СПОСОБ ПОДГОТОВКИ К ПРОБЕ МАНТУ С 2 ТЕ ППД-Л
METHOD FOR PREPARING FOR MANTOUX TEST WITH 2 TE PPD-L

Изобретение относится к медицине, преимущественно к фтизиатрии и педиатрии, может быть использовано для повышения эффективности диагностики туберкулезной инфекции у детей.
Известно, что на интенсивность туберкулиновых реакций могут влиять различные неспецифические факторы, которые усиливают или ослабляют феномен парааллергии (Флетчер И.Н. Новые подходы к диагностике и профилактике детского туберкулеза / И.Н. Флетчер, Н.В. Жебуртович // Пробл. туб. - 2002. - №4. - С.3-5; Evaluation of DPPD, a single recombinant Mycobacterium tuberculosis protein as an alternative antigen for the Mantoux test / A. Campos-Neto [et al.] // Tuberculosis. - 2001. - 81, №5-6. - P.353-358): характер питания, климатометеорологические условия, сопутствующие заболевания, детские инфекционные заболевания, различные прививки, некоторые медикаменты, общая аллергическая настроенность организма, фаза овариального цикла у девушек, индивидуальный характер чувствительности кожи (Митинская Л.А. Туберкулинодиагностика (лекция) / Л.А. Митинская // Пробл. туб. - 1998. - №3. - С.76-77; Флетчер И.Н. Новые подходы к диагностике и профилактике детского туберкулеза / И.Н. Флетчер, Н.В. Жебуртович // Пробл. туб. - 2002. - №4. - С.3-5). Выраженное воздействие на результаты пробы Манту с 2 ТЕ оказывают неблагоприятные экологические факторы: повышенный радиационный фон, наличие вредных выбросов химических производств.
Туберкулиновая аллергия относится к IV типу аллергических реакций (по классификации Джелла и Кумбса). Данная реакция, опосредуемая клетками (замедленная): Т-зависимая активация макрофагов, эозинофилов и других клеток. Исходя из природы парааллергии, у аллергически настроенных детей в формировании туберкулиновой чувствительности будут участвовать не только IV, но и I тип аллергических реакций (острая реакция опосредуется IgE-антителами, иногда IgG, вместе с тучными клетками, реакция известна как немедленная, анафилактическая, реагиновая). Кроме того, у детей, страдающих заболеваниями ЛОР-органов, усиливать туберкулиновую чувствительность могут циркулирующие иммунные комплексы, вызывающие III тип аллергических реакций (воспаление с участием комплемента, полиморфно-ядерных и других лейкоцитов). Повышение туберкулиновой чувствительности наблюдается при бронхиальной астме, базедовой болезни, ревматизме, бруцеллезе, пневмонии, скарлатине, обострении хронических заболеваний (тонзиллит, аденоидит, гепатохолецистит).
Снижение или полное угасание туберкулиновой чувствительности отмечается при кори, коклюше, малярии, вирусном гепатите, раке, лимфогранулематозе, микседеме, белковом голодании. Кожные реакции могут уменьшаться при применении антигистаминных препаратов, кортикостероидных гормонов, витаминов A, C, D, после вакцинации против полиомиелита, кори.
В современных условиях остро стоит вопрос о категории часто и длительно болеющих детях, данная категория учитывается как группа риска по туберкулезу, но учитывая повышенный уровень инфекционной заболеваемости (в первую очередь острых респираторных вирусных инфекций) и наличия медицинского отвода вследствие перенесенного заболевания, не всегда есть возможность проведения пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л. В связи с частыми вирусными заболеваниями возникает еще одна проблема - это влияние вирусной инфекции на результаты туберкулинодиагностики, снижая чувствительность к туберкулину, что в свою очередь может привести к пропуску туберкулезной инфекции.
