НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ТРИАЗОЛА
NOVEL TRIAZOLE COMPOUNDS

Настоящее изобретение относится к соединениям 1,2,3-триазол-имидазола, имеющим сродство и селективность к ГАМК A α5 рецептору, их производству, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и их использованию в качестве лекарственных средств.
Настоящее изобретение относится к соединениям по формуле (I)
1
2
3
где X, R, R и R являются заместителями, описанными ниже, в том числе в формуле изобретения, а также к фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам этих соединений.
Рецепторы для главного тормозного нейротрансмиттера, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), делятся на два основных класса: 1) ГАМК A рецепторы, которые являются членами суперсемейства лиганд-зависимых ионных каналов и 2) ГАМК B рецепторы, которые относятся к классу рецепторов, сопряженных с G-белками. Рецепторный комплекс ГАМК A является связанным с мембраной, гетеропентамерным белковым полимером, который состоит в основном из α, β and γ субъединиц. В настоящее время в общей сложности клонированы и секвенированы 21 субъединица ГАМК A рецептора. Три типа субъединиц (α, β и γ) необходимы для создания рекомбинантных ГАМК A рецепторов, которые лучше всего имитируют биохимические, электрофизиологические и фармакологические функции природных ГАМК A рецепторов, полученных из клеток головного мозга млекопитающих. Имеются веские доказательства того, что участок связывания с бензодиазепином лежит между α и γ субъединицами. В качестве рекомбинантного ГАМК A рецептора используют α1β2γ2, который проявляет многочисленные эффекты, характерные для подтипов классического рецептора бензодиазепина I-ого типа, в то время как другие рекомбинантные ГАМК A рецепторы α2β2γ2, α3β2γ2 и α5β2γ2 являются ионными каналами и называются BzR II-ого типа (R.M. McKernan, P.J. Whiting, in Recombinant Cell Surface Receptors: Focal Point for Therapeutic Intervention, M.J. Browne (Ed.) (1997) Chapter 8:155-173, R.G. Landes Co., Austin, TX).
Как было показано авторами McNamara и Skelton (Psychobiology (1993) 21:101-108), обратный агонист рецептора бензодиазепина β-ССМ повышает способность к пространственному обучению в тесте "водный лабиринт Морриса". Однако β-ССМ и другие традиционные обратные агонисты рецептора бензодиазепина вызывают судороги или провоцируют их, что препятствует их использованию у людей в качестве средств, стимулирующих познавательные способности. Кроме того, эти соединения не являются селективными для субъединиц рецептора ГАМК А, в то время как частично или полностью обратный агонист субъединицы α5 рецептора ГАМК А, практически не обладающий активностью в отношении α1 и/или α2 и/или α3 связывающих сайтов рецептора ГАМК А, может быть использован в качестве лекарственного средства, стимулирующего познавательные способности, при этом он не вызывает судорог, или этот побочный эффект слабо выражен. Кроме того, можно использовать ГАМК А α5 обратные агонисты, которые проявляют активность в отношении α1 и/или α2 и/или α3 связывающих сайтов рецептора ГАМК А, но которые являются функционально селективными для субъединиц, содержащих α5 связывающий сайт. Тем не менее обратные агонисты, которые являются селективными для ГАМК А α5 субъединиц и которые практически не проявляют активность в отношении ГАМК А α1, α2 и α3 связывающих сайтов рецептора, являются предпочтительными.
В литературе есть данные, указывающие на связь между ГАМК А α5 субъединицами и лечением различных заболеваний центральной нервной системы (Neuroscience Letts. (2005) 381:108-13, Neuropsychobiology (2001) 43(3):141-44, Amer. J. Med. Genetics (2004) 131B:51-9, Autism (2007) 11(2):135-47, Investigacion Clinica (2007) 48:529-41, Nature Neuroscience (2007) 10:411-13, Neuroscience Letts. (2008) 433:22-7, Cell (2008) 135:549-60).
Целями настоящего изобретения являются соединения по формуле (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, получение упомянутых выше соединений, лекарственных средств, содержащих эти соединения и их производство, а также использование вышеупомянутых соединений для лечения или профилактики заболеваний, связанных с ГАМК А α5. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно являются обратными агонистами ГАМК А α5.
Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры обладают высоким сродством и селективностью в отношении ГАМК А α5 рецептора и могут быть использованы, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами, в качестве средств, стимулирующих познавательные способности, или для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических заболеваний, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, нарушения памяти, шизофрении, позитивных, негативных и/или познавательных симптомов, связанных с шизофренией, биполярных расстройств, аутизма, синдрома Дауна, нейрофиброматоза I типа, нарушений сна, амиотрофического бокового склероза (ALS), деменции, вызванной СПИДом, психического расстройства, вызванного психоактивными веществами, тревожного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, приступов паники, бредового расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, острого стресса, наркомании, расстройств движения, болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, расстройств, связанных с дефицитом познания, мультиинфарктного слабоумия, расстройства настроения, депрессии, психоневрологических расстройств, психоза, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, невропатической боли, инсульта, рассеянного склероза (MS), острого менингита, фетального алкогольного синдрома, и расстройств внимания.
Если не оговорено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем изобретении, имеют то же значение, что обычно понимается одним из специалистов в области техники, к которой принадлежит данное изобретение. Подходящие методы и материалы описаны ниже, в то же время методы и материалы, аналогичные или равнозначные описанным ниже в настоящей заявке, также могут быть использованы для применения или тестирования изобретения.
Все публикации, патентные заявки, патенты, и другие документы, упомянутые в настоящей заявке, включены в текст заявки в виде ссылок.
Если не оговорено иное, заявка составлена с использованием терминологии на основе систематической номенклатуры IUPAC.
Любая открытая валентность у атома углерода, кислорода, серы или азота в структурах, представленных в данной заявке, означает атом водорода, если не указано иное.
Определения, описанные в настоящей заявке, применяются независимо от того, употребляются термины по отдельности или в комбинации. Предполагается, что определения, описанные в настоящей заявке, могут быть дополнены так, чтобы эти комбинации были химически уместными, например, "гетероциклоалкил-арил", "галоалкил-гетероарил", "арил-алкил-гетероциклоалкил", или "алкокси-алкил". Последний член комбинации является радикалом, который замещается другими членами этой комбинации в обратном порядке.
Когда указывается количество заместителей, термин "один или более" относится к диапазону от одного до максимально возможного количества заместителей, т.е. подразумевается замена на другие функциональные группы одного атома водорода или всех атомов водорода.
Термин "возможный" или "возможно" означает, что следующее за этим термином описываемое событие или обстоятельство может произойти, но не обязательно произойдет, и что описание содержит примеры, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых событие или обстоятельство не происходит.
Термин "заместитель" означает атом или группу атомов, замещающих атом водорода родительской молекулы.
Термин "замещенный" означает, что определенная группа несет один или более заместителей. Если какая-либо группа может иметь несколько заместителей, и разнообразие возможных заместителей достаточно велико, то заместители выбирают независимо друг от друга, при этом нет необходимости выбирать одинаковые заместители. Термин "незамещенный" означает, что определенная группа не несет никаких заместителей. Термин "возможно замещенный" означает, что указанная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы возможных заместителей. При указании количества заместителей термин "один или более" означает от одного до максимально возможного количества заместителей, т.е. замещаются один или все атомы водорода.
Термин "соединение(я) по данному изобретению" и "соединение(я) по настоящему изобретению" относится к соединениям по формуле (I), а также стереоизомерам, таутомерам, сольватам и солям этих соединений (например, фармацевтически приемлемым солям).
Следует иметь в виду, что функциональные группы соединений по настоящему изобретению могут быть изменены с тем, чтобы получить производные, которые способны превращаться в исходное соединение in vivo. Физиологически приемлемые и метаболически лабильные производные, которые способны образовывать исходные соединения по настоящему изобретению in vivo, также входят в объем настоящего изобретения.
Термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" означает производные соединений по настоящему изобретению, в которых карбоксильная группа преобразована в сложноэфирную группу, в которой карбоксильная группа обозначается как -C(O)O-. Метиловые, этиловые, метоксиметиловые, метилтиометиловые, и пивалоилоксиметиловые сложные эфиры являются примерами таких подходящих сложных эфиров. Кроме того, термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" охватывает производные соединений по настоящему изобретению, в которых гидроксильные группы преобразованы в соответствующие сложные эфиры с помощью неорганических или органических кислот, таких как азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, или п-толуолсульфоновая кислота, и которые не являются токсичными для живых организмов.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли включают как кислотно-, так и основно-аддитивные соли.
Термин "фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль" означает фармацевтически приемлемые соли, образованные с помощью неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, а также с помощью органических кислот, выбранных из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, и салициловая кислота.
Термин "фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль" означает такие фармацевтически приемлемые соли, которые образованы с помощью органических или неорганических оснований. Приемлемые неорганические основания, образующие такие соли, включают гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, и алюминия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, трометамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, новокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин и полиаминовые полимеры.
Термин "сольват" означает кристаллические образования, содержащие стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя, входящего в состав кристаллической решетки. Если растворитель, включенный в кристалл, является водой, то образующийся при этом сольват называется гидратом. Если растворитель, включенный в кристалл, является спиртом, то образующийся при этом сольват называется алкоголятом.
Термин "гало", "галоген", и "галогенид" взаимозаменяемы в рамках данной заявки и обозначают атомы фтора, хлора, брома, или йода. В частности, гало означает атомы фтора и хлора, чаще всего фтора.
Термин "алкил" означает моновалентную, линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, в частности от 1 до 7 атомов углерода, в частности от 1 до 4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, или трет-бутил. В частности, в качестве алкила используют метил, изопропил, изобутил и трет-бутил, и, в первую очередь, метил и изопропил.
Термин "алкокси" означает группу формулы -O-R', в которой R' является алкильной группой. Примеры алкокси-остатков включают метоксильную, этоксильную, изопропоксильную и трет-бутоксильную группы. В частности, в качестве алкоксильной группы используют метоксильную группу.
Термин "галоалкил" означает алкильную группу, в которой, по крайней мере, один из атомов водорода алкильной группы замещен одними и теми же или разными атомами галогена, в частности, атомами фтора. Примеры галоалкильной группы включают монофторо-, дифторо- или трифторометил, -этил или -пропил, например 3,3,3-трифторопропил, 2-фтороэтил, 2,2,2-трифтороэтил, фторометил или трифторометил. Термин "пергалоалкил" означает алкильную группу, где все атома водорода алкильной группы замещены одними и теми же или разными атомами галогена. Конкретным примером галоалкильной грауппы является трифторометил.
Термин "гидроксиалкил" означает алкильную группу, в которой, по крайней мере, один из атомов водорода алкильной группы замещен гидроксильной группой. Примеры гидроксиалкильной группы включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил или 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил. Конкретные примеры гидроксиалкильной группы включают гидроксиизобутил и гидрокситрет-бутил, в частности 2-гидрокси-2-метилпропил и 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и в первую очередь, 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил.
Термин "циклоалкил" означает моновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, замкнутых в кольцо, в частности моновалентную насыщенную моноциклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, замкнутых в кольцо. Бициклическая группа означает группу, состоящую из двух насыщенных углеродных колец, имеющих один или более общих атомов углерода. В частности, циклоалкильные группы являются моноциклическими. Примерами моноциклических циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Примерами биноциклических циклоалкильных групп являются бицикло[2.2.1]гептил, или бицикло[2.2.2]октил. Частным примером циклоалкильной группы является циклопропил.
