СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННОЙ БОЛЕЗНИ, ВОЗНИКАЮЩЕЙ ВСЛЕДСТВИЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

1. Способ идентификации пациента с рассеянным склерозом (PC), имеющего повышенный интерлейкин-21 (IL-21) по сравнению с IL-21 у особы без аутоиммунной болезни, включающий стадию, на которой:
измеряют IL-21 в образце крови пациента с PC, тем самым идентифицируя пациента с PC, имеющего повышенный IL-21 по сравнению с указанной особой.
2. Способ идентификации пациента с рассеянным склерозом, который вероятно имеет повышенный интерлейкин-21 (IL-21) по сравнению с особой без аутоиммунной болезни, включающий стадию генотипирования пациента для детектирования присутствия или отсутствия одного или нескольких генотипов полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), выбранных из группы, состоящей из: А/А в SNP rs13151961, G/G в SNP rs6822844, и С/С в SNP rs6840978, где присутствие одного или нескольких указанных генотипов ассоциировано с повышенным IL-21.
3. Способ идентификации пациента с рассеянным склерозом (PC), имеющего повышенный риск развития вторичной аутоиммунной болезни после истощения лимфоцитов, включающий стадию, на которой:
измеряют интерлейкин-21 (IL-21) в образце крови пациента с PC, причем повышенный IL-21 по сравнению с особой без аутоиммунной болезни указывает, что пациент имеет повышенный риск развития вторичной аутоиммунной болезни по сравнению с пациентами с PC без повышенного IL-21; и
информируют пациента об указанном повышенном риске.
4. Способ идентификации пациента с рассеянным склерозом, имеющего повышенный риск развития вторичной аутоиммунной болезни после истощения лимфоцитов, включающий стадию, на которой:
генотипируют пациента для детектирования присутствия или отсутствия у пациента одного или нескольких генотипов полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), выбранных из группы, состоящей из: А/А в SNP rs13151961, G/G в SNP rs6822844, и С/С в SNP rs6840978, где присутствие одного или нескольких указанных генотипов ассоциировано с повышенным риском развития вторичной аутоиммунной болезни по сравнению с пациентами с PC без указанных одного или нескольких генотипов; и
информируют пациента об указанном повышенном риске.
5. Способ по п.3, в котором указанное истощение лимфоцитов индуцировано курсом лечения, нацеленным на CD52.
6. Способ по п.5, в котором курс лечения, нацеленный на CD52, включает лечение анти-CD52 антителом или его антигенсвязывающим фрагментом.
7. Способ по п.6, в котором анти-CD52 антитело представляет собой алемтузумаб или биологически сходный агент.
8. Способ по п.4, в котором указанное истощение лимфоцитов индуцировано курсом лечения, нацеленным на CD52.
9. Способ по п.8, в котором курс лечения, нацеленный на CD52, включает лечение анти-CD52 антителом или его антигенсвязывающим фрагментом.
10. Способ по п.9, в котором анти-CD52 антитело представляет собой алемтузумаб или биологически сходный агент.
11. Способ выбора пациента с рассеянным склерозом (PC), нуждающегося в усиленном контроле развития вторичной аутоиммунной болезни после терапии, приводящей к истощению лимфоцитов, включающий стадию, на которой:
измеряют IL-21 в образце крови пациента с PC, где повышенный IL-21 у указанного пациента по сравнению с особой без аутоиммунной болезни указывает, что пациент нуждается в усиленном контроле развития вторичной аутоиммунной болезни по сравнению с пациентами с PC без повышенного IL-21.
12. Способ выбора пациента с рассеянным склерозом, нуждающегося в усиленном контроле развития вторичной аутоиммунной болезни после терапии, приводящей к истощению лимфоцитов, включающий стадию, на которой:
генотипируют пациента для детектирования присутствия или отсутствия одного или нескольких генотипов полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), выбранных из группы, состоящей из: А/А в SNP rs13151961, G/G в SNP rs6822844, и С/С в SNP rs6840978, где присутствие одного или нескольких указанных SNP указывает, что пациент нуждается в усиленном контроле развития вторичной аутоиммунной болезни по сравнению с пациентами с PC без указанных одного или нескольких генотипов.
13. Способ информирования пациента с рассеянным склерозом о принятии решения про проведение курса лечения, включающий стадии, на которых:
измеряют IL-21 в образце крови указанного пациента; и
выбирают схему лечения, оответствующую результатам измерения IL-21.