Дети со сниженной резистентностью, проявляющейся повышенной частотой острых заболеваний, относятся к группе так называемых часто болеющих детей (ЧБД). ЧБД в зависимости от возраста составляют от 8 до 69,7%. Как источник развития эпидемических вспышек в коллективе эти дети обусловливают 60-71,4% случаев заболеваний (Е.В. Березенцева, 2001; М.Н. Кузнецова, 2003).
В настоящее время такие иммунопатологические состояния, как нарушение противоинфекционной защиты, аллергия, аутоиммунные процессы, стали частым явлением. По мнению Т.И. Авдюхиной с соавт. (2004), они лежат в основе широкого спектра заболеваний человека, определяя характер и тяжесть течения последних, поскольку именно иммунная система является решающим звеном в развитии различных патологических процессов в организме. В связи с этим определены группы детей с повышенным риском инфицирования и заболевания туберкулезом. К этим группам относятся дети, находящиеся в контакте с больными туберкулезом, длительно и часто болеющие, имеющие хронические заболевания.
Основным методом активного выявления туберкулезной инфекции у детей в нашей стране остается проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л (Аксенова К.И. Методы контроля качества работы при массовой туберкулинодиагностике / К.И. Аксенова, Е.С. Овсянкина, Т.М. Александрова // Пробл. туб. - 2002. - №2. - С.3-5; Туберкулезная чувствительность у детей раннего и дошкольного возраста / Е.М. Гусева [и др.] // Пробл. туб. - 2001. - №1. - С.15-17; Флетчер И.Н. Новые подходы к диагностике и профилактике детского туберкулеза / И.Н. Флетчер, Н.В. Жебуртович // Пробл. туб. - 2002. - №4. - С.3-5). Туберкулинодиагностика позволяет даже в условиях массовой вакцинации БЦЖ определить основные контингенты детей и подростков с виражом и гиперчувствительностью к туберкулину для проведения им целенаправленных лечебно-профилактических мероприятий.
Предложены общие рекомендации при трудностях интерпретации характера чувствительности к туберкулину: дети подлежат предварительному наблюдению в «0» группе диспансерного учета в противотуберкулезном диспансере с обязательным проведением лечебно-профилактических мероприятий на педиатрическом участке (гипосенсибилизация, санация очагов инфекции, дегельминтизация, достижения периода ремиссии при хронических заболеваниях) под контролем детского фтизиатра. Повторное обследование (проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л) в диспансере проводят через 1-3 месяца. Снижение после неспецифического лечения чувствительности к туберкулину свидетельствует о неспецифическом характере аллергии. Детям с частыми клиническими проявлениями неспецифической аллергии пробу Манту 2 ТЕ рекомендуется проводить на фоне приема десенсибилизирующих средств в течение 7 дней (5 дней до постановки и 2 дня после нее). Сохранение чувствительности к туберкулину на прежнем уровне либо ее дальнейшее нарастание, несмотря на лечебно-профилактические мероприятия, подтверждает инфекционный характер аллергии и требует последующего диспансерного наблюдения ребенка в противотуберкулезном учреждении (Приложение №4 к приказу Министерства Здравоохранения Российской Федерации от 21.03.2003 №109 «Инструкция по применению туберкулиновых проб»). Оценка эффективности данной подготовки, по доступным информативным источникам, не проводилась. К недостаткам данного метода можно отнести тот факт, что общие рекомендации не учитывают группу часто и длительно болеющих детей.
Техническим результатом изобретения является повышение информативности и сокращение времени диагностики туберкулезной инфекции у детей из группы часто и длительно болеющих.
Заявленный технический результат достигается тем, что способ подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л включает общие рекомендации подготовки детей перед проведением пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л, и дополнительно часто и длительно болеющим детям назначают иммуномодулятор Анаферон детский с одного года по 1 таблетке за 20-30 минут до или после еды один раз в день в течение 30 дней.
Разработанный способ позволит повысить информативность пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л у детей из группы часто и длительно болеющих в 1,4 раза, восстановить специфический иммунный ответ в 30% случаев и снизить уровень сенсибилизации при частых респираторных заболеваниях у каждого 3 ребенка (35% случаев).
