ЛЕЧЕНИЕ КИШЕЧНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С ВИЧ
TREATMENT OF INTESTINE DYSFUNCTION IN HIV PATIENTS

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к пищевой композиции. В частности, изобретение относится к применению пищевой композиции для лечения кишечной дисфункции у пациентов с ВИЧ.
Уровень техники изобретения
Кишечная дисфункция у пациентов с ВИЧ является результатом как вирусной инфекции, так и воспалительной реакции. Кишечная дисфункция часто связана с воспалительными состояниями в кишечнике. Повышенная проницаемость кишечника или неадекватная функция кишечного барьера являются патологическими признаками, которые часто отмечаются у больных с хроническими воспалительными заболеваниями, аллергиями, пищевыми отравлениями и ВИЧ-инфекцией.
Пищевые растворы были предложены в прошлом. В WO 2004/112509 описана пищевая формула для оптимального созревания кишечного барьера у новорожденных младенцев. Предложенная формула содержит, по крайней мере, один микроорганизм, EPA и неусвояемые олигосахариды.
Настоящие изобретатели описали в предыдущей заявке (PCT/NL2004/000444), что полиненасыщенные жирные кислоты, особенно эйкозапентаеновая кислота (EPA), докозагексаеновая кислота (DHA) и арахидоновая кислота (ARA), способны эффективно улучшать сопротивляемость кишечного барьера и уменьшать проницаемость непроницаемой кишечной перегородки. Далее было описано, что предшественник ARA, гамма-линоленовая кислота (GLA), также могут применяться без отрицательного влияния на эффективность.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предоставляет комбинацию выбранных полиненасыщенных жирных кислот (PUFA) и молозива. Комбинация PUFA и молозива эффективно улучшает функцию кишечника посредством улучшения целостности барьера и поддержания регенерации тканей. Целостность кишечного барьера улучшается с помощью синергичного уменьшения кишечной проницаемости и улучшения продукции слизи. Последний механизм имеет особенное значение для улучшения целостности барьера у пациентов с ВИЧ-инфекцией, осложненной воспалительными состояниями в кишечнике, и более конкретно - у взрослых пациентов с ВИЧ. К удивлению, настоящие изобретатели установили, что молозиво синергично действует с PUFA, уменьшая кишечную проницаемость и поддерживая регенерацию ткани, таким образом улучшая функцию кишечника.
Таким образом, в одном варианте осуществления изобретение касается композиции, включающей молозиво и жировую смесь, содержащую EPA. Предпочтительно EPA присутствует в диапазоне 10-40 вес.% от всей жировой смеси. В дальнейшем варианте осуществления жировая смесь в настоящей композиции также включает DHA, предпочтительно жировая смесь включает от 1 до 25 вес.% DHA от всей жировой смеси. В другом варианте осуществления жировая смесь в настоящей композиции далее включает GLA, предпочтительно жировая смесь далее включает 1-15 вес.% GLA от всей жировой смеси. В еще одном варианте осуществления жировая смесь в настоящей композиции далее включает DHA и GLA, предпочтительно в указанных количествах, как определено выше.
Одним аспектом изобретения является применение молозива и жировой смеси, включающей EPA, для производства пищевой композиции для профилактики и/или лечения кишечной дисфункции у пациентов с ВИЧ.
Подробное описание изобретения
Установлено, что до 25-30% ВИЧ-инфицированных пациентов без выраженных клинических симптомов имеют нарушение функции кишечника, такое как снижение усвоения питательных веществ и/или увеличение проницаемости вследствие утраты эпителиальной выстилки кишки. Распространенность этих аспектов кишечной дисфункции, как известно, увеличивается с развитием заболевания. В действительности, полагается, что, в конечном счете, почти у всех пациентов со СПИДом функции кишечника в определенной степени подвергаются риску. Композиция настоящего изобретения может преимущественно применяться для улучшения функции кишечника у пациентов с ВИЧ.
