СУЛЬФОНАМИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И ЕГО МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
SULFONAMIDE DERIVATIVE AND MEDICINAL USE THEREOF

Область техники
Настоящее изобретение относится к сульфонамидному производному, его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтической композиции, содержащей какое-либо из указанных соединений в качестве активного ингредиента. В частности, настоящее изобретение относится к соединению, используемому в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики воспалительного заболевания, при котором патологическое состояние связано с опосредованным α4-интегринами процессом адгезии.
Уровень техники
Перорально вводимые соединения, обладающие ингибирующим α4-интегрины действием и применяемые в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики воспалительного заболевания, при котором патологическое состояние связано с опосредованным α4-интегринами процессом адгезии, были уже известны ранее. Например, в патентном документе 1 описано производное фенилаланина, представленное общей формулой (1), и его фармацевтически приемлемая соль, и его представительные соединения имеют следующие химические структуры.
Кроме того, в патентной литературе 1 показаны результаты исследования ингибирующей активности VCAM (анализ связывания VCAM-1/α4β1) и (анализ связывания VCAM-1/α4β7).
Кроме того, в патентной литературе 2 описано производное фенилаланина, представленное следующей общей формулой (1) и содержащее на конце группу R12(R13)N-X1-, или его фармацевтически приемлемая соль.
Было показано, что данное соединение обладает более высокой ингибирующей интегрины VCAM-1/α4β1 активностью в сыворотке крови, чем соединение примера 1 по патентной литературе 1. Кроме того, в патентной литературе 3 описано также соединение, обладающее ингибирующим интегрины α4 действием.
Цитируемая литература
Патентная литература
Патентная литература 1: WO 02/16329A1.
Патентная литература 2: WO 05/061466A1.
Патентная литература 3: WO 03/070709A1.
Сущность изобретения
Объектом настоящего изобретения является новое соединение, имеющее структурную химическую формулу, неизвестную ранее, и обладающее превосходным ингибирующим α4-интегрины действием.
В частности, объектом настоящего изобретения является новое соединение, обладающее высоко селективным ингибирующим α4-интегрины действием с низким действием на α4β1 и высоким действием на α4β7.
Еще одним объектом настоящего изобретения является перорально вводимое соединение, обладающее превосходным ингибирующим α4-интегрины действием.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая вышеописанное новое соединение и фармацевтически приемлемый носитель.
Еще одним объектом настоящего изобретения является лекарственное средство, содержащее вышеописанное новое соединение.
Еще одним объектом настоящего изобретения является средство для лечения или профилактики воспалительного заболевания, при котором патологическое состояние связано с опосредованным α4β7-интегринами процессом адгезии.
Еще одним объектом настоящего изобретения является ингибитор α4-интегринов.
Настоящее изобретение было создано на основе обнаружения того факта, что сульфонамидные производные, обладающие специфической химической структурой, где сульфонамидная группа, имеющая в качестве заместителя фенильную группу или гетероциклическую группу, содержащую гетероатом(ы) в качестве составных элементов, находится на конце структуры, и их фармацевтически приемлемые соли обладают превосходной ингибирующей α4 интегрины активностью, и что вышеупомянутые цели могут быть достигнуты с помощью этих соединений.
Конкретно, настоящее изобретение включает следующие пункты [1]-[17].
[1] Сульфонамидное производное, представленное следующей общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль:
(1),
где
A обозначает группу, представленную следующей общей формулой (2-1), (2-2) или (2-3),
,
где
Arm представляет собой циклическую алкильную группу или ароматическое кольцо, содержащее 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота,
R1, R11 и R21, каждый, независимо, представляют собой любой заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы, низшей алкинильной группы, низшей алкокси группы, низшей алкилтио группы, низшей гидроксиалкильной группы, низшей гидроксиалкенильной группы, низшей гидроксиалкокси группы, низшей галогеналкильной группы, низшей галогеналкокси группы, низшей галогеналкилтио группы, низшей галогеналкенильной группы, нитро группы, циано группы, амино группы, низшей алкиламино группы, (низший алкиламино)низшей алкильной группы, карбоксильной группы, низшей алкилоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, низшей алканоильной группы, ароильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, сульфамоильной группы и аммонийной группы,
R12, R13 и R14, каждый, независимо, представляют собой любой заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы, низшей алкинильной группы, низшей алкокси группы, низшей алкилтио группы, низшей гидроксиалкильной группы, низшей гидроксиалкенильной группы, низшей гидроксиалкокси группы, низшей галогеналкильной группы, низшей галогеналкокси группы, низшей галогеналкилтио группы, низшей галогеналкенильной группы, нитро группы, циано группы, амино группы, низшей алкиламино группы, (низший алкиламино)низшей алкильной группы, карбоксильной группы, низшей алкилоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, низшей алканоильной группы, ароильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, сульфамоильной группы и аммонийной группы,
R2, R3, R22, R23, R24 и R25, каждый, независимо, представляют собой любой заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы, низшей алкинильной группы, низшей алкокси группы, низшей алкилтио группы, низшей гидроксиалкильной группы, низшей гидроксиалкенильной группы, низшей гидроксиалкокси группы, низшей галогеналкильной группы, низшей галогеналкокси группы, низшей галогеналкилтио группы, низшей галогеналкенильной группы, нитро группы, циано группы, амино группы, низшей алкиламино группы, (низший алкиламино)низшей алкильной группы, карбоксильной группы, низшей алкилоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, низшей алканоильной группы, ароильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, сульфамоильной группы и аммонийной группы,
B представляет собой любой заместитель из низшей алкокси группы, необязательно замещенной арильной(ыми) группой(ами), гидроксильной(ыми) группой(ами), низшей(ими) алкильной(ыми) группой(ами), низшей(ими) алкиламино группой(ами) и/или гетероциклической(ими) группой(группами), гидроксильной группы и гидроксиамино группы,
R41 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,
a, b, c и d, каждый, независимо, представляют собой C-R31, C-R32, C-R33 и C-R34, соответственно, однако один или два из a, b, c и d, каждый, могут представлять собой атом азота,
R31, R32, R33 и R34, каждый, независимо, представляет собой любой заместитель из атома водорода, атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкокси группы и нитро группы, при условии, что какой-либо из R31, R32, R33 и R34 представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу,
e, f, g и h, каждый, независимо, представляет собой C-R35, C-R36, C-R37 и C-R38, соответственно, однако один или два из e, f, g и h, каждый, могут представлять собой атом азота,
R35, R36, R37 и R38, каждый, независимо, представляет собой любой заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкокси группы и нитро группы,
D представляет собой фенильную группу или гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(ли), выбранный(ые) из группы, включающей атомы галогена, гидроксильные группы, низшие алкильные группы, низшие алкенильные группы, низшие алкинильные группы, низшие алкокси группы, низшие алкилтио группы, низшие гидроксиалкильные группы, низшие гидроксиалкенильные группы, низшие гидроксиалкокси группы, низшие галогеналкильные группы, низшие галогеналкокси группы, низшие галогеналкилтио группы, низшие галогеналкенильные группы, нитро группы, циано группы, амино группы, карбоксильные группы, низшие алкоксикарбонильные группы, карбамоильные группы, низшие алканоильные группы, ароильные группы, низшие алкилсульфонильные группы, сульфамоильные группы и аммонийные группы, и
E представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(ли), выбранный(ые) из группы, включающей атомы галогена, гидроксильные группы, низшие алкильные группы, низшие алкенильные группы, низшие алкинильные группы, низшие алкокси группы, низшие алкилтио группы, низшие гидроксиалкильные группы, низшие гидроксиалкенильные группы, низшие гидроксиалкокси группы, низшие галогеналкильные группы, низшие галогеналкокси группы, низшие галогеналкилтио группы, низшие галогеналкенильные группы, нитро группы, циано группы, амино группы, 4-6-членные циклические амино группы, карбоксильные группы, низшие алкоксикарбонильные группы, карбамоильные группы, низшие алканоильные группы, ароильные группы, низшие алкилсульфонильные группы, сульфамоильные группы и аммонийные группы; аминокарбонильную группу, необязательно содержащую заместитель(ли), выбранный(ые) из группы, включающей гидроксильные группы, низшие алкильные группы, низшие алкенильные группы, низшие алкинильные группы, низшие алкокси группы, низшие гидроксиалкильные группы, низшие гидроксиалкенильные группы, низшие гидроксиалкокси группы, низшие галогеналкильные группы, низшие галогеналкокси группы, низшие галогеналкенильные группы, амино группы, низшие алкиламино группы, арильные группы, гетероциклические группы, гетероцикл-замещенные низшие алкильные группы, низшие алкилсульфонильные группы и сульфамоильные группы; атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую алкокси группу, низшую алкилтио группу, низшую гидроксиалкильную группу, низшую гидроксиалкенильную группу, низшую гидроксиалкокси группу, низшую галогеналкильную группу, низшую галогеналкокси группу, низшую галогеналкилтио группу, низшую галогеналкенильную группу, нитро группу, циано группу, амино группу, карбоксильную группу, дигидроксиборильную группу, низшую алкилкарбонильную группу, низшую алкилоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, низшую алканоильную группу, ароильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, сульфамоильную группу, аммонийную группу или низшую алкиламиноалкенильную группу, при условии, что низшая алкилкарбонильная группа и низшая алкилоксикарбонильная группа могут быть, каждая, присоединены к фенильной группе, представленной D, с образованием конденсированного кольца.
[2] Сульфонамидное производное в соответствии с пунктом [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где
E представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(ли), выбранный(ые) из группы, включающей атомы галогена, гидроксильные группы, низшие алкильные группы, низшие алкенильные группы, низшие алкинильные группы, низшие алкокси группы, низшие алкилтио группы, низшие гидроксиалкильные группы, низшие гидроксиалкенильные группы, низшие гидроксиалкокси группы, низшие галогеналкильные группы, низшие галогеналкокси группы, низшие галогеналкилтио группы, низшие галогеналкенильные группы, нитро группы, циано группы, амино группы, карбоксильные группы, низшие алкоксикарбонильные группы, карбамоильные группы, низшие алканоильные группы, ароильные группы, низшие алкилсульфонильные группы, сульфамоильные группы и аммонийные группы; аминокарбонильную группу, необязательно содержащую заместитель(ли), выбранный(ые) из группы, включающей гидроксильные группы, низшие алкильные группы, низшие алкенильные группы, низшие алкинильные группы, низшие алкокси группы, низшие гидроксиалкильные группы, низшие гидроксиалкенильные группы, низшие гидроксиалкокси группы, низшие галогеналкильные группы, низшие галогеналкокси группы, низшие галогеналкенильные группы, амино группы, низшие алкиламино группы, арильные группы, гетероциклические группы, низшие алкилсульфонильные группы и сульфамоильные группы; атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую алкокси группу, низшую алкилтио группу, низшую гидроксиалкильную группу, низшую гидроксиалкенильную группу, низшую гидроксиалкокси группу, низшую галогеналкильную группу, низшую галогеналкокси группу, низшую галогеналкилтио группу, низшую галогеналкенильную группу, нитро группу, циано группу, амино группу, карбоксильную группу, дигидроксиборильную группу, низшую алкилоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, низшую алканоильную группу, ароильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, сульфамоильную группу, аммонийную группу или низшую алкиламиноалкиленовую группу.
[3] Сульфонамидное производное в соответствии с пунктом [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где
D представляет собой фенильную группу, необязательно содержащую заместитель(ли), выбранный(ые) из группы, включающей низшие алкильные группы, атомы галогена, гидроксильные группы и низшие алкокси группы.
[4] Сульфонамидное производное в соответствии с пунктом [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где
D представляет собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую атом(ы) азота в качестве составляющего(их) кольцо атома(ов) и необязательно содержащую заместитель(ли), выбранные из группы, включающей низшие алкильные группы, атомы галогена и низшие алкокси группы.
[5] Сульфонамидное производное в соответствии с пунктом [4] или его фармацевтически приемлемая соль, где
гетероциклическая группа, представленная D, является пиридильной группой или пиррольной группой, необязательно содержащей заместитель(ли), выбранные из группы, включающей низшие алкильные группы, атомы галогена и низшие алкокси группы.
[6] Сульфонамидное производное в соответствии с любым из пунктов от [1] до [5] или его фармацевтически приемлемая соль, где
E представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, и, необязательно, содержащую заместитель(ли), выбранные из группы, включающей низшие алкильные группы, низшие алкокси группы и атомы галогена.
[7] Сульфонамидное производное в соответствии с пунктом [6] или его фармацевтически приемлемая соль, где
ароматическая гетероциклическая группа выбрана из группы, включающей пиридильную группу, пиридазильную группу, пиримидильную группу, пиразинильную группу, пирролильную группу, фуранильную группу, тиофенильную группу, тиазолильную группу, оксазолильную группу, триазолильную группу и группу тетразола.
[8] Сульфонамидное производное в соответствии с любым из пунктов от [1] до [4] или его фармацевтически приемлемая соль, где
E представляет собой аминокарбонильную группу или низшую алкиламиноалкиленовую группу, необязательно замещенную низшей(ими) алкильной(ыми) группой(ами), гетероциклической(ими) группой(группами) и/или замещенной(ыми) гетероциклом низшей(ими) алкильной(ыми) группой(ами).
[9] Сульфонамидное производное в соответствии с любым из пунктов от [1] до [6] и [8] или его фармацевтически приемлемая соль, где
каждая низшая алкильная группа представляет собой линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу.
[10] Сульфонамидное производное в соответствии с любым из пунктов от [1] до [9] или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1, R11 и R21 представляют собой низшие алкильные группы.
[11] Сульфонамидное производное в соответствии с любым из пунктов от [1] до [10] или его фармацевтически приемлемая соль, где
Arm выбран из группы, включающей фенильную группу, пиридильную группу и имидазолильную группу.
[12] Сульфонамидное производное в соответствии с любым из пунктов от [1] до [11] или его фармацевтически приемлемая соль, где
один из R31, R32, R33 и R34 представляет собой атом галогена, и остальные являются атомами водорода, или
два из R31, R32, R33 и R34 представляют собой атомы галогена, и остальные являются атомами водорода.
[13] Сульфонамидное производное в соответствии с пунктом [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где
A является группой, представленной общей формулой (2-1) или (2-2), где Arm представляет собой пиридильную группу или имидазолильную группу, и R1 и R11 представляют собой низшие алкильные группы,
два из R31, R32, R33 и R34 представляют собой атомы галогена, и остальные являются атомами водорода,
g представляет собой атом углерода или азота,
E представляет собой атом углерода или азота,
D представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, низшей(ими) алкильной(ыми) группой(ами) и/или низшей(ими) алкокси группой(ами), фурильную группу или пиридильную группу, необязательно содержащую атом(ы) галогена, низшую(ие) алкильную(ые) группу(пы) и/или низшую(ие) алкокси группу(ы), и
E представляет собой пиридильную группу, пиримидильную группу, триазолильную группу, или пирролильную группу, необязательно содержащую низшую(ие) алкильную(ые) группу(пы) и/или 4-6-членную(ые) циклическую(ие) амино группу(пы) или аминокарбонильную группу, необязательно замещенную низшую алкильную или замещенную гетероциклилом низшую алкильную группу(пы).
[14] Фармацевтическая композиция, содержащая сульфонамидное производное в соответствии с любым из пунктов от [1] до [13] или его фармацевтически приемлемую соль.
[15] Средство для лечения или профилактики воспалительного заболевания, в котором патологическое состояние связано с опосредованным α4β7-интегринами процессом адгезии, где агент включает, в качестве активного ингредиента, сульфонамидное производное в соответствии с любым из пунктов от [1] до [13] или его фармацевтически приемлемую соль.
[16] Ингибитор интегрина α4β7, содержащий в качестве активного ингредиента сульфонамидное производное в соответствии с любым из пунктов от [1] до [13] или его фармацевтически приемлемую соль.
[17] Соединение, представленное одной из следующих формул, или его фармацевтически приемлемая соль:
,
,
,
,
,
,
,
и
.
Описание вариантов осуществления изобретения
В настоящем описании термин "низший" в низших алкильных группах и тому подобное обозначает, что группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, и, предпочтительно, число атомов углерода составляет от 1 до 4. Алкильная группа, алкенильная группа или алкинильная группа в качестве составляющей алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, алкокси группы, алкилтио группы, алканоильной группы, алкиламино группы или тому подобное может быть линейной, разветвленной или циклической. Примеры алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, вторичную бутильную группу, третичную бутильную группу, пентильную группу, гексильную группу, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклопропилметильную группу, циклопропилэтильную группу и тому подобное. Алкильная группа предпочтительно, содержит от 1 до 6 атомов углерода и, более предпочтительно, содержит от 1 до 4 атомов углерода. Алкенильная группа может представлять собой винильную группу, пропенильную группу, бутенильную группу, пентенильную группу или тому подобное, и, предпочтительно, содержит от 2 до 6 атомов углерода, и, более предпочтительно, содержит от 2 до 4 атомов углерода. Алкинильная группа может представлять собой этинильную группу, пропинильную группу, бутинильную группу или тому подобное, и, предпочтительно, содержит от 2 до 6 атомов углерода и, более предпочтительно, содержит от 2 до 4 атомов углерода.
Алкокси группа может представлять собой метокси группу, этокси группу, пропилокси группу, изопропилокси группу или тому подобное, и, предпочтительно, содержит от 1 до 6 атомов углерода, и, более предпочтительно, содержит от 1 до 4 атомов углерода. Гетероатом может представлять собой атом азота, атом кислорода, атом серы или тому подобное. Атом галогена представлен атомом фтора, атомом хлора, атомом брома или атомом йода. Галогеналкильная группа может представлять собой хлорметильную группу, трихлорметильную группу, трифторметильную группу, трифторэтильную группу, пентафторметильную группу или тому подобное. Галогеналкокси группа может представлять собой трихлорметокси группу, трифторметокси группу или тому подобное. Гидроксиалкильная группа может представлять собой гидроксиметильную группу, гидроксиэтильную группу или тому подобное.
В настоящем описании, арильная группа обозначает замещенную или незамещенную арильную группу и может представлять собой фенильную группу, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу или тому подобное. Арильная группа представляет собой, предпочтительно, фенильную группу или замещенную фенильную группу. В данном случае особенно предпочтительными в качестве заместителей являются атомы галогена, алкокси группы, алкильные группы, гидроксильные группы, галогеналкильные группы и галогеналкокси группы. Гетероциклическая группа обозначает циклическую группу, содержащую гетероатом, которую составляют атомы углерода и азота, кислорода, серы и/или тому подобное, и которая состоит из от одного до трех 4-7-членных замещенных или незамещенных колец. Конкретные примеры гетероциклической группы включают пиридильную группу, дигидропиранильную группу, тетрагидропиранильную группу, пиридазильную группу, пиримидильную группу, пиразильную группу, пирролильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, триазолильную группу, изоксазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, индолильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, бензоимидазолильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, тиадиазолильную группу, пирролидильную группу, пиперидильную группу, пиперазильную группу, морфолильную группу, оксетаниловое кольцо, изоиндолильную группу, бензофурильную группу, изобензофурильную группу, бензотиенильную группу, бензопиразолильную группу, бензоимидазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензотиазолильную группу и тому подобное. Гетероциклическая группа представляет собой, предпочтительно, пиридильную группу, пиразильную группу, пиримидильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, замещенную пиридильную группу, замещенную фурильную группу, замещенную тиенильную группу или тому подобное. В данном документе атомы галогена, алкокси группы, алкильные группы, гидроксильные группы, галогеналкильные группы, галогеналкокси группы являются особенно предпочтительными в качестве заместителей.
В общей формуле (1) по настоящему изобретению предпочтительным является, когда (i) D представляет собой фенильную группу, необязательно содержащую заместитель(ли), выбранные из группы, включающей низшие алкильные группы, атомы галогена, гидроксильные группы и низшие алкокси группы, или, когда (ii) D представляет собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую атом(ы) азота в качестве составляющего(их) кольцо атома(ов) и, необязательно, содержащую заместитель(ли), выбранные из группы, включающей низшие алкильные группы, атомы галогена и низшие алкокси группы. В данном документе гетероциклическая группа, представленная D, особенно предпочтительно, обозначает пиридильную группу или пиррольную группу.
Более того, в общей формуле (1) по настоящему изобретению или в комбинации с вышеописанными (i) или (ii) E представляет собой, предпочтительно, 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, и, необязательно, содержащую заместитель(ли), выбранные из группы, включающей низшие алкильные группы, низшие алкокси группы и атомы галогена. В данном документе ароматическая гетероциклическая группа, предпочтительно, выбрана из группы, включающей пиридильную группу, пиридазильную группу, пиримидильную группу, пиразинильную группу, пирролильную группу, фуранильную группу, тиофенильную группу, тиазолильную группу, оксазолильную группу, триазолильную группу и группу тетразола.
Альтернативно, в общей формуле (1) по настоящему изобретению или в комбинации с вышеописанными (i) или (ii) E представляет собой предпочтительно, аминокарбонильную группу или низшую алкиламиноалкиленовую группу, необязательно замещенную низшую алкильную, гетероциклильную или гетероцикл-замещенную низшую алкильную группу(группы). Более того, предпочтительным является также, когда E представляет собой пиридильную группу, пиримидильную группу, триазолильную группу или пирролильную группу, необязательно содержащую низшую(ие) алкильную(ые) группу(пы) и/или 4-6-членную(ые) циклическую(ие) амино группу(ы) или аминокарбонильную группу, необязательно замещенную низшую алкильную или гетероцикл-замещенную низшую алкильную группу(группы). В данном документе 4-6-членная циклическая амино группа может представляет собой азетидинильную группу или тому подобное, и гетероцикл-замещенная низшая алкильная группа может представлять собой тетрапиран низшую алкильную группу или тому подобное.
Кроме того, когда E представляет собой низшую алкилкарбонильную группу или низшую алкилоксикарбонильную группы, конденсированное кольцо, образованное такой группой, присоединенной к фенильной группе D, может представлять собой 1-оксоинданильную группу, 3-оксо-1H-изобензофуранильную группу или тому подобное.
Далее, в общей формуле (1) по настоящему изобретению или в любом из вышеописанных предпочтительных вариантов, R1, R11 и R21 представляют собой, предпочтительно, низшие алкильные группы.
Далее, в общей формуле (1) по настоящему изобретению или в любом из вышеописанных предпочтительных вариантов, Arm, предпочтительно, выбран из группы, включающей фенильную группу, пиридильную группу и имидазолильную группу.
Далее, в общей формуле (1) по настоящему изобретению или в любом из вышеописанных предпочтительных вариантов, предпочтительным является, когда один из R31, R32, R33 и R34 представляет собой атом галогена, и остальные представляют собой атомы водорода, или, когда два из R31, R32, R33 и R34 представляет собой атомы галогена, и остальные представляют собой атомы водорода.
Далее, в общей формуле (1) по настоящему изобретению или в любом из вышеописанных предпочтительных вариантов, предпочтительным является, когда g представляет собой атом углерода или азота, и e представляет собой атом углерода или азота.
В настоящем изобретении особенно предпочтительными являются соединения, представленные следующими формулами, и их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, предпочтительными являются также пролекарства указанных соединений и их фармацевтически приемлемые соли.
.
Кроме того, предпочтительными являются также соединения по примерам 140, 237, 229, 232, 234, 246, 247, 248, 249 и 257 и их соли и пролекарства.
Когда соединение, представленное общей формулой (1) по настоящему изобретению, может существовать в виде соли, необходимым условием является только, чтобы соль была фармацевтически приемлемой. Примеры солей для кислотной группы, такой как карбоксильная группа, в формуле включают соль аммония, соли с щелочными металлами, такими как натрий и калий, соли с щелочноземельными металлами, такими как кальций и магний, соль алюминия, соль цинка, соли с органическими аминами, такими как триэтиламин, этаноламин, морфолин, пиперидин и дициклогексиламин, и соли с основными аминокислотами, такими как аргинин и лизин. В том случае, когда в формуле имеется основная группа, примеры солей для основной группы включают соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как уксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота и щавелевая кислота, и соли с органическими сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота. Способ получения соли может быть способом, по которому соединение общей формулы (1) смешивают с необходимыми кислотой или основанием в соответствующем соотношении в растворителе или в дисперсионной среде, либо соль также может быть получена, подвергая соединение общей формулы (1) в виде другой соли обмену катионов или обмену анионов.
Соединение по настоящему изобретению может включать сольваты соединения, представленного общей формулой (1), такие как гидрат и спиртовый аддукт.
Соединение по настоящему изобретению включает пролекарственные формы соединения, представленного общей формулой (1). Пролекарство соединения по настоящему изобретению относится к соединению, которое преобразуется в соединение, представленное общей формулой (1), путем воздействия, вызванного ферментом, желудочной кислотой или тому подобное, в живом организме в физиологических условиях, а именно, соединение, которое подвергается ферментативному окислению, восстановлению, гидролизу или тому подобное, и, таким образом, преобразуется в соединение, представленное общей формулой (1), или соединению, которое подвергается гидролизу или тому подобное желудочной кислотой или тому подобное, и, таким образом, преобразуется в соединение, представленное общей формулой (1).
Примеры пролекарств соединения, представленного общей формулой (1), включают соединения, проиллюстрированные в примерах, но ими не ограничиваются. Когда соединение, представленное общей формулой (1), содержит амино, примеры соединений, используемые в качестве пролекарства, включают соединения, в которых амино подвергают ацилированию, алкилированию или фосфорилированию (например, соединения, представленные общей формулой (1), в которых имеется амино группа, подвергают эйкозанилированию, аланилированию, пентиламинокарбонилированию, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированию, тетрагидрофуранилированию, пирролидилметилированию, пивалоилоксиметилированию или трет-бутилированию) и т.д. Когда соединение, представленное общей формулой (1), содержит гидрокси, примеры соединений, используемых в качестве пролекарства, включают соединения, в которых гидрокси группу подвергают ацилированию, алкилированию, фосфорилированию или борированию (например, соединения, в которых гидрокси соединения, представленные общей формулой (1), подвергают ацетилированию, пальмитоилированию, пропаноилированию, пивалоилированию, сукцинилированию, фумарилированию, аланилированию или диметиламинометилкарбонилированию) и т.д. Когда соединение, представленное общей формулой (1), содержит карбоксил, примеры соединений, используемых в качестве пролекарства, включают соединения, в которых карбоксил подвергают этерификации или амидированию (например, соединения, в которых карбоксильные соединения, представленные общей формулой (1), подвергают этерификации с получением этилового эфира, фенилового эфира, изопропилового эфира, изобутилового эфира, циклопентилового эфира, циклогексилового эфира, циклогептилового эфира, циклогексилметилового эфира, нормального-гексилового эфира, втор-бутилового эфира, трет-бутилового эфира, (4-тетрагидропиранил)метилового эфира, (4-тетрагидропиранил)эфира, карбоксиметилового эфира, диметиламинометилового эфира, пивалоилоксиметилового эфира, этоксикарбонилоксиэтилового эфира, фталидилового эфира, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилового эфира, циклогексилоксикарбонилэтилового эфира, либо метиламидированию) и т.д. Данные соединения могут быть получены исходя из соединения, представленного общей формулой (1), известными способами.
Более того, пролекарство соединения (1) может представлять собой соединение, которое преобразуется в соединение (1) в физиологических условиях, как описано на страницах 163-198 работы "IYAKUHIN NO KAIHATSU (Pharmaceutical Research and Development)," Vol. 7, BUNSHI SEKKEI (Molecular Design), опубл. HirokawaShoten., 1990.
2
3
13
14
15
17
18
31
32
35
18
36
3
14
Настоящее изобретение включает все изотопно замещенные формы соединения, представленного формулой (1). Изотопно замещенная форма соединения по настоящему изобретению относится к такой, в которой, по меньшей мере, один атом заменен на атом, имеющей тот же атомный номер (число протонов), но другое массовое число (сумма количества протонов и количества нейтронов). Примерами изотопов, содержащихся в соединении по настоящему изобретению, являются атомы водорода, атомы углерода, атомы азота, атомы кислорода, атомы фосфора, атомы серы, атомы фтора, атомы хлора и тому подобное, и они включают H, H, C, C, N, O, O, P, P, S, F, Cl и тому подобное. В исследованиях по распределению лекарственных средств или соединений в тканях и тому подобное особенно полезными являются радиоизотопы, такие как H и C, которые нестабильны и проявляют радиоактивность и высвобождают нейтроны. Стабильные изотопы могут безопасно использоваться, потому что они не распадаются, подвергаются небольшому изменению при распространенности, и не обладают радиоактивностью. Изотоп может быть введен в соединение по настоящему изобретению обычным способом путем замены реагента, используемого в синтезе, на соответствующий реагент, содержащий изотоп.
Соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (1), может быть получено, например, реакцией дегидратирования между промежуточным соединением, представленным общей формулой (M-I) и имеющим на конце амино группы, и промежуточным соединением, представленным общей формулой (M-II) и имеющим на конце карбоксильные группы.
.
Из указанных промежуточных соединений промежуточное соединение, представленное общей формулой (M-II) и имеющее на конце карбоксильные группы, может быть получено, например, следующими способами.
Далее представлены способы получения репрезентативных соединений среди промежуточных соединений, представленных общей формулой (M-II) и имеющих на конце карбоксильные группы, которые являются соединениями по настоящему изобретению. Следует учесть, что в следующем далее описании символы в формулах имеют те же значения, что описаны в формуле (I) выше, если не указано иное.
(1) Промежуточное соединение (S6), имеющее на конце карбоксильные группы и представленное общей формулой (M-II), в котором D представляет собой фенильную группу или пиридильную группу, необязательно содержащую заместитель(ли), выбранный(ые) из группы, включающей низшие алкильные группы и атомы галогена, и E представляет собой 5-членную или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, и необязательно имеющую заместитель(и), выбранный(ые) из низших алкильных групп и атомов галогена, могут быть синтезированы с использованием, например, одного из способов, описанных далее (способы получения A, B, C и D).
<Способ получения A>
.
В формулах D' представляет собой вышеописанный заместитель, представленный D, или заместитель, который легко может быть преобразован в D таким образом, как удаление защитной группы. В формулах E' представляет собой вышеописанный заместитель, представленный E, или заместитель, который легко может быть преобразован в E таким образом, как удаление защитной группы. Между тем, R51 представляет собой, например, обычный заместитель в сложноэфирной группе, такой как низшая алкильная группа.
Сульфонилхлоридное производное (S1) (в формуле X представляет собой атом галогена, такой как атом хлора, брома или йода, или удаляемую группу, такую как трифторметансульфонилокси группу) подвергают взаимодействию с аминопроизводным (S2) в растворителе, который не влияет на реакцию, таком как метиленхлорид, в присутствии основания, такого как пиридин. Таким образом может быть синтезировано сульфонамидное производное (S3). Полученное сульфонамидное производное (S3) может быть преобразовано в соответствующее сульфонамидное производное (S5) путем реакции конденсации по Сузуки с производным бороновой кислоты (S4). После этого полученное сульфонамидное производное (S5) подвергают удалению защитной группы в растворителе, который не влияет на реакцию, таком как тетрагидрофуран, метанол или этанол, путем щелочного гидролиза с использованием основания, такого как гидроксид натрия, используя гидролиз с участием кислоты, например, соляной кислоты или трифторуксусной кислоты или тому подобное. Таким образом может быть получено целевое промежуточное соединение (S6), имеющее на конце карбоксильные группы.
Реакция конденсации по Сузуки известна и осуществляется путем взаимодействия производного бороновой кислоты или эфирного производного бороновой кислоты с галогенпроизводным, трифторметансульфонатом или метансульфонатом, в растворителе, который не влияет на реакцию, таком как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, толуол, диметилсульфоксид или 1,2-диметоксиэтан, в присутствии или в отсутствие сорастворителя, такого как вода, с использованием катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), или с использованием катализатора на основе переходного металла, такого как ацетат палладия(II), и лиганда, такого как трифенилфосфин, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, фосфат калия, метоксид натрия или гидроксид натрия.
<Способ получения B>
.
В формулах D' представляет собой вышеописанный заместитель, представленный D, или заместитель, который легко может быть преобразован в D таким образом, как удаление защитной группы. В формулах E' представляет собой вышеописанный заместитель, представленный E, или заместитель, который легко может быть преобразован в E таким образом, как удаление защитной группы. Между тем, R51 представляет собой обычный заместитель в сложноэфирной группе, такой как низшая алкильная группа.
Сульфонамидное производное (S3), которое является промежуточным соединением, описанным в <способе получения A>, и производное борана, такое как бис(пинаколато)диборан, преобразуют в соответствующее сложноэфирное производное бороновой кислоты путем реакции конденсации в растворителе, который не влияет на реакцию, таком как N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как ацетат калия, с использованием катализатора на основе металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). После этого полученное сложноэфирное производное бороновой кислоты обрабатывают в растворителе, который не влияет на реакцию, таком как ацетон, путем добавления, например, перйодата натрия, ацетата аммония и воды для удаления сложного эфира бороновой кислоты. Таким образом может быть синтезировано соответствующее производное бороновой кислоты (S7). Полученное производное бороновой кислоты (S7) может быть преобразовано в соответствующее сульфонамидное производное (S5) путем реакции конденсации по Сузуки (описанной выше) с галогенпроизводным (S8) (в формуле X представляет собой атом галогена, такой атом хлора, брома или йода, или удаляемую группу, такую как трифторметансульфонилокси группу). Путем удаления защитных групп в сульфонамидном производном (S5) путем гидролиза или тому подобное с использованием способа, описанного в <способе получения A>, может быть получено целевое промежуточное соединение (S6), имеющее на конце карбоксильные группы.
<Способ получения C>
.
В формулах D' представляет собой вышеописанный заместитель, представленный D, или заместитель, который легко может быть преобразован в D таким образом, как удаление защитной группы. В формулах E' представляет собой вышеописанный заместитель, представленный E, или заместитель, который легко может быть преобразован в E таким образом, как удаление защитной группы. Между тем, R51 представляет собой обычный заместитель в сложноэфирной группе, такой как низшая алкильная группа.
Сульфонамидное производное (S3), которое является промежуточным соединением, описанным в <способе получения A> (в формуле X представляет собой атом галогена, такой как атом хлора, брома или йода, или удаляемую группу, такую как трифторметансульфонилокси группу), и ароматический гетероцикл (S9) может быть преобразован в соответствующее сульфонамидное производное (S5) путем реакции конденсации в растворителе, который не влияет на реакцию, таком как N-метилпирролидон, в присутствии лиганда, обычно используемого в органическом синтезе, такого как транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин, и основания, такого как фосфат калия, с использованием катализатора на основе металла, такого как йодид меди(II). После этого полученное сульфонамидное производное (S5) подвергают удалению защитной группы путем гидролиза или тому подобное, используя способ, описанный в <способе получения A>. Таким образом может быть получено целевое промежуточное соединение (S6), имеющее на конце карбоксильные группы.
<Способ получения D>
.
В формулах D' представляет собой вышеописанный заместитель, представленный D, или заместитель, который легко может быть преобразован в D таким образом, как удаление защитной группы. В формулах E' представляет собой вышеописанный заместитель, представленный E, или заместитель, который легко может быть преобразован в E таким образом, как удаление защитной группы. Между тем, R51 представляет собой обычный заместитель в сложноэфирной группе, такой как низшая алкильная группа.
Сульфонамидное производное (S10) (в формуле X представляет собой атом галогена, такой как атом хлора, брома или йода, или удаляемую группу, такую как трифторметансульфонилокси группу), и галоген производное (S11) может быть преобразовано в соответствующее сульфонамидное производное (S5) путем осуществления реакции конденсации в растворителе, который не влияет на реакцию, таком как 1,4-диоксан, в присутствии катализатора на основе металла, такого трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), лиганда, обычно используемого в органическом синтезе, такого как XantPHOS, и основания, такого как карбонат цезия. После этого полученное сульфонамидное производное (S5) подвергают удалению защитных групп путем гидролиза или тому подобным способом, описанным в <способе получения A>. Таким образом может быть получено целевое промежуточное соединение (S6), имеющее на конце карбоксильные группы.
Промежуточное соединение, имеющее на конце карбоксильные группы и представленное общей формулой (M-II), в котором D представляет собой фенильную группу или пиридильную группу, необязательно содержащую заместитель(ли), выбранный(ые) из группы, включающей низшие алкильные группы и атомы галогена, и E представляет собой аминокарбонильную группу, необязательно замещенную низшим алкилом, гетероциклом или гетероцикл-замещенным низшим алкилом, может быть синтезировано с использованием способа, описанного далее (способ получения E).
<Способ получения E>
.
В формулах D' представляет собой вышеописанный заместитель, представленный D, или заместитель, который легко может быть преобразован в D таким образом, как удаление защитной группы. R51 представляет собой обычный заместитель в сложноэфирной группе, такой как низшая алкильная группа. R61 и R71, каждый, представляют собой обычный заместитель для амина, такой как низшая алкильная группа, гетероциклическая группа или гетероцикл-замещенная низшая алкильная группа.
Сульфонилхлоридное производное (S12), содержащее группу карбоновой кислоты, или заместитель, который легко может быть преобразован в карбоновую кислоту и амино производное (S2), подвергают взаимодействию друг с другом в растворителе, который не влияет на реакцию, таком как метиленхлорид, в присутствии основания, такого как пиридин. Таким образом может быть синтезировано соответствующее производное карбоновой кислоты (S13). Путем амидирования полученного производного карбоновой кислоты (S13) производным амина (S14) может быть синтезировано соответствующее амидное производное (S15). После этого полученное амидное производное (S15) подвергают удалению защитных групп с помощью гидролиза или тому подобное, используя способ, описанный в <способе получения A>. Таким образом может быть получено промежуточное соединение (S16), имеющее на конце карбоксильные группы.
Реакция амидирования известна, и ее примеры включают (1) способ с использованием конденсирующего агента, (2) способ с использованием галогенида кислота и тому подобное.
Способ (1) с использованием конденсирующего агента осуществляют путем взаимодействия между, например, карбоновой кислотой и амином или его солью в растворителе, который не влияет на реакцию, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии или в отсутствие основания, такого как пиридин, триэтиламин или N-этилдиизопропиламин, и в присутствии или в отсутствие конденсирующего агента, такого как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt) или N-гидроксисукцинимид (HOSu), с использованием конденсирующего агента, такого как 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид (WSC), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (HATU).
Способ (2) с использованием галогенангидрида кислоты осуществляют путем взаимодействия галогенангидрида кислоты, который получают путем взаимодействия карбоновой кислоты, например, с тионилхлоридом, оксалилхлоридом, тионилбромидом или тому подобное, в растворителе, который не влияет на реакцию, таком как дихлорметан, или в отсутствие какого-либо растворителя, в присутствии или в отсутствие катализатора, такого как N,N-диметилформамид, с амином или его солью в растворителе, который не влияет на реакцию, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин или N-этилдиизопропиламин.
На каждой стадии соединение может быть синтезировано с использованием обычно изменяемых условий реакции, и условия реакции должны быть подобраны, в случае необходимости, в зависимости от вида исходных соединений и тому подобное. Следует учесть, что соединения по настоящему изобретению, полученные вышеописанными способами, могут быть очищены способами, обычно используемыми в органическом синтезе, такими как экстракция, дистилляция, кристаллизация или колоночная хроматография.
Промежуточное соединение, имеющее на конце амино группы и представленное общей формулой (M-I), которое является соединением по настоящему изобретению, может быть синтезировано, например, способом, описанным в патентной литературе 1, способом получения (способ получения F), показанным далее или тому подобное. Следует учесть, что в последующем описании символы в формулах имеют такие же значения, как и в формуле (I), описанной выше, если не указано иное.
<Способ получения F>
.
В формулах R81 представляет собой обычный заместитель в амине, такой как трет-бутоксикарбонильная группа или бензилоксикарбонильная группа, которая может быть удалена так, как удаляют защитные группы. В формулах X', X'' и Y, каждый, независимо, представляют собой атом галогена, такой как атом хлора, брома или йода, или удаляемую группу, такую как трифторметансульфонилокси группа.
Аминокислотное производное (S17) и галогенпроизводное (S18) преобразуются в соответствующее аминокислотное производное (S19) путем реакции конденсации в растворителе, который не влияет на реакцию, таком как N,N-диметилформамид, в присутствии металла, такого как цинк, с использованием катализатора на основе металла, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий. После этого полученное аминокислотное производное (S19) подвергают реакции конденсации с производным бороновой кислоты, таким как бис(2,2,3,3-тетраметил-2,3-бутандионато)диборон, в растворителе, который не влияет на реакцию, таком как 1,4-диоксан, в присутствии основания, такого как ацетат калия, с использованием катализатора на основе металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). Таким образом может быть синтезировано соответствующее производное бороновой кислоты (S20). Полученное производное бороновой кислоты (S20) подвергают реакции конденсации с соединением (S21) в растворителе, который не влияет на реакцию, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин, с использованием катализатора на основе металла, такого как ацетат меди(II). Таким образом может быть получено аминокислотное производное (S22). Полученное аминокислотное производное (S22) подвергают удалению защитных групп путем кислотного гидролиза, используя, например, соляную кислоту или трифторуксусную кислоту, реакции гидрирования с использованием катализитора, такого как палладий на углероде, в присутствии водорода, или тому подобное. Таким образом может быть получено целевое промежуточное соединение (S23), содержащее на конце амино группы.
Соединение, представленное общей формулой (1), или его соль вводят, как “оно есть”, или в виде различных фармацевтических композиций. Примеры лекарственных форм фармацевтических композиций включают таблетки, порошки, пилюли, гранулы, капсулы, суппозитории, жидкости, покрытые сахаром агенты, депо и сиропы, которые могут быть получены обычным способом с использованием обычных наполнителей.
Например, таблетки могут быть получены путем смешивания производного сульфонамида, который является активным ингредиентом по настоящему изобретению, с известными вспомогательными веществами, в том числе неактивными разбавителями, такими как лактоза, карбонат кальция, фосфат кальция; связующими, такими как гуммиарабик, кукурузный крахмал и желатин; наполнителями, такими как альгиновая кислота, кукурузный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал; подсластителями, такими как сахароза, лактоза или сахарин; вкусовыми агентами, такими как перечная мята, масло Гаультерии железистой (Gaultheria adenothrix) и вишни; смазывающими и смачивающими агентами, такими как стеарат магния, тальк и карбоксиметилцеллюлоза; носителями для мягких желатиновых капсул или суппозиториев, такими как жиры, воски, полутвердые или жидкие полиолы, натуральные масла и гидрогенизированные масла; и носителями для растворов, такими как вода, спирт, глицерин, полиол, сахароза, инвертированный сахарный сироп, глюкоза и растительное масло.
Ингибитор, содержащий в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (1), или его соль, может быть использован в качестве агента для лечения или профилактики воспалительного заболевания, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, системной красной волчанки, множественного склероза, синдром Шегрена, астмы, псориаза, аллергии, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, рестеноза, роста опухоли, опухолевых метастаз и отторжения трансплантата, в котором патологическим состояние связано с опосредованным α4 интегринами процессом адгезии.
Вводимое количество соединения, представленного общей формулой (1), или его соли, используемое для вышеописанной цели, определяется в соответствии с целевым терапевтическим эффектом, способом введения, периода лечения, возраста, веса тела и тому подобного. Вводимое количество изменяется при пероральном и парентеральном введении, и, обычно, предпочтительно, количество, вводимое взрослому человеку, составляет от 1 мкг до 5 г в день при пероральном введении и от 0,01 мкг до 1 г в день при парентеральном введении.
Примеры
Настоящее изобретение подробно описано далее с отсылкой к следующим примерам, которые являются предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения. Однако настоящее изобретение не ограничивается данными примерами.
Следует учесть, что примеры 1-5, 97-103 и 186-188 демонстрируют синтетические примеры промежуточных соединений, представленных общей формулой (M-I) и имеющих на концах аминогруппы, и примеры 6-38, 104-136, 189-210 и 240-245 демонстрируют синтетические примеры промежуточных соединений, представленных общей формулой (M-II) и имеющих на концах карбоксильные группы. Примеры 39-96, 137-185, 211-239 и 246-257 демонстрируют синтетические примеры соединений по настоящему изобретению. Среди них B-1-B-5, B-7, B-9, B-10, B-12-B-15, B-17-B-20, B-22-B-24, B-26-B-32, и B-36-B-40 в примерах 39-78, B-41-B-54, B-56-B-57, и B-59-B-88 в примерах 79-96 и примерах 137-185, B-90-B-113 и B-115-B-118 в примерах 211-239, и B-119-B-130 в примерах 246-257 демонстрируют синтетические примеры пролекарств.
Пример 1: Синтез M-1
(Стадия 1) Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина
Метил-3-аминоизоникотинат (10,0 г, 65,0 ммоль) растворяли в метиленхлориде (100 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (17,0 г, 130 ммоль) и трифосген (6,40 г, 22,0 ммоль), затем перемешивали при температуре 0°C в течение 3 часов. К раствору добавляли метиловый эфир 4-амино-N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина (19,0 г, 65,0 ммоль), и смесь перемешивали в течение 12 часов, при этом температура градиентно повышалась от 0°C до комнатной температуры. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении добавляли этилацетат, и смесь промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления раствора при пониженном давлении проводили очистку путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:1). Полученное соединение растворяли в N,N-диметилформамиде (200 мл), и добавляли водный раствор карбоната калия (1,20 г, 8,70 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении добавляли этилацетат, и смесь промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления раствора при пониженном давлении проводили очистку путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (12,0 г, 43% за две стадии).
1
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 10,07 (1H, с), 8,54 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,12-6,10 (м, 1H), 4,73-4,69 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,22-3,21 (м, 2H), 1,44 (с, 9H).
(Стадия 2) Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина
Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (8,00 г, 18,5 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл) и добавляли карбонат калия (5,10 г, 37,0 ммоль) и метилйодид (1,9 мл, 37 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Затем проводили очистку путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 43%).
1
+
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 8,81 (1H, с), 8,60 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,05-5,03 (м, 1H), 4,65-4,63 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 3,18-3,16 (м, 2H), 1,44 (с, 9H). MS (ESI) m/z 355 (M+H-Boc).
(Стадия 3) Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1)
⋅2HCl
Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (3,5 г, 7,7 ммоль) растворяли в растворе 4н хлористый водород/этилацетат (40 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После фильтрования реакционного раствора полученный твердый продукт сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 94%).
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 9,28 (с, 1H), 8,76 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,56(д, J=1,6 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,48-4,44 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,49-3,44 (м, 1H), 3,30-3,24 (м, 1H). MS (ESI) m/z 355 (M+H).
Пример 2: Синтез M-2
(Стадия 1) Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-O-[(трифторметил)сульфонил]-L-тирозина
Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-L-тирозина (60,0 г, 203 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране и добавляли N-фенил бис(трифторметансульфонамид) (79,8 г, 224 ммоль) и диизопропилэтиламин (90,0 г, 714 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (74 г, 85%).
1
+
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,25-7,19 (м, 4H), 5,08-5,06(м, 1H), 4,61-4,59 (м, 1H), 3,71 (3H, с), 3,19-3,15 (м, 1H), 3,06-3,01(м, 1H), 1,41 (с, 9H). MS (ESI) m/z 328 (M+H-Boc).
(Стадия 2) Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-L-фенилаланина
Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-O-[(трифторметил)сульфонил]-L-тирозина (74,0 г, 173 ммоль) и бис(пинаколато)диборан (66,0 г, 260 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (1 л). К раствору добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (13,6 г, 18,6 ммоль) и ацетат калия (60,0 г, 612 ммоль), затем перемешивали при температуре 95°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор фильтровали через Целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (45,0 г, 65%).
1
+
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,73 (д, J=8 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8 Гц, 2H), 4,59-4,57 (м, 1H), 3,70 (3H, с), 3,11-3,06 (м, 2H), 1,41 (с, 9H), 1,13 (с, 12H). MS (ESI) m/z 306 (M+H-Boc).
(Стадия 3) Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(дигидроксиборил)-L-фенилаланина
Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-L-фенилаланина (67,0 г, 165 ммоль) растворяли в ацетоне (700 мл). К раствору добавляли перйодат натрия (71,0 г, 330 ммоль), ацетат аммония (25,0 г, 330 ммоль) и воду (300 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 55 часов. После фильтрования реакционного раствора фильтрат концентрировали при пониженном давлении и добавляли этилацетат. Смесь промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и выпавший в осадок твердый продукт промывали смешанным растворителем петролейный эфир/этилацетат (1:10) и сушили с получением указанного в заголовке соединения (29 г, 55%).
1
+
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ: 7,71-7,56 (м, 2H), 7,25-7,16 (м, 2H), 4,39-4,37 (м, 1H), 3,71(с, 3H), 3,14-3,10 (м, 1H), 2,96-2,90 (м, 1H), 1,40 (с, 9H). MS (ESI) m/z 224 (M+H-Boc).
(Стадия 4) Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина
Пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (30,0 г, 268 ммоль), 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (550 мл) и триметилхлорсилан (55 мл) перемешивали при температуре 130°C в течение 5 часов. После охлаждения реакционного раствора до температуры 60°C добавляли метилйодид (200 мл), затем перемешивали при температуре 60°C в течение 30 часов. Реакционный раствор охлаждали до температуры 0°C, и медленно добавляли уксусную кислоту (500 мл). Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли 2-пропанол (1600 мл), затем энергично перемешивали. После этого полученный твердый продукт фильтровали и промывали водой (500 мл) с получением твердого вещества белого цвета (22 г, 67%). Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(дигидроксиборил)-L-фенилаланина (49,0 г, 152 ммоль) растворяли в метиленхлориде (500 мл), и затем добавляли полученный твердый белый (22,0 г, 175 ммоль) ацетат меди(II) (18,0 г, 98,9 ммоль) и триэтиламин (40 мл), далее перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (6,0 г, 10%) в виде кристаллов белого цвета.
1
+
3
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,22-4,19 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,32 (с, 3H), 3,03-3,02 (м, 1H), 2,94-2,90 (м, 1H), 1,36 (с, 9H). MS (ESI) m/z 421 (M+H+NH).
(Стадия 5) Метиловый эфир 4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина ((M-2)
⋅HCl
Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (6,00 г, 15,0 ммоль) растворяли в растворе 3н хлористый водород/этилацетат (100 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После удаления раствора при пониженном давлении добавляли этилацетат (50 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение еще 0,5 часа. Суспензию фильтровали, и полученный твердый продукт сушили с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 500 МГц): δ 7,72 (д, J=8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8 Гц, 2H),5,85 (д, J=8 Гц, 1H), 4,44-4,41 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,49-3,45 (м, 4H), 3,23-3,17 (м, 1H). MS (ESI) m/z 304 (M+H).
Пример 3: Синтез M-3
(Стадия 1) 2-Хлор-5-нитроизоникотиновая кислота
2-Хлор-4-метил-5-нитропиридин (20,5 г, 119 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (200 мл) и добавляли триоксид хрома (40,0 г, 400 ммоль), затем перемешивали при температуре 0°C в течение 1 часа. Потом температуру градиентно повышали от 0°C до комнатной, затем перемешивали в течение 12 часов. Реакционный раствор выливали в ледяную воду (2000 мл), и температура повышалась от 0°C до комнатной температуры. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (18 г, 75%).
1
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 10,8 (1H, ушир. с), 9,13 (1H, с), 7,70 (1H, с).
(Стадия 2) Метил-5-амино-2-метоксиизоникотинат
Гидроксид калия (90 г) растворяли в диэтиловом эфире (300 мл) и воде (30 мл) и медленно добавляли N-метил-N-нитрозомочевину (30,9 г, 300 ммоль). После перемешивания при температуре 0°C в течение 20 минут отделяли органический слой (эфирный раствор). 2-Хлор-5-нитроизоникотиновую кислоту (20,2 г, 100 ммоль) растворяли в этилацетате (100 мл), и смесь охлаждали до температуры 0°C. Затем к данной смеси добавляли вышеописанный эфирный раствор, затем перемешивали в течение 1 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 6:1 до 2:1). Полученное соединение (10,8 г, 50,0 ммоль) растворяли в метаноле (100 мл), и добавляли метоксид натрия (8,10 г, 150 ммоль), затем перемешивали при температуре 65°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 8:1 до 4:1). Полученное соединение (8,0 г, 37 ммоль) растворяли в метаноле (100 мл), и добавляли железо (10,6 г, 175 ммоль) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл), затем перемешивали при температуре 65°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры pH устанавливали равным 7 или больше путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Затем добавляли этилацетат (100 мл ×3), и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления раствора при пониженном давлении остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 4:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,8 г, 58% за три стадии).
1
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,80 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,84 (с, 3H).
(Стадия 3) Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-[({[6-метокси-4-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-L-фенилаланина
Метил-5-амино-2-метоксиизоникотинат (5,0 г, 27 ммоль) растворяли в метиленхлориде (100 мл) и добавляли раствор трифосгена (2,6 г, 9,0 ммоль) в метиленхлориде и диизопропилэтиламине (10,0 г, 82,0 ммоль), затем перемешивали при температуре 0°C в течение 3 часов. После этого добавляли метиловый эфир 4-амино-N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина (7,9 г, 27 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После удаления раствора при пониженном давлении добавляли этилацетат, и смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления раствора при пониженном давлении остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения.
+
MS (ESI) m/z 503 (M+H).
