Фармакогенетическое тестирование Варфарина в кардиохирургической практике: клинический случай

References

1. Belokon' N. A., Podlozkov V P. Vrozhdennye poroki serdtsa [Congenital heart defects]. Moscow, Meditsina [Medicine], 1990, 352 p.

2. Bogomolov D. V., Fetisov V. A., Bogomolova I. N., Baranova M. Ya., Guseynov G. K., Karapetyan N. G. Opredelenie dlitel'nosti umiraniya pri razlichnykh vidakh smerti. Metodicheskie ukazaniya [Determination of the duration of dying at various kinds of death. Methodical instructions]. Moscow, Russian Centre of Forensic Medical Examination, 2008. 8 p.

3. Bogomolov D. V, Bogomolova I. N., Putintsev V. A., Baranova M. Ya., Kul'bitskiy B. N., Pavlov A. L., Fetisov V. A., Bukeshov M. K. Sudebno-meditsinskaya diagnostika prichiny smerti i ustanovlenie tanatogenenza morfrologicheskimi metodami. Metodicheskie rekomendatsii [Forensic medical diagnosis of the cause of death and the identification of thanatogenesis with morphological methods. Guidelines]. Moscow, Russian Centre of Forensic Medical Examination, 2012. 32 p.

4. Kovtunova V. A., Serdyukov A. G., Rasskazov N. D. Epidemiologicheskie osobennosti techeniya sifilisa v evropeyskikh stranakh [Epidemiologic peculiarities of the course of syphilis in European countries]. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal], 2011, vol. 6, no. 1, pp. 19-23.

5. Korzhevskiy D. E. Teoreticheskie osnovy i prakticheskoe primenenie metodov immunogistokhimii: rukovodstvo [Theoretical bases and practical application of immunohistochemical methods: a guidance]. Saint Petersburg, SpetsLit, 2012, 111 p.

6. Nikityuk B. A., Chtetsova V. O. Morfologiya cheloveka [Human Morphology]. Moscow, Published by Moscow State University, 1999, 344 p.

7. Odintsova N. V., Larionova Yu. S., Pugina I. I. Vrozhdennyy sifilis [Congenital syphilis]. Byulleten' Severnogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta [Bulletin of the Northern State Medical University], 2011, no. 1, pp. 82-83.

8. Rodionov A. N. Sifilis: rukovodstvo dlya vrachey [Syphilis: guidelines for doctors]. Saint Petersburg, Piter, 1997, 316 p.

9. Storozhakov G. I., Gorbachenkov A. A. Rukovodstvo po kardiologii v 3 tomakh: uchebnoe posobie dlya stu-dentov meditsinskikh vuzov i postdiplomnogo obrazovaniya vrachey [Guidance on Cardiology in 3 volumes: a textbook for medical students and postgraduate medical education]. Moscow, GEOTAR Media, vol. 1, 2008, 672 p.

10. Torshina I. E. Vrozhdennyy sifilis [Congenital syphilis]. Smolensk, Published by Smolensk State Medical Academy, 2010, 165 p.

11. Frank G. A., Mal'kova P. G. Immunogistokhimicheskie metody. Rukovodstvo [Immunohistochemical methods. Guidance]. Moscow, Meditsina [Medicine], 2011, 224 p.

12. Khovrin V. V, Charchyan E. R., Fedorov D. N., Kulagin T. Yu., Belov Yu. V Sifilis serdechno-sosudistoy sistemy: diagnostika i lechenie anevrizmy aorty [Cardiovascular syphilis: diagnostics and treatment of aortic aneurysm]. Kardiologiya i serdechno-sosudistaya khirurgiya [Cardiology and cardiovascular surgery], 2013, vol. 6, no. 1, pp. 88-91.

13. Chazov E. I. Bolezni serdtsa i sosudov. Rukovodstvo dlya vrachey v 4 tomakh [Diseases of the heart and blood vessels. Guide for Doctors in 4 volumes]. Moscow, Meditsina [Medicine], vol. 3, 1992, 448 p.

14. Vargas C. M., Obisesan T., Gillum R. F. Association of serum albumin concentration, serum ionized calcium concentration, and blood pressure in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Journal of Clinical Epidemiology, 1998, vol. 51, no. 9, pp. 739-746.

УДК 616.126-002-07-08-089 14.01.00 - Клиническая медицина

© О.В. Петрова, Ю.Б. Мартьянова, 14.03.00 - Медико-биологические науки З.А. Уртаева, Е.В. Панова, А.П. Мотрева, А.В. Кадыкова, С.А. Шашин, В.А. Зурнаджьянц, Д.Г. Тарасов, 2016

ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ ВАРФАРИНА В КАРДИОХИРУРГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Петрова Ольга Владимировна, кандидат медицинских наук, заведующая клинико-диагностической лабораторией, ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Минздрава России, Россия, 414011, г. Астрахань, ул. Покровская роща, д. 4, тел.: (8512) 31-11-38, e-mail: students_asma@mail.ru.

