ЖИДКИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3,7-ДИАЗАБИЦИКЛО(3,3,1)НОНАНА, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ
LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING 3,7-DIAZABICYCLO(3,3,1)NONANE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF ANTIARHYTHMIC REACTIONS

Настоящее изобретение относится к применению производных 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, предпочтительно производных 9,9-алкилен-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана и наиболее предпочтительно к применению тедисамила, и их физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или сольватов в виде жидких фармацевтических препаратов для лечения и/или профилактики антиаритмических явлений у человека, предпочтительно при конверсии недавнего начала фибрилляции предсердий (Afib) или трепетания предсердий в нормальный синусовый ритм у пациентов. Кроме того, изобретение относится к способу лечения и фармацевтическим продуктам.
Производные 9,9-алкилен-3,7-диазабициклононана формулы I и их фармакологическая активность известны из опубликованного патента ЕР 103833, соответствующего патента US 4550112 и патента FI 76338. Соединения формулы I являются подгруппой производных 9,9-N,N'-тетразамещенных 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, приведенных в описаниях упомянутых выше патентов, и могут быть получены описанными в них способами. Описания упомянутых выше патентов раскрывают, что соединения обладают полезными кардиотоническими свойствами, особенно эффектами сохранения кислорода и воздействиями на скорость сердечных сокращений и сердечный ритм в частности, и отличаются высокой физиологической переносимостью. Так, соединения проявляют удовлетворительное антиаритмическое действие даже при низких дозах. Более того, нежелательное отрицательное воздействие на сократительную способность сердца чрезвычайно мало, т.е. соединения обладают особенно благоприятным отношением антиаритмического или рефракторного периода продолжающейся сердечной деятельности к отрицательным инотропным вторичным активностям.
Кроме того, в патенте US 5164401 на имя Burow и др. соединения имеют также продолжительное диуретическое действие с благоприятным соотношением между натриевой и калиевой экскрецией.
Кроме того, специальные соли и их получение из производных 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, в особенности производных 9,9-алкилен-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, описаны в патенте US 324732. Так, патент US 5324732 описывает соли упомянутых соединений с фумаровой кислотой, содержащие 1,5 моля фумаровой кислоты на моль соединения.
Фибрилляция предсердий (Afib) является наиболее широко распространенной устойчивой сердечной аритмией, требующей госпитализации и поражающей миллионы людей во всем мире. Преобладание Afib увеличивается с возрастом и при наличии структурного сердечного заболевания, она немного чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Фибрилляция предсердий ассоциируется со значительной смертностью и распространенностью заболевания и значительно влияет на качество жизни. Восстановление нормального синусового ритма (NSR) у пациентов с этими аритмиями может улучшить их гемодинамическое состояние, ослабить симптомы и, возможно, снизить опасность эмболии. Хотя это может быть достигнуто с использованием электроимпульсной терапии при постоянном токе, методика имеет ограничения, такие как общая анестезия и госпитализация. Соответственно в качестве притягательной альтернативы предложена фармакологическая конверсия; с этой целью было испытано множество антиаритмических препаратов. Однако многие из этих агентов обладают серьезными побочными эффектами, такими как потенциал для проаритмии, нарушение функции левого желудочка (LV) или экстракардиальные нежелательные эффекты. Следовательно, существует необходимость в создании новых антиаритмических препаратов не только с хорошей клинической эффективностью, но также с благоприятным профилем безопасности.
to
K-АТФ
Kr
Ks
Тедисамил является антиаритмическим агентом нового класса III, который блокирует множественные калиевые каналы и замедляет синусовый ритм. Он продлевает потенциальную продолжительность как атриального, так и вентрикулярного действия путем блокирования переходного внешнего I, АТФ-зависимого I и замедленного выпрямительного калиевых токов I, I
Ku
и I. Тедисамил продлевает потенциальную продолжительность действия сильнее в предсердиях, чем в желудочках. В отличие от других препаратов, селективно блокирующих калиевые каналы, тедисамил не обладает обратимыми зависимыми от интенсивности воздействиями на атриальную рефрактерность, которая делает его намного менее похожим на проаритмический препарат. Наконец, тедисамил обладает также значительными антистенокардическими и антиишемическими свойствами. Настоящее проспективное, рандомизированное, контролируемое испытание выявило эффективность и безопасность тедисамила для быстрой конверсии фибрилляции предсердий (Afib) или трепетания предсердий (Aflu).
Объектом изобретения является обеспечение новых фармацевтических композиций и новых способов лекарственного лечения пациентов, нуждающихся в лечении и/или профилактике антиаритмических состояний.
Другим объектом изобретения является обеспечение новых антиаритмических композиций, имеющих улучшенный эффект у человека, нуждающегося в лечении и/или профилактике антиаритмических состояний. Дальнейшей целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтических продуктов, связанных с упомянутыми выше целями.
Цели изобретения достигаются путем неожиданного обнаружения того факта, что известные благоприятные фармакологические свойства производных 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, предпочтительно производных 9,9-алкилен-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана и наиболее предпочтительно тедасамила, и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или сольватов, и/или депо-форм упомянутых соединений особенно могут быть в дальнейшем усилены при лечении и/или профилактике антиаритмических состояний у пациентов, предпочтительно при конверсии недавнего начала фибрилляции предсердий (Afib) или трепетания предсердий в нормальный синусовый ритм (NSR) человека, когда вводятся в виде жидкой композиции в соответствии со специфическим путем введения или схемой вместо полностью однократного и/или продолжительного введения. В соответствии с дальнейшими аспектами по изобретению цели достигаются путем обеспечения антиаритмической жидкой фармацевтической композиции, включающей антиаритмическое количество, эффективное у человека, по меньшей мере, одного активного в антиаритмическом отношении производного 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, как описано в настоящем изобретении, способа лечения и фармацевтических продуктов, адаптированных или пригодных для специфического и изобретательского пути введения или схемы.
Предметом изобретения поэтому является жидкая фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество по крайней мере одного производного 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, по крайней мере, физиологически приемлемой его кислотно-аддитивной соли и/или сольвата, и/или депо-формы, для лечения и/или профилактики антиаритмических состояний у пациентов, предпочтительно при конверсии недавнего начала фибрилляции предсердий (Afib) или трепетания предсердий в нормальный синусовый ритм (NSR) человека, жидкая фармацевтическая композиция, которая предпочтительно применима для ступенчатого, для полностью прерывистого и/или необязательно для только частично непрерывного введения, предпочтительно для двухступенчатого введения двух непрерывно вводимых фаз.
В частности, предмет изобретения имеет отношение к жидкой фармацевтической композиции, которая отличается тем, что она пригодна для инфузии, предпочтительно для ступенчатого инфузионного введения, причем необязательно каждый этап является частично непрерывным инфузионным введением, предпочтительно для двухступенчатого инфузионного введения двух вводимых непрерывной инфузией фаз.
Термин «жидкая» означает любую текучую форму производного 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, его физиологически приемлемую кислотно-аддитивную соль и/или сольват, и/или депо-форму, пригодные для введения человеку. Следовательно, жидкая композиция может быть раствором, эмульсией, включая микроэмульсию и наноэмульсию, или суспензией, включая микросуспензию и наносуспензию. Термины «ступенчатое» и/или «полностью прерывистое» указывают, что жидкая композиция по изобретению не применяется на этапе полностью однократного и/или непрерывного введения или в схеме с полностью однократным и/или непрерывным введением, но применяется или на одном этапе по крайней мере с двумя фазами по схеме различно вводимой дозы, или по крайней мере в два этапа по схеме различно вводимой дозы. Каждая фаза или этап могут быть сами или непрерывными или только частично непрерывными. Наиболее предпочтительно, когда каждая фаза или этап является непрерывным.
Производные 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и/или сольваты, и/или их депо-формы, которые могут быть применены по настоящему изобретению в фармацевтических композициях для лечения и/или профилактики антиаритмических состояний у пациентов, предпочтительно для конверсии недавнего начала фибрилляции предсердий (Afib) или трепетания предсердий в нормальный синусовый ритм (NSR) человека, являются производными 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, соответствующими формуле I:
где
R1 означает алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкиленовую группу, содержащую 3-6 атомов углерода, имеющую двойную связь, которая не связывает непосредственно атом азота, циклоалкилалкильную группу, содержащую 4-9 атомов углерода, или бензильную группу,
R2 означает (низш.)алкильную группу, и
R3 означает (низш.)алкильную группу или
R2 и R3 образуют вместе алкиленовую цепь, содержащую 3-6 атомов углерода, и
R4 означает алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода, имеющую двойную связь, которая не связывает непосредственно атом азота, циклоалкилалкильную группу, содержащую 4-9 атомов углерода, группу, соответствующую формуле а:
где
R5 означает водород, галоид, (низш.)алкил или (низш.)алкокси, и
Z означает алкиленовую цепь, содержащую 1-3 атома углерода, или пропениленовую цепь, имеющую двойную связь, которая сопряжена с фенильной группой, или группу, соответствующую формуле б:
где
R6 означает водород, галоид, (низш.)алкил или (низш.)алкокси, и
R7 означает водород, галоид, (низш.)алкил или (низш.)алкокси, или их физиологически приемлемую кислотно-аддитивную соль и/или сольват.
Особенно полезными соединениями по изобретению являются соединения формулы I, где R1 означает алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или циклоалкилалкильную группу, содержащую 4-7 атомов углерода. В дополнительных предпочтительных соединениях формулы I заместитель R4 означает алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, циклоалкилалкильную группу, содержащую 4-7 атомов углерода, или группу, соответствующую формуле б.
Предпочтительными соединениями, полезными по настоящему изобретению, являются соединения формулы I, где R1 означает алкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода, или циклоалкилалкильную группу, содержащую 4-7 атомов углерода, и R4 означает алкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода, или циклоалкилалкильную группу, содержащую 4-7 атомов углерода. Упомянутое производное 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана может быть производным 9,9-алкилен-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана формулы I, где R2 и R3 образуют вместе алкиленовую цепь, содержащую 4-5 атомов углерода, а R1 и R4 означают каждый независимо один от другого линейную или разветвленную алкильную группу из 3-4 атомов углерода или циклопропилметильную группу, и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и/или сольваты. Предпочтительными солями для данной группы соединений являются соли фумаровой кислоты с производным 9,9-алкилен-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, содержащие 1,5 моля фумаровой кислоты на моль соединения формулы I.
Дополнительными предпочтительными полезными соединениями по настоящему изобретению являются соединения, выбранные из группы, состоящей из N,N'-дициклопропилметил-9,9-тетраметилен-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана
(тедисамила), N-изобутил-N'-изопропил-9,9-пентаметилен-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана и их физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или сольватов. Предпочтительными солями для данной группы соединений являются соли фумаровой кислоты с N,N'-дициклопропилметил-9,9-тетраметилен-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонаном (тедисамилом) или N-изобутил-N'-изопропил-9,9-пентаметилен-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонаном, содержащие 1,5 моля фумаровой кислоты на моль упомянутого производного 9,9-алкилен-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана.
Альтернативно в качестве кислотно-аддитивных солей производных 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана соли с хлористоводородной кислотой являются также очень полезными в контексте по настоящему изобретению.