14. Способ информирования пациента с рассеянным склерозом о принятии решения про проведение курса лечения, включающий стадии, на которых:
генотипируют пациента на присутствие или отсутствие одного или нескольких генотипов полиморфизмов одиночного полунуклеотида (SNP), выбранных из группы, состоящей из: А/А в SNP rs13151961, G/G в SNP rs6822844, и С/С в SNP rs6840978; и
выбирают схему лечения, соответствующую генотипу пациента.
15. Способ лечения рассеянного склероза у пациента с известной потребностью в таком лечении, включающий стадии, на которых:
получают информацию о (i) IL-21 в образце крови пациента; или (ii) присутствии или отсутствии одного или нескольких генотипов полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), выбранных из группы, состоящей из: А/А в SNP rs13151961, G/G в SNP rs6822844 G/G, и С/С в SNP rs6840978; и
вводят терапевтический агент для лечения рассеянного склероза указанному пациенту.
16. Способ по п.15, дополнительно включающий, после стадии введения, контроль развития у указанного пациента вторичной аутоиммунной болезни.
17. Антитело, которое связывает CD52, или антигенсвязывающий фрагмент указанного антитела, для использования в способе лечения рассеянного склероза у пациента с известной потребностью в таком лечении, включающем стадии, на которых:
получают информацию о (i) IL-21 в образце крови пациента; или (ii) присутствии или отсутствии одного или нескольких генотипов полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), выбранных из группы, состоящей из: А/А в SNP rs13151961, G/G в SNP rs6822844 G/G, и С/С в SNP rs6840978; и
вводят антитело или антигенсвязывающий фрагмент указанному пациенту.
18. Антитело, которое связывает CD52, или антигенсвязывающий фрагмент указанного антитела, для использования в способе лечения рассеянного склероза у пациента с известной потребностью в таком лечении,
где способ включает (i) измерение IL-21 в образце крови пациента с PC и/или (ii) генотипирование пациента для детектирования присутствия или отсутствия одного или нескольких генотипов полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), выбранных из группы, состоящей из: А/А в SNP rs13151961, G/G в SNP rs6822844, и С/С в SNP rs6840978.
19. Антитело, которое связывает CD52, или антигенсвязывающий фрагмент указанного антитела, для использования в способе лечения рассеянного склероза у пациента с известной потребностью в таком лечении,
где было обнаружено, что пациент (i) имеет нормальные уровни IL-21 и/или (ii) не имеет одного или нескольких генотипов полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), выбранных из группы, состоящей из: А/А в SNP rs13151961, G/G в SNP rs6822844 G/G, и С/С в SNP rs6840978.
20. Антитело для использования по п.18 или 19, в котором способ включает идентификацию пациента способом по любому из пп.1-10.
21. Антитело по любому из пп.17, 18 и 19, в котором антитело представляет собой алемтузумаб или биологически сходный агент.
22. Антитело по п.20, в котором антитело представляет собой алемтузумаб или биологически сходный агент.
23. Использование антитела, которое связывает CD52, или антигенсвязывающего фрагмента указанного антитела, в производстве лекарственного средства для использования в способе лечения рассеянного склероза у пациента с известной потребностью в таком лечении, включающем стадии, на которых:
получают информацию о (i) IL-21 в образце крови пациента; или (ii) присутствии или отсутствии одного или нескольких генотипов полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), выбранных из группы, состоящей из: А/А в SNP rs13151961, G/G в SNP rs6822844 G/G, и С/С в SNP rs6840978; и
вводят антитело или антигенсвязывающий фрагмент указанному пациенту.
24. Использование антитела, которое связывает CD52, или антигенсвязывающего фрагмента указанного антитела, в производстве лекарственного средства для использования в способе лечения рассеянного склероза у пациента с известной потребностью в таком лечении,
где способ включает (i) измерение IL-21 в образце крови пациента с PC и/или (ii) генотипирование пациента для детектирования присутствия или отсутствия одного или нескольких генотипов полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), выбранных из группы, состоящей из: А/А в SNP rs13151961, G/G в SNP rs6822844, и С/С в SNP rs6840978.
25. Использование антитела, которое связывает CD52, или антигенсвязывающего фрагмента указанного антитела, в производстве лекарственного средства для использования в способе лечения рассеянного склероза у пациента с известной потребностью в таком лечении,
где было обнаружено, что пациент (i) имеет нормальные уровни IL-21 и/или (ii) не имеет одного или нескольких генотипов полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), выбранных из группы, состоящей из: А/А в SNP rs13151961, G/G в SNP rs6822844 G/G, и С/С в SNP rs6840978.
