Альфа-1-кислый гликопротеин, реактант острой фазы воспаления, как важный гомеостатический фактор организма: обзор литературы

АЛЬФА-1-КИСЛЫЙ ППИКОПРОТЕИН, РЕАКТАНТ ОСТРОЙ ФАЗЫ ВОСПАЛЕНИЯ, КАК ВАЖНЫЙ ГОМЕОСТАТИЧЕСКИЙ ФАКТОР ОРГАНИЗМА: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Е.В. Макаров, Л.В. Кривохижина ЧГМА, г. Челябинск

Альфа-1-кислый гликопротеин является одним из важнейших представителей так называемых «реактантов острой фазы воспаления». В то же время его функции в норме и патологии остаются не вполне ясными. В настоящее время вновь отмечается рост интереса к альфа-1-кислому гликопротеину со стороны ряда исследовательских групп. Данная работа является попыткой обобщения и систематизации информации, имеющейся за период с 70-х годов прошлого века и по настоящий момент.

1. Физико-химические свойства и биосинтез в организме

Альфа-1-кислый гликопротеин (синонимы: КГП, орозомукоид, серомукоид) является отрицательно заряженным кислым гликопротеином семейства липокалинов с изоэлектрической точкой (pi) в районе 2,7, имеющим в своем составе 59 % белка и 41 % углеводов. Углеводная часть молекулы представлена сиаловыми кислотами, количество которых в среднем составляет И %. Средний молекулярный вес КГП составляет 44100 Д [15]. Poland et al. сообщают о существовании особой формы с молекулярным весом 50-60 кД, которая синтезируется в полиморфноядерных лейкоцитах и отличается чрезвычайно высокой степенью гли-козилирования и сиалирования [7]. Нормальное содержание КГП в сыворотке крови человека составляет 750-1000 мг/л. КГП входит в семейство острофазовых белков. При различных повреждающих воздействиях его концентрация в сыворотке повышается в 2-4 раза [6,20, 44]. При воспалительных заболеваниях уровень КГП, как правило, коррелирует с содержанием других положительных острофазовых белков - С-реактивного белка, СЗ, С4, гаптоглобина, альфа-1-антитрип-сина [50]. Молекула КГП содержит одну полипептидную цепочку массой около 23000 Д, к которой присоединено от трех до пяти остатков сиаловых кислот, которые в общей сложности составляют около 45 % веса молекулы [27]. Благодаря такому высокому содержанию углеводов КГП имеет самый высокий отрицательный заряд среди всех белков плазмы. В свою очередь, степень разветвленности углеводных остатков может варьироваться, и каждый из них может иметь две, три или четыре «антенны». Степень разветвленности в существенной степени изменяется при ряде физиологических и патологических состояний. Так, при беременности и хроническом воспалении степень разветвленности увеличивается [35, 49, 52]. Описано уменьшение разветвленности при остром воспалительном процессе, тяжелых травмах [12,28]. Предположительно изменения степени разветвленности углеводных

остатков необходимо для должной реализации иммунотропных свойств КГП. Синтез КГП в организме осуществляется гепатоцитами, причем активность данного процесса находится в прямой зависимости от уровня глюкокортикоидов [42], а также нормальным эндотелием сосудистой стенки [24], эпителием протоков молочных желез [48] и лейкоцитами [49]. Также описан синтез КГП в ги-перпластических альвеолоцитах типа II [49] и альвеолярных макрофагах, несмотря на то, что в нормальной легочной ткани не определяется ни КГП, ни ответственная за его синтез мРНК. Еще более интересен тот факт, что при стимуляции альвеолярные макрофаги усиливают синтез КГП примерно в 4 раза, что аналогично приросту его концентрации при острофазовом ответе [26]. КГП кодируется тремя генами: AGP-A, AGP-B и AGP-B’, находящимися в одном локусе хромосомы 9. Вероятно, ген AGP-A отвечает за продукцию КГП в печени, тогда как остальные гены - за внепече-ночоную продукцию, так как экспрессия мРНК генов AGP-B и AGP-B’ в печени очень низка [8, 46]. По данным Merritt, существует только два гена, кодирующих КГП - гены AGP1 и AGP2 и содержащими по 6 экзонов [36, 37, 47]. Два предшественника КГП одинаковы по длине (201 аминокислотный остаток) и отличаются небольшим количеством замен. По данным Fournier, КГП человека содержит 183 аминокислоты, крысиный -187 аминокислот и 1 и 2 дисульфидные связи, соответственно [20]. Пептидная часть молекулы КГП содержит 5 точек гликозилирования. Синтез КГП в гепатоцитах может быть индуцирован целым рядом медиаторов острофазового ответа, главными из которых являются интерлейкин-1-бета (IL-1-a), фактор некроза опухолей альфа (TNF-a) и интерлейкин-6 (IL-6) [30]. Гепатоциты синтезируют КГП в форме прекурсора с молекулярной массой 39500 Д, имеющего изоэлектрическую точку при pH 4,7...5,1 и существенно отличающегося по углеводному составу. Особенность данного прекурсора состоит в том, что он не содержит сиа-ловую кислоту, следовательно, сиалирование КГП

