СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ БИАРИЛМОЧЕВИН И ИХ АНАЛОГОВ
METHOD OF PRODUCING BIARYLUREA AND ANALOGUES THEREOF

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способам получения производных биарилмочевины и их аналогов. Также изобретение относится к соединениям, эффективным в качестве промежуточных соединений в способах по настоящему изобретению. Способ эффективен для получения соединений, ингибирующих IMPDH.
Уровень техники
Настоящее изобретение относится к способам получения замещенных биарилмочевин и их аналогов. Эти соединения эффективны для ингибирования активности фермента IMPDH, и, следовательно, их можно успешно использовать в качестве терапевтических средств для опосредуемых IMPDH заболеваний.
Наиболее близким аналогом настоящего изобретения является документ US 2002111378 А1, в котором описан способ получения соединений, ингибирующих IMPDH. В частности, описан способ получения соединения (1):
взаимодействием соединения (2)
с соединением (3) ,
4
7
7
8
8
8
8
8
7
5
5
7
7
4
4
7
7
7
5
7
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
2
2
2
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
1
6
2
2
где R выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(С-С)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R, -С(O)-[(С-С)-неразветвленного или разветвленного алкила], -С(O)-[(С-С)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], С(O)-[(С-С)-неразветвленный или разветвленный алкил]-N(R)2, -С(О)-[(C-С)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-N(R), -P(O)(OR), -P(O)(OR)(R), -C(O)-R, -S(O)N(R), -[(C-С)-неразветвленный или разветвленный алкил]-СN или -[(С-С)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-СN; каждый R независимо выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C-С)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(С-С)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R, -[(C-C)-неразветвленный алкил]-CN, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-CN, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-ОR, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-ОR, -C(O)-(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -С(O)-[(С-С)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], C(O)-R, -C(O)O-R, -С(O)O-(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -С(O)O-[(С-С)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -S(O)-(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или -S(O)-R; или две группы R, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, взяты вместе с указанным атомом азота с образованием гетероциклического кольца из 3-7 членов, где указанное гетероциклическое кольцо, необязательно, содержит от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, О, S, S(O) или S(O); каждый R представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, где в указанной кольцевой системе:
i. каждое кольцо содержит от 3 до 7 атомов кольца, независимо выбранных из С, N, О или S;
ii. не более чем 4 атома кольца выбирают из N, О или S;
2
iii. необязательно, любой СН заменен на С(О);
2
2
2
3
iv. необязательно, любой S заменен на S(O) или S(O); и реакцию проводят при нагревании и в этилацетате, в присутствии триэтиламина, при этом соединение 3 получают взаимодействием соединения  с H/Pd(OH)-C в этилацетате и при нагревании с получением  и последующей его реакцией с PhOCOCl/NaHCO при нагревании в этилацетате.
Однако по сравнению с US 2002111378 А1 способ по настоящему изобретению неожиданно предоставил возможность увеличить общие выходы, химическую и хиральную чистоту, понизить материальные затраты, увеличить объемную эффективность, контролировать экзотермы реакций, сократить время реакций и избежать использования колоночной хроматографии для очисток, а вместо нее использовать перекристаллизацию различных промежуточных соединений и конечных продуктов. Следовательно, способ по настоящему изобретению можно рассматривать как неожиданную оптимизацию в медицинской химии маломасштабных подходов на каждой стадии.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I:
1
1
2
9
10
11
или его соли, где V, у, R, R, R, R и R являются такими, как описано ниже, и где указанный способ включает стадию
реагирования соединения формулы II или его синтетически приемлемого аналога или производного с соединением формулы III или его синтетически приемлемым аналогом или производным в приемлемых условиях:
,
где LG является таким, как указано в настоящей заявке.
Также настоящее изобретение относится к соединениям, эффективным в качестве промежуточных соединений в способах по настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I:
или его соли, где:
y представляет собой 0, 1, 2 или 3;
1
2
7
7
7
1
2
7
7
7
3
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
каждый из R и R независимо выбирают из водорода, -CF, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R или -R; и где по крайней мере один из R или R представляет собой -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R или -R;
3
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на R; или
1
2
6
7
R и R альтернативно взяты вместе с образованием тетрагидрофуранового кольца, где в указанном тетрагидрофурановом кольце вплоть до 2 атомов водорода, необязательно, заменены на -OR или -R;
3
4
5
2
каждый R независимо выбирают из галогена, CN, -OR или -N(R);
4
7
7
8
8
8
8
8
7
5
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
2
6
2
2
2
2
1
6
2
6
R выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R, -C(O)-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила], -C(O)-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -C(O)-[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-N(R), -C(O)-[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-N(R), -P(O)(OR), -P(O)(OR)(R), -C(O)-R, -S(O)N(R), -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-CN или -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-CN;
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на -C=O или Y;
2
3
3
2
2
8
8
8
8
8
8
8
Y выбирают из галогена, CN, NO, CF, OCF, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), COOR или OR;
5
7
7
4
4
7
7
7
5
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
1
6
2
2
каждый R независимо выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R, -[(C-C)-неразветвленный алкил]-CN, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-CN, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-OR, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-OR, -C(O)-(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -C(O)-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -C(O)-R, -C(O)O-R, -C(O)O-(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -C(O)O-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -S(O)-(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или -S(O)-R; или две группы R, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, взяты вместе с указанным атомом азота с образованием гетероциклического кольца из 3-7 членов, где указанное гетероциклическое кольцо, необязательно, содержит от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, O, S, S(O) или S(O);
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на -C=O или Y;
6
3
2
2
2
2
R выбирают из -C(O)-CH, -CH-C(O)-OH, -CH-C(O)-O-трет-бутила, -CH-CN или -СН-С≡СН;
7
каждый R представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, где в указанной кольцевой системе:
i. каждое кольцо содержит от 3 до 7 атомов кольца, независимо выбранных из C, N, O или S;
ii. не более чем 4 атома кольца выбирают из N, O или S;
2
iii. необязательно, любой CH заменен на C(O);
2
iv. необязательно, любой S заменен на S(O) или S(O);
1
v. вплоть до 3 атомов водорода в указанной моноциклической кольцевой системе или вплоть до 6 атомов водорода в указанной бициклической кольцевой системе, необязательно, заменены на V;
8
1
4
2
4
каждый R независимо выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила;
2
3
3
2
2
17
17
17
17
17
17
17
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов или алкенилов необязательно и независимо заменены галогеном, CN, NO, CF, OCF, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), COOR или OR;
17
1
6
2
6
где R выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила;
9
1
6
3
6
R выбирают из водорода или -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, или (C-C)-циклоалифатической группы;
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов или циклоалифатических групп необязательно и независимо заменены на -C=O или Y;
10
8
2
n
R выбирают из R, (CH)-Y или моноциклической кольцевой системы, где в указанной кольцевой системе:
i. кольцо содержит от 5 до 7 атомов кольца, независимо выбранных из C, N, O или S;
ii. не более чем 4 атома кольца выбирают из N, O или S;
2
iii. необязательно, любой CH заменен на C(O);
2
iv. необязательно, любой S заменен на S(O) или S(O); и
1
v. вплоть до 3 атомов водорода в указанной моноциклической кольцевой системе, необязательно, заменены на V;
n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
11
8
2
n
R выбирают из R или (CH)-Y;
1
12
13
12
13
12
13
13
13
12
13
12
13
12
13
12
13
13
12
12
13
13
13
12
13
13
13
13
13
13
12
13
13
13
12
13
13
12
13
13
13
13
13
12
13
13
13
12
13
13
13
13
12
13
13
13
12
13
13
13
13
12
13
13
13
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый V независимо выбирают из галогена, NO, CN, OR, OC(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, OC(O)OR, OC(O)N(R), OP(O)(OR), SR, SR, S(O)R, S(O)R, SOR, SOR, SON(R), SONRR, SOR, C(O)R, C(O)OR, C(O)R, C(O)OR, NC(O)C(O)R, NC(O)C(O)R, NC(O)C(O)OR, NC(O)C(O)N(R), C(O)N(R), C(O)N(OR)R, C(O)N(OR)R, C(NOR)R, C(NOR)R, N(R), NRC(O)R, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)OR, NRC(O)N(R), NRC(O)NRR, NRSOR, NRSOR, NRSON(R), NRSONRR, N(OR)R, N(OR)R, P(O)(OR)N(R) и P(O)(OR);
12
12
11
2
где каждый R представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, и где CH, расположенный рядом с указанным N, O или S, может быть замещен посредством C(O); а каждый R, необязательно, содержит вплоть до 3 заместителей, выбранных из R;
13
1
4
2
4
где каждый R независимо выбирают из H, (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила; и
13
14
где каждый R, необязательно, содержит заместитель, представляющий собой R;
14
14
2
1
4
2
4
2
n
где R представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, и где CH, расположенный рядом с указанным N, O или S, может быть замещен посредством C(O); а каждый R, необязательно, содержит вплоть до 2 заместителей, независимо выбранных из H, (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила, 1,2-метилендиокси-, 1,2-этилендиоксигруппы или (CH)-Z;
2
3
3
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
где Z выбирают из галогена, CN, NO, CF, OCF, OH, S(C-C)-алкила, SO(C-C)алкила, SO(C-C)алкила, NH, NH(C-C)алкила, N((C-C)алкила), COOH, C(O)O(C-C)алкила или O(C-C)алкила; и
13
2
1
4
где любой атом углерода в любом R, необязательно, заменен на O, S, SO, SO, NH или N(C-C)алкил;
где указанный способ включает стадию
реагирования соединения формулы II или его синтетически приемлемого аналога или производного с соединением формулы III или его синтетически приемлемым аналогом или производным в приемлемых условиях:
,
где:
16
16
16
1
6
2
6
1
4
2
4
2
n
LG представляет собой -OR; где R представляет собой -(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил, -(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; или моноциклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N, O или S, а каждый R, необязательно, содержит вплоть до 5 заместителей, независимо выбранных из (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или (CH)-Z;
1
1
2
9
10
11
15
V, y, n, Z, R, R, R, R, R и R являются такими, как указано выше; и
16
2
3
при условии, что R не является галогензамещенным (C-C)-неразветвленным алкилом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I:
или его соли, где:
y представляет собой 0, 1, 2 или 3;
1
2
7
7
7
1
2
7
7
7
3
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
каждый из R и R независимо выбирают из водорода, -CF; -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R или -R; и где по крайней мере один из R или R представляет собой -(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R или -R;
3
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на R; или
1
2
6
7
R и R альтернативно взяты вместе с образованием тетрагидрофуранового кольца, где в указанном тетрагидрофурановом кольце вплоть до 2 атомов водорода, необязательно, заменены на -OR или -R;
3
4
5
2
каждый R независимо выбирают из галогена, CN, -OR или -N(R);
4
7
7
8
8
8
8
8
7
5
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
2
6
2
2
2
2
1
6
2
6
R выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R, -C(O)-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила], -C(O)-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -C(O)-[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-N(R), -C(O)-[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-N(R), -P(O)(OR), -P(O)(OR)(R), -C(O)-R, -S(O)N(R), -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-CN или -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-CN;
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на -C=O или Y;
2
3
3
2
2
8
8
8
8
8
8
8
Y выбирают из галогена, CN, NO, CF, OCF, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), COOR или OR;
5
7
7
4
4
