Возможности ранней комбинированной терапии ситаглиптином и метформином в коррекции метаболических нарушений у больных сахарным диабетом типа 2

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Возможности ранней комбинированной терапии ситаглиптином и метформином в коррекции метаболических нарушений у больных сахарным диабетом типа 2

Аметов А.С.1, Гусенбекова Д. Г.2, Пьяных О.П.1

1 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия

2 ГБУЗ «Городская поликлиника № 219» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия

Актуальной задачей современной диабетологии остается поиск оптимального терапевтического подхода, повышающего эффективность лечения больных сахарным диабетом типа 2 (СД2). Монотерапия сахароснижающими препаратами не всегда позволяет достичь целевых значений гликемии, в связи с чем необходима интенсификация терапии с использованием 2 или 3 препаратов, что приводит к снижению комплайентности больных. В статье описаны основные патогенетические механизмы развития и прогрес-сирования СД2, представлены результаты исследований, демонстрирующие преимущества ранней комбинированной терапии ситаглиптином и метформином. Недавно была разработана фиксированная комбинация ситаглиптина и метформина пролонгированного высвобождения c возможностью приема препарата 1 раз в сутки, что может повысить приверженность терапии у пациентов.

Ключевые слова:

сахарный диабет типа 2, ожирение, ситаглиптин, метформин

Для цитирования: Аметов А.С., Гусенбекова Д.Г., Пьяных О.П. Возможности ранней комбинированной терапии ситаглиптином и метформином в коррекции метаболических нарушений у больных сахарным диабетом типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 2. С. 50-56. doi: 10.24411/2304-9529-2019-12006. Статья поступила в редакцию 20.04.2019. Принята в печать 25.05.2019.

Possibilities of early combination therapy with sitagliptin and metformin in the correction of metabolic disorders in patients with type 2 diabetes mellitus

Ametov A.S.1, Gusenbekova D.G.2, P'yanykh O.P.1

1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia

! City Polyclinic # 219, Moscow, Russia

The current task of modern diabetology remains the search for an optimal therapeutic approach that increases the efficiency of treatment in patients with type 2 diabetes. Monotherapy with glucose-lowering drugs does not always lead to the achievement of target values of glycemia, and therefore it is necessary to intensify therapy with the use of two and three drugs, which leads to a decrease in patient compliance. The article describes the main pathogenetic mechanisms of development and progression of the disease, presents

Аметов А.С., Гусенбекова Д.Г., Пьяных О.П. ВОЗМОЖНОСТИ РАННЕЙ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ СИТАГЛИПТИНОМ И МЕТФОРМИНОМ В КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2

the results of studies demonstrating the benefits of early combination therapy with sitagliptin and metformin. Recently, a fixed combination of sitagliptin and prolonged release metformin has been developed with the possibility of once daily use that may increase adherence to therapy.

Keywords:

diabetes mellitus type 2, obesity, sitagliptin, metformin

For citation: Ametov A.S., Gusenbekova D.G., P'yanykh O.P. Possibilities of early combination therapy with sitagliptin and metformin in the correction of metabolic disorders in patients with type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (2): 50-6. doi: 10.24411/2304-9529-2019-12006. (in Russian) Received 20.04.2019. Accepted 25.05.2019.

Сахарный диабет типа 2 (СД2) - тяжелое прогрессирующее заболевание, связанное с развитием микро-и макрососудистых осложнений и характеризующееся наличием 2 фундаментальных патофизиологических дефектов: инсулинорезистентностью и нарушением функции р-клеток поджелудочной железы. По данным Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation, FDA), более 425 млн человек в возрасте от 20 до 79 лет по всему миру страдают СД2. По прогнозу экспертов, в 2045 г. количество людей, страдающих данным недугом, достигнет 629 млн [1]. Такое быстрое распространение СД2 связано с ростом числа пациентов с ожирением. Ожирение и избыточная масса тела - это патологические состояния, характеризующиеся избыточным накоплением жировой ткани и представляющие угрозу для здоровья. В последние годы жировую ткань все больше изучают как в фундаментальных исследованиях, так и в фармацевтической промышленности, благодаря осознанию того, что она служит ключевым регулятором всего метаболизма.

Регуляторная функция жировой ткани преимущественно опосредована адипокинами наряду с другими биоактивными молекулами. В белой жировой ткани синтезируются и секре-тируются лептин, фактор некроза опухоли а, адипонектин и интерлейкин-6. Эти гормоны играют ключевую роль в регуляции различных механизмов, таких как р-окисление, синтез жирных кислот и энергетический обмен [2, 3]. В ряде исследований сообщается об идентификации дипеп-тидилпептидазы 4-го типа (ДПП-4) как нового адипокина, который может быть связующим звеном между увеличением массы жировой ткани и заболеваниями, связанными с ожирением [4, 5]. Избыточная концентрация ДПП-4 в висцеральной жировой ткани бывает маркером воспаления жировой ткани, с которым связана резистентность к инсулину. Исследования на животных показали, что подавление ДПП-4 предотвращает развитие воспаления в жировой ткани у лиц с ожирением. Несмотря на значительный прогресс в изучении механизмов, посредством которых жировая ткань способствует физиологическим и патологическим изменениям, многие вопросы все еще остаются без ответа. Подробное изучение адипокинов и других молекул, участвующих в улучшении метаболического здоровья, представляет перспективную область исследований с целью возможного управления метаболическими процессами у лиц с ожирением и ассоциированными с ним заболеваниями.

