БЛИСТЕРНАЯ УПАКОВКА, ПРЕДНАЗНАЧЕННАЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ С ИНГАЛЯЦИОННЫМ УСТРОЙСТВОМ
BLISTER PACKAGE INTENDED FOR APPLICATION WITH INHALATION DEVICE

Настоящее изобретение относится в основном к области ингаляционных устройств, а более конкретно к ингаляционным устройствам, в которых применяется вибрация для облегчения суспендирования лекарственного препарата в поток вдыхаемого газа (например, вдыхаемого воздуха), и к блистерным упаковкам для лекарственных препаратов, применяемых с такими устройствами.
Конкретное применение настоящее изобретение находит в области облегчения вдыхания порошкообразных лекарственных препаратов (например, вакцин против бактерий, вакцин против синусита, противогистаминных средств, сосудосуживающих средств, противобактериальных средств, противоастматических средств, теофиллина, аминофиллина, динатрийкромолина, и т.д.), хотя предполагаются и другие варианты, включая приложения, связанные с другими медицинскими препаратами, такие как облечение ингаляции других порошкообразных материалов и/или капель жидкостей, например инсулина, витаминов и т.д.
Известно, что некоторые болезни дыхательных путей поддаются лечению прямым применением терапевтических средств. Поскольку многие из этих средств легко купить в порошкообразной форме, их применение в большинстве случаев осуществляется, как правило, путем ингаляции порошкообразного материала через нос или рот. Эта порошкообразная форма приводит к лучшему использованию лекарственного препарата, поскольку лекарственное средство может оседать точно в желательном месте, где и требуется его воздействие; следовательно, зачастую малые дозы лекарственных средств оказываются очень эффективными по сравнению с более значительными дозами, принимаемыми другими путями, а это впоследствии приводит к уменьшению появления нежелательных побочных эффектов и стоимости лекарственных препаратов. В альтернативном варианте лекарственное средство в этой форме можно использовать для лечения болезней, не являющихся болезнями органов дыхания. Когда лекарственное средство оседает на очень больших площадях поверхности легких, оно может очень быстро поглощаться в кровоток; следовательно, этот способ применения может быть реализован при приеме посредством инъекции, таблеток или других обычных средств.
В фармацевтической промышленности считают, что биологическая усвояемость лекарственного средства оптимальна, когда частицы лекарственного средства, вводимые в дыхательные пути, имеют размер примерно от 1 до 5 микрон. Для доставки частиц лекарств в этом диапазоне размеров необходимо решить ряд вопросов, касающихся системы введения сухого порошка.
Во-первых, на самих частицах малых размеров во время изготовления и хранения создается электростатический заряд. Это может вызвать агломерацию или агрегацию частиц, вследствие чего образуются скопления частиц, имеющие эффективный размер, превышающий примерно 5 микрон. Тогда возрастает вероятность того, что эти крупные скопления смогут попасть глубоко в легкие. А это в свою очередь приводит к снижению процентной доли упакованного лекарственного средства, усваиваемой пациентом при поглощении.
Во-вторых, величина дозы активного лекарственного средства, которое нужно ввести пациенту, может составлять порядка десятков микрограммов. Например, величина дозы альбутерола в случае лекарственного средства, используемого пациентами, страдающими астмой, обычно составляет примерно 25-50 микрограммов. Современное технологическое оборудование может обеспечить эффективное введение аликвотных доз лекарств в миллиграммовом диапазоне доз с приемлемой точностью. Поэтому на практике обычно смешивают активное лекарственное средство с заполнителем или наполнителем, таким как лактоза. Эта добавка делает лекарственное средство «легкотекучим». Этот заполнитель также называют носителем, поскольку частицы лекарственного средства еще и прилипают к этим частицам за счет электростатических или химических связей. Однако эти частицы носителя значительно больше по размеру, чем частицы лекарственного средства. Таким образом, важным рабочим параметром ингалятора для сухого порошка в плане эффективности конструкции является возможность отделять лекарственное средство от носителя.
Наконец, частицы активных лекарств, имеющие размеры, превышающие примерно 5 микрон, как правило, будут оседать во рту либо в горле. Это вносит дополнительный уровень неопределенности, поскольку биологическая усвояемость и поглощение лекарственного средства в этих местах обычно отличаются от соответствующих характеристик в легких. Применительно к ингаляторам для сухих порошков существует потребность в минимизации количества лекарственного средства, оседающего во рту или в горле, чтобы уменьшить неопределенность, связанную с биологической усвояемостью лекарственного средства.
