КОСМЕТИЧЕСКИЕ ИЛИ/И ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ПОЛИФЕНОЛЫ, СТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ ПЕРФТОРПОЛИЭФИРФОСФАТАМИ, И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПЕРФТОРПОЛИЭФИРФОСФАТОВ КАК СТАБИЛИЗИРУЮЩИХ АГЕНТОВ ДЛЯ ПОЛИФЕНОЛОВ
COSMETIC OR/AND DERMATOLOGICAL COMPOSITIONS CONTAINING POLYPHENOLS, STABILISED BY PERFLUOROPOLYETHER PHOSPHATES, AND USE PERFLUOROPOLYETHER PHOSPHATES AS STABILISING AGENTS FOR POLYPHENOLS

Область применения
Настоящее изобретение относится в основном к сектору промышленности, связанному с косметикой.
Изобретение касается, в частности, косметических или дерматологических композиций, содержащих полифенолы, стабилизированные ПФПЭ фосфатами, и использования перфторполиэфир фосфатов (ПФПЭ) в качестве стабилизаторов для полифенолов.
Известный уровень техники
Полифенолы составляют очень обширное семейство естественных веществ вегетативного происхождения, включая различные подсемейства, такие как флавоны, флаваноны, флавоноиды и изофлавоны. Первое указание на возможную биологическую питательную и фармакологическую функцию полифенолов было дано Седнт-Дьердь, открывателем витамина С, который наблюдал, как полифенолы защищают витамин С от окисления.
Поэтому именно антиоксидантная функция полифенолов явилась нитью, ведущей к очень активным исследованиям в течение последних пятидесяти лет. Даже хотя так и не было обнаружено доказательство витаминной природы полифенолов и никакой характеристики их существенности в предотвращении специфического синдрома, связанного с витаминной недостаточностью, заметная антиоксидантная активность, проявляемая многими полифенолами, стимулировала изучения, которые привели к расширению их практического применения в областях, начиная с питания и кончая нутрацевтикой и косметикой.
Фактически, сегодня общепризнанно, что полифенолы снижают риск возникновения хронических дегенеративных заболеваний (включая рак) посредством ряда молекулярных механизмов, непосредственно или косвенно связанных с антиоксидантной активностью.
В этот контекст можно также включить токоферол (витамин Е), который, несмотря на свою специфическую витаминную активность на модели зародышевой повторной абсорбции, нужно рассматривать в качестве полифенола вегетативного происхождения, поскольку его прием снижает риск возникновения конкретных хронических дегенеративных заболеваний посредством механизма, который, хотя и не исключительно, принадлежит к антиоксидантному типу.
В общих понятиях антиоксиданты действуют в физио-патологическом состоянии, называемом «окислительным стрессом», когда баланс между оксидантами и молекулами, которые противостоят окислению, благоприятствует первым. Оксиданты это, в общем, свободные радикалы, производимые в процессе кислородного метаболизма при меняющихся условиях от облучения ионизирующим или УФ-излучением до воздействия токсичных агентов или загрязняющих условий и воспаления.
Антиоксиданты прерывают цепочку вредных событий на разных уровнях: перехватывая начальные виды оксидантов и те виды, которые распространяют цепочки реакции, и управляя клеточной реакцией на начальное поражение. Фактически, биологическое повреждение от окислительного стресса проявляется в основном как «реакция на поражение» с перепрограммированием генной экспрессии затронутых клеток. Модифицированное биологическое поведение, включая воспаление и апоптоз, является частью феноменологии повреждения, которую можно продемонстрировать в клинических условиях. Кожа это ткань, на которую особенно воздействует окислительный стресс. В дополнение к конкретным воспалительным явлениям, аналогичным явлениям в других органах, на кожу воздействуют стимулы окружающей среды, которые, говоря в общем, имеют характеристики оксидантов. Фактически, УФ-излучение и большое число загрязняющих веществ в окружающей среде, особенно если они подвергаются восстановительно-окислительным переходам, такие, например, как металлы, вызывают окисление посредством механизма оксирадикалов.
