ТАБЛЕТКИ И ГРАНУЛИРОВАННЫЕ ПОРОШКИ, СОДЕРЖАЩИЕ 6-ФТОР-3-ГИДРОКСИ-2-ПИРАЗИНКАРБОКСАМИД
TABLETS AND GRANULATED POWDERS CONTAINING 6-FLUOR-3-HYDROXY-2-PYRAZINCARBOXAMIDE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
В настоящем изобретении разработана таблетка, содержащая (1) 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид или его соль, (2) слабозамещенную гидроксипропилцеллюлозу или натрий кроскармелозу и (3) связующее вещество, причем изобретение относится к таблетке и гранулированному порошку, содержащим 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид или его соль в количестве от 50 до 95% от массы таблетки или гранулированного порошка.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид (далее по тексту именуемый соединением A) или его соль являются соединениями, которые применимы при лечении, например профилактике или терапии, вирусных инфекций или, в частности, гриппозных вирусных инфекций (патентный документ 1).
Перорально принимают от одной до нескольких таблеток, содержащих соединение A или его соль. Для улучшения приверженности пациента к приему данного препарата необходимо сокращать требуемое количество таблеток и облегчать их проглатывание. Таким образом, имеется потребность в разработке таблетки, которая содержит значительное количество соединения A или его соли и имеет размер, способствующий легкому проглатыванию.
Кроме того, существует потребность в порошкообразной смеси для таблетирования, чтобы производить сами эти таблетки.
При производстве таблеток существенно, чтобы порошкообразная смесь для таблетирования могла подвергаться формованию под давлением. Если порошкообразная смесь для таблетирования обладает низкой способностью к формованию под давлением, твердость образующейся таблетки становится низкой. В этом случае существует возможность разрушения таблеток при упаковке или во время транспортировки, или же истирания или раскола таблетки в агрегате для нанесения покрытия, во время нанесения на таблетку пленочного покрытия.
С другой стороны, если в порошкообразной смеси для таблетирования имеются значительные силы когезии, эта смесь обладает плохой сыпучестью, и при таблетировании становится трудно поместить в форму заранее определенное количество порошкообразной смеси для таблетирования. Вследствие этого различие массы таблеток становится значительным и ухудшается качество продукции.
Ранее сообщалось, что для легкого проглатывания необходимо, чтобы диаметр круглой таблетки составлял от 7 до 8 мм и максимальный размер эллиптической таблетки равнялся 9 мм (не патентный документ 1). Таблетку большого размера трудно глотать не только маленьким детям и пациентам с затрудненным глотанием, но и обычным взрослым пациентам из-за ощущения сопротивления и ощущения сдавливания, что вызывает снижение приверженности пациентов к приему лекарственного средства. Предпочтительно, чтобы размер таблетки не превышал 9 мм.
Свойства соединения A или его солей таковы, что они не обладают способностью к формованию под давлением, имеют большой удельный объем (низкую плотность), значительную силу когезии и низкую сыпучесть. Таблетку, содержащую значительное количество соединения A или его соли, которая имела бы размер, подходящий для легкого проглатывания, трудно получить способами известного уровня техники.
Сообщалось о способе, в котором применяют добавку, обладающую высокой способностью к формованию, например кристаллическую целлюлозу, получая порошкообразную смесь для таблетирования с хорошей способностью к формованию под давлением, за счет чего удается изготовить таблетки с необходимой твердостью (не патентный документ 2).
Однако для изготовления таблетки, содержащей соединение A или его соль, которая обладает необходимой твердостью, необходимо, чтобы количество содержащейся в ней добавки составляло не менее 50% или предпочтительно не менее 60% от массы таблетки. По этой причине таблетка приобретает слишком большой размер.
Что касается способа снижения сил когезии в порошкообразной смеси для таблетирования и улучшения сыпучести, сообщалось о разработке способа, включающего введение в состав активатора сыпучести (не патентный документ 3).
Однако невозможно уменьшить силы когезии соединения A или его соли только за счет введения активатора сыпучести. Порошкообразная смесь для таблетирования с плохой сыпучестью демонстрирует плохую способность заполнять формы при таблетировании. Из-за этого будет иметь место значительное различие массы таблеток и ухудшится их качество.
С другой стороны известен способ, в котором применяется связующее вещество и осуществляется гранулирование с помощью сухого или влажного способа гранулирования, за счет чего улучшается сила связывания между частицами. Однако, хотя этим способом и достигается необходимая твердость, падает способность к растворению из-за увеличения силы связывания между частицами.
До настоящего момента не удалось разработать таблетку, которая содержит значительное количество соединения A или его соли, имеет размер, способствующий легкому проглатыванию, обладает отличной растворимостью и достаточной твердостью для нанесения пленочного покрытия, упаковки и транспортировки, за счет чего эта таблетка является стабильной в течение длительного периода времени.
