Способ антивозрастной терапии
METHOD OF ANTI-AGING THERAPY

Изобретение относится в области медицины, а именно к косметологии и дерматологии.
Экологическая обстановка, качество продуктов и воды, малоподвижный образ жизни, стрессы, вредные привычки - все эти факторы служат непосредственной причиной ухудшения самочувствия человека, появления усталости, вялости, сонливости, снижения работоспособности, увеличения массы тела, которые в свою очередь негативно сказываются на внешнем виде человека.
В последние годы среди методик, применяемых с целью омоложения, особое внимание уделяется инъекционным методам коррекции инволюционных изменений кожи.
Старение кожи как частный случай старения всего организма можно рассматривать с точки зрения изменения стационарного состояния, при котором сложные соединения, например коллаген, эластин, кислые гликозаминогликаны (ГАГ) в их числе гиалуроновая кислота (ГК), непрерывно синтезируются в ходе одних процессов и распадаются в ходе других. Для поддержания здоровья кожи крайне важна координация процессов синтеза-распада. Так, например, существует четкое соответствие между интенсивностью обмена ГАГ, их белковых соединений - протеогликанов и коллагеновых белков дермы. От соотношения этих процессов зависит интенсивность старения кожи. С возрастом либо при воздействии неблагоприятных факторов внешней среды это соотношение меняется в результате уменьшения скорости образования и возрастания скорости распада подобных биомолекул. С этой позиции стратегия, которую необходимо реализовать в инъекционной косметологии, должна быть направлена на создание физиологически благоприятной среды для усиления метаболической активности клеток кожи, что приводило бы к активации синтеза основных компонентов межклеточного матрикса дермы.
В дерматологии существует опыт введения монопрепаратов на основе ГК, как нативной, так и частично стабилизированной (Эрнандес Е.И. и др. Инъекционные методы в эстетической медицине. М., 2010). В инъекционной дерматологии первоначально гиалуроновой кислоте отводилась роль наполнителя межклеточного пространства, однако развитие экспериментальных и теоретических биофизических методов исследования полимеров дало толчок к изучению ГК как природного регулятора ряда биологических процессов; таких, как пролиферация и миграция фибробластов, пролиферация эпителиальных клеток, стимуляция ангиогенеза, активация компонентов гомеостаза и др. Определена значимость ГК как транспортного средства для доставки и контролируемого освобождения лекарственных средств. Благодаря развитию новых технологий появилась возможность создания препаратов гиалуроновой кислоты, модифицированной витаминами, микроэлементами, аминокислотами и олигопептидами с геропротекторным, в том числе антиоксидантным действием. Появились препараты для терапии инволюционных изменений кожи с ГК и витамином С, глицином, пролином, лизином, валином, цистеином, метионином, глутатионом и пр. (Хабаров В.Н., Бойков П.Я., Селянин М.А. Гиалуроновая кислота. М., 2012).
В настоящее время существует несколько методов коррекции старения кожи с использованием препаратов на основе ГК.
Первый метод носит название «биоревитализация». Метод был разработан в 2001 г. итальянским ученым А. Ди Пьетро и трактуется как «метод внутрикожных инъекций немодифицированной гиалуроновой кислоты, позволяющей достигнуть восстановления физиологической среды и нормализации обменных процессов в дерме» (Di Pietro, Di Sante G. II recupero dlell elasticita e del turgore cutaneo mediante iniezione intradermica di acido hialuronico lal system Giornal Italiano di Dermatologia e Venerjkjgia. 2001, 6, 187-191). Суть метода - внутридермальные инъекции нативной или модифицированной ГК с молекулярной массой 1000000-1300000 Да в концентрации 8-25 мг/мл.
Второй метод - мезотерапевтическое введение нативной ГК в составе различных коктейлей (Ноул Бритта. Мезотерапия в эстетической медицине: действующие вещества, дозировки, методики инъекций: атлас. М., Практ. медицина, 2014). В частности, известна методика омоложения кожи, согласно которой в проблемные зоны вводится комплексный восстанавливающий коктейль, в состав которого входят: 13 витаминов, 23 аминокислоты, 6 минералов, 6 коферментов, 5 нуклеиновых кислот, 2 антиоксиданта и ГК (Ноул Бритта. Мезотерапия в эстетической медицине: действующие вещества, дозировки, методики инъекций: атлас. М., Практ. медицина, 2014, с. 76 - прототип).