26. Использование по пп.23, 24 или 25, в котором способ включает идентификацию пациента способом по любому из пп.1-10.
27. Использование по пп.23, 24, или 25, в котором антитело представляет собой алемтузумаб или биологически сходный агент.
28. Использование по п.26, в котором антитело представляет собой алемтузумаб или биологически сходный агент.
29. Способ снижения частоты случаев или тяжести вторичной аутоиммунной болезни у пациента с рассеянным склерозом, который получал или будет получать терапию, приводящую к истощению лимфоцитов, в котором вторичная аутоиммунная болезнь возникает после проведения терапии, приводящей к истощению лимфоцитов, включающий стадию введения антагониста IL-21.
30. Способ по п.29, в котором стадия введения выполняется перед, во время или после проведения терапии, приводящей к истощению лимфоцитов.
31. Антагонист IL-21 для использования в способе снижения частоты случаев или тяжести вторичной аутоиммунной болезни у пациента с рассеянным склерозом, который получал или будет получать терапию, приводящую к истощению лимфоцитов, в котором вторичная аутоиммунная болезнь возникает после проведения терапии, приводящей к истощению лимфоцитов, где способ включает введение антагониста IL-21 указанному пациенту.
32. Антагонист IL-21 по п.31, в котором антагонист IL-21 представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
33. Использование антагониста IL-21 в производстве лекарственного средства для снижения частоты случаев или тяжести вторичной аутоиммунной болезни у пациента с рассеянным склерозом, который получал или будет получать терапию, приводящую к истощению лимфоцитов, где аутоиммунная болезнь возникает после проведения терапии, приводящей к истощению лимфоцитов, и способ включает введение антагониста IL-21 указанному пациенту.
34. Использование по п.33, в котором антагонист IL-21 представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
35. Терапевтическая схема лечения рассеянного склероза у пациента с известной потребностью в таком лечении, включающая:
измерение IL-21 в образце крови пациента и/или генотипирование пациента для детектирования присутствия или отсутствия одного или нескольких генотипов полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), выбранных из группы, состоящей из: А/А в SNP rs13151961, G/G в SNP rs6822844, и С/С в SNP rs6840978; и
введение терапевтического агента для лечения рассеянного склероза указанному пациенту.
36. Антитело, которое связывает CD52, или антигенсвязывающий фрагмент указанного антитела, для использования в способе лечения рассеянного склероза у пациента с известной потребностью в таком лечении, включающем:
измерение IL-21 в образце крови пациента и/или генотипирование пациента для детектирования присутствия или отсутствия одного или нескольких генотипов полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), выбранных из группы, состоящей из: А/А в SNP rs13151961, G/G в SNP rs6822844, и С/С в SNP rs6840978; и
введение антитела или антигенсвязывающего фрагмента указанному пациенту.
37. Использование антитела, которое связывает CD52, или антигенсвязывающего фрагмента указанного антитела в производстве лекарственного средства для использования в способе лечения рассеянного склероза у пациента с известной потребностью в таком лечении, включающем:
измерение IL-21 в образце крови пациента и/или генотипирование пациента для детектирования присутствия или отсутствия одного или нескольких генотипов полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), выбранных из группы, состоящей из: А/А в SNP rs13151961, G/G в SNP rs6822844, и С/С в SNP rs6840978; и
введение антитела или антигенсвязывающего фрагмента указанному пациенту.
38. Набор для твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) для детектирования уровня IL-21 сыворотки у субъекта, включающий антитело, которое связывает IL-21, или антигенсвязывающий фрагмент указанного антитела, или растворимый рецептор IL-21, и инструкцию, указывающую пользователю взять образец крови у субъекта.
39. Способ по любому из пп.1, 3, 11 и 13, в котором измерение включает определение количества или концентрации IL-21 или нуклеиновой кислоты, кодирующей IL-21 в образце.
40. Способ по любому из пп.1, 3, 11 и 13, в котором проводятся измерения мРНК, кодирующей IL-21 в IL-21-продуцирующих клетках образца.
41. Способ по п.40, в котором IL-21-продуцирующие клетки являются клетками Th17.
42. Способ по любому из пп.1, 3, 11 и 13, в котором проводятся измерения внутриклеточного IL-21.
43. Способ по п.42, в котором измерение включает окрашивание цитокинов и проточную цитометрию.
44. Способ по любому из пп.1, 3, 11 и 13, в котором проводятся измерения IL-21 сыворотки.
