СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ЯЗВЕННОГО КОЛИТА У ДЕТЕЙ
METHOD FOR ESTIMATION OF CLINICAL EFFECTIVENESS FOR NONSPECIFIC ULCERATIVE COLITIS IN CHILDREN

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к детской гастроэнтерологии, и может быть использовано для оценки эффективности терапии неспецифического язвенного колита у детей.
Неспецифический язвенный колит (НЯК) относится к хроническим воспалительным заболеваниям толстой кишки, которые все чаще встречаются в детском возрасте.
Проблема неспецифического язвенного колита является одной из самых сложных в современной гастроэнтерологии, особенно в педиатрической практике. Это обусловлено тем, что, несмотря на успехи в изучении патогенеза болезни и создание противовоспалительных средств нового поколения, за последнюю четверть века заболеваемость язвенным колитом возросла в среднем в 10 раз. Кроме того, увеличилась в 1,5 раза частота формирования патологического процесса в раннем возрасте, изменилась структура и появились более тяжелые внекишечные проявления, чаще наблюдается резистентность к традиционной терапии, раньше наступает инвалидизация пациентов.
Длительное малоэффективное лечение зачастую приводит к развитию необратимых склеротических изменений в толстой кишке, а также к токсическому влиянию на другие органы и системы, в связи с чем высока актуальность наиболее ранней оценки результатов проводимой терапии.
Несмотря на достаточно широкий арсенал медикаментозных средств, разрабатываемых для лечения НЯК, в педиатрической практике основным в лечении остаются препараты 5-АСК, гормональная терапия, а при отсутствии эффекта от консервативной терапии - оперативное лечение (Александров В.Б., Юрков М.Ю. Место консервативного и хирургического методов в терапии неспецифического язвенного колита. // Российский гастроэнтерологический журнал. - 2000. - № 1. - С.82-85).
Подход к хирургическому лечению неспецифического язвенного колита сложен и неоднозначен (Ионов А.Л., Щербакова О.В., Лука В.А. Хирургическая тактика лечения детей с воспалительными заболеваниями толстой кишки. // Материалы VII Конгресса педиатров России «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее». - 2002. - С.117). Отсутствие надежных прогностических критериев направленности развития болезни, нередко калечащий объем операции при ее радикальности порождают многообразие мнений об оптимальной хирургической тактике при НЯК (Воробьев Г.И., Михайлова Т.Л., Костенко Н.В., Бугон С.А. Опыт государственного научного центра колопроктологии в хирургическом лечении неспецифического язвенного колита. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1999. - № 3. - С.47-50).
Удаление толстой кишки при тяжелом резистентном к терапии течении НЯК предотвращает вовлечение в патологический процесс других органов и систем. Однако колэктомия, проведенная в раннем детском возрасте, может привести к нарушению минерального, электролитного обмена в организме с развитием остеопороза. Кроме того, только интенсивная предоперационная подготовка и длительное послеоперационное лечение позволяют достигнуть хорошего эффекта. В связи с этим уже сами хирурги-проктологи ставят вопрос о необходимости оптимизации сроков проведения операции (Булгаков А.В., Булгаков Р.А., Райнох Э.И. Новые аспекты хирургического лечения неспецифического язвенного колита. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1996. - № 4. - С.21-23).
В практической медицине остро стоит вопрос о необходимости разработки критериев назначения тех или иных медикаментов, длительности терапии, определения тактики в отношении хирургического лечения. При этом понятие неэффективности консервативной терапии не расшифровывается и поэтому может трактоваться произвольно.
Показаниями к операции при неспецифическом язвенном колите, по мнению большинства хирургов, являются неэффективность комплексной консервативной терапии, развитие осложнений (кровотечение более 150 мл/сут, токсическая дилатация ободочной кишки, не поддающаяся медикаментозной эндоскопической коррекции, перфорация толстой кишки), дисплазия слизистой оболочки толстой кишки или ее раковая трасформация (Воробьев Г.И., Михайлова Т.Л., Костенко Н.В., Бугон С.А. Опыт государственного научного центра колопроктологии в хирургическом лечении неспецифического язвенного колита. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1999. - № 3. - С.47-50).
