Экстракт виноградных косточек: от эмпирической медицины древности до доказательств современности

ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ |МГ

Экстракт виноградных косточек: от эмпирической медицины древности до доказательств современности

Жарская О.М.1, Горгун Ю.В.1, Карасева ГА1, Уласевич Д.Н.1, Г.М.Усов2

1Белорусская медицинская академия последипломного образования 2Минский консультационно-диагностический центр, Беларусь

Zharskaya O.M.1, Gorgun YV.1, Karaseva G.A.1, Ulasevich D.N.1, Usau H.M.2

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 2Minsk Consulting and Diagnostic Centre, Belarus

Grape seed extract: from ancient empiric medicine till up-to-date confirmation

Резюме. Представлен литературный обзор исследований по теме значения экстракта виноградных косточек в современной медицине. Проведен анализ основных составляющих экстракта, позволяющих эффективно применять его при хронической венозной недостаточности, лимфатическом отеке, а также демонстрирующих перспективы его использования в разных областях медицины. Ключевые слова: экстракт виноградных косточек, проантоцианидины, хроническая венозная недостаточность.

Медицинские новости. — 2014. — №4. — С. 16-20. Summary. The article represents a literature review of grape seed extract investigation in modern medicine. The main extract components that made it possible for effective use in the cases of chronic venous insufficiency, lymphedema and demonstrated perspectives for different medical application, were analyzed.

Keywords: grape seed extract, proanthocyanidin, chronic venous insufficiency. Meditsinskie novosti. - 2014. - N4. - P. 16-20.

Виноград - растение с многовековой биографией. Впервые выросший около 6-8 тысяч лет назад на территории между Каспийским и Черным морями, он распространился по всему миру и стал одной и самых продаваемых культур современности [1].

Ампелотерапия (от греч. ampelos -виноград, therapia - лечение) - лечение виноградом и продуктами на его основе применялась еще древним медиками для лечения инфекций глаз, кожи, заболеваний почек, пищеварительной системы и купирования лихорадки. Гиппократ указывал на уникальность свойств винограда и сравнивал его ценность для человека с медом и грудным молоком [2, 3].

Французы называют виноградную ягоду «плодом-королем», так как помимо виноградного сахара в ней содержатся витамины А, C, B1, B2, B5, B6, B9, E, P PI? а также калий, кальций, магний, фосфор, сера, хлор, кремний, марганец, железо, медь, цинк и йод [4, 5].

Речь пойдет о «сердце» данного плода - виноградных косточках, поскольку в последнее десятилетие отмечается повышение интереса к их экстракту с медицинской точки зрения. При введении в системе поиска на сайте Национального центра информации в биотехнологии США (NCBI) ключевого словосочетания «grape seed extract» открывается доступ к полной версии 1429 статей, 688 анно-

тациям на статьи, 13 книгам, 6 Интернет-публикациям [6].

Виноградные косточки - это источник полиненасыщенных жирных кислот (линолевой, олеиновой, пальмитиновой, стеариновой, пальмитолеиновой, лино-леновой), токоферола и флавоноидов, главным образом олигомерных комплексов проантоцианидина (ОКП), выявляемых также в виноградном соке, красном вине, яблоках, корице, клюкве, чернике, голубике, черной смородине, боярышнике, зеленом и черном чае, луке, петрушке, но в гораздо меньших концентрациях [7, 8]. Для получения полезных свойств виноградных косточек недостаточно употреблять виноградную ягоду целиком: необходимо использовать специальные технологии, позволяющие экстрагировать и концентрировать вещества, оказывающие положительное влияние на организм человека [9, 10].

М. НеПод с соавт. выполнили исследование, в котором более 12 000 человек из 7 стран наблюдались в течение 25 лет. Выявлено, что в группе лиц, принимавших флавоноиды из экстракта виноградных косточек (ЭВК) и других источников, сердечно-сосудистая патология и смертность от нее встречались на 25% реже по сравнению с теми, кому данные вещества не назначались [11].

