ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛОПИРИМИДИНА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
PYRROLOPYRIMIDINE DERIVATIVES APPLICABLE IN TREATING PROLIFERATIVE DISEASES

Настоящее изобретение относится к производным 7H-пирроло[2,3-d]пиримидина и к способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, и к применению таких производных - по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством других фармацевтически активных соединений - для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения предпочтительно - пролиферативного заболевания, такого как опухоль.
Настоящее изобретение относится к производным 7H-пирроло[2,3-d]пиримидина формулы I
,
в которой
1
R обозначает гетероциклический радикал, или незамещенный, или замещенный ароматический радикал;
1
7
1
6
G обозначает С-С-алкилен, -С(=O)- или С-С-алкилен-С(=O)-, в котором карбонильная группа присоединена к пиперазиновому фрагменту;
1
6
Q обозначает -NH- или -О-, при условии, что Q обозначает -О-, если G обозначает -С(=O)- или С-С-алкилен-С(=O)-; и
1
7
1
Х или отсутствует, или обозначает С-С-алкилен, при условии, что гетероциклический радикал R присоединен через циклический атом углерода, если Х отсутствует;
или к соли указанных соединений.
Общие термины, используемые выше и ниже в настоящем изобретении, в контексте настоящего раскрытия предпочтительно обладают указанными ниже значениями, если не указано иное:
Если для соединений, солей и т.п. используется форма множественного числа, это означает также и одно соединение, соль и т.п.
Если указаны соединения формулы I, которые могут образовать таутомеры, это означает включение и таутомеров таких соединений формулы I. В частности, таутомерия проявляется, например, у соединений формулы I, которые содержат 2-гидроксипиридильный радикал. В таких соединениях 2-гидроксипиридильный радикал также может содержаться в виде пирид-2(1H)-онила.
Асимметрические атомы углерода, которые необязательно содержатся в соединении формулы I, могут находиться в (R), (S) или (R, S) конфигурации, предпочтительно - в (R) или (S) конфигурации. Заместитель двойной связи или кольца могут находиться в цис- (=Z-) или транс (=Е-) форме. Таким образом, соединения могут содержатся в виде смеси изомеров или, предпочтительно, - в виде чистых изомеров.
Приставка "низш." обозначает радикал, содержащий от 1 атома углерода и максимально до 7 атомов углерода включительно, предпочтительно - максимально до 4 атомов углерода включительно, указанные радикалы являются линейными или разветвленными и содержат одно или несколько разветвлений.
Низш. алкил, например, означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил или н-гептил.
Низш. алкоксигруппа означает, например, этокси- или метокси-, предпочтительно - метоксигруппу.
Замещенный низш. алкил предпочтительно представляет собой низш. алкил, определенный выше, который может содержать один или большее количество, предпочтительно - один заместитель, такой как, например, аминогруппа, N-низш. алкиламиногруппа, N,N-ди-низш. алкиламиногруппа, N-низш. алканоиламиногруппа, N,N-ди-низш. алканоиламиногруппа, гидроксигруппа, низш. алкоксигруппа, низш. алканоил, низш. алканоилоксигруппа, цианогруппа, нитрогруппа, карбоксигруппа, низш. алкоксикарбонил, карбамоил, N-низш. алкилкарбамоил, N,N-ди-низш. алкилкарбамоил, амидиновая, гуанидиновая, уреидная группа, меркаптогруппа, низш. алкилтиогруппа, галоген или гетероциклический радикал.
Гетероциклический радикал предпочтительно содержит вплоть до 20 атомов углерода и предпочтительно представляет собой насыщенный или ненасыщенный моноциклический радикал, содержащий от 4 до 8 атомов цикла и от 1 до 3 гетероатомов, которые предпочтительно выбраны из группы, включающей азот, кислород и серу, или би- или трициклический радикал, в котором, например, 1 или 2 карбоциклических радикала, таких как, например, бензольные радикалы, аннелированы (сконденсированы) с указанным моноциклическим радикалом. Если гетероциклический радикал содержит конденсированный карбоциклический радикал, то гетероциклический радикал также может быть присоединен к остальной части молекулы формулы I через кольцевой атом конденсированного карбоциклического радикала. Гетероциклический радикал (включая конденсированный карбоциклический радикал(ы), если он содержится) необязательно содержит один или большее количество, предпочтительно - один радикал, такой как, например, незамещенный или замещенный низш. алкил, аминогруппа, N-низш. алкиламиногруппа, N,N-ди-низш. алкиламиногруппа, N-низш. алканоиламиногруппа, N,N-ди-низш. алканоиламиногруппа, гидроксигруппа, низш. алкоксигруппа, низш. алканоил, низш. алканоилоксигруппа, цианогруппа, нитрогруппа, карбоксигруппа, низш. алкоксикарбонил, карбамоил, N-низш. алкилкарбамоил, N,N-ди-низш. алкилкарбамоил, амидиновая, гуанидиновая, уреидная группа, меркаптогруппа, низш. алкилтиогруппа или галоген.
Наиболее предпочтительным гетероциклическим радикалом является пирролидинил, пиперидил, низш. алкилпиперазинил, ди-низш. алкилпиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, пиридил, пиридил, замещенный гидроксигруппой или низш. алкоксигруппой, и бензодиоксолил, предпочтительно - пирролидинил, пиперидил, низш. алкилпиперазинил, ди-низш. алкилпиперазинил или морфолинил.
1
1
1
Гетероциклический радикал R является таким, как определено выше для гетероциклического радикала, при условии, что он связан с Q через кольцевой атома углерода, если Х отсутствует. Предпочтительным гетероциклическим радикалом R является бензодиоксолил, пиридил, замещенный гидроксигруппой или низш. алкоксигруппой, или, особенно предпочтительно - индолил, замещенный галогеном и низш. алкилом. Если R обозначает пиридил, замещенный гидроксигруппой, то гидроксигруппа предпочтительно присоединена к кольцевому атому углерода, соседнему с кольцевым атомом азота.
1
Незамещенный или замещенный ароматический радикал R содержит вплоть до 20 атомов углерода и является незамещенным или замещенным, например, в каждом случае незамещенным или замещенным фенилом.
1
1
1
Предпочтительно незамещенный ароматический радикал R обозначает фенил. Замещенный ароматический радикал R предпочтительно обозначает фенил, содержит один или большее количество заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей незамещенный или замещенный низш. алкил, алкиламиногруппу, N,N-ди-низш. алкиламиногруппу, N-низш. алканоиламиногруппу, N,N-ди-низш. алканоиламиногруппу, гидроксигруппу, низш. алкоксигруппу, низш. алканоил, низш. алканоилоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксигруппу, низш. алкоксикарбонил, карбамоил, N-низш. алкилкарбамоил, N,N-ди-низш. алкилкарбамоил, амидиновую, гуанидиновую, уреидную группу, меркаптогруппу, низш. алкилтиогруппу и галоген. Наиболее предпочтительный замещенный или замещенный ароматический радикал R обозначает фенил, замещенный одним или большим количеством радикалов, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей низш. алкил, аминогруппу, гидроксигруппу, низш. алкоксигруппу, галоген и бензилоксигруппу.
Галоген предпочтительно означает фтор, хлор, бром или йод, наиболее предпочтительно - фтор, хлор или бром.
