Содержание некоторых липидов, андрогенов и альфа-2-макроглобулина в сыворотке крови женщин перименопаузального возраста, принимающих препараты заместительной гормональной терапии (ЗГТ)

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ

3. Субботин, А.В. Нейроборрелиоз у детей /Субботин А.В., Попон-никова Т.В. - Кемерово, 2001.

4. Боррелии как вероятные антагонисты вируса клещевого энцефалита: паразитологический и клинический аспект проблемы /Алексеев А.Н., Дубинина Е.В., Вашукова М.А. и др. //Мед. паразит. и паразит. бол. - 2001. - № 3. - С. 3-11.

5. Иерусалимский, А.П. Клещевой энцефалит: Руков. для врачей /Иерусалимский А.П. - Новосибирск, 2001.

6. Воробьева, Н.Н. Клиника, лечение и профилактика иксодовых клещевых боррелиозов /Воробьева Н.Н. - Пермь, 1998.

7. Маянский, Д.Н. Лекции по клинической патологии /Маянский Д.Н., Урсов И.Г. - Новосибирск, 1997.

Предеина Е.М., Зорина В.Н., Зорина Р.М., Хорошавина Н.А., Грачева И.Н.

МУЗ Городская клиническая больница № 1 имени М.Н. Горбуновой,

г. Кемерово

Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей,

г. Новокузнецк

СОДЕРЖАНИЕ НЕКОТОРЫХ ЛИПИДОВ, АНДРОГЕНОВ И АЛЬФА-2-МАКРОГЛОБУЛИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ЖЕНЩИН ПЕРИМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ВОЗРАСТА, ПРИНИМАЮЩИХ ПРЕПАРАТЫ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

Перименопаузальный период у женщин сопряжен с повышением риска развития кардио-васкулярных заболеваний. В основном, это связано с возрастными изменениями гормонального фона и липидного профиля, причем эти два фактора тесно связаны между собой. Так, холестерин является предшественником всех стероидных гормонов, ненасыщенные жирные кислоты в составе триг-лицеридов играют важную роль при эстерификации холестерина [1], уровни липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов взаимосвязаны с уровнями циркулирующих андрогенов [2].

Показано, что ЗГТ может оказывать положительное влияние в перименопоузальный период до возникновения кардио-васкулярных изменений, но если таковые есть, под действием ЗГТ они не купируются. Известно, что прием эстрогенов, входящих в состав препаратов ЗГТ, в течение длительного времени снижает уровни холестерина и липопроте-инов высокой плотности [3]. В то же время, ЗГТ способна повысить уровень циркулирующих триг-лицеридов [4], кроме того, новые тканеселективные препараты обладают слабо выраженным андроген-ным эффектом, а увеличение уровня свободных анд-рогенов у женщин различных этнических групп строго взаимосвязано с факторами кардиоваскулярного риска — высокими уровнями инсулина, глюкозы и т.д. [5]. Кроме того, на сегодняшний день не существует однозначного мнения об изменении факторов риска кардиоваскулярных заболеваний в ответ на применение ЗГТ. Нами не найдено работ по сравнительному изучению влияния различных типов ЗГТ на липидный и гормональный профиль.

Цель исследования — сравнительное изучение изменения уровней таких факторов риска развития кардиоваскулярных заболеваний, как общий холестерин и триглицериды, липоротеины различной плотности, андрогены (тестостерон и ДЭАС-С) и

альфа-2-макроглобулин (а2-МГ) — высокомолекулярный полифункциональный белок, утилизирующийся через липопротеин-рецепторный белок и способный связывать и транспортировать липиды, при различных типах и длительности применения ЗГТ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследованы 110 женщин (средний возраст 49,5 лет) с верифицированным климактерическим синдромом, принимавших 3 различных типа препаратов ЗГТ, а именно: 34 женщины принимали препараты, содержащие эстрадиола валерат 2 мг/сут + диеногест 2 мг/сут (Климодиен) или + левонор-гестрел 0,15 мг/сут (Климонорм), обладающие эст-рогенной, гестогенной и антиандрогенной активностью; 44 женщины принимали препараты, содержащие 17-бета эстрадиол (2 мг/сут) + не обладающий эстрогенной либо андрогенной активностью дидрогестерон 10 мг/сут (Фемостон), или + норэ-тистерона ацетат 1 мг/сут (Паузогест); 32 женщины принимали тканеспецифический препарат Ли-виал (Тиболон), метаболизирующийся до обладающего эстрогенной активностью За- и 3р-ОН-тиболо-на, а также дельта-4-изомера тиболона с прогеста-генной и слабой андрогенной активностью. Кроме того, обследованы 20 здоровых женщин сходного возраста с физиологическим течением перименопа-узального периода, не принимавших ЗГТ, в качестве контрольной группы и 15 здоровых женщин репродуктивного возраста в качестве группы сравнения. Каждая из трех групп женщин, принимавших различные препараты ЗГТ, была дополнительно разделена на три группы по длительности приема препаратов: 3-6 месяцев; 7-12 месяцев; более 1 года.

