Возрастной андрогенный дефицит как фактор риска кардиоваскулярной патологии

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

Возрастной андрогенный дефицит как фактор риска кардиоваскулярной патологии

Ю.Ш. Халимов, С.Б. Шустов, Д.С. Фролов

ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова», Санкт-Петербург

Влияние андрогенов на сердечно-сосудистую систему остается спорным вопросом, что ограничивает практическое применение терапии тестостероном у пациентов с кардиоваскулярной патологией. Обзор литературы и полученные нами данные указывают на негативное влияние возрастного андрогенного дефицита на сердечно-

сосудистый статус, что повышает риск развития сердечно-сосудистой патологии. Выбор терапевтического подхода при андрогенном дефиците, как и установление дозы и продолжительностью тактики лечения, основан на характеристиках больного, возрасте пациента, клинической симптоматике и сопутствующих заболеваниях.

Ключевые слова:

возрастной андрогенный дефицит, сердечнососудистые заболевания, ишемическая болезнь сердца, мужской пол, тестостерон

Ф

Age-related androgen deficiency as a cardiovascular risk factor

Yu.Sh. Khalimov, S.B. Shustov, S.M. Kirov Military Medical Academy, St.-Petersburg D.S. Frolov

The effects of androgens on the cardiovascular system are controversial, which limits practical use of testosterone therapy in patents with cardiovascular disease. A review of literature and our data support an adverse effects of age-related androgen deficiency on the cardiovascular status, which increases the

risk of cardiovascular disease. Choosing among therapeutic approaches in the androgen deficiency and determination of dose and duration strategy is based on the patient characteristics, age of patient, clinical symptoms and concurrent medical conditions.

Key words:

age-related androgen deficiency, cardiovascular disease, coronary artery disease, male sex, testosterone

enaocrinologia 2 2Ul3.inaa /5 W 21.U2.2U13 13:30:31

$

В настоящее время заболевания сердечнососудистой системы являются актуальной проблемой здравоохранения. Поиск причин высокой смертности мужчин привлекает внимание исследователей к проблеме раннего возрастного андро-генного дефицита (ВАД) как одного из малоизученных факторов риска развития хронических заболеваний и преждевременной смерти. G. Phillips и соавт. (1994) отметили, что дефицит андрогенов способствует росту сердечно-сосудистых заболеваний [1]. М. Maggio и соавт. (2007) в исследовании CHIANTI определили, что снижение уровня тестостерона является независимым фактором риска смертности у мужчин [2]. В контролируемом исследовании EPIC-Norfolk установлено, что концентрация эндогенного тестостерона находится в обратной зависимости от сердечно-сосудистой летальности (рис. 1), а низкий уровень тестостерона может быть предиктором высокого риска развития кар-диоваскулярной патологии [3].

Предполагается, что метаболические факторы риска выступают в качестве объединяющего звена между ан-дрогендефицитным состоянием и развитием сердечнососудистых заболеваний. В литературе встречаются данные о негативном влиянии возрастного гипогонадизма у мужчин на углеводный и липидный обмены, развитие абдоминального ожирения, что, в свою очередь, вероятно, способствует ранней манифестации кардиоваскуляр-ной патологии [3].

В последние годы ВАД у мужчин рассматривается как один из факторов кардиоваскулярного риска, в частности ишемической болезни сердца (ИБС). Была установлена корреляционная связь между уровнем свободного тестостерона и степенью окклюзии коронарных артерий [1]. Кроме того, было доказано, что уровень свободного тестостерона значимо ниже у пациентов с коронарным атеросклерозом [5]. Изучение взаимосвязи между ан-дрогенным статусом и состоянием сосудистой стенки показало, что концентрация свободного тестостерона находится в обратном соотношении с увеличением толщины комплекса интима-медиа сонной артерии [6].

Вместе с тем целый ряд проспективных исследований не выявил статистически значимой связи между уровнем эндогенного тестостерона и случаями развития сердечнососудистых заболеваний [7-9]. В общей сложности среди 39 наиболее известных исследований взаимосвязи уровня тестостерона и ИБС, проанализированных в обзоре F.C. Wu и A. von Eckardstein (2003), в 23 работах не выявили ассоциации между исследуемыми параметрами, а в 16 даже обнаружили отрицательную корреляцию [10].

