Способ выбора укороченных режимов химиотерапии при лечении туберкулеза органов дыхания у детей из очагов с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя
METHOD FOR SELECTING SHORTENED CHEMOTHERAPY REGIMENS IN THE TREATMENT OF RESPIRATORY TUBERCULOSIS IN CHILDREN FROM FOCI WITH MULTIDRUG RESISTANCE OF THE PATHOGEN

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано в качестве рекомендаций при формировании режимов химиотерапии туберкулеза органов дыхания с включением препаратов группы фторхинолонов у детей с ограниченными процессами из очагов с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у источника инфекции.
Изобретение позволяет выбрать оптимальную стратегию лечения, обеспечивающую эффективный результат при различных по тяжести туберкулезных процессах.
Рост заболеваемости туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью M.tuberculosis (МЛУ-ТБ) в значительной степени затрагивает детей, т.к. при контакте с больными с МЛУ-ТБ заражение происходит теми же штаммами [1]. Лечение пациентов с МЛУ-ТБ многокомпонентное (5-6 препаратов в интенсивную фазу лечения) и длительное (18-20 мес.) [2-4]. В 2019 г. ВОЗ принципиально изменила подходы к формированию режимов химиотерапии МЛУ-ТБ, пересмотрев приоритеты в выборе противотуберкулезных препаратов [5]. Препараты группы фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин) входят в группу А - наиболее эффективных противотуберкулезных препаратов. Препараты группы фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин) являются предпочтительными препаратами, используемыми для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей [6]. В последние годы рассматривается возможность использования укороченных режимов химиотерапии МЛУ-ТБ. В первую очередь это касается бедаквилинсодержащих режимов химиотерапии, которые по эффективности не уступают ранее используемым долгосрочным курсам химиотерапии больных с МЛУ-ТБ [7, 8]. Новый противотуберкулезный препарат бедаквилин зарегистрирован в РФ и с 2020 г. разрешен к применению у детей старше 6 лет [4]. Широкого мирового опыта использования его у детей на сегодняшний день нет. Россия этот опыт только накапливает [9-11]. Наиболее рациональный подход к формированию комбинации препаратов при лечении туберкулеза у детей из МЛУ-ТБ очагов - использование препаратов с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ у источника инфекции, что нашло отражение в действующих нормативных документах (индивидуализированный IV режим химиотерапии) [4]. Укороченные режимы (9-12 мес.) МЛУ-ТБ у детей рекомендовано использовать при ограниченных процессах и в основном при стандартном IV режиме химиотерапии [4]. Стандартный IV режим химиотерапии предполагает эмпирический набор препаратов у пациентов с установленной лекарственной устойчивостью к изониазиду и рифампицину, сохраненной чувствительностью к препаратам группы фторхинолонов при неизвестной чувствительности к другим противотуберкулезным препаратам с использованием в стартовой комбинации 5-6 препаратов и не менее 4 препаратов в фазу продолжения [4]. Отсутствие у детей, больных туберкулезом, бактериовыделения, преимущественно ограниченный характер поражения, наличие возрастных ограничений к целому ряду противотуберкулезных препаратов, более высокая токсичность резервных препаратов обосновывают необходимость поиска альтернативных стандартным укороченных режимов химиотерапии, обеспечивающих как эффективные результаты лечения, так и безопасность для пациентов этой возрастной группы с уточнением условий для их использования.
Известен способ определения длительности химиотерапии туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ у детей и подростков [RU 2680972, C1, А61К 31/00, 01.03.2019], заключающийся в том, что определяют объем поражения легочной ткани у детей и подростков и, если объем поражения легочной ткани составляет не более двух сегментов и в процессе химиотерапии наблюдают прекращение бактериовыделения не более чем через один месяц от ее начала и наблюдают закрытие полости распада легочной ткани, при ее наличии, не позднее чем через два месяца от ее начала, проводят химиотерапию в течение двенадцати месяцев, а именно интенсивную фазу проводят длительностью три месяца с использованием пяти противотуберкулезных препаратов, а фазу продолжения проводят девять месяцев с использованием трех противотуберкулезных препаратов, если же объем поражения легочной ткани составляет более двух сегментов и в процессе химиотерапии наблюдают прекращение бактериовыделения не более чем через три месяца от ее начала и наблюдают закрытие полости распада легочной ткани, при ее наличии, не позднее чем через шесть месяцев от ее начала, проводят химиотерапию в течение двенадцати месяцев, а именно интенсивную фазу проводят длительностью шесть месяцев с использованием пяти противотуберкулезных препаратов и фазу продолжения также проводят шесть месяцев с использованием трех противотуберкулезных препаратов.