В 2011 г. опубликован метаанализ рандомизированных контролируемых

исследований, посвященных оценке эффективности экстракта косточек винограда в лечении кардиоваскулярной патологии [12]. Поиск проводился по информационным базам MEDLINE (за период с 01.0.1950 г. по 31.10.2010 г.), Agricola (01.01.1970 - 31.10.2010), Scopus (01.01.1996 - 31.10.2010) и Cochrane Central Register of Controlled Trials (до 31.10.2010 г.). По многим параметрам получены противоречивые результаты среди лиц, принимавших ЭВК, по сравнению с контрольными группами, за исключением статистически значимого снижения систолического артериального давления (разница среднего показателя -1.54 mm Hg (95% ДИ -2,85 - -0,22; P=0,02]) и частоты сердечных сокращений (разница среднего показателя -1.42 bpm (95% ДИ -2,50 - -0,34; P=0,01]).

Результаты современных исследований высокого качества показали, что ОКП, в составе которых около 95% ЭВК, могут уменьшить симптомы хронической венозной недостаточности, способствуя укреплению стенок варикозных вен и восстановлению их эластичности, обладая мощным противовоспалительным действием, снимая отеки и уменьшая опасность образования тромбов [13-17].

J.P. Henriet с соавт. провели мульти-центровое исследование, в которое были включены 4 729 пациенток с хронической венозной недостаточностью на фоне при-

ема эстрогенов или прогестагенов [13]. Всем женщинам в течение 3 месяцев был назначен препарат, содержавший ОКП ЭВК, в суточной дозе 300 мг. В целом переносимость лечения была очень хорошая: частота гастралгии составила 2,4%, тошноты - 1,28%. Уменьшение клинических проявлений хронической венозной недостаточности наблюдалось в 89,4% случаев.

В 1981 г. P. Delacroix с соавт. опубликовали результаты двойного слепого исследования, в котором пациенты с признаками венозной недостаточности нижних конечностей в первой группе принимали препарат, содержавший ОПК ЭВК, во второй - биофлавоноиды диос-мин и гесперидин в течение 60 дней [14]. Эффективность лечения (исчезновение/ выраженное уменьшение боли, тяжести и отечности в нижних конечностях, положительная динамика функционального состояния вен) отмечена у 65% лиц первой группы и 45% - второй. Кроме того, улучшение клинической картины заболевания при приеме препарата на основе ОПК и средства сравнения начиналось соответственно с 9-го и 14-го дней их приема.

В двойном слепом плацебо-кон-тролированном исследовании в группе, включавшей 71 человека, страдавшего хронической венозной недостаточностью нижних конечностей не менее 7 лет, принимавшего ЭВК, явное клиническое улучшение наблюдалось в 75% случаев за 1 месяц приема препарата, по сравнению с 41% в группе плацебо с аналогичным анамнезом [15].

Положительный эффект ежедневного приема 100 мг ОКП экстракта виноградных косточек подтвержден при помощи видеокапилляроскопии у 17 из 24 пациентов с неосложненной хронической венозной недостаточностью через 10 дней лечения [17].

ЭВК зарекомендовал себя как хорошее противоотечное средство. Выявлено, что ОКП, являясь субстанциями, химически сходными с оксерутинами, укрепляют стенки и уменьшают проницаемость капилляров. Как показали результаты двойного слепого плацебо-контроли-рованного исследования 63 пациенток, перенесших оперативное лечение по поводу рака молочной железы, ежедневный прием 600 мг ОКП виноградных косточек в течение 6 месяцев позволил уменьшить лимфатический отек, боль и парестезии верхней конечности на пораженной стороне [18].

В двойном слепом плацебо-контро-лированном исследовании, включавшем

32 человека после пластической хирургии лица, послеоперационная отечность уменьшалась гораздо быстрее у пациентов, принимавших проантоцианидины ЭВК [19]. Кроме того, проведено 10-дневное двойное слепое плацебо-контроли-рованное исследование 50 человек со спортивной травмой, среди которых отек поврежденной конечности редуцировался в более короткий срок у лиц, принимавших ОКП косточек винограда [20].

Противоотечные свойства проанто-цианидинов могут быть полезными для уменьшения проявлений предменструального синдрома. В 2004 г. S. Christie с соавт. опубликовали результаты двойного слепого плацебо-контролированного исследования, в котором на протяжении 4 менструальных циклов 18 женщин ежедневно принимали 380 мг ОКП ЭВК, 12 - плацебо [21]. В основной группе пациентки значимо чаще по сравнению с контрольной отмечали выраженное уменьшение чувства «задержки жидкости в нижних конечностях», присутствовавшее ранее в предменструальном периоде.

