СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТОГО ФЕНИЛОВОГО ЭФИРА И РОЗИГЛИТАЗОНА

1. Способ получения соединения формулы (II):
,
1
4
1
4
1
4
в котором А выбран из (а) арильной группы, (б) фенильной группы, необязательно замещенной одним или двумя заместителями, каждый из которых выбран из нитрогруппы, галоида, (С-С)алкила, (С-С)алкоксигруппы и гидроксигруппы, (в) 1- или 2-нафтильной группы, (г) пиридила, необязательно замещенного (С-С)алкильной группой, 5- или 6-членным ненасыщенным гетероциклом, содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, 5-этил-2-пиридила или N-метил-N-(2-пиридил)аминового радикала,
R является альдегидной группой, цианогруппой или нитрогруппой, способ включает:
взаимодействие соединения формулы (III)
,
в котором А отвечает вышеприведенному определению, с соединением формулы (IV)
,
в котором Х является хлором, бромом, фтором, а R отвечает вышеприведенному определению, в смеси неполярного не смешиваемого с водой органического растворителя и воды в присутствии гидроксида щелочного металла или карбоната щелочного металла в качестве основания и в присутствии катализатора межфазного переноса.
2. Способ по п.1, в котором неполярный не смешиваемый с водой растворитель включает толуол, ксилол, диэтиловый эфир, этилацетат, галогенированные углеводородные растворители.
3. Способ по п.1, в котором основание включает гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария, карбонат калия и карбонат натрия.
4. Способ по п.1 и 3, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид калия.
5. Способ, по п.1, в котором катализатор межфазного переноса включает бромид бензилтри-н-бутиламмония, хлорид бензилтриэтиламмония, хлорид бензилтриметиламмония, бромид тетра-н-бутиламмония, гидросульфат тетра-н-бутиламмония, хлорид тетраметиламмония, гидроксид тетра-н-бутиламмония.
6. Способ получения 4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]-бензальдегида по п.1, включающий взаимодействие 2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этанола с 4-фторбензальдегидом в смеси неполярного не смешиваемого с водой органического растворителя и воды в присутствии гидроксида щелочного металла или карбоната щелочного металла в качестве основания и в присутствии катализатора межфазного переноса.
7. Способ по п.1 и п.6, включающий взаимодействие 2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этанола с 4-фторбензальдегидом в двухфазной системе толуола и воды в присутствии гидроксида калия и в присутствии катализатора межфазного переноса.
8. Способ получения розиглитазона и его фармацевтически приемлемых малеатной или фосфатной соли, включающий стадии:
i) взаимодействия 2-хлорпиридина с 2-(N-метиламино)этанолом с целью получения 2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этанола,
ii) взаимодействия 2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этанола с 4-фторбензальдегидом в смеси неполярного не смешиваемого с водой органического растворителя и воды в присутствии гидроксида щелочного металла или карбоната щелочного металла в качестве основания и в присутствии катализатора межфазного переноса,
iii) выделения 4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензальдегида,
iv) взаимодействия 4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]-бензальдегида с 2,4-тиазолидиндионом в органическом растворителе и в присутствии ацетата пиперидина,
v) восстановления полученного 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)-этокси]бензилиден]-2,4-тиазолидиндиона с помощью источника дитионита до розиглитазона,
vi) преобразования розиглитазона в его фармацевтически приемлемый малеат или фосфат посредством взаимодействия с малеиновой кислотой или с фосфорной кислотой.
9. Способ по п.8 ii), в котором неполярным не смешиваемым с водой растворителем является толуол.
10. Способ по п.8 ii), в котором основанием является гидроксид калия.
11. Способ по п.8 ii), в котором катализатором межфазного переноса является гидросульфат тетра-н-бутиламмония, хлорид бензилтриэтиламмония или гидроксид тетра-н-бутиламмония.
12. Способ по п.8 iv), в котором органическим растворителем является толуол.
13. Способ по п.8 v), в котором источником дитионита является дитионит натрия.
14. Способ по п.8 v), в котором стадию восстановления проводят в смеси N,N-диметилформамида и водного раствора карбоната калия.
15. Применение 4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензальдегида по любому из предыдущих пунктов для получения малеата розиглитазона или фосфата розиглитазона.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество средства против диабета типа II, выбранного из группы, состоящей из розиглитазона, пиоглитазона, троглитазона или циглитазона и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, полученных по любому из предыдущих пунктов, и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, содержащая терапевтически эффективное количество малеата розиглитазона и фармацевтически приемлемый носитель.
18. Фармацевтическая композиция по п.16, содержащая терапевтически эффективное количество фосфата розиглитазона и фармацевтически приемлемый носитель.