Мартьянова Юлия Борисовна, врач-кардиолог, ФГБУ «Федеральный центр сердечнососудистой хирургии» Минздрава России, Россия, 414011, г. Астрахань, ул. Покровская роща, д. 4, тел.: (8512) 49-58-34, e-mail: fcssh@astra-cardio.ru.

Уртаева Зарина Амурхановна, кандидат медицинских наук, врач клинической лабораторной диагностики, ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Минздрава России, Россия, 414011, г. Астрахань, ул. Покровская роща, д. 4, тел. : (8512) 49-58-34, e-mail: fcssh@astra-cardio.ru.

Панова Елена Владимировна, врач клинической лабораторной диагностики, ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Минздрава России, Россия, 414011, г. Астрахань, ул. Покровская роща, д. 4, тел. : (8512) 49-58-34, e-mail: fcssh@astra-cardio.ru.

Мотрева Анна Павловна, кандидат медицинских наук, кардиохирург, ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Минздрава России, Россия, 414011, г. Астрахань, ул. Покровская роща, д. 4, тел. : (8512) 49-58-34, e-mail: fcssh@astra-cardio.ru.

Кадыкова Антонина Валерьевна, заместитель главного врача по лечебной работе, ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Минздрава России, Россия, 414011, г. Астрахань, ул. Покровская роща, д. 4, тел. : (8512) 49-58-34, e-mail: fcssh@astra-cardio.ru.

Шашин Сергей Александрович, доктор медицинских наук, сердечно-сосудистый хирург, ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Минздрава России, Россия, 414011,

г. Астрахань, ул. Покровская роща, д. 4, тел. : (8512) 31-10-00, e-mail: fcssh@astra-cardio.ru.; доцент кафедры сердечно-сосудистой хирургии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. : (8512) 52-53-21, e-mail: agma@astranet.ru.

Зурнаджьянц Виктор Ардоваздович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой хирургических болезней педиатрического факультета, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская,

д. 121, тел. : (8512) 52-51-46, e-mail: agma@astranet.ru.

Тарасов Дмитрий Георгиевич, кандидат медицинских наук, заведующий кафедрой сердечнососудистой хирургии факультета последипломного образования, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-53-21, e-mail: agma@astranet.ru; главный врач ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Минздрава России, Россия, 414011, г. Астрахань, ул. Покровская роща, д. 4, тел.: (8512) 49-58-34, e-mail: fcssh@astra-cardio.ru.

Для профилактики тромбоэмболических осложнений одним из препаратов выбора является Варфарин. Несмотря на многолетний опыт его применения, сохраняется высокий риск развития геморрагических осложнений (кровотечений), причиной которых является индивидуальная чувствительность пациентов к Варфарину. Носительство «медленных» аллельных вариантов CYP2C9 и генотипов VKORC1 приводит к снижению скорости биотрансформации Варфарина в печени, что чревато развитием значительной гипокоакуляции с высоким риском кровотечения. Частота носительства в различных этнических группах «медленных» аллельных вариантов CYP2C9 и генотипов VKORC1 составляет около 31,5 % среди пациентов, получающих Варфарин. Для уменьшения риска развития геморрагических осложнений у данной группы пациентов необходимо снизить стартовую дозу Варфарина. Сегодня существуют лабораторные методы, позволяющие выявлять носительство «медленных» аллельных вариантов CYP2C9 и генотипов VKORC1 (генотипирование). Показано, что на основании результатов генотипирования с помощью специальных программ можно подобрать дозу Варфарина для пациентов с повышенной чувствительностью к этому препарату. Молекулярно-генетическое исследование «чувствительность к Варфарину» позволяет: сократить время подбора индивидуальной дозы Варфарина, а следовательно, снизить срок пребывания в стационаре; уменьшить частоту геморрагических осложнений; назначить адекватную терапию.

Ключевые слова: Варфарин, фармакогенетика, цитохром Р 450, витамин К-зависимая редуктаза, кардиохирургия.

PHARMACOGENETIC TESTING OF WARFARIN IN CARDIOSURGICAL PRACTICE: CLINICAL CASE

Petrova Ol'ga V., Cand. Sci. (Med.), Head of clinical and diagnostic laboratory, Federal Center for Cardiovascular Surgery, 4 Pokrovskaya Roshcha St., Astrakhan, 414011, Russia, tel.: (8512) 31-11-38, e-mail: students_asma@mail.ru.

Mart'yanova Yuliya B., cardiologist, Federal Center for Cardiovascular Surgery, 4 Pokrovskaya Roshcha, Astrakhan, 414011, Russia, tel: (8512) 49-58-34, e-mail: fcssh@astra-cardio.ru.

