СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛИДА Pb-212 И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
METHOD FOR PRODUCING RADIONUCLIDE Pb-212 AND DEVICE FOR ITS IMPLEMENTATION

Область техники
Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины, в частности для терапии онкологических заболеваний и может быть использовано для создания генераторов α-излучателей Th-228/Pb-212, конечный элемент цепочки распада которой - радионуклид Pb-212, может использоваться в составе медицинских радиофармпрепаратов.
Уровень техники
При терапии онкологических заболеваний все более широкое применение находят α-излучающие радионуклиды. Это связано с большой начальной энергией (5-8 МэВ) и коротким пробегом (десятки микрон) α-частиц в биологических тканях, и, следовательно, высоким уровнем энерговыделения в области локализации распадающихся нуклидов. Носители α-излучающих радионуклидов (моноклональные антитела, пептиды) с высокой специфичностью позволяют доставлять их точно в опухолевый узел или метастатический очаг. Благодаря малым пробегам α-частиц возможно селективное воздействие излучения на патологические объекты с минимальной лучевой нагрузкой на окружающие здоровые ткани.
228
1/2
Применение диагностических и терапевтических радионуклидов в ядерной медицине значительно возросло и выразилось в возросшем интересе к генераторам радионуклидов и их разработке. В настоящее время ведется поиск α-излучателей, обладающих приемлемыми ядерно-физическими свойствами. Pb-212 является перспективным радионуклидом с точки зрения таргетной α-терапии для лечения небольших раковых или метастатических форм. Pb-212 является β-эмиттером, но его дочерние нуклиды (Ро-212 и Tl-208) подвергаются α-распаду, благодаря чему Pb-212 рассматривается как in vivo генератор α-частиц. Pb-212 принадлежит радиоактивному ряду долгоживущего материнского изотопа Th (Т=1,9 г) и может быть получен при помощи лабораторных генераторов.
Период полураспада Pb-212 составляет 10,64 ч., средняя энергия α-частиц 7,8 МэВ. Пробег α-частиц в биологической ткани составляет менее 100 мкм, что соответствует нескольким диаметрам раковой клетки, а линейная передача энергии (ЛПЭ) достигает ~ 80 кэВ/мкм.
Известен способ получения генераторного радионуклида Pb-212 для производства терапевтических препаратов на основе радионуклида Bi-212 (Патент РФ 2734429), заключающийся в том, что исходное вещество - карбид Th-232 облучают пучком протонов энергии ≥80 МэВ, после облучения протонами исходное вещество карбид Th-232 нагревают в высоком вакууме до температуры 1300°С, при этом через отверстие в нагреваемом объеме, в который помещено облученное вещество, атомы Pb-212 селективно испаряют и высаживают Pb-212 на охлаждаемый коллектор, с которого его смывают минимальным количеством раствора соляной или азотной кислоты.
Недостатком заявленного способа получения Pb-212 является использование в качестве облучаемого вещества карбида Th-232. При облучении вещества мишени пучком протонов с энергией ≥80МэВ в ней будет накапливаться большое количество осколочных элементов -продуктов деления ядер Th-232. В работе О.Н. Либанова и др. «Экспериментальные сечения образования продуктов деления тория-232 при облучении протонами средних энергий» приведены данные по выходу при облучении Th-232 таких осколочных элементов, как Ge, As, Sr, Y, Zr, Nb, I, Xe, Cs, Ba, La, Се (Препринт ИЯИ PAH 1430/2016). В процессе нагревания мишени в высоком вакууме до температуры 1300°С легколетучие радионуклиды будут попадать на охлаждаемый коллектор, что неизбежно повлияет на чистоту целевого радионуклида Pb-212 и негативно скажется на радионуклидной чистоте лекарственного препарата на его основе.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения а-излучателей (Патент РФ 2498434 «Способ получения радионуклида Bi-212»), где описана возможность получения радионуклида Pb-212. В заявленном способе в раствор, содержащий радионуклид Th-228 и его дочерние продукты распада, добавляют ионообменную смолу, после чего раствор декантируют, а ионообменную смолу высушивают и помещают в реактор, через который пропускают газ, удаляя при этом из реактора один из дочерних продуктов распада Th-228 -газообразный радионуклид Rn-220, и направляют газ через аэрозольный фильтр в сорбционное устройство, где в результате радиоактивного распада накапливают радионуклид Pb-212, который после выхода активности Pb-212 на насыщение десорбируют со стенок сорбционного устройства кислым раствором и полученный раствор направляют на колонку с ионообменной смолой, с которой периодически смывают дочерний продукт распада радионуклид Bi-212.
