СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРОВ НА ОСНОВЕ ЛАКТОНОВ И ИХ СМЕСЕЙ
METHOD FOR PRODUCING POLYMERS BASED ON LACTONES AND MIXTURES THEREOF

Изобретение относится к биодеградируемым полимерам, а именно, к полилактонам. Изобретение касается способов получения либо порошкообразного кристаллического осадка полимеров на основе лактонов и их изомеров, либо растворов лактонов и их смесей с последующим осаждением твердой фазы. После отмывки и сушки порошки указанных полимеров могут быть использованы для создания разнообразных изделий для медицины: нитей, штифтов и других изделий, применяя их индивидуально, в модифицированном виде или в композиции с органическими и неорганическими соединениями различного назначения.
2
Известен способ получения биодеградируемых полимеров, проходящий с раскрытием цикла, в расплаве при температурах выше температуры плавления полимера. Этот способ используют в промышленных целях, причем синтез проводят либо я реакторах с получением массы полимера, либо в экструдере с изготовлением определенного изделия, например, хирургической нити [1]. Известны способы, в которых при полимеризации гликолида применяют разнообразные катализаторы: окиси и галогениды сурьмы, производные цинка, олова [2], изопропилокись алюминия, ацетилацетонат кальция, несколько алкокси лантанидов (например, изопропокси иттрий) [3], [4] и другие [5]. В патенте [6] применяли стеарат и ацетат олова. Полимеризацию проводят часто в присутствии инициаторов полимеризации: спиртов, аминов и других протон-содержащих соединений. Наиболее перспективным катализатором в настоящее время считается октаноат олова, Sn(oct) [7], который впервые был применен при сополимеризации гликолида с лактидом. Преимущество октаноата олова по сравнению с ацетатом и стеаратом в том, что он прекрасно растворяется в гликолиде, в углеводородных растворителях и может быть использован в низких концентрациях. Температура синтеза полигликолида обычно находится в интервале 145-225°С (начальная и конечная стадия процесса). При этом в результате получают твердофазный полимер.
2
При полимеризации лактида используют практически те же катализаторы, а также ZnCl [8], однако полимеризацию лактида осуществляют и в растворе тетрагидрофурана, хлористом метилене при температурах 80-100°С на катализаторах алкил алюминия [9].
В патенте [10] авторы получили металлоорганические катализаторы, позволившие им при комнатной температуре в растворе тетрагидрофурана, толуола с высокими скоростями реакции и высокой степенью конверсии синтезировать полилактид.
2
2
О сополимеризации этиленоксалата с лактидом на катализаторе SnCI⋅2HO сообщают в источнике [11], синтез проводят при температуре 150-170°С.
Впервые с целью получения хирургических нитей из полилактида были использованы пластифицирующие добавки, которые представляли собой неполимеризующиеся эфиры: триацетин, диэтилфталат [12]. Они не мешали процессу полимеризации, снижали температуру плавления полилактида, препятствуя его термодеструкции, и затем удалялись после изготовления нитей. О возможности получения мелкодисперсной формы полигликолида было сообщено в патенте [13], где описан способ получения кристаллических порошков из полигликолида, состоящих более чем на 80% из твердых частиц с размерами 1,5-8 микрон, менее чем на 15% с размерами 10-15 микрон и менее чем на 1% с размерами 30 микрон. Для этого авторы синтезировали полигликолид, а затем растворяли его в диметилсульфоксиде при 150°С, раствор охлаждали с помощью ледяной бани до комнатной температуры, центрифугировали, сливали растворитель, приливали бензол, вновь центрифугировали. Операцию с бензолом повторяли 5 раз, затем смесь замораживали, высушивали, и агломерат разбивали, растирая в микрораспылителе.
В авторском свидетельстве СССР №596600 [14] порошки полигликолида получали растворением при нагревании в сульфолане (тетраметиленсульфоне) предварительно синтезированного полигликолида, полученного методом катионной полимеризации гликолида в расплаве, с последующим переосаждением органическими растворителями, например, циклогексаноном при 100-140°С, ацетоном или тетрагидрофураном при 30-40°С, фильтрацией, тщательной отмывкой полимера от следов сульфолана и сушкой в вакууме при 40°С. Сульфолан хорошо растворяет полигликолид при 130-160°С и не вызывает сколько-нибудь заметной деструкции полимера при этих температурах. Выделенный и высушенный полимер представляет собой тонкодисперсный порошок, что позволяет также существенно упростить технологический процесс переработки полигликолида в изделие медицинского назначения, с т. пл. 224-229°С. Приведенная вязкость в сульфолане 0,28 (5 г/дл, 130°С).