Альфа-2-макроглобулин определяли методом ракетного иммуноэлектрофореза с использованием моноспецифической антисыворотки против данно-

. и № 3 2005 75

в Кузбассе *

го белка [6]. Уровни ДЭАС-С и тестостерона определяли иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов. Концентрации общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов очень низкой (ЛПОНП) и высокой плотности (ЛПВП) определяли ферментативным, фотометрическим методом.

Статистическая обработка материалов проводилась при помощи сертифицированной программы для биостатистики 1пБ1а1 2.0. Параметры, приводимые в работе, имеют следующее обозначение: М — среднее, т — ошибка средней, п — объем анализируемой выборки, р — достигнутый уровень значимости. При статистическом анализе проверка нормальности распределения признаков проводилась с использованием критерия Колмогорова-Смирнова, проверка гомогенности (однородности) дисперсии — критерия Левена. Парное межгрупповое сравнение показателей проводилось по критерию Стьюдента. Критическое значение уровня значимости принималось равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Наши исследования еще раз продемонстрировали, что общая концентрация холестерина зависит от возраста обследованных. В группе сравнения, составленной из женщин репродуктивного возраста, его уровень был значительно ниже, чем в контрольной группе, состоящей из здоровых женщин пременоапузального возраста (р = 0,0023). Применение Климонорма либо Климодиена в качестве ЗГТ не повлияло на общий уровень холестерина в крови (табл.). Сходные результаты были получены и в группе женщин, принимавших Ливиал. Несколько более низкие концентрации, чем при применении Климонорма, Климодиена или Ливиа-ла, отмечались при использовании Фемостона либо Паузогеста, однако данные различия не были статистически значимы. Тем не менее, нужно отметить, что в группе женщин, принимающих Климо-норм либо Климодиен, намечается тенденция к

увеличению уровня холестерина при продолжительном применении, чего не наблюдается в двух других группах. Возможно, более длительные наблюдения позволят подтвердить либо опровергнуть данную тенденцию.

Общий уровень триглицеридов в крови контрольной группы не отличался от показателей, характерных для молодых женщин группы сравнения. Среднестатистическая концентрация уровня триглицеридов у женщин, принимавших Климо-норм либо Климодиен в качестве ЗГТ, была самой высокой, по сравнению с другими группами. Однако, помимо этого, данная группа отличалась еще и самым большим индивидуальным разбросом показателей, что не позволило выявить статистически достоверных отличий от группы сравнения и групп женщин, принимавших другие препараты. Применение Фемостона либо Паузогеста в качестве ЗГТ, напротив, со временем способствовало уменьшению разброса показателей, как и уменьшению общей концентрации триглицеридов в целом (р = 0,05). Наконец, употребление Ливиала статистически значимо снижало уровень триглицеридов в крови при применении препарата менее 12 мес (р = 0,045 при 3-6 мес применения и р = 0,022 — при 7-12 мес).

По нашим данным, уровень ЛПОНП у женщин в пременопаузальном периоде значительно (р = 0,031) превышал его уровень у женщин репродуктивного возраста. Кроме того, выявлены достоверные отличия среднестатистических концентраций ЛПОНП при употреблении Фемостона либо Паузо-геста более 12 мес (р = 0,016) и Ливиала в период 7-12 мес (р = 0,005).

Уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у здоровых женщин репродуктивного периода не отличался от показателей, характерных для здоровых женщин пременопаузального возраста. Применение различных препаратов не оказывало какого-либо существенного влияния на уровень ЛПВП.

