УЛУЧШЕННОЕ НЕПРЕРЫВНОЕ ИЗГОТОВЛЕНИЕ МИКРОЧАСТИЦ

1. Способ непрерывного изготовления содержащей лекарственное средство микрочастицы, включающий:
a) непрерывное образование эмульсии, содержащей дисперсную фазу и непрерывную фазу, в смесителе, причем дисперсная фаза содержит лекарственное средство, полимер и по меньшей мере один растворитель;
b) непосредственное введение эмульсии в гасильный резервуар, причем после поступления в гасильный резервуар эмульсию смешивают с экстракционной фазой с образованием жидкой дисперсии, при этом часть растворителя экстрагируют в экстракционную фазу с образованием микрочастиц;
c) непрерывное введение жидкой дисперсии из гасильного резервуара в параллельный блок центрифуг через выпуск из гасильного резервуара, причем часть жидкой дисперсии, содержащей растворитель и микрочастицы, имеющие размеры меньше порогового значения, удаляют с отработанным жидким растворителем, а оставшиеся микрочастицы, имеющие размеры больше указанного порогового значения, выделяют в форме концентрированной суспензии; и
d) перемещение концентрированной суспензии из центрифуги в приемный резервуар.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий перемещение концентрированной суспензии на стадии (d) из приемного резервуара в толстостенный половолоконный тангенциальный проточный фильтр, причем толстостенный половолоконный тангенциальный проточный фильтр находится в непосредственном сообщении с возможностью переноса текучей среды с приемным резервуаром, где толстостенный половолоконный тангенциальный проточный фильтр имеет размер пор, составляющий более чем 1 мкм, и при этом часть жидкой дисперсии, содержащей растворитель и микрочастицы, имеющие размеры меньше указанного порогового значения, удаляют в форме пермеата.
3. Способ по п. 1, в котором жидкую дисперсию из выпуска гасильного резервуара направляют в первую центрифугу в параллельном блоке центрифуг и затем направляют в одну или более дополнительных центрифуг в параллельном блоке центрифуг после центрифугирования в течение заданного времени.
4. Способ по п. 1, в котором жидкую дисперсию из выпуска гасильного резервуара пропускают через две или большее число центрифуг, работающих одновременно в параллельном блоке центрифуг.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором центрифуга представляет собой фильтрационную центрифугу.
6. Способ по любому из пп. 1-4, в котором центрифуга представляет собой седиментационную центрифугу.
7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором концентрированную суспензию в приемном резервуаре разбавляют промывочной фазой и возвращают в параллельный блок центрифуг в целях дополнительной обработки.
8. Способ по любому из пп. 1-7, дополнительно включающий добавление фазы для поверхностной обработки в гасильный резервуар на стадии (b) отдельно от добавления экстракционной фазы.
9. Способ по любому из пп. 1-7, дополнительно включающий добавление фазы для поверхностной обработки в приемный резервуар после стадии (d).
10. Способ непрерывного изготовления содержащей лекарственное средство микрочастицы, включающий:
a) непрерывное образование эмульсии, содержащей дисперсную фазу и непрерывную фазу, в смесителе, причем дисперсная фаза содержит лекарственное средство, полимер и по меньшей мере один растворитель;
b) непосредственное введение эмульсии в гасильный резервуар, причем после поступления в гасильный резервуар эмульсию смешивают с экстракционной фазой с образованием жидкой дисперсии, при этом часть растворителя экстрагируют в экстракционную фазу с образованием микрочастиц;
c) непрерывное введение жидкой дисперсии из гасильного резервуара в центрифугу непрерывного действия для жидкостей через выпуск из гасильного резервуара, причем часть жидкой дисперсии, содержащей растворитель и микрочастицы, имеющие размеры меньше порогового значения, удаляют с отработанным жидким растворителем, а оставшиеся микрочастицы, имеющие размеры больше указанного порогового значения, выделяют в форме концентрированной суспензии; и
d) перемещение концентрированной суспензии из центрифуги в приемный резервуар
11. Способ по п. 10, в котором центрифуга непрерывного действия для жидкостей представляет собой центрифугу со сплошным ротором.
12. Способ по п. 10, в котором центрифуга непрерывного действия для жидкостей представляет собой центрифугу с коническим планшетом.
