Современные подходы к ведению пациентов с хронической полиневропатией

Современные подходы к ведению пациентов с хронической полиневропатией

И.С. Бакулин, М.Н. Захарова

Хронические полиневропатии (ПНП) - частые формы заболеваний нервной системы с распространенностью около 1% в общей популяции. В настоящее время, согласно результатам эпидемиологических исследований, наиболее распространенными являются диабетическая и идиопатическая ПНП, а также токсические поражения периферической нервной системы, среди которых ведущая роль принадлежит алкогольной ПНП. Причину развития хронической ПНП устанавливают на основании данных анамнеза, результатов неврологического осмотра и электронейромиографии, и часто требуется проведение дополнительного углубленного обследования. Возможности терапии наиболее распространенных и социально значимых форм хронических ПНП (диабетической и алкогольной) в настоящее время ограничены. Устранение этиологического фактора и симптоматическая терапия болевого синдрома остаются основными подходами к ведению этой категории пациентов. В качестве средства патогенетической терапии возможно применение а-липоевой кислоты, которая кроме симптоматического эффекта обладает широким спектром воздействия на патогенетические механизмы развития и прогрессирования поражения периферических нервов. Ключевые слова: диабетическая полиневропатия, алкогольная полиневропатия, оксидативный стресс, антиокси-данты, липоевая кислота.

Введение

Хроническая полиневропатия (ПНП) - одна из наиболее частых клинических проблем, встречающихся в практике врача-невролога. Многообразие этиологических факторов, патогенетических механизмов и клинических проявлений, необходимость применения дополнительных методов обследования объясняют трудности диагностики и лечения ПНП [1, 2]. В подавляющем большинстве случаев ПНП является осложнением других состояний и заболеваний, а не самостоятельным расстройством, что обусловливает необходимость проведения широкого спектра дополнительных методов исследования, включая лабораторные, имму-нохимические, нейрофизиологические, а в ряде случаев -генетические или морфологические. В последние годы алгоритмы диагностики многих форм ПНП в значительной степени усовершенствованы [3]. Однако даже при условии привлечения всех доступных в настоящее время методов в значительной части случаев точная причина развития ПНП остается невыясненной [4, 5].

Предложено несколько классификаций ПНП в зависимости от этиологии (иммунные/воспалительные, метаболические, токсические, наследственные, инфекционные и т.д.), особенностей течения (острые, подострые и хронические), механизмов поражения периферических нервов (аксональные, демиелинизирующие), что отражает гетерогенность этой группы заболеваний [1].

ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Илья Сергеевич Бакулин - аспирант, врач-невролог отделения нейрореабилитации и физиотерапии. Мария Николаевна Захарова - профессор, зав. 6-м неврологическим отделением. Контактная информация: Бакулин Илья Сергеевич, bakulinilya@gmail.com

В последние годы достигнут определенный прогресс в области изучения патогенетических механизмов развития отдельных вариантов хронических ПНП. Расширены представления о метаболических механизмах повреждения периферических нервов и универсальных механизмах аксо-нальной дегенерации при ПНП разного генеза. Это способствует поиску и внедрению в клиническую практику новых методов этиотропной и патогенетической терапии ПНП [6].

Эпидемиология хронических ПНП

Результаты проведенных к настоящему времени крупных эпидемиологических исследований свидетельствуют о высокой распространенности хронических ПНП в общей популяции, составляющей не менее 1% (примерно 1000 на 100 000 населения). Наиболее распространенными вариантами хронической ПНП являются диабетическая, идио-патическая и токсические ПНП [7]. В табл. 1 представлены данные об эпидемиологических особенностях наиболее

Таблица 1. Эпидемиология наиболее распространенных хронических ПНП

Варианты ПНП Распространенность на 100 000 взрослого населения Заболеваемость на 100 000 человеко-лет Гендерные различия

Диабетическая «200-600 23-54 ПД

Идиопатическая 200 32 Чаще у мужчин

Токсические «100 НД Чаще у мужчин

Наследственные 40 НД НД

ХВДП 1-8 0,2-0,5 Чаще у мужчин

Обозначения: НД - нет данных, ПД - противоречивые данные; здесь и в табл. 2: ХВДП - хроническая воспалительная демиели-низирующая ПНП.

Таблица 2. Структура заболеваемости отдельными формами хронических ПНП

Варианты ПНП Lin K.P. et al. [8] Rudolph T., Farbu E. [9] Johannsen L. et al. [10] Visser N.A. et al. [11] Hanewinckel R. et al. [7]

Диабетическая 49 18 32 32 34

Идиопатическая 12 28 25 26 23

Токсические 12 10 24 14 13

Наследственные 4 14 1 5 6

Воспалительные (иммуноопосредованные)* 12 16 13 9 13

* Воспалительные (иммуноопосредованные) ПНП включают ХВДП, парапротеинемические и паранеопластические ПНП, а также инфекционные ПНП (при ВИЧ-инфекции, сифилисе и боррелиозе).

часто встречающихся хронических ПНП, а в табл. 2 - нозологическая структура хронических ПНП.

Обследование пациента с хронической ПНП

Клиническая диагностика, основанная на сборе жалоб, анамнеза и неврологическом осмотре, по-прежнему является ведущим подходом в синдромальной диагностике ПНП. У большинства пациентов с ПНП наблюдается комбинация двигательных, чувствительных и вегетативных проявлений (табл. 3), что обусловливается причиной развития ПНП и преимущественным поражением определенных нервных волокон в составе периферических нервов. В большинстве случаев заболевание характеризуется медленным прогрессированием, однако при некоторых формах хронических ПНП, например при хронической воспалительной демиелинизирующей ПНП (ХВДП), возможно и острое начало [12].