Твердофазный материал с Th-228 - ионообменная смола АВ-17-8, представляющая собой сферические зерна размером 0,315-1,25 мм, размещается в ториевом реакторе. С помощью мембранного насоса через систему непрерывно прокачивается воздух, который проходит через реактор и выносит эманирующий газообразный Rn-220 в спиралевидный объем-накопитель. В результате распада Rn-220 образуется Pb-212, который осаждается на поверхности накопителя и по окончании накопления вымывается раствором 0,1 М соляной кислоты. Благодаря такому разделению твердой фазы с материнским нуклидом и газообразной фазы исключается возможность попадания долгоживущих материнских радионуклидов в конечный препарат, что обеспечивает высокую радионуклидную чистоту препарата.
Недостатком способа получения Pb-212, выбранного в качестве прототипа, является низкий выход целевого радионуклида из сферических зерен анионообменной смолы ≈ 50%. При распаде материнского радионуклида Th-228 атомы отдачи, в том числе и Rn-220, будут попадать в объем зерен смолы и удерживаться там вплоть до распада в стабильный изотоп Pb-208, конечный элемент цепочки Th-228.
212
228
Из уровня техники известно устройство, описанное в (S. Hassfjell / А Pb generator based on a Th source.// - Applied Radiation and Isotopes 55, p. 433 - 439, 2001), где в качестве носителя материнского радионуклида Th-228 использовался стеарат бария-тория. Основное достоинство этой композиции - возможность достижения высокой степени эманирования Rn-220 при условии использования тонкого слоя стеарата бария-тория. Вместе с тем, в предложенном способе имеются серьезные недостатки. В первую очередь они связаны с достаточно сложным процессом приготовления композиции стеарата бария-тория и дальнейшей работой с этим составом при сборке устройства эманирования Rn-220. Кроме того, сама конструкция генератора предполагает выполнение более сложных и дорогостоящих инструментальных работ для ее реализации. Все эти недостатки негативно сказываются на стоимости устройства, и что не менее важно, значительно увеличивают дозовую нагрузку на персонал.
Технической проблемой, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является повышение степени эманирования Rn-220 (>50%) из источника с материнским радионуклидом Th-228, что, в свою очередь, значительно повышает выход целевого радионуклида Pb-212.
Раскрытие сущности изобретения
220
212
Техническим результатом заявленного изобретения является достижение высокой степени эманирования ≈ 95% Rn из источника, приводящее к повышению радионуклидной чистоты целевого радионуклида Pb для производства РФЛП на его основе.
212
212
220
228
220
212
228
220
212
220
212
212
Для достижения технического результата предложен способ получения радионуклида Pb заключающийся в том, что получение радионуклида Pb осуществляют за счет эманирования газообразного радионуклида Rn из материала, содержащего смесь радионуклида Th и его дочерних продуктов распада, с последующим удалением радионуклида Rn потоком газа-носителя в объем накопителя радионуклида Pb, при этом, раствор, содержащий смесь радионуклида Th и его дочерних продуктов распада наносят на микрофильтрационную фторопластовую гидрофильную мембрану, проводят сушку мембраны, после чего ее устанавливают в генератор и проводят обдув наружных поверхностей мембраны ламинарным потоком газа-носителя добиваясь выноса газообразного радионуклида Rn в накопитель радионуклида Pb, в котором происходит распад Rn и осаждение радионуклида Pb на его внутренней поверхности, проводят смыв накопленного радионуклида Pb с внутренней поверхности накопителя.
