Генетические факторы риска развития венозных тромбозов в молодом возрасте

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

Генетические факторы риска развития венозных тромбозов в молодом возрасте

А.М.Шейдина1, О.В.Сироткина1, С.Н.Пчелина12, Т.В.Вавилова2, К.А.Папян3, Л.П.Папаян3, Е.И.Шварц 1

'С.-Петербургский институт ядерной физики им. Б.П.Константинова Российской академии наук;

2С.-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И.П.Павлова;

Российский государственный НИИ гематологии и трансфузиологии, С.-Петербург

В современных представлениях о патогенезе венозных тромбозов существенное значение придается наследственным нарушениям в системе гемостаза. В настоящем исследовании была изучена частота аллельных вариантов: G1691A гена фактора V свертывания крови (FV), G20210A гена протромбина (FII), Р1А1/Р1А2 гена субъединицы Ша рецептора тромбоцитов llb/llla (GPIIIa), G(-455)A гена фибриногена (FGB), С677Т гена метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR), L7S гена серотонинового транспортера (SLC6A4) в группах пациентов, страдающих венозными тромбозами различной локализации (193 человека, из них 41 пациент с ранней манифестацией тромбозов), и в контрольной группе (282 человека). Было показано, что факторами риска развития венозных тромбозов в молодом возрасте являются FV Leiden, аллель А20210 гена FII, сочетанное носительство Т677 аллеля гена MTHFR и FVLeiden, Т677 аллеля гена

^ MTHFR и LL генотипа гена SLC6A4.

1# Ключевые слова: венозный тромбоз, наследственная тромбофилия, полиморфизмы

Genetics risk factors for venous thrombosis development in young age

A.M.Sheydina1, O.V.Sirotkina1, S.N.Pchelina12, T.V.Vavilova2, K.A.Papyan3, L.P.Papayan3, E.I.Schwartz

1B.P.Konstantinov St.Petersburg Nuclear Physics Institute Russian Academy of Sciences;

Academician I.P.Pavlov St.Petersburg State Medical University;

3Russian State Institute of Transfusiology and Hematology, St.Petersburg

At present the inherited defects in homeostasis are believed to play an important role in pathogenesis of venous thrombosis. In the current study the frequencies of the following polymorphisms: FVLeiden, G20210A FII, PIA7PIA2 GPIIIa, G(-455)A FGB, C677T MTHFR and L/S SLC6A4 were estimated in the group of patients with venous thrombosis of different localization (193 persons included 41 pediatric patients) and in the control group (282 patients). The FV Leiden, A20210 FII, simultaneous carrying of T677 MTHFR and FVLeiden, simultaneous carrying of T677 MTHFR and LL SLC6A4 were appeared to be the risk factors of venous thrombosis development in young age.

*« Key words: inherited thrombophilia, polymorphisms, venous thrombosis

Тромбофилия - это повышенная склонность к развитию венозных тромбозов, вызванная наследственными или приобретенными нарушениями в системе гемостаза [1]. Врожденная тромбофилия характеризуется генетически детерминированной склонностью к формированию тромбозов [2]. Наследственные нарушения в системе гемостаза подозревают, если тромбоэмболические заболевания развиваются в молодом возрасте или носят рецидивирующий характер. Тяжелые тромботические осложнения возникают у лиц, несущих мутации в генах, кодирующих антитромбин III, протеины С и Б, но их совокупная частота

Для корреспонденции:

Шейдина Анна Михайловна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека С.-Петербургского института ядерной физики им. Б.П.Константинова Российской академии наук

Адрес: 188350, Ленинградская обл., г. Гатчина, Орлова роща Телефон: (812) 347-5546

Статья поступила 07.07.2004 г., принята к печати 18.01.2005 г.

