СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

1. Способ получения соединения Формулы VIII, включающий следующие стадии:
(a) контактирование 4-бром-1-хлор-2-фторбензола с металлирующим агентом в апротонном органическом растворителе с образованием магнийорганического соединения, которое подвергают взаимодействию с 2-хлор-N-метокси-N-метилацетамидом с получением 2-хлор-1-(4-хлор-3-фторфенил)этанона (II);
(b) контактирование соединения II с формиатом натрия и муравьиной кислотой в водном этаноле с образованием 1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтанона (III);
(c) контактирование соединения III с кеторедуктазой с образованием (R)-l-(4-хлор-3-фторфенил)этан-1,2-диола (IV);
a
b
a
b
3
2
1-6
1-4
1-3
1-3
(d) контактирование соединения IV с силилхлоридом (R)SiCl и по меньшей мере с одним основанием в неполярном апротонном растворителе с образованием соединения V и последующее добавление сульфонилхлорида RS(O)Cl с получением соединения VI, где R в каждом случае независимо представляет собой С алкил или фенил и R выбран из С алкила или фенила, необязательно имеющих в качестве заместителей от 1 до 3 групп, независимо выбранных из C алкила, атома галогена, нитро, циано или C алкокси;
(e) контактирование 4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (VII) с сильным основанием в органическом растворителе и последующее добавление соединения VI с получением соединения XI;
(f) обработку соединения XI окисляющим агентом с получением соединения I;
(g) обработку 1-метил-1H-пиразол-5-амина сильным основанием в апротонном растворителе при пониженной температуре и добавление соединения Формулы I с получением соединения IX; и
(h) контактирование соединения IX с десилилирующим агентом с образованием соединения VIII.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кеторедуктаза на стадии (с) приводит к получению энантиомерного избытка по меньшей мере приблизительно 98%.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что кеторедуктаза на стадии (с) представляет собой KRED-NADH-112.
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что стадия (с) дополнительно включает НАД(Н) или НАДФ(Н) в качестве кофактора.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанный кофактор регенерируют с использованием косубстрата, выбранного из вторичного спирта или из дополнительного фермента, выбранного из алкогольдегидрогеназы, глюкозодегидрогеназы, формиатдегидрогеназы, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, фосфитдегидрогеназы или гидрогеназы.
6. Способ по любому из пп. 2-5, отличающийся тем, что стадию с участием кеторедуктазы выполняют в водной среде в присутствии органического сорастворителя при температуре от 1 до 50°C.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что стадия с участием кеторедуктазы приводит к получению гомогенной суспензии.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что силилхлорид представляет собой трет-бутилхлордиметилсилан, сульфонилхлорид представляет собой метансульфохлорид, основания на стадии (d) представляют собой DMAP и TEA, и неполярный апротонный растворитель представляет собой ДХМ, и органический растворитель на стадии (е) представляет собой диоксан.
a
b
3
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что (R)Si представляет собой трет-бутилдиметилсилил, R представляет собой метил и на стадии (е) сильное основание представляет собой гексаметилдисилазан калия и органический растворитель представляет собой диметиловый эфир диэтиленгликоля.
a
b
3
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (а) металлирующий агент представляет собой изо-PrMgCL и LiCl и растворитель представляет собой ТГФ, на стадии (с) кеторедуктаза представляет собой KRED-NADH-112, и стадия (с) дополнительно включает кофактор НАД и глюкозодегидрогеназу в качестве агента, регенерирующего данный кофактор, на стадии (d) (R)Si представляет собой трет-бутилдиметилсилил, R представляет собой метил, основания
представляют собой DMAP и TEA и неполярный апротонный растворитель представляет собой ДХМ, и на стадии (е) сильное основание представляет собой гексаметилдисилазан калия и органический растворитель представляет собой диметиловый эфир диэтиленгликоля.
a
b
3
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (а) металлирующий агент представляет собой изо-PrMgCl и LiCl и растворитель представляет собой ТГФ, на стадии (с) кеторедуктаза представляет собой KRED-NADH-112, и стадия (с) дополнительно включает кофактор НАД, и агент, регенерирующий данный кофактор, представляет собой глюкозодегидрогеназу, на стадии (d) (R)Si представляет собой трет-бутилдиметилсилил, R представляет собой метил, основания представляют собой DMAP и TEA и неполярный апротонный растворитель представляет собой ДХМ, на стадии (е) сильное основание представляет собой гексаметилдисилазан калия и органический растворитель представляет собой диметиловый эфир диэтиленгликоля, и на стадии (g) сильное основание представляет собой гексаметилдисилазан калия и апротонный растворитель представляет собой ТГФ.
a
b
3
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (а) металлирующий агент представляет собой изо-PrMgCl и LiCl и растворитель представляет собой ТГФ, на стадии (с) кеторедуктаза представляет собой KRED-NADH-112, и стадия (с) дополнительно включает кофактор НАД, и агент, регенерирующий данный кофактор, представляет собой глюкозодегидрогеназу, на стадии (d) (R)Si представляет собой трет-бутилдиметилсилил, R представляет собой метил, основания представляют собой DMAP и TEA и неполярный апротонный растворитель представляет собой ДХМ, на стадии (е) сильное основание представляет собой гексаметилдисилазан калия и органический растворитель представляет собой диметиловый эфир диэтиленгликоля, на стадии (g) сильное основание представляет собой гексаметилдисилазан калия и апротонный растворитель представляет собой ТГФ, и на стадии (h) десилилирующий агент представляет собой раствор HCl в метаноле.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение VIII, полученное на стадии h, контактирует с сульфоновой кислотой в органическом растворителе и
c
воде с образованием соли VIIIa, где R представляет собой арилсульфоновую кислоту
c
3
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что RSOH представляет собой бензолсульфоновую кислоту и растворитель представляет собой метилэтилкетон и воду, что приводит к образованию желаемой безилатной соли VIIb.
