ГИДРОФИЛЬНЫЕ САМОРАЗРУШАЮЩИЕСЯ ЛИНКЕРЫ И ИХ КОНЪЮГАТЫ

1. Соединение формулы (I):
или его соль или сольват или стереоизомер;
где:
D представляет собой группу лекарственного средства;
Т представляет собой таргетирующую группу;
X представляет собой гидрофильный саморазрушающийся линкер;
1
L представляет собой связь, второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер;
2
L представляет собой связь или второй саморазрушающийся линкер;
1
2
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер, тогда L представляет собой связь;
2
1
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер, тогда L представляет собой связь;
3
L представляет собой пептидный линкер;
4
L представляет собой связь или спейсер; и
А представляет собой ацильное звено.
2. Соединение формулы (II):
или его соль или сольват или стереоизомер;
где:
D представляет собой группу лекарственного средства;
Т представляет собой таргетирующую группу;
1
1-3
R представляет собой водород, незамещенный или замещенный C алкил или незамещенный или замещенный гетероциклил;
1
L представляет собой связь, второй саморазрушающийся линкер
или самоэлиминирующий при циклизации линкер;
2
L представляет собой связь или второй саморазрушающийся линкер;
1
2
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер, тогда L представляет собой связь;
2
1
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер, тогда L представляет собой связь;
3
L представляет собой пептидный линкер;
4
L представляет собой связь или спейсер; и
А представляет собой ацильное звено.
3. Соединение формулы (Ia):
или его соль или сольват или стереоизомер;
где:
р имеет значение от 1 до 20;
D представляет собой группу лекарственного средства;
Т представляет собой таргетирующую группу;
X представляет собой гидрофильный саморазрушающийся линкер;
1
L представляет собой связь, второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер;
2
L представляет собой связь или второй саморазрушающийся линкер;
1
2
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер, тогда L представляет собой связь;
2
1
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер, тогда L представляет собой связь;
3
L представляет собой пептидный линкер;
4
L представляет собой связь или спейсер; и
А представляет собой ацильное звено.
4. Соединение формулы (II):
или его соль или сольват или стереоизомер;
где:
р имеет значение от 1 до 20;
D представляет собой группу лекарственного средства;
Т представляет собой таргетирующую группу;
1
1-3
R представляет собой водород, незамещенный или замещенный C алкил или незамещенный или замещенный гетероциклил;
1
L представляет собой связь, второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер;
2
L представляет собой связь или второй саморазрушающийся линкер;
1
2
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер, тогда L представляет собой связь;
2
1
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер, тогда L представляет собой связь;
3
L представляет собой пептидный линкер;
4
L представляет собой связь или спейсер; и
А представляет собой ацильное звено.
5. Соединение по п. 3, где р имеет значение от 1 до 4.
1
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где L представляет собой связь.
1
7. Соединение по любому из пп. 1-5, где L представляет собой второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер.
1
8. Соединение по п. 7, где L представляет собой аминобензилоксикарбонильный линкер.
1
9. Соединение по п. 7, где L выбран из группы, состоящей из
и
где n имеет значение 1 или 2.
1
10. Соединение по п. 7, где L выбран из группы, состоящей из
и
2
11. Соединение по любому из пп. 1-5, где L представляет собой связь.
2
12. Соединение по п. 6, где L представляет собой второй саморазрушающийся линкер.
2
13. Соединение по п. 12, где L представляет собой аминобензилоксикарбонильный линкер.
2
14. Соединение по п. 12, где L выбран из
и
3
15. Соединение по любому из пп. 1-5, где L представляет собой пептидный линкер, состоящий из 1-10 аминокислотных остатков.
3
16. Соединение по п. 15, где L представляет собой пептидный линкер, состоящий из 2 до 4 аминокислотных остатков.
3
17. Соединение по любому из пп. 1-5, где L представляет собой пептидный линкер, включающий по меньшей мере один лизиновый или аргининовый остаток.
3
18. Соединение по любому из пп. 1-5, где L представляет собой пептидный линкер, включающий аминокислотный остаток, выбранный из лизина, D-лизина, цитруллина, аргинина, пролина, гистидина, орнитина и глутамина.