не превышает 5% от общего числа всех венозных тромбозов [3]. Частота венозных тромбозов ежегодно составляет 150-200 человек на 100 000 в популяции, при этом в детском возрасте венозные и артериальные тромбозы встречаются с частотой 0,7 на 100 000. В случае госпитальных осложнений, этот показатель увеличивается до 53 на 100 000 [2, 4]. Следует отметить, что частота возникновения тромботических эпизодов у детей неоднородна и характеризуется наличием двух пиков, первый из которых приходится на возраст до 1 года, и второй - на пубертатный период [5]. Венозные тромбозы первого года жизни, как правило, наблюдаются на фоне преждевременного рождения, дыхательной асфиксии и системных инфекций. В пубертатном периоде развитие венозных тромбозов наблюдается на фоне онкологических заболеваний, инфекций, травмы, операции и ряда других факторов, повышающих риск развития этой патологии у взрослых [6].

Активные исследования последних 10 лет позволили выявить аллельные варианты генов, ассоциированные с нару-

цственным >в: G1691A рецептора редуктазы гамбозами ьной груп-

! ЯВЛЯЮТСЯ

теля гена

mbosis. In >5)А FGB, icalization ultaneous )e the risk

громбо-тавляет л в дет-I встре-альных 53 на

<1КН0ВЄ-

а и ха-оторых Зертат-жизни, ого ро-

1ЄКЦИЙ.

зов на-лнфек-ышаю-

ли вы-: нару-

Таблица 1. Протромботические полиморфизмы генов

Ген Полиморфизм

Фактор V Лейден G1691A

Фактор V HR2 гаплотип 1299His/Arg и 1736Met/Val

Протромбин (FII) G20210A

Метилентетрагидрофолат C677T

редуктаза

Фактор VII G10976A, -323 0/10, -402 G/A, -401G/T, HVR4

Гликопротеин lib НРА-3

Гликопротеин Ilia PLM/PL“

Гликопротеин la 807СЯ and 873G/A

Гликопротеин Ib-IX-V Gp 1 ba: А, В, С, D, HPA-2

Ингибитор активатора 4G/5G, (CA)n, Hindlll

плазминогена 1

Фибриноген (FGB) Bell, G-455A, a313T/A

Тромбомодулин Ala25Thr, A455V

Фактор XIII Val34Leu

шением в системе свертывания крови (табл. 1) [7]. В наше исследование вошли 5 «протромботических» полиморфизмов, а также полиморфизм гена серотонинового транспортера (Б1С6А4) (табл. 2). Серотониновый транспортер участвует в обратном захвате серотонина во многих тканях, в том числе и в тромбоцитах. Исследованный нами полиморфизм обусловлен наличием (I. аллель) или отсутствием (Э аллель) вставки 44 нуклеотидов в промоторной области гена. Лица с генотипом И характеризовались повышенным содержанием активных форм тромбоцитов в периферической крови [8, 9].

Задача настоящего исследования состояла в выявлении значимых для популяции Северо-Западного региона генетических факторов риска развития венозных тромбозов.

Пациенты и методы

В настоящее исследование вошли 193 пациента, имевших в анамнезе один или более случаев венозных тромбозов (99 женщин и' 94 мужчин). Средний возраст первого тромботического эпизода составил 32,9 ± 16,65 г. (от 1 до 68 г.) Тромбоз глубоких вен и тромбофлебит имели 140 пациентов, 25 человек имели изолированную тромбоэмболию легочной артерии, 28 пациентов имели в анамнезе венозные тромбозы и тромбоэмболию легочной артерии. В отдельную подгруппу были выделены 41 пациент с ранней манифестацией венозных тромбозов - первый тромботический эпизод в возрасте до 21 года (средний возраст 11,5 ± 6,5 г.).