45. Способ по п.44, в котором измерение включает использование твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA).
46. Способ по любому из пп.1-4, 11, 12 и 29, в котором аутоиммунная болезнь выбрана из группы, состоящей из: иммунной тромбоцитопенической пурпуры (ITP), базедовой болезни, болезни Гудпасчера, аутоиммунного заболевания щитовидной железы, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунной нейтропении и аутоиммунной лимфопении.
47. Способ по п.3 или 4, в котором истощение лимфоцитов происходит во время или после проведения курса лечения терапией, приводящей к истощению лимфоцитов.
48. Способ по любому из пп.11, 12 и 29, в котором терапия, приводящая к истощению лимфоцитов, нацелена на клетки, несущие CD52.
49. Способ по п.48, в котором терапия, приводящая к истощению лимфоцитов, нацеленная на клетки, несущие CD52, включает введение антитела, которое связывает CD52, или антигенсвязывающего фрагмента указанного антитела.
50. Способ по п.49, в котором антитело представляет собой моноклональное антитело.
51. Способ по п.49 или 50, в котором антитело конкурирует за связывание CD52 с алемтузумабом.
52. Способ по п.50, в котором антитело конкурирует за связывание CD52 с алемтузумабом.
53. Способ по п.50, в котором антитело представляет собой алемтузумаб или биологически сходный агент.
54. Способ по любому из пп.1, 3, 11, 13 и 15, в котором образец крови берут у пациента перед, во время или после проведения курса терапии рассеянного склероза.
55. Способ по п.54, в котором образец крови берут у пациента перед терапией, приводящей к истощению лимфоцитов.
56. Способ по любому из пп.1-16, 29 и 30, в котором рассеянный склероз является рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом.
57. Способ по любому из пп.1-16, 29 и 30, в котором рассеянный склероз является первичным прогрессирующим рассеянным склерозом.
58. Способ по любому из пп.1-16, 29 и 30, в котором рассеянный склероз является вторичным прогрессирующим рассеянным склерозом.
59. Способ оценки восприимчивости Т-клеток к лечению с использованием терапии, приводящей к истощению лимфоцитов у пациента с рассеянным склерозом, включающий стадию, на которой:
измеряют каспазу-3 в Т-клетках, полученных от указанного пациента, после указанной терапии,
в котором увеличение каспазы-3 в указанных Т-клетках по сравнению с Т-клетками от пациента с PC, не получающего указанной терапии, указывает на восприимчивость Т-клеток к указанной терапии.
60. Способ по п.59, в котором терапия, приводящая к истощению лимфоцитов, нацелена на CD52.
61. Способ по п.60, в котором терапия, приводящая к истощению лимфоцитов, включает лечение анти-CD52 антителом или его антигенсвязывающим фрагментом.
62. Способ по п.61, в котором антитело CD52 представляет собой алемтузумаб или биологически сходный агент.
63. Способ по любому из пп.60-62, в котором измерение включает определение количества или концентрации каспазы-3 или нуклеиновой кислоты, кодирующей каспазу-3.
64. Способ идентификации особы, вероятно имеющей повышенный интерлейкин-21 (IL-21) по сравнению с особой без какого-либо известного воспалительного состояния, включающий стадию генотипирования особы для детектирования присутствия или отсутствия одного или нескольких генотипов полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), выбранных из группы, состоящей из: А/А в SNP rs13151961, G/G в SNP rs6822844, и С/С в SNP rs6840978, где присутствие одного или нескольких указанных генотипов ассоциировано с повышенным IL-21.
65. Способ информирования пациента с PC о повышенном риске развития вторичной аутоиммунной болезни после истощения лимфоцитов, включающий стадии, на которых:
получают информацию о интерлейкине-21 (IL-21) в образце крови пациента с PC, где повышенный IL-21 по сравнению с субъектом без аутоиммунной болезни указывает, что пациент имеет повышенный риск развития вторичной аутоиммунной болезни по сравнению с пациентами с PC без повышенного IL-21; и
информируют пациента об указанном повышенном риске или его отсутствии.
66. Способ информирования пациента с PC о повышенном риске развития вторичной аутоиммунной болезни после истощения лимфоцитов, включающий стадии, на которых:
получают информацию о присутствии или отсутствии одного или нескольких генотипов полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), выбранных из группы, состоящей из: А/А в SNP rs13151961, G/G в SNP rs6822844, и С/С в SNP rs6840978, где присутствие одного или нескольких указанных генотипов ассоциировано с повышенным риском развития вторичной аутоиммунной болезни по сравнению с пациентами с PC без указанных одного или нескольких генотипов; и
информируют пациента об указанном повышенном риске или его отсутствии.
