МИКРОБИОМНЫЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

1. Терапевтическая композиция, содержащая эффективное количество выделенной или очищенной популяции бактерий, которые характеризуются идентичностью последовательности 16S рДНК, составляющей по меньшей мере 94,5% по отношению к последовательностям 16S рДНК видов, принадлежащих к семейству Ruminococcaceae.
2. Терапевтическая композиция по п. 1, в которой бактерии характеризуются идентичностью последовательности 16S рДНК, составляющей по меньшей мере 98,7% по отношению к последовательностям 16S рДНК видов, принадлежащих к семейству Ruminococcaceae.
3. Терапевтическая композиция по п. 1 или 2, содержащая эффективное количество выделенной или очищенной популяции бактерий, принадлежащих к одному или более родам в пределах семейства Ruminococcaceae, например, родам Ruminococcus, Gemmiger, Faecalibacterium, Subdoligranulum или их комбинациям.
4. Терапевтическая композиция, содержащая эффективное количество выделенной или очищенной популяции бактерий, принадлежащих к одному или более из следующих родов: Alistipes, Bacteroides, Barnesiella, Bifidobacterium, Blautia, Clostridium, Eubacterium, Erysipelotrichaceae, Odoribacter, Parabacteroides или их комбинации.
5. Терапевтическая композиция по п .1 или 2, содержащая эффективное количество выделенной или очищенной популяции видов бактерий, выбранных из следующего: Eubacterium siraeum, Clostridium leptum (GCF_000154345), Anaerotruncus colihominis, Subdoligranulum variabile, Clostridium methylpentosum, Pseudoflavonifractor capillosus, Ethanoligenens harbinense (GCF_000178115), Ruminococcus albus (GCF_000179635), Ruminococcus champanellensis (GCF_000210095), Flavonifractor plautii, Oscillibacter valericigenes, Oscillibacter ruminantium, Clostridium sporosphaeroides, Ruminococcus callidus, Ruminococcus flavefaciens (GCF_000518765), Clostridium jeddahense, Clostridium viride, Ruminococcus albus (GCF_000621285), Agathobaculum desmolans, Ruminococcus bicirculans, Ruthenibacterium lactatiformans, Clostridium phoceensis, Intestinimonas massiliensis, Anaeromassilibacillus senegalensis, Ruminococcus champanellensis (GCF_001312825), Bittarella massiliensis, Butyricicoccus porcorum, Acutalibacter muris, Clostridium leptum (GCF_002556665), Ruminococcus bromii (GCF_002834225, Monoglobus pectinilyticus, Ethanoligenens harbinense (GCF_003020045), Neglecta timonensis, Anaerotruncus rubiinfantis, Massilioclostridium coli, Angelakisella massiliensis, Sporobacter termitidis, Negativibacillus massiliensis, Massilimaliae massiliensis, Intestinibacillus massiliensis, Eubacterium coprostanoligenes, Provencibacterium massiliense, Papillibacter cinnamivorans, Clostridium merdae, Marasmitruncus massiliensis, Massilimaliae timonensis, Pygmaiobacter massiliensis, Clostridium minihomine, Neobitarella massiliensis, Faecalibacterium prausnitzii, Ruminococcus flavefaciens (GCF_000174895), Ruminococcaceae bacterium D16, Ruminococcus albus (GCF_000178155), Anaerotruncus sp G3 2012, Oscillibacter sp 1 3, Clostridiales bacterium NK3B98, Oscillibacter sp KLE 1728, Firmicutes bacterium ASF500, Ruminococcus sp FC2018, Ruminococcus sp NK3A76, Ruminococcus flavefaciens (GCF_000701945), Ruminococcus sp HUN007, Bacterium MS4, Intestinimonas butyriciproducens, Oscillibacter sp ER4, Candidatus Soleaferrea massiliensis, Clostridium cellulosi, Clostridia bacterium UC5 1 2F7, Clostridia bacterium UC5 1 1E11, Clostridia bacterium UC5 1 1D1, Fournierella massiliensis, Clostridium sp W14A, Ruminococcaceae bacterium CPB6, Flavonifractor sp An92, Flavonifractor sp An91, Flavonifractor sp An306, Anaerofilum sp An201, Anaeromassilibacillus sp