Использование биомаркеров для определения адекватной лечебной стратегии при синдроме акромегалии

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Использование биомаркеров для определения адекватной лечебной стратегии при синдроме акромегалии

Аметов А.С.1, Пронин В.С.1, Пронин Е.В.2

1 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия

2 ГБУЗ «Эндокринологический диспансер» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия

В обзоре обсуждаются проблемы современного лечебного пособия при синдроме акромегалии. Подчеркнута необходимость разработки дифференцированного подхода с учетом клинико-патоморфологи-ческих особенностей к лечению соматотропином, а также индивидуальной чувствительности пациентов к используемым медикаментам. Обсуждается валидность существующих биомаркеров для определения чувствительности к фармакопрепаратам и разработки персонализированного подхода к лечению акромегалии.

Ключевые слова:

акромегалия, соматотропиномы, биомаркеры, медикаментозное лечение, аналоги соматостатина

Для цитирования: Аметов А.С., Пронин В.С., Пронин Е.В. Использование биомаркеров для определения адекватной лечебной стратегии при синдроме акромегалии // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 3. С. 75-86.

10.24411/2304-9529-2019-13008 Статья поступила в редакцию 10.07.2019. Принята в печать 28.08.2019.

The use of biomarkers to determine an adequate treatment strategy for acromegaly syndrome

Ametov A.S.1, Pronin V.S.1, 1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow,

Pronin E.V.2 Russia

2 Endocrinology Dispensary Health Department of Moscow, Moscow, Russia

The review is devoted to the modern problems of treatment of patients with acromegaly syndrom. The focus is on the necessity to work out different approaches to treat acromegaly taking into consideration clinico-pathomorphological peculiarities of somatotropinoms as well as the individual sensitivity of patients to pharmacotherapy. The validity of present biomarkers to define the sensitiveness to somatostatin analogues and working out individual approach to personalised and predictive treatment of acromegaly are also discussed.

Keywords:

acromegaly, somatotropinoms, biomarkers, medical treatment, somatostatin receptor ligands

For citation: Ametov A.S., Pronin V.S., Pronin E.V. The use of biomarkers to determine an adequate treatment strategy for acromegaly syndrome. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (3): 75-86. doi: 10.24411/2304-9529-2019-13008 (in Russian) Received 10.07.2019. Accepted 28.08.2019.

Секретирующие гормон роста опухоли (соматотропи-номы) составляют 15-20% всех гипофизарных аденом и в зависимости от возраста дебюта фенотипически проявляются гипофизарным гигантизмом или акромегалией. Средняя распространенность соматотропином составляет 125-295 случаев/млн, заболеваемость - 5 случаев на 1 млн жителей в год. Примерно 4-5% опухолей имеют наследственную природу (семейные изолированные аденомы гипофиза, Х-сцепленный акрогигантизм, комплекс Карни, синдром Мак-Кьюна-Олбрайта, синдром множественной эндокринной неоплазии типа 1 и 4) и отличаются ранним дебютом, агрессивным течением, наклонностью к рецидивированию и резистентностью к лечению. Чаще врачи сталкиваются с постпубертатными спорадическими формами заболевания, объединенными термином «акромегалия». Кумулятивный плейотропный эффект длительной избыточной секреции гормона роста (ГР) и инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1) способствует формированию в организме специфических соматических, обменных и полиорганных нарушений, зачастую имеющих необратимый характер. При отсутствии адекватного лечения заболевание отличается высокими показателями морбидности и преждевременной летальности, связанной с развитием сердечно-сосудистых, респираторных, метаболических и неопластических нарушений [1-5].

Сложность курации данной патологии обусловлена запоздалым характером диагностики, наличием осложненных форм заболевания, а также отсутствием дифференцированного подхода при выборе лечебной стратегии. Последнее обстоятельство представляется важным, поскольку, невзирая на реально существующую множественность пато-морфологических вариантов ГР-секретирующих аденом, имеющих этиопатогенетические, морфофункциональные и клинические особенности, лечебная стратегия остается единообразной без малейшей поправки на особенности опухолевого фенотипа. Следствием такого неселективного подхода (иначе именуемого методом проб и ошибок) являются ожидаемые проблемы, связанные с резистентностью к аналогам соматостатина 1-й генерации (АС1), необходимостью подключения препаратов первой и третьей линии, повторного оперативного вмешательства, развитием послеоперационных рецидивов, а также избыточным обращением к лучевой терапии, что в итоге вызывает существенную задержку сроков достижения контроля акромегалии с повышением риска специфических и ятрогенных осложнений.

Гормонально-активные аденомы гипофиза форматируются по клиническим, радиологическим, биохимическим и гистопатологическим признакам. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ГР-продуцирующие аденомы подразделяются на типичные, атипичные аденомы и гипофизарные карциномы [6]. В табл. 1 представлена клинико-патоморфологическая классификация соматотропином [1, 7-9].

Если к представленному в табл. 1 списку добавить допу-бертатные генетически обусловленные варианты заболевания, а также эктопированные неоплазии с повышенной продукцией ГР или соматолиберина, можно уверенно констатировать, что данная патология с повышением сома-тотропной функции по сути не является мономорфной,

а представляет собой синдром, объединяющий гетерогенную группу ГР-секретирующих опухолей, отличающихся по генетической природе, клиническому течению, биохимическим, радиологическим маркерам, а также особой чувствительностью к предлагаемому лечению [8, 10].

Согласно мультистадийной гипотезе, в патогенезе аденом гипофиза принимают участие инициирующие (блокирующие) мутации и поддерживающие факторы (гормоны, типовые, видовые факторы роста и т.д.). Хотя многие механизмы, вовлеченные в образование и прогрессирование акромегалии, еще полностью не прописаны, известно несколько факторов генетической, эпигенетической и внешней природы, объясняющих гетерогенность опухолевого фенотипа больных акромегалией. Среди причин туморогенеза выделяют спорадические или наследственные генетические нарушения, приводящие либо к стойкому повышению рецепторной активности соматотропоцитов и ускоренному клеточному делению, либо к деактивации супрессивного действия онкогенов на клеточный цикл [11].

Внедрение в клиническую практику электронной микроскопии и иммуногистохимического анализа биоптатов позволило получить дополнительную информацию о цитологических и ультраструктурных особенностях опухолевой ткани, пролиферативной активности и специфике рецептор-ного фенотипа аденоматозных клеток, отражающей степень их чувствительности к различным таргетным препаратам. Так, в материале густогранулированных ГР-секретирующих опухолей определяется высокая экспрессия 2-го и низкая экспрессия 5-го подтипов соматостатиновых рецепторов (ССР), а также низкая экспрессия й2-рецепторов, тогда как в клетках слабогранулированных опухолей выявляется обратная картина: доминирующее присутствие 5-го подтипа ССР и й2-рецепторов при относительно низкой экспрессии 2-го подтипа ССР [12, 13].

Опухоли гипофиза при акромегалии отличаются гетерогенным поведением: от очень маленьких трудно диагностируемых аденом с низкой секреторной активностью до больших, высокоактивных и очень агрессивных опухолевых образований. Важно отметить, что ГР-секретирующие опухоли, как правило, являются доброкачественными благодаря имеющимся механизмам блокирования клеточного деления. Их агрессивное поведение обусловлено нарушением регуля-торных связей между процессами клеточной пролиферации и механизмами, препятствующими злокачественной трансформации опухоли. К внутриклеточным факторам, активизирующим процесс клеточного старения, относятся ингибиторы циклин-зависимой киназы и белок р21. Примерно у 70% соматотропином в клетках повышено содержание ингибиторов циклин-зависимой киназы и белка р21, что обеспечивает супрессию клеточного цикла и поддержание процесса клеточного старения, обеспечивающего сдерживание опухолевого развития. В ГР-секретирующих карциномах экспрессия р21 теряется, что обеспечивает безудержный рост клеточной массы. Важный показатель митотической активности опухолевых клеток - пролиферативный индекс Ю-67, величина которого при атипичных аденомах превышает 3%, а при гипофизарных карциномах повышается до 75%. Существуют и возрастные особенности опухолевого развития. Чем раньше

Таблица 1. Клинико-патоморфологическая классификация соматотропином

1 Вариант морфологического строения I Клинические проявления 1

Типичные аденомы

Соматотропиномы, состоящие из густогранулированных ацидофильных клеток. Преимущественно экспрес-сируют 2-й подтип соматостатиновых рецепторов (ССР) Манифестируют у лиц старше 50 лет. Не имеют гендерных предпочтений, отличаются медленным ростом, отграниченностью от окружающей ткани и малой склонностью к инвазии. Секретируют ГР и а-субъединицу

Соматотропиномы, состоящие из слабогранулирован-ных хромофобных клеток. Характерным признаком является присутствие фиброзных тел (>70%). Экспрес-сируют 5-й подтип ССР Дебютируют в юном и молодом возрасте (чаще у женщин), отличаются быстрым пролиферативным ростом, склонностью к инвазии и резистентностью к АС1. Чувствительны к аналогам соматостатина 2-й генерации (АС2). Секретируют ГР