(Стадия 4) Метиловый эфир 4-(6-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-3)
⋅2HCl
Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-[({[6-метокси-4-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-L-фенилаланина растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл) и добавляли водный раствор карбоната калия (0,75 г, 5,3 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К этому реакционному раствору добавляли метил-4-метилбензолсульфонат (5,5 г, 30 ммоль) и карбонат калия (7,5 г, 54 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор разбавляли водой (200 мл), затем экстрагировали этилацетатом. Экстракционные жидкости объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, и затем удаляли растворитель. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:1).
Полученное соединение (6,0 г, 12 ммоль) растворяли в растворе 3н хлористый водород/этилацетат (30 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,6 г, 45% за три стадии).
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 8,50 (с, 1H), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (с, 1H) 7,36 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,69-4,35 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 3,49-3,44 (м, 1H), 3,26-3,22 (м, 1H). MS (ESI) m/z 385 (M+H).
Пример 4: Синтез M-4
(Стадия 1) Метил-2-[Бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-гидрооксибензоат
2-Амино-5-гидроксибензойную кислоту (10,0 г, 65,3 ммоль) растворяли в метаноле (200 мл). К раствору медленно по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (10 мл), затем перемешивали при температуре 65°C в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор нейтрализовали с помощью гидрокарбоната натрия и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду (150 мл) и затем pH устанавливали равным 7 или больше путем добавления гидрокарбоната натрия. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали, промывали водой и затем сушили при пониженном давлении.
Часть (6,0 г, 36 ммоль) полученного твердого продукта растворяли в метиленхлориде (300 мл) и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (18,8 г, 86,0 ммоль) и N,N-диметил-4-аминопиридин (1,1 г, 8,7 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 10:1 до 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (8,1 г, 54% за две стадии).
+
MS (ESI) m/z 368 (M+H).
(Стадия 2) Метил-2-Амино-5-метоксибензоат
Метил-2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-гидрооксибензоат (3,67 г, 10,0 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляли 60%-ный гидрид натрия (667 мг, 27,8 ммоль) и метилйодид (2,9 мл, 46 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем температуру повышали до 65°C, затем перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водным раствором хлорида аммония, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракционные жидкости объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и затем удаляли растворитель. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 6:1 до 2:1). Полученное соединение (9,0 г, 23 ммоль) охлаждали до температуры 0°C, и затем добавляли раствор 3н хлористый водород/этилацетат (100 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракционные жидкости объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 70% за две стадии).
+
MS (ESI) m/z 182 (M+H).
(Стадия 3) Метиловый эфир 4-(6-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-4)
⋅HCl
Карбонилдиимидазол (5,1 г, 32 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл) и добавляли метил-2-амино-5-метоксибензоат (5,4 г, 30 ммоль) и метиловый эфир 4-амино-N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина (8,8 г, 30 ммоль), затем перемешивали при температуре 50°C в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, затем промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 2:1 до 1:1). Полученное соединение растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл) и добавляли водный раствор карбоната калия (1,0 г, 7,2 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К этому реакционному раствору добавляли метил-4-метилбензолсульфонат (7,7 г, 42 ммоль) и карбонат калия (7,5 г, 54 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор разбавляли водой (50 мл), затем экстрагировали этилацетатом. Экстракционные жидкости объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и затем удаляли растворитель. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:1). Далее полученное соединение (9,6 г, 20 ммоль) растворяли в этилацетате и добавляли раствор 3н хлористый водород/этилацетат (50 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (7,0 г, 46% за четыре стадии).
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 7,65 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,52-7,45 (м, 4H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,47-4,43 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,65 (с, 3H), 3,51-3,47 (м, 1H), 3,24-3,21 (м, 1H). MS (ESI) m/z 384 (M+H).
Пример 5: Синтез M-5
(Стадия 1) 1-Метил-4-нитро-1H-имидазол-5-карбоновую кислоту
5-Хлор-1-метил-4-нитро-1H-имидазол (3,21 г, 20,0 ммоль) суспендировали в этаноле (50 мл) и затем добавляли цианид калия (3,91 г, 60,0 ммоль) и йодид калия (10,0 г, 60,0 ммоль), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли диэтиловый эфир, который затем промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования растворителя при пониженном давлении к полученному остатку добавляли воду (20 мл), концентрированную серную кислоту (20 мл) и нитрит натрия (1,38 г, 20,0 ммоль), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду, и выпавший в осадок твердый продукт фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г, 45%).
+
MS (ESI) m/z 172 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-{[(1-метил-4-нитро-1H-имидазол-5-ил)карбонил]амино}-L-фенилаланина
2
3
1-Метил-4-нитро-1H-имидазол-5-карбоновую кислоту (1,71 г, 10,0 ммоль) суспендировали в тионилхлориде (20 мл), затем перемешивали при температуре 60°C в течение 6 часов. После концентрирования при пониженном давлении к полученному остатку добавляли дихлорметан (20 мл), изопропиловый эфир 3-(4-амино-фенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропановой кислоты (3,22 г, 10,0 ммоль) и триэтиламин (2,8 мл, 20 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После удаления раствора при пониженном давлении в реакционный раствор добавляли этилацетат, который затем промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении, и проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (HO система, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением указанного в заголовке соединения (2,46 г, 52%).
+
MS (ESI) m/z 476 (M+H).
(Стадия 3) Изопропиловый эфир 4-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-L-фенилаланина (M-5)
⋅ТФУ
2
3
Изопропиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-{[(1-метил-4-нитро-1H-имидазол-5-ил)карбонил]амино}-L-фенилаланина (2,38 г, 5,00 ммоль) растворяли в этаноле (100 мл) и осуществляли стадию восстановления нитро группы в реакторе для гидрирования H-Cube (катализатор 10% Pd/C, 40°C, водород: 2,0 атм, скорость потока: 1,0 мл/мин). Раствор концентрировали при пониженном давлении, и далее добавляли ацетонитрил (20 мл) и карбонилдиимидазол (1,62 г, 10,0 ммоль), затем перемешивали при температуре 60°C в течение 6 часов. После удаления раствора при пониженном давлении в реакционный раствор добавляли этилацетат, который затем промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования растворителя при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли диметилформамид (20 мл), метилйодид (1,42 г, 10,0 ммоль) и карбонат калия (2,07 г, 15,0 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После удаления раствора при пониженном давлении в реакционный раствор добавляли этилацетат, который затем промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования растворителя при пониженном давлении к полученному остатку добавляли ТФУ (5,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После удаления ТФУ при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (1,20 г, 48%) указанного в заголовке соединения.
+
MS (ESI) m/z 386 (M+H).
Пример 6: Синтез M-6
(Стадия 1) Пиридин-4-сульфонамид
4-Пиридинтиол (16,7 г, 15,0 ммоль) растворяли в концентрированной соляной кислоте (110 мл) и воде (30 мл). После охлаждения до 0°C в реакционный раствор в течение 1 часа барботировали газообразный хлор, выделяемый путем добавления концентрированной соляной кислоты (200 мл) к диоксиду магния (300 г) при комнатной температуре. После этого реакционный раствор выливали в ледяную воду (75 г), добавляли аммиак (600 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор выдерживали при температуре 0°C в течение 12 часов, и полученный твердый продукт фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10,6 г, 45%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц,) δ 8,85-8,38 (м, 2H), 7,78-7,77(м, 4H). MS (ESI) m/z 159 (M+H).
(Стадия 2) 2-Фтор-4-[(пиридин-4-ил-сульфонил)амино]бензойная кислота (M-6)
Пиридин-4-сульфонамид (14,0 г, 90,0 ммоль) и метил-4-бром-2-фторбензоат (14,0 г, 60,0 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (300 мл). К раствору добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (2,84 г, 3,00 ммоль), XantPHOS (3,42 г, 3,00 ммоль) и карбонат цезия (38,0 г, 120 ммоль), затем перемешивали при температуре 100°C в течение 16 часов в присутствии газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор фильтровали через Целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 5:1 до 1:1). Соединение (9,30 г, 30,0 ммоль), полученное повторением вышеописанного способа, растворяли в метаноле (30 мл), и добавляли 2н водный раствор гидроксида натрия (30 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. pH устанавливали равным 4,0 путем добавления 2н соляной кислоты, и выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8,1 г, 36% за две стадии).
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,82-8,80 (м, 2H), 7,88-7,82 (м, 3H), 7,05-7,00 (м, 2H). MS (ESI) m/z 297 (M+H).
Пример 7: Синтез M-7
(Стадия 1) Метил-4-{[(5-бромпиридин-2-ил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоат
Фенилметантиол (80,0 г, 645 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (600 мл) и добавляли 60%-ный гидрид натрия (45,0 г, 1,13 моль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К этому реакционному раствору добавляли 5-бром-2-хлорпиридин (123 г, 640 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Соединение (250 г, 0,90 моль), полученное повторением вышеописанного способа, суспендировали в смешанном растворителе уксусной кислоты (2250 мл) и воде (750 мл) и добавляли N-хлорсукцинимид (340 г, 2,60 моль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали метиленхлоридом. Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 30:1). Полученное соединение (47,0 г, 185 ммоль) и метил-4-амино-2,6-дифторбензоат (26,0 г, 139 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (1000 мл), и добавляли пиридин (30 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (50 г, 15% за три стадии).
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 8,92 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,41-8,38 (м, 1H), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,93 (д, J=10 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H). MS (ESI) m/z 407 (M+H).
(Стадия 2) [6-({[3,5-Дифтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}сульфонил)пиридин-3-ил]бороновая кислота
Метил-4-{[(5-бромпиридин-2-ил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоат (25 г, 61,7 ммоль) и бис(пинаколато)диборан (18,7 г, 73,6 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (500 мл). К раствору добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (1,30 г, 1,80 ммоль) и ацетат калия (18,0 г, 184 ммоль), затем перемешивали при температуре 90°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (11,0 г, 50%).
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 8,91(с, 1H), 8,33 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,04 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,93 (д, J=10 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H). MS (ESI) m/z 373 (M+H).
(Стадия 3) 2,6-Дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензойная кислота (M-7)
[6-({[3,5-Дифтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}сульфонил)пиридин-3-ил]бороновую кислоту (11,0 г, 26,9 ммоль) и 2-бромпиримидин (9,40 г, 59,2 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из N,N-диметилформамида (200 мл) и воды (20 мл). К раствору добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (650 мг, 0,89 ммоль) и карбонат натрия (9,40 г, 88,8 ммоль), затем перемешивали при температуре 90°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1:2 до 1:10).
Полученное соединение (6,60 г, 16,2 ммоль) растворяли в метаноле (300 мл), и добавляли 6н водный раствор гидроксида натрия (300 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. pH устанавливали равным 4,0 путем добавления 4н соляной кислоты, и выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,8 г, 50% за две стадии).
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 9,65 (д, J=1,6 Гц, 1H), 9,01 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 8,94 (д, J=5,2 Гц, 2H), 8,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (т, J=4,8 Гц, 1H), 6,97 (д, J=10,0 Гц, 2H). MS (ESI) m/z 393 (M+H).
Пример 8: Синтез M-8
(Стадия 1) Метил-4-амино-2,6-дифторбензоат
4-Бром-2,6-дифторбензойную кислоту (5,30 г, 23,7 ммоль) растворяли в метаноле (35 мл). После охлаждения до 0°C добавляли по каплям тионилхлорид (10 мл). Реакционный раствор нагревали и перемешивали при температуре 95°C в течение 12 часов. После удаления раствора при пониженном давлении полученный остаток растворяли в толуоле (135 мл). К раствору добавляли имин бензофенона (5,1 мл, 31 ммоль), ацетат палладия(II) (135 мг, 0,60 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (500 мг, 0,80 ммоль) и карбонат цезия (13,0 г, 40,0 ммоль). После продувки газообразным азотом смесь перемешивали при температуре 110°C в течение 14 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор фильтровали через Целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (80 мл) и воды (30 мл), и добавляли концентрированную соляную кислоту (30 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор нейтрализовали водным раствором гидрокарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 6:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, 81% за три стадии).
(Стадия 2) Метил-2,6-дифтор-4-{[(4-йодфенил)сульфонил]амино}бензоат
Метил-4-амино-2,6-дифторбензоат (3,60 г, 19,2 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (1,5 л) и добавляли 4-йодбензолсульфонилхлорид (7,50 г, 25,0 ммоль) и пиридин (6,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 12 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении добавляли 4н соляную кислоту. После перемешивания в течение 10 минут полученную суспензию фильтровали. Полученное твердое вещество перемешивали в смешанном растворителе петролейный эфир/этилацетат (8:1) в течение 1 часа, и затем фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (7,4 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
(Стадия 3) [4-({[3,5-Дифтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}сульфонил)фенил]бороновая кислота
Метил-2,6-дифтор-4-{[(4-йодфенил)сульфонил]амино}бензоат (6,00 г, 13,2 ммоль) и бис(пинаколато)диборан (4,00 г, 16,1 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл). К раствору добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (289 мг, 0,390 ммоль) и ацетат калия (3,84 г, 39,1 ммоль), затем перемешивали при температуре 90°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 4:1 до 2:1).
Полученное соединение растворяли в ацетоне (30 мл) и добавляли перйодат натрия (2,84 г, 13,2 ммоль), ацетат аммония (1,00 г, 13,2 ммоль) и воду (10 мл), затем в течение 55 часов перемешивали при комнатной температуре. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении остаток разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (500 мл ×3). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток промывали смешанным растворителем петролейный эфир/этилацетат (1/10) и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 36% за две стадии).
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 8,37 (с, 2H), 7,94 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,82 (д, J=10,4 Гц, 2H), 3,79 (с, 3H). MS (ESI) m/z 372 (M+H).
(Стадия 4) 2,6-Дифтор-4-{[(4-пиримидин-2-ил-фенил)сульфонил]амино}бензойная кислота (M-8)
[4-({[3,5-Дифтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}сульфонил)фенил]бороновую кислоту (3,0 г, 8,1 ммоль) и 2-бромпиримидин (4,5 г, 28 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из N,N-диметилформамида (100 мл) и воды (10 мл). К раствору добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (592 мг, 0,81 ммоль) и карбонат натрия (2,5 г, 24 ммоль), затем перемешивали при температуре 90°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1:1 до 1:4). Полученное соединение (400 мг, 0,98 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли 6н водный раствор гидроксида натрия (20 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. pH устанавливали равным 4,0 путем добавления 4н соляной кислоты, и выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (313 мг, 10% за две стадии).
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,88 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,59 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,0 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,40 (т, J=4,8 Гц, 1H), 6,84 (д, J=9,6 Гц, 2H). MS (ESI) m/z 392 (M+H).
Пример 9: Синтез M-9
(Стадия 1) Метил-4-{[(6-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоат
6-Хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (10,0 г, 47,0 ммоль) растворяли в метиленхлориде (300 мл) и добавляли метил-4-амино-2,6-дифторбензоат (7,5 г, 40 ммоль) и пиридин (9,0 мл, 102 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор промывали водой и 2н соляной кислотой, затем экстрагировали метиленхлоридом. Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток перекристаллизовывали из смешанного растворителя петролейный эфир/этилацетат (1:2). Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (12,0 г, 83%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
3
H ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,82 (д, J=2,4 Гц, 1H),8,20 (дд, J=2,4 Гц, 8,7 Гц 1H), 7,86-7,82 (т, 1H),7,04 (д, J=10 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H).
(Стадия 2) 4-[(2,4'-Бипиридин-5-ил-сульфонил)амино]-2,6-дифторбензойная кислота (M-9)
Метил-4-{[(6-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоат (688 мг, 2,00 ммоль) и 4-пиридилбороновую кислоту (492 мг, 4,00 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из 1,4-диоксана (20 мл) и воды (2,0 мл). К раствору добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (162 мг, 0,20 ммоль) и добавляли карбонат натрия (212 мг, 2,00 ммоль), затем перемешивали при температуре 130°C в течение 30 минут при воздействии микроволнового облучения. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли метанолом и фильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 2:1 до 1:1). Соединение (810 мг, 2,00 ммоль), полученное повторением вышеописанного способа, растворяли в метаноле (15 мл), и добавляли 6н водный раствор гидроксида натрия (5,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. pH устанавливали равным 4,0 путем добавления 4н соляной кислоты. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (620 мг, 47% за две стадии) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 9,18 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,77-8,75 (м, 2H), 8,41 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,10-8,08 (м, 2H), 6,93 (д, J=10 Гц, 2H). MS (ESI) m/z 392 (M+H).
Пример 10: Синтез M-10
2,6-Дифтор-4-({[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-10)
Метил-2,6-дифтор-4-{[(4-йодфенил)сульфонил]амино}бензоат (7,40 г, 16,3 ммоль) растворяли в N-метилпирролидоне (30 мл) и добавляли йодид меди(II) (1,9 г, 9,8 ммоль), фосфат калия (8,6 г, 41 ммоль), пиррол (2,2 г, 33 ммоль) и транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (1,2 г, 8,2 ммоль), затем перемешивали при температуре 145°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали метиленхлоридом (50 мл ×2). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:1), затем сушили при пониженном давлении с получением твердого вещества белого цвета. Полученное соединение (1,3 г, 3,3 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из метанола (40 мл) и тетрагидрофурана (40 мл) и добавляли 6н водный раствор гидроксида натрия (60 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. pH устанавливали равным 4,0 путем добавления 4н соляной кислоты, и выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 18% за две стадии) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 7,96 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,32 (с, 2H), 6,85 (д, J=9,6 Гц, 2H), 6,34 (с, 2H). MS (ESI) m/z 379 (M+H).
Пример 11: Синтез M-11
(Стадия 1) 4-({[3,5-Дифтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}сульфонил)бензойная кислота
4-(Хлорсульфонил)бензойную кислоту (25,0 г, 113 ммоль) и метил-4-амино-2,6-дифторбензоат (19,0 г, 101 ммоль) растворяли в метиленхлориде (500 мл) и добавляли пиридин (25,0 мл, 285 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой, и затем pH устанавливали равным 1,0 путем добавления 6н соляной кислоты. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и промывали водой. Полученное твердое вещество вновь суспендировали в воде и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×2). pH полученного водного слоя устанавливали равным 6,0 путем добавления 6н соляной кислоты, затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×2). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (15,0 г, 36%).
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,50 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,01 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,67 (д, J=10,4 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H); MS (ESI) m/z 372 (M+H).
(Стадия 2) 4-[({4-[(Этиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензойная кислота (M-11)
4-({[3,5-Дифтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}сульфонил)бензойную кислоту (1,5 г, 4,0 ммоль) растворяли в тионилхлориде (40 мл), затем перемешивали при температуре 75°C в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метиленхлориде (30 мл) и добавляли этиламин гидрохлорид (648 мг, 8,00 ммоль) и триэтиламин (808 мг, 8,00 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 2:1 до 1:1). Полученное соединение (800 мг, 2,00 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) и добавляли 6н водный раствор гидроксида натрия (10 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. pH устанавливали равным 4,0 путем добавления 6н соляной кислоты. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (691 мг, 50% за две стадии) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 7,98-7,92 (м, 4H), 6,80 (д, J=14,8 Гц, 2H), 3,43-3,40 (м, 2H), 1,23-1,14 (м, 3H). MS (ESI) m/z 385 (M+H).
Пример 12: Синтез M-12
4-[({4-[(Циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензойная кислота (M-12)
4-({[3,5-Дифтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}сульфонил)бензойную кислоту (1,5 г, 4,0 ммоль) растворяли в тионилхлориде (40 мл), затем перемешивали при температуре 75°C в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метиленхлориде (30 мл) и добавляли циклопропиламин (680 мг, 12,0 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 2:1 до 1:1). Часть (740 мг, 1,8 ммоль) полученного соединения растворяли в метаноле (15 мл) и добавляли 3н водный раствор гидроксида натрия (5,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. pH устанавливали равным 4,0 путем добавления 6н соляной кислоты. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (670 мг, 51% за две стадии) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 7,79-7,72 (м, 4H), 6,62 (д, J=10,0 Гц, 2H), 2,67-2,65 (м, 1H), 0,63-0,59 (м, 2H), 0,45-0,43 (м, 2H); MS (ESI) m/z 397 (M+H).
Пример 13: Синтез M-13
2,6-Дифтор-4-({[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-13)
Метил-2,6-дифтор-4-{[(4-йодфенил)сульфонил]амино}бензоат (1,50 г, 3,30 ммоль) растворяли в N-метилпирролидоне (15 мл) и добавляли йодид меди(II) (400 мг, 2,10 ммоль), фосфат калия (2,0 г, 9,4 ммоль), 1,2,4-триазол (500 мг, 7,2 ммоль) и транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (500 мг, 3,50 ммоль), затем перемешивали при температуре 145°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали метиленхлоридом (50 мл ×2). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:1), затем сушили при пониженном давлении с получением твердого вещества белого цвета. Полученное соединение (230 мг, 0,580 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли 6н водный раствор гидроксида натрия (10 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. pH устанавливали равным 4,0 путем добавления 3н соляной кислоты, и выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (165 мг, 14% за две стадии) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 9,10 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,96 (с, 4H), 6,73(д, J=10,0 Гц, 2H). MS (ESI) m/z 381 (M+H).
Пример 14: Синтез M-14
2,6-Дифтор-4-({[4-(1H-имидазол-2-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-14)
Метил-2,6-дифтор-4-{[(4-йодфенил)сульфонил]амино}бензоат (3,0 г, 6,6 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл) и добавляли йодид меди(II) (2,50 г, 13,2 ммоль), ацетат палладия (148 мг, 0,66 ммоль) и имидазол (450 мг, 26,4 ммоль), затем перемешивали при температуре 148°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Экстракционные жидкости объединяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 2:1 до 1:1), затем сушили при пониженном давлении с получением твердого вещества желтого цвета. Полученное соединение (450 мг, 1,15 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли 6н водный раствор гидроксида натрия (20 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. pH устанавливали равным 4,0 путем добавления 4н соляной кислоты. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 9% за две стадии) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 8,01-7,95 (м, 4H), 7,53 (с, 2H), 6,73 (д, J=9,6 Гц, 2H). MS (ESI) m/z 380 (M+H).
Примеры 15-18: Синтез M-15-M-18
2,6-Дифтор-4-({[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-15)
2,6-Дифтор-4-({[4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-16)
Метил-2,6-дифтор-4-{[(4-йодфенил)сульфонил]амино}бензоат (4,5 г, 9,9 ммоль) растворяли в N-метилпирролидоне (90 мл) и добавляли 1,2,3-триазол (1,50 г, 21,7 ммоль), йодид меди(II) (1,20 г, 6,30 ммоль), фосфат калия (6,0 г, 28 ммоль) и транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (1,50 г, 10,5 ммоль), затем перемешивали при температуре 145°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (150 мл ×5). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 2:1 до 1:1) с получением метил-2,6-дифтор-4-({[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоата (M-17) (650 мг, 17%) и метил-2,6-дифтор-4-({[4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоата (M-18) (800 мг, 20%).
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) для M-17: 8,63 (с, 1H), 8,12-8,07 (м, 4H), 7,91 (с, 1H), 6,85 (д, J=10,0 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H). MS (ESI) m/z 395 (M+H).
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) для M-18: 8,26 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,03 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,91 (с, 2H), 6,83(д, J=10,0 Гц, 2H),3,87 (с, 3H). MS (ESI) m/z 395 (M+H).
Полученный метил-2,6-дифтор-4-({[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоат (M-17) (650 мг, 1,60 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) и добавляли 6н водный раствор гидроксида натрия (30 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. pH устанавливали равным 4,0 путем добавления 6н соляной кислоты, и выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (M-15, 470 мг, 75%).
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц) для M-15: δ 8,66 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,13-8,12 (м, 4H), 7,94 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,87 (д, J=10,0 Гц, 2H). MS (ESI) m/z 381 (M+H).
Указанное в заголовке соединение (M-16, 740 мг, 96%) получали, подвергая полученный 2,6-дифтор-4-({[4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоат (M-18) такому же способу обработки.
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) для M-16: δ 8,31 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,06 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,00 (с, 2H), 6,86 (д, J=9,6 Гц, 2H). MS (ESI) m/z 381 (M+H).
Пример 19: Синтез M-19
(Стадия 1) 4-({[3-Фтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}сульфонил)бензойная кислота
4-(Хлорсульфонил)бензойную кислоту (17,0 г, 76,9 ммоль) и метил-4-амино-2-фторбензоат (10,0 г, 59,2 ммоль) растворяли в метиленхлориде (250 мл) и добавляли пиридин (15,0 мл, 171 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток разбавляли водой. Затем pH устанавливали равным 1,0 путем добавления 6н соляной кислоты. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и промывали водой. Полученное твердое вещество вновь суспендировали в воде и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ×2). pH полученного водного слоя устанавливали равным 6,0 путем добавления 6н соляной кислоты, затем экстрагировали этилацетатом (80 мл ×3). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г, 24%).
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 8,11 (д, J=11,2 Гц, 2H), 7,96 (д, J=11,6 Гц, 2H), 7,79-7,76 (м, 1H), 7,06-6,97 (м, 2H), 3,78 (с, 3H).
(Стадия 2) Метил-2-фтор-4-({[4-(гидроксиметил)фенил]сульфонил}амино)бензоат
4-({[3-Фтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}сульфонил)бензойную кислоту растворяли в 1н растворе боран/тетрагидрофуран (25 мл) при 0°C, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В реакционный раствор медленно добавляли по каплям воду (20 мл). Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали, затем промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,3 г, 90%).
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,11 (с, 1H), 7,84-7,76 (м, 3H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,05-6,96 (м, 2H), 5,40 (м, 1H), 4,55 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,79 (с, 3H). MS (ESI) m/z 340 (M+H).
(Стадия 3) Метил-2-фтор-4-[({4-[(метиламино)метил]фенил}сульфонил)амино]бензоат
Метил-2-фтор-4-({[4-(гидроксиметил)фенил]сульфонил}амино)бензоат (2,80 г, 8,30 ммоль) и диоксид марганца (2,90 г, 33,0 ммоль) суспендировали в хлороформе (35 мл), затем перемешивали при температуре 60°C в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляли 2н раствор метиламин/тетрагидрофуран (7,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. В реакционный раствор добавляли цианборгидрид натрия (2,0 г, 32 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (60 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл ×2). Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, 60% за две стадии).
+
MS (ESI) m/z 353 (M+H).
(Стадия 4) 4-{[(4-{[(трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}фенил)сульфонил]амино}-2-фторбензойная кислота (M-19)
Метил-2-фтор-4-[({4-[(метиламино)метил]фенил}сульфонил)амино]бензоат (1,7 г, 4,8 ммоль) и N,N'-диметил-4-аминопиридин (0,20 г, 1,6 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (45 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционный раствор охлаждали до температуры 5°C, и затем добавляли триэтиламин (1,0 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,1 г, 5,3 ммоль), затем перемешивали еще в течение 20 минут. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении полученный остаток разбавляли водой (30 мл), затем экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель удаляли, затем очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид/метанол = 10:1). Полученное соединение растворяли в 6н водном растворе гидроксида лития (21 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. pH устанавливали равным 3,0 путем добавления лимонной кислоты. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (610 мг, 38% за две стадии) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 7,74 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,86-6,83 (м, 2H), 4,36 (с, 2H), 2,80-2,68 (м, 3H), 1,38-1,17 (м, 9H). MS (ESI) m/z 339 (M+H-Boc).
Пример 20: Синтез M-20
2,6-Дифтор-4-({[4-(3-тиенил)фенил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-20)
Метил-2,6-дифтор-4-{[(4-йодфенил)сульфонил]амино}бензоат (3,00 г, 6,60 ммоль) и 3-тиенилбороновую кислоту (1,70 г, 13,0 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из N,N-диметилформамида (130 мл) и воды (20 мл). К раствору добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,76 г, 0,66 ммоль) и карбонат натрия (2,1 г, 20 ммоль), затем перемешивали при температуре 110°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 5:1 до 1:4). Полученное соединение (1,20 г, 2,90 ммоль) растворяли в 6н водном растворе гидроксида лития (20 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. pH устанавливали равным 3,0 путем добавления 6н соляной кислоты. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 86% за две стадии).
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 7,93-7,82 (м, 5H), 7,53 (т, J=1,2 Гц, 2H), 6,85 (д, J=10,0 Гц, 2H). MS (ESI) m/z 394 (M-H).
Пример 21: Синтез M-21
2,6-Дифтор-4-{[(5-пиримидин-5-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензойная кислота (M-21)
Метил-4-{[(5-бромпиридин-2-ил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоат (3,30 г, 8,10 ммоль) и пиримидин-5-ил-бороновую кислоту (2,00 г, 16,3 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из N,N-диметилформамида (50 мл) и воды (20 мл). К раствору добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,60 г, 0,81 ммоль) и карбонат натрия (2,6 г, 24 ммоль), затем перемешивали при температуре 120°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой (200 мл), затем экстрагировали этилацетатом (70 мл ×10). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1:1 до 1:2). Полученное соединение (1,20 г, 3,00 ммоль) растворяли в метаноле (40 мл) и тетрагидрофуране (40 мл) и добавляли 6н водный раствор гидроксида натрия (60 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. pH устанавливали равным 4,0 путем добавления 4н соляной кислоты. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г, 33% за две стадии).
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 9,26 (с, 1H), 9,20 (с, 2H), 9,08 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,97 (д, J=10,0 Гц, 2H). MS (ESI) m/z 393 (M+H).
Пример 22: Синтез M-22
2,6-Дифтор-4-({[6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-22)
Метил-4-{[(6-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоат (1,90 г, 5,00 ммоль) растворяли в N-метилпирролидоне (30 мл) и добавляли 1,2,4-триазол (0,76 г, 11 ммоль), йодид меди(II) (0,76 г, 4,0 ммоль), фосфат калия (3,0 г, 14 ммоль) и транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,15 г, 1,0 ммоль), затем перемешивали при температуре 145°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой (50 мл), затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 2:1 до 1:1). Часть (800 мг, 2,00 ммоль) полученного соединения растворяли в метаноле (15 мл) и добавляли 6н водный раствор гидроксида натрия (5,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. pH устанавливали равным 4,0 путем добавления 4н соляной кислоты, и выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (668 мг, 36% за две стадии) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 13,69 (с, 1H), 11,49 (с, 1H), 9,44 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,99 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,50-8,47 (м, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=9,6 Гц, 2H). MS (ESI) m/z 382 (M+H).
Пример 23: Синтез M-23
(Стадия 1) 5-Йодпиридин-2-сульфонилхлорид
Фенилметантиол (9,3 г, 75 ммоль) растворяли в диметилформальдегиде (120 мл). После охлаждения до 0°C добавляли 60%-ный гидрид натрия (3,8 г, 95 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К этому реакционному раствору добавляли 2-хлор-5-йодпиридин (15 г, 63 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (200 мл ×2). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Часть (11,3 г, 35,0 ммоль) полученного соединения суспендировали в смешанном растворителе из уксусной кислоты (75 мл) и воды (25 мл) и добавляли N-хлорсукцинимид (18,4 г, 138 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали метиленхлоридом (100 мл ×2). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 30:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, 23% за две стадии) в виде твердого вещества белого цвета.
(Стадия 2) Метил-2,6-дифтор-4-{[(5-йодпиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоат
5-Йодпиридин-2-сульфонилхлорид (5,1 г, 17 ммоль) и метил-4-амино-2,6-дифторбензоат (2,5 г, 13 ммоль) растворяли в метиленхлориде (25 мл) и добавляли пиридин (5,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 6н соляную кислоту (100 мл). Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 69%).
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,58 (шир., 1H), 9,00 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,54-8,51 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=10,4 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H). MS (ESI) m/z 455 (M+H).
(Стадия 3) 2,6-Дифтор-4-({[5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-23)
Метил-2,6-дифтор-4-{[(5-йодпиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоат (3,0 г, 6,6 ммоль) растворяли в N-метилпирролидоне (20 мл) и добавляли 1,2,4-триазол (0,68 г, 9,9 ммоль), йодид меди(II) (0,63 г, 3,3 ммоль), фосфат калия (2,8 г, 13 ммоль) и транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,94 г, 6,6 ммоль), затем перемешивали при температуре 145°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой (40 мл), затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ×4). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный темный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 2:1). Часть (800 мг, 2,00 ммоль) полученного соединения растворяли в метаноле (50 мл) и добавляли 4н водный раствор гидроксида натрия (5,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. pH устанавливали равным 4,0 путем добавления 6н соляной кислоты. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,49 г, 19% за две стадии) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d6-ДМСО, 400 МГц): δ 13,70 (шир., 1H), 11,58 (шир., 1H), 9,50 (с, 1H), 9,31 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,57-8,54 (м, 1H), 8,38-8,33 (м, 2H), 6,95 (д, J=10,0 Гц, 2H). MS (ESI) m/z 382 (M+H).
Пример 24: Синтез M-24
2,6-Дифтор-4-({[5-(1,3-тиазол-2-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-24)
[6-({[3,5-Дифтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}сульфонил)пиридин-3-ил]бороновую кислоту (5,00 г, 13,4 ммоль) и 2-бром-1,3-тиазол (7,6 г, 47 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из N,N-диметилформамида (100 мл) и воды (40 мл). К раствору добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (980 мг, 1,34 ммоль) и карбонат натрия (4,30 г, 40,6 ммоль), затем перемешивали при температуре 120°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой (200 мл), затем экстрагировали этилацетатом (80 мл ×3). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:2). Полученное соединение (1,20 г, 2,92 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл) и тетрагидрофуране (50 мл) и добавляли 6н водный раствор гидроксида натрия (70 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. pH устанавливали равным 4,0 путем добавления 4н соляной кислоты. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,08 г, 20% за две стадии) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 13,6 (шир., 1H), 11,60 (шир., 1H), 9,29 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,10 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,95 (т, J=10,0 Гц, 2H). MS (ESI) m/z 398 (M+H).
Пример 25: Синтез M-25
2,6-Дифтор-4-{[(4-пиримидин-5-ил-фенил)сульфонил]амино}бензойная кислота (M-25)
Метил-2,6-дифтор-4-{[(4-йодфенил)сульфонил]амино}бензоат (3,0 г, 6,6 ммоль) и пиримидин-5-ил-бороновую кислоту (0,89 г, 7,3 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из N,N-диметилформамида (50 мл) и воды (10 мл). К раствору добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,76 г, 0,66 ммоль) и карбонат натрия (2,00 г, 18,8 ммоль), затем перемешивали при температуре 100°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1:2 до 1:4). Полученное соединение (640 мг, 1,58 ммоль) растворяли в метаноле (15 мл) и добавляли 6н водный раствор гидроксида натрия (5,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. pH устанавливали равным 4,0 путем добавления 4н соляной кислоты. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (550 мг, 21% за две стадии) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 9,18 (с, 1H), 9,11 (с, 2H), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,84 (д, J=9,6 Гц, 2H). MS (ESI) m/z 392 (M+H).
Пример 26: Синтез M-26
2,6-Дифтор-4-({[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-26)
Метил-2,6-дифтор-4-{[(4-йодфенил)сульфонил]амино}бензоат (3,0 г, 6,4 ммоль) растворяли в N-метилпирролидоне (30 мл) и добавляли 1H-пиразол (900 мг, 13,2 ммоль), йодид меди(II) (0,84 г, 4,4 ммоль), фосфат калия (3,50 г, 16,5 ммоль) и транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,28 г, 2,0 ммоль), затем перемешивали при температуре 145°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой (50 мл), затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 2:1 до 1:1). Полученное соединение (1,1 г, 2,8 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли 6н водный раствор гидроксида натрия (5,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. pH устанавливали равным 4,0 путем добавления 4н соляной кислоты. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (960 мг, 40% за две стадии) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 8,23 (д, J=3,2 Гц, 1H),7,88 (с, 4H), 7,66 (д, J=1,6 Гц, 1H),6,73 (д, J=10,0 Гц, 2H), 6,46-6,45 (м, 1H). MS (ESI) m/z 380 (M+H).
Пример 27: Синтез M-27
(Стадия 1) 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
2,6-Диметилпиридин (10 г, 93 ммоль), 4,4'-бис(1,1'-трет-бутил)-2'-бипиридин (1,56 г, 5,80 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (25,4 г, 100 ммоль) и димер (1,5-циклооктадиен)(метокси)иридия(I) (1,96 г, 3,00 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (500 мл), затем перемешивали при температуре 65°C в течение 16 часов в присутствии газообразного азота. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100:1) с получением указанного в заголовке соединения (15,0 г, 66%).
1
+
3
H ЯМР (CDCl 300 МГц): δ 7,38 (с, 2H), 2,53 (с, 6H), 1,37 (с, 12H). MS (ESI) m/z 234 (M+H).
(Стадия 2) 4-({[4-(2,6-Диметилпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)-2,6-дифторбензойная кислота (M-27)
Метил-2,6-дифтор-4-{[(4-йодфенил)сульфонил]амино}бензоат (29,1 г, 64,3 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (18,0 г, 76,9 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из N,N-диметилформамида (750 мл) и воды (75 мл). К раствору добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (1,7 г, 2,3 ммоль) и карбонат натрия (24,4 г, 155 ммоль), затем перемешивали при температуре 90°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1:2 до 1:10). Полученное соединение (13,0 г, 30,0 ммоль) растворяли в метаноле (90 мл) и добавляли 6н водный раствор гидроксида натрия (30 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. pH устанавливали равным 4,0 путем добавления 4н соляной кислоты. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10,5 г, 39% за две стадии) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 8,02 (с, 4H), 7,57 (с, 2H), 6,88 (д, J=10,0 Гц, 2H), 2,53 (с, 6H). MS (ESI) m/z 419 (M+H).
Примеры 28-31: Синтез M-28-M-31
2,6-Дифтор-4-({[5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-28)
2,6-Дифтор-4-({[5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-29)
Метил-4-{[(5-бромпиридин-2-ил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоат (8,0 г, 20 ммоль) растворяли в N-метилпирролидоне (120 мл) и добавляли 1,2,3-триазол (2,0 г, 30 ммоль), йодид меди(II) (1,9 г, 10 ммоль), фосфат калия (8,4 г, 40 ммоль) и N,N-диметилциклогексиламин (2,8 г, 20 ммоль), затем перемешивали при температуре 145°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой (300 мл), затем экстрагировали этилацетатом (150 мл ×5). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 2:1 до 1:1) с получением метил-2,6-дифтор-4-({[5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензоата (M-30: метиловый эфир M-28) (1,5 г, 19%) и метил-2,6-дифтор-4-({[5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензоата (M-31: метиловый эфир M-29) (2,0 г, 25%).
Полученный метил-2,6-дифтор-4-({[5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензоат (M-30) (800 мг, 2,00 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл) и добавляли 4н водный раствор гидроксида натрия (50 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. pH устанавливали равным 4,0 путем добавления 6н соляной кислоты. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (M-28, 920 мг, 63%).
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц) для M-28: δ 9,30 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,76 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,62 (дд, J=11,6, 3,2 Гц, 1H), 8,33 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,99 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,98 (д, J=13,2 Гц, 2H). MS (ESI) m/z 382 (M+H).
Указанное в заголовке соединение (M-29, 910 мг, 46%) получали, подвергая полученный метил-2,6-дифтор-4-({[5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензоат (M-31) такому же способу обработки.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц) для M-29: δ 13,58 (шир., 1H), 11,72 (шир., 1H), 9,38 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 8,30-8,27 (м, 3H), 6,95 (д, J=10,0 Гц, 2H). MS (ESI) m/z 382 (M+H).
Пример 32: Синтез M-32
2,6-Дифтор-4-({[4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-32)
⋅ТФУ
2
3
Метил-4-{[(4-бромфенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоат (200 мг, 0,440 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (9,0 мл) и добавляли 2-метилпиридин-4-бороновую кислоту (132 мг, 0,970 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (32,0 мг, 44,0 мкмоль) и 1M водный раствор карбоната натрия (3,0 мл). Данный раствор дегазировали при пониженном давлении и продували газообразным аргоном. Затем раствор перемешивали при температуре 80°C в течение 3 часов. После перемешивания растворитель удаляли путем дистилляции, и полученный остаток суспендировали в метаноле (3,0 мл). Суспензию фильтровали, и растворитель удаляли путем дистилляции из полученного остатка. К указанному остатку добавляли тетрагидрофуран (4,0 мл), воду (1,0 мл) и 2н водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 60°C в течение 3 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (85,0 мг, 0,210 ммоль, 48%) указанного в заголовке соединения.
+
MS (ESI) m/z 405 (M+H).
Пример 33: Синтез M-33
2,6-Дифтор-4-({[4-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-33)
⋅ТФУ
2
3
Метил-4-{[(4-бромфенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоат (150 мг, 0,371 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (9,0 мл) и добавляли 2-пиколин-5-бороновую кислоту (120 мг, 0,777 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (30,0 мг, 40,0 мкмоль) и 1 M водный раствор карбоната натрия (3,0 мл). Данный раствор дегазировали при пониженном давлении и продували газообразным аргоном, затем перемешивали при температуре 80°C в течение 3 часов. После перемешивания растворитель удаляли путем дистилляции, и полученный остаток суспендировали в метаноле (3,0 мл). Суспензию фильтровали, и растворитель удаляли путем дистилляции из полученного остатка. К указанному остатку добавляли тетрагидрофуран (4,0 мл), воду (1,0 мл) и 2н водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 60°C в течение 3 часов. После концентрирования реакционного раствора проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (112 мг, 0,277 ммоль, 75%) указанного в заголовке соединения.
+
MS (ESI) m/z 405 (M+H).
Пример 34: Синтез M-34
2,6-Дифтор-4-({[4-(3-метилпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-34)
⋅ТФУ
2
3
Метил-4-{[(4-бромфенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоат (40,0 мг, 0,100 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (4,0 мл) и добавляли 3-пиколин-4-бороновую кислоту (30,0 мг, 0,219 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (7,30 мг, 10,0 мкмоль) и 1 M водный раствор карбоната натрия (1,0 мл). Данный раствор дегазировали при пониженном давлении и продували газообразным аргоном, затем перемешивали при температуре 80°C в течение 3 часов. После перемешивания растворитель удаляли путем дистилляции из реакционного раствора, и полученный остаток суспендировали в метаноле (3,0 мл). Суспензию фильтровали, и растворитель удаляли путем дистилляции из полученного остатка. К указанному остатку добавляли тетрагидрофуран (2,0 мл), воду (0,5 мл) и 2н водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл), затем перемешивали при температуре 50°C в течение 3 часов. После концентрирования реакционного раствора проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (22,0 мг, 54,5 мкмоль, 55%) указанного в заголовке соединения.
+
MS (ESI) m/z 405 (M+H).
Пример 35: Синтез M-35
2,6-Дифтор-4-({[4-(3-фурил)фенил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-35)
2
3
Метил-4-{[(4-бромфенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоат (150 мг, 0,372 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (15 мл) и добавляли 2-(фуран-3-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (158 мг, 0,814 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (27,0 мг, 40,0 мкмоль) и 1M водный раствор карбоната натрия (5,0 мл). Данный раствор дегазировали при пониженном давлении и продували газообразным аргоном, затем перемешивали при температуре 85°C в течение 3 часов. После перемешивания растворитель удаляли путем дистилляции и полученный остаток суспендировали в метаноле (3,0 мл). Суспензию фильтровали, и растворитель удаляли путем дистилляции из полученного остатка. К указанному остатку добавляли тетрагидрофуран (4,0 мл), воду (1,0 мл) и 2н водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 60°C в течение 3 часов. После концентрирования реакционного раствора проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,264 ммоль, 71%).
+
MS (ESI) m/z 380 (M+H).
Пример 36: Синтез M-36
(Стадия 1) Метил-4-{[(4-бромфенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоат
Метил-4-амино-2,6-дифторбензоат (5,00 г, 26,7 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл) и добавляли п-бромбензолсульфонилхлорид (7,50 г, 29,4 ммоль) и пиридин (6,5 мл, 80 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и проводили очистку путем колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 95:5) с получением указанного в заголовке соединения (8,50 г, 21,0 ммоль, 79%).
+
MS (ESI) m/z 406 (M+H).
(Стадия 2) 2,6-Дифтор-4-{[(4-пиридин-4-ил-фенил)сульфонил]амино}бензойная кислота (M-36)
⋅ТФУ
2
3
Метил-4-{[(4-бромфенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоат (300 мг, 0,743 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (15 мл) и добавляли пиридин-4-бороновую кислоту (200 мг, 1,63 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (30,0 мг, 40,0 мкмоль) и 1 M водный раствор карбоната натрия (5,0 мл). Данный раствор дегазировали при пониженном давлении и продували газообразным аргоном, затем перемешивали при температуре 85°C в течение 3 часов. После перемешивания растворитель удаляли путем дистилляции, и полученный остаток суспендировали в метаноле (3,0 мл). Суспензию фильтровали, и растворитель удаляли путем дистилляции из полученного остатка. К указанному остатку добавляли тетрагидрофуран (4,0 мл), воду (1,0 мл) и 2н водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 60°C в течение 3 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (182 мг, 0,467 ммоль, 63%) указанного в заголовке соединения.
+
MS (ESI) m/z 391 (M+H).
Пример 37: Синтез M-37
2,6-Дифтор-4-({[4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-37)
⋅ТФУ
2
3
Метил-4-{[(4-бромфенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоат (150 мг, 0,371 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (9,0 мл) и добавляли 2-фторпиридин-4-бороновую кислоту (110 мг, 0,777 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (30,0 мг, 40,0 мкмоль) и 1M водный раствор карбоната натрия (3,0 мл). Данный раствор дегазировали при пониженном давлении и продували газообразным аргоном, затем перемешивали при температуре 80°C в течение 3 часов. После перемешивания растворитель удаляли путем дистилляции, и полученный остаток суспендировали в метаноле (3,0 мл). Суспензию фильтровали, и растворитель удаляли путем дистилляции из полученного остатка. К указанному остатку добавляли тетрагидрофуран (4,0 мл), воду (1,0 мл) и 2н водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 50°C в течение 3 часов. После концентрирования реакционного раствора проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (114 мг, 0,279 ммоль, 75%) указанного в заголовке соединения.
+
MS (ESI) m/z 409 (M+H).
Пример 38: Синтез M-38
4-[({4-[1-(трет-Бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензойная кислота (M-38)
2
3
Метил-4-{[(4-бромфенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоат (150 мг, 0,371 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (9,0 мл) и добавляли 2-фторпиридин-4-бороновую кислоту (110 мг, 0,777 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (30,0 мг, 40,0 мкмоль) и 1 M водный раствор карбоната натрия (3,0 мл). Данный раствор дегазировали при пониженном давлении и продували газообразным аргоном, затем перемешивали при температуре 80°C в течение 3 часов. После перемешивания растворитель удаляли путем дистилляции, и полученный остаток суспендировали в метаноле (3,0 мл). Суспензию фильтровали, и растворитель удаляли путем дистилляции из полученного остатка. К указанному остатку добавляли тетрагидрофуран (4,0 мл), воду (1,0 мл) и 2н водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 50°C в течение 3 часов. После концентрирования реакционного раствора проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением указанного в заголовке соединения (102 мг, 0,206 ммоль, 56%).
+
MS (ESI) m/z 495 (M+H).
Пример 39: Синтез A-1 и B-1
(Стадия 1) Метиловый эфир N-{2-фтор-4-[(пиридин-4-ил-сульфонил)амино]бензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-1)
⋅2ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (100 мг, 0,234 ммоль) и 2-фтор-4-[(пиридин-4-ил-сульфонил)амино]бензойную кислоту (M-6) (69,0 мг, 0,234 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (131 мг, 0,351 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,160 мл, 0,920 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (120 мг, 61%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,2 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,86 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 2H), 8,63 (дд, J=7,6, 2,0 Гц, 1H), 8,56 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=4,8, 0,4 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 2H), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,01-6,95 (м, 2H), 4,69-4,63 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,22-3,06 (м, 2H). MS (ESI) m/z 633 (M+H).
(Стадия 2) N-{2-Фтор-4-[(пиридин-4-ил-сульфонил)амино]бензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-1)
⋅2ТФУ
2
3
К ТФУ соли (60,0 мг, 70,0 мкмоль) метилового эфира N-{2-фтор-4-[(пиридин-4-ил-сульфонил)амино]бензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-1) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (45 мг, 76%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,1 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,79 (д, J=6,0 Гц, 2H), 8,49 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,38 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,82 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,36 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,94-6,88 (м, 2H), 4,57-4,52 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,17-3,00 (м, 2H). MS (ESI) m/z 619 (M+H).
Пример 40: синтез A-2 и B-2
(Стадия 1) Метиловый эфир N-(2,6-дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-2)
⋅2ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-2) (80 мг, 0,24 ммоль) и 2,6-дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензойную кислоту (M-7) (103 мг, 0,240 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (137 мг, 0,360 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,167 мл, 0,96 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (80 мг, 37%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,4 (с, 1H), 9,58 (дд, J=2,4, 0,8 Гц, 1H), 9,16 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,01 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,95 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (т, J=4,8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,89 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,62-4,57 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,14-2,97 (м, 2H). MS (ESI) m/z 678 (M+H).
(Стадия 2) N-(2,6-Дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-2)
⋅2ТФУ
2
3
К ТФУ соли (60,0 мг, 66,0 мкмоль) метилового эфира N-(2,6-дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-2) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (42,3 мг, 72%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,46 (с, 1H), 9,64 (дд, J=2,1, 0,7 Гц, 1H), 9,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 9,06 (д, J=4,9 Гц, 2H), 9,01 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 0,7 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,66 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,94 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,68-4,55 (м, 1H), 3,36 (с, 3H), 3,19 (дд, J=14,2, 4,6 Гц, 1H), 3,02 (дд, J=14,2, 9,7 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 664 (M+H).
Пример 41: Синтез A-3 и B-3
(Стадия 1) Метиловый эфир N-(2,6-дифтор-4-{[(4-пиримидин-2-ил-фенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-3)
⋅2ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (100 мг, 0,234 ммоль) и 2,6-дифтор-4-{[(4-пиримидин-2-ил-фенил)сульфонил]амино}бензойную кислоту (M-8) (90,0 мг, 0,230 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (133 мг, 0,351 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,160 мл, 0,920 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (100 мг, 45%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,2 (с, 1H), 9,16 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,97 (с, 2H), 8,95 (с, 1H), 8,59-8,02 (м, 3H), 8,03 (дд, J=6,8, 1,6 Гц, 2H), 7,88 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,54 (т, J=4,8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,82 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,65-4,59 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,59 (с, 3H), 3,17-2,98 (м, 2H). MS (ESI) m/z 728 (M+H).
(Стадия 2) N-(2,6-Дифтор-4-{[(4-пиримидин-2-ил-фенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-3)
⋅2ТФУ
2
3
К ТФУ соли (80 мг, 84 мкмоль) метилового эфира N-(2,6-дифтор-4-{[(4-пиримидин-2-ил-фенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-3) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (52,7 мг, 67%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,18 (с, 1H), 9,03 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,96 (д, J=4,9 Гц, 3H), 8,61-8,53 (м, 3H), 8,06-7,99 (м, 2H), 7,88 (дд, J=5,0, 0,6 Гц, 1H), 7,54 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,81 (д, J=9,1 Гц, 2H), 4,70-4,28 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,16 (дд, J=14,0, 4,7 Гц, 1H), 2,98 (дд, J=14,2, 9,8 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 714 (M+H).
Пример 42: Синтез A-4 и B-4
(Стадия 1) Метиловый эфир N-{4-[(2,4'-бипиридин-5-ил-сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-4)
⋅3ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (100 мг, 0,234 ммоль) и 4-[(2,4'-бипиридин-5-ил-сульфонил)амино]-2,6-дифторбензойную кислоту (M-9) (90,0 мг, 0,230 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (1,0 мл) и добавляли HATU (133 мг, 0,351 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,160 мл, 0,920 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (105 мг, 43%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,5 (с, 1H), 9,27-9,24 (м, 2H), 9,03 (с, 1H), 8,90 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 2H), 8,62 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,52-8,46 (м, 2H), 8,30 (дд, J=4,8, 1,2 Гц, 2H), 7,94 (дд, J=4,8, 0,4 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,72-4,67 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,65 (с, 3H), 3,23-3,01 (м, 2H). MS (ESI) m/z 728 (M+H).
(Стадия 2) N-{4-[(2,4'-Бипиридин-5-ил-сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-4)
⋅3ТФУ
2
3
К ТФУ соли (85 мг, 79 мкмоль) метилового эфира N-{4-[(2,4'-бипиридин-5-ил-сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-4) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (51,5 мг, 62%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,34 (с, 1H), 9,16-9,06 (м, 1H), 9,00 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,81-8,70 (м, 2H), 8,49 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,42-8,29 (м, 2H), 8,25-8,09 (м, 2H), 7,81 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,81 (д, J=8,9 Гц, 2H), 4,58-4,43 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,10 (дд, J=14,2, 4,4 Гц, 1H), 2,92 (дд, J=14,2, 9,8 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 714 (M+H).
Пример 43: Синтез A-5 и B-5
(Стадия 1) Метиловый эфир N-[2,6-дифтор-4-({[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-5)
⋅ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (100 мг, 0,234 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-10) (87,0 мг, 0,230 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (133 мг, 0,351 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,160 мл, 0,920 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (100 мг, 46%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,1 (с, 1H), 9,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,55 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,92-7,88 (м, 3H), 7,83 (дд, J=6,8, 2,0 Гц, 2H), 7,50 (т, J=2,0 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,82 (д, J=9,2 Гц, 2H), 6,32 (т, J=2,0 Гц, 2H), 4,65-4,60 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,16-2,99 (м, 2H). MS (ESI) m/z 715 (M+H).