Особенно предпочтительными производными 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана являются производное 9,9-алкилен-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана тедисамил и его физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли и/или сольваты, и/или депо-формы. Они являются наиболее предпочтительно применяемыми в качестве соединений в жидких фармацевтических композициях. Если применяется кислотно-аддитивная соль тедисамила, она может предпочтительно применяться по изобретению в форме гидрохлорида тедисамила или в форме полуторафумарата тедисамила. Дополнительные фармакологически совместимые кислотно-аддитивные соли тедисамила известны из ЕР 103833. Так, соли с неорганическими кислотами, например, серной кислотой или галоидоводородными кислотами, особенно хлористоводородной кислотой; или с органическими кислотами, например, низшими алифатическими монокарбоновыми или дикарбоновыми кислотами, такими как уксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота или салициловая кислота; или с сульфоновыми кислотами, например, низшими алкилсульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота, необязательно замещенными в бензольном кольце галоидом или (низш.)алкилом, такая как n-толуолсульфоновая кислота, являются полезными в качестве физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей соединений формулы I.
Неожиданно было найдено, что 3,7,9,9-тетразамещенные производные 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, соответствующие формуле I, отличаются превосходными усиленными эффектами у пациентов с антиаритмическими состояниями, в особенности при конверсии недавнего начала фибрилляции предсердий (Afib) или трепетания предсердий в нормальный синусовый ритм (NSR) человека, в дополнение к вышеупомянутым уже известным общим свойствам воздействия на сердце, при введении в виде жидкой фармацевтической композиции ступенчато, полностью прерывистым и/или необязательно только частично непрерывным путем, предпочтительно при применении в виде двухступенчатого введения двух вводимых непрерывно фаз по схеме по настоящему изобретению, как описано в более иллюстративных подробностях ниже, в частности, при введении в режиме инфузии.
Например, жидкая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть содержащей первое терапевтически эффективное количество упомянутого производного 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и/или сольвата, и/или депо-формы, являющееся достаточным для лечения и/или профилактики антиаритмических состояний у пациентов, вводится в течение первого периода времени примерно 10±2 мин, предпочтительно примерно 10±1 мин, наиболее предпочтительно примерно 10±0,5 мин, и впоследствии второе терапевтически эффективное количество упомянутого производного 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и/или сольвата, и/или депо-формы, являющееся достаточным для продолжения лечения и/или профилактики, вводится в течение второго периода времени примерно 20±5 мин, предпочтительно примерно 20±3 мин, наиболее предпочтительно примерно 20±1 мин. Данные периоды времени являются наиболее рекомендуемыми, однако квалифицированный специалист может модифицировать до некоторой степени данную схему дозирования.
Дальнейший вариант воплощения по изобретению относится к фармацевтическим продуктам. Следовательно, изобретение относится к фармацевтическому продукту и/или упаковке, содержащей в качестве лекарственного средства в жидкой фармацевтической композиции терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного производного 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, по меньшей мере, его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и/или сольвата, и/или депо-формы, как определено выше, этикетку, листок и/или упаковочный вкладыш, указывающие, что упомянутое производное 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана может быть введено ступенчато, полностью прерывисто и/или необязательно только частично непрерывно, предпочтительно для двухступенчатого введения двух непрерывно вводимых фаз. Такой фармацевтический продукт и/или такая упаковка по изобретению могут отличаться тем, что на этикетке, листке или упаковочном вкладыше излагается, что жидкая фармацевтическая композиция применима для инфузии, предпочтительно для ступенчатого инфузионного введения, причем необязательно каждый этап является частично непрерывным инфузионным введением, предпочтительно для двухступенчатого инфузионного введения двух фаз, вводимых непрерывной инфузией. В частности, в данном варианте воплощения по изобретению фармацевтический продукт и/или упаковка отличаются тем, что на этикетке, листке и/или упаковочном вкладыше излагается, что производное 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана может быть введено в соответствии со схемой введения, в которой жидкая фармацевтическая композиция, включающая первое терапевтически эффективное количество упомянутого производного 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и/или сольвата, и/или депо-формы, являющееся достаточным для лечения и/или профилактики антиаритмических состояний у пациентов, вводится в течение первого периода времени примерно 10±2 мин, предпочтительно примерно 10±1 мин, наиболее предпочтительно примерно 10±0,5 мин, и второе терапевтически эффективное количество упомянутого производного 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и/или сольвата, и/или депо-формы, являющееся достаточным для продолжения лечения и/или профилактики, вводится в течение второго периода времени примерно 20±5 мин, предпочтительно примерно 20±3 мин, наиболее предпочтительно примерно 20±1 мин. Предпочтительно фармацевтический продукт и/или упаковка в соответствии с вариантом воплощения по изобретению содержат в качестве лекарственного средства терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного производного 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и/или сольвата, и/или депо-формы, как определено выше, в жидкой фармацевтической композиции.
В еще дополнительном варианте воплощения изобретение относится к способу лечения и/или профилактики. Следовательно, изобретение включает способ лечения и/или профилактики антиаритмических состояний у пациентов, предпочтительно при конверсии недавнего начала фибрилляции предсердий (Afib) или трепетания предсердий в нормальный синусовый ритм (NSR) человека, где жидкая фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного производного 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана или его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и/или сольвата, и/или депо-формы, вводится упомянутому пациенту путем ступенчатого, полностью прерывистого и/или необязательно только частично непрерывного введения, предпочтительно для двухступенчатого введения двух вводимых непрерывно фаз. В частности, в данном способе лечения и/или профилактики по изобретению жидкая фармацевтическая композиция, включающая упомянутое терапевтически эффективное количество производного 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и/или сольвата, и/или депо-формы, вводится путем инфузии, предпочтительно ступенчатым инфузионным введением, причем каждый этап необязательно является частично непрерывным инфузионным введением, предпочтительно для двухступенчатого введения двух вводимых непрерывно фаз. Предпочтительный способ лечения и/или профилактики по изобретению отличается тем, что жидкая фармацевтическая композиция, включающая первое терапевтически эффективное количество упомянутого производного 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и/или сольвата, и/или депо-формы, являющееся достаточным для лечения и/или профилактики антиаритмических состояний у пациентов, вводится в течение первого периода времени примерно 10±2 мин, предпочтительно примерно 10±1 мин, наиболее предпочтительно примерно 10±0,5 мин, и второе терапевтически эффективное количество упомянутого производного 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и/или сольвата, и/или депо-формы, являющееся достаточным для продолжения лечения и/или профилактики, вводится в течение второго периода времени примерно 20±5 мин, предпочтительно примерно 20±3 мин, наиболее предпочтительно примерно 20±1 мин. В данном способе лечения и/или профилактики по изобретению вводится предпочтительно терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного производного 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и/или сольвата, и/или депо-формы, как определено подробно выше.
В соответствии с наиболее предпочтительными вариантами воплощения по настоящему изобретения варианты воплощения, например, жидкие фармацевтические композиции пригодны для введения в виде двухступенчатого инфузионного режима, где в течение первого периода времени примерно 10±2 мин, предпочтительно примерно 10±1 мин, наиболее предпочтительно примерно 10±0,5 мин, вводится первое терапевтически эффективное количество упомянутого производного 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и/или сольвата, и/или депо-формы, являющееся достаточным для лечения и/или профилактики антиаритмического состояния у пациента, и затем впоследствии для продолжения лечения и/или профилактики второе терапевтически эффективное количество упомянутого производного 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и/или сольвата, и/или депо-формы, являющееся достаточным для продолжения лечения и/или профилактики, вводится в течение второго периода времени примерно 20±5 мин, предпочтительно примерно 20±3 мин, наиболее предпочтительно примерно 20±1 мин. Для данных периодов времени наиболее рекомендуемые дозы для двух этапов или фаз будут приведены в примерах ниже несколько подробнее. Однако ясно, что квалифицированный специалист, если нужно, может модифицировать до некоторой степени данную схему дозирования. Обычно общее количество производного 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, предпочтительно тедисамила или одной из его солей, основанное на количестве основного соединения, может изменяться от примерно 0,16 мг/кг до примерно 0,64 мг/кг. Примеры специфических количеств, которые должны быть введены в предпочтительном режиме двухступенчатой инфузии, внутри данного диапазона могут доходить до 0,16 мг/кг, 0,24 мг/кг, 0,32 мг/кг, 0,48 мг/кг или 0,64 мг/кг. Примерно половина (например, 50±5 мас.%) от общего количества (100 мас.%) вводится в первый период времени, например, 10±2 мин, и примерно вторая половина (например, остающиеся 50±5 мас.% до 100 мас.%) вводится в течение второго периода времени, например, приблизительно 20±5 мин. В специфическом примере по данному изобретению использовали 0,32 мг/кг тедисамила-основания, вводя путем инфузии половину дозы в течение 10 мин и половину дозы в течение 20 мин.
Как правило, настоящее изобретение применимо к пациентам любого возраста и/или обоих полов. Однако в специфическом варианте воплощения изобретения находки по настоящему изобретению особенно полезны для лечения и/или профилактики антиаритмических состояний у пациентов мужского пола, предпочтительно при конверсии недавнего начала фибрилляции предсердий (Afib) или трепетания предсердий в нормальный синусовый ритм (NSR) у пациентов мужского пола. Следовательно, в данном особом аспекте изобретение относится также к способу лечения и/или профилактики антиаритмических состояний у пациентов мужского пола, предпочтительно при конверсии недавнего проявления фибрилляции предсердий (Afib) или трепетания предсердий в нормальный синусовый ритм (NSR) у пациентов мужского пола, где жидкая фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного производного 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и/или сольвата, и/или депо-формы, вводится упомянутым пациентам мужского пола ступенчатым, полностью прерывистым и/или необязательно только частично непрерывным путем введения, но наиболее предпочтительно, когда назначается в виде двухступенчатого введения двух непрерывно вводимых фаз. В данном контексте изобретение включает также жидкие фармацевтические композиции, которые полезны также для ступенчатого, для полностью прерывистого и/или необязательно для только частично непрерывного введения, но наиболее предпочтительно полезно для назначения в виде двухступенчатого введения двух непрерывно вводимых фаз производных 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, например, тедисамила и его кислотно-аддитивных солей пациенту мужского пола. Дополнительный аспект данного варианта воплощения по изобретению, относящийся к лечению пациентов мужского пола, направлен на фармацевтический продукт и/или упаковку, содержащую в качестве лекарственного средства в жидкой фармацевтической композиции терапевтически эффективное количество по меньшей одного производного 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, по меньшей мере, его физиологически приемлемой соли и/или сольвата, и/или депо-формы, как определено дополнительно выше по изобретению, и этикетку, листок и/или упаковочный вкладыш, где указано, что упомянутое производное 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана может быть введено пациенту мужского пола ступенчато, полностью прерывисто и/или необязательно только частично непрерывно, наиболее предпочтительно в виде двухэтапного введения двух непрерывно вводимых фаз. Подробности, описанные в контексте вышеупомянутых общих вариантов воплощения по изобретению, полностью применимы также к данному специфическому варианту воплощения изобретения, связанному с лечением и/или профилактикой антиаритмических состояний у пациентов мужского пола.