Таблица

Показатели липидного, андрогенного профилей I концентрации альфа-2-макроглобулина в крови женщин

Изученные Длитель- Тестостерон ДЭАС-С МГ Холестерин Триглицериды ЛПОНП ЛПВП

показатели ность

Группа 0 2,42 ± 0,25 1,72 ± 0,20 2,43 ± 0,11 3,87 ± 0,18 1,01 ± 0,05 0,45 ± 0,56 0,99 ± 0,05

сравнения

Контроль 0 1,01 ± 0,08 0,68 ± 0,06 1,99 ± 0,08 4,94 ± 0,23 1,12 ± 0,07 0,56 ± 0,03 1,05 ± 0,03

Климонорм 3-6 1,11 ± 0,17 0,95 ± 0,10* 2,20 ± 0,14 4,83 ± 0,41 1,20 ± 0,24 0,55 ± 0,11 1,16 ± 0,06

либо 7-12 1,13 ± 0,15 0,76 ± 0,12 2,18 ± 0,18 5,27 ± 0,49 1,22 ± 0,26 0,56 ± 0,12 1,02 ± 0,06

климодиен > 12 0,99 ± 0,18 0,92 ± 0,11 2,15 ± 0,15 5,28 ± 0,47 1,29 ± 0,17 0,59 ± 0,08 0,97 ± 0,06

Фемостон 3-6 1,74 ± 0,45 1,25 ± 0,15* 2,22 ± 0,17 4,74 ± 0,24 1,01 ± 0,10 0,45 ± 0,05 1,01 ± 0,04

либо 7-12 1,70 ± 0,65 0,89 ± 0,08* 2,16 ± 0,17 5,11 ± 0,21 1,08 ± 0,08 0,52 ± 0,05 1,04 ± 0,04

паузогест > 12 1,36 ± 0,18 0,97 ± 0,08* 2,14 ± 0,33 4,82 ± 0,47 0,87 ± 0,07* 0,39 ± 0,03* 1,09 ± 0,06

3-6 1,35 ± 0,13* 1,24 ± 0,17* 2,22 ± 0,22 5,14 ± 0,50 0,87 ± 0,10* 0,45 ± 0,09 1,08 ± 0,05

Ливиал 7-12 1,40 ± 0,27 1,32 ± 0,14* 1,95 ± 0,25 5,21 ± 0,48 0,82 ± 0,09* 0,37 ± 0,04* 0,94 ± 0,05

> 12 1,27 ± 0,17 0,91 ± 0,15 2,17 ± 0,27 5,10 ± 0,47 0,99 ± 0,11 0,49 ± 0,07 1,04 ± 0,05

Примечание: * - статистически достоверные отличия ^ < 0,05) от здоровых.

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ

Концентрация тестостерона в крови женщин репродуктивного возраста была значительно выше (р < 0,0001), чем у женщин контрольной группы. Из за индивидуальной вариабельности концентраций тестостерона (табл.) статистически достоверные различия по сравнению с контролем были выявлены только при применении Ливиала в течение 3-6 мес (р = 0,03). Кроме того, выявлена тенденция к повышению уровня тестостерона при применении Ливиала в течение 7-12 мес (р = 0,06) и при использовании Фемостона или Паузогеста более 12 мес (р = 0,06). Возможно, дополнительные исследования, с большим количеством наблюдений позволят выявить достоверные различия.

Уровни ДЭАС-С в крови женщин репродуктивного возраста также были значительно выше, чем в перименопаузе (р < 0,0001). Применение Климо-норма либо Климодиена в качестве ЗГТ достоверно увеличивало концентрацию ДЕАС-С в период 36 мес (р = 0,02). Выявлена тенденция к повышению и в период более 12 мес (р = 0,058), однако увеличивающийся индивидуальный разброс показателей не позволил подтвердить данное утверждение. Употребление Фемостона либо Паузогеста в качестве ЗГТ вызывало статистически значимое повышение концентрации ДЕАС-С в течение всего периода наблюдений (р = 0,0006 при 3-6 мес, р = 0,048 при 7-12 мес и р = 0,035 при более 12 мес применения), причем рост данного показателя был более выражен в начале применения (до 6 мес). При применении Ливиала уровень ДЕАС-С был повышен статистически значимо в период до 6 мес (р = 0,0005) и в период 7-12 мес (р = 0,001), но затем снижался и достоверно не отличался от нормы.

Наконец, уровень альфа-2-макроглобулина значимо (р = 0,0019) снижался с возрастом и оставался неизменным при применении ЗГТ вне зависимости от типа препарата.