Выявлено, что ОКП способны необратимо ингибировать протеолитические ферменты коллагеназу и эластазу, гли-козидазы гиалуронидазу и бета-глю-куронидазу, разрушающие основные компоненты экстрацеллюлярного ма-трикса - коллаген, эластин, глюкуроно-вую кислоту [22, 23], и уменьшать проницаемость сосудов [24, 25].

Как показали результаты исследований in vitro, проантоцианидины ЭВК могут подавлять активность фенолсуль-фотрансферазы Р - фермента, необходимого для элиминации эндогенных и экзогенных фенолов [26].

I. Edirisinghe с соавт. (США) в экспериментах с использованием препаратов аорты кроликов выявили способность ОКП виноградных косточек активировать конститутивную форму NO-синтазы (cNOS), под влиянием которой образуется эндотелиальный оксид азота, необходимый для релаксации сосудов и мягкой регуляции артериального давления [27]. Степень релаксации сосудов в опытной группе статистически значимо не отличалась от таковой при введении ацетил-холина.

В настоящее время выделена и другая изоформа фермента, которая индуцируется экзотоксинами и провос-палительными цитокинами (iNOS) [28]. Группа испанских ученых в экспериментах in vitro выявила, что проантоциани-дины ЭВК помогают модулировать вос-

палительный ответ через подавление экспрессии iNOS, уменьшение продукции оксида азота и простагландина Е2, а также ингибирование транслокации ядерного фактора kappa B (NFkappa B) - ключевого белкового комплекса транскрипции, контролирующего экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла [29].

В Бостоне (США) проведено исследование, посвященное изучению влияния ЭВК на коагуляцию. Выявлено, что при добавлении экстракта к препаратам крови значимо снижалась агрегация тромбоцитов, уменьшалось высвобождение супероксида и iNOS, определявшегося с помощью NO-чувствительных электродов

[30]. Указанные эффекты были дозозави-симыми. Был сделан вывод о возможности ЭВК в фармакологически релевантных дозах ингибировать коагуляцию и тромбоцитарно-зависимый воспалительный ответ.

Японский ученый T. Sano с коллегами вводили ОКП, полученные из виноградных косточек, лабораторным мышам

[31]. Эксперимент проводился in vivo et ex vivo. Исследователями был продемонстрирован значительный антитромбо-тический эффект проантоцианидинов у грызунов в физиологических условиях и на модели артериального тромба.

J. A. Polagruto с соавт. провели рандомизированное исследование, включавшее курящих лиц, и выявили, что в группе, получавшей ЭВК, значимо снижалась АДФ-стимулированная тромбоцитарная активность по сравнению с группой контроля, принимавшей плацебо [32].

D. A. Moreno с соавт. выявили способность компонентов ЭВК ингибировать in vitro активность панкреатической липазы, липопротеинлипазы и инициировать липолиз культуры 3T3-L1 адипоцитов [33].

Китайскими учеными изучались эффекты ЭВК на течение различной патологии у крыс с индуцированным диабетом, а также ставились эксперименты in vivo с использованием бычьей сыворотки [34].

В одном из таких исследований выявлено, что через 24 недели лечения в миокарде грызунов с диабетической кардиомиопатией снижались повышенные уровни продуктов гликирования, NI-kappa B, трансформирующего ростового фактора бета I (TGFbeta I) и уменьшалось число поврежденных митохондрий [35]. Исследователи сделали вывод о том, что, снижая концентрацию конечных продуктов гликирования, ЭВК улучшает состояние поврежденных кардиомиоцитов при диабетической кардиомиопатии.

№4^ 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |l7

При изучении изменений в коре головного мозга у крыс со стрептозоцин-индуцированным диабетом было сделано заключение об оказании положительного эффекта проантоцианидинов виноградных косточек на пораженных кортикальных участках посредством модулирования ключевого пути нейродегенеративных изменений: увеличение конечных продуктов гликирования (AGEs)/ соединение с рецепторами к AGEs (RAGEs)/ активация NFkappa B p65 [36]. При введении ОКП выявлено снижение уровня AGEs в сыворотке крови грызунов, подавление экспрессии RAGEs и NFkappa B p65, а также уменьшение выработки воспалительных цитокинов VCAM-1 и ICAM-1, активируемых NF-kappa B p65.