(Стадия 2) N-[2,6-Дифтор-4-({[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-5)
⋅ТФУ
2
3
К ТФУ соли (80 мг, 85 мкмоль) метилового эфира N-[2,6-дифтор-4-({[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-5) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (41,0 мг, 52%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,07 (с, 1H), 9,04 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,56 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,94-7,87 (м, 3H), 7,83 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,59-7,44 (м, 2H), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,81 (д, J=9,1 Гц, 2H), 6,40-6,23 (м, 2H), 4,66-4,46 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,17 (дд, J=14,1, 4,3 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=14,1, 9,9 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 701 (M+H).
Пример 44: Синтез A-6
(Стадия 2) N-{4-[({4-[(Этиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-6)
2
3
2
3
Метиловый эфир 4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-2) (100 мг, 0,290 ммоль) и 4-[({4-[(этиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензойную кислоту (M-11) (111 мг, 0,290 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (165 мг, 0,440 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,202 мл, 1,16 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN). К полученному твердому веществу белого цвета добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (3,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением указанного в заголовке соединения (80,0 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 12,85 (с, 1H), 11,14 (с, 1H), 9,04 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,67 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,01-7,91 (м, 4H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,78 (д, J=9,1 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,60-4,49 (м, 1H), 3,34-3,22 (м, 5H), 3,14 (дд, J=14,3, 4,6 Гц, 1H), 2,96 (дд, J=14,3, 9,7 Гц, 1H), 1,10 (т, J=7,2 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 656 (M+H).
Пример 45: Синтез A-7 и B-7
(Стадия 1) Метиловый эфир N-{4-[({4-[(циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-7)
2
3
Метиловый эфир 4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-2) (77,0 мг, 0,230 ммоль) и 4-[({4-[(циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензойную кислоту (M-12) (75,0 мг, 0,190 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (108 мг, 0,290 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,132 мл, 0,760 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (80,0 мг, 62%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,2 (с, 1H), 9,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,64 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,96-7,91 (м, 4H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,79 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,63-4,57 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 3,14-2,97 (м, 2H), 2,86-2,80 (м, 1H), 0,71-0,69 (м, 2H), 0,57-0,53 (м, 2H). MS (ESI) m/z 682 (M+H).
(Стадия 2) N-{4-[({4-[(Циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-7)
2
3
К ТФУ соли (60 мг, 88 мкмоль) метилового эфира N-{4-[({4-[(циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-7) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением указанного в заголовке соединения (32,4 мг, 55%).
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,14 (с, 1H), 9,04 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,64 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,03-7,86 (м, 4H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,78 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,61-4,47 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,14 (дд, J=14,2, 4,5 Гц, 1H), 2,96 (дд, J=14,2, 9,8 Гц, 1H), 2,88-2,78 (м, 1H), 0,74-0,63 (м, 2H), 0,60-0,50 (м, 2H). MS (ESI) m/z 668 (M+H).
Пример 46: Синтез A-8
(Стадия 2) N-(2,6-Дифтор-4-{[(4-пиримидин-2-ил-фенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(6-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-8)
⋅2ТФУ
2
3
2
3
Метиловый эфир 4-(6-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-3) (100 мг, 0,220 ммоль) и 2,6-дифтор-4-{[(4-пиримидин-2-ил-фенил)сульфонил]амино}бензойную кислоту(M-8) (65,0 мг, 0,170 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (125 мг, 0,330 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,153 мл, 0,880 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN). К полученному соединению добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл) добавляли, затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (18,0 мг, 11% за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,18 (с, 1H), 9,03 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,96 (д, J=4,9 Гц, 2H), 8,58 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,53 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,53 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,19 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,82 (д, J=9,1 Гц, 2H), 4,64-4,45 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,16 (дд, J=14,2, 4,3 Гц, 1H), 2,98 (дд, J=14,1, 9,9 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 744 (M+H).
Пример 47: Синтез A-9 и B-9
(Стадия 1) Метиловый эфир N-[2,6-дифтор-4-({[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-[6-(диметиламино)-1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил]-L-фенилаланина (B-9)
⋅2ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (80,0 мг, 0,170 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-13) (65,0 мг, 0,170 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (97,0 мг, 0,260 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,118 мл, 0,680 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (100 мг, 67%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,2 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 9,19 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,11 (дд, J=6,8, 2,4 Гц, 2H), 8,05 (дд, J=6,8, 2,4 Гц, 2H), 7,41-7,27 (м, 5H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,83 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,65-4,60 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,16-2,99 (м, 2H), 2,95 (с, 6H). MS (ESI) m/z 759 (M+H).
(Стадия 2) N-[2,6-Дифтор-4-({[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-[6-(диметиламино)-1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил]-L-фенилаланин (A-9)
⋅2ТФУ
2
3
К ТФУ соли (80 мг, 92 мкмоль) добавляли метиловый эфир N-[2,6-дифтор-4-({[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-[6-(диметиламино)-1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил]-L-фенилаланина (B-9), 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (58,2 мг, 74%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,18 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 9,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,16-8,08 (м, 2H), 8,08-8,00 (м, 2H), 7,45-7,30 (м, 5H), 7,17 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,83 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,69-4,44 (м, 1H), 3,50 (с, 3H), 3,16 (дд, J=14,2, 4,4 Гц, 1H), 3,05-2,93 (м, 7H). MS (ESI) m/z 745 (M+H).
Пример 48: Синтез A-10 и B-10
(Стадия 1) Метиловый эфир N-[2,6-дифтор-4-({[4-(1H-имидазол-2-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-10)
⋅2ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (100 мг, 0,234 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[4-(1H-имидазол-2-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-14) (87,0 мг, 0,234 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (133 мг, 0,351 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,160 мл, 0,920 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (120 мг, 55%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,2 (с, 1H), 9,20 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,56 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,81-7,75 (м, 2H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,83 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,66-4,60 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,17-2,99 (м, 2H). MS (ESI) m/z 716 (M+H).
(Стадия 2) N-[2,6-Дифтор-4-({[4-(1H-имидазол-2-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-10)
⋅2ТФУ
2
3
К ТФУ соли (100 мг, 0,110 ммоль) метилового эфира N-[2,6-дифтор-4-({[4-(1H-имидазол-2-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (A-10) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (54,9 мг, 54%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,24 (с, 1H), 9,07 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,56 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,09 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,88 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,76 (с, 2H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,82 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,62-4,51 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,14 (дд, J=15,2, 4,4 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=14,2, 9,9 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 702 (M+H).
Пример 49: Синтез A-11
(Стадия 2) N-[2,6-Дифтор-4-({[4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-11)
⋅2ТФУ
2
3
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (100 мг, 0,234 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-32) (93,0 мг, 0,234 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (133 мг, 0,351 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,160 мл, 0,920 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN). К полученному соединению добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (40,0 мг, 18%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,22 (с, 1H), 9,07 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,73 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,55 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,06-7,98 (м, 3H), 7,95-7,81 (м, 2H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,83 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,61-4,53 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,17 (дд, J=14,1, 4,4 Гц, 1H), 2,98 (дд, J=14,1, 9,9 Гц, 1H), 2,64 (с, 3H). MS (ESI) m/z 727 (M+H).
Пример 50: Синтез A-12 и синтез B-12
(Стадия 1) Метиловый эфир N-[2,6-дифтор-4-({[4-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-12)
⋅2ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (75,0 мг, 0,180 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[4-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-33) (73,0 мг, 0,180 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (91,0 мг, 0,240 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,111 мл, 0,640 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (70,0 мг, 40%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,2 (с, 1H), 9,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,90-8,88 (м, 2H), 8,49 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,27 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,95-7,91 (м, 4H), 7,82 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,78 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,59-4,53 (м, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 3,10-2,92 (м, 2H), 2,54 (с, 3H). MS (ESI) m/z 741 (M+H).
(Стадия 2) N-[2,6-Дифтор-4-({[4-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-12)
⋅2ТФУ
2
3
К ТФУ соли (50,0 мг, 52,0 мкмоль) метилового эфира N-[2,6-дифтор-4-({[4-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-12) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (30,8 мг, 62%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,12 (с, 1H), 9,00 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,49 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,98-7,89 (м, 4H), 7,82 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,76 (д, J=9,1 Гц, 2H), 4,56-4,43 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,10 (дд, J=14,1, 4,4 Гц, 1H), 2,91 (дд, J=14,2, 9,9 Гц, 1H), 2,53 (с, 3H). MS (ESI) m/z 727 (M+H).
Пример 51: Синтез A-13 и B-13
(Стадия 1) Изопропиловый эфир N-[2,6-дифтор-4-({[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(6-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-13)
⋅ТФУ
2
3
Изопропиловый эфир 4-(6-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-4) (82,0 мг, 0,200 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-15) (76,0 мг, 0,200 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (111 мг, 0,290 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,780 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (80,0 мг, 52%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,2 (с, 1H), 9,16 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=6,8, 2,0 Гц, 2H), 8,09 (дд, J=6,8, 2,0 Гц, 2H), 8,02 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,49-7,42 (м, 3H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,91-4,85 (м, 1H), 4,56-4,51 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 3,12-2,99 (м, 2H), 1,17(д, J=6,0 Гц, 3H), 1,12 (д, J=6,4 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 774 (M+H).
(Стадия 2) N-[2,6-Дифтор-4-({[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(6-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-13)
⋅ТФУ
2
3
К ТФУ соли (20,0 мг, 26,0 мкмоль) изопропилового эфира N-[2,6-дифтор-4-({[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(6-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-13) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (11,9 мг, 63%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,21 (с, 1H), 9,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,93 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,22-8,14 (м, 2H), 8,12-8,05 (м, 2H), 8,01 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,51-7,41 (м, 3H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,83 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,62-4,53 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 3,20-3,14 (м, 1H), 2,98 (дд, J=14,2, 9,8 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 732 (M+H).
Пример 52: Синтез A-14 и B-14
(Стадия 1) Метиловый эфир N-{2-фтор-4-[({4-[(метиламино)метил]фенил}сульфонил)амино]бензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-14)
⋅2ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (100 мг, 0,234 ммоль) и 4-{[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}фенил)сульфонил]амино}-2-фторбензойную кислоту (M-19) (101 мг, 0,230 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (131 мг, 0,350 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,160 мл, 0,920 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (120 мг, 58%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,0 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,79 (шир., 1H), 8,60 (дд, J=7,6, 2,0 Гц, 1H), 8,56 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,89 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43-7,35 (м, 3H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,01-6,94 (м, 2H), 4,67-4,63 (м, 1H), 4,17 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,22-3,06 (м, 2H), 2,57 (т, J=5,2 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 675 (M+H).
(Стадия 2) N-{2-Фтор-4-[({4-[(метиламино)метил]фенил}сульфонил)амино]бензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-14)
⋅2ТФУ
2
3
К ТФУ соли (100 мг, 0,110 ммоль) метилового эфира N-{2-фтор-4-[({4-[(метиламино)метил]фенил}сульфонил)амино]бензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-14) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 2 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (89,5 мг, 92%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,03 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,87 (с, 2H), 8,56 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=7,8, 2,8 Гц, 1H), 7,96-7,83 (м, 3H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,04-6,92 (м, 2H), 4,66-4,55 (м, 1H), 4,17 (с, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,22 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,08 (дд, J=14,0, 9,9 Гц, 1H), 2,57 (с, 3H). MS (ESI) m/z 661 (M+H).
Пример 53: Синтез A-15 и B-15
(Стадия 1) Метиловый эфир N-[2,6-дифтор-4-({[4-(3-тиенил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-15)
⋅ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (100 мг, 0,234 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[4-(3-тиенил)фенил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-20) (91,0 мг, 0,234 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (133 мг, 0,350 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,160 мл, 0,920 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (150 мг, 77%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,2 (с, 1H), 9,23 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,03 (с, 1H), 9,26 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=2,8, 1,2 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,95-7,93 (м, 3H), 7,76 (дд, J=4,8, 0,8 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=4,8, 1,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,88 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,71-4,65 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,17-3,04 (м, 2H). MS (ESI) m/z 732 (M+H).
(Стадия 2) N-[2,6-Дифтор-4-({[4-(3-тиенил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-15)
⋅ТФУ
2
3
К ТФУ соли (130 мг, 0,150 ммоль) метилового эфира N-[2,6-дифтор-4-({[4-(3-тиенил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-15) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (95,6 мг, 73%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,02 (с, 1H), 8,97 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,49 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=2,8, 1,3 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,85-7,76 (м, 3H), 7,62 (дд, J=5,0, 2,9 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=5,1, 1,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,74 (д, J=9,1 Гц, 2H), 4,57-4,43 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,10 (дд, J=14,2, 4,4 Гц, 1H), 2,91 (дд, J=14,1, 9,9 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 718 (M+H).
Пример 54: Синтез A-16
(Стадия 2) N-(2,6-Дифтор-4-{[(5-пиримидин-5-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-16)
⋅3ТФУ
2
3
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (100 мг, 0,234 ммоль) и 2,6-дифтор-4-{[(5-пиримидин-5-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензойную кислоту (M-21) (99,0 мг, 0,234 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (133 мг, 0,350 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,160 мл, 0,920 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN). К полученному соединению добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (150 мг, 62%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,41 (с, 1H), 9,28 (д, J=1,3 Гц, 3H), 9,20 (дд, J=2,3, 0,7 Гц, 1H), 9,07 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,61-8,50 (м, 2H), 8,26 (дд, J=8,2, 0,7 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=5,0, 0,5 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,91 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,62-4,49 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,17 (дд, J=14,2, 4,3 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=14,1, 9,9 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 715 (M+H).
Пример 55: Синтез A-17 и B-17
(Стадия 1) Метиловый эфир N-[2,6-дифтор-4-({[6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-17)
⋅3ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (100 мг, 0,234 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-22) (88,0 мг, 0,230 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (1,0 мл) и добавляли HATU (133 мг, 0,350 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,160 мл, 0,920 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (150 мг, 69%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,4 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 9,26 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,03 (с, 2H), 8,62 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,55 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,14 (дд, J=8,8, 0,4 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=5,2, 0,4 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,93 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,73-4,67 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,21 (дд, J=14,0, 9,2 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=14,4, 10,0 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 718 (M+H).
(Стадия 2) N-[2,6-Дифтор-4-({[6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-17)
⋅3ТФУ
2
3
К ТФУ соли (130 мг, 0,140 ммоль) метилового эфира N-[2,6-дифтор-4-({[6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-17) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (106 мг, 81%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,28 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 9,00 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,95-8,84 (м, 2H), 8,49 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,42 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,01 (дд, J=8,7, 0,6 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=5,0, 0,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,79 (д, J=8,9 Гц, 2H), 4,59-4,45 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,10 (дд, J=14,2, 4,4 Гц, 1H), 2,92 (дд, J=14,2, 9,8 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 704 (M+H).
Пример 56: Синтез A-18 и B-18
(Стадия 1) Метиловый эфир N-[2,6-дифтор-4-({[5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-18)
⋅2ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-2) (80,0 мг, 0,240 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-23) (91,0 мг, 0,240 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (137 мг, 0,360 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,167 мл, 0,960 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (38,0 мг, 26%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,3 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 9,22 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,11 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,83 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,67 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,60-4,51 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 3,08-2,91 (м, 2H). MS (ESI) m/z 667 (M+H).
(Стадия 2) N-[2,6-Дифтор-4-({[5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-18)
⋅2ТФУ
2
3
К ТФУ соли (38 мг, 49 мкмоль) метилового эфира N-[2,6-дифтор-4-({[5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-18) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (22,9 мг, 61%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,46 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 9,35 (д, J=1,9 Гц, 1H), 9,10 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,63-8,58 (м, 1H), 8,45-8,35 (м, 3H), 7,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,94 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,66-4,55 (м, 1H), 3,36 (с, 3H), 3,20 (дд, J=14,1, 4,4 Гц, 1H), 3,03 (дд, J=14,1, 9,8 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 653 (M+H).
Пример 57: Синтез A-19 и B-19
(Стадия 1) Метиловый эфир N-[2,6-дифтор-4-({[5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-19)
⋅3ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (100 мг, 0,234 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-23) (89,0 мг, 0,230 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (133 мг, 0,350 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,160 мл, 0,920 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (45,0 мг, 21%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,4 (с, 1H), 9,49 (с, 1H), 9,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,19 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,56-8,54 (м, 2H), 8,37 (с, 1H), 8,33 (дд, J=8,4, 0,4 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=4,8, 0,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,67-4,61 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,17-3,00 (м, 2H). MS (ESI) m/z 718 (M+H).
(Стадия 2) N-[2,6-Дифтор-4-({[5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-19)
⋅3ТФУ
2
3
К ТФУ соли (25,0 мг, 26,0 мкмоль) метилового эфира N-[2,6-дифтор-4-({[5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-19) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (13,1 мг, 54%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,40 (с, 1H), 9,48 (с, 1H), 9,30 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,05 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,61-8,50 (м, 2H), 8,37 (с, 1H), 8,32 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,89 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,89 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,63-4,53 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,17 (дд, J=14,2, 4,3 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=14,1, 9,9 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 704 (M+H).
Пример 58: Синтез A-20 и B-20
(Стадия 1) Метиловый эфир N-[2,6-дифтор-4-({[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-20)
⋅ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-2) (80,0 мг, 0,240 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-15) (91,0 мг, 0,240 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (137 мг, 0,360 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,167 мл, 0,960 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (70,0 мг, 44%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,2 (с, 1H), 9,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,93 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 2H), 8,08 (дд, J=6,8, 1,6 Гц, 2H), 8,02 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,83 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,63-4,57 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,14-2,97 (м, 2H), 4,67-4,61 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,17-3,00 (м, 2H). MS (ESI) m/z 666 (M+H).
(Стадия 2) N-[2,6-Дифтор-4-({[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-20)
⋅ТФУ
2
3
К ТФУ соли (50 мг, 75 мкмоль) метилового эфира N-[2,6-дифтор-4-({[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-20) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (34,7 мг, 71%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,14 (с, 1H), 8,97 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,85 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,16-8,05 (м, 2H), 8,05-7,97 (м, 2H), 7,95 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,76 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,54-4,42 (м, 1H), 3,23 (с, 3H), 3,07 (дд, J=14,2, 4,5 Гц, 1H), 2,90 (дд, J=14,2, 9,7 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 652 (M+H).
Пример 59: Синтез A-21
(Стадия 2) N-[2,6-Дифтор-4-({[5-(1,3-тиазол-2-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-21)
⋅2ТФУ
2
3
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (98,0 мг, 0,230 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[5-(1,3-тиазол-2-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-24) (91,0 мг, 0,230 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (133 мг, 0,350 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,160 мл, 0,920 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN). К полученному соединению добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (18,6 мг, 8% за две стадии) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 12,85 (с, 1H), 11,39 (с, 1H), 9,29 (дд, J=2,2, 0,7 Гц, 1H), 9,04 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,61 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,55 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,3, 0,7 Гц, 1H), 8,08 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,02 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=5,0, 0,6 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,88 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,62-4,52 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,17 (дд, J=14,2, 4,5 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=14,1, 9,8 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 720 (M+H).
Пример 60: Синтез A-22 и B-22
(Стадия 1) Метиловый эфир N-(2,6-дифтор-4-{[(4-пиримидин-5-ил-фенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-22)
⋅ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-2) (80,0 мг, 0,240 ммоль) и 2,6-дифтор-4-{[(4-пиримидин-5-ил-фенил)сульфонил]амино}бензойную кислоту (M-25) (94,0 мг, 0,240 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (137 мг, 0,360 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,167 мл, 0,960 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (80,0 мг, 42%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,2 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 9,20-9,15 (м, 3H), 8,06 (дд, J=6,8, 2,0 Гц, 2H), 8,01 (дд, J=6,8, 2,0 Гц, 2H), 7,75 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,84 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,63-4,57 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,17-2,97 (м, 2H). MS (ESI) m/z 677 (M+H).
(Стадия 2) N-(2,6-Дифтор-4-{[(4-пиримидин-5-ил-фенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-22)
⋅ТФУ
2
3
К ТФУ соли (60 мг, 76 мкмоль) метилового эфира N-(2,6-дифтор-4-{[(4-пиримидин-5-ил-фенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-22) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (34,8 мг, 59%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,22 (с, 1H), 9,22 (д, J=18,0 Гц, 3H), 9,05 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,01 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,83 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,61-4,49 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,14 (дд, J=14,2, 4,3 Гц, 1H), 2,96 (дд, J=14,1, 9,8 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 663 (M+H).
Пример 61: Синтез A-23 и B-23
(Стадия 1) Метиловый эфир N-[2,6-дифтор-4-({[4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-23)
⋅2ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (100 мг, 0,234 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-16) (87,0 мг, 0,230 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (133 мг, 0,350 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,160 мл, 0,920 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (120 мг, 63%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,3 (с, 1H), 9,23 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,62 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,32-8,28(м, 4H), 8,12 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 2H), 7,95 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,88 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,71-4,66 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,26-3,05 (м, 2H). MS (ESI) m/z 717 (M+H).
(Стадия 2) N-[2,6-Дифтор-4-({[4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-23)
⋅2ТФУ
2
3
К ТФУ соли (100 мг, 0,120 ммоль) метилового эфира N-[2,6-дифтор-4-({[4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-23) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (79,4 мг, 81%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,11 (с, 1H), 8,97 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,49 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,9 Гц, 2H), 8,15 (с, 2H), 8,02-7,95 (м, 2H), 7,82 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,74 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,57-4,44 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,10 (дд, J=14,1, 4,4 Гц, 1H), 2,91 (дд, J=14,1, 9,8 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 703 (M+H).
Пример 62: Синтез A-24 и B-24
(Стадия 1) Метиловый эфир N-[2,6-дифтор-4-({[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-24)
⋅2ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (100 мг, 0,234 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-26) (87,0 мг, 0,230 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (133 мг, 0,350 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,160 мл, 0,920 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (120 мг, 55%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,1 (с, 1H), 9,16 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,61 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,56 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,97 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,89 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,82 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,61 (т, J=2,0 Гц 1H), 4,65-4,60 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,14 (дд, J=14,4, 5,2 Гц, 1H), 3,02 (дд, J=14,0, 9,6 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 716 (M+H).
(Стадия 2) N-[2,6-Дифтор-4-({[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-24)
⋅2ТФУ
2
3
К ТФУ соли (100 мг, 0,110 ммоль) метилового эфира N-[2,6-дифтор-4-({[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-24) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (77,6 мг, 76%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,03 (с, 1H), 8,96 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,54 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,49 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,90 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,82 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,74 (д, J=9,1 Гц, 2H), 6,54 (дд, J=2,5, 1,8 Гц, 1H), 4,57-4,43 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,10 (дд, J=14,2, 4,4 Гц, 1H), 2,91 (дд, J=14,1, 9,8 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 702 (M+H).
Пример 63: Синтез A-25
(Стадия 2) N-(2,6-Дифтор-4-{[(5-пиримидин-5-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-25)
⋅2ТФУ
2
3
2
3
Метиловый эфир 4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-2) (100 мг, 0,290 ммоль) и 2,6-дифтор-4-{[(5-пиримидин-5-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензойную кислоту (M-21) (124 мг, 0,290 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (165 мг, 0,440 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,202 мл, 1,16 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN). К полученному соединению добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (120 мг, 46%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 12,86 (с, 1H), 11,41 (с, 1H), 9,28 (с, 3H), 9,20 (дд, J=2,3, 0,7 Гц, 1H), 9,05 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,56 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=8,2, 0,6 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,90 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,60-4,46 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,14 (дд, J=14,1, 4,4 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=14,0, 9,7 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 664 (M+H).
Пример 64: Синтез A-26 и B-26
(Стадия 1) Метиловый эфир N-[2,6-дифтор-4-({[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-26)
2
3
Метиловый эфир 4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-2) (73,0 мг, 0,220 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-10) (69,0 мг, 0,180 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (103 мг, 0,270 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,125 мл, 0,720 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением указанного в заголовке соединения (70,0 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,1 (с, 1H), 9,16 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 2H), 7,82 (дд, J=7,2, 2,4 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (т, J=2,4 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,81 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,32 (т, J=2,0 Гц, 2H), 5,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,62-4,57 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,14-2,96 (м, 2H). MS (ESI) m/z 664 (M+H).
(Стадия 2) N-[2,6-Дифтор-4-({[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-26)
2
3
К ТФУ соли (50 мг, 75 мкмоль) метилового эфира N-[2,6-дифтор-4-({[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-26) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением указанного в заголовке соединения (15,0 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 12,78 (с, 1H), 10,99 (с, 1H), 8,96 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,68 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,46-7,39 (м, 2H), 7,23 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,73 (д, J=9,1 Гц, 2H), 6,32-6,18 (м, 2H), 5,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,55-4,41 (м, 1H), 3,23 (с, 3H), 3,06 (дд, J=14,1, 4,5 Гц, 1H), 2,89 (дд, J=14,2, 9,7 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 650 (M+H).
Пример 65: Синтез A-27 и B-27
(Стадия 1) Метиловый эфир N-[2,6-дифтор-4-({[4-(3-метилпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-27)
⋅2ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (43,0 мг, 0,100 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[4-(3-метилпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-34) (40,0 мг, 77,2 мкмоль) суспендировали в метиленхлориде (4,0 мл) и добавляли HATU (53,0 мг, 0,140 ммоль) и диизопропилэтиламин (52 мкл, 0,30 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (32,0 мг, 42%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц,) δ 11,2 (с, 1H), 9,22 (д, J=7,6 Гц 1H), 8,97 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,60 (д, J=5,2 Гц 1H), 8,55 (д, J=5,2 Гц 1H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,88 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,51 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,85 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,67-4,61 (м, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,18-3,01 (м, 2H), 2,27 (с, 3H); MS (ESI) m/z 741 (M+H).
(Стадия 2) N-[2,6-Дифтор-4-({[4-(3-метилпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-27)
⋅2ТФУ
2
3
К ТФУ соли (15,0 мг, 15,5 мкмоль) метилового эфира N-[2,6-дифтор-4-({[4-(3-метилпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-27) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (4,0 мл) и воду (1,0 мл), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 6 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (10,0 мг, 65%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц) δ 11,2 (с, 1H), 9,08 (д, J=8,0 Гц 1H), 8,97 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,56-8,52 (м, 2H), 7,98 (д, J=8,4 Гц 2H), 7,88 (д, J=4,8 Гц 1H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39-7,35 (м, 3H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,84 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,60-4,56 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,21-2,97 (м, 2H), 2,24 (с, 3H); MS (ESI) m/z 727 (M+H).
Пример 66: Синтез A-28 и B-28
(Стадия 1) Метиловый эфир N-[2,6-дифтор-4-({[4-(3-фурил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-28)
⋅ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (122 мг, 0,286 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[4-(3-фурил)фенил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-35) (100 мг, 0,264 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (4,0 мл) и добавляли HATU (138 мг, 0,364 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,140 мл, 0,780 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (64,0 мг, 34%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц) δ 11,1 (с, 1H), 9,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,56 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,89 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,85-7,79 (м, 5H), 7,33 (д, J=8,4 2H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,03 (д, J=1,6, 1H), 6,81 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,65-4,60 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,19-2,99 (м, 2H); MS (ESI) m/z 716 (M+H).
(Стадия 2) N-[2,6-Дифтор-4-({[4-(3-фурил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-28)
⋅ТФУ
2
3
К ТФУ соли (20,0 мг, 24,0 мкмоль) метилового эфира N-[2,6-дифтор-4-({[4-(3-фурил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-28) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (4,0 мл) и воду (1,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (12,0 мг, 61%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц) δ 11,0 (с, 1H), 9,04 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,55 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,33 (с, 1H), 7,88 (д, J=4,8 Гц 1H), 7,79-7,85 (м, 5H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,02 (с, 1H), 6,80 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,53-4,59 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 2,95-3,23-2,88 (м, 2H); MS (ESI) m/z 702 (M+H).
Пример 67: Синтез A-29 и B-29
(Стадия 1) Метиловый эфир N-(2,6-дифтор-4-{[(4-пиридин-4-ил-фенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-29)
⋅2ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (235 мг, 0,550 ммоль) и 2,6-дифтор-4-{[(4-пиридин-4-ил-фенил)сульфонил]амино}бензойную кислоту (M-36) (195 мг, 0,500 ммоль) суспендировали в диметилформамиде (4,0 мл) и добавляли HATU (266 мг, 0,700 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,350 мл, 2,00 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (73,0 мг, 15%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц) δ 11,2 (с, 1H), 9,19 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,99 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,67 (дд, J=4,8, 1,6 Гц 1H), 8,55 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,25 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,027,97 (м, 4H), 7,88 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,4 2H), 7,21 (д, J=8,4, 2H), 6,84 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,66-4,60 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,59 (с, 3H), 3,17-2,99 (м, 2H). MS (ESI) m/z 727 (M+H).
(Стадия 2) N-(2,6-Дифтор-4-{[(4-пиридин-4-ил-фенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-29)
⋅2ТФУ
2
3
К ТФУ соли (50,0 мг, 52,4 мкмоль) метилового эфира N-(2,6-дифтор-4-{[(4-пиридин-4-ил-фенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-29) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (4,0 мл) и воду (1,0 мл), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 6 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (27,0 мг, 55%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц) δ 11,2 (с, 1H), 9,00 (д, J=7,6 Гц, 2H), 8,90 (с, 1H), 8,73 (д, J=6,4 Гц 2H), 8,49 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,81 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,77 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,53-4,48 (м, 1H), 3,12-2,88 (м, 2H). MS (ESI) m/z 713 (M+H).
Пример 68: Синтез A-30 и B-30
(Стадия 1) Метиловый эфир N-[2,6-дифтор-4-({[4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-30)
⋅2ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (100 мг, 0,234 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-37) (94,0 мг, 0,230 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (133 мг, 0,350 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,160 мл, 0,920 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (30,0 мг, 13%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
+
MS (ESI) m/z 745 (M+H).
(Стадия 2) N-[2,6-Дифтор-4-({[4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-30)
⋅2ТФУ
2
3
К ТФУ соли (20,0 мг, 20,6 мкмоль) метилового эфира N-[2,6-дифтор-4-({[4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-30) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (4,0 мл) и воду (1,0 мл), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 6 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (11,0 мг, 56%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц) δ 11,2 (с, 1H), 9,06 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,55 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,35 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,88 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,83 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,60-4,54 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,26-2,95 (м, 2H); MS (ESI) m/z 731 (M+H).
Пример 69: Синтез A-31 и B-31
(Стадия 1) Метиловый эфир N-{4-[({4-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-31)
⋅ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (141 мг, 0,330 ммоль) и 4-[({4-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензойную кислоту (M-38) (130 мг, 0,300 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (5,0 мл) и добавляли HATU (160 мг, 0,420 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,210 мл, 1,50 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (22,0 мг, 8%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц) δ 11,1 (с, 1H), 9,18 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,56 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,89 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,79 (д, J=9,2 Гц, 2H), 6,34 (шир., 1H), 4,66-4,58 (м, 1H), 4,01 (шир., 2H), 3,64 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,17-3,00 (м, 2H), 1,41 (с, 9H); MS (ESI) m/z 731 (M+H-Boc).
(Стадия 2) N-[2,6-Дифтор-4-({[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-31)
⋅2ТФУ
2
3
К ТФУ соли (10,0 мг, 10,6 мкмоль) метилового эфира N-{4-[({4-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-31) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (4,0 мл) и воду (1,0 мл), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 6 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (6,0 мг, 59%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц) δ 11,1 (с, 1H), 9,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,77 (шир., 1H), 8,56 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,90 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,88 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,79 (д, J=9,2 Гц, 2H), 6,37 (шир., 1H), 4,59-4,55 (м, 1H), 3,78 (шир., 2H), 3,78 (с, 3H), 3,23-2,96 (м, 2H); MS (ESI) m/z 717 (M+H).
Пример 70: Синтез A-32 и B-32
(Стадия 1) Метиловый эфир N-[4-({[4-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)-2,6-дифторбензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-32)
⋅2ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (64,0 мг, 75,0 мкмоль) и 4-({[4-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)-2,6-дифторбензойную кислоту (M-27) (63,0 мг, 0,118 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (4,0 мл) и добавляли HATU (80,0 мг, 0,165 ммоль) и диизопропилэтиламин (80 мкл, 0,18 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (40,0 мг, 34%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
+
MS (ESI) m/z 755 (M+H).
(Стадия 2) N-[4-({[4-(2,6-Диметилпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)-2,6-дифторбензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-32)
⋅2ТФУ
2
3
К ТФУ соли (20,0 мг, 20,6 мкмоль) метилового эфира N-[4-({[4-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)-2,6-дифторбензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-32) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (4,0 мл) и воду (1,0 мл), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 6 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (11,0 мг, 56%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц) δ 11,2 (с, 1H), 9,07 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,56 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,94 (шир., 2H), 7,88 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,60-4,54 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,19-2,98 (м, 2H), 2,65 (с, 6H). MS (ESI) m/z 741 (M+H).
Пример 71: Синтез A-33
N-[2,6-Дифтор-4-({[5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-33)
⋅3ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-1) (100 мг, 0,230 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-28) (106 мг, 0,253 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (4,0 мл) и добавляли HATU (122 мг, 0,322 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,120 мл, 0,690 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (4,0 мл) и воду (1,0 мл), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 6 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (63,0 мг, 29%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц) δ 11,4 (с, 1H), 9,35 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 9,02 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,66 (дд, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 8,56 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,36 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,07 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,61-4,56 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,22-2,99 (м, 2H). MS (ESI) m/z 704 (M+H).
Пример 72: Синтез A-34
N-[2,6-Дифтор-4-({[5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-34)
⋅2ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-2) (100 мг, 0,290 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-29) (133 мг, 0,319 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (4,0 мл) и добавляли HATU (154 мг, 0,406 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,150 мл, 0,870 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (4,0 мл) и воду (1,0 мл), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 6 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (78,0 мг, 35%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц) δ 11,4 (с, 1H), 9,38 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,03 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 8,32-8,30 (м, 3H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,88 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,58-4,52 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,17-2,94 (м, 2H). MS (ESI) m/z 653 (M+H).
Пример 73: Синтез A-35
N-[2,6-Дифтор-4-({[5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-35)
⋅2ТФУ
2
3
Метиловый эфир 4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-2) (100 мг, 0,290 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-28) (133 мг, 0,319 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (4,0 мл) и добавляли HATU (154 мг, 0,406 ммоль) и добавляли диизопропилэтиламин (0,150 мл, 0,870 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (4,0 мл) и воду (1,0 мл), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 6 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (62,0 мг, 28%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц) δ 11,4 (с, 1H), 9,34 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,05-9,02 (м, 2H), 8,66 (дд, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 8,36 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,75 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,90 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,58-4,53 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,17-2,95 (м, 2H). MS (ESI) m/z 653 (M+H).
Пример 74: Синтез A-36 и B-36
(Стадия 1) Изопропиловый эфир N-[2,6-дифтор-4-({[4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-L-фенилаланина (B-36)
⋅ТФУ
2
3
Изопропиловый эфир 4-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-L-фенилаланина (M-5) (99,9 мг, 0,200 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-32) (80,9 мг, 0,200 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (4,0 мл) и добавляли HATU (114 мг, 0,300 ммоль), HOAt (40,8 мг, 0,300 ммоль) и триэтиламин (70 мкл, 0,50 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (19,8 мг, 11%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,24 (с, 1H), 9,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,70 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,12-8,01 (м, 5H), 7,96 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,85 (д, J=9,1 Гц, 2H), 4,91-4,85 (м, 1H), 4,57-4,47 (дд, J=14,2, 8,2 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,12-2,97 (м, 2H), 2,63 (с, 3H), 1,17 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,2 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 772 (M+H).
(Стадия 2) N-[2,6-Дифтор-4-({[4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-L-фенилаланин (A-36)
⋅ТФУ
2
3
К ТФУ соли (19,8 мг, 22,3 мкмоль) изопропилового эфира N-[2,6-дифтор-4-({[4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-L-фенилаланина (B-36) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (4,0 мл), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 6 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (4,7 мг, 25%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,20 (с, 1H), 9,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,66 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,08-7,97 (м, 5H), 7,87 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,83 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,58-4,52 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,15 (дд, J=13,3, 3,2 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=14,1, 9,6 Гц, 1H), 2,60 (с, 3H). MS (ESI) m/z 730 (M+H).
Пример 75: Синтез A-37 и B-37
(Стадия 1) Изопропиловый эфир N-(2,6-дифтор-4-{[(4-пиридин-4-ил-фенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-L-фенилаланина (B-37)
⋅ТФУ
2
3
Изопропиловый эфир 4-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-L-фенилаланина (M-5) (49,9 мг, 0,100 ммоль) и 2,6-дифтор-4-{[(4-пиридин-4-ил-фенил)сульфонил]амино}бензойную кислоту (M-36) (39,0 мг, 0,100 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли HATU (57,0 мг, 0,150 ммоль), HOAt (20,4 мг, 0,150 ммоль) и триэтиламин (28 мкл, 0,20 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (7,4 мг, 8%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,23 (с, 1H), 9,16 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,73 (д, J=5,4 Гц, 2H), 8,10-8,04 (м, 3H), 8,01 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,85 (д, J=5,9 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,85 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,91-4,84 (м, 1H), 4,54-4,49 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,14-2,97 (м, 2H), 1,17 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,2 Гц, 3H); MS (ESI) m/z 758 (M+H).
(Стадия 2) N-(2,6-Дифтор-4-{[(4-пиридин-4-ил-фенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-L-фенилаланин (A-37)
⋅ТФУ
2
3
К ТФУ соли (7,4 мг, 8,5 мкмоль) изопропилового эфира N-(2,6-дифтор-4-{[(4-пиридин-4-ил-фенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-L-фенилаланина (B-37) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (1,0 мл) и воду (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 6 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (2,8 мг, 53%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,20 (с, 1H), 9,05 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,73 (д, J=4,3 Гц, 2H), 8,08-8,05 (м, 3H), 8,00 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,85 (д, J=4,5 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,83 (д, J=9,1 Гц, 2H), 4,62-4,48 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,15 (дд, J=13,8, 3,7 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=15,5, 8,8 Гц, 1H); MS (ESI) m/z 716 (M+H).
Пример 76: Синтез A-38 и B-38
(Стадия 1) Изопропиловый эфир N-[2,6-дифтор-4-({[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-L-фенилаланина (B-38)
2
3
Изопропиловый эфир 4-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-L-фенилаланина (M-5) (99,9 мг, 0,200 ммоль) и 2,6-дифтор-4-({[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойную кислоту (M-10) (75,7 мг, 0,200 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (4,0 мл) и добавляли HATU (114 мг, 0,300 ммоль), HOAt (40,8 мг, 0,300 ммоль) и триэтиламин (70 мкл, 0,50 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением указанного в заголовке соединения (27,8 мг, 16%).
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,08 (с, 1H), 9,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,91 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,83 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,52-7,46 (м, 2H), 7,31 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,82 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,33-6,29 (м, 2H), 4,92-4,84 (м, 1H), 4,56-4,48 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,10-2,97 (м, 2H), 1,17 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,2 Гц, 3H); MS (ESI) m/z 746 (M+H).
(Стадия 2) N-[2,6-Дифтор-4-({[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-L-фенилаланин (A-38)
2
3
К изопропиловому эфиру N-[2,6-дифтор-4-({[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-L-фенилаланина (B-38)(27,8 мг, 32,3 мкмоль) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (4,0 мл), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 6 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением указанного в заголовке соединения (7,6 мг, 29%).
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,06 (с, 1H), 9,03 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,07 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,51-7,47 (м, 2H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,81 (д, J=9,1 Гц, 2H), 6,34-6,27 (м, 2H), 4,59-4,51 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,17-3,06 (м, 1H), 2,97 (дд, J=14,2, 9,7 Гц, 1H); MS (ESI) m/z 704 (M+H).
Пример 77: Синтез A-39 и B-39
(Стадия 1) Изопропиловый эфир N-(2,6-дифтор-4-{[(4-пиримидин-2-ил-фенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-L-фенилаланина (B-39)
⋅ТФУ
2
3
Изопропиловый эфир 4-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-L-фенилаланина (M-5) (99,9 мг, 0,200 ммоль) и 2,6-дифтор-4-{[(4-пиримидин-2-ил-фенил)сульфонил]амино}бензойную кислоту (M-8) (78,3 мг, 0,200 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (4,0 мл) и добавляли HATU (114 мг, 0,300 ммоль), HOAt (40,8 мг, 0,300 ммоль) и триэтиламин (70 мкл, 0,50 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (28,4 мг, 16%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,19 (с, 1H), 9,14 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,96 (д, J=4,9 Гц, 2H), 8,64-8,53 (м, 2H), 8,10-7,97 (м, 3H), 7,54 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,83 (д, J=9,1 Гц, 2H), 4,95-4,78 (м, 1H), 4,59-4,44 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,12-2,96 (м, 2H), 1,16 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,2 Гц, 3H); MS (ESI) m/z 759 (M+H).
(Стадия 2) N-(2,6-Дифтор-4-{[(4-пиримидин-2-ил-фенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-L-фенилаланин (A-39)
⋅ТФУ
2
3
К ТФУ соли (28,4 мг, 32,5 мкмоль) изопропилового эфира N-(2,6-дифтор-4-{[(4-пиримидин-2-ил-фенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-L-фенилаланина (B-39) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (4,0 мл), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 6 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (9,7 мг, 36%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,17 (с, 1H), 9,03 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,96 (д, J=4,9 Гц, 2H), 8,58 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,06 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,53 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,81 (д, J=9,1 Гц, 2H), 4,57-4,51 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,14 (дд, J=14,4, 4,4 Гц, 1H), 2,96 (дд, J=13,9, 9,7 Гц, 1H); MS (ESI) m/z 717 (M+H).
Пример 78: Синтез A-40 и B-40
(Стадия 1) Изопропиловый эфир N-{4-[({4-[(Циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(6-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-40)
2
3
Изопропиловый эфир 4-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-L-фенилаланина (M-4) (105 мг, 0,200 ммоль) и 4-[({4-[(циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензойную кислоту (M-12) (79,3 мг, 0,200 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (4,0 мл) и добавляли HATU (114 мг, 0,300 ммоль), HOAt (40,8 мг, 0,300 ммоль) и триэтиламин (56 мкл, 0,40 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением указанного в заголовке соединения (24,2 мг, 15%).
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,18 (с, 1H), 9,17 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,65 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,99-7,89 (м, 4H), 7,51-7,43 (м, 3H), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,81 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,97-4,81 (м, 1H), 4,59-4,47 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 3,16-2,98 (м, 2H), 2,91-2,78 (м, 1H), 1,18 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,12 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,73-0,65 (м, 2H), 0,60-0,50 (м, 2H); MS (ESI) m/z 790 (M+H).
(Стадия 2) N-{4-[({4-[(Циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(6-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-40)
2
3
К изопропиловому эфиру N-{4-[({4-[(циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(6-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-40) (24,2 мг, 30,6 мкмоль) добавляли 4н раствор хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и воду (4,0 мл), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 6 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением указанного в заголовке соединения (10,3 мг, 45%).
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,15 (с, 1H), 9,06 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,64 (д, J=4,1 Гц, 1H), 7,98-7,89 (м, 4H), 7,51-7,45 (м, 3H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,79 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,61-4,54 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 3,16-3,06 (м, 1H), 2,99 (дд, J=14,4, 9,5 Гц, 1H), 2,87-2,79 (м, 1H), 0,75-0,63 (м, 2H), 0,59-0,51 (м, 2H). MS (ESI) m/z 748 (M+H).
Пример 79: Синтез C-1
Изопропиловый эфир N-{4-[(2,4'-бипиридин-5-ил-сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (C-1)
⋅3ТФУ
2
3
N-{4-[(2,4'-Бипиридин-5-ил-сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-4) (30,0 мг, 28,4 мкмоль) растворяли в 4н растворе хлористый водород/диоксан (2,0 мл) и добавляли изопропиловый спирт (1,0 мл), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 2 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением ТФУ соли (22,3 мг, 72%) указанного в заголовке соединения.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,4 (с, 1H), 9,19-9,17 (м, 2H), 8,98 (с, 1H), 8,83 (дд, J=4,8, 1,2 Гц, 2H), 8,56 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,44-8,43 (м, 2H), 8,22 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,89 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,92-4,86 (м, 1H), 4,58-4,52 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,13-3,00 (м, 2H), 1,18 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,12 (д, J=6,4 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 756 (M+H).
Пример 80: Синтез C-2
2-Гидроксиэтиловый эфир N-{4-[(2,4'-бипиридин-5-ил-сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (C-2)
⋅3ТФУ
Указанное в заголовке соединение получали, подвергая N-{4-[(2,4'-бипиридин-5-ил-сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-4) такому же способу обработки, как описано выше.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,4 (с, 1H), 9,13-9,11 (м, 2H), 8,90 (с, 1H), 8,79 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,49 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,40-8,35 (м, 2H), 8,21 (шир., 2H), 7,81 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,82 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,62-4,56 (м, 1H), 4,01 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,53 (с, 3H), 3,14-2,93 (м, 2H). MS (ESI) m/z 758 (M+H).
Пример 81: Синтез C-3
2-(Диэтиламино)этиловый эфир N-{4-[(2,4'-бипиридин-5-ил-сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (C-3)
⋅4ТФУ
Указанное в заголовке соединение получали, подвергая N-{4-[(2,4'-бипиридин-5-ил-сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-4) такому же способу обработки, как описано выше.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,4 (с, 1H), 9,29 (д, J=7,2 Гц, 1H), 9,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,79 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 2H), 8,57 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,45-8,38 (м, 2H), 8,13 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 2H), 7,88 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,91 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,73-4,67 (м, 1H), 4,40-4,27 (м, 2H), 4,26 (с, 3H), 3,32 (шир., 2H), 3,17-3,08 (м, 6H), 1,20-1,15 (м, 6H). MS (ESI) m/z 813 (M+H).
Пример 82: Синтез C-4
Изобутиловый эфир N-{4-[(2,4'-бипиридин-5-ил-сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (C-4)
⋅3ТФУ
Указанное в заголовке соединение получали, подвергая N-{4-[(2,4'-бипиридин-5-ил-сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-4) такому же способу обработки, как описано выше.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,4 (с, 1H), 9,20-9,17 (м, 2H), 8,97 (с, 1H), 8,81 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 2H), 8,55 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,45-8,39 (м, 2H), 8,19 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 2H), 7,88 (дд, J=5,2, 0,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,67-4,62 (м, 1H), 3,85 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,18-3,00 (м, 2H), 1,88-1,81 (м, 1H), 0,87 (д, J=6,8 Гц, 6H). MS (ESI) m/z 770 (M+H).
Пример 83: Синтез C-5
Циклогексилметиловый эфир N-{4-[(2,4'-бипиридин-5-ил-сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (C-5)
⋅3ТФУ
Указанное в заголовке соединение получали, подвергая N-{4-[(2,4'-бипиридин-5-ил-сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-4) такому же способу обработки, как описано выше.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,4 (с, 1H), 9,12-9,10 (м, 2H), 8,90 (с, 1H), 8,76 (д, J=5,2 Гц, 2H), 8,49 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,39-8,33 (м, 2H), 8,16 (шир., 2H), 7,81 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,82 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,58-4,54 (м, 1H), 3,80 (дд, J=6,4, 2,0 Гц, 2H), 3,52 (с, 3H), 3,12-2,92 (м, 2H), 1,60-1,47 (м, 6H), 1,16-1,01 (м, 3H), 0,89-0,76 (м, 2H). MS (ESI) m/z 810 (M+H).
Пример 84: Синтез C-6
Тетрагидро-2H-пиран-4-ил-метиловый эфир N-{4-[(2,4'-бипиридин-5-ил-сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (C-6)
⋅3ТФУ
Указанное в заголовке соединение получали, подвергая N-{4-[(2,4'-бипиридин-5-ил-сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-4) такому же способу обработки, как описано выше.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,4 (с, 1H), 9,19-9,18 (м, 2H), 8,97 (с, 1H), 8,84 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 2H), 8,55 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,47-8,41 (м, 2H), 8,25 (дд, J=4,8, 1,2 Гц, 2H), 7,88 (дд, J=5,2, 0,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,89 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,65-4,62 (м, 1H), 3,91 (д, J=6,4 Гц, 2H), 3,83-3,80 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,28-3,22 (м, 2H), 3,16-3,01 (м, 2H), 1,83-1,77 (м, 1H), 1,53-1,50 (м, 2H), 1,24-1,14 (м, 2H). MS (ESI) m/z 812 (M+H).
Пример 85: Синтез C-7
Изопропиловый эфир N-(2,6-дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (C-7)
⋅2ТФУ
Указанное в заголовке соединение получали, подвергая N-(2,6-дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-2) такому же способу обработки, как описано выше.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,4 (с, 1H), 9,59 (дд, J=2,0, 0,8 Гц, 1H), 9,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 9,01 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,96 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=8,0, 0,4 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (т, J=4,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,90 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,90-4,84 (м, 1H), 4,53-4,48 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,10-2,98 (м, 2H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,10 (д, J=6,0 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 706 (M+H).
Пример 86: Синтез C-8
2-Гидроксиэтиловый эфир N-(2,6-Дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (C-8)
⋅2ТФУ
Указанное в заголовке соединение получали, подвергая N-(2,6-дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-2) такому же способу обработки, как описано выше.
+
MS (ESI) m/z 708 (M+H).
Пример 87: Синтез C-9
Изобутиловый эфир N-(2,6-дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (C-9)
⋅2ТФУ
Указанное в заголовке соединение получали, подвергая N-(2,6-дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-2) такому же способу обработки, как описано выше.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,4 (с, 1H), 9,59 (д, J=1,6 Гц, 1H), 9,16 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,01 (д, J=5,2 Гц, 2H), 8,96 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 8,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (т, J=5,2 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,89 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,64-4,58 (м, 1H), 3,83 (дд, J=8,4, 6,8 Гц, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,15-2,98 (м, 2H), 1,89-1,79 (м, 1H), 0,86 (д, J=6,8 Гц, 6H). MS (ESI) m/z 720 (M+H).
Пример 88: Синтез C-10
Циклогексилметиловый эфир N-(2,6-дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (C-10)
⋅2ТФУ
Указанное в заголовке соединение получали, подвергая N-(2,6-дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-2) такому же способу обработки, как описано выше.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,4 (с, 1H), 9,51 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,07 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,94 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,88 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (т, J=5,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,82 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,67 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,54-4,52 (м, 1H), 3,80-3,76 (м, 1H), 3,23 (с, 3H), 3,08-2,90 (м, 2H), 1,59-1,47 (м, 6H), 1,11-1,03 (м, 3H), 0,88-0,83 (м, 2H). MS (ESI) m/z 760 (M+H).
Пример 89: Синтез C-11
Тетрагидро-2H-пиран-4-ил-метиловый эфир N-(2,6-дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (C-11)
⋅2ТФУ
Указанное в заголовке соединение получали, подвергая N-(2,6-дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-2) такому же способу обработки, как описано выше.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,4 (с, 1H), 9,59-9,59 (м, 1H), 9,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,01 (дд, J=5,2, 0,8 Гц, 2H), 8,96 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 8,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (т, J=5,2 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,74 (дд, J=8,0, 0,4 Гц, 1H), 4,63-4,57 (м, 1H), 3,90 (д, J=6,4 Гц, 2H), 3,81-3,79 (м, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,27-3,21 (м, 2H), 3,14-2,98 (м, 2H), 1,83-1,76 (м, 1H), 1,52-1,49 (м, 2H), 1,23-1,13 (м, 2H). MS (ESI) m/z 762 (M+H).
Пример 90: Синтез C-12
Этиловый эфир N-{4-[({4-[(Циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (C-12)
Указанное в заголовке соединение получали, подвергая N-{4-[({4-[(циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-7) такому же способу обработки, как описано выше.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,2 (с, 1H), 9,17 (шир., 1H), 8,64 (с, 1H), 7,95 (шир., 4H), 7,76 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=3,6 Гц, 2H), 7,10 (д, J=4,0 Гц, 2H), 6,82-6,78 (м, 2H), 5,75 (дд, J=8,0, 5,2 Гц, 1H), 4,57 (шир., 1H), 4,10-4,04 (м, 2H), 3,32 (с, 3H), 3,18-2,98 (м, 2H), 2,87-2,81 (м, 1H), 1,16-1,11 (м, 3H), 0,70 (шир., 2H), 0,56 (шир., 2H). MS (ESI) m/z 696 (M+H).
Пример 91: Синтез C-13
Изопропиловый эфир N-{4-[({4-[(Циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (C-13)
Указанное в заголовке соединение получали, подвергая N-{4-[({4-[(циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-7) такому же способу обработки, как описано выше.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,2 (с, 1H), 9,15 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,64 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=12,8, 8,8 Гц, 4H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,80 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,91-4,85 (м, 1H), 4,54-4,49 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,11-2,98 (м, 2H), 2,86-2,81 (м, 1H), 1,17 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,71-0,67 (м, 2H), 0,58-0,54 (м, 2H). MS (ESI) m/z 710 (M+H).
Пример 92: Синтез C-14
2-Гидроксиэтиловый эфир N-{4-[({4-[(Циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (C-14)
Указанное в заголовке соединение получали, подвергая N-{4-[({4-[(циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-7) такому же способу обработки, как описано выше.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,2 (с, 1H), 9,16 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,63 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=12,8, 8,8 Гц, 4H), 7,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,79 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 2H), 5,75 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,65-4,60 (м, 1H), 4,06 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,54 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,17-2,98 (м, 2H), 2,85-2,80 (м, 1H), 0,71-0,67 (м, 2H), 0,57-0,53 (м, 2H). MS (ESI) m/z 712 (M+H).