2
2
Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому решению является способ, описанный в патенте [15], где в качестве катализатора использовали SnCl⋅2HO, а в качестве инициатора - лауриловый спирт. Полимеризацию проводили в расплаве при температуре 220-230°С в течение 60-90 минут. Однако по данному способу невозможно было получить полимеры в виде порошков.
Целью настоящего изобретения является разработка нового способа полимеризации лактонов, а именно, способа, согласно которому синтез полимеров на основе лактонов осуществляется не в расплаве, а в растворе. Такие полимеры, как полигликолид, полиэтиленоксалат и их сополимеры с лактидом, содержащие значительное количество гликолида или этиленоксалата, не растворяются в обычно используемых органических растворителях, таких, как толуол, бензол и им подобные. Кроме того, при полимеризации гликолида и подобных соединений в расплаве по мере роста степени полимеризации возрастает вязкость смеси мономера с полимером, и к концу полимеризации для равномерного нагрева и сохранения смеси в жидком состоянии необходимо повышать температуру полимеризации до температуры плавления полимера, вплоть до 235°С. Данная температура близка к температуре термодеструкции полимера, поэтому возрастает степень загрязнения полимера продуктами деструкции. Кроме того, процессы полимеризации лактонов - обратимые процессы, поэтому в синтезируемом полимере всегда присутствует некоторое количество мономера, которое тем больше, чем выше температура. В связи с этим для получения чистого полимера необходима дополнительная обработка его от примесей, например, нагревание для удаления мономера или кипячения в растворителе.
При полимеризации в растворе указанные недостатки могут быть устранены и могут быть получены полимеры, не содержащие продуктов деструкции и мономеров. Это достигается использованием в качестве растворителей пропиленкарбоната, бутиленкарбоната или их смесей с этиленкарбонатом, а также снижением температуры полимеризации. Например, полимеризацию гликолида можно проводить при 170-190°С, когда термодеструкции не наблюдается, а гликолид, если даже он не до конца полимеризуется, прекрасно растворяется в растворителе.
Способ полимеризации гликолида в растворе был предложен только в патенте [16], где были описаны два основных способа полимеризации гликолида:
1) полимеризация с использованием неметаллических, трудно синтезируемых катализаторов, а также стабилизаторов дисперсии, инициаторов полимеризации и органических растворителей (эфиры, кетоны, амины). Полимеризация протекает в основном при комнатной температуре с высокими скоростями и высокими выходами (примеры 2-3, 8-13). Авторы указывают, что наиболее подходящими для этих процессов растворителями являются ацетонитрил, диметилсульфоксид, N,N-диметилфорамид, а катализаторами - суперосновные катализаторы (амидины, гуаниданы, мультициклические полиамины, производные фосфазена) и другие;
2) полимеризация с использованием катионных катализаторов, а также инициаторов полимеризации и тех же органических растворителей. Полимеризация при комнатной температуре происходит с низким выходом (14%) (примеры 4-5). При полимеризации при 140°С в течение 10 мин с последующим охлаждением смеси и ее выдерживанием в течение 2-4 часов выход повышается до 91-95% (примеры 6-7). Однако, процесс полимеризации при 140°С можно осуществлять только под давлением - в запаянных ампулах или в автоклаве - (о чем авторы не сообщают), так как температура кипения ацетонитрила, который авторы используют в качестве растворителя, составляет 81,6°С.
В отличие от патента [16], предлагаемый способ полимеризации не требует использования стабилизаторов дисперсии и трудно синтезируемых катализаторов и может быть реализован как в присутствии инициаторов, так и в их отсутствие. Это может значительно снизить стоимость процесса получения полимеров.