ОБСУЖДЕНИЕ

По нашим данным, возрастным изменениям подвержен и гормональный фон и липидный профиль, однако направленность этих изменений различна. Уровень циркулирующих андрогенов значительно снижен, а уровень холестерина и атероген-ного ЛПОНП значительно повышен в крови здоровых женщин перименопаузального возраста, по сравнению со здоровыми женщинами репродуктивного возраста. Концентрация триглицеридов и ЛПВП при этом оставалась практически неизменной. Таким образом, у женщин в перименопаузальном периоде увеличивается риск развития коронаропатий, а также ишемической болезни сердца, так как существует прямая связь между уровнем ЛПНП, гиперхо-лестеринемией, гипертриглицеридемией и данными патологиями.

Применение препаратов заместительной гормональной терапии оказывает несколько различное влияние на исследованные показатели. В частности, применение Климонорма либо Климодиена не оказывало практически никакого влияния на ли-

пидный баланс — нами не обнаружено значимых различий с контрольной группой, возможно, вследствие того, что при использовании данных препаратов, вне зависимости от длительности, наблюдался большой индивидуальный разброс показателей. Тем не менее, при длительном применении препаратов намечалась тенденция к еще большему увеличению уровней атерогенного холестерина, ЛПОНП, тригли-церидов и снижению ЛПВП. Возможно, более длительные наблюдения позволят статистически подтвердить данное изменение липидного профиля в худшую сторону.

Таким образом, по нашим данным, эстрогены в составе препаратов данной группы не оказывают столь благотворного влияния на липидный профиль, а именно не вызывают снижения ЛПОНП, холестерина и повышения ЛПВП, как считает ряд авторов [1, 7]. С другой стороны, наши данные по этой группе препаратов оказались близки к результатам авторов, применявших чистые эстрогены без добавлений для ЗГТ [8] — они отмечали неизменность холестерина, триглицеридов и ЛПНП при ЗГТ. Концентрации циркулирующих андрогенов в данной группе также практически не менялись, за исключением повышения ДЭАС-С при применении препаратов в течение менее 6 мес. Уровень МГ оставался неизменным. По всей видимости, полученная картина объясняется тем, что Климонорм и Климодиен не оказывают никакого влияния на собственный синтез и транспорт гормонов и липи-дов, но избыточный и накапливающийся со временем уровень стероидов-эстрогенов в их составе может оказать отрицательное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы при длительном применении.

Несколько другая картина наблюдалась при применении Фемостона либо Паузогеста. Уровень холестерина и ЛПВП в данной группе также статистически не менялся, однако длительное (более года) применение этих препаратов способствовало значимому снижению уровней триглицеридов и ЛПОНП. Кроме того, намечалась тенденция к повышению ЛПВП. Это согласуется с данными китайских исследователей, что применение препаратов 17р-этра-диола при ЗГТ в постменопаузальном возрасте в течение 3-4 лет снижает уровень холестерина и ЛПНП [3]. При этом препараты данной группы вызывали значимый рост уровня ДЭАС-С — андрогена исключительно надпочечниковой природы, а содержание тестостерона хотя и повышалось, но незначительно и в начале применения ЗГТ. Содержание МГ, транспорт которого сопряжен с транспортом липидов, не изменялось. Таким образом, несмотря на значительное повышение уровня андрогенов, что считается фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [5], длительное применение Фемостона или Паузогеста для ЗГТ климактерических расстройств оказывает более благоприятное воздействие на липидный профиль женщин, приближая его к физиологической норме, характерной для женщин репродуктивного возраста.

ОЛ^ищт

. и № 3 2005 77

в Кузбассе * *

Наконец, использование тканеселективного Ли-виала не вызывало снижения уровня общего холестерина, как и повышения уровня ЛПВП, но значимо снижало концентрацию триглицеридов и несколько снижало содержание ЛПОНП (по крайней мере, при 7-12 мес применения). Данное «выборочное» воздействие препарата на организм, вероятнее всего, можно объяснить тем, что он содержит не собственно эстрогены, а эстрогенподобные вещества, которые каким-то образом воздействуют на собственный синтез стероидов. По крайней мере, употребление Ливиала в качестве ЗГТ повышало уровни обоих андрогенов при применении до 1 года, а уровень МГ, способного транспортировать липиды через мембрану, не менялся.