Известны различные составы комплексных препаратов, содержащих ГК, методики их введения. Однако существующие методы или недостаточно эффективны, или сложны в выполнении, или имеют высокий риск осложнений. В связи с чем, актуален поиск не только оптимального состава препарата, но и адекватной методики его использования.
Ранее нами были разработаны инъекционные препараты линии Гиалрипайер (на способ получения и состав биоактивной композиции ГК, модифицированной витаминами, аминокислотами, олигопептидами получены патенты РФ: 2387671, 2387670, 2386641, 2386640, 2382052, 2382050, 2366666, 2366665). Основой, матрицей-носителем в материале Гиалрипайер является гиалуроновая кислота бактериального происхождения. ГК относится к высокомолекулярным полисахаридам (в ее состав может входить до 25000 дисахаридных звеньев), функциональные группы которых составляют многочисленные свободные гидроксильные группы. Наличие последних обеспечивает возможность структурного преобразования сахаридного основания, что позволяет проводить направленную биоспецифическую модификацию, например, с помощью бифункциональных реагентов, взаимодействующих одновременно с двумя функциональными группами. Такой метод широко применяется при производстве имплантатов на основе ГК, где в качестве бифункционального реагента, как правило, используют 1,4-бутандиолдиглицидиловый эфир (БДДЕ). В строении молекул низкомолекулярных биорегуляторов обычно присутствуют функциональные группы -ОН, -СООН, -NH2, -SH, и это дает возможность «привить» на макромолекулу ГК требуемые биологически активные соединения, то есть провести процесс химической иммобилизации. Еще одно уникальное свойство ГК, позволяющее реализовать адресную доставку необходимых активных ингредиентов, - это биораспознающий мотив в строении полисахаридной макромолекулы, который может взаимодействовать с клеточной поверхностью фибробластов (ГК на поверхности цитоплазматической мембраны связывается специфическими белковыми рецепторами CD 44 и RHAMM). Для создания биоактивной композиции структурно модифицированной ГК в препаратах линии Гиалрипайер применяли инновационную технологию твердофазной модификации биополимерной смеси при совместном воздействии сверхвысоких давлений и сдвиговых деформаций, которая приводит к протеканию механостимулируемых реакций. Важно отметить, что использование подобной технологии позволяет проводить химические реакции взаимодействия полисахаридов с различными низкомолекулярными биорегуляторами без применения бифункциональных технологических добавок. В одностадийном технологическом режиме получали биоактивные композиции на основе ГК с «привитыми» (иммобилизованными) на ней витаминами, аминокислотами, олигопептидами, при этом активные ингредиенты были прочно ковалентно связаны с макромолекулой полимера. Подобную твердофазную химическую иммобилизацию можно сравнить с пришиванием бисера к ткани. Молекула биологически активного вещества прикрепляется к ГК прочной ковалентной химической связью. В результате она как бы болтается на «ниточке», образуя при этом ажурный конгломерат большого размера, по сути, своеобразное макромолекулярное «депо» терапевтического средства в месте инъекции. У такой модифицированной ГК ограничена подвижность полисахаридной цепи, по сравнению с нативной структурой, ее уже не так просто «развернуть» и разрушить на субъединицы действующими ферментами - гиалуронидазами. Это приводит к увеличению времени пребывания препарата в дерме. В дальнейшем в результате реакций гидролиза «ниточки», связывающие биоактивные компоненты рвутся, и в зоне инъекции достаточно продолжительное время в стационарных концентрациях сохраняются необходимые витамины, аминокислоты, олигопептиды. В результате использования технологии твердофазной модификации были созданы препараты линии Гиалрипайер, которая включает в себя десять различных биоактивных композиций частично «сшитых» Na+, Cu++ и Zn++ солей ГК с химически иммобилизованными витаминами (аскорбиновой и фолиевой кислотами, рибофлавином), аминокислотами (глицином, пролином, лизином, валином и витаминоподобными веществами (карнитином)) и олигопептидами (глутатионом). Материал представляет собой прозрачное, бесцветное или слегка окрашенное в голубой или желтый цвет однородное студенистое вещество на основе водного раствора гелеобразующего субстрата. За исключением Гиалрипайера-01 и Гиалрипайера-09 во всех препаратах присутствует витамин С в форме аскорбилфосфата магния или натрия. Значение аскорбиновой кислоты (АК) для здоровья кожи трудно переоценить. В научной литературе имеются сведения о способности витамина С влиять на образование гликозаминогликанов, в частности гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата, и стимулировать пролиферацию фибробластов. Физиологическое действие витамина С связывают не только со стимулированием продукции коллагена, но также и с уменьшением продукции металлопротеиназ - ферментов, разрушающих коллаген дермы. В многочисленных работах подтверждена способность АК улучшать состояние кожи, в том числе уменьшать первичные признаки старения. Но АК относится к водорастворимым витаминам, поэтому она быстро, не накапливаясь, выводится из организма. Твердофазная технология, примененная в препаратах Гиалрипайер, позволяет химически «привить» до 95 масс. % АК на макромолекуле ГК и таким образом создать активное «депо» витамина в месте инъекции на достаточно продолжительное время.
