СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ГЛАУКОМНОЙ ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ
METHOD FOR PREDICTION OF RISK OF PROGRESSING GLAUCOMOUS OPTIC NEUROPATHY

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и может использоваться для прогнозирования степени риска прогрессирования глаукомной оптической нейропатии (ГОН).
Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) характеризуется развитием глаукомной оптической нейропатии и хроническим медленно прогрессирующим течением.
Существуют различные клинико-лабораторные способы прогнозирования течения ГОН.
Известен способ прогнозирования течения ГОН, основанный на кластерном анализе кристаллограмм слезной жидкости больных глаукомой. В процессе кластерного анализа кристаллограмм слезной жидкости больных глаукомой определяют неблагоприятный прогноз течения ГОН в тех случаях, когда длина преобладающих цепочек кристаллограмм превосходит 13 пикселей для периферической зоны кристаллограммы и 12 для центральной зоны, а перепад их световой интенсивности оказывается ниже 52 для периферической зоны и 44 для центральной зоны [Патент RU 2281023, 2006].
Сбор слезы в объеме, необходимом для исследования уровня белка, длительный и сопряжен с некоторыми неудобствами для пациентов.
В способе прогнозирования риска развития и прогрессирования глаукомы, основанном на определении корнеального гистерезиса и центральной толщины роговицы, по формуле рассчитывают биомеханический коэффициент роговицы: К=КГ/ЦТР·50, где К - биомеханический коэффициент роговицы, КГ - корнеальный гистерезис, ЦТР - центральная толщина роговицы. При значении К менее 0,82 прогнозируют риск развития и прогрессирования глаукомы [Патент RU 2354287, 2008]. Однако в данном способе используются приборы, не доступные в амбулаторной практике - анализатор биомеханических свойств глаза и ультразвуковой пахиметр.
Известен способ оценки динамики зрительных функций больного глаукомой путем использования статической периметрии [Волков В.В. Глаукома с псевдонормальным давлением.-М.: Медицина, 2001]. Согласно этому способу увеличение в центральном поле зрения числа скотом является неблагоприятным признаком развития заболевания.
По собственным данным, недостатком способа является необходимость его повторения в динамике (по крайне мере, с интервалом в один месяц), а увеличение числа скотом свидетельствует об уже имеющемся ухудшении состояния зрительного нерва.
Все вышеприведенные аналоги не прогнозируют степени риска прогрессирования ГОН, что необходимо для своевременно начатого и правильно выбранного лечения.
По наиболее близкой технической сущности в качестве прототипа нами выбран способ прогнозирования течения глаукомной оптической нейропатии, основанный на определении у больного ПОУГ в слезе общей концентрации альбумина (ОКА) и эффективной концентрации альбумина (ЭКА) с последующим расчетом отношения ЭКА/ОКА. При его значении ниже или равном 0,3 прогнозируют риск прогрессирования ГОН в течение ближайшего года [Патент RU 2235503, 2003].
Способ, выбранный нами в качестве прототипа, как и вышеприведенные аналоги, не позволяет прогнозировать степени риска прогрессирования ГОН, что необходимо для своевременно начатого и правильно выбранного лечения. К недостатку способа прототипа следует также отнести наличие дорогостоящего оборудования флуориметра, который доступен только в специализированных центрах.
Техническим результатом изобретения является разработка доступного и дешевого клинико-лабораторного способа прогнозирования степени риска прогрессирования глаукомной оптической нейропатии, что обеспечит своевременное назначение нейропротекторного лечения.
Технический результат изобретения достигается тем, что у больных глаукомной оптической нейропатией определяют сумму градусов полей зрения, внутриглазное давление и максимальную остроту зрения и прогнозируют риск прогрессирования глаукомной оптической нейропатии по формуле: y=25,8+10,9x1-0,002x2-1,5x3, где y - прогностический индекс, x1 - максимальная острота зрения, x2 - сумма градусов полей зрения (СГПЗ), x3 - внутриглазное давление (ВГД). При значении y=1,73 и менее прогнозируют высокую степень риска прогрессирования глаукомной оптической нейропатии, то есть в течение 6-8 месяцев после обследования, при значении y=1,74-4,99 - среднюю степень риска, то есть в течение 9-12 месяцев после обследования, при значении y=5,00 и более прогнозируют низкую степень риска, то есть начало прогрессирования в течение 13-24 месяцев после обследования.