13. Способ по любому из пп. 10-12, дополнительно включающий промывание концентрированной суспензии на стадии (d) в приемном резервуаре с получением жидкой дисперсии, которую перемещают в толстостенный половолоконный тангенциальный проточный фильтр, причем толстостенный половолоконный тангенциальный проточный фильтр находится в непосредственном сообщении с возможностью переноса текучей среды с приемным резервуаром, где толстостенный половолоконный тангенциальный проточный фильтр имеет размер пор, составляющий более чем 1 мкм, и при этом часть жидкой дисперсии, содержащей растворитель и микрочастицы, имеющие размеры меньше порогового значения, удаляют в форме пермеата, и ретентат перемещают в реакционный резервуар.
14. Способ по п. 13, дополнительно включающий фильтрование ретентата через фильтр в реакционном резервуаре и перемещение ретентата обратно в толстостенный половолоконный тангенциальный проточный фильтр через замкнутый контур между толстостенным половолоконным тангенциальным проточным фильтром и реакционным резервуаром.
15. Способ по п. 14, где фильтр представляет собой фильтр с размером пор 50 мкм.
16. Способ по любому из пп. 10-15, в котором концентрированную суспензию в приемном резервуаре разбавляют промывочной фазой и возвращают в центрифугу непрерывного действия для жидкостей в целях дополнительной обработки.
17. Способ по любому из пп. 10-16, дополнительно включающий добавление фазы для поверхностной обработки в гасильный резервуар на стадии (b) отдельно от добавления экстракционной фазы.
18. Способ по любому из пп. 10-16, дополнительно включающий добавление фазы для поверхностной обработки в приемный резервуар после стадии (d).
19. Способ непрерывного изготовления содержащей лекарственное средство полимерной микрочастицы, включающий:
a) непрерывное образование эмульсии, содержащей дисперсную фазу и непрерывную фазу, в смесителе, причем дисперсная фаза содержит лекарственное средство, полимер и по меньшей мере один растворитель;
b) непосредственное введение эмульсии в реактор идеального вытеснения, причем после поступления в реактор идеального вытеснения эмульсию смешивают с экстракционной фазой растворителя с образованием микрочастиц в жидкой дисперсии, при этом в течение выдерживания в реакторе идеального вытеснения часть растворителя экстрагируют в экстракционную фазу, и микрочастицы затвердевают;
c) непосредственное введение жидкой дисперсии в толстостенный половолоконный тангенциальный проточный фильтр, причем толстостенный половолоконный тангенциальный проточный фильтр находится в непосредственном сообщении с возможностью переноса текучей среды с реактором идеального вытеснения, где толстостенный половолоконный тангенциальный проточный фильтр имеет размер пор, составляющий более чем 1 мкм, и при этом часть жидкой дисперсии, содержащей растворитель и микрочастицы, имеющие размеры меньше порогового значения, удаляют в форме пермеата; и
d) перемещение ретентата в приемный резервуар.
20. Способ по п. 19, дополнительно включающий стадию (е) перемещения ретентата обратно в толстостенный половолоконный тангенциальный проточный фильтр через замкнутый контур между толстостенным половолоконным тангенциальным проточным фильтром и приемным резервуаром.
21. Способ по любому из пп. 19 или 20, в котором жидкую дисперсию смешивают с дополнительной экстракционной фазой растворителя в одной или более точках внутри реактора идеального вытеснения в течение ее выдерживания внутри реактора идеального вытеснения.
22. Способ по любому из пп. 19-21, в котором толстостенный половолоконный тангенциальный проточный фильтр имеет размер пор, составляющий более чем 3 мкм.
23. Способ по любому из пп. 19-21, в котором толстостенный половолоконный тангенциальный проточный фильтр имеет размер пор, составляющий более чем 5 мкм.
24. Способ по любому из пп. 19-21, в котором толстостенный половолоконный тангенциальный проточный фильтр имеет размер пор, составляющий от 6 мкм до 8 мкм.
25. Способ по любому из пп. 19-24, дополнительно включающий добавление фазы для поверхностной обработки в жидкую дисперсию микрочастиц в реакторе идеального вытеснения на стадии (b).
