11,13-МОДИФИЦИРОВАННЫЕ САКСИТОКСИНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ
11,13-MODIFIED SAXITOXINS FOR PAIN TREATMENT

ЗАЯВЛЕНИЕ О ПРАВАХ ПРАВИТЕЛЬСТВА
[0001] Настоящее изобретение было осуществлено при поддержке Правительства по договору NS081887, подписанному с Национальными Институтами Здравоохранения США. Правительству США принадлежат некоторые права в отношении данного изобретения.
ОБЛАСТЬ
[0002] В настоящем документе представлены соединения, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и методы использования данных соединений и композиций в лечении состояний, ассоциируемых с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов, например, боли, и состояний, ассоциируемых с болью. Данными соединениями являются 11,13-модифицированные сакситоксины. Также в настоящем документе представлены методы лечения боли у млекопитающего, включающие введение терапевтически или профилактически эффективного количества 11,13-модифицированного сакситоксина или композиции млекопитающему. В некоторых или любых вариантах осуществления таким млекопитающим является человек.
ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
V
V
V
V
V
V
V
[0003] Потенциал-управляемые натриевые каналы - это крупные комплексы интегральных мембранных белков, присутствующие в нейронах и возбудимых тканях, где они участвуют в таких процессах, как возбудимость мембран и сокращение мышц (Ogata et al., Jpn. J. Pharmacol. (2002) 88(4) 365-77). Они были определены в качестве основной цели для лечения боли. Были секвенированы гены, кодирующие девять разных изоформ Na каналов (Na изоформы 1.1-1.9) у млекопитающих. На физиологию проводимости нервных клеток влияют вариация в свойствах по созданию каналов различных Na изоформ, клеточные распределения и уровни экспрессии. Появляется все больше доказательств того, что отдельные Na изоформы, Na 1.3, 1.7 и 1.8, непропорционально участвуют в сигнализации боли и ноцицепции, и что изоформ-специфичный ингибитор Na может купировать боль без сопутствующих нежелательных воздействий неспецифичного Na антагониста или опиоидного препарата (Momin et al., Curr Opin Neurobiol. 18(4): 383-8, 2008; Rush et al., J. Physiol. 579(Pt 1): 1-14, 2007).
V
V
V
V
V
V
[0004] Была установлена связь между наследственным заболеванием человека, приводящим к мутации с утратой функции в Na 1.7, и врожденной нечувствительностью к боли (Сох et al., Nature. (2006) 444(7121) 894-898). В связи этим целесообразно разработать препарат, который выборочно ингибирует Na 1.7 относительно других Na каналов. Разработка такого препарата сопряжена со сложностями, учитывая высокую структурную гомологию (75-96%) Na изоформ у млекопитающих. Нужны соединения, которые лечат боль и состояния, ассоциируемые с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов, в частности, такие, которые выборочно ингибируют Na изоформу 1.7 относительно других Na изоформ.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0005] В настоящем документе представлены соединения, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и методы использования таких соединений и композиций для лечения состояний, модулированных потенциал-управляемыми натриевыми каналами, в некоторых или любых вариантах осуществления, в лечении боли. Данными соединениями являются 11,13-модифицированные сакситоксины. Также в настоящем документе представлены методы лечения боли и/или состояний, модулированных потенциал-управляемыми натриевыми каналами у млекопитающего, включающие введение терапевтически или профилактически эффективного количества 11,13-модифицированного сакситоксина или композиции млекопитающему. В некоторых или любых вариантах осуществления таким млекопитающим является человек.
[0006] В одном аспекте представлено Соединение Формулы (I):
где
2
4
4a
8
X означает -C(R)(R)- или -N(R)-;
4
4a
1-6
R и R в каждом случае независимо означает водород или Cалкил;
7
1-6
R означает водород или Cалкил;
7a
7b
7b
7b
R означает арил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 R; гетероциклическое соединение, необязательно замещенное 1, 2, 3 или 4 R; или бифенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 R;
7b
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R в каждом случае, при наличии, независимо означает гало, Cалкил, гало-Cалкил, арил-Cалкил, гидрокси, Cалкокси, гало-Cалкокси, арилокси, нитро, Cалкилтио, гало-Cалкилтио, Cалкилсульфинил, гало-Cалкилсульфинил, Cалкилсульфонил, гало-Cалкилсульфонил, амино, Cалкиламино, ди-Cалкиламино, -С(O)(гетероциклоалкил), или циано; где арил в арилокси и арил-Cалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из Cалкила, гало и гало-Cалкила; и
8
1-6
1-6
1-6
1-6
3
8
1-6
1-6
1-6
1-6
R означает водород; Cалкил; карбокси-Cалкил; гало-Cалкил; гидрокси-Cалкил; С-С-циклоалкил; или фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из гало, Cалкила, гало-Cалкила, гидрокси, Cалкокси, гало-Cалкокси, нитро и циано; или
фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, таутомер или их смесь; при условии, что соединение не выбрано из Группы А:
ГРУППА А
или фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, таутомер или их смесь.
[0007] В другом аспекте представлено Соединение Формулы (I-P):
где
2
4
4a
8
X означает -C(R)(R)- или -N(R)-;
4
4a
1-6
R и R в каждом случае независимо означает водород или Салкил;
7
1-6
R означает водород или Салкил;
7a
7b
7b
7b
R означает арил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 R; гетероциклическое соединение, необязательно замещенное 1, 2, 3 или 4 R; или бифенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 R;
7b
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R в каждом случае, при наличии, независимо означает гало, Cалкил, гало-Салкил, арил-Салкил, гидрокси, Cалкокси, гало-Салкокси, арилокси, нитро, Cалкилтио, гало-Cалкилтио, Салкилсульфинил, гало-Салкилсульфинил, Cалкилсульфонил, гало-Салкилсульфонил, амино, Cалкиламино, ди-Салкиламино, -С(O)(гетероциклоалкил), или циано; где арил в арилокси и арил-Салкил необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из Cалкила, гало и гало-Салкила; и
8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R означает водород; Cалкил; или фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из гало, Cалкила, гало-Салкила, гидрокси, Cалкокси, гало-Салкокси, нитро и циано; или
фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, таутомер или их смесь; при условии, что соединение не выбрано из Группы А:
ГРУППА А
или фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, таутомер или их смесь.
[0007] В другом аспекте в настоящем документе представлены фармацевтические композиции, единичные дозированные лекарственные формы и наборы, подходящие для использования при лечении боли и/или состояний, модулированных потенциал-управляемыми натриевыми каналами, которые содержат терапевтически или профилактически эффективное количество соединения, представленного в настоящем документе, например, в некоторых или любых вариантах осуществления, Формулы (I)-(Id) и (I-P), и соединений 1-95.
[0008] В одном аспекте представлен метод лечения боли и/или состояний, модулированных потенциалуправляемыми натриевыми каналами, включающий введение человеку, нуждающемуся в таком препарате, терапевтически или профилактически эффективного количества 11,13-модифицированного сакситоксина, описанного в настоящем документе, например, в некоторых вариантах осуществления, Формулы (I)-(Id) и (I-P) и соединений 1-95.
[0009] В другом аспекте в настоящем документе представлено соединение Формулы Хе
или его соль, где
1
PG означает азотзащитную группу;
2
PG означает азотзащитную группу;
2
4
4a
8
X означает -C(R)(R)- или -N(R)-;
4
4a
1-6
R и R в каждом случае независимо означает водород или Cалкил;
7
1-6
R означает водород или Cалкил;
7a
7b
7b
7b
R означает арил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 R; гетероциклическое соединение, необязательно замещенное 1, 2, 3 или 4 R; или бифенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 R;
7b
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R в каждом случае, при наличии, независимо означает гало, Cалкил, гало-Салкил, арил-Салкил, гидрокси, Cалкокси, гало-Салкокси, арилокси, нитро, Салкилтио, гало-Салкилтио, Cалилсульфинил, гало-Салкилсульфинил, Салкил сульфонил, гало-Салкилсульфонил, амино, Cалкиламино, ди-Салкиламино, -С(O)(гетероциклоалкил) или циано; где арил в арилокси и арил-Салкиле необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из Салкила, гало, и гало-Cалкила; и
8
1-6
1-6
1-6
1-6
3
8
1-6
1-6
1-6
1-6
R означает водород; Cалкил; карбокси-Салкил; гало-Салкил; гидрокси-Салкил; С-С-циклоалкил; или фенил, необязательно замещенный 1, 2, или 3 группами, независимо выбранными из гало, Салкила, гало-Салкила, гидрокси, Cалкокси, гало-Cалкокси, нитро и циано;
при условии, что соединение не выбрано из Группы В:
ГРУППА В
ГРУППА В
ГРУППА В
ГРУППА В
или его соль.
[0011] В другом аспекте в настоящем документе представлено соединение Формулы Хе-P
или его соль, где
1
PG означает азотзащитную группу;
2
PG означает азотзащитную группу;
2
4
4a
8
X означает -C(R)(R)- или -N(R)-;
4
4a
1-6
R и R в каждом случае независимо означает водород или Cалкил;
7
1-6
R означает водород или Cалкил;
7a
7b
7b
7b
R означает арил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 R; гетероциклическое соединение, необязательно замещенное 1, 2, 3 или 4 R; или бифенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 R;
7b
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R в каждом случае, при наличии, независимо означает гало, Cалкил, гало-Салкил, арил-Салкил, гидрокси, Cалкокси, гало-Салкокси, арилокси, нитро, Cалкилтио, гало-Салкилтио, Cалкилсульфинил, гало-Салкилсульфинил, Cалкилсульфонил, гало-Салкилсульфонил, амино, Cалкиламино, ди-Салкиламино, С(O)(гетероциклоалкил) или циано; где арил в арилокси и арил-Салкиле необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из Cалкила, гало, и гало-Салкила; и
8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R означает водород; Салкил; или фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из гало, Cалкила, гало-Салкила, гидрокси, Cалкокси, гало-Салкокси, нитро и циано;
при условии, что соединение не выбрано из Группы В:
ГРУППА В.
ГРУППА В.
ГРУППА В.
ГРУППА В.
ГРУППА В.
или его соль.
[0012] В другом аспекте представлен метод приготовления соединения Формулы (I), включающий
а) удаление защитных групп соединения Формулы Хе
или его соли, где
1
PG означает азотзащитную группу;
2
PG означает азотзащитную группу;
2
4
4a
8
X означает -C(R)(R)- или -N(R)-;
4
4a
1-6
R и R в каждом случае независимо означает водород или Cалкил;
7
1-6
R означает водород или Cалкил;
7a
7b
7b
7b
R означает арил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 R; гетероциклическое соединение, необязательно замещенное 1, 2, 3 или 4 R; или бифенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 R;
7b
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R в каждом случае, при наличии, независимо означает гало, Cалкил, гало-Cалкил, арил-Cалкил, гидрокси, Cалкокси, гало-Cалкокси, арилокси, нитро, Cалкилтио, гало-Cалкилтио, Cалкилсульфинил, гало-Cалкилсульфинил, Cалкилсульфонил, гало-Cалкилсульфонил, амино, Cалкиламино, ди-Cалкиламино, -С(O)(гетероциклоалкил) или циано; где арил в арилокси и арил-Cалкиле необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из Cалкила, гало, и гало-Cалкила; и
8
1-6
1-6
1-6
1-6
3
8
1-6
1-6
1-6
1-6
R означает водород; Cалкил; карбокси-C-алкил; гало-C-алкил; гидрокси-C-алкил; С-С-циклоалкил; или фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из гало, Cалкила, гало-Cалкила, гидрокси, Cалкокси, гало-Cалкокси, нитро и циано;
при условии, что соединение не выбрано из Группы В, или его соли, как описано здесь, для получения соединения Формулы I; и
b) необязательное изолирование соединения Формулы I.
[0013] В другом аспекте представлен метод приготовления соединения Формулы (I) или (I-P), включающий
а) удаление защитных групп соединения Формулы Хе
или его соли, где
1
PG означает азотзащитную группу;
2
PG означает азотзащитную группу;
2
4
4a
8
X означает -C(R)(R)- или -N(R)-;
4
4a
1-6
R и R в каждом случае независимо означает водород или Cалкил;
7
1-6
R означает водород или Cалкил;
7a
7b
7b
7b
R означает арил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 R; гетероциклическое соединение, необязательно замещенное 1, 2, 3 или 4 R; или бифенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 R;
7b
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R в каждом случае, при наличии, независимо означает гало, Cалкил, гало-Cалкил, арил-Cалкил, гидрокси, Cалкокси, гало-Cалкокси, арилокси, нитро, Cалкилтио, гало-Cалкилтио, Cалкилсульфинил, гало-Cалкилсульфинил, Cалкилсульфонил, гало-Cалкилсульфонил, амино, Cалкиламино, ди-Cалкиламино, -С(O)(гетероциклоалкил) или циано; где арил в арилокси и арил-Cалкиле необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из Cалкила, гало, и гало-Cалкила; и
8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R означает водород; Cалкил; или фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из гало, Cалкила, гало-Cалкила, гидрокси, Cалкокси, гало-Cалкокси, нитро и циано;
при условии, что соединение не выбрано из Группы В, или его соль, описываемая здесь, для получения соединения Формулы I; и
b) необязательное изолирование соединения Формулы I.
ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0014] Здесь представлены соединения, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и методы использования данных соединений и композиций в лечении боли и/или состояний, модулированных потециал-управляемыми натриевыми каналами. Данными соединениями являются 11,13-модифицированные сакситоксины. Также в настоящем документе представлены методы лечения боли у млекопитающего, включающие введение терапевтически или профилактически эффективного количества 11,13-модифицированного сакситоксина или композиции млекопитающему. В одном варианте осуществления таким млекопитающим является человек.
Определения
[0015] Следующие термины в настоящем документе, относящиеся к описываемым здесь соединениям, имеют следующие значения, если не указано иное. Если не дано иное определение, все технические и научные термины имеют то значение, которое обычно понимают специалисты в области техники, к которой относится данное изобретение. В случае, если у какого-либо термина, используемого в настоящем документе, есть несколько определений, преимущественное значение имеют определения, использованные в данном разделе, если не указано иное. Если не указано иное, в случаях, когда термин определяется как замещенный, группы в списке заместителей сами по себе являются незамещенными. Например, замещенная алкильная группа может быть замещена, например, циклоалкильной группой, а циклоалкильная группа далее не замещается, если не указано иное.
[0016] Использование слова "около" относительно значения или параметра в настоящем документе включает (и описывает) вариации, относящиеся к такому значению или параметру в чистом виде. Например, описание, относящееся к "около X", включает описание "X". В контексте настоящего документа, и если не указано иное, термины "около" и "приблизительно", используемые вместе с температурами, дозами, количествами и весом в процентах ингредиентов композиции или дозированной формы, означают дозу, количество или вес в процентах, которые, по мнению специалиста в данной области техники, обеспечивают фармакологический эффект, эквивалентный эффекту, получаемому от конкретной дозы, количества или веса в процентах. В частности, термины "около" или "приблизительно", используемые в данном контексте, подразумевают дозу, количество или вес в процентах в пределах 15%, в пределах 10%, в пределах 5%, в пределах 4%, в пределах 3%, в пределах 2%, в пределах 1% или в пределах 0.5% от указанной дозы, количества или веса в процентах.
[0017] Термины, употребляемые в единственном числе в настоящем документе, означают один или несколько, если контекст ясно не дает понять, что имеется в виду.
1
10
1-6
[0018] Термин "алкил", используемый в настоящем документе, если не указано иное, означает насыщенный углеводород с линейной или разветвленной цепью. В некоторых или любых вариантах осуществления алкильная группа означает первичный, вторичный или третичный углеводород. В некоторых или любых вариантах осуществления алкильная группа включает от одного до десяти атомов углерода, т.е. алкилы от C до C. В некоторых или любых вариантах осуществления алкил означает Cалкил. В некоторых или любых вариантах осуществления алкильная группа выбирается из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, t-бутила, пентила, изопентила, неопентила, гексила, изогексила, 3-метилпентила, 2,2-диметилбутила и 2,3-диметилбутила.
[0019] Термин "алкокси", в контексте настоящего документа, если не указано иное, означает группу -OR', где R' означает алкил. Алкоксильные группы включают, в некоторых вариантах осуществления, метокси, этокси, n-пропокси, изопропокси, n-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, n-пентокси, n-гексилокси, 1,2-диметилбутокси и подобные.
1-10
1-6
[0020] Термин "алкилтио", в контексте настоящего документа и если не указано иное, означает группу -SR', где R' - Салкил. В некоторых или любых вариантах осуществления алкитио означает Cалкилтио. В некоторых или любых вариантах осуществления алкилтио означает метилтио.
1-10
1-6
[0021] Термин "алкилсульфинил", в контексте настоящего документа и если не указано иное, означает группу -S(O)R', где R' означает Салкил. В некоторых или любых вариантах осуществления алкилсульфинил означает Cалкилсульфинил.
2
1-10
1-6
[0022] Термин "алкилсульфонил", в контексте настоящего документа и если не указано иное, означает группу -S(O)R', где R' означает Салкил. В некоторых или любых вариантах осуществления алкилсульфонил означает Cалкилсульфонил.
2
[0023] Термин "амино" означает -NH.
1-10
1-6
[0024] Термин "алкиламино", в контексте настоящего документа и если не указано иное, означает группу -NHR', где R' означает Салкил, определение которого дано в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления алкиламино означает Cалкиламино.
1-10
1-6
[0025] Термин "диалкиламино", в контексте настоящего документа и если не указано иное, означает группу -NR'R', где R' в каждом случае независимо означает Салкил, определение которому дано в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления диалкиламино означает ди-Cалкиламино.
6
15
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
[0026] Термин "арил", в контексте настоящего документа и если не указано иное, означает одновалентную С-С карбоциклическую кольцевую систему, которая содержит минимум одно ароматическое кольцо, в котором ариловая кольцевая система моно, ди или трициклическая. Арил может присоединяться к основной структуре посредством любого из своих колец, т.е. любого ароматического или неароматического кольца. В некоторых или любых вариантах осуществления ариловая группа может быть мостиковой (если это химически реализуемо) или немостиковой, спироциклической (если это химически реализуемо) ил неспироциклической и/или конденсированной или неконденсированной мультициклической группой. В некоторых или любых вариантах осуществления арил означает фенил, нафтил, бицикло4.2.0]окта-1,3,5-триенил, инданил, флуоренил, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннуленил,  или тетрагидронафтил. Когда арил замещен, он может быть замещен на любом кольце, т.е. на любом ароматическом или неароматическом кольце, которое содержит арил. В некоторых или любых вариантах осуществления арил означает фенил, нафтил, тетрагидронафтил, флуоренил, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннуленил, или инданил, каждый из который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, определения которым даны в данной спецификации, включая в некоторых или любых вариантах осуществления - группу (группы), независимо выбранной из амино, гидрокси, гало, гало-Cалкокси, Cалкокси, Cалкила, гало-Cалкила, Cалкилтио, Cалкилсульфонила, и фенила.
[0027] Термин "бифенил", в контексте настоящего документа, если не указано иное, означает фенильную группу, замещенную второй фенильной группой. Когда бифенил "необязательно замещенный", необязательный заместитель (заместители) может быть замещен на любом из фенильных колец.
[0028] Термин "арилокси", в контексте настоящего документа и если не указано иное, означает группу -OR, где R означает арил, определение которому дано в настоящем документе.
[0029] Термин "арилакрил", в контексте настоящего документа и если не указано иное, означает акрильную группу, замещенную одной или двумя арильными группами, определение которым дано в настоящем документе, где алкильная группа - это точка присоединения к остальной части молекулы. В некоторых вариантах осуществления аралкил означает фенилметил, фенилет-1-ил, фенилет-2-ил, дифенилметил, 2,2-дифенилэтил, 3,3-дифенилпропил, или 3-фенидпропил; каждый из который необязательно замещен на кольце с 1, 2, 3, или 4 группами, определение которым дано в спецификации.
1-6
1-6
1-6
2
2
2
2
2
2
1-6
2
[0030] Термин "карбокси-Cалкил", используемый в настоящем документе, означает Cалкильную группу, определение которой дано в настоящем документе, замещенную одной или двумя -С(O)ОН группами. В некоторых вариантах осуществления, карбокси-Cалкил означает -СНС(O)ОН, -СНСНС(O)ОН, или -СНСНСНС(O)ОН. В некоторых вариантах осуществления карбокси-Cалкил означает -СНС(O)ОН.
3
8
3
8
3-5
3-4
3
4
5
[0031] Термин "С-С-циклоалкил", используемый в настоящем документе, относится к одновалентному, насыщенному, моноциклическому углеводороду. В некоторых или любых вариантах осуществления циклоалкильная группа включает от трех до шести атомов углерода, т.е., циклоалкил от С до С. В некоторых или любых вариантах осуществления циклоалкил имеет 3, 4 или 5 (С); 3 или 4 (С); 3 (С); 4 (С); или 5 (С) атомов углерода. В некоторых или любых вариантах осуществления циклоалкильная группа означает циклопропил, циклобутил, циклопетил или циклогексил. В некоторых или любых вариантах осуществления циклоалкильная группа означает циклопропил, циклобутил или циклопентил. В некоторых или любых вариантах осуществления циклоалкильная группа означает циклопропил. В некоторых или любых вариантах осуществления циклоалкильная группа означает циклобутил. В некоторых или любых вариантах осуществления циклоалкильная группа означает циклопентил.
3
6
3-5
3-4
3
4
5
[0032] Термин "циклоалкилен", в контексте настоящего документа и если не указано иное, означает двухвалентный, насыщенный, моноциклический углеводород. В некоторых или любых вариантах осуществления циклоалкиленовая группа включает от трех до шести атомов углерода, т.е., циклоалкилен от С до С. В некоторых или любых вариантах осуществления циклоалкилен имеет 3, 4 или 5 (С); 3 или 4 (С); 3 (С); 4 (С); или 5 (С) атомов углерода. В некоторых или любых вариантах осуществления циклоалкиленовая группа означает циклопроп-диил, циклобут-диил, циклопент-диил или циклогекс-диил. В некоторых или любых вариантах осуществления циклоалкиленовая группа означает циклопроп-диил, циклобут-диил или циклопент-диил. В некоторых или любых вариантах осуществления циклоалкиленовая группа означает циклопроп-диил. В некоторых или любых вариантах осуществления циклоалкиленовая группа означает циклобут-диил. В некоторых или любых вариантах осуществления циклоалкиленовая группа означает циклопент-диил.
1-6
3
2
2
2
3
[0033] Термин "галоалкил", в контексте настоящего документа и если не указано иное, означает алкильную группу, замещенную 1, 2, 3, 4 или 5 галогеновыми группами. В некоторых или любых вариантах осуществления галоалкил означает гало-Cалкил. В некоторых или любых вариантах осуществления галоалкил означает -CF, -CHF, -CHF, или -CHCF.
1-10
1-6
[0034] Термин "галоалкилтио", в контексте настоящего документа и если не указано иное, означает -SR группу, где R означает гало-Cалкил, определение которому дано в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления галоалкилтио означает гало-Cалкилтио.
1-10
1-6
[0035] Термин "галоалкокси", в контексте настоящего документа и если не указано иное, означает -OR группу, где R означает гало-Cалкил, определение которому дано в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления галоалкокси означает гало-Cалкокси.
1-10
1-6
[0036] Термин "галоалкилсульфинил", в контексте настоящего документа и если не указано иное, означает -S(O)R группу, где R означает гало-Cалкил, определение которому дано в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления галоалкилсульфинил означает гало-Cалкилсульфинил.
2
1-10
1-6
[0037] Термин "галоалкилсульфонил", в контексте настоящего документа и если не указано иное, означает -S(O)R группу, где R означает гало-Cалкил, определение которому дано в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления галоалкилсульфонил означает гало-Cалкилсульфонил.
[0038] Термин "галоген" и "гало", в контексте настоящего документа и если не указано иное, являются синонимичными и означают хлор, бром, фтор или йод.
0-2
0-2
[0039] Термин "гетероциклическое соединение", в контексте настоящего документа и если не указано иное, означает одновалентную моноциклическую неароматическую кольцевую систему, которая содержит минимум одно неароматическое кольцо; в котором один или несколько (в некоторых или любых вариантах осуществления, 1, 2, 3 или 4) атомов неароматического моноциклического кольца являются гетероатомами, независимо выбранными из О, S(O) и N, а остальные кольцевые атомы являются атомами углерода; и в котором один или несколько (в некоторых или любых вариантах осуществления, 1, 2, 3 или 4) любых кольцевых атомов в мультициклической кольцевой системе являются гетероатомом (гетероатомами), независимо выбранными из О, S(O) и N, а остальные кольцевые атомы являются углеродом. Термин "гетероциклическое соединение" не включает полностью ароматическое кольцо (кольца), т.е. не включает имидазол, пиримидин, пиридин и подобные. В некоторых или любых вариантах осуществления гетероциклическое кольцо содержит один или два гетероатома, которые независимо выбраны из азота и кислорода. В некоторых или любых вариантах осуществления гетероциклическое кольцо содержит один или два гетероатома, которые являются кислородом. В некоторых или любых вариантах осуществления гетероциклическое кольцо содержит один или два гетероатома, которые являются азотом (где азот замещен, что описано в любом аспекте или варианте осуществления, описанных здесь). В некоторых или любых вариантах осуществления гетероциклическое соединение означает мультициклическое соединение и содержит один гетероатом в неароматическом кольце, или содержит один гетероатом в ароматическом кольце, или содержит два гетероатома в ароматическом кольце, или содержит два гетероатома, причем один в ароматическом кольце, а другой в неароматическом кольце. В некоторых или любых вариантах осуществления гетероциклическая группа имеет от 3 до 20, от 3 до 15, от 3 до 10, от 3 до 8, от 4 до 7, или от 5 до 6 кольцевых атомов. В некоторых или любых вариантах осуществления гетероциклическая система означает моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему. В некоторых или любых вариантах осуществления гетероциклическая группа может быть мостиковой или немостиковой, спироциклической или неспироциклической и/или конденсированной или неконденсированной мультициклической группой. Один или несколько атомов азота и серы могут быть необязательно окисленными, один или несколько атомов азота могут быть необязательно кватернизованы, один или несколько атомов углерода могут быть необязательно заменены на  Некоторые кольца могут быть полностью или частично насыщенными либо ароматическими при условии, что гетероциклическое соединение не является полностью ароматическим. Моноциклические и мультициклические гетероциклические кольца могут присоединяться к основной структуре на любом гетероатоме или атоме углерода, в результате чего образуется стабильное соединение. Мультициклическое гетероциклическое соединение может присоединяться к основной структуре через любое из своих колец, включая любое ароматическое или неароматическое кольцо, независимо от того, содержит ли это кольцо гетероатом. В некоторых или любых вариантах осуществления гетероциклическое соединение означает "гетероциклоалкил" который является 1) насыщенной или частично ненасыщенной (но не ароматической) одновалентной моноциклической группой, которая содержит минимум один кольцевой гетероатом, описанной в настоящем документе, или 2) насыщенной или частично ненасыщенной (но не ароматической) одновалентной би- или три-циклической группой, в которой минимум одно кольцо содержит минимум один гетероатом, описанной в настоящем документе. Когда гетероциклическое соединение и гетероциклоалкил являются замещенными, они могут быть замещены на любом кольце, т.е. на любом ароматическом или неароматическом кольце, входящем в гетероциклическое соединение и гетероциклоалкил. В некоторых или любых вариантах осуществления такое гетероциклическое соединение включает, помимо прочего, азепинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазинил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинил, 1,3-дигидроизобензофуранил, бензофуранонил, бензопиранонил, бензопиранил, дигидробензофуранил,  бензотетрагидротиенил, 2,2-диоксо-1,3-дигидробензо[с]тиенил, бензотиопиранил, бензоаксазинил, β-карболинил, хроманил, хромонил, циннолинил, кумаринил, декагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидрофурил, дигидроизоирндолил, дигидропиранил, дигидропиразолил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, фуранонил, имидазолидинил, 2,4-диоксо-имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, 2-оксо-индолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, 1-оксо-изоиндолинил, 1,3-диоксо-изоиндолинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, 3-оксо-изоксазолидинил, морфолинил 3,5-диоксо-морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 1-оксо-октагидроизоиндолил, 1,3-диоксо-гексагидроизоиндолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксиранил, пиперазинил, 2,6-диоксо-пиперазинил, пиперидинил, 2,6-диоксо-пиперидинил, 4-пеперидонил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, 2-оксопирролидинил, 2,5-диоксопирролидинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тиаморфолинил, тиоморфолинил, 3,5-диоксо-тиоморфолинил, тиазолидинил, 2,4-диоксо-тиазолидинил, тетрагидрохинолинил, фенотиазинил, феноксазинил, ксантенил и 1,3,5-тритианил. В некоторых или любых вариантах осуществления гетероциклическое соединение означает бензо-1,4-диоксанил, бензодиоксолил, индолинил, 2-оксо-индолинил, пирролидинил, пиперидинил, 2,3-дигидробензофуранил или декагидрохинолинил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, определения которым даны в спецификации, включая в некоторых или любых вариантах осуществления группу (группы), независимо выбранную из гало, алкила и фенила.
1-6
1-6
2
2
2
2
2
2
2
[0040] Термин "гидрокси-Cалкил", в контексте настоящего документа, означает алкильную группу, определение которой дано в настоящем документе, замещенную одной или двумя гидрокси группами. В некоторых вариантах осуществления "гидрокси-Cалкил" означает -СНСНОН, -СНСНСНОН или -СНСН(ОН)СНОН.
