ПОДДЕРЖАНИЕ МАКСИМАЛЬНЫХ ПРЕДЕЛОВ ДОЗИРОВАНИЯ ДЛЯ СИСТЕМ УПРАВЛЕНИЯ ВВЕДЕНИЕМ ИНСУЛИНА С ОБРАТНОЙ СВЯЗЬЮ
MAINTAINING MAXIMUM DOSAGE LIMITS FOR SYSTEMS FOR CONTROLLING THE INSULIN INJECTION WITH FEEDBACK

Область техники
[0001]
Настоящее изобретение по существу относится к системам управления течением диабета и, более конкретно, к установлению пределов скорости введения инсулина для систем введения инсулина.
Уровень техники
[0002]
Сахарный диабет является хроническим метаболическим расстройством, вызванным неспособностью поджелудочной железы производить достаточное количество гормонального инсулина, что приводит к снижению способности организма метаболизировать глюкозу. Это расстройство приводит к гипергликемии или наличию избыточного количества глюкозы в плазме крови. Постоянная гипергликемия само по себе или в комбинации с гипоинсулинемией связана с различными серьезными симптомами и угрожающими жизни долгосрочными осложнениями. Так как восстановление эндогенного производства инсулина пока невозможно, необходима постоянная терапия, которая обеспечивает постоянный гликемический контроль, чтобы всегда поддерживать уровень глюкозы в крови в нормальных пределах. Такой гликемический контроль достигается за счет регулярной подачи внешнего инсулина в организм пациента с целью снижения повышенных уровней глюкозы в крови.
[0003]
Существенные улучшения в терапии диабета были достигнуты благодаря разработке устройств для введения лекарственных средств, которые освобождают пациента от необходимости использовать шприцы или ручки для лекарственных средств для введения множества ежедневных инъекций. Эти устройства для введения лекарственных средств позволяют вводить лекарственное средство способом, который имеет большее сходство с физиологическим процессом, происходящим в естественных условиях, и могут контролироваться в соответствии со стандартом индивидуально модифицированных протоколов, чтобы обеспечить пациенту более эффективный гликемический контроль.
[0004]
Эти устройства для введения лекарственных средств могут быть выполнены в виде имплантируемых устройств. Альтернативно устройство введения может представлять собой внешнее устройство с инфузионным набором для подкожной инфузии в организм пациента посредством чрескожной вставки катетера, канюли или трансдермального средства введения лекарственного средства, например, через пластырь. Внешнее устройство для введения лекарственного средства может быть установлено на одежде или, более предпочтительно, спрятано под или внутри одежды или установлено на теле и, как правило, управляется посредством пользовательского интерфейса, встроенного в устройство или расположенного на отдельном удаленном устройстве.
[0005]
т.е.
Для достижения приемлемого уровня гликемического контроля в устройствах требуется контроль уровня глюкозы в крови или тканевой среде. Например, введение подходящего количества инсулина с помощью устройства для введения лекарственного средства требует, чтобы пациент часто определял свой уровень глюкозы в крови. Величина уровня может быть введена в устройство введения или в помпу, или в контроллер, после чего подходящая модификация может быть рассчитана в соответствии с текущим профилем введения инсулина по умолчанию,  с дозировкой и периодичностью, причем модификация используется для соответствующего регулирования работы устройства для введения лекарственного средства. Альтернативно или в сочетании с эпизодическим определением уровня глюкозы в крови с устройствами для введения лекарственных средств можно применять систему непрерывного контроля гликемии (CGM). CGM обеспечивает управление введением инсулина в организм пациента, страдающего диабетом, с обратной связью.
[0006]
например
Для обеспечения управления с обратной связью автономная модуляция вводимого пользователю лекарственного средства обеспечивается контроллером с использованием одного или более алгоритмов. Например, можно использовать алгоритмы пропорционально–интегрально–дифференциального регулирования (PID), которые реагируют на наблюдаемые уровни глюкозы, причем алгоритмы могут быть настроены на основании правил математических моделей метаболических взаимодействий между глюкозой и инсулином у человека. Альтернативно может использоваться алгоритм управления на основе прогнозирующих моделей (MPC). MPC является преимущественным, поскольку MPC заранее учитывает эффекты изменения контроля в ближайшем будущем, иногда подверженные ограничениям, при определении результата MPC, в то время как PID, как правило, включает только прошлые результаты при определении будущих изменений. В контроллере MPC могут быть реализованы ограничения таким образом, что решение в ограниченном «пространстве», , в пределах установленных ограничений введения, гарантировано и система не может превысить достигнутый предел.
