ПЕПТИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ РЕЦЕПТОРА ИНТЕРЛЕЙКИНА-23 ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИЕМА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА
PEPTIDIC INTERLEUKIN-23 RECEPTOR INHIBITORS FOR ORAL ADMINISTRATION AND USE THEREOF FOR TREATING INFLAMMATORY INTESTINAL DISEASES

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на выдачу патента США №  62/025899, поданной 17 июля 2014  г., предварительной заявки на выдачу патента США №  62/119685, поданной 23 февраля 2015  г., и предварительной заявки на выдачу патента США №  62/119688, поданной 23 февраля 2015  г., каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
В настоящей заявке содержится перечень последовательностей, который был предоставлен в электронном виде в формате ASCII и таким образом включен в данный документ посредством ссылки в полном объеме. Указанная копия ASCII, созданная 8 октября 2015  г., названа PRTH-002-02WO_SL.txt, и ее размер составляет 516536 байт.
ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0002] Настоящее изобретение относится к новым пептидным ингибиторам рецептора интерлейкина-23 и их применению для лечения или предупреждения ряда заболеваний и нарушений, в том числе воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона и псориаза.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
+
[0003] Подразумевают, что цитокин, представляющий собой интерлейкин-23 (IL-23), играет ключевую роль в патогенезе аутоиммунного воспаления и родственных заболеваний и нарушений, таких как рассеянный склероз, астма, ревматоидный артрит, псориаз и воспалительные заболевания кишечника (IBD), например язвенный колит и болезнь Крона. Исследования на острых и хронических мышиных моделях IBD показали основную роль IL-23R и следующих за ним эффекторных цитокинов в патогенезе заболеваний. IL-23R экспрессируется на различных клетках адаптивной и врожденной иммунной системы, в том числе Th17-клетках, γδ  T-клетках, клетках-естественных киллерах (NK), дендритных клетках, макрофагах и лимфоидных клетках врожденной иммунной системы, которые в большом количестве встречаются в кишечном тракте. Обнаружено, что на поверхности слизистой кишечного тракта экспрессия генов и уровни белка IL-23R повышены у пациентов с IBD. Считается, что IL-23 опосредует этот эффект, способствуя образованию популяции патогенных CD4 T-клеток, которая вырабатывает IL-6, IL-17 и фактор некроза опухоли (TNF).
[0004] Выработка IL-23 повышена в кишечном тракте, где, как считается, он играет ключевую роль в регуляции равновесия между толерантностью и иммунитетом при участии T-клеточно-зависимых и T-клеточно-независимых путей кишечного воспаления вследствие воздействия на цитокины T-хелперов 1 (Th1) и Th17-ассоциированные цитокины, а также ограничение регуляторных T-клеточных ответов в кишке, что способствует воспалению. Кроме того, полиморфизмы рецептора IL-23 (IL-23R) ассоциированы с восприимчивостью к IBD, что дополнительно доказывает критическую роль пути IL-23 в гомеостазе кишечника.
[0005] Было показано, что псориаз, хроническое заболевание кожи, которое поражает приблизительно 2%-3% населения в целом, опосредуется механизмами T-клеточных воспалительных ответов организма. Il-23 является одним из нескольких интерлейкинов, вовлеченных, в качестве ключевого фактора, в патогенез псориаза, предположительно, путем поддержания хронического аутоиммунного воспаления посредством индукции интерлейкина-17, регуляции T-клеток памяти и активации макрофагов. Было показано, что экспрессия IL-23 и IL-23R повышалась в тканях пациентов с псориазом, а антитела, которые нейтрализуют IL-23, показали IL-23-зависимое подавление развития псориаза в животных моделях псориаза.
H
+
[0006] IL-23 является гетеродимером, образованным уникальной субъединицей p19 и субъединицей p40 IL-12, который представляет собой цитокин, участвующий в образовании интерферон-γ (IFN-γ)-продуцирующих клеток T-хелперов 1 (T1). Несмотря на то, что IL-23 и IL-12 оба содержат субъединицу p40, они характеризуются различными фенотипическими свойствами. Например, животные с недостаточностью IL-12 восприимчивы к воспалительным аутоиммунным заболеваниям, в то время как животные с недостаточностью IL-23 являются резистентными, предположительно, вследствие пониженного количества CD4 T-клеток, вырабатывающих IL-6, IL-17 и TNF в ЦНС животных с недостаточностью IL-23. IL-23 связывается с IL-23R, который представляет собой гетеродимерный рецептор, образованный субъединицами IL-12Rβ1 и IL-23R. Связывание IL-23 с IL-23R активирует сигнальные молекулы пути Jak-stat, Jak2, Tyk2, а также Stat1, Stat 3, Stat 4 и Stat 5, хотя активация Stat4 значительно слабее, а в ответ на IL-23 по сравнению с IL-12 образуются разные ДНК-связывающие Stat-комплексы. IL-23R конститутивно связывается с Jak2 и лиганд-зависимым образом со Stat3. В отличие от IL-12, который действует, главным образом, на наивные CD4(+) T-клетки, IL-23 предпочтительно действует на CD4(+) T-клетки памяти.
[0007] Были предприняты попытки идентификации терапевтических фрагментов, которые подавляют путь IL-23, для применения при лечении связанных с IL-23 заболеваний и нарушений. Было идентифицировано некоторое количество антител, которые связываются с IL-23 или IL-23R, в том числе устекинумаб, гуманизированное антитело, которое связывается с IL-23, которое одобрено для лечения псориаза. В последнее время были идентифицированы полипептидные ингибиторы, которые связываются с IL-23R и подавляют связывание IL-23 с IL-23R (см., например, опубликованную заявки на выдачу патента США №  US2013/0029907). Клинические испытания в отношении болезни Крона или псориаза с применением устекинумаба и бриакинумаба (которые целенаправленно воздействуют на общую субъединицу p40) и тилдракизумаба, гуселькумаба, MEDI2070 и BI-655066 (которые целенаправленно воздействуют на уникальную субъединицу p19 IL-23) указывают на возможность блокады передачи сигнала IL-23 при лечении воспалительных заболеваний человека. Несмотря на то, что данные результаты являются перспективными, сохраняются проблемы идентификации устойчивых и селективных средств, которые предпочтительно целенаправленно воздействуют на путь IL-23 в кишечном тракте, которые можно применять для лечения кишечного воспаления, такого как интестинальные заболевания кишечника, в том числе болезнь Крона, язвенный колит, и родственные нарушения.
[0008] Очевидно, в данной области сохраняется потребность в новых терапевтических средствах, целенаправленно воздействующих на путь IL-23, которые можно применять для лечения и предупреждения связанных с IL-23 заболеваний, в том числе ассоциированных с аутоиммунным воспалением в кишечнике. Кроме того, соединения и способы для специфического целенаправленного воздействия на IL-23R с внутренней стороны кишки могут приносить терапевтическую пользу пациентам с IBD, страдающим от местного воспаления ткани кишечника. Настоящее изобретение направлено на эти потребности посредством представления новых пептидных ингибиторов, которые связывают IL-23R с подавлением связывания и передачи сигнала IL-23 и которые применимы для перорального введения.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009] В настоящем изобретении представлены, в числе прочего, новые пептидные ингибиторы IL-23R и соответствующие способы применения.
[0010] Согласно первому аспекту настоящее изобретение предусматривает пептидный ингибитор рецептора интерлейкина-23 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где пептидный ингибитор содержит аминокислотную последовательность формулы (Xa):
[0011] X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20 (Xa),
где
X1, X2 и X3 представляют собой любую аминокислоту или отсутствуют;
X4 представляет собой любую аминокислоту или химический фрагмент, способные образовывать связь с X9;
X5, X6, X7 и X8 представляют собой любую аминокислоту;
X9 представляет собой любую аминокислоту или химический фрагмент, способные образовывать связь с X4;
X10, X11, X12, X13, X14 и X15 представляют собой любую аминокислоту; и
X16, X17, X18, X19 и X20 представляют собой любую аминокислоту или отсутствуют;
[0012] где пептидный ингибитор циклизирован посредством связи между X4 и X9, и
[0013] где пептидный ингибитор подавляет связывание интерлейкина-23 (IL-23) с рецептором IL-23.
[0014] Согласно определенным вариантам осуществления Xa:
2
[0015] X1 отсутствует; X2 отсутствует; X3 отсутствует; X4 представляет собой Cys, Abu или Pen; X5 представляет собой Ala, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap(Ac), Gly, Lys, Asn, N-MeGln, N-MeArg, Orn, Gln, Arg, Ser или Thr; X6 представляет собой Asp или Thr; X7 представляет собой Trp или 6-хлор-Trp; X8 представляет собой Glu, Gln или Val; X9 представляет собой Cys, Abu или Pen; X10 представляет собой 2-Nal, аналог Phe, Tyr или аналог Tyr; X11 представляет собой 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-диметокси), 5-гидроксиTrp, Phe(3,4-Cl), Trp или Tyr(3-tBu); X12 представляет собой 3-Pal, Acpc, Acbc, Acvc, Achc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-MeLeu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cav, Cha, Cit, Cpa, D-Asn, Glu, His, hLeu, hArg, Lys, Leu, Octgly, Orn, 4-амино-4-карбоксипиперидин, Arg, Ser, Thr или THP; X13 представляет собой Cit, Asp, Dab, Dap, Phe, His, Dap(Peg2-Ac), Dap(пироглутаровая кислота), Glu, HomoArg, Lys, Lys(Ac), Lys(бензойная кислота), Lys(глутаровая кислота), Lys(IVA), Lys(Peg4-isoGlu-Palm), Lys(пироглутаровая кислота), Lys(янтарная кислота), Asn, Orn, Gln, Arg, Thr или Val; X14 представляет собой Asp, Dab(Ac), Dap(Ac), Phe, His, Lys(Ac), Met, Asn(изобутил), Gln, Arg, Tyr или Asp(1,4-диаминобутан); и X15 представляет собой Ala, βAla, Glu, Gly, Asn, Gln, Arg или Ser.
2
[0016] Согласно определенным вариантам осуществления Xa: X1 отсутствует; X2 отсутствует; X3 отсутствует; X4 представляет собой Cys, Abu или Pen; X5 представляет собой Ala, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap(Ac), Gly, Lys, Asn, Orn, Gln, Arg, Ser или Thr; X6 представляет собой Asp или Thr; X7 представляет собой Trp или 6-хлор-Trp; X8 представляет собой Gln или Val; X9 представляет собой Cys, Abu или Pen; X10 представляет собой 2-Nal, аналог Phe, Tyr или аналог Tyr; X11 представляет собой 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-диметокси), 5-гидроксиTrp, Phe(3,4-Cl), Trp или Tyr(3-tBu); X12 представляет собой 3-Pal, Acpc, Acbc, Acvc, Achc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-MeLeu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cav, Cha, Cit, Cpa, D-Asn, His, hLeu, hArg, Lys, Leu, Octgly, Orn, 4-амино-4-карбоксипиперидин или THP; X13 представляет собой Cit, Asp, Dab, Dap, Phe, His, Dap(Peg2-Ac), Dap(пироглутаровая кислота), Glu, hArg, Lys, Lys(Ac), Lys(бензойная кислота), Lys(глутаровая кислота), Lys(IVA), Lys(Peg4-isoGlu-Palm), Lys(пироглутаровая кислота), Lys-(янтарная кислота), Asn, Orn, Gln, Arg, Thr или Val; X14 представляет собой Dab(Ac), Dap(Ac), Phe, His, Lys(Ac), Met, Asn, Gln, Arg или Tyr; и X15 представляет собой Ala, betaAla, Gly, Asn, Gln или Ser.
2
[0017] Согласно определенным вариантам осуществления Xa: X1 отсутствует; X2 отсутствует; X3 отсутствует; X4 представляет собой Cys, Abu или Pen; X5 представляет собой Dap, Dap(Ac), Gly, Lys, Gln, Arg, Ser, Thr или Asn; X6 представляет собой Thr; X7 представляет собой Trp или 6-хлор-Trp; X8 представляет собой Gln; X9 представляет собой Cys, Abu или Pen; X10 представляет собой 2-Nal, аналог Phe, Tyr или аналог Tyr; X11 представляет собой 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-диметокси), Phe(3,4-Cl) или Trp; X12 представляет собой Acpc, Acbc, Acvc, Achc, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-MeLeu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cha, Cit, hLeu, Lys, Leu, Arg или THP; X13 представляет собой Cit, Asp, Dap, Dap(Peg2-Ac), Dap(пироглутаровая кислота), Glu, hArg, Lys, Lys(Ac), Lys(бензойная кислота), Lys(глутаровая кислота), Lys(IVA), Lys(Peg4-isoGlu-Palm), Lys(пироглутаровая кислота), Lys-(янтарная кислота), Asn, Orn, Gln, Arg или Val; X14 представляет собой Dab(Ac), Dap(Ac), His, Lys(Ac), Asn, Gln или Tyr; и X15 представляет собой Ala, betaAla, Gly, Asn, Gln или Ser.
[0018] Согласно определенным вариантам осуществления Xa: X1 отсутствует; X2 отсутствует; X3 отсутствует; X4 представляет собой Cys, Abu или Pen; X5 представляет собой Dap, Dap(Ac), Gln, Ser, Thr или Asn; X6 представляет собой Thr; X7 представляет собой Trp; X8 представляет собой Gln; X9 представляет собой Cys, Abu или Pen; X10 представляет собой аналог Phe, Tyr или аналог Tyr; X11 представляет собой 2-Nal или Trp; X12 представляет собой Acpc, Acbc, Acvc, Achc, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-MeLeu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, hLeu, Leu или THP; X13 представляет собой Cit, Asp, Glu, Lys, Lys(Ac), Asn или Gln; X14 представляет собой Dab(Ac), Asn или His; и X15 представляет собой Ala, betaAla, Gly, Asn или Gln.
2
2
2
2
2
2
3
3
3
2
2
2
3
2
2
2
[0019] Согласно определенным вариантам осуществления Xa: X4 представляет собой Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys, D-hCys, Met, Glu, Asp, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu, D-Lys, Sec, 2-хлорметилбензойную кислоту, меркаптопропановую кислоту, меркаптомасляную кислоту, 2-хлоруксусную кислоту, 3-хлорпропановую кислоту, 4-хлормасляную кислоту, 3-хлоризомасляную кислоту, Abu, β-азидо-Ala-OH, пропаргилглицин, 2-(3'-бутенил)глицин, 2-аллилглицин, 2-(3'-бутенил)глицин, 2-(4'-пентенил)глицин, 2-(5'-гексенил)глицин или Abu; X7 представляет собой Trp, Glu, Gly, Ile, Asn, Pro, Arg, Thr или OctGly или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X9 представляет собой Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys, D-hCys, Glu, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu, D-Lys, Asp, Leu, Val, Phe или Ser, Sec, Abu, β-азидо-Ala-OH, пропаргилглицин, 2-2-аллилглицин, 2-(3'-бутенил)глицин, 2-(4'-пентенил)глицин, Ala, hCys, Abu, Met, MeCys, (D)Tyr или 2-(5'-гексенил)глицин; X10 представляет собой Tyr, Phe(4-OMe), 1-Nal, 2-Nal, Aic, α-MePhe, Bip, (D)Cys, Cha, DMT, (D)Tyr, Glu, His, hPhe(3,4-диметокси), hTyr, N-Me-Tyr, Trp, Phe(4-CONH), Phe(4-фенокси), Thr, Tic, Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-CN), Phe(4-Br), Phe(4-NH), Phe(4-F), Phe(3,5-F), Phe(4-CHCOH), Phe(пента-F), Phe(3,4-Cl), Phe(4-CF), Phe(4-OCH), Bip, Cha, 4-пиридилаланин, βhTyr, OctGly, Phe(4-N), Phe(4-Br), Phe[4-(2-аминоэтокси)] или Phe, аналог Phe, аналог Tyr или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X11 представляет собой 2-Nal, 1-Nal, 2,4-диметилPhe, Bip, Phe(3,4-Cl), Phe (3,4-F), Phe(4-COH), βhPhe(4-F), α-Me-Trp, 4-фенилциклогексил, Phe(4-CF), α-MePhe, βhNal, βhPhe, βhTyr, βhTrp, Nva(5-фенил), Phe, His, hPhe, Tic, Tqa, Trp, Tyr, Phe(4-OMe), Phe(4-Me), Trp(2,5,7-три-трет-бутил), Phe(4-O-аллил), Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe(4-OBzl), Octgly, Glu(Bzl), 4-фенилбензилаланин, Phe[4-(2-аминоэтокси)], 5-гидрокси-Trp, 6-хлор-Trp, N-MeTrp, 1,2,3,4-тетрагидроноргарман, Phe(4-CONH), Phe(3,4-диметокси), Phe(2,3-Cl), Phe(2,3-F), Phe(4-F), 4-фенилциклогексилаланин, Bip или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acvc, Acbc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Aib, D-Ala, (D)Asn, (D)Asp, (D)Leu, (D)Phe, (D)Tyr, Aib, α-MeLeu, α-MeOrn, β-Aib, β-Ala, βhAla, βhArg, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Glu, hArg, Ile, Lys, N-MeLeu, N-MeArg, Ogl, Orn, Pro, Gln, Ser, Thr, Tle, трет-бутил-Gly или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Arg, Orn, Val, βhAla, Lys(Ac), (D)Asn, (D)Leu, (D)Phe, (D)Thr, Ala, α-MeLeu, Aib, β-Ala, β-Glu, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Cha, Chg, Asp, Dab, Dap, α-диэтилGly, hLeu, Asn, Ogl, Pro, Gln, Ser, β-спиро-pip, Thr, Tba, Tle или Aib, Cit, hArg, Lys, Asn, Orn, Gln или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X14 представляет собой Phe, Tyr, Glu, Gly, His, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, TicβhPhe, Arg, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac), Asp или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, (D)Ala, (D)Asn, (D)Asp, (D)Leu, (D)Phe, (D)Thr, Aea, Asp, Asn, Glu, Phe, Gly, Lys, Leu, Pro, Arg, β-Ala, Sarc или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X16 представляет собой Asp, Glu, Ala, AEA, AEP, βhAla, Gaba, Gly, Ser, Pro, Asn, Thr, или отсутствует, или представляет собой соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; и X17 представляет собой Leu, Lys, Arg, Glu, Ser, Gly, Gln, или отсутствует, или представляет собой соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного.
[0020] Согласно определенным вариантам осуществления пептидных ингибиторов Xa связь представляет собой дисульфидную связь, тиоэфирную связь, лактамную связь, триазольное кольцо, связь, представляющую собой селеноэфир, связь, представляющую собой диселенид, или связь, представляющую собой олефин.
2
[0021] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидных ингибиторов Xa X4 представляет собой Cys, и X9 представляет собой Cys, а связь представляет собой дисульфидную связь. Согласно конкретным вариантам осуществления X4 представляет собой Pen, и X9 представляет собой Pen, а связь представляет собой дисульфидную связь. Согласно определенным вариантам осуществления X7 представляет собой Trp; X10 представляет собой Phe, Tyr, аналог Phe или аналог Tyr; X11 представляет собой Trp, 1-Nal или 2-Nal; и X12 представляет собой Aib, α-Me-Lys, a-Me-Leu, Achc, Acvc, Acpc, Acbc или THP. Согласно определенным вариантам осуществления X7 представляет собой Trp; X10 представляет собой Phe, Tyr, аналог Phe или аналог Tyr; X11 представляет собой Trp, 1-Nal или 2-Nal; и X12 представляет собой Aib, α-Me-Lys или a-Me-Leu. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор содержит любую из следующих аминокислотных последовательностей: Pen-Q-T-W-Q-Pen-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[α-Me-Lys]-E-N-G (SEQ ID NO: 254); Pen-N-T-W-Q-[Pen]-[Phe[4-(2-аминоэтокси)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-N-N (SEQ ID NO: 255); Pen-Q-T-W-Q-[Pen]-[Phe[4-(2-аминоэтокси)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-N-N (SEQ ID NO: 256) или Pen-Q-T-W-Q-[Pen]-[Phe(4-CONH)]-[2-Nal]-[α-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-N (SEQ ID NO: 257), где пептидный ингибитор содержит дисульфидную связь между двумя аминокислотами Pen.
[0022] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидных ингибиторов Xa X4 представляет собой аминокислоту, алифатическую кислоту, алициклическую кислоту или модифицированную 2-метилароматическую кислоту с углеродной боковой цепью, способной образовывать тиоэфирную связь с X9; X9 представляет собой серосодержащую аминокислоту, способную образовывать тиоэфирную связь с X4, а связь между X4 и X9 представляет собой тиоэфирную связь. Согласно определенным вариантам осуществления X4 представляет собой Abu, 2-хлорметилбензойную кислоту, меркаптопропановую кислоту, меркаптомасляную кислоту, 2-хлоруксусную кислоту, 3-хлорпропановую кислоту, 4-хлормасляную кислоту, 3-хлоризомасляную кислоту; и X9 представляет собой Abu, Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys или D-hCys. Согласно определенным вариантам осуществления X4 представляет собой Abu; и X9 представляет собой Cys. Согласно определенным вариантам осуществления X7 представляет собой Trp; X10 представляет собой Phe, Tyr, аналог Phe или аналог Tyr; X11 представляет собой Trp, 1-Nal или 2-Nal; и X12 представляет собой α-Me-Lys, α-Me-Leu, α-Me-Ser, α-Me-Val, Achc, Acvc, Acpc, Acbc или [4-амино-4-карбокситетрагидропропан]. Согласно определенным вариантам осуществления X7 представляет собой Trp; X10 представляет собой Phe, Tyr, аналог Phe или аналог Tyr; X11 представляет собой Trp, 1-Nal или 2-Nal; и X12 представляет собой α-Me-Lys или [4-амино-4-карбокситетрагидропиран]. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор содержит любую из следующих аминокислотных последовательностей: [Abu]-Q-T-W-Q-C-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[α-MeLys]-E-N-G (SEQ ID NO: 258); [Abu]-Q-T-W-Q-C-[Phe(4-(2-аминоэтокси))]-W-[α-MeLys]-E-N-G (SEQ ID NO: 259) или [Abu]-Q-T-W-Q-C-[Phe[4-(2-аминоэтокси)]]-[2-Nal]-[4-амино-4-карбокситетрагидропиран]-E-N-N (SEQ ID NO: 260), где пептидный ингибитор содержит тиоэфирную связь между Abu и C.
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
[0023] Согласно определенным вариантам осуществления пептидных ингибиторов Xa: X4 представляет собой Pen, Cys или hCys; X5 представляет собой любую аминокислоту; X6 представляет собой любую аминокислоту; X7 представляет собой Trp, Bip, Gln, His, Glu(Bzl), 4-фенилбензилаланин, Tic, Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe(3,4-Cl), Phe(4-OMe), 5-гидрокси-Trp, 6-хлор-Trp, N-MeTrp, α-Me-Trp, 1,2,3,4-тетрагидроноргарман, Phe(4-COH), Phe(4-CONH), Phe(3,4-диметокси), Phe(4-CF), Phe(4-tBu), ββ-diPheAla, Glu, Gly, Ile, Asn, Pro, Arg, Thr или Octgly или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X8 представляет собой любую аминокислоту; X9 представляет собой Pen, Cys или hCys; X10 представляет собой 1-Nal, 2-Nal, Aic, Bip, (D)Cys, Cha, DMT, (D)Tyr, Glu, Phe, His, Trp, Thr, Tic, Tyr, 4-пиридилAla, Octgly, аналог Phe или аналог Tyr (необязательно Phe(3,4-F), Phe(3,4-Cl), F(3-Me), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-(ацетиламиноэтокси)], Phe(4-Br), Phe(4-CONH), Phe(4-Cl), Phe(4-CN), Phe(4-гуанидино), Phe(4-Me), Phe(4-NH), Phe(4-N), Phe(4-OMe) или Phe(4-OBzl)) или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X11 представляет собой 2-Nal, 1-Nal, 2,4-диметилPhe, Bip, Phe(3,4-Cl), Phe (3,4-F), Phe(4-COH), βhPhe(4-F), α-Me-Trp, 4-фенилциклогексил, Phe(4-CF), α-MePhe, βhNal, βhPhe, βhTyr, βhTrp, Nva(5-фенил), Phe, His, hPhe, Tic, Tqa, Trp, Tyr, Phe(4-OMe), Phe(4-Me), Trp(2,5,7-три-трет-бутил), Phe(4-O-аллил), Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe(4-OBzl), Octgly, Glu(Bzl), 4-фенилбензилаланин, Phe[4-(2-аминоэтокси)], 5-гидрокси-Trp, 6-хлор-Trp, N-MeTrp, 1,2,3,4-тетрагидроноргарман, Phe(4-CONH), Phe(3,4-OMe) Phe(2,3-Cl), Phe(2,3-F), Phe(4-F), 4-фенилциклогексилаланин или Bip или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X12 представляет собой α-MeLys, α-MeOrn, α-MeLeu, α-MeVal, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, MeLeu, Aib, (D)Ala, (D)Asn, (D)Leu, (D)Asp, (D)Phe, (D)Thr, 3-Pal, Aib, β-Ala, βhGlu, βhAla, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Cha, Chg, Asp, Dab, Dap, α-диэтилGly, Glu, Phe, hLeu, hArg, hLeu, Ile, Lys, Leu, Asn, N-MeLeu, N-MeArg, Ogl, Orn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr или Tle или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X13 представляет собой Lys(Ac), (D)Asn, (D)Leu, (D)Thr, (D)Phe, Ala, Aib, α-MeLeu, β-Ala, βhGlu, βhAla, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Cha, Chg, Asp, Lys, Arg, Orn, Dab, Dap, α-диэтилGly, Glu, Phe, hLeu, Lys, Leu, Asn, Ogl, Pro, Gln, Asp, Arg, Ser, спиро-pip, Thr, Tba, Tlc, Val или Tyr или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X14 представляет собой Asn, Glu, Phe, Gly, His, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Tic или Tyr, Lys(Ac), Orn или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X15 представляет собой Gly, (D)Ala, (D)Asn, (D)Asp, Asn, (D)Leu, (D)Phe, (D)Thr, Ala, AEA, Asp, Glu, Phe, Gly, Lys, Leu, Pro, Gln, Arg или Ser, β-Ala, Arg или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X16 отсутствует или представляет собой Gly, Ala, Asp, Ser, Pro, Asn или Thr или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X17 отсутствует или представляет собой Glu, Ser, Gly или Gln или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X18 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту; X19 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту; и X20 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту. Согласно конкретным вариантам осуществления связь между X4 и X9 представляет собой дисульфидную связь. Согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют. Согласно определенным вариантам осуществления X17, X19 и X20 отсутствуют. Согласно определенным вариантам осуществления один или оба из X4 или X9 представляет собой Pen. Согласно определенным вариантам осуществления как X4, так и X9 представляет собой Pen. Согласно конкретным вариантам осуществления X18 представляет собой (D)-Lys. Согласно определенным вариантам осуществления пептидные ингибиторы содержат один или более, два или более, три или более или четыре или более из следующих: X5 представляет собой Arg, Asn, Gln, Dap, Orn; X6 представляет собой Thr или Ser; X7 представляет собой Trp, 2-Nal, 1-Nal, Phe(4-O-аллил), Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe(Bzl) или Phe(4-Me), 5-гидрокси-Trp, 6-хлор-Trp, N-MeTrp, α-MeTrp или 1,2,3,4-тетрагидроноргарман; и X8 представляет собой Gln, Val, Phe, Glu, Lys. Согласно определенным вариантам осуществления пептидные ингибиторы содержат один или более, два или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более или семь или более из следующих: X10 представляет собой Tyr, Phe(4-OBzl), Phe(4-OMe), Phe(4-CONH), Phe(3,4-Cl), Phe(4-tBu), Phe(4-NH), Phe(4-Br), Phe(4-CN), Phe(4-COH), Phe(4-(2-аминоэтокси)) или Phe(4-гуанидино); X11 представляет собой Trp, 2-Nal, 1-Nal, Phe(4-O-аллил), Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe(Bzl) или Phe(4-Me), 5-гидрокси-Trp, 6-хлор-Trp, N-MeTrp, α-MeTrp или 1,2,3,4-тетрагидроноргарман; X12 представляет собой Arg, α-MeLys α-MeLeu, Aib или α-MeOrn; X13 представляет собой Lys, Glu или Lys(Ac); X14 представляет собой Phe или Asn; X15 представляет собой Gly, Sr или Ala; и X16 отсутствует или представляет собой AEA. Согласно определенным вариантам осуществления X4 и X9 представляют собой Pen; X5 представляет собой Gln; X6 представляет собой Thr; X7 представляет собой Trp; X8 представляет собой Gln; X10 представляет собой Tyr, Phe(4-OMe) или 2-Nal; X11 представляет собой Trp, 2-Nal или 1-Nal; X12 представляет собой Arg, αMeLys или α-MeOrn; X13 представляет собой Lys, Glu или Lys(Ac); X14 представляет собой Phe или Asn; X15 представляет собой Gly; и X16 отсутствует. Согласно определенным вариантам осуществления один или более из X1, X2 и X3 отсутствуют; и один или более, два или более, три или более или четыре из X17, X18, X19 и X20 отсутствуют.
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
[0024] Согласно определенным вариантам осуществления пептидных ингибиторов Xa: X4 представляет собой Abu, Pen или Cys; X7 представляет собой Trp, Bip, Gln, His, Glu(Bzl), 4-фенилбензилаланин, Tic, Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe(3,4-Cl), Phe(4-OMe), 5-гидрокси-Trp, 6-хлор-Trp, N-MeTrp, α-MeTrp, 1,2,3,4-тетрагидроноргарман, Phe(4-COH), Phe(4-CONH), Phe(3,4-диметокси), Phe(4-CF), ββ-diPheAla, Phe(4-tBu), Glu, Gly, Ile, Asn, Pro, Arg, Thr или Octgly или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X9 представляет собой Abu, Pen или Cys; X10 представляет собой 1-Nal, 2-Nal, Aic, Bip, (D)Cys, Cha, DMT, (D)Tyr, Glu, Phe, His, Trp, Thr, Tic, Tyr, 4-пиридилAla, Octgly, аналог Phe или аналог Tyr или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X11 представляет собой 2-Nal, 1-Nal, 2,4-диметилPhe, Bip, 4-фенилциклогексил, Glu(Bzl), 4-фенилбензилаланин, Tic, Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe(3,4-Cl), Phe(3,4-F), βhPhe(4-F), Phe(4-OMe), 5-гидрокси-Trp, 6-хлор-Trp, N-MeTrp, α-MeTrp, 1,2,3,4-тетрагидроноргарман, Phe(4-COH), Phe(4-CONH), Phe(3,4-диметокси), Phe(4-CF), Phe(2,3-Cl), Phe(2,3-F), Phe(4-F), 4-фенилциклогексилаланин, α-MePhe, βhNal, βhPhe, βhTyr, βhTrp, Bip, Nva(5-фенил), Phe, His, hPhe, Tqa, Trp, Tyr, Phe(4-Me), Trp(2,5,7-три-трет-бутил), Phe(4-O-аллил), Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe(4-OBzl) или Octgly или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X12 представляет собой α-MeLys, α-MeOrn, α-MeLeu, MeLeu, Aib, (D)Ala, (D)Asn, (D)Leu, (D)Asp, (D)Phe, (D)Thr, 3-Pal, Aib, β-Ala, βhGlu, βhAla, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Cha, Chg, Asp, Dab, Dap, α-диэтилGly, Glu, Phe, hLeu, hArg, hLeu, Ile, Lys, Leu, Asn, N-MeLeu, N-MeArg, Ogl, Orn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr или Tle или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X13 представляет собой Lys(Ac), (D)Asn, (D)Leu, (D)Thr, (D)Phe, Ala, Aib, α-MeLeu, βAla, βhGlu, βhAla, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Cha, Chg, Asp, Arg, Orn, Dab, Dap, α-диэтилGly, Glu, Phe, hLeu, Lys, Leu, Asn, Ogl, Pro, Gln, Asp, Arg, Ser, спиро-pip, Thr, Tba, Tlc, Val или Tyr или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X14 представляет собой Asn, Glu, Phe, Gly, His, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Tic или Tyr или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X15 представляет собой Gly, (D)Ala, (D)Asn, (D)Asp, Asn, (D)Leu, (D)Phe, (D)Thr, Ala, AEA, Asp, Glu, Phe, Gly, Lys, Leu, Pro, Gln, Arg или Ser или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного, или X15 представляет собой Gly, (D)Ala, (D)Asn, (D)Asp, Asn, (D)Leu, (D)Phe, (D)Thr, Ala, Asn, Ser, AEA, Asp, Glu, Phe, Gly, Lys, Leu, Pro, Gln, Arg или Ser или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X16 отсутствует или представляет собой Gly, Ala, Asp, Ser, Pro, Asn или Thr или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; и X17 отсутствует или представляет собой Glu, Ser, Gly или Gln или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор циклизирован посредством внутримолекулярной связи между X4 и X9. Согласно определенным вариантам осуществления один или более из X1, X2 и X3 отсутствуют. Согласно определенным вариантам осуществления один или более из X17, X19 и X20 отсутствуют. Согласно определенным вариантам осуществления один из X4 или X9 представляет собой Abu, а другой из X4 или X9 не является Abu. Согласно определенным вариантам осуществления пептидные ингибиторы содержат один или более, два или более, три или более или четыре или более из следующих: X5 представляет собой Arg, Gln, Dap или Orn; X6 представляет собой Thr или Ser; X7 представляет собой Trp, 2-Nal, 1-Nal, Phe(4-O-аллил), Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe(4-OBzl), Phe(4-Me), 5-гидрокси-Trp, 6-хлор-Trp, N-MeTrp или α-MeTrp, 1,2,3,4-тетрагидроноргарман; и X8 представляет собой Gln, Val, Phe, Glu или Lys. Согласно определенным вариантам осуществления пептидные ингибиторы содержат один или более, два или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более или семь или более из следующих: X10 представляет собой Tyr, Phe(4-OBzl), Phe(4-OMe), Phe(4-CONH), Phe(3,4-Cl), Phe(4-tBu), Phe(4-NH), Phe(4-Br), Phe(4-CN), Phe(4-COH), Phe(4-(2-аминоэтокси)) или Phe(4-гуанидино); X11 представляет собой Trp, 2-Nal, 1-Nal, Phe(4-O-аллил), Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe(Bzl) или Phe(4-Me), 5-гидрокси-Trp, 6-хлор-Trp, N-MeTrp, α-MeTrp или 1,2,3,4-тетрагидроноргарман; X12 представляет собой Arg, hLeu, (D)Asn, Aib, α-MeLys, α-MeLeu или α-MeOrn; X13 представляет собой Lys, Glu или Lys(Ac); X14 представляет собой Phe или Asn; X15 представляет собой Gly, Ser или Ala, или X15 представляет собой Asn, Gly, Ser, βAla или Ala; и X16 отсутствует или представляет собой AEA.
[0025] Согласно другому аспекту настоящее изобретение включает пептидные ингибиторы, содержащие структуру формулы I:
1
2
[0026] R-X-R (I),
[0027] или их фармацевтически приемлемые соль или сольват, где
1
[0028] R представляет собой связь, водород, C1-C6алкил, C6-C12арил, C6-C12арил, C1-C6алкил, C1-C20алканоил, и при этом предусматривает пегилированные варианты исключительно или в качестве спейсеров между любыми из вышеизложенных;
2
2
[0029] R представляет собой связь, OH или NH; и
[0030] X представляет собой любую из пептидных последовательностей, описанных в данном документе, например Xa, Ia, Ib, Ic, Id, Ie.
[0031] Согласно родственному аспекту настоящее изобретение включает пептидный димерный ингибитор рецептора интерлейкина-23, где пептидный димерный ингибитор содержит две пептидные мономерные субъединицы, соединенные посредством одного или более линкерных фрагментов, где каждая пептидная мономерная субъединица характеризуется последовательностью или структурой, изложенной в данном документе. Согласно определенным вариантам осуществления одна или обе пептидные мономерные субъединицы циклизированы посредством внутримолекулярной связи между X4 и X9. Согласно определенным вариантам осуществления одна или обе внутримолекулярные связи представляют собой дисульфидную связь, тиоэфирную связь, лактамную связь, селеноэфир, диселенид или связь, представляющую собой олефин. Согласно определенным вариантам осуществления линкером является любой из показанных в таблице  2. Согласно определенным вариантам осуществления линкерный фрагмент представляет собой диэтиленгликолевый линкер, линкер на основе иминодиуксусной кислоты (IDA), линкер на основе β-Ala-иминодиуксусной кислоты (β-Ala-IDA) или PEG-линкер. Согласно конкретным вариантам осуществления N-конец каждой пептидной мономерной субъединицы соединен линкерным фрагментом. Согласно конкретным вариантам осуществления C-конец каждой пептидной мономерной субъединицы соединен линкерным фрагментом. Согласно определенным вариантам осуществления линкер соединяет внутренний аминокислотный остаток по меньшей мере одной пептидной мономерной субъединицы с N-концом, C-концом или внутренним аминокислотным остатком другой пептидной мономерной субъединицы.
[0032] Согласно дополнительному родственному аспекту настоящее изобретение включает полинуклеотид, содержащий последовательность, кодирующую пептидный ингибитор по настоящему изобретению или одну или обе пептидные мономерные субъединицы пептидного димерного ингибитора по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также включает вектор, содержащий полинуклеотид.
[0033] Согласно другому аспекту настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую пептидный ингибитор или пептидный димерный ингибитор по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. Согласно конкретным вариантам осуществления фармацевтическая композиция содержит кишечнорастворимую оболочку. Согласно определенным вариантам осуществления кишечнорастворимая оболочка защищает и высвобождает фармацевтическую композицию в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта субъекта.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение включает способ лечения или предупреждения у субъекта заболевания, ассоциированного с передачей сигнала IL-23, в том числе без ограничений воспалительного заболевания кишечника (IBD), язвенного колита, болезни Крона, целиакии (нетропической спру), энтеропатии, ассоциированной с типами серонегативной артропатии, микроскопического колита, коллагенозного колита, эозинофильного гастроэнтерита, колита, ассоциированного с лучевой терапией или химиотерапией, колита, ассоциированного с нарушениями врожденного иммунитета, как в случае недостаточности адгезии лейкоцитов 1 типа, хронической гранулематозной болезни, гликогеноза 1b типа, синдрома Германски-Пудлака, синдрома Чедиака-Хигаси и синдрома Вискотта-Олдрича, паучита, приобретенного в результате проктоколэктомии и илеоанального анастомоза, рака желудочно-кишечного тракта, панкреатита, инсулин-зависимого сахарного диабета, мастита, холецистита, холангита, перихолангита, хронического бронхита, хронического синусита, астмы, псориаза или реакции «трансплантат против хозяина», предусматривающий введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Согласно определенным вариантам осуществления воспалительным заболеванием кишечника является язвенный колит или болезнь Крона. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор или пептидный димерный ингибитор подавляет связывание интерлейкина-23 (IL-23) с рецептором интерлейкина-23 (IL-23R). Согласно определенным вариантам осуществления фармацевтическую композицию вводят субъекту при помощи перорального, внутривенного, перитонеального, внутрикожного, подкожного, внутримышечного, интратекального пути введения, при помощи ингаляции, вапоризации, распыления, при помощи подъязычного, буккального, парентерального, ректального, внутриглазного пути введения, при помощи ингаляции, при помощи вагинального или местного пути введения. Согласно конкретным вариантам осуществления фармацевтическую композицию вводят перорально для лечения воспалительного заболевания кишечника (IBD), язвенного колита, болезни Крона. Согласно определенным вариантам осуществления фармацевтическую композицию вводят субъекту местно, парентерально, внутривенно, подкожно, перитонеально или внутривенно для лечения псориаза.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0034] На фигуре  1 представлен пример кривой «доза IL-23-ответ» у крыс, определенной по уровням IL-17A при анализе спленоцитов крыс.
[0035] Фигура  2 представляет собой график, на котором показана IL-12-зависимая выработка IFNγ из PBMC людей, получавших лечение указанными количества соединения А или соединения В.
[0036] На фигуре  3 представлены результаты для значений DAI с 7 дня. Статистический анализ в отношении значимости проводили с использованием t-критерия Стьюдента (GraphPad Prism). Различия отмечали как значимые *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****p<0,0001.
[0037] На фигуре 4 показано выравнивание аминокислотных последовательностей человеческого IL23R (SEQ ID NO: 760), мышиного IL-23R (SEQ ID NO: 761), крысиного IL23R (SEQ ID NO: 762), IL-23R шимпанзе (SEQ ID NO: 763), собачьего IL-23R (SEQ ID NO: 764) и коровьего IL-23R (SEQ ID NO: 765), при этом высококонсервативные аминокислотные остатки заштрихованы. Показана область мышиного IL-23R, отсутствующая в других показанных молекулах IL-23R, а область IL23R, которая может быть связана определенными пептидными ингибиторами по настоящему изобретению, обозначена пунктирной линией.
[0038] Фигура  5 представляет собой таблицу, в которой кратко изложен план исследования в отношении TNBS-индуцированного колита у крыс.
+
<
<
<
<
[0039] Фигуры  6A-6D представляют собой графики, на которых показан вес толстой кишки по отношению к длине (фигура  6A), толщина стенок толстой кишки (таблица  6B), показатель макроскопических изменений толстой кишки (таблица  6C) или относительное содержание миелопероксидазы (MPO) в выделенных образцах из проксимальных отделов толстой кишки, количественно определенное с помощью ELISA после «имитационного» лечения, лечения средой для лекарственного средства или лечения указанными количествами антитела к IL23p19 или соединения C. Значения показаны в виде среднего SD. Статистическую значимость определяли при помощи однофакторного ANOVA: *0,05; **0,01; ***p0,001; ****p0,0001; н.з., незначимо.
[0040] На фигуре  7 представлены микрофотографии повреждений толстой кишки, обнаруженных у животных после «имитационного» лечения (верхняя левая секция), лечения средой для лекарственного средства (верхняя правая секция), на которой показаны трансмуральное воспаление, наличие некротической ткани и слизистая оболочка, лишенная крипт, лечения антителом к IL23p19 (нижняя левая секция) или лечения соединением C в дозе, составляющей 160  мг/кг/день (нижняя правая секция), на которых показано ограничение повреждений слизистой оболочки.
[0041] Фигуры  8A-8E представляют собой графики, на которых показаны воспаление (фигура  8A), некроз слизистой оболочки (фигура  8B), массовая потеря клеток (фигура  8C), толщина стенок толстой кишки (фигура  8D) и гистологический показатель (фигура  8E) после лечения средой для лекарственного средства, лечения антителом к IL23p19 или лечения указанным количеством соединения C.
[0042] На фигуре  9 показана концентрация соединения C в плазме и проксимальном отделе толстой кишки, определенная через час после последней PO-дозы (левая секция) и кратность выше IC75 от ее активности, определенной при анализе спленоцитов крыс (средняя секция) и при анализе ELISA крысиного IL23R (правая секция).
[0043] Фигура  10 представляет собой схематическое изображение, на котором изображена структура определенных пептидных ингибиторов и проиллюстрированы характерные типы связей между X4 и X9.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0044] Если в данном документе не определено иное, то научные и технические термины, используемые в настоящей заявке, будут иметь значения, которые обычно понимаются специалистами в данной области. Как правило, терминология, используемая по отношению к, и методики, химии, молекулярной биологии, клеточной биологии и биологии рака, иммунологии, микробиологии, фармакологии и химии белков и нуклеиновых кислот, описанные в данном документе, являются такими, которые хорошо известны и широко используются в области техники.
[0045] Используемые в данном документе следующие термины имеют значения, приписываемые им, если не указано иное.
[0046] По всему данному описанию выражение «содержать» или варианты, такие как «содержит» или «содержащий», следует понимать как подразумевающееся включение определенного целого (или компонентов) или группы целых (или компонентов), а не как исключение любого другого целого (или компонентов) или группы целых (или компонентов).
[0047] Форма единственного числа включает форму множественного числа, если контекст четко не определяет иное.
[0048] Термин «в том числе/включая» используют для обозначения «в том числе/включая без ограничений». «В том числе/включая» и «в том числе/включая без ограничений» используются взаимозаменяемо.
[0049] Термины «пациент», «субъект» и «индивид» могут быть использованы взаимозаменяемо и обозначать либо человека, либо отличное от человека животное. Эти термины включают млекопитающих, таких как люди, приматы, сельскохозяйственные животные (например, бычьи, свиньи), домашние животные (например, псовые, кошачьи) и грызуны (например, мышиные и крысы).
[0050] Термин «пептид», используемый в данном документе, относится в широком смысле к последовательности из двух или более аминокислот, соединенных вместе пептидными связями. Следует понимать, что данный термин как не включает в себя определенной длины полимера из аминокислот, так и не предполагает обозначение или разграничение того, вырабатывается ли полипептид при помощи рекомбинантных методик, химического или ферментативного синтеза или встречается в природе.
[0051] Перечисления «идентичность последовательностей», «процентная идентичность», «процентная гомология» или, например, содержащий «последовательность, на 50% идентичную», используемые в данном документе, относятся к степени, в которой последовательности являются идентичными на нуклеотид-нуклеотидной основе или аминокислота-аминокислотной основе в пределах окна сравнения. Таким образом, «процент идентичности последовательностей» может быть рассчитан при сравнении двух оптимально выравненных последовательностей в пределах окна сравнения, путем определения числа положений, в которых в обеих последовательностях встречается одинаковое основание нуклеиновых кислот (например, A, T, C, G, I) или одинаковый аминокислотный остаток (например, Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Val, Leu, Ile, Phe, Tyr, Trp, Lys, Arg, His, Asp, Glu, Asn, Gln, Cys и Met) с получением числа совпавших положений, деления числа совпавших положений на общее число положений в окне сравнения (например, размере окна) и умножения результата на 100 с получением процента идентичности последовательности.
[0052] Расчеты сходства последовательностей или идентичности последовательностей между последовательностями (данные термины используются взаимозаменяемо в данном документе) могут быть выполнены следующим образом. Для определения процентной идентичности двух аминокислотных последовательностей или двух последовательностей нуклеиновых кислот последовательности могут быть выравнены с целью оптимального сравнения (например, для оптимального выравнивания могут быть введены гэпы в одну или обе из первой и второй аминокислотных последовательностей или последовательностей нуклеиновых кислот и для целей сравнения негомологичные последовательности могут быть не учтены). Согласно определенным вариантам осуществления длина эталонной последовательности, выравненной для целей сравнения, составляет по меньшей мере 30%, предпочтительно по меньшей мере 40%, более предпочтительно по меньшей мере 50%, 60% и даже более предпочтительно по меньшей мере 70%, 80%, 90%, 100% от длины эталонной последовательности. Затем сравнивают аминокислотные остатки или нуклеотиды в соответствующих положениях аминокислот или положениях нуклеотидов. Если положение в первой последовательности занято тем же самым аминокислотным остатком или нуклеотидом, что и соответствующее положение во второй последовательности, то молекулы являются идентичными в этом положении.
[0053] Процентная идентичность между двумя последовательностями является функцией числа идентичных положений, разделенных последовательностями, с учетом числа гэпов и длины каждого гэпа, которые необходимо ввести для оптимального выравнивания этих двух последовательностей.
[0054] Сравнение последовательностей и определение процентной идентичности между двумя последовательностями можно выполнить при помощи математического алгоритма. Согласно некоторым вариантам осуществления процентную идентичность между двумя аминокислотными последовательностями определяют при помощи алгоритма Needleman and Wunsch, (1970, J. Mol. Biol. 48: 444-453), который был включен в программу GAP в программном пакете GCG, с использованием либо матрицы Blossum 62, либо матрицы PAM250 и штрафа за введение гэпа, составляющего 16, 14, 12, 10, 8, 6 или 4, и штрафа за продолжение гэпа, составляющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления процентную идентичность между двумя нуклеотидными последовательностями определяют при помощи программы GAP в программном пакете GCG с использованием матрицы NWSgapdna.CMP и штрафа за введение гэпа, составляющего 40, 50, 60, 70 или 80, и штрафа за продолжение гэпа, составляющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Другой типичный набор параметров включает матрицу замен Blossum 62 со штрафом за открытие гэпа, составляющим 12, штрафом за продление гэпа, составляющим 4, и штрафом за открытие гэпа, возникшего в результате сдвига рамки считывания, составляющим 5. Процентная идентичность между двумя аминокислотными или нуклеотидными последовательностями также может быть определена при помощи алгоритма E. Meyers and W. Miller (1989, Cabios, 4: 11-17), который был включен в программу ALIGN (версия 2.0), с использованием таблицы весов замен остатков PAM120, штрафа за продление гэпа, составляющего 12, и штрафа за открытие гэпа, составляющего 4.
[0055] Пептидные последовательности, описанные в данном документе, могут быть использованы в качестве «искомой последовательности» для выполнения поиска по базам данных общего пользования, например, для идентификации представителей других семейств или родственных последовательностей. Такие поиски можно выполнять при помощи программ NBLAST и XBLAST (версия 2.0) Altschul, et al., (1990, J. Mol. Biol, 215: 403-10). Поиски нуклеотидов с помощью BLAST можно выполнять при помощи программы NBLAST, балл = 100, длина слова = 12 с получением нуклеотидных последовательностей, гомологичных молекулам нуклеиновых кислот по настоящему изобретению. Поиски белков с помощью BLAST можно выполнять при помощи программы XBLAST, балл = 50, длина слова = 3 с получением аминокислотных последовательностей, гомологичных молекулам белка по настоящему изобретению. Для получения содержащих гэпы выравниваний для целей сравнения можно использовать Gapped BLAST, как описано в Altschul et al. (Nucleic Acids Res. 25:3389-3402, 1997). При использовании программ BLAST и Gapped BLAST можно использовать параметры соответствующих программ (например, XBLAST и NBLAST) по умолчанию.
[0056] Термин «консервативная замена», используемый в данном документе, обозначает, что одна или более аминокислот заменены другим, биологически подобным остатком. Примеры включают замену аминокислотных остатков с подобными характеристиками, например аминокислот с небольшими боковыми группами, кислых аминокислот, полярных аминокислот, основных аминокислот, гидрофобных аминокислот и ароматических аминокислот. См., например, таблицу ниже. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения один или более остатков Met заменены норлейцином (Nle), который представляет собой биоизостерное соединение Met, но который, в отличие от Met, легко не окисляется. Другим примером консервативной замены на остаток, который обычно не встречается в эндогенным пептидах и белках млекопитающих, является консервативная замена Arg или Lys, например, на орнитин, канаванин, аминоэтилцистеин или другую основную аминокислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления один или более остатков цистеина пептидного аналога по настоящему изобретению могут быть заменены другим остатком, таким как остаток серина. Дополнительную информацию о фенотипически молчащих заменах в пептидах и белках см., например, в Bowie et.al. Science 247, 1306-1310, 1990. В нижеследующей схеме консервативные замены аминокислот сгруппированы по физико-химическим свойствам. I: нейтральные, гидрофильные, II: кислоты и амиды, III: основные, IV: гидрофобные, V: ароматические, аминокислоты с крупными боковыми группами.
[0057] В нижеследующей схеме консервативные замены аминокислот сгруппированы по физико-химическим свойствам. VI: нейтральные или гидрофобные, VII: кислые, VIII: основные, IX: полярные, X: ароматические.
3
2
[0058] Термин «аминокислота» или «любая аминокислота», используемый в данном документе, относятся к любой и всем аминокислотам, в том числе встречающимся в природе аминокислотам (например, a-аминокислотам), неестественным аминокислотам, модифицированным аминокислотам и неприродным аминокислотам. Он включает как D-, так и L-аминокислоты. Природные аминокислоты включают аминокислоты, встречающиеся в природе, такие как, например, 23 аминокислоты, которые объединяются в пептидные цепи с образованием строительных блоков огромного набора белков. Они представляют собой преимущественно L-стереоизомеры, хотя некоторые D-аминокислоты встречаются в бактериальных оболочках и некоторых антибиотиках.20 «стандартных» природных аминокислот приведены в вышеизложенных таблицах. «Нестандартными» природными аминокислотами являются пирролизин (встречается у метаногенных организмов и других эукариот), селеноцистеин (присутствует у многих неэукариот, а также большинства эукариот) и N-формилметионин (кодируется старт-кодоном AUG у бактерий, в митохондриях и хлоропластах). «Неестественные» или «неприродные» аминокислоты представляют собой непротеиногенные аминокислоты (т.  е. те, которые не кодируются естественным образом или не обнаружены в генетическом коде), которые либо встречаются в природе, либо синтезируют химически. Известно свыше 140 неестественных аминокислот и возможны тысячи дополнительных комбинаций. Примеры «неестественных» аминокислот включают β-аминокислоты (β и β), гомоаминокислоты, производные пролина и пировиноградной кислоты, 3-замещенные производные аланина, производные глицина, замещенные в кольце производные фенилаланина и тирозина, линейные главные аминокислоты, диаминокислоты, D-аминокислоты, альфа-метиламинокислоты и N-метиламинокислоты. Неестественные или неприродные аминокислоты также включают модифицированные аминокислоты. «Модифицированные» аминокислоты включают аминокислоты (например, природные аминокислоты), которые были химически модифицированы для включения группы, групп или химического фрагмента, не присутствующих в природе в аминокислоте. В соответствии с определенными вариантами осуществления пептидный ингибитор содержит внутримолекулярную связь между двумя аминокислотными остатками, присутствующими в пептидном ингибиторе. При этом аминокислотные остатки, которые образуют связь, будут изменены в некоторой степени при связывании друг с другом по сравнению с состоянием отсутствия связывания друг с другом. Ссылка на конкретную аминокислоту означает включение этой аминокислоты как в несвязанном, так и в связанном состоянии. Например, аминокислотный остаток гомосерина (hSer) или гомосерин(Cl) в своей несвязанной форме может принимать форму 2-аминомасляной кислоты (Abu) при участии во внутримолекулярной связи в соответствии с настоящим изобретением. Настоящее изобретение включает как пептидные ингибиторы, содержащие поперечные связи между X4 и X9, так и пептидные ингибиторы, которые не содержат поперечных связей между X4 и X9, например до образования поперечной связи. Например, предполагается, что названия hSer и Abu указывают на одни и те же аминокислоты и используются взаимозаменяемо.
[0059] В большинстве случаев, названия встречающихся в природе и не встречающихся в природе аминоацильных остатков, используемых в данном документе, соответствуют соглашениям о наименованиях, предложенным комиссией IUPAC по номенклатуре в органической химии и комиссией IUPAC-IUB по биохимической номенклатуре, как изложено в “Nomenclature of α-Amino Acids (Recommendations, 1974)” Biochemistry, 14(2), (1975). В той степени, в которой названия и аббревиатуры аминокислот и аминоацильных остатков, используемых в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, отличаются от этих рекомендаций, они будут разъяснены читателю. Некоторые аббревиатуры, используемые при описании настоящего изобретения, определены ниже в следующей таблице 1A.
[0060] Таблица 1A. Аббревиатуры неприродных аминокислот и химических фрагментов (для производных аминокислот, все L, если не указано иное).
[0061] По всему настоящему описанию, если только встречающиеся в природе аминокислоты не называют по их полному названию (например, аланин, аргинин и т.  д.), то они обозначены своими общепринятыми трехбуквенными или однобуквенными аббревиатурами (например, Ala или A для аланина, Arg или R для аргинина и т.  д.). Если не указано иное, трехбуквенные или однобуквенные аббревиатуры аминокислот относятся к L-изомерной форме рассматриваемой аминокислоты. Термин «L-аминокислота», используемый в данном документе, относится к «L» изомерной форме пептида, и, наоборот, термин «D-аминокислота» относится к «D» изомерной форме пептида (например, Dasp, (D)Asp или D-Asp; Dphe, (D)Phe или D-Phe). Аминокислотные остатки в D изомерной форме могут быть заменены на любой L-аминокислотный остаток, при условии, что необходимая функция сохраняется пептидом. D-аминокислоты могут быть указаны как обычные строчными буквами при обозначении с использованием однобуквенных аббревиатур.
[0062] В случае менее распространенных или не встречающихся в природе аминокислот, если только они не обозначаются своим полным названием (например, саркозин, орнитин и др.), то для обозначения их остатков используют часто используемые трех- или четырехбуквенные коды, в том числе Sar или Sarc (саркозин, т.  е. N-метилглицин), Aib (α-аминоизомасляная кислота), Dab (2,4-диаминомасляная кислота), Dapa (2,3-диаминопропановая кислота), γ-Glu (γ-глутаминовая кислота), Gaba (γ-аминомасляная кислота), β-Pro (пирролидин-3-карбоновая кислота) и 8Ado (8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота), Abu (2-аминомасляная кислота), βhPro (β-гомопролин), βhPhe (β-гомофенилаланин) и Bip (β,β дифенилаланин) и Ida (иминодиуксусная кислота).
2
2
2
2
[0063] Как понятно специалисту, пептидные последовательности, раскрытые в данном документе, показаны в направлении слева направо, при этом левый конец последовательности представляет собой N-конец пептида, а правый конец последовательности представляет собой C-конец пептида. Среди последовательностей, раскрытых в данном документе, представлены последовательности, включающие «Hy-»фрагмент на амино-конце (N-конце) последовательности, и либо фрагмент «-OH», либо фрагмент «-NH» на карбокси-конце (C-конце) последовательности. В таких случаях, если не указано иное, «Hy-»фрагмент на N-конце рассматриваемой последовательности указывает на атом водорода, соответствующий наличию свободной первичной или вторичной аминогруппы на N-конце, тогда как фрагмент «-OH» или «–NH» на C-конце последовательности указывает на гидроксигруппу или аминогруппу, соответствующую наличию амидогруппы (CONH) на C-конце соответственно. В каждой последовательности по настоящему изобретению C-концевой фрагмент «-OH» может быть заменен C-концевым фрагментом «-NH» и наоборот.
[0064] Термин «DRP», используемый в данном документе, относится к пептидам с высоким содержанием дисульфидных мостиков.
[0065] Термин «димер», используемый в данном документе, относится в широком смысле к пептиду, содержащему две или более мономерных субъединиц. Определенные димеры содержат два DRP. Димеры по настоящему изобретению включают гомодимеры и гетеродимеры. Мономерная субъединица димера может быть связана на своем C- или N-конце или может быть связана при помощи внутренних аминокислотных остатков. Каждая мономерная субъединица димера может быть связана в одном и том же участке или может быть связана в отличном участке (например, C-конце, N-конце или внутреннем участке).
2
[0066] Термин «NH», используемый в данном документе, относится к свободной аминогруппе, присутствующей на амино-конце полипептида. Термин «OH», используемый в данном документе, относится к свободной карбоксигруппе, присутствующей на карбокси-конце пептида. Также термин «Ac», используемый в данном документе, относится к ацетильной защите в результате ацилирования C- или N-конца полипептида.
2
[0067] Термин «карбокси», используемый в данном документе, относится к -COH.
[0068] Термин «изостерная замена», используемый в данном документе, относится к любой аминокислоте или другому аналогичному фрагменту, характеризующимся химическими и/или структурными свойствами, подобными определяемой аминокислоте.
[0069] Термин «циклизированный», используемый в данном документе, относится к реакции, в которой одна часть полипептидной молекулы становится связанной с другой частью полипептидной молекулы с образованием замкнутого кольца, например с образованием дисульфидного мостика или другой подобной связи.
[0070] Термин «субъединица», используемый в данном документе, относится к одному или паре полипептидных мономеров, которые соединяются с образованием димерной пептидной композиции.
[0071] Термин «линкерный фрагмент», используемый в данном документе, относится в широком смысле к химической структуре, которая способна связывать или соединять вместе две пептидные мономерные субъединицы с образованием димера.
[0072] Термин «фармацевтически приемлемая соль», используемый в данном документе, представляет соли или цвиттер-ионные формы пептидов или соединений по настоящему изобретению, которые растворимы или диспергируемы в воде или масле, которые пригодны для лечения заболеваний без чрезмерной токсичности, раздражения и аллергической реакции; которые соизмеримы с приемлемым отношением пользы/риска и которые эффективны для предполагаемого применения. Соли могут быть получены во время конечных выделения или очистки соединений или отдельно путем осуществления реакции аминогруппы с подходящей кислотой. Иллюстративные соли присоединения кислоты включают ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, формиат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталенсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, пара-толуолсульфонат и ундеканоат. Кроме того, аминогруппы в соединениях по настоящему изобретению могут быть кватернизованы метил-, этил-, пропил- и бутилхлоридами, бромидами и йодидами; диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфатами; децил-, лаурил-, миристил- и стерилхлоридами, бромидами и йодидами и бензил- и фенетилбромидами. Примеры кислот, которые могут быть использованы для получения терапевтически приемлемых солей присоединения включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородную, бромистоводородную, серную и фосфорную, и органические кислоты, такие как щавелевую, малеиновую, янтарную и лимонную. Фармацевтически приемлемой солью может быть, соответственно, соль, выбранная, например, из солей присоединения кислоты и основных солей. Примеры солей присоединения кислоты включают хлористые соли, цитратные соли и ацетатные соли. Примеры основных солей включают соли, в которых катион выбран из катионов щелочных металлов, таких как ионы натрия и калия, катионов щелочноземельных металлов, таких как ионы кальция или магния, а также замещенных ионов аммония, таких как ионы типа N(R1)(R2)(R3)(R4)+, где R1, R2, R3 и R4 независимо будут, как правило, обозначать водород, необязательно замещенный C1-6-алкил или необязательно замещенный C2-6-алкенил. Примеры соответственных C1-6-алкильных групп включают метильные, этильные, 1-пропильные и 2-пропильные группы. Примеры C2-6-алкенильных групп возможного соответствия включают этенил, 1-пропенил и 2-пропенил. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 17th edition, Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, USA, 1985 (и его более поздних изданиях), в “Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology”, 3rd edition, James Swarbrick (Ed.), Informa Healthcare USA (Inc.), NY, USA, 2007 и в J. Pharm. Sci. 66: 2 (1977). Кроме того, описание пригодных солей см. в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Другие пригодные основные соли получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Иллюстративные примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка. Также могут быть получены полусоли кислот и оснований, например, гемисульфаты и полусоли кальция.
[0073] При помощи термина «N(альфа)метилирование», используемого в данном документе, указывают на метилирование альфа-амина аминокислоты, также обычно обозначаемое как N-метилирование.
[0074]  При помощи термина «симметричное метилирование» или «Arg-Me-сим.», используемого в данном документе, указывают на симметричное метилирование двух азотов гуанидиновой группы аргинина. Также при помощи термина «асимметричное метилирование» или «Arg-Me-асим.» указывают на метилирование одного азота гуанидиновой группы аргинина.
[0075] Термин «ацилирующие органические соединения», используемый в данном документе, относится к различным соединениям с функциональностью карбоновой кислоты, которые используются для ацилирования N-конца аминокислоты или мономера или димера, например мономерной субъединицы перед образованием C-концевого димера. Неограничивающие примеры ацилирующих органических соединений включают циклопропилуксусную кислоту, 4-фторбензойную кислоту, 4-фторфенилуксусную кислоту, 3-фенилпропионовую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, циклопентанкарбоновую кислоту, 3,3,3-трифторпропионовую кислоту, 3-фторметилмасляную кислоту, тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновую кислоту.
[0076] Термин «алкил» включает неразветвленный или разветвленный нециклический или циклический насыщенный алифатический углеводород, содержащий от 1 до 24 атомов углерода. Иллюстративные насыщенные неразветвленные алкилы включают без ограничений метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и др., в то время как насыщенные разветвленные алкилы включают без ограничений изопропил, сек-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил и др. Иллюстративные насыщенные циклические алкилы включают без ограничений циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и др., в то время как ненасыщенные циклические алкилы включают без ограничений циклопентенил, циклогексенил и др.
[0077] Термин «млекопитающее» относится к любому виду млекопитающих, такому как человек, мышь, крыса, собака, кошка, хомяк, морская свинка, кролик, видам домашнего скота и др.
[0078] При помощи используемого в данном документе «терапевтически эффективного количества» пептидного ингибитора по настоящему изобретению указывают на достаточное количество пептидного ингибитора для лечения связанного с IL-23/IL-23R заболевания, в том числе без ограничений любого из заболеваний и нарушений, описанных в данном документе (например, для уменьшения воспаления, ассоциированного с IBD). Согласно конкретным вариантам осуществления терапевтически эффективное количество будет достигать необходимого отношения пользы/риска, применимого к любому медицинскому лечению.