7
7
7
5
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
1
6
2
2
каждый R независимо выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R, -[(C-C)-неразветвленный алкил]-CN, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-CN, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-OR, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-OR, -C(O)-(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -C(O)-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -C(O)-R, -C(O)O-R, -C(O)O-(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -C(O)O-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -S(O)-(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или -S(O)-R; или две группы R, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, взяты вместе с указанным атомом азота с образованием гетероциклического кольца из 3-7 членов, где указанное гетероциклическое кольцо, необязательно, содержит от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, O, S, S(O) или S(O);
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на -C=O или Y;
6
3
2
2
2
2
R выбирают из -C(O)-CH, -CH-C(O)-OH, -CH-C(O)-O-трет-бутила, -CH-CN или -СН-С≡СН;
7
каждый R представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, где в указанной кольцевой системе:
i. каждое кольцо содержит от 3 до 7 атомов кольца, независимо выбранных из C, N, O или S;
ii. не более чем 4 атома кольца выбирают из N, O или S;
2
iii. необязательно, любой CH заменен на C(O);
2
iv. необязательно, любой S заменен на S(O) или S(O);
1
v. вплоть до 3 атомов водорода в указанной моноциклической кольцевой системе или вплоть до 6 атомов водорода в указанной бициклической кольцевой системе, необязательно, заменены на V;
8
1
4
2
4
каждый R независимо выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила;
2
3
3
2
2
17
17
17
17
17
17
17
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов или алкенилов необязательно и независимо заменены галогеном, CN, NO, CF, OCF, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), COOR или OR;
17
1
6
2
6
где R выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила;
9
1
6
3
6
R выбирают из водорода или -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, или (C-C)-циклоалифатической группы;
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов или циклоалифатических групп необязательно и независимо заменены на -C=O или Y;
10
8
2
n
R выбирают из R, (CH)-Y или моноциклической кольцевой системы, где в указанной кольцевой системе:
i. кольцо содержит от 5 до 7 атомов кольца, независимо выбранных из C, N, O или S;
ii. не более чем 4 атома кольца выбирают из N, O или S;
2
iii. необязательно, любой CH заменен на C(O);
2
iv. необязательно, любой S заменен на S(O) или S(O); и
1
v. вплоть до 3 атомов водорода в указанной моноциклической кольцевой системе, необязательно, заменены на V;
n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
11
8
2
n
R выбирают из R или (CH)-Y;
1
12
13
12
13
12
13
13
13
12
13
12
13
12
13
12
13
13
12
12
13
13
13
12
13
13
13
13
13
13
12
13
13
13
12
13
13
12
13
13
13
13
13
12
13
13
13
12
13
13
13
13
12
13
13
13
12
13
13
13
13
12
13
13
13
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый V независимо выбирают из галогена, NO, CN, OR, OC(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, OC(O)OR, OC(O)N(R), OP(O)(OR), SR, SR, S(O)R, S(O)R, SOR, SOR, SON(R), SONRR, SOR, C(O)R, C(O)OR, C(O)R, C(O)OR, NC(O)C(O)R, NC(O)C(O)R, NC(O)C(O)OR, NC(O)C(O)N(R), C(O)N(R), C(O)N(OR)R, C(O)N(OR)R, C(NOR)R, C(NOR)R, N(R), NRC(O)R, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)OR, NRC(O)N(R), NRC(O)NRR, NRSOR, NRSOR, NRSON(R), NRSONRR, N(OR)R, N(OR)R, P(O)(OR)N(R) и P(O)(OR);
12
12
11
2
где каждый R представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, и где CH, расположенный рядом с указанным N, O или S, может быть замещен посредством C(O); а каждый R, необязательно, содержит вплоть до 3 заместителей, выбранных из R;
13
1
4
2
4
где каждый R независимо выбирают из H, (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила; и
13
14
где каждый R, необязательно, содержит заместитель, представляющий собой R;
14
14
2
1
4
2
4
2
n
где R представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, и где CH, расположенный рядом с указанным N, O или S, может быть замещен посредством C(O); а каждый R, необязательно, содержит вплоть до 2 заместителей, независимо выбранных из H, (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила, 1,2-метилендиокси-, 1,2-этилендиоксигруппы или (CH)-Z;
2
3
3
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
где Z выбирают из галогена, CN, NO, CF, OCF, OH, S(C-C)алкила, SO(C-C)алкила, SO(C-C)алкила, NH, NH(C-C)алкила, N((C-C)алкила), COOH, C(O)O(C-C)алкила или O(C-C)алкила; и
13
2
1
4
где любой атом углерода в любом R, необязательно, заменен на O, S, SO, SO, NH или N(C-C)алкил;
где указанный способ включает стадию
реагирования соединения формулы II или его синтетически приемлемого аналога или производного с соединением формулы III или его синтетически приемлемым аналогом или производным в приемлемых условиях:
,
где:
16
16
16
1
6
2
6
1
4
2
4
2
n
LG представляет собой -OR; где R представляет собой -(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил, -(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; или моноциклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N, O или S, а каждый R, необязательно, содержит вплоть до 5 заместителей, независимо выбранных из (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или (CH)-Z; и
1
1
2
9
10
11
15
V, y, n, Z, R, R, R, R, R и R являются такими, как указано выше.
th
th
Соединения по этому изобретению включают соединения, описанные в целом выше, и дополнительно проиллюстрированы описанными в настоящей заявке классами, подклассами и видами. В рамках настоящей заявки используют следующие определения, пока не указано иначе. В целях этого изобретения химические элементы обозначены в соответствии с Периодической системой элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75 Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5 Ed., Ed.: Smith, M. B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, содержания которых приведены здесь полностью в качестве ссылки.
В рамках настоящей заявки термин "приемлемые условия" обозначают такие условия реакции, как растворитель, температуру, время реакции и т.д. Такие приемлемые условия хорошо известны специалисту в данной области и различаются в зависимости от конкретного желаемого соединения.
В рамках настоящей заявки термин "приемлемый эквивалент фосгенового реагента" включает в себя, но ими не ограничивается, дифосген, трифосген и другие приемлемые реагенты, известные специалисту в данной области.
rd
В рамках настоящей заявки термин "аминозащитная группа" обозначает группу, для которой в данной области известно, что она является аминозащитной группой. См., например, "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene, J.W. et al., 3 Ed., John Wiley & Sons, 1999, содержание которого приведено здесь полностью в качестве ссылки.
Как описано в настоящей заявке, соединения по изобретению могут быть, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, такими как описанные в целом выше или как проиллюстрированные конкретными классами, подклассами и видами по изобретению. Понимают, что выражение "необязательно замещенный" используют взаимозаменяемо с выражением "замещенный или незамещенный". Как правило, термин "замещенный", предшествует ли ему термин "необязательно" или нет, относится к замене радикалов водорода в рассматриваемой структуре на радикал конкретного заместителя. Пока не указано иначе, необязательно замещенная группа может содержать заместитель в каждом пригодном для замещения положении группы, а когда более чем одно положение в любой рассматриваемой структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из конкретной группы, то заместитель может быть одинаковым или различным в каждом положении. Предпочтительно, сочетания заместителей, включенные в это изобретение, представляют собой сочетания, которые приводят к образованию устойчивых или химически возможных соединений. В рамках настоящей заявки термин "устойчивый" относится к соединениям, которые практически не изменяются при воздействии условий, делающих возможным их получение, выявление и, предпочтительно, их выделение, очистку и использование в одной или нескольких описанных в настоящей заявке целях. В некоторых вариантах осуществления устойчивое соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое практически не изменяется при хранении при температуре 40°C или ниже в отсутствие влаги или других химически активных условий в течение по крайней мере недели.
3
8
8
12
В рамках настоящей заявки термин "алифатический" или "алифатическая группа" обозначает прямую цепь (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая полностью насыщена или которая содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев, или обозначает моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который полностью насыщен или который содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев, но который не является ароматическим (также называемый в настоящей заявке "карбоциклом", "циклоалифатической группой" или "циклоалкилом"), содержит единственную точку соединения с остальной частью молекулы. Пока не указано иначе, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В еще одних вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, а в других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода. В некоторых вариантах осуществления "циклоалифатический" (или "карбоцикл" или "циклоалкил") относится к моноциклическому углеводороду C-C или бициклическому углеводороду C-C, который полностью насыщен или который содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев, но не является ароматическим, содержит единственную точку соединения с остальной частью молекулы, где каждое отдельное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе содержит 3-7 членов. Приемлемые алифатические группы включают в себя, но ими не ограничиваются, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их смешанные сочетания, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.
В рамках настоящей заявки термин "гетероалифатический" обозначает алифатические группы, где один или два атома углерода независимо заменены одним или несколькими атомами кислорода, серы, азота, фосфора или кремния. Гетероалифатические группы могут быть замещенными или незамещенными, разветвленными или неразветвленными, циклическими или ациклическими и включают в себя "гетероцикл", "гетероциклильную", "гетероциклоалифатическую" или "гетероциклическую" группы.
В рамках настоящей заявки термин "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклоалифатический" или "гетероциклический" обозначает неароматические моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы, в которых один или несколько членов кольца представляют собой независимо выбранный гетероатом. В некоторых вариантах осуществления "гетероцикл", "гетероциклильная", "гетероциклоалифатическая" или "гетероциклическая" группа содержит от трех до четырнадцати членов кольца, в которой один или несколько членов кольца представляют собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, а каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца.
+
Термин "гетероатом" обозначает один или несколько из атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (в том числе любой окисленной формы азота, серы, фосфора или кремния; кватернизированной формы любого азотистого основания или замещаемого азота из гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR (как в N-замещенном пирролидиниле)).
В рамках настоящей заявки термин "ненасыщенный" означает, что молекула содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев.
В рамках настоящей заявки термин "алкокси" или "тиоалкил" относится к алкильной группе, как указано ранее, присоединенной к главной углеродной цепи через атом кислорода ("алкокси") или серы ("тиоалкил").
Термины "галоалкил", "галоалкенил" и "галоалкокси" обозначают алкильную, алкенильную или алкоксигруппу, в зависимости от обстоятельств, замещенную одним или несколькими атомами галогена. Термин "галоген" или "гало" обозначает F, Cl, Br или I.
Термин "арил", используемый отдельно или в качестве части более крупной молекулы, например, "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим в совокупности от пяти до четырнадцати членов кольца, где по крайней мере одно кольцо в системе является ароматическим и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Термин "арил" можно использовать взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо". Также термин "арил" относится к гетероарильным кольцевым системам, как описано в настоящей заявке ниже.
Термин "гетероарил", используемый отдельно или в качестве части более крупной молекулы, например, "гетероаралкил" или "гетероарилалкокси", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим в совокупности от пяти до четырнадцати членов кольца, где по крайней мере одно кольцо в системе является ароматическим, по крайней мере одно кольцо в системе содержит один или несколько гетероатомов и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Термин "гетероарил" можно использовать взаимозаменяемо с термином "гетероарильное кольцо" или с термином "гетероароматический".
