ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ КАНГРЕЛОР ВЫСОКОЙ ЧИСТОТЫ, И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING HIGH-PURITY CANGRELOR, AND METHODS FOR PRODUCTION AND USE THEREOF

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001]
Настоящее изобретение в целом касается фармацевтических составов, включающих кангрелор высокой чистоты или одну или более его солей в качестве активного ингредиента, способов получения таких фармацевтических составов, в которых стабильно достигаются и поддерживаются низкие уровни примесей, и способов применения фармацевтических составов для ингибирования активации и агрегации тромбоцитов.
[0002]
2003,
2003,
Nat Rev Drug Disc
J Clin. Invest
113,
Ингибирование активации и агрегации тромбоцитов, или антиагрегантная терапия, было признано в качестве средства воздействия на коагуляцию и воспаление таким путем, каким не удаетсяобычной антикоагулянтной терапии (Bhatt, D.L.; Topol, E.J. 2, 15-28). Как таковые, ингибиторы активации и агрегации тромбоцитов представляют собой вещества, полезные во время чрескожного коронарного вмешательства (PCI) и других процедур катетеризации для уменьшения геморрагических осложнений, и в лечении острых коронарных синдромов (ACS) и нарушений свертываемости крови в целом. Один из классов антитромбоцитарных средств представляет собой ингибиторы рецептора P2Y12, сопряженного с G-белком пуринергического рецептора, который является важным компонентом активации тромбоцитов (Dorsam, R.T.; Kunapuli, S.P. 340-345). В частности, кангрелор ([дихлор-[[[(2R,3S,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-[6-(2-метилсульфанилэтиламино)-2-(3,3,3-трифторпропилсульфанил)пурин-9-ил]оксолан-2-ил]метоксигидроксифосфорил]оксигидроксифосфорил]метил]фосфоновая кислота; смешанный моно(ангидрид) N-[2-(метилтио)этил]-2-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-5'-адениловой кислоты с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой) является обратимо действующим ингибитором P2Y12-рецептора, который находится на стадии клинической оценки его потенциального применения в PCI.
[0003]
2001,
2008,
Curr Opin Investig Drugs
Drugs Future
33,
Кангрелор (также именуемый ARC69931MX) является синтетическим аналогом аденозинтрифосфата (ATP) и потенциальным антагонистом P2Y12-рецептора с plCso 9,35 (Chattaraj, S.C. 2, 250-55; Diaz-Ricart, M. 101-110; пат. США № 5.721.219 и пат. США № 5.955.447). Он разрабатывается в виде натриевой соли.
[0004]
В свете медицинских и терапевтических применений кангрелора важно, чтобы фармацевтические составы, включающие кангрелор, сохраняли высокий уровень чистоты.Составы, включающие кангрелор, представляют собой составные композиции, напр., кангрелор после его синтеза проходит процесс составления композиции, благодаря чему он стабилен и пригоден для медицинских и терапевтических применений. Этот процесс составления композиции обычно включает смешение лекарственного средства с носителями в растворе с последующей асептической фильтрацией и лиофилизацией.
[0005]
Примеси, такие как, но не исключительно, дихлорметиленбисфосфоновая кислота, N-[2-(метилтио)этил]-2-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-5'-адениловая кислота (продукт гидролиза дихлорметиленбисфосфонатной группы на кангрелоре), ее бис(ангидрид) с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой, моноангидрид N-[2-(метилсульфинил)этил]-2-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-5'-адениловой кислоты с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой и 2-(3,3,3-трифторпропилтио)-N-(2-(метилтио)этил)аденин, и другие могут образовываться в ходе синтеза и процесса составления композиции. Эти соединения представлены в их нейтральной форме, но обычно присутствуют в виде солей.
[0006]
Были разработаны способы сведения к минимумуобразования примесей во время синтеза кангрелора. Однако примеси, образующиеся в процессе составления композиции, создают проблемы. Обнаружено, что различные процессы составления композиции могут приводить к составам, в которых значительная часть кангрелора подвергается разложению, что может отрицательно влиять не только на стабильность продукта и срок годности, но и, в конечном счете, на способность контролировать дозировку при введении пациентам. Кроме того, поскольку фармакологическое воздействие продуктов разложения не оценивалось в клинических условиях, крайне важно поддерживать их на уровне или ниже уровней, используемых в клинической оценке. Поэтому желательна разработка способа составления композиции для включения в состав кангрелора, который бы стабильно давал составы с низким уровнем примесей.
[0007]
Раскрытое здесь изобретение направлено на удовлетворение потребности в фармацевтических составах, включающие в качестве активного ингредиента кангрелор высокой чистоты, и способах получение таких составов, в которых стабильно достигаются и сохраняются низкие уровни примесей.
Сущность изобретения
[0008]
Настоящее изобретение касается (i) кангрелора высокой чистоты или одной или более его солей, (ii) фармацевтических составов, включающих кангрелор высокой чистоты, или одну или более его соль, в качестве активного ингредиента и один или более фармацевтически приемлемых носителей, (iii) способов получения таких соединений и составов, и (iv) способов применения соединений и фармацевтических составов для ингибирования активации и агрегации тромбоцитов.
[0009]
Таким образом, в одном из вариантов осуществления изобретение касается кангрелора высокой чистоты или его соли. Кангрелором высокой чистоты является кангрелор, содержащий в общей сложности некоторые продукты разложения кангрелора, в результате гидролиза или окисления, в количестве, не превышающем приблизительно 1,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты (т.е., кангрелор высокой чистоты включает (i) кангрелор и (ii) некоторые продукты разложения кангрелора в результате гидролиза или окисления, в количестве, не превышающем приблизительно 1,5 массовых % от комбинации кангрелора и продуктов разложения). Некоторые продукты разложения кангрелора в результате гидролиза и окисления представляют собой примесь A, примесь B, примесь C, примесь D и примесь E. Таким образом, в одном из аспектов этого варианта осуществления кангрелор высокой чистоты по настоящему изобретению имеет общий уровень примесей A, B, C, D и E приблизительно менее 1,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты. В других аспектах кангрелор высокой чистоты по настоящему изобретению имеет общий уровень примесей A, B, C, D и E приблизительно менее 1,4 массовых %, приблизительно менее 1,3 массовых %, приблизительно менее 1,2 массовых % или приблизительно менее 1,0 массового %. В другом аспекте количество примеси A, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,5 массовых % и/или количество примеси B, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,2 массовых %, и/или количество примеси C, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,3 массовых %, и/или количество примеси D, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,2 массовых %, и/или количество примеси E, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты. В одном из аспектов каждое из количеств примесей A и D, присутствующих в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты.
[0010]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления кангрелор высокой чистоты хранится в химически инертном сухом газе, в герметично укупоренном сосуде. Химически инертный сухой газ, когда присутствует, представляет собой азот или аргон.
[0011]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления кангрелор высокой чистоты хранится в герметично укупоренном пробкой сухом сосуде, при этом компоненты его достаточно высушены, чтобы свести к минимуму перенос влаги на кангрелор. В отдельных аспектах герметично укупоренный пробкой сухой сосуд представляет собой укупоренный пробкой флакон для лиофилизации, высушенный до сведения к минимуму его собственного уровня влажности.
[0012]
Во втором варианте осуществления изобретение касается фармацевтического состава, включающего кангрелор высокой чистоты, или его соль, в качестве активного ингредиента и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
[0013]
Кангрелором высокой чистоты является кангрелор, содержащий в общей сложности некоторые продукты разложения кангрелора, в результате гидролиза или окисления, в количестве, не превышающем приблизительно 1,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты. Некоторые продукты разложения кангрелора в результате гидролиза и окисления представляют собой примесь A, примесь B, примесь C, примесь D и примесь E. Таким образом, в одном из аспектов этого варианта осуществления кангрелор высокой чистоты по настоящему изобретению имеет общий уровень примесей A, B, C, D и E приблизительно менее 1,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты. В других аспектах кангрелор высокой чистоты по настоящему изобретению имеет общий уровень примесей A, B, C, D и E приблизительно менее 1,4 массовых %, приблизительно менее 1,3 массовых %, приблизительно менее 1,2 массовых % или приблизительно менее 1,0 массового %. В другом аспекте количество примеси A, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,5 массовых % и/или количество примеси B, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,2 массовых %, и/или количество примеси C, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,3 массовых %, и/или количество примеси D, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,2 массовых %, и/или количество примеси E, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты. В одном из аспектов каждое из количеств примесей A и D, присутствующих в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты.
[0014]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления фармацевтически приемлемый носитель представляет собой полиол. Полиол, когда присутствует, является, по меньшей мере, одним компонентом, выбираемым из группы, состоящей из маннита и сорбита. В одном из аспектов изобретение касается фармацевтического состава, состоящего из кангрелора высокой чистоты, или его соли, в качестве активного ингредиента и маннита или сорбита, или как маннита, так и сорбита.
[0015]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления фармацевтические состав включает приблизительно 16-21% кангрелора высокой чистоты, в пересчете на свободную кислоту, но присутствующего в виде свободной кислоты или его соли, и приблизительно 84-79% одного или более фармацевтически приемлемых носителей, от массы фармацевтического состава.
[0016]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления фармацевтический состав хранится в химически инертном сухом газе, в герметично укупоренном сосуде. Химически инертный сухой газ, когда присутствует, представляет собой азот или аргон.
[0017]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления фармацевтический состав хранится в герметично укупоренном пробкой сухом сосуде, при этом компоненты его достаточно высушены, чтобы свести к минимуму перенос влаги на компонент фармацевтического состава. В отдельных аспектах герметично укупоренный пробкой сухой сосуд представляет собой закрытый пробкой флакон для лиофилизации, высушенный до сведения к минимуму его собственного уровня влажности.
[0018]
В третьем варианте осуществления изобретение касается способа получения кангрелора высокой чистоты или его соли, включающего (a) растворение кангрелора или его соли в растворителе с образованием первого раствора; (b) смешение pH-регулирующего средства с первым раствором с образованием второго раствора, при этом pH второго раствора составляет приблизительно от 7,0 до 9,5; и (c) удаление растворителя из второго раствора, с получением кангрелора высокой чистоты или его соли, в условиях, при которых достигается уровень влажности приблизительно менее 2,0 массовых %, тем самым получение кангрелора высокой чистоты или его соли. В одном из аспектов изобретение касается способа получения кангрелора высокой чистоты или его соли, состоящего из (a) растворения кангрелора или его соли в растворителе с образованием первого раствора; (b) смешения pH-регулирующего средства с первым раствором с образованием второго раствора, при этом pH второго раствора составляет приблизительно от 7,0 до 9,5; и (c) удаления растворителя из второго раствора, с получением кангрелора высокой чистоты или его соли, в условиях, при которых достигается уровень влажности приблизительно менее 2,0 массовых %, тем самым получения кангрелора высокой чистоты или его соли.
[0019]
1,3
Кангрелором высокой чистоты является кангрелор, содержащий в общей сложности некоторые продукты разложения кангрелора, в результате гидролиза или окисления, в количестве, не превышающем приблизительно 1,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты. Некоторые продукты разложения кангрелора в результате гидролиза и окисления представляют собой примесь A, примесь B, примесь C, примесь D и примесь E. Таким образом, в одном из аспектов этого варианта осуществления кангрелор высокой чистоты по настоящему изобретению имеет общий уровень примесей A, B, C, D и E приблизительно менее 1,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты. В других аспектах кангрелор высокой чистоты по настоящему изобретению имеет общий уровень примесей A, B, C, D и E приблизительно менее 1,4 массовых %, приблизительно менее массовых %, приблизительно менее 1,2 массовых % или приблизительно менее 1,0 массового %. В другом аспекте количество примеси A, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,5 массовых % и/или количество примеси B, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,2 массовых %, и/или количество примеси C, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,3 массовых %, и/или количество примеси D, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,2 массовых %, и/или количество примеси E, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты. В одном из аспектов каждое из количеств примесей A и D, присутствующих в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты.
[0020]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления pH второго раствора составляет приблизительно 7,0, приблизительно 7,5, приблизительно 8,0, приблизительно 8,5, приблизительно 9,0, приблизительно 9,5, приблизительно от 7,0 до 8,0, приблизительно от 7,5 до 8,5, приблизительно от 8,0 до 9,0 или приблизительно от 8,5 до 9,5.
[0021]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления смешение (b) достигается добавлением pHрегулирующего средства к первому раствору. В других аспектах этого варианта осуществления смешение (b) достигается добавлением первого раствора к pH-регулирующему средству. В дальнейших аспектах этого варианта осуществления смешение (b) достигается одновременным объединением pH-регулирующего средства и первого раствора. В некоторых из этих аспектов pH-регулирующее средство добавляют к первому раствору порциями. В других аспектах pH-регулирующее средство добавляют к первому раствору с постоянной скоростью. В некоторых аспектах этого варианта осуществления смешение достигается с применением одного или более смесительных устройств. Смесительное устройство, когда применяется, выбирают из группы, состоящей из лопастного смесителя, магнитного смесителя, шейкера, рециркуляционного насоса, гомогенизатора и любой их комбинации. Альтернативно смесительное устройство представляет собой гомогенизатор, магнитное устройство с нижней опорой, лопастной смеситель или их комбинацию. В дальнейших аспектах этого варианта осуществления смешение достигается перемешиванием с высоким усилием сдвига.
[0022]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления удаление растворителя (c) осуществляют лиофилизацией.
[0023]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления одну или более стадий осуществляют в отсутствии света, как например смешение (b).
[0024]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления одну или более стадий осуществляют в атмосфере химически инертного газа, в частности, азота, как например смешение (b).
[0025]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления способ дополнительно включает стерилизацию второго раствора после смешения (b) и перед удалением растворителя. В одном из аспектов стерилизация достигается асептической фильтрацией.
[0026]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления способ дополнительно включает хранение кангрелора высокой чистоты или его соли в химически инертном сухом газе, в герметично укупоренном сосуде. Химически инертный сухой газ, когда присутствует, представляет собой азот или аргон.
[0027]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления способ дополнительно включает хранение кангрелора высокой чистоты или его соли в герметично укупоренном пробкой сухом сосуде, при этом компоненты его достаточно высушены, чтобы свести к минимуму перенос влаги на кангрелор. В отдельных аспектах герметично укупоренный пробкой сухой сосуд представляет собой закрытый пробкой флакон для лиофилизации, высушенный до сведения к минимуму его собственного уровня влажности.
[0028]
В четвертом варианте осуществления изобретение касается способа получения фармацевтического состава, содержащего кангрелор высокой чистоты или его соль в качестве активного ингредиента и один или более фармацевтически приемлемых носителей, включающего (a) растворение кангрелора или его соли в растворителе с образованием первого раствора; (b) смешение pH-регулирующего средства с первым раствором с образованием второго раствора, при этом pH второго раствора составляет приблизительно от 7,0 до 9,5; и (c) удаление растворителя из второго раствора, с получением кангрелора высокой чистоты или его соли, в условиях, при которых достигается уровень влажности приблизительно менее 2,0 массовых %, при этом один или более фармацевтически приемлемых носителей добавляют к первому раствору или ко второму раствору, или к обоим, тем самым получая фармацевтический состав, включающий кангрелор высокой чистоты или его соль.
[0029]
1,3
Кангрелором высокой чистоты является кангрелор, содержащий в общей сложности некоторые продукты разложения кангрелора, в результате гидролиза или окисления, в количестве, не превышающем приблизительно 1,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты. Некоторые продукты разложения кангрелора в результате гидролиза и окисления представляют собой примесь A, примесь B, примесь C, примесь D и примесь E. Таким образом, в одном из аспектов этого варианта осуществления кангрелор высокой чистоты по настоящему изобретению имеет общий уровень примесей A, B, C, D и E приблизительно менее 1,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты. В других аспектах кангрелор высокой чистоты по настоящему изобретению имеет общий уровень примесей A, B, C, D и E приблизительно менее 1,4 массовых %, приблизительно менее массовых %, приблизительно менее 1,2 массовых % или приблизительно менее 1,0 массового %. В другом аспекте количество примеси A, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,5 массовых % и/или количество примеси B, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,2 массовых %, и/или количество примеси C, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,3 массовых %, и/или количество примеси D, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,2 массовых %, и/или количество примеси E, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты. В одном из аспектов каждое из количеств примесей A и D, присутствующих в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты.