Термин "циклоалкилалкил" означает алкильную группу, в которой, по крайней мере, один из атомов водорода алкильной группы замещен циклоалкильной группой. Примеры циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилпропил и циклопентилбутил. Частным примером циклоалкилалкильной группы является циклопропилметил.
Термин "гетероциклоалкил" означает моновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 4 до 9 атомов, замкнутых в кольцо, в состав которого входят 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом остальные атомы, составляющие кольцо, являются атомами углерода. Бициклическая группа означает группу, состоящую из двух циклов, имеющих два общих кольцевых атома, т.е. мостик, разделяющий два кольца, представляет собой либо одну простую связь, либо цепочку из одного или двух кольцевых атомов. Примерами моноциклических насыщенных гетероциклоалкильных групп являются азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, азепинил, диазепанил, гомопиперазинил или оксазепанил. Примерами бициклических насыщенных гетероциклоалкильных групп являются 8-аза-бицикло[3.2.1]октил, хинуклидинил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 9-аза-бицикло[3.3.1]нонил, 3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил или 3-тиа-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил. Примерами частично ненасыщенных гетероциклоалкильных групп являются дигидрофурил, имидазолинил, дигидрооксазолил, тетрагидропиридинил или дигидропиранил. Гетероциклоалкильные группы могут быть дополнительно замещены, как описано в настоящей заявке, в частности, они могут быть замещены одной или более алкильной или оксо-группой. Конкретными примерами гетероциклоалкильных групп являются морфолинил, оксетанил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил и 2-окса-6-аза-спиро[3,3]гепт-6-ил, в частности, морфолинил, 3-метилоксетан-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, 1,1-диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил, и 2-окса-6-аза-спиро[3,3]гепт-6-ил. Чаще всего примерами гетероциклоалкильных групп являются 3-метил-оксетан-3-ил, тетрагидропиран-4-ил и 2-окса-6-аза-спиро[3,3]гепт-6-ил.
Термин "ароматический" соответствует традиционному представлению об ароматичности, как это определено в литературе, в частности, в IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997).
Термин "арил" означает моновалентную ароматическую карбоциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 6-10 атомов углерода, замкнутых в кольцо. Примеры арильных остатков включают фенил и нафтил. Частным примером арильной группы является фенил.
Термин "арилокси" означает группу формулы -O-R', в которой R' является арильной группой. Примером арилоксильной группы служит феноксильная группа.
Термин "гетероарил" означает моновалентную ароматическую гетероциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 12 атомов, замкнутых в кольцо, из которых 1, 2, 3 или 4 атома являются гетероатомами, выбранными из N, O и S, при этом остальные атомы, составляющие кольцо, являются атомами углерода. Примеры гетероарильных остатков включают пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, азепинил, диазепинил, изоксазолил, бензофуранил, изотиазолил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензооксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил.
Термин "оксо" означает двухвалентной атом кислорода =O.
Термин "активный фармацевтический ингредиент" (или "API") означает соединение, входящее в состав фармацевтической композиции, которое имеет определенную биологическую активность.
Термин "фармацевтически приемлемый" означает свойство материала, который можно использовать для приготовления фармацевтической композиции, которая является в целом безопасной, нетоксичной, и не является биологически или иным образом не нежелательной, подходит для ветеринарии, а также для фармацевтического использования у человека.
Термин "фармацевтически приемлемый наполнитель" означает любой ингредиент, не обладающий какой-либо терапевтической активностью и нетоксичный, такой как дезинтеграторы, связующие вещества, наполнители, растворители, буферы, вещества, поддерживающие тонус, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, или смазочные материалы, используемые при получении фармацевтических продуктов.
Термин "фармацевтическая композиция" (или "композиция") означает смесь или раствор, содержащий терапевтически эффективное количество активного фармацевтического ингредиента вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями, которая предназначена для введения млекопитающим, например, человеку, который в ней нуждается.
Термин "агонист" означает соединение, которое повышает активность другого соединения или место связывания рецептора, как определено, например, на стр. 35 в Goodman and Gilman′s "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed.", Macmillan Publ. Company, Canada, 1985. "Полный агонист" вызывает полную активацию рецептора, в то время как "частичный агонист" вызывает не полную активацию рецептора, даже когда он занимает всю популяцию рецептора. "Обратный агонист" вызывает эффект, противоположный эффекту агониста, несмотря на то, что он присоединяется к тому же месту связывания рецептора.
Термин "константа ингибирования" (Ki) означает абсолютное сродство связывания определенного ингибитора с рецептором. Она измеряется с помощью анализа конкурентного связывания и равна концентрации, при которой определенный ингибитор связывается с 50% молекул рецептора при отсутствии конкурирующих лигандов (например, радиолигандов). Значения Ki могут быть преобразованы логарифмически в значения pKi (-log Ki), которые демонстрируют экспоненциальное увеличение эффективности ингибитора при увеличении значений константы.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое при введении пациенту (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) ослабляет, улучшает или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предотвращает или замедляет наступления одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных в настоящей заявке. Терапевтически эффективное количество варьирует в зависимости от соединения, стадии заболевания,
которое нужно лечить, тяжести заболевания или типа заболевания, которое нужно лечить, возраста и относительного состояния здоровья пациента, способа и характера введения лекарственного препарата, заключения лечащего медицинского или ветеринарного врача, и других факторов.
Термин "лечить" или "лечение" состояния болезни включает 1) предупреждение этого состояния болезни, т.е. развитие клинических симптомов состояния болезни не наступает у пациента, который может подвергаться воздействию болезни или имеет предрасположенность к болезни, но все еще не чувствует и не проявляет симптомов заболевания, 2) подавление состояния болезни, т.е. развитие состояния болезни или ее клинических симптомов останавливается, или 3) устранение состояния болезни, т.е. наступает временная или постоянная регрессия заболевания или его клинических симптомов.
Термин "пациент" означает позвоночных. В некоторых вариантах реализации позвоночные являются млекопитающими. Млекопитающие включают людей, не человекообразных приматов таких, как шимпанзе, человекообразных и других обезьян, сельскохозяйственных животных, например, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз и свиней, домашних животных таких, как кролики, собаки и кошки, лабораторных животных, включая грызунов таких, как крысы, мыши, и морские свинки. В некоторых вариантах реализации млекопитающие являются людьми. Термин пациент не подразумевает определенный возраст или пол.
Подробное описание изобретения
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям по формуле (I)
где
X
N или CH;
R<sup>1</sup>, R<sup>2</sup>
алкил, арил, возможно замещенный 1 или 2 гало или гетероарильными группами, возможно замещенный 1 или 2 гало, где один из заместителей R<sup>1</sup> и R<sup>2</sup> является алкильной группой;
R<sup>3</sup>
гало, алкил, галоалкил, гидроксиалкил, циано, нитро, -C(O)R<sup>4</sup>, -C(O)NR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>;
R<sup>4</sup>
водород, алкил, арил, гидрокси, алкокси или арилокси;
R<sup>5</sup>
водород, алкил, галоалкил, гидроксиалкил, -(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-циклоалкил, -(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-гетероциклоалкил, -(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-арил, -(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-гетероарил, -(CH<sub>2</sub>)<sub>m</sub>-NR<sup>7</sup>R<sup>8</sup>, -(CH<sub>2</sub>)<sub>m</sub>-OR<sup>9</sup>, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одной или более гало, алкил, галоалкил, гидроксиалкил, алкокси, гидрокси, или оксо-группой;
n
целое число в диапазоне от 0 до 6;
m
целое число в диапазоне от 2 до 6;
R<sup>6</sup>, R<sup>7</sup>, R<sup>8</sup>, R<sup>9</sup>
независимо друг от друга, водород, алкил или арил;
или R<sup>5</sup> и R<sup>6</sup>
вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, или гетероарил, где гетероциклоалкил и гетероарил возможно замещены одним или более гало, алкил, галоалкил, гидроксиалкил, алкокси, гидрокси, или оксо-группой;
а также к фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам этих соединений.
Определенные варианты реализации настоящего изобретения являются соединениями по формуле (I) и фармацевтически приемлемыми солями и сложными эфирами этих соединений.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Кроме того, следует отметить, что любой вариант реализации, относящийся к конкретному остатку X, R, R, R, R, R, R, R, R, R, n, или m, как описано в настоящей заявке, может использоваться в сочетании с другими вариантами реализации, относящимися к другому остатку X, R, R, R, R, R, R, R, R, R, n, или m, как описано в настоящей заявке.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения относится к соединениям по формуле (I), в которой
X
N или CH;
R<sup>1</sup>, R<sup>2</sup>
алкил, или арил, возможно замещенные 1 гало, где один из заместителей R<sup>1</sup> и R<sup>2</sup> является алкильной группой;
R<sup>3</sup>
галоалкил, нитро, -C(O)R<sup>4</sup>, -C(O)NR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>;
R<sup>4</sup>
алкил, гидрокси, или алкокси;
R<sup>5</sup>
водород, алкил, гидроксиалкил, -(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-циклоалкил, или -(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен одной алкильной группой;
n
целое число в диапазоне от 0 до 1;
R<sup>6</sup>
водород;
или R<sup>5</sup> и R<sup>6</sup>
вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, который возможно замещен одной или более оксо-группой;
а также фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам этих соединений.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения относится к соединениям по формуле (Ia)
1
2
3
где R, R и R являются заместителями, описанными в настоящей заявке.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения относится к соединениям по формуле (Ib)
1
2
3
где R, R и R являются заместителями, описанными в настоящей заявке.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, X - это N.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, X - это CH.
1
2
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, один из заместителей R и R является алкильной группой, а другой заместитель является арильной группой, возможно замещенной одним гало.
1
2
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, один из заместителей R и R является метильной группой, а другой заместитель является фенильной группой, возможно замещенной одним атомом фтора или хлора.
1
2
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, один из заместителей R и R является метильной группой, а другой заместитель является фенильной группой, замещенной одним атомом фтора.
1
2
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R является алкильной группой, a R является арильной группой, замещенной одним гало.
1
2
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R является метильной группой, a R является фенильной группой, замещенной одним атомом фтора.
2
1
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R является алкильной группой, a R является арильной группой, замещенной одним гало.
2
1
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R является метильной группой, a R является фенильной группой, замещенной одним атомом фтора.
3
4
5
6
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R является галоалкильной группой, нитро, -C(O)R, или -C(O)NRR.
3
4
5
6
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R является трифторометильной группой, нитро, -C(O)R, или -C(O)NRR.
3
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R является трифторометильной группой.
3
5
6
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R является -C(O)NRR.
4
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R является алкильной, гидроксильной, или алкоксильной группой.
4
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R является метильной, гидроксильной, или метоксильной группой.
5
2
n
2
n
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R является атомом водорода, алкильной, гидроксиалкильной, -(CH)-циклоалкильной, или -(CH)-гетероциклоалкильной группой, где гетероциклоалкильная группа возможно замещена одной алкильной группой.
5
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R является атомом водорода, изопропильной, изобутильной группой, замещенной гидроксильной, трет-бутильной группой, замещенной гидроксильной, циклопропильной, циклопропилметильной, морфолинильной, тетрагидропиранильной или оксетанильной группой, замещенной метильной группой.
5
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R является изопропильной, трет-бутильной группой, замещенной гидроксильной, циклопропильной, тетрагидропиранильной, или оксетанильной группой, замещенной метильной группой.
6
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R является атомом водорода.
