Математическое моделирование нейтрофило-моноцитопоэза

УДК 519.7

Математическое моделирование нейтрофило-моноцитопоэза

Е.Н. Тумаев, И.А. Шарай

Кубанский государственный университет

Mathematical Modelling

of a Neutrophilo-Monocytopoiesis

E.N. Tumayev, I.A. Sharay

Kuban State University

Предложена модель производства нейтрофилов и моноцитов из единой колониеобразующей единицы гранулоцитарно-макрофагального рядов в красном костном мозге. В модели учитываются скорость перехода клеток между стадиями созревания, деление и наличие клеток в фазе 00. Для описания митоза используется логистическое уравнение. В работе рассчитаны скорости переходов и роста клеток в условиях нормального кроветворения. Оценено количество лейкоцитов на каждой стадии. Приведено графическое представление роста клеточных популяций на каждой из стадий созревания клеток. Показано, что рост количества клеток вначале носит экспоненциальный характер, сменяющийся стабильным уровнем при достижении гомеостаза. Приведенная модель отличается большим количеством параметров в уравнениях, описывающих каждую из фракций созревающих клеток, что позволяет учитывать влияние факторов, действующих не на всю систему лейкопоэза в целом, а на ее конкретные элементы. Также большое количество параметров модели для каждой из стадий дает возможность более точного и детального описания стадий лейкопоэза, что может быть использовано в клинической практике.

Ключевые слова: нейтрофилопоэз, моноцитопоэз,

костный мозг, деление, лейкоцит.

БОТ 10.14258/1гуа8и(2015)1.1-20

In this paper, a model of neutrophils and monocytes production from uniform colony-forming unit of gran-ulocytic-macrophage series in red bone marrow is proposed. The model considers the presence of cells in a G0 stage, mitosis, and cell transition speed between stages of maturation. The mitosis is described with a logistic equation. Transition speeds and cell growth are calculated for the conditions of normal hematopoiesis, and the white blood count at every stage is estimated. A graphical presentation of cell population growth at every stage of cell maturing is provided. It is shown that cell count growth tends to be exponential at the beginning and stable at the moment of homeostasis. The proposed model operates with a large number of parameters in equations describing each fraction of maturing cells. This allows the model to consider the influence of various factors on specific elements of leukopoiesis system without the limitation to the whole system only. Additionally, a large number of model parameters for each stage provides a possibility for more exact and detailed description of leukopoiesis stages that is prospective for usage in clinical practice.

Key words: neutrophilogenesis, monocytogenesis, bone marrow, mitosis, division, leukocyte.

Введение. В процессе жизнедеятельности организма и выполнения им своих функций ежедневно в норме погибает огромное количество клеток иммунной системы, а именно различных лейкоцитов. Соответственно, для поддержания стабильного уровня таких клеток организм обладает мощным комплексом лейкопоэза. Целью работы является создание и исследование математической модели производства нейтро-филов и моноцитов в красном костном мозге.

Для понимания механизмов производства белых кровяных телец в работе выделены две фракции: ней-трофилы как самый многочисленный вид лейкоцитов, и моноциты, активно участвующие в регуляции лейкопоэза.

Методы исследования. Для учета процессов митоза способных к делению клеток КОЕ-ГМ, ко-лониеобразующих единиц гранулоцитов (КОЕ-Г), нейтрофильных миелобластов (НМб), нейтрофиль-

ных промиелоцитов (НПм), нейтрофильных мие-лоцитов (НМ), колониеобразующих единиц моноцитов (КОЕ-М), монобластов (Мб) и промоноцитов (Пм) используется логистическое уравнение, использовавшееся схожим способом авторами в работе [1, с. 1907] для описания роста опухолевых клеток. Расчеты кинетики переменных производились в среде Maple 5.4, решение дифференциальных уравнений выполнено при помощи математического комплекса MATHCAD 14.

Результаты исследования. На рисунке 1 представлена схема гемопоэза, составленная с учетом [2, с. 20; 3, с. 18]. В схеме отображены переходы клеток из стадии в стадию. Для КОЕ-ГМ и нескольких первых стадий каждой из ветвей учитывается состояние большей части клеток в состоянии обратимого покоя, называемом также фазой G0. Пул клеток в фазе G0 постоянно обновляется. В таком состоянии клетки не делятся и не развиваются, представляя собой значительный резерв, играющий важную роль в кризисных ситуациях. Число клеток в этой среде в среднем постоянно.

