ПРИМЕНЕНИЕ ОБРАТНОГО АГОНИСТА H3R ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВА СНА ПРИ СМЕННОЙ РАБОТЕ
USE OF AN INVERSE AGONIST H3R FOR TREATING SLEEP DISORDER IN SHIFT WORK

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к применению соединения (I), определяемого в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли при лечении расстройства сна при сменной работе.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В 2014 году Американская академия медицины сна опубликовала третье издание Международной классификации расстройств сна (ICSD–3), которая представляет собой наиболее современную классификацию расстройств сна и приводит диагностические критерии. Согласно ICSD–3 расстройства сна подразделяются на шесть основных категорий (т.е. 1. бессонница, 2. нарушения дыхания во сне, 3. нарушения центральной нервной системы, приводящие к гиперсомнолентности, 4. нарушения циркадных ритмов сна–бодрствования, 5. виды парасомнии и 6. двигательные нарушения, связанные со сном).
Как описано в Neurotherapeutics (2012) 9:687–701, основным признаком нарушений циркадных ритмов сна–бодрствования является постоянное или периодическое несовпадение режима сна индивидуума и режима, требуемого или рассматриваемого как социальная норма. Что касается нарушений циркадных ритмов сна–бодрствования, в ICSD–3 включены следующие: 1. синдром отсроченного наступления фаз сна, 2. синдром опережающей фазы сна, 3. синдром нарушенного ритма сна–бодрствования, 4. синдром не–24–часового ритма сна–бодрствования, 5. расстройство сна при сменной работе, 6. синдром смены часовых поясов и 7. нарушение циркадных сна–бодрствования без дополнительных уточнений.
Расстройство сна при сменной работе (SWD) представляет собой нарушение циркадных ритмов сна–бодрствования, которое является результатом неспособности некоторых работников со сменным графиком работы адаптироваться к несоответствию между графиком сна–бодрствования, предписанным для работника (например, график работы в ночные смены со сном в течение дня и активными видами деятельности ночью), и его/ее внутренними циркадными часами (т.е. эндогенным циркадным ритмом). Как правило, SWD характеризуется бессонницей (в дневное время) и/или избыточной сонливостью (в течение часов рабочей смены), которые имеют место в связи с рабочими часами, запланированными в течение обычного времени для сна (по меньшей мере частично). Четыре диагностических критерия, которые должны соблюдаться при постановке диагноза SWD в соответствии с ICSD–3, представляют собой: 1) симптомы избыточной сонливости с бессонницей или без нее, сопровождаемой снижением общего времени сна или фрагментированным сном и ассоциированной со сменным графиком работы (например, работа в ночные смены), 2) симптомы, которые присутствовали и были ассоциированы со сменным графиком работы в течение по меньшей мере трех месяцев, 3) дневник сна и мониторинг с помощью актиграфии (в случаях, когда это возможно, и предпочтительно с сопутствующим измерением воздействия света) в течение по меньшей мере 14 дней (рабочие и свободные дни) демонстрируют нарушенный характер сна и бодрствования, и 4) нарушение сна и/или бодрствования, которое не объясняется лучше другим имеющимся расстройством сна, медицинским или неврологическим нарушениями, психическим расстройством, применением лекарственных препаратов, плохой гигиеной сна или расстройством сна при злоупотреблении наркотическими веществами.
Сменная работа предусматривает графики работы, которые выходят за рамки обычного рабочего дня от 09:00 до 17:00. Смены известны под различными названиями в зависимости от рабочих часов, так сменная работа обозначается, например, как «вечерняя смена» (т.е. обычно определяемая как рабочие часы с 14:00 до полуночи), «ночная смена» (т.е. обычно определяемая как рабочие часы с 21:00 до 08:00, как, например, с 22:00 до 06:00), «ранняя утренняя смена» (т.е. обычно определяемая как графики работы, начинающейся с 04:00), «чередующиеся смены» (например, чередующаяся ночная смена, состоящая из нескольких последовательных ночных смен, например четыре дня, за которыми следуют несколько выходных дней, как, например, два дня, и повтор), «уплотненная рабочая смена» (т.е. обычно определяемая как рабочий график с 12–часовыми сменами) и «неупорядоченная смена» (т.е. неупорядоченные графики рабочих смен). Имеется документально подтвержденное доказательство (Schwartz and Roth 2006, Drake, et al., 2004), показывающее значимый отрицательный эффект такой сменной работы, в частности ночных смен, на здоровье (например, повышенный риск медицинских расстройств, таких как сердечно–сосудистые заболевания, расстройства настроения, утомляемость и пептическая язва), продуктивность (например, ослабление эффективности учебной, познавательной, творческой и рабочей деятельности) и безопасность (например, повышение риска несчастных случаев, связанных с сонливостью, ослабление концентрации внимания). Распространенность SWD в популяции сменных работников составляет приблизительно 10–40% и приблизительно 3% в общей популяции. Пациенты с расстройством сна при сменной работе нуждаются в серьезной медицинской помощи, в частности из–за дополнительных проблем со здоровьем, сниженной эффективности рабочей деятельности, ухудшения когнитивной функции [например, как измерено с помощью теста на сопоставление символов и цифр (SDMT, Smith, 1968), слухового теста на сложение в заданном темпе (PASAT, Rao, 1990) и компьютеризированных тестов (например Cho, et al., 2011, Grove, et al., 2014)], повышенного риска несчастных случаев (например, на работе и по дороге на работу и с нее) и ухудшенного качества жизни, ассоциированных с SWD.
R
N. Engl. J. Med
Mayo Clin. Proc.,
N. Engl. J. Med
2005
Было показано, что качество жизни у сменных работников с диагнозом SWD по сравнению с качеством жизни здоровых сменных работников ухудшено, например, оценки физического и психического компонентов в SF–8 были значительно более низкими у первой популяции (Asaoka et al., Chronobiology International, 30, 2013, 628). Доступные в настоящее время лекарственные средства, применяемые для модуляции бодрствования и сна, такие как лекарственные средства, которые стимулируют бодрствование, имеют целый ряд недостатков. Модафинил (т.е. 2–(бензгидрилсульфинил)ацетамид или 2–[(дифенилметил)сульфинил]ацетамид) представляет собой стимулирующее бодрствование средство, структура которого раскрыта в патенте США № 4177290 и который был одобрен Управлением по надзору за пищевым продуктам и лекарственным веществам США (FDA) для применения при лечении нарколепсии и расстройства сна при сменной работе. Применение модафинила и армодафинила (т.е. –модафинила) для лечения избыточной сонливости, ассоциированной со SWD, раскрыто в ., , 353, 476–486 и в  2009, 84 (11), 958–972, соответственно. Кроме того, их назначают для увеличения бодрствования у взрослых пациентов с избыточной сонливостью, ассоциированной с синдромом обструктивного апноэ во сне (OSA) и нарколепсией. В Европе, однако, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендовало ограничение по использованию модафинила при всех показаниях, за исключением нарколепсии, в связи с неблагоприятным соотношением риск/польза; например, он ассоциирован с повышенным риском развития кожных реакций или реакций гиперчувствительности и психоневрологических расстройств. Кроме того, с модафинилом также были ассоциированы определенные риски возникновения сердечно–сосудистых заболеваний (EMA 2010). В то же время, у пациентов с SWD наблюдали умеренное, но статистически значимое увеличение средней латентности ко сну (MSLT) (., 2005, 353, 476–486). Однако клиническое значение данного увеличения вызывает сомнения, поскольку в конце исследования у многих пациентов все еще проявлялись признаки избыточной сонливости во время ночной смены. Соответственно, существует потребность в идентификации новых терапевтических средств, которые можно применять для лечения SWD, в частности, лекарственных средств, которые эффективны в отношении сонливости в течение последних часов рабочей смены, в частности, при ночных сменах. I
Было обнаружено, что соединение (I) может быть идеальным кандидатом для лечения SWD, обладающим терапевтическими преимуществами, такими как одно или несколько из следующего:
i) оно снижает избыточную сонливость (т.е. увеличивает бодрствование) в течение часов рабочей смены, например, оно уменьшает избыточную сонливость в течение часов рабочей смены при ночной смене (например, с 22:00 до 08:00) по сравнению с плацебо;
ii) оно снижает избыточную сонливость (т.е. увеличивает бодрствование) в течение последних часов ночной рабочей смены (т.е. в ранние утренние часы, как, например, с 04:00 до 08:00, в частности с 06:00 до 08:00), например, оно уменьшает избыточную сонливость в течение последних часов ночной рабочей смены (т.е. в ранние утренние часы, как, например, с 04:00 до 08:00, в частности с 06:00 до 08:00) по сравнению с плацебо;
iii) оно снижает избыточную сонливость (т.е. увеличивает бодрствование) в течение последних часов ночной рабочей смены и дороги домой с работы (т.е. в ранние утренние часы, как, например, с 04:00 до 08:00, в частности с 06:00 до 08:00), например, оно уменьшает избыточную сонливость в течение последних часов ночной рабочей смены и дороги домой с работы (т.е. в ранние утренние часы, как, например, с 04:00 до 08:00, в частности с 06:00 до 08:00) по сравнению с плацебо;
Sleep
N. Engl. J. Med
Mayo Clin. Proc.,
iv) оно увеличивает продолжительность латентности ко сну, как измерено с помощью множественного теста латентности ко сну (MSLT) [Littner et al, , 2005, 28 (10), 113–121] или продемонстрировано в других исследованиях с участием пациентов с расстройством сна при сменной работе: ., 2005, 353, 476–486 и в  2009, 84 (11), 958–972] по сравнению с плацебо (например, отличие в латентности ко сну согласно MSLT по сравнению с плацебо составляет по меньшей мере 1 минуту);
v) оно нормализует клиническую оценку сонливости, например, оцениваемую по баллу шкалы общей клинической оценки (CGI; Guy 1976) для общей сонливости, по сравнению с плацебо;
vi) оно нормализует субъективную оценку сонливости, например, оно нормализует балл по Каролинской шкале сонливости (KSS, Akerstedt and Gillberg 1990), по сравнению с плацебо;
vii) оно снижает избыточную сонливость (т.е. увеличивает бодрствование в течение часов рабочей смены, например, в течение ночной смены) без воздействия на сон [например, как измерено согласно данным дневника сна или измерениям, полученным с помощью полисомнографии (PSG) (Berry et al 2016)];
viii) оно снижает избыточную сонливость без воздействия на дневной сон (например, не вызывает бессонницу); например, оно уменьшает избыточную сонливость (во время часов рабочей смены, например, во время ночной смены) без воздействия на (дневной) сон (например, не вызывает бессонницу), по сравнению с плацебо;
ix) оно улучшает когнитивную функцию, например оно улучшает один или несколько когнитивных доменов, выбранных из группы, состоящей из обучения, психомоторной функции, внимания, длительного внимания, рабочей памяти, эпизодической памяти, исполнительной функции, скорости обработки слуховой информации, гибкости обработки слуховой информации и вычислительной способности [например, как измерено с помощью теста на сопоставление символов и цифр (SDMT, Smith, 1968), слухового теста на сложение в заданном темпе (PASAT, Rao, 1990) и компьютеризированных тестов (например, Cho, et al., 2011, Grove, et al 2014)], по сравнению с плацебо; или
x) оно обладает благоприятным профилем безопасности, как, например, благоприятным профилем в отношении кожных реакций, психиатрических нежелательных явлений или сердечно–сосудистых нежелательных явлений (например, кровяного давления, частоты сердечных сокращений, параметров электрокардиографии); например, оно обладает лучшим профилем безопасности по сравнению с известным/и терапевтическим/и средством/средствами (например, модафинилом или армодафинилом).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединению (I) или его фармацевтически приемлемой соли для:
– применения при лечении расстройства сна при сменной работе;
– применения в качестве средства, модулирующего функциональные нарушения циркадного ритма, обусловленные сменной работой;
– применения при лечении избыточной сонливости, ассоциированной с расстройством сна при сменной работе;
– применения при стимулировании бодрствования у пациента с расстройством сна при сменной работе;
– применения при лечении избыточной сонливости у пациента с расстройством сна при сменной работе или
– применения при лечении ухудшения когнитивной функции, ассоциированного с расстройством сна при сменной работе, такого как ухудшение обучения, ухудшение психомоторной функции, ухудшение внимания, ухудшение длительного внимания, ухудшение рабочей памяти, ухудшение эпизодической памяти, ухудшение исполнительной функции, ухудшение скорости обработки слуховой информации, ухудшение гибкости обработки слуховой информации и ухудшение вычислительной способности, каждое из которых ассоциировано с расстройством сна при сменной работе.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для:
– применения при лечении расстройства сна при сменной работе;
– применения в качестве средства, модулирующего функциональные нарушения циркадного ритма, обусловленные сменной работой;
– применения при лечении избыточной сонливости, ассоциированной с расстройством сна при сменной работе;
– применения при стимулировании бодрствования у пациента с расстройством сна при сменной работе;
– применения при лечении избыточной сонливости у пациента с расстройством сна при сменной работе или
– применения при лечении ухудшения когнитивной функции, ассоциированного с расстройством сна при сменной работе, такого как ухудшение обучения, ухудшение психомоторной функции, ухудшение внимания, ухудшение длительного внимания, ухудшение рабочей памяти, ухудшение эпизодической памяти, ухудшение исполнительной функции, ухудшение скорости обработки слуховой информации, ухудшение гибкости обработки слуховой информации и ухудшение вычислительной способности, каждое из которых ассоциировано с расстройством сна при сменной работе.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для:
– применения при лечении расстройства сна при сменной работе;
– применения в качестве средства, модулирующего функциональные нарушения циркадного ритма, обусловленные сменной работой;
– применения при лечении избыточной сонливости, ассоциированной с расстройством сна при сменной работе;
– применения при стимулировании бодрствования у пациента с расстройством сна при сменной работе;
– применения при лечении избыточной сонливости у пациента с расстройством сна при сменной работе или
– применения при лечении ухудшения когнитивной функции, ассоциированного с расстройством сна при сменной работе, такого как ухудшение обучения, ухудшение психомоторной функции, ухудшение внимания, ухудшение длительного внимания, ухудшение рабочей памяти, ухудшение эпизодической памяти, ухудшение исполнительной функции, ухудшение скорости обработки слуховой информации, ухудшение гибкости обработки слуховой информации и ухудшение вычислительной способности, каждое из которых ассоциировано с расстройством сна при сменной работе.