Urtaeva Zarina A., Cand. Sci. (Med.), clinical laboratory doctor, Federal Center for Cardiovascular Surgery, 4 Pokrovskaya Roshcha St., Astrakhan, 414011, Russia, tel.: (8512) 49-58-34, e-mail: fcssh@astra-cardio.ru.

Panova Elena V., clinical laboratory doctor, Federal Center for Cardiovascular Surgery, 4 Pokrovskaya Roshcha St., Astrakhan, 414011, Russia, tel: (8512) 49-58-34, e-mail: fcssh@astra-cardio.ru.

Motreva Anna P., Cand. Sci. (Med.), cardiovascular surgeon, Federal Center for Cardiovascular Surgery, 4 Pokrovskaya Roshcha St., Astrakhan, 414011, Russia, tel.: (8512) 49-58-34, e-mail: fcssh@astra-cardio.ru.

Kadykova Antonina V., Deputy Chief Doctor, Federal Center for Cardiovascular Surgery, 4 Pokrovskaya Roshcha St., Astrakhan, 414011, Russia, tel.: (8512) 49-58-34, e-mail: fcssh@astra-cardio.ru.

Shashin Sergey A., Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Astrakhan state medical university, cardiovascular surgeon, Federal Center for Cardiovascular Surgery, 4 Pokrovskaya Roshcha St., Astrakhan, 414011, Russia, tel.: (8512) 52-53-21, e-mail: fcssh@astra-cardio.ru.

Zurnadzh'yants Viktor A., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan state medical university, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-51-46, e-mail: agma@astranet.ru.

Tarasov Dmitriy G., Cand. Sci. (Med.), Head of Department, Astrakhan State Medical University, Chief Doctor, Federal Center for Cardiovascular Surgery, 4 Pokrovskaya Roshcha St., Astrakhan, 414011, Russia, tel.: (8512) 49-58-34, e-mail: fcssh@astra-cardio.ru.

Warfarin is widely used in medical practice for prevention of thromboembolic complications. Despite many years of its use there is a high risk of hemorrhagic complications (bleeding). The cause of bleedings is the individual sensitivity of patients to warfarin. Carriage of "slow" CYP2C9 allelic variants and VKORC1 genotypes reduces the rate of warfarin biotransformation in the liver. This leads to the development of significant hypocoagulation with a high risk of bleeding. The number of carriers of "slow" CYP2C9 allelic variants and VKORC1 genotypes in different ethnic groups is about 31,5 % among warfarin-treated patients. To reduce the risk of hemorrhagic complications in this group of patients it is necessary to reduce the starting dose of warfarin. Today there are laboratory methods that allow identifying carriers of "slow" CYP2C9 allelic variants and VKORC1 genotypes. The method is called genotyping. We have shown that on the basis of the results of genotyping and using special software you can adjust the dose of warfarin for patients with hypersensitivity to it. Molecular genetic testing of "sensitivity to warfarin" allows: to reduce the time of selection of an individual warfarin dose and, consequently, to shorten hospital stay; to decrease the frequency of hemorrhagic complications; and to assign correct therapy.

Key words: warfarin, pharmacokinetics, cytochrome Р 450, vitamin K dependent reductase, cardiac surgery.

Введение. Для профилактики тромбоэмболических осложнений одним из препаратов выбора является Варфарин. Несмотря на многолетний опыт его применения, сохраняется высокий риск развития геморрагических осложнений (кровотечений), причиной которых является индивидуальная чувствительность пациентов к Варфарину [1, 3, 4].

По чувствительности к Варфарину пациенты делятся на 3 группы [5, 19, 21]:

• 1 группа - пациенты с высокой чувствительностью к Варфарину (около 20 % больных). У данной группы значения международного нормализованного отношения (МНО) быстро достигают терапевтического диапазона при стандартном лечении. На фоне варфаринотерапии наблюдается чрезмерная гипокоагуляция, при отмене Варфарина или уменьшении его дозы отмечается медленное восстановление значений МНО;

• 2 группа - пациенты с обычной чувствительностью к Варфарину, они составляют большую часть пациентов. Значения МНО на фоне приема Варфарина достигают терапевтического диапазона на 5-6 день терапии;

• 3 группа - пациенты со сниженной чувствительностью к Варфарину. Для данной группы характерно медленное нарастание значений МНО, отсутствие изменений со стороны МНО на фоне изменения дозы Варфарина, быстрое восстановление значений МНО после отмены Варфарина.

Высокий риск развития геморрагических осложнений отмечается у пациентов 1 группы с повышенной чувствительностью к Варфарину, причиной которой являются генетические особенности биотрансформации Варфарина в печени [6, 13, 14].

В биотрансформации Варфарина в печени принимают участие фермент цитохром Р 450 CYP2C9 (CYP2C9) и молекула-мишень витамин К-зависимая редуктаза (VKORCi), которые обусловливают различия в чувствительности к Варфарину [8, 9, 10, 16, 20].