[0007]
et al
Closed–Loop Control and Advisory Mode Evaluation of an Artificial Pancreatic Beta Cell: Use of Proportional–Integral–Derivative Equivalent Model–Based Controllers
et al
MPC Based Artificial Pancreas; Strategies for Individualization and Meal Compensation,
et al
"Artificial Pancreas: Past, Present, Future"
et al
Run–to–Run Tuning of Model Predictive Control for Type 1 Diabetes Subjects: In Silico Trial
et al
A Closed–Loop Artificial Pancreas Using Model Predictive Control and a Sliding Meal Size Estimator
et al
A Closed–Loop Artificial Pancreas based on MPC: Human Friendly Identification and Automatic Meal Disturbance Rejection,
et al., "Model Predictive Control of Type 1 Diabetes: An in Silico Trial"
et al
Automatic Bolus and Adaptive Basal Algorithm for the Artificial Pancreatic β–Cell
et al
Closed–Loop Control of an Artificial Pancreatic β–Cell Using Multi–Parametric Model Predictive Control,
et al
"Control to Range for Diabetes: Functionality and Modular Architecture,"
et al
"MD–Logic Artificial Pancreas System,"
th
Известные MPC описаны в следующих документах: Патент США № 7060059; Заявке на патент США №№ 2011/0313680, 2011/0257627 и 2014/0180240; Международная публикация WO 2012/051344, Percival ., "" J. Diabetes Sci. Technol., том 2, выпуск 4, июль 2008 г.; Paola Soru ., "" Annual Reviews in Control 36, стр.118–128 (2012); Cobelli ., Diabetes том 60, ноябрь 2011 г.; Magni ., "" J. Diabetes Sci. Techn., том 3, выпуск 5, сентябрь 2009 г.; Lee ., "" J. Diabetes Sci. Techn., том 3, выпуск 5, сентябрь 2009 г.; Lee ., "" Proceedings of the 17 World Congress, The International Federation of Automatic Control, Seoul Korea, 6–11 июля 2008 г.; Magni J. Diabetes Sci. Techn., том 1, выпуск 6, ноябрь 2007 г.; Wang ., "" Diabetes Techn. Ther., том 12, № 11, 2010 г.; Percival ., "" Diabetes Res. 2008 г.; Kovatchev ., J. Diabetes Sci. Techn., том 3, выпуск 5, сентябрь 2009 г.; and Atlas ., Diabetes Care, том 33, № 5, май 2010 г. Все статьи или документы, упомянутые в настоящей заявке, включены в настоящую заявку путем ссылки, как если бы они были полностью изложены в настоящем документе.
[0008]
Как правило, ограничение MPC представляет собой постоянное максимальное значение, произвольно выбираемое или определяемое на основании исключительно базальной скорости введения. Однако такое статическое ограничение не учитывает эффекты временных базальных скоростей и дополнительных болюсов или дополнительных частей комбинированных болюсов. Если это ограничение приведет к агрессивному контролю, то это приведет к избыточному введению инсулина и гипогликемии, в то время как чрезмерно консервативные ограничения могут привести к неэффективному контролю. Таким образом, существует потребность в интеллектуальных ограничениях на выходе инсулина.
Краткое описание графических материалов
[0009]
На ФИГ. 1 представлен вариант осуществления системы управления течением диабета.
[0010]
На ФИГ. 2 представлены компоненты устройства для введения лекарственного средства, используемого в системе, показанной на ФИГ. 1.
[0011]
На ФИГ. 3 представлен вариант осуществления системы управления течением диабета, показанной на ФИГ. 1, в схематической форме.
[0012]
На ФИГ. 4 представлена блок–схема, иллюстрирующая вариант осуществления способа определения максимальной скорости введения инсулина.
[0013]
НА ФИГ. 5A–5F представлены примеры сценариев для расчета максимальной скорости введения инсулина с использованием способа, составляющего предмет настоящего изобретения.
Подробное описание изобретения
[0014]
Объектом настоящего изобретения является методика, которая позволяет контроллеру определять динамическое ограничение для дозирования инсулина в системе управления течением диабета, такой как, например, искусственная поджелудочная железа. Это динамическое ограничение определяется с учетом базальных скоростей введения, временных скоростей введения и дополнительных болюсов. Преимущественно и в соответствии с по меньшей мере одним вариантом введение инсулина может осуществляться безопасно, не оказывая отрицательного влияния на эффективность системы управления течением диабета.
[0015]
В соответствии с первым аспектом описан способ определения максимальной скорости введения инсулина для системы управления введением инсулином с обратной связью. Система включает в себя монитор глюкозы непрерывного действия, выполненный с возможностью непрерывного измерения уровня глюкозы у субъекта с дискретными, по существу (когда отсутствуют данные о глюкозе) однородными временными интервалами и обеспечения уровня глюкозы на каждом интервале в виде результатов измерения глюкозы. Система дополнительно включает в себя инфузионную помпу для подачи инсулина и контроллер, функционально соединенный с помпой и монитором глюкозы непрерывного действия. Способ включает определение посредством процессора, применяет или обеспечивает ли контроллер пользователю временную базальную скорость введения инсулина. Способ дополнительно включает сопоставление временной базальной скорости введения инсулина для определения максимальной скорости введения инсулина при применении временной базальной скорости введения инсулина и сопоставление базальной скорости введения инсулина для определения максимальной скорости введения инсулина при отсутствии временной базальной скорости введения инсулина.
[0016]
В одном примере сопоставление временной базальной скорости введения инсулина включает увеличение итоговой общей базальной скорости введения инсулина до заданного процентного значения для определения максимальной скорости введения инсулина. В другом примере сопоставление базальной скорости введения инсулина по умолчанию включает увеличение базальной скорости введения инсулина по умолчанию до предварительно заданного процентного значения для определения максимальной скорости введения инсулина. Контроллер может использовать алгоритм управления на основе прогнозирующих моделей (MPC), и сопоставление может осуществляться подконтроллером, причем подконтроллер представляет собой контроллер алгоритма. В другом варианте осуществления контроллер может использовать алгоритм PID–управления. Способ может дополнительно включать определение посредством процессора, активен ли дополнительный болюс. Способ дополнительно включает увеличение посредством контроллера определенной максимальной скорости введения инсулина на величину дополнительного болюса, когда дополнительный болюс активен, и не предусматривает изменения определенной максимальной скорости введения инсулина при отсутствии активного дополнительного болюса. Способ дополнительно включает определение посредством процессора того, имеет ли временная базальная скорость введения инсулина отрицательное значение. Способ включает сопоставление общей базальной скорости введения инсулина, когда временная базальная скорость введения инсулина является отрицательным значением, и игнорирование временной скорости введения инсулина и сопоставление базальной скорости введения инсулина по умолчанию, когда временная базальная скорость введения инсулина имеет положительное значение. В одном примере максимальная скорость введения инсулина составляет 300% от базальной скорости. В одном примере процентное увеличение является постоянным.