Биологическая реакция на непрерывное излучение или/и окислительное повреждение из окружающей среды является первой причиной старения кожи, когда непрерывно раздражающий стимул вызывает клеточную реакцию, которая приводит, в дополнение к воспалению, к активации протеазы, которая, когда механизмы непрерывного заживления повреждения не являются функционально оптимальными, в конце концов, вызывает атрофию матрицы соединительных тканей и образование морщин.
Биологические антиоксидантные защитные механизмы кожи включают в себя ферментные и внутриклеточные химические системы, в которые добавлен конкретный цикл витамина Е. Фактически, витамин секретируется с кожным салом, и эту секрецию стимулируют раздражающие стимулы оксидантов как, например, УФ-излучение. Поэтому витамин Е повторно абсорбируется с поверхностного сального слоя через роговой слой до различных глубин, так что можно сделать вывод, что имеется функция также на внеклеточном уровне. Поэтому экспериментальные данные подсказывают, что и физиологически имеется защитный механизм на основе «местного» использования антиоксидантов.
Местное использование антиоксидантов в косметологии и в замедлении старения кожи подтверждено молекулярным механизмом повреждения и антиоксидантов.
Можно ожидать, что местное введение антиоксидантов:
1) блокирует инициирующие виды оксидантов;
2) блокирует продвижение цепочки окислительной реакции;
3) «контролирует» воспалительную реакцию;
4) модулирует генное перепрограммирование, отвечающее за возможно повреждающую реакцию;
5) тормозит протеазы, которые ухудшают матрицу соединительных тканей;
6) способствует механизмам восстановления клеток и ткани, включая реваскуляризацию.
Для разных антиоксидантов, в частности местных лекарственных средств, эти химические или биохимические эффекты связаны с физическими эффектами, такими как гашение электронно-возбужденных видов, поглощение УФ-излучения и предотвращение трансдермальной потери воды.
Полифенолы способны вызывать указанные выше благотворные эффекты, но их неудобство состоит в заметной неустойчивости в содержащих их дерматологических или/и косметических композициях.
В уровне техники предложены разные способы стабилизации полифенолов. Например, в патентной заявке ЕР 995432 предлагается использовать поверхностно-активные вещества, образованные моно-, олиго- и простыми полиэфирами, сложными эфирами и простыми эфирами-сложными эфирами с группами алкила или алкенила, или гидроксиацила с 10-30 атомами углерода для стабилизации флавонов, флаванонов или/и флавоноидов против фотохимического или/и окислительного разрушения.
С той же целью в других документах описывается использование амфифильного филлосиликата (ЕР 1200042), нитрилотри-уксусной кислоты (ЕР 995422), 2-терт-бутилгидрохинона (ЕР 997133), насыщенных моно- или/и диглицерид сложных эфиров жирной кислоты, частично нейтрализованных лимонной кислотой (ЕР 1000603), алкилглюкозид тенсиоактива (ЕР 998898) и бутилгидрокситолуола (ЕР 998899).
Сущность изобретения
Задача, лежащая в основе настоящего изобретения, состоит в создании нового стабилизатора для полифенолов, позволяющего получение косметических или дерматологических лекарственных средств для местного использования, в которых полифенолы устойчивы и активны в течение всего периода консервации, обычно требуемого для таких продуктов, который составляет, по меньшей мере, 36 месяцев.
Такая проблема разрешена с использованием в качестве указанного стабилизатора полифенола, по меньшей мере, одного перфторполиэфир фосфата (ПФПЭ фосфата), в частности перфторполиэфир фосфата формулы (I):
где
х=1 или 2;
1
2
3
R и R независимо выбираются из Н и СН;
n это целое число от 1 до 50, предпочтительно 1-6;
f
R представляет собой цепочку перфторполиэфира со среднечисловой молекулярной массой от 400 до 1800, предпочтительно 500-1300, содержащую повторяющиеся единицы, выбранные из следующих:
3
6
a) -(СFО)-;
2
2
b) -(CFCFO)-;
0
0
3
c) -(CFLO)-, где L=-F, -CF;
2
2
y
2
d) -CF(CF)CFO-, где у=1 или 2;
2
2
2
e) -CHCFCFO-;
3
2
5
3
7
и где, когда х=1, конечная группа представляет собой перфторалкил, выбираемый из CFО, CFO, СFО.