[0030]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления pH второго раствора составляет приблизительно 7,0, приблизительно 7,5, приблизительно 8,0, приблизительно 8,5, приблизительно 9,0, приблизительно 9,5, приблизительно от 7,0 до 8,0, приблизительно от 7,5 до 8,5, приблизительно от 8,0 до 9,0 или приблизительно от 8,5 до 9,5.
[0031]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления смешение (b) достигается добавлением pHрегулирующего средства к первому раствору. В других аспектах этого варианта осуществления смешение (b) достигается добавлением первого раствора к pH-регулирующему средству. В дальнейших аспектах этого варианта осуществления смешение (b) достигается одновременным объединением pH-регулирующего средства и первого раствора. В некоторых из этих аспектов pH-регулирующее средство добавляют к первому раствору порциями. В других аспектах pH-регулирующее средство добавляют к первому раствору с постоянной скоростью. В некоторых аспектах этого варианта осуществления смешение достигается с применением одного или более смесительных устройств. Смесительное устройство, когда применяется, выбирают из группы, состоящей из лопастного смесителя, магнитного смесителя, шейкера, рециркуляционного насоса, гомогенизатора и любой их комбинации. Альтернативно смесительное устройство представляет собой гомогенизатор, магнитное устройство с нижней опорой, лопастной смеситель или их комбинацию. В дальнейших аспектах этого варианта осуществления смешение достигается перемешиванием с высоким усилием сдвига.
[0032]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления фармацевтически приемлемый носитель представляет собой полиол. Полиол, когда присутствует, является, по меньшей мере, одним компонентом, выбираемым из группы, состоящей из маннита и сорбита. В одном из аспектов один или более фармацевтически приемлемых носителей представляют собой маннит или сорбит, или как маннит, так и сорбит, и носитель добавляют к первому раствору. В другом аспекте один или более фармацевтически приемлемых носителей представляют собой маннит или сорбит, или как маннит, так и сорбит, и носитель добавляют ко второму раствору. В одном из аспектов изобретение касается способа получения фармацевтического состава, содержащего кангрелор высокой чистоты или его соль в качестве активного ингредиента и маннит или сорбит, или как маннит, так и сорбит в качестве фармацевтически приемлемого носителя, включающего (a) растворение кангрелора или его соли в растворителе с образованием первого раствора; (b) смешение pH-регулирующего средства с первым раствором с образованием второго раствора, при этом pH второго раствора составляет приблизительно от 7,0 до 9,5; и (c) удаление растворителя из второго раствора, с получением кангрелора высокой чистоты или его соли, в условиях, при которых достигается уровень влажности приблизительно менее 2,0 массовых %, при этом фармацевтически приемлемый носитель добавляют к первому раствору или ко второму раствору, или к обоим, тем самым получая фармацевтический состав, включающий кангрелор высокой чистоты или его соль. В другом аспекте изобретение касается способа получения фармацевтического состава, включающего кангрелор высокой чистоты или его соль в качестве активного ингредиента и маннит или сорбит, или как маннит, так и сорбит в качестве фармацевтически приемлемого носителя, состоящего из (a) растворения кангрелора или его соли в растворителе с образованием первого раствора; (b) смешения pH-регулирующего средства с первым раствором с образованием второго раствора, при этом pH второго раствора составляет приблизительно от 7,0 до 9,5; и (c) удаления растворителя из второго раствора, с получением кангрелора высокой чистоты или его соли, в условиях, при которых достигается уровень влажности приблизительно менее 2,0 массовых %, при этом фармацевтически приемлемый носитель добавляют к первому раствору или ко второму раствору, или к обоим, тем самым получая фармацевтический состав, включающий кангрелор высокой чистоты или его соль.
[0033]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления фармацевтический состав включает приблизительно 16-21% кангрелора высокой чистоты, в пересчете на свободную кислоту, но присутствующего в виде свободной кислоты или его соли, и приблизительно 84-79% одного или более фармацевтически приемлемых носителей, от массы фармацевтического состава.
[0034]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления удаление растворителя (c) осуществляют лиофилизацией.
[0035]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления одну или более стадий осуществляют в отсутствии света, как например смешение (b).
[0036]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления одну или более стадий осуществляют в атмосфере химически инертного газа, в частности, азота, как например смешение (b).
[0037]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления способ дополнительно включает стерилизацию второго раствора после смешения (b) и перед удалением растворителя. В одном из аспектов стерилизация достигается асептической фильтрацией.
[0038]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления способ дополнительно включает хранение состава в химически инертном сухом газе, в герметично укупоренном сосуде. Химически инертный сухой газ, когда присутствует, представляет собой азот или аргон.
[0039]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления способ дополнительно включает хранение состава в герметично укупоренном пробкой сухом сосуде, при этом компоненты его достаточно высушены, чтобы свести к минимуму перенос влаги на компонент фармацевтического состава. В отдельных аспектах герметично укупоренный пробкой сухой сосуд представляет собой закрытый пробкой флакон для лиофилизации, высушенный до сведения к минимуму его собственного уровня влажности.
[0040]
В пятом варианте осуществления изобретение касается кангрелора высокой чистоты или его соли, полученных способом, включающим (a) растворение кангрелора или его соли в растворителе с образованием первого раствора; (b) смешение pH-регулирующего средства с первым раствором с образованием второго раствора, при этом pH второго раствора составляет приблизительно от 7,0 до 9,5; и (c) удаление растворителя из второго раствора, с получением кангрелора высокой чистоты или его соли, в условиях, при которых достигается уровень влажности приблизительно менее 2,0 массовых %. В одном из аспектов изобретение касается кангрелора высокой чистоты или его соли, полученных способом, состоящим из (a) растворения кангрелора или его соли в растворителе с образованием первого раствора; (b) смешения pH-регулирующего средства с первым раствором, с образованием второго раствора, при этом pH второго раствора составляет приблизительно от 7,0 до 9,5; и (c) удаления растворителя из второго раствора, с получением кангрелора высокой чистоты или его соли, в условиях, при которых достигается уровень влажности приблизительно менее 2,0 массовых %.
[0041]
1,3
Кангрелором высокой чистоты является кангрелор, содержащий в общей сложности некоторые продукты разложения кангрелора, в результате гидролиза или окисления, в количестве, не превышающем приблизительно 1,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты. Некоторые продукты разложения кангрелора в результате гидролиза и окисления представляют собой примесь A, примесь B, примесь C, примесь D и примесь E. Таким образом, в одном из аспектов этого варианта осуществления кангрелор высокой чистоты по настоящему изобретению имеет общий уровень примесей A, B, C, D и E приблизительно менее 1,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты. В других аспектах кангрелор высокой чистоты по настоящему изобретению имеет общий уровень примесей A, B, C, D и E приблизительно менее 1,4 массовых %, приблизительно менее массовых %, приблизительно менее 1,2 массовых % или приблизительно менее 1,0 массового %. В другом аспекте количество примеси A, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,5 массовых % и/или количество примеси B, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,2 массовых %, и/или количество примеси C, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,3 массовых %, и/или количество примеси D, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,2 массовых %, и/или количество примеси E, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты. В одном из аспектов каждое из количеств примесей A и D, присутствующих в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты.
[0042]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления pH второго раствора составляет приблизительно 7,0, приблизительно 7,5, приблизительно 8,0, приблизительно 8,5, приблизительно 9,0, приблизительно 9,5, приблизительно от 7,0 до 8,0, приблизительно от 7,5 до 8,5, приблизительно от 8,0 до 9,0 или приблизительно от 8,5 до 9,5.
[0043]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления смешение (b) достигается добавлением pHрегулирующего средства к первому раствору. В других аспектах этого варианта осуществления смешение (b) достигается добавлением первого раствора к pH-регулирующему средству. В дальнейших аспектах этого варианта осуществления смешение (b) достигается одновременным объединением pH-регулирующего средства и первого раствора. В некоторых из этих аспектов pH-регулирующее средство добавляют к первому раствору порциями. В других аспектах pH-регулирующее средство добавляют к первому раствору с постоянной скоростью. В некоторых аспектах этого варианта осуществления смешение достигается с применением одного или более смесительных устройств. Смесительное устройство, когда применяется, выбирают из группы, состоящей из лопастного смесителя, магнитного смесителя, шейкера, рециркуляционного насоса, гомогенизатора и любой их комбинации. Альтернативно смесительное устройство представляет собой гомогенизатор, магнитное устройство с нижней опорой, лопастной смеситель или их комбинацию. В дальнейших аспектах этого варианта осуществления смешение достигается перемешиванием с высоким усилием сдвига.
[0044]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления удаление растворителя (c) осуществляют лиофилизацией.
[0045]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления одну или более стадий осуществляют в отсутствии света, как например смешение (b).
[0046]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления одну или более стадий осуществляют в атмосфере азота, как например смешение (b).
[0047]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления способ дополнительно включает стерилизацию второго раствора после смешения (b) и перед удалением растворителя. В одном из аспектов стерилизация достигается асептической фильтрацией.
[0048]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления способ дополнительно включает хранение кангрелора высокой чистоты или его соли в химически инертном сухом газе, в герметично укупоренном сосуде. Химически инертный сухой газ, когда присутствует, представляет собой азот или аргон.
[0049]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления способ дополнительно включает хранение кангрелора высокой чистоты или его соли в герметично укупоренном пробкой сухом сосуде, при этом компоненты его достаточно высушены, чтобы свести к минимуму перенос влаги на кангрелор. В отдельных аспектах герметично укупоренный пробкой сухой сосуд представляет собой закрытый пробкой флакон для лиофилизации, высушенный до сведения к минимуму его собственного уровня влажности.
[0050]
В шестом варианте осуществления изобретение касается фармацевтического состава, содержащего кангрелор высокой чистоты или его соль в качестве активного ингредиента и один или более фармацевтически приемлемых носителей, полученного способом, включающим (a) растворение кангрелора или его соли в растворителе с образованием первого раствора; (b) смешение pH-регулирующего средства с первым раствором с образованием второго раствора, при этом pH второго раствора составляет приблизительно от 7,0 до 9,5; и (c) удаление растворителя из второго раствора, с получением кангрелора высокой чистоты или его соли, в условиях, при которых достигается уровень влажности приблизительно менее 2,0 массовых %, при этом один или более фармацевтически приемлемых носителей добавляют к первому раствору или ко второму раствору, или к обоим.
[0051]
1,3
Кангрелором высокой чистоты является кангрелор, содержащий в общей сложности некоторые продукты разложения кангрелора, в результате гидролиза или окисления, в количестве, не превышающем приблизительно 1,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты. Некоторые продукты разложения кангрелора в результате гидролиза и окисления представляют собой примесь A, примесь B, примесь C, примесь D и примесь E. Таким образом, в одном из аспектов этого варианта осуществления кангрелор высокой чистоты по настоящему изобретению имеет общий уровень примесей A, B, C, D и E приблизительно менее 1,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты. В других аспектах кангрелор высокой чистоты по настоящему изобретению имеет общий уровень примесей A, B, C, D и E приблизительно менее 1,4 массовых %, приблизительно менее массовых %, приблизительно менее 1,2 массовых % или приблизительно менее 1,0 массового %. В другом аспекте количество примеси A, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,5 массовых % и/или количество примеси B, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,2 массовых %, и/или количество примеси C, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,3 массовых %, и/или количество примеси D, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,2 массовых %, и/или количество примеси E, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты. В одном из аспектов каждое из количеств примесей A и D, присутствующих в кангрелоре высокой чистоты, составляет приблизительно менее 0,5 массовых % от кангрелора высокой чистоты.
[0052]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления pH второго раствора составляет приблизительно 7,0, приблизительно 7,5, приблизительно 8,0, приблизительно 8,5, приблизительно 9,0, приблизительно 9,5, приблизительно от 7,0 до 8,0, приблизительно от 7,5 до 8,5, приблизительно от 8,0 до 9,0 или приблизительно от 8,5 до 9,5.
[0053]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления смешение (b) достигается добавлением pHрегулирующего средства к первому раствору. В других аспектах этого варианта осуществления смешение (b) достигается добавлением первого раствора к pH-регулирующему средству. В дальнейших аспектах этого варианта осуществления смешение (b) достигается одновременным объединением pH-регулирующего средства и первого раствора. В некоторых из этих аспектов pH-регулирующее средство добавляют к первому раствору порциями. В других аспектах pH-регулирующее средство добавляют к первому раствору с постоянной скоростью. В некоторых аспектах этого варианта осуществления смешение достигается с применением одного или более смесительных устройств. Смесительное устройство, когда применяется, выбирают из группы, состоящей из лопастного смесителя, магнитного смесителя, шейкера, рециркуляционного насоса, гомогенизатора и любой их комбинации. Альтернативно смесительное устройство представляет собой гомогенизатор, магнитное устройство с нижней опорой, лопастной смеситель или их комбинацию. В дальнейших аспектах этого варианта осуществления смешение достигается перемешиванием с высоким усилием сдвига.
[0054]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления фармацевтически приемлемый носитель представляет собой полиол. Полиол, когда присутствует, является, по меньшей мере, одним компонентом, выбираемым из группы, состоящей из маннита и сорбита. В одном из аспектов один или более фармацевтически приемлемых носителей представляют собой маннит или сорбит, или как маннит, так и сорбит, и носитель добавляют к первому раствору. В другом аспекте один или более фармацевтически приемлемых носителей представляют собой маннит или сорбит, или как маннит, так и сорбит, и носитель добавляют ко второму раствору. В одном из аспектов изобретение касается фармацевтического состава, состоящего из кангрелора высокой чистоты или его соли в качестве активного ингредиента и маннита или сорбита, или как маннита, так и сорбита, в качестве фармацевтически приемлемого носителя, полученного способом, включающим (a) растворение кангрелора или его соли в растворителе с образованием первого раствора; (b) смешение pH-регулирующего средства с первым раствором с образованием второго раствора, при этом pH второго раствора составляет приблизительно от 7,0 до 9,5; и (c) удаление растворителя из второго раствора, с получением кангрелора высокой чистоты или его соли, в условиях, при которых достигается уровень влажности приблизительно менее 2,0 массовых %, при этом фармацевтически приемлемый носитель добавляют к первому раствору или ко второму раствору, или к обоим. В другом аспекте изобретение касается фармацевтического состава, состоящего из кангрелора высокой чистоты или его соли в качестве активного ингредиента и маннита или сорбита, или как маннита, так и сорбита, полученного способом, состоящим из (a) растворения кангрелора или его соли в растворителе с образованием первого раствора; (b) смешения pH-регулирующего средства с первым раствором с образованием второго раствора, при этом pH второго раствора составляет приблизительно от 7,0 до 9,5; и (c) удаления растворителя из второго раствора, с получением кангрелора высокой чистоты или его соли, в условиях, при которых достигается уровень влажности приблизительно менее 2,0 массовых %, при этом фармацевтически приемлемый носитель добавляют к первому раствору или ко второму раствору, или к обоим.
[0055]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления фармацевтический состав включает приблизительно 16-21% кангрелора высокой чистоты, в пересчете на свободную кислоту, но присутствующего в виде свободной кислоты или его соли, и приблизительно 84-79% одного или более фармацевтически приемлемых носителей, от массы фармацевтического состава.
[0056]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления удаление растворителя (c) осуществляют лиофилизацией.
[0057]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления одну или более стадий осуществляют в отсутствии света, как например смешение (b).
[0058]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления одну или более стадий осуществляют в атмосфере азота, как например смешение (b).
[0059]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления способ дополнительно включает стерилизацию второго раствора после смешения (b) и перед удалением растворителя. В одном из аспектов стерилизация достигается асептической фильтрацией.
[0060]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления способ дополнительно включает хранение состава в химически инертном сухом газе, в герметично укупоренном сосуде. Химически инертный сухой газ, когда присутствует, представляет собой азот или аргон.
[0061]
В некоторых аспектах этого варианта осуществления способ дополнительно включает хранение состава в герметично укупоренном пробкой сухом сосуде, при этом компоненты его достаточно высушены, чтобы свести к минимуму перенос влаги на компонент фармацевтического состава. В отдельных аспектах герметично укупоренный пробкой сухой сосуд представляет собой закрытый пробкой флакон для лиофилизации, высушенный до сведения к минимуму его собственного уровня влажности.
[0062]
in vitro, in vivo
ex vivo.