Пример 93: Синтез C-15
2-(Диэтиламино)этиловый эфир N-{4-[({4-[(циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (C-15)
⋅ТФУ
Указанное в заголовке соединение получали, подвергая N-{4-[({4-[(циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-7) такому же способу обработки, как описано выше.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,2 (с, 1H), 9,26 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,64 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=14,4, 8,8 Гц, 4H), 7,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,81 (дд, J=9,2, 1,6 Гц, 2H), 5,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,69-4,63 (м, 1H), 4,39-4,33 (м, 1H), 4,29-4,23 (м, 1H), 3,35-3,27 (м, 5H), 3,14-3,07 (м, 6H), 2,87-2,80 (м, 1H), 1,18-1,14 (м, 6H), 0,71-0,68 (м, 2H), 0,57-0,54 (м, 2H). MS (ESI) m/z 767 (M+H).
Пример 94: Синтез C-16
Изобутиловый эфир N-{4-[({4-[(циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (C-16)
Указанное в заголовке соединение получали, подвергая N-{4-[({4-[(циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-7) такому же способу обработки, как описано выше.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,2 (с, 1H), 9,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,64 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=12,0, 8,8 Гц, 4H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,79 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,75 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,65-4,59 (м, 1H), 3,84 (дд, J=6,8, 1,2 Гц, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,16-2,98 (м, 2H), 2,86-2,81 (м, 1H), 1,88-1,81 (м, 1H), 0,86 (д, J=6,4 Гц, 6H), 0,72-0,67 (м, 2H), 0,57-0,53 (м, 2H). MS (ESI) m/z 724 (M+H).
Пример 95: Синтез C-17
Циклогексил метиловый эфир N-{4-[({4-[(циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (C-17)
Указанное в заголовке соединение получали, подвергая N-{4-[({4-[(циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-7) такому же способу обработки, как описано выше.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,2 (с, 1H), 9,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,63 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=12,8, 8,8 Гц, 4H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,79 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,63-4,58 (м, 1H), 3,86 (д, J=4,8 Гц, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,15-2,97 (м, 2H), 2,85-2,81 (м, 1H), 1,66-1,57 (м, 6H), 1,23-1,09 (м, 3H), 0,96-0,88 (м, 2H), 0,71-0,69 (м, 2H), 0,57-0,53 (м, 2H). MS (ESI) m/z 764 (M+H).
Пример 96: Синтез C-18
Тетрагидро-2H-пиран-4-ил-метиловый эфир N-{4-[({4-[(циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (C-18)
Указанное в заголовке соединение получали, подвергая N-{4-[({4-[(циклопропиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-7) такому же способу обработки, как описано выше.
1
+
H ЯМР (d-ДМСО, 400 МГц): δ 11,2 (с, 1H), 9,18 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,64 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=12,8, 9,2 Гц, 4H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,80 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,64-4,58 (м, 1H), 3,90 (д, J=6,4 Гц, 2H), 3,82-3,81 (м, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,28-3,23 (м, 2H), 3,14-2,99 (м, 2H), 2,87-2,80 (м, 1H), 1,84-1,76 (м, 1H), 1,53-1,50 (м, 2H), 1,24-1,14 (м, 2H), 0,72-0,69 (м, 2H), 0,57-0,54 (м, 2H). MS (ESI) m/z 766 (M+H).
Пример 97: Синтез M-39
(Стадия 1) Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-3-йод-L-аланина
Трифенилфосфин (66,0 г, 0,250 моль) и имидазол (17,1 г, 0,250 моль) растворяли в метиленхлориде (900 мл). После охлаждения до 0°C добавляли йод (64,0 г, 0,250 моль), и температуру градиентно повышали от 0°C до комнатной температуры в присутствии газообразного азота, затем перемешивали в течение 10 минут. После охлаждения до 0°C медленно по каплям добавляли в течение одного часа раствор в метиленхлориде (100 мл) метилового эфира N-(трет-бутоксикарбонил)-L-серина (45,0 г, 0,200 моль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После фильтрования реакционного раствора фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1:1 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (43,8 г, 65%).
1
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 5,36-5,34 (м, 1H), 4,53-4,51 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,61-3,53 (м, 2H), 1,46 (с, 9H).
(Стадия 2) Метиловый эфир 3-(5-бромпиридин-2-ил)-N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланина
Способ, по которому цинк (24,0 г, 0,360 моль) нагревали при температуре 200°C в течение 30 минут и охлаждали до комнатной температуры, повторяли три раза, и затем добавляли раствор дибромметана (3,40 г, 18,2 ммоль) в N,N'-диметилформамиде (50 мл). Способ, по которому полученную реакционную смесь нагревали до температуры 90°C и затем охлаждали до комнатной температуры, повторяли два раза и затем в реакционную смесь добавляли хлортриметилсилан (0,400 г, 3,64 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли по каплям раствор в N,N'-диметилформамиде (70 мл) метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-3-йод-L-аланина (20,0 г, 60,7 ммоль), затем перемешивали при температуре 35°C в течение 2,5 часов. После этого добавляли в реакционный раствор 2,5-дибромпиридин (19,0 г, 80,7 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (2,30 г, 3,30 ммоль), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (200 мл ×3). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1:1 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (11,7 г, 54%).
1
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 8,61 (с, 1H), 7,98-7,96 (м, 1H), 7,29-7,25 (м, 2H), 4,45-4,39 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,12-2,97 (м, 2H), 1,32 (с, 9H).
(Стадия 3) Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-3-{5-[(дифенилметилен)амино]пиридин-2-ил}-L-аланина
Метиловый эфир 3-(5-бромпиридин-2-ил)-N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланина (15,0 г, 40,0 ммоль) и BINAP (1,58 г, 2,40 ммоль) растворяли в толуоле (150 мл). К раствору добавляли ацетат палладия(II) (537 мг, 2,40 ммоль), карбонат цезия (27,0 г, 84,0 ммоль) и имин бензофенона (11,0 г, 60,0 ммоль), затем перемешивали при температуре 110°C в течение 10 часов. После охлаждения до комнатной температуры раствор фильтровали через Целит, затем промывали этилацетатом. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1:1 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (14,6 г, 76%).
1
+
6
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ 7,87 (с, 1H), 7,67-7,35 (м, 2H), 7,56-7,45 (м, 3H), 7,34-7,33 (м, 3H), 7,19-7,15 (м, 3H), 7,06 (с, 1H), 4,34-4,32 (м, 1H), 3,51 (с, 3H), 2,95-2,90 (м, 2H), 1,33 (с, 9H). MS (ESI) m/z 460 (M+H).
(Стадия 4) Метиловый эфир 3-(5-аминопиридин-2-ил)-N-(трет-бутоксикарбонил-L-аланина
Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-3-{5-[(дифенилметилен)амино]пиридин-2-ил}-L-аланина (14,6 г, 32,0 ммоль) и гидроксид палладия на углероде (5,0 г, 7,0 ммоль) суспендировали в метаноле (100 мл) и добавляли формиат аммония (2,0 г, 32 ммоль), затем перемешивали при температуре 60°C в течение 3 часов. После фильтрования реакционного раствора растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное соединение (14,6 г, 31,0 ммоль) и гидроксид палладия на углероде (5,0 г, 7,0 ммоль) суспендировали в метаноле (100 мл) и добавляли формиат аммония (2,0 г, 32 ммоль), затем перемешивали при температуре 60°C в течение 6 часов. После фильтрования реакционного раствора фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1:1 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (7,9 г, 84%).
+
MS (ESI) m/z 296 (M+H).
(Стадия 5) Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-3-[5-(2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина
Метил-3-аминоизоникотинат (4,80 г, 32,0 ммоль) и диизопропилэтиламин (8,20 г, 64,0 ммоль) растворяли в метиленхлориде (100 мл) и добавляли раствор в метилене (20 мл) трифосгена (3,10 г, 10,6 ммоль), затем перемешивали при температуре 0°C в течение 3 часов. В данный раствор добавляли метиловый эфир 3-(5-аминопиридин-2-ил)-N-(трет-бутоксикарбонил-L-аланина (7,90 г, 26,7 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение еще 12 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и затем добавляли этилацетат. Смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1:1 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (7,6 г).
+
MS (ESI) m/z 442 (M+H).
(Стадия 6) Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина
Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-3-[5-(2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (7,6 г) растворяли в N,N'-диметилформамиде (60 мл) и добавляли водный раствор (4,0 мл) карбоната калия (0,60 г, 4,3 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К этому реакционному раствору добавляли метиловый эфир п-толуолсульфоновой кислоты (4,4 г, 24 ммоль) и карбонат калия (2,00 г, 14,4 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор разбавляли водой (100 мл), затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (6,0 г, 84%).
1
+
6
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ 8,99 (с, 1H), 8,58 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,92 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,73-7,71 (м, 1H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,55-4,49 (м, 1H), 3,19-3,15 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 1,35 (с, 9H). MS (ESI) m/z 456 (M+H).
(Стадия 7) Метиловый эфир 3-[5-(1-Метил-2,4-диоксо-1,4-d-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (M-39)
К метиловому эфиру N-(трет-бутоксикарбонил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (6,00 г, 13,2 ммоль) добавляли 4н раствор хлористый водород/этилацетат (50 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученное твердое вещество белого цвета фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (M-39) (4,8 г, 93%).
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 9,25 (с, 1H), 8,71 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,54 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,08 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,78-7,58 (м, 1H), 4,65-4,62 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 3,62-3,61 (м, 2H). MS (ESI) m/z 356 (M+H).
Пример 98: Синтез M-40
(Стадия 1) Метил-3-({[(5-бромпиридин-2-ил)амино]карбонил}амино)изоникотинат
Метил-3-аминоизоникотинат (4,80 г, 32,0 ммоль) и диизопропилэтиламин (8,20 г, 64,0 ммоль) растворяли в метиленхлориде (100 мл) и добавляли раствор в метилене (20 мл) трифосгена (3,10 г, 10,4 ммоль), затем перемешивали при температуре 0°C в течение 3 часов. В данный раствор добавляли 5-бромпиридин-2-амин (4,60 г, 26,6 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение еще 12 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении добавляли этилацетат. Смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1:1 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (6,2 г, 67%).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,0 (с, 1H), 10,3 (с, 1H), 9,4 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,2 Гц, 2H), 8,0 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H).
(Стадия 2) 3-(5-Бромпиридин-2-ил)-1-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Метил-3-({[(5-бромпиридин-2-ил)амино]карбонил}амино)изоникотинат (6,20 г, 17,7 ммоль) растворяли в N,N'-диметилформамиде (60 мл) и добавляли водный раствор (4,0 мл) карбоната калия (600 мг, 4,34 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К этому реакционному раствору добавляли метиловый эфир п-толуолсульфоновой кислоты (4,40 г, 23,6 ммоль) и карбонат калия (3,00 г, 21,7 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор разбавляли водой (100 мл), затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,2 г, 88%).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9,00 (с, 1H), 8,77 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,58 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,32-8,30 (м, 1H), 7,91 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H).
(Стадия 3) Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-3-[6-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-3-ил]-L-аланина
Способ, по которому цинк (2,40 г, 36,7 ммоль) нагревали при температуре 200°C в течение 30 минут и охлаждали до комнатной температуры, повторяли три раза, и затем добавляли по каплям раствор дибромметана (0,340 г, 1,82 ммоль) в N,N'-диметилформамиде (5,0 мл). Способ, по которому полученную реакционную смесь нагревали до 90°C и затем охлаждали до комнатной температуры, повторяли два раза, и затем в реакционную смесь добавляли хлортриметилсилан (40,0 мг, 0,364 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли по каплям раствор в N,N'-диметилформамиде (5,0 мл) метилового эфира N-(трет-бутоксикарбонил)-3-йод-L-аланина (2,00 г, 6,08 ммоль), затем перемешивали при температуре 35°C в течение 2,5 часов. Затем в реакционный раствор добавляли 3-(5-бромпиридин-2-ил)-1-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (2,60 г, 7,80 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (230 мг, 0,328 ммоль), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1:1 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 11%).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,83 (с, 1H), 8,62 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,05 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,75 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,29-7,27 (м, 1H), 5,16-5,12 (м, 1H), 4,69-4,67 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 3,23-3,20 (м, 2H), 1,45 (с, 9H).
(Стадия 4) Метиловый эфир 3-[6-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-3-ил]-L-аланина (M-40)
К метиловому эфиру N-(трет-бутоксикарбонил)-3-[6-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-3-ил]-L-аланина (300 мг, 0,659 ммоль) добавляли 4н раствор хлористый водород/этилацетат (5,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученное твердое вещество белого цвета фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида указанного в заголовке соединения (M-40) (253 мг, 98%).
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 9,29 (с, 1H), 8,77 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,62 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=15,6, 8,0 Гц, 1H), 4,55-4,51 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,52-3,48 (м, 1H), 3,46-3,41 (м, 1H). MS (ESI) m/z 356 (M+H).
Пример 100: Синтез M-42
(Стадия 1) 1,6-Диметилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион
2
3
4-Метиленаксетан-2-он (8,0 г, 95 ммоль) и N-метилмочевину (5,0 г, 68 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (50 мл), затем перемешивали при температуре 120°C в течение 12 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат (50 мл), затем перемешивали в течение 30 минут. После фильтрования выпавшего твердого продукта проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 14%).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 5,59 (с, 1H), 3,39 (с, 3H), 2,32 (с, 3H).
(Стадия 2) Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3,4-диметил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина
1,6-Диметилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (1,3 г, 9,3 ммоль) и метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(дигидроксиборил)-L-фенилаланина (2,0 г, 6,2 ммоль) растворяли в метиленхлориде (500 мл) и добавляли ацетат меди(II) (3,0 г, 15 ммоль) и триэтиламин (6,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 дней. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 9,7%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,78 (с, 1H), 4,45-4,41 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 3,20-3,02 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 1,41 (с, 9H).
(Стадия 3) Метиловый эфир 4-(3,4-диметил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-42)
К метиловому эфиру N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3,4-диметил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (250 мг, 0,599 ммоль) добавляли 3н раствор хлористый водород/этилацетат (5,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученное твердое вещество белого цвета фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида указанного в заголовке соединения (M-42) (150 мг, 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 7,36 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,75 (с, 1H), 4,35 (дд, J=8,4, 5,6 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,42-3,37 (м, 1H), 3,15-3,09 (м, 1H), 2,34 (с, 3H). MS (ESI) m/z 318 (M+H).
Пример 101: Синтез M-43
(Стадия 1) 6-Изопропил-1-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Метил-4-метил-3-оксопентаноат (5,0 г, 35 ммоль) и N-метилмочевину (1,9 г, 26 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (50 мл), затем перемешивали при температуре 120°C в течение 12 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид/этилацетат = от 2:1 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 34%).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 9,96 (с, 1H), 3,34 (с, 3H), 2,66-2,60 (м, 1H), 1,26 (с, 3H), 1,25 (с, 3H).
(Стадия 2) Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(4-изопропил-3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина
6-Изопропил-1-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (1,5 г, 8,9 ммоль) и метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(дигидроксиборил)-L-фенилаланина (1,5 г, 4,6 ммоль) растворяли в метиленхлориде (50 мл) и добавляли ацетат меди(II) (3,0 г, 15 ммоль) и триэтиламин (3,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 дней. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (352 мг, 17%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,60 (с, 1H), 4,43-4,40 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,19-3,01 (м, 2H), 2,67-2,62 (м, 1H), 1,42 (с, 9H), 1,26 (с, 3H), 1,25 (с, 3H).
(Стадия 3) Метиловый эфир 4-(4-изопропил-3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-43)
К метиловому эфиру N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(4-изопропил-3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (352 мг, 0,790 ммоль) добавляли 3н раствор хлористый водород/этилацетат (10,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученное твердое вещество белого цвета фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида указанного в заголовке соединения (M-43) (250 мг, 83%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 7,33 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,72 (с, 1H), 4,32-4,31 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,42-3,34 (м, 1H), 3,11-3,03 (м, 2H),1,25 (с, 3H), 1,23 (с, 3H). MS (ESI) m/z 346 (M+H).
Пример 102: Синтез M-44
(Стадия 1) Метиловый эфир 3-(5-бромпиридин-2-ил)-N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланина
Способ, по которому цинк (130 г, 2,00 моль) нагревали при температуре 200°C в течение 30 минут и охлаждали до комнатной температуры, повторяли три раза и затем добавляли по каплям раствор в N,N'-диметилформамиде (350 мл) дибромметана (10,0 мл, 0,11 моль). Способ, по которому полученную реакционную смесь нагревали до температуры 90°C и затем охлаждали до комнатной температуры, повторяли два раза и затем добавляли хлортриметилсилан (3,00 мл, 23,5 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли по каплям раствор в N,N'-диметилформамиде (250 мл) метилового эфира N-(трет-бутоксикарбонил)-3-йод-L-аланина (110 г, 0,330 моль), затем перемешивали при температуре 35°C в течение 2,5 часов. Далее в реакционный раствор добавляли 2,5-дибромпиридин (100 г, 0,420 моль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (12,0 г, 17,0 ммоль), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (200 мл ×3). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1:1 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (65 г, 54%).
1
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 8,61 (с, 1H), 7,98-7,96 (м, 1H), 7,29-7,25 (м, 2H), 4,45-4,39 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,12-2,97 (м, 2H), 1,32 (с, 9H).
(Стадия 2) (6-{(2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-3-метокси-3-оксопропил}пиридин-3-ил)бороновая кислота
Метиловый эфир 3-(5-бромпиридин-2-ил)-N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланина (55,0 г, 153 ммоль) и бис(пинаколато)диборан (58,5 г, 230 ммоль) растворяли в N,N'-диметилформамиде (1,0 л) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (5,60 г, 7,68 ммоль) и ацетат калия (45,1 г, 461 моль), затем перемешивали при температуре 95°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через Целит. Затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 4:1 до 1:1).
Полученное соединение растворяли в ацетоне (700 мл) и добавляли перйодат натрия (71,0 г, 330 ммоль), ацетат аммония (25,0 г, 330 ммоль) и воду (300 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 55 часов. После фильтрования реакционного раствора растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток разбавляли водой. После экстрагирования этилацетатом (500 мл ×3) экстракционные жидкости объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления раствора при пониженном давлении остаток промывали смесью петролейный эфир/этилацетат = 10:1, и полученный твердый продукт фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (42,0 г, 85%).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,90-8,84 (м, 1H), 8,39-8,28 (м, 1H), 7,27-7,15 (м, 2H), 5,95 (с, 1H), 4,66-4,59 (м, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,22-3,15 (м, 2H), 1,45 (с, 9H).
(Стадия 3) Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-3-[5-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина
1-Метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (15,5 г, 123 ммоль) и (6-{(2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-метокси-3-оксопропил}пиридин-3-ил)бороновую кислоту (40,0 г, 123 ммоль) растворяли в метиленхлориде (800 мл) и добавляли ацетат меди(II) (27,0 г, 148 ммоль), молекулярные сита 4Å MS (30 г) и триэтиламин (50 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (9,94 г, 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
+
MS (ESI) m/z 405 (M+H).
(Стадия 4) Метиловый эфир 3-[5-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (M-44)
К метиловому эфиру N-(трет-бутоксикарбонил)-3-[5-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (4,20 г, 10,4 ммоль) добавляли 4н раствор хлористый водород/этилацетат (30 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученное твердое вещество белого цвета фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида указанного в заголовке соединения (M-44) (3,40 г, 95%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,37 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,53-7,49 (м, 2H), 5,67 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,46-4,43 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,45-3,38 (м, 2H), 3,24 (с, 3H). MS (ESI) m/z 305 (M+H).
Пример 103: Синтез M-45
(Стадия 1) Изопропиловый эфир L-тирозина
L-Тирозин (100 г, 552 ммоль) растворяли в 2-пропаноле (1,00 л) и затем добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (60 мл), далее перемешивали при температуре 80°C в течение 2 дней. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и затем к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната, затем перемешивали. Полученный твердый продукт фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (129 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 7,01 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,96-4,90 (м, 1H), 3,62 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,91-2,80 (м, 2H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 6H). MS (ESI) m/z 224 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-L-тирозина
Изопропиловый эфир L-тирозина (120 г, 538 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,3 л) и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (123 г, 565 ммоль) и триэтиламин (80 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (174 г, 91%).
+
MS (ESI) m/z 324 (M+H).
(Стадия 3) Изопропиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-O-[(трифторметил)сульфонил]-L-тирозина
Изопропиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-L-тирозина (170 г, 526 ммоль) растворяли в метиленхлориде (1,2 л). После охлаждения смеси до температуры 0°C добавляли по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (148 г, 526 ммоль) и пиридин (200 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор разбавляли водой (800 мл) и затем промывали 0,5н водным раствором гидроксида натрия (800 мл), водой (800 мл), 1н соляной кислотой (800 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (214 г, 89%).
1
+
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,28-7,19 (м, 4H), 5,08-4,97 (м, 2H), 4,55-4,51 (м, 1H), 3,16-3,03 (м, 2H), 1,43 (с, 9H), 1,23 (кв, J=8,4 Гц, 6H). MS (ESI) m/z 456 (M+H).
(Стадия 4) Изопропиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-L-фенилаланина
Изопропиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-O-[(трифторметил)сульфонил]-L-тирозина (230 г, 505 ммоль) и бис(пинаколато)диборан (192 г, 758 ммоль) растворяли в N,N'-диметилформамиде (1,0 л) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (18,5 г, 25,3 ммоль) и ацетат калия (149 г, 1,52 моль), затем перемешивали при температуре 95°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (180 г, 82%) в виде желтого масла.
1
+
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,74 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,16 (д, J=7,6 Гц, 2H), 5,03-4,99 (м, 1H), 4,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,54-4,49 (м, 1H), 3,16-3,05 (м, 2H), 1,42 (с, 9H), 1,34 (с, 12H), 1,24 (т, J=6,0 Гц, 6H). MS (ESI) m/z 434 (M+H).
(Стадия 5) Изопропиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(дигидроксиборил)-L-фенилаланина
Изопропиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-L-фенилаланина (71,4 г, 165 ммоль) растворяли в ацетоне (700 мл) и добавляли перйодат натрия (71,0 г, 330 ммоль), ацетат аммония (25,0 г, 330 ммоль) и воду (300 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. После фильтрования реакционного раствора растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток разбавляли водой. После экстрагирования этилацетатом (500 мл ×3), экстракционные жидкости объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления раствора при пониженном давлении остаток промывали смесью петролейный эфир/этилацетат = 10:1, и полученный твердый продукт фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (45,8 г, 79%).
1
+
6
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ: 7,98 (с, 2H), 7,70 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,27 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,89-4,83 (м, 1H), 4,10-4,00 (м, 1H), 2,97-2,82 (м, 2H), 1,33 (с, 9H), 1,20-1,05 (м, 6H). MS (ESI) m/z 252 (M+H-boc).
(Стадия 6) 1,5-Диметилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион
5-Метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (33,8 г, 268 ммоль), бис(триметилсилил)амин (550 мл) и хлортриметилсилан (55,0 мл) перемешивали при температуре 130°C в течение 5 часов. Затем смесь охлаждали до температуры 60°C и добавляли метилйодид (200 мл, 3,2 моль), затем перемешивали при температуре 60°C в течение еще 30 часов. После охлаждения до 0°C добавляли уксусную кислоту (500 мл), затем перемешивали. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и добавляли 2-пропанол (1,6 л), затем энергично перемешивали. Полученное при фильтрации твердое вещество очищали путем перекристаллизации из воды (500 мл) с получением указанного в заголовке соединения (25,1 г, 67%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
6
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ 11,24 (шир., 1H), 7,51 (с, 1H), 3,19 (с, 3H), 1,74 (с, 3H); MS (ESI) m/z 141 (M+H).
(Стадия 7) Изопропиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3,5-диметил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина
1,5-Диметилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (15,0 г, 107 ммоль) и метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(дигидроксиборил)-L-фенилаланина (37,6 г, 107 ммоль) растворяли в метиленхлориде (500 мл) и добавляли ацетат меди(II) (19,5 г, 107 ммоль) и триэтиламин (40 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, 7%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,28 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,08 (с, 1H), 5,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,03-4,98 (м, 1H), 4,56 (д, J=4,0 Гц, 1H), 3,40 (с, 3H), 3,13-3,06 (м, 2H), 1,94 (с, 3H), 1,42 (с, 9H), 1,22 (т, J=6,8 Гц, 6H). MS (ESI) m/z 363 (M+H+17(NH3)-boc).
(Стадия 8) Изопропиловый эфир 4-(3,5-диметил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (M-45)
К изопропиловому эфиру N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3,5-диметил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (6,0 г, 15 ммоль) добавляли 3н раствор хлористый водород/этилацетат (100 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученное твердое вещество белого цвета фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида указанного в заголовке соединения (M-45) (2,66 г, 91%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 7,59 (с, 1H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,21-5,16 (м, 1H), 4,38-4,34 (м, 1H), 3,46-3,43 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,22-3,16 (м, 1H), 1,97 (с, 3H), 1,36 (т, J=4,8 Гц, 6H). MS (ESI) m/z 346 (M+H).
Пример 104: Синтез M-46
(Стадия 1) 4-Бром-2,5-дифторбензойная кислота
1,4-Дибром-2,5-дифторбензол (51,2 г, 188 ммоль) растворяли в 1,2-диэтоксиэтане (400 мл) и при температуре -78°C медленно добавляли по каплям 2,5M раствор н-бутиллитий/гексан (76,0 мл, 190 ммоль) в присутствии газообразного азота. После перемешивания реакционного раствора при температуре -78°C в течение 30 минут добавляли сухой лед, затем перемешивали в течение еще 30 минут. После градиентного повышения температуры до комнатной к реакционному раствору добавляли воду (200 мл). Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали 10%-ным водным раствором карбоната натрия (200 мл ×2). Затем полученные водные слои объединяли и подкисляли путем добавления 1н соляной кислоты. Выпавшее твердое вещество желтого цвета фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (30,0 г, 67%).
1
+
6
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ 7,90-7,87 (м, 1H), 7,79-7,75 (м, 1H). MS (ESI) m/z 191 (M+H-44).
(Стадия 2) Метил-4-Бром-2,5-дифторбензоат
4-Бром-2,5-дифторбензойную кислоту (30,0 г, 127 ммоль) растворяли в этилацетате (500 мл). После охлаждения смеси до температуры 0°C добавляли эфирный раствор диазометана. Реакционный раствор перемешивали при температуре 0°C в течение 1 часа, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 6:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (25,0 г, 78%).
1
6
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ 7,93-7,89 (м, 1H), 7,80-7,77 (м, 1H), 3,86 (с, 3H).
(Стадия 3) Метил-4-амино-2,5-дифторбензоат
Метил-4-бром-2,5-дифторбензоат (25,0 г, 99,6 ммоль) и BINAP (1,86 г, 3,00 ммоль) растворяли в толуоле (500 мл). К раствору добавляли ацетат палладия(II) (672 мг, 3,00 ммоль), карбонат цезия (52,0 г, 160 ммоль) и имин бензофенона (25,3 г, 140 ммоль), затем перемешивали при температуре 110°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через Целит, затем промывали этилацетатом. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Полученное соединение растворяли в воде (30 мл) и тетрагидрофуране (80 мл) и добавляли концентрированную соляную кислоту (30 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали с получением твердого вещества белого цвета. Далее фильтрат концентрировали при пониженном давлении до выпадения в осадок твердого вещества белого цвета. Полученный твердый продукт фильтровали. Указанные твердые вещества белого цвета объединяли и сушили с получением указанного в заголовке соединения (9,8 г, 53% за две стадии).
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 7,53-7,49 (м, 1H), 6,60-6,56 (м, 1H), 3,85 (с, 3H). MS (ESI) m/z 188 (M+H).
(Стадия 4) Метил-2,5-дифтор-4-[(фенилсульфонил)амино]бензоат
Метил-4-амино-2,5-дифторбензоат (20,0 г, 107 ммоль) растворяли в метиленхлориде (200 мл) и добавляли бензолсульфонилхлорид (37,8 г, 214 ммоль) и пиридин (67,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Затем pH полученного остатка устанавливали равным 1,0 путем добавления 6н соляной кислоты. Полученный твердый продукт фильтровали, промывали водой и метиленхлоридом и сушили с получением указанного в заголовке соединения (21,0 г, 60%).
1
6
H ЯМР (ДМСО-d, 300 МГц): δ 11,1 (с, 1H), 7,87-7,84 (м, 2H), 7,67-7,58 (м, 4H), 7,29-7,23 (м, 1H), 3,80 (с, 3H). MS (ESI) m/z 326 (M-1).
(Стадия 5) 2,5-Дифтор-4-[(фенилсульфонил)амино]бензойная кислота (M-46)
Метил-2,5-дифтор-4-[(фенилсульфонил)амино]бензоат (21,0 г, 64,2 ммоль) растворяли в насыщенном водном растворе гидроксида лития, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. pH реакционного раствора устанавливали ниже 6,0 путем добавления 8н соляной кислоты, и полученное твердое вещество белого цвета фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (19,2 г, 95%).
1
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 7,92-7,90 (м, 2H), 7,67-7,64 (м, 1H), 7,60-7,50 (м, 3H), 7,40 (дд, J=11,6, 6,4 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 312 (M-1).
Пример 105: Синтез M-47
(Стадия 1) Метил-2,5-дифтор-4-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]бензоат
Метил-4-бром-2,5-дифторбензоат (500 мг, 1,99 ммоль) <см. (стадию 3) примера 104>, пиридин-2-сульфонамид (262 мг, 1,66 ммоль), карбонат калия (683 мг, 4,94 ммоль), диизопропилэтиламин (72,0 мг, 0,82 ммоль) и йодид меди(II) (26,0 мг, 0,140 ммоль) растворяли в ацетонитриле, затем перемешивали при температуре 140°C в течение 2 часов при воздействии микроволнового облучения. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 29%).
MS (ESI) m/z 327 (M-1).
(Стадия 2) 2,5-Дифтор-4-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]бензойная кислота (M-47)
Метил-2,5-дифтор-4-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]бензоат (2,30 г, 7,00 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) и добавляли 6н водный раствор гидроксида лития (20 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. pH реакционного раствора устанавливали в интервале от 4,0 до 5,0 путем добавления 4н соляной кислоты, и выпавшее в осадок твердое вещество желтого цвета фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2,05 г, 93%).
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 8,56 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=6,4, 1,6 Гц, 2H), 7,54-7,41 (м, 3H). MS (ESI) m/z 315 (M+H).
Пример 106: Синтез M-48
(Стадия 1) Фуран-2-сульфонилхлорид
Фуран (3,67 г, 53,9 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире (50 мл). После охлаждения раствора до температуры 0°C медленно добавляли по каплям раствор трет-бутиллитий/гексан (1,3 моль/л, 50 мл), затем перемешивали в течение 15 минут. В реакционный раствор добавляли диоксид серы, затем перемешивали в течение еще 15 минут. После этого добавляли N-хлорсукцинимид (8,65 г, 64,8 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляли водой. После экстрагирования этилацетатом (100 мл ×2) экстракционные жидкости объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления раствора при пониженном давлении остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 10:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, 36%).
(Стадия 2) Метил-2-фтор-4-[(2-фурилсульфонил)амино]бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, подвергая фуран-2-сульфонилхлорид и метил-4-амино-2-фторбензоат такому же способу обработки как на (стадии 4) примера 104.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,48 (с, 1H), 8,00 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,85-7,80 (м, 1H), 7,40-7,39 (м, 1H), 7,08-6,99 (м, 2H), 6,69-6,68 (м, 1H), 3,80 (с, 3H).
(Стадия 3) 2-Фтор-4-[(2-фурилсульфонил)амино]бензойная кислота (M-48)
Указанное в заголовке соединение (M-48) получали, подвергая метил-2-фтор-4-[(2-фурилсульфонил)амино]бензоат такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 7,78 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,15-7,14 (м, 1H), 6,99-6,95 (м, 2H), 6,51 (дд, J=3,6, 2,0 Гц, 1H).
Пример 107: Синтез M-49
(Стадия 1) Метил-2,5-дифтор-4-[(2-фурилсульфонил)амино]бензоат
Указанное в заголовке соединение (800 мг, 34%) получали в виде твердого вещества серого цвета, подвергая метил-4-амино-2,5-дифторбензоат (1,40 г, 7,48 ммоль) <см. (стадию 3) примера 104> и фуран-2-сульфонилхлорид (3,00 г, 18,0 ммоль) <см. (стадию 1) примера 106> такому же способу обработки как на (стадии 4) примера 104.
1
+
6
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ 8,02 (с, 1H), 7,71-6,66 (м, 1H), 7,32-7,25 (м, 2H), 6,70-6,66 (м, 1H), 3,82 (с, 3H). MS (ESI) m/z 318 (M+H).
(Стадия 2) 2,5-Дифтор-4-[(2-фурилсульфонил)амино]бензойная кислота (M-49)
Указанное в заголовке соединение (M-49) (600 мг, 79%) получали, подвергая метил-2,5-дифтор-4-[(2-фурилсульфонил)амино]бензоат (800 мг, 2,52 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 7,74 (дд, J=2,4, 1,6 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=14,4, 8,4 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=15,6, 8,4 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=4,8, 2,4 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 304 (M+H).
Пример 108: Синтез M-50
(Стадия 1) 4-{[(4-Ацетилфенил)сульфонил]амино}-2,5-дифторбензойная кислота (M-50)
2
3
К 4-ацетилбензолсульфонилхлориду (700 мг, 3,21 ммоль) и метил-4-амино-2,5-дифторбензоату (600 мг, 3,21 ммоль) добавляли дихлорметан (10 мл) и пиридин (5,2 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракционную жидкость промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток суспендировали в 1,4-диоксане (5,0 мл) и добавляли по каплям 2н водный раствор гидроксида лития (3,20 мл, 6,40 ммоль), затем в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. Смесь нейтрализовали 2н соляной кислоты и концентрировали при пониженном давлении. Затем полученный остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN), затем сушили вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (390 мг, 34% за две стадии).
Пример 109: Синтез M-51
(Стадия 1) Метил-2-фтор-4-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]бензоат
4-Пиридинтиол (16,7 г, 15,0 ммоль) растворяли в концентрированной соляной кислоте (110 мл) и воде (30 мл). После охлаждения раствора до температуры 0°C в течение 1 часа вводили газообразный хлор. Реакционный раствор выливали на лед (80,0 г) и затем медленно нейтрализовали путем добавления гидрокарбоната натрия. При охлаждении раствора до 5-10°C осуществляли экстракцию метиленхлоридом (150 мл ×3), и экстракционные растворы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем при охлаждении объединенных растворов до 5-10°C растворитель удаляли при пониженном давлении.
Полученное соединение растворяли в метиленхлориде, и раствор охлаждали до температуры -10°C. Затем добавляли раствор в метилене (200 мл) метил-4-амино-2-фторбензоата (16,9 г, 100 ммоль) и пиридин (10 мл), далее перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор промывали 0,1н соляной кислотой (200 мл ×2). Затем органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 2:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (12,4 г, 40%).
+
MS (ESI) m/z 311 (M+H).
(Стадия 2) 2-Фтор-4-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]бензойная кислота (M-51)
Указанное в заголовке соединение (M-51) (10,5 г, 92%) получали, подвергая метил-2-фтор-4-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]бензоат (12,0 г, 38,7 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,66 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,08-8,01 (м, 2H), 7,79 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,61-7,57 (м, 1H), 7,10-7,02 (м, 2H). MS (ESI) m/z 297 (M+H).
Пример 110: Синтез M-52
(Стадия 1) 2,6-Дифтор-4-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}бензойная кислота (M-52)
2
3
К 5-бром-2-метоксибензолсульфонилхлориду (500 мг, 1,76 ммоль) и метил-4-амино-2,6-дифторбензоату (395 мг, 2,11 ммоль) добавляли дихлорметан (12 мл) и пиридин (427 мкл, 5,28 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, разбавляли дихлорметаном, промывали 2н соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт растворяли в этаноле (5,0 мл) и ДМФ (5,0 мл) и добавляли 10% Pd/C (50 мг), затем перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода при давлении 3 атм. После фильтрования через Целит фильтрат концентрировали при пониженном давлении и добавляли тетрагидрофуран (5,0 мл) и воду (1,0 мл). Затем добавляли по каплям 2н водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл), далее перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь нейтрализовали 2н соляной кислотой и концентрировали при пониженном давлении. После этого полученный остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN), затем сушили вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения.
+
MS (ESI) m/z 344 (M+H).
Пример 111: Синтез M-53
(Стадия 1) 2-Фтор-4-{[(3-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)сульфонил]амино}бензойная кислота (M-53)
2
3
К 3-оксо-индан-5-сульфонилхлориду (500 мг, 2,17 ммоль) и 4-амино-2-фторбензолкарбоновой кислоте (336 мг, 2,17 ммоль) добавляли дихлорметан (10 мл) и пиридин (5,2 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После концентрирования смеси при пониженном давлении полученный остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN), затем сушили вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (412 мг, 54%).
Пример 112: Синтез M-54
(Стадия 1) 2-Этоксибензолсульфонилхлорид
Тетраметилэтилендиамин (15,2 мл, 101 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире (200 мл). После охлаждения раствора до температуры 0°C добавляли н-бутиллитий (2,5 моль/л, 40,0 мл, 100 ммоль), затем перемешивали в течение 5 минут. В реакционный раствор добавляли этоксибензол (11,0 мл, 87,1 ммоль) и перемешивали в течение еще 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до температуры -78°C и добавляли диоксид серы с помощью шприца в течение 30 минут. После этого температура повышалась до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли тионилхлорид (8,80 мл, 110 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8,1 г, 42%).
(Стадия 2) Метил-4-{[(2-этоксифенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоат
Указанное в заголовке соединение (1,4 г, 71%) получали, подвергая метил-4-амино-2,6-дифторбензоат (1,00 г, 5,34 ммоль) и 2-этоксибензолсульфонилхлорид (3,00 г, 13,6 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 104.
1
6
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ 10,97 (с, 1H), 7,93-7,91 (м, 1H), 7,64-7,60 (м, 1H), 7,22-7,20 (м, 1H), 7,13-7,09 (м, 1H), 6,81-6,78 (м, 2H), 4,21-4,16 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 1,27-1,24 (м, 3H).
(Стадия 3) 4-{[(2-Этоксифенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензойная кислота (M-54)
Указанное в заголовке соединение (M-54) (1,05 г, 78%) получали в виде твердого вещества желтого цвета, подвергая метил-4-{[(2-этоксифенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоат (1,40 г, 3,77 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 7,86 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,50-7,46 (м, 1H), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00-6,96 (м, 1H), 6,66 (д, J=10,4 Гц, 2H), 4,13 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 1,31 (т, J=6,8 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 356 (M-H).
Пример 113: Синтез M-55
(Стадия 1) Метил-2,6-дифтор-4-[[4-(2-фурил)фенил]сульфониламино]бензоат
Указанное в заголовке соединение (1,00 г, 77%) получали в виде твердого вещества коричневого цвета, подвергая метил-2,6-дифтор-4-[(4-йодфенил)сульфониламино]бензоат <см. (стадию 2) примера 8> (1,50 г, 3,31 ммоль) и 2-фурилбороновую кислоту (556 мг, 4,97 ммоль) такому же способу обработки, как в примере 20.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,3(с, 1H), 7,90 (с, 4H), 7,85 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,85 (д, J=10,0 Гц, 2H), 6,68-6,65 (м, 1H), 3,55 (с, 3H).
(Стадия 2) 2,6-Дифтор-4-[[4-(2-фурил)фенил]сульфониламино]бензойная кислота (M-55)
Указанное в заголовке соединение (839 мг, 88%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая метил-2,6-дифтор-4-[[4-(2-фурил)фенил]сульфониламино]бензоат <см. (стадию 1)> (1,00 г, 2,50 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 7,84-7,78 (м, 4H), 7,57 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,92 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,76 (д, J=9,6 Гц, 2H), 6,51-6,49 (м, 1H). MS (ESI) m/z 378 (M-1).
Пример 114: Синтез M-56
(Стадия 1) 2,6-Дифтор-4-{[(6'-метил-3,3'-бипиридин-6-ил)сульфонил]амино}бензойная кислота (M-56)
2
2
3
Последовательно добавляли метил-2,6-дифтор-4-{[(5-йодпиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоат (52 мг, 0,11 ммоль) <см. (стадию 3) примера 120>, 2-метилпиридин-5-бороновую кислоту (34 мг, 0,22 ммоль), Pd(dppf)Cl (8 мг, 0,011 ммоль), 1,4-диоксан (4,0 мл) и 1н водный раствор гидрокарбоната натрия (1,0 мл). Реакционный раствор дегазировали и перемешивали при температуре 80°C в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и добавляли тетрагидрофуран (2,0 мл) и воду (0,50 мл). Далее добавляли по каплям 2н водный раствор гидроксида натрия (0,50 мл), затем перемешивали при температуре 50°C. Смесь нейтрализовали 2н соляной кислотой и концентрировали при пониженном давлении. Затем полученный остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN), затем сушили вымораживанием с получением ТФУ соли (52 мг, 91% за две стадии) указанного в заголовке соединения.
Пример 115: Синтез M-57
(Стадия 1) Метил-4-[({4-[(этиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоат
К 4-({[3,5-дифтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}сульфонил)бензойной кислоте (1,5 г, 4,0 ммоль) <см. (стадию 1) примера 11> добавляли тионилхлорид (40 мл), затем перемешивали при температуре 75°C в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и концентрат растворяли в метиленхлориде (30 мл). Добавляли этиламин гидрохлорид (648 мг, 8,00 ммоль) и триэтиламин (8,00 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 2:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г, 53%).
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 7,97-7,92 (м, 4H), 6,82 (д, J=9,6 Гц, 2H), 3,85 (с, 1H), 3,42-3,36 (м, 2H), 1,23-1,18 (м, 3H). MS (ESI) m/z 399 (M+H).
(Стадия 2) 4-[({4-[(Этиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензойная кислота (M-57)
Указанное в заголовке соединение (M-57) (1,12 г, 90%) получали, подвергая метил-4-[({4-[(этиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоат (1,30 г, 3,30 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 7,98-7,92 (м, 4H), 6,80 (д, J=14,8 Гц, 2H), 3,43-3,40 (м, 2H), 1,23-1,14 (м, 3H). MS (ESI) m/z 385 (M+H).
Пример 116: Синтез M-58
(Стадия 1) Метил-5-амино-3-фторпиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (19,0 г, 49% за три стадии) получали, подвергая 5-бром-3-фторпиридин-2-бензойную кислоту (50,0 г, 227 ммоль) таким же способам обработки, как и на (стадии 1), (стадиия 2) и (стадии 3) примера 104.
(Стадия 2) Метил-5-{[(5-бромпиридин-2-ил)сульфонил]амино}-3-фторпиридин-2-карбоксилат
Метил-5-амино-3-фторпиридин-2-карбоксилат (5,30 г, 31,2 ммоль) и 5-бромпиридин-2-сульфонилхлорид (12,0 г, 46,8 ммоль) <см. (стадию 1) примера 7> растворяли в метиленхлориде (350 мл) и добавляли пиридин (20 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и pH устанавливали равным 4,0 путем добавления 4н соляной кислоты, затем перемешивали в течение 10 минут. Далее добавляли метиленхлорид (100 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученный твердый продукт фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (6,0 г, 49%) в виде твердого вещества белого цвета.
+
MS (ESI) m/z 390 и 392 (M+H).
(Стадия 3) [6-({[5-Фтор-6-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил]амино}сульфонил)пиридин-3-ил]бороновая кислота
Метил-5-{[(5-бромпиридин-2-ил)сульфонил]амино}-3-фторпиридин-2-карбоксилат (6,00 г, 15,4 ммоль) и бис(пинаколато)диборан (4,70 г, 18,5 ммоль) растворяли в N,N'-диметилформамиде (150 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (338 мг, 0,460 ммоль) и ацетат калия (4,50 г, 46,3 ммоль), затем перемешивали при температуре 85°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой, затем экстрагировали метиленхлоридом четыре раза. Органические слои объединяли, концентрировали при пониженном давлении и затем разбавляли водой. Полученный твердый продукт фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (4,8 г, 88%).
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 8,83 (с, 1H), 8,28-8,26 (м, 2H), 8,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H). MS (ESI) m/z 356 (M+H).
(Стадия 4) 3-Фтор-5-{[(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)сульфонил]амино} пиридин-2-карбоновая кислота (M-58)
[6-({[5-Фтор-6-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил]амино}сульфонил)пиридин-3-ил]бороновую кислоту (4,80 г, 13,5 ммоль) и 2-бромпиримидин (4,30 г, 27,0 ммоль) растворяли в N,N'-диметилформамиде (150 мл) и воде (60 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (989 мг, 1,35 ммоль) и карбонат натрия (4,30 г, 40,6 ммоль), затем перемешивали при температуре 95°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Затем pH устанавливали равным 5,0 путем добавления 6н соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество белого цвета фильтровали и сушили с получением гидрохлорида (720 мг, 13%) указанного в заголовке соединения (M-58).
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 9,59 (с, 1H), 8,98 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,89 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,36 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,45 (т, J=4,8 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 376 (M+H).
Пример 117: Синтез M-59
(Стадия 1) 4-{[(4-{[(Циклопропилметил)амино]карбонил}фенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензойная кислота
2
3
4-({[3,5-Дифтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}сульфонил)бензойную кислоту <см. (стадию 1) примера 11> (68 мг, 0,20 ммоль) и циклопропилметиламин (7,1 мг, 0,10 ммоль) суспендировали в дихлорметане (3,0 мл) и добавляли HATU (57,0 мг, 0,150 ммоль), HOAt (20,0 мг, 0,150 ммоль) и триэтиламин (28 мкл, 0,20 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и затем добавляли 4н раствор соляная кислота/1,4-диоксан (2,0 мл) и воду (4,0 мл), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 6 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN), затем сушили вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (27,6 мг, 67% за две стадии).
Пример 118: Синтез M-60
(Стадия 1) 4-(Хлорсульфонил)-3-метилбензойная кислота
4-Амино-3-метилбензойную кислоту (15,0 г, 0,933 моль) растворяли в концентрированной соляной кислоте (60 мл) и ледяной уксусной кислоте (20 мл), и раствор охлаждали до температуры -10°C. Далее добавляли по каплям водный раствор (20 мл) нитрита натрия (10,0 г, 0,149 моль), затем перемешивали при температуре -10°C в течение 45 минут с получением соли диазония. Другой сосуд наполняли ледяной уксусной кислотой (480 мл) и в течение 30 минут в нее барботровали диоксид серы (газ). В реакционный раствор добавляли хлорид меди(II) (8,0 г) и в течение еще 30 минут барботировали диоксид серы (газ). Данный реакционный раствор охлаждали до температуры -30°C и медленно добавляли по каплям вышеописанный раствор диазониевой соли, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции смесь разбавляли водой, и выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (5,1 г, 22%).
1
6
H ЯМР (ДМСО-d, 300 МГц): δ 8,23-8,13 (м, 3H), 2,89 (с, 3H).
(Стадия 2) 4-({[3,5-Дифтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}сульфонил)-3-метилбензойная кислота
Указанное в заголовке соединение (610 мг, 14%) получали, подвергая 4-(хлорсульфонил)-3-метилбензойную кислоту (4,17 г, 17,8 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 104.
+
MS (ESI) m/z 386 (M+H).
(Стадия 3) Метил-4-[({4-[(трет-бутиламино)карбонил]-2-метилфенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоат
4-({[3,5-Дифтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}сульфонил)-3-метилбензойную кислоту (610 мг, 1,58 ммоль) растворяли в тионилхлориде (80 мл), затем перемешивали при температуре 100°C в течение 3,5 часов. Растворитель реакции удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток суспендировали в метиленхлориде (безводный) (40 мл) и добавляли трет-бутиламин (10 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученное твердое вещество белого цвета фильтровали, и далее твердый продукт перемешивали в 6н соляной кислоте (50 мл) в течение 30 минут, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (615 мг, 73%).
1
+
6
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ 11,57 (с, 1H), 8,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,75-7,74 (м, 2H), 6,79 (д, J=10,4 Гц, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,62 (с, 3H), 1,35 (с, 9H). MS (ESI) m/z 441 (M+H).
(Стадия 4) 4-[({4-[(трет-Бутиламино)карбонил]-2-метилфенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензойная кислота (M-60)
Указанное в заголовке соединение (M-60) (483 мг, 96%) получали, подвергая метил-4-[({4-[(трет-бутиламино)карбонил]-2-метилфенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоат (615 мг, 1,17 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
3
H ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,10 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,69-7,67 (м, 2H), 6,74 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,70 (с, 3H), 1,43 (с, 9H). MS (ESI) m/z 425 (M-1).
Пример 120: Синтез M-62
(Стадия 1) 2-(Бензилтио)-5-йодпиридин
2-Хлор-5-йодпиридин (9,30 г, 75,0 ммоль) растворяли в N,N'-диметилформамиде (120 мл). После охлаждения раствора до температуры 0°C добавляли 60%-ный гидрид натрия (3,8 г, 95 ммоль), затем перемешивали при температуре 0°C в течение 30 минут. К этому реакционному раствору добавляли по каплям раствор фенилметантиола (15 г, 63 ммоль) в N,N'-диметилформамиде (30 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (200 мл ×2). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (18,4 г, 90%).
1
+
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 8,64 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,73-7,70 (м, 1H), 7,39 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,33-7,23 (м, 3H), 6,98-6,95 (м, 1H), 4,39 (с, 2H). MS (ESI) m/z 328 (M+H).
(Стадия 2) 5-Йодпиридин-2-сульфонилхлорид
2-(Бензилтио)-5-йодпиридин (11,3 г, 35,0 ммоль) суспендировали в смешанном растворителе из воды (25 мл) и уксусной кислоты (75 мл) и добавляли N-хлорсукцинимид (18,4 г, 138 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали метиленхлоридом (100 мл ×2). Органические слои объединяли, далее промывали 3н водным раствором гидроксида натрия (80 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 30:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
(Стадия 3) Метил-2,6-дифтор-4-{[(5-йодпиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоат
Указанное в заголовке соединение (3,0 г, 69%) получали, подвергая 5-йодпиридин-2-сульфонилхлорид (5,1 г, 17 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 104.
1
+
6
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ 11,58 (шир., 1H), 9,00 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=10,4 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H). MS (ESI) m/z 455 (M+H).
(Стадия 4) Метил-2,6-дифтор-4-({[5-(1H-пиррол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензоат
Указанное в заголовке соединение (0,80 г, 31%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая метил-2,6-дифтор-4-{[(5-йодпиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоат (3,0 г, 6,6 ммоль)такому же способу обработки, как в примере 10.
+
MS (ESI) m/z 394 (M+H).
(Стадия 5) 2,6-Дифтор-4-({[5-(1H-пиррол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-62)
Указанное в заголовке соединение (M-62) (306 мг, 79%) получали, подвергая метил-2,6-дифтор-4-({[5-(1H-пиррол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензоат (400 мг, 1,01 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
3
H ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 8,92 (с, 1H), 8,14 (д, J=1,2 Гц, 2H), 7,39 (т, J=1,8 Гц, 2H), 6,93 (д, J=9,9 Гц, 2H), 6,39 (д, J=1,8 Гц, 2H). MS (ESI) m/z 378 (M-1).
Пример 121: Синтез M-63
(Стадия 1) 2-(Бензилтио)-5-бромпиридин
Указанное в заголовке соединение (143 г, 80%) получали, подвергая 2-хлор-5-бромпиридин (123 г, 640 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 1) примера 120.
(Стадия 2) 5-Бромпиридин-2-сульфонилхлорид
Указанное в заголовке соединение (4,70 г, 21%) получали, подвергая 2-(бензилтио)-5-бромпиридин (25,0 г, 90,0 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 2) примера 120.
(Стадия 3) Метил-4-{[(5-бромпиридин-2-ил)сульфонил]амино}-2-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение (3,97 г, 85%) получали, подвергая 5-бромпиридин-2-сульфонилхлорид (4,70 г, 18,0 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 104.
1
+
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,75 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,07-8,04 (м, 1H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,86-7,80 (м, 1H), 7,12 (дд, J=11,7, 2,1 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H). MS (ESI) m/z 389 (M+H).
(Стадия 4) Метил-2-фтор-4-{[(5-пиримидин-5-илпиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоат
Метил-4-{[(5-бромпиридин-2-ил)сульфонил]амино}-2-фторбензоат (4,20 г, 10,8 ммоль) и пиримидин-5-илбороновую кислоту (2,70 г, 17,8 ммоль) растворяли в N,N'-диметилформамиде (50 мл) и воде (10 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (366 мг, 0,500 ммоль) и карбонат натрия (2,50 г, 23,6 ммоль), затем перемешивали при температуре 90°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой, и затем добавляли этилацетат для экстракции. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1:2 до 1:10) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 55%).
+
MS (ESI) m/z 389 (M+H).