Известно, что СД2 развивается в результате сочетания резистентности к инсулину и дисфункции р-клеток поджелудочной железы. С одной стороны, снижается уровень инсулина, а с другой - неадекватно повышается секреция глюкагона а-клетками, что приводит к гиперпродукции глюкозы печенью. Функциональными последствиями такой дис-регуляции являются нарушения инсулин-опосредованного распределения глюкозы в тканях и усиление глюкагон-опос-редованной продукции глюкозы печенью [6]. В прогресси-ровании дисфункции р-клеток у больных СД2 имеют значение такие факторы, как возраст, генетические нарушения, резистентность к инсулину, липо- и глюкозотоксичность, дисфункция инкретиновой системы [7].

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависи-мый инсулинотропный полипептид (или желудочный инги-биторный полипептид, ГИП) обеспечивают ~90% инкретино-вого эффекта. При СД2 наблюдаются дефицит ГПП-1 [8-10] и резистентность к действию ГИП [11]. Дефицит ГПП-1 может наблюдаться у людей с нарушением толерантности к глюкозе и прогрессировать с развитием СД2. Помимо дефицита ГПП-1, отмечается резистентность к действию ГПП-1, в результате которой снижается секреция инсулина. В отличие от ГПП-1, уровень ГИП повышен в плазме у больных СД2. Следует также отметить, что строгий контроль гликемии может восстановить секрецию инсулина р-клетками в ответ на ГИП [12]. Таким образом, резистентность р-клеток к ГИП является еще одним проявлением глюкозо-токсичности. Поскольку дефицит ГПП-1 возникает на ранних этапах развития СД2, что терапия на основе действия ГПП-1 является логичным выбором коррекции дисфункции р-клеток, характерной для больных СД2. Несомненный интерес в этом плане представляет научная публикация [13], в которой подробно описаны последствия снижения сигналов ГПП-1 и способы коррекции (рис. 1). Снижение сигнализации ГПП-1 вызывает немедленные последствия, в первую очередь в отношении р-клеток поджелудочной железы, в которой возникают структурные и функциональные нарушения. Структурные нарушения проявляются подавлением процессов неогенеза, пролиферации, репликации, уменьшением массы функционирующих р-клеток наряду с усилением апоптоза. Нарушения функции проявляются уменьшением концентрации инсулина в р-клетках со снижением его секреции. Ко времени постановки диагноза СД2 утрачивается более 50% функции р-клеток, и на

этом этапе очень важна активная интервенция, направленная на коррекцию известных патофизиологических нарушений функции р-клеток.

Таким образом, выявляя у пациентов СД2, необходимо помнить о раннем многофакторном, комплексном, патогенетически обоснованном лечении с учетом хронического течения заболевания, возраста больных и опасности гипогликемии, гетерогенности метаболических нарушений, прогрессирующего уменьшения массы и снижения функции р-клеток, а также необходимости восстановления нарушенной секреции инсулина для достижения эффективного долгосрочного гликемического контроля. Изучение роли инкретиновой системы в развитии СД2 привело к созданию класса препаратов - ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4). Их преимущество заключается в восстановлении физиологической концентрации ГПП-1. Кроме того, глюко-зозависимый механизм действия иДПП-4 обеспечивает низкий риск гипогликемии.

Первым высокоселективным представителем этого класса (зарегистрирован FDA в 2006 г.) является ситаглиптин. В результате его действия происходит глюкозозависимое увеличение синтеза и секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы, а также снижение секреции глюка-гона а-клетками поджелудочной железы. Терапия иДПП-4 также оказывает положительные негликемические эффекты, о чем свидетельствуют рандомизированные клинические исследования: отсутствие влияния на массу тела, положительное влияние на липидный профиль у пациентов с СД2 [14]. Изучено использование ситаглиптина в виде монотерапии, в комбинации с метформином, в двойных и тройных комбинациях сахароснижающих препаратов, в комбинации с инсулином [15, 16]. Особое внимание привлекает возможность комбинации иДПП-4 с метформином, который, согласно принятым в большинстве стран мира консенсусам и стандартам по ведению пациентов с СД2, является препаратом первого выбора [17]. Важно отметить, что

метформин может приводить к увеличению уровня ГПП-1 и потенциально усиливать эффекты иДПП-4. В настоящее время в развитии СД2 выделяют 11 звеньев патогенеза, на 10 из них можно повлиять посредством комбинированной терапии метформином и иДПП-4 (рис. 2).