По способу, предлагаемому в настоящем изобретении, полимеризацию лактонов с использованием катионных катализаторов, традиционно используемых для полимеризации этих мономеров, проводят не в расплаве, а в растворе пропиленкарбоната, или бутиленкарбоната и/или их смеси с этиленкарбонатом. Эти растворители имеют температуру кипения выше 240°С, что позволяет проводить полимеризацию при атмосферном давлении, в оптимальном температурном интервале для достижения максимальной скорости полимеризации и при отсутствии термодеструкции образующегося полимера. Высокая диэлектрическая проницаемость - второе преимущество использования предлагаемых растворителей. В работах Людвиг с сотрудниками [8, 17, 18] было установлено, что полимеризация гликолида и лактида в расплаве осуществляется на ионах, однако в связи с низкой диэлектрической проницаемостью мономеров (10 для гликолида) наблюдается сильная ассоциация их с мономером с образованием ионных пар у гликолида и тройников у лактида. Известно, что повышение диэлектрической проницаемости растворителя сдвигает равновесие в сторону образования ионов, что повышает скорость роста цепи полимеров. Все эти растворители имеют диэлектрическую проницаемость выше 57.
Преимуществом применения в качестве растворителей пропиленкарбоната, или бутиленкарбоната, или их смеси с этиленкарбонатом является и то, что эти растворители прекрасно растворяют мономеры, катализаторы, возможные инициаторы и образующиеся в процессе синтеза полимеры. Они инертны по отношению к мономерам, не вызывают реакции обрыва цепи. Применение предлагаемых в настоящем изобретение растворителей приводит к снижению вязкости растворов, что может значительно упростить используемое для полимеризации оборудование. При понижении температуры синтезированные полимеры выпадают в виде порошков в осадок, который после отделения, промывания растворителями и сушки, представляет собой чистый полимер для изготовления различных изделий для медицины, фармацевтики и других целей.
Технической задачей настоящего изобретения является разработка оригинального способа одностадийного синтеза полимеров класса полилактонов, но не в расплавленной массе, а в жидкой среде без использования специальных добавок и сложно синтезируемых катализаторов. Результат достигается тем, что гомо- или сополимеризацию лактонов на основе гликолидов, этиленоксалата и лактидов проводят при нагревании в присутствии традиционно используемых для полимеризации в массе катализаторов раскрытия циклов в растворе пропиленкарбоната или его смеси с этиленкарбонатом с последующим охлаждением раствора и выделением осадка. Процесс реализуется в среде с высокой диэлектрической проницаемостью и при весовом соотношении растворитель/лактон выше 1.
Техническим результатом настоящего изобретения является получение мелкодисперсных порошков или растворов, широко применяемых в медицинской практике биодеградируемых полимеров на основе лактонов. Высокодисперсные порошки полимеров и сополимеров получают при полимеризации гликолида, этиленоксалата или их смесей с лактидом при весовом соотношении к лактиду более 1, а растворы - при полимеризации лактида или сополимеризации его с гликолидом или с этиленоксалатом при их весовом соотношении к лактиду равном и менее 1. Растворы используют для извлечения из них синтезируемого сополимера путем осаждения подобранным осадителем или для проведения дальнейших химических превращений, в том числе с целью получения разнообразных сополимеров с различными свойствами. Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
В четырехгорлую колбу с мешалкой, продуваемую аргоном, заливают 80 мл (96 г) пропиленкарбоната, добавляют 80 г гликолида и смесь нагревают до 150°С, прибавляют 0.001 г хлорида олова. В течение 3 часов смесь перемешивают, затем охлаждают. После охлаждения получают порошок полигликолида, который собирают на фильтре, промывают диэтиловым эфиром и высушивают. Весовое соотношение пропиленкарбонат/гликолид 1,2. Температура плавления порошка 200°С. Практически полимеризация проходит со 100% конверсией, так как в пропиленкарбонате после удаления порошка полигликолида, и в диэтиловом эфире, используемом для промывания полигликолида, на ЯМР-спектре не обнаружено присутствие гликолида.