В седьмом варианте осуществления изобретение касается способа ингибирования активации, агрегации тромбоцитов или того и другого, включающего контактирование тромбоцитов с эффективным количеством кангрелора высокой чистоты или его соли, тем самым ингибирование активации, агрегации тромбоцитов, или того и другого. Способ практикуется или
[0063]
in vitro, in vivo
ex vivo.
В восьмом варианте осуществления изобретение касается способа ингибирования высвобождения гранул тромбоцитов, включающего контактирование тромбоцитов с эффективным количеством кангрелора высокой чистоты или его соли, тем самым ингибирование высвобождения гранул тромбоцитов. Способ практикуется или
[0064]
in vitro, in vivo
ex vivo.
В девятом варианте осуществления изобретение касается способа ингибирования агрегации тромбоцитовлейкоцитов, включающего контактирование тромбоцитов с эффективным количеством кангрелора высокой чистоты или его соли, тем самым ингибирование агрегации тромбоцитов-лейкоцитов. Способ практикуется или
[0065]
in vitro, in vivo
ex vivo.
В десятом варианте осуществления изобретение касается способа ингибирования агрегации тромбоцитовгранулоцитов, включающего контактирование тромбоцитов с эффективным количеством кангрелора высокой чистоты или его соли, тем самым ингибирование агрегации тромбоцитовгранулоцитов. Способ практикуется или
[0066]
in vitro, in vivo
ex vivo.
В одиннадцатом варианте осуществления изобретение касается способа ингибирования снижения тромбоцитов в крови, включающего контактирование тромбоцитов с эффективным количеством кангрелора высокой чистоты или его соли, тем самым ингибирование снижения тромбоцитов в крови. Способ практикуется или
[0067]
В двенадцатом варианте осуществления изобретение касается способа ингибирования активации, агрегации тромбоцитов, или того и другого, у субъекта, включающего введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению, тем самым ингибирование активации, агрегации тромбоцитов, или того и другого. В некоторых аспектах субъект может быть переносящим чрескожное коронарное вмешательство (PCI) или процедуру катетеризации, или лечение острых коронарных синдромов (ACS) или нарушений свертываемости крови в целом. В других аспектах субъект является проходящим основанную на ECC медицинскую процедуру, основанную на гипотермии медицинскую процедуру или основанную на гипотермическом ECC медицинскую процедуру.
[0068]
В тринадцатом варианте осуществления изобретение касается способа ингибирования высвобождения гранул тромбоцитов у субъекта, включающего введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению, тем самым ингибирование высвобождения гранул тромбоцитов у субъекта. В некоторых аспектах субъект может быть переносящим чрескожное коронарное вмешательство (PCI) или процедуру катетеризации, или лечение острых коронарных синдромов (ACS) или нарушений свертываемости крови в целом. В других аспектах субъект является проходящим основанную на ECC медицинскую процедуру, основанную на гипотермии медицинскую процедуру или основанную на гипотермическом ECC медицинскую процедуру.
[0069]
В четырнадцатом варианте осуществления изобретение касается способа ингибирования агрегации тромбоцитовлейкоцитов у субъекта, включающего введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению, тем самым ингибирование агрегации тромбоцитовлейкоцитов у субъекта. В некоторых аспектах субъект может быть переносящим чрескожное коронарное вмешательство (PCI) или процедуру катетеризации, или лечение острых коронарных синдромов (ACS) или нарушений свертываемости крови в целом. В других аспектах субъект является проходящим основанную на ECC медицинскую процедуру, основанную на гипотермии медицинскую процедуру или основанную на гипотермическом ECC медицинскую процедуру.
[0070]
В пятнадцатом варианте осуществления изобретение касается способа ингибирования агрегации тромбоцитовгранулоцитов у субъекта, включающего введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению, тем самым ингибирование агрегации тромбоцитовгранулоцитов у субъекта. В некоторых аспектах субъект может быть переносящим чрескожное коронарное вмешательство (PCI) или процедуру катетеризации, или лечение острых коронарных синдромов (ACS) или нарушений свертываемости крови в целом. В других аспектах субъект является проходящим основанную на ECC медицинскую процедуру, основанную на гипотермии медицинскую процедуру или основанную на гипотермическом ECC медицинскую процедуру.
[0071]
В шестнадцатом варианте осуществления изобретение касается способа ингибирования снижения тромбоцитов в крови у субъекта, включающего введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению, тем самым ингибирование снижения тромбоцитов в крови у субъекта. В некоторых аспектах субъект может быть переносящим чрескожное коронарное вмешательство (PCI) или процедуру катетеризации, или лечение острых коронарных синдромов (ACS) или нарушений свертываемости крови в целом. В других аспектах субъект является проходящим основанную на ECC медицинскую процедуру, основанную на гипотермии медицинскую процедуру или основанную на гипотермическом ECC медицинскую процедуру.
[0072]
В семнадцатом варианте осуществления изобретение касается способа лечения или профилактики тромбоза стента у субъекта, включающего введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению, тем самым лечение или профилактику тромбоза стента у субъекта. В некоторых аспектах варианта осуществления с фармацевтическим составом, последовательно или одновременно, вводят второе антитромботическое средство. В специфическом аспекте второе антитромботическое средство представляет собой бивалирудин.
[0073]
В восемнадцатом варианте осуществления изобретение касается способа сокращения смертности среди субъектов, переносящих имплантацию стента, включающего введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению, тем самым сокращение смертности среди субъектов, переносящим имплантацию стента. В некоторых аспектах варианта осуществления с фармацевтическим составом, последовательно или одновременно, вводят второе антитромботическое средство. В специфическом аспекте второе антитромботическое средство представляет собой бивалирудин.
[0074]
В девятнадцатом варианте осуществления изобретение касается способа лечения или профилактики инфаркта миокарда у субъекта, включающего введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению, тем самым профилактику инфаркта миокарда у субъекта. В некоторых аспектах варианта осуществления с фармацевтическим составом, последовательно или одновременно, вводят второе антитромботическое средство. В специфическом аспекте второе антитромботическое средство представляет собой бивалирудин.
[0075]
В двадцатом варианте осуществления изобретение касается способа сокращения смертности среди субъектов, переносящих инфаркт миокарда, включающего введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению, тем самым сокращение смертности среди субъектов, переносящих инфаркт миокарда. В некоторых аспектах варианта осуществления с фармацевтическим составом, последовательно или одновременно, вводят второе антитромботическое средство. В специфическом аспекте второе антитромботическое средство представляет собой бивалирудин.
[0076]
В двадцать первом варианте осуществления изобретение касается лекарственного препарата, включающего эффективное количество кангрелора высокой чистоты, или его соли, и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, полезного для лечения или профилактики тромбоза стента, лечения или профилактики инфаркта миокарда, сокращения смертности среди субъектов, переносящих имплантацию стента, или сокращения смертности среди субъектов, переживающих инфаркт миокарда.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0077]
Настоящее изобретение касается (i) кангрелора высокой чистоты или его фармацевтически приемлемых солей, (ii) фармацевтических составов, включающих кангрелор высокой чистоты или одну или более его соль в качестве активного ингредиента и один или более фармацевтически приемлемых носителей, (iii) способов получение таких соединений и составов, и (iv) способов применения кангрелора высокой чистоты и фармацевтических составов для ингибирования активации и агрегации тромбоцитов, и способов терапевтического лечения субъектов.
[0078]
(формула I,
Кангрелор (также именуемый ARC69931MX) имеет химическое название по ИЮПАК [дихлор-[[[(2R,3S,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-[6-(2-метилсульфанилэтиламино)-2-(3,3,3-трифторпропилсульфанил)пурин-9-ил]оксолан-2-ил]метоксигидроксифосфорил]оксигидроксифосфорил]метил]фосфоновая кислота и может также носить название смешанный моно(ангидрид) N-[2-(метилтио)этил]-2-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-5'-адениловой кислоты с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой. Он представлен в нейтральной форме, но обычно используется в фармацевтическом составе в виде соли, такой как тетранатриевая соль. Другие соли, которые могут использоваться в фармацевтических составах, включают прочие соли щелочных металлов, напр. соли лития и калия; соли аммония; соли щелочноземельных металлов, напр. соли кальция и магния и соли элементов III группы, напр. алюминия. Соли с подходящими органическими основаниями, например, соли с гидроксиламином; низшими алкиламинами, напр. метиламином или этиламином; с замещенными низшими алкиламинами, напр. гидроксизамещенными алкиламинами; или с моноциклическими, гетероциклическими соединениями азота, напр. пиперидином или морфолином; и соли с аминокислотами, напр. с аргинином, лизином и проч., или их N-алкилпроизводными; или с аминосахаром, напр. N-метилD-глюкамином или глюкозамином. Предпочтительны нетоксичные, физиологически приемлемые соли.
[0079]
Следует понимать, что, как используется здесь, ссылка на кангрелор включает как кангрелор в нейтральной форме, так и одну или более солей кангрелора. Аналогично, следует понимать, что здесь ссылка на кангрелор высокой чистоты включает как кангрелор высокой чистоты в нейтральной форме, так и одну или более солей кангрелора высокой чистоты.
[0080]
Способы синтеза кангрелора известны из уровня техники и описаны, например, в пат. США № 5.721.219 и пат. США № 5.955.,447, которые оба полностью включены здесь в качестве ссылок.
[0081]
2003,
2001,
2008,
2003,
J Clin Invest
113,
Curr Opin Investig Drugs
Drugs Future
33,
Nat Rev Drug Disc
Кангрелор является синтетическим аналогом аденозинтрифосфата (ATP) и потенциальным антагонистом P2Y12-рецептора, сопряженного с G-белком пуринергического рецептора, который является важным компонентом активации тромбоцитов (Dorsam, R.T.; Kunapuli, S.P. 340-345), с pIC50 9,35 (Chattaraj, S.C. 2, 250-55; DiazRicart, M. 101-110). Ингибиторы активации и агрегации тромбоцитов представляют собой вещества, полезные во время чрескожного коронарного вмешательства (PCI) и других процедур катетеризации для уменьшения геморрагических осложнений, и в лечении острых коронарных синдромов (ACS) и нарушений свертываемости крови в целом. Ингибирование активации и агрегации тромбоцитов, или антиагрегантная терапия, было признано в качестве средства воздействия на коагуляцию и воспаление таким путем, каким не удаетсяобычной антикоагулянтной терапии (Bhatt, D.L.; Topol, E.J. 2, 15-28).
[0082]
(примесь E, формула VI)
(примесь A, формула
(примесь D, формула V)
(примесь B, формула Ill),
(примесь C, формула IV)
Кангрелор может разлагаться до ряда примесей, включая следующие пять примесей. Кангрелор может разлагаться до дихлорметиленбисфосфоновой кислоты и N-[2-(метилтио)этил]-2-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-5'-адениловой кислоты II) при гидролизе метилфосфонилфосфатной группы (смешанный ангидрид) или до (3,3,3-трифторпропилтио)-N-(2-(метилтио)этил)аденина при гидролизе рибофуранозида. Предполагается, что первый процесс катализируется основаниями, поскольку представляет собой гидролиз ангидрида, а второй процесс, как предполагается, катализируется кислотами, поскольку представляет собой гидролиз гликозида. Предполагается, что другие продукты разложения также образуются в результате гидролиза, как например бис(ангидрид) N-[2-(метилтио)этил]-2-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-5'-адениловой кислоты с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой который может образовываться при гидролизе кангрелора до примеси A, с последующей реакцией присоединения со второй молекулой кангрелора. Другие продукты разложения образуются в результате негидролитических процессов, как например моноангидрид N-[2-(метилсульфинил)этил]-2-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-5'-адениловой кислоты с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой которыйочевидно образуется путем окисления кангрелора. Эти продукты разложения встречаются в виде примесей в кангрелоре. Другие примеси могут также образовываться во время синтеза и обработки кангрелора.
[0083]
Специалистам в данной области также сразу будет понятно, что примеси A, B, D и E являются продуктами гидролиза кангрелора, тогда как примесь C является продуктом окисления кангрелора. Они также должны признать, что характер кангрелора, как ангидрида, повлечет за собой в некоторой мере реакционную способность по отношению к воде. Эти примеси будут со временем образовываться из кангрелора высокой чистоты при обработке и хранении из-за наличия кислорода и воды, присутствующих либо в качестве растворителя, либо в качестве влаги. Поэтому чрезвычайно важно обеспечить процессы изготовления, позволяющие получать, хранить и вводить пациентам фармацевтические композиции кангрелора с достаточно высокой чистотой.
[0084]
Термин "лекарственный продукт" означает здесь активный ингредиент фармацевтического состава. Таким образом, как используется здесь, лекарственный продукт включает кангрелор, кангрелор высокой чистоты и все его соли.
Способ составления композиции для получения кангрелора высокой чистоты и фармацевтических составов с ним
[0085]
Кангрелор высокой чистоты и его соли, и включающие их фармацевтические составы, получают, используя новый способ составления композиции.
1) Растворение кангрелора в растворителе с образованием раствора кангрелора
[0086]
В способе составления композиции по настоящему изобретению кангрелор растворяют в растворителе или смеси растворителей с получением раствора кангрелора. Кангрелор может быть коммерчески выпускаемым или синтезированным различными методами в соответствии с примерами в пат. США № 5.721.219 и пат. США № 5.955.447. Концентрация кангрелора в растворителе может варьироваться, но обычно составляет приблизительно от 0,5 мг/мл до 100 мг/мл, предпочтительно приблизительно от 1 мг/мл до 50 мг/мл. В отдельных аспектах концентрация кангрелора в растворителе равна приблизительно 1 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл или приблизительно 60 мг/мл.
[0087]
Растворители включают водные и неводные жидкости, включая, но не ограничиваясь этим, моно и диспирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт и пропиленгликоль; многоатомные спирты, такие как глицерин и полиэтиленгликоль; буферные растворы и вода. В специфическом аспекте получают 30 мг/мл раствор кангрелора в метаноле. В другом специфическом аспекте получают 17 мг/мл раствор кангрелора в воде.
[0088]
Кангрелор может быть растворен в растворителе известными из уровня техники способами, такими как добавление кангрелора к растворителю. Например, кангрелор может быть добавлен к растворителю быстро, медленно, порциями, с постоянной скоростью или переменной скоростью, или при их сочетании. Для растворения кангрелора может использоваться смесительное устройство, известное из уровня техники. Примеры смесительных устройств включают, но не ограничиваясь этим, лопастной смеситель, магнитный смеситель, шейкер, рециркуляционный насос, магнитный смеситель с нижней опорой, гомогенизатор и любую их комбинацию. Подходящие скорости смешения зависят от таких факторов, как идентичность растворителя, требуемая конечная концентрация и идентичность смесительного устройства. При этом подходящие скорости смешения включают приблизительно от 50 до 2000 об/мин, такие как приблизительно от 300 до 1500 об/мин. Растворение может быть осуществлено при комнатной температуре, при повышенной температуре или при пониженной температуре с использованием методов контроля температуры, известных из уровня техники. Предпочтительно растворение осуществляют при комнатной температуре или ниже.
[0089]
Растворение может быть выполнено смешением кангрелора и растворителя в одну порцию или небольшими аликвотами. Растворение может также быть выполнено за выбранный промежуток времени, например от свыше 10 мин до l ч, включая от свыше 5 мин до 10 мин.
[0090]
При получении фармацевтических составов один или более фармацевтически приемлемых носителей также могут быть добавлены к растворителю (именуемому здесь также "приемлемый носитель" и "носитель"). Носители являются компонентами фармацевтического состава, которые способствуют поддержанию, стабилизации или изменению физико-химического или физиологического поведения активного ингредиента фармацевтического состава. Подходящие носители включают, но не ограничиваясь этим, средства, которые изменяют способность к лиофилизации активного ингредиента (напр., кангрелора), средства, которые повышают скорость растворения активного ингредиента, объемообразующие агенты и/или стабилизирующие агенты. Объемообразующий агент означает любое вещество, которое наполняет или придает объем активному ингредиенту. Стабилизирующий агент означает любое вещество, которое предназначено для сведения к минимуму разложения активного ингредиента. Примеры подходящих носителей включают, но не ограничиваясь этим, полиолы, такие как моносахариды, включающие глюкозу или фруктозу; дисахарид, включающий сахарозу, мальтозу или трегалозу; олигосахарид; полисахарид или редуцированный сахар, такой как сорбит или маннит.