Превосходный антиаритмический эффект соединений формулы I у человека может быть продемонстрирован с помощью фармакокинетической/фармакодинамической (ФК/ФД) модели и подтверждается данными клинического исследования, которые доказывают неожиданную увеличенную полезность и эффективность производных 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, например, тедисамила и его кислотно-аддитивных солей, при лечении и/или профилактике антиаритмических эффектов у человека, предпочтительно при конверсии недавнего начала фибрилляции предсердий (Afib) или трепетания предсердий в нормальный синусовый ритм (NSR) у пациентов при введении в виде жидкой фармацевтической композиции по схеме ступенчатого, полностью прерывистого и/или необязательно только частично непрерывного введения по настоящему изобретению.
Описание структуры и результатов клинического исследования
Создание двухэтапного инфузионного режима для быстрой конверсии недавнего начала предсердной фибрилляции/трепетания в нормальный синусовый ритм с использованием ФК/ФД модели
Предпосылки: тедисамил (ТЕДИ) является новым антиаритмическим агентом класса III, блокирующим при развитии различные выходящие токи калия, такие как IKur, Ito, IKr, IKs и IKTP, для быстрой конверсии недавнего начала фибрилляции предсердий (Afib) или трепетания предсердий (Aflu) в нормальный синусовый ритм (NSR). Внутривенные дозы ТЕДИ-основания до 0,24 мг/кг, инфузированные в течение 10 мин, не производят никакой конверсии у пациентов с Afib/Aflu. Был разработан двухэтапный инфузионный режим с использованием ФК/ФД модели, чтобы увеличить концентрацию/воздействие препарата в участке действия. ФК/ФД модель была основана на данных изучения однократной инфузии. Трехкомпартментная ФК модель и результат компартментной модели с линейной связью дали самое лучшее совпадение. Модель для ФД эффекта была простой линейной моделью. Результаты моделирования были оценены в двойном слепом, контролируемом плацебо, рандомизированном, состоящим из двух периодов, перекрестном исследовании на 18 здоровых субъектах мужского пола, в котором использовали двухэтапный инфузионный режим с 0,32 мг/кг ТЕДИ-основания, инфузируя половину дозы в течение 10 мин и половину дозы в течение 20 мин.
Цель: задачами исследования были оценка безопасности и переносимости ТЕДИ, корреляция между концентрациями ТЕДИ в плазме, а также QT, QTc и скоростью сердечных сокращений и сравнение этих результатов с данными стимуляции.
Способы и результаты: ТЕДИ был безопасен и хорошо переносим. Ожидаемое ФД действие, т.е. удлинение интервалов QT и QTc и отчетливое снижение скорости сердечных сокращений, наблюдали в течение 2 ч. ФК и ФД результаты были в близком совпадении со стимуляциями, основанными на ФК/ФД модели однократной инфузии: оценки стимуляции, основанные на однократной инфузии, находились в пределах 95% доверительного интервала вблизи прогнозируемого выборочного среднего значения исследования.
Заключение: двухэтапный инфузионный режим является благоприятным при введении производных 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, например тедисамила и его кислотно-аддитивных солей, для лечения и/или профилактики антиаритмических эффектов, предпочтительно для конверсии недавнего проявления фибрилляции предсердий (Afib) или трепетания предсердий в нормальный синусовый ритм (NSR) при введении в виде жидкой фармацевтической композиции по схеме ступенчатого, полностью прерывистого и/или необязательно только частично непрерывного введения, таким образом увеличивая время воздействия на физиологическом участке эффекта.
Следующая выписка из отчета о клинических испытаниях представляет дополнительные подробности приведенной в примерах двухэтапной инфузионной методики
Двойное слепое, контолируемое плацебо, рандомизированное, с однократной внутривенной дозой, состоящее из двух периодов перекрестное исследование для оценки безопасности, переносимости, фармакодинамики и фармакокиетики в ходе и после двухэтапной инфузии тедисамила у здоровых субъектов мужского пола было проведено со следующим препаратом и дозами: дигидрохлорид тедисамила (0,4 мг/кг массы тела), инфузированный в течение 30 мин.
Цели
1. Оценить безопасность и переносимость тедисамила у здоровых субъектов мужского пола в ходе и после схемы двухэтапной инфузии (0,4 мг/кг массы тела, инфузированные в течение 30 мин, с половиной дозы, инфузированной в течение 10 мин, и половиной дозы, инфузированной в течение остающихся 20 мин).
2. Исследовать корреляцию между концентрациями тедисамила в плазме, фармакодинамическими переменными QT, QTc и сердечным ритмом, вычисленными на основе RR-интервала, используя ФК/ФД модель, и сравнить эти результаты с результатами, полученными от предыдущего стимуляционного исследования.
Методология
Это было одноцентровое, двойное слепое, контролируемое плацебо, рандомизированное, с однократной внутривенной дозой, состоящее из двух периодов перекрестное исследование. Субъекты были рандомизированно распределены по последовательности лечения или тедисамил-плацебо, или плацебо-тедисамил. Число пациентов (планируемых, отобранных, рандомизированных и анализированных): планированных - 18, отобранных - 27, рандомизированных - 18, анализированных - 18 в ФК/ФД анализах и анализах безопасности.
Диагноз и основной критерий для включения
2
2
Субъекты включались в исследование, если только они были здоровыми мужчинами, их возраст был в диапазоне 18-40 лет (оба включаемы), индекс их массы тела (ИМТ) был между 18 кг/м и 28 кг/м. Исследуемый продукт, доза и тип введения: дигидрохлорид тедисамила; концентрация 2 мг/мл; доза 0,4 мг/кг массы тела, инфузированные в течение 30 мин, при половине дозы, инфузированной в течение 10 мин, и половине дозы, инфузированной в течение остающихся 20 мин. Путь введения внутривенный.
Продолжительность лечения
Один день на период, при котором проводится инфузия в течение общей продолжительности времени 30 мин. Оба введения препарата были разделены периодом промывания в одну неделю.
Критерии оценки
Эффективность/фармакодинамика
Электрокардиограммы (ЭКГ) с 12 отведениями были записаны в нескольких точках во времени, чтобы исследовать фармакодинамические эффекты тедисамила (воздействия на QT и QTc) в ходе и после инфузии. Максимальное значение и максимальное увеличение были получены для QT и QTc, и минимальное значение и максимальное понижение были получены для сердечного ритма. Были также вычислены площадь под кривой [AUC(0-24)], максимум для скорректированных с помощью плацебо QTc и QT и AUC(0-24) и минимум для скорректированного с помощью плацебо сердечного ритма.
Безопасность
Отборочные оценки включали исследование физического состояния, ЭКГ, скрининг на ВИЧ/гепатит, измерения кровяного давления и скорости сердечных сокращений, скрининг на препарат в моче, пробу на алкоголь в выдыхаемом воздухе и историю болезни. Последующие оценки включали исследование физического состояния, ЭКГ, измерения кровяного давления, скорости сердечных сокращений и вопросы о побочных эффектах и сопутствующей лекарственной терапии. В ходе сопутствующего введения тедисамила регистрировали кровяное давление, скорость сердечных сокращений и ЭКГ. Побочные эффекты и сопутствующую лекарственную терапию контролировали на протяжении всего исследования.
Фармакокинетика
макс
макс
1/2
Образцы крови для определения концентрации тедисамила в плазме брали в различные временные точки в ходе и после внутривенного введения препарата в оба периода испытаний. Следующие фармакокинетические параметры были определены: AUC(0-inf), AUC(0-t), максимальная концентрация С, время максимальной концентрации в плазме T, время полувыведения t, CL (клиренс), MRT (среднее время нахождения), и многие из данных, полученных в точках, учитывали при определении конечного времени полувыведения.
Статистические методики
Фармакодинамика
Данные, полученные от субъектов, которые завершили оба периода исследования, считались действительными для фармакодинамического/фармакокинетического анализа.
Описательную статистику ЭКГ проводили для интервалов QT, QTc, RR, PR, QRS и для скорости сердечных сокращений с учетом лечения (тедисамил, плацебо и “тедисамил-плацебо”) и временной точки. Индивидуальные и средние (средние арифметические значения±стандартное отклонение (SD)) профили времени для интервалов ЭКГ и сердечного ритма были графически представлены для обоих видов лечения.
Полученные параметры, т.е. максимальное значение и максимальное увеличение для QTc и QT, и максимальное понижение скорости сердечных сокращений были подвергнуты отдельным анализам (ко)вариантности (ковариантность только для максимальных и минимальных значений), включая объект, лечение, последовательность и период в качестве групповых эффектов (и индивидуальное значение предварительной дозы в качестве коварианта). Точечные оценки и 95% доверительные интервалы были созданы для различия “тедисамил-плацебо” с использованием остаточной вариантности. Модельные предположения были проверены путем визуального контроля оставшихся графиков. Дополнительно описательные статистические данные были рассчитаны для параметров, полученных от лечения, и для различия “тедисамил-плацебо”.
Описательные статистические данные для скорректированных с помощью плацебо AUC(0-24) значений QTc и QT и скорости сердечных сокращений и скорректированного с помощью плацебо максимального эффекта (максимума для QTc и QT и минимума для скорости сердечных сокращений) были вычислены. Кроме того, были получены 95% доверительные интервалы, основанные на нормально распределенных результатах.
Безопасность
Субъекты, которые получали исследуемое лекарственное средство, считались действенными для оценки безопасности.
Возникающие в результате лечения побочные реакции, определяемые как любая побочная реакция, присутствующая на исходном уровне, которая усугубляется, или любая реакция, которая начинается после терапии исследуемым лекарственным средством, были суммированы с помощью термина COSTART для каждой получавшей лечение группы. Каждая побочная реакция оценивалась по частоте появления, продолжительности, интенсивности, принятым мерам, результату и отношению к введению исследуемого лекарственного средства. Побочные реакции были внесены в список для каждого субъекта.
Перечисления аномальных или выпадающих из диапазона значений для каждого субъекта были представлены для основных показателей состояния организма, лабораторных анализов и физических исследований. Побочные реакции, кровяное давление, сердечный ритм и клинические лабораторные данные были анализированы описательно и рассмотрены, чтобы оценить безопасность для всех рандомизированных субъектов. Любые клинические аномалии были описаны.
Фармакокинетика
макс
ss
z
1/2
макс
Геометрические средние значения и соответствующие 90% доверительные интервалы были вычислены для концентрации тедисамила в каждой временной точке, для AUC, AUC(0-t), CL и C. Средние арифметические значения и соответствующие 90% доверительные интервалы были вычислены для других переменных величин (V, λ, t, MRT). Значение T было описано с использованием минимума, медианы, максимума и частоты показаний. Кривые индивидуальной и средней концентрации в плазме в зависимости от времени были представлены в виде графиков с использованием как линейной, так и логарифмической шкалы.
Фармакодинамика/фармакокинетика
Нелинейные модели смешанных эффектов использовали, чтобы охарактеризовать фармакокинетику и фармакодинамику тедисамила после двухэтапной инфузии. Выборочные средние прогнозируемые профили и пределы доверительности в течение времени были получены из прогнозируемых РК и PD профилей, генерированных для каждого субъекта.
