Нейротрофические факторы. Перспективы применения в клинической неврологии

УДК 616.8-091.81:615.27

нейротрофические факторы. перспективы применения в клинической неврологии

М.Г. Соколова, Т.М. Алексеева, С.В. Лобзин, В.С. Демешонок, О.А. Никишина, Н.В. Ульянова Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова,

Санкт-Петербург, Россия

prospects of application of neurotrophic factors in clinical neurology

M.G. Sokolova, Т.М. Alekseeva, S.V. Lobzin, V.S. Demeshonok, О.А. Nikishina, N.V. Ulyanova North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia

© Коллектив авторов, 2014

В обзоре дана характеристика нейротрофических факторов - полипептидных соединений, участвующих в регуляции процессов дифференцировки и роста нервной ткани. Рассмотрен вопрос возможного применения нейротрофинов в диагностике и лечении нервных болезней.

ключевые слова: нейротрофические факторы, нейротрофический фактор мозга, фактор роста нервов, нейротрофин-3, нейротрофин-4, глиальный нейротрофический фактор, цилиарный нейротрофический фактор.

In the review, the characteristic of neurotrophic factors - polypeptide compounds involved i n the regulation of the processes of differentiation and growth of nerve tissue. Considered the possible application of neurotrophins in the diagnosis and treatment of nervous diseases.

Key words: neurotrophic factors, nerve growth factor (NGF), brain derived neurotrophic factor (BDNF), neurotrophin-3 (NT-3), neurotrophin-4 (NT-4), glial cell derived neurotrophic factor (GDNF), ciliary neurotrophic factor (CNTF).

введение

Изучение процессов, обеспечивающих жизнеспособность нейрона, напрямую связаны с исследованиями роли нейротрофических факторов (НТФ) в функционировании центральной и периферической нервной системы. НТФ - это полипептидные соединения, которые синтезируются нейронами и клетками глии и участвуют в регуляции процессов роста, дифференцировки и обеспечения жизнеспособности нервной ткани. В 1968 г. учеными Ритой Леви-Монтальчини и Стэнли Коэном был выделен и очищен до гомогенного состояния первый представитель этого класса белковых молекул - фактор роста нервов (nerve growth factor, NGF). Это открытие, отмеченное присуждением Нобелевской премии, впоследствии повлекло за собой бурное развитие данного направления и открытие других нейротрофических факторов. NGF явился родоначальником особой и наиболее специфической по своей биологической активности группы факторов, получившей название семейства нейротрофинов. Нейротрофи-ны - это белки, имеющие высокогомологичные аминокислотные последовательности, и способные образовывать гомодимеры. Димеризация является непременным условием для осущест-

вления биологических функций нейротрофи-нов. Наиболее изучены нейротрофины, близкие друг к другу по структуре: фактор роста нервов (NGF), фактор роста, выделенный из головного мозга (brain derived neurotrophic factor -BDNF), нейротрофин-3 (NT-3), а также нейро-трофин-6 (NT-6) и нейротрофин-4/5 (NT4/5). Также к нейротрофическим факторам относятся два подсемейства: подсемейство глиального фактора (glial cell derived neurotrophic factor -GDNF) и подсемейство цилиарного фактора (ciliary neurotrophic factor - CNTF).

общая характеристика нейротрофинов. В организме НТФ синтезируются клеткой-мишенью, диффундируют по направлению к нейрону, связываются с молекулами рецепторов на его поверхности, что приводит к активному росту аксона (спрутингу) и ветвлению дендритов (арборизации) [1]. В результате аксон достигает клетки-мишени и устанавливает с ней синапти-ческий контакт. НТФ могут действовать как локально, в пределах одной клеточной популяции, так и дистанционно, циркулируя с током крови в организме [2].

