МУЛЬТИВАЛЕНТНЫЕ И МУЛЬТИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ 41BB-СВЯЗЫВАЮЩИЕ СЛИТЫЕ БЕЛКИ

1. Выделенный полипептид, который связывает 41BB и содержит множество доменов (TBD), связывающих представителей суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF), при этом по меньшей мере первый TBD (TBD1) связывает 41BB.
2. Выделенный полипептид, который связывает PDL1 и содержит множество полипептидных связывающих доменов (BD), при этом по меньшей мере первый BD (BD1) связывает PDL1.
3. Выделенный полипептид, который связывает PDL1 и 41BB, и содержит множество полипептидных связывающих доменов (BD) и множество доменов (TBD), связывающих представителей суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF), при этом по меньшей первый связывающий домен (BD1) связывает PLD1, и по меньшей мере первый TNFRSF-связывающий домен (TBD1) связывает 41BB.
4. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный выделенный полипептид является моноспецифическим.
5. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный выделенный полипептид является мультиспецифическим.
6. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный выделенный полипептид является биспецифическим.
7. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит по меньшей мере второй TBD (TBD2), который связывает второго представителя семейства TNFRSF.
8. Выделенный полипептид по п. 1, отличающийся тем, что каждый TBD во множестве TBD связывает 41BB.
9. Выделенный полипептид по п. 8, отличающийся тем, что множество TBD связывает один и тот же эпитоп на 41BB.
10. Выделенный полипептид по п. 8, отличающийся тем, что по меньшей мере два TBD во множестве TBD связывают другой эпитоп на 41BB.
11. Выделенный полипептид по любому из пп. 8-10, отличающийся тем, что множество TBD содержит по меньшей мере четыре TBD.
12. Выделенный полипептид по любому из пп. 8-10, отличающийся тем, что множество TBD содержит по меньшей мере шесть TBD.
13. Выделенный полипептид по п. 2, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит по меньшей мере второй BD (BD2), который связывает второй антиген.
14. Выделенный полипептид по п. 2, отличающийся тем, что каждый BD во множестве BD связывает PDL1.
15. Выделенный полипептид по п. 14, отличающийся тем, что множество BD связывает один и тот же эпитоп на PDL1.
16. Выделенный полипептид по п. 14, отличающийся тем, что по меньшей мере два BD во множестве BD связывают другой эпитоп на PDL1.
17. Выделенный полипептид по любому из пп. 13-16, отличающийся тем, что множество BD содержит по меньшей мере четыре BD.
18. Выделенный полипептид по любому из пп. 13-16, отличающийся тем, что множество BD содержит по меньшей мере шесть BD.
19. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что каждый из TBD во множестве TBD или каждый из BD во множестве BD являются функционально связанными посредством линкерного полипептида.
20. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный выделенный полипептид содержит по меньшей мере один связывающий домен, который связывает цель, при условии, что цель не является представителем семейства TNFRSF.
21. Выделенный полипептид по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере один из TBD во множестве TBD связывает второго представителя семейства TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из OX40, DR5, GITR и 41BB.
22. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный выделенный полипептид содержит домен гетеродимеризации.
23. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный выделенный полипептид содержит полипептид области Fc иммуноглобулина.
24. Выделенный полипептид по п. 23, отличающийся тем, что указанный полипептид области Fc иммуноглобулина содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6.
25. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-24, отличающийся тем, что по меньшей мере один TBD во множестве TBD или по меньшей мере один BD во множестве BD содержит антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
26. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-24, отличающийся тем, что каждый TBD во множестве TBD или каждый BD во множестве BD содержит антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
NAR
27. Выделенный полипептид по п. 25 или 26, отличающийся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой scFv, Fab, однодоменное антитело (sdAb), V, или VHH.
28. Выделенный полипептид по п. 25 или 26, отличающийся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой sdAb.
29. Выделенный полипептид по п. 28, отличающийся тем, что sdAb представляет собой человеческое или гуманизированное sdAb.
NAR
30. Выделенный полипептид по п. 28, отличающийся тем, что sdAb представляет собой VHH, V, сконструированный домен VH или сконструированный домен VK.
31. Выделенный полипептид по п. 30, отличающийся тем, что sdAb создается из антител хрящевых рыб только с тяжелой цепью.
32. Выделенный полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что по меньшей мере один из связывающих доменов содержит неантительный каркасный белок.
33. Выделенный полипептид по п. 32, отличающийся тем, что неантительный каркасный белок представляет собой белок с анкириновыми повторами, дарпин, авимер, антикалин/липокалин, центирин и финомер.
34. Выделенный полипептид по п. 1 или 3, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит аминокислотную последовательность, которая связывает 41BB, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 33, 39, 33-41, 43, 45-47, 49, 51, 53, 54, 56, 58-60, 62, 65, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78 и 80-83.
35. Выделенный полипептид по п. 1 или 3, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит аминокислотную последовательность, которая связывает 41BB и содержит область 1, определяющую комплементарность (CDR1), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 17, 21, 26, 30, 50, 65 и 69; область 2, определяющую комплементарность (CDR2), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 18, 27, 31, 42, 44, 48, 52, 61, 63, 71, 73, 75, 77 и 79; область 3, определяющую комплементарность (CDR3), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19, 22, 24, 28, 32, 55 и 57.
36. Выделенный полипептид по п. 2 или 3, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит аминокислотную последовательность, которая связывает PDL1, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 119-124.
37. Выделенный полипептид по п. 2 или 3, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит аминокислотную последовательность, которая связывает PDL1, и содержит область 1, определяющую комплементарность (CDR1), содержащую аминокислотную последовательность выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 101, 105 и 109; область 2, определяющую комплементарность (CDR2), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 102, 106, 110 и 117; и область 3, определяющую комплементарность (CDR3), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 103, 107, 111, 113, 115 и 118.
38. Выделенный полипептид по п. 3, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит первую аминокислотную последовательность, которая связывает 41BB, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 33, 39, 33-41, 43, 45-47, 49, 51, 53, 54, 56, 58-60, 62, 65, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78 и 80-83, а также вторую аминокислотную последовательность, которая связывает PDL1, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 119-124.
39. Выделенный полипептид по п. 3, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит аминокислотную последовательность, которая связывает 41BB, и содержит область 1, определяющую комплементарность (CDR1), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 17, 21, 26, 30, 50, 65 и 69; область 2, определяющую комплементарность (CDR2), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 18, 27, 31, 42, 44, 48, 52, 61, 63, 71, 73, 75, 77 и 79; и область 3, определяющую комплементарность (CDR3), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19, 22, 24, 28, 32, 55 и 57; и отличающийся тем, что указанный полипептид содержит аминокислотную последовательность, которая связывает PDL1, и содержит CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 101, 105 и 109; CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 102, 106, 110 и 117; и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 103, 107, 111, 113, 115 и 118.
40. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный полипептид является тетравалентным.
41. Выделенный полипептид по п. 40, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-шарнир-Fc, при этом VHH представляет собой гуманизированную или полностью человеческую последовательность VHH.
42. Выделенный полипептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный полипептид является гексавалентным.
43. Выделенный полипептид по п. 42, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-шарнир-Fc, при этом VHH представляет собой гуманизированную или полностью человеческую последовательность VHH.
44. Выделенный полипептид, который связывает 41BB и PDL1, при этом полипептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 448-456.
45. Применение полипептида по любому из пп. 1-44 для лечения новообразований.
46. Применение полипептида по любому из пп. 1-44 для модулирования иммунных клеток с целью усиления разрушения опухоли.
47. Применение полипептида по любому из пп. 1-44 для лечения воспалительного заболевания.