15. Способ получения 4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (VII), включающий следующие стадии:
(a) контактирование 2-фтор-4-иодпиридина с металлирующим агентом в апротонном органическом растворителе с образованием магнийорганического соединения, которое подвергают взаимодействию с 4-хлор-2(метилтио)пиримидином в присутствии палладиевого катализатора с получением 4-(2-фторпиридин-4-ил)-2-(метилтио)пиримидина (X);
(b) обработку соединения X трет-бутилатом калия в ТГФ и затем водной кислотой с получением 4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (VII).
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что палладиевый катализатор представляет собой (1,3-диизопропилимидазол-2-илиден)(3-хлорпиридил)палладия (II) дихлорид, металлирующий агент представляет собой изо-PrMgCl и LiCl и апротонный растворитель представляет собой ТГФ.
17. Соединение (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат и фармацевтически приемлемый эксципиент.
19. Кристаллический (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она бензолсульфонат.
20. Кристаллический (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики в положениях 6,16±0,2, 7,46±0,2, 16,36±0,2, 25,76±0,2 и 25,98±0,2 2θ.
21. Кристаллический (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу соответствующую дифрактограмме, приведенной на Фигуре 1.
13
13
22. Кристаллический (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат, имеющий С-ЯМР-спектр, по существу соответствующий С-ЯМР-спектру, приведенному на Фигуре 19.
19
19
23. Кристаллический (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат, имеющий F-ЯМР-спектр, по существу соответствующий F-ЯМР-спектру, приведенному на Фигуре 20.
13
13
24. Кристаллический (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат, имеющий С-ЯМР-спектр, по существу соответствующий С-
19
19
ЯМР-спектру, приведенному на Фигуре 19, и F-ЯМР-спектр, по существу соответствующий F-ЯМР-спектру, приведенному на Фигуре 20.
19
3
25. Кристаллический (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат, имеющий F-ЯМР-спектр, содержащий пики в положениях -111,1±0,4 м.д. и -115,4±0,4 м.д. относительно CFCl (при 293°К).
13
26. Кристаллический (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат, имеющий С-ЯМР-спектр, содержащий пики в положениях 157,7±0,2 м.д., 129,6±0,2 м.д., 125,8±0,2 м.д. и 117,0±0,2 м.д. относительно тетраметилсилана (при 293°К).
27. Кристаллический (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат, имеющий DSC-термограмму, по существу соответствующую DSC-термограмме, приведенной на Фигуре 2.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат по любому из пп. 19-27 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
29. Соединение (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он в форме соли пара-толуолсульфоновой кислоты.
30. Фармацевтическая композиция, содержащая соль (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой и фармацевтически приемлемый эксципиент.
31. Кристаллическая соль (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой.
32. Кристаллическая Форма А соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой.
33. Кристаллическая Форма А соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой, имеющая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики в положениях 5,76±0,2, 13,44±0,2, 15,64±0,2, 19,40±0,2 2θ.
34. Кристаллическая Форма А соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой, имеющая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу соответствующую дифрактограмме, приведенной на Фигуре 12.
35. Кристаллическая Форма А соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой, имеющая DSC-термограмму, по существу соответствующую DSC-термограмме, приведенной на Фигуре 13.
36. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую Форму А соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой по любому из пп. 31-35 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
37. Кристаллическая Форма В соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой.
38. Кристаллическая Форма В соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой, имеющая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики в положениях 7,02±0,2, 16,30±0,2, 17,30±0,2, 21,86±0,2 2θ.
39. Кристаллическая Форма В соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой, имеющая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу соответствующую дифрактограмме, приведенной на Фигуре 15.
40. Кристаллическая Форма В соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой, имеющая DSC-термограмму, по существу соответствующую DSC-термограмме, приведенной на Фигуре 16.
41. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую Форму В соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой по любому из пп. 37-40 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
42. Соединение (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он в форме соли нафталиндисульфоновой кислоты.
43. Фармацевтическая композиция, содержащая соль (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой и фармацевтически приемлемый эксципиент.
44. Кристаллическая соль (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой.
45. Кристаллическая Форма I соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой.
46. Кристаллическая Форма I соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой, имеющая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики в положениях 12,50±0,2, 13,86±0,2 2θ.
47. Кристаллическая Форма I соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой, имеющая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу соответствующую дифрактограмме, приведенной на Фигуре 6.
48. Кристаллическая Форма I соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой, имеющая DSC-термограмму, по существу соответствующую DSC-термограмме, приведенной на Фигуре 7.
49. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую Форму I соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой по любому из пп. 44-48 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
50. Кристаллическая Форма II соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой.
51. Кристаллическая Форма II соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой, имеющая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики в положениях 12,80±0,2, 22,42±0,2, 24,92±0,2 2θ.
52. Кристаллическая Форма II соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой, имеющая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу соответствующую дифрактограмме, приведенной на Фигуре 8.
53. Кристаллическая Форма II соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой, имеющая DSC-термограмму, по существу соответствующую DSC-термограмме, приведенной на Фигуре 9.
54. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую Форму II соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой по любому из пп. 50-53 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
55. Аморфный (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат.
56. Аморфный (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу соответствующую дифрактограмме, приведенной на Фигуре 21.
57. Аморфный (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она
бензолсульфонат, имеющий DSC-термограмму, по существу соответствующую DSC-термограмме, приведенной на Фигуре 22.
58. Фармацевтическая композиция, содержащая аморфный (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат по любому из пп. 55-57 и фармацевтически приемлемый эксципиент.