ПРИМЕНЕНИЕ АЛЛОПУРИНОЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛАДОННО-ПОДОШВЕННОГО СИНДРОМА
USING ALLOPURINOL FOR TREATING PALMAR-PLANTAR ERYTHRODYSESTHESIA SYNDROME

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к области терапии, особенно в онкологии. Оно относится к применению аллопуринола или его фармацевтически приемлемых солей для лечения или профилактики ладонно-подошвенного синдрома (ЛПС), вызванного многоцелевыми ингибиторами киназ (МИК). Оно также относится к способам лечения ЛПС.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Злокачественные новообразования представляют собой группу заболеваний, при которых атипичные клетки способны к бесконтрольному делению. Злокачественные клетки могут проникать в близлежащие ткани, а могут распространяться через кровоток и лимфатическую систему в другие части организма. Существует несколько основных типов злокачественных новообразований. Карцинома - это злокачественное новообразование, развивающееся в коже или в тканях, которые ограничивают или покрывают внутренние органы. Саркома - это злокачественное новообразование, которое развивается в кости, хряще, жировой ткани, мышце, кровеносных сосудах или в других соединительных или поддерживающих тканях. Лейкоз - это злокачественное новообразование, берущее начало из кроветворной ткани, такой как костный мозг, и приводящее к образованию и попаданию в кровоток огромного количества атипичных клеток крови. Лимфома и множественная миелома являются злокачественными новообразованиями, которые развиваются из клеток иммунной системы.
В отношении злокачественных новообразований возможны несколько способов лечения, включающие хирургическое лечение и лучевую терапию для локализованного заболевания, и лекарственные средства, уничтожающие злокачественные клетки (химиотерапия). Химиотерапия играет значительную роль в лечении злокачественных опухолей, поскольку оно необходимо при терапии продвинутых стадий злокачественных новообразований с отдаленными метастазами и часто способствует уменьшению объема опухоли перед оперативным вмешательством (неоадъювантная терапия). Ее также применяют и после операций или облучения (адъювантная терапия) для уничтожения возможных остаточных злокачественных клеток или профилактики рецидива злокачественного новообразования.
Многие противоопухолевые лекарственные средства созданы с привлечением различных механизмов их действия: наиболее часто применяют алкилирующие средства, влияющие непосредственно на ДНК (такие как цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, бусульфан, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, дакарбазин); антиметаболиты, препятствующие синтезу ДНК и РНК (такие как 5-фторурацил, капецитабин, 6-меркаптопурин, метотрексат, гемцитабин, цитарабин (ара-C), флударабин); антрациклины, препятствующие ферментам, вовлеченным в репликацию ДНК (такие как даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон); вещества, разрущающие микротрубочки (таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел или алкалоиды барвинка, такие как винбластин, винкристин и винорелбин); ингибиторы топоизомеразы (такие как этопозид, доксорубицин, топотекан и иринотекан); средства для гормональной терапии (такие как тамоксифен, флутамид) и недавно введенные в практику средства для таргетной терапии (такие как ингибиторы EGFR цетуксимаб и гефитиниб или ингибитор протеиновой тирозинкиназы иматиниб).
Развитие химиотерапии в последние десятилетия существенно улучшило лечение злокачественных новообразований, что привело к эффективному излечению некоторых видов злокачественных новообразований и улучшило выживаемость или время до прогрессирования заболевания при других формах. В настоящее время большинство химиотерапевтических средств вводят внутривенно; однако химиотерапевтические средства для орального приема становятся все более употребимыми.
К сожалению, большинство химиотерапевтических средств не способно различать злокачественную и здоровую клетку. Поэтому химиотерапия нередко повреждает нормальные органы и ткани организма, что приводит к осложнению лечения или побочным эффектам. В дополнение к вызываемым сложностям, побочные эффекты способны не позволять врачам следовать назначенной дозировке химиотерапии, что снижает вероятность адекватного лечения злокачественного новообразования. Наиболее частыми побочными эффектами химиотерапии являются анемия, нейтропения, тромбоцитопения, утомляемость, облысение, тошнота и рвота, воспаление слизистых и боль.
Одним из побочных эффектов, ассоциированных с некоторыми химиотерапевтическими средствами, особенно с 5-фторурацилом и его пролекарством капецитабином, является ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ), эритематозная сыпь на ладонях и ступнях, также известная как акральная эритема (АЭ). ЛПЭ является характерной и относительно частой токсической реакцией. Она представляет собой болезненную припухлость и эритематозную сыпь, локализованную на ладонях и ступнях, нередко сопровождающуюся нарушением чувствительности, обычно в виде ощущения покалывания, и зачастую ассоциированную с отеком. Сыпь может становиться буллезной и затем отшелушиваться без образования рубцов с постепенным нарастанием болевого ощущения. Эритема может также появляться в области ногтевого ложа. Как правило, она ограничена руками и ногами, при этом руки обычно поражаются сильнее, чем ноги.
При гистологическом анализе ЛПЭ выявляют умеренный межуточный отек, диффузные некротические и лишенные кератина кератиноциты и вакуолярную дегенерацию базального слоя. Внутрикожные изменения в большинстве случаев включают расширенные кровеносные сосуды, отек сосочкового слоя и рассеянную поверхностную периваскулярную лимфогистиоцитарную инфильтрацию, выявляемую в той или иной степени в эпидермисе.
Nagore E. et al., Am J. Clin. Dermatol. 2000, 1(4), 225-234.
ЛПЭ явственно отличается от других побочных кожных реакций и детально описана в  Несмотря на частоту, причины ее возникновения во многом неизвестны.