На рисунке также обозначены: полипотентная стволовая клетка (ППСК), колониеобразующая еди-

ница гранулоцитов-эритроцитов-макрофагов-мега-кариоцитов (КОЕ-ГЭММ), нейтрофильные метами-елоциты (НМм), палочкоядерные нейтрофилы (Пн), сегментоядерные нейтрофилы в костном мозге (Сн ), сегментоядерные нейтрофилы в крови (Сн), сегментоядерные нейтрофилы в тканях (Снт), моноциты в крови (Мн) и макрофаги (Мф).

В соответствии с предложенной схемой грануло-моноцитопоэза была разработана система уравнений (1-15).

=+(n°- G0°

1--

n - G0„

K

dn

-(1 - 7оЖ - G0o)fc0;

= ^ 7o )(no - G00 )kH0 +

dt

+(( - G0

1 - Пн1 - G0hi

Kн

-(1-7н1 )( - G0hi )HI;

Рис. 1. Схема гемопоэза

Л

= (1-а)(1-7н! )(«н1 -С0н> )н1 +

+ ( - С0н2,

п 2 - СО 2

1_ н2 н2

Кн

_(1 _ 7н2)(Пн2 _ С0н2)кн2'

— = (1_7 ( 1))(^ ( 1)_СО (. 1))к ( 1) +

+ (п . - СО

Ш н! ,

п . - СО .

1 _ н! н!

К

Г . -

¿п -

н5

Л

¿п

¿п

_м

¿г

= см (1-7о)( -СОо)кМ1 +

+ (пм1 С0м1,

п 1 - СО 1

1 _ м1 м1

К

¿п

¿г

+ ((2 - С0м2,

п 2 - СО 2

1_ м2 м2

К

-(1 - 7м2)(пм2 - С0м2)км2;

¿пм

¿г

= (1 - 7м2 )(пм2 - С0м2 ) км2 +

-

4 ' Ш ' 4 Н1 ш' ш' 4 /

=

= п г 1)к ,. 1) -п к ., ! = 6,...,9;

¿г Н('-1) н(!-1) н! н! '

( 1 ^м1 ) (ппм1 С0м1 ) км1 ;

= (1 - «)(1 - 7 м1 )(пм1 - С0м1 )км1 +

эффициент потери клеток моноцитов путем апопто-за; сн — доля клеток КОЭ-ГМ дифференцирующихся в нейтрофилы; с — доля клеток КОЭ-ГМ, дифференцирующихся в моноциты; к0 — скорость потока КОЭ-ГМ, в следующую стадию; к . — скорость потока ней-трофилов в следующую стадию; к . — скорость потока моноцитов в следующую стадию; п0 — общее число клеток КОЭ-ГМ на кг массы тела; п — общее число

н.

клеток нейтрофилов на стадии созревания на кг; п . — общее число клеток моноцитов на стадии созревания на кг; г0 — скорость роста КОЭ-ГМ; гн. — скорость роста нейтрофилов на стадии; гм. — скорость роста моноцитов на стадии; К0 — поддерживающая емкость среды для КОЭ-ГМ; Кн. — поддерживающая емкость среды для нейтрофилов на стадии; Км. — поддерживающая емкость среды для моноцитов на стадии.

Для расчета констант исследовалось стационарное состояние грануло-моноцитопоэза, которое описывается приведенной ниже системой уравнений (16)-(30), представляющей собой исходную систему уравнений (1)-(15), в которой все производные по времени положены равными нулю, что соответствует установлению динамического равновесия между стадиями. В качестве стационарного состояния выбираются значения переменных модели, соответствующие здоровому организму, что обусловлено постоянством гемопоэ-за в условиях гомеостаза. Помимо этого, логистические уравнения были заменены константами Х0, и X ., определяющими увеличение клеток на каждой из стадий и известными из [4, с. 94; 5, с. 10; 6, с. 229].

и, -

(1- 7о )(, - С0О ) кн0 -

-

Л.