Документы известного уровня техники
Патентные документы:
Патентный документ 1: Pamphlet of International Publication WO 00/10569
Не патентные документы:
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Проблема, которую предполагалось решить настоящим изобретением
Существовала потребность в таблетке, которая содержит значительное количество соединения A или его соли, имеет размер, способствующий легкому проглатыванию, обладает отличной растворимостью и достаточной твердостью для нанесения пленочного покрытия, упаковки и транспортировки, за счет чего эта таблетка является стабильной в течение длительного периода времени, а также в порошкообразной смеси для таблетирования с целью получения описанной выше таблетки.
Средства для решения описанной проблемы
В этой ситуации авторы настоящего изобретения неоднократно проводили интенсивные исследования, в результате которых разработали таблетку, которая содержит значительное количество соединения A или его соли, имеет размер, способствующий легкому проглатыванию, обладает отличной растворимостью и достаточной твердостью для нанесения пленочного покрытия, упаковки и транспортировки, за счет чего эта таблетка является стабильной в течение длительного периода времени.
Кроме того, авторы разработали порошкообразную смесь для таблетирования, которая обладает отличными свойствами в качестве промежуточного продукта для производства описанной выше таблетки, а также гранулированный порошок, который прекрасно подходит для производства порошкообразной смеси для таблетирования, в результате чего была достигнута цель настоящего изобретения.
Преимущества изобретения
Таблетка по настоящему изобретению представляет собой таблетку, содержащую (1) соединение (A) или его соль, (2) слабозамещенную гидроксипропилцеллюлозу или натрий кроскармелозу и (3) связующее вещество, где количество содержащегося в таблетке соединения A или его соли составляет от 50 до 95% от массы таблетки.
Для таблетки по настоящему изобретению количество содержащегося в таблетке соединения A или его соли является высоким, размер таблетки способствует ее легкому проглатыванию, способность к растворению является отличной и твердость достаточна для нанесения пленочного покрытия, упаковки и транспортировки.
Таблетка по настоящему изобретению применима в качестве таблетки, содержащей значительное количество соединения A или его соли.
Гранулированный порошок по настоящему изобретению представляет собой гранулированный порошок, содержащий (1) соединение (A) или его соль, (2) слабозамещенную гидроксипропилцеллюлозу или натрий кроскармелозу и (3) связующее вещество, где количество содержащегося в порошке соединения A или его соли составляет от 50 до 95% от массы гранулированного порошка.
Гранулированный порошок по настоящему изобретению содержит значительное количество соединения A или его соли и применим в качестве гранулированного порошка для производства таблеток, содержащих значительное количество соединения A или его соли.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее по тексту заявки настоящее изобретение будет проиллюстрировано более конкретно.
Термин «% (процент)» в настоящем описании означает процентное содержание по массе, если не оговорено иное.
Соединение A или его соль, применяемые в настоящем изобретении, можно получать способом, упомянутым, например, в брошюре международной публикации WO 00/10569.
Количество соединения A или его соли, содержащиеся в порошке или таблетке по настоящему изобретению, может составлять от 50 до 95%, предпочтительно от 60 до 90%, более предпочтительно от 70 до 85% от массы таблетки или гранулированного порошка.
Слабозамещенная гидроксипропилцеллюлоза или натрий кроскармелоза, которые применяются в настоящем изобретении, могут входить в состав гранулированного порошка или добавляться отдельно от него.
Количество слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы или натрий кроскармелозы может находиться в пределах от 2 до 20%, предпочтительно от 2,5 до 15% или более предпочтительно от 5 до 10% от массы таблетки.
Слабозамещенная гидроксипропилцеллюлоза является предпочтительной.
Не существует конкретного ограничения на связующее вещество, применяемое в настоящем изобретении, и примеры таких веществ включают повидон, гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, натрий кармеллозу, метилцеллюлозу, поливиниловый спирт, гуммиарабик и декстрин. Можно применять одно из этих связующих веществ, или же можно применять два или несколько связующих веществ в комбинации.
В качестве примера предпочтительного связующего вещества можно привести повидон.
Примеры повидона включают повидон K17, повидон K25, повидон K30 и повидон K90.
Содержание повидона может составлять от 1 до 20% или предпочтительно от 2,5 до 10% от массы таблетки или гранулированного порошка.
Предпочтительно, чтобы к таблетке или гранулированному порошку по настоящему изобретению добавляли смазывающее средство.
Примеры смазывающего средства, применяемого в настоящем изобретении при необходимости, включают стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, тальк и сложные эфиры жирных кислот и сахарозы.
Примеры предпочтительного смазывающего средства включают стеарилфумарат натрия и тальк, и более предпочтительным смазывающим веществом является стеарилфумарат натрия.
Содержание смазывающего средства составляет от 0,1 до 5%, предпочтительно от 0,2 до 2% или более предпочтительно от 0,2 до 1% от массы таблетки или гранулированного порошка.
В таблетки или гранулированные порошки по настоящему изобретению предпочтительно добавлять диоксид кремния.
Примеры диоксида кремния, который при необходимости применяется в настоящем изобретении, включают гидратированный диоксид кремния и легкую безводную кремниевую кислоту.
Содержание диоксида кремния составляет от 0,5 до 15%, предпочтительно от 2 до 10%, более предпочтительно от 3 до 5% от массы таблетки или гранулированного порошка.