Таблица 2. Условия идентификации полиморфных аллелей

Поли- Прямой праймер МЛ Т„„ Эндо- Продукт

морфизм Обратный праймер М“ °С нуклеаза реакции n u

G1691AFV ACCCACACAAAATGATGCCCAG G 52 МпІ I 1 І.П. 37,

111] TGCCCCATTATTTAGCCAGGAG А 104,82

141 ,82

G20210A FII TGGGMATATGGCTTCTACA G 52 Hind III 195

[121 CACTGGGAGCATTGAAGCT А 176, 19

РГ/РГ TTCTGATTGCTGGACTTCTCTT А1 60 Msp I 221,45

Gpllla [13] TCTCTCCCCATGGCAAAGAGT А2 171,50, 45

G(-455)A ATAGAATAGGGTATGAATTTG G 52 BsuR I 346, 96

FGB [14] GAACCATTTTATCATTTAAGC А 442

C677T TGAAGGAGAAGGTGTCTGCGGGA- С 55 Hinf I 198

MTHFR [15] AGGACGGTGCGGTGAGAGTG Т 178, 20

L/SSLC6A4 GGCGTTGCCGCTCTGAATGC L 56 - 528

[9] GAGGGACTGAGCTGGACAACCAC S 484

лНормальны й аллель.

ЛЛМутантный аллель.

Контрольную группу составили добровольцы (176 мужчин и 106 женщин), не имевшие в анамнезе случаев венозных тромбозов (средний возраст 41,1 ± 5,2 г.).

Геномную ДНК выделяли из лейкоцитов крови фенол-хло-роформным методом [10]. Генотипирование проводилось с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и рестрикционного анализа, как было описано ранее. Условия ПЦР и структура олигонуклеотидов приведены в табл. 2.

Для проверки соответствия полученного распределения генотипов равновесию Харди-Вайнберга и для сравнения распределения генотипов между группами был использован критерий х2. Если в исследуемых группах число наблюдений было меньше 5, использовали критерий хг с поправкой Йетса. Все математические расчеты проводились с использованием пакета программы 81а11511са 5.0.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты проведенного исследования представлены в табл. 3. Распределение всех генотипов во всех группах соответствовало распределению Харди-Вайнберга.

В нашем исследовании было показано, что Лейденская мутация гена фактора V свертывания крови (Р\/1.е1с1еп) и замена в20210А в З’-нетранслируемом регионе гена протромбина (PH) являются строгими и независимыми факторами риска развития венозных тромбозов (ОИ = 5,1, р = 0,0001 и ОИ = 4,0, р = 0,005 соответственно). В группе с ранней манифестацией венозных тромбозов частота ОА20210 генотипа была почти в два раза выше, чем в общей группе пациентов и достигала 12,2% (ОИ = 7,7, р = 0,0003). Как зарубежными, так и российскими исследователями было показано, что Р\/1_е1с1еп определяет состояние резистентности активированного белка С (АРС) в 90-95% случаев. Также было показано, что данная мутация является не только фактором риска развития венозных тромбозов, но и инфаркта миокарда в пожилом возрасте [16-20]. Носительство А20210 аллеля гена РП определяет повышение уровня протромбина, являющегося предшественником тромбина, на 50%. По данным зарубежных авторов, частота этого аллеля среди больных с

Таблица 3. Распределение аллельных вариантов исследованных генов среди пациентов и в контрольной группе

Полиморфизм Генотип Венозные Венозные Контроль,

тромбозы, 193 чел., тромбозы, < 21 г. 282 чел.

п

G1691A FV GG 168

GA 25

G20210A FII GG 180

GA 13

РГ/РІА2 Gpllla P|A'A, 139

p|AiA2+p|A2A2 54

L/S SLC6A4 LL 61

LS+SS 132

G

GA 72

AA 8

C677T MTHFR CC 89

CT 85

TT 19

’OR = 5,1, 95%ДИ [2,4 + 10,8], f = 18,14, d( = Up = 0,0001; 2OR = 5,9, 95%ДИ [2.1 16,1], / = 12,84, df=1,p = 0,0005;

3OR = 4,0, 95%ДИ [1,5 * 10,6], / = 7.74, df=1,p = 0,005;

4OR = 7,7, 95%ДИ [2,5 +23,4], / = 12,96, df=1,p = 0,0003.