Без связи с теорией, на чертеже приведена схема, на которой изображены задействованные факторы, которые при ВИЧ-инфекции приводят к нарушению функции кишечника, в конечном итоге характеризуемому клиническими проявлениями, такими как диарея, инфекция и малабсорбция. Полагается, что инфекционное заражение энтероцита ВИЧ приводит к воспалительной реакции, которая в конечном итоге способна привести к симптомам со стороны желудочно-кишечного тракта (GI), которые часто наблюдаются у пациентов с ВИЧ, таким как диарея, другие инфекции и малабсорбция. Эта реакция может быть прямо опосредована воспалительной реакцией или косвенно разрушением кишечного барьера или энтеропатией (уменьшение абсорбции и продукции слизи). Предложенные компоненты проявляют эффекты в области одной или более стрелок на схеме.
Молозиво
Молозиво является премолочной жидкостью, секретируемой молочными железами млекопитающих матерей после родов, в частности у коров после отела. Молозиво содержит много биологически активных компонентов и поэтому является отличным источником биологически активных молекул, таких как факторы роста и иммуноглобулины. Молозиво может иметь жидкую форму или сухую форму. В контексте настоящего изобретения молозиво находится соответственно в форме концентрированного белкового порошка, который может быть изготовлен, как описано, например, в US 6202546. Коммерческий порошок молозива включает приблизительно 70-80 вес.% белка. Жидкое молозиво включает от 4 до 20 вес.% белка.
Белок молозива здесь относится к белковой фракции, присутствующей в молозиве как в жидкой, так и в сухой форме, такой как форма концентрированного белкового порошка. Предпочтительно белок в основном является не денатурированным, так что биологически активные молекулы, которые присутствуют в белковой фракции, не инактивированы.
Для оказания полезного эффекта у пациентов с ВИЧ ежедневно назначается приблизительно от 5 до 50 г белка молозива, предпочтительно от 10 до 30 г, наиболее предпочтительно приблизительно 15 г белка молозива в сутки. Как уже упомянуто, коммерческий порошок молозива включает приблизительно 70-80 вес.% белка. Поэтому продукты согласно изобретению включают приблизительно от 6 до 75 г порошка молозива на суточную дозу. Предпочтительно предоставление молозива в количестве, достаточном, чтобы предоставлялся, по крайней мере, 1 г иммуноглобулина G, предпочтительно от 1 до 10 и наиболее предпочтительно от 2 до 8 г иммуноглобулина G в сутки.
Для улучшения функции кишечного барьера у пациентов с ВИЧ могут также применяться экстракты из молозива или молока, такие как экстракт фактора роста сыворотки, описанный в EP 0545946, или экстракт казеина, описанный в WO 02083164, концентраты иммуноглобулина, лактоферрин или другие концентрированные фракции сыворотки. Без связи с теорией полагается, что факторы роста и/или антитела участвуют в улучшении регенерации ткани кишечника и, таким образом, улучшают целостность кишки. Предпочтительно экстракты молозива или сыворотки включают, по крайней мере, такое же или большее количество иммуноглобулинов и факторов роста, чем присутствует в свежем молозиве, полученном от коров в период через 1-5 дней после отела, предпочтительно через 1-3 дня после отела. Исходя из сухого вещества, количество иммуноглобулина G в молозиве предпочтительно составляет от 20 до 40 вес.%. Факторы роста, присутствующие в молозиве, включают, но не ограничиваясь ими, инсулиноподобный фактор роста 1 и 2, трансформирующий фактор роста 1 и 2, бетацеллюлин, KGF и другие, известные специалисту. Предпочтительно концентрации этих факторов роста находятся, по крайней мере, в том же диапазоне (исходя из сухого веса), как и в свежих жидких молозивах, которые обычно известны или могут быть определены. Преимущество применения экстрактов состоит в том, что, не увеличивая значительно количество белка, в продукте согласно изобретению можно увеличить содержание иммуноглобулина и факторов роста.
Полиненасыщенные жирные кислоты
В контексте этого изобретения термин жировая смесь относится к композиции, включающей, по крайней мере, EPA, по крайней мере, с одной другой жирной кислотой, относящейся к группе n-3 жирных кислот и/или n-6 жирных кислот.