Кроме того, при необходимости имеется возможность дополнительно добавить в таблетку или гранулированный порошок по настоящему изобретению дезинтегрирующий агент.
Не существует конкретных ограничений на дезинтегрирующий агент, применяемый при необходимости в настоящем изобретении, и примеры этих агентов включают кармеллозу, кальций кармеллозу, натрий карбоксиметил крахмал, кросповидон или частично прежелатинизированный крахмал. Что касается применения дезинтегрирующих агентов, может применяться один из этих агентов, или же могут применяться два или несколько этих агентов в комбинации. Предпочтительным дезинтегрирующим агентом является кросповидон.
Дезинтегрирующий агент может входить в состав гранулированного порошка или добавляться отдельно от него.
Предпочтительно, чтобы размер частиц кросповидона составлял 100 мкм или менее. Если применяется кросповидон, размер частиц которого составляет более 100 мкм, на поверхности таблетки с течением времени в ряде случаев могут обнаруживаться небольшие вздутия. Кроме того, при применении кросповидона с небольшим размером частиц существенно улучшается способность таблетки к растворению.
Содержание кросповидона может составлять от 1 до 10% или предпочтительно от 2 до 5% от массы таблетки или гранулированного порошка.
Кроме того, в таблетку или гранулированный порошок по настоящему изобретению можно дополнительно добавлять эксципиент.
Примеры эксципиентов, применяемых при необходимости в настоящем изобретении, включают сахарные спирты, например эритрит, маннит, ксилит и сорбит; сахара, например сахарозу, порошкообразный сахар, лактозу и глюкозу; циклодекстрины, например α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, гидроксипропил β-циклодекстрин и сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина; целлюлозы, например кристаллическую целлюлозу и микрокристаллическую целлюлозу; и крахмал, например кукурузный крахмал, картофельный крахмал и частично прежелатинизированный крахмал. Что касается применения эксципиентов, можно добавлять один из них или же два или несколько эксципиентов в комбинации.
Не существует конкретного ограничения на количество добавляемого эксципиента, но можно с успехом добавлять необходимое количество в зависимости от преследуемой цели.
В таблетке или гранулированном порошке по настоящему изобретению можно использовать добавки, которые обычно применяются в фармацевтических средствах, в таком диапазоне, чтобы эффект от настоящего изобретения не подвергался неблагоприятному влиянию со стороны этих добавок.
Примеры добавок включают корригирующие вещества, красящие средства, вкусоароматические средства, поверхностно-активные вещества (ПАВ), покрывающие средства и пластификаторы.
Примеры корригирующих веществ включают аспартам, сахарин, стевию, тауматин и ацесульфам калия.
Примеры красящих средств включают диоксид титана, красный оксид железа (III), желтый оксид железа (III), черный оксид железа, пищевой красный №102, пищевой желтый №4 и пищевой желтый №5.
Примеры вкусоароматических средств включают эфирные масла, например масло апельсина, масло лимона, масло мяты перечной и ананасовое масло; экстракты, например апельсиновый экстракт и экстракт мяты перечной; вкусовые добавки, например вкус вишни, вкус ванили и фруктовый вкус; порошкообразные вкусовые добавки, например порошок со вкусом йогурта, порошок со вкусом яблока, порошок со вкусом банана, порошок со вкусом персика, порошок со вкусом клубники и порошок со вкусом апельсина; ванилин и этилванилин.
Примеры ПАВ включают лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, полисорбат и полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло.
Примеры покрывающих средств включают гипромеллозу, аминоалкил метакрилат сополимер E, аминоалкил метакрилат сополимер RS, этилцеллюлозу, ацетат фталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер L метакриловой кислоты, сополимер LD метакриловой кислоты и сополимер S метакриловой кислоты, поливиниловый спирт и ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
Примеры пластификатора включают триэтилцитрат, Macrogol, триацетин и пропиленгликоль.
Что касается перечисленных добавок, можно применять одну из них, или же можно применять две или несколько добавок в комбинации. Не существует конкретных ограничений на содержание перечисленных добавок, но их можно с успехом включать в необходимом количестве в зависимости от преследуемой цели, но так, чтобы это не мешало достижению эффекта настоящего изобретения.
При введении таблетки по настоящему изобретению можно соответствующим образом выбрать способ, дозировку и частоту введения в зависимости от возраста, массы тела и симптомов пациента, и, как правило, дозу, при которой может быть достигнут фармацевтический эффект, можно вводить либо один раз в день, либо несколько раз в разное время суток. Как правило, взрослому пациенту можно вводить от 10 до 5000 мг или предпочтительно от 200 до 2400 мг соединения A в день, один или несколько раз в течение суток.
Что касается способа производства таблетки по настоящему изобретению, в качестве примера можно привести способ, в котором гранулированный порошок изготавливают способом сухого или влажного гранулирования, после чего при необходимости к этому порошку добавляют эксципиент, дезинтегрирующий агент и/или смазывающее средство и полученную порошкообразную смесь для таблетирования превращают в таблетки.