3
19. Соединение по любому из пп. 1-5, где L представляет собой пептидный линкер, включающий аминокислотный остаток, выбранный из валина, изолейцина, фенилаланина, метионина, аспарагина, пролина, аланина, лейцина, триптофана и тирозина.
3
20. Соединение по п. 15, где L представляет собой дипептидное звено, выбранное из валина-цитруллина, пролина-лизина, метионина-D-лизина, аспарагина-D-лизина, изолейцина-пролина, фенилаланина-лизина и валина-лизина.
3
21. Соединение по п. 20, где L представляет собой валин- цитруллин.
4
22. Соединение по любому из пп. 1-5, где L представляет собой связь.
4
23. Соединение по любому из пп. 1-5, где L представляет собой спейсер.
24. Соединение по п. 23, где спейсер представляет собой полиалкиленгликоль, алкилен, алкенилен, алкинилен или полиамин.
4
4a
4a
4a
4a
4a
2
2
25. Соединение по п. 23, где L представляет собой L-C(O), L-C(O)-NH, L-S(O) или L-S(О)-NH, где каждый L независимо представляет собой полиалкиленгликоль, алкилен, алкенилен, алкинилен или полиамин.
4
4a
4a
26. Соединение по п. 23, где L представляет собой L-C(O), где L представляет собой полиалкиленгликоль, алкилен, алкенилен, алкинилен или полиамин.
4
4a
4a
27. Соединение по п. 23, где L представляет собой L-C(O), где L представляет собой полиалкиленгликоль.
4
4a
4a
28. Соединение по п. 23, где L представляет собой L-C(O), где L представляет собой полиэтиленгликоль.
2
2
2
m
2
29. Соединение по п. 23, где спейсер имеет формулу -СН-(СН-O-СН)-СН-С(О)-, где m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 30.
4
4a
4a
30. Соединение по п. 23, где L представляет собой L-C(O), где L представляет собой алкилен.
31. Соединение по любому из пп. 1-5, где А выбран из группы, состоящей из
и
2
где каждый Q представляет собой NH или О, и каждый q независимо представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10.
32. Соединение по п. 31, где А выбран из группы, состоящей из
и
2
где каждый Q независимо представляет собой NH или О, и каждый q независимо представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10.
33. Соединение по п. 32, где q имеет значение 2, 3, 4 или 5.
34. Соединение по любому из пп. 1-5, где А выбран из группы, состоящей из
и
2
где каждый Q независимо представляет собой NH или О.
35. Соединение по любому из пп. 1-5, где Т представляет собой антитело.
36. Соединение по п. 35, где Т выбирают из группы, состоящей из: (а) антитела, включающего вариабельную область тяжелой цепи, включающей три CDR последовательности SEQ ID NO:1 и вариабельную область легкой цепи, включающей три CDR последовательности SEQ ID NO:2; и (b) антитела, включающего вариабельную область тяжелой цепи, включающей три CDR последовательности SEQ ID NO:3 и вариабельную область легкой цепи, включающей три CDR последовательности SEQ ID NO:4.
37. Соединение по п. 35, где Τ выбирают из группы, состоящей из: (а) антитела, включающего вариабельную область тяжелой цепи, включающей аминокислоты последовательности 1-118 SEQ ID NO:1 и/или вариабельную область легкой цепи, включающей аминокислоты 1-113 последовательности SEQ ID NO:2; и (b) антитела, включающего вариабельную область тяжелой цепи, включающей аминокислоты 1-119 последовательности SEQ ID NO:3 и вариабельную область легкой цепи, включающей аминокислоты 1-108 последовательности SEQ ID NO:4.
38. Соединение по п. 35, где Τ представляет собой антитело, включающее вариабельную область тяжелой цепи последовательности SEQ ID NO:1 и вариабельную область легкой цепи, последовательности SEQ ID NO:2.
39. Соединение по п. 35, где Τ представляет собой антитело, включающее вариабельную область тяжелой цепи последовательности SEQ ID NO:3 и вариабельную область легкой цепи, последовательности SEQ ID NO:4.