Как уже упомянуто, полиненасыщенные жирные кислоты, особенно эйкозапентаеновая кислота (EPA, C20:5n-3), докозагексаеновая кислота (DHA) и арахидоновая кислота (ARA), способны эффективно уменьшать проницаемость кишечного барьера. Можно применять предшественник ARA, гамма-линоленовую кислоту (GLA, C18:3n-6), без отрицательного действия на эффективность. Это выгодно, поскольку GLA, является менее воспалительной, чем ARA. Поэтому жировые смеси, включающие EPA и необязательно DHA и/или GLA, являются предпочтительными. Вышеупомянутые жирные кислоты эффективно поддерживают сопротивляемость эпителия и могут уменьшать увеличенную проницаемость эпителия, вызванную воспалительными состояниями. Кроме того, направленное воздействие на воспалительную активность в слизистой оболочке может уменьшать вредное воздействие воспалительных медиаторов на барьерную функцию кишечника и абсорбирующую способность эпителия. Следовательно, предоставляется композиция, подходящая для улучшения целостности кишечного барьера, которая, помимо молозива, включает EPA и предпочтительно GLA и DHA. На основе биохимических путей можно предположить, что другие комбинации жирных кислот также являются эффективными. Таким образом, также предоставляются композиции, включающие одну или более других PUFA или их смеси (жировая смесь). Например, может применяться жировая смесь, включающая смесь любой EPA, докозагексаеновой кислоты (DHA, C22:6n-3), дигомо-гамма-линоленовой кислоты (DGLA, C20:3n-6), стеаридониковой кислоты (STA, C18:4n-3), альфа-линоленовой кислоты (ALA, C18:3n-3), (докозапентаеновой кислоты (DPA, C22:5n-3), эйкозатетраеновой кислоты (ETE, C20:4n-3) и/или арахидоновой кислоты (ARA, n-6). В частности, может применяться жировая смесь, включающая смесь EPA и любой из DHA, DGLA, STA, ALA, DPA, ETE и/или ARA.
В одном варианте осуществления применяется, по крайней мере, приблизительно 25 эн.%, предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 30 эн.%, более предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 35 эн.% жировой смеси, включающей n-3 и/или n-6 жирные кислоты, (эн.% является сокращением "процентов энергии" и обозначает относительное количество, вносимое каждым компонентом в общую калорийность препарата). Соответственно применяется относительно высокая суточная доза полиненасыщенных жирных кислот. Предпочтительное ежедневное количество составляет, по крайней мере, 1 г PUFA, предпочтительно от 1 до 25 г PUFA, более предпочтительно от 2 до 15 г PUFA и наиболее предпочтительное количество от 3 до 10 г PUFA.
Оптимальная жировая смесь предпочтительно включает жирные кислоты в соотношении n-3/n-6 от 1 до 3. Соотношение от 1,5 до 2,7 является еще более предпочтительным, поскольку оно обеспечивает оптимальную устойчивость продукта, содержащего жировую смесь. Далее, весовой процент n-3 в жировой смеси составляет от 15 до 50 и наиболее предпочтительно от 20 до 50 вес.% от содержания всех жирных кислот, а весовой процент n-6 составляет от 10 до 50, предпочтительно от 10 до 40 вес.% и наиболее предпочтительно от 15 до 35 вес.% от содержания всех жирных кислот в жировой смеси. Другие жирные кислоты, присутствующие во всем продукте, не должны значительно влиять на соотношение n-3/n-6 жирных кислот. Соотношение n-3/n-6 во всем продукте должно оставаться от 1 до 3 и предпочтительно от 1,5 до 2,7. Соответственно поэтому оптимальная жировая смесь может включать от 40 вес.% до 60 вес.% масла бурачника и от 40% до 60% рыбьего жира. Предпочтительно применяемое ежедневное количество, или, другими словами, суточные дозы составляют, по крайней мере, 0,15 г EPA. Предпочтительно от 0,15 до 5 г EPA. В тех вариантах осуществления изобретения, в которые включены DHA и/или GLA, применяют DHA в количестве от 0,10 до 4,0 г и GLA в количестве от 0,05 до 2,5 г. Предпочтительно, особенно в тех случаях, когда помимо EPA применяют DHA и/или GLA, применяют от 0,5 до 2,5 г EPA, от 0,3 до 2,0 г DHA и от 0,25 до 1,25 г GLA. Наиболее предпочтительными являются количества от 0,75 до 1,5 г EPA, от 0,5 до 1,2 г DHA и от 0,37 до 1,0 г GLA. В одном варианте осуществления пищевая композиция включает в суточной дозе от 0,15 до 5 г EPA и от 0,05 до 2,5 г GLA.