Способ осуществляется следующим образом.
Для прогнозирования риска прогрессирования ГОН необходимо провести стандартное обследование пациента с диагнозом "глаукомная оптическая нейропатия", которое включает в себя: определение максимальной остроты зрения, суммы градусов полей зрения, измерение внутриглазного давления.
Максимальную остроту зрения определяют с помощью таблицы Сивцева Головина, используя при этом очковый набор для максимальной коррекции. Сумму градусов полей зрения определяют на кинетическом периметре по 8 меридианам и суммируют данные показатели. Внутриглазное давление определяют с помощью тонометра Маклакова (10,0 г.).
1
2
3
1
2
3
Далее, подставив полученные данные в формулу, высчитывают значение "y". Прогнозируют риск прогрессирования глаукомной оптической нейропатии по формуле: y=25,8+10,9x-0,002x-1,5x, где y - прогностический индекс, x - максимальная острота зрения, x - сумма градусов полей зрения, x - внутриглазное давление. При значении y=1,73 и менее прогнозируют высокую степень риска прогрессирования глаукомной оптической нейропатии, то есть в течение 6-8 месяцев после обследования, при значении y=1,74-4,99 - среднюю степень риска, то есть в течение 9-12 месяцев после обследования, при значении y=5,00 и более прогнозируют низкую степень риска, то есть начало прогрессирования в течение 13-24 месяцев после обследования.
При определении степени риска прогрессирования глаукомной оптической нейропатии используют таблицу 1.
Таблица 1
Показатели для определения степени риска прогрессирования ГОН
Группы
Значение «у»
Степень риска
1
y=1,73 и менее
Высокая степень (прогрессирование в течение 6-8 месяцев после обследования)
2
y=1,74-4,99
Средняя степень (прогрессирование в течение 9-12 месяцев после обследования)
3
y=5,00 и более
Низкая степень (прогрессирование в течение 13-24 месяцев после обследования)
Существенными отличительными признаками заявляемого способа являются:
- у больных ГОН определяют сумму градусов полей зрения, внутриглазное давление и максимальную остроту зрения;
- прогнозируют риск прогрессирования глаукомной оптической нейропатии по формуле: y=25,8+10,9x1-0,002x2-1,5x3, где y - прогностический индекс, x1 - максимальная острота зрения, x2 - сумма градусов полей зрения, x3 - внутриглазное давление. При значении y=1,73 и менее прогнозируют высокую степень риска прогрессирования глаукомной оптической нейропатии, то есть в течение 6-8 месяцев после обследования, при значении y=1,74-4,99 - среднюю степень риска, то есть в течение 9-12 месяцев после обследования, при значении y=5,00 и более прогнозируют низкую степень риска, то есть начало прогрессирования в течение 13-24 месяцев после обследования.
По нашим данным процесс развития ГОН является однонаправленным и имеющим, к сожалению, отрицательный вектор прогрессирования. Положительным, несомненно, является медленная скорость прогрессирования ухудшения зрительных функций. Особенно четко она проявляется в течение первого года наблюдения, когда медленное прогрессирование глаукомной оптической нейропатии укладывается в пределы ошибки метода исследования. В итоге к 12-15 месяцу наблюдения накапливается статистически значимая разница [Куликова Н.К., Алексеев В.Н. Оценка стабилизации процесса у больных первичной открытоугольной глаукомой, получавших консервативное, лазерное или хирургическое лечение. // Глаукома, 2009. - №2. - С.30-32].
Для составления многофакторной линейной модели нами было проведено изучение 3-летней (36 месяцев) динамики зрительных функций у 182 больных ПОУГ с интервалом 3 месяца. По полу и возрасту не было зарегистрировано статистически значимых различий между больными. Так при длительном наблюдении за пациентами с ГОН первые статистически значимые изменения по остроте зрения становятся заметными в сроки 12-15 месяцев с начала наблюдения, и в дальнейшем сохраняется медленная, но постоянно отрицательная динамика. Так в течение первого года наблюдения острота зрения снижается на 0,06 (примерно на 9%), через два года на 0,16 (25% от исходного уровня) и, наконец, через 3 года на 0,23 (35%), в среднем около 10% в год.
