Способ прогноза эрозии слизистой влагалища после хирургической коррекции пролапса гениталий с использованием сетчатых имплантатов у женщин в постменопаузе
METHOD FOR PREDICTION OF EROSION OF VAGINAL MUCOSA AFTER SURGICAL CORRECTION OF GENITAL PROLAPSE WITH USING MESH IMPLANTS IN POSTMENOPAUSAL WOMEN

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, предназначено для врачей акушеров-гинекологов, гинекологических отделений и клиник.
Позволяет прогнозировать имплантат-ассоциированные осложнения в виде эрозии слизистой влагалища после хирургической коррекции пролапса гениталий с использованием сетчатых имплантатов у женщин в постменопаузе.
В соответствии с прогнозами Организации Объединенных Наций численность людей старше 60 лет к 2025 году превысит один миллиард, что составит 15% всего населения (Организация объединённых наций. Доклад о народонаселении мира: [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.un.org/ru/ , свободный). Пролапс гениталий является одной из наиболее актуальных проблем именно данной категории больных, у которых его частота составляет 50-60% и, как правило, сочетается с различными урогенитальными нарушениями, возрастающими до 80% в постменопаузе на фоне эстрогенного дефицита (Serati M. Vaginal cystocele repair and hysteropexy in women with anterior and central compartment prolapse: efficacy and safety after 30 months of follow-up / M.Serati, A.Braga, S.Cantaluppi, G.Caccia, F.Ghezzi, P.Sorice // Int Urogynecol J. – 2018. – №29(6). – Р.831–836; Юренева С.В. Диагностика и терапия генитоуринарного менопаузального синдрома у пациенток в пери- и пост менопаузе (краткие клинические рекомендации) / С.В.Юренева, Е.И.Ермакова, А.В.Глазунова // Акушерство и гинекология. – 2016. – № 5. – C. 138-144).
Пролапс гениталий занимает 3-е место в структуре показаний к оперативному лечению среди гинекологических патологий после доброкачественных опухолей и эндометриоза (Кулаков В.И., Адамян Л.В., Мынбаев О.А. Хирургическое лечение опущения и выпадения влагалища и  матки. Оперативная гинекология — хирургия. М: Медицина 2000; 741—760.; Wong K.S. The Relationship of Anterior Vaginal and Apical Position to Postvoid Residual Urine. / K.S.Wong, J.Y.Mei, C.K.Wieslander, C.M.Tarnay // Female Pelvic Med Reconstr Surg. – 2017. – №23(5). – Р.310–314. )
Наиболее эффективным методом лечения пролапса гениталий III-IV степени в постменопаузе является хирургическая коррекция с использованием сетчатых протезов, обладающая низким риском развития рецидива заболевания и осложнений (Panza J. Hormone Replacement for Pelvic Floor Disorders / J. Panza, W.S.Reynolds // Curr Bladder Dysfunct Rep. –  2019. – №14. – Р.266–271) ; Шкарупа Д.Д. Передне-апикальная протезирующая реконструкция тазового дна вагинальным доступом с применением сверхлегкого сетчатого имплантата: 2 года наблюдения / Д.Д.Шкарупа, Н.Д.Кубин, Э.Н.Попов // Журнал акушерства и женских болезней. – 2018. – Т. 67. – № 3. – С. 55–63.) Литературные данные свидетельствуют о том, что использование синтетических имплантатов во влагалищной хирургии имеет положительные результаты, но также связано с появлением новых видов осложнений (Согикян А.С. Анализ осложнений операций по реконструкции тазового дна с использованием сетчатых протезов / А.С.Согикян, Л.А.Пугиева, О.А.Борисова // Материалы конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». – Москва, 2016. − С. 135-136). Многие хирурги, занимающиеся проблемой тазового дна, описывают различный процент осложнений, связанных с использованием синтетических материалов от 5 до 35% случаев (Попов A.A. Анализ осложнений операции Prolift: Материалы 2-го Российского конгресса по эндоурологии и новым технологиям / A.A.Попов, Т.Н.Мананникова, О.В.Мачанските // М., 2010. – С. 142–143). К самым специфичным имплантат-ассоциированными осложнениями относятся эрозии слизистой влагалища в области имплантации синтетической сетки и сморщивание протеза, сопровождающееся ощущением инородного тела во влагалище (Солуянов М.Ю. Анализ осложнений использования mesh-имплантов в лечении пролапса тазовых органов / М.Ю. Солуянов, Ф.А.Ракитин,  О.А.Шумков,  В.В.Нимаев, М.А.Смагин // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2016. – № 7 (часть 3). – С. 423-426). Средняя частота эрозий слизистой влагалища после реконструкций тазового дна сетчатым имплантатом влагалищным доступом составляет по данным разных авторов 7,6–10,6% (Беженарь В.Ф. Эрозии влагалища в отдаленные сроки после постановки синтетических имплантатов при гинекологических операциях / В.Ф.Беженарь, П.М.Паластин, Г.Х.Толибова // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2018. - № 10. – С. 17–21).
