КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИНГИБИРУЮЩИЕ КРИСТАЛЛИЗАЦИЮ ВЕЩЕСТВА
COMPOSITION, CONTAINING CRYSTALLISATION-INHIBITING SUBSTANCES

Изобретение относится к композиции, содержащей инозитолфосфаты и/или бисфосфонаты, и к применению указанной композиции для предотвращения утраты веществами биологического значения в организме пациентов, подвергающихся диализу, и поддержания достаточных физиологических уровней указанных веществ для регуляции физиологических и/или патологических процессов, указанные вещества являются ингибиторами патологической кристаллизации.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Острая почечная дисфункция состоит из быстрого снижения экскреторной функции почек. Пациентов, страдающих этим патологическим состоянием, лечат с использованием различных терапевтических альтернатив, которые включают гемодиализ и перитонеальный диализ.
Вследствие недостаточной экскреторной функции в ходе развития почечной недостаточности, происходит накопление конечных продуктов обмена веществ. В тех случаях, когда почки неспособны выполнять свою функцию, для сохранения жизни пациенты вынуждены подвергаться процессам диализа или трансплантации почек.
Диализ является одной из альтернатив, используемых в качестве лечения этого нарушения, и включает применение полупроницаемой мембраны, которая отделяет кровь от другой жидкости, называемой диализирующей жидкостью или диализной жидкостью.
При гемодиализе используют искусственную почку, наиболее важной частью, которой является диализатор. Диализатор состоит из отсека для крови и другого отсека для диализной жидкости, обе жидкости всегда циркулируют в противоположных направлениях, для того чтобы сделать максимально используемой диффузию вместо градиента концентрации раствора. Оба отсека разделены полупроницаемой мембраной, которая, в основном, может быть 4 различных типов:
- целлюлозная мембрана (Cuprofan): она используется наиболее широко. Она состоит из цепей глюкозных колец с многочисленными свободными гидроксильными группами;
- замещенные целлюлозные мембраны: они получены посредством химической связи между большим количеством свободных гидроксидных радикалов и ацетата. Также называются ацетатом целлюлозы;
- целлюлозосинтетические мембраны: модификация путем добавления синтетического материала, такого как диэтиламиноэтил при получении гемофана;
- синтетические мембраны: они не содержат целлюлозу и являются более биосовместимыми, чем целлюлозные мембраны. Разновидности этого типа мембран включают полиакрилонитрил, полисульфон, полиамид или полиметилметакрилат.
При перитонеальном диализе, схема работы аналогична таковой при гемодиализе, хотя используемая полупроницаемая мембрана представляет собой перитонеальный мезотелий, который покрывает внутреннюю поверхность брюшной полости и органов внутри нее. Таким образом, диализную жидкость вводят в брюшную полость, тогда как отсек для крови представляет собой просвет капилляров, которые орошают перитонеальный мезотелий.
Состав диализной жидкости является таковым, чтобы посредством процесса диффузии стало возможным элиминировать отработанные вещества из крови, и, дополнительно, становится возможным регулировать объем воды и концентрацию электролитов в ней, благодаря контролируемому составу ионов, например, таких как ионы натрия, калия, хлорид-иона, иона магния или кальция.
Эта жидкость также имеет высокую концентрацию глюкозы (которая делает возможным достижение изотонической осмоляльности с плазмой) и забуферена ацетатным или бикарбонатным буфером.
Однако кровь содержит природные вещества, которые не присутствуют в диализной жидкости, но которые, тем не менее, имеют биологическое значение. Эти вещества подвергаются процессу выведения при осуществлении процесса диализа с использованием полупроницаемой мембраны (Van der Каау J., Van Haastert P.J.M., Analytical Biochemistry 1999; 225: 183-185). Более того, этот процесс выведения может удалять вплоть до 100% вещества, процентное содержание, которое может быть модифицировано в зависимости от ионной силы среды.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Существует необходимость в поддержании эффективных физиологических концентраций определенных веществ, которые могут вносить вклад в регуляцию процессов физиологической и/или патологической кристаллизации и кальцификации.