Известные ингаляторы для сухих порошков (ИдСП) обычно имеют средство введения лекарственного средства (активного лекарственного средства и носителя) в высокоскоростной поток воздуха. Этот высокоскоростной поток воздуха используется в качестве первичного механизма крошения скоплений микронных частиц или отделения частиц лекарственного средства от носителя. В данной области техники известны несколько ингаляционных устройств, полезных для извлечения этой порошкообразной формы лекарственного препарата. Например, в патентах США №№3507277, 2518992, 3635219, 3795244 и 3807400 описаны ингаляционные устройства, имеющие средства для прокалывания или удаления верха капсулы, содержащей порошкообразный лекарственный препарат, который при ингаляции извлекается из проколотой капсулы или капсулы с удаленным верхом в рот потребителя. В нескольких таких патентах описаны движущие средства, которые при ингаляции способствуют извлечению порошка из капсулы таким образом, что всасывание порошка из капсулы происходит не исключительно благодаря вдыхаемому воздуху. Например, в патенте США №2517482 описано устройство, имеющее капсулу, содержащую порошок, находящуюся в нижней камере перед ингаляцией, при этом прокол капсулы осуществляет потребитель, нажимая рукой на прокалывающий штифт. После прокалывания начинается ингаляция, а капсула втягивается в верхнюю камеру устройства, где может двигаться во всех направлениях, вызывая извлечение порошка через проколотое отверстие в поток вдыхаемого воздуха. В патенте США №3831606 описано ингаляционное устройство, имеющее несколько прокалывающих штифтов, движущее средство и автономный источник питания для обеспечения работы движущего средства за счет ручных манипуляций извне, вследствие чего движущее средство при ингаляции способствует извлечению порошка и попаданию его в поток вдыхаемого воздуха. См. также патент США №5458135.
Эти известные устройства создают несколько проблем и имеют несколько недостатков, которые устраняются ингаляционными устройствами согласно настоящему изобретению. Например, эти устройства основаны на механических составных частях для прокалывания блистеров, что приводит к повышенным технологическим затратам. Эти известные устройства также требуют, чтобы потребитель прикладывал значительное усилие при ингаляции, чтобы осуществить извлечение или удаление порошка из проколотой капсулы в поток вдыхаемого воздуха. При наличии этих известных устройств всасывание порошка через проколотые отверстия в капсуле, обуславливаемое ингаляцией, обычно не позволяет удалить весь порошок или даже большинство его из капсулы, что обуславливает потерю лекарственного препарата. Такие известные устройства могут привести еще и к вдыханию нерегулируемых количеств или комочков порошкообразного материала в рот потребителя, а не к постоянному вдыханию регулируемых количеств мелкодисперсного порошка.
Еще одним существенным недостатком вышеупомянутых многопорционных ИдСП помимо сложности прокалывающих механизмов и т.д. является невозможность упаковки большого количества доз в ингаляторе. Неспособность ингаляторов к упаковке доз в количествах, превышающих 50 доз в ингаляторе, делает эти ИдСП неконкурентоспособными по отношению к ингаляторам для контролируемых доз (ИдКД), в фильтрующих коробочках которых обычно пакуют свыше 100 доз. Попытка решить эту проблему предпринята в патенте США №5590645. В этом патенте США №5590645 (Дэвис (Davies) и др.) описано ингаляционное устройство для использования с блистерной упаковкой, включающей в себя базовую полоску, в которой выполнено множество карманов или блистеров для порошкообразного лекарственного препарата, покрытую покровным листом, прикрепленным к базовой полоске с возможностью отслаивания. Устройство включает в себя колесико намотки покрова, предназначенное для отслаивания полосок с целью открывания кармана или блистера, и патрубок, который сообщается с открытым карманом или блистером и через который потребитель может вдыхать лекарственный препарат в форме порошка из открытого кармана или блистера. Однако устройство, которое предложили Дэвис и др., и соответствующая блистерная упаковка несколько сложны механически, а полное использование порошкообразного лекарственного препарата оказывается не всегда возможным из-за формы и глубины карманов или блистеров.
В настоящем изобретении предложены усовершенствованные блистерная упаковка и ингаляционное устройство, которые устраняют вышеописанные и другие неудобства и недостатки известных технических решений. Более конкретно в изобретении предложена усовершенствованная блистерная упаковка, выполненная из ткани или ленты, которая согнута или сложена на себя, ограничивая множество карманов, отстоящих друг от друга, в которых может быть загружено порционное количество фармацевтического или лекарственного средства.
В изобретении также предложен ингалятор, предназначенный для функционирования с блистерной упаковкой, выполненной из ткани или ленты, которая согнута или сложена на себя, ограничивая множество карманов, отстоящих друг от друга, в которых загружено порционное количество фармацевтического или лекарственного средства.
Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из нижеследующего подробного описания, если рассматривать его совместно с прилагаемыми чертежами, на которых одинаковые позиции обозначают одинаковые детали, где
на фиг.1 представлен вид сбоку блистерной упаковки, выполненной в соответствии с настоящим изобретением;
на фиг.2 представлена блок-схема последовательности операций, а на фиг.3А-3С представлены перспективные изображения, иллюстрирующие формирование блистерной упаковки согласно настоящему изобретению;
на фиг.4 представлен вид сбоку в частичном поперечном сечении кассеты блистерной упаковки, выполненной в соответствии с настоящим изобретением;
на фиг.5 представлен вид сбоку в частичном поперечном сечении ингалятора, выполненного в соответствии с настоящим изобретением;
на фиг.6 представлен вид в плане альтернативной формы блистерной упаковки, выполненной в соответствии с настоящим изобретением.
Обращаясь к фиг.1, отмечаем, что блистерная упаковка в соответствии с настоящим изобретением содержит удлиненную ткань или ленту 10, согнутую или сложенную для формирования множества сгибов или складок 12, в которых загружено порционное количество фармацевтического или лекарственного средства 14. Лента 10 выполнена из гибкого материала, разрешенного для контакта с фармацевтическим или лекарственным средством. Лента 10 предпочтительно содержит трехслойную пластиковую пленку и алюминиевую фольгу для обеспечения надлежащей защиты от влажности.
Обращаясь также к фиг.2 и 3А-3С, отмечаем, что здесь иллюстрируется изготовление блистерной упаковки согласно фиг.1. Удлиненную ленту 10 подают на складкообразующую станцию 16, на которой в ленте формируют складку или карман 20. Затем в складку 20 на загрузочной станции 24 загружают порционное количество 22 фармацевтического или лекарственного средства. Затем складку или карман 20 на герметизирующей станции 28 герметизируют по шву 26 вокруг фармацевтического или лекарственного средства. Герметизацию можно осуществлять механическим средствами, например с помощью опрессовки, применения клея либо посредством сварки нагревом или давлением. В конкретном предпочтительном варианте осуществления изобретения шов 26 формируют с помощью термосварки. Конфигурация герметизирующего шва, количество тепла и прикладываемое давление являются такими, которые обеспечивают надлежащую герметизацию, сохраняя при этом возможность отделения отслаиванием.
Путем продвижения ленты 10 и повторения этапов 22, 26 и 28 можно сформировать множество одинаковых складок или карманов, отстоящих друг от друга.
Обращаясь к фиг.4 и 5, отмечаем, что лента, имеющая множество складок или карманов 20, загружается гармошкой в кассету 50. Кассета 50 также включает в себя приемный барабан 52, вокруг которого можно наматывать израсходованную ленту 10. Кассету 50 загружают в ингалятор 54, который в предпочтительном варианте осуществления включает в себя один или множество вибрационных или пьезоэлектрических элементов 56, назначение которых будет подробно описано ниже.
Ингаляционное устройство 54 аналогично ингаляционному устройству, описанному в более раннем патенте США №6026809, выданном автору настоящего изобретения. Однако вместо открывания отдельных блистеров осуществляется открывание отдельных складок или карманов путем механического связывания или удержания ленты на одной стороне блистера и оттягивания ленты на другой стороне складки или кармана таким образом, что складка или карман оттягиваются, а лента оказывается сплющенной у пьезоэлектрических элементов 56. Соответственно, вместо шпули для приема освобождающейся пленки согласно патенту США №6026809 в данном случае предусмотрено средство для избирательного связывания или удержания ленты. Удерживающее средство может содержать, например, зажимное средство, защелку или звездочку для шагового продвижения ленты таким образом, что открытый блистер будет располагаться над пьезоэлектрическим элементом. В предпочтительном варианте осуществления ингалятор включает в себя зубчатое колесо-звездочку 62 для введения в зацепление с ведущей перфорацией 64 (см. фиг.3С), выполненной на краю удлиненной ленты. При эксплуатации ленту продвигают в положение, в котором новая складка или свободный пакет оказывается над верхней поверхностью пьезоэлектрического элемента 56. После этого колесо-звездочку 62 блокируют посредством защелки или замка-штока (не показан), а приемный барабан 52 на дальней стороне пьезоэлектрического элемента 56 продвигают вперед, чтобы подтащить складку или карман в открытом и сплющенном виде к пьезоэлектрическому элементу 56.
