АНТИ-ICOS АНТИТЕЛА

1. Выделенное антитело, связывающее внеклеточный домен ICOS человека и/или мыши, причем антитело содержит домен VH, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с доменом VH STIM003 SEQ ID NO: 408, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с доменом VL STIM003 SEQ ID NO: 415.
2. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что домен VH содержит набор участков, определяющих комплементарность, тяжелой цепи (HCDR) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, причем
HCDR1 представляет собой HCDR1 STIM003, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 405,
HCDR2 представляет собой HCDR2 STIM003, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 406,
HCDR3 представляет собой HCDR3 STIM003, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 407.
3. Антитело по п. 2, отличающееся тем, что домен VL содержит набор участков, определяющих комплементарность, легкой цепи (LCDR) LCDR1, LCDR2 и LCDR3, причем
LCDR1 представляет собой LCDR1 STIM003, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 412,
LCDR2 представляет собой LCDR2 STIM003, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 413,
LCDR3 представляет собой LCDR3 STIM003, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 414.
4. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что аминокислотная последовательность домена VH представляет собой SEQ ID NO: 408, и/или аминокислотная последовательность домена VL представляет собой SEQ ID NO: 415.
5. Выделенное антитело, которое связывает внеклеточный домен ICOS человека и/или мыши, содержащее
домен VH антитела, содержащий участки, определяющие комплементарность, (CDR) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, и
домен VL антитела, содержащий участки, определяющие комплементарность, LCDR1, LCDR2 и LCDR3, причем
HCDR1 представляет собой HCDR1 STIM001, STIM002, STIM002-B, STIM003, STIM004, STIM005, STIM006, STIM007, STIM008 или STIM009, или содержит такой HCDR1 с 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислотными изменениями,
HCDR2 представляет собой HCDR2 STIM001, STIM002, STIM002-B, STIM003, STIM004, STIM005, STIM006, STIM007, STIM008 или STIM009, или содержит такой HCDR2 с 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислотными изменениями и/или
HCDR3 представляет собой HCDR3 STIM001, STIM002, STIM002-B, STIM003, STIM004, STIM005, STIM006, STIM007, STIM008 или STIM009, или содержит такой HCDR3 с 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислотными изменениями.
6. Антитело по п. 5, отличающееся тем, что домен VH антитела содержит CDR тяжелой цепи STIM003.
7. Выделенное антитело, которое связывает внеклеточный домен ICOS человека и/или мыши, содержащее
домен VH антитела, содержащий участки, определяющие комплементарность, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, и
домен VL антитела, содержащий участки, определяющие комплементарность, LCDR1, LCDR2 и LCDR3,
причем LCDR1 представляет собой LCDR1 STIM001, STIM002, STIM002-B, STIM003, STIM004 STIM005, STIM006, STIM007, STIM008 или STIM009, или содержит этот LCDR1 с 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислотными изменениями,
LCDR2 представляет собой LCDR2 STIM001, STIM002, STIM002-B, STIM003, STIM004, STIM005, STIM006, STIM007, STIM008 или STIM009, или содержит такой LCDR2 с 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислотными изменениями и/или
LCDR3 представляет собой LCDR3 STIM001, STIM002, STIM002-B, STIM003, STIM004, STIM005, STIM006, STIM007, STIM008 или STIM009, или содержит такой LCDR3 с 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислотными изменениями.
8. Антитело по п. 7, отличающееся тем, что домен VL антитела содержит CDR легкой цепи STIM003.
9. Антитело по любому из пп. 5-8, отличающееся тем, что содержит домен VH антитела, который является доменом VH STIM001, STIM002, STIM002-B, STIM003, STIM004, STIM005, STIM006, STIM007, STIM008 или STIM009, или который имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности домена VH антитела STIM001, STIM002, STIM002-B, STIM003, STIM004, STIM005, STIM006, STIM007, STIM008 или STIM009.
10. Антитело по любому из пп. 5-8, отличающееся тем, что содержит домен VL антитела, который является доменом VL STIM001, STIM002, STIM002-B, STIM003, STIM004, STIM005, STIM006, STIM007, STIM008 или STIM009, или который имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности домена VL антитела STIM001, STIM002, STIM002-B, STIM003, STIM004, STIM005, STIM006, STIM007, STIM008 или STIM009.
11. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что содержит домен VH STIM003 и домен VL STIM003.
12. Антитело по любому из пп. 1-8 или 11, отличающееся тем, что содержит константную область антитела.
13. Антитело по п. 12, отличающееся тем, что константная область содержит константную область тяжелой и/или легкой цепи человека.
14. Антитело по п. 12, отличающееся тем, что константная область является Fc-эффектор-положительной.
15. Антитело по п. 14, отличающееся тем, что антитело представляет собой lgG1.
16. Антитело по любому из пп. 1-8 или 11, отличающееся тем, что оно является мультиспецифическим антителом.
17. Композиция, содержащая выделенное антитело по любому из пп. 1-8 или 11 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
18. Композиция, содержащая выделенную нуклеиновую кислоту, кодирующую антитело по любому из пп. 1-8 или 11, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
19. Способ модуляции баланса регуляторных Т-клеток (Tregs) и эффекторных Т-клеток (Teffs) для усиления ответа Teff у пациента, включающий введение пациенту антитела по любому из пп. 1-8 или 11.
20. Способ лечения заболевания или состояния, поддающихся терапии путем деплетирования регуляторных Т-клеток (Tregs) и/или усиления эффекторного Т-клеточного (Teff) ответа у пациента, который включает введение пациенту антитела по любому из пп. 1-8 или 11.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что заболевание представляет собой рак или твердую опухоль.