An200, Pseudoflavonifractor sp An187, Pseudoflavonifractor sp An184, Anaeromassilibacillus sp An172, Gemmiger sp An120, Flavonifractor sp An100, Flavonifractor sp An10, Eubacteriaceae bacterium CHKCI005, Ruminococcaceae bacterium P7, Ruminococcus bromii (GCF_900101355), Ruminococcus sp YE78, Ruminococcaceae bacterium FB2012, Ruminococcaceae bacterium Marseille P2935, Hydrogenoanaerobacterium saccharovorans, Ruminococcaceae bacterium D5, Oscillibacter sp PC13, Pseudoflavonifractor sp Marseille P3106, Neglecta sp Marseille P3890, Clostridium sp SN20, Anaerotruncus sp AT3, Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876, Gemmiger formicilis (STS00001), неназванный вид 1 Ruminococcaceae (STS00002), неназванный вид 2 Ruminococcaceae (STS00003), Gemmiger formicilis (STS00004), неназванный вид 3 Ruminococcaceae (STS00005), неназванный вид 4 Ruminococcaceae (STS00006), неназванный вид 5 Ruminococcaceae (STS00007), неназванный вид 6 Ruminococcaceae (STS00008), неназванный вид 7 Ruminococcaceae (STS00009) или их комбинации.
6. Терапевтическая композиция по п. 4, содержащая эффективное количество выделенной или очищенной популяции видов бактерий, выбранных из следующего: Alistipes senegalensis, Barnesiella intestinihominis, Bacteroides dorei, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Blautia_SC102, Blautia_SC109, Clostridium_SC64, Clostridium innocuum, Odoribacter splanchnicus, Eubacterium_biforme, Parabacteroides distasonis или их комбинации.
7. Терапевтическая композиция по п. 6, содержащая эффективное количество выделенной или очищенной популяции видов бактерий, выбранных из следующего: Alistipes senegalensis, Bacteroides dorei, Blautia_SC109, Clostridium_SC64, Eubacterium_biforme, Parabacteroides distasonis или их комбинации.
8. Терапевтическая композиция по п. 6, содержащая эффективное количество выделенной или очищенной популяции видов бактерий, выбранных из следующего: Barnesiella intestinihominis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Blautia_SC102, Blautia_SC109, Clostridium innocuum, Odoribacter splanchnicus, Parabacteroides distasonis или их комбинации.
9. Терапевтическая композиция по п. 3 или п. 4, причем терапевтическая композиция содержит бактерии, принадлежащие к двум, трем, четырем, пяти или более родам.
10. Терапевтическая композиция по любому из пп. 5-8, причем терапевтическая композиция содержит бактерии, принадлежащие к двум, трем, четырем, пяти или более видам.
11. Терапевтическая композиция по любому из пп. 1-10, дополнительно содержащая противораковое средство.
12. Терапевтическая композиция по п. 11, в которой противораковое средство представляет собой ингибитор контрольных точек иммунного ответа.
13. Терапевтическая композиция по п. 12, в которой ингибитор контрольных точек иммунного ответа выбран из следующего: антитело к PD-1, антитело к CTLA-4, антитело к PD-L1 или их комбинации.
14. Терапевтическая композиция по п. 13, в которой ингибитор контрольных точек иммунного ответа выбран из следующего: пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб, ипилимумаб, пидилизумаб, AMP-224, AMP-514, STI-A1110, TSR-042, RG-7446, BMS-936559, BMS-936558, MK-3475, CT O11, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0020718C, AUR-012, LAG-3, ингибиторы OX40, ингибиторы OX40L, ингибиторы TIGIT или STI-A1010.
15. Терапевтическая композиция по п. 11, в которой противораковое средство представляет собой циклофосфамид.
16. Терапевтическая композиция по любому из пп. 1-15, в которой каждая из выделенных или очищенных популяций бактерий присутствует в композиции в концентрации, составляющей по меньшей мере приблизительно 1×102 жизнеспособных колониеобразующих единиц.