[0017]
В соответствии с другим аспектом описан способ определения максимальной скорости введения инсулина для системы введения инсулина. Система включает в себя монитор глюкозы непрерывного действия, инсулиновую инфузионную помпу и монитор глюкозы в крови. Способ включает увеличение базальной скорости введения инсулина до заданного процентного значения для определения максимальной скорости введения инсулина.
[0018]
В одном варианте осуществления способ дополнительно включает определение посредством процессора, когда дополнительный болюс активен, и увеличение посредством контроллера определенной максимальной скорости введения инсулина на величину дополнительного болюса, когда дополнительный болюс активен. Способ может дополнительно включать определение посредством процессора, применяется ли временная базальная скорость введения инсулина. При применении временной базальной скорости введения инсулина способ может включать определение посредством процессора, имеет ли временная базальная скорость введения инсулина отрицательное значение. Если временная базальная скорость введения инсулина имеет отрицательное значение, способ может включать увеличение итоговой общей базальной скорости введения инсулина до заданного процентного значения для определения максимальной скорости введения инсулина. Если временная скорость введения инсулина имеет положительное значение, способ может дополнительно включать увеличение базальной скорости введения инсулина по умолчанию, на которую не влияет положительная временная базальная скорость, до заданного процентного значения для определения максимальной скорости введения инсулина.
[0019]
В соответствии с еще одним аспектом описана система управления течением диабета. Система включает в себя монитор глюкозы непрерывного действия, инсулиновую инфузионную помпу для подачи инсулина и контроллер, функционально соединенный с помпой и монитором глюкозы в крови. Контроллер выполнен с возможностью использования алгоритма управления для прогнозирования по меньшей мере одного будущего значения глюкозы на основе, помимо прочего, предыдущих результатов измерения глюкозы от монитора глюкозы непрерывного действия и определения максимальной скорости введения инсулина для инсулиновой инфузионной помпы в текущем временном интервале на основе базальной скорости введения инсулина, временной базальной скорости введения инсулина, дополнительного болюса или их комбинации.
[0020]
Используемые в настоящем документе термины «пациент», «пользователь» и «субъект» относятся к любому человеку или животному и не предназначены для ограничения систем или способов использованием человеком, хотя использование объекта изобретения пациентом–человеком представляет собой предпочтительный вариант осуществления. Кроме того, термин «пользователь» включает не только пациента, использующего устройство для инфузии лекарственного средства, но и лицо, осуществляющее уход (например, родитель или опекун, медицинский работник или работник по дому). Термин «лекарственное средство» может включать фармацевтические препараты или другие химические вещества, вызывающие биологическую реакцию в организме пользователя или пациента, и предпочтительно представляет собой инсулин.
[0021]
На ФИГ. 1 представлена система управления течением диабета 12 в соответствии с вариантом осуществления, в котором используются принципы настоящего изобретения. Система 12 включает в себя устройство 14 для введения лекарственного средства. В одном варианте осуществления система 12 для введения лекарственного средства также включает в себя удаленный контроллер 16. Устройство 14 для введения лекарственного средства соединено с инфузионным набором 18 посредством гибкой трубки 20.
[0022]
Устройство 14 для введения лекарственного средства выполнено с возможностью передачи данных контроллеру 16 и приема данных от него, например, посредством канала 22 связи, такого как радиочастотный (РЧ) канал, Bluetooth и т. п. В одном варианте осуществления устройство 14 для введения лекарственного средства представляет собой устройство для инфузии инсулина, или помпу, а контроллер 16 может представлять собой портативный контроллер или пользовательское электронное устройство, такое как смартфон, компьютер, устройство мониторинга упражнений или пользователя и т. п. В таком варианте осуществления данные, переданные от устройства 14 введения лекарственного средства контроллеру 16, могут включать информацию, такую как, например, данные о введении инсулина, уровень глюкозы в крови, данные о базальном/болюсном режиме, соотношение инсулина и углеводов, коэффициент чувствительности к инсулину и т. п. Контроллер 16 может быть выполнен с возможностью включать в себя контроллер с обратной связью, запрограммированный на непрерывное получение показаний глюкозы от датчика 26 CGM по каналу 22 связи. Данные, переданные от контроллера 16 устройству 14 для введения лекарственного средства, могут включать в себя результаты измерения уровня глюкозы и базу данных пищевых продуктов, чтобы устройство 14 для введения лекарственного средства могло вычислить количество инсулина, подлежащего введению. Альтернативно контроллер 16 может выполнять расчет базальной дозы или болюса и отправлять результаты таких расчетов на устройство введения лекарственного средства для введения инсулина. Расчет болюса может быть выполнен вручную после запуска субъектом или может быть автоматизирован таким образом, что система способна вводить управление введением инсулина как в болюсном, так и базальном режиме.
[0023]
например
например
Глюкометр 28 (, глюкометр для эпизодического измерения уровня глюкозы в крови), отдельно или в сочетании с датчиком 26 CGM, предоставляет данные контроллеру 16 и/или устройству 14 для введения лекарственного средства, , по каналу связи. Глюкометр 28 может измерять образец текучей среды, помещенный на тест–полоску 25. Две заштрихованные области 27 на тест–полоске 25 графически представляют два электрода. Контроллер 16 может представлять информацию и принимать команды посредством пользовательского интерфейса, такого как сенсорный экран, или других устройств, как описано ниже со ссылкой на пользовательский интерфейс 60, изображенный на ФИГ. 2.