В настоящее время выпускается линейка препаратов Гиалрипайер Витасомальный комплекс: ГИАЛРИПАЙЕР-05, ГИАЛРИПАЙЕР-06, ГИАЛРИПАЙЕР-08, ГИАЛРИПАЙЕР-10.
Проведенные нами исследования показали, что оптимальных результатов при решении задачи антивозрастной коррекции позволяет добиться сочетанное использование двух препаратов ГИАЛРИПАЙЕР-10 Витасомальный комплекс (ВСК-10) и ГИАЛРИПАЙЕР-05 Витасомальный комплекс (ВСК-05), вводимых в определенный комплекс точек.
Препараты включают в себя:
ГИАЛРИПАЙЕР-10 Витасомальный комплекс - гиалуроновую кислоту, модифицированную витамином С (8 мг/мл), цистеин, глутатион;
ГИАЛРИПАЙЕР-05 Витасомальный комплекс - гиалуроновую кислоту, модифицированную витамином С (8 мг/мл), фолиевую кислоту.
Уникальность производства препаратов заключается в инновационной технологии твердофазной модификации биополимеров:
1. В одностадийном технологическом режиме без использования посторонних технологических добавок впервые в мировой практике твердофазным методом получены препараты модифицированной ГК с различными низкомолекулярными биорегуляторами.
2. Проведение процесса в твердофазном состоянии в отсутствие растворителей позволяет «привить» на макромолекулу ГК водонерастворимые или ограниченно растворимые биоактивные компоненты, такие как рибофлавин, ретинол, токоферол, фолиевую кислоту, и таким образом перевести их в водорастворимую форму, удобную для инъекционного введения.
3. Биоактивные компоненты, находясь в химически связанном состоянии с макромолекулой ГК, приобретают устойчивость при хранении, что особенно важно для таких неустойчивых соединений, как витамины С, Е, А, аминокислоты цистеин и т.п., легко окисляемых при условиях обычного хранения и стерилизации.
4. Одновременно с процессом «прививки» биорегуляторов молекулярно-массовое распределение ГК становится более однородным, что позволяет снизить риск нежелательных побочных эффектов, связанный с неоднородностью фракционного состава гиалуронана.
5. При этом модифицированная ГК является своеобразным «наноконтейнером» биологически активных соединений либо на уровне отдельной макромолекулы, либо небольших равномерно сшитых ячеистых структур.
6. Период биодеградации таких биоактивных композиций составляет 14-21 день, что позволяет оказывать более длительное стимулирующее воздействие на соединительную ткань.
Нами было выявлено, что, учитывая действие препаратов, их следует использовать в определенных рецептах акупунктурных точек.
Аскорбиновая кислота априорно будет действовать в каждом введенном месте.
Фолиевая кислота (Гиалрипайер / 05 ВСК) - у губчатых костей, где находится красный костный мозг - тела позвонков, грудина, ребра, подвздошные кости.
Система антиоксидантов (Гиалрипайер / 10 ВСК) - точки внутренних органов, в первую очередь печени, поджелудочной железы и т.д. Цистеин, содержащийся в Гиалрипайер /10 ВСК - по точкам органов дыхания, с целью получения муколитического эффекта и ускорения выздоровления.
Глутатион - наиболее мощный антиоксидант, ключевое звено 3-х антиоксидантных систем из четырех, которыми располагает наш организм. Механизм действия заключается в наличии серосодержащих групп (SH). Входящая в его состав сера присоединяет свободные радикалы, токсины и тяжелые металлы. Глутатион выступает в качестве гидрофильной молекулы, которая присоединяется ферментами печени к гидрофобным токсическим веществам в процессе их биотрансформации с целью выведения из организма в составе желчи.