Существует целый ряд публикаций об участии ЭВК в метаболизме жира [37, 38, 39].

Известно, что в жировой ткани продуцируются гормональные регуляторные субстанции лептин и адипонектин, а также воспалительные цитокины интерлей-кин-6 (IL6) и фактор некроза опухолей альфа (TNFa) [40].

Terra X. с соавт. проводилась оценка эффекта ОКП ЭВК по уровню воспалительных цитокинов в сыворотке крови крыс, находившихся на высокожировом питании в течение 19 недель [37]. Исследователи смоделировали легкую степень воспалительного процесса, получив снижение уровня С-реактивного белка, IL-6 и TNFa, а также усиление экспрессии противовоспалительного цитокина ади-понектина при введении ЭВК.

J.M. Del Bas и соавт. в экспериментах на крысах при введении ЭВК было выявлено резкое снижение в сыворотке крови уровня триглицеридов, аполи-попротеина В и активация медиаторов редукции триглицерид-аполипопроте-ин В-содержащих липопротеинов [38, 39].

В косточках винограда обнаружено вещество - полифенольный ингибитор 5-нуклеотидазы, именуемое NPF88BU-IA, благодаря которому описан положительный эффект ЭВК при лечении асцитной карциномы Эрлиха и подавлении роста Streptococcus mutans - бактерии, вносящей существенный вклад в возникновение кариеса [41].

В эксперименте, выполненном на лабораторных мышах, выявлено, что ОКП ЭВК может оказывать цитопротективную роль при ацетаминофен-индуцированном повреждении печеночной ДНК и некрозе гепатоцитов [42].

В мае 20l3 г. в журнале «Gut Liver» опубликована статья о гастропротектив-

ном эффекте ЭВК при гастропатии, индуцированной индометацином, у крыс [43].

В 2009 г. опубликован обзор статей, демонстрировавших результаты исследований на лабораторных мышах и крысах in vivo et ex vivo, которые показали, что ЭВК может предотвратить рост раковых клеток кожи, молочной железы, желудка, толстой кишки, предстательной железы и легких [44].

С 2012-2013 гг. наблюдается повышение интереса к данной теме, что подтверждается появлением большого количества публикаций о возможности компонентов ЭВК влиять на инициацию и развитие онкопатологии [45-52].

Безусловно, ориентируясь на модели in vitro и эксперименты на грызунах, нельзя однозначно утверждать, что экстракт аналогично работает в человеческом организме, однако полученные результаты открывают новые перспективы в вопросах канцерпревенции, профилактики и лечения метаболического синдрома в целом и сахарного диабета 2 типа в частности. Для получения информации высокой степени доказательности требуется проведение более масштабных исследований с испытанием ЭВК на группах добровольцев.

В 2011 г. опубликован результат когортного исследования VITAL (Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Washington), в котором принимали участие 35 239 мужчин 50-76 лет. Частота рака предстательной железы была на 41% (95% ДИ 0,4-0,86) ниже среди лиц, принимавших ЭВК, по сравнению с пациентами, употреблявшими хондрои-тин, коэнзим Q10, рыбий жир, женьшень, гинкго билоба, чеснок, глюкозамин и пальметто [53].

Как показали результаты трехдневного рандомизированного плацебо-контролированного двойного слепого исследования, в группе из 23 лиц с избыточной массой тела, которые получали разнообразное питание в ресторане университета Маастрихта (Нидерланды), принимая ЭВК за 30-60 минут до еды, суточная калорийность употребленной пищи снизилась на 4% по сравнению с группой плацебо (Р=0,05) [54]. Исследователи сделали предварительный вывод о том, что ЭВК вызывает чувство своевременного насыщения и помогает не переедать людям с избыточной массой тела.

Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контроли-рованного исследования, включавшего 40 человек с гиперхолестеринемией, показали значимое улучшение липид-

ного спектра крови в группе пациентов, принимавших 100 мг эВк в сочетании с полиникотинатом хрома в дозе 200 мкг 2 раза в день в течение 2 месяцев, по сравнению с группой плацебо и лицами, находившимися на монотерапии ЭВК или препаратом хрома [55].