Появление в последние десятилетия методов молекулярной таргетной терапии изменило характер лечения злокачественных опухолей. Среди методов таргетной терапии злокачественных новообразований повышенный интерес вызывает разработка средств, подавляющих ангиогенез - процесс, с помощью которого образуются новые кровеносные сосуды. Образование опухолевых сосудов можно приостановить и даже обратить посредством подавления активности рецепторов, например фактора роста тромбоцитов (PDGFR) и рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), или посредством угнетения компонентов их сигнальных каскадов. Одними из таких мишеней являются универсальный каскад митоген-активированной протеинкиназы (MAPK) и каскад Raf/MEK/ERK, также включающий передачу сигнала посредством MAPK и контролирующий рост и выживаемость опухолей человека за счет регуляции ангиогенного каскада. Солидные опухоли часто характеризуются активирующими онкогенными мутациями в Ras и/или сверхактивацей Raf-1 киназы, приводящими к нарушению регуляции передачи сигналов посредством каскада MAPK и последующей пролиферации опухолевых клеток и ангиогенезу.
Подобный разумный подход к лечению злокачественных опухолей ведет к развитию второго поколения ингибиторов тирозинкиназ, которые способны поражать множество мишеней или каскадов. Чрезвычайно привлекательными являются средства, нацеленные на множество каскадов опухолевого роста, потенциально обладающие эффектами сочетанной терапии в одном средстве. Большая часть таких новейших средств подавляет более одного тирозинкиназного рецептора и может обладать уникальными профилями ингибирования. Среди многоцелевых ингибиторов киназ (МИК) сорафениб и сунитиниб уже допущены к применению, а вандетаниб, мотезаниб, ABT-869 и некоторые другие соединения пока еще находятся на стадии разработки.
Сорафениб (Nexavar) представляет собой пероральное лекарственное средство, способное подавлять несколько тирозинкиназных рецепторов, участвующих в опухолевой прогрессии и ангиогенезе. Сорафениб блокирует продукты генов Raf (серин-треониновых киназ), включая мутантный B-Raf, наряду с продуцируемым тромбоцитами фактором роста-бета (PDGFR-β), FLt3 и рецептороми фактора роста эндотелия сосудов-2 и 3 (VEGFR-2 и 3). В 2005 году сорафениб одобрен FDA, а в 2006 году одобрен EMEA для лечения метастатической почечноклеточной карциномы и продвинутых стадий печеночноклеточной карциномы.
3
Сунитиниб (Sutent) также является пероральным лекарственным средством, многоцелевым ингибитором тирозинкиназ, который блокирует VEGFR-1, 2 и 3, PDGFR-α и β, Ret, c-Kit и FLT. В 2006 году он был одобрен FDA и EMEA для применения у пациентов со стромальными опухолями ЖКТ (GIST), которые не переносят или невосприимчивы к мезилату иматиниба, а также у пациентов с метастатической почечноклеточной карциномой. Обычно его назначают курсами по 4 недели с 2-недельными перерывами для того, чтобы позволять пациентам восстанавливаться от возможных токсических эффектов.
МКИ, такие как сорафениб и сунитиниб, обладают побочными эффектами, наиболее частыми из которых являются утомляемость, гипертония, тошнота и диарея. Тем не менее, уровень их безопасности, как правило, более предпочтителен по сравнению со многими стандартными химиотерапевтическими средствами.
Rosenbaum SE et al. Support Care Cancer (2008) 16:557-566 "Dermatological reactions to the multitargeted tyrosine kinase inhibitor sunitinib"; Robert C et al. J. Am. Acad. Dermatol. 2009, vol. 60 no. 2, 299-305 "Dermatological symptoms associated with the multikinase inhibitor sorafenib"
Однако, как и другие ингибиторы тирозинкиназ, МИК ассоциированы со значительными дерматологическими побочными реакциями. Ладонно-подошвенный синдром (ЛПС) является наиболее значимым в клиническом плане ().
Ладонно-подошвенный синдром (ЛПС) представляет собой определенную ограниченную кожную реакцию, в частности на ладонях и/или ступнях, характеризующуюся эритемой, онемением, ощущением покалывания и другой дизестезией или парестезией. При гистологическом исследовании для него характерно утолщением, ярко выраженные гиперкератотические поражения, зачастую поражающие суставные области пальцев. Он развивается в течение первых 2-4 недель после назначения МИК. Через несколько недель поражения, с наличием или без волдырей, дополняются болезненными участками утолщения или гиперкератоза кожи, напоминающими кожные мозоли.
Lacouture ME et al. The Oncologist 2008, 13, no. 9, 1001-1011: "Evolving Strategies for the management of Hand-Foot Skin Reaction associated with the Multitargeted Kinase Inhibitors Sorafenib and Sunitinib"; Beldner M et al. The Oncologist 2007 12:1178-1182 "Localized Palmar-Plantar epidermal hyperplasia: a previously undefined dermatological toxicity to sorafenib"; Yang CH et al. British journal of Dermatology 2008, 158 592-596 "Hand-Foot skin reaction in patients treated with sorafenib: a clinopathological study of cutaneous manifestations due to multitargeted kinase inhibitor therapy"; Porta C et al. Clin Exp Med 2007, 7:12-134 "Uncovering Pandora's vase: the growing problem of new toxicities from novel anticancer agents. The case of sorafenib and sunitinib"; Wood L. et al. Community Oncology 2010, vol. 7, no. 1 pages 23-29: "Practical Considerations in the Treatment of Hand Foot Skin Reaction caused by Multikinase Inhibitors"
ЛПС описан в: .
Как указано в этих публикациях, ладонно-подошвенный синдром клинически и гистологически отличается от ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ) [также известной как акральная эритема (АЭ)], вызываемой химиотерапией, например 5-ФУ, капецитабином или пэгилированным липосомальным доксорубицином.
Оба состояния демонстрируют ладонно-подошвенную локализацию, нарушения чувствительности, болезненность и уменьшение поражений после прекращения приема лекарственного средства.
