ХИМИЧЕСКИЙ СПОСОБ
CHEMICAL METHOD

Настоящее изобретение относится к улучшенному химическому способу получения промежуточных соединений. Некоторые из этих промежуточных соединений пригодны для приготовления соединений, которые применяются для лечения, например, злокачественного новообразования, боли и сердечно-сосудистых заболеваний у теплокровного животного, такого как человек, предпочтительно соединений, которые обладают антагонистическим действием по отношению к рецептору эндотелина.
N
В частности, настоящее изобретение относится к химическому способу получения [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты, которая используется для приготовления -(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида, который описан в качестве примера 36 международной патентной заявки WO 96/40681. Это соединение обладает антагонистическим действием по отношению к рецептору эндотелина и, следовательно, полезно в тех случаях, когда требуется такая антагонистическая активность, в частности для исследовательских целей в фармакологии, диагностике средств, и для сходных исследований или для лечения заболеваний и патологических состояний, включая, но не ограничиваясь только ими, гипертонию, легочную гипертонию, заболевание с нарушениям сердечного или мозгового кровообращения и заболевание почек. Кроме того, это соединение также пригодно для лечения злокачественного новообразования и боли у теплокровного животного, такого как человек.
N
N
Путь получения -(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида описан в международных патентных заявках WO 96/40681 и WO 98/40332. В этом пути используют соединение N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-метоксикарбонилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид в качестве промежуточного продукта для образования 1,3,4-оксадиазола в 4-м положении фенильной группы, что происходит в конце синтеза. Этот существующий путь успешный для синтеза относительно небольших количеств -(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил) пиридин-3-сульфонамида, но он является скорее линейным, чем конвергентным синтезом, включающим выделение значительного количества промежуточных соединений. Суммарный выход такого синтеза по существу не является большим.
N
Кроме того, поскольку образование гетероарильной части в 4-м положении фенильной группы происходит на последней стадии, то существует необходимость использовать линейный подход синтеза с остальной частью молекулы, которая была получена ранее. Этот подход является чрезвычайно нежелательным, если заместители в различных частях молекулы должны изменяться для обеспечения возможности исследования взаимосвязей между структурой и активностью. Чрезвычайно желательной является разработка конвергентного подхода к синтезу соединений такого типа. Также его значительным преимуществом будет являться получение -(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил) пиридин-3-сульфонамида в больших количествах.
N
Сейчас нами был разработан значительно улучшенный способ получения гетероарил-фенил-бороновых кислот, в частности [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты. Этот способ позволяет использовать более конвергентный путь для -(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида по сравнению с описанным ранее путем и обеспечивать уменьшение количества промежуточных продуктов, которые следует выделять. Это обеспечивает значительные преимущества относительно времени и стоимости получения.
N
N
N
N
В дальнейшем варианте осуществления настоящего изобретения одна из гетероарил-фенил-бороновых кислот, [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновая кислота, полученная в соответствии с настоящим изобретением, используется для получения N-защищенных -(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамидов, в частности -(изобутоксикарбонил) -(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил) пиридин-3-сульфонамида. Затем с этих промежуточных соединений можно снимать защиту, получая -(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид.
В способе получения гетероарил-фенил-бороновых кислот согласно настоящему изобретению используют повышенную кислотность протона гетероарильного кольца и предусматривают последовательное применение двух оснований. Начальные попытки добавления одного эквивалента основания к гетероарил-фенил-бромному соединению для вызывания обмена галогена на металл приводили к полному депротонированию гетероарильного кольца. При закаливании с помощью сложного боратного эфира получали требуемый продукт с незначительным выходом, вместе с исходным веществом и побочными продуктами. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что последовательное применение двух оснований приводит к получению требуемых гетероарил-фенил-бороновых кислот с хорошим выходом. В способе согласно настоящему изобретению сначала гетероарильное кольцо депротонируют с (обычно) "менее сильным" основанием, затем индуцируют обмен галогена на металл с (обычно) "более сильным" основанием.
В соответствии с первым вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ получения соединения формулы I
в которой
1
1
X выбирают из О, NR или S;
2
Х выбирают из СН или N,
1
где R представляет собой азотзащитную группу,
который включает:
последовательное взаимодействие соединения формулы II
с
(i) метил- или необязательно замещенным ариллитием; и после этого
(ii) н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил- или н-гексиллитием; и затем
(iii) сложным боратным эфиром.