Смешанные опухоли (соматопролактиномы, маммосо-матотропиномы) состоят из ацидофильных клеток среднего или большого размера, похожих на клетки густо гранулированной аденомы Проявляются акромегалией или гипофизарным гигантизмом. Отличаются ускоренным и инвазивным ростом с развитием признаков ин-тракраниальной компрессии. Способны секретировать ГР, пролактин, а-субъединицу

Опухоли из ацидофильных стволовых клеток Этот тип опухоли является наиболее агрессивным по сравнению с другими аденомами, характеризуется 100% инвазивностью и наибольшей резистентностью к проводимому лечению. Как правило, эти опухоли выявляются в детском и юношеском возрасте с развитием гипофизарного гигантизма

Плюригормональные аденомы I и II типа. Ультраструк-турно клетки опухоли сходны с густогранулированными клетками с доминированием соматотрофов Опухоли характеризуются инфильтративным ростом и рецидивирующим течением. Способны продуцировать ГР, пролактин, р-субъединицу ТТГ, ФСГ, ЛГ

Молчащая аденома 3-го подтипа Опухоли секретируют ГР, пролактин, ТТГ и другие гормоны. Отличаются агрессивным поведением и плохим прогнозом вследствие быстрого ин-фильтративного роста и рецидивирующего течения

Атипичные аденомы

Атипичные аденомы, гипофизарные карциномы Отличаются высокой инвазивностью, быстрым экстраселлярным ростом, ранним интра- и/или экстракраниальным метастазированием. К1-67 >3%

Примечание. ЛГ - лютеинизирующий гормон; ГР - гормон роста; ТТГ - тиреотропный гормон; ФСГ - фолликулостимулирующий гормон.

дебютирует заболевание, тем больше размеры опухоли, ниже видовая клеточная специализация и хуже прогноз достижения контроля акромегалии [1, 8, 14, 15].

Ведущими маркерами, характеризующими клинический статус и определяющими тактику лечения акромегалии, являются уровни ГР и ИРФ-1, возраст диагноза, длительность активной стадии заболевания, выраженность масс-эффекта, наличие осложнений. Из гистопатологических факторов учитываются выраженность грануляции и особенности рецепторного фенотипа опухолевых клеток - доминирование экспрессии 2-го или 5-го подтипа ССР, что ассоциируется с агрессивностью опухолевого развития и чувствительностью к различным лекарственным препаратам. Примерно у 50% больных соматотропиномы проявляют частичную или тотальную резистентность к октреотид- или ланреотид-содержащим препаратам, которая обусловлена снижением (или гетерогенностью) экспрессии 2-го подтипа ССР, а также сигнальными дефектами [16, 17].

Как уже отмечалось, типичные ГР-секретирующие аденомы различаются и по клиническим проявлением. Густогра-нулированные соматотропиномы характеризуются поздним дебютом, относительно повышенным уровнем секреторной активности на единицу опухолевой ткани, небольшой скоростью опухолевого роста и интраселлярным расположением. Напротив, низкодифференцированные слабогранулирован-ные соматотропиномы, а также смешанные опухоли прояв-

ляются ранним дебютом, ускоренным и инвазивным ростом аденоматозных клеток с развитием масс-эффекта, устойчивостью к лечению и наклонностью к рецидивированию. Установлено, что моногормональные аденомы чаще ассоциируются с сахарным диабетом или нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) по сравнению с плюригормональными опухолями. Слабодифференцированные опухоли отличаются большими размерами и высокой инвазивностью [1, 7].

В основе патогенеза густогранулированных опухолей лежат активирующие мутации с повышением активности клеточных протоонкогенов, отвечающих за клеточную диф-ференцировку и пролиферацию. Образовавшийся в результате мутации gsp-онкоген вызывает подавление активности гуанозинтрифосфата на а-субъединице аденилатциклазного стимулирующего G-белка, что приводит к персистирующей Gs-активации аденилатциклазы, имитирующей активизацию рецепторов соматолиберина. В результате gsp-мутации в клетке формируется стойкий режим повышенного образования циклического АМФ и накопления в цитозоле ионов кальция, что способствует повышению секреции ГР, усилению митотической активности и формированию монокло-нальной опухоли. Gsp-экспрессирующие соматотропиномы являются наиболее распространенными (составляя до 30% всех аденом), отличаются поздним дебютом, относительно доброкачественным течением и хорошей чувствительностью к супрессивному действию АС1 [18, 19].

В клетках слабогранулированных аденом конкретной мутации пока не обнаружено, вследствие чего молекулярные изменения, лежащие в основе более агрессивного поведения этих опухолей, остаются неясными. Имеются работы, указывающие на повышенную экспрессию гена, трансформирующего опухоль гипофиза (PTTG), способствующего нарушению разделения хромосом, а также клеточного белка 2 матричной РНК, связывающего ретиноидную кислоту (CRABP2mRNA) и влияющего на процессы дифференцировки и пролиферации. Генетически обусловленные рецепторные нарушения приводят к развитию цитоскелетной дисфункции с повышенной агрегацией кератина в фиброзные тела. У пациентов с установленной наследственной генетической патологией (AIP-мутацией или Х-связанным акрогигантиз-мом) выявляются большие размеры аденомы, резистентные к предъявляемому лечению по сравнению со спорадической формой акромегалии [20].

С учетом выявленного многообразия патоморфологи-ческих вариантов соматотропином с различными клиническими сценариями и чувствительностью к лечению возникла необходимость в систематизации накопленного материала с целью выделения биологических маркеров, позволяющих прогнозировать клинический сценарий развития заболевания и определять оптимальную тактику лечения. В частности, D. Cuevas-Ramos и соавт. (2015) была предложена структурно-функциональная классификация пациентов с акромегалией с учетом клинических, радиологических и гистопатологиче-ских признаков [22]. В результате проведенного кластерного анализа автором были выделены 3 структурно-функциональных типа акромегалии, различающихся между собой по степени агрессивности опухоли, особенностям клинического течения, характеру экспрессии ССР, присутствию маркеров клеточного старения и чувствительности к лечению.

К 1-му типу акромегалии авторы относят пациентов пожилого возраста с замедленным течением заболевания, наличием густогранулированных неагрессивных микро- и макроаденом гипофиза, для которых более характерно распространение в сфеноидальный синус, чем в супраселлярный регион. Поэтому компрессия хиазмы наблюдается крайне редко. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) эта опухоль имеет вогнутую форму, масс-эффект обычно не выявляется. В связи с распространением преимущественно в сторону сфеноидаль-ного синуса эти аденомы наиболее удобны для хирургической резекции. При этом типе уровни ГР и ИРФ-1 в крови повышены незначительно, что проявляется слабовыраженными соматическими изменениями. В результате замедленного роста наблюдается длительная экспозиция от первых симптомов до биохимического диагноза. Иммунореактивность белка р21 особенно высока в аденомах 1-го типа, подтверждая наличие клеточного старения в этих опухолях, что частично объясняет менее агрессивный характер ее поведения. У большой части пациентов с акромегалией 1-го типа низкий индекс Ki-67 (<3%), что свидетельствует о слабой пролиферативной активности опухолевых клеток. Экспрессия 2-го подтипа ССР и хорошая терапевтическая чувствительность к АС1 проявляются более длительным стабильным медицинским контролем (при нормальном уровне ИРФ-1) и низким риском рецидиви-рования заболевания при диспансерном наблюдении.

2-й тип акромегалии, объединяет густо- и слабогра-нулированные макроаденомы с неинвазивными чертами. В этой группе густогранулированные аденомы менее чувствительны к лечению АС1 по сравнению с 1-м типом. Отмечено, что слабогранулированные опухоли, как правило, имеют неинвазивный характер. Несмотря на то что опухоли при 2-м типе акромегалии менее агрессивны, в связи с повышенной секреторной способностью у пациентов выявляется высокое содержание ГР и ИРФ-1, что требует более активного лечения по сравнению с больными акромегалией

1-го типа. На МР-томограммах эти опухоли имеют плоскую форму. Экспрессия 2-го подтипа ССР и присутствие белка р21 выражены в меньшей степени, что соответствует более ярким клиническим проявлениям. Таким образом, аденомы гипофиза у пациентов со 2-м типом акромегалии отличаются особенным фенотипическим поведением, не детерминированным исключительно выраженностью гранулирования.

И, наконец, 3-й структурно-функциональный тип акромегалии объединяет более агрессивные слабогранулиро-ванные макроаденомы. Эти опухоли распространяются как в сфеноидальный синус, так и в супраселлярную область с развитием хиазмальной компрессии. При МРТ эти опухоли идентифицируются как «арахисоподобные» или «круглые» формы. Клинические симптомы и масс-эффект значительно выражены, в результате чего эти пациенты имеют более короткий додиагностический период. Уровень пролактина бывает повышен, что скорее связано со сдавлением ножки гипофиза. Низкая экспрессия а-субъединицы, белка р21 (<10% клеток), 2-го подтипа ССР свидетельствует о низкой видовой дифференцировки опухолевых клеток и более агрессивном умножении опухолевой ткани (без супрессии клеточного цикла). Низкая чувствительность к АС1 проявляется отсутствием или короткими периодами контроля акромегалии [21].

