Способ комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF
METHOD FOR COMBINED TREATMENT OF METASTATIC COLORECTAL CANCER IN PATIENTS WITH RESECTABLE HEPATIC METASTASES AND IN THE ABSENCE OF MUTATIONS IN THE KRAS AND BRAF GENES

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF.
Одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований в развитых странах является колоректальный рак (КРР), занимающий 3-е место в структуре онкологической заболеваемости, на долю которого приходится 9,2% смертей, связанных с раком [1]. Следует отметить, что на момент постановки диагноза у 30% больных выявляются синхронные метастазы в печени [2]. В большинстве случаев лечение данной категории больных заключается в проведении курсов паллиативной химиотерапии, однако общая 2-х летняя выживаемость при этом не превышает 10% [3]. Как известно, применение агрессивной хирургической тактики у больных КРР позволяет добиться обнадеживающих отдаленных результатов. Дискутабельным остается вопрос об использовании химиотерапии с последующей радикальной операцией у больных КРР с резектабельными метастазами в печень [4]. Так, в результате применения предоперационного противоопухолевого лекарственного воздействия снижается частота рецидивов и улучшается выживаемость больных метастатическим колоректальным раком (мКРР) [5]. Кроме положительного эффекта от химиотерапии, было показано улучшение непосредственных и отдаленных онкологических результатов за счет дополнительного использования таргетных препаратов. В настоящее время определены показания к назначению анти-VEGF и анти-EGFR агентов и доказано, что цетуксимаб эффективен лишь у категории больных с диким типом гена KRAS, а применение бевацизумаба оправдано в случае мутации генов семейства RAS [6].
По данным клинических исследований [7, 8], применение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) у больных мКРР с неоперабельными метастазами в печени приводит к увеличению частоты радикальных резекций (R0) до 49%. Кроме того, было показано, что использование НАХТ не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений и не удлиняет сроков госпитализации [9, 10]. Вместе с тем, к недостаткам предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения относится потенциальная токсичность используемых препаратов. В частности, имеются данные о развитии стеатогепатита у 4-11% больных при использовании иринотекана и синусоидального поражения печени в 26-42% случаев после введения оксалиплатина [11]. При этом, по данным Hirokawa F. [12] в результате применения НАХТ на основе препаратов фторпиримидинового ряда, оксалиплатина, иринотекана и бевацизумаба отмечалось статистически значимое снижение 5-летней общей и безрецидивной выживаемости - 39% и 23% соответственно по сравнению с только хирургическим лечением - 66% и 62% соответственно (р=0,002). Таким образом, в связи с отсутствием четких рекомендаций по лечению больных мКРР и недостаточным объемом доказательной базы в виде рандомизированных исследований, поиск новых лечебных подходов является актуальной задачей современной онкологии.
2
2
2
2
2
2
Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения мКРР (прототипом) является способ [13], включающий в себя 8 курсов индукционного противоопухолевого лекарственного лечения (цетуксимаб 500 мг/м внутривенно капельно в 1 день, иринотекан 130 мг/м внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатин 85 мг/м внутривенно капельно в 1 день, лейковорин 200 мг/м внутривенно капельно в 1 день, 5-фторурацил 2400 мг/м внутривенно капельно в течение 48 часов; перерыв между курсами 2 недели) с последующей поддерживающей терапией в группе А (цетуксимаб 500 мг/мг внутривенно капельно, перерыв между курсами 2 недели) и в группе В (бевацизумаб 5 мг/кг внутривенно капельно; перерыв между курсами 2 недели). Следует отметить, что лечение по указанному способу проводилось у больных КРР с нерезектабельными метастазами в печень и с диким типом генов семейства RAS и BRAF. Поддерживающая терапия продолжалась до прогрессирования заболевания. При использовании данного способа комбинированного лечения больных мКРР были получены обнадеживающие данные. Так, в результате индукционной терапии объективный ответ опухоли удалось достигнуть у 71,6% больных. Однако, противоопухолевое лекарственное лечение в полном объеме не удалось завершить у 25% больных в связи с развившимися токсическими реакциями и летальными исходами в 4 (3,4%) случаях. Из осложнений химиотерапии наиболее часто встречались нейтропения III-IV степени (31%), кожные реакции (18%), астения (9%), стоматит (6%), анорексия (3%) и нейротоксичность (3%). Кроме того, у больных с регрессией опухолевого процесса радикальные операции (R0) удалось выполнить только в 51,9% случаев. Медиана наблюдения за больными в группе А составила 33,2 месяца и в группе В - 32,2 месяца, при этом среднее время до прогрессирования не превысило 10,1 и 9,3 месяца соответственно.
