КОАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ГЛЮКАГОНА/GLP-1

1. Пептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 47 или SEQ ID NO: 35.
2. Пептид, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из (i) группы, состоящей из: SEQ ID NO: 13-16, 19-25, 27-29 и 31-33, (ii) группы, состоящей из SEQ ID NO: 26 и 30, (iii) группы, состоящей из: SEQ ID NO: 35-37.
3. Пептид, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из (i) группы, состоящей из: SEQ ID NO: 38-49 и 54, или (ii) группы, состоящей из: SEQ ID NO: 50-52 и 55, где аналог проявляет по меньшей мере в 100 раз более высокую селективность в отношении рецептора GLP-1 человека относительно рецептора GIP, и необязательно эффективность GLP-1 по меньшей мере 1%.
4. Вариант пептида, содержащий (i) аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 85%, 90% или 95% идентична аминокислотной последовательности пептида по любому из пп.1-3, где вариант пептида проявляет увеличенную активность в отношении рецептора GLP-1 рецептор по сравнению с нативным глюкагоном, и проявляет по меньшей мере в 100 раз более высокую селективность в отношении рецептора GLP-1 человека относительно рецептора GIP; или (ii) аминокислотную последовательность на основе аминокислотной последовательности пептида по любому из п.п.1-3, но отличающийся одним или несколькими из следующих параметров:
a. вариант пептида содержит ацилированную аминокислоту или алкилированную аминокислоту;
b. ацилированная аминокислота или алкилированная аминокислота заменена соответствующей аминокислотой нативного глюкагона (SEQ ID NO: 1) в этом положении или консервативной заменой для нативной аминокислоты, и необязательно новая ацилированная или алкилированная аминокислота внесена в отличающемся положении;
c. вариант пептида содержит аминокислоту, ковалентно связанную с гидрофильной частью;
d. аминокислота, ковалентно связанная с гидрофильной частью, заменена соответствующей аминокислотой нативного глюкагона (SEQ ID NO: 1) в этом положении, и необязательно новая аминокислота, ковалентно присоединенная к гидрофильной части, внесена в отличающееся положение;
e. C-концевая аминокислота варианта пептида содержит C-концевой амид вместо C-концевого альфа-карбоксилата;
f. аминокислота в любом из положений с 1 по 29 заменена соответствующей аминокислотой нативного глюкагона (SEQ ID NO: 1) в этом положении; или
g. любые их комбинации.
5. Вариант пептида по п.4 части (ii), содержащий гидрофильную часть, ковалентно связанную с аминокислотой в положении 16, 17, 21, 24, 29, в положении в C-концевом удлинении или на C-конце.
6. Вариант пептида по п.5, содержащий гидрофильную часть, ковалентно связанную с аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из: Cys, Lys, Orn, гомоцистеина и Ac-Phe.
7. Вариант пептида по п.5, где гидрофильная часть представляет собой полиэтиленгликоль, необязательно, PEG с молекулярной массой от 10 кДа до 40 кДа.
8. Вариант пептида по п.4 части (ii), содержащий (i) ацилированную или алкилированную аминокислоту в положении 10, (ii) ацилированную или алкилированную аминокислоту, которая содержит C8-C20 алкильную цепь, C12-C18 алкильную цепь или C14 или C16 алкильную цепь, (iii) ацилированную или алкилированную аминокислоту, которая представляет собой ацилированную или алкилированнаую аминокислоту формулы I, формулы II или формулы III, необязательно где аминокислота формулы I представляет собой Lys, (iv) алцилированную или алкилированную аминокислоту, где ацильная группа или алкильная группа ковалентно связана с аминокислотой через спейсер, необязательно где спейсер представляет собой аминокислоту или дипептид, или (v) их комбинации.
50
50
50
50
50
50
9. Пептид по любому из пп.1-3, где (i) (EC в отношении рецептора глюкагона)/(EC в отношении рецептора GLP-1) составляет приблизительно 20 или менее, (ii) (EC в отношении рецептора глюкагона)/(EC в отношении рецептора GLP-1) превышает 20, или (iii) пептид или вариант пептида проявляет EC в отношении рецептора GLP-1, которая от двух до десяти раз превышает EC в отношении рецептора глюкагона.
50
50
50
50
50
50
10. Вариант пептида по п.4, где (i) (EC в отношении рецептора глюкагона)/(EC в отношении рецептора GLP-1) составляет приблизительно 20 или менее, (ii) (EC в отношении рецептора глюкагона)/(EC в отношении рецептора GLP-1) превышает 20, или (iii) пептид или вариант пептида проявляет EC в отношении рецептора GLP-1, которая от двух до десяти раз превышает EC в отношении рецептора глюкагона.
11. Конъюгат, содержащий пептид по любому из пп.1-3 конъюгированный с гетерологичной частью, где, необязательно, гетерологичная часть выбрана из группы, состоящей из: пептида, полипептида, молекулы нуклеиновой кислоты, антитела или его фрагмента, полимера, квантовой точки, низкомолекулярного соединения, токсина, диагностического средства и удлинения из 1-21 аминокислот, C-концевых относительно аминокислоты в положении 29 пептида.
12. Конъюгат по п.11, где удлинение выбрано из группы, состоящей из: Gly, Glu, Cys, Gly-Gly, Gly-Glu, GPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 9) или GGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 10).
13. Конъюгат, содержащий вариант пептида по п.4 конъюгированный с гетерологичной частью, где, необязательно, гетерологичная часть выбрана из группы, состоящей из: пептида, полипептида, молекулы нуклеиновой кислоты, антитела или его фрагмента, полимера, квантовой точки, низкомолекулярного соединения, токсина, диагностического средства и удлинения из 1-21 аминокислот, C-концевых относительно аминокислоты в положении 29 пептида.
14. Конъюгат по п.13, где удлинение выбрано из группы, состоящей из: Gly, Glu, Cys, Gly-Gly, Gly-Glu, GPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 9) или GGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 10).
15. Димер или мультимер, содержащие пептид по любому из пп.1-3.
16. Димер или мультимер, содержащие вариант пептида по п.4.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая пептид по любому из пп.1-3, конъюгат, содержащий пептид по любому из пп.1-3, димер или мультимер, содержащий пептид по любому из пп.1-3, или их комбинацию, и фармацевтически приемлемый носитель.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая вариант пептида по п.4, конъюгат, вариант пептида по п.4, димер или мультимер, вариант пептида по п.4, или их комбинацию, и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Способ лечения заболевания или медицинского состояния у пациента, где заболевание или медицинское состояние выбрано из группы, состоящей из: метаболического синдрома, диабета, ожирения, стеатоза печени и нейродегенеративного заболевания, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п.17 в количестве, эффективном для лечения заболевания или медицинского состояния.
20. Способ лечения заболевания или медицинского состояния у пациента, где заболевание или медицинское состояние выбрано из группы, состоящей из: метаболического синдрома, диабета, ожирения, стеатоза печени и нейродегенеративного заболевания, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п.18.