Дополнительные фармацевтические активные ингредиенты, подлежащие объединению с соединением (I) или его фармацевтически приемлемой солью для применения в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой, например, стимулирующие бодрствование средства, такие как модафинил, армодафинил, кофеин, метилфенидат, декстроамфетамин и оксибат натрия; в частности модафинил или армодафинил.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Вариантами осуществления настоящего изобретения являются нижеизложенные.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (a)
Вариант осуществления 1a. Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении расстройства сна при сменной работе.
Вариант осуществления 2a. Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве средства, модулирующего функциональные нарушения циркадного ритма, обусловленные сменной работой.
Вариант осуществления 3a. Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении избыточной сонливости, ассоциированной с расстройством сна при сменной работе.
Вариант осуществления 4a. Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения при стимулировании бодрствования у пациента с расстройством сна при сменной работе.
Вариант осуществления 5a. Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль, для применения при лечении избыточной сонливости у пациента с расстройством сна при сменной работе.
Вариант осуществления 6a. Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении ухудшения когнитивной функции, ассоциированного с расстройством сна при сменной работе, в частности, где когнитивная функция предусматривает когнитивные домены, выбранные из группы, состоящей из обучения, психомоторной функции, внимания, длительного внимания, рабочей памяти, эпизодической памяти, исполнительной функции, скорости обработки слуховой информации, гибкости обработки слуховой информации и вычислительной способности; где в конкретном варианте осуществления она предусматривает один или несколько когнитивных доменов, выбранных из внимания, длительного внимания и психомоторной функции; где в другом конкретном варианте осуществления она предусматривает один или несколько когнитивных доменов, выбранных из эпизодической памяти, рабочей памяти и исполнительной функции.
Вариант осуществления 7a. Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a–6a, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими активными ингредиентами.
Вариант осуществления 8a. Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 7a, где дополнительный фармацевтический активный ингредиент представляет собой стимулирующее бодрствование средство.
Вариант осуществления 9a. Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 8a, где стимулирующее бодрствование средство выбрано из группы, состоящей из модафинила, армодафинила, кофеина, метилфенидата, декстроамфетамина и оксибата натрия или их фармацевтически приемлемых солей.
Вариант осуществления 10a. Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 8a, где стимулирующее бодрствование средство представляет собой модафинил или армодафинил или их фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 11a. Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a–10a, где соединение (I) вводится в количестве, составляющем от 0,1 мг/день до 100 мг/день, в частности, от 1 мг/день до 50 мг/день, как, например, от 2 мг/день до 10 мг/день, более конкретно 5 мг/день.
Вариант осуществления 12a. Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a–11a, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль вводятся пациенту с расстройством сна при сменной работе, страдающему от сонливости с бессонницей, или пациенту с расстройством сна при сменной работе, страдающему от сонливости без бессонницы.
Вариант осуществления 13a. Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a–12a, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль вводятся перорально.
Вариант осуществления 14a. Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство сна при сменной работе ассоциировано с работой в ночные смены, работой в чередующиеся смены, работой в вечерние смены или работой в ранние утренние смены, в частности, работой в ночные смены, как, например, работой в постоянные ночные смены или работой в чередующиеся ночные смены.
Вариант осуществления 15a. Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где сменная работа представляет собой работу в ночные смены, работу в чередующиеся смены, работу в вечерние смены или работу в ранние утренние смены, в частности, работу в ночные смены, как, например, работу в постоянные ночные смены или работу в чередующиеся ночные смены.
Вариант осуществления 16a. Комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из модафинила, армодафинила, кофеина, метилфенидата, декстроамфетамина и оксибата натрия или их фармацевтически приемлемых солей.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (b)
Вариант осуществления 1b. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения при лечении расстройства сна при сменной работе.
Вариант осуществления 2b. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в качестве средства, модулирующего функциональные нарушения циркадного ритма, обусловленные сменной работой.
Вариант осуществления 3b. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения при лечении избыточной сонливости, ассоциированной с расстройством сна при сменной работе.
Вариант осуществления 4b. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения при стимулировании бодрствования у пациента с расстройством сна при сменной работе.
Вариант осуществления 5b. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения при лечении избыточной сонливости у пациента с расстройством сна при сменной работе.
Вариант осуществления 6b. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения при лечении ухудшения когнитивной функции, ассоциированного с расстройством сна при сменной работе, в частности, где когнитивная функция предусматривает когнитивные домены, выбранные из группы, состоящей из обучения, психомоторной функции, внимания, длительного внимания, рабочей памяти, эпизодической памяти, исполнительной функции, скорости обработки слуховой информации, гибкости обработки слуховой информации и вычислительной способности; где в конкретном варианте осуществления она предусматривает один или несколько когнитивных доменов, выбранных из внимания, длительного внимания и психомоторной функции; где в другом конкретном варианте она предусматривает один или несколько когнитивных доменов, выбранных из эпизодической памяти, рабочей памяти и исполнительной функции.
Вариант осуществления 7b. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b–6b, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими активными ингредиентами.
Вариант осуществления 8b. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с вариантом осуществления 7b, где дополнительный фармацевтический активный ингредиент представляет собой стимулирующее бодрствование средство.
Вариант осуществления 9b. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с вариантом осуществления 8b, где стимулирующее бодрствование средство выбрано из группы, состоящей из модафинила, армодафинила, кофеина, метилфенидата, декстроамфетамина и оксибата натрия или их фармацевтически приемлемых солей.
Вариант осуществления 10b. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с вариантом осуществления 8b, где стимулирующее бодрствование средство представляет собой модафинил или армодафинил или их фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 11b. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b–10b, где соединение (I) вводится в количестве, составляющем от 0,1 мг/день до 100 мг/день, в частности, от 1 мг/день до 50 мг/день, как, например, от 2 мг/день до 10 мг/день, более конкретно 5 мг/день.
Вариант осуществления 12b. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b–11b, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль вводятся пациенту с расстройством сна при сменной работе, страдающему от сонливости с бессонницей, или пациенту с расстройством сна при сменной работе, страдающему от сонливости без бессонницы.
Вариант осуществления 13b. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b–12b, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль вводятся перорально.
Вариант осуществления 14b. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство сна при сменной работе ассоциировано с работой в ночные смены, работой в чередующиеся смены, работой в вечерние смены или работой в ранние утренние смены, в частности, работой в ночные смены, как, например, работой в постоянные ночные смены или работой в чередующиеся ночные смены.
Вариант осуществления 15b. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где сменная работа представляет собой работу в ночные смены, работу в чередующиеся смены, работу в вечерние смены или работу в ранние утренние смены, в частности, работу в ночные смены, как, например, работу в постоянные ночные смены или работу в чередующиеся ночные смены.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (c)
Вариант осуществления 1c. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения при лечении расстройства сна при сменной работе.
Вариант осуществления 2c. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в качестве средства, модулирующего функциональные нарушения циркадного ритма, обусловленные сменной работой.
Вариант осуществления 3c. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения при лечении избыточной сонливости, ассоциированной с расстройством сна при сменной работе.
Вариант осуществления 4c. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения при стимулировании бодрствования у пациента с расстройством сна при сменной работе.
Вариант осуществления 5c. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения при лечении избыточной сонливости у пациента с расстройством сна при сменной работе.
Вариант осуществления 6c. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения при лечении ухудшения когнитивной функции, ассоциированного с расстройством сна при сменной работе, в частности, где когнитивная функция предусматривает когнитивные домены, выбранные из группы, состоящей из обучения, психомоторной функции, внимания, длительного внимания, рабочей памяти, эпизодической памяти, исполнительной функции, скорости обработки слуховой информации, гибкости обработки слуховой информации и вычислительной способности; где в конкретном варианте осуществления она предусматривает один или несколько когнитивных доменов, выбранных из внимания, длительного внимания и психомоторной функции; где в другом конкретном варианте осуществления она предусматривает один или несколько когнитивных доменов, выбранных из эпизодической памяти, рабочей памяти и исполнительной функции.
Вариант осуществления 7c. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c–6c, где дополнительный фармацевтический активный ингредиент представляет собой стимулирующее бодрствование средство.
Вариант осуществления 8c. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с вариантом осуществления 7c, где стимулирующее бодрствование средство выбрано из группы, состоящей из модафинила, армодафинила, кофеина, метилфенидата, декстроамфетамина и оксибата натрия или их фармацевтически приемлемых солей.
Вариант осуществления 9c. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с вариантом осуществления 7c, где стимулирующее бодрствование средство представляет собой модафинил или армодафинил или их фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 10c. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c–9c, где соединение (I) вводится в количестве, составляющем от 0,1 мг/день до 100 мг/день, в частности, от 1 мг/день до 50 мг/день, как, например, от 2 мг/день до 10 мг/день, более конкретно 5 мг/день.
Вариант осуществления 11c. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c–10c, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль вводятся пациенту с расстройством сна при сменной работе, страдающему от сонливости с бессонницей, или пациенту с расстройством сна при сменной работе, страдающему от сонливости без бессонницы.
Вариант осуществления 12c. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c–11c, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль вводятся перорально.