Проводились исследования, посвященные изучению способности ОКП улучшать сумеречное зрение [56, 57], течение хронического панкреатита [58] и даже цирроза печени [59]. Тем не менее, требуются дополнительные исследования для подтверждения или опровержения эффективности ОКП виноградных косточек по каждой из вышеперечисленных проблем.

Проантоцианидины широко применяются во всем мире, заслужив репутацию нетоксичных субстанций [60]. Побочные эффекты при их приеме крайне редки и ограничиваются аллергическими реакциями и легкими расстройствами со стороны системы пищеварения [61].

В исследовании, включавшем 35 пациентов с хронической венозной недостаточностью, принимавших 300 мг ЭВК каждые 8 часов в течение 28 дней, зафиксировано по одному эпизоду головной боли и аллергической реакции, а также 2 случая гастралгии [16].

В 2005 г. N. Ward с соавт. отметили легкое повышение артериального давления у пациентов, страдавших гипертен-зией, при совместном назначении ОКП и витамина С [62]. Возможно, это всего лишь статистическая случайность, однако рекомендуется принимать вышеназванную комбинацию под наблюдением врача.

В эксперименте на крысах выявлено, что длительный прием ЭВК в больших дозах снижал уровень сывороточного железа у особей мужского пола [63].

Необходимо учитывать, что до настоящего времени не установлена максимальная безопасная доза для детей, беременных и кормящих женщин, а также для лиц с тяжелой почечной и печеночной патологией.

У ОКП выявлены антикоагулянтные свойства, в связи с чем следует соблюдать осторожность при их назначении пациентам, принимающим варфарин, гепарин, клопидогрель, тиклопидин, пентоксифил-лин и аспирин, так как их совместный прием может вызвать кровотечение.

n M T E P A T y P A

1. Genova, G. Qualitative evaluation of aroma-active compounds in grape and grape-derived products by means of headspace SPMEGC/MS analysis.

фармлэнд

Белорусско-голландское

сп ооо «Фармлэнд»

УНП 101431475

Эндотелан

Забота о кровеносных сосудах Дополнительный источник антиоксидантов

Экстракт косточек винограда

60 капсул

Биологически активная добавка к пище на правах рекламы

Внимательно ознакомьтесь с инструкцией по применению

Не является лекарственным средством для лечения заболеваний. Имеются противопоказания и побочные эффекты

Application note / G.Genova, G.Montanaro. -2012. - 7 p.

2. Historical Origins and Genetic Diversity of Wine Grapes / This P. [et al.] // Trends in Genetics. - 2006. -Vol.22, N9. - P.511-519.

3. Murray, M. Encyclopedia of Natural Medicine. 2nd ed. / M.Murray, J.Pizzorno. - Prima Publishing, 1998.

4. Iriti, M. Bioactivity of grape chemicals for human health / M.Iriti, FFaoro // Natural product communications. - 2009. - Vol.5, N4. - P. 611-634.

5. Nasirsi-Asl, M. Review of the pharmacological effects of Vitis Vinifera and its bioactive compounds / M.Nasirsi-Asl, H.Hosseinzadeh // Phytother. Res. -2009. - N23. - P.1197-1204.

6. Официальный сайт NCBI [Электрон. ресурс]. - Режим доступа: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/gquery/?ter m=grape+seed+extract. - Дата доступа: 10.02.2014.

7. Dietary proanthocyanidins: occurrence, dietary intake, bioavailability, and protection against cardiovascular disease / S.E.Rasmussen [et al.] // Mol. Nutr. Food Res. - 2005. - Vol.49. - P.159-174.

8. Polyphenolics in grape seeds-biochemistry and functionality / J.Shi [et al.] // J. Med. Food. - 2003. -Vol.6, N4. - P.291-299.

9. A biochemical approach to the evaluation of procyanidins in grape seeds during the ripening of red grapes (Vitis vinifera L. CV. Merlot Noir) / M.Augustin, J.Vivas // Wine Res. - 1997. - N8. - P.159-169.

