КОМБИНИРОВАННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ

1. Применение монобактамового антибиотика формулы (I)
в которой оксииминогруппа, то есть >C=N-O-, имеет Z-ориентацию, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции в комбинации с одним или несколькими карбапенемовыми антибиотиками или их фармацевтически приемлемыми солями.
2. Применение по п.1, где лекарственное средство предназначено для лечения инфекции, вызванной грамположительными и/или грамотрицательными бактериями, в особенности грамотрицательными бактериями.
3. Применение по п.1 или 2 для лечения бактериальной инфекции в комбинации с одним карбапенемовым антибиотиком или его фармацевтически приемлемой солью.
4. Применение по п.3, где карбапенемовый антибиотик представляет собой соединение формулы (II)
1
1
6
где R представляет собой водород или С-Салкил;
2
1
6
R представляет собой водород или C-Салкил;
3
5
5
1
6
1
6
1n
2n
1n
2n
R представляет собой водород, C-Салкил, C-Салкокси; -(CH)-R или -O-(CH)-R;
5
6
6
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
где R представляет собой галоген, циано, C-Салкокси, амино; (C-Салкил) амино, ди(C-Салкил)амино или группу формулы -СО-R, -NH-CO-R -CO-NH, -NH-CO-NH, -NH-SO-NH или -NH-(C=NH)-NH, в этих группах один или несколько атомов водорода также могут быть заменены R или -NH, остаток группы может быть заменен 5-6-членным гетероциклическим кольцом, связанным с группой посредством атома азота, присутствующего в кольце, где гетероциклическое кольцо может быть незамещено или замещено одним или несколькими заместителями S, где каждый S имеет независимо от других заместителей S одно из значений, приведенных ниже; и
6
1
1
1
1
6
R представляет собой C-Салкил, фенил или 5-6-членное гетероциклическое кольцо и может быть незамещен или замещен одним или несколькими заместителями S, где каждый S имеет независимо от других заместителей S одно из значений, приведенных ниже; и
n представляет собой целое число от 1 до 6;
4
7
m
R представляет собой группу формулы -(S)-R, где
m представляет собой 0 или 1, и
7
1
1
1
1
6
R представляет собой водород; C-Салкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями S; фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями S; или 3-6-членную гетероциклильную группу, содержащую один или больше гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, где гетероциклильная группа, кроме того, необязательно может быть сопряжена с фенильным кольцом или 5-6-членным гетероциклическим кольцом и где вся группа незамещена или замещена одним или несколькими заместителями S; где каждый
1
1
2
2
2
8
8
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
2
2
S независимо от других заместителей S выбирают из C-Салкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями S; фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями S; или 3-6-членной гетероциклильной группы, содержащей один или больше гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, где гетероциклильная группа, кроме того, необязательно может быть сопряжена с фенильным кольцом или 5-6-членным гетероциклическим кольцом и где вся группа незамещена или замещена одним или несколькими заместителями S; C-Салкокси, гидроксила, карбокси, амино, (C-Салкил) амино, ди(C-C)алкила амино, циано, галогена или группы формулы -CO-R, -NH-CO-NH, -CO-NH, -(C=NH)-C-Салкила, -NH-CH=NH, -NH-CO-NH, -NH-SO-NH или -NH-(C=NH)-NH, в этих группах один или несколько атомов водорода также могут быть заменены R или -NH, остаток группы может быть заменен 5-6-членным гетероциклическим кольцом, связанным с группой посредством атома азота, присутствующего в кольце, где гетероциклическое кольцо может быть незамещено или замещено одним или несколькими заместителями S, где каждый Sимеет независимо от других заместителей S одно из значений, приведенных ниже; и
8
2
2
2
1
6
R представляет собой C-Салкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями S; фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями S; или 3-6-членную гетероциклильную группу, содержащую один или больше гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, где гетероциклильная группа, кроме того, необязательно может быть сопряжена с фенильным кольцом или 5-6-членным гетероциклическим кольцом и где вся группа незамещена или замещена одним или несколькими заместителями S, где каждый
2
2
3
3
3
9
9
9
3
3
3
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
