СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(3,3-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИЛ-1)-6-АМИНОКАПРОНОВОЙ КИСЛОТЫ
METHOD OF PRODUCING N-(3,3-DIMETHYL-3,4-DIHYDROISOQUINOLYL-1)-6-AMINOCAPROIC ACID

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, а именно к способу получения N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6-аминокапроновой кислоты, являющейся ненаркотическим анальгезирующим средством [Патент RU №2223763. Анальгезирующее средство. Опубл. 20.02.2004. БИ №5].
Известен способ получения 1-N-замещенных производных 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина взаимодействием 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с аминами при температуре 150°С с выделением продуктов известными способами [Взаимодействие 1-метилтио-3,4-дигидроизохинолинов с аминами / Шкляев Ю.В.; Глушков В.А.; Белогуб Н.Б.; Мисюра И.Л. // Химия гетероциклических соединений. - 1996. - №6. - С. 800-806]. К недостаткам указанного способа относится сравнительно низкая температура проведения реакции, которая не позволяет проводить реакцию в гомогенных условиях, поскольку т.пл. ε-аминокапроновой кислоты равна 210-212°С и, кроме того, в реакции используется избыток амина, что в данном случае затрудняет выделение целевого продукта.
Наиболее близким по технической сущности, принятым за прототип, является способ получения N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6-аминокапроновой кислоты взаимодействием 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с ε-аминокапроновой кислотой в среде этилового спирта при нагревании [Противоспалительная и анальгетическая активность N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-аминокислот / Л.В. Аникина, Ю.Б. Вихарев, В.А. Сафин, А.А. Горбунов, Ю.В. Шкляев, В.И. Карманов. // Хим. - фарм. журнал. - 2002. - Т. 36.- №2. - С. 19-23].
К недостаткам данного способа следует отнести сравнительно низкий выход (71%) целевого продукта, большую длительность процесса (4 ч) и использование пожароопасного этилового спирта.
Задачей предлагаемого изобретения является увеличение выхода целевого продукта, сокращение времени реакции и уменьшение пожароопасности при проведении процесса.
1. Для решения поставленной задачи предлагается способ получения N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6-аминокапроновой кислоты
взаимодействием 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с ε-аминокапроновой кислотой при нагревании, где реакцию проводят в автоклаве без растворителя.
2. Способ получения N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6-аминокапроновой кислоты по п. 1 отличается тем, что очистку продукта проводят кристаллизацией из воды.
Указанная задача решается взаимодействием смеси эквимолярных количеств 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина и ε-аминокапроновой кислоты при повышенном давлении и температуре.
Повышение давления за счет выделения метилмеркаптана повышает т. кип. 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина, что способствует протеканию реакции в гомогенной фазе, а повышение температуры способствует увеличению скорости реакции. В совокупности данные факторы приводят к увеличению выхода целевого продукта и уменьшению времени проведения процесса. Использование воды вместо этилового спирта на стадии очистки N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6-аминокапроновой кислоты снижает пожароопасность процесса.
Предлагаемый способ отличается от выбранного прототипа тем, что реакцию проводят в автоклаве без растворителя, а очистку продукта проводят кристаллизацией из воды. Это позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого решения критерию "новизна".
Достижение указанного технического результата возможно только при использовании всех существенных признаков предлагаемого технического решения в совокупности, что обеспечивает соответствие его критерию "изобретательский уровень".
Возможность осуществления предлагаемого способа подтверждается примерами.
Пример 1 (прототип)
17
24
2
2
В двугорлую круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную трубкой для ввода аргона, помещают 6.55 г (0.05 моля) 6-аминокапроновой кислоты и 10.25 г (0.05 моля) 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина. Колбу закрывают обратным холодильником, снабженным ловушкой для поглощения выделяющегося метилмеркаптана, подают ток аргона (1-2 пузырька в сек) и помещают на металлическую баню, нагретую до 180°С. Температуру постепенно поднимают до 220°С и выдерживают в течение 30 мин. Колбу охлаждают, добавляют 2 г активированного угля и 100 мл дистиллированной воды, после чего кипятят в течение 10 мин. Раствор фильтруют горячим через складчатый фильтр и охлаждают. Выделившиеся кристаллы отделяют и сушат при 200°С. Получают 21.6 г (75%) N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6-аминокапроновой кислоты, т.пл. 210-214°С. Найдено, %: С 71.03; Н 8.54; N 9.75. СНNO. Вычислено, %: С 70.80; Н 8.39; N 9.71.
В литературе [Противоспалительная и анальгетическая активность N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-аминокислот / Л.В. Аникина, Ю.Б. Вихарев, В.А. Сафин, А.А. Горбунов, Ю.В. Шкляев, В.И. Карманов. // Хим. - фарм. журнал. - 2002. - Т. 36. - №2. - С. 19-23] т.пл. 179-182°С, что связано с кристаллизацией продукта из другого растворителя. Сравнительно низкий выход целевого продукта объясняется тем, что его т.пл. значительно выше, чем т.кип. 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина, и часть исходного не вступает в реакцию.
Пример 2
В стальной вращающийся автоклав емкостью 500 мл помещают 13.1 г (0.1 моля) 6-аминокапроновой кислоты и 20.5 г (0.1 моля) 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина. Автоклав продувают аргоном, закрывают, включают вращение, нагревают до 220°С и выдерживают до прекращения повышения давления (~30 мин). Давление сбрасывают, содержимое автоклава обрабатывают, как описано в примере 1, используя 4 г активированного угля и 200 мл воды. Получают 25 г (~87%) N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6-аминокапроновой кислоты, константы которой совпадают с описанными в примере 1.
Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет существенно увеличить выход целевого продукта, сократить время проведения процесса, а также снизить пожароопасность и материальные затраты за счет использования для перекристаллизации воды вместо этилового спирта.