Наличие осложнений и дисплазия слизистой оболочки толстой кишки - это далеко зашедший процесс, когда результаты операции не всегда могут дать желаемый результат, а термин «неэффективность консервативной терапии» понимается разными авторами по-разному, в настоящее время нет четких критериев для определения эффективности терапии НЯК у детей. Многие показатели не позволяют дать быстрый и объективный ответ на вопрос о целесообразности той или иной терапии; а своевременность назначения препаратов и длительность их приема чаще определяются эмпирически. Кроме того, перечисленные методики оценки эффективности консервативной терапии либо субъективны, либо дорогостоящи, либо трудновоспроизводимы, что не дает возможности использования их в широкой клинической практике.
В настоящее время в терапии неспецифического язвенного колита используют способы оценки эффективности лечения, основанные на определении комплекса показателей состояния ребенка, включая количественную (балльную) интегральную оценку (Шалимов С.А., Гойер Я.В., Макеев С.М. "Обоснование выбора способа операции у больных ахалазией кардии."//Клиническая хирургия. - 1986 г. - №10. - С.29-31/).
При этом в динамике у детей оценивают 3 синдрома: хронической неспецифической интоксикации (СНИ), болевой и диспепсический. При синдроме СНИ учитывают повышенную утомляемость, вялость, усталость, головные боли, эмоциональную лабильность, раздражительность, бледность кожных покровов, периорбитальные тени. При анализе болевого синдрома (БС) учитывают наличие болей в эпигастральной, околопупочной областях, по ходу кишечника, в правом и левом подреберьях. Диспепсический синдром (ДС) определяют по снижению аппетита, наличию тошноты, рвоты, отрыжки, метеоризма, изменению характера стула (послабление, учащение, неустойчивый).
Наличие симптома оценивают как - 1, отсутствие как - 0, вычисляют интегральный показатель патологии (ИПП) по формуле: ИПП=α1ΣСНИ+α2ΣДС+α3ΣБС, где α1, α2, α3 - частота встречаемости синдромов; ΣСНИ, ΣДС, ΣБС - суммы баллов этих синдромов. Рассчитывают коэффициент эффективности лечения.
Несмотря на попытки объективизировать состояние больного, способ оценки эффективности лечения НЯК при таком подходе в большой степени остается субъективным, зависит от внимательности врача и контактности больного ребенка.
Известен способ оценки эффективности лечения НЯК путем радиоидентификации и корреляции объема кровопотерь, экскреции плазменных белков, содержания острофазовых белков крови с данными колоноскопии - как эталоном активности (Михайлова Т.Л., Румянцев В.Г., Киркин Б.В., Халиф И.Л., Кабанова И.Н. "Определение активности воспалительного процесса у больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона" /Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, - 1999 г. - N4 - c.52-54/). Этот метод определения эффективности лечения является объективным, однако он дорогостоящий, не доступный для многих лечебных учреждений и длительный по срокам выполнения.
Известен способ определения эффективности лечения НЯК и путем исследования В2-микроглобулина крови (Михайлова Т.Л., Румянцев В.Г., Киркин Б.В., Халиф И.Л., Кабанова И.Н. "Определение активности воспалительного процесса у больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона." /Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1999 г. - № 4 - c.52-54/). Этот метод доступен для выполнения, однако эффективность лечения определяется отсрочено, лишь через 3-4 недели.
-1
-1
За прототип предлагаемого изобретения выбран способ определения эффективности терапии неспецифического язвенного колита у детей, включающий исследование сыворотки крови больного методом инфракрасной спектроскопии сыворотки крови, регистрируют спектры поглощения образца в области 1170-1025 см, определяют отношение (R) высот пиков полос поглощения с максимумами при длине волны 1165 и 1070 см и при изменении его в процессе лечения в сторону уменьшения терапию считают неэффективной, а в сторону увеличения терапию считают эффективной.
Однако данный способ недостаточно точный, так как основан лишь на одном параметре (R), являющемся соотношением лишь двух пиков полос поглощения.
Задачей предлагаемого способа является повышение точности оценки эффективности терапии неспецифического язвенного колита у детей и визуализация данных в виде «образов болезни».