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
2
3
[0079] «Аналог» аминокислоты, например «аналог Phe» или «аналог Tyr», означает аналог упоминаемой аминокислоты. В уровне техники известны и доступны множество аналогов аминокислот, в том числе аналоги Phe и Tyr. Согласно определенным вариантам осуществления аналог аминокислоты, например аналог Phe или аналог Tyr, содержит одну, две, три, четыре или пять замен по сравнению с Phe или Tyr соответственно. Согласно определенным вариантам осуществления замены присутствуют в боковых цепях аминокислот. Согласно определенным вариантам осуществления аналог Phe характеризуется структурой Phe(R), где R представляет собой Hy, OH, CH, COH, CONH, CONHOCHCHNH, t-Bu, OCHCHNH, фенокси, OCH, O-аллил, Br, Cl, F, NH, N3 или гуанидино. Согласно определенным вариантам осуществления R представляет собой CONHOCHCHNH, OCH, CONH, OCH или COH. Примеры аналогов Phe включают без ограничений hPhe, Phe(4-OMe), α-Me-Phe, hPhe(3,4-диметокси), Phe(4-CONH), Phe(4-фенокси), Phe(4-гуанидино), Phe(4-tBu), Phe(4-CN), Phe(4-Br), Phe(4-OBzl), Phe(4-NH), βhPhe(4-F), Phe(4-F), Phe(3,5-diF), Phe(CHCOH), Phe(пента-F), Phe(3,4-Cl), Phe (3,4-F), Phe(4-CF), ββ-diPheAla, Phe(4-N), Phe[4-(2-аминоэтокси)], 4-фенилбензилаланин, Phe(4-CONH), Phe(3,4-диметокси), Phe(4-CF), Phe(2,3-Cl) и Phe(2,3-F). Примеры аналогов Tyr включают без ограничений hTyr, N-Me-Tyr, Tyr(3-tBu), Tyr(4-N) и βhTyr.
Пептидные ингибиторы IL-23R
[0080] Полногеномные поиски ассоциаций (GWAS) показали значимую ассоциацию гена рецептора IL-23 (IL-23R) с воспалительным заболеванием кишечника (IBD), указывая на то, что отклонение в передачи сигнала IL-23 могло быть связано с патогенезом заболевания. Настоящее изобретение представляет композиции и способы для модулирования пути IL-23 посредством селективного антагонизма IL-23R путем перорального лечения пептидами, которые устойчивы и ограничены тканью желудочно-кишечного (GI) тракта. Были идентифицированы новые ингибиторные пептиды, которые исключительно устойчивы к окислительным/восстановительным условиям и протеолитическому расщеплению в ряде анализов, которые имитируют различные компартменты с GI окружающей средой. Функционально эти пептиды действенно нейтрализуют опосредованную IL-23 передачу сигнала в трансформированной линии клеток человека и в первичных клетках человека. Связывание IL-23R является селективным, поскольку пептиды не блокируют взаимодействие между IL-6 и IL-6R или не антагонизируют путь передачи сигнала IL-12. Кроме того, эти перорально доставляемые пептиды являются эффективными при ослаблении колита в острой крысиной модели IBD, индуцированного 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS), как показано по значимому снижению отношения веса к длине толстой кишки, показателя макроскопических изменений толстой кишки, инфильтрации нейтрофилов и гистопатологии, сравнимым с контрольным mAb к IL-23p19.
[0081] Настоящее изобретение в целом относится к пептидам, которые характеризуются антагонистической активностью к IL-23R, в том числе как к пептидным мономерам, так и к пептидным димерам. Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении показана новая парадигма лечения IBD и других заболеваний и нарушений при помощи доставки пероральным путем антагонистов IL-23. IBD представляет собой локальное воспаление ткани кишечника; поэтому, преимущественные терапевтические средства будут действовать с внутренней стороны кишечного тракта, приводя к высоким концентрациям лекарственных средств в пораженной ткани, сводя к минимуму системную доступность и приводя в результате к повышенной эффективности и безопасности по сравнению с системными подходами. Ожидается, что пероральное введение соединений по настоящему изобретению повысит до максимума уровни лекарственных средств в пораженных тканях кишечника, при этом ограничивая концентрации лекарственных средств в токе крови, обеспечивая, таким образом, эффективную, безопасную и длительную доставку для пожизненного лечения IBD и других заболеваний и нарушений.
[0082] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к различным пептидам или пептидным димерам, содержащим гетеро- или гомомономерные субъединицы, которые образуют циклизированные структуры при помощи дисульфидных и других связей. Согласно определенным вариантам осуществления дисульфидные или другие связи представляют собой внутримолекулярные связи. Было показано, что циклизированная структура пептидных мономерных ингибиторов и мономерных субъединиц пептидных димерных ингибиторов повышает активность и селективность пептидных ингибиторов. Согласно определенным вариантам осуществления пептидный димерный ингибитор может включать одну или более внутримолекулярных связей, связывающих две мономерные пептидные субъединицы в пептидном димерном ингибиторе, например внутримолекулярный мостик между двумя цистеиновыми остатками, по одному в каждой пептидной мономерной субъединице.
[0083] Настоящее изобретение представляет пептидные ингибиторы, связывающиеся с IL-23R, которые могут представлять собой мономеры или димеры. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидные ингибиторы подавляют связывание IL-23 с IL-23R. Согласно определенным вариантам осуществления IL-23R представляет собой человеческий IL-23R, и IL-23 представляет собой человеческий IL-23. Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор по настоящему изобретению снижает связывание IL-23 с IL-23R по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80% или по меньшей мере на 90% по сравнению с отрицательным контрольным пептидом. В уровне техники известны способы определения связывания, и они включают анализы ELISA, которые описаны в прилагаемых примерах.
[0084] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор по настоящему изобретению характеризуется IC50, составляющей > 1  мМ, < 1  мМ, от 500  нМ до 1000  нМ, < 500  нМ, < 250  нМ, < 100  нМ, < 50  нМ, < 25  нМ, < 10  нМ или < 5  мМ, например, для подавления связывания IL-23 с IL-23R (например, человеческого IL-23 и человеческого IL-23R). В уровне техники известны способы определения активности, и они включают любой из описанных в прилагаемых примерах.
[0085] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор по настоящему изобретению характеризуется повышенной устойчивостью, повышенной устойчивостью в желудочно-кишечном тракте или повышенной устойчивостью в растворе, имитирующем кишечный сок (SIF), или растворе, имитирующем желудочный сок (SGF), и/или в окислительно-восстановительных условиях (например, DTT) по сравнению с контрольным пептидом. Согласно определенным вариантам осуществления контрольным пептидом является неродственный пептид той же самой или подобной длины. Согласно конкретным вариантам осуществления контрольным пептидом является пептид, имеющий идентичную или очень близкую аминокислотную последовательность (например, на > 90% идентичную последовательность) по сравнению с пептидным ингибитором. Согласно конкретным вариантам осуществления контрольным пептидом является пептид, имеющий идентичную или очень близкую аминокислотную последовательность (например, на > 90% идентичную последовательность) по сравнению с пептидным ингибитором, но который не имеет циклизированной структуры, например при помощи внутримолекулярной связи между двумя аминокислотными остатками в контрольном пептиде, или который не является димеризованным, или который не содержит коньюгата для стабилизации. Согласно конкретным вариантам осуществления единственным различием между пептидным ингибитором и контрольным пептидом является то, что пептидный ингибитор содержит одну или более аминокислотных замен, с помощью которых вводят один или более аминокислотных остатков в пептидный ингибитор, где введенный(введенные) амино-остаток(остатки) образует(образуют) внутримолекулярную дисульфидную или тиоэфирную связь с другим аминокислотным остатком в пептидном ингибиторе. Одним примером контроля для пептидного димерного ингибитора является мономер, имеющий ту же самую последовательность, что и таковой из мономерных субъединиц, присутствующих в пептидном димерном ингибиторе. Одним примером контроля для пептидного ингибитора, содержащего конъюгат, является пептид, имеющий ту же самую последовательность, но не включающий конъюгированного фрагмента. Согласно определенным вариантам осуществления контрольным пептидом является пептид (например, встречающийся в природе пептид), соответствующий участку IL-23, который связывается с IL-23R.
[0086] В области техники известны способы определения устойчивости пептида. Согласно определенным вариантам осуществления устойчивость пептидного ингибитора определяют при помощи анализа с SIF, например, как описано в примере 3. Согласно определенным вариантам осуществления устойчивость пептидного ингибитора определяют при помощи анализа с SGF, например, как описано в примере 3. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор характеризуется периодом полужизни (например, в SIF, или SGF, или DTT) при определенном наборе условий (например, температуре) более 1  минуты, более 10  минут, более 20  минут, более 30  минут, более 60  минут, более 90  минут, более 120  минут, более чем 3  часов или более четырех часов при воздействии SIF, или SGF, или DTT. Согласно определенным вариантам осуществления температура составляет приблизительно 25°C, приблизительно 4°C или приблизительно 37°C, и pH представляет собой физиологический pH или pH, составляющий приблизительно 7,4.
[0087] Согласно определенным вариантам осуществления период полужизни измеряют in vitro с помощью любого подходящего способа, известного в уровне техники, например, согласно некоторым вариантам осуществления устойчивость пептида по настоящему изобретению определяют путем икубирования пептида с предварительно нагретой человеческой сывороткой (Sigma) при 37°C. Образцы берут в различные временные точки, как правило, до 24  часов, и устойчивость образца анализируют путем отделения пептида или пептидного димера от сывороточных белков и затем проведения анализа на наличие представляющего интерес пептида или пептидного димера при помощи LC-MS.
[0088] Согласно некоторым вариантам осуществления пептидный ингибитор по настоящему изобретению проявляет улучшенные характеристики растворимости или улучшенные характеристики агрегации по сравнению с контрольным пептидом. Растворимость может быть определена любым подходящим способом, известным в уровне техники. Согласно некоторым вариантам осуществления известные в уровне техники подходящие способы определения растворимости включают инкубирование пептидов в различных буферах (ацетатном с pH  4,0, ацетатном с pH  5,0, фосфатно-цитратном с pH  5,0, фосфатно-цитратном с pH  6,0, фосфатном с pH  6,0, фосфатном с pH  7,0, фосфатном с pH  7,5, сильном PBS с pH  7,5, Tris с pH  7,5, Tris с pH  8,0, глициновом с pH  9,0, воде, уксусной кислоте с pH  5,0 и других известных в уровне техники) и тестирование на агрегацию или растворимость при помощи общепринятых методик. Они включают без ограничений видимое осаждение, определение динамического светорассеяния, кругового дихроизма и использование флюоресцентных красителей для измерения поверхностной гидрофобности и выявления агрегации или фибриллирования, например. Согласно некоторым вариантам осуществления улучшенная растворимость означает то, что пептид является более растворимым в данной жидкости, чем контрольный пептид. Согласно некоторым вариантам осуществления улучшенная характеристика агрегации означает, что пептид характеризуется меньшей агрегацией в данной жидкости при данном наборе условий, чем контрольный пептид.
10
12
[0089] Согласно определенным вариантам осуществления для достижения высоких концентраций соединений в тканях кишечника при доставке пероральным путем пептидные ингибиторы по настоящему изобретению преимущественно являются устойчивыми в желудочно-кишечной (GI) окружающей среде. Протеолетический метаболизм в GI тракте обусловлен ферментами (в том числе пепсинами, трипсином, химотрипсином, эластазой, аминопептидазами и карбоксипептидазой A/B), которые секретируются поджелудочной железой в полость кишечника или вырабатываются в качестве ферментов щеточной каемки. Протеазы, как правило, расщепляют пептиды и белки, которые находятся в развернутой конформации. В восстановительной среде кишечных жидкостей дисульфидные связи могут разрушаться, приводя в результате к образованию линейного пептида и быстрому протеолизу. Такая окислительно-восстановительная среда полости кишечника в основном определяется окислительно-восстановительным циклом Cys/CySS.В энтероцитах соответствующие виды активности включают активности многочисленных пищеварительных ферментов, таких как CYP450 и UDP-глюкуронозилтрансфераза. В конечном итоге бактерии, присутствующие в толстом кишечнике в концентрации, варьирующей от 10 до 10  КОЕ/мл, образуют другой метаболический барьер. Согласно определенным вариантам осуществления пептидные ингибиторы являются устойчивыми по отношению к различным pH, которые варьируют от сильно кислых в желудке (pH  1,5-1,9), изменяясь в направлении основных в тонком кишечнике (pH  6-7,5) и затем слабокислых в толстой кишке (pH  5-7). Такие пептидные ингибиторы устойчивы во время своего прохождения через различные GI компартменты, процесса, который по оценкам занимает 3-4  ч. в кишечном тракте и 6-48  ч. в толстой кишке.
[0090] Согласно некоторым вариантам осуществления пептидные ингибиторы по настоящему изобретению характеризуются меньшим расщеплением, например, в течение периода времени (т.  е. большей устойчивостью к расщеплению), например более чем на или на приблизительно 10% меньшим, более чем на или на приблизительно 20% меньшим, более чем на или на приблизительно 30% меньшим, более чем на или на приблизительно 40% меньшим или более чем на или на приблизительно 50% меньшим расщеплением, чем контрольный пептид. Согласно некоторым вариантам осуществления устойчивость к расщеплению определяют с помощью любого подходящего способа, известного в уровне техники. Согласно некоторым вариантам осуществления расщепление представляет собой ферментативное расщепление. Например, согласно некоторым вариантам осуществления пептидные ингибиторы характеризуются сниженной восприимчивостью к расщеплению трипсином, химотрипсином или эластазой. Согласно некоторым вариантам осуществления известные в уровне техники подходящие способы определения устойчивости к расщеплению включают способ, описанный в Hawe et al., J Pharm Sci, VOL. 101, No. 3, 2012, p 895-913, включенный в данный документ в полном объеме. Такие способы, согласно некоторым вариантам осуществления, применяют для отбора действенных пептидных последовательностей с повышенными сроками хранения. Согласно конкретным вариантам осуществления устойчивость пептидов определяют при помощи анализа с SIF или анализа с SGF, которые описаны в данном документе.
[0091] Согласно определенным вариантам осуществления пептидные ингибиторы по настоящему изобретению подавляют или снижают опосредованное IL-23 воспаление. Согласно родственным вариантам осуществления пептидные ингибиторы по настоящему изобретению подавляют или снижают опосредованную IL-23 секрецию одного или более цитокинов, например, путем связывания IL-23R на клеточной поверхности, подавляя, таким образом, связывание IL-23 с клеткой. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидные ингибиторы по настоящему изобретению подавляют или снижают опосредованную IL-23 активацию Jak2, Tyk2, Stat1, Stat3, Stat4 или Stat5. В уровне техники известны способы определения подавления секреции цитокинов и подавления сигнальных молекул. Например, подавление передачи сигнала IL-23/IL-23R может быть определено путем измерения подавления уровней фосфо-Stat3 в клеточных лизатах, как описано в прилагаемых примерах, включая пример 2.
[0092] Согласно определенным вариантам осуществления пептидные ингибиторы по настоящему изобретению подавляют или снижают опосредованное IL-23 воспаление. Согласно родственным вариантам осуществления пептидные ингибиторы по настоящему изобретению подавляют или снижают опосредованную IL-23 секрецию одного или более цитокинов, например, путем связывания IL-23R на клеточной поверхности, подавляя, таким образом, связывание IL-23 с клеткой. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидные ингибиторы по настоящему изобретению подавляют или снижают опосредованную IL-23 активацию Jak2, Tyk2, Stat1, Stat3, Stat4 или Stat5. В уровне техники известны способы определения подавления секреции цитокинов и подавления сигнальных молекул. Например, подавление передачи сигнала IL-23/IL-23R может быть определено путем измерения подавления уровней фосфо-Stat3 в клеточных лизатах, как описано в прилагаемых примерах, включая пример 2.
[0093] Согласно определенным вариантам осуществления пептидные ингибиторы характеризуются повышенной устойчивостью к окислительно-восстановительным реакциям по сравнению с контрольным пептидом. В уровне техники известен и доступен ряд анализов, которые могут быть использованы для определения устойчивости к окислительно-восстановительным реакциям. Любой из них может быть использован для определения устойчивости к окислительно-восстановительным реакциям пептидных ингибиторов по настоящему изобретению.
[0094] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение представляет различные пептидные ингибиторы, которые связывают или ассоциируются с IL-23R, in vitro или in vivo, с нарушением или блокированием связывания между IL-23 и IL-23R. Согласно определенным вариантам осуществления пептидные ингибиторы связывают и/или подавляют человеческий IL-23R. Согласно определенным вариантам осуществления пептидные ингибиторы связывают и/или подавляют как человеческий IL-23R, так и IL-23R грызунов. Согласно определенным вариантам осуществления пептидные ингибиторы связывают и/или подавляют как человеческий, так и крысиный IL-23R. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидные ингибиторы подавляют крысиный IL-23R по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%, а также они связывают или подавляют человеческий IL-23R, например, как определено при помощи анализа, описанного в данном документе. Согласно определенным вариантам осуществления пептидные ингибиторы преимущественно связывают и/или подавляют человеческий и/или крысиный IL-23R по сравнению с мышиным IL-23R. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидные ингибиторы преимущественно связываются с крысиным IL-23R по сравнению с мышиным IL-23R. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидные ингибиторы преимущественно связываются с человеческим IL-23R по сравнению с мышиным IL-23R. Согласно определенным вариантам осуществления связывание пептидного ингибитора с мышиным IL-23R составляет менее 75%, менее 50%, менее 40%, менее 30%, менее 20% или менее 10% от связывания того же самого пептидного ингибитора с человеческим IL-23R и/или крысиным IL-23R. Согласно определенным вариантам осуществления пептидных ингибиторов, которые преимущественно связывают и/или подавляют человеческий IL-23R и/или крысиный IL-23R по сравнению с мышиным IL-23R, пептидный ингибитор связывается с областью IL-23R, которая является нарушенной вследствие наличия дополнительных аминокислот, присутствующих в мышином IL-23R, но не в человеческом IL-23R или крысином IL-23. Согласно одному варианту осуществления дополнительные аминокислоты, присутствующие в мышином IL-23R, находятся в области, соответствующей приблизительно от 315 аминокислотного остатка до 340 аминокислотного остатка белка мышиного IL23R, например аминокислотной области NWQPWSSPFVHQTSQETGKR (SEQ ID NO: 261). Согласно конкретным вариантам осуществления пептидные ингибиторы связываются с областью человеческого IL-23R, соответствующей от приблизительно 230 аминокислоты до приблизительно 370 аминокислотного остатка.
[0095] Согласно определенным вариантам осуществления пептидные ингибиторы демонстрируют GI-ограниченную локализацию после перорального введения. Согласно конкретным вариантам осуществления более 50%, более 60%, более 70%, более 80% или более 90% от перорально введенного пептидного ингибитора локализуется в органах и тканях желудочно-кишечного тракта. Согласно конкретным вариантам осуществления уровни перорально введенного пептидного ингибитора в плазме крови составляют менее 20%, менее 10%, менее 5%, менее 2%, менее 1% или менее 0,5% от уровней пептидного ингибитора, обнаруженного в слизистой оболочке тонкого кишечника, слизистой оболочке толстой кишки или проксимальном отделе толстой кишки.
[0096] Различные пептидные ингибиторы по настоящему изобретению могут быть сконструированы исключительно из природных аминокислот. Альтернативно, пептидные ингибиторы могут включать неприродные аминокислоты, в том числе без ограничений модифицированные аминокислоты. Согласно определенным вариантам осуществления модифицированные аминокислоты включают природные аминокислоты, которые были химически модифицированы для включения группы, групп или химического фрагмента, не присутствующих в природе в аминокислоте. Пептидные ингибиторы по настоящему изобретению могут дополнительно включать одну или более D-аминокислот. Кроме того, пептидные ингибиторы по настоящему изобретению могут включать аналоги аминокислот.
3
2
2
2
2
2
2
2
[0097] Согласно определенным вариантам осуществления пептидные ингибиторы по настоящему изобретению включат одну или более модифицированных или неестественных аминокислот. Например, согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор включают одно или более из Dab, Dap, Pen, Sarc, Cit, Cav, hLeu, 2-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(4-OMe), βhTrp, α-MePhe, α-MeTyr, α-MeTrp, β-HPhe, Phe(4-CF), 2-2-индана, 1-1-индана, циклобутила, β-hPhe, Gla, Phe(4-NH), hPhe, 1-Nal, Nle, гомоаминокислот, D-аминокислот, 4,4’-бифенилаланина (Bip), циклобутил-Ala, hCha, βhPhe, βGlu, Phe(4-гуанидино), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)], Phe(4-CONH), Phe(4-Me), Tyr(Bzl) или Tyr(Me), Phe(3,4-diF), Phe(3,4-Cl), Phe(3-Me), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)], Phe(Br), Phe(4-CONH), Phe(Cl), Phe(4-CN), Phe(4-гуанидино), Phe(4-Me), Phe(4-NH), Phe(4-N3), Tyr, Tyr(Bzl) или Tyr(Me), Phe(3,4-диметокси), 5-гидроксиTrp, Phe(3,4-Cl), Tyr(3-tBu) и различных N-метилированных аминокислот и альфа-метиламинокислот. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения пептидный ингибитор включает одну или более неприродных аминокислот, представленных в таблице  1A. Специалисту в данной области будет понятно, что для достижения подобных необходимых результатов могут быть получены другие модифицированные или неестественные аминокислоты, а также различные другие замены природных аминокислот на модифицированные или неестественные аминокислоты и такие замены соответствуют идее и сути настоящего изобретения. Согласно определенным вариантам осуществления пептидные ингибиторы по настоящему изобретению включают любые из описанных в данном документе, в том числе без ограничений любые из содержащих аминокислотную последовательность или структуру пептидного ингибитора, представленную в любой из таблиц в данном документе, в том числе таблицах  3A-3H, 4A, 4B, 5A-5C, 6 или 7-18, или на прилагаемых фигурах, где один или более остатков заменены модифицированной или неестественной аминокислотой.
[0098] Настоящее изобретение также включает любой из пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, либо в свободной форме, либо в форме соли. Таким образом, варианты осуществления любого из пептидных ингибиторов, описанных в данном документе (и родственных способах их применения), включают фармацевтически приемлемую соль пептидного ингибитора.
[0099] Настоящее изобретение также включает варианты любого из пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, в том числе без ограничений любого из пептидных ингибиторов, содержащих последовательность, представленную в любой из таблиц  3A-3H, 4A, 4B, 5A-5C, 6 или 7-18, где один или более L-аминокислотных остатков заменены D-изомерной формой аминокислотного остатка, например L-Ala заменен D-Ala.
[00100] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, они содержат один или более неестественных или неприродных аминокислотных остатков.
[00101] Настоящее изобретение также включает любой из пептидных мономерных ингибиторов, описанных в данном документе, связанных с линкерным фрагментом, в том числе любым из специфических линкерных фрагментов, описанных в данном документе. Согласно конкретным вариантам осуществления линкер присоединяется к N-концевой или C-концевой аминокислоте, в то время как согласно другим вариантам осуществления линкер присоединяется к внутренней аминокислоте. Согласно конкретным вариантам осуществления линкер присоединяется к двум внутренним аминокислотам, например внутренней аминокислоте в каждой из двух мономерных субъединиц, которые образуют димер. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения пептидный ингибитор присоединен к одному или более линкерным фрагментам, представленным в таблице  2A или 2B.
[00102] Настоящее изобретение также включает пептиды, содержащие пептидную мономерную субъединицу с последовательностью по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 98% или по меньшей мере на 99% идентичной последовательности пептидного ингибитора, описанного в данном документе.
[00103] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор или мономерная субъединица пептидного ингибитора по настоящему изобретению содержат, образованы фактически или образованы 7-35 аминокислотными остатками, 8-35 аминокислотными остатками, 9-35 аминокислотными остатками, 10-35 аминокислотными остатками, 7-25 аминокислотными остатками, 8-25 аминокислотными остатками, 9-25 аминокислотными остатками, 10-25 аминокислотными остатками, 7-20 аминокислотными остатками, 8-20 аминокислотными остатками, 9-20 аминокислотными остатками, 10-20 аминокислотными остатками, 7-18 аминокислотными остатками, 8-18 аминокислотными остатками, 9-18 аминокислотными остатками или 10-18 аминокислотными остатками, и, необязательно, одним или более дополнительными неаминокислотными фрагментами, такими как конъюгированный химический фрагмент, например PEG, или линкерный фрагмент. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор по настоящему изобретению (или его мономерная субъединица), включающий без ограничений таковые из любого варианта осуществления формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V или формулы VI, содержит более 10, более 12, более 15, более 20, более 25, более 30 или более 35 аминокислот, например 35-50 аминокислот. Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор (или его мономерная субъединица) содержит менее 50, менее 35, менее 30, менее 25, менее 20, менее 15, менее 12 или менее 10 аминокислот. Согласно конкретным вариантам осуществления мономерная субъединица пептидного ингибитора (или пептидный мономерный ингибитор) содержит или образован 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 или 35 аминокислотными остатками. Согласно конкретным вариантам осуществления мономерная субъединица пептидного ингибитора по настоящему изобретению содержит или образована 10-18 аминокислотными остатками и, необязательно, одним или более дополнительными неаминокислотными фрагментами, такими как конъюгированный химический фрагмент, например PEG, или линкерный фрагмент. Согласно различным вариантам осуществления мономерная субъединица содержит или образована 7-35 аминокислотными остатками, 7-20 аминокислотными остатками, 8-20 аминокислотными остатками, 9-20 аминокислотными остатками, 10-20 аминокислотными остатками, 8-18 аминокислотными остатками, 8-19 аминокислотными остатками, 8-18 аминокислотными остатками, 9-18 аминокислотными остатками или 10-18 аминокислотными остатками. Согласно конкретным вариантам осуществления любой из различных формул, описанных в данном документе, X содержит или образован 7-35 аминокислотными остатками, 8-35 аминокислотными остатками, 9-35 аминокислотными остатками, 10-35 аминокислотными остатками, 7-25 аминокислотными остатками, 8-25 аминокислотными остатками, 9-25 аминокислотными остатками, 10-25 аминокислотными остатками, 7-18 аминокислотными остатками, 8-18 аминокислотными остатками, 9-18 аминокислотными остатками или 10-18 аминокислотными остатками.
[00104] Определенные иллюстративные пептидные ингибиторы, описанные в данном документе, содержат 12 или более аминокислотных остатков. Однако настоящее изобретение также включает пептидные ингибиторы, содержащие фрагмент из любых пептидных последовательностей, описанных в данном документе, в том числе пептидные ингибиторы, имеющие 7, 8, 9, 10 или 11 аминокислотных остатков. Например, пептидные ингибиторы по настоящему изобретению включают пептиды, содержащие или образованные X4-X9, X4-X10, X4-X11, X4-X12, X4-X13, X4-X14, X4-X15 или X4-X16. Согласно конкретным вариантам осуществления настоящее изобретение включает пептидные ингибиторы, имеющие любые из последовательностей, описанных в данном документе, в том числе без ограничений показанные под Ix, Ia-It, IIa-IId, IIIa-IIIe, Iva, IVb, V или VI, или любые из таблиц, представленных в данном документе, где один или более из X10, X11, X12, X13, X14, X15 или X16 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления один или более из X13, X14, X15 или X16 отсутствуют.
H
L
[00105]  Согласно конкретным вариантам осуществления настоящего изобретения пептидные ингибиторы или их X области не присутствуют в антителе. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидные ингибиторы или их X области не присутствуют в V или V области антитела.
[00106] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, они содержат один или более неестественных или неприродных аминокислотных остатков.
[00107] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидные ингибиторы по настоящему изобретению циклизированы посредством циклической амидной связи, дисульфидной связи или тиоэфирной связи. Согласно конкретным вариантам осуществления связь представляет собой внутримолекулярную связь между двумя аминокислотными остатками в пептидном ингибиторе или его мономерной субъединице.
Пептидные ингибиторы
[00108] Пептидные ингибиторы по настоящему изобретению включают пептиды, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в данном документе, соединения, имеющие любую из структур, описанных в данном документе, в том числе соединения, содержащие любые из пептидных последовательностей, описанных в данном документе, и димеры из любых из таких пептидов и соединений. Пептидные ингибиторы по настоящему изобретению включают как пептиды, не имеющие, так и пептиды, имеющие связь между X4 и X9, например, до и после того, как поперечную связь вводят между X4 и X9. Иллюстративные пептиды по настоящему изобретению содержат аминокислотную последовательность или структуру, описанную в любом из прилагаемых таблиц, примеров и фигур.
[00109] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение включает пептидный ингибитор рецептора интерлейкина-23 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где пептидный ингибитор содержит аминокислотную последовательность формулы (Xa):
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20 (Xa),
где
X1 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X2 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X3 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X4 представляет собой любую аминокислоту или химический фрагмент, способные образовывать связь с X9;
X5 представляет собой любую аминокислоту;
X6 представляет собой любую аминокислоту;
X7 представляет собой любую аминокислоту;
X8 представляет собой любую аминокислоту;
X9 представляет собой любую аминокислоту или химический фрагмент, способные образовывать связь с X4;
X10 представляет собой любую аминокислоту;
X11 представляет собой любую аминокислоту;
X12 представляет собой любую аминокислоту;
X13 представляет собой любую аминокислоту;
X14 представляет собой любую аминокислоту;
X15 представляет собой любую аминокислоту;
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует,
[00110] где X4 и X9 способны образовывать связь друг с другом. Согласно конкретным вариантам осуществления связь представляет собой дисульфидную связь, тиоэфирную связь, лактамную связь, триазольное кольцо, связь, представляющую собой селеноэфир, связь, представляющую собой диселенид, или связь, представляющую собой олефин. Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор циклизирован посредством связи между X4 и X9. Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор подавляет связывание интерлейкина-23 (IL-23) с рецептором IL-23. Согласно конкретным вариантам осуществления, если X4 не является аминокислотой, то X1, X2 и X3 отсутствуют.
[00111] Согласно одному варианту осуществления пептидного ингибитора формулы Xa:
X1 отсутствует;
X2 отсутствует;
X3 представляет собой Glu, D-Glu, Arg, (D)Arg, Phe, (D)Phe, 2-Nal, Thr, Leu, (D)Gln или отсутствует;
X4 представляет собой Cys, Abu или Pen;
X5 представляет собой Ala, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap(Ac), Gly, Lys, Asn, N-MeGln, N-MeArg, Orn, Gln, Arg, Ser или Thr;
X6 представляет собой Asp или Thr;
X7 представляет собой Trp или 6-хлор-Trp;
X8 представляет собой Glu, Gln или Val;
X9 представляет собой Cys, Abu или Pen;
2
2
2
2
X10 представляет собой 2-Nal, аналог Phe, Tyr или аналог Tyr, где согласно конкретным вариантам осуществления X10 представляет собой 2-Nal, Phe(3,4-diF), Phe(3,4-Cl), Phe(3-Me), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)], Phe(Br), Phe(4-CONH), Phe(Cl), Phe(4-CN), Phe(4-гуанидино), Phe(4-Me), Phe(4-NH), Phe(4-N3), Tyr, Tyr(Bzl) или Tyr(Me);
2
X11 представляет собой 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-диметокси), 5-гидроксиTrp, Phe(3,4-Cl), Trp или Tyr(3-tBu);
X12 представляет собой 3-Pal, Acpc, Acbc, Acvc, Achc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-MeLeu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cav, Cha, Cit, Cpa, D-Asn, Glu, His, hLeu, hArg, Lys, Leu, Octgly, Orn, пиперидин, Arg, Ser, Thr или THP;
X13 представляет собой Cit, Asp, Dab, Dap, Phe, His, Dap(Peg2-Ac), Dap(пироглутаровая кислота), Glu, hArg, Lys, Lys(Ac), Lys(бензойная кислота), Lys(глутаровая кислота), Lys(IVA), Lys(Peg4-isoGlu-Palm), Lys(пироглутаровая кислота), Lys-янтарная кислота, Asn, Orn, Gln, Arg, Thr или Val;
X14 представляет собой Asp, Dab(Ac), Dap(Ac), Phe, His, Lys(Ac), Met, Asn(изобутил), Gln, Arg, Tyr или Asp(1,4-диаминобутан);
X15 представляет собой Ala, betaAla, Glu, Gly, Asn, Gln, Arg или Ser,
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует.
[00112] Согласно определенным вариантам осуществления X3 отсутствует. Согласно конкретным вариантам осуществления X16, X17, X18, X19 и X20 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления X4 и X9 представляют собой Cys, и X4 и X9 связаны посредством дисульфидной связи. Согласно конкретным вариантам осуществления X4 представляет собой Abu, а X9 представляет собой Pen, и X4 и X9 связаны посредством тиоэфирной связи. Согласно конкретным вариантам осуществления X4 представляет собой Abu, а X9 представляет собой Cys, и X4 и X9 связаны посредством тиоэфирной связи.
[00113] Согласно другому варианту осуществления пептидного ингибитора формулы Xa:
X1 отсутствует;
X2 отсутствует;
X3 представляет собой Glu, D-Glu, Arg, (D)Arg, Phe, (D)Phe, 2-Nal, Thr, Leu, (D)Gln или отсутствует;
X4 представляет собой Cys, Abu или Pen;
X5 представляет собой Ala, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap(Ac), Gly, Lys, Asn, Orn, Gln, Arg, Ser или Thr;
X6 представляет собой Asp или Thr;
X7 представляет собой Trp или 6-хлор-Trp;
X8 представляет собой Gln или Val;
X9 представляет собой Cys, Abu или Pen;
2
2
2
3
X10 представляет собой 2-Nal, аналог Phe, Tyr или аналог Tyr, где согласно конкретным вариантам осуществления X10 представляет собой 2-Nal, Phe(3,4-diF), Phe(3-Me), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)], Phe(Br), Phe(4-CONH), Phe(4-Cl), Phe(4-CN), Phe(4-гуанидино), Phe(4-Me), Phe(4-NH), Phe(4-N), Tyr, Tyr(Bzl) или Tyr(Me);
2
X11 представляет собой 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-диметокси), 5-гидроксиTrp, Phe(3,4-Cl), Trp или Tyr(3-tBu);
X12 представляет собой 3-Pal, Acpc, Acbc, Acvc, Achc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-MeLeu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cav, Cha, Cit, Cpa, D-Asn, His, hLeu, hArg, Lys, Leu, Octgly, Orn, 4-амино-4-карбоксипиперидин или THP;
X13 представляет собой Cit, Asp, Dab, Dap, Phe, His, Dap(Peg2-Ac), Dap(пироглутаровая кислота), Glu, hArg, Lys, Lys(Ac), Lys(бензойная кислота), Lys(глутаровая кислота), Lys(IVA), Lys(Peg4-isoGlu-Palm), Lys(пироглутаровая кислота), Lys-янтарная кислота, Asn, Orn, Gln, Arg, Thr или Val;
X14 представляет собой Dab(Ac), Dap(Ac), Phe, His, Lys(Ac), Met, Asn, Gln, Arg или Tyr;
X15 представляет собой Ala, βAla, Gly, Asn, Gln или Ser,
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует.
[00114] Согласно некоторым вариантам осуществления X3 отсутствует. Согласно конкретным вариантам осуществления X16, X17, X18, X19 и X20 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления X4 и X9 представляют собой Cys, и X4 и X9 связаны посредством дисульфидной связи. Согласно конкретным вариантам осуществления X4 представляет собой Abu, а X9 представляет собой Pen, и X4 и X9 связаны посредством тиоэфирной связи. Согласно конкретным вариантам осуществления X4 представляет собой Abu, а X9 представляет собой Cys, и X4 и X9 связаны посредством тиоэфирной связи.
[00115] Согласно другому варианту осуществления пептидного ингибитора формулы Xa:
X1 отсутствует;
X2 отсутствует;
X3 представляет собой Glu, D-Glu, Arg, (D)Arg, Phe, (D)Phe, 2-Nal, Thr, Leu, (D)Gln или отсутствует;
X4 представляет собой Cys, Abu или Pen;
X5 представляет собой Dap, Dap(Ac), Gly, Lys, Gln, Arg, Ser, Thr или Asn;
X6 представляет собой Thr;
X7 представляет собой Trp или 6-хлор-Trp;
X8 представляет собой Gln;
X9 представляет собой Cys, Abu или Pen;
2
2
X10 представляет собой 2-Nal, аналог Phe, Tyr или аналог Tyr, где согласно конкретным вариантам осуществления X10 представляет собой 2-Nal, Phe(3-Me), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)], Phe(4-CONH), Phe(4-Me), Phe(4-NH), Tyr, Tyr(Bzl) или Tyr(Me);
2
X11 представляет собой 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-диметокси), Phe(3,4-Cl) или Trp;
X12 представляет собой Acpc, Acbc, Acvc, Achc, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-MeLeu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cha, Cit, hLeu, Lys, Leu, Arg или THP;
X13 представляет собой Cit, Asp, Dap, Dap(Peg2-Ac), Dap(пироглутаровая кислота), Glu, hArg, Lys, Lys(Ac), Lys(бензойная кислота), Lys(глутаровая кислота), Lys(IVA), Lys(Peg4-isoGlu-Palm), Lys(пироглутаровая кислота), Lys(янтарная кислота), Asn, Orn, Gln, Arg или Val;
X14 представляет собой Dab(Ac), Dap(Ac), His, Lys(Ac), Asn, Gln или Tyr;
X15 представляет собой Ala, betaAla, Gly, Asn, Gln или Ser,
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует.
[00116] Согласно некоторым вариантам осуществления X3 отсутствует. Согласно конкретным вариантам осуществления X16, X17, X18, X19 и X20 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления X4 и X9 представляют собой Cys, и X4 и X9 связаны посредством дисульфидной связи. Согласно конкретным вариантам осуществления X4 представляет собой Abu, а X9 представляет собой Pen, и X4 и X9 связаны посредством тиоэфирной связи. Согласно конкретным вариантам осуществления X4 представляет собой Abu, а X9 представляет собой Cys, и X4 и X9 связаны посредством тиоэфирной связи.
[00117] Согласно другому варианту осуществления пептидного ингибитора формулы Xa:
X1 отсутствует;
X2 отсутствует;
X3 представляет собой Glu, D-Glu, Arg, (D)Arg, Phe, (D)Phe, 2-Nal, Thr, Leu, (D)Gln или отсутствует;
X4 представляет собой Cys, Abu или Pen;
X5 представляет собой Dap, Dap(Ac), Gln, Ser, Thr или Asn;
X6 представляет собой Thr;
X7 представляет собой Trp;
X8 представляет собой Gln;
X9 представляет собой Cys, Abu или Pen;
2
X10 представляет собой аналог Phe, Tyr или аналог Tyr, где согласно конкретным вариантам осуществления X10 представляет собой Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)], Phe(4-CONH), Phe(4-Me), Tyr, Tyr(Bzl) или Tyr(Me);
X11 представляет собой 2-Nal или Trp;
X12 представляет собой Acpc, Acbc, Acvc, Achc, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-MeLeu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, hLeu, Leu или THP;
X13 представляет собой Cit, Asp, Glu, Lys, Lys(Ac), Asn или Gln;
X14 представляет собой Dab(Ac), Asn или His;
X15 представляет собой Ala, betaAla, Gly, Asn или Gln;
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует.
[00118] Согласно некоторым вариантам осуществления X3 отсутствует. Согласно конкретным вариантам осуществления X16, X17, X18, X19 и X20 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления X4 и X9 представляют собой Cys, и X4 и X9 связаны посредством дисульфидной связи. Согласно конкретным вариантам осуществления X4 представляет собой Abu, а X9 представляет собой Pen, и X4 и X9 связаны посредством тиоэфирной связи. Согласно конкретным вариантам осуществления X4 представляет собой Abu, а X9 представляет собой Cys, и X4 и X9 связаны посредством тиоэфирной связи.
[00119] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор содержит аминокислотную последовательность, изложенную в любой из различных формул, описанных в данном документе, например Ia-It, IIa-IId, IIIa-IIIe или IV.
[00120] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение включает пептидный ингибитор рецептора интерлейкина-23, где пептидный ингибитор имеет структуру формулы I:
1
2
R-X-R (I),
[00121] или его фармацевтически приемлемые соль или сольват,
1
[00122] где R представляет собой связь, водород, C1-C6алкил, C6-C12арил, C6-C12арил, C1-C6алкил, C1-C20алканоил, и при этом предусматривает пегилированные варианты исключительно или в качестве спейсеров между любыми из вышеизложенных;
2
2
[00123] R представляет собой связь, OH или NH; и
2
2
[00124] X представляет собой аминокислотную последовательностью, например аминокислотную последовательность, содержащую 7-35 аминокислотных остатков. Согласно определенным вариантам осуществления R представляет собой OH или NH.
[00125] Согласно определенным вариантам осуществления X содержит последовательность формулы Xa.
[00126] Согласно конкретным вариантам осуществления формулы (I) X содержит последовательность формулы Ia:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-W-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20 (Ia),
где
X1 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X2 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X3 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X4 представляет собой Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys, D-hCys, Met, Glu, Asp, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu, D-Lys, Sec, 2-хлорметилбензойную кислоту, меркаптопропановую кислоту, меркаптомасляную кислоту, 2-хлоруксусную кислоту, 3-хлорпропановую кислоту, 4-хлормасляную кислоту, 3-хлоризомасляную кислоту, Abu, β-азидо-Ala-OH, пропаргилглицин, 2-(3'-бутенил)глицин, 2-аллилглицин, 2-(3'-бутенил)глицин, 2-(4'-пентенил)глицин, 2-(5'-гексенил)глицин или отсутствует;
X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap (Ac), Gly, Lys, Asn, N-Me-Gln, N-Me-Arg, Orn или Gln,
X6 представляет собой Asp, Thr, Asn, Phe, D-Asp, D-Thr, D-Asn или D-Phe;
X8 представляет собой Val, Gln, Glu или Lys;
X9 представляет собой Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys, D-hCys, Glu, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu, D-Lys, Asp, Leu, Val, Phe, Ser, Sec, Abu, β-азидо-Ala-OH, пропаргилглицин, 2-2-аллилглицин, 2-(3'-бутенил)глицин, 2-(4'-пентенил)глицин или 2-(5'-гексенил)глицин;
2
2
2
2
3
X10 представляет собой Tyr, Phe, Phe(3,4-F), Phe(3,4-Cl), F(3-Me), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-(ацетиламиноэтокси)], Phe(4-Br), Phe(4-CONH), Phe(4-Cl), Phe(4-CN), Phe(4-гуанидино), Phe(4-Me), Phe(4-NH), Phe(4-N), Phe(4-OMe), Phe(4-OBzl) или Tyr;
2
2
X11 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl) или Tyr(3-t-Bu);
X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His или Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala, трет-бутил-Gly, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cha, Cit, Cpa, (D)Asn, Glu, hArg или Lys;
X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln;
X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp;
X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn;
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует.
Согласно конкретным вариантам осуществления Ia: X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, D-Aib или D-Sarc; X10 представляет собой Tyr или Phe; X11 представляет собой Trp, 1-Nal или 2-Nal; X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His или Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala или трет-бутил-Gly; X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla или Aib; X14 представляет собой Phe, Tyr или βhPhe; X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc; X16 представляет собой Asp, Glu, Ala, AEA, AEP, βhAla, Gaba или отсутствует; и X17 представляет собой Leu, Lys, Arg или отсутствует.
[00127] Согласно конкретным вариантам осуществления X4 присутствует.
[00128] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор является циклизированным.
[00129] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор является линейным или нециклизированным.
[00130] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор является циклизированным или содержит внутримолекулярную связь, между X4 и X9.
[00131] Согласно определенным вариантам осуществления формулы I X содержит последовательность формулы Ib:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-W-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20 (Ib),
[00132] где
X1 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X2 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X3 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X4 представляет собой Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys, D-hCys, Glu, Asp, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu, D-Lys, Sec, 2-хлорметилбензойную кислоту, меркаптопропановую кислоту, меркаптомасляную кислоту, 2-хлоруксусную кислоту, 3-хлорпропановую кислоту, 4-хлормасляную кислоту, 3-хлоризомасляную кислоту, Abu, β-азидо-Ala-OH, пропаргилглицин, 2-(3'-бутенил)глицин, 2-2-аллилглицин, 2-(3'-бутенил)глицин, 2-(4'-пентенил)глицин, 2-(5'-гексенил)глицин или отсутствует;
X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap (Ac), Gly, Lys, Asn, N-Me-Gln, N-Me-Arg, Orn или Gln;
X6 представляет собой Asp, Thr, Asn, Phe, D-Asp, D-Thr, D-Asn или D-Phe;
X8 представляет собой Val, Gln, Glu или Lys;
X9 представляет собой Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys, D-hCys, Glu, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu, D-Lys, Asp, Sec, Abu, β-азидо-Ala-OH, пропаргилглицин, 2-аллилглицин, 2-(3'-бутенил)глицин, 2-(4'-пентенил)глицин или 2-(5'-гексенил)глицин;
2
2
2
2
3
X10 представляет собой Tyr, Phe, Phe(3,4-F), Phe(3,4-Cl), F(3-Me), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-(ацетиламиноэтокси)], Phe(4-Br), Phe(4-CONH), Phe(4-Cl), Phe(4-CN), Phe(4-гуанидино), Phe(4-Me), Phe(4-NH), Phe(4-N), Phe(4-OMe), Phe(4-OBzl) или Tyr;
2
2
X11 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl), Tyr(3-t-Bu);
X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala, трет-бутил-Gly, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cha, Cit, Cpa, (D)Asn, Glu, hArg или Lys;
X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln;
X14 представляет собой Phe, Tyr или βhPhe, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp;
X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn;
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует.
[00133] Согласно конкретным вариантам осуществления Ib: X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, D-Aib или D-Sarc; X10 представляет собой Tyr или Phe; X11 представляет собой Trp, 1-Nal или 2-Nal; X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala или трет-бутил-Gly; X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla или Aib; X14 представляет собой Phe, Tyr или βhPhe; X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc; X16 представляет собой Asp, Glu, Ala, AEA, AEP, βhAla, Gaba или отсутствует; и X17 представляет собой Leu, Lys, Arg или отсутствует.
[00134] Согласно конкретным вариантам осуществления X4 присутствует.
[00135] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор является циклизированным.
[00136] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор является линейным или нециклизированным.
[00137] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор является циклизированным или содержит внутримолекулярную связь, между X4 и X9.
[00138] Согласно определенным вариантам осуществления формулы I X содержит последовательность формулы Ic:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-W-X8-X9-Y-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20
(Ic),
[00139] где
X1 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X2 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X3 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X4 представляет собой Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys, D-hCys, Met, Glu, Asp, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu, D-Lys, Sec, 2-хлорметилбензойную кислоту, меркаптопропановую кислоту, меркаптомасляную кислоту, 2-хлоруксусную кислоту, 3-хлорпропановую кислоту, 4-хлормасляную кислоту, 3-хлоризомасляную кислоту, Abu, β-азидо-Ala-OH, пропаргилглицин, 2-аллилглицин, 2-(3'-бутенил)глицин, 2-(4'-пентенил)глицин, 2-(5'-гексенил)глицин или отсутствует;
X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap (Ac), Gly, Lys, Asn, N-Me-Gln, N-Me-Arg, Orn или Gln;
X6 представляет собой Asp, Thr, Asn, Phe, D-Asp, D-Thr, D-Asn или D-Phe;
X8 представляет собой Val, Gln, Glu или Lys;
X9 представляет собой Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys, D-hCys, Glu, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu, D-Lys, Asp, Sec, Abu, β-азидо-Ala-OH, пропаргилглицин, 2-аллилглицин, 2-(3'-бутенил)глицин, 2-(4'-пентенил)глицин или 2-(5'-гексенил)глицин;
2
2
X11 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl) или Tyr(3-t-Bu);
X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala, трет-бутил-Gly, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cha, Cit, Cpa, (D)Asn, Glu, hArg или Lys;
X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla или Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln;
X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp;
X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn;
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует.
[00140] Согласно конкретным вариантам осуществления Ic: X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, D-Aib или D-Sarc; X11 представляет собой Trp, 1-Nal или 2-Nal; X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala или трет-бутил-Gly; X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla или Aib; X14 представляет собой Phe, Tyr или βhPhe; X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc; X16 представляет собой Asp, Glu, Ala, AEA, AEP, βhAla, Gaba или отсутствует; и X17 представляет собой Leu, Lys, Arg или отсутствует.
[00141] Согласно конкретным вариантам осуществления X4 присутствует.
[00142] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор является циклизированным.
[00143] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор является линейным или нециклизированным.
[00144] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор является циклизированным или содержит внутримолекулярную связь, между X4 и X9.
[00145] Согласно определенным вариантам осуществления формулы I X содержит последовательность формулы Id:
X1-X2-X3-C-X5-X6-W-X8-C-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20
(Id),
[00146] где
X1 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X2 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X3 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap (Ac), Gly, Lys, Asn, N-Me-Gln, N-Me-Arg, Orn или Gln;
X6 представляет собой Asp, Thr, Asn, Phe, D-Asp, D-Thr, D-Asn или D-Phe;
X8 представляет собой Val, Gln, Glu или Lys;
2
2
2
2
3
X10 представляет собой Tyr, Phe, Phe(3,4-F), Phe(3,4-Cl), F(3-Me), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-(ацетиламиноэтокси)], Phe(4-Br), Phe(4-CONH), Phe(4-Cl), Phe(4-CN), Phe(4-гуанидино), Phe(4-Me), Phe(4-NH), Phe(4-N), Phe(4-OMe), Phe(4-OBzl) или Tyr;
2
2
X11 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl), Tyr(3-t-Bu);
X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala, трет-бутил-Gly, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cha, Cit, Cpa, (D)Asn, Glu, hArg или Lys;
X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln;
X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His, Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp;
X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn;
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует,
[00147] где X4 и X9 необязательно связаны внутримолекулярным дисульфидным мостиком.
[00148] Согласно определенным вариантам осуществления Id: X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, D-Aib или D-Sarc; X10 представляет собой Tyr или Phe; X11 представляет собой Trp, 1-Nal или 2-Nal; X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala или трет-бутил-Gly; X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla или Aib; X14 представляет собой Phe, Tyr или βhPhe; X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc; X16 представляет собой Asp, Glu, Ala, AEA, AEP, βhAla, Gaba или отсутствует; и X17 представляет собой Leu, Lys, Arg или отсутствует.
[00149] Согласно определенным вариантам осуществления формулы I X содержит последовательность формулы Ie:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-W-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20
(Ie),
[00150] где
X1 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X2 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X3 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X4 представляет собой Pen, hCys, D-Pen, D-Cys или D-hCys;
X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap (Ac), Gly, Lys, Asn, N-Me-Gln, N-Me-Arg, Orn или Gln;
X6 представляет собой Asp, Thr, Asn, Phe, D-Asp, D-Thr, D-Asn или D-Phe;
X8 представляет собой Val, Gln, Glu или Lys;
X9 представляет собой Pen, hCys, D-Pen, D-Cys, D-hCys;
2
2
2
2
3
X10 представляет собой Tyr, Phe, Phe(3,4-F), Phe(3,4-Cl), F(3-Me), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-(ацетиламиноэтокси)], Phe(4-Br), Phe(4-CONH), Phe(4-Cl), Phe(4-CN), Phe(4-гуанидино), Phe(4-Me), Phe(4-NH), Phe(4-N), Phe(4-OMe), Phe(4-OBzl) или Tyr;
2
2
X11 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl) или Tyr(3-t-Bu);
X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala, трет-бутил-Gly, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cha, Cit, Cpa, (D)Asn, Glu, hArg или Lys;
X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln;
X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp;
X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn;
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует,
[00151] где X4 и X9 необязательно связаны внутримолекулярным дисульфидным мостиком.
[00152] Согласно определенным вариантам осуществления Ie: X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, D-Aib или D-Sarc; X10 представляет собой Tyr или Phe; X11 представляет собой Trp, 1-Nal или 2-Nal; X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala или трет-бутил-Gly; X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla или Aib; X14 представляет собой Phe, Tyr или βhPhe; X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc; X16 представляет собой Asp, Glu, Ala, AEA, AEP, βhAla, Gaba или отсутствует; и X17 представляет собой Leu, Lys, Arg или отсутствует.
[00153] Согласно конкретным вариантам осуществления X4 присутствует.
[00154] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор является циклизированным.
[00155] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор является линейным или нециклизированным.
[00156] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор является циклизированным или содержит внутримолекулярную связь, между X4 и X9.
[00157] Согласно конкретным вариантам осуществления X4 и X9 оба представляют собой Pen.
[00158] Согласно определенным вариантам осуществления формулы I X содержит последовательность формулы If:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-W-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20
(If),
[00159] где
X1 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X2 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X3 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X4 представляет собой Glu, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu, D-Lys или Asp;
X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap (Ac), Gly, Lys, Asn, N-Me-Gln, N-Me-Arg, Orn или Gln;
X6 представляет собой Asp, Thr, Asn, Phe, D-Asp, D-Thr, D-Asn или D-Phe;
X8 представляет собой Val, Gln, Glu или Lys;
X9 представляет собой Glu, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu, D-Lys или Asp;
3
X10 представляет собой Tyr, Phe, Phe(3,4-F2), Phe(3,4-Cl2), F(3-Me), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-(ацетиламиноэтокси)], Phe(4-Br), Phe(4-CONH2), Phe(4-Cl), Phe(4-CN), Phe(4-гуанидино), Phe(4-Me), Phe(4-NH2), Phe(4-N), Phe(4-OMe), Phe(4-OBzl) или Tyr;
2
2
X11 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl) или Tyr(3-t-Bu);
X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala или трет-бутил-Gly, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cha, Cit, Cpa, (D)Asn, Glu, hArg или Lys;
X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln;
X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp;
X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn;
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует,
[00160] где X4 и X9 необязательно циклизированы при помощи внутримолекулярной связи.
[00161] Согласно определенным вариантам осуществления If: X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, D-Aib или D-Sarc; X6 представляет собой Asp, Thr, Asn, Phe, D-Asp, D-Thr, D-Asn или D-Phe; X8 представляет собой Val, Gln, Glu или Lys; X9 представляет собой Glu, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu, D-Lys или Asp; X10 представляет собой Tyr или Phe; X11 представляет собой Trp, 1-Nal или 2-Nal; X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala или трет-бутил-Gly; X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla или Aib; X14 представляет собой Phe, Tyr или βhPhe; X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc; X16 представляет собой Asp, Glu, Ala, AEA, AEP, βhAla, Gaba или отсутствует; и X17 представляет собой Leu, Lys, Arg или отсутствует.
[00162] Согласно определенным вариантам осуществления внутримолекулярной связью является лактамная связь.
[00163] Согласно определенным вариантам осуществления формулы I X содержит последовательность формулы Ig:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-W-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20
(Ig),
[00164] где
X1 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X2 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X3 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X4 представляет собой β-азидо-Ala-OH или пропаргилглицин;
X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap(Ac), Gly, Lys, Asn, N-MeGln, N-MeArg, Orn или Gln;
X6 представляет собой Asp, Thr, Asn, Phe, D-Asp, D-Thr, D-Asn или D-Phe;
X8 представляет собой Val, Gln, Glu или Lys;
X9 представляет собой β-азидо-Ala-OH или пропаргилглицин;
2
2
2
2
3
X10 представляет собой Tyr, Phe, Phe(3,4-F), Phe(3,4-Cl), F(3-Me), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-(ацетиламиноэтокси)], Phe(4-Br), Phe(4-CONH), Phe(4-Cl), Phe(4-CN), Phe(4-гуанидино), Phe(4-Me), Phe(4-NH), Phe(4-N), Phe(4-OMe), Phe(4-OBzl) или Tyr;
2
2
X11 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl) или Tyr(3-t-Bu);
X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala или трет-бутил-Gly, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cha, Cit, Cpa, (D)Asn, Glu, hArg или Lys;
X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln;
X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp;
X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn;
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует,
[00165] где X4 и X9 необязательно циклизированы при участии внутримолекулярного триазольного кольца.
[00166] Согласно конкретным вариантам осуществления Ig: X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, D-Aib или D-Sarc; X6 представляет собой Asp, Thr, Asn, Phe, D-Asp, D-Thr, D-Asn или D-Phe; X8 представляет собой Val, Gln, Glu или Lys; X9 представляет собой β-азидо-Ala-OH или пропаргилглицин; X10 представляет собой Tyr или Phe; X11 представляет собой Trp, 1-Nal или 2-Nal; X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala или трет-бутил-Gly; X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla или Aib; X14 представляет собой Phe, Tyr или βhPhe; X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc; X16 представляет собой Asp, Glu, Ala, AEA, AEP, βhAla, Gaba или отсутствует; и X17 представляет собой Leu, Lys, Arg или отсутствует.
[00167] Согласно определенным вариантам осуществления формулы I X содержит последовательность формулы Ih:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-W-X8-X9-Y-X11-H-X13-F-X15-X16-X17-X18-X19-X20 (SEQ ID NO: 1111)
(Ih),
[00168] где
X1 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X2 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X3 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X4 представляет собой 2-аллилглицин, 2-(3'-бутенил)глицин, 2-(4'-пентенил)глицин или 2-(5'-гексенил)глицин;
X5 представляет собой Ala, Arg, Sarc, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap(Ac), Gly, Lys, Asn, N-MeGln, N-MeArg, Orn или Gln;
X6 представляет собой Asp, Thr или Asn;
X8 представляет собой Val, Gln или Glu;
X9 представляет собой 2-аллилглицин, 2-(3'-бутенил)глицин, 2-(4'-пентенил)глицин или 2-(5'-гексенил)глицин;
2
2
X11 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl) или Tyr(3-t-Bu);
X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla, Val, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln;
X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn;
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует,
[00169] где X4 и X9 необязательно циклизированы при помощи реакции метатезиса с замыканием внутримолекулярного кольца с получением соответствующих олефинов.
[00170] Согласно конкретным вариантам осуществления Ih: X5 представляет собой Ala, Arg или Sarc; X6 представляет собой Asp, Thr или Asn; X11 представляет собой Trp, 1-Nal или 2-Nal; X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla, Val или Aib; X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc; X16 представляет собой Asp, Glu, Ala, AEA, AEP, βhAla, Gaba или отсутствует; и X17 представляет собой Leu, Lys, Arg или отсутствует.
[00171] Согласно определенным вариантам осуществления формулы I X содержит последовательность формулы Ii:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-W-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20 (Ii),
[00172] где
X1 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X2 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X3 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X4 представляет собой Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys, D-hCys, 2-хлорметилбензойную кислоту, меркаптопропановую кислоту, меркаптомасляную кислоту, 2-хлоруксусную кислоту, 3-хлорпропановую кислоту, 4-хлормасляную кислоту или 3-хлоризомасляную кислоту;
X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, D-Aib или D-Sarc, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap(Ac), Gly, Lys, Asn, N-MeGln, N-MeArg, Orn или Gln;
X6 представляет собой Asp, Thr, Asn, Phe, D-Asp, D-Thr, D-Asn или D-Phe;
X8 представляет собой Val, Gln, Glu или Lys;
X9 представляет собой Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys, D-hCys или Abu;
2
2
2
2
3
X10 представляет собой Tyr, Phe, Phe(3,4-F), Phe(3,4-Cl), F(3-Me), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-(ацетиламиноэтокси)], Phe(4-Br), Phe(4-CONH), Phe(4-Cl), Phe(4-CN), Phe(4-гуанидино), Phe(4-Me), Phe(4-NH), Phe(4-N), Phe(4-OMe), Phe(4-OBzl) или Tyr;
2
2
X11 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl) или Tyr(3-t-Bu);
X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala, трет-бутил-Gly, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cha, Cit, Cpa, (D)Asn, Glu, hArg или Lys;
X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln;
X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp;
X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn;
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует,
[00173] где X4 и X9 необязательно циклизированы при помощи внутримолекулярной тиоэфирной связи.
[00174] Согласно конкретным вариантам осуществления Ii: X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, D-Aib или D-Sarc; X6 представляет собой Asp, Thr, Asn, Phe, D-Asp, D-Thr, D-Asn или D-Phe; X10 представляет собой Tyr или Phe; X11 представляет собой Trp, 1-Nal или 2-Nal; X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala или трет-бутил-Gly; X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla или Aib; X14 представляет собой Phe, Tyr или βhPhe; X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc; X16 представляет собой Asp, Glu, Ala, AEA, AEP, βhAla, Gaba или отсутствует; и X17 представляет собой Leu, Lys, Arg или отсутствует.
[00175] Согласно определенным вариантам осуществления формулы I X содержит последовательность формулы Ij:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-W-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20 (Ij),
[00176] где
X1 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X2 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X3 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X4 представляет собой Sec, 2-хлорметилбензойную кислоту, 3-хлорпропановую кислоту, 4-хлормасляную кислоту, 3-хлоризомасляную кислоту или Abu;
X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap(Ac), Gly, Lys, Asn, N-MeGln, N-MeArg, Orn или Gln;
X6 представляет собой Asp, Thr, Asn, Phe, D-Asp, D-Thr, D-Asn или D-Phe;
X8 представляет собой Val, Gln, Glu или Lys;
X9 представляет собой Sec или Abu;
2
2
2
2
3
X10 представляет собой Tyr, Phe, Phe(3,4-F), Phe(3,4-Cl), F(3-Me), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-(ацетиламиноэтокси)], Phe(4-Br), Phe(4-CONH), Phe(4-Cl), Phe(4-CN), Phe(4-гуанидино), Phe(4-Me), Phe(4-NH), Phe(4-N), Phe(4-OMe), Phe(4-OBzl) или Tyr;
2
2
X11 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl) или Tyr(3-t-Bu);
X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala, трет-бутил-Gly, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cha, Cit, Cpa, (D)Asn, Glu, hArg или Lys;
X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln;
X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp;
X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn;
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует,
[00177] где X4 и X9 необязательно циклизированы при помощи внутримолекулярной тиоселено-связи или связи, представляющей собой диселенид.
[00178] Согласно конкретным вариантам осуществления Ij: X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, D-Aib или D-Sarc; X10 представляет собой Tyr или Phe; X11 представляет собой Trp, 1-Nal или 2-Nal; X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala или трет-бутил-Gly; X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla или Aib; X14 представляет собой Phe, Tyr или βhPhe; X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc; X16 представляет собой Asp, Glu, Ala, AEA, AEP, βhAla, Gaba или отсутствует; и X17 представляет собой Leu, Lys, Arg или отсутствует.
[00179] Согласно определенным вариантам осуществления формулы I X содержит последовательность формулы Ik:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-W-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20 (Ik),
[00180] где
X1 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X2 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X3 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X4 представляет собой Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys, D-hCys, Met, Glu, Asp, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu, D-Lys или отсутствует;
X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap(Ac), Gly, Lys, Asn, N-MeGln, N-MeArg, Orn или Gln;
X6 представляет собой Asp, Thr, Asn, Phe, D-Asp, D-Thr, D-Asn или D-Phe;
X8 представляет собой Val, Gln, Glu или Lys;
X9 представляет собой Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys, D-hCys, Glu, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu, D-Lys, Asp, Leu, Val, Phe или Ser;
2
2
2
2
3
X10 представляет собой Tyr, Phe, Phe(3,4-F), Phe(3,4-Cl), F(3-Me), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-(ацетиламиноэтокси)], Phe(4-Br), Phe(4-CONH), Phe(4-Cl), Phe(4-CN), Phe(4-гуанидино), Phe(4-Me), Phe(4-NH), Phe(4-N), Phe(4-OMe), Phe(4-OBzl) или Tyr;
2
2
X11 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl) или Tyr(3-t-Bu);
X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, D-His, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala, трет-бутил-Gly, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cha, Cit, Cpa, (D)Asn, Glu, hArg или Lys;
X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln;
X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp или отсутствует;
X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn или отсутствует;
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует.
[00181] Согласно конкретным вариантам осуществления Ik: X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, D-Aib или D-Sarc; X10 представляет собой Tyr или Phe; X11 представляет собой Trp, 1-Nal или 2-Nal; X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, D-His, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala или трет-бутил-Gly; X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla, Aib или отсутствует; X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe или отсутствует; X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc или отсутствует; X16 представляет собой Asp, Glu, Ala, AEA, AEP, βhAla, Gaba, Leu или отсутствует; и X17 представляет собой Leu, Lys, Arg или отсутствует.
Согласно определенным вариантам осуществления формулы I X содержит или образован последовательностью формулы Il:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-W-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20 (Il),
[00182] где
X1 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X2 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X3 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X4 представляет собой Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys, D-hCys, Met, Glu, Asp, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu, D-Lys или отсутствует;
X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap(Ac), Gly, Lys, Asn, N-MeGln, N-MeArg, Orn или Gln;
X6 представляет собой Asp, Thr, Asn или Phe;
X8 представляет собой Val, Gln, Glu или Lys;
X9 представляет собой Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys, D-hCys, Glu, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu, D-Lys, Asp, Leu, Val, Phe или Ser;
2
2
2
2
3
X10 представляет собой Tyr, Phe, Phe(3,4-F), Phe(3,4-Cl), F(3-Me), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-(ацетиламиноэтокси)], Phe(4-Br), Phe(4-CONH), Phe(4-Cl), Phe(4-CN), Phe(4-гуанидино), Phe(4-Me), Phe(4-NH), Phe(4-N), Phe(4-OMe), Phe(4-OBzl) или Tyr;
2
2
X11 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl) или Tyr(3-t-Bu);
X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, D-His, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala, трет-бутил-Gly, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cha, Cit, Cpa, (D)Asn, Glu, hArg или Lys;
X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln или отсутствует;
X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp или отсутствует;
X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn или отсутствует;
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует.
[00183] Согласно конкретным вариантам осуществления Il: X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib или Sarc; X10 представляет собой Tyr или Phe; X11 представляет собой Trp, 1-Nal или 2-Nal; X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, D-His, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala или трет-бутил-Gly; X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Val, βhAla, Aib или отсутствует; X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe или отсутствует; X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc или отсутствует; X16 представляет собой Asp, Glu, Ala, AEA, AEP, βhAla, Gaba, Leu или отсутствует; и X17 представляет собой Leu, Lys, Arg или отсутствует.