Фармакокинетическая и фармакодинамическая модель инфузии тедисамила, созданная в ходе раннего исследования однократной инфузии, была подтверждена в три этапа:
i) была определена самая подходящая РК модель по совокупности данных однократной инфузии;
ii) объединенный PK/PD анализ был осуществлен по совокупности данных, увеличенной с помощью данных исследования однократной инфузии;
iii) выборочные средние PK/PD прогнозируемые профили, основанные на стимуляциях, были сопоставлены с таковыми, основанными на исследовании однократной инфузии.
Неосновные контроли осуществляли с помощью общих остаточных графиков и графиков наблюдаемых значений против ожидаемых.
PK/PD компартментные модели
РК модель для концентрации в плазме (Сп) была трехкомпартментной постоянной инфузионной моделью. Чтобы моделировать наблюдаемые PD воздействия на параметры ЭКГ, была использована последовательная PK/PD модель эффект-компартмент с линейной связью.
Анализы популяции
Программа NONMEM V была использована для всего фармакокинетического моделирования. PK/PD линейно связанная модель была пригодна с использованием SAS macro NLINMIX для нелинейного смешанного моделирования.
Итог и выводы
Результаты эффективности
Фармакодинамика
Результаты описательной статистики для полученных параметров интервалов QT, QTc и сердечного ритма суммированы ниже в таблице А.
Таблица А
Краткая сводка анализов полученных параметров
Параметр
Полученный параметр
Тедисамил, среднее арифметическое (станд. отклонение)
Плацебо, среднее арифметическое (станд. отклонение)
Интервал QT
Максимум
474,2 (39,2)
416,9 (19,4)
(мсек)
Макс. увеличение
76,0 (22.4)
18,0 (11,5)
Интервал QTc
Максимум
455,9 (30,0)
421,9 (21,5)
Макс.(мсек)
Увеличение
61,1 (30,3)
27,0 (13,9)
Сердечный ритм
Минимум
49,2 (7,0)
52,7 (4,8)
(удары в мин)
Макс. снижение
10,6 (3,8)
6,4 (3,4)
Результаты анализов полученных параметров интервалов QT, QTc и сердечного ритма для тедисамила-плацебо приведены в таблице ниже.
Таблица Б
Результаты анализов полученных параметров
Параметр
Полученный параметр
Оценка (ТЕДИ-плацебо)
95% доверительный интервал
нижний
верхний
Интервал QT
Максимум
58,4
46,4
70,4
(мсек)
Макс. увеличение
57,9
44,7
71,1
Интервал QTc
Максимум
34,0
16,7
51,2
(мсек)
Макс. увеличение
34,1
16,1
52,1
Сердечный ритм
Минимум
-4,01
-5,96
-2,06
(удары в мин)
Макс. снижение
4,22
2,04
6,39
Для анализов максимума или минимума значения предварительной дозы рассматривались в качестве коварианта. Наблюдалось заметное удлинение интервалов QT и QTc и различное снижение скорости сердечных сокращений, показанное с помощью статистического анализа полученных параметров, приведенного выше. Каждое из приведенных выше сравнений было статистически значимым (р<0,002).
В дополнение к вышеупомянутым анализам были исследованы скорректированные с помощью плацебо полученные параметры интервалов ЭКГ. Следующая таблица демонстрирует средние значения, отклонение и соответствующий 95% доверительный интервал скорректированных с помощью плацебо полученных параметров.
Таблица В
Скорректированные с помощью плацебо параметры интервалов QT и QTc и сердечного ритма
Параметр
Полученный параметр
Среднее значение (стандартное отклонение)
95% доверительный интервал
нижний
верхний
Интервал QT
Максимум
74,7 (36,7)
56,5
92,9
(мсек)
AUC(0-24)
112,9 (382,9)
-77,5
303,3
Интервал QTc
Максимум
63,9 (26,9)
50,5
77,3
(мсек)
AUC(0-24)
28,5 (170,6)
-56,2
113,3
Сердечный ритм
Минимум
-15,9 (6,0)
-18,9
-13,0
(удары в мин)
AUC(0-24)
-13,5 (125,5)
-75,9
48,9
Наблюдалось различное увеличение в скорректированных с помощью плацебо интервалах QT и QTc и различное снижение в скорректированной с помощью плацебо скорости сердечных сокращений, подтвержденное 95% доверительными интервалами для максимальных (QT и QTc) и минимальных (сердечный ритм) значений.
Значительное воздействие тедисамила не могло быть обнаружено на значениях AUC(0-24). Это можно объяснить выбранной продолжительностью интервала. Тедисамил оказывает сильное воздействие на QT, QTc и сердце в первые два часа после дозирования. Следовательно, в рассматриваемой AUC(0-24) воздействие тедисамила маскируется выбранным интервалом.
Результаты исследования безопасности
В целом семь побочных реакций (ПР) наблюдались у шести субъектов.
- После терапии с тедисамилом шесть ПР наблюдались у пяти субъектов. Все ПР были оценены как возможно связанные с исследуемым препаратом: реакция в участке инъекции (слабая и умеренная), боль в участке инъекции (у двух слабая, у одного умеренная) и парестезия (слабая).
- В ходе обработки с плацебо одна ПР произошла у одного субъекта: реакция в участке инъекции со слабой интенсивностью и вероятной связью с исследуемым препаратом.
В основном двухэтапная инфузия с 0,4 мг дигидрохлорида тедисамила на кг массы тела была хорошо переносима. Никакие клинически важные находки не наблюдались в параметрах гематологии, клинической химии, анализе мочи и основных показателях состояния организма. Тем не менее, было небольшое увеличение в среднем арифметическом значении систолического и диастолического кровяного давления в первые четыре часа после введения дозы и снижение частоты пульса в первый час после введения дозы в группе, получавшей тедисамил, и почти никакого изменения в группе, получавшей плацебо. Данный результат согласуется с результатами по безопасности и переносимости, полученными в ранних исследованиях.
Фармакокинетические результаты
Описательные статистические данные основных фармакокинетических параметров приведены в следующей таблице Г.
Таблица Г
Описательные статистические данные основных фармакокинетических параметров
Параметр
Среднее геометрическое значение
90% доверительный интервал (нижний, верхний)
AUC(0-inf), (нг*ч/мл)
1715
(1554, 2088)
AUC(0-t), (нг*ч/мл)
1670
(1512, 2042)
Концентрация С<sub>макс</sub> (нг/мл)
905
(826, 1086)
Время полувыведения t<sub>1/2</sub> (ч)
5,5*
(4,88, 6,04)
Клиренс (CL), (мл/мин)
315
(284, 386)
* Среднее арифметическое значение
макс
Время максимальной концентрации в плазме (T) находится в диапазоне между 5 и 75 мин после начала инфузии и имеет среднее значение 12,5 мин.
Результаты РК/PD моделирования
Самой подходящей фармакокинетической моделью была трехкомпартментная модель постоянной инфузии. Фармакокинетическое моделирование и PK/PD моделирования были в близком совпадении со стимуляциями, основанными на PK/PD модели исследования однократной инфузии. Возможность изменений между субъектами в прогнозируемых уровнях тедисамила в плазме была больше в данном исследовании, чем в исследовании однократной инфузии.
Эффект-компартментная PK/PD модель для инфузионного введения предоставляет существенный дополнительный потенциал для QT и QTc: корреляции между прогнозируемой концентрацией тедисамила в эффект-сомпартменте и QT и QTc (0,93 и 0,807 соответственно) были выше, чем корреляции между наблюдаемой в плазме концентрацией и нескорректированными QT и QTc (0,695 и 0,513 соответственно). Отставание во времени между концентрацией в плазме и максимальным эффектом было меньше, чем наблюдаемое после однократной инфузии, но различие было небольшим.
Выводы
Тедисамил был безопасен и хорошо переносим при двухэтапной инфузии 0,4 г дигидрохлорида тедисамила на кг массы тела у здоровых субъектов мужского пола. Ожидаемое фармакодинамическое действие тедисамила, т.е. заметное удлинение интервалов QT и QTc и различное снижение скорости сердечных сокращений, наблюдали в течение периода времени 2 ч после введения дозы. Фармакокинетический анализ подтвердил правильность трехкомпартментной постоянной инфузионной модели для описания как однократной, так и двухэтапной инфузионной фармакокинетики, тогда как PK/PD анализ подтвердил правильность эффект-компартментной соединительной модели для описания как однократной, так и двухэтапной инфузионной фармакодинамики. Симуляционные исследования, основанные на этих моделях, имеют хорошую прогностическую ценность.
Следующий краткий отчет о данных проведенного клинического исследования предоставляет дополнительные подробности по результатам клинической эффективности, которые демонстрируют полезность двухэтапной инфузии
Проведено многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, контролируемое с помощью плацебо, с последовательно восходящими по группам дозами исследование, чтобы оценить эффективность и безопасность внутривенного тедисамила при быстрой конверсии в нормальный синусовый ритм у пациентов с предсердной фибрилляцией и трепетанием.
Препарат/дозы
Тедисамил (0,4 мг/кг массы тела).
Тедисамил (0,6 мг/кг массы тела).
Плацебо
Дозы были даны в режиме 30-минутной внутривенной инфузии.
1. Структура исследования
Данное многоцентровое испытание было двойным слепым, рандомизированным, контролируемым с помощью плацебо, с восходящими по группам дозами, сравнивающим эффективность и безопасность терапии внутривенным тедисамилом против плацебо у симптоматических пациентов с предсердной фибрилляцией или трепетанием (больше 3 ч и меньше 48 ч). Конечной точкой первичной эффективности данного исследования было прекращение предсердной фибрилляции или трепетания (в течение по крайней мере 60 сек) в пределах 2,5 ч после начала инфузии.
Исследование было стратифицировано для предсердной фибрилляции и предсердного трепетания и проводилось в два этапа. Дозы давали последовательно для промежуточных оценок безопасности, сравнивая каждую дозу с группой, получавшей плацебо.
Кандидаты для включения в данное исследование были отобраны из исследовательской практики и на основе направления к врачу-специалисту.
После отбора и базисных оценок подходящие пациенты были рандомизированы для введения тедисамила и плацебо способом последовательной эскалации доз. На первом этапе пациенты получали 0,4 мг тедисамила на кг массы тела или плацебо в течение периода 30-минутной инфузии, при половине дозы, инфузированной в течение первых 10 мин, и половине дозы, инфузированной в течение остающихся 20 мин. После промежуточной оценки безопасности на втором этапе пациенты получали 0,6 мг тедисамила на кг массы тела или получали плацебо в том же инфузионном режиме. После начала исследования инфузии препарата сердечный ритм пациента непрерывно контролировали с помощью телеметрии в течение 24 ч. Дигиталис и/или β-блокаторы, или дитиазем давали для контроля скорости сердечных сокращений в течение исследования.
Антиаритмические препараты давали только после 24 ч после начала инфузии, чтобы избежать каких-либо возможных взаимодействий препаратов с тедисамилом.
По клиническим показаниям исследователю предоставлялась возможность восстановить синусовый ритм сразу после инфузии или в любое время в ходе исследования с помощью электроимпульсной терапии с постоянным током (DC) в соответствии с расширенным протоколом электроимпульсной терапии с постоянным током. Однако электроимпульсная терапия с постоянным током в пределах 2,5 ч после начала инфузии очень не поощрялась. Пациенты были освобождены от телеметрической установки через 24 ч после инфузии, и данные по безопасности должны были быть получены через 28 дней. Рассмотрение слепым способом 12 отведений ЭКГ (включая полосу 60-секундного ритма) и 24-часового мониторинга по Холтеру, чтобы сделать заключение о клинической конечной точке (конверсии в нормальный синусовый ритм), осуществляли централизованно в соответствии со стандартными руководствами.
