Ранняя диагностика микрососудистых осложнений зрительного анализатора у детей и подростков при сахарном диабете 1-го типа

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

© Коллектив авторов, 2010

О.З. Пузикова, A.A. Афонин, Л.С. Михайличенко

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА МИКРОСОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ЗРИТЕЛЬНОГО АНАЛИЗАТОРА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1-го ТИПА

ФГУ «РНИИАП» Минздравсоцразвития России, г. Ростов-на-Дону, РФ

Изучали характеристики зрительных вызванных потенциалов мозга (ЗВП), содержание сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) и белка S-100В в сыворотке крови у 88 детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа (СД), в зависимости от наличия или отсутствия микроцир-куляторных нарушений на глазном дне. Выявлено удлинение латентных периодов и увеличение амплитуд вызванных ответов компонентов ЗВП у пациентов с ангиопатией сетчатки по сравнению с группой больных без сосудистых осложнений. Установлено наличие прямой зависимости времени ответов компонентов ЗВП и их амплитуд с содержанием СЭФР и уровнем белка S-100В в крови, что подтверждало связь нарушений функционального состояния зрительных проводящих путей с активацией ангиогенеза и астроцитарным повреждением при СД.

Ключевые слова: сахарный диабет 1-го типа, дети, подростки, зрительные вызванные потенциалы, ангиопатия сетчатки.

Characteristics of brain evoked optic potentials (EOP), serum vessel endothelial growth factor (VEGF) and serum protein S-100B was determined in 88 children and adolescents with diabetes mellitus type 1 and estimated in dependence of absence of presence of eyeground changes of microcirculation. Examination showed elongation of latent period and increased amplitude of EOP induced components in patients with retinal angioathy in comparison with patients without vascular complications. Examination detected direct relation of EOP components response time amplitude with serum VEGF and serum S-100B level. This correlations confirmed relation of functional disorders in optic conduction paths with angiogenesis activation and with astocytic lesion in patients with DM.

Key words: diabetes mellitus type 1, children, adolescents, evoked optic potentials, retinal angiopathy.

Микрососудистые нарушения при сахарном диабете (СД), имеющие генерализованный характер и являющиеся его специфическим клинико-морфологическим признаком, приводят к ранней инвалидизации и смертности в молодом возрасте, составляя важнейшую медико-социальную проблему современной диабетологии. Одним из тяжелых проявлений микроциркуляторных осложнений СД является диабетическая ретинопатия (ДР) - самая частая причина потери зрения у населения развитых стран [1, 2].

Общепринятая классификация ДР учитывает разные виды патологических изменений на глаз-

ном дне (непролиферативная, препролифератив-ная и пролиферативная ДР). Однако в первые годы заболевания отмечаются начальные проявления микрососудистых изменений на глазном дне, предшествующие формированию ДР, которые расцениваются как ангиопатия сетчатки (сужение артериол, расширение венул). Диабетическая мик-роангиопатия приводит к ухудшению неврального кровотока, развитию дегенеративных изменений в нервной ткани и явлениям нейронального апоп-тоза, то есть развитию диабетической нейропатии, в том числе, проводящих путей зрительного анализатора [2]. Формирование центральной диабе-

Контактная информация:

Пузикова Олеся Зиновьевна - д.м.н., ведущий научный сотрудник ФГУ «Ростовский НИИ акушерства

и педиатрии Росмедтехнологий»

Адрес: 344012 г. Ростов-на-Дону, ул.Мечникова,43

Тел.: (8632)-34-38-77, E-mail: olepuzikova@yandex.ru

Статья поступила 11.06.10, принята к печати 8.06.11.

тической нейропатии сопровождается развитием нейрофизиологических нарушений в периферической и центральной нервной системе [3], что выражается в замедлении вызванных ответов и изменении их конфигурации со стороны зрительных проводящих путей [4].

Для оценки расстройств зрительного пути в последние годы стали использовать метод регистрации вызванных электрических ответов мозга на зрительные стимулы - зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) [5]. Метод вызванных потенциалов связан с выделением слабых и сверхслабых изменений электрической активности мозга в ответ на стимул, например, зрительный, слуховой, а также в ответ на эндогенные события, связанные с ожиданием, опознанием, принятием решения и инициацией двигательного ответа. Использование для записи ЗВП высокочувствительных усилителей и цифровых устройств позволяет выделить слабые сигналы ЦНС, в 5-100 раз меньше обычной спонтанной активности головного мозга за счет усреднения большого числа слабых ответов мозга.