Новый технический результат - улучшение результатов комбинированного лечения метастатического колоректального рака с изолированным поражением печени при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF за счет повышения частоты объективных ответов опухоли и снижения количества нежелательных явлений при проведении лекарственного противоопухолевого лечения, увеличения частоты выполнения паренхимосберегающих радикальных резекций печени (R0), а также повышения общей и безрецидивной выживаемости больных.
2
2
2
2
2
2
Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF, включающем проведение курсов противоопухолевого лекарственного лечения с использованием цетуксимаба 500 мг/м внутривенно капельно в 1 день, иринотекана внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатина 85 мг/м внутривенно капельно в 1 день, лейковорина 200 мг/м внутривенно капельно в 1 день и 5-фторурацила внутривенно капельно, проводят 3 курса предоперационного и 3 курса адъювантного лечения, при этом инфузия лейковорина 200 мг/м проводится в 1-2 дни, доза иринотекана составляет 165 мг/м и 5-фторурацила 3200 мг/м, введение 5-фторурацила продолжают в течение 46 часов, перерыв между курсами составляет 12 дней, после завершения предоперационного лечения повторно проводят обследование для оценки объективного ответа опухоли, далее выполняют симультанную радикальную операцию на первичной опухоли и на метастатических очагах в печени (R0), далее, в послеоперационном периоде проводят 3 курса адъювантного лечения по прежней схеме без введения цетуксимаба.
Предлагаемый способ соответствует критерию "новизна", так как в отличие от прототипа обладает следующими существенными отличительными признаками:
а) лечение проводится у больных КРР с резектабельными метастазами в печень и при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF;
б) используется 3 курса предоперационного и 3 курса адъювантного противоопухолевого лекарственного лечения;
2
2
в) доза иринотекана увеличена до 165 мг/м и 5-фторурацила до 3200 мг/м;
2
2
г) введение лейковорина 200 мг/м проводится в 1-2 дни, длительность инфузии 5-фторурацила 3200 мг/м сокращена до 46 часов;
д) перерыв между курсами предоперационного и адъювантного лечения составляет 12 дней;
е) хирургическое лечение в радикальном объеме (R0) проводится у всех больных мКРР;
ж) адъювантное противоопухолевое лекарственное лечение проводится без использования таргетной терапии.
Благодаря наличию указанных признаков в данном способе, а также использованию их в совокупности и определенной последовательности действий можно сделать вывод о соответствии заявляемого способа критериям «новизна» и «изобретательскому уровень».
Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", так как оно использовался в клинической практике для комбинированного лечения больных метастатическим колоректальным раком с резектабельными метастазами в печени и при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF.
2
2
2
2
2
Способ осуществляют следующим образом: до начала лечения на основании обследования с использованием спиральной компьютерной томографии органов грудной и брюшной полостей (СКТ ОГК+ОБП), магнитно-резонансной томографии органов малого таза (МРТ-ОМТ), видеоколоноскопии (ВКС) с биопсией и патоморфологического исследования подтверждается диагноз - колоректальный рак с синхронным изолированным поражением печени. После подтверждения дикого типа генов семейства KRAS и BRAF проводят 3 курса предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения, при этом используют цетуксимаб 500 мг/м внутривенно капельно в 1 день, иринотекан 165 мг/м внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатин 85 мг/м внутривенно капельно в 1 день, лейковорин 200 мг/м внутривенно капельно в 1-2 дни и 5-фторурацил 3200 мг/м внутривенно капельно в виде 46-часовой инфузии, перерыв между курсами химиотерапии 12 дней. После завершения предоперационного лечения повторно проводят обследование для оценки объективного ответа опухоли. Далее выполняют симультанную радикальную операцию на первичной опухоли и на метастатических очагах в печени (R0). В послеоперационном периоде проводят 3 курса адъювантного лечения по прежней схеме, но без использования цетуксимаба.