В ряде случаев рубцовые изменения влагалища и протрузия протеза приводят к стойкому, значительному снижению качества жизни в связи с болью, дискомфортом и диспареунией. В некоторых случаях локальное иссечение участка имплантата в месте эрозии слизистой оболочки влагалища будет единственным методом лечения.
Данные литературы убедительно свидетельствуют о важной роли уровня эстрогенов в процессах регенерации, в том числе слизистой оболочки влагалища (Андреева Е.Н. Эффективность использования низких доз дроспиренона и 17b-эстрадиола у женщин в постменопаузе (обзор литературы) / Е.Н.Андреева, О.Р.Григорян, Ю.С.Абсатарова  // Гинекология. – 2015. –№17 (1). – С. 34–40). Именно поэтому концентрация эстрогенов играет значимую роль у женщин в постменопаузе с пролапсом гениталий, которые планируют хирургическое лечение вагинальным доступом с использованием сетчатого имплантата. На фоне возрастного дефицита эстрогенов меняется вся структура и качество слизистых оболочек влагалища: уплощаются сосочки слизистой оболочки, она становится гладкой и тонкой, почти исчезает ее складчатость, происходят прогрессирующее сокращение микроциркуляторного русла, гиалинизация коллагеновых и фрагментация эластических волокон, развивается умеренно выраженный склероз соединительной ткани, что провоцирует потерю эластичности тканей влагалища. Кроме того, недостаток эстрогенов провоцирует неоправданно чрезмерное, но неэффективное воспаление на фоне замедления повторной эпителизации. Эти процессы непосредственно отражаются на качестве заживления шва на слизистой влагалища, приводя к формированию участков неполной эпителизации, и, как следствие, появлению таких имплантат-ассоциированных осложнений, как эрозия слизистой влагалища.
Пролапс гениталий сопровождается локальными воспалительными реакциями, обусловленными Т-лимфоцитами. Специфический Т-клеточный ответ имеет место или в виде Т-хелперного ответа Th1 или Th2, зависящий от характера продуцируемых цитокинов или от активированной ветви иммунной системы. Экспрессия интерлейкинов определяет цитокиновый профиль влагалища у женщин с пролапсом гениталий на фоне атрофических изменений.  Интерлейкин-1-иммунорегуляторный медиатор, выделяемый при воспалительных реакциях, тканевых поражениях и инфекциях (провоспалительный цитокин). Известны 2 типа ИЛ-1(IL): IL-1α и IL-1β, продукты двух различных генных локусов, расположенных на хромосоме 2 человека, а также ИЛ-1RA (рецепторный антагонист), молекула которого обладает противовоспалительным действием за счет конкурентного связывания биологически активной молекулы. IL-1α остается внутри клетки или может находиться в мембранной форме, в незначительном количестве появляется во внеклеточном пространстве. Роль мембранной формы IL-1α — передача активирующих сигналов от макрофага Т-лимфоцитам и другим клеткам при межклеточном контакте. IL-1α — основной медиатор короткодистантного действия. IL-1β в отличие от IL-1α активно секретируется клетками, действуя как системно, так и локально.   В настоящее время известно, что локальная иммунная система влагалища поддерживает определенный уровень про- и противовоспалительных цитокинов для контроля за микробиотой (Прилепская В.Н. Микробиоценоз влагалища и полиморфизм генов цитокинов как маркер здоровья женщины (обзор литературы) / В.Н.Прилепская, А.Б.Летуновская, А.Е.Донников // Гинекология. – 2015. –  № 17 (2). – С. 4–13.)