Чтобы не затрагивать устойчивость и вкус продукта, которые могут быть необходимы для хорошего отношения к лечению, важно, чтобы соотношение жирных кислот и молозива находилось в пределах определенных диапазонов. Продукт предпочтительно включает на грамм белка молозива от 0,01 до 0,30 г EPA и если присутствуют от 0,006 до 0,25 г DHA и от 0,003 до 0,17 г GLA на грамм белка молозива. Предпочтительным вариантом осуществления является композиция, включающая молозиво и жировую смесь с EPA и EPA, в которой EPA присутствует в диапазоне от 10 до 40 вес.% от всей жировой смеси. Более предпочтительно композиция далее включает от 1 до 25 вес.% DHA от всей жировой смеси, или жировая смесь далее включает от 1 до 15 вес.% GLA от всей жировой смеси. Более предпочтительно жировая смесь далее включает от 1 до 25 вес.% DHA и от 1 до 15 вес.% GLA от всей жировой смеси.
Цистеин или источник цистеина
К удивлению, настоящие изобретатели также обнаружили, что дополнительный цистеин в форме N-ацетил цистеина (NAC) или белкового материала, богатого цистеином, способен далее улучшать функцию кишечного барьера у пациентов с ВИЧ с кишечным воспалением. Поэтому в другом варианте осуществления изобретение предоставляет добавление источника цистеина к пищевой композиции, что может далее улучшить целостность кишечного барьера.
Предоставляемые композиции необязательно далее включают в дополнение к одному или более компонентам, как описано выше, подходящее количество цистеина и/или источника цистеина. Фраза "источник цистеина" здесь относится ко всем соединениям, которые содержат биологически доступный цистеин в любой форме, и рассчитывается по количеству аминокислоты цистеина в молях, которое присутствует в соединении или может быть получено из соединения в организме после приема внутрь. Изобретатели обнаружили, что при кишечном воспалении функция кишечника может быть улучшена с помощью добавления цистеина, источника цистеина или и того и другого к пищевой композиции, включающей жировую смесь и молозиво.
Применяемый здесь ниже термин "эквивалент цистеина" относится к количеству цистеина в чистом виде или к количеству цистеина, который присутствует в источнике цистеина. Например, 100 мг NAC (N-ацетилцистеин; MW=163,2) эквивалентно 74 мг цистеина (MW 121,15). По аналогии это может быть отнесено к белкам или пептидам. Когда пептид (MW=X дальтон) содержит 3 аминокислоты цистеина (3Y Да), то 100 мг этого пептида эквивалентны 100x3Y/X мг цистеина. Таким образом, 100 мг этого пептида являются эквивалентом 300Y/X мг цистеина.
Подходящими источниками цистеина согласно изобретению являются, например, белки в денатурированной и/или неденатурированной форме, такие как белки молока, например сывороточные белки, такие как альфа-лактальбумин или альбумин и β-лактоглобулин, или белки яйца. Эти белки богаты цистеином и поэтому являются особенно подходящими. Растительные белки, такие как белки гороха, картофеля, сои и риса, можно также применять для получения цистеина. Также можно применять продукты гидролиза этих источников белка или фракции, обогащенные богатыми цистеином белками или пептидами (например, как описано в EP 1201137). Кроме того, можно применять синтетические эквиваленты цистеина, например производные цистеина, такие как глутатион, цистеин, соли цистеина, N-ацетилцистеин и/или диацетилцистеин. В одном варианте осуществления настоящая композиция включает цистеин, при этом источник цистеина выбран из группы, состоящей из N-ацетилцистеина, сыворотки, белков яйца или их комбинации.