212
Для достижения технического результата предложено устройство для получения радионуклида Pb состоящее из закрепленных болтовым соединением нижнего и верхнего фланцев, в проточки которых закреплен генератор, представляющий собой закрепленные в проточки верхний и нижний корпуса, в пространстве которых размещено отцентрованное с помощью вставки мембранное устройство, представляющее собой закрепленную двумя фиксирующими кольцами несущую мембрану, размещенную между верхним и нижним защитными корпусами, при этом к верхнему и нижнему корпусам сваркой в центральной части приварены выходные штуцера, соединенные силиконовыми трубками со спиралевидным накопителем, а к нижнему корпусу сбоку сваркой приварен входной штуцер, соединенный силиконовыми трубками с мембранным компрессором и регулятором расхода газа.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана схема мембранного устройства, где:
1 - несущая мембрана;
2 - нижний защитный корпус;
3 - верхний защитный корпус;
4 - фиксирующие кольца;
5 - защитная мембрана.
212
На фиг. 2 показана схема устройства, для получения радионуклида Pb где:
6 - верхний фланец;
7 - нижний фланец;
8 - верхний корпус генератора;
9 - входной штуцер;
10 - нижний корпус генератора;
11 - выходной штуцер верхнего корпуса;
12 - выходной штуцер нижнего корпуса;
13 - мембранное устройство;
14 - центровочная вставка с отверстиями;
15 - селиконовые трубки (стрелкой показано движение радионуклидной смеси);
16 - спиралевидный накопитель;
17 - мембранный компрессор;
18 - регулятор расхода газа.
Осуществление изобретения
212
Способ получения радионуклида Pb представляет собой последовательность следующих процессов:
220
228
1. Эманирование газообразного радионуклида Rn из мембраны, с материалом которой химически связан материнский радионуклид - Th.
220
2. Выход газообразного радионуклида Rn из мембранного устройства за счет свободной диффузии в продуваемый объем генератора.
220
212
220
212
3. Обдув наружных поверхностей мембранного устройства ламинарным потоком газа-носителя и вынос газообразного радионуклида Rn за пределы генератора в накопитель радионуклида Pb, где происходит распад Rn и осаждение радионуклида Pb на внутренней поверхности накопителя.
212
4. Смыв накопленного радионуклида Pb с внутренней поверхности накопителя.
212
220
228
220
228
220
228
3
2
1/2
В основе способа получения радионуклида Pb лежит процесс эманирования газообразного радионуклида Rn (торона) Т=55,6 с, появляющегося в цепочке распада Th. Ввиду короткого периода полураспада Rn материал, на который наносится Th, должен быть тонкослойным и газопроницаемым, чтобы обеспечить высокую степень эманирования Rn. В представленном способе в качестве носителя Th используется микрофильтрационная фторопластовая гидрофильная мембрана МФФК-3Г, которая представляет собой пористую полимерную пленку, гидрофилизируемую олигомером уретана на подложке из лавсана и имеет следующие характеристики: толщина 140 мкм, размер пор 0,45 мкм, производительность по воде при давлении 0,05МПа 10400 дм/(м⋅ч), точка пузырька по воде 1,4 атм. (ТУ 225-009-43153636-2015).
3
228
2
228
224
Раствор нитрата тория (14М HNO, активность Th 120кБк, объем 500 мкл) с помощью дозатора равномерно (порциями по 20 мкл) распределяется по площади мембраны S=48см, которая размещена в специальном держателе. В процессе нанесения раствора на мембрану происходит химическое взаимодействие компонентов раствора с материалами мембраны. При этом происходит химическая фиксация материнских радионуклидов (Th, Ra) на мембране в процессе нанесения раствора. Затем производится сушка мембраны. После высушивания несущая мембрана устанавливается в разборную оправу между двумя защитными гидрофобными мембранами из фторопласта.
212
Устройство для получения радионуклида Pb представляет собой сборную конструкцию из нержавеющей стали 12Х18Н10Т, схема которой показана на фиг 2.
Устройство для получения радионуклида Pb-212 схема которого показана на фиг 2 состоит из генератора Rn-220, который представляет собой сборную конструкцию из нержавеющей стали 12Х18Н10Т, и спиралевидного накопителя Pb-212, соединенного силиконовыми трубками с мембранным компрессором и регулятором расхода газа.
