АНТИТЕЛА К ICOS

1. Выделенное антитело, связывающееся с ICOS, содержащее:
i) (a) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 62; (b) HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 63; (с) HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 64; (d) LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 65; (e) LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 66; и (f) LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 67; или
ii) (a) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 12; (b) HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 13; (c) HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 14; (d) LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 15; (e) LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 16; и (f) LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 17; или
iii) (a) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 42; (b) HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 43; (c) HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 44; (d) LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 45; (e) LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 46; и (f) LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 47; или
iv) (a) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO 22, 62, 72, 82, 92, 102 и 112; (b) HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO 23, 63, 73, 83, 93, 103 и 113; (с) HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO 24, 64, 74, 84, 94, 104 и 114; (d) LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO 25, 65, 75, 85, 95, 105 и 115; (е) LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO 26, 66, 76, 86, 96, 106 и 116; и (f) LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO 27, 67, 77, 87, 97, 107 и 117; или
v) (a) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO 32, 162, 172 и 182; (b) HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO 33, 163, 173 и 183; (с) HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO 34, 164, 174 и 184; (d) LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO 35, 165, 175 и 185; (е) LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO 36, 166, 176 и 186; and (f) LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO 37, 167, 177 и 187; или
vi) (a) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO 52, 122, 132, 142 и 152; (b) HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO 53, 123, 133, 143 и 153; (с) HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO 54, 124, 134, 144 и 154; (d) LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO 55, 125, 135, 145 и 155; (е) LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO 56, 126, 136, 146 и 156; и (f) LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO 57, 127, 137, 147 и 157; или
vii) (a) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 22; (b) HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 23; (с) HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 24; (d) LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 25; (e) LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 26; и (f) LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 27; или
viii) (a) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 32; (b) HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 33; (c) HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 34; (d) LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 35; (e) LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 36; и (f) LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 37; или
ix) (a) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 52; (b) HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 53; (c) HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 54; (d) LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 55; (e) LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 56; и (f) LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 57; или
x) (a) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 72; (b) HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 73; (с) HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 74; (d) LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 75; (e) LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 76; и (f) LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 77; или
xi) (a) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 82; (b) HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 83; (c) HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 84; (d) LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 85; (e) LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 86; и (f) LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 87; или
xii) (a) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 92; (b) HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 93; (c) HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 94; (d) LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 95; (e) LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 96; и (f) LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 97; или
xiii) (a) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 102; (b) HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 103; (c) HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 104; (d) LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 105; (e) LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 106; и (f) LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 107; или
xiv) (a) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 112; (b) HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 113; (c) HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 114; (d) LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 115; (e) LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 116; и (f) LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 117; или
xv) (a) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 122; (b) HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 123; (c) HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 124; (d) LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 125; (e) LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 126; и (f) LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 127; или
xvi) (a) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 132; (b) HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 133; (c) HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 134; (d) LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 135; (e) LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 136; и (f) LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 137; или (a) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 142; (b) HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 143; (c) HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 144; (d) LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 145; (e) LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 146; и (f) LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 147; или
xvii) (a) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 152; (b) HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 153; (c) HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 154; (d) LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 155; (e) LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 156; и (f) LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 157; или
xviii) (a) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 162; (b) HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 163; (c) HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 164; (d) LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 165; (e) LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 166; и (f) LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 167; или
xix) (a) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 172; (b) HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 173; (c) HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 174; (d) LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 175; (e) LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 176; и (f) LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 177; или
xx) (a) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 182; (b) HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 183; (c) HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 184; (d) LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 185; (e) LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 186; и (f) LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 187.