1
7
1
3
С-С-Алкилен может быть разветвленными или неразветвленным и предпочтительно обозначает C-С-алкилен.
1
7
1
3
2
С-С-Алкилен G предпочтительно обозначает С-С-алкилен, наиболее предпочтительно - метилен (-СН-).
1
7
Если G не обозначает С-С-алкилен, то он предпочтительно обозначает -С(=O)-.
1
7
1
3
2
3
С-С-Алкилен Х предпочтительно обозначает С-С-алкилен, наиболее предпочтительно - метилен (-СН-) или этан-1,1-диил (-СН(СН)-).
Q предпочтительно обозначает -NH-.
Соли предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I.
Такие соли образуются, например, в виде молекулярных солей с кислотами, предпочтительно - с органическими или неорганическими кислотами, из соединений формулы I, содержащих основной атом азота, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли.
В присутствии отрицательно заряженных радикалов, таких как карбоксигруппа или сульфогруппа, соли также могут образоваться с основаниями, например, соли металла или аммония, такие как соли щелочного металла или щелочноземельного металла, или соли аммония с аммиаком или подходящими органическими аминами, такими как третичные моноамины.
Если в одной молекуле содержатся и основная группа, и кислотная группа, то соединения формулы I также может образовывать внутренние соли.
Для выделения или очистки также можно использовать фармацевтически неприемлемые соли, например, пикраты или перхлораты. Однако для терапевтических целей можно использовать только фармацевтически приемлемые соли свободных соединение (если это необходимо для фармацевтических композиций), и поэтому такие соли являются предпочтительными.
Вследствие близкого родства соединений в свободной форме и в виде их солей, включая соли, которые можно использовать в качестве промежуточных продуктов, например при очистке или идентификации соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, то выше и ниже любое указание на свободные соединения следует понимать, как относящееся и к соответствующим солям, если это является подходящим и целесообразным.
Соединения формулы I обладают ценными, фармакологически полезными характеристиками. В частности, они обладают специфической ингибирующей активностью, представляющей интерес для фармакологии. Они особенно эффективны в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы и/или (кроме того) в качестве ингибиторов серин/треонинпротеинтирозинкиназ; они способны, например, эффективно ингибировать активность тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGF-R) и ErbB-2 киназы. Эти 2 рецептора протеинтирозинкиназы вместе с представителями их группы ЕrbВ-3 и ЕrbВ-4 играют ключевую роль в передаче сигналов в большом количестве клеток млекопитающих, включая клетки человека, в особенности эпителиальные клетки, клетки иммунной системы и клетки центральной и периферической нервной системы. Например, в различных типах клеток индуцированная EGF активация связанной с рецептором протеинтирозинкиназы является необходимым условием деления клетки и, следовательно, пролиферации группы клеток. Наиболее важно то, что сверхэкспрессия EGF-R (HER-1) и/или ЕrbВ-2 (HER-2) наблюдалась в значительной части многих опухолей человека. Например, обнаружено, что EGF-R сверхэкспрессируется при немелкоклеточном раке легких, плоскоклеточной карциноме (головы и шеи), раке молочной железы, желудка, ободочной кишки и предстательной железы, а также глиомах. Обнаружено, что ЕrbВ-2 сверхэкспрессируется при немелкоклеточном раке легких, плоскоклеточной карциноме (головы и шеи), раке молочной железы, желудка и яичника, а также глиомах.
В дополнение к ингибированию активности тирозинкиназы EGF-R, соединения формулы I в различной степени ингибируют другие протеинтирозинкиназы, которые участвуют в передаче сигналов, опосредуемой трофическими факторами, в особенности рецепторов группы эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF), (например, KDR, Flt-1, Flt-3), а также abl киназы, в особенности v-abi, киназ группы Src, в особенности c-Src, Lck и Fyn, других представителей группы рецепторов EGF, таких как ЕrbВ-3 (HER-3) и ЕrbВ-4 (HER-4), CSF-1, Kit, рецептора FGF и циклинзависимых киназ CDK1 и CDK2, каждая из которых играет роль в регуляции роста и превращениях в клетках млекопитающих, включая клетки человека.
50
Ингибирование активности тирозинкиназы EGF-R можно продемонстрировать с помощью известных методик, например, с помощью рекомбинантного внутриклеточного домена рецептора EGF [EGF-R ICD; см., например, публикацию Е.McGlynn и др., Europ. J.Biochem. 207. 265-275 (1992)]. По сравнению с контролем без ингибитора соединения формулы I ингибируют активность фермента на 50% (IС), например, при концентрации, составляющей от 0,0005 до 0,5 мкМ, предпочтительно - от 0,001 до 0,1 мкМ.
50
Одновременно или вместо ингибирования активности тирозинкиназы EGF-R соединения формулы I также ингибируют других представителей этой группы рецепторов, таких как ЕrbВ-2. Ингибирующая активность (IС) находится в примерном диапазоне, составляющем от 0,001 до 0,5 мкМ. Ингибирование тирозинкиназы ErbB-2 (HER-2) можно определить, например, по методикам, аналогичным использующимся для протеинкиназы EGF-R [см. публикацию С.House и др., Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984)]. Киназу ErbB-2 можно выделить и определить ее активность по методикам, которые сами по себе известны, например, в соответствии с публикацией Т.Akiyama и др., Science 232, 1644 (1986).
50
Согласно изобретению неожиданно обнаружено, что соединения формулы I в особенности весьма активно ингибируют активность тирозинкиназы рецепторов группы VEGF. Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются весьма эффективными двойными ингибиторами рецепторов групп EGF и VEGF. Ингибирование KDR и Flt-1 и ингибирование индуцированной фактором роста пролиферации HUVECS описано в публикации J.Wood и др., Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000). Соединения формулы I ингибируют, например, активность тирозинкиназы KDR со значениями IС, составляющими от примерно 1 нМ до примерно 1 мкМ, предпочтительно - от примерно 5 нМ до примерно 0,5 мкМ.
50
Воздействие соединений формулы I на индуцируемое EGF фосфорилирование EGF-R можно определить в линии клеток эпителиальной карциномы человека А431 с помощью ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ), что описано в публикации U.Trinks и др., J. Med. Chem. 37:7. 1015-1027 (1994). В этом последнем анализе (EGF-R ELISA) соединения формулы I обладают значениями IC, составляющими примерно от 0,001 до 1 мкМ.