-1
Поставленная задача решается тем, что в известном способе определения эффективности терапии НЯК, включающей исследование сыворотки крови больного ребенка, сыворотку крови исследуют методом инфракрасной спектроскопии, при этом регистрируют высоту пиков полос поглощения в области 1170-1025 см, определяют количественные показатели спектра поглощения, выражают их в виде областей «образов болезни» в системе координат (х, у) и при параметрах: (х // у): -1,8325/2,2800; -1,3175/2,8650; -1,1468/1,7903; -1,1887/1,3774; -1,0694/0,4032; -1,8500/0,4000; -1,8242/1,6452 констатируют эффективность терапии, а при параметрах: (х // у): -1,1575/2,1000; -1,1274/1,7774; -1,1726/1,3710; -1,0575/0,4200; -0,3775/0,8900 констатируют неэффективность терапии.
Новизна способа подтверждается отсутствием в источниках информации ссылок на использование предлагаемого технического решения для решения поставленной задачи.
Предлагаемое изобретение отвечает требованию научно-технического уровня, поскольку для решения поставленной задачи использованы результаты научных исследований в области детской гастроэнтерологии, которые были получены путем инфракрасного спектроскопического анализа сыворотки крови больных детей, в результате которых были выявлены новые диагностические параметры и был достигнут новый технический результат в виде повышения точности оценки эффективности терапии неспецифического язвенного колита у детей до 90-95%.
Время, необходимое для оценки эффективности терапии, при этом составляет 30 мин.
Способ основан на том, что при пропускании через раствор органического вещества инфракрасного света в области тех или иных узких диапазонов длин волн обычно происходит ослабление интенсивности света, затем при пропускании через спектрофотометр получается спектр поглощения или абсорбции света (Зилва Дж.Ф., Пэннелл П.Р. «Клиническая химия в диагностике и лечении. / Под ред. Т.Т.Березова. - М.: Медицина, 1988. - С.90-98).
-1
Соответствующие области спектра обычно используют для идентификации вещества, поскольку каждое вещество имеет только для него характерный набор полос поглощения. Эти полосы находятся в области 1500-700 см, которую называют областью "отпечатков пальцев" (поскольку она, подобно карточке в картотеке отпечатков пальцев дает возможность найти "химический индивидуум") (Зилва Дж.Ф., Пэннелл П.Р. «Клиническая химия в диагностике и лечении. / Под ред. Т.Т.Березова. - М.: Медицина, 1988. - С.90-98). Инфракрасная спектроскопия позволяет судить об организме в целом, учитывая и воспалительные изменения, и энергетическое состояние человека, таким образом являясь интегральным показателем, что представило интерес для использования этого метода с целью оценки эффективности терапии язвенного колита у детей.
Для оценки эффективности терапии НЯК у детей наиболее информативными оказались частоты:
Таблица 1
см<sup>-1</sup>
1165
1160
1150
1140
Координатами х, у, z стали соотношения частот:
Таблица 2
X
Y
Z
1165
1165/1160
1150/1140
Наилучшее разделение облаков получено при повороте осей:
по Х
по Y
по Z
78°
-14°
-102°
При проекции этих облаков на переднюю плоскость получено два многоугольника, «образа болезни», с определенными координатами.
Для эффективной терапии (х; у):
Таблица 3
№
1
2
3
4
5
6
7
X
-1,8325
-1,3175
1,1468
-1,1887
-1,0694
-1,8500
-1,8242
Y
2,2800
2,8650
1,7903
1,3774
0,4032
0,4000
1,6452
Для неэффективной терапии (х; у):
Таблица 4
№
1
2
3
4
5
X
-1,1575
-1,1274
1,1726
-1,0575
-0,3775
Y
2,1000
1,7774
1,3710
0,4200
0,8900
Способ осуществляют следующим образом.
Натощак у пациента берут 5 мл крови из вены в центрифужную пробирку. Центрифугируют в течение 15 мин при скорости 1500 об/мин, отделяют от нее нативную сыворотку. Подготовку образца сыворотки крови осуществляют путем ее высушивания на чашке Петри при комнатной температуре (минимальное количество сухого образца - 0,1 г). Полученный сухой остаток перетирается в агатовой ступке до состояния пудры. После этого добавляют 1-2 капли вазелинового масла и исследуют образец на спектрофотометре.
