Фармакоэкономический анализ применения липосомального пегилированного доксорубицина (Келикс®) для лечения метастатического рака молочной железы у больных с повышенным риском кардиологических осложнений

Фармакоэкономический анализ применения пегилированного липосомального доксорубицина

для лечения метастатического рака молочной железы у больных с повышенным риском кардиологических осложнений

Крысанов И.С.

ГБОУ ВПО Медицинский институт усовершенствования врачей МГУПП, г. Москва

Резюме. Цель исследования: провести фармакоэкономический анализ применения пегилированного липосомального доксорубицина (ПЛД) у больных метастатическим раком молочной железы (мРМЖ) с повышенным риском кардиологических осложнений, имеющих в анамнезе предшествующее лечение антрациклинами. Материалы и методы: была построена Марковская модель для прогноза исходов, ассоциированных с возникновением сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смертности, по причине тяжелых кардиологических осложнений у группы пациентов с мРМЖ, находящихся на двух схемах лечения — ПЛД и доксорубицин. Учитывались следующие виды затрат: затраты на химиотерапию, затраты на посещение врача-специалиста, затраты на лечение ССО. Проведен фармакоэкономический анализ эффективности затрат применения терапии ПЛД в сравнении с терапией доксорубицином. Дана оценка инкрементального показателя эффективности затрат ICER (incremental cost-effectiveness ratio) для терапии ПЛД в сравнении с аналогичным показателем для других противоопухолевых препаратов, применяемых для лечения мРМЖ в России. Результаты: терапия ПЛД является клинико-экономиче-ски эффективной (в сравнении с терапией доксорубицином) для российской системы здравоохранения при использовании у больных мРМЖ, которые ранее получали антрациклины, — рассчитанный показатель ICER (549 831 руб.) не превышает порог «готовности общества платить» (ПГП) (равный 1 648 924 руб. на 2015 г.). Проведённый анализ чувствительности показал, что изменение ключевых параметров моделирования не приводит к существенным изменениям результатов моделирования, и терапия ПЛД остается экономически выгодной альтернативой с точки зрения ПГП.

Ключевые слова: пегилированный липосомальный доксорубицин, метастатический рак молочной железы, антра-циклиновая кардиомиопатия, анализ эффективности затрат, фармакоэкономика

Pharmacoeconomics analysis of pegylated liposomal doxorubicin (Caelyx) in the treatment of patients with metastatic breast cancer at high risk of cardiac events

Krysanov I.S.

Postgraduate Medical Institute, Moscow National University of Food Production, Moscow, Russia Abstract. Goal: to conduct the pharmacoeconomic analysis of use of pegylated liposomal doxorubicin (PLD) versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer at a high risk of cardiac events with prior adjuvant anthracycline therapy. Materials and methods: Markov model was developed to estimate such outcomes as overall survival, fatal and non-fatal cardiac events in patients treated with PLD compared to doxorubicin. Treatment efficiency data were derived from clinical trials. The analysis was performed from the point of view of Russian health care system — only direct medical cost such as cost of primary therapy, visit to the doctor and treatment of cardiac events were considered. Results: The analysis demonstrated that use of PLD in treatment of metastatic breast cancer compared to doxorubicin was shown to be cost-effective option for patients at high risk of cardiac events in frame of Russian health care system. Resulting incremental cost-effectiveness ratio (ICER) was 549 831 RUB turned out to be significantly lower than willingness-to-pay threshold equal to 1 648 924 RUB in 2015. Sensitivity analyses showed that results were non sensitive to price for medicines (+/-20%), cost of visit to the doctor (+/-20%), but sensitive to time horizon.

Keywords: pegylated liposomal doxorubicin, metastatic breast cancer, anthracycline cardiomyopathy, cost-effectiveness analysis, pharmacoeconomics

Автор, ответственный за переписку:

Крысанов Иван Сергеевич — к.ф.н., ГБОУ ВПО Медицинский институт усовершенствования врачей МГУПП, г. Москва; e-mail: krysanov-ivan@mail.ru