5
6
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, который возможно замещен одной или более оксо-группой.
5
6
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1,1-диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил или 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил.
5
6
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения относится к соединениям по формуле (I), которые описаны в примерах в качестве индивидуальных соединений, а также в качестве фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров этих соединений. Кроме того, заместители, приведенные в специальных примерах, описанных ниже, каждый по отдельности представляет собой конкретный вариант реализации настоящего изобретения.
Соединения по формуле (I) настоящего изобретения выбраны из группы, в состав которой входят:
1-(4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-фенил)-этанон;
4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-бензойной кислоты метиловый эфир;
4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-изопропил-бензамид;
4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-(тетрагидропиран-4-ил)-бензамид;
4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-(3-метил-оксетан-3-ил)-бензамид;
(4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-фенил)-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанон;
4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-бензамид;
4-(2-Фторофенил)-1-метил-5-(1-(4-(трифторометил)фенил)-1H-имидазол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол;
4-(2-Фторофенил)-1-метил-5-(1-(4-нитрофенил)-1H-имидазол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол;
1-(4-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)фенил)этанон;
6-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-изопропил-никотинамид;
6-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-(тетрагидропиран-4-ил)-никотинамид;
6-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-(3-метил-оксетан-3-ил)-никотинамид;
(6-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-пиридин-3-ил)-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанон;
2-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-5-трифторометил-пиридин;
6-(4-(4-(4-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид;
Метил 6-(4-(4-(2-Хлорофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинат;
6-(4-(4-(2-Хлорофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-изопропилникотинамид;
6-(4-(4-(2-Хлорофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид;
Метил 6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинат;
6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота;
6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)никотинамид;
6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-изопропилникотинамид;
6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)никотинамид;
6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид;
(6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанон;
6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(3-метилоксетан-3-ил)никотинамид;
6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-морфолиноникотинамид;
N-Циклопропил-6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид;
2-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторометил)пиридин;
1-(4-Фторофенил)-4-метил-5-[1-(4-трифторометил-фенил)-1H-имидазол-4-ил]-1H-[1,2,3]триазол;
1-(4-{4-[3-(4-Фторофенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-фенил)-этанон;
Метил 4-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)бензоат;
2-{4-[3-(4-Фторофенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-5-трифторометил-пиридин;
Метил 6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинат;
6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-изопропилникотинамид;
6-{4-[3-(4-Фторофенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-(тетрагидропиран-4-ил)-никотинамид;
6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(3-метилоксетан-3-ил)никотинамид;
(6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанон;
6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид;
6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)никотинамид;
N-Циклопропил-6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид;
6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-изопропилникотинамид;
(1,1-Диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил)-(6-{4-[3-(4-Фторофенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-пиридин-3-ил)-метанон;
6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-морфолиноникотинамид;
6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)никотинамид;
6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)никотинамид;
6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид;
(6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанон;
6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(3-метилоксетан-3-ил)никотинамид;
6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-морфолиноникотинамид;
N-Циклопропил-6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид;
N-(Циклопропилметил)-6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид;
и фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры этих соединений.
Соединения по формуле (I) настоящего изобретения выбраны из группы, в состав которой входят:
4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-изопропил-бензамид;
6-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-изопропил-никотинамид;
6-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-(3-метил-оксетан-3-ил)-никотинамид;
(6-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-пиридин-3-ил)-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанон;
2-{4-[3-(4-Фторофенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-5-трифторометил-пиридин;
6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-изопропилникотинамид;
6-{4-[3-(4-Фторофенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-(тетрагидропиран-4-ил)-никотинамид;
6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(3-метилоксетан-3-ил)никотинамид;
(6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанон;
6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)никотинамид;
N-Циклопропил-6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид;
а также фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры этих соединений.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений по формуле (I), описанному в настоящей заявке, включая реакцию между соединением по формуле (II)
и соединением по формуле (III)
1
2
3
где X, R, R и R являются заместителями, описанными в настоящей заявке, a Y является атомом фтора или хлора.
Настоящее изобретение также относится к соединениям по формуле (I), описанным выше, которые можно получить с помощью упомянутого выше способа.
1
2
3
Соединения по формуле (I) могут быть получены с использованием следующих стандартных методов, описанных ниже, где X, R, R и R являются заместителями, описанными выше и в формуле изобретения, если не указано иное.
2
Согласно схеме 1, соединение по формуле (1) может быть обработано с помощью Cu(I)I, азида натрия и соединения по формуле IR в присутствии аскорбиновой кислоты с образованием соединения по формуле (2). Соединения по формуле (2) могут быть обработаны с помощью сильного основания такого, как BuLi, в подходящем растворителе таком, как DME, при пониженных температурах, например, в диапазоне от -75°C до -35°C, а затем приведены во взаимодействие с CuCN в присутствии LiCl в подходящем растворителе таком, как THF, при -75°C, а затем приведены во взаимодействие с ацетилхлоридом с образованием соединения по формуле (3). Затем соединения по формуле 3 можно обработать бромом в подходящем растворителе например, в хлороформе и уксусной кислоте с образованием соединения по формуле (4). Далее реакция соединения по формуле (4) с формамидом в присутствии воды при нагревании, например, при традиционном нагреве или микроволновом нагреве при 140°C, дает продукт по формуле (5).
Кроме того, согласно схеме 2 соединения по формуле (6) можно привести во взаимодействие с соединениями по формуле (7) с образованием соединений по формуле (8), которые при обработке основанием таким, как гидроксид калия, в подходящем растворителе таком, как метанол, образуют соединения по формуле (2).
Согласно схеме 3, соединение по формуле (5) может реагировать с соединением по формуле (9) в присутствии карбоната калия, в подходящем растворителе таком, как DMF, при повышенных температурах, например в диапазоне от +80°C до +160°C, с образованием соединения по формуле (I), где Y - это атом фтора или хлора.
3
5
6
3
4
Согласно схеме 4, соединения по формуле (I), где R - это - C(O)NRR, могут быть получены с помощью стандартных методов из соединений по формуле (I), где R - это -C(O)R.
Поскольку получение соединений по формуле (I) не описано в примерах, то эти соединения, а также все промежуточные продукты могут быть получены согласно аналогичным методам или согласно методам, изложенным выше. Исходные материалы являются коммерчески доступными, известными специалистам в данной области техники, или могут быть получены с помощью методов, известных специалистам в данной области техники, или с помощью подобных им методов.
Настоящее изобретение также относится к соединениям по формуле (I), описанным выше, которые можно получить с помощью способа, о котором говорилось выше.
BuLi = н-бутиллитий
CDI = 1,1'-карбонилдиимидазол
DCM = дихлорметан
DIPEA = N,N-диизопропилэтиламин (основание Хунига)
DMF = диметилформамид
DME = диметоксиэтан
EDAC = 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид гидрохлорид
HOBt = гидроксибензотриазол
hv = высокий вакуум
on = в течение ночи
r.t. = комнатная температура
TBD = 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен
TBTU = O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафтороборат
THF = тетрагидрофуран
Еще один вариант реализации представляет собой фармацевтические композиции или лекарственные средства, содержащие соединения по настоящему изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или наполнитель, а также методы, с помощью которых можно приготовить такие композиции и лекарственные средства, используя соединения по настоящему изобретению.
Композиции готовят, дозируют и вводят в соответствии с требованиями медицинской практики. Факторы, принимаемые во внимание в этом контексте, включают конкретное заболевание, от которого требуется лечить, конкретное млекопитающее, которое требуется лечить, клиническое состояние конкретного пациента, причину заболевания, место доставки лекарственного средства, метод введения, схему введения и другие факторы, известные врачам.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены любыми подходящими способами, включая такие, как пероральное, местное (в том числе трансбуккальное и подъязычное), ректальное, вагинальное, трансдермальное, парентеральное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрилегочное, внутридермальное, интратекальное и эпидуральное и интраназальное, и, если это требуется для местного лечения, внутриочаговое введение. Парентеральное вливание включает внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в любой удобной форме, например, в виде таблеток, порошка, капсул, растворов, растворов для распыления, суспензий, сиропов, спрея, свечей, гелей, эмульсий, пластырей, и т.д. Такие композиции могут включать компоненты, традиционные для фармацевтических препаратов, например, разбавители, носители, модификаторы pH, консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для варьирования осмотического давления, буферы, дезодораторы, антиоксиданты, и другие активные вещества. Они могут также включать другие терапевтически значимые вещества.
Типичный препарат готовят, смешивая соединение по настоящему изобретению, и носитель или наполнитель. Подходящие носители и наполнители хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в Ansel Н.С. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A.R. et al., Remington. The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; and Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago. Препараты могут также включать один или несколько буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, смачивающих веществ, смазывающих веществ, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, замутнителей, веществ, улучшающих скольжение, технологических добавок, красителей, подсластителей, ароматизаторов, разбавителей и других известных добавок для создания высококачественного препарата (т.е. соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции на его основе) или для помощи в производстве фармацевтического продукта (т.е. лекарственного препарата).
Дозировки для соединений по настоящему изобретению, которые могут быть введены, могут варьировать в широких пределах и, безусловно, будут установлены в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. В целом, в случае перорального введения ежедневная доза соединения общей формулой (I) составляет примерно от 0,1 до 1000 мг на человека, хотя верхний предел также может быть превышен при необходимости.
Примером подходящей пероральной лекарственной формы является таблетка, содержащая примерно 100-500 мг соединения по настоящему изобретению с добавлением безводной лактозы в количестве около 90-30 мг, около 5-40 мг кроскармеллозы натрия, примерно 5-30 мг поливинилпирролидона (PVP) K30, и примерно 1-10 мг стеарата магния. Порошковые вещества смешиваются в первую очередь, а затем к ним добавляется при перемешивании раствор PVP. Полученная композиция может быть высушена, сформирована в виде гранул, смешана с стеаратом магния и сжата в таблетки с использованием традиционного оборудования.
В качестве примера препарата в виде аэрозоля можно привести препарат, приготовленный в результате растворения соединения по настоящему изобретению, например 10-100 мг, в подходящем буферном растворе, например, в фосфатном буфере, с добавлением при необходимости веществ, регулирующих осмотическое давление, например, соли такой, как хлорид натрия. Полученный раствор может быть отфильтрован, например, с помощью фильтра с размерами пор 0,2 мкм, для удаления примесей и загрязнений.
Как описано выше, оригинальные соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры обладают ценными фармакологическими свойствами и являются лигандами для ГАМК A α5 рецепторов. Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы, либо самостоятельно, либо в сочетании с другими препаратами, для лечения или профилактики заболеваний, которые регулируются лигандами для ГАМК A рецепторов, содержащих α5 субъединицу. Эти заболевания, не ограничивая объем настоящего изобретения, включают острые и/или хронические неврологические заболевания, когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, нарушения памяти, шизофрению, позитивные, негативные и/или познавательные симптомы, связанные с шизофренией, биполярные расстройства, аутизм, синдром Дауна, нейрофиброматоз I типа, нарушение сна, амиотрофический боковой склероз (ALS), деменцию, вызванную СПИДом, психические расстройства, вызванные психоактивными веществами, тревожное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, приступы паники, бредовое расстройство, обсессивно-компульсивные расстройства, острый стресс, наркоманию, расстройства движения, болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног, расстройства, связанные с дефицитом познания, мультиинфарктное слабоумие, расстройства настроения, депрессию, психоневрологические расстройства, психоз, синдром дефицита внимания и гиперактивности, невропатическую боль, инсульт, рассеянный склероз (MS), острый менингит, фетальный алкогольный синдром, расстройства внимания и необходимость стимуляции познавательных способностей.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение, описанное выше, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Настоящее изобретение также включает соединения, описанные выше, которые являются терапевтически активными веществами.