Примеры моноциклических и бициклических кольцевых систем, эффективных в соединениях по этому изобретению, включают в себя, но ими не ограничиваются, циклопентан, циклопентен, индан, инден, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, бензол, тетрагидронафталин, декагидронафталин, нафталин, пиридин, пиперидин, пиридазин, пиримидин, пиразин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,3,4-тетразин, 1,2,4,5-тетразин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, хинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, хиноксалин, 1,5-нафтиридин, 1,6-нафтиридин, 1,7-нафтиридин, 1,8-нафтиридин, 2,6-нафтиридин, 2,7-нафтиридин, птеридин, акридин, феназин, 1,10-фенатролин, дибензопираны, 1-бензопираны, фенотиазин, феноксазин, тиантрен, дибензо-п-диоксин, феноксатиин, фенокстионин, морфолин, тиоморфолин, тетрагидропиран, пиран, бензопиран, 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, дигидропиридин, дигидропиран, 1-пиридин, хинуклидин, триазолопиридин, β-карболин, индолизин, хинолизидин, тетрагидронафтеридин, диазафенантрены, тиопиран, тетрагидротиопиран, бензодиоксан, фуран, бензофуран, тетрагидрофуран, пиррол, индол, тиофен, бензотиофен, карбазол, пирролидин, пиразол, изоксазол, изотиазол, имидазол, оксазол, тиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиатиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол, тетразол, бензодиазол, бензоксазол, бензотриазол, бензимидазол, бензопиразол, бензизотиазол, бензизоксазол и пурин.
Дополнительные моноциклические и бициклические структуры, входящие в приведенное выше описание, можно найти в A.R. Katritzky, and CW. Rees, eds. "Comprehensive Heterocyclic Chemistry: Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds, Vol. 1-8", Pergamon Press, NY (1984), описание которого приведено здесь полностью в качестве ссылки.
2
1-2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
0-2
1-6
2
2
1-4
1-4
2
1-4
1-4
2
2
2
1-4
1-4
1-4
1-4
Арильная (в том числе аралкильная, аралкокси-, арилоксиалкильная и т.п.) или гетероарильная (в том числе гетероаралкильная и гетероарилалкокси- и т.п.) группа может содержать один или несколько заместителей. Пока не указано иначе, приемлемые заместители для ненасыщенного атома углерода из арильной или гетероарильной группы выбирают из галогена; -R°; -OR°; -SR°; 1,2-метилендиоксигруппы; 1,2-этилендиоксигруппы; фенила (Ph), необязательно замещенного R°; -O(Ph), необязательно замещенного R°; -(CH)(Ph), необязательно замещенного R°; -CH=CH(Ph), необязательно замещенного R°; -NO; -CN; -N(R°); -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°); -NR°C(S)N(R°); -NR°COR°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°); -NR°NR°COR°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CHC(O)R°; -COR°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°); -C(S)N(R°); -OC(O)N(R°); -OC(O)R°; -C(O)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -OP(O)(OR°), -P(O)(OR°), -P(O)(OR°)R°, -S(O)R°; -S(O)R°; -SON(R°); -S(O)R°; -NR°SON(R°); -NR°SOR°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°) или -(CH)NHC(O)R°, где каждую независимую группу R° выбирают из водорода, необязательно замещенной алифатической группы C, незамещенного 5-6-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила, -O(Ph) или -CH(Ph), или, независимо от указанного выше определения, две независимые группы R°, в одном и том же заместителе или различных заместителях, взятые вместе с атомом(ами), с которым соединена каждая группа R°, образуют 5-8-членное гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, содержащие 0-3 гетероатома, которые независимо выбирают из азота, кислорода или серы. Необязательные заместители в алифатической группе в R° выбирают из NH, NH(алифатической группы C), N(алифатической группы C), галогена, алифатической группы C, OH, O(алифатической группы C), NO, CN, COH, CO(алифатической группы C), O-галоген(алифатической группы C) или галоген(алифатической группы C), где каждая из указанных выше алифатических групп C в R° является незамещенной.
*
*
*
*
*
*
*
2
2
2
1-6
2
1-4
1-4
2
1-4
1-4
2
2
2
1-4
1-4
1-4
1-4
Алифатическая или гетероалифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо могут содержать один или несколько заместителей. Пока не указано иначе, приемлемые заместители у насыщенного атома углерода в алифатической или гетероалифатической группе или в неароматическом гетероциклическом кольце выбирают из заместителей, указанных выше для ненасыщенного атома углерода в арильной или гетероарильной группе, и они дополнительно включают следующее: =O, =S, =NNHR, =NN(R), =NNHC(O)R, =NNHCO(алкил), =NNHSO(алкил) или =NR, где каждый R независимо выбирают из водорода или необязательно замещенной алифатической группы C. Необязательные заместители в алифатической группе в R выбирают из NH, NH(алифатической группы C), N(алифатической группы C), галогена, алифатической группы C, OH, O(алифатической группы C), NO, CN, COH, CO(алифатической группы C), O-галоген(алифатической группы C) или галоген(алифатической группы C), где каждая из указанных выше алифатических групп C в R является незамещенной.
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
2
2
1-2
2
1-4
1-4
2
1-4
1-4
2
2
2
1-4
1-4
1-4
1-4
Пока не указано иначе, необязательные заместители у атома азота в неароматическом гетероциклическом кольце выбирают из -R, -N(R), -C(O)R, -COR, -C(O)C(O)R, -C(O)CHC(O)R, -SOR, -SON(R), -C(=S)N(R), -C(=NH)-N(R) или -NRSOR; где R представляет собой водород, необязательно замещенную алифатическую группу C, необязательно замещенную фенильную группу, необязательно замещенный -O(Ph), необязательно замещенный -CH(Ph), необязательно замещенный -(CH)(Ph), необязательно замещенный -CH=CH(Ph) или незамещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, которые независимо выбирают из кислорода, азота или серы, или, независимо от указанного выше определения, две независимые группы R, в одном и том же заместителе или различных заместителях, взятые вместе с атомом(ами), с которым соединена каждая группа R, образуют 5-8-членное гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, содержащие 0-3 гетероатома, которые независимо выбирают из азота, кислорода или серы. Необязательные заместители в алифатической группе или фенильном кольце в R выбирают из NH, NH(алифатической группы C), N(алифатической группы C), галогена, алифатической группы C, OH, O(алифатической группы C), NO, CN, COH, CO(алифатической группы C), O(галогеналифатической группы C) или галоген(алифатической группы C), где каждая из указанных выше алифатических групп C в R является незамещенной.
Термин "алкилиденовая цепь" относится к неразветвленной или разветвленной углеродной цепи, которая может быть полностью насыщена или может содержать одно или несколько ненасыщенных звеньев и которая имеет две точки соединения с остальной частью молекулы.
+
+
+
+
2
Как подробно указано выше, в некоторых вариантах осуществления две независимые группы R° (или R, или другие различные, обозначенные сходным образом в настоящей заявке группы) берут вместе с атомом(ами), с которым соединена каждая различная группа, для образования 5-8-членного гетероциклильного, арильного или гетероарильного кольца или 3-8-членного циклоалкильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, которые независимо выбирают из азота, кислорода или серы. Примеры колец, формируемых когда две независимые группы R° (или R, или другие различные, обозначенные сходным образом в настоящей заявке, группы) взяты вместе с атомом(ами), с которым соединена каждая различная группа, включают в себя, но ими не ограничиваются, следующее: a) две независимые группы R° (или R, или другие различные, обозначенные сходным образом в настоящей заявке группы), которые связаны с одним и тем же атомом и взяты вместе с этим атомом для образования кольца, например, N(R°), где обе группы R° взяты вместе с атомом азота для формирования группы пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила или морфолин-4-ила; и b) две независимые группы R° (или R, или другие различные, обозначенные сходным образом в настоящей заявке группы), которые связаны с различными атомами и взяты вместе с обоими этими атомами для формирования кольца, например, где фенильная группа замещена двумя группами OR° , где эти две группы R° взяты вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, для образования конденсированного 6-членного кольца, содержащего кислород: .
+
Понимают, что может быть образовано множество других колец, когда две независимые группы R° (или R, или другие различные, обозначенные сходным образом в настоящей заявке группы) взяты вместе с атомом(ами), с которым связана каждая различная группа, и что подробно описанные выше примеры не предназначены для ограничения.
13
14
Пока не указано иначе, подразумевают, что указанные в настоящей заявке структуры также включают в себя все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры, например, конфигурации R и S для каждого асимметричного центра, изомеры в случае двойной связи (Z) и (E), а также конформационные изомеры (Z) и (E). Таким образом, в объем изобретения входят отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси указанных соединений. Пока не указано иначе, в объем изобретения входят все таутомерные формы соединений по изобретению. Кроме того, пока не указано иначе, подразумевают, что описанные в настоящей заявке структуры также включают в себя соединения, которые отличаются только при наличии одного или нескольких атомов, обогащенных изотопами. Например, в объем этого изобретения входят соединения с указанными структурами, за исключением того, что водород заменен на дейтерий или тритий или углерод заменен на обогащенный C или C углерод. Например, такие соединения эффективны в качестве аналитических средств или зондов в биологических анализах.
В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к новым способам получения соединений биарилмочевины, эффективных в качестве ингибиторов IMPDH, таких как описанные в патентах США №5807876, 6054472, 6344465, 6541496 и 6498178.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу, представленному ниже на схеме 1:
Схема 1:
Варианты осуществления стадии 5a:
В соответствии с одним из вариантов осуществления способа получения соединения формулы III из соединения IIIa:
соединение IIIa
реагирует в приемлемых условиях для каталитического гидрирования, образуя соединение формулы III:
или его соль.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы III указанные приемлемые условия для каталитического гидрирования включают одно или несколько из следующего: приемлемый металлический катализатор; приемлемый растворитель, выбранный из протонного растворителя, полярного апротонного растворителя, неполярного апротонного растворителя или их смесей; приемлемую для реакции атмосферу из газообразного водорода при приемлемом давлении; а также приемлемую температуру реакции.
1
5
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы III указанный металлический катализатор представляет собой приблизительно от 1% до приблизительно 30% масс. металлического палладия на углероде; указанный протонный растворитель выбирают из (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкилового спирта; указанный апротонный растворитель выбирают из растворителя сложноэфирного типа; указанная атмосфера реакции содержит газообразный водород при давлении приблизительно от одной до приблизительно десяти атмосфер; а указанная температура реакции составляет приблизительно от 20°C до приблизительно 60°C.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы III указанный металлический катализатор представляет собой приблизительно от 5% до приблизительно 10% масс. металлического палладия на углероде; указанный протонный растворитель выбирают из метанола, этанола или изопропанола; указанный апротонный растворитель выбирают из этилацетата или изопропилацетата; указанная атмосфера реакции из газообразного водорода находится при давлении приблизительно от одной до приблизительно восьми атмосфер; а указанная температура реакции составляет приблизительно от 30°C до приблизительно 50°C.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы III указанный металлический катализатор представляет собой приблизительно 5% масс. металлического палладия на углероде; указанный апротонный растворитель представляет собой изопропилацетат; указанная атмосфера реакции из газообразного водорода находится при давлении приблизительно четыре атмосферы; а указанная температура реакции составляет приблизительно от 35°C до приблизительно 45°C.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы III указанный металлический катализатор представляет собой приблизительно от 1% до приблизительно 5% масс. металлического палладия вместе с приблизительно от 1% до приблизительно 5% масс. металлического ванадия на углероде; протонный растворитель отсутствует, указанный апротонный растворитель выбирают из растворителя сложноэфирного типа; указанная атмосфера реакции содержит газообразный водород при давлении приблизительно от одной до приблизительно десяти атмосфер; а указанная температура реакции составляет приблизительно от 20°C до приблизительно 70°C.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы III указанный металлический катализатор представляет собой приблизительно от 1% до приблизительно 2% масс. металлического палладия вместе с приблизительно от 1% до приблизительно 3% масс. металлического ванадия на углероде; протонный растворитель отсутствует, указанный апротонный растворитель представляет собой этилацетат; указанная атмосфера реакции содержит газообразный водород при давлении приблизительно от одной до приблизительно двух атмосфер; а указанная температура реакции составляет приблизительно от 50°C до приблизительно 65°C.