В качестве примера предпочтительного способа гранулирования при производстве гранулированного порошка по настоящему изобретению может быть приведен способ влажного гранулирования.
Примеры способа влажного гранулирования включают способ гранулирования в кипящем слое, способ гранулирования вращением в центрифуге, способ гранулирования при перемешивании/смешивании, способ гранулирования при перемешивании/смешивании с высокой скоростью, способ гранулирования при обработке в барабане, способ гранулирования при влажном дроблении и способ гранулирования экструзией.
Примеры предпочтительного способа влажного гранулирования включают способ гранулирования в кипящем слое, способ гранулирования вращением в центрифуге, способ гранулирования при перемешивании/смешивании, способ гранулирования при перемешивании/смешивании с высокой скоростью, способ гранулирования при обработке в барабане и способ гранулирования при влажном дроблении, причем способ гранулирования в кипящем слое является более предпочтительным из перечисленных. Если выбран способ гранулирования в кипящем слое, получают гранулированный порошок с высоким удельным объемом, и по сравнению с другими способами гранулирования в этом способе, как правило, можно получить гранулированный порошок с высокой способностью к формованию под давлением.
Примеры способов введения связующего вещества во время гранулирования включают (1) способ, в котором связующее вещество, растворенное в воде, распыляют на порошкообразную смесь, включающую соединение A или его соль, дезинтегрирующий агент и т.п., и (2) способ, в котором воду распыляют на смесь соединения A или его соль, дезинтегрирующий агент и связующее вещество.
Примеры способов введения диоксида кремния включают (1) способ, в котором порошкообразный диоксид кремния добавляют к порошкообразной смеси, включающей соединение A или его соль, дезинтегрирующий агент и т.д., и (2) способ, в котором диоксид кремния и связующее вещество диспергируют в воде и затем распыляют на порошкообразную смесь. Способ (2) является предпочтительным, поскольку способность к формованию под давлением и способность к растворению у таблеток, изготовленных этим способом, выше, чем у таблеток, при изготовлении которых применяли способ (1).
Далее по тексту применимость таблеток по настоящему изобретению будет проиллюстрирована с помощью следующих тестовых примеров.
Тестовый пример 1
В качестве образцов использовались плоские таблетки без покрытия примеров 1 и 19 и сравнительных примеров 1, 2 и 3, а также плоские таблетки без покрытия и полученные из них таблетки с пленочным покрытием примеров 2 и 3 и сравнительных примеров 4 и 5.
Для измерения твердости применяли портативное измерительное устройство PC 30 (Okada Seiko) или автоматическое измерительное устройство для определения характеристик таблеток TM 3-3 (Kikusui Seisakusho).
Тест на растворение проводили по методике с взбалтыванием, согласно фармакопее Японии. Частоту вращения ванночки устанавливали на уровне 50 об/мин. Образец высыпали в 900 мл ацетатного буфера (pH 4,5), после чего перемешивали в течение 15 минут. Собирали тестовый раствор и определяли степень растворения (в %) соединения A путем измерения поглощения.
При измерении твердости во всех случаях использовали таблетки без покрытия. В тестах на растворимость использовали таблетки без покрытия примеров 1 и 19 и сравнительных примеров 1,2 и 3 и таблетки с покрытием примеров 2 и 3 и сравнительных примеров 4 и 5. Результаты показаны в таблице 1.
Таблица 1
Пр.1
Пр.2
Пр.3
Пр.19
Ср.пр.1
Ср.пр.2
Ср.пр.3
Ср.пр.4
Ср.пр.5
Соеди-нение A
210,0
205,3
223,5
242,3
250,0
236,2
224,2
216,3
223,5
Слабозамещенная гидрокси-пропил-целлюлоза
26,3
25,6
0,0
5,5
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
Кроскар-мелозаНатрий
0,0
0,0
5,6
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
Кроспо-Видон
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
13,5
0,0
Натрий карбокси-метилкрахмал
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
5,6
ПовидонK30
12,4
12,8
14,0
4,2
0,0
12,5
12,3
13,5
14,0
Диоксид кремния
0,0
5,1
5,6
2,4
0,0
0,0
12,3
5,4
5,6
Стеарил-фумарат натрия
1,3
1,2
1,3
0,6
0,0
1,3
1,2
1,3
1,3
Opadry
0,0
10,0
10,0
0,0
0,0
0,0
0,0
10,0
10,0
Общаямасса(мг)
250,0
260,0
260,0
255,0
250,0
250,0
250,0
260,0
260,0
Твердость (N)
87
81
121
53
ИН
83
66
113
109
Степень растворения (%)
91,3
93,5
86,7
93,9
ИН
5,3
4,5
76,3
63,6
Ср.пр.: Сравнительный примерИН: Измерения невозможны
Препарат, полученный в сравнительном примере 1, в котором отсутствовали как связующие вещества, так и дезинтегрирующие агенты, невозможно было преобразовать в таблетку, поэтому измерение твердости таблетки и скорости растворения было невозможно.
Препараты сравнительных примеров 2 и 3, в которых отсутствовало дезинтегрирующее средство, продемонстрировали очень низкую способность к растворению.