происходит в процессе его секреции через мембрану гепатоцита [40]. Особенности механизмов внепеченочного синтеза и секреции КГП остаются до настоящего момента неясными.

2. Биологическая роль КГП в норме и при патологии

Несмотря на то, что при целом ряде вполне определенных состояний уровень КГП в плазме достоверно повышается, функциональное значение КГП в организме до настоящего времени не вполне изучено.

2.1. КГП как фактор неспецифической резистентности организма

Альфа-1-кислый гликопротеин оказывает существенное влияние на неспецифическую резистентность организма к действию различных факторов. С использованием трансгенных мышей, обладающих 10-кратно повышенным уровнем синтеза КГП, а также интактных животных, было показано его положительное влияние на выживаемость мышей при инфекции, вызванной Klebsiella pneumoniae. Использовалась доза препарата 10 мг/животное (500 мг/кг), вводимая за 2 часа до микробной нагрузки, а также двукхратное введение - 5 мг предварительно и 5 мг через 24 часа. Половинная доза, в размере 5 мг/животное, обеспечивала лишь частичную защиту, а доза в размере 2 мг не оказывала положительного эффекта. Введение полной дозы (10 мг) через 24 часа также оказалось неэффективным. Механизм защитного действия КГП остается неясным. Авторы предполагают, что эффект опосредован через воздействие на эндотелиальные клетки, а именно на транспорт молекул в субэндотелиальные структуры. Таким образом, снижается проникновение бактериальных клеток в ткани из сосудистого русла [31].

Ряд исследований посвящен антиапоптоген-ному эффекту КГП. Van Molle et al. показали, что орозомукоид блокирует смертельное действие TNF у интактных и сенсибилизированных D-галак-тозамином мышей, а также отменяет апоптоз гепа-тоцитов, вызванный D-галактозамином. Действие КГП специфично именно в отношении TNF-индуцированного апоптоза, так как при индукции anti-Fas антителами он неэффективен. Минимальная протективная доза для мышей составляет 3 мг (150 мг/кг), вводимая минимум за 2 часа до воздействия TNF. При этом отмечается полная блокада TNF-опосредованных эффектов [9, 33]. Апоптоз играет важную роль в реперфузионном повреждении органов и тканей. КГП эффективно подавляет вызванный реперфузией ранний и отсроченный апоптоз, снижая активность каспазы-1 и каспазы-3, и блокируя интрануклеосомальный распад ДНК. Доза, эффективно блокирующая распад ДНК в почке мыши, равна 1,7 мг/животное (85 мг/кг). Кроме того, введенный в момент реперфузии КГП

через 24 часа ограничивает экспрессию TNF-a и миграцию нейтрофилов в ткани, предположительно за счет ингибиции первичного апоптоза. При введении препарата через 2 часа после реперфузии эффективность подавления воспаления была ниже, хотя также достоверно присутствовала. Поскольку первичный апоптоз не связан с протеканием процесса воспаления, антиапоптогенный потенциал КГП не ограничивается блокадой TNF-индуцированного апоптоза. Механизм действия КГП в целом остается неясным. Авторы предполагают, что он способен взаимодействовать с ферментами, участвующими в процессе апоптоза, хотя прямой ингибиторный эффект в отношении каспаз в экспериментах in vitro не был выявлен [21].

