СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА СЕВЕЛАМЕРА И ЕГО ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ

1. Улучшенный способ получения гидрохлорида Севеламера, имеющего фосфатсвязывающую способность от 4,7 до 6,4 ммоль/г, включающий стадии:
(а) растворения гидрохлорида полиаллиламина в воде для получения водного раствора;
(б) частичной нейтрализации водного раствора гидрохлорида полиаллиламина с использованием 65-70 мол.% щелочи по отношению к гидрохлориду полиаллиламина;
(в) загрузки диспергирующего агента в углеводородный растворитель для получения раствора;
(г) смешивания частично нейтрализованного водного раствора гидрохлорида полиаллиламина с раствором, полученным на стадии (в);
(д) перемешивания полученной реакционной смеси при скорости от примерно 40 до примерно 250 оборотов в минуту для получения тонкой дисперсии водной фазы в органической фазе;
(е) нагревания суспензии, полученной на стадии (д), при повышенной температуре;
(ж) загрузки 5-12 мас.% эпихлоргидрина относительно гидрохлорида полиаллиламина в суспензию стадии (е) при сохранении повышенной температуры до тех пор, пока не завершится образование поперечных связей;
(з) охлаждения реакционной смеси при температуре от 25 до 35°С и выделения вещества путем промывания полученного осадка водой и
(и) сушки влажного осадка в сушилке псевдоожиженного слоя при температуре от примерно 25 до примерно 90°С для получения гидрохлорида Севеламера с фосфатсвязывающей способностью от 4,7 до 6,4 ммоль/г.
2. Способ по п.1, в котором гидрохлорид полиаллиламина получают реакцией аллиламина с соляной кислотой для получения соли гидрохлорида аллиламина и полимеризацией полученной соли гидрохлорида аллиламина в присутствии инициатора образования свободных радикалов VA-086 для получения гидрохлорида полиаллиламина.
3. Способ по п.2, в котором гидрохлорид полиаллиламина имеет истинную вязкость от 0,14 до 0,22 дл/г.
4. Способ по п.1, в котором щелочью является гидроксид натрия.
5. Способ по п.1, в котором диспергирующий агент выбирают из триолеатных поверхностно-активных веществ, таких, как триолеат сорбитана.
6. Способ по п.1, в котором углеводородный растворитель выбирают из алифатических или ароматических углеводородов, таких, как бензол, толуол, ксилолы, хлорбензолов, нитробензолов или их смесей.
7. Способ по п.1, в котором повышенная температура составляет от 40 до 150°С.
8. Способ по п.1, в котором выделение осуществляют с помощью Нутч-фильтра под вакуумом или центрифугированием.
9. Сшитый полимерный гидрохлорид Севеламера, имеющий содержание хлорида от примерно 3,74 до примерно 5,6 мэкв./г, фосфатсвязывающую способность от примерно 4,7 до примерно 6,4 ммоль/г и степень сшивания от примерно 12 до примерно 18%.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая неводно гранулированный с высоким усилием сдвига активный ингредиент гидрохлорид Севеламера в терапевтически эффективном количестве вместе с пригодными фармацевтически допустимыми инертными наполнителями.
11. Композиция по п.10, в которой активный ингредиент гидрохлорид Севеламера получен способом по п.1.
12. Композиция по п.10, в которой активный ингредиент гидрохлорид Севеламера имеет сферическую или овальную форму.
13. Композиция по п.10, в которой гидрохлорид Севеламера составляет от примерно 66 до примерно 80 мас.% от общей композиции.
14. Композиция по п.10, в которой инертные наполнители выбраны из группы, состоящей из разбавителей, связующих веществ, смазочных материалов, веществ, способствующих скольжению, пигментов, пластификаторов и средств покрытия оболочкой.
15. Композиция по п.14, в которой разбавитель выбран из группы, состоящей из кукурузного крахмала, прежелатинизированного крахмала, маннитола, карбоната кальция и сульфата кальция.
16. Композиция по п.14, в которой разбавителем является маннитол.
17. Композиция по п.14, в которой композиция не имеет таких разбавителей, как восстанавливающие сахара, которые подвергаются реакции Майяра.
18. Композиция по п.14, в которой связующее вещество выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, этилцеллюлозы, производных целлюлозы, поливинилпирролидона, смеси поливинилпирролидона и полиэтиленгликолей и кукурузного крахмала.
19. Композиция по п.14, в которой связующим веществом является этилцеллюлоза.