Дисбиотические нарушения, в том числе связанные с оперативным вмешательством, вызывают выраженное изменение экспрессионного профиля широкого спектра генов иммунной системы, отражающее перестройку иммунной системы в ответ на микробную и травматическую стимуляцию (Наумкина Е. В. Состояние вагинальной микрофлоры и факторы местного иммунитета влагалища при воспалительных заболеваниях половой сферы / Е.В.Наумкина, Н.В.Рудаков, Н.В.Кучинская, Е.В.Пахалкова, Н.Г.Гордиенко // Acta Biomedica Scientifica. - 2005. - № 7). Кроме того, противоинфекционная резистентность влагалищного биотопа связана со степенью иммунной дисфункции, в основном определяемой факторами местного иммунитета.
Перечисленные факторы приобретают особую значимость у женщин с пролапсом гениталий тяжелой степени в постменопаузе, планирующие хирургическое лечение с применением сетчатых имплантатов, так как выявление факторов, влияющих на заживление слизистой влагалища, определяют результаты оперативного лечения.
При обследовании пациенток в постменопаузе с пролапсом гениталий до оперативного лечения выявлен высокий удельный вес состояния воспаления слизистой оболочки влагалища и сопутствующей атрофия вагинального эпителия, а в последующем и осложнение оперативного лечения в виде эрозии слизистой влагалища. Именно снижение локального иммунитета влагалища на фоне выраженной гипоэстрогении являются неблагоприятным фоном для проведения оперативного лечения по двум причинам: во-первых, высока вероятность инфекционных осложнений, а во-вторых, возможная вялая регенеративная способность тканей сможет повлиять на исходы оперативного лечения женщин с пролапсом гениталий. Таким образом, появилась необходимость прогнозирования эрозий слизистой влагалища после хирургической коррекции пролапса гениталий с использованием сетчатых имплантатов у женщин в постменопаузе для предупреждения возникновения имплантат-ассоциированного осложнения.
Известен способ исследования концентрации провоспалительного цитокина интерлейкина-1β методом твердофазного ИФА с помощью двойных антител и пероксидазной реакции в периферической крови у больных дисплазией и раком шейки матки [Цитокины и экспрессия тканевого фактора моноцитами как критерий прогноза течения заболевания и тромботических осложнений у больных дисплазией и раком шейки матки / Т.Е. Белокриницкая, Ю.А. Витковский, Ю.Н. Пономарев // Акушерство и гинекология. - 2001. - №6 - С.36-39]. Однако по концентрации цитокина в периферической крови нельзя судить о состоянии локального иммунитета слизистой влагалища.
Известно исследование способа оценки активности локального воспаления слизистой шейки матки при фоновых заболеваниях, основанный на определении уровня ИЛ1β в отделяемом с поверхности патологического очага (Способ оценки активности локального воспаления при фоновых заболеваниях шейки матки RU 2 405 145 C1 Грибова С.Н., Захарова Н. Б., Хрипунова Г. И.).
Эти тесты позволяют выявлять нарушения со стороны процессов, влияющих на развитие, регуляцию и исход воспалительного процесса. Однако, отражая изменения в отдельных звеньях системы локального иммунитета, предлагаемые тесты не характеризуют общий регенеративный потенциал слизистой влагалища и не могут являться предикторами неполной эпителизации, играющих ключевую роль в развитии эрозии слизистой влагалища после оперативного лечения пролапса гениталий с установкой сетчатого имплантата. Кроме того, не учитывается роль эндокринных факторов и длительности гипоэстрогенного состояния в реализации замедленной регенеративной способности слизистой влагалища.
Таким образом, все вышеизложенное позволяет сделать вывод, что на сегодняшний день отсутствует надежный и доступный для широкого применения способ доклинической диагностики эрозии слизистой влагалища после хирургической коррекции пролапса гениталий с использованием сетчатых имплантатов у женщин в постменопаузе.
Задача изобретения заключается в разработке способа прогнозирования эрозии слизистой влагалища после хирургической коррекции пролапса гениталий с использованием сетчатых имплантатов у женщин в постменопаузе путем вычисления прогностического индекса D, отражающего суммарные изменения локального иммунитета влагалища на фоне дефицита эстрогенов и длительности постменопаузального периода у этой категории больных, ассоциированных с риском неполноценной эпителизации слизистой влагалища в месте установки сетчатого имплантата.
Технический результат: позволяет прогнозировать риск эрозии слизистой влагалища после хирургической коррекции пролапса гениталий с использованием сетчатых имплантатов у женщин в постменопаузе путём вычисления прогностического индекса и выделять группу высокого риска по формированию этой патологии.