1
2
1
2
3
[0041] Термин "защитная группа", в контексте настоящего документа и если не указано иное, означает группу, которая добавляется к атому кислорода, азота или фосфора для предотвращения его дальнейшей реакции или для других целей. Специалистам в области органического синтеза известно большое разнообразие кислород- и азотзащитных групп. (Например, см. группы, описанные в издании Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Fourth Edition, 2006, включенного в настоящий документ посредством ссылки.) В некоторых или любых вариантах осуществления азотзащитная группа (например, для PG и PG) - это 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (CBz), ацетил, трихлороацетил, трифторацетил, -С(O)OCHCCl (Troc), р-метоксифенил, бензил, р-метоксибензил, р-метоксибензилкарбонил, трифенилметил, бензилиденил, 2,2,2-трихлороэтоксисульфонил (Tees), р-метоксибензолсульфонил (Mbs) или р-толуолсульфонил (тозил). В некоторых или любых вариантах осуществления кислородзащитная группа (например, для X) - это метоксиметил (MOM), этоксиэтил, метоксиэтоксиметил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, метил, трет-бутил, аллил, бензил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, ацетил, пивалил, бензоил, диметокситритил, тритил, метокситритил, р-метоксибензил или метилтиометил.
[0042] Термин "фармацевтически приемлемая соль", в контексте настоящего документа и если не указано иное, означает любую соль соединения, указанного здесь, которая сохраняет свои биологические свойства и которая нетоксична или по иным причинам подходит для фармацевтического использования. Такие соли могут быть получены от различных органических и неорганических противоионов, хорошо известных в данной области. Такие соли включают, помимо прочего: (1) соли, полученные посредством добавления органических или неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная, сульфаминовая, уксусная, трифторуксусная, трихлоруксусная, пропионовая, капроновая, циклопентилпропионовая, гликолиевая, глутаровая, пировиноградная, молочная, малоновая, янтарная, собиновая, аскорбиновая, яблочная, малеиновая, фумаровая, винная, лимонная, бензойная, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная, пикриновая, коричная, миндальная, фталиевая, лауриновая, метансульфоновая, этансульфоновая, 1,2-этан-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-хлорбензолсульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, 4-толуолсульфоновая, камфорная, камфорсульфоновая, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая, глюкогептоновая, 3-фенилпропионовая, триметилуксусная, трет-бутилуксусная, лаурилсерная, глюконовая, бензойная, глутаминовая, гидроксинафтойная, салициловая, стеариновая, циклогексилсульфоновая, хинная, муконовая кислота и подобные кислоты; и (2) соли присоединения основания, образованные, когда протон кислоты, присутствующий в исходном соединении, либо (а) заменяется ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия, или гидроксидами щелочного металла или щелочноземельного металла, такими как гидроксид натрия, калия, кальция, магния, алюминия, лития, цинка и бария, аммиаком или (b) вступает в координационную связь с органическим основанием, таким как алифатические, алициклические или ароматические органические амины, такие как аммиак, метиламин, диметиламин, диэтиламин, пиколин, эианоламин, диэтаноламин, триэтаноламин, этилендиамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилен-диамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, N-метилглукамин пиперазин, трис(гидроксиметил)-аминометан, гидроксид тетраметиламмония и подобные.
[0043] Фармацевтически приемлемые соли далее включают, в некоторых или любых вариантах осуществления и помимо прочего, соли натрия, калия, кальция, магния, аммониевую соль, тетраалкиламмониевую соль и подобные соли. Если соединение содержит базовую функциональную группу, соли нетоксичных органических или неорганических кислот, такие как гидрогалогениды, например, гидрохлорид и гидробромид, сульфат, фосфат, сульфамат, нитрат, ацетат, трифторацетат, трихлорацетат, пропионат, гексаноат, циклопентилпропионат, гликолят, глутарат, пируват, лактат, малонат, сукцинат, сорбат, аскорбат, малат, малеат, фумарат, тартарат, цитрат, бензоат, 3-(4-гидроксибензоил)бензоат, пикрат, циннамат, манделат, фталат, лаурат, метансульфонат (мезилат), этансульфонат, 1,2-этан-дисульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат (безилат), 4-хлорбензолсульфонат, 2-нафталинсульфонат, 4-толуолсульфонат, камфорат, камфорсульфонат, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоксилат, глюкогептонат, 3-фенилпропионат, триметилацетат, трет-бутилацетат, лаурилсульфат, глюконат, бензоат, глутамат, гидроксинафтоат, салицилат, стеарат, циклогексилсульфамат, хинат, муконат и подобные.
[0044] Термин "практически не содержат" или "в которых практически отсутствуют" стереоизомеры в отношении композиции означает композицию, которая включает минимум 85 или 90% по весу, в некоторых или любых вариантах осуществления, 95%, 98%, 99% или 100% по весу обозначенного стереоизомера соединения в композиции. В некоторых или любых вариантах осуществления в указанных здесь методах и соединениях соединения практически не содержат стереоизомеров.
[0045] Аналогичным образом, термин "изолированный" в отношении композиции означает композицию, которая включает минимум от 85, 90%, 95%, 98%, 99% до 100% по весу указанного соединения, при этом остальную часть составляют другие химические соединения или стереоизомеры.
[0046] Термин "сольват" в контексте настоящего документа и если не указано иное, означает указанное здесь соединение или его соль, которые в дальнейшем включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. Если растворителем является вода, сольватом является гидрат.
[0047] Термин "изотопный состав", в контексте настоящего документа и если не указано иное, означает количество каждого изотопа, присутствующего для указанного атома, а "природный изотопный состав" означает изотопный состав природного происхождения или относительное содержание для данного атома. Атомы, содержащие свой собственный природный изотопный состав, также могут называться в данном документе "необогащенными" атомами. Если не указано иное, считается, что атомы соединений, упомянутых в настоящем документе, представляют любой стабильный изотоп этого атома. Например, если не указано иное, если та или иная позиция имеет конкретное обозначение как "Н" или "водород", считается, что эта позиция имеет водород в его природном изотопном составе.
[0048] Термин "изотопное обогащение", в контексте настоящего документа и если не указано иное, означает процентную долю включения количества конкретного изотопа в указанном атоме в молекуле в месте природного изотопного состава того атома. В некоторых или любых вариантах осуществления обогащение дейтерием 1% в указанной позиции означает, что 1% молекул в данном образце содержит дейтерий в указанной позиции. Поскольку природное распределение дейтерия составляет около 0.0156%, обогащение дейтерием в любой позиции в соединении, синтезированном с использованием необогащенных исходных материалов, составляет около 0.0156%. Изотопное обогащение соединений, указанных в настоящем документе, можно определить при помощи традиционных аналитических методов, известных специалисту в данной области, включая масс-спектрометрию и ядерную магнитно-резонансную спектроскопию.
[0049] Термин "обогащенный изотопами", в контексте настоящего документа и если не указано иное, означает атом, имеющий изотопный состав, отличающийся от природного изотопного состава этого атома. "Обогащенный изотопами" также может означать соединение, содержащее минимум один атом, имеющий изотопный состав, отличающийся от природного изотопного состава этого атома.
[0050] В контексте настоящего документа термин "местный анестетик" означает препарат, который обеспечивает местное онемение или обезболивание. В некоторых или любых вариантах осуществления местный анестетик включает аминоациланилидные соединения (в некоторых или любых вариантах осуществления лидокаин, прилокаин, бупивакаин, ропивакаин и мепивакаин) и родственные местные анестетические соединения, имеющие различных заместителей на кольцевой системе или аминном азоте; аминоалкилбензоатные соединения (в некоторых или любых вариантах осуществления прокаин, хлорпрокаин, пропоксикаин, гексилкаин, тетракаин, циклометикаин, беноксинат, бутакаин и пропаракаин) и родственные местные анестетические соединения; кокаин; аминокарбонатные соединения (в некоторых или любых вариантах осуществления диперодон); N-фениламидиновые соединения (в некоторых или любых вариантах осуществления фенакаин); N-аминоалкиламидные соединения (в некоторых или любых вариантах осуществления дибукаин); аминокетоновые соединения (в некоторых или любых вариантах осуществления фаликаин и диклонин); и аминоэфирные соединения (в некоторых или любых вариантах осуществления прамоксин и диметисокин).
[0051] В контексте настоящего документа "алкильная", "циклоалкильная", "арильная", "алкокси", "гетероциклоалкильная" и "гетероциклическая" группы необязательно включают дейтерий в одной или нескольких позициях, где присутствуют атомы водорода, и в которых дейтериевый состав атома или атомов отличается от природного изотопного состава.
[0052] Также в контексте настоящего документа "алкильная", "циклоалкильная", "арильная", "алкокси", "гетероциклоалкильная", "гетероциклическая" группы необязательно содержат углерод-13 в количестве, отличающемся от природного изотопного состава.
50
[0053] В контексте настоящего документа и если не указано иное, термин "IC" означает количество, концентрацию или дозировку определенного тестового соединения, которые обеспечивают 50% ингибирования максимальной реакции в анализе, который проводится для измерения такой реакции.
[0054] В контексте настоящего документа, термины "субъект" и "пациент" используются взаимозаменяемо. Термины "субъект" и "субъекты" означают животное, такое как млекопитающее, включая не примата (например, корову, свинью, лошадь, кошку, собаку, крысу и мышь) и примата (например, обезьяну, такую как яванский макак, шимпанзе или человек) и в некоторых или любых вариантах осуществления человека. В некоторых или любых вариантах осуществления субъектом является сельскохозяйственное животное (например, лошадь, корова, свинья и т.д.) или домашнее животное (например, собака или кошка). В некоторых или любых вариантах осуществления субъектом является человек.
[0055] В контексте настоящего документа термины "терапевтическое средство" и "терапевтические средства" означают любое средство (средства), которые могут использоваться в лечении или профилактике заболевания или одного или нескольких его симптомов. В некоторых или любых вариантах осуществления термин "терапевтическое средство" включает представленное здесь соединение. В некоторых или любых вариантах осуществления терапевтическое средство - это средство, которое, как известно, полезно либо использовалось или сейчас используется для лечения или профилактики заболевания или одного или нескольких его симптомов.
[0056] "Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения или композиции, которое при введении субъекту для лечения какого-либо состояния является достаточным для лечения такого состояния. "Терапевтически эффективное количество" может различаться в зависимости от, inter alia, соединения, состояния и степени его тяжести, а также возраста, веса и т.д. субъекта, получающего лечение.
[0057] "Лечение" любого состояния или заболевания означает, в некоторых или любых вариантах осуществления, уменьшение интенсивности состояния или заболевания, которое имеется у субъекта, включая профилактически. В другом варианте осуществления "лечение" включает уменьшение интенсивности минимум одного физического параметра, который субъект может не воспринимать. В другом варианте осуществления "лечение" включает модуляцию состояния или заболевания либо физически (например, стабилизация невоспринимаемого симптома) или физиологически (например, стабилизация физического параметра) или и то, и другое. В другом варианте осуществления "лечение" включает откладывание наступления состояния или заболевания. В другом варианте осуществления "лечение" включает уменьшение или устранение либо состояния (например, боли) или одного или нескольких симптомов (например, боли) состояния (например, невралгии седалищного нерва), либо замедление развития состояния (например, боли) или одного или нескольких симптомов (например, боли) состояния (например, невралгии седалищного нерва), или уменьшение степени тяжести состояния (например, боли) или одного или нескольких симптомов (например, боли) состояния (например, невралгии седалищного нерва). В другом варианте осуществления "лечение" включает введение соединения, описанного здесь, в профилактических целях.
[0058] В контексте настоящего документа термины "профилактическое средство" и "профилактические средства" означают любое средство (средства), которые могут использоваться в профилактике состояния или одного или нескольких его симптомов и/или которые предотвращают или откладывают наступление, развитие, течение и/или тяжесть состояния. В некоторых или любых вариантах осуществления термин "профилактическое средство" включает указанное здесь соединение. В некоторых или любых вариантах осуществления термин "профилактическое средство" не означает указанное здесь соединение.
[0059] В контексте настоящего документа фраза "профилактически эффективное количество" означает количество препарата (например, профилактического средства), которого достаточно для предотвращения или уменьшения развития, рецидива или наступления одного или нескольких симптомов, ассоциируемых с состоянием, или для улучшения или усиления профилактического действия (действий) другого препарата (например, другого профилактического средства).
Соединения
[0060] В настоящем документе представлены соединения, которые могут модулировать активность потенциал-управляемых ионных каналов (например, потенциал-управляемых натриевых каналов). 11,13-модифицированные сакситоксины могут быть приготовлены так, как описано в настоящем документе, и использованы для лечения состояний, ассоциируемых с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов. В некоторых или любых вариантах осуществления состоянием, ассоциируемым с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов, является боль или состояние, ассоциируемое с болью. В некоторых или любых вариантах осуществления состоянием, ассоциируемым с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов, является состояние, ассоциируемое с болью. В некоторых или любых вариантах осуществления состоянием, ассоциируемым с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов, является боль, зуд, кашель, эпилепсия, болезнь Паркинсона, аффективное расстройство, психоз, амиотрофический боковой склероз, глаукома, ишемия, спастичность и обсессивно-компульсивное расстройство. В некоторых или любых вариантах осуществления состоянием, ассоциируемым с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов, является боль (в некоторых вариантах осуществления подострая или хроническая боль). В некоторых вариантах осуществления состояние, ассоциируемое с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов включает боль и/или дискомфорт, ассоциируемый с синдромом сухого глаза, боль, ассоциируемую с (острыми) травмами или истираниями роговицы, острой болью в глазах, хронической болью в глазах, болью, ассоциируемую с инфекциями роговицы, и боль, ассоциируемую с хирургической операцией (в некоторых вариантах осуществления с офтальмологической операцией). Сакситоксин имеет химическую структуру, приведенную далее, с выбранной нумерацией атомов, используемой в настоящем документе:
[0061] Варианты осуществления, описанные в настоящем документе, включают указанные соединения, а также фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, стереоизомер, таутомер или их смесь.
7b
[0062] Некоторые мультициклические структуры, приведенные в настоящем документе, составлены с одним или несколькими плавающими заместителями. Если не указано иное или контекст явно не подразумевает иное, заместитель (заместители) может присутствовать на любом атоме мультициклического кольца, если это химически рационально и это позволяют правила валентности. Например, в структуре:  R заместители могут быть на части бензо бициклического кольца или части дигидрофуранил бициклического кольца.
[0063] Специфические соединения в PCT/US 2016/055050 исключаются из любой формулы или вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.
[0064] Соединения в Группе А - или фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, таутомер или их смесь - исключаются из объема Соединения Формулы (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) и любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.
[0065] Соединения в Группе В - или соль, фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, таутомер или их смесь - исключаются из объема соединения формул Хе и Хе-Р и любых вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.
2
4
4a
8
[0066] В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), где X означает -C(R)(R)- или -N(R)-;
4
4a
1-6
R и R в каждом случае независимо означает водород или Cалкил;
7
1-6
R означает водород или Cалкил;
7a
7b
7b
R означает арил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 R; или гетероциклическое соединение, необязательно замещенное 1, 2, 3 или 4 R;
7b
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
в каждом случае R, при наличии, независимо означает гало, Cалкил, гало-Салкил, гидрокси, Cалкокси, гало-Салкокси, нитро, Cалкилтио, гало-Салкилтио, Cалкилсульфинил, гало-Cалкилсульфинил, Cалкилсульфонил, гало-Cалкилсульфонил, амино, Cалкиламино, ди-Cалкиламино, фенил или циано; и
8
1-6
1-6
1-6
1-6
3
8
1-6
1-6
1-6
1-6
R означает водород; Cалкил; карбокси-Салкил; гало-Салкил; гидрокси-Салкил; С-С-циклоалкил; или фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из гало, Cалкила, гало-Салкила, гидрокси, Салкокси, гало-Салкокси, нитро и циано; или
фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, таутомер или их смесь;
при условии, что соединение не выбрано из группы А или фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, стереоизомера, таутомера или их смеси.
2
4
4a
8
[0067] В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I) или (I-P), где X означает -C(R)(R)- или -N(R)-;
4
4a
1-6
R и R в каждом случае независимо означает водород или Cалкил;
7
1-6
R означает водород или Cалкил;
7a
7b
7b
R означает арил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 R; или гетероциклическое соединение, необязательно замещенное 1, 2, 3 или 4 R;
7b
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
в каждом случае R, при наличии, независимо означает гало, Салкил, гало-Салкил, гидрокси, Cалкокси, гало-Салкокси, нитро, Cалкилтио, гало-Салкилтио, Cалкилсульфинил, гало-Cалкилсульфинил, Cалкилсульфонил, гало-Cалкилсульфонил, амино, Cалкиламино, ди-Салкиламино, фенил или циано; и
8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R означает водород; Cалкил; фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из гало, Cалкила, гало-Салкила, гидрокси, Cалкокси, гало-Салкокси, нитро и циано; или
фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, таутомер или их смесь;
при условии, что соединение не выбрано из группы А или фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, стереоизомера, таутомера или их смеси.
[0068] В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где
2
4
4a
8
X означает -C(R)(R)- или -N(R)-;
4
4a
в каждом случае R и R означает водород;
7
R означает водород;
7a
7b
7b
7b
R означает арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 R; гетероциклическое соединение, необязательно замещенное 1, 2 или 3 R; или бифенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 R;
7b
1-6
в каждом случае R, при наличии, независимо означает гало или C-алкил; и
8
1-6
1-6
1-6
3
8
R означает водород, Cалкил, гало-Салкил, гидрокси-Салкил, С-С-циклоалкил или незамещенный фенил; либо
фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, таутомер или их смесь.
[0069] В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где
2
4
4a
8
X означает -C(R)(R)- или -N(R)-;
4
4a
в каждом случае R и R означает водород;
7
R означает водород;
7a
7b
7b
R означает арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 R; или гетероциклическое соединение, необязательно замещенное 1, 2 или 3 R;
7b
1-6
в каждом случае R, при наличии, независимо означает гало или C-алкил; и
8
R означает фенил; или
фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, таутомер или их смесь.
[0070] В некоторых или любых вариантах осуществления соединение Формулы (I) или (I-P) соответствует Формуле (Ia):
4
4a
7
7a
2
где R, R, R, R и X соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе.
[0071] В некоторых или любых вариантах осуществления соединение Формулы (I), (I-P) или (Ia) соответствует Формуле (Ib):
4
4a
7
7a
2
где R, R, R, R и X соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе.
4
4a
4
4a
4
4a
1-6
[0072] В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где в каждом случае R и R означает водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где в каждом случае R и R означает Cалкил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где в каждом случае R и R означает метил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе.
2
4
4a
2
4
4a
4
4a
2
2
4
4a
4
4a
2
2
4
4a
4
4a
2
2
4
4a
4
4a
4
4a
4
4a
4
4a
2
4
4a
4
4a
4
4a
4
4a
4
4a
1-6
1-6
[0073] В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -C(R)(R)-; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -C(R)(R)- где R и R в X оба означают водород или оба означают Cалкил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -C(R)(R)- где R и R в X оба означают водород или оба означают метил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -C(R)(R)- где R и R в X оба означают водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -C(R)(R)- где оба R и R в одной паре R и R, которые присоединены к одному и тому же углероду, означают Cалкил, и R и R в другой паре R и R, которые присоединены к одному и тому же углероду, означают водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -C(R)(R)- где оба R и R в одной паре R и R, которые присоединены к одному и тому же углероду, означают метил, и R и R в другой паре R и R, которые присоединены к одному и тому же углероду, означают водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе.
2
4
4a
4
4a
4a
2
4
4a
4
4a
2
4
4a
4
4a
4
4a
4
4a
1-6
1-6
[0074] В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -C(R)(R)- и R, и R в R означают водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -C(R)(R)- и R, и R в  означают Cалкил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -C(R)(R)- и R, и R в  означают метил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где  означает  и R и R оба означают Cалкил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где  означает  и R, и R оба означают метил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе.
2
8
2
8
8
2
8
8
2
8
8
2
8
8
2
8
8
2
8
8
2
8
8
2
8
8
2
8
8
2
8
8
2
8
8
2
8
8
2
8
8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
3
1-6
2
2
3
8
3
6
1-6
2
3
1-6
2
2
3
8
3
6
1-6
2
1-6
2
3
1-6
3
8
3
6
[0075] В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -N(R)-; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -N(R)-где R означает водород; Cалкил; или фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из гало, Cалкила, гало-Салкила, гидрокси, Cалкокси, гало-Салкокси, нитро и циано; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -N(R)- и R означает водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -N(R)- и R означает Cалкил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -N(R)- и R означает метил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -N(R)- и R означает фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из гало, Cалкила, гало-Салкила, гидрокси, Cалкокси, гало-Cалкокси, нитро и циано; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -N(R)- и R означает незамещенный фенил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -N(R)- и R означает водород, метил или незамещенный фенил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -N(R)- где R означает карбокси-Салкил (в некоторых вариантах осуществления, -СНС(О)ОН), гало-Салкил (в некоторых вариантах осуществления, -CHCF), гидрокси-Салкил (в некоторых вариантах осуществления, -СНСНОН), или С-С-циклоалкил (в некоторых вариантах осуществления, С-С циклоалкил; в некоторых вариантах осуществления, циклопропил, циклобутил или циклопентил); и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -N(R)- где R означает гало-Cалкил (в некоторых вариантах осуществления, -CHCF), гидрокси-Салкил (в некоторых вариантах осуществления -СНСНОН), или С-С-циклоалкил (в некоторых вариантах осуществления, С-С циклоалкил; в некоторых вариантах осуществления, циклопропил, циклобутил или циклопентил); и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -N(R)- где R означает карбокси-Салкил (в некоторых вариантах осуществления, -СНС(O)ОН); и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -N(R)- где R означает гало-Cалкил (в некоторых вариантах осуществления, -CHCF); и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -N(R)- где R означает гидрокси-Cалкил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -N(R)- где R означает С-С-циклоалкил (в некоторых вариантах осуществления, С-Сциклоалкил; в некоторых вариантах осуществления, циклопропил, циклобутил или циклопентил); и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе.
2
8
4
4a
2
8
4
4a
2
8
4
4a
2
8
4
4a
2
8
4
4a
1-6
1-6
[0076] В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -N(R)- и R и R в  оба означают водород или оба означают Cалкил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -N(R)- и R и R в  оба означают водород или оба означают метил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -N(R)- и R и R в оба означают водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -N(R)- и R и R в  оба означают Cалкил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X означает -N(R)- и R и R в  оба означают метил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе.
7
7
7
7
1-6
[0077] В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает Cалкил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает метил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает водород или метил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе.
7a
3
7b3
7b3
7b3
7b3
7b3
7b3
7b3
7b3
7b4
7b4
7b3
7b3
7b4
7b4
7b5
7b5
7b1
7b2
7b3
7b4
7b5
7b1
7b2
7b3
7b4
7b5
7b1
7b2
7b3
7b4
7b5
7a
3
7b1
7b2
7b1
7b2
7b1
7b2
7b1
7b2
7a
3
7b3
7b3
7b1
7b2
7b3
7b1
7b2
7b3
7b1
7b2
7b3
7a
3
7b3
7b3
7b1
7b2
7b3
7b1
7b2
7b3
7b1
7b2
7b3
7a
3
7b3
7b3
7b1
7b2
7b3
7b1
7b2
7b3
7b1
7b2
7b3
7a
3
7b3
7b3
7b4
7b4
7b1
7b2
7b3
7b4
7b1
7b2
7b3
7b4
7b1
7b2
7b3
7b4
7a
3
7b3
7b3
7b4
7b4
7b5
7b5
7b1
7b2
7b3
7b4
7b5
7b1
7b2
7b3
7b4
7b5
7b1
7b2
7b3
7b4
7b5
7b1
7b2
7b3
7b4
7b5
7b1
7b2
7b3
7b4
7b5
7b1
7b2
7b3
7b4
7b5
7b2
7b1
7b3
7b4
7b5
7b3
7b1
7b2
7b4
7b5
7b4
7b1
7b2
7b3
7b5
7b5
7b1
7b2
7b3
7b4
7b1
7b1
7b1
7b2
7b3
7b4
7b5
7b1
7b2
7b3
7b4
7b5
7b1
7b1
7b1
7b1
7b1
7b2
7b3
7b4
7b5
7b2
7b3
7b4
7b5
1-3
3-5
1-3
1-3
3-5
1-3
3-5
1-3
1-3
3-5
1-3
1-3
3-5
1-3
3-5
1-3
3-5
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
3-5
3
3-5
4
3-5
5
3-5
3-5
1-3
1-3
[0078] В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает  и X означает -О-, -О-C(R)(R)-, -C(R)(R)-O-, -C(R)(R)-, -C(R)(R)-C(R)(R)-, или -C(R)(R)-C(R)(R)-C(R)(R)-; в каждом случае R, R, R, R и R независимо означает водород, гало, или C-алкил; или два R, два R, два R, два R, или два R вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют Сциклоалкиленовое кольцо, и оставшаяся часть R, R, R, R, и R независимо означают водород, гало или C-алкил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает  где X означает -О-; в каждом случае R и R независимо означает водород, гало, или C-алкил; или два R или два R вместе с углеродом, к которому два R или два R присоединены, образуют Сциклоалкиленовое кольцо, а оставшиеся R и R означают водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает  и X означает -O-C(R)(R)-; в каждом случае R, R, и R независимо означает водород, гало или C-алкил; или два R, два R, или два R, вместе с углеродом, к которому они присоединяются, образуют Сциклоалкиленовое кольцо, а оставшиеся R, R, и R независимо означают водород, гало или C-алкил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает  и X означает -C(R)(R)-O-; в каждом случае R, R, и R независимо означает водород, гало или C-алкил; или два R, два R, или два R, вместе с углеродом, к которому они присоединяются, образуют Сциклоалкиленовое кольцо, а оставшиеся R, R, и R независимо означают водород, гало или C-алкил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает  где X означает -C(R)(R)-; в каждом случае R, R, и R независимо означает водород, гало или C-алкил; или два R, два R, или два R вместе с углеродом, к которому они присоединяются, образуют Сциклоалкиленовое кольцо, и оставшиеся R, R, и R означают водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает  где X означает -C(R)(R)-C(R)(R)- и в каждом случае R, R, R и R независимо означает водород, гало или C-алкил; два R, два R, два R, или два R вместе с углеродом, к которому они присоединяются, образуют Сциклоалкиленовое кольцо, а оставшиеся R, R, R, и R означают водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает  где X означает -C(R)(R)-C(R)(R)-C(R)(R)-; в каждом случае R, R, R, R, и R независимо означает водород, гало или C-алкил; или два R, два R, два R, два R, или два R вместе с углеродом, к которому они присоединяются и образуют Сциклоалкиленовое кольцо, и оставшаяся часть R, R, R, R, и R означают водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-Р) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления R группы одинаковые, R группы одинаковые, R группы одинаковые, R группы одинаковые, и R группы одинаковые; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления в каждом случае R, R, R, R, и R означает водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления R группы одинаковые и выбираются из гало (в другом варианте осуществления фторо) и C-алкил (в другом варианте осуществления метил); и в каждом случае R, R, R, и R означает водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления R группы одинаковые и выбираются из гало (в другом варианте осуществления из фторо) и C-алкила (в другом варианте осуществления метила); и в каждом случае R, R, R, и R означает водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления R группы одинаковые и выбираются из гало (в другом варианте осуществления из фторо) и C-алкила (в другом варианте осуществления метила); и в каждом случае R, R, R, и R означает водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления R группы одинаковые и выбираются из гало (в некоторых вариантах осуществления фторо) и C-алкила (в другом варианте осуществления метила); и в каждом случае R, R, R, и R означает водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления R группы одинаковые и выбираются из гало (в некоторых вариантах осуществления фторо) и C-алкила (в другом варианте осуществления метила); и в каждом случае R, R, R, и R означает водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления Сциклоалкиленовое кольцо означает Сциклоалкилен; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления Сциклоалкиленовое кольцо означает Cциклоалкилен; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления Сциклоалкиленовое кольцо означает Сциклоалкилен; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления два R вместе с углеродом, к которому они присоединяются, образуют Сциклоалкиленовое кольцо; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления два R вместе с углеродом, к которому они присоединяются, образуют Сциклоалкиленовое кольцо; если имеются R, R, R, R, и R, в каждом случае R, R, R, R, и R означает водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления, а) один R означает Cалкил (в некоторых вариантах осуществления метил или этил), а другой R означает водород, b) два R оба означают водород или с) два R оба означают Cалкил (в некоторых вариантах осуществления метил), или d) два R вместе с углеродом, к которому они присоединяются, образуют циклопропиленовое кольцо; и если имеются R, R, R, и R, в каждом случае R, R, R, и R означает водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-Р) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе.
7a
7a
3
7b3
7b3
7b3
7b3
7b3
7b3
7a
3
7b3
7b3
7b3
7b3
7b3
7b3
7a
3
7b4
7b4
7b3
7b3
7b3
7b3
7b1
7b2
7b3
7b4
7b1
7b2
7b3
7b4
7b1
7b2
7b3
7b4
7b1
7b2
7b3
7b4
[0079] В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает R и X означает -О-, -C(R)(R)-, -O-C(R)(R)-, или -C(R)(R)-O-; R означает  и X означает -О-, -C(R)(R)-, -O-C(R)(R)-, или -C(R)(R)-O-; или R означает  и X означает -О-, -C(R)(R)-, -O-C(R)(R)-, или -C(R)(R)-O-; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления, если имеется R, R, R, и R, в каждом случае R, R, R, и R означает водород. В некоторых или любых вариантах осуществления спироциклическое кольцо означает циклопроп-ди-ил или циклобут-ди-ил. В некоторых или любых вариантах осуществления, если имеются R, R, R и R, в каждом случае R, R, R, и R означает водород; и спироциклическое кольцо означает циклопроп-ди-ил или циклобут-ди-ил.
7a
7b
7a
7b
7a
1-6
[0080] В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает бифенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 R; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает бифенил, необязательно замещенный 1 или 2 R; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает бифенил, необязательно замещенный 1 или 2 Cалкилом; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе.
7a
7a
7b
7a
7b
1-6
1-6
1-6
[0081] В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает  и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления, R означает  в каждом случае R независимо означает Cалкил, арил-Cалкил, арилокси или -С(O)(гетероциклоалкил); и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления, R означает  в каждом случае R независимо означает арил-Cалкил, арилокси, или -С(O)(гетероциклоалкил); и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе.