Для стадий (i), (ii) и (iii) способа реакции подходяще можно осуществлять в инертном растворителе, или разбавителе, или эфирном растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диэтоксиметан, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан. Следовательно реакцию можно осуществлять, например, путем последовательной обработки 2-(4-бромфенил)-1,3,4-оксадиазола 4-метилфениллитием, затем н-гексиллитием и в завершение триизопропилборатом в подходящем растворителе или разбавителе, например в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в интервале, например, от -90 до -50°С, более предпочтительно от -70°С до -55°С, подходяще при -70°С или около 70°С.
Необязательно гетероарил-фенил-бромное соединение формулы II можно загружать раствором первого основания для обеспечения возможности депротонирования с последующим добавлением второго основания для вызывания переметаллирования. Этот способ хотя и является немного менее эффективным по своему выходу и качеству, но он обладает преимуществами в тех случаях, когда первое основание должно быть образовано in situ вследствие недостаточной стабильности при температурах окружающей среды. В этом случае для завершения обработки требуется только один низкотемпературный сосуд.
Молярное соотношение реагентов, которые используются на стадиях (i), (ii) и (iii) способа, предпочтительно находятся в интервале 1,0-1,5:1,0-1,5:2,1-3 соответственно, но более предпочтительно в интервале 1,06-1,3:1,07-1,1:2,2-2,3 соответственно. Подходяще, образованные литиевые промежуточные соединения при превращении соединений формулы II в соединения формулы I как таковые не выделяют, но каждое из них получают и используют в виде раствора в органическом растворителе. Таким образом, соединения формулы I могут быть получены из соединений формулы II с помощью методики в одном сосуде.
Ариллитий представляет собой, например, фенил или нафтиллитий.
Необязательный заместитель для ариллития представляет собой, например, метил.
Более предпочтительными необязательно замещенными ариллитиями являются, например, фенил-, 2-метилфенил-, 4-метилфенил-, мезитил- или нафтиллитий.
Сложным боратным эфиром является алкильный, алкенильный или арильный бороновый сложный эфир, например, триметил-, триэтил- или триизопропил-борат.
1
Если R представляет собой азотзащитную группу, то подходящими способами для защиты являются, например, способы, известные специалисту в данной области. Подходящие защитные группы могут использоваться согласно общепринятой практике (для иллюстрации смотри T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley и Sons, 1991).
1
1
6
Подходящей азотзащитной группой R является, например, C-С-алкильная, фенильная, аллильная, метоксиметильная, бензильная, трифенилметильная или дифенилфосфинильная защитная группа.
В этом первом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечиваются соединения формулы I в коммерчески приемлемых выходах и высокого качества.
1
2
Дальнейшими значениями X и Х являются следующие значения. Такие значения могут использоваться, если это является подходящим, в соответствии с любыми определениями, пунктами формулы или вариантами осуществления изобретения, указанными ранее в настоящем изобретении или в дальнейшем.
1
X представляет собой О.
1
1
X представляет собой NR.
1
X представляет собой S.
2
Х представляет собой СН.
2
Х представляет собой N.
1
2
X представляет собой О, а X представляет собой CH.
1
2
X представляет собой О, а Х представляет собой N.
1
2
X и Х представляют собой N.
1
1
2
X представляет собой NR, а Х представляет собой СН.
1
1
2
X представляет собой NR, a X представляет собой N.
1
2
X представляет собой S, а Х представляет собой СН.
1
2
X представляет собой S, а Х представляет собой N.
1
R представляет собой аллил или бензил.
1
R представляет собой бензил.
Следовательно, в дополнительном варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения соединений формулы I
в которой
1
1
X выбирают из О, NR или S;
2
Х выбирают из СН или N;
1
где R представляет собой азотзащитную группу;
который включает
последовательное взаимодействие соединений формулы II
с
(i) 4-метилфениллитием; и затем
(ii) н-гексиллитием; и затем
(iii) триизопропилборатом.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения соединений формулы I
в которой
1
1
X выбирают из О, NR или S;
2
Х выбирают из СН или N,
1
где R представляет собой азотзащитную группу,
который включает:
последовательное взаимодействие соединений формулы II
с
(i) метиллитием; и затем
(ii) н-гексиллитием; и затем
(iii) триизопропилборатом.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения соединений формулы I
в которой
1
X представляет собой О; и
2
X представляет собой N,
который включает:
последовательное взаимодействие соединений формулы II
с
(i) метиллитием; и затем
(ii) н-бутиллитием; и затем
(iii) триизопропилборатом.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения соединений формулы I
в которой
1
X представляет собой О; и
2
Х представляет собой N,
который включает:
последовательное взаимодействие соединений формулы II
с
(i) 4-метифениллитием; и затем
(ii) н-бутиллитием; и затем
(iii) триизопропилборатом.