Введение

Метастатический рак молочной железы (мРМЖ) занимает ведущие позиции в структуре заболеваемости женского населения во всем мире, при этом является одной из основных причин смертности у женщин, страдающих онкологическими заболеваниями. В России данная патология является наиболее распространенной причиной смертности у женщин в возрасте 45-55 лет. Только лишь за последние 20 лет уровень смертности увеличился на 64%, при этом, по данным 2014 года 61 376 больных с впервые в жизни установленным диагнозом мРМЖ взяты на учёт [1]. Хотя, общеевропейский показатель выживаемости при РМЖ составляет 75%, к сожалению, мРМЖ остаётся неизлечимым заболеванием. В Российской Федерации медиана выживаемости больных с метастатическим раком молочной железы составляет 24-36 месяцев, но есть группа больных с высокой ожидаемой продолжительностью жизни — 15% пациенток живут более 5 лет [2]. По данным института CTCA США (Cancer Treatment Centers of America) и базы данных программы NCI's SEER (NCI's Surveillance, Epidemiology, and End Results Program) 5-летняя выживаемость больных с диагностированным мРМЖ составила 29% и 22%, соответственно. Крупное международное рандомизированное клиническое исследование CLEOPATRA представило данные по медиане выживаемости в 56,5 месяцев на выбранной комбинации новых таргетных противоопухолевых препаратов [3]. При этом, несмотря на появление новых химиотерапевтических и таргетных препаратов в лечении РМЖ, антрациклины остаются основой неоадъювантной и адъюватной терапии [22]. Данный вид фармакотерапии на основе препаратов антрациклинового ряда сопряжён с возникновением серьёзных нежелательных реакций в виде антрациклиновой кардиомиопатии (АцКМП), лечение которой требует дополнительных затрат. Лекарственный препарат (ЛП) пегилированного липосомального доксорубицина (ПЛД), торговое наименование Келикс, позволяет значительно сократить риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений (ССО) по сравнению с доксорубици-ном. Ввиду более высокой стоимости терапии ПЛД целесообразно проведение сравнительного фарма-коэкономического исследования ПЛД с доксоруби-цином.

Цель исследования

Провести фармакоэкономический анализ применения ПЛД у больных метастатическим РМЖ с повышенным риском кардиологических осложнений, имеющих в анамнезе предшествующее лечение ан-трациклинами.

Задачи исследования

1. Провести поиск и проанализировать научные публикации по оценке эффективности и безопасности применения ПЛД для терапии метастатического рака молочной железы по сравнению с применением доксорубицина.

2. Оценить прямые затраты на химиотерапию, а также затраты, обусловленные возникновением серьезных кардиологических осложнений в группах ПЛД и доксорубицина.

3. Построить Марковскую модель, прогнозирующую исходы заболевания, ассоциированные с возникновением ССО и смертности по причинам ССО.

4. Провести фармакоэкономический анализ эффективности затрат для исследуемых противоопухолевых препаратов.

5. Дать оценку полученных результатов с точки зрения порога готовности общества платить (willingness-to-pay ratio / ПГП), и сравнить результаты с аналогичными показателями для иных лекарственных препаратов, используемых для лечения мРМЖ в России, по опубликованным данным.

6. Провести анализ чувствительности полученных результатов к изменению исходных данных.

Гипотеза исследования

Эффективность противоопухолевой терапии ПЛД сравнима по эффективности с терапией доксо-рубицином, при этом терапия ПЛД является более безопасной с точки зрения кардиологических осложнений. Применение ПЛД в подгруппе больных с предшествующей терапией антрациклинами позволяет увеличить продолжительность жизни больных за счёт снижения смертности из-за АцКМП.

Методика исследования

В доступных источниках был проведён поиск и отбор работ по сравнению эффективности и безопасности использования ПЛД для лечения мРМЖ у целевой популяции. Далее проводился отбор публикаций, соответствующих тематике исследования. Предпочтение отдавалось в первую очередь мета-анализам, рандомизированным клиническим исследованиям (РКИ), затем клиническим исследованиям (КИ) без рандомизации. Для оценки выживаемости и моделирования затрат на терапию серьезных ССО, возникающих у пациентов на фоне антрациклино-вой терапии мРМЖ, были построены модель «Дерево решений» (рис. 1) и модель Маркова (рис. 2).

Частота возникновения ССО оценивалась на основании опубликованных в РКИ O'Brien [4] данных: она составила для пациентов, применявших ранее антрациклины, 2,7% для группы ПЛД и 38% для группы доксорубицина.

ССО

Доксорубицин 1 ООО чел.

38%

<1

мРМЖ,

предшествующее

лечение

антрациклинами

о

отсутствие ССО

62%

ССО

<

о

2,7%

<

ПЛД 1 ООО чел.

отсутствие ССО

97,3%

<

П Знак - решение

О Знак - вероятность

<

Рис. 1. Диаграмма «Дерево решений» выбора вида терапии мРМЖ, отражающая вероятность возникновения ССО

Рис. 2. Структура модели Маркова, построенной для оценки исходов терапии у пациентов с мРМЖ и высоким риском возникновения кардиологических осложнений

• Р1 — вероятность перехода из состояния «мРМЖ без ССО» в состояние «мРМЖ с ССО», определяется на основании «Дерева решений», для доксорубицина = 0,38, для ПЛД = 0,027;

• Р2 — вероятность смерти по причине ССО — 0,5 для двухлетнего периода [5];

• Р3 — вероятность смерти по причине мРМЖ — в настоящем исследовании не учитывалась.