+ (м3 - СОмз,

п 3 - СО 3

1_ м3 м3

Км

¿пм

¿г

_(1 _ 7м3)(пм3 _ С0 м3 ) км3;

- = (1 _ 7м3 ) (пм3 _ С0м3 ) км3 _ пм4к

¿п

¿г

- = п . к . -п - к -,

м4 м4 м5 м5 '

где 10 — поток клеток КОЭ-ГЭММ; 000 — число клеток КОЭ-ГМ в фазе обратимого покоя на кг; 00н. — число клеток нейтрофилов в фазе обратимого покоя на кг; 00 . — число клеток моноцитов в фазе обратимого покоя на кг; а — потеря клеток вследствие неэффективного гемопоэза; у0 — коэффициент потери клеток КОЭ-ГМ путем апоптоза; у . — коэффициент потери клеток нейтрофилов путем апоптоза; у . — ко-

Л»

пн

Лм1См (1-7о )(п0 _ С00 )км1 _ (1 ^м1 ) (ппм1 С0м1 ) км1 0;

Лм2 (1 _ «)(1_ 7м1 )(пм1 _ С0м1 )км1 -

_(1 _ м2)(пм2 _ СОм2)км2 = 0;

Лм3 (1- 7м2 )(пм2 _ С0м2 ) км2 _ (1 ^м3 ) (пм3 С0м3 ) км3 0;

(1 - 7М

(Пм3 - С0м3

)км3 — Пм4 км4 — 0;

п . к . — п 5 к 5 — 0.

м4 м4 м5 м5

Также из литературных источников получены значения некоторых переменных в нормальных условиях. Согласно [7, с. 79] неэффективный гемопоэз составляет около 27,5%. Значения коэффициентов потери клеток вследствие апоптоза получены из [8, с. 16]. По данным [9, с. 126], 85% клеток находится в фазе обратимого покоя. Также из источника [10, с. 212] известна нормальная концентрация клеток КОЕ-ГМ на кг массы тела. Данные по количеству клеток на различных стадиях созревания для нейтрофилов получены из [6, с. 214; 11, с. 1912; 12, с. 245; 13, с. 10], а для моноцитов — из [4, с. 146; 11, с. 1912]. В работах [5, с. 10; 6, с. 229; 14, с. 20] авторы приводят сведения по количеству делений предшественников лейкоцитов. Также известны некоторые значения времени переходов нейтрофилов [7, с. 79; 15, с. 52] и моноцитов [5, с. 140; 6, с. 218; 16, с. 24] в следующие стадии.

В процессе моделирования были рассчитаны остальные переменные. Результаты представлены в таблицах 1-2.

Далее при помощи МАТИСАБ были решены уравнения (1)-(15). Ввиду наличия логистики

для компенсации уменьшенных скоростей переходов в уравнениях для стадий с процессами митоза вводится константа q = 2,1, ускоряющая деление и переходы клеток. На рисунке 2 показаны зависимости количества клеток от времени для каждой из стадий нейтрофилопоэза. Наблюдается сначала экспоненциальный рост, заканчивающийся выходом на стабильный уровень. Время, необходимое для выхода на стабильный уровень последней фракции, составляет 370 ч.

Схожая ситуация наблюдается для динамики фракций моноцитов (рис. 3). Время, необходимое для выхода на стабильный уровень последней фракции, составляет около 1100 ч.

Заключение. Предложена математическая модель нейтрофило-моноцитопоэза, основанная на количестве клеток-предшественников в различных стадиях созревания и переходах клеток из одной стадии в другую. В модели учитываются скорость перехода клеток, деление и наличие клеток в фазе 00. Для описания митоза используется логистическое уравнение, сопровождающееся вводом скорости роста и ограниченного ресурса среды.