7a
7b
7a
7a
7b
7a
7a
7a
7a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
[0082] В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает арил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 R; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R арил означает фенил, нафтил, тетрагидронафтил, флуоренил, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннуленил,  или инданил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из гало, Cалкила, гало-Салкила, арил-Cалкила, гидрокси, Cалкокси, гало-Салкокси, арилокси, Cалкитио, Cалкилсульфонила, -С(O)(гетероциклоалкила) и амино; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-Р), (Ia) или (Ib), где R означает арил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 R; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R арил означает фенил, нафтил, тетрагидронафтил, флуоренил, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннуленил,  или инданил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из гало, Cалкила, гало-Салкила, арил-Салкила, гидрокси, Cалкокси, гало-Салкокси, фенилокси, Cалкилтио, Cалкилсульфонила, -С(O)(азетидинила) и амино; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R арил означает гетрагидронафтил, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннуленил, или инданил, каждый из которых необязательно замещен одним гем-диалкилом или одним гем-дигало. В некоторых или любых вариантах осуществления Соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где арил в R означает тетрагидронафтил, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннуленил или инданил, каждый из которых необязательно замещен одним гем-диметилом или одним гем-дифторо; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-Р), (Ia) или (Ib), где R арил содержит спироциклическое кольцо; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе.
7a
7a
7a
7a
7b
7b
7b
7b
7b
7b
7b
7b
7b
7b
7b
7b
1-6
1-3
[0083] В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает  или  и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает  и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает  и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает  и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления оба R означают водород, оба R означают Cалкил или оба R означают гало; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления оба R означают водород, оба R означают Cалкил, или оба R означают гало; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления оба R означают водород, оба R означают метил, или оба R означают фторо; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления оба R означают водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления оба R означают метил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления оба R означают фторо; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе.
[0084] В некоторых или любых вариантах осуществления соединение Формулы I соответствует Формуле (Ic):
4
4a
2
7b
2
4
4a
2
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
2
8
8
4
4a
4
4a
7b
7b
7b
7b
7b
7b
7b
1-4
1-4
1-4
3
5
1-4
1-4
1-4
3
5
1-4
1-4
1-4
3
5
1-4
1-4
1-4
3
5
1-4
1-4
3
5
1-4
1-3
1-4
1-2
1-4
1
1-3
1-3
где m равно 0, 1 или 2 и R, R, X, и в каждом случае R (независимо друг от друга) соответствуют определению в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения или определению в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (Ic), где X означает -C(R)(R)-; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (Ic), где X означает -N(R)-; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем абзаце,  означает  где R соответствует определению в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем параграфе,  означает  где R означает водород, Салкил, гало-Салкил, гидрокси-Салкил, С-С-циклоалкил или незамещенный фенил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем параграфе,  означает  где R означает водород, Салкил или незамещенный фенил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем параграфе,  означает  где R означает гало-Салкил, гидрокси-Салкил, С-С-циклоалкил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем абзаце,  означает  В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем абзаце,  означает  где R соответствует определению в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем параграфе,  означает  где R означает водород, Салкил, гало-Салкил, гидрокси-Салкил, С-С-циклоалкил или незамещенный фенил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем параграфе,  означает  где R означает водород, Салкил или незамещенный фенил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем параграфе,  означает  где R означает гало-Салкил, гидрокси-Салкил или С-С-циклоалкил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем параграфе,  означает где R означает гало-Cалкил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем параграфе,  означает  где R означает гидрокси-Салкил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем абзаце,  означает is  где R означает С-С-циклоалкил. В некоторых или любых вариантах осуществления Салкил, отдельно или как часть другой группы, означает Cалкил. В некоторых или любых вариантах осуществления Салкил, отдельно или как часть другой группы, означает Салкил. В некоторых или любых вариантах осуществления Салкил, отдельно или как часть другой группы, означает Cалкил. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (Ic), где X означает -N(R)-, где R означает водород, C-алкил или незамещенный фенил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (Ic), где в каждом случае R и R независимо означают водород или метил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (Ic), где в каждом случае R и R означают водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (Ic), где два R одинаковые и замещены на одном и том же атоме углерода; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (Ic), где два R означают водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-Р) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (Ic), где два R оба означают C-алкил (в некоторых вариантах осуществления метил) и замещены на одном и том же атоме углерода; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (Ic), где два R оба означают гало (в некоторых вариантах осуществления фтор) и замещены на одном и том же атоме углерода; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (Ic), где два R находятся на бензо кольце. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (Ic), где два R находятся на циклопентениловом или циклогексениловом кольце. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (Ic), где два R находятся на одном и том же атоме углерода циклопентенилового или циклогексенилового кольца. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (Ic), где n равно 1; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (Ic), где m равно 0; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (Ic), где m равно 1; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (Ic), где m равно 2; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе.
7a
7b
7a
7a
7a
7a
7a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
[0085] В некоторых или любых вариантах осуществления приводится соединение формулы (I), (I-P), (Ia), или (Ib), где R означает гетероциклическое соединение, необязательно замещенное 1, 2, 3 или 4 R; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где гетероциклическое соединение в R означает бензо-1,4-диксанил, бензодиоксолил, индолинил, 2-оксо-индолинил, пирролидинил, пиперидинил, хроманил, 2,3-дигидробензофуранил,  2,2-диоксо-1,3-дигидробензо[с]тиенил, или декагидрохинолинил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из гало, Cалкила, гало-Салкила, гидрокси, Cалкокси, гало-Cалкокси и фенила; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где гетероциклическое соединение в R означает бензо-1,4-диоксанил, бензодиоксолил, хроманил, 2,3-дигидробензофуранил,  или 2,2-диоксо-1,3-дигидробензо[с]тиенил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из гало, Cалкила, гало-Салкила, гидрокси, Cалкокси, гало-Салкокси и фенила; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где гетероциклическое соединение в R содержит один гетероатом, который является кислородом; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где гетероциклическое соединение R означает бензо-1,4-диоксанил, бензодиоксолил, хроманил или 2,3-дигидробензофуранил, каждый из которых необязательно замещен гем-диалкилом или одним гем-дигало. В некоторых или любых вариантах осуществления Соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где арил в R означает бензо-1,4-диоксанил, бензодиоксолил, хроманил или 2,3-дигидробензофуранил, каждый из которых необязательно замещен одним гем-диметилом или одним гем-дифторо; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе.
7a
7a
1-6
1-6
1-6
1-6
[0086] В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где гетероциклическое соединение в R означает незамещенный 2,2-диоксо-1,3-дигидробензо[с]тиенил, незамещенный бензодиоксолил, незамещенный  незамещенный  незамещенный  или незамещенный  или R означает хроманил, 2,3-дигидробензофуранил, где хроманил и 2,3-дигидробенхофуранил необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из гало, Cалкила, гало-Салкила, гидрокси, Cалкокси, гало-Cалкокси и фенила; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе.
[0087]
[0088] В некоторых или любых вариантах осуществления соединение Формулы I соответствует Формуле (Id):
4
4a
2
7b
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
2
4
4a
2
8
2
8
8
4
4a
4
4a
7b
7b
7b
7b
7b
7b
7b
1-4
1-4
1-4
3
5
1-4
1-4
1-4
3
5
1-4
1-4
1-4
3
5
1-4
1-4
1-4
3
5
1-4
1-4
3
5
1-4
1-3
1-4
1-2
1-4
1
1-3
1-3
где n равно 1 или 2 и R, R, X, и в каждом случае R (независимо друг от друга), соответствуют определению в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения или определению в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем абзаце,  означает  где R соответствует определению в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем параграфе,  означает  где R означает водород, Салкил, гало-Салкил, гидрокси-Салкил, С-С-циклоалкил или незамещенный фенил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем параграфе,  означает  где R означает водород, Салкил или незамещенный фенил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем параграфе,  означает  где R означает гало-Салкил, гидрокси-Салкил, С-С-циклоалкил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем абзаце,  означает  В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем абзаце,  означает  где R соответствует определению в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем параграфе,  означает  где R означает водород, Салкил, гало-Салкил, гидрокси-Салкил, С-С-циклоалкил или незамещенный фенил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем параграфе,  означает  где R означает водород, Салкил или незамещенный фенил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем параграфе,  означает  где R означает гало-Салкил, гидрокси-Салкил или С-С-циклоалкил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем параграфе,  означает  где R означает гало-Cалкил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем параграфе,  означает  где R означает гидрокси-Салкил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем абзаце,  означает , где R означает С-С-циклоалкил. В некоторых или любых вариантах осуществления Cалкил, отдельно или как часть другой группы, означает Cалкил. В некоторых или любых вариантах осуществления Салкил, отдельно или как часть другой группы, означает Салкил. В некоторых или любых вариантах осуществления Салкил, отдельно или как часть другой группы, означает Cалкил. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (Id), где X означает -C(R)(R)-; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (Id), где X означает -N(R)-; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (Id), где X означает -N(R)-где R означает водород, С-алкил или незамещенный фенил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (Id), где в каждом случае R и R независимо означают водород или метил; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (Id), где в каждом случае R и R означают водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (Id), где два R одинаковы и замещены на одном и том же атоме углерода; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (Id), где два R в каждом случае означают водород; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (Id), где два R оба означают C-алкил (в некоторых вариантах осуществления метил) и замещены на одном и том же атоме углерода; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (Id), где два R оба означают гало (в некоторых вариантах осуществления фтор) и замещены на одном и том же атоме углерода; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (Id), где два R находятся на бензо кольце. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (Id), где два R находятся на дигидрофураниловом или дигидропираниловом кольце. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (Id), где два R находятся на одном и том же атоме углерода дигидрофуранилового или дигидропиранилового кольца. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (Id), где n равно 1; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (Id), где n равно 2; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления.
7a
3
7b1
7b1
7b1
7b1
7a
3
7b1
7b1
7b1
7b1
7a
3
7b1
7b1
7b1
7b1
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
2
1
3
2
1
3
1
3
1-6
1-6
1-6
3
5
1-6
1-6
1-6
3
5
1-6
1-6
1-6
3
5
1-6
1-6
1-6
3
5
1-6
1-6
3
5
[0089] В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает , где X означает CH или О; один R означает водород, а другой означает алкил (в некоторых вариантах осуществления метил или этил), оба R означают водород, оба R означают C-Салкил (в некоторых вариантах осуществления метил), или два R вместе с углеродом, к которому они присоединяются, образуют циклопропилен; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает , где X означает CH; один R означает водород, а другой алкил (в некоторых вариантах осуществления метил или этил), оба Rозначают водород, оба R означают C-Салкил (в некоторых вариантах осуществления метил), или два R вместе с углеродом, к которому они присоединяются, образуют циклопропилен; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления. В некоторых или любых вариантах осуществления соединение соответствует Формуле (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает , где Xозначает О; один R означает водород, а другой означает алкил (в некоторых вариантах осуществления метил или этил), оба R означают водород, оба R означают C-Салкил (в некоторых вариантах осуществления метил), или два R вместе с углеродом, к которому они присоединяются, образуют циклопропилен; и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем абзаце,  означает  или ; где R соответствует определению в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем абзаце,  означает  или ; где R означает водород, Салкил, гало-Салкил, гилрокси-Салкил, С-С-циклоалкил или незамещенный фенил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем абзаце,  означает  или ; где R означает водород, Cалкил или незамещенный фенил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем абзаце,  означает  или ; где R означает гало-Салкил, гидрокси-Салкил, С-С-циклоалкил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем абзаце,  означает . В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем абзаце,  означает , где R соответствует определению в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем абзаце,  означает , где R означает водород, Cалкил, гало-Салкил, гидрокси-Салкил, С-С-циклоалкил или незамещенный фенил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем абзаце,  означает , где R означает водород, Cалкил или незамещенный фенил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем абзаце,  означает , где Rозначает гало-Салкил, гидрокси-Салкил или С-С-циклоалкил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем параграфе,  означает , где R означает гало-Салкил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем абзаце,  означает , где R означает гидрокси-Салкил. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем абзаце,  означает , где Rозначает С-С-циклоалкил.
[0090] В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где
7a
7b
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R означает фенил, нафтил, тетрагидронафтил, бифенил, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннуленил или инданил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R группами, независимо выбранными из гало, Cалкила, гало-Cалкила, гидрокси, Cалкокси, гало-Cалкокси, Cалкилтио, Cалкилсульфонила и амино; или
7a
1-3
R означает тетрагидронафтил, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннуленил или инданил; каждый из которых необязательно замещен одним гем-ди-Салкилом или одним гем-ди-гало; или
7a
7b
1-6
1-6
1-6
1-6
R означает бензо-1,4-диоксанил, бензодиоксолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-дигидроизобензофуранил или хроманил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R группами, независимо выбранными из гало, Cалкила, гало-Cалкила, гидрокси, Cалкокси и гало-Cалкокси; или
7a
R означает ; или
7a
1-3
R означает дигидробензофуранил, 1,3-дигидроизобензофуранил или хроманил; каждый из которых необязательно замещен одним гем-ди-Салкилом или одним гем-ди-гало; и все другие группы соответствуют определениям в Кратком изложении сущности изобретения для Соединения Формулы I или I-P либо в любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе,
7b
7b1
1
3
В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем абзаце, в каждом случае R и R независимо означает водород, C-Салкил (в некоторых вариантах осуществления метил) или гало (в некоторых вариантах осуществления фторо).
7a
7b
7b
7b
7b
1-3
1-3
[0091] В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает  или  и все другие группы соответствуют определениям Кратком изложении сущности изобретения для Соединения Формулы I или I-P либо в любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления а) один R означает Cалкил (в некоторых вариантах осуществления метил или этил), а другой R означает водород, b) два R оба означают водород, или с) два R оба означают Cалкил (в некоторых вариантах осуществления метил или этил); и все другие группы соответствуют определениям в Формуле (I) или (I-P) в Кратком изложении сущности изобретения либо определениям в некоторых или любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе.
7a
7b
7a
2
8
7
7a
7b
7b1
7b
7b1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-3
1
3
[0092] В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где R означает гетероциклическое кольцо, которое содержит один или два атома кислорода и где гетероциклическое соединение опционально замещено 1, 2 или 3 R группами, независимо выбранными из гало, Cалкила, гало-Cалкила, гидрокси, Cалкокси или гало-Cалкокси; R означает гетероциклическое кольцо, которое содержит один атом кислорода и где гетероциклическое соединение необязательно замещено одним гем-ди-Салкилом или одним гем-дигало; и все другие группы соответствуют определениям Кратком изложении сущности изобретения для Соединения Формулы I или I-P либо в любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы (I), (I-P), (Ia) или (Ib), где X означает NR, R означает водород, R означает бициклическое гетероциклическое кольцо, которое содержит один атом кислорода и необязательно замещено 1 или 2 R группами или 1 или 2 R группами, и все другие группы соответствуют определениям Кратком изложении сущности изобретения для Соединения Формулы I или I-P либо в любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления, включая любые варианты осуществления в настоящем абзаце, в каждом случае R и R независимо означает водород, C-Салкил (в некоторых вариантах осуществления метил) или гало (в некоторых вариантах осуществления фторо).
[0093] В некоторых или любых вариантах осуществления в настоящем документе приводится соединение, выбранное из любых соединений Формул 1-95; или фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, таутомер или их смесь:
или фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, таутомер или их смесь.
[0094] В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы Xb
или его соль, где
1
PG означает азотзащитную группу;
2
PG означает азотзащитную группу;
2
4
4a
8
X означает -C(R)(R)- или -N(R)-; и
4
4a
1-6
в каждом случае R и R независимо означает водород или Cалкил. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы Xb1:
1
2
1
2
или его соль; где PG, PG, X, и X соответствуют определениям соединения формулы Xb, приведенным выше, или в любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе.
[0095] В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы Хс
или его соль, где
a
3
2
R означает -NHPG или -NH;
1
PG означает азотзащитную группу;
2
PG означает азотзащитную группу;
3
PG означает азотзащитную группу;
2
4
4a
8
X означает -C(R)(R)- или -N(R)-; и
4
4a
1-6
в каждом случае R и R независимо означает водород или Cалкил. В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы Хс4:
a
1
2
1
2
или его соль; где R, PG, PG, X, и X соответствуют определениям для соединения формулы Хс, приведенным выше, или в любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе.
[0096] В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы Xd
или его соль, где
1
PG означает азотзащитную группу;
2
PG означает азотзащитную группу;
2
4
4a
8
X означает -C(R)(R)- или -N(R)-;
4
4a
1-6
R и R в каждом случае независимо означает водород или Cалкил;
7
1-6
R означает водород или Cалкил;
7a
7b
7b
7b
R означает арил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 R; гетероциклическое соединение, необязательно замещенное 1, 2, 3 или 4 R; или бифенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 R;
7b
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R в каждом случае, при наличии, независимо означает гало, Cалкил, гало-Cалкил, арил-Cалкил, гидрокси, Cалкокси, гало-Cалкокси, арилокси, нитро, Cалкилтио, гало-Cалкилтио, Cалилсульфинил, гало-Cалкилсульфинил, Салкилсульфонил, гало-Cалкилсульфонил, амино, Cалкиламино, ди-Cалкиламино, -С(O)(гетероциклоалкил) или циано; где арил в арилокси и арил-Cалкиле необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из Cалкила, гало, и гало-Салкила; и
8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R означает водород; Салкил; фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из гало, Cалкила, гало-Cалкила, гидрокси, Cалкокси, гало-Салкокси, нитро и циано.
[0097] В некоторых или любых вариантах осуществления приводится Соединение Формулы Xd1
4
4a
7
7a
1
2
2
или его соль; где R, R, R, R, PG, PG, и X соответствуют определениям соединения формулы Xd, приведенным выше, или в любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе.
1
2
1
2
3
2
3
3
[0098] В некоторых или любых вариантах осуществления соединением Формулы Xb, Xb1, Хс, Хс2, Хс3, Хс4, Xd, Xd1, Хе, или Xe1  является соединение, где PG означает азотзащитную группу, выбранную из Tces, Mbs и тозила; PG означает азотзащитную группу, выбранную из -С(O)CCl и -С(O)OCHCCl; и все другие группы соответствуют определениям в любом из вариантов осуществления. В некоторых или любых вариантах осуществления соединением Формулы Xb, Xb1, Хс, Хс2, Хс3, Хс4, Xd, Xd1, Хе, или Xe1 является соединение, где PG означает Tces, PG означает -С(O)CCl, и все другие группы соответствуют определениям в любом из вариантов осуществления.
[0099] В некоторых или любых вариантах осуществления в настоящем документе приведены:
(a) соединения, описанные в настоящем документе, например, Формулы (I)-(Id) и 1-95, и их фармацевтически приемлемые соли и композиции;
(b) соединения, описанные в настоящем документе, например, Формулы (I)-(Id) и 1-95, и их фармацевтически приемлемые соли и композиции для использования в лечении боли и/или состояний, модулированных потенциал-управляемыми натриевыми каналами;
(c) процессы для подготовки соединений, описанных в настоящем документе, например, Формулы (I)-(Id) и 1-95, что более подробно описывается в настоящем документе далее;
(d) фармацевтические композиции, содержащие соединение, описанное в настоящем документе, например, Формулы (I)-(Id) и 1-95, или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;
(e) способ лечения состояния, ассоциируемого с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов у субъекта, который включает введение терапевтически или профилактически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, например, Формулы (I)- (Id) и 1-95, его фармацевтически приемлемой соли или композиции;
(f) способ лечения боли у субъекта, который включает введение терапевтически или профилактически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, например, Формулы (I)- (Id) и 1-95, его фармацевтически приемлемой соли или композиции;
(g) фармацевтические композиции, содержащие описанное здесь соединение, например, Формулы (I)-(Id) и 1-95, или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими эффективными средствами для лечения боли и/или состояний, модулированных потенциал-управляемыми натриевыми каналами, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе;
(h) способ лечения боли у субъекта, который включает введение терапевтически или профилактически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, например, Формулы (I)- (Id) и 1-95, его фармацевтически приемлемой соли или композиции в сочетании с одним или несколькими средствами для лечения боли и/или состояний, модулированных потенциал-управляемыми натриевыми каналами, или с их чередованием; и
(i) способ лечения состояния, ассоциируемого с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов у субъекта, который включает введение терапевтически или профилактически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, например, Формулы (I)- (Id) и 1-95, его фармацевтически приемлемой соли или композиции в сочетании с одним или несколькими средствами для лечения боли или с их чередованием.
Оптически активные соединения
[00100] Следует принять во внимание, что соединения, приведенные в настоящем документе, имеют несколько хиральных центров и могут существовать и быть изолированными в оптически активных и рацемических формах. Следует понимать, что любая рацемическая, оптически активная, диастереоизомерная, таутомерная или стереоизомерная форма или их смеси соединения, представленного в настоящем документе, которые имеют полезные свойства, описанные в настоящем документе, относится к объему изобретения. В данной области хорошо известно, как приготавливать оптически активные формы (в некоторых или любых вариантах осуществления посредством разделения рацемической формы при помощи методов рекристаллизации, посредством синтеза из оптически-активных исходных материалов, посредством хирального синтеза или посредством хроматографического разделения при использовании хиральной постоянной фазы). Кроме того, может происходить эпимеризация описанных здесь соединений в позиции C11 в определенных условиях. Такие эпимеры входят в объем вариантов осуществления, приведенных в настоящем документе.
[00101] В некоторых или любых вариантах осуществления в данной области известны способы получения оптически активных материалов, которые включают, как минимум, следующие.
i) физическое разделение кристаллов - способ, при котором макроскопические кристаллы отдельных стереоизомеров разделяются вручную. Данный способ можно использовать, если существуют кристаллы отдельных стереоизомеров, т.е., материал представляет собой смесь из различных компонентов и кристаллы визуально различимы;
ii) одновременная кристаллизация - способ, при котором отдельные стереоизомеры кристаллизуются по-отдельности из раствора рацемата, который возможен, только если последний представляет собой смесь в твердом состоянии;
iii) ферментативные разделения - способ, при котором происходит частичное или полное разделение рацемата ввиду различных скоростей реакции для стереоизомеров с ферментом;
iv) ферментативный асимметрический синтез - синтетический метод, при котором минимум на одном этапе синтеза используется ферментная реакция для получения стереоизометрически чистого или обогащенного синтетического предшественника желаемого стереоизомера;
v) химический асимметрический синтез - синтетический метод, при котором желаемый стереоизомер синтезируется из ахирального предшественника в условиях, которые дают асимметрию (т.е., хиральность) в продукте, которая может достигаться при использовании хиральных катализаторов или хиральных вспомогательных реагентов;
vi) диастереометрические разделения - метод, при котором рацемическое соединение реагирует с энантиомерно чистым реагентом (хиральным вспомогательным реагентом), который преобразует отдельные энантиомеры в диастереомеры. Полученные диастереомеры далее разделяются посредством хроматографии или кристаллизации благодаря их более отчетливым на данный момент структурным различиям, и затем хиральный вспомогательный реагент удаляется для получения желаемого энантиомера;
vii) асимметричные трансформации первого- и второго-порядка - метод, при котором диастереомеры из рацемата приходят в равновесие для преобладания в растворе диастереомера от требуемого энантиомера либо когда избирательная кристаллизация диастереомера от требуемого энантиомера нарушает равновесие таким образом, что в итоге, по существу, весь материал преобразуется в кристаллический диастереомер от требуемого энантиомера. Далее требуемый энантиомер высвобождается из диастереомера;
viii) кинетические разделения - данный метод относится к достижению частичного или полного разделения рацемата (или дальнейшего разделения частично разделенного соединения) ввиду неравных скоростей реакции стереоизомеров с хиральным, нерацемическим реагентом или катализатором в кинетических условиях;
ix) стереоспецифический синтез из не-рацемических предшественников-синтетический метод, при котором требуемый стереоизомер получают из нехиральных исходных материалов и когда стереохимическая чистота не нарушается или только минимально нарушается на протяжении синтеза;
x) хиральная жидкостная хроматография - метод, при котором стереоизомеры рацемата разделяются в жидкой подвижной фазе ввиду их различающихся взаимодействий с постоянной фазой. Постоянная фаза может быть получена из хирального материала либо подвижная фаза может содержать дополнительный хиральный материал для стимулирования различающихся взаимодействий;
xi) хиральная газовая хроматография - метод, при котором рацемат испаряется и стереоизомеры разделяются ввиду их различающихся взаимодействий в газообразной подвижной фазе, когда колонка содержит стационарную фазу нерацемического хирального адсорбента;
xii) экстракция хиральными растворителями - метод, при котором стереоизомеры разделяются ввиду избирательного растворения одного стереоизомера в определенном хиральном растворителе;
xiii) перенос через хиральные мембраны - метод, при котором рацемат контактирует с тонким мембранным барьером. Как правило, барьер разделяет две смешивающиеся жидкости, одна из которых содержит рацемат, и движущая сила, такая как разница в концентрации или давлении, обуславливает избирательный перенос через мембранный барьер. Разделение происходит в результате нерацемической хиральной природы мембраны, которая пропускает только один стереоизомер рацемата.
[00102] В некоторых или любых вариантах осуществления приводится композиция 11,13-модифицированного сакситоксина, которая содержит, по существу, чистый указанный стереоизомер 11,13-модифицированного сакситоксина. В некоторых или любых вариантах осуществления в способах и соединениях данного изобретения данные соединения, по существу, не содержат другого стереоизомера. В некоторых или любых вариантах осуществления композиция включает соединение, которое минимум на 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% по весу состоит из 11,13-модифицированного сакситоксина, а оставшаяся часть состоит из других химических веществ или стереоизомеров.
Изотопно-обогащенные соединения
[00103] Также в настоящем документе приводятся изотопно-обогащенные соединения, включая, помимо прочего, изотопно-обогащенные 11,13-модифицированные сакситоксины.
[00104] Изотопное обогащение (в некоторых или любых вариантах осуществления дейтерирование) фармацевтических препаратов для улучшения профилей фармакокинетики (ФК), фармакодинамики (ФД) и токсичности ранее проводилось для некоторых классов лекарственных препаратов. Например, см. Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et. al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999).
[00105] Изотопное обогащение лекарственного препарата может применяться, в некоторых или любых вариантах осуществления, для (1) уменьшения или удаления нежелательных метаболитов, (2) продления периода полураспада исходного препарата, (3) уменьшения числа доз, необходимых для достижения желаемого эффекта, (4) уменьшения объема дозы, необходимого для достижения желаемого эффекта, (5) активизации формирования активных метаболитов, если таковые формируются, и/или (6) снижения образования вредных метаболитов в определенных тканях и/или создания более эффективного препарата и/или более безопасного препарата для комбинированной терапии независимо от того, является ли комбинированная терапия запланированной или нет.
[00106] Замена атома на один из его изотопов часто приводит к изменению в скорости химической реакции. Данное явление известно как "кинетический изотопный эффект" ("КИЭ"). Например, если связь С-Н нарушается во время определяющего скорость этапа в химической реакции (например, этапа с самой высокой энергией переходного состояния), замена этого водорода дейтерием обусловит снижение в скорости реакции, и процесс замедлится. Данное явление известно как "кинетический изотопный эффект дейтерия" ("КИЭД"). См., например, Foster et al., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999).
[00107] Величина КИЭД может быть выражена как соотношение между скоростями определенной реакции, в которой нарушается С-Н связь, и той же реакции, где водород заменяется дейтерием. КИЭД может варьироваться от около 1 (изотопного эффекта нет) до очень больших чисел, таких как 50 или более, что означает, что реакция может быть в пятьдесят или более раз медленнее, когда водород заменяется дейтерием. Высокие значения КИЭД могут быть частично обусловлены явлением, известном как туннельный эффект, который является следствием принципа неопределенности. Туннельный эффект приписывается малой массе атома углерода и происходит, потому что переходные фазы, в которых задействован протон, могут иногда формироваться в отсутствие необходимой энергии активации. Ввиду того, что масса дейтерия больше массы водорода, статистическая вероятность того, что будет иметь место такое явление, гораздо ниже.
2
13
14
33
34
36
15
17
18
[00108] Тритий ("Т") - это радиоактивный изотоп водорода, используемый в научных исследованиях, реакторах термоядерного синтеза, генераторах нейтронов и радиофармацевтических препаратах. Тритий - это атом водорода, который имеет 2 нейтрона в ядре и имеет атомную массу, близкую 3. Это природный изотоп, встречающийся в окружающей среде в очень малых концентрациях, чаще всего в виде ТО. Тритий распадается медленно (период полураспада = 12.3 года) и выпускает бета-частицу малой энергии, которая не может проникнуть через наружный слой кожи человека. Внутреннее облучение - основная опасность, связываемая с этим изотопом, хотя его необходимо принять внутрь в больших количествах, чтобы риск для здоровья был значительным. По сравнению с дейтерием, необходимо принять внутрь меньшее количество трития, прежде чем будет достигнут опасный уровень. Замена водорода на тритий ("Т") приводит к более сильной связи по сравнению с дейтерием и дает численно большие изотопные эффекты. Аналогичным образом, замена других элементов изотопами, включая, помимо прочего, углерода на С или С, серы на S, S, или S, азота на N и кислорода на O или O может привести к аналогичному кинетическому изотопному эффекту.
[00109] Например, КИЭД был использован для снижения гепатоксичности галотана посредством предполагаемого ограничения производства реакционноспособных частиц, таких как хлорангидрид трифторуксусной кислоты. Тем не менее, данный способ не может быть применен ко всем классам лекарственных препаратов. Например, включение дейтерия может привести к переключению метаболизма. Концепция переключения метаболизма предполагает, что ксеногены, секвестрированные ферментами Фазы I, могут временно связываться и повторно связываться в различных конформациях до химической реакции(например, окисления). Данную гипотезу подтверждают относительно большой размер связывающих карманов во многих ферментах Фазы I и случайная природа многих метаболических реакций. Переключение метаболизма потенциально может привести к различным пропорциям известных метаболитов, а также к появлению совершенно новых метаболитов. Этот новый метаболический профиль может обуславливать большую или меньшую токсичность.