По данным врачей-кардиологов и экспертов, а также согласно опубликованным данным, выявлено, что сердечно-сосудистые осложнения, а именно АцКМП является одной из наиболее агрессивных форм кардиомиопатий: 2-летняя смертность от АцКМП превышает 50% [5]. Смертность по причине мРМЖ не рассматривалась, было сделано допущение, что больные без развившихся ССО имеют благоприятный прогноз выживаемости по причине мРМЖ — более 5 лет (данная группа пациентов является целевой для исследуемого лекарственного

препарата и, по разным оценкам, может составлять от 15 до 35% больных мРМЖ [3, 6, 7]).

Для построения Марковской модели был принят ряд допущений.

• В Марковской модели используются данные РКИ [4] о вероятность перехода из состояния «мРМЖ без ССО» в состояние «мРМЖ с ССО», которая для доксорубицина составила 0,38, для ПЛД — 0,027.

• Вероятность смерти по причине ССО — 2-х летняя смертность от ССО составила 50% [15], смертность по причине прогрессирования мРМЖ была принята равной для ПЛД и доксо-рубицина, ввиду сопоставимой эффективности препаратов и поэтому не учитывалась при моделировании исходов терапии.

• ССО, приводящее к госпитализации, фиксируется первично в первые 2 года наблюдения, в последующие года частота повторных госпитализаций больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) составит 1,34 в год (95% доверительный интервал (ДИ) от 1,25 до 1,44) [16].

• Больным, которые систематически госпитализируются в стационар по причине ССО, необходим реабилитационный курс (из расчёта 21 день) минимум 1 раз за исследуемый период (затраты рассчитывались на выживших пациентов при 6-летнем горизонте моделирования).

• Затраты на пациентов, умерших по причине ССО, рассчитывались исходя из предположения, что на каждого пациента приходится 1 вызов бригады СМП, а каждый 2-й (50%) госпитализируется в стационар для проведения реанимационных мероприятий (1-я категория сложности).

• При ХСН больные в обязательном порядке должны принимать ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента (иАПФ), в-адре-ноблокаторы и антагонисты альдостерона.

В основу экономических расчётов затрат на фармакотерапию мРМЖ ПЛД и доксорубицином была положена схема лечения пациентов, описанная в РКИ O'Brien [4], которая соответствует российским рекомендациям лечения мРМЖ [8]: ПЛД — 50 мг/м2 каждые 4 недели, доксорубицин — 60 мг/м2 каждые 3 недели. Расчёт средней дозы на 1 прием проводился по средней площади тела больных — 1,75 м2 [9]. Таким образом, средняя терапевтическая доза в расчёте на 1 больного на 1 цикл составила 87,5 мг для ПЛД и 105 мг для доксорубицина. В среднем больные получили 5,3 цикла в группе ПЛД (463,75 мг) и 6,3 цикла — в группе доксорубицина (661,5 мг) [4]. Терапия, которую получали пациенты после прогрессии заболевания, в РКИ [4] не была описана, и в данном исследовании не оценивалась. Для опре-

деления затрат на химиотерапию мРМЖ был проведён анализ зарегистрированных в государственном реестре цен производителей на ЛП, включенных в перечень «Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП)» [10] и рассчитана максимальная отпускная цена производителя с учётом НДС 10%.

На основе тарифов Программы государственных гарантий (ПГГ) г. Москвы [13] были определены прямые медицинские затраты на введение химиопрепа-ратов, которое включало посещение врача-специалиста на амбулаторном этапе оказания помощи. Рассчитаны затраты на госпитализацию пациентов для коррекции кардиологических осложнений, возникающих на фоне химиотерапии. Стоимость посещения врача для введения химиотерапевтических лекарственных препаратов (ЛП) составила 1 484,69 руб. (из них 615,67 руб. за счёт средств обязательного медицинского страхования (ОМС), 869,02 руб. — за счёт средств бюджета г. Москвы). Затраты на госпитализацию пациента в стационар представлены суммой финансовых средств, выделяемых за счёт бюджета г. Москвы и средств, выделяемых по ОМС [13], при этом тариф по ОМС был проиндексирован на коэффициент относительной затратоемкости (КЗ) по профилю заболевания: КЗ — 1,42 (кардиомиопатия, уровень 1) [14]. Таким образом, расчётным путём была определена стоимость 1 случая госпитализации: 169 942,54 руб., из них — 109 085,51 руб. из бюджета г. Москвы, и 60 857,03 руб. — из бюджета ОМС. Затраты на вызов бригады скорой медицинской помощи (СМП) составили 8 649,69 руб. (3 276,61 руб. — из бюджета г. Москвы, 5 373,08 руб. — по ОМС). Затраты на стационарную помощь рассчитывались как сумма затрат на вызов СМП и затрат на стационарное лечение с учётом КЗ по профилю заболевания и составили на 1 законченный случай 178 592,23 руб. Стоимость реанимационных мероприятий, согласно тарифному соглашению по ОМС для г. Москвы [21], составляет минимум 16 391,6 руб. (1 категория сложности). Стоимость 1 дня реабилитации, согласно ПГГ г. Москвы, составила 2 407,00 руб. в стуки или 50 547,00 руб. на курс реабилитации 21 день (согласно экспертному мнению).