50
50
Соединения формулы I активно ингибируют рост сверхэкспрессирующих EGF-R клеток NCI-H596 немелкоклеточного рака легких [см., например, публикацию W.Lei, и др., Anticancer Res. 19 (1А), 221-228 (1999)] со значениями IС, составляющими примерно от 0,01 до 1 мкМ. В таком же диапазоне активности соединения формулы I также активно ингибируют рост сверхэкспрессирующих ЕrbВ-2 клеток ВТ474 рака молочной железы человека. Использовали модифицированные методики исследования публикации Т.Meyer и др., Int. J. Cancer 43, 851 (1989). Ингибирующую активность соединений формулы I, вкратце, определяют следующим образом: клетки NCI-H596 (планшет с лунками объемом 10000 мкл) помещают в 96-луночные планшеты для микротитрования. Исследуемые соединения [растворенные в диметилсульфоксиде (ДМСО)] прибавляют в серии концентраций (серийное разведение) таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО не превышала 1% (об./об.). После прибавления планшеты инкубируют в течение 3 дней и за это время контрольные культуры, не содержащие исследуемых соединений, способны претерпеть по меньшей мере 3 цикла деления клеток. Рост клеток NCI-H596 определяют с помощью окрашивания метиленовым голубым: после инкубации клетки фиксируют глутаровым альдегидом, промывают водой и окрашивают 0,05% метиленовым голубым. После стадии промывки краситель элюируют с помощью 3% НСl и оптическую плотность (ОП) в пересчете на лунку планшета для микротитрования измеряют прибором Titertek Multiskan (Titertek, Huntsville, AL, USA) при 665 нм. Значения IC определяют с помощью компьютерной программы по формуле:
50
50
В этих экспериментах значения IC приводятся в виде такой концентрации рассматриваемого исследуемого соединения, которая приводит к количеству клеток, которое на 50% меньше полученного для контроля без прибавления ингибитора. Соединения формулы I обладают ингибирующей активностью со значениями IC, находящимися в диапазоне от примерно 0,01 до 1 мкМ.
6
2
Соединения формулы I также способны подавлять рост опухолевых клеток и in vivo, как это показывает, например, описанное ниже исследование: исследование основано на подавлении роста клеток плоскоклеточной карциномы легких линии NCI-H596 [АТСС НТВ 178; American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, USA; см. публикацию Santon, J.B., и др., Cancer Research 46, 4701-4705 (1986) и публикацию Ozawa, S., и др., Int. J.Cancer 40, 706-710 (1987)], которые трансплантированы самкам голых мышей линии BALB/c (Bomholtgard, Denmark). Эта карцинома обнаруживает рост, который коррелирует со степенью экспрессирования EGF-R. Опухоли выявлены после подкожной инъекции клеток [минимально 2×10 клеток в 100 мкл забуференного фосфатом физиологического раствора (ЗФФ) или среды] мышам (4-8 мышей). Инъекции проводили подкожно в левый бок мыши посередине между хвостом и головой. До начала лечения для полученных опухолей проводили серийный пассаж не менее чем для трех последовательных трансплантаций. В течение этого времени скорости роста опухолей стабилизировались. Пассаж опухолей проводили не более 12 раз. В экспериментах по лечению фрагменты опухолей массой примерно 25 мг трансплантировали подкожно в левый бок животных с использованием игольчатого троакара №12 при анестезии с помощью Forene (Abbott, Schwitzerland). Рост опухолей и массы тела определяли 2 раза в неделю. Лечение всегда начинали после того, как объем опухоли становится равным от 100 до 250 мм. Объемы опухолей рассчитывали по известной формуле: Длина×диаметр×π/6 [см. публикацию Evans, B.D., и др., Brit. J. Cancer 45, 466-8 (1982)]. Противоопухолевую активность представляли в виде Т/С % (среднее увеличение объемов опухолей у подвергнутых лечению животных, деленное на среднее увеличение объемов опухолей у контрольных животных и умноженное на 100%). При дозе активного ингредиента, составляющей от 3 до 100 мг/кг, обнаружено явное подавление роста опухолей, например, Т/С %, составляющее менее 50.
50
50
Соединения формулы I могут ингибировать другие протеинтирозинкиназы, которые участвуют в передаче сигналов, опосредуемой трофическими факторами, например, abl киназы, в особенности такой как v-abl киназа (IС составляет, например, от 0,01 до 5 мкМ), киназ группы src, в особенности таких как c-src киназа (IС составляет, например, от 0,1 до 10 мкМ) и серин/треонинкиназ, например, протеинкиназы С, каждая из которых участвует в регуляции роста и превращениях в клетках млекопитающих, включая клетки человека.
5
32
Указанное выше ингибирование тирозинкиназы v-abl исследуют по методикам, описанным в публикации N.Lydon и др., Oncogene Research 5, 161-173 (1990) и в публикации J.F.Geissler и др., Cancer Research 52, 4492-4498 (1992). В этих методиках в качестве субстратов используют [Val]-ангиотензин II и [γ-P]-АТР.
Поэтому соединения формулы I, которые ингибируют активность тирозинкиназы EGF-R или других указанных протеинтирозинкиназ, применимы, например, при лечении доброкачественных или злокачественных опухолей. Соединения формулы I, например, способны одновременно подавлять рост опухолей с нарушенной регуляцией активности EGF-R и/или ЕrbВ-2, а также подавлять васкуляризацию солидных опухолей, стимулируемую посредством VEGF. Эта комбинированная активность приводит к улучшенному противоопухолевому эффекту (см. также WO 02/41882). Кроме того, применение двойного ингибитора уменьшает риск лекарственных взаимодействий и дополнительное уменьшает полную лекарственную нагрузку по сравнению с комбинированной терапией. Соединения формулы I способны замедлить рост опухоли или привести к регрессии опухоли и предупреждению образования метастазов опухоли и роста метастазов. Их предпочтительно можно применять в случае эпидермальной гиперпролиферации (псориаза), для лечения неоплазий эпителиального характера, например, карцином молочной железы и при лейкозах. Кроме того, соединения формулы I можно применять для лечения таких нарушений иммунной системы, в которых участвует несколько протеинтирозинкиназ или, предпочтительно, отдельные протеинтирозинкиназы и/или (кроме того) серин/треонинпротеинкиназы; соединения формулы I также можно применять для лечения таких нарушений центральной или периферической нервной системы, при которых в передаче сигналов участвуют несколько протеинтирозинкиназ или, предпочтительно, одна протеинтирозинкиназа и/или (кроме того) серин/треонинпротеинкиназы.
В целом настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы I для ингибирования указанных выше протеинкиназ, предпочтительно - к их применению для двойного ингибирования представителей групп рецепторов EGF и VEGF.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять и поодиночке, и в комбинации с другими фармакологически активными соединениями, например, совместно с ингибиторами ферментов синтеза полиаминов, ингибиторами протеинкиназы С, ингибиторами других тирозинкиназ, цитокинами, регуляторами отрицательного роста, например, TGF-β или IFN-β, ингибиторами ароматазы, антиэстрогенами и/или цитостатическими лекарственными средствами.
В группах предпочтительных соединений формулы I, указанных ниже в настоящем изобретении, определения заместителей, приведенные выше в настоящем изобретении, целесообразно использовать, например, для замены более общих определений, например, для замены более общих определений на более конкретные определения или, предпочтительно, на определения, описанные, как являющиеся предпочтительными.
Предпочтение отдается соединению формулы I, в которой
1
R обозначает гетероциклический радикал или незамещенный или замещенный ароматический радикал;
1
7
G обозначает С-С-алкилен;
Q обозначает -NH- или -О-; и
1
7
1
Х или отсутствует, или обозначает С-С-алкилен, при условии, что гетероциклический радикал R присоединен через циклический атом углерода, если Х отсутствует;
или его соли.
Предпочтение также отдается соединению формулы I, в которой
1
R обозначает гетероциклический радикал, или незамещенный, или замещенный ароматический радикал;
1
7
G обозначает С-С-алкилен;
Q обозначает -NH-; и
1
7
1
Х или отсутствует, или обозначает С-С-алкилен, при условии, что гетероциклический радикал R присоединен через циклический атом углерода, если Х отсутствует;
или его соли.