S независимо от других заместителей S выбирают из C-Салкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями S; фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями S; или 3- 6-членной гетероциклильной группы, содержащей один или больше гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, где гетероциклильная группа, кроме того, необязательно может быть сопряжена с фенильным кольцом или 5-6-членным гетероциклическим кольцом и где вся группа незамещена или замещена одним или несколькими заместителями S; C-Салкокси, гидроксила, карбокси, амино, (C-Салкил) амино, ди(C-C)алкил амино, циано, галогена или группы формулы -CO-R, -NH-CO-R; -CO-NH, -NH-CH=NH, -NH-CO-NH, -NH-SO-NH или -NH-(C=NH)-NH, в этих группах один или несколько атомов водорода также могут быть заменены R или -NH, остаток группы может быть заменен 5-6-членным гетероциклическим кольцом, связанным с группой посредством атома азота, присутствующего в кольце, где гетероциклическое кольцо может быть незамещено или замещено одним или несколькими заместителями S, где каждый S имеет независимо от других заместителей S одно из значений, приведенных ниже; и
9
3
3
3
1
6
R представляет собой C-Салкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями S; фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями S; или 3-6-членную гетероциклильную группу, содержащую один или больше гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, где гетероциклильная группа, кроме того, необязательно может быть сопряжена с фенильным кольцом или 5-6-членным гетероциклическим кольцом и где вся группа незамещена или замещена одним или несколькими заместителями S, где каждый
3
3
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
S независимо от других заместителей S представляет собой незамещенный C-Салкил, незамещенный фенил или незамещенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо; C-Салкокси, гидроксил, карбокси, амино, (C-Салкил) амино, ди(C-C)алкил амино, циано, галоген или группу формулы -NH-CO-NH, -CO-NH, -NH-CH=NH, NH-CO-NH, -NH-SO-NH или -NH-(C=NH)-NH;
3
4
3
3
3
3
7
или R и R вместе образуют С-Сполиметиленовую группу, которая незамещена или замещена одним или несколькими заместителями S, где каждый S имеет независимо от других заместителей S одно из значений, указанных выше,
или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Применение по п.4, где
4
7
m
R представляет собой группу формулы -(S)-R, где
m представляет собой 0 или 1, и
7
R представляет собой 3-6-членную гетероциклильную группу, содержащую один или больше гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, где гетероциклильная группа, кроме того, необязательно может быть сопряжена с фенильным кольцом или 5-6-членным гетероциклическим кольцом и где вся группа незамещена или замещена, как определено по п.4,
или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Применение по п.5, где
m представляет собой 1,
или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Применение по п.4, где
1
1
6
R представляет собой водород или C-Салкил;
2
1
6
R представляет собой водород или C-Салкил; и
3
1
6
R представляет собой C-Салкил,
или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Применение по п.4, где
1
2
3
3
3
один из R и R представляет собой водород, а другой представляет собой -СН; и R представляет собой -СН,
или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Применение по п.3, где карбапенемовый антибиотик выбирают из соединений формулы (III)
,
где Y представляет собой азот или >СН-;
4
1
S представляет собой водород или имеет значения S, как определено по п.4; и
1
4
1
4
3
R представляет собой водород; С-Салкил, в особенности метил, или -(N=H)-С-Салкил, в особенности -(N=H)-СН, или
4
S и R вместе с атомом азота или группой Y, к которой они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо;
R наиболее предпочтительно представляет собой водород или метил,
или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Применение по п.3, где карбапенемовый антибиотик выбирают из следующих соединений
или их фармацевтически приемлемой соли, при условии что Панипенем используют дополнительно в комбинации с Бетамипроном.
11. Применение по п.3, где карбапенемовый антибиотик представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль, который используют дополнительно в комбинации с Циластином.
12. Применение по п.3, где карбапенемовый антибиотик представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль необязательно дополнительно в комбинации с Циластином.