Соединения формулы (II) могут быть получены согласно экспериментальным способам и методикам, описанным в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(20), 2879-2882; Eur. J. Med. Chem., 2000, 35, 157-162; Helvetica Chimica Acta, 1950, 33, 1271-1276; Eur. J. Med. Chem., 1985, 20(3), 257-66 и J. Het. Chem., 1989, 26, 1341.
N
В дальнейшем варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается применение [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты, полученной в соответствии с настоящим изобретением, для получения соединений формулы IV, которые являются промежуточными продуктами, полезными для получения -(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида.
N
-(3-Метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид получают путем снятия защиты с соединений формулы IV.
В этом варианте осуществления изобретения [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновую кислоту сочетают с соединениями формулы III с образованием соединений формулы IV.
Предпочтительно эту реакцию проводят в водном растворителе, например метаноле, этаноле, изопропаноле, промышленном метилированном спирте (IMS), изобутаноле, NMP (N-метилпирролидиноне), ДМФА; с органической фазой или без нее, например толуолом или ксилолом, при температуре в интервале, например, от 60 до 100°С, более предпочтительно от 75 до 85°С, в присутствии:
(i) бороновой кислоты;
2
3
4
2
(ii) подходящего источника палладия (0), например PdCl, Pd(PhP) или Pd(OAc);
(iii) подходящего лиганда, например трифенилфосфина или тринатриевой соли 3,3',3''-фосфинидина трис(бензолсульфоновой кислоты);
(iv) основания, например триэтиламина, бензилдиметиламина, N-метилморфолина, N-метилпиперидина, триэтаноламина, этилдиэтаноламина, диизопропилэтиламина, ацетата калия, фторида цезия или фторида калия.
Подходящим источником палладия является ацетат палладия.
Предпочтительным основанием является N-метилморфолин. В другом варианте осуществления, предпочтительным основанием является триэтиламин.
Предпочтительно, эту реакцию осуществляют в водном растворителе без органической фазы. В другом варианте осуществления, предпочтительно эту реакцию осуществляют в водном растворителе с органической фазой. Если эту реакцию осуществляют в водном растворителе с органической фазой, то органическая фаза предпочтительно содержит толуол. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если реакцию осуществляют в водном растворителе с органической фазой, то органическая фаза предпочтительно содержит ксилол.
В другом варианте осуществления, эту реакцию более предпочтительно осуществляют в присутствии ацетата палладия, тринатриевой соли 3,3',3''-фосфинидина трис(бензолсульфоновой кислоты), N-метилморфолина в воде и изопропаноле.
В другом варианте осуществления, эту реакцию более предпочтительно осуществляют в присутствии ацетата палладия, тринатриевой соли 3,3',3''-фосфинидина трис(бензолсульфоновой кислоты), триэтиламина, ксилола, воды и IMS.
Молярное соотношение реагентов, которые применяются на стадиях (i), (ii), (iii) и (iv) способа, предпочтительно находится в диапазоне 1,0-2,0:0,02-0,3:0,06-0,9:1,5-5,0 соответственно, но более предпочтительно в диапазоне 1,4-1,6:0,03-0,1:0,09-0,3:2,0-3,0 соответственно.
В соединениях формулы III или формулы IV, Р представляет собой азотзащитную группу. Подходящими способами защиты являются способы, известные специалисту в данной области. В соответствии с общепринятой практикой могут использоваться подходящие защитные группы (для иллюстрации см. T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley и Sons, 1991).
1-6
Подходящим значением для Р является, например, ацильная группа, например Cалканоильная группа, такая как ацетил; ароильная группа, например бензоил;
1-6
2-6
Cалкоксикарбонильная группа, например метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная группа; арилметоксикарбонильная группа, например бензилоксикарбонил; фосфинильная группа, например дифенилфосфинил; бензильная группа или Салкенильная группа, такая как аллил.
1-6
Подходящим значением для Р является Cалкоксикарбонильная группа. Более предпочтительными значениями для Р являются метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или изобутоксикарбонильная группа. Наиболее предпочтительным значением для Р является изобутоксикарбонил.