f
В особенности предпочтительны перфторполиэфир фосфаты формулы (I), в которых R имеет одну из следующих структур:
2
a
2
2
b
1) -(CFO)-(CFCFO)-
где b/а составляет от 0,3 до 10, и а это целое число, отличное от 0;
2
2
y
2
b'
2) -(CF-(CF)-CFO)-
где у=1 или 2;
3
6
r
2
4
b
0
t
3) -(СFО)-(СFO)-(CFLО)-,
где r/b=0,5-2,0, (r+b)/t=10-30, b и t это целые числа, отличные от 0;
3
6
r
0
t
2
f
2
3
6
r
0
t
4) -(OCF)-(CFLO)-OCF-R'-CFO-(CFO)-(CFLO)-
2
2
2
q'
f
2
2
2
q'
5) -(CFCFCHO)-R'-O-(CHCFCFO)-
f
где R' представляет собой группу фторалкилена с 1-4 атомами углерода;
0
3
L выбирается из F и CF;
3
6
r
2
f
2
3
6
r-
6) -(СFО)-ОСF-R'-CFO-(СFО)
где в вышеприведенных формулах
3
6
-(CFO)- представляет собой единицы формулы:
3
2
2
3
-(CF(CF)CFO)- или/и -(CF-CF(CF)О)-
f
n
а, b, b', q', r, t это целые числа, чья сумма такова, что R проявляет значения среднечисловой молекулярной массы M, которая составляет от примерно 400 до 1800, предпочтительно от 500 и 1300.
Особенно полезно для целей настоящего изобретения использовать перфторполиэфир дифосфаты общей формулы (II):
где n=1 или 2, b/a=0,5-3,0 и а, b и r имеют вышеуказанные значения.
Вышеуказанные перфторполиэфир фосфаты и дифосфаты известны из патентных заявок ЕР 1074243 и ЕР 1145722, которые соответственно описывают их использование в качестве ингредиентов косметической композиции с высокой водо- и маслоотталкивающей способностью и в качестве консервирующего средства для местного использования, не говоря уже о любом стабилизирующем эффекте относительно полифенолов, витамина Е или других соединений с антиоксидантной активностью.
Используя указанные перфторполиэфир дифосфаты в качестве стабилизаторов, созданы согласно данному изобретению косметические или/и дерматологические композиции для местного применения, содержащие в качестве активного вещества полифенолы, связанные с подходящим носителем, характеризующиеся тем, что содержат в качестве стабилизатора эффективное количество перфторполиэфир фосфата, в частности перфторполиэфир дифосфата согласно формуле (II).
Предпочтительно такие косметические или/и дерматологические композиции содержат перфторполиэфир дифосфат в количестве от 0,1 до 5,0% по массе от общей массы композиции и особенно от 0,2 до 1,0%.
Содержание полифенола составляет предпочтительно от 0,1 до 5% по массе от общей массы композиции и особенно от 0,2 до 2%.
Заявитель далее установил, что перфторполиэфир дифосфаты очень действенно стабилизируют другой природный антиоксидант, витамин Е, также в его не эстерифицированном виде.
Поэтому, кроме того, данное изобретение касается косметических или/и дерматологических композиций для местного применения, содержащих в качестве активных веществ один или более полифенолов и витамин Е, вместе с пригодным носителем, характеризующихся тем, что содержат в качестве стабилизатора эффективное количество перфторполиэфир дифосфата согласно формуле (II).
Витамин Е можно использовать как d-α-токоферол, или как смесь двух энантиомеров d и I α-токоферола, или как смесь других токоферолов (β, γ, ε, ζ, η) вегетативного происхождения, или как токотриэнол. По происхождению разные виды витамина Е могут быть естественными или синтетическими.