Такая же отрицательная динамика глаукомного процесса прослеживается при анализе результатов кинетической периметрии больных ПОУГ. При исследовании СГПЗ в течение первого года произошло сужение границ поля зрения по 8 меридианам с 361°±6 до 356°±6, то есть на 2%. Через 2 года СГПЗ снизилось с 361°±6 до 316°±7. Сужение на 12%. И, наконец, к концу третьего года сумма градусов поля зрения снизилась на 35%, с 361°±6 до 236°±9. Таким образом, если ухудшение остроты зрения распределяется по годам наблюдения достаточно равномерно, то сужение поля зрения имеет тенденцию к ускорению от 2% в первый год, 12% во второй и 35% в третий [Куликова Н.К., Алексеев В.Н. Оценка стабилизации процесса у больных первичной открытоугольной глаукомой, получавших консервативное, лазерное или хирургическое лечение. // Глаукома, 2009. - №2. - С.30-32].
2
На основании многофакторного корреляционно-регрессионного анализа были определены наиболее значимые критерии определения риска прогрессирования ГОН. Результатом явилось выявление наиболее значимых критериев (табл.2): максимальная острота зрения (x1), сумма градусов полей зрения (x2), внутриглазное давление (x3). Все коэффициенты уравнений значимы (р=0,000001), а учтенные факторы имеют высокий вклад и объясняют 93,3% (R=0,9328) вариации зависимых переменных соответственно. При оценке независимости остатков для модели коэффициент D (статистика Дарбина-Уотсона) составил 1,9. Значимость построенной математической модели и статистическая достоверность определялась по критерию Фишера.
Таблица 2
Исходные данные Y(x)
Период наблюдения
Y
Х1
Х2
Х3
1 мес
5
0,62
373,67
18,79
2 мес
4,99
0,70
391,00
18,8
3 мес
4,97
0,67
354,00
18,81
4 мес
4,96
0,66
355,00
18,83
5 мес
4,95
0,66
351,33
18,85
6 мес
4,93
0,64
352,00
18,89
7 мес
4,58
0,63
348,00
18,91
8 мес
4,69
0,62
349,00
18,93
9 мес
4,53
0,61
347,00
18,95
10 мес
3,55
0,61
349,33
18,96
11 мес
3,51
0,60
347,00
18,97
12 мес
3,5
0,59
347,00
18,99
13 мес
2,93
0,58
346,33
19,01
14 мес
2,91
0,57
344,00
19,12
15 мес
2,75
0,57
343,67
19,15
16 мес
2,68
0,56
341,00
19,25
17 мес
2,56
0,56
342,33
19,35
18 мес
2,53
0,55
341,67
19,38
19 мес
2,49
0,55
340,67
19,43
20 мес
2,41
0,54
340,67
19,43
21 мес
1,97
0,53
340,33
19,45
22 мес
1,96
0,52
339,00
19,47
23 мес
1,93
0,52
336,33
19,49
24 мес
1,89
0,52
335,67
19,51
25 мес
1,73
0,51
336,00
19,53
26 мес
1,68
0,50
335,33
19,56
27 мес
1,61
0,50
334,67
19,59
28 мес
1,53
0,49
334,00
19,63
29 мес
1,45
0,48
332,00
19,68
30 мес
1,43
0,47
329,67
19,78
31 мес
1,41
0,47
330,00
19,79
32 мес
1,35
0,46
328,67
19,83
33 мес
1,31
0,46
327,33
19,85
34 мес
1,21
0,43
322,67
19,87
35 мес
1,11
0,42
321,33
19,89
36 мес
1
0,41
320,67
19,9
Результаты многофакторного регрессионного анализа приведены в табл.3.