Williams et al. изучали влияние КГП на состояние некоторых органов при реперфузионном повреждении кишечника. Использовали дозировку препарата 10 мг/кг при внутривенном введении за 15 минут до реперфузии. КГП снижал индекс проницаемости легочных сосудов и степень секвестрации нейтрофилов в легких. Одновременно снижалась гемолитическая активность комплемента. В области реперфузионного повреждения отмечено накопление КГП, причем в значительно большей степени, чем можно ожидать за счет повышения проницаемости сосудов. Следовательно, он обладает тропностью к поврежденным структурам и избирательно в них накапливается [6].

2.2. КГП как регулятор сосудистой проник цаемости

Важным вопросом является роль орозому-коида в под держании физиологического состояния сосудистой стенки. В 1987 году Haraldsson и Rippe показали на модели перфузии изолированного максимально дилатированного сосудистого русла, что в отсутствие орозомукоида в перфузате клиренс альбумина через сосудистую стенку повышается в 4 раза по сравнению с таковым при нормальной концентрации КГП [23]. Те же авторы получили аналогичные результаты при перфузии изолированной почки. Орозомукоид в концентрации 0,21 г/литр (1/5 от физиологического уровня) поддерживал нормальный почечный клиренс альбумина, тогда как в отсутствие КГП проницаемость клубочков возрастает в 4-5 раз [22]. Орозомукоид способен нормализовывагь повышенную под действием провоспалительных агентов проницаемость капилляров, проявляя антагонистическое воздействие, что может быть выражено в виде схемы (в порядке убывания антагонистической активности): плазминоген > гистамин = PAF > тромбин > брадикинин. Данные эффекты оценивали по проницаемости капилляров для красителя Evans blue, они наблюдались в широком диапазоне доз КГП от 3 до 50 мг/кг и при различных интервалах времени до введения красителя [25] Орозомукоид при введении в дозе 600 мг/кг оказывает

терапевтический эффект при экспериментальном нефрозе минимальных изменений, вызванном пу-ромицином. Доказано, что данное состояние сопровождается потерей сиаловых кислот в клубочках и снижением отрицательного заряда [18]. Различные дозировки (50, 300, 600 мг/кг) также оказывают терапевтический эффект при экспериментальном респираторном дистресс-синдроме [39]. Возникает вопрос: каким же образом орозомукоид влияет на функциональное состояние эндотелия и его проницаемость? Sorrenson et al. в эксперименте на культуре эндотелиальных клеток показали, что КГП в дозе 10 мг/л взаимодействует с эндотелиальными клетками рецепторным путем, повышая их метаболическую активность. Этот эффект блокировался внесением в среду 8-бром-цАМФ, но не 8-бром-цГМФ, следовательно КГП-рецептор использует цАМФ в качестве вторичного посредника. КГП оказывает прямое противовоспалительное действие на эндотелиоциты, многократно снижая их активацию в ответ на гистамин, кроме того, эндотелиоциты самостоятельно секретируют орозомукоид [24, 41]. Поверхность эндотелиальной клетки содержит порядка 40000 локусов связывания КГП, которые не относятся к классу лектинов [43]. Связывания с клетками иной природы, такими как фибробласты, гладкомышечные клетки, не происходит. Predescu et al., используя меченный коллоидным золотом орозомукоид, доказали способность эндотелия миокарда к его избирательному транспорту в перикапиллярное пространство путем трансцитоза. Данный процесс специфичен для эндотелия непрерывного типа и осуществляется за счет трех белков-переносчиков с молекулярной массой ниже 25 кД. Данный механизм транспорта является уникальным и единственно доказанным [51]. Можно предположить, что этот процесс необходим для реализации избирательного накопления КГП в очаге поражения. Силу и Rutledge, используя молекулы с примерно одинаковым радиусом, но различным знаком заряда (альфа-лактоальбумин и ри-бонуклеаза), показали, что орозомукоид в концентрации 1 мг/мл двукратно понижает проницаемость микрососудов для отрицательно заряженных белков, что говорит о повышении отрицательного заряда сосудистой стенки [14].