Цистеин - серосодержащая аминокислота, обезвреживает токсические вещества, обладает протекторными свойствами от радиации. Один из самых мощных антиоксидантов, является предшественником глутатиона в эндогенном синтезе. Цистеин входит в состав α-кератинов, основного белка ногтей, кожи и волос, способствует формированию коллагена и улучшает качество кожи. L-цистеин обладает муколитическими свойствами, ускоряет процессы выздоровления при заболеваниях органов дыхания, активизирует лейкоциты и лимфоциты.
Фолиевая кислота (витамин В9) - принимает участие в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, синтезе нуклеиновых кислот, т.е. синтезе ДНК (деление и дифференцировка клеток), обмене аминокислот, фоллат-зависимом синтезе миелина, образовании белых кровяных клеток крови, эритроцитов (взаимодействуя с витамином В12), воспроизведения клеток кишечника, стимулирует выработку соляной кислоты.
На основании полученных данных нами был разработан метод антивозрастной терапии, позволяющий добиться оптимальных результатов, при низком риске развития осложнений.
Достигаемыми при осуществлении разработанного метода техническими результатами являются:
- длительное, пролонгированное - на весь период биодеградации - мягкое прессорное воздействие на акупунктурную точку;
- местное воздействие на ткани, с гарантированным попаданием в орган-«мишень»;
- общее положительное воздействие на организм.
Метод состоит из двух этапов, выполняемых в положении «лежа на животе» (I этап) и «лежа на спине» (II этап), и заключается в использовании ГИАЛРИПАЙЕР-10 Витасомальный комплекс (ВСК-10) и ГИАЛРИПАЙЕР-05 Витасомальный комплекс (ВСК-05).
Указанные комплексы вводят в биологически активные точки (БАТ) местного и общего воздействия.
БАТ местного воздействия локализуются в проекциях точек выхода нервов, осуществляющих чувствительную и двигательную иннервацию кожи и мышц лица, соответственно.
БАТ общего воздействия локализуются над проекцией точек выхода спинномозговых нервов, по ходу основных нервных стволов конечностей, шеи, туловища. Все они отвечают за системную активизацию обмена веществ, выведение продуктов метаболизма, стимуляцию восстановительных процессов.
На I этапе в положении лежа на животе вводят комплекс ВСК-10 в точки, перечисленные в таблице 1.
На II этапе в положении лежа на спине, вводят комплекс в точки, перечисленные в таблице 2.
Последовательность выполнения инъекций на каждом этапе в течение одной процедуры не важна. Представленная последовательность в таблицах 1 и 2 является, на наш взгляд, наиболее удобной. Все точки, указанные в таблицах 1 и 2, являются симметричными (кроме теменной точки). То есть введение комплексов в перечисленные выше точки, кроме теменной, осуществляют симметрично - справа и слева. Таким образом, указание на инъекцию в точку «на 2 поперечных пальца кпереди от угла нижней челюсти» следует трактовать как выполнение инъекций с двух сторон.
Техника инъекций:
- инъекции совершаются техникой «бугорки» или «болюсы», игла располагается срезом вниз; глубина 2-13 мм в зависимости от БАТ (указано в таблицах 1 и 2).
Курс процедур:
5-6 процедур, включающих инъекции в указанные точки, с интервалом в 2 недели (при необходимости между первыми двумя сеансами можно сделать интервал в 7-10 дней). Поддерживающие процедуры - 1 раз в 1,5-2 месяца. Повторный курс рекомендован через 6 мес.
Сущность разработанного нами метода заключается в следующем.
Используемые нами препараты сделаны на основе модифицированной гиалуроновой кислоты (ГК) в концентрации 8 мг/мл (0,8%). Получены биоактивные композиции Витасомального комплекса с «пришитыми» с ГК активными ингредиентами, которые прочно связаны с молекулой полимера ковалентными связями. Данная концентрация и модификация ГК позволяет длительно (2 недели) находиться в месте введения - акупунктурной точке, что обуславливает кратность процедуры - 1 раз в 2 недели. Препарат вводится на различных уровнях в месте проекции акупунктурной точки, достаточным объемом (0,05-0,2 мл), форма введенного препарата приближается к шару (болюс), что позволяет оказывать длительное - на весь период биодеградации - мягкое прессорное воздействие на акупунктурную точку, которое усиливается при движениях пациента. Этот механизм относится к механическому воздействию.