Другие авторы также обращают внимание на различные клинические сценарии течения акромегалии, зависящие от степени дифференцировки аденоматозных клеток, которые условно можно обозначить как агрессивную и мягкую формы заболевания. Так, агрессивная форма заболевания наблюдается при соматотропиномах, состоящих из слабо-гранулированных клеток, смешанных и атипичных опухолях. Заболевание дебютирует ранее 35 лет, прослеживается связь с генетическими нарушениями. Отмечаются быстрое развитие клинической картины и выраженные соматические изменения. Опухоль отличается ускоренным ростом с быстрым выходом за пределы турецкого седла и развитием интраселлярной и интракраниальной компрессии. Характерны инвазивный рост и наклонность к рецидивированию. Низкая экспрессия

2-го подтипа ССР отражается в слабой чувствительности к АС1 (октреотиду и ланреотиду). Лечение, как правило, оперативное. Стратегия вторичной терапии определяется на основании данных электронно-микроскопического и иммунногисто-химического исследования удаленного материала [15].

Чаще врачам приходится сталкиваться с мягкой формой акромегалии (микромегалией), которая наблюдается при дифференцированных соматотропиномах, состоящих из густогранулированных клеток. Она отличается поздним возрастом дебюта (>45 лет), меньшей гормональной и про-

лиферативной активностью и незначительными орофаци-альными и акральными изменениями. В работе 1_.В. В^ и соавт. было показано, что у 47% больных акромегалией отмечался близкий к нормальному уровень ГР при достоверном повышении концентрации ИРФ-1 и наличии аденомы гипофиза. При этом опухоль гипофиза отличается медленным интраселлярным ростом без признаков инвазии и наклонности к рецидивированию. В связи со слабовыра-женными внешними проявлениями данная форма характеризуется запоздалой диагностикой, наличием полиорганных и обменных осложнений, а также множественных первичных доброкачественных и злокачественных неопластических процессов. Характерна хорошая чувствительность к АС1 [22-24].

Вышеприведенные работы убедительно указывают на наличие различных клинических вариантов течения ГР-секретирующих аденом, также требующих учета при формировании лечебной стратегии. Согласно Европейскому консенсусному соглашению по диагностике и лечению акромегалии от 2018 г., рекомендуемая схема лечебного пособия при акромегалии включает 3 линии лечения.

В качестве первой линии рекомендуется проведение хирургической резекции аденомы гипофиза трансназальным транссфеноидальным доступом. В случае отсутствия хирургических перспектив или при наличии противопоказаний к оперативному вмешательству (в связи с соматическим статусом или с особенностями опухолевого роста) назначается первичная терапия АС1. Каберголин может быть рекомендован в качестве первичной терапии у больных акромегалией с небольшим повышением уровня ИРФ-1 (<2,5 раза от верхней границы нормы).

При отсутствии контроля акромегалии после нерадикальной аденомэктомии в качестве второй линии лечения назначаются АС1. Для пациентов с частичной чувствительностью к АС1 (снижение ГР и /или ИРФ-1 >50%) рекомендуется поступательная эскалация дозы (или уменьшение межинъекционных интервалов), а также дополнительное назначение каберголина.

В случае, если биохимический контроль не достигается на фоне максимальных доз АС1, эксперты предлагают индивидуализированное лечение с учетом наличия (или отсутствия) клинических признаков остаточной ткани либо состояния углеводного обмена. Если остаточная опухолевая ткань не подходит для резекции, то предлагается перевод пациента на АС 2-й генерации (пасиреотид ЛАР). При наличии симптоматического сахарного диабета (или при развитии ятрогенной гипергликемии на пасиреотид) рекомендуется назначение пегвисоманта. Если остаточная ткань опухоли небольших размеров и изначально имеется нарушение углеводного обмена, то к АС 1-й генерации показано добавление пегвисоманта.

В случае если при подключении второй линии терапии биохимический контроль не достигается, рекомендуется третья линия лечения: стереотаксическая радиохирургия, хирургическая реинтервенция или использование темозола-мида [25] (см. рисунок).

На наш взгляд, существенным недостатком предлагаемой в консенсусных соглашениях схемы лекарственного пособия

является отсутствие избирательного подхода при выборе лекарственного препарата. По-прежнему в качестве первичной (или вторичной) медикаментозной терапии exjuvan-tibus рекомендуются аналоги соматостатина 1-й генерации (октреотид или ланреотид), эффективность применения которых оценивается спустя 6-12 мес, а по данным других авторов, - спустя 10-15 лет [25].

К сожалению, хорошая чувствительность к АС1 наблюдается примерно у 30%, частичная - у 45-50% и отсутствие чувствительности - у 20-25% больных [26]. Проведенный P.U. Freda и соавт. метанализ с изучением 11 проспективных клинических исследований, охватывающих около 1000 пациентов, показал, что на фоне приема АС1 снижение уровня ГР <2,5 нг/мл и нормализация содержания ИРФ-1 наблюдались у 60 и 59% больных соответственно [27]. Последующие исследования подтвердили эти данные, показав, что около 40% больных, получающих АС1, находятся вне биохимического контроля. Сказанное подтверждает несостоятельность недифференцированной медикаментозной терапии исключительно АС1, которая не может быть использована в современном мире при наличии высокоэффективных разнонаправленных препаратов.

В свете относительно низкой эффективности использования АС1 в неизбирательной выборке все большую актуальность приобретает задача поиска и определения валидности биологических маркеров, позволяющих с наиболее высокой степенью вероятности судить об агрессивности опухолевого развития, особенностях рецепторного фенотипа, рисках продолженного роста и рецидивирующего течения и т.п., что в итоге позволит прогнозировать сценарий опухолевого развития и эффективность того или иного лечебного посо-

> При наличи частичной чувствительности (снижении ГР и ИРФ-1 >50%) - увеличение дозы АС1 или уменьшение межинъекционных интервалов

> Добавление к лечению каберголина, если ИРФ-1 остается повышенным

I

Отсутствие контроля, риск масс-эффекта

I

Отсутствие контроля, нарушение углеводного обмена

I

Отсутствие контроля, риск масс-эффекта, нарушение углеводного обмена

Лучевая терапия, операция

Предлагаемый алгоритм для лечения акромегалии у пациентов, неадекватно контролируемых при использовании аналогов соматостатина 1-й генерации

Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

Таблица 2. Биологические маркеры, ассоциированные с чувствительностью или резистентностью к аналогам соматостатина 1-й генерации

I Маркеры чувствительности к АС1 1 Маркеры резистентности к АС1

Малые размеры опухоли Большие размеры опухоли

Средний и пожилой возраст Молодой возраст

Гипоинтенсивный сигнал на Т2-взвешенных МР-томограммах Гиперинтенсивный сигнал на Т2-взвешенных МР-томограммах

Концентрация надира ГР<9 нг/мл через 2 ч после Концентрация надира ГР>9 нг/мл через 2 ч после

внутривенноговведения октреотида короткого действия внутривенного введения октреотида короткого действия

Наличие густогранулированной опухоли Наличие слабогранулированной опухоли

Высокая экспрессия gsp-мутации Низкая экспрессия gsp-мутации

Пролиферативный индекс Ki-67<3% Пролиферативный индекс Ki-67>3%

Высокая экспрессия 2-го подтипа ССР Низкая экспрессия 2-го подтипа ССР

Высокое соотношение 2/5 подтипов ССР Низкое соотношение 2/5-го подтипов ССР

Низкая экспрессия ß-аррестина Высокая экспрессия ß-аррестина

Отсутствие SST5TMD4 Наличие SST5TMD4

Отрицательная AIP мутация Положительная AIP мутация

Высокая AIP/ZAC экспрессия Низкая AIP/ZAC экспрессия

Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

бия. В данном случае речь прежде всего идет об упреждении лечебной ошибки, связанной с назначением заведомо неэффективного препарата тяжелобольному человеку без гарантии реальной помощи. И только после того как врач реально сталкивается с проблемой резистентности к АС1 (а это возникает практически у каждого 2-го больного), рекомендуется проведение индивидуализированного лечения со сменой препарата или тактики лечения. Итогом рекомендуемой практики являются клинические, финансовые и моральные издержки, негативно влияющие на качество и продолжительность жизни пациентов. Поэтому любая информация, касающаяся биомаркеров, ассоциированных или причинно связанных с резистентностью к препаратам, является весьма ценной и должна быть внесена в персонализированный алгоритм курации больных акромегалией.

Согласно определению Biomarkers Definition Working Group, «биомаркер представляет собой характеристику, которая может быть объективно исследована и оценена как индикатор нормальных биологических процессов, патогенетических процессов или фармакологической чувствительности к терапевтической интервенции». В современной научной литературе описаны возможные биомаркеры, отражающие степень чувствительности при акромегалии, особенно применительно к АС1 [28, 29, 32] (табл. 2).

Как следует из табл. 2, наибольшая часть представленных маркеров выявляется в ходе проведения электронно-микроскопического и иммуногистохимического исследований биоптатов и может представлять реальный интерес для принятия решения о лечебной тактике и подборе фармпрепарата после нерадикальной аденомэктомии.

Для оценки степени инвазии в кавернозный синус обычно используется методология, включающая шкалу Knosp-Steiner. Инвазия опухоли в кавернозный синус оценивается по распространению опухоли за пределы интеркоронарной оси. Курабельность инвазивных опухолей составляет примерно 47% по сравнению примерно с 76% при неизвазивных опухолях. Таким образом, степень инвазии в кавернозный синус, оцениваемая по шкале Knosp-Steiner, является главным предиктором эффективности хирургического вмешательства. Биомаркером, указывающим на неперспективность хирургического вмешательства, является IV степень опухолевого развития (когда аденома полностью прорастает внутреннюю сонную артерию) с эпицентром внутри кавернозного синуса [30].

