СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ФОРМЫ СИНДРОМА "СУХОГО ГЛАЗА"
DIAGNOSTIC TECHNIQUE AND METHOD OF THERAPY OF DRUG-INDUCED DRY EYE SYNDROME

Предполагаемое изобретение относится к медицине, а именно, к офтальмологии и может быть использовано для диагностики и лечения фармакологической формы синдрома «сухого глаза».
Под фармакологической формой синдрома «сухого глаза» (Ф-ССГ) принято понимать изменения поверхности глаза и большой слезной железы, развивающиеся на фоне применения препаратов, снижающих секрецию слизистых оболочек и/или вследствие длительных инсталляций глазных капель, содержащих консервант, разрушающий липидный слой слезной пленки и повреждающий эпителиальную выстилку конъюнктивы и роговицы (Murube J. et al. The triple classification of dry eye for practical clinical use // Eur. J. Ophthal. - 2005. - Vol.15, №6. - P.660-667). Диагностика Ф-ССГ проводится путем выяснения анамнеза заболевания, оценки инсталляционного стажа, величины слезопродукции, состояния прероговичной слезной пленки и показателя ксероза (The definition and classification of dry eye disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop (2007) // Ocul Surf. - 2007. - Vol.5. - P.75-92.).
Лечение данного варианта Ф-ССГ включает перевод пациента на гипотензивные антиглаукомные препараты без консерванта и слезозамещение (Астахов С.Ю., Ткаченко Н.В. Первый опыт применения β - блокаторов без консерва // Офтальмологические ведомости. - 2010. - Том 3 №2. - с.66-70; Бржеский В.В. Принципы назначения препаратов «искусственной слезы» больным с различными формами синдрома «сухого глаза» // Современные проблемы офтальмологии. СПб. - 2007. - с.235-237).
Однако у части больных в развитии Ф-ССГ помимо вышеперечисленных механизмов решающую роль играет иммунное воспаление поверхности глаза (Ермакова Н.А. Роль лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми, в возникновении поражения поверхности глаза // X Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Федоровские чтения - 2012»: Сб. тез. / Под общей ред. Б.Э. Малюгина - М.: Изд-во «Офтальмология». - 2012. - 207 с). Как было указано выше, традиционный диагностический алгоритм при Ф-ССГ не включает выявление присутствия иммунного воспаления глазной поверхности, а также характера сдвигов местного иммунитета. Что же касается традиционного лечебного воздействия, то устранение модифицируемого фактора риска (перевод на бесконсервантные препараты) и слезозамещение у данной категории пациентов оказываются неэффективными, т.к. они не прерывают патологический круг «замкнутый» хроническим иммунным воспалением поверхности глаза (Malvitte L., Montange Т., Vejux A., Baudouin С. et al. Measurement of inflammatory cytokines by multicytokine assay in tears of patients with glaucoma topically treated with chronic drugs // Br. J. Ophthalmol.- 2007.- Vol.91. - №1. - P.29-32.). Приведенные факты обуславливают актуальность поиска новых подходов для диагностики иммунного воспаления глазной поверхности у больных Ф-ССГ и путей патогенетически обоснованного иммунномодуляторного воздействия.
В результате ранее проведенных нами поисковых исследований было установлено, что при развитии иммунного воспаления у больных Ф-ССГ отмечается повышение уровня (не менее чем на 30%) как ключевых провоспалительных (интерлейкин - 6, интерлейкин - 8, интерлейкин -12), так и Th-1 (интерлейкин - 2, интерферон - гамма), Th-2 (интерлейкин - 4) цитокинов. По нашему мнению выявленные факты дают возможность осуществлять диагностику иммунного воспаления при Ф-ССГ, а также определять направленность иммуномодуляторного воздействия (применение стероидов).
Использование стероидов для лечения ССГ (при неэффективности слезозаместителей) ранее предлагалось В.В. Бржеским и соавт. (Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение). - СПб.: «Левша», 2003. - 157 с). Недостатком данного лечебного подхода является риск развития офтальмогипертензии и катаракты при длительном (более 10 дней) применении стероидов (Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - М.: АстраФармСервис, 2012. - 1531-1532 с.) С другой стороны, клиническая эффективность короткого курса инстилляций или аппликаций стероидов (в плане купирования хронического иммунного воспаления глазной поверхности) как правило, является не достаточной.