Таким образом, данные литературы о связи между секрецией тестостерона и сердечно-сосудистой патологией весьма противоречивы. Это определяет актуальность дальнейших исследований, направленных на оценку андрогенного статуса у мужчин, страдающих ИБС, и его связи с течением заболевания и некоторыми факторами кардиоваскулярного риска.

Нами было проведено исследование, направленное на изучение особенностей течения ИБС, данных функцио-

.0 m

1-1 -,

10-

0-9 -

0-8 -

0-7

Квартили эндогенного тестостерона

2 4 6

Время, годы

10

Ikeda Y. et al. // J. Endocrinol. - 2012. - Vol. 214. - P.1-10.

Рис. 1. Соотношение между уровнем тестостерона и сердечно-сосудистой смертностью у мужчин

нальных нагрузочных проб и суточного мониторирования ЭКГ у мужчин с ВАД.

Обследовано 108 мужчин в возрасте 45-60 лет, средний возраст составил 54,5-5,2 лет. Обследованные пациенты были разделены на 3 группы: 1-я - с наличием ИБС и ВАД (42 пациента), 2-я - с ИБС и без ВАД (45 больных), 3-я - без ИБС и без ВАД (группа контроля, 21 пациент). Все группы пациентов были сопоставимы по возрасту. Пациенты 1-й и 2-й групп были сопоставимы по количеству перенесенных инфарктов миокарда (47,6 и 44,4% соответственно) и числу проведенных операций реваскуля-ризации миокарда (40,4 и 35,5% соответственно).

Диагноз ВАД верифицировали по снижению концентрации общего тестостерона менее 12 нмоль/л и/или свободного тестостерона в сыворотке крови ниже 225 пмоль/л при наличии симптомов снижения андрогенов [11]. Для выявления клинических признаков андро-генодефицита использовали опросник AMS (Aging Males' Symptom rating scale). Уровень депрессии оценивали в баллах с помощью шкалы Бека. Всем пациентам проводили эхокардиографию, выполняли суточное монитори-рование ЭКГ с оценкой вариабельности сердечного ритма (ВСР) и однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) миокарда в покое и с нагрузкой аденозинтрифосфатом (АТФ). Дефект перфузии по результатам ОФЭКТ в покое и при нагрузке оценивался по сегментам, соответствующим бассейнам кровоснабжения коронарных артерий: LAD - передняя нисходящая коронарная артерия, LCX - огибающая коронарная артерия, RCA - правая коронарная артерия, TOT - общий дефект перфузии, в процентах от площади пораженных сегментов.

Клиническая оценка пациентов по шкале Бека позволила установить, что в группе мужчин с коронарной болезнью сердца и возрастным андрогенодефицитом уровень депрессии оказался достоверно выше, чем у пациентов 2-й и 3-й групп (10,5 (8; 13) против 6,5 (5; 9) и 5 (4,5; 6,5) баллов соответственно, р<0,001) и соответствовал легкой ее выраженности - субдепрессии.

68

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013

При анализе суточной записи ВСР в 1-й группе по сравнению со 2-й было выявлено достоверное снижение показателей SDNN (138 (104; 153,3) против 162 (120; 204) мс; р<0,05) и RMSSD (29,5 (20,7; 34,5) против 38,5 (24; 96) мс; р<0,05), что свидетельствовало об уменьшении парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы, имеющего кардиопротективное значение.

Атипичный характер ангинозной боли у мужчин с ВАД встречался значительно чаще по сравнению с больными коронарной болезнью сердца и нормальным уровнем тестостерона (35,7 против 11,1% мужчин, р=0,03). При андрогенодефицитном состоянии ангинозный синдром часто характеризовался болью в грудной клетке колюще-давящего характера, сопровождавшейся чувством жара в груди (с распространением на лицо) и потливостью. Учитывая, что приступы стенокардии у таких пациентов возникали на фоне выраженных вегетативных расстройств, вероятно, атипичный характер стенокардических приступов был обусловлен нарушением вегетативной регуляции.