Отмечена обратная корреляционная связь между объемом опухоли и ее чувствительностью к АС. Чем меньше размер аденомы, тем выше процент стойкой нормализации уровня ИРФ-1 при использовании АС1. Согласно классификации Hardy-Knosp, опухоли <Ш стадии отличались большей чувствительностью к АС по сравнению с опухолями IV стадии. В большинстве статей дооперативные уровни ГР и ИРФ-1 также являются биомаркерами хирургического прогноза, хотя результаты неоднородные. Размер опухоли отрицательно коррелирует с паспортным возрастом. Чем моложе возраст дебюта заболевания, тем больше размеры опухоли и тем выше некомпенсированная функциональная автономность [31, 32].

Из клинических предикторов, характеризующих опухолевый фенотип, наиболее формализованы в настоящее время результаты острого теста с октреотидом и интенсивность сигнала на Т2-взвешенных МР-томограммах.

Размер опухоли и возраст дебюта

Острый тест с октреотидом

Исходный объем опухоли определяет не только радикальность хирургического лечения, но и прогноз медикаментозной терапии. Ремиссия при микроаденоме достигает 90%, при макроаденомах (особенно с экстраселлярным распространением) <50%.

Первоначально острый тест с октреотидом (ОТО) был предложен в 1988 г S.W.J. Lamberts и соавт. для оценки длительности супрессивного действия октреотида и определения необходимого числа инъекций за сутки. После появления пролонгированных октреотид-содержащих пре-

паратов необходимость в проведении такого теста исчезла и появилась вновь, когда стала накапливаться информация, что у более 50% пациентов с акромегалией, получающих АС1, выявляется полная или частичная резистентность к их фармакологическому действию. В связи с возникшей ситуацией этот тест в разных вариациях стал предлагаться исследователями в качестве биологического маркера, позволяющего предварительно определить степень чувствительности к АС1 и прогнозировать эффективность их многолетнего использования. Морфологическим обоснованием клинического использования ОТО стали выявленные при иммуногистохи-мическом исследовании особенности рецепторной экспрессии в различных видах соматотропином (доминирование 2-го подтипа ССР в густогранулированных и 5-го подтипа ССР в слабогранулированных опухолях) [33-35]. Это обстоятельство расширило диапазон диагностических возможностей ОТО, при котором октреотид, преимущественно воздействующий на 2-й подтип ССР, стал параллельно использоваться и в качестве диагностического зонда для выявления особенностей рецепторного фенотипа и характера патоморфо-логического строения опухоли [36-40]. В работе M. Wang и соавт. отмечена высокая прогностическая значимость ОТО при определении эффективности длительного лечения АС1. При этом чувствительность теста составила 84,8%, специфичность - 87,5% [41].

Как альтернатива теста с октреотидом в рутинной практике используется более организационно сложный и дорогостоящий способ - пробное лечение АС1 с контролем уровней ГР и ИРФ-1 и объема опухоли через 6-12 мес [42]. В реальной жизни продолжительность пробного лечения затягивается до 5 лет и более с поступательной эскалацией дозы, подключением препаратов второй линии, что в итоге заканчивается оперативным вмешательством (нередко повторным) и/или лучевой терапией с нарушением функциональной целостности гипофиза. Как отмечалось ранее, приблизительно 20-25% пациентов проявляют полную биохимическую резистентность к лечению АС 1-й генерации, но продолжают длительно лечиться этими препаратами согласно лечебному алгоритму. Такая практика означает, что дорогостоящее лечение предлагается пациентам, заведомо к нему резистентным, в результате чего на длительный срок увеличивается продолжительность кумулятивного негативного воздействия повышенных концентраций ГР и ИРФ-1 на организм, способствуя ранней инвалидизации и преждевременной смерти.

В качестве иллюстрации хотелось бы сослаться на собственный опыт прогностического использования пробы с октреотидом. Поскольку основные проблемы с внедрением ОТО в широкую практику связаны с отсутствием унификации теста (по дозе октреотида, способу введения - внутривенно или подкожно, длительности исследования, оцениваемых параметров и т.д.), нами была использована диагностическая проба с октреотидом, ориентированная на динамику уровней ИРФ-1. Октреотид в дозе100 мкг вводили подкожно 3 раза в день в течение 3 дней с определением содержания ИРФ-1 исходно и через 3 дня от начала пробы. Согласно величине снижения уровня ИРФ-1 от исходного (<30%, 30-60%, > 60%), все больные были разделены на 3 группы, которым

в последующем в течение 2 лет проводилось медикаментозное лечение АС1. В процессе лечения оценивались следующие показатели: число пациентов, достигших биохимической ремиссии, срок наступления медикаментозного контроля, эффективная терапевтическая доза препарата и выраженность антипролиферативного эффекта. Как показали результаты, среди больных 1-й группы медикаментозный контроль был достигнут лишь у 16,7% (7/42), во 2-й - у 44% (16/36), тогда как в 3-й - у 89% (32/36) больных (р1-2=0,012, р1-32-3 <0,001). Показательно, что у больных 3-й группы биохимическая ремиссия наблюдалась в более ранние сроки: 5,5 (3/6) против 12 (6/24) мес у больных 1-й группы и на меньших дозах препарата: 20 (20/20) против 40 (30/40) мг/ 28 дней ^<0,001). При этом была выявлена прямая корреляция между величинами снижения уровней ИРФ-1 на фоне пробы с октреотидом и в результате длительного лечения АС1 (г=0,73; p<0,001), что подтверждает прогностическую значимость данной пробы.

При анализе антитуморозного действия АС было установлено, что в 1-й группе (со слабой чувствительностью к октреотиду) уменьшение объема опухоли наблюдалось в 37% случаев (10/27), стабилизация - в 22% (6/27) и отрицательная динамика (продолженный рост опухоли) в 41% случаев (11/27). В итоге у 63% больных 1-й группы (17/27), несмотря на продолжительное лечение, не было выявлено признаков антипролиферативного действия АС1, что внушает сомнение в приоритетности их использования у данной категории пациентов. Принципиально иные результаты были получены в 3-й группе (с хорошей изначальной чувствительностью к октреотиду), где уменьшение объема опухолевой ткани зарегистрировано в 83% случаев (20/24) и стабилизация объема - в 17% (4/24) случаев. Ни у кого из пациентов данной группы не отмечено продолженного роста. Если судить о степени уменьшения размеров опухолевой ткани, то в 1-й группе величина опухолевой редукции составила 39,5% (0/64), тогда как в 3-й - 63,5% (43/75), p1_3=0,032. Таким образом, согласно нашим данным, проба с октреотидом позволяет не только определять переносимость и чувствительность к препарату, но и прогнозировать эффективность планируемого длительного медикаментозного лечения АС1 [43].

Оиенка степени интенсивности сигнала на Т2-взвешенных МР-изображениях

Дополнительной опцией для описания особенностей опухолевого строения является определение степени интенсивности сигнала на Т2-взвешенных МР-изображениях. Отмечено, что большинство густогранулированных опухолей показывает гипоинтенсивный Т2-сигнал, тогда как большинство слабогранулированных опухолей или изоинтенсивно, или гиперинтенсивно по отношению к сигналу от коры головного мозга. Объем густогранулированной опухоли, как правило, значительно уступает таковому слабогранули-рованной аденомы. Как показывают клинические исследования, через 6 мес лечения АС1 наибольший процент снижения ИРФ-1 наблюдается у пациентов с гипоинтенсивным сигналом. У пациентов со снижением уровня ИРФ-1 >50%

наблюдается гипоинтенсивный сигнал, и, наоборот, у высокого процента больных с гиперинтенсивным сигналом отмечается снижение ИРФ-1 <50% исходного. Таким образом, интенсивность сигнала на Т2-взвешенных МР-изображениях может являться предиктором опухолевого строения и соответственно чувствительности к АС. Поскольку МРТ, в отличие от хирургического лечения, проводится всем пациентам, настойчиво рекомендуется включать Т2-сигнал в список высокодоказательных рекомендаций для идентификации пациентов, чувствительных к лечению АС1 [44-46].

Продолжая тему дифференцированного подхода к лечению акромегалии, хотелось бы отметить вклад M.P. Domingo (2015) и M.R. GadeLha (2018) в разработку методологии использования клинических и молекулярных предиктив-ных факторов для определения тактики медикаментозного лечения. Авторы предлагают модификацию современных клинических рекомендаций по лечению акромегалии и терапевтического алгоритма путем включения информации, которая может оказать помощь в персонализации лечения с лучшим клиническим эффектом. Данный алгоритм рекомендуется для решения вопроса об оптимальной вторичной или первичной фармакотерапии акромегалии и включает комбинированную информацию, полученную в ходе проведении ОТО и МРТ.