Вариант осуществления 13c. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство сна при сменной работе ассоциировано с работой в ночные смены, работой в чередующиеся смены, работой в вечерние смены или работой в ранние утренние смены, в частности, работой в ночные смены, как, например, работой в постоянные ночные смены или работой в чередующиеся ночные смены.
Вариант осуществления 14c. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где сменная работа представляет собой работу в ночные смены, работу в чередующиеся смены, работу в вечерние смены или работу в ранние утренние смены, в частности, работу в ночные смены, как, например, работу в постоянные ночные смены или работу в чередующиеся ночные смены.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (d)
Вариант осуществления 1d. Способ лечения расстройства сна при сменной работе у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 2d. Способ модулирования функциональных нарушений циркадного ритма, обусловленных сменной работой, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 3d. Способ лечения избыточной сонливости, ассоциированной с расстройством сна при сменной работе, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 4d. Способ стимулирования бодрствования у нуждающегося в этом пациента с расстройством сна при сменной работе, предусматривающий введение указанному пациенту с расстройством сна при сменной работе эффективного количества соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 5d. Способ лечения избыточной сонливости у нуждающегося в этом пациента с расстройством сна при сменной работе, предусматривающий введение указанному пациенту с расстройством сна при сменной работе эффективного количества соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 6d. Способ лечения ухудшения когнитивной функции, ассоциированного с расстройством сна при сменной работе, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в частности, где когнитивная функция предусматривает когнитивные домены, выбранные из группы, состоящей из обучения, психомоторной функции, внимания, длительного внимания, рабочей памяти, эпизодической памяти, исполнительной функции, скорости обработки слуховой информации, гибкости обработки слуховой информации и вычислительной способности; где в конкретном варианте осуществления она предусматривает один или несколько когнитивных доменов, выбранных из внимания, длительного внимания и психомоторной функции; где в другом конкретном варианте осуществления она предусматривает один или несколько когнитивных доменов, выбранных из эпизодической памяти, рабочей памяти и исполнительной функции.
Вариант осуществления 7d. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d–6d, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими активными ингредиентами.
Вариант осуществления 8d. Способ в соответствии с вариантом осуществления 7d, где дополнительный фармацевтический активный ингредиент представляет собой стимулирующее бодрствование средство.
Вариант осуществления 9d. Способ в соответствии с вариантом осуществления 8d, где стимулирующее бодрствование средство выбрано из группы, состоящей из модафинила, армодафинила, кофеина, метилфенидата, декстроамфетамина и оксибата натрия или их фармацевтически приемлемых солей.
Вариант осуществления 10d. Способ в соответствии с вариантом осуществления 8d, где стимулирующее бодрствование средство представляет собой модафинил или армодафинил или их фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления 11d. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d–10d, где соединение (I) вводят в количестве, составляющем от 0,1 мг/день до 100 мг/день, в частности, от 1 мг/день до 50 мг/день, как, например, от 2 мг/день до 10 мг/день, более конкретно 5 мг/день.
Вариант осуществления 12d. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d–11d, где субъект или пациент с расстройством сна при сменной работе представляет собой пациента с расстройством сна при сменной работе, страдающего от сонливости с бессонницей, или пациента с расстройством сна при сменной работе, страдающего от сонливости без бессонницы.
Вариант осуществления 13d. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d–12d, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.
Вариант осуществления 14d. Способ в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство сна при сменной работе ассоциировано с работой в ночные смены, работой в чередующиеся смены, работой в вечерние смены или работой в ранние утренние смены, в частности, работой в ночные смены, как, например, работой в постоянные ночные смены или работой в чередующиеся ночные смены.
Вариант осуществления 15d. Способ в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где сменная работа представляет собой работу в ночные смены, работу в чередующиеся смены, работу в вечерние смены или работу в ранние утренние смены, в частности, работу в ночные смены, как, например, работу в постоянные ночные смены или работу в чередующиеся ночные смены.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (e)
Вариант осуществления 1e. Способ лечения расстройства сна при сменной работе у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Вариант осуществления 2e. Способ модулирования функциональных нарушений циркадного ритма, обусловленных сменной работой, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Вариант осуществления 3e. Способ лечения избыточной сонливости, ассоциированной с расстройством сна при сменной работе, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Вариант осуществления 4e. Способ стимулирования бодрствования у нуждающемуся в этом пациента с расстройством сна при сменной работе, предусматривающий введение указанному пациенту с расстройством сна при сменной работе фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Вариант осуществления 5e. Способ лечения избыточной сонливости у нуждающегося в этом пациента с расстройством сна при сменной работе, предусматривающий введение указанному пациенту с расстройством сна при сменной работе фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Вариант осуществления 6e. Способ лечения ухудшения когнитивной функции, ассоциированного с расстройством сна при сменной работе, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в частности, где когнитивная функция предусматривает когнитивные домены, выбранные из группы, состоящей из обучения, психомоторной функции, внимания, длительного внимания, рабочей памяти, эпизодической памяти, исполнительной функции, скорости обработки слуховой информации, гибкости обработки слуховой информации и вычислительной способности; где в конкретном варианте осуществления она предусматривает один или несколько когнитивных доменов, выбранных из внимания, длительного внимания и психомоторной функции; где в другом конкретном варианте осуществления она предусматривает один или несколько когнитивных доменов, выбранных из эпизодической памяти, рабочей памяти и исполнительной функции.
Вариант осуществления 7e. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e–6e, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими активными ингредиентами.
Вариант осуществления 8e. Способ в соответствии с вариантом осуществления 7e, где дополнительный фармацевтический активный ингредиент представляет собой стимулирующее бодрствование средство.
Вариант осуществления 9e. Способ в соответствии с вариантом осуществления 8e, где стимулирующее бодрствование средство выбрано из группы, состоящей из модафинила, армодафинила, кофеина, метилфенидата, декстроамфетамина и оксибата натрия или их фармацевтически приемлемых солей.
Вариант осуществления 10e. Способ в соответствии с вариантом осуществления 8e, где стимулирующее бодрствование средство представляет собой модафинил или армодафинил или их фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления 11e. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e–10e, где соединение (I) вводят в количестве, составляющем от 0,1 мг/день до 100 мг/день, в частности, от 1 мг/день до 50 мг/день, как, например, от 2 мг/день до 10 мг/день, более конкретно 5 мг/день.
Вариант осуществления 12e. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e–11e, где субъект или пациент с расстройством сна при сменной работе представляет собой пациента с расстройством сна при сменной работе, страдающего от сонливости с бессонницей, или пациента с расстройством сна при сменной работе, страдающего от сонливости без бессонницы.
Вариант осуществления 13e. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e–12e, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.
Вариант осуществления 14e. Способ в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство сна при сменной работе ассоциировано с работой в ночные смены, работой в чередующиеся смены, работой в вечерние смены или работой в ранние утренние смены, в частности, работой в ночные смены, как, например, работой в постоянные ночные смены или работой в чередующиеся ночные смены.
Вариант осуществления 15e. Способ в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где сменная работа представляет собой работу в ночные смены, работу в чередующиеся смены, работу в вечерние смены или работу в ранние утренние смены, в частности, работу в ночные смены, как, например, работу в постоянные ночные смены или работу в чередующиеся ночные смены.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (f)
Вариант осуществления 1f. Способ лечения расстройства сна при сменной работе у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий введение указанному субъекту фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент.
Вариант осуществления 2f. Способ модулирования функциональных нарушений циркадного ритма, обусловленных сменной работой, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий введение указанному субъекту фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент.
Вариант осуществления 3f. Способ лечения избыточной сонливости, ассоциированной с расстройством сна при сменной работе, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий введение указанному субъекту фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент.
Вариант осуществления 4f. Способ стимулирования бодрствования у нуждающегося в этом пациента с расстройством сна при сменной работе, предусматривающий введение указанному пациенту с расстройством сна при сменной работе фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент.
Вариант осуществления 5f. Способ лечения избыточной сонливости у нуждающегося в этом пациента с расстройством сна при сменной работе, предусматривающий введение указанному пациенту с расстройством сна при сменной работе фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент.
Вариант осуществления 6f. Способ лечения ухудшения когнитивной функции, ассоциированного с расстройством сна при сменной работе, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий введение указанному субъекту фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в частности, где когнитивная функция предусматривает когнитивные домены, выбранные из группы, состоящей из обучения, психомоторной функции, внимания, длительного внимания, рабочей памяти, эпизодической памяти, исполнительной функции, скорости обработки слуховой информации, гибкости обработки слуховой информации и вычислительной способности; где в конкретном варианте осуществления она предусматривает один или несколько когнитивных доменов, выбранных из внимания, длительного внимания и психомоторной функции; где в другом конкретном варианте осуществления она предусматривает один или несколько когнитивных доменов, выбранных из эпизодической памяти, рабочей памяти и исполнительной функции.
Вариант осуществления 7f. Способ в соответствии с вариантом осуществления 6f, где дополнительный фармацевтический активный ингредиент представляет собой стимулирующее бодрствование средство.
Вариант осуществления 8f. Способ в соответствии с вариантом осуществления 7f, где стимулирующее бодрствование средство выбрано из группы, состоящей из модафинила, армодафинила, кофеина, метилфенидата, декстроамфетамина и оксибата натрия или их фармацевтически приемлемых солей.
Вариант осуществления 9f. Способ в соответствии с вариантом осуществления 7f, где стимулирующее бодрствование средство представляет собой модафинил или армодафинил или их фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления 10f. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1f–9f, где соединение (I) вводят в количестве, составляющем от 0,1 мг/день до 100 мг/день, в частности, от 1 мг/день до 50 мг/день, как, например, от 2 мг/день до 10 мг/день, более конкретно 5 мг/день.
Вариант осуществления 11f. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1f–10f, где субъект или пациент с расстройством сна при сменной работе представляет собой пациента с расстройством сна при сменной работе, страдающего от сонливости с бессонницей, или пациента с расстройством сна при сменной работе, страдающего от сонливости без бессонницы.
Вариант осуществления 12f. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1f–11f, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.
Вариант осуществления 13f. Способ в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство сна при сменной работе ассоциировано с работой в ночные смены, работой в чередующиеся смены, работой в вечерние смены или работой в ранние утренние смены, в частности, работой в ночные смены, как, например, работой в постоянные ночные смены или работой в чередующиеся ночные смены.
Вариант осуществления 14f. Способ в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где сменная работа представляет собой работу в ночные смены, работу в чередующиеся смены, работу в вечерние смены или работу в ранние утренние смены, в частности, работу в ночные смены, как, например, работу в постоянные ночные смены или работу в чередующиеся ночные смены.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (g)
Вариант осуществления 1g. Применение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения расстройства сна при сменной работе.
Вариант осуществления 2g. Применение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата, представляющего собой средство, модулирующее функциональные нарушения циркадного ритма, обусловленные сменной работой.
Вариант осуществления 3g. Применение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения избыточной сонливости, ассоциированной с расстройством сна при сменной работе.
Вариант осуществления 4g. Применение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для стимулирования бодрствования у пациента с расстройством сна при сменной работе.
Вариант осуществления 5g. Применение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения избыточной сонливости у пациента с расстройством сна при сменной работе.
Вариант осуществления 6g. Применение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения ухудшения когнитивной функции, ассоциированного с расстройством сна при сменной работе, в частности, где когнитивная функция предусматривает когнитивные домены, выбранные из группы, состоящей из обучения, психомоторной функции, внимания, длительного внимания, рабочей памяти, эпизодической памяти, исполнительной функции, скорости обработки слуховой информации, гибкости обработки слуховой информации и вычислительной способности; где в конкретном варианте осуществления она предусматривает один или несколько когнитивных доменов, выбранных из внимания, длительного внимания и психомоторной функции; где в другом конкретном варианте осуществления она предусматривает один или несколько когнитивных доменов, выбранных из эпизодической памяти, рабочей памяти и исполнительной функции.