220
Устройство состоит из закрепленных болтовым соединением нижнего 7 и верхнего 6 фланцев, в проточки которых закреплен генератор Rn. Он представляет собой закрепленные в проточки верхний 8 и нижний 10 корпуса, в пространстве которых размещено отцентрованное с помощью вставки 14 изготовленной из фторопласта мембранное устройство, схема которого показана на фиг. 1. В центрирующей вставке 14 имеются отверстия для свободного прохождения газа-носителя через них.
Мембранное устройство, схема которого показана на фиг. 1 представляет собой закрепленную двумя фиксирующими кольцами 4 несущую мембрану 1, размещенную между верхним 3 и нижним 2 защитными корпусами, выполненными из стали 12Х18Н10Т, при этом к верхнему и нижнему корпусам сваркой в центральной части приварены выходные штуцера 11 и 12, соединенные силиконовыми трубками 15 со спиралевидным накопителем 16, а к нижнему корпусу 10 сбоку сваркой приварен входной штуцер 9, соединенный силиконовыми трубками 15 с мембранным компрессором 17 и регулятором расхода газа 18.
Основные элементы устройства выполнены из коррозионностойкой стали 12Х18Н10Т, этот материал может быть заменен на аналог, кроме того возможно использование других коррозионностойких сталей и сплавов. Центрирующая вставка 14 может быть выполнена из термостойкого полимера (температура эксплуатации не менее 100°С), либо из коррозионностойкого сплава.
Несущая мембрана 1 изготавливается следующим образом: на диск или отрезок, изготовленный из мембраны МФФК-3Г, приклеивается кольцо-оправка, выполненная из кислотостойкого полимера. Размеры кольца-оправки соответствуют посадочному диаметру в нижнем защитном корпусе 10. Мембранный диск, либо отрезок из мембраны МФФК-3Г изготавливается с припуском по диаметру кольца-оправки. Припуск отрезается после приклеивания кольца-оправки и высыхания клея. В качестве клея может использоваться фторопластовый лак (ЛФ-32 лн, ЛФ-42 л). Затем мембрана 1 устанавливается в специальный держатель и на нее равномерно наносится раствор нитрата тория. Затем производится сушка несущей мембраны 1.
3
2
228
224
Нижний защитный корпус 10 собирается следующим образом: в металлическом кольце-оправе имеются две проточки с диаметрами, соответствующими для установки защитной 5 и несущей 1 мембран. В качестве защитной мембраны 5 используется фторопластовая (фторопласт-4) пленка МФ-ФМ-400 толщиной 0,3±0,03 мм, наибольший размер пор 0,5 мкм, производительностью по воздуху при 1 кПа 20 м/м⋅ч (ТУ 5131-004-10835289-2013). Защитные мембраны 5 служат для предотвращения выхода материнских радионуклидов (Th,Ra) за пределы мембранного устройства. Диск из фторопластовой мембраны МФ-ФМ-400 приклеивается с помощью фторопластового лака на соответствующую проточку в нижнем защитном корпусе 10. Сверху на мембрану 5 устанавливается металлическое фиксирующее кольцо 4, которое также проклеивается фторопластовым лаком.
В верхнем защитном корпусе 8 имеется одна проточка для установки защитной мембраны 5. Защитная мембрана 5 верхнего защитного корпуса 8 устанавливается аналогично нижнему защитному корпусу 10.
После того как произведена сборка нижнего 10 и верхнего 8 защитных корпусов, в нижний корпус 10 в соответствующую проточку устанавливается несущая мембрана 1 в полимерном кольце-оправке. Затем на нижний защитный корпус 10 устанавливается верхний защитный корпус 8. Соединение верхнего 8 и нижнего 10 защитных корпусов происходит за счет обеспечения плотной посадки.