Однако ЛПС от ЛПЭ отличает типичная картина локализованных гиперкератотических поражений, окруженных эритематозными участками, при которой наблюдаются симметричные парестезии, диффузная болезненная эритема и отек. Более того, ЛПС может поражать и нерабочие области, такие как перепонки между пальцами рук и ног и боковые поверхности ступней. В патогенетическом аспекте МИК вызывают вакуолярную дегенерацию кератиноцитов в шиповатом слое совместно с эпидермальным акантозом, в то время как вызываемая химиотерапией ЛПЭ демонстрирует воспаление на границе внутреннего слоя кожи и эпидермиса, а также вакуолярную дегенерацию базальных кератиноцитов. Основными гистологическими изменениями, наблюдаемыми при ЛПС, считаются нарушение созревания клеток с отклонениями в дифференцировке кератиноцитов, возможное повышение уровня апоптоза в данной популяции клеток, а также специфическое воспаление. При ЛПС скорость удвоения эпидермальных клеток значительно повышена в местах активных поражений. Главным гистопатологическим признаком, относящимся к ЛПС, является повреждение кератиноцитов, проявляющееся в виде уникальных для данного состояния внутриклеточных эозинофильных телец. Механизм возникновения ЛПС неизвестен.
Chu D., Lacouture ME et al. Acta Oncologica 2008; 4 16-186: "Risk of Hand Foot Skin Reation with Sorafenib: A systematic Review and Meta-Analysis"
Chu D. Lacouture ME, et al. Clinical Genitourinary Cancer 2009, no. 1 11-19: "Risk of Hand Foot Skin Reation with the Multitargeted Kinase Inhibitor Sunitinib in patients with Renal Cell and Non-Renal Cell carcinoma: a Meta-analysis"
Частота возникновения ЛПС высока. Метаанализ показал, что суммарная частота ЛПС у пациентов, получавших сорафениб, составляет 33,8% на стадиях 1-3 и 8,9% на стадии 3 (). Для сунитиниба суммарная частота подсчитана как 18,9% на стадиях 1-3 и 5,5% на стадии 3 (). У пациентов, получающих МИК, такие как сорафениб и сунитиниб, ЛПС способен негативно влиять на нормальное качество жизни и повседневную жизнедеятельность.
Тяжесть ЛПС является главной составляющей широко используемых Общих терминологических критериев для побочных эффектов Национального института рака (NCI-CTCAE v. 3,0). Клиническими признаками каждой стадии являются:
1. Безболезненные минимальные кожные изменения или дерматит (например, эритема).
2. Кожные изменения (например, шелушение, волдыри, кровотечение, отек) или боль; без нарушения повседневной жизнедеятельности пациента;
3. Язвенный дерматит или болезненные кожные изменения; нарушают повседневную жизнедеятельность пациента.
Porta C et al. Clin Exp Med 2007, 7:12-134
Он также может классифицироваться согласно модифицированным критериям, более подходящим для клинической практики ():
1. Онемение, дизестезия, парестезия, ощущение покалывания, безболезненная припухлость, эритема или дискомфорт в руках или ногах, не нарушающих нормальной жизнедеятельности пациента;
2. Один или несколько из следующих симптомов: болезненная эритема, припухлость, гиперкератоз рук или ног, дискомфорт, нарушающие нормальную жизнедеятельность пациента;
3. Один или несколько из следующих симптомов: влажное шелушение, изъязвление, образование волдырей, гиперкератоз, сильная боль в руках и ногах, сильный дискомфорт, которые не позволяют пациенту работать или осуществлять повседневную жизнедеятельность.
Lacouture ME et al. The Oncologist 2008, vol. 13, no. 9, 1001-1011: "Evolving Strategies for the management of Hand-Foot Skin Reaction associated with the Multitargeted Kinase Inhibitors Sorafenib and Sunitinib", Anderson et al. The Oncologist 2009, vol. 14, no. 3, 291-302: "Search for evidence-based approaches for the prevention and palliation of Hand-foot Skin Reaction (HFSR) caused by the Multikinase Inhibitors"); Wood L. et al. Community Oncology 2010, vol. 7, no. 1 opages 23-29: "Practical Considerations in the Treatment of Hand Foot Skin Reaction caused by Multikinase Inhibitors"
В настоящее время не существует эффективных методов лечения ЛПС. Перед терапией МИК рекомендуется устранить уже существующие гиперкератотические участки и мозоли. При возникновении кожной реакции после начала терапии МИК могут быть предложены некоторые из следующих методов лечения: холодные компрессы или пакеты со льдом, избегать давления на руки или ноги; увлажнение кожи; смягчающие кожные крема, мазь клобетазола или местные обезболивающие средства. Для более тяжелых стадий (2-3) рекомендуется снижение дозы или прекращение лечения посредством МИК. Также принимаются во внимание крема, содержащие мочевину, фторурацил и тазаротен, поскольку эти средства подавляют пролиферацию кератиноцитов ().
Ни один из предлагаемых в настоящее время методов лечения не способен эффективно лечить или предотвращать ЛПС. Это является серьезной проблемой для пациента, поскольку помимо внутреннего дискомфорта и боли, на продвинутых стадиях это приводит к снижению или прекращению химиотерапии посредством МИК, что негативно влияет на выживаемость и/или время до прогрессирования злокачественного новообразования в процессе лечения. Очевидно, что все еще необходимо создание эффективного лечения ЛПС в целях реализации полного потенциала мультикиназных ингибиторов, различных схем лечения и комбинаций, в которых они могут и будут применяться.
Аллопуринол является структурным изомером гипоксантина, он подавляет ксантиноксидазу - фермент, превращающий оксипурины в мочевую кислоту. За счет блокировки продукции мочевой кислоты это средство снижает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке и моче, тем самым обеспечивая защиту от мочекислого терминального поражения органов при состояниях, ассоциированных с чрезмерной продукцией мочевой кислоты. В течение многих лет его применяют для лечения или профилактики подагры, гиперурикемии и мочекаменной болезни посредством перорального или парентерального системного введения.
Porta C. et al., Am J. Clin. Oncol. 1994, Vol 17, no.3, 246-247
Hanawa et al.
Drug Dev Ind Pharm 2004, 30(2) 151-161
Kitagawa et al.
