АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ГИПЕРАКТИВНОГО МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ: ГЕРОНТОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

ОБЗОР

https://doi.org/10.26347/1607-2499202111-12021-034

АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ГИПЕРАКТИВНОГО МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ: ГЕРОНТОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Представлен обзор распространенности, клинического течения, факторов патогенеза гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) у больных пожилого возраста. С современных позиций показаны основные методы лечения ГМП у пациентов гериатрического профиля. Антихо-линергические препараты являются основой медикаментозной терапии ГМП, в том числе у пожилых больных. Дана характеристика основным М-холиноблокаторам, используемым для лечения ГМП. Представлен подробный анализ фармакологических свойств и клинической эффективности нового антихолинергического препарата - фезотеродина. Показаны его преимущества перед другими М-холиноблокаторами, к которым относятся, в частности, низкая способность проникать через гематоэнцефалический барьер, гибкая схема дозирования, пролонгированный эффект, что обусловливает его высокую эффективность и хорошую переносимость. Фезотеродин - единственный из М-холиноблокаторов, отнесеный к категории В по классификации БОКТА, что указывает на целесообразность его назначения пожилым пациентам с ГМП.

Ключевые слова: гиперактивный мочевой пузырь, антихолинергическая терапия, фезотеродин, пожилой возраст

Для цитирования: Кузьмин И.В., Слесаревская М.Н. Антихолинергическая терапия гиперактивного мочевого пузыря: геронтологические аспекты. Клиническая геронтология. 2021; 27 (11-12): 21-34. https://doi.org/10.26347/1607-2499202111-12021-034.

И.В. Кузьмин, М.Н. Слесаревская

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург

ANTICHOLINERGIC BLADDER THERAPY: GERIATRIC ASPECTS

Th study presents an overview of the prevalence, clinical course, and pathogenesis factors of the overactive bladder (OAB) in elderly patients. The main methods of the OAB treatment in geriatric patients are shown from the modern point of view. Anticholinergic drugs are the basis of drug therapy for the OAB, including in elderly patients. The characteristics of the main M-anticholinergics used for the treatment of the OAB are given. A detailed analysis of the pharmacological properties and clinical efficacy of a new anticholinergic drug, fesoterodine, is presented. Its advantages over the other M-anticholinergics are shown, which include, in particular, low ability to penetrate the blood-brain barrier, flexible dosage regimen, prolonged effect, which makes it highly effective and well tolerated. Fesoterodine is the only M-anticholinergic drug assigned to the category B according to the FORTA classification, which means it is advised to be prescribed to the elderly OAB patients.

Keywords: overactive bladder, anticholinergic therapy, fesoterodine, old age

For citation: Kuzmin IV, Slesarevskaya MN. Anticholinergic bladder therapy: geriatric aspects. Clin Gerontol. 2021; 27 (11-12): 21-34. https://doi.org/10.26347/1607-2499202111-12021-034.

Igor Kuzmin, Margarita Slesarevskaya

Pavlov University, Saint Petersburg, Russia

Введение

Гиперактивный мочевой пузырь, известный также как синдром гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) - функциональное нарушение со стороны нижних мочевыводящих путей, клинически проявляющееся императивными позывами на мочеиспускание с или без ургентного не-

держания мочи и часто, но не обязательно сопровождаемое учащением мочеиспускания в дневное и/или ночное время [1]. Термин «гиперактивный мочевой пузырь» не используют в тех случаях, когда расстройства мочеиспускания связаны с наличием каких-либо местных патологических факторов, например, инфекции, опухолей или конкрементов.

Эпидемиология гиперактивного мочевого пузыря у пожилых

Распространенность ГМП высока и увеличивается с возрастом. Результаты обширного эпидемиологического исследования EPIC показали повышение частоты ГМП с 8% у мужчин и 9% у женщин в возрасте до 30 лет до 15 и 16% соответственно в возрасте 65-69 лет и до 21 и 22% в возрасте 70 лет и старше [2]. В других исследованиях получены данные, указывающие на еще более высокую распространенность ГМП у пожилых: 33% [3] и 38,5% [4] в возрастной группе старше 65 лет, 41% - старше 74 лет [5]. Большинство исследователей не отмечают значимых различий в частоте ГМП в общей популяции мужчин и женщин, указывая при этом на преобладание женщин с ГМП в возрасте до 60 лет, а мужчин - в более старшем возрасте [2,6,7]. У значительного числа больных клиническое течение ГМП утяжеляет ургентное недержание мочи - непроизвольное выделение мочи вследствие повелительного (императивного) позыва к мочеиспусканию. Частота ургентного недержания мочи также увеличивается с возрастом. Согласно результатам исследования NOBLE, проведенного путем телефонного опроса, частота ургентного недержания мочи в популяции пожилых людей старше 65 лет составляет 19% среди женщин и 9% - среди мужчин [6]. Помимо увеличения частоты ургентного недержания мочи с возрастом также увеличивается его выраженность: тяжелая степень недержания была выявлена у 2,6; 6,6; 8,6 и 13,0% женщин в возрасте соответственно 20-39, 40-54, 55-69 и более 70 лет [8]. Результаты исследования клинического течения ГМП, проведенного на кафедре урологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, также подтвердили наличие зависимости между возрастом больных и выраженностью основных симптомов

ГМП - поллакиурии, императивных позывов и

1

ургентного недержания мочи .

Влияние гиперактивного мочевого пузыря на качество жизни больных

Обусловленные ГМП клинические симптомы оказывают значительное влияние на психологи-

1 Кузьмин И.В. Патогенез, клиническое течение и лечение гиперактивности мочевого пузыря: Дис. ... д-ра мед. наук. СПб.; 2007.

ческие, социальные, профессиональные, бытовые и сексуальные аспекты, тем самым существенно ухудшая качество жизни страдающих этим недугом пациентов [9]. Необходимо отметить, что ГМП не является жизненно угрожающим состоянием, но отрицательное влияние на качество жизни может приводить к серьезной социальной дезадаптации пациентов, особенно пожилого возраста, и развитию депрессии. Больные ГМП из-за боязни недержания мочи часто ограничивают себя в передвижении, физической активности, встречах с родственниками и друзьями и т.д. В ряде случаев пожилые пациенты вообще стараются не выходить из дома, находясь, фактически, в социальной изоляции. Они вынуждены организовывать свою жизнь таким образом, чтобы все время находиться поблизости от туалетов для недопущения непроизвольного выделения мочи при возникновении императивного позыва. Из-за этого больные специально выбирают маршруты передвижения, чтобы был доступ к туалетам, избегают посещения мест с отсутствием таковых и выполняют другие соответствующие действия. Важным геронтологическим аспектом ГМП является развитие тяжелых осложнений, еще более ухудшающих качество жизни пациентов. Установлено, что выраженность клинических проявлений ГМП, особенно ноктурии, у пожилых больных ассоциирована с высокой вероятностью падений, часто приводящих к переломам и в ряде случаев к инвалидизации пациентов. Кроме того, у пожилых больных с ГМП повышается риск развития инфекций нижних моче-выводящих путей. Вследствие недержания мочи у пациентов может наблюдаться раздражение ко -жи промежности, внутренних поверхностей бедер, половых органов, часто сопровождающееся инфекционно-воспалительными осложнениями и приносящие пациентам дополнительные страдания.

При этом, несмотря на ухудшение качества жизни и наличие вариантов лечения ГМП, только небольшой процент пожилых пациентов обращаются за медицинской помощью и получают ее. Это связано с несколькими причинами. С одной стороны, низкая информированность пациентов не позволяет многим из них принять решение обратиться к врачу, поскольку нарушения мочеиспускания ошибочно рассматриваются как естественный процесс при старении организма. Немаловажное значение имеет высокая распро-

страненность нарушений мочеиспускания у больных с когнитивными нарушениями. Так, почти у половины пациентов с деменцией выявляют недержание мочи, причем особенностью является отсутствие у таких больных переживаний по этому поводу [10]. С другой стороны, определенная деликатность проблемы часто препятствует пациенту рассказывать о ней даже медработникам при обращении по поводу других заболеваний. К сожалению, встречаются ситуации, когда врачи также не всегда компетентно подходят к определению причин нарушения мочеиспускания и назначению лечения. В проведенном нами исследовании было выявлено, что из 533 принятых под наблюдение пациентов с ГМП со средней давностью клинических симптомов 6,2 ± 0,3 года только 174 (32,6%) из них ранее обращались за медицинской помощью и получали лечение. При этом адекватную медикаментозную терапию М-холиноблокаторами назначали только 64 (36,8%) больным, тогда как 89 (51,1%) пациентам выписывали антибактериальные препараты, 14 (8,0%) - альфа-адреноблокаторы, а 7 (4,0%) -даже фитопрепараты, обладающие мочегонным эффектом2.