Уже на основании результатов анализа жалоб пациента и неврологического осмотра в части случаев можно предположить преимущественно демиелинизирующий или ак-сональный характер поражения. Для демиелинизирующих ПНП, связанных с поражением крупных миелинизирован-ных волокон, характерно преобладание нарушений глубокой чувствительности (суставно-мышечного чувства и вибрационной чувствительности) с развитием сенситивной атаксии, раннее выпадение глубоких рефлексов и формирование более грубых парезов, вовлечение как дистальных, так и проксимальных отделов конечностей. Напротив, при аксональных ПНП, связанных с поражением тонких немие-линизированных или слабомиелинизированных нервных волокон, в большинстве случаев характерно преобладание нарушений болевой и температурной чувствительности и развитие вегетативных нарушений. Для окончательного подтверждения генерализованного поражения периферической нервной системы и определения характера поражения необходимо проведение электромиографического исследования [1].

В некоторых случаях установление генеза ПНП не вызывает значительных затруднений, например при наличии у пациента тяжелого декомпенсированного сахарного диабета (СД) или терминальной почечной недостаточности.

В то же время необходимо отметить, что и в этих ситуациях нетипичное клиническое течение или результаты электромиографии должны настораживать в пользу поиска альтернативного генеза поражения периферической нервной системы или смешанной этиологии ПНП. Так, в литературе неоднократно описаны случаи развития ХВДП у пациентов с диагностированным СД [13]. При отсутствии явной причины ПНП или при нетипичной клинической картине необходимо проведение дополнительного углубленного обследования пациента (рисунок). Уточнение характера поражения периферических нервов позволяет сузить поиск в сторону наиболее частых причин аксональных и демиелинизирую-щих ПНП. В некоторых случаях ключом к определению диагноза и проведению специфического обследования может быть обнаружение дополнительных неврологических или соматических проявлений заболевания (например, общей слабости, признаков энцефалопатии, свинцовой каймы по краям десен и микроцитарной анемии при хронической интоксикации свинцом или органомегалии, эндокринопа-тии и кожных изменений при POEMS-синдроме (от англ. Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, М-protein,

Таблица 3. Основные клинические проявления ПНП

Виды нарушений Проявления

Двигательные Мышечная слабость (тетрапарез или нижний вялый парапарез) Гипотрофия мышц Снижение мышечного тонуса Тремор Крампи Фасцикуляции Нейромиотония

Чувствительные Гипестезия Сенситивная атаксия Гиперестезия Парестезии Аллодиния Гиперпатия Боль

Вегетативные Нарушения потоотделения Трофические нарушения Ортостатическая гипотензия Фиксированный пульс Нарушения моторики желудочно-кишечного тракта Тазовые нарушения

Пациент с клиническими и электрофизиологическими признаками хронической ПНП

!

Известная причина: СД, алкоголизм, терминальная почечная недостаточность

Если причина неизвестна: дополнительное обследование

Причина установлена?

Нет

Да

Дальнейшее обследование определяется на основании результатов электрофизиологического исследования

Демиелинизирующая ПНП Положительный семейный анамнез, деформация стоп: наследственная ПНП

Нет семейного анамнеза: углубленное электрофизиологическое обследование на соответствие критериям диагностики ХВДП ^МБ/РЫБ). иммунохимическое исследование сыворотки с иммунофиксацией*

При необходимости - проведение люмбальной пункции

Аксональная ПНП Положительный семейный анамнез, деформация стоп: наследственная ПНП

Преимущественно сенсорная прогрессирующая ПНП: исключение паранеопластического генеза (антинейрональные антитела, онкологический поиск), дефицита витамина В6

Болевая асимметричная ПНП: исключение системных заболеваний соединительной ткани и системных васкулитов (антинуклеарные антитела, антитела к ДНК и др., при необходимости - биопсия икроножного нерва) Исключение нейроборрелиоза, токсического генеза

Если причина не установлена - обследование в центре, специализирующемся на нервно-мышечной патологии

Пример диагностического алгоритма при хронической ПНП (адаптировано из [14], с изменениями и дополнениями). * Проведение иммунохимического исследования сыворотки с иммунофиксацией показано даже при соответствии диагностическим критериям ХВДП EFNS/PNS (European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society - Европейская федерация неврологических обществ/Общество по периферической нервной системе) [15].

and Skin Changes - полиневропатия, органомегалия, эндо-кринопатия, М-протеин, кожные изменения) [16]).

Характеристика отдельных форм хронической ПНП Диабетическая ПНП

Диабетическая ПНП является одним из наиболее распространенных осложнений СД, составляя в структуре неврологических осложнений этого заболевания до 70%. У пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа диабетическая ПНП регистрируется в 7-10% случаев, а в общей популяции больных СД 2-го типа - в 30-34% [17]. Диабетическая ПНП негативно влияет на качество жизни больных, а также служит основной причиной нетравматических ампутаций нижних конечностей и предиктором кардиоваскуляр-ной и общей смертности [18].

Наиболее частый вариант диабетической ПНП - хроническая дистальная симметричная сенсомоторная или сенсорная ПНП. Реже при СД диагностируются другие варианты поражения периферических нервов - мононевропатии, множественные невропатии, плексопатии и ради-кулоплексопатии поясничного сплетения (диабетические

амиотрофии). В современных рекомендациях по ведению пациентов с СД представлены необходимые инструменты для скрининга, диагностики и мониторирования течения диабетической ПНП [19, 20].

Патогенез поражения периферических нервов при СД комплексный и включает в себя метаболические, сосудистые и воспалительные (иммунные) изменения. Считается, что основным событием, индуцирующим повреждение периферических нервов при диабетической ПНП, является оксидативный стресс, вызванный поражением мелких сосудов (диабетическая микроангиопатия). Это приводит к накоплению активных форм кислорода, перекисному окислению липидов, нитрозилированию белков и снижению уровня восстановленного глутатиона. В развитии клинических проявлений диабетической ПНП большую роль играют как периферические механизмы (изменение экспрессии натриевых каналов, рецепторных белков), так и центральная сенситизация [21].