Анализ эхокардиографических данных показал, что систолическая дисфункция встречалась значительно чаще в группе мужчин с ИБС и гипотестостеронемией по сравнению с больными коронарной болезнью сердца без ВАД (47,6 против 17,8% случаев; р<0,05) и составляла 54,8 (50,5; 59)%, что было существенно ниже, чем в группах лиц с ИБС без ВАД (р<0,01) и в контрольной группе (р<0,001).

Таблица 1. Нарушения перфузии миокарда по данным ОФЭКТ у больных ИБС в покое и при нагрузке АТФ, Ме

Бассейны Дефект перфузии в миокарде, %

коронарных артерий ИБС с ВАД

В покое:

LAD 0

LCX 15

RCA 7

TOT 3

При нагрузке:

LAD 3(0;24)* 4 (0;14)**

LCX 19 (8; 53) 15,5 (0; 28)***

RCA 13 (0; 39) 8 (0; 32)***

TOT 7 (3; 25)*** 10,5 (3; 22,5)***

Ухудшение перфузии:

LAD 0

LCX 2

RCA 0

TOT 1

Примечание: *, **, *** - различия между показателями, полученными до и после нагрузки АТФ статистически значимы (* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001); # - различия между показателями в 1-й и во 2-й группах пациентов статистически значимы (# - р<0,05).

Оценка эктопической активности миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ показала, что у больных ИБС с ВАД по сравнению с пациентами с нормальным уровнем тестостерона отмечалось большее количество суправентрикулярных (32,5 (15,5; 151) против 13 (5; 55); р=0,04) и желудочковых экстрасистол (55,5 (9; 437) против 16 (1; 89); р=0,03).

При исследовании преходящих ишемических изменений ЭКГ по результатам холтеровского мониторирования у пациентов с ИБС корреляционный анализ позволил выявить отрицательную связь средней силы между уровнем общего тестостерона в крови и количеством безболевых эпизодов депрессии сегмента ST (R= -0,29; р<0,01).

При исследовании дефекта перфузии в покое и после внутривенного введения АТФ по данным сцинтиграфии миокарда в обеих основных группах получены сходные данные в виде достоверного увеличения общего дефекта перфузии, что свидетельствует о преходящей ишемии сердечной мышцы на фоне нагрузки (табл. 1).

Однако в группе с ИБС и ВАД значимый прирост дефекта перфузии миокарда был отмечен только в зоне кровоснабжения левой нисходящей артерии (р<0,05) и при оценке суммарного нарушения перфузии (р<0,001). При этом в группе с коронарной болезнью сердца без андрогенодефицита значительный прирост дефекта перфузии миокарда зафиксирован в зонах кровоснабжения как левой, так и правой коронарной артерии (р<0,01). Вероятно, полученные результаты свидетельствуют о преобладании в группе мужчин с гипотестостеронемией крупноочаговых кардиосклеротических изменений и меньшей обратимости ишемических изменений.

При межгрупповом сравнении больных ИБС с ВАД и без него у пациентов 1-й группы в покое выявлено значимое нарушение дефекта перфузии в зоне кровоснабжения левой огибающей коронарной артерии (р<0,05), что, по-видимому, является следствием большей зоны кардиосклероза в зоне перфузии данной артерии.

На основании результатов клинического, лабораторного и инструментального обследования пациентов, а также некоторых данных литературы составлена схема, отражающая особенности патогенеза и течения ИБС у мужчин с возрастным андрогенодефицитом (рис. 2).

Итак, неоспоримые доказательства тесной взаимосвязи низкого уровня тестостерона, степени атеросклероза, заболеваемости и смертности от кардиоваскулярных заболеваний диктуют необходимость коррекции ВАД у мужчин.

Заместительная терапия андрогенами имеет 70-летнюю историю. Так, H.B. Thomas и R.T. Hill в 1940 г. впервые успешно применили тестостерона пропионат для лечения андрогенной недостаточности у мужчин [13]. Антиишемическое действие тестостерона было показано M.D. Jaffe (1977) и, позднее, S.Z. Wu, X.Z. Weng (1993): на фоне лечения выявлено уменьшение степени депрессии сегмента ST [14, 15]. В ряде работ было показано улучшение коронарного кровотока у лиц с заболеваниями коронарных артерий при терапии тестостероном [16-18].