[00184] Согласно определенным вариантам осуществления X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln. Согласно определенным вариантам осуществления X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla или Aib.
[00185] Согласно определенным вариантам осуществления X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp. Согласно определенным вариантам осуществления X14 представляет собой Phe, Tyr или βhPhe.
[00186] Согласно определенным вариантам осуществления X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn. Согласно определенным вариантам осуществления X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc.
[00187] Согласно определенным вариантам осуществления X12 представляет собой альфа-аминокислоту, например 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Aib, α-MeGly(диэтил), α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal.
[00188] Согласно определенным вариантам осуществления X13 присутствует.
[00189] Согласно определенным вариантам осуществления X13 и X14 присутствуют.
[00190] Согласно определенным вариантам осуществления X13, X14 и Х15 присутствуют.
[00191] Согласно конкретным вариантам осуществления X4 присутствует.
[00192] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор является циклизированным.
[00193] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор является линейным или нециклизированным.
[00194] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор является циклизированным или содержит внутримолекулярную связь, между X4 и X9.
[00195] Согласно определенным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы I X содержит или образован последовательностью формулы Im:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-W-X8-X9-Y-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20 (Im),
[00196] где
X1 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X2 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X3 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X4 представляет собой Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys, D-hCys, Met, Glu, Asp, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu, D-Lys или отсутствует;
X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap(Ac), Gly, Lys, Asn, N-MeGln, N-MeArg, Orn или Gln;
X6 представляет собой Asp, Thr, Asn или Phe;
X8 представляет собой Val, Gln, Glu или Lys;
X9 представляет собой Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys, D-hCys, Glu, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu, D-Lys, Asp, Leu, Val, Phe или Ser;
2
2
X11 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl) или Tyr(3-t-Bu);
X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala или трет-бутил-Gly, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cha, Cit, Cpa, (D)Asn, Glu, hArg или Lys;
X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla, Val, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln или отсутствует;
X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp или отсутствует;
X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn или отсутствует;
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует.
[00197] Согласно определенным вариантам осуществления Im: X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib или Sarc; X11 представляет собой Trp, 1-Nal или 2-Nal; X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala или трет-бутил-Gly; X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla, Val, Aib или отсутствует; X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe или отсутствует; X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc или отсутствует; X16 представляет собой Asp, Glu, Ala, AEA, AEP, βhAla, Gaba или отсутствует; и X17 представляет собой Leu, Lys, Arg или отсутствует.
[00198] Согласно определенным вариантам осуществления X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla или Aib. Согласно определенным вариантам осуществления X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln.
[00199] Согласно определенным вариантам осуществления X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp. Согласно определенным вариантам осуществления X14 представляет собой Phe, Tyr или βhPhe.
[00200] Согласно определенным вариантам осуществления X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn. Согласно определенным вариантам осуществления X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc.
[00201] Согласно определенным вариантам осуществления X12 представляет собой альфа-аминокислоту, например 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Aib, α-MeGly(диэтил), α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal.
[00202] Согласно определенным вариантам осуществления X13 присутствует.
[00203] Согласно определенным вариантам осуществления X13 и X14 присутствуют.
[00204] Согласно определенным вариантам осуществления X13, X14 и Х15 присутствуют.
[00205] Согласно конкретным вариантам осуществления X4 присутствует.
[00206] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор является циклизированным.
[00207] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор является линейным или нециклизированным.
[00208] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор является циклизированным или содержит внутримолекулярную связь, между X4 и X9.
[00209] Согласно определенным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы I X содержит или образован последовательностью формулы In:
X1-X2-X3-C-X5-X6-W-X8-C-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20 (In),
[00210] где
X1 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X2 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X3 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap(Ac), Gly, Lys, Asn, N-MeGln, N-MeArg, Orn или Gln;
X6 представляет собой Asp, Thr, Asn или Phe;
X8 представляет собой Val, Gln, Glu или Lys;
2
2
2
2
3
X10 представляет собой Tyr, Phe, Phe(3,4-F), Phe(3,4-Cl), F(3-Me), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-(ацетиламиноэтокси)], Phe(4-Br), Phe(4-CONH), Phe(4-Cl), Phe(4-CN), Phe(4-гуанидино), Phe(4-Me), Phe(4-NH), Phe(4-N), Phe(4-OMe), Phe(4-OBzl) или Tyr;
2
2
X11 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl) или Tyr(3-t-Bu);
X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala или трет-бутил-Gly, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cha, Cit, Cpa, (D)Asn, Glu, hArg или Lys;
X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla, Val, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln или отсутствует;
X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp или отсутствует;
X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn или отсутствует;
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует,
[00211] где Cys в положении X4 и Cys в положении X9 необязательно связаны дисульфидным мостиком.
2
2
2
2
3
2
2
[00212] Согласно определенным вариантам осуществления In: X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap(Ac), Gly, Lys, Asn, N-MeGln, N-MeArg, Orn или Gln; X10 представляет собой Tyr, Phe, Phe(3,4-F), Phe(3,4-Cl), F(3-Me), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-(ацетил-аминоэтокси)], Phe(4-Br), Phe(4-CONH), Phe(4-Cl), Phe(4-CN), Phe(4-гуанидино), Phe(4-Me), Phe(4-NH), Phe(4-N), Phe(4-OMe), Phe(4-OBzl) или Tyr; X11 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl) или Tyr(3-t-Bu); X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala или трет-бутил-Gly, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cha, Cit, Cpa, (D)Asn, Glu, hArg или Lys; X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla, Val, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln или отсутствует; X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp или отсутствует; X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn или отсутствует; X16 представляет собой Asp, Glu, Ala, AEA, AEP, βhAla, Gaba или отсутствует; и X17 представляет собой Leu, Lys, Arg или отсутствует.
[00213] Согласно определенным вариантам осуществления X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln. Согласно определенным вариантам осуществления X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla или Aib.
[00214] Согласно определенным вариантам осуществления X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp. Согласно определенным вариантам осуществления X14 представляет собой Phe, Tyr или βhPhe.
[00215] Согласно определенным вариантам осуществления X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn. Согласно определенным вариантам осуществления X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc.
[00216] Согласно определенным вариантам осуществления X12 представляет собой альфа-аминокислоту, например 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal.
[00217] Согласно определенным вариантам осуществления X13 присутствует.
[00218] Согласно определенным вариантам осуществления X13 и X14 присутствуют.
[00219] Согласно определенным вариантам осуществления X13, X14 и Х15 присутствуют.
[00220] Согласно определенным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы I X содержит или образован последовательностью формулы Io:
X1-X2-X3-C-X5-X6-W-X8-C-Y-X11-H-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20 (Io) (SEQ ID NO: 1112),
[00221] где
X1 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X2 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X3 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap(Ac), Gly, Lys, Asn, N-MeGln, N-MeArg, Orn или Gln;
X6 представляет собой Asp, Thr, Asn или Phe;
X8 представляет собой Val, Gln, Glu или Lys;
2
2
X11 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl) или Tyr(3-t-Bu);
X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla, Val, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln или отсутствует;
X14 представляет собой Phe, Tyr, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp или отсутствует;
X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn или отсутствует;
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует,
[00222] где Cys в положении X4 и Cys в положении X9 необязательно связаны дисульфидным мостиком.
2
2
[00223] Согласно определенным вариантам осуществления Io: X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap(Ac), Gly, Lys, Asn, N-MeGln, N-MeArg, Orn или Gln; X11 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl) или Tyr(3-t-Bu); X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla, Val, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn, Gln или отсутствует; X14 представляет собой Phe, Tyr, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac), Asp или отсутствует; X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn или отсутствует; X16 представляет собой Asp, Glu, Glu, Ala, AEA, AEP, βhAla, Gaba или отсутствует; и X17 представляет собой Leu, Lys, Arg или отсутствует.
[00224] Согласно определенным вариантам осуществления X12 представляет собой альфа-аминокислоту, например 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal.
[00225] Согласно определенным вариантам осуществления X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln. Согласно определенным вариантам осуществления X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla или Aib.
[00226] Согласно определенным вариантам осуществления X14 представляет собой Phe, Tyr, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp. Согласно определенным вариантам осуществления X14 представляет собой Phe или Tyr.
[00227] Согласно определенным вариантам осуществления X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn. Согласно определенным вариантам осуществления X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc.
[00228] Согласно определенным вариантам осуществления X13 присутствует.
[00229] Согласно определенным вариантам осуществления X13 и X14 присутствуют.
[00230] Согласно определенным вариантам осуществления X13, X14 и Х15 присутствуют.
[00231] Согласно определенным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы I X содержит или образован последовательностью формулы Ip:
X1-X2-X3-C-X5-X6-W-X8-C-Y-X11-H-X13-F-X15-X16-X17-X18-X19-X20 (Ip) (SEQ ID NO: 1113),
[00232] где
X1 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X2 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X3 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X5 представляет собой Ala, Arg, Sarc, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap(Ac), Gly, Lys, Asn, N-MeGln, N-MeArg, Orn или Gln;
X6 представляет собой Asp, Thr или Asn;
X8 представляет собой Val, Gln или Glu;
2
2
X11 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl) или Tyr(3-t-Bu);
X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla, Val, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn, Gln или отсутствует;
X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, β-Ala, Glu, Arg, Asn или отсутствует;
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует,
[00233] где Cys в положении X4 и Cys в положении X9 необязательно связаны дисульфидным мостиком.
[00234] Согласно определенным вариантам осуществления Ip: X5 представляет собой Ala, Arg или Sarc; X11 представляет собой Trp, 1-Nal или 2-Nal; X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla, Val, Aib или отсутствует; X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc или отсутствует; X16 представляет собой Asp, Glu, Ala, AEA, AEP, βhAla, Gaba или отсутствует; и X17 представляет собой Leu, Lys, Arg или отсутствует.
[00235] Согласно определенным вариантам осуществления X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln. Согласно определенным вариантам осуществления X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla или Aib.
[00236] Согласно определенным вариантам осуществления X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn. Согласно определенным вариантам осуществления X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc.
[00237] Согласно определенным вариантам осуществления X13 присутствует.
[00238] Согласно определенным вариантам осуществления X13 и X14 присутствуют.
[00239] Согласно определенным вариантам осуществления X13, X14 и Х15 присутствуют.
[00240] Согласно определенным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы I X содержит или образован последовательностью формулы Iq:
X1-X2-X3-C-X5-X6-W-X8-C-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20 (Iq),
где
X1 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X2 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X3 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, D-Aib, D-Sarc, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap(Ac), Gly, Lys, Asn, N-MeGln, N-MeArg, Orn или Gln;
X6 представляет собой Asp, Thr, Asn, Phe, D-Asp, D-Thr, D-Asn или D-Phe;
X8 представляет собой Val, Gln, Glu или Lys;
2
2
2
2
3
X10 представляет собой Tyr, Phe, Phe(3,4-F), Phe(3,4-Cl), F(3-Me), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-(ацетиламиноэтокси)], Phe(4-Br), Phe(4-CONH), Phe(4-Cl), Phe(4-CN), Phe(4-гуанидино), Phe(4-Me), Phe(4-NH), Phe(4-N), Phe(4-OMe), Phe(4-OBzl) или Tyr;
2
2
X11 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl) или Tyr(3-t-Bu);
X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val или D-His, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala, трет-бутил-Gly, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cha, Cit, Cpa, (D)Asn, Glu, hArg или Lys;
X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla, Val, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn, Gln или отсутствует;
X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac), Asp или отсутствует;
X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, β-Ala, Glu, Arg, Asn или отсутствует;
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует,
[00241] где Cys в положении X4 и Cys в положении X9 необязательно связаны.
[00242] Согласно определенным вариантам осуществления Iq: X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, D-Aib или D-Sarc; X10 представляет собой Tyr или Phe; X11 представляет собой Trp, 1-Nal или 2-Nal; X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val или D-His, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala или трет-бутил-Gly; X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla, Val, Aib или отсутствует; X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe или отсутствует; X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc или отсутствует; X16 представляет собой Asp, Glu, Ala, AEA, AEP, βhAla, Gaba, Leu или отсутствует; и X17 представляет собой Leu, Lys, Arg или отсутствует.
[00243] Согласно определенным вариантам осуществления X12 представляет собой альфа-аминокислоту, например 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal.
[00244]  Согласно определенным вариантам осуществления X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln. Согласно определенным вариантам осуществления X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla или Aib.
[00245] Согласно определенным вариантам осуществления X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp. Согласно определенным вариантам осуществления X14 представляет собой Phe, Tyr или βhPhe.
[00246] Согласно определенным вариантам осуществления X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn. Согласно определенным вариантам осуществления X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc.
[00247] Согласно определенным вариантам осуществления X13 присутствует.
[00248] Согласно определенным вариантам осуществления X13 и X14 присутствуют.
[00249] Согласно определенным вариантам осуществления X13, X14 и Х15 присутствуют.
[00250] Согласно определенным вариантам осуществления Iq содержит или образована последовательностью формулы Iq’:
X1-X2-X3-C-X5-X6-W-X8-C-X10-X11-X12-X13-X14-X15 (Iq’),
где X1-X14 имеют определение, представленное для Iq, и
где Cys в положении X4 и Cys в положении X9 необязательно связаны.
[00251] Согласно определенным вариантам осуществления Iq’: X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, D-Aib или D-Sarc; X10 представляет собой Tyr или Phe; X11 представляет собой Trp, 1-Nal или 2-Nal; X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His, Val или D-His, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala или трет-бутил-Gly; X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla, Val, Aib или отсутствует; X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe или отсутствует; X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc или отсутствует; X16 представляет собой Asp, Glu, Ala, AEA, AEP, βhAla, Gaba, Leu или отсутствует; и X17 представляет собой Leu, Lys, Arg или отсутствует.
[00252]  Согласно определенным вариантам осуществления X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla, Aib, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn или Gln. Согласно определенным вариантам осуществления X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla или Aib.
[00253] Согласно определенным вариантам осуществления X14 представляет собой Phe, Tyr, βhPhe, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp. Согласно определенным вариантам осуществления X14 представляет собой Phe, Tyr или βhPhe.
[00254] Согласно определенным вариантам осуществления X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc, β-Ala, Glu, Arg или Asn. Согласно определенным вариантам осуществления X14 представляет собой Phe, Tyr или βhPhe.
[00255] Согласно определенным вариантам осуществления X13 присутствует.
[00256] Согласно определенным вариантам осуществления X13 и X14 присутствуют.
[00257] Согласно определенным вариантам осуществления X13, X14 и Х15 присутствуют.
[00258] Согласно определенным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы I X содержит или образован последовательностью формулы Ir:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20 (Ir),
где
X1 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X2 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X3 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X4 представляет собой Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys, D-hCys, Met, Glu, Asp, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu, D-Lys, Sec, 2-хлорметилбензойную кислоту, меркаптопропановую кислоту, меркаптомасляную кислоту, 2-хлоруксусную кислоту, 3-хлорпропановую кислоту, 4-хлормасляную кислоту, 3-хлоризомасляную кислоту, Abu, β-азидо-Ala-OH, пропаргилглицин, 2-(3'-бутенил)глицин, 2-аллилглицин, 2-(3'-бутенил)глицин, 2-(4'-пентенил)глицин, 2-(5'-гексенил)глицин, Abu или отсутствует;
X5 представляет собой любую аминокислоту;
X6 представляет собой любую аминокислоту;
X7 представляет собой Trp, Glu, Gly, Ile, Asn, Pro, Arg, Thr или OctGly или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X8 представляет собой любую аминокислоту;
X9 представляет собой Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys, D-hCys, Glu, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu, D-Lys, Asp, Leu, Val, Phe или Ser, Sec, Abu, β-азидо-Ala-OH, пропаргилглицин, 2-2-аллилглицин, 2-(3'-бутенил)глицин, 2-(4'-пентенил)глицин, Ala, hCys, Abu, Met, MeCys, (D)Tyr или 2-(5'-гексенил)глицин;
2
2
2
2
2
2
3
3
X10 представляет собой Tyr, Phe(4-OMe), 1-Nal, 2-Nal, Aic, α-MePhe, Bip, (D)Cys, Cha, DMT, (D)Tyr, Glu, His, hPhe(3,4-диметокси), hTyr, N-Me-Tyr, Trp, Phe(4-CONH), Phe(4-фенокси), Thr, Tic, Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-CN), Phe(4-Br), Phe(4-NH), Phe(4-F), Phe(3,5-F), Phe(4-CHCOH), Phe(пента-F), Phe(3,4-Cl), Phe(4-CF), Bip, Cha, 4-пиридилаланин, βhTyr, OctGly, Phe(4-N), Phe(4-Br), Phe[4-(2-аминоэтокси)] или Phe, аналог Phe, аналог Tyr или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
2
2
2
3
2
2
2
2
X11 представляет собой 2-Nal, 1-Nal, 2,4-диметилPhe, Bip, Phe(3,4-Cl), Phe (3,4-F), Phe(4-COH), βhPhe(4-F), α-Me-Trp, 4-фенилциклогексил, Phe(4-CF), Phe(3,4-OMe), α-MePhe, βhNal, βhPhe, βhTyr, βhTrp, Nva(5-фенил), Phe, His, hPhe, Tic, Tqa, Trp, Tyr, Phe(4-OMe), Phe(4-Me), Trp(2,5,7-три-трет-бутил), Phe(4-O-аллил), Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe(4-OBzl), Octgly, Glu(Bzl), 4-фенилбензилаланин, Phe[4-(2-аминоэтокси)], 5-гидрокси-Trp, 6-хлор-Trp, N-MeTrp, 1,2,3,4-тетрагидроноргарман, Phe(4-CONH), Phe(3,4-диметокси), Phe(2,3-Cl), Phe(2,3-F), Phe(4-F), 4-фенилциклогексилаланин или Bip или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His или Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala, α-MeLys, D-Ala, (D)Asn, (D)Asp, (D)Leu, (D)Phe, (D)Tyr, Aib, α-MeLeu, α-MeOrn, β-Aib, β-Ala, βhAla, βhArg, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Glu, hArg, Ile, Lys, N-MeLeu, N-MeArg, Ogl, Orn, Pro, Gln, Ser, Thr, Tle или трет-бутил-Gly, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cha, Cit, Cpa, (D)Asn, Glu, hArg или Lys или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Asn, Cit, Lys, Arg, Orn, Val, βhAla, Lys(Ac), (D)Asn, (D)Leu, (D)Phe, (D)Thr, Ala, α-MeLeu, Aib, β-Ala, β-Glu, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Cha, Chg, Asp, Dab, Dap, α-диэтилGly, hLeu, Asn, Ogl, Pro, Gln, Ser, β-спиро-pip, Thr, Tba, Tle или Aib или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X14 представляет собой Phe, Tyr, Glu, Gly, His, Lys, Leu, Met, Asn, Lys(Ac), Dap(Ac), Asp, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Tic или βhPhe или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, (D)Ala, (D)Asn, (D)Asp, (D)Leu, (D)Phe, (D)Thr, Aea, Asp, Asn, Glu, Phe, Gly, Lys, Leu, Pro, Arg, β-Ala или Sarc или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X16 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X17 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует.
[00259] Согласно конкретным вариантам осуществления пептид циклизирован посредством X4 и X9.
[00260] Согласно конкретным вариантам осуществления X3 представляет собой Glu, D-Glu, Arg, (D)Arg, Phe, (D)Phe, 2-Nal, Thr, Leu, (D)Gln.
2
2
2
3
2
2
2
[00261] Согласно определенным вариантам осуществления Ir: X11 представляет собой 2-Nal, 1-Nal, 2,4-диметилPhe, Bip, Phe(3,4-Cl), Phe (3,4-F), Phe(4-COH), βhPhe(4-F), α-Me-Trp, 4-фенилциклогексил, Phe(4-CF), α-MePhe, βhNal, βhPhe, βhTyr, βhTrp, Nva(5-фенил), Phe, His, hPhe, Tic, Tqa, Trp, Tyr, Phe(4-OMe), Phe(4-Me), Trp(2,5,7-три-трет-бутил), Phe(4-O-аллил), Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe(4-OBzl), Octgly, Glu(Bzl), 4-фенилбензилаланин, Phe[4-(2-аминоэтокси)], 5-гидрокси-Trp, 6-хлор-Trp, N-MeTrp, 1,2,3,4-тетрагидроноргарман, Phe(4-CONH), Phe(3,4-диметокси), Phe(2,3-Cl), Phe(2,3-F), Phe(4-F), 4-фенилциклогексилаланин или Bip или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X12 представляет собой His, Phe, Arg, N-Me-His или Val, Cav, Cpa, Leu, Cit, hLeu, 3-Pal, трет-бутил-Ala, α-MeLys, D-Ala, (D)Asn, (D)Asp, (D)Leu, (D)Phe, (D)Tyr, Aib, α-MeLeu, α-MeOrn, β-Aib, β-Ala, βhAla, βhArg, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Glu, hArg, Ile, Lys, N-MeLeu, N-MeArg, Ogl, Orn, Pro, Gln, Ser, Thr, Tle или трет-бутил-Gly или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Arg, Orn, Val, βhAla, Lys(Ac), (D)Asn, (D)Leu, (D)Phe, (D)Thr, Ala, α-MeLeu, Aib, β-Ala, β-Glu, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Cha, Chg, Asp, Dab, Dap, α-диэтилGly, hLeu, Asn, Ogl, Pro, Gln, Ser, β-спиро-pip, Thr, Tba, Tle или Aib или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X14 представляет собой Phe, Tyr, Glu, Gly, His, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Tic или βhPhe или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, (D)Ala, (D)Asn, (D)Asp, (D)Leu, (D)Phe, (D)Thr, Aea, Asp, Asn, Glu, Phe, Gly, Lys, Leu, Pro, Arg или Sarc или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X16 представляет собой Asp, Glu, Ala, AEA, AEP, βhAla, Gaba, Gly, Ser, Pro, Asn, Thr, или отсутствует, или представляет собой соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; и X17 представляет собой Leu, Lys, Arg, Glu, Ser, Gly, Gln, или отсутствует, или представляет собой соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного.
[00262] Согласно определенным вариантам осуществления как X4, так и X9 представляет собой Pen. Согласно конкретным вариантам осуществления X4 и X9 циклизированы с помощью дисульфидной связи.
[00263] Согласно определенным вариантам осуществления X4 представляет собой Abu, и X9 представляет собой Cys. Согласно определенным вариантам осуществления X4 и X9 циклизированы с помощью тиоэфирной связи.
[00264] Согласно конкретным вариантам осуществления X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, D-Aib, Cys, Cit, Asp, Dab, Dap, Gly, His, hCys, Lys, Met, Asn, N-Me-Ala, N-Me-Asn, N-Me-Lys, N-Me-Gln, Orn, Pro, Pen, Gln, Val, αMe-Lys, αMe-Orn или D-Sarc, α-MeOrn, α-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap(Ac), Gly, Lys, Asn, N-MeGln, N-MeArg или Gln. Согласно определенным вариантам осуществления X5 представляет собой Gln или Asn. Согласно конкретным вариантам осуществления X5 представляет собой Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, D-Ala, D-Arg, D-Glu, D-Phe, D-Leu, D-Thr, D-Ser, D-Aib, Cys, Cit, Asp, Dab, Dap, Gly, His, hCys, Lys, Met, Asn, N-Me-Ala, N-Me-Asn, N-Me-Lys, N-Me-Gln, N-Me-Arg, Orn, Pro, Pen, Gln, Val, αMe-Lys, αMe-Orn или D-Sarc. Согласно определенным вариантам осуществления X5 представляет собой Gln.
[00265] Согласно конкретным вариантам осуществления X6 представляет собой Asp, Thr, Asn, Phe, D-Asp, D-Thr, D-Asn, Glu, Arg, Ser или D-Phe. Согласно конкретным вариантам осуществления X6 представляет собой Thr.
[00266] Согласно конкретным вариантам осуществления X7 представляет собой Trp.
[00267] Согласно конкретным вариантам осуществления X8 представляет собой Val, Gln, Glu, Phe, Asn, Pro, Arg, Thr, Trp или Lys. Согласно конкретным вариантам осуществления X8 представляет собой Gln.
[00268] Согласно конкретным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют.
[00269] Согласно определенным вариантам осуществления X11 представляет собой аналог Trp.
2
[00270] Согласно конкретным вариантам осуществления X10 представляет собой аналог Phe. Согласно конкретным вариантам осуществления X10 представляет собой Phe(4-OMe), Phe(4-CONH) или Phe[4-(2-аминоэтокси)] (также обозначаемый в данном документе как Phe[4-2ae)]). Согласно конкретным вариантам осуществления X10 представляет собой Phe(4-OMe) или Phe[4-(2-аминоэтокси)] (также обозначаемый в данном документе как Phe[4-2ae)]).
[00271] Согласно конкретным вариантам осуществления X11 представляет собой 2-Nal или 1-Nal. Согласно определенным вариантам осуществления X11 представляет собой 2-Nal.
[00272] Согласно определенным вариантам осуществления X12 представляет собой α-MeLys, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer или α-MeVal. Согласно определенным вариантам осуществления X12 представляет собой α-MeLys.
[00273] Согласно определенным вариантам осуществления X13 представляет собой Glu или Lys(Ac). Согласно определенным вариантам осуществления X13 представляет собой Glu.
[00274] Согласно определенным вариантам осуществления X14 представляет собой Asn.
[00275] Согласно определенным вариантам осуществления X15 представляет собой Gly или Asn. Согласно определенным вариантам осуществления X15 представляет собой Gly.
[00276] Согласно определенным вариантам осуществления один или более, два или более, три или более или четыре или более из X16, X17, X18, X19 и X20 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления X16, X17, X18, X19 и X20 отсутствуют.
[00277] Согласно конкретным вариантам осуществления Ir X4 и X9 представляют собой Cys, X7 представляет собой Trp, и X18 представляет собой [(D)Lys]. Согласно конкретным вариантам осуществления Ir X4 и X9 представляют собой Cys, X7 представляет собой Trp, X10 представляет собой Tyr, и X18 представляет собой [(D)Lys]. Согласно конкретным вариантам осуществления Ir X4 и X9 представляют собой Cys, X7 представляет собой Trp, X1, X2 и X3 отсутствуют, X17 отсутствует, X18 представляет собой [(D)Lys], и X19 и X20 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления Ir X4 и X9 представляют собой Cys, X7 и Х11 представляют собой Trp, X10 представляет собой Tyr, и X18 представляет собой [(D)Lys]. Согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют; и согласно определенным вариантам осуществления X17 отсутствует.
[00278] Согласно конкретным вариантам осуществления Ir X4 и X9 представляют собой Pen, и X12 представляет собой α-MeLys. Согласно конкретным вариантам осуществления Ir X4 и X9 представляют собой Pen, X12 представляет собой α-MeLys, и X16, X17, X18, X19 и X20 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления Ir X4 и X9 представляют собой Pen, X12 представляет собой α-MeLys, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, X16, X17, X18, X19 и X20 отсутствуют, и X7 представляет собой Trp. Согласно конкретным вариантам осуществления Ir X4 и X9 представляют собой Pen, X12 представляет собой α-MeLys, X16, X17, X18, X19 и X20 отсутствуют, и X7 представляет собой Trp. Согласно конкретным вариантам осуществления Ir X4 и X9 представляют собой Pen, X7 представляет собой Trp, и X12 представляет собой α-MeLys. Согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления между X4 и X9 присутсвует дисульфидная связь.
[00279] Согласно конкретным вариантам осуществления Ir X4 представляет собой Abu, X9 представляет собой Cys, и X12 представляет собой 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys или α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer или α-MeVal. Согласно конкретным вариантам осуществления Ir X4 представляет собой Abu, X9 представляет собой Cys, и X12 представляет собой α-MeLys. Согласно конкретным вариантам осуществления Ir X4 представляет собой Abu, X9 представляет собой Cys, X12 представляет собой α-MeLys, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys или α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer или α-MeVal, и X16, X17, X18, X19 и X20 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления Ir X4 представляет собой Abu, Х9 представляет собой Cys, X12 представляет собой α-MeLys, и X16, X17, X18, X19 и X20 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления Ir X4 представляет собой Abu, X9 представляет собой Cys, X12 представляет собой α-MeLys, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys или α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer или α-MeVal, X16, X17, X18, X19 и X20 отсутствуют, и Х7 представляет собой Trp. Согласно конкретным вариантам осуществления Ir X4 представляет собой Abu, Х9 представляет собой Cys, X12 представляет собой α-MeLys, X16, X17, X18, X19 и X20 отсутствуют, и Х7 представляет собой Trp. Согласно конкретным вариантам осуществления Ir X4 представляет собой Abu, X9 представляет собой Cys, X7 представляет собой Trp, и X12 представляет собой α-MeLys. Согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления между X4 и X9 присутствует тиоэфирная связь.
[00280] Согласно определенным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы I X содержит или образован последовательностью формулы Is:
X1-X2-X3-C-X5-X6-W-X8-C-X10-X11-X12-X13-X14-G-X16-X17-X18-X19-X20 (Is) (SEQ ID NO: 1114),
где
X1 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X2 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X3 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X5 представляет собой любую аминокислоту;
X6 представляет собой любую аминокислоту;
X8 представляет собой любую аминокислоту;
2
2
2
2
3
X10 представляет собой Tyr, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-F), Phe(3,4-Cl), F(3-Me), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-(ацетиламиноэтокси)], Phe(4-Br), Phe(4-CONH), Phe(4-Cl), Phe(4-CN), Phe(4-гуанидино), Phe(4-Me), Phe(4-NH), Phe(4-N), Phe(4-OMe), Phe(4-OBzl) или Tyr;
2
2
X11 представляет собой Trp, 1-Nal, Phe(3,4-OMe), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl) или Tyr(3-t-Bu);
X12 представляет собой Arg, Lys, His, hArg, Cit, Orn, 1-Nal, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Asn, D-Asp, Agp, Leu, βhLeu, Aib, βhAla, βhVal, βhArg, hLeu, Dap, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal, Cha, Cit, Cpa, (D)Asn, Glu, hArg или Lys;
X13 представляет собой Cha, Ogl, Aib, Leu, Val, Dab, Glu, Lys, βhLeu, βhAla, βhVal, βGlu, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn, Lys(Ac) или Gln;
X14 представляет собой Phe, Tic, Asn Tyr, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His; Dap(Ac), Dab(Ac) или Asp;
X16 представляет собой любую аминокислоту;
X17 отсутствует;
X18 представляет собой D-Lys;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует.
[00281] Согласно конкретным вариантам осуществления Is: X10 представляет собой Tyr, 1-Nal или 2-Nal; X11 представляет собой Trp или 1-Nal; X12 представляет собой Arg, Lys, His, hArg, Cit, Orn, 1-Nal, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Asn, D-Asp, Agp, Leu, βhLeu, Aib, βhAla, βhVal, βhArg, hLeu или Dap; X13 представляет собой Cha, Ogl, Aib, Leu, Val, Dab, Glu, Lys, βhLeu, βhAla, βhVal или βGLu; X14 представляет собой Phe, Tic, Asn или Tyr; и X16 представляет собой AEA, Ala или βAla.
[00282] Согласно конкретным вариантам осуществления X5 представляет собой Glu, Arg, Ala, N-Me-Arg, N-Me-Ala, N-Me-Gln, Orn, N-Me-Asn, N-Me-Lys, Ser, Gln, Orn, Asn или Dap. Согласно конкретным вариантам осуществления X5 представляет собой Glu, Arg, Ala, N-Me-Arg, N-Me-Ala, N-Me-Gln, Orn, N-Me-Asn, N-Me-Lys, Ser, Asn или Dap.
[00283] Согласно конкретным вариантам осуществления X6 представляет собой Asp или Thr.
[00284] Согласно конкретным вариантам осуществления X8 представляет собой Gln или Val.
[00285] Согласно конкретным вариантам осуществления пептид Is циклизирован посредством дисульфидной связь между X4 и X9.
[00286] Согласно определенным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы I X содержит или образован последовательностью формулы It:
X1-X2-X3-C-X5-X6-W-X8-C-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20 (It),
где
X1 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X2 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X3 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X5 представляет собой любую аминокислоту;
X6 представляет собой любую аминокислоту;
X8 представляет собой любую аминокислоту;
2
X10 представляет собой Tyr, 1-Nal, 2-Nal, Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe(4-CONH), Phe(4-OMe);
2
X11 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bip, Phe(3,4-OMe), 5-гидрокси-Trp;
X12 представляет собой Arg, His, 3-Pal, Leu, Thr, Gln, Asn, Glu, Ile, Phe, Ser, Lys, hLeu, α-MeLeu, D-Leu, D-Asn, h-Leu, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer или α-MeVal;
X13 представляет собой Thr, Glu, Tyr, Lys, Gln, Asn, Lys, Lys (Ac), Asp, Arg, Ala, Ser, Leu;
X14 представляет собой Phe, Tyr, Asn, Gly, Ser, Met, Arg, His, Lys, Leu или Gln;
X15 представляет собой Gly, Ser, Arg, Leu, Asp, Ala, β-Ala, Glu, Arg или Asn;
X16 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту;
X17 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту;
X18 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует;
X19 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует; и
X20 представляет собой любую аминокислоту или отсутствует.
[00287] Согласно определенным вариантам осуществления It: X10 представляет собой Tyr, 1-Nal или 2-Nal; X11 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal или Bip; X12 представляет собой Arg, His, 3-Pal, Leu, Thr, Gln, Asn, Glu, Ile, Phe, Ser, Lys, hLeu, α-MeLeu, D-Leu, D-Asn или h-Leu; X13 представляет собой Thr, Glu, Tyr, Lys, Gln, Asn, Lys, Asp, Arg, Ala, Ser, Leu; X15 представляет собой Gly, Ser, Arg, Leu, Asp или Ala; X16 отсутствует или представляет собой Asn, Glu, Phe, Ala, Gly, Pro, Asp, Gln, Ser, Thr, D-Glu или Lys; и X17 отсутствует или представляет собой Pro, Arg, Glu, Asp, Ser, Gly или Gln.
[00288] Согласно конкретным вариантам осуществления X5 представляет собой Ser, Asp, Asn, Gln, Ala, Met, Arg, His или Gly. Согласно конкретным вариантам осуществления X5 представляет собой Ser, Asp, Gln, Ala, Met, Arg, His или Gly.
[00289] Согласно конкретным вариантам осуществления X6 представляет собой любое из Asp, Ser или Thr.
[00290] Согласно конкретным вариантам осуществления X8 представляет собой Gln, Glu или Thr.
[00291]  Согласно конкретным вариантам осуществления пептид It циклизирован посредством дисульфидной связь между X4 и X9.
[00292] Любой из пептидных ингибиторов по настоящему изобретению (например, любой из таковых формулы I (например, Ix, Ia-It) может быть дополнительно определен, например, как описано ниже. Понятно, что каждое из дополнительных определяющих свойств, описанных в данном документе, может быть применено по отношению к любым пептидным ингибиторам, где аминокислоты, обозначенные в конкретных положениях, обеспечивают наличие дополнительного определяющего свойства.
[00293] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор циклизирован при помощи дисульфидного мостика.
2
[00294] Согласно определенным вариантам осуществления X10 представляет собой Tyr, Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe(4-CONH) или Phe(4-OMe). Согласно определенным вариантам осуществления X10 представляет собой Tyr.
[00295] Согласно определенным вариантам осуществления X11 представляет собой 2-Nal, Trp или 5-гидрокси-Trp. Согласно определенным вариантам осуществления X11 представляет собой Trp.
[00296] Согласно определенным вариантам осуществления X10 представляет собой Tyr или Phe[4-(2-аминоэтокси)], и X11 представляет собой Trp или 2-Nal. Согласно определенным вариантам осуществления X10 представляет собой Tyr, и X11 представляет собой Trp.
[00297] Согласно конкретным вариантам осуществления X4 и X9 оба представляют собой Cys.
[00298] Согласно конкретным вариантам осуществления X4 представляет собой Cys, Pen, hCys или отсутствует.
[00299] Согласно конкретным вариантам осуществления X7 и X11 оба не представляют собой W.
[00300] Согласно конкретным вариантам осуществления X7 и X11 оба представляют собой W.
[00301] Согласно конкретным вариантам осуществления X7 и X11 оба представляют собой W, X10 представляет собой Y, и X4 и X9 оба представляют собой Cys.
[00302] Согласно конкретным вариантам осуществления X15 представляет собой Gly, Asn, β-Аla или Ser. Согласно конкретным вариантам осуществления X15 представляет собой Gly или Ser.
[00303] Согласно конкретным вариантам осуществления X16 представляет собой AEA или AEP.
[00304] Согласно конкретным вариантам осуществления X10 представляет собой Tyr, Phe или Phe[4-(2-аминоэтокси). Согласно конкретным вариантам осуществления X10 представляет собой Tyr или Phe.
[00305] Согласно конкретным вариантам осуществления X11 представляет собой Trp или 2-Nal. Согласно конкретным вариантам осуществления X11 представляет собой Trp.
[00306] Согласно конкретным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют.
[00307] Согласно конкретным вариантам осуществления X18, X19 и X20 отсутствуют.
[00308] Согласно конкретным вариантам осуществления X1, X2, X3, X18, X19 и X20 отсутствуют.
[00309] Согласно конкретным вариантам осуществления один или более из X1, X2 или X3 отсутствуют.
[00310] Согласно конкретным вариантам осуществления любого из Ix, Ia-Ir один из X1, X2 и X3 присутствует, а два других отсутствуют. Согласно одному варианту осуществления присутствующий X1, X2 или X3 представляет собой Ala.
[00311] Согласно определенным вариантам осуществления X3 присутствует. Согласно конкретным вариантам осуществления X3 представляет собой Glu, (D)Glu, Arg, (D)Arg, Phe, (D)Phe, 2-Nal, Thr, Leu, (D)Gln. Согласно определенным вариантам осуществления X3 представляет собой (D)Arg или (D)Phe. Согласно конкретным вариантам осуществления X1 и X2 отсутствуют, а X3 присутствует.
[00312] Согласно конкретным вариантам осуществления два из X1, X2 и X3 присутствуют, а оставшийся отсутствует. Согласно определенным вариантам осуществления два присутствующих образованы SG, NK, DA, PE, QV или DR.
[00313] Согласно конкретным вариантам осуществления X1, X2 и X3 присутствуют. Согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 образованы ADQ, KEN, VQE, GEE, DGF, NAD, ERN, RVG, KAN или YED.
[00314] Согласно определенным вариантам осуществления пептид содержит остаток AEP. Согласно конкретным вариантам осуществления любой из X15, X16, X17, X18, X19 или X20 представляет собой AEP.
[00315] Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов или пептидных мономерных субъединиц X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Lys(Ac), βhAla или Aib. Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов или пептидных мономерных субъединиц X13 представляет собой Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, βhAla или Aib. Согласно определенным вариантам осуществления X14 представляет собой Phe, Asn, Tyr или βhPhe. Согласно определенным вариантам осуществления X14 представляет собой Phe, Tyr или βhPhe. Согласно определенным вариантам осуществления X15 представляет собой Gly, Asn, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc. Согласно определенным вариантам осуществления X15 представляет собой Gly, Ser, Thr, Gln, Ala или Sarc. Согласно определенным вариантам осуществления X12 представляет собой альфа-аминокислоту, например 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer или α-MeVal.
[00316] Согласно определенным вариантам осуществления X13 присутствует.
[00317] Согласно определенным вариантам осуществления X13 и X14 присутствуют.
[00318] Согласно определенным вариантам осуществления X13, X14 и Х15 присутствуют.
[00319] Согласно конкретным вариантам осуществления любого из Ia-It один или более из X16-X20 присутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления два или более или три или более из X16-X20 присутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления X18 представляет собой [(D)Lys]. Согласно конкретным вариантам осуществления X17 отсутствует, и X18 представляет собой [(D)Lys]. Согласно определенным вариантам осуществления, где X4 и X9 необязательно представляют собой Cys, X4 и X9 представляют собой Cys, X7 представляет собой Trp, и X18 представляет собой [(D)Lys]. Согласно конкретным вариантам осуществления, где X4 и X9 необязательно представляют собой Cys, X4 и X9 представляют собой Cys, X7 представляет собой Trp, X10 представляет собой Tyr или Phe[4-(2-аминоэтокси)], и X18 представляет собой [(D)Lys]. Согласно конкретным вариантам осуществления, где X4 и X9 необязательно представляют собой Cys, X4 и X9 представляют собой Cys, X7 представляет собой Trp, X10 представляет собой Tyr, и X18 представляет собой [(D)Lys]. Согласно конкретным вариантам осуществления, где X4 и X9 необязательно представляют собой Cys, Х4 и Х9 представляют собой Cys, X7 представляет собой Trp, X1, X2 и X3 отсутствуют, X17 отсутствует, X18 представляет собой [(D)Lys], и X19 и X20 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления Ir X4 и X9 представляют собой Cys, X7 и Х11 представляют собой Trp, X10 представляет собой Tyr, и X18 представляет собой [(D)Lys]. Согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют; и согласно определенным вариантам осуществления X17 отсутствует.
[00320] Согласно определенным вариантам осуществления любой из пептидных ингибиторов (или любая из мономерных субъединиц), описанных в данном документе, является циклизированным (циклизированной). Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор циклизирован посредством связи между двумя или более внутренними аминокислотами пептидного ингибитора. Согласно конкретным вариантам осуществления циклизированные пептидные ингибиторы не циклизированы посредством связи между N-концевыми и C-концевыми аминокислотами пептидного ингибитора. Согласно определенным вариантам осуществления один из аминокислотных остатков, участвующих в образовании внутримолекулярной связи, циклизирует пептид при участии амино-концевого аминокислотного остатка. Согласно определенным вариантам осуществления любой из пептидных ингибиторов циклизирован посредством пептидной связи между своей N-концевой аминокислотой и своей C-концевой аминокислотой.
[00321] Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, или одной или обеих их мономерных субъединиц, пептидный ингибитор (или одна или обе его мономерные субъединицы) циклизирован посредством внутримолекулярной связи между X4 и X9 или при помощи триазольного кольца. Согласно конкретным вариантам осуществления внутримолекулярная связь представляет собой любую дисульфидную связь, тиоэфирную связь, лактамную связь, триазол, связь, представляющую собой селеноэфир, связь, представляющую собой диселенид, или связь, представляющую собой олефин.
[00322] Согласно одному варианту осуществления X4 и X9 пептидного ингибитора (или одной или обеих его мономерных субъединиц) представляют собой Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys или D-hCys, и внутримолекулярная связь представляет собой дисульфидную связь. Согласно определенным вариантам осуществления как X4, так и X9 представляет собой Cys, или как X4, так и X9 представляет собой Pen, и внутримолекулярная связь представляет собой дисульфидную связь.
[00323] Согласно одному варианту осуществления X4 и X9 пептидного ингибитора (или одной или обеих его мономерных субъединиц) представляют собой Glu, Asp, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu или D-Lys, и внутримолекулярная связь представляет собой лактамную связь.
[00324] Согласно одному варианту осуществления X4 представляет собой Abu, 2-хлорметилбензойную кислоту, меркаптопропановую кислоту, меркаптомасляную кислоту, 2-хлоруксусную кислоту, 3-хлорпропановую кислоту, 4-хлормасляную кислоту или 3-хлоризомасляную кислоту; X9 представляет собой Abu, Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys или D-hCys; и внутримолекулярная связь представляет собой тиоэфирную связь. Согласно определенным вариантам осуществления X4 представляет собой Abu, и X9 представляет собой Pen, а внутримолекулярная связь представляет собой тиоэфирную связь. Согласно конкретным вариантам осуществления X4 представляет собой 2-метилбензоиловый фрагмент, способный образовывать тиоэфирную связь с X9, и X9 выбран из Cys, N-Me-Cys, D-Cys, hCys, Pen и D-Pen. Согласно конкретным вариантам осуществления X4 представляет собой Abu, и X9 представляет собой Cys, а внутримолекулярная связь представляет собой тиоэфирную связь. Согласно конкретным примерам пептидный мономер, димер или его субъединица любой из формул представляют собой пептиды, описанные в данном документе, при этом X4 выбран из группы, включающей модифицированный Ser, модифицированный hSer (например, гомо-Ser-Cl), подходящий изостер и соответствующие D-аминокислоты. Согласно другим примерам X4 представляет собой алифатическую кислоту, имеющую от одного до четырех атомов углерода и образующую тиоэфирную связь с X9. Согласно некоторым примерам X4 представляет собой пяти- или шестичленную алициклическую кислоту, имеющую модифицированную 2-метильную группу, которая образует тиоэфирную связь с X9. Согласно некоторым вариантам осуществления X4 представляет собой 2-метилбензоиловый фрагмент. Согласно определенным вариантам осуществления X4 выбран из Cys, hCys, Pen и 2-метилбензоилового фрагмента. Согласно определенным вариантам осуществления X4 выбран из группы, включающей модифицированный Ser, модифицированный hSer, подходящий изостер и соответствующие D-аминокислоты. Согласно одному варианту осуществления X4 представляет собой hSerCl (до того, как образуется тиоэфирная связь с X9, при этом удаляется Cl) или предшественник hSer (например, homoSer(O-TBDMS). Согласно другим примерам X4 представляет собой алифатическую кислоту, имеющую от одного до четырех атомов углерода и образующую тиоэфирную связь с X9. Согласно некоторым примерам X4 представляет собой пяти- или шестичленную алициклическую кислоту, имеющую модифицированную 2-метильную группу, которая образует тиоэфирную связь с X9. Согласно некоторым примерам X4 представляет собой 2-метилбензоиловый фрагмент. Согласно определенным вариантам осуществления, где X4 не представляет собой аминокислоту, а является химическим фрагментом, который связывается с X9, X1, X2 и X3 отсутствуют, и X4 коньюгирован или связан с X5. Согласно некоторым вариантам осуществления аминокислота, непосредственно связывающая карбоксил с X9, представляет собой ароматическую аминокислоту. Согласно определенным вариантам осуществления X4 представляет собой аминокислоту, в то время как согласно другими вариантам осуществления X4 представляет собой другой химический фрагмент, способный связываться с X9, например образовывать тиоэфирную связь. Согласно конкретным вариантам осуществления X4 представляет собой другой химический фрагмент, выбранный из любого из отличных от аминокислот фрагментов, описанных в данном документе для X4. Согласно конкретным вариантам осуществления, где X4 представляет собой другой химический фрагмент, X1, X2 и X3 отсутствуют, а другой химический фрагмент связан или конъюгирован с X5. Согласно определенным вариантам осуществления X4 определяют как химический фрагмент, включающий группу, такую как хлорид, например, в 2-хлорметилбензойной кислоте, 2-хлоруксусной кислоте, 3-хлорпропановой кислоте, 4-хлормасляной кислоте, 3-хлоризомасляной кислоте. Однако специалисту в данной области будет понятно, что сразу после того, как пептид претерпел циклизацию с замыканием кольца с образованием тиоэфирной связи между X4 и X9, хлоридная группа больше не присутствует. Описание химических фрагментов в X4, которые включают реакционную группу, такую как хлорид, таким образом, означает как группу с хлоридом, так и группу без хлорида, т.  е. после образования связи с X9. Настоящее изобретение также включает пептиды, содержащие ту же самую структуру, как показано в любой из других формул или таблиц, описанных в данном документе, но при этом тиоэфирная связь представлена в обратной ориентации. Согласно таким вариантам осуществления настоящего изобретения в целом можно считать, что аминокислотные остатки или другие химические фрагменты, представленные в X4, вместо этого присутствуют в X9, а аминокислотные остатки, представленные в X9, вместо этого присутствуют в X4, т.  е. аминокислотный остаток, содержащий серу образующейся в результате тиоэфирной связи, расположен в X4, а не в X9, а аминокислотный остаток или другой фрагмент, имеющий боковую углеродную цепь, способную образовывать тиоэфирную связь с X4, расположен в X9. Однако в такой обратной ориентации аминокислота или химический фрагмент в положении X9 содержат свободный амин. Например, согласно конкретным вариантам осуществления аминокислота в X9 представляет собой защищенный гомосерин, такой как, например, гомосерин (OTBDMS). Таким образом, согласно конкретным вариантам осуществления с обратной ориентацией пептидных ингибиторов любой из формул, описанных в данном документе, X9представляет собой аминокислотный остаток, имеющий боковую цепь с одним или двумя атомами углерода и образующий тиоэфирную связь с X4, и X4выбран из группы, включающей Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen и D-Pen. В данном документе описаны конкретные примеры аминокислотных остатков и других химических фрагментов, присутствующих в соответствующих положениях других формул и в таблицах.
[00325] Специалисту в данной области будет понятно, что определенные аминокислоты и другие химические фрагменты модифицируются при связывании с другой молекулой. Например, боковая цепь аминокислоты может модифицироваться, когда она образует внутримолекулярный мостик с боковой цепью другой аминокислоты, например один или более атомов водорода могут быть удалены или заменены связью. Кроме того, если hSer-Cl связывается с аминокислотой, такой как Cys или Pen, при помощи тиоэфирной связи, то высвобождается Cl-фрагмент. Соответственно, как используется в данном документе, ссылка на аминокислоту или модифицированную аминокислоту, такую как hSer-Cl, присутствующую в пептидном димере по настоящему изобретению (например, в положении X4 или положении X9), подразумевает включение формы такой аминокислоты или модифицированной аминокислоты, присутствующей в пептиде как до, так после образования внутримолекулярной связи.
[00326] Согласно определенным вариантам осуществления пептидного ингибитора пептидный ингибитор (или одна или обе его мономерные субъединицы) циклизирован при участии триазольного кольца. Согласно определенным вариантам осуществления пептидного ингибитора пептидный ингибитор (или одна или обе его мономерные субъединицы) является линейным или нециклизированным. Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, в том числе как мономерных пептидных ингибиторов, так и димерных пептидных ингибиторов, одна (или обе) пептидные мономерные субъединицы содержат или образованы циклизированным пептидом со структурой или последовательностью, изложенной в любом из Ix, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Il, Im, In, Io, Ip, Iq, Iq’, Ir, Is или It, IIa-IId, IIIa-IIIe, Iva или IVb.
[00327] Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов или мономерных субъединиц X7 и X11 оба представляют собой W.
[00328] Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов или мономерных субъединиц X7 и X11 оба не представляют собой W. Согласно конкретным вариантам осуществления X7 представляет собой W, а X11 не представляет собой W.
[00329] Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов или мономерных субъединиц X4 и X9 представляют собой аминокислотные остатки, способные образовывать внутримолекулярную связь друг с другом, которая представляет собой тиоэфирную связь, лактамную связь, триазол, селеноэфир, связь, представляющую собой диселенид, или связь, представляющую собой олефин.
2
[00330] Согласно определенным вариантам осуществления X7 и X11 оба представляют собой W, X10 представляет собой Y, Phe[4-(2-аминоэтокси) или Phe(CONH), и X4 и X9 представляют собой аминокислотные остатки, способные образовывать внутримолекулярную связь друг с другом, которая представляет собой тиоэфирную связь, лактамную связь, триазол, селеноэфир, связь, представляющую собой диселенид, или связь, представляющую собой олефин. Согласно определенным вариантам осуществления X7 и X11 оба представляют собой W, X10 представляет собой Y, и X4 и X9 представляют собой аминокислотные остатки, способные образовывать внутримолекулярную связь друг с другом, которая представляет собой тиоэфирную связь, лактамную связь, триазол, селеноэфир, связь, представляющую собой диселенид, или связь, представляющую собой олефин.
[00331] Согласно определенным вариантам осуществления X7 и X11 оба представляют собой W, X10 представляет собой Y, и X4 и X9 оба представляют собой C.
[00332] Согласно определенным вариантам осуществления X4 и X9 представляют собой Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys или D-hCys, и внутримолекулярная связь представляет собой дисульфидную связь.
[00333] Согласно определенным вариантам осуществления каждый из X4 и X9 представляет собой Glu, Asp, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu или D-Lys, и внутримолекулярной связью является лактамная связь.
[00334] Согласно определенным вариантам осуществления каждый из X4 и X9 представляет собой β-азидо-Ala-OH или пропаргилглицин, и пептидный ингибитор (или мономерная субъединица) циклизирован при участии триазольного кольца.
[00335] Согласно определенным вариантам осуществления каждый из X4 и X9 представляют собой 2-аллилглицин, 2-(3'-бутенил)глицин, 2-(4'-пентенил)глицин или 2-(5'-гексенил)глицин, и пептидный ингибитор (или мономерная субъединица) циклизирован с помощью реакции метатезиса с замыканием кольца с образованием соответствующего олефина / «сшитого пептида».
[00336] Согласно определенным вариантам осуществления X4 представляет собой 2-хлорметилбензойную кислоту, меркаптопропановую кислоту, меркаптомасляную кислоту, 2-хлоруксусную кислоту, 3-хлорпропановую кислоту, 4-хлормасляную кислоту, 3-хлоризомасляную кислоту или hSer(Cl); X9 представляет собой hSer(Cl), Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys или D-hCys; и внутримолекулярная связь представляет собой тиоэфирную связь. Согласно определенным вариантам осуществления X4 представляет собой 2-хлорметилбензойную кислоту или hSer(Cl); X9 представляет собой Cys или Pen, и внутримолекулярная связь представляет собой тиоэфирную связь. Согласно определенным вариантам осуществления X4 представляет собой Abu, и X9 представляет собой Cys или Pen.
[00337] Согласно определенным вариантам осуществления X4 представляет собой 2-хлорметилбензойную кислоту, 2-хлоруксусную кислоту, 3-хлорпропановую кислоту, 4-хлормасляную кислоту, 3-хлоризомасляную кислоту, Abu или Sec; X9 представляет собой Abu или Sec; и внутримолекулярная связь является связью, представляющей собой селеноэфир.
[00338] Согласно определенным вариантам осуществления внутримолекулярной связью между X4 и X9 является связь, представляющая собой диселенид.
[00339] Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, которые содержат два аминокислотных остатка, например цистеиновых остатка, соединенных внутримолекулярной связью, например дисульфидной связью, два аминокислотных остатка, участвующих в образовании внутримолекулярной связи, не расположены оба либо в N-концевом, либо в C-концевом положении пептидного ингибитора. Согласно определенным вариантам осуществления ни один из двух аминокислотных остатков, например остатков цистеина, участвующих в образовании внутримолекулярной связи, не расположен в N-концевом или C-концевом положении пептидного ингибитора. Другими словами, согласно определенным вариантам осуществления по меньше мере один, или оба, из аминокислотных остатков, например остатков цистеина, участвующих в образовании внутримолекулярной связи, являются внутренними аминокислотными остатками пептидного ингибитора. Согласно определенным вариантам осуществления ни один из двух аминокислотных остатков, например остатков цистеина, участвующих в образовании внутримолекулярной связи, не расположен в C-концевом положении пептидного ингибитора. Согласно определенным вариантам осуществления два аминокислотных остатка, участвующих в образовании внутримолекулярной связи, представляют собой остатки Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys или D-hCys. Согласно определенным вариантам осуществления два аминокислотных остатка, участвующих в образовании внутримолекулярной связь, расположены в X4 и X9. Согласно одному варианту осуществления имеется дисульфидная связь между аминокислотными остатками, например остатками цистеина или остатками Pen, в X4 и X9.
[00340] Согласно конкретным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, одна или обе пептидные мономерные субъединицы, присутствующие в пептидном ингибиторе, независимо от того, является ли он мономером или димером, являются циклическими или циклизированы, например, при помощи внутримолекулярной связи, такой как дисульфидная связь, между двумя цистеиновыми остатками, присутствующими в пептидном мономере или пептидной мономерной субъединице. Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор содержит два или более цистеиновых остатков. Согласно некоторым вариантам осуществления пептидный ингибитор циклизирован посредством внутримолекулярной дисульфидной связи между двумя цистеиновыми остатками. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидных ингибиторов, имеющих любую из формул, описанных в данном документе, два остатка цистеина встречаются в положениях X4 и X9. Согласно другим вариантам осуществления одна или обе пептидные мономерные субъединицы в пептидном ингибиторе циклизированы посредством дисульфидной связи между двумя остатками Pen, например, в положениях X4 и X9.
[00341] Согласно некоторым вариантам осуществления пептидный ингибитор имеет структуру любой из формул, описанных в данном документе (например, формулы I и формулы III), и содержит дисульфидную связь, например внутримолекулярную дисульфидную связь. Иллюстративные примеры таких пептидных ингибиторов представлены в таблицах  3A-3H и 4A, 4B, 9, 11 или 15. Такие пептиды с дисульфидными связями могут характеризоваться определенным преимуществом в том, что дисульфидные связи усиливают структурную устойчивость и могут улучшать биологическую активность многих биоактивных пептидов. Однако в некоторых ситуациях эти связи легко разрушаются восстанавливающими средствами. Специалисту в данной области будет понятно, что дисульфид восприимчив к простому изостерическому замещению. Иллюстративные примеры таких замещений включают без ограничений тиоэфиры, дитиоэфиры, селеноэфиры, диселениды, триазолы, лактамы, алкановые и алкеновые группы. Соответственно, согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, один, два или более цистеиновых остатка заменены, например, тиоэфиром, дитиоэфиром, селеноэфиром, диселенидом, триазолами, лактамом, алкановой или алкеновой группой, в том числе без ограничений любой из представленных ниже или описанных в данном документе. Согласно конкретным вариантам осуществления две из этих замененных групп образуют связь (например, внутримолекулярную связь) таким образом циклизируя пептидный ингибитор или его одну или обе мономерные субъединицы.
[00342] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор по настоящему изобретению содержит или образован аминокислотной последовательностью, представленной в данном документе, например, в любой из таблиц  3A-3H, 4A, 4B, 5A-5C, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15. Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор по настоящему изобретению характеризуется структурой, представленной в данном документе, например, в любой из таблиц  3A-3H, 4A, 4B, 5A-5C, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15.
[00343] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение включает пептидный ингибитор, который содержит коровую консенсусную последовательность, выбранную из одной из следующих (представлены в направлении от N-конца к C-концу):
1
2
2
2
1
2
XXXWXXXW;
1
2
2
2
1
2
XXXWXXX (1-Nal);
1
2
2
2
1
2
XXXWXXX (2-Nal);
1
2
2
2
1
XXXWXXYW;
1
2
2
2
1
XXXWXXY(1-Nal);
1
2
2
2
1
XXXWXXY(2-Nal);
1
2
2
2
1
2
2
XXXWXXXX;
1
2
2
2
1
2
2
2
2
2
XXXWXXXXXXX-[(D)Lys];
1
2
2
2
1
3
2
XXXWXXXX;
1
2
2
2
1
3
XXXWXXX(1-Nal) и
1
2
2
2
1
3
XXXWXXX(2-Nal),
2
[00344] где W представляет собой трипрофан, Y представляет собой тирозин, каждый из двух остатков X1 представляет собой аминокислоту или другой химический фрагмент, способные образовывать внутримолекулярную связь с другим; каждый X2 независимо выбран из всех аминокислот, которые включают в себя, например, природные аминокислоты, L-аминокислоты, D-аминокислоты, неприродные аминокислоты и неестественные аминокислоты; и X3 представляет собой любую аминокислоту. Согласно конкретным вариантам осуществления X3 представляет собой Phe, аналог Phe (например, Phe[4-(2-аминоэтокси)] или Phe(4-CONH)), Tyr или аналог Tyr (например, Tyr(Me)). Согласно конкретным вариантам осуществления каждый X1 выбран из Cys, Pen и Abu. Согласно конкретным вариантам осуществления каждый X1 представляет собой Cys. Согласно определенным вариантам осуществления каждый X1 представляет собой Pen. Согласно определенным вариантам осуществления один X1 представляет собой Cys, а другой X1 представляет собой Abu. Согласно конкретным вариантам осуществления N-концевой X1 представляет собой Abu, и C-концевой X1 представляет собой Cys. Согласно конкретным вариантам осуществления N-концевой X1 представляет собой Cys, и C-концевой X1 представляет собой Abu. Согласно конкретным вариантам осуществления остатки между двумя остатками X1 представляют собой Gln, Thr, Trp и Gln. Согласно конкретным вариантам осуществления каждый X1 выбран из Cys, Pen и Abu; и X3 представляет собой Phe, аналог Phe (например, Phe[4-(2-аминоэтокси)] или Phe(4-карбамид)), Tyr или аналог Tyr (например, Tyr(Me)). Согласно конкретным вариантам осуществления X3 представляет собой аналог Phe.
[00345] Согласно определенным вариантам осуществления пептидные ингибиторы по настоящему изобретению содержат любую из следующих консенсусных последовательностей, где X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14 и X15 определены, как представлено в любом из различных формул или пептидных ингибиторов, описанных в данном документе:
X1-X2-X3-Pen-X5-X6-W-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15;
Pen-X5-X6-W-Q-Pen;
Pen-X5-X6-W-X8-Pen;
Pen-X5-X6-W-X8-Pen-[Phe(4-CONH2)];
Pen-X5-X6-W-X8-Pen-[Phe[4-(2-аминоэтокси)]];
X1-X2-X3-Abu-X5-X6-W-X8-C-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15;
Abu-X5-X6-W-Q-C;
Abu-X5-X6-W-X8-C;
Abu-X5-X6-W-X8-C-[Phe(4-CONH2)] или
Abu-X5-X6-W-X8-C-[Phe[4-(2-аминоэтокси)]].
[00346] Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов или мономерных субъединиц X7 и X11 оба представляют собой W. Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов X7 и X11 оба представляют собой W, и X10 представляет собой Y. Согласно определенным вариантам осуществления X7 и X11 оба представляют собой W, и X10 представляет собой Phe[4-(2-аминоэтокси)] или Phe(4-OMe).
[00347] Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов или мономерных субъединиц X7 и X11 оба не представляют собой W.
[00348] Согласно определенным вариантам осуществления пептидных ингибиторов формулы I каждый из X4 и X9 представляет собой Pen, и внутримолекулярная связь представляет собой дисульфидную связь.
[00349] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор по настоящему изобретению содержит или образован аминокислотной последовательностью, представленной в любой из таблиц или прилагаемых фигур в данном документе. Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор по настоящему изобретению характеризуется структурой, представленной в любой из таблиц  3A-3H, 4A, 4B, 5A-5C или 6-14.
[00350] Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, которые содержат два аминокислотных остатка, например остатка Pen, соединенных внутримолекулярной связью, например дисульфидной связью, один или оба из двух аминокислотных остатка, участвующих в образовании внутримолекулярной связи, не расположены ни в N-концевом, ни в C-концевом положении пептидного ингибитора. Согласно определенным вариантам осуществления ни один из двух аминокислотных остатков, например Pen, участвующих в образовании внутримолекулярной связи, не расположен в N-концевом или C-концевом положении пептидного ингибитора. Другими словами, согласно определенным вариантам осуществления по меньше мере один, или оба, из аминокислотных остатков, например остатков Pen, участвующих в образовании внутримолекулярной связи, являются внутренними аминокислотными остатками пептидного ингибитора. Согласно определенным вариантам осуществления ни один из двух аминокислотных остатков, например остатков Pen, участвующих в образовании внутримолекулярной связи, не расположен в C-концевом положении пептидного ингибитора.
2
2
[00351] Согласно некоторым вариантам осуществления, в которых пептид по настоящему изобретению конъюгирован с кислым соединением, таким как, например, изовалериановая кислота, изомасляная кислота, валериановая кислота и т.  п, наличие такого конъюгата упоминается в кислотной форме. Таким образом, например, без ограничений каким-либо образом вместо указания конъюгации изовалериановой кислоты с пептидом упоминанием изовалероила (например, изовалероил-[Pen]-QTWQ[Pen]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-NG-NH (SEQ ID NO: 262), согласно некоторым вариантам осуществления в настоящей заявке такая конъюгация упоминается как изовалериановая кислота-[Pen]-QTWQ[Pen]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-NG-NH (SEQ ID NO: 263).
[00352] Настоящее изобретение дополнительно включает пептидные ингибиторы, которые селективно связываются с эпитопом или связывающим доменом, присутствующим в аминокислотных остатках 230–349 белка человеческого IL23R. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор связывает человеческий IL23R, а не мышиный IL-23R. Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор также связывается с крысиным IL-23R.
[00353]  Согласно определенным вариантам осуществления пептидных ингибиторов формулы I X4 представляет собой Abu; X9 представляет собой Cys, Pen, homocys, и внутримолекулярная связь представляет собой тиоэфирную связь.
[00354] Согласно определенным вариантам осуществления формулы I X4 представляет собой Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys или D-hCys; X9 представляет собой Abu; и внутримолекулярная связь представляет собой тиоэфирную связь.
Иллюстративные пептидные ингибиторы, содержащие дисульфидные связи между Pen-Pen
[00355] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение включает пептидный ингибитор рецептора интерлейкина-23, где пептидный ингибитор имеет структуру формулы II:
1
2
R-X-R (II),
[00356] или его фармацевтически приемлемые соль или сольват,
1
где R представляет собой связь, водород, C1-C6алкил, C6-C12арил, C6-C12арил, C1-C6алкил, C1-C20алканоил, алкилсульфонат, кислоту, γ-Glu или pGlu, присоединенные к N-концу, и при этом предусматривает пегигилированные варианты (например, от 200  Да до 60000  Да) исключительно или в качестве спейсеров между любыми из вышеизложенных;
2
2
[00357] R представляет собой связь, OH или NH; и
[00358] X представляет собой аминокислотную последовательность из 8-20 аминокислот или 8-35 аминокислот.