Алкогольная ПНП

Алкогольная ПНП - наиболее распространенная форма токсических ПНП. Она выявляется у 25-66% пациентов

с хроническим злоупотреблением алкоголем. Полиневропатия при злоупотреблении алкоголем может быть связана как собственно с его токсическим действием на периферические нервы, так и с дефицитом витамина В1 [22]. Собственно алкогольная ПНП характеризуется преобладанием чувствительных нарушений, постепенным началом и относительно медленным прогрессированием. При дефиците витамина В1, напротив, часто доминируют двигательные нарушения, рано выпадают сухожильные рефлексы, нарушается глубокая чувствительность. Тиаминдефицитная ПНП может иметь как подострое, так и хроническое течение, сочетаясь в части случаев с другими признаками дефицита тиамина. В обоих случаях при проведении электромиографии выявляется преимущественно аксональное поражение периферических нервов с признаками вторичной демиелинизации [23].

В настоящее время считается, что патогенез алкогольной ПНП комплексный и включает несколько основных механизмов: прямое токсическое действие алкоголя и ацетальдегида на периферические нервы, активацию перекисного окисления липидов и оксидативный стресс, воспалительные реакции. В экспериментальных условиях выявлено прямое дозозависимое нейротоксическое действие ацетальдегида на нервные волокна, сопровождающееся истощением пула глутатиона, нарушением репарации ДНК и окислительного фосфорилирования в митохондриях, а также уменьшением синтеза белков ней-рофиламентов и нарушением аксонального транспорта. Дефицит тиамина приводит к нарушению синтеза миелина и нейромедиаторов, а также к развитию лактат-ацидоза. При алкогольной ПНП выявлено увеличение экспрессии протеинкиназы С и рецепторов глутамата с активацией первичных афферентных нейронов и развитием гиперчувствительности С-ноцицепторов [24].

Лечение пациентов с хроническими ПНП

В настоящее время возможности терапии пациентов с диабетической и алкогольной ПНП ограничены. Достижение и длительное поддержание нормогликемии при диабетической ПНП, отказ от алкоголя и сбалансированное питание при алкогольной ПНП - основные условия замедления прогрессирования поражения периферических нервов [19, 20]. В случаях невропатического болевого синдрома важнейшим направлением является его симптоматическая коррекция. В качестве препаратов выбора рекомендовано использовать трициклические антидепрессанты (амитриптилин в суточной дозировке 100-150 мг), анти-конвульсанты прегабалин (300-600 мг/сут) и габапентин (1800-2400 мг/сут), а также селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина дулоксетин (60-120 мг/сут). При отсутствии эффекта или недостаточном эффекте (снижение боли менее чем на 30-50% через 2-4 нед терапии) необходимо рассмотреть вопрос о комбинированной терапии, смене препарата или его сочета-

нии с препаратом второй линии (трамадол, пластырь с ли-докаином, капсаицин и др.) [20, 25].

Важно отметить, что средства симптоматической терапии не оказывают влияния на прогрессирование невропатии, в связи с чем актуальным является поиск препаратов с патогенетическим воздействием. Для патогенетического лечения ХВДП используются глюкокортикостероиды, плаз-маферез, внутривенная иммунотерапия, цитостатики [25, 26]. При диабетической и алкогольной ПНП до настоящего времени большинство препаратов с предполагаемым патогенетическим эффектом не показали своей эффективности в клинических исследованиях. Наиболее часто в клинической практике применяются витамины группы В, эффективность которых при алкогольной и диабетической ПНП продемонстрирована в нескольких небольших исследованиях [27-29]. Тем не менее в современных рекомендациях (как отечественных, так и зарубежных) витамины группы В не рассматриваются в качестве средств для лечения диабетической ПНП. Также нет доказательств эффективности нефармакологических методов терапии, таких как лазеротерапия, магнитотерапия, чрескожная электрическая стимуляция и др. [20].

Применение а-липоевой кислоты в комплексной терапии хронических ПНП

В течение нескольких последних десятилетий активно изучается эффективность применения препаратов а-липоевой кислоты (АЛК) при хронических ПНП различного генеза (прежде всего диабетической). В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что АЛК характеризуется многокомпонентным действием на различные этапы патогенеза невропатии. Основные фармакологические эффекты препарата связаны с коррекцией эндотелиальной дисфункции, антиоксидантными свойствами и улучшением утилизации глюкозы [30, 31].

Выявлено, что АЛК повышает опосредованную оксидом азота вазодилатацию и улучшает реологические свойства крови [32, 33]. Кроме того, у пациентов с метаболическим синдромом АЛК увеличивает эндотелийзависимую вазо-дилатацию, что сопровождается снижением концентрации в сыворотке крови интерлейкина-6 и активатора плазми-ногена 1-го типа [34]. Предполагается, что в основе улучшения функции эндотелия при приеме АЛК могут лежать противовоспалительный и антитромботический эффекты. а-липоевая кислота снижает содержание в эндотелиоци-тах транскрипционного ядерного фактора ^-кВ - одного из ключевых факторов контроля экспрессии генов иммунного ответа [35]. Антиоксидантный эффект АЛК реализуется посредством снижения содержания в сыворотке крови продуктов перекисного окисления липидов, уменьшения экспрессии ^-кВ в мононуклеарных клетках крови, восстановления уровня глутатиона, а также увеличения активности основных антиоксидантных ферментов - каталазы и супероксиддисмутазы [36, 37]. Назначение тиоктовой

Г

Таблица 4. Результаты рандомизированных плацебоконтролируемых исследований по применению АЛК при диабетической ПНП

Исследование Количество пациентов (СД 1-го типа/СД 2-го типа), абс. Суточная дозировка, мг Продолжительность терапии,способ применения Эффективность