Особое предпочтение отдается соединению формулы I, в которой
1
R обозначает гетероциклический радикал, содержащий вплоть до 20 атомов углерода, или незамещенный, или замещенный ароматический радикал, содержащий вплоть до 20 атомов углерода;
1
3
G обозначает C-С-алкилен;
Q обозначает -NH-; и
1
3
1
Х или отсутствует, или обозначает C-С-алкилен, при условии, что гетероциклический радикал R присоединен через циклический атом углерода, если Х отсутствует;
или его соли.
Особое предпочтение также отдается соединению формулы I, в которой
1
R обозначает фенил, бензодиоксолил, пиридил, замещенный гидроксигруппой или низш. алкоксигруппой, индолил, замещенный галогеном и низш. алкилом, или фенил, замещенный одним или большим количеством радикалов, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей низш. алкил, гидроксигруппу, низш. алкоксигруппу, галоген и бензилоксигруппу;
2
G обозначает -СН- или -С(=O)-;
Q обозначает -NH- или -О-, при условии, что Q обозначает -О-, если G обозначает -С(=O)-; и
2
3
1
Х или отсутствует, или обозначает -СН- или -СН(СН)-, при условии, что замещенный пиридил или индолил R присоединен через циклический атом углерода, если Х отсутствует;
или его соли.
Особое предпочтение также отдается соединению формулы I, в которой
1
R обозначает фенил, бензодиоксолил, пиридил, замещенный гидроксигруппой или низш. алкоксигруппой, или фенил, замещенный одним или большим количеством радикалов, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей низш. алкил, гидроксигруппу, низш. алкоксигруппу, галоген и бензилоксигруппу;
2
G обозначает -СН-;
Q обозначает -NH-; и
2
3
1
Х или отсутствует, или обозначает -СН- или -СН(СН)-, при условии, что замещенный пиридил R присоединен через циклический атом углерода, если Х отсутствует;
или его соли.
1
7
Особое предпочтение также отдается соединению формулы I в которой С-С-алкилен G присоединен к фенилу в положении 3 или 4, наиболее предпочтительно - в положении 4.
Наибольшее особое предпочтение также отдается соединению формулы I, указанному ниже в примерах, или его соли, предпочтительно - фармацевтически приемлемой соли.
50
Также особенно предпочтительными являются соединения формулы I, которые - по данным описанных выше анализов ингибирования тирозинкиназы - ингибируют HER-1, HER-2 и KDR при значениях IС, составляющих менее 300 нМ, наиболее предпочтительно - составляющих менее 100 нМ.
50
Наибольшее особое предпочтение также отдается соединениям формулы I, которые ингибируют активность тирозинкиназы по меньшей мере одного представителя группы рецепторов EGF и одновременно по меньшей мере одного представителя группы рецепторов VEGF (двойное ингибирование представителей групп рецепторов EGF и VEGF) при значениях IС, по данным описанных выше анализов ингибирования тирозинкиназы находящихся в диапазоне от 0,5 нМ до 0,5 мкМ, предпочтительно - в диапазоне от 1 нМ до 300 нМ.
1
7
Особенно предпочтительными дополнительно являются соединения формулы I, в которой G обозначает С-С-алкилен, поскольку аминогруппа таких соединений позволяет образовать фармацевтически приемлемые соли этих соединений, что обычно приводит к увеличенной растворимости и улучшенным физико-химическим характеристикам.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к изолированным соединениям формулы I, предпочтительно - к изолированному соединению ((R)-1-фенилэтил)-[6-(4-пиперазин-1-илметилфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-амину или к его солям, предпочтительно - фармацевтически приемлемым солям.
Термин "изолированное" соединение означает, что соединение удалено из своей первоначальной среды (например, природной среды, если оно находится в природе, включая организм человека или животного, который, например вырабатывает такое соединение после введения другого соединения). Например, природное соединение, находящееся в своей природной среде, не является изолированным, но то же соединение, отделенное от некоторых или всех находящихся совместно с ним в природной среде материалов, является изолированным даже если оно затем повторно вводится в природную систему. Такие соединения могут являться частью композиции и все же быть изолированными в том смысле, что такие композиции не являются частью их природной среды. Таким образом, соединение является по меньшей мере частично очищенным по сравнению с состоянием в природной среде, в которой оно обнаруживается, и поэтому не является природным продуктом.
В важном варианте осуществления изолированное соединение обладает чистотой, достаточной, чтобы допустить его применение для фармацевтических целей, в частности, для приготовления фармацевтической композиции.
Соединения формулы I или его соли можно получить по известным методикам (см., например, WO 03/013541 А1, опубликованную 20 февраля 2003 г.), предпочтительно - по методике, в которой
1
7
а) для получения соединения формулы I, в которой G обозначает С-С-алкилен, соединение формулы II
,
1
7
1
в которой Hal обозначает галоген, G обозначает С-С-алкилен и R, Q и X обладают значениями, указанными для соединения формулы I, вводят в реакцию с пиперазином;
1
6
б) для получения соединения формулы I, в которой G обозначает -С(=O)- или С-С-алкилен-С(=O)-, в котором карбонильная группа присоединена к пиперазиновому фрагменту, соединение формулы III
в которой заместители и символы обладают значениями, указанными для соединения формулы I, вводят в реакцию с пиперазином; или
1
7
1
6
1
7
в) для получения соединения формулы I, в которой G обозначает С-С-алкилен, соединение формулы I, в которой G обозначает -С(=O)- или C-С-алкилен-С(=O)-, в котором карбонильная группа присоединена к пиперазиновому фрагменту, вводят в реакцию с восстановительным реагентом для получения соответствующего соединения, в котором G обозначает С-С-алкилен;
в которой функциональные группы, которые содержатся в исходных соединениях способов а)-в) и не предназначены для участия в реакции, при необходимости находятся в защищенной форме, и защитные группы, которые содержатся, отщепляются, причем указанные исходные соединения также могут находиться в форме солей, при условии, что содержится солеобразующая группы и возможна реакция с солью;
и, если это необходимо, полученное таким образом соединение формулы I превращают в другое соединение формулы I, свободное соединение формулы I превращают в соль, полученную соль соединения формулы I превращают в свободное соединение или другую соль, и/или смесь изомерных соединений формулы I разделяют на отдельные изомеры.
Описание вариантов способа:
Для способа а):
Реакцию между соединением формулы II и пиперазином (предпочтительно - защищенным по одному из его кольцевых атомов азота, таким как предпочтительно N-трет-бутоксикарбонилпиперазин) предпочтительно проводят в подходящем инертном растворителе, предпочтительно - N,N-диметилформамиде, в присутствии основания, такого как карбонат калия, при температурах от комнатной температуры (КТ) до 100°C. Альтернативно, реакцию между соединением формулы II и пиперазином (предпочтительно - в защищенной форме, таким как N-трет-бутоксикарбонилпиперазин) проводят в подходящем растворителе, например, низш. спиртах, таких как этанол, в присутствии, например, подходящего катализатора, такого как NaI, предпочтительно - при температуре кипения использованного растворителя. В соединении формулы II Hal предпочтительно обозначает хлор.
Для способа б):
Реакцию соединения формулы III с пиперазином (предпочтительно - защищенным по одному из его кольцевых атомов азота, таким как предпочтительно N-трет-бутоксикарбонилпиперазин) предпочтительно проводят в подходящем инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота, в присутствии диэтилцианофосфоната, предпочтительно - примерно при 0°C.