Кроме того, Консенсус по лечению гипергликемии при СД2: пациент-ориентированный подход, принятый Американской ассоциацией диабета (American Diabetes Association) и Европейской ассоциацией по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes) в 2018 г. [18], рекомендует начинать с ранней комбинированной терапии при превышении целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 1,5% и более. Однако рекомендации не отвечают на вопрос об оптимальном подходе к интенсификации терапии у пациентов, у которых отмечается значительное превышение целевого уровня HbA1c на монотерапии метформином в субмаксимальной дозе. Для таких пациентов может быть целесообразным добавление второго препарата одновременно с повышением дозы метформина. В многонациональном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (CompoSIT-M), которое проводили в 8 странах, оценивали эффективность и безопасность интенсификации терапии у пациентов с СД2, не достигших целевых значений гликемического контроля (HbA1c <7%) на субмаксимальной дозе метформина. Пациентам с СД2 старше 18 лет, с индексом массы тела >18 кг/м2, уровнем HbA1c 7,5-11% на монотерапии метформином в дозе 1000 мг/сут был назначен ситаглиптин 100 мг/сут или плацебо. В обеих группах проводили титрацию дозы метформина до 2000 мг/сут. Основная цель исследования заключалась в оценке снижения уровня HbA1c от исходных значений через 20 нед терапии. Кроме того, оценивали общую безопасность и переносимость терапии. Вторичные цели включали оценку количества пациентов, достигших уровня HbA1c <7%, а также снижения уровня гликемии натощак. Показатели гликемического контроля оцени-

Рис. 1. Роль сниженной секреции глюкагоноподобного пептида-1 в патогенезе сахарного диабета типа 2

Аметов А.С., Гусенбекова Д.Г., Пьяных О.П. ВОЗМОЖНОСТИ РАННЕЙ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ СИТАГЛИПТИНОМ И МЕТФОРМИНОМ В КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2

Толстая кишка

Патологическая микрофлора Возможное снижение секреции ГПП-1

^-ОРИЕНТИРОВАННАЯ МОДЕЛЬ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 2 11 ЗВЕНЬЕВ ПАТОГЕНЕЗА

Нарушение иммунной

регуляции/ -

воспаление <^нкретинЫР7

j Амилин

Желудок/тонкая кишка

t скорости абсорбции глюкозы

^Инкретины

р-Клетки

I функции р-клеток I массы р-клеток I секреции инсулина

UD

вого

ИнкретиньТ^Р

I инкретинового эффекта

Инкретины

Инкретины^

Головной мозг

t аппетита I уровня допамина t симпатического тонуса

Дефект а-клеток t уровня глюкагона

Инкретины

Резистентность к инсулину

CD

^Метформин^ Печень

Т продукции глюкозы

©^ЛМетформин^

Мышцы

I периферической утилизации глюкозы

^Метформин^ -^жировая ткань

Т липолиза

Рис. 2. 11 звеньев патогенеза сахарного диабета типа 2. Терапевтические возможности

Источник: S. Schwartz et al., 2016.

вали исходно, через 6, 14 и 20 нед терапии. Среди пациентов было 60% женщин. Средний возраст пациентов составил 55,5 года, средний индекс массы тела - 31,3% кг/м2. Завершили исследование 447 человек: 226 (98,7%) в группе ситаглиптина и 221 (96,5%) в группе плацебо. Через 20 нед терапии снижение НЬА1с было более выраженным в группе ситаглиптина: -1,10% [95% доверительный интервал (ДИ) от -1,28 до -0,93] по сравнению с группой плацебо: -0,69% (95% ДИ от -0,88 до -0,51). Межгрупповая разница составила -0,41% (95% ДИ -0,59-0,23); р<0,001.

Доля участников с уровнем НЬА1с <7,0% через 20 нед была больше в группе ситаглиптина по сравнению с группой плацебо [28,8 против 16,6%; относительный риск 1,7 (95% ДИ 1,2, 2,5); р=0,002]. Отмечалось также более выраженное снижение гликемии натощак в группе ситаглиптина, с разницей между группами в сравнении с исходными значениями гликемии натощак -0,7 ммоль/л (95% ДИ от -1,1 до -0,3; р=0,002). В исследовании не зарегистрировано существенных изменений по сравнению с исходными значениями или между группами в показателях артериального давления, частоты сердечных сокращений, массы тела, биохимического анализа крови и липидного профиля. Частота документированной симптоматической гипогликемии была низкой в обеих группах. О случаях тяжелой гипогликемии в исследовании не сообщалось. Таким образом, добавление ситаглиптина с одновременным увеличением дозы метформина оказалось более эффективным и хорошо переносилось, по сравнению с традиционным подходом к повышению

дозы метформина в монотерапии. Эти данные указывают на то, что ранняя комбинированная терапия ситаглиптином и мет-формином может быть эффективной стратегией интенсификации лечения для многих пациентов с СД2, которые не достигают цели НЬА1с на субмаксимальной дозе метформина [19].

В проспективном рандомизированном клиническом исследовании Сотрс61Т^ проводилось сравнение эффективности и безопасности ситаглиптина с дапаглифлозином у пациентов с СД2 и легкой степенью нарушения функции почек (скорость клубочкой фильтрации >60<90 мл/мин), не достигших целей гликемического контроля на фоне монотерапии метформином или на комбинированной терапии метформином и препаратами сульфонилмочевины. В данном исследовании через 24 нед интенсификация терапии сита-глиптином по сравнению с дапаглифлозином характеризовалась более значительным снижением уровня НЬА1с, кроме того, больший процент пациентов достиг целей гликемического контроля в группе ситаглиптина [20].

