ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОКОНЪЮГАТОВ, МИШЕНЬЮ КОТОРЫХ ЯВЛЯЕТСЯ CD138

1. Способ лечения заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, предусматривающий:
введение нуждающемуся пациенту эффективного количества иммуноконъюгата, содержащего
по крайней мере один нацеливающий агент, мишенями которого являются клетки, экспрессирующие CD138, и
по крайней мере одну эффекторную молекулу, где указанный нацеливающий агент функционально связан с указанной эффекторной молекулой с образованием указанного иммуноконъюгата, и где указанное эффективное количество является допустимым количеством.
2
2
2. Способ по п.1, где иммуноконъюгат вводят индивиду в количестве, составляющем 5-200 мг/м или фармакокинетически эквивалентном 5-200 мг/м при введении в сочетании со средством для лечения неблагоприятных побочных эффектов.
3. Способ по п.1 или 2, где максимальная концентрация иммуноконъюгата в плазме индивида между 0 и 2 часами после завершения первого введения составляет менее 50%, предпочтительно менее 40%, более предпочтительно менее 30%, еще более предпочтительно менее 20% или даже менее 10% теоретической максимальной концентрации указанного иммуноконъюгата.
4. Способ по п.3, в котором иммуноконъюгат вводят по крайней мере четыре раза, и максимальная концентрация иммуноконъюгата в плазме индивида между 0 и 2 часами после завершения каждого из указанных введений составляет менее 55%, предпочтительнее менее 50%, более предпочтительно менее 40%, еще более предпочтительно менее 30%, менее 20% или даже менее 10% теоретической максимальной концентрации указанного иммуноконъюгата.
5. Способ по п.1, где указанный иммуноконъюгат вводят
2
в дозе, предпочтительно, в повторной разовой дозе, составляющей не более чем приблизительно 10, 20, 30, 40, 80, 90, 100 или 120 мг/м,
2
2
2
2
2
2
2
2
в средней суточной дозе, составляющей от приблизительно 400 мкг/м до приблизительно 6 мг/м, в том числе приблизительно 500 мкг/м, приблизительно 1 мг/м, приблизительно 2 мг/м, приблизительно 3 мг/м, приблизительно 4 мг/м, приблизительно 5 мг/м, и/или
2
2
2
2
2
2
2
2
2
в средней еженедельной дозе, составляющей от приблизительно 3 мг/м до приблизительно 40 мг/м, в том числе приблизительно 5 мг/м, приблизительно 10 мг/м, приблизительно 15 мг/м, приблизительно 20 мг/м, приблизительно 25 мг/м, приблизительно 30 мг/м или приблизительно 35 мг/м.
6. Способ по п.1, где в течение приблизительно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 100, 120, 140, 160, 180, 190, 200, 210 или более дней сохраняется стабилизация заболевания.
7. Способ по п.1, где в течение приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 циклов лечения, каждый из которых длится приблизительно три недели, сохраняется стабилизация заболевания.
2
8. Способ по п.7, где в течение 5, 6, 7, 8, 9 или 10 циклов лечения в дозе 20 мг/м сохраняется по крайней мере стабилизация заболевания.
9. Способ по п.8, где незначительная ответная реакция наблюдается после вплоть до 8 циклов лечения.
10. Способ по п.1, где указанный способ приводит к стабилизации заболевания, ответной реакции, в частности незначительной ответной реакции, частичной ответной реакции, очень хорошей частичной ответной реакции, полной ответной реакции с наложенными ограничениями или полной ответной реакции, стойкой в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 циклов лечения или дольше, причем каждый указанный цикл лечения включает приблизительно 3 недели с введением указанного иммуноконъюгата в день 1 каждого указанного цикла лечения, или в течение 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77 или 82 дней, соответственно.
2
2
2
2
2
2
2
11. Способ по п.1, где иммуноконъюгат вводят индивиду в количестве, составляющем от 5 мг/м или 10 мг/м до менее 160 мг/м, предпочтительно до 150 мг/м, 140 мг/м, 130 мг/м или 120 мг/м.
