Способ прогнозирования риска летального исхода у пациентов, перенесших инфаркт миокарда в трудоспособном возрасте
METHOD FOR PREDICTING THE RISK OF DEATH IN PATIENTS WITH MYOCARDIAL INFARCTION AT WORKING AGE

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, и представляет собой способ прогнозирования риска смерти у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) в трудоспособном возрасте, на годовом этапе наблюдения.
На протяжении последнего десятилетия в Российской Федерации отмечаются существенные успехи в области лечения больных ИМ. Тем не менее, уровень заболеваемости и смертности от данной нозологии продолжает оставаться высоким [Драпкина О.М., Самородская И.В., Старинская М.А., Бойцов С.А. Сравнение российских регионов по уровню стандартизованных коэффициентов смертности от всех причин и болезней системы кровообращения в 2006-2016 гг.. Профилактическая медицина. 2018; 21(4):4-12. DOI: 10.17116/profmed20182144].
К настоящему времени в арсенале врача уже имеется ряд моделей, позволяющих прогнозировать развитие отдаленных неблагоприятных исходов и стратифицировать риск пациентов, перенесших ИМ [D'Ascenzo F, Biondi-Zoccai G, Moretti С, Bollati M,  P, Sciuto F. TIMI, GRACE and alternative risk scores in Acute Coronary Syndromes: a meta-analysis of 40 derivation studies on 216,552 patients and of 42 validation studies on 31,625 patients. Contemp. Clin. Trials. 2012; 33(3): 507-14. DOI: 10.1016/j.cct.2012.01.001]. Однако, прогностическая значимость параметров, определяющих наступление летального исхода после ИМ, вариабельна у пациентов различных возрастных групп [Plakht Y., Shiyovich A., Gilutz Н. Predictors of long-term (10-year) mortality postmyocardial infarction: Age-related differences. Soroka Acute Myocardial Infarcti on (SAMI) Project. J. of Cardiology. 2015; 65:216-23. DOI: 10.1016/j.jjcc.2014.06.001].
Наиболее известным способом прогнозирования неблагоприятных исходов ИМ является шкала GRACE [Fox K., О. Dabbous, R. Goldberg et al. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE). BMJ. - 2006; 333(7578): 1091-1094].
Шкала включает 8 переменных: возраст, класс сердечной недостаточности по классификации Killip, систолическое артериальное давление, число сердечных сокращений, значения креатинина и маркеров некроза миокарда, изменения сегмента ST, остановку кровообращения.
Предложенный способ разработан на основе западноевропейской популяции и не может быть в точности воспроизводим в популяции пациентов с ИМ, проживающих на территории Российской Федерации. К недостаткам предложенного способа также недостаточная чувствительность и специфичность метода у пациентов, перенесших ИМ в молодом возрасте. Известно, что расчетный риск по шкале GRACE у молодых пациентов может оказаться заниженным [Скопец И.С., Везикова Н.Н. Оценка взаимосвязи между риском по шкале GRACE и тяжестью поражения коронарного русла у молодых пациентов с острым коронарным синдромом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2016; 15(3):31-36]. Существенным недостатком предложенного способа является отсутствие возможности прогнозирования развития летальных исходов через год после перенесенного ИМ.
В настоящее время исследователями предпринимаются многочисленные попытки повысить прогностическую ценность существующих шкал рискометрии с помощью включения в них «новых» параметров прогноза. Имеются сведения о прогностической значимости фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) [Prastaro М., Pirozzi Е., Gaibazzi N., Paolilo S., Santoro S., Savarese G. at al. Expert Review on the Prognostic Role of Echocardiography after Acute Myocardial Infarction. JASE. 2017; 30 (5): 431-43. DOI: 10.1016/j.echo.2017.01.020], анемии [Tang Ch., Luo E., Wang D., Yan G., Qiao Y., Zhu B. et al. Usefulness of Haemoglobin Level Combined with CAMI-STEMI Score for Predicting МАССЕ in Patients with Acute ST-Elevation Myocardial Infarction after PCI. BioMed Research International. 2019. DOI: 10.1155/2019/8534752], нейтрофильно-лимфоцитарного индекса (НЛИ) [Zhou D., Wan Z., Fan Y, Zhou J., Yuan Z. A combination of the neutrophil-to-lymphocyte ratio and the GRACE risk score better predicts PCI outcomes in Chinese Han patients with acute coronary syndrome. Anatol. J. Cardiol. 2015; 15 (12): 995-1001. doi: 10.5152/AnatolJCardiol.2015.6174]. Однако, возможности стратификации риска на основании использования данных параметров в когорте пациентов ИМ молодого и среднего возраста в настоящее время остаются малоизученными.