Обоснование способа: Выживаемость больных мКРР напрямую зависит от числа пораженных органов-мишеней и количества метастазов в каждом органе. Так, при солитарном поражении печени или легких на фоне комбинированного лечения появляется возможность добиться 5-летней выживаемости у 40-60% больных [14]. Однако при использовании только лекарственной терапии у данной категории больных общая выживаемость не превышает 29 месяцев.
При изолированном поражении печени у больных КРР с успехом применяются резекции метастатических очагов в печени. Показано, что в результате хирургического лечения в радикальном объеме (R0) 40-50% больных переживают 5-летний срок, но у 50-60% больных в различные периоды наблюдения продолжается прогрессирование опухолевого процесса в печени [15]. В связи с этим, в мировой литературе широко обсуждается возможность применения периоперационной химиотерапии с целью повышения резектабельности и воздействия на микрометастазы.
Прогноз жизни больных КРР с изолированным поражением печени во многом зависит от степени регрессии опухоли. Было показано, что назначение схем химиотерапии, сопровождающихся высоким объективным ответом, приводит к увеличению частоты выполнения радикальных резекций [16]. В этих случаях трехкомпонентные схемы химиотерапии являются наиболее оптимальными при выборе тактики лечения [17]. Следует отметить, что по литературным данным количество курсов индукционной терапии не должно превышать 6-ти в связи с риском развития периоперационных осложнений в виде печеночной недостаточности и послеоперационных кровотечений, а также для исключения появления «потерянных» метастазов [18].
Эффективность трехкомпонентных режимов химиотерапии при мКРР была доказана в ряде работ. Так, в рандомизированном исследовании III фазы (Gruppo Oncologico Nord Ovest) [19], проведено сравнение эффективности дуплета FOLFIRI и триплета FOLFOXIRI с общим количеством курсов химиотерапии, достигающим 12. Было показано, что частота полных ответов составила 6% и 7% соответственно, однако частичный регресс при FOLFIRI был ниже - 28%, чем при FOLFOXIRJ - 53%. Нейтропения, тромбоцитопения, тошнота/рвота, диарея чаще встречались после триплета FOLFOXIRJ, однако частота применения симптоматической терапии с целью коррекции токсических реакций при обеих схемах химиотерапии не отличалась. Вместе с тем, применение режима FOLFOXIRI в силу достижения большей частоты объективных ответов по сравнению с FOLFIRI (60% против 34% соответственно), позволило достоверно увеличить число радикальных резекций печени до 36% относительно FOLFIRI - 12% (р=0,017). Следует отметить, что медиана длительности предоперационного лечения составила 5,5 мес. Стеатогепатит выявлен у 5% больных. Интенсивный режим влиял на выживаемость больных: медиана продолжительности жизни при триплете была достоверно выше и составила 22,6 месяца относительно дуплета - 16,7 месяцев (р=0,032).
Аналогичные результаты были получены в ретроспективном исследовании [20], в котором у больных КРР с диким типом генов KRAS и метастазами в печень была проведена оценка эффективности триплетной химиотерапии FOLFOXIRJ в сочетании с цетуксимабом. Общая частота объективного ответа опухоли достигла 70%, при этом среднее время ответа составило 2 месяца. Из нежелательных явлений наиболее часто встречались диарея (90%) и анемия (80%). Благодаря индукционной противоопухолевой лекарственной терапии 37% больных мКРР удалось выполнить радикальное хирургическое лечение (R0). В результате применения триплета FOLFOXIRJ + цетуксимаб было отмечено, что время до прогрессирования составило 10,2 месяца, а период наблюдения за больными - 30,3 месяца.