Мембранное устройство устанавливается между верхним 8 и нижним 10 корпусом с зазором 0,3 мм и центрируется вставкой 14, в которой имеются отверстия для свободного прохождения газа-носителя. Зазор между мембранным устройством и корпусами обеспечивается за счет приваривания отрезков калиброванной проволоки из нержавеющей стали длиной 20 мм и диаметром 0,3 мм методом лазерной сварки. Отрезки проволоки привариваются радиально симметрично в количестве 6 штук на каждый корпус генератора. Мембранное устройство устанавливается в центральной части генератора таким образом, чтобы происходил равномерный обдув поверхностей двух защитных мембран потоком газа-носителя от периферии к центру. Обеспечение малого зазора (0,2-0,4 мм) необходимо для уменьшения свободного пространства между защитной мембраной и корпусом, что приводит к увеличению кратности обмена при продувке газом-носителем. Газ-носитель подается через входной штуцер 9, который приваривается в отверстие в нижнем корпусе генератора 10. Выход газа-носителя осуществляется через выходные штуцеры 11 и 12, которые привариваются в отверстия, расположенные по центру верхнего 8 и нижнего 10 корпусов генератора. Подача и отвод газа-носителя осуществляется по силиконовым трубкам 15, которые герметично устанавливаются на соответствующие штуцеры 9, 11 и 12.
Для обеспечения герметичности в нижнем корпусе устанавливается уплотнительная прокладка из вакуумной резины КЩС толщиной 2,5 мм. Стягивание верхнего и нижнего корпуса происходит за счет фланцев 6 и 7 с болтовым соединением (6 болтов с резьбой М 10×1,5). Контроль герметичности осуществляется при закрытых силиконовых трубках на штуцерах с помощью дозиметра-радиометра ДКС-96 с блоком детектирования БДЗА-96.
220
212
212
220
212
220
1/2
Степень эманирования Rn из генератора оценивается по активности его продукта распада Pb (Т=10,64 ч). Измерения проводятся полупроводниковым Ge-детектором, соединенным с многоканальным анализатором (ORTEC). Активность радионуклида Pb измеряется по интегралу фотопика γ-линии 238,63 кэВ. Выход Rn из генератора определяется как процентное отношение активности Pb на всех элементах генератора (8, 10, 13, 14), контактирующих с Rn, после процесса к равновесной исходной активности герметично закрытого мембранного устройства. Для измерения равновесной исходной активности мембранного устройства оно помещается в герметичный конверт из алюминиевой фольги и выдерживается в таком состоянии ≈100 часов для достижения равновесия.
220
220
220
Все работы с генератором проводятся в вытяжном шкафу, подключенном к спецвентиляции. Типичный процесс проводится следующим образом. В нижний корпус генератора 10 устанавливается центровочная вставка 14. Мембранное устройство 13 размещается по внутреннему диаметру центровочной вставки. Затем устанавливается верхний корпус 8 на уплотнительную прокладку, которая установлена в нижнем корпусе. Затем на генератор устанавливаются фланцы 6 и 7 по соответствующим проточкам в крышках, на фланцы устанавливаются стягивающие болты и затягиваются усилием 20 Н*м. На входной штуцер 9 и выходные штуцеры 11 и 12 устанавливаются силиконовые заглушки и проводится контроль герметичности генератора с помощью дозиметра-радиометра ДКС-96 с блоком детектирования БДЗА-96. При отсутствии утечек генератор устанавливается в термостат, заглушки снимаются и к штуцерам подсоединяются подводящий и отводящие шланги. При использовании в качестве газа-носителя воздуха для его подачи используется мембранный компрессор 17, расход воздуха контролируется регулятором расхода газа 18. Выходные шланги через тройник соединяются с одной отводящей трубкой, которая, в свою очередь подсоединяется к спиралевидному накопителю 16, в котором происходит распад Rn-220 и осаждение радионуклида Pb-212 на внутренних стенках накопителя. Когда все элементы установки собраны, включается мембранный компрессор и производится продувка генератора Rn. Регулятором 18 задается необходимый расход воздуха. Воздух подается в генератор через входной штуцер 9 и из свободного кольцевого пространства между верхним 8 и нижним 10 корпусами поступает в верхний и нижний зазор между мембранным устройством и корпусами. При этом происходит равномерный обдув поверхностей защитных мембран 5 и захват выделяющегося Rn, который потоком воздуха удаляется из генератора через верхний 11 и нижний 12 выходные штуцеры. Затем воздух с Rn проходит через силиконовые трубки 15 и попадает в спиралевидный накопитель 16, где происходит распад Rn-220 и осаждение радионуклида Pb-212.