Целевым ВИЧ-инфицированным пациентам соответственно вводят суточную дозу, по крайней мере, приблизительно 100 мг эквивалента цистеина, предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 200, 400, или 600 мг эквивалента цистеина в сутки, более предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 1000 мг эквивалента цистеина в сутки. Необходимо понимать, что суточная доза может быть разделена на 2, 3 или больше единиц дозирования, принимаемых несколько раз день.
В еще одном варианте осуществления композиции согласно изобретению необязательно далее включают одно или более соединений, которые могут усилить системное и/или тканевое содержание глутатиона. Было обнаружено, что все из липоевой кислоты, пирувата, оксалоацетата, оксалоаспартата стимулируют содержание глутатиона. Такие соединения, стимулирующие содержание глутатиона, можно применять в дополнение к цистеину, а также вместо цистеина.
Пищевые композиции
Пищевые композиции настоящего изобретения особенно полезны для пациентов с ВИЧ. Настоящие пищевые композиции могут иметь различную удельную энергию, но вследствие того, что пациенты с ВИЧ с кишечной дисфункцией вряд ли будут иметь хороший аппетит, выгодно предоставить суточную дозу всех компонентов в малом объеме. Поэтому одним предпочтительным вариантом осуществления является питательный батончик, в котором все компоненты объединены в малом объеме с высокой плотностью. Кроме того, другим преимуществом производства компонентов в форме батончика является улучшение вкуса и устойчивости композиции. В случае, если продукт выполнен в форме батончика, предпочтительно назначают один батончик максимальной массы 100 г в сутки в однократной дозе, но также возможно назначение батончиков меньшей массы в нескольких дозах, предпочтительно не превышая максимального количества приблизительно 100 г в сутки.
Другим предпочтительным вариантом осуществления является жидкая композиция, в которой компоненты доставляются таким образом, что необходимым является только малый объем, а вкус и устойчивость компонентов гарантируются. В этом случае для введения композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно применяют в суточной дозе не более 250 мл жидкой композиции, или еще более предпочтительно - не более 150 мл.
2
-1
Преимущество такого компактного пищевого продукта состоит в том, что, когда у пациента с ВИЧ отсутствует достаточный аппетит, малый объем улучшит отношение к лечению и лояльность пациентов к продукту. В случае тяжелого отсутствия аппетита продукт можно также вводить посредством режима кормления через трубку, например, в виде кормления в ночное время. Вязкость продукта для кормления через трубку должна быть в диапазоне от 1 до 100, предпочтительно от 1,2 до 30 и наиболее предпочтительно от 1,5 до 20 Н.с/м при скорости сдвига 100 с при 20°C.
Комплексная пищевая формула может быть особенно полезной для пациентов с ВИЧ в отсутствие достаточного содержания питательных веществ и при необходимости поступления дополнительных питательных макроэлементов, таких как белки, жиры и углеводы, а также питательных микроэлементов, таких как витамины и минералы. Поэтому предпочтительный вариант осуществления включает белки с высокой питательной ценностью, жиры, углеводы, минералы и витамины, причем витамины и минералы должны присутствовать в адекватных количествах, как требуется согласно нормам для пищевых продуктов для специальных лечебных целей (FSMP). Предпочтительный вариант осуществления настоящей композиции включает от 15 до 50 эн.% липидов, от 25 до 60 эн.% белка молозива, от 15 до 45 эн.% углеводов и цистеина или источника цистеина, выбранного из группы, включающей NAC, сыворотку, молозиво, белки яйца или их комбинации.
Другим аспектом изобретения является пищевой режим, например комбинация твердых (сухих) продуктов и жидких продуктов, для дальнейшего улучшения качеств, повышающих удовольствие от приема продукта, например вкуса и отношения пациента к лечению такими продуктами. Пищевой режим включает введение батончика, который содержит среди прочих компонентов молозиво и предпочтительно NAC, и введение жидкого продукта, включающего компоненты, которые могут выдерживать обработку жидких продуктов, такие как стерилизация и пастеризация, например жировую смесь согласно изобретению, клетчатку и т.д. Следовательно, в одном аспекте изобретение касается пищевого набора из частей, включающих, по крайней мере, одну твердую композицию a) и, по крайней мере, одну жидкую композицию b), в котором твердая композиция a) включает молозиво и предпочтительно NAC, а композиция b) включает жировую смесь, включающую от 10 до 40 вес.% EPA, от 1 до 25 вес.% DHA и от 1 до 15 вес.% GLA.