Вариант осуществления 7g. Применение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g – 6g, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими активными ингредиентами.
Вариант осуществления 8g. Применение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата в соответствии с вариантом осуществления 7g, где дополнительный фармацевтический активный ингредиент представляет собой стимулирующее бодрствование средство.
Вариант осуществления 9g. Применение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата в соответствии с вариантом осуществления 8g, где стимулирующее бодрствование средство выбрано из группы, состоящей из модафинила, армодафинила, кофеина, метилфенидата, декстроамфетамина и оксибата натрия или их фармацевтически приемлемых солей.
Вариант осуществления 10g. Применение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата в соответствии с вариантом осуществления 8g, где стимулирующее бодрствование средство представляет собой модафинил или армодафинил или их фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 11g. Применение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g–10g, где соединение (I) вводится в количестве, составляющем от 0,1 мг/день до 100 мг/день, в частности, от 1 мг/день до 50 мг/день, как, например, от 2 мг/день до 10 мг/день, более конкретно 5 мг/день.
Вариант осуществления 12g. Применение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g–11g, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль вводятся пациенту с расстройством сна при сменной работе, страдающему от сонливости с бессонницей, или пациенту с расстройством сна при сменной работе, страдающему от сонливости без бессонницы.
Вариант осуществления 13g. Применение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g–12g, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль вводятся перорально.
Вариант осуществления 14g. Применение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство сна при сменной работе ассоциировано с работой в ночные смены, работой в чередующиеся смены, работой в вечерние смены или работой в ранние утренние смены, в частности, работой в ночные смены, как, например, работой в постоянные ночные смены или работой в чередующиеся ночные смены.
Вариант осуществления 15g. Применение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где сменная работа представляет собой работу в ночные смены, работу в чередующиеся смены, работу в вечерние смены или работу в ранние утренние смены, в частности, работу в ночные смены, как, например, работу в постоянные ночные смены или работу в чередующиеся ночные смены.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (h)
Вариант осуществления 1h. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата для лечения расстройства сна при сменной работе.
Вариант осуществления 2h. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата, представляющего собой средство, модулирующее функциональные нарушения циркадного ритма, обусловленные сменной работой.
Вариант осуществления 3h. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата для лечения избыточной сонливости, ассоциированной с расстройством сна при сменной работе.
Вариант осуществления 4h. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата для стимулирования бодрствования у пациента с расстройством сна при сменной работе.
Вариант осуществления 5h. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата для лечения избыточной сонливости у пациента с расстройством сна при сменной работе.
Вариант осуществления 6h. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата для лечения ухудшения когнитивной функции, ассоциированного с расстройством сна при сменной работе, в частности, где когнитивная функция предусматривает когнитивные домены, выбранные из группы, состоящей из обучения, психомоторной функции, внимания, длительного внимания, рабочей памяти, эпизодической памяти, исполнительной функции, скорости обработки слуховой информации, гибкости обработки слуховой информации и вычислительной способности; где в конкретном варианте осуществления она предусматривает один или несколько когнитивных доменов, выбранных из внимания, длительного внимания и психомоторной функции; где в другом конкретном варианте осуществления она предусматривает один или несколько когнитивных доменов, выбранных из эпизодической памяти, рабочей памяти и исполнительной функции.
Вариант осуществления 7h. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h–6h, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими активными ингредиентами.
Вариант осуществления 8h. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата в соответствии с вариантом осуществления 7h, где дополнительный фармацевтический активный ингредиент представляет собой стимулирующее бодрствование средство.
Вариант осуществления 9h. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата в соответствии с вариантом осуществления 8h, где стимулирующее бодрствование средство выбрано из группы, состоящей из модафинила, армодафинила, кофеина, метилфенидата, декстроамфетамина и оксибата натрия или их фармацевтически приемлемых солей.
Вариант осуществления 10h. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата в соответствии с вариантом осуществления 8h, где стимулирующее бодрствование средство представляет собой модафинил или армодафинил или их фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 11h. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h–10h, где соединение (I) вводится в количестве, составляющем от 0,1 мг/день до 100 мг/день, в частности, от 1 мг/день до 50 мг/день, как, например, от 2 мг/день до 10 мг/день, более конкретно 5 мг/день.
Вариант осуществления 12h. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h–11h, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль вводятся пациенту с расстройством сна при сменной работе, страдающему от сонливости с бессонницей, или пациенту с расстройством сна при сменной работе, страдающему от сонливости без бессонницы.
Вариант осуществления 13h. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h–12h, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль вводятся перорально.
Вариант осуществления 14h. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство сна при сменной работе ассоциировано с работой в ночные смены, работой в чередующиеся смены, работой в вечерние смены или работой в ранние утренние смены, в частности, работой в ночные смены, как, например, работой в постоянные ночные смены или работой в чередующиеся ночные смены.
Вариант осуществления 15h. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где сменная работа представляет собой работу в ночные смены, работу в чередующиеся смены, работу в вечерние смены или работу в ранние утренние смены, в частности, работу в ночные смены, как, например, работу в постоянные ночные смены или работу в чередующиеся ночные смены.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (j)
Вариант осуществления 1j. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата для лечения расстройства сна при сменной работе.
Вариант осуществления 2j. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата, представляющего собой средство, модулирующее функциональные нарушения циркадного ритма, обусловленные сменной работой.
Вариант осуществления 3j. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата для лечения избыточной сонливости, ассоциированной с расстройством сна при сменной работе.
Вариант осуществления 4j. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата для стимулирования бодрствования у пациента с расстройством сна при сменной работе.
Вариант осуществления 5j. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата для лечения избыточной сонливости у пациента с расстройством сна при сменной работе.
Вариант осуществления 6j. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата для лечения ухудшения когнитивной функции, ассоциированного с расстройством сна при сменной работе, в частности, где когнитивная функция предусматривает когнитивные домены, выбранные из группы, состоящей из обучения, психомоторной функции, внимания, длительного внимания, рабочей памяти, эпизодической памяти, исполнительной функции, скорости обработки слуховой информации, гибкости обработки слуховой информации и вычислительной способности; где в конкретном варианте осуществления она предусматривает один или несколько когнитивных доменов, выбранных из внимания, длительного внимания и психомоторной функции; где в другом конкретном варианте осуществления она предусматривает один или несколько когнитивных доменов, выбранных из эпизодической памяти, рабочей памяти и исполнительной функции.
Вариант осуществления 7j. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата в соответствии с любым из вариантов осуществления 1j–6j, где дополнительный фармацевтический активный ингредиент представляет собой стимулирующее бодрствование средство.
Вариант осуществления 8j. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата в соответствии с вариантом осуществления 7j, где стимулирующее бодрствование средство выбрано из группы, состоящей из модафинила, армодафинила, кофеина, метилфенидата, декстроамфетамина и оксибата натрия или их фармацевтически приемлемых солей.
Вариант осуществления 9j. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата в соответствии с вариантом осуществления 7j, где стимулирующее бодрствование средство представляет собой модафинил или армодафинил или их фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 10j. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата в соответствии с любым из вариантов осуществления 1j–9j, где соединение (I) вводится в количестве, составляющем от 0,1 мг/день до 100 мг/день, в частности, от 1 мг/день до 50 мг/день, как, например, от 2 мг/день до 10 мг/день, более конкретно 5 мг/день.
Вариант осуществления 11j. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата в соответствии с любым из вариантов осуществления 1j–10j, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль вводятся пациенту с расстройством сна при сменной работе, страдающему от сонливости с бессонницей, или пациенту с расстройством сна при сменной работе, страдающему от сонливости без бессонницы.
Вариант осуществления 12j. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата в соответствии с любым из вариантов осуществления 1j–11j, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль вводятся перорально.
Вариант осуществления 13j. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство сна при сменной работе ассоциировано с работой в ночные смены, работой в чередующиеся смены, работой в вечерние смены или работой в ранние утренние смены, в частности, работой в ночные смены, как, например, работой в постоянные ночные смены или работой в чередующиеся ночные смены.
Вариант осуществления 14j. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где сменная работа представляет собой работу в ночные смены, работу в чередующиеся смены, работу в вечерние смены или работу в ранние утренние смены, в частности, работу в ночные смены, как, например, работу в постоянные ночные смены или работу в чередующиеся ночные смены.
ОБЩИЕ ТЕРМИНЫ
Применяемый в данном документе термин «расстройство сна, связанное со сменной работой» или «расстройство сна при сменной работе» (SWSD или SWD), следует понимать в связи с диагностическими критериями ICSD–3, которые включены в данный документ посредством ссылки.
Применяемый в данном документе термин «пациент с расстройством сна при сменной работе», «пациент с диагнозом расстройство сна при сменной работе» или «пациент, имеющий расстройство сна при сменной работе» относится к сменному работнику, такому как работник, работающий в ночные смены, работник, работающий в чередующиеся смены, работник, работающий в вечерние смены, или работник, работающий в ранние утренние смены, где работа в ночные смены, работа в вечерние смены и работа в ранние утренние смены являются такими, как описано в данном документе выше. В частности, термин относится к работнику, работающему в ночные смены, такому как работник, постоянно работающий в ночные смены, или работник, работающий в чередующиеся ночные смены, с диагнозом SWD, например, у которого имеется бессонница (т.е. бессонница при бодрости), у которого имеется бессонница наряду с избыточной сонливостью (т.е. сонливость с бессонницей) или у которого имеется избыточная сонливость безбессонницы (т.е. сонливость без бессонницы). Применяемый в данном документе «с диагнозом SWD» относится к подтвержденному диагнозу SWD в соответствии с критериями ICSD–3, которые включены в данный документ посредством ссылки.
Применяемый в данном документе термин «бессонница» без ограничения относится к проблеме с засыпанием, проблеме с поддержанием сна, более раннему пробуждению, чем требовалось, или наличию проблем со сном без вмешательства извне. В другом варианте осуществления бессонница также относится к любому расстройству сна, которое происходит, например, во время проведения клинического исследования и о котором сообщается как о нежелательном явлении, в данном конкретном контексте «бессонница» относится к явлению, а не диагностированному расстройству, и, например, бессонница может оцениваться с помощью стандартного сбора данных о нежелательных явлениях (Czeisler et al., 2005, 2009). Влияние лекарственного средства на сон (например, на качество сна) также может оцениваться с помощью PSG (Berry et al., 2016).
Sleep
N. Engl. J. Med
Mayo Clin. Proc.,
Применяемый в данном документе термин «избыточная сонливость» (ES) следует понимать в связи со стандартизированными методиками, например, на основе критериев ICSD–3, которые включены в данный документ посредством ссылки. Например, избыточную сонливость можно оценивать в виде объективной сонливости с помощью множественного теста латентности ко сну [MSLT] (т.е. определения средней (± SD) латентности согласно MSLT), как рекомендовано в соответствующих руководствах [Littner et al, , 2005, 28 (10), 113–121] или выполнялось в других исследованиях с участием пациентов с расстройством сна при сменной работе [., 2005, 353, 476–486 и в  2009, 84 (11), 958–972]. Было показано, что у пациентов с SWD средняя латентность ко сну согласно MSLT составляет на 3,2 минуты меньше, чем у бессимптомных работников, работающих в ночные смены (Gumenyuk et al, Chronobiology International, 29, 7, 2012, 928–936), а (ночью) латентность ко сну у пациентов с SWD с умеренной–тяжелой степенью избыточной сонливости составляет <6 мин. (Drake, et al., 2014, Gumenyuk, et al 2014, Czeisler, et al., 2005, Czeisler, et al., 2009). В качестве альтернативы избыточную сонливость можно оценивать в виде субъективной сонливости с помощью Каролинской шкалы сонливости [KSS], которая представляет собой шкалу из 9 пунктов: 1. исключительная бодрость, 2. хороший уровень бодрости, 3. бодрость, 4. удовлетворительная бодрость, 5. ни бодрость, ни сонливость, 6. некоторые признаки сонливости, 7. легко преодолеваемая сонливость, 8. трудно преодолеваемая сонливость и 9. крайняя сонливость, борьба со сном.