В частности, необходимо улучшить состав диализных жидкостей для того, чтобы после процесса диализа, которому эти пациенты вынуждены подвергаться, концентрация некоторых биологических веществ в сыворотке крови существенно не снижалась, или для введения определенных веществ в диализирующую жидкость для того, чтобы их концентрация в плазме после диализа была достаточной. Альтернативно, заданная модификация концентрации указанных веществ во время процесса диализа, их плазменная концентрация могла снова регулироваться путем введения внутривенного состава. Уровни указанных веществ могут регулироваться путем внутривенного введения до, во время или после процесса диализа, которому подвергаются пациенты.
Следовательно, настоящее изобретение относится к введению веществ, имеющих биологическое значение, например, в составы диализной жидкости и/или внутривенные композиции и к их применению для предотвращения потери указанных веществ из крови, поддержания достаточных уровней в плазме или повышения уровней в плазме до физиологически достаточных величин.
Значение этих веществ и аналогичных соединений для пациентов, подвергающихся диализу, является особенно важным, если мы принимаем во внимание, что почечная недостаточность приводит к ситуациям гиперфосфатемии, которая увеличивает перенасыщение фосфата кальция в мочевине и, следовательно, может вызывать патологические процессы сердечно-сосудистой кальцификации.
Задачей настоящего изобретения является введение веществ, обладающих активностью в качестве ингибиторов кристаллизации в составах диализной жидкости и/или внутривенных композициях. В частности, целью является введение инозитолфосфатов, более конкретно, фитата, и/или бисфосфонатов в составы диализных жидкостей, и инозитолфосфатов, фитата среди них, во внутривенные композиции.
В частности, настоящее изобретение относится к составам диализной жидкости и внутривенным композициям, которые содержат вещества с активностью в качестве ингибиторов кристаллизации. Более конкретно, эти вещества представляют собой инозитолфосфаты, предпочтительно фитат и/или бисфосфонаты.
Бисфосфонаты представляют собой синтетические соединения, которые резистентны к ферментативному гидролизу фосфатов, и, следовательно, экзогенное поступление их пероральным путем является более эффективным, чем пирофосфата. Хотя их применение в качестве лекарственных средств сконцентрировано на лечении процессов резорбции кости, они также обладают свойствами ингибиторов кристаллизации солей кальция. С другой стороны, фитат или миоинозитолгексафосфат представляет собой молекулу с выдающимися свойствами в качестве ингибитора кристаллизации солей кальция, поскольку имеет 6 фосфатных групп и, следовательно, высокую аффинность в отношении двухвалентных ионов, таких как кальций. Таким образом, были описаны профилактические свойства относительно развития патологических кальцификаций, таких как почечный литиаз или сердечно-сосудистые кальцификации.
Введение веществ в составы диализной жидкости может предотвращать их потерю из крови, поддерживать адекватные уровни в плазме или повышать их уровни в плазме до физиологически достаточных величин. Альтернативно, задавая модификацию концентрации указанных веществ во время процесса диализа, концентрация в плазме может снова регулироваться путем введения внутривенной композиции до, во время или после процесса диализа.
В настоящем изобретении под «ингибитором кристаллизации» подразумевается вещество, которое способно предотвращать, ограничивать или снижать кристаллизацию на любой из стадий, образования ли центров кристаллизации, кристаллического роста или агрегации.
В настоящем изобретении, «диализная жидкость» или «диализирующая жидкость» означает электролитный раствор, сходный с плазмой крови, которая не содержит отработанных веществ, которые накапливаются в организме в случае почечной недостаточности. Указанный раствор используют в процессах диализа для уменьшения накопления конечных продуктов обмена веществ, регуляции объема плазмы и регуляции концентрации электролитов в крови.
Специалистам в данной области известно, что одним из ключевых элементов процесса диализа является диализная мембрана, которая является частью искусственной почки, в случае гемодиализа и перитонеальный мезотелий в случае перитонеального диализа. В обоих случаях, размер пор мембраны предотвращает потерю макромолекул, таких как белки, во время процесса диализа, но позволяет осуществлять обмен электролитов и веществ с низкой молекулярной массой. Таким образом, подходящие количества ионов, например, натрия, калия, хлорида, магния или кальция вводятся в диализные жидкости, используемые для поддержания достаточных уровней в плазме.