Носительство «медленных» аллельных вариантов CYP2C9 и генотипов VKORC1 приводит к снижению скорости биотрансформации Варфарина в печени, что чревато развитием значительной гипокоакуляции с высоким риском кровотечения [2, 6, 7].

По данным исследований, проведенных в различных этнических группах, частота носительства «медленных» аллельных вариантов CYP2C9 и генотипов VKORC1 составляет около 31,5 % среди пациентов, получающих Варфарин. В исследовании показано, что для уменьшения риска развития геморрагических осложнений необходимо снижение стартовой дозы Варфарина [11, 12, 15].

Сегодня существуют лабораторные методы, позволяющие выявлять носительство «медленных» аллельных вариантов CYP2C9 и генотипов VKORCi (генотипирование), однако в рутинной практике данные методы не используются. В литературе показано, что на основании результатов генотипиро-вания с помощью специальных программ можно подобрать дозу Варфарина у пациентов с повышенной чувствительностью к нему, таким образом, сократив частоту геморрагических осложнений [15, 16, 17, 18, 19].

Цель: показать на клиническом примере необходимость молекулярно-генетического исследования на «чувствительность к Варфарину» у кардиохирургических больных.

Материалы и методы исследования. Диагноз «Хроническая ревматическая болезнь сердца» (ХРБС) был выставлен пациентке на основании клинико-инструментальных и лабораторных данных.

На дооперационном этапе (в течение суток) пациентка получала гепарин-натрия (гепарин-натрия Браун, «B. Braun Melsungen AG», Германия) подкожно по 5 000 Ед 4 раза в день. Для создания гипокоагуляции во время операции вводили Гепарин-натрия (Гепарин-натрия Браун, «B. Braun Melsungen AG», Германия) из расчета 3,0-4,0 мг/кг массы тела. Контроль адекватности гепаринизации проводили по времени активированного свертывания крови (ВАС). Во время искусственного кровообращения поддерживали значения ВАС в диапазоне 480-600 с. В конце реконструктивного этапа операции нейтрализацию гепарина осуществляли посредством применения протамина сульфата (ООО «Эллара», Россия) из соотношения гепарин : протамин как 1 : 1,5. Для создания искусственного кровообращения (ИК) использовали экстракорпоральные контуры фирмы «Medtronic» (США) с оксигенатором «Quadrox» («Maquet», США).

Операцию клапанной коррекции проводили в условиях ИК, гипотермии, антеградной кардио-плегии. Оценку тяжести состояния больных в послеоперационном периоде проводили по шкале APACHE II, а органной дисфункции - по шкале SOFA. В послеоперационном периоде проводили ан-тикоагулянтную терапию - Варфарин (Варфарин никомед, «Никомед», Дания).

Контроль за варфаринотерапией осуществляли с помощью определения протромбинового времени (ПВ), расчетного международного нормализованного отношения на автоматическом коагулометре «ACL 9000» («Laboratories Instrumentation», США) с использованием реактивов этой же фирмы.

Образцы крови для исследования собирали путем пункции кубитальной вены после наложения жгута не более 1 мин в положении пациента лежа с помощью двухкомпонентных систем для забора крови - одноразовых полипропиленовых пробирок с 3,2 % цитратом натрия (Sarstedt, Германия) в утренние часы. Образцы крови доставляли в лабораторию в течение 15-20 мин после венепункции и анализировали в течение 30-35 мин с момента поступления. Перед исследованием для получения плазмы пробирки с кровью центрифугировали 15 мин при 3 000 оборотов в минуту.

Молекулярно-генетическое исследование (генотипирование) проводили с помощью полиме-разной цепной реакции с использованием наборов реактивов «ДНК-технология» (Россия). Для исследования использовали венозную кровь, забор которой производился в двухкомпонентную систему для забора крови - одноразовые полипропиленовые пробирки с ЭДТА (Sarstedt, Германия).

Для расчета индивидуальной дозы Варфарина с учетом результатов генотипирования использовали онлайн-программу расчета дозы Варфарина, представленную на сайте www. warfarindosing.org.

Клиническое наблюдение. Пациентка К., 57 лет, поступила в Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» (г. Астрахань) для планового кардиохирургического лечения (коррекции порока сердца) с диагнозом - ХРБС. Выраженный стеноз аортального клапана. Недостаточность аортального клапана 2 степени. Умеренный стеноз митрального клапана. Артериальная гипертензия 2 стадии, риск 4.

Пациентке выполнена операция - протезирование аортального клапана механическим протезом «МедИнж-23» (ЗАО «НПП Меджин», Россия), длительность которой составила 2 ч 40 мин. После оперативного вмешательства больная была переведена в реанимационное отделение, через 9 часов экстубирована. Через 21 ч после операции пациентка была переведена из реанимационного отделения в кардиохирургическое отделение для дальнейшего лечения.

