СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N,N-КОМПЛЕКСОВ ДИХЛОРОДИ-[3,5-ДИМЕТИЛ-4-(СУЛЬФАНИЛМЕТИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ]ДИГИДРАТА МЕДИ(II)
METHOD FOR PRODUCING N,N-COMPLEXES OF DICHLORODI-[3,5-DIMETHYL-4-(SULFANYLMETHYL)-1H-PYRAZOLE]COPPER DIHYDRATE (II)

Предлагаемое изобретение относится к области химии координационных соединений, в частности, к способу получения N,N-комплексов меди(II) с С-тиометилированными пиразолами - дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) (1).
Пиразольные комплексы меди, имеющие тиоэфирные и NH-группы, находят применение в качестве биологически активных веществ с антиоксидантной и противораковой активностью [В. Kupcewicz, K. Sobiesiak, K. Malinowska, K. Koprowska, М. Czyz, В. Keppler, Е. Budzisz. Copper(II) complexes with derivatives of pyrazole as potential antioxidant enzyme mimics. Med. Chem. Res. 2013, 22, P. 2395-2402; C. Santini, M. Pellei, V. Gandin, M. Porchia, F. Tisato, C. Marzano. Advances in copper complexes as anticancer agents. Chem. Rev., 2014,114 (1), P. 815-862] и катализаторов химических реакций [Xing-Qiang , Feng Bao,Bei-Sheng Kang, Qing Wu, Han-Qin Liu, Fang-Ming Zhu Syntheses, structures and catalytic activity of copper(II) complexes bearing N,O-chelate ligands. J. Organomet. Chem. 2006, V. 691, 5, P. 821-828].
Известен способ [Г.Г. Данагулян, А.К. Туманян, Ф.С.Киноян, А.Г. Данагулян. Синтез бис-гетероарильных систем пиримидина и пиразола, а также комплексов меди(II) на их основе. Химический журнал Армении, 68, 2, 2015, С.275-284] получения комплекса меди с 2-[2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)этил]амино-4,6-диметилпиримидином (2) реакцией
2
2
пиримидинзамещенного 3,5-диметилпиразола с дигидратом хлорида меди(II) (CuCl⋅2HO) при мольном соотношении 1:1 в среде метанола при 50°C до образования порошкообразного комплекса (2) по схеме:
Известным способом не могут быть получены N,N-комплексы дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) формулы (1).
2
2
Известен способ [М. Miernicka, A. Szulawska, М. Czyz, I.P. Lorenz, P. Mayer, В. Karwowski, E. Budzisz. Cytotoxic effect, differentiation, inhibition of growth and crystal structure of N,N-donor ligand and its palladium(II), platinum(II) and copper(II) II J. Inorg. Biochem. 2008, 102, 157-165] получения комплекса меди дихлорида (3) реакцией метилового эфира 5-(2-гидроксифенил)-3-метил-1-(2-пиридило)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты с CuCl⋅2HO при мольном соотношении 1:1 в среде этилацетата при кипячении растворителя в течение 1 ч по схеме:
Известным способом не могут быть получены N,N-комплексы дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) формулы (1).
2+
Известен способ [Y.-Z. Jiang, Z.-T. Fu, Y.-Y. Shi, H.-Y. XU. Synthesis and dye degradation properties of Cu complexes with pyrazole derivatives // J. Chem. Pharm. Res., 2013, 5(11), P. 178-182] получения медного N,S-комплекса (4) реакцией 3,5-дифенил-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-карботиамида с хлоридом меди(II) при мольном соотношении 1:1 в среде этанола при 80°C в течение 4 ч по схеме:
2
2
2
3
2
R=Н; о-ОН; m-OH; р-OH; o-NO; m-NO; p-NO; р-СН; р-Cl; m-NH
Известным способом не могут быть получены N,N-комплексы дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) формулы (1).