Таблица 4. Частоты носительства некоторых сочетанных генотипов

Сочетанный генотип* Контроль, Венозные тромбозы,

/? = 282 /? = 193 <21 г., OR, <21 r.

n = 41 [95% ДИ] OR [95% ДИ]

(CT+TT)MTHFR/FVL 4 17 4 7,5’ 10,3?

СС MTHFR/FVN (1,4%) 144 (8,8%) 82 (9,7%) 14 [2,9-20,2] [2,9-36,1]

(CT+TT)MTHFR/GA20210FII 3 4 2 2,4 7,3

СС MTHFR/ GG20210 FII (1,1%) 146 (2,1%) 80 (4,9%) 13 [0,6-10,2] [0,7-78,1]

(CT+TT)MTHFR/PIA,A2*A1A2 43 31 8 1,2 2

СС MTHFR/PIA1А1 (15,2%) (16,1%) (19,5%) [0,7-2,1] [0,8-5,3]

108 65 10

(CT+TT)MTHFR/LLSLC6A4 28 31 9 1.6 3,13

СС MTHFR/(LS+SS)SLC6A4 (9,9%) (16%) (21,9%) [0,8-2,9] [1,6-8,4]

86 59 9

p|A,A24A,A2/LLSLC6A4 24 15 5 1,1 1,7

PI'M,/(SL+SS)SLC6A4 (8,5%) (7,7%) (12,2%) [0,6-2,0] [0,6-4,5]

133 93 16

GA2021OFII/FVL 0 5 2 - -

GG2021 OFIt/FVN (0%) 269 (2,6%) 160 (5%) 32

'р = 0,0002; 2р = 0,0003; Зр = 0,026.

венозными тромбозами колеблется от 10 до 20% [21, 22]. В нашем исследовании этот показатель составил 6,7% (OR = 4,0), в то время как в группе с ранней манифестацией он был выше практически в два раза (12,2%, OR = 7,7). Рассмотрев варианты сочетанного носительства двух вышеуказанных мутаций в исследуемых группах (табл. 4), мы обнаружили, что в подгруппе с ранней манифестацией венозных тромбозов данное состояние определялось в 5% случаев, что было практически в 2 раза выше, чем в общей группе пациентов с венозными тромбозами (2,6%). В контрольной группе лиц с данным сочетанием аллелей не обнаружено. Очевидно, такое сочетанное носительство обладает столь высоким тромбофильным потенциалом, что венозные тромбозы развиваются в молодом возрасте. Полученные нами данные указывают на крайне высокую значимость сочетанного носительства генотипов FVLeiden и GA20210 FII в развитии тромбофильных состояний.

В 1999 г. было показано, что аминокислотная замена (лейцина на пролин) в 33 кодоне гена, кодирующего Ilia субъединицу рецептора тромбоцитов llb/llla (РГ/РГ GPIIIa), определяет гиперагрегацию тромбоцитов [23]. Однако роль данной мутации в формировании наследственной предрасположенности к развитию венозных тромбозов на исследованиях типа случай-контроль остается противоречивой [17, 24-26]. Результаты настоящего исследования показали, что носительство РГ аллеля гена GPIIIa в группе пациентов с венозными тромбозами и контроле достоверно не отличалось. Тем не менее, в подгруппе с ранней манифестацией венозных тромбозов наблюдалась тенденция к накоплению данной мутации (34,1 против 24,1% в контроле). Таким образом, можно предположить значимость РГ2 аллеля гена GPIIIa в патогенезе тромбофильных состояний у молодых пациентов. По данным зарубежных авторов, у носителей РГ2 аллеля была отмечена повышенная чувствительность к ингибированию агрегации тромбоцитов аспирином [27].

Распределение исследуемых генотипов генов SLC6A4, MTHFR, FGB статистически не отличалось в группах пациен-

тов по сравнению с контролем. В то же время, одним из вах Н

ных аспектов анализа предрасположенности к мультифа! трог\

торным заболеваниям является исследование роли ген-гек бол!

ных взаимодействий, где в некоторых случаях может наблю ей.