D
Заявляется способ прогнозирования эрозии слизистой влагалища после хирургической коррекции пролапса гениталий с использованием сетчатых имплантатов у женщин в постменопаузе, заключающийся в том, что определяют значения концентрации ИЛ-1β и ИЛ-1RA в вагинальном смыве и концентрацию эстрадиола в крови, а также длительность постменопаузы с последующим вычислением прогностического индекса  по формуле:
D = 0,190* x
– 0,091* x
– 0,018* x
+ 0,056* x
– 1,249,
1
2
3
4
где
D
– прогностический индекс возникновения эрозии слизистой влагалища,
x
1
– концентрация ИЛ-1β в вагинальном смыве, нг/мл,
x
2
– концентрация ИЛ-1RA в вагинальном смыве, нг/мл,
x
3
– концентрация эстрадиола в крови, пг/мл,
x
4
– длительность постменопаузы, лет,
сonst – 1,249,
D > 0
при  прогнозируют высокий риск эрозии слизистой влагалища при хирургической коррекции пролапса гениталий у женщин в постменопаузе,
D ≤ 0
при  прогнозируют низкий риск эрозии слизистой влагалища при хирургической коррекции пролапса гениталий у женщин в постменопаузе.
Способ осуществляют следующим образом:
Для достижения поставленной задачи проводят исследование состояния цитокинового профиля влагалища с определением концентрации провоспалительного ИЛ-1β и противовоспалительного ИЛ-1RA в вагинальном смыве, концентрации эстрадиола в сыворотке крови и расчет длительности постменопаузы. В качестве диагностического теста для изучения локального иммунитета влагалища проводилось исследование вагинальных смывов методом твердофазного иммуноферментного анализа.
Вагинальный секрет забирали с верхнебокового свода влагалища в пробирку типа «эппендорф» с физиологическим раствором (1 мл).
Концентрацию IL 1β и IL-1RA определяли с использованием коммерческих наборов «Bender Medsystems» (Австрия) согласно инструкциям фирмы производителя.
Детекцию проводили на иммуноферментном анализаторе «Wallac 1420 (Victor2)» фирмы «PerkinElmer» (Финляндия).
Уровень эстрадиола в сыворотке крови оценивали методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) на стрипованных полистироловых планшетах в соответствии с рекомендациями производителей наборов реагентов. Детекцию проводили на иммуноферментных анализаторах «Wallac 1420 (Victor 2)» фирмы «PerkinElmer» (Финляндия) и «Multiskan МСС/340» фирмы Labsystems (Финляндия).
Результаты оценивались по величине отклонения исследуемого образца от стандартного значения в пг/мл. Длительность постменопаузы высчитывается по формуле: длительность постменопаузы = возраст женщины – возраст, в котором была последняя менструация.
При математической обработке данных (логистический регрессионный анализ), было сформировано решающее правило прогноза риска формирования эрозии слизистой влагалища при хирургической коррекции пролапса гениталий с использованием сетчатого имплантата у женщин в постменопаузе на основании вычисления интегрального показателя D, имеющего следующий вид:
D = 0,190* x
– 0,091* x
– 0,018* x
+ 0,056* x
– 1,249,
1
2
3
4
где
D
– прогностический индекс возникновения эрозии слизистой влагалища,
x
1
– концентрация ИЛ-1β в вагинальном смыве ( нг/мл),
x
2
– концентрация ИЛ-1RA в вагинальном смыве ( нг/мл),
x
3
– концентрация эстрадиола в крови (пг/мл),
x
4
–длительность постменопаузы (количество лет)
сonst – 1,249.
D > 0
При  высокий риск эрозии слизистой влагалища при хирургической коррекции пролапса гениталий у женщин в постменопаузе.
D ≤ 0
при  низкий риск эрозии слизистой влагалища при хирургической коррекции пролапса гениталий у женщин в постменопаузе.
Чувствительность правила составила 94%, специфичность 98%, рассчитанные на основании ROC-анализа в рамках программы MedCalc.
Клинический пример 1.
Пациентка И., 67 лет. C 53 лет страдает пролапсом гениталий, ношение акушерского пессария неэффективно. Менопауза в 52 года. На момент осмотра установлен диагноз Цистоцеле IV степени по классификации POP-Q. Генитоуринарный менопаузальный синдром. На амбулаторном этапе пациентке  проведено исследование локального иммунитета, с определением уровня провоспалительного ИЛ-1β и противовоспалительного ИЛ-1RA в вагинальном смыве, определена концентрация эстрадиола ячч в крови, а также длительность постменопаузы. Выявлено: ИЛ-1β 78,34 нг/мл, ИЛ-1RA 0,67 нг/мл, эстрадиол 36 пг/мл , длительность постменопаузы 15 лет.