Для расчёта ожидаемых расходов на лекарственную терапию ХСН были определены средневзвешенные затраты на терапию в сутки каждым препаратом выбора из трёх фармакотерапевтических групп: в-блокатор (карведилол 50 мг/сутки или метопролол 200 мг/сутки, бисопролол 10 мг/сутки, небиволол 10 мг/сутки) + иАПФ (каптоприл 150 мг/ сутки или эналаприл 20 мг/сутки, рамиприл 10 мг/ сутки, лизиноприл 10-30 мг/сутки) + спиронолактон (25 мг/сутки) (источник — опрос экспертов). Вероятность использования каждого ЛП из группы в-бло-каторов и иАПФ была принята равной. Средневзвешенная стоимость лечения в сутки каждым из 3-х

компонентов рассчитывалась для оригинальных ЛП, включенных в перечень ЖНВЛП [10].

Итоговые затраты складывались из расходов на химиотерапию, затрат на получение химиопрепара-тов в амбулаторном звене, затрат на терапию ССО, которые включали поддерживающую фармакотерапию ХСН, а также затраты, ассоциированные с госпитализацией пациента в стационар по причине ССО.

Затраты на химиотерапию и введение химиопре-паратов рассчитывались на среднее количество циклов (5,3 и 6,3 для ПЛД и доксорубицина). Затраты, ассоциированные с ССО были смоделированы на 6 лет (когортная симуляция с шагом 1 год) для популяции больных 1 000 человек. В качестве критерия эффективности в фармакоэкономическом анализе был принят показатель общей выживаемости больных, прогнозируемый с учётом равной эффективности сравниваемых ЛП, но различным профилем безопасности и факторами риска смерти от АцКМП. На основании данных по двухлетней смертности больных от АцКМП [7] была смоделирована средняя продолжительность жизни для всей когорты больных (n=1 000). Продолжительность жизни для каждого цикла определялась как суммарная продолжительность жизни больных без ССО и больных с ССО в соответствующем цикле.

Прогнозирование проводилось для целевой популяции больных мРМЖ с прогнозом выживаемости по основному заболеванию более 5 лет, которые ранее получали лекарственные препараты антра-циклинового ряда. Был рассчитан показатель эффективности затрат (cost-effectiveness ratio — CER) и инкрементальный показатель эффективности затрат (incremental cost-effectiveness ratio — ICER) по сохраненным годам жизни (life years gained — LYG). Так как фармакоэкономическое моделирование проводилось для временного горизонта 6 лет, то целесообразно проведение дисконтирования затрат [11, 12]. Ставка дисконтирования была принята 3,5% в год, что соответствует общемировой практике [12]. По результатам исследования был проведен однофакторный анализ чувствительности по следующим критериям: цена за упаковку ЛП Келикс варьировалась ±20%, стоимость лечения ХСН ±20%, тариф территориальной ПГГ для г. Москвы (стоимость случая госпитализации, вызова СМП, амбулаторного посещения врача, затраты на реабилитацию и реанимацию) ±20%, ставка дисконтирования 5-10%, частота повторных госпитализаций по причине ССО (95% ДИ 1,25-1,44) изменение горизонта моделирования 2-4 года.