Количество перфторполиэфир дифосфата, содержащееся в таких композициях, такое, как указано выше.
Разные вегетативные полифенолы и витамин Е могут поддерживать, с разной эффективностью, защитные механизмы против свободных радикалов и окислительного стресса, так что по этой причине объединение одного или более полифенолов с витамином Е особенно эффективно.
На основании специфической реакционной способности разных полифенолов можно предвидеть, что особенно эффективная защита кожи будет следствием смешения а) витамина Е в свободной форме; б) одного или большего числа полифенолов как, например, стандартный экстракт виноградного семени, богатый полимерными процианидинами, и экстракт зеленого чая, богатый эпигаллокатехин галлатом.
Местный препарат, использующий эти компоненты, очень трудно получить по двум причинам: разная липофильность/гидрофильность и растворимость компонентов и подверженность окислению, причем это последнее является очевидным и неизбежным следствием высокой антиоксидантной активности.
Химия восстановления-окисления фенольных антиоксидантов предвидит, что автоокисление начнется с извлечения атома фенольного водорода или, что намного легче, с перехода одного электрона, разрешенного кислотным разложением фенола. Эта реакция, кроме того, поощряется акцепторами электронов, такими как переходные металлы, и присутствием воды на участке реакции.
Поэтому стабилизация полифенолов и витамина Е для косметологического препарата требует наличия окружающей среды, в которой фенольные группы не подвергаются воздействию воды, и кислотности, которая препятствует их диссоциации.
а
а
ПФПЭ дифосфат является кислотным сложным эфиром, так как получается монозамещением ортофосфорной кислоты. Кислотность самой активной аррениусовой кислоты еще выше, чем кислотность водорода с самыми большими протонными характеристиками фосфорной кислоты, как показывает сравнение между соответствующими значениями постоянной диссоциации (ПФПЭ фосфат - рК=1,84; ортофосфорная кислота - рК=2,15).
ПФПЭ дифосфат очень хорошо растворяется в спиртах и гликолях, также в соотношении 1:1. Неожиданно добавление воды к концентрированному раствору ПФПЭ фосфата и спирта или гликоля приводит к образованию прозрачных растворов с кислотным рН; в концентрациях от 0,5 и 5% они имеют рН 2,0-3,5. Как показывают многочисленные дерматологические накожные пробы, эти растворы или эмульсии, содержащие их, несмотря на кислотность, как оказалось, не являются раздражающими на кожном уровне и даже способны снижать кожное раздражение другими веществами или другими кислотами, такими как альфа-оксикислоты.
Поэтому подкисление эмульсии посредством ПФПЭ фосфатов приводит к получению препарата, не раздражающего на кожном уровне, в котором вещества полифенола, присутствующие, например, в экстракте зеленого чая или виноградного семени, стабилизируются как токоферол.
Показанная данной эмульсией оптимальная стабильность, также и при нагревании, приводит к предположению о наличии стабилизирующего механизма, который не просто вызван кислотной окружающей средой, но и активной ролью фторированного вещества, которое способно защитить вегетативные экстракты и токоферол, благодаря цепочке перфторполиэфира, имеющей эффект экранирования в отношении фенольных молекул.
Кроме того, композиции согласно данному изобретению могут факультативно содержать другие соединения, наделенные антиоксидантом или еще витаминной активностью и особенно подверженные окислению, как, например, витамин А, каротоны, каротиноиды, лутеин, ликопен и ксантофилл.
Следует отметить, что даже свободная аскорбиновая кислота удивительным образом стабилизируется посредством перфторполиэфир фосфатов, даже притом, что она имеет общеизвестную нестабильность в обычных косметических и дерматологических лекарственных препаратах.
Стабилизация аскорбиновой кислоты достигается благодаря использованию перфторполиэфир фосфатов согласно изобретению, в частности, соответствующих формуле (II), в процентных количествах, о которых говорилось выше применительно к стабилизации полифенола.
Подробное описание предпочтительного варианта осуществления изобретения
Настоящее изобретение будет описано далее со ссылками на несколько примеров лекарственных препаратов согласно настоящему изобретению, представленных здесь как иллюстративные и не ограничительные, в которых разные ингредиенты указаны соответствующим названием INCI и в процентах массы от общей массы.
