СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-БЕНЗОИЛ-1Н-БЕНЗО[c]ОКСЕПИН-3-ОНА
METHOD FOR MAKING 4-BENZOYL-1H-BENZO[c]OXEPIN-3-ONE

Область техники
Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения не описанного ранее в литературе 4-бензоил-1H-бензо[с]оксепин-3-она формулы
проявляющего анальгетическую активность, который может найти применение в различных органических синтезах и практическом здравоохранении.
Уровень техники
Из патентной литературы известны производные 1,3-дигидробензо[b]оксепин-2- или -3-карбоновой кислот, обладающие гиполипидической и гипоглимической активностью, которые получают взаимодействием замещенных 1,3-дигидробензо[b] оксепинов с фосфорилидами [1]. Недостатком способа - прототипа является невозможность получения соединений формулы (I).
Раскрытие изобретения
Задачей создания изобретения является разработка способа получения 4-бензоил-1H-бензо[с]оксепин-3-она, проявляющего анальгетическую активность, который бы нашел широкое применение в качестве промежуточного продукта в различных органических синтезах и в качестве лекарственного средства в практической медицине.
Поставленная задача достигается тем, что этиловый эфир 2-бензоил-3-(2-бромметилфенил)пропеновой кислоты, полученный бромированием этилового эфира 2-бензоил-3-(2-метилфенил)пропеновой кислоты N-бромсукцинимидом, нагревают при температуре 230-260°C с одновременной отгонкой этилбромида в течение 15-45 минут. Целевой продукт выделяется известными методами с выходами 91%.
Процесс протекает по схеме
Поставленная задача решается 4-Бензоил-1H-бензо[с]оксепин-3-оном формулы
проявляющим анальгетическую активность.
Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.
Пример 1. 4-Бензоил-1H-бензо[c]оксепин-3-он
-1
1
кет
лакт
2
17
12
3
H
В круглодонную колбу помещали 0,1 моль 2-бензоил-3-(2-бромметилфенил)пропеновой кислоты, 0,1 моль N-бромсукцинимида, 60 мл безводного четыреххлористого углерода и 0,1 г динитрила азо-бис-изомасляной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при освещении до исчезновения N-бромсукцинимида. После охлаждения сукцинимид отфильтровывали. После отгонки растворителя этиловый эфир 2-бензоил-3-(2-бромметилфенил)пропеновой кислоты дважды перекристаллизовывали из смеси этилацетет-гексан (1:1) и нагревали на металлической бане при температуре 240°C с одновременной отгонкой этилбромида в течение 30 минут. Затем продукт перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 24.0 г (91%), т.пл. 150-151°С. ИК спектр, ν, см: 1650 (C=C), 1675(C=O), 1715 (C=O). Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 7.91 д, 7.46-7.63 м (9H, Ar, Ph), 7.79 с (1H, CH=), 5.14 с (2Н, CAr). Найдено, %: С 77.45; Н 4.70. CHO. Вычислено, %: С 77.26; Н 4.58.
Пример 2. Изучение биологической активности
Анальгетическую активность предлагаемого соединения изучали на белых беспородных мышах на модели термического ("горячая пластинка" [2]) раздражения. Исследуемое вещество в дозе 50 мг/кг вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ном крахмальном растворе. Препарат сравнения - метамизол натрия (93 мг/кг). Изучение анальгетической активности показало, что исследуемое соединение достоверно увеличивало порог болевой чувствительности у животных при термическом воздействии, превосходя по активности метамизол натрия. Результаты исследования приведены в таблице.
50
Указанное соединение малотоксично, его ЛД>500 мг/кг. На его основе может быть создан лекарственный препарат.
Анальгетическая активность 4-Бензоил-1H-бензо[с]оксепин-3-она
№ п/п
Название соединения
Формула
Доза, мг/кг
Время оборонительного рефлекса на пике действия (с)
2 часа
2,5 часа
1
4-Бензоил-1H-бензо-[с]оксепин-3-он
<img file="00000004.tif" he="17" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
50
20,68±2,00p<0,001 p<sub>1</sub><0,01
19,27±3,54p<0,05
2
Метамизол натрия
93
12,8±1,9
16,3±3,0, p<0,1
3
Контроль 2% крах. слизь
50
n=10, 8,95±0,78
n=10, 10,76±1,63
p - по отношению к контролю;
1
p - по отношению к эталону сравнения.
Источники информации
1. Патент РФ №2228333, МПК С07Д 313/08, опубл. 10.07.2003 г.
2. Eddy N.B., Leimbach D. // J.Pharmacol. and Exper. Ther. 1953, 107, 385.