ALADIN [41] 0/328 100/600/1200/плацебо 3 нед, в/в Статистически значимое улучшение* по TSS, NDS, HPAL

ALADIN II [42] 0/65 600/1200/плацебо 2 года, per os Статистически значимое улучшение электрофизиологических показателей

ALADIN III [43] 0/508 600 1800/плацебо 3 нед, в/в далее 2 года, per os Тенденция к улучшению по TSS

DEKAN [44] 0/73 800/плацебо 4 мес, per os Статистически значимое улучшение симптомов автономной невропатии

ORPIL [45] 0/24 1800/плацебо 3 нед, per os Статистически значимое улучшение по TSS, NDS, тенденция к улучшению по HPAL

SYDNEY [46] 30/90 600/плацебо 3 нед, в/в Статистически значимое улучшение по TSS, NSC, NIS

SYDNEY 2 [47] 30/151 600/1200/1800/ плацебо 5 нед, per os Статистически значимое улучшение по TSS, NSC, NIS

NATHAN 1 [48] 110/344 600/плацебо 4 года, per os Статистически значимое улучшение по NSC, NIS

* Во всех случаях по сравнению с группой плацебо. Обозначения: в/в - внутривенно; HPAL - Hamburg Pain-Adjective List (Гамбургский список прилагательных для описания боли); NDS -Neuropathy Disability Score (шкала невропатического дисфункционального счета); NIS - Neuropathy Impairment Score (шкала невропатического ухудшения); NSC - Neuropathy Symptoms and Changes (шкала невропатических симптомов и изменений); TSS - Total Symptom Score (шкала общей оценки симптомов).

кислоты пациентам с СД 2-го типа приводит к улучшению утилизации глюкозы и повышению чувствительности периферических тканей к инсулину [38, 39]. Среди возможных механизмов эффективности АЛК при периферических невропатиях обсуждается также способность препарата увеличивать содержание нейропептида Y и субстанции P в спинном мозге, что может ассоциироваться с анальгети-ческим эффектом при периферической невропатической боли [40].

К настоящему времени эффективность и безопасность АЛК при диабетической ПНП продемонстрированы в нескольких крупных рандомизированных плацебоконтроли-руемых исследованиях, результаты которых суммированы в табл. 4. Как видно из табл. 4, АЛК в этих исследованиях применялась в различных лекарственных формах (внутривенных, пероральных), в суточной дозировке от 600 до 1800 мг, в течение периода от 3 нед до 4 лет. Важно отметить, что к настоящему времени установлена эффективность АЛК в отношении как субъективных проявлений ПНП и болевого синдрома, так и объективных показателей, оцениваемых на основании результатов электромиографии в динамике. Следует также отметить выявленное в исследовании DEKAN уменьшение признаков автономной невропатии (на основании анализа вариабельности сердечного ритма), являющейся неблагоприятным прогностическим фактором при СД [44].

Полученные в отдельных клинических исследованиях положительные результаты применения АЛК при диабетической ПНП подтверждены в нескольких метаанализах.

В метаанализе, обобщившем результаты 4 рандомизированных клинических исследований, показано статистически значимое преимущество АЛК в дозе 600 мг/сут (5 дней в неделю в течение 3 нед внутривенно) по сравнению с плацебо в отношении как позитивных, так и негативных симптомов невропатии [49], что позднее нашло подтверждение в нескольких других метаанализах [50-52]. Эти результаты стали основанием для включения АЛК в согласительные рекомендации международной группы экспертов в качестве средства патогенетической терапии диабетической ПНП [20]. В одном из метаанализов выявлено, что внутривенное введение препарата несколько более эффективно по сравнению с пероральным приемом (среднее снижение общего балла по шкале TSS (Total Symptom Score - шкала общей оценки симптомов) составило 2,81 для инъекционной формы и 1,7 - для таблетированной) [51].

Вопрос об оптимальном пути введения, суточных дозах и продолжительности терапии АЛК при диабетической ПНП до настоящего времени остается нерешенным в отсутствие прямых сравнительных исследований. Основываясь на результатах метаанализа G.S. Mijnhout et al., можно предполагать, что применение внутривенной формы препарата несколько более эффективно по сравнению с пероральным приемом [51]. Распространенной является схема ступенчатой терапии, при которой препарат первоначально назначается внутривенно капельно в суточной дозировке 600 мг в течение 2-3 нед с последующим переходом на прием per os. В амбулаторных условиях возможно сразу назначать пероральную форму АЛК в дозировке

600-1800 мг/сут. В исследовании SYDNEY 2 терапевтическая эффективность дозировок 600, 1200 и 1800 мг статистически значимо не различалась, однако с увеличением суточной дозы препарата возрастал риск побочных эффектов, таких как тошнота, рвота и головокружение, что делает дозировку 600 мг/сут оптимальной в плане соотношения риска и пользы [47]. По данным В.Н. Храмилина и соавт., различные варианты перорального применения АЛК (600-900 мг 1-3 раза в день) обладают одинаковой эффективностью в отношении регресса болевого синдрома, однако в отношении уменьшения признаков невропатии наиболее эффективной является схема приема препарата по 300 мг 3 раза в день [53]. Результаты исследования NATHAN 1, продемонстрировавшие замедление прогрес-сирования сенсорного дефицита, позволяют предполагать необходимость длительной терапии (в исследовании она составила 4 года) [48].

Результаты большого количества клинических исследований, а также накопленный обширный опыт постмаркетингового применения АЛК свидетельствуют о высокой безопасности и переносимости препарата и низком риске развития побочных эффектов. Так, в крупных исследованиях ALADIN, ALADIN II, DEKAN, SYDNEY частота побочных эффектов статистически значимо не различалась в группах терапии и плацебо [41, 42, 44, 46]. В исследовании SYDNEY 2, как уже отмечалось, выявлено дозозависимое увеличение частоты побочных эффектов. Наиболее частыми побочными эффектами препарата были диспепсические явления (вздутие живота, тошнота, рвота и диарея), а также местные реакции при внутривенном введении [47]. При постмаркетинговом применении препарата зарегистрированы также такие побочные эффекты, как кожный зуд, крапивница, дерматит, головокружение, нарушения сна, тревога, крайне редко - гипогликемия (при приеме натощак), увеличение активности печеночных ферментов, снижение уровня гормонов щитовидной железы [30]. Учитывая риск развития гипогликемии, не следует проводить инъекции препарата натощак.