2.3. КГП как регулятор реологических свойств крови

Имеется ряд сообщений о влиянии КГП на функциональное состояние системы гемостаза, в основном на систему тромбоцитов. Интересно, что в зависимости от условий эксперимента КГП может проявлять как про-, так и антиагрегантное действие. Так, в присутствии гепарина обнаруживался выраженный антиагрегантный эффект, тогда как в его отсутствие, напротив, отмечалось усиление агрегации тромбоцитов [17]. Snyder и Coodley сообщали об ингибирующем влиянии

КГП на агрегацию тромбоцитов. Они исследовали влияние различных концентраций КГП на АДФ- и адреналин-индуцированную агрегацию тромбоцитов и показали наличие дозозависимого эффекта в диапазоне дозы от 1,25 до 7,5 мг/мл, в основном за счет ингибирования второй волны агрегации, то есть реакции высвобождения тромбоцитов [43]. Costello, Fiedel и Gewurz сообщали об ингибирующем воздействии высоких, нефизиологических концентраций КГП (5... 15 мг/мл) на агрегацию тромбоцитов, причем десиалиро-ванный гликопротеин оказывал значительно более сильное ингибирующее действие [13]. Niewiarowski et al. сообщали о том, что КГП способен модулировать действие препаратов, влияющих на агрегацию тромбоцитов. В частности, он способен блокировать действие дипири-дамола за счет образования прочного комплекса [29]. Известно, что сиаловая кислота является нормальным компонентом, присутствующим на тромбоцитах, и удаление ее с помощью нейра-минидазы приводит к быстрой элиминации тромбоцитов из кровотока [19]. Возможно, что КГП способен быть «донором» сиаловых кислот, восполняя их дефицит на тромбоцитах.

Влияние КГП на свертывающую систему крови также практически не изучено. Klatzow и Vos сообщали об укорочении парциального тромбопластинового времени in vitro, без влияния на протромбиновый индекс и об ослаблении активности гепарина [32]. Fiedel et al. также указывают на прокоагулянтный эффект, но лишь в отсутствии гепарина. Напротив, при высоких концентрациях гепарина КГП оказывает синергический с ним антикоагулянтный эффект [17]. Boncela et al. сообщают об участии КГП в процессах фибринолиза. Им удалось показать, что КГП образует прочный комплекс с ингибитором активатора плазминогена I типа и стабилизирует его ингибиторное действие, таким образом создавая «резерв» активной формы ингибитора плазминогена при воспалении или острофазовом ответе [8].

Ряд авторов изучали влияние КГП на функциональное состояние эритроцитов. Так, Matsu-moto et al. описали уменьшение выраженности гемолиза эритроцитов при прохождении их через микропоры диаметром 5 мкм, а также повышение осмотической резистентности. По их мнению, эффект орозомукоида реализуется за счет образования на поверхности эритроцитов «смазывающей пленки», а не за счет его высокого отрицательного заряда и не зависит от степени его сиалирования [15]. Саломатин и др. показали, что КГП повышает резистентность эритроцитов в условиях ожоговой травмы [2].

2.4. Роль КГП в регуляции процесса воспаления

Противовоспалительные свойства орозомукоида не могут реализовываться без тесного его