J. Radiation Research 2008, vol. 49, no. 1, 49-54
Dagher et al., Canadian Journal of Hospital Pharmacy, vol. 40, no.5 1987, page 189
Было показано применение аллопуринола для лечения мукозита - широко распространенного и вызываемого химиотерапией или лучевой терапией поражения быстроделящихся клеток, выстилающих ротовую полость, глотку и желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Аллопуринол применяют в виде жидкостей для полоскания рта (дисперсии в воде) (). Улучшенный состав жидкостей для полоскания рта, включающий аллопуринол, карбоксиметилцеллюлозу и воду описан в патенте JP-3106817.  в  описывают другую жидкость для полоскания рта, включающую аллопуринол, полиэтиленоксид и каррагенан.  отмечают в , что гель аллопуринола уменьшает вызванные лучевой терапией мукозит и дерматит у крыс. , указывают на применение жидкости для полоскания рта с аллопуринолом и 0,1% вагинального крема для лечения мукозита, вызванного 5-ФУ.
Патенты WO 94/05293 и WO 94/05291 описывают синергические композиции, включающие метилсуфонилметан (МСМ) и, по меньшей мере, один из оксипуринола или аллопуринола, и их применение для лечения кожных состояний, заболеваний и повреждений, таких как ожоги, дерматит, гиперкератоз, солнечное облучение, старение кожи и т.д. Оксипуринол и аллопуринол описаны в качестве средств, усиливающих заживление кожи или восстанавливающих свойства МСМ.
Патент WO 2007/138103 описывает и содержит примеры использования аллопуринола, в частности, местно в виде крема для лечения ладонно-подошвенной эритродизестезии или акральной эритемы, вызываемой химиотерапией фторпиримидином (5-ФУ и капецитабином). Однако специалисту известно, что на молекулярном уровне фторпиримидин и многоцелевые ингибиторы киназ работают по совершенно различным механизмам, и, как указано выше, их токсические эффекты на кожу различаются как клинически, так и гистологически.
Wood et al. (Community Oncology)
В действительности, междисциплинарный коллектив специалистов в  на странице 1 постановил, что:
"МИК-ассоциированный ЛПС представляет собой токсический эффект на кожу, клинически и патоморфологически отличный от АЭ, наблюдаемой в случае более ранних химиотерапевтических средств".
Ни один из процитированных документов не подразумевает или не предполагает того, что аллопуринол может быть применим для лечения или профилактики ладонно-подошвенного синдрома (ЛПС).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Автор изобретения неожиданно обнаружил, что в случае местного нанесения, в особенности на ладони и ступни пациента, аллопуринол чрезвычайно эффективен при лечении и профилактике ладонно-подошвенного синдрома (ЛПС), вызываемого многоцелевыми ингибиторами киназ (МИК). Как показано в примерах, местное применение аллопуринола у пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих МИК и имеющих данное развившееся состояние, приводит к полному исчезновению симптомов и предотвращает дальнейшее возникновение ЛПС. Это более выражено в случае пациентов, имеющих при ЛПС типичный развившийся гиперкератоз, поскольку следует ожидать, что местное воздействие на толстый ороговевающий слой, находящийся на ладонях и ступнях, а также обращение процесса и возвращение кожи в нормальное состояние за короткий период времени с исчезновением гиперкератоза, как показано в одном из примеров, будет чрезвычайно затруднено.
Таким образом, в одном из аспектов изобретение относится к лекарственному средству, содержащему аллопуринол или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в лечении или профилактики ладонно-подошвенного синдрома, вызываемого многоцелевым ингибитором киназ (МИК).
Во втором аспекте, изобретение относится к применению аллопуринола или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики ладонно-подошвенного синдрома, вызываемого многоцелевым ингибитором киназ.
В третьем аспекте, изобретение относится к способу лечения или профилактики ладонно-подошвенного синдрома, вызываемого многоцелевым ингибитором киназ у пациента, пораженного или предрасположенного к данному состоянию, включающему местное нанесение терапевтически эффективного количества аллопуринола или его фармацевтически приемлемой соли.
Дополнительные варианты осуществления изобретения определены в формуле изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Как применяют в настоящем документе, термин "многоцелевой ингибитор тирозинкиназных рецепторов" относится к соединению, обладающему профилем связывания с рецепторами, проявляющемся избирательностью ко многим рецепторам, для которых показана важная роль в процессе ангиогенеза.
В контексте настоящего изобретения термин "ладонно-подошвенный синдром" (ЛПС) определяет побочный эффект на коже рук и ног у пациента со злокачественным новообразованием, получающего многоцелевой ингибитор тирозинкиназных рецепторов. Его клинические и гистологические признаки, а также его стадии описаны выше. Как было объяснено, он отличается от ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ), также известной как акральная эритема (АЭ), вызываемой другими химиотерапевтическими средствами, такими как 5-ФУ и капецитабин.
H
H
В контексте настоящего изобретения термин "аллопуринол" относится к различным таутомерным соединениям, поскольку он является таутомерной смесью 1-пиразоло-(3,4-d)-пиримидин-4-ола и 1,5-дигидро-4-пиразоло(3,4-d)пиримидин-4-она:
Как указано выше, неожиданно было установлено, что местное применение аллопуринола или его фармацевтически приемлемой соли оказывается пригодным для лечения и профилактики ЛПС, вызываемого МИК.
Таким образом, в одном из аспектов изобретение относится к применению аллопуринола или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики ЛПС, вызываемого терапией многоцелевым ингибитором киназ.
В одном из вариантов осуществления лекарственное средство находится в форме крема. Предпочтительно, крем представляет собой гидрофильный крем.
В другом варианте осуществления лекарственное средство предназначено для лечения ЛПС, вызываемого МИК сорафенибом, как самостоятельно, так и в сочетании с другими средствами.
В другом варианте осуществления лекарственное средство предназначено для лечения ЛПС, вызываемого МИК сунитинибом, как самостоятельно, так и в сочетании с другими средствами.