2
2
2
2
2
12. Способ по п.3, где указанная максимальная концентрация составляет менее 3 мкг/мл в случае введения 10 мг/м; менее 8 мкг/мл в случае введения 20 мг/м, менее 15 мкг/мл в случае введения 40 мг/м, менее 25 мкг/мл в случае введения 80 мг/м, менее 30 мкг/мл в случае введения 120 мг/м.
2
2
2
13. Способ по п.4, где указанная максимальная концентрация составляет менее 14 мкг/мл в случае введения 20 мг/м, менее 15 мкг/мл в случае введения 40 мг/м или менее 25 мкг/мл в случае введения 80 мг/м.
14. Способ по п.1, где у указанного пациента указанный CD138 экспрессирован на указанных клетках-мишенях и на не являющихся мишенями клетках, в котором указанное введение приводит к среднему или медленному плазменному клиренсу иммуноконъюгата, и в котором указанные не являющиеся мишенями клетки, экспрессирующие CD138, в частности эпителиальные клетки, по существу не подвергаются воздействию.
15. Способ по п.14, где уровни экспрессии CD138 на указанных являющихся мишенями и не являющихся мишенями клетках, экспрессирующих CD138, являются соизмеримыми.
2
2
16. Способ по п.14 или 15, где эффективное вводимое количество составляет менее 200 мг/м или менее чем количество, фармакокинетически эквивалентное 200 мг/м при введении в комбинации со средством для лечения неблагоприятных побочных эффектов, и в котором указанное введение приводит к ответной реакции у указанного индивида, предпочтительно, через менее чем 40, 30, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5 часов.
2
17. Способ по п.16, где указанное эффективное количество составляет более чем 120 мг/м.
18. Способ по п.14, в котором указанное эффективное количество вводят в виде однократной дозы, повторной разовой дозы или в виде многократных доз.
19. Способ по п.18, в котором значение Cmax после каждого введения составляет более чем 55% теоретического значения Cmax.
20. Способ по п.14, в котором указанное введение приводит к уровням FLC или М-белка, соответствующим по крайней мере стабилизации заболевания, незначительной ответной реакции или частичной ответной реакции у указанного индивида, предпочтительно, после первого введения.
21. Способ по п.1, в котором указанный иммуноконъюгат содержит антигенсвязывающую область (ABR) антитела против CD138 и дополнительную область антитела, причем по крайней мере часть указанной дополнительной области антитела является частью антитела человека и придает указанные свойства изотипа IgG4.
22. Способ по п.21, где указанный иммуноконъюгат содержит nBT062 или нацеливающее антитело, идентичное по последовательности nBT062 по крайней мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, или соответствует ВТ062.
23. Способ по п.1, который по существу предусматривает введение фармацевтической композиции, содержащей указанный иммуноконъюгат и фармацевтически приемлемый носитель, причем активный ингредиент указанной композиции по существу состоит из указанного иммуноконъюгата.
24. Способ по п.1, где иммуноконъюгат вводят внутривенно.
25. Способ по п.24, где иммуноконъюгат вводят внутривенно в повторной разовой дозе.
26. Способ по п.1, где указанным заболеванием является плазмапролиферативное нарушение, связанное с экспрессией CD138, такое как множественная миелома, в частности рецидивирующая или резистентная множественная миелома.
27. Способ по п.1 или 2, в котором указанное заболевание, при котором CD138 экспрессирован на клетках-мишенях, выбрано из группы, состоящей из почечно-клеточной карциномы, рака эндометрия, рака шейки матки, аденокарциномы предстательной железы, карциномы поджелудочной железы, рака желудка, рака мочевого пузыря, карциномы молочной железы, гепатокарциномы, колоректальной карциномы, карциномы ободочной кишки, плоскоклеточного рака, рака легкого, в частности плоскоклеточного рака легкого, неходжкинской лимфомы, карциномы вилочковой железы, матки, мочевых путей и яичника.