Вследствие высокой распространенности и отрицательного влияния на качество жизни ГМП представляет собой серьезную социально-гигиеническую проблему, особенно у больных герон-тологического профиля. Оценка качества жизни должна быть обязательной при обследовании больных с ГМП, а его улучшение является основной целью лечебных мероприятий у таких больных [9].

Патогенез гиперактивного мочевого пузыря у геронтологических больных

Выделяют две основные формы ГМП - ней-рогенную и ненейрогенную (идиопатическую). В первом случае ГМП развивается у больных с неврологическими заболеваниями и обусловлен этими заболеваниями. Наиболее частыми причинами нейрогенного ГМП являются спинальная травма, острое и хроническое нарушение мозгового кровообращения, спинальный инсульт, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона [11,12].

2 Кузьмин И.В. Патогенез, клиническое течение и лечение гиперактивности мочевого пузыря: Дис. ... д-ра мед. наук. СПб.; 2007.

По данным Mehnert и. и соавт. (2019), частота ГМП и ургентного недержания мочи у пациентов с рассеянным склерозом составляет соответственно 65 и 56%, при болезни Паркинсона -45-93 и 27%, при остром нарушении мозгового кровообращении - 36-82 и 29% [13].

Ненейрогенная форма ГМП возникает у неврологически интактных пациентов и ее патогенез чаще всего обусловлен нарушениями состояния детрузора и уротелия. Миогенный механизм развития ГМП связан с анатомическими и функциональными изменениями мышечного слоя мочевого пузыря: увеличением объема миоцитов, уменьшением межклеточных промежутков, появлением сверхблизких контактов между клетками, облегчающих передачу возбуждения от одного миоцита к другому. Такие изменения де-трузора характерны для его компенсаторной гипертрофии у пациентов с инфравезикальной обструкцией, чаще всего вызванной доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Уротелиальные причины развития ГМП обусловлены возрастными изменениями активности рецепторов уротелия и часто связаны с сопутствующими заболеваниями. Было показано, что на фоне системного атеросклероза происходит достоверное повышение активности сенсорных ваниллоидных и пуринергических рецепторов уротелия, что может обусловливать повышение чувствительности мочевого пузыря и появление клинических симптомов ГМП [14].

Результаты многочисленных исследований показали, что ишемия стенки мочевого может быть причиной различных нарушений мочеиспускания [15,16]. Особое значение этому фактору придают в патогенезе дисфункций мочевого пузыря у пожилых больных. С помощью трансректальной допплерографии стенки мочевого пузыря было выявлено существенное снижение кровотока в мочевом пузыре пожилых больных по сравнению с молодыми [17]. Установлено, что в пожилом и старческом возрасте в сосудах мочевого пузыря развиваются атеросклеротичес-кие и ангиотонические изменения, приводящие к ухудшению кровотока, ишемии и гипоксии де-трузора, развитию в нем склеротических изменений, снижению эластичности стенки мочевого пузыря [18,19]. Хроническая ишемия мочевого пузыря особенно выражена при сочетании системного атеросклероза и инфравезикальной обструкции, что часто наблюдают у мужчин стар-

шего возраста [20]. Доказано, что степень ухудшения кровотока в мочевом пузыря коррелирует с выраженностью симптомов ГМП, причем как у мужчин, так и у женщин [17,21-23]. Ухудшение кровотока в мочевом пузыре может возникать вследствие эстрогенодефицита у женщин в пост-менопаузном периоде. Возникающая ишемия стенки мочевого пузыря приводит к повреждению интрамуральных нервных волокон, изменению функционального состояния уротелиальных рецепторов и ультраструктурным нарушениям миоцитов детрузора [24]. Именно метаболические нарушения вследствие ухудшения кровотока в мочевом пузыре рассматривают в качестве основной причины повышения частоты ГМП у женщин в постменопаузе. Опубликованы данные, свидетельствующие, что при длительности постменопаузы менее 5 лет клинические проявления ГМП выявляют у 15,5% женщин, тогда как при продолжительности постменопаузного периода более 20 лет - уже у 71,4% [25].

Учитывая значение гемодинамических нарушений в патогенезе ГМП, ряд исследователей рассматривают ишемию тазовых органов в качестве независимого фактора риска развития ГМП наряду с неврологическими заболеваниями и инфравезикальной обструкцией [26,27]. Более того, ГМП у пожилых больных иногда рассматривают как проявление системного атеросклероза, сходного с ишемическими заболеваниями головного мозга, сердца или нижних конечностей.

Особенностью патогенеза ГМП у больных ге-ронтологического профиля является невозможность определить какой-либо единственный патогенетический фактор развития ГМП. Так, у большинства пожилых больных выявляют ту или иную степень выраженности неврологических заболеваний, поэтому нарушения мочеиспускания у них можно рассматривать как нейро-генные. У значительного числа пожилых мужчин вследствие доброкачественной гиперплазии или склероза предстательной железы отмечается нарушение оттока мочи из мочевого пузыря и компенсаторная гипертрофия детрузора, что является предпосылкой запуска миогенного механизма развития ГМП. И, наконец, нейрогенные, мио-генные и уротелиальные причины могут быть обусловлены нарушением кровотока в стенке мочевого пузыря, что практически всегда наблюдают у больных с распространенным атеросклерозом.

Лечение гиперактивного мочевого пузыря у пожилых

Несмотря на то что частота ГМП увеличивается с возрастом, его не следует считать проявлением физиологического процесса старения организма. Необходимо проводить лечение больных с ГМП в любом возрасте. Результаты исследования OAB Re-Contact Study показали, что снижение выраженности симптомов ГМП у больных старше 65 лет на фоне терапии приводит к улуч -шению качества жизни, повышению их физической активности и положительной динамике показателей ментального статуса [28]. Тактика лечения выбирается строго индивидуально с учетом не только его предполагаемой эффективности, но и возможных лекарственных взаимодействий, наличия сопутствующих заболеваний и когнитивной безопасности [29].

При лечении больных гериатрического профиля важно учитывать ряд факторов, которые могут влиять на эффективность и безопасность терапии. К таковым относят возрастные изменения фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов, низкую обучаемость пациентов вследствие снижения когнитивных функций, неудовлетворительную приверженность лечению [30]. Необходимо принимать во внимание, что пожилые люди более разнородны по своим физиологическим характеристикам по сравнению с молодыми, у них больше сопутствующих заболеваний (мультиморбидность) и как следствие необходимость принимать большее количество лекарств (полипрагмазия). Так, у людей старше 80 лет диагностируют в среднем 3 заболевания [31], а полипрагмазию отмечают у 44% мужчин и 57% женщин в возрасте 65 лет и старше [32]. Указанные выше факторы приводят к тому, что достижение поставленных лечебных целей у пожилых пациентов - значительно более сложная задача, чем у больных молодого возраста.

Основными направлениями лечения ГМП являются немедикаментозная, в том числе поведенческая, и медикаментозная терапия, а при их неэффективности используют инвазивные методы [33]. Поведенческая терапия направлена на изменение образа жизни (ограничение приема жидкости, диета с уменьшением потребления продуктов с мочегонным эффектом и др.) и изме-

нение стереотипа мочеиспускания (тренировка мочевого пузыря). К немедикаментозной терапии ГМП относят тренировку тазовых мышц, в том числе с использованием метода биологической обратной связи, периферическую нейро-модуляцию.

Ведущим методом лечения пациентов с ГМП является фармакотерапия. Несмотря на то что в последние годы для лечения ГМП применяют препараты разных групп, в частности р3-аго-нисты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа, антихолинергическая терапия остается ведущей для данной категории больных [34-36].

Для лечения ГМП используют М-холинобло-каторы, относящиеся по своему химическому строению к третичным аминам (оксибутинин, толтеродин, дарифенацин, солифенацин, фезоте-родин) и четвертичным аминам (троспия хлорид). Все антихолинергические препараты являются конкурентными блокаторами М-холинорецепто-ров, препятствующими их активации нейроме-диатором ацетилхолином. Подавляющее число М-холинорецепторов в мочевом пузыре относится к М2- и М3-субтипам, их соотношение у здорового человека составляет 4:1 [37]. При этом в норме сокращение детрузора опосредуют М3-хо-линорецепторы. Роль М2-холинорецепторов в обеспечении сокращения мочевого пузыря у здоровых людей незначительна, но повышается у больных с нейрогенными дисфункциями нижних мочевых путей и гипертрофией детрузора. В этих случаях М2-холинорецепторы наряду с М3-хо-линорецепторами вовлекаются в обеспечение сократительной активности детрузора [38]. Помимо участия в сокращении мочевого пузыря, М-хо-линорецепторы в уротелиальном и субуроте-лиальном слоях участвуют в обеспечении чувствительности мочевого пузыря. Применение М-холиноблокаторов способствует снижению как сократительной активности, так и чувствительности мочевого пузыря.