Схема исследования приведена на фиг.1.
2. Цели исследования
2.1 Цель исследования первичной эффективности
Первостепенная цель исследования состояла в том, чтобы продемонстрировать превосходство любой дозы тедисамила по отношению к плацебо при прекращении предсердной фибрилляции или предсердного трепетания, измеренное с помощью процента пациентов, приведенных к нормальному синусовому ритму (NSR) (в течение по меньшей мере 60 сек) в любое время в пределах 2,5 ч после начала инфузии.
2.2 Цели исследования вторичной эффективности
Целями исследования вторичной эффективности были следующие:
- Определить процент пациентов, приведенных к нормальному синусовому ритму (в течение по меньшей мере 60 сек) в любое время в пределах 2,5 ч и остающихся с нормальным синусовым ритмом до 2,5 ч после начала внутривенной инфузии тедисамила в сравнении с плацебо.
- Определить процент пациентов, приведенных к нормальному синусовому ритму (в течение по меньшей мере 60 сек) в любое время в пределах 24 ч после начала внутривенной инфузии тедисамила в сравнении с плацебо.
- Определить процент пациентов, приведенных к нормальному синусовому ритму (в течение по меньшей мере 60 сек) в любое время в пределах 24 ч и остающихся с нормальным синусовым ритмом до 24 ч после начала внутривенной инфузии тедисамила в сравнении с плацебо.
- Определить процент пациентов, приведенных к нормальному синусовому ритму (в течение по меньшей мере 60 сек) в любое время в пределах 2,5 ч и остающихся с нормальным синусовым ритмом до 24 ч после начала внутривенной инфузии тедисамила в сравнении с плацебо.
- Определить время конверсии после начала инфузии тедисамила в сравнении с плацебо.
- Определить взаимозависимости доза-ответная реакция и концентрация-ответная реакция для тедисамила в сравнении с плацебо.
2.3 Цель исследования безопасности
Цель исследования безопасности состояла в определении безопасности и переносимости тедисамила в сравнении с плацебо.
3. Критерии включения в исследование и исключения из исследования
3.1 Критерии включения
- Добровольные подписать информированное согласие представлялись, и препарат вводился до исследования.
- Мужчины или женщины в возрасте старше 18 лет.
- Пациенты с подтвержденной (полоса 60-секундного ритма) симптоматической предсердной фибрилляцией или предсердным трепетанием (продолжительность более 3 ч и менее 48 ч) во время рандомизации, происходящими или в виде первого приступа, или в виде повторяющегося приступа. Предсердная фибрилляция или трепетание считаются повторяющимися, если предшествующий приступ подтвержден документально, и либо заканчиваются спонтанно, или успешно лечатся препаратами или электроимпульсной терапией с постоянным током. Во время рандомизации у пациентов должна быть предсердная фибрилляция или предсердное трепетание.
- Пациенты, которые являются гемодинамически стабильными (в положении лежа на спине систолическое кровяное давление больше 90 мм рт.ст. и диастолическое кровяное давление меньше 105 мм рт.ст.).
3.2 Критерии исключения
Пациенты должны быть исключены из исследования по любой из следующих причин.
- Любая женщина, которая беременна, кормящая или не использует медицински приемлемой контрацепции.
- Все женщины с детородным потенциалом, которые не стерилизованы хирургически, при отборочном посещении должны иметь подтвержденный документально отрицательный сывороточный тест на беременность и применять на практике медицински приемлемый контрацептивный способ (например, перевязку маточных труб, таблетки для контроля над рождаемостью или любые барьерные способы) в течение по меньшей мере 3 календарных месяцев перед рандомизацией. Женщины детородного возраста не должны иметь намерения забеременеть в течение периода исследования.
- Наличие тяжелого заболевания - гематологического, иммунологического, респираторного, мочеполового, желудочно-кишечного, печеночного, почечного, эндокринологического, метаболического, обусловленного питанием, психиатрического, дерматологического, соединительной ткани, скелетно-мышечного, злокачественного или другого актуального заболевания, аллергии или хирургического вмешательства, обнаруженного с помощью истории болезни, физического обследования и/или лабораторных оценок, которое может ограничить участие в исследовании или препятствовать завершению исследования.
- Клиническое подтверждение гипертиреоза.
- Демонстрируемый тромб предсердия или желудочка либо патологическое разрастание ткани клапана при чреспищеводной эхокардиограмме.
- Инсульт в анамнезе в пределах 6 месяцев перед рандомизацией.
- Застойная сердечная недостаточность, по классификации Нью-йоркской сердечной ассоциации (NYHA) функциональный класс III, IV.
- Острые коронарные синдромы во время рандомизации.
- Известная история болезни и/или электрокардиографическое доказательство желудочкового предвозбуждения.
- История болезни угрожающей жизни желудочковой аритмией, включая мерцание-трепетание желудочков.
- Прежнее электрокардиографическое доказательство предсердно-желудочковой (AV) блокады второй или третьей степени.
- Скорость желудочковых сокращений менее 50 ударов в мин или более 200 ударов в мин, подтвержденная ЭКГ с 12 отведениями.
- Инфаркт миокарда в пределах 30 дней перед рандомизацией.
- Установка стента или чрескожная чреспеченочная холангиограмма (РТСА) в пределах 30 дней перед рандомизацией.
- Синдром врожденного удлинения интервала QT.
- Интервал QT более 470 мсек перед рандомизацией.
- Содержание креатинина в плазме более 1,8 мг/дл.
- Содержание калия в сыворотке менее 4,0 мЭкв/л.
- Доказательство интоксикации дигиталисом.
- Конкурентная терапия антиаритмическими препаратами (за исключением дигиталиса, дитиазема или β-блокаторов), не прекращенная в течение 5 периодов полувыведения перед рандомизацией.
- Терапия амиодароном в пределах 3 месяцев до рандомизации.
- Участие в предыдущем клиническом исследовании тедисамила.
- Участие в клиническом испытании и/или введение исследуемого препарата в пределах четырех недель перед посещением для отбора.
- Любая история злоупотребления лекарством, включая алкоголь, в пределах одного года посещения для отбора.
- Тяжелая аллергия на препарат или любое описание серьезной аномальной реакции на препарат.
4. Сопутствующая лекарственная терапия
Сопутствующее применение антиаритмической лекарственной терапии класса I или класса III не допускалось. Антиаритмическая терапия класса I или класса III должна была быть прекращена за период более пяти полувыведений до рандомизации. Введение амиодарона должно было быть прекращено в течение трех месяцев до рандомизации. Кроме того, верапамил и любой препарат, потенциально продлевающий интервал PR, не допускались. Разрешенные лекарственные назначения включали антикоагулянты, варфарин и другие производные кумарина, гепарин, антигипертензивные агенты, калийсберегающий диуретик (один или в комбинации с другими диуретиками), β-блокаторы (за исключением соталола), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов и дитиазем, аспирин, дигоксин и дигитоксин.
5. Исследуемый продукт, доза и способ введения
Дигидрохлорид тедисамила в дозах 0,4 мг/кг массы тела, 0,6 мг/кг массы тела вводили внутривенно. Общее время инфузии составило 30 мин, при половине дозы, инфузированной в пределах 10 мин, и половине дозы, инфузированной в пределах остающихся 20 мин. Подобранное плацебо вводили внутривенно.
6. Критерии оценки
6.1 Эффективность
6.1.1 Первичная эффективность
Процент пациентов, приведенных к нормальному синусовому ритму (в течение по меньшей мере 60 сек) в любое время в пределах 2,5 ч после начала инфузии исследуемого препарата.
6.1.2 Вторичная эффективность
- Процент пациентов, приведенных к нормальному синусовому ритму (в течение по меньшей мере 60 сек) в любое время в пределах 2,5 ч и остающихся с синусовым ритмом до 2,5 ч после начала внутривенной инфузии тедисамила в сравнении с плацебо.
- Процент пациентов, приведенных к нормальному синусовому ритму (в течение по меньшей мере 60 сек) в любое время в пределах 24 ч после начала внутривенной инфузии тедисамила в сравнении с плацебо.
- Процент пациентов, приведенных к нормальному синусовому ритму (в течение по меньшей мере 60 сек) в любое время в пределах 24 ч и остающихся с синусовым ритмом до 24 ч после начала внутривенной инфузии тедисамила в сравнении с плацебо.
- Процент пациентов, приведенных к нормальному синусовому ритму (в течение по меньшей мере 60 сек) в любое время в пределах 2,5 ч и остающихся с синусовым ритмом до 24 ч после начала внутривенной инфузии тедисамила в сравнении с плацебо.
- Время до конверсии после начала инфузии тедисамила в сравнении с плацебо.
- Взаимозависимость доза-ответная реакция и концентрация-ответная реакция для тедисамила в сравнении с плацебо.
6.2 Безопасность
Безопасность контролировали с помощью физического исследования, ЭКГ, 24-часового мониторинга по Холтеру, основных показателей состояния организма, лабораторных оценок и побочных реакций.
7. Статистические методы
2
Пробу, взятую у пациента, предназначенного для лечения, анализировали на эффективность. Все тесты были двусторонними, и значение р<0,05 считалось значимым. Различия в процентах конверсии были сопоставлены между группами, получавшими лечение, с использованием статистического критерия Пирсона χ. Анализ безопасности проводили на полученной от пациента пробе на безопасность. Количества и проценты пациентов с побочными реакциями вычисляли для каждой группы, получавшей лечение, с использованием предпочтительных терминов и систем организма Медицинского словаря для регулирующих активностей (MedDRA). Описательные статистические данные были суммированы для изменений базисных значений интервала QT, скорости сердечных сокращений и кровяного давления.
8. Популяция пациентов
8.1 Количество пациентов
В целом, 203 пациента подписали информированное согласие, 200 пациентов были рандомизированы, 20 пациентов не получали исследуемой лекарственной терапии. Анализы были основаны на двух пробах: пробе на безопасность и пробе, взятой у пациента, предназначенного для лечения.
8.1.1 Проба на безопасность
В группы для взятия пробы на безопасность были включены 180 пациентов: 61 в группу, получавшую плацебо, 65 в группу, получавшую 0,4 мг/кг тедисамила (далее группа 0,4 мг), и 54 в группу, получавшую 0,6 мг/кг тедисамила (далее группа 0,6 мг).
8.1.2 Проба, взятая у пациента, предназначенного для лечения
В группы для взятия пробы у пациентов, предназначенных для лечения, были включены 175 пациентов: 59 в группу, получавшую плацебо, 63 в группу 0,4 мг и 53 в группу 0,6 мг. Из 180 пациентов, которые были рандомизированы и получали исследуемую лекарственную терапию, у 5 пациентов не было измерений эффективности (ЭКГ и мониторинга по Холтеру) после начала инфузии, поэтому они должны были быть исключены из взятия пробы у пациента, предназначенного для лечения.