Варианты осуществления стадии 5:
В соответствии с одним из вариантов осуществления способа получения соединения формулы I приемлемые условия включают приемлемый полярный или неполярный апротонный, практически безводный растворитель или их смеси.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I растворитель выбирают из этилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата, ацетонитрила, хлороформа, дихлорметана, дихлорэтана, диметилформамида (DMF), 1-метил-2-пирролидинона (NMP), N,N,-диметилацетамида (DMAC), метилсульфоксида (DMSO), ацетона, метилэтилкетона или 2-бутанона (MEK), метилизобутилкетона или 4-метил-2-пентанона (MIBK), тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, ацетона, толуола, трифтортолуола, бензола, хлорбензола или дихлорбензола.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I растворитель выбирают из этилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата или ацетонитрила. В еще одном варианте осуществления растворитель представляет собой этилацетат.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I приемлемые условия включают приемлемое основание, выбранное из органического основания, неорганического основания или приемлемого сочетания органического основания и неорганического основания.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I органическое основание выбирают из диизопропилэтиламина, триэтиламина, трибутиламина, пиридина, коллидина, 2,6-лутидина, метилпиридина, 4-диметиламинопиридина, N-метилпирролидина, N-метилморфолина, 1-метилимидазола, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ена, 2,2,6,6-тетраметилпиперидина или 1,1,3,3-тетраметилгуанидина.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I органическое основание выбирают из диизопропилэтиламина, триэтиламина или 4-диметиламинопиридина. В еще одном варианте осуществления органическое основание представляет собой диизопропилэтиламин.
2
3
2
3
2
3
2
3
3
3
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I неорганическое основание выбирают из NaCO, KCO, CsCO, LiCO, NaHCO или KHCO.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I приемлемые условия не включают органическое или неорганическое основание. В еще одном варианте осуществления способа получения соединения формулы I приемлемые условия включают 1-метил-2-пирролидинон в качестве растворителя, температуру приблизительно 100°C и отсутствие добавления органического или неорганического основания.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I приемлемые условия включают нагревание реакционной смеси приблизительно от 30°C до приблизительно 180°C в течение приблизительно от одного часа до приблизительно 48 часов в практически инертной атмосфере.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I реакционную смесь нагревают приблизительно от 50°C до приблизительно 100°C в течение приблизительно от пяти часов до приблизительно 30 часов в практически инертной атмосфере. В еще одном варианте осуществления реакционную смесь нагревают приблизительно от 70°C до приблизительно 80°C в течение приблизительно 20-30 часов в атмосфере азота. В другом варианте осуществления реакционная смесь содержит этилацетат в качестве растворителя, и реакционную смесь в течение 24 часов кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I реакционная смесь содержит этилацетат в качестве растворителя, диизопропиламин в качестве органического основания, и реакционную смесь в течение 24-32 часов кипятят с обратным холодильником при 75-85°C в атмосфере азота.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I способ включает одну или несколько следующих стадий:
(i) очистка указанного соединения формулы I нагреванием указанного соединения в приемлемой смеси приемлемых растворителей приблизительно от 30°C до приблизительно 100°C, а затем охлаждение указанной смеси;
(ii) фильтрование осажденного твердого вещества из указанной смеси;
(iii) промывка указанного твердого вещества приемлемым растворителем; и
(iv) сушка указанного соединения формулы I в вакууме приблизительно от комнатной температуры до приблизительно 100°C.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I способ включает одну или несколько следующих стадий:
(i) указанное соединение формулы I нагревают в приемлемой смеси, содержащей полярный апротонный растворитель и полярный протонный растворитель, приблизительно от 40°C до приблизительно 80°C, а затем указанную смесь охлаждают приблизительно до комнатной температуры;
(ii) фильтруют осажденное твердое вещество из указанной смеси;
(iii) указанное осажденное твердое вещество промывают полярным протонным растворителем; и
(iv) сушат указанное соединение в вакууме приблизительно от 30°C до приблизительно 80°C.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I способ включает следующие стадии:
(i) указанное соединение формулы I нагревают в смеси 1-метил-2-пирролидинона и метанола приблизительно от 40°C до приблизительно 60°C; указанную смесь охлаждают приблизительно до 0°C, а затем доводят приблизительно до комнатной температуры;
(ii) фильтруют осажденное твердое вещество из указанной смеси;
(iii) указанное осажденное твердое вещество промывают метанолом; и
(iv) сушат указанное соединение в вакууме приблизительно от 40°C до приблизительно 60°C.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I соединение формулы I очищают перекристаллизацией посредством растворения указанного соединения формулы I в 4-8 объемах 1-метил-2-пирролидинона, нагреваемого до 40-60°C, добавления 4-8 объемов метанола в течение 20-40 минут при поддержании температуры 40-60°C, внесения в смесь затравки с использованием приблизительно 1% соединения формулы I, разведения смеси с затравкой еще 4-8 объемами метанола при 40-60°C, а затем медленного охлаждения в течение 3-8 часов приблизительно до 0°C. После этого суспензию фильтруют, промывают 2-4 раза 5-15 объемами метанола, а затем сушат при 40-60°C в вакууме.
(i) указанное соединение формулы I нагревают в смеси 1-метил-2-пирролидинона и метанола приблизительно от 40°C до приблизительно 60°C; указанную смесь охлаждают приблизительно до 0°C, а затем доводят приблизительно до комнатной температуры;
(ii) фильтруют осажденное твердое вещество из указанной смеси;
(iii) указанное осажденное твердое вещество промывают метанолом; и
(iv) сушат указанное соединение в вакууме приблизительно от 40°C до приблизительно 60°C.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I:
y равен нулю;
1
2
R и R взяты вместе для образования 3-тетрагидрофуранилового кольца;
9
R представляет собой водород;
10
1
R представляет собой моноциклическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система содержит 5 атомов кольца, где не более чем 2 атома кольца выбраны из N, O или S и где вплоть до 2 атомов водорода в указанной кольцевой системе необязательно заменены на V; и
11
8
8
2
n
1
4
R представляет собой (CH)-Y, где n равно нулю, Y представляет собой OR, а R представляет собой (C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I:
10
R представляет собой 5-оксазолил;
11
R представляет собой метокси-, этокси- или изопропоксигруппу; и
16
1
4
2
n
R представляет собой фенильное кольцо, необязательно, содержащее вплоть до 5 заместителей, которые независимо выбирают из (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или (CH)-Z.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I:
10
R представляет собой 5-оксазолил;
11
R представляет собой метоксигруппу; и
16
R представляет собой фенильное кольцо.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I:
y равен нулю;
1
2
1
2
1
2
2
2
2
2
2
2
3
2
R или R выбирают из водорода, метильной, этильной или фенильной группы; а другой R или R выбирают из -CHOH, -CHCN, -CHCHCN или -CHN(CHCH); или где R и R взяты вместе для образования 3-тетрагидрофуранильной группы;
9
R представляет собой водород, (S)-метил, (S)-этил или (S)-гидроксиметил;
10
R выбирают из -С≡N или 5-оксазолила; и
11
R представляет собой метокси-, этокси- или изопропоксигруппу.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I:
1
2
1
2
2
R или R представляет собой этильную группу; а другой R или R представляет собой -CHCN;
9
R представляет собой (S)-метил;
10
R выбирают из -С≡N или 5-оксазолила; и
11
R представляет собой метоксигруппу.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I:
16
16
1
4
2
n
R представляет собой моноциклическую кольцевую систему, состоящую из 6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 2 гетероатомов, выбранных из N, O или S, а каждый R, необязательно, содержит вплоть до 5 заместителей, независимо выбранных из (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или (CH)-Z.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I:
16
1
4
2
n
R представляет собой фенильное кольцо, необязательно, содержащее вплоть до 5 заместителей, независимо выбранных из (С-С)-неразветвленного или разветвленного алкила или (CH)-Z.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы I:
16
R представляет собой фенильное кольцо.