Таким образом, лекарственное средство пригодно для лечения пациентов, страдающих злокачественным новообразованием, предпочтительно почечноклеточной карциномой, печеночноклеточной карциномой, раком молочной железы, стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта (GIST), немелкоклеточным раком легких (NSCLC), меланомой и получающих терапию МИК в качестве адъювантной, неоадъювантной или паллиативной. Примеры пациентов и методов лечения, вызывающих ЛПС, обсуждались в разделе "Предпосылки изобретения".
Лекарственное средство для лечения ЛПС, содержащее аллопуринол, особенно пригодно для пациентов, получающих или планирующих получать сорафениб, сунитиниб или другие МИК, как самостоятельно, так и в сочетании с другими средствами.
Местное нанесение аллопуринола обеспечивает эффективную обработку пораженных участков и предотвращает токсичные эффекты и осложнения, которые может вызывать системное введение аллопуринола пациентам со злокачественными новообразованиями. Это позволяет избежать негативного влияния на терапию злокачественного новообразования.
Аллопуринол представляет собой соединение, плохо растворимое в воде и спирте; практически нерастворимое в хлороформе и в простом эфире; оно растворяется в разбавленных растворах гидроксидов щелочных металлов. Его можно использовать в нативном виде, или вместо этого можно использовать соль, такую как натриевая соль, для улучшения растворимости в воде.
В предпочтительном варианте осуществления лекарственное средство находится в форме местной фармацевтической композиции для лечения рук и ног, включающей аллопуринол или его фармацевтически приемлемую соль, совместно с, по меньшей мере, одним материалом-носителем, приемлемым для местного применения.
В местных композициях, применяемых для лечения ЛПС, аллопуринол или его соли обычно находятся в количестве приблизительно от 1 до 10%, в частности 1-8%, более конкретно 1-6%, в особенности от 1 до 5%. Концентрации около 1%, около 3% и около 8% являются предпочтительными.
Предпочтительный диапазон составляет от 2 до 5%, более предпочтительный 2-4% от общей массы основы композиции. Содержание около 3% дает хорошие результаты и особенно предпочтительно. Если не указано иначе, то все процентные содержания указаны как масс.% (масс./масс.).
Фармацевтическими композициями, пригодными для местного нанесения на руки и ноги, более предпочтительно на пораженные участки ладоней и ступней, являются, например, крема, лосьоны, мази, микроэмульсии, жирные мази, гели, эмульсии-гели, пасты, пенки, настойки, растворы, пластыри, бандажи и трансдермальные терапевтические системы. Наиболее предпочтительными являются крема или эмульсии-гели.
Крема или лосьоны представляют собой эмульсии «масло в воде». Подходящими масляными основами являются жирные спирты, особенно содержащие от 12 до 18 атомов углерода, например лауриловый, цетил или стеариловый спирт, жирные кислоты, особенно содержащие от 10 до 18 атомов углерода, например пальмитиновая или стеариновая кислота, сложные эфиры жирных кислот, например глицерилтрикаприлокапрат (нейтральное масло) или цетилпальмитат, жидкие парафины, например изопропилмиристат, ланолин или пчелиный воск и/или углеводороды, особенно жидкие, полутвердые или твердые вещества или их смеси, например вазелиновое масло (петролатум, вазелин) или парафиновое масло. Подходящими эмульгаторами являются поверхностно-активные вещества, обладающие преимущественно гидрофильными свойствами, такие как соответственные неионные эмульгаторы, например сложные эфиры жирных кислот и полиспиртов и/или продукты присоединения к ним этиленоксида, в частности, соответственные сложные эфиры жирных кислот с (поли)этиленгликолем, (поли)пропиленгликолем или сорбитолом, в частности, остатки жирных кислот, содержащие от 10 до 18 атомов углерода, в частности, неполные сложные эфиры глицерола и жирных кислот или неполные сложные эфиры жирных кислот и полигидроксиэтиленсорбитана, такие как полиглицериновые сложные эфиры жирных кислот или сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (Tweens), а также полиоксиэтиленовые простые эфиры жирных спиртов или сложные эфиры жирных кислот, остатки жирных спиртов, содержащие, в частности, от 12 до 18 атомов углерода и остатки жирных кислот, в частности от 10 до 18 атомов углерода, такие как сложный эфир полигидроксиэтиленглицерина и жирной кислоты (например, Tagat S), или соответственные ионные эмульгаторы, такие как соли щелочных металлов сульфатов жирных спиртов, в частности, имеющих от 12 до 18 атомов углерода в остатке жирного спирта, например лаурилсульфат натрия, цетилсульфат натрия или стеарилсульфат натрия, которые обычно используются в присутствие жирных спиртов, например цетилового спирта или стеарилового спирта. Добавками к водной фазе являются среди прочих средства, защищающие крема от высыхания, например увлажнители, такие как полиспирты, такие как глицерин, сорбитол, пропиленгликоль и/или полиэтиленгликоль, а также консерванты, ароматизаторы, гелеобразующие средства и т.д.
Мази представляют собой эмульсии «вода в масле», содержащие до 70%, но предпочтительно от приблизительно 20% до приблизительно 50% воды или водной фазы. Подходящими жирными фазами являются, в частности, углеводороды, например вазелиновое масло, парафиновое масло и/или твердые парафины, которые, в целях улучшения способности к связыванию воды, предпочтительно содержат подходящие гидроксильные соединения, такие как жирные спирты или их сложные эфиры, например цетиловый спирт, или ланолиновые спирты, или ланолин, или пчелиный воск. Эмульгаторами являются соответственные липофильные вещества, например, из указанных выше, таких как сложные эфиры сорбитола и жирных кислот (Spans), например сорбитанолеат и/или сорбитанизостеарат. Добавками к водной фазе среди прочих являются увлажнители, такие как полиспирты, например глицерин, пропиленгликоль, сорбитол и/или полиэтиленгликоль, а также консерванты, ароматизаторы и т.д.