Результаты эффективности
9.1 Демографические показатели
В целом, в данном исследовании 62% пациентов были мужского пола и 38% женского пола; средний возраст 63 года (диапазон 29-87). При рандомизации 45% пациентов находились на лечении β-блокаторами, у 81% пациентов была предсердная фибрилляция и у 19% предсердное трепетание. Застойная сердечная недостаточность класса I по классификации NYHA была у 63% пациентов и класса II по классификации NYHA у 34%. Средняя продолжительность предсердной фибрилляции или трепетания была 24 ч. У 63% пациентов предсердная фибрилляция или предсердное трепетание были в виде повторяющегося приступа. Среднее время после первого подтвержденного документально приступа предсердной фибрилляции или предсердного трепетания было 2, 3 года. Ни одно из различий в демографических данных между группами, получавшими лечение, не было достаточно большим, чтобы быть клинически важным.
9.2 Характеристика первичной эффективности
Процент пациентов, приведенных к нормальному синусовому ритму (в течение по меньшей мере 60 сек) в любое время в пределах 2,5 ч после начала инфузии исследуемого препарата, для пациентов с предсердной фибрилляцией составил 9% (число пациентов n=4) в группе, получавшей плацебо, 46% (n=24) и 57% (n=24) в группе тедисамил 0,4 мг и группе тедисамил 0,6 мг соответственно. Сравнение терапии с плацебо было статистически значимым для обеих групп, получавших лечение (р<0,001).
Процент пациентов, приведенных к нормальному синусовому ритму (в течение по меньшей мере 60 сек) в любое время в интервале 2,5 ч после начала инфузии исследуемого препарата, для пациентов с предсердным трепетанием составил 0% в группе, получавшей плацебо, и 11% и 27% в группе тедисамил 0,4 мг и в группе тедисамил 0,6 мг соответственно. Сравнение терапии с плацебо было статистически значимым для группы тедисамил 0,6 мг (р=0,044). Процент пациентов, приведенных к нормальному синусовому ритму (в течение по меньшей мере 60 сек) в любое время в интервале 2,5 ч после начала инфузии исследуемого препарата, для пациентов с предсердной фибрилляцией, принимающих β-блокаторы, составил 7% (n=1) в группе, получавшей плацебо, и 52% (n=14) и 60% (n=12) в группе тедисамил 0,4 мг и в группе тедисамил 0,6 мг соответственно.
9.3 Характеристика вторичной эффективности
Результаты характеристики первичной и выбранной вторичной эффективности описаны в таблицах 1 и 2 ниже.
Таблица 1
Пациенты с предсердной фибрилляцией
Параметр
Тедисамил
Плацебо
0,4 мг/кг
0,6 мг/кг
Конверсия в NSR в любое время в пределах 2,5 ч после начала инфузии
24 из 52 (46%)
24 из 42 (57%)
4 из 46 (9%)
Значение р, χ<sup>2</sup> по Пирсону (в сравнении с плацебо)
<0,001
<0,001
Конверсия в NSR в любое время в пределах 2,5 ч и остающиеся с NSR до 2,5 ч после начала инфузии
23 из 52 (44%)
24 из 42 (57%)
4 из 46 (9%)
Значение р, χ<sup>2</sup> по Пирсону (в сравнении с плацебо)
<0,001
<0,001
Конверсия в NSR в любое время в пределах 24 ч после начала инфузии
26 из 42 (62%)
26 из 37 (70%)
12 из 34 (35%)
Значение р, χ<sup>2</sup> по Пирсону (в сравнении с плацебо)
0,021
0,003
Конверсия в NSR в любое время в пределах 24 ч и остающиеся с NSR до 24 ч после начала инфузии
24 из 42 (57%)
24 из 37 (65%)
12 из 34 (35%)
Значение р, χ<sup>2</sup> по Пирсону (в сравнении с плацебо)
0,058
0,013
Конверсия в NSR в любое время в пределах 2,5 ч и остающиеся с NSR до 24 ч после начала инфузии
22 из 42 (52%)
22 из 37 (59%)
4 из 34 (12%)
Значение р, χ<sup>2</sup> по Пирсону (в сравнении с плацебо)
<0,001
<0,001
Таблица 2
Пациенты в предсердным трепетанием
Параметр
Тедисамил
Плацебо
0,4 мг/кг
0,6 мг/кг
Конверсия в NSR в любое время в пределах 2,5 ч после начала инфузии
1 из 9 (11%)
3 из 11 (27%)
0 из 13 (0%)
Значение р, χ<sup>2</sup> по Пирсону (в сравнении с плацебо)
0,219
0,044
Конверсия в NSR в любое время в пределах 2,5 ч и остающиеся с NSR до 2,5 ч после начала инфузии
1 из 9 (11%)
3 из 11 (27%)
0 из 13 (0%)
Значение р, χ<sup>2</sup> по Пирсону (в сравнении с плацебо)
0,219
0,044
Конверсия в NSR в любое время в пределах 24 ч после начала инфузии
2 из 7 (29%)
3 из 7 (43%)
1 из 7 (14%)
Значение р, χ<sup>2</sup> по Пирсону (в сравнении с плацебо)
0,515
0,237
Конверсия в NSR в любое время в пределах 24 ч и остающиеся с NSR до 24 ч после начала инфузии
2 из 7 (29%)
3 из 7 (43%)
1 из 7 (14%)
Значение р, χ<sup>2</sup> по Пирсону (в сравнении с плацебо)
0,515
0,237
Конверсия в NSR в любое время в пределах 2,5 ч и остающиеся с NSR до 24 ч после начала инфузии
1 из 7 (14%)
3 из 7 (43%)
0 из 7 (0%)
Значение р, χ<sup>2</sup> по Пирсону (в сравнении с плацебо)
0,299
0,051
Результаты по настоящему изобретению, например рандомизированного, контролируемого с помощью плацебо исследования, демонстрируют, что введенный внутривенно тедисамил эффективен при экстренной конверсии у пациентов с предсердной фибрилляцией или предсердным трепетанием с продолжительностью до 48 ч. Степень конверсии 46% наблюдалась при дозе тедисамила 0,4 мг/кг и 57% при дозе 0,6 мг/кг. Быстрый результат действия был при среднем времени электроимпульсной терапии 35 мин после начала введения тедисамила.
10. Выводы
Результаты по параметрам первичной и вторичной эффективности указывают на дозозависимое и статистически значимое различие между плацебо и тедисамилом как в дозе 0,4 мг/кг, так и тедисамилом в дозе 0,6 мг/кг при быстрой конверсии предсердной фибрилляции в нормальный синусовый ритм. Результаты пациентов с предсердным трепетанием были статистически значимыми для группы, получавшей высокую дозу.
В итоге показано, что тедисамил, введенный в режиме двухэтапной инфузии, эффективен при конверсии предсердной фибрилляции и трепетания в NSR. Тедисамил был хорошо переносим, не наблюдались никакие длительные полиморфные тахикардии (VT), ни одному пациенту не потребовалась электроимпульсная терапия с постоянным током для лечения VT.
Режим двухэтапной инфузии для быстрой конверсии недавнего начала предсердной фибрилляции/трепетания в нормальный синусовый ритм может быть особенно полезным для пациентов мужского пола
А) Фаза II клинического исследования
Анализ первого исследования неожиданно показал, что существует половое различие, связанное с эффективностью, что, например, при лечении тедисамилом пациенты мужского пола демонстрируют более высокую степень конверсии по сравнению с женщинами. Кроме того, пациенты мужского пола демонстрируют меньше осложнений, связанных с безопасностью, чем пациенты женского пола. Следовательно, неожиданно было обнаружено, что тедисамил при сравнении с пациентами женского пола проявляет специфичность к пациентам мужского пола при антиаритмической терапии и особенно при конверсии недавнего начала предсердной фибрилляции (Afib) в нормальный синусовый ритм (NSR).
Первое клиническое исследование было многоцентровым, двойным слепым, рандомизированным, контролируемым с помощью плацебо, с последовательно увеличивающимися дозами в исследуемых группах с целью оценить эффективность и безопасность внутривенного тедисамила при быстрой конверсии в нормальный синусовый ритм у пациентов с предсердной фибрилляцией или трепетанием. Используемым активным ингредиентом был дигидрохлорид тедисамила. Исследование планировалось как фаза II исследования и проводилось в 35-40 центрах в 3-4 странах. Продолжительность исследования: отбор - до 48 ч; лечение (стационарный пациент) - однократная 30-минутная инфузия; контроль безопасности - до 24 ч (стационарный пациент) с непрерывной телеметрией и 28-дневный контроль безопасности.
Целью исследования первичной эффективности было продемонстрировать превосходство любой дозы тедисамила над плацебо при прекращении предсердной фибрилляции, измеренной с помощью процента пациентов, приведенных к нормальному синусовому ритму (NSR) (в течение по меньшей мере 60 сек) в любое время в пределах 2,5 ч после начала инфузии. Целями исследования вторичной эффективности было определить процент пациентов, остающихся с синусовым ритмом 2,5 ч после начала внутривенной инфузии тедисамила в сравнении с плацебо; определить процент пациентов, остающихся с синусовым ритмом 24 ч после начала внутривенной инфузии тедисамила в сравнении с плацебо; определить взаимозависимость доза-ответная реакция и концентрация-ответная реакция для тедисамила в сравнении с плацебо. Цель исследования безопасности: определение безопасности и переносимости тедисамила при сравнении с плацебо.
Была применена следующая методология: многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, контролируемое с помощью плацебо, с последовательно увеличивающейся дозой по группам исследование, чтобы оценить эффективность и безопасность внутривенного тедисамила в сравнении с плацебо. Исследуемый препарат инфузировали в течение 30 мин, вводя половину дозы в пределах 10 мин и половину дозы в пределах остающихся 20 мин. Первая группа пациентов получала 0,4 мг/кг массы тела в виде инфузии 0,2 мг/кг массы тела в пределах 10 мин, продолженной с 0,2 мг/кг массы тела в пределах 20 мин. Следующая более высокая доза 0,6 мг/кг массы тела (0,3 мг/кг массы тела в виде инфузии в пределах 10 мин, продолженной с 0,3 мг/кг массы тела в пределах 20 мин) была введена только после того, как была оценена начальная доза (слепым способом) и найдено, что она является безопасной. Может быть добавлен третий этап с более высокой дозой. Концентрации тедисамила в крови были оценены в ходе инфузии (в 10 и 30 мин) при конверсии в нормальный синусовый ритм, при рецидиве и через 24 ч после начала инфузии.
Планируемое количество субъектов: 330 рандомизированных (110 пациентов на дозовую группу).
Диагноз и основные критерии для включения в исследование
Предсердная фибрилляция или трепетание продолжительностью более 3 ч и менее 48 ч, происходящая в виде первого или повторяющегося приступа.
Исследуемый продукт, доза и способ введения
- Тедисамил (0,4 мг/кг массы тела).
- Тедисамил (0,6 мг/кг массы тела).
Обе дозы были введены в режиме внутривенного вливания.
Контрольная терапия, доза и способ введения
Плацебо (наполнитель), введенное в виде 30-минутной внутривенной инфузии.
Продолжительность лечения
Общее время инфузии 30 мин, при половине дозы, инфузированной в пределах 10 мин, и половине дозы, инфузированной в пределах остающихся 20 мин.