Как показала лечебная практика, у более 90% пациентов с гипоинтенсивным сигналом на Т2-взвешенных изображениях при проведении теста с октреотидом выявлено снижение уровня ГР >50% исходного. При этом у 81% больных с гипоинтенсивным сигналом отмечалось достоверное снижение уровня ИРФ-1 (<500 нг/мл) через 6-12 мес лечения АС1 [47]. На основании имеющихся клинических данных M.P. Domingo были представлены рекомендации по дифференцированному назначению лекарственной терапии исходя из результатов проведенного ОТО и интенсивности Т2-сигнала при МРТ гипофиза. Согласно авторскому мнению, 2-часовая короткая версия теста является предиктором длительной чувствительности к октреотиду при лечении акромегалии. Величина ГР надира 9 нг/мл и уровень ИРФ-1 <3 стандартных отклонений являются отрезной точкой для определения частичной чувствительности к АС1 в течение 1 года лечения (82% чувствительность и 58% специфичность). Величина ГР надира <3,5 нг/мл и уровень ИРФ-1 <2SD является отрезной точкой для регистрации полной чувствительности к АС1 (75% чувствительность и 58% специфичность). Таким образом, острый тест с октреотидом полезен для прогнозирования эффективности длительного использования АС1, однако локальная точка отреза может меняться в зависимости от технической спецификации лабораторного оборудования. В табл. 3 представлены

алгоритмы медикаментозного лечения акромегалии с учетом величины ГР-надира после ОТО, уровня ИРФ-1, а также интенсивности опухолевого сигнала на Т2-взвешенных изображениях [48].

У послеоперационных пациентов для решения вопроса о тактике вторичной терапии дополнительно используется информация о результатах молекулярного и иммуногистохи-мического исследований удаленной опухолевой ткани.

Соматостатиновый реиепторный фенотип

ССР являются главными зонами воздействия классических таргетных препаратов, направленных на супрессию секреции ГР и подавление клеточной пролиферации. Наиболее известным биомаркером является экспрессия 2-го подтипа ССР как показателя чувствительности к вторичной терапии АС1. При исследовании послеоперационного материала была выявлена высокая вариабельность между пациентами с наибольшим присутствием 2-го и 5-го подтипов с низкой экспрессией 1-го и 3-го подтипов при отсутствии 4-го подтипа ССР. Сходный характер опухолевой экспрессии наблюдался и в работах других авторов. По данным испанского молекулярного регистра, в удаленных ГР-секретирующих аденомах выявляется следующий порядок экспрессии ССР: 2>5>3>1 подтипы [49].

Иммуногистохимический и количественный анализ экспрессии ССР в соматотропиномах показал положительную корреляцию с результатами, полученными in vivo относительно степени гормональной и пролиферативной чувствительности к лечению АС. Повышенное соотношение между 2-м и 5-м подтипами ССР наблюдается у пациентов, достигших биохимического контроля по сравнению с резистентными к АС1 больными [2,4 (0,7-10) против 0,3 (0,1-7,7) соответственно]. Согласно подсчетам, соотношение 2/5 подтипов ССР выше 1,3 считается отрезной точкой и является предиктором хорошей чувствительности опухоли к АС1 с чувствительностью 88% и специфичностью 92%. С другой стороны, низкая экспрессия 2-го подтипа ССР является высоким негативным предиктором (достигая 100%), указывая, что такая опухоль будет резистентна к АС1 [50].

Дальнейшие разработки в этом направлении показали прогностическую значимость еще одного маркера - р-аррес-тина, низкая экспрессия которого на фоне высокой экспрессии 2-го подтипа указывает на чувствительность к длительному лечению АС1 [51].

На чувствительность к АС также могут оказывать влияние мутации ССР. Недавно в опухолевой ткани были выявлены мутации 5-го подтипа ССР (SSTR5TMD5 и SSTR5TMD4), обычно

Таблица 3. Алгоритмы медикаментозного лечения акромегалии

I ГР-надир, уровень ИРФ-1 I Интенсивность сигнала на Т2 МР-изображениях I Рекомендации 1

ГР-надир <3,5 нг/мл, ИРФ-1 <2SD Гипоинтенсивный Т2-сигнал Монотерапия АС

ГР-надир >3,5 <9 нг/мл, Гиперинтенсивный Т2-сигнал АС + пегвисомант

ИРФ-1 <3SD АС + каберголин

ГР-надир >9 нг/мл, ИРФ-1 >3SD Гиперинтенсивный Т2-сигнал Пегвисомант

отсутствующие в нормальном гипофизе. Как показали исследования, присутствие измененного рецептора SSTR5TMD4 проявляется низкой чувствительностью к АС, которые при этом не только не блокировали митотическую активность, а, напротив, парадоксально способствовали клеточной пролиферации и росту опухолевой ткани [52, 53]. Также описана взаимосвязь рецепторного фенотипа с величиной пролиферативного индекса. У пациентов с хорошей чувствительностью к АС1 отмечается низкое содержание Ki-67 в опухолевой ткани по сравнению с резистентными пациентами [54].

Несмотря на очевидные клинические перспективы, этот метод еще далек от клинического использования, поскольку в настоящее время экспрессия 2-го подтипа ССР оценивается с использованием различных лабораторных методов. Даже при соблюдении единой технологии авторы оценивают или мембранную, или цитоплазматическую экспрессию рецепторов 2-го подтипа. Одни авторы оценивают процент позитивных клеток, тогда как другие только интенсивность экспрессии. Таким образом, стандартизация методологии анализа экспрессии 2-го подтипа ССР и унификация определения для многих клинических центров являются базовым условием для внедрения этого показателя как маркера чувствительности к АС1 в клиническую практику [26].

Наконец, дофаминовые рецепторы, представленные в большинстве соматотропином, также могут модулировать чувствительность к АС, оказывая влияние на гетеро-димерное строение рецепторных белков, что дает основание для клинического использования агонистов дофамина (в частности каберголина) в случае частичной резистентности к АС1. Экспрессия D..-рецептора хорошо представлена в нормальном гипофизе, гормонально-неактивных аденомах гипофиза и соматотропиномах и положительно коррелирует с дофамин-вызванной супрессией секреции ГР и пролактина в клеточной культуре соматотро-пиномы [55].

Экспрессия AIP

Одной из причин развития ГР-секретирующих аденом является врожденная или спорадическая мутация в супрес-сорном гене, кодирующем белок арилуглеводородного рецептора (AIP). Ген AIP состоит из 6 экзонов, расположенных на длинном плече 11-й хромосомы. Его повреждение сопровождается нарушением способности AIP-белка связываться с белковыми партнерами (арилуглеводородным рецептором или фосфодиэстеразой 5-го типа), тем самым утрачивая его активность как гена супрессора опухолевого развития. Наиболее часто (в 15-20% случаев) зародышевые мутации в AIP-гене встречаются при синдроме FIPA (семейных изолированных аденомах гипофиза), который характеризуется аутосомно-доминантным наследованием с неполной пенетрантностью. В отличие от синдрома Мак-Кьюна-Олбрайта и комплекса Карни, где выявляется гиперплазия соматотрофов, у AIP-позитивных пациентов заболевание обычно обусловлено аденомой гипофиза. FIPA-семьи характеризуются как минимум двумя членами семьи или

более с наличием аденомы гипофиза (соматотропиномы, пролактиномы, маммосоматотропиномы) при отсутствии других, ассоциированных с опухолями синдромов [2, 3].

Соматотропиномы, обусловленные AIP-мутацией, являются редкогранулированными аденомами, чаще встречаются у мужчин, отличаются молодым возрастом дебюта (<25 лет), большими размерами опухоли с экстраселлярным распространением и инвазивным ростом, высокой гормональной активностью и резистентностью к АС. Вероятность повторных оперативных вмешательств и лучевой терапии у AIP-позитивных пациентов существенно выше [56]. При спорадической аденоме у молодых пациентов AIP-мутации встречаются редко (<2,5% случаев) и могут быть инициированы карциногенным загрязнением среды обитания с повышенным содержанием диоксина [57]. В любом случае наличие макроаденомы у пациента моложе 30 лет (или любой опухоли у больного <18 лет) является показанием для исключения AIP-мутации [1].

Показано, что супрессивное действие октреотида реализуется, по крайней мере частично, через AIP, экспрессия которого является предиктором чувствительности к АС1 независимо от экспрессии 2-го подтипа ССР. AIP вовлекается во внутриклеточные сигнальные пути, активизируя 2-й подтип ССР и экспрессию других белков, например ZAC1, который регулирует апоптоз и остановку клеточного цикла и который также обладает онкосупрессивной активностью. Как полагают авторы, причиной для отсутствия чувствительности к АС1 в опухоли с высокой экспрессией 2-го подтипа ССР является низкая экспрессия AIP. Поэтому экспрессию AIP также можно считать потенциальным биомаркером чувствительности к АС1 [58, 59].