[0090]
Типичные носители включают маннит, сорбит, сахарозу, лактозу, фруктозу и трегалозу, антиоксиданты, буферные агенты и консерванты. Предпочтительные фармацевтически приемлемые носители для кангрелора иллюстрируются, но не ограничиваясь этим, описанными в пат. США № 6.114.313 и пат. США № 6.130.208.
[0091]
Раствор кангрелора и одного или более носителей может быть эффективно перемешан с применением вышеуказанных способов.
[0092]
Количество носителя, когда присутствует, зависит от таких факторов, как заданная конечная концентрация кангрелора в растворителе, идентичность растворителя и способов, применяемых для удаления растворителя (как описано ниже). Однако, в одном из аспектов изобретения количество носителя, включенного в раствор кангрелора, когда присутствует, может регулироваться для обеспечения раствора кангрелора с массовым отношением одного или более носителей к кангрелору приблизительно от 5:1 до 1:10, таким как приблизительно от 3:1 до 1:2, и приблизительно 1:2. В одном из аспектов к растворителю добавляют два носителя, например два полиола, таких как сорбит и как маннит.
[0093]
Раствор, образующийся в результате растворения кангрелора в растворителе, именуется здесь "раствор кангрелора" или альтернативно "первый раствор."
2) Получение pH-регулирующего средства
[0094]
Способ составления композиции включает далее смешение pH-регулирующего средства с раствором кангрелора, с получением раствора для составления композиции. PH-регулирующее средство может быть приготовлено до, после или одновременно с раствором кангрелора.
[0095]
PH-регулирующее средство может включать основание, растворенное в растворителе или смешанное с растворителем, или кислоту, растворенную в растворителе или смешанную с растворителем. Когда pH-регулирующее средство включает основание, основание может быть неразбавленным основанием, таким как основание, которое является жидкостью при комнатной температуре, такое как триэтаноламин, основанием, которое является твердым при комнатной температуре, таким как гидроксид натрия, или летучим основанием, таким как карбонат аммония.
[0096]
Основание может быть органическим основанием или неорганическим основанием. Термины "неорганическое основание" и "органическое основание", как используются здесь, означают соединения, которые взаимодействуют с кислотой с образованием соли; соединения, которые дают гидроксид-ионы в водном растворе (основания Аррениуса); молекулы или ионы, которые захватывают ионы водорода (основания Бренстеда-Лоури); и/или молекулы или ионы, которые отдают в качестве донора электронную пару с образованием химической связи (основания Льюиса). В некоторых способах неорганическое или органическое основание может представлять собой карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, карбонат щелочноземельного металла, гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочноземельного металла, амин или фосфин. Например, неорганическое или органическое основание может представлять собой гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия или гидроксид лития; карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия или карбонат натрия; или бикарбонат щелочного металла, такой как бикарбонат натрия.
[0097]
Растворители, в которых растворяют или с которыми смешивают основание, могут включать водные и неводные жидкости, включающие, но не ограничиваясь этим, моно- и диспирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт и пропиленгликоль; многоатомные спирты, такие как глицерин и полиэтиленгликоль; буферные растворы и воду. PH-регулирующее средство может также включать один или более носителей, таких как растворенные полиолы. Например, сахар может представлять собой моносахарид, такой как глюкоза или фруктоза; дисахарид, такой как сахароза, мальтоза или трегалоза; олигосахарид или полисахарид.
Полиол может также представлять собой редуцированный сахар, такой как сорбит или маннит. В pH-регулирующем средстве может быть больше одного носителя. Количество носителя в pH-регулирующем средстве можно регулировать для обеспечения конечного продукта, как определено выше.
[0098]
Основание предпочтительно смешивают с растворителем или растворяют в растворителе с получением pH-регулирующего средства. Смешение или растворение может быть выполнено известными из уровня техники способами. Например, порциями, при постоянной скорости или переменной скорости, или их сочетанием. Также, чтобы смешать основание и растворитель, может быть использовано. Примеры смесительных устройств включают, но не ограничиваясь этим, лопастной смеситель, магнитный смеситель, шейкер, рециркуляционный насос, гомогенизатора и любую их комбинацию. Подходящие скорости смешения зависят от таких факторов, как растворитель, требуемая конечная концентрация и идентичность смесительного устройства. При этом подходящие скорости смешения включают приблизительно от 100 до 1500 об/мин или приблизительно от 300 до 1200 об/мин. Основание добавляется/смешивается с растворителем в количестве, которое приведет к pH-регулирующему средству, которое характеризуется как имеющее приблизительно от 0,01 Н до 5 Н, включая приблизительно от 0,1 Н до 1 Н. Квалифицированному специалисту понятно, что конкретная нормальность pH-регулирующего средства будет изменяться в зависимости от характеристик раствора кангрелора, с которым pH-регулирующее средство объединяют.
[0099]
PH-регулирующие средства широкодоступны и очевидны для квалифицированного специалиста. Далее следуют неограничивающие примеры: уксусная кислота, карбонат аммония, фосфат аммония, борная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, фосфорная кислота, цитрат калия, метафосфат калия, однозамещенный фосфат калия, ацетат натрия, цитрат натрия, раствор лактата натрия, двузамещенный фосфат натрия и однозамещенный фосфат натрия, гидроксид натрия, хлористоводородная кислота, бикарбонат натрия, карбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат калия, гидроксид калия, фосфат калия, двузамещенный фосфат калия, фосфат натрия и борат натрия.
3) Смешение pH-регулирующего средства с раствором кангрелора с получением раствора для составления композиции
[0100]
Затем pH-регулирующее средство может быть смешано с раствором кангрелора с получением раствора для составления композиции (также именуемого здесь "второй раствор"). Это смешение можно осуществлять добавлением pH-регулирующего средства к раствору кангрелора. Альтернативно, раствор кангрелора может быть добавлен к pH-регулирующему средству или pH-регулирующее средство и раствор кангрелора могут добавляться одновременно (в отдельный сосуд), или возможна комбинация этих способов добавления. Важно во время добавления или смешения pH-регулирующего средства и раствора кангрелора, что контролируется pH. Смотри ниже. Ссылка на раствор для составления композиции может быть ссылкой на раствор кангрелора во время или после добавления pH-регулирующего средства, или это может быть ссылка на pH-регулирующее средство во время или после добавления раствора кангрелора, или это может быть ссылка на раствор, образующийся во время или после объединения pH-регулирующего средства и раствора кангрелора.
[0101]
Смешение pH-регулирующего средства и раствора кангрелора может осуществляться в контролируемых условиях. Например, температура может контролироваться известными из уровня техники способами, такими как смешение pH-регулирующего средства и раствора кангрелора в сосуде внутри охлаждающей рубашки. Температура может быть установлена приблизительно между 1°C и приблизительно 25°C, включая приблизительно от 2°C до 10°C. В некоторых случаях температура может превышать 25°C в течение ограниченных периодов времени. Также смешение pH-регулирующего средства и раствора кангрелора можно осуществлять в дополнительных контролируемых условиях, как например, в атмосфере инертного сухого газа, такого как азот, и/или в отсутствии света.
[0102]
Уровни продуктов разложения в результате гидролиза в растворе для составления композиции сводятся к минимуму путем достижения и поддержания pH приблизительно от 7,0 до 9,5 в растворе для составления композиции. Дополнительные приемлемые диапазоны включают: приблизительно от 7,0 до 8,0, приблизительно от 7,5 до 8,5, приблизительно от 8,0 до 9,0, приблизительно от 8,5 до 9,5, приблизительно от 7,5 до 9,5, приблизительно от 8,0 до 9,5, приблизительно от 7,0 до 9,0 и приблизительно от 7,0 до 8,5. В отдельных аспектах pH раствора для составления композиции поддерживают приблизительно при pH 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4 или 9,5.
[0103]
Хотя пат. США № 6.114.313 указывает некоторые пределы диапазона pH в конечном составе кангрелора, заявителями установлено, что эти ограничения недостаточны для гарантии достижения желательных низких уровней продуктов разложения. Кроме того заявителями обнаружено, что диапазон pH должен поддерживаться в ходе всего процесса, а не только в конечном составе.
[0104]
Безотносительно к какой-либо конкретной теории, продукты разложения могут также образовываться в результате локально различных pH или в "горячих точках", которые определяются здесь как сконцентрированные участки в растворе для составления композиции, имеющие много уровней pH, отличных от окружающей среды. Примером горячей точки является участок в растворе для составления композиции, имеющий pH приблизительно равный 12, тогда как окружающий раствор имеет pH около 7. Разложение может также происходить при таких высоких уровнях в растворе для составления композиции в целом. Было обнаружено, что эффективное и полное перемешивание снижает образование "горячих точек" или высокие уровни pH в растворе для составления композиции, когда добавляются или смешиваются pH-регулирующее средство и раствор кангрелора. Таким образом, эффективное перемешивание может регулировать общий уровень рН раствора для составления композиции, не превышающий приблизительно 10,5 или уровень, не превышающий приблизительно 10,0, или уровень, не превышающий приблизительно 9,5, или даже уровень, не превышающий, приблизительно 9,0.
[0105]
Эффективное смешение для сведения к минимуму уровней разложения в растворе для составления композиции может достигаться различными способами. Один из таких способов состоит в добавлении или объединении pHрегулирующего средства и раствора кангрелора частями, т.е. порциями. Например, pH-регулирующего средства может быть добавлено к раствору кангрелора порциями из заданных количеств, при этом каждое добавление отделяется промежутком времени. Количество pH-регулирующего средства может быть приблизительно равным или может различаться в разных порциях. Например, pH-регулирующее средство может быть добавлено четырьмя порциями, где каждая порция включает приблизительно 25% общего количества pH-регулирующего средства. В качестве другого примера, pH-регулирующее средство может быть добавлено тремя порциями так, что первая порция включает приблизительно 45% общего количества pH-регулирующего средства, вторая порция включает приблизительно 30% общего количества pH-регулирующего средства и третья порция включает приблизительно 25% общего количества pH-регулирующего средства.
[0106]
PH-регулирующее средство может также быть добавлено порциями при комбинации равных и неравных количеств. Например, pH-регулирующее средство может быть разделено на четыре порции, где первая порция включает приблизительно 45% общего количества pH-регулирующего средства, вторая порция включает приблизительно 25% общего количества pH-регулирующего средства, а каждая третья и четвертая порция включает приблизительно 15% общего количества pH-регулирующего средства.
[0107]
Промежуток времени между добавлениями каждой порции может изменяться. Этот период может быть установленной продолжительности времени независимо от количества порций и/или объема порций, которые должны быть добавлены. Альтернативно, промежуток времени может изменяться в зависимости от количества порций и/или объема порций, которые будут добавлены. Например, промежуток времени между добавлением четырех равных порций может составлять приблизительно 5 минут между каждым добавлением. В качестве другого примера, промежуток времени после добавления первой порции, включающей приблизительно 60% общего количества pH-регулирующего средства, может составлять приблизительно 15 минут, в то время как промежуток времени после добавления второй порции, включающей приблизительно 40% общего количества pH-регулирующего средства, может составлять приблизительно 5 минут.
[0108]
Промежуток времени между добавлениями каждой порции может также быть основан на заданном полном времени добавления pH-регулирующего средства. Например, если полное время добавления pHрегулирующего средства установлено приблизительно в 20 минут, то промежуток времени после добавления каждой порции, включающей приблизительно 25% от общего количества pHрегулирующего средства, может составлять приблизительно 5 минут. Промежуток времени между добавлениями каждой порции может также быть основан на установленном минимальном времени, обеспечивающем эффективное смешение, позволяющее избежать pH-"горячих точек". В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения минимальное время между добавлениями двух порций pHрегулирующего средства может быть продолжительностью приблизительно от 5 минут до 10 минут, и в одном из примеров, приблизительно от 2 минут до 5 минут, а в другом примере, приблизительно от 2 минут до 3 минут.
[0109]
Эффективное смешение может также достигаться добавлением pH-регулирующего средства к раствору кангрелора с постоянной скоростью. PH-регулирующее средство может быть добавлено со скоростью приблизительно от 0,5% до 50% от общего количества pH-регулирующего средства за минуту и в одном из примеров, приблизительно от 1% до 25% от общего количества pH-регулирующего средства за минуту; а в другом примере, приблизительно от 3% до 8% от общего количества pH-регулирующего средства за минуту.
[0110]
Альтернативно pH-регулирующее средства может добавляться с переменной скоростью к раствору кангрелора. В качестве примера, скорость может возрастать во время добавления pH-регулирующего средства приблизительно от 5% до 20% от общего количества pH-регулирующего средства за минуту.
[0111]
PH-регулирующее средство может также быть добавлено к раствору кангрелора частями, при этом каждая порция добавляется с постоянной или переменной скоростью. Порции могут добавляться в равных количествах, неравных количествах или при их сочетании. При этом каждая из порций может добавляться с одинаковыми или различными постоянными скоростями или одинаковыми или различными переменными скоростями, или при их сочетании. В качестве примера, первая порция, включающая 60% общего количества pH-регулирующего средства, может добавляться при 5% от объема порции за минуту, тогда как каждая из четырех последующих порций, включающих приблизительно 10% общего количества pH-регулирующего средства, может добавляться при 10% от объема порции за минуту.
[0112]
Также эффективное смешение может достигаться применением одного или более смесительных устройств. Примеры смесительных устройств включают, но не ограничиваясь этим, лопастной смеситель, магнитный смеситель, шейкер, рециркуляционный насос, гомогенизатор и любую их комбинацию. Скорость перемешивания, например, лопастного смесителя может составлять приблизительно от 100 об/мин до 1000 об/мин, и в одном из примеров, приблизительно от 400 об/мин до 800 об/мин. Скорость перемешивания, например, гомогенизатора (т.е., перемешивания с высоким усилием сдвига) может составлять приблизительно от 300 до 6000 об/мин, и в одном из примеров, приблизительно от 1500 об/мин до 3000 об/мин.
[0113]
Смесительное устройство может перемешивать непрерывно во время добавления pH-регулирующего средства или в определенные промежутки времени, напр., между добавлениями порций, после добавления pH-регулирующего средства и т. д.
[0114]
Кроме того, более одного смесительного устройства может применяться, когда pH-регулирующее средство добавляется к раствору кангрелора. Например, лопастной смеситель может использоваться на поверхности раствора кангрелора, и гомогенизатор может использоваться в нижней части раствора кангрелора.
При использовании более одного смесительного устройства, они могут работать с той же скоростью перемешивания или с различными скоростями перемешивания, или при их сочетании. Во время добавления pH-регулирующего средства смесительные устройства могут также работать одинаковые промежутки времени, различные промежутки времени или при их сочетании. Аналогично, смесительное устройство может применяться для добавления раствора кангрелора к pH-регулирующему средству или для добавления pH-регулирующего средства и раствора кангрелора вместе.
[0115]
Более того, эффективное смешение может достигаться добавлением pH-регулирующего средства к определенным местам в растворе кангрелора. Например, pH-регулирующее средство можно добавлять к поверхности раствора кангрелора или к нижней части раствора кангрелора. В случаях, когда используется смесительное устройство, pH-регулирующее средство может добавляться к месту размещения смесительного устройства, напр., по месту нахождения лопастей лопастного смесителя или лопаток гомогенизатора. PH-регулирующее средство может также добавляться более чем к одному месту в растворе кангрелора; например, pH-регулирующее средство может добавляться одновременно к верхней части раствора кангрелора и к месту размещения смесительного устройства. Альтернативно, раствор кангрелора может добавляться к pH-регулирующему средству в определенные места и в более чем одно место, в pH-регулирующем средстве, как описано выше.
[0116]
Необязательно, как только получен раствор для составления композиции, pH или конечный объем раствора для составления композиции может быть доведен до целевого уровня перед удалением растворителя (смотри ниже). PH или объем можно регулировать, используя известные из уровня техники способы, например, добавлением дополнительного растворителя или pH-регулирующего средства, как описано выше.
[0117]
При получении фармацевтических составов к раствору для составления композиции могут быть добавлены один или более фармацевтически приемлемых носителей. Такие добавления могут осуществляться вместо добавления носителей, описанных выше, в процессе получения раствора кангрелора, или в дополнение к добавлению носителей, описанных выше, в процессе получения раствора кангрелора. Таким образом, носители могут быть добавлены в процессе получения раствора кангрелора, в процессе получения раствора для составления композиции, или в обоих.