Учитывая тот факт, что основная роль в развитии острой респираторной патологии принадлежит вирусам, это приводит к временному дисбалансу со стороны иммунной системы, в частности к снижению функциональной активности клеток и нарушению процессов интерферонообразования. При проведении туберкулинодиагностики среди группы ЧБД, необходимо учитывать, что результаты могут не отражать истинной картины в отношении туберкулезной инфекции, т.к. мы наблюдаем снижение туберкулиновой чувствительности и сохранение слабовыраженных положительных результатов у детей старше 3-х лет. Восстановление баланса в цитокиновом и интерфероновом статусах, так как дисбаланс свидетельствует о напряженном функционировании иммунной системы и о возможном истощении резервов противоинфекционной резистентности у этой группы детей, является основным направлением при проведении иммунокоррегирующей терапии. По нашему мнению, включение иммуномодуляторов в перечень препаратов для подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л позволит осуществить проведение диагностической пробы, удлиняя период между эпизодами острой респираторной инфекции, и будет способствовать повышению информативности диагностической пробы. Вместе с тем, фтизиопедиатры имеют ограниченную возможность применения различных иммунотропных препаратов, особенно для детей раннего и дошкольного возраста.
С целью подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л часто болеющих детей могут быть рекомендованы наиболее безопасные препараты для длительного применения. Анаферон детский - это противовирусный препарат с иммуномодулирующими свойствами. Анаферон регулирует функциональную активность и продукцию эндогенного интерферона, в том числе через влияние на взаимодействие интерферона гамма (ИФН-γ) с его рецептором. Препарат обладает широким спектром противовирусной и противоинфекционной активности, в связи с этим считаем целесообразным применение его как средства профилактики и лечения ОРВИ у детей, при проведении подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л, в том числе детей раннего и дошкольного возраста.
Препарат Анаферон детский ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» (Россия) предоставлен в виде таблеток для рассасывания. Активные компоненты препарата - антитела к гамма-интерферону человека аффинно очищенные - 0,003 г. Фармакотерапевтическая группа: Иммуномодуляторы. Противовирусные средства. Р №000372/01, 31.05.07.
Фармакологическое действие
При профилактическом и лечебном применении препарат оказывает иммуномодулирующее и противовирусное действие. Экспериментально и клинически установлена эффективность в отношении вирусов гриппа (в том числе гриппа птиц), парагриппа, вирусов простого герпеса 1 и 2 типов (лабиальный герпес, генитальный герпес), других герпес-вирусов (ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз), энтеровирусов, вируса клещевого энцефалита, ротавируса, коронавируса, калицивируса, аденовируса, респираторно-синцитиального (PC вируса). Препарат снижает концентрацию вируса в пораженных тканях, влияет на систему эндогенных интерферонов и сопряженных с ними цитокинов, индуцирует образование эндогенных ″ранних″ интерферонов (ИФН α/β) и гамма-интерферона (ИФН-γ). Стимулирует гуморальный и клеточный иммунный ответ. Повышает продукцию антител (включая секреторный IgA), активизирует функции Т-эффекторов, Т-хелперов (Tx), нормализует их соотношение. Повышает функциональный резерв Tx и других клеток, участвующих в иммунном ответе. Является индуктором смешанного Tx1 и Тх2-типа иммунного ответа: повышает выработку цитокинов Tx1 (ИФНγ, ИЛ-2) и Tx2 (ИЛ-4, 10), нормализует (модулирует) баланс Tx1/Tx2 активностей. Повышает функциональную активность фагоцитов и естественных клеток-киллеров (ЕК клеток). Обладает антимутагенными свойствами.