Пример 2
В четырехгорлую колбу с мешалкой, продуваемую аргоном, заливают 200 мл (240 г) пропиленкарбоната, добавляют 20 г этиленкарбоната и 20 г гликолида и 0,001 мл этилового спирта. Смесь нагревают до 170°С, прибавляют 0.003 г октаноата олова. В течение 1 часа смесь перемешивают, затем охлаждают. После охлаждения получают порощок полигликолида, который собирают на фильтре, промывают диэтиловым эфиром и высушивают. Температура плавления порошка 195°С. Размеры частиц в порошке порядка 5 микрон. Весовое соотношение смесь карбонатов/гликолид 13.
Те же порошки получают при более высоких температурах синтеза и разном весовом соотношении смесь карбонатов/гликолид.
Пример 3
В четырехгорлую колбу с мешалкой, продуваемую аргоном, заливают 200 мл (240 г) пропиленкарбоната, добавляют 10 г этиленоксалата. Смесь нагревают до 160°С, прибавляют 0.002 г хлорида олова. В течение 3 часов смесь перемешивают, затем охлаждают. После охлаждения получают порошок полиэтиленоксалата, который собирают на фильтре, промывают диэтиловым эфиром и высушивают. Соотношение пропиленкарбонат/этиленоксалат равно 24. Температура плавления порошка 170°С.
Пример 4
2
В четырехгорлую колбу с мешалкой, продуваемую аргоном, заливают 48 мл (57,6 г) пропиленкарбоната, добавляют 14.4 г этиленкарбоната и 60 г этиленоксалата и 0,001 мл. лаурилового спирта. Смесь нагревают до 140°С, прибавляют 0.001 г ZnCI. В течение 3 часов смесь перемешивают, затем охлаждают. После охлаждения получают порошок полиэтиленоксалата, который собирают на фильтре, промывают диэтиловым эфиром и высушивают. Температура плавления порошка 175°С. Соотношение смесь карбонатов/этиленоксалат 1,2.
Те же порошки получают при более высоких температурах синтеза и разном весовом соотношении смесь карбонаты/этиленоксалат.
Пример 5
В четырехгорлую колбу с мешалкой, продуваемую аргоном, заливают 80 мл (96 г) пропиленкарбоната, добавляют 80 г d,l лактида. Смесь нагревают до 80°С, прибавляют 0.001 г октаноата олова и 0,001 мл лаурилового спирта В течение 7 часов смесь перемешивают, затем охлаждают. После охлаждения анализируют полученный раствор методом ЯМР-спектроскопии. Данные спектра показывают получение полилактида с 70% конверсией. К раствору прибавляют для высаживания полимера изопропиловый спирт. Полимер собирают на фильтре и промывают эфиром. Весовое соотношение пропиленкарбонат/dl лактид 1,2. Температура плавления полимера 150°С.
Пример 6
2
В четырехгорлую колбу с мешалкой, продуваемую аргоном, заливают 100 мл (120 г) пропиленкарбоната, добавляют 20 г этиленкарбоната и 20 г d,l лактида, 0,001 мл этилового спирта. Смесь нагревают до 120°С, прибавляют 0.001 г ZnCl. В течение 5 часов смесь перемешивают, затем охлаждают. После охлаждения анализируют полученный раствор методом ЯМР-спектроскопии. Данные спектра показывают получение полилактида с 80% конверсией. К части горячего раствора добавляют 10 г гликолида. Сразу наблюдается образование тонкой вуалеобразной пленки. Анализ на ДСК высушенной в вакууме пленки регистрирует температуру плавления 165°С. Весовое соотношение смесь карбонатов/dl лактид равно 7.
Аналогичные синтезы проводят при более высокой температуре и разном соотношении смесь карбонатов/d,l лактид, получая аналогичные результаты.
Пример 7
В четырехгорлую колбу с мешалкой, продуваемую аргоном, заливают 100 г пропиленкарбоната, добавляют 60 г гликолида, 20 г d,l лактида (соотношение 3:1) и 0,001 мл лаурилового спирта. Смесь нагревают до 140°С, прибавляют 0.001 г хлорида олова. В течение 3 часов смесь перемешивают, затем охлаждают. После охлаждения получают порошок сополимера гликолида с лактидом, который собирают на фильтре, промывают диэтиловым эфиром и высушивают. Температура плавления порошка 170°С. Весовое соотношение пропиленкарбонат/гликолид + d,l лактид равно 1,25.