ЗВП на вспышку могут быть разделены на первичные или ранние компоненты ответа до 100 мс и вторичные или поздние компоненты ответа свыше 100 мс. При обозначении используют последовательную нумерацию для негативных N (N1, N2 и т.д.) и позитивных Р (Р1, Р2 и т.д.) пиков [6]. Иногда вместо номера используют значение латентности соответствующего пика, например N75, Р100. Топография ЗВП, как правило, симметрична и достаточно широко распределена. Несмотря на то, что изучаемые компоненты ЗВП имеют кортикальное происхождение, их характеристики напрямую зависят от всех этапов переработки и трансляции зрительной информации, начиная от периферического отдела и завершая проводниковым и центральным отделами анализатора [7]

Повреждение миелиновых волокон зрительного нерва или органическое поражение зрительного органа (например, катаракта) приводит к снижению скорости проведения импульса и соответственно удлиняет латентный период зрительного ответа [8].

Метод ЗВП обладает диагностической ценностью при различных формах патологии у детей и подростков. Так, у больных рассеянным склерозом при вовлечении в патологический процесс структур зрительной системы, даже при отсутствии клинических признаков нарушения зрительной функции, увеличивается латентность основных пиков ЗВП и искажается их форма, что обусловлено демиелинизацией волокон зрительного тракта [9]. Формирование эндокринной офтальмопатии сопровождается увеличением латентных периодов компонента Р100 ЗВП и выявляется у больных уже в стадии компенсации эндокринной офталь-

мопатии с последующим ухудшением показателей в стадиях субкомпенсации и декомпенсации [10]. Исследование ЗВП у взрослых пациентов с СД продемонстрировало наличие изменений их характеристик в зависимости от стадии ДР и их прогрессию по мере увеличения длительности СД [11, 12]. Более того, электрофизиологические нарушения нередко предшествуют клинической стадии ДР [13]. В то же время публикации, посвященные клинико-диагностическому значению ЗВП при СД 1-го типа у детей и подростков, носят единичный характер.

В патогенезе развития диабетической микро-ангиопатии большое значение отводится сосудистым ростовым факторам, в частности, предполагается существенная роль сосудисто-эндотелиаль-ного фактора роста (СЭФР) в неоваскуляризации сетчатки при формировании ДР [14], в том числе и у детей [15]. Важнейшим последствием метаболических и микрососудистых нарушений, вызванных СД, является патологическая проницаемость гематоэнцефалического барьера для некоторых мозгоспецифических компонентов [16], в частности, белка S-100B, сосредоточенном преимущественно в нейроглии. Повышение уровня данного нейропептида в крови является маркером реактивного астроцитоза вследствие нарушений его продукции и метаболизма [17]. Однако информация о связи ангиогенеза и астроцитоза с развитием начальных микроциркуляторных осложнений зрительного анализатора у детей и подростков с СД в доступной литературе отсутствует.

Следовательно, изучение показателей, характеризующих функциональное состояние зрительных проводящих путей на доклинической стадии ДР, в сочетании с исследованием ангиогенных ростовых факторов и нейропептидов является достаточно перспективным в плане оптимизации подходов к ранней диагностике ангиоретиналь-ных осложнений СД у детей и подростков.

Цель работы - оценить характер нейрофизиологических изменений зрительных проводящих путей у детей и подростков с СД 1-го типа на доклинической стадии ДР и установить их взаимосвязь с показателями ангиогенеза и реактивного глиоза.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находились 88 детей и подростков, больных СД 1-го типа, в возрасте от 7 до 17 лет (основная группа). Критерии включения пациентов в исследование были следующие: наличие клинически манифестного СД 1-го типа; проведение регулярной инсулинотерапии генно-инженерными препаратами человеческого инсулина; осуществление регулярного самоконтроля уровня гликемии; состояние оптимального или субоптимального гликемического контроля СД (согласно ISPAD Consensus Guidelines, 2000);

отсутствие тяжелой неврологической, психической или соматической патологии; отсутствие клинических проявлений ДР по общепринятой классификации; отсутствие аномалий рефракции. Длительность СД составила от 3 мес до 5 лет.