Таким образом, современная эволюция лечебной парадигмы в сторону персонализированной и предикторной медицины позволяет оптимизировать лечебное пособие и снизить его стоимость. Дефиниция персонализированной медицины широко обсуждается в литературе и предполагает стратификацию пациентов на подгруппы в зависимости от особенностей развития заболевания и чувствительности к специфическому лечению. Предварительное определение рецепторной экспрессии уже успешно используется в онкологической практике для выбора наиболее эффективного химиопрепарата, что позволяет достичь реальных клинических успехов. В настоящее время, когда появилось много разнонаправленных лечебных средств, позволяющих добиться целевых значений в зависимости от специфики патоморфо-логического строения опухолевой ткани, основная проблема заключается в создании адекватных алгоритмов, обеспечивающих скорейшее достижение и поддержание биохимической ремиссии [60]. Дальнейшее совершенствование знаний о биомаркерах, характеризующих генетический статус, внешние и внутренние модифицирующие факторы, мор-фофункциональное состояние ГР-секретирующих аденом, открывает перспективы для прогнозирования сценариев опухолевого развития и оказания дифференцированного лечебного пособия при синдроме акромегалии.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Аметов Александр Сергеевич (Ametov Alexander S.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», Минздрава России, Москва, Россия E-mail: alexander.ametov@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-7936-7619

Пронин Вячеслав Сергеевич (Pronin Vyatcheslav S.) - доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», Минздрава России, Москва, Россия E-mail: vspronin@yandex.ru https://orcid.org/0000-0030452-9465

Пронин Евгений Вячеславович (Pronin Evgeniy V.) - врач-эндокринолог ГБУЗ «Эндокринологический диспансер» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия E-mail: r-wp@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-6094-3623

ЛИТЕРАТУРА

1. Syro L.V., Rotondo F., Ramirez A., Leva A.D. et al. Progress in the diagnosis and classification of pituitary adenomas // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2015. Vol. 12, N 6. P. 97.

2. Gadelha M., Kasuki L., Korbonits M. The genetic background of acromegaly // Pituitary. 2017. Vol. 20, N 1. P. 10.

3. Rostomyan L., Potorac I., Beckers P., Daly A.F. et al. AIP mutations and gigantism // Ann. Endocrinol. (Paris). 2017. Vol. 78, N 2. P. 123-130.

4. Varadhan L., Reulen R.C., Brown V., Clayton R.N. The role of cumulative growth hormone exposure in determing mortality and morbidity in acromegaly: a single centre study // Pituitary. 2016. Vol. 19, N 3. P. 251-261.

5. Holdaway I.M., Bolland M.J., Gamble G.D. A meta-analysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly // Eur. J. Endocrinol. 2008. Vol. 159. P. 89-95.

6. Lloyd R.V., Kovacs K., Young W.F., Farrell W. et al. Pituitary tumors: introduction // Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs / eds R.A. DeLlelis, R.V. Lloyd, P.U. Heitz, C. Eng C. Lyon : IARC Press, 2004. P. 10-13.

7. Lopes M.B. Growth hormone-secreting adenomas: pathology and cell biology // Neurosurg. Focus. 2010. Vol. 29, N 4. P. E2.

8. Gomez-Hernandez K., Ezzat S., Asa S.L., Mete 0. Clinical Implications of Accurate Subtyping of Pituitary Adenomas: Perspectives from the Treating Physician // Turk. Patoloji Derg. 2015. Vol. 31, N 1. P. 4-17.

9. Nishioka H., Inoshita N. New WHO classification of pituitary adenomas (4th ed.): assessment of pituitary transcription factors and the prognostic histological factors // Brain Tumor Pathol. 2018. Vol. 35, N 2. P. 57-61.

10. Asa S.L., Kucharczyk W., Ezzat S. Pituitary acromegaly: not one disease // Endocr. Relat. Cancer. 2017. Vol. 24, N 3. P. 1-4.

11. Diamond L., O'Brien T.G., Baird W.M. Tumor promoters and the mechanism of tumor promotion // Adv. Cancer Res. 1980. Vol. 32. P. 1-74.

12. Ferone D., Herder W.W., Pivonello R. et al. Correlation of in vitro and in vivo somatotropic adenoma responsiveness to somatostatin analogs and dopamine agonists with immunohistochemical evaluation of somatostatin and dopamine receptors and electron microscopy // J. Clin. Endocr. Metab. 2008. Vol. 93. P. 1412-1417.

13. Pisarek H.M., Pawlikowski J., Kunert-Radek J., Radek M. Expression of somatostatin receptor subtypes in human pituitary adenomas - immunohistochemical studies // Endocrinol. Pol. 2009. Vol. 60, N 4. P. 240-251.

14. Sarkar S., Chacko A.G., Chacko G. An analysis of granulation patterns, MIB-1 proliferation indices and p53 expression in 101 patients with acromegaly // Acta Neurochir. (Wien). 2014. Vol. 156, N 12. P. 2221-2230.

15. Melmed S. Acromegaly pathogenesis and treatment // J. Clin. Invest. 2009. Vol. 119. P. 3189-3202.

16. Neto L.V., Machado 0., Luque R.M. et al. Expression analysis of dopamine receptor subtypes in normal human pituitaries, nonfunctioning pituitary adenomas and somatotropinomas, and the association between dopamine and somatostatin receptors with clinical response to octreotide-LAR in acromegaly // J. Clin Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 99. P. 2789-2793.

17. Paraglioma R.M., Corsello S.M., Salvatori R. Somatostatin receptor ligands in acromegaly: clinical response and factors predicting resistance // Pituitary. 2017. Vol. 20, N 1. P. 109-115.

18. Efstathiadou Z.A., Bargiota A., Chrisoulidou A., Kanakis G. Impact of gsp mutation in somatotroph pituitary adenomas on growth hormone response to somatostatin analogs: a meta-analysis // Pituitary. 2015. Vol. 18, N 6. P. 861-867.

19. Bhayana S., Booth G.L., Asa S.L. et al. The implication of somatotroph adenoma phenotype to somatostatin analog responsiveness in acromegaly // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. P. 6290-6295.

20. Ezzat S., Asa S.L., Couldwell W.T. et al. The prevalence of pituitary adenomas: a systematic review // Cancer. 2004. Vol. 101. P. 613-619.

21. Ramos-Levi A.M., Bernabeu I., Sampedro-Nunez M., Marazuela M. Genetic predictors of response to different medical therapies in acromegaly // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2016. Vol. 138. P. 85-113.

22. Cuevas-Ramos D., Carmichael J.D., Cooper O., et al. A structural and functional acromegaly classification // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100, N 1. P. 122-131.

23. Butz L.B., Sullivan S.E., Chandler W.F., Barcan A.L. «Micromegaly»: an update on the prevalence of acromegaly with apparently normal GH secretion in the modern era // Pituitary. 2016. Vol. 19, N 6. P. 547-551.

24. Gadelha M.R., Wildemberg L.E., Bronstein M.L., Gatto F. et al. Somatostatin receptor ligands in the treatment of acromegaly // Pituitary. 2017. Vol. 20, N 1. P. 100-108.

25. Melmed S., Bronstein M.D., Chanson P. et al. A Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes // Nat. Rev. Endocrinol. 2018. Vol. 14, N 9. P. 552-561.

26. Kasuki L., Wildemberg L.E., Gadelha M.R. Management of endocrine disease: Personalized medicine in the treatment of acromegaly // Eur. J. Endocrinol. 2018. Vol. 178, N 3. P. 89-100.

27. Freda P.U., Katznelson L., van der Lely A.J. et al. Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-analysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. P. 4465-4473.

28. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework // Clin. Pharmacol. Ther. 2001. Vol. 69. P. 89-95.

29. Gadelha M.R., Kasuki L., Korbonits M. Novel pathway for somatostatin analogs in patients with acromegaly // Trends Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 24. P. 238-246.

30. Babu H., Ortega A., Nuno M., Dehghan A. et al. Long-term endocrine outcomes following endoscopic endonasal transsphenoidal surgery for acromegaly and associated prognostic factors // Neurosurgery. 2017. Vol. 81. P. 357-366.

31. Sarkar S., Jacob K.S., Pratheesh R., Chacko A.G. Transsphenoidal surgery for acromegaly: predicting remission with early postoperative growth hormone assays // Acta Neurochir. 2014. Vol. 156. P. 13791387.

32. Domingo M.P. Treatment of acromegaly in the era of personalised and predictive medicine // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2015. Vol. 83, N 1. P. 3-14.

33. Lamberts S.W., Uitterlinden P., Schuijff P.C. et al. Therapy of acromegaly with sandostatin: the predictive value of an acute test, the value of serum somatomedin-C measurements in dose adjustment and the definition of a biochemical «cure» // Clin. Endocrinol. 1988. Vol. 29. P. 411-420.

34. Taboada G.F., Luque R.M., Neto L.V. et al. Quantitative analysis of somatostatin receptor subtypes (1-5) gene expression levels in somato-tropinomas and correlation to in vivo hormonal and tumor volume responses to treatment with octreotide LAR // Eur. J. Endocrinol. 2008. Vol. 158. P. 295-303.

35. Plockinger U., Albrecht S., Mawrin C. et al. Selective loss of somatostatin receptor 2 in octreotide-resistant growth hormone-secreting adenomas // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. P. 1203-1210.

36. Casar-Borota O., Heck A., Schulz S. et al. Expression of SSTR2a, but not of SSTRs 1, 3, or 5 in somatotroph adenomas assessed by monoclonal antibodies was reduced by octreotide and correlated with the acute and long-term effects of octreotide // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98. P. 1730-1739.

37. Halah F.P., Elias L.L., Martinelli C.E., Castro M. et al. Usefulness of subcutaneous or long-acting octreotide as a predictive test and in the treatment of acromegaly // Arg. Bras. Endocrinol. Metabol. 2004. Vol. 48, N 2. P. 245-252.