Однако отсутствуют описания включения инозитолфосфатов и/или бисфосфонатов в указанные составы диализирующих жидкостей, которые бы позволили предотвратить снижение в плазме их концентрации во время процесса диализа (благодаря градиенту концентрации между кровью и диализирующей жидкостью, которая дает возможность диффузии и, следовательно, выведению этих веществ) или поддерживать/повышать их концентрацию в плазме после процесса диализа (фигуры 1-4). В основном, они представляют собой вещества с низкой молекулярной массой, которые, следовательно, проходят через поры полупроницаемых мембран, используемых в диализе. Более того, в качестве альтернативы описанному выше способу, модификация плазменной концентрации инозитолфосфатов у пациентов может быть скорректирована путем введения внутривенной композиции.
Эти вещества могут быть природного происхождения, как в случае фитата и других инозитолфосфатов, но синтетические вещества, которые проявляют аналогичную функцию, как в случае бисфосфонатов, также могут быть введены в композицию.
Таким образом, первый аспект настоящего изобретения относится к композиции, содержащей вещества, ингибирующие кристаллизацию, выбранные из группы, содержащей инозитофосфат, бисфосфонат, фармацевтически приемлемые соли или любые их сочетания, для использования в получении диализной жидкости.
Инозитолфосфат может содержать от 1 до 6 фосфатных групп (инозитол моно-, ди-, три-, тетра-, пента- и гексафосфат). В предпочтительном варианте осуществления вещество, ингибирующее кристаллизацию, представляет собой инозитолфосфат, содержащий от 1 до 6 фосфатных групп, более предпочтительно, инозитолгексафосфат (также называемый фитиновой кислотой или фитат) и, еще более предпочтительно, миоинозитолгексафосфат.
В предпочтительном варианте осуществления, вещество, ингибирующее кристаллизацию, представляет собой бисфосфонат, выбранный из группы, содержащей этидроновую кислоту, алендроновую кислоту, ризедроновую кислоту, золедроновую кислоту, тилудроновую, памидроновую кислоту, клодроновую кислоту, ибандроновую кислоту, соли или любые их сочетания. Предпочтительный вариант осуществления диализной жидкости или внутривенной композиции по настоящему изобретению дополнительно содержит другие соединения, такие как, например, без ограничения, пирофосфат и/или любые его фармацевтически приемлемые соли.
Концентрация этих веществ в диализной жидкости и/или внутривенной композиции будет зависеть от нескольких факторов, таких как состав диализной жидкости, время диализа, тяжесть почечной дисфункции и так далее. В настоящем изобретении были получены стабильные составы диализной жидкости, в которых количество инозитолфосфата и/или бисфосфоната находится в диапазоне от 0,1 мкМ до 0,1 М. Предпочтительно, концентрация инозитолфосфата и/или бисфосфоната находится в диапазоне от 0,1 мкМ до 10 мМ; более предпочтительно, от 0,1 мкМ до 1 мМ.
Пример состава диализной жидкости (как для перитонеального диализа, так и для гемодиализа), к которому этот тип веществ мог быть добавлен, состоял бы из глюкозы, натрия, калия, хлора, кальция, магния, буфера (главным образом, без ограничения, бикарбонатного или ацетатного) и так далее. С другой стороны, высокая концентрация глюкозы делает возможной регуляцию осмоляльности, так чтобы она была изотоничной плазме. Кроме того, декстроза, лактат, гепарин, антибиотики или дополнительные компоненты, которые выполняют конкретную функцию, могут быть введены в плазму.
Другой аспект настоящего изобретения относится к диализной жидкости, содержащей вещества, ингибирующие кристаллизацию, выбранные из группы, содержащей инозитолфосфат, бисфосфонат, фармацевтически приемлемые соли или любое их сочетание, и к использованию их для поддержания, повышения или предотвращения снижения плазменной концентрации указанного ингибирующего вещества.
Композиция по настоящему изобретению может быть включена в состав диализной жидкости или состав, адаптированный для внутривенного введения.