10. Concentrations of proanthocyanidins in common foods and estimations of normal consumption / L.Gu [et al.] // J. Nutr. - 2004. - Vol.134. - P.613-617.

11. Hertog, M.G. Flavonoid intake and long-term risk of coronary heart disease and cancer in the seven countries study / M.G.Hertog, D. Kromhout, C. Aravanis // Arch. Inter. Med. - 1995. -Vol.155. -P.381-386.

12. The Effect of Grape Seed Extract on Cardiovascular Risk Markers: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials / H.Feringa [et al.] // J. Amer. Diet. Assoc. - 2011. - Vol.111, N8. - P.1173-81.

13. Insuffisance veino-lymphatique 4 729 patientes sous thérapeutique hormonale et oligomères procyanidoliques / J.P.Henriet [et al.] // Phlébologie. -1993. - Vol.46, N2. - P.313-326.

14. Double-blind study of Endotelon W in chronic venous insufficiency [translated from French] / P.Delacroix [et al.] // La Revue de Medecine. - 1981. -Vol.27. - P.1793-1802.

15. Thebaut, J.F Study of Endotelon W in functional manifestations of peripheral venous insufficiency [translated from French] / J.FThebaut, PThebaut, FVin // Gaz. Med. - 1985. - Vol.92. - P.96-100.

16. Phlebotonics for venous insufficiency / M.J.Martinez [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2005. -Vol.20, N3.

17. Costantini, A. Clinical and capillaroscopic evaluation of chronic uncomplicated venous insufficiency with procyanidins extracted from vitis vinifera [translated from Italian] / A.Costantini, TDe Bernardi, A.Gotti // Minerva Cardioangiol. - 1999. - Vol.47. - P.39-46.

18. Pecking, A.. Oligomeric grape flavanols (Endotelon) in the treatment of secondary upper limb lymphedemas [translated from French] / A.Pecking, J.P.Desprez-Curely, G.Megret // Study on file with manufacturer, International Nutrition Company (INC). - Vaduz, Liechtenstein, 1989. - P.69-73.

19. Effect of Endotelon in postoperative edema. Results of a double-blind study versus placebo in 32 female patients [translated from French] / J.Baruch [et al.] // Ann. Chir. Plast. Esthet. - 1984. - Vol.29. - P.393-395.

20. Parienti, J.J. Post traumatic edemas in sports: a controlled test of Endotelon [translated from French] / J.J.Parienti, J.Parienti-Amsellem // Gaz. Med. Fr. -1983. - Vol.90. - P.231-236.

21. Flavonoid supplement improves leg health and reduces fluid retention in pre-menopausal women in a double-blind, placebo-controlled study / S.Christie [et al.] // Phytomedicine. - 2004. - Vol.11, N1. - P.11-17.

22. Effect of procyanidolic oligomers on the permeability of the blood-brain barrier / A.M.Robert [et al.] // Pathol. Biol. (Paris). - 2001. - Vol.49, N4. - P.298-304.

23. Free radical scavenging action and anti-enzyme activities of procyanidines from Vitis vinifera. A mechanism for their capillary protective action /

R.Maffei Facino [et al.] // Arzneimittelforschung. -1994. - Vol.44. - P.592-601.

24. Proanthocyanidin: a natural crosslinking reagent for stabilizing collagen matrices / B.Han [et al.] // Biomed Mater Res A. - 2003. - Vol.65, N1. - P.118-124.

25. Schwitters, B. OPC in Practice: Bioflavanols and Their Applications / B.Schwitters, J.Masquelier. - Rome, Italy: Alfa Omega, 1993.

26. Gibb, C. In vitro inhibition of phenolsulphotransferase by food and drink constituents / C.Gibb, VGlover, M.Sandler // Biochem. Pharmacol. - 1987. - Vol.36, N14. - P.2325-2330.

27. Edirisinghe, i. Mechanism of the endothelium-dependent relaxation evoked by a grape seed extract / I.Edirisinghe, B.Burton-Freeman, T.Kappagoda // Clin Sci (Lond). - 2008. - Vol.114, N4. - P.331-337.

28. Pulmonary alveolar epithelial inducible NO synthase gene expression: Regulation by inflammatory mediators / H.H.Gutierrez [et al.] // Amer. J. Physiol. -Lung Cell. Mol. Physiol. - 1995. - N3. - P.L501-L508.