Вместе с тем, в китайском исследовании [21] по оценке переносимости и эффективности триплетной химиотерапии FOLFOXIRJ + цетуксимаб либо FOLFOXIRJ + бевацизумаб, в которое было включено 222 больных мКРР, было показано, что данные режимы имеют приемлемый уровень токсичности, однако редукция дозы потребовалась у 14,4% больных в группе с цетуксимабом и у 5,4% больных в группе с бевацизумабом. Нежелательные явления III-IV степени зафиксированы у 92 (83,6%) больных при использовании цетуксимаба и 63 (56,2%) больных после применения бевацизумаба, включая кожную токсичность - 19 (17,3%) и 8 (7,1%), гипертонию - 24 (21,8%) и 12 (10,7%), нейтропению - 16 (14,5%) и 6 (5,4%), диарею - 17 (15,5%) и 15 (13,4%), астению - 11 (10%) и 14 (12,5%) соответственно. Осложнений, потребовавших симптоматической терапии или экстренных хирургических вмешательств, зафиксировано не было. Общая эффективность лекарственного противоопухолевого лечения в группе цетуксимаба составила 36,3% и в группе бевацизумаба - 41%, стабилизация процесса - 52,7% и 50%, прогрессирование - 10,9% и 8,9% соответственно. Медиана времени без прогрессирования и медиана общей выживаемости при использовании цетуксимаба были достоверно выше и составили 21,9 и 26 месяцев соответственно, чем при бевацизумабе - 17,7 и 22,7 месяцев соответственно (р<0,005).
Принимая во внимание, что в предлагаемом способе комбинированного лечения предоперационная химиотерапия проводится при мКРР, для снижения частоты нежелательных явлений и периоперационных осложнений, количество курсов химиотерапии было сокращено до 3-х. Необходимо отметить, что сокращение количества курсов химиотерапии с позиций обеспечения удовлетворительной переносимости предоперационного лечения может привести к негативным онкологическим результатам - ограничению возможности выполнения радикальной операции (R0) и повышению риска развития раннего локо-регионарного рецидива или гематогенной диссеминации опухолевого процесса [17]. В связи с этим для оптимального противоопухолевого воздействия с приемлемым уровнем нежелательных реакций на предоперационном этапе применяется 3 курса химиотерапии с интервалами между ними в 12 дней, что обеспечивает профилактику и снижение количества послеоперационных осложнений. Вместе с тем, для достижения необходимого контроля над заболеванием после радикального хирургического лечения используются 3 курса адъювантной химиотерапии, но без цетуксимаба, так как в послеоперационном периоде для него отсутствуют точки приложения. При этом для интенсификации лечения перерыв между курсами адъювантного лечения так же составляет 12 дней.
2
2
2
Для усиления цитотоксического эффекта дозировка иринотекана была увеличена до 165 мг/м и 5-фторурацила до 3200 мг/м, а время введения 5-фторурацила редуцировано до 46 часов, что не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений и повышению числа периоперационных осложнений. Кроме того, дополнительная инфузия лейковорина 200 мг/м во 2-ой день улучшает переносимость 5-фторурацила, при этом усиливая его противоопухолевое воздействие [22, 23].
Применение данного подхода, а также использование таргетного препарата цетуксимаб у больных мКРР без мутаций в генах KRAS и BRAF обеспечивает максимальный объективный ответ как первичной опухоли в кишке, так и метастатических узлов в печени, что позволяет выполнить радикальное хирургическое лечение (R0) у всех больных мКРР.
Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет улучшить результаты комбинированного лечения больных мКРР.