[00359] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы II X содержит или образован последовательностью формулы IIa:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20 (IIa),
где
X1 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту;
X2 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту;
X3 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту;
X4 представляет собой Pen, Cys или гомо-Cys;
X5 представляет собой любую аминокислоту;
X6 представляет собой любую аминокислоту;
2
2
2
3
X7 представляет собой Trp, Bip, Gln, His, Glu(Bzl), 4-фенилбензилаланин, Tic, Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe(3,4-Cl), Phe(4-OMe), 5-гидрокси-Trp, 6-хлор-Trp, N-MeTrp, α-Me-Trp, 1,2,3,4-тетрагидроноргарман, Phe(4-COH), Phe(4-CONH), Phe(3,4-диметокси), Phe(4-CF), Phe(4-tBu), ββ-diPheAla, Glu, Gly, Ile, Asn, Pro, Arg, Thr или Octgly или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X8 представляет собой любую аминокислоту;
X9 представляет собой Pen, Cys или hCys;
2
2
2
2
3
X10 представляет собой 1-Nal, 2-Nal, Aic, Bip, (D)Cys, Cha, DMT, (D)Tyr, Glu, Phe, His, Trp, Thr, Tic, Tyr, 4-пиридилAla, Octgly, аналог Phe или аналог Tyr (необязательно Phe(3,4-F), Phe(3,4-Cl), F(3-Me), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-(ацетиламиноэтокси)], Phe(4-Br), Phe(4-CONH), Phe(4-Cl), Phe(4-CN), Phe(4-гуанидино), Phe(4-Me), Phe(4-NH), Phe(4-N), Phe(4-OMe) или Phe(4-OBzl)) или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
2
2
2
3
2
2
2
2
X11 представляет собой 2-Nal, 1-Nal, 2,4-диметилPhe, Bip, Phe(3,4-Cl), Phe (3,4-F), Phe(4-COH), βhPhe(4-F), α-Me-Trp, 4-фенилциклогексил, Phe(4-CF), α-MePhe, βhNal, βhPhe, βhTyr, βhTrp, Nva(5-фенил), Phe, His, hPhe, Tic, Tqa, Trp, Tyr, Phe(4-OMe), Phe(4-Me), Trp(2,5,7-три-трет-бутил), Phe(4-O-аллил), Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe(4-OBzl), Octgly, Glu(Bzl), 4-фенилбензилаланин, Phe[4-(2-аминоэтокси)], 5-гидрокси-Trp, 6-хлор-Trp, N-MeTrp, 1,2,3,4-тетрагидроноргарман, Phe(4-CONH), Phe(3,4-OMe), Phe(2,3-Cl), Phe(2,3-F), Phe(4-F), 4-фенилциклогексилаланин или Bip или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X12 представляет собой α-MeLys, α-MeOrn, α-MeLeu, α-MeVal, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, MeLeu, Aib, (D)Ala, (D)Asn, (D)Leu, (D)Asp, (D)Phe, (D)Thr, 3-Pal, Aib, β-Ala, βhGlu, βhAla, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Cha, Chg, Asp, Dab, Dap, α-диэтилGly, Glu, Phe, hLeu, hArg, hLeu, Ile, Lys, Leu, Asn, N-MeLeu, N-MeArg, Ogl, Orn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr или Tle или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X13 представляет собой Lys(Ac), (D)Asn, (D)Leu, (D)Thr, (D)Phe, Ala, Aib, α-MeLeu, β-Ala, βhGlu, βhAla, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Cha, Chg, Asp, Lys, Arg, Orn, Dab, Dap, α-диэтилGly, Glu, Phe, hLeu, Lys, Leu, Asn, Ogl, Pro, Gln, Asp, Arg, Ser, спиро-pip, Thr, Tba, Tlc, Val или Tyr или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X14 представляет собой Asn, Glu, Phe, Gly, His, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Tic или Tyr, Lys(Ac), Orn или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X15 представляет собой Gly, (D)Ala, (D)Asn, (D)Asp, Asn, (D)Leu, (D)Phe, (D)Thr, Ala, AEA, Asp, Glu, Phe, Gly, Lys, Leu, Pro, Gln, Arg или Ser, β-Ala, Arg или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X16 отсутствует или представляет собой Gly, Ala, Asp, Ser, Pro, Asn или Thr или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X17 отсутствует или представляет собой Glu, Ser, Gly или Gln или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X18 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту;
X19 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту; и
X20 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту.
2
2
2
3
2
2
2
[00360] Согласно определенным вариантам осуществления IIa: X10 представляет собой 1-Nal, 2-Nal, Aic, Bip, (D)Cys, Cha, DMT, (D)Tyr, Glu, Phe, His, Trp, Thr, Tic, Tyr, 4-пиридилAla, Octgly, аналог Phe или аналог Tyr или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X11 представляет собой 2-Nal, 1-Nal, 2,4-диметилPhe, Bip, Phe(3,4-Cl), Phe (3,4-F), Phe(4-COH), βhPhe(4-F), α-Me-Trp, 4-фенилциклогексил, Phe(4-CF), α-MePhe, βhNal, βhPhe, βhTyr, βhTrp, Nva(5-фенил), Phe, His, hPhe, Tic, Tqa, Trp, Tyr, Phe(4-OMe), Phe(4-Me), Trp(2,5,7-три-трет-бутил), Phe(4-O-аллил), Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe(4-OBzl), Octgly, Glu(Bzl), 4-фенилбензилаланин, Phe[4-(2-аминоэтокси)], 5-гидрокси-Trp, 6-хлор-Trp, N-MeTrp, 1,2,3,4-тетрагидроноргарман, Phe(4-CONH), Phe(3,4-диметокси), Phe(2,3-Cl), Phe(2,3-F), Phe(4-F), 4-фенилциклогексилаланин или Bip или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X12 представляет собой α-MeLys, α-MeOrn, α-MeLeu, MeLeu, Aib, (D)Ala, (D)Asn, (D)Leu, (D)Asp, (D)Phe, (D)Thr, 3-Pal, Aib, β-Ala, βhGlu, βhAla, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Cha, Chg, Asp, Dab, Dap, α-диэтилGly, Glu, Phe, hLeu, hArg, hLeu, Ile, Lys, Leu, Asn, N-MeLeu, N-MeArg, Ogl, Orn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr или Tle или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X13 представляет собой Lys(Ac), (D)Asn, (D)Leu, (D)Thr, (D)Phe, Ala, Aib, α-MeLeu, β-Ala, βhGlu, βhAla, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Cha, Chg, Asp, Lys, Arg, Orn, Dab, Dap, α-диэтилGly, Glu, Phe, hLeu, Lys, Leu, Asn, Ogl, Pro, Gln, Asp, Arg, Ser, спиро-pip, Thr, Tba, Tlc, Val или Tyr или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X14 представляет собой Asn, Glu, Phe, Gly, His, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Tic или Tyr или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; и X15 представляет собой Gly, (D)Ala, (D)Asn, (D)Asp, Asn, (D)Leu, (D)Phe, (D)Thr, Ala, AEA, Asp, Glu, Phe, Gly, Lys, Leu, Pro, Gln, Arg или Ser или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного.
[00361] Согласно определенным вариантам осуществления X3 присутствует. Согласно конкретным вариантам осуществления X3 представляет собой Glu, (D)Glu, Arg, (D)Arg, Phe, (D)Phe, 2-Nal, Thr, Leu, (D)Gln. Согласно определенным вариантам осуществления X3 представляет собой (D)Arg или (D)Phe. Согласно конкретным вариантам осуществления X1 и X2 отсутствуют, а X3 присутствует.
[00362] Согласно определенным вариантам осуществления X5 представляет собой Gln, Ala, Cit, Asp, Dab, Dap, Cit, Glu, Phe, Gly, His, hCys, Lys, Leu, Met, Asn, N-Me-Ala, N-Me-Asn, N-Me-Lys, α-Me-Lys, α-Me-Orn, N-Me-Gln, N-Me-Arg, α-MeSer, Orn, Pro, Arg, Ser, Thr или Val. Согласно определенным вариантам осуществления X5 представляет собой Gln, Ala, Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, Phe, Gly, His, hCys, Lys, Leu, Met, Asn, N-Me-Ala, N-Me-Asn, N-Me-Lys, αMe-Lys, αMe-Orn, N-Me-Gln, N-Me-Arg, Orn, Pro, Arg, Ser, Thr или Val. Согласно определенным вариантам осуществления X5 представляет собой Gln или Asn.
[00363] Согласно определенным вариантам осуществления X6 представляет собой Thr, Asp, Glu, Phe, Asn, Pro, Arg или Ser.
[00364] Согласно определенным вариантам осуществления X7 представляет собой Trp.
[00365] Согласно определенным вариантам осуществления X8 представляет собой Gln, Glu, Phe, Lys, Asn, Pro, Arg, Val, Thr или Trp.
[00366] Согласно определенным вариантам осуществления X10 представляет собой аналог Tyr или аналог Phe. Согласно конкретным вариантам осуществления X10 представляет собой аналог Phe.
2
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
3
3
[00367] Согласно определенным вариантам осуществления, где X10 представляет собой аналог Phe, X10 выбран из hPhe, Phe(4-OMe), α-Me-Phe, hPhe(3,4-диметокси), Phe(4-CONH), Phe(4-фенокси), Phe(4-гуанидино), Phe(4-tBu), Phe(4-CN), Phe(4-Br), Phe(4-OBzl), Phe(4-NH), Phe(4-F), Phe(3,5-diF), Phe(CHCOH), Phe(пента-F), Phe(3,4-Cl), Phe(4-CF), ββ-diPheAla, Phe(4-N) и Phe[4-(2-аминоэтокси)]. Согласно конкретным вариантам осуществления X10 представляет собой Phe(4-OMe) или Phe[4-(2-аминоэтокси)]. Согласно конкретным вариантам осуществления X10 представляет собой Phe(4-OMe), Phe(4-CONH) или Phe[4-(2-аминоэтокси)]. Согласно определенным вариантам осуществления, где X10 представляет собой аналог Phe, X10 выбран из hPhe, Phe(4-OMe), α-Me-Phe, hPhe(3,4-диметокси), Phe(4-CONH), Phe(4-фенокси), Phe(4-гуанидино), Phe(4-tBu), Phe(4-CN), Phe(4-Br), Phe(4-OBzl), Phe(4-NH), Phe(4-F), Phe(3,5-diF), Phe(CHCOH), Phe(пента-F), Phe(3,4-Cl), Phe(4-CF), ββ-diPheAla, Phe(4-N) и Phe[4-(2-аминоэтокси)]. Согласно конкретным вариантам осуществления X10 представляет собой Phe(4-OMe).
2
[00368] Согласно определенным вариантам осуществления, где X10 представляет собой аналог Tyr, X10 выбран из hTyr, α-MeTyr, N-Me-Tyr, Tyr(3-tBu), Phe(4-CONH), Phe[4-(2-аминоэтокси)] и bhTyr. Согласно определенным вариантам осуществления, где X10 представляет собой аналог Tyr, X10 выбран из hTyr, α-MeTyr, N-Me-Tyr, Tyr(3-tBu) и bhTyr.
2
[00369] Согласно определенным вариантам осуществления X10 представляет собой Tyr, Phe(4-OMe), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe(4-CONH) или 2-Nal. Согласно определенным вариантам осуществления X10 представляет собой Phe(4-OMe) или Phe[4-(2-аминоэтокси)]. Согласно определенным вариантам осуществления X10 не представляет собой Tyr.
Согласно определенным вариантам осуществления X11 представляет собой аналог Trp. Согласно конкретным вариантам осуществления X11 представляет собой 2-Nal или 1-Nal. Согласно определенным вариантам осуществления X11 представляет собой 2-Nal.
[00370] Согласно определенным вариантам осуществления X12 представляет собой Aib, α-MeLys или α-MeLeu.
[00371] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы II один или оба из X4 или X9 представляют собой Pen. Согласно конкретным вариантам осуществления как X4, так и X9 представляет собой Pen.
[00372] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор формулы II является циклизированным. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор формулы II циклизирован посредством внутримолекулярной связи между X4 и X9. Согласно конкретным вариантам осуществления внутримолекулярная связь представляет собой дисульфидную связь. Согласно конкретным вариантам осуществления X4 и X9 оба представляют собой Pen.
[00373] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор формулы II является линейным или нециклизированным. Согласно конкретным вариантам осуществления линейного пептидного ингибитора формулы I X4 и/или X9 представляют собой любую аминокислоту.
[00374] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы II один или более, два или более или все три из X1, X2 и X3 отсутствуют. Согласно определенным вариантам осуществления X1 отсутствует. Согласно определенным вариантам осуществления X1 и X2 отсутствуют. Согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют.
[00375] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы II один или более, два или более, три или более, четыре или более или все из X16, X17, X18, X19 и X20 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы I один или более, два или более, три или более или все из X17, X18, X19 и X20 отсутствуют. Согласно определенным вариантам осуществления один или более, два или более или все три из X17, X19 и X20 отсутствуют. Согласно определенным вариантам осуществления один или более из X1, X2 и X3 отсутствуют; и один или более, два или более, три или более или четыре из X17, X18, X19 и X20 отсутствуют.
[00376] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы II X18 представляет собой (D)-Lys. Согласно определенным вариантам осуществления X18 представляет собой (D)-Lys, и X17 отсутствует.
[00377] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы II пептидный ингибитор содержит одну или более, две или более, три или более или четыре из следующих характеристик: X5 представляет собой Asn, Arg или Gln; X6 представляет собой Thr; X7 представляет собой Trp; и X8 представляет собой Gln. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы I X4 представляет собой Pen; X5 представляет собой Gln, Asn или Arg; X6 представляет собой Thr; X7 представляет собой Trp, 5-гидрокси-Trp, 6-хлор-Trp, N-MeTrp, альфа-Me-Trp или 1,2,3,4-тетрагидроноргарман; X8 представляет собой Gln; и X9 представляет собой Pen. Согласно конкретным вариантам осуществления X5 представляет собой Gln. Согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления как X4, так и X9 представляет собой Pen.
2
[00378] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы II пептидный ингибитор содержит одну или более, две или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более или семь из следующих характеристик: X10 представляет собой Tyr, аналог Phe, аналог Tyr или 2-Nal; X11 представляет собой Trp, 5-гидрокси-Trp, 6-хлор-Trp, N-MeTrp, альфа-Me-Trp, 1,2,3,4-тетрагидроноргарман, 2-Nal или 1-Nal; X12 представляет собой Aib, α-MeLys, α-MeOrn и α-MeLeu; X13 представляет собой Lys, Glu или Lys(Ac); X14 представляет собой Phe или Asn; X15 представляет собой Gly, Ser или Ala; и X16 отсутствует или представляет собой AEA. Согласно определенным вариантам осуществления X10 представляет собой Tyr, Phe(4-OMe), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe(CONH) или 2-Nal. Согласно определенным вариантам осуществления X11 представляет собой 2-Nal или 1-Nal. Согласно определенным вариантам осуществления X10 не представляет собой Tyr. Согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления как X4, так и X9 представляет собой Pen.
[00379] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы II пептидный ингибитор содержит одну или более, две или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более, семь или более, восемь или более, девять или более, десять или более или одиннадцать из следующих характеристик: X5 представляет собой Arg или Gln; X6 представляет собой Thr; X7 представляет собой Trp; X8 представляет собой Gln; X10 представляет собой аналог Phe; X11 представляет собой Trp, 2-Nal или 1-Nal; X12 представляет собой Aib, α-MeLys или α-MeOrn; X13 представляет собой Lys, Glu или Lys(Ac); X14 представляет собой Asn; X15 представляет собой Gly, Ser или Ala; и X16 отсутствует или представляет собой AEA. Согласно определенным вариантам осуществления X10 представляет собой Phe(4-OMe) или Phe[4-(2-аминоэтокси)]. Согласно определенным вариантам осуществления X11 представляет собой 2-Nal или 1-Nal. Согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления как X4, так и X9 представляет собой Pen.
[00380] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы II пептид циклизирован посредством X4 и X9; X4 и X9 представляют собой Pen; X5 представляет собой Gln; X6 представляет собой Thr; X7 представляет собой Trp; X8 представляет собой Gln; X10 представляет собой Tyr, аналог Phe или 2-Nal; X11 представляет собой Trp, 2-Nal или 1-Nal; X12 представляет собой Arg, α-MeLys, α-MeOrn или α-MeLeu; X13 представляет собой Lys, Glu или Lys(Ac); X14 представляет собой Phe или Asn; X15 представляет собой Gly, Ser или Ala; и X16 отсутствует. Согласно определенным вариантам осуществления X10 представляет собой Tyr, Phe(4-OMe), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe(4-OMe) или 2-Nal. Согласно определенным вариантам осуществления X10 представляет собой Phe(4-OMe). Согласно определенным вариантам осуществления X10 не представляет собой Tyr. Согласно определенным вариантам осуществления X11 представляет собой 2-Nal или 1-Nal. Согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют.
[00381] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы II пептид циклизирован посредством X4 и X9; X4 и X9 представляют собой Pen; X5 представляет собой Gln; X6 представляет собой Thr; X7 представляет собой Trp; X8 представляет собой Gln; X10 представляет собой Tyr, Phe(4-OMe) или 2-Nal; X11 представляет собой Trp, 2-Nal или 1-Nal; X12 представляет собой Arg, α-MeLys или α-MeOrn; X13 представляет собой Lys, Glu или Lys(Ac); X14 представляет собой Phe или Asn; X15 представляет собой Gly; и X16 отсутствует. Согласно определенным вариантам осуществления X10 представляет собой Phe(4-OMe). Согласно определенным вариантам осуществления X11 представляет собой 2-Nal или 1-Nal. Согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют.
[00382] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы II пептид циклизирован посредством X4 и X9; X4 и X9 представляют собой Pen; X5 представляет собой Gln; X6 представляет собой Thr; X7 представляет собой Trp; X8 представляет собой Gln; X10 представляет собой Phe(4-OMe) или Phe[4-(2-аминоэтокси)]; X11 представляет собой Trp, 2-Nal или 1-Nal; X12 представляет собой α-MeLys, α-MeOrn или α-MeLeu; X13 представляет собой Lys, Glu или Lys(Ac); X14 представляет собой Asn; X15 представляет собой Gly, Ser или Ala; и X16 отсутствует. Согласно определенным вариантам осуществления X10 представляет собой Phe(4-OMe). Согласно определенным вариантам осуществления X11 представляет собой 2-Nal или 1-Nal. Согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют.
[00383] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы II X10 не представляет собой Tyr.
[00384] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение включает пептид необязательно из 8-35, 8-20, 8-16 или 8-12 аминокислот в длину, необязательно циклизированный, содержащий или образованный коровой последовательностью формулы IIb:
Pen-Xaa5-Xaa6-Trp-Xaa8-Pen-Xaa10-[(2-Nal)] (IIb),
2
2
2
2
[00385] где Xaa5, Xaa6 и Xaa8 представляют собой любой аминокислотный остаток; и Xaa10 представляет собой аналог Phe, где пептид подавляет связывание IL-23 с IL-23R. Согласно конкретным вариантам осуществления X10 представляет собой аналог Phe, выбранный из α-Me-Phe, Phe(4-OMe), Phe(4-OBzl), Phe(4-OMe), Phe(4-CONH), Phe(3,4-Cl), Phe(4-tBu), Phe(4-NH), Phe(4-Br), Phe(4-CN), Phe(4-COH), Phe[4-(2-аминоэтокси)] или Phe(4-гуанидино). Согласно конкретным вариантам осуществления Xаа10 представляет собой Phe(4-OMe) или Phe[4-(2-аминоэтокси)]. Согласно одному варианту осуществления Xaa10 представляет собой Phe(4-OMe). Согласно определенным вариантам осуществления пептид циклизирован посредством внутримолекулярной связи между Pen в Xaa4 и Pen в Xaa9. Согласно конкретным вариантам осуществления пептид представляет собой пептидный ингибитор формулы II, и при этом согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления пептид подавляет связывание IL-23 с IL-23R. Согласно определенным вариантам осуществления пептид формулы IIb дополнительно содержит аминокислоту, связанную с N-концевым остатком Pen. Согласно конкретным вариантам осуществления связанная аминокислота представляет собой Glu, (D)Glu, Arg, (D)Arg, Phe, (D)Phe, 2-Nal, Thr, Leu или (D)Gln. Согласно определенным вариантам осуществления она представляет собой (D)Arg или (D)Phe.
[00386] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение включает пептид необязательно из 8-35, 8-20, 8-16 или 8-12 аминокислот в длину, необязательно циклизированный, содержащий или образованный коровой последовательностью формулы IIc:
Pen-Xaa5-Xaa6-Trp-Xaa8-Pen-Xaa10-[(2-Nal)] (IIc),
2
2
[00387] где Xaa5, Xaa6 и Xaa8 представляют собой любой аминокислотный остаток; и Xaa10 представляет собой Tyr, аналог Phe, α-Me-Tyr, α-Me-Trp или 2-Nal, где пептид подавляет связывание IL-23 с IL-23R. Согласно определенным вариантам осуществления X10 представляет собой Tyr, Phe(4-OMe), Phe[4-(2-аминоэтокси)], α-Me-Tyr, α-Me-Phe, α-Me-Trp или 2-Nal. Согласно определенным вариантам осуществления Xaa10 представляет собой Tyr, Phe(4-OMe), Phe(CONH), Phe[4-(2-аминоэтокси)] или 2-Nal. Согласно определенным вариантам осуществления Xaa10 представляет собой Tyr, Phe(4-OMe), Phe[4-(2-аминоэтокси)] или 2-Nal. Согласно конкретным вариантам осуществления Xаа10 представляет собой Phe(4-OMe) или Phe[4-(2-аминоэтокси)]. Согласно одному варианту осуществления Xaa10 представляет собой Phe[4-(2-аминоэтокси)] или Phe(CONH). Согласно конкретным вариантам осуществления Xаа10 представляет собой Phe(4-OMe) или Phe[4-(2-аминоэтокси)]. Согласно одному варианту осуществления Xaa10 представляет собой Phe[4-(2-аминоэтокси)]. Согласно определенным вариантам осуществления Xaa10 не представляет собой Tyr. Согласно определенным вариантам осуществления пептид циклизирован посредством внутримолекулярной связи между Pen в Xaa4 и Pen в Xaa9. Согласно конкретным вариантам осуществления пептид представляет собой пептидный ингибитор формулы II, и при этом согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления пептид подавляет связывание IL-23 с IL-23R. Согласно определенным вариантам осуществления пептид формулы IIc дополнительно содержит аминокислоту, связанную с N-концевым остатком Pen. Согласно конкретным вариантам осуществления связанная аминокислота представляет собой Glu, (D)Glu, Arg, (D)Arg, Phe, (D)Phe, 2-Nal, Thr, Leu или (D)Gln. Согласно определенным вариантам осуществления она представляет собой (D)Arg или (D)Phe.
[00388] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение включает пептид необязательно из 8-35, 8-20, 8-16 или 8-12 аминокислот в длину, необязательно циклизированный, содержащий или образованный коровой последовательностью формулы IId:
Pen-Xaa5-Xaa6-Trp-Xaa8-Pen-Phe[4-(2-аминоэтокси)]-[2-Nal] (IId),
[00389] где Xaa5, Xaa6 и Xaa8 представляют собой любой аминокислотный остаток. Согласно определенным вариантам осуществления пептид содержит дисульфидную связь между Xaa4 и Xaa9. Согласно определенным вариантам осуществления пептид представляет собой пептидный ингибитор формулы I, и при этом согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления пептид подавляет связывание IL-23 с IL-23R. Согласно определенным вариантам осуществления пептид формулы IId дополнительно содержит аминокислоту, связанную с N-концевым остатком Pen. Согласно конкретным вариантам осуществления связанная аминокислота представляет собой Glu, (D)Glu, Arg, (D)Arg, Phe, (D)Phe, 2-Nal, Thr, Leu или (D)Gln. Согласно определенным вариантам осуществления она представляет собой (D)Arg или (D)Phe.
[00390] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы II пептидный ингибитор характеризуется структурой, представленной в любой из таблиц  4A, 4B, 8, 11 или 15, или содержит аминокислотную последовательность, изложенную в таблицах  4A, 4B, 8, 11 или 15.
Иллюстративные пептидные ингибиторы, содержащие тиоэфирные связи
[00391] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение включает пептидный ингибитор рецептора интерлейкина-23, где пептидный ингибитор имеет структуру формулы III:
1
2
R-X-R (III),
[00392] или его фармацевтически приемлемые соль или сольват,
1
[00393] где R представляет собой связь, водород, C1-C6алкил, C6-C12арил, C6-C12арил, C1-C6алкил, C1-C20алканоил, алкилсульфонат, кислоту, γ-Glu или pGlu, присоединенные к N-концу, и при этом предусматривает пегигилированные варианты (например, от 200  Да до 60000  Да) исключительно или в качестве спейсеров между любыми из вышеизложенных;
2
2
[00394] R представляет собой связь, OH или NH; и
[00395] X представляет собой аминокислотную последовательность из 8-20 аминокислот или 8-35 аминокислот.
[00396] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидных ингибиторов формулы III X содержит или образован последовательностью формулы IIIa:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20 (IIIa),
где
X1 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту;
X2 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту;
X3 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту;
X4 представляет собой Abu, Pen или Cys;
X5 представляет собой любую аминокислоту;
X6 представляет собой любую аминокислоту;
2
2
2
3
2
3
X7 представляет собой Trp, Bip, Gln, His, Glu(Bzl), 4-фенилбензилаланин, Tic, Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe(3,4-Cl), Phe(4-OMe), 5-гидрокси-Trp, 6-хлор-Trp, N-MeTrp, α-MeTrp, 1,2,3,4-тетрагидроноргарман, Phe(4-COH), Phe(4-CONH), Phe(3,4-(OCH)), Phe(4-CF), ββ-diPheAla, Phe(4-tBu), Glu, Gly, Ile, Asn, Pro, Arg, Thr или Octgly или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X8 представляет собой любую аминокислоту;
X9 представляет собой Abu, Pen или Cys;
2
2
2
2
3
X10 представляет собой 1-Nal, 2-Nal, Aic, Bip, (D)Cys, Cha, DMT, (D)Tyr, Glu, Phe, His, Trp, Thr, Tic, Tyr, 4-пиридилAla, Octgly, аналог Phe или аналог Tyr (необязательно Phe(3,4-F), Phe(3,4-Cl), F(3-Me), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-(ацетиламиноэтокси)], Phe(4-Br), Phe(4-CONH), Phe(4-Cl), Phe(4-CN), Phe(4-гуанидино), Phe(4-Me), Phe(4-NH), Phe(4-N), Phe(4-OMe), Phe(4-OBzl)) или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
2
2
2
2
3
2
2
2
X11 представляет собой 2-Nal, 1-Nal, 2,4-диметилPhe, Bip, 4-фенилциклогексил, Glu(Bzl), 4-фенилбензилаланин, Tic, Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe(3,4-Cl), Phe(3,4-F), βhPhe(4-F), Phe(4-OMe), 5-гидрокси-Trp, 6-хлор-Trp, N-MeTrp, α-MeTrp, 1,2,3,4-тетрагидроноргарман, Phe(4-COH), Phe(4-CONH), Phe(3,4-диметокси), Phe(4-CF), Phe(2,3-Cl), Phe(3,4-Cl), Phe(2,3-F), Phe(4-F), 4-фенилциклогексилаланин, α-MePhe, βhNal, βhPhe, βhTyr, βhTrp, Bip, Nva(5-фенил), Phe, His, hPhe, Tqa, Trp, Tyr, Phe(4-Me), Trp(2,5,7-три-трет-бутил), Phe(4-O-аллил), Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe(4-OBzl) или Octgly или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X12 представляет собой α-MeLys, α-MeOrn, α-MeLeu, MeLeu, Aib, (D)Ala, (D)Asn, (D)Leu, (D)Asp, (D)Phe, (D)Thr, 3-Pal, Aib, β-Ala, βhGlu, βhAla, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Cha, Chg, Asp, Dab, Dap, α-диэтилGly, Glu, Phe, hLeu, hArg, hLeu, Ile, Lys, Leu, Asn, N-MeLeu, N-MeArg, Ogl, Orn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr или Tle, амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Aib или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X13 представляет собой Lys, Lys(Ac), (D)Asn, (D)Leu, (D)Thr, (D)Phe, Ala, Aib, α-MeLeu, β-Ala, βhGlu, βhAla, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Cha, Chg, Asp, Arg, Orn, Dab, Dap, α-диэтилGly, Glu, Phe, hLeu, Lys, Leu, Asn, Ogl, Pro, Gln, Asp, Arg, Ser, спиро-pip, Thr, Tba, Tlc, Val или Tyr или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X14 представляет собой Asn, Glu, Phe, Gly, His, Lys, Lys (Ac), Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Tic или Tyr или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X15 представляет собой Gly, (D)Ala, (D)Asn, (D)Asp, Asn, (D)Leu, (D)Phe, (D)Thr, Ala, AEA, Asp, Glu, Phe, Gly, Lys, Leu, Pro, Gln, Arg, β-Ala или Ser или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X16 отсутствует или представляет собой Gly, Ala, Asp, Ser, Pro, Asn или Thr или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X17 отсутствует или представляет собой Glu, Ser, Gly или Gln или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного;
X18 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту;
X19 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту; и
X20 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту.
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
[00397] Согласно определенным вариантам осуществления IIIa: X7 представляет собой Trp, Bip, Gln, His, Glu(Bzl), 4-фенилбензилаланин, Tic, Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe(3,4-Cl), Phe(4-OMe), 5-гидрокси-Trp, 6-хлор-Trp, N-MeTrp, α-MeTrp, 1,2,3,4-тетрагидроноргарман, Phe(4-COH), Phe(4-CONH), Phe(3,4-диметокси), Phe(4-CF), ββ-diPheAla, Phe(4-tBu), Glu, Gly, Ile, Asn, Pro, Arg, Thr или Octgly или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X10 представляет собой 1-Nal, 2-Nal, Aic, Bip, (D)Cys, Cha, DMT, (D)Tyr, Glu, Phe, His, Trp, Thr, Tic, Tyr, 4-пиридилAla, Octgly, аналог Phe или аналог Tyr или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X11 представляет собой 2-Nal, 1-Nal, 2,4-диметилPhe, Bip, 4-фенилциклогексил, Glu(Bzl), 4-фенилбензилаланин, Tic, Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe(3,4-Cl), Phe(3,4-F), βhPhe(4-F), Phe(4-OMe), 5-гидрокси-Trp, 6-хлор-Trp, N-MeTrp, α-MeTrp, 1,2,3,4-тетрагидроноргарман, Phe(4-COH), Phe(4-CONH), Phe(3,4-диметокси), Phe(4-CF), Phe(2,3-Cl), Phe(2,3-F), Phe(4-F), 4-фенилциклогексилаланин, α-MePhe, βhNal, βhPhe, βhTyr, βhTrp, Bip, Nva(5-фенил), Phe, His, hPhe, Tqa, Trp, Tyr, Phe(4-Me), Trp(2,5,7-три-трет-бутил), Phe(4-O-аллил), Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe(4-OBzl) или Octgly или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X12 представляет собой α-MeLys, α-MeOrn, α-MeLeu, MeLeu, Aib, (D)Ala, (D)Asn, (D)Leu, (D)Asp, (D)Phe, (D)Thr, 3-Pal, Aib, β-Ala, βhGlu, βhAla, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Cha, Chg, Asp, Dab, Dap, α-диэтилGly, Glu, Phe, hLeu, hArg, hLeu, Ile, Lys, Leu, Asn, N-MeLeu, N-MeArg, Ogl, Orn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr или Tle или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X13 представляет собой Lys(Ac), (D)Asn, (D)Leu, (D)Thr, (D)Phe, Ala, Aib, α-MeLeu, βAla, βhGlu, βhAla, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Cha, Chg, Asp, Arg, Orn, Dab, Dap, α-диэтилGly, Glu, Phe, hLeu, Lys, Leu, Asn, Ogl, Pro, Gln, Asp, Arg, Ser, спиро-pip, Thr, Tba, Tlc, Val или Tyr или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; X14 представляет собой Asn, Glu, Phe, Gly, His, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Tic или Tyr или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного; и X15 представляет собой Gly, (D)Ala, (D)Asn, (D)Asp, Asn, (D)Leu, (D)Phe, (D)Thr, Ala, AEA, Asp, Glu, Phe, Gly, Lys, Leu, Pro, Gln, Arg или Ser или соответствующую α-метиламинокислотную форму любого из вышеизложенного.
[00398]  Согласно определенным вариантам осуществления X3 присутствует. Согласно конкретным вариантам осуществления X3 представляет собой Glu, (D)Glu, Arg, (D)Arg, Phe, (D)Phe, 2-Nal, Thr, Leu или (D)Gln. Согласно определенным вариантам осуществления он представляет собой (D)Arg или (D)Phe.
[00399] Согласно конкретным вариантам осуществления X5 представляет собой Gln, Ala, Cys, Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, Phe, Gly, His, hCys, Lys, Leu, Met, Asn, N-Me-Ala, N-M-Asn, N-Me-Lys, N-Me-Gln, N-Me-Arg, Orn, Pro, Pen, Gln, Arg, Ser, Thr или Val.
[00400] Согласно конкретным вариантам осуществления X6 представляет собой Thr, Asp, Glu, Phe, Asn, Pro, Arg, Ser или Thr.
[00401] Согласно конкретным вариантам осуществления X8 представляет собой Gln, Glu, Phe, Lys, Asn, Pro, Arg, Val, Thr или Trp.
2
[00402] Согласно определенным вариантам осуществления X10 представляет собой аналог Tyr или аналог Phe. Согласно конкретным вариантам осуществления X10 представляет собой Phe(4-OMe), Phe(CONH) или Phe[4-(2-аминоэтокси)]. Согласно определенным вариантам осуществления X10 представляет собой аналог Tyr или аналог Phe. Согласно конкретным вариантам осуществления X10 представляет собой Phe(4-OMe) или Phe[4-(2-аминоэтокси)].
2
2
2
2
2
3
2
[00403] Согласно определенным вариантам осуществления, где X10 представляет собой аналог Phe, X10 выбран из hPhe, Phe(4-OMe), α-MePhe, hPhe(3,4-диметокси), Phe(4-CONH), Phe(4-O-Bzl)), Phe(4-гуанидино), Phe(4-tBu), Phe(4-CN), Phe(4-Br), Phe(4-NH), Phe(4-F), Phe(3,5-diF), Phe(CHCOH), Phe(пента-F), Phe(3,4-Cl), Phe(4-CF3), ββ-diPheAla, Phe(4-N) и Phe[4-(2-аминоэтокси)]. Согласно конкретным вариантам осуществления X10 представляет собой Phe[4-(2-аминоэтокси)] или Phe(CONH). Согласно конкретным вариантам осуществления X10 представляет собой Phe[4-(2-аминоэтокси)].
[00404] Согласно определенным вариантам осуществления, где X10 представляет собой аналог Tyr, X10 выбран из hTyr, N-Me-Tyr, Tyr(3-tBu), Phe(4-OMe) и bhTyr. Согласно конкретным вариантам осуществления X10 представляет собой Phe(4-OMe).
2
2
[00405] Согласно конкретным вариантам осуществления X10 представляет собой Tyr, Phe(4-OMe), Phe(4-OBzl), Phe(4-OMe), Phe(4-CONH), Phe(3,4-Cl), Phe(4-tBu), Phe(4-NH2), Phe(4-Br), Phe(4-CN), Phe(4-карбокси), Phe[4-(2-аминоэтокси)] или Phe(4-гуанидино). Согласно конкретным вариантам осуществления X10 не представляет собой Tyr.
[00406] Согласно определенным вариантам осуществления X11 представляет собой Trp или аналог Trp. Согласно конкретным вариантам осуществления X11 представляет собой 2-Nal или 1-Nal.
[00407] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор формулы III является циклизированным. Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор является циклизированным посредством внутримолекулярной связи между X4 и X9. Согласно определенным вариантам осуществления внутримолекулярной связью является тиоэфирная связь.
[00408] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор формулы III является линейным или нециклизированным. Согласно конкретным вариантам осуществления линейного пептидного ингибитора формулы III X4 и/или X9 представляют собой любую аминокислоту.
[00409] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы III один или более, два или более или все три из X1, X2 и X3 отсутствуют. Согласно определенным вариантам осуществления X1 отсутствует. Согласно определенным вариантам осуществления X1 и X2 отсутствуют. Согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют.
[00410] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы III один или более, два или более, три или более, четыре или более или все из X16, X17, X18, X19 и X20 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы III один или более, два или более, три или более или все из X17, X18, X19 и X20 отсутствуют. Согласно определенным вариантам осуществления один или более, два или более или все три из X17, X19 и X20 отсутствуют. Согласно определенным вариантам осуществления один или более из X1, X2 и X3 отсутствуют; и один или более, два или более, три или более или четыре из X17, X18, X19 и X20 отсутствуют.
[00411] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы III один из X4 или X9 представляет собой Abu, а другой из X4 или X9 не представляет собой Abu. Согласно определенным вариантам осуществления X4 представляет собой Abu, и X9 представляет собой Cys.
[00412] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор формулы III содержит одну или более, две или более, три или более или четыре из следующих характеристик: X5 представляет собой Arg или Gln; X6 представляет собой Thr; X7 представляет собой Trp; и X8 представляет собой Gln. Согласно конкретным вариантам осуществления X5 представляет собой Gln, X6 представляет собой Thr, X7 представляет собой Trp, и X8 представляет собой Gln. Согласно определенным вариантам осуществления X5 представляет собой Gln. Согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют. Согласно определенным вариантам осуществления X4 представляет собой Abu, и X9 представляет собой Cys.
2
2
[00413] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор формулы III содержит одну или более, две или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более или семь из следующих характеристик: X10 представляет собой Tyr или аналог Phe; X11 представляет собой Trp, 2-Nal, 1-Nal, Phe(4-O-аллил), Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe(4-OBzl) или Phe(4-Me); X12 представляет собой Arg, hLeu, (D)Asn или любые альфа-метиламинокислоты, в том числе Aib, α-MeLys, α-MeLeu или α-MeOrn; X13 представляет собой Lys, Glu или Lys(Ac); X14 представляет собой Phe или Asn; X15 представляет собой β-Ala, Gln, Gly, Ser, Ala; и X16 отсутствует или представляет собой AEA. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор формулы III содержит одну или более, две или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более или семь из следующих характеристик: X10 представляет собой Tyr или аналог Phe; X11 представляет собой Trp, 2-Nal, 1-Nal, Phe(4-O-аллил), Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe(4-OBzl) или Phe(4-Me); X12 представляет собой Arg, hLeu, (D)Asn или любые альфа-метиламинокислоты, в том числе Aib, α-MeLys, α-MeLeu или α-MeOrn; X13 представляет собой Lys, Glu или Lys(Ac); X14 представляет собой Phe или Asn; X15 представляет собой Gly, Ser, Ala; и X16 отсутствует или представляет собой AEA. Согласно определенным вариантам осуществления аналог Phe представляет собой Phe(4-OBzl), Phe(4-OMe), Phe(4-CONH), Phe(3,4-Cl), Phe(4-tBu), Phe(4-NH2), Phe(4-Br), Phe(4-CN), Phe(4-карбокси), Phe[4-(2-аминоэтокси)] или Phe(4-гуанидино). Согласно определенным вариантам осуществления X11 представляет собой 2-Nal или 1-Nal. Согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют. Согласно определенным вариантам осуществления X4 представляет собой Abu, и X9 представляет собой Cys.
2
2
[00414] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор формулы III содержит одну или более, две или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более или семь из следующих характеристик: X10 представляет собой Tyr или аналог Phe; X11 представляет собой Trp, 2-Nal, 1-Nal, Phe(4-O-аллил), Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe(4-OBzl) или Phe(4-Me); X12 представляет собой Arg, hLeu, (D)Asn, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal; X13 представляет собой Lys, Glu или Lys(Ac); X14 представляет собой Phe или Asn; X15 представляет собой Gly; и X16 отсутствует или представляет собой AEA. Согласно определенным вариантам осуществления аналог Phe представляет собой Phe(4-OBzl), Phe(4-OMe), Phe(4-CONH), Phe(3,4-Cl2), Phe(4-tBu), Phe(4-NH), Phe(4-Br), Phe(4-CN), Phe(4-карбокси), Phe(4-(2-аминоэтокси)) или Phe(4-гуанидино). Согласно определенным вариантам осуществления X11 представляет собой 2-Nal или 1-Nal. Согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют. Согласно определенным вариантам осуществления X4 представляет собой Abu, и X9 представляет собой Cys.
2
2
2
2
[00415] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор формулы III содержит одну или более, две или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более, семь или более, восемь или более, девять или более, десять или более или одиннадцать из следующих характеристик: X5 представляет собой Arg или Gln; X6 представляет собой Thr; X7 представляет собой Trp; X8 представляет собой Gln; X10 представляет собой аналог Phe; X11 представляет собой Trp, 2-Nal, 1-Nal, Phe(4-O-аллил), Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe(Bzl) или Phe(4-Me); X12 представляет собой Aib, α-MeLys, α-MeLeu, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeSer, α-MeVal, α-MeOrn; X13 представляет собой Lys, Glu или Lys(Ac); X14 представляет собой Phe или Asn; X15 представляет собой β-ala, Gly, Ser, Ala; и X16 отсутствует или представляет собой AEA. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор формулы III содержит одну или более, две или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более, семь или более, восемь или более, девять или более, десять или более или одиннадцать из следующих характеристик: X5 представляет собой Arg или Gln; X6 представляет собой Thr; X7 представляет собой Trp; X8 представляет собой Gln; X10 представляет собой аналог Phe; X11 представляет собой Trp, 2-Nal, 1-Nal, Phe(4-O-аллил), Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe(Bzl) или Phe(4-Me); X12 представляет собой Aib, α-MeLys, α-MeLeu или α-MeOrn; X13 представляет собой Lys, Glu или Lys(Ac); X14 представляет собой Phe или Asn; X15 представляет собой Gly, Ser, Ala; и X16 отсутствует или представляет собой AEA. Согласно определенным вариантам осуществления аналог Phe представляет собой Phe(4-OBzl), Phe(4-OMe), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe(4-CONH), Phe(3,4-Cl), Phe(4-tBu), Phe(4-NH), Phe(4-Br), Phe(4-CN), Phe(4-COH) или Phe(4-гуанидино). Согласно определенным вариантам осуществления X11 представляет собой 2-Nal или 1-Nal. Согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют. Согласно определенным вариантам осуществления X4 представляет собой Abu, и X9 представляет собой Cys.
2
2
2
2
[00416] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор формулы III содержит одну или более, две или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более, семь или более, восемь или более, девять или более, десять или более или одиннадцать из следующих характеристик: X5 представляет собой Arg или Gln; X6 представляет собой Thr; X7 представляет собой Trp; X8 представляет собой Gln; X10 представляет собой Tyr или аналог Phe; X11 представляет собой Trp, 2-Nal, 1-Nal, Phe(4-O-аллил), Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe(Bzl) или Phe(4-Me); X12 представляет собой Arg, hLeu, (D)Asn, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeSer, α-MeVal; X13 представляет собой Lys, Glu или Lys(Ac); X14 представляет собой Phe или Asn; X15 представляет собой β-Ala, Asn или Gly; и X16 отсутствует или представляет собой AEA. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор формулы III содержит одну или более, две или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более, семь или более, восемь или более, девять или более, десять или более или одиннадцать из следующих характеристик: X5 представляет собой Arg или Gln; X6 представляет собой Thr; X7 представляет собой Trp; X8 представляет собой Gln; X10 представляет собой Tyr или аналог Phe; X11 представляет собой Trp, 2-Nal, 1-Nal, Phe(4-O-аллил), Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe(Bzl) или Phe(4-Me); X12 представляет собой Arg, hLeu, (D)Asn, α-MeLys, α-MeLeu или α-MeOrn, Aib; X13 представляет собой Lys, Glu или Lys(Ac); X14 представляет собой Phe или Asn; X15 представляет собой Gly; и X16 отсутствует или представляет собой AEA. Согласно определенным вариантам осуществления аналог Phe представляет собой Phe(4-OBzl), Phe(4OMe), Phe(4-CONH), Phe(3,4-Cl), Phe(4-tBu), Phe(4-NH), Phe(4-Br), Phe(4-CN), Phe(4-COH), Phe(4-(2-аминоэтокси)) или Phe(4-гуанидино). Согласно определенным вариантам осуществления X11 представляет собой 2-Nal или 1-Nal. Согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют. Согласно определенным вариантам осуществления X4 представляет собой Abu, и X9 представляет собой Cys.
[00417] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение включает пептид из 8-20, 8-16 или 8-12 аминокислот, необязательно циклизированный, содержащий или образованный коровой последовательностью формулы IIIb:
Xaa4-Xaa5-Xaa6-Trp-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11 (IIIb),
[00418] где каждый из Xaa4 и Xaa9 независимо выбран из Abu и Cys, где Xaa4 и Xaa9 оба не представляют собой одно и тоже; Xaa5, Xaa6 и Xaa8 представляют собой любой аминокислотный остаток; Xaa10 представляет собой Tyr, аналог Phe или 2-Nal, и Xaa11 представляет собой 2-Nal или Trp, где пептид подавляет связывание IL-23 с IL-23R. Согласно конкретным вариантам осуществления Xaa10 представляет собой Phe(4-OMe), 2-Nal или Phe[4-(2-аминоэтокси)]. Согласно одному варианту осуществления Xaa10 представляет собой Phe(4-OMe). Согласно одному варианту осуществления Xaa7 представляет собой Phe[4-(2-аминоэтокси)]. Согласно одному варианту осуществления Xaa11 представляет собой 2-Nal. Согласно определенным вариантам осуществления пептид циклизирован посредством Xaa4 и Xaa9. Согласно конкретным вариантам осуществления аналог Phe представляет собой Phe[4-(2-аминоэтокси)] или Phe(4-OMe). Согласно определенным вариантам осуществления Xaa4 представляет собой Abu, и Xaa9 представляет собой Cys, и пептид циклизирован посредством Xaa4 и Xaa9. Согласно конкретным вариантам осуществления пептид представляет собой пептидный ингибитор формулы III, и при этом согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления пептид подавляет связывание IL-23 с IL-23R. Согласно определенным вариантам осуществления пептид формулы IIIb содержит Glu, (D)Glu, Arg, (D)Arg, Phe, (D)Phe, 2-Nal, Thr, Leu или (D)Gln, связанную с Xaa4. Согласно определенным вариантам осуществления она представляет собой (D)Arg или (D)Phe.
[00419] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение включает пептид из 8-20, 8-16 или 8-12 аминокислот, необязательно циклизированный, содержащий или образованный коровой последовательностью формулы IIIc:
Abu-Xaa5-Xaa6-Trp-Xaa8-Cys-[Phe(4-OMe)]-(2-Nal) (IIIc),
[00420] где Xaa5, Xaa6 и Xaa8 представляют собой любой аминокислотный остаток; и где пептид подавляет связывание IL-23 с IL-23R. Согласно определенным вариантам осуществления пептид циклизирован посредством Abu в Xaa4 и Cys в Xaa9. Согласно определенным вариантам осуществления пептид представляет собой пептидный ингибитор формулы III, и при этом согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления пептид подавляет связывание IL-23 с IL-23R. Согласно определенным вариантам осуществления пептид формулы IIIc содержит Glu, (D)Glu, Arg, (D)Arg, Phe, (D)Phe, 2-Nal, Thr, Leu или (D)Gln, связанную с Abu. Согласно определенным вариантам осуществления она представляет собой (D)Arg или (D)Phe.
[00421] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение включает пептид из 8-20, 8-16 или 8-12 аминокислот, необязательно циклизированный, содержащий или образованный коровой последовательностью формулы IIId:
Abu-Xaa5-Xaa6-Trp-Xaa8-Cys-Xaa10-Trp (IIId),
2
2
2
2
2
[00422] где Xaa5, Xaa6 и Xaa8 представляют собой любой аминокислотный остаток; Xaa10 представляет собой модифицированный Phe; и где пептид подавляет связывание IL-23 с IL-23R. Согласно конкретным вариантам осуществления модифицированный Phe представляет собой Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe(4-COH), Phe(4-CN), Phe(4-Br), Phe(4-NH), PHe(CONH) или Phe(4-Me). Согласно конкретным вариантам осуществления модифицированный Phe представляет собой Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe(4-COH), Phe(4-CN), Phe(4-Br), Phe(4-NH) или Phe(4-Me). Согласно одному варианту осуществления Xaa10 представляет собой Phe[4-(2-аминоэтокси)] или Phe(4-OMe). Согласно одному варианту осуществления Xaa10 представляет собой Phe[4-(2-аминоэтокси)]. Согласно определенным вариантам осуществления пептид циклизирован посредством Abu в Xaa4 и Cys в Xaa9. Согласно определенным вариантам осуществления пептид представляет собой пептидный ингибитор формулы III, и при этом согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления пептид подавляет связывание IL-23 с IL-23R. Согласно определенным вариантам осуществления пептид формулы IIId содержит Glu, (D)Glu, Arg, (D)Arg, Phe, (D)Phe, 2-Nal, Thr, Leu или (D)Gln, связанную с Abu. Согласно определенным вариантам осуществления она представляет собой (D)Arg или (D)Phe.
[00423] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение включает пептид необязательно из 8-20, 8-16 или 8-12 аминокислот, необязательно циклизированный, содержащий или образованный коровой последовательностью формулы IIIe:
Abu-Xaa5-Xaa6-Trp-Xaa8-Cys-Phe[4-(2-аминоэтокси)]-[2-Nal] (IIIe),
[00424] где Xaa5, Xaa6 и Xaa8 представляют собой любой аминокислотный остаток. Согласно определенным вариантам осуществления пептид циклизирован посредством Abu в Xaa4 и Cys в Xaa9. Согласно определенным вариантам осуществления пептид представляет собой пептидный ингибитор формулы III, и при этом согласно определенным вариантам осуществления X1, X2 и X3 отсутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления пептид подавляет связывание IL-23 с IL-23R. Согласно определенным вариантам осуществления пептид формулы IIIb содержит Glu, (D)Glu, Arg, (D)Arg, Phe, (D)Phe, 2-Nal, Thr, Leu или (D)Gln, связанную с Abu. Согласно определенным вариантам осуществления она представляет собой (D)Arg или (D)Phe.
[00425] Согласно одному варианту осуществления Xaa5 и Xaa8 представляют собой Gln. Согласно одному варианту осуществления Xaa6 представляет собой Thr. Согласно определенным вариантам осуществления пептид циклизирован посредством Abu в Xaa4 и Cys в Xaa9.
[00426] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы III пептидный ингибитор характеризуется структурой, представленной в любой из таблиц  5A-5C, или содержит аминокислотную последовательность, изложенную в таблицах  5A-5C.
Иллюстративные пептидные ингибиторы, содержащие циклические амиды
[00427] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение включает пептидный ингибитор рецептора интерлейкина-23, где пептидный ингибитор имеет структуру формулы IV:
1
2
R-X-R (IV),
[00428] или его фармацевтически приемлемые соль или сольват,
1
[00429] где R представляет собой связь, водород, C1-C6алкил, C6-C12арил, C6-C12арил, C1-C6алкил, C1-C20алканоил, и при этом предусматривает пегилированные варианты исключительно или в качестве спейсеров между любыми из вышеизложенных;
2
2
[00430] R представляет собой связь, OH или NH; и
[00431] X представляет собой аминокислотную последовательность из 8-20 аминокислот, содержащую или образованную последовательностью формулы IVa:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-W-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20 (IVa),
[00432] где
X1 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту;
X2 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту;
X3 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту;
X4 представляет собой Dap, Dab, Glu, Asp, (D)-Asp или (D)-Dab;
X5 представляет собой Gln, Ala, Cys, Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, Phe, Gly, His, hCys, Lys, Leu, Met, Asn, N-Me-Ala, N-M-Asn, N-Me-Lys, N-Me-Gln, N-Me-Arg, Orn, Pro, Pen, Gln, Arg, Ser, Thr или Val;
X6 представляет собой Thr, Asp, Glu, Phe, Asn, Pro, Arg, Ser или Thr;
X7 представляет собой Trp, Glu, Gly, Ile, Asn, Pro, Arg, Thr или OctGly;
X8 представляет собой Gln, Glu, Phe, Lys, Asn, Pro, Arg, Thr или Trp;
X9 представляет собой Dap, Dab, Glu, Asp, (D)-Asp или (D)-Dab;
2
2
2
2
3
3
X10 представляет собой Tyr(OMe), Phe(4-OMe), 1-Nal, 2-Nal, Aic, a-MePhe, Bip, (D)Cys, Cha, DMT, (D)Tyr), Glu, Phe, His, hPhe(3,4-диметокси), hTyr, N-Me-Tyr, Trp, Phe(4-CONH), Phe(4-фенокси), Thr, Tic, Tyr, Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-CN), Phe(4-Br), Phe(4-NH), Phe(4-F), Phe(3,5-F), Phe(пента-F), Phe(3,4-Cl), Phe(4-CF), Bip, Cha, 4-пиридилаланин, βhTyr, OctGly, Phe(4-N), Phe(4-Br) или Phe[4-(2-аминоэтокси)];
2
2
2
3
X11 представляет собой 2-Nal, 1-Nal, 2,4-диметилPhe, Bip, Phe(3,4-Cl), Phe(3,5-F), Phe(4-CONH), Phe(4-F), 4-фенилциклогексилаланин, Phe(4-CF), α-MePhe, βhPhe, βhTyr, βhTrp, BIP, Nva(5-фенил), Phe, His, hPhe, Tic, Tqa, Trp, Tyr, Phe(4-OMe), Phe(4-Me), Trp(2,5,7-три-трет-бутил), Phe(4-O-аллил), Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Tyr(Bzl) или OctGly;
X12 представляет собой α-MeLys, α-MeOrn, α-MeLeu, Aib, (D)Ala, (D)Asn, (D)Leu, (D)Asp, (D)Phe, (D)Thr, 3-Pal, Aib, β-Ala, β-Glu, βhAla, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Cha, Chg, Asp, Dab, Dap, α-диэтилGly, Glu, Phe, hLeu, hArg, hLeu, Ile, Lys, Leu, Asn, N-MeLeu, N-MeArg, Ogl, Orn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr Tle, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeSer, α-MeVal;
X13 представляет собой Lys(Ac), (D)Asn, (D)Leu, (D)Thr, (D)Phe, Ala, Aib, α-MeLeu, Aib, β-Ala, β-Glu, βhAla, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Cha, Chg, Asp, Dab, Dap, α-диэтилGly, Glu, Phe, hLeu, Lys, Lys(Ac), Leu, Asn, Ogl, Pro, Gln, Arg, Ser, β-спиро-pip, Thr, Tba, Tlc, Val или Tyr;
X14 представляет собой Asn, Glu, Phe, Gly, His, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Tic или Tyr;
X15 представляет собой β-ala, Asn, Gly, (D)Ala, (D)Asn, (D)Asp, (D)Leu, (D)Phe, (D)Thr, Ala, AEA, Asp, Glu, Phe, Gly, Lys, Leu, Pro, Gln, Arg или Ser;
X16 отсутствует или представляет собой Gly, Ala, Asp, Ser, Pro, Asn или Thr;
X17 отсутствует или представляет собой Glu, Ser, Gly или Gln;
X18 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту;
X19 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту; и
X20 отсутствует или представляет собой любую аминокислоту.
[00433] Согласно определенным вариантам осуществления IVa: X12 представляет собой α-MeLys, α-MeOrn, α-MeLeu, Aib, (D)Ala, (D)Asn, (D)Leu, (D)Asp, (D)Phe, (D)Thr, 3-Pal, Aib, β-Ala, β-Glu, βhAla, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Cha, Chg, Asp, Dab, Dap, α-диэтилGly, Glu, Phe, hLeu, hArg, hLeu, Ile, Lys, Leu, Asn, N-MeLeu, N-MeArg, Ogl, Orn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr или Tle; X13 представляет собой Lys(Ac), (D)Asn, (D)Leu, (D)Thr, (D)Phe, Ala, Aib, α-MeLeu, Aib, β-Ala, β-Glu, βhAla, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Cha, Chg, Asp, Dab, Dap, α-диэтилGly, Glu, Phe, hLeu, Lys, Leu, Asn, Ogl, Pro, Gln, Arg, Ser, β-спиро-pip, Thr, Tba, Tlc, Val или Tyr; X14 представляет собой Asn, Glu, Phe, Gly, His, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Tic или Tyr; и X15 представляет собой Gly, (D)Ala, (D)Asn, (D)Asp, (D)Leu, (D)Phe, (D)Thr, Ala, AEA, Asp, Glu, Phe, Gly, Lys, Leu, Pro, Gln, Arg или Ser.
2
2
2
2
2
2
3
3
2
2
2
3
[00434] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы (IV): X5 представляет собой Cys, Cit, Asp, Dab, Dap, Gly, His, hCys, Lys, Met, Asn, N-Me-Ala, N-Me-Asn, N-Me-Lys, N-Me-Gln, N-Me-Arg, Orn, Pro, Pen, Gln, Val; X6 представляет собой Glu, Arg, Ser; X7 представляет собой Trp, Glu, Gly, Ile, Asn, Pro, Arg, Thr или OctGly; X8 представляет собой Phe, Asn, Pro, Arg, Thr, Trp; X10 представляет собой Phe(4-OMe), 1-Nal, 2-Nal, Aic, α-MePhe, Bip, (D)Cys, Cha, DMT, (D)Tyr, Glu, His, hPhe(3,4-диметокси), hTyr, N-Me-Tyr, Trp, Phe(4-CONH), Phe-(4-фенокси), Thr, Tic, Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-CN), Phe(4-Br), Phe(4-NH), Phe(4-F), Phe(3,5-F), PheCHCOH, Phe(пента-F), Phe(3,4-Cl), Phe(4-CF), Bip, Cha, 4-пиридилаланин, βhTyr, OctgGly, Tyr(4-N), Phe(4-Br), Phe[4-(2-аминоэтокси)]; X11 представляет собой 2-Nal, 1-Nal, 2,4-диметилPhe, Bip, Phe(3,4-Cl), Phe(3,5-F), Phe(4-CONH), Phe(4-F), 4-фенилциклогексил, Phe(4-CF), α-MePhe, Nal, βhPhe, βhTyr, βhTrp, BIP, Nva(5-фенил), Phe, His, hPhe, Tic, Tqa, Tyr, Phe(4-OMe), Phe(4-Me), Tyr(2,5,7-три-трет-бутил), Phe(4-O-аллил), Phe(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Tyr(Bzl), OctGly; X12 представляет собой α-Me-Lys, D-Ala, (D)Asn, (D)Asp, (D)Leu, (D)Phe, (D)Tyr, Aib, α-MeLeu, α-MeOrn, Aib, β-Ala, βhAla, βhArg, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Glu, hArg, Ile, Lys, N-MeLeu, N-MeArg, Ogl, Orn, Pro, Gln, Ser, Thr, Tle, 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, α-диэтилGly, α-MeLys(Ac), α-MeSer, α-MeVal; X13 представляет собой Lys, Lys(Ac), (D)Asn, (D)Leu, (D)Phe, (D)Thr, Ala, α-MeLeu, Aib, β-Ala, β-Glu, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Cha, Chg, Asp, Dab, Dap, α-диэтилGly, hLeu, Asn, Ogl, Pro, Gln, Ser, Thr, Tba, Tle; X14 представляет собой Glu, Gly, His, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Tic; X15 представляет собой (D)Ala, (D)Asn, (D)Asp, (D)Leu, (D)Phe, (D)Thr, Aea, Asp, Glu, Phe, Gly, Lys, Leu, Pro, Asn, Arg или β-Ala; X16 представляет собой Gly, Ser, Pro, Asn, Thr; или X17 представляет собой Glu, Ser, Gly, Gln.
2
2
2
2
2
2
3
3
2
2
2
3
[00435] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы (IV): X5 представляет собой Cys, Cit, Asp, Dab, Dap, Gly, His, hCys, Lys, Met, Asn, N-Me-Ala, N-Me-Asn, N-Me-Lys, N-Me-Gln, N-Me-Arg, Orn, Pro, Pen, Gln, Val; X6 представляет собой Glu, Arg, Ser; X7 представляет собой Trp, Glu, Gly, Ile, Asn, Pro, Arg, Thr или OctGly; X8 представляет собой Phe, Asn, Pro, Arg, Thr, Trp; X10 представляет собой Phe(4-OMe), 1-Nal, 2-Nal, Aic, α-MePhe, Bip, (D)Cys, Cha, DMT, (D)Tyr, Glu, His, hPhe(3,4-диметокси), hTyr, N-Me-Tyr, Trp, Phe(4-CONH), Phe-(4-фенокси), Thr, Tic, Tyr(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-CN), Phe(4-Br), Phe(4-NH), Phe(4-F), Phe(3,5-F), PheCHCOH, Phe(пента-F), Phe(3,4-Cl), Phe(4-CF), Bip, Cha, 4-пиридилаланин, βhTyr, OctgGly, Tyr(4-N), Phe(4-Br), Phe[4-(2-аминоэтокси)]; X11 представляет собой 2-Nal, 1-Nal, 2,4-диметилPhe, Bip, Phe(3,4-Cl), Phe(3,5-F), Phe(4-CONH), Phe(4-F),4-фенилциклогексил, Phe(4-CF), α-MePhe, Nal, βhPhe, βhTyr, βhTrp, BIP, Nva(5-фенил), Phe, His, hPhe, Tic, Tqa, Tyr, Phe(4-OMe), Phe(4-Me), Tyr(2,5,7-три-трет-бутил), Phe(4-O-аллил), Phe(3-tBu), Phe(4-tBu), Phe(4-гуанидино), Tyr(Bzl), OctGly; X12 представляет собой α-Me-Lys, D-Ala, (D)Asn, (D)Asp, (D)Leu, (D)Phe, (D)Tyr, Aib, α-MeLeu, α-MeOrn, Aib, β-Ala, βhAla, βhArg, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Glu, hArg, Ile, Lys, N-MeLeu, N-MeArg, Ogl, Orn, Pro, Gln, Ser, Thr, Tle; X13 представляет собой Lys(Ac), (D)Asn, (D)Leu, (D)Phe, (D)Thr, Ala, α-MeLeu, Aib, β-Ala, β-Glu, βhLeu, βhVal, β-спиро-pip, Cha, Chg, Asp, Dab, Dap, α-диэтилGly, hLeu, Asn, Ogl, Pro, Gln, Ser, Thr, Tba, Tle; X14 представляет собой Glu, Gly, His, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Tic; X15 представляет собой (D)Ala, (D)Asn, (D)Asp, (D)Leu, (D)Phe, (D)Thr, Aea, Asp, Glu, Phe, Gly, Lys, Leu, Pro, Arg; X16 представляет собой Gly, Ser, Pro, Asn, Thr; или X17 представляет собой Glu, Ser, Gly, Gln.
[00436] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор является циклизированным. Согласно конкретным вариантам осуществления пептид циклизирован посредством внутримолекулярной связи между X4 и X9. Согласно конкретным вариантам осуществления внутримолекулярная связь представляет собой амидную связь.
[00437] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор является линейным или нециклизированным.
[00438] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы IV один или более, два или более или все три из X1, X2 и X3 отсутствуют.
[00439] Согласно определенным вариантам осуществления X3 представляет собой Glu, (D)-Glu, Arg, (D)Arg, Phe, (D)Phe, 2-Nal, Thr, Leu или (D)Gln. Согласно определенным вариантам осуществления X3 представляет собой (D)Arg или (D)Phe.
[00440] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы IV один или более, два или более или все три из X17, X19 и X20 отсутствуют.
[00441] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы IV X4 представляет собой Dap, Dab или (D)Dab, и X9 представляет собой Glu, (D)Asp или Asp. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы I X4 представляет собой Glu, (D)Asp или Asp, и X9 представляет собой Dab, Dap или (D)Dab.
[00442] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы IV X18 представляет собой (D)-Lys. Согласно определенным вариантам осуществления X17 отсутствует, и X18 представляет собой (D)Lys.
[00443] Согласно конкретным вариантам осуществления формулы IV пептидный ингибитор включает одну или более, две или более, три или более или все четыре из следующих характеристик: X5 представляет собой Gln; X6 представляет собой Thr; X7 представляет собой Trp; и X8 представляет собой Gln.
2
[00444] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы IV пептидный ингибитор включает одну или более, две или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более или семь из следующих характеристик: X10 представляет собой Tyr, Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe(4-CONH) или Phe(4-OMe); X11 представляет собой 2-Nal или Trp; X12 представляет собой 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, Achc, Acpc, Acbc, Acvc, Aib, α-диэтилGly, α-MeLys, α-MeLys(Ac), α-Me-Leu, α-MeOrn, α-MeSer, α-MeVal или Arg; X13 представляет собой Glu или Lys(Ac); X14 представляет собой Asn; X15 представляет собой Gly, Asn или β-Ala; и X16 представляет собой AEA. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы IV пептидный ингибитор включает одну или более, две или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более или семь из следующих характеристик: X10 представляет собой Tyr; X11 представляет собой Trp; X12 представляет собой Arg; X13 представляет собой Glu; X14 представляет собой Asn; X15 представляет собой Gly; и X16 представляет собой AEA.