29. Grape-seed procyanidins act as antiinflammatory agents in endotoxin-stimulated RAW 264.7 macrophages by inhibiting NFkB signaling pathway / XTerra [et al.] // J. Agric. Food Chem. - 2007. - N30. -Vol.55, N11. - P.4357-4365.

30. Grape seed and skin extracts inhibit platelet function and release of reactive oxygen intermediates / O.Vitseva [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2005. -Vol.46, N4. - P.445-451.

31. Anti-thrombotic effect of proanthocyanidin, a purified ingredient of grape seed / T.Sano [et al.] // Throm. Res. 2005. - N115. - P.115-121.

32. Grape Seed Extract Helps Platelets of Male Smokers / J.A.Polagruto [et al.] // J. Med. Food. -

2007. - Vol.10, N4. - P.725-730.

33. Inhibitory effects of grape seed extract on lipases / D.A.Moreno [et al.] // Nutrition. - 2003. - N10. - P.876-879.

34. Zhang, PL. Inhibitory effect of GSPE on RAGE expression induced by advanced glycation end products in endothelial cells / FL.Zhang, H.Q.Gao, L.Shen // J. Cardiovasc Pharmacol. - 2007. - N50. -Vol.4. - P.434-440.

35. Grape Seed Extract Protects the Heart in Diabetes / M.Cheng [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2007. -Vol.50, N5. - P.503-509.

36. Protective effects of grape seed proanthocyanidin extracts on cerebral cortex of streptozotocin-induced diabetic rats through modulating AGEs/RAGE/NF kappaB pathway / M.Lu [et al.] // J. Nutr. Sci. Vitaminol (Tokyo). - 2010. - Vol.56, N2. - P.87-97.

37. Grape-seed procyanidins prevent low-grade inflammation by modulating cytokine expression in rats fed a high-fat diet / XTerra [et al.] // J. Nutr Biochem. -2009. - Vol.20, N3. - P.210-218.

38. Dietary procyanidins lower triglyceride levels signaling through the nuclear receptor small heterodimer partner / J.M.DelBas [et al.] // Mol. Nutr. Food Res. -

2008. - Vol.52, N10. - P.1172-1181.

39. Grape seed procyanidins improve atherosclerotic risk index and induce liver CYP7A1 and SHP expression in healthy rats / J.M.DelBas [et al.] // FASEB J. - 2005. -Vol.19, N3. - P.479-481.

40. Adiponectin gene expression and adipocyte NF kappaB transcriptional activity in elderly overweight and obese women: inter-relationships with fat distribution, hs-CRP, leptin and insulin resistance / M.Zamboni [et al.] // Int. J. Obes. (Lond). - 2007. -N l. - P.1104-1109.

41. New polyphenolic 5'-nucleotidase inhibitors isolated from the wine grape "Koshu" and their biological effects / TToukairin [et al.] // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). - 1991. - Vol.39 - P.1480-1483.

42. Ray, S.D. A novel proanthocyanidin IH636 grape seed extract increases in vivo Bcl-XL expression and prevents acetaminophen-induced programmed and unprogrammed cell death in mouse liver / S.D.Ray, M.A.Kumar, A.Bagchi // Arch. Biochem. Biophys. -1999. - Vol.369. - P.42-58.

43. Gastroprotective Effects of Grape Seed Proanthocyanidin Extracts against Nonsteroid Anti-Inflammatory Drug-Induced Gastric Injury in Rats / Tae Ho Kim [et al.] // Gut Liver. - Vol.7, N3. - P.282-289.

44. Kaur, M. Anticancer and Cancer Chemopreventive Potential of Grape Seed Extract and Other Grape-

Based Products / M.Kaur, Ch.Agarwal, R.Agarwal // J. Nutr. - 2009. - Vol.139, N9. - P.1806S-1812S.

45. Antiproliferative and Apoptotic Effects Triggered by Grape Seed Extract (GSE) versus Epigallocatechin and Procyanidins on Colon Cancer Cell Lines / S.Dinicola [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2012. - Vol.13. - P.651-664.

46. A perspective on dietary phytochemicals and cancer chemoprevention: oxidative stress, nrf2, and epigenomics / ZYSu [et al.] // Top. Curr. Chem. -2013. - Vol.329. - P.133-162.