даться аддитивный эффект, приводящий к проявлению при щее

знаков заболевания. В табл. 4 приведены некоторые изва ник;

риантов сочетанного носительства изученных полиморфиз пра1

мов. Был показан аддитивный эффект носительства ких

Р\/1_е'1с1еп и Т677 аллеля гена МТНРИ, как в группе с венго неО'

ными тромбозами, так и подгруппе с ранней манифестация рис

венозных тромбозов (ОЯ = 7,5 и ОЯ = 10,3 соответственно]. вра

что значительно превышает риск развития венозных трон из ^

бозов для носителей только Р\/1_е1с!еп В ЭТИХ группа! НИН

(ОЯ = 5,1 и ОЯ = 5,9 соответственно). Данный факт нахор ден

логическое объяснение в недавней работе А.1)пс1а5 е( а1., ко цис

торыми было показано, что ковалентное соединение гомо при

цистеина с активным фактором V является одной из прими» [35

АРС резистентности при гипергомоцистеинемии [28]. В то Е

же время, результаты исследований значимости С677Т му пе,с

тации гена МТНРЯ в предрасположенности к развитию ве- ран

нозных тромбозов носят противоречивый характер. Боль- ны:

шинство исследователей не отмечают увеличения частоты при

данной мутации у пациентов с венозными тромбозами ньп

[29, 30]. Известно, что гипергомоцистеинемия способствует от

развитию тромбофильных состояний. Многими исследова- стс

телями, в том числе и российскими, было показано, что Т677 ор;

аллель гена МТИРЯ определяет состояние мягкой гиперго- ны

моцистеинемии, не являясь при этом фактором риска разви- де|

тия венозных тромбозов [15, 31-33]. Пр

Нами не отмечено увеличения риска развития венозных ор

тромбозов при сочетанном носительстве Т677 аллеля гена зо1

МТНРИ и А20210 аллеля гена РП.

Крайне интересными оказались результаты, касающиеся ка

кооперативного носительства 1_1_ генотипа гена 31-С6А4 к др

Т677 аллеля гена МТИРИ. В общей группе наблюдалась тен- бу

денция к увеличению вышеуказанного сочетанного носительства. В группе с ранней манифестацией венозных тром- не

бозов частота данного носительства более чем в 2 раза пре- не

вышала таковую в контрольной группе, и относительный у*

риск достигал 3 (р = 0,026). Можно предположить, что в этом нь

случае происходит активация как плазменного звена гемо- гс

стаза при мягкой гипергомоцистеинемии, так и увеличение л(

активных форм тромбоцитов при повышенном захвате серотонина. Л

Ранее нами был показан кооперативный эффект между полиморфизмом Р1А2 гена йрШа и И генотипом гена 1

31-С6А4 в формировании наследственной предрасположенности к инфаркту миокарда, тогда как само по себе носи- г

тельство И генотипа не повышало риска развития данного заболевания [34]. Наша гипотеза состояла в том, что лицае И генотипом, которые характеризовались повышенным содержанием активных форм тромбоцитов, и с РГ2 аллелем гена йРШа, определяющим гиперагрегацию тромбоцитов, попадут в группу высокого риска развития артериального или венозного тромбоза. Настоящее исследование показало, что сочетанное носительство И генотипа и аллеля Р1* не является фактором риска развития венозных тромбозов, что подтверждает различия в генезе артериального и венозного тромбозов.

I

Наше исследование показало резкое накопление про-тромботических наследственных факторов риска в группе больных венозными тромбозами с ранней манифестацией. По данным зарубежных исследователей, подавляющее большинство тромботических эпизодов у детей возникает на фоне лечения основного заболевания и, как правило, дети имеют один или больше протромботичес-ких факторов риска [2, 5, 6]. В настоящее время вопрос о необходимости генотипирования генетических факторов риска развития венозных тромбозов активно обсуждается врачами и исследователями всего мира. Большая часть из них склоняется к нецелесообразности массового скрининга, НО отмечается необходимость типирования Лейденской мутации и А20210 аллеля гена FII в условиях стационара при определенных видах терапии и тем более при подготовке пациентов к оперативному вмешательству [35-37].