Известен способ прогнозирования летального исхода у пациентов, перенесших ИМ в трудоспособном возрасте [патент РФ 2573103, Гарганеева А.А., Борель К.Н., Округин С.А., Бразовская Н.Г.]. Данный способ включает анализ данных анамнеза пациента, а также параметров, характеризующих особенности фармакоинвазивной стратегии ведения в остром периоде ИМ. Предложенная авторами регрессионная модель позволяет выделить основные факторы, оказывающие влияние на долгосрочный прогноз пациентов после ИМ. Однако данный способ имеет ряд существенных недостатков. Предложенная прогностическая модель не учитывает доступных лабораторно-инструментальных параметров, обладает низкой чувствительностью (47,3%) и дает высокий процент ложноотрицательных результатов (56,3%).
Известен способ многофакторного прогнозирования отдаленных неблагоприятных исходов у пациентов, перенесших ИМ с подъемом сегмента ST на электрокардиограмме [патент РФ 2566212, Ложкина Н.Г., Куимов А.Д., Воскобойников Ю.Е., Рагино Ю.И., Максимов В.Н., Воевода М.И.]. Способ учитывает следующие данные: возраст пациента, наличие или отсутствие у пациента сахарного диабета, значение ФВ ЛЖ, концентрацию С-реактивного протеина в сыворотке крови, генотип по полиморфному варианту rs1376251 гена TAS2R50. Существенным недостатком заявленного способа прогнозирования является необходимость проведения дополнительных высокотехнологичных исследований, что не всегда возможно в условиях ежедневной клинической практики.
Таким образом, существует потребность в создании простого, но эффективного способа прогнозирования вероятности наступления летального исхода у больных ИМ молодого и среднего возраста.
Анализ доступной патентной и научно-медицинской литературы показал, что в настоящее время отсутствуют модели прогнозирования летальности у больных, перенесших ИМ в молодом и среднем возрасте, одновременно учитывающие параметры общего анализа крови и ФВ ЛЖ.
Технический результат достигаемый изобретением заключается в объективизации способа, а также в повышении точности прогнозирования риска наступления летального исхода у пациентов трудоспособного возраста после перенесенного ИМ на годовом периоде наблюдения.
Указанный результат достигается тем, что у пациента, перенесшего инфаркт миокарда, в анализе крови определяют нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (НЛИ) и уровень гемоглобина, с помощью эхокардиографии оценивают величину фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), для последующего расчета вероятности риска летального исхода по формуле логистической регрессии.
Способ осуществляется следующим образом. У пациента, перенесшего инфаркт миокарда, при поступлении в стационар и в динамике по назначению врача проводят забор венозной крови в стандартную вакуумную пробирку. Определение уровня гемоглобина и лейкоцитарной формулы крови проводят на гематологическом анализаторе DREW3 (Drew Scientific, Великобритания - США) [Анализатор гематологический DREW-3 (D-3) для лабораторных исследований in vitro с принадлежностями (№ ФСЗ 2011/10685 от 21.09.2011)]. Гематологический анализатор является техническим устройством, которое обеспечивает выполнение аналитического процесса - определение клеточного состава крови человека в автоматическом режиме. Для этого открытая пробирка венозной крови подносится к заборной игле прибора и поступает во внутренние магистрали прибора. Подсчет клеток крови осуществляют с помощью метода измерения сопротивления (кондуктометрия). Метод основан на измерении полного сопротивления калибровочной апертуры, помещенной в электролит с постоянным током, проходящим между двумя электродами. Прохождение каждой клетки регистрируется в виде импульса, амплитуда которого пропорциональна объему клетки. Расчет НЛИ проводят на основании данных клинического анализа крови, взятого при поступлении. Для этого абсолютное количество нейрофилов делят на абсолютное количество лимфоцитов [Zhou D., Wan Z., Fan Y, Zhou J., Yuan Z. A combination of the neutrophil-to-lymphocyte ratio and the GRACE risk score better predicts PCI outcomes in Chinese Han patients with acute coronary syndrome. Anatol. J. Cardiol. 2015; 15 (12): 995-1001. doi: 10.5152/AnatolJCardiol.2015.6174]. Определение гемоглобина проводят спектрофотометрическим методом непосредственно в лейкоцитарной камере. Используется светодиодный источник света с длиной волны 555 нм. Учитывают минимальный уровень гемоглобина в течение госпитализаци. Интерпретацию результатов проводят в соответствии с нормативными величинами [Антонов B.C., Волков А.С. Автоматизация гематологического анализа. Интерпретация показателей гемограммы. Часть 3. Лабораторная служба. 2014; (2):6-28].
Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) проводят на аппарате Vivid Е95 (GE Healthcare, США) при поступлении пациента и перед выпиской пациента из стационара (10-е-14-е сутки госпитализации). Вычисление объемов левого желудочка (ЛЖ) выполняют по методу Симпсона (Рекомендации по количественной оценке структуры и функции камер сердца. Российский кардиологический журнал. 2012; (4s4):1-27. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2012-4s4-1-27). Для этого в режиме двухмерной ЭхоКГ обводят контур полости ЛЖ по эндокарду в конце систолы и диастолы. После этого программное обеспечение прибора рассчитывает объемы ЛЖ и ФВ ЛЖ. В формуле расчета вероятности развития летального исхода используют значение ФВ ЛЖ, полученные перед выпиской пациента из стационара (10-е-14-е сутки госпитализации).
Вероятность развития летального исхода (Р) определяют по формуле:
-z
Р=1/(1+е),
где е (математическая константа) = 2,72, a Z - вспомогательная функция.
Для определения значения Z получено уравнение регрессии:
1
2
3
Z=-4,28+1,71*X+2,03*Х+2,15*Х,
где -4,28 - константа,
1,61, 2,03, 2,15 - весовые коэффициенты соответствующих показателей;
1
1
X - значение НЛИ (X принимает значение равное 1 при НЛИ ≥4,52 и равно 0 при НЛИ <4,52);
2
2
Х - уровень гемоглобина (г/л) (Х имеет значение равное 1 при уровне гемоглобина ≤130 г/л и равно 0 при уровне гемоглобина >130 г/л);
3
Х3 - ФВ ЛЖ (%) (Х принимает значение равное 1 при величине ФВ ЛЖ ≤40% и равно 0, в случае если ФВ ЛЖ >40%).
Разделяющее значение логистической функции Р составляет 0,237. Соответственно, при значении вероятности возникновения летального исхода, рассчитанных с помощью прогностической модели, равном или более 0,237 - прогнозируют высокий риск наступления смерти, а при Р менее 0,237 - отсутствие вероятности наступления летального исхода в течение года после перенесенного ИМ.
Способ основан на результатах регистрового исследования, проведенного на базе ГБУЗ ПК «Клинический кардиологический диспансер». В исследование вошли 424 пациента с ИМ (медиана возраста больных составила 50 (43,5; 55,0) лет). Прогностически значимые уровни лабораторных предикторов неблагоприятного прогноза в каждой группе пациентов («отрезные точки») определяют с помощью ROC-кривых как показатели с наилучшим соотношением чувствительности и специфичности (таблица 1).
Отбор независимых переменных проводят методом пошагового исключения признаков, не оказывающих влияние на качество модели. Для оценки возможной предсказательной роли факторов используют метод логистической регрессии с определением оптимального набора предикторов по оценке квадрата Найджелкерка, уровня чувствительности и специфичности представляемой модели.
2
Остальные параметры не были включены в модель в силу их слабого влияния на вероятность развития повторного ИМ или из-за значимой статистической зависимости с уже введенными в модель переменными. Исходя из полученных коэффициентов регрессии, риск развития летального исхода возрастает при увеличении НЛИ, снижении гемоглобина и ФВ ЛЖ. Была установлена статистическая значимость модели (р<0,001). В соответствии с коэффициентом детерминации R Найджелкерка, полученная прогностическая модель учитывает 49,7% факторов, оказывающих влияние на риск возникновения летального исхода.
В таблице 2 приведены значения коэффициентов уравнения логистической регрессии для факторов, влияющих на вероятность наступления летального исхода у больных ИМ.