По формуле прогноза определен индекс D:
D = 0,190* 78,34 – 0,091* 0,67 – 0,018* 36 + 0,056* 15– 1,249= 13,76
D > 0, т.е. у данной пациентки высокий риск развития эрозии слизистой влагалища после хирургического лечения пролапса гениталий с использованием сетчатого имплантата. На этапе предоперационной подготовки женщине назначена локальная терапия с использованием препарата на основании эстрогена, прогестерона в сочетании с лактобактериями за месяц до операции. Пациентке после предоперационной подготовки проведено хирургического лечение с использованием сетчатого имплантата. Выписана из стационара на 5-ые сутки. В послеоперационном периоде продолжено в течение 2-х месяцев использование локальной терапии эстрогеном, прогестероном в сочетании с лактобактериями. Пациентка осмотрена через 1, 3, 6, 12 месяцев после операции. Рецидива пролапса или осложнений хирургического лечения, в том числе эрозии слизистой влагалища, выявлено не было.
Клинический пример 2.
Пациентка М., 57 лет. C 55 лет страдает пролапсом гениталий, за медицинской помощью не обращалась. Менопауза в 53 года. На момент осмотра установлен диагноз Апикальный пролапс III степени по классификации POP-Q. Генитоуринарный менопаузальный синдром. На амбулаторном этапе пациентке проведено исследование локального иммунитета, с определением уровня провоспалительного ИЛ-1β и противовоспалительного ИЛ-1RA в вагинальном смыве, определена концентрация эстрадиола в крови, а также длительность постменопаузы. Выявлено: ИЛ-1β 9,01 нг/мл, ИЛ-1RA 34,1 нг/мл, эстрадиол 21 пг/мл, длительность постменопаузы 4 года.
По формуле прогноза определен индекс D:
D = 0,19*9,01-0,091*34,1-0,018*21+0,056*4-1,249= - 2,79
D ≤ 0, т.е. у данной пациентки низкий риск развития эрозии слизистой влагалища после хирургического лечения пролапса гениталий с использованием сетчатого имплантата. Пациентке проведено хирургическое лечение с использованием сетчатого имплантата, выписана из стационара на 5-ые сутки. Пациентка осмотрена через 1, 3, 6, 12 месяцев после операции. Рецидива пролапса или осложнений хирургического лечения, в том числе эрозии слизистой влагалища, выявлено не было.
Клинический пример 3.
Пациентка И., 62 года. C 58 лет страдает пролапсом гениталий. Менопауза в 50 лет. На момент осмотра установлен диагноз Цистоцеле III степени по классификации POP-Q. Генитоуринарный менопаузальный синдром. На амбулаторном этапе пациентке проведено исследование локального иммунитета, с определением уровня провоспалительного ИЛ-1β и противовоспалительного ИЛ-1RA в вагинальном смыве, определена концентрация эстрадиола ячч в крови, а также длительность постменопаузы. Выявлено: ИЛ-1β 7,2 нг/мл, ИЛ-1RA 6,1 нг/мл, эстрадиол 13 пг/мл, длительность постменопаузы 12 лет.
По формуле прогноза определен индекс D:
D = 0,19*7,2-0,091*6,1-0,018*13+0,056*12-1,249=0
D=0, т.е. у данной пациентки высокий риск развития эрозии слизистой влагалища после хирургического лечения пролапса гениталий с использованием сетчатого имплантата. На этапе предоперационной подготовки женщине назначена локальная терапия с использованием препарата на основании эстрогена, прогестерона в сочетании с лактобактериями за месяц до операции. Пациентке после предоперационной подготовки проведено хирургического лечение с использованием сетчатого имплантата. Выписана из стационара на 5-ые сутки. В послеоперационном периоде продолжено в течение 2-х месяцев использование локальной терапии эстрогеном, прогестероном в сочетании с лактобактериями. Пациентка осмотрена через 1, 3, 6, 12 месяцев после операции. Рецидива пролапса или осложнений хирургического лечения, в том числе эрозии слизистой влагалища, выявлено не было.