в группу 2 - "интрамуральный тип", 38% - в группу 3 - "смешанный тип".
В 1 группе 72,1% пациентов патоморфологически были отнесены к кишечному типу по Lauren, а 27,9% - к неопределенному типу, т.е. данную группу составили пациенты только с дифференцированными типами аденокарцином.
Во 2 группе 91,2% пациентов патоморфологически были отнесены к диффузному типу по Lauren, 1,8% - к смешанному и 7,0% - к неопределенному. Таким образом, 2-ю группу составили пациенты с карциномами высокой степени злокачественности (High grade), причем большую часть (92,2%) - больные с раком из плохо сцепленных клеток и перстневидноклеточным раком.
В 3 группу вошли 38% пациентов, которую составили 13% пациентов с кишечным типом по Lauren, 22,1% - с диффузным, 19,5% - со смешанным и 45,5% с неопределенным.
Таким образом, при смешанном - КТ-типе опухоли могут быть различные патоморфологические типы по классификации Lauren. Поэтому для разделения опухолей данной КТ-группы (3 группа) необходимо определение денситометрических показателей плотности. При дисперсионном анализе были обнаружены статистически значимые различия денситометрических показателей плотности опухолей в портальную фазу (р=0.037), и принципиальное значение имеют различия между отсроченной и портальной фазами. Для разделения опухолей 3 группы необходимо определение разницы денситометрических показателей плотности в отсроченную и портальную фазы сканирования. Если разница плотности составляет менее 0 HU, то есть отмечается нисходящий паттерн контрастирования, то опухоли кишечного типа по Lauren могут быть исключены со специфичностью 90% (ДИ: 70-100%). При разнице более 10HU (восходящий паттерн) возможно исключение опухолей диффузного типа по Lauren со специфичностью 94% (ДИ: 82-100%). При разнице в плотности между отсроченной и портальной фазами от 0 до 10 HU можно исключить опухоли диффузного типа по Lauren с чувствительностью 60% (ДИ: 30-90%) и специфичностью 88% (ДИ: 71-100%).
Таким образом, при смешанном КТ-типе рака желудка у 91,54% пациентов возможно исключение кишечного или диффузного типа по Lauren с точностью 98,37%. ROC-кривая (фиг. 10).
На основании вышеизложенного предложен четкий алгоритм оценки типа рака желудка по Lauren на основе КТ-классификации и разницы денситометрических показателей плотности в отсроченную и портальную фазы сканирования (фиг. 11).
Статистическая обработка результатов производилась путем сравнения средних значений количественных показателей с помощью дисперсионного анализа с последующим попарным сравнением тестом Тьюки.
Способ осуществляют, например, следующим образом.
Пациенту проводят КТ с внутривенным болюсным введением контрастного препарата в артериальную и портальную фазы сканирования, затем пациент принимает per os газообразующую смесь в составе Acidum Citricum - 1±0,5 г, растворенной в 5±1 мл воды, и Natrii Bicarbonati - 2±0,5 г, запивая небольшим количеством воды в объеме не более 30 мл, и на 5 минуте после артериальной фазы проводят раннюю отсроченную фазу сканирования, при этом пациент удерживает образовавшийся газ до окончания исследования. При оценке показателя объема желудка после применения газообразующей смеси отмечено, что указанного количества химических веществ достаточно для адекватного растяжения просвета желудка, позволяющего провести последующий анализ патологических изменений в стенках желудка [Пат. №2621952 С1 РФ, МПК А61В 6/03 (2006.01), А61К 49/04 (2006.01). Способ компьютерно-томографического исследования желудка [Текст] / Амелина И.Д., Мищенко А.В.; ФГБУ "НМИЦ онкологии имени Н.Н. Петрова" Минздрава РФ. - №2016112501; заявл. 01.04.2016; опубл. 08.06.2017, Бюл. №16 - 16 с.].
Способ подтверждается следующими клиническими примерами.
Пример 1. Пациент А. (фиг. 1, бугристый КТ-тип).
По результатам исследования заявляемым способом на этапе клинического стадирования определен бугристый КТ-тип, что соответствует кишечному типу рака по классификации Lauren.
По патоморфологическим данным у данного пациента был определен кишечный тип рака желудка по классификации Lauren.
Пример 2. Пациент В. (фиг. 2, диффузный КТ-тип).
Результаты исследования заявляемым способом соответствуют диффузному типу рака желудка по классификации Lauren.
По патоморфологическим данным у данного пациента был определен диффузный тип рака желудка по классификации Lauren.
Пример 3. Пациент С. (Фиг. 4, 5 - смешанный КТ-тип - при разнице плотности менее 0 HU).
По результатам исследования заявляемым способом получили следующие результаты.
На фиг. 4 в портальную фазу сканирования среднее значение плотности опухоли составило +108,7HU. На фиг. 5 в отсроченную фазу сканирования среднее значение плотности опухоли составило +103,4HU.
Таким образом, разница плотности между отсроченной и портальной фазами составила -5,3HU. Патоморфологически у данного пациента был определен неопределенный тип по Lauren.
Проведенное исследование позволило исключить кишечный тип рака по Lauren на этапе клинического стадирования.
Пример 4. Пациент Д. (Фиг. 6,7, смешанный КТ-тип при разнице плотности более 10 HU0)
По результатам исследования заявляемым способом получили следующие результаты.
На фиг. 6 в портальную фазу сканирования среднее значение плотности опухоли составило +76,8 HU. На фиг. 7 в отсроченную фазу сканирования среднее значение плотности опухоли составило +100,1 HU. Таким образом, разница плотности между отсроченной и портальной фазами составила +23,25 HU. Патоморфологически у данного пациента был определен кишечный тип по Lauren.
Проведенное исследование позволило исключить диффузный тип рака по Lauren на этапе клинического стадирования.
Пример 5 Пациент Г. (Фиг. 8,9, смешанный КТ-тип при разнице плотности от 0 до 10 HU).
По результатам исследования заявляемым способом получили следующие результаты.
На фиг. 8 в портальную фазу сканирования среднее значение плотности опухоли составило +76,1HU. На фиг. 9 в отсроченную фазу сканирования среднее значение плотности опухоли составило +76,5HU. Таким образом, разница плотности между отсроченной и портальной фазами составила +0,4 HU.
Патоморфологически у данного пациента был определен неопределенный тип по Lauren.
Заявляемый способ позволяет определить тип рака желудка по классификации Lauren на этапе клинического стадирования на основе КТ-классификации с помощью КТ-пневмогастрографии. Четкий алгоритм может использоваться в клинической практике в дополнение к клиническому стадированию онкологического процесса.