Таким образом, использование антихолинер-гических препаратов для лечения ГМП обосновано как патогенетически, так и фармакологически. Основными точками воздействия являются М2- и М3-холинорецепторы в мышечной и слизистой оболочках мочевого пузыря, блокада которых сопровождается уменьшением как эфферентной, так и афферентной активности.

Фезотеродин - антихолинергический препарат для лечения гиперактивного мочевого пузыря

Одним из современных М-холиноблокаторов,

используемых для лечения больных с ГМП, яв-

ляется фезотеродин (Товиаз ). Препарат обладает четырьмя важными фармакологическими свойствами, имеющими существенное клиническое значение.

Во-первых, активный метаболит фезотероди-на 5-гидроксиметилтолтеродин (5-ГМТ), определяющий его антимускариновую активность, имеет ограниченную способность проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). По этой причине при назначении фезотеродина отмечаются низкий риск развития побочных эффектов со стороны ЦНС и высокий профиль безопасности в отношении когнитивных нарушений [39,40].

Во-вторых, молекула фезотеродина не подвергается первоначальному метаболизму в печени, а метаболизируется периферическими эсте-разами, активность которых не зависит от индивидуальных особенностей человека, в том числе возраста и пола [41]. В отличие от толтеродина, который метаболизируется в активный метаболит 5-ГМТ в печени с помощью изофермента СУР2Б6 из семейства цитохрома Р450, печеночные ферменты не участвуют в превращении фе-зотеродина в 5-ГМТ [42]. Установлено, что изо-фермент СУР2Б6 участвует в метаболизме более 20% лекарственных средств. У пожилых больных, часто с множественной коморбидностью и полипрагмазией, трудно избежать совместного приема М-холиноблокатора с другими лекарственными средствами. В этих случаях весьма вероятно их влияние на функциональную активность печеночных изоферментов, что может повлечь за собой изменение скорости метаболизма М-холиноблокатора. Воздействие ингибирующих веществ на СУР2Б6 приводит к повышению концентрации лекарственных средств в организме и их длительной циркуляции, пролонгированию фармакологического эффекта и развитию побочных эффектов. Важной особенностью СУР2Б6 является значительная вариабельность его активности вследствие генетического полиморфизма, что изменяет фармакокинетику лекарственных препаратов, замедляет их биотрансформацию и может приводить к нежелательным лекарственным реакциям [43]. Этих недостатков лишен

фезотеродин, который быстро превращается в 5-ГМТ под действием эстераз крови. В отличие от СУР2Б6 с его существенной индивидуальной вариабельностью метаболической активности, у эстераз, превращающих фезотеродин в 5-ГМТ, генотипических вариаций не обнаружено [41]. Указанные обстоятельства предопределяют значительно более предсказуемый фармакокинети-ческий профиль фезотеродина. Из-за стабильности метаболизма концентрация 5-ГМТ в плазме повышается пропорционально принимаемой дозе фезотеродина [44]. Этим обеспечивается дозо-зависимость клинического эффекта препарата, что является весьма важной характеристикой с практической точки зрения. Также важное значение в гериатрической практике придается отсутствию необходимости коррекции дозы фезотеро-дина в зависимости от возраста пациента [41].

В-третьих, фезотеродин - препарат пролонгированного действия, что позволяет его назначать однократно в сутки. Максимальную концентра -цию в крови активного метаболита фезотероди-на 5-ГМТ регистрируют через 5 ч после приема препарата. Рекомендуемая начальная доза препарата - 4 мг с возможностью увеличения дозы до 8 мг3. Наличие двух доз фезотеродина позволяет индивидуализировать лечение пациентов и улучшить результаты у больных с хорошей переносимостью терапии и желанием еще более усилить ее эффект [45].

В-четвертых, фезотеродин имеет сбалансированное сродство как к М2-, так и к МЗ-холино-рецепторам. Активация МЗ-холинорецепторов обеспечивает сокращение детрузора, а активация М2-холинорецепторов препятствует симпатической в-адренорецептор-опосредованной релаксации детрузора. Следовательно, блокируя М2-холинорецепторы, фезотеродин подавляет этот эффект, приводя к расслаблению мочевого пузыря и увеличению его емкости. Значение М2-холинорецепторов повышается у больных с нейрогенной ГМП и ГМП вследствие гипертрофии детрузора: в этих случаях они также опосредуют сокращение мочевого пузыря. Кроме того, М2- и МЗ-холинорецепторы участвуют в обеспечении сенсорной функции мочевого пузыря.

3 Инструкция по медицинскому применению препарата Товиаз ЛП 002016. URL: https:// grls.rosminzdrav.ru/ Дата доступа 20.10.2021.

Тропность фезотеродина к обоим указанным субтипам М-холинорецепторов сопровождается торможением непроизвольных сокращений детру-зора, блокированием механизмов, препятствующих его расслаблению, а также уменьшением чувствительности мочевого пузыря [45]. Таким образом, двойной контроль сократительной активности и чувствительности мочевого пузыря вследствие сбалансированной М2- и М3-рецеп-торной афинности фезотеродина является важным фармакологическим преимуществом препарата [45].

Результаты клинического применения фезотеродина у пожилых больных с гиперактивным мочевым пузырем

Эффективность и хорошая переносимость фезотеродина в общей популяции взрослых с ГМП были доказаны результатами множества клинических исследований [46-48]. Было установлено, что снижение выраженности клинических проявлений ГМП достигается уже в первые 2 недели лечения и становится максимальным к 3-4 неделе терапии [47].

В нескольких исследованиях оценивали эффективность и безопасность применения фезоте-родина у пожилых больных с ГМП. В исследовании SOFIA пациенты с ГМП в возрасте 65 лет и старше были разделены на 2 группы. Пациентам первой группы назначали фезотеродин в начальной дозе 4 мг с возможностью увеличения дозы до 8 мг по желанию пациента. Больные второй группы принимали плацебо. Длительность лечения составляла 12 недель. По сравнению с плацебо фезотеродин вызывал статистически значимое уменьшение числа императивных позывов, ночных мочеиспусканий и выраженности урген-тного недержания мочи, а также достоверно улучшал качество жизни больных. Переносимость лечения у больных обеих групп была хорошей [49].

В метаанализе результатов 10 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых было включено 2527 больных, приведены данные, свидетельствующие о высокой клинической эффективности и хорошей переносимости фезотеродина при лечении ГМП у женщин пожилого возраста. Эффект препарата не зависел от наличия сопутствующих заболеваний, в частности артериальной гипертензии [50].

В ретроспективном наблюдательном исследовании оценивали результаты назначения фезо-теродина в дозах 4 и 8 мг у 748 больных с ГМП, которые ранее принимали толтеродин ER в течение 3-4 мес без значимого клинического эффекта. Положительное действие фезотеродина отмечено у 97,1% пациентов, принимавших препарат в дозе 8 мг в сутки, и у 88,4% - в дозе 4 мг в сутки. В данном исследовании не было зарегистрировано различий в клинической эффективности фезотеродина у пациентов до и после 65 лет [51]. Несколько отличающиеся от приведенных выше результатов были получены Kraus S.R. и соавт. (2010). Авторы отметили клиническую эффективность фезотеродина в дозах 4 и 8 мг в группах больных до 65 лет и 65-75 лет, тогда как в группе пациентов 75 и старше улучшение наблюдали только при назначении фезотеродина в дозе 8 мг [52].

Результаты отечественного исследования, опубликованные Ермаковой Е.И. (2020), подтверждают высокую эффективность фезотеродина в лечении ГМП у женщин старшей возрастной группы. Под наблюдением исследователей находились 50 женщин в возрасте от 50 до 82 лет (средний возраст 67,5 лет), 25 из которых назначали фезотеродин в дозе 8 мг в сутки, а 25 - 4 мг в сутки в течение 12 недель. Полностью завершили курс лечения 48 (96%) пациенток. Высокая клиническая эффективность лечения отмечена у больных независимо от дозы фезотероди-на: 93,7% пациенток указали на положительные результаты лечения. Нежелательные явления легкой степени (сухость во рту, запор, нечеткость зрения) наблюдались только у 11 (22,9%) из 48 пролеченных больных. Ни у одной женщины не отмечено когнитивных нарушений (нарушения памяти, снижения концентрации внимания, сонливости, нарушения мышления и ориентации) [53].