С нашей точки зрения другим перспективным направлением обоснованного воздействия при Ф-ССГ может быть терапевтическая гигиена век с использованием препарата Блефарогель-1 (содержащего гиалуроновую кислоту и экстракт Алоэ), поскольку компоненты данного лекарственного средства обладают как противовоспалительным, так и регидратирующим эффектом (Полунин Г.С., Забегайло А.О., Макаров И.А. Эффективность терапевтической гигиены век при лечении пациентов блефароконъюнктивальной формой синдрома сухого глаза // Вестник офтальмологии. - 2012. - №1. - С.37-40.; Полунин Г.С. и др. Физиотерапевтические процедуры в лечении болезней слезной пленки // X Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Федоровские чтения - 2012»: Сб. тез. / Под общей ред. Б.Э. Малюгина - М.: Изд-во «Офтальмология». - 2012. - 213 с.)
Недостатком традиционного применения препарата Блефарогель-1 (в виде аппликаций) является медленное развитие эффекта (через-2-3 месяца, кратность применения 2 раза в день) (Полунин Г.С. и др. Роль хронических блефароконъюнктивитов в развитии синдрома «сухого глаза» // Бюллетень СО РАМН. - 2009. - №4 (138). - Стр. 123-126). Также необходимо отметить, что ранее указанный препарат успешно применялся для лечения блефароконъюнктивальной формы синдрома «сухого глаза» (Полунин Г.С. и др. Роль хронических блефароконъюнктивитов в развитии синдрома «сухого глаза» // Бюллетень СО РАМН. - 2009. - №4 (138). - Стр. 123-126; Сахнов С.Н., Янченко С.В., Малышев А.В. и др. Новые возможности патогномоничной терапии блефароконъюнктивальной формы синдрома «сухого глаза» // Офтальмология. - 2011. - Т. 8, №3. - С.48-52). В доступной литературе нам не удалось обнаружить данных об использовании препарата Блефарогель - 1 в терапии Ф-ССГ.
Учитывая приведенные выше данные, за ближайший аналог диагностики Ф-ССГ нами был принят алгоритм, включающий выявление анамнеза заболевания, оценку инсталляционного стажа, определение снижения величины слезопродукции, состояния прероговичной слезной пленки и показателя ксероза (Сомов Е.Е., Ободов В.А. Синдромы слезной дисфункции // Руководство под редакцией проф. Сомова Е.Е. - 2011. - Издательство «Человек» Санкт-Петербург. - С.99-109).
За ближайший аналог лечебного воздействия при Ф-ССГ мы приняли перевод пациента на препараты без консерванта и слезозамещение (Астахов С.Ю., Ткаченко Н.В. Первый опыт применения β-блокаторов без консерванта // Офтальмологические ведомости. - 2010. - Том 3 №2. - с.66-70; Бржеский В.В. Принципы назначения препаратов «искусственной слезы» больным с различными формами синдрома «сухого глаза» // Современные проблемы офтальмологии. СПб. - 2007. - С.235-237).
Недостатки диагностико-терапевтического подхода при Ф-ССГ, принятого за ближайший аналог: 1) невозможность диагностировать присутствие иммунного воспаления глазной поверхности; 2) невозможность определить характер сдвигов местного иммунитета; 3) невозможность выявить показания к иммуномодуляторной и противовоспалительной терапии; 4) отсутствие дифференцированных подходов к лечению Ф-ССГ (в условиях хронического воспаления глазной поверхности или при его отсутствии); 5) недостаточная клиническая эффективность традиционной терапии Ф-ССГ.
Задачи:
1. Обеспечение дифференцированной диагностики Ф-ССГ путем выявления наличия иммунного воспаления поверхности глаза.
2. Повышение эффективности терапии, индивидуализация тактики лечения больных Ф-ССГ.
3. Сокращение сроков медико-социальной реабилитации пациентов Ф-ССГ.
Сущность изобретения заключается в том, что для диагностики и лечения Ф-ССГ помимо выявления анамнеза, определения снижения относительно нормы объема слезопродукции и повышения показателя ксероза глазной поверхности, перевода пациента на бесконсервантные антиглаукомные гипотензивные препараты и назначения бесконсервантных слезозаместителей проводят мультицитокиновое исследование слезной жидкости, и при условии увеличения концентраций провоспалительных (интерлейкин - 6, интерлейкин - 8, интерлейкин - 12), Th-1 (интерлейкин - 2, интерферон - гамма) и Th-2 (интерлейкин - 4) цитокинов не менее чем на 30% относительно возрастной нормы пациента диагностируют присутствие хронического иммунного воспаления глазной поверхности, и назначают транспальпебральный фонофорез с Блефарогелем - 1 и фонофорез с 1% гидрокортизоновой мазью на субмастоидальную область, с обеих сторон, ежедневно, курсом по 8-10 процедур.