[0118]
Выбор времени и способа, которым носители добавляются к раствору для составления композиции, не очень важны. Так, например, носители могут быть добавлены к раствору для составления композиции до или после добавления pH-регулирующего средства, или добавлены во время некоторого или всего периода, за который добавляется pH-регулирующее средство. Подобным образом раствор для составления композиции может быть добавлен к носителю. Подходящие носители включают агент, модифицирующий способность к лиофилизации активного фармацевтического ингредиента, агент, улучшающий скорость растворения активного фармацевтического ингредиента, объемообразующий агент или стабилизирующий агент. В некоторых вариантах осуществления носители могут являться полиолами. Например, полиол может представлять собой моносахарид, такой как глюкоза или фруктоза; дисахарид, такой как сахароза, мальтоза или трегалоза; олигосахарид или полисахарид. Альтернативно полиол может представлять собой редуцированный сахар, такой как сорбит или маннит. Раствор для составления композиции и один или более носителей могут быть эффективно смешаны с применением вышеуказанных способов. PH образующегося в результате раствора может быть проконтролирован, и если он окажется за пределами заданного диапазона, приблизительно от pH 7,0 до pH 9,5, может быть добавлено дополнительное pH-регулирующее средство для сведения к минимуму образования продуктов разложения.
[0119]
Количество носителя, когда присутствует, будет зависеть от факторов, таких как заданная конечная концентрация кангрелора в растворе для составления композиции, идентичность растворителей и способы, используемые для удаления растворителей (как обсуждены ниже). Однако, в одном из аспектов изобретения, раствор для составления композиции может быть отрегулирован для обеспечения фармацевтического состава, имеющего массовое отношение одного или более носителей к кангрелору приблизительно от 5:1 до 1:10, такое как приблизительно от 3:1 до 1:2 и приблизительно 1:2. В одном из аспектов, два носителя добавляют к раствору для составления композиции, например два полиола, таких, как и сорбит, и маннит. Выражаясь иным образом, фармацевтические составы по изобретению включают кангрелор высокой чистоты, в пересчете на свободную кислоту, но присутствующий в виде свободной кислоты или его соли, в диапазоне приблизительно 10-30% и один или более фармацевтически приемлемых носителей в диапазоне приблизительно 90-70 массовых % от фармацевтического состава. В одном из аспектов фармацевтические составы по изобретению включают кангрелор высокой чистоты, в пересчете на свободную кислоту, но присутствующий в виде свободной кислоты или его соли, в диапазоне приблизительно 15-25% и один или более фармацевтически приемлемых носителей в диапазоне приблизительно 85-75 массовых %. В другом аспекте фармацевтические составы по изобретению включают кангрелор высокой чистоты, в пересчете на свободную кислоту, но присутствующий в виде свободной кислоты или его соли, в диапазоне приблизительно 16-22% и один или более фармацевтически приемлемых носителей в диапазоне приблизительно 84-78 массовых %. В дальнейшем аспекте фармацевтические составы по изобретению включают кангрелор высокой чистоты, в пересчете на свободную кислоту, но присутствующий в виде свободной кислоты или его соли, в диапазоне приблизительно 16-21% и один или более фармацевтически приемлемых носителей в диапазоне приблизительно 84-79 массовых %. В некоторых аспектах количество кангрелора высокой чистоты, в пересчете на свободную кислоту, в фармацевтическом составе не превышает приблизительно 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% или 1 массовых % от состава, с остатком массы, включающем один или более фармацевтически приемлемых носителей, влагу и противоионы.
[0120]
Когда к раствору для составления композиции добавляют носитель, pH или объем раствора может быть определен после добавления и, при необходимости, доведен до целевого уровня перед удалением растворителя (смотри ниже). PH или объем можно регулировать, используя известные из уровня техники способы, например, добавлением дополнительного растворителя или pH-регулирующего средства, как описано выше.
[0121]
2005,
Biotechnol. Annu. Rev.
11,
Раствор для составления композиции может также быть стерилизован перед удалением растворителя. Раствор для составления композиции можно подвергать асептической фильтрации, используя, например, мембранный фильтр, такой как мембранный фильтр, 0,2 мкм, для стерилизации раствора для составления композиции. Методы стерилизации раствора для составления композиции известны из уровня техники (смотри, напр., Berovic, M. 257-279, раскрытие которого полностью включено здесь в качестве ссылок).
[0122]
Когда раствор для составления композиции стерилизуют, pH или объем полученного в результате раствора может быть определен после стерилизации и, при необходимости, доведен до целевого уровня перед удалением растворителя (смотри ниже). PH или объем можно регулировать, используя известные из уровня техники способы, например, добавлением дополнительного растворителя или pH-регулирующего средства, как описано выше.
[0123]
Кроме того, после стерилизации, раствор для составления композиции может быть расфасован аликвотами по контейнерам, таким как флаконы, бутылочки, ампулы, шприцы и проч.
4) Удаление растворителя из раствора для составления композиции
[0124]
Способ составления композиции далее включает удаление растворителей из раствора для составления композиции.
[0125]
J.
2006,
2004,
2002,
Pharm. Dev. Technol.
11,
Pharm. Res.
21,
Pharm. Biotechnol.
14:
Удаление растворителя из раствора для составления композиции может достигаться лиофилизацией, которая включает замораживание раствора для составления композиции и затем снижение окружающего давления, чтобы обеспечить возможность замороженным растворителю/влаге в веществе сублимироваться непосредственно из твердой фазы в газовую фазу. Процесс лиофилизации может быть осуществлен известными из уровня техники способами (смотри, напр., Liu, 3-28; Tang, X.; Pikal, M.J. 191-200; Nail, S.L.; Jiang, S.; Chongprasert, S.; Knopp, S.A. 281-360; пат. США № 7.,351.431 и пат. США № 6.821.515; раскрытие каждого из которых полностью включено здесь в качестве ссылок).
[0126]
2002,
2000,
Pharm. Biotechnol.
13,
Curr. Pharm. Biotechnol.
1,
Растворители могут быть также удалены из раствора для составления композиции другими методами, такими как распылительная сушка и распылительная сублимационная сушка (смотри, напр., Lee, G. 135-58; Maa, Y.-F.; Prestrelski, S.J. 283-302; раскрытие каждого из которых полностью включено здесь в качестве ссылок), вакуумная сушка, разделение и очистка сверхкритических жидкостей, сушка воздухом или другие формы испарительной сушки, как известно из уровня техники.
[0127]
Лиофилизация представляет собой процесс, который обычно включает стадии (a) охлаждения раствора до температуры приблизительно от 5°C до -80°C, при этом температура выдерживается, по меньшей мере, приблизительно от 20 минут до 4 часов, (b) замораживания раствора при температуре приблизительно от 0°C до -80°C с получением замороженной смеси, при этом температура выдерживается, по меньшей мере, приблизительно от 30 минут до 20 часов, и (c) осуществления первичной стадии сушки замороженной смеси, которая включает применение вакуума для снижения давления на величину, эффективную для удаления водного растворителя из замороженной смеси, и, одновременно с применением вакуума, изменение температуры замороженной смеси до температуры первичной сушки, где температура первичной сушки составляет приблизительно от 0°C до -50°C, и при этом температура выдерживается, по меньшей мере, приблизительно от 10 часов до 50 часов.
[0128]
Лиофилизация может быть выполнена за несколько стадий, например проведением стадии при диапазоне температур приблизительно от -l5°C до -50°C и при давлении приблизительно от 0,05 торр (6,666 Па) до 0,5 торр (66,66 Па), и проведением второй стадии при диапазоне температур приблизительно от -10°C до -20°C и при давлении приблизительно от 0,1 торр (13,332 Па) до 0,5 торр (66,66 Па). В других случаях может потребоваться только одна стадия лиофилизации.
[0129]
Например, раствор для составления композиции может быть заморожен с применением таких методов, но не ограничиваясь этим, как механическое охлаждение, сухой лед и жидкий азот. Температура может быть снижена при охлаждении до диапазона приблизительно от 0°C до -80°C, и в одном из примеров, приблизительно от -10°C до -35°C. Первичная стадия лиофилизации может характеризоваться пониженным давлением приблизительно от 0,05 торр (6,666 Па) до 10 торр (1333,22 Па), и в одном из примеров, приблизительно от 0,1 торр (13,332 Па) до 1 торр (133,322 Па). Вторичная стадия лиофилизации может характеризоваться давлением приблизительно от 0,05 торр (6,666 Па) до 5 торр (666,61 Па), и в одном из примеров, приблизительно от 0,1 торр (13,332 Па) до 1 торр (133,322 Па). В других случаях может потребоваться только одна стадия лиофилизации.
[0130]
В некоторых случаях дальнейшая сушка может быть выполнена после того, как основная масса растворителя будет удалена, например, выдерживанием материала при диапазоне температур приблизительно от 10°C до 45°C и пониженном давлении от 0,05 торр (6,666 Па) до 5 торр (666,61 Па), и в одном из примеров, при диапазоне температур приблизительно от 20°C до 40°C и пониженном давлении от 0,1 торр (13,332 Па) до 1 торр (133,322 Па). Эта дополнительная стадия сушки может быть выполнена за период времени приблизительно от 1 часа до 10 часов, и в одном из примеров, приблизительно от 3 часов до 6 часов.
[0131]
В некоторых вариантах осуществления изобретения удаление растворителя является эффективным в условиях, когда остаточная влага в кангрелоре высокой чистоты или его соли и в фармацевтическом составе, включающем кангрелор высокой чистоты или его соль, в качестве активного ингредиента, составляет приблизительно менее 2,0% по массе, чтобы свести к минимуму образование продуктов разложения во время дальнейшей обработки и хранения. В других вариантах осуществления изобретения удаление растворителя приводит к кангрелору высокой чистоты или его соли и к фармацевтическому составу, включающему кангрелор высокой чистоты или его соль, в качестве активного ингредиента, с содержанием приблизительно менее 2,0% влаги по массе и pH приблизительно от 7,0 до 9,5, чтобы свести к минимуму образование продуктов разложения во время дальнейшей обработки и хранения. В аспектах этих вариантов осуществления остаточная влага составляет приблизительно менее 3,4%, 3,3%, 3,2%, 3,1%, 3,0%, 2,9%, 2,8%, 2,7%, 2,6%, 2,5%, 2,4%, 2,3%, 2,2%, 2,1%, 2,0%, 1,9%, 1,8%, 1,7%, 1,6%, 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% или 0,1% по массе.
[0132]
Надлежащие комбинации температур, пониженных давлений и длительностей процессов, используемых для удаления растворителя, чрезвычайно важны для сведения к минимуму уровней продуктов разложения, образующихся во время процессов и при хранении кангрелора высокой чистоты, или его соли, и фармацевтического состава, включающего кангрелор высокой чистоты или его соль.
[0133]
Подходящий способ согласно изобретению, представляет собой процесс сублимационной сушки во флаконе. Такой способ включает заполнение стерильных флаконов стерильным фильтрованным раствором композиции по изобретению, такой как раствор для составления композиции. Стерильную пробку для сублимационной сушки не полностью вставляют во флакон, который замораживают, напр. при температуре от -30 до -40°C и после этого сушат в вакууме в замороженном состоянии. После сушки пробку вставляют полностью перед извлечением флакона из лиофилизационной установки.
[0134]
Возможно, что во время удаления растворителя pH образующегося материала изменится либо в результате концентрации основания, либо в результате удаления летучего основания. Выбранный способ должен гарантировать, что pH раствора для составления композиции или образующегося материала останется в диапазоне приблизительно от 7,0 до 9,5.
[0135]
Присутствие продуктов разложения будет со временем возрастать, поскольку раствор для составления композиции хранится или обрабатывается до удаления растворителя. Поэтому промежуток времени между растворением кангрелора с получением первого раствора и удалением растворителя должен быть сведен к минимуму, чтобы снизить до минимума уровни образующихся продуктов разложения. Например, этот промежуток времени не должен превышать приблизительно 48 часов, и в аспектах, не превышает приблизительно 36 часов, приблизительно 30 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов или приблизительно 4 часов.
[0136]
Для предотвращения окислительных процессов, вызванных присутствием кислорода, и гидролитических процессов, вызванных присутствием воды, после завершения удаления растворителя образующийся в результате материал может быть сохранен в окружающей среде,состоящей из химически инертного и не содержащего влаги газа, в емкости для хранения. Этим химически инертным и не содержащим влаги газом может быть азот или аргон. В частности, химически инертный сухой газ может быть введен после снятия вакуума в конце циклов лиофилизации или вакуумной сушки.
[0137]
В аспектах раскрытого здесь изобретения уровень примеси A, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты или его соли, или в фармацевтических составах, включающих кангрелор высокой чистоты или его соль, составляет приблизительно менее 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или 0,1 массовых % от лекарственного продукта.
[0138]
В аспектах раскрытого здесь изобретения уровень примеси B, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты или его соли, или в фармацевтических составах, включающих кангрелор высокой чистоты или его соль, составляет приблизительно менее 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или 0,1 массовых % от лекарственного продукта.
[0139]
В аспектах раскрытого здесь изобретения уровень примеси C, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты или его соли, или в фармацевтических составах, включающих кангрелор высокой чистоты или его соль, составляет приблизительно менее 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или 0,1 массовых % от лекарственного продукта.
[0140]
В аспектах раскрытого здесь изобретения уровень примеси D, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты или его соли, или в фармацевтических составах, включающих кангрелор высокой чистоты или его соль, составляет приблизительно менее 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или 0,1 массовых % от лекарственного продукта.
[0141]
В аспектах раскрытого здесь изобретения уровень примеси E, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты или его соли, или в фармацевтических составах, включающих кангрелор высокой чистоты или его соль, составляет приблизительно менее 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или 0,1 массовых % от лекарственного продукта.
[0142]
В аспектах раскрытого здесь изобретения общий уровень примесей A и D, присутствующих в кангрелоре высокой чистоты или его соли, или в фармацевтических составах, включающих кангрелор высокой чистоты или его соль, составляет приблизительно менее 2,5, 2,4, 2,3, 2,2, 2,1, 2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или 0,1 массовых % от лекарственного продукта.
[0143]
В аспектах раскрытого здесь изобретения каждый из уровней примесей A и D, присутствующих в кангрелоре высокой чистоты или его соли, или в фармацевтических составах, включающих кангрелор высокой чистоты или его соль, составляет приблизительно менее 2,5, 2,4, 2,3, 2,2, 2,1, 2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или 0,1 массовых % от лекарственного продукта.
[0144]
В аспектах раскрытого здесь изобретения общий уровень примесей A, B, C, D и E, присутствующих в кангрелоре высокой чистоты или его соли, или в фармацевтических составах, включающих кангрелор высокой чистоты или его соль, составляет приблизительно менее 5,0, 4,5, 4,0, 3,5, 3,0, 2,5, 2,4, 2,3, 2,2, 2,1, 2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или 0,1 массовых % от лекарственного продукта. Конкретные примеси могут изменяться по их отдельным концентрациям в общем количестве или быть приблизительно одинаковыми. Также квалифицированному специалисту понятно, что любая комбинация из пяти примесей A, B, C, D и E, в любом количестве, может присутствовать в кангрелоре высокой чистоты или его соли, хотя в общей сложности в количестве приблизительно менее 5,0 массовых % от лекарственного продукта, и в некоторых аспектах приблизительно менее 1,5%.Например, только одна или две, или три, или четыре, или все пять примесей могут присутствовать в кангрелоре высокой чистоты или его соли.
5) Наполнение в емкости для хранения
[0145]
Высушенный кангрелор высокой чистоты и фармацевтические составы, включающие кангрелор высокой чистоты, должны храниться в емкости, которая предотвратит воздействие влаги на лекарственный продукт или составы. В некоторых аспектах лекарственный продукт или составы могут также защищаться от действия света. В соответствующем примере лекарственный продукт и составы хранятся в герметично укупоренных сосудах, таких как закрытые пробкой флаконы. Заполнение этих сосудов возможно одновременно с удалением растворителя. То есть, раствор для составления композиции загружают в сосуд и раствор сушат в сосуде, как описано выше.
[0146]
Способами, известными специалистам в данной области, сосуды и пробки к ним, используемые для хранения лекарственных продуктов и фармацевтических составов, промывают, стерилизуют и сушат перед применением.