[00445] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы IV пептидный ингибитор включает одну или более, две или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более, семь или более, восемь или более, девять или более, десять или более или все из следующих характеристик: X5 представляет собой Gln; X6 представляет собой Thr; X7 представляет собой Trp; X8 представляет собой Gln; X10 представляет собой Tyr; X11 представляет собой Trp; X12 представляет собой Arg; X13 представляет собой Glu или Lys(Ac); X14 представляет собой Asn; X15 представляет собой Gly; и X16 представляет собой AEA. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы IV пептидный ингибитор включает одну или более, две или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более, семь или более, восемь или более, девять или более, десять или более или все из следующих характеристик: X5 представляет собой Gln; X6 представляет собой Thr; X7 представляет собой Trp; X8 представляет собой Gln; X10 представляет собой Tyr; X11 представляет собой Trp; X12 представляет собой Arg; X13 представляет собой Glu; X14 представляет собой Asn; X15 представляет собой Gly; и X16 представляет собой AEA.
[00446] Согласно определенным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы IV пептид циклизирован при участии X4 и X9; X5, X6, X7 и X8 представляют собой Gln, Thr, Trp и Gln соответственно; и X10, X11, X12, X13, X14, X15 и X16 представляют собой Tyr, Trp, Arg, Glu, Asn, Gly и AEA соответственно.
[00447] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение включает пептид из 8-20 аминокислот, необязательно циклизированный, содержащий или образованный коровой последовательностью, которая содержит:
Xaa4-Xaa5-Xaa6-Trp-Xaa8-Xaa9-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal] (формула IVb),
[00448] где каждый Xaa4 и Xaa9 независимо выбран из Dap, Dab, Glu, Asp, (D)-Asp и (D)-Dab, где Xaa4 и Xaa9 способны образовывать внутримолекулярную связь, например, циклический амид; и Xaa5, Xaa6 и Xaa8 представляют собой любой аминокислотный остаток, где пептид подавляет связывание IL-23 с IL-23R. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор представляет собой пептид формулы IV. Согласно конкретным вариантам осуществления пептид подавляет связывание IL-23 с IL-23R.
[00449] Согласно определенным вариантам осуществления пептидного ингибитора формулы IV пептидный ингибитор характеризуется структурой, представленной в таблице  7, или содержит аминокислотную последовательность, изложенную в таблице  7.
Необязательные характеристики пептидных ингибиторов
[00450] Любой из пептидных ингибиторов по настоящему изобретению (например, таковые формулы I (Ia-It), II, III, IV или V) может быть дополнительно определен, например, как описано ниже. Понятно, что каждое из дополнительных определяющих свойств, описанных в данном документе, может быть применено по отношению к любым пептидным ингибиторам, где аминокислоты, обозначенные в конкретных положениях, обеспечивают наличие дополнительного определяющего свойства.
[00451] Согласно определенным вариантам осуществления любых пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, пептидный ингибитор является циклизированным.
[00452] Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, пептидный ингибитор или его мономерная субъединица являются линейными или нециклизированными. Согласно определенным вариантам осуществления, где пептид является линейным или нециклизированным, X4 и X9 могут представлять собой любую аминокислоту.
[00453]  Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор циклизирован, например при участии X4 и X9.
1
1
1
1
1
[00454] Согласно различным вариантам осуществления R представляет собой связь, водород, C1-C6алкил, C6-C12арил, C6-C12арил, C1-C6алкил или C1-C20алканоил, и при этом включает пегегилированные варианты исключительно или в качестве спейсеров между любыми из вышеизложенных, например ацетила. Понятно, что R может заменять типичную аминогруппу, расположенную на аминоконце пептида, или присутствовать в дополнение к ней. Также понятно, что R может отсутствовать. Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор содержит N-конец, выбранный из водорода, C1-C6алкила, C6-C12арила, C6-C12арила, C1-C6алкила или C1-C20алканоила, и при этом предусматривает пегилированные варианты исключительно или в качестве спейсеров между любыми из вышеизложенных, например ацетила. Согласно конкретным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, R представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R представляет собой связь, например ковалентную связь.
1
1
1
1
[00455] Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, имеющих любую из различных формул, изложенных в данном документе, R выбран из метила, ацетила, формила, бензоила, трифторацетила, изовалерила, изобутирила, октанила и конъюгированных амидов лауриновой кислоты, гексадекановой кислоты и γ-Glu-гексадекановой кислоты. Согласно одному варианту осуществления R представляет собой pGlu. Согласно определенным вариантам осуществления R представляет собой водород. Согласно конкретным вариантам осуществления R представляет собой ацетил, при этом пептидный ингибитор ацилирован на своем N-конце, например, с покрытием или защитой N-концевого аминокислотного остатка, например остатка N-концевого Pen или Abu.
1
1
[00456] Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, R представляет собой кислоту. Согласно определенным вариантам осуществления R представляет собой кислоту, выбранную из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, бензойной кислоты, трифторуксусной кислоты, изовалериановой кислоты, изомасляной кислоты, октановой кислоты, лауриновой кислоты, гексадекановой кислоты, 4-бифенилуксусной кислоты, 4-фторфенилуксусной кислоты, галловой кислоты, пироглутаминовой кислоты, циклопентапропионовой кислоты, гликолевой кислоты, щавелевой кислоты, пировиноградной кислоты, молочной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, пальмитиновой кислоты, бензойной кислоты, 3-(4-гидроксибензоил)бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, 4-метилбицикло(2.2.2)-окт-2-ен-1-карбоновой кислоты, глюкогептоновой кислоты, 3-фенилпропионовой кислоты, триметилуксусной кислоты, третичной бутилуксусной кислоты, лаурилсерной кислоты, глюконовой кислоты, глутаминовой кислоты, гидроксинафтойной кислоты, салициловой кислоты, стеариновой кислоты, муконовой кислоты, алкилсульфоновой кислоты и арилсульфоновой кислоты.
1
[00457] Согласно конкретным вариантам осуществления R представляет собой алкилсульфоновую кислоту, выбранную из метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, 1,2-этандисульфоновой кислоты и 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты.
1
[00458] Согласно конкретным вариантам осуществления R представляет собой арилсульфоновую кислоту, выбранную из бензолсульфоновой кислоты, 4-хлорбензолсульфоновой кислоты, 2-нафталенсульфоновой кислоты, 4-толуолсульфоновой кислоты и камфорсульфоновой кислоты.
2
2
[00459] Согласно некоторым вариантам осуществления, где пептид по настоящему изобретению предусматривает конъюгацию с кислым соединением, таким как, например, изовалериановая кислота, изомасляная кислота, валериановая кислота и т.  п., наличие такого конъюгата упоминается в кислотной форме. Таким образом, например, без ограничений каким-либо образом вместо указания конъюгации изовалериановой кислоты с пептидом упоминанием изовалероила (например, изовалероил-[Pen]-QTWQ[Pen]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[α-MeLys]-[Lys(Ac)]-NG-NH (SEQ ID NO: 262), согласно некоторым вариантам осуществления в настоящей заявке такая конъюгация упоминается как изовалериановая кислота-[Pen]-QTWQ[Pen]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[α-MeLys]-[Lys(Ac)]-NG-NH (SEQ ID NO: 263). Упоминание конъюгации в ее кислотной форме предполагает включение формы, присутствующей в настоящем пептидном ингибиторе.
2
2
2
2
2
2
2.
[00460] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор содержит C-конец (например, R), выбранный из связи, OH или NH. Согласно определенным вариантам осуществления R представляет собой связь. Согласно различным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, имеющих любую из формул, изложенных в данном документе, R представляет собой OH или NH Понятно, что R может заменять карбоксильную группу или присутствовать в дополнение к карбоксильной группе, которая обычно расположена на карбокси-конце пептида. Также понятно, что R может отсутствовать.
[00461] Согласно конкретным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, имеющих любую из различных формул, изложенных в данном документе, X содержит или состоит из 7-35 аминокислотных остатков, 8-35 аминокислотных остатков, 9-35 аминокислотных остатков, 10-35 аминокислотных остатков, 7-25 аминокислотных остатков, 8-25 аминокислотных остатков, 9-25 аминокислотных остатков, 10-25 аминокислотных остатков, 7-20 аминокислотных остатков, 8-20 аминокислотных остатков, 9-20 аминокислотных остатков, 7-18 аминокислотных остатков, 8-18 аминокислотных остатков, 9-18 аминокислотных остатков или 10-18 аминокислотных остатков.
[00462] Согласно определенным вариантам осуществления любой из формул, изложенных в данном документе, X, либо один либо оба, не содержит или не образован аминокислотной последовательностью, изложенной в опубликованной заявке на выдачу патента США №  US2013/0029907. Согласно определенным вариантам осуществления любой из формул, изложенных в данном документе, X, либо один либо оба, не содержит или не образован аминокислотной последовательностью, изложенной в опубликованной заявке на выдачу патента США №  US2013/0172272.
[00463] Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, пептидный ингибитор или каждая его мономерная субъединица содержит или образована по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6 или по меньшей мере 7 аминокислотными остатками, карбокси-концевыми по отношению к аминокислотному остатку X9. Согласно конкретным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, пептидный ингибитор содержит 3-11, 3-10, 3-9, 3-8, 3-7, 3-6, 3-5, 3-4, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 аминокислотных остатков, карбокси-концевых по отношению к аминокислотному остатку X9.
[00464] Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидов, описанных в данном документе, пептидный ингибитор или каждая его мономерная субъединица содержит или образована 4 аминокислотными остатками между X4 и X9. Согласно одному варианту осуществления как X4, так и X9 представляет собой цистеин.
[00465] Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, пептидный ингибитор или каждая его мономерная субъединица содержит мотив аминокислотной последовательности W-X-X-Y-W, например в положениях X7-X11. Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор или каждая его мономерная субъединица содержит мотив аминокислотной последовательности C-X-X-W-X-C-Y-W (SEQ ID NO: 264), например в положениях X4-X11. Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор или каждая его мономерная субъединица содержит мотив аминокислотной последовательности Pen-X-X-W-X-Pen-Y-W, например в положениях X4-X11. Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, пептидный ингибитор или обе его мономерные субъединицы не содержат мотив аминокислотной последовательности W-X-X-Y-W, например в положениях X7-X11, где X представляет собой любую аминокислоту.
[00466] Согласно определенным вариантам осуществления любого из формул или пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, пептидный ингибитор содержит один или более аминокислотных остатков, N-концевых по отношению к X4. Согласно конкретным вариантам осуществления X3 присутствует. Согласно определенным вариантам осуществления X3 представляет собой Glu, (D)-Glu, Arg, (D)Arg, Phe, (D)Phe, 2-Nal, Thr, Leu или (D)Gln. Согласно определенным вариантам осуществления X3 представляет собой (D)Arg или (D)Phe.
[00467] Согласно конкретным вариантам осуществления любого из формул или пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, пептидный ингибитор содержит аминокислоту в X2. Согласно конкретным вариантам осуществления X2 представляет собой Glu, (D)Asp, Arg, (D)Arg, Phe, (D)Phe, 2-Nal, Thr, Leu, (D)Gln или (D)Asn. Согласно определенным вариантам осуществления X2 и X3 присутствуют. Согласно конкретным вариантам осуществления X2 представляет собой Glu, (D)Asp, Arg, (D)Arg, Phe, (D)Phe, 2-Nal, Thr, Leu, (D)Gln или (D)As, и X3 представляет собой (D)Arg.
[00468] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор по настоящему изобретению или одна или обе его мономерные субъединицы содержат, необязательно на своем C-конце, одну из следующих аминокислотных последовательностей:
ENG;
ENN;
[4-амино-4-карбокситетрагидропиран]-ENN;
[Lys(Ac)]-NN;
[α-MeLys]-ENG (SEQ ID NO: 265);
[α-MeLys]-[Lys(Ac)]-NN (SEQ ID NO: 266);
[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN (SEQ ID NO: 267)
[α-MeLeu]-ENG (SEQ ID NO: 268);
[α-MeOrn]-[Lys(Ac)]-NG;
[α-MeLeu]-ENG (SEQ ID NO: 269);
Aib-[Lys(Ac)]-NG;
Aib-[Lys(Ac)]-NN;
NG-[AEA]-[(D)-Lys];
[Dapa]-NG-[AEA]-[(D)-Lys];
[Orn]-NG-[AEA]-[(D)-Lys];
[α-MeLys]-ENN (SEQ ID NO: 270);
[4-амино-4-карбокситетрагидропиран]- [Lys(Ac)]-NN;
[Achc]-[Lys(Ac)]-NN или
[Acpc]-[Lys(Ac)]-NN.
[00469] Согласно конкретным вариантам осуществления одна из аминокислотных последовательностей образует концевые C-концевые аминокислоты пептида. Согласно конкретным вариантам осуществления эти аминокислотные последовательности соответствуют X13-X15, или X12-X15, или X14-X16, или X13-X17.
[00470] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор по настоящему изобретению или одна или обе его мономерные субъединицы содержат, необязательно на своем C-конце, одну из следующих аминокислотных последовательностей:
WQCY-[2-Nal]-[α-MeLys] (SEQ ID NO: 271);
WQC-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[α-MeLys] (SEQ ID NO: 272);
WQC-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[Aib] (SEQ ID NO: 273);
WQ-[Pen]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[α-MeLys] (SEQ ID NO: 274);
W-Xaa8-C-Phe[4-(2-аминоэтокси)]-[2-Nal];
W-Xaa8-C-Phe[4-(2-аминоэтокси)]-[1-Nal];
W-Xaa8-C-Phe[4-(2-аминоэтокси)] или
3
[00471] W-Xaa8-C-[Phe(4-OCH)]. Согласно конкретным вариантам осуществления одна из аминокислотных последовательностей образует концевые C-концевые аминокислоты пептида. Согласно конкретным вариантам осуществления эти аминокислотные последовательности соответствуют X7-X12, или X7-X11, или X7-X10.
[00472] Согласно конкретным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, в том числе как пептидных мономерных ингибиторов, так и мономерных субъединиц пептидных димерных ингибиторов, пептидный мономерный ингибитор или мономерная субъединица циклизированы посредством пептидной связи между своим N-концевым аминокислотным остатком и своим C-концевым аминокислотным остатком. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор (или его мономерная субъединица) содержит как внутримолекулярную связь между X4 и X9, так и пептидную связь между своим N-концевым аминокислотным остатком и своим C-концевым аминокислотным остатком. Согласно определенным вариантам осуществления внутримолекулярная связь представляет собой любую из описанных в данном документе, например дисульфидную связь или тиоэфирную связь.
[00473] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение включает пептидный ингибитор, который содержит коровую консенсусную последовательность, выбранную из одной из следующих (представлены в направлении от N-конца к C-концу):
X1-X2-X3-Pen-X5-X6-W-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15;
Pen-X5-X6-W-Q-Pen;
Pen-X5-X6-W-X8-Pen;
Pen-X5-X6-W-X8-Pen-[Phe(4-CONH2)]; и
Pen-X5-X6-W-X8-Pen-[Phe[4-(2-аминоэтокси)]],
где остатки Pen соединены внутримолекулярной связью, например дисульфидной связью. X1, X2, X3, X5, X6, X8, X10, X11, X12, X13, X14 и X15 могут представлять собой любую аминокислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления X5 представляет собой Arg, Asn, Gln, Dap, Orn; X6 представляет собой Thr или Ser; и X8 представляет собой Gln, Val, Phe, Glu, Lys. Согласно конкретным вариантам осуществления X1, X2, X3, X5, X6, X8, X10, X11, X12, X13, X14 и X15 определены, как описано в любом из различных формул и пептидных ингибиторов, описанных в данном документе.
[00474] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение включает пептидный ингибитор, который содержит коровую консенсусную последовательность, выбранную из одной из следующих (представлены в направлении от N-конца к C-концу):
X1-X2-X3-Abu-X5-X6-W-X8-C-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15;
Abu-X5-X6-W-Q-C;
Abu-X5-X6-W-X8-C;
Abu-X5-X6-W-X8-C-[Phe(4-CONH2)]; и
Abu-X5-X6-W-X8-C-[Phe[4-(2-аминоэтокси)]],
где Abu и C соединены посредством внутримолекулярной тиоэфирной связи. X1, X2, X3, X5, X6, X8, X10, X11, X12, X13, X14 и X15 могут представлять собой любую аминокислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления X5 представляет собой Arg, Asn, Gln, Dap, Orn; X6 представляет собой Thr или Ser; и X8 представляет собой Gln, Val, Phe, Glu, Lys. Согласно конкретным вариантам осуществления X1, X2, X3, X5, X6, X8, X10, X11, X12, X13, X14 и X15 определены, как описано в любом из различных формул и пептидных ингибиторов, описанных в данном документе.
[00475] Согласно определенным вариантам осуществления любой из пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, может быть дополнительно циклизирован посредством пептидной связи между своим N-концевым аминокислотным остатком и своим C-концевым аминокислотным остатком. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор содержит пептидную связь между X3 или X4 и любым из X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19 или X20. Согласно конкретным вариантам осуществления пептидные ингибиторы по настоящему изобретению содержат пептидную связь между своими N-концевыми и C-концевыми аминокислотными остатками, и они также содержат внутримолекулярную связь между X4 и X9. Согласно определенным вариантам осуществления внутримолекулярная связь представляет собой дисульфидную связь, тиоэфирную связь, лактамную связь или любую из других связей, описанных в данном документе.
Пептидные димеры
[00476] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение включает димеры из мономерных пептидных ингибиторов, описанных в данных документе, в том числе димеры из любых из мономерных пептидных ингибиторов, описанных в данном документе, например любые формул I, II, III или IV или представленные в любой из таблиц  3A-3H, 4A, 4B, 5A-5C, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15. Эти димеры входят в объем общего термина «пептидные ингибиторы», как используется в данном документе. Иллюстративные димеры по настоящему изобретению также представлены в таблицах  3F и 4A, в которых указаны димеризированные мономерные субъединицы в скобках после линкера. Если не указано иное, субъединицы связаны посредством своиъ C-концов. Термин «димер», как в пептидном димере, относится к соединениям, в которых две пептидные мономерные субъединицы являются связанными. Пептидный димерный ингибитор по настоящему изобретению может содержать две идентичные мономерные субъединицы, что приводит в результате к образованию гомодимера, или две неидентичные мономерные субъединицы, что приводит в результате к образованию гетеродимера. Цистеиновый димер содержит две пептидные мономерные субъединицы, связанные посредством дисульфидной связи между цистеиновым остатком одной мономерной субъединицы и цистеиновым остатком другой мономерной субъединицы.
[00477] Согласно некоторым вариантам осуществления пептидные ингибиторы по настоящему изобретению могут быть активными в димерной конформации, в частности, если свободные цистеиновые остатки присутствуют в пептиде. Согласно определенным вариантам осуществления это происходит либо в форме синтезированного димера, либо, в частности, если присутствует свободный цистеиновый мономерный пептид и в окисляющих условиях он димеризуется. Согласно некоторым вариантам осуществления димер представляет собой гомодимер. Согласно другим вариантам осуществления димер представляет собой гетеродимер.
[00478] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный димерный ингибитор по настоящему изобретению представляет собой пептидный димер, содержащий два пептидных ингибитора по настоящему изобретению, в том числе без ограничений гомодимер или гетеродимер, содержащий любую из пептидных последовательностей, представленных в данном документе, например в таблицах 3A-3H, 4A, 4B, 5A-5C, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15.
[00479] Определенные аминокислотные последовательности, приведенные в таблицах 3A-3H, 4A, 4B, 5A-5C, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15, представлены в виде однобуквенных кодов для аминокислот. В данном случае представлены лишь мономерные пептидные ингибиторные последовательности; однако понятно, что согласно определенным вариантам осуществления эти мономерные пептидные ингибиторы, т.  е. мономерные субъединицы, димеризуются с образованием пептидных димерных ингибиторов, согласно настоящей идее и как представлено в целом, например в таблицах 3A-3H, 4A, 4B, 5A-5C, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15.
[00480] Согласно определенным вариантам осуществления мономерные субъединицы по настоящему изобретению могут быть димеризованы при помощи подходящего связывающего фрагмента, например, дисульфидного мостика между двумя цистеиновыми остатками, по одному в каждой пептидной мономерной субъединице, или при помощи другого подходящего связывающего фрагмента, в том числе без ограничений описанного в данном документе. Представлены некоторые из мономерных субъединиц, имеющие C- и N-концы, оба из которых содержат свободный амин. Таким образом, для получения пептидного димерного ингибитора можно модифицировать мономерную субъединицу с удалением либо C-, либо N-концевого свободного амина, при этом обеспечивается димеризация в оставшемся свободном амине. Также в некоторых случаях терминальный конец одной или более мономерных субъединиц ацилируется органическим соединением, выбранным из группы, состоящей из: трифторпентила, ацетила, октонила, бутила, пентила, гексила, пальмитила, трифторметилмасляной, циклопентанкарбоновой, циклопропилуксусной, 4-фторбензойной, 4-фторфенилуксусной, 3-фенилпропионовой, тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой, янтарной и глутаровой кислот. Согласно некоторым примерам мономерные субъединицы содержат как свободный карбокси-конец, так и свободный амино-конец, при этом использующее лицо может избирательно модифицировать субъединицу с достижением димеризации на предпочтительном конце. Таким образом, специалисту в данной области следует принять во внимание, что мономерные субъединицы по настоящему изобретению могут быть избирательно модифицированы с получением одного конкретного амина для предпочтительной димеризации.
[00481] Также понятно, что C-концевые остатки мономерных субъединиц, раскрытых в данном документе, представляют собой амиды, если не указано иное. Также понятно, что согласно определенным вариантам осуществления димеризация на C-конце облегчается при помощи применения подходящей аминокислоты с боковой цепью, имеющей функциональную аминогруппу, как в целом понимается в данной области. Касательно N-концевых остатков в целом понятно, что димеризация может быть достигнута при помощи свободного амина концевого остатка, или может быть достигнута при помощи подходящей боковой цепи аминокислоты, имеющей свободный амин, как в целом понимается в данной области.
[00482] Линкерные фрагменты, соединяющие мономерные субъединицы, могут включать любую структуру, длину и/или размер, которые совместимы с идеей в данном документе. По меньшей мере согласно одному варианту осуществления линкерный фрагмент выбирают из неограничивающей группы, состоящей из цистеина, лизина, DIG, PEG4, PEG4-биотина, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG3.4K, PEG4K, PEG5K, IDA, ADA, Boc-IDA, глутаровой кислоты, изофталевой кислоты, 1,3-фенилендиуксусной кислоты, 1,4-фенилендиуксусной кислоты, 1,2-фенилендиуксусной кислоты, триазина, Boc-триазина, IDA-биотина, PEG4-биотина, AADA, подходящих линкеров на основе алифатических углеводородов, ароматических углеводородов, гетероароматических углеводородов и полиэтингликоля, имеющих молекулярный вес от примерно 400 Да до примерно 40000 Да. Неограничивающие примеры подходящих линкерных фрагментов представлены в таблице 2A.
Таблица 2A. Иллюстративные линкерные фрагменты
[00483] Согласно некоторым вариантам осуществления пептидный димерный ингибитор димеризован при помощи линкерного фрагмента. Согласно некоторым вариантам осуществления пептидный димерный ингибитор димеризован при помощи внутримолекулярной связи, образованной между двумя цистеиновыми остатками, по одному в каждой мономерной субъединице. Согласно некоторым вариантам осуществления пептидный димерный ингибитор димеризован при помощи как линкерного фрагмента, так и внутримолекулярной дисульфидной связи, образованной между двумя цистеиновыми остатками. Согласно некоторым вариантам осуществления внутримолекулярная связь представляет собой тиоэфирную связь, лактамную связь, триазол, селеноэфир, диселенид или олефин, а не дисульфидную, связь.
[00484] Ниже представлена иллюстративная диаграмма одного варианта осуществления димера:
.
[00485] Специалисту в данной области следует принять во внимание, что линкерные (например, C- и N-концевой линкер) фрагменты, раскрытые в данном документе, представляют собой неограничивающие примеры подходящих, и что настоящее изобретение может включать любой подходящий линкерный фрагмент. Таким образом, некоторые варианты осуществления настоящего изобретения содержат гомо- или гетеродимерный пептидный ингибитор, состоящий из двух мономерных субъединиц, выбранных из пептидов, представленных в любой из таблиц 3A-3H, 4A, 4B, 5A-5C, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15, или содержащих последовательность, или образованных из последовательности, которая представлена в любой из таблиц 3A-3H, 4A, 4B, 5A-5C, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15, где C- или N-концы соответствующих мономерных субъединиц (или внутренних аминокислотных остатков) связаны любым подходящим линкерным фрагментом с образованием димерного пептидного ингибитора, имеющего ингибиторную активность в отношении IL-23R. Согласно определенным вариантам осуществления линкер связывается с N- или C-концом одной мономерной субъединицы и внутренним аминокислотным остатком другой мономерной субъединицы, образуя димер. Согласно определенным вариантам осуществления линкер связывается с внутренним аминокислотным остатком одной мономерной субъединицы и внутренним аминокислотным остатком другой мономерной субъединицы, образуя димер. Согласно дополнительным вариантам осуществления линкер связывается с N- или C-концом обеих субъединиц.
[00486] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор по настоящему изобретению содержит две или более полипептидных последовательностей мономерных пептидных ингибиторов, описанных в данном документе.
[00487] Согласно одному варианту осуществления пептидный димерный ингибитор по настоящему изобретению содержит две пептидные мономерные субъединицы, связанные при помощи одного или более линкерных фрагментов, где каждая пептидная мономерная субъединица содержит или образована 7-35 аминокислотными остатками, 8-35 аминокислотными остатками, 9-35 аминокислотными остатками, 10-35 аминокислотными остатками, 7-25 аминокислотными остатками, 8-25 аминокислотными остатками, 9-25 аминокислотными остатками, 10-25 аминокислотными остатками, 7-20 аминокислотными остатками, 8-20 аминокислотными остатками, 9-20 аминокислотными остатками, 7-18 аминокислотными остатками, 8-18 аминокислотными остатками, 9-18 аминокислотными остатками или 10-18 аминокислотными остатками и содержит последовательность формулы Ia, как описано в данном документе.
[00488] Согласно конкретным вариантам осуществления одна или обе из мономерных субъединиц содержат последовательность любой из формул Ix, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Il, Im, In, Io, Ip, Iq, Iq’, Ir, Is или It, II, III или IV, как описано в данном документе.
[00489] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный димерный ингибитор содержит две пептидные мономерные субъединицы, соединенные при помощи одного или более линкерных фрагментов, где каждая пептидная мономерная субъединица составляет 8-20 аминокислот в длину и содержит последовательность любой из формулы Ia, формулы Ib, формулы Ic, формулы Id, формулы Ie, формулы If, формулы Ig, формулы Ih, формулы Ii, формулы Ij, формулы Ik, формулы Il, формулы Im, формулы In, формулы Io, формулы Ip, формулы Iq, формулы Iq’, формулы Ir, формулы Is, формулы It, любой из различных формул II, формул III или формул IV. Согласно определенным вариантам осуществления пептидный димерный ингибитор содержит две пептидные мономерные субъединицы, соединенные при помощи одного или более линкерных фрагментов, где каждая пептидная мономерная субъединица составляет 8-20 аминокислот в длину и содержит последовательностьлюбой из формул Ix, Ia-It, II, III или IV.
[00490] Согласно определенным вариантам осуществления пептидный димерный ингибитор имеет структуру формулы V:
1
2
2
(R-X-R)-L (V),
[00491] или его фармацевтически приемлемые соль или сольват,
1
[00492] где каждый R независимо отсутствует, или представляет собой связь (например, ковалентную связь), или выбран из водорода, C1-C6алкила, C6-C12арила, C6-C12арила, C1-C6алкила, C1-C20алканоила, и он предусматривает пегилированные варианты исключительно или в качестве спейсеров между любыми из вышеизложенных;
2
2
[00493] каждый R независимо отсутствует, или представляет собой связь (например, ковалентную связь), или выбран из OH или NH;
[00494] L представляет собой линкерный фрагмент; и
[00495] каждый X представляет собой независимо выбранную пептидную мономерную субъединицу, содержащую или образованную 7-35 аминокислотными остатками, 8-35 аминокислотными остатками, 9-35 аминокислотными остатками, 10-35 аминокислотными остатками, 7-25 аминокислотными остатками, 8-25 аминокислотными остатками, 9-25 аминокислотными остатками, 10-25 аминокислотными остатками, 7-20 аминокислотными остатками, 8-20 аминокислотными остатками, 9-20 аминокислотными остатками, 7-18 аминокислотными остатками, 8-18 аминокислотными остатками, 9-18 аминокислотными остатками или 10-18 аминокислотными остатками в длину, при этом каждая содержит или образована последовательностью формулы Ia, как описано в данном документе. Согласно конкретным вариантам осуществления каждая пептидная мономерная субъединица содержит или образована последовательностью формулы Ix, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Il, Im, In, Io, Ip, Iq, Iq’, Is, It, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IVa или IVb, как описано в данном документе.
[00496] Согласно определенным вариантам осуществления одна или обе пептидные мономерные субъединицы димерного пептидного ингибитора циклизирована, например, при помощи внутримолекулярной связи между X4 и X9. Согласно определенным вариантам осуществления, где обе пептидные мономерные субъединицы являются циклизированными, внутримолекулярная связь может быть одинаковой или различаться между двумя пептидными мономерными субъединицами. Согласно определенным вариантам осуществления одна или обе внутримолекулярные связи представляют собой дисульфидную связь, тиоэфирную связь, лактамную связь, селеноэфир, диселенид или связь, представляющую собой олефин.
[00497] Согласно одному варианту осуществления X4 и X9 одной или обеих циклизированных пептидных мономерных субъединиц независимо выбран из Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys и D-hCys, и внутримолекулярная связь представляет собой дисульфидную связь.
[00498] Согласно одному варианту осуществления X4 и X9 одной или обеих циклизированных пептидных мономерных субъединиц независимо выбран из Glu, Asp, Lys, Orn, Dap, Dab, D-Dap, D-Dab, D-Asp, D-Glu и D-Lys, и внутримолекулярная связь представляет собой лактамную связь.
[00499] Согласно одному варианту осуществления каждый X4 и X9 одной или обеих циклизированных пептидных мономерных субъединиц независимо выбран из β-азидо-Ala-OH, пропаргилглицина, и пептидный димерный ингибитор циклизирован при участии триазольного кольца. Согласно одному варианту осуществления каждый X4 и X9 одной или обеих циклизированных пептидных мономерных субъединиц независимо выбран из 2-аллилглицина, 2-(3'-бутенил)глицина, 2-(4'-пентенил)глицина, 2-(5'-гексенил)глицина, и пептидный димерный ингибитор циклизирован при помощи метатезиса с замыканием внутримолекулярного кольца с образованием соответствующих олефинов/‘сшитых пептидов’.
[00500] Согласно одному варианту осуществления X4 одной или обеих циклизированных пептидных мономерных субъединиц представляет собой 2-хлорметилбензойную кислоту, меркаптопропановую кислоту, меркаптомасляную кислоту, 2-хлоруксусную кислоту, 3-хлорпропановую кислоту, 4-хлормасляную кислоту, 3-хлоризомасляную кислоту или hSer(Cl), X9 одной или обеих циклизированных пептидных мономерных субъединиц представляет собой hSer(Cl), Cys, Pen, hCys, D-Pen, D-Cys или D-hCys, и внутримолекулярная связь представляет собой тиоэфирную связь.
[00501] Согласно одному варианту осуществления X4 одной или обеих циклизированных пептидных мономерных субъединиц представляет собой 2-хлорметилбензойную кислоту, 2-хлоруксусную кислоту, 3-хлорпропановую кислоту, 4-хлормасляную кислоту, 3-хлоризомасляную кислоту, hSer(Cl) или Sec, X9 одной или обеих циклизированных пептидных мономерных субъединиц представляет собой hSer(Cl) или Sec, и внутримолекулярная связь представляет собой связь, представляющую собой селеноэфир.
[00502] Согласно определенным вариантам осуществления одна или обе внутримолекулярные связи представляют собой связь, представляющую собой диселенид.
[00503] Согласно определенным вариантам осуществления одна или обе пептидные мономерные субъединицы являются линейными или нециклизированными.
[00504] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидных димерных ингибиторов каждый X7 и каждый X11 одновременно представляют собой W. Согласно определенным вариантам осуществления каждый X7 и каждый X11 представляют собой W, каждый X10 представляет собой Y, и каждый X4 и X9 представляют собой C. Согласно определенным вариантам осуществления каждый X7 и каждый X11 представляют собой W, каждый X10 представляет собой Y, и каждый X4 и X9 представляют собой аминокислоты, способные образовывать внутримолекулярную связь, которая представляет собой тиоэфирную связь, лактамную связь, триазол, селеноэфир, связь, представляющую собой диселенид, или связь, представляющую собой олефин.
[00505] Согласно определенным вариантам осуществления пептидных димерных ингибиторов одна или обе пептидные мономерные субъединицы имеют структуру, представленную в данном документе, например, в таблицах 3A-3I, или содержат аминокислотную последовательность, представленную в данном документе, например, как изложено в таблицах 3A-3I, или при этом пептидный димерный ингибитор имеет структуру, представленную в данном документе, например, в таблице 3F, или содержит аминокислотную последовательность, представленную в данном документе, например, как изложено в таблице 3F.
1
[00506] Согласно конкретным вариантам осуществления каждый R независимо представляет собой связь (например, ковалентную связь) или выбран из водорода, C1-C6 алкила, C6-C12 арила, C6-C12 арила, C1-C6 алкила, C1-C20 алканоила, и предусматривает пегилированные варианты исключительно или в качестве спейсеров между любыми из вышеизложенных;
1
[00507] Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, имеющих любую из различных формул, изложенных в данном документе, каждый R выбран из метила, ацетила, формила, бензоила, трифторацетила, изовалерила, изобутирила, октанила и конъюгированных амидов лауриновой кислоты, гексадекановой кислоты и γ-Glu-гексадекановой кислоты.
2
2
[00508] Согласно конкретным вариантам осуществления каждый R независимо представляет собой связь (например, ковалентную связь) или выбран из OH или NH.
[00509] Согласно конкретным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, имеющих любую из различных формул, изложенных в данном документе, каждый X содержит или образован 7-35 аминокислотными остатками, 8-35 аминокислотными остатками, 9-35 аминокислотными остатками, 10-35 аминокислотными остатками, 7-25 аминокислотными остатками, 8-25 аминокислотными остатками, 9-25 аминокислотными остатками, 10-25 аминокислотными остатками, 7-18 аминокислотными остатками, 8-18 аминокислотными остатками, 9-18 аминокислотными остатками или 10-18 аминокислотными остатками.
[00510] Согласно конкретным вариантам осуществления один или оба X содержат любую или образованы любой последовательностью из формул Ix, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Il, Im, In, Io, Ip, Iq, Iq’, Ir, Is, It, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, Iva или IVb, как описано в данном документе. Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, в том числе димеров, или формул, изложенных в данном документе, X не содержит или не образован аминокислотной последовательностью, изложенной в опубликованной заявке на выдачу патента США №  US2013/0029907. Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, в том числе димеров, или формул, изложенных в данном документе, X не содержит или не образован аминокислотной последовательностью, изложенной в опубликованной заявке на выдачу патента США №  US2013/0172272.
[00511] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидных ингибиторов по настоящему изобретению (как мономеров, так и димеров), содержащих Cys в положении X4 и Cys в положении X9, Cys в положении X4 и Cys в положении X9, связаны дисульфидным мостиком.
[00512] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидных ингибиторов по настоящему изобретению каждый X7 и каждый X11 одновременно не представляют собой W.
[00513] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидных ингибиторов по настоящему изобретению каждый X7 и каждый X11 одновременно представляют собой W.
[00514] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидных ингибиторов по настоящему изобретению каждый X7 и каждый X11 одновременно представляют собой W, X10 представляет собой Y, и X4 и X9 одновременно представляют собой C.
[00515] Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере два цистеиновых остатка пептидного димерного ингибитора связаны дисульфидным мостиком, либо внутримолекулярным, либо межмолекулярным.
[00516] Согласно конкретным вариантам осуществления любой из двух или обеих мономерных субъединиц (например, Ix, Ia-It, в допустимых случаях), присутствующих в пептидном димерном ингибиторе, X4 и X9 одновременно представляют собой Cys.
[00517] Согласно конкретным вариантам осуществления любой из двух или обеих мономерных субъединиц (например, Ix, Ia-It, в допустимых случаях), присутствующих в пептидном димерном ингибиторе, X7 и X11 одновременно представляют собой W.
[00518] Согласно конкретным вариантам осуществления любой из двух или обеих мономерных субъединиц (например, Ia-It, в допустимых случаях), присутствующих в пептидном димерном ингибиторе, X7 и X11 одновременно представляют собой W, X10 представляет собой Y, X4 и X9 одновременно представляют собой Cys.
[00519] Согласно конкретным вариантам осуществления любой из двух или обеих мономерных субъединиц (например, Ia-It, в допустимых случаях), присутствующих в пептидном димерном ингибиторе, X15 представляет собой Gly или Ser.
[00520] Согласно конкретным вариантам осуществления любой из двух или обеих мономерных субъединиц (например, Ia-It, в допустимых случаях), присутствующих в пептидном димерном ингибиторе, X16 представляет собой AEA или AEP.
[00521] Согласно конкретным вариантам осуществления любой из двух или обеих мономерных субъединиц (например, Ia-It, в допустимых случаях), присутствующих в пептидном димерном ингибиторе, X10 представляет собой Tyr или Phe, или аналог Tyr или Phe.
[00522] Согласно конкретным вариантам осуществления любой из двух или обеих мономерных субъединиц (например, Ia-It, в допустимых случаях), присутствующих в пептидном димерном ингибиторе, X11 представляет собой Trp.
1
[00523] Согласно конкретным вариантам осуществления любого из пептидных димерных ингибиторов, описанных в данном документе, любой из двух или оба R представляют собой водород.
[00524] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидных димерных ингибиторов по настоящему изобретению линкерный фрагмент (L) представляет собой любой из линкеров, описанных или представленных в таблицах 2A или 2B. Согласно определенным вариантам осуществления L представляет собой лизиновый линкер, диэтиленгликолевый линкер, линкерна осанове иминодиуксусной кислоты (IDA), линкер на основе β-Ala-иминодиуксусной кислоты (β-Ala-IDA) или ПЭГ-линкер.
[00525] Согласно различных вариантам осуществления любого из пептидных димерных ингибиторов каждый из пептидных мономерных субъединиц прикреплен к линкерному фрагменту посредством своего N-конца, C-конца или внутреннего аминокислотного остатка.
[00526] Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных димерных ингибиторов N-конец каждой пептидной мономерной субъединицы соединен линкерным фрагментом.
[00527] Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных димерных ингибиторов C-конец каждой пептидной мономерной субъединицы соединен при помощи линкерного фрагмента.
[00528] Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных димерных ингибиторов каждая пептидная мономерная субъединица соединена при помощи линкерного фрагмента, связанного с внутренней аминокислотой.
[00529] Согласно определенным вариантам осуществления пептидных димерных ингибиторов линкерный фрагмент представляет собой диэтиленгликолевый линкер, линкер на основе иминодиуксусной кислоты (IDA), линкер на основе β-Ala-иминодиуксусной кислоты (β-Ala-IDA) или ПЭГ-линкер.
[00530] Согласно определенным вариантам осуществления пептидных димерных ингибиторов одна или обе пептидные мономерные субъединицы имеют структуру, представленную в таблицах 3A-3H, 4A, 4B, 5A-5C, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15, или содержат аминокислотную последовательность, изложенную в таблицах 3A-3H, 4A, 4B, 5A-5C, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15.
[00531] Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, в том числе димеров, или формул, изложенных в данном документе, X не содержит или не образован аминокислотной последовательностью, изложенной в опубликованной заявке на выдачу патента США №  US2013/0029907. Согласно определенным вариантам осуществления любого из пептидных ингибиторов, в том числе димеров, или формул, изложенных в данном документе, X не содержит или не состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в опубликованной патентной заявке США №  US2013/0172272.
[00532] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидных ингибиторов по настоящему изобретению каждый X7 и каждый X11 одновременно представляют собой W, X10 представляет собой Y, и X4 и X9 одновременно представляют собой Pen.
Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере два цистеиновых остатка пептидного димерного ингибитора связаны дисульфидным мостиком, либо внутримолекулярным, либо межмолекулярным.
Конъюгаты и биополимеры на основе пептидных ингибиторов
[00533] Согласно определенным вариантам осуществления пептидные ингибиторы по настоящему изобретению, в том числе как мономеры, так и димеры, содержат один или более конъюгированных химических заместителей, таких как липофильные заместители и полимерные фрагменты. Не желая быть связанным какой-либо определенной теории, полагают, что липофильные заместители в крови соединяются с альбумином, тем самым защищая пептидный ингибитор от ферментативного расщепления, и увеличивая, таким образом, его период полужизни. Кроме того, считается, что полимерные фрагменты увеличивают период полужизни и снижают клиренс в крови. Согласно определенным вариантам осуществления период полужизни пептидного ингибитора по настоящему изобретению, который включает конъюгированный химический заместитель, составляет по меньшей мере 100%, по меньшей мере 120%, по меньшей мере 150%, по меньшей мере 200%, по меньшей мере 250%, по меньшей мере 300%, по меньшей мере 400% или по меньшей мере 500% от периода полужизни того же самого пептидного ингибитора, но без конъюгированного химического заместителя. Согласно определенным вариантам осуществления липофильные заместители и/или полимерные фрагменты усиливают проницаемость пептидного ингибитора через эпителий и/или его удержание в собственной пластинке. Согласно определенным вариантам осуществления проницаемость через эпителий и/или удержание в собственной пластинке пептидного ингибитора по настоящему изобретению, который включает конъюгированный химический заместитель, составляет по меньшей мере 100%, по меньшей мере 120%, по меньшей мере 150%, по меньшей мере 200%, по меньшей мере 250%, по меньшей мере 300%, по меньшей мере 400% или по меньшей мере 500% от периода полужизни того же самого пептидного ингибитора, но без конъюгированного химического заместителя.
[00534] Согласно одному варианту осуществления боковая цепь одного или более аминокислотных остатков (например, остатков Lys) в пептидном ингибиторе по настоящему изобретению конъюгирована (например, ковалентно соединена) с липофильным заместителем. Липофильный заместитель может быть ковалентно связан с атомом в боковой цепи аминокислоты или альтернативно может быть конъюгирован с боковой цепью аминокислоты при помощи одного или более спейсеров. Спейсер, при наличии, может обеспечивать промежуток между пептидным аналогом и липофильным заместителем.
[00535] Согласно определенным вариантам осуществления липофильный заместитель может содержать углеводородную цепь, имеющую от 4 до 30 C-атомов, например, по меньшей мере 8 или 12 C-атомов, и предпочтительно 24 C-атома или менее, или 20 C-атомов или менее. Углеводородная цепь может быть линейной или разветвленной и может быть насыщенной или ненасыщенной. Согласно определенным вариантам осуществления углеводородная цепь замещена фрагментом, который образует часть связи с боковой цепью аминокислоты или спейсером, например, ацильной группой, сульфонильной группой, N-атомом, O-атомом или S-атомом. Согласно некоторым вариантам осуществления углеводородная цепь замещена ацильной группой, и, соответственно, углеводородная цепь может образовывать часть алканоильной группы, например, пальмитоила, капроила, лауроила, миристоила или стеароила.
[00536] Липофильный заместитель может быть конъюгирован с боковой цепью любой аминокислоты в пептидном ингибиторе по настоящему изобретению. Согласно определенным вариантам осуществления боковая цепь аминокислоты включает карбокси-, гидроксильную, тиольную, амидную или аминогруппу для образования сложного эфира, сложного сульфонилэфира, сложного тиоэфира, амида или сульфонамида со спейсером или липофильным заместителем. Например, липофильный заместитель может быть конъюгирован с Asn, Asp, Glu, Gln, His, Lys, Arg, Ser, Thr, Tyr, Trp, Cys или Dbu, Dpr или Orn. Согласно определенным вариантам осуществления липофильный заместитель конъюгирован с Lys. Аминокислота, представленная в виде Lys в любой из формул, представленных в данном документе, может быть замещена, например, Dbu, Dpr или Orn, если добавлен липофильный заместитель.
[00537] Согласно определенным вариантам осуществления пептидные ингибиторы по настоящему изобретению могут быть модифицированы, например, с целью повышения устойчивости, повышения проницаемости или повышения характеристик, подобных лекарствам, посредством конъюгации химического фрагмента с боковой цепью одной или более аминокислот в пептиде. Например, N(эпсилон) N(эпсилон) лизина, β-карбоксил аспарагиновой или γ-карбоксил глутаминовой кислоты может быть соответствующим образом функционализирован. Таким образом, для получения модифицированного пептида аминокислота в пептиде может быть соответствующим образом модифицирована. Кроме того, согласно некоторым примерам, боковая цепь ацилирована при помощи ацилирующего органического соединения, выбранного из группы, включающей: трифторпентил, ацетил, октонил, бутил, пентил, гексил, пальмитил, трифторметилмасляную, циклопентанкарбоновую, циклопропилуксусную, 4-фторбензойную, 4-фторфенилуксусную, 3-фенилпропионовую, тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновую, янтарную кислоты, глутаровую кислоту или желчные кислоты. Специалисту в данной области будет понятно, что несколько конъюгатов может быть связано, например PEG4, isoglu и их комбинациями. Специалисту в данной области следует принять во внимание, что аминокислота в пептиде может быть изостерически заменена, например, Lys может быть заменена Dap, Dab, α-MeLys или Orn. Примеры модифицированных остатков в пептиде представлены в таблице 1B.
Таблица 1B. Примеры модифицированного лизина, Asp и Asn в пептиде
[00538] Согласно дополнительным вариантам осуществления настоящего изобретения, альтернативно или дополнительно, боковая цепь одного или более аминокислотных остатков в пептидном ингибиторе по настоящему изобретению конъюгирована с полимерным фрагментом, например, с целью повышения растворимости и/или периода полужизни in vivo (например, в плазме) и/или биодоступности. Такие модификации также известны с целью снижения клиренса (например, почечного клиренса) терапевтических белков и пептидов.
молекулярного веса
олигомеру
этиленоксида
молекулярного веса
этиленоксида
вязкостью
инициатора,
[00539] Как используется в данном документе, «полиэтиленгликоль» или «PEG» представляет собой полиэфирное соединение общей формулы H-(O-CH2-CH2)n-OH. PEG также известны как полиэтиленоксиды (PEO) или полиоксиэтилены (POE), в зависимости от их . PEO, PEE или POG, как используется в данном документе, относится к  или полимеру . Три названия в химическом отношении являются синонимами, однако PEG, как правило, обозначал олигомеры и полимеры с молекулярной массой менее 20000  Да, PEO – полимеры с молекулярной массой более 20000  Да и POE – полимер с любой молекулярной массой. PEG и PEO представляют собой жидкости или легкоплавкие твердые вещества в зависимости от значений их . По всему настоящему раскрытию 3 названия используются взаимозаменяемо. PEG получают полимеризацией  и они коммерчески доступны в широком диапазоне значений молекулярного веса от 300  Да до 10000000  Да. Несмотря на то, что PEG и PEO с различными значениями молекулярного веса находят применение в различных областях и характеризуются различными физическими свойствами (например, ) вследствие эффектов длины цепей, их химические свойства практически идентичны. Полимерный фрагмент является предпочтительно водорастворимым (амфифильным или гидрофильным), нетоксичным и фармацевтически инертным. Подходящие полимерные фрагменты включают полиэтиленгликоли (PEG), гомо- или сополимеры PEG, монометил-замещенный полимер PEG (mPEG) или полиоксиэтиленглицерин (POG). См., например, Int. J. Hematology 68:1 (1998); Bioconjugate Chem. 6:150 (1995); и Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Sys. 9:249 (1992). Также охвачены PEG, которые получают с целью увеличения периода полужизни, например, моноактивированные полиалкиленоксиды с концевыми алкоксигруппами (POA), такие как полиэтиленгликоли с одной концевой метоксигуппой (mPEG); также рассматриваются bis-активированные полиэтиленоксиды (гликоли) или другие PEG-производные. Подходящие полимеры существенно различаются по весу, варьируя от приблизительно 200  Да до приблизительно 40000  Да или от приблизительно 200  Да до приблизительно 60000  Да, их обычно выбирают для целей настоящего изобретения. Согласно определенным вариантам осуществления используют PEG, имеющие значения молекулярного веса от 200 до 2000 или от 200 до 500. Также могут быть использованы различные формы PEG в зависимости от  используемого для процесса полимеризации – распространенным инициатором является монофункциональный метиловый эфир-PEG или метоксиполи(этиленгликоль), сокращенно mPEG.
[00540] Также доступны PEG с более низким молекулярным весом в виде чистых олигомеров, обозначаемых как монодисперсные, однородные или дискретные. Их используют согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения.
PEG 400
[00541] Также доступны PEG с различными геометрическими параметрами: разветвленные PEG имеют от трех до десяти цепей PEG, исходящих из центральной ядерной группы; звездообразные PEG имеют от 10 до 100 цепей PEG, исходящих из центральной ядерной группы; и гребенчатые PEG имеют несколько цепей PEG, обычно привитых на полимерный каркас. PEG также могут быть линейными. Числа, которые часто включают в названия PEG, указывают на значения их среднего молекулярного веса (например, PEG с n = 9 должен иметь средний молекулярный вес примерно 400  дальтон и обозначаться .
пегилирование
[00542] Как используется в данном документе, «» представляет собой процесс ковалентного связывания структуры PEG с пептидным ингибитором по настоящему изобретению, который далее обозначается как «пегилированный пептидный ингибитор». Согласно определенным вариантам осуществления PEG пегилированной боковой цепи представляет собой PEG с молекулярным весом от приблизительно 200 до приблизительно 40000. Согласно некоторым вариантам осуществления спейсер пептида формулы I, формулы I’ или формулы I’’ является пегилированным. Согласно определенным вариантам осуществления PEG пегилированного спейсера представляет собой PEG3, PEG4, PEG5, PEG6, PEG7, PEG8, PEG9, PEG10 или PEG11. Согласно определенным вариантам осуществления PEG пегилированного спейсера представляет собой PEG3 или PEG8.
[00543] Другие подходящие полимерные фрагменты включают полиаминокислоты, такие как полилизин, полиаспарагиновая кислота и полиглутаминовая кислота (см., например, Gombotz, et al. (1995), Bioconjugate Chem., vol. 6: 332-351; Hudecz, et al. (1992), Bioconjugate Chem., vol. 3, 49-57 и Tsukada, et al. (1984), J. Natl. Cancer Inst., vol. 73, : 721-729. Полимерный фрагмент может быть линейным или разветвленным. Согласно некоторым вариантам осуществления он имеет молекулярный вес 500-40000  Да, например 500-10000  Да, 1000-5000  Да, 10000-20000  Да или 20000-40000  Да.
[00544] Согласно некоторым вариантам осуществления пептидный ингибитор по настоящему изобретению может содержать два или более таких полимерных фрагментов, в случае чего суммарный молекулярный вес всех таких фрагментов будет, как правило, находиться в диапазонах, представленных выше.
[00545] Согласно некоторым вариантам осуществления полимерный фрагмент связан (ковалентной связью) с амино-, карбоксильной или тиольной группой боковой цепи аминокислоты. Определенными примерами являются тиольная группа остатков Cys и эпсилон-аминогруппа остатков Lys, также могут быть включены карбоксильные группы остатков Asp и Glu.
[00546] Специалисту будет известно о подходящих методиках, которые могут быть использованы для выполнения реакции связывания. Например, фрагмент PEG, несущий метокси-группу, может быть связан с тиольной группой Cys малеимидной связью при помощи реагентов, коммерчески доступных от Nektar Therapeutics AL. Для получения более подробной информации о подходящей химической структуре см. также WO 2008/101017 и ссылки, упомянутые выше. Малеимид-функционализированный PEG также может быть конъюгирован с сульфгидрильной группой боковой цепи остатка Cys.
[00547] Как используется в данном документе, окисление дисульфидной связи может происходить в одностадийном или двухстадийном процессе. Как используется в данном документе, для одностадийного окисления во время сборки часто используется тритильная защитная группа, обеспечивая снятие защиты во время расщепления с последующим окислением раствора. Если требуется вторая дисульфидная связь, можно выбрать естественное или избирательное окисление. Для избирательного окисления, требующего ортогональные защитные группы, в качестве защитных групп для цистеина используют Acm и тритил. Расщепление приводит к удалению одной защитной пары цистеина, обеспечивая окисление этой пары. Затем выполняют вторую стадию окислительного снятия защиты защищенной цистеином группы Acm. Для естественного окисления для всех цистеинов используют тритильную защитную группу, обеспечивая естественный фолдинг пептида. Специалисту будет известно о подходящих методиках, которые могут быть использованы для выполнения стадии окисления.
[00548] Несколько химических фрагментов, в том числе поли(этилен)гликоль, реагируют с функциональными группами, присутствующими в двадцати встречающихся в природе аминокислотах, такими как, например, эпсилон-аминогруппа в лизиновых аминокислотных остатках, тиол, присутствующий в цистеиновых аминокислотных остатках, или боковыми цепями других нуклеофильных аминокислот. Если в пептидном ингибиторе реагирует несколько встречающихся в природе аминокислот, эти неспецифические химические реакции приводят к образованию конечного пептидного ингибитора, который содержит много изомеров пептидов, конъюгированных с одной или более поли(этилен)гликолевыми цепями в различных положениях в пептидном ингибиторе.
[00549] Одно преимущество определенных вариантов осуществления настоящего изобретения заключается в способности добавлять один или более химических фрагментов (таких как PEG) включением одной неприродной аминокислоты или более неприродных аминокислот, которые обладают уникальными функциональными группами, которые реагируют с активированным PEG посредством химической структуры, которая не вступает в реакцию с встречающимися в природе аминокислотами, присутствующими в пептидном ингибиторе. Например, азидные и алкиновые группы не вступают в реакцию со всеми встречающимися в природе функциональными группами белка. Таким образом, неприродная аминокислота может быть включена в один или более специфических сайтов в пептидном ингибиторе, в которых PEG или другая модификация является предпочтительной без нежелательных неспецифических реакций. Согласно определенным вариантам осуществления определенная химическая структура, участвующая в реакции, приводит к образованию устойчивой ковалентной связи между цепью PEG и пептидным ингибитором. Кроме того, такие реакции могут быть проведены в мягких водных условиях, которые не являются разрушительными для большинства пептидов. Согласно определенным вариантам осуществления остаток неприродной аминокислоты представляет собой AHA.
[00550] Химические фрагменты, соединенные с природными аминокислотами, ограничены числом и областью применения. В отличие от этого химические фрагменты, соединенные с неприродными аминокислотами, могут использовать значительно больший спектр применимых химических структур для связывания химического фрагмента с целевой молекулой. Фактически любая целевая молекула, в том числе любой белок (или его часть), который включает неприродную аминокислоту, например не встречающуюся в природе аминокислоту, содержащую реакционноспособный участок или боковую цепь, к которой можно присоединить химический фрагмент, такой как альдегид- или кетодериватизированную аминокислоту, может выполнять роль субстрата для присоединения химического фрагмента.
[00551] Различные химические фрагменты могут быть соединены или связаны с конкретной молекулой при помощи различных способов, известных в данной области. Ряд таких способов описан в патенте США №  8568706. В качестве иллюстративного примера азидные фрагменты могут быть применимы при конъюгировании химических фрагментов, таких как PEG или другие, описанные в данном документе. Азидный фрагмент выполняет роль реакционноспособной группы, и отсутствует в большинстве встречающихся в природе соединений (таким образом, он не вступает в реакцию с нативными аминокислотами из встречающихся в природе соединений). Азиды также подвергаются избирательному связыванию с ограниченным числом участников реакции, также азиды являются небольшими и их можно вводить в биологические образцы без изменения значительным образом размера молекулы. Одой реакцией, которая обеспечивает включение или введение азидов в молекулы, является опосредованное медью циклоприсоединение [3+2] азида по Хьюсгену. Данная реакция может быть использована для избирательного пегилирования пептидных ингибиторов. (Tornoe et al., J. Org. Chem. 67: 3057, 2002; Rostovtsev et al., Angew. Chem., Int. Ed. 41: 596, 2002; и Wang et al., J. Am. Chem. Soc. 125: 3192, 2003, Speers et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 4686).
Иллюстративные пептидные ингибиторы и пептидные димерные ингибиторы и способы их получения
[00552] Таким образом, в настоящем изобретении предусматривают различные варианты пептидных ингибиторов, которые связываются или ассоциируются с IL-23 с препятствием или блокированием связывания между IL-23 и IL-23R.
[00553] Иллюстративные пептидные ингибиторы и пептидные димерные ингибиторы по настоящему изобретению представлены в таблицах 3A-3H, 4A, 4B, 5A-5C, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 и представляют аминокислотную последовательность выбранных мономерных пептидных ингибиторов и пептидных димерных ингибиторов, а также указывают линкерный фрагмент, присутствующий в пептидных димерных ингибиторах. Согласно протоколам, рассматриваемым в данном документе, было синтезировано несколько пептидных ингибиторов и пептидных димерных ингибиторов, представленных в таблицах 3A-3H, 4A, 4B, 5A-5C, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15. В таблицах 3A-3H, 4A, 4B, 5A-5C, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 представлены величины IC50 для выбранных мономерных пептидных ингибиторов и пептидных димерных ингибиторов при подавлении связывания IL-23 с IL-23R или при подавлении передачи сигнала IL-23, определенные измерением изменений уровней фосфо-STAT3, как описано в прилагаемых примерах.
[00554] Пептидные ингибиторы по настоящему изобретению могут быть синтезированы при помощи любых методик, которые известны специалистам в данной области. Согласно определенным вариантам осуществления мономерные субъединицы синтезируют, очищают и димеризуют при помощи методик, описанных в прилагаемых примерах. Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении предусматривают способ получения пептидного ингибитора (или его мономерной субъединицы) по настоящему изобретению, предусматривающий химический синтез пептида, содержащего пептид, состоящего из пептида или состоящего фактически из пептида, который имеет аминокислотную последовательность, описанную в данном документе, в том числе без ограничений любую из аминокислотных последовательностей, изложенных в любой из формул I, II, III, IV, V или VI или таблицах 3A-3H, 4A, 4B, 5A-5C, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15. Согласно другим вариантам осуществления пептид синтезируют рекомбинантным путем, а не синтезируют химическим путем. Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор представляет собой димер, и способ предусматривает синтез обеих мономерных субъединиц пептидного димерного ингибитора и затем димеризацию двух мономерных субъединиц с получением пептидного димерного ингибитора. Согласно различным вариантам осуществления димеризацию выполняют любым из различных способов, описанных в данном документе. Согласно конкретным вариантам осуществления способы получения пептидного ингибитора (или его мономерной субъединицы) дополнительно предусматривают циклизацию пептидного ингибитора (или его мономерной субъединицы) после его синтеза. Согласно конкретным вариантам осуществления циклизацию выполняют любым из различных способов, описанных в данном документе. Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем изобретении предусматривают способ получения пептидного ингибитора (или его мономерной субъединицы) по настоящему изобретению, предусматривающий введение внутримолекулярной связи, например дисульфидной, амидной или тиоэфирной связи, между двумя аминокислотными остатками в пептиде, содержащем пептид, состоящем из пептида или состоящем фактически из пептида, который имеет аминокислотную последовательность, описанную в данном документе, в том числе без ограничений любую из аминокислотных последовательностей, изложенных в любой из формул I, II, III, IV, V или VI или таблицах 3A-3H, 4A, 4B, 5A-5C, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15.
[00555] Согласно связанным вариантам осуществления настоящее изобретение включает полинуклеотиды, которые кодируют полипептид, имеющий последовательность, изложенную в любой из формул I, II, III, IV, V или VI или таблицах 3A-3H, 4A, 4B, 5A-5C, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15.
[00556] Кроме того, настоящее изобретение включает векторы, например векторы экспрессии, содержащие полинуклеотид по настоящему изобретению.
Способы лечения
[00557] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение включает способы подавления связывания IL-23 с IL-23R в клетке, предусматривающие контакт IL-23 с пептидным ингибитором по настоящему изобретению. Согласно определенным вариантам осуществления клетка представляет собой клетку млекопитающего. Согласно конкретным вариантам осуществления способ осуществляют in vitro или in vivo. Подавление связывания может быть определено с помощью ряда стандартных экспериментальных методов и анализов, известных в уровне техники.
[00558] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение включает способы подавления передачи сигнала IL-23 клеткой, предусматривающие контакт IL-23 с пептидным ингибитором по настоящему изобретению. Согласно определенным вариантам осуществления клетка представляет собой клетку млекопитающего. Согласно конкретным вариантам осуществления способ осуществляют in vitro или in vivo. Согласно конкретным вариантам осуществления подавление передачи сигнала IL-23 может быть определено измерением изменений уровней фосфо-STAT3 в клетке.ароматизаторы
[00559] Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем изобретении предусматривают способы лечения субъекта, страдающего состоянием или симптомом, ассоциированными с IL-21 или IL-23R (например, с активацией пути передачи сигнала IL-23/IL-23R), причем способ предусматривает введение субъекту пептидного ингибитора по настоящему изобретению. Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения субъекта, страдающего состоянием или симптомом, характеризующимися несоответствующей, слабо регулируемой или повышенной активностью или передачей сигнала IL-23 или IL-23R, предусматривающий введение индивиду пептидного ингибитора по настоящему изобретению в количестве, достаточном для подавления (частично или полностью) связывания IL-23 с IL-23R у субъекта. Согласно конкретным вариантам осуществления подавление связывания IL-23 с IL-23R происходит в определенных органах или тканях субъекта, например желудке, тонком кишечнике, толстом кишечнике/толстой кишке, слизистой оболочке кишечника, собственной пластинке, пейеровых бляшках, мезентериальных лимфатических узлах или лимфатических протоках.
[00560] Согласно некоторым вариантам осуществления способы настоящего изобретения предусматривают введение пептидного ингибитора по настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в этом. Согласно конкретным вариантам осуществления субъекту, нуждающемуся потребность в этом, поставлен диагноз или для него определен риск развития заболевания или нарушения, ассоциированного с IL-23/IL-23R. Согласно конкретным вариантам осуществления субъектом является млекопитающее.
[00561] Согласно определенным вариантам осуществления заболевание или нарушение представляет собой аутоиммунное воспаление или родственные заболевания или нарушения, такие как рассеянный склероз, астма, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника (IBD), IBD юношеского возраста, IBD взрослых, болезнь Крона, саркоидоз, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит (аксиальный спондилоартрит), псориатический артрит или псориаз. Согласно конкретным вариантам осуществления заболевание или нарушение представляет собой псориаз (например, бляшечный псориаз, каплевидный псориаз, обратный псориаз, пустулезный псориаз, ладонно-подошвенный пустулез, вульгарный псориаз или эритродермический псориаз), атопический дерматит, эктопическое акне, язвенный колит, болезнь Крона, целиакию (нетропическую спру), энтеропатию, ассоциированную с типами серонегативной артропатии, микроскопический колит, коллагенозный колит, эозинофильный гастроэнтерит/эзофагит, колит, ассоциированный с лучевой терапией или химиотерапией, колит, ассоциированный с нарушениями врожденного иммунитета, как в случае недостаточности адгезии лейкоцитов 1 типа, хроническую гранулематозную болезнь, гликогеноз 1b типа, синдром Германски-Пудлака, синдром Чедиака-Хигаси, синдром Вискотта-Олдрича, паучит, приобретенный в результате проктоколэктомии и илеоанального анастомоза, рак желудочно-кишечного тракта, панкреатит, инсулин-зависимый сахарный диабет, мастит, холецистит, холангит, первичный билиарный цирроз, вирус-ассоциированную энтеропатию, перихолангит, хронический бронхит, хронический синусит, астму, увеит или реакцию «трансплантат против хозяина».