Пример 8
В четырехгорлую колбу с мешалкой, продуваемую аргоном, заливают 180 мл (216 г) пропиленкарбоната, добавляют 20 г этиленкарбоната и 20 г гликолида, 5 г d,l лактида (соотношение 4:1) и 0,001 мл. лаурилового спирта. Смесь нагревают до 170°С, прибавляют 0.003 г октаноата олова. В течение 2 часов смесь перемешивают, затем охлаждают. После охлаждения получают порошок сополимера гликолида с лактидом, который собирают на фильтре, промывают диэтиловым эфиром и высушивают. Температура плавления порошка 165°С. Размеры частиц в порошке порядка 5 микрон. Весовое соотношение смесь карбонат/гликолид + d,l лактид равно 9,44.
Пример 9
В четырехгорлую колбу с мешалкой, продуваемую аргоном, заливают 100 мл (120 г) пропиленкарбоната, добавляют 20 г гликолида и 40 г d,l лактида (соотношение 1:2) и 0,001 мл лаурилового спирта. Смесь нагревают до 80°С, прибавляют 0.001 г хлорида олова. В течение 3 часов смесь перемешивают, затем охлаждают. После охлаждения получают раствор сополимера гликолида с лактидом, который выделяют добавлением изопропилового спирта, полученный осадок собирают на фильтре промывают диэтиловым эфиром и высушивают. Весовое соотношение пропиленкарбонат/гликолид + dl лактид равно 2.
Пример 10
2
В четырехгорлую колбу с мешалкой, продуваемую аргоном, заливают 180 мл (216 г) пропиленкарбоната, добавляют 20 г этиленкарбоната, 15 г гликолида и 15 г d,l лактида (соотношение 1:1). Смесь нагревают до 170°С, прибавляют 0.003 г ZnCl В течение 2 часов смесь перемешивают, затем охлаждают. После охлаждения получают раствор сополимера гликолида с d,l лактидом. В раствор добавляют 5 г гликолида, который осаждает сополимер. Осадок собирают на фильтре, промывают диэтиловым эфиром и высушивают. Весовое соотношение смесь карбонатов/гликолид + dl лактид равно 7,87.
Пример 11
В четырехгорлую колбу с мешалкой, продуваемую аргоном, заливают 100 мл (120 г) пропиленкарбоната, добавляют 20 г этиленоксалата и 40 г d,l лактида (соотношение 1:2). Смесь нагревают до 80°С, прибавляют 0.001 г хлорида олова и 0,002 мл лаурилового спирта. В течение 5 часов смесь перемешивают, затем охлаждают. После охлаждения получают раствор сополимера этиленоксалата с лактидом, который осаждают добавлением изопропилового спирта. К части раствора добавляют этиленоксалат и также наблюдают образование осадка. Полученные осадки собирают на фильтре, промывают диэтиловым эфиром и высушивают. Весовое соотношение пропиленкарбонат/этиленоксалат + dl лактид равно 2.
Пример 12
В четырехгорлую колбу с мешалкой, продуваемую аргоном, заливают 180 мл (216 г) пропиленкарбоната, добавляют 20 г этиленкарбоната, 0,001 мл лаурилового спирта, 35 г этиленоксалата и 20 г d,l лактида (соотношение 7:4). Смесь нагревают до 170°С, прибавляют 0.003 г октаноата олова. В течение 2 часов смесь перемешивают, затем охлаждают. После охлаждения получают порошок сополимера этиленоксалата с d,l лактидом, который собирают на фильтре, промывают диэтиловым эфиром и высушивают. Температура плавления порошка 165°С. Весовое соотношение смесь карбонатов/этиленоксалат + dl лактид равно 4,1.
В приведенных примерах размеры частиц порошков полимеров после сушки составляют порядка 5 микрон и ниже. Для растворов сополимеров измеренные молекулярные массы составляют 35000-40000 (г/моль) и выше.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о новизне заявленного способа получения полимеров или сополимеров на основе лактонов, существенных отличиях от аналогов из известного уровня техники и промышленной применимости, состоящего в том, что синтез осуществляют в растворе пропиленкарбоната или бутиленкарбоната или их смеси с этиленкарбонатом, имеющих высокую диэлектрическую проницаемость, при весовом соотношении растворитель/лактон более 1. При этом в качестве лактонов используют гликолид и/или этиленоксалат и/или лактид, а полимеризацию проводят при температурах растворения получающегося со-/полимера или выше с последующим охлаждением раствора (для сополимеров в ряде случаев с добавкой осадителя) и отделением осадка.