В ряде работ была показана возможность назначения фезотеродина мужчинам с ГМП, вторичной по отношению к инфравезикальной обструкции. В исследовании Kaplan S.A. и соавт. (2012) 943 мужчины с симптомами накопления, принимающие альфа-адреноблокаторы, были рандомизированы в 2 группы - фезотеродина и плацебо. Пациенты из группы фезотеродина начинали лечение с дозы 4 мг в сутки и имели возможность увеличивать дозу до 8 мг. Добавление фезотеродина к терапии альфа-блокаторами при-

вело к достоверному снижению частоты мочеиспускания и улучшению качества жизни как по сравнению с исходным уровнем, так и с группой плацебо [54]. В другом исследовании, проведенном Кузьменко А.В. и соавт. (2019), была показана эффективность назначения фезотеродина мужчинам с ДГПЖ и симптомами накопления, перенесших ТУР предстательной железы [55].

По результатам мультикритериального анализа принятия решений (МКАПР), базирующихся на мнении ведущих экспертов, данных клинических исследований и опыте лечения ГМП в широкой клинической практике, фезотеродин был отнесен к препаратам для лечения ГМП, имеющим наилучший профиль эффективность/переносимость [54]. Рейтинг лекарственных средств основывался на относительном вкладе их благоприятного (эффективность) и неблагоприятного (побочные эффекты) воздействия. Было отдельно подчеркнуто, что в тех ситуациях, когда целью является достижение максимальной клинической эффективности, гибкая схема дозирования фезотеродина 4 или 8 мг является наиболее предпочтительным вариантом.

Переносимость и когнитивная безопасность при применении фезотеродина у пожилых больных

Как и для других антихолинергических препаратов, побочные эффекты фезотеродина связаны с его основным фармакологическим эффектом - блокированием М-холинорецепторов и определяются локализацией этих рецепторов. Самым частым побочным эффектом терапии является сухость во рту, вызванная блокадой М-хо-линорецепторов слюнных желез и развитием вследствие этого гипосаливации. Реже отмечаются такие нежелательные проявления, как запор, тошнота, диарея, головокружение и нарушение аккомодации глаз. Особенностью побочного действия М-холиноблокаторов является дозоза-висимый характер побочных эффектов и их прекращение без каких-либо последствий после окончания терапии. Для больных гериатрического профиля наибольшее значение имеют побочные эффекты со стороны ЦНС: сонливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, когнитивные нарушения [39]. Тяжесть нежелательных явлений со стороны ЦНС зависит от способности антихолинергических препаратов про-

никать через гематоэнцефалический барьер и оказывать нейротоксический эффект.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) - динамическая мембрана на уровне церебральных капилляров, обеспечивающая гистогематический барьер между кровеносной и центральной нервной системами и ограничивающая попадание нежелательных молекул в головной мозг. Анти-мускариновые препараты проникают через ГЭБ посредством пассивной диффузии. Степень проникновения определяется липофильностью и молекулярной массой: чем больше липофильность и меньше размер молекулы фармпрепарата, тем легче он проникает сквозь ГЭБ [57]. Некоторые антимускариновые препараты выводятся из мозга посредством активного транспортного механизма, поддерживаемого гликопротеином проницаемости (Р^р), который регулирует уровни различных молекул, в том числе лекарственных препаратов, в головном мозге. Функция ГЭБ может снижаться при системных воспалительных заболеваниях, нейродегенеративных заболеваниях, в частности болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, рассеянном склерозе, цереброваску-лярных заболеваниях, травмах, инфекционных поражениях и опухолях головного мозга [58]. По мере старения организма происходит постепенное ухудшение функции ГЭБ.

Благодаря своим фармакологическим свойствам фезотеродин плохо проникает через ГЭБ, что является его важным преимуществом. Фезотеро-дин имеет самую высокую молекулярную массу среди других М-холиноблокаторов и низкую ли-пофильность (табл. 1), а проникшие в головной мозг молекулы фезотеродина выводятся с помощью активного транспортного механизма Р^р.

Вследствие низкой способности фезотероди-на к проникновению через ГЭБ частота побочных эффектов со стороны ЦНС у фезотеродина по сравнению с другими М-холиноблокаторами невелика. Влияние фезотеродина на когнитивные функции пожилых людей были изучены в

клинических условиях [40]. Здоровым людям старшего возраста (средний возраст 72,2 года) назначали в течение четырех разных периодов фезотеродин 4 мг (6 дней), фезотеродин 4 мг (3 дня) + фезотеродин 8 мг (3 дня), плацебо (6 дней) и плацебо (6 дней) + анксиолитик алпра-золам 1 мг (6 дней). Серии когнитивных тестов выполняли в 1-й и 6-й дни каждого периода. В отличие от алпразолама, который вызывал седатив-ный эффект и достоверное ухудшение когнитивных функций, при применении фезотеродина в дозах 4 и 8 мг не отмечено статистически значимых эффектов по сравнению с плацебо по любой когнитивной функции, включая память.

Когнитивная безопасность фезотеродина у так называемых уязвимых пациентов была изучена в двойном слепом плацебо-контролируе-мом исследовании Vulnerable Elderly Study [60]. В исследование включали пожилых пациентов, которые имели риск ухудшения здоровья с показателем > 3 по шкале Vulnerable Elders Survey (VES-13) и сумму баллов > 20 по краткой шкале психического состояния Mini-Mental State Examination (MMSE). Максимальная сумма баллов по шкале MMSE 30, баллы > 27 соответствуют норме, 20-26 указывают на легкие когнитивные нарушения. Пациентам назначали фезотеродин 4 и 8 мг по схеме гибкого дозирования. У пролеченных больных исследователи не отметили ни в одном случае снижения когнитивной функции, оцениваемой по шкале MMSE. Фезотеродин хорошо переносился, его профиль безопасности был сопоставим с профилем безопасности в исследованиях в более молодой популяции больных. Наиболее частыми побочными эффектами были сухость во рту и запор, никаких дополнительных неблагоприятных эффектов выявлено не было. К подобным выводам пришли и другие исследователи, не отметившие изменения когнитивной функции пожилых больных с ГМП после завершения 12-недельных курсов лечения фезо-теродином.

Таблица 1

Фармакологические и фармакокинетические свойства антимускариновых препаратов, используемых для лечения гиперактивного мочевого пузыря [59]

Молекула Оксибутинин Толтеродин Троспиум Дарифенацин Солифенацин Фезотеродин

Молекулярная масса 393,9 475,6 427,97 507,5 480,55 527,66

Липофильность > 3,3 1,83 -1,22 2,7 1,69 0,74

P-gP Нет Нет Да Да Нет Да

Необходимо отметить, что указанные выше исследования являются краткосрочными, долгосрочные исследования когнитивной безопасности М-холиноблокаторов у пожилых больных отсутствуют. По этой причине в текущих клинических рекомендациях Европейской ассоциации урологов указывается на необходимость проявлять осторожность при длительном назначении антимускариновых препаратов пожилым пациентам, особенно тем, кто подвержен риску когнитивных нарушений или уже имеет когнитивную дисфункцию [61]. Кроме того, при назначении антихолинергических препаратов по поводу ГМП рекомендуется оценивать общую антимус-кариновую нагрузку.

Классификация FORTA

В целях повышения безопасности медикаментозной терапии пожилых больных в 2008 г. была предложена классификационная система Fit fOR The Aged (FORTA) [62]. Классификация FORTA впервые была создана для кардиологических препаратов, в настоящее время в список FORTA входит более 200 различных препаратов/групп препаратов по более чем 20 основным терапевтическим направлениям, причем этот список постоянно расширяется и совершенствуется [63]. Рекомендации FORTA основываются на принципах доказательной медицины с учетом данных, полученных из реальной клинической практики.

Классификация FORTA помогает врачам определить, подходят ли лекарства пожилым пациентам в повседневных клинических условиях и в зависимости от соотношения польза/риск разделяются на 4 категории - A, B, C и D. К классу А относятся препараты с очевидными преимуществами с точки зрения соотношения эффективности и безопасности, доказанного для данного показания у пожилых больных; к классу B - препараты с доказанной или очевидной эффективностью у пожилых больных, но с ограниченной степенью воздействия или опасениями по поводу безопасности; к классу С - препараты с сомнительным профилем эффективность/безопасность у пожилых людей, которых следует избегать при назначении большого количества других лекарств и искать им альтернативу; к класс D -препараты, которые не следует назначать пациентам пожилого возраста. Уже в 2014 г. были

Таблица 2

LUTS-FORTA классификация антихолинергических препаратов для лечения ГМП [65]

Препарат FORTA класс

Оксибутинин стандартная доза/немедлен- D

ное высвобождение

Оксибутинин низкая доза/замедленное С

высвобождение

Дарифенацин С

Солифенацин С

Троспиум С

Толтеродин С

Фезотеродин B

опубликованы первые практические результаты применения классификации FORTA: назначение лекарственных средств в соответствии с ее рекомендациями снизило частоту падений пожилых больных на две трети по сравнению со стандартным лечением [64].