[00110] Тело животного экспрессирует различные ферменты в целях уничтожения посторонних веществ, таких как терапевтические средства, из своей циркуляционной системы. В некоторых или любых вариантах осуществления такие ферменты включают ферменты цитохрома Р450 (CYP), эстеразы, протеазы, редуктазы, дегидрогеназы и моноаминоксидазы для реакции с посторонними веществами и их преобразования в более полярные промежуточные соединения или метаболиты для выведения с мочой. Некоторые из самых распространенных метаболических реакций фармацевтических соединений включают окисление связи углерод-водород (С-Н) либо в пи-связь углерод-кислород (С-О) или улерод-углерод (С-С). Получившиеся метаболиты могут быть стабильными или нестабильными в физиологических условиях и могут иметь значительным образом отличающиеся фармакокинетические, фармакодинамические профили и профили острой и долгосрочной токсичности относительно исходных соединений. Для многих препаратов такие окисления происходят быстро. По этой причине такие препараты часто требуют введения нескольких или высоких ежедневных доз.
[00111] В связи с этим изотопное обогащение в определенных позициях соединения, приведенного в настоящем документе, будут оказывать обнаруживаемый КИЭ, который повлияет на фармакокинетический, фармакологический и/или токсикологический профили соединения, приведенного в настоящем документе, в сравнении с аналогичным соединением, имеющим природный изотопный состав.
Приготовление соединений
[00112] Приведенные в настоящем документе соединения можно приготовить, изолировать или получить любым методом, известным специалисту в данной области. Приведенные здесь соединения можно приготовить в соответствии с и ниже Иллюстративными схемами приготовления. Условия, этапы реакций и участвующие в реакции вещества, не описанные в Иллюстративных схемах приготовления, очевидны и известны специалистам в данной области.
1
2
[00113] Дополнительные этапы и реагенты, не указанные в Иллюстративной схеме приготовления, известны специалистам в данной области. Например, соединение формулы А (изображенное ниже), где PG означает азотзащитную группу, например, Tces, и PG означает азотзащитную группу, например, Troc, можно подготовить при помощи процедур, известных обычному специалисту в данной области (например, см. US 2010/0284913. Для специалиста в данной области было бы желательно, чтобы промежуточное соединение формулы А-1:
можно было бы приготовить при помощи процедур, известных специалисту в данной области, либо так, как описано в документе US 2010/0284913 (который полностью включен в настоящий документ с помощью ссылки, в частности, синтетические методы, которые там раскрываются), но при замене L-серина на D-серин. Иллюстративные способы приготовления подробно описываются в Примерах в настоящем документе.
1
2
2
4
4a
2
[00114] Соединение формулы А, где PG означает азотзащитную группу, например, Tces, и PG означает азотзащитную группу, например, Troc, можно приготовить при помощи процедур, известных специалисту в данной области {например, см. US 2010/0284913. Соединение формулы А можно подвергнуть воздействию сукцинимида и трифенилфосфина в присутствии азодикарбоксилата, такого как диизопропила азодикарбоксилат, в растворителе, таком как ТГФ, в результате чего образуется соединение формулы Xb1 (где X означает -СН- и R, и R соответствуют определениям для Соединения Формулы I либо определениям в любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе), которые могут быть необязательно очищены (например, посредством хроматографии) перед переходом к следующему этапу.
2
8
2
8
4
4a
[00115] В другом варианте соединение формулы А можно использовать для приготовления соединения формулы Xb1, где X означает -NR-; и все другие группы  соответствуют определениям, описанным в настоящем документе. Соединение формулы А можно подвергнуть воздейтсвию трифенилфосфина в присутствии азодикарбоксилата, например, диизопропила азодикарбоксилата, в растворителе, таком как ТГФ, с последующим добавлением  для образования соединения формулы Xb1 (где X означает -NR- и R, и R соответствуют определениям для Соединения Формулы I либо определениям в любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе), которые могут быть необязательно очищены (например, посредством хроматографии) перед переходом к следующему этапу.
4
4a
7
7a
2
7
1
2
3
3
3
3
3
7a
7a
2
4
3
3
2
2
2
2
2
2
[00116] Соединение Формулы I, где R, R, R, R, и X и все другие группы соответствуют определениям в Кратком изложении сущности изобретения или в любых вариантах осуществления, можно приготовить в соответствии с Общей Схемой В. В некоторых или любых вариантах осуществления R означает водород. Например, соединение формулы Xb1, где PG означает азотзащитную группу, например, Tces, и PG означает азотзащитную группу, например, Troc, можно приготовить так, как описано выше в Общей Схеме А или в других вариантах осуществления в настоящем документе. Xb1 можно подвергнуть воздействию соединения формулы HNPG, где PG соответствует определениям в любых вариантах осуществления в настоящем документе (например, PG означает Boc) в присутствии OsO в растворителе, таком как CHCN, где реакция необязательно останавливается, например, при помощи NaHCO, и где продукт необязательно экстрагируется и/или очищается посредством хроматографии. Азотзащитная группа PG далее удаляется при помощи условий, известных специалисту в данной области, например, посредством добавления кислоты, такой как трифторуксусная кислота, когда PG означает Boc, для получения соединения формулы Хс3 или его соли. Данный продукт используется на следующем этапе без дальнейшего очищения либо необязательно экстрагируется и/или очищается посредством хроматографии. Хс3 далее подвергается воздействию основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как CHCl, с соединением формулы R-C(O)OH в присутствии связующего вещества, такого как 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат, и в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин (ДИЭА), либо подвергается воздействию соединения формулы R-C(O)X (где X означает замещаемую группу, такую как гало) в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин (ДИЭА), где продукт Xd1 необязательно экстрагируется и/или очищается посредством хроматографии. Соединение формулы Xe1 можно приготовить, подвергнув соединение формулы Xd1 воздействию периодинана Десса-Мартина в растворителе, таком как CHCl, и где продукт необязательно очищается перед использованием на следующем этапе. Соединение Формулы I можно приготовить, подвергнув соединение формулы Xe1 воздействию катализатора, такого как PdCl, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, в одном или нескольких растворителях, таких как метанол, и/или воде, с последующим воздействием H, и где продукт удаляется посредством фильтрации и необязательно очищается посредством хроматографии.
[00117] В другом варианте осуществления представлен способ приготовления соединения Формулы I, включающий
а) удаление защитных групп соединения Формулы Хе
1
2
4
4a
7
7a
2
3
2
3
где PG означает азотзащитную группу, выбранную из Tces, Mbs и тозила; PG означает азотзащитную группу, выбранную из -С(O)CCl и -С(O)OCHCCl; и R, R, R, R, и X соответствуют определениям в любых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, для получения соединения Формулы I, либо в соответствии с любым вариантом осуществления, описанным в настоящем документе; и
b) необязательное изолирование соединения Формулы I.
В некоторых или любых вариантах осуществления соединение Формулы Хе соответствует Формуле Xe1.
Фармацевтические композиции и способы введения
[00118] Приведенные в настоящем документе соединения могут быть использованы для приготовления фармацевтических композиций при помощи способов, применяемых в данной области, и способов, описываемых в настоящем документе. Любые из описанных здесь соединений могут быть включены в соответствующую фармацевтическую композицию и могут быть введены при помощи подходящего способа введения.
[00119] Способы, приведенные в настоящем документе, охватывают введение фармацевтических композиций, содержащих минимум одно соединение, описанное в настоящем документе, включая соединение Формулы (I)-(Id) и 1-95, в соответствующих обстоятельствах в виде соли, используемое либо по-отдельности либо в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как разбавители или вспомогательные вещества, либо с другим средством для лечения боли и/или состояний, модулированных потенциал-управляемыми натриевыми каналами.
[00120] В некоторых или любых вариантах осуществления второе средство может быть соединено в готовую смесь или упаковано вместе с приведенным здесь соединением. Разумеется, второе средство будет соединено в готовую смесь с приведенным здесь соединением только в том случае, если, по мнению специалистов в данной области, такое соединение в смесь не повлияет на действие любого из средств или способ введения. В некоторых или любых вариантах осуществления приведенное здесь соединение и второе средство приготовляются по-отдельности. Они могут быть упакованы вместе либо по-отдельности для удобства практикующего врача в данной области.
[00121] В клинической практике приведенные здесь активные вещества могут вводиться любым удобным способом, в частности, перорально, парентерально, ректально или посредством ингаляции (например, в форме аэрозолей). В некоторых или любых вариантах осуществления приведенное здесь соединение вводится перорально.
[00122] Могут использоваться твердые композиции для перорального применения в виде таблеток, пилюль, твердых желатиновых капсул, порошков или гранул. В этих композициях активный продукт смешивается с одним или несколькими инертными разбавителями или вспомогательными веществами, такими как сахароза, лактоза или крахмал.
[00123] Такие композиции могут содержать другие вещества, помимо разбавителей, например, смазочное вещество, такое как стеарат магния, либо покрытие, предназначенное для контролируемого высвобождения.
[00124] Могут использоваться жидкие композиции для перорального применения в фармацевтически приемлемых растворах, суспензиях, эмульсиях, сиропах и эликсирах, содержащих инертные разбавители, такие как вода или жидкий парафин. Такие композиции также могут содержать другие вещества, помимо разбавителей, в некоторых или любых вариантах осуществления, увлажнители, подсластители или ароматизаторы.
[00125] Композиции для парентерального введения могут использоваться в виде эмульсий или стерильных растворов. В качестве растворителя или несущей среды могут использоваться пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности, оливковое масло, либо инъекционные органические эфиры, в некоторых или любых вариантах осуществления, этилолеат. Такие композиции также могут содержать вспомогательные вещества, в частности, увлажняющие, изотонизирующие, эмульгирующие, диспергирующие и стабилизирующие средства. Стерилизация может выполняться несколькими способами, в некоторых или любых вариантах осуществления, при помощи бактериологического фильтра, облучения или нагрева. Они также могут приготовляться в виде стерильных твердых композиций, которые могут растворяться в момент использования в стерильной воде или любой другой инъекционной стерильной среде.
[00126] Композиции для ректального введения могут иметь форму суппозиториев или ректальных капсул, которые содержат, помимо основного действующего вещества, вспомогательные вещества, такие как какао-масло, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.
[00127] Композиции также могут иметь форму аэрозолей. Для использования в виде жидких аэрозолей композиции могут быть стабильными стерильными растворами или твердыми композициями, растворяемыми в момент применения в апирогенной стерильной воде, в физрастворе или в любой другой фармацевтически приемлемой среде. Для применения в виде сухих аэрозолей, предназначенных для непосредственного вдыхания, основное активное вещество измельчается и объединяется с растворимым в воде твердым разбавителем или средой, в некоторых или любых вариантах осуществления, декстраном, маннитолом или лактозой.
[00128] В некоторых или любых вариантах осуществления приведенное здесь соединение представляет собой фармацевтическую композицию или единичную дозированную лекарственную форму. Приведенные здесь фармацевтические композиции и единичные дозированные формы содержат профилактически или терапевтически эффективное количество одного или нескольких профилактических или терапевтических средств (например, приведенное здесь соединение, или другое профилактическое или терапевтическое средство), или обычно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ. В конкретном варианте осуществления и в данном контексте термин "фармацевтически приемлемый" означает утвержденный органом регулирования Федерального правительства или правительства штата либо указанный в Фармакопее США или в другой общепризнанной фармакопее в целях использования для животных и, в частности, для людей. Термин "носитель" означает разбавитель, вспомогательное вещество (например, адъювант Фрейнда (полный и неполный)), наполнитель или среду, вместе с которыми вводится терапевтическое средство. Такие фармацевтические носители могут быть стерильными жидкостями, такими как вода и масла, включая масла минерального, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и подобные им. Воду можно использовать в качестве носителя, когда фармацевтическая композиция вводится внутривенно. Физиологические растворы и водные растворы декстрозы и глицерина также могут использоваться в качестве жидких носителей, в частности, для инъекционных растворов. Примеры подходящих фармацевтических носителей описаны в издании: Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012).
[00129] Обычно фармацевтические композиции и дозированные формы содержат один или несколько наполнителей. Подходящие наполнители хорошо известны специалистам в области фармацевтики, и в некоторых или любых вариантах осуществления, подходящие наполнители включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, глицеринмоностеарат, тальк, хлорид натрия, сухое снятое молоко, глицерин, пропилен, гликоль, воду, этанол и подобные им вещества. То, подходит ли тот или иной наполнитель для включения в фармацевтическую композицию или дозированную форму, зависит от ряда факторов, хорошо известных в данной области, включая, помимо прочего, способ, при помощи которого дозированная форма будет вводиться субъекту, и конкретные активные ингредиенты в дозированной форме. Композиция или единичная дозированная лекарственная форма, при желании, также может содержать незначительные количества увлажняющих и эмульгирующих средств или буферизующих средств для поддержания рН.
[00130] Приведенные здесь безлактозные композиции могут содержать наполнители, которые хорошо известны в данной области и указаны в некоторых или любых вариантах осуществления в Фармакопее США (USP 36-NF 31 S2). В общем, безлактозные композиции содержат активный ингредиент, связующее/наполнитель и смазочное средство в фармацевтически совместимых и фармацевтически приемлемых количествах. Типовые безлактозные дозированные формы содержат активный ингредиент, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно клейстеризованный крахмал и стеарат магния.
[00131] Далее здесь рассматриваются безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, содержащие активные ингредиенты, поскольку вода может ускорять разложение некоторых соединений. Например, добавление воды (например, 5%) широко применяется в фармацевтике в качестве средства имитации длительного хранения с целью определения таких характеристик, как срок хранения или стабильность композиций с течением времени. См., например, Jens Т. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, New York, 1995, pp. 379 80. В действительности, вода и тепло ускоряют разложение некоторых соединений. Таким образом, влияние воды на композицию может иметь большое значение, так как влага и/или влажность обычно имеют место при производстве препаратов, работе с ними, их упаковке, хранении, транспортировке и использовании.
[00132] Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, приведенные в настоящем документе, могут быть приготовлены при использовании безводных ингредиентов или ингредиентов с низким содержанием влаги и условий с низким содержанием влаги или низкой влажностью воздуха. Фармацевтические композиции и дозированные формы, которые содержат лактозу и минимум один активный ингредиент, который содержит первичный или вторичный амин, могут быть безводными, если ожидается значительный контакт с влагой и/или влажностью воздуха во время производства, упаковки и/или хранения.
[00133] Безводную фармацевтическую композицию следует приготовлять и хранить таким образом, чтобы ее безводная природа сохранялась. Соответственно, безводные композиции можно упаковывать с использованием материалов, которые, насколько известно, предотвращают воздействие воды, чтобы они могли быть включены в подходящие формулярные наборы. В некоторых или любых вариантах осуществления подходящая упаковка включает, помимо прочего, герметично запечатанные пакеты из фольги, упаковку из пластика, однодозовые упаковки (например, ампулы), блистерную упаковку и контурную упаковку.
[00134] Далее приводятся фармацевтические композиции и дозированные формы, которые содержат одно или несколько соединений, которые уменьшают скорость, с которой будет разлагаться активный ингредиент. Такие соединения, которые здесь называются "стабилизаторами", включают, помимо прочего, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН-буферы или солевые буферы.
[00135] Фармацевтические композиции и единичные дозированные формы могут иметь форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, составов с замедленным высвобождением и подобные им. Составы для перорального применения могут включать стандартные носители, такие как фармацевтические категории маннитола, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, целлюлозы, карбоната магния и т.д. Такие композиции и дозированные формы будут содержать профилактически или терапевтически эффективное количество профилактического или терапевтического средства, в некоторых или любых вариантах осуществления, в очищенном виде, вместе с соответствующим количеством носителя, чтобы обеспечить форму для надлежащего введения субъекту. Состав должен соответствовать способу введения. В некоторых или любых вариантах осуществления фармацевтические композиции или единичные дозированные формы являются стерильными и имеют подходящую форму для введения субъекту, в некоторых или любых вариантах осуществления животному, такому как млекопитающее, в некоторых или любых вариантах осуществления человеку.
[00136] Состав фармацевтической композиции подбирается таким образом, чтобы соответствовать предполагаемому способу введения. В некоторых или любых вариантах осуществления способы введения включают, помимо прочего, парентеральное, например, внутривенное, внутрикожное, подкожное, внутримышечное, подкожное, пероральное, трансбуккальное, подязычное, ингаляционное, интраназальное, трансдермальное, местное (включая введение в глаз и в некоторых вариантах осуществления в роговицу), чресслизистое, внутриопухолевое, внутрисиновиальное и ректальное введение. В конкретном варианте осуществления состав композиции подбирается в соответствии с рутинными процедурами, когда фармацевтическая композиция адаптируется для внутривенного, подкожного, внутримышечного, перорального, интраназального или местного (включая введение в глаз и в некоторых вариантах осуществления в роговицу) введения человеку. В одном варианте осуществления состав композиции подбирается в соответствии с рутинными процедурами для подкожного введения человеку. Обычно композициями для внутривенного введения являются растворы в стерильном изотоническом водном буфере. При необходимости композиция также может включать солюбилизирующее средство и местный анестетик, такой как лигнокаин, для снятия боли в месте инъекции.
[00137] В некоторых или любых вариантах осуществления дозированные формы включают, помимо прочего: таблетки; капсуловидные таблетки; капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы; крахмальные капсулы; троше; пастилки для рассасывания; взвеси; суппозитории; мази; катаплазмы (горячие примочки); пасты; порошки; повязки; крема; пластыри; растворы; аэрозоли (например, назальные спреи или ингаляционные формы); гели; жидкие дозированные формы, подходящие для перорального введения или нанесения на слизистые оболочки субъекта, включая суспензии (например, водные или безводные жидкие суспензии, эмульсии типа масло в воде или жидкие эмульсии типа вода в масле), растворы и эликсиры; жидкие дозированные формы, подходящие для парентерального введения субъекту; и стерильные твердые формы (например, кристаллические или аморфные твердые формы), с помощью которых могут быть приготовлены жидкие дозированные формы, подходящие для парентерального введения субъекту.
[00138] Композиция, геометрическая форма и тип приведенных здесь дозированных форм, как правило, будут различаться в зависимости от их применения. В некоторых или любых вариантах осуществления дозированная форма, используемая в первоначальном лечении боли, может содержать большие дозы одного или нескольких активных ингредиентов, которые она содержит, чем дозированная форма, используемая в поддерживающем лечении этой же инфекции. Аналогичным образом, парентеральная дозированная форма может содержать меньшие количества одного или нескольких активных ингредиентов, которые она содержит, чем пероральная дозированная форма, используемая для лечения этого же заболевания или нарушения. Эти и другие способы, которыми описанные здесь конкретные дозированные формы будут отличаться друг от друга, будут очевидными для специалистов в данной области. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012).
[00139] Обычно ингредиенты композиций поставляются либо по-отдельности, либо смешанными в единичную дозированную форму, в некоторых или любых вариантах осуществления, в виде сухого лиофилизированного порошка или безводного концентрата в герметично закрытом контейнере, таком как ампула или саше, с указанием количества активного вещества. Если композиция предназначена для введения посредством инфузии, ее можно растворить в инфузионном флаконе, содержащем стерильную воду фармацевтической категории или физиологический раствор. Если композиция предназначена для введения посредством инъекции, можно предоставить ампулу со стерильной водой для инъекции или физиологическим раствором, чтобы ингредиенты можно было смешать перед введением.
[00140] Типовые дозированные формы содержат приведенное здесь соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, доза которых варьируется от около 0.1 мг до около 1000 мг в сутки, которая может приниматься однократно в сутки утром либо в виде распределенных доз на протяжении дня вместе с пищей. Конкретные дозированные формы могут содержать около 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 2.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 100, 200, 250, 500 или 1000 мг активного соединения.
Лекарственные формы для перорального применения
[00141] Фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных лекарственных форм, таких как, помимо прочего, таблетки (например, жевательные таблетки), капсуловидные таблетки, капсулы и жидкости (например, ароматизированные сиропы). Такие лекарственные формы содержат заранее определенные количества активных ингредиентов и могут быть приготовлены при использовании фармацевтических способов, хорошо известных специалистам в данной области. См., в общем, Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012).
[00142] В некоторых или любых вариантах осуществления лекарственные формы для перорального применения являются твердыми и приготавливаются в безводных условиях с безводными ингредиентами, что подробно описано в настоящем документе. Тем не менее, представленные здесь композиции не ограничиваются безводными твердыми лекарственными формами для перорального применения. В этой связи в настоящем документе описаны другие формы.
[00143] Обычные лекарственные формы для перорального применения приготовляются посредством объединения активного ингредиента (ингредиентов) в однородную смесь минимум с одним наполнителем в соответствии с традиционными методами приготовления препаратов. Наполнители могут иметь различные формы в зависимости от формы препарата, желательной для применения. В некоторых или любых вариантах осуществления наполнители, подходящие для перорального применения в жидких или аэрозольных лекарственных формах, включают, помимо прочего, воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты и красители. В некоторых или любых вариантах осуществления наполнители, подходящие для перорального применения в твердых лекарственных формах (например, порошки, таблетки, капсулы и капсуловидные таблетки) включают, помимо прочего, крахмалы, сахара, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, гранулирующие средства, смазочные средства, связующие средства и вещества для улучшения распадаемости.
[00144] Из-за простоты применения таблетки и капсулы представляют собой самые удобные единичные дозированные формы для перорального применения, когда используются твердые наполнители. По желанию, на таблетки может наноситься покрытие при использовании стандартных водных или неводных методов. Такие лекарственные формы могут быть приготовлены при использовании любых фармацевтических способов. В общем, фармацевтические композиции и дозированные формы приготавливаются путем объединения в однородную смесь активных ингредиентов с жидкими носителями, измельченными твердыми носителями или с тем, и другим, и последующим приданием желаемой формы.
[00145] В некоторых или любых вариантах осуществления таблетка может быть приготовлена посредством прессования или формования. Прессованные таблетки могут быть приготовлены прессованием в подходящей машине активных ингредиентов в легкосыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанных с наполнителем. Формованные таблетки могут быть приготовлены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.
[00146] В некоторых или любых вариантах осуществления наполнители, которые могут использоваться в лекарственных формах для перорального применения, включают, помимо прочего, связующие вещества, наполнители, разрыхлители и смазочные вещества. Связующие вещества, подходящие для применения в фармацевтических композициях и дозированных формах, включают, помимо прочего, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или другие виды крахмала, желатин, натуральную и синтетическую камедь, такую как аравийскую камедь, альгинат натрия, альгиновую кислоту, другие альгинаты, порошкообразный трагакант, гуаровую камедь, целлюлозу и ее производные (например, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилцеллюлозу натрия), поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, предварительно клейстеризованный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу, (например, номера 2208, 2906, 2910), микрокристаллическую целлюлозу и их смеси.
[00147] В некоторых или любых вариантах осуществления наполнители, подходящие для использования в фармацевтических композициях и дозированных формах, описанных в настоящем документе, включают, помимо прочего, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраты, каолин, маннитол, кремниевую кислоту, сорбитол, крахмал, предварительно клейстеризованный крахмал и их смеси. Связующий компонент или наполнитель в фармацевтических композициях обычно присутствует в концентрации от 50 до 99 процентов по весу от фармацевтической композиции или дозированной формы.
[00148] В некоторых или любых вариантах осуществления подходящие формы микрокристаллической целлюлозы включают, помимо прочего, материалы, продаваемые как AVICEL РН 101, AVICEL РН 103 AVICEL RC 581, AVICEL РН 105 (продаваемые FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), и их смеси. Специфический связующий компонент - это смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия, продаваемая как AVICEL RC 581. Подходящие вспомогательные вещества или добавки без содержания воды или с низким содержанием влаги включают AVICEL РН 103™ и Starch 1500 LM.
[00149] Разрыхлители используются в композициях для создания таблеток, которые разлагаются в водной среде. Таблетки, которые содержат слишком много разрыхлителя, могут разложиться во время хранения, а таблетки, которые содержат слишком мало разрыхлителя, могут не разлагаться с необходимой скоростью или в необходимых условиях. Таким образом, для создания твердых лекарственных форм для перорального применения следует использовать достаточное количество разрыхлителя, которого не будет слишком много или слишком мало для пагубного влияния на высвобождение активных ингредиентов. Используемое количество разрыхлителя различается в зависимости от типа состава и легко определяется специалистами в данной области. Обычно фармацевтические композиции содержат приблизительно от 0.5 до 15 процентов разрыхлителя по весу, в частности, приблизительно от 1 до 5 процентов разрыхлителя по весу.
[00150] Разрыхлители, которые могут использоваться в фармацевтических композициях и дозированных формах, включают, помимо прочего, агар, альгиновую кислоту, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, полакрилин калия, натрия крахмала гликолят, картофельный или тапиоковый крахмал, предварительно клейстеризованный крахмал, другие виды крахмала, глины, другие альгины, другие виды целлюлозы, смолы и их смеси.
[00151] Смазочные вещества, которые могут использоваться в фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают, помимо прочего, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбитол, маннитол, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрогенизированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллаурат, агар и их смеси. Другие смазочные вещества включают, в некоторых или любых вариантах осуществления, силоидный силикагель (AEROSIL 200, производимый W.R. Grace Co. of Baltimore, Мэриленд), коагулированный аэрозоль синтетического диоксида кремния (продаваемый Degussa Co. of Plano, Техас), CAB О SIL (пирогенный продукт с диоксидом кремния, продаваемый Cabot Co. of Boston, Массачусетс) и их смеси. Если смазочные вещества вообще используются, то они обычно используются в количестве менее приблизительно 1 процента по весу от фармацевтических композиций или дозированных форм, в которые они добавляются.
Лекарственные формы с отсроченным высвобождением
[00152] Активные ингредиенты, такие как указанные здесь соединения, могут вводиться при помощи средств или устройств доставки контролируемого высвобождения, которые хорошо известны специалистам в данной области. В некоторых или любых вариантах осуществления, помимо прочего, они описаны в Патентах США под номерами: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; и 6,699,500; каждый из которых включается в настоящий документ полностью посредством ссылки. Такие лекарственные формы могут использоваться для обеспечения медленного или контролируемого высвобождения одного или нескольких активных ингредиентов с использованием, в некоторых или любых вариантах осуществления, гидропропилметилцеллюлозы, других полимерных матриксов, гелей, проницаемых оболочек, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или их комбинаций для обеспечения необходимого профиля высвобождения в различных пропорциях. Подходящие составы с контролируемым высвобождением, известные специалистам в данной области, включая описанные в настоящем документе, можно легко выбрать для использования с указанными здесь активными ингредиентами. Таким образом, в настоящем документе описаны единичные дозированные формы, подходящие для перорального введения, такие как, помимо прочего, таблетки, капсулы, желатиновые капсулы и капсуловидные таблетки, подходящие для контролируемого высвобождения.
[00153] Все фармацевтические продукты с контролируемым высвобождением имеют общую цель улучшения лекарственной терапии по сравнению с терапией, использующей аналоги без контролируемого высвобождения. В идеальных условиях использование оптимально разработанного препарата с контролируемым высвобождением в терапевтическом лечении характеризуется применением минимального количества лекарственного вещества для лечения или контроля состояния за минимальный период времени. Преимущества составов с контролируемым высвобождением включают продленную активность лекарственного препарата, уменьшение частоты приема и улучшения в плане соблюдения режима терапии. Кроме того, составы с контролируемым высвобождением могут использоваться для влияния на время наступления действия или другие характеристики, такие как уровни содержания препарата в крови, и, таким образом, они могут влиять на частоту возникновения побочных (например, неблагоприятных) действий.
[00154] Большинство составов с контролируемым высвобождением предназначены для первоначального высвобождения некоторого количества препарата (активного ингредиента), которое незамедлительно оказывает желаемый терапевтический эффект, и постепенного и продолжительного высвобождения других количеств препарата для поддержания данного уровня терапевтического или профилактического действия в течение продолжительного периода времени. Для поддержания данного постоянного уровня содержания препарата в организме препарат должен высвобождаться из лекарственной формы со скоростью, которая позволит заменить количество препарата, который метаболизируется и выводится из организма. Контролируемое высвобождение активного ингредиента можно стимулировать различными условиями, включая, помимо прочего, рН, температуру, ферменты, воду или другие физиологические условия или соединения.
[00155] В некоторых или любых вариантах осуществления, препарат можно вводить посредством внутривенного вливания, имплантируемого осмотического насоса, трансдермального пластыря, липосом или других способов применения. В некоторых или любых вариантах осуществления можно использовать насос (см. Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). В другом варианте осуществления могут использоваться полимерные материалы. Еще в одном варианте осуществления система контролируемого высвобождения может быть установлена субъекту в соответствующем месте, определенном практикующим врачом, т.е. в результате этого требуется только часть системной дозы (см., например, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Другие системы контролируемого высвобождения рассматриваются в обзорной статье Ланжера (Langer. Science 249:1527-1533 (1990)). Активный ингредиент может быть диспергирован в твердой внутренней матрице, например, полиметилметакрилате, полибутилметакрилате, пластифицированном или непластифицированном поливинилхлориде, пластифицированном нейлоне, полиэтилентерефталате, природном каучуке, полиизопрене, полиизобутилене, полибутадиене, полиэтилене, этилена и винилацетата сополимерах, силоскановом каучуке, полидиметилсилоксанах, кремния и карбоната сополимерах, гидрофильных полимерах, таких как гидрогели сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот, коллагене, сшитом поливинилалкоголе и сшитом частично гидролизованном поливинилацетате, которая окружена внешней полимерной мембраной, например, полиэтиленом, полипропиленом, сополимерами этилена и пропилена, сополимерами этилена и этилакрилата, сополимерами этилена и винилацетата, силоксановыми каучуками, полидиметилсилоксанами, неопреновым каучуком, хлорированным полиэтиленом, поливинилхлоридом, сополимерами винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлоридом, этиленом и пропиленом, ионосодержащим полиэтилентерефталатом, бутилкаучуком, эпихлоргидриновым каучуком, полимером этилена и винилового спирта, терполимером этилена/винилацетата/винилового спирта и сополимером этилена и винилоксиэтанола, которая не растворяется в жидкостях тела. Далее активный ингредиент проникает через наружную полимерную мембрану с регулируемой скоростью высвобождения. Процентная доля активного ингредиента в таких композициях для парентерального введения в значительной степени зависит от его конкретной природы, а также от потребностей субъекта.