38. Biermasz N.R., Pereira A.M., Smit J.W. et al. Intravenous octreotide test predicts the long term outcome of treatment with octreotide-long-acting repeatable in active acromegaly // Growth Hormone GF Res. 2005. Vol. 15. P. 200-206.

39. Gilbert J.A., Miell J.P., Chambers S.M., Aulwin S.J. The nadir growth hormone after an octreotide test dose predicts the long-term efficacy of somatostatin analogue therapy in acromegaly // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2005. Vol. 62, N 6. P. 742 - 747.

40. Halperin I., Nicolau J., Casamitjana R. et al. A short acute octreotide test for response prediction of long-term treatment with somatostatin analogues in acromegalic patients // Horm. Metab. Res. 2008. Vol. 40, N 6. P. 422-426.

41. Bandgar T.R., Sarathi V., Shivane V. et al. The value of an acute octreotide suppression test in predicting response to long-term somatostatin analogue therapy in patients with acromegaly // J. Postgrad. Med. 2010. Vol. 56. P. 7-11.

42. Wang M., Shen M., He W. et al. The value of an acute octreotide suppression test in predicting short-term efficacy of somatostatin analogues in acromegaly // Endocr. J. 2016. Vol. 63, N 9. P. 819-834.

43. Colao A., Auriemma R.S., Lombardi G. et al. Resistance to somatostatin analogs in acromegaly // Endocr. Rev. 2011. Vol. 32. P. 247-271.

44. Пронин В.С., Потешкин Ю.Е., Гитель Е.П. и др. Современная стратегия диагностики и лечения соматотропином. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. 191 с.

45. Heck A., Ringstad G., Fougner S.L. et al. Intensity of pituitary adenoma on T2-weighted magnetic resonance imaging predicts the response to octreotide treatment in newly diagnosed acromegaly // Clin. Endocr. 2012. Vol. 77. P. 72-78.

46. Shen M., Zhang Q., Liu W. et al. Predictive value of T2 relative signal intensivity for response to somatostatin analogs in newly diagnosed acromegaly // Neuroradiology. 2016. Vol. 58, N 11. P. 1057-1065.

47. Puig-Domingo M., Resmini E., Gomez-Anson B. et al. Magnetic resonance imaging as a predictor of response to somatostatin analogs

in acromegaly after surgical failure // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95. P. 4973-4978.

48. Kocak B., Durmaz E.S., Kadioglu P., Korkmaz P. et al. Predicting response to somatostatin analogues in acromegaly: machine learning-based high-dimensional quantitative texture analysis on T2-weighted MRI // Eur. Radiol. 2019. Vol. 29, N 6. P. 2731-2739.

49. Luque R.M., Sanchez-Tejada L., Ibanez-Costa A. et al. OR26-1 REMAH: The Spanish Molecular Registry of Pituitary Adenomas. A Clinical-Molecular Multicenter Research Network to Study Pituitary Adenomas: Initial Data on the Molecular Profile of GH-producing Adenomas. ENDO. San Francisco, 2013.

50. Kiseljak K., Xu M., Mills T., Smith T.T. et al. Differential somatostatin receptor (SSTR) 1-5 expression and downstream effectors in histologic subtypes of growth hormone pituitary tumors // Mol. Cell. Endocrinol. 2015. Vol. 417. P. 73-83.

51. Gatto F., Diermasz N.R., Filders R.A., Kros J.M. et al. Low beta-arrestin expression correlates with the responsiveness to long-term somatostatin analog treatment in acromegaly // Eur. J. Endocrinol. 2016. Vol. 174, N 5. P. 651.

52. Ballare E., Persani L., Lania A.G. et al. Mutation of somatostatin receptor type 5 in an acromegalic patient resistant to somatostatin analog treatment // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. P. 3809-3814.

53. Duran-Prado M., Saveanu A., Luque R.M. et al. A potential inhibitory role for the new truncated variant of somatostatin receptor 5, sst5TMD4, in pituitary adenomas poorly responsive to somatostatin analogs // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95. P. 2497-2502.

54. Öberg K., Lamberts S.W. Somatostatin analogues in acromegaly and gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: past, present and future // Endocr. Relat. Cancer. 2016. Vol. 23, N 12. P. 551-566.

55. Howlett T.A., Willis D., Walker G., Wass J.A., et al.; and Group UKARS. Control of growth hormone and IGF1 in patients with acromegaly in the UK: responses to medical treatment with somatostatin analogues and dopamine agonists // Clin. Endocrinol. 2013. Vol. 79. P. 689-699.

56. Chahal H.S., Trivellin G., Leontiou C.A. et al. Somatostatin analogs modulate AIP in somatotroph adenomas: the role of the ZAC1 pathway // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97. P. 1411-1420.

57. Cannavo S., Ferrau F., Ragonese M., Curto L. et al. Increased prevalence of acromegaly in a highly polluted area // Eur. J. Endocrinol. 2010. Vol. 163, N 4. P. 509-513.

58. Kasuki L., Vieira Neto L., Wildemberg L.E., Colli L.M. et al. AIP expression in sporadic somatotropinomas is a predictor of the response to octreotide LAR therapy independent of SSTR2 expression // Endocr. Relat. Cancer. 2012. Vol. 19. P. 25-29.

59. Chahal H.S., Trivellin G., Leontiou C.A., Alband N. et al. Somatostatin analogs modulate AIP in somatotroph adenomas - the role of the ZAC1 pathway // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97. P. 1411-1420.

60. Maffezzoni F., Formenti A.M., Mazziotti G., Frara S. et al. Current and future medical treatment for patients with acromegaly // Expert Opin. Pharmacother. 2016. Vol. 17, N 12. P. 1631-1642.

REFERENCES

1. Syro L.V., Rotondo F., Ramirez A., Leva A.D., et al. Progress in the diagnosis and classification of pituitary adenomas. Front Endocrinol (Lausanne). 2015; 12 (6): 97.

2. Gadelha M., Kasuki L., Korbonits M. The genetic background of acromegaly. Pituitary. 2017; 20 (1): 10.

3. Rostomyan L., Potorac I., Beckers P., Daly A.F., et al. AIP mutations and gigantism. Ann Endocrinol (Paris). 2017; 78 (2): 123-30.

4. Varadhan L., Reulen R.C., Brown V., Clayton R.N. The role of cumulative growth hormone exposure in determing mortality and morbidity in acromegaly: a single centre study. Pituitary. 2016; 19 (3): 251-61.

5. Holdaway I.M., Bolland M.J., Gamble G.D. A meta-analysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly. Eur J Endocrinol. 2008; 159: 89-95.

6. Lloyd R.V., Kovacs K., Young W.F., Farrell W., et al. Pituitary tumors: introduction. In: R.A. DeLlelis, R.V. Lloyd, P.U. Heitz, C. Eng C (eds). Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs. Lyon: IARC Press, 2004: 10-3.

7. Lopes M.B. Growth hormone-secreting adenomas: pathology and cell biology. Neurosurg Focus. 2010; 29 (4): E2.

8. Gomez-Hernandez K., Ezzat S., Asa S.L., Mete 0. Clinical implications of accurate subtyping of pituitary adenomas: perspectives from the treating physician. Turk Patoloji Derg. 2015; 31 (1): 4-17.

9. Nishioka H., Inoshita N. New WHO classification of pituitary adenomas (4th edition): assessment of pituitary transcription factors and the prognostic histological factors. Brain Tumor Pathol. 2018; 35 (2): 57-61.

10. Asa S.L., Kucharczyk W., Ezzat S. Pituitary acromegaly: not one disease. Endocr Relat Cancer. 2017; 24 (3): 1-4.

11. Diamond L., O'Brien T.G., Baird W.M. Tumor promoters and the mechanism of tumor promotion. Adv Cancer Res. 1980; 32: 1-74.

12. Ferone D., Herder W.W., Pivonello R., et al. Correlation of in vitro and in vivo somatotropic adenoma responsiveness to somatostatin analogs and dopamine agonists with immunohistochemical evaluation of somatostatin and dopamine receptors and electron microscopy. J Clin Endocr Metab. 2008; 93: 1412-17.

13. Pisarek H.M., Pawlikowski J., Kunert-Radek J., Radek M. Expression of somatostatin receptor subtypes in human pituitary adenomas - immunohistochemical studies. Endocrinol Pol. 2009; 60 (4): 240-51.

14. Sarkar S., Chacko A.G., Chacko G. An analysis of granulation patterns, MIB-1 proliferation indices and p53 expression in 101 patients with acromegaly. Acta Neurochir (Wien). 2014; 156 (12): 2221-30.

15. Melmed S. Acromegaly pathogenesis and treatment. J Clin Invest. 2009; 119: 3189-202.

16. Neto L.V., Machado 0., Luque R.M., et al. Expression analysis of dopamine receptor subtypes in normal human pituitaries, nonfunctioning

pituitary adenomas and somatotropinomas, and the association between dopamine and somatostatin receptors with clinical response to octreotide-LAR in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 99: 2789-93.

17. Paraglioma R.M., Corsello S.M., Salvatori R. Somatostatin receptor ligands in acromegaly: clinical response and factors predicting resistance. Pituitary. 2017; 20 (1): 109-15.