Варианты осуществления стадии 3 и стадии 4:
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы II:
,
где способ включает стадии:
(а) преобразования соединения формулы V:
в приемлемых для каталитического гидрирования условиях для получения соединения формулы IV:
или его соли; и
(b) реагирования указанного соединения формулы IV вместе с соединением формулы LGC(O)X в приемлемых условиях, где:
X представляет собой галоген;
16
16
16
1
6
2
6
1
4
2
4
2
n
LG представляет собой -OR, где R представляет собой -(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил, -(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; или моноциклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N, O или S, а каждый R, необязательно, содержит вплоть до 5 заместителей, независимо выбранных из (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или (CH)-Z;
2
3
3
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
где Z выбирают из галогена, CN, NO, CF, OCF, OH, S(C-C)алкила, SO(C-C)алкила, SO(C-C)алкила, NH, NH(C-C)алкила, N((C-C)алкила), COOH, C(O)O(C-C)алкила или O(C-C)алкила;
n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; и
1
2
7
7
7
1
2
7
7
7
3
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
каждый из R и R независимо выбирают из водорода, -CF, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R или -R; и где по крайней мере один из R или R представляет собой -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R или -R;
3
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на R; или
1
2
6
7
R и R альтернативно взяты вместе с образованием тетрагидрофуранового кольца, где в указанном тетрагидрофурановом кольце вплоть до 2 атомов водорода, необязательно, заменены на -OR или -R;
3
4
5
2
каждый R независимо выбирают из галогена, CN, -OR или -N(R);
4
7
7
8
8
8
8
8
7
5
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
2
6
2
2
2
2
1
6
2
6
R выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R, -C(O)-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила], -C(O)-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -C(O)-[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-N(R), -C(O)-[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-N(R), -P(O)(OR), -P(O)(OR)(R), -C(O)-R, -S(O)N(R), -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-CN или -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-CN;
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на -C=O или Y;
2
3
3
2
2
8
8
8
8
8
8
8
Y выбирают из галогена, CN, NO, CF, OCF, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), COOR или OR;
5
7
7
4
4
7
7
7
5
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
1
6
2
2
каждый R независимо выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R, -[(C-C)-неразветвленный алкил]-CN, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-CN, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-OR, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-OR, -C(O)-(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -C(O)-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -C(O)-R, -C(O)O-R, -C(O)O-(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -C(O)O-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -S(O)-(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или -S(O)-R; или две группы R, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, взяты вместе с указанным атомом азота с образованием гетероциклического кольца из 3-7 членов, где указанное гетероциклическое кольцо, необязательно, содержит от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, O, S, S(O) или S(O);
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на -C=O или Y;
6
3
2
2
2
2
R выбирают из -C(O)-CH, -CH-C(O)-OH, -CH-C(O)-O-трет-бутила, -CH-CN или -CH-C≡CH;
7
каждый R представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, где в указанной кольцевой системе:
i. каждое кольцо содержит от 3 до 7 атомов кольца, независимо выбранных из C, N, O или S;
ii. не более чем 4 атома кольца выбирают из N, O или S;
2
iii. необязательно, любой CH заменен на C(O);
2
iv. необязательно, любой S заменен на S(O) или S(O);
1
v. вплоть до 3 атомов водорода в указанной моноциклической кольцевой системе или вплоть до 6 атомов водорода в указанной бициклической кольцевой системе, необязательно, заменены на V;
8
1
4
2
4
каждый R независимо выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила;
2
3
3
2
2
17
17
17
17
17
17
17
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов или алкенилов необязательно и независимо заменены галогеном, CN, NO, CF, OCF, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), COOR или OR;
17
1
6
2
6
где R выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила;
9
1
6
3
6
R выбирают из водорода или -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, или (C-C)-циклоалифатической группы;
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов или циклоалифатических групп необязательно и независимо заменены на -C=O или Y;
16
2
3
при условии, что R не является галогензамещенным (C-C)-неразветвленным алкилом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы II:
где способ включает стадии:
(a) преобразования соединения формулы V в соединение формулы IV:
в приемлемых для каталитического гидрирования условиях для образования соединения формулы IV:
или его соли;
и
(b) реагирования указанного соединения формулы IV вместе с соединением формулы LGC(O)X в приемлемых условиях, где:
X представляет собой галоген;
16
16
16
1
6
2
6
1
4
2
4
2
n
LG представляет собой -OR, где R представляет собой -(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил, -(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; или моноциклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N, O или S, а каждый R, необязательно, содержит вплоть до 5 заместителей, независимо выбранных из (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или (CH)-Z;
2
3
3
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
где Z выбирают из галогена, CN, NO, CF, OCF, OH, S(C-C)алкила, SO(C-C)алкила, SO(C-C)алкила, NH, NH(C-C)алкила, N((C-C)алкила), COOH, C(O)O(C-C)алкила или O(C-C)алкила;
n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; и
1
2
7
7
7
1
2
7
7
7
3
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
каждый из R и R независимо выбирают из водорода, -CF; -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R или -R; и где по крайней мере один из R или R представляет собой -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R или -R;
3
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на R; или
1
2
6
7
R и R альтернативно взяты вместе с образованием тетрагидрофуранового кольца, где в указанном тетрагидрофурановом кольце вплоть до 2 атомов водорода, необязательно, заменены на -OR или -R;
3
4
5
2
каждый R независимо выбирают из галогена, CN, -OR или -N(R);
4
7
7
8
8
8
8
8
7
5
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
2
6
2
2
2
2
1
6
2
6
R выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R, -C(O)-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила], -C(O)-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -C(O)-[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-N(R), -C(O)-[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-N(R), -P(O)(OR), -P(O)(OR)(R), -C(O)-R, -S(O)N(R), -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-CN или -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-CN;
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на -C=O или Y;
2
3
3
2
2
8
8
8
8
8
8
8
Y выбирают из галогена, CN, NO, CF, OCF, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), COOR или OR;
5
7
7
4
4
7
7
7
5
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
1
6
2
2
каждый R независимо выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R, -[(C-C)-неразветвленный алкил]-CN, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-CN, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-OR, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-OR, -C(O)-(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -C(O)-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -C(O)-R, -C(O)O-R, -C(O)O-(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -C(O)O-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -S(O)-(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или -S(O)-R; или две группы R, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, взяты вместе с указанным атомом азота с образованием гетероциклического кольца из 3-7 членов, где указанное гетероциклическое кольцо, необязательно, содержит от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, O, S, S(O) или S(O);
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на -C=O или Y;
6
3
2
2
2
2
R выбирают из -C(O)-CH, -CH-C(O)-OH, -CH-C(O)-O-трет-бутила, -CH-CN или -CH-C≡CH;
7
каждый R представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, где в указанной кольцевой системе:
i. каждое кольцо содержит от 3 до 7 атомов кольца, независимо выбранных из C, N, O или S;
ii. не более чем 4 атома кольца выбирают из N, O или S;
2
iii. необязательно, любой CH заменен на C(O);
2
iv. необязательно, любой S заменен на S(O) или S(O);
1
v. вплоть до 3 атомов водорода в указанной моноциклической кольцевой системе или вплоть до 6 атомов водорода в указанной бициклической кольцевой системе, необязательно, заменены на V;
8
1
4
2
4
каждый R независимо выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила;
2
3
3
2
2
17
17
17
17
17
17
17
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов или алкенилов необязательно и независимо заменены галогеном, CN, NO, CF, OCF, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), COOR или OR;
17
1
6
2
6
где R выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила;
9
1
6
3
6
R выбирают из водорода или -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, или (C-C)-циклоалифатической группы; и
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов или циклоалифатических групп необязательно и независимо заменены на -C=O или Y.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы II:
на стадии (a) указанные приемлемые для гидрирования условия включают одно или несколько из следующего: приемлемый металлический катализатор; приемлемый растворитель, выбранный из протонного растворителя, полярного апротонного растворителя, неполярного апротонного растворителя или их смесей; приемлемую для реакции атмосферу из газообразного водорода при приемлемом давлении, а также приемлемую температуру реакции; а
на стадии (b) указанные приемлемые условия для реагирования указанного промежуточного соединения формулы IV вместе с соединением формулы LGC(O)X включают одно или несколько из следующего: приемлемый растворитель, выбранный из протонного растворителя, апротонного растворителя или их смесей; приемлемое неорганическое или органическое основание; приемлемую атмосферу реакции и приемлемую температуру реакции.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы II указанный способ включает одно или несколько из следующего:
1
5
на стадии (a) указанный металлический катализатор представляет собой приблизительно от 1% до приблизительно 30% масс. металлического палладия на углероде; указанный протонный растворитель выбирают из (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкилового спирта; указанный апротонный растворитель выбирают из растворителя сложноэфирного типа; указанная атмосфера реакции содержит газообразный водород при давлении приблизительно от одной до приблизительно десяти атмосфер; а указанная температура реакции составляет приблизительно от 20°C до приблизительно 60°C; и
2
4
2
3
2
3
2
3
2
3
3
3
на стадии (b) указанный приемлемый растворитель представляет собой смесь воды и апротонного растворителя, выбранного из этилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата, бензола, толуола, ксилола, дихлорметана, дихлорэтана, хлороформа, трифтортолуола, простого этилового эфира, простого изопропилового эфира или простого метил-трет-бутилового эфира; указанную приемлемую атмосферу выбирают из воздушной среды, азота или аргона; указанное неорганическое основание выбирают из NaSO, NaCO, KCO, CsCO, LiCO, NaHCO или KHCO; а указанная температура реакции составляет приблизительно от 20°C до приблизительно 80°C.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы II указанный способ включает одно или несколько из следующего:
(a) указанный металлический катализатор представляет собой приблизительно от 5% до приблизительно 10% масс. металлического палладия на углероде; указанный протонный растворитель выбирают из метанола, этанола или изопропанола; указанный апротонный растворитель выбирают из этилацетата или изопропилацетата; указанная атмосфера реакции из газообразного водорода находится при давлении приблизительно от одной до приблизительно восьми атмосфер; а указанная температура реакции составляет приблизительно от 20°C до приблизительно 40°C; и
2
4
(b) указанный приемлемый растворитель представляет собой смесь воды и апротонного растворителя, выбранного из этилацетата или изопропилацетата; указанную атмосферу реакции выбирают из азота или аргона; указанное неорганическое основание выбирают из NaSO; а указанная температура реакции составляет приблизительно от 40°C до приблизительно 60°C.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы II:
(a) указанный металлический катализатор представляет собой приблизительно 5% масс. металлического палладия на углероде; указанный апротонный растворитель представляет собой этилацетат; указанная атмосфера реакции из газообразного водорода находится при давлении приблизительно от четырех до восьми атмосфер; а указанная температура реакции составляет приблизительно от 20°C до приблизительно 30°C; и
(b) указанный приемлемый растворитель представляет собой смесь воды и апротонного растворителя, выбранного из этилацетата или изопропилацетата; указанную атмосферу реакции выбирают из азота; а указанная температура реакции составляет приблизительно от 40°C до приблизительно 60°C.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы II:
(a) указанный металлический катализатор представляет собой приблизительно 5% масс. металлического палладия на углероде (50% от влажной массы); указанный апротонный растворитель представляет собой этилацетат; указанная атмосфера реакции из газообразного водорода находится при давлении приблизительно от шести до семи атмосфер; а указанная температура составляет приблизительно 25°C; и
2
4
(b) указанный приемлемый растворитель представляет собой смесь воды и апротонного растворителя, выбранного из этилацетата или изопропилацетата; указанную атмосферу реакции выбирают из азота; указанное неорганическое основание выбирают из NaSO; а указанная температура реакции составляет приблизительно 50°C.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы II:
(a) указанный металлический катализатор представляет собой приблизительно 5% масс. металлического палладия на углероде (50% от влажной массы); указанный апротонный растворитель представляет собой изопропилацетат; указанная атмосфера реакции из газообразного водорода находится при давлении приблизительно 12-18 фунт./кв.дюйм; а указанная температура составляет приблизительно 60°C; и
2
4
(b) указанный приемлемый растворитель представляет собой смесь воды и апротонного растворителя, выбранного из изопропилацетата; указанную атмосферу реакции выбирают из азота; указанное неорганическое основание выбирают из NaSO; а указанная температура реакции составляет приблизительно 70°C.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы II:
16
16
1
4
2
n
R представляет собой моноциклическую кольцевую систему, состоящую из 6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 2 гетероатомов, выбранных из N, O или S, а каждый R, необязательно, содержит вплоть до 5 заместителей, независимо выбранных из (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или (CH)-Z.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы II:
16
1
4
2
n
R представляет собой фенильное кольцо, необязательно, содержащее вплоть до 5 заместителей, независимо выбранных из (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или (CH)-Z.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы II:
16
R представляет собой фенильное кольцо.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы II:
y равен нулю;
1
2
R и R взяты вместе с образованием 3-тетрагидрофуранильного кольца; и
9
R представляет собой водород.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы II:
y равен нулю;
1
2
1
2
1
2
2
2
2
2
2
2
3
2
R или R выбирают из водорода, метила, этила или фенила, а другой из R или R выбирают из -CHOH, -CHCN, -CHCHCN или -CHN(CHCH), или где R и R взяты вместе для образования 3-тетрагидрофуранильной группы; и
9
R представляет собой водород, (S)-метил, (S)-этил или (S)-гидроксиметил.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы II:
1
2
1
2
2
R или R представляет собой этил; а другой из R или R представляет собой -CHCN; и
9
R представляет собой (S)-метил.