2. Антитело по п. 1, которое содержит вариабельный участок тяжелой цепи (VH) и вариабельный участок легкой цепи (VL), причем:
i) VH является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 60, a VL является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 61; или
ii) VH является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 10, a VL является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 11; или
iii) VH является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 20, a VL является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 21; или
iv) VH является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 30, a VL является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 31; или
v) VH является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 40, a VL является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 41; или
vi) VH является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 50, a VL является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 51; или
vii) VH является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 70, a VL является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 71; или
viii) VH является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 80, a VL является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 81; или
ix) VH является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 90, a VL является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 91; или
x) VH является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 100, a VL является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 101; или
xi) VH является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 110, a VL является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 111; или
xii) VH является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 120, a VL является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 121; или
xiii) VH является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 130, a VL является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 131; или
xiv) VH является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 140, a VL является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 141; или
xv) VH является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 150, a VL является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 151; или
xvi) VH является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 160, a VL является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 161; или
xvii) VH является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 170, a VL является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ IDNO 171; или
xviii) VH является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 180, a VL является по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO 181.
3. Антитело по п. 1 или п. 2, которое содержит вариабельный участок тяжелой цепи (VH) и вариабельный участок легкой цепи (VL), причем:
i) VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 60, a VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 61; или
ii) VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 10, a VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 11; или
iii) VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 20, a VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 21; или
iv) VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 30, a VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 31; или
v) VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 40, a VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 41; или
vi) VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 50, a VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 51; или
vii) VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 70, a VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 71; или
viii) VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 80, a VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 81; или
ix) VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 90, a VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 91; или
x) VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 100, a VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 101; или
xi) VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 110, a VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 111; или
xii) VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 120, a VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 121; или
xiii) VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 130, a VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 131; или
xiv) VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 140, a VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 141; или
xv) VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 150, a VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 151; или
xvi) VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 160, a VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 161; или
xvii) VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 170, a VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 171; или
xviii) VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 180, a VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 181.
4. Антитело по любому из предшествующих пунктов, где антитело представляет собой моноклональное антитело.
5. Антитело по любому из предшествующих пунктов, где антитело представляет собой химерное антитело или гуманизированное антитело.
2
6. Антитело по любому из предшествующих пунктов, где антитело представляет собой фрагмент антитела, выбранный из фрагмента Fab, Fab', Fv, scFv или (Fab').
7. Антитело по любому из предшествующих пунктов, где антитело представляет собой полноразмерное антитело.
8. Антитело по п. 7, где тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 188, а легкая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO 189.
9. Антитело по любому из предшествующих пунктов, где введение антитела млекопитающему приводит к увеличению Т-эффекторных (Teff) клеток у млекопитающего.
10. Антитело по любому из предшествующих пунктов, где введение антитела млекопитающему приводит к активации Т-эффекторных (Teff) клеток у млекопитающего.
11. Антитело по п. 9 или 10, где Teff-клетки являются CD4+ FoxP3- Т-клетками.
12. Антитело по п. 9 или 10, где Teff-клетки являются CD4+ FoxP3- Т-клетками и CD8+ Т-клетками.
13. Антитело по п. 9 или 10, где Teff-клетки являются CD8+ Т-клетками.
14. Антитело по любому из предшествующих пунктов, где введение антитела млекопитающему приводит к уменьшению Т-регуляторных (Treg) клеток у млекопитающего.
15. Антитело по п. 14, где Treg-клетки являются CD4+ FoxP3+ Т-клетками.
16. Выделенное антитело, которое связывается с ICOS человека, при этом антитело также связывается с ICOS мыши и/или ICOS крысы.
D
17. Выделенное антитело по п. 16, где антитело связывается с ICOS человека с аффинностью (K) менее чем 5 нМ.
D
18. Выделенное антитело по п. 16 или 17, где антитело связывается с ICOS крысы с аффинностью (K) менее чем 10 нМ.
19. Выделенное антитело по п. 17 или 18, где аффинность определяют с использованием интерферонометрии биослоя.
20. Выделенное антитело по любому из пп. 16-19, где антитело связывается с ICOS человека, ICOS мыши и ICOS крысы.
21. Выделенное антитело по любому из пп. 16-20, где антитело связывается с ICOS яванского макака.
22. Выделенное антитело по любому из пп. 16-21, где антитело представляет собой моноклональное антитело.
23. Выделенное антитело по любому из пп. 16-22, где антитело представляет собой химерное антитело или гуманизированное антитело.
2
24. Выделенное антитело по любому из пп. 16-23, где антитело представляет собой фрагмент антитела, выбранный из фрагмента Fab, Fab', Fv, scFv or (Fab').