Лекарственные формы для парентерального применения
[00156] В некоторых или любых вариантах осуществления приводятся лекарственные формы для парентерального применения. Лекарственные формы для парентерального применения могут вводиться субъектам различными способами, включая, помимо прочего, подкожное, внутривенное (включая внутривенное струйное введение), внутримышечное и внутриартериальное введение. Поскольку их введение обычно обходит естественную защиту субъектов от загрязнителей, лекарственные формы для парентерального применения обычно являются стерильными или допускают стерилизацию перед введением субъекту. В некоторых или любых вариантах осуществления лекарственные формы для парентерального применения включают, помимо прочего, растворы, готовые для инъекции, сухие продукты, готовые для приготовления раствора или суспензии в фармацевтически приемлемой основе для инъекции, суспензии, готовые для инъекции, и эмульсии.
[00157] Подходящие основы, которые можно использовать для приготовления лекарственных форм для парентерального введения, хорошо известны специалистам в данной области. В некоторых или любых вариантах осуществления подходящие основы включают, помимо прочего: Вода для инъекций Ф. США; водные основы, такие как, помимо прочего, физиологический раствор для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, физиологический раствор декстрозы для инъекций и лактатный раствор Рингера для инъекций; водорастворимые основы, такие как, помимо прочего, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные основы, такие как, помимо прочего, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
[00158] Соединения, которые повышают растворимость одного или нескольких активных ингредиентов, описанных в настоящем документе, также могут быть включены в лекарственные формы для парентерального применения.
Лекарственные формы для трансдермального и местного применения, включая нанесение на слизистые оболочки
[00159] Также в настоящем документе приведены лекарственные формы для трансдермального и местного применения, включая нанесение на слизистые оболочки. Лекарственные формы для трансдермального и местного применения, включая нанесение на слизистые оболочки, включают, помимо прочего, офтальмологические растворы, спреи, аэрозоли, крема, лосьоны, мази, гели, растворы, эмульсии, суспензии или другие формы, известные специалисту в данной области. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012); и Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Лекарственные формы, подходящие для лечения слизистых тканей в ротовой полости, могут иметь форму ополаскивателей или гелей для ротовой полости. Лекарственные формы для трансдермального применения включают резервуарные или матричные пластыри, которые можно наносить на кожу и носить в течение определенного периода времени для проникновения в кожу желаемого количества активных ингредиентов.
[00160] Подходящие вспомогательные вещества (например, носители и разбавители) и другие материалы, которые можно использовать для создания лекарственных форм для трансдермального и местного применения, включая нанесение на слизистые оболочки, описанные в настоящем документе, хорошо известны специалистам в области фармацевтики и зависят от конкретной ткани, на которую будет наноситься указанная фармацевтическая композиция или лекарственная форма. Учитывая данный факт, стандартные вспомогательные вещества включают, помимо прочего, воду, ацетон, этанол, гликоль, пропиленгликоль, бутан 1,3 диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло и их смеси для создания лосьонов, настоек, кремов, эмульсий, гелей или мазей, которые являются нетоксичными и фармацевтически приемлемыми. При желании, к фармацевтическим композициям или лекарственных формам могут быть добавлены увлажняющие или смачивающие средства. Примеры таких дополнительных ингредиентов хорошо известны в данной отрасли. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012).
[00161] В зависимости от конкретной ткани, для которой проводится лечение, дополнительные компоненты могут использоваться до, одновременно или после лечения указанными активными ингредиентами. В некоторых или любых вариантах осуществления могут использоваться вещества, усиливающие проникновение активных ингредиентов в ткань. Подходящие вещества, усиливающие проникновение активных ингредиентов в ткань, включают, помимо прочего: ацетон; различные спирты, такие как этанол, олеил и тетрагидрофурил; алкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; диметилацетамид; диметилформамид; полиэтиленгликоль; пирролидоны, такие как поливинилпирролидон; коллидоны (повидон, поливидон); мочевину и различные водорастворимые или нерастворимые сложные сахарные эфиры, такие как Tween 80 (полисорбат 80) и Span 60 (сорбитанмоностеарат).
[00162] рН фармацевтической композиции или дозированной формы либо ткани, на которую будет наноситься фармацевтическая композиция или дозированная форма, также можно откорректировать для улучшения доставки одного или нескольких активных ингредиентов. Аналогичным образом, можно откорректировать полярность растворителя-носителя, его ионную силу или тоничность. Также в фармацевтические композиции или дозированные формы могут быть добавлены такие соединения, как стеараты, для эффективного изменения гидрофильности или липофильности активных ингредиентов в целях улучшения доставки. В данном отношении стеараты могут служить липидной основой для состава, в качестве эмульгирующего средства или поверхностно-активного вещества и в качестве средства, улучшающего доставку или улучшающего проникновение. Для дальнейшего изменения свойств готовой композиции могут использоваться различные соли, гидраты или сольваты активных ингредиентов.
Лекарственные или единичные дозированные лекарственные формы
[00163] В лечении человека врач определяет дозировку, которую он считает самой подходящей в соответствии с профилактическим или терапевтическим лечением и в соответствии с возрастом, весом, стадией инфекции и другими факторами, относящимися к субъекту, получающему лечение. В некоторых или любых вариантах осуществления дозы составляют от около 1 до около 1000 мг в сутки для взрослого человека или от около 5 до около 250 мг в сутки или от около 10 до 50 мг в сутки для взрослого человека. В некоторых или любых вариантах осуществления дозы оставляют от около 5 до около 400 мг в сутки или от 25 до 200 мг в сутки для взрослого человека. В некоторых или любых вариантах осуществления также рассматриваются дозы от около 50 до около 500 мг в сутки.
[00164] В дальнейших аспектах приводятся методы лечения состояния, ассоциируемого с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов и/или боли у субъекта посредством введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически или профилактически эффективного количества соединения, указанного в настоящем документе, либо его фармацевтически приемлемой соли. Количество соединения или композиции, которое будет терапевтически или профилактически эффективным в лечении заболевания или одного или нескольких его симптомов, будет зависеть от характера и степени тяжести заболевания или состояния, а также способа введения активного ингредиента. Частота и дозировка также будут варьироваться в соответствии с факторами, специфическими для каждого субъекта в зависимости от специфического лечения (например, терапевтических или профилактических средств), степени тяжести нарушения, заболевания или состояния, способа применения, а также возраста, телосложения, веса, реакции и анамнеза субъекта. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых зависимости "доза-эффект", полученных из тест-систем in vitro или основанных на модели животного.
[00165] В некоторых или любых вариантах осуществления типовые дозы композиции включают количества активного соединения в миллиграммах или микрограммах на килограмм веса субъекта или образца (например, от около 10 микрограммов на килограмм до около 50 миллиграммов на килограмм, от около 100 микрограммов на килограмм до около 25 миллиграммов на килограмм, или от около 100 микрограммов на килограмм до около 10 миллиграммов на килограмм). Для композиций, указанных в настоящем документе, в некоторых или любых вариантах осуществления, доза, вводимая субъекту, составляет от 0.140 мг/кг до 3 мг/кг веса тела субъекта, в зависимости от веса активного компонента. В некоторых или любых вариантах осуществления, доза, вводимая субъекту, составляет от 0.20 мг/кг до 2.00 мг/кг или от 0.30 мг/кг до 1.50 мг/кг веса тела субъекта.
[00166] В некоторых или любых вариантах осуществления, диапазон рекомендуемой суточной дозы композиции, указанной в настоящем документе, для описанных здесь состояний лежит в диапазоне от около 0.1 мг до около 1000 мг в сутки, при этом она применяется в качестве однократной суточной дозы или разделяется на несколько приемов в течение дня. В некоторых или любых вариантах осуществления, суточная доза вводится дважды в сутки равными дозами. В некоторых или любых вариантах осуществления, диапазон суточной дозы должен составлять от около 10 мг до около 200 мг в сутки, в других вариантах осуществления от около 10 мг до около 150 мг в сутки, в дальнейших вариантах осуществления от около 25 до около 100 мг в сутки. В некоторых случаях может возникнуть необходимость в использовании доз активного ингредиента, выходящих за пределы указанных здесь диапазонов, если это будет очевидным для специалистов в данной области. Более того, отмечается, что клинический или лечащий врач будет знать, как и когда прервать, изменить или прекратить лечение в соответствии с реакцией субъекта.
[00167] Для различных заболеваний и условий могут применяться различные терапевтически эффективные количества, которые будут известны специалистам в данной области. Аналогичным образом, количества, достаточные для предотвращения, контроля, лечения или облегчения таких заболеваний, но не достаточные для того, чтобы вызвать неблагоприятные воздействия, или достаточные для уменьшения таких воздействий, ассоциируемых с указанной здесь композицией, также входят в описанные здесь дозы и графики принятия доз. В дальнейшем, когда субъекту вводятся несколько доз указанной здесь композиции, не все дозы обязательно должны быть одинаковыми. В некоторых или любых вариантах осуществления доза, вводимая субъекту, может быть повышена для улучшения профилактического или терапевтического эффекта композиции либо может быть уменьшена для уменьшения одного или нескольких побочных эффектов, который испытывает конкретный субъект.
[00168] В некоторых или любых вариантах осуществления дозировка указанной здесь композиции, основанная на весе активного соединения, которая вводится субъекту для предотвращения, лечения, контроля или облегчения заболевания или одного или нескольких его симптомов, составляет 0.1 мг/кг, 1 мг/кг, 2 мг/кг, 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг, 6 мг/кг, 10 мг/кг или 15 мг/кг или более веса тела субъекта. В другом варианте осуществления доза данной композиции или композиции, указанной в настоящем документе, вводимой субъекту для предотвращения, лечения, контроля или облегчения заболевания или одного или нескольких его симптомов, составляет единичную дозу от 0.1 мг до 200 мг, от 0.1 мг до 100 мг, от 0.1 мг до 50 мг, от 0.1 мг до 25 мг, от 0.1 мг до 20 мг, от 0.1 мг до 15 мг, от 0.1 мг до 10 мг, от 0.1 мг до 7.5 мг, от 0.1 мг до 5 мг, от 0.1 мг до 2.5 мг, от 0.25 мг до 20 мг, от 0.25 мг до 15 мг, до 0.25 мг до 12 мг, от 0.25 to 10 мг, от 0.25 мг до 7.5 мг, от 0.25 мг до 5 мг, от 0.5 мг до 2.5 мг, от 1 мг до 20 мг, от 1 мг до 15 мг, от 1 мг до 12 мг, от 1 мг до 10 мг, от 1 мг до 7.5 мг, от 1 мг до 5 мг или от 1 мг до 2.5 мг.
[00169] В некоторых или любых вариантах осуществления, лечение или профилактику можно начать с одной или нескольких ударных доз указанного здесь соединения или композиции с последующими одной или несколькими поддерживающими дозами. В таких вариантах осуществления, ударная доза может составлять, например, от около 60 до около 400 мг в сутки или от около 100 до около 200 мг в сутки на протяжении от одного дня до пяти недель. За ударной дозой могут идти одна или несколько поддерживающих доз. В некоторых или любых вариантах осуществления каждая поддерживающая доза по-отдельности составляет от около 10 мг до около 200 мг в сутки, от около 25 мг до около 150 мг в сутки или от около 25 до около 80 мг в сутки. Поддерживающие дозы могут вводиться ежедневно одной дозой или несколькими дозами.
[00170] В некоторых или любых вариантах осуществления доза указанного здесь соединения или композиции может применяться для достижения стационарной концентрации активного соединения в крови или сыворотке субъекта. Стационарную концентрацию можно определить посредством измерений в соответствии с методами, известными специалистам в данной области, либо она может основываться на физических характеристиках субъекта, таких как рост, вес и возраст. В некоторых или любых вариантах осуществления достаточное количество указанного здесь соединения или композиции вводится для достижения стационарной концентрации в крови или в сыворотке субъекта от около 300 до около 4000 нг/мл, от около 400 до около 1600 нг/мл или от около 600 до около 1200 нг/мл. В некоторых или любых вариантах осуществления, ударные дозы могут применяться для достижения стационарной концентрации в крови или сыворотке от около 1200 до около 8000 нг/мл или от около 2000 до около 4000 нг/мл на протяжении от одного дня до пяти дней. В некоторых или любых вариантах осуществления, могут применяться поддерживающие дозы для достижения стационарной концентрации в крови или сыворотке субъекта от около 300 до около 4000 нг/мл, от около 400 до около 1600 нг/мл или от около 600 до около 1200 нг/мл.
[00171] В некоторых или любых вариантах осуществления, применение этой же композиции может быть повторено, и применения могут разделяться минимум 1 днем, 2 днями, 3 днями, 5 днями, 10 днями, 15 днями, 30 днями, 45 днями, 2 месяцами, 75 днями, 3 месяцами или 6 месяцами. В других вариантах осуществления применение этого же профилактического или терапевтического средства может быть повторено, и применения могут разделяться минимум 1 днем, 2 днями, 3 днями, 5 днями, 10 днями, 15 днями, 30 днями, 45 днями, 2 месяцами, 75 днями, 3 месяцами или 6 месяцами.
[00172] В некоторых или любых вариантах осуществления, в настоящем документе приведены однократные дозировки, содержащие соединение или его фармацевтически приемлемую соль в форме, подходящей для введения. Такие формы подробно описаны в настоящем документе. В некоторых или любых вариантах осуществления, однократная дозировка содержит от 1 до 1000 мг, от 5 до 250 мг или от 10 до 50 мг активного ингредиента. В определенных вариантах осуществления, однократная дозировка содержит около 1, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250, 500 или 1000 мг активного ингредиента. Такие однократные дозировки могут быть приготовлены в соответствии с методами, известными специалистам в данной области.
th
th
[00173] В некоторых или любых вариантах осуществления, в настоящем документе приведены дозировки вторых средств, используемых в комбинированной терапии. В некоторых или любых вариантах осуществления, в указанной здесь комбинированной терапии используются дозировки меньше дозировок, которые ранее использовались или используются в настоящее время для лечения боли. Рекомендуемые дозировки вторых средств известны специалистам в данной области. Для вторых средств, утвержденных для клинического применения, рекомендуемые дозировки описаны, например, в издании Hardman et al., eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics 9 Ed, Mc-Graw-Hill, New York; Physician's Desk Reference (PDR) 57 Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ; они включены в настоящий документ полностью посредством ссылки.
[00174] В различных вариантах осуществления лекарственные средства (например, указанное здесь соединение и второе средство) применяются друг за другом с интервалом менее 5 минут, менее 30 минут, 1 часа, около 1 часа, от около 1 до 2 часов, от около 2 до около 3 часов, от около 3 часов до около 4 часов, от около 4 часов до около 5 часов, от около 5 часов до около 6 часов, от около 6 часов до около 7 часов, от около 7 часов до около 8 часов, от около 8 часов до около 9 часов, от около 9 часов до около 10 часов, от около 10 часов до около 11 часов, от около 11 часов до около 12 часов, от около 12 часов до около 18 часов, от 18 часов до 24 часов, от 24 часов до 36 часов, от 36 часов до 48 часов, от 48 часов до 52 часов, от 52 часов до 60 часов, от 60 часов до 72 часов, от 72 часов до 84 часов, от 84 часов до 96 или от 96 часов до 120 часов. В различных вариантах осуществления лекарственные средства применяются с интервалом не более 24 часов или не более 48 часов. В некоторых или любых вариантах осуществления, два или несколько лекарственных средств вводятся в течение одного и того же визита пациента. В других вариантах осуществления указанное здесь соединение и второе средство применяются одновременно.
[00175] В других вариантах осуществления, указанное здесь соединение и второе средство применяются с интервалом от около 2 до 4 дней, от около 4 до 6 дней, около 1 недели, от около 1 до 2 недель или более 2 недель.
[00176] В некоторых или любых вариантах осуществления, применение того же средства может быть повторено, и такие применения могут быть разделены интервалом минимум в 1 день, 2 дня, 3 дня, 5 дней, 10 дней, 15 дней, 30 дней, 45 дней, 2 месяца, 75 дней, 3 месяца или 6 месяцев. В других вариантах осуществления, применение того же средства может быть повторено, и такие применения могут быть разделены интервалом минимум в 1 день, 2 дня, 3 дня, 5 дней, 10 дней, 15 дней, 30 дней, 45 дней, 2 месяца, 75 дней, 3 месяца или 6 месяцев.
[00177] В некоторых или любых вариантах осуществления, указанное здесь соединение и второе средство вводятся пациенту, в некоторых или любых вариантах осуществления, млекопитающему, такому как человек, последовательно и в течение такого временного интервала, чтобы указанное здесь соединение могло взаимодействовать с другим средством для более эффективного действия, чем если бы они вводились иным образом. В некоторых или любых вариантах осуществления, второе активное средство может применяться в то же самое время или последовательно в любом порядке в различное время; тем не менее, если они не вводятся одновременно, они должны применяться в достаточно короткий интервал для оказания желаемого терапевтического или профилактического действия. В некоторых или любых вариантах осуществления, указанное здесь соединение и второе активное средство оказывают свое действие во временные промежутки, которые накладываются друг на друга. Каждое второе активное средство можно применять отдельно, в любой подходящей форме и любым подходящим способом. В других вариантах осуществления, указанное здесь соединение применяется до, одновременно или после применения второго активного средства.
[00178] В некоторых или любых вариантах осуществления приведенное здесь соединение и второе средство вводятся пациенту циклически. Циклическая терапия включает введение первого средства (например, первого профилактического или терапевтического средства) в течение того или иного периода времени, с последующим введением второго средства и/или третьего средства (например, второго и/или третьего профилактического или терапевтического средства) в течение того или иного периода времени и повторение такого последовательного применения. Циклическая терапия может снизить развитие резистентности к одному или нескольким видам терапии, предотвратить или уменьшить побочные действия одного из видов терапии и/или улучшить эффективность лечения.
[00179] В некоторых или любых вариантах осуществления указанное здесь соединение и второе активное средство применяются циклом продолжительностью менее приблизительно 3 недель, приблизительно раз каждые две недели, приблизительно раз каждые 10 дней или приблизительно раз каждую неделю. Один цикл может включать введение указанного здесь соединения и второго средства посредством инфузии в течение около 90 минут каждый цикл, около 1 часа каждый цикл, около 45 минут каждый цикл. Каждый цикл может включать период, когда препараты не принимаются, продолжительностью минимум 1 неделю, минимум 2 недели, минимум 3 недели. Число применяемых циклов может составлять от около 1 до около 12 циклов, обычно от около 2 до около 10 циклов и обычно от около 2 до около 8 циклов.
[00180] В других вариантах осуществления курсы лечения проводятся для пациента одновременно, т.е. отдельные дозы второго средства применяются отдельно, но в течение такого временного интервала, чтобы указанное здесь соединение могло взаимодействовать со вторым активным средством. В некоторых или любых вариантах осуществления, один компонент может применяться один раз в неделю в комбинации с другими компонентами, которые могут применяться раз в две недели или раз в три недели. Другими словами, режимы дозирования соблюдаются одновременно, даже если терапевтические средства не вводятся одновременно или в течение одних суток.
[00181] Второе средство может оказывать дополнительное действие или действовать синергически с указанным здесь соединением. В некоторых или любых вариантах осуществления, указанное здесь соединение вводится одновременно с одним или несколькими вторыми средствами в той же фармацевтической композиции. В другом варианте осуществления, указанное здесь соединение вводится одновременно с одним или несколькими вторыми средствами в разных фармацевтических композициях. В другом варианте осуществления, указанное здесь соединение вводится до или после введения второго средства. Также рассматривается применение указанного здесь соединения и второго средства одним или разными способами, например, пероральным или парентеральным. В некоторых или любых вариантах осуществления, когда указанное здесь соединение применяется одновременно со вторым средством, которое потенциально может оказывать неблагоприятные побочные действия, включая, помимо прочего, токсичность, второе средство следует предпочтительно вводить с дозой, которая ниже предельного значения, при котором оказывается неблагоприятное побочное действие.
Наборы
[00182] Также приводятся наборы для применения в способах лечения боли и/или состояния, ассоциируемого с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов, или связанного с болью заболевания. Наборы могут включать указанное здесь соединение или композицию, второе средство или композицию, а также инструкции, содержащие информацию для медицинского работника касательно применения для лечения боли или связанного с болью заболевания. Инструкции могут быть предоставлены в бумажной форме или на электронном носителе, таком как гибкий диск, CD или DVD, либо в виде адреса вебсайта, на котором можно получить данные инструкции. Однократная доза указанного здесь соединения или композиции либо второго средства или композиции может включать такую дозу, чтобы при введении субъекту терапевтически или профилактически эффективный уровень соединения или композиции в плазме поддерживался для субъекта на протяжении минимум 1 суток. В некоторых или любых вариантах осуществления, соединение или композиция могут быть включены в виде стерильной водной фармацевтической композиции или композиции в форме сухого порошка (например, лиофилизированной).
[00183] В некоторых или любых вариантах осуществления, предусматривается подходящая упаковка. В контексте настоящего документа "упаковка" включает твердую матрицу или материал, обычно используемые в системе и способные сохранять указанное здесь соединение и/или второе средство в течение фиксированного периода времени в виде, подходящем для введения субъекту. Такие материалы включают бутыли, флаконы из стекла и пластика (например, полиэтилена, полипропилена и поликарбоната), конверты из бумаги, пластика и ламинированные конверты с полимерной пленкой и подобные им. В случае применения методов электронно-лучевой стерилизации упаковка должна иметь достаточно низкую плотность для эффективной стерилизации содержимого.
Способы применения
[00184] В настоящем документе представлен способ лечения состояния, ассоциированного с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов и/или боли у субъекта, который включает введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества 11,13-модифицированного сакситоксина, описанного в настоящем документе, например, 11,13-модифицированного сакситоксина Формулы (I)-(Id) и 1-95, включая одиночный энантиомер, смесь энантиомерной пары, отдельный диастереомер, смесь диастереомеров, отдельный стероизомер, смесь стероизомеров или их таутомерную форму; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пропрепарата, фосфата или активного метаболита.
[00185] В некоторых или любых вариантах осуществления, в настоящем документе представлены способы лечения боли и/или состояния, ассоциированного с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов у субъекта. В некоторых или любых вариантах осуществления, данные способы включают этап введения соединения, эффективного для лечения боли и/или состояния, ассоциируемого с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов, в комбинации со вторым средством, эффективным для лечения или профилактики боли и/или состояния, ассоциируемого с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов, субъекту, нуждающемуся в таких средствах. Такое соединение может быть любым соединением, описанным в настоящем документе, а второе средство может быть любым вторым средством, описанным в данной области или в данном документе. В некоторых или любых вариантах осуществления, данное соединение может иметь форму фармацевтической композиции или лекарственной формы, описанных в настоящем документе.
[00186] В некоторых или любых вариантах осуществления, в настоящем документе представлены способы лечения состояния, ассоциируемого с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов у субъекта. В некоторых или любых вариантах осуществления, данные способы включают этап введения терапевтического или профилактического эффективного количества соединения, эффективного для лечения состояния, ассоциируемого с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов, в комбинации со вторым средством, эффективным для лечения состояния, ассоциируемого с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов, субъекту, нуждающемуся в таком соединении и средстве. Такое соединение может быть любым соединением, описанным в настоящем документе, а второе средство может быть любым вторым средством, описанным в данной области или в данном документе. В некоторых или любых вариантах осуществления, данное соединение может иметь форму фармацевтической композиции или лекарственной формы, описанных в настоящем документе.
[00187] В некоторых или любых вариантах осуществления, боль, которую необходимо уменьшить, облегчить, вылечить или предотвратить, ассоциируется с состоянием или является состоянием, которое можно описать следубщим образом: острая боль, анальные трещины, боль в спине, хроническая боль, дентальная боль, боль в суставах, боль в шее, невропатическая боль, боль во время родов, постгерпетическая невралгия, опоясывающий лишай, тензионная головная боль, тригеминальный блефароспазм, боль, ассоциируемая с аритмией сердца, фокальная дистония, гипергидроз, мышечные спазмы, расслабление мочевого пузыря, висцеральная боль, симпатически поддерживаемая боль, боль из-за миозита, мышечноскелетная боль, боль в пояснице, боль из-за растяжений и вывихов, боль, ассоциируемая с функциональными расстройствами кишечника, боль в груди несердечного происхождения, боль, ассоциируемая с синдромом раздраженного кишечника, боль, ассоциируемая с ишемией миокрада, одонталгия, боль из-за дисменореи, эритромелалгия, диабетическая периферическая нейропатия, пароксимальная выраженная боль, комплексный региональный болевой синдром, тригеминальная невралгия, множественный склероз, остеоартрит, постгерпетическая невралгия, рак, гистаминовая головная боль, мигрень, невралгия седалищного нерва, эндометриоз, фибромиалгия, синдром сухого глаза, (острые) травмы или истирание роговицы, инфекции роговицы, боль, ассоциируемая с болезнью Паркинсона, боль, ассоциируемая с амиотрофическим латеральным склерозом, а также операции (в некоторых вариантах осуществления послеоперационный период; в некоторых вариантах осуществления офтальмологическая операция). В некоторых или любых вариантах осуществления, боль, которую необходимо уменьшить, облегчить, вылечить или предотвратить - это боль при оказании неотложных медицинских услуг, включая послеоперационный период. В некоторых или любых вариантах осуществления, боль, которую необходимо уменьшить, облегчить, вылечить или предотвратить - это боль при оказании неотложных медицинских услуг, и соединение вводится внутривенно. В некоторых или любых вариантах осуществления, боль, которую необходимо уменьшить, облегчить, вылечить или предотвратить - офтальмологическая боль. В некоторых или любых вариантах осуществления, боль, которую необходимо уменьшить, облегчить, вылечить или предотвратить - офтальмологическая боль, и соединение применяется местно. В некоторых или любых вариантах осуществления, боль, которую необходимо уменьшить, облегчить, вылечить или предотвратить - подострая или хроническая боль. В некоторых или любых вариантах осуществления, боль, которую необходимо уменьшить, облегчить, вылечить или предотвратить - подострая или хроническая боль, и соединение вводится подкожно.
[00188] В некоторых или любых вариантах осуществления, состояние, ассоциируемое с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов, выбирается из зуда, кашля, эпилепсии, болезни Паркинсона, аффективного расстройства, психоза, амиотрофического латерального склероза (АЛС), сердечной аритмии, глаукомы, ишемии, мышечной спастичности и обсессивно-компульсивного расстройства. В некоторых или любых вариантах осуществления, состояние, ассоциируемое с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов, выбирается из боли, зуда, кашля, глаукомы и ишемии. В некоторых или любых вариантах осуществления, состояние, ассоциируемое с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов, выбирается из боли, зуда и кашля. В некоторых или любых вариантах осуществления, состояние, ассоциируемое с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов - боль.
[00189] В некоторых или любых вариантах осуществления, описанные здесь соединения применяются для уменьшения степени выраженности или продолжительности боли. В некоторых или любых вариантах осуществления, описанные здесь соединения применяются для уменьшения интенсивности или продолжительности боли, ассоциируемой с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов.
[00190] В некоторых или любых вариантах осуществления, описанные здесь соединения применяются для профилактики боли или состояния, ассоциируемого с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов.
[00191] В некоторых или любых вариантах осуществления, описанные здесь соединения применяются для лечения боли или состояния, ассоциируемого с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов.
Методы анализа
[00192] Соединения могут анализироваться на эффективность в лечении боли и/или состояния, ассоциируемого с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов, с помощью методов анализа, известных специалистам в данной области. Типовые методы анализа приведены в настоящем документе.
Вторые терапевтические средства
[00193] В некоторых или любых вариантах осуществления, приведенные здесь соединения и композиции полезны в способах лечения боли и/или состояния, ассоциируемого с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов, которые включают дальнейшее применение второго средства, эффективного для лечения боли и/или связанного с болью заболевания и/или состояния, ассоциируемого с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов. Вторым средством может быть любое средство, известное специалистам в данной области как эффективное для лечения боли и/или связанного с болью заболевания и/или состояния, ассоциируемого с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов, включая средства, в настоящее время утвержденные Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США либо другим подобным органом другой страны. В некоторых или любых вариантах осуществления, вторым средством является местный анестетик (в некоторых или любых вариантах осуществления, стероид), опиоид, сосудосуживающее средство, глюкокортикоид, адренергетики (в некоторых или любых вариантах осуществления, альфа-агонисты или смешанные центральные-периферические альфа-2-агонисты), ванилоиды, противовоспалительное средство (например, нестероидный противовоспалительный препарат либо противовоспалительное средство, ассоциируемое с офтальмологическими состояниями, включая циклоспорин и лифитеграст), или химический усилитель проницаемости. В некоторых или любых вариантах осуществления, химические усилители проницаемости включают анионные поверхностно-активные вещества, катионные поверхностно-активные вещества, неионогенные поверхностно-активные вещества. В некоторых или любых вариантах осуществления, вторым средством является бупивакаин, левобупивакаин, тетракаин, ропивакаин, эпинефрин, фенилэфрин, клонидин, лаурилсульфат натрия, октилсульфат натрия, бромид додецилтриметиламмония, бромид октилтриметиламмония, полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурат и/или олиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат.
[00194] В некоторых или любых вариантах осуществления, указанное здесь соединение применяется в комбинации с одним вторым средством. В дальнейших вариантах осуществления указанное здесь соединение применяется в комбинации с двумя вторыми средствами. В дальнейших вариантах осуществления, указанное здесь соединение применяется в комбинации с двумя или более вторыми средствами.
[00195] В контексте настоящего документа, термин "в комбинации" включает использование нескольких препаратов (например, одного или нескольких профилактических и/или терапевтических средств). Применение термина "в комбинации" не ограничивает порядок, в котором препараты (например, профилактические и/или терапевтические средства) вводятся субъекту с заболеванием. Первый препарат (например, профилактическое или терапевтическое средство, такое как указанное здесь соединение) может вводиться до (например, за 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель), одновременно или после (например, через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель) введения второго препарата (например, профилактического или терапевтического средства) субъекту с заболеванием.