В препаратах сравнительных примеров 4 и 5, где в качестве дезинтегрирующего средства применялся кросповидон или натрий карбоксиметил крахмал, степень растворения через 15 минут была достаточно низкой и не превышала 85%.
В противоположность этому в препаратах примеров 1, 2 и 19, содержащих в качестве дезинтегрирующего агента слабозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, и в препарате примера 3, содержащем в качестве дезинтегрирующего агента натрий кроскармелозу, степень растворения через 15 минут была очень высокой и составляла не менее 85%.
Таблетки, которые включали соединение A, повидон K30 и слабозамещенную гидроксипропилцеллюлозу или натрий кроскармелозу, обладали отличными свойствами, т.к. они содержали значительное количество соединения A и обладали отличной способностью к растворению и необходимой твердостью.
Тестовый пример 2
В качестве образцов использовали плоские таблетки без покрытия и их аналоги с пленочным покрытием примеров 4-10, а также таблетки без покрытия примера 11.
Измерение твердости таблеток и тест на растворение проводили такими же способами, как и в тестовом примере 1.
Для измерения твердости во всех случаях использовали таблетки без покрытия. Для теста на растворимость использовали таблетки без покрытия примера 11 и таблетки с пленочным покрытием примеров 4-10. Результаты приведены в таблице 2.
Таблица 2
Пр.4
Пр.5
Пр.6
Пр.7
Пр.8
Пр.9
Пр.10
Пр.11
Соеди-нение A
200,0
200,0
200,0
200,0
200,0
200,0
200,0
209,4
Слабоза-мещенная гидрокси-пропил-целлюлоза
25,0
25,0
25,0
25,0
25,0
25,0
25,0
26,2
Повидон K30
12,5
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
13,1
Поливини-ловый спирт
0,0
12,5
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
Гипромел-лоза 2910
0,0
0,0
12,5
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
Гидроксипро-пилцеллюлоза(HPC-L)
0,0
0,0
0,0
12,5
0,0
0,0
0,0
0,0
Гидроксипро-пилцеллюлоза(HPC-SSL)
0,0
0,0
0,0
0,0
12,5
0,0
0,0
0,0
Метилцел-люлоза
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
12,5
0,0
0,0
Гуммиа-рабик
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
12,5
0,0
Диоксид кремния
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
0,0
Стеарил-фумарат натрия
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
1,3
Opadry
7,5
7,5
7,5
7,5
7,5
7,5
7,5
0,0
Общаямасса(мг)
258,0
258,0
258,0
258,0
258,0
258,0
258,0
250,0
Твердость (N)
94
82
75
72
72
75
69
74
Степень раство-рения (%)
95,1
99,7
99,7
96,3
98,4
99,0
98,9
91,5
Для препаратов примеров 4-11, где в качестве связующих веществ применялись повидон К30, поливиниловый спирт, гипромеллоза 2910, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза и гуммиарабик, были характерны отличные степени растворения, которые через 15 минут составляли не менее 90%.
Таблетки, в состав которых входили соединение A, связующее вещество и слабозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, обладали отличными свойствами в том отношении, что они содержали значительное количество соединения A, обладали отличной способностью к растворению и необходимой твердостью.
Тестовый пример 3
В качестве тестовых образцов использовали таблетки без покрытия примеров 11-16.
Измерение твердости таблеток без покрытия и тесты на растворимость осуществляли по тем же методикам, что и в тестовом примере 1. Результаты показаны в таблице 3.
Таблица 3
Пр.11
Пр.12
Пр.13
Пр.14
Пр.15
Пр.16
Соединение A
209,4
207,3
205,3
203,1
199,0
189,1
Слабозамещенная гидроксипропилцеллюлоза
26,2
25,9
25,6
25,4
24,9
23,6
Повидон К30
13,1
13,0
12,8
12,7
12,4
12,5
Диоксид кремния
0,0
2,6
5,1
7,6
12,4
23,6
Стеарилфумарат натрия
1,3
1,2
1,2
1,2
1,3
1,2
Общая масса (мг)
250,0
250,0
250,0
250,0
250,0
250,0
Твердость (N)
74
75
75
82
78
85
Степень растворения (%)
91,5
90,8
93,5
97,1
99,6
98,9
Все приведенные в таблице таблетки демонстрируют отличную способность к растворению. Таблетки примеров 13-16, содержащие не менее 2% диоксида кремния, продемонстрировали существенно более высокую способность к растворению, и таблетки примеров 14-16, содержащие не менее 3% диоксида кремния, продемонстрировали еще значительно более высокую способность к растворению.
Таблетки, в состав которых входили соединение A, повидон K, слабозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и диоксид кремния, обладали отличными свойствами в том отношении, что они содержали значительное количество соединения A, имели отличную способность к растворению и необходимую твердость.
Тестовый пример 4
В качестве тестовых образцов использовали таблетки без покрытия и полученные из них таблетки с пленочным покрытием примеров 17 и 18.
Измерение твердости таблеток без покрытия и тесты таблеток с покрытием на растворимость осуществляли по тем же методикам, что и в тестовом примере 1. Результаты показаны в таблице 4.