Показания к применению. Профилактика и лечение острых респираторных вирусных инфекций (в том числе гриппа). Комплексная терапия инфекций, вызванных герпес-вирусами (инфекционный мононуклеоз, ветряная оспа, лабиальный герпес, генитальный герпес). Комплексная терапия и профилактика рецидивов хронической герпесвирусной инфекции, в том числе лабиального и генитального герпеса. Комплексная терапия и профилактика других острых и хронических вирусных инфекций, вызванных вирусом клещевого энцефалита, энтеровирусом, ротавирусом, коронавирусом, калицивирусом. Применение в составе комплексной терапии бактериальных инфекций. Комплексная терапия вторичных иммунодефицитных состояний различной этиологии, в том числе профилактика и лечение осложнений вирусных и бактериальных инфекций (инструкция к препарату Анаферон детский).
Учитывая механизм действия препарата, целесообразно его использование в подготовке к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л у детей, в том числе из группы часто и длительно болеющих. В настоящее время для подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л Анаферон детский не применялся.
Нами была исследована информативность предложенного способа подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л, где установлена его высокая эффективность.
Исследование проведено на клинической базе МУЗ «Любинская ЦРБ» и КУЗ ОО «КПТД №4», было включено 45 детей в возрасте от 3 до 7 лет, состоящих на диспансерном учете по «0» группе в специализированном учреждении, в соответствии с критериями включения и исключения.
Критерии включения: наличие изменения характера туберкулиновой чувствительности в динамике; дети, состоящие по «0» группе ДУ; наличие информированного согласия родителей на участие в исследовании.
Критерии исключения: возраст младше 3 лет; наличие злокачественных новообразований; индивидуальная непереносимость препарата; участие пациента в другом исследовании; отказ пациента от участия в исследовании.
Дети были распределены на группы в зависимости от проведения коррекционной терапии:
- в первую (основную) группу наблюдения (1-я группа) вошло 23 пациента, которым при подготовке к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л на фоне общих рекомендаций дополнительно назначали Анаферон детский в возрастной дозировке за 30 дней до проведения пробы.
- во вторую группу сравнения (2-я группа) вошло 22 пациента, которым подготовку проводили по общим рекомендациям с применением за 5 дней до проведения пробы и 2 дня после антигистаминного средства (супрастин, или тавегил, или диазолин, или цетрин в возрастной дозировке) с соблюдением гипоаллергенной диеты, санации очагов хронической инфекции.
Отбор пациентов в группы осуществляли методом рандомизации, дети в группах были сопоставимы по возрасту (1-я группа 4,6±0,2 лет; 2-я группа 4,7±0,3 лет; p=0,624) и полу (табл.1), характеру сопутствующей патологии (табл.2), p>0,05.
Таблица 1
Распределение детей по полу
Пол
Основная гр.
%
Гр. сравнения
%
χ<sup>2</sup>
p
мальчики
7
30,4
12
54,5
1,782
0,182
девочки
16
69,6
10
45,5
Таблица 2
Соматическое здоровье детей
Признак
Основная гр. n=23 (%)
Гр. сравнения n=22 (%)
χ<sup>2</sup>
p
Группы здоровья:
1,084
0,582
I
0
1 (4,6)
II
20 (87)
18 (81,8)
III
3 (13)
3 (13,6)
Физическое развитие:
1,118
0,572
Дефицит массы тела
4 (17,4)
5 (22,7)
Нормальное развитие
18 (78,3)
17 (77,3)
Избыточная масса тела
1 (4,3)
0
Клинические признаки иммунодефицита
16 (69,6)
16 (72,7)
0,009
0,924
Хроническая патология
4 (17,4)
2 (9,1)
0,145
0,704
Часто и длительно болеющие дети
23 (100)
20 (90,9)
0,571
0,450
Аллергия
6 (26,1)
3 (13,6)
0,450
0,502
Все пациенты прошли клиническое, лабораторное, рентгенологическое исследование при взятии на учет в «0» группу и через 3 месяца (согласно клиническим рекомендациям) в соответствии с Приказом №109 МЗ РФ от 21 марта 2003 г.
Эффективность подготовки оценивалась на основании результатов контрольного клинико-лабораторного обследования и туберкулинодиагностики, проводившейся через 2 месяца после окончания проведения подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л.