В 2015 г. ведущими европейскими экспертами была представлена классификация FORTA-LUTS, которая определяет пригодность основных пероральных препаратов для долгосрочного лечения СНМП у пожилых больных [65]. Распределение антихолинергических препаратов для лечения ГМП в соответствии с классификацией FORTA-LUTS представлено в табл. 2.

Фезотеродин в соответствии с классификацией FORTA единственный из антихолинергичес-ких препаратов для лечения ГМП был отнесен к классу B (Beneficial). К препаратам данной категории относятся лекарственные средства, имеющие некоторые ограничения при назначении, но наиболее подходящие для пожилых больных. В то же время другие антимускариновые препараты, используемые для лечения ГМП, были отнесены к классам C и D [65].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основой медикаментозной терапии ГМП у больных гериатрического профиля является применение антихолинергических препаратов. При назначении М-холиноблокаторов необходимо учитывать возрастные изменения фармакокине-тики и фармакодинамики лекарственных средств, общую антихолинергическую нагрузку, поли-морбидный фон и возможную полипрагмазию. Наибольшее внимание при назначении фармакотерапии ГМП пожилым больным необходимо

уделять возможным побочным эффектам со стороны ЦНС и когнитивным нарушениям. Фармакологические свойства фезотеродина, являющегося конкурентным блокатором М2- и М3-холино-рецепторов, позволяют рекомендовать препарат для лечения больных гериатрического профиля. К преимуществам фезотеродина относятся высокая клиническая эффективность, хорошая переносимость, когнитивная безопасность вследствие низкой способности к проникновению через ГЭБ, дозозависимый эффект, гибкая схема дозирования, пролонгированное действие. Фезотеродин единственный из М-холиноблокаторов отнесен к категории B по классификации FORTA, что указывает на целесообразность его назначения пожилым пациентам с ГМП.

ЛИТЕРАТУРА

1. Abrams P, et al. The standartisation of terminology in lower urinary tract function: Report from the standartisation sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2003; 21 (2): 167-178. https://doi.org/ 10.1002/nau.10052

2. Irwin DE, et al. Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study. Eur Urol. 2006; 50 (6): 1306-1314. https://doi.org/10.1016/ j.eururo.2006.09.019

3. Geirsson G, Fall M, Lindstrom S. Subtypes of overactive bladder in old age. Age Ageing. 1993; 22 (2): 125-131. https://doi.org/10.1093/ageing/22.2.125

4. Martinez AE, et al. Prevalencia de incontinencia urinaria y vejiga hiperactiva en la población espa^la: resultados del estudio EPICC [Prevalence of urinary incontinence and hyperactive bladder in the Spanish population: results of the EPICC study]. Actas UrolEsp. 2009; 33 (2): 159-166. (In Spanish). https://doi.org/10.1016/s0210-4806(09)74117-8

5. Wagg A, et al. Current and future trends in the management of overactive bladder. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2007; 18 (1): 81-94. https://doi.org/10.1007/ s00192-006-0229-0

6. Stewart WF, et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol. 2003; 20 (6): 327-336. https://doi.org/10.1007/s00345-002-0301-4

7. Кузьмин И.В. Эпидемиологические аспекты гиперактивного мочевого пузыря и ургентного недержания мочи. Урологические ведомости. 2015; 5 (3): 30-34. https:// doi.org/10.17816/uroved5330-34

8. Hannestad YS, et al. A community-based epidemiological survey of female urinary incontinence: the Norwegian EPINCONT study. J Clin Epidemiol. 2000; 53 (11): 1150-1157. https://doi.org/10.1016/s0895-4356(00)00232-8

9. Аль-Шукри С.Х., Кузьмин И.В. Качество жизни больных с гиперактивностью мочевого пузыря. Урологические ведомости. 2011: 1 (1): 21-26.

10. Potts JM, Payne CK. Urinary Urgency in the Elderly. Gerontology. 2018; 64 (6): 541-550. https://doi.org/10.1159/ 000492330

11. Кривобородов Г.Г., Тур Е.И., Ширин Д.А. Гиперактивный мочевой пузырь: концепция заболевания и подходы к лечению. Медицинский совет. 2021; (4): 121-126. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-4-121-126

12. Парфенов В.А. Неврологические аспекты недержания мочи у пожилых людей. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2013; (1): 34-38.

13. Mehnert U, et al. The Management of Urine Storage Dysfunction in the Neurological Patient. SN Compr. Clin. Med. 2019; 1: 160-182. https://doi.org/10.1007/s42399-018-0005-8

14. Пранович А.А., Сатардинова Э.Е., Прощаев К.И. Биомаркеры патологического старения уротелия. Клиническая геронтология. 2018; (3-4): 8-12. https://doi.org/ 10.26347/1607-2499201803-04008-012

15. Speich JE, et al. Are oxidative stress and ischemia significant causes of bladder damage leading to lower urinary tract dysfunction? Report from the ICI-RS 2019. Neurourol Urodyn. 2020; 39 (S3): S16-S22. https://doi.org/ 10.1002/nau.24313

16. Andersson KE. Oxidative stress and lower urinary tract symptoms: cause or consequence? BJUInt. 2019; 123 (5): 749-750. https://doi.org/10.1111/bju.14633

17. Pinggera G, et al. Association of lower urinary tract symptoms and chronic ischaemia of the lower urinary tract in elderly women and men: assessment using colour doppler ultrasonography. BJU Int. 2008; 102 (4): 470-474. https:// doi.org/10.1111/j.1464-410X.2008.07587.x

18. Куликов С.В., Шорманов И.С., Соловьев А.С. Структурные преобразования мочевого пузыря и его сосудистой системы у мужчин пожилого и старческого возраста. Экспериментальная и клиническая урология. 2020; (2): 124-129. https://doi.org/10.29188/2222-8543-2020-12-2-124-129

19. Шорманов И.С. и др. Анатомо-физиологические и патофизиологические особенности нижних мочевых путей в гендерном и возрастном аспектах. Урологические ведомости. 2021; 11 (3): 241-256. https://doi.org/ 10.17816/uroved70710

20. Tarcan T, et al. Do the definitions of the underactive bladder and detrusor underactivity help in managing patients: International Consultation on Incontinence Research Society (ICI-RS) Think Tank 2017? Neurourol Urodyn. 2018; 37 (S4): S60-S68. https://doi.org/10.1002/nau.23570

21. Аль-Шукри С.Х. и др. Коррекция нарушений микроциркуляции у больных с гиперактивностью мочевого пузыря. Нефрология. 2011; 15 (1): 58-64.

22. Аль-Шукри С.Х. и др. Состояние микроциркуляции в стенке мочевого пузыря и клинические проявления гиперактивности мочевого пузыря у женщин. Экспериментальная и клиническая урология. 2010; 2: 52-55.

23. Аль-Шукри С.Х. и др. Внутрипузырная ультразвуковая допплерография в оценке состояния кровотока в стенке мочевого пузыря у женщин с ирритативными симптомами. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2014; 13 (1): 48-54. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2014-13-1

24. Ковалева Л.А. Нарушения мочеиспускания у женщин различных возрастных групп: взгляд гинеколога. Медицинский алфавит. 2016; 3 (27): 10-13.

25. Нурпеисова А., Горелик С. Недержание мочи у женщин как гериатрический синдром: современные аспекты эпидемиологии, проявлений, тактика ведения. Врач. 2020; 31 (1): 34-37. https://doi.org/10.29296/25877305-2020-01-06

26. Thurmond P, Yang JH, Azadzoi KM. LUTS in pelvic ischemia: a new concept in voiding dysfunction. Am J

Physiol Renal Physiol. 2016; 310 (8): F738-F743 https:// doi.org/10.1152/ajprenal.00333.2015

27. Бердичевский Б.А., Бердичевский В.Б. Ишемия детру-зора. Клинические эффекты. Урология. 2019; (5): 132-135.