28. Способ по п.1, в котором заболевание сопровождается болями в костях и/или осложнениями со стороны костей, и указанное введение указанного иммуноконъюгата уменьшает указанные боли в костях и/или осложнения со стороны костей, предпочтительно, до допустимого уровня.
29. Способ по п.1, в котором иммуноконъюгат преодолевает фенотип резистентности.
30. Способ лечения заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, предусматривающий
(i) идентификацию указанного заболевания как заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, такое как множественная миелома, и как заболевания, не отвечающие, или плохо отвечающие, на лечение одним или несколькими цитотоксическими средствами, в том числе иммуномодуляторами и/или ингибиторами протеасом, и
(ii) введение, предпочтительно, внутривенно, указанному индивиду эффективного количества иммуноконъюгата, определенного в п.2, причем индивид не отвечает, или плохо отвечает, на лечение одним или несколькими цитотоксическими средствами, в том числе иммуномодуляторами и/или ингибиторами протеасом, и где проводят лечение указанного заболевания.
31. Способ лечения заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, предусматривающий
2
2
введение пациенту, нуждающемуся в лечении, и демонстрирующему высокие уровни SCD138, такие как более чем 50 нг/мл, более чем 60 нг/мл, более чем 70 нг/мл, более чем 80 нг/мл, более чем 100 нг/мл, более чем 150 нг/мл, более чем 200 нг/мл, более чем 200, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500 нг/мл, эффективного количества иммуноконъюгата, определенного в п.1, причем уже количество, составляющее ниже 20 мг/м или ниже 40 мг/м, является эффективным для вызова ответной реакции, такой как незначительная ответная реакция.
32. Способ по п.31, в котором указанная ответная реакция является следствием селективного связывания иммуноконъюгата.
33. Способ по п.31, в котором указанный индивид не отвечает, или плохо отвечает, на лечение цитотоксическими средствами, в том числе иммуномодуляторами, такими как леналидомид, и/или ингибиторами протеасом, такими как бортезомиб.
34. Противораковая комбинация, содержащая
по крайней мере одно цитотоксическое средство и по крайней мере один иммуноконъюгат, содержащий нацеливающий агент, мишенями которого являются клетки, экспрессирующие CD138, и по крайней мере одну эффекторную молекулу, где указанный нацеливающий агент функционально связан с указанной эффекторной молекулой с образованием указанного иммуноконъюгата, где
(а) комбинация характеризуется коэффициентом синергизма, более 1, более 1,1, более 1,2, более 1,3, более 1,4, или
10
(b) комбинация характеризуется значением Log гибели клеток, превышающим 2, или
(c) комбинация характеризуется коэффициентом синергизма, составляющим приблизительно 1, и эффекторная молекула и цитотоксическое средство имеют интерферирующие механизмы действия,
и где указанная противораковая комбинация представляет собой фармацевтическую композицию или набор, содержащий по крайней мере одно цитотоксическое средство и по крайней мере один иммуноконъюгат в отдельных контейнерах.
35. Противораковая комбинация по п.34, в которой цитотоксическим средством является ингибитор протеасом, иммуномодулятор или антиангиогенное средство, ДНК-алкилирующее средство или смесь двух или более указанных средств.
36. Противораковая комбинация по п.34, в которой цитотоксическим средством является бортезомиб, талидомид, леналидомид, мелфалан или смесь двух или более указанных средств.
37. Противораковая комбинация по п.34, в которой нацеливающим агентом является сконструированное нацеливавшее антитело, мишенями которого являются клетки, экспрессирующие CD138.
38. Противораковая комбинация по п.37, в которой сконструированное нацеливавшее антитело содержит ABR антитела против CD138 и дополнительную область антитела, где по крайней мере часть указанной дополнительной области антитела является частью антитела человека и придает свойства изотипа IgG4.
39. Противораковая комбинация по п.38, в которой указанный иммуноконъюгат содержит nBT062 или нацеливающее антитело, идентичное по последовательности nBT062 по крайней мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, или соответствует ВТ062.