Следовательно, другой аспект настоящего изобретения относится к композиции, содержащей инозитолфосфат и/или любую из его солей в форме, адаптированной для внутривенного введения, для использования при лечении или профилактике патологических процессов, связанных с нарушением регуляции физиологически адекватных уровней указанных веществ в плазме крови. Лечение или профилактику нарушения регуляции проводят путем поддержания или повышения уровней указанных веществ в плазме пациента. Патологические процессы, связанные с нарушением регуляции физиологически адекватных уровней указанных веществ в плазме крови, являются очень разными по своей природе и могут относиться, без ограничения, к любой патологии, связанной с нарушениями обмена кальция, например, такими как почечный литиаз, сердечно-сосудистая кальцификация, кальциноз кожи, остеопороз или кальциевая подагра. С другой стороны, это нарушение или нарушение регуляции также относится к онкологии, в особенности некоторым типам онкологических заболеваний, таким как рак кишечника, костей или кожи.
В случае внутривенных композиций, были получены стабильные составы, в которых количество вводимого инозитолфосфата находится в интервале от 1 нмоль/кг до 0,1 моль/кг (относительно массы тела пациента, которому вводят эту композицию). Предпочтительно, концентрация инозитолфосфата находится в интервале от 0,01 мкмоль/кг до 10 ммоль/кг; более предпочтительно, от 0,1 мкмоль/кг до 1 ммоль/кг.
Вещество, ингибирующее кристаллизацию, предпочтительно представляет собой инозитолфосфат, содержащий от 1 до 6 фосфатных групп, более предпочтительно, инозитолкексафосфат и, еще более предпочтительно, миоинозитолгексафосфат. Указанная композиция дополнительно может содержать пирофосфат.
Пример внутривенной композиции содержит инозитолфосфат и может дополнительно содержать натрий, хлор, буфер и/или другие эксципиенты, носители и ингибирующие вещества, такие как бисфосфонаты или пирофосфат.
В настоящем изобретении «внутривенное введение» включает как инъекционное или прямое введение, то есть введение композиции в форме болюса, в чистом виде или в разбавленном, так и внутривенную инфузию, при которой композицию вводят через венозный канал посредством внутривенного вливания.
С другой стороны, другой аспект настоящего изобретения относится к комбинированному препарату, который содержит по меньшей мере композицию по настоящему изобретению и диализную жидкость, используемую раздельно, одновременно или последовательно при лечении или профилактике регуляции физиологически адекватных уровней ингибирующих веществ, для поддержания или повышения этих уровней в плазме пациентов, подвергаемых диализу.
В предпочтительном варианте осуществления, композиция по изобретению, используемая в комбинированном препарате, находится в форме, адаптированной к внутривенному введению.
По всему тексту описания и формулы изобретения слово «содержит» и его варианты не предназначены для исключения других технических характеристик, добавок, компонентов или стадий. Для специалистов в данной области другие цели, преимущества и характеристики настоящего изобретения появятся частично из описания и частично из практического осуществления настоящего изобретения. Следующие примеры и чертежи представлены для целей иллюстрации и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фигуре 1 показано, что вплоть до 40% фитата в образце искусственной плазмы крови во время процесса диализа с использованием диализной жидкости без фитата теряется выведением через 20 часов.
На Фигуре 2 показано, что фитат в образце искусственной плазмы крови во время процесса диализа с использованием диализной жидкости с концентрацией фитата выше, чем в плазме, делает возможным повысить плазменную концентрацию на протяжении 20-часового периода.
На Фигуре 3 показано, что вплоть до 95,6% этидроната в образце искусственной плазмы крови во время процесса диализа с использованием диализной жидксти без этидроната теряется выведением через 20 часов.
На Фигуре 4 показано, что этидронат в образце искусственной плазмы крови во время процесса диализа с использованием диализной жидкости с концентрацией этидроната выше, чем в плазме, делает возможным повысить плазменную концентрацию на протяжении 20-часового периода.
ПРИМЕРЫ
Ниже настоящее изобретение будет проиллюстрировано посредством исследований, проводимых авторами изобретения, которые показывают специфичность и эффективность композиции по изобретению, вводимой в форме инъекции, внутривенной инфузии или диализной жидкости.
Пример 1
Искусственную плазму (жидкость с составом, аналогичным таковому плазмы) получали с 1,5 мМ фитата, регулируя ионную силу с использованием 0,15 М NaCl. 25 мл этого раствора диализировали в течение 20 часов против 1 л объема 0,15 М раствора NaCl без фитата (модель диализирующей жидкости), pH обоих растворов доводили до 7,4, используя бикарбонатный буфер.