Результаты

Обзор литературных данных по эффективности и безопасности терапии мРМЖ химиотерапевтиче-скими препаратами антрациклинового ряда пока-

зал, что назначение ПЛД в качестве альтернативы стандартному доксорубицину позволяет снизить частоту возникновения кардиологических событий более чем в 5 раз: общий риск кардиотоксичности был достоверно выше на фоне применения доксорубицина, чем ПЛД (ОР = 3,16; 95% ДИ 1,58-6,31; Р<0,001). Частота возникновения ССО для когорты пациентов с предшествующей антрациклино-вой терапией в анамнезе составила 2,7% для ПЛД и 38% для доксорубицина. Данные по выживаемости без прогрессии были сопоставимы (6,9 месяцев и 7,8 месяцев для ПЛД и доксорубицина соответственно (НИ) = 1,00; 95% (С1) 0,82-1,22). Общая выживаемость также достоверно не различалась (21 месяц и 22 месяца для ПЛД и доксорубицина соответственно (НИ) = 0,94; 95% (а) 0,74-1,19). Таким образом, пе-гилированная липосомальная лекарственная форма доксорубицина имеет равную эффективность по сравнению с доксорубицином, но при этом значительно превосходит его по профилю кардиологической безопасности.

Экономический анализ показал, что для оригинальных ЛП Келикс (ПЛД) и Адрибластин (док-сорубицин) средневзвешенная стоимость 1 мг ЛП составляет 1 868,99 руб. и 27,10 руб., соответственно. Результаты расчётов стоимости химиотерапии мРМЖ препаратами выбора на курс лечения, а также стоимость введения ЛП представлены в табл. 1.

Таким образом, дополнительные затраты на лекарственный препарат ПЛД в расчёте на 1 больного составляют 848 814,62 руб. Затраты на введение ЛП в группе ПЛД были несколько ниже (7 868,86 руб.), чем в группе доксорубицина (9 353,55 руб.), данная разница была обусловлена меньшим количеством курсов химиотерапии, получаемых в среднем больными.

Для расчёта затрат на поддерживающую фармакотерапию ХСН была определена средневзвешенная стоимость каждого ЛП в сутки: стоимость лечения одним ЛП из группы в-блокаторов составляет 32,66 руб., иАПФ — 19,14 руб., спиронолактоном — 3,76 руб. в сутки. Таким образом, стоимость трехком-понентной схемы терапии ХСН у больных мРМЖ ф-блокатор + иАПФ + спиронолактон) обходится в среднем в 59,12 руб. (от 22,58 до 96,01 руб.) в расчёте на одного больного/сутки. Затраты в год составят 21 578,80 руб. в расчёте на 1 больного.

Результаты когортной симуляции продолжительности жизни с шагом модели 1 год, а также результаты моделирования суммарных затрат (на 6 лет), ассоциированных с ССО, которые включали поддерживающую фармакотерапию препаратами кардиологического профиля и расходы на госпитализацию пациентов в стационар по причине ССО, представлены в табл. 2.

При допущении, что целевая группа больных имеет среднюю выживаемость 5 лет по основному диагнозу мРМЖ, ожидаемая средняя продол-

жительность жизни с учётом летальности из-за АцКМП (50% 2-х летняя) может составить 5,41 и 4,20 для ПЛД и доксорубицина соответственно. Разница в продлённых годах жизни составит 1,21 года. Результаты представлены с учётом дисконтирования эффективности на 3,5% в год.

Затраты на лекарственную коррекцию ХСН, являющуюся тяжелой формой побочных реакций ан-трациклиновой терапии, в группе ПЛД составили 1 208,12 руб., затраты на госпитализацию по причине ССО — 12 715,18 руб., суммарно — 13 923,3 руб./ 6 лет на 1 больного. Затраты для доксорубицина составили 17 003,14 руб. на терапию ХСН, на госпитализацию — 178 954,41 руб., суммарно — 195 957,55 руб./ 6 лет на 1 больного. Таким образом, затраты на терапию ХСН для ПЛД в расчёте на 1 больного на 15 795,02 руб. ниже, чем в группе доксорубицина, а расходы на госпитализацию пациентов вследствие АцКМП для ПЛД на 166 239,23 руб. ниже, чем в группе доксорубицина.

Суммарные затраты на химиотерапию, посещение врача для получения химиотерапии, а также расходы, которые влекут за собой ССО, представлены в табл. 3.

Полученные данные ясно свидетельствуют, что прямые затраты на химиотерапию ПЛД в сравнении с доксорубицином выше и составляют: 866 743,19 руб. и 17 928,57 руб. для ПЛД и доксорубицина, соответственно. Затраты на введение ЛП в группе ПЛД были незначительно ниже (7 868,86 руб.), чем в группе доксорубицина (9 353,55 руб.), данная разница была обусловлена меньшим количеством циклов химиотерапии, получаемых в среднем больными. Затраты на лекарственную коррекцию ХСН в группе ПЛД были в среднем на 15 795,02 руб. ниже, чем в группе доксорубицина. Расходы на госпитализацию пациентов вследствие АцКМП были на 166 239,23 руб. ниже, чем для доксорубицина. Необходимо отметить, что у пациентов в группе доксорубицина случаев госпитализации наблюдалось в 14,6 раз больше, чем у пациентов группы ПЛД. Ожидаемые суммарные затраты на 1 больного в течение 6 лет, включающие в себя химиотерапию (ПЛД или доксорубицин), стоимость введения ЛП, лекарственную терапию ХСН и госпитализацию в стационар по причине ССО могут составить: 888 535,34 руб. для ПЛД и 223 239,67 руб. для доксорубицина. Результаты представлены с учётом дисконтирования затрат на 3,5% в год. При этом дополнительные расходы для ПЛД в расчёте на 1 больного составят 665 295,68 руб. за 6 лет.