Настоящее изобретение также включает соединения, описанные выше, которые являются терапевтически активными веществами и используются для лечения или профилактики заболеваний, связанных с ГАМК A α5 рецептором.
Настоящее изобретение также включает соединения, описанные выше, которые являются терапевтически активными веществами и используются для лечения или профилактики заболеваний таких, как острые и/или хронические неврологические заболевания, когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, нарушения памяти, шизофрения, позитивные, негативные и/или познавательные симптомы, связанные с шизофренией, биполярные расстройства, аутизм, синдром Дауна, нейрофиброматоз I типа, нарушение сна, амиотрофический боковой склероз (ALS), деменция, вызванная СПИДом, психические расстройства, вызванные психоактивными веществами, тревожное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, приступы паники, бредовое расстройство, обсессивно-компульсивные расстройства, острый стресс, наркомания, расстройства движения, болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног, расстройства, связанные с дефицитом познания, мультиинфарктное слабоумие, расстройства настроения, депрессия, психоневрологические расстройства, психоз, синдром дефицита внимания и гиперактивности, невропатическая боль, инсульт, рассеянный склероз (MS), острый менингит, фетальный алкогольный синдром, расстройства внимания, или используются в качестве средств, стимулирующих познавательные способности.
Настоящее изобретение также включает соединения, описанные выше, которые используются для лечения или профилактики заболеваний таких, как острые и/или хронические неврологические заболевания, когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, нарушения памяти, шизофрения, позитивные, негативные и/или познавательные симптомы, связанные с шизофренией, биполярные расстройства, аутизм, синдром Дауна, нейрофиброматоз I типа, нарушение сна, амиотрофический боковой склероз (ALS), деменция, вызванная СПИДом, психические расстройства, вызванные психоактивными веществами, тревожное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, приступы паники, бредовое расстройство, обсессивно-компульсивные расстройства, острый стресс, наркомания, расстройства движения, болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног, расстройства, связанные с дефицитом познания, мультиинфарктное слабоумие, расстройства настроения, депрессия, психоневрологические расстройства, психоз, синдром дефицита внимания и гиперактивности, невропатическая боль, инсульт и расстройства внимания, или используются в качестве средств, стимулирующих познавательные способности.
В другом варианте реализации, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики заболеваний, связанных с ГАМК A α5 рецептором.
В другом варианте реализации, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики заболеваний таких, как острые и/или хронические неврологические заболевания, когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, нарушения памяти, шизофрения, позитивные, негативные и/или познавательные симптомы, связанные с шизофренией, биполярные расстройства, аутизм, синдром Дауна, нейрофиброматоз I типа, нарушение сна, амиотрофический боковой склероз (ALS), деменция, вызванная СПИДом, психические расстройства, вызванные психоактивными веществами, тревожное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, приступы паники, бредовое расстройство, обсессивно-компульсивные расстройства, острый стресс, наркомания, расстройства движения, болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног, расстройства, связанные с дефицитом познания, мультиинфарктное слабоумие, расстройства настроения, депрессия, психоневрологические расстройства, психоз, синдром дефицита внимания и гиперактивности, невропатическая боль, инсульт, рассеянный склероз (MS), острый менингит, фетальный алкогольный синдром, расстройства внимания, или к способу стимуляции познавательных способностей, причем этот способ предусматривает введение соединения, описанного выше, человеку или животному.
Настоящее изобретение также включает использование соединений, описанных выше, для лечения или профилактики заболеваний, связанных с ГАМК A α5 рецептором.
Настоящее изобретение также включает использование соединений, описанных выше, для лечения или профилактики заболеваний таких, как острые и/или хронические неврологические заболевания, когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, нарушения памяти, шизофрения, позитивные, негативные и/или познавательные симптомы, связанные с шизофренией, биполярные расстройства, аутизм, синдром Дауна, нейрофиброматоз I типа, нарушение сна, амиотрофический боковой склероз (ALS), деменция, вызванная СПИДом, психические расстройства, вызванные психоактивными веществами, тревожное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, приступы паники, бредовое расстройство, обсессивно-компульсивные расстройства, острый стресс, наркомания, расстройства движения, болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног, расстройства, связанные с дефицитом познания, мультиинфарктное слабоумие, расстройства настроения, депрессия, психоневрологические расстройства, психоз, синдром дефицита внимания и гиперактивности, невропатическая боль, инсульт, рассеянный склероз (MS), острый менингит, фетальный алкогольный синдром, расстройства внимания, или для стимуляции познавательных способностей.
Настоящее изобретение также включает использование соединений, описанных выше, для получения лекарственных препаратов, которые используются для лечения или профилактики заболеваний, связанных с ГАМК A α5 рецептором, таких, как острые и/или хронические неврологические заболевания, когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, нарушения памяти, шизофрения, позитивные, негативные и/или познавательные симптомы, связанные с шизофренией, биполярные расстройства, аутизм, синдром Дауна, нейрофиброматоз I типа, нарушение сна, амиотрофический боковой склероз (ALS), деменция, вызванная СПИДом, психические расстройства, вызванные психоактивными веществами, тревожное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, приступы паники, бредовое расстройство, обсессивно-компульсивные расстройства, острый стресс, наркомания, расстройства движения, болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног, расстройства, связанные с дефицитом познания, мультиинфарктное слабоумие, расстройства настроения, депрессия, психоневрологические расстройства, психоз, синдром дефицита внимания и гиперактивности, невропатическая боль, инсульт, рассеянный склероз (MS), острый менингит, фетальный алкогольный синдром, расстройства внимания, или для получения лекарственных средств, стимулирующих познавательные способности. Такие лекарственные препараты включают одно из соединений, описанных выше.
В частности, настоящее изобретение относится к использованию соединений, описанных выше, для лечения, профилактики и/или развития CNS состояний, вызванных дефектами нервной системы, которые приводят к чрезмерному ГАМКергическому ингибированию в коре головного мозга и гиппокампе, при этом CNS состояние возникает в результате когнитивного дефицита при синдроме Дауна, при аутизме, при нейрофиброматозе I типа, или после инсульта.
Конкретные варианты реализации настоящего изобретения включают лечение или профилактику когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией, синдрома Дауна, и нейрофиброматоза I типа.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает лечение или профилактику болезни Альцгеймера.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает лечение или профилактику синдрома Дауна.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает лечение или профилактику нейрофиброматоза I типа.
Настоящее изобретение в полной мере раскрывается в следующих примерах. Однако эти примеры ни в коей мере не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1:
1-(4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-фенил)-этанон
a) 4-(4-Фторофенил)-1-метил-1H-[1,2,3]триазол
+
Реакционную смесь разделили на 24 пробирки по 1.00 г (8.32 ммоль) каждая. Смесь 1-этинил-4-фторбензола (24,0 г, 200 ммоль), азида натрия (14,41 г, 222 ммоль), йодометана (14,93 мл, 240 ммоль), йодида меди(I) (8,03 г, 42 ммоль) и натриевой соли L-(+)-аскорбиновой кислоты (7,84 г, 40 ммоль) в воде (240 мл) нагревали при 75°C в течение 10 ч. Смесь разбавили дихлорметаном (25 мл) и отфильтровали. Водный слой фильтрата экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии (20,3 г, 57%), в виде белого твердого вещества после перекристаллизации из смеси этилацетат- гептан. MS: m/e=178.1 [M+H].
b) 1-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-этанон
+
К суспензии 4-(4-фторофенил)-1-метил-1H-[1,2,3]триазола (3,54 г, 20.0 ммоль) в DME (52 мл) по каплям добавили n-BuLi (1,6 M в гексане, 15,0 мл, 24,0 ммоль) при - 75°C. Эту смесь нагревали до - 35°C, а затем перемешивали при -35°C в течение 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до - 78°C, и быстро добавляли при этой же температуре светло-зеленую суспензию, содержащую CuCN (1,79 г, 20.0 ммоль) и LiCl (1,70 г, 40,0 ммоль) в THF (26 мл). Через 1 ч смесь нагревали до -35°C, и добавляли по каплям ацетилхлорид (7,10 мл, 100,0 ммоль) при этой же температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем осторожно вылили ее в водный насыщенный раствор карбоната натрия (150 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 0 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (2,2 г, 50%) в виде желтого масла. MS: m/e=220.3 [M+H].
c) 2-Бромо-1-[5-(4-фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-этанон
+
Раствор 1-[5-(4-фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-этанона (4,02 г, 18,34 ммоль) разводили в хлороформе (18 мл) и уксусной кислоте (0,36 мл), нагревали с обратным холодильником до кипения, затем по каплям добавляли раствор брома (1,04 мл, 20,17 ммоль) в хлороформе (9 мл) в течение 10 мин, через 1 ч добавили бром (0,10 мл, 2,02 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в сосуд на ледяной бане, далее смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 0 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (3.48 г, 50%) в виде светло-красного твердого вещества. MS: m/e=298.1/300.1 [M+H].
d) 4-4-Фторофенил)-5-1H-имидазол-4-ил)-1-метил-1H-[1,2,3]триазол
+
Суспензию 2-бромо-1-[5-(4-фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-этанона (3,44 г, 11,54 ммоль) в формамиде (11,04 мл, 276,94 ммоль) и воде (1,25 мл, 69,24 ммоль) нагревали в микроволновой печи до 140°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в HCl (1H, 150 мл), а затем смесь экстрагировали этилацетатом. Водную фазу сделали щелочной с помощью NaOH (6H), а затем экстрагировали два раза этилацетатом, а объединенные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью тритурации (этилацетат) с получением соединения, указанного в названии (1,29 г, 46%) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS: m/e=244.2 [M+H].
e) 1-(4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил)-фенил)-этанон
+
Смесь 4-(4-Фторофенил)-5-(1H-имидазол-4-ил)-1-метил-1H-[1,2,3]триазола (73 мг, 0,30 ммоль), 4-фтороацетофенона (37 мкл, 0,30 ммоль) и карбоната калия (83 мг, 0,60 ммоль) в DMF (1,5 мл) перемешивали в атмосфере аргона в герметичной колбе и нагревали при 120°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, а объединенные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 0 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (51 г, 47%), в виде беловатого твердого вещества после перекристаллизации из этилацетата. MS: m/e=362.2 [M+H].
Пример 2
4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-бензойной кислоты метиловый эфир
e) 1-(4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-фенил)-этанон
+
Смесь 4-(4-Фторофенил)-5-(1H-имидазол-4-ил)-1-метил-1H-[1,2,3]триазола (486 мг, 2,00 ммоль), метил 4-фторобензоата (308 мг, 2,00 ммоль) и карбоната калия (553 мг, 4,00 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали в атмосфере аргона в герметичной колбе и нагревали при 120°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, а объединенные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 0 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (399 мг, 53%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e=378.4 [M+H].