[0024]
Контроллер 16, устройство 14 для введения лекарственного средства и датчик 26 CGM могут быть интегрированы в многофункциональные блоки в любой комбинации. Например, контроллер 16 может быть интегрирован в устройство 14 введения лекарственного средства с образованием комбинированного устройства с одним корпусом. Инфузионные, сенсорные и контролирующие функции также могут быть интегрированы в цельную искусственную поджелудочную железу. В различных вариантах осуществления контроллер 16 объединен с глюкометром 28 в комплексное цельное устройство, имеющее корпус 32. Такое комплексное цельное устройство может принимать тест–полоску 25. В других вариантах осуществления контроллер 16 и глюкометр 28 представляют собой два отдельных устройства, которые могут соединяться друг с другом с образованием комплексного устройства. Каждое из устройств 14, 16 и 28 имеет подходящий микропроцессор (не показан для краткости), запрограммированный на выполнение различных функций.
[0025]
Устройство 14 для введения лекарственного средства или контроллер 16 также могут быть выполнены с возможностью двусторонней связи с удаленной станцией 30 мониторинга состояния здоровья посредством, например, сети 34 связи. Один или более серверов 37 или запоминающих устройств 38 могут быть соединены с возможностью связи с контроллером 16 посредством сети 34. В одном примере устройство 14 для введения лекарственного средства обменивается данными с персональным компьютером (36) по каналу связи, такому как РЧ–канал, Bluetooth и т. п. Контроллер 16 и удаленная станция 30 также могут быть выполнены с возможностью двусторонней проводной связи посредством, например, сети связи на основе стационарной телефонной связи. Примеры станций 30 удаленного мониторинга могут включать в себя, помимо прочего, персональный или сетевой компьютер 36, сервер 38 с запоминающим устройством, карманный персональный компьютер, другой мобильный телефон, базовую станцию мониторинга больницы или специальную удаленную станцию мониторинга клиники. Альтернативно, хотя это не показано на ФИГ. 1, хранение, например, алгоритма управления, может дополнительно обеспечиваться в облаке.
[0026]
например
например
Алгоритм управления может находиться в удаленном контроллере 16 и/или в устройстве 14 для введения лекарственного средства в конфигурациях, показанных на ФИГ. 1. В одной конфигурации контроллер 16 будет беспроводным образом собирать необходимую информацию (, историю введения инсулина) от устройства 14 введения лекарственного средства, а также от датчика 26 глюкозы (, данных об уровне глюкозы), чтобы позволить устройству 14 для введения лекарственного средства с помощью алгоритма управления вычислить количество инсулина, которое должно быть модулятивно введено устройством 14 для введения лекарственного средства. Альтернативно контроллер 16 включает в себя алгоритм управления и может выполнять расчет базальной дозы или болюса и отправлять результаты таких расчетов вместе с инструкциями по введению устройству 14 для введения лекарственного средства. В альтернативном варианте осуществления глюкометр 28 для эпизодического измерения уровня глюкозы в крови и биодатчики 25 также могут использоваться отдельно или в сочетании с датчиком 26 CGM для предоставления данных об уровне глюкозы в крови на контроллер 16 и/или устройство 14 для введения лекарственного средства.
[0027]
например
например
Как показано на ФИГ. 2, устройство 14 для введения лекарственного средства включает в себя механизм введения лекарственного средства или инфузионную помпу 41 (, инсулиновую помпу и приводной механизм) для принудительной подачи инсулина из резервуара для инсулина (, картриджа с инсулином) через боковое отверстие, соединенное с инфузионным набором (18 и 20 на ФИГ. 1), в организм пользователя. Устройство 14 для введения лекарственного средства может включать в себя кнопки интерфейса, а кнопки могут представлять собой механические или электрические переключатели; однако также может использоваться интерфейс сенсорного экрана с виртуальными кнопками. Электронные компоненты устройства 14 для введения лекарственного средства могут быть размещены, например, на печатной плате, расположенной внутри корпуса 32 и образующей устройство 14 для введения лекарственного средства, описанное в настоящем документе. На ФИГ. 2 в упрощенной схематической форме представлены несколько электронных компонентов, размещенных внутри корпуса 32 для целей данного варианта осуществления. Устройство 14 для введения лекарственного средства включает в себя блок 40 обработки данных в виде микропроцессора, микроконтроллера, специализированной интегральной микросхемы (ASIC), процессора смешанных сигналов (MSP), программируемой пользователем вентильной матрицы (FPGA) или их комбинации и электрически соединено с различными электронными модулями, включенными или соединенными с печатной платой, как будет описано ниже. Блок 40 обработки данных электрически соединен, например, с цепью приемопередатчика беспроводного модуля 44 по каналу 42 связи, причем цепь приемопередатчика подключена к антенне 46, которая принимает вышеупомянутую информацию об измерении уровня глюкозы от датчика глюкозы.
[0028]
Модуль 48 дисплея, который может включать в себя процессор дисплея и буфер дисплея, электрически соединен с блоком 40 обработки данных по каналу 42 связи для приема и отображения выходных данных, как описано выше, и для отображения опций ввода пользовательского интерфейса под управлением блока 40 обработки данных. Хотя это не показано на ФИГ. 2, блок 40 обработки данных имеет электрический доступ к цифровым часам истинного времени, соединенным с печатной платой, для записи дат и времени периодических измерений глюкозы, полученных от датчика глюкозы, которые затем могут быть доступны, загружены или отображены по мере необходимости. С часами связан таймер для записи истекшего времени, установленных или заданных задержек времени под запрограммированным управлением блока 40 обработки данных.