Для способа в):
Восстановительный реагент, применяющийся в способе в), предпочтительно представляет собой алюмогидрид лития или диизобутилалюминийгидрид. Реакцию предпочтительно проводят при условиях, описанных в примере 79 или 141 в WO 03/013541 А1 соответственно.
Дополнительные стадии способа
В дополнительных стадиях способа, проводимых при необходимости, функциональные группы исходных соединений, которые не должны участвовать в реакции, могут содержаться в незащищенной форме или могут быть защищены, например, одной или большим количеством защитных групп. 3атем защитные группы полностью или частично удаляют по одной из известных методик, предпочтительно - по методикам, описанным в примерах.
Защитные группы и пути их введения и удаления описаны, например, в публикации "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, и в публикации "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol.15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974 и в публикации Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981. Особенностью защитных групп является то, что их можно удалить легко, т.е. без протекания нежелательных вторичных реакций, например, путем сольволиза, восстановления, фотолиза или, альтернативно, при физиологических условиях.
Однако конечные продукты формулы I также могут содержать заместители, которые также можно использовать в качестве защитных групп для исходных веществ, предназначенных для получения других конечных продуктов формулы I. Таким образом, в объеме настоящего описания только легко удаляемая группа, которая не является компонентом конкретного искомого конечного продукта формулы I) называется "защитной группой ", если в контексте не указано иное.
Общие условия осуществления способа
Приведенные ниже положения применимы в целом ко всем способам, указанным выше и ниже в настоящем изобретении, когда являются предпочтительными условия проведения реакций, специально указанные выше или ниже:
+
Все стадии способа, описанные в настоящем изобретении, можно выполнить при известных условиях проведения реакций, предпочтительно - при специально указанных, при отсутствии или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, предпочтительно - растворителей или разбавителей, которые инертны по отношению к используемым реагентам и растворяют их, при отсутствии или в присутствии катализаторов конденсации или нейтрализующих реагентов, например, ионообменников, обычно катионообменников, например, в Н форме, в зависимости от природы реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например, при температуре в диапазоне от примерно -100 до примерно 190°С; предпочтительно - от примерно -80 до примерно 150°С, например, от -80 до -60°С, при КТ, от -20 до 40°С, от 0 до 100°С или при температуре кипения используемого растворителя, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, когда это целесообразно, то под давлением и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота.
Настоящее изобретение также относится к таким вариантам осуществления способа, при которых в качестве исходного вещества используется соединение, получаемое на любой стадии в качестве промежуточного продукта, и проводят пропущенные стадии, или останавливают способ на любой стадии, или получают исходное вещество при условиях проведения реакции, или используют указанное исходное вещество в виде реакционноспособного производного или соль, или получают соединение, получаемое способом, предлагаемым в настоящем изобретении, при этих условиях проведения реакции, и затем обрабатывают указанное соединение in situ. В предпочтительном варианте осуществления используют такие исходные вещества, которые приводят к соединениям, описанным выше в настоящем изобретении в качестве предпочтительных.
В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы I получают с помощью способа и стадий способа, описанных в примерах.
Соединения формулы I, включая их соли, также можно получить в виде гидратов, или их кристаллы могут включать, например, растворитель, использованный для кристаллизации (содержатся в виде сольватов).
Исходные вещества
Новые исходные вещества и/или промежуточные продукты, а также способы их получения также являются объектами настоящего изобретения. В предпочтительном варианте осуществления используют такие исходные вещества и выбирают такие условия проведения реакций, чтобы можно было получить предпочтительные соединения.
Исходные вещества, применяющиеся в описанных выше способах а)-в), являются известными, их можно получить по известным методикам (см. также ЕР 682027, WO 97/02266, WO 97/27199, WO 98/07726 и WO 03/013541 A1), или они имеются в продаже; в частности, их можно получить по методикам, описанным в примерах.
При получении исходных веществ имеющиеся функциональные группы, которые не должны участвовать в реакции, при необходимости должны быть защищены. Предпочтительные защитные группы, их введение и их удаление описаны выше или в примерах. Вместо соответствующих исходных веществ и промежуточных продуктов в реакции также можно использовать их соли при условии, что содержится солеобразующая группы и возможна реакция с солью. Когда выше и ниже в настоящем изобретении используется термин исходные вещества, всегда включаются их соли, если это целесообразно и возможно.
Соединение формулы II можно получить, например, по реакции соединения формулы IV
1
7
1
в которой G обозначает С-С-алкилен и R, Q и Х обладают значениями, указанными для соединения формулы I, например, с тионилгалогенидом, предпочтительно - тионилхлоридом, в присутствии или при отсутствии пиридина, в инертном растворителе, например, толуоле или в смеси состава 1:1 ацетонитрила с диоксаном, предпочтительно - при температуре от -10 до 0°C или при КТ.
Соединение формулы IV можно получить, например, по реакции соединения формулы V
2
1
в которой R обозначает низш. алкил, предпочтительно - метил или этил, и R, Q и Х обладают значениями, указанными для соединения формулы I, с
алюмогидридом лития, в инертном растворителе, предпочтительно - простых эфирах, например, циклических простых эфирах, таких как тетрагидрофуран, предпочтительно - при температуре кипения использованного растворителя. Альтернативно, соединение формулы IV можно получить по реакции соединения формулы V с диизобутилалюминийгидридом в инертном растворителе, например, в тетрагидрофуране или в смеси состава 1:1 дихлорметана с диоксаном, предпочтительно - при КТ.
Соединение формулы V, в которой Q обозначает -NH-, можно получить, например, по реакции соединения формулы VI
2
2
1
1
в которой Hal обозначает галоген, предпочтительно - хлор, и R является таким, как определено выше для соединения формулы V, с соединением формулы HN-X-R, в которой R и Х обладают значениями, указанными для соединения формулы I, (i) в подходящем растворителе, таком как спирты, предпочтительно - низш. спирты, такие как н-бутанол, предпочтительно - при температуре кипения использованного растворителя, или (ii) при условиях катализа, например, при условиях реакции Бухвальда, таких как описанные на стадии Step 133.1 примера 133 в WO 03/013541 A1.
1
1
Соединение формулы V, в которой Q обозначает -О-, можно получить, например, по реакции соединения формулы VI, которое предпочтительно защищено по атому N пирролопиримидинового фрагмента, с соединением формулы HO-X-R, в которой R и Х обладают значениями, указанными для соединения формулы I, в подходящем инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и в присутствии основания, такого как карбонат калия, при повышенных температурах, предпочтительно - примерно при 100°C.
2
1
1
Альтернативно, сложный эфир карбоновой кислоты соединения формулы VI можно сначала восстановить в соответствующий спирт, например, при условиях, описанных выше для получения соединения формулы IV, а затем ввести в реакцию с соединением формулы HN-X-R, например, при условиях, описанных выше для получения соединения формулы V, в которой Q обозначает -NH-, или ввести в реакцию с соединением формулы HO-X-R, например, при условиях, описанных выше для получения соединения формулы V, в которой Q обозначает -О-.
Соединение формулы III можно получить, например, по реакции соединения формулы V с LiOH, предпочтительно - в смеси диоксана с водой, при повышенных температурах, предпочтительно - при условиях, описанных на стадии 141.4 примера 141 в WO 03/013541 А1.
