СТАБИЛЬНЫЕ СОСТАВЫ ЛИПИДОВ И ЛИПОСОМ

1. Водный состав, содержащий
- по меньшей мере один липид, характеризующийся одной или несколькими связями, выбранными из группы, состоящей из сложноэфирных связей, тиоэфирных связей и амидных связей, и
- по меньшей мере один регулятор pH,
причем водный состав характеризуется значением pH между 2 и 5,5.
2. Водный состав по п. 1, в котором по меньшей мере один из липидов, присутствующих в водном составе, представляет собой катионный липид.
3. Водный состав по п. 1 или 2, в котором общий суммарный заряд липидов, присутствующих в водном составе, является положительным.
4. Водный состав по любому из пп. 1-3, который характеризуется значением pH между 2 и 5, предпочтительно между 2,5 и 5, более предпочтительно между 3 и 4,5, более предпочтительно между 3 и 4 и даже более предпочтительно между 3,5 и 4.
5. Водный состав по любому из пп. 1-4, в котором по меньшей мере один липид, характеризующийся одной или несколькими связями, выбранными из группы, состоящей из сложноэфирных связей, тиоэфирных связей и амидных связей, включает в себя глицеролипид и/или глицерофосфолипид.
6. Водный состав по любому из пп. 1-5, в котором по меньшей мере один липид, характеризующийся одной или несколькими связями, выбранными из группы, состоящей из сложноэфирных связей, тиоэфирных связей и амидных связей, включает в себя катионный липид и/или некатионный липид.
7. Водный состав по п. 6, в котором катионный липид выбран из группы, состоящей из 1,2-диолеоил-3-триметиламмонийпропана (DOTAP), 1,2-диолеоилокси-3-диметиламмонийпропана (DODAP) и аналогов указанных молекул, характеризующихся различной композицией фрагмента - ацильной цепи.
8. Водный состав по п. 6 или 7, в котором некатионный липид представляет собой нейтральный липид, причем нейтральный липид предпочтительно выбран из группы, состоящей из 1,2-ди-(9Z-октадеценоил)-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина (DOPE), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DOPC), фосфатидилхолина (PC) и димиристоилфосфатидилхолина (DMPC).
9. Водный состав по п. 6 или 7, в котором некатионный липид представляет собой анионный липид, причем анионный липид предпочтительно выбран из группы, состоящей из фосфатидилсерина (PS), фосфатидилинозитола (PI), фосфатидной кислоты (РА), фосфатидилглицерола (PG) и димиристоилфосфатидилглицерола (DMPG).
10. Водный состав по любому из пп. 1-9, который дополнительно содержит по меньшей мере один липид, не характеризующийся какими-либо сложноэфирными связями, тиоэфирными связями или амидными связями.
11. Водный состав по п. 10, в котором по меньшей мере один липид, не характеризующийся какими-либо сложноэфирными связями, тиоэфирными связями или амидными связями, включает в себя катионный липид и/или некатионный липид.
12. Водный состав по п. 11, в котором катионный липид выбран из группы, состоящей из 1,2-ди-О-октадеценил-3-триметиламмонийпропана (DOTMA), 1,2-диолеилокси-N,N-диметиламинопропана (DODMA), диоктадецилдиметиламмония (DODA(Br)/DDAB), диоктадецилдиметиламмонийхлорида (DODAC), 1,2-димиристоилоксипропил-1,3-диметилгидроксиэтиламмония (DMRIE), 2,3-диолеоилокси-N-[2(сперминкарбоксамид)этил]-N,N-диметил-1-пропанаминийтрифторацетата (DOSPA), аналогов указанных молекул, характеризующихся различной композицией фрагмента - ацильной цепи.
13. Водный состав по п. 11 или 12, в котором некатионный липид представляет собой нейтральный липид, причем нейтральный липид предпочтительно выбран из группы, состоящей из холестерина (Chol) и сфингомиелина (SM).
14. Водный состав по п. 11 или 12, в котором некатионный липид представляет собой анионный липид.
15. Водный состав по любому из пп. 1-14, который содержит по меньшей мере один катионный липид и по меньшей мере один некатионный липид.
16. Водный состав по п. 15, в котором молярное соотношение по меньшей мере одного катионного липида по меньшей мере к одному некатионному липиду составляет от 1:4 до 4:1, предпочтительно от 1:2 до 4:1.
17. Водный состав по любому из пп. 1-16, в котором по меньшей мере один регулятор pH содержит кислоту и/или кислотный буфер.
1
28
1
22
18. Водный состав по п. 17, в котором кислота представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую C-C, предпочтительно C-C карбоновую кислоту.