Недостатком этого технического решения является относительно ограниченная область применения, что не позволяет использовать его для определения возможности применения щадящих, например, укороченных процедур химиотерапии.
Наиболее близким по технической сущности к предложенному является способ определения длительности интенсивной фазы химиотерапии у детей с туберкулезом органов дыхания без бактериовыделения и без риска множественной и широкой лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза [RU 2737337, C1, G01N 33/50, 27.11.2020], заключающийся в том, что в процессе проведения химиотерапии оценивают сроки купирования симптомов интоксикации, нормализации анализа крови, тип рентгенологической динамики к 2 месяцам химиотерапии, а также учитывают дополнительные показатели, такие как ранний возраст пациента, наличие распространенного, осложненного процесса, диссеминированных или генерализованных форм туберкулеза, наличие неустранимых побочных реакций на изониазид или рифампицин, обосновывающие необходимость продления интенсивной фазы химиотерапии, и при купировании симптомов интоксикации и нормализации анализа крови через два месяца химиотерапии, положительной рентгенологической динамике или стабильной рентгенологической картине при отсутствии дополнительных показателей устанавливают длительность интенсивной фазы химиотерапии в течение двух месяцев, а при тех же показателях, но как минимум с одним дополнительным показателем, касающимся раннего возраста пациента, наличия распространенного, осложненного процесса, диссеминированных или генерализованных форм туберкулеза, наличия неустранимых побочных реакций на изониазид или рифампицин, а также в случаях купирования симптомов интоксикации и нормализации анализа крови через 3 месяца химиотерапии, при положительной рентгенологической динамике или стабильной рентгенологической картине через два месяца химиотерапии и отсутствии дополнительных показателей устанавливают длительность интенсивной фазы химиотерапии в течение 3 месяцев, при купировании симптомов интоксикации и изменений в анализе крови через три месяца химиотерапии, при положительной рентгенологической динамике или стабильной рентгенологической картине через 2 месяца химиотерапии и наличии как минимум одного дополнительного показателя, а также при сохранении симптомов интоксикации и изменений в анализе крови через три месяца химиотерапии, при положительной рентгенологической динамике или стабильной рентгенологической картине через 2 месяца химиотерапии независимо от наличия или отсутствия дополнительных показателей устанавливают длительность интенсивной фазы химиотерапии более трех месяцев.
Недостатком наиболее близкого технического решения является относительно ограниченная область применения, что не позволяет использовать его для определения щадящих, например, укороченных режимов химиотерапии при лечении туберкулеза органов дыхания у детей без снижения эффективности лечения при условии подтверждения возможности их проведения.
Задачей настоящего изобретения является разработка способа определения укороченных режимов химиотерапии при лечении туберкулеза органов дыхания у детей, обеспечивающих эффективное лечение при снижении возможности проявления побочных реакций и расширяющего арсенал технических средств, которые могут быть использованы для лечения туберкулеза органов дыхания у детей.
Требуемый технический результат заключается в повышении эффективности лечения органов дыхания у детей за счет снижения возможности проявления побочных реакций при проведении химиотерапии туберкулеза.
Поставленная задача решается, а требуемый технический результат достигается в способе определения укороченных режимов химиотерапии при лечении туберкулеза органов дыхания у детей из очагов с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя, заключающегося в том, что предварительно изучают данные микробиологического обследования и характер бактериовыделения у источника инфекции, оценивают степень распространенности туберкулезного процесса у ребенка и наличие или отсутствие бактериовыделения, наличие у ребенка сопутствующей патологии, получают информированное согласие на использование укороченных режимов химиотерапии и применение препаратов с возрастными ограничениями и в случаях ограниченного туберкулезного процесса у ребенка без бактериовыделения, отсутствия у ребенка сочетания туберкулеза с сахарным диабетом, ВИЧ-инфекцией или другими заболеваниями, требующими длительной иммуносупрессивной терапии, установленного достоверного контакта с больным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя и сохраненной чувствительностью к препаратам группы фторхинолонов у источника инфекции, возможности сформировать стартовую комбинацию как минимум из четырех лекарственных препаратов с сохраненной чувствительностью, назначают четырехкомпонентную стартовую комбинацию препаратов с продолжительностью интенсивной фазы не менее 3 месяцев и длительностью использования препаратов группы фторхинолонов не менее 6 месяцев с переходом на трехкомпонентную на фазе продолжения лечения с общим сроком химиотерапии 9 месяцев, а в случаях использования четырехкомпонентной комбинации менее 3 месяцев или фторхинолонов менее 6 месяцев общий курс химиотерапии продлевают до 12 месяцев.