Группу контроля составили 20 детей и подростков того же возраста, не имевших каких-либо эндокринных заболеваний, в том числе нарушений углеводного обмена, а также тяжелой неврологической, психической или соматической патологии.

С целью выявления микроциркуляторных нарушений исследовали сосуды глазного дна в условиях циклоплегии методами прямой и обратной офтальмоскопии с помощью офтальмоскопа («Heine Beta 200», Германия), а также использовали ретинальную камеру («Торсоп», Япония) с фотографированием глазного дна. Содержание белка S-100B в сыворотке крови пациентов определяли методом твердофазного иммуноферментно-го анализа наборами фирмы CanAg S100 EIA (Швеция), СЭФР - с использованием набора BIOSORCE (Бельгия).

Исследование ЗВП проводили с помощью компьютерной программы «Нейромиан ИМ02» (г. Таганрог, Россия). Мощность стимула 2,25 кд-с/м2, рекомендованная частота стимуляций 1,1 Гц, разброс частоты стимуляций 20%, длина волны 640 нм. Активный электрод размещался над затылочной областью О2, О1 международной схемы «10-20%» и подавался на первый вход усилителя (отклонение вверх - отрицательный потенциал под этим электродом). Для оценки состояния неспецифической афферентации активным электродом на другом канале использовали теменные (С4, С3) или центральные отведения (Р4, Р3). В качестве референтов применяли различные комбинации: ипсилатеральные мастоиды, ушные электроды А2 и А1, Fz. Fz при отведении с оксипитальным электродом О2(О1) позволяет исключить общую неспецифическую составляющую, приходящую под затылочный и лобный электроды. При регистрации устанавливали чувствительность - 20 мкВ/дел и полосу частот - 0,5-50 Гц, которая может меняться, ограничивая нижнюю и верхнюю полосу для устранения мышечных и других артефактов. Эпоха

анализа - 500 мс, число усреднений - около 100, но в зависимости от уровня сигнал/шум подача стимулов может быть прекращена при 50 или, наоборот, продолжена до 200. Усредняли и суперпозировали два сигнала для оценки воспроизводимости ответа. Общая чувствительность для воспроизведения сигнала составляет 2-20 мкВ/дел.

Статистическую обработку осуществляли с использованием Excel-2003 и пакета прикладных программ STATISTICA - версия 6.0 (Stat-Soft, 2001). При анализе данных оценивали значения медианы и интерквар-тильного размаха (25-75%). Для сравнения независимых выборок непараметрических данных использовали критерий Манна-Уитни (показатель U). Для сравнения относительных показателей применяли точный двусторонний критерий Фишера. При исследовании корреляционной зависимости использовали коэффициент Спирмена (R). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты и их обсуждение

Проведение офтальмологического обследования позволило выделить 2 группы больных СД с учетом характера микроциркуляторных нарушений на глазном дне: 1-я группа - 51 пациент (58%) без сосудистых изменений, 2-я группа - 37 больных (42%), у которых были выявлены начальные признаки ангиопатии сетчатки, предшествующие формированию ДР.

При анализе временных характеристик ЗВП мозга у пациентов с СД с учетом выявленных микрососудистых изменений на глазном дне (табл. 1) было выявлено удлинение латентных периодов ответов компонентов N1, P1 и Р2 у детей 2-й группы, как по сравнению с группой контроля (р=0,0001, р=0,0263 и р=0,0228 соответственно), так и по сравнению с больными СД без осложнений (р=0,0296, р=0,0375 и р=0,0253 соответственно). В группе детей с СД без сосудистых осложнений выявлялось увеличение латентности ранних ком-

Таблица 1

Группы детей Латентность, мс

N1 P1 N2 P2 N3

1-я группа

2-я группа

Контрольная

р1 0,0424 0,0379 0,1328 0,0253 0,2764

р2 0,0001 0,0263 0,2285 0,0228 0,1387

р3 0,0296 0,0375 0,1464 0,2997 0,1275

Длительность латентных периодов времени ответов ЗВП у пациентов с СД в сравниваемых группах

Здесь и в табл. 2: статистические различия между группами: р1 - 1-й и контрольной; р2 -2-й и контрольной; рз - 1-й и 2-й; данные представлены в виде медианы, в скобках - 25% и 75% квартили.