С этим свойством НТФ связана различная степень нейроспецифичности полипептидов. BDNF и NT4/5 синтезируются не только

нейронами, но и другими тканями в организме. NGF, NT-3 и GDNF имеют более выраженную нейроспецифичность, так как синтезируются преимущественно нейронами и клетками астро-глии. Действие НТФ на нейрон осуществляется через контакт лиганд полипептидов и тирозин-киназными рецепторами (Trk-A, Trk-B, Trk-C), а также с низкоаффинным рецептором p75 [3]. Путем взаимодействия с р75NTR-рецептором нейротрофины могут индуцировать апоптоз, все остальные функции осуществляются путем взаимодействия с тирозинкиназными рецепторами [4]. Процесс взаимодействия НТФ с рецепторами недостаточно изучен, и этот вопрос остается дискутабельным: один нейротрофин может соединяться не только со специфичным для него рецептором, но и контактировать с другими типами тирокиназных рецепторов, осуществляя систему рецепторных перекрытий. Активность процесса перекрытий зависит и от этапа развития индивидуума (эмбриональный или пост-натальный период), и от состояния внутренней среды организма. Так, NT-3 активизирует Trk-C тирозинкиназный рецептор и низкоаффинный рецептор р75, но также может вторично контактировать и с другими тирозинкиназными рецепторами: Trk-A, Trk-В [5]. Возможно, что более расширенные рецепторные перекрытия связаны с активацией низкоаффинного рецептора p75, который не передает непосредственно сигнал от нейротрофинов, но способен повышать реактивность тирозинкиназных рецепторов для взаимодействия с лигандами НТФ. В свою очередь, одним из факторов активации низкоаффинного рецептора p75 является синтез полипептидов, относящихся к факторам некроза опухоли (TNF), которые влияют на активность иммунной системы и отражают состояние гоме-остаза организма [6]. Данная группа рецепторов опосредует сигнал от ряда эндогенных веществ, включающих инсулин, эпидермальный фактор роста (EGF), тромбоцитарный фактор роста (platelet-derived growth factor - PDGF). Эти рецепторы сформированы одной полипептидной цепью, которая пронизывает цитоплазматиче-скую мембрану, образуя три домена: лигандсвя-зываюший экстрацеллюлярный, трансмембранный и интрацеллюлярный. В случае контакта НТФ с рецептором происходит аллостериче-ское изменение тирозинкиназной активности в цитоплазматическом домене рецептора. Первый этап включает перекрестное фосфорилиро-вание множественных остатков тирозина двух рецепторных субъединиц внутри интрацеллю-

лярного домена. Этот процесс является сигналом к началу связывания других внутриклеточных белков, тирозиновые остатки которых фосфорилируются рецептором и таким образом активируются [7]. Специфичность клеточного ответа детерминируется специфичными для данной клетки комбинациями белков, которые присоединяются к рецепторам факторов роста. НТФ запускают механизм, который регулирует клеточный рост и дифференцировку посредством активации каскада протеинкиназ, известных как митогенактивируемые протеинкиназы (mitogen activated protein kinas — MAP kinase pathway) [8]. Активация этого пути инициируется фосфорилированием тирозинов белка Grb2, содержащего SH2- и SНЗ-домены (sre homology region). В итоге ряда каскадных реакций фосфорилируемая МАР-киназа проходит через ядерную мембрану и в ядре фосфорили-рует различные факторы транскрипции гена. Возникающие изменения транскрипции гена инициируют процессы пролиферации, диффе-ренцировки и поддержания жизнеспособности нейрона.

Надо отметить, что функциональное разнообразие влияний нейротрофинов на клетку осуществляется не с помощью огромного набора факторов, а путем сложных комбинаций взаимодействия небольшого числа полипептидов с рецепторным аппаратом нейрона, обеспечивая пластичность нервной ткани и формируя механизмы, участвующие в восстановлении нарушенных неврологических функций. Эти белки предотвращают дегенерацию нейронов и стимулируют выживание разных типов нервных клеток, что является предпосылкой для рассмотрения их в качестве возможных лекарственных средств для лечения нейродегенера-тивных заболеваний. К настоящему времени стало очевидно, что НТФ играют важную роль в защите мозга при ишемических повреждениях, так как механизм гибели нейронов в значительной степени зависит не столько от абсолютного количества нейротоксических веществ, сколько от дефицита нейротрофической поддержки [9]. Недостаток синтеза НТФ способствует гибели нервных клеток в результате некроза и ускоряет процессы апоптоза. Основным методическим подходом, позволившим углубить наши знания о функциях НТФ, стало изучение способности нейронов выживать в первичных диссоциированных культурах в присутствии рекомбинантных НТФ [10]. Большая часть выводов, сделанных на основании экспериментов