Критерии оценки
1) Эффективность
Первичная эффективность: процент пациентов, приведенных к нормальному синусовому ритму (в течение по меньшей мере 60 сек) в любое время в пределах 2,5 ч после начала инфузии исследуемого препарата. Вторичная эффективность: процент пациентов с нормальным синусовым ритмом через 2,5 и 24 ч после начала инфузии; время конверсии; взаимосвязи доза-ответная реакция и концентрация-ответная реакции.
2) Безопасность
Физическое исследование, ЭКГ, 24-часовой мониторинг по Холтеру, основные показатели состояния организма, лабораторные оценки и побочные реакции.
Статистические методы
Все параметры эффективности оценивались раздельно для пациентов с предсердной фибрилляцией и пациентов с предсердным трепетанием. Проценты конверсии были сопоставлены среди групп, получавших лечение, используя логистическую регрессионную модель с факторами для получавшей лечение группы и центра. Времена конверсии были сопоставлены среди получавших лечение групп, используя модель Кокса пропорциональных интенсивностей отказов с факторами для получавшей лечение группы и центра. Взаимосвязи доза-ответная реакция и концентрация-ответная реакция исследовались, используя описательную статистику. Для расчета числа пациентов были сделаны следующие допущения:
1. Для пациентов с предсердной фибрилляцией процент конверсии в нормальный синусовый ритм (при любом времени в пределах 2,5 ч после начала инфузии) в группе, получавшей плацебо, равен 20%, и клинически важное различие составляет 20%.
2. Для пациентов с предсердным трепетанием процент конверсии в нормальный синусовый ритм в группе, получавшей плацебо, равен 10%, и клинически важное различие составляет 40%.
Промежуточные анализы на эффективность проводились на полпути между первым и вторым этапами с помощью внешнего статистика. Цель состоит в том, чтобы определить этап, когда примененная на этом этапе доза тедисамила является неэффективной. Формально каждый внешний анализ был расчетом прогнозируемого действия для сравнения тедисамила и плацебо по отношению к параметру первичной эффективности. Обзоры данных по безопасности, полученных слепым способом, проводили в то же самое время, что и анализы эффективности, и, кроме того, в конце каждого этапа (если возможно).
Б) Фаза III клинического исследования
Анализ второго исследования подтвердил выводы первого исследования, например, что имеется половое различие, связанное с эффективностью, например, что пациенты мужского пола при терапии тедисамилом демонстрируют более высокую степень конверсии по сравнению с женщинами.
Данное второе клиническое исследование было многоцентровым, двойным слепым, рандомизированным, контролируемым с помощью плацебо, с параллельным моделированием исследованием с целью оценить эффективность и безопасность внутривенного полуторафумарата тедисамила при быстрой конверсии в нормальный синусовый ритм у субъектов с недавним появлением предсердной фибрилляции или трепетания.
Применяемым активным ингредиентом был полуторафумарат тедисамила. Исследование планировалось как фаза II исследования и проводилось в 30-40 центрах в 5 странах. Продолжительность исследования: отбор - до 48 ч; лечение (стационарный пациент) - однократная 30-минутная инфузия; контроль безопасности - до 24 ч (стационарный пациент) с непрерывной телеметрией и 28-дневный контроль безопасности.
Целью исследования первичной эффективности было продемонстрировать превосходство любой дозы полуторафумарата над плацебо при быстрой конверсии в нормальный синусовый ритм (в течение по меньшей мере 60 сек), измеренное с помощью процента субъектов, приведенных к нормальному синусовому ритму в пределах 2,5 ч после начала инфузии. Целями исследования вторичной эффективности было определить процент субъектов, приводимых к нормальному синусовому ритму в любое время в пределах 2,5 ч после начала внутривенной инфузии и к нормальному синусовому ритму через 2,5 ч после начала инфузии полуторафумарата тедисамила в сравнении с плацебо; определить процент субъектов, приводимых к нормальному синусовому ритму в любое время в пределах 2,5 ч после начала внутривенной инфузии и к нормальному синусовому ритму через 24 ч после начала инфузии полуторафумарата тедисамила в сравнении с плацебо; определить процент субъектов, приводимых к нормальному синусовому ритму в любое время в пределах 2,5 ч после начала инфузии и к нормальному синусовому ритму при выписке из клиники; определить время конверсии в нормальный синусовый ритм после начала инфузии полуторафумарата тедисамила в сравнении с плацебо; определить взаимосвязи доза-ответная реакция и концентрация-ответная реакция полуторафумарата тедисамила в сравнении с плацебо; и определить энергию, требуемую для электроимпульсной терапии с постоянным током полуторафумарата тедисамила в сравнении с плацебо. Цель исследования безопасности: определение безопасности и переносимости полуторафумарата тедисамила в сравнении с плацебо.
Была применена следующая методология: многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, контролируемое с помощью плацебо исследование, чтобы оценить эффективность и безопасность внутривенного полуторафумарата тедисамила в сравнении с плацебо. Исследуемый препарат инфузировали в течение 30 мин, вводя половину дозы в пределах 10 мин и половину дозы в пределах остающихся 20 мин. Субъекты были случайно определены, чтобы получать или
- 0,32 мг свободного основания тедисамила на кг массы тела (0,16 мг/кг массы тела в пределах 10 мин, затем 0,16 мг/кг массы тела в пределах 20 мин), или
- 48 мг свободного основания тедисамила на кг массы тела (0,24 мг/кг массы тела в пределах 10 мин, затем 0,24 мг/кг массы тела в пределах 20 мин), или
- 0,64 мг свободного основания тедисамила на кг массы тела (0,32 мг/кг массы тела в пределах 10 мин, затем 0,32 мг/кг массы тела в пределах 20 мин), или
- 30-минутную инфузию плацебо.
Планируемое число субъектов
Рандомизированных 212 субъектов с предсердной фибрилляцией (53 субъекта на получающую лечение группу). Эти субъекты являются первичной популяцией-мишенью. Кроме того, считалось, что 80 субъектов (20 на группу, получающую лечение) с предсердным трепетанием зарегистрированы в сфере действия данного исследования. Однако исследование могло быть закончено без всех зарегистрированных субъектов с предсердным трепетанием, если было достигнуто планируемое число субъектов с предсердной фибрилляцией.
Диагноз и основные критерии для включения в исследование
Предсердная фибрилляция или трепетание с продолжительностью более 3 ч и менее 45 дней, возникающие в виде первого и рецидивирующего приступа.
Исследуемый продукт, доза и способ введения
- Свободное основание тедисамила, 0,32 мг/кг массы тела (эквивалент 0,51 мг/кг полуторафумарата тедисамила и 0,4 мг/кг дигидрохлорида тедисамила).
- Свободное основание тедисамила, 0,48 мг/кг массы тела (эквивалент 0,77 мг/кг полуторафумарата тедисамила и 0,6 мг/кг дигидрохлорида тедисамила).
- Свободное основание тедисамила, 0,64 мг/кг массы тела (эквивалент 1,02 мг/кг полуторафумарата тедисамила и 0,8 мг/кг дигидрохлорида тедисамила).
Дозы будут введены в режиме внутривенного вливания.
Дозы тедисамила в протоколе исследования относятся к свободному основанию тедисамила.
Контрольная терапия, доза и способ введения
Плацебо (наполнитель) вводили в виде 30-минутной внутривенной инфузии, подобной инфузии тедисамила.
Продолжительность терапии
Общее время инфузии составляет 30 мин, при половине дозы, инфузированной в пределах 10 мин, и половине дозы, инфузированной в пределах остающихся 20 мин.
Критерии оценки
1) Эффективность
Первичная эффективность: процент субъектов, приведенных к нормальному синусовому ритму (в течение по меньшей мере 60 сек) в любое время в пределах 2,5 ч после начала инфузии исследуемого препарата.
Вторичная эффективность: процент субъектов с нормальным синусовым ритмом в любое время в интервале 2,5 ч и через 24 ч после начала инфузии, а также при выписке из клиники, время конверсии, взаимосвязи параметров доза-ответная реакция и концентрация-ответная реакция и энергия электроимпульной терапии с постоянным током.
2) Безопасность
Физическое исследование, ЭКГ, 24-часовой мониторинг по Холтеру, основные показатели состояния организма, лабораторные оценки и побочные реакции.
Статистические методы
2
Проценты конверсии будут сопоставлены среди групп, получавших лечение, с использованием статистического критерия Пирсона χ. Значения времени конверсии будут сопоставлены среди получавших лечение групп, используя логарифмический ранговый тест. Взаимосвязи доза-ответная реакция и концентрация-ответная реакция и энергия, требуемая для конверсии с постоянным током, будут исследованы с помощью описательной статистики. Субъекты с предсердной фибрилляцией и предсердным трепетанием будут анализироваться раздельно. Кроме того, обе популяции будут объединены для анализа. Все анализы, включающие популяцию субъектов с предсердным трепетанием, будут рассматриваться как пробные.
Таблица I
Конверсия недавнего начала предсердной фибрилляции (Afib) в NSR.
Конверсия в NSR в любое время в пределах 2,5 ч после начала инфузии. Проба пациента, предназначенного для лечения; пациенты, получавшие электроимпульсную терапию с постоянным током, исключены.
Пол
Антиаритмическая терапия
Тедисамил
Плацебо
0,4 мг/кг
0,6 мг/кг
Предсердная фибрилляция
Мужской
18/35 (51,4%)
18/26 (69,2%)
2/24 (8,3%)
Женский
6/17 (35.3%)
6/16 (37,5%)
2/22 (9,1%)
Предсердное трепетание
Мужской
1/7 (14,3%)
1/5 (20,0%)
0/10
Женский
0/2
2/6 (33,3%)
0/3
В целом
Мужской
19/42 (45,2%)
19/31 (61,3%)
2/34 (5,9%
Женский
6/19 (31,6%)
8/22 (36,4%)
2/25 (8,0%)
Таблица II
Конверсия недавнего начала предсердной фибрилляции (Afib) в NSR
Конверсия в NSR в любое время в пределах 2,5 ч после начала инфузии.
Пациенты с предсердной фибрилляцией. Проба пациента, предназначенного для лечения; пациенты, получавшие электроимпульсную терапию с постоянным током, исключены.
Пол
Возраст
Антиаритмическая терапия
Тедисамил
Плацебо
0,4 мг/кг
0,6 мг/кг
Мужской
<65 лет
10/20 (50%)
13/18 (72,2%)
1/14 (7,1%)
≥65
8/15 (51,4%)
5/8 (62,5%)
1/10 (10%)
Итог
18/35 (51,4%)
18/26 (69,2)
2/24 (8,3%)
Женский
<65 лет
2/5 (40,0%)
1/3 (33,3%)
1/5 (20,0%)
≥65
4/12 (33,3%)
5/13 (38,5%)
1/17 (5,9%)
Итог
6/17 (35,3%)
6/16 (37,5%)
2/22 (9,1%)
Таблица III
Конверсия недавнего начала предсердной фибрилляции (Afib) в NSR.
Конверсия в NSR в любое время в пределах 2,5 ч после начала инфузии. Проба пациента, предназначенного для лечения; пациенты, получавшие электроимпульсную терапию с постоянным током, исключены.