В литературе обсуждаются вопрос о целесообразности назначения препаратов АЛК на разных стадиях диабетической ПНП и их место в ряду других средств терапии заболевания [30, 54]. Несомненным преимуществом препаратов АЛК перед средствами симптоматической терапии болевого синдрома является то, что они не только влияют непосредственно на симптомы невропатии, но и оказывают прямое патогенетическое воздействие, а также обладают способностью замедлять прогрессирование сенсорного дефицита (наиболее ярко это было продемонстрировано в исследовании NATHAN 1) и оказывают эффект на ряд других проявлений СД. Кроме того, многие средства симптоматической терапии имеют ряд ограничений к применению у пациентов пожилого возраста с сопутствующей кардио-васкулярной патологией. а-липоевая кислота характери-

зуется хорошей переносимостью и благоприятным профилем безопасности. Важно также отметить более быстрое наступление эффекта при применении препаратов АЛК (так, максимальное улучшение, по данным метаанализа [49], наступает уже на 8-й день от начала лечения). По мнению В.Б. Бреговского и соавт., наибольшая эффективность препаратов АЛК может наблюдаться у пациентов с легкими проявлениями ПНП, когда преобладают периферические механизмы развития болевого синдрома, в то время как на поздних стадиях, характеризующихся преобладанием центральных механизмов, более эффективны симптоматические препараты (антиконвульсанты и антидепрессанты) [54]. По данным некоторых исследований, применение препаратов АЛК наиболее эффективно у пациентов с незначительной длительностью СД, уровнем гликированного гемоглобина (НЬА1с) менее 8% и умеренной выраженностью клинических симптомов, в то время как высокие значения НЬА1с являются предиктором низкой их эффективности [54]. Однако по данным ретроспективного анализа исследования ЫАТАЫ 1 (4-летнее рандомизированное исследование, включавшее 460 больных СД с ПНП от легкой до умеренной степени, которым назначали АЛК 600 мг 1 раз в сутки или плацебо), АЛК может уменьшать выраженность невропатии у пожилых пациентов, получающих инсулино-терапию, с наличием сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, с хорошим контролем массы тела и артериального давления [55]. В целом по результатам этого исследования показано, что:

• АЛК более эффективна у пациентов с большей длительностью СД и ПНП, а также с уровнем НЬА1с >7%;

• терапия АЛК уб плацебо эффективна при хорошем контроле массы тела, гипертонии, более тяжелых стадиях СД, ПНП и сердечно-сосудистых заболеваний;

• возможна модуляция эффекта АЛК ингибиторами ангио-тензинпревращающего фермента.

В исследовании, проведенном в ФГБНУ "Научный центр неврологии", отмечена эффективность применения АЛК у 40 пациентов с хроническими цереброваскулярны-ми заболеваниями на фоне метаболического синдрома и нарушений углеводного обмена (нарушенной толерантностью к глюкозе и нарушенной гликемией натощак). Назначение АЛК (в дозе 600 мг/сут внутривенно капельно в течение 14 дней) сопровождалось не только уменьшением выраженности симптомов ПНП (таких как боль, жжение, парестезии, онемение) и статистически значимым уменьшением балла по шкале ТЭЭ (р < 0,05), но и тенденцией к улучшению электрофизиологических показателей. Важно отметить также наблюдавшееся после лечения уменьшение явлений гиперинсулинизма и инсулинорезистентности. Таким образом, применение АЛК уже на стадии преддиа-бета способствует не только уменьшению выраженности ПНП, но и коррекции каскада метаболических нарушений, лежащих в основе прогрессирования СД [56].

При алкогольной ПНП эффект АЛК может быть связан с улучшением микроциркуляции, восстановлением уровня глутатиона и антиоксидантными свойствами, а также с выявленными гепатопротективными свойствами [24, 57]. В исследовании Е.А. Ковражкиной и соавт. назначение препарата Берлитион при алкогольной ПНП приводило к уменьшению выраженности симптомов ПНП и улучшению электрофизиологических показателей. Отмечена хорошая переносимость препарата, а также более высокая эффективность по сравнению с тиамином [58].

Таким образом, в настоящее время АЛК можно рассматривать как эффективный и безопасный препарат, применение которого при хронических ПНП способно замедлять прогрессирование заболевания и уменьшать выраженность основных симптомов. Включение АЛК в схему лечения, наряду с устранением этиологического фактора и рациональным применением симптоматических средств, может способствовать улучшению результатов лечения пациентов с диабетической и алкогольной ПНП.

Список литературы

1. Левин О.С. Полинейропатии. Клиническое руководство. М.: Медицинское информационное агентство 2005; 406с.

2. Супонева Н.А., Никитин С.С., Пирадов М.А. Воспалительные полиневропатии: проблемная ситуация в России. Современные наукоемкие технологии 2010; 2: 114-115.

3. Ющук Н.Д., Тимченко О.Л., Морозова Е.А., Балмасова И.П., Гультяев М.М., Говорун В.М., Зиганшин Р.Х., Икрянникова Л.Н., Ильина Е.Н., Климова Е.А., Манжеева С.В., Пирадов М.А., Супонева Н.А., Федькина Ю.А. Совершенствование алгоритма диагностики демиелинизирующих полиневропатий. Лечащий врач 2009; 10: 31-35.