17. Терапевтическая композиция по любому из пп. 1-16, в которой каждая из выделенных или очищенных популяций бактерий присутствует в композиции в концентрации, составляющей приблизительно 1×102 - 1×109 жизнеспособных колониеобразующих единиц.
18. Терапевтическая композиция по любому из пп. 1-17, в которой фракция выделенной или очищенной популяции бактерий содержит спорообразующие бактерии.
19. Терапевтическая композиция по любому из пп. 1-18, в которой фракция выделенной популяции бактерий находится в форме спор.
20. Терапевтическая композиция по любому из пп. 1-19, причем композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
21. Терапевтическая композиция по любому из пп. 1-20, причем композиция составлена для доставки в кишечник.
22. Терапевтическая композиция по любому из пп. 1-21, причем композиция покрыта кишечнорастворимой оболочкой.
23. Терапевтическая композиция по любому из пп. 1-22, причем композиция составлена для перорального введения.
24. Терапевтическая композиция по п. 23, причем композиция входит в состав продукта питания или напитка.
25. Терапевтическая композиция по любому из пп. 1-24, причем композиция может снижать скорость роста опухоли в модели на животных.
26. Терапевтическая композиция по любому из пп. 1-25, причем композиция составлена для многократных введений.
27. Способ лечения рака у субъекта-млекопитающего, предусматривающий введение субъекту терапевтической композиции по любому из пп. 1-26 .
28. Способ по п. 27, при котором субъект-млекопитающее представляет собой человека.
29. Способ по п. 27 или 28, при котором рак выбран из следующего: метастатическая меланома, меланома кожи, немелкоклеточный рак легких, рак почки, рак мочевого пузыря, формы рака головы и шеи, рак кожи из клеток Меркеля (карцинома из клеток Меркеля) или лимфома Ходжкина.
30. Способ по любому из пп. 27-29, при котором перед введением выделенной или очищенной популяции бактерий субъекта подвергают лечению антибиотиками и/или очищению кишечника.
31. Способ по любому из пп. 27-30, при котором субъект ранее получил лечение от рака.
32. Способ по п. 31, при котором субъект, как было установлено, является не отвечающим на предшествующее лечение.
33. Способ по п. 31 или 32, при котором у субъекта, как было установлено, наблюдался токсический ответ на предшествующее лечение.
34. Способ по любому из пп. 31-33, при котором предшествующее лечение предусматривает монотерапию с помощью блокады иммунных контрольных точек или комбинированную терапию с помощью блокады иммунных контрольных точек.
35. Способ по любому из пп. 27-34, при котором рак представляет собой рецидивирующий рак.
36. Способ идентификации субъекта-млекопитающего как кандидата на терапию иммунных контрольных точек в комбинации с адъювантной микробиомной терапией, причем способ предусматривает следующее:
a) получение образца микробиома от субъекта,
b) определение распространенности родов бактерий в образце микробиома, и
c) определение того, что субъект является кандидатом на терапию, если образец микробиома содержит бактерии, который характеризуются идентичностью последовательности 16S рДНК, составляющей по меньшей мере 94,5% по отношению к последовательностям 16S рДНК видов, принадлежащих к семейству Ruminococcaceae.
37. Способ по п. 36, при котором бактерии характеризуются идентичностью последовательности 16S рДНК, составляющей по меньшей мере 98,7% по отношению к последовательностям 16S рДНК видов, принадлежащих к семейству Ruminococcaceae.
38. Способ по п. 36, в котором бактерии принадлежат к одному или более из следующих родов: Ruminococcus, Gemmiger, Faecalibacterium, Subdoligranulum или их комбинации.
39. Способ идентификации субъекта-млекопитающего как кандидата на терапию иммунных контрольных точек в комбинации с адъювантной микробиомной терапией причем способ предусматривает следующее:
a) получение образца микробиома от субъекта,
b) определение распространенности родов бактерий в образце микробиома, и
c) определение того, что субъект является кандидатом на терапию, если образец микробиома содержит бактерии, принадлежащие к одному или более из следующих родов: Alistipes, Bacteroides, Barnesiella, Bifidobacterium, Blautia, Clostridium, Eubacterium, Erysipelotrichaceae, Odoribacter, Parabacteroides или их комбинации.