Применяемый в данном документе термин «стимулирующее бодрствование средство» относится к активному средству, способному уменьшить избыточную сонливость, например, по сравнению с избыточной сонливостью, наблюдаемой без лечения.
Применяемый в данном документе термин «стимулирование бодрствования» относится к уменьшению избыточной сонливости, например, по сравнению с избыточной сонливостью, наблюдаемой без лечения.
Термин «снотворное средство» относится к соединению, способному индуцировать сон и/или улучшать качество сна у пациента.
Применяемый в данном документе термин «функциональные нарушения циркадного ритма» относится к нарушениям циркадного ритма (т.е. «внутренних биологических часов», которые контролируют, например, режимы сна, как, например, время засыпания и время пробуждения каждые 24 часа, где нормальные циркадные часы задаются циклом чередования света и темноты на протяжении 24 ч). Применяемый в данном документе термин «модулирование», когда он применяется при упоминании «функциональных нарушений циркадного ритма», относится к изменению физиологической функции (например, циклов сна–бодрствования; количества пробуждений и/или засыпаний, времени осуществления пробуждения и/или засыпания) или поведения (например, концентрации внимания), которые контролируются циркадной системой отсчета времени человека, например, как измерено с помощью маркеров (например, в Gumenyuk et al., 2012).
Применяемый в данном документе термин «когнитивная функция» относится, например, к способности концентрироваться, запоминать предметы, принимать решения, разрешать проблемы или думать. Когнитивная функция предусматривает один или несколько когнитивных доменов, выбранных из группы, состоящей из обучения, психомоторной функции, внимания, длительного внимания, рабочей памяти, эпизодической памяти, исполнительной функции, скорости обработки слуховой информации, гибкости обработки слуховой информации и вычислительной способности. В одном конкретном варианте осуществления она предусматривает один или несколько когнитивных доменов, выбранных из группы, состоящей из психомоторной функции, внимания, длительного внимания, рабочей памяти, эпизодической памяти, исполнительной функции, скорости обработки слуховой информации, гибкости обработки слуховой информации и вычислительной способности; более конкретно когнитивных доменов, выбранных из группы, состоящей из психомоторной функции, внимания, длительного внимания, рабочей памяти, эпизодической памяти и исполнительной функции.
Термин «ухудшение когнитивной функции» относится к дефициту в одном или нескольких когнитивных доменах, связанных с когнитивной функцией, в частности, к дефициту в одном или нескольких когнитивных доменах, выбранных из группы, состоящей из обучения (т.е. ухудшению обучения), психомоторной функции (т.е. ухудшению психомоторной функции), внимания (т.е. ухудшению внимания), длительного внимания (т.е. ухудшению длительного внимания), рабочей памяти (т.е. ухудшению рабочей памяти), эпизодической памяти (т.е. ухудшению эпизодической памяти), исполнительной функции (т.е. ухудшению исполнительной функции), скорости обработки слуховой информации (т.е. ухудшению скорости обработки слуховой информации), гибкости обработки слуховой информации (т.е. ухудшению гибкости обработки слуховой информации) и вычислительной способности (т.е. ухудшению вычислительной способности); например, как измерено с помощью теста на сопоставление символов и цифр (SDMT, Smith, 1968), слухового теста на сложение в заданном темпе (PASAT, Rao, 1990) и компьютеризированных тестов (например, Cho, et al., 2011, Grove, et al., 2014). В одном конкретном варианте осуществления ухудшение когнитивной функции относится к ухудшению внимания, ухудшению длительного внимания или ухудшению психомоторной функции. В другом конкретном варианте осуществления оно относится к ухудшению обучения, ухудшению эпизодической памяти, ухудшению рабочей памяти или ухудшению исполнительной функции.
Применяемый в данном документе термин «ухудшение» относится к дефициту, например, ослабленной или сниженной способности.
Применяемый в данном документе термин «внимание» относится без ограничения к способности выборочно концентрироваться на одном аспекте окружающей обстановки с одновременным игнорированием других вещей.
Применяемый в данном документе термин «длительное внимание» относится без ограничения к способности поддерживать постоянное концентрирование на длительных активности или воздействии.
Применяемый в данном документе термин «исполнительная функция» относится без ограничения к способности планировать, демонстрировать когнитивную гибкость и/или отбирать релевантную сенсорную информацию.
Применяемый в данном документе термин «эпизодическая память» относится без ограничения к распознаванию на основе воспоминания или «запоминанию», как, например, запоминанию недавно представленных информации или событий.
Применяемый в данном документе термин «рабочая память» относится без ограничения к процессу быстродействующей памяти, направленному на хранение и воспроизведение, включая процессы, требуемые для сохранения поступающей информации в краткосрочной памяти перед ее переработкой в долгосрочную память.
Термин «обучение» относится без ограничения к способности получения новых знаний или навыков, например, за счет получения знаний или получения опыта.
Термин «психомоторная функция» относится без ограничения к координации сенсорного или когнитивного процесса и двигательной активности, демонстрируемой субъектом при выполнении задания. Например, ее может демонстрировать человек, которому необходимо обнаружить мишень, осуществить эффективное взаимодействие с мишенью и точно и эффективно решить проблемы во время взаимодействия с мишенью.
Термин «слуховая информация» относится к звуковой информации, например, передаваемой посредством голоса или видеосвязи.
Термин «скорость обработки информации» относится без ограничения к способности сохранять и управлять информацией в головном мозге в течение некоторого периода времени и к быстроте обработки данной информации.
Применяемый в данном документе термин «скорость обработки слуховой информации» относится без ограничения к степени и темпу обработки информации, полученной за счет слуховой сигнализации.
Применяемый в данном документе термин «гибкость обработки слуховой информации» относится без ограничения к способности в уме управлять информацией, полученной за счет слуховой сигнализации.
Применяемый в данном документе термин «вычислительная способность» относится без ограничения к способности человека прибавлять последовательные числа «в уме», например, по мере прочитывания чисел.
Термин «терапевтически эффективное количество» соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например, уменьшать тяжесть симптомов, облегчать состояния, замедлять или сдерживать прогрессирование заболевания и т.д. В другом варианте осуществления термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое, при введении субъекту, является эффективным для по меньшей мере частичного облегчения и/или снижения тяжести состояния, или расстройства, или заболевания.
Применяемый в данном документе термин «субъект» относится к человеку (мужчине или женщине).
Применяемый в данном документе термин «пациент» относится к человеку, который поражен заболеванием и будет получать положительный эффект от лечения.
Применяемый в данном документе субъект является «нуждающимся в лечении», если такой субъект (пациент) будет получать положительный результат от такого лечения с биологической, медицинской точки зрения или с точки зрения качества жизни.
Применяемый в данном документе термин «лечить», «осуществление лечения» или «лечение» любого заболевания или расстройства в одном варианте осуществления относится к снижению тяжести заболевания или расстройства (т.е. замедлению, или остановке, или снижению степени развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления «лечить», «осуществление лечения» или «лечение» относится к облегчению или снижению тяжести по меньшей мере одного физического параметра, включая параметры, которые могут быть незаметны для пациента. В еще одном варианте осуществления «лечить», «осуществление лечения» или «лечение» относится к модулированию заболевания или расстройства либо физическим образом (например,вызывать стабилизацию заметного симптома), либо физиологическим образом (например,вызывать стабилизацию физического параметра), либо с помощью и того, и другого. Например, один аспект лечения заключается в том, что указанное лечение должно оказывать минимальное нежелательное влияние на пациента, например, применяемое средство должно обладать высоким уровнем безопасности, например, не приводить к побочным эффектам известных схем лечения.
Термин «фармацевтическая композиция» определяется в данном документе для обозначения смеси или раствора, содержащих по меньшей мере один активный ингредиент или терапевтическое средство, подлежащие введению субъекту, с целью лечения конкретного состояния (т.е. заболевания, или состояния, или по меньшей мере одного из их клинических симптомов), поражающего субъекта.
nd
Применяемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» включает все возможные растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно–активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например,антибактериальные средства, противогрибковые средства), средства для обеспечения изотоничности, средства, замедляющие абсорбцию, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие средства, вспомогательные вещества, разрыхляющие средства, смазывающие вещества, подсластители, вкусоароматические средства, красители и т.п. и их комбинации, которые будут известны специалистам в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 22 Ed. Mack Printing Company, 2013, pp. 1049–1070). За исключением случаев, когда какой–либо традиционный носитель является несовместимым с активным ингредиентом, предусматривается его применение в терапевтических или фармацевтических композициях.
Термины «лекарственное средство», «активное вещество», «активный ингредиент», «фармацевтически активный ингредиент», «активное средство» или «терапевтическое средство» следует понимать как означающие соединение в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в частности, соединения типа, указанного в данном документе.
Термин «комбинация» или «фармацевтическая комбинация» относится либо к фиксированной комбинации в виде одной стандартной лекарственной формы (например, капсулы, таблетки, каплет или частиц), либо к нефиксированной комбинации, либо к набору из частей для комбинированного введения, в котором соединение по настоящему изобретению и один или несколько партнеров по комбинации (например, другое лекарственное средство, определяемое в данном документе, также называемое дополнительным «фармацевтическим активным ингредиентом», «терапевтическим средством» или «совместно применяемым средством») могут вводиться независимо в одно и то же время или по отдельности в пределах временных интервалов, в частности, когда данные временные интервалы дают возможность партнерам по комбинации проявлять объединенный, например синергический, эффект. Подразумевается, что термины «совместное введение» или «комбинированное введение» и т.п., используемые в данном документе, охватывают введение выбранного партнера по комбинации одному нуждающемуся в этом субъекту (например, пациенту), и предполагают включение схем лечения, в которых средства не обязательно вводятся с помощью одного и того же пути введения или в одно и то же время. Термин «фиксированная комбинация» означает, что оба активных ингредиента, например, соединение по настоящему изобретению и один или несколько партнеров по комбинации, вводятся пациенту одновременно в форме единого объекта или дозы. Термин «нефиксированная комбинация» означает, что оба активных ингредиента, например, соединение по настоящему изобретению и один или несколько партнеров по комбинации, вводятся пациенту в качестве отдельных объектов, либо одновременно, либо последовательно без конкретных ограничений по времени, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно с помощью того же или отличающегося пути введения или совместно в составе одной и той же фармацевтической композиции, что и другие средства. В видах комбинированной терапии по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или составлены одним и тем же или различными производителями. Более того, соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут объединяться в комбинированной терапии: (i) до того, как комбинированный продукт попадает к лечащим врачам (например,в случае набора, содержащего соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ii) самими лечащими врачами (или под наблюдением лечащего врача) незадолго до введения; (iii) в самих пациентах, например,во время последовательного введения соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического средства.
Применяемые в данном документе термины в форме единственного числа и подобные термины, применяемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в контексте формулы изобретения), следует истолковывать как охватывающие как форму единственного числа, так и форму множественного числа, если в данном документе не указано иное или нет явного противоречия с контекстом.
Представленное в данном документе применение всех возможных примеров или вводных слов перед примером (например,«такой как») предназначено исключительно для лучшего освещения настоящего изобретения и не предполагает ограничения объема настоящего изобретения, заявленного в иной форме.