[0029]
Модуль 62 памяти, который включает в себя, помимо прочего, энергозависимое оперативное запоминающее устройство (ОЗУ), энергонезависимую память, которая может содержать постоянное запоминающее устройство (ПЗУ) или флэш–память, и цепь для подключения к порту внешнего портативного запоминающего устройства, электрически соединен с блоком 40 обработки данных по каналу 42 связи. Внешние запоминающие устройства могут включать в себя устройства флэш–памяти, размещенные во флэш–накопителях, портативные накопители на жестких магнитных дисках, карты данных или любые другие формы электронных устройств хранения данных. Встроенная память может включать в себя различные встроенные приложения и приложения по умолчанию, исполняемые блоком 40 обработки данных для работы портативного блока 16 связи, как будет объяснено ниже. Встроенная память может также использоваться для хранения истории измерений уровня глюкозы у пользователя, включая связанные с ними даты и время. Применяя возможность беспроводной передачи устройства 14 для введения лекарственного средства, как описано ниже, такие результаты измерений можно передавать посредством проводной или беспроводной передачи на подключенные компьютеры или другие устройства обработки данных.
[0030]
Беспроводной модуль 44 может включать в себя цепи приемопередатчика для беспроводной передачи и приема цифровых данных посредством одной или более цифровых антенн 46 и электрически соединен с блоком 40 обработки данных по каналу 42 связи. Цепи беспроводного приемопередатчика могут быть выполнены в виде кристаллов интегральной схемы, наборов микросхем, программируемых функций, функционирующих с помощью блока 40 обработки данных, или их комбинации. Каждая из цепей беспроводного приемопередатчика может быть совместима с другим стандартом беспроводной передачи данных, например, беспроводной локальной сетью IEEE 802.11 (WiFi), Bluetooth или другими стандартами РЧ–передачи данных, связью ближнего поля (NFC) и т. п. Цепь беспроводного приемопередатчика также может быть выполнена с возможностью приема и обработки данных, передаваемых по выбранному каналу связи от датчика глюкозы, носимого пользователем. В другом альтернативном варианте осуществления цепь беспроводного приемопередатчика может представлять собой цепь для сотовой связи с сотовыми сетями и может быть выполнена с возможностью обнаружения доступных вышек сотовой связи и соединения с ними.
[0031]
Модуль 70 источника питания электрически соединен со всеми модулям в корпусе 32 и с блоком 40 обработки данных для подачи на них электропитания. Модуль 70 источника питания может содержать стандартные или перезаряжаемые батареи или источник питания переменного/постоянного тока, который может быть активирован при подключении устройства 14 для введения лекарственного средства к источнику питания переменного/постоянного тока. Модуль 70 источника питания также электрически соединен с блоком 40 обработки данных по каналу 42 связи таким образом, что блок 40 обработки данных может контролировать уровень заряда, оставшийся в батарейном модуле модуля 70 источника питания.
[0032]
Уровни глюкозы или концентрации могут быть определены с помощью датчика CGM. В датчике CGM используется технология амперометрического электрохимического датчика для измерения глюкозы с помощью трех электродов (не показаны), функционально соединенных с электроникой датчика и покрытых чувствительной мембраной и биоинтерфейсной мембраной, которые прикреплены с помощью зажима.
[0033]
2
2
2
2
Верхние концы электродов находятся в контакте с фазой электролита (не показана), которая представляет собой свободнотекучую жидкую фазу, расположенную между чувствительной мембраной и электродами. Чувствительная мембрана может включать в себя фермент, например глюкозооксидазу, которая покрывает электролитную фазу. В этом иллюстративном датчике предусмотрен противоэлектрод для балансировки тока, генерируемого образцами, измеряемыми на рабочем электроде. В случае использования датчика глюкозы на основе глюкозооксидазы образцы, измеряемые на рабочем электроде, представляют собой HO. Ток, создаваемый на рабочем электроде (и протекающий по схеме на противоэлектрод), пропорционален диффузионному потоку HO. Соответственно, может быть получен необработанный сигнал, который отражает концентрацию глюкозы в интерстициальной жидкости и, следовательно, может быть использован для оценки значимого значения глюкозы в крови. Подробная информация о приемлемом датчике и связанных с ним компонентах показана и описана в патенте США № 7276029, который включен в настоящий документ путем ссылки, как если бы он был полностью включен в настоящую заявку. В одном варианте осуществления с примерами осуществления, описанными в настоящем документе, также можно использовать датчик глюкозы непрерывного действия от компании Dexcom, Inc., такой как система G4 или G5.
[0034]
На ФИГ. 3 представлена принципиальная схема 80 варианта осуществления системы, изображенной на ФИГ. 1. В частности, на ФИГ. 3 представлен алгоритм MPC, запрограммированный в модуль 24 логической схемы управления, который используется в удаленном контроллере 16. Модуль 24 с поддержкой MPC принимает желаемую концентрацию глюкозы или диапазон концентраций 82 глюкозы.
[0035]
Как показано на ФИГ. 3, первый выходной сигнал логической схемы 24 управления с поддержкой MPC может представлять собой управляющий сигнал 104 для инсулиновой помпы 88 устройства 14 для введения лекарственного средства для введения желаемого количества инсулина 90 субъекту 92 через заданные интервалы времени, которые, например, можно индексировать каждые 5 минут. Датчик 26 глюкозы измеряет фактические уровни 96 глюкозы у субъекта 92, чтобы обеспечить измеренные уровни 98 глюкозы для алгоритма управления.
[0036]
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления устройство для введения лекарственных средств содержит модуль помпы, модуль CGM и модуль MPC. В данном варианте осуществления предпочтительно используется система минимизации гипогликемии–гипергликемии (HHM), как, например, описано в патенте США № 8,526,587 и заявке на патент США №14/015,831, которые полностью включены в настоящий документ путем ссылки, интегрированная в корпус устройства для введения лекарственного средства. Модуль CGM выполнен с возможностью приема сигналов от датчика CGM, размещенного на пациенте. Модуль MPC функционально соединен с модулем CGM, а также с модулем помпы и выполнен с возможностью приема подкожной информации о глюкозе для предоставления этих данных сохраненному алгоритму, который также получает информацию обо всех предыдущих введениях инсулина. Эти данные используются для расчета прогнозируемых уровней глюкозы в ближайшем будущем и получения скорости введения инсулина, которая позволит снизить прогнозируемое в ближайшем будущем или фактическое гипогликемическое состояние. Затем скорость обеспечивается модулем помпы по отношению к установленной пациентом скорости, соответствующей текущему (например, 5–минутному) интервалу. Этот протокол повторяют для каждого последующего интервала времени.