Таблица 4
Пример 17
Пример 18
Соединение A
200,0
200,0
Слабозамещенная гидроксипропилцеллюлоза
26,2
25,0
Повидон К30
11,5
12,5
Диоксид кремния
11,5
12,5
Кросповидон
5,3
0,0
Стеарилфумарат натрия
0,5
0,5
Opadry
8,0
10,0
Общая масса
263,0
260,5
Твердость (N)
61
46
Степень растворения (%)
96,9
91,1
Как таблетки примера 17, полученные способом гранулирования в кипящем слое, который представляет собой способ влажного гранулирования, так и таблетки примера 18, полученные способом гранулирования при перемешивании/смешивании с высокой скоростью, продемонстрировали отличную способность к растворению и оказались таблетками с отличными свойствами.
ПРИМЕРЫ
Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано с помощью приведенных ниже по тексту примеров и сравнительных примеров, хотя настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
Соединение A использовали после тщательного измельчения.
В качестве состава для покрытия применяли Opadry 03A42214 (содержащий 79,25% гипромеллозы 2910, 10% диоксида титана, 10% талька и 0,75% желтого полуторного оксида железа производства Nippon Colorcon).
Таблетирование во всех примерах и сравнительных примерах осуществляли при условиях: диаметр пуансона 8,5 мм и давление при таблетировании 10 кН, если не указаны другие параметры.
Пример 1
Соединение A (6 г) и 0,75 г слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-11, производства Shin Etsu Chemical) смешивали в ступке. К этой порошкообразной смеси добавляли 1,75 г 20% водного раствора повидона K30 (Plasdone K 29/32 производства International Specialty Products) и затем осуществляли гранулирование. Полученный гранулированный порошок высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и к этому порошку добавляли стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,5%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 250 мг каждая.
Пример 2
Соединение A (5 г), 0,63 г слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-B1, производства Shin Etsu Chemical) и 0,13 г диоксида кремния (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil) смешивали в ступке. К этой порошкообразной смеси добавляли 1,55 г 20% водного раствора повидона K30 (Plasdone K 29/32 производства International Specialty Products) и затем осуществляли гранулирование. Полученный гранулированный порошок высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и к этому порошку добавляли стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,5%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 250 мг каждая. Эти таблетки покрывали 10 мг состава для покрытия, получая таблетки с пленочным покрытием.
Пример 3
Соединение A (5 г), 0,13 г натрий кроскармелозы (Ac-Di-Sol производства FMC Biopolymer) и 0,13 г диоксида кремния (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil) смешивали в ступке. К этой порошкообразной смеси добавляли 1,55 г 20% водного раствора повидона K30 (Plasdone K 29/32 производства International Specialty Products) и затем осуществляли гранулирование. Полученный гранулированный порошок высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и к этому порошку добавляли стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,5%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 250 мг каждая. Эти таблетки покрывали 10 мг состава для покрытия, получая таблетки с пленочным покрытием.
Пример 4
Соединение A (6 г), 0,75 г слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-11, производства Shin Etsu Chemical), 0,375 г диоксида кремния (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil) и 0,375 г повидона K30 (Plasdone K 29/32 производства International Specialty Products) смешивали в ступке. К этой порошкообразной смеси добавляли 1,67 г чистой воды и затем осуществляли гранулирование. Полученный гранулированный порошок высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и к этому порошку добавляли стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,2%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 250,5 мг каждая. Эти таблетки покрывали 7,5 мг состава для покрытия, получая таблетки с пленочным покрытием.
Пример 5
Соединение A (6 г), 0,75 г слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-11, производства Shin Etsu Chemical) и 0,375 г диоксида кремния (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil) смешивали в ступке. К этой порошкообразной смеси добавляли 1,86 г 20% водного раствора поливинилового спирта (Gohsenol EG-05 производства Nippon Synthetic Chemical Industry) и затем осуществляли гранулирование. Полученный гранулированный порошок высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и добавляли к нему стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,2%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 250,5 мг каждая. Эти таблетки покрывали 7,5 мг состава для покрытия, получая таблетки с пленочным покрытием.
Пример 6
Соединение A (6 г), 0,75 г слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-11, производства Shin Etsu Chemical), 0,375 г диоксида кремния (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil) и 0,375 г гипромеллозы 2910 (TC-5RW производства Shin Etsu Chemical) смешивали в ступке. К этой порошкообразной смеси добавляли 1,85 г чистой воды и затем осуществляли гранулирование. Полученный гранулированный порошок высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и добавляли к нему стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,2%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 250,5 мг каждая. Эти таблетки покрывали 7,5 мг состава для покрытия, получая таблетки с пленочным покрытием.
Пример 7
Соединение A (6 г), 0,75 г слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-11, производства Shin Etsu Chemical), 0,375 г диоксида кремния (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil) и 0,375 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L производства Nippon Soda) смешивали в ступке. К этой порошкообразной смеси добавляли 1,92 г чистой воды и затем осуществляли гранулирование. Полученный гранулированный порошок высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и добавляли к нему стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,2%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 250,5 мг каждая. Эти таблетки покрывали 7,5 мг состава для покрытия, получая таблетки с пленочным покрытием.