[00196] В контексте настоящего документа, термин "синергический" включает комбинацию указанного здесь соединения и другого препарата (например, профилактического или терапевтического средства), которая применялась или применяется в данный момент для профилактики, контроля или лечения заболевания, которая более эффективна, чем аддитивные эффекты препаратов. Синергическое действие комбинации препаратов (например, комбинации профилактических или терапевтических средств) позволяет использовать меньшие дозы одного или нескольких препаратов и/или более редкое введение указанных препаратов субъекту с заболеванием. Возможность использовать меньшие дозировки препарата (например, профилактического или терапевтического средства) и/или применять указанный препарат реже уменьшает токсичность, ассоциируемую с введением указанного препарата субъекту без снижения эффективности указанного препарата в профилактике или лечении заболевания). Кроме того, синергическое действие может способствовать повышению эффективности средств в профилактике или лечении заболевания. Наконец, синергическое действие комбинации препаратов (например, комбинации профилактических или терапевтических средств) может позволить предотвратить или уменьшить неблагоприятные или нежелательные побочные действия, ассоциируемые с применением одного из препаратов по-отдельности.
[00197] Указанные здесь активные соединения могут применяться в комбинации или поочередно с другим терапевтическим средством, в частности, средством, эффективным в лечении боли и/или состояния, ассоциируемого с функцией потенциал-управляемых натриевых каналов. В комбинированной терапии эффективные дозы двух или более средств применяются вместе, в то время как в чередующейся или последовательной поэтапной терапии эффективные дозы каждого средства вводятся сериями или последовательно. Выбранная дозировка будет зависеть от скорости абсорбции, инактивации или экскреции препарата, а также от других факторов, известных специалистам в данной области. Следует отметить, что значения дозировки также будут варьироваться в зависимости от интенсивности боли, которую необходимо уменьшить, или степени тяжести связанного с болью заболевания. Также следует понимать, что для определенного субъекта конкретные режимы дозировки и схемы приема необходимо корректировать с течением времени в соответствии с индивидуальными потребностями и профессиональным суждением человека, осуществляющим или контролирующим введение композиций.
ПРИМЕРЫ
3
6
2
2
t
[00198] В контексте настоящего документа, символы и обозначения, используемые в данных процессах, схемах и примерах, независимо от того, дается ли конкретное определение конкретному сокращению, соответствуют символам и обозначениям, используемым в современной научной литературе, например, в Журнале Американского химического общества (Journal of the American Chemical Society) или Журнале биологической химии (Journal of Biological Chemistry). В частности, но без ограничений, следующие сокращения могут использоваться в примерах и в спецификации: г (граммы); мг (миллиграммы); мл (миллилитры); μл (микролитр); мМ (миллимолярный); μМ (микромолярный); Гц (Герц); МГц (мегагерц); ммоль (миллимоль); ч (час); мин (минута); МС (масс-спектрометрия); ЭРИ (электрораспылительная ионизация); Ф (фенил); ТСХ (тонкослойная хроматография); ЖХВД (жидкостная хроматография высокого давления); ТГФ (тетрагидрофуран); CDCl (дейтерированный хлороформ); АсОН (уксусная кислота); DCM (дихлорометан); ДМСО (диметилсульфоксид); ДМСО-d (дейтерированный диметилсульфоксид); EtOAc (этилацетат); МеОН (метанол); Tces (2,2,2-трихлорэтоксисульфонил); -Si(трет-Bu)(Ph) и -SiBuPh (трет-бутил-дифенилсилил); и БОК (t-бутилоксикарбонил).
[00199] Для всех следующих примеров можно использовать стандартные методы получения и очистки продукта, известные специалистам в данной области. Если не указано иное, все температуры указываются в °С (градусах Цельсия). Все реакции проводятся при комнатной температуре, если не указано иное. Проиллюстрированные здесь синтетические методологии предназначены для приведения в качестве примера применимой химии посредством использования конкретных примеров и не указывают на объем настоящего раскрытия.
Пример 1
Приготовление соединений 11,13-модифицированного сакситоксина
Схема 1
Приготовление соединения (1)
[00200] Соединение А может быть приготовлено при помощи опубликованных процедур специалистом в данной области (см. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138 (18) рр 5594-6001).
2
2
2
2
[00201] К раствору трифенилфосфина (118 мг, 0.45 ммоль, 2.5 эквив.) в 3.0 мл ТГФ, охлажденного до 0°С, прибавляли по каплям диизопропила азодикарбоксилат (89 мкл, 0.45 ммоль, 2.5 эквив.) в течение 5 минут. Смесь перемешивали при данной температуре на протяжении еще 15 минут, и в течение этого времени образовался осадок белого цвета. В отдельном сосуде спирт А (110 мг, 0.18 ммоль, 1.0 эквив.) растворили в 7.0 мл ТГФ и охладили до 0°С. К раствору А прибавляли по каплям суспензию трифенилфосфина/ДИАД в течение ~5 минут. Еще через 15 минут 1-фенилгидантоин (111 мг, 0.63 ммоль, 3.5 эквив.) добавили одной порцией, и реакционную смесь подогрели до комнатной температуры. Через 14 часов реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка хроматографией на силикателе (градиентное элюирование: CHCl → 4:1 CHCl/ацетон) дала гидантоин В в виде твердого вещества белого цвета (130 мг, 0.17 ммоль, 94%).
3
4
3
2
2
2
3
2
3
4
2
2
2
2
[00202] К раствору трет-бутил 4-хлоробензоилоксикарбамата (156 мг, 575 мкмоль, 3.4 эквив.) в 2.8 мл CHCN добавили OsO (53.1 мкл 4% водного раствора, 7.8 мкмоль, 0.05 эквив.). Через 25 минут добавили раствор В (130 мг, 169 мкмоль, 1.0 эквив.) в 2.0 мл CHCN с последующим немедленным добавлением 0.48 мл НО. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, и реакцию остановили добавлением 0.7 мл насыщенного водного NaSO. Смесь перемешивали на протяжении еще 5 минут, а затем разбавили HO (18 мл) и экстрагировали 3×40 мл этилацетата. Объединенные органические слои промыли 2×14 мл насыщенного водного NaHCO, высушили над MgSO и сконцентрировали в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование: CHCl → 5:1 CHCl/ацетон) дала карбамат С в виде твердого вещества белого цвета (83 мг, 89 мкмоль, 53%).
[00203] К раствору С (83 мг, 89 мкмоль) в 3.5 мл дихлорметана добавили трифторуксусную кислоту (0.7 мл). Полученный раствор перемешивали на протяжении 4 часов и сконцентрировали в вакууме для получения трифторацетаной соли D, которую использовали на следующем этапе без очистки.
i
2
2
4
4
[00204] К раствору D (80 мг, 0.087 ммоль, 1.0 эквив.) в 0.75 мл сухого ДМФ в безводных условиях добавили PrNEt (61 мкл, 0.35 ммоль, 4.0 эквив.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении 15 минут, а затем добавили ГБТУ (43 мг, 0.11 ммоль, 1.3 эквив.) и 3,3-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоновую кислоту (22 мг, 0.11 ммоль, 1.3 эквив.). Полученный раствор перемешивали в N атмосфере на протяжении 48 часов. По истечении этого времени реакционную смесь разбавили этилацетатом (20 мл) и переместили в делительную воронку. Органический раствор промыли водным нас. NHCl (3×6 мл) и рассолом (2×6 мл). Органический слой высушили над MgSO, отфильтровали и сконцентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование: гексаны → 1:2 гексаны/этилацетат) дала желаемый продукт Е в виде твердого вещества белого цвета (53 мг, 0.054 ммоль, 62%).
2
2
2
[00205] К раствору амида Е (53 мг, 0.054 ммоль, 1.0 эквив.) в 3.6 мл CHCl добавили периодинан Десса-Мартина (53 мг, 0.13 ммоль, 2.3 эквив.). Реакционную смесь перемешивали на протяжении 25 мин. Затем реакцию остановили добавлением водного 2М раствора аскорбиновой кислоты (1.0 мл), и двухфазный раствор перемешивали на протяжении 10 мин. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в 5 мл водного 10 мМ раствора трифторуксусной кислоты и ацетонитрила (3:1). Очищено обратно-фазовой ВЭЖХ (Bonna-Agela Durashell С18, 10 μМ, колонка 21.2×250 мм, градиентное элюирование от 50-65% MeCN/НО с использованием 10 мМ ТФУ на протяжении 30 минут. При скорости потока в 20 мл/мин соединение F имело время удерживания в 13.5-16 мин и было выделено в виде твердого вещества белого цвета (40 мг, 0.04 ммоль, 74%).
2
2
2
2
2
2
[00206] Трифторуксусную кислоту (400 мкл) и PdCl (15 мг) добавили к раствору промежуточного F в 3:1 МеОН/HO (6.0 мл). H газ барботировали через реакционную смесь на протяжении 30 минут, после чего барботирование прекратили и реакционную смесь перемешивали в H атмосфере на протяжении 5 ч. Реакционную смесь последовательно отфильтровали через шприцевой фильтр ПТФЭ 0.2 мкм. Сосуд и фильтры промыли 10 мл МеОН и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Тонкопленочный остаток растворили в 4 мл 1:1 MeCN/1.0 М водной HCl. Через 12 ч реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, растворили в 5 мл водного раствора 10 мМ трифторуксусной кислоты и ацетонитрила (3:1) и очистили обратно-фазовой ВЭЖХ (Bonna-Agela Durashell C18, 10 μМ, колонка 50×250 мм, градиентное элюирование от 25-30% MeCN/HO с использованием 10 мМ ТФУ на протяжении 45 минут (УФ детектирование при длине волны 214 нм). При скорости потока в 40 мл/мин, (1) имело время удерживания в 35.0-44.5 мин и было выделено в виде твердого вещества белого цвета (9.5 мг, 0.018 ммоль, 45%). (1): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.93-7.90 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 2Н), 7.67-7.62 (m, 3Н), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.28 (t, J=7.2 Гц, 1H), 5.08 (аппар. t, J=8.4 Гц, 1Н), 5.05 (s, 1H), 4.73 (s, 2Н), 4.64 (dd, J=14, 8.4 Гц, 2Н), 4.40 (аппар. t, J=9.6 Гц, 1H), 4.20 (dd, J=14, 11 Гц, 1Н), 4.07 (dd, J=12, 3.6 Гц, 1Н), 3.85 (dd, J=14, 3.6 Гц, 1Н), 3.60 (dd, J=10, 8.4 Гц, 1Н), 1.53 (s, 3Н), 1.51 (s, 3H) ppm.
Схема 2
Приготовление соединения (2)
[00207] К раствору трифенилфосфина (376 мг, 1.43 ммоль, 2.5 эквив.) в ТГФ (9.2 мл), охлажденному до 0°С, прибавляли по каплям диизопропила азодикарбоксилат (283 мкл, 1.44 ммоль, 2.5 эквив.) в течение 5 минут. Смесь перемешивали при данной температуре на протяжении еще 15 минут, и в течение этого времени образовался осадок белого цвета. В отдельном сосуде спирт А (350 мг, 0.575 ммоль, 1.0 эквив.) растворили в 21.5 мл ТГФ и охладили до 0°С. К раствору А прибавляли по каплям белую суспензию трифенилфосфина/ДИАД в течение ~5 минут. Еще через 15 минут сукцинимид (197 мг, 2.0 ммоль, 3.5 эквив.) добавили одной порцией, и реакционную смесь подогрели до комнатной температуры. Через 4 часов реакционная смесь была сконцентрирована при пониженном давлении. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование: гексаны → 3:1 этилацетат/гексаны) дала сукцинимид G как твердое вещество белого цвета (205 мг, 0.297 ммоль, 52%).
3
4
3
2
2
2
3
2
3
4
[00208] К раствору трет-бутил 4-хлорбензоилоксикарбамата (353 мг, 1.30 ммоль, 3.4 эквив.) в CHCN (7.8 мл) добавили OsO (123 мкл 4% водного раствора, 19 мкмоль, 0.05 эквив.). Через 25 минут добавили раствор G (262 мг, 379 мкмоль, 1.0 эквив.) в 3.0 мл CHCN, и сразу же после этого добавили 1.08 мл HO. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, и реакцию остановили добавлением 1.8 мл насыщенного водного NaSO. Смесь перемешивали на протяжении еще 5 минут, а затем разбавили HO (35 мл) и экстрагировали с использованием 3×70 мл этилацетата. Объединенные органические слои промыли 2×28 мл насыщенного водного NaHCO, высушили над MgSO и сконцентрировали в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование: гексаны → 1:3 гексаны/этилацетат) дала карбамат Н в виде твердого вещества белого цвета (141 мг, 171 мкмоль, 45%).
[00209] К раствору Н (141 мг, 171 мкмоль) в 6.2 мл дихлорметана добавили трифторуксусную кислоту (1.3 мл). Полученный раствор перемешивали на протяжении 4 часов и сконцентрировали в вакууме для получения трифторацетатной соли, которую использовали на следующем этапе без очистки.
i
2
2
4
4
2
2
2
2
[00210] К раствору I (95 мг, 0.11 ммоль, 1.0 эквив.) в 0.75 мл сухого ДМФ в безводных условиях добавили PrNEt (79 мкл, 0.45 ммоль, 4.0 эквив.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, а затем добавили ГБТУ (56 мг, 0.15 ммоль, 1.3 эквив.) и необходимую арил карбоновую кислоту (28 мг, 0.15 ммоль, 1.3 эквив.). Полученный раствор перемешивали в N атмосфере на протяжении 48 часов. По истечении этого времени реакционную смесь разбавили этилацетатом (20 мл) и переместили в делительную воронку. Органический раствор промыли водным нас. NHCl (3×10 мл) и рассолом (2×10 мл). Органический слой высушили над MgSO, отфильтровали и сконцентрировали. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование: CHCl → 5:1 CHCl/ацетон) дала желаемый продукт J в виде твердого вещества белого цвета (52 мг, 0.058 ммоль, 52%).
2
2
2
[00211] К раствору амида J (52 мг, 0.058 ммоль, 1.0 эквив.) в 3.8 мл CHCl добавили периодинан Десса-Мартина (57 мг, 0.13 ммоль, 2.3 эквив.). Реакционную смесь перемешивали на протяжении 25 мин. Затем реакцию остановили добавлением водного 2М раствора аскорбиновой кислоты (1.0 мл), и двухфазный раствор перемешивали на протяжении 10 мин. Остаток растворили в 5 мл водного 10 мМ раствора трифторуксусной кислоты и ацетонитрила (3:1). Очищено обратно-фазовой ВЭЖХ (Bonna-Agela Durashell С18, 10 μМ, колонка 21.2×250 мм, градиентное элюирование от 30-60% MeCN/НО с использованием 10 мМ ТФУ на протяжении 30 минут. При скорости потока в 20 мл/мин соединение К имело время удерживания в 26-27.5 мин и было выделено в виде твердого вещества белого цвета (30 мг, 0.04 ммоль, 56%).
2
2
2
2
2
[00212] Трифторуксусную кислоту (300 мкл) и PdCl (12 мг) добавили к раствору промежуточного K в 3:1 МеОН/HO (4.0 мл). H газ барботировали через реакционную смесь на протяжении 30 минут, после чего барботирование прекратили и реакционную смесь перемешивали в Н атмосфере на протяжении 5 ч. Реакционную смесь последовательно отфильтровали через шприцевой фильтр ПТФЭ 0.2 μм. Сосуд и фильтры промыли 10 мл МеОН и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Тонкопленочный остаток растворили в 4 мл 1:1 MeCN/1.0 М водной HCl. Через 12 часов реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Через 12 ч реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, растворили в 5 мл водного раствора 10 мМ трифторуксусной кислоты и ацетонитрила (3:1) и очистили обратно-фазовой ВЭЖХ (Bonna-Agela Durashell С18, 10 μМ, колонка 50×250 мм, градиентное элюирование от 25-30% MeCN/H2O с использованием 10 мМ ТФУ на протяжении 45 минут (УФ детектирование на длине волны 214 нм). При скорости потока в 40 мл/мин, (2) имело время удержания 34-37.2 и было выделено в виде твердого вещества белого цвета (13 мг, 0.022 ммоль, 53%). Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.66-7.63 (m, 1Н), 7.60-7.58 (m, 1Н), 7.50 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 5.08 (аппар. t, J=9.2 Гц, 1H), 5.00 (s, 1Н), 4.34 (аппар. t, J=9.6 Гц, 1Н), 4.11 (dd, J=14, 12 Гц, 1Н), 3.95 (dd, J=12, 3.6 Гц, 1Н), 3.69 (dd, J=14, 3.6 Гц, 1H), 3.60 (аппар. t, J=9.6 Гц, 1H), 3.26-3.19 (m, 2Н), 2.95 (s, 4Н), 2.13-2.07 (m, 2Н), 1.41 (s, 3Н), 1.40 (s, 3Н) ppm.
Схема 3
Приготовление (3)
3
2
4
4
[00213] К раствору I (50 мг, 0.07 ммоль, 1.0 эквив.) в 0.80 мл сухого ДИФ в безводных условиях добавили EtN (40 мкл, 0.28 ммоль, 4.0 эквив.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, а затем добавили ГБТУ (35 мг, 0.9 ммоль, 1.3 эквив.) и промежуточную карбоновую кислоту 1 (18 мг, 0.085 ммоль, 1.2 эквив.). Полученный раствор перемешивали в N атмосфере на протяжении 48 часов. По истечении этого времени реакционную смесь разбавили этилацетатом (20 мл) и переместили в делительную воронку. Органический раствор промыли водным нас. NHCl (3×10 мл) и рассолом (2×10 мл). Органический слой высушили над MgSO, отфильтровали и сконцентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование: гексаны → 1:3 гексаны/этилацетат) дала желаемый продукт L в виде твердого вещества белого цвета (30 мг, 0.033 ммоль, 47%).
2
2
2
[00214] К раствору амида L (50 мг, 0.055 ммоль, 1.0 эквив.) в 2.5 мл CHCl добавили периодинан Десса-Мартина (51 мг, 0.12 ммоль, 2.2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали на протяжении 25 мин. Затем реакцию остановили добавлением водного 2М раствора аскорбиновой кислоты (1.0 мл), и двухфазный раствор перемешивали на протяжении 10 мин. Остаток растворили в 5 мл водного 10 мМ раствора трифторуксусной кислоты и ацетонитрила (3:1). Очищено обратно-фазовой ВЭЖХ (Bonna-Agela Durashell С18, 10 μM, колонка 21.2×250 мм, градиентное элюирование от 43-47% MeCN/НО с использованием 10 мМ ТФУ на протяжении 30 минут. При скорости потока в 20 мл/мин соединение М имело время удерживания в 24-27 мин и было выделено в виде твердого вещества белого цвета (16 мг, 0.04 ммоль, 74%).
2
2
2
2
2
[00215] Трифторуксусную кислоту (150 мкл) и PdCl (6 мг) добавили к раствору промежуточного вещества М в 3:1 МеОН/HO (4.0 мл). H газ барботировали через реакционную смесь на протяжении 30 минут, после чего барботирование прекратили и реакционную смесь перемешивали в Н атмосфере на протяжении 5 ч. Реакционную смесь последовательно отфильтровали через шприцевой фильтр ПТФЭ 0.2 μм. Сосуд и фильтры промыли 10 мл МеОН и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Тонкопленочный остаток растворили в 4 мл 1:1 MeCN/1.0 М водной HCl. Через 12 ч реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, растворили в 5 мл водного раствора 10 мМ трифторуксусной кислоты и ацетонитрила (3:1) и очистили обратно-фазовой ВЭЖХ (Bonna-Agela Durashell С18, 10 μM, колонка 50×250 мм, градиентное элюирование от 10-25% MeCN/НО с использованием 10 мМ ТФУ на протяжении 30 минут (УФ детектирование на длине волны 214 нм). При скорости потока в 20 мл/мин, (3) имело время удерживания в 21-22.5 мин и было выделено в виде твердого вещества белого цвета (6 мг, 0.018 ммоль, 45%)
2
[00216] (3): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.99 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.73 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 7.61 (аппар. t, J=8.0 Гц, 1H), 5.06 (аппар. t, J=8.8 Гц, 1H), 4.97 (s, 1Н), 4.33 (аппар. t, J=10 Гц, 1Н), 4.06 (dd, J=14, 12 Гц, 1H), 3.92 (dd, J=12, 3.2 Гц, 1Н), 3.66 (dd, J=14, 3.6 Гц, 1H), 3.56 (аппар. t,J=9.6 Гц, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.92 (s, 4H), 2.52-2.41 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H) ppm.
Схема 4
Приготовление (45)
i
2
2
4
4
[00217] К раствору I (90 мг, 0.11 ммоль, 1.0 эквив.) в 0.90 мл сухого ДМФ в безводных условиях добавили PrNEt (75 мкл, 0.44 ммоль, 4.0 эквив.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, а затем добавили ГБТУ (53 мг, 0.14 ммоль, 1.3 эквив.) и промежуточную карбоновую кислоту 10 (29 мг, 0.14 ммоль, 1.3 эквив.). Полученный раствор перемешивали в N атмосфере на протяжении 48 часов. По истечении этого времени реакционную смесь разбавили этилацетатом (20 мл) и переместили в делительную воронку. Органический раствор промыли водным нас. NHCl (3×10 мл) и рассолом (2×10 мл). Органический слой высушили над MgSO, отфильтровали и сконцентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование: гексаны → 1:3 гексаны/этилацетат) дала желаемый продукт N в виде твердого вещества белого цвета (48 мг, 0.053 ммоль, 48%).
2
2
2
[00218] К раствору амида N (48 мг, 0.053 ммоль, 1.0 эквив.) в 2.5 мл CHCl добавили периодинан Десса-Мартина (52 мг, 0.12 ммоль, 2.3 эквив.). Реакционную смесь перемешивали на протяжении 25 мин. Затем реакцию остановили добавлением водного 2М раствора аскорбиновой кислоты (1.0 мл), и двухфазный раствор перемешивали на протяжении 10 мин. Остаток растворили в 5 мл водного 10 мМ раствора трифторуксусной кислоты и ацетонитрила (3:1). Очищено обратно-фазовой ВЭЖХ (Bonna-Agela Durashell С18, 10 μМ, колонка 21.2×250 мм, градиентное элюирование от 30-60% MeCN/HO с использованием 10 мМ ТФУ на протяжении 30 минут. При скорости потока в 20 мл/мин соединение О имело время удерживания в 24-25.2 мин и было выделено в виде твердого вещества белого цвета (16 мг, 0.017 ммоль, 53%).
2
2
2
2
2
[00219] Трифторуксусную кислоту (160 мкл) и PdCl (7 мг) добавили к раствору промежуточного вещества О в 3:1 МеОН/HO (4.0 мл). H газ барботировали через реакционную смесь на протяжении 30 минут, после чего барботирование прекратили и реакционную смесь перемешивали в H атмосфере на протяжении 5 ч. Реакционную смесь последовательно отфильтровали через шприцевой фильтр ПТФЭ 0.2 μм. Сосуд и фильтры промыли 10 мл МеОН и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Тонкопленочный остаток растворили в 4 мл 1:1 MeCN/1.0 М водной HCl. Через 12 ч реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, растворили в 5 мл водного раствора 10 мМ трифторуксусной кислоты и ацетонитрила (3:1) и очистили обратно-фазовой ВЭЖХ (Bonna-Agela Durashell С18, 10 μМ, колонка 50×250 мм, градиентное элюирование от 10-25% MeCN/НО с использованием 10 мМ ТФУ на протяжении 30 минут (УФ детектирование на длине волны 214 нм). При скорости потока в 20 мл/мин, (45) имело время удерживания в 26.7-29 мин и было выделено в виде твердого вещества белого цвета (3 мг, 0.0056 ммоль, 33%)
Схема 5
Приготовление (43) и (81)
i
2
2
4
4
[00220] К раствору I (110 мг, 0.13 ммоль, 1.0 эквив.) в 1.0 мл сухого ДМФ в безводных условиях добавили PrNEt (90 мкл, 0.52 ммоль, 4.0 эквив.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, а затем добавили ГБТУ (64 мг, 0.17 ммоль, 1.3 эквив.) и промежуточную карбоновую кислоту 19 (29 мг, 0.14 ммоль, 1.3 эквив.). Полученный раствор перемешивали в N атмосфере на протяжении 48 часов. По истечении этого времени реакционную смесь разбавили этилацетатом (20 мл) и переместили в делительную воронку. Органический раствор промыли водным нас. NHCl (3×10 мл) и рассолом (2×10 мл). Органический слой высушили над MgSO, отфильтровали и сконцентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование: гексаны → 1:2.5 гексаны/этилацетат) дала желаемый продукт Р в виде твердого вещества белого цвета (77 мг, 0.085 ммоль, 65%).
2
2
2
[00221] К раствору амида Р (73 мг, 0.080 ммоль, 1.0 эквив.) в 5.5 мл CHCl добавили периодинан Десса-Мартина (79 мг, 0.18 ммоль, 2.3 эквив.). Реакционную смесь перемешивали на протяжении 25 мин. Затем реакцию остановили добавлением водного 2М раствора аскорбиновой кислоты (1.0 мл), и двухфазный раствор перемешивали на протяжении 10 мин. Остаток растворили в 5 мл водного 10 mM раствора трифторуксусной кислоты и ацетонитрила (3:1). Очищено обратно-фазовой ВЭЖХ (Bonna-Agela Durashell C18, 10 μM, колонка 21.2×250 мм, градиентное элюирование от 35-65% MeCN/НО с использованием 10 мМ ТФУ на протяжении 30 минут. При скорости потока в 20 мл/мин соединение Q имело время удерживания в 18-20.1 мин и было выделено в виде твердого вещества белого цвета (35 мг, 0.038 ммоль, 47%).
2
2
2
2
2
2
[00222] Трифторуксусную кислоту (350 мкл) и PdCl (16 мг) добавили к раствору промежуточного вещества Q (35 мг) в 3:1 МеОН/HO (6.0 мл). Н газ барботировали через реакционную смесь на протяжении 30 минут, после чего барботирование прекратили и реакционную смесь перемешивали в H атмосфере на протяжении 5 ч. Реакционную смесь последовательно отфильтровали через шприцевой фильтр ПТФЭ 0.2 мкм. Сосуд и фильтры промыли 10 мл МеОН и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Тонкопленочный остаток растворили в 4 мл 1:1 MeCN/1.0 М водной HCl. Через 12 ч реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, растворили в 5 мл водного раствора 10 мМ трифторуксусной кислоты и ацетонитрила (3:1) и очистили обратно-фазовой ВЭЖХ (Bonna-Agela Durashell C18, 10 μМ, колонка 50×250 мм, градиентное элюирование от 12-27% MeCN/НО с использованием 10 мМ ТФУ на протяжении 30 минут (УФ детектирование на длине волны 214 нм). При скорости потока в 20 мл/мин, (81) имело время удерживания в 22-25.5 мин и было выделено в виде твердого вещества белого цвета (8 мг, 0.015 ммоль, 39%). (81): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ р 8.01-7.97 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1Н), 7.28 (t, J=7.6 Гц, 1H), 5.09 (аппар. t, J=8.4 Гц, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.61-4.56 (m, 2Н), 4.45 (аппар. t, J=10 Гц, 1H), 4.17 (dd, J=14, 12 Гц, 1H), 4.03 (dd, J=12, 3.4 Гц, 1H), 3.77 (dd, J=14, 3.5 Гц, 1Н), 3.62 (dd, J=10, 8.7 Гц, 1H), 3.09-2.99 (m, 5Н), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.22-1.15 (m, 3H) ppm.
[00223]
2
2
2
2
[00224] Палладиевый катализатор на углеродном носителе (5 мг) добавили к раствору промежуточного вещества Q (14 мг) в 3:1 МеОН/HO (6.0 мл). H газ барботировали через реакционную смесь в течение 1 ч. Реакционную смесь последовательно отфильтровали через шприцевой фильтр ПТФЭ 0.2 мкм. Сосуд и фильтры промыли 10 мл МеОН и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Тонкопленочный остаток растворили в 4 мл 1:1 MeCN/1.0 М водной HCl. Через 12 ч реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, растворили в 5 мл водного раствора 10 мМ трифторуксусной кислоты и ацетонитрила (3:1) и очистили обратно-фазовой ВЭЖХ (Bonna-Agela Durashell C18, 10 μМ, колонка 21.2×250 мм, градиентное элюирование от 15-21% MeCN/НО с использованием 10 мМ ТФУ на протяжении 30 минут (УФ детектирование на длине волны 214 нм). При скорости потока в 20 мл/мин, (43) имело время удерживания в 19-22.7 мин и было выделено в виде твердого вещества белого цвета (4 мг, 0.007 ммоль, 49%). (43): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 Мгц) δ 7.91-7.88 (m, 1Н), 7.22-7.20 (m, 2Н), 5.07 (аппар. t, J=9.2 Гц, 1H), 5.04 (s, 1Н), 4.66 (аппар. t, J=5.2 Гц, 2Н), 4.42 (аппар. t, J=9.6 Гц, 1Н), 4.15 (dd, J=14, 12 Гц, 1H), 4.00 (dd, J=12, 3.2 Гц, 1Н), 3.74 (dd, J=14, 4.0 Гц, 1Н), 3.61 (dd, J=10, 8.4 Гц, 1Н), 3.00 (s, 4Н), 2.14-2.09 (m, 2Н), 1.31-1.27 (m, 2Н), 1.17-1.13 (m, 2Н) ppm.