28. Lee LK, et al. Potential benefits of diagnosis and treatment on health outcomes among elderly people with symptoms of overactive bladder. Int J Clin Pract. 2016; 70 (1): 66-81. https://doi.org/10.1111/ijcp. 12758

29. Lechevallier-Michel N, et al. Drugs with anticholinergic properties and cognitive performance in the elderly: results from the PAQUID study. Br J Clin Pharmacol. 2005; 59 (2): 143-151. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2004.02232.x

30. Аполихина И.А., Тетерина Т.А., Атаманова Е.А. Дифференцированный подход к терапии гиперактивного мочевого пузыря у женщин пожилого и старческого возраста. Акушерство и гинекология. 2020; (9): 234-240. https://doi.org/10.18565/aig.2020.9.234-240

31. Van den Akker M, et al. Multimorbidity in general practice: prevalence, incidence, and determinants of co-occurring chronic and recurrent diseases. J Clin Epidemiol. 1998; 51 (5): 367-375. https://doi.org/10.1016/S0895-4356(97)00306-5

32. Kaufman DW, et al. Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the United States: the Slone survey. JAMA. 2002; 287 (3): 337-344. https:// doi.org/10.1001/jama.287.3.337

33. Кульчавеня Е.В., Холтобин Д.П. Гиперактивный мочевой пузырь у сложного пациента: какой препарат выбрать? Урология. 2021; (1): 120-125. https://doi.org/ 10.18565/urology .2021.1.120-125

34. Кузьмин И.В., Аюб А.Х., Слесаревская М.Н. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа в лечении дисфункций нижних мочевых путей. Урологические ведомости. 2020; 10 (1): 67-74. https://doi.org/10.17816/ uroved10167-74

35. Кузьмин И.В., Кузьмина С.В. Антихолинергическая терапия гиперактивного мочевого пузыря: практические аспекты. РМЖ. Медицинское обозрение. 2021; 5 (5): 273-279. https://doi.org/10.32364/2587-6821-2021-5-5-273-279

36. Ромих В.В. и др. Современные представления о гиперактивном мочевом пузыре у женщин. Стратегия выбора лекарственной терапии. Акушерство и гинекология. 2021; (8): 183-191. https://doi.org/10.18565/ aig.2021.8.183-191

37. Hegde SS. Muscarinic receptors in the bladder: from basic research to therapeutics. Br J Pharmacol. 2006; 147 (Suppl 2): S80-87. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0706560

38. Pontari MA, Braverman AS, Ruggieri MR Sr. The M2 muscarinic receptor mediates in vitro bladder contractions from patients with neurogenic bladder dysfunction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004; 286 (5): R874-80. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00391.2003

39. Kerdraon J, et al. Impact on cognitive function of anti-cholinergic drugs used for the treatment of overactive bladder in the elderly. Prog Urol. 2014; 24 (11): 672-681. https://doi.org/10.1016/j.purol.2014.06.003

40. Kay GG, et al. Evaluation of cognitive function in healthy older subjects treated with fesoterodine. Postgrad Med. 2012; 124 (3): 7-15. https://doi.org/10.3810/ pgm.2012.05.2543

41. Malhotra BK, Wood N, Sachse R. Influence of age, gender, and race on pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of fesoterodine. Int J Clin Pharmacol Ther. 2009; 47 (9): 570-578. https://doi.org/10.5414/cpp47570

42. Herschorn S, et al. Comparison of fesoterodine and toltero-dine extended release for the treatment of overactive blad-

der: a head-to-head placebo-controlled trial. BJU Int. 2010; 105 (1): 58-66. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2009.09086.x

43. Чаукина С.В. Клинико-фармакологические аспекты метаболизма лекарственных средств под действием изо-фермента цитохрома Р-450 CYP2D6. Трудный пациент. 2007; 14 (5): 31-33.

44. Simon HU, Malhotra B. The pharmacokinetic profile of fe-soterodine: similarities and differences to tolterodine. Swiss Med Wkly. 2009; 139 (9-10): 146-151.

45. Кузьмин И.В., Аль-Шукри С.Х. Фезотеродин в лечении гиперактивного мочевого пузыря: фармакологические основы и клинические результаты. Урологические ведомости. 2020; 10 (2): 163-171. https://doi.org/ 10.17816/uroved102163-171

46. Chapple C, et al. Clinical efficacy, safety, and tolerability of once-daily fesoterodine in subjects with overactive bladder. Eur Urol. 2007; 52 (4): 1204-1212. https:// doi.org/10.1016/j.eururo.2007.07.009

47. Cardozo L, et al. Modeling dose-response relationships of the effects of fesoterodine in patients with overactive bladder. BMC Urol. 2010; 10 (1): 1-11. https://doi.org/ 10.1186/1471-2490-10-14

48. Morris V, Wagg A. Does fesoterodine have a role in the treatment of poorly managed patients with overactive bladder? Drug Des Devel Ther. 2014; 8: 113-119. https:// doi.org/10.2147/DDDT.S40032

49. Wagg A, et al. Flexible-dose fesoterodine in elderly adults with overactive bladder: results of the randomized, doubleblind, placebo-controlled study of fesoterodine in an aging population trial. J Am Geriatr Soc. 2013; 61 (2): 185-193. https://doi.org/10.1111/jgs.12088

50. Yokoyama O, et al. Efficacy and safety of fesoterodine treatment for overactive bladder symptoms in elderly women with and without hypertension. Int J Urol. 2018; 25 (3): 251-257. https://doi.org/10.1111/iju.13499

51. Castro-Diaz D, et al. Dose and aging effect on patients reported treatment benefit switching from the first overactive bladder therapy with tolterodine ER to fesoterodine: post-hoc analysis from an observational and retrospective study. BMC Urol. 2012; 12 (1): 1-9. https://doi.org/10.1186/ 1471-2490-12-19

52. Kraus SR, et al. Efficacy and tolerability of fesoterodine in older and younger subjects with overactive bladder. Urology. 2010; 76 (6): 1350-1357. https://doi.org/10.1016/ j.urology.2010.03.097

53. Ермакова Е.И. Опыт применения препарата фезотеро-дин у пациенток старшей возрастной группы с гиперактивным мочевым пузырем. Гинекология. 2020; 22 (1): 45-49. https://doi.org/10.26442/20795696.2020.L200067

54. Kaplan SA, et al. Add-on fesoterodine for residual storage symptoms suggestive of overactive bladder in men receiving a-blocker treatment for lower urinary tract symptoms. BJU Int. 2012; 109 (12): 1831-1840. https://doi.org/ 10.1111/j.1464-410X.2011.10624.x

55. Кузьменко А.В., Кузьменко В.В., Гяургиев Т.А. Эффективность применения фезотеродина у больных после трансуретральной резекции простаты. Урология. 2019; 1: 52-55. https://doi.org/10.18565/urology.2019.16.52-55

56. Chapple CR, et al. Multicriteria decision analysis applied to the clinical use of pharmacotherapy for overactive bladder symptom complex. Eur Urol Focus. 2020; 6 (3): 522-530. https://doi.org/10.1016/j.euf.2019.09.020

57. Chancellor M, Boone T. Anticholinergics for overactive bladder therapy: central nervous system effects. CNS Neu-rosci Ther. 2012; 18 (2): 167-174. https://doi.org/10.1111/ j.1755-5949.2011.00248.x

58. Zeevi N, et al. The blood-brain barrier: geriatric relevance of a critical brain-body interface. J Am Geriatr Soc. 2010; 58 (9): 1749-1757. https://doi.org/10.1111/j .1532-5415.2010.03011.x

59. Heesakkers J, et al. Dealing with complex overactive bladder syndrome patient profiles with focus on fesoterodine: in or out of the EAU guidelines? Res Rep Urol. 2017; 9: 209-218. https://doi.org/10.2147/RRU.S146746

60. Dubeau CE, et al. Effect of fesoterodine in vulnerable elderly subjects with urgency incontinence: a double-blind, placebo controlled trial. J Urol. 2014; 191 (2): 395-404. https://doi.org/10.1016Zj.juro.2013.08.027

61. Harding K., et al. Non-neurogenic Female LUTS. EAU Guideline, 2021. (Electronic resource.) URL: https:// uroweb.org/guideline/non- neurogenic-female-luts/#7 (access date: 20.10.2021).