взаимодействия с клетками лейкоцитарного ряда. Gahmberg и Andersson обнаружили, что специфические антитела против КГП реагируют с лимфоцитами, гранулоцитами и моноцитами. Антиген являлся интегральным мембранным гликопротеином с молекулярной массой 52 кД, растворимый фрагмент его имел массу 41 кД, что соответствует среднему весу КГП [11]. Содержание орозомукои-да повышается на поверхности лейкоцитов при системных болезнях соединительной ткани, в особенности на моноцитах. IL-la и TNF-a при введении их в культуру мононуклеаров через 18-24 часа вызывают экспрессию мРНК, ответственной за синтез КГП. Следовательно, лейкоциты, в частности моноциты, способны синтезировать (или избирательно накапливать) орозомукоид [10]. Stephanini et al. обнаружили прирост содержания мембранного КГП на Т-лимфоцитах при их стимуляции фитоге-магглютинином. Обработка лимфоцитов нейрами-нидазой не повлияла на экспрессию орозомукоида, следовательно, они синтезируют его fife novo, а не накапливают извне [34]. КГП оказывает выраженное влияние на функцию полиморфноядерных лейкоцитов. Он не является хемоаттрактантом, но ингибирует индуцированную миграцию нейтро-филов и макрофагов, вызывает их агрегацию, ингибирует генерацию супероксид-анион-радикала [5, 38]. Способность КГП ингибировать генерацию супероксид-анион-радикала нейтрофилами зависит от строения углеводной части молекулы [16]. Пухальский и соавт. сообщали о том, что препараты КГП, выделенные от здоровых доноров, способны оказывать два противоположных варианта клеточного ответа в культуре мононуклеарных клеток. Один тип реакции сопровождается стимуляцией продукции TNF-a и IL-10 и угнетением пролиферации лимфоцитов, второй тип реакции полностью противоположен. Наибольшие «про-воспалительные» изменения вызывала фракция КГП, содержащая молекулы с «недостроенными» двухантенными углеводными цепями, тогда как нативные препараты содержат в основном молекулы с трех- и четырехантенными цепями [1, 35]. По данным этой же группы авторов, КГП способен напрямую связывать свободные радикалы в среде, не содержащей клетки. Механизм его ангирадикального эффекта остается неясным [4]. В условиях термической травмы КГП подавляет латекс-индуцированную хемилюминесценцию лейкоцитов и ограничивает рост содержания продуктов ПОЛ [2,3].

Заключение

По результатам анализа современных литературных данных, функциональное значение альфа-1-кислого гликопротеина в норме и патологии может быть представлено следующим образом:

Альфа-1-кислый гликопротеин оказывает положительный эффект при целом ряде состояний:

- анафилактический шок;

- эндотоксиновый шок;

- ожоговая травма;

- реперфузионное повреждение тканей;

- нефроз минимальных изменений;

- бактериальная инфекция.

Это опосредовано через следующие механизмы:

1. Влияние на состояние сосудистой стенки:

- моделируют функциональную активность эндотелиоцитов;

- поддерживают отрицательный заряд;

- регулируют проницаемость;

- способствуют антигистаминному эффекту.

2. Неспецифическая защитная функция:

- активно транспортируется эндотелиоци-тами в периваскулярное пространство;

- блокирует генерацию супероксид-анион-радикала;

- связывает свободные радикалы;

- блокирует процессы TNF-индуциро-ванного апоптоза.

3. Модуляция процесса воспаления:

- ингибирует миграцию нейтрофилов в окружающие ткани;

- регулирует пролиферацию лимфоцитов;

- блокирует активацию комплемента.

4. Регуляция реологических свойств крови:

- ингибирование агрегации тромбоцитов;

- антигепариновый эффект; антитромбино-вый эффект;

- ингибирование фибринолиза.

Таким образом, альфа-1-кислый гликопротеин представляет существенный интерес для коррекции сложных нарушений гомеостаза организма, в первую очередь вызванных экстремальными воздействиями. Особая его ценность состоит с одной стороны, в его широком спектре функциональной активности, а с другой стороны - в высоком содержании в плазме крови и соответственно низкой токсичности.

Литература

1. Альфа-1-кислый гликопротеин обнаруживает in vitro как про-, так и противовоспалительную активность / A.JI. Пухальский, Г. В. Шмарина,

A.Г. Лютое и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2001. - Т. 131. -№5.~ С. 564-567.

2. Влияние альфа-1-кислого гликопротеина на реологические показатели крови при экспериментальных термических ожогах /

B.В. Соломатин, А.Г. Лютое, А.Ю. Холодов и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -1992. -№ 1,- С. 35-37.

3. Влияние альф а-1-кислого гликопротеина на хемилюминесценцию нейтрофилов и перекис-ное окисление липидов при экспериментальной термической травме / В.В. Соломатин, А.Г. Лютое, С. А. Еникеева и др. /I Вопросы медицинской химии. -1993. - Т. 39. -№3.-С. 24-25.