[00562] Согласно определенным родственным вариантам осуществления в настоящем изобретении предусматривают способ избирательного подавления передачи сигнала IL-23 или IL-23R (или связывания IL-23 с IL-23R) у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение субъекту пептидного ингибитора по настоящему изобретению. Согласно конкретным вариантам осуществления настоящее изобретение включает способ избирательного подавления передачи сигнала IL-23 или IL-23R (или связывания IL-23 с IL-23R) в GI тракте субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение субъекту пептидного ингибитора по настоящему изобретению пероральным способом. Согласно конкретным вариантам осуществления концентрация вводимого пептидного ингибитора в тканях GI (например, тонком кишечнике или толстой кишке) по меньшей мере в 10 раз, по меньшей мере в 20 раз, по меньшей мере в 50 раз или по меньшей мере в 100 раз больше, чем концентрация в крови. Согласно конкретным вариантам осуществления настоящее изобретение включает способ избирательного подавления передачи сигнала IL23 или IL23R (или связывания IL23 с IL23R) в GI тракте субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение субъекту пептидного ингибитора, при этом пептидный ингибитор не блокирует взаимодействие между IL-6 и IL-6R или не антагонизирует путь передачи сигнала IL-12. Согласно дополнительному родственному варианту осуществления настоящее изобретение включает способ подавления воспаления GI и/или инфильтрации нейтрофилов в GI, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, пептидного ингибитора по настоящему изобретению. Согласно некоторым вариантам осуществления способы настоящего изобретения предусматривают введение пептидного ингибитора по настоящему изобретению (например, первого терапевтического средства) субъекту, нуждающемуся в этом, в комбинации со вторым терапевтическим средством. Согласно определенным вариантам осуществления второе терапевтическое средство вводят субъекту до введения и/или одновременно с введением и/или после введения пептидного ингибитора субъекту. Согласно конкретным вариантам осуществления второе терапевтическое средство представляет собой противовоспалительное средство. Согласно определенным вариантам осуществления второе терапевтическое средство представляет собой нестероидное противовоспалительное средство, стероидное или иммуномодулирующее средство. Согласно другому варианту осуществления способ предусматривает введение субъекту третьего терапевтического средства. Согласно определенным вариантам осуществления второе терапевтическое средство представляет собой антитело, которое связывается с IL-23 или IL-23R.
[00563] Согласно конкретным вариантам осуществления пептидный ингибитор или фармацевтическая композиция, содержащая пептидный ингибитор, суспендированы в матрице с замедленным высвобождением. Матрица с замедленным высвобождением, как используется в данном документе, представляет собой матрицу, выполненную из материалов, обычно полимеров, которые расщепляются ферментативным или кислотно-основным гидролизом или растворением. При введении в организм на матрицу действуют ферменты и жидкости организма. Матрица с замедленным высвобождением предпочтительно выбрана из биосовместимых материалов, таких как липосомы, полилактиды (полимолочная кислота), полигликолид (полимер гликолевой кислоты), сополимеры полилактида и гликолида (сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты), полиангидриды, сложные поли(орто)эфиры, полипептиды, гиалуроновая кислота, коллаген, хондроитинсульфат, карбоновые кислоты, жирные кислоты, фосфолипиды, полисахариды, нуклеиновые кислоты, полиаминокислоты, аминокислоты, такие как фенилаланин, тирозин, изолейцин, полинуклеотиды, поливинилпропилен, поливинилпирролидон и силикон. Один вариант осуществления биоразлагаемой матрицы представляет собой матрицу из одного из полилактида, полигликолида или сополимера полилактида и гликолида (сополимеров молочной кислоты и гликолевой кислоты).
[00564] Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие один или более пептидных ингибиторов по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. Фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель относится к нетоксичному твердому, полутвердому или жидкому наполнителю, разбавителю, инкапсулирующему материалу или вспомогательному составу любого типа. Предупреждение воздействия микроорганизмов можно обеспечивать включением различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т.  п. Также может быть желательным включение изотонических средств, таких как сахара, хлорид натрия и т.  п.
[00565] Согласно определенным вариантам осуществления композиции вводят перорально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, ректально, местно (в виде порошков, мазей, капель, суппозиториев или трансдермального пластыря), путем ингаляции (например, интраназальный спрей), через глаза (например, интраокулярно) или трансбуккально. Термин «парентеральный», как используется в данном документе, относится к способам введения, которые включают внутривенную, внутримышечную, интраперитонеальную, интрастернальную, подкожную, внутрикожную и внутрисуставную инъекцию и инфузию. Соответственно, согласно определенным вариантам осуществления композиции составляют для доставки любым из этих способов введения.
[00566] Согласно определенным вариантам осуществления фармацевтические композиции для парентеральных инъекций включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии или стерильные порошки для разбавления в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или сред для лекарственного средства включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.  п.), карбоксиметилцеллюлозу и их подходящие смеси, β-циклодекстрин, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Соответствующую текучесть можно поддерживать, например, применением материалов для покрытия, таких как лецитин, сохранением предпочтительного размера частиц в случае дисперсий и применением поверхностно-активных веществ. Эти композиции также могут содержать вспомогательные средства, такие как консервант, увлажняющие средства, эмульгирующие средства и диспергирующие средства. Пролонгированное всасывание инъекционной фармацевтической формы может быть достигнуто включением средств, которые замедляют всасывание, таких как алюминия моностеарат и желатин.
[00567] Инъекционные депо-формы включают таковые, полученные при образовании микроинкапсулируемых матриц пептидного ингибитора в одном или более биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид, сложные поли(ортоэфиры), поли(ангидриды) и (поли)гликоли, такие как PEG. В зависимости от отношения пептида к полимеру и природы конкретного применяемого полимера можно контролировать скорость высвобождения пептидного ингибитора. Инъекционные депо-составы также получают захватом пептидного ингибитора в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.
[00568] Инъекционные составы можно стерилизовать, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр или включением стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением.
[00569] Местное введение включает введение на кожу или слизистые оболочки, в том числе поверхности легкого и глаза. Композиции для местного легочного введения, в том числе композиции для ингаляции и интраназальные композиции, могут включать растворы и суспензии в водных и неводных составах и могут быть получены в виде сухого порошка, который может находиться под давлением или не находиться под давлением. В порошковых композициях, не находящихся под давлением, активный ингредиент может представлять собой мелкодисперсную форму, может применяться в смеси с крупноразмерным фармацевтически приемлемым инертным носителем, содержащим частицы размера, например, до 100 микрометров в диаметре. Подходящие инертные носители включают сахара, такие как лактоза.
[00570] Альтернативно, композиция может находиться под давлением и содержать сжатый газ, такой как азот или сжиженный газ-пропеллент. Среда сжиженного пропеллента и фактически вся композиция может быть такой, что активный ингредиент не растворяется в ней до какой-либо достаточной степени. Композиция, находящаяся под давлением, может также содержать поверхностно-активное средство, такое как жидкое или твердое неионогенное поверхностно-активное средство, или может представлять собой твердое анионное поверхностно-активное средство. Предпочтительно использовать твердое анионное поверхностно-активное средство в форме натриевой соли.
[00571] Дополнительной формой местного введения является применение в области глаза. Пептидный ингибитор по настоящему изобретению может быть доставлен в фармацевтически приемлемой офтальмологической среде, так чтобы пептидный ингибитор оставался в контакте с поверхностью глаз в течение достаточного периода времени, чтобы обеспечить проникновение пептидного ингибитора в роговичные и внутренние области глаза, такие как, например, передняя камера, задняя камера, стекловидное тело, водянистая влага, стекловидная влага, роговица, радужка/цилиарная зона, хрусталик, сосудистая оболочка/сетчатка и склера. Фармацевтически приемлемой офтальмологической средой может являться, например, мазь, растительное масло или инкапсулирующий материал. Альтернативно, пептидные ингибиторы по настоящему изобретению можно вводить непосредственно в стекловидную или водянистую влагу.
[00572] Композиции для ректального или вагинального введения включают суппозитории, которые могут быть получены смешиванием пептидных ингибиторов по настоящему изобретению с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела, и, таким образом, растворяются в полости прямой кишки или влагалища и высвобождают активное соединение.
[00573] Пептидные ингибиторы по настоящему изобретению также можно вводить в липосомах или других носителях на основе липидов. Как известно в данном области, липосомы, как правило, происходят из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы образуются при помощи одно- или многослойных гидратированных жидких кристаллов, которые диспергированы в водной среде. Можно использовать любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный образовывать липосомы. Настоящие композиции в липосомной форме могут содержать, помимо пептидного ингибитора по настоящему изобретению, стабилизаторы, консерванты, наполнители и т.  п. Согласно определенным вариантам осуществления липиды включают фосфолипиды, в том числе фосфатидилхолины (лецитины) и серины, как природные, так и синтетические. В данной области известны способы образования липосом.
[00574] Фармацевтические композиции, подлежащие применению в настоящем изобретении, подходящие для парентерального введения, могут включать стерильные водные растворы и/или суспензии пептидных ингибиторов, полученные изотоническими по отношению к крови реципиента, как правило, при помощи хлорида натрия, глицерина, глюкозы, маннита, сорбита и т.  п.
[00575] Согласно некоторым аспектам в настоящем изобретении предусматривают фармацевтическую композицию для пероральной доставки. Композиции и пептидные ингибиторы по настоящему изобретению могут быть получены для перорального введения в соответствии с любым из способов, методик и/или с помощью средств доставки, описанных в данном документе. Кроме того, специалисту в данной области следует принять во внимание, что пептидные ингибиторы по настоящему изобретению могут быть модифицированы или интегрированы в систему или средство доставки, которые не раскрыты в данном документе, несмотря на то, что являются хорошо известными в данной области и совместимыми для применения при пероральной доставке пептидов.
[00576] Согласно определенным вариантам осуществления составы для перорального введения могут содержать вспомогательные средства (например, резорцины и/или неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленолеиловый эфир и н-гексадецилполиэтиленовый эфир) для искусственного повышения проницаемости стенок кишечника и/или ферментативные ингибиторы (например, ингибиторы трипсина поджелудочной железы, диизопропилфторфосфат (DFF) или тразилол) для подавления ферментативного расщепления. Согласно определенным вариантам осуществления пептидный ингибитор в твердой лекарственной форме для перорального введения может быть смешан по меньшей мере с одной добавкой, такой как сахароза, лактоза, целлюлоза, маннит, трегалоза, раффиноза, мальтит, декстран, крахмалы, агар, альгинаты, хитины, хитозаны, пектины, трагакантовая камедь, аравийская камедь, желатин, коллаген, казеин, альбумин, синтетический или полусинтетический полимер или глицерид. Эти лекарственные формы также могут содержать другой(другие) тип(типы) добавок, например неактивный разбавитель, смазывающее средство, такое как стеарат магния, парабен, консервант, такой как сорбиновая кислота, аскорбиновая кислота, альфа-токоферол, антиоксиданты, такие как цистеин, разрыхлители, связующие вещества, загустители, буферные средства, средства для регулирования значения pH, подсластители, вкусовые вещества и ароматизаторы.
[00577] Согласно конкретным вариантам осуществления лекарственные формы или стандартные дозы для перорального применения, совместимые с пептидными ингибиторами по настоящему изобретению, могут включать смесь из пептидного ингибитора и нелекарственных компонентов или наполнителей, а также другие непригодные для повторного использования материалы, которые можно рассматривать либо в качестве ингредиента, либо упаковки. Композиции для перорального применения могут включать по меньшей мере одну из жидких, твердых и полутвердых лекарственных форм. Согласно некоторым вариантам осуществления представлена лекарственная форма для перорального применения, содержащая эффективное количество пептидного ингибитора, при этом лекарственная форма включает по меньшей мере одно из пилюли, таблетки, капсулы, геля, пасты, напитка, сиропа, мази и суппозитория. Согласно некоторым примерам представлена лекарственная форма для перорального применения, которая разработана и направлена на достижение замедленного высвобождения пептидного ингибитора в тонком кишечнике и/или толстой кишке субъекта.
[00578] Согласно одному варианту осуществления фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая пептидный ингибитор по настоящему изобретению, содержит кишечнорастворимую оболочку, которая разработана с целью замедления высвобождения пептидного ингибитора в тонком кишечнике. Согласно по меньшей мере некоторым вариантам осуществления представлена фармацевтическая композиция, которая в фармацевтическом составе с замедленным высвобождением содержит пептидный ингибитор по настоящему изобретению и ингибитор протеазы, такой как апротинин. Согласно некоторым примерам фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат кишечнорастворимую оболочку, которая растворима в желудочном соке при pH приблизительно 5,0 или выше. Согласно по меньшей мере одному варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая кишечнорастворимое покрытие, содержащее полимер, имеющий диссоциируемые карбоксильные группы, такой как производные целлюлозы, в том числе гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, целлюлозы ацетатфталат и целлюлозы ацетаттримеллитат и подобные производные целлюлозы, а также другие углеводные полимеры.
[00579] Согласно одному варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая пептидный ингибитор по настоящему изобретению в кишечнорастворимой оболочке, при этом кишечнорастворимая оболочка разработана с целью защиты и высвобождения фармацевтической композиции контролируемым образом в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта и для избежания системных побочных эффектов. Помимо кишечнорастворимых оболочек, пептидные ингибиторы по настоящему изобретению могут быть инкапсулированы, покрыты, заключены или иным образом связаны с любой совместимой системой или компонентом для пероральной доставки лекарственных препаратов. Например, согласно некоторым вариантам осуществления представлен пептидный ингибитор по настоящему изобретению в системе липидного носителя, включающей по меньшей мере одно из полимерных гидрогелей, наночастиц, микросфер, мицелл и других липидных систем.
[00580] Для преодоления пептидного расщепления в тонком кишечнике в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предусматривают систему носителя на основе гидрогелевого полимера, в который включен пептидный ингибитор по настоящему изобретению, при этом гидрогелевый полимер защищает пептидный ингибитор от протеолиза в тонком кишечнике и/или толстой кишке. Пептидные ингибиторы по настоящему изобретению могут дополнительно быть составлены для совместимого применения с системой носителя, которая разработана с целью повышения кинетики растворения и усиления всасывания пептида в кишечнике. Эти способы включают применение липосом, мицелл и наночастиц для повышения проницаемости пептидов в GI тракте.
[00581] Для получения фармацевтического средства для пероральной доставки также можно сочетать различные биовосприимчивые системы с одним или более пептидным ингибиторами по настоящему изобретению. Для получения терапевтического средства для перорального введения согласно некоторым вариантам осуществления пептидный ингибитор по настоящему изобретению используют в комбинации с биовосприимчивой системой, такой как гидрогели и мукоадгезивные полимеры с группами, обеспечивающими образование водородных связей (например, PEG, поли(метакриловая)кислота [PMAA], целлюлоза, Eudragit, хитозан и альгинат). Другие варианты осуществления включают способ оптимизации или увеличения времени удержания препарата для пептидного ингибитора, раскрытого в данном документе, при этом поверхность пептидного ингибитора модифицируют с включением мукоадгезивных свойств посредством водородных связей, полимеров со связанными муцинами и/или гидрофобных взаимодействий. Эти модифицированные пептидные молекулы могут характеризоваться повышенным временем удержания препарата в субъекте согласно предпочтительному признаку настоящего изобретения. Кроме того, целевые мукоадгезивные системы могут специфически связываться с рецепторами на поверхностях энтероцитов и M-клеток, при этом дополнительно повышается поглощение частиц, содержащих пептидный ингибитор.
[00582] Другие варианты осуществления включают способ пероральной доставки пептидного ингибитора по настоящему изобретению, при этом пептидный ингибитор вводят субъекту в комбинации с усилителями проницаемости, которые способствуют транспорту пептидов через слизистую оболочку кишечника путем усиления парацеллюлярной или трансцеллюлярной проницаемости. Например, согласно одному варианту осуществления усилитель проницаемости комбинируют с пептидным ингибитором, при этом усилитель проницаемости содержит по меньшей мере одно из длинноцепочечной жирной кислоты, желчной соли, амфифильного поверхностно-активного вещества и хелатирующего средства. Согласно одному варианту осуществления усилитель проницаемости, содержащий N-[гидроксибензоил)амино]каприлат натрия, применят для образования слабой нековалентной ассоциации с пептидным ингибитором по настоящему изобретению, при этом усилитель проницаемости способствует мембранному транспорту и дополнительной диссоциации при достижении кровотока. Согласно другому варианту осуществления пептидный ингибитор по настоящему изобретению конъюгирован с олигоаргинином, тем самым повышая клеточную проницаемость пептида в различные типы клеток. Кроме того, согласно по меньшей мере одному варианту осуществления представлена нековалентная связь между пептидным ингибитором по настоящему изобретению и усилителем проницаемости, выбранным из группы, включающей циклодекстрин (CD) и дендримеры, при этом усилитель проницаемости уменьшает агрегацию пептидов и повышает устойчивость и растворимость молекулы пептидного ингибитора.
[00583] Согласно другим вариантам осуществления по настоящему изобретению предусмотрен способ лечения субъекта пептидным ингибитором по настоящему изобретению, имеющим увеличенный период полужизни. Согласно одному аспекту в настоящем изобретении представлен пептидный ингибитор, имеющий период полужизни по меньшей мере от нескольких часов до одного дня in vitro или in vivo (например, при введении субъекту-человеку), достаточный для введения в дозе терапевтически эффективного количества раз в день (q.d.) или два раза в день (b.i.d.). Согласно другому варианту осуществления пептидный ингибитор имеет период полужизни, составляющий три дня или больше, достаточный для введения в дозе терапевтически эффективного количества раз в неделю (q.w.). Кроме того, согласно другому варианту осуществления пептидный ингибитор имеет период полужизни, составляющий восемь дней или больше, достаточный для введения в дозе терапевтически эффективного количества два раза в месяц (b.i.w.) или раз в месяц. Согласно другому варианту осуществления пептидный ингибитор дериватизирован или модифицирован таким образом, что он имеет более длительный период полужизни по сравнению с недериватизированным или немодифицированным пептидным ингибитором. Согласно другому варианту осуществления для увеличения периода полужизни в сыворотке пептидный ингибитор содержит одну или более химических модификаций.
[00584] При применении по меньшей мере в одном из видов лечения или систем доставки, описанных в данном документе, пептидный ингибитор по настоящему изобретению можно использовать в очищенной форме или, в случае если такие формы существуют, в форме фармацевтически приемлемой соли.
[00585] Общее ежедневное количество пептидных ингибиторов и композиций по настоящему изобретению может быть определено лечащим врачом в рамках медицинской оценки. Конкретный уровень терапевтически эффективной дозы для какого-либо определенного субъекта будет зависеть от нескольких факторов, в том числе: a) нарушения, подлежащего лечению, и тяжести нарушения; b) активности конкретного применяемого соединения; c) конкретной применяемой композиции, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и рациона пациента; d) времени введения, пути введения и скорости экскреции конкретного применяемого пептидного ингибитора; e) длительности лечения; f) лекарственных средств, применяемых в комбинации или совместно с конкретным применяемым пептидным ингибитором, и подобных факторов, хорошо известных в области медицины.
[00586] Согласно конкретным вариантам осуществления общая ежедневная доза пептидных ингибиторов по настоящему изобретению, предназначенная для введения хозяину-человеку или -другому млекопитающему в виде однократных или разделенных доз, может быть в количестве, составляющем, например, от 0,0001 до 300  мг/кг веса тела или от 1 до 300  мг/кг веса тела ежедневно.
Неинвазивное выявление кишечного воспаления
[00587] Пептидные ингибиторы по настоящему изобретению можно применять для выявления, оценки и постановки диагноза кишечного воспаления при помощи микро-PET визуализации, при этом пептидный ингибитор метят хелатирующей группой или детектируемой меткой, в качестве части неинвазиной диагностической процедуры. Согласно одному варианту осуществления пептидный ингибитор конъюгирован с бифункциональным хелатором. Согласно другому варианту осуществления пептидный ингибитор является меченым радиаоактивным изотопом. Меченый пептидный ингибитор затем вводят субъекту перорально или ректально. Согласно одному варианту осуществления меченый пептидный ингибитор включают в питьевую воду. После поглощения пептидного ингибитора микро-PET визуализацию можно использовать для визуализации воспаления по всему кишечнику и пищеварительному тракту субъекта.
Идентификация пептидных ингибиторов, которые подавляют передачу сигнала IL-23
[00588] Как описано в данном документе, согласно определенным вариантам осуществления пептидные ингибиторы по настоящему изобретению преимущественно связываются с человеческим IL-23R и/или крысиным IL-23R по сравнению с мышиным IL-23R. Мышиный IL-23R содержит дополнительные аминокислоты по сравнению с человеческим IL-23R или крысиным IL-23R в области, соответствующей от приблизительно 315 аминокислотного остатка до приблизительно 340 аминокислотного остатка белка мышиного IL23R, например аминокислотной области NWQPWSSPFVHQTSQETGKR (SEQ ID NO: 261) (см., например, фигуру  1). Согласно конкретным вариантам осуществления пептидные ингибиторы связываются с областью человеческого IL-23R, соответствующей от приблизительно 230 аминокислоты до приблизительно 370 аминокислотного остатка.
[00589] В настоящем изобретении представлен новый способ идентификации ингибитора (например, пептидного ингибитора) IL-23R, основанный на идентификации средства (например, пептида), которое преимущественно связывается с человеческим IL-23R или крысиным IL-23R по сравнению мышиным IL-23R. Согласно определенным вариантам осуществления способ предусматривает: (a) определение степени связывания кандидатного средства с полипептидом человеческого IL-23R или полипептидом крысиного IL-23R; (b) определение степени связывания кандидатного средства с полипептидом мышиного IL-23R; и (c) сравнение определенной степени связывания с полипептидом человеческого IL-23R или полипептидом крысиного IL-23R с определенной степенью связывания с полипептидом мышиного IL-23R, при этом, если определенная степень связывания с полипептидом человеческого IL-23R или полипептидом крысиного IL-23R больше, чем степень связывания с полипептидом мышиного IL-23R, то кандидатное соединение является ингибитором IL-23R. Согласно конкретным вариантам осуществления кандидатное соединение идентифицируют в качестве ингибитора IL-23R, если определенная степень связывания с полипептидом человеческого IL-23R или полипептидом крысиного IL-23R по меньшей мере в 1,5  раза, по меньшей мере в 2  раза, по меньшей мере в 3  раза, по меньшей мере в 4  раза, по меньшей мере в 5  раз, по меньшей мере в 10  раз, по меньшей мере в 20  раз, по меньшей мере в 30  раз, по меньшей мере в 40  раз, по меньшей мере в 50  раз, по меньшей мере в 100  раз, по меньшей мере в 200  раз, по меньшей мере в 500  раз или по меньшей в 100  раз больше определенной степени связывания с полипептидом мышиного IL-23R. Согласно конкретным вариантам осуществления кандидатное соединение представляет собой пептид. Согласно конкретным вариантам осуществления пептид представляет собой пептид одной из формул, описанных в данном документе. Согласно конкретным вариантам осуществления полипептид человеческого IL-23R или полипептид крысиного IL-23R содержит или образован соответственно белком человеческого IL-23R полной длины или белком крысиного IL-23R полной длины. Согласно другим вариантам осуществления полипептид человеческого IL-23R представляет собой фрагмент белка человеческого IL-23R полной длины, содержащий 8 или более аминокислотных остатков в области человеческого IL-23R от приблизительно 230 аминокислотного остатка до приблизительно 370 аминокислотного остатка. Согласно другим вариантам осуществления полипептид крысиного IL-23R представляет собой фрагмент белка крысиного IL-23R полной длины, содержащий 8 или более аминокислотных остатков в области крысиного IL-23R от приблизительно 245 аминокислотного остатка до приблизительно 385 аминокислотного остатка.
[00590] Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении представлен новый способ идентификации ингибитора (например, пептидного ингибитора) IL-23R, основанный на идентификации средства, которое связывается с областью человеческого IL-23R или крысиного IL-23R, которая нарушена в мышином IL-23R присутствием дополнительных аминокислот от приблизительно 315 аминокислотного остатка до приблизительно 340 аминокислотного остатка белка мышиного IL-23R, например аминокислотной области NWQPWSSPFVHQTSQETGKR (см., например, фигуру  1). Согласно определенным вариантам осуществления способ предусматривает: (a) определение степени связывания кандидатного средства с фрагментом полипептида человеческого IL-23R, который находится в пределах от приблизительно 230 аминокислотного остатка до приблизительно 370 аминокислотного остатка, или фрагментом полипептида крысиного IL-23R, который находится в пределах от приблизительно 245 аминокислотного остатка до приблизительно 385 аминокислотного остатка; (b) определение степени связывания кандидатного средства с отрицательным контролем (например, пептидом, неродственным с человеческим IL-23R или крысиным IL-23R, представляющим собой отрицательный контроль); и (c) сравнение определенной степени связывания с фрагментом полипептида человеческого IL-23R или фрагментом полипептида крысиного IL-23R с определенной степенью связывания с отрицательным контролем, при этом, если определенная степень связывания с полипептидным фрагментом человеческого IL-23R или полипептидным фрагментом крысиного IL-23R больше, чем степень связывания с отрицательным контролем, то кандидатное соединение является ингибитором IL-23R. Согласно конкретным вариантам осуществления кандидатное соединение идентифицируют в качестве ингибитора IL-23R, если определенная степень связывания с полипептидным фрагментом человеческого IL-23R или полипептидным фрагментом крысиного IL-23R по меньшей мере в 1,5  раза, по меньшей мере в 2  раза, по меньшей мере в 3  раза, по меньшей мере в 4  раза, по меньшей мере в 5  раз, по меньшей мере в 10  раз, по меньшей мере в 20  раз, по меньшей мере в 30  раз, по меньшей мере в 40  раз, по меньшей мере в 50  раз, по меньшей мере в 100  раз, по меньшей мере в 200  раз, по меньшей мере в 500  раз или по меньшей в 100  раз больше определенной степени связывания с отрицательным контролем. Согласно конкретным вариантам осуществления кандидатное соединение представляет собой пептид. Согласно конкретным вариантам осуществления пептид представляет собой пептид одной из формул, описанных в данном документе. Согласно конкретным вариантам осуществления фрагмент человеческого IL-23R включает по меньшей мере 8, по меньшей мере 12, по меньшей мере 20, по меньшей мере 50 или по меньшей мере 100 или все аминокислотные остатки в пределах области человеческого IL-23R от приблизительно 230 аминокислотного остатка до приблизительно 370 аминокислотного остатка. Согласно другим вариантам осуществления фрагмент полипептида крысиного IL-23R включает по меньшей мере 8, по меньшей мере 12, по меньшей мере 20, по меньшей мере 50 или по меньшей мере 100 или все аминокислотные остатки в пределах области крысиного IL-23R от приблизительно 245 аминокислотного остатка до приблизительно 385 аминокислотного остатка.
[00591] В уровне техники известны способы определения связывания кандидатного соединения с полипептидом IL-23, и они включают без ограничений in vitro анализы и анализы клеточного связывания, в том числе описанные в данном документе. Например, меченое кандидатное соединение можно инкубировать с полученным рекомбинантным путем полипептидом IL-23R или отрицательным контролем, связанным с твердой подложкой, при условиях и в течение времени, достаточных для обеспечения связывания, и после чего связывание определяют измерением количества метки, ассоциированной со связанным полипептидом IL-23R.
Неинвазивное выявление кишечного воспаления
[00592] Пептидные ингибиторы по настоящему изобретению можно применять для выявления, оценки и постановки диагноза кишечного воспаления при помощи микро-PET визуализации, при этом пептидный ингибитор метят хелатирующей группой или детектируемой меткой, в качестве части неинвазиной диагностической процедуры. Согласно одному варианту осуществления пептидный ингибитор конъюгирован с бифункциональным хелатором. Согласно другому варианту осуществления пептидный ингибитор является меченым радиаоактивным изотопом. Меченый пептидный ингибитор затем вводят субъекту перорально или ректально. Согласно одному варианту осуществления меченый пептидный ингибитор включают в питьевую воду. После поглощения пептидного ингибитора микро-PET визуализацию можно использовать для визуализации воспаления по всему кишечнику и пищеварительному тракту субъекта.
Животные модели IBD
[00593] Настоящее изобретение включает модели заболеваний у животных, в том числе воспалительные заболевания и нарушения, такие как воспалительные заболевания кишечника, например болезнь Крона и колит. Как описано в прилагаемых примерах, были разработаны несколько животных моделей воспалительных заболеваний и нарушений.
[00594] Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение включает способ оценки способности кандидатного соединения подавлять воспалительное заболевание или нарушение или уменьшать их тяжесть, предусматривающий:
[00595] (a) введение крысе количества декстрансульфата натрия (DSS), достаточного для индуцирования IBD;
[00596] (b) введение крысе некоторого количества кандидатного соединения и
[00597] (c) измерение степени проявления симптомов IBD, присутствующих у крысы после введения DSS и кандидатного соединения;
[00598] при этом, если степень проявления симптомов IBD, измеренная на стадии (c), значительно ниже, чем степень проявления, измеренная у контрольной крысы, которой вводили такое количество DSS и либо некоторое количество контрольного соединения, либо контроль без пептида (например, контроль, представляющий собой среду для лекарственного средства), то кандидатное соединение подавляет воспалительное заболевание или нарушение или уменьшает их тяжесть.
[00599] Согласно определенным вариантам осуществления крысе вводят DSS в течение приблизительно 5-12 дней, например приблизительно 9 дней. Согласно конкретным вариантам осуществления крысе вводят DSS, обеспечивая крысе неограниченный доступ к питьевой воде, содержащей DSS, например от приблизительно 1% до приблизительно 10% DSS, от приблизительно 2% до приблизительно 5% DSS или приблизительно 3% DSS. Согласно конкретным вариантам осуществления крысе вводят тестируемое соединение в количестве, составляющем от приблизительно 5  мг/кг до приблизительно 100  мг/мг или от приблизительно 10  мг/кг до приблизительно 50  мг/кг или приблизительно 20  мг/кг или приблизительно 30  мг/кг. Согласно конкретным вариантам осуществления крысе вводят тестируемое соединение перорально, например с питьевой водой. Согласно определенным вариантам осуществления анализ DSS проводят, как описано в прилагаемых примерах.
[00600] Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает способ оценки способности кандидатного соединения подавлять воспалительное заболевание или нарушение или уменьшать их тяжесть, предусматривающий:
[00601] (a) введение крысе количества 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислоты (TNBS), достаточного для индуцирования IBD;
[00602] (b) введение крысе некоторого количества кандидатного соединения и
[00603] (c) измерения степени проявления симптомов IBD, присутствующих у крысы после введения TNBS и кандидатного соединения;
[00604] при этом, если степень проявления симптомов IBD, измеренная на стадии (c), значительно ниже, чем степень проявления, измеренная у контрольной крысы, которой вводили такое количество TNBS и либо некоторое количество контрольного соединения, либо контроль без пептида (например, контроль, представляющий собой среду для лекарственного средства), то кандидатное соединение подавляет воспалительное заболевание или нарушение или уменьшает их тяжесть.
[00605] Согласно определенным вариантам осуществления животным вводят от приблизительно 10  мг/кг до приблизительно 200  мг/кг TNBS, например приблизительно 10  мг/кг, приблизительно 20  мг/кг, приблизительно 30  мг/кг, приблизительно 40  мг/кг, приблизительно 50  мг/кг, приблизительно 60  мг/кг, приблизительно 70  мг/кг, приблизительно 80  мг/кг, приблизительно 90  мг/кг, приблизительно 100  мг/кг, приблизительно 120  мг/кг, приблизительно 150  мг/кг или приблизительно 200  мг/кг TNBS. Согласно определенным вариантам осуществления TNBS содержится в спирте, например в 45%-50% этаноле. Согласно конкретным вариантам осуществления TNBS вводят интраректально. Согласно конкретным вариантам осуществления крысе вводят тестируемое соединение в количестве, составляющем от приблизительно 5  мг/кг до приблизительно 100  мг/мг или от приблизительно 10  мг/кг до приблизительно 50  мг/кг или приблизительно 20  мг/кг или приблизительно 30  мг/кг. Согласно конкретным вариантам осуществления крысе вводят тестируемое соединение перорально, например с питьевой водой. Согласно определенным вариантам осуществления анализ TNBS проводят, как описано в прилагаемых примерах.
[00606] Согласно конкретным вариантам осуществления симптомы IBD оценивают непосредственно после введения DSS или TNBS и кандидатного соединения (или тестируемого соединения или не вводят соединение) или позже, например через приблизительно 3  дня, 5  дней или 9  дней после исходного введения DSS или TNBS и кандидатного соединения (или тестируемого соединения, или без соединения). Согласно конкретным вариантам осуществления оцененные симптомы IBD включат одно или более из процентной потери веса тела, консистенции стула, количественного показателя гемоккульт-теста и отношения веса толстой кишки к длине толстой кишки. Согласно определенным вариантам осуществления симптомы IBD оценивают при помощи показателя индекса активности заболевания (DAI) и/или отношения веса толстой кишки к длине толстой кишки, при этом показатель DAI образован оценками трех параметров, включающих процентную потерю веса тела, консистенцию стула и количественный показатель гемоккульт-теста, и может достигать максимум трех единиц.
[00607] Согласно определенным вариантам осуществления в качестве препарата сравнения или положительного контроля используют нейтрализующее антитело к IL-23p19.
[00608] Согласно определенным вариантам осуществления для оценки степени воспалительного ответа животных наблюдают, например ежедневно, в отношении клинических признаков, которые включали процентную потерю веса тела и признаки жидкого стула или диареи. Через некоторый период времени после введения DSS или TNBS (например, 5  дней, 6  дней или семь дней) крыс выводили из эксперимента и фиксировали длину всей их толстой кишки и вес толстой кишки от слепой кишки до прямой кишки. Тяжесть колита может быть оценена патологоанатомом, не имеющим информации о видах обработки. Помимо толщины стенок толстой кишки, общее повреждение толстой кишки можно оценить по шкале от 0 до 4 согласно таблице  19 ниже, а гистопатологические показатели определяли на основе приведенных ниже параметров (таблицы  20 и 21).
[00609] Согласно определенным вариантам осуществления симптомы IBD оценивали в трех группах крыс, по меньшей мере по 3 животных в каждой группе, например по шесть животных в каждой группе, при этом три группы включают: среду для лекарственного средства, DSS или TNBS и DSS или TNBS с положительным контролем (например, сульфасалазином, вводимым в количестве, составляющем 100  мг/кг PO, QD).
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Синтез пептидных мономеров
[00610] Пептидные мономеры по настоящему изобретению синтезировали при помощи методик твердофазного синтеза Меррифилда на многоканальном синтезаторе Symphony от Protein Technology. Пептиды собирали при помощи HBTU (O-бензотриазол-N,N,N’,N’-тетраметилуронийгексафторфосфата), в условиях связывания с диизопропилэтиламином (DIEA). Для связываний некоторых аминокислот использовали условия с PyAOP (гексафторфосфатом (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония) и DIEA. Амидную смолу MBHA  Ринка  (100-200  меш, 0,57  ммоль/г) использовали для пептидов с C-концевыми амидами и предварительно загруженную смолу Ванга с N-α-Fmoc-защищенной аминокислотой использовали для пептида с C-концевыми кислотами. Связывающие реагенты (предварительно смешанные HBTU и DIEA) получали в концентрации, составляющей 100  ммоль. Аналогично получали растворы аминокислот в концентрации, составляющей 100  ммоль. Пептидные ингибиторы по настоящему изобретению идентифицировали на основании результатов оптимизации клинической биохимии и/или фагового дисплея и подвергали скринингу с целью идентификации таковых с лучшими связывающими и/или подавляющими свойствами.
Сборка
[00611] Пептиды собирали с использованием общепринятых протоколов для Symphony. Пептидные последовательности собирали описанным ниже образом. Смолу (250  мг, 0,14  ммоль) в каждой реакционном флаконе промывали дважды с помощью 4  мл DMF с последующей обработкой 2,5  мл 20% 4-метилпиперидина (снятие защиты Fmoc) в течение 10  мин. Затем смолу фильтровали и промывали дважды с помощью DMF (4  мл) и повторно обрабатывали N-метилпиперидином в течение дополнительных 30  минут. Смолу повторно промывали трижды с помощью DMF (4  мл) с последующим добавлением 2,5  мл аминокислоты и 2,5  мл смеси HBTU-DIEA. Через 45  мин. многократных встряхиваний смолу фильтровали и промывали трижды с помощью DMF (по 4  мл каждый раз). Для типичного пептида согласно настоящему изобретению проводили двойное связывание. После завершения реакции связывания смолу промывали трижды с помощью DMF (по 4  мл каждый раз) перед тем, как приступить к связыванию следующей аминокислоты.
Реакция метатезиса с замыканием кольца с получением олефинов
[00612] Смолу (100  мкмоль) промывали с помощью 2  мл DCM (3  ×  1  мин.) и затем с помощью 2  мл DCE (3  ×  1  мин.) перед обработкой раствором 2  мл 6  мM раствора катализатора Граббса первого поколения в DCE (4,94  мг мл−1; 20  мол.  % по отношению к заместителю смолы). Перед сливом раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи (12  ч.) в атмосфере азота. Перед сушкой и отщеплением смолу промывали трижды с помощью DMF (по 4  мл каждый раз); DCM (4  мл).
Отщепление
[00613] После завершения пептидной сборки пептид отщепляли от смолы путем обработки отщепляющим реагентом, таким как реагент K (82,5% трифторуксусной кислоты, 5% воды, 5% тиоанизола, 5% фенола, 2,5% 1,2-этандитиола). Отщепляющий реагент мог успешно отщеплять пептид от смолы, а также оставшихся защитных групп боковой цепи.
[00614] Отщепленные пептиды осаждали в холодном диэтиловом эфире с последующими двумя промывками этиловым эфиром. Фильтрат выливали, и добавляли вторую аликвоту холодного эфира, и процедуру повторяли. Неочищенный пептид растворяли в растворе ацетонитрил:вода (7:3 с 1% TFA) и фильтровали. Перед очисткой качество линейного пептида затем проверяли при помощи масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением (ESI-MS) (Micromass/Waters ZQ).
Образование дисульфидной связи посредством окисления
[00615] Пептид, содержащий свободный тиол (например, diPen), собирали на амидной смоле MBHA Ринка после общей процедуры Fmoc-SPPS. Пептид отщепляли от смолы путем обработки отщепляющим реагентом (90% трифторуксусной кислоты, 5% воды, 2,5% 1,2-этандитиола, 2,5% триизопропилсилана). Отщепленные пептиды осаждали в холодном диэтиловом эфире с последующими двумя промывками этиловым эфиром. Фильтрат выливали, и добавляли вторую аликвоту холодного эфира, и процедуру повторяли. Неочищенный пептид растворяли в растворе ацетонитрил:вода (7:3 с 1% TFA) и фильтровали с получением необходимого неокисленного пептида, неочищенного пептида.
[00616] Неочищенный отщепленный пептид с X4 и X9, имеющий либо Cys, Pen, hCys, (D)Pen, (D)Cys, либо (D)hCys, растворяли в 20  мл смеси вода:ацентонитрил. Затем по каплям при перемешивании добавляли насыщенный йод в уксусной кислоте до тех пор, пока сохранялся желтый цвет. Раствора перемешивали в течение 15  мин. и реакцию контролировали при помощи аналитической HPLC и LCMS. По завершению реакции добавляли твердую аскорбиновую кислоту до тех пор, пока раствор не становился прозрачным. Затем смесь растворителей очищали при помощи сначала разбавления водой и затем загрузки в аппарат для обращенно-фазовой HPLC (подложка Luna C18, 10  мкм, 100  A, подвижная фаза A: вода, содержащая 0,1% TFA, подвижная фаза B: ацетонитрил (ACN), содержащий 0,1% TFA, градиент начинался с 5% B, и изменялся до 50% B в течение 60  минут при скорости потока 15  мл/мин.). Фракции, содержащие чистый продукт, затем высушивали сублимацией на лиофилизаторе.
Образование лактамной связи
[00617] 100  мг неочищенного, отщепленного пептида (примерн. 0,12  ммоль) растворяли в 100  мл безводного дихлорметана. Добавляли HOBt (1-гидроксибензотриазолгидрат) (0,24  ммоль, 2  эквивалента) с последующим DIEA (N,N-диизопропилэтиламин) (1,2  ммоль, 10  эквивалентов) и TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилуронийтетрафторборат) (0,24  ммоль, 2  эквивалента). Смесь перемешивали в течение ночи и с последующим HPLC реакции. После завершения реакции дихлорметан выпаривали, и разбавляли водой и ацетонитрилом, и затем загружали в аппарат для обращенно-фазовой HPLC (подложка Luna C18, 10  мкм, 100  A, подвижная фаза A: вода, содержащая 0,1% TFA, подвижная фаза B: ацетонитрил (ACN), содержащий 0,1% TFA, градиент начинался с 5% B, и изменялся до 50% B в течение 60  минут при скорости потока 15  мл/мин.). Фракции, содержащие чистый продукт, затем высушивали сублимацией на лиофилизаторе.
Образование триазольной связи
2
[00618] Очищенный пептид, содержащий алкины и азиды соответствующих аминокислот, перемешивали при комнатной температуре в смеси фосфат/MeOH (2:1) при pH 7,4 (1  мг на 2  мл). Добавляли CuSO4 ·5  HO (10  экв.) и аскорбат натрия (10  экв.) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 36  ч. MeOH удаляли и раствор подкисляли до pH 3 смесью 1% TFA:вода. Затем раствор фильтровали перед загрузкой для HPLC для очистки пептидов.
Образование тиоэфирной связи
3
3
[00619] Пептид, содержащий свободный тиол (например, Cys) и hSer(OTBDMS), собирали на амидной смоле MBHA Ринка после общей процедуры Fmoc-SPPS. Хлорирование осуществляли путем обработки смолы с помощью PPh (10  экв.) и ClCCN (10  экв.) в DCM в течение 2  ч. Пептид отщепляли от смолы путем обработки отщепляющим реагентом (90% трифторуксусной кислоты, 5% воды, 2,5% 1,2-этандитиола, 2,5% триизопропилсилана). Отщепленные пептиды осаждали в холодном диэтиловом эфире с последующими двумя промывками этиловым эфиром. Фильтрат выливали, и добавляли вторую аликвоту холодного эфира, и процедуру повторяли. Неочищенный пептид растворяли в растворе ацетонитрил:вода (7:3 с 1% TFA) и фильтровали с получением необходимого нециклического неочищенного пептида.
[00620] Неочищенный пептид, имеющий свободный тиол (например, Cys, Pen, hCys, (D)Pen, (D)Cys или (D)hCys) и алкилгалогенид (hSer(Cl)) либо в положениях X4 и X9, либо в положениях X9 и X4, растворяли в 0,1  M TRIS буфере, pH  8,5. Обеспечивали возможность прохождения циклизации в течение ночи при RT. Затем смесь растворителей очищали при помощи сначала двукратного разбавления водой и затем загрузки в аппарат для обращенно-фазовой HPLC (подложка Luna C18, 10  мкм, 100  A, подвижная фаза A: вода, содержащая 0,1% TFA, подвижная фаза B: ацетонитрил (ACN), содержащий 0,1% TFA, градиент начинался с 5% B, и изменялся до 50% B в течение 60  минут при скорости потока 15  мл/мин.). Фракции, содержащие чистый продукт, затем высушивали сублимацией на лиофилизаторе.
Образование связи, представляющей собой селеноэфир
[00621] Неочищенный пептид, содержащий тиол-защищенную селенсодержащую аминокислоту и алкилгалогенид в X4 и X9, растворяли в 0,1  M натрий-фосфатном буфере, pH  5,5, содержащем DTT (40  экв.). Обеспечивали возможность прохождения циклизации в течение 24  ч. при комнатной температуре. Затем раствор разбавляли двукратно водой, и конечный циклизированный пептид очищали при помощи RP-HPLC с получением селеноэфира.
Образование связи, представляющей собой диселенид
[00622] Предшественник диселенида растворяли в растворе 0,1  M фосфатного буфера, pH  6,0, и изопропанола, содержащего DTT (40  экв.) и реакционную смесь инкубировали при 37°C. Через 20  ч. к реакционной смеси добавляли дополнительное количество DTT (10  экв.). В общем через 32  ч. реакционную смесь для циклизации затем разбавляли двукратно водой и конечный циклизированный пептид очищали при помощи RP-HPLC с получением диселенида.
Очистка
[00623] Аналитическую обращенно-фазовую высокоэффективную жидкостную хроматографию (HPLC) проводили на колонке Gemini C18 (4,6  мм x 250  мм) (Phenomenex). Полупрепаративную обращенно-фазовую HPLC проводили на колонке Gemini 10  мкм C18 (22  мм x 250  мм) (Phenomenex) или на колонке Jupiter 10  мкм, 300  Aº C18 (21,2  мм x 250  мм) (Phenomenex). Разделения достигали при помощи линейных градиентов буфера B в A (подвижная фаза A: вода, содержащая 0,15% TFA, подвижная фаза B: ацетонитрил (ACN), содержащий 0,1% TFA), при скорости потока 1  мл/мин. (аналитическая) и 15  мл/мин. (препаративная). Разделения достигали при помощи линейных градиентов буфера B в A (подвижная фаза A: вода, содержащая 0,15% TFA, подвижная фаза B: ацетонитрил (ACN), содержащий 0,1% TFA), при скорости потока 1  мл/мин. (аналитическая) и 15  мл/мин. (препаративная).
Линкерная активация и димеризация
[00624] Пептидные мономерные субъединицы связывали с получением пептидных димерных ингибиторов, как описано ниже.
Маломасштабная процедура активации линкера на основе DIG.
[00625]  5  мл NMP добавляли в стеклянный флакон, содержащий диацид IDA (304,2  мг, 1  ммоль), N-гидроксисукцинимид (NHS, 253,2  мг, 2,2  экв., 2,2  ммоль) и магнитную мешалку. Смесь перемешивали при комнатной температуре до полного растворения твердых исходных материалов. Затем к смеси добавляли N,N’-дициклогексилкарбодиимид (DCC, 453,9  мг, 2,2  экв., 2,2  ммоль). В течение 10  мин. появлялся осадок и реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали с удалением осажденной дициклогексилмочевины (DCU). Активированный линкер хранили в закрытом флаконе до применения для димеризации. Номинальная концентрация активированного линкера составляла примерно 0,20  M.
[00626] Для димеризации с использованием PEG-линкеров стадия предварительной активации не предусматривалась. Использовали коммерчески доступные предварительно активированные бифункциональные PEG-линкеры.
Процедура димеризации.
[00627]  2  мл безводного DMF добавляли во флакон, содержащий пептидный мономер (0,1  ммоль). pH пептида доводила до 8~9 при помощи DIEA. К раствору мономера затем добавляли активированный линкер (IDA или PEG13, PEG 25) (0,48  экв. по отношению к мономеру, 0,048  ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Завершение реакции димеризации контролировали при помощи аналитической HPLC. Время завершения реакции димеризации варьировало в зависимости от линкера. После завершение реакции пептид осаждали в холодном эфире и центрифугировали. Супернатант, представляющий собой слой эфира, отбрасывали. Стадию осаждения повторяли дважды. Затем неочищенный димер очищали при помощи обращенно-фазовой HPLC (подложка Luna C18, 10  мкм, 100  A, подвижная фаза A: вода, содержащая 0,1% TFA, подвижная фаза B: ацетонитрил (ACN), содержащий 0,1% TFA, градиент 15% B и изменение до 45% B в течение 60 мин., скорость потока 15  мл/мин.). Фракции, содержащие чистый продукт, затем высушивали сублимацией на лиофилизаторе.
ПРИМЕР 2
Характеристики подавления пептидом связывания интерлейкина-23 с рецептором интерлейкина-23
2
[00628] Проводили оптимизацию пептидов для идентификации пептидных ингибиторов передачи сигнала IL-23, которые были активны при низких концентрациях (например, IC50 <10  нМ), при этом они характеризовались устойчивостью в желудочно-кишечном (GI) тракте. Тестировали определенные пептиды для идентификации пептидов, которые подавляют связывание IL-23 с человеческим IL-23R и подавляют функциональную активность IL-23/IL-23R, как описано ниже. Тестированные пептиды включали пептиды, содержащие ряд различных химических структур для циклизации, в том числе, например, циклические амиды (циклизация при помощи боковых цепей), пептиды, содержащие дисульфидную связь, например между двумя остатками Pen, и пептиды, содержащие тиоэфирную связь. Пептидные ингибиторы по настоящему изобретению включают без ограничений пептиды, имеющие любую из структур, описанных в данном документе. Кроме того, пептидные ингибиторы по настоящему изобретению включают таковые, имеющие одинаковую аминокислотную последовательность пептидов или структур, описанных в данном документе, без необходимости наличия одинаковых или любых N- или C-концевых «блокирующих» групп, таких как Ac или NH.
[00629] Ниже описаны анализы, выполняемые для определения активности пептидов, и результаты этих анализов представлены в таблицах  3A-3H, 4A и 4B, 5A-5C, 6, 7 и 8. ELISA для человека означает анализ конкурентного связывания IL23-IL23R, описанный ниже, ELISA для крысы означает анализ ELISA конкурентного связывания крысиного IL-23R, описанный ниже, и pStat3 при помощи HTRF означает клеточный анализ IL-23R-pSTAT3 в клетках DB, описанный ниже. Пептиды, описанные в таблицах  3B-3E, циклизировали посредством дисульфидного мостика, образованного между двумя цистеиновыми остатками в этих пептидах. Пептиды, описанные в таблице  3F, димеризовали посредством линкерного фрагмента или при участии внутренних цистеиновых фрагментов, как указано. Пептиды, описанные в таблицах  4A и 4B, циклизировали посредством двух остатков Pen, присутствующих в каждом из этих пептидов. Пептиды, описанные в таблице  5A, циклизировали посредством тиоэфирной связи между указанными аминокислотными остатками. В таблице  5B представлена иллюстративная структура, описывающая циклизацию с образованием тиоэфирной связи, которая указана в таблице термином «цикло» с циклической областью, заключенной в скобки, непосредственно после. Мономерные субъединицы пептидных димеров, представленные в таблице  5C, циклизировали, как указано термином «цикло» и связывали друг с другом посредством указанного линкера. Пептиды, представленные в таблице  6, циклизировали посредством реакции метатезиса с замыканием кольца из указанных остатков. В таблице  7 представлены две иллюстративные структуры, описывающие циклизацию при помощи боковых цепей посредством циклических амидов, и пептиды в данной таблице циклизировали, как указано с учетом термина «цикло». В таблице  8 представлены пептиды, циклизированные посредством цистеинового остатка и остатка Pen.
[00630] Пептидные ингибиторы по настоящему изобретению включают как циклизированную форму пептидов, представленную в данном документе, так и нециклизированные формы. У некоторых пептидов присутствует остаток Abu, если указано, в то время как согласно другим вариантам осуществления, связанных с нециклизированной формой, Abu может обозначаться как hSer(Cl) или остаток homoSer.
ELISA конкурентного связывания IL23-IL23R
[00631] Планшет Immulon 4HBX покрывали 50  нг/лунка IL23R_huFC и инкубировали в течение ночи при 4°C. Лунки промывали четыре раза с помощью PBST, блокировали с помощью PBS, содержащего 3% снятого молока, в течение 1  ч. при комнатной температуре и повторно промывали четыре раза с помощью PBST. В каждую лунку добавляли серийные разведения тестируемых пептидов и IL-23 в конечной концентрации 2  нM, разбавленные в аналитическом буфере (PBS, содержащий 1% снятого молока), и инкубировали в течение 2  часов при комнатной температуре. После промывания лунок связанный IL-23 выявляли путем инкубирования с 50  нг/лунка поликлональных антител козы к p40 (R&D Systems, №AF309), разведенных в аналитическом буфере, в течение 1  часа при комнатной температуре. Лунки повторно промывали четыре раза с помощью PBST. Затем добавляли вторичные антитела, конъюгированные с HRP антитела осла к IgG козы, (Jackson ImmunoResearch Laboratories, №705-035-147), разбавленные 1:5000 в аналитическом буфере, и инкубировали в течение 30  минут при комнатной температуре. В конце планшет промывали, как указано выше. Сигналы визуализировали при помощи однокомпонентного мембранного субстрата HRP на основе TMB, гасили 2  M серной кислотой и считывали спектрофотометрически при 450  нм. Значения IC50 для различных тестируемых пептидов, определенные на основании этих данных, представлены в таблицах  3A-3H, 4A и 4B, 5A-5C, 6, 7 и 8.
ELISA конкурентного связывания крысиного IL-23R
[00632] Планшет для анализа покрывали 300  нг/лунка крысиного IL-23R_huFC и инкубировали в течение ночи при 4°C. Лунки промывали, блокировали и промывали повторно. В каждую лунку добавляли серийные разведения тестируемых пептидов и IL-23 в конечной концентрации 7  нM и инкубировали в течение 2  часов при комнатной температуре. После промывания лунок связанный IL-23 выявляли при помощи поликлональных антител козы к p40 с применением затем конъюгированных с HRP антител осла к IgG козы. Сигналы визуализировали при помощи однокомпонентного мембранного субстрата HRP на основе TMB и гасили 2  M серной кислотой. Значения IC50 для различных тестируемых пептидов, определенные на основании этих данных, представлены в таблицах  3G, 3H, 4A, 4B, 5B, 5C и 8.
Клеточный анализ IL23R-pSTAT3 в клетках DB
2
[00633] IL-23 играет главную роль в поддержании и сохранении дифференцировки Th17 in vivo. Считается, что данный процесс опосредован преимущественно передатчиком сигнала и активатором транскрипции 3 (STAT3), при этом фосфорилирование STAT3 (с образованием pSTAT3) приводит к повышению экспрессии RORC и провоспалительного IL-17. Данным клеточным анализом проверяются уровни pSTAT3 в IL-23R-экспрессирующих клетках DB при стимуляции IL-23 в присутствии тестируемых соединений. Клетки DB (ATCC, №CRL-2289), культивируемые в среде RPMI-1640 (ATCC, №30-2001), дополненной 10% FBS и 1% глутамина, высевали по 5 X 10E5  клеток/лунка в 96-луночном планшете для культур тканей. В каждую лунку добавляли серийные разведения тестируемых пептидов и IL-23 в конечной концентрации 0,5  нM и инкубировали в течение 30  минут при 37°C в увлажненном инкубаторе в среде 5% CO. Изменения уровней фосфо-STAT3 в клеточных лизатах выявляли при помощи набора для клеточного анализа pSTAT3 при помощи HTRF Cisbio в соответствии с протоколом изготовителя по двупланшетному анализу. Значения IC50, определенные на основании этих данных, представлены в таблицах  3E, 3G, 3H, 4A, 4B, 5B, 5C и 8 в виде абсолютных значений или в пределах диапазонов. При отсутствии данных их не определяли.
Таблица 3A. Иллюстративные нециклические пептиды и их активности
Таблица 3B. Иллюстративные пептиды, содержащие мотив CXXXXC с IC50 >1  мкМ, при ELISA сравнительного связывания IL23-IL23R
Таблица 3C. Иллюстративные пептиды, содержащие мотив CXXXXC с IC50 от 500  нМ до 1000  нМ, при ELISA сравнительного связывания IL23-IL23R
Таблица 3D. Иллюстративные пептиды, содержащие мотив CXXXXC с IC50 <500  нМ, при ELISA сравнительного связывания IL23-IL23R
Таблица 3E. IC50 иллюстративных пептидов, содержащих мотив CXXXXC, и их активности
*=<10  нM; **=10-25  нM, *** = 25-100  нM, **** = 100-1000  нM, *****=1000-10000  нM.
Таблица 3F. IC50 иллюстративных пептидных димеров
*=<10  нM; **=10-25  нM, *** = 25-100  нM, **** = 100-1000  нM, *****=1000-10000  нM.
Таблица 3G. IC50 иллюстративных пептидов, содержащих мотив CXXWXCXXXXX-[(D)Lys]
Таблица 3H. IC50 иллюстративных пептидов, содержащих мотив CXXWXCXXXX
Таблица 4A. IC50 иллюстративных примеров димеров пептидов, содержащих мотив Ac-[Pen]-XXWX-[Pen]-XXXX, и аналогов
*=<10  нM; **=10-25  нM, *** = 25-100  нM, **** = 100-1000  нM, *****=1000-10000  нM.
Таблица 4B. IC50 иллюстративных пептидов, содержащих мотив Ac-[Pen]-XXWX-[Pen]-XXXX, и аналогов
*=<10  нM; **=10-25  нM, *** = 25-100  нM, **** = 100-1000  нM, *****=1000-10000  нM.
Таблица 5A. IC50 иллюстративных пептидных ингибиторов (тиоэфиры)
Таблица 5B. IC50 иллюстративных пептидных ингибиторов (тиоэфиры)
*=<10  нM; **=10-25  нM, *** = 25-100  нM, **** = 100-1000  нM, *****=>1000  нM.
Таблица 5C. IC50 иллюстративных синтезированных пептидных димеров с тиоэфирной связью
*=<10  нM; **=10-25  нM, *** = 25-100  нM, **** = 100-1000  нM, *****=>1000  нM.
Таблица 6. IC50 пептидных ингибиторов (реакция метатезиса с замыканием кольца)
*=<10  нM; **=10-25  нM, *** = 25-100  нM, **** = 100-1000  нM, *****=1000-10000  нM.
Таблица 7. IC50 иллюстративных пептидов, содержащих циклические амиды (циклизация при помощи боковых цепей)
Таблица 8. IC50 иллюстративных пептидов, содержащих мотив Ac-[Pen]-XXWXXXXXX, и аналогов с Ac-XXXWX-[Pen]-XXXX
*=<10  нM; **=10-25  нM, *** = 25-100  нM, **** = 100-1000  нM, *****=1000-10000  нM.
[00634] Анализ SAR активностей тестируемых пептидных ингибиторов показал, что дисульфид CXXXXC ассоциирован с высокой активностью. Два остатка Trp и остаток Phe также ассоциированы с высокой активностью, однако считается, что эти аминокислоты можно легко обменять на подобные гомологи (например, 1-Nal вместо Trp и/или Phe вместо Tyr). Кроме того, данные позволяют предположить, что наличие одного или более основных остатков на C-конце ассоциировано с высокой активностью. Также His-9 можно заменить на Arg или другим гомологом и сохранить или повысить активность. На схеме ниже представлена одна иллюстративная консенсусная последовательность (SEQ ID NO: 275), представляющая определенные остатки, ассоциированные с высокой активностью.
ПРИМЕР 3
Устойчивость пептидных ингибиторов в растворе, имитирующем кишечный сок (SIF), растворе, имитирующем желудочный сок (SGF), и в окислительно-восстановительных условиях
[00635] Для оценки устойчивости в желудке пептидных ингибиторов по настоящему изобретению исследования проводили в растворе, имитирующем кишечный сок (SIF), и растворе, имитирующем желудочный сок (SGF). Кроме того, проводили исследования для оценки устойчивости к окислительно-восстановительным реакциям пептидных ингибиторов по настоящему изобретению.
[00636] SIF получали добавлением 6,8  г дигидроортокалия фосфата и 10,0  г панкреатина к 1,0  л воды. После растворения pH доводили до 6,8 при помощи NaOH. Для тестируемых соединений вначале получали исходные растворы DMSO (2  мМ). Аликвоты растворов DMSO добавляли дозами в 6 отдельных пробирок, при этом каждая содержала 0,5  мл SIF, который предварительно нагревали до 37°C. Конечная концентрация тестируемого соединения составляла 20  мкМ. В течение эксперимента флаконы хранили в настольном Thermomixer. В каждой временной точке (0, 5, 10, 20, 40, 60, или 360  минут, или 24  часа) для завершения реакции в один флакон добавляли 1,0  мл ацетонитрила, содержащего 1% муравьиной кислоты. До конца эксперимента образцы хранили при 4°C. После отбора образца на момент конечной временной точки пробирки перемешивали и затем центрифугировали при 3000  об./мин. в течение 10  минут. Аликвоты супернатанта удаляли, разбавляли 1:1 в дистиллированной воде, содержащей внутренний стандарт, и анализировали при помощи LCMS/MS. Процент, остающийся на момент каждой временной точки, рассчитывали на основании отношения отклика детектора, выраженного в виде площади пики, тестируемого соединения к внутреннему стандарту. Время в точке 0 приравнивали к 100%, а все более поздние временные точки рассчитывали относительно времени в точке 0. Периоды полужизни рассчитывали, подгоняя уравнение экспоненциального спада первого порядка при помощи GraphPad. Устойчивость в анализах с SIF представлена в таблицах  9 и 10.
o
o
[00637] SGF получали добавлением 20  мг NaCl, 32  мг пепсина свиньи (MP Biochemicals, каталог 02102599) и 70  мкл HCl к 10  мл воды (конечный pH=2). Аликвоты SGF (0,5  мл каждая) предварительно нагревали при 37C. Для начала реакции 1  мкл маточного раствора пептидов (10  мМ в DMSO) добавляли к 0,5  мл SGF и тщательно смешивали, так что конечная концентрация пептида составляла 20  мкМ. Реакционные смеси инкубировали при 37C при осторожном встряхивании. Для гашения реакции на момент каждой временной точки (0, 15, 30, 60  мин.) удаляли 50  мкл аликвот и добавляли к 200  мкл ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты. До конца эксперимента образцы хранили при 4°C и центрифугировали при 10000  об./мин. в течение 5  минут. Аликвоты супернатанта удаляли, разбавляли 1:1 в дистиллированной воде, содержащей внутренний стандарт, и анализировали при помощи LCMS/MS. Процент, остающийся на момент каждой временной точки, рассчитывали на основании отношения отклика детектора, выраженного в виде площади пики, тестируемого соединения к внутреннему стандарту. Время в точке 0 приравнивали к 100%, а все более поздние временные точки рассчитывали относительно времени в точке 0. Периоды полужизни рассчитывали, подгоняя уравнение экспоненциального спада первого порядка при помощи GraphPad. Устойчивость в анализах с SGF представлена в таблицах  9 и 10.
Таблица 9. Устойчивость иллюстративных пептидов, содержащих мотив Ac-[Pen]-XXWX-[Pen]-XXXX, и аналогов в растворе, имитирующем кишечный сок (SIF), и растворе, имитирующем желудочный сок (SGF).
§ используемая матрица представляет собой 100-кратное разведение стандартной концентрации SIF.
*=>360  мин.; **=180-360  мин.; ***=120-180  мин.; ****=<60-120  мин.; *****=<60  мин.
Таблица 10. Устойчивость иллюстративных пептидов, содержащих мотив тиоэфиров, и аналогов в растворе, имитирующем кишечный сок (SIF), и растворе, имитирующем желудочный сок (SGF).
§ используемая матрица представляет собой 100-кратное разведение стандартной концентрации SIF.
*=>360  мин.; **=180-360  мин.; ***=120-180  мин.; ****=<60-120  мин.; *****=<60  мин.
[00638] Для каждого тестированного пептида анализ устойчивости в DTT проводили путем добавления 5  мкл 10  мМ маточного раствора пептида в DMSO к 1  мл 100  мМ Tris-Cl, pH  7,5 (конечная концентрация пептида составляет 50  мкМ). В момент времени 0  мин. 5  мкл свежеразмороженного 100  мМ раствора DTT добавляли в пробирку для инкубирования, содержащую пептид, так что конечная концентрация DTT составляла 0,5  мМ. Реакционные смеси инкубировали при комнатной температуре. В различные временные точки до 120  минут включительно (20  мин., 40  мин., 80  мин., 120  мин.) удаляли 50  мкл аликвот и реакцию гасили путем добавления 10  мкл 5  M уксусной кислоты. Для измерения исчезания родительского пептида погашенные образцы (30  мкл) анализировали при помощи обращенно-фазовой HPLC и УФ-поглощения при 220  нм. Оставшуюся часть окисленной фракции откладывали на графике в зависимости от времени и периоды полужизни рассчитывали путем подгонки к уравнению экспоненциального спада первого порядка при помощи Excel. Результаты этих исследований представлены в таблице  11. Все пептиды, имеющие период полужизни >120  мин., считаются устойчивыми.
Таблица 11. Устойчивость иллюстративных пептидов в анализе DTT
*=10-120  мин.
ПРИМЕР 4
Перекрестная реактивность пептидных ингибиторов
[00639] Аминокислоты внеклеточного домена человеческого IL-23R на 95%, 77% и 70% идентичны IL-23R макака-крабоеда, крысиному IL-23R и мышиному IL-23R соответственно. Примечательно, что мышиный рецептор содержит вставку из 21 остатка, которые отсутствуют в человеческом, мышином рецепторе, рецепторе шимпанзе, собачьем и коровьем рецепторе. Эти дополнительные аминокислоты расположены в области, где, как предполагается, человеческий IL-23R связывается с IL-23.
[00640] Для идентификации пептидных ингибиторов, которые перекрестно реагировали с молекулами, отличными от человеческого IL-23R, оценивали способность определенных пептидных ингибиторов подавлять человеческий IL-23R, IL-23R макака-крабоеда, крысиный IL-23R и мышиный IL-23R при помощи анализа ELISA. Согласно наблюдению касательно различий последовательностей между человеческим IL-23R и мышиным IL-23R тестированные пептидные антагонисты характеризовались отсутствием ингибиторных активностей или очень слабыми ингибиторными активностями при ELISA мышиного IL-23R (см. таблицу  12). В отличие от этого, протестированные к настоящему времени антагонисты, характеризовались сопоставимой действенностью по отношению к крысиному рецептору и слегка сниженной активностью по отношению к рецептору макака-крабоеда.
[00641] Ниже описаны различные биоанализы, проводимые для определения действенности, перекрестной реактивности и селективности антагонистов IL-23R.
Анализы на селективность конкретных антагонистов IL-23R
ELISA человеческого IL-12Rβ1
[00642] Планшет для анализа покрывали 100  нг/лунка человеческого IL-12Rβ1_huFC и инкубировали в течение ночи при 4°C. Лунки промывали, блокировали и промывали повторно. В каждую лунку добавляли серийные разведения тестируемых пептидов и IL-23 в конечной концентрации 2,5  нM и инкубировали в течение 2  часов при комнатной температуре. После промывания лунок связанный IL-23 выявляли при помощи поликлональных антител козы к p40 с применением затем конъюгированных с HRP антител осла к IgG козы. Сигналы визуализировали при помощи однокомпонентного мембранного субстрата HRP на основе TMB и гасили 2  M серной кислотой.