4. Hanewinckel R., van Oijen M., Ikram M.A., van Doorn P.A. The epidemiology and risk factors of chronic polyneuropathy. Eur J Epidemiol 2016; 31(1): 5-20.

5. Mauermann M.L., Burns T.M. The evaluation of chronic axonal polyneuropathies. Semin Neurol 2008; 28(2): 133-151.

6. Cashman C.R., Hoke A. Mechanisms of distal axonal degeneration in peripheral neuropathies. Neurosci Lett 2015; 596: 33-50.

7. Hanewinckel R., Ikram M.A., Van Doorn P.A. Peripheral neuropathies. Handb Clin Neurol 2016; 138: 263-282.

8. Lin K.P., Kwan S.Y., Chen S.Y., Chen S.S., Yeung K.B., Chia L.G., Wu Z.A. Generalized neuropathy in Taiwan: an etiologic survey. Neuroepidemiology 1993; 12(5): 257-261.

9. Rudolph T., Farbu E. Hospital-referred polyneuropathies - causes, prevalences, clinical and neurophysiological findings. Eur J Neurol 2007; 14(6): 603-608.

10. Johannsen L., Smith T., Havsager A.M., Madsen C., Kjeldsen M.J., Dalsgaard N.J., Gaist D., Schroder H.D., Sindrup S.H. Evaluation of patients with symptoms suggestive of chronic polyneuropathy. J Clin Neuromuscul Dis 2001; 3(2): 47-52.

11. Visser N.A., Notermans N.C., Linssen R.S., van den Berg L.H., Vrancken A.F. Incidence of polyneuropathy in Utrecht, the Netherlands. Neurology 2014; 84(3): 259-264.

12. Супонева Н.А., Никитин С.С., Пирадов М.А., Меркулова Д.М. Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия с острым началом и дыхательной недостаточностью. Атмосфера. Нервные болезни 2007; 1: 40-44.

13. Bril V., Blanchette C.M., Noone J.M., Runken M.C., Gelinas D., Russell J.W. The dilemma of diabetes in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. J Diabetes Complications 2016; 30(7): 1401-1407.

14. Vrancken A.F., Kalmijn S., Buskens E., Franssen H., Vermeulen M., Wokke J.H., Notermans N.C. Feasibility and cost efficiency of a diagnostic guideline for chronic polyneuropathy: a prospective implementation study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77(3): 397-401.

15. Гинзберг М.А., Варламова Е.Ю., Рыжко В.В., Супонева Н.А., Пирадов М.А. Клинико-нейрофизиологическое исследование хронической демиелинизирующей полиневропатии, ассоциированной с моноклональной секрецией. Медицинский совет 2015; 10: 93-96.

16. Пирадов М.А., Супонева Н.А., Гинзберг М.А., Никитин С.С., Варламова Е.Ю., Рыжко В.В., Семочкин С.В., Меркулова Д.М. POEMS-синдром: обзор литературы и описание клинических наблюдений. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014; 4: 4-10.

17. Izenberg A., Perkins B.A., Bril V. Diabetic neuropathies. Semin Neurol 2015; 35: 424-430.

18. Deshpande A.D., Harris-Hayes M., Schootman M. Epidemiology of diabetes and diabetes-related complications. Phys Ther 2008; 88(11): 1254-1264.

19. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шеста-ковой. 7-й выпуск. М., 2015; 112с.

20. Tesfaye S., Vileikyte L., Rayman G., Sindrup S.H., Perkins B.A., Baconja M., Vinik A.I., Boulton A.J.; Toronto Expert Panel on Diabetic Neuropathy. Painful diabetic peripheral neuropathy: consensus recommendations on diagnosis, assessment and management. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27(7): 629-638.

21. Zychowska M., Rojewska E., Przewlocka B., Mika J. Mechanisms and pharmacology of diabetic neuropathy - experimental and clinical studies. Pharmacol Rep 2013; 65(6): 1601-1610.

22. Manji H. Toxic neuropathy. Curr Opin Neurol 2011; 24: 484-490.

23. Mellion M., Gilchrist J.M., de la Monte S. Alcohol-related peripheral neuropathy: nutritional, toxic, or both? Muscle Nerve 2011; 43(3): 309-316.

24. Chopra K., Tiwari V. Alcoholic neuropathy: possible mechanisms and future treatment possibilities. Br J Clin Pharmacol 2012; 73(3): 348-362.

25. Marmiroli P., Cavaletti G. Drugs for the treatment of peripheral neuropathies. Expert Opin Pharmacother 2016; 17(3): 381-394.

26. Супонева Н.А., Пирадов М.А. Внутривенная иммунотерапия в неврологии. М.: Горячая линия-Телеком 2013; 320с.

27. Супонева Н., Павлов Э. Диагностика и базовая терапия хронических полиневропатий. Врач 2009; 9: 43-44.

28. Woelk H., Lehrl S., Bitsch R., Kopcke W. Benfotiamine in treatment of alcoholic polyneuropathy: an 8-week randomized controlled study (BAP I Study). Alcohol Alcohol 1998; 33(6): 631-638.

29. Stracke H., Gaus W., Achenbach U., Federlin K., Bretzel R.G. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008; 116(10): 600-605.

30. Papanas N., Ziegler D. Efficacy of a-lipoic acid in diabetic neuropathy. Expert Opin Pharmacother 2014; 15(18): 2721-2731.

31. Moura F.A., de Andrade K.Q., dos Santos J.C., Goulart M.O. Lipoic acid: its antioxidant and anti-inflammatory role and clinical applications. Curr Top Med Chem 2015; 15(5): 458-483.

32. Heitzer T., Finckh B., Albers S., Krohn K., Kohlschütter A., Mein-ertz T. Beneficial effects of alpha-lipoic acid and ascorbic acid on endothelium-dependent, nitric oxide-mediated vasodilation in diabetic patients: relation to parameters of oxidative stress. Free Radic Biol Med 2001; 31(1): 53-61.