40. Соединение по п. 35, где один или несколько аминокислотных остатков тяжелой цепи и/или легкой цепи заменен цистеиновым остатком.
41. Соединение по п. 35, где один или несколько аминокислотных остатков тяжелой цепи заменен цистеиновым остатком.
42. Соединение по п. 35, где один или несколько аминокислотных остатков Fc области антитела заменен цистеиновым остатком.
43. Соединение по п. 42, где один или несколько аминокислотных остатков Fc области антитела находится в положении 157, 169 и/или 442, с использованием EU нумерации.
44. Соединение по п. 35, где D связан с Τ посредством цистеинового остатка.
1
45. Соединение по любому из пп. 1-5, где D представляет собой аминосодержащую группу лекарственного средства, где лекарственное средство связано с L или X через аминогруппу.
46. Соединение по п. 45, где D представляет собой дуокармицин, доластатин, тубулизин, доксорубицин (DOX), паклитаксел или митомицин С (ММС), или их амино производное.
47. Соединение по п. 45, где D выбирают из группы, состоящей из
и
48. Соединение по п. 45, где D представляет собой:
4
3
2
49. Соединение по любому из пп. 1-5, где -A-L-L-L- представляет собой
или
4
3
2
1
50. Соединение по любому из пп. 1-5, где -A-L-L-L-X-L-D представляет собой:
4
3
2
1
51. Соединение по любому из пп. 1-5, где -A-L-L-L-X-L-D представляет собой:
4
3
2
1
52. Соединение по любому из пп. 1-5, где -A-L-L-L-X-L-D представляет собой:
53. Соединение формулы (III), (IV) или (V):
или его соль или сольват или стереоизомер; где Т представляет собой:
(a) антитело, включающее вариабельную область тяжелой цепи последовательности SEQ ID NO:1 и вариабельную область легкой цепи, последовательности SEQ ID NO:2; или
(b) антитело, включающее вариабельную область тяжелой цепи последовательности SEQ ID NO:3 и вариабельную область легкой цепи, последовательности SEQ ID NO:4.
54. Соединение формулы (IIIa), (IVa) или (Va):
или его соль или сольват или стереоизомер; где р равно от 1 до 4 и где Т представляет собой:
(a) антитело, включающее вариабельную область тяжелой цепи последовательности SEQ ID NO:1 и вариабельную область легкой цепи, последовательности SEQ ID NO:2; или
(b) антитело, включающее вариабельную область тяжелой цепи последовательности SEQ ID NO:3 и вариабельную область легкой цепи, последовательности SEQ ID NO:4.
55. Соединение по п. 54 или его соль; где соединение представлено формулой (IIIa), р равно от 1 до 4 и где Т представляет собой антитело, включающее вариабельную область тяжелой цепи последовательности SEQ ID NO:1 и вариабельную область легкой цепи, последовательности SEQ ID NO:2.
56. Соединение по п. 54 или его соль; где соединение представлено формулой (IVa), р равно от 1 до 4 и где Т представляет собой антитело, включающее вариабельную область тяжелой цепи последовательности SEQ ID NO:1 и вариабельную область легкой цепи, последовательности SEQ ID NO:2.
57. Соединение по п. 54 или его соль; где соединение представлено формулой (Va), р равно от 1 до 4 и где Т представляет собой антитело, включающее вариабельную область тяжелой цепи последовательности SEQ ID NO:1 и вариабельную область легкой цепи, последовательности SEQ ID NO:2.
58. Соединение по п. 54 или его соль; где соединение представлено формулой (IIIa), р равно от 1 до 4 и где Т представляет собой антитело, включающее вариабельную область тяжелой цепи последовательности SEQ ID NO:3 и вариабельную область легкой цепи, последовательности SEQ ID NO:4.
59. Соединение по п. 54 или его соль; где соединение представлено формулой (IVa), p равно от 1 до 4 и где Τ представляет собой антитело, включающее вариабельную область тяжелой цепи последовательности SEQ ID NO:3 и вариабельную область легкой цепи, последовательности SEQ ID NO:4.