Остаточная влага в сосудах и пробках к ним, после этого процесса, может с течением времени перейти на лекарственный продукт и составы, и привести к появлению продуктов разложения, образующихся в процессе гидролиза. Поэтому следует особенно позаботиться о том, чтобы свести к минимуму количество остаточной влаги в сосудах и пробках к ним.
[0147]
1997,
PDA J Pharm Sci Technol.
51,
-
3
3
Сосуды следует также укупоривать достаточно герметично для гарантии того, что кислород и влага не проникнут с течением времени, тем самым сводя к минимуму уровни продуктов разложения, образующихся за счет окислительных и гидролитических процессов. Сосуды могут быть герметично укупорены пробкой, закрепленной на месте муфтами, обжимами или колпачками. Пробки могут быть изготовлены из эластичного материала, такого как каучук, и обжимы или колпачки могут быть изготовлены из податливого металла, такого как алюминий. Адекватность герметизации может быть проверена способами, известными из уровня техники, такими как обнаружение утечки гелия (смотри, напр., Kirsch, L.E.; Nguyen, L.; Moeckly, C.S. 187-194, раскрытие которого полностью включено здесь в качестве ссылок). Например, скорость утечки гелия может быть приблизительно от 1×106 станд. см/сек до 1 x l04 станд. см/сек.
[0148]
Компоненты сосуда, такие как пробка, которые изготавливаются из эластичных материалов, могут быть отобраны по их способности абсорбировать как можно меньше влаги во время мытья и стерилизации. Эти компоненты могут быть изготовлены из бутилкаучука.
[0149]
Перед использованием сосуд и пробку сушат при соответствующей температуре и в течение достаточного времени для гарантии того, что они передадут как можно меньше влаги высушенным лекарственным продуктам и фармацевтическим составам. Например, они могут быть высушены при температуре приблизительно от 70°C до 150°C за период приблизительно от 1 часа до 24 часов, такой как приблизительно от 1 часа до 4 часов.
[0150]
В варианте осуществления изобретения герметично укупоренный сосуд и его компоненты выбирают и сушат так, чтобы количество влаги, присутствующее в кангрелоре высокой чистоты и фармацевтических составах, включающих кангрелор высокой чистоты, оставалось ниже 5,0% по массе, и ниже 2,0% в некоторых аспектах, за период, по меньшей мере, приблизительно 24 месяца. В отдельных аспектах количество влаги, присутствующей в кангрелоре высокой чистоты и фармацевтических составах, включающих кангрелор высокой чистоты, остается ниже 4,5, 4,0, 3,5, 3,0, 2,5, 2,4, 2,3, 2,2, 2,1, 2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,0 или 0,5% по массе за период, по меньшей мере, приблизительно 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 36 или 48 месяцев. Настоящее изобретение также охватывает кангрелор высокой чистоты и фармацевтические составы, определенные таким образом.
[0151]
В другом варианте осуществления изобретения герметично укупоренный сосуд и его компоненты выбирают и сушат так, что по истечении периода около 12 месяцев кангрелор высокой чистоты и фармацевтические составы, включающие кангрелор высокой чистоты, характеризуются величиной pH приблизительно от 7,0 до 9,5 для 1% раствора по массе, количеством влаги приблизительно менее 5% по массе (в некоторых аспектах приблизительно менее 2,0%), максимальным уровнем каждой из примесей A, B, C и D, не превышающим приблизительно 1 массового % от лекарственного продукта (в некоторых аспектах не превышающим 0,5%), и максимальным уровнем примеси E, не превышающим приблизительно 0,5 массовых % от лекарственного продукта. Настоящее изобретение также охватывает кангрелор высокой чистоты и фармацевтические составы, определенные таким образом.
[0152]
В еще одном из вариантов осуществления изобретения герметично укупоренный сосуд и его компоненты выбирают и сушат так, что по истечении периода около 12 месяцев кангрелор высокой чистоты и фармацевтические составы, включающие кангрелор высокой чистоты, характеризуются величиной pH приблизительно от 7,0 до 9,5 для 1% раствора по массе, количеством влаги приблизительно менее 5% по массе (в некоторых аспектах приблизительно менее 2,0%), максимальным уровнем примеси A, не превышающим приблизительно 1 массового % от лекарственного продукта (в некоторых аспектах не превышающим 0,5%), максимальным уровнем примеси B, не превышающим приблизительно 0,5 массовых % от лекарственного продукта (в некоторых аспектах не превышающим приблизительно 0,2%), максимальным уровнем примеси C, не превышающим приблизительно 0,3 массовых % от лекарственного продукта, максимальным уровнем примеси D, не превышающим приблизительно 0,2 массовых % от лекарственного продукта и максимальным уровнем примеси E, не превышающим приблизительно 0,5 массовых % от лекарственного продукта. Настоящее изобретение также охватывает кангрелор высокой чистоты и фармацевтические составы, определенные таким образом.
[0153]
В другом варианте осуществления изобретения герметично укупоренный сосуд и его компоненты выбирают и сушат так, что по истечении периода около 12 месяцев кангрелор высокой чистоты и фармацевтические составы, включающие кангрелор высокой чистоты, характеризуются величиной pH приблизительно от 7,0 до 9,5 для 1% раствора по массе, количеством влаги приблизительно менее 5% по массе (в некоторых аспектах приблизительно менее 2,0%), максимальным общим уровнем примесей A, B, C, D и E, не превышающим приблизительно 5,0 массовых % от лекарственного продукта, или максимальным общим уровнем примесей A, B, C, D и E, не превышающим приблизительно 2,0 массовых % от лекарственного продукта, или максимальным общим уровнем примесей A, B, C, D и E, не превышающим приблизительно 1,5 массовых % от лекарственного продукта, или максимальным общим уровнем примесей A, B, C, D и E, не превышающим приблизительно 1,3 массовых % от лекарственного продукта. Настоящее изобретение также охватывает кангрелор высокой чистоты и фармацевтические составы, определенные таким образом.
Лекарственные формы
[0154]
in vitro, in vivo
ex vivo.
Кангрелор высокой чистоты и фармацевтические составы по настоящему изобретению могут применяться в способах ингибирования активации и агрегации тромбоцитови Такие способы лежат в основе терапевтических методов для животных, таких как люди. Обеспечение кангрелора высокой чистоты и фармацевтических составов, включающих кангрелор высокой чистоты в емкостях, как обсуждается здесь, значительно поможет практическому осуществлению таких способов.
[0155]
in vitro
ex vivo,
Количество кангрелора высокой чистоты или фармацевтического состава, включающего кангрелор высокой чистоты, заключенное в емкости, такой как закрытый пробкой флакон, зависит от способа, которым будут применяться лекарственный продукт или состав. Количество может быть таким, которое позволяет восстановить лекарственный продукт или состав в емкости и затем использовать или или вводить субъекту без дальнейшего разведения. Альтернативно, количество может быть таким, которое требует дальнейшего разведения лекарственного продукта или состава после восстановления в емкости и перед употреблением.
[0156]
В качестве примера, кангрелор высокой чистоты или фармацевтический состав, включающий лекарственный продукт, может поставляться в одноразовых флаконах. Каждый одноразовый флакон может содержать приблизительно 50 мг лекарственного продукта или состава. При восстановлении стерильным водным раствором образуется восстановленный раствор с pH приблизительно равным 8-9,5. Восстановление может осуществляться с использованием воды для инъекции, 0,9% NaCl, забуференного физиологического раствора, декстрозы (напр., 5% декстрозы в воде) или воды в виде стерильного водного раствора.
[0157]
В некоторых аспектах фармацевтические составы по настоящему изобретению могут быть охарактеризованы количеством времени, требуемым для восстановления составов при смешении со стерильным водным раствором. Время восстановления, т.е. время, требуемое для переведения фармацевтических составов в раствор, может быть охарактеризовано, как не превышающее приблизительно 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 минуты.
[0158]
Времена восстановлений могут быть определены, например, добавлением выбранного уровня стерильного водного раствора к флакону со стандартной дозой, содержащему фармацевтический состав, включающий кангрелор. Сразу же после добавления соответствующего раствора (напр. воды, воды для инъекции, физиологического раствора и т.д.), запускается таймер. Флакон энергично встряхивают, в перевернутом виде, приблизительно 10 секунд. Флакон рассматривают, чтобы определить, растворилось ли твердое вещество. Если твердое вещество растворилось не полностью, флакон встряхивают еще 10 секунд. Эти шаги повторяют, пока твердое вещество не растворится полностью, в этот момент засекают время и записывают.
[0159]
Когда используется для лечения субъекта, восстановленный состав может быть введен субъекту парентеральными способами введения, включающими, без ограничения, внутрикожный, подкожный (s.c., s.q., sub-Q, Hypo), внутримышечный (i.m.), внутривенный (i.v.), внутрибрюшинный (i.p.), внутриартериальный, внутрикостный, внутрисердечный, внутрипозвоночный и внутриоболочечный (спинномозговая жидкость) способы. Для осуществления такого введения может использоваться любое известное устройство полезное для парентеральной инъекции или инфузии лекарственных составов. В отмеченных аспектах и вариантах осуществления настоящего изобретения введение фармацевтических композиций представляет собой парентеральное введение, предпочтительно внутривенное введение.
[0160]
При внутривенном (IV) введении стерильный восстановленный состав может быть разведен любыми обычно используемыми жидкостями для внутривенного введения и введены путем инфузии. Жидкости для внутривенного введения включают, без ограничения, физиологический раствор, 0,9% NaCl, забуференный фосфатом физиологический раствор, 5% декстрозу в воде, 0002% полисорбат 80 (Tween-80™) в воде или раствор Рингера.
[0161]
Для внутримышечных препаратов стерильный восстановленный состав может быть разведен и введен в фармацевтическом разбавителе таком как вода для инъекции (WFI), физиологический раствор, 0,9% NaCl, или 5% декстрозу в воде.
[0162]
Подходящие конечные концентрации кангрелора высокой чистоты, или его соли, в восстановленном составе будут изменяться в зависимости от конкретного применения, для которого будет использован состав, но могут включать кангрелор высокой чистоты, или его соль, при концентрации приблизительно 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг/мл в 0,9% NaCl, или при концентрации приблизительно 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг/мл в 5% декстрозе.
Дозировка
[0163]
Как используются здесь, термины "доза", "дозировка", "стандартная доза", "стандартная дозировка", "эффективная доза", "эффективное количество" и родственные термины означают физически дискретные единицы, которые содержат заданное количество кангрелора высокой чистоты, или его соли, рассчитанное на получение желательного терапевтического эффекта. Эти термины являются синонимами терапевтически эффективных количеств и количеств, достаточных для достижения заявленных целей раскрытых здесь способов.
[0164]
Конкретные дозы фармацевтических составов по настоящему изобретению будут изменяться в зависимости от указанных целей способов (лечение, профилактика или задержка проявления), физических свойств субъекта, наличия связанных или несвязанных патологических состояний, композиции состава и способов, применяемых для введения субъекту лекарственного продукта. Точная доза для данного субъекта обычно устанавливается по усмотрению лечащего врача.
[0165]
В случае состава, вводимого внутривенно (IV), фармацевтические состав, включающий кангрелор высокой чистоты, или его соль, может быть введен в виде болюса, непрерывной инфузии, или в виде болюса с последующей непрерывной инфузией. При введении в виде болюса субъекту вводят дозу кангрелора, приблизительно равную 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг/кг, или больше. В предпочтительных вариантах осуществления кангрелор вводят при дозе приблизительно от 20 до 40 мг/кг, более предпочтительно приблизительно 30 мг/кг. При введении непрерывной инфузией кангрелор может быть введен пациенту приблизительно при 0,1, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 мг/кг/мин или больше. В предпочтительных вариантах осуществления кангрелор вводят при 0,1-10 мг/кг/мин, более предпочтительно приблизительно при 4 мг/кг/мин. Специалисту в данной области понятно, что в различные моменты медицинской процедуры могут вводится различные дозировки. Таким образом, дозировки могут отличаться в периоды до, во время и после медицинской процедуры.
[0166]
В каждом из вариантов осуществления, где фармацевтический состав вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии, инфузия может продолжаться, по крайней мере, около 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 220, 240,260, 280, 300, 320, 340 или 360 минут или больше. Промежуток времени, за который вводится фармацевтические состав, может быть короче или длиннее, чем указанное время, в зависимости от конкретных особенностей субъекта.
[0167]
Когда фармацевтический состав вводят в сочетании с имплантацией стента, так, как во время PCI, болюс может быть введен приблизительно за 360, 300, 240, 180, 120, 90, 60, 30 или 15 минут до начала процедуры.
[0168]
Специалисту в данной области понятно, что в дополнение к фармацевтическим составам по настоящему изобретению, включающим кангрелор, совместно с кангрелором может быть использовано одно, два, три, четыре, пять или более дополнительных антитромботических средств, таких как бивалирудин. В качестве еще одного примера, совместно с фармацевтическими составами может быть введен аспирин (100-500 мг в сутки).
Применение кангрелора высокой чистоты и фармацевтических составов
[0169]
in vitro, in vivo
ex vivo.
Как указано выше, кангрелор высокой чистоты и фармацевтические составы по настоящему изобретению могут применяться в способах ингибирования активации и агрегации тромбоцитов и
[0170]
Не имея в видуограничение при этом, далее приводим примеры конкретных способов, которые могут практиковаться с применением кангрелора высокой чистоты или фармацевтических составов по настоящему изобретению и представляют, таким образом, дальнейшие варианты осуществления изобретения.
[0171]
В общем аспекте настоящее изобретение охватывает способы ингибирования активации, агрегации тромбоцитов или того и другого, у субъекта, включающие введение эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению нуждающемуся в этом субъекту, тем самым ингибирование активации, агрегации тромбоцитов, или того и другого у субъекта. Субъект может быть переносящим чрескожное коронарное вмешательство (PCI) или другую процедуру катетеризации. Субъект может быть переносящим лечение острых коронарных синдромов (ACS) или нарушений свертываемости крови в целом.
[0172]
В родственных вариантах осуществления настоящее изобретение охватывает способы ингибирования высвобождения гранул тромбоцитов у субъекта, включающие введение эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению нуждающемуся в этом субъекту, тем самым ингибирование высвобождения гранул тромбоцитов у субъекта. Изобретение охватывает способы ингибирования агрегации тромбоцитов-лейкоцитов у субъекта, включающие введение эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению нуждающемуся в этом субъекту, тем самым ингибирование агрегации тромбоцитовлейкоцитов у субъекта. Изобретение охватывает способы ингибирования агрегации тромбоцитовгранулоцитов у субъекта, включающие введение эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению нуждающемуся в этом субъекту, тем самым ингибирование агрегации тромбоцитов-гранулоцитов у субъекта. Изобретение охватывает способы ингибирования снижения тромбоцитов в крови субъекта, включающие введение эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению нуждающемуся в этом субъекту, тем самым ингибирование снижения тромбоцитов в крови субъекта.
[0173]
in vitro, in vivo
ex vivo.
В родственном аспекте настоящее изобретение охватывает способы ингибирования активации, агрегации тромбоцитов или того и другого, включающие контактирование тромбоцитов с эффективным количеством кангрелора высокой чистоты или его соли, тем самым ингибирование активации, агрегации тромбоцитов, или того и другого. Способ практикуется или
[0174]
in vitro, in vivo
ex vivo.