с первичными культурами нейронов, получила подтверждение при анализе нейронных популяций у животных с направленно инактивирован-ными генами НТФ и их рецепторов [11]. Было установлено, что те НТФ, которые необходимы для определенных групп нейронов in у^о, способны поддерживать выживаемость первичных культур этих же самых нейронов in vitro [12]. Эксперименты с культурами нейронов показали, что разные типы нейронов требуют разных НТФ и что некоторые клетки на определенном этапе индивидуального развития чувствительны сразу к нескольким факторам, а другие - ни к одному из известных [13]. Развитие нервной системы сопровождается сложным последовательным переключением чувствительности к НТФ в определенных популяциях нейронов. Очевидно, что такая сложная система требует регуляции не только, и даже не столько на уровне индукции сигнала (т.е. продукции НТФ), но и на уровне восприятия нейронами этого сигнала (т.е. организации рецепторов). Это показано на примере ишемического повреждения мозговой ткани, в развитии которой огромное значение имеет недостаточность трофического обеспечения. Механизмы некротических и ре-паративных процессов зависят от соотношения генетически запрограммированных процессов апоптоза и антиапоптозной защиты [14]. Естественной защитной реакцией мозга в первые минуты ишемии является синтез НТФ и построение рецепторов к ним. При быстрой и активной экспрессии генов, кодирующих факторы роста, ишемия мозга может длительно не приводить к инфарктным изменениям [15]. В случае же формирования ишемического повреждения высокий уровень НТФ обеспечивает регресс неврологического дефицита даже при сохранении морфологического дефекта, вызвавшего его. Таким образом, важным направлением вторичной нейропротекции является разработка и внедрение в клиническую практику препаратов с выраженными нейротрофическими и ростовыми свойствами.

BDNF - димер с общим молекулярным весом 27,2 кДа, структурно сходен с NGF. Подобно другим нейротрофинам, BDNF участвует в развитии и сохранении нейронов мозга, включая сенсорные нейроны, допаминергические нейроны черной субстанции, холинергические нейроны переднего мозга, гиппокампа, ганглиев сетчатки. BDNF участвует в развитие дорзальных и вентральных участков нейрональной структуры. В центральной нервной системе обнаружены

как зрелые формы BDNF, так и предшественники - proBDNF [16]. По данным ряда авторов, выявлен «жизненный» биоритм данного нейро-трофина у людей, согласно которому более низкие уровни BDNF, регистрируемые в заднелоб-ной зоне коры, определяются в младенческом и подростковом возрасте. Пик BDNF приходится на молодые годы и относительно постоянные уровни определяются в зрелом и старческом возрасте [17]. Представляют интерес полученные в последнее время данные о взаимосвязи экспрессии BDNF с активностью глутаматных рецепторов, широко представленных в центральной нервной системе. Предполагается, что посредством АМРА-рецепторов (а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изо-азолепропионовая кислота), которые принимают участие в опосредуемой глутаматом передаче возбуждающих сигналов, BDNF контролирует баланс глутамат-и ГАМК-ергической систем. В свою очередь, баланс между глутаматергической и ГАМК-ергической системами контролирует уровень экспрессии нейротрофического фактора мозга (BDNF). BDNF модулирует постсинаптическое торможение ГАМК-ергической нейротрансмис-сии. Исследованиями ряда авторов установлено, что увеличение экспрессии BDNF в мозге происходит путем активации АМРА-рецепто-ров. BDNF обладает широким рядом функциональных свойств. В период развития нервной системы он вовлечен в процесс формирования синапсов, процессы дифференцировки, созревания и выживания нейронов. Во взрослом организме одна из наиболее значимых ролей BDNF -нейропротекция, возможно, защита нейронов головного мозга от ишемических атак и мотонейронов от гибели, индуцируемой аксотомией [18].