Пример 3
4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-изопропил-бензамид
a) 4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-бензойная кислота
-
Раствор моногидрата гидроксида лития (85 мг, 2,01 ммоль) в воде (2,5 мл) по каплям добавляли к суспензии метилового эфира 4-{4-[5-(4-фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-бензойной кислоты (380 мг, 1,01 ммоль) в THF (2,5 мл) и метаноле (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем выпаривали, и остаток растворяли в воде, подкисленной HCl (1H), полученный осадок отфильтровали с получением соединения, указанного в названии (315 мг, 86%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e=362.3 [M-H].
b) 4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-изопропил-бензамид
+
К раствору 4-{4-[5-(4-фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-бензойной кислоты (75 мг, 0,21 ммоль) и TBTU (73 мг, 0,23 ммоль) в DMF (0,8 мл) добавили DIPEA (177 мкл, 1,03 ммоль). Затем добавили изопропиламин (19 мкл, 0,23 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 1 ч. Затем смесь выпаривали, и проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 0 до 100% этилацетата в гептане, затем от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии (57 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e=405.4 [M+H].
Пример 4
4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-(тетрагидропиран-4-ил)-бензамид
+
4-{4-[5-(4-фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-бензойная кислота (75 мг, 0,21 ммоль) была преобразована по методике, описанной в примере 3b, с помощью 4-аминотетрагидропирана вместо изопропиламина, с получением соединения, указанного в названии (73 мг, 79%), в виде белого твердого вещества. MS: m/e=447.3 [M+H].
Пример 5
4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-(3-метил-оксетан-3-ил)-бензамид
+
4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-бензойная кислота (75 мг, 0,21 ммоль) была преобразована по методике, описанной в примере 3b, с использованием 3-метил-3-оксетанамина вместо изопропиламина, с получением соединения, указанного в названии (57 мг, 64%), в виде белого твердого вещества после тритурации из этилацетата. MS: m/e=433.4 [M+H].
Пример 6
(4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-фенил)-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанон
+
4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-бензойная кислота (75 мг, 0,21 ммоль) была преобразована по методике, описанной в примере 3b, с использованием 2-окса-6-азониа-спиро[3,3]гептан оксалата вместо изопропиламина, с получением соединения (53 мг, 58%), указанного в названии, в виде белого твердого вещества после тритурации из этилацетата. MS: m/e=445.4 [M+H].
Пример 7
4-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-бензамид
+
К раствору 4-{4-[5-(4-фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-бензойной кислоты (76 мг, 0,209 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли CDI (41 мг, 0,251 ммоль), полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавили гидроксид аммония (330 мкл, 2,09 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем выпарили. Проводили очистку с помощью кристаллизации с получением соединения (64 мг, 84%), указанного в названии, в виде белого твердого вещества. MS: m/e=363.2 [M+H].
Пример 8
4-(2-Фторофенил)-1-метил-5-(1-(4-(трифторометил)фенил)-1H-имидазол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол
a) 4-(2-фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол
+
Раствор A приготовили из 1-этинил-2-фторобензола (4,2 г, 35 ммоль) и йодометана (5,96 г, 42 ммоль) в ацетонитриле (94 мл), а раствор B приготовили из азида натрия (2,73 г, 42 ммоль) и йодида меди(I) (1,33 г, 6,99 ммоль) в воде (100 мл). Реакцию проводили в аппарате Uniqsis FlowSyn при 150°C и при давлении 100 psi со скоростью потока 1,0 мл/мин. и временем удерживания 1,5 мин.для каждого раствора A и B. Элюат собирали в водный раствор гидроксида аммония (25%), после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 10 до 60% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (1,5 г, 24%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: m/e=178.3 [M+H].
b) 1-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)этанон
+
4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол (5.0 г, 28.2 ммоль) вместо 4-(4-фторофенил)-1-метил-1H-[1,2,3]триазола был преобразован по методике, описанной в примере 1b, с получением соединения (3,33 г, 54%), указанного в названии, которое было получено в виде бесцветной жидкости после чистки с помощью хроматографии (силикагель, от 0 до 50% этилацетата в гептане). MS: m/e=220.2 [M+H].
c) 2-Бромо-1-(4-(2-фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)этанон
+
1-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)этанон (2,1 г, 9,58 ммоль) вместо 1-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-этанона был преобразован по методике, описанной в примере 1c, с получением соединения (2,01 г, 70%), указанного в названии, которое было получено в виде беловатого твердого вещества после чистки с помощью хроматографии (силикагель, от 10 до 60% этилацетата в гептане). MS: m/e=378.0/380.0 [M+H].
d) 4-(2-ФтороФенил)-5-(1H-имидазол-4-ил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол
+
2-Бромо-1-(4-(2-фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)этанон (1,0 г, 3,35 ммоль) вместо 2-бромо-1-[5-(4-фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]этанона был преобразован по методике, описанной в примере 1d, с получением соединения (814 мг, 49%), указанного в названии, которое было получено в виде белого твердого вещества после чистки с помощью хроматографии (силикагель, этилацетат). MS: m/e=244.2 [M+H].
e) 4-(2-Фторофенил)-1-метил-5-(1-(4-(трифторометил)фенил)-1H-имидазол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол
+
Смесь 4-(2-фторофенил)-5-(1H-имидазол-4-ил)-1-метил-1H-1,2,3-триазола (70 мг, 0,29 ммоль), 4-фторобензотрифторида (73 мкл, 0,58 ммоль) и карбоната калия (83 мг, 0,58 ммоль) в DMF (2,0 мл) перемешивали в атмосфере аргона в герметичной колбе и нагревали при 120°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, а объединенные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии (87 мг, 78%) в виде беловатого твердого вещества. MS: m/e=388.2 [M+H].
Пример 9
4-(2-Фторофенил)-1-метил-5-(1-(4-нитрофенил)-1H-имидазол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол
+
4-(2-Фторофенил)-5-(1H-имидазол-4-ил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол (70 мг, 0,29 ммоль) был преобразован по методике, описанной в примере 8e, с использованием 1-фторо-4-нитробензола вместо 4-фторобензотрифторида, с получением соединения (100 мг, 95%), указанного в названии, в виде желтого твердого вещества. MS: m/e=365.1 [M+H].
Пример 10
1-(4-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)фенил)этанон
+
4-(2-Фторофенил)-5-(1H-имидазол-4-ил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол (70 мг, 0,29 ммоль), был преобразован по методике, описанной в примере 8e, с использованием 4'-фтороацетофенона вместо 4-фторобензотрифторида, с получением соединения (85 мг, 82%), указанного в названии, в виде беловатого твердого вещества. MS: m/e=362.2 [M+H].
Пример 11
6-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-изопропил-никотинамид
a) Метиловый эфир 6-{4-[5-(4-фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-никотиновой кислоты
+
Смесь 4-(4-фторофенил)-5-(1H-имидазол-4-ил)-1-метил-1H-[1,2,3]триазола (82 мг, 0,34 ммоль), метил 6-хлороникотината (58 мг, 0,34 ммоль) и карбоната калия (93 мг, 0,67 ммоль) в DMF (1,7 мл) перемешивали в атмосфере аргона в герметичной колбе и нагревали при 120°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в HCl (1H) и экстрагировали этилацетатом, а объединенные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 0 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (70 мг, 55%) в виде беловатого твердого вещества. MS: m/e=379.2 [M+H].
b) 6-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновая кислота
-
Раствор моногидрата гидроксида лития (85 мг, 2,01 ммоль) в воде (2,5 мл) по каплям добавляли к суспензии метилового эфира 6-{4-[5-(4-фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-никотиновой кислоты (381 мг, 1,01 ммоль) в THF (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем выпаривали, и остаток растворяли в воде, подкисленной HCl (1H), полученный осадок отфильтровали с получением соединения, указанного в названии (349 мг, 95%) в виде беловатого твердого вещества. MS: m/e=363.3 [M-H].
c) 6-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-изопропил-никотинамид
+
К раствору 6-[5-(4-фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты (30 мг, 0,08 ммоль) и TBTU (29 мг, 0,09 ммоль) в DMF (0,2 мл) добавили DIPEA (70 мкл, 0,41 ммоль). Затем добавили изопропиламин (8 мкл, 0,09 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 1 ч. Затем смесь выпаривали, и проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 0 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (19 мг, 97%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e=406.4 [M+H].
Пример 12
6-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-(тетрагидропиран-4-ил)-никотинамид
+
6-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновая кислота (109 мг, 0,30 ммоль) была преобразована по методике, описанной в примере 11 с, с использованием 4-аминотетрагидропирана вместо изопропиламина, с получением соединения, указанного в названии (70 мг, 52%), в виде белого твердого вещества после тритурации из смеси метанола и воды. MS: m/e=448.2 [M+H].
Пример 13
6-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-(3-метил-оксетан-3-ил)-никотинамид
+
6-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновая кислота (109 мг, 0,30 ммоль) была преобразована по методике, описанной в примере 11 с, с использованием 3-метил-3-оксетанамина вместо изопропиламина, с получением соединения, указанного в названии (66 мг, 51%), в виде беловатого твердого вещества после перекристаллизации из смеси этилацетат-гептан. MS: m/e=434.3 [M+H].
Пример 14
(6-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-пиридин-3-ил)-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанон
+
6-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновая кислота (109 мг, 0,30 ммоль) была преобразована по методике, описанной в примере 11c, с использованием 2-окса-6-азониа-спиро[3.3]гептан оксалата вместо изопропиламина, с получением соединения, указанного в названии (55 мг, 41%), в виде светло-желтого твердого вещества. MS: m/e=446.2 [M+H].
Пример 15
2-{4-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-5-трифторометил-пиридин
+
Смесь 4-(4-Фторофенил)-5-(1H-имидазол-4-ил)-1-метил-1H-[1,2,3]триазола (36 мг, 0,15 ммоль), 2-хлоро-5(трифторометил)пиридина (27 мг, 0,15 ммоль) и карбоната калия (41 мг, 0,3 ммоль) в DMF (0,6 мл) перемешивали в атмосфере аргона в герметичной колбе и нагревали при 120°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, а объединенные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 0 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (48 мг, 84%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e=389.2 [M+H].
Пример16
6-(4-(4-(4-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид
+
К раствору 6-[5-(4-Фторофенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты (100 мг, 0,274 ммоль) в DMF (3 мл) добавили CDI (54 мг, 0,329 ммоль), полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавили гидроксид аммония (430 мкл, 2,74 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем выпарили. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии (64 мг, 64%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e=364.1 [M+H].