В исследовании, проведенном на кафедре эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, комплексно изучали жировой обмен с визуализацией динамики жира, оценкой секреции адипоцитокинов (ади-понектина и лептина) на фоне терапии иДПП-4 в сочетании с метформином у пациентов с СД2 и ожирением. В исследование были включены 82 пациента с СД2, ожирением, дислипидемией, не достигшие целевых уровней НЬА1 на

монотерапии метформином. 1-ю группу составили 42 пациента с СД2 и избыточной массой тела, принимающие комбинированную терапию метформин 2000 мг/сут + ситаглиптин 100 мг/сут. До включения в исследование пациенты получали монотерапию метформином в дозе 1500-2000 мг/сут. 2-ю группу составили 40 пациентов на монотерапии метформином в дозе 2000 мг/сут. Дозу метформина титровали по схеме постепенно. До включения в исследование пациенты находились на диетотерапии. Согласно полученным данным, через 24 нед на фоне комбинированной терапии ситаглип-тином и метформином достоверно снизился уровень HbA1c в среднем на 1,63+1,31% (18,52%, р<0,001). Наибольший! успех в достижении гликемического контроля связан с комплементарным действием компонентов терапии. Метформин снижает резистентность к инсулину и продукцию глюкозы в печени, а ситаглиптин устраняет инактивацию ГПП-1, увеличивая глюкозозависимую секрецию инсулина и снижая секрецию глюкагона. Важное преимущество нашего исследования: несмотря на распространенное мнение о нейтральном влиянии иДПП-4 на массу тела, мы показали, что при добавлении ситаглиптина к метформину наблюдалось более выраженное снижение массы тела, в среднем на 4,97+3,22 кг (5,2%, р<0,001), уменьшение депо висцерального жира по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) на 20,6+13,5 м2 (7,52%, р<0,001). Снижение массы тела на фоне терапии иДПП-4 + метформин, вероятно, связано с комплексным воздействием в виде ограничения калорийности рациона, синергичного влияния иДПП-4 и метформина на ГПП-1, обладающего анорексигенным эффектом.

Особый интерес представляло изучение адипокинового статуса: определение уровней лептина и адипонектина. Так, на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином отмечалось повышение уровня адипонектина на 1,95+1,53 мкг/мл (27,06%, р<0,001), снижение уровня лептина на 7,37+5,69 нг/мл (30,47%, р<0,001). Адипонек-тин является маркером метаболического здоровья и может служить дополнительной терапевтической мишенью благодаря своим антиатерогенным, антидиабетическим эффектам у больных СД2 и ожирением. Кроме того, отмечалось улучшение функции ß-клеток поджелудочной железы и снижение индекса инсулинорезистентности HOMA IR. HOMA ß - расчетный показатель функциональной активности ß-клеток, через 24 нед терапии иДПП-4 в комбинации с метформином достоверно увеличился на 23,4+22,64 усл.ед. (33,06%, р<0,001). HOMA IR уменьшился на 2,36+2,49 усл.ед. (32%, р<0,001).

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Оценить чистый вклад сочетания иДПП-4 + метформин и изменения стиля жизни в обеих группах в данной работе невозможно, поэтому требуются дальнейшие проспективные исследования с количественным учетом энергозатрат. Положительное влияние на функцию ß-клеток связано со снижением глюкозотоксичности, массы тела, инсулинорезистентности, улучшением параметров метаболического здоровья, которые уменьшали напряжение на инсулярный аппарат поджелудочной железы. Наше исследование продемонстрировало важную роль коррекции нарушений жирового обмена в улучшении гликемического контроля у больных СД2 и ожирением. Регрессия висцерального жира по результатам МРТ сопровождалась восстановлением уровней гормонов-ади-покинов, что привело к улучшению показателей углеводного и жирового обмена. Результаты проведенного исследования демонстрируют, что в конечном итоге уменьшение депо висцерального жира играет ключевую роль в коррекции нарушений углеводного обмена. Показатели липидного профиля и гликемического контроля значительно улучшаются по мере патогенетического воздействия на массу тела пациента, а также структуру его жировой ткани. Восстановление таких показателей, как HOMA-IR и HOMA-ß, доказывает, что заболеванием можно управлять на ранних этапах [21-23].

В настоящее время в арсенале эндокринологов появилась фиксированная комбинация Янумет Лонг, содержащая метформин пролонгированного высвобождения и ситаглиптин, что обеспечивает возможность приема препарата 1 раз в сутки, желательно вечером. В России препарат доступен в следующих дозировках: 1000 мг + 50 мг и 1000 мг + 100 мг. Результаты исследования показали, что препарат Янумет Лонг биоэквивалентен комбинации монопрепаратов ситаглиптина и метформина с пролонгированным высвобождением в соответствующих дозировках [24].