25. Выделенное антитело по любому из пп. 16-23, где антитело представляет собой полноразмерное антитело.
26. Выделенное антитело по любому из пп. 16-25, где введение антитела млекопитающему приводит к увеличению Т-эффекторных (Teff) клеток у млекопитающего.
27. Выделенное антитело по любому из пп. 16-26, где введение антитела млекопитающему приводит к активации Т-эффекторных (Teff) клеток у млекопитающего.
28. Выделенное антитело по п. 26 или 27, где Teff-клетки являются CD4+ FoxP3- Т-клетками.
29. Выделенное антитело по п. 26 или 27, где Teff-клетки являются CD4+ FoxP3- Т-клетками и CD8+ Т-клетками.
30. Выделенное антитело по п. 26 или 27, где Teff-клетки являются CD8+ Т-клетками.
31. Выделенное антитело по любому из пп. 16-30, где введение антитела млекопитающему приводит к уменьшению Т-регуляторных (Treg) клеток у млекопитающего.
32. Выделенное антитело по п. 31, где Treg-клетки являются CD4+ FoxP3+ Т-клетками.
33. Выделенное антитело по любому из пп. 26-32, где млекопитающего выбирают из мыши, крысы, яванского макака и человека.
34. Антитело по любому из пп. 1-33, где после лечения опухолевой ткани легкого с помощью антитела, уровень мРНК по меньшей мере одного хемокина и/или цитокина, выбранного из GZMa, GZMb, CSF2, IL2, CXCL9, CXCL10, CXCL11 и CXCL13, является по меньшей мере вдвое, или по меньшей мере втрое выше уровня хемокина после лечения опухолевой ткани легкого с помощью контрольного антитела.
35. Антитело по п. 34, где уровень хемокина измеряют через 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов или 6 часов после лечения.
36. Антитело по п. 34, где по меньшей мере один хемокин представляет собой CXCL11.
37. Антитело по п. 36, где уровень хемокина измеряют через 6 часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов, 14 часов, 16 часов, 18 часов, 20 часов, 22 часа, 24 часа, 36 часов или 48 часов после лечения.
38. Антитело по п. 37, где уровень хемокина измеряют через 24 часа после лечения.
39. Антитело по любому из пп. 34-38, где опухолевая ткань легкого представляет собой опухолевую ткань легкого человека.
40. Антитело по любому из пп. 1-39, где антитело увеличивает уровень мРНК по меньшей мере одного хемокина и/или цитокина, выбранного из GZMa, GZMb, CSF2, IL2, CXCL9, CXCL10, CXCL11 и CXCL13, у млекопитающего, которому ввели антитело, по меньшей мере в 2 раза.
41. Антитело по п. 40, где уровень хемокина измеряют через 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов или 6 часов после введения антитела.
42. Антитело по п. 40, где по меньшей мере один хемокин представляет собой CXCL11.
43. Антитело по п. 42, где уровень хемокина измеряют через 6 часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов, 14 часов, 16 часов, 18 часов, 20 часов, 22 часа, 24 часа, 36 часов или 48 часов после введения антитела.
44. Антитело по п. 42, где уровень хемокина измеряют через 24 часа после введения антитела.
45. Анти-ICOS антитело-агонист, которое увеличивает уровень мРНК по меньшей мере одного хемокина и/или цитокина, выбранного из GZMa, GZMb, CSF2, IL2, CXCL9, CXCL10, CXCL11 и CXCL13, у млекопитающего, которому ввели антитело, по меньшей мере в 2 раза.
46. Антитело по п. 45, где уровень хемокина измеряют через 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов или 6 часов после введения антитела.
47. Антитело по п. 45, где по меньшей мере один хемокин представляет собой CXCL11.
48. Антитело по п. 47, где уровень хемокина измеряют через 6 часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов, 14 часов, 16 часов, 18 часов, 20 часов, 22 часа, 24 часа, 36 часов или 48 часов после введения антитела.
49. Антитело по п. 47, где уровень хемокина измеряют через 24 часа после введения антитела.