Клинический пример 1:
3
1
1
Больная А., 52 лет, диагноз: Рак нисходящего отдела ободочной кишки, метастатическое поражение II-III сегментов левой доли печени, wtKRAS, wtBRAF. Стадия IVA, cTNM. Гистологическое заключение - умереннодифференцированная аденокарцинома с множественными полями некрозов. По данным СКТ-ОБП (11.03.2019 г. ) во II-III сегментах левой доли печени определяются 2 очаговых образования овальной формы с нечеткими контурами, однородной структурой, размерами 31*27*29 мм и 17*13*16 мм, неравномерно накапливают контраст по периферии, в гепатотропную фазу вымывают парамагнетик. В нисходящем отделе толстой кишки расположена циркулярная опухоль, 45 мм по длиннику, без прорастания серозной оболочки. В брыжейке определяются единичные лимфатические узлы с метастатическим характером поражения. Заключение: признаки метастатического поражения II-III сегментов левой доли печени, опухоль толстой кишки, метастатическое поражение брыжеечных лимфатических узлов. Согласно заявленному способу 18.03.2019-19.03.2019, 03.04.2019-04.04.2019, 17.04.2019-18.04.2019 проведены курсы предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения, включающие цетуксимаб 875 мг 60-минутная инфузия, иринотекан 300 мг 120-минутная инфузия, оксалиплатин 150 мг 120-минутная инфузия, лейковорин 350 мг 40-минутная инфузия в 1-й и 2-ой дни, 5-фторурацил 5700 мг 46-часовая инфузия. Во время проведения предоперационного лечения побочных эффектов не отмечено. При контрольном обследовании по данным СКТ-ОБП (06.05.2019 г.) отмечен частичный регресс первичной опухоли - протяженность опухоли уменьшилась с 45 мм до 31 мм и метастатических очагов в печени - с 31*27*29 мм до 11*11*13 мм и с 17*13*16 мм до 10*8*7 мм. Заключение: частичный регресс метастатических узлов II-III сегментов левой доли печени, опухоли толстой кишки. В плановом порядке 16.05.2019 г. выполнена операция: лапароскопическая левосторонняя гемиколэктомия с лимфодиссекцией Д3, симультанная анатомическая резекция II-III сегментов левой доли печени. При гистологическом исследовании послеоперационного материала зафиксирован лечебный патоморфоз опухоли III степени. Послеоперационный период протекал без осложнений. Больная выписана из стационара в удовлетворительном состоянии на 14 сутки. В плане адъювантной терапии 29.05.2019-30.05.2019, 14.06.2019-15.06.2019, 01.07.2019-02.07.2019 больной проведено лечение по предложенной схеме без добавления цетуксимаба. Лечение перенесла удовлетворительно, без нежелательных явлений. При динамическом наблюдении в течение 16 месяцев данных за местный рецидив и отдаленные метастазы не получено.
Клинический пример 2:
3
0
1
Больная П., 47 лет, диагноз: Рак сигмовидной кишки, метастатическое поражение VII сегмента правой доли печени, wtKRAS, wtBRAF. Стадия IVA, cTNM. Гистологическое заключение - аденокарцинома низкой степени дифференцировки с полями слизеобразования. По данным МРТ-ОМТ (10.04.2019 г.) в дистальном отделе сигмовидной кишки определяется циркулярное неравномерное утолщение стенки кишки до 18 мм, протяженностью 30 мм, лимфатические узлы в брыжейке не увеличены. Заключение: опухоль сигмовидной кишки. СКТ-ОБП (11.04.2019 г.) в VII сегменте правой доли печени определяется участок округлой формы с нечеткими контурами, однородной структуры, размерами 35*33*35 мм, неравномерно накапливает контраст по периферии, в гепатотропную фазу вымывает парамагнетик. Заключение: метастатическое поражение правой доли печени. Согласно заявленному способу 16.04.2019-17.04.2019, 30.04.2019-01.05.2019, 13.05.2019-14.05.2019 проведены курсы предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения, включающие цетуксимаб 870 мг 60-минутная инфузия, иринотекан 300 мг 120-минутная инфузия, оксалиплатин 150 мг 120-минутная инфузия, лейковорин 350 мг 40-минутная инфузия в 1-й и 2-ой дни, 5-фторурацил 5700 мг 46-часовая инфузия. Предоперационное лечение больная перенесла удовлетворительно, нежелательных явлений отмечено не было. При контрольном обследовании по данным МРТ-ОМТ (28.05.2019 г.) зафиксирована частичная регрессия - протяженность опухоли в сигмовидной кишке уменьшилась с 30 мм до 19 мм. Заключение: опухоль сигмовидной кишки, частичный регресс. При проведении СКТ-ОБП (29.05.2019 г.) отмечен частичный регресс метастатического очага в печени с 35*33*35 мм до 19*20*17 мм. Заключение: частичный регресс метастатических узлов правой доли печени. В плановом порядке 11.06.2019 г. больной выполнена операция: лапароскопическая резекция сигмовидной кишки с лимфодиссекцией Д3 и симультанная атипичная резекция VII сегмента правой доли печени. При гистологическом исследовании послеоперационного материала зафиксирован лечебный патоморфоз III степени. Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений. Больная выписана из стационара в удовлетворительном состоянии на 13 сутки. В плане адъювантной терапии 23.06.2019-24.06.2019, 15.07.2019-16.07.2019, 29.07.2019-30.07.2019 больной проведено лечение по предложенной схеме без добавления цетуксимаба. Лечение перенесла удовлетворительно, без нежелательных явлений. При динамическом наблюдении в течение 16 месяцев данных за рецидив и прогрессирование заболевания не получено.