Так как ПЛД является более дорогостоящей лекарственной технологией, но при этом снижает количество кардиомиопатий по сравнению с доксо-рубицином, на следующем этапе были рассчитаны коэффициенты CER и ICER. Результаты представлены в табл. 4.

Таблица 1

Затраты на курс химиотерапии ПЛД в сравнении с доксорубицином

Препарат сравнения Количество циклов Кол-во мг на курс лечения Стоимость 1 мг, руб. Стоимость курса ЛП, руб. Затраты на введение ЛП, руб.

ПЛД 5,3 463,75 1 868,99 866 743,19 7 868,86

Доксорубицин 6,3 661,50 27,10 17 928,57 9 353,55

Таблица 2

Моделирование Маркова: общая выживаемость и затраты, ассоциированные с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Исследуемый показатель Продолжительность жизни, лет Затраты на фармакотерапию ХСН, руб. Затраты на госпитализацию по причине ССО, руб.

ПЛД Доксорубицин ПЛД Доксорубицин ПЛД Доксорубицин

без дисконтирования

Средний показатель за 6 лет 5,897 4,55 1 274,50 17 937,38 13 473,42 189 625,94

Разница 1,347 -16 662,88 -176 152,52

дисконтирование 3,5%

Средний показатель за 6 лет 5,41 4,20 1 208,12 17 003,14 12 715,18 178 954,41

Разница 1,21 -15 795,02 -166 239,23

Таблица 3

Суммарные затраты в расчёте на 1 больного, ассоциированные с мРМЖ и терапией НР антрациклиновых ЛП

Схема лечения Кол-во циклов Стоимость химиотерапии, руб. Затраты на введение ЛП, руб. Затраты на госпитализацию из-за ССО за 6 лет, руб. Затраты на терапию ССО ЛП за 6 лет, руб. ИТОГО, руб.

Результаты анализа без дисконтирования

ПЛД 5,3 866 743,19 7 868,86 13 473,42 1 274,50 889 359,96

Доксорубицин 6,3 17 928,57 9 353,55 189 625,94 17 937,38 234 845,43

Разница — 848 814,62 -1 484,69 -176 152,51 -16 662,88 654 514,53

Результаты анализа с дисконтированием 3,5%

ПЛД 5,3 866 743,19 7 868,86 12 715,18 1 208,12 888 535,34

Доксорубицин 6,3 17 928,57 9 353,55 178 954,41 17 003,14 223 239,67

Разница — 848 814,62 -1 484,69 -166 239,23 -15 795,02 665 295,68

Таблица 4

Результаты сравнительного анализа эффективности затрат ПЛД в сравнении с доксорубицином

Показатель без дисконтирования с дисконтированием

ПЛД Доксорубицин ПЛД Доксорубицин

Общие затраты за 6 лет, руб. 889 359,96 234 845,43 888 535,34 223 239,67

Продленные годы жизни (LYG), лет 5,90 4,55 5,41 4,20

СЕЯ, руб. 150 814,06 51 600,20 164 349,32 53 187,10

А затрат, руб. 654 514,53 665 295,68

А годы жизни, лет 1,35 1,21

¡СЕВ., руб. 484 826 549 831

Инкрементальный показатель эффективности затрат по продленным годам жизни (LYG) для ПЛД составляет 549 831 руб./1 LYG. Данная лекарственная технология является экономически эффективной для отечественной системы здравоохранения, т.к. коэффициент ICER (549 831 руб.) не превышает ПГП (утроенный ВВП на душу населения — 1 648 924 руб. на 2015 г.). Схематично результаты анализа с позиции приемлемости терапии для системы здравоохранения РФ [20] представлены на рис. 3.

Рис. 3. Интерпретация результатов фармакоэкономиче-ского анализа с точки зрения приемлемости лекарственной технологии для отечественной системы здравоохранения [20]

Таким образом, лекарственная технология на основе пегилированного липосомального док-сорубицина является экономически эффективной с точки зрения порога «готовности общества платить» (ПГП) для группы больных с мРМЖ и прогнозом выживаемости более 5 лет, которые ранее получали химиотерапию препаратами антра-циклинового ряда.