ПРИМЕР 1
Стеарет-2
4
Стеарет-21
4
Цетеариловый спирт
4
Стеарат глицерила
3
Октилдодеканол
3
Диметикон
0,5
Токоферол
5
Глицерин
8
Пентиленгликоль
7
Ди-натрий этилен-диаминтетрауксусная кислота
0,05
Полиперфлуоэтоксиметокси-дифторэтил
полиэтиленгликоль фосфат<sup>1</sup>
0,5
Camelia sinensis<sup>2</sup>
0,5
Vitis vinifera<sup>3</sup>
0,5
Aqua (вода)
q.b. a 100
1) Использовался коммерческий продукт Fomblin HC/P2-1000 производства компании Solvay Solexis.
2) Использовался продукт Greenselect производства фирмы Indena, стабилизированный экстракт зеленого чая.
3) Использовался продукт Leucoselect производства фирмы Indena, стабилизированный экстракт виноградного семени.
Крем был приготовлен путем помещения в эмульгатор сначала воды и растворимых в воде ингредиентов, за исключением Greenselect и Leucoselect, и затем всех маслянистых и липорастворимых ингредиентов, за исключением токоферола (свободный витамин Е), и прикладывалось тепло до тех пор, пока жиры полностью не плавились. Последовательно вводился витамин Е и приводился в действие вакуумный насос для достижения давления 40 см ртутного столба. В этот момент включались турбина и мешалка эмульгатора при максимальной скорости в течение 10-15 минут, после чего имело место охлаждение до комнатной температуры; при отключенной турбине добавлялись полифенолы (Greenselect и Leucoselect) и перемешивались несколько минут.
Полученный таким образом O/W крем имел бежево-оранжевый цвет, а также рН 3,7, вязкость (10 оборотов в минуту) 32.000 mPs, и был стабильным при центрифугировании 6000 оборотов в минуту в течение 30 минут.
Крем упаковывался в пластиковые контейнеры по 50 мл и подвергался тесту на подтверждение стабильности. Ряд образцов крема, содержащихся в указанных маленьких пластиковых баночках, выдерживался в печи при 45°С в течение двенадцати недель, после чего вязкость крема проверялась и оказывалась неизменной относительно начального значения.
Кроме того, производилась проверка количества полифенолов и витамина Е, присутствовавших в креме в конце двенадцати недель при 45°С посредством метода жидкостной хроматографии высокого давления с использованием колонны Машре-Нагеля, Nucleosil 100-5 С 18, упакованный с частицами 5 мкм (внутренний диаметр 150×4,6 мм), и предколонная система Nucleosil 100-5 С18, СС 8/4.
Определение свободного токоферола, выполняемое с использованием метанола в качестве элюэнта в изокритических условиях, с расходом 1 мл/мин и λ, 290 нм, давало величину 5,2%.
t
t
Определение концентрации полифенола в креме выполнялось с использованием подвижной фазы в двойном градиенте в качестве элюэнта, образованного: фаза А=0,3% муравьиной кислоты в воде и фаза В = метанол; расход 1 мл/мин; λ=278 нм. В таких условиях Greenselect имеет время удерживания R=22,84 мин, a Leucoselect R=6,53 мин.
Указанное определение дало значение 0,50% для Greenselect и 0,49% для Leucoselect.
Как можно легко удостовериться из вышеприведенных данных, концентрация трех активных ингредиентов (витамин Е и два полифенола) оставалась в принципе неизменной после периода двенадцати недель при 45°С. Это подтверждает, что присутствие перфторполиэфир дифосфата в креме стабилизировало как витамин Е, так и полифенолы относительно окислительного разрушения.