2
2
Наиболее близким аналогом (прототипом) является способ [Чернова Н.П. Синтез и некоторые свойства азолсодержащих тиоэфиров. Автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. хим. наук - Томск, 2015. - 24 с.] получения медных N,N-комплексов α,ω-бис(3,5-диметилпиразол-1-ил)-дитиалкандихлоромеди (5) реакцией N-сульфанилзамещенного бис-(3,5-диметилпиразола) с CuCl⋅2HO при мольном соотношении 1:1 в среде ацетона при комнатной температуре в течение 24 ч по схеме:
Известным способом не могут быть получены N,N-комплексы С-сульфанилзамещенных пиразолов - дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) формулы (1), сведения о которых в литературе отсутствуют.
Предлагается новый селективный способ получения комплексов меди(II) общей формулы (1).
Сущность способа заключается во взаимодействии 3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразолов (5) с дигидратом хлорида меди(II) в среде ацетонитрила при мольном соотношении 3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразол : дигидрат хлорида меди(II), равном 2:1, при температуре 15-30°C, предпочтительно 20°C и атмосферном давлении в течение 3-5 ч, предпочтительно 4 ч, с образованием N,N-комплексов меди(II) с 3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразолами общей формулы (1) 57-83%. Реакция проходит по схеме:
Повышение температуры реакции выше 20°C (например, 60°C) или понижение температуры ниже 15°C (например, 0°C) увеличивают энергозатраты и не приводят к существенному увеличению выхода N,N-комплексов дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) общей формулы (1).
N,N-Комплексы С-сульфанил дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразол] дигидрат меди(II) общей формулы (1) образуются только с участием 3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразолов (5) и дигидрата хлорида меди(II), взятыми в мольном соотношении 2:1.
Существенные отличия предлагаемого способа:
В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяется С-тиометилированные пиразолы - 3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразолы, дигидрат хлорида меди(II). Способ позволяет получать N,N-комплексы дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) формулы (1), имеющие фармакозначимые тиоэфирные и NH-группы. В известном способе (близкий прототип) в качестве исходных реагентов применяются N-тиометилированные производные пиразола - α,ω-бис(3,5-диметилпиразол-1-ил)-дитиалканы и дигидрат хлорида меди(II). Известным способом не могут быть получены N,N-комплексы дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) общей формулы (1).
Способ поясняется следующими примерами:
6
11
6
4
2
2
2
Получение 3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразолов (5а-г). В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона при комнатной температуре (~20°C) помещают 0.37 мл (5 ммоль) 37% водного раствора формальдегида, 5 ммоль соответствующего тиола (R-SH, где R=cyclo-СН, Ph, Bn, 4-СН-ОН) и перемешивают в течение 40 мин, добавляют 2.5 мл метанола и 2.5 мл хлороформа, 0.51 мл (5 ммоль) 2,4-пентандиона, 0.06 г (0.25 ммоль) NiCl⋅6HO, перемешивают при кипении растворителя в течение 3 ч. Далее in situ добавляют 0.27 мл (5.5 ммоль) гидразингидрата и полученную реакционную смесь перемешивают 2 ч. По истечению времени пропускают реакционную массу через SiO и сушат на воздухе, образующийся осадок промывают водой и получают 3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразолы (5) с выходом 70-98%.
Пример 1. Получение N,N-комплекса дихлороди-[3,5-диметил-4-(циклогексилсульфанилметил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) (1а).
В стеклянном сосуде при перемешивании и температуре 20°C растворяют 0.05 г (0.28 ммоль) дигидрат хлорида меди(II) в 15 мл ацетонитрила, прибавляют 0.13 г (0.28 ммоль) 3,5-диметил-4-((циклогексансульфанил)метил)-1H-пиразола и перемешивают при комнатной температуре (~20°C) в течение 4 ч до полного испарения растворителя. Образовавшийся ярко-зеленый осадок фильтруют через бумажный фильтр (синяя лента), промывают ацетонитрилом, водой, высушивают без нагревания на воздухе и получают 0.61 г (65%) N,N-комплекса дихлороди-[3,5-диметил-4-((циклогексилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) (1а).
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.
Все опыты проводили при мольном соотношении дигидрат хлорида меди(II): 3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразол, равном 1:2 в ацетонитриле в качестве растворителя.
Спектральные характеристики 3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразолов.
3,5-Диметил-4-[(циклогексилсульфанил)метил]-1H-пиразол (5а).
пл
Порошок белого цвета, выход 98%, Т=116-118°C.
