Способ получения (R*)-3-ароил-2-гидрокси-2-((S*)-2-оксоциклоалкил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дионов
METHOD FOR PRODUCING (R*)-3-AROYL-2-HYDROXY-2-((S*)-2-OXOCYCLOALKYL)PYRROLO[1,2-A]QUINOXALINE-1,4(2H,5H)-DIONES

a
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса 2-гидрокси-2-2-оксоциклоалкил)пирроло[1,2-]хиноксалина, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Известны структурные аналоги заявленных соединений - 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионы, получаемые из 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов и циклоалканонов, путем выдерживания реагентов при температуре 110°С в течение 2-3 часов (Степанова Е.Е., Масливец А.Н., ЖОрХ, 2014, Т. 50, Вып. 9, с. 1394-1395). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:
а
К недостаткам данного способа относится невозможность получения (R*)-3-ароил-2-гидрокси-2-((S*)-2-оксоциклоалкил)пирроло[1,2-]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дионов.
a
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе (R*)-3-ароил-2-гидрокси-2-((S*)-2-оксоциклоалкил)пирроло[1,2-]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дионов.
а
Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароилпирроло[1,2-]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с циклоалканонами в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:
,
6
4
6
4
где I, II и III: R=Ph, Ar=CHCl-4, n=1 (a); R=H, Ar=CHCl-4, n=1 (б); R=Ph, Ar=Ph, n=1 (в).
Процесс ведут при температуре 100°С, а в качестве растворителя используют безводный 1,4-диоксан.
а
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения (R*)-3-ароил-2-гидрокси-2-((S*)-2-оксоциклоалкил)пирроло [1,2-]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
а
Пример 1. (R*)-2-Гидрокси-2-((S*)-2-оксоциклогексил)-5-фенил-3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дион (IIIa).
a
30
23
2
5
К суспензии 1.3 ммоль 5-фенил-3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Ia) в 10 мл безводного 1,4-диоксана добавляли 12.6 ммоль безводного циклогексанона (II), кипятили 3 ч (до исчезновения фиолетовой окраски), охлаждали, растворитель отгоняли под вакуумом, образовавшийся осадок перекристаллизовывали из тетрахлорметана, выпавший желтый осадок отфильтровали. Выход 76%, т. пл. 163-165°С (разл., тетрахлорметан). Соединение (IIIa) CHClNO.
Найдено, %: С 68.46; Н 4.49; N 5.26.
Вычислено, %: С 68.38; Н 4.40; N 5.32.
Соединение (IIIa) - желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, ароматических углеводородах, труднорастворимое в тетрахлорметане, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
-1
4
2'
-1
1
-1
-1
В ИК спектре соединения (IIIa), записанного в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы ОН (3458 см), лактамной карбонильной группы C=O и кетонной карбонильной группы С=O (1743 см), лактамной карбонильной группы С=O (1699 см), ароильной кетонной карбонильной группы С(Ar)=O (1638 см).
1
1'
6
1
2
В спектре ЯМР Н соединения (IIIa), записанного в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов метиленовых групп, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют дублет дублетов метинового протона СH при 3.38 м.д. (J 13.8, J 5.2 Гц) и синглет протона группы ОН при 6.40 м.д.
а
Пример 2. (R*)-2-Гидрокси-2-((S*)-2-оксоциклогексил)-3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дион (IIIб).
a
24
19
2
5
К суспензии 1.3 ммоль 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Iб) в 10 мл безводного 1,4-диоксана добавляли 12.6 ммоль безводного циклогексанона (II), кипятили 3 ч (до исчезновения фиолетовой окраски), охлаждали, растворитель отгоняли под вакуумом, образовавшийся осадок перекристаллизовывали из бензола, выпавший желтый осадок отфильтровали. Выход 70%, т. пл. 219-220°С (разл., бензол). Соединение (IIIб) CHClNO.
Найдено, %: С 63.82, Н 4.35, N 6.33.
Вычислено, %: С 63.93, Н 4.25, N 6.21.
Соединение (IIIб) - желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, тетрахлорметане, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
-1
4
2'
-1
1
-1
-1
В ИК спектре соединения (IIIб), записанного в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH (3213 см), лактамной карбонильной группы С=O и кетонной карбонильной группы С=O (1741 см), лактамной карбонильной группы С=O (1710 см), ароильной кетонной карбонильной группы С(Ar)=O (1674 см).
1
1'
6
1
2
В спектре ЯМР Н соединения (IIIб), записанного в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов метиленовых групп, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют дублет дублетов метинового протона СН при 3.16 м.д. (J 13.0, J 6.4 Гц), синглет протона группы ОН при 6.53 м.д., синглет протона группы NH при 11.21 м.д.
a
Пример 3. (R*)-3-Бензоил-2-гидрокси-2-((S*)-2-оксоциклогексил)-5-фенилпирроло[1,2-]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дион (IIIв).
a
30
24
2
5
К суспензии 1.3 ммоль 3-бензоил-5-фенилпирроло[1,2-]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Iв) в 10 мл безводного 1,4-диоксана добавляли 12.6 ммоль безводного циклогексанона (II), кипятили 10 ч (до исчезновения фиолетовой окраски), охлаждали, растворитель отгоняли под вакуумом, образовавшийся осадок перекристаллизовывали из бензола, выпавший желтый осадок отфильтровали. Выход 85%, т. пл. 160-162°С (разл., тетрахлорметан). Соединение (IIIв) CHNO.
Найдено, %: С 73.09; Н 4.95; N 5.72.
Вычислено, %: С 73.16; Н 4.91; N 5.69.
Соединение (IIIв) - желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, ароматических углеводородах, труднорастворимое в тетрахлорметане, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
-1
4
2'
-1
1
-1
-1
В ИК спектре соединения (IIIв), записанного в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы ОН (3359 см), лактамной карбонильной группы С=O и кетонной карбонильной группы С=O (1736 см), лактамной карбонильной группы С=O (1707 см), ароильной кетонной карбонильной группы C(Ph)=O (1645 см).
1
1'
6
1
2
В спектре ЯМР Н соединения (IIIв), записанного в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов метиленовых групп, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют дублет дублетов метинового протона СН при 3.38 м.д. (J 13.4, J 5.7 Гц), синглет протона группы ОН при 6.40 м.д.
a
Пример 4. Фармакологическое исследование (R*)-3-ароил-2-гидрокси-2-((S*)-2-оксоциклоалкил)пирроло[1,2-]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дионов (IIIб, в) на наличие противомикробной активности.
5
5
Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME. После ряда разведений плотность суспензии в пробирке соответствовала 5,0×10 клеток/мл, конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×10 клеток/мл.
Противомикробные свойства химического вещества изучали на 2-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), полученных в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России.
Примечание: Все препараты растворяли в диметилсульфоксиде;
В лунках стерильного 96 луночного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ для каждого вида тест-культур. В каждой лунке содержалось 100 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 100 мкл инокулята культуры. Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 0,5 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch с программным обеспечением Gen 5 и замеряли ОП при длине волны 540 нм. Через 24 часа вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.
Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.
МИК100 - концентрация субстанции в последней лунке, в которой отсутствует рост культуры, где ОП через 24 часа меньше первоначального измерения ОП.
МИК50 - концентрация субстанции, при которой рост культуры уменьшается на 50% от положительного контроля.
Проведенные исследования показали (табл.), что соединение (IIIб) обладает антимикробной активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.