Пример 17
Метил 6-(4-(4-(2-Хлорофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинат
a) 4-(2-Хлорофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол
+
Раствор A приготовили из 1-хлоро-2-этинилбензола (6,69 г, 49 ммоль) и йодометана (8,35 g, 58,8 ммоль) в ацетонитриле (40,4 мл), а раствор В приготовили из натриевой соли L-(+)-аскорбиновой кислоты (1,73 г, 9,8 ммоль) и азида натрия (3,5 г, 53,9 ммоль) в воде (50 мл), вода:ацетонитрил (1:1, 100 мл). Иодид меди(I) поместили на поверхность из молекулярных сит и дикалитового фильтра. Реакцию проводили в аппарате Uniqsis FlowSyn при 120°C и при давлении 100 psi со скоростью потока 0,25 мл/мин. и временем удерживания 4 мин для каждого раствора A и B. Элюат собирали в водный раствор гидроксида аммония (25%), после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 10 до 60% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (2,4 г, 25%) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS: m/e=194.1 [M+H].
b) 1-(4-(2-Хлорофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)этанон
+
К суспензии 4-(2-хлорофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазола (2,0 г, 10.3 ммоль) в DME (30 мл) по каплям добавили n-BuLi (1,6 M в гексане, 7,75 мл, 12,4 ммоль) при - 75°C. Эту смесь нагревали до - 35°C, а затем перемешивали при -35°C в течение 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до - 78°C, и быстро добавляли при этой же температуре светло-зеленую суспензию, содержащую CuCN (925 мг, 10.3 ммоль) и LiCl (876 мг, 20,7 ммоль) в THF (15 мл). Через 1 ч смесь нагревали до - 35°C, и добавляли по каплям ацетилхлорид (3,67 мл, 51,6 ммоль) при этой же температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего осторожно вылили ее в водный насыщенный раствор карбоната натрия (75 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 10 до 60% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (1,06 г, 44%) в виде желтого масла. MS: m/e=236.1 [M+H].
c) 2-Бромо-1-(4-(2-Хлорофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)этанон
+
Раствор 1-(4-(2-хлорофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)этанона (1,02 г, 4,33 ммоль) разводили в хлороформе (7 мл) и уксусной кислоте (0,136 мл), нагревали с обратным холодильником до кипения, затем по каплям добавляли раствор брома (0,234 мл, 4,54 ммоль) в хлороформе (3 мл) в течение 10 мин, через 1 ч добавили бром (0,09 мл, 1,73 ммоль) в хлороформе (2 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в емкость на воде со льдом, далее смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 10 до 60% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (988 мг, 73%) в виде беловатого твердого вещества. MS: m/e=313.9/315.9 [M+H].
d) 4-(2-Хлорофенил)-5-(1H-имидазол-4-ил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол
+
Суспензию 2-бромо-1-(4-(2-хлорофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)этанона (0,86 г, 2,73 ммоль) в формамиде (2,62 мл, 65,6 ммоль) и воде (0,296 мл, 16,4 ммоль) нагревали в микроволновой печи до 140°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в HCl (1H, 20 мл), а затем смесь экстрагировали этилацетатом. Водную фазу сделали щелочной с помощью NaOH (6H), а затем экстрагировали два раза этилацетатом, а объединенные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, этилацетат) с получением соединения, указанного в названии (360 мг, 51%) в виде беловатого твердого вещества. MS: m/e=260.0 [M+H].
e) Метил 6-(4-(4-(2-хлорофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинат
+
Смесь 4-(2-фторофенил)-5-(1H-имидазол-4-ил)-1-метил-1H-1,2,3-триазола (322 мг, 1,24 ммоль), метил 6-хлороникотината (213 мг, 1,24 ммоль) и карбоната калия (343 мг, 2,48 ммоль) в DMF (7 мл) перемешивали в атмосфере аргона в герметичной колбе и нагревали при 120°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, а объединенные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 30 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (370 мг, 76%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e=395.1 [M+H].
Пример 18
6-(4-(4-(2-Хлорофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-изопропилникотинамид
a) 6-(4-(4-(2-Хлорофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота
-
Раствор моногидрата гидроксида лития (75 мг, 1,77 ммоль) в воде (3,5 мл) по каплям добавляли к суспензии метил 6-(4-(4-(2-хлорофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотината (349 мг, 0,884 ммоль) в THF (7 мл) и метаноле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем выпаривали, и остаток растворяли в воде, подкисленной HCl (1H), полученный осадок отфильтровали с получением соединения, указанного в названии (320 мг, 95%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e=379.3 [M-H].
c) 6-(4-(4-(2-Хлорофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-изопропилникотинамид
+
К раствору 6-(4-(4-(2-хлорофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновой кислоты (74 мг, 0,194 ммоль) и TBTU (69 мг, 0,214 ммоль) в DMF (2,0 мл) добавили DIPEA (170 мкл, 0,972 ммоль). Затем добавили изопропиламин (19 мкл, 0,214 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 ч. Затем смесь выпаривали, и проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 50 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (52 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e=422.1 [M+H].
Пример 19
6-(4-(4-(2-Хлорофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид
+
К раствору 6-(4-(4-(2-Хлорофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновой кислоты (74 мг, 0,194 ммоль) в DMF (3 мл) добавили CDI (38 мг, 0,233 ммоль), полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавили гидроксид аммония (305 мкл, 1,94 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем выпарили. Проводили очистку с помощью хроматографии (обращенно-фазовая ВЭЖХ) с получением соединения, указанного в названии (54 мг, 73%) в виде белой пены. MS: m/e=380.1 [M+H].
Пример 20
Метил 6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинат
+
Смесь 4-(2-фторофенил)-5-(1H-имидазол-4-ил)-1-метил-1H-1,2,3-триазола (233 мг, 0,958 ммоль), метил 6-хлороникотината (164 мг, 0,988 ммоль) и карбоната калия (265 мг, 1,92 ммоль) в DMF (5,0 мл) перемешивали в атмосфере аргона в герметичной колбе и нагревали при 120°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, а объединенные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 50 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (303 мг, 79%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e=379.2 [M+H].
Пример 21
6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота
-
Раствор моногидрата гидроксида лития (63 мг, 1,49 ммоль) в воде (3,0 мл) по каплям добавляли к суспензии метил 6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотината (282 мг, 0,745 ммоль) в THF (6,0 мл) и метаноле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем выпаривали, и остаток растворяли в воде, подкисленной HCl (1H), полученный осадок отфильтровали с получением соединения, указанного в названии (244 мг, 90%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e=363.3 [M-H]
Пример 22
6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)никотинамид
+
К раствору 6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновой кислоты (75 мг, 0,194 ммоль) и TBTU (73 мг, 0,226 ммоль) в DMF (2,0 мл) добавили DIPEA (180 мкл, 1,03 ммоль). Затем добавили 4-аминотетрагидропиран (24 мкл, 0,226 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 30 мин. Затем смесь выпаривали, и проводили очистку с помощью хроматографии (обращенно-фазовая ВЭЖХ) с получением соединения, указанного в названии (71 мг, 77%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e=448.2 [M+H].
Пример 23
6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-изопропилникотинамид
+
6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота (75 мг, 0,194 ммоль) была преобразована, как описано в примере 22, с помощью изопропиламина вместо 4-аминотетрагидропирана, с получением соединения, указанного в названии (51 мг, 61%), в виде беловатой пены. MS: m/e=406.3 [M+H].
Пример 24
6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)никотинамид
+
6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота (75 мг, 0,194 ммоль) была преобразована, как описано в примере 22, с помощью 2-амино-2-метилпропан-1-ола вместо 4-аминотетрагидропирана, с получением соединения, указанного в названии (77 мг, 86%), в виде беловатой пены. MS: m/e=436.3 [M+H].
Пример 25
6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид
+
К раствору 6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновой кислоты (69 мг, 0,189 ммоль) в DMF (3 мл) добавили CDI (37 мг, 0,227 ммоль), полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавили гидроксид аммония (300 мкл, 1,9 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем выпарили. Проводили очистку с помощью хроматографии (обращенно-фазовая ВЭЖХ) с получением соединения, указанного в названии (56 мг, 81%) в виде белой пены. MS: m/e=364.1 [M+H].
Пример 26
(6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанон
+
6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота (69 мг, 0,189 ммоль) была преобразована, как описано в примере 22, с помощью 2-окса-6-азониа-спиро[3.3]гептан оксалата вместо 4-аминотетрагидропирана, с получением соединения, указанного в названии (40 мг, 47%), в виде беловатой пены. MS: m/e=446.2 [M+H].
Пример 27
6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(3-метилоксетан-3-ил)никотинамид
+
6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота (69 мг, 0,189 ммоль) была преобразована, как описано в примере 22, с помощью 3-метил-3-оксетанамина вместо 4-аминотетрагидропирана, с получением соединения, указанного в названии (61 мг, 74%), в виде беловатой пены, полученной в результате очистки с помощью хроматографии (силикагель. от 0 до 10% метанола в дихлорметане). MS: m/e=434.3 [M+H].
Пример 28
6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-морфолиноникотинамид
+
6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота (69 мг, 0,189 ммоль) была преобразована, как описано в примере 22, с помощью 4-аминоморфолина вместо 4-аминотетрагидропирана, с получением соединения, указанного в названии (59 мг, 70%), в виде беловатой пены, полученной в результате очистки с помощью хроматографии (силикагель. от 0 до 10% метанола в дихлорметане). MS: m/e=449.2 [M+H].
Пример 29
N-Циклопропил-6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид
+
6-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота (69 мг, 0,189 ммоль) была преобразована по методике, описанной в примере 22, с помощью циклопропиламина вместо 4-аминотетрагидропирана, с получением соединения, указанного в названии (43 мг, 56%), в виде белой пены. MS: m/e=404.4 [M+H].
Пример 30
2-(4-(4-(2-Фторофенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторометил)пиридин
+
Смесь 4-(2-фторофенил)-5-(1H-имидазол-4-ил)-1-метил-1H-1,2,3-триазола (70 мг, 0,288 ммоль), 2-хлоро-5-(трифторометил)пиридина (53 мг, 0,288 ммоль) и карбоната калия (80 мг, 0,576 ммоль) в DMF (2,0 мл) перемешивали в атмосфере аргона в герметичной колбе и нагревали при 120°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, а объединенные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии (85 мг, 76%) в виде беловатого твердого вещества. MS: m/e=389.2 [M+H].
Пример 31
1-(4-Фторофенил)-4-метил-5-[1-(4-трифторометил-фенил)-1H-имидазол-4-ил]-1H-[1,2,3]триазол
a) 1-Азидо-4-фторобензол
Приготовлен по аналогии с J. Org. Chem. (1989) 54: 5938-5945. К раствору серной кислоты (40 мл) и трифторуксусной кислоты (200 мл) по каплям прибавили 4-фтороанилин (22,1 мл, 0,23 моль). Затем раствор нитрита натрия (20,6 г, 0,3 моль) выводе (200 мл) при охлаждении до 0°C добавляли в течение 30 минут при 15-18°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин на льду. После чего раствор азида натрия (25,42 г, 0,39 моль) в воде (150 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин. Смесь вспенилась, а температура поднялась до 10°C при охлаждении в бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали, не охлаждая, в течение 1 ч, затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали водой два раза. Затем объединенные органические слои разбавляли насыщенным водным раствором карбоната натрия (500 мл), пока pH смеси не стал щелочным. Органическую фазу отделили и промыли насыщенным солевым раствором, а затем снова экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические слои сушили над сульфатом натрия и выпаривали при 40°C, при давлении не менее 50 мбар (при меньшем давлении происходит перегонка самого продукта) с получением соединения, указанного в названии (30,42 г, 96%) в виде жидкости коричневого цвета.
b) 1-[3-(4-Фторофенил)-5-метил-4,5-дигидро-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-пиперидин
+
Приготовлен по аналогии с EP 0433842 A2. Смесь 1-азидо-4-фторобензола (2,80 г, 20 ммоль) и 1-(1-пропенил)-пиперидина (18%, 14,2 г, 20 ммоль) перемешивали сначала на льду (слабо экзотермическая реакция в начале), а потом и при комнатной температуре в течение 144 ч в темноте. Затем к коричневым растворам добавили гексан, выпал осадок, который отфильтровали, промыли гексаном и сушили в hv с получением соединения, указанного в названии (1,1 г) в виде светло-розового твердого вещества. Фильтрат выпаривали и проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 10 до 50% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (4,34 г) в виде светло-желтого твердого вещества. Общий выход (5,44 г, 98%). MS: m/e=263.1 [M+H].