ПРИМЕР 2
Стеарет-2
4
Стеарет-21
2
Цетеариловый спирт
5
Стеарат глицерила
6
Октилдодеканол
6
Диметикон
0,5
Глицерин
6
Пентиленгликоль
7
Ди-натрий этилен-диаминтетрауксусная кислота
0,06
Полиперфлуоэтоксиметокси-дифторэтил
полиэтиленгликоль фосфат<sup>1</sup>
0,8
Camelia sinensis<sup>2</sup>
1,0
Vitis vinifera<sup>3</sup>
1,0
Aqua (вода)
q.b. a 100
Относительно ссылочных номеров 1, 2 и 3 смотрите, что изложено в примере 1.
Приготовлялся O/W крем, начиная с указанных выше ингредиентов, и процедура была аналогичной процедуре в примере 1.
Полученный таким образом O/W крем имел бежево-оранжевый цвет, а также рН 3,8, вязкость (10 оборотов в минуту) 31.000 mPs и был стабилен для центрифугирования при 6000 оборотах в минуту в течение 30 минут.
Крем, подвергнутый тому же самому тесту на проверку, описанному в примере 1, оказался совершенно стабильным и сохранил в принципе неизменным содержание полифенолов.
ПРИМЕР 3
Стеарет-2
3
Стеарет-21
4
Цетеариловый спирт
4
Стеарат глицерила
3
Октилдодеканол
3
Диметикон
0,5
Токоферол
4
Глицерин
8
Пентиленгликоль
7
Аскорбиновая кислота
2
Ди-натрий этилен-диаминтетрауксусная кислота
0,08
Полиперфлуоэтоксиметокси-дифторэтил
полиэтиленгликоль фосфат<sup>1</sup>
1,0
Camelia sinensis<sup>2</sup>
0,8
Vitis vinifera<sup>3</sup>
0,8
Aqua (вода)
q.b. a 100
Относительно ссылочных номеров 1, 2 и 3 смотрите, что изложено в примере 1.
Приготовлялся O/W крем, начиная с указанных выше ингредиентов, и процедура была аналогичной процедуре в примере 1.
Полученный таким образом O/W крем имел бежево-оранжевый цвет, а также рН 3,6, вязкость (10 оборотов в минуту) 32.000 mPs и был стабилен для центрифугирования при 6000 оборотах в минуту в течение 30 минут.
Крем, подвергнутый тому же самому тесту на проверку, описанному в примере 1, оказался совершенно стабильным и сохранил в принципе неизменным содержание полифенолов и витамина Е.
Стабильность аскорбиновой кислоты, содержащейся в креме, определялась следующим образом.
Ряд образцов крема, содержащихся в указанных маленьких пластиковых баночках, хранился в течение 4 месяцев при комнатной температуре и затем в печи при 45°С в течение одного месяца, после чего проверялось содержание аскорбиновой кислоты в креме.
Чтобы определить содержание аскорбиновой кислоты, 100 мг крема разводилось в 100 мл 0,1 М фосфатного буферного раствора при рН 6, и полученная таким образом взвесь перемешивалась с помощью магнитного поля в темноте в течение 20 минут. После этого 30 мл взвеси переносилось в 50 мл трубку центрифуги и добавлялось 15 мл хлороформа. Трубку трясли в течение 10 минут и затем центрифугировали при 6000 оборотах в минуту в течение 5 минут. Верхняя водная фаза непосредственно анализировалась с помощью УФ-спектрометра Vis Jasco V-350 с использованием фосфатного буферного раствора в качестве бланка, и был измерен пик аскорбиновой кислоты при 266,5 нм.
Концентрация аскорбиновой кислоты определялась посредством калибровочной кривой, выполненной по стандартным растворам, содержащим 1,0, 1,5 и 2,0 мг аскорбиновой кислоты/100 мл фосфатного буфера.
Значение оптической плотности, полученное для раствора 2 мг аскорбиновой кислоты в 100 мл фосфатного буферного раствора, составляло 1,619, а значение, полученное для образца, приготовленного, как описано выше, составляло 1,492. На основе калибровочной кривой последнее значение соответствовало концентрации аскорбиновой кислоты 1,844 мг/100 мл.
Это означает, что только 7,8% аскорбиновой кислоты было потеряно к концу срока хранения, как указано выше.