40. Способ по п. 39, в котором бактерии принадлежат к одному или более из следующих родов: Alistipes, Bacteroides, Blautia, Clostridium, Eubacterium, Parabacteroides или их комбинации.
41. Способ по п. 39, в котором бактерии принадлежат к одному или более следующих родов: Barnesiella, Bifidobacterium, Blautia, Erysipelotrichaceae, Odoribacter, Parabacteroides или их комбинации.
42. Способ по п. 36, в котором виды бактерий выбраны из следующего: Eubacterium siraeum, Clostridium leptum (GCF_000154345), Anaerotruncus colihominis, Subdoligranulum variabile, Clostridium methylpentosum, Pseudoflavonifractor capillosus, Ethanoligenens harbinense (GCF_000178115), Ruminococcus albus (GCF_000179635), Ruminococcus champanellensis (GCF_000210095), Flavonifractor plautii, Oscillibacter valericigenes, Oscillibacter ruminantium, Clostridium sporosphaeroides, Ruminococcus callidus, Ruminococcus flavefaciens (GCF_000518765), Clostridium jeddahense, Clostridium viride, Ruminococcus albus (GCF_000621285), Agathobaculum desmolans, Ruminococcus bicirculans, Ruthenibacterium lactatiformans, Clostridium phoceensis, Intestinimonas massiliensis, Anaeromassilibacillus senegalensis, Ruminococcus champanellensis (GCF_001312825), Bittarella massiliensis, Butyricicoccus porcorum, Acutalibacter muris, Clostridium leptum (GCF_002556665), Ruminococcus bromii (GCF_002834225, Monoglobus pectinilyticus, Ethanoligenens harbinense (GCF_003020045), Neglecta timonensis, Anaerotruncus rubiinfantis, Massilioclostridium coli, Angelakisella massiliensis, Sporobacter termitidis, Negativibacillus massiliensis, Massilimaliae massiliensis, Intestinibacillus massiliensis, Eubacterium coprostanoligenes, Provencibacterium massiliense, Papillibacter cinnamivorans, Clostridium merdae, Marasmitruncus massiliensis, Massilimaliae timonensis, Pygmaiobacter massiliensis, Clostridium minihomine, Neobitarella massiliensis, Faecalibacterium prausnitzii, Ruminococcus flavefaciens (GCF_000174895), Ruminococcaceae bacterium D16, Ruminococcus albus (GCF_000178155), Anaerotruncus sp G3 2012, Oscillibacter sp 1 3, Clostridiales bacterium NK3B98, Oscillibacter sp KLE 1728, Firmicutes bacterium ASF500, Ruminococcus sp FC2018, Ruminococcus sp NK3A76, Ruminococcus flavefaciens (GCF_000701945), Ruminococcus sp HUN007, Bacterium MS4, Intestinimonas butyriciproducens, Oscillibacter sp ER4, Candidatus Soleaferrea massiliensis, Clostridium cellulosi, Clostridia bacterium UC5 1 2F7, Clostridia bacterium UC5 1 1E11, Clostridia bacterium UC5 1 1D1, Fournierella massiliensis, Clostridium sp W14A, Ruminococcaceae bacterium CPB6, Flavonifractor sp An92, Flavonifractor sp An91, Flavonifractor sp An306, Anaerofilum sp An201, Anaeromassilibacillus sp An200, Pseudoflavonifractor sp An187, Pseudoflavonifractor sp An184, Anaeromassilibacillus sp An172, Gemmiger sp An120, Flavonifractor sp An100, Flavonifractor sp An10, Eubacteriaceae bacterium CHKCI005, Ruminococcaceae bacterium P7, Ruminococcus bromii (GCF_900101355), Ruminococcus sp YE78, Ruminococcaceae bacterium FB2012, Ruminococcaceae bacterium Marseille P2935, Hydrogenoanaerobacterium saccharovorans, Ruminococcaceae bacterium D5, Oscillibacter sp PC13, Pseudoflavonifractor sp Marseille P3106, Neglecta sp Marseille P3890, Clostridium sp SN20, Anaerotruncus sp AT3, Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876, Gemmiger formicilis (STS00001), неназванный вид 1 Ruminococcaceae (STS00002), неназванный вид 2 Ruminococcaceae (STS00003), Gemmiger formicilis (STS00004), неназванный вид 3 Ruminococcaceae (STS00005), неназванный вид 4 Ruminococcaceae (STS00006), неназванный вид 5 Ruminococcaceae (STS00007), неназванный вид 6 Ruminococcaceae (STS00008), неназванный вид 7 Ruminococcaceae (STS00009) или их комбинации.