Варианты осуществления стадии 1 и стадии 2:
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы II указанное соединение формулы V:
получают способом, включающим стадии:
(a) реагирования соединения формулы VII с фосгеновым реагентом или приемлемым эквивалентом фосгенового реагента в приемлемых условиях для получения соединения формулы VIII;
,
и
(b) реагирования указанного соединения формулы VIII или его синтетически приемлемого аналога или производного вместе с соединением формулы IX или его синтетически приемлемым аналогом или производным в приемлемых условиях:
где:
1
X представляет собой галоген;
y равен нулю;
1
2
1
2
1
2
2
2
2
2
2
2
3
2
R или R выбирают из водорода, метила, этила или фенила, а другой из R или R выбирают из -CHOH, -CHCN, -CHCHCN или -CHN(CHCH), или где R и R взяты вместе для образования 3-тетрагидрофуранильной группы;
9
R представляет собой водород, (S)-метил, (S)-этил или (S)-гидроксиметил;
1
12
13
12
13
12
13
13
13
12
13
12
13
12
13
12
13
13
12
12
13
13
13
12
13
13
13
13
13
13
12
13
13
13
12
13
13
12
13
13
13
13
13
12
13
13
13
12
13
13
13
13
12
13
13
13
12
13
13
13
13
12
13
13
13
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый V независимо выбирают из галогена, NO, CN, OR, OC(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, OC(O)OR, OC(O)N(R), OP(O)(OR), SR, SR, S(O)R, S(O)R, SOR, SOR, SON(R), SONRR, SOR, C(O)R, C(O)OR, C(O)R, C(O)OR, NC(O)C(O)R, NC(O)C(O)R, NC(O)C(O)OR, NC(O)C(O)N(R), C(O)N(R), C(O)N(OR)R, C(O)N(OR)R, C(NOR)R, C(NOR)R, N(R), NRC(O)R, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)OR, NRC(O)N(R), NRC(O)NRR, NRSOR, NRSOR, NRSON(R), NRSONRR, N(OR)R, N(OR)R, P(O)(OR)N(R) и P(O)(OR);
12
12
11
2
где каждый R представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, и где CH, расположенный рядом с указанным N, O или S, может быть замещен посредством C(O); а каждый R, необязательно, содержит вплоть до 3 заместителей, выбранных из R;
13
1
4
2
4
где каждый R независимо выбирают из H, (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила; и
13
14
где каждый R, необязательно, содержит заместитель, представляющий собой R;
14
14
2
1
4
2
4
2
n
где R представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, и где CH, расположенный рядом с указанным N, O или S, может быть замещен посредством C(O); а каждый R, необязательно, содержит вплоть до 2 заместителей, независимо выбранных из H, (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или (C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила, 1,2-метилендиокси-, 1,2-этилендиоксигруппы или (CH)-Z;
2
3
3
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
2
1-4
1
4
1
4
15
где Z выбирают из галогена, CN, NO, CF, OCF, OH, S(C-C)алкила, SO(C-C)алкила, SO(C-C)алкила, NH, NH(C-C)алкила, N((C-C)алкила), N((C)алкила)R, COOH, C(O)O(C-C)алкила или O(C-C)алкила;
где n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; и
15
где R представляет собой аминозащитную группу; и
13
2
1
4
где любой атом углерода в любом R, необязательно, заменен на O, S, SO, SO, NH или N(C-C)алкил.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы V указанный способ включает одно или несколько из следующего:
на стадии (a) указанный фосгеновый реагент представляет собой раствор приблизительно от 10% до приблизительно 30% фосгена в толуоле; указанные приемлемые условия включают приемлемый растворитель, выбранный из неполярного апротонного растворителя; приемлемое органическое основание; приемлемую атмосферу реакции; приемлемую температуру реакции и приемлемое время реакции; а
на стадии (b) указанные приемлемые условия включают приемлемый растворитель, выбранный из протонного растворителя, апротонного растворителя или их смесей; приемлемое неорганическое или органическое основание; приемлемую атмосферу реакции; приемлемую температуру реакции и приемлемое время реакции.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы V указанный способ включает одно или несколько из следующего:
на стадии (a) указанный фосгеновый реагент представляет собой приблизительно 20% раствор фосгена в толуоле; указанный неполярный апротонный растворитель представляет собой бензол или толуол; указанное органическое основание представляет собой пиридин; указанная приемлемая атмосфера реакции представляет собой азот или аргон; указанная приемлемая температура реакции составляет приблизительно от 20°C до приблизительно 60°C; а указанное приемлемое время реакции составляет приблизительно от 1 часа до приблизительно 48 часов;
2
3
2
3
2
3
2
3
3
3
на стадии (b) указанные приемлемые условия включают приемлемую смесь растворителей; приемлемое органическое основание; приемлемую атмосферу реакции; приемлемую температуру реакции и приемлемое время реакции; а указанная приемлемая смесь растворителей содержит смесь протонного растворителя и апротонного растворителя, где указанный протонный растворитель представляет собой воду и где указанный апротонный растворитель выбирают из этилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата, бензола, толуола, ксилола, дихлорметана, дихлорэтана, хлороформа, трифтортолуола, простого этилового эфира, простого изопропилового эфира или простого метил-трет-бутилового эфира; указанное неорганическое основание выбирают из NaCO, KCO, CsCO, LiCO, NaHCO, KHCO, NaOH, KOH, LiOH; указанную атмосферу реакции выбирают из воздушной среды, азота или аргона; указанная температура реакции составляет приблизительно от 20°C до приблизительно 80°C; а указанное время реакции составляет приблизительно от 30 минут до приблизительно 24 часов.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы V:
2
3
на стадии (b) указанная приемлемая смесь растворителей содержит воду и толуол; указанное неорганическое основание выбирают из NaCO; указанную атмосферу реакции выбирают из азота; указанная температура реакции составляет приблизительно 50°C; а указанное время реакции составляет приблизительно 2,0 часа.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы V:
1
X представляет собой хлор.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы V:
y равен нулю;
1
2
R и R взяты вместе для образования 3-тетрагидрофуранильной группы; и
9
R представляет собой водород или (S)-метил.
В соответствии с другим вариантом осуществления способа получения соединения формулы V:
1
2
1
2
2
2
2
2
2
2
3
2
R или R выбирают из водорода, метила, этила или фенила; а другой из R или R выбирают из -CHOH, -CHCN, -CHCHCN или -CHN(CHCH); и
9
R представляет собой водород или (S)-метил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Va:
или его соли, где:
2
2
Q представляет собой NO или NH;
1
2
7
7
7
1
2
7
7
7
3
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
каждый из R и R независимо выбирают из водорода, -CF; -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R или -R; и где по крайней мере один из R или R представляет собой -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R или -R;
3
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на R; или
1
2
6
7
R и R альтернативно взяты вместе с образованием тетрагидрофуранового кольца, где в указанном тетрагидрофурановом кольце вплоть до 2 атомов водорода, необязательно, заменены на -OR или -R;
3
4
5
2
каждый R независимо выбирают из галогена, CN, -OR или -N(R);
4
7
7
8
8
8
8
8
7
5
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
2
6
2
2
2
2
1
6
2
6
R выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R, -C(O)-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила], -C(O)-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -C(O)-[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-N(R), -C(O)-[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-N(R), -P(O)(OR), -P(O)(OR)(R), -C(O)-R, -S(O)N(R), -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-CN или -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-CN;
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на -C=O или Y;
2
3
3
2
2
8
8
8
8
8
8
8
Y выбирают из галогена, CN, NO, CF, OCF, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), COOR или OR;
5
7
7
4
4
7
7
7
5
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
1
6
2
2
каждый R независимо выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R, -[(C-C)-неразветвленный алкил]-CN, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-CN, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-OR, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-OR, -C(O)-(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -C(O)-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -C(O)-R, -C(O)O-R, -C(O)O-(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -C(O)O-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -S(O)-(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или -S(O)-R; или две группы R, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, взяты вместе с указанным атомом азота с образованием гетероциклического кольца из 3-7 членов, где указанное гетероциклическое кольцо, необязательно, содержит от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, O, S, S(O) или S(O);
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на -C=O или Y;
6
3
2
2
2
2
R выбирают из -C(O)-CH, -CH-C(O)-OH, -CH-C(O)-O-трет-бутила, -CH-CN или -CH-C≡CH;
7
каждый R представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, где в указанной кольцевой системе:
i. каждое кольцо содержит от 5 до 7 атомов кольца, независимо выбранных из C, N, O или S;
ii. не более чем 4 атома кольца выбирают из N, O или S;
2
iii. необязательно, любой CH заменен на C(O);
2
iv. необязательно, любой S заменен на S(O) или S(O); и
1
v. вплоть до 3 атомов водорода в указанной моноциклической кольцевой системе, необязательно, заменены на V;
8
1
4
2
4
каждый R независимо выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила;
2
3
3
2
2
17
17
17
17
17
17
17
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов или алкенилов необязательно и независимо заменены галогеном, CN, NO, CF, OCF, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), COOR или OR;
17
1
6
2
6
где R выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила;
9
1
6
3
6
R выбирают из водорода или -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, или (C-C)-циклоалифатической группы;
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов или циклоалифатических групп необязательно и независимо заменены на -C=O или Y,
при условии, что,
1
2
9
8
8
8
2
2
2
2
2
2
(a) когда R представляет собой водород, а R представляет собой CHPh, то R не является CHOR, CHCOR, COR, CN или C(O)NH; и
при условии, что исключены следующие соединения:
(b) метил 2-(метоксикарбонил)-1-(3-нитрофенил)аллилкарбамат;
(c) метил 2-гидрокси-1-(3-нитрофенил)пропилкарбамат;
(d) аллил 2-(этоксикарбонил)-1-(3-нитрофенил)этилкарбамат;
(e) этил циано(3-нитрофенил)метилкарбамат и
(f) этил 2-(этоксикарбонил)-1-(3-нитрофенил)-3-оксобутилкарбамат.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Va:
или его соли, где:
2
2
Q представляет собой NO или NH;
1
2
7
7
7
1
2
7
7
7
3
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
каждый из R и R независимо выбирают из водорода, -CF; -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R или -R; и где по крайней мере один из R или R представляет собой -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R или -R;
3
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на R; или
1
2
6
7
R и R альтернативно взяты вместе с образованием тетрагидрофуранового кольца, где в указанном тетрагидрофурановом кольце вплоть до 2 атомов водорода, необязательно, заменены на -OR или -R;
3
4
5
2
каждый R независимо выбирают из галогена, CN, -OR или -N(R);
4
7
7
8
8
8
8
8
7
5
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
2
6
2
2
2
2
1
6
2
6
R выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R, -C(O)-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила], -C(O)-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -C(O)-[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-N(R), -C(O)-[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-N(R), -P(O)(OR), -P(O)(OR)(R), -C(O)-R, -S(O)N(R), -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-CN или -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-CN;
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на -C=O или Y;
2
3
3
2
2
8
8
8
8
8
8
8
Y выбирают из галогена, CN, NO, CF, OCF, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), COOR или OR;
5
7
7
4
4
7
7
7
5
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
1
6
2
2
каждый R независимо выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R, -[(C-C)-неразветвленный алкил]-CN, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-CN, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкил]-OR, -[(C-C)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-OR, -C(O)-(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -C(O)-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -C(O)-R, -C(O)O-R, -C(O)O-(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -C(O)O-[(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -S(O)-(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или -S(O)-R; или две группы R, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, взяты вместе с указанным атомом азота с образованием гетероциклического кольца из 3-7 членов, где указанное гетероциклическое кольцо, необязательно, содержит от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, O, S, S(O) или S(O);
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на -C=O или Y;
6
3
2
2
2
2
R выбирают из -C(O)-CH, -CH-C(O)-OH, -CH-C(O)-O-трет-бутила, -CH-CN или -CH-C≡CH;
7
каждый R представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, где в указанной кольцевой системе:
i. каждое кольцо содержит от 5 до 7 атомов кольца, независимо выбранных из C, N, O или S;
ii. не более чем 4 атома кольца выбирают из N, O или S;
2
iii. необязательно, любой CH заменен на C(O);
2
iv. необязательно, любой S заменен на S(O) или S(O); и
1
v. вплоть до 3 атомов водорода в указанной моноциклической кольцевой системе, необязательно, заменены на V;
8
1
4
2
4
каждый R независимо выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила или -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила;
2
3
3
2
2
17
17
17
17
17
17
17
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов или алкенилов необязательно и независимо заменены галогеном, CN, NO, CF, OCF, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), COOR или OR;
17
1
6
2
6
где R выбирают из водорода, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила;
9
1
6
3
6
R выбирают из водорода или -(C-C)-неразветвленного или разветвленного алкила, или (C-C)-циклоалифатической группы; и
где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов или циклоалифатических групп необязательно и независимо заменены на -C=O или Y.