40. Противораковая комбинация по п.34, в которой эффекторная молекула и цитотоксическое средство имеют интерферирующие механизмы действия, и где эти механизмы действия, предпочтительно, включают ингибирование образования микротрубочек или индукцию остановки клеточного цикла.
41. Противораковая комбинация по п.40, в которой указанным интерферирующим механизмом действия является индукция остановки клеточного цикла, а указанным цитотоксическим средством является мелфалан, бортезомиб, леналидомид или талидомид.
42. Противораковая комбинация по п.34, в которой эффекторная молекула и цитотоксическое средство имеют неинтерферирующие механизмы действия.
43. Противораковая комбинация по п.34, которая является фармацевтической композицией, содержащей по крайней мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
44. Противораковая комбинация по п.34, которая является набором, содержащим в одном контейнере указанный иммуноконъюгат, во втором контейнере указанное по крайней одно цитотоксическое средство и инструкции в отношении того, как использовать компоненты набора.
45. Способ лечения заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, предусматривающий введение нуждающемуся пациенту, эффективного количества противораковой комбинации по любому из пп.34-44, или противораковой комбинации, содержащей по крайней мере одно цитотоксическое средство и по крайней мере один иммуноконъюгат, содержащий нацеливающий агент, мишенями которого являются клетки, экспрессирующие CD138, и по крайней мере одну эффекторную молекулу, причем указанный нацеливающий агент функционально связан с указанной эффекторной молекулой с образованием указанного иммуноконъюгата, и в котором иммуноконъюгат преодолевает фенотип резистентности.
46. Способ лечения не являющегося плазмапролиферативным заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, предусматривающий введение нуждающемуся индивиду, или применение к клеткам указанного не являющегося плазмапролиферативным заболевания эффективного количества иммуноконъюгата, содержащего
по крайней мере один нацеливающий агент, мишенями которого являются клетки, экспрессирующие CD138, и
по крайней мере одну эффекторную молекулу, причем указанный нацеливающий агент функционально связан с указанной эффекторной молекулой с образованием указанного иммуноконъюгата,
причем у указанного индивида указанный CD138 экспрессирован на указанных клетках-мишенях и на не являющихся мишенями клетках на соизмеримых уровнях, или причем у указанного индивида указанный CD138 экспрессирован на указанных клетках-мишенях на уровнях, которые ниже таковых в случае указанных не являющихся мишенями клеток, экспрессирующих CD138.
47. Способ по п.46, в котором указанными не являющимися мишенями клетками, экспрессирующими CD138, являются эпителиальные клетки.
48. Способ по п.45, в случае которого CD138 «слущивается» с указанных клеток-мишеней указанного заболевания в течение периода времени, составляющего 24 ч, 2, 3, 4, 5, 6 дней.
49. Способ по п.48, в котором указанным заболеванием является карцинома молочной железы.
50. Способ по п.45 или 46, в котором иммуноконъюгат вызывает ремиссию солидной опухоли.
51. Способ по п.50, в котором солидной опухолью является карцинома поджелудочной железы или карцинома молочной железы.
52. Способ по п.50, в котором за указанной ремиссией следует промежуток времени без возобновления роста указанной опухоли.
53. Способ по п.45 или 46, в котором указанным заболеванием является почечно-клеточная карцинома, рак эндометрия, рак шейки матки, аденокарцинома предстательной железы, карцинома поджелудочной железы, рак желудка, рак мочевого пузыря, карцинома молочной железы, гепатокарцинома, колоректальная карцинома, карцинома ободочной кишки, плоскоклеточный рак, рак легкого, в частности, плоскоклеточный рак легкого, неходжкинская лимфома, карцинома вилочковой железы, матки, мочевых путей или яичника.
54. Способ по п.50, в котором опухолью является карцинома молочной железы, которая является отрицательной по рецепторам эстрогена и/или отрицательной по рецепторам прогестерона, и/или резистентной к герцептину.
55. Способ по п.21, в котором нацеливающим антителом является сконструированное антитело.