КЛЕТОЧНЫЕ ИММУНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция, содержащая:
(a) первую композицию, содержащую CD4+ T-клетку, содержащую первый химерный рецептор поглощения (CER), содержащий:
внеклеточный домен, содержащий связывающий домен, который связывается с первым антигеном-мишенью,
сигнальный домен поглощения, и
трансмембранный домен, расположенный между внеклеточным доменом и сигнальным доменом поглощения и соединяющий их; и
(b) вторую композицию, содержащую CD8+ T-клетку, содержащую второй CER, содержащий:
внеклеточный домен, содержащий связывающий домен, который связывается со вторым антигеном-мишенью,
сигнальный домен поглощения, и
трансмембранный домен, расположенный между внеклеточным доменом и сигнальным доменом поглощения и соединяющий их.
2. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция, содержащая:
(a) первую композицию, содержащую CD4+ T-клетку, содержащую химерный рецептор поглощения (CER), содержащий:
внеклеточный домен, содержащий связывающий домен, который связывается с первым антигеном-мишенью,
сигнальный домен поглощения; и
трансмембранный домен, расположенный между внеклеточным доменом и сигнальным доменом поглощения и соединяющий их; и
(b) вторую композицию, содержащую CD8+ T-клетку, содержащую химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий:
внеклеточный домен, содержащий связывающий домен, который связывается со вторым антигеном-мишенью,
внутриклеточный сигнальный домен, и
трансмембранный домен, расположенный между внеклеточным доменом и внутриклеточным сигнальным доменом и соединяющий их.
3. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция, содержащая:
(a) первую композицию, содержащую CD4+ T-клетку, содержащую первый химерный рецептор поглощения (CER), содержащий:
внеклеточный домен, содержащий связывающий домен, который связывается с первым антигеном-мишенью,
сигнальный домен поглощения, и
трансмембранный домен, расположенный между внеклеточным доменом и сигнальным доменом поглощения и соединяющий их; и
(b) вторую композицию, содержащую CD8+ T-клетку, содержащую рекомбинантный T-клеточный рецептор (TCR), который связывается со вторым антигеном-мишенью.
4. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция, содержащая:
(a) первую композицию, содержащую B-клетку, содержащую первый химерный рецептор поглощения (CER), содержащий:
внеклеточный домен, содержащий связывающий домен, который связывается с первым антигеном-мишенью,
сигнальный домен поглощения, и
трансмембранный домен, расположенный между внеклеточным доменом и сигнальным доменом поглощения и соединяющий их; и
(b) вторую композицию, содержащую CD4+ T-клетку, содержащую химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий:
внеклеточный домен, содержащий связывающий домен, который связывается со вторым антигеном-мишенью,
внутриклеточный сигнальный домен, и
трансмембранный домен, расположенный между внеклеточным доменом и внутриклеточным сигнальным доменом и соединяющий их.
5. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция, содержащая:
(a) первую композицию, содержащую B-клетку, содержащую первый химерный рецептор поглощения (CER), содержащий:
внеклеточный домен, содержащий связывающий домен, который связывается с первым антигеном-мишенью,
сигнальный домен поглощения, и
трансмембранный домен, расположенный между внеклеточным доменом и сигнальным доменом поглощения и соединяющий их; и
(b) вторую композицию, содержащую CD4+ T-клетку, содержащую рекомбинантный T-клеточный рецептор (TCR), который связывается со вторым антигеном-мишенью.
6. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция, содержащая:
(a) первую композицию, содержащую B-клетку, содержащую первый химерный рецептор поглощения (CER), содержащий:
внеклеточный домен, содержащий связывающий домен, который связывается с первым антигеном-мишенью,
сигнальный домен поглощения, и
трансмембранный домен, расположенный между внеклеточным доменом и сигнальным доменом поглощения и соединяющий их; и
(b) вторую композицию, содержащую CD8+ T-клетку, содержащую химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий:
внеклеточный домен, содержащий связывающий домен, который связывается со вторым антигеном-мишенью,
внутриклеточный сигнальный домен, и
трансмембранный домен, расположенный между внеклеточным доменом и внутриклеточным сигнальным доменом и соединяющий их.
7. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция, содержащая:
(a) первую композицию, содержащую B-клетку, содержащую первый химерный рецептор поглощения (CER), содержащий:
внеклеточный домен, содержащий связывающий домен, который связывается с первым антигеном-мишенью,
сигнальный домен поглощения, и
трансмембранный домен, расположенный между внеклеточным доменом и сигнальным доменом поглощения и соединяющий их; и
(b) вторую композицию, содержащую CD8+ T-клетку, содержащую рекомбинантный T-клеточный рецептор (TCR), который связывается со вторым антигеном-мишенью.
8. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 2, 4 или 6, в которой связывающий домен CAR содержит scFv.
9. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 2, 4, 6 или 8, в которой внеклеточный домен CAR дополнительно содержит спейсерный домен.
10. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 2, 4, 6, 8 или 9, в которой трансмембранный домен CAR представляет собой трансмембранный домен CD28, CD2, CD4, CD8, CD3ε, CD3δ, CD3ζ, CD25, CD27, CD40, CD79A, CD79B, CD80, CD86, CD95 (Fas), CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD152 (CTLA4), CD200R, CD223 (LAG3), CD270 (HVEM), CD272 (BTLA), CD273 (PD-L2), CD274 (PD-L1), CD278 (ICOS), CD279 (PD-1), CD300, CD357 (GITR), A2aR, DAP10, FcRα, FcRβ, FcRγ, Fyn, GAL9, KIR, Lck, LAT, LRP, NKG2D, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, PTCH2, ROR2, Ryk, Slp76, SIRPα, pTα, TCRα, TCRβ, TIM3, TRIM, LPA5 или Zap70.
11. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 2, 4, 6 и 8-10, в которой внутриклеточный сигнальный домен CAR содержит содержащий ITAM активирующий сигнальный домен, выбираемый из сигнального домена CD3ζ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD5, CD22, CD79a, CD278 (ICOS), DAP10, DAP12 и CD66d.
12. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 2, 4, 6 и 8-11, в которой внутриклеточный сигнальный домен CAR содержит первый костимулирующий сигнальный домен, выбираемый из сигнального домена CD27, CD28, 4-1BB, OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, функционально связанного антигена-1 лимфоцитов (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C и B7-H3.
13. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 2, 4, 6 и 8-12, в которой внутриклеточный сигнальный домен CAR содержит второй костимулирующий сигнальный домен, выбираемый из сигнального домена CD27, CD28, 4-1BB, OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, функционально связанного антигена-1 лимфоцитов (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, и B7-H3.
14. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 2, 4, 6 и 8-13, в которой CAR представляет собой CAR первого поколения, CAR второго поколения, CAR третьего поколения или TCR-CAR.
15. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 2, 4, 6 и 8-14, в которой второй антиген-мишень CAR представляет собой опухолевый антиген, вирусный антиген или паразитарный антиген.
16. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по п. 15, в которой второй антиген-мишень CAR представляет собой опухолевый антиген, выбираемый из CD138, CD38, CD33, CD123, CD72, CD79a, CD79b, мезотелина, PSMA, BCMA, ROR1, MUC-16, L1CAM, CD22, CD19, CD20, CD23, CD24, CD37, CD30, CA125, CD56, c-Met, EGFR, GD-3, HPV E6, HPV E7, MUC-1, HER2, рецептора фолиевой кислоты α, CD97, CD171, CD179a, CD44v6, WT1, VEGF-α, VEGFR1, IL-13Rα1, IL-13Rα2, IL-11Rα, PSA, FcRH5, лиганда NKG2D, NY-ESO-1, TAG-72, CEA, эфрина A2, эфрина B2, антигена Lewis A, антигена Lewis Y, MAGE, MAGE-A1, RAGE-1, рецептора фолиевой кислоты β, EGFRviii, VEGFR-2, LGR5, SSX2, AKAP-4, FLT3, фукозила GM1, GM3, o-ацетил-GD2 или GD2.
17. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 3, 5 или 7, в которой рекомбинантный TCR представляет собой αβTCR, γδTCR, TCR с повышенной аффинностью, растворимый TCR, одноцепочечный TCR или TCR с одним вариабельным доменом.
18. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 3, 5, 7 или 17, в которой вторым антигеном-мишенью рекомбинантного TCR является WT-1, мезотелин, MART-1, NY-ESO-1, MAGE-A3, HPV E7, сурвивин, α фетопротеин или опухолевый неоантиген.
19. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 1-7, в которой связывающий домен CER содержит scFv, эктодомен рецептора или лиганд.
20. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 1-7 и 19, в которой внеклеточный домен CER дополнительно содержит спейсерный домен.
21. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 1-7, 19 и 20, в которой трансмембранный домен CER представляет собой трансмембранный домен Tim1, Tim4, Tim3, FcR, CD8, CD28, MERTK, Axl, Tyro3, BAI1, CD4, DAP12, MRC1, FcR, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8 или TLR9.
22. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 1-7 и 19-21, в которой сигнальный домен поглощения CER представляет собой сигнальный домен MERTK, Tyro3, ItgB5, MRC1, ELMO, Axl, Syk, MyD88, FcγR1, FcγR2A, FcγR2B2, FcγR2C, FcγR3A, FcεR1, FcαR1, BAFF-R, DAP12, NFAM1, CD79b, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, Traf6, Traf2 или Traf3.
23. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 1-7 и 19-22, в которой сигнальный домен поглощения CER представляет собой первичный сигнальный домен поглощения и вторичный сигнальный домен поглощения.
24. Композиция по п. 23, в которой первичный сигнальный домен поглощения и вторичный сигнальный домен поглощения CER отличаются.
25. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по п. 23 или 24, в которой первичный сигнальный домен поглощения и вторичный сигнальный домен поглощения CER каждый независимо выбирают из сигнального домена MERTK, Tyro3, ItgB5, MRC1, ELMO, Axl, Syk, MyD88, FcγR1, FcγR2A, FcγR2B2, FcγR2C, FcγR3A, FcεR1, FcαR1, BAFF-R, DAP12, NFAM1, CD79b, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, Traf6, Traf2 и Traf3.
26. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 1-7 и 19-25, в которой первый антиген-мишень CER представляет собой промаркер поглощения, опухолевый антиген, вирусный антиген или паразитарный антиген.
27. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 1-26, в которой первый антиген-мишень и второй антиген-мишень представляют собой один и тот же антиген-мишень или разные антигены-мишени.
28. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по п. 26, в которой промаркером поглощения является фосфатидилсерин.
29. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по п. 28, в которой связывающий домен CER представляет собой связывающий домен Tim4, который связывает фосфатидилсерин.
30. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по п. 26 или 27, в которой первый антиген-мишень CER представляет собой CD138, CD38, CD33, CD123, CD72, CD79a, CD79b, мезотелин, PSMA, BCMA, ROR1, MUC-16, L1CAM, CD22, CD19, CD20, CD23, CD24, CD37, CD30, CA125, CD56, c-Met, EGFR, GD-3, HPV E6, HPV E7, MUC-1, HER2, рецептор фолиевой кислоты α, CD97, CD171, CD179a, CD44v6, WT1, VEGF-α, VEGFR1, IL-13Rα1, IL-13Rα2, IL-11Rα, PSA, FcRH5, лиганд NKG2D, NY-ESO-1, TAG-72, CEA, эфрин A2, эфрин B2, антиген Lewis A, антиген Lewis Y, MAGE, MAGE-A1, RAGE-1, рецептор фолиевой кислоты β, EGFRviii, VEGFR-2, LGR5, SSX2, AKAP-4, FLT3, фукозил GM1, GM3, o-ацетил-GD2 или GD2.
31. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 1-18, в которой CER представляет собой любой из CER, перечисленных в таблице 1.
32. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 1-5, в которой CD4+ T-клетка представляет собой наивную CD4+ T-клетку, эффекторную CD4+ T-клетку памяти или центральную CD4+ T-клетку памяти.
33. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 6 и 7, в которой CD8+ T-клетка представляет собой наивную CD8+ T-клетку, эффекторную CD8+ T-клетку памяти или центральную CD8+ T-клетку памяти.
34. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 4-7, в которой B-клетка представляет собой наивную B-клетку или B-клетку памяти.
35. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 1-33, в которой CD4+ T-клетка, CD8+ T-клетка, B-клетка или любая их комбинация являются человеческими.
36. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 1-3, в которой отношение CD4+ T-клеток к CD8+ T-клеткам в композиции составляет приблизительно 1:1, 1:2, 1:4, 1:8, 1:10 или 1:20.
37. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 4-7, в которой отношение В-клеток к T-клеткам в композиции составляет приблизительно 1:1, 1:2, 1:4, 1:8, 1:10 или 1:20.
38. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 1-37, в которой первая композиция и вторая композиция каждая дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
39. Комбинированная клеточная иммунотерапевтическая композиция по любому из пп. 1-38, в которой первая композиция и вторая композиция находятся в одной и той же готовой форме или в отдельных готовых формах.
40. Способ лечения заболевания у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества комбинированной клеточной иммунотерапевтической композиции по любому из пп. 1-39.
41. Способ по п. 40, в котором заболевание представляет собой рак, бактериальную инфекцию, вирусную инфекцию, паразитарный инфекцию, аутоиммунное заболевание или нейродегенеративное заболевание.
42. Способ по п. 41, в котором рак представляет собой солидную опухоль, меланому, немелкоклеточный рак легкого, почечно-клеточный рак, рак почек, гематологический рак, рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак желудочно-кишечного тракта, рак пищевода, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак легких, рак уротелия, рак поджелудочной железы, глиобластому, печеночноклеточный рак, миелому, множественную миелому, лейкоз, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, миелодиспластический синдром, рак головного мозга, рак ЦНС или злокачественную глиому.
43. Способ по любому из пп. 40-42, в котором CD4+ T-клетка является аутологичной или аллогенной субъекту, CD8+ T-клетка является аутологичной или аллогенной субъекту, B-клетка является аутологичной или аллогенной субъекту или любая их комбинация.
44. Способ по любому из пп. 40-42, в котором комбинированную клеточную иммунотерапевтическую композицию вводят в комбинации с дополнительным терапевтическим средством.
45. Способ по п. 44, в котором дополнительное терапевтическое средство представляет собой антитело, лучевую терапию, химиотерапевтическое средство, терапию ингибитором молекул иммунных контрольных точек, низкомолекулярную терапию, клеточную иммунотерапию, онколитический вирус, электроимпульсную терапию, терапию ультрафиолетовым светом, терапию сфокусированным ультразвуком высокой интенсивности, онколитический вирус, пептид, гормон, аптамер, противовоспалительное средство, антибиотик, противогрибковое средство или противовирусное средство.
46. Способ по любому из пп. 40-45, в котором первую композицию и вторую композицию вводят субъекту одновременно или последовательно.
47. Способ по п. 46, в котором первую композицию вводят приблизительно через 1-7 дней после второй композиции.