Применяемое в данном документе соединение по настоящему изобретению, называемое соединением (I), как применяется в данном документе выше и ниже, представляет собой 1–(1–метил–6–оксо–1,6–дигидропиридазин–3–ил)пиперидин–4–ил–4–циклобутилпиперазин–1–карбоксилат формулы:
,
который может быть получен, например, как описано в WO 2014/013469, например в примере 1.5. В WO 2014/013469, который включен в данный документ посредством ссылки, на страницах 40–42 также описаны данные, полученные с помощью его биологических in–vitro анализов, а также его твердые формы, такие как свободная форма в кристаллической форме, а именно пример II. 1.1 (т.е. форма A свободной формы) и пример II. 1.2 (т.е. форма B свободной формы), а также соли, например цитратная соль (т.е. пример II. 2.1: форма A цитратной соли; пример II. 2.2: форма B цитратной соли), гидрохлоридная соль (т.е. пример II. 4.1: форма A гидрохлоридной соли; пример II. 4.2: форма B гидрохлоридной соли), фумаратная соль (т.е. пример II. 3.1: форма A фумаратной соли; пример II. 3.2: форма B фумаратной соли), включая пути его получения. Применяемый в данном документе 1–(1–метил–6–оксо–1,6–дигидропиридазин–3–ил)пиперидин–4–ил–4–циклобутилпиперазин–1–карбоксилат или его фармацевтически приемлемая соль относятся, в частности, к свободной форме, такой как форма A или B свободной формы, цитратной соли, такой как форма A или B цитратной соли, гидрохлоридной соли, такой как форма A или B гидрохлоридной соли, фумаратной соли, такой как форма A или B фумаратной соли. В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению, 1–(1–метил–6–оксо–1,6–дигидропиридазин–3–ил)пиперидин–4–ил–4–циклобутилпиперазин–1–карбоксилат, представляет собой форму A свободной формы. В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению, 1–(1–метил–6–оксо–1,6–дигидропиридазин–3–ил)пиперидин–4–ил–4–циклобутилпиперазин–1–карбоксилат, представляет собой форму B свободной формы.
В одном варианте осуществления также подразумевается, что 1–(1–метил–6–оксо–1,6–дигидропиридазин–3–ил)пиперидин–4–ил–4–циклобутилпиперазин–1–карбоксилат представлен изотопно–меченными формами. Изотопно–меченные соединения имеют структуру, изображенную с помощью формул, за исключением того, что один или несколько атомов замещены атомом с выбранными атомной массой или массовым числом. Изотопы, которые могут быть включены в соединение по настоящему изобретению, включают, например, изотопы водорода, а именно соединение формулы:
0
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
где каждый из R, R', R'', R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбран из H или дейтерия; при условии, что в соединении присутствует по меньшей мере один атом дейтерия. В других вариантах осуществления в соединении присутствуют несколько атомов дейтерия. В одном варианте осуществления, например, R0, R'0 и R''0 представляют собой атомы дейтерия. В другом варианте осуществления, например, R12 представляет собой атом дейтерия. В еще одном варианте осуществления, например, R1 и R2 представляют собой атомы дейтерия. В еще одном дополнительном варианте осуществления, например, R13 – R18 представляют собой атомы дейтерия.
2
Кроме того, включение определенных изотопов, в частности дейтерия (т.е. H или D), может давать определенные терапевтические преимущества, обусловленные более высокой устойчивостью к инактивации в процессе метаболизма, например, увеличенным периодом полувыведения in vivo, или сниженными требованиями к дозе, или улучшением терапевтического индекса или переносимости. Понятно, что дейтерий в данном контексте рассматривается в качестве заместителя в соединении по настоящему изобретению. Концентрацию дейтерия можно определять посредством коэффициента изотопного обогащения. Применяемый в данном документе термин «коэффициент изотопного обогащения» означает соотношение между распространенностью изотопа и природной распространенностью указанного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению указан как дейтерий, такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (52,5% включения дейтерия в каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включение дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включение дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включение дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включение дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включение дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включение дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включение дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включение дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включение дейтерия). Следует понимать, что термин «коэффициент изотопного обогащения» может применяться в отношении любого изотопа таким же образом, как описано для дейтерия.
3
11
13
14
15
18
3
14
2
13
14
2
3
18
Другие примеры изотопов, которые могут быть включены в соединение по настоящему изобретению, включают отличные от дейтерия изотопы водорода, изотопы углерода, азота, кислорода и фтора, такие как H, C, C, C, N, F, соответственно. Следовательно, следует понимать, что настоящее изобретение включает соединения, в которые включены один или несколько любых из вышеуказанных изотопов, включая, например, радиоактивные изотопы, такие как H и C, или соединения, в которых присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как H и C. Такие изотопно–меченные соединения применимы в метаболических исследованиях (с использованием C), исследованиях кинетики реакций (например, с использованием H или H), методиках обнаружения или визуализации, таких как позитронно–эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализы распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или при лучевой терапии пациентов. В частности, F или меченое соединение может быть особенно востребованными для исследований PET или SPECT. Изотопно–меченные соединения обычно можно получать с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области, или посредством способов, аналогичных таковым, описывающим получение соединения по настоящему изобретению с использованием подходящего изотопно–меченного реагента вместо немеченого реагента, используемого ранее.
Применяемые в данном документе термины «свободная форма» или «свободные формы» относятся к соединению в отличной от солевой форме, такой как основная свободная форма или кислотная свободная форма соответствующего соединения, например соединений, указанных в данном документе (например, соединения (I) или дополнительного фармацевтического активного ингредиента, такого как стимулирующее бодрствование средство, например, определяемое в данном документе).
Применяемые в данном документе термины «соль», «соли» или «солевая форма» относятся к соли присоединения кислоты или соли присоединения основания соответствующего соединения, например, соединений, указанных в данном документе (например, соединение (I) или дополнительный фармацевтический активный ингредиент, такой как стимулирующее бодрствование средство, например, определяемое в данном документе). В частности, «соли» включают «фармацевтически приемлемые соли». Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений и которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Соединения, которые указаны в данном документе (например, соединение (I) или дополнительный фармацевтический активный ингредиент, такой как стимулирующее бодрствование средство, например, определяемое в данном документе), могут быть способны к образованию солей присоединения кислоты и/или основания за счет присутствия амино– и/или карбоксильных групп или подобных им групп. Соединение по настоящему изобретению способно к образованию солей присоединения кислоты за счет присутствия группы, подобной аминогруппе, таких как его цитратная соль, гидрохлоридная соль, фумаратная соль, адипатная соль, малеатная соль или себацатная соль; в частности его цитратная соль, гидрохлоридная соль и фумаратная соль. Таким образом, применяемый в данном документе термин фармацевтически приемлемая соль 1–(1–метил–6–оксо–1,6–дигидропиридазин–3–ил)пиперидин–4–ил–4–циклобутилпиперазин–1–карбоксилата означает фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты 1–(1–метил–6–оксо–1,6–дигидропиридазин–3–ил)пиперидин–4–ил–4–циклобутилпиперазин–1–карбоксилата.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.
Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с помощью неорганических и органических оснований.
Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, соли аммония и металлов из групп I–XII периодической таблицы элементов. В определенных вариантах осуществления соли получены из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; в частности, подходящие соли включают аммониевые, калиевые, натриевые, кальциевые и магниевые соли.
Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглюмин, пиперазин и трометамин.
nd
nd
Фармацевтически приемлемые соли могут быть синтезированы из основного или кислотного фрагмента с помощью традиционных химических способов. Обычно такие соли можно получать путем проведения реакции форм свободной кислоты соединения со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и подобная соль Na, Ca, Mg или K) или путем проведения реакции формы свободного основания соединения со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции, как правило, проводят в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Обычно желательно применять неводную среду, такую как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, если это применимо на практике. Перечни дополнительных подходящих солей можно найти, например, в «Remington's Pharmaceutical Sciences», 22 edition, Mack Publishing Company (2013) и в «Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use» by Stahl and Wermuth (Wiley–VCH, Weinheim, 2011, 2 edition).
st
th
Соединения, указанные в данном документе (например, соединение (I) или дополнительный фармацевтический активный ингредиент, такой как стимулирующее бодрствование средство, например, определяемое в данном документе), могут вводиться с помощью традиционного пути введения, в частности перорально, как, например, в форме таблеток, капсул, каплет или частиц, которые могут быть изготовлены в соответствии с фармацевтическими методиками, которые известны из уровня техники (например, в «Remington Essentials of Pharmaceutics, 2013, 1 Edition, под редакцией Linda Felton, опубликованном Pharmaceutical Press 2012, ISBN 978 0 85711 105 0»; в частности глава 30), где фармацевтические вспомогательные вещества, например, являются такими, как описано в «Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2012, 7 Edition, под редакцией Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, Walter G. Cook и Marian E. Fenton, ISBN 978 0 85711 027 5».
Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может находиться в виде стандартной лекарственной формы (например, таблетки, капсулы, каплеты или частицы), содержащей количество в диапазоне от 0,1 мг до 100 мг, в частности, от 1 мг до 50 мг, как, например, от 2 мг до 10 мг, более конкретно 5 мг, соединения (I) (что означает количество свободной формы соединения (I), и если применяют его соль, то количество будет соответствующим образом откорректировано; в частности, соединение (I) представляет собой свободную форму, такую как форма A свободной формы или форма B свободной формы). Для вышеуказанных путей применения/способов лечения подходящая доза может варьироваться в зависимости от множества факторов, таких как, например, возраст, масса тела, пол, используемые путь введения или соль. Например, для пациентов с массой тела 50–70 кг показанная суточная доза составляет от 0,1 мг до 100 мг, в частности, от 1 мг до 50 мг, как, например, от 2 мг до 10 мг, более конкретно 5 мг, соединения (I) (что означает количество свободной формы соединения (I), и если применяют его соль, то количество будет соответствующим образом откорректировано; в частности, соединение (I) представляет собой свободную форму, такую как форма A свободной формы или форма B свободной формы).
Источники информации
Rao SM. A Manual for the Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests in Multiple Sclerosis. Milwaukee, Wis, USA: Medical College of Wisconsin; 1990.
Smith, A. (1968). The symbol–digit modalities test: a neuropsychologic test of learning and other cerebral disorders. В J. Helmuth (Ed.), Learning disorders (pp. 83–91). Seattle: Special Child Publications.
EMA (2010) European Medicines Agency (2010) Press release: European Medicines Agency recommends restricting the use of modafinil.
Guy W (1976) ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology.
Akerstedt T and Gillberg M (1990) Subjective and objective sleepiness in the active individual p. 29–37.
Berry RB, Brooks R, Gamaldo CE, Harding SM, Lloyd RM, Marcus CL and Vaughn BV for the American Academy of Sleep Medicine. The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events: Rules, Terminology and Technical Specifications, Version 2.3. www.aasmnet.org. Darien, Illinois: American Academy of Sleep Medicine, 2016.
Cho W, Maruff P, Connell J, et al. (2011) Additive effects of a cholinesterase inhibitor and a histamine inverse agonist on scopolamine deficits in humans. Psychopharmacology (Berl), 218(3):513–24.
Czeisler CA, Walsh JK, Roth T, et al. (2005) Modafinil for excessive sleepiness associated with shift–work sleep disorder. N Engl J Med, 353:476–86.
Czeisler CA, Walsh JK, Wesnes KA, et al. (2009) Armodafinil for treatment of excessive sleepiness associated with shift work disorder: a randomized controlled study. Mayo Clin Proc, 84:958–72.
Drake C, Gumenyuk V, Roth T, et al. (2014) Effects of armodafinil on simulated driving and alertness in shift work disorder. Sleep, 37:1987–94.
Drake CL, Roehrs T, Richardson G, et al. (2004) Shift work sleep disorder: prevalence and consequences beyond that of symptomatic day workers. Sleep, 27:1453–62.