4. Влияние полу синтетического аналога альфа-1-кислого гликопротеина на иммуномодулирующую и противовоспалительную активность природного гликопротеина / АЛ. Пухаль-ский, Г. В. Шмарина, Е.А. Калашникова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2000. - Т. 129. -Ns 5.- С. 567-570.

5. Лютое А.Г., Головин В.П. Исследование хемокинетической активности орозомукоида // Иммунология. -1993. -№5.-С. 21—23.

6. al-Acid glycoprotein reduces local and remote injuries after intestinal ischemia in the rat / J.P. Williams, M.R. Weiser, Т. V. Pechet et al. // Am. J. Physiol. -1997. - V 273. -P. G1031-G1035.

7. Activated human PMN synthesize and release a strongly fucosylated glycoform of al-acid glycoprotein, which is transiently deposited in human myocardial infarction / D.C. Poland, J.J. Vallejo, H. W. Niessen et al. // J. Leukoc. Biol. - 2005.

8. Acute phase protein alpha-l-acid glycoprotein interacts with plasminogen activator inhibitor type 1 and stabilizes its inhibitory activity / J. Bon-cela, 1. Papiewska, I. Fijalkowska et al. // Journal of biological chemistry. — 2001. - V. 276. — Ns 38. — P. 35305-35311.

9. Alpha 1-acid glycoprotein and alpha 1-antitrypsin inhibit TNF-induced but not anti-Fas-induced apoptosis of hepatocytes in mice / V. Van Molle, C. Libert, W Fiers et al. // The Journal of Immunology. -1997. - V. 159. - P. 3555—3564.

10. Alpha 1-acid glycoprotein expression in human leukocytes: possible correlation between alpha 1-acid glycoprotein and inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis / T. Nakamura, P.G. Board, K. Matsushita et al. // Inflammation. — 1993. — V. 17. — №1,-P. 33-45.

11. Andersson L.C., Gahmberg C.C. Surface glycoproteins of resting and activated human T lymphocytes // Mol. Cell. Biochem. - 1979. - Vol. 27. -P. 117-131.

12. Changes in the serum concentrations and glycosylation of human alpha-l-acid glycoprotein and alpha-1-protease inhibitor in severy burned patients / O. Pos, M. Van der Stelt, G. Wolbink et al. // Clin. Exp. Immunol. -1990. - V. 82. -P. 579-582.

13. Costello M.J., Fiedel B., Gewurz H. Inhibition of platelet aggregation by native and desialised alpha-1 acid glycoprotein //Nature. -1979. - V. 281. -№5733.-P. 677-678.

14. Curry F.E., Rutledge J.C., Lenz J.F. Modulation of microvessel wall charge by plasma glycoprotein orosomucoid// Am. J. Physiol Heart Circ Physiol. 1989. - V 257. -P. H1354-H1359.

15. Effects of al-Acid Glycoprotein on Erythrocyte Deformability and Membrane Stabilization / К Ma-tsumoto, К Nishi, Y. Tokutomi et al. // Biol. Pharm. Bull. — 2003. - V. 26. -Ne 1.-P. 123-126.

16. Effects of alpha-1 acid glycoprotein on human polymorphonuclear neutrophils: influence of

glycan microheterogeneity / M. P. Vasson, M. Roch-Arveiller, R Couderc et al. // Clin. Chim. Acta. -1994. - V. 224. -№ 1. -P. 65-71.

17. Effects of heparin and alpha-l-acid glycoprotein on thrombin or activated thrombofax reagent-induced platelet aggregation and clot formation / B. Fiedel, M. Costello, H. Gewurz et al. // Haemostasis. -1983. - V 13. -Ns 2.- P. 89-95.

18. Effects of human alpha-l-acid glycoprotein on aminonucleoside-induced minimal change nephrosis in rats / E.M. Muchitsch, L. Pichler, H.P. Schwarz et al. // Nephron. - 1999. - V. 81. - Ne 2. - P. 194-199.