2
Исходя из полученных коэффициентов регрессии, риск развития летального исхода возрастает при увеличении НЛИ, снижении уровня гемоглобина и ФВ ЛЖ. Была установлена статистическая значимость модели (р<0,001). В соответствии с коэффициентом детерминации R Найджелкерка, полученная прогностическая модель учитывает 49,7% факторов, оказывающих влияние на риск возникновения летального исхода.
Процент правильной классификации модели вероятности наступления летального исхода составляет 92,1%, чувствительность - 94,0%, специфичность - 78,6%, порог отсечения прогностической модели р>0,226. Площадь под ROC-кривой модели прогнозирования летальности - 0,85±0,07, 95% ДИ: 0,72-0,99), р=0,0001.
Предложенная прогностическая модель позволяет не только успешно прогнозировать вероятность наступления летального исхода, но и сформировать диспансерную группу больных высокого риска, требующую более тщательного медицинского наблюдения, оптимизировать и индивидуализировать схему лечения пациента с целью улучшения прогноза данной категории больных. Реализация предлагаемого способа не требует увеличения экономических затрат и является легко доступной в условиях повседневной клинической практики.
Примеры осуществления способа
Пример 1
Пациент Ш., мужчина 40 лет, работник квалифицированного труда, доставлен бригадой скорой медицинской помощи в приемное отделение ГБУЗ ПК «Клинический кардиологический диспансер» с диагнозом передне-латеральный, Q-позитивный ИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ.
В анамнезе в течение двадцати лет артериальная гипертензия, курение по 1 пачке сигарет в сутки на протяжении 15-ти лет. Перенесенный ранее инсульт, инфаркт миокарда, сахарный диабет отрицает. Клиника стенокардии в течение года. На фоне стресса возникли жалобы на экстраординарные жгучие боли в грудной клетке с иррадиацией в левой плечо, лопатку, сопровождавшиеся общей слабостью, гипергидрозом. При поступлении состояние средней степени тяжести, артериальное давление 100/70 мм рт ст, пульс 115 ударов в минуту, Sp02 97%. На ЭКГ синусовый ритм с частотой сердечных сокращений 115-123 удара в минуту, элевация ST V2-V4, крупноочаговые изменения передне-боковой стенки левого желудочка. По данным коронароангиографии выявлено многососудистое окклюзирующее поражение коронарных артерий. Выполнено прямое стентирование передней межжелудочковой артерии (ПМЖА). По данным эхокардиографии гипокинез передней стенки, верхушки, боковой стенки ЛЖ, ФВ ЛЖ 38%. Тропонин 1,71 нг/мл (норма до 0,002). В ОАК при поступлении лейкоциты 15,2×10*9/л. Лейкоцитарная формула: палочкоядерные 5%, сегментоядерные 74%, лимфоциты 15%, моноциты 6%. Расчетным способом определено, что НЛИ составил 5,27. Уровень гемоглобина во время выписки из стационара составил 118 г/л.
При оценке риска развития летального исхода была использована разработанная прогностическая модель.
-z
1
2
3
Р=1/(1+e), Z=-4,28+1,71*Х+2,03*Х+2,15*Х;
Тогда Z=-4,28+1,71*1+2,03*1+2,15*1=1,61
-1,61
Р=1/(1+2,72)=0,83
Принимая во внимание, что порог отсечения предложенной модели составляет более 0,237, при полученном значении 0,83 прогнозируется высокий риск наступления летального исхода.
Несмотря на предпринимаемые врачами усилия, пациент умер через 2,5 месяца после развития инфаркта миокарда.
Известно, что «отрезными точками» для высокого риска по шкале GRACE в отношении смерти через 12 месяцев является значение более 128 баллов [Fox K.А.А., Dabbous О.Н., Goldberg R.J., Pieper K.S., Eagle K.A., Van de Werf F. et al. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six month after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE). BMJ. 2006; 333(7578): 1091. DOI: 10.1136/bmj.38985.646481.55]. Данный пациент набрал всего 100 баллов по шкале GRACE, что свидетельствовало в пользу низкой вероятности развития у него летального исхода. Однако, предлагаемый способ оценки прогноза определял высокую вероятность наступления летальности.