Используемые источники информации:
1) Pat. U.S. 3,792,010, David Wasserman и др. DOI: 10.1016/0032-3861(79)90009-0.
2) Pat. U.S. 2668162, 1954, Lowe, С.E.: «Preparation of high molecular weight polyhydroxyacetic ester»
3) Bero Maciej; Piotr Dobrzynski, Janusz Kasperczyk "Application of Calcium Acetylacetonate to the Polymerization of Glycolide and Copolymerization of Glycolide with ε-Caprolactone and L-Lactide". (18 June 1999). Macromolecules (ACS) 32 (14): 4735-4737. DOI: 10.1021/ma981969z.
4) Stridsberg Kajsa M; Maria Ryner, Ann-Christine Albertsson (2002). "Controlled Ring-Opening Polymerization: Polymers with designed Macromolecular Architecture". Advances in Polymer Science (Springer) 157: 41-65. DOI: 10.1007/3-540-45734-8_2. ISBN 978-3-540-42249
5) Special issue: Review Polymers advanced technologies Received: 11 February 2014, Accepted: 17 February 2014, Published online in Wiley Online Library: 31 March 2014 Polylactides-an overview Stanislaw Slomkowski, Stanislaw Penczek and Andrzej Duda
6). East German Pat. No. 69,212
7) Pat. U.S. 3,839,297 David Wasserman, USE OF STANNOUS OCTOATE CATALYST IN THE MANUFACTURE OF L(-)LACTIDE-GLYCOLIDE COPOLYMER SUTURES Oct. 1, 1974
8) И.Г. Барская [и др.] Катионная полимеризация dl-лактида // Высокомолекул. соедин. - 1983. - Т. 25, N 6. - С. 1283-1288. - ISSN 0507-5475
9) Adam Kowalski, Andrzej Duda, Stanislaw Penczek. Polymerization of L,L-Lactide Initiated by Aluminum Isopropoxide Trimer or Tetramer Macromolecules 1998, 31, c. 2114-2122
10) Патент РФ №2355694 Чудакова В.А., Черкасов В.К., Федюшкин И.Л. Катализатор получения полилактидов и способ его синтеза.
11) Т.Н. Овчинникова, П.В. Петровский, Ю.С. Богачев, Е.Б. Людвиг. "Применение метода ЯМР-спектроскопии для изучения сополимеров этиленоксалата с L-лактидом // Высокомолек. Соедин. Сер. А, XXXI, N 5. с. 933-942, 1989
12) Pat. U.S. 3,498,957 POLYMERIZATION OF CYCLIC CARBOXYLC ESTERS IN THE PRESENSE OF A nonpolymerizable ester plasticizer, 1970 г. Henning W. Jacobson и др. фирма Ethicon
13) Pat. U.S. 3,781,349 Wallace Burton Ramsey и др. 1971 г
14) A.c. СССР №596600 О.Г. Фортунатов и др. Всесоюзный научно-исследовательский институт медицинских полимеров. СПОСОБ ОЧИСТКИ ПОЛИГЛИКОЛИДА. 1976 г.
15) Pat. US 3442871 A PROCESS FOR POLYMERIZING A GLYCOLIDE C08G 63/823 Edward Emil Schmitt, Norwalk, and Martin Epstein, Stamford, Conn., and Rocco Albert Polistina Filed May 4, 1966
16) 965714782 B2 (TEKNOLOGIAN TUTKIMUSKESKUS VTT OY). 23.05.2017 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ, Примеры 1-12
17) ДАНСССР 1976, т. 229, №6. стр. 1400-1403. Г.С. Санина, Е.Б. Людвиг, «Ионы и ионные пары в катионной полимеризации гликолида
18) ВМС А, 1983, т. 25, №7 И.Г. Барская, Е.Б. Людвиг