-1
-1
-1
-1
-1
В процессе пропускания через него инфракрасного света регистрируют высоту пиков полос поглощения в области 1170-1025 см, отличается тем, что определяют высоты пиков поглощения с максимумом 1165 см, 1160 см, 1150 см, 1140 см, оси координат вычисляют по их соотношениям: х=1165, у=1165/1160, z=1150/1140, при повороте осей х - на 78°, у - на 14°, z - на 102°, полученное трехмерное распределение проецируют на фронтальную плоскость для получения двухмерных координат в виде диагностических многоугольников «образов болезни» в системе координат (х, у) и при параметрах: (х // у): -1,8325/2,2800; -1.3175/2,8650; -1,1468/1,7903; -1,1887/1,3774; -1,0694/0,4032; -1,8500/0,4000; -1,8242/1,6452 оценивают терапию как эффективную, а при параметрах: (х // у): -1,1575/2,1000; -1,1274/1,7774; -1,1726/1,3710; -1,0575/0,4200; -0,3775/0,8900 оценивают терапию как неэффективную.
Предлагаемым способом было обследовано с диагнозом неспецифический язвенный колит 21 ребенок.
Верификация диагнозов была проведена на основе клинико-лабораторных данных, результатов эндоскопического и морфологического исследования.
Совпадение заключений по эффективности терапии было в 95% случаев. Таким образом, точность предлагаемого способа 95%.
Способ достаточно прост и может производиться в поликлинических условиях, а также в стационарах при использовании доступных неинвазивных диагностических средств.
Примеры конкретного исполнения предлагаемого способа.
Пример 1. Целищев Дима, 17 лет (дата рождения 20.07.88), история болезни № 867, поступил в институт 4.06.2006 повторно с диагнозом неспецифический язвенный колит, тотальный, тяжелый, непрерывно рецидивирующее течение, активность 2 степени.
Болен с 2003 года, в Нижегородском НИИ детской гастроэнтерологии наблюдается с 2004 года. На фоне терапии препаратами 5-аминосалициловой кислоты было отмечено улучшение, однако при попытке снизить лечебную дозу - ухудшение состояния и повторные госпитализации по месту жительства и в ННИИДГ (1.03-18.04.2005). При снижении лечебной дозы салофалька - вновь ухудшение, мальчик был консультирован хирургом, предложено оперативное лечение, от которого мама и мальчик отказались. После выписки в течение года дважды отмечалось ухудшение состояния больного. Мальчик вновь поступает в ННИИДГ 4.06.2006 с обострением основного заболевания. Динамическое наблюдение за ребенком в течение двух лет показало, что язвенный колит у него имеет непрерывно-рецидивирующий характер, мальчик вынужден получать постоянную массивную лекарственную терапию, длительно находиться в стационаре. Попытки снизить лечебную дозу препаратов 5-аминосалициловой кислоты провоцируют ухудшение. Мальчик неоднократно консультирован хирургами, предлагалось оперативное лечение, от которого пациент и мать отказывались.
Проведение исследования сыворотки крови методом инфракрасной спектроскопии свидетельствовало о том, что если в 2004 году проекция полученного результата находилась в зоне эффективного лечения язвенного колита (см. чертеж, точка 1) (правда, практически на границе), то при исследовании в 2005 (см. чертеж, точка 2) и 2006 годах (см. чертеж, точка 3) эти показатели явно находились в зоне неэффективности терапии язвенного колита, что явилось дополнительным показанием к проведению оперативного лечения.
Мальчик был прооперирован, послеоперационный период прошел успешно.
Пример 2. Кортылев Саша, 17 лет (1985 года рождения), неоднократно поступал в ННИИДГ с 2000 года по 2002 год с диагнозом неспецифический язвенный колит. При первичной госпитализации в 2000 году складывалось впечатление о тяжелом варианте течения язвенного колита и обсуждалась необходимость проведения оперативного лечения, что было связано с максимальной эндоскопической активностью заболевания, наличием укорочения толстой кишки, потерей ее функции.
Однако при исследовании сыворотки крови методом инфракрасной спектроскопии проекция результата располагалась в области эффективного лечения (см. чертеж, точка 4). При катамнестическом наблюдении эта оценка лечения была подтверждена.
При повторных госпитализациях в 2001 (см. чертеж, точка 5) и 2002 годах (см. чертеж, точка 6) результаты исследования методом инфракрасной спектроскопии также проецировались в области эффективного лечения, а клинико-инструментальное обследование показало положительную динамику в течение заболевания, полное заживление слизистой оболочки толстой кишки и восстановление ее функции. При повторных госпитализациях - диагноз неспецифического язвенного колита в периоде ремиссии.