1-6
1-6
2-6
Условия снятия защиты для азотзащитных групп, описанных в настоящем изобретении, обязательно зависят от выбора защитной группы. Таким образом, например, ацильная группа, такая как Cалканоильная или Cалкоксикарбонильная группа, или ароильная группа, может быть удалена, например, путем гидролиза с подходящим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия, или амином, например аммиаком. Альтернативно, алкоксикарбонильная группа, такая как трет-бутоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная, серная или фосфорная кислота или трифторуксусная кислота, а арилметоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или путем обработки кислотой Льюиса, например трис(трифторацетатом) бора. Фосфинильная группа может быть удалена путем гидролиза с помощью щелочи, такой как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития, или натрия, или амина, например аммиака. Бензильная группа может быть удалена путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий на угле. Салкенильная группа, такая как аллил, может быть удалена путем гидролиза с помощью палладия.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения соединения формулы IV, который включает взаимодействие [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты с соединением формулы III.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения соединения формулы IV, который включает взаимодействие [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты, полученной согласно настоящему изобретению, с соединением формулы III.
N
N
N
В этом варианте осуществления изобретения более предпочтительно изобретение обеспечивает применение [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил] бороновой кислоты, полученной согласно настоящему изобретению, для получения -(изобутоксикарбонил) -(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида, соединения формулы IV и промежуточного соединения, пригодного для получения -(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида.
N
N
N
N
В этом варианте осуществления изобретения [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновую кислоту подвергают сочетанию с -(изобутоксикарбонил)-2-хлор--(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамидом с получением -(изобутоксикарбонил) -(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида.
N
N
Получение -(изобутоксикарбонил)-2-хлор--(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида описано в примере 1 заявки WO 96/40681.
N
N
N
N
Таким образом, согласно этому варианту осуществления изобретения обеспечивается способ получения -(изобутоксикарбонил) -(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида, который включает сочетание [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты с -(изобутоксикарбонил)-2-хлор--(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамидом.
N
N
Следовательно, в дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается применение [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты для получения -(изобутоксикарбонил) -(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида.
N
N
В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается применение [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты, полученной в соответствии со способом по настоящему изобретению, для получения -(изобутоксикарбонил) -(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил) пиридин-3-сульфонамида.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается соединение формулы IV.
N
N
В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается -(изобутоксикарбонил) -(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид.
N
N
N
В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается применение -(изобутоксикарбонил) -(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида для получения -(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида.
Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не ограничивают его объем и в которых, если специально не указано иначе:
(i) выходы представлены только с целью помощи читателю и необязательно, что их можно максимально получить при тщательном осуществлении способа;
1
6
(ii) Н ЯМР спектры определяли при 270 МГц или 400 МГц в ДMCOd, используя тетраметилсилан (ТМС) в качестве внутреннего стандарта, и выражали в виде химических сдвигов (дельта-значений) в част. на млн относительно ТМС, используя обычные сокращения для обозначения главных пиков: s, синглет; m, мультриплет; t, триплет; br, широкий; d, дублет.
Пример 1
[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновая кислота
6
+
Раствор метиллития (8 мас.% в диэтоксиметане) (65 мл) добавляли к суспензии 2-(4-бромфенил)-1,3,4-оксадиазола (40 г) в тетрагидрофуране (ТГФ) (415 мл) при -65°С. Затем через 1 час добавляли раствор н-бутиллития (2,5М в гексанах) (78 мл) при -65°С. Затем через 1 час добавляли триизопропилборат (90 мл), поддерживая реакционную смесь при -65°С. Реакционную смесь выдерживали при -65°С в течение часа и затем нагревали до -20°С и погружали в смесь уксусной кислоты (28 мл) в воде (222 мл). Полученное твердое вещество выделяли, промывали ТГФ и водой и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (28,96 г @ 95,1 мас.%, 82%); 400 МГц ЯМР-спектр: (ДMCOd) 8,00 (s, 4H), 8,31 (s, 2Н), 9,35 (s, 1Н). Масс-спектр MH 191,0628 (рассчитано с использованием 11-В) Обнаружено 191,0633.
2-(4-Бромфенил)-1,3,4-оксадиазол, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.
6
+
К суспензии 4-бромбензойного гидразида (200 г) в промышленном метилированном спирте (700 мл) добавляли триэтилортоформиат (309 мл), промышленный метилированный спирт (100 мл) и серную кислоту (0,8 мл). Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0-5°С и продукт кристаллизовался. Продукт выделяли, промывали и высушивали, получая 2-(4-бромфенил)-1,3,4-оксадиазол (186,1 г, 89,9%). 400 МГц ЯМР-спектр: (ДMCOd) 9,35 (s, 1Н), 7,98 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,81 (d, 1H). Масс-спектр MH 224,9663 (рассчитано с использованием 79-Вг) Обнаружено 224,9701.