60. Соединение по п. 54 или его соль; где соединение представлено формулой (Va), p равно от 1 до 4 и где Τ представляет собой антитело, включающее вариабельную область тяжелой цепи последовательности SEQ ID NO:3 и вариабельную область легкой цепи, последовательности SEQ ID NO:4.
61. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-5 или его соль или сольват или стереоизомер; и фармацевтически приемлемый носитель.
62. Способ убивания клетки, включающий введение в клетку соединения по любому из пп. 1-5 или его соли или сольвата или стереоизомера, в количестве, достаточном для убивания клетки.
63. Способ по п. 62, где клетка представляет собой раковую клетку.
64. Способ по п. 63, где раковая клетка представляет собой клетку гастрального рака, клетку рака поджелудочной железы, клетку колоректального рака, клетку рака легкого, клетку рака пищевода, клетку рака желчного пузыря, клетку рака головы и шеи, клетку рака печени, клетку карциномы эндометрия, клетку карциномы слюнной железы, клетку лимфомы, клетку рака груди, клетку цервикального рака или клетку рака яичника.
65. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-5 или его соли или сольвата или стереоизомера.
66. Способ по п. 65, где рак представляет собой гастральный рак, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак легкого, рак пищевода, рак желчного пузыря, рак головы и шеи, рак печени, эндометриальную карциному, рак слюнной железы, лимфому, рак груди, цервикальный рак или рак яичника.
67. Набор, включающий соединение по любому из пп. 1-5 или его соль или сольват или стереоизомер.
68. Набор по п. 67, дополнительно включающий инструкции по применению для лечения рака.
69. Способ получения соединения Формулы (II):
или его соли или сольвата или стереоизомера;
где:
D представляет собой группу лекарственного средства;
Т представляет собой антитело;
1
1-3
R представляет собой водород, незамещенный или замещенный C алкил или незамещенный или замещенный гетероциклил;
1
L представляет собой связь, второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер;
2
L представляет собой связь или второй саморазрушающийся линкер;
1
2
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер, тогда L представляет собой связь;
2
1
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер, тогда L представляет собой связь;
3
L представляет собой пептидный линкер;
4
L представляет собой связь или спейсер; и
А представляет собой ацильное звено;
включающий взаимодействие антитела с Соединением Z:
или его солью или сольватом или стереоизомером.
70. Способ получения соединения Формулы (IIa):
или его соли или сольвата или стереоизомера;
где:
р имеет значение от 1 до 20;
D представляет собой группу лекарственного средства;
Т представляет собой антитело;
1
1-3
R представляет собой водород, незамещенный или замещенный С алкил или незамещенный или замещенный гетероциклил;
1
L представляет собой связь, второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер;
2
L представляет собой связь или второй саморазрушающийся линкер;
1
2
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер, тогда L представляет собой связь;
2
1
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер, тогда L представляет собой связь;
3
L представляет собой пептидный линкер;
4
L представляет собой связь или спейсер; и
А представляет собой ацильное звено;
включающий взаимодействие антитела с Соединением Z:
или его солью или сольватом или стереоизомером.
71. Способ по п. 70, где антитело включает одну или несколько сульфгидрильных групп.
72. Соединение или его соль или сольват или стереоизомер,
где соединение получено способом по любому из пп. 69-71, где антитело включает одну или несколько сульфгидрильных групп.
73. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п. 72 или его соль или сольват или стереоизомер и фармацевтически приемлемый носитель.
74. Соединение Формулы (XII)
2
2
или его соль или сольват или стереоизомер; где R представляет собой NO или NH.
75. Способ получения Соединения X:
или его соли или сольвата или стереоизомера;
где:
2
L представляет собой связь или второй саморазрушающийся линкер;
3
L представляет собой пептидный линкер;
4
L представляет собой связь или спейсер; и
А представляет собой ацильное звено; и
1
1-3
R представляет собой водород, незамещенный или замещенный C алкил или незамещенный или замещенный гетероциклил;
4
3
2
включающий взаимодействие Соединения W: A-L-L-L; и Соединения I:
76. Способ получения Соединения Z:
или его соли или сольвата или стереоизомера;
где:
D представляет собой группу лекарственного средства;
1
L представляет собой связь, второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер;
2
L представляет собой связь или второй саморазрушающийся линкер;
1
2
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер, тогда L представляет собой связь;
2
1
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер, тогда L представляет собой связь;
3
L представляет собой пептидный линкер;
4
L представляет собой связь или спейсер; и
А представляет собой ацильное звено
1
1-3
R представляет собой водород, незамещенный или замещенный С алкил или незамещенный или замещенный гетероциклил;
включающий: взаимодействие Соединения X:
и п-нитрофенилхлорформиата с образованием Соединения Y:
и
1
взаимодействие Соединения Y с соединением, включающим L-D.