По результатам туберкулинодиагностики средний размер инфильтрата в основной группе составил 9,3±0,6 мм, в группе сравнения - 9,2±0,5 мм, p=0,925.
Все дети по результатам клинико-рентгенологического обследования не имели признаков локального туберкулеза.
В период проведения подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л с использованием препарата Анаферон детский проявлений нежелательных реакций на препарат не отмечено, все дети препарат переносили хорошо.
После проведения подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л было установлено снижение туберкулиновой чувствительности по среднему размеру инфильтрата только в основной группе, так, в 1-й группе он составил 7,8±0,7 мм и достоверно различался с результатами до проведения подготовки в данной группе (p=0,041), во 2-й группе - 10,1±0,7 мм (p=0,343) (табл.3).
Таблица 3
Результаты туберкулинодиагностики в группах сравнения
Группа наблюдения
n
Средний размер инфильтрата пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л, мм
До подготовки M±m
Доверительный интервал
После подготовки M±m
Доверительный интервал
1-я группа
23
9,3±0,6
6,4-12,2
7,8±0,7*
4,6-11,0
2-я группа
22
9,2±0,5
6,7-11,7
10,1±0,7*
6,6-13,6
Примечание: * достоверные различия по результатам в группах сравнения p=0,027 (критерий Стьюдента)
2
Благодаря полученным результатам в основной группе только 11 (47,8%) детей были взяты на диспансерный учет по VI группе (группе риска по туберкулезу) в противотуберкулезное учреждение, в группе сравнения 15 (68,2%) детей (χ=1,167; p=0,280).
Оценивая эффективность Анаферона детского у часто болеющих детей (в группе на 1 ребенка в год регистрировалось 6,6±0,5 эпизодов ОРВИ), установили, что за период наблюдения по «0» группе диспансерного учета только у 6 пациентов (26,1%) регистрировали ОРВИ со средней продолжительностью 8±1,0 дней, без осложнений. Что позволило в 73,9% случаев своевременно провести туберкулинодиагностику.
По результатам исследования мы пришли к выводу, что частые респираторные заболевания могут влиять как на усиление, так и снижение чувствительности к туберкулину. У 12 пациентов (52,2%) регистрировали снижение туберкулиновой чувствительности, при этом только у 4 пациентов отмечались в анамнезе аллергические реакции, в остальных случаях можно говорить о возможном влиянии инфекционной сенсибилизации, а отсутствие эпизодов ОРВИ ведет к снижению уровня сенсибилизации. У 7 пациентов (30,4%) регистрировали повышение чувствительности, что косвенно может свидетельствовать о восстановлении специфического иммунного ответа. При этом у пациентов при регистрации повышения чувствительности к туберкулину не было отмечено повышения абсолютного количества лимфоцитов (до подготовки абс. количество лимфоцитов 3,1±0,9, после - 3,2±0,3; p=901), что подтверждает отсутствие стимулирующего эффекта Анаферона детского на иммунную систему.
Таким образом, подготовка к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л, проводимая дополнительно препаратом Анаферон детский, эффективнее общих рекомендаций подготовки в 1,4 раза и способствует восстановлению специфического иммунного ответа в 30% случаев и снижению уровня сенсибилизации при частых респираторных заболеваниях у каждого 3 ребенка (35% случаев).
Результаты исследования подтвердили высокую эффективность и безопасность препарата Анаферон детский, что позволяет рекомендовать его к широкому применению в комплексной подготовке к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л у детей из группы часто и длительно болеющих.
Примерами информативности применения препарата Анаферон детский для подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л у часто и длительно болеющих детей могут служить следующие клинические примеры.