Остальные исходные вещества являются известными, их можно получить по известным методикам, или они имеются в продаже; или, в частности, их можно получить по методикам, описанным в примерах.
Фармацевтические композиции, способы и применения
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и которую можно применять, предпочтительно - при лечении заболеваний, указанных выше. Композиции, предназначенные для энтерального введения, такого как назальное, трансбуккальное, ректальное или, предпочтительно, пероральное введение и для парентерального введения, такого как внутривенное, внутримышечное или подкожное введение теплокровным животным, предпочтительно - людям, являются особенно предпочтительными. Композиции содержат активный ингредиент в чистом виде или, предпочтительно, совместно с фармацевтически приемлемым носителем. Дозировка активного ингредиента зависит от подвергающегося лечению заболевания и от вида, его возраста, массы и индивидуального состояния, индивидуальных фармакокинетических данных и способа введения.
Настоящее изобретение также относится к пролекарствам соединения формулы I, которые in vivo превращаются в соединение формулы I, как таковые. Поэтому любое указание на соединение формулы I следует понимать, как относящееся и к соответствующим пролекарствам соединения формулы I, если это является подходящим и целесообразным.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы I, или к их фармацевтически приемлемым солям как таковым или в форме фармацевтической композиции, предназначенной для применения в способе для профилактического или, предпочтительно - терапевтического лечения организма человека, к способу его получения (предпочтительно - в форме композиций, предназначенных для лечения опухолей) и к способу лечения пролиферативных заболеваний, в первую очередь - опухолей, предпочтительно - указанных выше.
Настоящее изобретение также относится к способам и применению соединений формулы I или их фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтических композиций, которые включают соединения формулы I или их фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента (активного ингредиента).
При необходимости указанные фармацевтические композиции также могут содержать дополнительные активные компоненты, например, цитостатики, и/или их можно применять в комбинации с известными способами лечения, например, введением гормонов или лучевой терапией.
Предпочтение отдается фармацевтической композиции, которая пригодна для введения теплокровному животному, предпочтительно - людям или использующимся в промышленном масштабе млекопитающим, страдающим от заболевания, на которое влияет ингибирование протеинтирозинкиназы, предпочтительно - двойное ингибирование представителей групп рецепторов EGF и VEGF, предпочтительно - от опухоли, включающей количество соединения формулы I, эффективное для ингибирования протеинтирозинкиназы, предпочтительно - для двойного ингибирования представителей групп рецепторов EGF и VEGF, или его фармацевтически приемлемой соли совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.
Также является предпочтительной фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактического или, предпочтительно - терапевтического лечения опухоли и других пролиферативных заболеваний теплокровного животного, предпочтительно - человека или использующегося в промышленном масштабе млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, предпочтительно - страдающего от такого заболевания, включающая в качестве активного ингредиента соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в таком количестве, которое профилактически или, предпочтительно - терапевтически активно по отношению к указанным заболеваниям.
Фармацевтические композиции включают от примерно 1 до примерно 95% активного ингредиента, вводимые формы разовых доз в предпочтительном варианте осуществления включают от примерно 20 до примерно 90% активного ингредиента и формы, не являющиеся разовыми дозами, в предпочтительном варианте осуществления включают от примерно 5 до примерно 20% активного ингредиента. Формы разовых доз представляют собой, например, таблетки с покрытием и без покрытия, ампулы, флаконы, суппозитории или капсулы. Примерами являются капсулы, содержащие от примерно 0,05 г до примерно 1,0 г активного вещества.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, готовят способом, который сам по себе известен, например, по технологиям обычного смешивания, гранулирования, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации.
Настоящее изобретение также относится к способу или методике лечения одного из патологических состояний, указанных выше в настоящем изобретении, предпочтительно - заболевания, на которое влияет ингибирование протеинтирозинкиназы, предпочтительно - двойное ингибирование представителей групп рецепторов EGF и VEGF, предпочтительно - соответствующей опухоли. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить как таковые или в форме фармацевтических композиций, профилактически или терапевтически, предпочтительно - в количестве, эффективном против указанных заболеваний, теплокровному животному, например, человеку, нуждающемуся в таком лечении, соединения предпочтительно применять в форме фармацевтических композиций. В случае индивидуума, обладающего массой тела, равной примерно 70 кг, вводимая суточная доза составляет от примерно 0,1 до примерно 5 г, предпочтительно - от примерно 0,5 до примерно 2 г соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также предпочтительно относится применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно - соединения формулы I, для которого указано, что оно является предпочтительным, или его фармацевтически приемлемой соли как таковой или в форме фармацевтической композиции совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, для терапевтического, а также профилактического лечения одного или большего количества заболеваний, указанных выше в настоящем изобретении, предпочтительно - заболевания, на которое влияет ингибирование протеинтирозинкиназы, предпочтительно - двойное ингибирование представителей групп рецепторов EGF и VEGF, предпочтительно - опухоли, в особенности если на указанное заболевание влияет ингибирование протеинтирозинкиназы, предпочтительно - двойное ингибирование представителей групп рецепторов EGF и VEGF.
Настоящее изобретение также предпочтительно относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно - соединения формулы I, для которого указано, что оно является предпочтительным, или его фармацевтически приемлемой соли, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для терапевтического, а также профилактического лечения одного или большего количества заболеваний, указанных выше в настоящем изобретении, предпочтительно - опухоли, в особенности если на указанное заболевание влияет ингибирование протеинтирозинкиназы, предпочтительно - двойное ингибирование представителей групп рецепторов EGF и VEGF.
Соединение формулы I также с успехом можно использовать в комбинации с другими антипролиферативными агентами. Такие антипролиферативные агенты включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы ароматазы, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, агенты, активные по отношению к микротрубочкам, алкилирующие агенты, ингибиторы гистондезацетилазы, ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы СОХ-2, ингибиторы ММР, ингибиторы mTOR; антинеопластические антиметаболиты, соединения платины, соединения, снижающие активность протеинкиназы, и другие антиангиогенные соединения, агонисты гонадорелина, антиандрогены, бенгамиды, бифосфонаты, антипролиферативные антитела и темозоломид (ТЕМОДАЛ).
Термин "ингибиторы ароматазы" при использовании в настоящем изобретении относится к соединениям, которые ингибирует продуцирование эстрогена, т.е. превращение субстратов андростерона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Термин включает, но не ограничивается только ими, стероиды, предпочтительно - экземестан и форместан, и, предпочтительно, нестероиды, предпочтительно - аминоглютетимид, ворозол, фадрозол, анастрозол и, особенно предпочтительно - летрозол. Экземестан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АРОМАСИН™. Форместан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЛЕНТАРОН™. Фадрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АФЕМА™. Анастрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АРИМИДЕКС™. Летрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФЕМАРА™ или ФЕМАР™. Аминоглютетимид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ОРИМЕТЕН™.
Комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, включающая антинеопластическое средство, которое является ингибитором ароматазы, особенно полезно для лечения гормональных рецептороположительных опухолей молочной железы.
Термин "антиэстрогены" при использовании в настоящем изобретении относится к соединению, которое противодействует воздействию эстрогена на уровне эстрогенного рецептора. Термин включает, но не ограничивается только ими, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и ралоксифенгидрохлорид. Тамоксифен можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием НОЛВАДЕКС™. Ралкосифенгидрохлорид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЭВИСТА™. Фулвестрант можно приготовить так, как это раскрыто в патенте U.S. No. 4659516, или его можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФАСЛОДЕКС™.