Пример 2
[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновая кислота
Гранулы лития (8,2 г) и тетрагидрофурана (670 г) загружали в реактор в атмосфере аргона и смесь охлаждали до -35°С. Добавляли 4-хлортолуол (74,3 г) при -35°С и смесь выдерживали при этой температуре в течение 6 часов. Полученный раствор добавляли к суспензии 2-(4-бромфенил)-1,3,4-оксадиазола (124,4 г) в тетрагидрофуране (800 г) при -65°С. Затем через 30 минут добавляли раствор н-гексиллития (33 мас.% в гексанах) (240 мл) при -65°С. Затем через 30 минут дополнительно добавляли триизопропилборат (230,8 г), поддерживая реакционную смесь при -65°С. Реакционную смесь оставляли нагреться до -35°С и погружали в раствор уксусной кислоты (91,5 г) в воде (688 г). Полученное твердое вещество выделяли, промывали ТГФ и водой и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (92,2 г, 88%).
Пример 3
[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновая кислота
Пример 2 повторяли, но загрузку 4-хлортолуола повышали от 1,06 молей до 1,30 молей. Выход указанного в заглавии соединения повышался до 89,3%.
Пример 4
[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновая кислота
Тетрагидрофуран (250 г) загружали к смеси гранул лития (3,02 г) и бифенила (0,01 г) в атмосфере аргона и смесь охлаждали до -30°С. Медленно добавляли 2-хлортолуол (27,55 г) при -30°С. Реакционную смесь выдерживали при -30°С в течение 6 часов и затем охлаждали до -65°С. Медленно добавляли смесь 2-(4-бромфенил)-1,3,4-оксадиазола (50,0 г) в ТГФ (300 г) при -65°С. Реакционную смесь выдерживали при -65°С в течение 30 минут, затем добавляли раствор н-гексиллития (33 мас.% в гексанах, 86 мл) при -65°С. Реакционную смесь выдерживали при -65°С в течение 30 минут и затем добавляли триметилборат (48,7 г) при -65°С. Реакционную смесь выдерживали при -65°С в течение 10 минут, после этого добавляли метанол (55,3 г), затем 4-метил-2-пентанон (240 г). Реакционную смесь нагревали и низкокипящие растворители отгоняли в вакууме до максимальной температуры 55°С. Оставшуюся смесь охлаждали до 0°С и добавляли 10 мас.% серной кислоты (92 г), затем воду (92 г), при этом температуру поддерживали ниже 7°С. Продукт осаждали. рН доводили до 6,5 путем дополнительного добавления 10 мас.% серной кислоты (85,3 г). Смесь нагревали до 40°С, затем обратно охлаждали до 5-10°С. Продукт выделяли и промывали ТГФ (56 г) и водой (60 г), получая влажное указанное в заглавии соединение (25,2 г, 60%).
Пример 5
[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновая кислота
Тетрагидрофуран загружали к гранулам лития (7,6 г) в атмосфере аргона и смесь охлаждали до -30°С. Медленно добавляли 2-хлортолуол (69,4 г) при -30°С. Реакционную смесь выдерживали при -30°С в течение 6 часов, затем добавляли к суспензии 2-(4-бромфенил)-1,3,4-оксадиазола (124,4 г) в тетрагидрофуране (800 г) при -65°С. Реакционную смесь выдерживали при -65°С в течение 30 минут, затем добавляли раствор н-гексиллития (33 мас.% в гексанах, 245 мл) при -65°С. Реакционную смесь выдерживали при -65°С в течение 30 минут и затем добавляли триметилборат (230,8 г) при -65°С. Реакционную смесь выдерживали при -65°С в течение 30 минут, после этого добавляли метанол (175 мл), затем 4-метил-2-пентанон (600 г). Реакционную смесь нагревали и низкокипящие растворители отгоняли в вакууме до максимальной температуры 50°С. Реакционную смесь охлаждали до 5-10°С и рН доводили до 6,5 путем добавления 5 мас.% серной кислоты (990,5 г). Продукт осаждали. Смесь нагревали до 40°С, затем обратно охлаждали до 10°С. Продукт выделяли, промывали ТГФ и водой и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (79,3 г, 75,5%).