(Стадия 5) 2-Фтор-4-{[(5-пиримидин-5-илпиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензойная кислота (M-63)
Указанное в заголовке соединение (M-63) (1,38 г, 90%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая метил-2-фтор-4-{[(5-пиримидин-5-илпиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоат (1,6 г, 4,1 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
6
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ 11,47 (с, 1H), 9,27 (с, 3H), 9,18 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,56 (дд, J=10,8, 3,2 Гц, 1H), 8,25 (д, J=11,2 Гц, 1H), 7,77 (т, J=11,2 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,08 (с, 1H). MS (ESI) m/z 375 (M+H).
Пример 122: Синтез M-64
(Стадия 1) Бензил 4-Амино-2,6-дифторбензоат
4-Амино-2,6-дифторбензойную кислоту (101 г, 0,583 моль) растворяли в ацетонитриле (400 мл) и добавляли карбонат калия (81,0 г, 0,586 моль) и бензилбромид (100 г, 0,585 моль), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (150 мл). Потом растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (115 г, 75%).
1
6
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ 7,46-7,27 (м, 5H), 6,18-6,13 (м, 2H), 5,35 (с, 2H), 4,23 (с, 2H).
(Стадия 2) Бензил 4-{[(6-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]амино}-2,6-бензоат
Указанное в заголовке соединение (51,0 г, 64%) получали, подвергая бензил 4-амино-2,6-дифторбензоат (48,0 г, 0,182 моль) и 6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (57,0 г, 0,269 моль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 104.
+
MS (ESI) m/z 439 (M+H).
(Стадия 3) Метил-5-[({4-[(бензилокси)карбонил]-3,5-дифторфенил}амино)сульфонил]пиридин-2-карбоксилат
Бензил 4-{[(6-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]амино}-2,6-бензоат (43,8 г, 99,8 ммоль) растворяли в метаноле (200 мл) и добавляли транс-бис(бензонитрил)палладий(II) дихлорид (4,80 г, 13,0 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (10,0 г, 25,0 ммоль) и триэтиламин (20,2 г, 0,200 моль), затем перемешивали при температуре 120°C в течение 18 часов в присутствии моноксида углерода (80 фунтов на кв. дюйм). Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 4:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (27,0 г, 59%).
1
+
6
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ 11,6 (с, 1H), 9,14 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,44-8,42 (м, 1H), 8,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45-7,32 (м, 5H), 6,88 (д, J=10,4 Гц, 2H), 5,32 (с, 2H), 3,92 (с, 3H). MS (ESI) m/z 463 (M+H).
(Стадия 4) Бензил 4-[({6-[(этиламино)карбонил]пиридин-3-ил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоат
Метил-5-[({4-[(бензилокси)карбонил]-3,5-дифторфенил}амино)сульфонил]пиридин-2-карбоксилат (8,50 г, 18,4 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл) и добавляли 2н раствор этиламина в тетрагидрофуране (27,6 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и к остатку добавляли н-гексан (50 мл). После перемешивания в течение 10 минут полученный твердый продукт фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (6,8 г, 78%).
1
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 9,03-9,02 (м, 1H), 8,35-8,33 (м, 1 H), 8,15-8,13 (м, 1H), 7,42-7,29 (м, 5H), 6,58 (д, J=12,0 Гц, 2H), 5,29 (с, 2H), 3,48-3,42 (м, 2H), 1,30 (т, J=8,4 Гц, 3H).
(Стадия 5) 4-[({6-[(Этиламино)карбонил]пиридин-3-ил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензойная кислота (M-64)
Бензил 4-[({6-[(этиламино)карбонил]пиридин-3-ил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоат (6,80 г, 14,3 ммоль) растворяли в метаноле (150 мл) и добавляли 10% палладий на углероде (2,0 г), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней в присутствии газообразного водорода. Реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Далее к полученному остатку добавляли н-гексан (30 мл), затем перемешивали. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (M-64) (3,4 г, 62%).
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 9,06 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,43 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 3,46 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 1,24 (т, J=6,8 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 386 (M+H).
Пример 123: Синтез M-65
(Стадия 1) Метил-4-[({4-[(циклопентиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоат
Указанное в заголовке соединение (1,4 г, 47%) получали, подвергая 4-({[3,5-дифтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}сульфонил)бензойную кислоту <см. (стадию 1) примера 11> (2,5 г, 4,0 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 2) примера 11.
+
MS (ESI) m/z 439 (M+H).
(Стадия 2) 4-[({4-[(Циклопентиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензойная кислота (M-65)
Указанное в заголовке соединение (M-65) (990 мг, 74%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая метил-4-[({4-[(циклопентиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоат (1,4 г, 3,2 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
3
H-ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 7,98-7,92 (м, 4H), 6,83 (д, J=10,0 Гц, 2H), 4,33-4,27 (м, 1H), 2,06-2,00 (м, 2H), 1,79-1,54 (м, 6H). MS (ESI) m/z 425 (M+H).
Пример 124: Синтез M-66
(Стадия 1) 4-[({4-[(трет-Бутиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензойная кислота (M-66)
Указанное в заголовке соединение (M-66) (14,0 г, 74% за две стадии) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая 4-({[3,5-дифтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}сульфонил)бензойную кислоту <см. (стадию 1) примера 11> (17,0 г, 45,8 ммоль) способу, включающему такие же две стадии, как (стадия 2) примера 11 и (стадия 5) примера 104.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 7,95 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,82 (д, J=9,6 Гц, 2H), 1,44 (с, 9H). MS (ESI) m/z 413 (M+H).
Пример 125: Синтез M-67
(Стадия 1) 4-[({4-[(Циклогексиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензойная кислота (M-67)
Указанное в заголовке соединение (M-67) (600 мг, 34% за две стадии) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая 4-({[3,5-дифтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}сульфонил)бензойную кислоту <см. (стадию 1) примера 11> (1,5 г, 4,0 ммоль) способу, включающему такие же две стадии, как (стадия 2) примера 11 и (стадия 5) примера 104.
1
+
3
H-ЯМР (CDOD, 300 МГц): δ 7,97-7,90 (м, 4H), 6,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,33-3,10 (м, 1H), 1,96-1,92 (м, 2H), 1,82-1,78 (м, 3H), 1,42-1,30 (м, 5H). MS (ESI) m/z 439 (M+H).
Пример 126: Синтез M-68
(Стадия 1) 4-{[(4-{[(1-Этилпропил)амино]карбонил}фенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензойная кислота (M-68)
Указанное в заголовке соединение (M-68) (570 мг, 31% за две стадии) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая 4-({[3,5-дифтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}сульфонил)бензойную кислоту <см. (стадию 1) примера 11> (1,5 г, 4,0 ммоль) способу, включающему такие же две стадии, как (стадия 2) примера 11 и (стадия 5) примера 104.
1
+
3
H-ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 7,95-7,90 (м, 4H), 6,78 (д, J=9,2 Гц, 2H), 3,83-3,79 (м, 1H), 1,64-1,47 (м, 4H), 0,92 (т, J=7,2 Гц, 6H). MS (ESI) m/z 427 (M+H).
Пример 127: Синтез M-69
(Стадия 1) Метил-2,6-дифтор-4-[(пиридин-4-илсульфонил)амино]бензоат
Пиридин-4-тиол (16,7 г, 150 ммоль) растворяли в концентрированной соляной кислоте (110 мл) и воде (30 мл). После охлаждения до 0°C в течение 1 часа барботировали газообразный хлор. Реакционный раствор разбавляли ледяной водой (75 г) и нейтрализовали постепенным добавлением гидрокарбоната натрия. После экстрагирования метиленхлоридом (150 мл ×3) охлаждали до температуры от 5 до 10°C, органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соответствующего сульфонилхлорида. В другом реакционном сосуде в метиленхлориде (200 мл) растворяли метил-4-амино-2,6-дифторбензоат (16,9 г, 90,3 ммоль) и пиридин (10 мл). После охлаждения до -10°C добавляли вышеописанный раствор сульфонилхлорида в метиленхлориде, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Органический слой промывали 0,1н соляной кислотой (200 мл ×2), и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 2:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (11,2 г, 38% за две стадии).
+
MS (ESI) m/z 329 (M+H).
(Стадия 2) 2,6-Дифтор-4-[(пиридин-4-илсульфонил)амино]бензойная кислота (M-69)
Указанное в заголовке соединение (M-69) (790 мг, 90%) получали, подвергая метил-2,6-дифтор-4-[(пиридин-4-илсульфонил)амино]бензоат (920 мг, 2,80 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 8,99 (дд, J=5,2, 1,6 Гц, 2H), 8,27 (дд, J=5,2, 1,6 Гц, 2H), 6,83 (д, J=9,2 Гц, 2H). MS (ESI) m/z 315 (M+H).
Пример 128: Синтез M-70
(Стадия 1) 2,6-Дифтор-4-{[(4-{[(тетрагидро-2H-пиран-4-ил-метил)амино]карбонил}фенил)сульфонил]амино}бензойная кислота (M-70)
2
3
К 4-({[3,5-дифтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}сульфонил)бензойной кислоте <см. (стадию 1) примера 11> (85 мг, 0,23 ммоль) добавляли дихлорметан (5,0 мл) и последовательно добавляли HATU (114 мг, 0,30 ммоль), C-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин (32,0 мкл, 0,280 ммоль) и DIPEA (120 мкл, 0,690 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракционную жидкость промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. После этого к остатку добавляли тетрагидрофуран (2,0 мл) и воду (0,50 мл) и добавляли по каплям 2н водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре. Смесь нейтрализовали 2н соляной кислотой и концентрировали при пониженном давлении. Далее полученный остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN), затем сушили вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (58 мг, 57% за две стадии).
Пример 129: Синтез M-71
(Стадия 1) 5-[({4-[(Бензилокси)карбонил]-3,5-дифторфенил}амино)сульфонил]пиридин-2-бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение (1,1 г, 57%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая метил-5-[({4-[(бензилокси)карбонил]-3,5-дифторфенил}амино)сульфонил]пиридин-2-карбоксилат (2,0 г, 4,3 ммоль) <см. (стадию 3) примера 122> такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
+
MS (ESI) m/z 449 (M+H).
(Стадия 2) Бензил 4-[({6-[(трет-бутиламино)карбонил]пиридин-3-ил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоат
Указанное в заголовке соединение (749 мг, 61%) получали, подвергая 5-[({4-[(бензилокси)карбонил]-3,5-дифторфенил}амино)сульфонил]пиридин-2-бензойную кислоту (1,10 г, 2,45 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 2) примера 11.
+
MS (ESI) m/z 504 (M+H).
(Стадия 3) 4-[({6-[(трет-Бутиламино)карбонил]пиридин-3-ил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензойная кислота (M-71)
2
3
Бензил 4-[({6-[(трет-бутиламино)карбонил]пиридин-3-ил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоат (750 мг, 1,49 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл), и добавляли 10%-ный палладий на углероде (75,0 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней в присутствии газообразного водорода (30 фунтов на кв. дюйм). Реакционный раствор фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO/CHCN) с получением указанного в заголовке соединения (M-71) (110 мг, 18%).
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 8,91 (с, 1H), 8,29 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,75 (д, J=9,6 Гц, 1H), 1,35 (с, 9H). MS (ESI) m/z 414 (M+H).
Пример 130: Синтез M-72
(Стадия 1) N-[4-(4-Хлорбутаноил)фенил]ацетамид
N-Фенилацетамид (10,0 г, 74,1 ммоль) и 4-хлорбутаноил хлорид (18,8 г, 133 ммоль) растворяли в дисульфиде углерода (80 мл) и градиентно добавляли трихлорид алюминия (26,9 г, 222 ммоль), затем перемешивали при температуре 60°C в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и очищали путем перекристаллизации из 95%-ного этанола с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г, 28%) в виде твердого вещества розового цвета.
1
+
6
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ 10,28 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 2H), 3,70 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,12 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,08-2,02 (м, 5H). MS (ESI) m/z 240 (M+H).
(Стадия 2) (4-Аминофенил)(циклопропил)метанон
N-[4-(4-Хлорбутаноил)фенил]ацетамид (5,00 г, 20,8 ммоль) суспендировали в этаноле (100 мл) и добавляли 8н водный раствор гидроксида натрия (48 мл), затем перемешивали при температуре 95°C в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры удаляли этанол при пониженном давлении, и полученный твердый продукт фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 90%) в виде твердого вещества серого цвета.
1
6
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ 7,77 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,57 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,02 (с, 2H), 2,72-2,69 (м, 1H), 0,90-0,87 (м, 4H).
(Стадия 3) 4-(Циклопропилкарбонил)бензолсульфонилхлорид
Указанное в заголовке соединение (2,60 г, 56%) получали, подвергая (4-аминофенил)(циклопропил)метанон (3,00 г, 18,6 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 1) примера 118.
1
+
6
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ 8,00 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 2H), 2,90-2,87 (м, 1H), 1,05-1,03 (м, 4H). MS (ESI) m/z 225 (M+H).
(Стадия 4) Метил-4-({[4-(циклопропилкарбонил)фенил]сульфонил}амино)-2,6-дифторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, подвергая 4-(циклопропилкарбонил)бензолсульфонилхлорид (2,60 г, 10,4 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 104.
1
6
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ 11,54 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,03 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,89 (д, J=10,0 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,91-2,87 (м, 1H), 1,10-1,05 (м, 4H).
(Стадия 5) 4-({[4-(Циклопропилкарбонил)фенил]сульфонил}амино)-2,6-дифторбензойная кислота (M-72)
Указанное в заголовке соединение (M-72) (958 мг, 32% за две стадии) получали, подвергая метил-4-({[4-(циклопропилкарбонил)фенил]сульфонил}амино)-2,6-дифторбензоат такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 8,20 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,03 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,85 (д, J=9,6 Гц, 2H), 2,87-2,81 (м, 1H), 1,21-1,20 (м, 4H). MS (ESI) m/z 380 (M+H).
Пример 131: Синтез M-73
(Стадия 1) 4-[({6-[(трет-Бутиламино)карбонил]пиридин-3-ил}сульфонил)амино]-2-фторбензойная кислота (M-73)
Указанное в заголовке соединение (M-73) получали с использованием тех же способов, что и на (стадии 1), (стадии 2) и (стадии 3) примера 129.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 9,01 (с, 1H), 8,39 (д, J=10,8 Гц, 1 H), 8,20 (д, J=10,8 Гц, 1H), 7,85-7,83 (м, 1H), 7,05-7,00 (м, 1H), 1,45 (с, 9H). MS (ESI) m/z 396 (M+H).
Пример 132: Синтез M-74
(Стадия 1) 4-({[3-Фтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}сульфонил)-3-метилбензойная кислота
4-(Хлорсульфонил)-3-метилбензойную кислоту (2,71 г, 11,6 ммоль) растворяли в метиленхлориде (300 мл) и добавляли метил-4-амино-2-фторбензоат (4,17 г, 24,6 ммоль) и пиридин (40 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом (70 мл ×2). pH полученного водного слоя устанавливали равным менее 5,0 с помощью 6н соляной кислоты, и выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (610 мг, 14%) в виде твердого вещества белого цвета.
+
MS (ESI) m/z 368 (M+H).
(Стадия 2) Метил-2-фтор-4-({[4-(гидроксиметил)-2-метилфенил]сульфонил}амино)бензоат
4-({[3-Фтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}сульфонил)-3-метилбензойную кислоту (13,0 г, 35,4 ммоль) растворяли в 1н растворе боран/тетрагидрофуран (71 мл) при температуре 0°C, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В реакционный раствор медленно добавляли по каплям воду (40 мл), и затем удаляли растворитель при пониженном давлении. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (11,0 г, 88%) в виде твердого вещества белого цвета.
+
MS (ESI) m/z 354 (M+H).
(Стадия 3) Метил-2-фтор-4-{[(4-формил-2-метилфенил)сульфонил]амино}бензоат
Метил-2-фтор-4-({[4-(гидроксиметил)-2-метилфенил]сульфонил}амино)бензоат (2,80 г, 7,92 ммоль) растворяли в хлороформе (35 мл) и добавляли диоксид марганца (2,90 г, 33,4 ммоль), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,77 г, 64%).
+
MS (ESI) m/z 352 (M+H).
(Стадия 4) Метил-4-[({4-[(трет-бутиламино)метил]-2-метилфенил}сульфонил)амино]-2-фторбензоат
+
Метил-2-фтор-4-{[(4-формил-2-метилфенил)сульфонил]амино}бензоат (1,00 г, 2,85 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли трет-бутиламин (416 мг, 5,69 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. В реакционный раствор добавляли цианборгидрид натрия (718 мг, 11,4 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли этилацетатом (60 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл ×2) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (550 мг, 47%). MS (ESI) m/z 409 (M+H).
(Стадия 5) 4-[({4-[(трет-Бутиламино)метил]-2-метилфенил}сульфонил)амино]-2-фторбензойная кислота (M-74)
Указанное в заголовке соединение (M-74) (450 мг, 85%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая метил-4-[({4-[(трет-бутиламино)метил]-2-метилфенил}сульфонил)амино]-2-фторбензоат (550 мг, 1,35 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,05 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,68 (т, J=16,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=4,0 Гц, 2H), 6,84-6,78 (м, 2H), 4,10 (с, 2H), 2,61 (с, 3H), 1,33 (с, 9H). MS (ESI) m/z 395 (M+H).
Пример 133: Синтез M-75
(Стадия 1) 4-[({4-[(Циклопентиламино)метил]-2-метилфенил}сульфонил)амино]-2-фторбензойная кислота (M-75)
Указанное в заголовке соединение (M-75) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая метил-2-фтор-4-{[(4-формил-2-метилфенил)сульфонил]амино}бензоат <см. (стадию 3) примера 132> и циклопентиламин таким же способам обработки, как и на (стадии 4) и (стадии 5) примера 132.
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 7,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,57-7,53 (м, 1H), 7,32-7,30 (м, 2H), 7,63-7,67 (м, 2H), 4,00 (с, 2H), 3,40-3,36 (м, 1H), 2,49 (с, 3H), 1,95-1,92 (м, 2H), 1,60-1,59 (м, 2H), 1,48-1,42 (м, 4H). MS (ESI) m/z 407 (M+H).
Пример 134: Синтез M-76
(Стадия 1) 1-(Фенилсульфонил)-1H-пиррол
Пиррол (3,48 мл, 50,0 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (безводный, 100 мл). После охлаждения до -70°C в течение 20 минут медленно добавляли 2,5M н-бутиллития (52,5 ммоль), затем перемешивали в течение 10 минут, поддерживая температуру при -70°C. После этого температуру поднимали до комнатной в течение 1 часа, и затем смесь опять охлаждали до температуры -70°C. Медленно по каплям добавляли раствор (12 мл) бензолсульфонилхлорида (6,41 мл, 50,0 ммоль) в тетрагидрофуране, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор разбавляли водой (200 мл), затем экстрагировали метиленхлоридом (100 мл ×3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (9,8 г, 95%) в виде твердого вещества кремового цвета.
1
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,86-7,84 (м, 2H), 7,61-7,57 (м, 2H), 7,51-7,48 (м, 2H), 7,17-7,16 (м, 1H), 6,30-6,29 (м, 2H).
(Стадия 2) 1-(Фенилсульфонил)-1H-пиррол-2-сульфонилхлорид
Диизопропиламин (12 г, 0,12 моль) растворяли в диметиловом эфире (500 мл). После охлаждения до температуры -50°C медленно добавляли по каплям 2,5M бутиллития (0,13 моль) и раствор (100 мл) 1-(фенилсульфонил)-1H-пиррола (22,7 г, 0,110 моль) в диметиловом эфире, затем перемешивали при температуре 0°C в течение 30 минут. Далее в реакционный раствор в течение 1 часа барботировали газообразный диоксид серы и затем температуру поднимали до комнатной. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли н-гексаном (600 мл). Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали, промывали н-гексаном и сушили. Полученное твердое вещество растворяли в метиленхлориде (500 мл) и добавляли N-хлорсукцинимид (18,6 г, 0,139 моль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 10:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (25,0 г, 74%).
1
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 8,01 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,74-7,66 (м, 2H), 7,58-7,54 (м, 2H), 7,29-7,13 (м, 1H), 6,44-6,42 (м, 1H).
(Стадия 3) Метил-2-фтор-4-({[1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-2-ил]сульфонил}амино)бензоат
Указанное в заголовке соединение (7,40 г, 68%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая 1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-2-сульфонилхлорид (8,80 г, 29,0 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 104.
1
6
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ 11,17 (с, 1H), 8,00 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,88 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,87-7,72 (м, 2H), 7,63-7,60 (м, 2H), 7,25-7,23 (м, 1H), 7,00 (дд, J=1,6 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=1,2 Гц, 1H), 6,51-6,493 (м, 1H).
(Стадия 4) 2-Фтор-4-[(1H-пиррол-2-ил-сульфонил)амино]бензойная кислота (M-76)
Указанное в заголовке соединение (M-76) (5,36 г, 90%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая метил-2-фтор-4-({[1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-2-ил]сульфонил}амино)бензоат (9,20 г, 21,0 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 7,72-7,68 (м, 1H), 6,90-6,83 (м, 3H), 6,65 (дд, J=4,0, 1,6 Гц, 1H), 6,08 (дд, J=3,6, 2,8 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 285 (M+H).
Пример 135: Синтез M-77
(Стадия 1) Метил-3-фтор-5-[(2-фурилсульфонил)амино]пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (500 мг, 46%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая метил-5-амино-3-фторпиридин-2-карбоксилат (700 мг, 4,11 ммоль) <см. (стадию 1) примера 116> и фуран-2-сульфонилхлорид (600 мг, 3,62 ммоль) <см. (стадию 1) примера 106> такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 104.
1
+
6
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ 11,8 (с, 1H), 8,30 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,51-7,48 (м, 2H), 6,71-6,70 (м, 2H), 3,84 (с, 3H). MS (ESI) m/z 301 (M+H).
(Стадия 2) 3-Фтор-5-[(2-фурилсульфонил)амино]пиридин-2-карбоновая кислота (M-77)
Указанное в заголовке соединение (M-77) (360 мг, 75%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая метил-3-фтор-5-[(2-фурилсульфонил)амино]пиридин-2-карбоксилат (500 мг, 1,67 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 8,16 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=11,6, 1,6 Гц, 1H), 7,18 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=3,6, 1,6 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 287 (M+H).
Пример 136: Синтез M-78
(Стадия 1) Метил-3-фтор-5-[(пиридин-4-ил-сульфонил)амино]пиридин-2-карбоксилат
2
3
Метил-5-бром-3-фторпиридин-2-карбоксилат (2,00 г, 8,55 ммоль) <см. (стадию 1) примера 116> и пиридин-4-сульфонамид (2,00 г, 12,6 ммоль) <см. (стадию 1) примера 6> растворяли в 1,4-диоксане (40 мл) и добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (391 мг, 0,427 ммоль), Xantphos (204 мг, 0,353 ммоль) и карбонат цезия (8,36 г, 25,7 ммоль), затем перемешивали при температуре 110°C в течение 12 часов в присутствии газообразного азота. Реакционный раствор фильтровали, и фильтрат разбавляли водой, затем экстрагировали тетрагидрофураном (80 мл ×5). Органические слои объединяли, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO/CHCN) с получением указанного в заголовке соединения (263 мг, 9,9%).
+
MS (ESI) m/z 310 (M+H).
(Стадия 2) 3-Фтор-5-[(пиридин-4-ил-сульфонил)амино]пиридин-2-карбоновая кислота (M-78)
Указанное в заголовке соединение (M-78) (204 мг, 72%) получали, подвергая метил-3-фтор-5-[(пиридин-4-ил-сульфонил)амино]пиридин-2-карбоксилат (263 мг, 0,845 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 8,84 (д, J=6,0 Гц, 2H), 8,24 (с, 1H), 7,87 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,65-7,61 (м, 1H). MS (ESI) m/z 298 (M+H).
Следующую группу соединений синтезировали, подвергая соответствующие им промежуточные соединения M-1-M-78 таким же способам обработки, как и на (стадии 1) и (стадии 2) примера 39. Следует учесть, что в примерах 137-185 далее каждое соединение получали в виде ТФУ соли, если не указано иное.
Пример 137: Синтез A-41 и B-41
(Стадия 1) N-{2,5-Дифтор-4-[(фенилсульфонил)амино]бензоил}-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-41)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,83 (с, 1H), 9,00 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,58 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,83 (с, 2H), 7,78-7,55 (м, 4H), 7,50-7,31 (м, 2H), 7,29-7,15 (м, 2H), 4,88 (с, 1H), 3,62 (с, 3H). MS (ESI) m/z 637 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-{2,5-дифтор-4-[(фенилсульфонил)амино]бензоил}-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-41)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,84 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,85 (дд, J=7,4, 3,1 Гц, 1H), 8,58 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,91 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,70-7,64 (м, 1H), 7,63-7,55 (м, 2H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=10,4, 6,4 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=11,2, 6,2 Гц, 1H), 4,91 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 4,75-4,60 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 1,84-1,11 (м, 10H). MS (ESI) m/z 719 (M+H).
Пример 138: Синтез A-42 и синтез B-42
(Стадия 1) N-{2,5-Дифтор-4-[(пиридин-2-ил-сульфонил)амино]бензоил}-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-42)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,97 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,74 (д, J=4,5 Гц, 2H), 8,58 (дд, J=4,9, 1,9 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,12 (т, J=7,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,91 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,80-7,65 (м, 2H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,41-7,29 (м, 2H), 4,95-4,82 (м, 1H), 3,62 (д, J=1,7 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 638 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-{2,5-дифтор-4-[(пиридин-2-ил-сульфонил)амино]бензоил}-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-42)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,99 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,86 (дд, J=7,7, 3,3 Гц, 1H), 8,74 (ддд, J=4,7, 1,7, 0,9 Гц, 1H), 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,46 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,12 (тд, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 8,02 (дт, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=5,0, 0,6 Гц, 1H), 7,76-7,66 (м, 2H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,41-7,32 (м, 2H), 4,92 (дд, J=13,7, 7,5 Гц, 1H), 4,74-4,63 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 1,79-1,17 (м, 10H). MS (ESI) m/z 720 (M+H).
Пример 139: Синтез A-43 и синтез B-43
(Стадия 1) N-{2-Фтор-4-[(2-фурилсульфонил)амино]бензоил}-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-43)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,28 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,67-8,54 (м, 2H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,02-7,93 (м, 1H), 7,91 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,53 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=3,5, 0,8 Гц, 1H), 7,09-6,91 (м, 2H), 6,66 (дд, J=3,6, 1,8 Гц, 1H), 4,88 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,35-3,23 (м, 2H). MS (ESI) m/z 609,33 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-{2-Фтор-4-[(2-фурилсульфонил)амино]бензоил}-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-43)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,29 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,72 (дд, J=7,5, 3,7 Гц, 1H), 8,58 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=1,8, 0,9 Гц, 1H), 7,91 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,53 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=3,7, 0,8 Гц, 1H), 7,07-6,95 (м, 2H), 6,67 (дд, J=3,6, 1,8 Гц, 1H), 4,91 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 4,69 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 1,77-1,53 (м, 4H), 1,48-1,19 (м, 6H). MS (ESI) m/z 691,4 (M+H).
Пример 140: Синтез A-44 и синтез B-44
(Стадия 1) N-{2,5-Дифтор-4-[(2-фурилсульфонил)амино]бензоил}-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-44)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,14 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,79 (дд, J=7,9, 3,5 Гц, 1H), 8,58 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,48 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,02 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,99-7,83 (м, 1H), 7,76 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=10,2, 6,4 Гц, 1H), 7,28-7,16 (м, 2H), 6,68 (дд, J=3,6, 1,8 Гц, 1H), 4,99-4,82 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,42-3,25 (м, 2H). MS (ESI) m/z 627,57 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-{2,5-дифтор-4-[(2-фурилсульфонил)амино]бензоил}-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-44)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,15 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,91 (дд, J=7,6, 3,2 Гц, 1H), 8,58 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,05-7,99 (м, 1H), 7,91 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=10,1, 6,3 Гц, 1H), 7,28-7,19 (м, 2H), 6,68 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 4,93 (тд, J=7,7, 6,0 Гц, 1H), 4,75-4,65 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,37-3,26 (м, 2H), 1,77-1,54 (м, 4H), 1,49-1,18 (м, 6H). MS (ESI) m/z 709,42 (M+H).
Пример 141: Синтез A-45 и синтез B-45
(Стадия 1) N-(4-{[(4-Ацетилфенил)сульфонил]амин}-2,5-дифторбензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-45)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,03 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,75 (дд, J=7,9, 3,7 Гц, 1H), 8,58 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,48 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,17-8,08 (м, 2H), 7,99-7,93 (м, 2H), 7,91 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=10,3, 6,4 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=11,2, 6,2 Гц, 1H), 4,94-4,84 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,43-3,23 (м, 2H), 2,61 (с, 3H). MS (ESI) m/z 679,34 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-(4-{[(4-ацетилфенил)сульфонил]амино}-2,5-дифторбензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-45)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,03 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,86 (дд, J=7,6, 3,3 Гц, 1H), 8,58 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,47 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,17-8,09 (м, 2H), 8,00-7,93 (м, 2H), 7,91 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=10,3, 6,3 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=11,1, 6,2 Гц, 1H), 4,97-4,87 (м, 1H), 4,73-4,64 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,40-3,25 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 1,79-1,53 (м, 4H), 1,46-1,19 (м, 6H). MS (ESI) m/z 761,58 (M+H).
Пример 142: Синтез A-46 и синтез B-46
(Стадия 1) N-{2-Фтор-4-[(пиридин-2-ил-сульфонил)амино]бензоил}-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-46)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,15 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,75-8,70 (м, 1H), 8,58 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=7,8, 4,2 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=2,5, 0,7 Гц, 1H), 8,14-8,04 (м, 2H), 7,91 (дд, J=5,0, 0,7 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,67 (ддд, J=7,0, 4,7, 1,7 Гц, 1H), 7,51-7,42 (м, 2H), 7,06-6,99 (м, 2H), 4,90-4,82 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,31-3,22 (м, 2H). MS (ESI) m/z 620,35 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-{2-Фтор-4-[(пиридин-2-ил-сульфонил)амино]бензоил}-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-46)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,16 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,74-8,70 (м, 1H), 8,67 (дд, J=7,6, 3,8 Гц, 1H), 8,58 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,16-8,05 (м, 2H), 7,91 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,68 (ддд, J=6,7, 4,7, 1,8 Гц, 1H), 7,53-7,42 (м, 2H), 7,07-7,00 (м, 2H), 4,94-4,84 (м, 1H), 4,71-4,65 (м, 2H), 3,62 (с, 3H), 1,76-1,51 (м, 4H), 1,48-1,17 (м, 6H). MS (ESI) m/z 702,46 (M+H).
Пример 143: Синтез A-47 и синтез B-47
(Стадия 1) N-(2,6-Дифтор-4-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-47), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,78 (с, 1H), 9,03 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,56 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,94-7,83 (м, 2H), 7,63 (ддд, J=8,6, 7,5, 1,8 Гц, 1H), 7,39-7,28 (м, 2H), 7,27-7,16 (м, 3H), 7,11 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,74 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,63-4,49 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,22-2,92 (м, 2H). MS (ESI) m/z 666,38 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-(2,6-Дифтор-4-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-47)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,80 (с, 1H), 9,14 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,55 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,96-7,81 (м, 2H), 7,63 (ддд, J=8,8, 7,4, 1,7 Гц, 1H), 7,41-7,30 (м, 2H), 7,28-7,17 (м, 3H), 7,11 (тд, J=7,6, 1,0 Гц, 1H), 6,75 (д, J=9,3 Гц, 2H), 4,72-4,63 (м, 1H), 4,60-4,51 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,19-2,94 (м, 2H), 1,84-1,56 (м, 4H), 1,52-1,15 (м, 6H). MS (ESI) m/z 748,52 (M+H).
Пример 144: Синтез A-48 и синтез B-48
(Стадия 1) N-(2-Фтор-4-{[(3-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)сульфонил]амино}бензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-48)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,02 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,61-8,52 (м, 2H), 8,46 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=8,0, 1,9 Гц, 1H), 7,99 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,91 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,53-7,42 (м, 2H), 7,04-6,91 (м, 2H), 4,91-4,80 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,31 (ддд, J=31,5, 14,7, 6,9 Гц, 2H), 3,19-3,10 (м, 2H), 2,72-2,64 (м, 2H). MS (ESI) m/z 673,41 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-(2-фтор-4-{[(3-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)сульфонил]амино}бензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-48)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,03 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,69 (дд, J=7,6, 3,6 Гц, 1H), 8,58 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,47 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 7,99 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,53-7,44 (м, 2H), 7,05-6,92 (м, 2H), 4,94-4,84 (м, 1H), 4,72-4,63 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,31 (дд, J=6,8, 3,4 Гц, 2H), 3,15 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,68 (дд, J=7,9, 3,9 Гц, 2H), 1,75-1,52 (м, 4H), 1,47-1,18 (м, 6H). MS (ESI) m/z 755,54 (M+H).
Пример 145: Синтез A-49 и синтез B-49
(Стадия 1) N-(2,6-Дифтор-4-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}бензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-49)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,78 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,58 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,47-8,41 (м, 2H), 7,95-7,84 (м, 2H), 7,75-7,58 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,6, 1,0 Гц, 1H), 7,11 (тд, J=7,6, 0,9 Гц, 1H), 6,73 (д, J=9,3 Гц, 2H), 4,88-4,78 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,62 (с, 3H), 3,35-3,09 (м, 2H). MS (ESI) m/z 667,36 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-(2,6-дифтор-4-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}бензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-49)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,80 (с, 1H), 9,11 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,58 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,44 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,95-7,85 (м, 2H), 7,76-7,59 (м, 2H), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16-7,07 (м, 1H), 6,75 (д, J=9,3 Гц, 2H), 4,91-4,80 (м, 1H), 4,72-4,63 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,62 (с, 3H), 3,32-3,12 (м, 2H), 1,83-1,53 (м, 4H), 1,53-1,13 (м, 6H). MS (ESI) m/z 749,47 (M+H).
Пример 146: Синтез A-50 и синтез B-50
(Стадия 1) N-(4-{[(2-Этоксифенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-50)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,69 (с, 1H), 9,03-8,95 (м, 2H), 8,58 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,44 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,95-7,86 (м, 2H), 7,71 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,61 (ддд, J=8,7, 7,4, 1,8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,14-7,05 (м, 1H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,90-4,76 (м, 1H), 4,21 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,62 (с, 3H), 3,35-3,09 (м, 2H), 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 681,41 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-(4-{[(2-этоксифенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-50)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,71 (с, 1H), 9,10 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,58 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,44 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,95-7,87 (м, 2H), 7,71 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 7,61 (ддд, J=8,8, 7,4, 1,7 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,14-7,05 (м, 1H), 6,73 (д, J=9,4 Гц, 2H), 4,90-4,79 (м, 1H), 4,73-4,62 (м, 1H), 4,21 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,62 (с, 3H), 3,31-3,13 (м, 2H), 1,79-1,55 (м, 4H), 1,52-1,16 (м, 9H). MS (ESI) m/z 763,51 (M+H).
Пример 147: Синтез A-51 и синтез B-51
(Стадия 1) N-{2-Фтор-4-[(2-фурилсульфонил)амино]бензоил}-4-(6-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-51), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 12,86 (с, 1H), 11,25 (с, 1H), 8,54 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,43 (дд, J=7,7, 2,8 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=1,8, 0,9 Гц, 1H), 7,49-7,31 (м, 4H), 7,27 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,24-7,17 (м, 2H), 7,06-6,92 (м, 2H), 6,67 (дд, J=3,6, 1,8 Гц, 1H), 4,67-4,57 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,26-3,03 (м, 2H). MS (ESI) m/z 638,33 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-{2-фтор-4-[(2-фурилсульфонил)амино]бензоил}-4-(6-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-51)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,26 (с, 1H), 8,61-8,51 (м, 2H), 7,97 (с, 1H), 7,46-7,30 (м, 4H), 7,27 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,25-7,18 (м, 2H), 7,04-6,92 (м, 2H), 6,69-6,63 (м, 1H), 4,74-4,66 (м, 1H), 4,66-4,56 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,20-3,03 (м, 2H), 1,84-1,56 (м, 4H), 1,52-1,17 (м, 6H). MS (ESI) m/z 720,44 (M+H).
Пример 148: Синтез A-52 и синтез B-52
(Стадия 1) N-[2,6-Дифтор-4-({[4-(2-фурил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-52)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,06 (с, 1H), 9,07-8,94 (м, 2H), 8,58 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,96-7,80 (м, 6H), 7,72 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,78 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,66 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 4,93-4,75 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,35-3,09 (м, 2H). MS (ESI) m/z 703,36 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-[2,6-дифтор-4-({[4-(2-фурил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-52)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,08 (с, 1H), 9,10 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,58 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,43 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,01-7,79 (м, 6H), 7,70 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,17 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,66 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,98-4,79 (м, 1H), 4,72-4,61 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,31-3,13 (м, 2H), 1,80-1,54 (м, 4H), 1,51-1,16 (м, 6H). MS (ESI) m/z 785,54 (M+H).
Пример 149: Синтез A-53 и синтез B-53
(Стадия 1) N-{2,5-Дифтор-4-[(2-фурилсульфонил)амино]бензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-53), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,12 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,67 (дд, J=7,9, 2,4 Гц, 1H), 8,55 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,05-7,99 (м, 1H), 7,90-7,87 (м, 1H), 7,41-7,36 (м, 2H), 7,33 (дд, J=10,1, 6,3 Гц, 1H), 7,25-7,18 (м, 4H), 6,68 (дд, J=3,6, 1,8 Гц, 1H), 4,69-4,60 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,27-3,03 (м, 2H). MS (ESI) m/z 626,33 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-{2,5-дифтор-4-[(2-фурилсульфонил)амино]бензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-53)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,12 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,83 (дд, J=7,6, 1,9 Гц, 1H), 8,55 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,07-7,98 (м, 1H), 7,92-7,86 (м, 1H), 7,41-7,35 (м, 2H), 7,32 (дд, J=10,0, 6,2 Гц, 1H), 7,27-7,17 (м, 4H), 6,69 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 4,75-4,60 (м, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,23-3,06 (м, 2H), 1,83-1,54 (м, 4H), 1,51-1,19 (м, 6H). MS (ESI) m/z 708,40 (M+H).
Пример 150: Синтез A-54 и синтез B-54
(Стадия 1) N-{2,5-Дифтор-4-[(2-фурилсульфонил)амино]бензоил}-3-[6-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-3-ил]-L-аланин (A-54)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,11 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,75 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,48 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,05-7,99 (м, 1H), 7,95-7,85 (м, 2H), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=10,1, 6,2 Гц, 1H), 7,27-7,14 (м, 2H), 6,68 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 4,75-4,64 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,30-3,03 (м, 2H). MS (ESI) m/z 627,35 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-{2,5-дифтор-4-[(2-фурилсульфонил)амино]бензоил}-3-[6-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-3-ил]-L-аланина (B-54)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,12 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,90 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1H), 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,48 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,07-7,98 (м, 1H), 7,98-7,86 (м, 2H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=10,0, 6,2 Гц, 1H), 7,26-7,19 (м, 2H), 6,69 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 4,77-4,66 (м, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,31-3,09 (м, 2H), 1,81-1,58 (м, 4H), 1,51-1,19 (м, 6H). MS (ESI) m/z 709,38 (M+H).
Пример 151: Синтез A-55
(Стадия 1) N-(2,6-Дифтор-4-{[(6'-метил-3,3'-бипиридин-6-ил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-55)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,37 (с, 1H), 9,14-9,10 (м, 1H), 9,06 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,95-8,92 (м, 1H), 8,55 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,46 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 8,28-8,19 (м, 2H), 7,89 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,90 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,62-4,53 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,25-2,94 (м, 2H), 2,56 (с, 3H). MS (ESI) m/z 728 (M+H).
Пример 152: Синтез A-56 и синтез B-56
(Стадия 1) 4-(3,7-Диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-N-{4-[({4-[(этиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-L-фенилаланин (A-56), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,15 (с, 1H), 9,05 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,66 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,07 (д, J=0,5 Гц, 1H), 8,01-7,91 (м, 4H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,79 (д, J=9,1 Гц, 2H), 4,61-4,50 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 3,30-3,23 (м, 2H), 3,15 (дд, J=14,1, 4,3 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=14,3, 9,8 Гц, 1H), 1,10 (т, J=7,2 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 710 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир 4-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-N-{4-[({4-[(этиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-L-фенилаланина (B-56)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,17 (с, 1H), 9,15 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,66 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,02-7,91 (м, 4H), 7,31 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,80 (д, J=9,1 Гц, 2H), 4,94-4,81 (м, 1H), 4,58-4,47 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 3,30-3,22 (м, 2H), 3,14-2,96 (м, 2H), 1,17 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,12-1,08 (м, 6H). MS (ESI) m/z 752 (M+H).
Пример 153: Синтез A-57 и синтез B-57
(Стадия 1) N-(2,6-Дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-L-фенилаланин (A-57)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,40 (с, 1H), 9,58 (д, J=1,4 Гц, 1H), 9,03 (д, J=7,7 Гц, 1H), 9,00 (д, J=4,9 Гц, 2H), 8,95 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,60 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,88 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,59-4,51 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,14 (дд, J=13,8, 4,7 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=14,1, 9,7 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 718,36 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир N-(2,6-дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-L-фенилаланина (B-57)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,42 (с, 1H), 9,59 (дд, J=2,1, 0,7 Гц, 1H), 9,14 (д, J=7,4 Гц, 1H), 9,01 (д, J=4,9 Гц, 2H), 8,95 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=8,2, 0,7 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,60 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,90 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,88 (дт, J=12,5, 6,2 Гц, 1H), 4,52 (дд, J=14,2, 8,1 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,14-2,96 (м, 2H), 1,17 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,2 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 760,33 (M+H).
Пример 154: Синтез A-58 и синтез B-58
(Стадия 1) N-[(3-Фтор-5-{[(5-пиримидин-2-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}пиридин-2-ил)карбонил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-58)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,67 (с, 1H), 9,58 (дд, J=2,0, 0,8 Гц, 1H), 9,05-8,88 (м, 4H), 8,65 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,54 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,36-8,25 (м, 2H), 7,89-7,83 (м, 1H), 7,63-7,52 (м, 2H), 7,37-7,26 (м, 2H), 7,22-7,14 (м, 2H), 4,74-4,59 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,28-3,14 (м, 2H). MS (ESI) m/z 698,26 (M+H).
Пример 155: Синтез A-59 и синтез B-59
(Стадия 1) 4-(3,4-Диметил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-N-{4-[({4-[(этиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-L-фенилаланин (A-59), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,08 (с, 1H), 8,97 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,60 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,97-7,82 (м, 4H), 7,23 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,99 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,86-6,62 (м, 2H), 5,64 (с, 1H), 4,55-4,40 (м, 1H), 3,25 (с, 3H), 3,23-3,16 (м, 2H), 3,10-2,85 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,11-0,94 (м, 3H). MS (ESI) m/z 670,25 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир 4-(3,4-диметил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-N-{4-[({4-[(этиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-L-фенилаланина (B-59), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,12 (с, 1H), 9,08 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,60 (т, J=5,5 Гц, 1H), 7,89 (кв, J=8,7 Гц, 4H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,05-6,94 (м, 2H), 6,73 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,64 (д, J=1,1 Гц, 1H), 4,85-4,71 (м, 1H), 4,50-4,35 (м, 1H), 3,25 (с, 3H), 3,23-3,16 (м, 2H), 2,96 (ддд, J=23,2, 14,1, 8,8 Гц, 2H), 2,26-2,18 (м, 3H), 1,10 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,07-0,97 (м, 6H). MS (ESI) m/z 712,45 (M+H).
Пример 156: Синтез A-60 и синтез B-60
(Стадия 1) N-{4-[({4-[(Этиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(4-изопропил-3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-60), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,16 (с, 1H), 9,04 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,67 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,03-7,85 (м, 4H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,08 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,79 (д, J=8,9 Гц, 2H), 5,66 (с, 1H), 4,61-4,46 (м, 1H), 3,27 (дд, J=7,4, 5,7 Гц, 2H), 3,19-2,92 (м, 3H), 1,22 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,10 (т, J=7,2 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 698,30 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир N-{4-[({4-[(этиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(4-изопропил-3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-60), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,10 (с, 1H), 9,08 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,60 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,04-7,77 (м, 4H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,02 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,73 (д, J=9,1 Гц, 2H), 5,58 (с, 1H), 4,86-4,75 (м, 1H), 4,52-4,34 (м, 1H), 3,20 (дт, J=12,6, 7,2 Гц, 2H), 3,05-2,88 (м, 3H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,10 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,07-0,99 (м, 6H). MS (ESI) m/z 740,42 (M+H).
Пример 157: Синтез A-61 и синтез B-61
(Стадия 1) N-(4-{[(4-{[(Циклопропилметил)амино]карбонил}фенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-61), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,15 (с, 1H), 9,03 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,77 (т, J=5,7 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,94 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,79 (д, J=9,1 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,58-4,46 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,18-3,10 (м, 3H), 2,96 (дд, J=14,3, 9,7 Гц, 1H), 1,00 (дд, J=8,2, 3,5 Гц, 1H), 0,48-0,37 (м, 2H), 0,25-0,15 (м, 2H). MS (ESI) m/z 682,25 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир N-(4-{[(4-{[(циклопропилметил)амино]карбонил}фенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-61), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,17 (с, 1H), 9,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,77 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,80 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,93-4,82 (м, 1H), 4,51 (дд, J=14,0, 8,4 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,20-2,93 (м, 4H), 1,16 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,10 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,05-0,94 (м, 1H), 0,47-0,36 (м, 2H), 0,25-0,16 (м, 2H). MS (ESI) m/z 724,41 (M+H).
Пример 158: Синтез A-62 и синтез B-62
(Стадия 1) N-{4-[({4-[(трет-Бутиламино)карбонил]-2-метилфенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-62), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,28 (с, 1H), 9,01 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,78-7,70 (м, 3H), 7,33-7,28 (м, 2H), 7,12-7,06 (м, 2H), 6,73 (д, J=9,1 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,58-4,49 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,18-2,90 (м, 2H), 2,63 (с, 3H), 1,35 (с, 9H). MS (ESI) m/z 698,46 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир N-{4-[({4-[(трет-Бутиламино)карбонил]-2-метилфенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-62), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,30 (с, 1H), 9,12 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,78-7,72 (м, 3H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,74 (д, J=9,1 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,92-4,81 (м, 1H), 4,55-4,44 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,12-2,95 (м, 2H), 2,63 (с, 3H), 1,35 (с, 9H), 1,16 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,10 (д, J=6,2 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 740,54 (M+H).
Пример 159: Синтез A-63 и синтез B-63
(Стадия 1) N-(2,6-Дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-3-[5-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-63)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,39 (с, 1H), 9,58 (дд, J=2,1, 0,9 Гц, 1H), 9,05-8,90 (м, 4H), 8,38-8,31 (м, 1H), 8,27 (дд, J=8,3, 0,7 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,69-7,55 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,86 (д, J=9,1 Гц, 2H), 5,79 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,87-4,75 (м, 1H), 4,41 (с, 0H), 3,32 (с, 3H), 3,31-3,08 (м, 2H). MS (ESI) m/z 665,45 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир N-(2,6-дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-3-[5-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-63)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,41 (с, 1H), 9,58 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1H), 9,09 (д, J=7,5 Гц, 1H), 9,01 (д, J=4,9 Гц, 2H), 8,95 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 8,33 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=8,4, 0,7 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,67-7,56 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,96-6,81 (м, 2H), 5,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,86-4,77 (м, 2H), 3,32 (с, 3H), 3,28-3,09 (м, 2H), 1,87-1,68 (м, 2H), 1,65-1,43 (м, 6H), 1,35 (дт, J=13,5, 5,2 Гц, 4H). MS (ESI) m/z 761,58 (M+H).
Пример 160: Синтез A-64 и синтез B-64
(Стадия 1) N-{2-Фтор-4-[({4-[(метиламино)метил]фенил}сульфонил)амино]бензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-64)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,03 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,86 (шир. с, 1H), 8,56 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=7,8, 3,0 Гц, 1H), 7,97-7,82 (м, 3H), 7,66 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,42 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,39-7,33 (м, 2H), 7,25-7,17 (м, 2H), 7,04-6,90 (м, 2H), 4,66-4,49 (м, 1H), 4,30-4,10 (м, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,26-3,03 (м, 2H), 2,57 (с, 3H). MS (ESI) m/z 661,24 (M+H).
(Стадия 2) Метиловый эфир N-{2-фтор-4-[({4-[(метиламино)метил]фенил}сульфонил)амино]бензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-64)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,03 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,60 (дд, J=7,6, 2,4 Гц, 1H), 8,56 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,95-7,90 (м, 2H), 7,89 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,69-7,62 (м, 2H), 7,41 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,38-7,33 (м, 2H), 7,25-7,19 (м, 2H), 7,03-6,93 (м, 2H), 4,71-4,60 (м, 1H), 4,22-4,12 (м, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,23-3,05 (м, 2H), 2,60-2,54 (м, 3H). MS (ESI) m/z 675,37 (M+H).
Пример 161: Синтез A-65 и синтез B-65
(Стадия 1) N-[2-Фтор-4-({[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-65)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,98 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,83 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,49 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=7,9, 2,9 Гц, 1H), 8,11-8,05 (м, 2H), 8,00-7,95 (м, 2H), 7,93 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,31-7,25 (м, 2H), 7,18-7,10 (м, 2H), 7,01-6,86 (м, 2H), 4,59-4,49 (м, 1H), 3,52 (с, 3H), 3,18-2,94 (м, 2H). MS (ESI) m/z 685,36 (M+H).
(Стадия 2) Метиловый эфир N-[2-фтор-4-({[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-65)
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,05 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,92 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=7,7, 2,4 Гц, 1H), 8,55 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,20-8,12 (м, 2H), 8,09-8,02 (м, 2H), 8,01 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,88 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,41 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,38-7,31 (м, 2H), 7,25-7,17 (м, 2H), 7,05-6,96 (м, 2H), 4,69-4,61 (м, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,59 (с, 3H), 3,23-3,03 (м, 2H). MS (ESI) m/z 699.
+
32 (M+H).
Пример 162: Синтез A-66 и синтез B-66
(Стадия 1) N-[2,6-Дифтор-4-({[5-(1H-пиррол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-66), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,28 (с, 1H), 9,09 (д, J=2,6 Гц, 1H), 9,02 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,30 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,61 (т, J=2,2 Гц, 2H), 7,38-7,26 (м, 2H), 7,15-7,03 (м, 2H), 6,93-6,78 (м, 2H), 6,37 (т, J=2,2 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,62-4,46 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,18-2,92 (м, 2H). MS (ESI) m/z 651,37 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир N-[2,6-Дифтор-4-({[5-(1H-пиррол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-66), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,22 (с, 1H), 9,06 (д, J=7,4 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (т, J=2,2 Гц, 2H), 7,26-7,20 (м, 2H), 7,06-6,99 (м, 2H), 6,87-6,78 (м, 2H), 6,30 (т, J=2,2 Гц, 2H), 5,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,86-4,75 (м, 1H), 4,50-4,40 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,05-2,89 (м, 2H), 1,10 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,04 (д, J=6,2 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 693,38 (M+H).
Пример 163: Синтез A-67 и синтез B-67
(Стадия 1) N-(2-Фтор-4-{[(5-пиримидин-5-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-67)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,28 (с, 1H), 9,30-9,24 (м, 3H), 9,18 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,60-8,50 (м, 2H), 8,39 (дд, J=7,7, 3,1 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,88 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,43 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,39-7,32 (м, 2H), 7,24-7,17 (м, 2H), 7,11-7,03 (м, 2H), 4,65-4,57 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,27-3,01 (м, 2H). MS (ESI) m/z 697,28 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир N-(2-Фтор-4-{[(5-пиримидин-5-ил-пиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-67)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,22 (с, 1H), 9,26-9,16 (м, 3H), 9,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,55-8,42 (м, 3H), 8,16 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,08-6,96 (м, 2H), 4,88-4,76 (м, 1H), 4,56-4,46 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,12-2,94 (м, 2H), 1,11 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,06 (д, J=6,2 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 739,54 (M+H).
Пример 164: Синтез A-68 и синтез B-68
(Стадия 1) N-{4-[({6-[(Этиламино)карбонил]пиридин-3-ил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-68), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,42 (с, 1H), 9,11 (д, J=7,8 Гц, 1H), 9,08-9,01 (м, 2H), 8,48 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,23-7,09 (м, 2H), 6,89 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,67-4,56 (м, 1H), 3,37 (с, 3H), 3,25-2,98 (м, 2H), 1,16 (т, J=7,1 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 657,27 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир N-{4-[({6-[(этиламино)карбонил]пиридин-3-ил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-68)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,40 (с, 1H), 9,17 (д, J=7,5 Гц, 1H), 9,06-8,95 (м, 2H), 8,43 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,10 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,86 (д, J=9,3 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,95-4,82 (м, 1H), 4,60-4,47 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,14-2,94 (м, 4H), 1,17 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,14-1,06 (м, 6H). MS (ESI) m/z 699,28 (M+H).