КТ-3 и КТ-4. Эти нейротрофические факторы поддерживают различные популяции нейронов в центральной и периферической нервной системе. NT - это секретируемые белки, выявляемые в кровотоке, которые способны подавать отдельным клеткам сигналы на выживание, дифференцировку или рост [19]. Нейро-тропины действуют, предотвращая инициацию апоптоза в нейроне [20]. Они также индуцируют дифференцировку клеток-предшественников, что способствует образованию нейронов. N^3 и N^4 играют важную роль в функционировании нервной системы, участвуя в регенерации поврежденных нейрональных структур. N^3 играет роль в развитии симпатической нервной системы. Хотя в мозге подавляющее большинство нейронов формируется в процессе эмбрио-

нального развития, мозг взрослых частично сохраняет способность к нейрогенезу, именно эти процессы контролируют и стимулируют NT-3 и NT-4. NT-3 способен стимулировать наибольшее количество популяций нейронов, так как активирует все тирозинкиназные рецепторы [21]. NT-3 увеличивает выживаемость допами-нергических нейронов стриатум-паллидарной системы и предотвращает дегенерацию но-радренергических клеток Locus ceruleus [22]. Известно, что концентрация NT3 меняется у больных с шизофренией, так лобные и теменные доли головного мозга имеют значительно сниженное содержание NT-3 [23]. У больных со спинальной мышечной атрофией выявлена недостаточная экспрессия мРНК NT-3 [24]. Способность NT-3 стимулировать репарацию поврежденных клеток может иметь терапевтическое приложение.

NT-4 представляет собой димерный полипептид с общей массой 28 кДа. Образуется из макромолекулярного предшественника и является полипептидом, включающим 119 аминокислотных остатков. Его структура на 50% гомологична структуре NGF и BDNF. Действие NT-4 осуществляется в основном через рецептор Trk-B. Экспрессируется многими тканями человека и во многих зонах мозга. Фактор способствует выживанию и дифференцировке нейронов различных популяций, включая спи-нальные нейроны, базальные холинергические нейроны переднего мозга, нейроны гиппокам-па и гранулярные клетки мозжечка [25]. NT-4 предупреждает гибель двигательных нейронов в перинатальном и постнатальном периодах. Наряду с BDNF NT-4 ускоряет образование дендритов в пирамидных клетках коры за счет аутокринного механизма [26]. Подобно другим нейротрофинам, NT-4 влияет на активность но-радренергических структур в голубом местечке (Locus coeruleus), а также допамин-, ГАМК-, и серотонинергические нейроны в черной субстанции [27]. Недостаточная экспрессия NT-4 ведет к незначительной гибели сенсорных нейронов мышей, указывая на ограниченную роль фактора в нейропротекции развивающихся и зрелых клеток. Трофные (обеспечение выживаемости) и тропные (направление роста аксонов) свойства нейротропинов служат основанием для их возможного использования в лечении различных типов нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера, Паркинсона и Гентингтона, а также невропатий различного генеза [10].

GDNF, выделенный из линии глиальных клеток - гликозилированный гомодимер с молекулярным весом 33-45 кДа, синтезируется практически во всех областях центральной и периферической нервной системы. GDNF рассматривается как аутокринный регулятор нервно-мышечной активности, влияет на рост аксонов и экспрессию генов нейрональной регенерации [28]. Фактор способствует сохранению различных популяций клеток центральной и периферической нервной системы, включая допаминергические нейроны среднего мозга, клеток Пуркинье, нейронов зрительной системы, мотонейронов спинного мозга. Экзогенное введение GDNF животным в моделях болезни Паркинсона при утрате до 70% допаминергиче-ских клеток в черном веществе головного мозга оказывает сильное нейропротективное действие [29]. Недавно были обнаружены новые нейротрофические факторы семейства GDNF: нейротурин (NTN), способный стимулировать жизнеспособность симпатических нейронов, персефин (PSP) способствующий выживанию допаминергических нейронов среднего мозга и двигательных нейронов и артемин (ARTN) является фактором выживания сенсорных и симпатических нейронов в культуре [30].

cNTF первоначально был идентифицирован как трофический фактор парасимпатических нейронов 8-дневного куриного эмбриона. Предполагают, что при внутриклеточном хранении фактор CNTF является молекулой, ассоциированной с повреждением ЦНС, обеспечивая поврежденным нейронам трофическую поддержку и выживание после травмы [31]. Человеческий CNTF представляет собой одноцепочный полипептид из 200 аминокислотных остатков с молекулярным весом 22,7 кДа. Функционально CNTF показал активность как фактор выживания и дифференцировки клеток нервной системы. Последующие исследования in vitro показали стимулирующую активность по отношению к нейронам сенсорных (заднеко-решковых) ганглиев, мотонейронам и симпатическим нейронам [32]. Высокие концентрации CNTF могут индуцировать апоптоз. Ряд авторов предполагают, что CNTF также играет роль в дифференцировке глиальных клеток.