ELISA конкурентного связывания мышиного IL-23R
[00643] Планшет для анализа покрывали 50  нг/лунка мышиного IL-23R_huFC и инкубировали в течение ночи при 4°C. Лунки промывали, блокировали и промывали повторно. В каждую лунку добавляли серийные разведения тестируемых пептидов и IL-23 в конечной концентрации 4  нM и инкубировали в течение 2  часов при комнатной температуре. После промывания лунок связанный IL-23 выявляли при помощи поликлональных антител козы к p40 с применением затем конъюгированных с HRP антител осла к IgG козы. Сигналы визуализировали при помощи однокомпонентного мембранного субстрата HRP на основе TMB и гасили 2  M серной кислотой.
ELISA конкурентного связывания крысиного IL-23R
[00644] Планшет для анализа покрывали 300  нг/лунка крысиного IL-23R_huFC и инкубировали в течение ночи при 4°C. Лунки промывали, блокировали и промывали повторно. В каждую лунку добавляли серийные разведения тестируемых пептидов и IL-23 в конечной концентрации 7  нM и инкубировали в течение 2  часов при комнатной температуре. После промывания лунок связанный IL-23 выявляли при помощи поликлональных антител козы к p40 с применением затем конъюгированных с HRP антител осла к IgG козы. Сигналы визуализировали при помощи однокомпонентного мембранного субстрата HRP на основе TMB и гасили 2  M серной кислотой.
ELISA конкурентного связывания IL-23R макака-крабоеда
[00645] Планшет для анализа покрывали 50  нг/лунка IL-23R_huFC макака-крабоеда и инкубировали в течение ночи при 4°C. Лунки промывали, блокировали и промывали повторно. В каждую лунку добавляли серийные разведения тестируемых пептидов и IL-23 в конечной концентрации 2  нM и инкубировали в течение 2  часов при комнатной температуре. После промывания лунок связанный IL-23 выявляли при помощи поликлональных антител козы к p40 с применением затем конъюгированных с HRP антител осла к IgG козы. Сигналы визуализировали при помощи однокомпонентного мембранного субстрата HRP на основе TMB и гасили 2  M серной кислотой.
Таблица 12. Перекрестная реактивность иллюстративных пептидных ингибиторов
+++ означает 0-250  нМ
++ означает 251-1000  нМ
+ означает 1001-10000  нМ
- означает > 25000  нМ
ПРИМЕР 5
Анализ с NK-клетками
[00646] Клетки естественные киллеры (NK), очищенные от периферической крови человека от здоровых доноров посредством отрицательного отбора (Miltenyi Biotech, № по кат.  130-092-657) культивировали в полных средах (RPMI 1640, содержащая 10% FBS, L-глутамин и пенициллин-стрептомицин) в присутствии IL-2 (RnD, № по кат.  202-IL-010/CF) в дозе, составляющей 25  нг/мл. Через 7 дней клетки центрифугировали и ресуспендировали в полных средах по 1E6  клеток/мл. Рекомбинантный IL-23 при предварительно определенной значениях от EC50 до EC75 и IL-18 (RnD, № по кат.  B003-5) в дозе, составляющей 10  нг/мл, смешивали с различными концентрациями пептидов и добавляли к высеянным NK-клеткам по 1E5 клеток на лунку. Через 20-24  часа в супернатанте количественно определяли IFNγ при помощи ELISA Quantikine (RnD, № по кат.  DIF50).
Таблица 13. IC50 иллюстративных пептидных ингибиторов в первичной клеточной линии (анализ с NK-клетками)
*=<25  нМ
Таблица 14. IC50 иллюстративных пептидов, содержащих мотив Ac-[Pen]-XXWX-[Pen]-XXXX, и аналогов (анализ с NK-клетками)
*=<10  нМ; **=10-25  нМ.
ПРИМЕР 6
Характеристика пептидных ингибиторов при помощи биоанализов
[00647] Действенность, перекрестную реактивность и селективность определенных пептидных ингибиторов определяли при помощи различных биоанализов, разработанных для этой цели и описанных ниже.
Анализ спленоцитов крысы
[00648] Новый разработанный анализ представлял собой анализ спленоцитов крысы. При помощи этого анализа исследовали уровни IL-17A в активированных спленоцитах крысы после стимуляции с помощью IL-23 в присутствии тестового соединения.
2
[00649] Вкратце, спленоциты, свежевыделенные из крысы, высевали в 96-луночные планшеты для культур тканей в полную среду, содержащую конканавалин A. Серийные разведения тестируемых соединений распределяли в каждую лунку вместе с крысиным IL-23 в конечной концентрации, составляющей 4  нг/мл; затем планшеты инкубировали в течение 3  дней при 37°C в увлаженном инкубаторе в среде 5% CO. Изменения уровней IL-17A в супернатантах выявляли при помощи ELISA. На фигуре  1 представлен пример уровней IL-17A, вырабатываемых спленоцитами крысы в ответ на стимуляцию крысиным IL-23.
Крысиная модель колита. 9 дней приема питьевой воды, содержащей 3% DSS.
-/-
high
+
high
+
[00650] В литературе существует доказательная база, подтверждающая патогенетическую роль передачи сигнала IL-23/IL-23R в животных моделях колита. Что касается лиганда IL-23, то это условие показывали в нескольких моделях, в том числе модели спонтанного колита на фоне IL-10, модели колита, обусловленного Helicobacter hepaticus, модели врожденного колита на фоне антител к CD40 и хронической модели на фоне переноса CD45RB CD4 T-клеток. Что касается рецептора IL-23, условие для развития колита показывали в острых моделях колита, индуцированного DSS или антителом к CD40, а также в хронической модели на фоне переноса CD45RB CD4 T-клеток. Поскольку определенные пептидные ингибиторы по настоящему изобретению не реагируют перекрестно с рецептором IL-23 от мыши, но распознают его от крысы, то была разработана крысиная модель IBD, соответствующая пути IL-23.
[00651] Согласно этой модели колит индуцировали у крыс SD через 9 дней после неограниченного доступа к питьевой воде, содержащей 3% DSS. Индекс активности заболевания (DAI) и отношение веса толстой кишки к длине толстой кишки сравнивали между тремя группами исследования (n=6 крыс/группу): среда для лекарственного средства, 3% DSS и 3% DSS с положительным контролем (сульфасалазин, вводимый в дозе, составляющей 100  мг/кг PO, QD). Показатель DAI состоял из оценок трех параметров, в том числе процентной потери веса тела, консистенции стула и количественного показателя гемоккульт-теста, и мог достигать максимального значения, составляющего 3  единицы. Животные, подвергшиеся воздействию DSS, характеризовались значительно повышенным показателем DAI (по сравнению с контролем, представляющим собой среду для лекарственного средства) начиная с 4 дня, при этом значения DAI достигали пика, составляющего приблизительно 2,5, к концу исследования (9 день). Обработка крыс, подвергшихся воздействию DSS, положительным контролем (сульфасалазином) уменьшала показатель заболевания (по сравнению с DSS отдельно) с 5 дня. Различия, наблюдаемые в конечном отношении веса толстой кишки к длине толстой кишки, также были значимыми для животных с DSS-индуцированным заболеванием с обработкой сульфасалазином и без нее.
Активность и устойчивость ex vivo
[00652] Для применения в дополнительных биологических исследованиях (показанных ниже) выбирали два пептида (соединение A и соединение B). Одно содержало тиоэфирную связь, и другое содержало дисульфидную связь между Pen-Pen. В данном документе представлены профили активности, селективности и устойчивости ex vivo двух соединений.
[00653] Анализы селективности пептидных ингибиторов включали ELISA человеческого IL-12Rb1 и измерение выработки IL-12 в активированных PHA PBMC человека, которые описаны вкратце ниже.
ELISA человеческого IL-12Rβ1
[00654] Планшет для анализа покрывали 100  нг/лунка человеческого IL-12Rb1_huFC и инкубировали в течение ночи при 4°C. Лунки промывали, блокировали и промывали повторно. В каждую лунку добавляли серийные разведения тестируемых пептидов и IL-23 в конечной концентрации 2,5  нM и инкубировали в течение 2  часов при комнатной температуре. После промывания лунок связанный IL-23 выявляли при помощи поликлональных антител козы к p40 с применением затем конъюгированных с HRP антител осла к IgG козы. Сигналы визуализировали при помощи однокомпонентного мембранного субстрата HRP на основе TMB и гасили 2  M серной кислотой. Данные этих анализов представлены в данном документе.
Выработка IFNγ IL-12-активированными PHA PBMC человека
[00655] При помощи данного анализа изучали способность антагонистов IL-23R нейтрализовать выработку белков IFNγ стимулированными IL-12 PBMC человека. Не ожидается, что пептидные ингибиторы IL-23R, специфические по отношению к пути IL-23/IL-23R, изменят уровни вырабатываемого IFNγ. В данном анализе тестировали соединение A и соединение B, а график, показывающий, что они не изменяют уровней вырабатываемого IFNγ при наибольших тестированных концентрациях, представлен на фигуре  2.
Соединение A (SEQ ID NO: 276)
Соединение B (SEQ ID NO: 279)
Активность in vivo
[00656] Острый колит индуцировали путем вскармливания самок крыс линии Sprague Dawley 3% (вес/об.) DSS, растворенным в питьевой воде. В течение девяти дней, начиная с того же самого дня, что и DSS, перорально три раза в день в дозе, составляющей 20  мг/кг или 30  мг/кг, вводили соединения А и В. Соединение A также вводили интраперитонеально три раза в день в дозе, составляющей 30  мг/кг. В качестве препарата сравнения использовали нейтрализующее антитело к IL-23p19 и его вводили интраперитонеально в дозе, составляющей 4  мг/кг, в тот же самый день и на пятый день после начала DSS. Для количественной оценки колита в отношении клинической активности ежедневно для каждого животного определяли индекс активности заболевания (DAI) в виде среднего трех параметров: изменения веса тела (шкала 0-3), консистенция стула (шкала 0-3) и гемоккульт-тест крови (шкала 0-3), как представлено в таблице  15. При вскрытии удаляли всю толстую кишку от слепой кишки до прямой кишки. Толстую кишку измеряли по длине, промывали PBS для удаления кала, взвешивали и вскрывали продольно для определения показателя макроскопических изменений. Видимое повреждение толстой кишки оценивали по шкале от 0 до 3, как представлено в таблице  16.
[00657] В таблице  17 показано, что на 7 день лечение соединением A и B значительно улучшало показатели DAI по сравнению с группой, обработанной средой для лекарственного средства. На фигуре  3 представлены результаты измерений значений DAI с 7 дня. Кроме того, наблюдали значительное снижение отношений веса толстой кишки к длине толстой кишки и показателей макроскопических изменений. Уменьшение воспаления, наблюдаемое в случае пептидов, доставляемых пероральным путем, было подобным эффектам, наблюдаемым при введении нейтрализующего моноклонального антитела к IL23p19. Результаты статистического анализа в отношении значимости сравнивали с группой, обработанной средой для лекарственного средства, и оценивали с использованием t-критерия Стьюдента (GraphPad Prism). Различия отмечали как значимые *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****p<0,0001.
Таблица 15. Оценивание индекса активности заболевания
Таблица 16. Оценивание общего морфологического повреждения толстой кишки
Таблица 17. Показатели индекса активности заболевания и показатели отдельных параметров на 7 день, отношения веса к длине толстой кишки и показатели макроскопических изменений толстой кишки на 9 день.
ПРИМЕР 7
Анализы in vitro и анализ на основе поверхностного плазмонного резонанса (SPR)
[00658] Анализы in vitro и SPR проводили для дополнительной характеристики иллюстративного соединения, соединения C:
2
Ac-цикло-[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-аминоэтокси)]-W-[α-MeLys]-ENG-NH,
соединение C (SEQ ID NO: 280).
[00659] Анализы, описанные в предыдущих примерах, проводили для демонстрации того, что соединение C является действенным, селективным и конкурентным ингибитором IL-23R, проявляющим действенное подавление IL-23-зависимого повышения экспрессии фосфор-STAT3 (pSTAT3) в клетках DB человека и выработки IFNγ в клетках-естественных киллерах периферической крови человека (PB NK). Кроме того, соединение C было селективным, показывающим слабое подавление при бесклеточном ELISA в отношении человеческого IL6R или IL-12-зависимой выработки IFNg в PBMC. Данные представлены ниже в таблице  18A. Соединение C также перекрестно реагировало с IL-23R макака-крабоеда (IC50 7  нМ) и крысиным IL-23R (IC50 17  нМ) и подавляло IL-23-зависимую выработку IL-17A в спленоцитах крысы (IC50 130  нМ) (данные не представлены).
Таблица 18A. Характеристики in vitro соединения C
[00660] Воздействие соединения C также было ограничено GI после перорального введения крысам в PO дозе, составляющей 20  мг/кг, при этом значения AUC составляли 355  мкг.ч./г для слизистой оболочки тонкого кишечника; 77  мкг.ч./г для слизистой оболочки толстой кишки и 0,3  мкг.ч./мл для плазмы, а выведение с калом составляло 40%.
[00661] Соединение C также было устойчивым в нескольких жидкостях и восстановительной среде GI с периодом полужизни в SIF, составляющим > 24  ч.; периодом полужизни в SGF, составляющим > 24  ч.; периодом полужизни в кишечном соке человека, составляющем 24  ч., и периодом полужизни при анализе DTT, составляющем > 2  ч.
on
off
D
[00662] Эксперименты на основе SPR проводили при помощи инструмента Biacore 2000 и оптических биосенсоров T100, оснащенных сенсорными чипами Biacore CM4 и Xantec HC1500m. Рекомбинантный человеческий IL-23R_huFC (RnD) или рекомбинантный человеческий IL-12Rβ1_huFC (RnD) или смесь из двух рецепторных субъединиц улавливали на поверхности антитела к человеческому IgG. В качестве аналита использовали рекомбинантный человеческий IL-23 (Humanzyme) или соединение C. Сенсограммы SPR подгоняли к модели взаимодействия один к одному, при этом получали примерную оценку константы скорости ассоциации (k), константы скорости диссоциации (k) и константы диссоциации (K) комплексов, как представлено в таблице  11. Данные указывают на то, что соединение C не связывается с IL-12Rβ1, а связывается с IL-23R и смешанной поверхностью IL-12Rβ1 и IL-23R с подобной действенностью, соответственно в концентрации, составляющей 2,42  нМ и 2,56  нМ. Эта аффинность в отношении IL-23R сопоставима с таковой IL-23. В отличие от этого, аффинность IL-23 по отношению к смешанной поверхности примерно в 14 раз выше, чем таковая соединения C.
Таблица 18B. Характеристики связывания IL-23 и соединения C в отношении IL-12Rβ1, IL-23R или смешанного IL-12Rβ1 и IL-23R, определенные при помощи SPR.
ПРИМЕР 8
Эффективность антагонистов IL-23R при TNBS-индуцированном колите у крыс
[00663] Для дополнительной оценки эффективность антагонистов IL-23R в животной модели заболевания острый колит индуцировали путем введения 7-недельным самкам крыс линии Sprague-Dawley 60  мг/кг 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислоты (TNBS) в 45%-50% этаноле (TNBS/этанол), вводимой интраректально на 0 день. Соединение C (описанное в примере 7) вводили перорально три раза в день в дозе, составляющей 20  мг/кг или 6,7  мг/кг, и добавляли в питьевую воду соответственно в дозе, составляющей 0,6  мг/мл или 0,2  мг/мл, в течение 8 дней, начиная приблизительно за 24 часа (-1 день) до введения TNBS. В качестве препарата сравнения использовали нейтрализующее антитело к IL-23p19 и его вводили интраперитонеально в дозе, составляющей 4  мг/кг, на -1 день и повторно на 3 день. Все животные получали перорально PBS (pH 7,4) среду для лекарственного средства, которую использовали для составления соединения C. План исследования представлен на фигуре  5.
[00664] Для оценки степени воспалительного ответа животных наблюдали ежедневно в отношении клинических симптомов, которые включали процентную потерю веса тела и симптомы жидкого стула или диареи. Через шесть дней после введения TNBS крыс выводили из эксперимента и у каждого животного фиксировали полную длину толстой кишки и вес толстой кишки от слепой кишки до прямой кишки. Тяжесть колита оценивал патологоанатом, не имеющий информации о видах обработки. Помимо толщины стенок толстой кишки, общее повреждение толстой кишки оценивали по шкале от 0 до 4 согласно таблице  19 ниже, а гистопатологические показатели определяли на основе приведенных ниже параметров (таблицы  20 и 21).
Таблица 19. Определения показателей макроскопических изменений толстой кишки
Таблица 20. Определения касательно гистопатологии
Таблица 21. Критерии оценивания
[00665] По сравнению с «имитационной» группой, крысы, подвергнутые воздействию TNBS, испытывавшие острую потерю веса, характеризовались повышенной частотой возникновения жидкого стула и повышенным отношением веса к длине толстой кишки. Эти данные подтверждались макроскопическим исследованием толстой кишки, которое выявило слабое повреждение толстой кишки, характеризующееся покраснением, отечностью и небольшими изъявлениями. Лечение соединением C ослабляло эти изменения по сравнению с группой колита, вызванного TNBS. В высокой дозе соединение C было значительно эффективнее при снижении отношения веса к длине толстой кишки, уменьшении толщины стенок толстой кишки и, что более важно, обеспечении снижения показателей общей патологии толстой кишки до нормальных у 70% животных. Статистические значимости наблюдали при малой дозе во всех вышеизложенных признаках, кроме толщины стенок толстой кишки, хотя тенденция была очевидной. Уменьшение воспаления, наблюдаемое в случае перорально доставляемого соединения С, было подобным эффекту, наблюдаемому при введении нейтрализующего моноклонального антитела к IL-23p19 (фигура  6).
[00666] Гистологическое исследование дистальных отделов толстой кишки, окрашенных H&E, показало, что большинство повреждений, наблюдаемых в группе среды для лекарственного средства, были трансмуральными, характеризовались некрозом, при этом воспалительные клетки располагались по всей толщине толстой кишки, наличием остатков некротических тканей на поверхности полости кишечника и слизистой оболочкой, лишенной крипт. У животных, получавших соединение C, как правило, проявлялись локализованные повреждения, ограниченные областями слизистой оболочки и подслизистой оболочки, при этом в тканях толстой кишки были видны потенциальные признаки заживления в местах некроза (фигура  7). В частности, у животных, получавших 160  мг/кг/день соединения C, проявлялось значительное снижение воспаления, некроза слизистой оболочки и толщины стенок толстой кишки, что способствовало значительному снижению общего гистологического показателя, сравнимого с таковым в контроле с антителом к IL-23p19 (фигура  8).
[00667] Анализ концентраций в образцах, собранных через 1  час после последней PO дозы, показал, что концентрации соединения С в плазме, выявляемые у всех животных, составляли <=2X ниже IC75 соединений, которые определены в анализе спленоцитов крыс/клеточном анализе IL-17A или ELISA крысиного IL-23R, что указывало на то, что эффективность, наблюдаемая при пероральном лечении, была вероятнее всего благодаря его локальной активности в толстой кишке (фигура  9). В совокупности, эти данные подчеркивают защитный эффект антагониста IL-23R в развитии колита, вызванного TNBS.
[00668] Данные исследования показывают, что пептиды по настоящему изобретению являются действенными, селективными и эффективными при пероральном приеме пептидными антагонистами IL-23R, которые являются перспективными терапевтическими средствами для лечения IBD и других нарушений. Как показано в данном документе, настоящее изобретение представляет пептиды, которые: представляют собой действенные блокаторы передачи сигнала IL-23/IL-23R в клеточной линии человека и первичных клетках человека; селективны в отношении IL-23R и не подавляют связывание с IL-6R или передачу сигнала через IL-12R; перекрестно-реактивны по отношению к гомологам крысы и макака-крабоеда, но не мыши, что делает возможным исследования in vivo с использованием этих видов; устойчивы к протеолитическим и восстановительным условиям в GI, что приводит к высоким уровням лекарственного средства в тканях кишечника и ограниченным концентрациям лекарственного средства в токе крови, обеспечивая потенциальные преимущества безопасности по сравнению с системно-вводимыми терапевтическими средствами; и эффективны и сопоставимы с моноклональным антителом к IL23p19 в ослаблении колита в крысиной модели TNBS-индуцированного колита, весьма вероятно в силу GI-ограниченной активности.
[00669] Все из вышеизложенных патентов США, опубликованных заявок на выдачу патентов США, заявок на выдачу патентов США, иностранных патентов, иностранных заявок на выдачу патентов и не относящихся к патентам публикаций, упоминаемых в данном описании и/или приведенных в информационном листке заявки, включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
[00671] Исходя из вышеизложенного, следует принять во внимание, что несмотря на то, что конкретные варианты осуществления настоящего изобретения были описаны в данном документе для целей иллюстрации, различные модификации могут быть выполнены без отступления от сути и объема настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение не ограничено, кроме как прилагаемой формулой изобретения.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> ПРОТАГОНИСТ ТЕРЕПЬЮТИКС, ИНК.
<120> ПЕПТИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ РЕЦЕПТОРА ИНТЕРЛЕЙКИНА-23 ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИЕМА
И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА
<130> PRTH-002/02WO
<140> PCT/US2015/040658
<141> 2015-07-15
<150> 62/119685
<151> 2015-02-23
<150> 62/119688
<151> 2015-02-23
<150> 62/025899
<151> 2014-07-17
<160> 1114
<170> PatentIn версия 3.5
<210> 1
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Aib
<400> 1
Xaa Xaa Thr Trp Gln Asp Tyr Trp Leu Tyr Xaa Arg
1               5                   10
<210> 2
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 2
Cys Ala Met Thr Trp Gln Asp Tyr Trp Leu Tyr Gly Arg Cys
1               5                   10
<210> 3
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 3
Xaa Xaa Thr Trp Gln Asp Tyr Trp Leu Tyr Gly Arg
1               5                   10
<210> 4
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 4
Ala Met Thr Trp Gln Asp Tyr Trp Leu Tyr Gly Arg Lys
1               5                   10
<210> 5
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 5
Cys Ala Met Thr Trp Gln Asp Tyr Trp Leu Tyr Gly Arg Cys Lys
1               5                   10                  15
<210> 6
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 6
Lys Ala Met Thr Trp Gln Asp Tyr Trp Leu Tyr Gly Arg
1               5                   10
<210> 7
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 7
Lys Cys Ala Met Thr Trp Gln Asp Tyr Trp Leu Tyr Gly Arg Cys
1               5                   10                  15
<210> 8
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> Aib
<400> 8
Ala Met Thr Trp Xaa Asp Tyr Trp Leu Tyr Gly Arg
1               5                   10
<210> 9
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 9
Ala Met Thr Trp Gln Asp Tyr Trp Leu Tyr Gly Arg
1               5                   10
<210> 10
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 10
Ala Met Thr Trp Gln Asp Tyr Trp Leu Tyr Gly Arg
1               5                   10
<210> 11
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 11
Ala Ala Thr Trp Gln Asp Tyr Trp Leu Tyr Gly Arg
1               5                   10
<210> 12
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 12
Ala Met Ala Trp Gln Asp Tyr Trp Leu Tyr Gly Arg
1               5                   10
<210> 13
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 13
Ala Met Thr Ala Gln Asp Tyr Trp Leu Tyr Gly Arg
1               5                   10
<210> 14
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 14
Ala Met Thr Trp Ala Asp Tyr Trp Leu Tyr Gly Arg
1               5                   10
<210> 15
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 15
Ala Met Thr Trp Gln Ala Tyr Trp Leu Tyr Gly Arg
1               5                   10
<210> 16
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Cha
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 16
Cys Gln Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 17
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Octgly
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 17
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Gly Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 18
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 18
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Lys Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 19
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 19
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp His Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 20
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 20
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Leu Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 21
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hArg
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 21
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 22
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 22
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 23
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 23
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 24
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Tic
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 24
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Xaa Xaa Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 25
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Tic
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 25
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Xaa Xaa Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 26
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dab
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 26
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 27
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 27
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 28
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 28
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp His Glu Asn Gly Ala Lys
1               5                   10
<210> 29
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 29
Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Ala Lys
1               5                   10
<210> 30
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 30
Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Tyr Gly Ala Lys
1               5                   10
<210> 31
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> N-MeAla
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 31
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 32
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> бета-Ala
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 32
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Ala Lys
1               5                   10
<210> 33
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> бета-Ala
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 33
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp Xaa Lys Phe Gly Ala Lys
1               5                   10
<210> 34
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Tle
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> бета-Ala
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 34
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp Xaa Xaa Phe Gly Ala Lys
1               5                   10
<210> 35
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> трет-бутил-Ala
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> бета-Ala
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 35
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp Xaa Ala Phe Gly Ala Lys
1               5                   10
<210> 36
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Cha
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> бета-Ala
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 36
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp Xaa Xaa Phe Gly Ala Lys
1               5                   10
<210> 37
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> бета-Ala
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 37
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa Xaa Val Phe Gly Ala Lys
1               5                   10
<210> 38
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> бета-Ala
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 38
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp Xaa Val Phe Gly Ala Lys
1               5                   10
<210> 39
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Chg
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> бета-Ala
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 39
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp Xaa Xaa Phe Gly Ala Lys
1               5                   10
<210> 40
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> бета-Ala
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> бета-Ala
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 40
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp Xaa Ala Phe Gly Ala Lys
1               5                   10
<210> 41
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Tle
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Tle
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> бета-Ala
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 41
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp Xaa Xaa Phe Gly Ala Lys
1               5                   10
<210> 42
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Tle
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> бета-Ala
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 42
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp Xaa Lys Phe Gly Ala Lys
1               5                   10
<210> 43
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> D-Ala
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 43
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Ala Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 44
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> бета-Ala
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 44
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Ala Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 45
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> D-Leu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 45
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 46
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> D-Phe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 46
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Phe Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 47
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> D-Asn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 47
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Asn Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 48
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> D-Thr
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 48
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Thr Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 49
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> D-Asp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 49
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Asp Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 50
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> D-Leu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 50
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Leu Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 51
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> D-Phe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 51
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Phe Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 52
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> D-Asn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 52
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Asn Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 53
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> D-Thr
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 53
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 54
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Agp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 54
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Val Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 55
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> альфа-MeTrp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 55
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Val Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 56
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> альфа-MeTrp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> hLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 56
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Leu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 57
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 57
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Val Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 58
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Agp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 58
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Xaa Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 59
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> D-Ala
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 59
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Val Phe Ala Xaa Lys
1               5                   10
<210> 60
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> D-Leu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 60
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Val Phe Leu Xaa Lys
1               5                   10
<210> 61
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> D-Phe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 61
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Val Phe Phe Xaa Lys
1               5                   10
<210> 62
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> D-Asn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 62
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Val Phe Asn Xaa Lys
1               5                   10
<210> 63
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> D-Thr
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 63
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Val Phe Thr Xaa Lys
1               5                   10
<210> 64
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> D-Asp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 64
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Val Phe Asp Xaa Lys
1               5                   10
<210> 65
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> N-MeArg
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 65
Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 66
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> N-MeGln
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 66
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 67
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 67
Cys Xaa Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 68
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 68
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp Xaa Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 69
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 69
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa Xaa Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 70
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> D-Trp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 70
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp Xaa Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 71
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> hPhe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 71
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Phe Xaa Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 72
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Bip
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 72
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa Xaa Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 73
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(3,5-F2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 73
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Phe Xaa Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 74
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 74
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Phe Xaa Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 75
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-CF3)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 75
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Phe Xaa Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 76
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(2,4-Me2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 76
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Phe Xaa Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 77
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 77
Cys Met Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Tyr Gly Arg Xaa Lys
1               5                   10
<210> 78
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> бета-hTrp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 78
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp Xaa Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 79
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> альфа-MeLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 79
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp Xaa Leu Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 80
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> бета-спиро-pip
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 80
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp Xaa Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 81
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 4-Фенилциклогексилаланин
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 81
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa Xaa Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 82
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 82
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp Xaa Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 83
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Диэтил-Gly
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 83
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp Xaa Gly Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 84
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> бета-MePhe(4-F)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 84
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Phe Xaa Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 85
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> бета-hPhe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 85
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Phe Arg Val Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 86
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> бета-1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 86
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Xaa Arg Val Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 87
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 87
Cys Ser Asp Trp Glu Cys Tyr Trp His Ile Phe Gly
1               5                   10
<210> 88
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 88
Cys Glu Thr Trp Glu Cys Tyr Trp His Ser Phe Ser
1               5                   10
<210> 89
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 89
Cys Gln Ser Trp Glu Cys Tyr Trp His Tyr Tyr Gly
1               5                   10
<210> 90
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 90
Cys Ser Asp Trp Arg Cys Tyr Trp His Val Phe Gly
1               5                   10
<210> 91
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 91
Cys His Thr Trp Val Cys Tyr Trp His Glu Phe Ser
1               5                   10
<210> 92
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 92
Cys Thr Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Glu Tyr Ser
1               5                   10
<210> 93
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 93
Cys Gln Thr Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Tyr Gly
1               5                   10
<210> 94
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 94
Cys Gly Asn Trp Glu Cys Tyr Trp His Val Tyr Gly
1               5                   10
<210> 95
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 95
Cys Lys Asp Trp Lys Cys Tyr Trp His Ile Tyr Gly
1               5                   10
<210> 96
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 96
Cys Arg Thr Trp Val Cys Tyr Trp His Val Phe Gly
1               5                   10
<210> 97
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> 1-Nal
<400> 97
Cys Ala Asp Xaa Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 98
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> 2-Nal
<400> 98
Cys Ala Asp Xaa Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 99
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> 1-Bip
<400> 99
Cys Ala Asp Xaa Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 100
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Tic
<400> 100
Cys Ala Asp Xaa Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 101
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> бета-hTrp
<400> 101
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 102
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Bip
<400> 102
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 103
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Tic
<400> 103
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 104
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> бета-hTrp
<400> 104
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 105
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 105
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Ala His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 106
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 106
Ala Cys Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 107
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 107
Ala Cys Asp Trp Cys Cys Tyr Trp Cys Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 108
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 108
Ala Ala Asp Trp Cys Ala Tyr Trp Cys Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 109
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 109
Cys Ala Asp Trp Cys Cys Tyr Trp Cys Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 110
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 110
Cys Ala Asp Trp Cys Cys Tyr Trp Cys Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 111
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 111
Cys Ala Asp Trp Cys Cys Tyr Trp Cys Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 112
<211> 11
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 112
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe
1               5                   10
<210> 113
<211> 10
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 113
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr
1               5                   10
<210> 114
<211> 8
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 114
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp
1               5
<210> 115
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> бета-Ala
<400> 115
Ala Ser Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 116
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Lys
<400> 116
Lys Ser Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 117
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Lys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> бета-Ala
<400> 117
Lys Ala Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 118
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<400> 118
Xaa Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 119
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Lys
<400> 119
Lys Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 120
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 120
Cys Lys Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 121
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 121
Cys Ala Asp Trp Lys Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 122
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 122
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp Lys Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 123
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 123
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Lys Phe Gly
1               5                   10
<210> 124
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 124
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Lys Gly
1               5                   10
<210> 125
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> D-Lys
<400> 125
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Lys
1               5                   10
<210> 126
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 126
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 127
<211> 11
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<400> 127
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa His Thr Phe
1               5                   10
<210> 128
<211> 11
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> N-Me-Phe
<400> 128
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa His Thr Phe
1               5                   10
<210> 129
<211> 11
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Sarc
<400> 129
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa His Xaa Phe
1               5                   10
<210> 130
<211> 11
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> N-Me-His
<400> 130
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa His Thr Phe
1               5                   10
<210> 131
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 131
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Lys
1               5                   10
<210> 132
<211> 11
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Sarc
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<400> 132
Cys Xaa Asp Trp Val Cys Tyr Xaa His Thr Phe
1               5                   10
<210> 133
<211> 11
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> N-Me-Trp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<400> 133
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa His Thr Phe
1               5                   10
<210> 134
<211> 11
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> Sarc
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<400> 134
Cys Ala Asp Trp Xaa Cys Tyr Xaa His Thr Phe
1               5                   10
<210> 135
<211> 11
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> D-Phe
<400> 135
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa His Thr Phe
1               5                   10
<210> 136
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> Sarc
<400> 136
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa His Thr Phe Xaa
1               5                   10
<210> 137
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 137
Cys Ala Thr Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 138
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 138
Cys Ala Asp Trp Glu Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 139
<211> 16
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 139
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Arg Cys Gly Trp Trp Gly Cys
1               5                   10                  15
<210> 140
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> D-Ala
<400> 140
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa His Ala Phe Gly
1               5                   10
<210> 141
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Aib
<400> 141
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa His Xaa Phe Gly
1               5                   10
<210> 142
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> бета-Ala
<400> 142
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa His Ala Phe Gly
1               5                   10
<210> 143
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<400> 143
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa Phe Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 144
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> D-Ala
<400> 144
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa Ala Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 145
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> D-Phe
<400> 145
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa His Xaa Phe Gly
1               5                   10
<210> 146
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> Aib
<400> 146
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa His Thr Phe Xaa
1               5                   10
<210> 147
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> N-Me-His
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> D-Ala
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> Aib
<400> 147
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa His Ala Phe Xaa
1               5                   10
<210> 148
<211> 11
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> AEP
<400> 148
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa His Xaa Gly
1               5                   10
<210> 149
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> N-MeHis
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 149
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 150
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Aic
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 150
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa His Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 151
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Bip
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 151
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa His Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 152
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> N-MeArg
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 152
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 153
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> N-MeArg
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 153
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Arg Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 154
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> N-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 154
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Lys Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 155
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Sarc
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 155
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Xaa Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 156
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> D-Glu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 156
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 157
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> D-Arg
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 157
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 158
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> D-Arg
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> D-Glu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 158
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 159
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> N-MeGlu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 159
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 160
<211> 6
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 160
Cys Ala Asp Trp Val Cys
1               5
<210> 161
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> N-MeArg
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> AEP
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 161
Cys Arg Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 162
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> D-Lys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> AEP
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 162
Cys Arg Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 163
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> D-Arg
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> AEP
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 163
Cys Arg Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 164
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> D-Arg
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> D-Lys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> AEP
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 164
Cys Arg Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 165
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> N-MeArg
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 165
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 166
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 166
Cys Thr Asp Trp Lys Cys Tyr Trp His Glu Phe Gly
1               5                   10
<210> 167
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 167
Cys Arg Thr Trp Thr Cys Tyr Trp His Val Tyr Gly
1               5                   10
<210> 168
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 168
Cys Pro Asn Trp Glu Cys Tyr Trp His Arg Phe Gly
1               5                   10
<210> 169
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 169
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 170
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 170
Cys Ala Asp Trp Met Cys Tyr Trp His Glu Tyr Gly
1               5                   10
<210> 171
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 171
Cys Thr Thr Trp Lys Cys Tyr Trp His Gln Tyr Gly
1               5                   10
<210> 172
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 172
Cys Ser Asn Trp Glu Cys Tyr Trp His His Tyr Gly
1               5                   10
<210> 173
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 173
Cys Ser Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Val Tyr Gly
1               5                   10
<210> 174
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 174
Cys Asp Thr Trp Lys Cys Tyr Trp His Arg Gln Ser
1               5                   10
<210> 175
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<400> 175
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 176
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<400> 176
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 177
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 177
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 178
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 178
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Lys
1               5                   10
<210> 179
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (15)..(15)
<223> D-Lys
<400> 179
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Ala Pro Lys
1               5                   10                  15
<210> 180
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 180
Cys Thr Asp Trp Lys Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 181
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 181
Cys Arg Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 182
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 182
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Glu Phe Gly
1               5                   10
<210> 183
<211> 16
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 183
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Phe His Gln Leu Arg Asp Ala
1               5                   10                  15
<210> 184
<211> 16
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 184
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Glu His Ser Glu Arg Val Gly
1               5                   10                  15
<210> 185
<211> 16
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 185
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Asn His Ser Glu Gly Ser Gly
1               5                   10                  15
<210> 186
<211> 16
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 186
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Arg Ser Thr Gly Gly Gln His
1               5                   10                  15
<210> 187
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Lys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> Sarc
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> AEP
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (15)..(15)
<223> D-Arg
<400> 187
Lys Cys Arg Asp Trp Gln Cys Tyr Xaa His Thr His Xaa Xaa Arg
1               5                   10                  15
<210> 188
<211> 16
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 188
Thr Gln Phe Asp Cys Arg Thr Trp Glu Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10                  15
<210> 189
<211> 16
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 189
Gly Gly Val Glu Cys Asn Asp Trp Gln Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10                  15
<210> 190
<211> 16
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 190
Arg Glu Gly Thr Cys Ser Thr Trp Lys Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10                  15
<210> 191
<211> 16
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 191
Asp Thr Pro Arg Cys Arg Thr Trp Glu Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10                  15
<210> 192
<211> 16
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 192
Gly Gly Gly Glu Cys Glu Asn Trp Glu Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10                  15
<210> 193
<211> 16
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 193
Gly Asp His Lys Cys Ser Ser Trp Glu Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10                  15
<210> 194
<211> 16
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 194
Gly Ser Val His Cys Met Thr Trp Glu Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10                  15
<210> 195
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<400> 195
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Xaa Val Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 196
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> D-His
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 196
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 197
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 197
Cys Arg Asp Trp Gln Cys Tyr Trp His Lys Phe Gly
1               5                   10
<210> 198
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 198
Cys Ser Asn Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Tyr Gly
1               5                   10
<210> 199
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> бета-Ala
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 199
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Ala Lys
1               5                   10
<210> 200
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 200
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 201
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 201
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 202
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> AEP
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Arg
<400> 202
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Xaa Arg
1               5                   10
<210> 203
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> AEP
<400> 203
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 204
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> Gaba
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 204
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 205
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> Капроновая-D-Lys
<400> 205
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Lys
1               5                   10
<210> 206
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (PEG)2-D-Lys
<400> 206
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Lys
1               5                   10
<210> 207
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 207
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Pro Lys
1               5                   10
<210> 208
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> Azt
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 208
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 209
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 209
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Ala Lys
1               5                   10
<210> 210
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (15)..(15)
<223> D-Lys
<400> 210
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Ala Pro Lys
1               5                   10                  15
<210> 211
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> Azt
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (15)..(15)
<223> D-Lys
<400> 211
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Ala Xaa Lys
1               5                   10                  15
<210> 212
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (15)..(15)
<223> D-Lys
<400> 212
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Ala Ala Lys
1               5                   10                  15
<210> 213
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> AEP
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 213
Cys Arg Asp Trp Gln Cys Tyr Trp His Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 214
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 214
Cys Ala Thr Trp Gln Cys Tyr Trp His Glu Tyr Gly
1               5                   10
<210> 215
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 215
Cys Lys Thr Trp Thr Cys Tyr Trp His Glu Phe Gly
1               5                   10
<210> 216
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 216
Cys Thr Thr Trp Thr Cys Tyr Trp His Gln Tyr Gly
1               5                   10
<210> 217
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 217
Cys Arg Thr Trp Glu Cys Tyr Trp His Glu Phe Gly
1               5                   10
<210> 218
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 218
Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp His Glu Tyr Gly
1               5                   10
<210> 219
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 219
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 220
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 220
Cys Arg Thr Trp Glu Cys Tyr Trp His Glu Tyr Gly
1               5                   10
<210> 221
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 221
Cys Thr Thr Trp Glu Cys Tyr Trp His Glu Tyr Gly
1               5                   10
<210> 222
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 222
Cys Arg Thr Trp Glu Cys Tyr Trp His Glu Gln Ser
1               5                   10
<210> 223
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 223
Cys Thr Thr Trp Glu Cys Tyr Trp His Gln Phe Gly
1               5                   10
<210> 224
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 224
Cys Thr Thr Trp Glu Cys Tyr Trp His Glu Phe Gly
1               5                   10
<210> 225
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 225
Cys Gln Thr Trp Glu Cys Tyr Trp His Leu Tyr Gly
1               5                   10
<210> 226
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 226
Cys Glu Asp Trp Lys Cys Tyr Trp His Lys Tyr Gly
1               5                   10
<210> 227
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 227
Cys Thr Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 228
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 228
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Tyr Gly
1               5                   10
<210> 229
<211> 16
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 229
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Arg His Ala Asp Arg Val Lys
1               5                   10                  15
<210> 230
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 230
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Glu Arg
1               5                   10
<210> 231
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 231
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr His Gly Glu Arg
1               5                   10
<210> 232
<211> 16
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 232
Asp Thr Pro Arg Cys Arg Thr Trp Glu Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10                  15
<210> 233
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 233
Cys Gln Thr Trp Val Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 234
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 234
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 235
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 235
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Thr Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 236
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 236
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Lys Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 237
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 237
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Arg Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 238
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dapa
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 238
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Xaa Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 239
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 239
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Xaa Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 240
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 240
Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 241
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Arg
<400> 241
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Arg
1               5                   10
<210> 242
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 242
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 243
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 243
Cys Gln Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 244
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 244
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 245
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 245
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Thr Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 246
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 246
Cys Gln Thr Trp Val Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 247
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 247
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Lys Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 248
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cav
<400> 248
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 249
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cpa
<400> 249
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 250
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 250
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 251
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 251
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 252
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys-Ac
<400> 252
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 253
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 253
Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Lys Phe Gly
1               5                   10
<210> 254
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-Me-Lys
<400> 254
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 255
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 255
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 256
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 256
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 257
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 257
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 258
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 258
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 259
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-(2-аминоэтокси))
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 259
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 260
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 4-амино-4-карбокси-тетрагидропиран
<400> 260
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 261
<211> 20
<212> белок
<213> Mus sp.
<400> 261
Asn Trp Gln Pro Trp Ser Ser Pro Phe Val His Gln Thr Ser Gln Glu
1               5                   10                  15
Thr Gly Lys Arg
20
<210> 262
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 262
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 263
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 263
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 264
<211> 8
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Любая аминокислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (3)..(3)
<223> Любая аминокислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> Любая аминокислота
<400> 264
Cys Xaa Xaa Trp Xaa Cys Tyr Trp
1               5
<210> 265
<211> 4
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> альфа-MeLys
<400> 265
Lys Glu Asn Gly
1
<210> 266
<211> 4
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Lys(Ac)
<400> 266
Lys Lys Asn Asn
1
<210> 267
<211> 4
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> альфа-MeLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Lys(Ac)
<400> 267
Leu Lys Asn Asn
1
<210> 268
<211> 4
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> альфа-MeLeu
<400> 268
Leu Glu Asn Gly
1
<210> 269
<211> 4
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> альфа-MeLeu
<400> 269
Leu Glu Asn Gly
1
<210> 270
<211> 4
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> альфа-MeLys
<400> 270
Lys Glu Asn Asn
1
<210> 271
<211> 6
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> альфа-MeLys
<400> 271
Trp Gln Cys Tyr Xaa Lys
1               5
<210> 272
<211> 6
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> альфа-MeLys
<400> 272
Trp Gln Cys Phe Xaa Lys
1               5
<210> 273
<211> 6
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Aib
<400> 273
Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa
1               5
<210> 274
<211> 6
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (3)..(3)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> альфа-MeLys
<400> 274
Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys
1               5
<210> 275
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Любая аминокислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (3)..(3)
<223> Любая аминокислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> Любая аминокислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Любая аминокислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> Любая аминокислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> Любая аминокислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 275
Cys Xaa Xaa Trp Xaa Cys Tyr Trp His Xaa Phe Xaa Xaa Lys
1               5                   10
<210> 276
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Tyr(OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 276
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 277
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 277
Phe Pro Thr Trp Glu Trp Tyr Trp Cys Asn Arg Asp
1               5                   10
<210> 278
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 278
Ala Leu Thr Trp Glu Phe Tyr Trp Leu Cys Arg Glu
1               5                   10
<210> 279
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Tyr(OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 279
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Tyr Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 280
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 280
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 281
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 281
Lys Met Thr Trp Gln Asp Tyr Trp Leu Tyr Gly Arg
1               5                   10
<210> 282
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-Me-Lys
<400> 282
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 283
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 283
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 284
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 284
Ala Met Thr Trp Gln Asp Tyr Trp Leu Tyr Gly Lys
1               5                   10
<210> 285
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 285
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 286
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 286
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 287
<400> 287
000
<210> 288
<400> 288
000
<210> 289
<400> 289
000
<210> 290
<400> 290
000
<210> 291
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> бета-Ala
<400> 291
Ala Ser Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 292
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Lys
<400> 292
Lys Ser Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 293
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Lys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> бета-Ala
<400> 293
Lys Ala Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 294
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<400> 294
Xaa Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 295
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Lys
<400> 295
Lys Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 296
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 296
Cys Lys Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 297
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 297
Cys Ala Asp Trp Lys Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 298
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 298
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp Lys Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 299
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 299
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Lys Phe Gly
1               5                   10
<210> 300
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 300
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Lys Gly
1               5                   10
<210> 301
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 301
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Asp Lys
1               5                   10
<210> 302
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 302
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Asp Lys
1               5                   10
<210> 303
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> бета-Ala
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 303
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Ala Lys
1               5                   10
<210> 304
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 304
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 305
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 305
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Lys
1               5                   10
<210> 306
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> бета-Ala
<400> 306
Ala Ser Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 307
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Lys
<400> 307
Lys Ser Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 308
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Lys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> бета-Ala
<400> 308
Lys Ala Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 309
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<400> 309
Xaa Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 310
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Lys
<400> 310
Lys Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 311
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 311
Cys Lys Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 312
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 312
Cys Ala Asp Trp Lys Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 313
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 313
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp Lys Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 314
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 314
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Lys Phe Gly
1               5                   10
<210> 315
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 315
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Lys Gly
1               5                   10
<210> 316
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> D-Lys
<400> 316
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Lys
1               5                   10
<210> 317
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 317
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Lys
1               5                   10
<210> 318
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> бета-Ala
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 318
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Ala Lys
1               5                   10
<210> 319
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 319
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 320
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 320
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Lys
1               5                   10
<210> 321
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> бета-hTyr
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 321
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Tyr Arg Val Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 322
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> бета-hPhe(4-F)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 322
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Phe Arg Val Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 323
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> бета-Nva(5-Фенил)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 323
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Xaa Arg Val Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 324
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(3,4-Cl2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 324
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Phe Arg Val Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 325
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Tqa
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 325
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Xaa Arg Val Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 326
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> бета-hLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 326
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Leu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 327
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 327
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Xaa Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 328
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> бета-hAla
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 328
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Ala Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 329
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> бета-hVal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 329
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Val Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 330
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> бета-спиро-pip
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 330
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Xaa Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 331
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> бета-Glu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 331
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 332
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> бета-hLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 332
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Val Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 333
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> бета-Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 333
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Val Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 334
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> бета-hAla
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 334
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Ala Val Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 335
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> бета-hVal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 335
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Val Val Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 336
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> бета-спиро-pip
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 336
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Val Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 337
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> бета-hArg
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 337
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Val Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 338
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> MeCys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 338
Met Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 339
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 339
Ala Cys Asp Trp Val Cys Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 340
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 340
Ser Arg Thr Trp Gln Ser Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 341
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 341
Cys Asp Trp Val Cys Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 342
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> MeCys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 342
Ala Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 343
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 343
Ala Arg Thr Trp Gln Ala Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 344
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 344
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Xaa Lys
1               5                   10
<210> 345
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 345
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 346
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 346
Cys Ser Thr Trp Glu Cys Tyr Trp Arg Val Tyr Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 347
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 347
Cys Xaa Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 348
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 348
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 349
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> N-MeAsn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 349
Cys Asn Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 350
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> N-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 350
Cys Lys Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 351
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Dab
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 351
Cys Xaa Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 352
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 352
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Tyr Xaa Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 353
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 353
Cys Ser Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Xaa Tyr Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 354
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 354
Cys Ser Thr Trp Glu Cys Tyr Trp Xaa Xaa Tyr Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 355
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 355
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Phe Phe Xaa Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 356
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 356
Cys Pro Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 357
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dab
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 357
Cys Ser Thr Trp Glu Cys Tyr Trp Xaa Xaa Tyr Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 358
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 358
Cys Ser Thr Trp Glu Cys Tyr Trp Arg Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 359
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 359
Cys Leu Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 360
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 360
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Phe Xaa Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 361
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 361
Cys Asn Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 362
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 362
Cys Xaa Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 363
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> N-Me-Ala
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 363
Cys Ala Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 364
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 364
Cys Lys Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Val Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 365
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Cha
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 365
Cys Gln Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 366
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Ogl
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 366
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 367
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 367
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Lys Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 368
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 368
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp His Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 369
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 369
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Leu Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 370
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hArg
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 370
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 371
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 371
Cys Ser Thr Trp Glu Cys Tyr Trp Arg Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 372
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 372
Cys Asp Ser Trp Glu Cys Tyr Trp Arg Thr Tyr Gly
1               5                   10
<210> 373
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 373
Cys Ser Thr Trp Glu Cys Tyr Trp His Thr Tyr Gly
1               5                   10
<210> 374
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 374
Cys Lys Thr Trp Thr Cys Tyr Trp His Thr Tyr Gly
1               5                   10
<210> 375
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 375
Cys Arg Thr Trp Glu Cys Tyr Trp His Glu Tyr Ser
1               5                   10
<210> 376
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 376
Cys Arg Thr Trp Thr Cys Tyr Trp His Glu Tyr Gly
1               5                   10
<210> 377
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 377
Cys Phe Thr Trp Gln Cys Tyr Trp His Glu Tyr Ser
1               5                   10
<210> 378
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 3-Pal
<400> 378
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 379
<211> 6
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 379
Cys Gln Thr Trp Gln Cys
1               5
<210> 380
<211> 6
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 380
Cys Arg Thr Trp Gln Cys
1               5
<210> 381
<211> 7
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 381
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr
1               5
<210> 382
<211> 8
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 382
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp
1               5
<210> 383
<211> 9
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 383
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His
1               5
<210> 384
<211> 10
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 384
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr
1               5                   10
<210> 385
<211> 11
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 385
Cys Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe
1               5                   10
<210> 386
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 386
Cys Met Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Tyr Gly Arg
1               5                   10
<210> 387
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 387
Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp His Glu Phe Gly
1               5                   10
<210> 388
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 388
Cys Arg Thr Trp Glu Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 389
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 389
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp His Glu Phe Gly
1               5                   10
<210> 390
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 390
Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Gln Gln Phe Gly Gly Glu
1               5                   10
<210> 391
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 391
Cys Arg Ser Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Asn Phe Gly Pro Asp
1               5                   10
<210> 392
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 392
Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Lys Met Gly Asp Ser
1               5                   10
<210> 393
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 393
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Ile Lys Arg Asp Gln Gly
1               5                   10
<210> 394
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 394
Cys Ser Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Lys His Gly Gly Glu
1               5                   10
<210> 395
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 395
Cys Ser Thr Trp Glu Cys Tyr Trp Ser Gln Arg Ala Asp Gln
1               5                   10
<210> 396
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 396
Cys Gln Thr Trp Glu Cys Tyr Trp Arg Thr Phe Gly Pro Ser
1               5                   10
<210> 397
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 397
Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Gln Glu Lys Gly Thr Asp
1               5                   10
<210> 398
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 398
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Asp Ser Leu Gly Asp
1               5                   10
<210> 399
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 399
Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Thr Lys Phe Gly Ser Glu Pro
1               5                   10                  15
<210> 400
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 400
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Pro Gly
1               5                   10
<210> 401
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 401
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Leu Gly
1               5                   10
<210> 402
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 402
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Thr Gly
1               5                   10
<210> 403
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 403
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Phe Asn Gly
1               5                   10
<210> 404
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 404
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Pro Asn Gly
1               5                   10
<210> 405
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 405
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Asn Asn Gly
1               5                   10
<210> 406
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 406
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Leu Asn Gly
1               5                   10
<210> 407
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 407
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Thr Asn Gly
1               5                   10
<210> 408
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 408
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Phe Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 409
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 409
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Pro Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 410
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 410
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Gln Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 411
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 411
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Thr Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 412
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 412
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Glu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 413
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 413
Cys Gln Thr Trp Phe Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 414
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 414
Cys Gln Thr Trp Pro Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 415
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 415
Cys Gln Thr Trp Asn Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 416
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 416
Cys Gln Thr Trp Arg Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 417
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 417
Cys Gln Thr Trp Thr Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 418
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 418
Cys Gln Thr Trp Glu Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 419
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 419
Cys Gln Thr Gly Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 420
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 420
Cys Gln Thr Pro Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 421
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 421
Cys Gln Thr Asn Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 422
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 422
Cys Gln Thr Arg Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 423
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 423
Cys Gln Thr Thr Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 424
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 424
Cys Gln Thr Glu Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 425
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 425
Cys Gln Phe Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 426
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 426
Cys Gln Pro Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 427
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 427
Cys Gln Asn Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 428
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 428
Cys Gln Arg Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 429
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 429
Cys Gln Glu Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 430
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 430
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 431
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeOrn
<400> 431
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 432
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CO2H)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 432
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 433
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 433
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 434
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 434
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 435
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 435
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Ala
1               5                   10
<210> 436
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 436
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Ala Glu
1               5                   10
<210> 437
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 437
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 438
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-(2-аминоэтокси))
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 438
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 439
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 439
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Asp Asn Gly
1               5                   10
<210> 440
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(янтарная кислота)
<400> 440
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 441
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(глутаровая кислота)
<400> 441
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 442
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(пироглутамовая кислота), конъюгированный через боковую цепь
<400> 442
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 443
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(изовалериановая кислота)
<400> 443
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 444
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 444
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly Lys
1               5                   10
<210> 445
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<400> 445
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly Xaa
1               5                   10
<210> 446
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 446
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Gln Asn Gly
1               5                   10
<210> 447
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 447
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Lys Asn Ala
1               5                   10
<210> 448
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 448
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 449
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 449
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 450
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 450
Cys Phe Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 451
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 451
Cys Pro Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 452
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 452
Cys Asn Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 453
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 453
Cys Gly Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 454
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 454
Cys Thr Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 455
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 455
Cys Glu Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 456
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> N-MeLeu
<400> 456
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 457
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeOrn
<400> 457
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 458
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeOrn
<400> 458
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 459
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> альфа-MePhe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 459
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 460
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 460
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 461
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> hTyr
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 461
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 462
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Bip
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 462
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Xaa Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 463
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Ogl
<400> 463
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 464
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 464
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 465
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 465
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly Gly
1               5                   10
<210> 466
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 466
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly Pro
1               5                   10
<210> 467
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 467
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly Glu
1               5                   10
<210> 468
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Glu
<400> 468
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly Glu
1               5                   10
<210> 469
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> альфа-MePhe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 469
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Phe Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 470
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 470
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly Pro
1               5                   10
<210> 471
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 471
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly Gly
1               5                   10
<210> 472
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 472
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly Leu
1               5                   10
<210> 473
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 473
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly Phe
1               5                   10
<210> 474
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 474
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly Glu
1               5                   10
<210> 475
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 475
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly Asn
1               5                   10
<210> 476
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 476
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly Thr
1               5                   10
<210> 477
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 477
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly Arg
1               5                   10
<210> 478
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> hLeu
<400> 478
Pro Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 479
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> hLeu
<400> 479
Leu Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 480
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> hLeu
<400> 480
Phe Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 481
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> hLeu
<400> 481
Glu Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 482
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> hLeu
<400> 482
Asn Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 483
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> hLeu
<400> 483
Arg Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 484
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 484
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Xaa Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 485
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 485
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Xaa Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 486
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 486
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Xaa Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 487
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 487
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Xaa Xaa Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 488
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 488
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Xaa Xaa Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 489
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Aic
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 489
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Xaa Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 490
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 490
Cys Gln Thr Trp Gln Cys His Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 491
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 491
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr His Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 492
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Tyr(OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 492
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 493
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Bip
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 493
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Xaa Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 494
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Tyr(OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 494
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Tyr Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 495
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 495
Cys Gln Thr Trp Gln Cys His His Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 496
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> альфа-MeTrp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 496
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Gln Gly
1               5                   10
<210> 497
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> Lys(PEG8)
<400> 497
Cys Gln Thr Trp Lys Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 498
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Любая аминокислота
<400> 498
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Leu Asn Gly
1               5                   10
<210> 499
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> Lys(PEG8)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Lys(PEG8)
<400> 499
Cys Gln Thr Trp Lys Cys Tyr Trp Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 500
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> Lys(Palm)
<400> 500
Cys Gln Thr Trp Lys Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 501
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Palm)
<400> 501
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 502
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> D-Asn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (3)..(3)
<223> D-Glu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> D-Leu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> D-Trp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> D-Tyr
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> D-Cys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> D-Gln
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> D-Trp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> D-Thr
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> D-Gln
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> D-Cys
<400> 502
Gly Asn Glu Leu Trp Tyr Cys Gln Trp Thr Gln Cys
1               5                   10
<210> 503
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(PEG8)
<400> 503
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 504
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 504
Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp His Glu Phe Gly
1               5                   10
<210> 505
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 505
Cys Arg Thr Trp Glu Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 506
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 506
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp His Glu Phe Gly
1               5                   10
<210> 507
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 507
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Asn Phe Gly Asp Ser
1               5                   10
<210> 508
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 508
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Asn Phe Glu Ser Gly
1               5                   10
<210> 509
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 509
Cys Gln Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Phe Gly Pro Gly
1               5                   10
<210> 510
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 510
Cys Gln Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Ser Phe Gly Pro Gln
1               5                   10
<210> 511
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 511
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Thr Leu Gly Pro Ser
1               5                   10
<210> 512
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> D-Pro
<400> 512
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Pro Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 513
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 513
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Glu Leu Asn Gly
1               5                   10
<210> 514
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 514
Cys Gln Thr Trp Glu Cys Tyr Trp Glu Leu Asn Gly
1               5                   10
<210> 515
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<400> 515
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Xaa Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 516
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> D-Asn
<400> 516
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Xaa Asn Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 517
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Palm)
<400> 517
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Lys Gly
1               5                   10
<210> 518
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> Lys(Palm)
<400> 518
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Lys
1               5                   10
<210> 519
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 519
Cys Ser Thr Trp Glu Cys Tyr Trp Arg Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 520
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 520
Cys Asp Ser Trp Glu Cys Tyr Trp Arg Thr Tyr Gly
1               5                   10
<210> 521
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 521
Cys Ser Thr Trp Glu Cys Tyr Trp His Thr Tyr Gly
1               5                   10
<210> 522
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 522
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 523
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 523
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 524
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-Me-Leu
<400> 524
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Gln Asn Asn
1               5                   10
<210> 525
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-Me-Leu
<400> 525
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Gln Asn Asn
1               5                   10
<210> 526
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 526
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Gln
1               5                   10
<210> 527
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 527
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Gln
1               5                   10
<210> 528
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeVal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 528
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Val Lys Asn Asn Lys
1               5                   10
<210> 529
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeVal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 529
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Val Lys Asn Asn Lys
1               5                   10
<210> 530
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeVal
<400> 530
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Val Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 531
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 531
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 532
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 532
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 533
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> альфа-MeVal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<400> 533
Lys Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Val Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 534
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 534
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 535
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 535
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 536
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 4-амино-4-карбокси-тетрагидропиран
<400> 536
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 537
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Achc
<400> 537
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 538
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Acvc
<400> 538
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 539
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<400> 539
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 540
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 540
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 541
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 4-амино-4-карбокси-тетрагидропиран
<400> 541
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 542
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Achc
<400> 542
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 543
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Acvc
<400> 543
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 544
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<400> 544
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 545
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 545
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 546
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 546
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 547
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 547
Xaa Arg Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 548
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 548
Ala Xaa Asp Trp Val Xaa Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 549
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 549
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 550
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> N-MeArg
<400> 550
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Arg Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 551
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 551
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 552
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> N-MeArg
<400> 552
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Arg Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 553
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 553
Ala Xaa Asp Trp Val Xaa Tyr Trp Xaa Xaa Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 554
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<400> 554
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 555
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> D-Asn
<400> 555
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Asn Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 556
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 556
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Tyr Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 557
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 557
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 558
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 558
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Xaa Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 559
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeOrn
<400> 559
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 560
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeOrn
<400> 560
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 561
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeOrn
<400> 561
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 562
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeOrn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 562
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 563
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 563
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 564
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe-(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 564
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Trp Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 565
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 565
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 566
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 566
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 567
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Bip
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 567
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Xaa Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 568
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(3,4-Cl2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 568
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 569
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(3,5-F2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 569
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 570
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-NH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 570
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 571
<211> 11
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Lys(Ac)
<400> 571
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 572
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(3,4-Cl2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeOrn
<400> 572
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 573
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CN)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeOrn
<400> 573
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 574
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(3,5-F2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeOrn
<400> 574
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 575
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CH2CO2H)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeOrn
<400> 575
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 576
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CH2COEt2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeOrn
<400> 576
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 577
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(пента-F)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeOrn
<400> 577
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 578
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CF3)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 578
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 579
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 579
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 580
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 580
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 581
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(ivDde)
<400> 581
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 582
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 582
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 583
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 583
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 584
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 584
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 585
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> PyroGlu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<400> 585
Glu Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 586
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 586
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 587