Термин "ингибиторы топоизомеразы I" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, топотекан, иринотекан, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148 (соединение A1 в WO 99/17804). Иринотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием КАПМТОСАР™. Топотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ГИКАМТИН™.
Термин "ингибиторы топоизомеразы II" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, антрациклины доксорубицин (включая липосомную композицию, например, КАЕЛИКС™), эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон, и подофиллотоксины этопосид и тенипосид. Этопосид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЭТОПОФОС™. Тенипосид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием VM 26-БРИСТОЛ™. Доксорубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АДРИБЛАСТИН™. Эпирубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФАРМОРУБИЦИН™. Идарубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЗАВЕДОС™. Митоксантрон можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием НОВАНТРОН™.
Термин "агенты, активные по отношению к микротрубочкам" относится к стабилизирующим микротрубочки и дестабилизирующим микротрубочки средствам, включая, но не ограничиваясь только ими, таксаны паклитаксел и доцетаксел, алкалоиды барвинка, например, винбластин, предпочтительно - винбластинсульфат, винкристин, предпочтительно - винкристинсульфат и винорелбин, дискодермолид и эпотилоны, такие как эпотилон В или D. Паклитаксел можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, ТАКСОЛ™. Доцетаксел можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ТАКСОТЕР™. Винбластинсульфат можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ВИНБЛАСТИН R.P.™. Винкристинсульфат можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФАРМИСТИН™. Дискодермолид можно получить, например, так, как это раскрыто в патенте U.S. No. 5010099.
Термин "алкилирующие агенты" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, циклофосфамид, ифосфамид и мелфалан. Циклофосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЦИКЛОСТИН™. Ифосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ГОЛОКСАН™.
Термин "ингибиторы гистондезацетилазы" или "ингибиторы HDAC" относится к соединениям, которые ингибируют гистондезацетилазу и которые обладают антипролиферативной активностью.
Термин "ингибиторы фарнезилтрансферазы" относится к соединениям, которые ингибируют фарнезилтрансферазу и которые обладают антипролиферативной активностью.
Термин "ингибиторы СОХ-2" относится к соединениям, которые ингибируют фермент циклооксигеназу типа 2 (СОХ-2) и которые обладают антипролиферативной активностью, таким как целекоксиб (целебрекс), рофекоксиб (виокс) и лумиракоксиб (СОХ189).
Термин "ингибиторы ММР" относится к соединениям, которые ингибируют матричную металлопротеиназу (ММР) и которые обладают антипролиферативной активность.
Термин "ингибиторы mTOR" относится к соединениям, которые ингибируют объект воздействия рапамицина у млекопитающих (mTOR) и которые обладают антипролиферативной активностью, такие как сиролимус (рапамун), эверолимус (цертикан™), CCI-779 и АВТ578.
Термин "антинеопластические антиметаболиты" включает, но не ограничивается только ими, 5-фторурацил, тегафур, капецитабин, кладрибин, цитарабин, флударабинфосфат, фторуридин, гемцинабин, 6-меркаптопуоин, гидроксимочевину, метотрексат, эдатрексат и соли таких соединений и, кроме того, ZD 1694 (РАЛТИТРЕКСЕД™), LY231514 (АЛИМТАА™), LY264618 (ЛОМОТРЕКСОЛ™) и OGT719.
Термин "соединения платины" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, карбоплатин, цисплатин и оксалиплатин. Карбоплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием КАРБОПЛАТ™.
Оксалиплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЭЛОКСАТИН™.
Термин "соединения, снижающие активность протеинкиназы и других антиангиогенных соединений" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, соединения, которые снижают активность, например, эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF), эпидермального фактора роста (EGF), c-Src, протеинкиназы С, тромбоцитарного фактора роста (PDGF), протеинкиназы Bcr-Abl, c-kit, Flt-3 и рецептора инсулиноподобного фактора роста I (IGF-IR) и циклинзависимых киназ (CDK), и антиангиогенные соединения, обладающим механизмом действия, не являющимся снижением активности протеинкиназы.
Соединениями, снижающими активность VEGF, предпочтительно являются соединения, которые ингибируют рецептор VEGF, предпочтительно - активность тирозинкиназы рецептора VEGF, и соединения, связывающиеся с VEGF, и, в частности, ими являются соединения, белки и моноклональные антитела, в общем виде и в частности раскрытые в WO 98/35958 (описаны соединения формулы I). WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 и ЕР 0769947; описанные в публикации М.Prewett и др. in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218, в публикации F.Yuan и др. in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol.93, pp.14765-14770, December 1996, в публикации Z.Zhu и др. in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, и в публикации J.Mordenti и др. in Toxicologic Pathology, vol.27, no.1, pp 14-21, 1999; в WO 00/37502 и WO 94/10202; ангиостатин™, описанный в публикации М.S.O′Reilly и др. Cell 79, 1994, 315-328; и эндостатин™, описанный в публикации М.S.O′Reilly и др. Cell 88, 1997, 277-285;
соединениями, которые снижают активность EGF, предпочтительно являются соединения, которые ингибируют рецептор EGF, предпочтительно - предпочтительно - активность тирозинкиназы рецептора EGF, и соединения, связывающиеся с EGF, и, в частности, ими являются соединения, в общем виде и в частности описанные в WO 97/02266 (описаны соединения формулы IV), ЕР 0564409, WO 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 и, предпочтительно - в WO 96/33980;
соединения, которые снижают активность c-Src, включают, но не ограничиваются только ими, соединения, ингибирующие активность протеинтирозинкиназы c-Src, описанные ниже, и ингибиторы взаимодействия с SH2, такие как раскрытые в WO 97/07131 и WO 97/08193;
соединения, ингибирующие активность протеинтирозинкиназы c-Src, включают, но не ограничиваются только ими, соединения, относящиеся к структурным классам: пирролопиримидины, предпочтительно - пирроло[2,3-d]пиримидины, пурины, пиразопиримидины, предпочтительно - пиразо[3,4-(1]пиримидины, пиразопиримидины, предпочтительно - пиразо[3,4-(1]пиримидины и пиридопиримидины, предпочтительно - пиридо[2,3-с1]пиримидины. Термин предпочтительно относится к соединениям, раскрытым в WO 96/10028, WO 97/28161, WO 97/32879 и WO 97/49706;
соединениями, которые снижают активность протеинкиназы С, предпочтительно являются производные стауроспорина, раскрытые в ЕР 0296110 (фармацевтические препараты описаны в WO 00/48571), и эти соединения являются ингибиторами протеинкиназы С;
другими конкретными соединениями, которые снижают активность протеинкиназы и которые также можно применять в комбинации с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются иматиниб (глеевек/гливек), РКС412, иресса (ZD1839), PKI166, РТК787, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP-5214, СР-547632 и KRN-633;
антиангиогенные соединения, которые обладают механизмом действия, не являющимся снижением активности протеинкиназы, включают, но не ограничиваются только ими, например, талидомид (ТАЛИДОМИД), целекоксиб (целебрекс), SU5416 и ZD6126.