33. Hoffman M., Zimmer G. Lipoate prevention of diabetic microangiopathy. In: Fuchs J., Packer L., Zimmer G., editors. Lipoic acid in health and disease. N.Y.: Marcel Decker 1997; p.168-174.

34. Sola S., Mir M.Q., Cheema F.A., Khan-Merchant N., Menon R.G., Parthasarathy S., Khan B.V. Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the irbesartan and lipoic acid in

Берлитион

Я тиоктовая кислота

ЭНДОГЕННЫЙ АНТИОКСИДАНТ ПРЯМОГО И НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ1

Теперь 3 формы:

600мг ампулы ¡Щ

300мг ампулы лллл/

300 мг таблетки

Широкая линейка доз и лекарственных форм1

О Патогенетическое лечение диабетической полиневропатии2

О Антиоксидантная защита нервных волокон от воздействия свободных радикалов1

О Способствует восстановлению болевой и тактильной чувствительности при диабетической полиневропатии3

Краткая информация по медицинскому применению лекарственных препаратов Берлитион°300 и Берлитион600

Международное непатентованное название: тиоктовая кислота. Показания: диабетическая полиневропатия; алкогольная полиневропатия. Противопоказания: повышенная чувствительность к тиоктовой (а-липоевой) кислоте или другим компонентам препарата; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; дефицит лакгазы, наследственная непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (для таблетированной формы). Способ применения и дозы. В начале лечения препарат назначают внутривенно капельно в суточной дозе 300-600 мг. Перед применением содержимое ампул разводят в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят внутривенно капельно медленно, в течение не менее 30 минут. Поскольку действующее вещество чувствительно к свету, раствор для инфузии готовят непосредственно перед применением. Защищенный от света раствор может храниться примерно в течение 6 часов. Курс лечения составляет 2-4 недели. Затем переходят на поддерживающую терапию таблетированной формой препарата (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) в дозе 300-600 мг в сутки. Таблетки принимают натощак, приблизительно за 30 минут до приема пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости. Возможно длительное применение препара-Литература:

1. Инструкции по применению препарата Берлитион'300 №П№11433/01-060711 с изменениями от 26.09.2014, препарата Берлитион'»300№ПМ011434/01-020911 с изменениями от 06.06.2012, препарата Еерлитион'600 N° ЛП-001615-280312.

2. TesfayeS., Boulton A.J., Dyck PJ. et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments //Diabetes Care 2010; 33:2285-2293.

3. Ziegler D., Nowak H., Kempier P. et ai. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant a-ilpoic acid: a meta-analysis II Diabet Med 2004; 21:114-121.

та. Продолжительность курса лечения и необходимость его повторения определяются врачом.

Побочные эффекты. Со стороны нервной системы: изменение или нарушение вкусовых ощущений, диплопия, судороги. Со стороны системы гемостаза: пурпура, тромбоцитопатия. Со стороны обмена веществ: снижение уровня глюкозы в плазме крови (из-за улучшения усвоения глюкозы). Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, такие как кожная сыпь, крапивница (уртикарная сыпь), зуд, в единичных случаях - анафилактический шок. Местные реакции (при применении парентеральных форм): чувство жжения в месте введения. Прочие (при применении парентеральных форм): при быстром внутривенном введении наблюдались самопроизвольно проходящие повышение внутричерепного давления (чувство тяжести в голове) и затруднение дыхания.

Условия хранения: при температуре не выше 25°С, в защищенном от света месте. Не замораживать.

Лекарственное средство хранить в недоступном для детей месте. Условия отпуска из аптек: по рецепту.

ООО «Берлин-Хеми/А.Менарини»

123317, Москва, Пресненская набережная, д. 10

БЦ «Башня на Набережной», блок Б

Тел.: (495) 785-01-00, факс: (495) 785-01-01

http://www.berlln-chemie.ru

Подробная информация о препаратах содержится в инструкциях по применению препарата Берлитион'ЗОО № ПГМСН1433/01-060711 с изменениями от 26.09.2014, препарата Берлитион'ЗОО № ПМ011434/01-020911 с изменениями от 06.06.2012, препарата Берлитион'бОО № ЛП-001615-280312. Информация для специалистов здравоохранения. Отпускается по рецепту.

endothelial dysfunction (ISLAND) study. Circulation 2005; 111(3): 343-348.

35. Bierhaus A., Chevion S., Chevion M., Hofmann M., Quehenber-ger P., Illmer T., Luther T., Berentshtein E., Tritschler H., Müller M., Wahl P., Ziegler R., Nawroth P. P. Advanced glycation end product-induced activation of NF-kappaB is suppressed by alpha-lipoic acid in cultured endothelial cells. Diabetes 1997; 46(9): 1481-1490.

36. Borcea V., Nourooz-Zadeh J., Wolff S.P., Klevesath M., Hofmann M., Urich H., Wahl P., Ziegler R., Tritschler H., Halliwell B., Nawroth P.P. alpha-Lipoic acid decreases oxidative stress even in diabetic patients with poor glycemic control and albuminuria. Free Radic Biol Med 1999; 26(11-12): 1495-1500.

37. Androne L., Gavan N.A., Veresiu I.A., Orasan R. In vivo effect of lipo-ic acid on lipid peroxidation in patients with diabetic neuropathy. In Vivo 2000; 14(2): 327-330.

38. Hofmann M.A., Schiekofer S., Kanitz M., Klevesath M.S., Joswig M., Lee V., Morcos M., Tritschler H., Ziegler R., Wahl P., Bierhaus A., Nawroth P.P. Insufficient glycemic control increases nuclear factor-kappa B binding activity in peripheral blood mono-nuclear cells isolated from patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 1998; 21(8): 1310-1316.