19. Effects on platelet function of removal of platelet sialic acid by neuraminidase / G. Greenberg, M.A. Packham, J.P. Cazenave et al. //Laboratory Investigation. -1975. -V 32.-Ns 4.-P. 476-484.

20. Fournier T., Medjoubi N., Porquet D. Alpha-l-acid glycoprotein // Biochim.Biophys. - Acta, 2000. - V. 1482. -Ns 1-2. -P. 157-171.

21. Functional protection by acute phase proteins al-acid glycoprotein and a-antitrypsin against ischemia/reperfusion injury by preventing apoptosis and inflammation / M.A. Daemen, V.H. Heemskerk,

C. van't Veer et al. // Circulation. - 2000. - V. 102. -P. 1420-1426.

22. Haraldsson B.S., Johnsson E.K., Rippe B. Glomerular permselectivity is dependent on adequate serum concentrations of orosomucoid // Kidney Int. -1992. - V. 41. -Ns2. -P. 310-316.

23. Haraldsson B.S., Rippe B. Orosomucoid as one of the serum components contributing to normal capillary permselectivity in rat skeletal muscle //Acta PhysiolScand. -1987. - V. 129. -Ns 1. -P. 127-135.

24. Human endothelial cells produce orosomucoid, an important component of the capillary barrier / J. Sorrenson, G.L. Matejka, M. Ohlson et al. // Am. J. Physiol. -1999. - V. 276. -P. H530-H534.

25. In vivo effect of alpha 1-acid glycoprotein on experimentally enhanced capillary permeability in guinea-pig skin / E.M. Muchitsch, W. Teschner, Y. Linnau et al. // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. -1996. -V. 331. -Ns3.-P. 313-321.

26. Inducible expression and regulation of alpha-l-acid glycoprotein gene by alveolar macrophages: prostaglandin E2 and cyclyc AMP act as new positive stimuli / T. Fournier, N. Bouach, C. Delafosse etal. //The Journal of Immunology. -1999. - V. 163. -P. 2883-2890.

27. Inducible Expression of the al-Acid Glycoprotein by Rat and Human Type II Alveolar Epithelial Cells / B. Crestani, C. Rolland, B. Lardeux et al. // The Journal of Immunology. - 1998. - V. 160. - P. 4596-4605.

28. Inflammation-induced expression of sislyl Lewis X-containing glycan structures on alpha-l-acid glycoprotein / T. de Graaf M. Van der Stelt, M. Anbergen et al. // J. Exp. Med. - 1993. - V. 177. -P. 657-666.

29. Inhibition of human platelet aggregation by dipyridamole and two related compounds and its modification by acid glycoproteins of human plasma /

S. Niewiarowski, H. Lukasiewicz, N. Nath et al. // J. Lab. Clin. Med. -1975. - V 86. -Ne l.-P. 64-76.

30. Interleukin-6 is the major regulator of acute phase protein synthesis in adult human hepatocytes / J.V. Castell, M.J. Gomez-Lechon, M. David et al. // FEBS Lett. - 1989. - V. 242. -M2.- P. 237-239.

31. Involvement of the Acute Phase Protein al-Acid Glycoprotein in Nonspecific Resistance to a Lethal Gram-negative Infection / T. Hochepied W. van Molle, F.G. Berger et al. // The Journal of Biological Chemistry. -2000. - V. 275. -№20. -P. 14903-14909.

32. Klatzow D., Vos G. The effect of se-romucoid on coagulation // S. Afr. Med. J. — 1981. — V. 60. -№ 11.-P. 424-427.

33. Libert C., Brouckaert P., Fiers W. Protection by alpha-1-acid glycoprotein against tumor necrosis factor-induced lethality // J. Exp. Med. - 1994. -V. 180. -P. 1571-1575.

34. Lymphocyte membrane alpha-1-acid glycoprotein: a cellular synthesis during lymphocyte activation/G.F. Stefanini, M. Mazzetti, G.C. Piccin-ini et al. // Biochem Int. — 1989. — Vol. 19. — Ne 2. — P. 397-403.

35. Mackiewicz A., Mackiewicz K. Glycoforms of serum alpha 1-acid glycoprotein as markers of inflammation and cancer // Glycoconj. J. - 1995. -V. 12. -№3. -P. 241-247.