Также было установлено, что терапия, направленная на нормализацию содержания тестостерона, достоверно

Ф

69

$

Рис. 2. Особенности развития кардиоваскулярных нарушений у мужчин с ИБС и ВАД

Таблица 2. Препараты, используемые для лечения андрогенодефицита: классификация по химическим названиям и способам введения

Препараты Химическое название Дозировка

Инъекционные Тестостерона ципионат 200-400 мг каждые 3-4 нед, в/м

Тестостерона энантат 200-400 мг каждые 2-4 нед, в/м

Смесь эфиров тестостерона* 250 мг каждые 3 нед, в/м

Тестостерона ундеканоат* 1000 мг каждые 10-12 нед, в/м

Пероральные Флуоксиместеролон 5-20 мг ежедневно

Метилтестостерон 10-30 мг ежедневно

Тестостерона ундеканоат* 120-200 мг ежедневно

Местеролон* 25-75 мгежедневно

Буккальные таблетки 30 мг 3 раза в день

Подкожные Импланты тестостерона 1200 мг каждые 6 мес

Трансдермальные Пластыри с тестостероном (скротальные и накожные) 2,5-7,5 мг ежедневно

Тестостерон-гель* 25-50 мгежедневно

Тестостерон-крем 10-15 мг ежедневно

Дигидротестостерон-гель Индивидуально

Примечание: *Препараты, зарегистрированные в РФ.

70

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013

еМосппо1о§1а_2_2013.тёё 78

21.02.2013 13:36:31

Рис. 3. Влияние тестостерона на толерантность к физической нагрузке

улучшает показатели углеводного обмена и уменьшает выраженность абдоминального ожирения у пациентов с возрастным андрогенным дефицитом и ИБС [19].

По данным СЛ. МаНш и соавт. (2004), использование тестостерона значительно повышает толерантность к физической нагрузке и качество жизни у больных ИБС [20]. Позднее было установлено положительное влияние заместительной гормональной терапии гелем тестостерона, по сравнению с плацебо в течение 12 недель, на течение хронической сердечной недостаточности [21]. В исследование были включены 76 мужчин с сердечной недостаточностью (фракция выброса в среднем составляла 32,5+11%) в возрасте 64+9,9 лет. По окончании исследования в группе пациентов, получавших тестостерон, достоверно увеличивалась переносимость физической нагрузки, а также произошло уменьшение функционального класса хронической сердечной недостаточностью: в группе тестостерона - у 35%, а в группе плацебо - у 8% пациентов (р=0,01).

Схожие результаты были продемонстрированы и в исследованиях Р.Л. РидИ и соавт. [22] и G. Сатп'пШ и соавт. [23]: при сердечной недостаточности применение препаратов тестостерона приводило к лучшей переносимости физических нагрузок (рис. 3).

Применение тестостерона в плацебо-контролируемом исследовании на протяжении 12 мес у пациентов с ВАД и стабильной стенокардией напряжения способствовало увеличению времени до наступления ишеми-ческих изменений на ЭКГ во время выполнения тредмил-теста (рис. 4), снижению индекса массы тела и уровня триглицеридов [24].

В настоящее время имеется множество препаратов тестостерона (табл. 2), различающихся по способу введения, продолжительности действия, числу побочных эффектов и стоимости. Основными препаратами для проведения андрогензаместительной терапии у мужчин, зарегистрированными в России, являются препараты естественного тестостерона, назначаемые перорально (тестостерона ундеканоат, местеролон), в виде инъекций (тестостерона ундеканоат, смесь эфиров тестостерона) и трансдермально (тестостерон-гель).

Из пероральных препаратов предпочтение отдается тестостерона ундеканоату. Данный эфир тестостерона не подвергается первичному печеночному метаболизму, так как всасывается в лимфатическую систему, минуя печень. После гидролиза тестостерона ундеканоата в лимфатической системе в системный кровоток поступает тестостерон, который оказывает лечебное действие как сам по себе, так и через свои основные метаболиты - дигидроте-стостерон и эстрадиол, обусловливающие полный спектр андрогенной активности тестостерона. Таким образом, тестостерона ундеканоат сохраняет свою активность при пероральном применении. Вместе с этим, минуя систему воротной вены и прохождение через печень, тестостерона ундеканоат не оказывает гепатотоксического и гепато-канцерогенного действия.