Таблица 2

Показатели амплитудных характеристик ЗВП мозга у детей и подростков с СД

в сравниваемых группах

Группы детей Амплитуды пиков, мкВ

N1 Р1 N2 Р2 N3

1-я группа

2-я группа

Контрольная

р1 0,0461 0,0255 0,0181 0,1393 0,4892

ря 0,0037 0,0031 0,0039 0,1774 0,0179

рз 0,0356 0,0193 0,0984 0,3664 0,0348

понентов ЗВП - N1 и Р1 по сравнению со здоровыми детьми (р=0,0424 и р=0,0379 соответственно).

В этой же группе по сравнению со здоровыми детьми (табл. 2) отмечено достоверное усиление амплитуд ранних пиков - N1 (р=0,0461) и Р1 (р=0,0255), а также зубца основного комплекса -N2 (р=0,0181). У больных с сосудистыми нарушениями на глазном дне по сравнению с пациентами без таковых определялось достоверное увеличение амплитуды ранних пиков - N1 (р=0,0356) и Р1 (р=0,0193), а также зубца основного комплекса N3 (р=0,0348).

Гликозилирование различных молекулярных структур нейронов способствует аксональ-ной атрофии, нарушению аксонального транспорта, демиелинизации нейронов и, как следствие, снижению проводимости нервного импульса. Удлинение периода ответов, деформация конфигурации основных параметров ЗВП у больных СД свидетельствуют об общей тенденции к функциональной депрессии анализаторной и регулятор-ных систем мозга, ответственных за восприятие и анализ зрительной информации.

Полученные нами данные об усилении амплитуд ранних пиков согласуются с данными других авторов, отмечавших увеличение амплитуды ранних компонентов ВП на световую стимуляцию в пораженном полушарии при различной неврологической патологии у детей: головной боли напряжения и мигренозных цефалгиях [18], пароксиз-мальных состояниях [19], детском церебральном параличе [20], последствиях легкой черепно-мозговой травмы [21] и др. Возникновение гиперактивности в коре можно рассматривать и как компенсаторные реакции мозга, направленные на усиление деятельности нарушенного коркового анализатора и на создание дополнительных возможностей для улучшения аналитико-синтети-ческой деятельности головного мозга [22, 23].

Представляют несомненный интерес результаты анализа ЗВП у пациентов без микрососудистых нарушений на глазном дне. Увеличение латент-

ности ранних компонентов ЗВП, а также усиление амплитуды их ответа указывало на наличие у них субклинического нарушения функционального состояния зрительного анализатора, предшествующего появлению офтальмоскопических признаков ДР [24].

Исследование содержания нейроспецифичес-кого белка Я-100В в крови пациентов с СД с учетом изменений, выявленных на глазном дне при офтальмологическом обследовании (рис. 1), обнаружило достоверное повышение концентрации данного нейропептида во 2-й группе по сравнению с пациентами без осложнений (р=0,0412), а также в 1-й и 2-й группе по сравнению с контролем (р=0,0218 и р=0,0245 соответственно).

У пациентов с показателями концентрации белка Я-100В в сыворотке крови выше значений медианы для больных СД (>190 нг/л) по сравнению с больными, имеющими более низкую концентрацию данного нейропептида в крови, выявлено удлинение латентности времени ответа пиков N1 (р=0,0875) и Р1 (р=0,0275), а также достоверное увеличение величины их амплитуды (р=0,0326 и р=0,0374 соответственно).

Рис. 1. Показатели концентрации белка 8-100В в сыворотке крови пациентов с СД с учетом наличия микрососудистых изменений на глазном дне. Здесь и на рис. 2: 1 - 1-я группа, 2 - 2-я группа, 3 - группа контроля.

Повышение уровня данного нейропептида в крови у больных СД по сравнению со здоровыми лицами можно рассматривать как результат развития реактивного астроцитоза вследствие гипергликемии и гипоксии, а более значительное возрастание его концентрации у детей с изменениями сосудов глазного дна свидетельствовало о более выраженном поражении у них клеток нейроглии по сравнению с пациентами без ангиопатии сетчатки. Действительно, повышение уровня белка 8-100В в крови коррелирует с тяжестью нейроде-генеративного процесса [25], следовательно, высокие его показатели в сочетании с вышеописанными изменениями комплексов ЗВП подтверждают развитие процессов повреждения соответствующих нейронов зрительных проводящих путей у детей с СД особенно при наличии начальных микрососудистых нарушений на глазном дне.