Таким образом, влияние данного препарата на риск развития кардиоваскулярных заболеваний неоднозначно. Тем не менее, тот факт, что его длительное применение не способствует даже незначительному дополнительному повышению холестерина, снижает ЛПВП и триглицериды и приближает повысившиеся первоначально уровни андрогенов к физиологической норме, позволяет предположить, что его применение, как и применение препаратов 17р-эстрадиола, более предпочтительно с точки зрения снижения риска развития сердечно-сосудистых патологий при длительной заместительной гормональной терапии климактерического синдрома у женщин в перименопаузе.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Маршалл, В.Дж. Клиническая биохимия /Маршалл В.Дж. - М., СПб., 2000. - 368 с.

2. Sex steroids and plasma lipoprotein levels in healthy women: The importance of androgens in the estrogen-deficient state /Van Beek A.P., de Ruijter-Heijstek F.C., Jansen H. et al. //Metabolism. -2004. - V. 53(2). - P. 187-192.

3. Man, R.Y. Effect of postmenopausal hormone replacement therapy on lipoprotein and homocysteine levels in Chinese women /Man R.Y., Ting L.K., Fan S. //Mol. Cell. Biochem. - 2001. - V. 225(1). - P. 129-134.

4. Effects of menopause and hormone replacement therapy on plasma lipids, lipoproteins and LDL-receptor activity /Abbey M., Owen A., Suzakawa M. et al. //Maturitas. - 1999. - V. 33(3). - P. 259-269.

5. SWAN Investigators. Sex hormone-binding globulin and the free androgen index are related to cardiovascular risk factors in multiethnic pre-menopausal and perimenopausal women enrolled in the Study of Women Across the Nation (SWAN) /Sutton-Tyrrell K., Wildman R.P., Matthews K.A. et al. //Circulation. - 2005. - V. 111(10). - P. 1242-1249.

6. Белки плазмы и сыворотки крови доноров /Зорин Н.А., Жабин С.Г., Лыкова О.Ф. и др. //Клин. лаб. диагн. - 1992. - № 9-10. - С. 13-15.

7. Influence of estrogen replacement therapy on atherogenic profile in postmenopausal women /Alfonso Cano C., Vez Garcia M.D., Garcia Urruticoechea P. et al. //An. Med. Int. - 2003. - N 20(2). -P. 70-74.

8. Murano, T. Impact of menopause on lipid and bone metabolism and effect of hormone replacement therapy /Murano T., Izumi S., Kika G. //Tokai J. Exp. Clin. Med. - 2003. - V. 28(3). - P. 109-119.

Пылков А.И.

Кемеровская государственная медицинская академия, Кафедра стоматологии ФППС, г. Кемерово

РЕЗУЛЬТАТЫ ДЕНСИТОМЕТРИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВЛИЯНИЯ СТЕПЕНИ МИНЕРАЛИЗАЦИИ НА ПРОЦЕССЫ ОСТЕОИНТЕГРАЦИИ В ДЕНТАЛЬНОЙ ИМПЛАНТАЦИИ

Несмотря на большой клинический и научный опыт, накопленный дентальной имплантологией, нередки случаи осложнений. Неудачи стоматологической имплантации зачастую связаны с недостаточно разработанными методами диагностики воспринимающего ложа. Ощутим недостаток информативных методик контроля реакций отторжения и прогнозирования остеоинтегра-ционных процессов [1].

В то же время, не в полной мере освещены вопросы влияния степени минерализации на процессы остеоинтеграции и остеолиза в дентальной имплантации, нет четкого критерия целесообразности применения этого метода при остеопоротических процессах.

Цель исследования — определить влияние степени минерализации в челюстных костях на процессы пришеечного остеолиза и остеоинтеграции в дентальной имплантации.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для оценки состояния костной ткани верхней и нижней челюстей перед планируемой дентальной имплантацией использовалась ультразвуковая эхо-остеометрия на аппарате Э0М-02 (п = 300). Компьютерная томографическая денситометрия (КТД) проводилась на компьютерных томографах «ТО-МОБСЛ^СХ\Б», «ТОМОБСЛ^М», «СТ-AURA» с перерасчетом единиц НаишеАеЫ на количественное содержание минерального матрикса и усредненное содержание кальция в костной ткани по оригинальной методике [2] (п = 300).

Под наблюдением находились 1230 имплантатов за период 1997-2005 гг. Перед проведением дентальной имплантации у пациентов проводилась ультразвуковая денситометрия верхней и нижней челюстей. Основные показатели эхоостеометрии верхней и нижней челюстей у мужчин и женщин различных

78 № 3 2005 ^УПвощина

* u в Кузбассе

О^Аедици