20. Композиция по п.10, в которой композиция находится в форме таблеток или капсул.
21. Композиция по п.10, в которой дозировка составляет 400 или 800 мг.
22. Композиция по п.10, в которой фосфатсвязывающая способность композиции составляет от примерно 4,7 до примерно 6,4 ммоль/г.
23. Композиция по п.10, в которой композиция содержит от примерно 66,0 до примерно 80,0 мас.% гидрохлорида Севеламера, от примерно 5,0 до примерно 21,0 мас.% разбавителя, от примерно 3,0 до примерно 15,0 мас.% связующего вещества, от примерно 0,1 до примерно 3,0 мас.% вещества, способствующего скольжению, от примерно 0,1 до примерно 3,0 мас.% смазочных материалов и от примерно 3,0 до примерно 8,0 мас.% средств покрытия.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая гранулированный гидрохлорид Севеламера и пригодные фармацевтически допустимые наполнители, отличающаяся тем, что композиция не содержит наполнители, которые содержат фосфат, который конкурирует за фосфатсвязывающую активность Севеламера.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая гранулированный гидрохлорид Севеламера и пригодные фармацевтически допустимые наполнители, отличающаяся тем, что частицы активного ингредиента гидрохлорида Севеламера имеют сферическую или овальную форму.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая гранулированный гидрохлорид Севеламера и пригодные фармацевтически допустимые наполнители, отличающаяся тем, что композиция не содержит такие разбавители, как восстанавливающие сахара, которые подвергаются реакции Майяра.
27. Способ приготовления композиций гидрохлорида Севеламера, включающий неводное гранулирование с высоким усилием сдвига, включающее стадии:
(а) приготовления смеси гидрохлорида Севеламера и одного или больше разбавителей;
(б) необязательно смачивания приготовленной смеси;
(в) приготовления неводного раствора связующего вещества путем растворения связующего вещества в органическом растворителе;
(г) гранулирования смеси стадии (а) или стадии (б) с использованием раствора связующего вещества неводным гранулированием с высоким усилием сдвига для получения гранулированной массы;
(д) сушки гранулированной массы;
(е) измельчения высушенной массы с использованием шаровой мельницы для образования гранул заданного размера и
(ж) смазывания измельченных гранул.
28. Способ по п.27, в котором неводное гранулирование с высоким усилием сдвига осуществляют в скоростном грануляторе-смесителе или планетарной мешалке.
29. Способ по п.27, в котором разбавитель выбирают из группы, состоящей из кукурузного крахмала, прежелатинизированного крахмала, маннитола, карбоната кальция и сульфата кальция.
30. Способ по п.27, в котором разбавителем является маннитол.
31. Способ по п.27, в котором смачивание смеси осуществляют с использованием воды или водного раствора полиэтиленгликоля.
32. Способ по п.27, в котором связующее вещество выбирают из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, этилцеллюлозы, производных целлюлозы, поливинилпирролидона, смеси поливинилпирролидона и полиэтиленгликолей и кукурузного крахмала.
33. Способ по п.27, в котором связующим веществом является этилцеллюлоза.
34. Способ по п.27, в котором органическим растворителем является изопропиловый спирт.
35. Способ по п.27, в котором заданный размер гранулы меньше 425 мкм.
36. Способ по п.27, в котором заданный размер гранулы меньше 250 мкм.
37. Способ по п.27, в котором смазанные гранулы затем прессуют в таблетки.
38. Способ по п.37, в котором таблетки затем покрывают оболочкой.
39. Способ по п.27, в котором смазанные гранулы затем засыпают в капсулы.
40. Композиция по любому из пп.10-26, полученная способом по п.27.
41. Композиция по любому из пп.10-26 и 40, где композицию используют для контроля сывороточного фосфора у больных, страдающих хронической почечной недостаточностью (CKD), находящихся на гемодиализе.
42. Применение композиции по любому из пп.10-26, 40 и 41 для контроля сывороточного фосфора у больных, страдающих хронической почечной недостаточностью (CKD), находящихся на гемодиализе.
43. Способ лечения пациента, страдающего хронической почечной недостаточностью (CKD), находящегося на гемодиализе, включающий введение пациенту композиции по п.10.
44. Способ получения гидрохлорида Севеламера и его композиций по любому из пп.1-41 в существенной степени так, как описано в настоящем документе со ссылкой на предшествующие примеры 1-8.