Со 2 суток после операции пациентке был назначен Варфарин (Варфарин никомед, «Никомед», Дания) в стандартной дозе - по 2,5 мг 2 таблетки в 18:00.

Контроль за варфаринотерапией осуществляли на основании забора крови из вены для определения ПВ и МНО.

На 3 сутки после операции ПВ составляло 34,7 с, МНО - 2,5. Учитывая тот факт, что пациентке проведена операция клапанной коррекции, то, согласно существующим рекомендациям по профилактике тромбоза клапана, уровень МНО должен был находиться в диапазоне целевых значений (2,03,0). В связи с этим доза Варфарина на 3 сутки была такой же, как и на 2 сутки (2 таблетки по 2,5 мг в 18:00).

На 4 сутки после операции ПВ - 139,8 с, МНО - 9,8. В лабораторных показателях наблюдались значительные изменения по сравнению с 3 сутками (ПВ увеличилось в 4,03 раза, МНО - в 3,92 раза), изменения лабораторных показателей указывали на чрезмерную гипокоакуляцию и высокий риск развития кровотечения. Клинически у пациентки зафиксировано кишечное кровотечение. На основании клинических и лабораторных данных произведена отмена Варфарина, коррекция гемостаза с помощью переливания 2 доз свежезамороженной плазмы.

На 5 сутки после операции на фоне коррекции гемостаза лабораторные показатели изменились по сравнению с 4 сутками: ПВ уменьшилось и составило 64,2 с, МНО снизилось до 4,62. Полученные лабораторные показатели указывали на то, что коррекция гемостаза эффективна, однако пациент находился в чрезмерной гипокоагуляции, сохранялся высокий риск развития кишечного кровотечения.

На 6 сутки после операции отмечалось изменение лабораторных показателей по сравнению с 5 сутками: ПВ увеличилось в 2,14 раза и составило 137,62 с, МНО повысилось до 9,67. Полученные лабораторные показатели указывали на чрезмерную гипокоагуляцию и высокий риск развития кровотечения. Для коррекции гемостаза пациентке ввели 2 дозы свежезамороженной плазмы.

На 7 сутки после операции на фоне коррекции гемостаза отмечалось изменение лабораторных показателей по сравнению с 6 сутками: ПВ снизилось в 1,45 раза и составило 94,9 с, МНО уменьшилось до 6,75. Полученные лабораторные показатели указывали на чрезмерную гипокоагуляцию и высокий риск развития кровотечения. Для коррекции гемостаза пациентке ввели 2 дозы свежезамороженной плазмы.

На 8 сутки после операции на фоне коррекции гемостаза ПВ составляло 40,1 с, МНО - 2,93; на 9 сутки после операции ПВ - 31,2 с, МНО - 2,29.

Учитывая динамику изменения ПВ и МНО (на фоне стандартных доз Варфарина отмечалась чрезмерная гипокоагуляция, при отмене Варфарина - медленное восстановление значений МНО) и клинические проявления геморрагического синдрома (кишечное кровотечение) у пациентки заподозрена высокая чувствительность к Варфарину.

Результаты исследования и их обсуждение. Результаты генотипирования подтвердили наличие у пациентки носительство «медленных» аллельных вариантов CYP2C9 и генотипов VKORCi. Результаты генотипирования были внесены в онлайн-программу расчета дозы Варфарина (www. warfa-rindosing.org), на основании этих результатов пациентке подобрана индивидуальная доза Варфарина (1/4 таблетки Варфарина ежедневно пожизненно).

На 10 сутки после операции ПВ - 24,7 с, МНО - 1,83.

На 11 сутки после операции ПВ - 25,3 с, МНО - 1,87.

На 12 сутки после операции ПВ - 22,9 с, МНО - 1,7.

На 13 сутки после операции ПВ - 21,3 с, МНО - 1,6.

С 13 суток с учетом генотипирования назначена % таблетки Варфарина (2,5 мг).

На 14 сутки после операции ПВ - 35 с, МНО - 2,7.

Пациентка выписана из стационара на 17 сутки в удовлетворительном состоянии: симптомов сердечной, дыхательной, церебральной недостаточности нет. Гемодинамика стабильна: АД: 120130/70 мм рт. ст. Раны зажили первичным натяжением, без признаков воспаления.

В Федеральном государственном бюджетном учреждении «Федеральный центр сердечнососудистой хирургии» (г. Астрахань) ежегодно проводится около 1 000 операций больным с ХРБС. Многолетний опыт послеоперационного ведения пациентов, оперированных по поводу ХРБС, показывает, что при приеме Варфарина в стандартных дозах целевое значение МНО в среднем достигает на 6-7 сутки после операции. Пациенты в среднем на 11-13 сутки выписываются из стационара с целевым значением МНО.