Пример 165: Синтез A-69 и синтез B-69
(Стадия 1) N-{4-[({4-[(Циклопентиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-69), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,14 (с, 1H), 9,04 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,50 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,02-7,86 (м, 4H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,39-7,23 (м, 2H), 7,18-7,03 (м, 2H), 6,90-6,67 (м, 2H), 5,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,62-4,47 (м, 1H), 4,29-4,10 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,18-2,91 (м, 2H), 1,92-1,78 (м, 2H), 1,74-1,61 (м, 2H), 1,59-1,44 (м, 4H). MS (ESI) m/z 696,25 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир N-{4-[({4-[(циклопентиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-69), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,11 (с, 1H), 9,08 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,44 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,98-7,81 (м, 4H), 7,68 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,73 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,90-4,73 (м, 1H), 4,51-4,37 (м, 1H), 4,21-4,01 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,06-2,89 (м, 2H), 1,85-1,74 (м, 2H), 1,68-1,53 (м, 2H), 1,53-1,37 (м, 4H), 1,09 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,04 (д, J=6,2 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 738,34 (M+H).
Пример 166: Синтез A-70 и синтез B-70
(Стадия 1) N-{4-[({4-[(Циклопентиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-70), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,14 (с, 1H), 9,05 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,59-8,53 (м, 1H), 8,50 (дд, J=7,0, 3,8 Гц, 1H), 8,03-7,83 (м, 5H), 7,44-7,30 (м, 2H), 7,28-7,15 (м, 2H), 6,90-6,70 (м, 2H), 4,63-4,51 (м, 1H), 4,25-4,13 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,21-2,94 (м, 2H), 1,92-1,78 (м, 2H), 1,67 (кв, J=3,8 Гц, 2H), 1,58-1,43 (м, 4H). MS (ESI) m/z 747,27 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир N-{4-[({4-[(циклопентиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-70)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,18 (с, 1H), 9,16 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,55 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,51 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,01-7,88 (м, 5H), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,81 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,93-4,85 (м, 1H), 4,58-4,51 (м, 1H), 4,25-4,14 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,16-2,98 (м, 2H), 1,91-1,81 (м, 2H), 1,74-1,62 (м, 2H), 1,52 (тд, J=6,8, 3,4 Гц, 4H), 1,17 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,12 (д, J=6,3 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 789,32 (M+H).
Пример 167: Синтез A-71 и синтез B-71
(Стадия 1) N-{4-[({4-[(трет-Бутиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-71), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,14 (с, 1H), 9,04 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,97-7,86 (м, 4H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,35-7,25 (м, 2H), 7,15-7,05 (м, 2H), 6,78 (д, J=9,3 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,60-4,49 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,17-2,92 (м, 2H), 1,35 (с, 9H). MS (ESI) m/z 684,26 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир N-{4-[({4-[(трет-бутиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-71), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,10 (с, 1H), 9,08 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,90-7,79 (м, 4H), 7,68 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,27-7,20 (м, 2H), 7,07-6,99 (м, 2H), 6,73 (д, J=8,9 Гц, 2H), 5,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,91-4,75 (м, 1H), 4,52-4,37 (м, 1H), 3,23 (с, 3H), 3,08-2,88 (м, 2H), 1,28 (с, 9H), 1,09 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,04 (д, J=6,2 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 726,43 (M+H).
Пример 168: Синтез A-72 и синтез B-72
(Стадия 1) N-{4-[({4-[(трет-Бутиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-72), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,14 (с, 1H), 9,05 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,55 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,95-7,86 (м, 5H), 7,37-7,32 (м, 2H), 7,23-7,17 (м, 2H), 6,79 (дд, J=9,1, 2,1 Гц, 2H), 4,61-4,53 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,23-2,94 (м, 2H), 1,35 (с, 9H). MS (ESI) m/z 735,36 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир N-{4-[({4-[(трет-бутиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-72)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,17 (с, 1H), 9,17 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,56 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,99-7,82 (м, 5H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,22 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,81 (д, J=9,5 Гц, 2H), 4,97-4,84 (м, 1H), 4,61-4,49 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,18-2,98 (м, 2H), 1,36 (с, 9H), 1,18 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,12 (д, J=6,3 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 777,29 (M+H).
Пример 169: Синтез A-73 и синтез B-73
(Стадия 1) N-{4-[({4-[(Циклогексиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-73), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,14 (с, 1H), 9,04 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,43 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,03-7,85 (м, 4H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,37-7,27 (м, 2H), 7,13-7,01 (м, 2H), 6,78 (д, J=8,9 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,60-4,46 (м, 1H), 3,80-3,66 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,18-2,91 (м, 2H), 1,83-1,76 (м, 2H), 1,76-1,67 (м, 2H), 1,63-1,54 (м, 1H), 1,34-1,20 (м, 4H), 1,19-1,07 (м, 1H). MS (ESI) m/z 710,30 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир N-{4-[({4-[(циклогексиламино)карбонил]фенил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-73), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,10 (с, 1H), 9,08 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,36 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,96-7,82 (м, 4H), 7,68 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,28-7,18 (м, 2H), 7,07-6,99 (м, 2H), 6,73 (д, J=8,9 Гц, 2H), 5,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,85-4,75 (м, 1H), 4,50-4,39 (м, 1H), 3,71-3,59 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,05-2,87 (м, 2H), 1,78-1,69 (м, 2H), 1,69-1,60 (м, 2H), 1,57-1,47 (м, 1H), 1,27-1,16 (м, 4H), 1,15-0,96 (м, 7H). MS (ESI) m/z 752,31 (M+H).
Пример 170: Синтез A-74 и синтез B-74
(Стадия 1) N-(4-{[(4-{[(1-Этилпропил)амино]карбонил}фенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-74), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,16 (с, 1H), 9,03 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,27 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,03-7,90 (м, 4H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,36-7,23 (м, 2H), 7,13-7,04 (м, 2H), 6,87-6,70 (м, 2H), 5,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,63-4,45 (м, 1H), 3,81-3,68 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,17-2,91 (м, 2H), 1,60-1,35 (м, 4H), 0,83 (т, J=7,4 Гц, 6H). MS (ESI) m/z 698,38 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир N-(4-{[(4-{[(1-этилпропил)амино]карбонил}фенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-74), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,12 (с, 1H), 9,08 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,98-7,80 (м, 4H), 7,68 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,31-7,19 (м, 2H), 7,07-6,93 (м, 2H), 6,80-6,61 (м, 2H), 5,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,92-4,71 (м, 1H), 4,51-4,32 (м, 1H), 3,79-3,58 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,07-2,88 (м, 2H), 1,54-1,27 (м, 4H), 1,09 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,03 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,77 (т, J=7,4 Гц, 6H). MS (ESI) m/z 740,35 (M+H).
Пример 171: Синтез A-75 и синтез B-75
(Стадия 1) N-{2,6-Дифтор-4-[(пиридин-4-ил-сульфонил)амино]бензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-75), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,39 (с, 1H), 9,07 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,96-8,82 (м, 2H), 7,80 (дд, J=4,4, 1,7 Гц, 2H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,37-7,29 (м, 2H), 7,13-7,05 (м, 2H), 6,81 (д, J=8,9 Гц, 2H), 5,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,62-4,51 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,19-2,93 (м, 2H). MS (ESI) m/z 586,33 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир N-{2,6-дифтор-4-[(пиридин-4-ил-сульфонил)амино]бензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-75)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,34 (с, 1H), 9,11 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,82 (д, J=5,0 Гц, 2H), 7,74 (д, J=4,9 Гц, 2H), 7,68 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,03 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,76 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,90-4,72 (м, 1H), 4,53-4,37 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,08-2,89 (м, 2H), 1,10 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,04 (д, J=6,3 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 628,38 (M+H).
Пример 172: Синтез A-76 и синтез B-76
(Стадия 1) N-(2,6-Дифтор-4-{[(4-{[(тетрагидро-2H-пиран-4-ил-метил)амино]карбонил}фенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-76), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,17 (с, 1H), 9,04 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,69 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,02-7,84 (м, 4H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,09 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,79 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,62-4,48 (м, 1H), 3,91-3,75 (м, 4H), 3,33 (с, 3H), 3,28-3,20 (м, 2H), 3,19-2,92 (м, 2H), 1,74 (с, 1H), 1,56 (с, 2H), 1,19 (с, 2H). MS (ESI) m/z 726 (M+H).
Пример 173: Синтез A-77 и синтез B-77
(Стадия 1) N-{4-[({6-[(трет-Бутиламино)карбонил]пиридин-3-ил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-77), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,38 (с, 1H), 9,04 (д, J=7,8 Гц, 1H), 9,01 (дд, J=2,4, 0,8 Гц, 1H), 8,42 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=8,4, 0,7 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,35-7,27 (м, 2H), 7,13-7,04 (м, 2H), 6,83 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,61-4,50 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,18-2,92 (м, 2H), 1,38 (с, 9H). MS (ESI) m/z 685,46 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир N-{4-[({6-[(трет-бутиламино)карбонил]пиридин-3-ил}сульфонил)амино]-2,6-дифторбензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-77)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,40 (с, 1H), 9,15 (д, J=7,4 Гц, 1H), 9,08-8,96 (м, 1H), 8,43 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 8,23-8,17 (м, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,37-7,24 (м, 2H), 7,13-7,05 (м, 2H), 6,84 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,99-4,78 (м, 1H), 4,62-4,40 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,12-2,95 (м, 2H), 1,39 (с, 9H), 1,17 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,2 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 727,54 (M+H).
Пример 174: Синтез A-78 и синтез B-78
(Стадия 1) N-[4-({[4-(Циклопропилкарбонил)фенил]сульфонил}амино)-2,6-дифторбензоил]-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-78), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,23 (с, 1H), 9,03 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,29-8,14 (м, 2H), 8,06-7,94 (м, 2H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,40-7,25 (м, 2H), 7,14-7,03 (м, 2H), 6,79 (д, J=9,1 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,62-4,45 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,17-2,93 (м, 2H), 2,91-2,85 (м, 1H), 1,12-1,02 (м, 4H). MS (ESI) m/z 653,41 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир N-[4-({[4-(циклопропилкарбонил)фенил]сульфонил}амино)-2,6-дифторбензоил]-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-78), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,19 (с, 1H), 9,07 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,18-8,12 (м, 2H), 7,98-7,90 (м, 2H), 7,68 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,27-7,20 (м, 2H), 7,06-6,98 (м, 2H), 6,74 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,88-4,74 (м, 1H), 4,51-4,36 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,06-2,89 (м, 2H), 2,86-2,77 (м, 1H), 1,09 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,06-0,95 (м, 7H). MS (ESI) m/z 695,46 (M+H).
Пример 175: Синтез A-79 и синтез B-79
(Стадия 1) N-{4-[({6-[(трет-Бутиламино)карбонил]пиридин-3-ил}сульфонил)амино]-2-фторбензоил}-4-(3,5-диметил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-79), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,21 (с, 1H), 8,96 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,45-8,35 (м, 2H), 8,18 (дд, J=8,3, 0,8 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,66 (кв, J=1,0 Гц, 1H), 7,43 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,35-7,25 (м, 2H), 7,12-7,05 (м, 2H), 7,04-6,91 (м, 2H), 4,64-4,52 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,23-2,99 (м, 2H), 1,82 (д, J=1,2 Гц, 3H), 1,38 (с, 9H). MS (ESI) m/z 681,54 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир N-{4-[({6-[(трет-бутиламино)карбонил]пиридин-3-ил}сульфонил)амино]-2-фторбензоил}-4-(3,5-диметил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-79)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,23 (с, 1H), 8,97 (дд, J=2,4, 0,8 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=7,5, 2,2 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,3, 0,8 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,66 (кв, J=1,0 Гц, 1H), 7,41 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,36-7,26 (м, 2H), 7,14-7,04 (м, 2H), 7,04-6,94 (м, 2H), 4,88 (дт, J=12,5, 6,2 Гц, 1H), 4,61-4,49 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,16-3,02 (м, 2H), 1,82 (д, J=1,2 Гц, 3H), 1,38 (с, 9H), 1,17 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,12 (д, J=6,2 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 723,54 (M+H).
Пример 176: Синтез A-80 и синтез B-80
(Стадия 1) трет-Бутил 4-бром-2,6-дифторбензоат, полученный в свободной форме
2
К 4-бром-2,6-дифтор-бензол карбоновой кислоте (2,37 г, 10,0 ммоль) добавляли трет-бутанол (20 мл), (Boc)O (6,55 г, 30,0 ммоль) и DMAP (122 мг, 1,00 ммоль), затем перемешивали при температуре 40°C в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и затем добавляли петролейный эфир (100 мл), далее фильтровали. Маточную жидкость промывали водой и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,12 г, 72%).
(Стадия 2) трет-Бутил 4-амино-2,6-дифторбензоат
2
3
К трет-бутил 4-бром-2,6-дифторбензоату (1,47 г, 5,00 ммоль) добавляли DMA (10 мл), хлорид меди(II) (990 мг, 10,0 ммоль), триэтиламин (1,74 мл, 12,5 ммоль) и TMSN3 (1,32 мл, 10,0 ммоль), затем перемешивали при температуре 100°C в течение 16 часов. В реакционный раствор добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом (10 мл ×3). После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN), затем сушили вымораживанием с получением ТФУ соли (810 мг, 71%) указанного в заголовке соединения.
+
MS (ESI) m/z 230 (M+H).
(Стадия 3) 2,6-Дифтор-4-{[(4-формилфенил)сульфонил]амино}бензойная кислота, полученная в свободной форме
2
3
К трет-бутил 4-амино-2,6-дифторбензоату (229 мг, 1,00 ммоль) добавляли дихлорметан (10,0 мл), 4-формилбензолсульфонилхлорид (205 мг, 1,00 ммоль) и пиридин (243 мкл, 3,00 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После концентрирования смеси при пониженном давлении добавляли трифторуксусную кислоту (5,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN), затем сушили вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (90,0 мг, 26% за две стадии).
+
MS (ESI) m/z 342 (M+H).
(Стадия 4) Метиловый эфир N-(2,6-дифтор-4-{[(4-формилфенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина, полученный в свободной форме
2
3
Метиловый эфир 2-амино-3-[4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)фенил]пропионовой кислоты (68 мг, 0,20 ммоль) и 2,6-дифтор-4-{[(4-формилфенил)сульфонил]амино}бензойную кислоту (61 мг, 0,20 ммоль) суспендировали в дихлорметане (5,0 мл) и добавляли HATU (114 мг, 0,300 ммоль), HOAt (41 мг, 0,30 ммоль) и триэтиламин (56 мкл, 0,40 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN), затем сушили вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 25%).
+
MS (ESI) m/z 627 (M+H).
(Стадия 5) Метиловый эфир N-{2,6-дифтор-4-[({4-[(метиламино)метил]фенил}сульфонил)амино]бензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина
4
2
3
К метиловому эфиру N-(2,6-дифтор-4-{[(4-формилфенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (31,3 мг, 0,050 ммоль) добавляли этанол (3,0 мл), уксусную кислоту (6,0 мг, 0,10 ммоль), 40%-ный водный раствор метиламина (7,80 мг, 0,100 ммоль) и NaCNBH (15,7 мг, 0,250 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления воды (5,0 мл) проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN), затем сушили вымораживанием с получением ТФУ соли (10,0 мг, 27%) указанного в заголовке соединения.
+
MS (ESI) m/z 642 (M+H).
(Стадия 6) N-{2,6-Дифтор-4-[({4-[(метиламино)метил]фенил}сульфонил)амино]бензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-80), полученный в свободной форме
2
3
К метиловому эфиру N-{2,6-дифтор-4-[({4-[(метиламино)метил]фенил}сульфонил)амино]бензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина <см. (стадию 5)> добавляли 4н раствор соляная кислота/1,4-диоксан (2,0 мл) и воду (4,0 мл), затем перемешивали при температуре 50°C в течение 6 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN), затем сушили вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (5,0 мг, 51%).
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,16 (с, 1H), 9,07 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,78 (д, J=9,1 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,59-4,49 (м, 1H), 4,18 (с, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,16-3,10 (м, 1H), 2,98 (дд, J=10,2, 3,9 Гц, 1H), 2,58 (с, 3H). MS (ESI) m/z 628,38 (M+H).
(Стадия 7) Циклогексилметиловый эфир N-{2,6-дифтор-4-[({4-[(метиламино)метил]фенил}сульфонил)амино]бензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-80)
2
3
К N-{2,6-дифтор-4-[({4-[(метиламино)метил]фенил}сульфонил)амино]бензоил}-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланину (A-80) (3,2 мг, 0,005 ммоль)добавляли 4н раствор соляная кислота/1,4-диоксан (2,0 мл) и циклогексанметанол (4,0 мл), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 6 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN), затем сушили вымораживанием с получением ТФУ соли (1,6 мг, 38%) указанного в заголовке соединения.
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,18 (с, 1H), 9,19 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,77 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,79 (д, J=9,1 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,65-4,56 (м, 1H), 4,18 (с, 2H), 3,87 (дд, J=6,4, 1,4 Гц, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,13 (дд, J=14,2, 5,1 Гц, 1H), 3,00 (дд, J=14,2, 9,6 Гц, 1H), 2,58 (с, 3H), 1,62 (м, 5H), 1,32-1,02 (м, 4H), 1,00-0,85 (м, 2H). MS (ESI) m/z 724,58 (M+H).
Пример 177: Синтез A-81 и синтез B-81
(Стадия 1) N-{2-Фтор-4-[({4-[(метиламино)метил]фенил}сульфонил)амино]бензоил}-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-81)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,02 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,61-8,54 (м, 2H), 8,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,94-7,88 (м, 3H), 7,72 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,68-7,62 (м, 2H), 7,51 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,05-6,92 (м, 2H), 4,92-4,82 (м, 1H), 4,17 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,62 (с, 3H), 2,56 (т, J=5,4 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 662,41 (M+H).
(Стадия 2) Изопропиловый эфир N-{2-Фтор-4-[({4-[(метиламино)метил]фенил}сульфонил)амино]бензоил}-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-81)
+
MS (ESI) m/z 704,74 (M+H).
Пример 178: Синтез A-82 и синтез B-82
(Стадия 1) N-[2,6-Дифтор-4-({[4-(3-тиенил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-82)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,07 (с, 1H), 9,04-8,97 (м, 2H), 8,58 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=2,9, 1,3 Гц, 1H), 7,99-7,93 (м, 2H), 7,91 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,89-7,83 (м, 2H), 7,76-7,66 (м, 2H), 7,62 (дд, J=5,1, 1,4 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,80 (д, J=9,1 Гц, 2H), 4,89-4,79 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,32 (дд, J=14,5, 5,0 Гц, 1H), 3,14 (дд, J=14,5, 9,4 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 719,33 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-[2,6-дифтор-4-({[4-(3-тиенил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-82)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,09 (с, 1H), 9,11 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,58 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,44 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=2,9, 1,3 Гц, 1H), 7,99-7,93 (м, 2H), 7,93-7,84 (м, 3H), 7,75-7,66 (м, 2H), 7,62 (дд, J=5,2, 1,3 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,81 (д, J=9,1 Гц, 2H), 4,91-4,81 (м, 1H), 4,72-4,63 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,33-3,12 (м, 2H), 1,77-1,56 (м, 4H), 1,52-1,11 (м, 6H). MS (ESI) m/z 801,59 (M+H).
Пример 179: Синтез A-83 и синтез B-83
(Стадия 1) (2S)-2-[[2-Фтор-4-[(1-оксидопиридин-1-ий-4-ил)сульфониламино]бензоил]амино]-3-[4-(1-метил-7-оксидо-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-7-ий-3-ил)фенил]пропановая кислота (A-83), полученный в свободной форме
2
3
2-[2-Фтор-4-(пиридин-4-сульфониламино)бензоиламино]-3-[4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидро-2H-пиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил]пропионовую кислоту (30,0 мг, 0,0354 ммоль) растворяли в дихлорметане (3,0 мл) и добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (21,0 мг, 0,124 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN), затем сушили вымораживанием с получением соединение (A-83) (4,90 мг, 21%).
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,09 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,49-8,40 (м, 0H), 8,33 (д, J=6,5 Гц, 2H), 8,10 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,89 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,50-7,30 (м, 3H), 7,20 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,06-6,88 (м, 2H), 4,62 (с, 1H), 3,46 (с, 3H), 3,14-2,99 (м, 1H). MS (ESI) m/z 651 (M+H).
(Стадия 2) Изопропил (2S)-2-[[2-фтор-4-[(1-оксидопиридин-1-ий-4-ил)сульфониламино]бензоил]амино]-3-[4-(1-метил-7-оксидо-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-7-ий-3-ил)фенил]пропаноат (B-83), полученный в свободной форме
2
3
К (2S)-2-[[2-фтор-4-[(1-оксидопиридин-1-ий-4-ил)сульфониламино]бензоил]амино]-3-[4-(1-метил-7-оксидо-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-7-ий-3-ил)фенил]пропановой кислоте (A-83) добавляли 4н раствор соляная кислота/1,4-диоксан (3,0 мл) и изопропиловый спирт (1,0 мл), затем перемешивали при температуре 60°C в течение 5 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN), затем сушили вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (B-83) (7,6 мг, 27% за две стадии).
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,10 (с, 1H), 8,68-8,54 (м, 2H), 8,41-8,26 (м, 2H), 8,10 (дд, J=6,7, 1,6 Гц, 1H), 7,89 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,80-7,69 (м, 2H), 7,43 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,06-6,91 (м, 2H), 4,89 (дт, J=12,3, 6,1 Гц, 1H), 4,64-4,50 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 3,19-3,05 (м, 2H), 1,16 (дд, J=22,9, 6,2 Гц, 6H). MS (ESI) m/z 693 (M+H).
Пример 180: Синтез A-84 и синтез B-84
(Стадия 1) N-{4-[({4-[(трет-Бутиламино)метил]-2-метилфенил}сульфонил)амино]-2-фторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-84), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,18 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,56 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,38 (дд, J=8,0, 2,9 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=5,1, 0,7 Гц, 1H), 7,54 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,41 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,38-7,33 (м, 2H), 7,24-7,18 (м, 2H), 6,97 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=12,4, 2,1 Гц, 1H), 4,65-4,57 (м, 1H), 4,16-4,09 (м, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,27-3,01 (м, 2H), 2,63 (с, 3H), 1,32 (с, 9H). MS (ESI) m/z 717,48 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-{4-[({4-[(трет-бутиламино)метил]-2-метилфенил}сульфонил)амино]-2-фторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-84)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,19 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,58-8,52 (м, 2H), 8,09 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,88 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,56-7,50 (м, 2H), 7,43-7,32 (м, 3H), 7,24-7,19 (м, 2H), 7,00-6,87 (м, 2H), 4,73-4,64 (м, 1H), 4,64-4,56 (м, 1H), 4,17-4,08 (м, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,21-3,04 (м, 2H), 2,63 (с, 3H), 1,80-1,56 (м, 4H), 1,48-1,27 (м, 15H). MS (ESI) m/z 799,55 (M+H).
Пример 181: Синтез A-85 и синтез B-85
(Стадия 1) N-{4-[({4-[(Циклопентиламино)метил]-2-метилфенил}сульфонил)амино]-2-фторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-85), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,17 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,77 (шир. с, 2H), 8,56 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,37 (дд, J=7,9, 3,2 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,88 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,57-7,47 (м, 2H), 7,41 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,38-7,33 (м, 2H), 7,24-7,18 (м, 2H), 7,00-6,86 (м, 2H), 4,66-4,55 (м, 1H), 4,19-4,11 (м, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,27-3,01 (м, 2H), 2,62 (с, 3H), 1,96 (дт, J=9,8, 5,0 Гц, 2H), 1,72-1,46 (м, 6H). MS (ESI) m/z 729,44 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-{4-[({4-[(циклопентиламино)метил]-2-метилфенил}сульфонил)амино]-2-фторбензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-85)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,17 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,77 (шир. с, 2H), 8,63-8,49 (м, 2H), 8,07 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,88 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,55-7,48 (м, 2H), 7,44-7,31 (м, 3H), 7,25-7,16 (м, 2H), 7,02-6,84 (м, 2H), 4,74-4,55 (м, 2H), 4,18-4,10 (м, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,21-3,03 (м, 2H), 2,62 (с, 3H), 1,96 (дд, J=11,5, 5,8 Гц, 2H), 1,83-1,17 (м, 16H). MS (ESI) m/z 811,59 (M+H).
Пример 182: Синтез A-86 и синтез B-86
(Стадия 1) N-{2-Фтор-4-[(1H-пиррол-2-ил-сульфонил)амино]бензоил}-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-86)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 12,14 (с, 1H), 10,67 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,58 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=7,7, 4,5 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,91 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,76-7,71 (м, 1H), 7,50 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,04-6,94 (м, 3H), 6,82-6,62 (м, 1H), 6,20-6,13 (м, 1H), 4,91-4,84 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,35-3,25 (м, 2H). MS (ESI) m/z 608,35 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-{2-фтор-4-[(1H-пиррол-2-ил-сульфонил)амино]бензоил}-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-86)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 12,14 (д, J=2,9 Гц, 1H), 10,69 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,66 (дд, J=7,6, 4,1 Гц, 1H), 8,58 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,49-8,44 (м, 1H), 7,91 (дд, J=5,2, 0,7 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,54-7,43 (м, 2H), 7,03-6,94 (м, 3H), 6,70 (ддд, J=3,8, 2,4, 1,5 Гц, 1H), 6,18-6,14 (м, 1H), 4,95-4,85 (м, 1H), 4,72-4,63 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 1,76-1,51 (м, 4H), 1,48-1,17 (м, 6H). MS (ESI) m/z 690,50 (M+H).
Пример 183: Синтез A-87 и синтез B-87
(Стадия 1) N-({3-Фтор-5-[(2-фурилсульфонил)амино]пиридин-2-ил}карбонил)-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-87)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,71 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,55 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,05-7,99 (м, 1H), 7,88 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,52-7,43 (м, 2H), 7,38-7,30 (м, 2H), 7,24-7,16 (м, 2H), 6,70 (дд, J=3,6, 1,8 Гц, 1H), 4,74-4,64 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,30-3,16 (м, 2H). MS (ESI) m/z 609,41 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-({3-фтор-5-[(2-фурилсульфонил)амино]пиридин-2-ил}карбонил)-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-87)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,72 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,82 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,55 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,05-7,99 (м, 1H), 7,88 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,52-7,44 (м, 2H), 7,40-7,31 (м, 2H), 7,25-7,17 (м, 2H), 6,70 (дд, J=3,6, 1,8 Гц, 1H), 4,75-4,64 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,30-3,16 (м, 2H), 1,79-1,57 (м, 4H), 1,50-1,19 (м, 6H). MS (ESI) m/z 691,50 (M+H).
Пример 184: Синтез A-88 и синтез B-88
(Стадия 1) N-({3-Фтор-5-[(пиридин-4-ил-сульфонил)амино]пиридин-2-ил}карбонил)-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-88)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,64 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,91-8,84 (м, 2H), 8,67 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,55 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,22 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,88 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,85-7,78 (м, 2H), 7,51 (дд, J=12,1, 2,0 Гц, 1H), 7,37-7,29 (м, 2H), 7,24-7,15 (м, 2H), 4,74-4,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,30-3,14 (м, 2H). MS (ESI) m/z 620,37 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-({3-фтор-5-[(пиридин-4-ил-сульфонил)амино]пиридин-2-ил}карбонил)-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-88)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8,96 (с, 1H), 8,90-8,84 (м, 2H), 8,81 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,55 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,22 (т, J=1,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,85-7,78 (м, 2H), 7,51 (дд, J=11,9, 2,1 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,2 Гц, 2H), 4,74-4,63 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,28-3,13 (м, 2H), 1,84-1,54 (м, 4H), 1,49-1,18 (м, 6H). MS (ESI) m/z 702,46 (M+H).
Пример 185: Синтез A-89
(Стадия 1) N-(2,6-Дифтор-4-{[(2-гидроксифенил)сульфонил]амино}бензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-89)
3
3
2
3
К N-(2,6-дифтор-4-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}бензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланину <синтезированному таким же способом, как и на (стадии 1) примера 143> (20,0 мг, 0,0220 ммоль), добавляли дихлорметан (2,0 мл) и добавляли по каплям 1M раствор BBr/дихлорметан (224 мкл, 0,220 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Далее добавляли 1M раствор BBr/дихлорметан (448 мкл, 0,440 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду, затем перемешивали в течение 5 минут. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (система HO, содержащая 0,1% ТФУ/CHCN), затем сушили вымораживанием с получением ТФУ соли (7,20 мг, 52%) указанного в заголовке соединения.
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,04 (д, J=9,1 Гц, 1H), 10,65 (с, 1H), 9,00-8,84 (м, 2H), 8,51 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,85 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,48-7,29 (м, 2H), 6,95-6,81 (м, 2H), 6,75-6,59 (м, 2H), 4,83-4,70 (м, 1H), 3,55 (с, 3H). MS (ESI) m/z 653,28 (M+H).
Пример 186: Синтез M-79
(Стадия 1) Метил-3-[(5-бром-2-пиридил)карбамоиламино]пиридин-4-карбоксилат
Метил-3-аминопиридин-4-карбоксилат (31,8 г, 209 ммоль) растворяли в метиленхлориде (1,1 л) и добавляли раствор (50 мл) трифосгена (20,7 г, 69,8 ммоль) в метиленхлориде, затем перемешивали при температуре 0°C в течение 3 часов. К этому реакционному раствору добавляли раствор (50 мл) 5-бромпиридин-2-амина (30,0 г, 174 ммоль) в метиленхлориде, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали, промывали метиленхлоридом и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (30 г, 49%).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,02 (с, 1H), 10,36 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 8,39 (с, 2H), 7,98 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74-7,73 (м, 1H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H).
(Стадия 2) 3-(5-Бром-2-пиридил)-1-метил-пиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-дион
Метил-3-[(5-бром-2-пиридил)карбамоиламино]пиридин-4-карбоксилат <см. (стадию 1)> (30 г, 85,7 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (600 мл) и добавляли водный раствор (80 мл) карбоната калия (23,7 г, 171 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В данный раствор добавляли карбонат калия (23,7 г, 171 ммоль) и затем добавляли метиловый эфир п-толуолсульфоновой кислоты (31,9 г, 171 ммоль), после этого перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Реакционный раствор охлаждали до температуры 0°C и разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивали в петролейном эфире в течение 20 минут, и полученный твердый продукт фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (9,8 г, 34%).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9,00 (с, 1H), 8,77 (м, 1H), 8,58 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,32-8,29 (м, 1H), 7,91 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H).
(Стадия 3) Циклогексил (2S)-3-бензилокси-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноат
(2S)-3-Бензилокси-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовую кислоту (300 г, 1,02 моль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2,0 л), и EDCL (189 г, 1,22 ммоль), добавляли циклогексанол (210 г, 2,10 моль) и N,N-диметил-4-аминопиридин (12,4 г, 102 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут в присутствии газообразного азота. Реакционный раствор разбавляли водой (5,0 л), затем экстрагировали этилацетатом (1,0 л ×2). Экстракционные жидкости объединяли, промывали водой (1,0 л), 1н соляной кислотой (900 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (1,0 л) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (900 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем удаляли растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (360 г, 94%).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7,35-7,25 (м, 5H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,73-4,69 (м, 1H), 4,51-4,39 (м, 2H), 4,26-4,21 (м, 1H), 3,73-3,64 (м, 2H), 1,47-1,10 (м, 19H).
(Стадия 4) Циклогексил (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксипропаноат
Циклогексил (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксипропаноат (360 г, 954 ммоль) <см. (стадию 3)> растворяли в этаноле (1,6 л) и добавляли 20% гидроксид палладия/углерод (40 г), затем перемешивали при температуре 70°C в течение 3 дней в присутствии газообразного водорода (50 фунтов на кв. дюйм). Реакционный раствор фильтровали, и полученный фильтрат концентрировали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (250 г, 91%).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 6,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,82 (с, 1H), 4,72-4,67 (м, 1H), 4,37 (с, 1H), 4,01-3,99 (м, 1H), 3,46-3,38 (м, 1H), 1,48-1,35 (м, 19H).
(Стадия 5) Циклогексил (2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-йодпропаноат
Трифенилфосфин (275 г, 1,05 моль) и имидазол (75,0 г, 1,05 моль) растворяли в метиленхлориде (3,0 л). После охлаждения до 0°C добавляли йод (270 г, 1,05 моль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут в присутствии газообразного азота. После охлаждения реакционного раствора до температуры 0°C в течение 1 часа медленно по каплям добавляли раствор (500 мл) циклогексил (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксипропаноата <см. (стадию 4)> (250 г, 871 ммоль) в метиленхлориде. Затем реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтровали, затем промывали раствором гексан/диэтиловый эфир (1:1). Полученный фильтрат очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1:1 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (200 г, 58%).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,75-4,69 (м, 1H), 4,21-4,16 (м, 1H), 3,51-3,47 (м, 1H), 3,36-3,33 (м, 1H), 1,75-1,10 (м, 19H).
(Стадия 6) Циклогексил (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-[6-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-пиридил]пропаноат
3
2
2
Цинк (9,50 г, 146 ммоль) нагревали при температуре 210°C в течение 10 минут и охлаждали до 70°C. Затем цинк опять нагревали до температуры 210°C и перемешивали в течение 10 минут. После охлаждения до комнатной температуры добавляли N,N-диметилформамид (20 мл) и раствор (5,0 мл) дибромметана (2,10 г, 11,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде, затем перемешивали при температуре 90°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры добавляли триметилсилилхлорид (243 мг, 2,25 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. В реакционный раствор в течение 90 минут добавляли раствор (15 мл) циклогексил (2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-йодпропаноата <см. (стадию 5)> (8,90 г, 22,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде, затем перемешивали при температуре 35°C. Указанное производное цинка добавляли к раствору, в котором в N,N-диметилформамиде был суспендирован 3-(5-бром-2-пиридил)-1-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-дион <см. (стадию 2)> (2,50 г, 7,49 ммоль) и Pd(PPh)Cl (788 мг, 1,12 ммоль) (20 мл), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 2 часов в присутствии газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор фильтровали, и полученный фильтрат разбавляли водой (150 мл), затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1:1 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (1,88 г, 48%).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8,99 (с, 1H), 8,56 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,46-8,45 (м, 1H), 7,92-7,89 (м, 2H), 7,43-7,40 (м, 2H), 4,69-4,67 (м, 1H), 4,26-4,21 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,13-2,96 (м, 2H), 1,76-1,20 (м, 19H).
(Стадия 7) Циклогексиловый эфир 3-[6-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-3-ил]-L-аланина (M-79)
Циклогексил (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-[6-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-пиридил]пропаноат <см. (стадию 6)> (7,50 г, 14,3 ммоль) растворяли в этилацетате (20 мл) и добавляли 4н раствор хлористый водород/этилацетат (25 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После удаления раствора при пониженном давлении добавляли этилацетат (30 мл), затем перемешивали в течение 5 минут. Полученное твердое вещество белого цвета фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,77 г, 87%) в виде гидрохлорида.
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 9,29 (с, 1H), 8,75 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,58 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,87-4,83 (м, 1H), 4,47 (т, J=7,6 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,40-3,38 (м, 2H), 1,87-1,29 (м, 10H). MS (ESI) m/z 424 (M+H).
Пример 187: Синтез M-80
(Стадия 1) 6-Бромпиридин-3-амин
2-Бром-5-нитро-пиридин (202 г, 1,0 моль) растворяли в метаноле (2,0 л) и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (2,0 л), затем перемешивали при температуре 50°C. Далее медленно добавляли железо (224 г, 4,0 моль), затем перемешивали при температуре 50°C в течение 6 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали, далее промывали этилацетатом. Фильтрат разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (1,0 л×6). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2,0 л) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (126 г, 73%).
6
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7,69 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=8,4 Гц, 2,8 Гц, 1H), 5,50 (с, 2H).
(Стадия 2) 3-(6-Бром-3-пиридил)-1-метил-пиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-дион
Указанное в заголовке соединение (32,5 г, за две стадии 24,8%) получали, подвергая 6-бромпиридин-3-амин <см. (стадию 1)> (67,7 г, 394 ммоль) таким же способам обработки, как и на (стадии 1) и (стадии 2) примера 186.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9,00 (с, 1H), 8,59 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,41 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,4 Гц, 2,0 Гц, 1H), 3,62 (с, 3H).
(Стадия 3) Циклогексил (2S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-пиридил]пропаноат
Указанное в заголовке соединение (21,7 г, 60%) получали, подвергая 3-(6-бром-3-пиридил)-1-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-дион <см. (стадию 2)> (23,0 г, 69,2 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 6) примера 186.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8,99 (с, 1H), 8,56 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,46 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,91 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,67-4,65 (м, 1H), 4,48-4,47 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,17-3,13 (м, 2H), 1,71-1,25 (м, 19H).
(Стадия 4) Циклогексиловый эфир 3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (M-80)
Указанное в заголовке соединение (27,9 г, 91%) получали в виде гидрохлорида, подвергая циклогексил (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-пиридил]пропаноат <см. (стадию 3)> (35,0 г, 66,9 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 7) примера 186.
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 9,16 (с, 1H), 8,65 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,52 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,44 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1H); 4,80 (м, 1H), 4,54 (т, J=6,0 Гц, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,46-3,59 (м, 2H), 1,70-1,20 (м, 10H). MS (ESI) m/z 424 (M+H).
Пример 188: Синтез M-81
(Стадия 1) Метил-3-аминопиридин-2-карбоксилат
3-Аминопиридин-2-карбоновую кислоту (10,0 г, 72,5 ммоль) растворяли в метаноле (100 мл). После охлаждения до 0°C добавляли по каплям концентрированную соляную кислоту (25 мл), и реакционный раствор перемешивали при температуре 85°C в течение 12 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении к полученному остатку добавляли воду и гидрокарбонат натрия (10 г), затем перемешивали и экстрагировали этилацетатом (80 мл ×4). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток перемешивали в смеси петролейный эфир/этилацетат = 8:1, и полученный твердый продукт фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,50 г, 41%).
1
+
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7,85-7,83 (м, 1H), 7,27-7,20 (м, 2H), 6,66 (с, 2H), 3,80 (с, 3H). MS (ESI) m/z 153 (M+H).
(Стадия 2) 3-(6-Бром-3-пиридил)-1-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-дион
Указанное в заголовке соединение (1,5 г, 18%) получали, подвергая метил-3-аминопиридин-2-карбоксилат <см. (стадию 1)> (4,50 г, 29,6 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 2) примера 187.
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8,60-8,59 (м, 1H), 8,41 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,05-8,03 (м, 1H), 7,87-7,79 (м, 3H), 3,53 (с, 3H). MS (ESI) m/z 333, 335 (M+H).
(Стадия 3) Метил-(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,2-d]пиримидин-3-ил)-2-пиридил]пропаноат
Указанное в заголовке соединение (0,9 г, 44%) получали, подвергая 3-(6-бром-3-пиридил)-1-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-дион <см. (стадию 2)> (1,50 г, 4,50 ммоль) и метил-(2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-йодпропаноат <см. (стадию 1) примера 97> такому же способу обработки, как на (стадии 6) примера 186.
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8,59-8,58 (м, 1H), 8,45-8,44 (м, 1H), 8,04-8,02 (м, 1H), 7,85-7,81 (м, 1H), 7,73-7,71 (м, 1H), 7,43-7,41 (м, 1H), 7,36-7,34 (м, 1H), 4,53-4,51 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 3,19-3,09 (м, 2H), 1,36 (с, 9H). MS (ESI) m/z 456 (M+H).
(Стадия 4) Метиловый эфир 3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,2-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (M-81)
Указанное в заголовке соединение (614 мг, 79%) получали в виде гидрохлорида, подвергая метил-(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,2-d]пиримидин-3-ил)-2-пиридил]пропаноат <см. (стадию 3)> (900 мг, 1,98 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 7) примера 186.
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,63-8,60 (м, 2H), 8,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=8,8, 4,8 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,58 (т, J=6,8 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,62 (с, 3H), 3,56-3,54 (м, 2H). MS (ESI) m/z 356 (M+H).
Пример 189: Синтез M-82
(Стадия 1) Метил-4-[(4-бромфенил)сульфониламино]-2,5-дифторбензоат
Указанное в заголовке соединение (8,0 г, 91%) получали в виде твердого вещества желтого цвета, подвергая метил-4-амино-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 3) примера 104> (4,00 г, 21,4 ммоль) и 4-бромбензолсульфонилхлорид (10,9 г, 42,8 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 104.
+
MS (ESI) m/z 406 (M+H).
(Стадия 2) [4-[(2,5-Дифтор-4-метоксикарбонилфенил)сульфамоил]фенил]бороновая кислота
Указанное в заголовке соединение (1,5 г, 61% за две стадии) получали, подвергая метил-4-[(4-бромфенил)сульфониламино]-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 1)> (4,00 г, 9,83 ммоль) таким же двум стадиям синтеза, как на (стадии 3) примера 8.
1
+
6
H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,05 (с, 1H), 8,37 (с, 2H), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,65-7,61 (м, 1H), 7,27-7,23 (м, 1H), 3,80 (с, 3H). MS (ESI) m/z 372 (M+H).
(Стадия 3) Метил-2,5-дифтор-4-[(4-пиримидин-2-илфенил)сульфониламино]бензоат
Указанное в заголовке соединение (465 мг, 29%) получали, подвергая [4-[(2,5-дифтор-4-метоксикарбонилфенил)сульфамоил]фенил]бороновую кислоту <см. (стадию 2)> (1,50 г, 4,40 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 8.
1
+
6
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ 11,15 (с, 1H), 8,96 (д, J=4,4 Гц, 2H), 8,56-8,55 (м, 2H), 8,01-7,96 (м, 2H), 7,68-7,62 (м, 1H), 7,55-7,53 (м, 1H), 7,32-7,27 (м, 1H), 3,80 (с, 3H). MS (ESI) m/z 406 (M+H).
(Стадия 4) 2,5-Дифтор-4-{[(4-пиримидин-2-илфенил)сульфонил]амино}бензойная кислота (M-82)
Указанное в заголовке соединение (413 мг, 92%) получали, подвергая метил-2,5-дифтор-4-[(4-пиримидин-2-илфенил)сульфониламино]бензоат <см. (стадию 3)> (465 мг, 1,15 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
3
H ЯМР: (400 МГц, CDOD): δ 8,90 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,60 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,03 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,60 (дд, J=10,8, 6,4 Гц, 1H), 7,48-7,43 (м, 2H). MS (ESI) m/z 392 (M+H).
Пример 190: Синтез M-83
(Стадия 1) Метил-2,5-дифтор-4-(2-тиенилсульфониламино)бензоат
Указанное в заголовке соединение (1,6 г, 44%) получали в виде твердого вещества желтого цвета, подвергая метил-4-амино-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 3) примера 104> (2,0 г, 11 ммоль) и тиофен-2-сульфонилхлорид (2,9 г, 16 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 104.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,2 (с, 1H), 8,00 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,71-7,66 (м, 2H), 7,34-7,30 (м, 1H), 7,19-7,17 (м, 1H), 3,88 (с, 3H).
(Стадия 2) 2,5-Дифтор-4-[(2-тиенилсульфонил)амино]бензойная кислота (M-83)
Указанное в заголовке соединение (1,2 г, 80%) получали, подвергая метил-2,5-дифтор-4-(2-тиенилсульфониламино)бензоат <см. (стадию 1)> (1,6 г, 4,8 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 7,83 (дд, J=5,2, 1,2 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=4,0, 1,6 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=10,8, 6,4 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=12,0, 6,4 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=5,2, 4,0 Гц, 1H).
Пример 191: Синтез M-84
(Стадия 1) 2-Этоксибензолсульфонилхлорид
TMEDA (15,2 мл, 101 ммоль) добавляли к диэтиловому эфиру (200 мл). После охлаждения до 0°C добавляли н-бутиллитий (2,5 моль/л, 40 мл, 100 ммоль), затем перемешивали в течение 5 минут. В реакционный раствор добавляли этоксибензол (11,0 мл, 87,1 ммоль), затем перемешивали в течение 1 часа. Затем после охлаждения до -78°C барботировали газообразный диоксид серы в течение 30 минут, и затем температуру постепенно повышали до комнатной температуры в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли тионилхлорид (8,80 мл, 110 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8,10 г, 42%).
(Стадия 2) Метил-4-[(2-этоксифенил)сульфониламино]-2,6-дифторбензоат
Указанное в заголовке соединение (1,4 г, 71%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая 2-этоксибензолсульфонилхлорид <см. (стадию 1)> (1,00 г, 5,34 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 104.
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,97 (с, 1H), 7,93-7,91 (м, 1H), 7,64-7,60 (м, 1H), 7,22-7,20 (м, 1H), 7,13-7,09 (м, 1H), 6,81-6,78 (м, 2H), 4,21-4,16 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 1,27-1,24 (м, 3H). MS (ESI) m/z 372 (M+H).
(Стадия 3) 4-{[(2-Этоксифенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензойная кислота (M-84)
Указанное в заголовке соединение (1,05 г, 78%) получали в виде твердого вещества желтого цвета, подвергая метил-4-[(2-этоксифенил)сульфониламино]-2,6-дифторбензоат <см. (стадию 2)> (1,40 г, 3,77 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 7,86 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,50-7,46 (м, 1H), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00-6,96 (м, 1H), 6,65 (д, J=10,4 Гц, 2H), 4,13 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 1,31 (т, J=6,8 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 356 (M-1).
Пример 192: Синтез M-85
(Стадия 1) Метил-2,5-дифтор-4-[(4-пиримидин-5-илфенил)сульфониламино]бензоат
Указанное в заголовке соединение (5,50 г, 69%) получали в виде твердого вещества желтого цвета, подвергая метил-4-[(4-бромфенил)сульфониламино]-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 1) примера 189> (8,00 г, 19,8 ммоль) такому же способу обработки, как в примере 25.
+
MS (ESI) m/z 406 (M+H).
(Стадия 2) 2,5-Дифтор-4-{[(4-пиримидин-5-илфенил)сульфонил]амино}бензойная кислота (M-85)
Указанное в заголовке соединение (4,8 г, 90%) получали, подвергая метил-2,5-дифтор-4-[(4-пиримидин-5-илфенил)сульфониламино]бензоат <см. (стадию 1)> (5,50 г, 13,6 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 9,09 (с, 1H), 9,02 (с, 2H), 7,95 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 2H), 7,83 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 2H), 7,48 (дд, J=11,2, 6,8 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=12,0, 6,8 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 392 (M+H).
Пример 193: Синтез M-86
(Стадия 1) Метил-2,5-дифтор-4-[(5-йод-2-пиридил)сульфониламино]бензоат
Указанное в заголовке соединение (12,0 г, 86%) получали, подвергая метил-4-амино-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 3) примера 104> (5,80 г, 31,0 ммоль) и 5-йодпиридин-2-сульфонилхлорид <см. (стадию 2) примера 120> (20,0 г, 65,8 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 104.
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8,99-8,98 (м, 1H), 8,53-8,50 (м, 1H), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,66-7,64 (м, 1H), 7,42-7,36 (м, 1H), 3,83 (с, 3H). MS (ESI) m/z 455 (M+H).
(Стадия 2) Метил-2,5-дифтор-4-[[5-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-пиридил]сульфониламино]бензоат
Указанное в заголовке соединение (410 мг, 15%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая метил-2,5-дифтор-4-[(5-йод-2-пиридил)сульфониламино]бензоат <см. (стадию 1)> (3,0 г, 6,6 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 3) примера 23.
1
+
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,48 (с, 1H), 9,26-9,25 (м, 1H), 8,56-8,52 (м, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,26-8,23 (м, 1H), 7,69-7,63 (м, 1H), 7,49-7,43 (м, 1H), 3,81 (с, 3H). MS (ESI) m/z 396 (M+H).
(Стадия 3) 2,5-Дифтор-4-({[5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-86)
Указанное в заголовке соединение (289 мг, 73%) получали, подвергая метил-2,5-дифтор-4-[[5-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-пиридил]сульфониламино]бензоат <см. (стадию 2)> (410 мг, 1,04 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 13,43-13,37 (с, 1H), 11,29-11,26 (м, 1H), 9,52-9,50 (м, 1H), 9,30 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,55 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,27-8,23 (м, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,42 (м, 1H). MS (ESI) m/z 382 (M+H).
Пример 194: Синтез M-87
(Стадия 1) Метил-2,5-дифтор-4-[(4-нитрофенил)сульфониламино]бензоат
Указанное в заголовке соединение (5,60 г, 71%) получали в виде твердого вещества желтого цвета, подвергая метил-4-амино-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 3) примера 104> (4,00 г, 21,0 ммоль) и 4-нитробензолсульфонилхлорид (7,10 г, 32,0 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 104.
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,42 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,15 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,65-7,61 (м, 1H), 7,49-7,44 (м, 1H), 3,89 (с, 3H). MS (ESI) m/z 373 (M+H).
(Стадия 2) Метил-4-[(4-аминофенил)сульфониламино]-2,5-дифторбензоат
Метил-2,5-дифтор-4-[(4-нитрофенил)сульфониламино]бензоат <см. (стадию 1)> (5,0 г, 13 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл), и добавляли 10% палладий/углерод (500 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов в присутствии газообразного водорода. Реакционный раствор фильтровали, и полученный фильтрат концентрировали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 78%) в виде твердого вещества желтого цвета.
+
MS (ESI) m/z 343 (M+H).
(Стадия 3) Метил-2,5-дифтор-4-[[4-(тетразол-1-ил)фенил]сульфониламино]бензоат
Метил-4-[(4-аминофенил)сульфониламино]-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 2)> (1,5 г, 4,4 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (50 мл) и добавляли азид натрия (329 мг, 4,80 ммоль) и триэтил ортоформиат (2,00 г, 13,2 ммоль), затем перемешивали при температуре 100°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли концентрированную соляную кислоту (5,0 мл) и воду (250 мл), и выпавший в осадок твердый продукт фильтровали. Полученный твердый продукт сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 64%).
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 9,55 (с, 1H), 7,96-7,90 (м, 4H), 7,42-7,38 (м, 1H), 7,29-7,25 (м, 1H), 3,66 (с, 3H). MS (ESI) m/z 396 (M+H).
(Стадия 4) 2,5-Дифтор-4-({[4-(1H-тетразол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-87)
Указанное в заголовке соединение (910 мг, 86%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая метил-2,5-дифтор-4-[[4-(тетразол-1-ил)фенил]сульфониламино]бензоат <см. (стадию 3)> (1,1 г, 2,8 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9,74 (с, 1H), 8,05-7,99 (м, 4H), 7,48 (дд, J=10,8, 6,4 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=12,0, 6,4 Гц, 1H).
Пример 195: Синтез M-88
(Стадия 1) Метил-2,5-дифтор-4-[[4-(1,2,4-триазол-4-ил)фенил]сульфониламино]бензоат
Метил-4-[(4-аминофенил)сульфониламино]-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 2) примера 194> (1,5 г, 4,4 ммоль) растворяли в пиридине и добавляли по каплям N,N'-диформилгидразин (1,20 г, 13,6 ммоль), хлортриметилсилан (7,20 г, 66,0 ммоль) и триэтиламин (3,10 г, 31,0 ммоль), затем перемешивали при температуре 100°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли метанол, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (850 мг, 49%).
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,86 (с, 2H), 7,88-7,86 (м, 2H), 7,66-7,64 (м, 2H), 7,40-7,35 (м, 1H), 7,26-7,22 (м, 1H), 3,64 (с, 3H). MS (ESI) m/z 395 (M+H).
(Стадия 2) 2,5-Дифтор-4-({[4-(4H-1,2,4-триазол-4-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-88)
Указанное в заголовке соединение (810 мг, 84%) получали в виде твердого вещества желтого цвета, подвергая метил-2,5-дифтор-4-[[4-(1,2,4-триазол-4-ил)фенил]сульфониламино]бензоат <см. (стадию 1)> (1,00 г, 2,54 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 13,42-13,41 (м, 1H), 11,12 (шир. с, 1H), 9,23 (с, 2H), 8,05 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,97 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,62 (дд, J=10,8, 6,8 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=11,6, 6,4 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 381 (M+H).
Пример 196: Синтез M-89
(Стадия 1) Метил-4-[(5-бром-2-пиридил)сульфониламино]-2,5-дифторбензоат
Указанное в заголовке соединение (20,0 г, 84%) получали, подвергая метил-4-амино-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 3) примера 104> (10,9 г, 58,3 ммоль) и 5-бромпиридин-2-сульфонилхлорид <см. (стадию 2) примера 121> (30,0 г, 118 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 104.
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,30 (с, 1H), 8,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,69-7,65 (м, 1H), 7,45-7,39 (м, 1H), 3,83 (с, 3H). MS (ESI) m/z 407, 409 (M+H).
(Стадия 2) Метил-2,5-дифтор-4-[(5-пиримидин-5-ил-2-пиридил)сульфониламино]бензоат
Указанное в заголовке соединение (2,70 г, 34%) получали в виде твердого вещества красного цвета, подвергая метил-4-[(5-бром-2-пиридил)сульфониламино]-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 1)> (8,00 г, 19,7 ммоль) такому же способу обработки, как в примере 25.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,36 (с, 1H), 9,29 (с, 3H), 9,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,68-7,63 (м, 1H), 7,52-7,48 (м, 1H), 3,82 (с, 3H).
(Стадия 3) 2,5-Дифтор-4-{[(5-пиримидин-5-илпиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензойная кислота (M-89)
Указанное в заголовке соединение (2,5 г, 96%) получали в виде твердого вещества красного цвета, подвергая метил-2,5-дифтор-4-[(5-пиримидин-5-ил-2-пиридил)сульфониламино]бензоат <см. (стадию 2)> (2,70 г, 6,70 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 13,40-13,33 (м, 1H), 11,28-11,24 (м, 1H), 9,32-9,29 (м, 3H), 9,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=10,8, 6,8 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=12,0, 6,4 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 393 (M+H).