[00225]
Схема 6
Приготовление (84)
2
2
2
[00226] К раствору трифенилфосфина (433 мг, 1.64 ммоль, 2.5 эквив.) в 13.0 мл ТГФ, охлажденного до 0°С, по каплям прибавляли диизопропила азодикарбоксилат (324 мкл, 1.64 ммоль, 2.5 эквив.) в течение 5 минут. Смесь перемешивали при данной температуре на протяжении еще 15 минут, и в течение этого времени образовался осадок белого цвета. В отдельном сосуде спирт А (400 мг, 0.66 ммоль, 1.0 эквив.) растворили в 25.0 мл ТГФ и охладили до 0°С. К раствору А добавили суспензию трифинилфисфина/ДИАД в течение ~5 минут. Еще через 15 минут 1-циклопентилгидантоин (250 мг, 1.48 ммоль, 2.25 эквив.) добавили однократной порцией, и температура реакции была повышена до комнатной температуры. Через 14 часов реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование : CH2Cl → 4:1 CHCl/ацетон) дала гидантоин R в виде твердого вещества белого цвета (320 мг, 0.42 ммоль, 64%).
3
4
3
2
2
2
3
2
3
4
2
2
2
2
[00227] К раствору трет-бутил 4-хлоробензоилоксикарбамата (343 мг, 1.26 ммоль, 3.0 эквив.) в 5.0 мл CHCN добавили OsO (173 мкл 4% водного раствора, 0.027 ммоль, 0.065 эквив.). После 25 минут добавили раствор R (320 мг, 0.42 ммоль, 1.0 эквив.) в 3.0 мл CHCN, и сразу же после этого добавили 0.80 мл НО. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, и реакцию остановили добавлением 2.0 мл насыщенного водного NaSO. Смесь перемешивали на протяжении еще 5 минут, а затем разбавили НО (40 мл) и экстрагировали с использованием 3×110 мл этилацетата. Объединенные органические слои промыли 2×32 мл насыщенного водного NaHCO, высушили над MgSO и сконцентрировали в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование : CHCl → 5:1 CHCl/ацетон) дала карбамат S в виде твердого вещества белого цвета (110 мг, 0.12 ммоль, 30%).
[00228] К раствору S (ПО мг, 0.12 ммоль) в 5.0 мл дихлорметана добавили трифторуксусную кислоту (1.0 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении 4 часов и сконцентрировали в вакууме для получения трифторацетатной соли Т, которую использовали на следующем этапе без очистки.
i
2
2
4
4
[00229] К раствору Т (110 мг, 0.121 ммоль, 1.0 эквив.) в 1.0 мл сухого ДМФ в безводных условиях добавили PrNEt (85 μл, 0.48 ммоль, 4.0 эквив.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, а затем добавили ГБТУ (60 мг, 0.16 ммоль, 1.3 эквив.) и промежуточное вещество 10 (30 мг, 0.15 ммоль, 1.2 эквив.). Полученный раствор перемешивали в N атмосфере на протяжении 48 часов. По истечении этого времени реакционную смесь разбавили этил ацетатом (10 мл) и переместили в делительную воронку. Органический раствор промыли водным нас. NHCl (3×6 мл) и рассолом (2×6 мл). Органический слой высушили над MgSO, отфильтровали и сконцентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование : гексаны → 1:2 гексаны/этилацетат) дала желаемый продукт U в виде твердого вещество белого цвета (51 мг, 0.065 ммоль, 54%).
2
2
2
[00230] К раствору амида U (51 мг, 0.065 ммоль, 1.0 эквив.) в 3.4 мл CHCl добавили периодинан Десса-Мартина (50 мг, 0.15 ммоль, 2.3 эквив.). Реакционную смесь перемешивали на протяжении 25 мин. Затем реакцию остановили добавлением водного 2М раствора аскорбиновой кислоты (1.0 мл), и двухфазный раствор перемешивали на протяжении 10 мин. Остаток растворили в 5 мл водного 10 μМ раствора трифторуксусной кислоты и ацетонитрила (3:1). Очищено обратно-фазовой ВЭЖХ (Bonna-Agela Durashell С18, 10 μM, колонка 21.2×250 мм, элюирование градиентным потоком из 35-62% MeCN/HO с помощью 10 мМ ТФУ на протяжении 30 минут. При расходе в 20 мл/мин соединение V имело время удерживания в 26-27.5 мин и выделилось как твердое вещество белого цвета (30 мг, 0.03 ммоль, 46%).
2
2
2
2
2
[00231] Трифторуксусную кислоту (300 мкл) и PdCl (12 мг) добавили к раствору промежуточного вещества V в 3:1 МеОН/HO (4.0 мл). H газ барботировали через реакционную смесь на протяжении 30 минут, после чего барботирование прекратили и реакционную смесь перемешивали в H атмосфере на протяжении 5 ч. Реакционную смесь последовательно отфильтровали через шприцевой фильтр ПТФЭ 0.2 μм. Сосуд и фильтры промыли 10 мл МеОН и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Тонкопленочный остаток растворили в 4 мл 1:1 MeCN/1.0 М водной HCl. Через 12 ч реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, растворили в 5 мл водного раствора 10 мМ трифторуксусной кислоты и ацетонитрила (3:1) и очистили обратно-фазовой ВЭЖХ (Bonna-Agela Durashell C18, 10 μМ, колонка 50×250 мм, градиентное элюирование от 17-31% MeCN/НО с использованием 10 мМ ТФУ на протяжении 30 минут (УФ детектирование на длине волны 214 нм). При скорости потока в 20 мл/мин, (84) имело время удерживания в 23-27.5 мин и было выделено в виде твердого вещества белого цвета (7 мг, 0.011 ммоль, 38%)
Промежуточные вещества, полезные в приготовлении соединений Формулы I
[00232] Следующие схемы описывают способы приготовления промежуточных веществ, полезных в приготовлении Соединений Формулы I. Некоторые промежуточные вещества, такие как 1-циклопентил-гидантоин, 1-фенил-гидантоин, 1-циклопропил-гидантоин, сукцинимид, 1-метил-гидантоин, 1-n-бутил-гидантоин и 1-n-пропил-гидантоин, имеются в продаже. Кроме того, специалист в данной отрасли понимает, как использовать процедуры, описанные в настоящем документе и в отрасли для приготовления дополнительных промежуточных веществ, полезных в синтезе соединений согласно Формуле (I).
Схема 7
Приготовление промежуточного вещества 1
2
2
3
2
3
2
2
4
[00233] К раствору кетона 1.1 (2.0 г, 8.9 ммоль, 1.0 эквив.) в 20 мл CHCl добавили 1,2-этандитиол. Раствор охладили до -15°С и по каплям добавили BF⋅OEt (6.25 мл, 50 ммоль, 5.6 эквив.). Через 2 ч реакционную смесь подогрели до комнатной температуры и смесь перемешивали еще в течение 2 ч. Смесь налили в 100 мл насыщенного водного NaHCO и экстрагировали 3×30 мл CHCl. Объединенные органические экстракты высушили над MgSO, отфильтровали и сконцентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование : гексаны → 10:1 гексаны/этилацетат) дала желаемый продукт 1.2 в виде твердого вещества белого цвета (2.08 г).
2
2
2
2
3
3
2
2
4
[00234] N-йодсукцинимид (3.1 г, 14 ммоль, 2.0 эквив.) суспендировали в 28 мл CHCl и охладили до -78°С. Добавили ГФ-пиридин (2.56 мл, 28 ммоль, 4.0 эквив.), а затем раствор 1.2 в 17.3 мл CHCl. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, затем подогрели ее до 0°С и перемешивали ее еще на протяжении 30 мин. В это время реакцию остановили добавлением 40 мл насыщенного водного NaHCO и смесь налили в дополнительные 50 мл насыщенного NaHCO. Добавили насыщенный тиосульфат натрия (50 мл) и смесь экстрагировали 3×40 мл CHCl. Объединенные органические экстракты промыли рассолом (30 мл), высушили над MgSO, отфильтровали и сконцентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (гексанах) дала необходимый продукт 1.3 (200 мг).
2
2
3
2
2
2
2
[00235] Раствор 1.3 (135 мг, 0.55 ммоль, 1.0 эквив.) в 2.7 мл ТГФ охладили до -78°С и по каплям добавили n-бутиллитий (0.34 мл 1.6М раствора, 0.55 ммоль, 1.0 эквив.). Через 15 мин через реакционную смесь на протяжении 15 минут барботировали газообразный CO. Барботирование прекратили, и температуру реакционной смеси поддерживали на уровне -78°С еще на протяжении 2 ч. Реакционную смесь разбавили EtO, дали ей медленно нагреться и реакцию остановили с помощью 5 мл 1.0 М водной HCl. Органический слой отделили, высушили над MgSO, отфильтровали и сконцентрировали в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование : CHCl → 8:1 CHCl/ацетон) дала необходимое промежуточное вещество продукта 1 в виде твердого вещества белого цвета (45 мг).
Схема 8
Приготовление промежуточного вещества 2
[00236] Промежуточное вещество 2 приготовили с помощью процедур, аналогичных описанным в главе "Приготовление промежуточного вещества 1".
Схема 9
Приготовление промежуточного вещества 3
2
2
3
2
2
4
[00237] Соединение 3.1 (357 мг, 1.59 ммоль, 1.0 эквив.) растворили в 1.0 мл CHCl. Добавили EtOH (9 мкл) и бис(2-метоксиэтиламиносеры трифторид (1.47 мл 2.7М раствора, 4.0 ммоль, 2.5 эквив.). Через 20 ч реакцию остановили добавлением насыщенного водного NaHCO (2.0 мл) и смесь экстрагировали CHCl. Объединенные органические экстракты высушили над MgSO, отфильтровали и сконцентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование : гексаны → 9:1 гексаны/этилацетат) дала желаемый продукт 3.2 (230 мг).
2
2
3
2
2
2
2
[00238] Раствор 3.2 (230 мг, 0.93 ммоль, 1.0 эквив.) в 4.5 мл ТГФ охладили до -78°С и по каплям добавили n-бутиллитий (0.59 мл 1.6М раствор, 0.93 ммоль, 1.0 эквив.). Через 15 мин через реакционную смесь на протяжении 15 минут барботировали газообразный СО. Барботирование прекратили, и температуру реакционной смеси поддерживали на уровне -78°С еще на протяжении 1 ч. Реакционной смеси дали согреться до комнатной температуры, охладили ее 8 мл 1.0 М водной HCl и экстрагировали 2×10 мл EtO. Объединенные органические экстракты высушили над MgSO, отфильтровали и сконцентрировали в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование : CHCl → 8:1 CHCl/ацетон) дала необходимое промежуточное вещество продукта 3 в виде твердого вещества белого цвета (100 мг).
Схема 10
Приготовление промежуточного вещества 4
[00239] Промежуточное вещество 4 приготовили с помощью процедур, аналогичных описанным в главе "Приготовление промежуточного вещества 3".
Схема 11
Приготовление промежуточного вещества 5
2
3
2
2
4
3
[00240] В герметичной трубке раствор соединения 5.1 (1.0 г, 0.43 ммоль), винилтрифторборат калия (0.646 г, 0.48 ммоль) and CsCO (2.85 г, 0.87 ммоль) в ТГФ/Г2О (10 мл, 9:1) дегазировали с использованием аргона на протяжении 10 минут. Затем PdCl(dppf). DCM (16 мг, 0.02 ммоль) добавили в раствор в аргоновой атмосфере и далее дегазировали аргоном в течение 5 минут. Пробирку закрыли, нагрели до 85°С и поддерживали эту температуру на протяжении 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенный органический слой высушили над безводным NaSO и сконцентрировали при пониженном давлении для получения сырьевого материала. Сырьевое соединение очистили посредством колоночной хроматографии с силикагелем (2% этилацетат в гексанах) для получения соединения 5.2 в виде бесцветного масла. Протонный магнитный резонанс (400 МГц, CDCl): δ 7.68 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 7.56 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.21 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 5.58 (d, J=17.4 Гц, 1H), 5.35 (d, J=10.2 Гц, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
2
[00241] К перемешанному раствору соединения 5.2 (0.51 г, 0.29 ммоль) в метаноле (8 мл) добавили 10% Pd/C (50 мг) под азотом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под давлением баллона H на протяжении 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь отфильтровали через целлитную прокладку и промыли метанолом. Объединенные фильтраты испарили для получения соединения 5.3 в виде бесцветной жидкости, которая была использована для следующего этапа.
2
4
[00242] К перемешанному раствору соединения 5.3 (0.38 г, 0.2 ммоль) в метаноле (5 мл) добавили раствор NaOH (0.17 г, 0.42 ммоль, 2 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, остаток растворили в 10 мл воды и подкислили с помощью 1N HCl до рН 1-2. Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой высушили над безводным NaSO и сконцентрировали при пониженном давлении для получения чистого промежуточного вещества 5 в виде твердого вещества белого цвета.
Схема 12
Приготовление промежуточного вещества 6
2
3
2
2
2
4
3
[00243] В герметичной трубке раствор соединения 6.1 (1.0 г, 0.43 ммоль), винилтрифторбората калия (0.646 г, 0.48 ммоль) and CsCO (2.85 г, 0.87 ммоль) в ТГФ/НО (10 мл, 9:1) дегазировали с использованием аргона на протяжении 10 минут. Затем PdCl(dppf).DCM (16 мг, 0.02 ммоль) добавили в раствор в аргоновой атмосфере и далее дегазировали аргоном в течение 5 минут. Пробирку закрыли, нагрели до 85°С и поддерживали эту температуру на протяжении 16 ч. После завершения реакции смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенный органический слой высушили над безводным NaSO и сконцентрировали при пониженном давлении для получения сырьевого материала. Сырьевое соединение очистили посредством колоночной хроматографии с силикагелем (2% этилацетат в гексанах) для получения соединения 6.2 в виде бесцветного масла. Протонный магнитный резонанс (400 МГц, CDCl): δ 7.56 (d, J=7.4 Гц, 1Н), 7.31 (d, J=7.1 Гц, 1Н), 7.20 (t, J=7.5 Гц, 1Н), 7.01-6.94 (m, 1Н), 5.45 (d, J=11.4 Гц, 1H), 5.18 (d, J=17.84 Гц, 1Н), 3.83 (s, 3Н), 2.34 (s, 3Н).
2
[00244] К перемешанному раствору соединения 6.2 (0.70 г, 0.39 ммоль) в метаноле добавили 10% Pd/C (70 мг) под азотом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под давлением баллона Н на протяжении 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь отфильтровали через целлитную прокладку и промыли метанолом. Объединенные фильтраты испарили для получения соединения 6.3 в виде бесцветной жидкости, которая была использована для следующего этапа.
2
4
[00245] К перемешанному раствору соединения 6.3 (0.57 г, 0.32 ммоль) в метаноле (5 мл) добавили раствор NaOH (0.26 г, 0.64 ммоль, 3 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, остаток растворили в 10 мл воды и подкислили с помощью 1N HCl до рН 1-2. Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой высушили над безводным NaSO и сконцентрировали при пониженном давлении для получения промежуточного вещества 6 в виде твердого вещества белого цвета.
Схема 13
Приготовление промежуточного вещества 7
2
4
3
[00246] К раствору соединения 7.1 (3.60 г, 15.9 ммоль) в диэтиловом эфире (30 мл) добавили 1.0 М раствора MeMgBr (23.8 мл, 23.8 ммоль) при 0°С. Затем реакционной смеси дали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее на протяжении 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органический слой промыли насыщенным соляным раствором (40 мл), высушили над NaSO и сконцентрировали. Сырьевое соединение очистили колоночной хроматографии с силикагелем (0-40% этилацетат в гексанах) для получения желаемого соединения 7.2 виде бесцветной жидкости. Протонный магнитный резонанс (400 МГц, CDCl): δ 7.39 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.11 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 7.03 (t, J=8.0 Гц, 1H), 4.4 (s, 1H), 2.95 (t, J=6.4 Гц, 1H), 2.72-2.55 (m, 3H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 3H).
3
2
4
3
[00247] К раствору соединения 7.2 (2.40 г, 9.95 ммоль) в ТФУК (6.9 мл) добавили трифенилметанол (2.2 g, 9.95 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 2 дней. После завершения реакции реакционную смесь разбавили насыщенным раствором NaHCO и экстрагировали гексаном (100 мл). Органический слой высушили над NaSO и сконцентрировали. Сырьевое соединение очистили колоночной хроматографией с силикагелем (0-5% этилацетат в гексанах) для получения желаемого соединения 7.3 в виде бесцветной жидкости. Протонный магнитный резонанс (400 МГц, CDCl): δ 7.94-7.90 (m, 3Н), 7.83 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 7.46 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.36 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 2.53 (s, 3Н).
3
2
2
[00248] К раствору соединения 7.3 (0.20 г, 0.9 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили EtN (0.25 мл, 1.82 ммоль), и реакционную смесь дегазировали аргоном на протяжении 10 минут. Затем добавили PdCl(dppf) DCM (0.074 г, 0.09 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 90°С на протяжении 8 ч в герметичном сосуде в присутствии газа СО. После завершения реакции реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Сырьевое соединение очистили колоночной хроматографией с силикагелем (0-30% этилацетат в гексанах) для получения желаемого соединения 7.4 в виде бесцветной жидкости. Протонный магнитный резонанс (400 МГц, CDCl): δ 8.69 (s, 1Н), 8.14 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
2
4
[00249] К раствору соединения 7.4 (0.16 г, 0.8 ммоль) в метаноле (5 мл) добавили водный раствор гидроксида натрия 6N (5 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 1 ч. После завершения реакции раствор охладили до 0°С и окислили 1N HCl до рН 2-3. Затем водный слой экстрагировали этилацетатом и органический слой высушили над NaSO. Далее сольвенты растворили для получения твердого остатка, который промыли диэтиловым эфиром и n-пентаном для получения желаемого промежуточного вещества 7 в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Схема 14
Приготовление промежуточного вещества 8
2
3
2
4
3
[00250] К раствору соединения 8.1 (1.00 г, 4.0 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили KCO (1.38 г, 10.0 ммоль), а затем EtI (0.64 мл, 8.0 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промыли насыщенным соляным раствором (40 мл), высушили над NaSO и сконцентрировали. Сырьевое соединение очистили колоночной хроматографией с силикагелем (0-10% этилацетат в гексанах) для получения желаемого соединения 8.2 в виде бесцветной жидкости. Протонный магнитный резонанс (400 МГц, CDCl): δ 7.92 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.87-7.84 (m, 2Н), 7.64 (d, J=6.9 Гц, 1H), 7.50 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.35 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 4.46 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.41 (t, J=6.8 Гц, 3Н).
2
3
2
4
3
[00251] К раствору соединения 8.2 (0.57 г, 2.1 ммоль) и триметилбороксина (0.296 г, 2.3 ммоль) в 1,4-диоксане/воде (10 мл, 4:1) добавили KCO (0.59 г, 4.3 ммоль), и реакционную смесь дегазировали аргоном на протяжении 10 минут. Затем добавили тетракис(трифенилфосфин)паладий (0.24 г, 0.2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С на протяжении 16 ч в герметичном сосуде. После завершения реакции реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промыли насыщенным соляным раствором, высушили над NaSO и сконцентрировали. Сырьевое соединение очистили колоночной хроматографией с силикагелем (0-10% этилацетат в гексанах) для получения желаемого соединения 8.3 в виде бесцветной жидкости Протонный магнитный резонанс (400 Мгц, CDCl): δ 7.92 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.73 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.56 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 7.46-7.33 (m, 4Н), 4.45 (q, J=6.9 Гц, 2Н), 2.63 (s, 3Н), 1.43 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
2
4
[00252] К раствору соединения 8.3 (0.13 г, 0.6 ммоль) в этаноле (4 мл) добавили водный раствор гидроксида натрия 6 (4 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь нагревали при 80°С на протяжении 6 ч. После завершения реакции раствор охладили до 0°С и окислили 1N HCl до рН 2-3. Затем водный слой экстрагировали этилацетатом и органический слой высушили над NaSO. Далее сольвенты растворили для получения твердого остатка, который промыли диэтиловым эфиром и n пентаном для получения желаемого промежуточного вещества 8 в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Схема 15
Приготовление промежуточного вещества 9
3
2
4
3
[00253] К раствору соединения 9.1 (1.50 г, 8.9 ммоль) в бензоле (10 мл) добавили ацетон (1.31 мл, 17.8 ммоль), а затем PCl (0.38 мл, 4.4 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 28 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промыли насыщенным соляным раствором (40 мл), высушили над NaSO и сконцентрировали. Сырьевое соединение очистили колоночной хроматографией с силикагелем (0-10% этилацетат в гексанах) для получения желаемого соединения 9.2 в виде твердого вещества белого цвета. Протонный магнитный резонанс (400 МГц, CDCl): δ 7.35 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 6.86 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.79 (t, J=8.0 Гц, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.73 (s, 6H).
2
4
[00254] К раствору соединения 9.2 (0.31 г, 1.49 ммоль) в метаноле (5 мл) добавили водный раствор гидроксида натрия 6N (4 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции раствор охладили до 0°С и окислили 1N HCl до рН 2-3. Затем водный слой экстрагировали этилацетатом и органический слой высушили над NaSO и сконцентрировали. Твердый остаток промыли диэтиловым эфиром и n-пентаном для получения желаемого промежуточного вещества 9 в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Схема 16
Приготовление промежуточного вещества 10
2
3
2
4
6
[00255] К раствору соединения 10.1 (3.50 г, 23.0 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавили KCO (7.80 г, 57.5 ммоль), а затем соединение 10.2 (4.60 г, 25.3 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промыли насыщенным соляным раствором (40 мл), высушили над NaSO и сконцентрировали. Сырьевое соединение очистили колоночной хроматографией с силикагелем (0-30% этилацетат в гексанах) для получения желаемого соединения 10.3 в виде бесцветной жидкости. Протонный магнитный резонанс: (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.62 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.51 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.15 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.9 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 4.3 (s, 1H), 4.14 (t, J=6 А Гц, 2Н), 3.76 (s, 3Н), 1.84 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 1.15 (s, 6Н).
[00256] Примечание: Соединение 10.2 было синтезировано в соответствии с процедурой, описанной в Bioorg. Med. Chem. 2011, 19 (17), 5207-5224
3
3
2
4
6
[00257] К раствору соединения 10.3 (4.00 г, 16.8 ммоль) в CHCl (50 мл) добавили AlCl (6.70 г, 50.4 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавили ледяной водой и экстрагировали ДХМ (100 мл). Органический слой промыли насыщенным соляным раствором (40 мл), высушили над NaSO и сконцентрировали. Сырьевое соединение очистили колоночной хроматографией с силикагелем (0-10% этилацетат в гексанах) для получения желаемого соединения 2 в виде жидкости светло-желтого цвета. Протонный магнитный резонанс: (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.52 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.38 (d, J=6.5 Гц, 1Н), 6.91 (t, J=7.9 Гц, 1Н), 4.18 (t, J=5.28 Гц, 2Н), 3.75 (s, 3Н), 1.79 (t, J=5.28 Гц, 2Н), 1.29 (s, 6Н).
2
4
[00258] К раствору соединения 10.4 (0.55 г, 2.5 ммоль) в метаноле (7 мл) добавили водный раствор гидроксида натрия 6N (5 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 1 ч. После завершения реакции раствор охладили до 0°С и окислили 1N HCl до рН 2-3. Затем водный слой экстрагировали этилацетатом и органический слой высушили над NaSO. Далее сольвенты растворили для получения твердого остатка, который промыли диэтиловым эфиром и n-пентаном для получения желаемого промежуточного вещества 10 в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Схема 17
Приготовление промежуточного вещества 11
2
4
6
[00259] К суспензии NaH (1.5 г, 39.062 ммоль, суспензия 60%) в ТГФ (20 мл) медленно добавляли раствор соединения 11.1 (3.5 г, 15.63 ммоль) в ТГФ (20 мл) в течение 10 мин при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре на протяжении 10 мин добавили йодметан (2.9 мл, 46.87 ммоль) и перемешивание продолжали еще 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой высушили над NaSO, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (0-20% этилацетат в гексанах) для получения желаемого соединения 11.2 в виде бесцветной жидкости. Протонный магнитный резонанс: (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.55 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.24 (d, J=7.3 Гц, 1Н), 7.11 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 3.04 (t, J=6.8 Гц, 2Н), 2.70 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 1.60 (s, 6Н).
2
4
6
[00260] Смесь соединения 11.2 (3.5 г, 13.89 ммоль), гидроксида калия (7.4 г, 138.89 ммоль) и гидразина (10 мл, 138.89 ммол) в 30 мл этиленгликоля в герметичной трубке перемешивали при 200°С. Через 2 ч смеси дали охладиться до комнатной температуры, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органическую фазу высушили над NaSO, отфильтровали и сконцентрировали для получения желаемого соединения 11.3 в виде бесцветной жидкости. Протонный магнитный резонанс: (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.40 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 6.97 (t, J=7.7 Гц, 1H), 2.78 (m, 2Н), 2.70 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 1.66 (s, 3Н). 1.49 (s, 6Н).
2
4
[00261] К раствору соединения 11.3 (1.1 г, 4.6 ммоль) в диэтиловом эфире (15 мл) по каплям добавили 1.6 М раствора n-бутиллия в гексане (49 мл, 9.2 ммоль) при -78°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 мин. Смеси дали согреться до комнатной температуры и перемешивали ее еще 1 ч, в реакционную смесь подавали углекислый газ в течение 10 мин. После этого реакционную смесь охладили 1 N HCl и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промыли рассолом, высушили с помощью NaSO и сконцентрировали для получения промежуточного вещества 11 в виде твердого вещества белого цвета.
Схема 18
Приготовление промежуточного вещества 12
2
4
6
[00262] К раствору соединения 12.2 (8.3 г, 66.9 ммоль) в сухом ТГФ (55 мл) под N по каплям прибавляли n-бутиллий в гексане (1.6 М, 27.9 мл, 44.6 ммоль) на протяжении 1 ч при -78°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°С и затем добавляли капельно раствор соединения 12.1 (5.0 г, 22.3 ммоль)в сухом ТГФ (15 мл) в течение 30 минут при -78°С. Реакционную смесь перемешивали еще на протяжении 2 ч при -78°С и охладили водным раствором NHCl (50 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл) и органический слой промыли рассолом, высушили и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в ДМФ (50 мл) и воде (3.6 мл) и добавили безводный карбонат калия (29.0 г, 223.6 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в течение 2 ч и после этого охладили до комнатной температуры. Раствор разбавили водой (80 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×150 мл). Объединенный органический слой промыли 10% раствором лимонной кислоты и рассолом, высушили и испарили. Сырьевой продукт очистили колоночной хроматографией с силикагелем (0-10% этилацетат в гексанах) для получения соединения 12.3 в виде бесцветной жидкости. Протонный магнитный резонанс: (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.57 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.01 (t, J=7.8 Гц, 1H), 5.45 (s, 1Н), 4.99 (s, 1H), 2.84 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.48 (t, J=12.1 Гц, 2Н), 1.94-1.88 (m, 2Н).
2
2
2
2
4
6
[00263] CHI (6.7 г, 25.2 ммоль) капельно добавили к перемешанному раствору ZnEt (1 М в толуоле, 12.6 мл, 12.6 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при -78°С под азотом и смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, в результате чего образовался осадок белого цвета. Трифторуксусную кислоту (0.96 мл, 12.6 ммоль) добавили к смеси и полученный гомогенный бесцветный раствор перемешивали при 0°С на протяжении 15 мин. Затем добавили раствор соединения 12.3 (1.5 г, 6.3 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. По завершении этого добавили воду (70 мл) и раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промыли рассолом и высушили над NaSO и сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (0-5% этилацетат в гексанах) для получения желаемого соединения 12.4 в виде бесцветной жидкости. Протонный магнитный резонанс: (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.34 (d, J=7.4 Гц, 1H), 6.9 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.73 (d, J=1.1 Гц, 1H), 2.77 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 1.85-1.81 (m, 2Н), 1.59-1.56 (m, 2Н), 0.96-0.94 (m, 2Н), 0.82-0.80 (m, 2Н).
2
4
[00264] К раствору соединения 12.4 (0.55 г, 2.3 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) по каплям добавляли раствор n-бутиллия (3.6 мл, 5.8 ммоль, 1.6 М в гексане) при -78°С и смесь медленно согрели до комнатной температуры и перемешивали на протяжении 1 ч. Затем в реакционную смесь подавали углекислый газ на протяжении 15 мин. После этого реакционную смесь охладили 1 N HCl и экстрагировали диэтиловым эфиром (2×10 мл). Органический слой промыли рассолом и высушили над NaSO и сконцентрировали для получения промежуточного вещества 12 в виде твердого вещества белого цвета.
Схема 19
Приготовление промежуточного вещества 13
4
2
4
2
4
6
[00265] К раствору соединения 13.2 (33.0 г, 270.0 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) медленно добавили n-бутиллий в гексане (1.6М, 112 мл, 180 ммоль) при -78°С. Через 30 минут по каплям добавляли раствор соединения 13.1 (20.0 г, 90.0 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) на протяжении 30 минут при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С и затем реакционную смесь охладили с помощью раствора NHCl. Раствор экстрагировали этилацетатом (200 мл) и органический слой промыли рассолом, высушили над NaSO и сконцентрировали. Осадок повторно растворили в ДМФ (250 мл) и добавили карбонат калия (117.0 г, 900 ммоль) в воде (10 мл). Смесь нагревали при 120°С в течение 2 ч. Затем смесь охладили до комнатной температуры, добавили воду (300 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2×150 мл). Объединенный органический слой промыли 10% раствором лимонной кислоты, высушили с помощью NaSO и испарили под сниженным давлением. Сырьевой продукт очистили колоночной хроматографией с силикагелем (0-3% этилацетат в гексанах) для получения соединения 13.3 в виде бесцветной жидкости. Протонный магнитный резонанс: (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.41 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.37 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.07 (t, J=7.7 Гц, 1H), 5.45-5.44 (m, 1Н), 5.06-5.00 (m, 1Н), 2.99-2.95 (m, 2Н), 2.83-2.81 (m, 2Н).