Микроэмульсии представляют собой однородные системы, основанные на следующих четырех компонентах: вода, поверхностно-активное вещество, неполярный или полярный липид, например парафиновое масло, натуральные масла, такие как оливковое или кукурузное масло, и спирт или полиспиртосодержащие липофильные группы, например 2-октилдодеканол, или этоксилированный глицерин, или полиглицериновые сложные эфиры. При желании к микроэмульсиям можно добавлять другие добавки. Микроэмульсии содержат мицеллы или частицы размерами менее 200 нм и являются самопроизвольно образующимися, стабильными, прозрачными или полупрозрачными системами.
Жирные мази являются безводными и в качестве основы содержат, в частности, углеводороды, например парафин, вазелиновое масло и/или жидкие парафины, также натуральные или частично синтетические жиры, такие как сложные эфиры глицерина и жирных кислот, например, триглицериды жирных кислот кокосового масла, или предпочтительно гидрогенизированные масла, например, гидрогенизированное масло арахиса, касторовое масло или парафины, также фрагменты сложных эфиров жирных кислот и глицерина, например, глицерина моно- и дистеарат, а также, например, жирные спирты, повышающие способность к связыванию воды, эмульгаторы и/или добавки, обозначенные в случае мазей.
В случае гелей проведено разграничение между водными гелями, безводными гелями и гелями с низким содержанием воды, которые состоят из набухающих гелеобразующих материалов. В частности, используют прозрачные гидрогели, основанные на неорганических или органических макромолекулах. Неорганическими компонентами с высокой молекулярной массой, обладающими гелеобразующими свойствами, являются преимущественно водосодержащие силикаты, такие как силикаты алюминия, например бентонит, силикаты магния и алюминия, например Veegum, или коллоидная кремниевая кислота, например Aerosil. В качестве органических веществ с высокой молекулярной массой используют, например, натуральные, полусинтетическе или синтетические макромолекулы. Натуральные и полусинтетические полимеры получают, например, из полисахаридов, содержащих большое разнообразие углеводных фрагментов, таких как целлюлоза, крахмал, трагакантовая камедь, аравийская камедь и агар-агар, желатин, альгиновая кислота и ее соли, например альгинат натрия и его производные, такие как низшие алкилцеллюлозы, например метил- или этилцеллюлоза, низшие карбокси- или гидроксиалкилцеллюлозы, например карбоксиметил- или гидроксиэтилцеллюлоза. Фрагментами синтетических гелеобразующих макромолекул являются, например, соответствующие замещенные ненасыщенные алифатические соединения, такие как виниловый спирт, винилпирролидин, акриловая или метакриловая кислота.
Эмульсии-гели - также называемые "эмульгели" - представляют собой местные композиции, объединяющие свойства геля и эмульсии «масло в воде». В отличие от гелей они содержат липидную фазу, которая благодаря ее свойству восстанавливать жирность позволяет растирать состав, в то время как непосредственное всасывание в кожу воспринимается как приятное качество. Кроме того, каждый может наблюдать повышенную всасываемость липофильных активных ингредиентов. Одно из преимуществ эмульсий-гелей перед эмульсиями «масло в воде» заключается в усиленном охлаждающем эффекте, который может достигаться посредством охлаждения вследствие испарения вспомогательного спиртового компонента, при его наличии.
Пенки наносят, например, из находящихся под давлением контейнеров и они представляют собой жидкие эмульсии «масло в воде» в виде аэрозолей; в качестве распыляющего вещества используют незамещенные углеводороды, такие как алканы, например пропан и/или бутан. В качестве масляной фазы используют среди прочих углеводороды, например парафиновое масло, жирные спирты, например цетиловый спирт, сложные эфиры жирных кислот, например изопропилмиристат и/или другие парафины. В качестве эмульгаторов используют, среди прочих, смеси эмульгаторов, обладающих преимущественно гидрофильными свойствами, таких как сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (Tweens), и эмульгаторы, обладающие преимущественно липофильными свойствами, такие как сложные эфиры сорбитола и жирных кислот (Spans). Также применяют стандартные добавки, такие как консерванты и т.д.
Настойки и растворы, как правило, имеют основу из этанола, в которую можно добавлять воду, и в которую добавляют, среди прочих, полиспирты, например глицерин, гликоли и/или полиэтиленгликоль в качестве увлажнителей для уменьшения испарения, и восстанавливающие жирность вещества, такие как сложные эфиры жирных кислот с низкой молекулярной массой и полиэтиленгликоля, пропиленгликоля или глицерина, иными словами, липофильные растворимые в водной смеси вещества в качестве заменителей жирных веществ, удаляемых с кожи этанолом, и, при необходимости, другие вспомогательные средства и добавки. Приемлемые настойки или растворы можно также наносить в виде спрея посредством подходящего устройства. Вследствие проблем с растворимостью аллопуринола, в этом случае соль является более подходящей для настоек или растворов.
Трансдермальные терапевтические системы, в особенности, с местной доставкой аллопуринола содержат эффективное количество аллопуринола необязательно совместно с носителем. Подходящие носители включают всасываемые фармакологические приемлемые растворители для облегчения проникновения активного ингредиента через кожу. Трансдермальные системы доставки представляют собой, например, пластыри, включающие (a) подложку (поддерживающий слой или пленку), (b) основу, содержащую активный ингредиент, необязательно носители и необязательно (но предпочтительно) специальное вяжущее вещество для прикрепления системы к коже, и обычно (c) защитное покрытие (удаляемая тонкая пленка). Основа (b) обычно присутствует в виде смеси всех компонентов или может состоять из отдельных слоев.
Все эти системы хорошо известны специалистам в данной области. Производство фармацевтических средств местного применения в некотором смысле само по себе эффективно, например, при растворении или распределении аллопуринола в основе или, при необходимости, в ее части.