аблица 3
Результаты многофакторного регрессионного анализа
Регрессионная статистика
Множественный R
0,965857499
R-квадрат
0,932880708
Нормированный R-квадрат
0,926588274
Стандартная ошибка
0,37446173
Наблюдения
36
Дисперсионный анализ
df
SS
MS
FЗначимость F
Регрессия
3
62,3653842
20,7884614
148,25435797,58357Е-19
Остаток
32
4,487090796
0,140221587
Итого
35
66,852475
Коэффициенты
Стандартная ошибка
t-статистика
P-Значение
Y-пересечение
25,7563789
15,97958796
1,611829977
0,116819774
Х1
10,94585904
4,106229725
2,665671375
0,011942934
Х2
-0,001915418
0,010277053
-0,186378126
0,853324781
Х3
-1,466356898
0,724865897
-2,022935421
0,051501869
2
2
Для построения модели были приняты следующие наименования: R - коэффициент множественной корреляции; R - коэффициент детерминации; adR - скорректированный коэффициент детерминации; F - критерий Фишера; Df - число степеней свободы для F - критерия; t - критерии для коэффициентов уравнения регрессии; SS - сумма квадратов отклонений; MS - сумма математических ожиданий (табл.4, 5).
Таблица 4
Принятые наименования для построения модели
№
Наименование в отчете EXCEL
Принятые наименования
Формула
1
Множественный R
Коэффициент множественной корреляции, индекс корреляции
<maths num="1"><math display="block"><mrow><mi>R</mi><mo>=</mo><msqrt><mrow><msup><mi>R</mi><mn>2</mn></msup></mrow></msqrt></mrow></math><img file="00000001.tif" he="7" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" /></maths>
2
R-квадрат
Коэффициент детерминации, R<sup>2</sup>
<maths num="2"><math display="block"><mrow><msup><mi>R</mi><mn>2</mn></msup><mo>=</mo><mn>1</mn><mo>−</mo><mfrac><mrow><mstyle displaystyle="true"><mo>∑</mo><mrow><mi>e</mi><msup><mrow><mo stretchy="false">(</mo><mi>t</mi><mo stretchy="false">)</mo></mrow><mn>2</mn></msup></mrow></mstyle></mrow><mrow><mstyle displaystyle="true"><mo>∑</mo><mrow><msup><mrow><mo stretchy="false">(</mo><mi>y</mi><mo>−</mo><mover accent="true"><mi>y</mi><mo stretchy="true">¯</mo></mover><mo stretchy="false">)</mo></mrow><mn>2</mn></msup></mrow></mstyle></mrow></mfrac><mo>=</mo><mfrac><mrow><mstyle displaystyle="true"><mo>∑</mo><mrow><msup><mrow><mo stretchy="false">(</mo><msub><mi>y</mi><mi>t</mi></msub><mo>−</mo><mover accent="true"><mi>y</mi><mo stretchy="true">¯</mo></mover><mo stretchy="false">)</mo></mrow><mn>2</mn></msup></mrow></mstyle></mrow><mrow><mstyle displaystyle="true"><mo>∑</mo><mrow><msup><mrow><mo stretchy="false">(</mo><msub><mi>y</mi><mi>t</mi></msub><mo>−</mo><mover accent="true"><mi>y</mi><mo stretchy="true">¯</mo></mover><mo stretchy="false">)</mo></mrow><mn>2</mn></msup></mrow></mstyle></mrow></mfrac></mrow></math><img file="00000002.tif" he="15" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" /></maths>
3
Нормированный R-квадрат
Скорректированный ad R<sup>2</sup>