В результате ранее проведенных нами поисковых исследований было установлено, что при развитии иммунного воспаления у больных Ф-ССГ отмечается повышение уровня (не менее чем на 30%) как ключевых провоспалительных (интерлейкин - 6, интерлейкин - 8, интерлейкин - 12), так и Th-1 (интерлейкин - 2, интерферон - гамма), Th-2 (интерлейкин - 4) цитокинов. По нашему мнению выявленные факты дают возможность осуществлять диагностику иммунного воспаления при Ф-ССГ, а также определять направленность иммуномодуляторного воздействия (применение стероидов).
Техническим результатом изобретения является обеспечение оптимальных условий для диагностики и обоснованной дифференцированной терапии Ф-ССГ. Вышеуказанное достигается путем выявления присутствия иммунного воспаления и характера сдвигов местного иммунитета при Ф-ССГ, что дает возможность своевременно назначить патогенетически обоснованную терапию и повысить эффективность лечебного воздействия.
Способ осуществляют следующим образом.
2
2
У больного фармакологической формой «сухого глаза» после сбора анамнеза определяют объем суммарной слезопродукции (тест Ширмера-1), показатель ксероза конъюнктивы (по Bijsterveld), количественные уровни провоспалительных (интерлейкин - 6, интерлейкин - 8, интерлейкин - 12), Th-1 (интерлейкин - 2, интерферон - гамма) и Th-2 (интерлейкин - 4) цитокинов в нестимулированной слезной жидкости. При условии снижения теста Ширмера - 1 менее 15 мм, повышении показателя ксероза более 3-х баллов, увеличении уровней вышеперечисленных цитокинов не менее чем на 30% относительно возрастной нормы диагностируют присутствие хронического иммунного воспаления глазной поверхности с активацией как провоспалительных, так и противовоспалительных маркеров и вовлечением в иммунный ответ как клеточного, так и гуморального звеньев. В этом случае пациенту кроме перевода на бесконсервантный антиглаукомный гипотензивный препарат (0,5% офтальмологический раствор тимолола без консерванта - Тимолол-ПОС 2 раза в сутки), назначают слезозамещение гипотоническим офтальмологическим раствором гиалуроновой кислоты без консерванта (Хило-Комод 4-6 раз в день), а также транспальпебральный фонофорез с Блефарогелем - 1 (интенсивность 0,2 Вт/см, режим импульсный 4 м/с, время процедуры 6-8 минут) и фонофорез с 1% гидрокортизоновой мазью (Гидрокортизон-ПОС) на субмастоидальную область (интенсивность 0,4 Вт/см, режим импульсный 4 м/с, время процедуры 6-8 минут), с обеих сторон, ежедневно по 8-10 процедур.
Способ был апробирован в условиях клиники. В исследование были включены 90 пациентов (180 глаз) 61±5,2 года со стабилизированной первичной открытоугольной II «А» глаукомой с внутриглазным давлением (ВГД), нормализованным инсталляциями бета-блокаторов (офтальмологический раствор 0,5% тимолола, содержащего не менее 0,1 мг бензалкония гидрохлорида на 1 мл; 2 инсталляции в сутки; инсталляционный стаж более 1 года) и впервые выявленными изменениями глазной поверхности по типу синдрома «сухого глаза» (снижение теста Ширмера-1 менее 15 мм; повышение показателя ксероза более 3 баллов).
У всех пациентов были взяты пробы нестимулированной слезной жидкости с определением ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-2, ИНФ-гамма, ИЛ-4. У 52 пациентов (57,8%) было зафиксировано повышение концентраций вышеуказанных маркеров более чем на 30% относительно возрастной нормы и диагностировано хроническое иммунное воспаление глазной поверхности (с повышением как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов). За возрастную норму для указанной возрастной группы мы принимали данные ранее проведенных нами исследований: ИЛ-6=73,6+12,3 пг/мл, ИЛ-8=197,3+25,3 пг/мл, ИЛ-12=37,3+7,7 пг/мл, ИЛ-2=9,1+1,9 пг/мл, ИЛ-4=9,5+2,4 пг/мл (Янченко С.В., Еременко А.И. и др. Мультицитокиновое исследование слезной жидкости у офтальмологически здоровых лиц пожилого возраста. // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - Том 109, №4. - С.165-167.).