результаты и их обсуждение

Применение нейротрофических факторов в лечении неврологических заболеваний имеет широкие перспективы - может использоваться в терапии острой и хронической ишемии мозга,

а также у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. Факторы роста, представляющие собой эндогенные полипептиды, являются идеальными претендентами для лечения инсульта, так как обладают нейропротективными, репаративными и пролиферативными свойствами. В 70-х годах в экспериментальных исследованиях установлено защитное влияние фактора роста нервов (NGF) на выживаемость нейронов, состояние их энергетического метаболизма и белкового синтеза в условиях ишемии. Известно, что нейротрофические факторы могут проявлять защитное действие при моделировании повреждений мозга, вызванных специфическими нейротоксинами [33]. Наблюдаемые нейропротекторные эффекты модуляторов AMPA-рецепторов имеют трофическую природу и проявляются в активации роста нейронов черной субстанции, что может свидетельствовать о замедлении гибели нейронов и активации репаративных процессов у пациентов с болезнью Паркинсона. Недавно были получены положительные результаты прямого введения нейротрофических факторов в паренхиму мозга [34]. В экспериментальных работах доказано, что именно баланс в системе трофических и ростовых факторов обеспечивает сохранение ткани мозга в критические периоды, предохраняя ее от повреждающего действия деструктивных агентов. Однако на пути применения НТФ в терапевтических целях выявлен ряд преград: прежде всего это значительные размеры полипептидной молекулы нейротрофина, не позволяющие ему проникать через гематоэн-цефалический барьер, а введение их в цереброспинальную жидкость не дало положительного эффекта [35]. Не решена проблема защиты нейронов от нейротоксического повреждения, которое имеет место при дегенеративных заболеваниях ЦНС (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и др.) [36]. При усилении экспрессии генов, кодирующих НТФ, происходит активация метаболических процессов, но в то же время увеличиваются энергозатраты в клетке и на фоне уже измененного метаболизма это приводит к более выраженным нейротоксическим повреждениям нейрона. Многие нейроны реагируют на нейротрофические факторы как in vitro, так и in vivo у экспериментальных животных. Однако назначение отдельных нейротрофиче-ских факторов больным с нейродегенеративны-ми заболеваниями и полиневропатиями не приводят к значительному улучшению состояния больных. По-видимому, эти заболевания не свя-

заны со специфической недостаточностью ней-ротрофических факторов. На данном этапе изучения нейротрофических факторов мы имеем разрозненную информацию, касающуюся воздействия отдельных нейротрофических факторов на нейрон, а ведь в организме одновременно синтезируются и оказывают свое регулирующее влияние сразу несколько факторов. Поэтому, по нашему мнению, дальнейшее изучение взаимодействия нейротрофических факторов и нервной ткани должно быть направлено на исследование различных комбинаций активизации определенных рецепторов определенными нейротрофическими факторами. Эти комбинации осуществляют свое влияние на жизнедеятельность нейрона, функционирующего как в нормальных условиях, так и при возникновении различных патологических состояний в качестве защитных реакций. В дальнейшем возможно использование таких нейротрофиче-ских комбинаций у больных с неврологическими заболеваниями в терапевтических целях. Изучение нейротрофической регуляции, возможно, позволит раскрыть звенья патогенеза апоптозозависимых нейродегенеративных заболеваний.

выводы

Проводя исследования по определению содержания нейротрофических факторов в крови у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями на разных стадиях болезни, мы сможем получить ценную информацию о степени про-грессирования заболевания, а также оценить адекватность применяемой терапии.

Литература

1. Siegel, S. Ciliary neurotrophic factor is required for motoneuron sprouting / S. Siegel [et al.] // Exp. Neurol. - 2000. - V. 166. - P. 205-212.