Исследование содержания СЭФР в крови пациентов с СД с учетом изменений, выявленных на глазном дне при офтальмологическом обследовании (рис. 2), обнаружило достоверное повышение его концентрации в 1-й и 2-й группах по сравнению с контролем (р=0,0311 и р=0,0039 соответственно), а также во 2-й группе по сравнению с пациентами без осложнений (р=0,0276).

Результаты исследования ЗВП были проанализированы также с учетом содержания СЭФР в сыворотке крови пациентов с СД. У детей и подростков с высокими показателями концентрации СЭФР в сыворотке крови более 398 пкг/мл (значение медианы для группы больных СД) относительно показателей ЗВП пациентов с меньшим уровнем СЭФР отмечено удлинение времени латентности ответов ранних зубцов N1 (р=0,0496), Р1 (р=0,0374), а также достоверное увеличение их амплитуды ответа (р=0,0112 и р=0,0243 соответственно).

Рис. 2. Показатели концентрации СЭФР в сыворотке крови пациентов с СД с учетом наличия микрососудистых изменений на глазном дне.

Повышение уровня СЭФР, отражающее активацию продукции сосудистых ростовых факторов в эндотелии, рассматривается как маркер развития микроангиопатии при СД, в том числе, пролифе-ративной ретинопатии [26, 27]. Ухудшение параметров временных и амплитудных характеристик пиков ЗВП по мере возрастания концентрации СЭФР в сыворотке крови указывает на связь между активацией продукции ангиогенных ростовых факторов и формированием функциональных нарушений нейрональных структур, ответственных за восприятие и анализ зрительной информации.

Корреляционный анализ выявил наличие прямой зависимости между концентрациями показателей белка Я-100В и СЭФР в крови ^=0,37, р=0,0034), что подтвердило тесную патогенетическую связь между активацией ангиогенеза и усилением астроцитарного повреждения. Установлена прямая корреляционная взаимосвязь длительности времени ответа зубца основного комплекса N2 с уровнем концентрации белка Я-100В ^=0,6132, р=0,0397) и с содержанием СЭФР ^=0,6068, р=0,0426) в сыворотке крови пациентов с СД. Достоверной корреляции исследуемых показателей ЗВП с уровнем гликозилированного гемоглобина выявлено не было (р>0,05), что согласуется с данными других авторов, также не обнаруживших связи временных и амплитудных характеристик ЗВП с уровнем метаболического контроля СД [28].

Повышение уровня белка Я-100В и СЭФР в крови у пациентов без признаков ангиопатии на глазном дне по сравнению с контролем в сочетании с изменениями у них временных и амплитудных характеристик ЗВП свидетельствует о том, что у данной категории больных СД имеются признаки субклинической альтерации нейрональных структур зрительного анализатора вследствие микрососудистых осложнений СД.

Заключение

У детей и подростков, больных СД 1-го типа, даже при наличии удовлетворительного контроля заболевания, уже на ранних его стадиях происходит развитие диабетической микроангиопатии зрительного анализатора, что подтверждается увеличением продолжительности латентных периодов и деформацией компонентов ЗВП. Данные изменения патогенетически обусловлены хронической гипергликемией, хронической гипоксией, активирующей процессы ангиогенеза и реактивного глиоза, что подтверждается тесной корреляцией выявленных микрососудистых осложнений с содержанием СЭФР и белка Я-100В в сыворотке крови.

В целях ранней диагностики микрососудистых осложнений зрительного анализатора у детей и подростков с СД следует проводить анализ параметров ЗВП с определением уровня СЭФР и белка Я-100В в сыворотке крови.

ЛИТЕРАТУРА

1. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В А., Емельянов А.О. Эпидемиологические исследования СД 1-го типа в детском возрасте в Европе. Сахарный диабет. 2003; 1: 2-6.

2. Чернышова Т.Е., Гурьева И.В., Алтунбаев РА. и др. Диабетическая нейропатия: патогенез, диагностика, лечение. М.: Медпрактика, 2005.

3. Szabela DA, Loba J, Pa Е, et al. The picture of visual evoked potentials in type 1 diabetes mellitus. Klin. Oczna. 2005; 107 (7-9): 492-497.

4. Comi G. Evoked potentials in diabetes mellitus. Clin. Neurosci. 1997; 4 (6): 374-349.

5. Гнездицкий В.В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике. М.: МИА, 2003.