Grove RA, Harrington CM, Mahler A, et al. (2014) A randomized, double–blind, placebo–controlled, 16–week study of the H3 receptor antagonist, GSK239512 as a monotherapy in subjects with mild–to–moderate Alzheimer's disease. Curr Alzheimer Res, 11(1):47–58.
Gumenyuk V, Howard R, Roth T, et al. (2014) Sleep loss, circadian mismatch, and abnormalities in reorienting of attention in night workers with shift work disorder. Sleep, 37:545–56.
Schwartz JR and Roth T (2006) Shift work sleep disorder: burden of illness and approaches to management. Drugs, 66:2357–70.
Howard R, Roth T, Drake CL (2014) The effects of armodafinil on objective sleepiness and performance in a shift work disorder sample unselected for objective sleepiness. J Clin Psychopharmacol p. 369–73.
Muehlbach MJ, Walsh JK (1995) The effects of caffeine on simulated night–shift work and subsequent daytime sleep. Sleep p. 22–9.
Walsh JK, Randazzo AC, Stone KL, et al. (2004) Modafinil improves alertness, vigilance, and executive function during simulated night shifts. Sleep p. 434–9.
Wesensten NJ, Killgore WD, Balkin TJ (2005) Performance and alertness effects of caffeine, dextroamphetamine, and modafinil during sleep deprivation. J Sleep Res p. 255–66.
Kiviranta T, Tuomisto L and Airaksinen EM (1994) Diurnal and age–related changes in cerebrospinal fluid tele–methylhistamine levels during infancy and childhood. Pharmacol Biochem Behav, 49:997–1000.
Gumenyuk V, Roth T and Drake CL (2012) Circadian phase, sleepiness, and light exposure assessment in night workers with and without shift work disorder. Chronobiol Int, 29:928–36.
Iannone R, et al (2010) Acute alertness–promoting effects of a novel histamine subtype–3 receptor inverse agonist in healthy sleep–deprived male volunteers. Clin. Pharmacol. Ther. p. 831–839.
Esbenshade TA, et al (2208) The histamine H3 receptor: an attractive target for the treatment of cognitive disorders. Br. J. Pharmacol. 154(6):1166–81.
СОКРАЩЕНИЯ
ICSD=Международная классификация расстройств сна
SWD или SWSD=расстройство сна при сменной работе или расстройство сна, связанное со сменной работой
SDMT=тест на сопоставление символов и цифр [Smith, 1968]
PASAT=слуховой тест на сложение в заданном темпе [Rao, 1990]
Sleep
MSLT=множественный тест латентности ко сну [Littner et al, , 2005, 28 (10), 113–121]
CGI–S=шкала общей клинической оценки–тяжесть заболевания [CGI–S, Guy 1976]
KSS=Каролинская шкала сонливости [Akerstedt and Gillberg 1990]
PSG=полисомнография [Berry et al 2016]
LCMS или LC–MS=жидкостная хроматография–масс–спектрометрия
PK=фармакокинетический(–е) параметр(–ы)
HA=гистамин
ч=час(–ы)
tMeHA=теле–метилгистамин
CSF=спинномозговая жидкость
PD=фармакодинамический(–е) параметр(–ы)
FIH = «впервые на человеке»
HV=здоровый(–е) доброволец(–льцы)
ECG=электрокардиограмма
AE=нежелательное явление
SAE=серьезное нежелательное явление
EOS=завершение исследования?
SD=стандартное отклонение
CV=коэффициент вариации
CI=доверительный интервал
ANOVA=дисперсионный анализ
мин=минуты
ПРИМЕРЫ
Приведенные ниже примеры служат в качестве иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.
Способы
ПРИМЕР 1
Дизайн исследования
Рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое поисковое исследование на параллельных группах с одиночными дозами соединения (I) (свободная форма) для перорального введения проводили с участием здоровых добровольцев (HV) для определения фармакодинамического эффекта соединения (I) на высвобождение нейротрансмиттеров в головном мозге. Суммарно 16 субъектов отбирали в исследование, которое представляло собой часть исследования, проводимого «впервые на человеке» (FIH). Субъектов рандомизировали в соотношении 1:1 для получения либо однократной дозы соединения (I), либо плацебо.
В день 1 исследования после обеда (примерно в 16:00) у HV проводили поясничную пункцию и устанавливали спинальный катетер для повторных заборов образцов спинномозговой жидкости (CSF). Спинальный катетер устанавливали в условиях строгой хирургической асептики в соответствии с современными клиническими стандартами с участием врача–анестезиолога, получившего профессиональную сертификацию. Два образца CSF собирали перед введением экспериментального препарата (соединение (I) или плацебо). Экспериментальный препарат вводили вечером (примерно в 18:00). После этого, еще 10 образцов CSF собирали в течение 16 часов после введения лекарственного средства. Точное время осуществления забора образцов (0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 16 ч после введения дозы). В течение того же периода также собирали образцы крови для анализа фармакокинетических параметров (PK). Субъекты соблюдали постельный режим во время процедуры забора образцов CSF и в течение приблизительно 24 ч после этого. Принимали следующие меры предосторожности: (1) для субъектов обеспечивали надлежащее восполнение потери жидкости; (2) место введения катетера регулярно оценивали в отношении ранних признаков местной инфекции или подтекания CSF; (3) исследователь предусматривал профилактические процедуры/средства лечения для снижения риска тромбоза вен.
Доза соединения (I) (свободная форма), вводимая субъектам, составляла 100 мг. Оценки безопасности, переносимости и PK проводили вплоть до 72 ч после введения дозы. Субъектам разрешали покинуть исследовательский центр в день 4 исследования на усмотрение исследователя, если отсутствовали показатели, недопустимые с точки зрения безопасности. Субъектов приглашали вернуться в исследовательский центр для оценки по завершении исследования. Оценки безопасности включали физический осмотр, получение электрокардиограммы (ECG), оценку показателей жизненно важных функций, стандартные клинико–лабораторные оценки (общий анализ крови, биохимический анализ крови и общий анализ мочи), контроль нежелательных явлений (AE) и серьезных нежелательных явлений (SAE).
Анализ биомаркеров
Уровни биомаркеров, связанных с фармакодинамическим (PD) эффектом соединения (I) (например, содержание гистамина [HA], теле–метилгистамина [tMeHA]) измеряли в CSF с применением способа LC–MS.
Условия LC–MS для измерения гистамина
+
(% = процент по объему). Устройство управления двойным градиентом растворителей от Acquity/API 5000 от Applied Biosystems; подвижная фаза A: ацетонитрил, B: 10 мМ формиата аммония, pH 3; градиент: 10% A в течение 0,25 мин, повышение до 15% A за 0,25 мин, повышение до 25% A за 4 мин, повышение до 90% A за 0,10 мин, 90% A в течение 0,9 мин, возврат к 10% A за 0,10 мин, 10% A в течение 2,40 мин; время выполнения программы: 8 мин; расход: 0,35 мл/мин; аналитическая колонка: Acquity BEH C18, 150×2,1 мм, 1,7 мкм; температура: 30°C. LC–MS требуемого соединения гистамина: Rt= 3,85 мин, масса/заряд 246 (M+H)
Условия LC–MS для измерения теле–метилгистамина
+
(% = процент по объему). Устройство управления двойным градиентом растворителей от Acquity/API 5000 от Applied Biosystems; подвижная фаза A: ацетонитрил, B: 10 мМ формиата аммония, pH 9; градиент: 15% A в течение 0,25 мин, повышение до 25% A за 4,75 мин, повышение до 90% A за 0,10 мин, 90% A в течение 0,50 мин, возврат к 15% A за 0,10 мин, 15% A в течение 0,60 мин; время выполнения: 6,3 мин; расход: 0,65 мл/мин; аналитическая колонка: Acquity BEH C18, 150×2,1 мм, 1,7 мкм; температура: 70°C. LC–MS требуемого соединения теле–метилгистамина: Rt= 4,66 мин, масса/заряд 260 (M+H)
Соединение (I) может индуцировать высвобождение гистамина у субъекта и, тем самым, симулирует бодрствование. tMeHA представляет собой прямой продукт распада HA и, таким образом, может применяться в качестве маркера высвобождения HA. У животных период полувыведения HA составляет приблизительно 20 минут. Следовательно, HA не является идеальным маркером механистической PD для соединения (I), в связи с его коротким периодом полувыведения. HA превращается в неактивный метаболит tMeHA под действием фермента гистамин–N–метилтрансфераза. В головном мозге tMeHA подвергается окислительному дезаминированию с помощью моноаминоксидазы (MAO–B) и альдегиддегидрогеназы и, наконец, образуется t–метил–имидазолуксусная кислота, причем данный процесс характеризуется половинным периодом осуществления, составляющим приблизительно 2–3 ч. Ожидалось, что в связи с его более медленным распадом tMeHA будет более применимым маркером PD активности соединения (I), чем сам HA.
Статистический анализ
Влияние соединения (I) на биомаркеры CSF оценивали с применением смешанных моделей для повторных измерений (MMRM). Эти параметры подвергали логарифмическому преобразованию и анализировали с применением модели, включающей вид лечения и момент времени, эффект взаимодействия вид лечения*момент времени и подвергнутый логарифмическому преобразованию исходный уровень в качестве фиксированных эффектов. В качестве требуемой рассматривали неструктурированную остаточную ковариационную матрицу в пределах субъектов, но в связи с отсутствием согласия применяли альтернативную ковариационную структуру (авторегрессию). Среднее отличие относительно плацебо (и ее 90% CI) рассчитывали при каждом уровне дозы. Ее подвергали обратной трансформации с получением отношения геометрических средних (и его 90% CI) между каждой дозой и плацебо.
Субъекты
2
Популяция исследования состояла из здоровых добровольцев (HV) мужского и женского пола (не обладающих детородным потенциалом) в возрасте 18–55 лет. Для участия в исследовании субъекты должны были весить по меньшей мере 50 кг и характеризоваться индексом массы тела (BMI) в диапазоне 18–29,9 кг/м. BMI=масса тела (кг) / [рост (м)]2. Субъектам позволяли тесно общаться с исследователем, чтобы понимать и выполнять требования исследования. Субъекты характеризовались хорошим состоянием здоровья, определяемым с помощью медицинской карты, физического осмотра, оценки показателей жизненно важных функций, электрокардиограммы, электроэнцефалограммы (в состоянии покоя, и при гипервентиляции, а также при ритмическом световом раздражении) и лабораторных тестов. Субъектов, в медицинской карте у которых отмечались определенные состояния, которые могли представлять риск во время лечения соединением (I) или во время размещения поясничного катетера, исключали из исследования.
Результаты
Средние уровни HA в CSF снижались в течение приблизительно 6–8 ч после введения дозы (в течение ночи) в обеих группах лечения, но возвращались к примерным значениям исходных уровней на момент последнего измерения (утро дня 2). Динамика HA в CSF отражает хорошо известное суточное изменение уровней HA в головном мозге (Kiviranta et al., 1994). Не наблюдали никакой явной тенденции в отличии средних уровней HA в CSF между группой соединения (I) (свободная форма, 100 мг, однократная единичная доза) и группой плацебо.
Средний уровень tMeHA в CSF снижался относительно исходного уровня в течение приблизительно 12 ч после введения дозы в группе с плацебо, и в ней наблюдали тенденцию к повышению в направлении исходного уровня в момент последнего измерения. В отличие от этого, после введения соединения (I) средний уровень tMeHA повышался относительно исходного уровня в течение приблизительно 10 ч, затем возвращался к исходному уровню. На протяжении всего периода наблюдения среднее отношение tMeHA к исходному уровню было выше в группе соединения (I), чем в группе плацебо. Отличие между группами было статистически значимым в момент 1,5 ч после введения дозы и во всех последующих моментах забора образцов.