1
77. Способ получения Соединения X:
или его соли или сольвата или стереоизомера;
где:
2
L представляет собой связь или второй саморазрушающийся линкер;
3
L представляет собой пептидный линкер; и
1
1-3
R представляет собой водород, незамещенный или замещенный С алкил или незамещенный или замещенный гетероциклил;
1
3
2
включающий: взаимодействие Соединения W: L-L; и Соединения I:
1
78. Способ получения Соединения Y:
или его соли или сольвата или стереоизомера;
где:
D представляет собой группу лекарственного средства;
1
L представляет собой связь, второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер;
2
L представляет собой связь или второй саморазрушающийся линкер;
1
2
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер, тогда L представляет собой связь;
2
1
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер, тогда L представляет собой связь;
3
L представляет собой пептидный линкер; и
1
1-3
R представляет собой водород, незамещенный или замещенный C алкил или незамещенный или замещенный гетероциклил;
1
включающий: взаимодействие Соединения X:
1
и соединения, включающего L-D.
79. Способ получения Соединения Z:
или его соли или сольвата или стереоизомера;
где:
D представляет собой группу лекарственного средства;
1
L представляет собой связь, второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер;
2
L представляет собой связь или второй саморазрушающийся линкер;
1
2
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер, тогда L представляет собой связь;
2
1
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер, тогда L представляет собой связь;
3
L представляет собой пептидный линкер;
4
L представляет собой связь или спейсер;
А представляет собой ацильное звено; и
1
1-3
R представляет собой водород, незамещенный или замещенный C алкил или незамещенный или замещенный гетероциклил;
1
включающий: взаимодействие Соединения Y:
4
и соединения, включающего A-L.
80. Соединение Формулы:
или его соль или сольват или стереоизомер;
где:
2
L представляет собой связь или второй саморазрушающийся линкер;
3
L представляет собой пептидный линкер;
4
L представляет собой связь или спейсер; и
А представляет собой ацильное звено; и
1
1-3
R представляет собой водород, незамещенный или замещенный C алкил или незамещенный или замещенный гетероциклил.
81. Соединение Формулы:
или его соль или сольват или стереоизомер;
где:
D представляет собой группу лекарственного средства;
1
L представляет собой связь, второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер;
2
L представляет собой связь или второй саморазрушающийся линкер;
1
2
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер, тогда L представляет собой связь;
2
1
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер, тогда L представляет собой связь;
3
L представляет собой пептидный линкер;
4
L представляет собой связь или спейсер; и
А представляет собой ацильное звено; и
1
1-3
R представляет собой водород, незамещенный или замещенный C алкил или незамещенный или замещенный гетероциклил.
82. Соединение формулы:
или его соль или сольват или стереоизомер;
где:
2
L представляет собой связь или второй саморазрушающийся линкер;
3
L представляет собой пептидный линкер; и
1
1-3
R представляет собой водород, незамещенный или замещенный С алкил или незамещенный или замещенный гетероциклил.
83. Соединение формулы:
или его соль или сольват или стереоизомер;
где:
D представляет собой группу лекарственного средства;
1
L представляет собой связь, второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер;
2
L представляет собой связь или второй саморазрушающийся линкер;
1
2
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер или самоэлиминирующий при циклизации линкер, тогда L представляет собой связь;
2
1
где, когда L представляет собой второй саморазрушающийся линкер, тогда L представляет собой связь;
3
L представляет собой пептидный линкер; и
1
1-3
R представляет собой водород, незамещенный или замещенный C алкил или незамещенный или замещенный гетероциклил.