5-мл аликвоты диализирующей жидкости собирали в моменты времени 0, 1, 3, 6 и 20 часов и определяли количество фитата в каждой из них. Более того, концентрацию фитата в искусственной плазме определяли в моменты времени 0 и 20 часов.
Концентрация фитата в искусственной плазме через 20 часов диализа была на 40% ниже исходной концентрации. На Фигуре 1 показано, что во время процесса диализа имеет место выведение фитата, повышение количества фитата в диализном растворе до 40% от исходного количества в искусственной плазме достигается после периода времени 20 часов.
Пример 2
Искусственную плазму получали с 1,5 мМ фитата, регулируя ионную силу с использованием 0,15 М NaCl. 25 мл этого раствора диализировали в течение 20 часов против 1 л объема 0,15 М раствора NaCl с такой же концентрацией фитата, что и в плазме. pH обоих растворов доводили до 7,4, используя бикарбонатный буфер.
5-мл аликвоты диализирующей жидкости собирали в моменты времени 0, 1,3, 6 и 20 часов и определяли количество фитата в каждой из них. Более того, концентрацию фитата в искусственной плазме определяли в моменты времени 0 и 20 часов.
Во время процесса диализа не было колебаний в концентрации фитата ни в плазме, ни в диализирующей жидкости; следовательно, введение фитата в диализирующую жидкость предотвращает потерю этого вещества в крови.
Пример 3
Искусственную плазму получали с 300 мкМ фитата, регулируя ионную силу с использованием 0,15 М NaCl. 25 мл этого раствора диализировали в течение 20 часов против 1 л объема 0,15 М раствора NaCl с концентрацией фитата в 5 раз выше, чем концентрация в плазме. pH обоих растворов доводили до 7,4, используя бикарбонатный буфер.
5-мл аликвоты диализирующей жидкости собирали в моменты времени 0, 1, 3, 6 и 20 часов и определяли количество фитата в каждой из них. Более того, концентрацию фитата в искусственной плазме определяли в моменты времени 0 и 20 часов.
Результаты показаны на фигуре 2. Наблюдается, что во время процесса диализа вплоть до 0,75% фитата из диализной жидкости входит в искусственную плазму, следовательно, принимая во внимание соотношение исходных объемов и концентраций, концентрация фитата в искусственной плазме повысилась на 140%; следовательно, возможно восстановить нормальные уровни фитата путем введения его в диализную жидкость.
Пример 4
Искусственную плазму получали с 5 мМ этидроната, регулируя ионную силу с использованием 0,15 М NaCl. 25 мл этого раствора диализировали в течение 20 часов против 1 л объема 0,15 М раствора NaCl без этидроната (модель диализирующей жидкости). pH обоих растворов доводили до 7,4, используя бикарбонатный буфер.
5-мл аликвоты диализирующей жидкости собирали в моменты времени 0, 1, 3, 6 и 20 часов и количество этидроната определяли в каждой из них. Более того, концентрацию этидроната в искусственной плазме определяли в моменты времени 0 и 20 часов.
Концентрация этидроната в искусственной плазме через 20 часов диализа была на 95,6% ниже, чем исходная концентрация. На фигуре 3 можно видеть, что во время процесса диализа имеет место выведение этидроната, повышение количества этидроната в диализном растворе до достижения 95,6% от исходного количества в искусственной плазме после периода времени 20 часов.
Пример 5
Искусственную плазму получали с 5 мМ этидроната, регулируя ионную силу с использованием 0,15 М NaCl. 25 мл этого раствора диализировали в течение 20 часов против 1 л объема 0,15 М раствора NaCl с такой же концентрацией этидроната, что и в плазме. pH обоих растворов доводили до 7,4, используя бикарбонатный буфер.
5-мл аликвоты диализирующей жидкости собирали в моменты времени 0, 1, 3, 6 и 20 часов и количество этидроната определяли в каждой из них. Более того, концентрацию этидроната в искусственной плазме определяли в моменты времени 0 и 20 часов.
Во время процесса диализа не было колебаний в концентрации этидроната ни в плазме, ни в диализирующей жидкости; следовательно, введение этидроната в диализирующую жидкость предотвращает потерю этого вещества в крови.