3
0
1
3
1
1
4
0
1
4
2
1
Данным способом пролечено 10 больных с морфологически верифицированным мКРР и изолированным поражением печени, из них мужчин - 2 (20%) и женщин - 8 (80%). Средний возраст больных составил 59 лет. Исходная распространенность опухолевого процесса соответствовала IV стадии: у 4 (40%) больных - cTNM, у 1 (10%) больного - cTNM у 3 (30%) больных - cTNM и у 2 (20%) больных - cTNM. Во всех случаях предоперационное лечение было проведено в полном объеме. При оценке непосредственной эффективности предоперационного лечения у всех больных (100%) отмечена частичная регрессия как первичной опухоли, так и метастатических очагов в печени. Несмотря на многокомпонентную терапию, переносимость химиотерапии была удовлетворительная, из нежелательных явлений отмечалась только лейкопения II степени (30%), которая не потребовала медикаментозной коррекции, не препятствовала продолжению химиотерапии и не удлиняла сроков начала хирургического лечения. Хирургическое лечение выполнялось через 4 недели после окончания предоперационного лечения. У всех больных (100%) операция была проведена в радикальном объеме (R0) - лапароскопическая резекция ободочной кишки с лимфодиссекцией Д3 или передняя резекция прямой кишки с частичной ТМЕ; симультанно лапаротомным доступом выполнялась резекция метастатических очагов в печени. При патоморфологическом исследовании краев резекции печени, установлено, что R0 резекции были выполнены у 100% больных. Послеоперационных осложнений и летальности не было. При анализе характера повреждения опухолевой ткани в результате предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения установлено, что лечебный патоморфоз III степени зафиксирован в 7 (70%) случаях, II степени в 3 (30%) случаях. Стоит отметить, что лечебный патоморфоз в первичной опухоли и метастатических очагах был одинаковым. Медиана наблюдения за больными составила 17 месяцев, на протяжении данного времени признаков прогрессирования заболевания выявлено не было.
Таким образом, предлагаемый способ лечения подобран экспериментальным и клиническим путем. Как показали клинические исследования, использование данного способа позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшить результаты комбинированного лечения метастатического колоректального рака с изолированным поражением печени за счет повышения частоты объективных ответов опухоли и снижения количества нежелательных явлений при проведении лекарственного противоопухолевого лечения, увеличения частоты выполнения паренхимосберегающих радикальных резекций печени (R0), а также повышения общей и безрецидивной выживаемости больных.
Источники информации, принятые во внимание при составлении описания:
1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. doi:10.3322/caac.21492.
2. Dekker E., Tanis P.J., Vleugels J.L.A., et al. Colorectal cancer. Lancet. 2019; 394(10207):1467-1480. doi:10.1016/S0140-6736(19)32319-0.
3. Базин И.С. Современные подходы к химиотерапии в лечении диссеминированного рака толстой кишки. Онкологическая колопроктология. 2011;3:28-40.
4. Chakedis J., Schmidt C.R. Surgical Treatment of Metastatic Colorectal Cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2018;27(2):377-399. doi:10.1016/j.soc.2017.11.010.
5. Elshenawy M.A., Badran A., Aljubran A., et al. Survival benefit of surgical resection after first-line triplet chemotherapy and bevacizumab in patients with initially unresectable metastatic colorectal cancer. World J Surg Oncol. 2020; 18(1): 163. Published 2020 Jul 8. doi: 10.1186/s12957-020-01930-8.
6. Souglakos J., Androulakis N., Syrigos K., et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer. 2006;94(6):798-805. doi:10.1038/sj.bjc.6603011.
7. Falcone A., Ricci S., Brunetti I., et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest.J Clin Oncol. 2007;25(13):1670-1676. doi: 10.1200/JCO.2006.09.0928.
8. Ho W.M., Ma В., Мок Т., et al. Liver resection after irinotecan, 5-fluorouracil, and folinic acid for patients with unresectable colorectal liver metastases: a multicenter phase II study by the Cancer Therapeutic Research Group.Med Oncol. 2005;22(3):303-312. doi:10.1385/MO:22:3:303.