Пол
Антиаритмическая терапия
Тедисамил
Плацебо
0,4 мг/кг
0,6 мг/кг
Предсердная фибрилляция
Мужской
18/35 (51,4%)
18/26 (69,2%)
2/24 (8,3%)
Значение р, χ<sup>2</sup> (в сравнении с плацебо)
<0,001
<0,001
Женский
6/17 (35,3%)
6/16 (37,5%)
2/22 (9,1%)
Пол
Антиаритмическая терапия
Тедисамил
Плацебо
0,4 мг/кг
0,6 мг/кг
Значение р, χ<sup>2</sup> (в сравнении с плацебо)
<0,045
<0,034
Предсердное трепетание
Мужской
1/7 (14,3%)
1/5 (20,0%)
0/10
Значение р, χ<sup>2</sup> (в сравнении с плацебо)
0,218
0,143
Женский
0/2
2/6 (33,3%)
0/3
Значение р, χ<sup>2</sup> (в сравнении с плацебо)
0,257
В целом
Мужской
19/42 (45,2%)
19/31 (61,3%)
2/34 (5,9%)
Значение р, χ<sup>2</sup> в сравнении с плацебо)
<0,001
<0,001
Женский
6/19(31,6%)
8/22 (36,4%)
2/25 (8,0%)
Значение р, χ<sup>2</sup> в сравнении с плацебо)
<0,045
<0,018
По этим данным можно видеть, что получающие антиаритмическую терапию пациенты мужского пола отвечают на лечение тедисамилом более специфично, чем пациенты женского пола, и особенно при конверсии недавнего начала предсердной фибрилляции (Afib)/трепетания в нормальный синусовый ритм (NSR).
Что особенно неожиданно, это эффективность производных 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, предпочтительно производных 9,9-алкилен-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана и наиболее предпочтительно тедисамила и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или сольватов у пациентов мужского пола, как доказано приведенными выше результатами исследований, при терапии и/или профилактике антиаритмических приступов у пациентов мужского рода, в особенности при конверсии недавнего начала предсердной фибрилляции (Afib) в NSR у пациентов мужского пола, поскольку такое половое различие, связанное с эффективностью, до этого никогда не наблюдалось в многочисленных разнообразных исследованиях, проводимых с тедисамилом у обоих полов.
На основании результатов, относящихся к эффективности тедисамила, полученных в исследованиях, можно сделать вывод, что подобные тедисамилу производные 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, предпочтительно производные 9,9-алкилен-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана и наиболее предпочтительно сам тедисамил, а также его кислотно-аддитивные соли проявляют более высокие скорости конверсии у пациентов мужского пола в сравнении с пациентами женского пола. Продление инфузии за пределы времени, указанные выше, не приводит к более высоким скоростям конверсии. На основании результатов можно сделать вывод, касающийся безопасности: почти все наблюдаемые трепетания-мерцания желудочков при 30-минутном режиме были у пациентов женского пола. Только у одного мужчины в исследовании обнаружено трепетание-мерцание при высокой дозе 0,72 мг/кг.
Жидкие фармацевтические композиции
В качестве терапевтического агента производные 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, предпочтительно производные 9,9-алкилен-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана и наиболее предпочтительно тедисамил и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и/или сольваты в жидких фармацевтических композициях по изобретению могут содержаться вместе с любым обычным и/или вновь разработанным фармацевтическим галеновым ингредиентом, подходящим для применения при внутривенных инъекциях и инфузиях, таким как наполнитель, жидкий носитель, дополнительное и/или вспомогательное средство. Примерами жидких композиций являются такие композиции, как растворы, суспензии или эмульсии, липосомы, твердые липидные наночастицы и любые другие общеизвестные и/или новые системы доставки лекарств для внутривенной инъекции или инфузии, в частности, производных 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, предпочтительно производных 9,9-алкилен-3,7диазабицикло[3,3,1]нонана и наиболее предпочтительно тедисамила и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или сольватов, и/или депо-форм. Инфузионные растворы являются, например, стерильными водными растворами или эмульсиями с водой в качестве непрерывной фазы; они обычно готовятся изотоничными по отношению к крови. Они преимущественно предназначаются для введения в большом объеме.
Жидкие композиции могут содержать обычные разбавители, такие как вода, масла и/или липиды, органический растворитель или сорастворители, суспензионные агенты и тому подобное. Также другие известные и/или новые вспомогательные вещества, пригодные для применения при внутривенных инъекциях и, в частности, для инфузий, могут быть дополнительно прибавлены, такие как консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, вещества для коррекции рН, буферы, вспомогательные вещества для коррекции, например, тоничности или коррекции вязкости, антибактериальные и/или противогрибковые агенты, например, парабен, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и тому подобное. Предпочтительно жидкие фармацевтические композиции пригодны для инфузионных режимов, например, для внутривенного вливания. Ингредиенты, технические приемы и способы, требуемые для получения жидких фармацевтических композиций активного агента, хорошо известны квалифицированному специалисту.
Производные 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана, предпочтительно производные 9,9-алкилен-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана и наиболее преимущественно тедисамил и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и/или сольваты, и/или депо-формы могут быть смешаны и превращены известным способом в лекарственную форму с фармацевтическими наполнителями, дополнительными жидкими носителями и/или вспомогательными веществами. Например, такие ингредиенты, как активное соединение и требуемые жидкие фармацевтические наполнители или носители и желательные дополнительные вещества и вспомогательные вещества и т.д., могут быть смешаны вместе, необязательно лиофилизованы, и, например, полученные раствор, эмульсия, суспензия или липосомы могут быть загружены в первичные упаковочные материалы, например флаконы, ампулы, контейнеры, инфузионные пакеты или двухкамерные системы, пригодные для инфузионных целей, и могут быть дополнительно стерилизованы. Обычно инфузионные растворы должны быть приготовлены с повышенной тщательностью, в частности раствор должен быть изотоническим или по крайней мере приблизительно изотоническим. Коррекция рН обычно осуществляется добавлением хлористоводородной кислоты или гидроксида натрия. Инфузии должны быть изотоническими или приблизительно изотоническими, например изоосмотическими или приблизительно изоосмотическими. Для коррекции, например, гипоосмотических растворов может быть добавлен хлорид натрия, глюкоза или манит, чтобы создать изоосмотические условия. В конечном счете необходим компромисс, касающийся изотонических условий, водородсодержащих условий, физиологических требований и стабильности активного агента. Стабилизация и/или стерилизация могут быть подходящими. В производстве инфузионных растворов, содержащих дисперсные частицы, предпринимаются измерения, чтобы обеспечить соответствующий и контролируемый размер частиц для предполагаемого применения. Объем инфузионого раствора в контейнере является достаточным, чтобы позволить извлечение и введение номинальной дозы, используя обычный прием. Соответствующие способы получения инфузионных растворов, ингредиенты и условия, которые должны быть подходящими, хорошо известны квалифицированным специалистам, например, из монографий и/или фармакопеи, таких как Европейская фармакопея или Фармакопея США.
В соответствии с особым аспектом по изобретению жидкая фармацевтическая композиция подходит для введения путем инфузии, в частности, путем внутривенного вливания. Специалист в данной области осведомлен о том, как приготовить инфузионный и/или внутривенные инъекционные растворы и какие условия должны быть подходящими или как инфузионные растворы должны вводиться пациенту. Инфузионные растворы могут быть приготовлены из концентратов для инъекций или инфузии. Концентраты для инъекций или инфузии являются стерильными растворами, предназначенными для инъекции или инфузии после разбавления. Перед введением они разбавляются до предписанного объема с помощью предписанной жидкости. После разбавления они соответствуют требованиям для инъекций или для инфузии. Инфузионные растворы могут также быть приготовлены из твердых порошков для инъекций или инфузии, которые растворяются в требуемом количестве соответствующего стерильного растворителя как раз перед введением пациенту. Порошки для инъекций или инфузии являются твердыми стерильными веществами, распространяемыми в своих целевых контейнерах и которые при встряхивании с предписанным объемом предписанной стерильной жидкости быстро образуют или прозрачные и практически свободные от частиц растворы, или однородные суспензии. После растворения или суспендирования они соответствуют требованиям для инъекций или инфузий. Высушенные сублимацией продукты для парентерального применения обычно рассматриваются в качестве порошков для инъекций или инфузий.
Внутривенное введение делает возможным быстрое введение больших объемов. Преимуществом инфузий является, например, быстрое начало фармацевтического действия активного агента, в частности, в чрезвычайных ситуациях. Например, инфузионный раствор может быть введен в виде быстрой инфузий в течение первого этапа или фазы введения и затем сопровождаться капельным внутривенным вливанием, с помощью которого в течение периода введения могут быть достигнуты и/или поддержаны постоянные уровни препарата в крови. Введение может быть также осуществлено с помощью двухкамерных систем, например, чтобы избежать нестабильности препарата перед введением.
Примеры
Следующий пример описывает жидкую фармацевтическую композицию, которая содержит активное вещество формулы I по изобретению, и также получение таких фармацевтических препаратов. Следующий пример объясняет получение жидкого фармацевтического препарата, содержащего дигидрохлорид тедисамила. Жидкие фармацевтическте препараты, содержащие полуторафумарат тедисамила, могут быть получены аналогичным способом.
Пример: композиция в ампулах (на ампулу)
5 мг Дигидрохлорида N,N'-дициклопропилметил-9,9-тетраметилен-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонана.
16 мг Хлорида натрия.
Воду для инъекционных целей добавить до 2,0 мл.
Способ получения
Растворяли хлорид натрия в воде для инъекционных целей. Прибавляли активное вещество и растворяли при перемешивании. Прибавляли достаточное количество воды для инъекционных целей, чтобы составить конечный объем. Смесь пропускали через мембранный фильтр 0,25 мкм. Аликвоты в 2,15 мл загружали в ампулы из коричневого стекла, и ампулы закрывали герметически. Ампулы с растворами стерилизовали паром в течение 30 мин при 121°С. Каждые 2 мл полученного инъекционного раствора содержали 5 мг активного вещества.
Экспериментальные данные
Состояние уровня техники.
Однофазный режим инфузии был применен в клиническом исследовании в двух дозах 0,2 и 0,3 мг/кг, которые вливали 10 мин. Опыт был преждевременно остановлен после включения 26 из 150 запланированных пациентов. Ни один из пациентов не показал конверсии в нормальный синусовый ритм.
Двухфазный режим инфузии, соответствующий изобретению.
Двухфазный режим инфузии был применен в клиническом исследовании в двух дозах 0,4 и 0,6 мг/кг, которые вливали 30 мин, причем половину дозы вливали за 10 мин и половину дозы вливали за оставшиеся 20 мин. Это испытание привело к успешному уровню конверсии фибрилляции предсердий в диапазоне от 46 до 57%.
На фиг.2 представлен график, показывающий средние уровни концентраций в плазме тедисамила после однофазной инфузии фиксированной дозы 30 мг в течение 15 мин (более ранние исследования) и двухфазной инфузии 0,4 мг/кг в течение 30 мин. В ранних исследованиях средняя масса тела пациентов составляла 77,4 кг, и они получали дозу 0,388 мг/кг, что сопоставимо с дозой 0,4 мг/кг в исследовании, соответствующем изобретению.