212
220
Продувка генератора проводится в течение 36 часов. По истечении этого времени продувка останавливается, подводящая и отводящая силиконовые трубки 15 отсоединяются и производится разборка генератора. Откручиваются стягивающие болты, снимаются верхний 6 и нижний 7 фланцы. Затем снимается верхний защитный корпус 3 и помещается в полиэтиленовый zip-пакет, из нижнего защитного корпуса 2 извлекаются мембранное устройство и центровочная вставка 14, каждый из этих трех элементов также помещается в отдельный zip-пакет для проведения измерений активности Pb. Данные по измерениям активностей элементов суммируются, соотносятся со значением равновесной активности мембранного устройства и, в соответствии с кривой распада, производится расчет степени эманирования Rn из генератора. После проведения измерений активности элементы генератора выдерживаются в течение 48 часов, после этого производится сборка генератора согласно последовательности, описанной выше, и проводится очередной процесс.
Основными условиями для осуществления способа являются:
3
1. Расход газа-носителя. При данных размерах мембранного устройства и генератора с зазором между мембранным устройством и корпусами генератора 0,3 мм оптимальный расход газа-носителя находится в пределах 1000-1100 см/мин.
220
2. Температура термостатирования генератора. Заметный эффект появляется при достижении температуры 50°С. Повышение температуры способствует диффузии Rn через несущую мембрану и выход за пределы мембранного устройства. Верхний предел значения температуры обусловлен стойкостью материала несущей мембраны и находится на уровне 100°С.
220
212
220
3. Тип газа-носителя. В качестве газов-носителей могут использоваться воздух, водяной пар, азот, водород, диоксид углерода, инертные газы, алканы и смеси на их основе. Использование определенного газа-носителя, либо смеси оказывает влияние на степень эманирования Rn из генератора и определяет способ и устройство накопления целевого радионуклида Pb. В примере 3 показано, что при продувке пентаном степень эманирования Rn из генератора достигает 95%.
3
220
Пример 1. Продувка генератора атмосферным воздухом без осушки или увлажнения. Открытый контур. Расход воздуха 1080 см/мин. Температура генератора 25°С. Продолжительность продувки генератора 24 часа. Степень эманирования Rn - 68%.
3
220
Пример 2. Продувка генератора атмосферным воздухом без осушки или увлажнения. Открытый контур. Расход воздуха 1080 см/мин. Температура генератора 50°С. Продолжительность продувки генератора 24 часа. Степень эманирования Rn - 85%.
3
220
220
212
Пример 3. Продувка газообразным пентаном. Закрытый контур с конденсатором и испарителем. Газообразный пентан продувается через генератор с расходом 1080 см/мин. Температура генератора и испарителя пентана 50°С. Температура конденсатора 8°С. Продолжительность продувки 24 часа. Степень эманирования Rn из генератора 95%. Из испарителя газообразный пентан продувается через генератор и попадает в конденсатор спирального типа, где происходит его ожижение. Длина конденсатора пентана подбирается таким образом, чтобы за время нахождения жидкого пентана в конденсаторе происходил практически полный распад Rn. Далее перистальтическим насосом жидкий пентан перекачивается в испаритель и оттуда снова проходит через генератор, таким образом цикл замыкается. В этих условиях накопление радионуклида Pb происходит на внутренних поверхностях конденсатора и испарителя.
220
212
Таким образом, заявленный способ и устройство позволяют достигать высокой степени эманирования (>90%) Rn из генератора и обеспечивать требуемую радионуклидную чистоту целевого радионуклида Pb для производства РФЛП на его основе.
Сравнение заявленных технических решений с другими решениями в данной области техники показывает, что способ менее трудоемок, существенно сокращает время контакта с радиоактивными материалами и дозовую нагрузку на персонал, может быть автоматизирован, т.к. для его реализации применяются доступные материалы и стандартное оборудование.