9. Nordlinger В., Sorbye H., Glimelius В., et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet. 2008;371(9617):1007-1016. doi: 10.1016/SO140-6736(08)60455-9.
10. Tsoulfas G., Pramateftakis M.G., Kanellos I. Surgical treatment of hepatic metastases from colorectal cancer. World J Gastrointest Oncol. 2011;3(1):1-9. doi: 10.425l/wjgo.v3.i 1.1.
11. Adam R. Chemotherapy and surgery: new perspectives on the treatment of unresectable liver metastases. Ann Oncol. 2003;14 Suppl 2:ii13-ii16. doi: 10.1093/annonc/mdg731.
12. Hirokawa F., Asakuma M., Komeda K., et al. Is neoadjuvant chemotherapy appropriate for patients with resectable liver metastases from colorectal cancer?. Surg Today. 2019;49(1):82-89. doi:10.1007/s00595-018-1716-x.
13. Cremolini C., Antoniotti C., Lonardi S., et al. Activity and safety of cetuximab plus modified FOLFOXIRI followed by maintenance with cetuximab or bevacizumab for RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: A randomized phase 2 clinical trial. JAMA Oncol. 2018;4(4):529-536. doi:10.1001/jamaoncol.2017.5314.
14. Kim K., Kim Y.W., Shim H., et al. Differences in clinical features and oncologic outcomes between metastatic right and left colon cancer. J BUON. 2018 Dec;23(7):11-18. PMID: 30722106.
15. Mody K., Bekaii-Saab T. Clinical Trials and Progress in Metastatic Colon Cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2018 Apr;27(2):349-365. doi: 10.1016/j.soc.2017.11.008. PMID: 29496094.
16. Poultsides G.A., Bao F., Servais E.L., et al. Pathologic response to preoperative chemotherapy in colorectal liver metastases: fibrosis, not necrosis, predicts outcome. Ann Surg Oncol. 2012 Sep;19(9):2797-804. doi: 10.1245/s10434-012-2335-1.
17.Shindoh J., Loyer E.M., Kopetz S., et al. Optimal morphologic response to preoperative chemotherapy: an alternate outcome end point before resection of hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol. 2012 Dec 20;30(36):4566-72. doi: 10.1200/JCO.2012.45.2854. Epub 2012 Nov 13. PMID: 23150701; PMCID:PMC3518730.
18.Overman M.J., Maru D.M., Charnsangavej C, et al. Oxaliplatin-mediated increase in spleen size as a biomarker for the development of hepatic sinusoidal injury. J Clin Oncol. 2010 May 20;28(15):2549-55. doi: 10.1200/JCO.2009.27.5701.
19.Falcone A., Ricci S., Brunetti I., et al.; Gruppo Oncologico Nord Ovest. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1670-6. doi: 10.1200/JCO.2006.09.0928.
20.Saridaki Z., Androulakis N., Vardakis N., et al. A triplet combination with irinotecan (CPT-11), oxaliplatin (LOFIP), continuous infusion 5-fluorouracil and leucovorin (FOLFOXIRI) plus cetuximab as first-line treatment in KRAS wt, metastatic colorectal cancer: a pilot phase II trial. Br J Cancer. 2012;107(12):1932-1937. doi:10.1038/bjc.2012.509.
21. Chen В., Zheng D., Yu W., et al. Cetuximab versus bevacizumab maintenance following prior 8-cycle modified FOLFOXIRI plus cetuximab in Asian postmenopausal women with treatment-naive KRAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer. J Int Med Res. 2020;48(9):300060520930440. Doi: 10.1177/0300060520930440.
22. Gruenberger Т., Bridgewater J., Chau I., et al. Bevacizumab plus mFOLFOX-6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: the OLIVIA multinational randomised phase II trial. Ann Oncol. 2015 Apr;26(4): 702-708. doi: 10.1093/annonc/mdu580. Epub 2014 Dec 23. PMID: 25538173.
23. Tataryn B.B., Kryzhanivska A.Y., Golotyuk V.V., Partykevych Y.D. [Chemotherapy in colon cancer]. Wiad Lek. 2018;71(9):1674-1680. Ukrainian. PMID: 30737921.