Композиции могут также включать стандартные добавки и адъюванты для дерматологических применений, такие как консерванты, в частности сложные эфиры парабена, такие как метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, или четвертичные соединения аммония, такие как хлорид бензалкония, или доноры формальдегида, такие как имидазонидинил мочевины, или спирты, такие как бензиловый спирт, феноксиэтанол, или кислоты такие как бензойная кислота, сорбиновая кислота; кислоты или основания используют в качестве эксципиентов pH буфера; антиоксиданты, в частности феноловые антиоксиданты, такие как гидрохинон, токоферол и их производные, а также флавоноиды, или комбинированные антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат; ароматизаторы; наполнители, такие как каолин или крахмал; пигменты или красители; средства, защищающие от УФ-света; увлажнители, в частности глицерин, бутиленгликоль, гексиленгликоль, мочевина, гиалуроновая кислота или их производные; средства против свободных радикалов, такие как витамин E или его производные; усилители проницаемости, в частности, пропиленгликоль; этанол; изопропанол; диметилсульфоксид; N-метил-2-пирролидон; жирные кислоты/спирты такие как олеиновая кислота, олеиловый спирт; терпены такие как лимонен, ментол, 1,8-цинеол; алкильные сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат; средства, образующие ионные пары, такие как салициловая кислота.
Banker и Rhodes (Ed) Modern Pharmaceutics 4th ed. (2002)
Harry's Cosmeticology (2000), 8th Edition, Chemical Publishing Co.; Remington's Pharmaceutical Sciences 20th ed Mack Publishing Co. (2000)
Дополнительные особенности касательно приемлемых местных составов можно получить в стандартных руководствах, таких как , опубликованном Marcel Dekker Inc.; .
В предпочтительном варианте осуществления аллопуринол заключен в состав крема, предпочтительно в основу смягчающего средства, предлагаемая основа смягчающего средства пригодна для местного нанесения на кожу, практически нетоксична и обеспечивает подходящий носитель для аллопуринола или его фармацевтически приемлемой соли. Правильно выбранная основа смягчающего средства может также сама по себе обеспечивать небольшой успокаивающий эффект. В особом случае, увлажняющий крем является предпочтительной основой.
Смягчающими средствами могут являться, например, жирные спирты, углеводороды, триглицериды, парафины, сложные эфиры, силиконовые масла и ланолин-содержащие продукты. Жирные спирты представляют собой, например, цетиловый спирт, октиллауриловый спирт, стеариловый спирт и олеиловый спирт. Углеводороды включают минеральное масло, вазелин, парафин, сквален, полибутен, полиизобутен, гидрогенизированный полиизобутен, церезин и полиэтилен. Триглицериды представляют собой, например, касторовое масло, каприлик/каприк триглицерид, гидрогенизированное растительное масло, масло сладкого миндаля, масло пшеничных зародышей, сезамовое масло, гидрогенизированное хлопковое масло, кокосовое масло, глицериды пшеничных зародышей, масло авокадо, кукурузное масло, трилаурин, гидрогенизированное касторовое масло, масло из семян ши, масло какао, соевое масло, норковый жир, подсолнечное масло, сафлоровое масло, масло австралийского ореха, оливковое масло, масло из косточек абрикоса, масло лесного ореха и масло бурачника. Парафины включают, например, карнаубский воск, пчелиный воск, воск каделилла, японский парафин, микрокристаллический воск, масло жожоба, цетилэстеровый воск и синтетическое масло жожоба. Сложные эфиры включают, например, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, октилпальмитат, изопропил линолеат, бензоаты спиртов 12-15, цетилпальмитат, миристилмиристат, миристиллактат, цетилацетат, пропиленгликольдикаприлат/капрат, децилолеат, стеарилгептаноат, диизостеарилмалат, октилгидроксистеарат и изопропилизостеарат. Силиконовые масла представляют собой, например, диметикон (диметилполисилоксан) и циклометикон. Ланолин-содержащими продуктами являются, например, ланолин, ланолиновое масло, изопропилланолат, ацетилированный ланолиновый спирт, ацетилированный ланолин, гидроксилированный ланолин, гидрогенизированный ланолин и ланолиновый воск.
В предпочтительном варианте осуществления аллопуринол обрабатывают посредством смешивания его с обычным коммерческим кремом, таким как Bag Balm или Basiscreme DAC (Deutsches Arzneimittel codex).
Суточная дозировка местного состава, включающего аллопуринол или его фармацевтически приемлемые соли, может зависеть от различных факторов, таких как пол, возраст, вес и индивидуальные особенности пациента, а также от химиотерапии, которую он получает или будет получать, и тяжести ЛПС.
Местные фармацевтические композиции, например, в виде кремов, эмульсий-гелей или гелей можно наносить однократно, дважды, или трижды в день, также возможно и более частое нанесение, от 5 до 10 раз в сутки, при условии, что симптомы ЛПС устраняются или предотвращаются. Дозировку можно вырьировать в зависимости от тяжести симптомов ЛПС, или курсов или дозировок терапии МИК. Рекомендуется наносить одним кончиком пальца руки или ноги.
Фармацевтическую композицию по изобретению назначают пациентам уже страдающим от различных стадий ЛПС или в качестве профилактического лечения пациентам, предрасположенным к развитию ЛПС как следствию терапии МИК, которую они получают или планируют получать.
Прием можно увеличивать незадолго до, в процессе и после химиотерапии, когда риск развития ЛПС выше, и можно снижать во время периодов отдыха между курсами.
Изобретение будет дополнительно пояснено примерами, которые не следует расценивать как ограничивающие объем изобретения, определенный формулой изобретения.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Получение местного состава, включающего аллопуринол.
Состав получали посредством суспендирования основы аллопуринола (3% по массе от общего состава) в 5% воды и последующего добавления Basiscreme AC (92%) и перемешивания.
Состав крема Basic DAC следующий:
Глицеринмоностеарат: 4,0
Цетиловый спирт 6,0
Среднецепочечные триглицериды 7,5
Белый вазелин 25,5
Полиоксиэтиленглицеринмоностеарат 7,0
Пропиленгликоль 10,0
Вода 40,0
Образующийся крем переносят в подходящие контейнеры и хранят. Крем легко наносится пациентом.