Однако имеется группа пациентов с высокой чувствительностью к Варфарину, передозировка которого может привести к геморрагическим осложнениям.

Заключение. В случаях, когда при использовании стандартных доз Варфарина у больных, опе-

рированных по поводу ХРБС, наблюдается чрезмерная гипокоагуляция (увеличение МНО больше 4,0), необходимо своевременно провести молекулярно-генетическое (генотипирование) исследование.

Учитывая тот факт, что у 31,5 % пациентов, получающих Варфарин, отмечается носительство «медленных» аллельных вариантов CYP2C9 и генотипов VKORCi, необходимо всем кардиохирурги-ческим больным до оперативного вмешательства проводить молекулярно-генетическое исследование (генотипирование), которое на сегодняшний день доступно.

Своевременное молекулярно-генетическое исследование «чувствительность к Варфарину» позволяет:

• сократить время подбора индивидуальной дозы Варфарина, а следовательно, сократить время пребывания в стационаре;

• уменьшить частоту геморрагических осложнений;

• назначить адекватную терапию.

Список литературы

1. Ansell, J. Descriptive analysis of the process and quality of oral anticoagulation management in real-life practice in patients with chronic non-valvular atrial fibrillation: the international study of anticoagulation management (ISAM) / J. Ansell, J. Hollowell, V. Pengo, F. Martinez-Brotons, J. Caro, L. Drouet // J. Thromb Thrombolysis. - 2007. - Vol. 23, № 2. - P. 83-91.

2. Danese, E. Impact of the CYP4F2 p.V433M polymorphism on coumarin dose requirement: systematic review and meta-analysis / E. Danese, M. Montagnana, J. A. Johnson, A. E. Rettie, C. F. Zambon, S. A. Lubitz, G. Suarez-Kurtz, L. H. Cavallari, L. Zhao, M. Huang, Y. Nakamura, T. Mushiroda, M. K. Kringen, P. Borgiani,

C. Ciccacci, N. T. Au, T. Langaee, V. Siguret, M. A. Loriot, H. Sagreiya, R. B. Altman, M. H. Shahin, S. A. Scott, S. I. Khalifa, B. Chowbay, I. M. Suriapranata, M. Teichert, B. H. Stricker, M. Taljaard, M. R. Botton, J. E. Zhang, M. Pirmohamed, X. Zhang, J. F. Carlquist, B. D. Horne, M. T. Lee, V. Pengo, G. C. Guidi, P. Minuz, C. Fava // Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 2012. - Vol. 92, № 6. - P. 746-756.

3. Du Breuil, A. L. Outpatient management of anticoagulation therapy / A. L. Du Breuil, E. M. Umland // Am. Fam. Physician. - 2007. - Vol. 75, № 7. - P. 1031-1042.

4. Fauchier, L. Efficacy of new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation previously treated with warfarin : a meta-analysis of randomized controlled trials / L. Fauchier, N. Clementy, C. Saint-Etienne, E. Simeon,

D. Angoulvant, A. Bernard-Brunet // International Journal of Cardiology. - 2014. - Vol. 173, № 1. - P. 122-124.

5. Hankey, G. J. Replacing aspirin and warfarin for secondary stroke prevention : is it worth the costs? / G. J. Hankey // Curr Opin Neurol. - 2010. - Vol. 23, № 1. - P. 65-72.

6. Hynicka, L. M. Genetic testing for warfarin therapy initiation / L. M. Hynicka, W. D. Cahoon, B. L. Bukaveckas // Annals of Pharmacotherapy. - 2008. - Vol. 42, № 9. - P. 1298-1303.

7. Liang, R. Influence of CYP4F2 genotype on warfarin dose requirement : a systematic review and meta-analysis / R. Liang, C. Wang, H. Zhao, J. Huang, D. Hu, Y. Sun // Thrombosis Research. - 2012. - Vol. 130, № 1. -P. 38-44.

8. Marinigh, R. Age as a risk factor for stroke in atrial fibrillation patients : implications for thromboprophylaxis / R. Marinigh, G. Y. H. Lip, N. Fiotti, C. Giansante, D. A. Lane // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 56, № 11. - P. 827-837.

9. Menke, J. Thromboembolism in atrial fibrillation / J. Menke, L. Luthje, A. Kastrup, J. Larsen // Am. J. Cardiol. - 2010. - Vol. 15, № 105 (4). - P. 502-510.

10. Ogilvie, I. M. Underuse of oral anticoagulants in atrial fibrillation : a systematic review / I. M. Ogilvie, N. Newton, S. A. Welner, W. Cowell, G. Y. Lip // Am. J. Med. - 2010. - Vol. 123, № 7. - P. 638-645.