50. Антитело по любому из пп. 40-49, где млекопитающее является человеком.
51. Антитело по п. 50, где человек болен раком.
52. Антитело по п. 51, где рак выбирают из меланомы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), почечноклеточной карциномы (RCC), рака желудка, рака мочевого пузыря, диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы Ходжкина, рака яичника, плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC) и трижды негативного рака молочной железы (TNBC).
53. Антитело по п. 52, где рак выбирают из меланомы, рака желудка, плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC), немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) и трижды негативного рака молочной железы (TNBC).
54. Антитело, которое связывается с ICOS, где антитело увеличивает уровень лиганда для NKp46 (NKp46-L) на Т-клетках.
55. Антитело по п. 54, где увеличенный уровень NKp46-L на Т-клетках определяют с использованием растворимого внеклеточного домена NKp46 в анализе проточной цитометрии.
56. Антитело по п. 54 или 55, где антитело увеличивает уровень NKp46-L на Treg-клетках больше, чем антитело увеличивает уровень NKp46-L на Teff-клетках.
57. Антитело по пп. 54-56, где антитело увеличивает сбрасывание CD16 на NK-клетках.
58. Антитело по любому из пп. 1-53, где антитело увеличивает уровень лиганда для NKp46 (NKp46-L) на Т-клетках.
59. Антитело по п. 58, где увеличенный уровень NKp46-L на Т-клетках определяют с использованием растворимого внеклеточного домена NKp46 в анализе проточной цитометрии.
60. Антитело по п. 58 или 59, где антитело увеличивает уровень NKp46-L на Treg-клетках больше, чем антитело увеличивает уровень NKp46-L на Teff-клетках.
61. Антитело по пп. 58-60, где антитело увеличивает сбрасывание CD16 на NK-клетках.
62. Антитело по любому из пп. 1-61 для применения при лечении рака.
63. Антитело по п. 62, где рак выбирают из меланомы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), почечноклеточной карциномы (RCC), рака желудка, рака мочевого пузыря, диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы Ходжкина, рака яичника, плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC) и трижды негативного рака молочной железы (TNBC).
64. Антитело по п. 62, где рак выбирают из меланомы, рака желудка, плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC), немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) и трижды негативного рака молочной железы (TNBC).
65. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая антитело по любому из пп. 1-64.
66. Вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п. 65.
67. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п. 66.
68. Клетка-хозяин, которая продуцирует антитело по любому из пп. 1-61.
69. Способ получения анти-ICOS антитела, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 68 в условиях, подходящих для экспрессии антитела.
70. Способ по п. 69, дополнительно включающий выделение антитела, продуцируемого клеткой-хозяином.
71. Фармацевтическая композиция, содержащая анти-ICOS антитело по любому из пп. 16-38 и фармацевтически приемлемый носитель.
72. Фармацевтическая композиция по п. 71 для применения при лечении рака. Фармацевтическая композиция по п. 72, где рак выбирают из меланомы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), почечноклеточной карциномы (RCC), рака желудка, рака мочевого пузыря, диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы Ходжкина, рака яичника, плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC) и трижды негативного рака молочной железы (TNBC).
74. Фармацевтическая композиция по п. 72, где рак выбирают из меланомы, рака желудка, плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC), немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) и трижды негативного рака молочной железы (TNBC).
75. Способ лечения рака у млекопитающего, включающий введение эффективного количества анти-ICOS антитела по любому из пп. 1-61, или фармацевтической композиции по п. 71.
76. Способ по п. 75, где рак выбирают из меланомы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), почечноклеточной карциномы (RCC), рака желудка, рака мочевого пузыря, диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы Ходжкина, рака яичника, плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC) и трижды негативного рака молочной железы (TNBC).
77. Способ по п. 76, где рак выбирают из меланомы, рака желудка, плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC), немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) и трижды негативного рака молочной железы (TNBC).
78. Способ увеличения количества Т-эффективных (Teff) клеток у млекопитающего, включающий введение эффективного количества анти-ICOS антитела по любому из пп. 1-61 или фармацевтической композиции по п. 71.