62. Wehling M. Multimorbidity and polypharmacy: how to reduce the harmful drug load and yet add needed drugs in the elderly? Proposal of a new drug classification: fit for the aged. J Am Geriatr Soc. 2009; 57 (3): 560-561. https:// doi.org/10.1111/j.1532-5415.2009.02131.x

63. Kuhn-Thiel AM, et al. Consensus validation of the FORTA (Fit fOR The Aged) List: a clinical tool for increasing the appropriateness of pharmacotherapy in the elderly. Drugs Aging. 2014; 31 (2): 131-40. https://doi.org/10.1007/ s40266-013-0146-0

64. Michalek C, et al. Effects of «Fit fOR The Aged» (FORTA) on pharmacotherapy and clinical endpoints - a pilot randomized controlled study. Eur J Clin Pharmacol. 2014; 70 (10): 1261-1267. https://doi.org/10.1007/s00228-014-1731-9

65. Oelke M, et al. Appropriateness of oral drugs for long-term treatment of lower urinary tract symptoms in older persons: results of a systematic literature review and international consensus validation process (LUTS-FORTA 2014). Age Aging. 2015; 44 (5): 745-755. https://doi.org/10.1093/ ageing/afv077

REFERENCES

1. Abrams P, et al. The standardization of terminology in lower urinary tract function: Report from the standardization sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2003; 21 (2): 167-178. https:// doi.org/10.1002/nau.10052

2. Irwin DE, et al. Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study. Eur Urol. 2006; 50 (6): 1306-1314. https://doi.org/10.1016/ j.eururo.2006.09.019

3. Geirsson G, Fall M, Lindström S. Subtypes of overactive bladder in old age. Age Ageing. 1993; 22 (2): 125-131. https://doi.org/10.1093/ageing/22.2.125

4. Martinez AE, et al. [Prevalence of urinary incontinence and hyperactive bladder in the Spanish population: results of the EPICC study]. Actas Urol Esp. 2009; 33 (2): 159-166. Spanish. https://doi.org/10.1016/s0210-4806(09)74117-8

5. Wagg A, et al. Current and future trends in the management of overactive bladder. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2007; 18 (1): 81-94. https://doi.org/10.1007/ s00192-006-0229-0

6. Stewart WF, et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol. 2003; 20 (6): 327-336. https://doi.org/10.1007/s00345-002-0301-4

7. Kuzmin IV. [Epidemiological aspects of overactive bladder and urge urinary incontinence]. Urology Reports. 2015; 5 (3): 30-34. Russian. https://doi.org/10.17816/uroved5330-34.

8. Hannestad YS, et al. A community-based epidemiological survey of female urinary incontinence: the Norwegian EPINCONT study. J Clin Epidemiol. 2000; 53 (11): 1150-1157. https://doi.org/10.1016/s0895-4356(00)00232-8

9. Al-Shukri SH, Kuzmin IV. [Quality of life in patients with overactive bladder]. Urology Reports. 2011; 1 (1): 21-26. Russian.

10. Potts JM, Payne CK. Urinary Urgency in the Elderly. Gerontology. 2018; 64 (6): 541-550. https://doi.org/10.1159/ 000492330

11. Krivoborodov GG, Tur EI, Shirin DA. [Hyperactive bladder: concept of disease and paradigms in the treatment]. Medical Council. 2021; (4): 121-126. Russian. https:// doi.org/10.21518/2079-701X-2021-4-121-126

12. Parfenov VA. [Neurological aspects of urinary incontinence in the elderly]. Neurology, Neuropsychiatry, Psycho-somatics. 2013; (1): 34-38. Russian.

13. Mehnert U, et al. The Management of Urine Storage Dysfunction in the Neurological Patient. SN Compr. Clin. Med. 2019; 1: 160-182. https://doi.org/10.1007/s42399-018-0005-8

14. Pranovich AA, Satardinova EE, Prashayeuv KI. [Biomark-ers of pathological aging of urothelial]. Clin Gerontol. 2018; (3-4): 8-12. Russian. https://doi.org/10.26347/1607-2499201803-04008-012

15. Speich JE, et al. Are oxidative stress and ischemia significant causes of bladder damage leading to lower urinary tract dysfunction? Report from the ICI-RS 2019. Neurou-rol Urodyn. 2020; 39 (S3): S16-S22. https://doi.org/ 10.1002/nau.24313

16. Andersson KE. Oxidative stress and lower urinary tract symptoms: cause or consequence? BJU Int. 2019; 123 (5): 749-750. https://doi.org/10.1111/bju.14633

17. Pinggera G, et al. Association of lower urinary tract symptoms and chronic ischemia of the lower urinary tract in elderly women and men: assessment using colour doppler ul-trasonography. BJU Int. 2008; 102 (4): 470-474. https:// doi.org/10.1111/j.1464-410X.2008.07587.x

18. Kulikov SV, Shormanov IS, Solovyev AS. [Structural transformations of the bladder and its vascular system in the elderly and senile age patients]. Experimental and Clinical Urology. 2020; (2): 124-129. Russian. https:// doi.org/10.29188/2222-8543-2020-12-2-124-129

19. Shormanov IS, et al. [Anatomical, physiological and pathophysiological features of the lower urinary tract in gender and age aspects]. Urology Reports. 2021; 11 (3): 241-256. Russian. https://doi.org/10.17816/uroved70710

20. Tarcan T, et al. Do the definitions of the underactive bladder and detrusor underactivity help in managing patients: International Consultation on Incontinence Research Society (ICI-RS) Think Tank 2017? Neurourol Urodyn. 2018; 37 (S4): S60-S68. https://doi.org/10.1002/nau.23570

21. Al-Shukri SH, et al. [Correction of microcirculatory disorders in patients with overactive bladder]. Nephrology (Saint-Petersburg). 2011; 15 (1): 58-64. Russian.

22. Al-Shukri SH, et al. [Microcirculation in urinary bladder wall and clinical symptoms of overactive bladder in women]. Experimental and Clinical Urology. 2010; 2: 52-55. Russian.

23. Al-Shukri SH, et al. [Intravesical Ultrawave Doppler in assessing blood flow in the bladder wall in women with irritative symptoms]. Regional Blood Circulation and Microcirculation. 2014; 13 (1): 48-54. Russian. https://doi.org/ 10.24884/1682-6655-2014-13-1

24. Kovalyova LA. [Urination disorders in different age groups of women from gynecologist point of view]. Medical Alphabet. 2016; 3 (27): 10-13. Russian.

25. Nurpeisova A, Gorelik S. [Female urinary incontinence as a geriatric syndrome: current aspects of epidemiology, manifestations, and management tactics]. Vrach. 2020; 31 (1): 34-37. Russian. https://doi.org/10.29296/25877305-2020-01-06

26. Thurmond P, Yang JH, Azadzoi KM. LUTS in pelvic ischemia: a new concept in voiding dysfunction. Am J Physiol Renal Physiol. 2016; 310 (8): F738-F743 https:// doi.org/10.1152/ajprenal.00333.2015

27. Berdichevsky BA, Berdichevsky VB. [Detrusor ischemia. Clinical effects]. Urologiia. 2019; (5): 132-135. Russian. https://doi.org/10.18565/urology.2019.5.132-135

28. Lee LK, et al. Potential benefits of diagnosis and treatment on health outcomes among elderly people with symptoms of overactive bladder. Int J Clin Pract. 2016; 70 (1): 66-81. https://doi.org/10.1111/ijcp. 12758

29. Lechevallier-Michel N, et al. Drugs with anticholinergic properties and cognitive performance in the elderly: results from the PAQUID study. Br J Clin Pharmacol. 2005; 59 (2): 143-151. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2004.02232.x

30. Apolikhina IA, Teterina TA, Atamanova EA. [A differentiated therapeutic approach to overactive bladder in elderly and senile women]. Obstetrics and Gynecology. 2020; (9): 234-240. Russian. https://doi.org/10.18565/aig.2020.9.234-240

31. Van den Akker M, et al. Multimorbidity in general practice: prevalence, incidence, and determinants of co-occurring chronic and recurrent diseases. J Clin Epidemiol. 1998; 51 (5): 367-375. https://doi.org/10.1016/S0895-4356(97)00306-5

32. Kaufman DW, et al. Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the United States: the Slone survey. JAMA. 2002; 287 (3): 337-344. https:// doi.org/10.1001/jama.287.3.337

33. Kulchavenya EV, Kholtobin DP. [Overactive bladder in a complicated patient: which drug to choose?] Urologiia. 2021; (1): 120-125. Russian. https://doi.org/10.18565/ urology .2021.1.120-125

34. Kuzmin IV, Ajub AKh, Slesarevskaya MN. [Phosphodi-esterase type 5 inhibitors in treatment of lower urinary tract dysfunctions]. Urology Reports (St. Petersburg). 2020; 10 (1): 67-74. Russian. https://doi.org/10.17816/ uroved10167-74

35. Kuzmin IV, Kuzmina SV. [Anticholinergic therapy of an overactive bladder: clinical practice aspects]. Russian Medical Inquiry. 2021; 5 (5): 273-279. Russian. https:// doi.org/10.32364/2587-6821-2021-5-5-273-279

36. Romikh VV, et al. [Current concepts of the overactive bladder in women. Strategy for choosing drug therapy]. Obstetrics and Gynecology. 2021; (8): 183-191. Russian. https://doi.org/10.18565/aig.202L8.183-191