Пример 197: Синтез M-90
(Стадия 1) Метил-2,5-дифтор-4-[(4-йодфенил)сульфониламино]бензоат
Указанное в заголовке соединение (14,0 г, 89%) получали в виде твердого вещества желтого цвета, подвергая метил-4-амино-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 3) примера 104> (6,50 г, 34,8 ммоль) и 4-йодбензолсульфонилхлорид (21,0 г, 69,5 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 104.
MS (ESI) m/z 452 (M-1).
(Стадия 2) Метил-2,5-дифтор-4-[[4-(1,2,4-триазол-1-ил)фенил]сульфониламино]бензоат
Указанное в заголовке соединение (6,50 г, 53%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая метил-2,5-дифтор-4-[(4-йодфенил)сульфониламино]бензоат <см. (стадию 1)> (14,0 г, 31,0 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 3) примера 23.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 9,18 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,09 (м, 2H), 7,98 (м, 2H), 7,47-7,42 (м, 1H), 7,15-7,10 (м, 1H), 3,83 (с, 3H).
(Стадия 3) 2,5-Дифтор-4-({[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-90)
Указанное в заголовке соединение (5,00 г, 79%) получали, подвергая метил-2,5-дифтор-4-[[4-(1,2,4-триазол-1-ил)фенил]сульфониламино]бензоат <см. (стадию 2)> (6,50 г, 16,5 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 9,13 (шир. с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,96 (с, 4H), 7,48 (д, J=10,8, 6,4 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=12,0, 6,4 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 381 (M+H).
Пример 198: Синтез M-91
(Стадия 1) [6-[(2,5-Дифтор-4-метоксикарбонилфенил)сульфамоил]-3-пиридил]бороновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, подвергая метил-4-[(5-бром-2-пиридил)сульфониламино]-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 1) примера 196> (4,10 г, 10,1 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 3) примера 7.
MS (ESI) m/z 371 (M-1).
(Стадия 2) Метил-2,5-дифтор-4-[(5-пиримидин-2-ил-2-пиридил)сульфониламино]бензоат
Указанное в заголовке соединение (1,3 г, 32% за две стадии) получали, подвергая 6-[(2,5-дифтор-4-метоксикарбонилфенил)сульфамоил]-3-пиридил]бороновую кислоту <см. (стадию 1)> (3,00 г) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 7.
MS (ESI) m/z 405 (M-1).
(Стадия 3) 2,5-Дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензойная кислота (M-91)
Указанное в заголовке соединение (800 мг, 62%) получали в виде твердого вещества коричневого цвета, подвергая метил-2,5-дифтор-4-[(5-пиримидин-2-ил-2-пиридил)сульфониламино]бензоат <см. (стадию 2)> (1,30 г, 3,30 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 13,39 (шир. с, 1H), 11,26 (шир. с, 1H), 9,59 (д, J=1,2 Гц, 1H), 9,02 (д, J=5,2 Гц, 2H), 8,96 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,65-7,60 (м, 2H), 7,41 (дд, J=12,0, 6,4 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 393 (M+H).
Пример 199: Синтез M-92
(Стадия 1) Метил-4-[[4-(циклопропанкарбонил)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоат
Указанное в заголовке соединение (600 мг, 19%) получали, подвергая метил-4-амино-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 3) примера 104> (1,50 г, 8,02 ммоль) и 4-(циклопропанкарбонил)бензолсульфонилхлорид <см. (стадию 3) примера 130> (2,60 г, 8,02 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 104.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,22 (д, 2H), 8,00 (д, 2H), 7,67 (м, 1H), 7,32 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 2,86-2,82 (м, 1H), 1,10-1,06 (м, 4H).
(Стадия 2) 4-({[4-(Циклопропилкарбонил)фенил]сульфонил}амино)-2,5-дифторбензойная кислота (M-92)
Указанное в заголовке соединение (231 мг, 40%) получали, подвергая метил-4-[[4-(циклопропанкарбонил)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 1)> (600 мг, 1,52 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,03 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,61 (дд, J=10,8, 6,4 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=11,6, 6,8 Гц, 1H), 2,86-2,82 (м, 1H), 1,20-1,14 (м, 4H).
Пример 200: Синтез M-93
(Стадия 1) Метил-2,5-дифтор-4-[[4-(триазол-1-ил)фенил]сульфониламино]бензоат
M-93-a
M-93-b
Указанное в заголовке соединение (M-93-a, 530 мг) получали в виде твердого вещества серого цвета, подвергая метил-2,5-дифтор-4-[(4-йодфенил)сульфониламино]бензоат <(стадия 1) примера 197> (6,50 г, 14,0 ммоль) таким же способам обработки, как в примерах 15-18. Одновременно был также получен региоизомер метил-2,5-дифтор-4-[[4-(триазол-2-ил)фенил]сульфониламино]бензоат (M-93-b, 1,71 г).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) для M-93-a: δ 11,1 (с, 1H), 8,25-8,21 (м, 4H), 8,06-8,02 (м, 2H), 7,67-7,63 (м, 1H), 7,34-7,29 (м, 1H), 3,80 (с, 3H).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) для M-93-b: δ 11,2 (с, 1H), 8,95 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,19-8,16 (м, 2H), 8,09-8,01(м, 3H), 7,68-7,64 (м, 1H), 7,35-7,31 (м, 1H), 3,81 (с, 3H).
(Стадия 2) 2,5-Дифтор-4-({[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-93)
Указанное в заголовке соединение (454 мг, 89%) получали в виде твердого вещества желтого цвета, подвергая метил-2,5-дифтор-4-[[4-(триазол-1-ил)фенил]сульфониламино]бензоат <см. (стадию 1)> (530 мг, 1,35 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,54 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,00 (с, 4H), 7,82 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=10,8, 6,4 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=12,0, 6,4 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 381 (M+H).
Пример 201: Синтез M-94
(Стадия 1) Метил-4-[[5-(2,6-диметил-4-пиридил)-2-пиридил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоат
Указанное в заголовке соединение (11,0 г, 49%) получали, подвергая метил-4-[(5-бром-2-пиридил)сульфониламино]-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 1) примера 196> (21,0 г, 51,6 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин <см. (стадию 1) примера 27> (15,6 г, 67,1 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 2) примера 27.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 9,16 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 8,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,07 (с, 2H), 7,67-7,62 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 2,81 (с, 6H).
(Стадия 2) 4-{[(2',6'-Диметил-3,4'-бипиридин-6-ил)сульфонил]амино}-2,5-дифторбензойная кислота (M-94)
Указанное в заголовке соединение (9,57 г, 90%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая метил-4-[[5-(2,6-диметил-4-пиридил)-2-пиридил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 1)> (11,0 г, 25,4 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 9,19 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 8,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,15 (с, 2H), 7,65-7,59 (м, 2H), 2,85 (с, 6H). MS (ESI) m/z 420 (M+H).
Пример 202: Синтез M-95
(Стадия 1) 2,5-Дифтор-4-({[4-(2-метоксипиримидин-5-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-95)
2
2
2,5-Дифтор-4-[(4-йодфенил)сульфониламино]бензоат <(стадия 1) примера 197> (453 мг, 1,00 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-1,3,2-диоксаборан (304 мг, 1,20 ммоль), ацетат калия (147 мг, 1,50 ммоль) и PdCl(dppf) (36 мг, 0,050 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3,0 мл), затем перемешивали при температуре 90°C в течение 5 часов. После отделения нерастворимого вещества с фильтрованием фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали водой, 1н соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Экстракционную жидкость сушили над сульфатом натрия, и затем удаляли растворитель при пониженном давлении. Проводили очистку путем ВЭЖХ с получением сырого продукта (110 мг, 0,240 ммоль) [4-[(2,5-дифтор-4-метоксикарбонилфенил)сульфамоил]фенил]бороновой кислоты. К полученному сырому продукту (42 мг, 0,11 ммоль) [4-[(2,5-дифтор-4-метоксикарбонилфенил)сульфамоил]фенил]бороновой кислоте, 4-бром-2-метоксипиримидину (32 мг, 0,17 ммоль), PdCl(dppf) (4,0 мг, 5,4 мкмоль) и карбонату натрия (36 мг, 0,34 ммоль) добавляли диоксан (1,0 мл) и воду (0,3 мл), затем перемешивали при температуре 120°C в течение 20 минут в микроволновом реакторе. После удаления раствора при пониженном давлении остаток предварительно очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле. Полученный сырой продукт (42 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2,0 мл), метаноле (1,0 мл) и воде (1,0 мл) и добавляли могогидрат гидроксида лития (12 мг, 0,28 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов добавляли гидроксид лития (12 мг, 0,28 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение еще 12 часов. pH реакционного раствора устанавливали кислым путем добавления 1н соляной кислоты, и затем раствор подвергали сушке с замораживанием с получением указанного в заголовке соединения (M-95).
Пример 203: Синтез M-96
(Стадия 1) 5-Бром-2-этилпиримидин
5-Бром-2-йодпиримидин (50,0 г, 176 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,0 л) и добавляли Pd(PPh3)4 (10,2 г, 9,00 ммоль). После охлаждения до 0°C добавляли по каплям диэтилцинк (250 мл, 250 ммоль), затем перемешивали в течение 30 минут в присутствии газообразного азота. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (500 мл) и затем промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания экстракционной жидкости над сульфатом натрия растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 10:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (24,0 г, 73%).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8,86 (с, 4H), 2,89-2,81 (м, 2H), 1,26-1,21 (т, 3H).
(Стадия 2) Метил-4-[[4-(2-этилпиримидин-5-ил)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоат
Указанное в заголовке соединение (24,6 г, 49%) получали, подвергая [4-[(2,5-дифтор-4-метоксикарбонилфенил)сульфамоил]фенил]бороновую кислоту <см. (стадию 2) примера 189> (43,1 г, 116 ммоль) и 5-бром-2-этилпиримидин <см. (стадию 1)> (24,0 г, 128 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 8.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,26 (с, 1H), 9,10 (с, 2H), 8,06-4,96 (м, 4H), 7,68-7,64 (м, 1H), 7,36-7,31 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 2,96-2,92 (м, 2H), 1,32-1,29 (т, 3H).
(Стадия 3) 4-({[4-(2-Этилпиримидин-5-ил)фенил]сульфонил}амино)-2,5-дифторбензойная кислота (M-96)
Указанное в заголовке соединение (712 мг, 92%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая метил-4-[[4-(2-этилпиримидин-5-ил)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 2)> (800 мг, 1,84 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 9,05 (с, 2H), 8,07-8,05 (м, 2H), 7,93 (дд, J=6,8, 2,0 Гц, 2H), 7,60 (дд, J=11,2, 6,8 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=12,0, 6,8 Гц, 1H), 3,03 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,40 (т, J=7,6 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 420 (M+H).
Пример 204: Синтез M-97
(Стадия 1) 4-Бром-2-этокси-1-нитробензол
4-Бром-2-фтор-1-нитробензол (15,0 г, 68,2 ммоль) растворяли в этаноле (150 мл) и добавляли этоксид натрия (14,0 г, 205 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и затем разбавляли водой. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (16,0 г, 95%).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 4,18 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3H).
(Стадия 2) 4-Бром-2-этоксианилин
4-Бром-2-этокси-1-нитробензол <см. (стадию 1)> (16,0 г, 65,0 ммоль) растворяли в метаноле (150 мл) и насыщенном водном растворе хлорида аммония (50 мл) и добавляли железо (18,2 г, 325 ммоль), затем перемешивали при температуре 50°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор фильтровали и разбавляли водой. После экстрагирования этилацетатом (50 мл ×6) экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (12,0 г, 86%).
+
MS (ESI) m/z 216 (M+H).
(Стадия 3) 4-Бром-2-этоксибензолсульфонилхлорид
Указанное в заголовке соединение (2,4 г, 28%) получали, подвергая 4-бром-2-этоксианилин <см. (стадию 2)> (6,00 г, 27,8 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 1) примера 118.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,81 (д, J=11,2 Гц, 1H), 7,26-7,22 (м, 2H), 4,29 (кв, J=11,2 Гц, 2H), 1,57 (т, J=11,2H).
(Стадия 4) Метил-4-[(4-бром-2-этоксифенил)сульфониламино]-2,6-дифторбензоат
Указанное в заголовке соединение (0,89 г, 31%) получали в виде твердого вещества желтого цвета, подвергая метил-4-амино-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 3) примера 104> (1,20 г, 6,40 ммоль) и 4-бром-2-этоксибензолсульфонилхлорид <см. (стадию 3)> (2,40 г, 8,00 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 104.
1
+
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24-7,20 (м, 1H), 7,16-7,15 (м, 1H), 6,73-6,66 (м, 2H), 4,26 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 1,56 (т, J=7,2 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 450, 452 (M+H).
(Стадия 5) [4-[(3,5-Дифтор-4-метоксикарбонилфенил)сульфамоил]-3-этоксифенил]бороновую кислоту
Указанное в заголовке соединение (1,65 г, 77% за две стадии) получали, подвергая метил-4-[(4-бром-2-этоксифенил)сульфониламино]-2,6-дифторбензоат <см. (стадию 4)> (2,30 г, 5,12 ммоль) таким же двум стадиям, как на (стадии 3) примера 8.
1
6
H ЯМР (ДМСО-d, 300 МГц): δ 8,38 (с, 2H), 7,88-7,85 (м, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,46-7,43 (м, 1H), 6,79-6,75 (м, 2H), 4,21-4,14 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 1,26 (т, J=6,9 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 414 (M-1).
(Стадия 6) Метил-4-[(2-этокси-4-пиримидин-2-ил-фенил)сульфониламино]-2,6-дифторбензоат
Указанное в заголовке соединение (165 мг, 28%) получали, подвергая [4-[(3,5-дифтор-4-метоксикарбонилфенил)сульфамоил]-3-этоксифенил]бороновую кислоту <см. (стадию 5)> (550 мг, 1,33 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 8.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,82 (д, J=4,4 Гц, 2H), 8,17-8,15 (м, 2H), 8,04-8,02 (м, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,28-7,26 (м, 1H), 6,73-6,71 (м, 2H), 4,44-4,39 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 1,61-1,57 (м, 3H). MS (ESI) m/z 448 (M-1).
(Стадия 7) 4-{[(2-Этокси-4-пиримидин-2-илфенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензойная кислота (M-97)
Указанное в заголовке соединение (115 мг, 76%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая метил-4-[(2-этокси-4-пиримидин-2-ил-фенил)сульфониламино]-2,6-дифторбензоат <см. (стадию 6)> (155 мг, 0,345 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,77 (д, J=5,2 Гц, 2H), 8,07-7,97 (м, 3H), 7,33-7,31 (м, 1H), 6,70-6,68 (м, 2H), 4,25 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 436 (M+H).
Пример 205: Синтез M-98
(Стадия 1) 2-(Азетидин-1-ил)-5-бромпиримидин
5-Бром-2-хлорпиримидин (29,9 г, 150 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (300 мл) и добавляли азетидин (11,4 г, 500 ммоль) и карбонат калия (42,5 г, 310 ммоль), затем перемешивали при температуре 50°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали диэтиловым эфиром (300 мл ×3). Экстракционные жидкости объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (30,0 г, 93%).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,26 (с, 2H), 4,12 (т, J=7,4 Гц, 4H), 2,40-2,33 (м, 2H).
(Стадия 2) Метил-4-[[4-[2-(азетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоат
Указанное в заголовке соединение (15 г, 64%) получали, подвергая 2-(азетидин-1-ил)-5-бромпиримидин <см. (стадию 1)> (10,7 мг, 50,4 ммоль) и [4-[(2,5-дифтор-4-метоксикарбонилфенил)сульфамоил]фенил]бороновую кислоту <см. (стадию 2) примера 189> такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 8.
+
MS (ESI) m/z 461 (M+H).
(Стадия 3) 4-({[4-(2-Азетидин-1-илпиримидин-5-ил)фенил]сульфонил}амино)-2,5-дифторбензойная кислота (M-98)
Указанное в заголовке соединение (10,0 г, 69%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая метил-4-[[4-[2-(азетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 2)> (15,0 г, 32,6 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 13,41 (с, 1H), 11,10 (с, 1H), 8,78 (с, 2H), 7,98-7,88 (м, 4H), 7,64-7,60 (м, 1H), 7,31-7,27 (м, 1H), 4,12 (т, J=7,2 Гц, 4H), 2,52-2,32 (м, 2H). MS (ESI) m/z 447 (M+H).
Пример 206: Синтез M-99
(Стадия 1) 6-Нитро-3H-изобензофуран-1-он
3H-Изобензофуран-1-он (4,00 г, 29,8 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (5,0 мл) при температуре 0°C и добавляли по каплям раствор нитрата калия (3,0 г, 30 ммоль) в концентрированной серной кислоте (8,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов реакционный раствор разбавляли водой. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и перекристаллизовывали из этанола (20 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, 37%).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8,62-8,59 (м, 1H), 8,53 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,57 (с, 2H).
(Стадия 2) 6-Амино-3H-изобензофуран-1-он
6-Нитро-3H-изобензофуран-1-он <см. (стадию 1)> (2,00 г, 11,1 ммоль) растворяли в метаноле (25 мл) и добавляли 20% палладий/углерод (200 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов в присутствии газообразного водорода (50 фунтов на кв. дюйм). Реакционный раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,43 г, 86%).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 6,91 (д, J=4,0 Гц, 1H), 5,56 (с, 2H), 5,21 (с, 2H).
(Стадия 3) 3-Оксо-1H-изобензофуран-5-сульфонилхлорид
Указанное в заголовке соединение (0,95 г, 44%) получали, подвергая 6-амино-3H-изобензофуран-1-он <см. (стадию 2)> (1,40 г, 9,39 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 1) примера 118.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,61 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,38 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,48 (с, 2H).
(Стадия 4) Метил-2,5-дифтор-4-[(3-оксо-1H-изобензофуран-5-ил)сульфониламино]бензоат
Указанное в заголовке соединение (919 мг, 88%) получали в виде твердого вещества желтого цвета, подвергая 3-оксо-1H-изобензофуран-5-сульфонилхлорид <см. (стадию 3)> (0,95 г, 4,1 ммоль) и метил-4-амино-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 3) примера 104> (0,51 г, 2,7 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 104.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,31 (с, 1H), 8,24-8,21 (м, 2H), 7,92(д, J=8,0 Гц, 1H), 7,68-7,64 (м, 1H), 7,35-7,31 (м, 1H), 5,51 (с, 2H), 3,81 (с, 3H).
(Стадия 5) 2,5-Дифтор-4-{[(3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)сульфонил]амино}бензойная кислота (M-99)
Указанное в заголовке соединение (671 мг, 91%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая метил-2,5-дифтор-4-[(3-оксо-1H-изобензофуран-5-ил)сульфониламино]бензоат <см. (стадию 4)> (766 мг, 2,00 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
3
4
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,37 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,0, 0,8 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=10,8, 6,4 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=11,6, 6,4 Гц, 1H), 5,47 (с, 2H). MS (ESI) m/z 387 (M+NH).
Пример 207: Синтез M-100
(Стадия 1) Метил-2,5-дифтор-4-[[4-(4-метилтриазол-1-ил)фенил]сульфониламино]бензоат
Указанное в заголовке соединение (252 мг, 4%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая метил-2,5-дифтор-4-[(4-йодфенил)сульфониламино]бензоат <см. (стадию 4) примера 197> (7,00 г, 15,5 ммоль) и 4-метил-1H-триазол (2,50 г, 30,1 ммоль) таким же способам обработки, как в примерах 15-18.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,18 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,15 (м, 2H), 8,06 (м, 2H), 7,68-7,63 (м, 1H), 7,34-7,29 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 2,33 (с, 3H).
(Стадия 2) 2,5-Дифтор-4-({[4-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензойная кислота (M-100)
Указанное в заголовке соединение (219 мг, 90%) получали, подвергая метил-2,5-дифтор-4-[[4-(4-метилтриазол-1-ил)фенил]сульфониламино]бензоат <см. (стадию 1)> (252 мг, 0,60 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,39 (с, 1H), 8,11-8,06 (м, 4H), 7,63-7,59 (м, 1H), 7,49-7,44 (м, 1H), 2,42 (с, 3H). MS (ESI) m/z 395 (M+H).
Пример 208: Синтез M-101
(Стадия 1) 4-{[(3',5'-Дифторбифенил-4-ил)сульфонил]амино}-2,5-дифторбензойная кислота (M-101)
2
Метил-2,5-дифтор-4-[(4-йодфенил)сульфониламино]бензоат (200 мг, 0,440 ммоль) <см. (стадию 1) примера 197> растворяли в 1,4-диоксане (4,0 мл) и добавляли 1M водный раствор карбоната натрия (1,0 мл), 3,5-дифторфенилбороновую кислоту (50% в ТГФ, 278 мкл, 0,880 ммоль) и PdCl(dppf) (20 мг, 0,020 ммоль), затем перемешивали при температуре 90°C в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через Целит, и растворитель удаляли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли тетрагидрофуран (3,0 мл), воду (1,0 мл) и 2н водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл), затем перемешивали при температуре 50°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли при пониженном давлении, затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (M-101).
+
MS (ESI) m/z 426,20 (M+H).
Пример 209: Синтез M-102
(Стадия 1) Метил-4-[[5-(2-этилпиримидин-5-ил)-2-пиридил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоат
Указанное в заголовке соединение (531 мг, 49%) получали, подвергая [6-[(2,5-дифтор-4-метоксикарбонилфенил)сульфамоил]-3-пиридил]бороновую кислоту <см. (стадию 1) примера 198> (930 мг, 2,50 ммоль) и 5-бром-2-этилпиримидин <см. (стадию 1) примера 203> (467 мг, 2,50 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 8.
+
MS (ESI) m/z 435 (M+H).
(Стадия 2) 4-({[5-(2-Этилпиримидин-5-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)-2,5-дифторбензойная кислота (M-102)
Указанное в заголовке соединение (378 мг, 90%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая метил-4-[[5-(2-этилпиримидин-5-ил)-2-пиридил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 1)> (434 мг, 1,00 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,31 (ушир. с, 1H), 9,20-9,19 (м, 3H), 8,56 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,66-7,62 (м, 1H), 7,50-7,45 (м, 1H), 3,00 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,32 (т, J=7,6 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 421 (M+H).
Пример 210: Синтез M-103
(Стадия 1) 5-Бром-2-циклопропилпиримидин
5-Бром-2-йод-пиримидин (5,00 г, 17,6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5,70 мг, 5,00 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (80 мл) и в присутствии газообразного азота медленно добавляли по каплям циклопропилмагний бромид (0,5 моль/л в ТГФ, 70,0 мл, 35,0 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре 70°C в течение 2 часов и затем разбавляли водой (20 мл), после этого экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Экстракционные жидкости объединяли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 50:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г, 35%).
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,51 (с, 2H), 2,17-2,11 (м, 1H), 1,04-1,02 (м, 4H). MS (ESI) m/z 199 (M+H).
(Стадия 2) Метил-4-[[4-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоат
Указанное в заголовке соединение (400 мг, 22%) получали, подвергая 5-бром-2-циклопропилпиримидин <см. (стадию 1)> (800 мг, 4,00 ммоль) и [4-[(2,5-дифтор-4-метоксикарбонилфенил)сульфамоил]фенил]бороновую кислоту <см. (стадию 2) примера 189> (1,83 г, 4,04 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 4) примера 8.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,81 (с, 2H), 7,92-7,90 (м, 2H), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,48-7,44 (м, 1H), 7,35-7,31 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 2,28-2,24 (м, 1H), 1,15-1,12 (м, 4H).
(Стадия 3) 4-({[4-(2-Циклопропилпиримидин-5-ил)фенил]сульфонил}амино)-2,5-дифторбензойная кислота (M-103)
Указанное в заголовке соединение (110 мг, 75%) получали в виде твердого вещества белого цвета, подвергая метил-4-[[4-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоат <см. (стадию 2)> (150 мг, 0,340 ммоль) такому же способу обработки, как на (стадии 5) примера 104.
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,81 (с, 2H), 7,92-7,90 (м, 2H), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,48-7,44 (м, 1H), 7,35-7,31 (м, 1H), 2,19-2,15 (м, 1H), 1,06-1,02 (м, 4H). MS (ESI) m/z 432 (M+H).
Следующую группу соединений синтезировали, подвергая их соответствующие промежуточные соединения от M-1 до M-103 таким же способам обработки, как и на (стадии 1) и (стадии 2) примера 39. Следует учесть, что в примерах от 211 до 239 далее каждое соединение получали в виде ТФУ соли, если не указано иное.
Пример 211: Синтез A-90 и синтез B-90
(Стадия 1) N-(2,5-Дифтор-4-{[(4-пиримидин-2-илфенил)сульфонил]амино}бензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-90)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,93 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,96 (д, J=4,9 Гц, 2H), 8,73 (дд, J=7,7, 3,7 Гц, 1H), 8,61-8,52 (м, 3H), 8,50-8,43 (м, 1H), 8,01-7,93 (м, 2H), 7,93-7,87 (м, 1H), 7,78-7,70 (м, 1H), 7,54 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,50-7,43 (м, 1H), 7,35 (дд, J=10,3, 6,3 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=11,2, 6,3 Гц, 1H), 4,93-4,83 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,42-3,25 (м, 2H). MS (ESI) m/z 715,40 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-(2,5-дифтор-4-{[(4-пиримидин-2-илфенил)сульфонил]амино}бензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-90)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,94 (с, 1H), 9,02-8,98 (м, 1H), 8,96 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,85 (дд, J=7,6, 3,2 Гц, 1H), 8,61-8,52 (м, 3H), 8,48-8,42 (м, 1H), 8,02-7,94 (м, 2H), 7,94-7,86 (м, 1H), 7,77-7,69 (м, 1H), 7,54 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,50-7,42 (м, 1H), 7,35 (дд, J=10,2, 6,4 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=11,2, 6,2 Гц, 1H), 4,96-4,86 (м, 1H), 4,73-4,62 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,39-3,23 (м, 2H), 1,76-1,50 (м, 4H), 1,44-1,08 (м, 6H); MS (ESI) m/z 797,50 (M+H).
Пример 212: Синтез A-91 и синтез B-91
(Стадия 1) N-{2,5-Дифтор-4-[(фенилсульфонил)амино]бензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-91), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,81 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,64-8,52 (м, 2H), 7,88 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,86-7,79 (м, 2H), 7,72-7,64 (м, 1H), 7,64-7,55 (м, 2H), 7,40-7,33 (м, 2H), 7,28 (дд, J=10,3, 6,3 Гц, 1H), 7,24-7,15 (м, 3H), 4,67-4,57 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,22 (дд, J=14,1, 4,6 Гц, 1H), 3,06 (дд, J=14,0, 9,9 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 636,40 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-{2,5-Дифтор-4-[(фенилсульфонил)амино]бензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-91)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,83 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,76 (дд, J=7,6, 2,0 Гц, 1H), 8,55 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,89 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,84 (дт, J=7,1, 1,3 Гц, 2H), 7,72-7,64 (м, 1H), 7,64-7,56 (м, 3H), 7,40-7,33 (м, 2H), 7,28 (дд, J=10,2, 6,2 Гц, 1H), 7,25-7,16 (м, 3H), 4,74-4,66 (м, 1H), 4,66-4,57 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,22-3,04 (м, 2H), 1,81-1,55 (м, 4H), 1,48-1,20 (м, 6H). MS (ESI) m/z 718,47 (M+H).
Пример 213: Синтез A-92 и синтез B-92
(Стадия 1) N-{2,5-Дифтор-4-[(2-тиенилсульфонил)амино]бензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-92), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,95 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,65 (дд, J=7,9, 2,5 Гц, 1H), 8,55 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=5,0, 1,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=3,8, 1,4 Гц, 1H), 7,42-7,36 (м, 2H), 7,32 (дд, J=10,2, 6,3 Гц, 1H), 7,28-7,19 (м, 3H), 7,17 (дд, J=5,0, 3,8 Гц, 1H), 4,69-4,58 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,24 (дд, J=14,0, 4,6 Гц, 1H), 3,08 (дд, J=14,0, 9,8 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 642,38 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-{2,5-дифтор-4-[(2-тиенилсульфонил)амино]бензоил}-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-92)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,97 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,80 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,55 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=5,0, 1,4 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=5,0, 0,8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=3,8, 1,4 Гц, 1H), 7,41-7,35 (м, 2H), 7,32 (дд, J=10,2, 6,2 Гц, 1H), 7,28-7,20 (м, 3H), 7,17 (дд, J=5,0, 3,8 Гц, 1H), 4,75-4,68 (м, 1H), 4,68-4,58 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,23-3,05 (м, 2H), 1,82-1,57 (м, 4H), 1,48-1,20 (м, 6H). MS (ESI) m/z 724,45 (M+H).
Пример 214: Синтез A-93 и синтез B-93
(Стадия 1) N-(4-{[(2-Этоксифенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоил)-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-93), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,70 (с, 1H), 9,02 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,56 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,94-7,86 (м, 2H), 7,61 (ддд, J=8,8, 7,5, 1,8 Гц, 1H), 7,38-7,31 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 3H), 7,10 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,73 (д, J=9,3 Гц, 2H), 4,61-4,50 (м, 1H), 4,21 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,16 (дд, J=14,2, 4,6 Гц, 1H), 2,98 (дд, J=14,2, 9,8 Гц, 1H), 1,32 (т, J=7,0 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 680,58 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-(4-{[(2-этоксифенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоил)-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-93)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,71 (с, 1H), 9,13 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,55 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,95-7,86 (м, 2H), 7,66-7,56 (м, 1H), 7,38-7,31 (м, 2H), 7,21 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 3H), 7,15-7,05 (м, 1H), 6,74 (д, J=9,4 Гц, 2H), 4,72-4,61 (м, 1H), 4,61-4,51 (м, 1H), 4,22 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,16-2,97 (м, 2H), 1,79-1,58 (м, 4H), 1,51-1,15 (м, 9H). MS (ESI) m/z 762,70 (M+H).
Пример 215: Синтез A-94 и синтез B-94
(Стадия 1) N-(2,5-Дифтор-4-{[(4-пиримидин-5-илфенил)сульфонил]амино}бензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-94)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,00 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 9,20 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 8,74 (дд, J=7,8, 3,8 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,09-8,02 (м, 2H), 8,02-7,94 (м, 2H), 7,90 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=10,3, 6,4 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=11,4, 6,2 Гц, 1H), 4,94-4,83 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,38-3,22 (м, 2H). MS (ESI) m/z 715,58 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-(2,5-дифтор-4-{[(4-пиримидин-5-илфенил)сульфонил]амино}бензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-94)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,01 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 9,20 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 8,86 (дд, J=7,7, 3,3 Гц, 1H), 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,48-8,42 (м, 1H), 8,09-8,02 (м, 2H), 8,02-7,95 (м, 2H), 7,90 (дд, J=5,1, 0,7 Гц, 1H), 7,76-7,69 (м, 1H), 7,46 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=10,3, 6,4 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=11,2, 6,3 Гц, 1H), 4,97-4,86 (м, 1H), 4,72-4,62 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,35-3,24 (м, 2H), 1,77-1,51 (м, 4H), 1,47-1,15 (м, 6H). MS (ESI) m/z 797,55 (M+H).
Пример 216: Синтез A-95 и синтез B-95
(Стадия 1) N-(2,5-Дифтор-4-{[(4-пиримидин-5-илфенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-95), полученный в свободной форме
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,97 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 9,20 (с, 2H), 8,58 (дд, J=7,8, 2,6 Гц, 1H), 8,10-8,01 (м, 2H), 8,01-7,94 (м, 2H), 7,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,35-7,22 (м, 4H), 7,13-7,05 (м, 2H), 5,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,60 (ддд, J=9,9, 7,8, 4,6 Гц, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,19 (дд, J=14,5, 4,8 Гц, 1H), 3,04 (дд, J=14,1, 9,8 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 663,45 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-(2,5-дифтор-4-{[(4-пиримидин-5-илфенил)сульфонил]амино}бензоил)-4-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-95)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,98 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 9,20 (с, 2H), 8,78-8,71 (м, 1H), 8,09-8,02 (м, 2H), 7,98 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,35-7,22 (м, 4H), 7,09 (д, J=8,3 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,73-4,64 (м, 1H), 4,64-4,54 (м, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,19-3,01 (м, 2H), 1,78-1,56 (м, 4H), 1,46-1,23 (м, 6H). MS (ESI) m/z 745,62 (M+H).
Пример 217: Синтез A-96 и синтез B-96
(Стадия 1) N-[2,5-Дифтор-4-({[5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-96)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,12 (с, 1H), 9,49 (с, 1H), 9,32-9,27 (м, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,75 (дд, J=7,9, 3,9 Гц, 1H), 8,58 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,47 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,90 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=10,8, 6,3 Гц, 2H), 4,95-4,85 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,39-3,24 (м, 2H). MS (ESI) m/z 705,54 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-[2,5-Дифтор-4-({[5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-96)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,13 (с, 1H), 9,50 (с, 1H), 9,30 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,87 (дд, J=7,6, 3,4 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,47 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,91 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,44-7,35 (м, 2H), 4,98-4,88 (м, 1H), 4,73-4,63 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,40-3,25 (м, 2H), 1,74-1,53 (м, 4H), 1,47-1,25 (м, 6H). MS (ESI) m/z 787,60 (M+H).
Пример 218: Синтез A-97 и синтез B-97
(Стадия 1) N-[2,5-Дифтор-4-({[4-(1H-тетразол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-97)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,13 (с, 1H), 9,50 (с, 1H), 9,30 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,87 (дд, J=7,6, 3,4 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,47 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,91 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,44-7,35 (м, 2H), 4,98-4,88 (м, 1H), 4,73-4,63 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,40-3,25 (м, 2H), 1,74-1,53 (м, 4H), 1,47-1,25 (м, 6H). MS (ESI) m/z 705,46 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-[2,5-Дифтор-4-({[4-(1H-тетразол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-97)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,04 (с, 1H), 10,19 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,86 (дд, J=7,7, 3,3 Гц, 1H), 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=2,5, 0,7 Гц, 1H), 8,21-8,13 (м, 2H), 8,13-8,06 (м, 2H), 7,90 (дд, J=5,0, 0,7 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=10,2, 6,3 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=11,1, 6,2 Гц, 1H), 4,97-4,87 (м, 1H), 4,72-4,63 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,35-3,28 (м, 2H), 1,72-1,55 (м, 4H), 1,46-1,24 (м, 6H). MS (ESI) m/z 787,59 (M+H).
Пример 219: Синтез A-98 и синтез B-98
(Стадия 1) N-[2,5-Дифтор-4-({[4-(4H-1,2,4-триазол-4-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-98)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,97 (с, 1H), 9,23 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 8,74 (дд, J=7,9, 3,9 Гц, 1H), 8,58 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,04-7,98 (м, 2H), 7,98-7,92 (м, 2H), 7,90 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=10,4, 6,3 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=11,4, 6,0 Гц, 1H), 4,93-4,84 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,38-3,26 (м, 2H). MS (ESI) m/z 704,58 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-[2,5-дифтор-4-({[4-(4H-1,2,4-триазол-4-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-98)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,98 (с, 1H), 9,22 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 8,85 (дд, J=7,6, 3,4 Гц, 1H), 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,05-7,99 (м, 2H), 7,99-7,93 (м, 2H), 7,90 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=10,3, 6,4 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=11,2, 6,3 Гц, 1H), 4,97-4,87 (м, 1H), 4,67 (дт, J=11,9, 3,7 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,39-3,24 (м, 2H), 1,80-1,50 (м, 4H), 1,48-1,18 (м, 6H). MS (ESI) m/z 786,35 (M+H).
Пример 220: Синтез A-99 и синтез B-99
(Стадия 1) N-(2,5-Дифтор-4-{[(5-пиримидин-5-илпиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-99)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,14 (с, 1H), 9,32-9,26 (м, 3H), 9,20 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,74 (дд, J=7,9, 3,9 Гц, 1H), 8,60-8,52 (м, 2H), 8,47 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,90 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,50-7,36 (м, 3H), 4,95-4,85 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,42-3,24 (м, 2H). MS (ESI) m/z 716,29 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-(2,5-дифтор-4-{[(5-пиримидин-5-илпиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-99)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,15 (с, 1H), 9,31-9,26 (м, 3H), 9,20 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,87 (дд, J=7,6, 3,5 Гц, 1H), 8,60-8,52 (м, 2H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,90 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,50-7,36 (м, 3H), 4,98-4,88 (м, 1H), 4,73-4,64 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,40-3,25 (м, 2H), 1,78-1,52 (м, 4H), 1,47-1,19 (м, 6H). MS (ESI) m/z 798,59 (M+H).
Пример 221: Синтез A-100 и синтез B-100
(Стадия 1) N-[2,5-Дифтор-4-({[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-3-[6-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-3-ил]-L-аланин (A-100)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,91 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,69 (дд, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,14-8,06 (м, 2H), 8,04-7,96 (м, 2H), 7,94-7,85 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 (ддд, J=12,4, 10,6, 6,3 Гц, 2H), 4,74-4,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,29 (дд, J=14,1, 4,6 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=14,0, 10,2 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 704,30 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-[2,5-дифтор-4-({[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-3-[6-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-3-ил]-L-аланина (B-100)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,92 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,84 (дд, J=7,8, 1,9 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,14-8,06 (м, 2H), 8,05-7,97 (м, 2H), 7,96-7,85 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,32-7,21 (м, 2H), 4,75-4,66 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,29-3,19 (м, 1H), 3,12 (дд, J=14,1, 9,7 Гц, 1H), 1,78-1,56 (м, 4H), 1,49-1,19 (м, 6H). MS (ESI) m/z 786,46 (M+H).
Пример 222: Синтез A-101 и синтез B-101
(Стадия 1) N-(2,5-Дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-101)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9,58 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,03-8,97 (м, 3H), 8,94 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 8,75 (дд, J=7,8, 3,7 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,90 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,59 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,41-7,32 (м, 2H), 4,94-4,84 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,38-3,25 (м, 2H). MS (ESI) m/z 716,54 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-(2,5-дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-101)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9,58 (дд, J=2,1, 0,8 Гц, 1H), 9,04-8,97 (м, 3H), 8,95 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 8,88 (дд, J=7,7, 3,3 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,3, 0,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,78-7,69 (м, 1H), 7,60 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,42-7,33 (м, 2H), 4,92 (дд, J=14,1, 6,9 Гц, 1H), 4,74-4,63 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,40-3,28 (м, 2H), 1,76-1,52 (м, 4H), 1,48-1,07 (м, 6H). MS (ESI) m/z 798,63 (M+H).
Пример 223: Синтез A-102 и синтез B-102
(Стадия 1) N-[4-({[4-(Циклопропилкарбонил)фенил]сульфонил}амино)-2,5-дифторбензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-102)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,01 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,74 (дд, J=7,9, 3,7 Гц, 1H), 8,58 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,24-8,17 (м, 2H), 8,00-7,93 (м, 2H), 7,91 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=10,3, 6,3 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=11,2, 6,2 Гц, 1H), 4,89 (тд, J=8,2, 4,9 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,38-3,22 (м, 2H), 2,89 (ддд, J=12,3, 7,6, 4,9 Гц, 1H), 1,13-1,03 (м, 4H). MS (ESI) m/z 705,36 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-[4-({[4-(циклопропилкарбонил)фенил]сульфонил}амино)-2,5-дифторбензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-102)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,02 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,86 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,58 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,24-8,17 (м, 2H), 8,01-7,94 (м, 2H), 7,91 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=10,2, 6,3 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=11,1, 6,2 Гц, 1H), 4,97-4,87 (м, 1H), 4,74-4,63 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 2,95-2,84 (м, 1H), 1,78-1,49 (м, 4H), 1,48-1,18 (м, 6H), 1,13-1,04 (м, 4H). MS (ESI) m/z 787,63 (M+H).
Пример 224: Синтез A-103 и синтез B-103
(Стадия 1) N-[2,5-Дифтор-4-({[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-103)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,93 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,73 (дд, J=7,8, 3,8 Гц, 1H), 8,58 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,14-8,06 (м, 2H), 8,04-7,95 (м, 2H), 7,90 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=10,3, 6,4 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=11,3, 6,2 Гц, 1H), 4,94-4,83 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,33-3,22 (м, 2H). MS (ESI) m/z 704,46 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-[2,5-Дифтор-4-({[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-103)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,94 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,85 (дд, J=7,6, 3,4 Гц, 1H), 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,14-8,06 (м, 2H), 8,05-7,97 (м, 2H), 7,90 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=10,3, 6,3 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=11,2, 6,2 Гц, 1H), 4,97-4,86 (м, 1H), 4,73-4,63 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 1,75-1,54 (м, 4H), 1,45-1,17 (м, 6H). MS (ESI) m/z 786,57 (M+H).
Пример 225: Синтез A-104 и синтез B-104
(Стадия 1) N-[2,5-Дифтор-4-({[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-104)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,91 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,60 (дд, J=7,9, 2,6 Гц, 1H), 8,55 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,14-8,06 (м, 2H), 8,04-7,96 (м, 2H), 7,87 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,40-7,17 (м, 6H), 4,62 (ддд, J=9,9, 7,8, 4,6 Гц, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,23 (дд, J=13,9, 4,4 Гц, 1H), 3,06 (дд, J=13,8, 9,9 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 703,48 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-[2,5-Дифтор-4-({[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-104)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,92 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,76 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 8,55 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,14-8,06 (м, 2H), 8,05-7,97 (м, 2H), 7,88 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,40-7,18 (м, 6H), 4,74-4,57 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,21-3,07 (м, 2H), 1,79-1,58 (м, 4H), 1,49-1,19 (м, 6H). MS (ESI) m/z 785,54 (M+H).
Пример 226: Синтез A-105 и синтез B-105
(Стадия 1) N-[2,5-Дифтор-4-({[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-105)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,97 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,94 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,74 (дд, J=7,9, 3,8 Гц, 1H), 8,58 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,21-8,12 (м, 2H), 8,07-7,99 (м, 3H), 7,90 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=10,3, 6,3 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=11,2, 6,2 Гц, 1H), 4,94-4,84 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,42-3,22 (м, 2H). MS (ESI) m/z 704,46 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-[2,5-Дифтор-4-({[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-105)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,98 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,94 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,85 (дд, J=7,7, 3,3 Гц, 1H), 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,21-8,13 (м, 2H), 8,08-7,99 (м, 3H), 7,93-7,87 (м, 1H), 7,72 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=10,3, 6,4 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=11,1, 6,2 Гц, 1H), 4,97-4,87 (м, 1H), 4,72-4,63 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 1,76-1,51 (м, 4H), 1,45-1,17 (м, 6H). MS (ESI) m/z 786,57 (M+H).
Пример 227: Синтез A-106 и синтез B-106
(Стадия 1) N-(4-{[(2',6'-диметил-3,4'-бипиридин-6-ил)сульфонил]амино}-2,5-дифторбензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-106)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,14 (с, 1H), 9,24 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,75 (дд, J=7,9, 3,9 Гц, 1H), 8,63-8,54 (м, 2H), 8,46 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,03 (с, 2H), 7,90 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,49-7,36 (м, 3H), 4,95-4,85 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,42-3,24 (м, 2H), 2,66 (с, 6H). MS (ESI) m/z 743,28 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-(4-{[(2',6'-диметил-3,4'-бипиридин-6-ил)сульфонил]амино}-2,5-дифторбензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-106)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,17 (с, 1H), 9,24 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,88 (дд, J=7,5, 3,5 Гц, 1H), 8,63-8,54 (м, 2H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,04 (с, 2H), 7,90 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,50-7,36 (м, 3H), 4,98-4,88 (м, 1H), 4,73-4,63 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,36-3,29 (м, 2H), 2,66 (с, 6H), 1,76-1,54 (м, 4H), 1,49-1,13 (м, 6H). MS (ESI) m/z 825,36 (M+H).
Пример 228: Синтез A-107
(Стадия 1) N-[2,5-Дифтор-4-({[4-(2-метоксипиримидин-5-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-107)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,95 (с, 1H), 9,03-8,97 (м, 3H), 8,73 (дд, J=7,7, 3,9 Гц, 1H), 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,01-7,87 (м, 5H), 7,72 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=10,4, 6,4 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=11,4, 6,2 Гц, 1H), 4,93-4,83 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,61 (с, 3H). MS (ESI) m/z 745 (M+H).
Пример 229: Синтез A-108 и синтез B-108
(Стадия 1) N-[4-({[4-(2-Этилпиримидин-5-ил)фенил]сульфонил}амино)-2,5-дифторбензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-108)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,03 (с, 1H), 9,09 (д, J=1,3 Гц, 2H), 8,97 (с, 1H), 8,75 (дд, J=7,9, 3,9 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=4,9, 1,4 Гц, 1H), 8,46 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,05-7,99 (м, 2H), 7,99-7,93 (м, 2H), 7,90 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,77-7,69 (м, 1H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,42-7,33 (м, 1H), 7,27 (дд, J=11,3, 6,3 Гц, 1H), 4,94-4,84 (м, 1H), 3,38-3,23 (м, 2H), 2,94 (кв, J=8,1 Гц, 2H), 1,30 (т, J=7,6 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 743,46 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-[4-({[4-(2-этилпиримидин-5-ил)фенил]сульфонил}амино)-2,5-дифторбензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-108)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,99 (с, 1H), 9,10 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 8,85 (дд, J=7,6, 3,4 Гц, 1H), 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,06-7,99 (м, 2H), 7,99-7,93 (м, 2H), 7,90 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=10,3, 6,3 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=11,3, 6,3 Гц, 1H), 4,97-4,86 (м, 1H), 4,72-4,62 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,32 (dq, J=14,5, 6,7 Гц, 2H), 2,95 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,75-1,52 (м, 4H), 1,45-1,22 (м, 9H). MS (ESI) m/z 825,59 (M+H).
Пример 230: Синтез A-109 и синтез B-109
(Стадия 1) N-(2,5-Дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,2-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-109)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,10 (с, 1H), 9,58 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,05-8,97 (м, 2H), 8,94 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,76 (дд, J=7,8, 3,7 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=4,4, 1,2 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=9,0, 1,2 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,6, 4,3 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,60 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,42-7,32 (м, 2H), 4,94-4,84 (м, 1H), 3,52 (с, 3H), 3,34-3,23 (м, 2H). MS (ESI) m/z 716,18 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-(2,5-дифтор-4-{[(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)сульфонил]амино}бензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,2-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-109)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,11 (с, 1H), 9,58 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,01 (д, J=4,9 Гц, 2H), 8,94 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 8,89 (дд, J=7,5, 3,3 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=4,3, 1,2 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=8,7, 1,3 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,6, 4,3 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,60 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,42-7,33 (м, 2H), 4,97-4,87 (м, 1H), 4,73-4,63 (м, 1H), 3,52 (с, 3H), 1,77-1,52 (м, 4H), 1,48-1,19 (м, 6H). MS (ESI) m/z 798,34 (M+H).
Пример 231: Синтез A-110 и синтез B-110
(Стадия 1) N-(4-{[(2-Этокси-4-пиримидин-2-илфенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-110)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,82 (с, 1H), 9,02-8,92 (м, 4H), 8,58 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,46-8,41 (м, 1H), 8,14-8,04 (м, 3H), 7,90 (дд, J=5,0, 0,7 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,54 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,75 (д, J=9,3 Гц, 2H), 4,82 (ддд, J=9,4, 7,8, 5,0 Гц, 1H), 4,33 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,30 (дд, J=14,5, 5,0 Гц, 1H), 3,13 (дд, J=14,5, 9,4 Гц, 1H), 1,38 (т, J=7,0 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 759,25 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-(4-{[(2-этокси-4-пиримидин-2-илфенил)сульфонил]амино}-2,6-дифторбензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-110)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,84 (с, 1H), 9,07 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,02-8,94 (м, 3H), 8,58 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,43 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,10 (д, J=4,2 Гц, 3H), 7,90 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,55 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,77 (д, J=9,3 Гц, 2H), 4,89-4,79 (м, 1H), 4,71-4,62 (м, 1H), 4,33 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,32-3,22 (м, 1H), 3,22-3,11 (м, 1H), 1,77-1,58 (м, 4H), 1,48-1,15 (м, 9H). MS (ESI) m/z 841,49 (M+H).
Пример 232: Синтез A-111 и синтез B-111
(Стадия 1) N-[4-({[4-(2-Азетидин-1-илпиримидин-5-ил)фенил]сульфонил}амино)-2,5-дифторбензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-111)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,89 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,77-8,68 (м, 3H), 8,57 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,93-7,83 (м, 5H), 7,72 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=10,4, 6,4 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=11,5, 6,1 Гц, 1H), 4,93-4,83 (м, 1H), 4,14-4,05 (м, 4H), 3,61 (с, 3H), 3,41-3,22 (м, 2H), 2,38-2,29 (м, 2H). MS (ESI) m/z 770,18 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-[4-({[4-(2-азетидин-1-илпиримидин-5-ил)фенил]сульфонил}амино)-2,5-дифторбензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-111)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,91 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,84 (дд, J=7,5, 3,4 Гц, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,90 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,87 (с, 4H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=10,3, 6,3 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=11,3, 6,2 Гц, 1H), 4,96-4,86 (м, 1H), 4,73-4,63 (м, 1H), 4,14-4,05 (м, 4H), 3,61 (с, 3H), 3,37-3,27 (м, 2H), 2,40-2,28 (м, 2H), 1,73-1,53 (м, 4H), 1,46-1,18 (м, 6H). MS (ESI) m/z 852,34 (M+H).
Пример 233: Синтез A-112 и синтез B-112
(Стадия 1) N-(2,5-Дифтор-4-{[(3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)сульфонил]амино}бензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-112)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,02 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,74 (дд, J=7,9, 3,7 Гц, 1H), 8,58 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,22 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 7,94-7,86 (м, 2H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=10,3, 6,3 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=11,2, 6,3 Гц, 1H), 5,50 (с, 2H), 4,93-4,83 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,41-3,22 (м, 2H). MS (ESI) m/z 693,17 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-(2,5-дифтор-4-{[(3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)сульфонил]амино}бензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-112)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,03 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,86 (дд, J=7,5, 3,3 Гц, 1H), 8,58 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,25-8,15 (м, 2H), 7,94-7,87 (м, 2H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=10,3, 6,2 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=11,1, 6,2 Гц, 1H), 5,50 (с, 2H), 4,97-4,86 (м, 1H), 4,73-4,63 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,39-3,24 (м, 2H), 1,76-1,53 (м, 4H), 1,47-1,14 (м, 6H). MS (ESI) m/z 775,37 (M+H).
Пример 234: Синтез A-113 и синтез B-113
(Стадия 1) N-[2,5-Дифтор-4-({[4-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-113)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 10,94 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,73 (дд, J=7,8, 3,7 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,14-8,07 (м, 2H), 8,05-7,97 (м, 2H), 7,90 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=10,3, 6,3 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=11,2, 6,2 Гц, 1H), 4,89 (тд, J=8,2, 4,9 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,41-3,22 (м, 2H), 2,32 (с, 3H). MS (ESI) m/z 718,30 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-[2,5-Дифтор-4-({[4-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]сульфонил}амино)бензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-113)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,96 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,85 (дд, J=7,7, 3,3 Гц, 1H), 8,65 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,15-8,07 (м, 2H), 8,06-7,98 (м, 2H), 7,90 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=10,2, 6,3 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=11,1, 6,2 Гц, 1H), 4,97-4,87 (м, 1H), 4,73-4,64 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,39-3,24 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 1,76-1,52 (м, 4H), 1,47-1,18 (м, 6H). MS (ESI) m/z 800,27 (M+H).
Пример 235: Синтез A-114
(Стадия 1) N-(4-{[(3',5'-Дифторбифенил-4-ил)сульфонил]амино}-2,5-дифторбензоил)-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-114)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,00 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,75 (дд, J=7,9, 3,8 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,48 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,00-7,94 (м, 2H), 7,94-7,87 (м, 3H), 7,77 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 7,66-7,45 (м, 3H), 7,37 (дд, J=10,3, 6,3 Гц, 1H), 7,33-7,21 (м, 2H), 4,94-4,84 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,43-3,23 (м, 2H). MS (ESI) m/z 749,42 (M+H).
Пример 236: Синтез A-115 и синтез B-115
(Стадия 1) N-[4-({[5-(2-Этилпиримидин-5-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)-2,5-дифторбензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-115)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,12 (с, 1H), 9,22-9,14 (м, 3H), 9,00 (с, 1H), 8,74 (дд, J=7,8, 4,0 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,52 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,90 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,49-7,35 (м, 3H), 4,95-4,84 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,41-3,23 (м, 2H), 2,96 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,31 (т, J=7,6 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 744,38 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-[4-({[5-(2-этилпиримидин-5-ил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)-2,5-дифторбензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-115)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,12 (с, 1H), 9,22-9,14 (м, 3H), 9,00 (с, 1H), 8,74 (дд, J=7,8, 4,0 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,52 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,90 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,49-7,35 (м, 3H), 4,95-4,84 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,41-3,23 (м, 2H), 2,96 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,31 (т, J=7,6 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 826,31 (M+H).