<maths num="3"><math display="block"><mrow><mover accent="true"><mrow><msup><mi>R</mi><mn>2</mn></msup></mrow><mo stretchy="true">¯</mo></mover><mo>=</mo><mn>1</mn><mo>−</mo><mo stretchy="false">(</mo><mn>1</mn><mo>−</mo><msup><mi>R</mi><mn>2</mn></msup><mo stretchy="false">)</mo><mfrac><mrow><mi>n</mi><mo>−</mo><mn>1</mn></mrow><mrow><mi>n</mi><mo>−</mo><mi>k</mi><mo>−</mo><mn>1</mn></mrow></mfrac></mrow></math><img file="00000003.tif" he="12" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" /></maths>
4
Стандартная ошибка
Стандартная ошибка оценки
<maths num="4"><math display="block"><mrow><msub><mi>S</mi><mi>e</mi></msub><mo>=</mo><msqrt><mrow><mfrac><mrow><mstyle displaystyle="true"><mo>∑</mo><mrow><mi>e</mi><msup><mrow><mo stretchy="false">(</mo><mi>t</mi><mo stretchy="false">)</mo></mrow><mn>2</mn></msup></mrow></mstyle></mrow><mrow><mi>n</mi><mo>−</mo><mi>k</mi><mo>−</mo><mn>1</mn></mrow></mfrac></mrow></msqrt></mrow></math><img file="00000004.tif" he="14" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" /></maths>
5
Наблюдения
Количество наблюдений, n
N
Таблица 5
Наименования для дисперсионного анализа
Df - число степеней свободы
SS - сумма квадратов
MS
F - критерий Фишера
Регрессия
k=3
<maths num="5"><math display="block"><mrow><mstyle displaystyle="true"><mo>∑</mo><mrow><msup><mrow><mo stretchy="false">(</mo><msub><mi>y</mi><mi>t</mi></msub><mo>−</mo><mover accent="true"><mi>y</mi><mo stretchy="true">¯</mo></mover><mo stretchy="false">)</mo></mrow><mn>2</mn></msup></mrow></mstyle></mrow></math><img file="00000005.tif" he="8" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" /></maths>
<maths num="6"><math display="block"><mrow><mstyle displaystyle="true"><mo>∑</mo><mrow><msup><mrow><mo stretchy="false">(</mo><msub><mrow><mover accent="true"><mi>y</mi><mo stretchy="true">¯</mo></mover></mrow><mi>t</mi></msub><mo>−</mo><mover accent="true"><mi>y</mi><mo stretchy="true">¯</mo></mover><mo stretchy="false">)</mo></mrow><mn>2</mn></msup><mo>/</mo><mi>k</mi></mrow></mstyle></mrow></math><img file="00000006.tif" he="8" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" /></maths>
<maths num="7"><math display="block"><mrow><mi>F</mi><mo>=</mo><mfrac><mrow><msup><mi>R</mi><mn>2</mn></msup><mo>/</mo><mi>k</mi></mrow><mrow><mo stretchy="false">(</mo><mn>1</mn><mo>−</mo><msup><mi>R</mi><mn>2</mn></msup><mo stretchy="false">)</mo><mo>/</mo><mo stretchy="false">(</mo><mi>n</mi><mo>−</mo><mi>k</mi><mo>−</mo><mn>1</mn><mo stretchy="false">)</mo></mrow></mfrac></mrow></math><img file="00000007.tif" he="14" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" /></maths>
Остаток
n-k-1=32
Σe(t)<sup>2</sup>
Σe(t)<sup>2</sup>/n-k-1
Итого
n-1=31
<maths num="8"><math display="block"><mrow><mstyle displaystyle="true"><mo>∑</mo><mrow><mo stretchy="false">(</mo><msub><mi>y</mi><mi>t</mi></msub><mo>−</mo><mover accent="true"><mrow><mi>y</mi><msup><mo stretchy="false">)</mo><mn>2</mn></msup></mrow><mo stretchy="true">¯</mo></mover></mrow></mstyle></mrow></math><img file="00000008.tif" he="8" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" /></maths>
Приводим примеры из клинической практики.