В родственных вариантах осуществления настоящее изобретение охватывает способы ингибирования высвобождения гранул тромбоцитов, включающие контактирование тромбоцитов с эффективным количеством кангрелора высокой чистоты, или его соли, тем самым ингибирование высвобождения гранул тромбоцитов. Изобретение охватывает способы ингибирования агрегации тромбоцитов-лейкоцитов, включающие контактирование тромбоцитов с эффективным количеством кангрелора высокой чистоты, или его соли, тем самым ингибирование агрегации тромбоцитов-лейкоцитов. Изобретение охватывает способы ингибирования агрегации тромбоцитов-гранулоцитов, включающие контактирование тромбоцитов с эффективным количеством кангрелора высокой чистоты, или его соли, тем самым ингибирование агрегации тромбоцитов-гранулоцитов. Изобретение охватывает способы ингибирования снижения тромбоцитов в крови, включающие контактирование тромбоцитов с эффективным количеством кангрелора высокой чистоты, или его соли, тем самым ингибирование снижения тромбоцитов в крови. Способы практикуются или
[0175]
Фармацевтические составы по настоящему изобретению могут применяться при любом заболевании, состоянии или любой процедуре у субъекта, где вовлечена агрегация тромбоцитов. Фармацевтические составы по настоящему изобретению могут, таким образом, действовать как антитромботические средства, и они показаны при лечении или профилактике заболеваний или состояний, включающих, но не ограничиваясь этим, тромбоз стента, инфаркт миокарда, тромбоэмболический инсульт и болезнь периферических сосудов. Они также показаны для применения с целью сокращения смертности среди субъектов, переживающих тромбоз стента или претерпевающих инфаркт миокарда. Кроме того они показаны при лечении или профилактике последствий тромботических осложнений при ангиопластике, имплантации стента, тромболизисе, эндартерэктомии, операции по сердечной и сосудистой трансплантации, гемодиализе и экстрапульмональном кровообращении. Дополнительных показания включают лечение или профилактику диссеминированного внутрисосудистого свертывания, тромбоза глубоких вен, преэклампсии/эклампсии, сохранении ткани после хирургической операции или случайной травмы, васкулите, артериите, тромбоцитемии, ишемии и мигрени.
[0176]
Фармацевтические составы по настоящему изобретению показаны также при таких процедурах, как операция чрескожного коронарного вмешательства (PCI) и аортокоронарного шунтирования (CABG).
[0177]
Настоящее изобретение, таким образом, охватывает способы защиты функции тромбоцитов во время медицинских процедур. Такие медицинские процедуры включают одну или более, выбираемых из экстракорпорального кровообращения (ECC) и гипотермии. Способы включают введение эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению субъекту, проходящему медицинскую процедуру, которая включает ECC или гипотермию, или то и другое. В вариантах осуществления способов изобретение направлено на способы защиты тромбоцитов в крови субъекта, проходящего основанную на ECC медицинскую процедуру, основанную на гипотермии медицинскую процедуру или основанную на гипотермическом ECC медицинскую процедуру, где способ включает введение эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению субъекту, проходящему такую процедуру, тем самым защиту тромбоцитов в крови субъекта. Защита тромбоцитов этими способами включает, но не в порядке ограничения, ингибирование активации тромбоцитов, ингибирование высвобождения гранул тромбоцитов, ингибирование агрегации тромбоцитов-лейкоцитов (включая агрегацию тромбоцитов-гранулоцитов), ингибирование агрегации тромбоцитов и ингибирование снижения тромбоцитов в крови субъекта.
[0178]
Таким образом, в одном из вариантов осуществления способ препятствует активации тромбоцитов в крови субъекта, проходящего основанную на ECC медицинскую процедуру, основанную на гипотермии медицинскую процедуру или основанную на гипотермическом ECC медицинскую процедуру, где способ включает введение эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению субъекту, проходящему такую процедуру, тем самым ингибирование активации тромбоцитов в крови субъекта.
[0179]
Во втором варианте осуществления способ препятствует высвобождению гранул тромбоцитов в крови субъекта, проходящего основанную на ECC медицинскую процедуру, основанную на гипотермии медицинскую процедуру или основанную на гипотермическом ECC медицинскую процедуру, где способ включает введение эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению субъекту, проходящему такую процедуру, тем самым ингибирование активации тромбоцитов в крови субъекта.
[0180]
В третьем варианте осуществления способ препятствует агрегации тромбоцитов-лейкоцитов в крови субъекта, проходящего основанную на ECC медицинскую процедуру, основанную на гипотермии медицинскую процедуру или основанную на гипотермическом ECC медицинскую процедуру, и включает введение эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению субъекту, проходящему такую процедуру. В одном из аспектов агрегация тромбоцитов-лейкоцитов представляет собой агрегацию тромбоцитовгранулоцитов.
[0181]
В четвертом варианте осуществления способ препятствует снижению тромбоцитов в крови субъекта, проходящего основанную на ECC медицинскую процедуру, основанную на гипотермии медицинскую процедуру или основанную на гипотермическом ECC медицинскую процедуру, и включает введение эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению субъекту, проходящему такую процедуру.
[0182]
Настоящее изобретение включает способы лечения тромбоза стента. Курс лечения обычно следует за имплантацией стента субъекту, когда подозревается или обнаружен тромб стента. Фармацевтический состав, включающий кангрелор, может быть в болюсной лекарственной форме для внутривенного введения или в лекарственной форме для непрерывной внутривенной инфузии, и может вводиться в сочетании с пероральной лекарственной формой. Курс лечения может длиться несколько часов, дней, недель, месяцев или лет. Таким образом, фармацевтические составы включающие кангрелор, могут вводиться субъекту для лечения тромбоза стента приблизительно в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней, приблизительно в течение 1, 2, 3 или 4 недель или приблизительно в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более месяцев после имплантации сосудистого стента или после диагностирования тромбоза стента. В отдельных аспектах фармацевтический состав может быть введен субъекту в виде внутривенного болюса, непрерывной внутривенной инфузии, внутривенного болюса с последующей непрерывной внутривенной инфузией или некоторой их комбинацией, и необязательно, в сочетании с пероральной лекарственной формой. В конкретном примере фармацевтический состав вводят субъекту в лекарственной форме для непрерывной внутривенной инфузии за период приблизительно не менее 0,5, 1, 1,5, 2, 2,.5, 3, 3,5 или 4 часа или больше. Способы лечения по настоящему изобретению включают способы, по которым фармацевтический состав начинают вводить субъекту приблизительно спустя 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 месяцев, или более, после имплантации стента. Лечение может осуществляться один, два, три или более раз в день, один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в четыре дня, один раз в пять дней, один раз в шесть дней, один раз в неделю, один раз в 10 дней, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в месяц или даже менее часто.
[0183]
Настоящее изобретение включает способы профилактики тромбоза стента или сокращения смертности среди субъектов, переносящих имплантацию стента. Курс профилактики обычно связан с медицинской процедурой, при которой субъекту имплантируют стент. Курс лечения может быть ограничен введением фармацевтического состава перед началом процедуры, во время процедуры или после процедуры. Альтернативно курс лечения может включать введение фармацевтического состава перед процедурой и во время процедуры, или во время процедуры и после процедуры, или до процедуры и после процедуры. Специалисту в данной области понятно, что курс лечения может начинаться до процедуры и продолжаться до некоторого момента после завершения процедуры. Специалисту в данной области понятно, что фармацевтический состав может вводиться субъекту с использованием различных лекарственных форм, таких как внутривенная инфузия во время процедуры и пероральная лекарственная форма в течение многих дней или месяцев после завершения процедуры.
[0184]
При введении перед имплантацией стента фармацевтический состав предпочтительно вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, болюсной лекарственной форме для внутривенного введения, лекарственной форме для непрерывной внутривенной инфузии или в виде внутривенного болюса с последующей непрерывной внутривенной инфузией, приблизительно за 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7 или 7,5 часов, или больше, перед имплантацией стента. При введении в виде лекарственной формы для непрерывной внутривенной инфузии, фармацевтическую композицию предпочтительно вводить субъекту в виде непрерывной внутривенной инфузии приблизительно за период 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 или 4 часа, или больше.
[0185]
При введении во время имплантации стента, фармацевтический состав предпочтительно вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, болюсной лекарственной форме для внутривенного введения, лекарственной форме для непрерывной внутривенной инфузии или в виде внутривенного болюса с последующей непрерывной внутривенной инфузией. При введении в виде непрерывной внутривенной инфузии, инфузия может длиться приблизительно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 или 4 часа, или больше. Непрерывная внутривенная инфузия может также просто длиться в течение процедуры.
[0186]
При введении после имплантации стента, фармацевтический состав предпочтительно вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, болюсной лекарственной форме для внутривенного введения, лекарственной форме для непрерывной внутривенной инфузии или в виде внутривенного болюса с последующей непрерывной внутривенной инфузией за период приблизительно 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 или 7 часов, или больше, после завершения процедуры. При введении в виде непрерывной внутривенной инфузии, инфузия может длиться приблизительно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 или 4 часа, или больше.
[0187]
При введении как до, так и во время процедуры, фармацевтический состав можно вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, болюсной лекарственной форме для внутривенного введения, лекарственной форме для непрерывной внутривенной инфузии или в виде внутривенного болюса с последующей непрерывной внутривенной инфузией приблизительно за 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7 или 7,5 часов, или больше, перед имплантацией стента, и вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, болюсной лекарственной форме для внутривенного введения, лекарственной форме для непрерывной внутривенной инфузии или в виде внутривенного болюса с последующей непрерывной внутривенной инфузией во время процедуры. При введении в виде непрерывной внутривенной инфузии, инфузия может длиться приблизительно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 или 4 часа, или больше. Непрерывная внутривенная инфузия может также просто длиться в течение процедуры.
[0188]
При введении во время и после процедуры, фармацевтический состав можно вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, болюсной лекарственной форме для внутривенного введения, лекарственной форме для непрерывной внутривенной инфузии или в виде внутривенного болюса с последующей непрерывной внутривенной инфузией, и вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, болюсной лекарственной форме для внутривенного введения, лекарственной форме для непрерывной внутривенной инфузии или в виде внутривенного болюса с последующей непрерывной внутривенной инфузией за период приблизительно 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 или 7 часов, после завершения процедуры. При введении в виде непрерывной внутривенной инфузии, инфузия может длиться приблизительно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 или 4 часа, или больше.
[0189]
При введении как до, так и после процедуры, фармацевтический состав можно вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, болюсной лекарственной форме для внутривенного введения, лекарственной форме для непрерывной внутривенной инфузии или в виде внутривенного болюса с последующей непрерывной внутривенной инфузией приблизительно за 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7 или 7,5 часов, или больше, перед имплантацией стента и вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, болюсной лекарственной форме для внутривенного введения, лекарственной форме для непрерывной внутривенной инфузии или в виде внутривенного болюса с последующей непрерывной внутривенной инфузией за период приблизительно 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 или 7 часов, или больше, после завершения процедуры. При введении в виде непрерывной внутривенной инфузии, инфузия может длиться приблизительно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 или 4 часа, или больше.
[0190]
При введении до, во время и после процедуры, фармацевтический состав можно вводить субъекту (i) в пероральной лекарственной форме, болюсной лекарственной форме для внутривенного введения, лекарственной форме для непрерывной внутривенной инфузии или в виде внутривенного болюса с последующей непрерывной внутривенной инфузией приблизительно за 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7 или 7,5 часов, или больше, перед процедурой, (ii) в пероральной лекарственной форме, болюсной лекарственной форме для внутривенного введения, лекарственной форме для непрерывной внутривенной инфузии или в виде внутривенного болюса с последующей непрерывной внутривенной инфузией во время процедуры и (iii) в пероральной лекарственной форме, болюсной лекарственной форме для внутривенного введения, лекарственной форме для непрерывной внутривенной инфузии или в виде внутривенного болюса с последующей непрерывной внутривенной инфузией за период приблизительно 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 или 7 часов, или больше, после завершения процедуры. Когда лекарственная форма представляет собой непрерывную внутривенную инфузию, может длиться приблизительно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 или 4 часа, или больше.
[0191]
В способах по изобретению, направленных на способы сокращения смертности среди субъектов, переносящих имплантацию стента, смертность может быть снижена за период приблизительно 24, 36 или 48 часов после имплантации стента, за период приблизительно 30 дней после имплантации стента, за период приблизительно шесть месяцев после имплантации стента или за период приблизительно один год после имплантации стента. В предпочтительных вариантах осуществления смертность снижается приблизительно на 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0% или 1,2% за период по сравнению с субъектом, не получавшим кангрелор.
[0192]
Тромбоз стента может возникать из-за любых средств, имеющих отношение к имплантации, присутствию или обслуживанию стента в сосудистой системе субъекта. Например, тромбоз стента может быть вызван имплантацией субъекту стента, такого как непокрытый металлический стент или стент с элюирующим лекарственным покрытием. Точно так же тромбоз стента может развиваться со временем из-за наличия стента, такого как непокрытый металлический стент или стент с элюирующим лекарственным покрытием, у субъекта. Таким образом, в каждом из этих способов тромбоз стента может представлять собой интрапроцедуральный тромбоз стента, острый тромбоз стента, подострый тромбоз стента, поздний тромбоз стента или очень поздний тромбоз стента. Кроме того, в каждом из этих способов профилактика тромбоза стента может состоять в профилактике во время чрескожного коронарного вмешательства (PCI) или другой имплантации сосудистого стента.
[0193]
В каждом из рассматриваемых способов смертность может быть вызвана интрапроцедуральным тромбозом стента, острым тромбозом стента, подострым тромбозом стента, поздним тромбозом стента или очень поздним тромбозом стента, или окклюзией коронарной артерии.
[0194]
Тромбоз стента может возникать из-за любых средств, имеющих отношение к имплантации, присутствию или обслуживанию стента в сосудистой системе субъекта. Например, тромбоз стента может быть вызван имплантацией субъекту стента, такого как непокрытый металлический стент или стент с элюирующим лекарственным покрытием, или другого типа стент. Точно так же тромбоз стента может развиваться со временем из-за наличия стента, такого как непокрытый металлический стент или стент с элюирующим лекарственным покрытием, или другого типа стент, у субъекта.
Таким образом, в каждом из вариантов осуществления настоящего изобретения тромбоз стента может представлять собой интрапроцедуральный тромбоз стента, острый тромбоз стента (<24 часов после имплантации), подострый тромбоз стента (>24 часов и <30 дней после имплантации), поздний тромбоз стента (>30 дней и <12 месяцев после имплантации)или очень поздний тромбоз стента (>12 месяцев после имплантации).
[0195]
В каждом из рассматриваемых способов профилактика тромбоза стента может состоять в профилактике в процессе имплантации стента во время чрескожного коронарного вмешательства (PCI) или другой имплантации сосудистого стента.
[0196]
В каждом из рассматриваемых способов имплантация стента может представлять имплантацию субъекту непокрытого металлического стента или стента с элюирующим лекарственным покрытием, или другого типа стента. Имплантация стента представляет собой имплантацию во время чрескожного коронарного вмешательства (PCI) или другую имплантацию сосудистого стента. Смертность, связанная с имплантацией стента может быть смертностью по причине интрапроцедурального тромбоза стента, острого тромбоза стента, подострого тромбоза стента, позднего тромбоза стента или очень позднего тромбоза стента.
[0197]
Настоящее изобретение включает способ лечения инфаркта миокарда или сокращения смертности среди субъектов, перенесших инфаркт миокарда. Курс лечения обычно следует за диагностированием инфаркта миокарда или при появлении симптомов инфаркта миокарда. Фармацевтический состав может быть в болюсной лекарственной форме для внутривенного введения или в лекарственной форме для непрерывной внутривенной инфузии, и может вводиться в сочетании с пероральной лекарственной формой. В предпочтительных аспектах фармацевтический состав вводят субъекту приблизительно в течение 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90 минут после появления симптомов инфаркта миокарда. Курс лечения может длиться часы, дни или недели. Таким образом, фармацевтический состав может вводиться субъекту для лечения инфаркта миокарда или для сокращения смертности приблизительно в течение 1, 2, 3, 4, 5 или больше часов после диагностирования инфаркта миокарда или при появлении симптомов инфаркта миокарда, и повторяться в течение нескольких дней или недель. В отдельных аспектах фармацевтический состав может быть введен субъекту в виде внутривенного болюса, непрерывной внутривенной инфузии, в виде внутривенного болюса с последующей непрерывной внутривенной инфузией или некоторой их комбинацией, и необязательно, в сочетании с пероральной лекарственной формой. В конкретном примере фармацевтический состав вводят субъекту в лекарственной форме для непрерывной внутривенной инфузии за период, по меньшей мере, приблизительно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 или 4 часов, или больше. Лечение может осуществляться один, два, три или более раз в день, один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в четыре дня, один раз в пять дней, один раз в шесть дней, один раз в неделю, один раз в 10 дней, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в месяц или даже менее часто.
[0198]
В способах по изобретению, направленных на способы сокращения смертности среди субъектов, перенесших инфаркта миокарда, смертность может быть снижена за период приблизительно 24, 36 или 48 часов после инфаркта миокарда, за период приблизительно 30 дней после инфаркта миокарда, за период приблизительно шесть месяцев после инфаркта миокарда, или за период приблизительно один год после инфаркта миокарда. В предпочтительных вариантах осуществления смертность снижается приблизительно на 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0% или 1,2% за период по сравнению с субъектом, не получавшим кангрелор.