В свою очередь, мы также хотели бы привлечь внимание педиатров к данной проблеме. Важным аргументом в пользу раннего выявления наследственных факторов риска венозных тромбозов является все возрастающая популярность применения оральных контрацептивов девушками. По данным G.Hewitt и B.Gromer, 45% молодых женщин в возрасте от 15 до 19 лет используют оральную контрацепцию, как постоянное средство предохранения от беременности. Прием оральных контрацептивов увеличивает риск развития венозных тромбозов в 7 раз, а при сочетании с носительством Лейденской мутации относительный риск возрастает до 35 раз. При носительстве мутации в гене протромбина и приеме оральных контрацептивов риск развития венозных тромбозов возрастает до 10 раз [2, 5].

В настоящее время типирование основных факторов риска венозных тромбозов (FVLeiden, А20210 FII и некоторых других) внедрено в клиническую практику Москвы, Петербурга, Новосибирска.

В заключение еще раз необходимо подчеркнуть важность генетического типирования лиц из семей, имеющих наследственную отягощенность по венозным тромбозам уже в молодом возрасте, а также всех лиц перед оперативным вмешательством и молодых женщин, использующих гормональные препараты в целях контрацепции или при лечении.

Литература

1. Guidelines on the investigation and management of thrombophilia. The British Committee of Standards in Haematology. J Clin Pathol 1990; 43: 703-9.

2. Robetorye R.S., Rogers G.M. Update on selected inherited thrombotic disordes. Am J Hematolol 2001; 68: 256-68.

3. Seligsohn U., Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. N Eng J Med 2001:344: 1222-31.

4. Bertina R.M., Reitsma P.H., Rosendaal F.R., Vandenbroucke J.P. Resistance to activated protein С and factor V Leiden as risk factors for venous thrombosis. Thromb Haemostas 1995; 74: 449-53.

5. Van Ommen C., Heijboer H., Buller H.R. Venous thromboembolism in childhood; a prospectivive two-yar registry in Netherland. J Pediatr 2001:139: 676-81.

6. Andrew М.. David М., et al. Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood 1994; 83: 1251-7.

7. Sykes T.C.F., Fegan C., Mosquera D. Thrombophilia, polymorphisms and vascular disease. J Clin Pathol Mol Pathol 2000; 53: 300-6.

8. Lesch K.P., Bengel D., Heils A., et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Sci 1996; 274: 1527-31

9. Whyte E.M., Pollock B.G., Wagner W.R.. et al. Influence of serotonin-transporter-linked promoter region polymorphism on platelet activation in geriatric depression. Am J Psychiatry 2001; 158: 2074-6.

10. Маниатис Т. и др. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование: Пер. с англ. Т.Маниатис, Э.Фрич, Дж.Сэмбрук. М.. Мир, 1084; 480.

11. Ridker P.M., Hennekens С.Н., Lindpaintner К., et al. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke and venous thrombosis in apparently healthy men. N Eng J Med 1995; 332: 912-7

12. Ferraresi P., Marchetti G., Legnani C., et al. The heterozygous 20210 G/A prothrombin genotype is associated with early venous thrombosis in inherited thrombophilias and is not increased in frequency in artery disease. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997; 17: 2418-22.

13. Newman P.J., Derbes R.S.. Aster R.H. The human platelet alloantigens, P“ and Pl“, are associated with a leucine33/proline33 amino acid polymorphism in membrane glycoprotein Ilia, and are distinguishable by DNA typing. J Clin Invest 1989; 83:1778-81.

14. Mannucci P.M., Mari D., Merati G., et al. Gene polymorphisms predicting high plasma levels of coagulation and fibrinolysis proteins. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997; 17' 755-9.

15. Kluijtmans L.A., Heuvel van den L.P., Boers G.H., et al. Molecular genetic analysis in mild hyperhomocysteinemia: a common mutation in the methylenetetrahydro-folate reductase gene is a genetic risk factor for cardiovascular disease. Am J Hum Genet 1996; 58: 35-41.