2. Matusica, D. Local versus long-range neurotrophin receptor signalling: Endosomes are not just carriers for axonal transport / D. Matusica [et al.] // Dev. Biol. - 2014. - V. 5. - P. 84-95.

3. Chapleau, C.A. Divergent roles of p75NTR and Trk receptors in BDNF's effects on dendritic spine density and morphology/ C.A. Chapleau [et al.] // Neural Plast. - 2012. - № 3. - P. 27-31.

4. Urbaniak, A. P75NTR receptor-role in cell growth and apoptosis / A. Urbaniak // Neuroscience. - 2013. - Vol. 19 - P. 312-317.

5. Blais, M. Nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor, neurotrophin-3 and glial-derived neurotrophic factor enhance angiogenesis

in a tissue-engineered in vitro model / M. Blais [et al.] // Tissue Eng Part. - 2013. - № 9. -P. 55-64.

6. Ventura, E. Selective targeted delivery of the TNF-alpha receptor p75 and uteroglobin to the vasculature of inflamed tissues: a preliminary report / E.Ventura [et al.] // BMC Biotechnol. -2011. - № 10. - P. 104-110.

7. Peterson, J.L. The role of endogenous epidermal growth factor receptor ligands in mediating corneal epithelial homeostasis / J.L Peterson [et al.] // Invest Ophthalmol. -2014. - V.55, № 5. - P. 75-80.

8. Gurgis, F.M. Mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 2 in neuroinflammation, heat shock protein 27 phosphorylation, and cell cycle: role and targeting / F.M. Gurgis [et al.] // J. Neurobiol - 2013. - Vol. 85, № 2. - P. 145-156.

9. Dabidi, R.V. Endurance exercise training and diferuloyl methane supplement: changes in neurotrophic factor and oxidative stress induced by lead in rat brain / R.V. Dabidi [et al.] // J. Biol Sport. - 2013. - V. 30, № 1. - P. 6-10.

10. Davies, A.M. The role of neurotrophins in the developing nervous system / A.M. Davies [et al.] // J. Neurobiol. - 1994. - V. 25, № 11. -P. 1134-1148.

11. Forgie, A. In vivo survival requirement of a subset of nodose ganglion neurons for nerve growth factor / A. Forgie [et al.] // J. Neurosci. - 2000. -№ 12. - P. 70-76.

12. Hawryluk, G.W. In vitro characterization of trophic factor expression in neural precursor cells / G.W. Hawryluk [et al.] // Cells Dev. - 2012. -Vol. 21, № 3. - P. 32-47.

13. Slotkin, T.A. Targeting of neurotrophic factors, their receptors, and signaling pathways in the developmental neurotoxicity of organophosphates in vivo and in vitro / T.A. Slotkin [et al.] // Brain Res Bull. - 2008. -Vol. 76, № 4. - P. 24-38.

14. Gwag, B.J. Calcium ionophores can induce either apoptosis or necrosis in cultured cortical neurons / B.J. Gwag [et al.] // Neuroscience. -1999. -Vol. 90, № 4. - P. 1345 - 1348.

15. Tonchev, A.B. Brain ischemia, neurogenesis, and neurotrophic receptor expression in primates / A.B. Tonchev [et al.] // Arch Ital. Biol. -

2011. - Vol. 149, № 2. - P. 25-31.

16. Brunelli, A. Acute exercise modulates BDNF and pro-BDNF protein content in immune cells / A. Brunelli [et al.] // Med Sci Sports Exerc. -

2012. - Vol. 44, № 10. - P. 1771-1777.

17. Liu, Y. Ontogeny of brain-derived neurotrophic factor gene expression in the forebrain of prairie and montane voles / Y. Liu [et al.] // Dev Brain Res. - 2001. - Vol. 127, № 1. - P. 51-61.

18. Wang, N. Puerarin protected the brain from cerebral ischemia injury via astrocyte apoptosis inhibition / N.Wang [et al.] // J.Neuropharma-cology. - 2014. - Vol.70, № 4. - P. 54-67.

19. Bartkowska, K. Neurotrophins and their receptors in early development of the mammalian nervous system / K. Bartkowska [et al.] // Acta Neurobiol. Exp. - 2010. - № 4. - P. 424-426.