11. Perret-Guillaume, C. Low-dose warfarin in atrial fibrillation leads to more thromboembolic events without reducing major bleeding when compared to adjusted-dose : a meta-analysis / C. Perret-Guillaume, D. G. Wahl // Thrombosis and Haemostasis. - 2004. - Vol. 91, № 2. - Р. 394-402.

12. Poon, I. O. The impact of pharmacist-managed oral anticoagulation therapy in older veterans / I. O. Poon, L. Lal, E. N. Brown, U. K. Braun // J. Clin. Pharm. Ther. - 2007. - Vol. 32, № 1. - Р. 21-29.

13. Savelieva, I. Stroke in atrial fibrillation : update on pathophysiology, new antithrombotic therapies, and evolution of procedures and devices / I. Savelieva, А. Bajpai, A. J. Camm // Ann. Med. - 2007. - Vol. 39, № 5. - Р. 371391.

14. Saokaew, S. Effectiveness of pharmacist-participated warfarin therapy management : a systematic review and meta-analysis / S. Saokaew, U. Permsuwan, N. Chaiyakunapruk, S. Nathisuwan, A. Sukonthasarn // J. of Thrombosis and Haemostasis. - 2010. - Vol. 8, № 11. - Р. 2418-2427.

15. Stergiopoulos, K. Genotype-guided vs clinical dosing of warfarin and its analogues : meta-analysis of randomized clinical trials / K. Stergiopoulos, D. L. Brown // JAMA Internal Medicine. - 2014. - Vol. 174, № 8. -Р. 1330-1338.

16. Tang, Q. Outcomes of pharmacogenetics-guided dosing of warfarin : a systematic review and meta-analysis / Q. Tang, H. Zou, C. Guo, Z. Liu // International Journal of Cardiology. - 2014. - Vol. 175, № 3. - P. 587-591.

17. Tsuyuki, R. T. Anticoagulation clinics in North America : operational insights / R. T. Tsuyuki, T. Bungard, C. M. Grant, M. L. Ackman // Can. J. Hosp. Pharm. - 2008. - Vol. 61, № 4. - P. 245-246.

18. Xu, H. Meta-analysis of efficacy and safety of genotype-guided pharmacogenetic dosing of warfarin / H. Xu, X. Xie, B. Wang, Y. Chen, T. Meng, S. Ma, F. Wang // International Journal of Cardiology. - 2014. - Vol. 177, № 2. -P. 654-657.

19. Xu, Z. Two monitoring methods of oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valve proth-esis : a meta-analysis / Z. Xu, Z. Wang, J. Ou, Y. Xu, S. Yang, X. Zhang // J. of Thrombosis and Thrombolysis. - 2012. - Vol. 33, № 1. - P. 38-47.

20. Yang, J. Influence of CYP2C9 and VKORC1 genotypes on the risk of hemorrhagic complications in warfarin-treated patients : a systematic review and meta-analysis / J. Yang, Y. Chen, X. Li, X. Wei, X. Chen, L. Zhang, Y. Zhang, Q. Xu, H. Wang, Y. Li, C. Lu, W. Chen, C. Zeng, T. Yin // International J. of Cardiology. - 2013. - Vol. 168, № 4. - P. 4234-4243.

21. Zhao, N. Safety and efficacy of pharmacogenomics-guided warfarin dosing algorithms : a systematic review / N. Zhao, Y. T. Zhang, G. Cheng, M. J. Zou, X. Hu // Chinese J. of New Drugs. - 2012. - Vol. 21, № 15. -P. 1722-1728.

References

1. Ansell J., Hollowell J., Pengo V., Martinez-Brotons F., Caro J., Drouet L. Descriptive analysis of the process and quality of oral anticoagulation management in real-life practice in patients with chronic non-valvular atrial fibrillation: the international study of anticoagulation management (ISAM). J Thromb Thrombolysis, 2007, vol. 23, no. 2, pp. 83-91.

2. Danese E., Montagnana M., Johnson J. A., Rettie A. E., Zambon C. F., Lubitz S. A., Suarez-Kurtz G. , Ca-vallari L. H., Zhao L., Huang M., Nakamura Y., Mushiroda T., Kringen M. K., Borgiani P., Ciccacci C., Au N. T., Lan-gaee T., Siguret V., Loriot M. A., Sagreiya H., Altman R. B., Shahin M. H., Scott S. A., Khalifa S. I., Chowbay B., Su-riapranata I. M., Teichert M., Stricker B. H., Taljaard M., Botton M. R., Zhang J. E., Pirmohamed M., Zhang X., Carlquist J. F., Horne B. D., Lee M. T., Pengo V., Guidi G. C., Minuz P., Fava C. Impact of the CYP4F2 p.V433M polymorphism on coumarin dose requirement: systematic review and meta-analysis. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2012, vol. 92, no. 6, pp. 746-756.