26. Способ по любому из пп. 19-24, дополнительно включающий добавление фазы для поверхностной обработки в ретентат в приемном резервуаре на стадии (d).
27. Способ непрерывного изготовления содержащей лекарственное средство полимерной микрочастицы, включающий:
a) непрерывное объединение дисперсной фазы и непрерывной фазы в генераторе микрокапель текучей среды с получением капель, причем дисперсная фаза содержит лекарственное средство, полимер и по меньшей мере один растворитель;
b) непосредственное введение капель в реактор идеального вытеснения, причем котором после поступления в реактор идеального вытеснения, капли смешивают с экстракционной фазой растворителя, при этом в течение выдерживания в реакторе идеального вытеснения часть растворителя экстрагируют в экстракционную фазу растворителя, и капли затвердевают с образованием микрочастиц;
c) воздействие на микрочастицы раствором для поверхностной обработки в реакторе идеального вытеснения с получением поверхностно обработанных микрочастиц, и
d) непосредственное введение поверхностно обработанных микрочастиц в разбавительный резервуар.
28. Способ непрерывного изготовления содержащей лекарственное средство полимерной микрочастицы, включающий:
a) одновременное объединение дисперсной фазы и непрерывной фазы по меньшей мере в двух генераторах микрокапель текучей среды с получением капель, причем дисперсная фаза содержит лекарственное средство, полимер и по меньшей мере один растворитель;
b) непосредственное введение капель в реактор идеального вытеснения, причем котором после поступления в реактор идеального вытеснения капли смешивают с экстракционной фазой растворителя, при этом в течение выдерживания в реакторе идеального вытеснения часть растворителя экстрагируют в экстракционную фазу растворителя, и капли затвердевают с образованием микрочастиц;
c) воздействие на микрочастицы раствором для поверхностной обработки в реакторе идеального вытеснения с получением поверхностно обработанных микрочастиц; и
d) непосредственное введение поверхностно обработанных микрочастиц в разбавительный резервуар.
29. Способ по п. 27 или 28, в котором генератор микрокапель текучей среды дополнительно содержит микросмесительный канал.
30. Способ по любому из пп. 27-29, дополнительно включающий перемещение поверхностно обработанных микрочастиц из разбавительного резервуара в центрифугу непрерывного действия для жидкостей или параллельный блок центрифуг через выпуск из разбавительного резервуара, причем часть жидкой дисперсии, содержащей растворитель и микрочастицы, имеющие размеры меньше указанного порогового значения, удаляют с отработанным жидким растворителем, и оставшиеся микрочастицы, имеющие размеры больше указанного порогового значения, выделяют в форме концентрированной суспензии.
31. Способ по любому из пп. 27-30, в котором капли на стадии (b) смешивают с дополнительной экстракционной фазой растворителя в одной или более точках внутри реактора идеального вытеснения в течение их выдерживания внутри реактора идеального вытеснения.
32. Способ по любому из пп. 27-30, в котором на микрочастицы на стадии (с) воздействуют дополнительным раствором для поверхностной обработки в одной или более точках внутри реактора идеального вытеснения в течение их выдерживания в реакторе идеального вытеснения.
33. Способ по п. 32, в котором на микрочастицы на стадии (с) воздействуют раствором для поверхностной обработки в течение приблизительно 30 минут или менее.
34. Способ по любому из пп. 27-33, в котором реактор идеального вытеснения имеет диаметр, составляющий приблизительно 0,5 дюйма или менее.
35. Способ по любому из пп. 27-34, в котором одна или более частей реактора идеального вытеснения снабжены рубашками для поддержания в одной или более частях температуры, составляющей приблизительно от 2 до 8°С.
36. Способ по любому из пп. 8, 9, 17, 18, 25 и 26, в котором фаза для поверхностной обработки представляет собой NaOH в EtOH.
37. Способ по п. 36, в котором фаза для поверхностной обработки содержит от 0,0075 М NaOH в этаноле до 0,75 М NaOH в этаноле.
38. Способ по п. 37, в котором фаза для поверхностной обработки содержит приблизительно 0,75 М NaOH в EtOH.
39. Способ по любому из пп. 1-38, в котором лекарственное средство представляет собой сунитиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
40. Способ по п. 39, в котором фармацевтически приемлемая соль представляет собой малат сунитиниба.