37. Hegde SS. Muscarinic receptors in the bladder: from basic research to therapeutics. Br J Pharmacol. 2006; 147 (Sup-pl 2): S80-87. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0706560

38. Pontari MA, Braverman AS, Ruggieri MR Sr. The M2 muscarinic receptor mediates in vitro bladder contractions from patients with neurogenic bladder dysfunction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004; 286 (5): R874-80. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00391.2003

39. Kerdraon J, et al. Impact on cognitive function of anti-cholinergic drugs used for the treatment of overactive bladder in the elderly. Prog Urol. 2014; 24 (11): 672-681. https://doi.org/10.1016Zj.purol.2014.06.003

40. Kay GG, et al. Evaluation of cognitive function in healthy older subjects treated with fesoterodine. Postgrad Med.

2012; 124 (3): 7-15. https://doi.org/10.3810/ pgm.2012.05.2543

41. Malhotra BK, Wood N, Sachse R. Influence of age, gender, and race on pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of fesoterodine. Int J Clin Pharmacol Ther. 2009; 47 (9): 570-578. https://doi.org/10.5414/cpp47570

42. Herschorn S, et al. Comparison of fesoterodine and toltero-dine extended release for the treatment of overactive bladder: a head-to-head placebo-controlled trial. BJU Int. 2010; 105 (1): 58-66. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2009.09086.x

43. Chaukina SV. [Clinical and pharmacological aspects of drug metabolism under the influence of cytochrome P-450 isoenzyme CYP2D6]. Difficult Patient. 2007; 14 (5): 31-33. Russian.

44. Simon HU, Malhotra B. The pharmacokinetic profile of fe-soterodine: similarities and differences to tolterodine. Swiss Med Wkly. 2009; 139 (9-10): 146-151.

45. Kuzmin IV, Al-Shukri SK. [Fesoterodine for the treatment of overactive bladder: pharmacological bases and clinical results]. Urology Reports (St. - Petersburg). 2020; 10 (2): 163-171. https://doi.org/10.17816/uroved102163-171

46. Chapple C, et al. Clinical efficacy, safety, and tolerability of once-daily fesoterodine in subjects with overactive bladder. Eur Urol. 2007; 52 (4): 1204-1212. https:// doi.org/10.1016/j.eururo.2007.07.009

47. Cardozo L, et al. Modeling dose-response relationships of the effects of fesoterodine in patients with overactive bladder. BMC Urol. 2010; 10 (1): 1-11. https://doi.org/ 10.1186/1471-2490-10-14

48. Morris V, Wagg A. Does fesoterodine have a role in the treatment of poorly managed patients with overactive bladder? Drug Des Devel Ther. 2014; 8: 113-119. https:// doi.org/10.2147/DDDT.S40032

49. Wagg A, et al. Flexible-dose fesoterodine in elderly adults with overactive bladder: results of the randomized, doubleblind, placebo-controlled study of fesoterodine in an aging population trial. J Am Geriatr Soc. 2013; 61 (2): 185-193. https://doi.org/10.1111/jgs.12088

50. Yokoyama O, et al. Efficacy and safety of fesoterodine treatment for overactive bladder symptoms in elderly women with and without hypertension. Int J Urol. 2018; 25 (3): 251-257. https://doi.org/10.1111/iju.13499

51. Castro-Diaz D, et al. Dose and aging effect on patients reported treatment benefit switching from the first overactive bladder therapy with tolterodine ER to fesoterodine: post-hoc analysis from an observational and retrospective study. BMC Urol. 2012; 12 (1): 1-9. https://doi.org/10.1186/ 1471-2490-12-19

52. Kraus SR, et al. Efficacy and tolerability of fesoterodine in older and younger subjects with overactive bladder. Urology. 2010; 76 (6): 1350-1357. https://doi.org/10.1016/ j.urology.2010.03.097

53. Ermakova EI. [The experience of using fesoterodine in patients with overactive bladder in the older age group]. Gynecology. 2020; 22 (1): 45-49. Russian. https://doi.org/ 10.26442/20795696.2020.1.200067

54. Kaplan SA, et al. Add-on fesoterodine for residual storage symptoms suggestive of overactive bladder in men receiving a-blocker treatment for lower urinary tract symptoms. BJU Int. 2012; 109 (12): 1831-1840. https://doi.org/ 10.1111/j.1464-410X.2011.10624.x

55. Kuzmenko AV, Kuzmenko VV, Gyaurgiev TA. [The efficacy of fesoterodine in patients after transurethral resection of the prostate]. Urologiia. 2019; 1: 52-55. Russian. https:// doi.org/10.18565/urology.2019.16.52-55

56. Chapple CR, et al. Multicriteria decision analysis applied to the clinical use of pharmacotherapy for overactive blad-

der symptom complex. Eur Urol Focus. 2020; 6 (3): 522-530. https://doi.Org/10.1016/j.euf.2019.09.020

57. Chancellor M, Boone T. Anticholinergics for overactive bladder therapy: central nervous system effects. CNS Neu-rosci Ther. 2012; 18 (2): 167-174. https://doi.org/10.1111/ j.1755-5949.2011.00248.x

58. Zeevi N, et al. The blood-brain barrier: geriatric relevance of a critical brain-body interface. J Am Geriatr Soc. 2010; 58 (9): 1749-1757. https://doi .org/10.1111/j .1532-5415.2010.03011.x

59. Heesakkers J, et al. Dealing with complex overactive bladder syndrome patient profiles with focus on fesoterodine: in or out of the EAU guidelines? Res Rep Urol. 2017; 9: 209-218. https://doi.org/10.2147/RRU.S146746

60. Dubeau CE, et al. Effect of fesoterodine in vulnerable elderly subjects with urgency incontinence: a double-blind, placebo controlled trial. J Urol. 2014; 191 (2): 395-404. https://doi.org/10.1016/jjuro.2013.08.027

61. Harding K, et al. Non-neurogenic Female LUTS. EAU Guideline, 2021. (Electronic resource.) URL: https:// uroweb.org/guideline/non-neurogenic-female-luts/#7. Accessed 20.10.2021.

62. Wehling M. Multimorbidity and polypharmacy: how to reduce the harmful drug load and yet add needed drugs in the elderly? Proposal of a new drug classification: fit for the

aged. J Am Geriatr Soc. 2009; 57 (3): 560-561. https:// doi.org/10.1111/j.1532-5415.2009.02131.x

63. Kuhn-Thiel AM, et al. Consensus validation of the FORTA (Fit fOR The Aged) List: a clinical tool for increasing the appropriateness of pharmacotherapy in the elderly. Drugs Aging. 2014; 31 (2): 131-40. https://doi.org/10.1007/ s40266-013-0146-0

64. Michalek C, et al. Effects of «Fit fOR The Aged» (FORTA) on pharmacotherapy and clinical endpoints - a pilot randomized controlled study. Eur J Clin Pharmacol. 2014; 70 (10): 1261-1267. https://doi.org/10.1007/s00228-014-1731-9

65. Oelke M, et al. Appropriateness of oral drugs for long-term treatment of lower urinary tract symptoms in older persons: results of a systematic literature review and international consensus validation process (LUTS-FORTA 2014). Age Aging. 2015; 44 (5): 745-755. https://doi.org/ 10.1093/ageing/afv077

Поступила17.11.2021 Принята к опубликованию 25.11.2021 Received 17.11.2021 Accepted 25.11.2021

Сведения об авторах

* Кузьмин Игорь Валентинович - д.м.н., профессор кафедры урологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург. E-mail: kuzminigor@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7724-7832;eLibrary SPIN: 2684-4070; Scopus: 56878681300

Слесаревская Маргарита Николаевна - к.м.н., старший научный сотрудник НИЦ урологии НИИ хирургии и неотложной медицины ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, Санкт-Петербург. E-mail: mns-1971@yandex.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4911-6018; eLibrary SPIN: 9602-7775; Scopus: 57196117211

*Автор, ответственный за переписку

About the authors:

* Igor V. Kuzmin - Sc.D. in Medicine, Professor with the Urology Department, Pavlov University. E-mail: kuzminigor@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7724-7832; eLibrary SPIN: 2684-4070; Scopus: 56878681300

Margarita N. Slesarevskaya - Ph.D. in Medicine, Senior Researcher, Research Institute for Urology, Research Institute for Surgery and Emergency Medicine, Pavlov University. E-mail: mns-1971@yandex.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4911-6018; eLibrary SPIN: 9602-7775; Scopus: 57196117211

*

The corresponding author

Личное участие авторов в работе

Оба автора принимали участие в обзоре.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов. The authors declare no competing interests.