18. Efstathiadou Z.A., Bargiota A., Chrisoulidou A., Kanakis G. Impact of gsp mutation in somatotroph pituitary adenomas on growth hormone response to somatostatin analogs: a meta-analysis. Pituitary. 2015; 18 (6): 861-7.

19. Bhayana S., Booth G.L., Asa S.L., et al. The implication of somatotroph adenoma phenotype to somatostatin analog responsiveness in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 6290-5.

20. Ezzat S., Asa S.L., Couldwell W.T., et al. The prevalence of pituitary adenomas: a systematic review. Cancer. 2004; 101: 613-9.

21. Ramos-Levi A.M., Bernabeu I., Sampedro-Nunez M., Marazuela M. Genetic predictors of response to different medical therapies in acromegaly. Prog Mol Biol Transl Sci. 2016; 138: 85-113.

22. Cuevas-Ramos D., Carmichael J.D., Cooper O., et al. A structural and functional acromegaly classification. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (1): 122-31.

23. Butz L.B., Sullivan S.E., Chandler W.F., Barcan A.L. «Micromegaly»: an update on the prevalence of acromegaly with apparently normal GH secretion in the modern era. Pituitary. 2016; 19 (6): 547-51.

24. Gadelha M.R., Wildemberg L.E., Bronstein M.L., Gatto F., et al. Somatostatin receptor ligands in the treatment of acromegaly. Pituitary. 2017; 20 (1): 100-8.

25. Melmed S., Bronstein M.D., Chanson P., et al. A Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes. Nat Rev Endocrinol. 2018; 14 (9): 552-61.

26. Kasuki L., Wildemberg L.E., Gadelha M.R. Management of endocrine disease: Personalized medicine in the treatment of acromegaly. Eur J Endocrinol. 2018; 178 (3): 89-100.

27. Freda P.U., Katznelson L., van der Lely A.J., et al. Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 4465-73.

28. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001; 69: 89-95.

29. Gadelha M.R., Kasuki L., Korbonits M. Novel pathway for somatostatin analogs in patients with acromegaly. Trends Endocrinol Metab2013; 24: 238-46.

30. Babu H., Ortega A., Nuno M., Dehghan A., et al. Long-term endocrine outcomes following endoscopic endonasal transsphenoidal surgery for acromegaly and associated prognostic factors. Neurosurgery. 2017; 81: 357-66.

31. Sarkar S., Jacob K.S., Pratheesh R., Chacko A.G. Transsphenoidal surgery for acromegaly: predicting remission with early postoperative growth hormone assays. Acta Neurochir. 2014; 156: 1379-87.

32. Domingo M.P. Treatment of acromegaly in the era of personalised and predictive medicine. Clin Endocrinol (Oxf). 2015; 83 (1): 3-14.

33. Lamberts S.W., Uitterlinden P., Schuijff P.C., et al. Therapy of acromegaly with sandostatin: the predictive value of an acute test, the value of serum somatomedin-C measurements in dose adjustment and the definition of a biochemical «cure». Clin Endocrinol. 1988; 29: 411-20.

34. Taboada G.F., Luque R.M., Neto L.V., et al. Quantitative analysis of somatostatin receptor subtypes (1-5) gene expression levels in somatotropinomas and correlation to in vivo hormonal and tumor volume responses to treatment with octreotide LAR. Eur J Endocrinol. 2008; 158: 295-303.

35. Plockinger U., Albrecht S., Mawrin C., et al. Selective loss of somatostatin receptor 2 in octreotide-resistant growth hormone-secreting adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 1203-10.

36. Casar-Borota O., Heck A., Schulz S., et al. Expression of SSTR2a, but not of SSTRs 1, 3, or 5 in somatotroph adenomas assessed by monoclonal antibodies was reduced by octreotide and correlated with the acute and long-term effects of octreotide. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 1730-39.

37. Halah F.P., Elias L.L., Martinelli C.E., Castro M., et al. Usefulness of subcutaneous or long-acting octreotide as a predictive test and in the treatment of acromegaly. Arg Bras Endocrinol Metabol. 2004; 48 (2): 245-52.

38. Biermasz N.R., Pereira A.M., Smit J.W., et al. Intravenous octreotide test predicts the long term outcome of treatment with octreotide-long-acting repeatable in active acromegaly. Growth Hormone IGF Res. 2005; 15: 200-6.

39. Gilbert J.A., Miell J.P., Chambers S.M., Aulwin S.J. The nadir growth hormone after an octreotide test dose predicts the long-term efficacy of

somatostatin analogue therapy in acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 2005; 62 (6): 742-7.

40. Halperin I., Nicolau J., Casamitjana R., et al. A short acute octreotide test for response prediction of long-term treatment with somatostatin analogues in acromegalic patients. Horm Metab Res. 2008; 40 (6): 422-6.

41. Bandgar T.R., Sarathi V., Shivane V., et al. The value of an acute octreotide suppression test in predicting response to long-term somatostatin analogue therapy in patients with acromegaly. J Postgrad Med. 2010; 56: 7-11.

42. Wang M., Shen M., He W., et al. The value of an acute octreotide suppression test in predicting short-term efficacy of somatostatin analogues in acromegaly. Endocr J. 2016; 63 (9): 819-34.

43. Colao A., Auriemma R.S., Lombardi G., et al. Resistance to somatostatin analogs in acromegaly. Endocr Rev. 2011; 32: 247-71.

44. Pronin V.S., Poteshkin Y.E., Gitel E.P., et al. The Present Strategy of Diagnostic and Treatment of sSomatotropinoms. Moscow: GEOTAR-Media, 2013: 191 p.

45. Heck A., Ringstad G., Fougner S.L., et al. Intensity of pituitary adenoma on T2-weighted magnetic resonance imaging predicts the response to octreotide treatment in newly diagnosed acromegaly. Clin Endocr. 2012; 77: 72-8.

46. Shen M., Zhang Q., Liu W., et al. Predictive value of T2 relative signal intensivity for response to somatostatin analogs in newly diagnosed acromegaly. Neuroradiology. 2016; 58 (11): 1057-65.

47. Puig-Domingo M., Resmini E., Gomez-Anson B., et al. Magnetic resonance imaging as a predictor of response to somatostatin analogs in acromegaly after surgical failure. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 4973-78.

48. Kocak B., Durmaz E.S., Kadioglu P., Korkmaz P., et al. Predicting response to somatostatin analogues in acromegaly: machine learning-based high-dimensional quantitative texture analysis on T2-weighted MRI. Eur Radiol. 2019; 29 (6): 2731-39.

49. Luque R.M., Sanchez-Tejada L., Ibanez-Costa A., et al. OR26-1 REMAH: The Spanish Molecular Registry of Pituitary Adenomas. A Clinical-Molecular Multicenter Research Network to Study Pituitary Adenomas: Initial Data on the Molecular Profile of GH-producing Adenomas. ENDO. San Francisco, 2013.

50. Kiseljak K., Xu M., Mills T., Smith T.T., et al. Differential somatostatin receptor (SSTR) 1-5 expression and downstream effectors in histologic subtypes of growth hormone pituitary tumors. Mol Cell Endocrinol. 2015; 417: 73-83.

51. Gatto F., Diermasz N.R., Filders R.A., Kros J.M., et al. Low beta-arrestin expression correlates with the responsiveness to long-term somatostatin analog treatment in acromegaly. Eur J Endocrinol. 2016; 174 (5): 651.

52. Ballare E., Persani L., Lania A.G., et al. Mutation of somatostatin receptor type 5 in an acromegalic patient resistant to somatostatin analog treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 3809-14.

53. Duran-Prado M., Saveanu A., Luque R.M., et al. A potential inhibitory role for the new truncated variant of somatostatin receptor 5, sst5TMD4, in pituitary adenomas poorly responsive to somatostatin analogs. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 2497-502.

54. Öberg K., Lamberts S.W. Somatostatin analogues in acromegaly and gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: past, present and future. Endocr Relat Cancer. 2016, 23 (12): 551-66.

55. Howlett T.A., Willis D., Walker G., Wass J.A., et al.; and Group UKARS. Control of growth hormone and IGF1 in patients with acromegaly in the UK: responses to medical treatment with somatostatin analogues and dopamine agonists. Clin Endocrinol. 2013; 79: 689-99.

56. Chahal H.S., Trivellin G., Leontiou C.A., et al. Somatostatin analogs modulate AIP in somatotroph adenomas: the role of the ZAC1 pathway. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 1411-20.

57. Cannavo S., Ferrau F., Ragonese M., Curto L., et al. Increased prevalence of acromegaly in a highly polluted area. Eur J Endocrinol. 2010; 163 (4): 509-13.

58. Kasuki L., Vieira Neto L., Wildemberg L.E., Colli L.M., et al. AIP expression in sporadic somatotropinomas is a predictor of the response to octreotide LAR therapy independent of SSTR2 expression. Endocr Relat Cancer. 2012; 19: 25-9.

59. Chahal H.S., Trivellin G., Leontiou C.A., Alband N., et al. Somatostatin analogs modulate AIP in somatotroph adenomas - the role of the ZAC1 pathway. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 1411-20.

60. Maffezzoni F., Formenti A.M., Mazziotti G., Frara S., et al. Current and future medical treatment for patients with acromegaly. Expert Opin Pharmacother. 2016; 17 (12): 1631-42.