13. Применение по п.3, где карбапенемовый антибиотик представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Применение по п.3, где карбапенемовый антибиотик представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Фармацевтический препарат, содержащий монобактамовый антибиотик формулы (I)
в которой оксииминогруппа, то есть >C=N-O-, имеет Z-ориентацию, или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько, предпочтительно один карбапенемовый антибиотик или его фармацевтически приемлемые соли.
16. Фармацевтический препарат по п.15, содержащий одну или более чем одну единую дозу, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и одну или более чем одну единую дозу, содержащую карбапенемовый антибиотик или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Фармацевтический препарат по п.15, содержащий одну или более чем одну единую дозу, где каждая из указанных единых доз содержит оба компонента, монобактамовый антибиотик формулы (I)
в которой оксииминогруппа, то есть >C=N-O-, имеет Z-ориентацию, или его фармацевтически приемлемую соль, и карбапенемовый антибиотик или его фармацевтически приемлемую соль.
18. Фармацевтический препарат по п.16 или 17, где карбапенемовый антибиотик выбирают из следующих соединений
Панипенема в комбинации с Бетамипроном и Биапенемом, или его фармацевтически приемлемой соли.
19. Фармацевтический препарат по п.16 или 17, где карбапенемовый антибиотик представляет собой Имипенем или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с Циластином.
20. Фармацевтический препарат по п.16 или 17, где карбапенемовый антибиотик представляет собой Меропенем или его фармацевтически приемлемую соль, необязательно в комбинации с Циластином.
21. Фармацевтический препарат по п.16 или 17, где карбапенемовый антибиотик представляет собой Эртапенем или его фармацевтически приемлемую соль.
22. Фармацевтический препарат по п.16 или 17, где карбапенемовый антибиотик представляет собой Дорипенем или его фармацевтически приемлемую соль.
23. Фармацевтический препарат по п.16 или 17, содержащий монобактамовый антибиотик формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и карбапенемовый антибиотик или его фармацевтически приемлемую соль в весовом соотношении от 10:1 до 1:10, предпочтительно от 5:1 до 1:5.
24. Фармацевтический препарат по п.23, где весовое соотношение монобактамового антибиотика формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и карбапенемового антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 3:1 до 1:3, предпочтительно от 2:1 до 1:2, например приблизительно 1:1.
25. Фармацевтический препарат по п.17, который представляет собой композицию, содержащую монобактамовый антибиотик формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и карбапенемовый антибиотик или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
26. Фармацевтический препарат по п.16 или 17, который проявляет синергетическую эффективность по отношению к бактериям, в особенности грамотрицательным бактериям по сравнению с эффективностью соединения формулы (I) и карбапенемового антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли, проявляющейся в препарате при отдельном использовании.
27. Фармацевтический препарат по п.16 или 17, предназначенный для лечения внутрибольничной пневмонии, внебольничной пневмонии, инфекции мочевых путей, осложненной инфекции брюшной полости, осложненной инфекции кожи/подкожной клетчатки, инфекционных обострений кистозного фиброза, сепсиса, мелиодоза.
28. Способ лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, в особенности у человека, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному млекопитающему или в особенности указанному человеку монобактамового антибиотика формулы (I)
в которой оксииминогруппа, то есть >C=N-O-, имеет Z-ориентацию, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или несколькими карбапенемовыми антибиотиками или их фармацевтически приемлемыми солями, в дозе, эффективной для лечения указанной инфекции.
29. Способ по п.28, где карбапенемовый антибиотик представляет собой соединение, как оно раскрыто по пп.4-14.
30. Способ по п.28 или 29, где синергетическую комбинацию монобактамового антибиотика формулы (I) или его соли и карбапенемового антибиотика или его соли вводят указанному млекопитающему или, предпочтительно указанному человеку.
31. Способ по п.28, предназначенный для лечения внутрибольничной пневмонии, внебольничной пневмонии, инфекции мочевых путей, осложненной инфекции брюшной полости, осложненной инфекции кожи/подкожной клетчатки, инфекционных обострений кистозного фиброза, сепсиса, мелиодоза.
32. Соединение формулы (I) по п.1, которое, по существу, находится в кристаллической форме.