Пример 8
Соединение A (6 г), 0,75 г слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-11, производства Shin Etsu Chemical), 0,375 г диоксида кремния (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil) и 0,375 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-SSL производства Nippon Soda) смешивали в ступке. К этой порошкообразной смеси добавляли 2,0 г чистой воды и затем осуществляли гранулирование. Полученный гранулированный порошок высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и добавляли к нему стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,2%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 250,5 мг каждая. Эти таблетки покрывали 7,5 мг состава для покрытия, получая таблетки с пленочным покрытием.
Пример 9
Соединение A (6 г), 0,75 г слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-11, производства Shin Etsu Chemical), 0,375 г диоксида кремния (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil) и 0,375 г метилцеллюлозы (Metolose SM-4, производства Shin Etsu Chemical) смешивали в ступке. К этой порошкообразной смеси добавляли 2,08 г чистой воды и затем осуществляли гранулирование. Полученный гранулированный порошок высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и добавляли к нему стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,2%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 250,5 мг каждая. Эти таблетки покрывали 7,5 мг состава для покрытия, получая таблетки с пленочным покрытием.
Пример 10
Соединение A (6 г), 0,75 г слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-11, производства Shin Etsu Chemical), 0,375 г диоксида кремния (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil) и 0,375 г порошкообразного гуммиарабика (производства Wako Pure Chemical Industries) смешивали в ступке. К этой порошкообразной смеси добавляли 2,07 г чистой воды и затем осуществляли гранулирование. Полученный гранулированный порошок высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и добавляли к нему стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,2%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 250,5 мг каждая. Эти таблетки покрывали 7,5 мг состава для покрытия, получая таблетки с пленочным покрытием.
Пример 11
Соединение A (30 г) и 3,75 г слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-B1, производства Shin Etsu Chemical) смешивали в ступке. К этой порошкообразной смеси добавляли 9,49 г 20% водного раствора повидона K30 (Plasdone K 29/32 производства International Specialty Products) и затем осуществляли гранулирование. Полученный гранулированный порошок высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и к этому порошку добавляли стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,5%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 250 мг каждая.
Пример 12
Соединение A (5 г), 0,63 г слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-B1, производства Shin Etsu Chemical) и 0,06 г диоксида кремния (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil) смешивали в ступке. К этой порошкообразной смеси добавляли 1,55 г 20% водного раствора повидона K30 (Plasdone K 29/32 производства International Specialty Products) и затем осуществляли гранулирование. Полученный гранулированный порошок высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и к этому порошку добавляли стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,5%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 250 мг каждая.
Пример 13
Соединение A (5 г), 0,63 г слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-B1, производства Shin Etsu Chemical) и 0,13 г диоксида кремния (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil) смешивали в ступке. К этой порошкообразной смеси добавляли 1,56 г 20% водного раствора повидона K30 (Plasdone K 29/32 производства International Specialty Products) и затем осуществляли гранулирование. Полученный гранулированный порошок высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и к этому порошку добавляли стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,5%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 250 мг каждая.
Пример 14
Соединение A (5 г), 0,63 г слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-B1, производства Shin Etsu Chemical) и 0,19 г диоксида кремния (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil) смешивали в ступке. К этой порошкообразной смеси добавляли 1,55 г 20% водного раствора повидона K30 (Plasdone K 29/32 производства International Specialty Products) и затем осуществляли гранулирование. Полученный гранулированный порошок высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и к этому порошку добавляли стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,5%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 250 мг каждая.
Пример 15
Соединение A (5 г), 0,63 г слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-B1, производства Shin Etsu Chemical) и 0,31 г диоксида кремния (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil) смешивали в ступке. К этой порошкообразной смеси добавляли 1,55 г 20% водного раствора повидона K30 (Plasdone K 29/32 производства International Specialty Products) и затем осуществляли гранулирование. Полученный гранулированный порошок высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и к этому порошку добавляли стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,5%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 250 мг каждая.
Пример 16
Соединение A (6 г), 0,75 г слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-B1, производства Shin Etsu Chemical) и 0,75 г диоксида кремния (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil) смешивали в ступке. К этой порошкообразной смеси добавляли 2,01 г 20% водного раствора повидона K30 (Plasdone K 29/32 производства International Specialty Products) и затем осуществляли гранулирование. Полученный гранулированный порошок высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и к этому порошку добавляли стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,5%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 250 мг каждая.
Пример 17
Повидон K30 (Plasdone K 29/32 производства International Specialty Products) (430 г) добавляли к 8170 г чистой воды и растворяли в ней. Затем к полученной смеси добавляли и диспергировали 430 г диоксида кремния (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil), получая связующий раствор. Отдельно в устройстве для гранулирования и сушки в кипящем слое смешивали 7400 г соединения A и 970 г слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-11, производства Shin Etsu Chemical). Связующий раствор распыляли на порошкообразную смесь, после чего осуществляли гранулирование и сушку. Полученный гранулированный порошок просеивали через сито 1,9 мм. К 249,25 мг полученного порошка добавляли кросповидон (Polyplasdone XL-10, производства International Specialty Products) в количестве 5,25 мг и стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,5 мг, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 255 мг каждая. Каждую таблетку покрывали 8 мг состава для покрытия, получая таблетки с пленочным покрытием.