67. Способ информирования пациента с PC о необходимости усиленного контроля развития вторичной аутоиммунной болезни после терапии, приводящей к истощению лимфоцитов, включающий стадии, на которых:
получают информацию о IL-21 в образце крови пациента с PC, где повышенный IL-21 у указанного пациента по сравнению с особой без аутоиммунной болезни указывает, что пациент нуждается в усиленном контроле развития вторичной аутоиммунной болезни по сравнению с пациентами с PC без повышенного IL-21; и
информируют пациента об указанной необходимости или ее отсутствии.
68. Способ информирования пациента с PC о необходимости усиленного контроля развития вторичной аутоиммунной болезни после терапии, приводящей к истощению лимфоцитов, включающий стадию, на которой:
получают информацию о присутствии или отсутствии одного или нескольких генотипов полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), выбранных из группы, состоящей из: А/А в SNP rs13151961, G/G в SNP rs6822844, и С/С в SNP rs6840978, где присутствие одного или нескольких указанных SNP указывает, что пациент нуждается в усиленном контроле развития вторичной аутоиммунной болезни по сравнению с пациентами с PC без указанных одного или нескольких генотипов; и
информируют пациента об указанной необходимости или ее отсутствии.
69. Способ информационного обеспечения схемы контроля пациента с PC после терапии, приводящей к истощению лимфоцитов, включающий стадии, на которых:
получают информацию о (i) IL-21 в образце крови пациента; или (ii) присутствии или отсутствии одного или нескольких генотипов полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), выбранных из группы, состоящей из: А/А в SNP rs13151961, G/G в SNP rs6822844 G/G, и С/С в SNP rs6840978; и
выбирают схему контроля, пригодную для пациента, на основании данной информации.
70. Способ по любому из пп.65-69, в котором стадия получения выполняется перед истощением лимфоцитов.
71. Способ по п.69, в котором схема контроля включает измерение аутоантитела у пациента.
72. Способ распределения лекарственного средства, вызывающего истощение лимфоцитов, пациенту для лечения рассеянного склероза, включающий стадии, на которых:
консультируют пациента о повышенном риске развития вторичной аутоиммунной болезни после лечения указанным лекарственным средством, где повышенный риск ассоциирован с (i) повышенным IL-21; или (ii) присутствием одного или нескольких генотипов полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), выбранных из группы, состоящей из: А/А в SNP rs13151961, G/G в SNP rs6822844 G/G, и С/С в SNP rs6840978; и
предоставляют лекарственное средство пациенту после указанного консультирования.
73. Способ по п.72, дополнительно включающий получение информированного согласия пациента, перед стадией предоставления.
74. Способ по п.73, в котором лекарственное средство представляет собой анти-CD52 антитело.
75. Способ по п.74, в котором лекарственное средство представляет собой алемтузумаб.
76. Набор для лечения рассеянного склероза, включающий:
терапевтический агент, вызывающий истощение лимфоцитов; и
письменную инструкцию для информирования поставщика услуг здравоохранения или пациента о потенциально повышенном риске развития вторичной аутоиммунной болезни после лечения указанным агентом, где указанный повышенный риск ассоциирован с (i) повышенным IL-21, или (ii) присутствием одного или нескольких генотипов полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), выбранных из группы, состоящей из: А/А в SNP rs13151961, G/G в SNP rs6822844 G/G, и С/С в SNP rs6840978.
77. Набор по п.76, в котором агент представляет собой анти-CD52 антитело.
78. Набор по п.77, в котором агент представляет собой алемтузумаб.
79. Набор для идентификации пациента с рассеянным склерозом (PC), имеющего повышенный риск развития вторичной аутоиммунной болезни после истощения лимфоцитов, включающий:
антитело против интерлейкина-21 (IL-21) и один или несколько реагентов для детектирования связывания указанного антитела с IL-21 в образце крови пациента с PC.
80. Набор для идентификации пациента с рассеянным склерозом, имеющего повышенный риск развития вторичной аутоиммунной болезни после истощения лимфоцитов, включающий:
один или несколько реагентов, пригодных для идентификации генотипа одного или нескольких полиморфизмов одиночного нуклеотида (SNP), выбранных из группы, состоящей из: SNP rs13151961, SNP rs6822844, и SNP rs6840978, в образце, полученном от особы.