c) 1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-[1,2,3]триазол
+
Приготовлен по аналогии с EP 0433842 A2. Смесь 1-[3-(4-фторофенил)-5-метил-4,5-дигидро-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-пиперидина (1,15 г, 0,004 моль) и гидроксида калия в MeOH (2H, 29,2 мл, 58 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали диэтиловым эфиром, после чего объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в названии (555 мг) в виде белого твердого вещества. Фильтрат выпаривали и проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 10 до 60% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (41 мг, 79%) в виде беловатого твердого вещества. Общий выход (596 мг, 77%). MS: m/e=178.1 [M+H].
d) 1-[3-(4-Фторофенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-этанон
+
К суспензии 1-(4-фторофенил)-4-метил-1H-[1,2,3]триазола (4 г, 23 ммоль) в DME (114 мл) по каплям добавили n-BuLi (1,6 M в гексане, 17,0 мл, 27 ммоль) при - 75°C. Эту смесь нагревали до - 35°C, а затем перемешивали при -35°C в течение 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°C, и быстро добавляли при этой же температуре светло-зеленую суспензию, содержащую CuCN (2,03 г, 23 ммоль) и LiCl (1,92 г, 45 ммоль) в THF (32 мл). Через 1 ч смесь нагревали до - 35°C, и добавляли по каплям ацетилхлорид (8,02 мл, 113,0 ммоль) при этой же температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем осторожно вылили ее в водный насыщенный раствор карбоната натрия (160 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, дихлорметан) с получением соединения, указанного в названии (3,63 г, 69%) в виде беловатого твердого вещества. MS: m/e=220.3 [M+H].
e) 2-Бромо-1-[3-(4-Фторофенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-этанон
+
Раствор 1-[3-(4-фторофенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-этанона (3,62 г, 17 ммоль) разводили в хлороформе (28 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл), нагревали с обратным холодильником до кипения, затем добавили раствор брома (0,89 мл, 17 ммоль) в хлороформе (9 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в сосуд на ледяной бане, далее смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 10 до 60% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (3,34 г, 68%) в виде беловатого твердого вещества. MS: m/e=298.3/300.2 [M+H].
f) 1-(4-Фторофенил)-5-(1H-имидазол-4-ил)-4-метил-1H-[1,2,3]триазол
+
Реакцию повторяли три раза Суспензию 2-бромо-1-[3-(4-фторофенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-этанона (1,03 г, 3,0 ммоль) в формамиде (3,3 мл, 81 ммоль) и воде (0,37 мл, 20 ммоль) нагревали в микроволновой печи до 140°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в HCl (1H, 150 мл), а затем смесь экстрагировали этилацетатом. Водную фазу сделали щелочной с помощью NaOH (6H), а затем экстрагировали два раза этилацетатом, а объединенные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в названии (1.54 г, 62%) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS: m/e=244.3 [M+H].
g) 1-(4-Фторофенил)-4-метил-5-[1-(4-трифторометил-фенил)-1H-имидазол-4-ил]-1H-[1,2,3]триазол
+
Смесь 1-(4-фторофенил)-5-(1H-имидазол-4-ил)-4-метил-1H-[1,2,3]триазола (100 мг, 0,411 ммоль), 4-фторобензотрифторида (105 мкл, 0,822 ммоль) и карбоната калия (114 мг, 0,82 ммоль) в DMF (2,0 мл) перемешивали в атмосфере аргона в герметичной колбе и нагревали при 120°C в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали HCl (1H) и экстрагировали этилацетатом, а объединенные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 0 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (68 мг, 43%) в виде беловатого твердого вещества. MS: m/e=388.2 [M+H].
Пример 32
1-(4-{4-[3-(4-Фторофенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-фенил)-этанон
+
Смесь 1-(4-фторофенил)-5-(1H-имидазол-4-ил)-4-метил-1H-[1,2,3]триазола (100 мг, 0,411 ммоль), 4-фтороацетофенона (51 мкл, 0.411 ммоль) и карбоната калия (114 мг, 0,82 ммоль) в DMF (2,0 мл) перемешивали в атмосфере аргона в герметичной колбе и нагревали при 120°C в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, а объединенные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 0 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (79 мг, 53%) в виде беловатого твердого вещества. MS: m/e=362.3 [M+H].
Пример 33
Метил 4-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)бензоат
a) 1-Азидо-2-фторобензол
По методике, описанной в примере 31a, 2-фтороанилин (5,0 г, 45 ммоль) вместо 4-фтороанилина преобразовали в соединение, указанное в названии (6,28 г, 99%), которое было получено в виде жидкости коричневого цвета.
b) 1-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-4,5-дигидро-1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин
+
По методике, описанной в примере 31b, 1-азидо-2-фторобензол (2,8 г, 20 ммоль), вместо 1-азидо-4-фторобензола, был преобразован в соединение, указанное в названии (4,87 г, 93%), которое было получено в виде коричневого твердого вещества. MS: m/e=263.2 [M+H].
c) 1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол
+
По методике, описанной в примере 31c, 1-(1-(2-фторофенил)-4-метил-4,5-дигидро-1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин (1,32 г, 5,32 ммоль) вместо 1-[3-(4-фторофенил)-5-метил-4,5-дигидро-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-пиперидина был преобразован в соединение, указанное в названии (616 мг, 65%), которое было получено в виде бесцветной жидкости. MS: m/e=178.1 [M+H].
d) 1-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)этанон
+
К суспензии 1-(2-фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазола (2,43 г, 13.7 ммоль) в DME (40 мл) по каплям добавили n-BuLi (1,6 M в гексане, 10,3 мл, 16,5 ммоль) при - 75°C. Эту смесь нагревали до - 35°C, а затем перемешивали при -35°C в течение 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до - 78°C, и быстро добавляли при этой же температуре и при перемешивании светло-зеленую суспензию, содержащую CuCN (1,23 г, 13.7 ммоль) и LiCl (1,16 г, 27,4 ммоль) в THF (20 мл). Через 1 ч смесь нагревали до - 35°C, и добавляли по каплям ацетилхлорид (4,88 мл, 68,6 ммоль) при этой же температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем вылили осторожно в водный насыщенный раствор карбоната натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 10 до 60% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (1,69 г, 56%) в виде светло-желтого масла. MS: m/e=220.2 [M+H].
e) 2-Бромо-1-(1-(2-фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)этанон
+
Раствор 1-(1-(2-фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)этанона (1,66 г, 7,57 ммоль) разводили в хлороформе (12 мл) и уксусной кислоте (0,24 мл), нагревали с обратным холодильником до кипения, затем добавили раствор брома (0,41 мл, 7,95 ммоль) в хлороформе (5 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего добавили бром (0,12 мл, 2,27 ммоль) в хлороформе (2 мл) и кипятили с обратным холодильником еще 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в сосуд на ледяной бане, далее смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 10 до 60% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (1,54 г, 64%) в виде беловатого твердого вещества. MS: m/e=298.1/300.0 [M+H].
f) 1-(2-Фторофенил)-5-(1H-имидазол-4-ил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол
+
Реакцию повторяли три раза. Суспензию 2-бромо-1-[1-(2-фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)этанона (750 мг, 2,4 ммоль) в формамиде (2,3 мл, 57,6 ммоль) и воде (0,26 мл, 14,4 ммоль) нагревали в микроволновой печи до 140°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в HCl (1H, 150 мл), а затем смесь экстрагировали этилацетатом. Водную фазу сделали щелочной с помощью NaOH (6H), затем экстрагировали два раза этилацетатом, а объединенные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, этилацетат) с получением соединения, указанного в названии (597 мг, 50%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: m/e=244.2 [M+H].
g) Метил 4-(4-(1-(2-фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)бензоат
+
Смесь 1-(2-фторофенил)-5-(1H-имидазол-4-ил)-4-метил-1H-1,2,3-триазола (290 мг, 1,19 ммоль), метил 4-фторобензоата (184 мг, 1,19 ммоль) и карбоната калия (330 мг, 2,38 ммоль) в DMF (6,0 мл) перемешивали в атмосфере аргона в герметичной колбе и нагревали при 120°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, а объединенные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 0 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (8 мг, 2%) в виде беловатого твердого вещества. MS: m/e=378.3 [M+H].
Пример 34
2-{4-[3-(4-Фторофенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-5-трифторометил-пиридин
+
Смесь 1-(4-Фторофенил)-5-(1H-имидазол-4-ил)-4-метил-1H-[1,2,3]триазола (100 мг, 0,411 ммоль), 2-хлоро-5(трифторометил)пиридина (75 мг, 0,411 ммоль) и карбоната калия (114 мг, 0,82 ммоль) в DMF (2,0 мл) перемешивали в атмосфере аргона в герметичной колбе и нагревали при 120°C в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду, образовавшийся при этом осадок отфильтровали и очистили с помощью хроматографии (силикагель, от 0 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (98 мг, 60%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e=389.2 [M+H].
Пример 35
Метил 6-(4-(1-(4-фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинат
+
Смесь 1-(4-фторофенил)-5-(1H-имидазол-4-ил)-4-метил-1H-[1,2,3]триазола (500 мг, 2,06 ммоль), метил 6-хлороникотината (353 мг, 2,06 ммоль) и карбоната калия (568 мг, 4,11 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали в атмосфере аргона в герметичной колбе и нагревали при 120°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду (150 мл), образовавшийся при этом осадок отфильтровали и высушили с получением соединения, указанного в названии (300 мг, 39%) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS: m/e=379.3 [M+H].
Пример 36
6-(4-(1-(4-фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-изопропилникотинамид
a) 6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота
-
Раствор моногидрата гидроксида лития (62 мг, 1,46 ммоль) в воде (2,8 мл) по каплям добавляли к суспензии метил-6-(4-(1-(4-фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотината (277 мг, 0,732 ммоль) в THF (4,8 мл) и метаноле (1 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем выпаривали, и остаток растворяли в воде, подкисленной HCl (1H), образовавшийся при этом осадок отфильтровали с получением соединения, указанного в названии (245 мг, 92%), в виде светло-коричневого твердого вещества. MS: m/e=363.2 [M-H].
b) 6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-изопропилникотинамид
+
К раствору 6-(4-(1-(4-фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновой кислоты (56 мг, 0,154 ммоль) и TBTU (55 мг, 0,169 ммоль) в DMF (2,0 мл) добавили DIPEA (131 мкл, 0,769 ммоль). Затем добавили изопропиламин (15 мкл, 0,169 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 1 ч. Затем смесь выпаривали, и проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 50 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (47 мг, 75%), в виде белого твердого вещества. MS: m/e=406.4 [M+H].
Пример 37
6-{4-[3-(4-Фторофенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-N-(тетрагидропиран-4-ил)-никотинамид
+
6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота (56 мг, 0,154 ммоль) была преобразована по методике, описанной в примере 22, с использованием 4-аминотетрагидропирана вместо изопропиламина, с получением соединения, указанного в названии (52 мг, 76%), в виде беловатого твердого вещества. MS: m/e=448.3 [M+H].
Пример 38
6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(3-метилоксетан-3-ил)никотинамид
+
6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота (56 мг, 0,154 ммоль) была преобразована по методике, описанной в примере 36b, с использованием 3-метилоксетан-3-амина вместо изопропиламина, с получением соединения, указанного в названии (57 мг, 86%), в виде беловатого твердого вещества. MS: m/e=434.3 [M+H].
Пример 39
(6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанон
+
6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота (56 мг, 0,154 ммоль) была преобразована по методике, описанной в примере 36b, с использованием 2-окса-6-азониа-спиро[3.3]гептан оксалата вместо изопропиламина, с получением соединения, указанного в названии (29 мг, 42%), которое было получено в виде беловатого твердого вещества после перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан. MS: m/e=446.2 [M+H].