Пример 2
Пациент Б., мужчина 42 лет, индивидуальный предприниматель. В анамнезе в течение восьми лет гипертоническая болезнь, наследственность отягощена по сердечно-сосудистым заболеваниям. Проснулся утром с клиникой давящих, жгучих загрудинных болей, длительностью более 20 минут. Боли сопровождались чувством страха смерти. Вызвана бригада скорой медицинской помощи. При поступлении в ГБУЗ ПК «Клинический кардиологический диспансер» верифицирован передне-латеральный, Q-позитивный ИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Из сопутствующих заболеваний отмечает только хронический холецистит. При поступлении состояние средней степени тяжести, артериальное давление 150/90 мм рт ст, пульс 94 удара в минуту, Sp02 98%. На ЭКГ патологический зубец Q в отведениях V2-V5, элевация ST V2-V4, инверсия з.Т V2-V6. По данным коронароангиографии стеноз ПМЖА 95%, выполнено стентирование. По данным эхокардиографии акинез переднего передне-перегородочного, нижнего апикальных сегментов ЛЖ, ФВ ЛЖ 43%. Тропонин 0,73 нг/мл (норма до 0,002). В ОАК при поступлении лейкоциты 11,6×10*9/л. Лейкоцитарная формула: палочкоядерные 2%, сегментоядерные 55%, лимфоциты 34%, моноциты 8%. Расчетным способом определено, что НЛИ составил 2,51. Уровень гемоглобина во время выписки из стационара составил 138 г/л.
При оценке риска развития летального исхода была использована разработанная прогностическая модель.
-z
1
2
3
Р=1/(1+e), Z=-4,28+1,71*X+2,03*Х+2,15*Х;
Тогда Z=-4,28+1,71*0+2,03*0+2,15*0=-4,28
-4,28
Р=1/(1+2,72)=0,013
Принимая во внимание, что порог отсечения предложенной модели составил более 0,237, при полученном значении 0,013 риск наступления летального исхода низкий.
Пациент регулярно наблюдался кардиологом по месту жительства. Через год после перенесенного ИМ его самочувствие удовлетворительное.
Пример 3
Пациент Т., мужчина, 51 год. Наследственность отягощена по сердечно-сосудистым заболеваниям, курит. В течение 10 лет страдает повышением артериального давления, регулярную антигипертензивную терапию не получает. В июле 2018 г. на фоне интенсивной физической нагрузки возник приступ жгучих, давящих болей за грудиной с иррадиацией в нижнюю челюсть, слабость, головокружение, тошнота, однократно - рвота съеденной пищей. Родственниками вызвана бригада скорой медицинской помощи. На ЭКГ - синусовый ритм с ЧСС 74-85 ударов в минуту, субэпикардиальное повреждение в области задней стенки ЛЖ (элевация ST II, III, avF), реципрокная депрессия ST V1-V5, avL. Госпитализирован в РГБУЗ ПК «Клинический кардиологический диспансер» с диагнозом: ИМ задний, Q-позитивный, с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Выполнено стентирование правой коронарной артерии. Тропонин I 9,28 нг/мл, по данным ЭхоКГ акинез базальных сегментов нижней стенки ЛЖ, ФВ ЛЖ 50%. В анализе крови при поступлении лейкоциты 12×10*9/л, палочкоядерные 1%, сегментоядерные 83%, лимфоциты 11%, моноциты 5%. НЛИ - 7,64. Уровень гемоглобина во время выписки из стационара составил 122 г/л.
При оценке риска развития летального исхода была использована разработанная прогностическая модель.
-z
1
2
3
Р=1/(1+е), Z=-4,28+1,71*X+2,03*Х+2,15*Х;
Тогда Z=-4,28+1,71*1+2,03*1+2,15*0=-0,54
-0,54
Р=1/(1+2,72)=0,316
Принимая во внимание, что порог отсечения предложенной модели составляет более 0,237, при полученном значении 0,316 имеется высокий риск наступления летального исхода. Через 7 месяцев после ИМ констатирована смерть пациента.
Таким образом, использование предлагаемого способа позволяет прогнозировать наступление летального исхода у пациентов молодого и среднего возраста, своевременно выявлять пациентов с высоким риском смерти в течение года после перенесенного ИМ, а также оптимизировать стратегию наблюдения и лечения таких больных.