ПРИМЕР 2
Лечение ладонно-подошвенного синдрома
Пациент мужского пола (65 лет), имеющий развившуюся метастатическую почечноклеточную карциному (MRCC), был прооперирован и после развития метастазов получал Nexavar (сорафениб) в качестве паллиативной терапии в сниженных дозах (по 200 мг 2 раза в сутки). Через 7 месяцев лечение прекратили по причине ЛПС, утомляемости, потери аппетита и диареи. Попытку провести паллиативную терапию третьей/второй линии проводили с помощью Sutent (сунитиниба) в сниженной дозировке 37,5 мг ежедневно в течение 1-28 суток каждые 6 недель.
В ходе лечения сорафенибом у пациента развился ЛПС с чрезвычайно толстым гиперкератозом и болезненностью на ладонях и ступнях, который не исчезал при изменении схемы лечения с сорафениба на сунитиниб. С целью улучшения его состояния и с целью не допустить прекращения терапии злокачественного новообразования, приступали к местному лечению полученным в примере 1 кремом, который наносили 3 раза в сутки.
Результаты: в процессе местного применения аллопуринола практически полностью исчезли симптомы ЛПС, а терапию сунитинибом удалось завершить без какого-либо снижения дозировки или откладывания лечения вследствие ЛПС. Не было выявлено никаких токсических эффектов, ассоциированных с местным применением аллопуринола.
К удивлению, спустя только одну неделю лечения аллопуринолом симптомы ЛПС обратились со стадии 3 на стадии 1 и 0 на большей части пораженных областей. Наиболее значимым являлось исчезновение толстого гиперкератоза. Лечение сунитинибом и кремом аллопуринола продолжали вплоть до прекращения терапии вследствие опухолевой прогрессии.
ПРИМЕР 3
Лечение ладонно-подошвенного синдрома.
Пациент мужского пола (74 года), имеющий развившуюся печеночноклеточную карциному (HCC), начал получать паллиативную терапию сорафенибом с изначально сниженной дозировкой (по 200 мг 2 раза в сутки). Спустя 2½ месяца у него развилась 1 стадия ЛПС. Его лечили кремом аллопуринола как описано в примере 1, и симптомы ЛПС исчезали через 7 дней.
Дозировку сорафениба повышали до рекомендованной дозы 400 мг 2 раза в сутки. Не было выявлено никаких дополнительных симптомов ЛПС, несмотря на присутствие других поддающихся коррекции побочных эффектов, таких как диарея. Пациент продолжал свое лечение сорафенибом по запланированной схеме.
ПРИМЕР 4
У пациента (56 лет) с метастатической почечноклеточной карциномой (MRCC) в августе 2008 диагностировали метастазы в костях и легких. Первоначально его лечили внутривенным введением Torisel в течение 6 месяцев. После прогрессирования метастазов и нефрэктомии правой почки ему назначили Sutent (сунитиниб) в качестве паллиативной терапии в стандартной дозировке 50 мг ежедневно в течение 1-28 суток каждые 6 недель.
В ходе лечения сунитинибом у пациента развился ЛПС с кератозом (шелушением и поражением кончиков пальцев) и болезненностью на ладонях и ступнях, которые не исчезали после обработки смягчающим кремом. С целью улучшения его состояния и с целью не допустить прекращения терапии злокачественного новообразования, приступали к местному лечению полученным в примере 1 кремом, который наносили 3 раза в сутки.
Результаты: в результате местного применения аллопуринола практически полностью исчезли симптомы ЛПС, а терапию сунитинибом удалось завершить без какого-либо снижения дозировки или откладывания лечения вследствие ЛПС. Не было выявлено никаких токсических эффектов, ассоциированных с местным применением аллопуринола.
Спустя только одну неделю лечения аллопуринолом симптомы ЛПС обратились со стадии 2 на стадии 1 и 0 на большей части пораженных областей. Лечение сунитинибом и кремом аллопуринола все еще продолжается.
ПРИМЕР 5
Пациентка (71 год) с почечноклеточной карциномой, впервые выявленной в 2001 году, перенесла хирургическую операцию. В 2005 году у нее развилась метастатическая почечноклеточная карцинома (MRCC) (метастазы в печень и локальные) и после прогрессирования метастазов ее лечили Nexavar (сорафенибом) в качестве паллиативной терапии (по 400 мг 2 раза в сутки). Терапию прервали в сентябре 2007 по причине токсичности (ЛПС, диарея). Паллиативную терапию второй линии начали с Sutent (сунитиниба) в дозировке 50 мг ежедневно в течение 1-28 суток каждые 6 недель. Ее пришлось прервать через месяц вследствие еще больших проблем с токсичностью, чем в случае Nexavar (отеки, депрессия, аллергия), и вернуться обратно к лечению Nexavar (сорафенибом), который через месяц дополнили кремом аллопуринола из примера 1 и лоперамидом для лечения ЛПС и диареи. Лечение позволило контролировать ЛПС, но не диарею, в течение почти двух лет (ноябрь 2007 - сентябрь 2009). Лечение прервали после прогрессирования злокачественного новообразования. Затем в течение короткого периода времени она получала курс Afinitor (эверолимуса) по 10 мг в сутки (сентябрь 2009 - март 2010), который прервали ввиду отсутствия ответа на терапию и опухолевой прогрессии. В отсутствие альтернативного лечения в марте 2010 возобновили лечение Nexavar (сорафенибом) в сниженной дозировке. После развития ЛПС через один месяц лечение снова дополнили кремом аллопуринола.
Результаты: в результате местного применения аллопуринола практически полностью исчезли симптомы ЛПС и можно было продолжить терапию Nexavar. Не было выявлено никаких токсических эффектов, ассоциированных с местным применением аллопуринола.
Как показано в примерах, у четырех пациентов с развившимся ЛПС лечение аллопуринолом облегчало течение ЛПС и позволяло завершать терапию МИК согласно запланированной схеме.