79. Способ по п. 78, дополнительно включающий активацию Teff-клеток.
80. Способ увеличения количества Т-эффективных (Teff) клеток у млекопитающего, включающий введение эффективного количества анти-ICOS антитела по любому из пп. 1-61 или фармацевтической композиции по п. 71.
81. Способ по любому из пп. 78-80, где Teff-клетки являются CD4+ FoxP3- Т-клетками.
82. Способ по любому из пп. 78-80, где Teff-клетки являются CD4+ FoxP3- Т-клетками и CD8+ Т-клетками.
83. Способ по любому из пп. 78-80, где Teff-клетки являются CD8+ Т-клетками.
84. Способ по любому из пп. 78-83, дополнительно включающий уменьшение количества Т-регуляторных (Treg) клеток.
85. Способ уменьшения количества Т-регуляторных (Treg) клеток у млекопитающего, включающий введение эффективного количества анти-ICOS антитела по любому из пп. 1-61 или фармацевтической композиции по п. 71.
86. Способ по п. 84 или 85, где Treg-клетки являются CD4+ FoxP3+ Т-клетками.
87. Способ по любому из пп. 75-86, где млекопитающее является человеком.
88. Способ по любому из пп. 75-87, где млекопитающему вводят по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство.
89. Способ по п. 88, где дополнительное терапевтическое средство вводят одновременно или последовательно с анти-ICOS антителом.
90. Способ по п. 88 или 89, где дополнительное терапевтическое средство выбирают из анти-PD-1 антитела и анти-PD-L1 антитела.
91. Способ по п. 88 или 89, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой противораковую вакцину.
92. Способ по п. 91, где противораковую вакцину выбирают из ДНК-вакцины, сконструированной противовирусной вакцины, сконструированной вакцины против опухолевых клеток и противораковой вакцины, разработанной с использованием неоантигенов.
93. Применение антитела по любому из пп. 1-61 для производства лекарственного средства для лечения рака.
94. Применение по п. 93, где рак выбирают из меланомы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), почечноклеточной карциномы (RCC), рака желудка, рака мочевого пузыря, диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы Ходжкина, рака яичника, плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC) и трижды негативного рака молочной железы (TNBC).
95. Применение по п. 94, где рак выбирают из меланомы, рака желудка, плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC), немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) и трижды негативного рака молочной железы (TNBC).
96. Применение по любому из пп. 93-95, где лекарственное средство предназначено для введения с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством.
97. Применение по п. 96, где дополнительное терапевтическое средство выбирают из анти-PD-1 антитела и анти-PD-L1 антитела.
98. Применение по п. 96, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой противораковую вакцину.
99. Применение по п. 98, где противораковую вакцину выбирают из ДНК-вакцины, сконструированной противовирусной вакцины, сконструированной вакцины против опухолевых клеток и противораковой вакцины, разработанной с использованием неоантигенов.
100. Применение антитела по любому из пп. 1-61 или фармацевтической композиции по п. 71 для лечения рака.
101. Применение по п. 100, где рак выбирают из меланомы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), почечноклеточной карциномы (RCC), рака желудка, рака мочевого пузыря, диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы Ходжкина, рака яичника, плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC) и трижды негативного рака молочной железы (TNBC).
102. Применение по п. 101, где рак выбирают из меланомы, рака желудка, плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC), немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) и трижды негативного рака молочной железы (TNBC).
103. Применение антитела по любому из пп. 1-61, или фармацевтической композиции по п. 71, и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства для лечения рака.
104. Применение по п. 103, где дополнительное терапевтическое средство выбирают из анти-PD-1 антитела и анти-PD-L1 антитела.
105. Применение по п. 103, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой противораковую вакцину.
106. Применение по п. 105, где противораковую вакцину выбирают из ДНК-вакцины, сконструированной противовирусной вакцины, сконструированной вакцины против опухолевых клеток и противораковой вакцины, разработанной с использованием неоантигенов.