2
2
2
2
4
6
[00266] CHI (30.0 г, 115.3 ммоль) по каплям добавили к перемешиваемому раствору ZnEt (57.6 мл, 57.6 ммоль, 1 M в толуоле) в дихлорметане (40 мл) при -78°С под азотом и смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, в результате чего образовался осадок белого цвета. Затем трифторуксусную кислоту (4.4 мл, 57.6 ммоль) добавили к смеси и гомогенный бесцветный раствор перемешивали при 0°С на протяжении 15 мин. Затем добавили раствор соединения 13.3 (6.0 г, 28.8 ммоль) в дихлорметане (70 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. По завершении этого добавили воду (150 мл) и раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промыли рассолом, высушили над NaSO и сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (0-5% этилацетат в гексанах) для получения желаемого соединения 13.4 в виде бесцветной жидкости. Протонный магнитный резонанс: (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.28 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.05 (t, J=15 Гц, 1Н), 6.72 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 2.95 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.10 (t, J=7.64 Гц, 2Н), 0.90-0.88 (m, 2Н), 0.81-0.79 (m, 2Н).
2
4
[00267] К раствору соединения 13.4 (2.0 г, 9.0 ммоль) в ТГФ (20 мл) медленно добавили 1.6 М раствора n-бутиллия в гексане (12 мл, 18 ммоль) при -78°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили ДМФ и разбавили водой. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Органический слой промыли рассолом, высушили над NaSO и сконцентрировали для получения соединения 13.5 (3.0 г, сырьевое). Сырьевое соединение использовали на следующем этапе без дальнейшего очищения.
[00268] К раствору соединения 13.5 (2.0 г, 11.6 ммоль) в 1,4-диоксане: воде (4:1, 30 мл) добавили сульфаминовую кислоту (15.0 г, 69.7 ммоль) и хлорит натрия (3.6 г, 17.4 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 мин. После этого реакционную смесь охладили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Органический слой промыли рассолом и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (0-15% этилацетат в гексанах) для получения целевого промежуточного соединения 13
Схема 20
Приготовление промежуточного вещества 14
6
[00269] К раствору мочевины 14.1 (50.0 г, 833.0 ммоль) в безводном толуоле (500 мл) добавили хлорацетилхлорид 14.2 (55.0 мл, 999.0 ммоль) и реакционную смесь нагревали до появления конденсата на протяжении 2 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и толуол удалили фильтрацией. Полученное твердое вещество далее промыли толуолом (100 мл) и смешали с водой (100 мл). Твердое вещество отфильтровали и промыли холодной водой (500 мл) и высушили для получения соединения 14.3 в виде твердого вещества белого цвета. Протонный магнитный резонанс: (400 МГц, ДМСО-d): δ 10.4 (s, 1H), 7.4-7.3 (m, 2Н), 4.27 (s, 2Н).
[00270] Раствор соединения 14.3 (2.0 г, 14.7 ммоль) и соединения 14.4 (22 мл, 2М в ТГФ, 44.1 ммоль) в ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После этого реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток повторно растворили в ДМФ и перемешивали при 140°С в течение 16 ч. После этого ДМФ удалили при пониженном давлении и остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (30-40% этилацетат в гексанах) для получения промежуточного вещества 14 в виде твердого вещества белого цвета.
Схема 21
Приготовление промежуточного вещества 15
[00271] Смесь соединения 14.3 (1.0 г, 7.3 ммоль) и соединения 15.1 (1.2 мл, 14.6 ммоль) в ДМФ перемешивали при 140°С в течение 16 ч. После этого ДМФ удалили при пониженном давлении и остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (30-40% этилацетат в гексанах) для получения промежуточного вещества 15 в виде твердого вещества белого цвета.
Схема 22
Приготовление промежуточных веществ 16
[00272] Соединение 16.5 синтезировали в соответствии с процедурой, опубликованной в литературе (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25 (14), 2782-2787).
[00273] Смесь соединения 16.5 (2.5 г, 16.5 ммоль), соединения 14.3 (2.7 г, 19.8 ммоль) в ДМФ перемешивали при 140°С в течение 16 ч. После этого ДМФ удалили в вакууме и остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (40-50% этилацетат в гексанах) для получения промежуточного вещества 16 в виде твердого вещества белого цвета.
Схема 23
Приготовление промежуточных веществ 17 и 18
[00274] Глицин 17.1 (5.0 г, 66.6 ммоль) и p-толуолсульфоновую кислоту (15.0 г, 79.9 ммоль) добавили к раствору бензилового спирта (25 мл) в толуоле (100 мл). Смесь дефлегмировали при помощи аппарата Дина-Старка в течение 3 ч и охладили до комнатной температуры. Затем добавили диэтиловый эфир (100 мл) и смесь охладили в ледяной ванне. Осадок отфильтровали и промыли диэтиловым эфиром и высушили для получения соединения 17.2 в виде твердого вещества белого цвета.
[00275] Примечание: Данный синтез также описывался в литературе (Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2005, 13 (2), 519-532)
[00276] Смесь соединения 17.2 (19.0 г, 56.3 ммоль), соединения 14.3 (11.5 г, 84.5 ммоль) и Et3N (24 мл, 169.0 ммоль) в ДМФ перемешивали при 140°С в течение 16 ч. После этого ДМФ удалили в вакууме и остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (40-50% этилацетат в гексанах) для получения промежуточного вещества 17 в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. ЭРИ-МС : масса/заряд = 247 [М-1]
2
2
[00277] Смесь промежуточного вещества 17 (1.5 г, 6.0 ммоль), бензиламина (0.84 г, 7.8 ммоль) и CPZrCl (0.17 г, 0.6 ммоль) в толуоле (15 мл) перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали через целитный слой и промыли этилацетатом. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Сырьевой продукт очистили колоночной хроматографией с силикагелем (40-50% этилацетат в гексанах) для получения промежуточного вещества 18 в виде твердого вещества белого цвета.
Схема 24
Приготовление промежуточного вещества 19
[00278] Промежуточное вещество 19 приготовили с помощью процедур, аналогичных описанным в главе "Приготовление промежуточного вещества 13".
Схема 25
Приготовление промежуточного вещества 20
[00279] Соединение 20.2 было синтезировано в соответствии с описанной процедурой (US 2014/249162).
[00280] К раствору соединения 20.3 (0.5 г, 4 ммоль) в ДМФ/воде (8 мл, 1:1) добавили диизопропилэтиламин (2.2 мл, 12 ммоль), а затем соединение 20.2 (0.92 г, 4 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и остаток очистили колоночной хроматографией с силикагелем (20% этилацетат/гексаны) для получения соединения 20.4 в виде бесцветной жидкости. Выход: 0.75 г (39%).
3
Протонный магнитный резонанс (400 МГц, CDCl) δ 3.74 (s, 3Н), 3.53 (s, 2Н), 3.27-3.20 (m, 2Н), 1.84 (s, 1Н).
3
[00281] К суспензии соединения 20.4 (0.75 г, 4.3 ммоль) в АсОН (8 мл) добавили изоцианат калия (0.71 г, 8.7 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре на протяжении 2.5 ч раствор дефлегмировали в течение 6 ч. После этого реакцию остановили добавлением воды. Водную фазу нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO и продукт экстрагировали в этилацетат. Комбинированный органический слой промыли рассолом, высушили с помощью сульфата натрия и сконцентрировали при пониженном давлении для получения соединения 20.5 в виде бесцветного полужидкого вещества. Выход: (1.0 г, сырье).
4
2
4
[00282] К перемешанному раствору соединения 20.5 (1.0 г, сырье) в МеОН (10 мл) добавили раствор NaOMe (5 мл, 25% в МеОН) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении 3 ч. После этого реакционную смесь разбавили насыщенным раствором NHCl и экстрагировали ДХМ. Органический слой высушили над NaSO и сконцентрировали. Осадок промыли эфиром, отфильтровали и высушили для получения промежуточного вещества соединения 20 в виде твердого вещества белого цвета. Выход: 0.1 г (12%, всего 2 этапа).
Характеристики дополнительных соединений
10
[00283] Следующие соединения приготовили с помощью процедур, описанных выше, заменяя в зависимости от обстоятельств исходные материалы. Например, Промежуточное вещество А подвергают воздействию сукцинимида или соответствующего промежуточного вещества формулы  (где PG означает кислород-защитную группу, например, бензил, либо вещества, известного специалисту в данной отрасли), с помощью процедур, описанных в Схемах 1, 2 и/или 3 для приготовления Соединений Формулы I, включая следующее. Дополнительные способы известны специалистам в данной области.
2
[00284] (4): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.57 (аппар. t, J=8.4 Гц, 2Н), 7.50 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.08 (аппар. t, J=9.2 Гц, 1Н), 5.00 (s, 1H), 4.36 (аппар. t, J=9.2 Гц, 1Н), 4.09 (dd, J=14, 12 Гц, 1Н), 3.95 (dd, J=12, 3.6 Гц, 1Н), 3.68 (dd, J=14, 4.0 Гц, 1H), 3.63-3.46 (m, 3Н), 3.27-3.20 (m, 2Н), 2.95 (s, 4Н), 2.50-2.37 (m, 2Н) ppm.
2
[00285] (5): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.62 (аппар. t, J=8.4 Гц, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.48 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 5.01 (аппар. t, J=8.8 Гц, 1Н), 4.95 (s, 1H), 4.33 (аппар. t, J=9.6 Гц, 1Н), 4.04 (dd, J=14, 11 Гц, 1H), 3.91 (dd, J=12, 3.6 Гц, 1Н), 3.64 (dd, J=14, 3.2 Гц, 1H), 3.51 (аппар. t, J=10 Гц, 1Н), 3.07-3.00 (m, 2Н), 2.91 (s, 4Н), 2.48-2.36 (m, 2Н), 2.13-2.07 (m, 2Н) ppm.
2
[00286] (6): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.54-7.43 (m, 3H), 5.07 (аппар. t, J=9.2 Гц, 1Н), 4.98 (s, 1H), 4.34 (аппар. t, J=9.6 Гц, 1H), 4.08 (dd, J=14, 12 Гц, 1Н), 3.94 (dd, J=12, 3.2 Гц, 1H), 3.67 (dd, J=14, 3.6 Гц, 1H), 3.60-3.44 (m, 3Н), 3.27-3.16 (m, 2Н), 2.93 (s, 4Н), 2.47-2.33 (m, 2Н) ppm.
2
[00287] (7): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.89 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.64 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.27 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 5.07 (аппар. t, J=8.8 Гц, 1Н), 5.00 (s, 1Н), 4.66-4.59 (m, 2Н), 4.38 (аппар. t, J=9.6 Гц, 1Н), 4.11 (dd, J=14, 12 Гц, 1Н), 3.96 (dd, J=12, 3.6 Гц, 1H), 3.71 (dd, J=14, 3.2 Гц, 1Н), 3.56 (аппар. t, J=8.8 Гц, 1Н), 2.95 (s, 4Н), 1.52 (s, 3Н), 1.50 (s, 3Н) ppm.
2
[00288] (8): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.71 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.42-7.33 (m, 2Н), 5.02 (аппар. t, J=8.8 Гц, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.31 (аппар. t, J=10 Гц, 1Н), 4.05 (dd, J=14, 12 Гц, 1H), 3.90 (dd, J=12, 3.6 Гц, 1Н), 3.64 (dd, J=14, 3.6 Гц, 1Н), 3.54 (dd, J=10, 9.2 Гц, 1Н), 2.93-2.84 (m, 6Н), 1.92-1.83 (m, 2Н), 1.81-1.75 (m, 2Н), 1.39 (s, 6Н) ppm.
2
[00289] (9): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.82 (d, 7.2 Гц, 1Н), 7.58 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.15 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 4.98-4.93 (m, 2Н), 4.35 (dd, J=10, 9.2 Гц, 1Н), 4.11 (dd, J=14, 12 Гц, 1Н), 3.94 (dd, J=12, 3.6 Гц, 1H), 3.67 (dd, J=14, 3.6 Гц, 1H), 3.52 (dd, 10, 8.0 Гц, 1H), 3.25 (s, 2Н), 2.92 (s, 4Н), 1.64 (s, 3Н), 1.63 (s, 3Н) ppm.
2
[00290] (2): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.66-7.63 (m, 1Н), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Гц, 1H), 5.08 (аппар. t, J=9.2 Гц, 1Н), 5.00 (s, 1Н), 4.34 (аппар. t, J=9.6 Гц, 1Н), 4.11 (dd, J=14, 12 Гц, 1H), 3.95 (dd, J=12, 3.6 Гц, 1Н), 3.69 (dd, J=14, 3.6 Гц, 1Н), 3.60 (аппар. t, J=9.6 Гц, 1Н), 3.26-3.19 (m, 2Н), 2.95 (s, 4Н), 2.13-2.07 (m, 2Н), 1.41 (s, 3Н), 1.40 (s, 3Н) ppm.
2
[00291] (11): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.78-7.70 (m, 3Н), 7.66 (аппар. t, J=Гц, 2Н), 7.49-7.41 (m, 3Н), 5.08 (аппар. t, J=9.2 Гц, 1Н), 5.05 (s, 1Н), 4.72 (s, 2Н), 4.39 (аппар. t, J=9.6 Гц, 1H), 4.18 (dd, J=14, 12 Гц, 1H), 4.06 (dd, J=12, 3.2 Гц, 1H), 3.82 (dd, J=14, 3.2 Гц, 1H), 3.61 (dd, J=10, 8.8 Гц, 1Н), 2.98-2.90 (m, 2Н), 1.99-1.91 (m, 2Н), 1.87-1.83 (m, 2Н), 1.46 (s, 6Н) ppm.
2
[00292] (27): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.46-7.42 (m, 1Н), 7.39-7.31 (т, 2Н), 5.04 (аппар. t, J=9.2 Гц, 1H), 4.97 (s, 1Н), 4.35 (аппар. t, J=10 Гц, 1H), 4.07 (dd, J=14, 12 Гц, 1Н), 3.93 (dd, J=12, 3.2 Гц, 1Н), 3.66 (dd, J=14, 3.2, 1H), 3.56 (аппар. t, J=9.2 Гц, 1H), 3.03-2.90 (m, 8H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 4H) ppm.
2
[00293] (41): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.79 (аппар. t, J=5.0 Гц, 1H), 7.48-7.44 (m, 2Н), 5.11 (аппар. t, J=8.8, 1Н), 5.03 (s, 1H), 4.41 (аппар. t, J=10 Гц, 1H), 4.12 (dd, J=14, 12 Гц, 1H), 3.98 (dd, J=12, 3.2 Гц, 1 Гц), 3.71 (dd, J=14, 4.0 Гц, 1H), 3.62 (аппар. t, J=9.6 Гц, 1H), 2.99 (s, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.63 (s, 9H) ppm.
2
[00294] (45): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.99-7.95 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.30 (t, J=7.6 Гц, 1H), 5.07 (аппар. t, J=8.4 Гц, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.61-4.57 (m, 2H), 4.44 (аппар. t, J=10 Гц, 1H), 4.16 (dd, J=14, 12 Гц, 1H), 4.01 (dd, J=12, 3.2 Гц, 1H), 3.76 (dd, J=14, 3.6 Гц, 1H), 3.61 (dd, J=10, 8.4 Гц, 1H), 3.01 (m, 4H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (s, 3H) ppm.
2
[00295] (55): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.56-7.53 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 5.07 (аппар. t, J=8.4 Гц), 5.02 (s, 1H), 4.41 (dd, J=10, 9.2 Гц, 1H), 4.14 (dd, J=14, 12 Гц, 1H), 3.99 (dd, J=12, 3.2 Гц, 1H), 3.73 (dd, 1H, J=14, 3.6 Гц, 1H), 3.61 (dd, J=10, 8.4 Гц, 1H), 2.99 (s, 4H), 1.95 (s, 3H), 1.94 (s, 3H) ppm.
2
[00296] (67): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.73-7.53 (m, 8Н), 5.13, (аппар. t, У=9.2 Гц, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.41 (аппар. t, J=9.6 Гц, 1H), 4.13 (dd, J=14, 12 Гц, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.63 (аппар. t, J=10 Гц, 1H), 2.98 (s, 4H), 2.44 (s, 3H) ppm.
2
[00297] (53): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 8.29 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.21 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 5.25 (аппар. t, J=9.2 Гц, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.47 (аппар. t, J=9.6 Гц, 1H), 4.14 (dd, J=14, 12 Гц, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 2.98 (s, 4H), 2.71 (s, 3H) ppm.
2
[00298] (79): Протонный магнитный резонанс R (DO, 400 МГц) δ 7.85 (dd, J=7.8, 1.7 Гц, 1H), 7.78 (dd, J=7.8, 1.7 Гц, 1H), 7.21 (t, J=7.8 Гц, 1H), 5.02 (аппар. t, J=8.8 Гц, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.53-4.48 (m, 2H), 4.35 (аппар. t, J=10 Гц, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.07 (dd, J=14, 12 Гц, 1H), 3.98 (dd, J=12, 3.2 Гц, 1H), 3.86 (аппар. t, J=5.3 Гц, 2H), 3.73 (dd, J=14, 3.2 Гц, 1H), 3.65 (аппар. t, J=5.5 Гц, 2H), 3.56 (dd, J=10, 8.3 Гц, 1H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.47 (s, 3H) ppm.
2
[00299] (80): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.54-7.50 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 5.09 (аппар. t, J=8.8 Гц, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.37 (аппар. t, J=10 Гц, 1H), 4.10 (dd, J=14, 12 Гц, 1H), 3.95 (dd, J=12, 3.2 Гц, 1H), 3.68 (dd, J=14, 3.6 Гц, 1H), 3.60 (аппар. t, J=10 Гц, 1H), 2.95 (s, 4H), 2.84 (q, J=7.6 Гц, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.6 Гц, 3Н) ppm.
2
[00300] (82): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.94 (dd, J=7.8. 1.7 Гц, 1H), 7.84 (dd, J=7.8, 1.7 Гц, 1H), 7.28 (t, J=7.8 Гц, 1H), 5.06 (аппар. t, J=8.8 Гц, 1H), 5.02 (d, J=0.8 Гц, 1H), 4.59-4.55 (m, 2H), 4.41 (dd, J=10, 9.3 Гц, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.09 (dd, J=14, 12 Гц, 1H), 4.00 (dd, J=12, 2.6 Гц, 1H), 3.74 (dd, J=14, 3.5 Гц, 1H), 3.60 (J=10, 8.3 Гц, 1H), 2.87-i2.81 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.04-0.89 (m, 4H) ppm.
2
[00301] (83): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 8.01-7.96 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.31 (t, J=7.8 Гц, 1H), 5.07 (аппар. t, J=8.9 Гц, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.64-4.58 (m, 2H), 4.44 (аппар. t, J=10 Гц, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.14 (dd, J=14, 12 Гц, 1H), 4.03 (dd, J=12, 3.9 Гц, 1H), 3.78 (dd, J=14, 3.4 Гц, 1Н), 3.65-3.55 (m, 2H), 2.17-2.11 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.58 (s, 3Н), 1.57 (s, 3Н), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.12 (t, J=7.3 Гц, 3Н) ppm.
2
[00302] (84): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.93 (dd, J=7.8, 1.7 Гц, 1H), 7.83 (dd, J=7.8, 1.7 Гц), 7.27 (t, J=7.8 Гц, 1H), 5.05 (аппар. t, J=9.0 Гц, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.59-4.55 (m, 2H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.40 (dd, J=10, 9.5 Гц, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.10 (dd, J=14, 12 Гц, 1H), 4.00 (dd, J=11, 3.2 Гц), 3.74 (dd, J=14, 3.3 Гц), 3.59 (dd, J=10, 8.2 Гц, 1H), 2.12-2.02 (m, 4H), 1.91-1.71 (m, 6H), 1.53 (s, 3H), 1.52 (s, 3H) ppm.
2
[00303] (85): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ p 7.94 (dd, J=7.6, 1.6 Гц, 1H), 7.83 (dd, J=7.6, 1.6 Гц, 1H), 7.27 (t, J=7.6 Гц, 1H), 5.05 (аппар. t, J=10 Гц, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.58-4.54 (m, 2H), 4.40 (аппар. t, J=10 Гц, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.11 (dd, J=14, 12 Гц, 1H), 4.00 (dd, J=11, 3.2 Гц, 1H), 3.75 (dd, J=14, 3.5 Гц, 1H), 3.59 (dd, J=10, 8.1 Гц, 1H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.53 (s, 3Н), 1.53 (s, 3Н), 1.05 (t, J=7.3 Гц, 3Н) ppm.
2
[00304] (86): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.94 (dd, J=7.8, 1.7 Гц, 1H), 7.84 (dd, J=7.8, 1.7 Гц, 1H), 7.27 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 5.06 (аппар. t, J=8.9 Гц, 1H), 5.02 (s, 1Н), 4.59-4.55 (m, 2Н), 4.41 (аппар. t, J=10 Гц, 1Н), 4.26 (s, 2Н), 4.10 (dd, J=14, 12 Гц, 1H), 4.00 (dd, J=11, 3.0 Гц, 1Н), 3.76 (dd, J=14, 3.2 Гц, 1H), 3.60 (dd, J=10, 8.3 Гц, 1H), 3.14 (s, 3Н), 2.12-2.08 (m, 2Н), 1.54 (s, 3Н), 1.53 (s, 3Н) ppm.
2
[00305] (87): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.81 (dd, J=7.9, 1.7 Гц, 1Н), 7.69 (dd, J=1.7, 7.6 Гц, 1Н), 7.41 (m, J=7.7 Гц, 1H), 5.16 (аппар. t, J=9.0 Гц, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.45 (аппар. t, J=9.5 Гц, 1Н), 4.28 (s, 2Н), 4.11 (dd, J=14, 12 Гц, 1H), 4.05-4.00 (m, 4Н), 3.77 (dd, J=14, 3.2 Гц, 1Н), 3.66 (dd, J=10, 8.9 Гц, 1Н), 3.16 (s, 3Н), 1.60 (s, 9Н) ppm.
2
[00306] (88): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.88 (dd, J=7.8, 1.7 Гц, 1Н), 7.84 (dd, J=7.8, 1.7 Гц, 1H), 7.27 (m, J=7.8 Гц, 1Н), 5.06 (аппар. t, J=8.6 Гц, 1H), 5.03 (s, 1Н), 4.59-4.55 (m, 2Н), 4.41 (аппар. t, J=10 Гц, 1Н), 4.28 (s, 2Н), 4.10 (dd, J=14, 12 Гц, 1Н), 4.01 (dd, J=12, 3.0 Гц, 1H), 3.75 (dd, J=14, 3.3 Гц, 1Н), 3.63-3.57 (m, 3Н), 2.12-2.07 (m, 2Н), 1.54 (s, 3Н), 1.53 (s, 3Н), 1.33 (t, J=7.2 Гц, 3Н) ppm.
2
[00307] (89): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ p 7.95 (dd, J=7.8, 1.7 Гц, 1Н), 7.84 (dd, J=7.8, 1.7 Гц, 1Н), 7.28 (аппар. t, J=7.8 Гц, 1H), 5.06 (аппар. t, J=8.8 Гц, 1Н), 5.03 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 4.60-4.55 (m, 2Н), 4.44-4.36 (m, 2Н), 4.25 (s, 2Н), 4.11 (dd, J=14, 12 Гц, 1Н), 4.01 (dd, J=11, 3.3 Гц, 1H), 3.75 (dd, J=14, 3.3 Гц, 1H), 3.60 (dd, J=10, 8.3 Гц, 1H), 2.12-2.08 (m, 2Н), 1.55 (s, 3Н), 1.54 (s, 3Н), 1.38 (d, J=1.6 Гц, 3Н), 1.37 (d, J=1.6 Гц, 3Н) ppm.
2
[00308] (90): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ 7.94 (dd, J=7.8, 1.7 Гц, 1Н), 7.84 (dd, J=7.8, 1.7 Гц, 1H), 7.27 (t, J=7.8 Гц, 1H), 5.06 (аппар. t, J=8.7 Гц, 1H), 5.03 (s, 1Н), 4.60-4.55 (m, 2Н), 4.41 (аппар. t, J=10 Гц, 1H), 4.26 (s, 2Н), 4.11 (dd, J=14, 12 Гц, 1H), 4.02 (dd, J=3.2, 12 Гц), 3.76 (dd, J=14, 3.3 Гц, 1H), 3.60 (dd, J=10, 8.5 Гц, 1H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.54 (s, 3Н), 1.53 (s, 3Н) ppm.
2
[00309] (91): Протонный магнитный резонанс (DO, 400 МГц) δ p 7.84 (dd, J=7.8, 1.7 Гц, 1H), 7.78 (dd, J=7.8, 1.7 Гц, 1Н), 7.21 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 5.02 (аппар. t, J=8.8 Гц, 1Н), 4.99 (s, 1Н), 4.53-4.48 (m, 2Н), 4.40-4.32 (m, 3Н), 4.31-4.22 (m, 2Н), 4.10 (dd, J=14, 12 Гц, 1H), 3.98 (dd, J=12, 3.8 Гц, 1H), 3.76 (dd, J=14, 3.5 Гц, 1Н), 3.56 (dd, 7=10, 8.2 Гц, 1H), 2.06-2.01 (m, 2Н), 1.47 (s, 3Н), 1.47 (s, 3Н) ppm.
Пример 2
V
Анализ ингибирования Na
V
V
V
V
[00310] Электрофизиологические эксперименты были проведены на клетках почки эмбриона человека 293 (HEK) или клетках яичника китайского хомячка (СНО), трансфицированных кодом кДНК полной длины для соответствующей α-субъединицы натриевого канала Na человека, включая Na 1.7, Na 1.4 и Na 1.6.
2
2
[00311] Натриевые токи измеряли при помощи метода пэтч-кламп в цельноклеточной конфигурации с помощью усилителя HEKA ЕРС 9 (HEKA Elektronik Dr. Schulze GmbH, Германия) или их можно измерить с помощью автоматизированной пэтч-кламп системы IonFlux 16 (Fluxion Biosciences, южная часть Сан-Франциско, США), как ранее описывал Моран. См. Moran О, Picollo A, Conti F (2003) Tonic and phasic guanidinium toxin-block of skeletal muscle Na channels expressed in Mammalian cells, Biophys J 84(5):2999-3006. Для проводимых вручную пэтч-кламп экспериментов микропипетки из боросиликатного стекла (Sutter Instruments, Новато, Калифорния) вытянули до такого диаметра кончика, который дал сопротивление 1.0-2.0 MΩ в рабочих растворах. Композиция внутриклеточного раствора (в мМ): CsF 110, EDTA 20, HEPES 10, NaCl 10 и рН откорректировали до 7.2 с помощью CsOH. Композиция внеклеточного раствора (в мМ): NaCl 135, KCl 4.5, CaCl 2, MgCl 1, HEPES 10 и рН откорректировали до 7.4 с помощью NaOH. Максимальные токи обычно составляли 0.5-20 нА.
[00312] Лиофилизированный материал каждого из производных токсина хранили при -20°С и растворяли во внешнем растворе перед записью. (+)-Сакситоксин и (+)-гониаутоксин-III синтезировали в соответствии с ранее опубликованными процедурами. (Fleming JJ, McReynolds MD, Du Bois J. (+)-saxitoxin: a first and second generation stereoselective synthesis. J Am Chem Soc. 2007; 129(32):9964-9975; Mulcahy JV, Du Bois J. A stereoselective synthesis of (+)-gonyautoxin 3. J Am Chem Soc. 2008; 130:12630-12631). Измерения тока записывались при непрерывной перфузии, контролируемой вручную добавлением из шприца.
50
[00313] Выходной сигнал пэтч-кламп усилителя ЕРС 9 фильтровали с помощью встроенного четырехполюсного бесселевского фильтра низких частот с частотой среза в 10 кГц и отбирали на частоте 20 кГц. Для ручной и автоматической записи потенциал мембраны поддерживали в диапазоне от -120 до -90 мВ. Управление импульсной стимуляцией и сбором данных осуществлялось при помощи программного обеспечения Pulse (HEKA Elektronik Dr. Schulze GmbH, Германия) или IonFlux (Fluxion Biosciences, южная часть Сан-Франциско, США). Все измерения проводились при комнатной температуре (около 20-22°С). Записи выполнялись минимум через 5 мин после установления конфигурации цельной клетки и фиксации потенциала для стабилизации потенциал-зависимых свойств каналов. Токи вызывала деполяризация с шагом 10 мс от потенциала в диапазоне от -40 до 0 мВ. Данные нормализовали по контрольным токам, построили графики зависимости от концентрации токсинов и провели анализ в программном обеспечении Microsoft Excel. Данные подставили в четырехпараметрическое логистическое уравнение для определения IC значений и выражений в виде среднего.
V
Таблицы 1 и 2 - Активность и селективность изоформ Na
50
V
50
V
50
V
50
[00314] Для обеих Таблиц 1 и 2 все данные измеряли в клетках HEK. В столбце 1 приведены IC данные для Na 1.7, измеренные с помощью метода пэтч-кламп в цельноклеточной конфигурации с помощью усилителя HEKA ЕРС 9. В столбце 2 приведены IC данные для Na 1.4, измеренные с помощью метода пэтч-кламп в цельноклеточной конфигурации с помощью усилителя HEKA ЕРС 9. В столбце 3 приведены данные по селективности для столбца 1 относительно столбца 2. В столбце 4 приведены IC данные для Na 1.6, измеренные с помощью метода пэтч-кламп в цельноклеточной конфигурации с помощью усилителя HEKA ЕРС 9. В столбце 5 приведены данные по селективности для столбца 1 относительно столбца 4. Результаты IC приведены в Таблице 1. «НО» означает «не обнаруживается».
V
[00315] Некоторые описанные здесь соединения имеют необычайно улучшенную активность для изоформы Na 1.7 и/или улучшенную селективность в отношении нежелательных изоформ по сравнению с соединениями, используемыми в отрасли, включая некоторые соединения в PCT/US 2016/055050.
[00316] Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в настоящей спецификации, включены в настоящий документ посредством ссылки, как если бы было конкретно и по-отдельности указано, что каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка включены в настоящий документ посредством ссылки. При том, что заявленный предмет был описан в плане различных вариантов осуществления, специалисту в данной области должно быть понятно, что различные модификации, замены, опущения и изменения могут производиться без отступления от сущности настоящего изобретения. Соответственно, предполагается, что объем заявленного предмета ограничивается исключительно объемом следующих заявлений, включая их эквиваленты.