Пример 6
Искусственную плазму получали с 1 мМ этидроната, регулируя ионную силу с использованием 0,15 М NaCl. 25 мл этого раствора диализировали в течение 20 часов против 1 л объема 0,15 М раствора NaCl с концентрацией этидроната, в 5 раз превышающей таковую в плазме. pH обоих растворов доводили до 7,4, используя бикарбонатный буфер.
5-мл аликвоты диализирующей жидкости собирали в моменты времени 0, 1, 3, 6 и 20 часов и количество этидроната определяли в каждой из них. Более того, концентрацию этидроната в искусственной плазме определяли в моменты времени 0 и 20 часов.
Результаты показаны на фигуре 4. Можно видеть, что во время процесса диализа вплоть до 1,65% этидроната из диализной жидкости входит в искусственную плазму, следовательно, принимая во внимание соотношение исходных объемов и концентраций, концентрация этидроната в искусственной плазме повысилась на 330%; следовательно, возможно повысить уровни этидроната в плазме путем введения его в диализную жидкость.
Пример 7
Составы диализной жидкости (как для гемодиализа, так и для перитонеального диализа), в которые добавляют инозитолфосфат и/или бисфосфонаты:
Соединение
Композиция 1
Композиция 2
Инозитолфосфат и/или бисфосфонат
0,1 мкМ - 0,1 М
Глюкоза
200 мг/дл
250 мг/дл
Натрий
136 мэкв/л
146 мэкв/л
Калий
0 мэкв/л
3 мэкв/л
Хлор
96 мэкв/л
115 мэкв/л
Кальций
2,5 мэкв/л
3,25 мэкв/л
Магний
0,5 мэкв/л
1,5 мэкв/л
Буфер
35 мэкв/л
40 мэкв/л
Высокая концентрация глюкозы делает возможным регулировать осмоляльность, так чтобы она была изотоничной плазме. Более того, в плазму могут быть введены декстроза, гепарин, лактат, антибиотики и добавочные соединения, которые выполняют конкретную функцию.
Пример 8
Добавляются составы композиций, предназначенных для внутривенного введения пациентам, подвергающимся различным медицинским процедурам (как лечению посредством инъекции или внутривенной инфузии, так и гемодиализу или перитонеальному диализу), в которые добавлены инозитолфосфаты, включая фитат. Концентрация инозитолфосфата устанавливается как функция объема внутривенного введения для получения количеств, определенных в таблице.
Соединение
Композиция 1
Композиция 2
Инозитолфосфат
1 нмоль/кг/день-0,1 моль/кг/день М
Натрий
-
146 мэкв/л
Хлор
-
115 мэкв/л
Более того, могут быть введены добавочные соединения, которые выполняют определенную функцию.
Пример 9
6 самцов крыс Wistar массой приблизительно 250 г акклиматизировались в течение 7 дней в помещении для животных (T=1±1°C и влажность =60±5%) с 12:12-часовыми светотемновыми циклами. Крыс содержали в клетках Plexiglas, одно животное на клетку, и кормили и давали пить ad libitum.
После периода адаптации животных случайным образом делили на две группы по 3 крысы в каждой, контрольную группу (с рационом питания без фитата, тем самым имитируя постдиализное физиологическое состояние) и испытуемую группу, которая получала 3 внутривенные дозы 0,61 ммоль/кг (400 мкг/кг), разделенные 12-часовыми периодами времени. После последнего введения 24-часовые образцы мочи собирали для определения фитата и впоследствии животных анестезировали и собирали образцы крови.
Процедуры, используемые в этом эксперименте, проводили в соответствии с Директивой 86/609/EEC, касающейся защиты животных, используемых для экспериментальных и научных целей.
Экскреция фитата с мочой в конце исследования была значительно ниже в контрольной группе (4,0+/-1,5 мкг) по сравнению с испытуемой группой (72+/-10 мкг). При сравнении уровней в плазме, величина 0,013+/-0,006 мг/л была получена для контрольной группы и 1,0+/-0,2 мг/л для испытуемой группы; следовательно, впервые было показано, что введение внутривенной композиции в условиях плазмафереза инозитолфосфатов способно корректировать указанные недостаточные уровни, достигая гораздо более высоких уровней в плазме, чем может быть достигнуто путем перорального введения, как ни удивительно, даже через 24 часа после их внутривенного введения.