Таким образом, ранняя комбинированная терапия метформином в сочетании с иДПП-4 является наилучшим вариантом, воздействующим на основные звенья патогенеза СД2. Выбор иДПП-4 с целью интенсификации терапии обоснован у пациентов с СД2 и ожирением на ранних этапах заболевания в связи с хорошим сахароснижающим потенциалом, нейтральным влиянием на массу тела, улучшением функции ß-клеток поджелудочной железы и возможностью снижения скорости естественной прогрессии заболевания.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Аметов Александр Сергеевич (Ametov Alexander S.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, член Президиума Правления Российской ассоциации эндокринологов, Москва, Россия E-mail: endocrine.nmo@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-7936-7619

Гусенбекова Динара Гаджимагомедовна (Gusenbekova Dinara G.) - кандидат медицинских наук, врач-эндокринолог высшей квалификационной категории ГБУЗ «Городская поликлиника № 219» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия E-mail: drdinara@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-8440-7809

Пьяных Ольга Павловна (P'yanykh Olga P.) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия

ВОЗВРАЩАЯ КРАСКИ ЖИЗНИ

Для терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа:

*,1,2

Янумет Лонг

__ 1 раз в день (QJ/

ЯнуВИЯ

гмет

Контроль уровня НЬА1 с на долгосрочной основе**-3

ф Благоприятный профиль сердечно-сосудистой безопасности, в т. ч. в отношении риска госпитализаций по причине сердечной недостаточности ***-4

Ф Янумет Лонг - прием 1 раз в сутки, что может обеспечить более высокую приверженность терапии5 6

КЛЮЧЕВАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТА ЯНУМЕТ ЛОНГ

Противопоказания: известная повышенная чувствительность кситаглиптнну, метформину или какому-либо из компонентов препарата Янумет* Лонг. Заболевание почек или снижение функции почек (при концентрации креатинина сыворотки а1,5 мг/дл и 21,4 мг/дл у мужчин и женщин соответственно или снижении клиренса креатинина (<60 мл/мин), в том числе вследствие сердечно-сосудистого коллапса (шока), острого инфаркта миокарда или септицемии. Острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжёлые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, почечные инфекции, броншегочные заболевания), применение в течение не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных веществ. Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без нее). Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (сердечная или дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда). Печеночная недостаточность, нарушение функции печени. Хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем. Беременность, период грудного вскармливания. Препарат Янумет* Лонг не рекомендуется пациентам в возрасте до Шет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности. Сахарный диабет 1 типа. Меры предосторожностн/особые указами. Мониторинг функции почек: учитывая возрастное снижение функции почек, у пожилых пациентов для достижения адекватного гликемического контроля следует применять минимальную дозу препарата Янумет* Лонг. У пожилых пациентов, особенно в возрасте старше 80 лет, проводят регулярный мониторинг функции почек. Янумет* Лонг не следует назначать пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови выше верхней возрастной границы нормы. Панкреатит: в случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Янумет* Лонг и других потенциально опасных лекарственных препаратов. Ситаглиптин. Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином: как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглнптина и метформина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины. Для снижения риска развития гипогликемии, индуцированной приемом производных сульфонилмочевины или инсулина, возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина. Реакции гиперчувствителыюсти: в ходе пострегистрационного мониторинга применения ситаглиптина, входящего в состав препарата Янумет* Лон г, был и получен ы сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности. Данныереакциивключали анафилаксию, ан гионевротический отек, эксфол иативные кожные заболевания, включая синдром Стиветка-Джонсона. Если подозревается развитие реакции гиперчувствительности, следует прекратить прием препарата Янумет* Лонг, оценить другие возможные причины развития нежелательной реакции и назначить другую гипогликемическую терапию. Метформин. Лактоацидоз: редкое, но серьезное метабол ическое осложнение, разви вающееся вследствие накопления метформина во время лечения препаратом Янумет* Лонг, ив случае еговозникновения летальность достигает приблизительно 50%. Развитие лактоацидоза может также происходить на фоне некоторых соматических заболевай ий, в частности, саи рного диабета или любого другого патологического состоя ния, сопровождающегося выражен ной ги поперфузиеи и гипоксемией тканей и органов. Для лактоацидоза характерны повышенная концентрация лактата в плазме крови (>5 ммол ь/л), пониженное значение pH крови, электролитные нарушения с нарастанием анионного интервала, увеличение соотношения лактат/пируват. Это состояние, требующее оказания неотложной помощи в условиях медицинского учреждения. Лечение метформином следует немедленно прекратить и безотлагательно провести необходимые мероприятия поддерживающей терапии. Поскольку метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики, для быстрой коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина рекомендуется немедленное проведение гемодиализа. Применение при беременности и в период грудного мнриливами. беременность.-препарат Янумет* Лонг, как и другие пероральные гипогликемичеасие препараты, не рекомендован к применению во время беременности. Грудное вскармливание: поскольку нет данных о проникновении ситаглиптина в грудное молоко, препарат Янумет* Лонг не следует назначать в период грудного вскармливания. Наиболее часто встречающиеа/кшшчесш значимые нежелательные явления. В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированное лечение ситаглиптином и метформином в целом хорошо переносилось пациентами с сагарным диабетом 2 типа. В целом частота побочных реакций на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо. Среди наиболее частых побочныхэффектов встречалисьдиарея,тошнота, диспепсия,метеоризм, рвота, головная боль, гипогли кемия, боль в животе, астения. У пациентов не наблюдалось нежелательн ых реакци й, обусловлен ных приемом сита гл ипти на, частота которых составила г 1 %. Нежелательными реакциями (независимо от причин но-следствен ной связи), наблюдавшимися с частотой >5%у пациентов в груп пе терап ни метформином с пролонгированным высвобождением и чаще, чем в группе плацебо, являются диарея и тошнота/рвота.

КЛЮЧЕВАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТА ЯНУМЕТ

Противопоказания: известная повышенная чувствительность к ситаглилтину, метформину или какому-либо из компонентов препарата Янумет; сахарный диабет 1 типа; заболевание почек или снижение функции почек (при концентрации креатинина сыворотки а1,5 мг/дл и 21/мг/дг у мужчин и женщин соответственно или снижении клиренса креатинина (<60 мл/мин), в том числе вследствие сердечно-сосудистого коллапса (шога), острого инфаркта миокарда или септицемии; острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжёлые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шо^ сепсис, почечные инфекции, бронхолегочные заболевания); острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без); клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе, сердечная или дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда); обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение и нсулинотерапии; печеночная недостаточность, нарушение функции печени; хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем; беременность, период грудного вскармливания; лактоацидоз (в т.ч. и в анамнезе); применение втечениене менее 48чдоивтечение48ч после проведен ня радиологических исследований с введен нем йодсодержащего контрастного вещества; соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/суг), детский возраст до 18 лет. Меры предосторожности/особые указания. Почечная недостаточность: учитывая возрастное снижение функции почек, у пожилых пациентов следует стремиться к достижению адекватного гликемического контроля на минимальной дозе препарата Янумет. У пожилых пациентов, особенно в возрасте старше 80 лет, проводят регулярный мониторинг функции почек. Янумет не должен назначаться пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови выше верхней возрастной границы нормы. Панкреатит: в случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Янумет и других потенциально опасных лекарственных препаратов. Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином: как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина и метформина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины. Для снижения риска развития сульфонил-индуцированной или инсулин-индуцированнои гипогликемии дозу производного сульфонилмочевины или инсулина необходимо снизить. Реакции гиперчувапвительноапи: ходе пострегистрационного мониторинга применения препарата Янумет или ситаглиптина были выявлены анафилаксия, ан гионевротический oretg эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Если подозревается развитие реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить прием препарата Янумет, оценить другие возможные причины развития нежелательного явленияиназначитьдругуюгипогликемическую терап ию. Буллезный пемфигоид: у пациентов, принима вших ДП П-4 ин гибиторы, сообщались пострегистрационн ые случаи возникновения буллезного пемфигоида, требующего госпитализации. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать о развитии волдырей или изъязвлений в ходе лечения препаратом Янумет. В случае подозрения на буллезный пемфигоид необходимо прекратить прием препарата Янумет и обратить» к дерматологу для диагностики и соответствующего лечения Лактоацидоз: редкое, но серьезное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие накопления метформина во время лечения препаратом Янумет. Летальность при лактоацидозе достигает приблизительно 50%, Развитие лактоацидоза может также происходить на фоне некоторых соматических заболеваний, в частости, сахарного диабета или любого другого патологического состояния, сопровождающегося выраженной гипоперфузией и гипоксемией тканей и органов. Для лактоацидоза характерны повышенная концентрация лактата в плазме крови (>5 ммоль/л), пониженное значение pH крови, электролитные нарушения с нарастанием анионного интервала, увеличение соотношения лактат/пируват. Это состояние, требует оказания неотложной помощи в условиях медицинского учреждения. Лечение метформином отменяют и безотлагательно проводят необходимые мероприятия поддерживающей терапии. Поскольку метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики, для быстрой коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина рекомендуется немедленное проведение гемодиализа. Применение у тшльвс пожилым пациентам проводят тщательный подбор дозы и регулярный контроль функции почек. Препарат следует назначать только пациентам с подтвержденной нормальной функцией почекЛрименеиие при беременности и в период грудного вскармливания. Беременность: препарат Янумет, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендован к применению во время беременности. Грудное вскармливание: препарат Янумет не следует назначать в период грудного вскармливания. Наиболее часто встречающиеся/клиничеап значимые нежелательные явления. В плацебо-контролируемых исследованиях частота побочных эффектов при комбинированном лечении ситатиптином и метформином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо. Среди наиболее частых побочных эффектов встречались диарея, тошнота, диспепсия, метеоризм, рвота, головная боль, гипогликемия, боль в животе, астения. У пациентов не наблюдалось нежелательных реакций, обусловленных приемом ситаглиптина, частота которых составила ¿1%.

КЛЮЧЕВАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТА ЯНУВИЯ*

Противопоказания: повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата, беременность, период грудного вскармливания, сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, применение у детей моложе 18 лет. С осторожностью: почечная недостаточность (коррекция доз ситаглиптина при нарушении функции почек) панкреатит (при подозрении на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Янувия). Оамвте побочные эффекты: В клинических исследованиях общая частота нежелательныхявлений была сопоставима с плацебо, регистрируемые побочные эффеты -гипогликемия, боль в животе, тошнота, рвота, диарея. В пострегистрационных наблюдениях-реакции гнперчувствительностн,втом числе анафилаксия, ан гионевротический отек, сыпь, крапивница, кожный васкулит, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона; острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без летального исхода; ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ); инфекции верхних дыхательных путей; назофарингит; запор; рвота; головная боль; артрэлгия; миалгия; боль в конечности; боль в спине; зуд, пемфигоид, однако их частота и причинная связь с приемом препарата Я нувия* установлены не были.