[0037]
Иллюстративные алгоритмы, используемые в модуле MPC, подробно описаны в патентах США №№ 8,562,587 и 8,762,070 и заявках на патент США №№ 13/854,963 и 14/154,241, содержание которых полностью включено в настоящий документ путем ссылки, и создают прогностические значения для контроля введения инсулина на основе базальной скорости, приема пищи и непрерывного контроля гликемии. Как отмечалось выше, в данном варианте осуществления и во всех последующих частях этого обсуждения пациенту вводят инсулин с помощью системы HHM. Однако, как отмечалось ранее, можно использовать и другие известные системы введения типа MPC или PID и алгоритмы прогнозирования.
[0038]
Правила или ограничения для введения инсулина для системы управления течением диабета, составляющей предмет настоящего изобретения, разработаны и введены для сведения к минимуму рисков в плане безопасности при максимальном повышении эффективности алгоритма дозирования или управления. Когда CGM пациента указывает на гипогликемическое событие или такое событие спрогнозировано алгоритмом управления, контроллер будет удерживать часть или все запланированное для пациента количество введения инсулина, чтобы смягчить, если не избежать, гипогликемическое событие. Алгоритм может выдерживать до 100 процентов от любого запланированного для пациента количества введения инсулина, чтобы смягчить фактические или прогнозируемые гипогликемические колебания. Это запланированное для пациента количество введения инсулина включает в себя базальное количество и может включать в себя временное базальное количество, а также дополнительный болюс.
[0039]
т.е.
Когда CGM 26 пациента указывает на гипергликемическое событие или такое событие спрогнозировано алгоритмом управления, контроллер увеличивает ввод инсулина выше запланированного для пациента количества введения инсулина, чтобы смягчить, если не избежать, гипергликемическое событие. Для обеспечения того, чтобы это повышение было безопасным и эффективным, алгоритм имеет определенные пределы,  максимальное количество инсулина, которое может быть введено сверх запланированного для пациента количества введения инсулина.
[0040]
например
На ФИГ. 4 представлена блок–схема процесса, иллюстрирующая вариант осуществления способа 110 для определения максимальной скорости введения инсулина. В данном варианте осуществления в способе используют алгоритм, учитывающий базальную скорость введения, и он может включать в себя временную базальную скорость введения и дополнительный болюс, если они применяются пользователем. В данном варианте осуществления контроллер 24 MPC включает в себя несколько подконтроллеров, таких как главный контроллер, контроллер алгоритма и контроллер CGM. После ввода пользователем базальная скорость, временная базальная скорость и дополнительный болюс сохраняются главным контроллером в памяти и используются контроллером алгоритма в расчетах, таких как расчет максимальной скорости введения инсулина. В одном примере контроллер рассчитывает максимальную скорость введения инсулина с заданными интервалами времени (, каждые 5 (пять) минут).
[0041]
т.е.
Возвращаясь к ФИГ. 4, способ начинается с блока 112, когда процессор определяет, применяется ли временная базальная скорость введения. Если временная базальная скорость введения не была применена, в блоке 114 процессор сопоставляет базальную скорость по умолчанию,  базальную скорость, изначально запланированную пользователем, без временной базальной скорости или дополнительного болюса, для определения максимальной скорости введения инсулина. В этом варианте осуществления процессор определяет максимальную скорость введения инсулина как x% от базальной скорости введения по умолчанию. В одном варианте осуществления максимальная скорость введения инсулина устанавливается равной 300% от базальной скорости введения по умолчанию. Процентное увеличение базальной скорости может быть определено с помощью моделирований, которые определяются адаптивно, например, на основе алгоритма обучения или входных данных от пациента или медицинского работника, среди прочих способов. В этом варианте осуществления процентное увеличение является фиксированным. В других вариантах осуществления процентное увеличение может изменяться в зависимости от времени суток или других факторов, таких как физические упражнения, заболевания и предпочтения пациента или лица, осуществляющего уход. Например, процентное увеличение до 300% может быть установлено для определения максимальной скорости введения в течение ночного периода в целях безопасности, когда пациент спит и, следовательно, может не знать о потенциальной гипогликемии.
[0042]
В блоке 116 процессор определяет, активен ли дополнительный болюс. Если дополнительный болюс не активен, способ завершается в блоке 118, и максимальная скорость введения инсулина устанавливается равной x% от базальной скорости введения по умолчанию. Если дополнительный болюс активен, то в блоке 124 процессор увеличивает максимальную скорость введения x%, умноженную на базальную скорость по умолчанию, на значение скорости введения дополнительного болюса и способ заканчивается в блоке 118 с максимальной скоростью введения инсулина, определяемой следующим образом:
максимальная скорость = (x% от базальной скорости по умолчанию) + скорость введения дополнительного болюса.
[0043]
Дополнительные болюсы, как правило, используют для обработки связанных с углеводами событий, таких как прием пищи с медленным поглощением углеводов или дробное питание. Для того чтобы консервативно обрабатывать эти связанные с углеводами событиями, контроллер может только удерживать инсулин из дополнительного болюса. Контроллер не может вводить больше инсулина, чем запрашивается, чтобы обеспечить защиту от избыточного введения инсулина и вызванной гипогликемии. Таким образом, процентное увеличение никогда не применяется к количеству дополнительного болюса.