47. Dietary phytochemicals and cancer prevention: Nrf2 signaling, epigenetics, and cell death mechanisms in blocking cancer initiation and progression / J.H.Lee [et al.] // Pharmacol. Ther. - 2013. - Vol.137, N2. -P.153-171.

48. Differential effect of grape seed extract against human non-small-cell lung cancer cells: the role of reactive oxygen species and apoptosis induction / ATyagi [et al.] // Nutr. Cancer. - 2013. - Vol.65, Suppl.1. - P.44-53.

49. Differential effects of grape seed extract against human colorectal cancer cell lines: The intricate role of death receptors and mitochondria / M.Derry [et al.] // Cancer Lett. - 2013. - Vol.334, Issue 1. - P.69-78.

50. Grape seed extract efficacy against azoxymethane-induced colon tumorigenesis in A/J mice: interlinking miRNA with cytokine signaling and inflammation / M.M.Derry [et al.] // Cancer Prev. Res. (Phila). - 2013. -N7. - P.625-633.

51. Katiya, S.K. Grape seeds: ripe for cancer chemoprevention / S.K.Katiyar, M.Athar // Cancer Prev. Res. (Phila). - 2013. - N7. - P.617-621.

52. Kong, A.N. Targeting epigenetics for cancer prevention by dietary cancer preventive compounds -the case of miRNA / A.N.Kong, C.Zhang, ZYSu // Cancer Prev. Res. (Phila). - 2013. - N7. - P.622-624.

53. Specialty Supplements and Prostate Cancer Risk in the VITamins And Lifestyle (VITAL) Cohort / TM.Brasky [et al.] // Nutrition and Cancer. - Vol.63, N4. - P.573-582.

54. Vogels, N. The effect of grape-seed extract on 24 h energy intake in humans / N.Vogels, I.M.Nijs, M.S.Westerterp-Plantenga // Eur. J. Clin. Nutr. - 2004. -Vol.58, N4. - P.667-673.

55. Effects of niacin-bound chromium and grape seed proanthocyanidin extract on the lipid profile of hypercholesterolemic subjects: a pilot study / H.G.Preuss [et al.] // J. Med. - 2000. - Vol.31. -P.227-246.

56. Boissin, J.P. Chorioretinal circulation and dazzling: use of procyanidol oligomers [in French; English abstract] / J.P.Boissin, C.Corbe, A.Siou // Bull. Soc. Ophtamol. Fr. - 1988. - Vol.88. - P.173-174, 177179.

57. Corbe, C. Light vision and chorioretinal circulation. Study of the effect of procyanidolic oligomers [translated from French] / C.Corbe, J.P.Boissin, A.Siou // J. Fr. Ophtalmol. - 1988. - N11. - P.453-460.

58. Banerjee, B. Beneficial Effects of a Novel IH636 Grape Seed Proanthocyanidin Extract in the Treatment of Chronic Pancreatitis / B.Banerjee, D.Bagchi // Digestion. - 2001. - Vol.63. - P.203-206.

59. Lesbre, FX. Effect of endotelon on the capillary fragility index in a specific group: cirrhotic subjects / FX.Lesbre // Gaz. Med. Fr. - 1983. - Vol.90. - P.332-337.

60. Schulz, V. Rational Phytotherapy: A Physicians' Guide to Herbal Medicine. 3rd ed. / V.Schulz, R.Hansel, V.ETyler. - Berlin, Germany: Springer Verlag. - 1998. - 283 p.

61. Yamakoshi, J. Safety evaluation of proanthocyanidin-rich extract from grape seeds / J.Yamakoshi, M.Saito, S.Kataoka // Food Chem. Toxicol.- 2002. - Vol.40. - N5. - P.599-607.

62. The combination of vitamin C and grape-seed polyphenols increases blood pressure: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / N.C.Ward [et al.] // J. Hypertens. - 2005. - Vol.23. -P.427-434.

63. 90 day oral toxicity study of a grape seed extract (IH636) in rats / A.FWren [et al.] // J. Agric Food Chem. -2002. - Vol.50, N7. - P.2180-2192.

Поступила 03.04.2014 г.

Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.