22. Способ лечения рака у человека, включающий введение пациенту антитела по любому из пп. 1-8 или 11.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что рак представляет собой почечно-клеточный рак, рак головы и шеи, меланому, немелкоклеточный рак легкого или диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому.
24. Способ по п. 21, отличающийся тем, что способ включает введение пациенту антитела и другого терапевтического агента и/или проведение лучевой терапии.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что терапевтический агент представляет собой анти-PD-L1 антитело.
26 Способ по п. 25, отличающийся тем, что анти-PD-L1 антитело содержит домен VH, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 299, и домен VL, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 300.
27. Способ по п. 25, отличающийся тем, что анти-ICOS антитело и анти-PDL1 антитело способны каждое опосредовать ADCC, ADCP и/или CDC.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что анти-ICOS антитело представляет собой антитело lgG1 человека, и анти-PDL1 антитело представляет собой антитело lgG1 человека.
29. Лекарственное средство для лечения рака у пациента, содержащее комбинацию анти-ICOS антитела lgG1 человека и анти-PDL1 антитела lgG1 человека в качестве активных ингредиентов.
30. Лекарственное средство по п. 29, отличающееся тем, что рак представляет собой почечно-клеточный рак, рак головы и шеи, меланому, немелкоклеточный рак легкого или диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому.
31. Лекарственное средство по п. 29, причем анти-ICOS антитело и/или анти-PDL1 антитело содержат константную область lgG1 человека, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 340.
32. Способ лечения рака у пациента, включающий введение пациенту анти-ICOS антитела lgG1 человека и анти-PDL1 антитела lgG1 человека.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что рак представляет собой почечно-клеточный рак, рак головы и шеи, меланому, немелкоклеточный рак легкого или диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому.
34. Способ по п. 32, причем анти-ICOS антитело и/или анти-PD-L1 антитело содержат константную область lgG1 человека, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 340.
35. Способ лечения пациента, включающий введение анти-ICOS антитела пациенту с повышенным уровнем ICOS-положительных регуляторных Т-клеток после лечения другим терапевтическим агентом.
36. Способ по п. 35, отличающийся тем, что способ включает введение терапевтического агента пациенту, определение того, что у пациента повышен уровень ICOS-положительных регуляторных Т-клеток после лечения указанным агентом, и введение анти-ICOS антитела пациенту для снижения уровня регуляторных Т-клеток.
37. Способ по п. 35, отличающийся тем, что терапевтический агент представляет собой IL-2 или иммуномодулирующее антитело (например, анти-PDL-l, анти-PD-l или анти-СТLА-4).
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что способ включает лечение опухоли, например, меланомы, такой как метастазирующая меланома.
39. Способ лечения рака у пациента путем in vivo вакцинации пациента против их раковых клеток, причем способ включает
лечение пациента терапией, которая вызывает иммунологическую клеточную гибель раковых клеток, что приводит к презентации антигена антигенспецифическим эффекторным Т-клеткам и
введение пациенту анти-ICOS антитела, причем анти-ICOS антитело усиливает антигенспецифический эффекторный Т-клеточный ответ.
40. Способ лечения рака у пациента путем in vivo вакцинации пациента против их раковых клеток, причем способ включает введение пациенту анти-ICOS антитела, причем
пациент ранее лечился терапией, которая вызывает иммунологическую клеточную гибель раковых клеток, что приводит к презентации антигена антигенспецифическим эффекторным Т-клеткам, и причем
анти-ICOS антитело усиливает антигенспецифический эффекторный Т-клеточный ответ.
41. Способ по п. 39 или 40, отличающийся тем, что терапией, вызывающей иммунологическую гибель клеток, является облучение раковых клеток, введение химиотерапевтического средства и/или введение антитела, нацеленного на ассоциированный с опухолью антиген.
42. Трансгенное млекопитающее, не являющееся человеком, имеющее геном, содержащий человеческий или гуманизированный локус иммуноглобулина, кодирующий генные сегменты вариабельной области человека, причем млекопитающее не экспрессирует ICOS.
43. Способ получения антитела, которое связывает внеклеточный домен человеческого и нечеловеческого ICOS, включающий
(a) иммунизацию млекопитающего по п. 42 антигеном ICOS человека;
(b) выделение антител, продуцируемых млекопитающим;
(c) тестирование антител на способность связывать человеческий и нечеловеческий ICOS; и
(d) выбор одного или нескольких антител, которые связывают как человеческий, так и нечеловеческий ICOS.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что включает иммунизацию млекопитающего клетками, экспрессирующими ICOS человека.
45. Способ по п. 43, отличающийся тем, что включает
(с) тестирование антител на способность связывать человеческий ICOS и нечеловеческий ICOS с использованием метода поверхностного плазмонного резонанса и определения аффинностей связывания; и
(d) выбор одного или нескольких антител, для которых KD связывания с человеческим ICOS составляет менее 50 нМ, a KD связывания с нечеловеческим ICOS составляет менее 500 нМ.
46. Способ по п. 43, отличающийся тем, что включает выделение нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный домен тяжелой цепи антитела и/или вариабельный домен легкой цепи антитела.
47. Способ по п. 46, отличающийся тем, что включает конъюгирование нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный домен тяжелой и/или легкой цепи, с нуклеотидной последовательностью, кодирующей константную область тяжелой цепи человека и/или константную область легкой цепи человека, соответственно.
48. Способ по п. 46 или 47, отличающийся тем, что включает введение нуклеиновой кислоты в клетку-хозяина.
49. Способ по п. 48, включающий культивирование клетки-хозяина в условиях пригодных для экспрессии антитела или вариабельного домена тяжелой и/или легкой цепи антитела.
50. Способ по п. 49, включающий очищение антитела.