Диарея является основной проблемой у многих пациентов с ВИЧ, которые получают жидкие пищевые продукты. Установлено, что проблемы со стулом уменьшаются с помощью введения настоящей композиции на основе молозива в виде сухой пищевой композиции или в виде жидкой пищевой композиции, которая имеет осмолярность от 50 до 500 мОсмоль/кг, более предпочтительно от 100 до 400 мОсмоль/кг.
Ввиду вышеизложенного пищевая композиция предпочтительно не должна обеспечивать поступление чрезмерного количества калорий. Следовательно, пищевая композиция предпочтительно содержит не более 500 ккал в суточной дозе, более предпочтительно от 200 до 400 ккал в суточной дозе и более предпочтительно от 250 до 350 ккал в суточной дозе.
В этом документе и в формуле изобретения глагол "включает" и его сопряженные применяются без ограничения, означая, что компоненты, указанные после слова, содержатся, а компоненты, которые не упомянуты конкретно, не исключаются. Кроме того, ссылка на элементы не исключает возможности присутствия более чем одного из элементов, если в контексте ясно не требуется, что должен быть один и только один из элементов. Таким образом, ссылка на конкретный элемент обычно означает, "по крайней мере, один из элементов".
Примеры
Пример 1. Жидкая пищевая композиция для лечения кишечной дисфункции у пациентов с ВИЧ
Сырье
г/100 мл
Масло бурачника
2,0
Масло EPA-DHA
3,0
Молозиво
10,0 (7,5 г белка)
Мальтодекстрин
20,0
Суточная доза - 100-300 мл, предпочтительно 200 мл.
Пример 2. Порошковая пищевая композиция для пациентов с ВИЧ
Сырье
г/сутки
г/100 г
Молозиво
20,00
26,27
NAC
1,2
1,55
Масло бурачника
4,00
5,25
Масло EPA-DHA
6,00
7,88
Альфа-лактальбумин
34,03
44,69
MaltoDex DE47
7,00
9,19
MaltoDex
5,00
6,57
SSL (эмульгатор)
0,11
0,15
Смесь согласно нормам FSMP витаминов/минералов
в сутки
в 100 г
Ккал
эн.%
ккал
энергия белков
185
56,0
185
энергия углеводов
56
17,0
86
энергия жиров
89
27,0
100
Суммарно
330
100
371
Пример 3. Пищевой режим из жидких и твердых продуктов для улучшенного отношения пациентов к лечению
Пищевой набор из частей, включающих 100 мл жидкой пищевой композиции, включающей: 2,0 г масла бурачника и 3 г масла EPA/DHA и 100 г твердой или неводной композиции с водной активностью менее 0,7 при комнатной температуре, включающей 20 г молозива и 1,2 г NAC.
Пример 4. Пищевая композиция для пациентов с ВИЧ в суточной дозе
Сырье
г/сутки
Активный компонент
Грамм
Белок
Порошок молозива коровы
16,9
IgG (молозиво)
4,0
NAC
1,8
N-ацетил-L-цистеин
1,8
MPC
1,5
Белок молока
1,5
Общее содержание белка
20,2
концентрат
Жировая смесь
Рыбий жир
5,2
EPA+DHA
2,0
Масло бурачника
1,3
GLA
0,5
Общее содержание жиров
6,5
Пищевая клетчатка/углеводы
GOS сироп
15,0
Галактоолигосахарид
6,75
Инулин HP
0,8
Фруктоолигосахарид
0,75
Гидролизат пектина
8,8
Пектин
7,5
Фруктозный сироп
17,5
Глицерин
4,5
Общее содержание клетчатки и CHO
46,6