3. Du Breuil A. L., Umland E. M. Outpatient management of anticoagulation therapy. Am. Fam. Physician, 2007, vol. 75, no. 7, pp. 1031-1042.

4. Fauchier L., Clementy N., Saint-Etienne C., Simeon E., Angoulvant D., Bernard-Brunet A. Efficacy of new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation previously treated with warfarin: a meta-analysis of randomized controlled trials. International Journal of Cardiology, 2014, vol. 173, no. 1, pp. 122-124.

5. Hankey G. J. Replacing aspirin and warfarin for secondary stroke prevention: is it worth the costs? Curr Opin Neurol, 2010, vol. 23, no. 1, pp. 65-72.

6. Hynicka L. M., Cahoon W. D., Bukaveckas B. L. Genetic testing for warfarin therapy initiation. Annals of Pharmacotherapy, 2008, vol. 42, no. 9, pp. 1298-1303.

7. Liang R., Wang C., Zhao H., Huang J., Hu D., Sun Y. Influence of CYP4F2 genotype on warfarin dose requirement: a systematic review and meta-analysis. Thrombosis Research, 2012, vol. 130, no. 1, pp. 38-44.

8. Marinigh R., Lip G. Y. H., Fiotti N., Giansante C., Lane D. A. Age as a risk factor for stroke in atrial fibrillation patients: implications for thromboprophylaxis. J. Am. Coll. Cardiol., 2010, vol. 56, no. 11, pp. 827-837.

9. Menke J., Luthje L., Kastrup A., Larsen J. Thromboembolism in atrial fibrillation. Am. J. Cardiol., 2010, vol. 15, no. 105(4), pp. 502-510.

10. Ogilvie I. M., Newton N., Welner S. A., Cowell W., Lip G. Y. Underuse of oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review. Am. J. Med., 2010, vol. 123, no. 7, pp. 638-645.

11. Perret-Guillaume C., Wahl D. G. Low-dose warfarin in atrial fibrillation leads to more thromboembolic events without reducing major bleeding when compared to adjusted-dose: a meta-analysis. Thrombosis and Haemosta-sis, 2004, vol. 91, no. 2, pp. 394-402.

12. Poon I. O., Lal L., Brown E. N., Braun U. K. The impact of pharmacist-managed oral anticoagulation therapy in older veterans. J. Clin. Pharm. Ther., 2007, vol. 32, no. 1, pp. 21-29.

13. Savelieva I., Bajpai A., Camm A. J. Stroke in atrial fibrillation: update on pathophysiology, new antithrombotic therapies, and evolution of procedures and devices. Ann. Med., 2007, vol. 39, no. 5, pp. 371-391.

14. Saokaew S., Permsuwan U., Chaiyakunapruk N., Nathisuwan S., Sukonthasarn A. Effectiveness of pharmacist-participated warfarin therapy management: a systematic review and meta-analysis. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2010, vol. 8, no. 11, pp. 2418-2427.

15. Stergiopoulos K., Brown D. L. Genotype-guided vs clinical dosing of warfarin and its analogues: metaanalysis of randomized clinical trials. JAMA Internal Medicine, 2014, vol. 174, no. 8, pp. 1330-1338.

16. Tang Q., Zou H., Guo C., Liu Z. Outcomes of pharmacogenetics-guided dosing of warfarin: a systematic review and meta-analysis. International Journal of Cardiology, 2014, vol. 175, no. 3, pp. 587-591.

17. Tsuyuki R. T., Bungard T., Grant C. M., Ackman M. L. Anticoagulation clinics in North America: operational insights. Can. J. Hosp. Pharm., 2008, vol. 61, no. 4, pp. 245-246.

18. Xu H., Xie X., Wang B., Chen Y., Meng T., Ma S., Wang F. Meta-analysis of efficacy and safety of genotype-guided pharmacogenetic dosing of warfarin. International Journal of Cardiology, 2014, vol. 177, no. 2, pp. 654-657.

19. Xu Z., Wang Z., Ou J., Xu Y., Yang S., Zhang X. Two monitoring methods of oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valve prothesis: a meta-analysis. Journal of Thrombosis and Thrombolysis, 2012, vol. 33, no 1, pp. 38-47.

20. Yang J., Chen Y., Li X., Wei X., Chen X., Zhang L., Zhang Y., Xu Q., Wang H., Li Y., Lu C., Chen W., Zeng C., Yin T. Influence of CYP2C9 and VKORC1 genotypes on the risk of hemorrhagic complications in warfarin-treated patients: a systematic review and meta-analysis. International Journal of Cardiology, 2013, vol. 168, no. 4, pp. 4234-4243.

21. Zhao N., Zhang Y. T., Cheng G., Zou M. J., Hu X. Safety and efficacy of pharmacogenomics-guided warfarin dosing algorithms: a systematic review. Chinese Journal of New Drugs, 2012, vol. 21, no. 15, pp. 1722-1728.