На чертеже представлены данные о переносимости противотуберкулезных препаратов при пятикомпонентной стартовой комбинации (1 группа) и четырехкомпонентной стартовой комбинации (2 группа) препаратов.
Методы и материалы.
Проведено когортное проспективное исследование в период 2016-2020 гг. В исследование включено 37 детей в возрасте от 2 до 12 лет. Детей в возрасте до 6 лет - 35,1% (13 чел.).
Критерии включения в исследование.
1. Дети с впервые выявленным активным туберкулезом органов дыхания с ограниченными по распространенности процессами без бактериовыделения ранее не получающие противотуберкулезную терапию.
2. Отсутствие у детей сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, ВИЧ-инфекция, другие заболевания, требующие длительной иммуносупрессивной терапии).
3. Наличие достоверного контакта с больным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя.
4. Сохраненная лекарственная чувствительность M.tuberculosis (МБТ) у источника инфекции к препаратам группы фторхинолонов.
5. Возможность сформировать как минимум четырехкомпонентную стартовую комбинацию противотуберкулезных препаратов с учетом сохраненной чувствительности M.tuberculosis у источника инфекции.
6. Наличие информированного согласия на использование укороченных режимов химиотерапии и препаратов с возрастными ограничениями.
В структуре были представлены три клинические формы: туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (ТВГЛУ) диагностирован у 19 чел., очаговый туберкулез легких - у 14 чел., первичный туберкулезный комплекс - у 4 чел.
В большинстве случае (75,7%) туберкулез у детей был выявлен на этапе обратного развития специфических изменений во внутригрудных лимфатических узлах или легочной ткани: кальцинация определялась в 56,8% случаев (21 чел.), уплотнение - 18,9% (7 чел.).
Процессы в фазе инфильтрации составили 24,3% (9 чел.).
Все процессы были ограниченными без бактериовыделения.
Было выделено 2 группы идентичные по клинико-лабораторным и рентгенологическим характеристикам: 1 группа - 20 чел., 2 группа - 17 чел.
Группы различались количеством ПТП, назначаемых в интенсивную фазу химиотерапии (ИФ) и в фазу продолжения (ФП) лечения. В 1 группе использовали 5 препаратов в ИФ и 4 препарата в ФП (5 ПТП/4 ПТП), во 2 группе - 4 препарата в ИФ и 3 препарата в ФП (4 ПТП/3 ПТП). Комбинации препаратов формировались на основании 7 противотуберкулезных препаратов: препараты группы фторхинолонов (Fq): левофлоксацин (Lfx), моксифлоксацин (Мох); пиразинамид (Z), парааминосалициловая кислота (PAS), циклосерин (Cs), протионамид (Pto), амикацин (Am), линезолид (Lzd). Указанные препараты в стартовой комбинации были назначены: в 1 группе Fq - 20 чел., Z - 19 чел., PAS - 18 чел., Cs и Pto - по 13 чел., Am - 11 чел., Е - 5 чел., Lzd - 1 чел., во 2 группе Fq - 17 чел., Z - 14 чел., PAS - 12 чел., Cs - 10 чел., Am и Pto - по 6 чел., Е - 1 чел., Lzd - 2 чел.
Эффективность химиотерапии оценивали по срокам купирования симптомов интоксикации, нормализации анализа крови, данным рентгенконтроля, осуществляемого методом компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК).
Мониторинг переносимости противотуберкулезных препаратов включал клинический осмотр, контроль гемограммы, биохимических показателей функции печени и почек, ежемесячный ЭКГ-мониторинг у больных, получающих препараты группы фторхинолонов, консультации узких специалистов (окулиста, оториноларинголога, дерматолога и др.).