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 587
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 588
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 588
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 589
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 589
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 590
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 590
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 591
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<400> 591
Xaa Ala Asp Trp Val Xaa Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 592
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 592
Xaa Gly Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 593
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 593
Xaa Thr Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 594
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 594
Xaa Ser Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 595
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 595
Xaa Xaa Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 596
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> альфа-MeOrn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 596
Xaa Xaa Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 597
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 597
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 598
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 598
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 599
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 599
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 600
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 600
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 601
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 601
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Glu Asn Ala
1               5                   10
<210> 602
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 602
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 603
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<400> 603
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Gln Asn Asn
1               5                   10
<210> 604
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 604
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 605
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 605
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 606
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 606
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Gln
1               5                   10
<210> 607
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Dap(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys(Ac)
<400> 607
Xaa Xaa Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 608
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> альфа-MeOrn(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys(Ac)
<400> 608
Xaa Xaa Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 609
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 609
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 610
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 610
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 611
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys(Ac)
<400> 611
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 612
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys(Ac)
<400> 612
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Glu Asn Ala
1               5                   10
<210> 613
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 613
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 614
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<400> 614
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Gln Asn Asn
1               5                   10
<210> 615
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 615
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 616
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 616
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 617
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 617
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Gln
1               5                   10
<210> 618
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 618
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 619
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 619
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Glu Asn Ala
1               5                   10
<210> 620
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 620
Xaa Thr Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 621
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 621
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Ala
1               5                   10
<210> 622
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 622
Xaa Thr Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Gln
1               5                   10
<210> 623
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 623
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Gln
1               5                   10
<210> 624
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 624
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Ala
1               5                   10
<210> 625
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 625
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 626
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> бета-Ala
<400> 626
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Lys Asn Ala
1               5                   10
<210> 627
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> бета-Ala
<400> 627
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Lys Asn Ala
1               5                   10
<210> 628
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> бета-Ala
<400> 628
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Ala
1               5                   10
<210> 629
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> бета-Ala
<400> 629
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Ala
1               5                   10
<210> 630
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 630
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 631
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 631
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Glu Asn Ala
1               5                   10
<210> 632
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 632
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 633
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> бета-Ala
<400> 633
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Ala
1               5                   10
<210> 634
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 634
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Gln
1               5                   10
<210> 635
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 635
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Ala
1               5                   10
<210> 636
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 636
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Ala
1               5                   10
<210> 637
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 637
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 638
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 638
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Gln
1               5                   10
<210> 639
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> бета-Ala
<400> 639
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Ala
1               5                   10
<210> 640
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> бета-Ala
<400> 640
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Lys Asn Ala
1               5                   10
<210> 641
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> бета-Ala
<400> 641
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Lys Asn Ala
1               5                   10
<210> 642
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<400> 642
Glu Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 643
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Asp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<400> 643
Asp Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 644
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<400> 644
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 645
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Arg
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<400> 645
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 646
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<400> 646
Phe Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 647
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Phe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<400> 647
Phe Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 648
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<400> 648
Xaa Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 649
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<400> 649
Thr Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 650
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<400> 650
Leu Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 651
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Gln
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<400> 651
Gln Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 652
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Asn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<400> 652
Asn Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 653
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeVal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 653
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Val Lys Asn Asn Lys
1               5                   10
<210> 654
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeVal
<400> 654
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Val Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 655
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 655
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 656
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-(ацетил-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 656
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 657
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-(ацетил-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys(Ac)
<400> 657
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 658
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 4-амино-4-карбокси-тетрагидропиран
<400> 658
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 659
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 659
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gln
1               5                   10
<210> 660
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeVal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 660
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Val Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 661
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> бета-Ala
<400> 661
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Lys Asn Ala
1               5                   10
<210> 662
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-(ацетил-аминоэтокси)]]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys(Ac)
<400> 662
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gln
1               5                   10
<210> 663
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-(ацетил-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys(Ac)
<400> 663
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 664
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<400> 664
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 665
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Cit
<400> 665
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Xaa Asn Asn
1               5                   10
<210> 666
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 666
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 667
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Lys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> альфа-MeVal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<400> 667
Lys Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Val Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 668
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 668
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 669
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeVal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 669
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Val Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 670
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(3,4-OMe2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeVal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 670
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Phe Val Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 671
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Phe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<400> 671
Phe Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 672
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Phe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> 4-амино-4-карбокси-тетрагидропиран
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<400> 672
Phe Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 673
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Phe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Achc
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<400> 673
Phe Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 674
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Phe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> 4-амино-4-карбокси-тетрагидропиран
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Cit
<400> 674
Phe Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Asn Asn
1               5                   10
<210> 675
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Phe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Achc
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Cit
<400> 675
Phe Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Asn Asn
1               5                   10
<210> 676
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Phe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> бета-Ala
<400> 676
Phe Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Ala
1               5                   10
<210> 677
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Phe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> 4-амино-4-карбокси-тетрагидропиран
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<400> 677
Phe Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 678
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Phe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Achc
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<400> 678
Phe Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 679
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Phe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> 4-амино-4-карбокси-тетрагидропиран
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Cit
<400> 679
Phe Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Asn Asn
1               5                   10
<210> 680
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Phe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Achc
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Cit
<400> 680
Phe Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Asn Asn
1               5                   10
<210> 681
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Phe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Achc
<400> 681
Phe Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 682
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 682
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 683
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 4-амино-4-карбокси-тетрагидропиран
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 683
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 684
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Achc
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 684
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 685
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Acpc
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 685
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 686
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 686
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 687
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 687
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 688
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 4-амино-4-карбокси-тетрагидропиран
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 688
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 689
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Achc
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 689
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 690
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 690
Gln Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 691
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> hCys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 691
Gln Asp Trp Gln Cys Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 692
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 692
Xaa Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 693
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 693
Cys Arg Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 694
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 694
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 695
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 695
Xaa Arg Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 696
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 696
Xaa Arg Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 697
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Cys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 697
Cys Arg Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 698
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 698
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Xaa Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 699
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 699
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 700
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> D-Cys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 700
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 701
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 701
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 702
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 702
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 703
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<400> 703
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 704
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 704
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 705
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 705
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 706
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeOrn
<400> 706
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 707
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeOrn
<400> 707
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 708
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 708
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 709
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 709
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 710
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 710
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 711
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 711
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 712
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 712
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 713
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeOrn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 713
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Xaa Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 714
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> D-Asn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 714
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Asn Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 715
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-фенокси)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 715
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 716
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> hPhe(3,4-диметокси)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 716
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 717
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> DMT
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 717
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Xaa Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 718
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 718
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 719
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(3,4-Cl2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 719
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 720
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 720
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 721
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 721
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 722
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 722
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 723
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Trp(2,5,7-три-трет-бутил)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 723
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 724
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-Oаллил)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 724
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Phe Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 725
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Tyr(3-tBu)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 725
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Tyr Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 726
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 726
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Phe Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 727
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-гуанидино)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 727
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Phe Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 728
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(Bzl)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 728
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Phe Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 729
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Tyr(3-tBu)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 729
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 730
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Acpc
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 730
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 731
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 731
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 732
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> N-MeAla
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 732
Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 733
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> N-MeAla
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 733
Ala Asp Trp Val Xaa Tyr Trp His Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 734
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> N-MeAla
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> D-Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 734
Ala Asp Trp Val Xaa Tyr Trp His Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 735
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> N-MeAla
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> hCys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 735
Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 736
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 736
Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 737
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 737
Ala Asp Trp Val Xaa Tyr Trp His Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 738
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> D-Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 738
Ala Asp Trp Val Xaa Tyr Trp His Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 739
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> hCys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 739
Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 740
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 740
Gln Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 741
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 741
Gln Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 742
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 742
Gln Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 743
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 743
Gln Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 744
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 744
Gln Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 745
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 745
Gln Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 746
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> hCys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 746
Gln Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 747
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> hCys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 747
Gln Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 748
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> hCys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 748
Gln Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 749
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> hCys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 749
Gln Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 750
<400> 750
000
<210> 751
<400> 751
000
<210> 752
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> бета-Ala
<400> 752
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Gln Asn Ala
1               5                   10
<210> 753
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Acbc
<400> 753
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 754
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Achc
<400> 754
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 755
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Acvc
<400> 755
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 756
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeVal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 756
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Val Lys Asn Asn Lys
1               5                   10
<210> 757
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeVal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 757
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Val Lys Asn Asn Lys
1               5                   10
<210> 758
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)]]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeVal
<400> 758
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Val Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 759
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-ацетиламиноэтокси)]]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 759
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 760
<211> 629
<212> белок
<213> Homo sapiens
<400> 760
Met Asn Gln Val Thr Ile Gln Trp Asp Ala Val Ile Ala Leu Tyr Ile
1               5                   10                  15
Leu Phe Ser Trp Cys His Gly Gly Ile Thr Asn Ile Asn Cys Ser Gly
20                  25                  30
His Ile Trp Val Glu Pro Ala Thr Ile Phe Lys Met Gly Met Asn Ile
35                  40                  45
Ser Ile Tyr Cys Gln Ala Ala Ile Lys Asn Cys Gln Pro Arg Lys Leu
50                  55                  60
His Phe Tyr Lys Asn Gly Ile Lys Glu Arg Phe Gln Ile Thr Arg Ile
65                  70                  75                  80
Asn Lys Thr Thr Ala Arg Leu Trp Tyr Lys Asn Phe Leu Glu Pro His
85                  90                  95
Ala Ser Met Tyr Cys Thr Ala Glu Cys Pro Lys His Phe Gln Glu Thr
100                 105                 110
Leu Ile Cys Gly Lys Asp Ile Ser Ser Gly Tyr Pro Pro Asp Ile Pro
115                 120                 125
Asp Glu Val Thr Cys Val Ile Tyr Glu Tyr Ser Gly Asn Met Thr Cys
130                 135                 140
Thr Trp Asn Ala Gly Lys Leu Thr Tyr Ile Asp Thr Lys Tyr Val Val
145                 150                 155                 160
His Val Lys Ser Leu Glu Thr Glu Glu Glu Gln Gln Tyr Leu Thr Ser
165                 170                 175
Ser Tyr Ile Asn Ile Ser Thr Asp Ser Leu Gln Gly Gly Lys Lys Tyr
180                 185                 190
Leu Val Trp Val Gln Ala Ala Asn Ala Leu Gly Met Glu Glu Ser Lys
195                 200                 205
Gln Leu Gln Ile His Leu Asp Asp Ile Val Ile Pro Ser Ala Ala Val
210                 215                 220
Ile Ser Arg Ala Glu Thr Ile Asn Ala Thr Val Pro Lys Thr Ile Ile
225                 230                 235                 240
Tyr Trp Lys Ser Gln Thr Thr Ile Glu Lys Val Ser Cys Glu Met Arg
245                 250                 255
Tyr Lys Ala Thr Thr Asn Gln Thr Trp Asn Val Lys Glu Phe Asp Thr
260                 265                 270
Asn Phe Thr Tyr Val Gln Gln Ser Glu Phe Tyr Leu Glu Pro Asn Ile
275                 280                 285
Lys Tyr Val Phe Gln Val Arg Cys Gln Glu Thr Gly Lys Arg Tyr Trp
290                 295                 300
Gln Pro Trp Ser Ser Leu Phe Phe His Lys Thr Pro Glu Thr Val Pro
305                 310                 315                 320
Gln Val Thr Ser Lys Ala Phe Gln His Asp Thr Trp Asn Ser Gly Leu
325                 330                 335
Thr Val Ala Ser Ile Ser Thr Gly His Leu Thr Ser Asp Asn Arg Gly
340                 345                 350
Asp Ile Gly Leu Leu Leu Gly Met Ile Val Phe Ala Val Met Leu Ser
355                 360                 365
Ile Leu Ser Leu Ile Gly Ile Phe Asn Arg Ser Phe Arg Thr Gly Ile
370                 375                 380
Lys Arg Arg Ile Leu Leu Leu Ile Pro Lys Trp Leu Tyr Glu Asp Ile
385                 390                 395                 400
Pro Asn Met Lys Asn Ser Asn Val Val Lys Met Leu Gln Glu Asn Ser
405                 410                 415
Glu Leu Met Asn Asn Asn Ser Ser Glu Gln Val Leu Tyr Val Asp Pro
420                 425                 430
Met Ile Thr Glu Ile Lys Glu Ile Phe Ile Pro Glu His Lys Pro Thr
435                 440                 445
Asp Tyr Lys Lys Glu Asn Thr Gly Pro Leu Glu Thr Arg Asp Tyr Pro
450                 455                 460
Gln Asn Ser Leu Phe Asp Asn Thr Thr Val Val Tyr Ile Pro Asp Leu
465                 470                 475                 480
Asn Thr Gly Tyr Lys Pro Gln Ile Ser Asn Phe Leu Pro Glu Gly Ser
485                 490                 495
His Leu Ser Asn Asn Asn Glu Ile Thr Ser Leu Thr Leu Lys Pro Pro
500                 505                 510
Val Asp Ser Leu Asp Ser Gly Asn Asn Pro Arg Leu Gln Lys His Pro
515                 520                 525
Asn Phe Ala Phe Ser Val Ser Ser Val Asn Ser Leu Ser Asn Thr Ile
530                 535                 540
Phe Leu Gly Glu Leu Ser Leu Ile Leu Asn Gln Gly Glu Cys Ser Ser
545                 550                 555                 560
Pro Asp Ile Gln Asn Ser Val Glu Glu Glu Thr Thr Met Leu Leu Glu
565                 570                 575
Asn Asp Ser Pro Ser Glu Thr Ile Pro Glu Gln Thr Leu Leu Pro Asp
580                 585                 590
Glu Phe Val Ser Cys Leu Gly Ile Val Asn Glu Glu Leu Pro Ser Ile
595                 600                 605
Asn Thr Tyr Phe Pro Gln Asn Ile Leu Glu Ser His Phe Asn Arg Ile
610                 615                 620
Ser Leu Leu Glu Lys
625
<210> 761
<211> 659
<212> белок
<213> Mus musculus
<400> 761
Met Lys Arg Glu Arg Glu Met Arg Gly Phe Tyr Tyr Ile Trp Asp Met
1               5                   10                  15
Ser His Leu Thr Leu Gln Leu His Val Val Ile Ala Leu Tyr Val Leu
20                  25                  30
Phe Arg Trp Cys His Gly Gly Ile Thr Ser Ile Asn Cys Ser Gly Asp
35                  40                  45
Met Trp Val Glu Pro Gly Glu Ile Phe Gln Met Gly Met Asn Val Ser
50                  55                  60
Ile Tyr Cys Gln Glu Ala Leu Lys His Cys Arg Pro Arg Asn Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Phe Tyr Lys Asn Gly Phe Lys Glu Glu Phe Asp Ile Thr Arg Ile Asn
85                  90                  95
Arg Thr Thr Ala Arg Ile Trp Tyr Lys Gly Phe Ser Glu Pro His Ala
100                 105                 110
Tyr Met His Cys Thr Ala Glu Cys Pro Gly His Phe Gln Glu Thr Leu
115                 120                 125
Ile Cys Gly Lys Asp Ile Ser Ser Gly Tyr Pro Pro Asp Ala Pro Ser
130                 135                 140
Asn Leu Thr Cys Val Ile Tyr Glu Tyr Ser Gly Asn Met Thr Cys Thr
145                 150                 155                 160
Trp Asn Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ile Asp Thr Lys Tyr Ile Val His
165                 170                 175
Val Lys Ser Leu Glu Thr Glu Glu Glu Gln Gln Tyr Leu Ala Ser Ser
180                 185                 190
Tyr Val Lys Ile Ser Thr Asp Ser Leu Gln Gly Gly Lys Lys Tyr Leu
195                 200                 205
Val Trp Val Gln Ala Val Asn Ser Leu Gly Met Glu Asn Ser Gln Gln
210                 215                 220
Leu His Val His Leu Asp Asp Ile Val Ile Pro Ser Ala Ser Ile Ile
225                 230                 235                 240
Ser Arg Ala Glu Thr Thr Asn Asp Thr Val Pro Lys Thr Ile Ile Tyr
245                 250                 255
Trp Lys Ser Lys Thr Met Ile Glu Lys Val Phe Cys Glu Met Arg Tyr
260                 265                 270
Lys Thr Thr Thr Asn Gln Thr Trp Ser Val Lys Glu Phe Asp Ala Asn
275                 280                 285
Phe Thr Tyr Val Gln Gln Ser Glu Phe Tyr Leu Glu Pro Asp Ser Lys
290                 295                 300
Tyr Val Phe Gln Val Arg Cys Gln Glu Thr Gly Lys Arg Asn Trp Gln
305                 310                 315                 320
Pro Trp Ser Ser Pro Phe Val His Gln Thr Ser Gln Glu Thr Gly Lys
325                 330                 335
Arg Asn Trp Gln Pro Trp Ser Ser Pro Phe Val His Gln Thr Ser Gln
340                 345                 350
Thr Val Ser Gln Val Thr Ala Lys Ser Ser His Glu Pro Gln Lys Met
355                 360                 365
Glu Met Leu Ser Ala Thr Ile Phe Arg Gly His Pro Ala Ser Gly Asn
370                 375                 380
His Gln Asp Ile Gly Leu Leu Ser Gly Met Val Phe Leu Ala Ile Met
385                 390                 395                 400
Leu Pro Ile Phe Ser Leu Ile Gly Ile Phe Asn Arg Ser Leu Arg Ile
405                 410                 415
Gly Ile Lys Arg Lys Val Leu Leu Met Ile Pro Lys Trp Leu Tyr Glu
420                 425                 430
Asp Ile Pro Asn Met Glu Asn Ser Asn Val Ala Lys Leu Leu Gln Glu
435                 440                 445
Lys Ser Val Phe Glu Asn Asp Asn Ala Ser Glu Gln Ala Leu Tyr Val
450                 455                 460
Asp Pro Val Leu Thr Glu Ile Ser Glu Ile Ser Pro Leu Glu His Lys
465                 470                 475                 480
Pro Thr Asp Tyr Lys Glu Glu Arg Leu Thr Gly Leu Leu Glu Thr Arg
485                 490                 495
Asp Cys Pro Leu Gly Met Leu Ser Thr Ser Ser Ser Val Val Tyr Ile
500                 505                 510
Pro Asp Leu Asn Thr Gly Tyr Lys Pro Gln Val Ser Asn Val Pro Pro
515                 520                 525
Gly Gly Asn Leu Phe Ile Asn Arg Asp Glu Arg Asp Pro Thr Ser Leu
530                 535                 540
Glu Thr Thr Asp Asp His Phe Ala Arg Leu Lys Thr Tyr Pro Asn Phe
545                 550                 555                 560
Gln Phe Ser Ala Ser Ser Met Ala Leu Leu Asn Lys Thr Leu Ile Leu
565                 570                 575
Asp Glu Leu Cys Leu Val Leu Asn Gln Gly Glu Phe Asn Ser Leu Asp
580                 585                 590
Ile Lys Asn Ser Arg Gln Glu Glu Thr Ser Ile Val Leu Gln Ser Asp
595                 600                 605
Ser Pro Ser Glu Thr Ile Pro Ala Gln Thr Leu Leu Ser Asp Glu Phe
610                 615                 620
Val Ser Cys Leu Ala Ile Gly Asn Glu Asp Leu Pro Ser Ile Asn Ser
625                 630                 635                 640
Tyr Phe Pro Gln Asn Val Leu Glu Ser His Phe Ser Arg Ile Ser Leu
645                 650                 655
Phe Gln Lys
<210> 762
<211> 639
<212> белок
<213> Rattus norvegicus
<400> 762
Met Arg Arg Glu Arg Glu Met Arg Gly Phe Tyr Tyr Ile Trp Asp Met
1               5                   10                  15
Ser His Val Ala Leu Gln Leu His Val Val Ile Ala Leu Tyr Ala Leu
20                  25                  30
Phe Arg Trp Gly His Gly Gly Ile Ala Thr Ile Asn Cys Ser Gly Asn
35                  40                  45
Met Trp Val Glu Pro Gly Glu Ile Phe Gln Met Gly Met Asn Val Ser
50                  55                  60
Val Tyr Cys Gln Glu Ala Leu Lys Asn Cys Arg Pro Arg Asn Leu His
65                  70                  75                  80
Phe Tyr Lys Asn Gly Phe Lys Glu Arg Phe His Ile Thr Arg Ile Asn
85                  90                  95
Arg Thr Thr Ala Arg Val Trp Thr Lys Gly Phe Ser Glu Pro His Ala
100                 105                 110
Ser Met Tyr Cys Thr Ala Glu Cys Pro Gly Arg Phe Gln Glu Thr Leu
115                 120                 125
Ile Cys Gly Lys Asp Ile Ser Ser Gly Tyr Pro Pro Asp Ala Pro Ser
130                 135                 140
Asn Met Thr Cys Val Ile Tyr Glu Tyr Ser Gly Asn Met Thr Cys Thr
145                 150                 155                 160
Trp Asn Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ile Asp Thr Lys Tyr Thr Val His
165                 170                 175
Val Lys Ser Leu Glu Thr Glu Glu Gln Gln Gln Tyr Leu Ala Ser Asn
180                 185                 190
Tyr Val Asn Ile Ser Thr Asp Ser Leu Gln Gly Gly Lys Lys Tyr Leu
195                 200                 205
Val Trp Val Gln Ala Val Asn Ala Leu Gly Met Glu Asn Ser Gln Gln
210                 215                 220
Leu Gln Val His Leu Asp Asp Ile Val Ile Pro Ser Pro Ser Ile Ile
225                 230                 235                 240
Ser Arg Ala Glu Thr Thr Asn Ala Asn Val Pro Lys Thr Ile Ile Tyr
245                 250                 255
Trp Lys Ser Lys Ile Met Thr Gly Lys Val Phe Cys Glu Met Arg Tyr
260                 265                 270
Lys Ala Thr Thr Asn Gln Thr Trp Asn Val Lys Glu Phe Asp Thr Asn
275                 280                 285
Phe Thr Tyr Val Gln Gln Ser Glu Phe Tyr Leu Glu Pro Asn Ser Lys
290                 295                 300
Tyr Val Phe Gln Val Arg Cys Gln Gly Thr Gly Lys Arg Tyr Trp Gln
305                 310                 315                 320
Pro Trp Ser Ser Pro Phe Val His Gln Thr Pro Gln Thr Ala Ser Gln
325                 330                 335
Val Thr Ser Lys Pro Pro His Glu Pro Gln Lys Ile Glu Met Leu Thr
340                 345                 350
Ala Thr Ile Phe Lys Gly His Ser Thr Ser Asp Asn Ser Gln Asp Ile
355                 360                 365
Gly Leu Leu Ser Gly Met Val Phe Leu Ala Ile Met Leu Pro Ile Phe
370                 375                 380
Ser Leu Ile Gly Ile Phe Asn Arg Ser Leu Arg Ile Gly Ile Lys Arg
385                 390                 395                 400
Lys Val Leu Leu Met Ile Pro Lys Trp Leu Tyr Glu Asp Ile Pro Asn
405                 410                 415
Met Glu Asn Ser Asn Ile Ala Lys Leu Leu Gln Glu Lys Ser Val Phe
420                 425                 430
Glu Asn Glu Asn Ala Ser Glu Gln Ala Leu Tyr Val Asp Pro Ile Leu
435                 440                 445
Thr Glu Ile Ser Glu Ile Ser Pro Leu Glu His Lys Pro Thr Asp Tyr
450                 455                 460
Lys Lys Asp Arg Leu Thr Gly Phe Leu Glu Thr Arg Asp Cys Pro Leu
465                 470                 475                 480
Thr Thr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Val Val Tyr Ile Pro Asp Leu Asn
485                 490                 495
Thr Gly Tyr Lys Pro Gln Val Ser Asn Val Pro Pro Glu Glu Asn His
500                 505                 510
Phe Ile Asn Arg Asp Glu Arg Asp Pro Met Ser Leu Glu Ala Thr Gly
515                 520                 525
Asp His Phe Ala Arg Leu Lys Thr Tyr Pro Asn Phe Thr Phe Ser Ala
530                 535                 540
Ser Ser Met Thr Ser Leu Ser Lys Thr Leu Ile Leu Asp Glu Leu Ser
545                 550                 555                 560
Leu Val Leu Asn Gln Gly Glu Phe Asn Ser Leu Asp Ile Gln Asn Ser
565                 570                 575
Arg Gln Glu Glu Thr Ser Met Ile Leu Gln Asn Asp Ser Pro Ser Glu
580                 585                 590
Thr Ile Pro Val Gln Thr Leu Leu Pro Asp Glu Phe Val Ser Cys Leu
595                 600                 605
Ala Ile Gly Ser Glu Asp Leu Pro Ser Ile Asn Ser Tyr Phe Pro Gln
610                 615                 620
Asn Val Leu Glu Ser His Phe Ser Gly Ile Pro Leu Leu Gln Lys
625                 630                 635
<210> 763
<211> 629
<212> белок
<213> Pan sp.
<400> 763
Met Asn Gln Val Thr Ile Gln Trp Asp Ala Val Ile Ala Leu Tyr Ile
1               5                   10                  15
Leu Phe Ser Trp Cys His Gly Gly Ile Thr Asn Ile Asn Cys Ser Gly
20                  25                  30
His Ile Trp Val Glu Pro Ala Thr Ile Phe Lys Met Gly Met Asn Ile
35                  40                  45
Ser Ile Tyr Cys Gln Ala Ala Ile Lys Asn Cys Gln Pro Arg Lys Leu
50                  55                  60
His Phe Tyr Lys Asn Gly Ile Lys Glu Arg Phe Gln Ile Thr Arg Ile
65                  70                  75                  80
Asn Lys Thr Thr Ala Arg Leu Trp Tyr Lys Asn Phe Leu Glu Pro His
85                  90                  95
Ala Ser Met Tyr Cys Thr Ala Glu Cys Pro Lys His Phe Gln Glu Thr
100                 105                 110
Leu Ile Cys Gly Lys Asp Ile Ser Ser Gly Tyr Pro Pro Asp Ile Pro
115                 120                 125
Asp Glu Val Thr Cys Val Ile Tyr Glu Tyr Ser Gly Asn Met Thr Cys
130                 135                 140
Thr Trp Asn Ala Gly Lys Leu Thr Tyr Met Asp Thr Lys Tyr Val Val
145                 150                 155                 160
His Val Lys Ser Leu Glu Thr Glu Glu Glu Gln Gln Tyr Leu Thr Ser
165                 170                 175
Ser Tyr Ile Asn Ile Ser Thr Asp Ser Leu Gln Gly Gly Lys Lys Tyr
180                 185                 190
Leu Val Trp Val Gln Ala Ala Asn Ala Leu Gly Met Glu Glu Ser Lys
195                 200                 205
Gln Leu Gln Ile Tyr Leu Asp Asp Ile Val Ile Pro Ser Ala Ser Val
210                 215                 220
Ile Ser Arg Ala Glu Thr Ile Asn Ala Thr Val Pro Lys Thr Ile Ile
225                 230                 235                 240
Tyr Trp Asp Ser Gln Thr Thr Ile Glu Lys Val Ser Cys Glu Met Arg
245                 250                 255
Tyr Lys Ala Thr Thr Asn Gln Thr Trp Asn Val Lys Glu Phe Asp Thr
260                 265                 270
Asn Phe Thr Tyr Val Gln Gln Ser Glu Phe Tyr Leu Glu Pro Asn Ile
275                 280                 285
Lys Tyr Val Phe Gln Val Arg Cys Gln Glu Thr Gly Lys Arg Tyr Trp
290                 295                 300
Gln Pro Trp Ser Ser Pro Phe Phe His Lys Thr Pro Glu Thr Val Pro
305                 310                 315                 320
Gln Val Thr Ser Lys Ala Phe Gln His Asp Thr Trp Asn Ser Gly Leu
325                 330                 335
Thr Val Ala Ser Ile Ser Thr Gly His Leu Thr Ser Asp Asn Arg Gly
340                 345                 350
Asp Ile Gly Leu Leu Leu Gly Met Ile Val Phe Ala Val Met Leu Ser
355                 360                 365
Ile Leu Ser Leu Ile Gly Ile Phe Asn Arg Ser Leu Arg Thr Gly Ile
370                 375                 380
Lys Arg Arg Ile Leu Leu Leu Ile Pro Lys Trp Leu Tyr Glu Asp Ile
385                 390                 395                 400
Pro Asn Met Lys Asn Ser Asn Val Val Lys Met Leu Gln Glu Asn Ser
405                 410                 415
Glu Leu Met Asn Asn Asn Ser Ser Glu Gln Val Leu Tyr Val Asp Pro
420                 425                 430
Met Ile Thr Glu Ile Lys Glu Ile Phe Ile Pro Glu His Lys Pro Thr
435                 440                 445
Asp Tyr Lys Lys Leu Asn Thr Gly Pro Leu Glu Thr Arg Asp Thr Leu
450                 455                 460
Gln Asn Ser Leu Phe Asp Asn Thr Thr Val Val Tyr Ile Pro Asp Leu
465                 470                 475                 480
Asn Thr Gly Tyr Lys Pro Gln Ile Ser Asn Phe Leu Pro Glu Gly Ser
485                 490                 495
His Leu Ser Asn Asn Asn Glu Ile Thr Ser Leu Thr Leu Lys Pro Pro
500                 505                 510
Val Asp Ser Leu Asp Ser Gly Asn Asn Pro Arg Leu Gln Lys His Pro
515                 520                 525
Asn Phe Ala Phe Ser Val Ser Ser Val Asn Ser Leu Ser Asn Thr Ile
530                 535                 540
Phe Leu Gly Glu Leu Ser Leu Ile Leu Asn Gln Gly Glu Cys Ser Ser
545                 550                 555                 560
Pro Asp Ile Gln Asn Ser Val Glu Glu Glu Thr Thr Thr Leu Leu Glu
565                 570                 575
Asn Asp Ser Pro Ser Glu Thr Ile Pro Glu Gln Thr Leu Leu Pro Asp
580                 585                 590
Glu Phe Val Ser Cys Leu Gly Ile Val Asn Glu Glu Leu Pro Ser Ile
595                 600                 605
Asn Thr Tyr Phe Pro Gln Asn Ile Leu Glu Ser His Phe Asn Arg Ile
610                 615                 620
Ser Leu Leu Glu Lys
625
<210> 764
<211> 631
<212> белок
<213> Canis familiaris
<400> 764
Met Asn Gln Ile Thr Ile Gln Trp Asp Val Val Ile Ala Leu Tyr Ile
1               5                   10                  15
Phe Phe Asn Trp Cys His Gly Gly Ile Thr Asn Ile Asn Cys Ser Gly
20                  25                  30
His Ile Trp Val Glu Pro Ala Thr Ile Phe Lys Met Gly Met Asn Ile
35                  40                  45
Ser Ile Tyr Cys Gln Ala Ala Ile Lys Asn Cys Gln Pro Arg Lys Leu
50                  55                  60
Tyr Phe Tyr Lys Asn Gly Ile Lys Glu Arg Phe Gln Ile Thr Arg Ile
65                  70                  75                  80
Asn Lys Thr Thr Ala Arg Leu Trp Tyr Ser Asn Phe Leu Glu Pro His
85                  90                  95
Ala Ser Met Tyr Cys Thr Ala Glu Cys Pro Gly Tyr Pro Gln Glu Thr
100                 105                 110
Leu Ile Cys Gly Lys Asp Ile Ser Ser Gly Tyr Pro Pro Asp Val Pro
115                 120                 125
Asp Lys Val Thr Cys Val Ile Tyr Glu Tyr Ser Gly Asn Met Thr Cys
130                 135                 140
Thr Trp Asn Ser Gly Lys Pro Thr Tyr Ile Asp Thr Lys Tyr Val Val
145                 150                 155                 160
Tyr Val Lys Ser Leu Glu Lys Glu Glu Glu Gln Gln Tyr Leu Ser Ser
165                 170                 175
Ser Tyr Ile Asn Ile Ser Thr Asp Ser Leu Gln Gly Gly Lys Lys Tyr
180                 185                 190
Leu Val Trp Val Gln Ala Ala Asn Ala Leu Gly Met Glu Lys Ser Lys
195                 200                 205
Gln Leu Gln Ile Asn Leu Asp Asp Ile Val Ile Pro Ser Ala Ala Ile
210                 215                 220
Ile Ser Arg Ala Glu Asp Ile Asn Thr Thr Ile Pro Lys Thr Ile Ile
225                 230                 235                 240
His Trp Asn Ser Gln Thr Thr Ile Glu Asn Val Ser Cys Glu Met Arg
245                 250                 255
His Lys Thr Thr Thr Asn Gln Thr Trp Lys Val Lys Glu Phe Asp Thr
260                 265                 270
Asn Phe Pro Tyr Glu Gln Gln Ser Glu Phe Tyr Leu Glu Pro Asn Thr
275                 280                 285
Lys Tyr Ile Phe Gln Val Arg Cys Gln Glu Thr Gly Lys Arg Tyr Trp
290                 295                 300
Gln Pro Trp Ser Ser Pro Phe Phe His Lys Thr Ala Glu Thr Val Pro
305                 310                 315                 320
Gln Val Thr Val Lys Ser Phe Gln His Asp Thr Gln Asn Ser Glu Leu
325                 330                 335
Leu Ile Ala Ser Ile Phe Lys Gly His Leu Thr Ser Asp Asn Arg Gln
340                 345                 350
Gln Asp Ile Gly Leu Leu Leu Gly Met Ile Phe Phe Ala Ala Met Leu
355                 360                 365
Ser Ile Leu Ser Leu Ile Gly Ile Phe Asn Arg Ser Ile Arg Thr Gly
370                 375                 380
Ile Lys Arg Arg Ile Leu Leu Leu Ile Pro Lys Trp Leu His Glu Asp
385                 390                 395                 400
Ile Pro Asn Met Glu Asn Ser Lys Val Val Glu Met Leu Gln Lys Gln
405                 410                 415
Ser Glu Phe Met Asn Asn Asn Ser Ser Glu Gln Val Leu Tyr Ala Asp
420                 425                 430
Pro Val Ile Thr Glu Ile Glu Ile Phe Leu Pro Glu Glu His Lys Pro
435                 440                 445
Thr Asp Tyr Lys Ala Glu Lys Asn Thr Gly Ser Leu Glu Thr Arg Asp
450                 455                 460
Cys Leu Gln Asn Ser Leu Leu Thr Asn Thr Thr Val Val Tyr Ile Pro
465                 470                 475                 480
Gly Leu Ser Thr Gly Tyr Lys Pro Gln Ile Ser Asn Phe Leu Thr Gly
485                 490                 495
Gly Asn His Leu Ser Lys Lys Asp Glu Thr Ser Ser Ser Thr Leu Lys
500                 505                 510
Pro Leu Ala Asp Ser Ser Asp Leu Gly Gly Asn Ala Arg Phe Lys Lys
515                 520                 525
Tyr Pro Asn Phe Ala Phe Ser Val Ser Ser Met Asn Ser Leu Ser Asn
530                 535                 540
Thr Leu Phe Leu Glu Glu Leu Ser Leu Ile Leu Asn Gln Gly Glu Arg
545                 550                 555                 560
Ser Pro Leu Asp Met Gln Asn Ser Val Glu Gly Glu Thr Thr Met Leu
565                 570                 575
Leu Glu Asn Ala Ser Pro Asn Glu Thr Ile Pro Glu Gln Thr Leu Leu
580                 585                 590
Pro Asp Glu Phe Val Ser Cys Leu Gly Ile Met Asn Glu Glu Leu Pro
595                 600                 605
Ser Ile Asn Ser Tyr Phe Pro Gln Asn Ile Leu Glu Asn His Phe Asn
610                 615                 620
Thr Ile Ser Leu Leu Glu Lys
625                 630
<210> 765
<211> 630
<212> белок
<213> Bos sp.
<400> 765
Met Asn Gln Val Thr Ile His Trp Asp Val Val Ile Ala Leu Tyr Ile
1               5                   10                  15
Phe Phe Ser Trp Cys His Gly Gly Ile Thr Asn Ile Asn Cys Ser Gly
20                  25                  30
His Ile Trp Val Glu Pro Ala Thr Ile Phe Lys Met Gly Met Asn Ile
35                  40                  45
Ser Ile Tyr Cys Gln Ala Ala Ile Lys Asn Cys Gln Pro Ser Lys Leu
50                  55                  60
Tyr Phe Tyr Lys Asn Gly Ile Lys Glu Arg Phe His Ile Thr Arg Ile
65                  70                  75                  80
Asn Lys Thr Thr Ala Arg Leu Trp Tyr Asn Asn Phe Val Glu Pro Gln
85                  90                  95
Ala Phe Met Tyr Cys Thr Ala Glu Cys Ser Arg Tyr Phe Pro Glu Thr
100                 105                 110
Leu Ile Cys Gly Lys Asp Ile Ser Ser Gly Tyr Pro Pro Asp Val Pro
115                 120                 125
Asp Lys Val Ala Cys Val Ile Tyr Glu Tyr Ser Gly Asn Met Thr Cys
130                 135                 140
Thr Trp Asn Pro Gly Arg Pro Thr Tyr Ile Asp Thr Lys Tyr Val Val
145                 150                 155                 160
Tyr Val Lys Ser Leu Glu Thr Glu Glu Glu Gln Glu Tyr Leu Thr Ser
165                 170                 175
Ser Tyr Ile Asn Ile Ser Thr Asp Ser Leu Gln Lys Gly Lys Lys Tyr
180                 185                 190
Leu Val Trp Val Gln Ala Ser Asn Val Leu Gly Met Glu Lys Ser Lys
195                 200                 205
Gln Leu Gln Ile His Leu Asp Asp Ile Val Ile Pro Ser Ala Ser Ile
210                 215                 220
Ile Ser Arg Ala Glu Asp Ile Asn Thr Thr Val Ser Lys Thr Val Ile
225                 230                 235                 240
His Trp Asp Ser Gln Thr Ser Ile Glu Lys Val Ser Cys Glu Met Arg
245                 250                 255
Tyr Lys Ala Thr Thr Asn Gln Thr Trp Asn Val Lys Glu Phe Asp Thr
260                 265                 270
Asn Phe Thr Tyr Glu Gln Gln Ser Glu Phe Tyr Leu Gln Pro Asn Ala
275                 280                 285
Met Tyr Val Phe Gln Val Arg Cys Gln Glu Thr Gly Lys Lys Tyr Trp
290                 295                 300
Gln Pro Trp Ser Ser Pro Phe Phe His Lys Thr Pro Glu Ile Val Pro
305                 310                 315                 320
Gln Val Thr Met Lys Ser Phe Gln His Asp Thr Gln Asn Ser Gly Leu
325                 330                 335
Leu Ile Ala Ser Ile Phe Lys Lys His Leu Thr Ser Asp Asn Arg Lys
340                 345                 350
Gln Asp Ile Gly Leu Leu Leu Gly Met Val Phe Phe Ala Val Met Leu
355                 360                 365
Ser Val Leu Ser Leu Ile Gly Ile Phe Asn Arg Ser Leu Arg Thr Gly
370                 375                 380
Ile Lys Arg Arg Ile Leu Leu Leu Ile Pro Lys Trp Leu Tyr Glu Asp
385                 390                 395                 400
Ile Pro Asn Met Glu Asn Ser Lys Val Val Lys Ile Leu Gln Glu Arg
405                 410                 415
Asn Glu Phe Met Asn Asn Asn Ser Ser Glu Gln Val Leu Tyr Val Asp
420                 425                 430
Pro Val Ile Thr Glu Ile Glu Ile Ile Leu Pro Glu Glu Lys Pro Met
435                 440                 445
Gly Tyr Lys Lys Glu Asn Asn Thr Gly Cys Leu Glu Arg Lys Glu Ser
450                 455                 460
Leu Glu Lys Ser Leu Leu Thr Asp Thr Thr Val Val Tyr Ile Pro Asp
465                 470                 475                 480
Leu Asn Thr Gly Tyr Lys Pro Gln Ile Ser Ser Phe Leu Pro Gly Gly
485                 490                 495
Asn His Leu Ser Asn Asp Asp Glu Thr Ala Ser Ser Ile Leu Glu Pro
500                 505                 510
Pro Ala Asp Ser Leu Asn Leu Gly Asn Asn Ala Arg Phe Lys Lys Tyr
515                 520                 525
Pro Asp Phe Ala Phe Ser Val Ser Ser Thr Asn Ser Leu Ser Asn Thr
530                 535                 540
Leu Phe Leu Glu Glu Leu Asn Leu Ile Leu Asn Gln Gly Glu Cys Ser
545                 550                 555                 560
Pro Pro Asp Met Gln Asn Ser Ile Glu Gly Glu Thr Ala Met Leu Leu
565                 570                 575
Glu Asp Asp Leu Leu Asn Glu Thr Ile Pro Glu Gln Thr Leu Leu Pro
580                 585                 590
Asp Glu Phe Val Ser Cys Leu Gly Ser Met Asn Lys Glu Leu Pro Ser
595                 600                 605
Ile Asn Ser Tyr Phe Pro Gln Asn Ile Leu Glu Ser His Phe Asn Arg
610                 615                 620
Ile Ser Leu Leu Glu Lys
625                 630
<210> 766
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 766
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 767
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 767
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 768
<400> 768
000
<210> 769
<400> 769
000
<210> 770
<400> 770
000
<210> 771
<400> 771
000
<210> 772
<400> 772
000
<210> 773
<400> 773
000
<210> 774
<400> 774
000
<210> 775
<400> 775
000
<210> 776
<400> 776
000
<210> 777
<400> 777
000
<210> 778
<400> 778
000
<210> 779
<400> 779
000
<210> 780
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 780
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 781
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-гуанидино)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 781
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 782
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 782
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 783
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CO2H)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 783
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 784
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-фенокси)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 784
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 785
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CN)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 785
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 786
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-Br)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 786
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 787
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-NH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 787
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 788
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-Me)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 788
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Phe Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 789
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 789
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 790
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeOrn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 790
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 791
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeOrn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 791
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Xaa Xaa Xaa Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 792
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Bip
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 792
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Xaa Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 793
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Cha
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 793
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Xaa Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 794
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 794
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Xaa Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 795
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> 4-пиридилаланин
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 795
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Ala Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 796
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> бета-гомоTyr
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 796
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 797
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 797
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 798
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 798
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Xaa Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 799
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 799
Xaa Gln Thr Xaa Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 800
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 800
Xaa Gln Thr Xaa Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 801
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 801
Xaa Gln Thr Tyr Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 802
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 802
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 803
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 803
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly Gly Glu
1               5                   10
<210> 804
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 804
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly Ala Glu
1               5                   10
<210> 805
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 805
Xaa Ser Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly Gly Glu
1               5                   10
<210> 806
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 806
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Lys Lys Asn Gly Gly Glu
1               5                   10
<210> 807
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 807
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Xaa Lys Lys Asn Gly Gly Glu
1               5                   10
<210> 808
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 808
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Ser
1               5                   10
<210> 809
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 809
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Ala
1               5                   10
<210> 810
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 810
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 811
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe-4-N3
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 811
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 812
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 812
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Gln Gly
1               5                   10
<210> 813
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Cit
<400> 813
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Xaa Gly
1               5                   10
<210> 814
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 814
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Val Asn Gly
1               5                   10
<210> 815
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 815
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 816
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<400> 816
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Xaa Asn Gly
1               5                   10
<210> 817
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 817
Xaa Asn Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 818
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Bip
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 818
Xaa Gln Thr Xaa Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 819
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cha
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 819
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 820
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Chg
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 820
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 821
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Octgly
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 821
Xaa Gln Thr Gly Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 822
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Octgly
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 822
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Gly Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 823
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Octgly
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 823
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Gly Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 824
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 824
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly Glu
1               5                   10
<210> 825
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 825
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Ala Glu
1               5                   10
<210> 826
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 826
Xaa Ser Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly Glu
1               5                   10
<210> 827
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 827
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Lys Lys Asn Gly Glu
1               5                   10
<210> 828
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 828
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Xaa Lys Lys Asn Gly Glu
1               5                   10
<210> 829
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 829
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 830
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 830
Xaa Gln Thr Gln Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 831
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 831
Xaa Gln Thr His Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 832
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> hPhe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 832
Xaa Gln Thr Phe Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 833
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Glu(Bzl)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 833
Xaa Gln Thr Glu Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 834
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Bip
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 834
Xaa Gln Thr Xaa Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 835
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Tic
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 835
Xaa Gln Thr Xaa Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 836
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 836
Xaa Gln Thr Phe Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 837
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Phe(3,4-Cl2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 837
Xaa Gln Thr Phe Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 838
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 838
Xaa Gln Thr Phe Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 839
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Orn(бензил)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 839
Xaa Gln Thr Xaa Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 840
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Orn(бензальдегид)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 840
Xaa Gln Thr Xaa Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 841
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe-OCH2CH2NHAc
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 841
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 842
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<400> 842
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 843
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> 5-гидроксиTrp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 843
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 844
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> 6-хлорTrp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 844
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 845
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> N-MeTrp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 845
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 846
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> 1,2,3,4-тетрагидро-норгарман
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 846
Xaa Gln Thr Xaa Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 847
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Phe(4-CO2H)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys]
<400> 847
Xaa Gln Thr Phe Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 848
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 848
Xaa Gln Thr Phe Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 849
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 849
Xaa Gln Thr Phe Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 850
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Phe(3,4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 850
Xaa Gln Thr Phe Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 851
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> альфа-MePhe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 851
Xaa Gln Thr Phe Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 852
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Phe(4-CF3)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 852
Xaa Gln Thr Phe Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 853
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Phe(4-tBu)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys]
<400> 853
Xaa Gln Thr Phe Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 854
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Phe(2,4-Me2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 854
Xaa Gln Thr Phe Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 855
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 855
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Asp Asn Gly
1               5                   10
<210> 856
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 856
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Gln Asn Gly
1               5                   10
<210> 857
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(бензойная кислота)
<400> 857
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 858
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(янтарная кислота)
<400> 858
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 859
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(глутаровая кислота)
<400> 859
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 860
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(пироглутамовая кислота), конъюгированный через боковую цепь
<400> 860
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 861
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(изовалериановая кислота)
<400> 861
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 862
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Palm)
<400> 862
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 863
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(PEG1)
<400> 863
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 864
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(PEG2)
<400> 864
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 865
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap(бензойная кислота)
<400> 865
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Xaa Asn Gly
1               5                   10
<210> 866
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap(янтарная кислота)
<400> 866
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Xaa Asn Gly
1               5                   10
<210> 867
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap(глутаровая кислота)
<400> 867
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Xaa Asn Gly
1               5                   10
<210> 868
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap(пироглутамовая кислота), конъюгированный через боковую цепь
<400> 868
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Xaa Asn Gly
1               5                   10
<210> 869
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap(IVA)
<400> 869
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Xaa Asn Gly
1               5                   10
<210> 870
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap(PEG1)
<400> 870
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Xaa Asn Gly
1               5                   10
<210> 871
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap(PEG2)
<400> 871
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Xaa Asn Gly
1               5                   10
<210> 872
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap(PEG2-Ac)
<400> 872
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Xaa Asn Gly
1               5                   10
<210> 873
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 873
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 874
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 874
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly Lys
1               5                   10
<210> 875
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<400> 875
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly Xaa
1               5                   10
<210> 876
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 876
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Lys Gln Gly
1               5                   10
<210> 877
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 877
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Gln Asn Gly
1               5                   10
<210> 878
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 878
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 879
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 879
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 880
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 880
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Lys Asn Ala
1               5                   10
<210> 881
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 881
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 882
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-CO2H)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 882
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Phe Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 883
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-фенокси)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 883
Xaa Xaa Thr Trp Gln Cys Phe Phe Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 884
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 884
Xaa Xaa Thr Trp Gln Cys Phe Phe Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 885
<211> 11
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Lys(Ac)
<400> 885
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 886
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Dab
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> hPhe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 886
Xaa Xaa Thr Trp Gln Cys Phe Phe Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 887
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Glu(Bzl)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 887
Xaa Xaa Thr Trp Gln Cys Phe Glu Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 888
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-Me-Orn
<400> 888
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 889
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 889
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 890
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-Me-Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 890
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Xaa Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 891
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-Me-Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 891
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 892
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 892
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 893
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 893
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 894
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<400> 894
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 895
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<400> 895
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Xaa Xaa Asn Gly
1               5                   10
<210> 896
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap(Ac)
<400> 896
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Xaa Xaa Asn Gly
1               5                   10
<210> 897
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<400> 897
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Xaa Asn Gly
1               5                   10
<210> 898
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap(Ac)
<400> 898
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Xaa Asn Gly
1               5                   10
<210> 899
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 899
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 900
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-(ацетил-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 900
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 901
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-Me-Leu
<400> 901
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 902
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 902
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 903
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Dap
<400> 903
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Lys Lys Xaa Gly
1               5                   10
<210> 904
<211> 10
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 904
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Lys Lys
1               5                   10
<210> 905
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Chg
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 905
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Xaa Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 906
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-(ацетил-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys(Ac)
<400> 906
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 907
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 907
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Phe Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 908
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(3,4-OMe2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 908
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Phe Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 909
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Tic
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 909
Xaa Xaa Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 910
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(3,4-Cl2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 910
Xaa Xaa Thr Trp Gln Cys Phe Phe Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 911
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 911
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gln
1               5                   10
<210> 912
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 912
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 913
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 913
Xaa Thr Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 914
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-Me-Gly(этил)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 914
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Gly Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 915
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeVal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 915
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Val Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 916
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeSer
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 916
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Ser Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 917
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 917
Xaa Gln Thr Xaa Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 918
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 918
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 919
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 919
Xaa Gln Thr Arg Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 920
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 920
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Arg Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 921
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 921
Xaa Gln Thr Xaa Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 922
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 922
Xaa Gln Thr Asp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 923
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 923
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Asp Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 924
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 924
Xaa Gln Thr Asp Gln Cys Phe Asp Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 925
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Lys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> альфа-MeLeu
<400> 925
Lys Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 926
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 926
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Arg Asn Gly
1               5                   10
<210> 927
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Orn
<400> 927
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Xaa Asn Gly
1               5                   10
<210> 928
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 928
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 929
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> hArg
<400> 929
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Arg Asn Gly
1               5                   10
<210> 930
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> бета-Ala
<400> 930
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Lys Asn Ala
1               5                   10
<210> 931
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Cit
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Dap
<400> 931
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Xaa Asn Gly
1               5                   10
<210> 932
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> альфа-Me-Orn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 932
Xaa Xaa Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 933
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 933
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Asn Asn Gly
1               5                   10
<210> 934
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 934
Xaa Ser Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly Gly Glu
1               5                   10
<210> 935
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-(ацетил-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys(Ac)
<400> 935
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gln
1               5                   10
<210> 936
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-(ацетил-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys(Ac)
<400> 936
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 937
<211> 11
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> альфа-MeLys
<400> 937
Xaa Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 938
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-Me)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 938
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 939
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(3-Me)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 939
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 940
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> hTyr
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 940
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 941
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> альфа-MeTrp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 941
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 942
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> альфа-MeSer
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 942
Xaa Ser Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 943
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (3)..(3)
<223> альфа-MeSer
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 943
Xaa Gln Ser Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 944
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> альфа-MePhe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 944
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Phe Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 945
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 945
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 946
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 946
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 947
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Dap(Ac)
<400> 947
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Xaa Gly
1               5                   10
<210> 948
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Dab(Ac)
<400> 948
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Xaa Gly
1               5                   10
<210> 949
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<400> 949
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Lys Gly
1               5                   10
<210> 950
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 950
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 951
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<400> 951
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 952
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(3,4-OMe2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 952
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Phe Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 953
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(3,4-Cl2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 953
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Phe Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 954
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Cit
<400> 954
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Xaa Asn Asn
1               5                   10
<210> 955
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 955
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 956
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-Me)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 956
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 957
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(3,4-F2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 957
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 958
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(3-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 958
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 959
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(2,4-Cl2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 959
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 960
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(3-Me)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 960
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 961
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-Cl)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 961
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 962
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-F)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 962
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 963
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(2,4-Cl2, 4-OBz)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 963
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 964
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 964
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Glu Asn Gly Lys
1               5                   10
<210> 965
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> альфа-MeLys
<400> 965
Glu Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 966
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Glu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> альфа-MeLys
<400> 966
Glu Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 967
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> альфа-MeLys
<400> 967
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 968
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Arg
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> альфа-MeLys
<400> 968
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 969
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> альфа-MeLys
<400> 969
Phe Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 970
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Phe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> альфа-MeLys
<400> 970
Phe Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 971
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> альфа-MeLys
<400> 971
Xaa Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 972
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> альфа-MeLys
<400> 972
Thr Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 973
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> альфа-MeLys
<400> 973
Leu Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 974
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Gln
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> альфа-MeLys
<400> 974
Gln Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 975
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Acpc
<400> 975
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 976
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Acbc
<400> 976
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 977
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Achc
<400> 977
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 978
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Acvc
<400> 978
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 979
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 4-амино-4-карбокси-пиперидин
<400> 979
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 980
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 4-амино-4-карбокси-тетрагидропиран
<400> 980
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 981
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 981
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 982
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<400> 982
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 983
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<400> 983
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Gln Asn Gly
1               5                   10
<210> 984
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> бета-Ala
<400> 984
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Gln Asn Ala
1               5                   10
<210> 985
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<400> 985
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Gln Asp Gly
1               5                   10
<210> 986
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<400> 986
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Gln Asp Gly
1               5                   10
<210> 987
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> бета-Ala
<400> 987
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Gln Asn Ala
1               5                   10
<210> 988
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 1,2,3,4-тетрагидро-норгарман
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 988
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Gln Asn Gly
1               5                   10
<210> 989
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 5-гидроксиTrp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 989
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Xaa Gln Asn Gly
1               5                   10
<210> 990
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Asn(изобутил)
<400> 990
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Gly Asn
1               5                   10
<210> 991
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Asp(1,4-диаминоэтан)
<400> 991
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asp Gly
1               5                   10
<210> 992
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Phe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> 4-амино-4-карбокси-тетрагидропиран
<400> 992
Phe Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 993
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Arg
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> 4-амино-4-карбокси-тетрагидропиран
<400> 993
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 994
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Lys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> альфа-MeLeu
<400> 994
Lys Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 995
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 995
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Gln Asn Gly
1               5                   10
<210> 996
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 996
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 997
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Lys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> альфа-MeLys
<400> 997
Lys Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 998
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OBzl)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 998
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Trp Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 999
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Tyr(Bzl)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 999
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 1000
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> аллилGly
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> аллилGly
<400> 1000
Gly Ala Asp Trp Val Gly Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 1001
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> аллилGly
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> аллилGly
<400> 1001
Gly Ala Asp Trp Val Gly Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 1002
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> 2-(3'-бутенил)Gly
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> 2-(4'-пентенил)Gly
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1002
Gly Arg Thr Trp Gln Gly Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1003
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> 2-(4'-пентенил)Gly
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> 2-(3'-бутенил)Gly
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1003
Gly Arg Thr Trp Gln Gly Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1004
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> аллилGly
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> 2-(4'-пентенил)Gly
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1004
Gly Arg Thr Trp Gln Gly Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1005
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> 2-(4'-пентенил)Gly
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> аллилGly
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1005
Gly Arg Thr Trp Gln Gly Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1006
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> 2-(3'-бутенил)Gly
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> 2-(3'-бутенил)Gly
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1006
Gly Arg Thr Trp Gln Gly Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1007
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> 2-(3'-бутенил)Gly
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> аллилGly
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1007
Gly Arg Thr Trp Gln Gly Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1008
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> аллилGly
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> 2-(3'-бутенил)Gly
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1008
Gly Arg Thr Trp Gln Gly Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1009
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1009
Xaa Gln Thr Trp Gln Glu Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1010
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Dab
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1010
Glu Gln Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1011
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1011
Glu Gln Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1012
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Dab
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1012
Xaa Gln Thr Trp Gln Glu Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1013
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> D-Asp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1013
Xaa Gln Thr Trp Gln Asp Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1014
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1014
Xaa Gln Thr Trp Gln Asp Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1015
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Dab
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1015
Asp Gln Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1016
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Dab
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1016
Xaa Gln Thr Trp Gln Asp Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1017
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Dab
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> D-Asp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1017
Xaa Gln Thr Trp Gln Asp Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1018
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Asp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> D-Dab
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1018
Asp Gln Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1019
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Asp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> D-Dap
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1019
Asp Gln Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Arg Glu Asn Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1020
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<400> 1020
Xaa Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 1021
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<400> 1021
Cys Ala Asp Trp Val Xaa Tyr Trp His Thr Phe Gly
1               5                   10
<210> 1022
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1022
Xaa Ala Asp Trp Val Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1023
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> D-Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1023
Cys Ala Asp Trp Val Xaa Tyr Trp His Thr Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1024
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1024
Xaa Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1025
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1025
Ala Cys Asp Trp Val Xaa Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1026
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1026
Ala Xaa Asp Trp Val Cys Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1027
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> hCys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1027
Ala Cys Asp Trp Val Xaa Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1028
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<400> 1028
Cys Gln Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 1029
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> D-Asn
<400> 1029
Cys Gln Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Asn Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 1030
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> N-Me-Arg
<400> 1030
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Tyr Trp Arg Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 1031
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> [Phe(4-OMe)](OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeOrn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 1031
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 1032
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 1032
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Trp Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 1033
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 1033
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Gly
1               5                   10
<210> 1034
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 1034
Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 1035
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Phe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Lys(Ac)
<400> 1035
Phe Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 1036
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Acvc
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 1036
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 1037
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Acvc
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 1037
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 1038
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 1038
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 1039
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Lys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> альфа-MeLeu
<400> 1039
Lys Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 1040
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Tyr(Bzl)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLys
<400> 1040
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 1041
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Arg
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> альфа-MeLys
<400> 1041
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 1042
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Gln
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> альфа-MeLys
<400> 1042
Gln Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Lys Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 1043
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Acpc
<400> 1043
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 1044
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 1044
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 1045
<211> 16
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (15)..(15)
<223> Azt
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (16)..(16)
<223> D-Lys
<400> 1045
Cys Ala Asp Trp Val Trp Cys Tyr Trp His Thr Phe Gly Ala Xaa Lys
1               5                   10                  15
<210> 1046
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> (2-аминоэтокси)уксусная кислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> D-Lys
<400> 1046
Xaa Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Lys Phe Gly Xaa Lys
1               5                   10
<210> 1047
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Abu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe[4-(2-аминоэтокси)]
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Achc
<400> 1047
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 1048
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Phe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> 4-амино-4-карбокси-тетрагидропиран
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Cit
<400> 1048
Phe Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Asn Asn
1               5                   10
<210> 1049
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> D-Phe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (2)..(2)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Phe(4-OMe)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Achc
<400> 1049
Phe Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1               5                   10
<210> 1050
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(1)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Pen
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Phe(CONH2)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> 2-Nal
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Ac)
<400> 1050
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Asn
1               5                   10
<210> 1051
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1051
Cys Arg Ser Trp Gln Cys Tyr Trp Asn Lys Phe Gly Ala Asp Asp
1               5                   10                  15
<210> 1052
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1052
Cys His Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Asn Phe Gly Asp Glu Glu
1               5                   10                  15
<210> 1053
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1053
Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Asn Phe Gly Asn Glu Gln
1               5                   10                  15
<210> 1054
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1054
Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Ser Glu Phe Gly Thr Gly Glu
1               5                   10                  15
<210> 1055
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1055
Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Arg Leu Gly Asp Glu Gly
1               5                   10                  15
<210> 1056
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1056
Cys His Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Ser Thr Leu Gly Pro Glu Ala
1               5                   10                  15
<210> 1057
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1057
Cys Ser Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Ser Lys Gln Ser Gly Gly Ser
1               5                   10                  15
<210> 1058
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1058
Cys His Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Asn Asn Gly Thr Ser Gln
1               5                   10                  15
<210> 1059
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1059
Cys His Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Ala Asn Asp Gly Arg Asp
1               5                   10                  15
<210> 1060
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1060
Ser Gly Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp His Glu Phe Gly
1               5                   10
<210> 1061
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1061
Asn Lys Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp His Glu Tyr Gly
1               5                   10
<210> 1062
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1062
Ser Gly Cys Arg Thr Trp Glu Cys Tyr Trp His Glu Tyr Gly
1               5                   10
<210> 1063
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1063
Asp Ala Cys Arg Thr Trp Glu Cys Tyr Trp His Lys Phe Gly
1               5                   10
<210> 1064
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1064
Pro Glu Cys Arg Thr Trp Glu Cys Tyr Trp His Lys Phe Gly
1               5                   10
<210> 1065
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1065
Gln Val Cys Gln Thr Trp Glu Cys Tyr Trp Arg Glu Phe Gly
1               5                   10
<210> 1066
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1066
Asp Arg Cys Val Thr Trp Glu Cys Tyr Trp Arg Glu Phe Gly
1               5                   10
<210> 1067
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1067
Ala Asp Gln Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp His Glu Phe Gly
1               5                   10                  15
<210> 1068
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1068
Lys Glu Asn Cys Arg Thr Trp Glu Cys Tyr Trp Arg Glu Phe Gly
1               5                   10                  15
<210> 1069
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1069
Val Gln Glu Cys Ser Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Thr Phe Gly
1               5                   10                  15
<210> 1070
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1070
Gly Glu Glu Cys Ser Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Lys Phe Gly
1               5                   10                  15
<210> 1071
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1071
Asp Gly Ser Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp His Gln Phe Gly
1               5                   10                  15
<210> 1072
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1072
Asn Ala Asp Cys His Ser Trp Glu Cys Tyr Trp Arg Glu Phe Gly
1               5                   10                  15
<210> 1073
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1073
Glu Arg Asn Cys Ser Thr Trp Glu Cys Tyr Trp Arg Ala Phe Gly
1               5                   10                  15
<210> 1074
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1074
Arg Val Gly Cys Ser Thr Trp Glu Cys Tyr Trp Arg Glu Phe Gly
1               5                   10                  15
<210> 1075
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1075
Lys Ala Asn Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Lys Phe Glu
1               5                   10                  15
<210> 1076
<211> 15
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1076
Tyr Glu Asp Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Glu Asn Phe Gly
1               5                   10                  15
<210> 1077
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1077
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Asn Phe Gly Asp Ser
1               5                   10
<210> 1078
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1078
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Asn Phe Glu Ser Gly
1               5                   10
<210> 1079
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1079
Cys Gln Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Phe Gly Pro Gly
1               5                   10
<210> 1080
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1080
Cys Gln Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Ser Phe Gly Pro Gln
1               5                   10
<210> 1081
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1081
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Thr Leu Gly Pro Ser
1               5                   10
<210> 1082
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1082
Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Gln Asn Phe Gly
1               5                   10
<210> 1083
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1083
Cys Gly Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Thr Phe Gly Pro Ser
1               5                   10
<210> 1084
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1084
Cys Ser Thr Trp Gln Cys Tyr Trp His Lys Phe Gly Asn Glu
1               5                   10
<210> 1085
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1085
Cys Arg Thr Trp Glu Cys Tyr Trp Arg Thr Tyr Gly Pro Ser
1               5                   10
<210> 1086
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1086
Cys Arg Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Trp Glu Asn Ser Gln Met
1               5                   10
<210> 1087
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1087
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Glu Phe Gly Gly Gly
1               5                   10
<210> 1088
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1088
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Arg Thr His Gly Asp Arg
1               5                   10
<210> 1089
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 1089
Cys Arg Asp Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Ser Arg Pro
1               5                   10
<210> 1090
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Lys(Palm)
<400> 1090
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 1091
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> Lys(PEG8)
<400> 1091
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Lys Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 1092
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 1092
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Gln Gly
1               5                   10
<210> 1093
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> D-Tyr
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 1093
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 1094
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> N-MeTyr
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 1094
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 1095
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Tic-OH
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 1095
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Xaa Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 1096
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 1096
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Glu Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 1097
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 1097
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Thr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 1098
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (7)..(7)
<223> Cha
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 1098
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Xaa Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 1099
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> альфа-MeLeu
<400> 1099
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 1100
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> D-Leu
<400> 1100
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 1101
<211> 13
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> D-Lys
<400> 1101
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly Lys
1               5                   10
<210> 1102
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 1102
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gly
1               5                   10
<210> 1103
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 1103
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Glu
1               5                   10
<210> 1104
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 1104
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Arg
1               5                   10
<210> 1105
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 1105
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Phe
1               5                   10
<210> 1106
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 1106
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Pro
1               5                   10
<210> 1107
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 1107
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Gln
1               5                   10
<210> 1108
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 1108
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Asn Leu
1               5                   10
<210> 1109
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 1109
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Glu Gly
1               5                   10
<210> 1110
<211> 12
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> hLeu
<400> 1110
Cys Gln Thr Trp Gln Cys Tyr Trp Leu Glu Arg Gly
1               5                   10
<210> 1111
<211> 20
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(3)
<223> Представляет собой любую аминокислоту или отсутствует
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (4)..(4)
<223> 2-аллилглицин, 2-(3'-бутенил)глицин, 2-(4'-пентенил)глицин,
или 2-(5'-гексенил)глицин
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> Ala, Arg, Sarc, альфа-MeOrn, альфа-MeSer, Cit, Dap, Dab,
Dap(Ac), Gly, Lys, Asn, N-MeGln, N-MeArg, Orn или Gln
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Asp, Thr или Asn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Val, Gln или Glu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (9)..(9)
<223> 2-аллилглицин, 2-(3'-бутенил)глицин, 2-(4'-пентенил)глицин
или 2-(5'-гексенил)глицин
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe2) 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl2)
или Tyr(3-t-Bu)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Beta-hAla, Val, Aib,
Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn
или Gln
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (15)..(15)
<223> Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, бета-Ala, Glu, Arg или Asn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (16)..(20)
<223> Представляет собой любую аминокислоту или отсутствует
<400> 1111
Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Trp Xaa Gly Tyr Xaa His Xaa Phe Xaa Xaa
1               5                   10                  15
Xaa Xaa Xaa Xaa
20
<210> 1112
<211> 20
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(3)
<223> Представляет собой любую аминокислоту или отсутствует
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> Ala, Arg, Glu, Phe, Leu, Thr, Ser, Aib, Sarc, альфа-MeOrn,
альфа-MeSer, Cit, Dap, Dab, Dap(Ac), Gly, Lys, Asn, N-MeGln,
N-MeArg, Orn или Gln
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Asp, Thr, Asn или Phe
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Val, Gln, Glu или Lys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe2), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl2)
или Tyr(3-t-Bu)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, Beta-hAla, Val, Aib,
Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn,
Gln или отсутствует
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> Phe, Tyr, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His, Dap(Ac), Dab(Ac),
Asp или отсутствует
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (15)..(15)
<223> Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, бета-Ala, Glu, Arg, Asn
или отсутствует
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (16)..(20)
<223> Представляет собой любую аминокислоту или отсутствует
<400> 1112
Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Trp Xaa Cys Tyr Xaa His Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10                  15
Xaa Xaa Xaa Xaa
20
<210> 1113
<211> 20
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(3)
<223> Представляет собой любую аминокислоту или отсутствует
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(5)
<223> Ala, Arg, Sarc, альфа-MeOrn, альфа-MeSer, Cit, Dap, Dab,
Dap(Ac), Gly, Lys, Asn, N-MeGln, N-MeArg, Orn или Gln
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (6)..(6)
<223> Asp, Thr или Asn
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Val, Gln или Glu
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Trp, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-OMe2), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl2)
или Tyr(3-t-Bu)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> Thr, Sarc, Glu, Phe, Arg, Leu, Lys, beta-hAla, Val, Aib,
Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg, Lys, Asn, Orn,
Gln или отсутствует
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (15)..(15)
<223> Gly, Ser, Thr, Gln, Ala, Sarc, бета-Ala, Glu, Arg, Asn
или отсутствует
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (16)..(20)
<223> Представляет собой любую аминокислоту или отсутствует
<400> 1113
Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Trp Xaa Cys Tyr Xaa His Xaa Phe Xaa Xaa
1               5                   10                  15
Xaa Xaa Xaa Xaa
20
<210> 1114
<211> 19
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (1)..(3)
<223> Представляет собой любую аминокислоту или отсутствует
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (5)..(6)
<223> Любая аминокислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (8)..(8)
<223> Любая аминокислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> Tyr, 1-Nal, 2-Nal, Phe(3,4-F2), Phe(3,4-Cl2), Phe(3-Me),
Phe[4-(2-аминоэтокси)], Phe[4-(2-(ацетил-аминоэтокси)],
Phe(4-Br), Phe(4-CONH2), Phe(4-Cl), Phe(4-CN),
Phe(4-гуанидино) Phe(4-Me), Phe(4-NH2), Phe(4-N3),
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (10)..(10)
<223> продолжение; Phe(4-OMe) или Phe(4-OBzl)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (11)..(11)
<223> Trp, 1-Nal, Phe(3,4-OMe2), 5-гидрокси-Trp, Phe(3,4-Cl2) или
Tyr(3-t-Bu)
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> Arg, Lys, His, hArg, Cit, Orn, 1-Nal, D-Ala, D-Leu, D-Phe,
D-Asn, D-Asp, Agp, Leu, бета-hLeu, Aib, бета-hAla, бета-hVal,
бета-hArg, hLeu, Dap, 4-амино-4-карбокси-тетрагидропиран, Achc,
Acpc, Acbc, Acvc, Agp, Aib, альфа-диэтилGly, альфа-MeLys,
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (12)..(12)
<223> продолжение; альфа-MeLys(Ac), альфа-Me-Leu,
альфа-MeOrn, альфа-MeSer, альфа-MeVal, Cha, Cit, Cpa,
D-Asn, Glu, hArg или Lys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (13)..(13)
<223> Cha, Ogl, Aib, Leu, Val, Dab, Glu, Lys, бета-hLeu, бета-hAla,
бета-hVal, бета-Glu, Lys(Ac), Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, hArg,
Lys, Asn, Orn, Lys(Ac) или Gln
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (14)..(14)
<223> Phe, Tic, Asn, Tyr, Asn, Arg, Gln, Lys(Ac), His, Dap(Ac),
Dab(Ac) или Asp
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (16)..(16)
<223> Любая аминокислота
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (17)..(17)
<223> D-Lys
<220>
<221> Модифицированный остаток
<222> (18)..(19)
<223> Представляет собой любую аминокислоту или отсутствует
<400> 1114
Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Trp Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa
1               5                   10                  15
Lys Xaa Xaa
<---