[0044]
т.е.
например,
Возвращаясь к блоку 112, если применяется временная базальная скорость введения, в блоке 120 процессор определяет, является ли временная базальная скорость введения отрицательной, что означает, что скорость введения для общей базальной скорости меньше, чем скорость введения для базальной скорости по умолчанию. Если временная скорость базального введения имеет положительное значение, процессор игнорирует временную базальную скорость введения,  базальная скорость по умолчанию=общей базальной скорости, и способ переходит к блоку 114. Если временная базальная скорость введения имеет отрицательное значение, максимальную скорость введения определяет как x% от полученной общей базальной скорости (максимальная скорость=x% от (базальная скорость по умолчанию+временная базальная скорость). После этого расчета способ переходит к блоку 116 и определяет, применен ли дополнительный болюс.
[0045]
Корректировки базальной скорости введения, как правило, применяют при решении системных временных метаболических колебаний, таких как физические упражнения или заболевания, и, как правило, непосредственно не имеют отношения к связанным с углеводами событиями. Таким образом, корректировки базальной скорости введения в виде временной базальной скорости введения могут быть приняты в расчет в целевом значении введения инсулина контроллера. При отрицательной временной базальной скорости система является более консервативной, чем в случае применения базальной скорости введения по умолчанию. Таким образом, процентное увеличение применяется при применении отрицательной временной базальной скорости. С другой стороны, при положительной временной базальной скорости введения система уже более агрессивна и процентное увеличение не применяется к примененной положительной временной базальной скорости введения. Применяя процентное увеличение к базальной скорости введения по умолчанию при применении положительной временной базальной скорости вместо применения процентного увеличения примененной положительной временной базальной скорости, контроллер более надежно защищает от избыточного введения инсулина.
[0046]
Два варианта вышеописанного способа представляют собой (i) расчет максимальной скорости введения инсулина контроллером полностью на основании эффективной общей скорости введения инсулина, включающей временные базальные скорости и дополнительный болюс; и (ii) расчет максимальной скорости введения инсулина контроллером на основании временных базальных скоростей в равной степени положительных или отрицательных, а не на основании дополнительных болюсов. Первая ситуация (i) является чрезмерно агрессивной, поскольку процентное увеличение может быть применено к уже высоким скоростям из–за положительной временной базальной скорости или дополнительного болюса. Вторая ситуация (ii) также слишком агрессивна, поскольку процентное увеличение может быть снова применено к уже высоким скоростям.
[0047]
Как показано выше, максимальная скорость введения инсулина определяется как x% от базальной скорости по умолчанию (вырожденный случай общей базальной скорости), x% от базальной скорости по умолчанию плюс скорость введения дополнительного болюса (общая базальная скорость для такого определенного составления) или x% от базальной скорости по умолчанию плюс временная базальная скорость (при применении отрицательной временной базальной скорости – другое составление общей базальной скорости), или x% от базальной скорости по умолчанию плюс временная базальная скорость (при применении отрицательной временной базальной скорости) плюс скорость введения дополнительного болюса (еще один способ составления общей базальной скорости). В одном примере алгоритм вычисления максимальной скорости введения инсулина вызывается каждые пять минут.
[0048]
т.е.
В то время как определение максимальной скорости введения инсулина было описано выше в контексте постоянного или фиксированного процентного значения, в других вариантах осуществления процентное значение может регулироваться на основании различных факторов, таких как, среди прочего, предпочтения пациента или медицинского работника, время суток и адаптивная система обучения. Кроме того, процентное значение может также регулироваться в зависимости от различных режимов работы, таких как ночной режим или режим физической нагрузки. Кроме того, могут использоваться различные процентные значения на основании того, какой тип скорости, , базальная скорость по умолчанию в сравнении со временной базальной скоростью, применяется и активен ли дополнительный болюс. Кроме того, хотя максимальная скорость введения инсулина была описана выше как независящая от положительной временной базальной скорости, в альтернативном варианте осуществления максимальная скорость введения инсулина может быть определена на основании положительной временной базальной скорости. Например, меньшее процентное значение можно использовать для расчета максимальной скорости введения инсулина на основе положительной временной базальной скорости по сравнению с процентным значением, используемым для расчета максимальной скорости введения инсулина на основе базальной скорости введения инсулина по умолчанию.
[0049]
Определенная максимальная скорость введения инсулина сохраняется в памяти 62 и ограничивает максимальное количество инсулина, доставляемое инсулиновой помпой 88, до определенной максимальной скорости введения инсулина. Инсулиновая помпа 88 имеет жесткий предел в отношении количества инсулина, которое может доставлять инсулиновая помпа 88. Реализация определенной максимальной скорости введения инсулина не может превышать этот жесткий предел.
[0050]
например,
На ФИГ. 5A–5F представлены различные примеры сценариев для расчета максимальной скорости введения инсулина. В этих примерах скорость введения представлена для 5–минутных интервалов, а x% = 300%, максимальную скорость введения инсулина рассчитывают как 300% от базальной скорости. На ФИГ. 5A представлен пример 130, в котором активна только базальная скорость 132 введения. В этом примере базальная скорость 132 введения составляет 1,2 ЕД/ч, что эквивалентно 0,1 ЕД/5 минут, как показано на ФИГ. 5A. В этом примере 300% от базальной скорости 132 введения обеспечивает максимальную скорость 134 введения инсулина, составляющую 0,3 ЕД/5 минут, как показано на ФИГ. 5A. Применительно к описанным выше альтернативным ситуациям ни одна из альтернативных ситуаций не применима в отношении данного примера.