Пример 40
6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид
+
К раствору 6-(4-(1-(4-фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновой кислоты (70 мг, 0,192 ммоль) в DMF (2 мл) добавили CDI (38 мг, 0,231 ммоль), полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавили гидроксид аммония (300 мкл, 1,92 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, а затем выпарили. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 50 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (61 мг, 87%) в виде беловатого твердого вещества. MS: m/e=364.3 [M+H].
Пример 41
6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(1-гидрокси-2-метилпропил)никотинамид
+
6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота (65 мг, 0,178 ммоль) была преобразована по методике, описанной в примере 36b, с использованием 2-амино-2-метил-1-пропанола вместо изопропиламина, с получением соединения, указанного в названии (61 мг, 79%), в виде белого твердого вещества. MS: m/e=436.2 [M+H].
Пример 42
N-Циклопропил-6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид
+
6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота (65 мг, 0,178 ммоль) была преобразована по методике, описанной в примере 36b, с использованием циклопропиламина вместо изопропиламина, с получением соединения, указанного в названии (27 мг, 38%), в виде беловатого твердого вещества. MS: m/e=404.2 [M+H].
Пример 43
6-(4-(1-(2-фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-изопропилникотинамид
a) Метил-6-(4-(1-(2-фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинат
+
Смесь 1-(2-фторофенил)-5-(1H-имидазол-4-ил)-4-метил-1H-1,2,3-триазола (268 мг, 1,1 ммоль), метил-6-хлороникотината (190 мг, 1,1 ммоль) и карбоната калия (305 мг, 2,2 ммоль) в DMF (6,0 мл) перемешивали в атмосфере аргона в герметичной колбе и нагревали при 120°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, а объединенные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 10 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (120 мг, 29%) в виде беловатого твердого вещества. MS: m/e=379.2 [M+H].
b) 6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота
-
Раствор моногидрата гидроксида лития (29 мг, 0,671 ммоль) в воде (1,3 мл) по каплям добавляли к суспензии метил-6-(4-(1-(2-фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотината (127 мг, 0,336 ммоль) в THF (5 мл) и метаноле (1 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего выпаривали, и остаток растворяли в воде, подкисленной HCl (1H), образовавшийся при этом осадок отфильтровали с получением соединения, указанного в названии (108 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e=363.3 [M-H].
c) 6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-изопропилникотинамид
+
К раствору 6-(4-(1-(2-фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновой кислоты (46 мг, 0,126 ммоль) и TBTU (45 мг, 0,139 ммоль) в DMF (2,0 мл) добавили DIPEA (110 мкл, 0,631 ммоль). Затем добавили изопропиламин (12 мкл, 0,139 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 ч. Затем смесь выпаривали, и проводили очистку с помощью хроматографии (силикагель, от 50 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в названии (34 мг, 66%), в виде белой пены. MS: m/e=406.3 [M+H].
Пример 44
(1,1-Диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил)-(6-{4-[3-(4-фторофенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-имидазол-1-ил}-пиридин-3-ил)-метанон
+
6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота (65 мг, 0,178 ммоль) была преобразована по методике, описанной в примере 36b, с использованием тиоморфолин-1,1-диоксида вместо изопропиламина, с получением соединения, указанного в названии (32 мг, 37%), которое было получено в виде белой пены после очистки с помощью хроматографии (обращенно-фазовая ВЭЖХ). MS: m/e=482.3 [M+H].
Пример 45
6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-морфолиноникотинамид
+
6-(4-(1-(4-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота (65 мг, 0,178 ммоль) была преобразована по методике, описанной в примере 36b, с использованием 4-аминоморфолина вместо изопропиламина, с получением соединения, указанного в названии (49 мг, 61%), которое было получено в виде белого твердого вещества после перекристаллизации из смеси этилацетат-гептан. MS: m/e=449.2 [M+H].
Пример 46
6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)никотинамид
+
6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота (46 мг, 0,126 ммоль) была преобразована по методике, описанной в примере 43 с, с использованием 4-аминотетрагидропирана вместо изопропиламина, с получением соединения, указанного в названии (59 мг, 70%), которое было получено в виде белой пены после очистки с помощью хроматографии (силикагель. от 0 до 10% метанола в дихлорметане). MS: m/e=448.2 [M+H].
Пример 47
6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)никотинамид
6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота (74 мг, 0,203 ммоль) была преобразована по методике, описанной в примере 43с, с использованием 2-амино-2-метилпропан-1-ола вместо изопропиламина, с получением соединения, указанного в названии (56 мг, 63%), которое было получено в виде белой пены после очистки с помощью хроматографии (обращенно-фазовая ВЭЖХ, затем силикагель, этилацетат). MS: m/e=436.2 [M+H]+.
Пример 48
6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид
+
К раствору 6-(4-(1-(2-фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновой кислоты (74 мг, 0,203 ммоль) в DMF (3 мл) добавили CDI (40 мг, 0,244 ммоль), полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавили гидроксид аммония (320 мкл, 2,03 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем выпарили. Проводили очистку с помощью хроматографии (обращенно-фазовая ВЭЖХ) с получением соединения, указанного в названии (58 мг, 74%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e=364.1 [M+H].
Пример 49
(6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанон
+
6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота (74 мг, 0,203 ммоль) была преобразована по методике, описанной в примере 43 с, с использованием 2-окса-6-азониа-спиро[3.3]гептан оксалата вместо изопропиламина, с получением соединения, указанного в названии (50 мг, 55%), которое было получено в виде белого твердого вещества после очистки с помощью хроматографии (обращенно-фазовая ВЭЖХ). MS: m/e=446.2 [M+H].
Пример 50
6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-(3-метилоксетан-3-ил)никотинамид
+
6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота (74 мг, 0,203 ммоль) была преобразована по методике, описанной в примере 43c, с использованием метил-3-оксетанамина вместо изопропиламина с получением соединения, указанного в названии (70 мг, 80%), которое было получено в виде белой пены после очистки с помощью хроматографии (обращенно-фазовая ВЭЖХ). MS: m/e=434.3 [M+H].
Пример 51
6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-N-морфолиноникотинамид
+
6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота (74 мг, 0,203 ммоль) была преобразована по методике, описанной в примере 43 с, с использованием 4-аминоморфолина вместо изопропиламина, с получением соединения, указанного в названии (56 мг, 62%), которое было получено в виде белой пены после очистки с помощью хроматографии (обращенно-фазовая ВЭЖХ, затем силикагель, этилацетат). MS: m/e=449.2 [M+H].
Пример 52
N-Циклопропил-6-(4-(1-(2-фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид
+
6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота (74 мг, 0,203 ммоль) была преобразована по методике, описанной в примере 43 с, с использованием циклопропиламина вместо изопропиламина, с получением соединения, указанного в названии (42 мг, 51%), которое было получено в виде белой пены после очистки с помощью хроматографии (обращенно-фазовая ВЭЖХ, затем силикагель, этилацетат). MS: m/e=404.4 [M+H].
Пример 53
N-(Циклопропилметил)-6-(4-(1-(2-фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотинамид
+
6-(4-(1-(2-Фторофенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота (74 мг, 0,203 ммоль) была преобразована по методике, описанной в примере 43c, с использованием аминометилциклопропана вместо изопропиламина с получением соединения, указанного в названии (40 мг, 47%), которое было получено в виде белой пены после очистки с помощью хроматографии (обращенно-фазовая ВЭЖХ). MS: m/e=418.3 [M+H].
Биохимический анализ
3
Способность соединений настоящего изобретения связываться с подтипами рецептора ГАМК A определяли с помощью реакции конкурентного связывания [H]флумазенила (85 Ci/ммоль; Roche) с клетками HEK293, которые экспрессируют рецепторы крысы (стабильная трансфекция) или человека (временная трансфекция) состава α1β2/3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 и α5β3γ2.
Получение мембран
2
2
Клеточный осадок суспендировали в Krebs-tris буфере (4,8 мМ KCl, 1,2 мМ CaCl, 1,2 мМ MgCl, 120 мМ NaCl, 15 мМ Tris; pH 7,5; буфер для анализа связывания), гомогенизировали с помощью политрона в течение приблизительно 20 сек на льду и центрифугировали в течение 60 мин. при 4°C (50000 g; Sorvall, ротор: SM24=20000 rpm). Клеточный осадок повторно суспендировали в Krebs-tris буфере и гомогенизировали с помощью политрона в течение приблизительно 15 сек на льду. Затем измеряли концентрацию белка (метод Брэдфорд, Bio-Rad), готовили аликвоты по 1 мл и замораживали их при -80°C.
Анализ связывания радиолигандов
-3
-6
-5
Анализ связывания радиолигандов проводили в объеме 200 мл (96-луночные планшеты), в котором содержалось 100 мл клеточных мембран, [3H]флумазенил в концентрации 1 нМ для α1, α2, α3 субъединиц и 0,5 нМ для α5 субъединиц, и анализируемое соединение в концентрации в диапазоне 10-10×10 M. Неспецифическое связывание определяли с помощью 10 M диазепама, при этом оно, как правило, составляло менее 5% от общего связывания. Анализируемые пробы инкубировали до достижения равновесия в течение 1 часа при 4°C и собирали на GF/C юнифильтрах (Packard) с помощью фильтрации с использованием Packard харвестера, и промывали ледяным буфером для промывки (50 мМ Tris; pH 7,5). После высушивания фильтров задержанная на них радиоактивность была измерена с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.
Обработка данных
i
K значения были рассчитаны с помощью Excel-Fit (Microsoft), и являются средними значениями из двух определений.
i
i
3
Соединения из приведенных выше примеров анализировали согласно методике, описанной выше, и, в частности, было обнаружено, что эти соединения имеют K значение для вытеснения [H]флумазенила из α5 субъединицы ГАМК A рецептора крысы, равное 100 нМ или меньше. Один из вариантов реализации включает соединения с K, равным 35 нМ или меньше. В одном из вариантов реализации соединения по настоящему изобретению избирательно связываются с α5 субъединицей относительно α1, α2 и α3 субъединиц.
Наиболее показательные результаты анализа, полученные согласно методике, описанной выше, для измерения сродства связывания с HEK293 клетками, экспрессирующими рецепторы человека (h), представлены в таблице 1 ниже.
Таблица 1.
Сродство связывания с HEK293 клетками, экспрессирующими рецепторы человека (h), для примеров, представленных в настоящей заявке.
Пример
hKi (ГАМК Aa5)
Пример
hKi (ГАМК Aa5)
Пример
hKi (ГАМК Aa5)
1
27,2
19
66,2
37
25,9
2
41,2
20
16,2
38
9,6
3
21,1
21
86
39
35,8
4
36,6
22
43,3
40
12,6
5
23,8
23
54,9
41
20,8
6
51,3
24
21,3
42
3,2
7
18,8
25
19,3
43
15,1
8
84,3
26
66,5
44
29
9
76,3
27
16,1
45
69,4
10
29,6
28
32,4
46
49
11
14,7
29
9,5
47
51,7
12
33
30
65
48
17,8
13
14,6
31
49,2
49
90
14
37,6
32
25,9
50
17,9
15
82,2
33
34,5
51
50,5
16
12,1
34
45,6
52
10,9
17
68,8
35
26,3
53
32,7
18
75,1
36
6,2