На основании имеющихся литературных данных рассчитаны скорости переходов и роста клеток в ус-

Данные по состоянию нейтрофилов в норме

Таблица 1

п . и/ 00 . Ш к., ч-1 Н/' г , ч-1 н/' К. ш Уш

КОЭ-Г 6,4 • 106 5,4 • 106 0,15 0,64 1,3 • 106 0,03

НМб 1,2 • 107 9,8 • 106 0,50 1,03 2,7 • 106

НПм 4,9 • 108 4,1 • 108 0,05 0,07 1,5 • 108

НМ 2,0 • 109 1,7 • 109 0,19 0,52 4,4 • 108

НМм 2,9 • 109 - 0,02 - - -

Пн 4,5 • 109 - 0,01 - - -

Сн км 3,8 • 109 - 0,01 - - -

Сн к 4,4 • 108 - 0,12 - - -

Сн т 5,1 • 109 - 0,01 - - -

Таблица 2

Данные по состоянию моноцитов в норме

п . м 00 . м к ., ч-1 м г , ч-1 м К . м У . м

КОЭ-М 1,8 • 106 1,5 • 106 0,08 0,03 3,4 • 105 0,03

Мб 3,8 • 107 3,2 • 107 0,08 0,29 7,7 • 106

Пм 6,0 • 108 5,1 • 108 0,02 0,03 1,9 • 108

Мн 8,0 • 107 - 0,02 - - -

Мф 1,7 • 109 - 0,001 - - -

Рис. 2. Рост числа клеток в стадиях производства нейтрофилов

Рис. 3. Рост числа клеток в стадиях производства моноцитов

ловиях нормального кроветворения. Оценено количество лейкоцитов на каждой стадии. Показано, что рост количества клеток вначале носит экспоненциальный характер, сменяющийся стабильным уровнем при достижении гомеостаза.

Получено графическое представление кинетики нейтрофило- и моноцитопоэза.

В рамках данной модели можно выделить факторы, влияющие на состояние каждой фракции созревающих клеток в отдельности. Также большое количество параметров модели для каждой из стадий дает возможность более точного и детального описания стадий лейкопоэза, что может быть использовано в клинической практике.

Библиографический список

1. Антипов А. В., Братусь А. С. Математическая модель оптимальной стратегии химиотерапии с учетом динамики числа клеток неоднородной опухоли // Журнал вычислительной математики и математической физики. — 2009. — Т. 49, № 11.

2. Ciesla В. Hematology in Practice. — Philadelphia, 2007.

3. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови. — СПб., 2000.

4. Алмазов В. А., Афанасьев Б.В., Зарицкий А. Ю. и др. Физиология лейкоцитов человека. — Л., 1979.

5. Тотолян А. А., Фрейдлин И. С. Клетки иммунной системы. — СПб., 2000. — Т. 1-2.

6. Брин В. Б., Вартапян И. А., Данияров С. Б. и др. Основы физиологии человека : учебник для высших учебных заведений / под ред. акад. РАМН Б. И. Ткаченко. — СПб., 1994. — Т. 1.

7. Руководство по гематологии / под ред. А. И. Воробьева. — 2-е изд., перераб. и доп. — М., 1985. — Т. 1.

8. Глушкова Т. Г. Морфофункциональные показатели эритроидных элементов красного костного мозга и периферической крови при десимпатизации : автореф. дис. ... канд. биол. наук. — Саранск, 2004.

9. Мосягина Е. Н., Владимирская Е. Б., Торубарова Н.А., Мызина Н.В. и др. Кинетика форменных элементов крови. — М., 1976.

10. Torretta L., Perotti C., Dornini G., Danova M. et al. Circulating progenitor cell collection: experience from 275 leu-kaphereses in various malignancies and in healthy donors // Haematologica. — 1996. — № 81.

11. Chadwick K., Shojaei F., Gallacher L., Bhatia M. Smad7 alters cell fate decisions of human hematopoietic repop-ulating cells // Blood. — 2005. — № 105.

12. Липац А. А., Ярустовская Л.Э. Нормальное кроветворение и его регуляция / под ред. Н.А. Федорова. — М., 1976.

13. Потемина Т. Е., Ляляев В. А., Кузнецова С. В. Воспаление (Системные изменения в организме при воспалении. Хроническое воспаление). — Н. Новгород, 2010.

14. Основы клинической гематологии: справочное пособие / под ред. В.Г. Радченко. — СПб., 2003.

15. Иммунология в клинической практике / под ред. проф. К.А. Лебедева. Т. I [Электронный ресурс]. — URL: http://spbgmu2.ru/immuno/9.pdf (дата обращения: 28.06.2013).

16. Песнякевич А. Г. Основы иммунологии : курс лекций. — Минск, 2008.