Проведённый анализ чувствительности показал, что изменение цены на лекарственный препарат Келикс, а также изменение цен на ЛП для лечения ХСН, изменение тарифов ПГГ финансирования медицинской помощи (стоимость посещения врача в амбулаторном звене, госпитализации в стационар, реанимации, вызова СМП, стоимость реабилитации) на 20% как в большую, так и в меньшую сторону, и даже изменение ставки дисконтирования затрат и эффективности с 3,5% до 10% несущественно влияют на результаты исследования. Лекарственная терапия ПЛД остаётся экономически эффективной с точки зрения ПГП (изменение ICER от 406 568 руб. до 693 094 руб.). Изменение горизонта моделирования до 4-х лет, приводит к росту коэффициента ICER до 986 481 руб./за 1 год LYG, при этом терапия остается экономически эффективной по ПГП, при моделировании результатов на 2 года, ICER составит 2 864 412 руб., что считается приемлемым для Российской системы здравоохранения (не превышает 2 х ПГП = 3 297 848 руб.).

Обсуждение

По литературным данным был проведён сравнительный анализ показателя стоимость одного продленного года жизни (ICER) для ПЛД с аналогичными показателями для ЛП, используемых в химиотерапии и таргетной терапии мРМЖ в РФ. Полученные результаты могут свидетельствовать, что Келикс (ПЛД) является экономически эффективной лекарственной технологией с точки зрения ПГП (ICER терапии ЛП Келикс 549 831 руб.) относительно терапии ЛП Кадсила (трастузумаб эмтанзин) (ICER от 6 150 597 руб. до 8 151 824 руб.) [18] и терапии ЛП Бейодайм (пертузумаб + трастузумаб) (ICER 8 150 535 руб.) [17]. ICER для терапии ЛП Герцептин (трастузумаб) составил 860 704 руб./на каждый LYG [19], что косвенно сопоставимо с полученными результатами ICER для терапии ПЛД (549 831 руб.).

Ограничения исследования

Для моделирования исходов терапии были использованы данные клинических исследований об эффективности и безопасности препаратов сравнения, поскольку прямых сравнительных исследований эффективности применения ПЛД и доксору-бицина у пациентов с мРМЖ в условиях реальной клинической практики не проводилось.

Также стоит отменить, что важен дифференцированный отбор врачом целевой когорты пациентов, для которых назначение ПЛД будет являться целесообразным с клинической и экономической точки зрения: женщины с предшествующей антра-циклиновой терапией мРМЖ в анамнезе, повышенным риском кардиологических осложнений, а также благоприятным прогнозом выживаемости.

Полученные результаты являются чувствительными к изменению горизонта моделирования исходов терапии.

Выводы

В ходе клинико-экономического моделирования эффективности и затрат применения ЛП Келикс (ПЛД) у группы пациентов с мРМЖ, по сравнению с применением доксорубицина, были получены следующие результаты:

1. Терапия ПЛД (Келикс) существенно продлевает жизнь пациентам с мРЖМ (на 1,21 года по сравнению с терапией доксорубицином) за счёт снижения смертности обусловленной развившимися сердечно-сосудистыми осложнениями.

2. Терапия ПЛД (Келикс) существенно снижает затраты на коррекцию сердечно-сосудистых ослож-

нений, а также снижает нагрузку на систему здравоохранения по сравнению с доксорубицином: расходы на стационарную помощь на 1 пациента снижаются на 166 239,23 руб. в течение 6 лет, затраты на амбулаторную помощь (фармакотерапия развившейся ХСН) снижаются на 15 795,02 руб. Терапия ПЛД снижает количество госпитализаций в 14 раз по сравнению с терапией доксоруби-цином, обеспечивая снижение нагрузки на систему здравоохранения Российской Федерации. Показатель эффективности дополнительных затрат (ICER) на увеличение общей продолжительности жизни (LYG) для терапии ПЛД (Келикс) составляет: 549 831 руб., что практически в 3 раза ниже порога «готовности общества платить» (в 2015 г. составил 1 648 924 руб.), что позволяет сделать вывод об экономической и клинико-экономической целесообразности применения ПЛД (Келикс) у заданной группы пациентов с мРМЖ, в качестве альтернативы терапии доксорубицином.

Литература

Таким образом, выбор терапии ПЛД для пациентов с мРМЖ является экономически и клинически обоснованным для отечественной системы здравоохранения.