6. Зенков Л.Р., Ронкин МА. Функциональная диагностика нервной системы. М.: Медицина, 1991.

7. Егорова И.В., Шамшинова А.М., Еричев В.П. Психофизические и электрофизиологические методы исследования в диагностике глаукомы. Клин. физиология зрения. М.: Науч.-мед. фирма MBN, 2002.

8. Harding GFA, Odom JV, Spileers W, Spekreijse H. Standard for visual evoked potentials 1995. The International Society for Clinical Electrophysiology of Vision. Vis. Res. 1996; 36 (21): 3567-3572.

9. Колкер ИА. Зрительные вызванные потенциалы в неврологии. Практикующему неврологу. 2006; 5 (9): 23-26.

10. Щеголькова Ю.С. Закономерности клинических проявлений эндокринной офтальмопатии и их роль в определении лечебной тактики: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Красноярск, 2007.

11. Догадин С А., Бесхмельницина Н.В., Лазаренко В.И. и др. Нарушения функций проводящих путей зрительного анализатора у больных сахарным диабетом 1-го типа. Пробл. эндокринол. 2007; 53 (3): 3-7.

12. Costache D, Damian C, Iancаu M. The visual evoked potentials in diabetic retinopathy. Oftalmologia. 2004; 48 (1): 53-57.

13. Lopes de Faria JM, Katsumi O, Cagliero E, et al. Neurovisual abnormalities preceding the retinopathy in patients with long-term type 1 diabetes mellitus. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2001; 239 (9): 643-648.

14. Skopinski P, Duda-Krol B, Lipinska A, et al. Angiogenic activity and VEGF level in sera of diabetic patients with nonproliferative retinopathy. Klin. Oczna. 2004; 106 (3): 421-423.

15. Peczynska J, Urban M, Urban B, Glowinska B. Evaluation

of the vascular endothelial growth factor in children and adolescents with type 1 diabetes. Pol. Merkur. Lekarski. 2004; 16 (95): 438-442.

16. Bouchard P, Ghitescu LD, Bendayan M. Morpho-functional studies of the blood-brain barrier in streptozotocin-induced diabetic rats. Diabetologia. 2002; 45 (7): 1017-1025.

17. Hovsepyan MR, Haas MJ, Boyajyan AS, et al. Astrocytic and neuronal biochemical markers in the sera of subjects with diabetes mellitus. Neurosci. Lett. 2004; 369 (3): 224-227.

18. Unay B, Ulas UH, Karaoglu B, et al. Visual and brainstem auditory evoked potentials in children with headache. Pediatr. Int. 2008; 50 (5): 620-623.

19. Demirbilek V, Dervent A, Korkmaz B, et al. A study on visual evoked responses in childhood epilepsy with occipital paroxysms. Seizure. 2000; 9 (4): 270-273.

20. Колкер ИА. Зрительные вызванные потенциалы и нарушения зрительной функции у детей с ДЦП. Нейрофизиология. 2004; 36 (3): 248-255.

21. Papathanasopoulos P, Konstantinou D, Flaburiari K, et al. Pattern reversal visual evoked potentials in minor head injury. Eur. Neurol. 1994; 34 (5): 268-271.

22. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. Руководство. М.: Медицина, 1997.

23. Цветкова Л.С. Методика диагностического нейропси-хологического обследования детей. М.: Знание, 1998.

24. Uzun N, Uluduz D, Mikla S, Aydin A. Evaluation of asymptomatic central neuropathy in type I diabetes mellitus. Electromyogr. Clin. Neurophysiol. 2006; 46 (3): 131-137.

25. Schmitt A, Bertsch T, Henning U, et al. Increased serum S100B in elderly, chronic schizophrenic patients: negative correlation with deficit symptoms. Schizophr. Res. 2005; 15 (80): 305-313.

26. Selim KM, Sahan D, Muhittin T, et al. Increased levels of vascular endothelial growth factor in the aqueous humor of patients with diabetic retinopathy. Indian J. Ophthalmol. 2010; 58 (5): 375-379.

27. Chun MY, Hwang HS, Cho HY, et al. Association of vascular endothelial growth factor polymorphisms with nonproliferative and proliferative diabetic retinopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95 (7): 3547-3551.

28. Elia YT, Daneman D, Rovet J, et al. Color visual evoked potentials in children with type 1 diabetes: relationship to metabolic control. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005; 46 (11): 4107-4113.