В соответствии с другим вариантом осуществления для соединений формулы Va:
1
2
R или R взяты вместе для образования 3-тетрагидрофуранильного кольца; и
9
R представляет собой водород.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления для соединений формулы Va:
1
2
1
2
1
2
2
2
2
2
2
2
3
2
R или R выбирают из водорода, метила, этила или фенила, а другой R или R выбирают из -CHOH, -CHCN, -CHCHCN или -CHN(CHCH), или где R и R взяты вместе для образования 3-тетрагидрофуранильной группы; и
9
R представляет собой водород, (S)-метил, (S)-этил или (S)-гидроксиметил.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления для соединений формулы Va:
1
2
1
2
9
2
R или R представляет собой этил, а другой из R или R представляет собой -CHCN; а R представляет собой (S)-метил.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по этому изобретению включают соли, получаемые из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры приемлемых кислых солей включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамин, а также соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.д.
Кроме того, основные, содержащие азот группы можно кватернизировать посредством таких средств, как галогениды низших алкилов, например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлорид, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды и другие. Таким образом получают водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.
Соединения формулы III, формулы IV и IX можно легко получать в виде солей. Конкретные кислые соли, эффективные для получения соли соединений формулы III, IV и IX, можно выбирать из хорошо известных в данной области кислот. См., например, "Practical Process, Research & Development", Anderson, Neal G., Academic Press, 2000, содержания которого приведены здесь полностью в качестве ссылки.
Для более полного понимания этого изобретения представлены следующие схемы и примеры. Схемы и примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения.
Схема 2
Приведенная выше схема 2 является примером варианта осуществления способа по настоящему изобретению, используемого для получения соединения 2h. В этом варианте проводят реакцию коммерчески доступного хлорформиата 2a с коммерчески доступным гидрохлоридом 3-нитробензиламина 2b в двухфазных основных условиях при 50°C для получения карбамата 2c. Каталитическим гидрированием промежуточного нитросоединения 2c с использованием 5% Pd/C в EtOAc получали с высоким выходом анилин 2d, с которым сразу проводили реакцию с фенилхлорформиатом в теплой двухфазной смеси для получения фенилкарбамата 2e в виде кристаллического твердого вещества. Каталитическим гидрированием коммерчески доступного промежуточного нитросоединения 2f с использованием 5% Pd/C в i-PrOAc получали анилин 2g. Наконец, анилин 2g и карбамат 2e кипятили с обратным холодильником в присутствии основания Хунига для получения неочищенной мочевины 2h, которую затем очищали перекристаллизацией из 1-метил-2-пирролидинона и метанола.
Схема 2A
Приведенная выше схема 2A является примером другого варианта осуществления способа по настоящему изобретению, используемого для получения соединения 2h. В этом варианте проводят реакцию коммерчески доступного хлорформиата 2a с коммерчески доступным гидрохлоридом 3-нитробензиламина 2b в двухфазных основных условиях при 50°C для получения карбамата 2c. Каталитическим гидрированием промежуточного нитросоединения 2c с использованием 5% Pd/C (50% от влажной массы) в EtOAc получали с высоким выходом анилин 2d, с которым сразу проводили реакцию с фенилхлорформиатом (1,1 экв.) и сульфатом натрия (1,1 экв.) в теплой двухфазной смеси для получения фенилкарбамата 2e в виде твердого вещества. Каталитическим гидрированием коммерчески доступного промежуточного нитросоединения 2f с использованием 1% Pt, 2% ванадия на углероде (64% от влажной массы, 2,0% от сухой массы, тип Degussa CF1082) в i-PrOAc получали анилин 2g. Наконец, анилин 2g и карбамат 2e кипятили с обратным холодильником в этилацетате в присутствии основания Хунига (1,0 экв.) для получения неочищенной мочевины 2h, которую затем очищали перекристаллизацией из 1-метил-2-пирролидинона и метанола.
ПРИМЕРЫ
1
Спектры H-ЯМР получали в растворе с использованием соответствующего дейтериевого растворителя и регистрировали при 500 МГц с использованием устройства Bruker AMX 500. Образцы для масс-спектрометрии анализировали посредством масс-спектрометра MicroMass ZQ или Quattro II, функционирующего в одномодовом режиме MS с электрораспылительной ионизацией. Образцы вводили в масс-спектрометр с использованием проточной инъекции (FIA) или хроматографии. Подвижная фаза для всех масс-спектрометрических анализов состояла из смесей ацетонитрил-вода с использованием 0,2% муравьиной кислоты в качестве модификатора.
t
В рамках настоящей заявки термин "R(минута)" относится к связанному с соединением времени удерживания при HPLC, выражаемому в минутах. Указанные величины времени удерживания при HPLC были получены из масс-спектрометрических данных или посредством следующего способа:
Устройство: Agilent 1100 HPLC;
Колонка: Atlantis dC-18, 4,6Ч100 мм, размер частиц 3 микрона;
3
4
2
Подвижная фаза A: 0,025% (об./об.) HPO в HO;
3
Подвижная фаза B: 100% CHCN;
Градиент/время градиента:
0 минут, подвижная фаза B при 10%;
1 минута, подвижная фаза B при 10%;
10 минут, подвижная фаза B при 55%;
15 минут, подвижная фаза B при 95%;
15,1 минут, подвижная фаза B при 10%;
17 минут, подвижная фаза B при 10%;
Объемная скорость потока: 1,5 мл/мин;
Длина волны регистрирующего устройства: 210 нМ;
Температура колонки: 35°C;
Объем инъекции: 10 микролитров.
(R)
Присваивание химических названий выбранным соединениям в настоящей заявке осуществляли с использованием присваивающего названия программного обеспечения, которое предоставлено CambridgeSoft Corporations ChemDraw Ultra, версия 7.0.1 и версия 8.0.
Растворители покупали коммерчески (Baker, Aldrich) и хранили в практически сухом состоянии в азоте. Пока не указано иначе, все величины температуры относятся к величинам внутренней температуры реакции.
Экспериментальные методики
3-нитробензилкарбамат (S)-тетрагидрофуран-3-ила (2c)
2
3
6
1
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, снабженную механическим перемешивающим устройством, капельной воронкой и термопарой, добавляли 13,84 г NaCO. Затем добавляли 86 мл воды и перемешивали при комнатной температуре до полного растворения. После этого добавляли 20 г 3-нитробензиламина HCl 2b, а затем 154 мл толуола. Смесь нагревали до температуры 50°C, при которой получали прозрачный двухфазный раствор. В течение 45 минут добавляли по каплям 20% масс./масс. раствор хлорформиата (S)-тетрагидрофуран-3-ила, 2a (16 г) в толуоле (80 мл), отмечая при этом очень незначительный экзотермический эффект. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 дополнительного часа перед разделением слоев при 50°C. Смесь концентрировали до ~85 мл, охлаждали до 0°C и перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Осажденный продукт собирали фильтрацией и сушили в течение 18 часов при 53°C для получения 26,64 г (выход 94,4%, 99,90% a/a) 3-нитробензилкарбамата (S)-тетрагидрофуран-3-ила (2c) в виде белого кристаллического твердого вещества в соответствии с Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): 8,10 (м, 2H); 7,90 (м, 1H); 7,70 (д, 1H); 7,62 (т, 1H); 5,10 (ушир, 1H); 4,30 (д, 2H); 3,72 (м, 4H); 2,10 (м, 1H); 1,87 (м, 1H), м.д.
Сложный фениловый эфир {3-[((S)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)метил]фенил}карбаминовой кислоты (2e)
2
2
2
2
2
2
2
Помещали 15 г 3-нитробензилкарбамата (S)-тетрагидрофуран-3-ила 2c в 120 мл EtOAc в сосуд высокого давления Парра объемом 1 л под слой N при комнатной температуре. Включали перемешивающее устройство и посредством N повышали давление в сосуде до 0,75 бар, а затем давление сбрасывали. Эту процедуру повторяли 3 раза, а затем останавливали перемешивающее устройство перед добавлением 0,225 г 5% Pd/C. Включали перемешивающее устройство и посредством N повышали давление в сосуде до 0,75 бар, а затем давление сбрасывали. Эту процедуру повторяли 3 раза, а затем останавливали перемешивающее устройство. Посредством H повышали давление в сосуде до 2 бар, а затем давление сбрасывали. Эту процедуру повторяли 3 раза, а затем посредством H повышали давление в сосуде до 6,75 бар. Включали перемешивающее устройство и перемешивали суспензию до выявления полного преобразования посредством HPLC. Сбрасывали давление H, повторно повышали давление в сосуде посредством N до 0,75 бар, а затем давление сбрасывали. Эту процедуру повторяли 3 раза, затем останавливали перемешивающее устройство, реакционную смесь фильтровали через целит, а фильтрационный осадок промывали посредством 30 мл EtOAc для получения неочищенного 3-аминобензилкарбамата (S)-тетрагидрофуран-3-ила 2d в виде раствора в EtOAc, который сразу использовали как есть на следующей стадии.
2
4
2
4
2
В отдельной емкости при 20°C растворяли 17,6 г NaSO в 105 мл воды. Помещали раствор анилина 2d в EtOAc и водный раствор NaSO в 250-мл стеклянный сосуд с рубашкой, продутый посредством N. Включали перемешивающее устройство для смешивания фаз и нагревали смесь до 50°C. К раствору в течение 1 часа добавляли по каплям фенилхлорформиат (7,72 мл), поддерживая температуру на уровне 50°C. За реакцией на предмет поглощения 2d и фенилхлорформиата наблюдали посредством HPLC. После завершения реакции останавливали перемешивающее устройство, разделяли фазы и повторно включали перемешивающее устройство. Добавляли 60 мл воды при 50°C, перемешивали содержимое в течение 30 минут при 50°C, а затем останавливали перемешивающее устройство, разделяли слои и повторно включали перемешивающее устройство.
1
6
Реакционную смесь концентрировали до 4 объемов, обрабатывали изопропилацетатом (150 мл), концентрировали до 4 объемов, обрабатывали изопропилацетатом (150 мл), концентрировали до 4 объемов, а затем охлаждали до 15-20°C и перемешивали в течение 30 минут. Взвесь фильтровали, а затем сушили в вакуумной камере при 45°C до достижения постоянной массы 17,72 г (выход 88%, 99,86% a/a) сложного фенилового эфира {3-[((S)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)метил]фенил}карбаминовой кислоты 2e в виде бесцветного кристаллического твердого вещества в соответствии с Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): 10,20 (ушир, 1H); 7,85 (ушир, 1H); 7,40 (м, 4H); 7,25 (т, 2H); 7,20 (д, 1H); 6,95 (м, 1H); 6,75 (м, 1H); 5,15 (м, 1H); 4,15 (д, 2H); 3,75 (м, 2H); 3,70 (м, 2H); 2,10 (м, 1H); 1,90 (м, 1H), м.д.