Заключение

Результаты клинико-экономического исследования показали, что применение пегилированного липосомального доксорубицина (Келикс) у группы пациентов с диагнозом мРМЖ с предшествующей терапией антрациклиновыми противоопухолевыми антибиотиками в анамнезе, высоким риском кардиологических осложнений, а также благоприятным прогнозом выживаемости, является целесообразным и более предпочтительным с клинико-эконо-мической точки зрения по сравнению с применением доксорубицина, что позволяет рассматривать ПЛД в качестве препарата выбора для отечественной системы здравоохранения.

1. Федеральная служба государственной статистики. [электронный ресурс] URL:http://www.gks.ru/

2. Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в 2009 / М.И. Давыдов. Е.М. Аксель. — М., 2010. — 281 с.

3. Swain S. et al., Final overall survival (OS) analysis from the CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (Ptz), trastuzumab (T), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC). Presidential Symposium. ESMO 2014.

4. O'Brien MER, Wigler N., Inbar M., Rosso R., Grischke E., Santoro A., Catane R., KiebackD.G., TomczakP., Ackland S.P., OrlandiF., MellarsL., AllandL., Tendler C. Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl (CAELYX™/Doxil) versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2004;15:440—449.

5. Felker G., et al. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med 2000;342:1077—84.

6. Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в 2009 / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. — М., 2010. — 281 с.

7. Современные возможности диагностики и лечения метастатического рака молочной железы // Здравоохранение. 2014. № 8. С. 60-61.

8. Клинические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению больных раком молочной железы / Болотина Л.В., Закиряходжаев А.Д., МалыгинС.Е., Медведев С.В., Пак Д.Д., Петровский А.В., Портной С.М., Рожкова Н.И., Рассказова Е.А., Сарибекян Э.К., Стенина М.Б., Трофимова О.П., Тюляндин С.А., Фролова М.А., Хмелевский Е.В. М., 2014. 47 с.

9. The Average Body Surface Area of Adult Cancer Patients in the UK: A Multicentre Retrospective Study / Joseph J. Sacco [et al] // PLoS One. 2010; 5(1): e8933. Published online 2010 Jan 28. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2812484/

10. Государственный реестр лекарственных средств России. Официальный сайт [электронный ресурс]. <CU:1>URL:<CU:> http://grls.rosminzdrav.ru/

11. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Серпик В.Г. Дисконтирование при проведении фармакоэкономических исследований // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2009. № 4. С. 10-13.

12. NICE changes discount rate methods. Health economics and decision science. 5 August 2011. URL: http://scharrheds.blogspot.ru/2011/08/nice-changes-discount-rate-methods.html

13. Постановление Правительства Москвы № 949-ПП от 24 декабря 2015 г. «О территориальной программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи в городе Москве на 2016 год».

14. Методические рекомендации по способам оплаты медицинской помощи за счёт средств обязательного медицинского страхования — утверждены протоколом заседания МЗ РФ от 18 декабря 2015 года № 06/11/20

15. Felker G., et al. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med 2000;342:1077—84.

16. Gerber Y., Weston S., Redfield M., et al. A contemporary appraisal of the heart failure epidemic in olmsted county, Minnesota, 2000 to 2010. JAMA Intern Med 2015;175:996-1004.

17. Куликов А.Ю., Комаров И.А. Фармакоэкономический анализ лекарственного средства бейодайм (пертузумаб+трастузумаб [набор]) в лечении метастатического рака молочной железы у больных с HER2+ формой заболевания // Фармакоэкономика: теория и практика. — 2015. — Т.3, №2. — С.32-35.

18. Куликов А.Ю., Комаров И.А. Фармакоэкономический анализ лекарственного средства кадсила (трастузумаб эмтанзин) в лечении рака молочной железы у больных с HER2+ формой заболевания // Фармакоэкономика: теория и практика. — 2015. — Т.3, №2. — С.24-27.

19. Куликов А.Ю., Нгуен Т. Фармакоэкономический анализ одногодичной адъювантной терапии трастузумабом при her2-положительном раке молочной железы ранней стадии // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология 2010. Т.3. № 4. С. 28-34.

20. Зинчук И.Ю. Актуальные вопросы фармакоэкономики в онкологии. Лаборатория фармакоэкономики ПМГМУ им. И.М. Сеченова. Презентация. URL:http://omr-rus.ru/files/download/file183.html.

21. Приложение № 8.1 к «Тарифному соглашению на оплату медицинской помощи, оказываемой по территориальной программе обязательного медицинского страхования города Москвы на 2016 год» от 25.12.2015 г. «Тарифы на оплату медицинской помощи, оказываемой в стационарных условиях по законченным случаям лечения заболевания в рамках Территориальной программы ОМС».

22. Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей Российского общества клинической онкологии. 2015.