Кроме того, препарат ГК служит депо лекарственных веществ, которые встроены в молекулу и выделяются в окружающие ткани по мере биодеградации ГК. Механизм работы препаратов в месте введения объясняется теорией Третьей системы микроциркуляции по Мюльтедо. Медленная диффузия медикаментов из среднего слоя дермы (мезодермы), а также гиподермы, осуществляет местное воздействие на ткани, а постепенное попадание их в кровеносную и лимфатическую системы в мини-дозах, или, как формулируют некоторые авторы - гомеопатических дозах, гарантирует попадание в орган-мишень и общее положительное воздействие на организм. Еще несколькими путями распространения введенных веществ служат антеро- и ретроградное распространение по нервному волокну, системе артерий и вен, сопровождающих нерв.
Таким образом, разработанный нами метод, основный на уникальном сочетании двух препаратов и схеме их введения, позволяет добиться оптимальных эффектов за счет пролонгированного действия микродоз биологически активных компонентов препарата в специально подобранных биологически активных точках (акупунктурных точках).
Полученные нами результаты обусловлены следующим механизмом действия, который состоит из двух компонентов: рефлекторного и фармакологического. Рефлекторное воздействие представляет собой раздражение болевых, тактильных рецепторов, а также рецепторов давления в биологически активных точках. Кроме того, осуществляется длительное (5-7 дней) механическое раздражение болюсом препарата. Под фармакологическим воздействием подразумевается реализация специфических эффектов компонентов препарата, который подвергается длительной биодеградации (в течение 2-3 недель).
Получаемые эффекты от процедуры носят не только эстетический, но и терапевтический характер, что достигается путем комбинированного воздействия на БАТ, локализованные на разных участках лица и тела.
К указанным эффектам относятся:
- повышение тонуса и эластичности кожи;
- разглаживание сеточки мелких морщин;
- лифтинг кожи лица;
- выравнивание и улучшение цвета кожи;
- укрепление сосудистой стенки;
- снижение реактивности кожи, повышение сопротивляемости воздействию внешних факторов;
- улучшение самочувствия и настроения;
- уменьшение болевого синдрома (боли в шее, головные, др).
Нами были проведены экспериментальные исследования по изучению сроков резорбции и тканевой реакции при подкожном введении используемых в настоящем изобретении комплексов (исследования проводились на базе лаборатории экспериментальной патоморфологии ММА им. И.М. Сеченова). Опыты проводились на животных (белых крысах), которым препараты вводили в межлопаточную область. Сроки наблюдения составляли от одного дня до 30 суток.
Проведенные макроскопические исследования позволили сделать два важных вывода:
1) препараты биоинертны
В участках ткани, взятых из области введения препаратов, отсутствуют крупные конгломераты геля, он не капсулируется в тканях, а растекается по межтканевому пространству, встраиваясь в межклеточный матрикс.
2) препараты стимулируют пролиферацию фибробластов и образование коллагена.
Медицинские клинические исследования были проведены в отделении дерматоонкологии и лазерной хирургии Центральной клинической больницы РАН и Институте пластической хирургии и косметологии. Для подтверждения эффективности были проведены аппаратные измерения эластичности, значений рН и гидратантных свойств кожи.
Всего в клинических испытаниях участвовали 93 пациента в возрасте от 27 до 65 лет.
Полученные данные позволили сделать вывод о значительном улучшении показателей вязкостно-эластических свойств кожи, что может косвенно свидетельствовать о стимулировании в ней процесса синтеза собственного коллагена и эластина. Увлажненность кожи у всех испытуемых возросла уже через 2 недели после разового введения.
Пример 1. Перед началом процедур отмечались: тусклый цвет лица, дряблость кожи, темные круги вокруг глаз, «мешки под глазами», морщины лба и периорбитально, повышенная чувствительность кожи к воде и косметическим средствам, склонность к раздражению.
Курс - 5 процедур с интервалом в 10-14 дней.
Достижения: повышение тонуса кожи, лифтинг кожи лба, уменьшение выраженности «периорбитальных теней», улучшение цвета лица, снижение уровня чувствительности кожи к внешним раздражителям. Кроме того, отмечены улучшение настроения, снижение болевого синдрома в области шеи.
Пример 2. Перед началом курса отмечались: низкий тонус кожи, склонность к шелушению, серовато-бледный цвет лица, «усталый вид». Кроме того, нередкие головные боли, быстрая утомляемость.
Достижения: повышение эластичности кожи, повышение порога чувствительности на внешние раздражители, восстановление цвета лица, уменьшение степени выраженности морщин в углах глаз. Кроме того, отмечены снижение частоты головных болей и проявлений метеозависимости, улучшилось настроение.
Курс - 6 процедур с интервалами в 2 недели.