Таблица. Сравнение видов лечения с помощью скорректированного по модели отношения геометрических средних к исходному уровню теле–метилгистамина в CSF
<b>Параметр: теле–метилгистамин (пг/мл)</b>
<b>Сравнение лечения относительно плацебо</b>
<b>Часы после введения дозы</b>
<b>Вид лечения</b>
<b>Геометрическое среднее</b>
<b>Оценка</b>
<b>(90% CI)</b>
<b>P–значение</b>
0,5
100 мг
1,01
1,02
(0,74, 1,40)
0,917
Плацебо
0,99
1,0
100 мг
1,17
1,10
(0,80, 1,50)
0,629
Плацебо
1,07
1,5
100 мг
1,30
1,39
(1,01, 1,90)
0,086
Плацебо
0,94
2,0
100 мг
1,73
1,77
(1,23, 2,55)
0,011
Плацебо
0,98
3,0
100 мг
1,64
1,88
(1,35, 2,64)
0,002
Плацебо
0,87
4,0
100 мг
1,21
1,63
(1,18, 2.26)
0,014
Плацебо
0,74
6,0
100 мг
1,59
1,85
(1,32, 2,59)
0,003
Плацебо
0,86
8,0
100 мг
1,20
2,14
(1,51, 3,04)
<0,001
Плацебо
0,56
12,0
100 мг
0,79
2,45
(1,75, 3,44)
<0,001
Плацебо
0,32
16,0
100 мг
1,04
1,57
(1,10, 2,22)
0,036
Плацебо
0,66
Выводы
Соединение (I) индуцировало сильное повышение среднего уровня tMeHA в CSF, что обеспечивает прямое доказательство фармакологической активности соединения в головном мозге человека. В отличие от этого, средняя концентрация tMeHA снижалась в течение ночи в группе плацебо, что, вероятно, отражает суточный ритм биомаркера. Не наблюдали никакого ответа на лечение с точки зрения средних уровней HA, что могло быть обусловлено коротким периодом полувыведения HA в CSF, что делает измерение данного нейротрансмиттера весьма затруднительным.
Концентрация HA в CSF является низкой ночью, поскольку высвобождение HA проявляет различимую суточную вариацию (Kiviranta et al 1994). Вышеописанные результаты указывают на то, что соединение (I) может повышать высвобождение HA в головном мозге человека ночью. Повышенное высвобождение HA может стимулировать бодрствование (Iannone, 2010) и улучшать когнитивную деятельность у людей (Esbenshade, 2008; Cho, 2011), что может приносить пользу в случае пациентов с расстройством сна при сменной работе (SWD), которые страдают от избыточной сонливости (ES) и ухудшенной когнитивной функции во время их ночных смен или ранних утренних смен, которые выходят за рамки нормальных часов бодрствования.
ПРИМЕР 2
Дизайн исследования
Данное исследование представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое перекрестное многоцентровое исследование обоснованности концепции (PoC) с ночными сменами, сымитированными самостоятельно в лабораторных условиях для пациентов с SWD. Данное не являющееся подтверждающим исследование включает две группы лечения: группа соединения (I) (свободная форма, 5 мг; однократная стандартная лекарственная форма) и группа плацебо.
В исследовании использовали перекрестный дизайн 2×2, с двумя периодами лечения и двумя последовательностями, как показано на схеме 1. В данном исследовании рандомизировали всего 46 субъектов. Все субъекты получали оба вида лечения (соединение (I) и плацебо), по одному в каждый период лечения, при этом порядок введения средства лечения подвергался рандомизации.
Период начального скрининга включает скрининг в отношении пригодности к участию, за которым следуют две недели (14 последовательных дней) актиграфии (амбулаторно) для подтверждения диагноза SWD в соответствии с критериями ICSD–3, которые включены в данный документ посредством ссылки. Впоследствии проводили PSG во время дневного сна и MSLT во время ночного сна в лаборатории по исследованию сна в последовательные дни, которые следовали за по меньшей мере 3 ночными сменами, отработанными пациентом, для исключения любого другого расстройства сна и оценки тяжести объективной сонливости, соответственно. Исходные оценки перед каждым периодом лечения предусматривали три дня амбулаторного актиграфического контроля и другие оценки исходного уровня, выполняемые при амбулаторном визите. Периоды исходных оценок синхронизировали таким образом, чтобы они соответствовали ночным сменам, отрабатываемым субъектами в их нормальной рабочей среде. Таким образом, субъекты поступали в клинический центр лаборатории по исследованию сна для осуществления периодов лечения после по меньшей мере трех последовательных ночей работы по графику ночной смены.
Каждый период лечения предусматривал две ночи осуществления лечения и выполнение сопутствующих оценок и один день восстановительного сна между ними (день 2). Оставаться в исследовательском центре для восстановительного сна в день 3 было необязательно.
Оценки для обоих периодов лечения были одинаковыми. После по меньшей мере трех последовательных ночей нормального графика работы в ночные смены субъекты поступали в клинический центр лаборатории по исследованию сна для проведения своего периода дневного сна (день 1), начинающегося в примерно 10:00. В день 1 не выполняли оценку сна, но выполняли другие оценки исходного уровня, указываемые в графике оценок.
В течение первого периода лечения проводили лабораторные оценки сна, которые затем повторяли во втором периоде лечения. В ночь 1 тесты на исходную когнитивную функцию и оценки безопасности выполняли от 18:00 до 20:30. Когнитивную функцию можно измерять с помощью теста на сопоставление символов и цифр (SDMT, Smith, 1968), с помощью слухового теста на сложение в заданном темпе (PASAT, Rao, 1990) и с помощью компьютеризированных тестов (например, Cho, et al., 2011, Grove, et al., 2014). Субъекты получали первую дозу назначенного лекарственного средства в примерно 21:00, а затем они выполняли серию оценок, повторяющихся через равные промежутки времени на протяжении всей ночи. Бодрствование оценивали с применением KSS и MSLT в 1:30, 3:30, 5:30 и 7:30. Компьютеризированные тесты и бумажный тест, SDMT, выполняли в 0:30, 2:30, 4:30 и 6:30 для оценки эффекта в отношении психомоторной функции, внимания и длительного внимания. Кроме того, субъекты выполняли до трех компьютеризированных тестов и двух бумажных тестов (PASAT и SDMT) для оценки рабочей памяти, исполнительной функции, эпизодической памяти, скорости обработки слуховой информации, гибкости обработки слуховой информации и вычислительной способности в 4:30. Субъектам не разрешали дремать на протяжении ночей проведения оценок во время, не занятое проверками с помощью MSLT. Обслуживающий персонал вел непрерывное наблюдение за ними, чтобы удостовериться, что они бодрствуют на протяжении тестируемых ночей.
Субъекты оставались в клинике для восстановительного сна во время дня 2, начинающегося в примерно 10:00, и их подвергали PSG для оценки дневного сна. Общее время, проведенное в постели в день 2, должно было быть аналогичным таковому в день 1 и превышать его не более, чем на 30 мин. Параллельно с PSG сон также исследовали с применением максимум двух переносных устройств, одно из которых надевали на тело субъекта, а другое помещали под матрац. Субъектов также просили заполнять дневник сна при пробуждении в дни, указанные в графике оценок.
Субъекты получали вторую дозу назначенного лекарственного средства в примерно 21:00 ночи 2. Затем в отношении субъектов повторяли все те же самые оценки, которые проводили в ночь 1 в примерно то же время. Кроме того, также определяли общую клиническую оценку сонливости после тестовой сессии в 7:30 с применением подшкалы общей клинической оценки – улучшение (CGI–I) (Guy 1976). После завершения всех оценок утром дня 3 субъекты либо могли оставаться в клинике для восстановительного сна дня 3, либо им обеспечивали безопасную перевозку домой для восстановительного сна.
Немногочисленный забор образцов для PK выполняли в течение двухдневного периода исследования. Периоды лечения были отделены периодом отмывки продолжительностью 1–3 недели, в зависимости от графика работы с ночными сменами у каждого субъекта. После завершения обоих периодов лечения субъектов подвергали оцениванию по завершении исследования и для них исследование прекращалось.
Статистическая модель и способ анализа
Первичная переменная
Первичная переменная данного исследования представляет собой среднее оценок латентности ко сну.
Каждого субъекта подвергали оценке с помощью теста латентности ко сну в каждый период в примерно 1:30, 3:30, 5:30 и 7:30 в день 2 (ночь 1) и день 3 (ночь 2). Среднее значение всех данных по латентности ко сну от субъекта в пределах периода определяется как средняя оценка латентности ко сну для данного субъекта за данный период.
Статистический анализ первичной переменной
Данные средней оценки латентности ко сну анализировали с применением смешанной модели ANOVA с лечением и периодом в качестве фиксированных эффектов и субъектом в качестве случайного эффекта. Приведены оценки по методу наименьших квадратов для каждого вида лечения и разница между видами лечения (соединение (I) относительно плацебо) вместе с 95% доверительным интервалом. В исследованиях с короткой продолжительностью лечения у пациентов с SWD или здоровых сменных работников обычным подходом является сравнение состояний после введения дозы, а не изменение по сравнению с исходным уровнем (Howard, Roth and Drake 2014; Drake, et al., 2014; Muehlbach and Walsh 1995; Walsh, et al., 2004; Wesensten, Killgore and Balkin 2005). Причиной применения данного подхода является высокая вариабельность при MSLT (в качестве оценки исходного уровня требуется среднее значение на основе по меньшей мере трех тестов) и что результаты MSLT для исходной оценки и оценки после введения дозы должны быть согласованы во времени, поскольку результаты MSLT зависят от циркадного ритма.
Выполняли следующие оценки.
a. Статистическая значимость. Приведено одностороннее (превосходство) p–значения для соединения (I)относительно плацебо из вышеописанной скорректированной модели ANOVA.
b. Приведена оценка разницы видов лечения (соединение (I) относительно плацебо).
Графическое отображение. Для проведения тщательного исследования временных профилей латентности ко сну данные, полученные для соединения (I) и плацебо, накладывали друг на друга с применением подходящих графических инструментов, таких как коробчатая диаграмма или статистические данные арифметического среднего (SD).
Обобщение описательных данных
Данные латентности ко сну обобщены по лечению и моменту времени. Приведены сводные статистики такие как N, среднее, SD, CV и диапазон.
Вторичные конечные точки
Вторичными конечными точками для данного исследования являются безопасность и PK.
Вторичный переменные
Безопасность. Стандартные конечные точки безопасности, такие как нежелательные явления, оценка показателей жизненно важных функций, общий анализ крови, биохимический анализ крови и общий анализ мочи. Результаты PSG в дневное время (т.е. объективные измерения сна, такие как измерения общего времени сна, эффективности сна, латентности к наступлению сна, пробуждения после наступления сна, латентности к наступлению REM, количество пробуждений).
PK. Концентрация соединения (I) в плазме крови.
Расчет размера выборки
Всего 46 субъектов отбирали в данное исследование.
Исходя из Czeisler (2005) et al., 2–минутное увеличение первичной конечной точки для пациентов с SWD по сравнению с плацебо считается «истинным эффектом». Кроме того, исходя из опыта других исследований расстройств сна, применяли SD, составляющее 4 минуты, и 20% частоту отсеивания.
Эффективность критериев:
a. статистическая значимость: значимое повышение латентности ко сну по сравнению с плацебо характеризуется p–значением < 0,1; и
b. по меньшей мере 1–минутное увеличение латентности ко сну согласно MSLT по сравнению с плацебо характеризуется вычисленной средней разницей, составляющей >1 минуты.
Размер выборки оценивали, исходя из имитационного эксперимента в отношении модели ANOVA с лечением и периодом в качестве фиксированных эффектов.