Статистическая обработка проводилась с использованием программы Microsoft Office Excel 2007, t-критерия Стьюдента для несвязанных совокупностей при сравнении средних величин. Различия считались достоверными при Р<0,05.
Результаты исследований.
Все пациенты завершили лечение с эффективным результатом. Различий между группами по срокам купирования симптомов интоксикации и нормализации анализа крови не выявлено. У большинства пациентов обеих групп симптомы интоксикации не определялись через 3 мес химиотерапии: 1 группа - 85,0±8,2%, 2 группа - 88,2±8,1%, Р>0,05. Нормализация показателей периферической крови через 2 мес.химиотерапии отмечена у 70,0±10,5% пациентов 1 группы и 70,6±11,4% - 2 группы, Р>0,05. Положительная рентгенологическая динамика по данным КТ-контроля наблюдалась в 55,0±11,4% случаев в 1 группе и в 58,8±12,3% - во 2 группе, Р>0,05.
Положительная рентгенологическая динамика начинала отмечаться через 3 и 6 мес лечения: нарастала кальцинация во внутригрудных лимфатических узлах, отмечалось уплотнение или рассасывание очагов в легочной ткани. Средний срок положительной рентгенологической динамики составил в 1 группе 4,6±0,45 мес, во 2 группе - 4,5±0,43 мес, Р>0,05. В остальных случаях (1 группа - 45,0±11,4%, 2 группа - 41,2±12,3%) рентгенологическая картина не претерпевала существенных изменений, что было связано с малым объемом специфического поражения и трудностями интерпретации динамических изменений, Р>0,05.
Различий в средней продолжительности интенсивной фазы химиотерапии между группами не выявлено: 1 группа - 4,3±0,39 мес, 2 группа - 4,5±0,46 мес, Р>0,05. Длительность применения препаратов группы фторхинолонов составила в 1 группе - 6,7±0,4 мес (медиана 6 мес), во 2 группе - 7,6±0,7 мес (медиана 6 мес), Р>0,05.
Различия между группами заключались в средней продолжительности основного курса химиотерапии: 1 группа 9,15±0,15 мес, 2 группа - 9,9±0,32 мес (Р<0,05), при этом медиана в обоих случаях составила 9 месяцев.
Проанализированы причины продления курса химиотерапии более 9 месяцев. В 1 группе у одной пациентки через 3 месяца противотуберкулезной терапии получен отказ от использования фторхинолонов, лечение продлено до 12 месяцев. Во 2 группе причинами продления общего курса химиотерапии до 12 месяцев явились: применение фторхинолонов продолжительностью менее 6 месяцев в связи с развитием нежелательных побочных реакций на препарат (2 чел.), длительность интенсивной фазы менее 3 месяцев в связи с отменой одного из препаратов, входящих в стартовую комбинацию, из-за неустранимых побочных реакций (3 чел).
Проведена оценка переносимости противотуберкулезной терапии. Удовлетворительная переносимость противотуберкулезных препаратов отмечена в 35,0±10,9% случаев (7 чел) в 1 группе и в 70,6±11,4% случаев (12 чел) во 2 группе, Р<0,05. Нежелательные побочные реакции на противотуберкулезные препараты чаще наблюдались в 1 группе -65,0±10,9% (13 случаев), во 2 группе составили 29,4±11,4% (5 случаев), Р<0,05. В 1 группе нежелательные побочные реакции наблюдались как в интенсивную фазу, так и в фазу продолжения лечения, во 2 группе - только в интенсивную фазу, что объясняется меньшей медикаментозной нагрузкой у пациентов 2 группы.
При одинаковой эффективности режимов химиотерапии с пятикомпонентной (1 группа) и четырехкомпонентной (2 группа) стартовой комбинацией противотуберкулезных препаратов, последняя более предпочтительна в связи с меньшей частотой нежелательных побочных реакций на препараты. Сводные данные об эффективности пяти- и четырехкомпонентной стартовой комбинации противотуберкулезных препаратов представлены в таблице.
На чертеже представлены данные о переносимости пятикомпонентной (1 группа) и четырехкомпонентной (2 группа) стартовой комбинации противотуберкулезных препаратов с включением препаратов группы фторхинолонов при лечении туберкулеза органов дыхания у детей с ограниченными процессами из очагов с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя.