-1
ИК-спектр (ν, см): 747 (C-S), 820, 1000, 1133, 1205, 1302, 1586, 3090, 3144, 3189.
1
2
2
2
2
3
2
Спектр ЯМР Н (δ, м.д., J, Гц): 1.26-1.28 (м, 1Н, СН); 1.31-1.40 (м, 2Н, СН); 1.60-1.63 (м, 1Н, СН) 1.77-1.79 (м, 2Н, СН); 1.97-2.00 (м, 2Н, СН); 2.28 (с, 6Н, 2СН); 2.54-2.59 (м, 1Н, С-9); 3.57 (с, 2Н, PrCHS); 10.63 (уш. с, 1Н, NH).
13
2
Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 10.81 (Me); 22.92 (PrCHS); 25.88 (С-12), 26.14 (С-11,13), 33.57 (С-10,14), 43.18 (С-9); 112.05 (С-4); 142.69 (С-3,5).
+
6
11
6
11
12
20
2
Масс-спектр, m/z: ГХ-МС 224 [М] (6); 109 (100) [М-CHS]; 97 (5) [М - CHSC]; 68 (7); 42 (16). Найдено (%): С, 64.27; Н, 8.65; N, 12.51; S, 14.57. CHNS. Вычислено (%): С, 64.24; Н, 8.98; N, 12.49; S, 14.29.
3,5-Диметил-4-((фенилсульфанил)метил)-1H-пиразол (5б).
пл
Порошок белого цвета, выход 95%, Т=41-43°C.
-1
ИК-спектр (ν, см): 689 (C-S), 736, 879, 1014, 1026, 1090, 1154 1207, 1307, 1584. УФ-спектр (λ, нм): 255.21.
1
3
2
Спектр ЯМР Н (δ, м.д., J, Гц): 2.17 (с, 6Н, 2 СН); 3.94 (с, 2Н, СН); 7.24-7.37 (м, 5Н, Ar).
13
15
2
Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 10.63 (Me); 28.49 (PrCHS); 110.78 (С-4); 126.70, 128.83, 131.14, 136.31 (Ar); 143.36 (С-3,5). Спектр ЯМР N (δ, м.д.) 200.14.
+
12
14
2
Масс-спектр, m/z: ГХ-МС 218 (5) [М], 109 (100) [М - S-Ph], 68 (12), 42 (14). Найдено (%): С, 66.29; Н, 6.55; N, 12.07; S, 15.09. CHNS. Вычислено (%): С, 66.02; Н, 6.46; N, 12.83; S, 14.69.
3,5-Диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1H-пиразол (5в).
пл
Порошок белого цвета, выход 96%, Т=70-74°C.
-1
ИК-спектр (ν, см): 705 (C-S), 722, 737, 831, 1032, 1302, 1583, 3177. УФ-спектр (λ, нм): 261.33; 268.26; 289.61.
1
3
2
2
Спектр ЯМР Н (δ, м.д., J, Гц): 2.19 (с, 6Н, 2 СН); 3.49 (с, 2Н, SCHPh); 3.69 (с, 2Н, СН); 7.25-7.35 (м, 5Н, Ar), 10.32 (с, 1Н, NH).
13
15
2
2
Спектр ЯМР C (δ, м.д.): 10.80 (Me); 24.42 (PrCHS); 36.28 (SCHPh); 111.11 (С-4); 126.92, 128.46, 128.81, 138.31 (Ar). Спектр ЯМР N (δ, м.д.) 223.40.
+
2
13
16
2
Масс-спектр, m/z: ГХ-МС 232 (6) [М], 109 (100) [М - S-Bz], 91 (16) (М - Pr-CHS), 68 (9), 42 (20). Найдено (%): С, 67.24; Н, 6.81; N, 12.10; S, 13.85. CHNS. Вычислено (%): С, 67.20; Н, 6.94; N, 12.06; S, 13.80.
3,5-Диметил-4-((фенолсульфанил)метил)-1H-пиразол (5г).
пл
Порошок серого цвета, выход 70%, Т=184-186°C.
-1
ИК-спектр (ν, см): 536, 731 (C-S), 835, 1035, 1164, 1206, 1241, 1262, 1592, 3090, 3144, 3225.