Пример 6
[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновая кислота
Пример 4 повторяли, но использовали хлорбензол (61,6 г) вместо 2-хлортолуола.
Указанное в заглавии соединение выделяли с выходом 87,8 г, (83,8%).
Пример 7
N-(Изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид
1
+
24
25
6
6
Ацетат палладия (0,4144 г) и тринатриевую соль 3,3',3''-фосфинидина трис(бензолсульфоновой кислоты) 30 мас.% водн. раств. (3,26 г) растворяли в воде (35 мл) в течение 6 минут в ультразвуковой ванне. Желтый раствор добавляли к перемешиваемой взвеси [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты (10 г) и изобутил [(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил](3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)карбамата (16,86 г) в ксилоле (100 мл), промышленном метилированном спирте (50 мл) и триэтиламине (17 мл). Затем колбу для растворения с катализатором промывали водой (5 мл) и реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником (80°С) на масляной бане (105°С) и перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 24,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до 30°С и фильтровали через стелковолоконную фильтровальную бумагу Whatman GF/B и нижнюю водную фазу отделяли. Реакционную колбу и фильтровальный осадок промывали ксилолом (20 мл). Ксилоловые промывки использовали для повторного экстрагирования водной фазы. Объединенные органические фазы перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником (85°С) в чистой 4-х горлой колбе объемом 500 мл, оборудованной напорной мешалкой, водяным конденсатором и в атмосфере азота. По каплям добавляли растворитель Essochem 30 (углеводороды Вр 100-130°С) (100 мл) в течение 6 минут и смеси позволяли самостоятельно охладиться до температуры окружающей среды и затем дополнительно охлаждали до -5°С и выдерживали в течение 1 часа. Продукт отфильтровывали и промывали растворителем Essochem 30 (50 мл). Осадок высушивали на фильтре в течение 3 часов, получая 15,20 г @100% концентрация, выход 76,8%. 270 МГц Н-ЯМР-спектр: 0,70 (d, 6Н), 1,72 (m, 1Н), 2,51 (s, 3Н), 3,84 (d, 2H), 4,00 (s, 3H), 7,59 (m, 1H); 7,80 (d, 2H), 7,90 (s, 1Н), 8,17 (d, 2H), 8,50 (s, 1Н), 8,90 (m, 1Н) и 9,00 (d, 1Н). Масс-спектр МН=525,2 (CHNOS=525,16).
Пример 8
N-(Изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид
В продуваемую азотом многогорлую колбу объемом 500 мл, которая оборудована напорной мешалкой, загружали изобутил [(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил](3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)карбамат (22,15 г), [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновую кислоту (12,26 г), изопропанол (60 мл), воду (140 мл) и тринатриевую соль 3,3',3''-фосфинидина трис(бензолсульфоновой кислоты) 30 мас.% водн. раств. (13,7 г). Начинали взбалтывание и через 10 минут добавляли ацетат палладия (0,541 г). Добавляли N-метилморфолин (13,25 мл) и температуру доводили до 80°С. Через 4 часа 20 минут добавляли толуол (140 мл) и температуру доводили до 60°С. Дополнительно через 45 минут смесь фильтровали через 1 мкм стелковолоконную фильтровальную бумагу и водную фазу отделяли. Реакционную колбу и фильтровальный осадок промывали толуолом (22 мл). Толуольные промывки использовали для повторного экстрагирования водной фазы и органические слои объединяли. Они содержали указанное в заглавии соединение (22,8 г, 90%), которое не выделяли.
Пример 9
N-(Изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид
В продуваемую азотом многогорлую колбу объемом 150 мл, которая оборудована напорной мешалкой, загружали изобутил [(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил](3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)карбамат (7,75 г), [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновую кислоту (4,29 г), изопропанол (21 мл), воду (49 мл) и тринатриевую соль 3,3',3''-фосфинидина трис(бензолсульфоновой кислоты) 30 мас.% водн. раств. (2,88 г). Начинали взбалтывание и через 10 минут добавляли ацетат палладия (0,114 г). Добавляли фторид калия (2,48 г) и температуру доводили до 80°С. Через 5 часов добавляли толуол (49 мл) и температуру доводили до 60°С. Дополнительно через 10 минут смесь фильтровали через 1 мкм стелковолоконную фильтровальную бумагу и водную фазу отделяли. Органическая фаза содержала указанное в заглавии соединение (7,36 г, 83%), которое не выделяли.