Режим химиотерапии, основанный на четырехкомпонентной стартовой комбинации с переходом на трехкомпонентную после завершения интенсивной фазы, представляет собой оптимальный вариант сочетания высокой эффективности лечения ограниченных процессов у детей из очагов с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у источника туберкулезной инфекции и безопасности для пациента.
Полученные результаты позволили рекомендовать следующие варианты укороченных режимов химиотерапии с использованием препаратов группы фторхинолонов у детей с ограниченными туберкулезными процессами из очагов с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у источника туберкулезной инфекции:
1. Четырехкомпонентная стартовая комбинация препаратов с продолжительностью интенсивной фазы не менее 3 месяцев и длительностью использования препаратов группы фторхинолонов не менее 6 месяцев с переходом на трехкомпонентную на фазе продолжения лечения с общим сроком химиотерапии 9 месяцев.
2. Четырехкомпонентная стартовая комбинация препаратов с переходом на трехкомпонентную на фазе продолжения лечения с общим сроком химиотерапии 12 месяцев при следующих условиях:
- длительность интенсивной фазы химиотерапии менее 3 месяцев,
- длительность использования фторхинолонов менее 6 месяцев.
Клиническое наблюдение 1. Пациентка М., 8 лет. Диагноз: первичный туберкулезный комплекс С1-2 левого легкого в фазе уплотнения и кальцинации с очагами отсева в С3, С7 левого легкого, МБТ (-). Туберкулез у ребенка выявлен при обследовании по контакту с матерью, больной инфильтративным туберкулезом с бактериовыделением с множественной лекарственной устойчивостью. Спектр лекарственной устойчивости МБТ: HRSECs. В связи с ограниченным процессом противотуберкулезную терапию у ребенка проводили с использованием в интенсивную фазу (стартовая комбинация) 4 ПТП с переходом на 3 ПТП в фазу продолжения. Комбинацию формировали с учетом данных о сохраненной чувствительности МБТ у источника инфекции: в интенсивную фазу противотуберкулезной терапии использовали ZPASPtoMox, в фазу продолжения - ZPASPto. Симптомы интоксикации купированы через 3 месяца, по данным рентгенконтроля через 3 месяца отмечено уплотнение очагов отсева в С3, С7 левого легкого. Переносимость препаратов была удовлетворительной на всех этапах лечения. Длительность применения моксифлоксацина составила 6 месяцев. Продолжительность интенсивной фазы - 6 мес, общий срок лечения - 9 месяцев.
Клиническое наблюдение 2. Пациент Р., 12 лет. Диагноз: Очаговый туберкулез легких двусторонний С4, С6 правого легкого, С9 левого легкого в фазе уплотнения, МБТ (-). Процесс у ребенка выявлен при обследовании по контакту с отцом, больным диссеминированным туберкулезом легких с бактериовыделением с множественной лекарственной устойчивостью МБТ (HRSCs). С учетом ограниченного туберкулезного процесса ребенок получал лечение по схеме 4 ПТП в интенсивную фазу, 3 ПТП - в фазу продолжения. Стартовая комбинация формировалась с использованием препаратов с сохраненной чувствительностью возбудителя у источника инфекции. Лечение начато в комбинации: ZEPtoLfx. Переносимость неудовлетворительная, отмечена токсическая реакция на левофлоксацин в виде фотодерматоза, препарат был отменен через 3 месяца. Четвертым препаратом назначен PAS и в комбинации ZEPtoPAS интенсивная фаза продолжена до 6 месяцев. В фазе продолжения использовали 3 ПТП : ZEPto, переносимость удовлетворительная. Положительная рентгенологическая динамика отмечена через 6 мес в виде уплотнения очагов и появления участков кальцинации. Общий курс лечения составил 12 месяцев, в связи с необходимостью отмены левофлоксацина через 3 мес из-за развития неустранимой побочной реакции на препарат.