1
3
2
Спектр ЯМР Н (δ, м.д., J, Гц): 1.95 (с, 6Н, 2 СН); 3.76 (с, 2Н, SCHPh); 6.69 (д, 2Н, J 8.4 Гц, Ar), 7.12 (д, 2Н, J 8.4 Гц, Ar); 9.60 (с, 1Н, ОН); 11.96 (с, 1Н, NH).
13
2
Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 10.41 (Me); 29.88 (PrCHS); 111.10 (С-4); 116.30, 123.99, 134.93 (Ar), 157.61 (С-ОН).
12
14
2
Найдено (%): С, 61.47; Н, 6.13; N, 11.93; S, 13.69. CHNOS. Вычислено (%): С, 61.51; Н, 6.02; N, 11.96; S, 13.68.
Спектральные характеристики соединений (1а-г).
N,N-комплекс дихлороди-[3,5-диметил-4-((циклогексилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) (1а).
пл.
Порошок зеленого цвета, Т=168-170°C.
-1
24
44
2
4
2
2
ИК-спектр (ν, см): 298 (Cu-Cl), 304, 486, 677 (C-S), 707, 1014, 1312, 1108, 1591, 1621 (С=O). Найдено (%): С, 46.70; Н, 6.86; Сl, 11.49; Cu, 10.40* (*Определение меди проводили атомно-абсорбционным методом (непрерывный метод в пламени ацетилен-воздух) на спектрофотометре Shimadzu АА-6800 в ГБУ РБ Управление государственного аналитического контроля); N, 9.08; S, 10.39. CHClCuNOS. Вычислено (%): С, 46.55; Н, 7.16; Cl, 11.45; Cu, 10.26; N, 9.05; S, 10.36.
N,N-комплекс дихлороди-[3,5-диметил-4-((фенилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) (1б).
пл.
Порошок зеленого цвета, Т=158-160°C.
-1
24
32
2
4
2
2
ИК-спектр (ν, см): 294 (Cu-Cl), 320, 488, 610, 695, 743 (C-S), 1087, 1281, 1579, 3195, 3257. УФ-спектр (λ, нм): 423.01. Найдено (%): С, 47.33; Н, 5.61; Cl, 11.51; Cu, 10.22* (*Определение меди проводили атомно-абсорбционным методом (непрерывный метод в пламени ацетилен-воздух) на спектрофотометре Shimadzu АА-6800 в ГБУ РБ Управление государственного аналитического контроля); N, 9.25; S, 10.50. CHClCuNOS. Вычислено (%): С, 47.48; Н, 5.31; Сl, 11.68; Cu, 10.47; N, 9.23; S, 10.56.
N,N-комплекс дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) (1в).
пл.
Порошок зеленого цвета, Т=156-158°C.
-1
26
36
2
4
2
2
ИК-спектр (ν, см): 290 (Cu-Cl), 493, 685 (C-S), 723, 1164, 1290, 1576, 3197, 3279. УФ-спектр (λ, нм): 294.60. Найдено (%): С, 49.69; Н, 5.36; Сl, 10.88; Cu, 9.85* (*Определение меди проводили атомно-абсорбционным методом (непрерывный метод в пламени ацетилен-воздух) на спектрофотометре Shimadzu АА-6800 в ГБУ РБ Управление государственного аналитического контроля); N, 9.20; S, 10.43. CHClCuNOS. Вычислено (%): С, 49.16; Н, 5.71; Cl, 11.16; Cu, 10.00; N, 8.82; S, 10.10.
N,N-комплекс дихлороди-[3,5-диметил-4-((фенолсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) (1г).
пл.
Порошок бурого цвета, Т=102-104°C.
-1
24
32
2
4
4
2
ИК-спектр (ν, см): 288 (Cu-Cl), 355 (Cu-Cl), 493, 526, 698 (C-S), 1010, 1178, 1278, 1520, 1577, 3199, 3260. Найдено (%): С, 44.98; Н, 5.12; Сl, 11.34; Cu, 9.41; N, 8.63; S, 10.13. CHClCuNOS. Вычислено (%): С, 45.10; Н, 5.05; Cl, 11.09; Cu, 9.94; N, 8.77; S, 10.03.