39. Jacob S., Rett K., Henriksen E.J., Haring H.U. Thioctic acid - effects on insulin sensitivity and glucose-metabolism. Biofactors 1999; 10(2-3): 169-174.

40. Garrett N.E., Malcangio M., Dewhurst M., Tomlinson D.R. alpha-Lipoic acid corrects neuropeptide deficits in diabetic rats via induction of trophic support. Neurosci Lett 1997; 222(3): 191-194.

41. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J., Meissner H.P., Lobisch M., Schütte K., Gries F. A. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia 1995; 38(12): 1425-1433.

42. Reljanovic M., Reichel C., Rett K., Lobisch M., Schuette K., Möller W., Tritschler H.J., Mehnert H. Treatment of diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipo-ic acid). A two-year multicenter randomized double blind placebo controlled trial (ALADIN II). Free Rad Res 1999; 31(3): 171-179.

43. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J., Hasche H., Lobisch M., Schütte K., Kerum G., Malessa R. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid. A 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). Diabetes Care 1999; 22(8): 1296-1301.

44. Ziegler D., Schatz H., Conrad F., Gries F.A., Ulrich H., Reichel G. Effects of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4- month randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study). Diabetes Care 1997; 20(3): 369-373.

45. Ruhnau K.J., Meissner H.P., Finn J.R., Reljanovic M., Lobisch M., Schütte K., Nehrdich D., Tritschler H.J., Mehnert H., Ziegler D. Effects of 3-week oral treatment with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid) in symptomatic diabetic polyneuropathy. Diabet Med 1999; 16(12): 1040-1043.

46. Ametov A., Barinov A., O'Brien P., Hermann R., Kozlova N., Li-tchy W.J., Low P.A., Nehrdich D., Novosadova M., O'Brien P.C., Rel-

janovic M., Samigullin R., Schuette K., Strokov I., Tritschler H.J., Wessel K., Yakhno N., Ziegler D.; SYDNEY Trial Study Group. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid. The SYDNEY Trial. Diabetes Care 2003; 26(3): 770-776.

47. Ziegler D., Ametov A., Barinov A., Dyck P.J., Gurieva I., Low P.A., Munzel U., Yakhno N., Raz I., Novosadova M., Maus J., Samigullin R. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care. 2006; 29(11): 2365-2370.

48. Ziegler D., Low P.A., Litchy W.J., Boulton A.J., Vinik A.I., Freeman R., Samigullin R., Tritschler H., Munzel U., Maus J., Schütte K., Dyck P. J. Efficacy and safety of antioxidant treatment with alpha-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes Care 2011; 34(9): 2054-2060.

49. Ziegler D., Nowak H., Kempler P., Vargha P., Low P.A. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxi-dant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med 2004; 21(2): 114-121.

50. McIlduff C.E., Rutkove S.B. Critical appraisal of the use of alpha lipoic acid (thioctic acid) in the treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy. Ther Clin Risk Manag 2011; 7: 377-385.

51. Mijnhout G.S., Kollen B.J., Alkhalaf A., Kleefstra N., Bilo H.J. Alpha lipoic acid for symptomatic peripheral neuropathy in patients with diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Endocrinol 2012; 2012: 456279.

52. Han T., Bai J., Liu W., Hu Y. A systematic review and meta-analysis of alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. Eur J Endocrinol 2012; 167(4): 465-471.

53. Храмилин В.Н., Демидова И.Ю., Игнатова О.Ю. Оценка эффективности различных режимов пероральной терапии альфа-ли-поевой кислотой болевой формы диабетической полиневропатии. Сахарный диабет 2010; 2: 3-7.

54. Бреговский В.Б., Храмилин В.Н., Демидова И.Ю., Строков И.А., Гурьева И.В. Диабетическая дистальная полинейро-патия. Обзор современных рекомендаций. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2015; 1: 60-68.

55. Ziegler D., Low P.A., Freeman R., Tritschler H., Vinik A.I. Predictors of improvement and progression of diabetic polyneuropathy following treatment with a-lipoic acid for 4 years in the NATHAN 1 trial. J Diabetes Complications 2016; 30(2): 350-356.

56. Танашян М.М., Лагода О.В., Антонова К.В., Гришина Д.А. Полиневропатия и предиабетические нарушения углеводного обмена у больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями: диагностика и пути коррекции. Нервные болезни 2016; 2: 24-28.

57. Bustamante J., Lodge J.K., Marcocci L., Tritschler H.J., Packer L., Rihn B.H. Alpha-lipoic acid in liver metabolism and disease. Free Radic Biol Med 1998; 24(6): 1023-1039.

58. Ковражкина Е.А., Айриян Н.Ю., Серкин Г.В., Глушков К.С., Павлов Н.А., Гехт А.Б., Стаховская Л.В., Скворцова В.И. Возможности и перспективы применения Берлитиона для лечения алкогольной полиневропатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2004; 2: 33-37. J

Current Approaches to the Management of Patients with Chronic Peripheral Neuropathy

I.S. Bakulin and M.N. Zakharova

Chronic peripheral neuropathy (CPN) is a frequent form of neurological disorders with 1% prevalence in general population. At present, according to epidemiological studies data, the most prevalent forms of disorder are diabetic and idiopathic CPN, as well as toxic damage of peripheral nervous system; the latter in many cases is caused by alcohol abuse (alcoholic CPN). The cause of chronic CPN is diagnosed based on medical history, neurological examination and electromyography; however, further enhanced examination is frequently needed. Therapeutic options in most prevalent and socially relevant forms of chronic CPN, diabetic and alcoholic, are limited to date. Elimination of the causative agent and symptomatic pain relief remain the main approaches to management of these patients. Alfa lipoic acid is a possible mechanism-based treatment. In addition to symptomatic effect, it has different effects on peripheral nerve damage mechanisms and disease progression.

Key words: diabetic neuropathy, alcoholic neuropathy, oxidative stress, antioxidants, lipoic acid.