Клиническое наблюдение 3. Пациент А., 5 лет. Диагноз: первичный туберкулезный комплекс С6 левого легкого в фазе уплотнения, МБТ (-). Туберкулез у ребенка выявлен при обследовании по контакту с отцом, больным инфильтративным туберкулезом легких с бактериовыделением с множественной лекарственной устойчивостью МБТ (HRSEPtoCs). В связи с ограниченным процессом противотуберкулезную терапию у ребенка проводили с использованием в интенсивную фазу (стартовая комбинация) 4 ПТП с переходом на 3 ПТП в фазу продолжения. Комбинацию формировали с учетом данных о сохраненной чувствительности МБТ у источника инфекции: в интенсивную фазу противотуберкулезной терапии использовали AmZPASLfx. Переносимость препаратов в интенсивную фазу была неудовлетворительной, отмечалась аллергическая реакция на амикацин в виде эозинофилии до 25%, что потребовало отмены препарата через 1 месяц. Лечение было продолжено 3 ПТП в комбинации ZPASLfx с удовлетворительной переносимостью. Симптомы интоксикации купированы через 2 месяца, по данным рентгенконтроля через 6 месяцев отмечено рассасывание очага в С6 левого легкого. Длительность использования левофлоксацина составила 12 месяцев. Продолжительность интенсивной фазы составила 1 мес, в связи с чем общий срок лечения продлен до 12 месяцев.
Таким образом, благодаря проведенным усовершенствованиям известных способов и методик, обеспечивается достижение требуемого технического результата, который заключается в повышении эффективности лечения органов дыхания у детей за счет снижения возможности проявления побочных реакций при проведении химиотерапии туберкулеза, и расширении на этой основе арсенала технических средств, которые могут быть использованы для лечения туберкулеза органов дыхания у детей.
Список использованной литературы
1. Аксенова В.А., Клевно Н.И., Кавтарашвили С.М., Казаков А.В., Пахлавонова А.Д. Очаг туберкулезной инфекции как риск развития туберкулеза у детей с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя // Туберкулез и болезни легких. - 2018. - Туберкулез и болезни легких. - 2018. - 96, №1. - С. 11-17.
DOI: 10.21292/2075-1230-2018-96-1-11-17.
2. Приказ МЗ РФ от 29 декабря 2014 г. №951 «Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания». - М., 2014.
3. Клинические рекомендации «Туберкулез у взрослых». - РОФ, 2020. [Электронный ресурс] https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/16_1.
4. Клинические рекомендации «Туберкулез у детей». - РОФ, 2020. [Электронный ресурс] https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/507_1.
5. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organization; 2019.Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
6. Thee S, Garcia-Prats AJ, Donald PR, Hesseling AC, Schaaf HS. Fluoroquinolones for the treatment of tuberculosis in children. Tuberculosis (Edinb). 2015 May;95(3):229-45. DOI: 10.1016/j.tube.2015.02.037.
7. Марьяндышев A.O., Кулижская А.И., Химова E.C., Перхин Д.В., Свешникова О.М., Преснова С.Э., Курочкина Н.П., Сотников А.С, Лещева Н.А., Васильева И.А. Использование укороченных схем лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в Архангельской, Мурманской, Белгородской областях// Туберкулез и болезни легких. - 2019. -Т.97, №7. - С. 5-10. http://doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-7-5-10.
8. Русских А.Е., Кутузова Д.М., Ловачева О.В., Самойлова А.Г., Васильева И.А. Краткосрочные схемы лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью. Современная ситуация и дальнейшие перспективы//Туберкулез и болезни легких. - 2020. - Т.98, №12. - С. 57-66. http://doi.org/10.21292/2075-1230-2020-98-12-57-66.
9. Аксенова В.А., Клевно Н.П., Казаков А.В., Ковалевская Е.Б. Короткие курсы химиотерапии у детей с лекарственно-устойчивым туберкулезом // Туберкулез и болезни легких. - 2021. - Т. 99, №2. - С. 34-39. http://doi.org/10.21292/2075-1230-2021-99-2-34-39.
10. Панова Л.В., Овсянкина Е.С., Крушинская Е.А., Хитева А.Ю., Пискунова О.А. Эффективность и безопасность укороченных режимов химиотерапии у детей старшего возраста и подростков, больных туберкулезом органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя//Туберкулез и болезни легких. - 2021. - Т.99, №10. - С. 35-39. http://doi.org/10/21292/2075-1230-2021-99-10-35-39.
11. Губкина М.Ф., Хохлова Ю.Ю., Юхименко Н.В., Петракова И.Ю. Пролонгированное применение бедаквилина в схеме лечения МЛУ-ТБ у ребенка// ID Cases 26 (2021) е01311 https://doi.org/10.1016/j.idcr.2021.е01311.