107. Применение по любому из пп. 103-106, где рак выбирают из меланомы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), почечноклеточной карциномы (RCC), рака желудка, рака мочевого пузыря, диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы Ходжкина, рака яичника, плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC) и трижды негативного рака молочной железы (TNBC).
108. Применение по п. 107, где рак выбирают из меланомы, рака желудка, плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC), немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) и трижды негативного рака молочной железы (TNBC).
109. Способ увеличения уровня мРНК по меньшей мере одного хемокина и/или цитокина, выбранного из GZMa, GZMb, CSF2, IL2, CXCL9, CXCL10, CXCL11 и CXCL13, у млекопитающего, включающий введение млекопитающему антитела по любому из пп. 1-61.
110. Способ по п. 109, где уровень хемокина измеряют через 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов или 6 часов после введения антитела.
111. Способ по п. 109, где по меньшей мере один хемокин представляет собой CXCL11.
112. Способ по п. 111, где уровень хемокина измеряют через 6 часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов, 14 часов, 16 часов, 18 часов, 20 часов, 22 часа, 24 часа, 36 часов или 48 часов после введения антитела.
113. Способ по п. 111, где уровень хемокина измеряют через 24 часа после введения антитела.
114. Способ по любому из пп. 109-113, где млекопитающее является человеком.
115. Способ по п. 114, где человек болен раком.
116. Способ по п. 115, где рак выбирают из меланомы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), почечноклеточной карциномы (RCC), рака желудка, рака мочевого пузыря, диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы Ходжкина, рака яичника, плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC) и трижды негативного рака молочной железы (TNBC).
117. Способ по п. 115, где рак выбирают из меланомы, рака желудка, плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC), немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) и трижды негативного рака молочной железы (TNBC).
118. Способ по любому из пп. 75-79, где после введения анти-ICOS антитела активируются Teff-клетки.
119. Способ по любому из пп. 75-79 и 118, где после введения анти-ICOS антитела увеличивается количество Teff-клеток.
120. Способ по п. 118 или 119, где Teff-клетки являются CD4+ FoxP3- Т-клетками.
121. Способ по любому из пп. 118-120, где Teff-клетки являются CD4+ FoxP3- Т-клетками и CD8+ Т-клетками.
122. Способ по любому из пп. 118-121, где Teff-клетки являются CD8+ Т-клетками.
123. Способ по любому из пп. 75-79 и 118-122, где после введения анти-ICOS антитела уменьшается количество Т-регуляторных (Treg) клеток.
124. Способ по п. 123, где Treg-клетки являются CD4+ FoxP3+ Т-клетками.
125. Способ по любому из пп. 118-124, где млекопитающее является человеком.
126. Способ по любому из пп. 118-125, где млекопитающему вводят по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство.
127. Способ по п. 127, где дополнительное терапевтическое средство вводят одновременно или последовательно с анти-ICOS антителом.
128. Способ по п. 127, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой PD-1 терапию.
129. Способ по любому из пп. 126-128, где дополнительное терапевтическое средство выбирают из анти-PD-1 антитела и анти-PD-L1 антитела.
130. Способ по п. 126 или 127, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой противораковую вакцину.
131. Способ по п. 130, где противораковую вакцину выбирают из ДНК-вакцины, сконструированной противовирусной вакцины, сконструированной вакцины против опухолевых клеток и противораковой вакцины, разработанной с использованием неоантигенов.
132. Способ по любому из пп. 75-79 и 118-131, где образец раковой опухоли определен как экспрессирующий ICOS.
133. Способ по п. 132, где образец показывает окрашивание по ICOS 1+, 2+ или 3+, определенное методом иммуногистохимии (ИГХ).
134. Способ по любому из пп. 75-79 и 118-133, где образец определен как имеющий низкий уровень PD-L1.
135. Способ по любому из пп. 75-79 и 118-133, где образец определен как негативный по PD-L1.
136. Способ по любому из пп. 75-79 и 118-133, где образец определен как имеющий повышенный уровень PD-L1.
137. Способ по любому из пп. 134-136, где уровни PD-L1 определяют с использованием ИГХ.