Термин "агонист гонадорелина" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, абареликс, госерелин и госерелинацетат. Госерелин раскрыт в патенте U.S. No. 4100274 и его можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЗОЛАДЕКС™. Абареликс можно приготовить, например, так, как это раскрыто в патенте U.S. No. 5843901.
Термин "антиандрогены" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, бикалутамид (КАСОДЕКС™), который можно приготовить, например, так, как это раскрыто в патенте U.S. No. 4636505.
Термин "бенгамиды" относится к бенгамидам и их производным, обладающим антипролиферативной активностью.
Термин "бисфосфонаты" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, этридоновую кислоту, клодроновую кислоту, тилудроновую кислоту, памидроновую кислоту, алендроновую кислоту, ибандроновую кислоту, риседроновую кислоту и золендроновую кислоту. "Этридроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием ДИДРОНЕЛ™. "Клодроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием БОНЭФОС™. "Тилудроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием СКЕЛИД™. "Памидроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием АРЕДИА™. "Алендроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием ФОСАМАКС™. "Ибандроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием БОНДРАНАТ. "Риседроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием АКТОНЕЛ™. "Золендроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием ЗОМЕТА™.
Термин "антипролиферативные антитела" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, трастузумаб (герцептин™), трастузумаб-DM1, эрлотиниб (тарцева™), бевацизумаб (авастин™), ритуксимаб (ритуксан), PRО64553 (анти-СD40) и 2С4 антитела.
Для лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) соединения формулы I можно использовать в комбинации со стандартными противолейкозными препаратами, предпочтительно - в комбинации с препаратами, применяющимися для лечения ОМЛ. Предпочтительно соединения формулы I можно вводить в комбинации, например, с ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственными препаратами, применяющимися для лечения ОМЛ, такими как даунорубицин, адриамицин, Ara-C, VP-16, тенипосид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатинум и РКС412.
Структура активных агентов, у которых имеются кодовые номера, родовые или торговые названия, приведена в последнем издании справочника "The Merck Index" или в базах данных, например. Patents International (например, IMS World Publications).
Указанные выше соединения, которые можно применять в комбинации с соединением формулы I, можно получить и вводить так, как приведено в руководствах в данной области техники, например, в цитированных выше документах.
Примеры:
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.
Температуры измерены в градусах Цельсия. Если не указано иное, то реакции проводят КТ.
f
Значения R, которые показывают отношение расстояния, пройденного каждым веществом, к расстоянию, пройденному фронтом элюента, определяются на пластинках, покрытых силикагелем (Merck, Darmstadt, Germany) с помощью тонкослойной хроматографии с использованием соответствующих систем растворителей.
Условия проведения ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография):
R
Колонка: (250×4,6 мм), заполненная материалом обращенной фазы С18-Nucleosil (силикагель со средним размером частиц 5, к которому ковалентно присоединены октадецилсиланы, Macherey & Nagel, Düren, Germany). Детектирование по поглощению в УФ-области при длине волны 215 нм. Времена удерживания (t) приведены в минутах. Скорость потока: 1 мл/мин. Градиентный режим: 20%→100% а) в б) в течение 14 мин + 5 мин 100% а), а): Ацетонитрил + 0,05% трифторуксусной кислоты (ТФК); б): вода + 0,05% ТФК.
Использованные сокращенные формы слов и аббревиатуры обладают следующими значениями:
ВОС
трет-бутоксикарбонил
ДМФ
N,N-диметилформамид
МС-ЭР
масс-спектроскопия (распыление электронами)
т.пл.
температура плавления
ТСХ
тонкослойная хроматография
t<sub>R</sub>
времена удерживания
Исходное вещество: Трет-бутиловый эфир 4-{4-[4-((R)-1-фенилэтиламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил]-бензил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты
+
+
f
Смесь 1,6 г (4 ммоль) [6-(4-хлорметилфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-((R)-1-фенилэтил)-амина (получение см. в примере 9, стадия 9.3 в WO 03/013541 А1) в 50 мл ДМФ обрабатывают с помощью 1,56 г (8,4 ммоль) N-BOC-пиперазина и 2,76 г (20 ммоль) безводного карбоната калия и смесь нагревают при 65°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и неорганические соли удаляют фильтрованием (Hyflo Super Cel; Fluka, Buchs, Switzerland). ДМФ выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием сначала смеси дихлорметан/этанол 95:5, а затем смеси дихлорметан/этанол 9:1. Искомое соединение получают в виде твердого вещества; т.пл. 244-246°C; МС-ЭР: (М+Н)=513; ТСХ R (дихлорметан/этанол 9:1) 0,46.
Пример 1: ((R)-1-Фенилэтил)-[6-(4-пиперазин-1-илметилфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-амин
+
+
f
R
Трет-бутиловый эфир 4-{4-[4-((R)-1-фенилэтиламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил]-бензил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,8 г, 3,5 ммоль) растворяют в 150 мл диоксана при слабом нагревании. К этому раствору прибавляют 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (Aldrich, Buchs, Switzerland) (5 мл, 20 ммоль) и смесь перемешивают при температуре, равной от 50 до 60°С, в течение 1 ч. Полученную суспензию разбавляют с помощью 75 мл метанола перемешивают в течение еще 1 ч при кипячении с обратным холодильником, а затем смесь охлаждают и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в разбавленной хлористоводородной кислоте и промывают этилацетатом. Водную фазу обрабатывают твердым карбонатом калия до щелочной реакции и выпаривают. Остаток, который содержит неорганические соли, очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси дихлорметан/метанол 7:3, содержащей 1% концентрированного аммиака. Чистые фракции растворяют в этилацетате, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают и получают искомое соединение в виде твердого вещества; т.пл. 240-242°C; МС-ЭР: (М+Н)=413; ТСХ R (смесь дихлорметан/метанол 7:3, содержащая 1% концентрированного аммиака) 0,35; ВЭЖХ t=6,86 мин.
Пример 2: Капсулы, заполненные сухим веществом
5000 Капсул, каждая из которых содержит в качестве активного ингредиента 0,25 г соединения, полученного в примере 1, приготавливают следующим образом:
Композиция
активный ингредиент
1250 г
тальк
180 г
пшеничный крахмал
120 г
стеарат магния
80 г
лактоза
20 г
Методика приготовления: Указанные вещества измельчают в порошок и пропускают через сито с размером отверстий 0,6 мм. Порции смеси по 0,33 г помещают в желатиновые капсулы с помощью машины для заполнения капсул.
Пример 3: Мягкие капсулы
5000 Капсул из мягкого желатина, каждая из которых содержит в качестве активного ингредиента 0,05 г соединения, полученного в примере 1, приготавливают следующим образом:
Композиция
активный ингредиент
250 г
ПЭГ 400
1 л
Tween 80
1 л
Методика приготовления: Активный ингредиент измельчают в порошок и суспендируют в ПЭГ 400 (полиэтиленгликоль, обладающий Мr, равной от примерно 380 до примерно 420, Fluka, Switzerland), и Tween 80 (полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат. Atlas Chem. Ind. Inc., USA, поставляется фирмой Fluka, Switzerland) и на мельнице тонкого помола подвергают мокрому размолу с получением частиц размером примерно от 1 до 3 мкм. Затем порции смеси по 0,43 г помещают в капсулы из мягкого желатина с помощью машины для заполнения капсул.