20. Wang, Y. BDNF and NT-3 expression by using glucocorticoid-induced bicistronic expression vector pGC-BDNF-IRES-NT3 protects apoptotic cells in a cellular injury model / Y. Wang [et al.] // Brain Res. - 2012. -№ 11. - P. 133-137.

21. Tauszig-Delamasure, S. The TrkC receptor induces apoptosis when the dependence receptor notion meets the neurotrophin paradigm / S. Tauszig-Delamasure [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2007. - P. 88-95.

22. Yurek, D.M. Differential expression of GDNF, BDNF, and NT-3 in the aging nigrostria-tal system following a neurotoxic lesion / D.M. Yurek [et al.] // Brain Res. - 2001. - № 4. -P. 128-135.

23. Shoval, G. The possible role of neurotro-phins in the pathogenesis and therapy of schizophrenia / G. Shoval [et al.] // Eur Neuro-psychopharmacol. - 2005. - № 8. - P. 19-22.

24. Wyatt, TJ. Human motor neuron progenitor transplantation leads to endogenous neuronal sparing in 3 models of motor neuron loss / T.J. Wyatt [et al.] // Stem Cells Int. - 2011. -№ 8. - P. 223-228.

25. Stucky, C.L. Neurotrophin-4: a survival factor for adult sensory neurons / C.L. Stucky // Curr. Biol. -2002. - Vol. 12 - P. 140-144.

26. Rahmani, A. Dehydroepiandrosterone stimulates nerve growth factor and brain derived neurotrophic factor in cortical neurons / A. Rahmani [et al.] // Adv Pharmacol Sci. -2013. - № 2. - P. 87-88.

27. Hagg, T. Neurotrophins prevent death and differentially affect tyrosine hydroxylase of adult rat nigrostriatal neurons in vivo / T. Hagg [et al.] // Exp. Neurol. - 1998. - № 4. -P. 183-192.

28. Sun, X.L. The proform of glia cell line-derived neurotrophic factor: a potentially biologically active protein / X.L. Sun [et al.] //

Mol Neurobiol. - 2014. - Vol. 67, № 2. -P. 1134-1140.

29. Sathiya, S. Telmisartan attenuates MPTP induced dopaminergic degeneration and motor dysfunction through regulation of a-synuclein and neurotrophic factors (BDNF and GDNF) expression in C57BL/6J mice / S. Sathiya [et al.] // Neuropharmacology. - 2013. - № 3. -P. 98-110.

30. Warnecke, A. Artemin improves survival of spiral ganglion neurons in vivo and in vitro / A. Warnecke [et al.] // Neuroreport. - 2010. -№ 1.- P. 78-81.

31. Leibinger, M. Neuronal STAT3 activation is essential for CNTF- and inflammatory stimulation-induced CNS axon regeneration / M. Leibinger [et al.] // Cell Death Dis. - 2013. -№ 11. - P. 10-18.

32. Kulbatski, I. Region-specific differentiation potential of adult rat spinal cord neural stem /

precursors and their plasticity in response to in vitro manipulation / I. Kulbatski [et al.] // Neuropharmacology. -2009. - № 2. - P. 40-43.

33. Ghavami, S. Autophagy and apoptosis dysfunction in neurodegenerative disorders / S. Ghavami [et al.] // Prog. Neurobiol. - 2014. -Vol. 112 - P. 24-49.

34. Cai, J. Potential Therapeutic Effects of Neurotrophins for Acute and Chronic Neurological Diseases / J. Cai [et al.] // Biomed Res Int. -2014. - № 2. - P. 132 -137.

35. Tiwari, S.K. Peptide Therapeutics in Neurodegenerative Disorders / S.K. Tiwari [et al.] // Curr. Med. Chem. - 2014. - № 1. -P. 2-17.

36. Sopova, K. Dysregulation of neurotrophic and haematopoietic growth factors in Alzheimer's disease: from pathophysiology to novel treatment strategies / K. Sopova [et al.] // Alzheimer Res. -2013. - № 11. - P. 27-29.

М.Г. ^колова

Тел.: 921913-73-35

e-mail: sokolova.m08@mail.ru