У остальных 38 пациентов (42,2%) увеличения исследуемых маркеров в слезной жидкости не наблюдалось. Всем больным Ф-ССГ без хронического иммунного воспаления глазной поверхности было назначено традиционное лечебное воздействие (перевод пациента на гипотензивные антиглаукомные препараты без консерванта и слезозамещение), оказавшееся эффективным у всех пациентов.
Больных Ф-ССГ с диагностированным иммунным воспалением распределили на три группы с использованием метода простой рандомизации.
2
В основную группу вошли 18 пациентов (36 глаз), которым помимо традиционного воздействия (перевод пациента на препараты без консерванта и слезозамещение) было назначено обоснованное лечение иммунного воспаления в соответствии с разработанным способом (перевод на бесконсервантный антиглаукомный гипотензивный препарат (0,5% офтальмологический раствор тимолола без консерванта - Тимолол-ПОС - 2 раза в сутки), слезозамещение гипотоническим офтальмологическим раствором гиалуроновой кислоты без консерванта (Хило-Комод 4-6 раз в день), а также транспальпебральный фонофорез с Блефарогелем - 1 (интенсивность 0,2 Вт/см, режим импульсный 4 м/с, время процедуры 6-8 минут) и фонофорез с 1% гидрокортизоновой мазью (Гидрокортизон-ПОС) на субмастоидальную область (интенсивность 0,4 Вт/см2, режим импульсный 4 м/с, время процедуры 6-8 минут), с обеих сторон, ежедневно по 8-10 процедур).
В первую контрольную группу вошли 18 пациентов (36 глаз), которым было назначено только традиционное лечение (перевод пациента на антиглаукомные препараты без консерванта и слезозамещение).
Во вторую контрольную группу были включены 16 пациентов (32 глаза), которым помимо традиционной терапии дополнительно назначали стероиды и Блефарогель - 1 с использованием традиционных путей введения: аппликации 1% офтальмологической гидрокортизоновой мази (гидрокортизон - ПОС) 1 раз в сутки (утром), терапевтическая гигиена век с Блефарогелем - 1 (2 раза в сутки).
Учитывая возможное повышение ВГД при длительном применении стероидов, кратность процедур в основной и аппликации стероидов в контрольных группах наблюдения ограничивали 8-10. В течение всего исследования проводили контроль ВГД 4 раза в день (8.00; 12.00; 16.00; 20:00), не выявивший повышения ВГД в течение суток выше целевого уровня.
Основными критериями эффективности терапии были: уменьшение показателя ксероза и снижение количественных показателей исследуемых цитокинов. Дополнительными критериями были сроки купирования субъективных проявлений «сухого глаза» и количество инсталляций слезозаместителя в течение суток, необходимых для купирования субъективных проявлений «сухого глаза».
Статистическая обработка результатов включала расчет среднего значения по выборке (М) и стандартного квадратического отклонения (s), оценку достоверности различий средних (критерий Стьюдента).
Результаты терапии Ф-ССГ с наличием хронического иммунного воспаления в группах сравнения представлены в таблице.
Предложенный способ диагностики иммунного воспаления при Ф-ССГ позволяет дифференцированно и патогенетически обоснованно подходить к терапии различных вариантов Ф-ССГ.
На основании данных, представленных в таблице, следует: разработан и внедрен в клиническую практику способ диагностики иммунного воспаления глазной поверхности при фармакологической форме синдрома «сухого глаза», позволяющий выявлять наличие иммунного воспаления поверхности глаза и проводить дифференциальную диагностику Ф-ССГ.
Эффективность предложенного способа достоверно выше эффективности ближайшего аналога: на фоне проводимой терапии иммунологические показатели нормализуются, и как следствие, происходит купирование иммунного воспаления поверхности глаза, что повышает эффективность терапии и сокращает сроки медико-социальной реабилитации пациентов с Ф-ССГ.
Пример 1.
Пациент В., 69 лет, диагноз: первичная открытоугольная II «А» глаукома, фармакологическая форма синдрома «сухого глаза», начальная катаракта, гипертоническая ангиопатия сетчатки обоих глаз. Гипотензивный режим - S. Timololi maleati 0.5% по 1 капле 2 раза в день, инсталляционный стаж 4,5 года.