Пример 1. Матвей П., 08.08.09 г., направлен на консультацию в КПТД №4 с диагнозом: Вираж туберкулиновых проб? по результатам туберкулинодиагностики в мае 2012 г. (инфильтрат 13 мм). Из анамнеза жизни известно, что ребенок организованный, из социально-дезадаптированной семьи, в течение года регистрировали 6 эпизодов острых респираторных заболеваний, аллергический анамнез не был отягощен. Контакт с больным туберкулезом не установлен. По результатам вакцинации против туберкулеза (август 2009 г.) регистрировали формирование рубца 4 мм, проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л через год после вакцинации, инфильтрат 11 мм, что свидетельствовало об эффективной вакцинации. В динамике по результатам туберкулинодиагностики отметили нарастание туберкулиновой чувствительности более чем на 6 мм, что может свидетельствовать о развитии туберкулезной инфекции. В июне 2012 г. взят на учет по «0» группе (диагностической) диспансерного учета, проведенный объем исследований свидетельствовал об отсутствии формирования туберкулеза. Рекомендована и проведена подготовка к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л: Анаферон детский по 1 таблетке 1 раз в день, курсом 30 дней, гипоаллергенная диета. По результатам контрольного обследования после проведенной подготовки: проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л от 27.08.12 г. - инфильтрат 5 мм (снижение туберкулиновой чувствительности на 8 мм). На основании полученных результатов установили отсутствие инфицирования микобактериями туберкулеза, ребенок был снят с учета с диагнозом: Поствакцинальная аллергия. За период наблюдения эпизодов ОРВИ не было. Рекомендовано: в проведение пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л на фоне общих рекомендаций подготовки включать препарат Анаферон детский по плану в условиях общей лечебной сети.
Пример 2. Анастасия С, 03.03.07 г. направлена на консультацию в КПТД №4 с диагнозом: Вираж туберкулиновых проб? по результатам туберкулинодиагностики в сентябре 2012 г. (инфильтрат 6 мм - слабо положительная реакция). Ребенок из социально-дезадаптированной семьи, проживает в общежитии. В анамнезе: частые простудные заболевания до 8 раз в год, аллергический анамнез не отягощен, хронических заболеваний нет. Контакт с больным туберкулезом не установлен. По результатам вакцинации против туберкулеза (в роддоме) регистрировали формирование рубца 5 мм, в первый год после вакцинации регистрировали сомнительную реакцию на туберкулин, что свидетельствовало о малоэффективной вакцинации. В динамике проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л впервые положительная, что свидетельствует о возможном вираже туберкулиновых проб. В октябре 2012 г. взята на учет по «0» группе (диагностической) диспансерного учета, проведенный объем исследований свидетельствовал об отсутствии формирования локального туберкулеза. Рекомендована и проведена подготовка к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л: Анаферон детский 1 таб. 1 раз в день, курсом 30 дней, гипоаллергенная диета. По результатам контрольного обследования после проведенной подготовки: проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л от 18.03.13 г. - инфильтрат 10 мм (нарастание до умеренно выраженной реакции), проба с Диаскинтестом от 18.03.13 г. - реакция отрицательная. На основании полученных результатов установили истинное инфицирование микобактериями туберкулеза, при отсутствии активной туберкулезной инфекции, ребенок был взят на учет в группу риска по туберкулезу (6A) с диагнозом: Вираж туберкулиновых проб.
Таким образом, на фоне эффективной подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л с включением препарата Анаферон детский подтверждено отсутствие туберкулезной инфекции в первом примере и восстановление специфического иммунного ответа во втором примере, что позволило правильно оценить сложившуюся ситуацию и исключить гипердиагностику туберкулезной инфекции.
Разработанный способ позволит повысить информативность пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л у детей из группы часто и длительно болеющих в 1,4 раза, восстановить специфический иммунный ответ в 30% случаев и снизить уровень сенсибилизации при частых респираторных заболеваниях у каждого 3 ребенка (35% случаев).
Предложенный способ имеет высокую эффективность и безопасность при назначении препарата Анаферон детский, что позволит рекомендовать его к широкому применению в комплексной подготовке к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л у детей из группы часто и длительно болеющих.