36. Merritt C.M., Board P.G. Structure and characterisation of a duplicated human alpha 1 acid glycoprotein gene // Gene. - 1988. - V. 66. -N9 l.-P. 97-106.

37. Merritt C.M., Easteal S., Board P.G. Evolution of human alpha 1-acid glycoprotein genes and surrounding Alu repeats // Genomics. - 1990. — V. 6.— Ne 4.-P. 659-665.

38. Modulation of human polymorphonuclear neutrophil functions by alpha 1-acid glycoprotein / E. Laine, R Couderc, M. Roch-Arveiller et al. // Inflammation. —1990. - V. 14.- Ne 1. -P. 1—9.

39. Muchitsch E.M., Varadi K., Pichler L. Effects of alpha 1-acid glycoprotein on acute pancreatitis and acute lung injury in rats // Arzneimittelfor-schung. - 2000. - V. 50. -Ne 11. - P. 987-994.

40. Nagashima M., Urban J., Schreiber G. In-trahepatic precursor form of rat alpha-l-acid glycoprotein // The Journal of Biological Chemistry. -1980. - V. 255. -№ 10. -P. 4951-4956.

41. Orosomucoid has a cAMP-dependent effect on human endothelial cells and inhibits the action of histamine / J. Sorrenson, M. Ohlson, A. Bjornson et al. // Am. J. Physiol Heart Circ Physiol. — 2000. -V. 278. -P. H1725-H1731.

42. Reinke R., Feigelson F. Rat al-Acid Glycoprotein // Journal of biological chemistry. - 1985. -V. 260. -Me 7.-P. 4397-4403.

43. Schnitzer J.E., Pinney E. Quantitation of specific binding of orosomucoid to cultured mi-crovascular endothelium: role in capillary permeability // Am. J. Physiol. - 1992. - V. 263. - Ne 1. -Pt 2. - P. H48-H55.

44. Schultz D.R, Arnold P.I. Properties of four acute phase proteins: Creactive protein, serum amyloid A protein, alpha 1-acid glycoprotein, and fibrinogen // Semin. Arthritis Rheum. - 1990. - V. 20. - Ne 3. P. 129-147.

45. Snyder S., Coodley E. Inhibition of platelet aggregation by alpha-l-acid glycoprotein //Arch. Int. Med. -1976. - V. 136. - P. 778-781.

46. Structure and expression of the genes coding for human alpha 1-acid glycoprotein / L. Dente, M G. Pizza, A. Metspalu et al. // EMBO J. - 1987. -V 6.-Ne 8.-P. 2289-2296.

47. Structure of the rat alphal-acid glycoprotein gene / Y. C. Liao, J.M. Taylor, J.L. Varmice et al. // Mol. Cell. Biol. -1985. - V. 12. -Ne 5. -P. 3634-3639.

48. Synthesis of al-antichymotrypsin and al-acid glycoprotein by human breast epithelial cells /

S.J. Gendler, G.B. Dermer, L.M. Silverman et al. // Cancer Research. -1982. - V. 42. - P. 4567-4573.

49. The degree of branching of the glycans of alpha-l-acid glycoprotein in asthma /M. Van den Heuvel, D. Poland, C. Graaff et al. // Am. J'. Crit. Care Med. - 2000. - V. 161. -P. 1972-1978.

50. The relationship between serum levels of lipoprotein(a) and proteins associated with the acute phase response / T.B. Ledue, L.M. Neveux, G.E. Palo-maki et al. // Clin. Chim. Acta. - 1993. - V. 223. -Ne 1-2. -P. 73-82.

51. Transcytosis of al-acidic glycoprotein in the continuous microvascular endothelium / D. Pre-descu, S. Predescu, T. McQuistan et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1998. - Vol. 95. -P. 6175-6180.

52. Van Dijk W., Havenaar E.C., Brinkman van der Linden E.C. Alpha 1-acid glycoprotein (orosomucoid): pathophysiological changes in glycosylation in relation to its function //Glycoconj J. -1995. - Vol. 12. -Me 3.-P. 227-233.