Пример 1. А/к №2782. Больной С., 68 лет. Диагноз: левый глаз - ПОУГ развитая стадия компенсированная, глаукомная оптическая нейропатия. Ежедневно инстилирует гипотензивные глазные капли 1 раз в день на ночь. Дважды в год проходит курс терапии в амбулаторных условиях. Максимальная острота зрения левого глаза 0,6. В центральном поле зрения при статической периметрии наблюдаются абсолютные и относительные скотомы. Суммарные границы периферических полей зрения по восьми меридианам 361 град. Тонометрическое давление 19 мм рт.ст. по Маклакову. Электротонографические показатели: коэффициент скорости оттока С=0,23; минутный объем камерной влаги F=1,32. На глазном дне - экскавация диска зрительного нерва 8/10 в нижне-наружном сегменте побледнение ДЗН. По формуле y=25,8+10,9x1-0,002x2-1,5x3 определили значение y=3,00, на основании сравнения полученного значения с данными, приведенными в таблице 1, была определена средняя степень риска прогрессирования глаукомной оптической нейропатии в течение 9 месяцев после данного обследования. Принимая во внимание нормальный офтальмотонус, больной отказался от проведения нейропротекторного лечения. При повторном обследовании через 6 месяцев на фоне нормального ВГД отмечено снижение остроты зрения до 0,5 н/к, увеличение числа абсолютных скотом в центральном поле зрения до 9 за счет уменьшения числа относительных. Суммарные границы периферических полей зрения уменьшились на 15°. Тонометрическое давление 19 мм рт.ст. по Маклакову. Электротонографические показатели: коэффициент скорости оттока С=0,22; минутный объем камерной влаги F=1,23. Усилилось побледнение ДЗН, распространяясь в верхние сегменты. Значение y=1,70, на основании сравнения полученного значения с данными, приведенными в таблице 1, была прогнозирована высокая степень риска прогрессирования глаукомной оптической нейропатии, что потребовало назначения нейропротекторной и дополнительной гипотензивной терапии.
Пример 2. А/к №10164. Больная Н., 66 лет. Диагноз: правый глаз - ПОУГ далеко зашедшая стадия компенсированная, глаукомная оптическая нейропатия. Год назад была проведена гипотензивная операция по поводу глаукомы с целью снижения ВГД. Гипотензивные капли не применяет. Нейропротекторная терапия проводилась в условиях стационара. Максимальная острота зрения правого глаза 0,6. Тонометрическое давление 18 мм рт.ст. по Маклакову. Электротонографические показатели: коэффициент скорости оттока С=0,22; минутный объем камерной влаги F=1,30. При проведении статической периметрии в центральном поле зрения обнаруживается множество относительных скотом и несколько абсолютных. Суммарные границы периферических полей зрения по восьми меридианам 270 град. По формуле y=25,8+10,9х1-0,002х2-1,5х3 определили значение y=4,80, на основании сравнения полученного значения с данными, приведенными в таблице 1, была определена средняя степень риска прогрессирования глаукомной оптической нейропатии в течение 9 месяцев после данного обследования. Учитывая, что нейропротекторное лечение было только что закончено, ВГД компенсировано, больная после данного обследования не получала никакого лечения. При повторном обращении через 6 месяцев офтальмологические показатели изменились незначительно: максимальная острота зрения 0,6; СГПЗ была 270 град., а ВГД составило 19 мм.рт.ст. По формуле y=25,8+10,9х1-0,002х2-1,5х3 определили значение y=3,30 и сравнили с данными, приведенными в таблице 1, по которой и определили среднюю степень риска прогрессирования глаукомной оптической нейропатии за счет увеличения ВГД. Больной назначили нейропротекторную и дополнительную гипотензивную терапию.
Приведенные примеры свидетельствует о том, что определение значение «y» по формуле y=25,8+10,9х1-0,002х2-1,5х3 может дать прогностическую информацию, позволяющую прогнозировать степени риска прогрессирования ГОН и своевременно назначить нейропротекторное лечение.
Заявленным способом было вычислено значение «y» по данным обследования у 54 больных ПОУГ с глаукомной оптической нейропатией. У 23 больных была прогнозирована низкая степень риска прогрессирования глаукомной оптической нейропатии, у 15 больных - средняя и у 16 больных - высокая.
Таким образом, разработан доступный и дешевый клинико-лабораторный способ прогнозирования высокой, средней и низкой степеней риска прогрессирования глаукомной оптической нейропатии, что позволяет прогнозировать риск прогрессирования ГОН в течение 6-8, 9-12, а также 13-24 месяцев после обследования, что в свою очередь обеспечивает своевременное назначение нейропротекторного лечения.