43. Способ по п. 39, в котором виды бактерий выбраны из следующего: Alistipes senegalensis, Barnesiella intestinihominis, Bacteroides dorei, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Blautia_SC102, Blautia_SC109, Clostridium_SC64, Clostridium innocuum, Odoribacter splanchnicus, Eubacterium_biforme, Parabacteroides distasonis или их комбинации.
44. Способ по п. 43, в котором виды бактерий выбраны из следующего: Alistipes senegalensis, Bacteroides dorei, Blautia_SC109, Clostridium_SC64, Eubacterium_biforme, Parabacteroides distasonis или их комбинации.
45. Способ по п. 43, в котором виды бактерий выбраны из следующего: Barnesiella intestinihominis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Blautia_SC102, Blautia_SC109, Clostridium innocuum, Odoribacter splanchnicus, Parabacteroides distasonis или их комбинации.
46. Способ по любому из пп. 36-45, при котором субъект, как установлено, является кандидатом на терапию с помощью ингибитора иммунных контрольных точек.
47. Способ по любому из пп. 36-46, при котором терапия иммунных контрольных точек предусматривает монотерапию с помощью блокады иммунных контрольных точек или комбинированную терапию с помощью блокады иммунных контрольных точек.
48. Способ по любому из пп. 36-45, при котором субъект, как установлено, является кандидатом на терапию с помощью циклофосфамида.
49. Способ по любому из пп. 36-48, при котором субъект-млекопитающее представляет собой человека.
50. Способ по любому из пп. 36-49, при котором субъект-млекопитающее имеет рак, выбранный из следующего: метастатическая меланома, меланома кожи, немелкоклеточный рак легких, рак почки, рак мочевого пузыря, формы рака головы и шеи, рак кожи из клеток Меркеля (карцинома из клеток Меркеля) или лимфома Ходжкина.
51. Терапевтическая композиция, содержащая эффективное количество очищенной или выделенной популяции бактерий, принадлежащих к одному, двум, трем, четырем или более видам, перечисленным в таблицах 1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 7A, 7B, 8A, 8B, 10 или 11.
52. Терапевтическая композиция по п. 1, содержащая эффективное количество выделенной или очищенной популяции бактерий, принадлежащих к одному или более видам в кладе, выбранной из следующего: клада 101, клада 14, клада 126, клада 61, клада 125, клада 135 или их комбинации.
53. Терапевтическая композиция по п. 52, содержащая эффективное количество выделенной или очищенной популяции бактерий, принадлежащих к одному или более видам в филогенетическом дереве согласно фигуре 6.
54. Способ лечения рака, предусматривающий введение противоракового лечения субъекту, идентифицированному способу по пп. 36-50.
55. Способ, предусматривающий оценку профиля микробиома в отношении бактерий, которые характеризуются идентичностью последовательности 16S рДНК, составляющей по меньшей мере 94,5% по отношению к последовательностям 16S рДНК видов, принадлежащих к семейству Ruminococcaceae, в образце от субъекта.
56. Способ по п. 55, причем способ дополнительно предусматривает сравнение профиля микробиома с контрольным микробиомом.
57. Способ по п. 56, при котором контрольный микробиом содержит образец микробиома от субъекта, который, как установлено, отвечает на противораковое лечение.
58. Способ по п. 57, при котором контрольный микробиом содержит образец микробиома от субъекта, который, как установлено, не отвечает на противораковое лечение.