Пример 18
Соединение A (160 г), 20 г слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-B1, производства Shin Etsu Chemical), 10 г диоксида кремния (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil) и 10 г повидона K30 (Plasdone K 29/32 производства International Specialty Products) смешивали в гранулирующем устройстве с высокой скоростью перемешивания (VG-01, производства Powrex Corporation) и к смеси добавляли по каплям чистую воду для осуществления гранулирования. Полученный гранулированный порошок просеивали через сито 3,9 мм и высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и к этому порошку добавляли стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,2%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 250,5 мг каждая. Эти таблетки покрывали 10 мг состава для покрытия, получая таблетки с пленочным покрытием.
Пример 19
Соединение A (5,74 г), 0,13 г слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-11, производства Shin Etsu Chemical) и 0,03 г диоксида кремния (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil) смешивали в ступке. К этой порошкообразной смеси добавляли 0,5 г 20% водного раствора повидона K30 (Plasdone K 29/32 производства International Specialty Products) и затем осуществляли гранулирование. Полученный гранулированный порошок высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и к этому порошку добавляли диоксид кремния (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil) в количестве 0,5% и стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,2%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 255 мг каждая.
Сравнительный пример 1
Изготавливали таблетки из соединения A (250 мг).
Сравнительный пример 2
Соединение A (12 г) помещали в ступку и добавляли к нему 3,2 г 20% водного раствора повидона K30 (Plasdone K 29/32 производства International Specialty Products) и затем осуществляли гранулирование. Полученный гранулированный порошок высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и к этому порошку добавляли стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,5%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 250 мг каждая.
Сравнительный пример 3
Соединение A (6 г) и 0,34 г диоксида кремния (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil) смешивали в ступке. К этой порошкообразной смеси добавляли 1,65 г 20% водного раствора повидона K30 (Plasdone K 29/32 производства International Specialty Products) и затем осуществляли гранулирование. Полученный гранулированный порошок высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и к этому порошку добавляли стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,5%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 250 мг каждая.
Сравнительный пример 4
Соединение A (4 г), 0,25 г кросповидона (Kollidon CL-SF производства BASF) и 0,1 г диоксида кремния (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil) смешивали в ступке. К этой порошкообразной смеси добавляли 1,25 г 20% водного раствора повидона K30 (Plasdone K29/32 производства International Specialty Products) и затем осуществляли гранулирование. Полученный гранулированный порошок высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и к этому порошку добавляли стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,5%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 250 мг каждая. Эти таблетки покрывали 10 мг состава для покрытия, получая таблетки с пленочным покрытием.
Сравнительный пример 5
Соединение A (5 г), 0,13 г натрий карбоксиметил крахмала (Primojel производства Matsutani Chemical Industry) и 0,13 г диоксида кремния (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil) смешивали в ступке. К этой порошкообразной смеси добавляли 1,56 г 20% водного раствора повидона K30 (Plasdone K29/32 производства International Specialty Products) и затем осуществляли гранулирование. Полученный гранулированный порошок высушивали в течение ночи при 40°C. Полученный гранулированный порошок пропускали через сито с размером отверстий 500 мкм и к этому порошку добавляли стеарилфумарат натрия (PRUV производства JRS Pharma) в количестве 0,5%, после чего осуществляли смешивание и таблетирование, получая таблетки без покрытия массой 250 мг каждая. Эти таблетки покрывали 10 мг состава для покрытия, получая таблетки с пленочным покрытием.
Промышленная применимость
Таблетка по настоящему изобретению представляет собой таблетку, содержащую (1) соединение (A) или его соль, (2) слабозамещенную гидроксипропилцеллюлозу или натрий кроскармелозу и (3) связующее вещество, где количество содержащегося в таблетке соединения A или его соли составляет от 50 до 95% от массы таблетки.
Таблетка по настоящему изобретению содержит значительное количество соединения A или его соли, размер таблетки способствует легкому проглатыванию, таблетка обладает отличной способностью к растворению и достаточной твердостью для нанесения пленочного покрытия, упаковки и транспортировки.
Таблетка по настоящему изобретению применима в качестве таблетки, содержащей значительное количество соединения A или его соли.
Гранулированный порошок по настоящему изобретению представляет собой гранулированный порошок, содержащий (1) соединение (A) или его соль, (2) слабозамещенную гидроксипропилцеллюлозу или натрий кроскармелозу и (3) связующее вещество, где количество содержащегося в порошке соединения A или его соли составляет от 50 до 95% от массы гранулированного порошка.
Гранулированный порошок по настоящему изобретению содержит значительное количество соединения A или его соли и применим в качестве гранулированного порошка для изготовления таблетки, содержащей значительное количество соединения A или его соли.