Период полувыведения препарата из плазмы составляет 3-4 ч. Однако даже при 3-кратном приеме препарата в течение суток уровень тестостерона опускается ниже физиологических значений, в связи с чем часто не отмечается необходимого клинического эффекта. Тестостеро-

Ф

71

#

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

Рис. 4. Влияние терапии тестостерона ундеканоата на продолжительность тредмил-теста и время до появления ишемических изменений на ЭКГ

#

на ундеканоат является достаточно мягким препаратом и помогает только в случаях начальных и минимальных проявлений возрастного андрогенного дефицита [25].

Местеролон, являясь химически модифицированным аналогом дигидротестостерона, не ароматизируется в эстрогены, поэтому пациентам с ожирением, у которых андрогенодефицитное состояние сопровождается гипер-эстрогенемией из-за повышения ароматазной активности в жировой ткани, предпочтительнее назначать данный препарат, хотя по сравнению с препаратами других групп он не обладает полным спектром биологических эффектов и достаточной эффективностью. При применении ме-стеролона необходимо контролировать уровни как тестостерона, так и эстрадиола, которые должны находиться в пределах нормальных показателей.

Внутримышечные инъекции пролонгированных эфи-ров тестостерона широко применяются при заместительной терапии у мужчин с гипогонадизмом. При внутримышечном введении этих препаратов создается депо, из которого препарат высвобождается в кровеносное русло. В течение первых 2-3 дней после введения уровень тестостерона повышается до супрафизиологических цифр, а затем медленно снижается на протяжении последующих 2 недель до субнормальных значений. Недостатком инъекционных короткодействующих препаратов тестостерона является частота инъекций: 17-26 инъекций в год с интервалом между инъекциями 2-3 нед. Резкие изменения в уровне тестостерона, зачастую ощущаемые самим пациентом в виде подъемов и снижения либидо, общего самочувствия, эмоционального статуса являются нежелательными качествами данных препаратов.

Тестостерона ундеканоат в настоящее время является препаратом выбора среди инъекционных форм. Данный препарат применяется 4 раза в год и при этом поддерживается концентрация тестостерона крови в физиологических пределах на протяжении всего периода между инъекциями, без патологических повышений и снижений уровня. Такое длительное терапевтическое действие препарата обусловлено сочетанием молекулярной структуры действующего вещества, масляной основы и внутримышечного введения лекарственного средства, что в совокупности позволяет достичь периода полувыведения продолжительностью около 90 дней [26].

Применение геля тестостерона позволяет нормализовать содержание андрогенов в течение нескольких часов после нанесения препарата, а также поддерживать стабильный его уровень на протяжении всего периода применения. Трансдермальный путь введения тестостерона позволяет избежать его первичного метаболизма в печени и инактивации, как это происходит при применении пероральных андрогенных препаратов. Еще одним преимуществом геля является то, что он незаметен для окружающих. Тестостерон в виде геля всасывается с поверхности кожи и поступает в кровоток, при этом постоянная концентрация в плазме наблюдается в течение 24 ч. К тому же терапию с использованием геля в случае необходимости можно легко прервать. Однако ежедневное применение местных препаратов тестостерона имеет существенное ограничение по причине неудобства для пациентов. Не рекомендуется принимать душ, посещать сауну, бассейн после нанесения гелей в течение 6 ч. У пациентов, применяющих гель, ограничивающими

72

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013

епёосгто1о§1а_2_2013лпёё 80

#

21.02.2013 13:36:31

факторами являются жаркий климат, повреждения или высыпания на коже. Пациентам, использующим гель, рекомендуется прикрывать место нанесения геля одеждой, чтобы снизить вероятность передачи. У партнерш пациентов риск контакта с гелем несколько выше, поэтому их следует наблюдать на предмет выявления симптомов вирилизации. Также следует избегать контактов кожи с нанесенным гелем с кожей детей. Ежедневное нанесение гелей в утренние часы ограничивает их возможность длительного применения из-за определенного неудобства. Общефармакологические исследования показали, уже через несколько месяцев 30% пациентов нарушают режим терапии при ежедневном применении геля, что снижает эффективность терапии [27].