Пример 237: Синтез A-116 и синтез B-116
(Стадия 1) N-[4-({[4-(2-Этилпиримидин-5-ил)фенил]сульфонил}амино)-2,5-дифторбензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланин (A-116)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,95 (с, 1H), 9,10 (с, 2H), 8,96 (с, 1H), 8,60 (дд, J=7,9, 2,6 Гц, 1H), 8,54 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,06-7,98 (м, 2H), 7,98-7,92 (м, 2H), 7,87 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,40-7,17 (м, 6H), 4,62 (ддд, J=9,8, 7,8, 4,6 Гц, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,22 (дд, J=13,9, 4,4 Гц, 1H), 3,06 (дд, J=14,0, 9,9 Гц, 1H), 2,95 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,30 (т, J=7,6 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 742,21 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-[4-({[4-(2-этилпиримидин-5-ил)фенил]сульфонил}амино)-2,5-дифторбензоил]-4-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)-L-фенилаланина (B-116)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,97 (с, 1H), 9,10 (с, 2H), 8,96 (с, 1H), 8,76 (дд, J=7,3, 2,0 Гц, 1H), 8,54 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,06-7,99 (м, 2H), 7,99-7,93 (м, 2H), 7,88 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,40-7,34 (м, 2H), 7,34-7,24 (м, 2H), 7,24-7,18 (м, 2H), 4,74-4,57 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,22-3,04 (м, 2H), 2,95 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,79-1,56 (м, 4H), 1,48-1,19 (м, 9H). MS (ESI) m/z 824,59 (M+H).
Пример 238: Синтез A-117 и синтез B-117
(Стадия 1) N-[4-({[4-(2-Этилпиримидин-5-ил)фенил]сульфонил}амино)-2,5-дифторбензоил]-3-[6-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-3-ил]-L-аланин (A-117)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,95 (с, 1H), 9,10 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 8,69 (дд, J=8,0, 2,3 Гц, 1H), 8,56 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,05-7,99 (м, 2H), 7,99-7,92 (м, 2H), 7,92-7,85 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33-7,22 (м, 2H), 4,74-4,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,29 (дд, J=14,2, 4,6 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=14,1, 10,2 Гц, 1H), 2,94 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,30 (т, J=7,6 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 743,20 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-[4-({[4-(2-этилпиримидин-5-ил)фенил]сульфонил}амино)-2,5-дифторбензоил]-3-[6-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-3-ил]-L-аланина (B-117)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,97 (с, 1H), 9,10 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 8,84 (дд, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 8,56 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,06-7,99 (м, 2H), 7,99-7,94 (м, 2H), 7,92 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,32-7,23 (м, 2H), 4,75-4,66 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,29-3,19 (м, 1H), 3,18-3,07 (м, 1H), 2,94 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,85-1,54 (м, 4H), 1,48-1,21 (м, 9H). MS (ESI) m/z 825,32 (M+H).
Пример 239: Синтез A-118 и синтез B-118
(Стадия 1) N-[4-({[4-(2-Циклопропилпиримидин-5-ил)фенил]сульфонил}амино)-2,5-дифторбензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланин (A-118)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,96 (с, 1H), 9,03-8,97 (м, 3H), 8,73 (дд, J=7,7, 3,8 Гц, 1H), 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,49-8,43 (м, 1H), 8,02-7,87 (м, 5H), 7,74 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=10,4, 6,4 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=11,4, 6,3 Гц, 1H), 4,94-4,83 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,41-3,22 (м, 2H), 2,31-2,20 (м, 1H), 1,15-1,00 (м, 4H). MS (ESI) m/z 755,62 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексиловый эфир N-[4-({[4-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)фенил]сульфонил}амино)-2,5-дифторбензоил]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-3(2H)-ил)пиридин-2-ил]-L-аланина (B-118)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,97 (с, 1H), 9,03-8,97 (м, 3H), 8,85 (дд, J=7,6, 3,4 Гц, 1H), 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,48-8,42 (м, 1H), 8,03-7,87 (м, 5H), 7,72 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=10,3, 6,3 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=11,3, 6,3 Гц, 1H), 4,96-4,86 (м, 1H), 4,73-4,62 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,38-3,23 (м, 2H), 2,30-2,20 (м, 1H), 1,75-1,51 (м, 4H), 1,47-1,18 (м, 6H), 1,15-1,00 (м, 4H). MS (ESI) m/z 837,55 (M+H).
Пример 240: Синтез M-104
(Стадия 1) 4-Бром-2-изопропилпиридин
4-Бромпиридин (8,40 г, 43,4 ммоль) растворяли в ТГФ (200 мл), затем охлаждали до температуры -78°C. В данный раствор сразу добавляли 3M раствор изопропилмагний бромида (2,2 экв.) в диэтиловом эфире. Потом быстро по каплям добавляли фенил хлорформиат (5,61 мл, 43,4 ммоль). После перемешивания при температуре -78°C в течение 10 минут смесь перемешивали при комнатной температуре и гасили с помощью 20%-ного водного раствора хлорида аммония (120 мл). Добавляли эфир (150 мл), и органический слой промывали водой (150 мл), 10% соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом магния растворитель удаляли путем дистилляции и добавляли безводный толуол (200 мл). В данный раствор при комнатной температуре добавляли раствор ледяной уксусной кислоты (120 мл), содержащий о-хлоранил (11,8 мг, 47,9 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов раствор подщелачивали с помощью 10%-ного водного раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивали в течение 15 минут и затем фильтровали через Целит. Органический слой промывали водой, затем экстрагировали три раза 10%-ной соляной кислотой. Собранные кислые растворы охлаждали и подщелачивали с помощью 20%-ного водного раствора гидроксида натрия, затем три раза экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли путем дистилляции. Проводили очистку путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 21%).
1
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 8,35 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,35 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=5,2, 1,6 Гц, 1H), 3,07-3,00 (м, 1H), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 6H).
(Стадия 2) Метил-2,5-дифтор-4-[[5-(2 изопропил-4-пиридил)-2-пиридил]сульфониламино]бензоат
2
Соединение, полученное на (стадии 1) примера 198 (2,1 г, 5,6 ммоль), соединение, полученное на стадии 1 выше (1,34 г, 6,70 ммоль), карбонат натрия (2,40 г, 22,0 ммоль) и Pd(dppf)Cl (170 мг, 0,230 ммоль) растворяли в ДМФ (50 мл) и воде (5,0 мл) и три раза дегазировали раствор азотом, затем перемешивали при температуре 90°C в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли водой, затем несколько раз экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли путем дистилляции и затем проводили очистку путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 1:2 до 1:10) с получением указанного в заголовке соединения (1,74 г, 69%).
+
MS (ESI) m/z 448 (M+H).
(Стадия 3) 2,5-Дифтор-4-[[5-(2-изопропил-4-пиридил)-2-пиридил]сульфониламино]бензойная кислота (M-104)
Соединение, полученное на стадии 2 (1,7 г, 3,8 ммоль), растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли гидроксид лития (2н, 10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут завершение реакции подтверждали с помощью ТСХ. Затем pH устанавливали равным от 4 до 5 путем добавления 4н соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество белого цвета фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 9,02 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,55 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,61-7,56 (м, 3H), 3,18-3,11 (м, 1H), 1,33 (д, J=6,8 Гц, 6H). MS (ESI) m/z 434 (M+H).
Пример 241: Синтез M-105
(Стадия 1) Метил-4-[[4-(4-этилтриазол-1-ил)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоат
4
2
В 1 л-овый сосуд последовательно загружали L-пролин (1,6 г, 20 моль%, 14 ммоль), CuSO·5HO (1,7 г, 10 моль%, 6,8 ммоль), аскорбат натрия (2,7 г, 20 моль%, 14 ммоль), азид натрия (6,50 г, 100 ммоль), карбонат калия (11,4 г, 82,6 ммоль), метил-2-пентиноат (6,76 г, 69 ммоль), соединение, полученное на (стадии 1) примера 197 (31,2 г, 69 ммоль), ДМСО (225 мл) и воду (25 мл). После аккуратного перемешивания при температуре 65°C в течение ночи добавляли смесь концентрированного водного аммиака (500 мл), воду (1,0 л) и этилацетат (400 мл). Экстракцию из водной фазы осуществляли этилацетатом (600 мл ×10), и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3,0 л), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (14,2 г, 49%).
1
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 8,37 (с, 1H), 8,13-8,06 (м, 2H), 8,10-7,96 (м, 2H), 7,45-7,04 (м, 2H), 3,27 (с, 3H), 1,72-1,64 (м, 2H), 1,04-1,02 (м, 3H).
(Стадия 2) 4-[[4-(4-Этилтриазол-1-ил)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензойная кислота (M-105)
Соединение, полученное на стадии 1 (14,1 г, 33,4 ммоль), растворяли в метаноле (60 мл) и добавляли гидроксид лития (2н, 30 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Далее подтверждали завершение реакции и затем устанавливали pH равным от 4 до 5 путем добавления 4н соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество белого цвета фильтровали, и полученный твердый продукт сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
6
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ 13,41 (ушир. с, 1H), 11,10 (ушир. с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,04 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,63-7,59 (м, 1H), 7,30-7,25 (м, 1H), 2,73 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H). MS (ESI) m/z 409 (M+H).
Пример 242: Синтез M-106
(Стадия 1) Метил-3-Циклопропилпропиноат
Раствор н-бутиллития в гексане (2,5 моль/л, 30,3 мл, 75,7 ммоль) медленно добавляли к раствору в ТГФ (50 мл) этинилциклопропана (5,00 г, 75,7 ммоль) при температуре -78°C. Спустя один час при температуре -78°C добавляли метилхлорформиат (17,7 г, 189 ммоль). Температуру смеси аккуратно повышали до комнатной температуры, и смесь выливали в водный раствор хлорида аммония. После экстрагирования дихлорметаном (50 мл ×3) экстракционную жидкость сушили над сульфатом натрия, и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат = от 30:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (6,1 г, 65%).
1
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 3,74 (с, 3H), 1,41-1,35 (м, 1H), 0,98-0,90 (м, 4H).
(Стадия 2) 3-Циклопропилпропиновая кислота
Соединение, полученное на стадии 1 (6,10 г, 49,2 ммоль), растворяли в метаноле (90 мл) и добавляли гидроксид лития (2н, 30 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут завершение реакции подтверждали с помощью ТСХ. Затем pH устанавливали равным от 4 до 5 путем добавления 4н соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество белого цвета фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (4,87 г, 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 1,42-1,37 (м, 1H), 0,99-0,95 (м, 4H).
(Стадия 3) Метил-4-[[5-(4-циклопропилтриазол-1-ил)-2-пиридил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоат
4
2
L-Пролин (101 мг, 20 моль%, 0,88 ммоль), CuSO·5HO (110 мг, 10 моль%, 0,44 ммоль), аскорбат натрия (174 мг, 20 моль%, 0,88 ммоль), азид натрия (429 мг, 1,5 экв., 6,6 ммоль), карбонат калия (729 мг, 1,20 экв., 5,28 ммоль), метил-2,5-дифтор-4-[(5-йод-2-пиридил)сульфониламино]бензоат (2,0 г, 4,4 ммоль), полученный на (стадии 1) примера 193, 3-циклопропилпропиновую кислоту (484 мг, 4,40 ммоль), полученную на стадии 2, ДМСО (25 мл) и воду (3,0 мл) последовательно добавляли в 100 мл-овый сосуд. Смесь аккуратно перемешивали при температуре 65°C в течение ночи, и затем добавляли смесь концентрированного водного аммиака (50 мл), воды (100 мл) и этилацетата (50 мл). Экстрагирование проводили из водного слоя этилацетатом (60 мл ×10), и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Проводили очистку с использованием препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (590 мг, 31%).
1
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 9,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,56-8,54 (м, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,30 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,67-7,61 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 2,10-2,08 (м, 1H), 1,09-1,05 (м, 2H), 0,93-0,90 (м, 2H).
(Стадия 4) 4-[[5-(4-Циклопропилтриазол-1-ил)-2-пиридил]сульфониламино-2,5-дифторбензойная кислота (M-106)
Соединение, полученное на стадии 2 (590 мг, 1,35 ммоль), растворяли в метаноле (15 мл) и добавляли водный раствор гидроксида натрия (4н, 3,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрировали, и pH устанавливали равным от 4 до 5 путем добавления 2н соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество белого цвета фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (519 мг, 91%).
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 9,21 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,56 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,30 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,66-7,59 (м, 2H), 2,11-2,06 (м, 1H), 1,09-1,05 (м, 2H), 0,92-0,90 (м, 2H). MS (ESI) m/z 422 (M+H).
Пример 243: Синтез M-107
(Стадия 1) Метил-4-[[4-(4-циклопропилтриазол-1-ил)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоат
4
2
L-Пролин (160 мг, 20 моль%, 1,4 ммоль), CuSO·5HO (170 мг, 10 моль%, 0,68 ммоль), аскорбат натрия (270 мг, 20 моль%, 1,4 ммоль), азид натрия (650 мг, 1,5 экв., 10 ммоль), карбонат калия (1,14 г, 1,20 экв., 8,26 ммоль), 3-циклопропилпропиновую кислоту (759 мг, 6,90 ммоль), полученную на (стадии 2) примера 242, метил-2,5-дифтор-4-[(4-йодфенил)сульфониламино]бензоат (3,12 г, 6,90 ммоль), соединение, полученное на (стадии 1) примера 197, ДМСО (25 мл) и воду (3,0 мл) последовательно добавляли в 250 мл-овый сосуд. После аккуратного перемешивания при температуре 65°C в течение ночи добавляли концентрированный водный аммиак (50 мл), воду (100 мл) и этилацетат (50 мл). После экстрагирования из водного слоя этилацетатом (60 мл ×10) органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,12 г, 71%).
1
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 8,33 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,96 (д, J=4,8 Гц, 2H), 7,45-7,41 (м, 1H), 7,11-7,06 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 2,08-2,05 (м, 1H), 1,07-1,02 (м, 2H), 0,91-0,87 (м, 2H).
(Стадия 2) 4-[[4-(4-Циклопропилтриазол-1-ил)фенил]сульфониламино]-2,5-дифтор-бензойная кислота (M-107)
Соединение, полученное на стадии 1 (851 мг, 1,96 ммоль), растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли гидроксид лития (2н, 3,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут завершение реакции подтверждали с помощью ТСХ. Затем pH устанавливали равным от 4 до 5 путем добавления 4н соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество белого цвета фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (750 мг, 91%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 8,38 (с, 1H), 8,10-8,05 (м, 4H), 7,63-7,59 (м, 1H), 7,49-7,44 (м, 1H), 2,10-2,03 (м, 1H), 1,08-1,03 (м, 2H), 0,91-0,87 (м, 2H). MS (ESI) m/z 421 (M+H).
Пример 244: Синтез M-108
(Стадия 1) 5-Бром-2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиримидин
2
5-Бром-2-йодпиримидин (5,87 г, 20,7 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан (4,35 г, 20,7 ммоль), карбонат калия (5,70 г, 41,4 ммоль) и Pd(dppf)Cl (805 мг, 1,10 ммоль) суспендировали в ДМФ(50 мл) и воде (10 мл), затем перемешивали при температуре 100°C в течение 4 часов в атмосфере азота. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 5:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,44 г, 29%).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,72 (с, 2H), 7,25 (с, 1H), 4,42-3,38 (м, 2H), 3,94-3,91 (м, 2H), 2,68-2,66 (м, 2H).
(Стадия 2) Метил-4-[[4-[2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиримидин-5-ил]фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоат
2
Соединение, полученное на стадии 1 (1,44 г, 6,00 ммоль), соединение, полученное на (стадии 1) примера 189 (2,2 г, 6,0 ммоль), карбонат натрия (1,27 г, 12,0 ммоль) и Pd(dppf)Cl (220 мг, 0,3 ммоль) суспендировали в диоксане (20 мл) и воде (5,0 мл), затем перемешивали при температуре 100°C в течение 8 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 3:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 41%).
+
MS (ESI) m/z 488 (M+H).
(Стадия 3) Метил-2,5-дифтор-4-[[4-(2-тетрагидропиран-4-илпиримидин-5-ил)фенил]сульфониламино]бензоат
Соединение, полученное на стадии 2 (1,2 г, 2,46 ммоль), Pd/C (10%, 500 мг) и метанол (10 мл) помещали в реакционный сосуд, затем перемешивали при температуре 50°C в течение 24 часов в атмосфере водорода при давлении 50 фунтов на кв. дюйм. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали. Растворитель удаляли путем дистилляции с получением указанного в заголовке соединения (843 мг, 70%).
+
MS (ESI) m/z 490 (M+H).
(Стадия 4) 2,5-Дифтор-4-[[4-(2-тетрагидропиран-4-илпиримидин-5-ил)фенил]сульфониламино]бензойная кислота (M-108)
Соединение, полученное на стадии 3 (600 мг, 1,22 ммоль), растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли водный раствор гидроксида лития (2н, 3,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов завершение реакции подтверждали с помощью ТСХ. Затем pH устанавливали равным от 4 до 5 путем добавления 4н соляной кислоты, и выпавшее в осадок твердое вещество белого цвета фильтровали, сушили и промывали смесью дихлорметан:метанол = 10:1 с получением указанного в заголовке соединения (512 мг, 88%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 9,07 (с, 2H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,63-7,59 (м, 1H), 7,50-7,45 (м, 1H), 4,10-4,07 (м, 2H), 3,66-3,59 (м, 2H), 3,25-3,19 (м, 1H), 2,04-1,94 (м, 4H). MS (ESI) m/z 476 (M+H).
Пример 245: Синтез M-109
(Стадия 1) Хлорметилбензоат
Параформальдегид (4,5 г) и хлорид цинка (каталитическое количество) смешивали друг с другом при температуре 0°C. К данной смеси в течение 1 часа добавляли по каплям бензоилхлорид (20 г, 0,14 моль). Температуру смеси повышали до комнатной температуры, и затем смесь перемешивали при температуре 55°C в течение 10 часов. После охлаждения проводили очистку путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 30:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (9,7 г, 40%).
1
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 8,09-8,07 (м, 2H), 7,63-7,60 (м, 1H), 7,49-7,44 (м, 2H), 5,96 (с, 2H).
(Стадия 2) Йодметилбензоат
Хлорметилбензоат (10,0 г, 58,8 ммоль), полученный на стадии 1, и йодид натрия (17,6 г, 117 ммоль) в течение 24 часов при комнатной температуре перемешивали в ацетонитриле (70,0 мл). Ацетонитрил удаляли путем дистилляции при пониженном давлении и добавляли диэтиловый эфир. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали, тщательно промывали диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Затем проводили очистку путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 30:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (14,5 г, 94%).
1
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 8,06-8,04 (м, 2H), 7,64-7,62 (м, 1H), 7,49-7,44 (м, 2H), 6,17 (с, 2H).
(Стадия 3) (5-Бромпиримидин-2-ил)метилбензоат
3
2
2
Цинк (21,6 г, 332 ммоль) нагревали при температуре 210°C в течение 10 минут и затем охлаждали до температуры 70°C. Цинк опять нагревали до 210°C, перемешивали в течение 10 минут и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли ДМФ (100 мл) и раствор в ДМФ (20 мл) дибромметана (7,72 г, 41,2 ммоль), затем перемешивали при температуре 90°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры добавляли хлортриметилсилан (900 мг, 8,30 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К данной смеси добавляли по каплям раствор в ДМФ (60 мл) соединения, полученного на стадии 2 (14,5 г, 55,3 ммоль), затем перемешивали при температуре 35°C в течение 1,5 часов. 5-Бром-2-йодпиримидин (7,9 г, 28 ммоль) и Pd(PPh)Cl (3,0 г, 4,1 ммоль) суспендировали в ДМФ (80 мл) и с помощью шприца добавляли цинковый реагент, полученный выше. Смесь перемешивали в атмосфере азота при температуре 80°C в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. К фильтрату добавляли воду (600 мл), затем экстрагировали этилацетатом (200 мл ×3). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. После этого проводили очистку путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 6:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (7,38 г, 90%).
1
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 8,79 (с, 2H), 8,15-8,13 (м, 2H), 7,63-7,57 (м, 1H), 7,47-7,45 (м, 2H), 5,63 (с, 2H).
(Стадия 4) (5-Бромпиримидин-2-ил)метанол
1н раствор метоксида натрия (50 мл, 0,50 ммоль) в метаноле добавляли к раствору (15 мл) соединения, полученного на стадии 3 (7,30 г, 25,0 ммоль), в метаноле, затем перемешивали при комнатной температуре. После завершения удаления защитных групп растворитель удаляли путем дистилляции, и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан:метанол = от 30:1 до 15:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,58 г, 76%).
1
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 8,80 (с, 2H), 4,82 (д, J=4,0 Гц, 2H), 3,39 (с, 1H).
(Стадия 5) 5-Бром-2-(метоксиметил)пиримидин
К раствору (10 мл) соединения, полученного на стадии 4 (3,72 г, 19,8 ммоль), в ТГФ при температуре 0°C добавляли гидрид натрия (60%, 1,19 г, 29,7 ммоль). После этого добавляли метилйодид (4,20 г, 29,7 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, 60%).
(Стадия 6) Метил-2,5-дифтор-4-[[4-[2-(метоксиметил)пиримидин-5-ил]фенил]сульфониламино]бензоат
2
Соединение, полученное на стадии 5 (2,30 г, 11,3 ммоль), [4-[(2,5-дифтор-4-метоксикарбонилфенил)сульфамоил]фенил]бороновую кислоту (4,20 г, 11,3 ммоль), полученную на (стадии 2) примера 189, карбонат натрия (2,40 г, 22,6 ммоль) и Pd(dppf)Cl (415 мг, 0,57 ммоль) суспендировали в диоксане (50 мл) и воде (10 мл), затем перемешивали при температуре 100°C в течение 8 часов. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 2:1 до 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (2,95 г, 58%).
+
MS (ESI) m/z 450 (M+H).
(Стадия 6) 2,5-Дифтор-4-[[4-[2-(метоксиметил)пиримидин-5-ил]фенил]сульфониламино]бензойная кислота
Метил-2,5-дифтор-4-[[4-[2-(метоксиметил)пиримидин-5-ил]фенил]сульфониламино]бензоат, полученныый на стадии 5 (700 мг, 1,56 ммоль), растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли водный раствор гидроксида лития (2н, 3,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов завершение реакции подтверждали с помощью ТСХ. Затем pH устанавливали равным от 4 до 5 путем добавления 4н соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество белого цвета фильтровали, сушили, и промывали дихлорметаном:метанол = 10:1 с получением указанного в заголовке соединения (617 мг, 91%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ 9,06 (с, 2H), 8,01 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,56-7,52 (м, 1H), 7,43-7,39 (м, 1H), 4,68 (с, 2H), 3,47 (с, 3H). MS (ESI) m/z 436 (M+H).
Следующую группу соединений синтезировали, подвергая их соответствующие промежуточные соединения от M-1-M-109 таким же способам обработки, как и на (стадии 1) и (стадии 2) примера 39. Следует учесть, что в примерах 246-257 далее каждое соединение получали в виде ТФУ соли, если не указано иное.
Пример 246: Синтез A-119 и B-119
(Стадия 1) (2S)-2-[[2,5-Дифтор-4-[[5-(2-изопропил-4-пиридил)-2-пиридил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-пиридил]пропановая кислота (A-119)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,16 (с, 1H), 9,28-9,22 (м, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,80-8,71 (м, 2H), 8,60 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,47 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,97-7,91 (м, 1H), 7,90 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,51-7,36 (м, 3H), 4,95-4,85 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,43-3,26 (м, 2H), 3,26-3,15 (м, 1H), 1,33 (д, J=6,9 Гц, 6H). MS (ESI) m/z 757,28 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексил (2S)-2-[[2,5-дифтор-4-[[5-(2-изопропил-4-пиридил)-2-пиридил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-пиридил]пропаноат (B-119)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,17 (с, 1H), 9,25 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,88 (дд, J=7,6, 3,5 Гц, 1H), 8,76 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,98-7,92 (м, 1H), 7,90 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,56-7,34 (м, 3H), 4,99-4,86 (м, 1H), 4,74-4,62 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,33 (дд, J=6,9, 4,4 Гц, 2H), 3,28-3,17 (м, 1H), 1,79-1,52 (м, 4H), 1,50-1,16 (м, 12H). MS (ESI) m/z 839,59 (M+H).
Пример 247: Синтез A-120 и B-120
(Стадия 1) (2S)-2-[[4-[[4-[2-(Азетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]фенил]сульфониламино]-2,5-дифтор-бензоил]амино]-3-[6-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-пиридил]пропановая кислота (A-120)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,87 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,68 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,98-7,83 (м, 6H), 7,39 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,32-7,20 (м, 2H), 4,73-4,63 (м, 1H), 4,09 (т, J=7,5 Гц, 4H), 3,59 (с, 3H), 3,29 (дд, J=14,1, 4,6 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=14,1, 10,2 Гц, 1H), 2,40-2,27 (м, 2H). MS(ESI)m/z 770,42(M+H).
(Стадия 2) Циклогексил (2S)-2-[[4-[[4-[2-(азетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоил]амино]-3-[6-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-пиридил]пропаноат (B-120)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,88 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,86-8,79 (м, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,57 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,95-7,84 (м, 6H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,31-7,21 (м, 2H), 4,75-4,64 (м, 2H), 4,13-4,07 (м, 4H), 3,59 (с, 3H), 3,24 (дд, J=14,1, 5,6 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=14,1, 9,6 Гц, 1H), 2,40-2,27 (м, 2H), 1,78-1,58 (м, 4H), 1,50-1,19 (м, 6H). MS(ESI) m/z 852,3(M+H).
Пример 248: Синтез A-121 и B-121
(Стадия 1) (2S)-2-[[4-[[4-(4-Этилтриазол-1-ил)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоил]амино]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-пиридил]пропановая кислота (A-121)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,94 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,74 (дд, J=7,9, 3,7 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,58 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,46 (дд, J=2,4, 0,7 Гц, 1H), 8,17-8,08 (м, 2H), 8,05-7,96 (м, 2H), 7,90 (дд, J=5,0, 0,7 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=10,3, 6,4 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=11,2, 6,2 Гц, 1H), 4,94-4,84 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,42-3,23 (м, 2H), 2,77-2,65 (м, 2H), 1,25 (т, J=7,6 Гц, 3H). MS(ESI) m/z 732,22(M+H).
(Стадия 2) Циклогексил (2S)-2-[[4-[[4-(4-этилтриазол-1-ил)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоил]амино]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-пиридил]пропионат (B-121)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,95 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,86 (дд, J=7,6, 3,3 Гц, 1H), 8,69 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,17-8,08 (м, 2H), 8,06-7,97 (м, 2H), 7,90 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=10,3, 6,3 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=11,1, 6,2 Гц, 1H), 4,97-4,87 (м, 1H), 4,73-4,63 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,39-3,24 (м, 2H), 2,78-2,67 (м, 2H), 1,76-1,52 (м, 4H), 1,46-1,18 (м, 9H). MS(ESI) m/z 814,39(M+H).
Пример 249: Синтез A-122 и B-122
(Стадия 1) (2S)-2-[[4-[[4-(4-Этилтриазол-1-ил)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоил]амино]-3-[6-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-пиридил]пропановая кислота (A-122)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,92 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,73-8,66 (м, 2H), 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,17-8,08 (м, 2H), 8,05-7,97 (м, 2H), 7,94-7,85 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,33-7,21 (м, 2H), 4,74-4,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,29 (дд, J=14,1, 4,7 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=14,1, 10,2 Гц, 1H), 2,72 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,25 (т, J=7,6 Гц, 3H). MS(ESI) m/z 732,38(M+H).
(Стадия 2) Циклогексил (2S)-2-[[4-[[4-(4-этилтриазол-1-ил)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоил]амино]-3-[6-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-пиридил]пропаноат (B-122)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,93 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,84 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,57 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,17-8,09 (м, 2H), 8,06-7,97 (м, 2H), 7,96-7,85 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,32-7,21 (м, 2H), 4,75-4,64 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,24 (дд, J=14,1, 5,7 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=14,1, 9,6 Гц, 1H), 2,72 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,78-1,58 (м, 4H), 1,48-1,19 (м, 9H). MS(ESI) m/z 814,39(M+H).
Пример 250: Синтез A-123 и B-123
(Стадия 1) (2S)-2-[[2,5-Дифтор-4-[[4-(1,2,4-триазол-4-ил)фенил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[6-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-пиридил]пропановая кислота (A-123)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,95 (с, 1H), 9,22 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 8,69 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,06-7,98 (м, 2H), 7,98-7,93 (м, 2H), 7,93-7,85 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34-7,22 (м, 2H), 4,74-4,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,29 (дд, J=14,1, 4,6 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=14,1, 10,2 Гц, 1H). MS(ESI) m/z 704,42 (M+H).
(Стадия 2) Циклогексил (2S)-2-[[2,5-дифтор-4-[[4-(1,2,4-триазол-4-ил)фенил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[6-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-пиридил]пропаноат (B-123)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,97 (с, 1H), 9,23 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 8,84 (дд, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,06-7,99 (м, 2H), 7,99-7,94 (м, 2H), 7,92 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 7,88 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,33-7,23 (м, 2H), 4,76-4,65 (м, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,24 (дд, J=14,1, 5,6 Гц, 1H), 3,13 (дд, J=14,1, 9,7 Гц, 1H), 1,79-1,57 (м, 4H), 1,51-1,19 (м, 6H). MS(ESI) m/z 786,35(M+H).
Пример 251: Синтез A-124 и B-124
(Стадия 1) (2S)-2-[[4-[[5-(4-Циклопропилтриазол-1-ил)-2-пиридил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоил]амино]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-пиридил]пропановая кислота (A-124)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,13 (с, 1H), 9,26 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,80-8,73 (м, 2H), 8,61-8,54 (м, 2H), 8,52 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,92 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,43-7,32 (м, 2H), 4,96-4,86 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,46-3,26 (м, 2H), 2,11-1,99 (м, 1H), 1,05-0,95 (м, 2H), 0,85-0,76 (м, 2H). MS(ESI) m/z 745,46(M+H).
(Стадия 2) Циклогексил (2S)-2-[[4-[[5-(4-циклопропилтриазол-1-ил)-2-пиридил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоил]амино]-3-[5-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-пиридил]пропаноат (B-124)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11,13 (с, 1H), 9,26 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,87 (дд, J=7,6, 3,4 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,61-8,53 (м, 2H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,91 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,44-7,34 (м, 2H), 4,98-4,88 (м, 1H), 4,75-4,64 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,40-3,25 (м, 2H), 2,11-1,99 (м, 1H), 1,78-1,53 (м, 4H), 1,48-1,19 (м, 6H), 1,05-0,93 (м, 2H), 0,85-0,76 (м, 2H). MS(ESI) m/z 827,55(M+H).
Пример 252: Синтез A-125 и B-125
(Стадия 1) (2S)-2-[[4-[[4-(4-Циклопропилтриазол-1-ил)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоил]амино]-3-[4-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил]пропановая кислота (A-125)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,91 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,61 (дд, J=7,9, 2,5 Гц, 1H), 8,55 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,13-8,05 (м, 2H), 8,04-7,96 (м, 2H), 7,87 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,40-7,33 (м, 2H), 7,33-7,17 (м, 4H), 4,68-4,57 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,23 (дд, J=14,1, 4,6 Гц, 1H), 3,06 (дд, J=14,0, 9,9 Гц, 1H), 2,08-1,96 (м, 1H), 1,02-0,93 (м, 2H), 0,83-0,75 (м, 2H). MS(ESI) m/z 743,5(M+H).
(Стадия 2) Циклогексил (2S)-2-[[4-[[4-(4-циклопропилтриазол-1-ил)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоил]амино]-3-[4-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил]пропаноат (B-125)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,93 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,76 (дд, J=7,5, 1,9 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,55 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,14-8,05 (м, 2H), 8,05-7,97 (м, 2H), 7,88 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,41-7,33 (м, 2H), 7,33-7,17 (м, 4H), 4,75-4,58 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,22-3,04 (м, 2H), 2,10-1,96 (м, 1H), 1,80-1,56 (м, 4H), 1,50-1,17 (м, 6H), 1,02-0,93 (м, 2H), 0,84-0,75 (м, 2H). MS(ESI) m/z 825,55(M+H).
Пример 253: Синтез A-126 и B-126
(Стадия 1) (2S)-2-[[2,5-Дифтор-4-[[4-(2-тетрагидропиран-4-илпиримидин-5-ил)фенил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[4-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил]пропановая кислота (A-126)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,96 (с, 1H), 9,13 (с, 2H), 8,97 (с, 1H), 8,60 (дд, J=7,9, 2,6 Гц, 1H), 8,54 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,07-7,99 (м, 2H), 7,99-7,92 (м, 2H), 7,88 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,41-7,34 (м, 2H), 7,34-7,24 (м, 2H), 7,24-7,17 (м, 2H), 4,68-4,57 (м, 1H), 4,00-3,90 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,53-3,42 (м, 2H), 3,27-3,01 (м, 3H), 1,95-1,75 (м, 4H). MS(ESI) m/z 798,55(M+H).
(Стадия 2) Циклогексил (2S)-2-[[2,5-дифтор-4-[[4-(2-тетрагидропиран-4-илпиримидин-5-ил)фенил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[4-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил]пропионат (B-126)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,97 (с, 1H), 9,14 (с, 2H), 8,96 (с, 1H), 8,76 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 8,54 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,07-8,00 (м, 2H), 8,00-7,93 (м, 2H), 7,88 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,41-7,34 (м, 2H), 7,34-7,25 (м, 2H), 7,25-7,17 (м, 2H), 4,75-4,57 (м, 2H), 4,00-3,90 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,54-3,44 (м, 2H), 3,22-3,04 (м, 3H), 1,95-1,56 (м, 8H), 1,50-1,19 (м, 6H). MS(ESI) m/z 880,6(M+H).
Пример 254: Синтез A-127 и B-127
(Стадия 1) (2S)-2-[[2,5-Дифтор-4-[[4-(2-тетрагидропиран-4-илпиримидин-5-ил)фенил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[6-(1-метил-2,4-диоксо-пиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-пиридил]пропановая кислота (A-127)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,95 (с, 1H), 9,13 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 8,69 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,56 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,06-7,99 (м, 2H), 7,99-7,92 (м, 2H), 7,92-7,85 (м, 2H), 7,43-7,36 (м, 1H), 7,33-7,22 (м, 2H), 4,74-4,63 (м, 1H), 4,00-3,90 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,54-3,42 (м, 2H), 3,29 (дд, J=14,1, 4,6 Гц, 1H), 3,19-3,03 (м, 2H), 1,95-1,74 (м, 4H). MS(ESI) m/z 799,51(M+H).
(Стадия 2) Циклогексил (2S)-2-[[2,5-дифтор-4-[[4-(2-тетрагидропиран-4-илпиримидин-5-ил)фенил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[6-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-пиридил]пропаноат (B-127)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,97 (с, 1H), 9,14 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 8,84 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1H), 8,56 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,07-7,99 (м, 2H), 8,01-7,93 (м, 2H), 7,92 (дд, J=8,1, 2,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=10,6, 6,2 Гц, 2H), 4,76-4,64 (м, 2H), 4,00-3,90 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,49-3,43 (м, 2H), 3,24 (дд, J=14,1, 5,6 Гц, 1H), 3,19-3,06 (м, 2H), 1,96-1,56 (м, 8H), 1,50-1,16 (м, 6H). MS(ESI) m/z 881,64(M+H).
Пример 255: Синтез A-128 и B-128
(Стадия 1) (2S)-2-[[2,5-Дифтор-4-[[4-[2-(метоксиметил)пиримидин-5-ил]фенил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[4-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил]пропановая кислота (A-128)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,97 (с, 1H), 9,18 (с, 2H), 8,96 (с, 1H), 8,60 (дд, J=8,0, 2,6 Гц, 1H), 8,55 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,10-8,02 (м, 2H), 8,02-7,94 (м, 2H), 7,88 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,40-7,24 (м, 4H), 7,24-7,17 (м, 2H), 4,63 (с, 3H), 3,59 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,23 (дд, J=14,0, 4,5 Гц, 1H), 3,06 (дд, J=14,0, 9,9 Гц, 1H). MS(ESI) m/z 758,54(M+H).
(Стадия 2) Циклогексил (2S)-2-[[2,5-дифтор-4-[[4-[2-(метоксиметил)пиримидин-5-ил]фенил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[4-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил]пропаноат (B-128)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,98 (с, 1H), 9,19 (с, 2H), 8,96 (с, 1H), 8,76 (дд, J=7,6, 2,0 Гц, 1H), 8,55 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,10-8,02 (м, 2H), 8,02-7,94 (м, 2H), 7,88 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,40-7,34 (м, 2H), 7,34-7,24 (м, 2H), 7,24-7,17 (м, 2H), 4,75-4,57 (м, 4H), 3,59 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,24-3,04 (м, 2H), 1,80-1,56 (м, 4H), 1,48-1,19 (м, 6H). MS(ESI) m/z 840,59(M+H).
Пример 256: Синтез A-129 и B-129
(Стадия 1) (2S)-2-[[2,5-Дифтор-4-[[4-[2-(метоксиметил)пиримидин-5-ил]фенил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[6-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-пиридил]пропановая кислота (A-129)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,96 (с, 1H), 9,18 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 8,69 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 8,56 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,09-8,01 (м, 2H), 8,01-7,93 (м, 2H), 7,93-7,85 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34-7,23 (м, 2H), 4,74-4,64 (м, 1H), 4,62 (с, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,29 (дд, J=14,0, 4,6 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=14,1, 10,2 Гц, 1H). MS(ESI) m/z 759,5(M+H).
(Стадия 2) Циклогексил (2S)-2-[[2,5-дифтор-4-[[4-[2-(метоксиметил)пиримидин-5-ил]фенил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[6-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-пиридил]пропаноат (B-129)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,97 (с, 1H), 9,18 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 8,84 (дд, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,49-8,43 (м, 1H), 8,10-8,01 (м, 2H), 8,01-7,95 (м, 2H), 7,95-7,85 (м, 2H), 7,40 (дд, J=8,0, 0,8 Гц, 1H), 7,33-7,23 (м, 2H), 4,76-4,64 (м, 2H), 4,63 (с, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,24 (дд, J=14,1, 5,6 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=14,1, 9,7 Гц, 1H), 1,78-1,58 (м, 4H), 1,50-1,19 (м, 6H). MS(ESI) m/z 841,59(M+H).
Пример 257: Синтез A-130 и B-130
(Стадия 1) (2S)-2-[[4-[[4-(4-Этилтриазол-1-ил)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоил]амино]-3-[4-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил]пропановая кислота (A-130)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,91 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,61 (дд, J=7,9, 2,5 Гц, 1H), 8,55 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,17-8,08 (м, 2H), 8,05-7,97 (м, 2H), 7,87 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,41-7,33 (м, 2H), 7,33-7,17 (м, 4H), 4,68-4,57 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,23 (дд, J=14,0, 4,6 Гц, 1H), 3,06 (дд, J=14,1, 9,9 Гц, 1H), 2,72 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,25 (т, J=7,6 Гц, 3H). MS(ESI) m/z 731,5(M+H).
(Стадия 2) Циклогексил (2S)-2-[[4-[[4-(4-этилтриазол-1-ил)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоил]амино]-3-[4-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил]пропаноат (B-130)
1
+
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,93 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,77 (дд, J=7,4, 2,0 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,55 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,17-8,09 (м, 2H), 8,06-7,97 (м, 2H), 7,88 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,41-7,33 (м, 2H), 7,33-7,17 (м, 4H), 4,75-4,58 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,22-3,04 (м, 2H), 2,72 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,79-1,56 (м, 4H), 1,50-1,19 (м, 9H). MS(ESI) m/z 813,51(M+H).
Пример 258
(1) Оценочное исследование ингибирующей активности связывания VCAM-1/интегринов α4β1
Определяли способность исследуемых веществ ингибировать связывание линии Т-клеток человека Jurkat, которые, как известно, экспрессируют интегрины α4β1, с VCAM-1.
В микротитровальные 96-луночные планшеты при концентрации 50 мкл/лунка добавляли (1 мкг/мл) раствор рекомбинантного человеческого VCAM-1/Fc (R&D Systems), разбавленный буфером А (карбонатный буфер, рН 9,6), с последующей инкубацией при 4°С в течение ночи. После однократного промывания PBS добавляли Block Асе (Snow Brand Milk Products Company, Limited) при 150 мкл/лунка с последующей инкубацией при комнатной температуре в течение 2 часов. После удаления выполняли однократное промывание с помощью PBS.
2
50
6
5
100 мкл каждого исследуемого вещества, разведенного связывающим буфером (DMEM, содержащей 40 мМ HEPES, 0,2% BSA и 4 мМ MnCl) до различных концентраций, и 100 мкл клеток Jurkat (2×10 клеток/мл) помещали на планшеты, покрытые VCAM-1/Fc (5×10 клеток/лунка), с последующей инкубацией при 30°С в течение от 15 минут до 60 минут. После того как клетки связывались с каждой лункой, несвязанные клетки удаляли посредством промывки PBS. Для лизирования связанных клеток Jurkat в планшеты добавляли буфер С (PBS, содержащий 1,5% Тритон Х-100) при 50 мкл/лунка. К 30 мкл клеточного лизата добавляли 30 мкл субстратного буфера (Substrate Buffer) (Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay) и взаимодействию обеспечивали возможность протекать при комнатной температуре в темном месте в течение 30 минут. В каждую лунку добавляли 30 мкл стоп-раствора (Stop Solution) (Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay) и измеряли оптическую плотность при 490 нм с помощью планшет-ридера. Здесь по полученным значениям оптической плотности определяли активность лактатдегидрогеназы (LDH), растворенной в супернатанте каждой лунки. Другими словами, оптическая плотность была пропорциональна количеству клеток Jurkat, связанных с VCAM-1 и остающихся на планшете. Тест выполняли повторно. Определяли коэффициенты связывания клеток при различных концентрациях, при этом оптическую плотностью лунки, не содержащую исследуемые вещества, принимали за 100%. Затем вычисляли концентрацию IC, при которой достигается 50% ингибирование связывания. В таблице 1 собирательно представлены полученные результаты. Следует отметить, что среди соединений, синтезированных в соответствующих примерах, в качестве исследуемых соединений были использованы соединения в свободной форме (соединения А-1-А-39). Далее применяются аналогичные положения.
(2) Оценочное исследование ингибирующей активности связывания MAdCAM-1/интегринов α4β1
Определяли способность исследуемых веществ ингибировать связывание линии В-клеток человека RPMI-8866, которые, как известно, ингибируют интегрины α4β7, с MAdCAM-1.
В микротитровальные 96-луночные планшеты добавляли раствор рекомбинантных мышиных MAdCAM-1/Fc (R&D Systems) (0,75 мкг/мл), разбавленных буфером А (карбонатный буферный раствор, рН 9,6), при 50 мкл/лунка, с последующей инкубацией при 4°С в течение ночи. После однократного промывания PBS добавляли Block Асе (Snow Brand Milk Products Company, Limited) при 150 мкл/лунка с последующим инкубированием при комнатной температуре в течение 2 часов. После удаления выполняли однократное промывание PBS.
2
50
6
5
100 мкл каждого испытуемого вещества, разбавленного буфером связывания (DMEM, содержащий 40 мМ HEPES, 0,2% BSA и 4 мМ MnCl) до различных концентраций, и 100 мкл клеток RPMI-8866 (2×10 клеток/мл) помещали на планшеты, покрытые MAdCAM-1/Fc (5×10клеток/лунка), с последующей инкубацией при 30°С в течение 15-60 мин. После того как клетки связывались с каждой лункой, несвязанные клетки удаляли промывкой PBS. В планшеты для лизирования связанных клеток RPMI-8866 добавляли буфер С (PBS, содержащий 1,5% Тритон Х-100) при 50 мкл/лунку. К 30 мкл клеточного лизата добавляли 30 мкл субстратного буфера (Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay), и взаимодействию давали возможность протекать при комнатной температуре в темном месте в течение 30 минут. В каждую лунку добавляли 30 мкл стоп-раствора (Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay), и оптическую плотность измеряли на планшет-ридере при 490 нм. Здесь, по полученной оптической плотности определяли активность лактатдегидрогеназы (LDH), растворенной в супернатанте каждой лунки. Другими словами, оптическая плотность была пропорциональна количеству клеток RPMI-8866, связанных с MAdCAM-1 и остающихся на планшете. Тест выполняли повторно. Определяли коэффициенты связывания клеток при различных концентрациях, при этом оптическую плотность лунки, не содержащей исследуемые вещества, принимали за 100%. Затем вычисляли концентрацию IC, при которой достигается 50% ингибирование связывания. В таблице 1 собирательно представлены полученные результаты.
50
50
Следует отметить, что селективность в таблице определяется путем деления величины IC в оценочном исследовании ингибирующей активности связывания интегринов α4β1 с VCAM-1 на величину IC в оценочном исследовании ингибирующей активности связывания интегринов α4β1 с MAdCAM-1.
(3) Оценочное исследование ингибирующей активности связывания MAdCAM-1/интегрины α4β1 в присутствии сыворотки крови (1)
Определяли способность исследуемых веществ ингибировать связывание линии В-клеток человека, RPMI-8866, которые, как известно, экспрессируют интегрины α4β7, с MAdCAM-1.
На микротитровальные 96-луночные планшеты при 50 мкл/лунка помещали (1 мкг/мл) раствор рекомбинантного мышиного MAdCAM-1/Fc (R&D systems), разбавленный буфером А (карбонатный буфер, рН 9,6), с последующей инкубацией при 4°С в течение ночи. После однократного промывания PBS добавляли Block Асе (Snow Brand Milk Products Company, Limited) при 150 мкл/лунку с последующим инкубированием при комнатной температуре в течение 2 часов. После удаления, выполняли однократную промывку PBS.
2
50
6
5
100 мкл каждого испытуемого вещества, разбавленного буфером для связывания (DMEM, содержащий 40 мМ HEPES, 0,2% BSA и 4 мМ MnCl) до различных концентраций, и 100 мкл клеток RPMI-8866 (2×10 клеток/мл) помещали на планшеты, покрытые MAdCAM-1/Fc (5×10клеток/лунка) с сывороткой крови человека, содержащейся в конечной концентрации, составляющей 50%, с последующей инкубацией при 30°С в течение от 15 минут до 60 минут. После того как протекало связывание клеток с лункой несвязанные клетки удаляли промывкой PBS. В планшеты при 50 мкл/лунку добавляли буфер С (PBS, содержащий 1,5% Тритон Х-100) для лизирования связанных клеток RPMI-8866. К 30 мкл клеточного лизата добавляли 30 мкл субстратного буфера (Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay), и взаимодействию давали возможность протекать при комнатной температуре в темном месте в течение 30 минут. В каждую лунку добавляли 30 мкл стоп-раствора (Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay) и измеряли оптическую плотность при 490 нм с помощью планшет-ридера. Здесь, по полученной оптической плотности определяли активность лактатдегидрогеназы (LDH), растворенной в супернатанте каждой лунки. Другими словами, оптическая плотность была пропорциональна количеству клеток RPMI-8866, связанных с MAdCAM-1 и остающихся на планшете. Тест выполняли повторно. Определяли коэффициенты связывания клеток при различных концентрациях, при этом оптическую плотностью лунки, не содержащей исследуемые вещества, принимали за 100%. Затем вычисляли концентрацию IC, при которой достигается 50% ингибирование связывания. В таблице 1 собирательно представлены полученные результаты.
Таблица 1
Соединение №
α4β7, IC50 (нМ)
α4β1, IC50 (нМ)
Селективность
α4β7 с добавлением сыворотки, IC50 (нМ)
Соединение по предыдущему патенту WO 2002/016329 Пример 50 (Сравнительный пример)
6,7
22,5
3
2200
Пример 39
0,83
140
170
27
Пример 52
2,6
550
210
13
Пример 78
0,79
370
470
19
Пример 48
0,24
54
230
14
Пример 62
0,64
100
160
13
Пример 55
0,27
45
170
4,6
Пример 42
0,27
52
190
8,8
Пример 53
2,8
740
260
24
Пример 61
0,46
150
330
8,7
Таблица 1 (продолжение)
Соединение №
α4β7, IC50 (нМ)
α4β1, IC50 (нМ)
Селективность
α4β7 с добавлением сыворотки, IC50 (нМ)
Пример 67
0,55
210
380
11
Пример 47
0,32
340
1100
20
Пример 41
0,26
130
500
6,4
Пример 43
0,90
220
240
12
Пример 51
6,9
1500
220
21
Пример 57
0,060
13
220
1,5
Пример 66
1,6
280
180
24
Пример 58
1,0
410
410
4,8
Пример 56
2,0
160
80
5,4
Пример 44
0,62
160
260
16
Таблица 1 (продолжение)
Соединение №
α4β7, IC50 (нМ)
α4β1, IC50 (нМ)
Селективность
α4β7 с добавлением сыворотки, IC50 (нМ)
Пример 49
0,43
330
770
25
Пример 50
0,32
180
560
19
Пример 40
0,73
210
290
8,7
Пример 46
1,1
200
180
15
Пример 68
0,13
120
920
9,8
Пример 59
0,17
22
130
4,1
Пример 60
1,1
1200
1100
5,5
Пример 64
2,0
1500
750
22
Пример 45
0,97
500
520
21
Пример 73
0,95
410
430
6,5
Пример 72
1,6
400
250
23
Таблица 1 (продолжение)
Соединение №
α4β7, IC50 (нМ)
α4β1, IC50 (нМ)
Селективность
α4β7 с добавлением сыворотки, IC50 (нМ)
Пример 71
0,098
22
220
0,72
Пример 69
0,21
31
150
1,3
Пример 70
0,41
270
660
21
Пример 65
0,56
420
750
9,7
Пример 63
0,80
480
600
11
Пример 54
0,077
18
230
1,6
Пример 75
0,38
310
820
4,2
Пример 74
0,39
520
1300
11
Пример 76
2,2
910
410
22
Пример 77
0,27
150
560
9,1
(4) Оценочное исследование ингибирующей активности связывания MAdCAM-1/интегрины α4β1 в присутствии сыворотки крови (2)
50
Ингибирующую активность связывания интегринов α4β7 с MAdCAM-1 в присутствии сыворотки крови измеряли таким же способом, как описано выше в испытании (3). В таблице 2 представлены результаты. Было обнаружено, что каждое из соединений, перечисленных в настоящем документе, имело предпочтительные характеристики с селективностью, определенной путем деления значения IC в оценочном исследовании ингибирующей активности связывания интегринов α4β1 с VCAM-1 на величину IC50 в оценочном исследовании ингибирующей активности связывания интегринов α4β1 с MAdCAM-1, составляющей 100 или выше. Оценочное исследование ингибирующей активности связывания интегринов α4β1 с VCAM-1 и оценочное исследование ингибирующей активности связывания интегринов α4β1 с MAdCAM-1 проводили в соответствии с методами, описанными в испытаниях (1) и (2), описанных выше.
Таблица 2
Пример №
Категория активности α4β7 с добавлением сыворотки10 нМ или меньше: A50 нМ или меньше: B200 нМ или меньше: C>200 нМ: D (далее то же самое)
Пример 162
B
Пример 163
B
Пример 152
A
Пример 153
A
Пример 164
B
Пример 165
A
Пример 166
B
Пример 167
A
Пример 168
A
Пример 151
B
Пример 154
B
Пример 169
B
Пример 170
A
Пример 155
B
Пример 156
B
Пример 157
B
Пример 142
B
Пример 171
B
Таблица 2 (продолжение)
Пример №
Категория активности α4β7 с добавлением сыворотки
Пример 172
A
Пример 173
A
Пример 158
A
Пример 174
B
Пример 175
B
Пример 139
B
Пример 159
B
Пример 176
A
Пример 177
B
Пример 178
B
Пример 179
A
Пример 180
A
Пример 181
B
Пример 143
A
Пример 147
B
Пример 144
C
Пример 148
B
Пример 182
B
Пример 145
A
Пример 183
B
Пример 184
B
Таблица 2 (продолжение)
Пример №
Категория активности α4β7 с добавлением сыворотки
Пример 137
C
Пример 185
B
Пример 146
B
Пример 140
B
Пример 141
B
Пример 149
B
Пример 150
B
Пример 138
C
Пример 213
B
Пример 214
B
Пример 222
C
Пример 223
C
Пример 224
B
Пример 225
B
Пример 226
B
Пример 217
B
Пример 215
B
Пример 216
B
Пример 218
B
Пример 219
B
Пример 220
B
Таблица 2 (продолжение)
Пример №
Категория активности α4β7 с добавлением сыворотки
Пример 221
B
Пример 227
C
Пример 228
C
Пример 229
C
Пример 230
C
Пример 231
A
Пример 232
C
Пример 233
C
Пример 234
B
Пример 235
D
Пример 236
B
Пример 237
B
Пример 238
A
Как видно из результатов, представленных в таблицах 1 и 2, может быть понятно, что соединения по настоящему изобретению имели более высокую селективность с низким воздействием на α4β1 и высокий эффект на α4β7, чем соединение, описанное в патентной литературе 1. В частности, понятно, что соединения по настоящему изобретению обладали чрезвычайно высокой ингибирующей активностью связывания интегринов α4β7 с MAdCAM-1 в присутствии сыворотки крови. Высокая селективность с низким воздействием на α4β1 и высоким воздействием на α4β7, как описано выше, имеет преимущество в том, что можно более эффективно лечить заболевания, к которым эти соединения могут быть применены, поскольку действие на α4β7, который специфически экспрессирован в кишечном тракте, может быть в значительной степени подавлено, в то время как действие в отношении α4β1, который подавляет проникновение лимфоцитов, циркулирующих по всему организму, может быть ослаблено.