16. Папаян Л.П., Кобилянская B.A., Шейдина A.M. и др. Изменения в системе гемостаза у больных с наследственной тромбофилией, обусловленной мутацией фактора V свертывания крови (фактор V Лейден). Терапевтический архив 2001; (7): 47-51.

17. Ridker P.M., Hennekens С.Н., Schmitz С., et al. РГЖ polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risks of myocardial infarction, stroke and venous thrombosis. Lancet 1997; 349: 385-8.

18. Svensson P.J., Zoller B., Dahlback B. Evaluation of original and modified APC-resistance tests in unselected outpatients with clinically suspected thrombosis and in healthy controls. Thromb Haemost 1997; 77: 332-5.

19. Rosendaal F.R., Koster Т., Vandenbroucke J.P., Reitsma P.H. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein С resistance). Blood 1995; 85:1504-8.

20. Baranovskaya S., Kudinov S., Fomicheva E., et al. Age as a risk factor for myocardial infarction in Leiden mutation carriers. Mol Genet Metab 1998; 64:155-7.

21. Poort S.R., Rosendaal F.R., Reitsma P.H., Bertina R.M. A common genetic variation in the З'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996; 88: 3698-703.

22. Leroyer C., Mercier B., Oger E., et al. Prevalence of 20210 A allele of the prothrombin gene in venous thromboembolism patients. Thromb Haemost 1998; 80: 49-51.

23. Goodall A.H., Curzen N.. Panesar М., et al. Increased binding of fibrinogen to glycoprotein llla-proline33 (HPA-1 b, PIA2, Zwb) positive platelets in patients with cardiovascular disease. Eur Heart J 1999; 20: 742-7

24. Feng D., Lindpaintner K., Larson M.G., et al. Increased platelet aggregability associated with platelet GPIIIa PI" polymorphism: the Framingham Offspring Study. Arterioscler Thromb Vase Biol 1999; 19:1142-7

25. Kastrati A.. Schomig A., Seyfarth М., et al. PIA polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risk of restenosis after coronary stent placement. Circulation 1999; 99: 1005-10.

26. Herrmann S.М., Poirier 0.. Marques-Vidal P., et al. The Leu33/Pro polymorphism (PIA,/PIA2) of the glycoprotein Ilia (GPIIIa) receptor is not related to

45

myocardial infarction in the ECTIM study. Thromb Haemost 1997; 77' 1179-81

27. Cooke G.E., Bray P.F., Hamlington J.D., et al. PIA2 polymorphism and efficacy of aspirin. Umcet 1998; 351 1253.

28. Undas A., Williams E.B., Butenas S., et al. Homocysteine inhibits inactivation of factor Va by activated protein C. J Bio Chem 2001; 276; 4389-97

29. Peng F„ Triplett D„ Barna L., Morrical D. Pulmonary embolism and premature labor in a patient with both factor V Leiden mutation and methylenetetrahydrofo-late reductase gene C677T mutation. Thromb Res 1996; 83; 243-51.

30. Rintelen C., Mannhalter C., Lechner K., et al. No evidence for an increased risk of venous thrombosis in patients with factor V Leiden by the homozygous 677 С to T mutation in the methylenetetrahydrofolate-reductase gene. Blood Coagul Fibrinolysis 1999; 10; 101-5.

31. Brattstrum L., Wilcken D.E., Ohrvik J., Brudin L. Common methylenetetrahydrofo-late reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease: the result of a meta-analysis. Circulation 1998; 98: 2520-6.

32. Cattaneo М., Tsai M.Y., Bucciarelli P., et al. A common mutation in the methy-lenetetrahydrofolate reductase gene (C677T) increases the risk for deep-vein

ПИСЬМО В РЕДАКЦИЮ ~

thrombosis in patients with mutant factor V (factor V:Q506). Arterioscler. Thromb Vase Biol 1997; 17: 1662-6.