Таким образом, собственные данные и проведенный анализ литературы свидетельствуют о негативном влиянии ВАД на состояние сердечно-сосудистой системы и повышенном риске развития кардиоваскулярной патологии. Решение о виде лечения андрогенодефицита, его длительности и дозировках препаратов заместительной терапии принимается опытным врачом с учетом особенностей конкретного пациента, его возраста, клинической симптоматики, а также сопутствующей патологии. Безусловно, необходимо дальнейшее изучение терапии тестостероном у пациентов различных возрастных групп, имеющих кардиоваскулярную патологию, с целью выработки оптимальных схем комбинированного лечения.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Халимов Юрий Шафкатович - доктор медицинских наук, профессор, главный эндокринолог г. Санкт-Петербурга и Комитета по здравоохранению Правительства г. Санкт-Петербурга, главный терапевт Министерства обороны РФ, начальник кафедры и клиники военно-полевой терапии ГБОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» E-mail: yushkha@gmail.com

ЛИТЕРАТУРА

Ф

1. Phillips G., Pinkernell B., Jing T. The association of hypotestosteronemia with coronary artery disease in men // Arterioscler. Thromb. - 1994. - Vol. 14. - Р. 701-706.

2. Maggio M., Lauretani F., Ceda G.P. et al. Relationship between low levels of anabolic hormones and 6-year mortality in older men: the aging in the Chianti Area (InCHIANTI) study // Arch. Intern. Med. - 2007. - Vol. 167. - Р. 2249-2254.

3. Khaw K., Dowsett M., Folkerd E. et al. Endogenous testosterone and mortality due to all causes, cardiovascular disease, and cancer in men: European prospective investigation into cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk) prospective population study // Circulation - 2007. - Vol. 116. - Р. 2694 -2701.

4. Верткин А.Л., Пушкарь Д.Ю. Возрастной андрогенный дефицит и эректильная дисфункция. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 170 с.

5. Sieminska L., Wojciechowska C., Swietochowska E. et al. Serum free testosterone in men with coronary artery atherosclerosis // Med. Sci. Monit. - 2003. - Vol. 9, N 5. - Р. 162-166.

6. Muller M., van den Beld A., Bots M. et al. Endogenous sex hormones and progression of carotid atherosclerosis in elderly men // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - Р. 2074-2079.

7. Barrett-Connor E., Khaw K.T. Endogenous sex hormones and cardiovascular disease in men. A prospective population based study // Circulation. - 1988. - Vol. 78. - P. 539-545.

8. Yarnell J.W., Beswick A.D., Sweetnam P.M., Riad-Fahmy D. Endogenous sex hormones and ischaemic heart disease in men. The Caerphilly prospective study // Arterioscler. Thromb. -1993. - Vol. 13. - P. 517-520.

9. Harman S.M., Metter E.J., Tobin J.D. et al. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. -P. 724-731.

10. Wu F.L, Von Eckardstein A. Androgens and coronary artery disease // Endocr. Rev. - 2003. - Vol. 24, N 2. - P. 183-217.

11. Wang C., Nieschlag E., Swerdloff R.S. et al. ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations: investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males // Aging Male. - 2009. -Vol. 12, N 1. - P. 5-12.

12. Шарвадзе Г.Г., Курбатов Д.Г., Подцубская Е.А., Мамедов М.Н. Андроген-дефицитное состояние и сердечно-сосудистые заболевания: актуальные вопросы коморбидности в клинической практике // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2010. - Т. 6, № 4. - С. 532-538.

13. Jockenhovel F. Testosterone supplementation: What and how to give // Aging Male. - 2003. - Vol. 6, N 3. - Р. 200-206.

14. Jaffe M.D. Effect of testosterone cypionate on postexercise ST segment depression // Br. Heart J. - 1977. - Vol. 39, N 11. - P. 1217-1222.

15. Wu S.Z., Weng X.Z. Therapeutic effects of an androgenic preparation on myocardial ischemia and cardiac function in 62 elderly male coronary heart disease patients // Chin. Med. J. -1993. - Vol. 106, N 6. - P. 415-418.

16. Webb C.M., McNeill J.G., Hayward C.S. et al. Effect of testosterone on coronary vasomotor regulation in men with coronary heart disease // Circulation. - 1999. - Vol. 100. - P. 1690-1693.

73