* Неконтролируемый сахарный диабет 2 типа ассоциирован с развитием осложнений, которые могут нарушать качество жизни пациентов, связанное с состоянием здоровья1. В исследовании Ji М. et al. терапия ситаглиптином в комбинации с метформином и диетой характеризовалась значимым улучшением показателей гликемии и качества жизни2. ** В исследовании оценки эффективности терапии ситаглиптином в комбинации с метформином в сравнении с препаратами сульфонилмочевины +метформин на протяжении 5 лет. *** Исследование TECOS по оценке сердечно-сосудистой безопасности применения ситаглиптина. 1. Cannon A. et al. J Manag Care Spec Pharm. 2018;24(9-a):S5-S13.2. Ji M et al. Medicine (Baltimore). 2016 Mar$5(11):e2961.3. Derosa б et al. Pharmacological Reseach 2015; 100:127-134.4. Green J В et a I. N Eng IJ Med, 2015 Jul 16; 373(3): 232-242.5. Инструкция по медицинскому применению препарата Янумет лонг. 6. L.Osterberg N Engl J Med 2005; 353:487-97).

^ MSD

Адрес: ООО «МСД фармасьютикалс», ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ЛЮБОГО ПРЕПАРАТА, УПОМЯНУТОГО

Россия, 115093, Москва, ул. Павловская, д. 7, ар. 1, БЦ «Павловский» в ДАННОМ МАТЕРИАЛЕ, ПОЖАЛУЙСТА ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ

Тел: +7 495 916-71 -ОО; факс: +7 495 916-70-94; www.msd.ru ИНСТРУКЦИЕЙ ПО ПРИМЕНЕНИЮ, ПРЕДОСТАВЛЯЕМОЙ

DIAB-1271249-0001 • 09 2018 КОМПАНИЕЙ-ПРОИЗВОДИТЕЛЕМ. КОМПАНИЯ МСД НЕ РЕКОМЕНДУЕТ

' ' ПРИМЕНЯТЬ ПРЕПАРАТЫ КОМПАНИИ СПОСОБАМИ, ОТЛИЧНЫМИ ОТ

ОПИСАННЫХ В ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ.

ЛИТЕРАТУРА

1. IDF Diabetes Atlas. 8th ed. 2017.

2. Minokoshi Y. et al. Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase // Nature. 2002. Vol. 415, N 6869. P. 339-343.

3. Yoon M.J. et al. Adiponectin increases fatty acid oxidation in skeletal muscle cells by sequential activation of AMP-activated protein kinase, p38 mitogen-activated protein kinase, and peroxisome proliferator activated receptor a // Diabetes. 2006. Vol. 55, N 9. P. 2562-2570.

4. Lamers D. et al. Dipeptidyl peptidase 4 is a novel adipokine potentially linking obesity to the metabolic syndrome // Diabetes. 2011. Vol. 60, N 7. P. 1917-1925.

5. Sell H. et al. Adipose dipeptidyl peptidase-4 and obesity: correlation with insulin resistance and depot-specific release from adipose tissue in vivo and in vitro // Diabetes Care. 2013. Vol. 36, N 12. P. 4083-4090.

6. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. 3-е изд., перераб. и доп. Т. 1. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 92-119.

7. DeFronzo R. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus // Diabetes. 2009. Vol. 58, N 4. P. 773-795.

8. Drucker D. The biology of incretin hormones // Cell Metab. 2006. Vol. 3. P. 153-165.

9. Drucker D., Nauck M. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes // Lancet. 2006. Vol. 368. P. 1696-1705.

10. Meier J., Nauck M. Incretins and the development of type 2 diabetes // Curr. Diab. Rep. 2006. Vol. 6. P. 194-201.

11. Meier J. et al. Reduced insulinotropic effect of gastric inhibitory polypeptide in first degree relatives of patients with type 2 diabetes // Diabetes. 2001. Vol. 50. P. 2497-2504.

12. Hojberg P.V. et al. Four weeks of near-normalisation of blood glucose improves the insulin response to glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. 2009. Vol. 52. P. 199-207.

13. Nauck M.A. et al. Incretin-based therapies. Viewpoints on the way to consensus // Diabetes Care. 2009. Vol. 32, suppl. 2. P. 223-231.

14. Van Genugten R. et al. Extra-pancreatic effects of incretin-based therapies: potential benefit for cardiovascular-risk management

in type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2013. Vol. 15, N 7. P. 593606.

15. Derosa G. et al. Effects of a combination of sitagliptin plus metformin vs metformin monotherapy on glycemic control, p-cell function and insulin resistance in type 2 diabetic patients // Diabetes Res. Clin. Pract. 2012. Vol. 98, N 1. P. 51-60.

16. Aschner P. et al. Insulin glargine versus sitagliptin in insulin-naive patients with type 2 diabetes mellitus uncontrolled on metformin (EASIE): a multicentre, randomised open-label trial // Lancet. 2012. Vol. 379, N 9833. P. 2262-2269.

17. Анциферов М.Б., Аметов А.С. Инновационная сахароснижающая терапия: новая стратегия для старой проблемы // Фарматека. 2013. Т. 258, № 5. С. 1-9.

18. Melanie J. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetologia. 2018. Vol. 61. P. 2461-2498.

19. Frias J.P. et al. Double-blind, randomized clinical trial assessing the efficacy and safety of early initiation of sitagliptin during metformin uptitration in the treatment of patients with type 2 diabetes: The CompoSIT-M study // Diabetes Obes. Metab. 2019. Vol. 21, N 5. P. 1128-1135.