Пьезоэлектрический элемент 56 вступает в механический контакт с нижней стороной ленты под открытыми складками или карманами, когда они избирательно продвигаются в положение над пьезоэлектрическим элементом 56 и оказываются в контакте с ним. Процесс открывания складок максимизирует площадь поверхности сплющенной ленты, находящуюся в контакте с пьезоэлектрическим элементом 56, максимизируя таким образом связь ленты с пьезоэлектрическим элементом 56.
Пьезоэлектрический элемент 56 выполнен из материала, который имеет высокую, предпочтительно ультразвуковую, резонансную частоту вибрации (скажем, примерно 15-50 кГц) и который подвергается вынужденной вибрации с некоторой конкретной частотой и амплитудой в зависимости от частоты и/или амплитуды электрического сигнала возбуждения, прикладываемого к пьезоэлектрическому элементу 56. Примеры материалов, которые можно использовать для изготовления пьезоэлектрического элемента 56, включают в себя кварцевые и поликристаллические керамические материалы (например, титанат бария и цирконат-титанат свинца). За счет вибрации пьезоэлектрического элемента 56 на ультразвуковых частотах преимущественно можно избежать шума, связанного с вибрацией пьезоэлектрического элемента 56 на более низких (т.е. не ультразвуковых) частотах.
Максимальная передача энергии вибрации от пьезоэлектрического элемента 56 к порошку в открытом блистере 20 имеет место, когда пьезоэлектрический элемент 56 вибрирует на своей резонансной частоте. Обнаружено, что это приводит к максимальной деагломерации и суспендированию порошка из открытой складки в воздух, вдыхаемый потребителем. В предпочтительном варианте начальную частоту и амплитуду действующих электрических сигналов, подаваемых в пьезоэлектрический элемент 56, предварительно калибруют, чтобы вызвать вибрацию пьезоэлектрического элемента 56 на его резонансной частоте, когда открытой складки нет. Но когда у пьезоэлектрического элемента 56 появляется открытая складка, масса и натяжение ленты, а также масса, объем и конкретный размер частиц порошка, суспендируемого пьезоэлектрическим элементом, могут изменять характеристики вибрации пьезоэлектрического элемента и вызывать вибрацию пьезоэлектрического элемента на частоте, отличающейся от его резонансной частоты. Поэтому для регулирования вибрации пьезоэлектрического элемента с целью обеспечения вибрации на его резонансной частоте и максимизации передачи мощности порошку в предпочтительном варианте используется система управления с обратной связью, подобная системе с обратной связью, описанной в вышеупомянутом патенте США №6026809, выданном автору настоящего изобретения.
В альтернативном варианте можно использовать два пьезоэлектрических элемента вместо одного. Когда используют два пьезоэлектрических элемента, их можно выполнить с возможностью вибрации с разными амплитудами и частотами, т.е. такими что, например, можно с выгодой дисперигровать два разных лекарственных средства одновременно из расположенных бок о бок карманов или сгибов в одном и том же ингаляторе без ущерба для рабочих характеристик устройства или параметров любого из лекарственных средств. Фиг.6 иллюстрирует ленту 80 с расположенными бок о бок карманами 82, 84, выполненную в соответствии с настоящим изобретением. Она обеспечивает прием двух лекарственных средств, совместное хранение которых, несмотря на то что оба они являются активными, может оказаться нелегким делом. Например, ингалятор для астматиков может быть выполнен содержащим как бронхорасширяющее средство, например альбутерол, так и стероид, а они могут потребовать разных пьезоэлектрических настроек.
В альтернативном варианте вибратор может состоять из магнитострикционного устройства. Магнитострикционный вибратор может быть выполнен из ферромагнитного материала, такого как никель, что вызовет изменение размеров материала в ответ на индуцируемый магнитный поток.
Вместо магнитострикционного устройства или пьезоэлектрического вибратора, можно использовать другие средства деагрегации или распыления в качестве альтернативы вышеупомянутым методам или в качестве средств, используемых совместно с ними. Например, можно индуцировать разноименные электрические или магнитные заряды на сухом порошке и деталях ингалятора с целью распыления порошка.
В заключение отметим, что внутри кассеты 50 установлены исполнительная схема, обозначенная как единое целое позицией 72, и источник питания, такой как батарейка 74. В альтернативном варианте источник питания и исполнительная схема могут быть установлены внутри ингаляционного устройства 60.
Следует подчеркнуть, что вышеописанные варианты осуществления настоящего изобретения являются просто возможными примерами воплощений, приведенными лишь для обеспечения ясного понимания принципов изобретения. В рамках объема существа и принципов изобретения в вышеописанные варианты осуществления изобретения можно внести многочисленные изменения и модификации. Все такие модификации и изменения следует считать находящимися в рамках этого описания и настоящего изобретения и защищенными нижеследующей формулой изобретения.