КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ КАБОТЕГРАВИРА НАТРИЯ

1. Кристаллическая форма каботегравира натрия, характеризующаяся наличием порошковой рентгеновской дифрактограммы, содержащей рефлексы под углами 2-тета, равными:
(6,8±0,2)°, (18,5±0,2)° и (23,7±0,2)°; или
(6,8±0,2)°, (18,5±0,2)°, (20,3±0,2)° и (23,7±0,2)°; или
(6,8±0,2)°, (18,5±0,2)°, (18,9±0,2)°, (20,3±0,2)° и (23,7±0,2)°,
1,2
при измерении при температуре лежащей в диапазоне от 20°С до 30°С, с использованием Cu-K альфа излучения, имеющего длину волны, равную 0,15419 нм.
1,2
2. Кристаллическая форма по п. 1, характеризующаяся наличием порошковой рентгеновской дифрактограммы, являющейся по существу такой же, как показанная на Фиг. 1 настоящего изобретения, при измерении при температуре, лежащей в диапазоне от 20°С до 30°С, с использованием Cu-K альфа излучения, имеющего длину волны, равную 0,15419 нм.
3. Композиция, содержащая кристаллическую форму по п. 1 или 2, и не более 20 масс. %, не более 10 масс. %, не более 5 масс. %, не более 2 масс. %, или не более 1 масс. % любой другой физической формы каботегравира натрия, в пересчете на массу композиции.
1,2
4. Композиция по п. 3, в которой другая физическая форма каботегравира натрия представляет собой Форму А, характеризующуюся наличием порошковой рентгеновской дифрактограммы, содержащей рефлексы под углами 2-тета, равными (5,4±0,2)°, (12,8±0,2)°, (13,1±0,2)°, (23,9±0,2)° и (24,4±0,2)°, при измерении при температуре, лежащей в диапазоне от 20°С до 30°С, с использованием Cu-K альфа излучения, имеющего длину волны, равную 0,15419 нм.
5. Композиция по п. 3, в которой другая физическая форма каботегравира натрия представляет собой аморфный каботегравир натрия.
6. Способ получения кристаллической формы каботегравира натрия по п. 1 или 2 (Форма В) или композиции по любому из пп. 3-5, включающий:
1,2
(i) получение кристаллической формы каботегравира натрия (Формы А), характеризующейся наличием порошковой рентгеновской дифрактограммы (PXRD), содержащей рефлексы под углами 2-тета, равными (5,4±0,2)°, (12,8±0,2)°, (13,1±0,2)°, (23,9±0,2)° и (24,4±0,2)°, при измерении при температуре, лежащей в диапазоне от 20°С до 30°С, с использованием Cu-K альфа излучения, имеющего длину волны, равную 0,15419 нм,
3
4
(ii) суспендирование кристаллической формы каботегравира натрия (Формы А), полученной на стадии (i), в растворителе, выбранном из группы, состоящей из циклических простых эфиров, С-С кетонов и метилацетата или их смесей, причем суспендирование проводят в течение времени, достаточного для осуществления преобразования каботегравира натрия (Формы А) в кристаллическую форму В каботегравира натрия по настоящему изобретению.
3
4
7. Способ по п. 6, в котором циклические простые эфиры выбраны из 1,4 диоксана и тетрагидрофурана, а С-С кетоны выбраны из ацетона и 2-бутанона.
8. Способ по п. 6 или 7, дополнительно включающий стадию (iii) выделения по меньшей мере части кристаллов, полученных на стадии (ii), из маточного раствора.
9. Способ по п. 8, дополнительно включающий стадию (iv) промывки выделенных кристаллов, полученных на стадии (iii).
10. Способ по любому из пп. 6-9, дополнительно включающий стадию (v) сушки кристаллов, полученных на любой из стадий с (ii) по (iv).
11. Применение кристаллической формы по п. 1 или 2, или композиции по любому из пп. 3-5, для получения фармацевтической композиции.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по п. 1 или 2, или композицию по любому из пп. 3-5, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где данная фармацевтическая композиция представляет собой твердую лекарственную форму для перорального применения, необязательно таблетку или капсулу.
14. Фармацевтическая композиция по п. 12 или 13 для применения при лечении и/или профилактике вирусных инфекций, вызванных ДНК-содержащими вирусами, РНК-содержащими вирусами, вирусами герпеса, ретровирусами, гепаднавирусами, вирусом папилломы, хантавирусом, аденовирусами и ВИЧ.