20. Scott R. et al. A randomized clinical trial of the efficacy and safety of sitagliptin compared with dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and mild renal insufficiency: The CompoSIT-R study // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20, N 12. P. 2876-2884.

21. Аметов А.С., Гусенбекова Д.Г. Роль ингибиторов ДПП-4 в коррекции нарушений жирового обмена у пациентов с СД 2 типа и ожирением // Сахарный диабет. 2015. Т. 18, № 3. С. 85-92.

22. Ametov A.S., Gusenbekova D.G. DPP-4 inhibitors and fat metabolism in patients with type 2 diabetes [Электронный ресурс]. URL://www.intechopen. com/books/diabetes-and-its-complications/dpp-4-inhibitors-and-fatmetabo-lism-in-patients-with-type-2-diabetes

23. Ametov A.S., Gusenbekova D.G. Influence of I DPP-4 on fat metabolism in patients with type 2 diabetes // Int. J. Clin. Exp. Med. Sci. 2018. Vol. 4, N 6. P. 78-86.

24. Инструкция по медицинскому применению препарата Янумет Лонг.

REFERENCES

1. IDF Diabetes Atlas. 8th ed. 2017.

2. Minokoshi Y., et al. Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nature. 2002; 415 (6869): 339-43.

3. Yoon M.J., et al. Adiponectin increases fatty acid oxidation in skeletal muscle cells by sequential activation of AMP-activated protein kinase, p38 mi-togen-activated protein kinase, and peroxisome proliferator activated receptor a. Diabetes. 2006; 55 (9): 2562-70.

4. Lamers D., et al. Dipeptidyl peptidase 4 is a novel adipokine potentially linking obesity to the metabolic syndrome. Diabetes. 2011; 60 (7): 1917-25.

5. Sell H., et al. Adipose dipeptidyl peptidase-4 and obesity: correlation with insulin resistance and depot-specific release from adipose tissue in vivo and in vitro. Diabetes Care. 2013; 36 (12): 4083-90.

6. Ametov A.S. Diabetes mellitus type 2. Problems and solutions. 3rd edition, revision and supplement. Vol. 1. Moscow: GEOTAR-Media, 2015: 92-119.

(in Russian)7. DeFronzo R. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009; 58 (4): 773-95.

8. Drucker D. The biology of incretin hormones. Cell Metab. 2006; 3: 153-65.

9. Drucker D., Nauck M. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet. 2006; 368: 1696-705.

10. Meier J., Nauck M. Incretins and the development of type 2 diabetes. Curr Diab Rep. 2006; 6: 194-201.

11. Meier J., et al. Reduced insulinotropic effect of gastric inhibitory polypeptide in first degree relatives of patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2001; 50: 2497-504.

12. Hojberg P.V., et al. Four weeks of near-normalisation of blood glucose improves the insulin response to glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide in patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2009; 52: 199-207.

13. Nauck M.A., et al. Incretin-based therapies. Viewpoints on the way to consensus. Diabetes Care. 2009; 32 (suppl 2): 223-31.

14. Van Genugten R., et al. Extra-pancreatic effects of Incretin-based therapies: potential benefit for cardiovascular-risk management In type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2013; 15 (7): 593-606.

15. Derosa G., et al. Effects of a combination of sitagliptin plus metformin vs metformin monotherapy on glycemic control, ß-cell function and insulin resistance in type 2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract. 2012; 98 (1): 51-60.

16. Aschner P., et al. Insulin glargine versus sitagliptin in insulin-naive patients with type 2 diabetes mellitus uncontrolled on metformin (EASIE): a multicentre, randomised open-label trial. Lancet. 2012; 379 (9833): 2262-9.

17. Antsiferov M.B., Ametov A.S. Innovative Hypoglycemic Therapy: A New Strategy For An Old Problem. Farmateka [Pharmateca]. 2013; 258

18. Melanie J., et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2018; 61: 2461-98.

19. Frias J.P., et al. Double-blind, randomized clinical trial assessing the efficacy and safety of early initiation of sitagliptin during metformin uptitration in the treatment of patients with type 2 diabetes: The CompoSIT-M study. Diabetes Obes Metab. 2019; 21 (5): 1128-35.

20. Scott R., et al. A randomized clinical trial of the efficacy and safety of sitagliptin compared with dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and mild renal insufficiency: The CompoSIT-R study. Diabetes Obes Metab. 2018; 20 (12): 2876-884.

21. Ametov A.S., Gusenbekova D.G. The role of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in fat metabolism in patients with type 2 diabetes and obesity. Sakharnyy diabet [Diabetes Mellitus]. 2015; 18

22. Ametov A.S., Gusenbekova D.G. DPP-4-inhibitors and fat metabolism in patients with type 2 diabetes. www.intechopen.com/books/diabetes-and-its-com-plications/dpp-4-inhibitors-and-fatmetabolism-in-patients-with-type-2-diabetes

23. Ametov A.S., Gusenbekova D.G. Influence of IDPP-4 on fat metabolism in patients with type 2 diabetes. Int J Clin Exp Med Sci. 2018; 4 (6): 78-86.

24. Instruction for medical use of the drug Janumet long.