33. Черкас Ю.В. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития ишемической болезни сердца. Автореф. дисс. ... канд. биол. наук. СПб., 2001: 13-7.

34. Демидова Д.В., Сироткина О.В., Кудинов С.В., Шварц Е.И. Ген-генное взаимодействие между генами рецептора тромбоцитов llb/llla и серотониново-го транспортера в формировании предрасположенности к инфаркту миокарда у мужчин в молодом возрасте. Доклады академии наук, 2002; (66): 827-9.

35. De Stefano V., Chiusolo P., Paciaroni К., et al. Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor for cerebrovascular ischemic disease in young patients. Blood 1998; 91: 3562-5.

36. Martinelli I. Risk factors in venous thromboembolism. Thromb Haemost 2001; 86: 395-403.

37. Press R.D., Bauer K.A., Kujovich J.L., Heit J.A. Clinical utility of Factor V Leiden (R506Q) testing for the diagnosis and management of thromboembolic disorders. Arch Pathol Lab Med 2002; 126:1304-18.

В журнале «Вопросы современной педиатрии» №5 за 2004 г. была опубликована статья В.К.Таточенко «Использование жаропонижающих средств у детей», в которой, в частности, говорилось о том, что в России продолжается применение у детей свечей Цефекон с амидопирином («Цефекон М»). Фармацевтическая компания ОАО «Нижфарм», как единственный правообладатель товарного знака «Цефекон М», считает необходимым подчеркнуть, что свечи с амидопирином «Цефекон М» не производятся с июля 2001 г. Срок годности последней выпущенной партии препарата «Цефекон М» истек в январе 2004 г., а в соответствии с действующим законодательством Российской Федерации лекарственные средства по истечении срока годности не должны применяться. Для применения у детей вышеупомянутой компанией с июня 2002 г. выпускается препарат «Цефекон Д» в форме ректальных суппозиториев, активным веществом которого является рекомендованный к использованию у детей парацетамол.

ОАО «Нижфарм»

НАУЧНАЯ ЖИЗНЬ

4-й Всемирный конгресс мирового сообщества по детским инфекционным болезням

4,h World Congress of the World Society for Pediatric Infectious Diseases 1-4 сентября 2005 г.

Варшава, Польша Оргкомитет; Avital Rosen-Topel Телефон; 41-229-080-488 Факс: 41-227-322-850 E-mail: wspid2005@kenes.com

7-й Всемирный конгресс по перинатальной медицине

7'h World Congress of Perinatal Medicine

21-24 сентября 2005 г. Загреб, Хорватия Оргкомитет; Prof. A. Kurjak Телефон: 38-113-712-317 Факс: 38-513-745-534 E-mail: wcpm7@net.hr

Европейская конференция по детской гематологии и онкологии

ESH-EHA Euroconference on Paediatric Haematology and Oncology 27-30 октября 2005 г.

Sestri Levante, Italy Оргкомитет: ESH Телефон; 33-142-066-540 Факс: 33-142-060-587 E-mail: ghyslaine@chu-stlouis.fr

Всемирный конгресс по гастроэнтерологии

2005 World Congress of Gastroenterology 12-14 сентября 2005 г.

Монреаль, Канада Оргкомитет: Congrex Holland bv,

Р.О Box 302, 1000 AH, Amsterdam, The Netherlands Телефон: 31-0-205-040-204 Факс: 31-0-205-040-225 E-mail: wcog2005@congrex.nl

17-й Международный конгресс по педиатрии

17th International Congress of Pediatrics

29 сентября - 5 октября 2005 г. Тегеран, Иран Оргкомитет: Dr. AN Rabbani Телефон: 98-216-428-998 Факс: 98-216-923-054 E-mail: pedcong@tums.ac.ir

Европейский конгресс по эндокринологии 2006

European Congress of Endocrinology 2006 1-5 апреля 2006 г.

Глазго, Великобритания Оргкомитет: Liz Brookes Телефон: 44-0-1-454-642-210 Факс: 44-0-1-454-642-222 E-mail:

conferences @ endocrinology.org