[0051]
На ФИГ. 5B представлен пример 136, в котором дополнительный болюс 140 активен в дополнение к базальной скорости 138. В данном примере базальная скорость 138 составляет 1,2 ЕД/ч, что эквивалентно 0,1 ЕД/5 минут, а дополнительный болюс 140 составляет 1,8 ЕД в течение 3 часов, что эквивалентно 0,05 ЕД/5 минут. В этом примере максимальное количество 142 введения рассчитывают как [(300% от базальной скорости)+ скорость введения дополнительного болюса]= [(300% от 0,1)+ 0,05]= 0,35 ЕД/5 минут, как показано на ФИГ. 5B. Обращаясь к описанным выше альтернативам, используя альтернативу (i), максимальное количество 142 введения будет рассчитано как (300% от общего запрограммированного объема введения) = (300% от 0,15) = 0,45 ЕД/5 минут. Такая максимальная скорость введения является чрезмерно агрессивной и может привести к гипогликемии.
[0052]
На ФИГ. 5C представлен пример 144, в котором применяется положительная временная базальная скорость 148. Максимальная скорость 150 введения инсулина не зависит от положительной временной базальной скорости 148. Таким образом, временная базальная скорость 148 не учитывается, и максимальную скорость 150 введения инсулина рассчитывают на основе базальной скорости 146, как показано на ФИГ. 5A. В этом примере базальная скорость 146 введения составляет 1,2 ЕД/ч, что эквивалентно 0,1 ЕД/5 минут, а максимальная скорость 150 введения инсулина определяется как 300% от базальной скорости 146 введения. Таким образом, в этом примере максимальная скорость 150 введения инсулина составляет 0,3 ЕД/5 минут, как показано на ФИГ. 5C. Обращаясь к описанным выше альтернативам, используя альтернативу (i) или (ii), максимальное количество введения рассчитывают как (300% от общей запрограммированной скорости введения) = (300% от 0,15) = 0,45 ЕД/5 минут. Опять же, такая максимальная скорость введения является чрезмерно агрессивной и может привести к гипогликемии.
[0053]
На ФИГ. 5D представлен пример 152, в котором применяют отрицательную временную базальную скорость. В этом примере базальную скорость по умолчанию снижают на изменение отрицательной временной базальной скорости, что приводит к общей базальной скорости 154. В этом примере при базальной скорости по умолчанию 1,2 ЕД/ч (0,1 ЕД/5 минут) и изменении отрицательной временной базальной скорости –25% полученная общая базальная скорость 154 составляет 0,9 ЕД/ч, что эквивалентно 0,075 ЕД/5 минут. Максимальную скорость 156 введения инсулина рассчитывают как . Ни одна из рассмотренных выше альтернатив не применима в этой ситуации.
[0054]
На ФИГ. 5E представлен пример 158, в котором применяется как положительная временная базальная скорость 162, так и активный дополнительный болюс 164. В этом примере максимальное количество 166 введения рассчитывают с учетом скорости 164 введения дополнительного болюса, но независимо от положительной временной базальной скорости 162 для защиты от избыточного введения инсулина. В данном примере базальная скорость 160 составляет 1,2 ЕД/ч (0,1 ЕД/5 минут), а количество дополнительного болюса 164 составляет 1,8 ЕД в течение 3 часов (0,05 ЕД/5 минут). Изменение положительной временной базальной скорости 162, составляющее +50% (т.е. 0,6 ЕД/ч или 0,05 ЕД/5 минут), не учитывают. Таким образом, максимальную скорость 166 введения инсулина рассчитывают как . Обращаясь к описанным выше альтернативам, используя альтернативу (i), максимальное количество введения рассчитывают как (300% от общей запрограммированной скорости введения) = (300% от 0,2) = 0,6 ЕД/5 минут. Используя альтернативу (ii), максимальную скорость введения рассчитывают как (300% от общей базальной скорости (не включая дополнительный болюс) = 300% от 0,15=0,45 ЕД/5 минут. Оба результата являются чрезмерно агрессивными и могут привести к гипогликемии.
[0055]
Наконец, на ФИГ. 5F представлен пример 168, в котором применяется как отрицательная временная базальная скорость, приводящая к общей базальной скорости 170, так и активный дополнительный болюс 172. В этом примере при базальной скорости 1,2 ЕД/ч (0,1 ЕД/5 минут) и отрицательной временной базальной скорости –25% полученная общая базальная скорость 160 составляет 0,9 ЕД/ч, что эквивалентно 0,075 ЕД/5 минут. Дополнительный болюс 172 составляет 1,8 ЕД в течение 3 часов, что эквивалентно 0,05 ЕД/5 минут. Таким образом, максимальную скорость 174 введения инсулина рассчитывают как
.
Обращаясь к описанным выше альтернативам, используя альтернативу (i), максимальную скорость введения инсулина рассчитывают как (300% от общей запрограммированной скорости введения) = 300% от 0,125=0,375 ЕД/5 минут. Опять же, этот результат является чрезмерно агрессивным и может привести к гипогликемии.
[0056]
Несмотря на то что в приведенном выше описании были использованы конкретные вариации и иллюстративные фигуры, обычным специалистам в данной области будет понятно, что эти вариации и фигуры не являются ограничивающими. Кроме того, в тех случаях, когда способы и этапы, описанные выше, указывают на определенные события, происходящие в определенном порядке, обычным специалистам в данной области будет понятно, что порядок определенных этапов может быть изменен и что такие модификации соответствуют тем, которые будут очевидны специалисту в данной области. Кроме того, по возможности некоторые из этапов можно выполнять одновременно в рамках параллельного процесса, а также выполнять последовательно, как описано выше. Таким образом, в той мере, в которой существуют вариации, которые находятся в пределах сущности описания или эквивалентны изложенным элементам формулы изобретения, предполагается, что данный патент будет также охватывать эти вариации.