Жалобы: дискомфорт в глазах, сухость, рези в глазах, чувство «песка» за веками.
Объективно: острота зрения - OD - 0,3 со sph+1.5Д=0,8; OS - 0,4 со sph+1,25Д=0,7. Передний отрезок: «вялая» гиперемия конъюнктивы, отсутствие слезных менисков, функциональный тест на объем суммарной слезопродукции Ширмера - 1: OD=3 мм, OS=4 мм, показатель ксероза конъюнктивы и роговицы OD=8 баллов, OS=8 баллов. Количественные уровни цитокинов: ИЛ6=111,2 пг/мл, ИЛ8=257,7 пг/мл, ИЛ2=12,5 пг/мл, ИЛ 12=49,0 пг/мл, ИНФ-γ=110,1 пг/мл, ИЛ4=15,3 пг/мл.
На основании вышеизложенного была диагностирована фармакологическая форма синдрома «сухого глаза», с наличием иммунного воспаления глазной поверхности.
Пациенту был назначен гипотензивный препарат без консерванта Тимолол-Пос - 2 раза в день, слезозаместительная терапия препаратом без консервантов Хило - Комод 6-8 раз в день, с последующим самостоятельным определением требуемых инстилляций, ориентируясь на субъективные ощущения дискомфорта, «песка» в глазах. Также пациент получал ежедневно фонофорез транспальпебрально с Блефарогелем - 1 и фонофорез с 1% гидрокортизоновой мазью на субмастоидальную область ежедневно №8.
На 4 сутки наблюдения, количество инсталляций препарата Хило - Комод 3 раза в сутки, тест Ширмера - 1: OD=9 мм, OS=8мм, после окрашивания витальным красителем (2% раствор лиссаминового зеленого) показатель ксероза составил OD=5 баллов, OS=6 баллов. После проведенного курса терапии субъективные признаки «сухого глаза» отсутствуют, глаза спокойны, определяется слезный мениск у края век (отношение высоты к ширине 1:1), количество инсталляций препарата Хило - Комод 2 раза в сутки, тест Ширмера-1: OD=11 мм, OS=10 мм, после окрашивания витальным красителем (2% раствор лиссаминового зеленого), показатель ксероза составил OD=3 балла, OS=2,5 балла. После лечения количественные уровни цитокинов: ИЛ6=72,2 пг/мл, ИЛ8=196,9 пг/мл, ИЛ2=8,5 пг/мл, ИЛ12=36,9 пг/мл, ИНФ-γ=80,1 пг/мл, ИЛ4=10,1 пг/мл.
Пример 2. Пациентка В., 57 лет, диагноз: первичная открытоугольная II А глаукома, фармакологическая форма синдрома «сухого глаза», факосклероз. В течение 1,5 лет получает S. Timololi maleati 0.5% 2 раза в день.
Жалобы: беспокоит чувство «инородного тела» за веками, периодически покраснение глаз, снижение зрительной работоспособности к концу рабочего дня.
Объективно: острота зрения - OD - 0,7 со sph+0.75Д=1,0; OS - 0,5 со sph+1,0Д=1,0. При обследовании со стороны переднего отрезка глаза: снижение слезного мениска (отношение высоты к ширине 1:1), при биомикроскопии переднего сегмента глаза, после окрашивания витальным красителем (2% раствор лиссаминового зеленого) показатель ксероза - OU=5 баллов. Функциональный тест, определяющий объем суммарной слезопродукции (тест Ширмера - 1), составил: OD=3,5 мм, OS=4 мм. Количественные уровни цитокинов в нестимулированной слезной жидкости цитокинов: ИЛ6=69,2 пг/мл, ИЛ8=189,1 пг/мл, ИЛ12=30,7 пг/мл, ИЛ2=8,1 пг/мл, ИНФ-γ=79,7 пг/мл, ИЛ4=9,2 пг/мл. На основании вышеизложенного, был выставлен диагноз: фармакологическая форма синдрома «сухого глаза» без клинических признаков иммунного воспаления передней поверхности глаза. Был назначен гипотензивный препарат без консерванта Тимолол-Пос - 2 раза в день, слезозаместительная терапия препаратом без консервантов Хило - Комод 6-8 раз в день, с последующим самостоятельным определением требуемых инсталляций, ориентируясь на субъективные ощущения «песка» в глазах. При отсутствии купирования жалоб повторное обследование через 9 месяцев для контроля уровня цитокинов.