12
28
12
22
19. Водный состав по п. 17 или 18, в котором кислота выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, соляной кислоты, ортофосфорной кислоты, разветвленных или неразветвленных, насыщенных, мононенасыщенных или полиненасыщенных C-C жирных кислот, предпочтительно C-C жирных кислот (например, олеиновой кислоты).
20. Водный состав по любому из пп. 17-19, в котором кислотный буфер основан на кислоте как определено в п. 17 или 18.
21. Водный состав по любому из пп. 17-20, в котором кислотный буфер выбран из группы, состоящей из ацетатного буфера, цитратного буфера, фосфатного буфера и карбонатного буфера.
22. Водный состав по любому из пп. 1-21, в котором по меньшей мере один регулятор pH содержит уксусную кислоту и/или ацетатный буфер.
23. Водный состав по любому из пп. 1-22, в котором по меньшей мере один регулятор pH присутствует в таком количестве, чтобы молярное соотношение общего липида по меньшей мере к одному регулятору pH не превышало 100:1.
24. Водный состав по п. 23, в котором по меньшей мере один регулятор pH присутствует в таком количестве, чтобы молярное соотношение общего липида по меньшей мере к одному регулятору pH составляло от 10:1 до 1:10, предпочтительно от 5:1 до 1:5, более предпочтительно от 2:1 до 1:2, более предпочтительно от 1,5:1 до 1:1,5, даже более предпочтительно приблизительно 1:1.
25. Водный состав по любому из пп. 1-24, в котором скорость гидролиза по меньшей мере одного липида, характеризующегося одной или несколькими связями, выбранными из группы, состоящей из сложноэфирных связей, тиоэфирных связей и амидных связей, уменьшена по сравнению со скоростью его гидролиза при значении pH между 6 и 7.
26. Водный состав по любому из пп. 1-25, в котором липиды, присутствующие в водном составе, образуют липосомы.
27. Водный состав по п. 26, в котором по меньшей мере один регулятор pH ассоциирован с липосомами.
28. Способ получения водного состава по п. 26 или 27, причем способ предусматривает:
- образование липосом в водном растворе, содержащем по меньшей мере один регулятор pH и характеризующемся значением pH между 2 и 5,5; или
- добавление по меньшей мере одного регулятора pH к водному раствору, содержащему липосомы, для доведения pH водного раствора до значения pH между 2 и 5,5.
29. Набор, содержащий водный состав по любому из пп. 1-27.
30. Набор по п. 29, который дополнительно содержит, в отдельном контейнере, фармацевтически активное соединение, причем фармацевтически активное соединение предпочтительно содержит нуклеиновую кислоту, предпочтительно ДНК или РНК.
31. Набор по п. 30, в котором нуклеиновая кислота предусмотрена в буферном растворе, характеризующемся значением pH между 6 и 8.
32. Способ получения фармацевтической композиции, причем способ предусматривает:
- получения водного состава по любому из пп. 1-27; и
- смешивание водного состава с фармацевтически активным соединением.
33. Способ по п. 32, при котором фармацевтически активное соединение содержит нуклеиновую кислоту, предпочтительно ДНК или РНК, причем нуклеиновая кислота предпочтительно предусмотрена в буферном растворе, характеризующемся значением pH между 6 и 8.
34. Фармацевтическая композиция, полученная с помощью способа по п. 32 или 33.
35. Способ химической стабилизации водного состава, содержащего по меньшей мере один липид, характеризующийся одной или несколькими связями, выбранными из группы, состоящей из сложноэфирных связей, тиоэфирных связей и амидных связей, причем способ предусматривает
- доведение pH водного состава до значения pH между 2 и 5,5.
36. Способ по п. 35, при котором химическая стабилизация происходит путем ингибирования гидролиза сложноэфирной связи, тиоэфирной связи и/или амидной связи.
37. Способ по п. 35 или 36, при котором по меньшей мере один из липидов, присутствующих в водном составе, представляет собой катионный липид.
38. Способ по любому из пп. 35-37, при котором общий суммарный заряд липидов, присутствующих в водном составе, является положительным.
39. Способ по любому из пп. 35-38, при котором pH доводят до значения pH между 2 и 5, предпочтительно между 2,5 и 5, более предпочтительно между 3 и 4,5, более предпочтительно между 3 и 4 и даже более предпочтительно между 3,5 и 4.
40. Способ по любому из пп. 35-39, при котором pH водного липидного состава доводят с помощью добавления по меньшей мере одного регулятора pH, предпочтительно по меньшей мере одного регулятора pH согласно определению по любому из пп. 17-24.
41. Способ по любому из пп. 35-40, при котором по меньшей мере один липид, характеризующийся одной или несколькими связями, выбранными из группы, состоящей из сложноэфирных связей, тиоэфирных связей и амидных связей, является таким, как определено в любом из пп. 5-9.
42. Способ по любому из пп. 35-41, при котором липиды, присутствующие в водном составе, образуют липосомы.