Сложный фениловый эфир {3-[((S)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)метил]фенил}карбаминовой кислоты (2e)

В сосуд для гидрирования добавляли в азотной среде смесь из 2c (50 г, 1,00 экв.), 5% Pd/C (0,75 г, 50% воды, 0,75% масс.) и изопропилацетата (400 мл, 8 объемов) и нагревали до 60°C. В сосуде посредством водорода повышали давление (избыточное давление величиной 1,00 бар) и перемешивали смесь при 60°C. Реакция завершалась в течение 3 часов. Давление сбрасывали, а сосуд очищали азотом. Смесь фильтровали через подушку из Celite, а затем сосуд для гидрирования и подушку промывали изопропилацетатом (100 мл, 2 объема). После этого раствор 2d в изопропилацетате объединяли с раствором сульфата натрия (29,3 г, 1,10 экв.) в воде (150 мл, 3 объема), а затем смесь нагревали до 70°C. После этого к смеси добавляли фенилхлорформиат (25,7 мл, 1,10 экв.), поддерживая температуру 70°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут после окончания добавления, а затем перемешивание прекращали. Позволяли фазам разделиться и удаляли водную фазу. Затем добавляли воду (150 мл, 3 объема) и перемешивали смесь в течение дополнительных 30 минут перед прекращением перемешивания. Позволяли фазам разделиться и удаляли водную фазу. Затем смесь подвергали дистилляции при атмосферном давлении для азеотропного удаления воды из органической фазы. При полном удалении воды соединение 2e осаждалось из раствора. Дистилляцию продолжали до тех пор, пока не оставалось 4 объема растворителя. Смесь охлаждали в течение 5 часов до 20°C, а затем фильтровали для выделения твердого вещества. Реактор и фильтрационный осадок промывали изопропилацетатом (2 объема), а затем осадок сушили в вакууме при 50°C для получения 61,1 г (91%) 2e.
3-метокси-4-(оксазол-5-ил)бензоламин (2g)
В 3-горлую колбу объемом 500 мл добавляли 10 г 5-(2-метокси-4-нитрофенил)оксазола 2f, а затем добавляли 1,0 г древесного угля Nuchar SA.20. После этого добавляли 200 мл изопропилацетата, нагревали реакционный сосуд до 40°C в азотной среде, перемешивали в течение 2 часов при 40°C, а затем нагревали до 80°C и фильтровали при нагревании для удаления древесного угля. Фильтрат концентрировали до 1/2 объема в роторном испарителе перед добавлением раствора в сосуд высокого давления Парра емкостью 500 мл, содержащий 600 мг 5% Pd/C (50% от влажной массы). Суспензию в течение 20 минут очищали азотом, а затем систему герметично закрывали, включая перемешивающее устройство. Смесь нагревали до 40°C при поддержании потока азота, а затем в сосуде высокого давления посредством водорода повышали давление до 40 фунт./кв.дюйм. Давление сбрасывали, а затем в сосуде повторно повышали давление посредством водорода до 40 фунт./кв.дюйм и повторяли процесс еще 3 раза. Наконец, давление водорода величиной 40 фунт./кв.дюйм поддерживали до тех пор, пока при хроматографии с промежуточным давлением не наблюдали полного преобразования в 3-метокси-4-(оксазол-5-ил)бензоламин 2g.
1
6
Через реакционную смесь пропускали азот, смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали 20 мл изопропилацетата, а затем объем фильтрата снижали до 1/3 объема на роторном испарителе в условиях пониженного давления при 47°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры, объединяли со 100 мл н-гептана, снижали объем фильтрата до 1/3 объема на роторном испарителе в условиях пониженного давления при 47°C и повторяли этот процесс еще один раз. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и сушили при 45°C в вакуумном сушильном шкафу для получения 7,91 г 3-метокси-4-(оксазол-5-ил)бензоламина 2g (выход 91%, 99,7% a/a) в виде твердого вещества желтого цвета в соответствии с Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): 8,20 (c, 1H); 7,32 (д, 1H); 7,15 (c, 1H); 6,31 (c, 1H); 6,25 (д, 1H); 5,50 (c, 2H); 3,80 (c, 3H), м.д.
3-метокси-4-(оксазол-5-ил)бензоламин (2g)

Соединение 2f (50 г, 1,0 экв., Nippon Soda) и 1% Pt, 2% V на C (2,78 г, 64% от влажной массы, 2,0% масс. от сухой массы, тип Degussa CF1082) помещали в сосуд для гидрирования в азотной среде. Добавляли этилацетат (500 мл, 10 объемов) и смесь нагревали до 60°C. В сосуде подачей водорода повышали давление (избыточное давление 1,00 бар) и перемешивали смесь при 60°C. Реакция завершалась в течение 3 часов. Давление сбрасывали, а реакционную смесь барботировали азотом. Фильтровали реакционную смесь через Celite и промывали посредством EtOAc (100 мл, 2 объема). Снижали количество растворителя до 4 объемов посредством дистилляции при пониженном давлении и помещали в сосуд толуол (500 мл, 10 объемов). Снижали количество растворителя до 4 объемов посредством дистилляции при пониженном давлении и в сосуд помещали вторую порцию толуола (500 мл, 10 объемов). Снижали при пониженном давлении количество растворителя до 5 объемов, а затем смесь нагревали до 90°C при атмосферном давлении для растворения любых твердых веществ. Затем раствор медленно охлаждали до 20°C для индукции кристаллизации. Получаемое твердое вещество желтого цвета фильтровали и промывали толуолом (100 мл, 2 объема) для получения соединения 2g, которое сушили в вакуумном шкафу при 50°C при потоке азота до достижения постоянной массы 39,4 г (91%).
3-(3-(3-метокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)уреидо)бензилкарбамат (S)-тетрагидрофуран-3-ила (2h)
В 3-горлую колбу объемом 500 мл добавляли 15 г сложного фенилового эфира {3-[((S)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)метил]фенил}карбаминовой кислоты 2e и 8,58 г 3-метокси-4-(оксазол-5-ил)бензоламина 2g, а затем очищали систему азотом перед добавлением 225 мл этилацетата. Затем в течение 1 минуты добавляли 5,43 г диизопропилэтиламина, а после этого кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 дополнительного часа. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали 2 раза 45 мл EtOAc, а затем сушили в течение 18 часов при 58°C (до достижения величины LOD менее чем 1%) для получения 17,46 г неочищенного 3-(3-(3-метокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)уреидо)бензилкарбамата (S)-тетрагидрофуран-3-ила 2h (выход 90,4%, 98,46% a/a) в виде кристаллического твердого вещества белого цвета.
1
6
Неочищенный 2h перекристаллизовывали в 3-горлой колбе емкостью 500 мл посредством следующей процедуры. 15 г 2h растворяли в 84 мл NMP и перемешивали в течение 10 минут при 20°C. Смесь нагревали до 48°C, а затем в течение 20 минут добавляли по каплям MeOH (67,5 мл) с использованием шприцевого насоса и вносили в смесь затравку из 0,15 г неочищенного 2h. Смесь перемешивали в течение 10 минут при 48°C, получая в течение этого времени жидкую взвесь. Дополнительно добавляли по каплям MeOH (88,5 мл) с использованием шприцевого насоса в течение 90 минут при 48°C. После завершения добавления реактор охлаждали в течение 5 часов до 0°C и дополнительно перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Суспензию фильтровали, промывали 2 раза посредством MeOH (каждый раз по 150 мл), где при каждой промывке осуществляли перемешивание в течение 1 часа при температуре окружающей среды, а затем посредством азота сжимали до сухого состояния. Твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу в течение 5 часов при 50°C для получения 11,7 г 3-(3-(3-метокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)уреидо)бензилкарбамата (S)-тетрагидрофуран-3-ила 2h (выход 78%, 99,93% a/a) в виде кристаллического твердого вещества белого цвета в соответствии с Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): 8,90 (ушир, 1H); 8,75 (ушир, 1H); 8,35 (c, 1H); 7,75 (т, 1H); 7,60 (д, 1H); 7,50 (д, 1H); 7,41 (c, 1H); 7,38 (м, 1H); 7,33 (м, 1H); 7,25 (т, 1H); 7,05 (д, 1H); 6,85 (д, 1H); 5,15 (м, 1H); 4,15 (д, 2H); 3,90 (c, 3H); 3,77 (м, 2H); 3,70 (м, 2H); 2,10 (м, 1H); 1,90 (м, 1H), м.д.
3-(3-(3-метокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)уреидо)бензилкарбамат (S)-тетрагидрофуран-3-ила (2h)
Перед добавлением этилацетата (225 мл, 15 объемов) и диизопропилэтиламина (5,43 г, 1,0 экв.) в оборудованный рубашкой реактор приемлемого размера добавляли 2e (15 г, 1,0 экв.) и 2g (8,58 г, 1,07 экв.), а затем смесь в течение 24 часов кипятили с обратным холодильником (75-85°C). После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 дополнительного часа. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали 2 раза посредством EtOAc (45 мл, 3 объема при каждой промывке), а затем сушили при 58°C в течение 18 часов (до достижения величины LOD менее чем 1%) для получения 17,46 г неочищенного 2h (выход 90,4%, 98,46% a/a) в виде кристаллического твердого вещества белого цвета.
1
6
Неочищенный 2h перекристаллизовывали в 3-горлой колбе емкостью 500 мл посредством следующей процедуры. 15 г 2h растворяли в 84 мл NMP и перемешивали в течение 10 минут при 20°C. Смесь нагревали до 48°C, а затем в течение 20 минут добавляли по каплям MeOH (67,5 мл) с использованием шприцевого насоса и вносили в смесь затравку из 0,15 г неочищенного 2h. Смесь перемешивали при 48°C в течение 10 минут, где в течение этого времени получали жидкую взвесь. Дополнительно добавляли по каплям MeOH (88,5 мл) с использованием шприцевого насоса в течение 90 минут при 48°C. После завершения добавления реактор в течение 5 часов охлаждали до 0°C и дополнительно перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Суспензию фильтровали, промывали 2 раза посредством MeOH (каждый раз по 150 мл), где при каждой промывке осуществляли перемешивание в течение 1 часа при температуре окружающей среды, а затем посредством азота сжимали до сухого состояния. Твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу в течение 5 часов при 50°C для получения 11,7 г 3-(3-(3-метокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)уреидо)бензилкарбамата (S)-тетрагидрофуран-3-ила 2h (выход 78%, 99,93% a/a) в виде кристаллического твердого вещества белого цвета в соответствии с Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): 8,90 (ушир, 1H); 8,75 (ушир, 1H); 8,35 (c, 1H) 7,75 (т, 1H); 7,60 (д, 1H); 7,50 (д, 1H); 7,41 (c, 1H); 7,38 (м, 1H); 7,33 (м, 1H); 7,25 (т, 1H); 7,05 (д, 1H); 6,85 (д, 1H); 5,15 (м, 1H); 4,15 (д, 2H); 3,90 (c, 3H); 3,77 (м, 2H); 3,70 (м, 2H); 2,10 (м, 1H); 1,90 (м, 1H), м.д.