[0199]
Настоящее изобретение охватывает способ профилактики инфаркта миокарда. Способ включает введение субъекту фармацевтического состава по настоящему изобретению в качестве профилактики инфаркта миокарда. Субъектом, подходящим для такой профилактики, может стать любой субъект с подозрением на сосудистый тромб, с ранними симптомами инфаркта миокарда или другими болезнями или состояниями, которые могут привести к инфаркту миокарда, в отношении которых будут эффективны фармацевтические составы по изобретению. Фармацевтический состав может быть в пероральной лекарственной форме, болюсной лекарственной форме для внутривенного введения или в лекарственной форме для непрерывной внутривенной инфузии. В предпочтительных аспектах фармацевтический состав вводят субъекту приблизительно в течение 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90 минут при обнаружении ранних или начальных симптомов инфаркта миокарда. Курс лечения может длиться часы, дни или недели. Таким образом, фармацевтический состав может вводиться субъекту для профилактики инфаркта миокарда приблизительно в течение 1, 2, 3, 4, 5 или больше часов после обнаружения ранних или начальных симптомов инфаркта миокарда, и повторяться в течение нескольких дней или недель. В отдельных аспектах фармацевтический состав может быть введен субъекту перорально, в виде внутривенного болюса, непрерывной внутривенной инфузии, в виде внутривенного болюса с последующей непрерывной внутривенной инфузией или некоторой их комбинацией. В конкретном примере фармацевтический состав вводят субъекту в лекарственной форме для непрерывной внутривенной инфузии за период, по меньшей мере, приблизительно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 или 4 часов, или больше. Лечение может осуществляться один, два, три или более раз в день, один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в четыре дня, один раз в пять дней, один раз в шесть дней, один раз в неделю, один раз в 10 дней, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в месяц или даже менее часто.
[0200]
В каждом из релевантных способов инфаркт миокарда может быть любой формой инфаркта миокарда, включая острый инфаркта миокарда (от первых нескольких часов до 7 дней), заживающий инфаркт миокарда (от 7 до 28 дней), заживший инфаркт миокарда (от 29 дней и больше), острый инфаркт миокарда без подъема сегмента ST и острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Инфаркт миокарда может быть вызван любым механизмом, включая имплантацию субъекту непокрытого металлического стента или стента с элюирующим лекарственным покрытием, или имплантацию другого сосудистого стента, или возникать во время чрескожного коронарного вмешательства (PCI). Инфаркт миокарда может также быть вызван интрапроцедуральным тромбозом стента, острым тромбозом стента, подострым тромбозом стента, поздним тромбозом стента, очень поздним тромбозом стента или окклюзией коронарной артерии. Смертность может быть вызвана интрапроцедуральным тромбозом стента, острым тромбозом стента, подострым тромбозом стента, поздним тромбозом стента или очень поздним тромбозом стента, или окклюзией коронарной артерии.
Субъекты
[0201]
Как используется здесь, "субъект", на котором могут быть осуществлены способы по настоящему изобретению, означает животное, такое как млекопитающие или пернатые, включая человека, низшего примата, лошадь, корову, овцу, козу, собаку и кошку.
[0202]
Для дальнейшей характеристики субъектов, к которым применимы способы по настоящему изобретению, следует отметить, что субъект может быть перенесшим инсульт или субъект может быть не перенесшим инсульт. У субъекта может быть сахарный диабет или у субъекта может не быть сахарного диабета. У субъекта может быть гипертензия или у субъекта может не быть гипертензии. У субъекта может быть гиперлипидемия или у субъекта может не быть гиперлипидемии. У субъекта может быть инфаркт миокарда или у субъекта может не быть инфаркта миокарда. У субъекта может быть генетическая предрасположенность к ишемической болезни сердца (CAD) или у субъекта может не быть генетической предрасположенности к CAD. Субъект может быть перенесшим чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (PTCA) или субъект может не быть субъектом, перенесшим PTCA. Субъект может быть перенесшим чрескожное коронарное вмешательство (PCI) или субъект может не быть перенесшим PCI. Субъект может быть перенесшим аортокоронарное шунтирование (CABG) или субъект может не быть перенесшим CABG. У субъекта может быть застойная сердечная недостаточность или у субъекта может не быть застойной сердечной недостаточности. У субъекта может быть периферическая артериальная болезнь (PAD) или у субъекта может не быть PAD.
[0203]
В некоторых аспектах у субъекта может быть тромбоз стента, может быть риск развития тромбоза стента или субъект может быть переносящих имплантацию стента. У субъекта может быть тромбоз стента больше, чем в одной артерии или вене. Таким образом, субъекты, охватываемые способами данного изобретения, включают субъектов, переносящих имплантацию сосудистого стента, и субъектов, перенесших имплантацию сосудистого стента.
[0204]
В некоторых аспектах субъект может быть переносящим операцию аортокоронарного шунтирования (CABG) или собирающимся перенести CABG-операцию (напр., менее чем через 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 дней). У таких субъектов может быть острый коронарный синдром (ACS) и/или у них может быть введенный коронарный стент. Такие пациенты могут также находиться на лечении тиенопиридином перед лечением с применением одного из способов по настоящему изобретению. Например, субъект может проходить лечение с использованием способа по настоящему изобретению в качестве "моста" между прекращением пероральной антитромбоцитарной терапией и началом операции на сердце.
Результаты способов
[0205]
Каждый из перечисленных в данном изобретении способов может включать дополнительную стадию оценки действия или эффективности фармацевтического состава во время или после введения. В одном из примеров дополнительная стадия оценки действия фармацевтического состава может быть осуществлена во время или через приблизительно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 10, 15, 20 или 24 часов, или больше, после завершения способа по изобретению. Действия, которые могут быть оценены в способах по настоящему изобретению, включают изменение уровня реактивности тромбоцитов, увеличение диаметра просвета внутри стента, уменьшение размера тромба стента и снижение риска инфаркта миокарда. Каждое из этих действий будет демонстрировать эффективность соединений в составе фармацевтической композиции.
[0206]
Далее изобретение дополнительно раскрыто с помощью следующих неограничивающих примеров, которые более подробно иллюстрируют изобретение, и не предназначены и не должны толковаться как ограничение объема изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: стабильность раствора тетранатриевой соли кангрелора
[0207]
Принимая во внимание характер кангрелора как ангидрида, определяют его стабильность в водном растворе.
[0208]
Растворы кангрелора в воде при 1 мг/мл хранятся при 4°C, 25°C и 40°C в течение 8 дней и защищены от света. Уровни примесей определены обращенно-фазовой ВЭЖХ и приведены в таблице 1.
Таблица 1: стабильность раствора кангрелора (1 мг/мл) в очищенной воде в течение 8 дней
<b>Определяемое анализируемое вещество</b>
<b>Измеренный уровень (м/м%)</b>
<b>Начальный</b>
<b>После 8 дней в указанных условиях хранения</b>
4°C и влажность окружающей среды
25°C и 60% относительная влажность
40°C и влажность окружающей среды
Кангрелор
98,23
98,45
96,94
90,46
Примесь A
0,16
0,22
1,58
7,50
Примесь <b>D</b>
<b>ND</b>
<b>ND</b>
<b>ND</b>
<b>ND</b>
Примесь C
0,28
0,26
0,27
0,37
Общее содержание примесей*
1,76
1,54
3,06
9,56
ND
- не обнаружено. * включает все примеси, включая те, что образуются во время синтеза кангрелора
[0209]
Результаты демонстрируют, что кангрелор является влагочувствительной молекулой, в частности, из-за гидролиза до примеси A. Поэтому важно контролировать содержание влажности твердого кангрелора.
Пример 2: стабильность кангрелора высокой чистоты при увеличенных pH
[0210]
Стабильность лекарственного средства, кангрелора, в водном растворе исследуют в диапазоне значений pH. Степень разложения определяют, используя метод обращенно-фазовой ВЭЖХ. Влияние pH на стабильность кангрелора в водном растворе при 1 мг/мл изучают в диапазоне pH от 1 до 12, и растворы хранит при 40°C в течение 7 дней, защищенными от света (таблица 2).
Таблица 2: стабильность кангрелора, в защищенных от света буферных растворах с различными pH,
в течение 7 дней при 40°C
<b>pH</b>
среда
Примесь A (м/м%)
Примесь <b>D </b>(м/м%)
Общее содержание примесей* (м/м%)
1,0
0,1 <b>M HCl</b>
28,51
68,12
97,28
3,0
Фосфат
28,69
0,81
31,48
5,0
Фосфат
20,70
<b>ND</b>
22,16
7,0
Фосфат
14,31
<b>ND</b>
15,71
9,0
Фосфат
3,25
<b>ND</b>
4,90
11,0
Фосфат
2,61
<b>ND</b>
4,28
12,0
0,1 <b>М NaOH</b>
2,42
<b>ND</b>
4,39
ND
- не обнаружено. *Сумма всех примесей, включая продукты разложения и примеси, возникающие во время синтеза кангрелора.
[0211]
Разложение кангрелора после 7 дней при 40°C зависит от pH и происходит сначала путем гидролиза кангрелора с образованием либо примеси A (гидролиз дихлорметиленбисфосфоновой кислотной группы на кангрелоре), либо примеси D (гидролиз гликозидной связи на кангрелоре), либо и примеси A, и примеси D. Как следует из данных по pH-стабильности, очевидно, что кангрелор более чувствителен к гидролизу при кислотных pH, но значительно более стабилен в щелочном диапазоне pH. Основной путь разложения при низших pH (1-3) - гидролиз гликозидной связи с образованием примеси D, как ожидается на основании неустойчивости гликозидных связей к кислотному гидролизу. Этот конкретный путь разложения не обнаружен при pH 5 или выше. С другой стороны, при увеличении pH снижается доля гидролизного пути, ведущего к примеси A.
[0212]
Хотя эти условия (40°C в течение 7 дней) не являются репрезентативными в отношении условий хранения фармацевтического состава, включающего кангрелор, они обеспечивают удобный способ оценки влияния pH на разложение кангрелора. Несмотря на то, что результаты наглядно демонстрируют, что более высокое значение рН обеспечивает подходящую стабильность, желательно, чтобы у конечного лекарственного продукта рН был равным или близким к физиологическому рН. Поэтому важно разработать состав, который обеспечит приемлемую стабильность при рН равном или близком к физиологическому.
Пример 3: фотостабильность кангрелора в растворе
[0213]
1983,
et al. J. Am. Chem. Soc.
105,
Примесь C получается за счет образования сульфоксида из сульфида, найденного в кангрелоре, и поэтому представляет собой окисленную форму кангрелора. Такие окисления опосредованы светом (Liang 4717).
[0214]
6
2
Фотостабильность кангрелора оценивают, чтобы установить потенциальную возможность разложения, опосредованного светом. А именно, твердый кангрелор помещают в две кварцевые кюветы. Обе кюветы размещают в камере и подвергают воздействию комбинации 320-400 нм (ближнего УФ) и 400-800 нм (видимого света) в общей сложности 7,8×10 люкс-часов и 221 ватт-часов/м, но одна кювета завернута в алюминиевую фольгу. Спустя 17 дней определяют уровни примесей в пробе методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. В этом исследовании установлено, что общий уровень примесей, первоначально равный 0,8% (м/м) в этой партии, составил 4,3% (м/м) в незащищенной пробе и 1,2% (м/м) в защищенной пробе. Поскольку разложение необлучаемой пробы принимается за разложение, не опосредованное светом, более высокая скорость разложения облучаемой пробы свидетельствует о чувствительности кангрелора к опосредованным светом процессам.
[0215]
Хотя данное исследование не является репрезентативным в отношении условий хранения кангрелора в количественном выражении, оно качественно показывает, что кангрелор чувствителен к условиям воздействия воздуха и света.
[0216]
Наряду с тем, что предыдущее исследование показало необходимость защиты самого кангрелора от света и воздуха, отдельное исследование было проведено с нерасфасованным составом кангрелора, полученным способом, описанным в изобретении. Нерасфасованный состав растворяют при концентрации 16,42 мг/мл и подвергают воздействию обычного комнатного освещения в течение 4, 8 и 24 часов, и затем анализируют на содержание основного вещества и примесей. Раствор, не подвергавшийся действию света, служит контролем. Уровни примесей определены обращенно-фазовой ВЭЖХ и представлены в таблице 3.
Таблица 3: данные по светостойкости нерасфасованного состава, включающего кангрелор
<b>Момент времени</b>(час)
<b>Уровень кангрелора (начальный в %)</b>
<b>Примеси</b>
<b>Уровень примесей</b><b>(площадь пика в %)</b>
<b>Защищенный от света</b>
<b>Подвергавшийся воздействию света</b>
<b>Защищенный от света</b>
<b>Подвергавшийся воздействию света</b>
Начальный
100%
<i>N/A</i>
Примесь A
0,13
<i>N/A</i>
Примесь B
<0,05
<i>N/A</i>
4
98,9
101,5
Примесь A
0,13
0,13
Примесь B
0,06
0,06
Примесь C
NP
<0,05
8
100,7
100
Примесь A
0,14
0,14
Примесь B
0,06
0,06
Примесь C
NP
0,07
24
97,8
99,1
Примесь A
0,16
0,16
Примесь B
0,06
NP
Примесь C
NP
0,14
N/
A -неприменимый
NP -не присутствует
[0217]
Из этого исследования ясно, даже при небольшой продолжительности эксперимента, что уровень примеси C возрастает с течением времени. Это явно свидетельствует о том, что кангрелор чувствителен к фотоокислению.
Пример 4: чувствительность кангрелора к окислению
[0218]
Подверженность кангрелора окислению оценивают, подвергая кангрелор, составленный с маннитом/сорбитом, воздействию 0,1% перекиси водорода в течение l ч. Уровни кангрелора и примеси C (продукт окисления кангрелора) измеряют затем обращенно-фазовой ВЭЖХ. Даже при таких относительно мягких условиях окисления, только 12,46 ± 0,70% кангрелора, по площади пика, осталось спустя l ч и образовалось 83,88 ± 0,47% примеси C, по площади пика.
[0219]
Этот эксперимент показывает, что кангрелор подвержен окислению, и хотя данные условия более жесткие, чем представленные при воздействии воздуха, они свидетельствуют о необходимости держать кангрелор вдали от окислителей, таких как кислород.
Пример 5. Корреляция стабильности с уровнем влажности
[0220]
Гигроскопичность тетранатриевой соли кангрелора оценена использованием динамического метода анализа адсорбции паров, и установлено, что кангрелор гигроскопичен. С учетом того факта, что, как видно из примеров 1 и 2, кангрелор чувствителен к гидролизу, представляло интерес определить, может ли адсорбированная влага вызывать разложение с течением времени.
[0221]
Флаконы с кангрелором получают двумя партиями путем лиофилизации тетранатриевой соли кангрелора (57,72 мг на флакон), маннита (164,4 мг на флакон) и сорбита (54,3 мг на флакон). Партию A лиофилизуют до влагосодержания 0,33%, а партию B лиофилизуют до влагосодержания 2,0%. Флаконы укупоривают резиновым колпачком, обжимают и хранят при одном из четырех условий: при 5°C и влажности окружающей среды, при 25°C и 60% относительной влажности, при 30°C и 60% относительной влажности и при 40°C и 75% относительной влажности. В определенные моменты времени, в диапазоне 0-12 месяцев, уровни примесей определяют обращенно-фазовой ВЭЖХ и уровни влажности измеряют титрованием по Карлу Фишеру. Измеренные значения приведены в таблице 4.
Таблица 4. Долгосрочная стабильность составов с кангрелором
<b>Партия</b>
<b>Условия хранения (°C/относительная влажность в %)</b>
<b>Время (месяцы)</b>
<b>Уровень влажности </b>(% <b>м/м)</b>
<b>Общее содержание примесей</b>
<b>A</b>
Начальная
0
0,33
0,18
5/окружающая среда
3
0,36
0,19
6
0,53
0,18
9
0,58
0,19
12
0,74
0,18
25/60
3
0,57
0,2
6
0,72
0,19
9
0,77
0,19
12
0,84
0,19
30/60
3
0,62
0,2
6
0,68
0,21
9
0,75
0,22
12
0,82
0,23
40/75
3
0,66
0,27
6
0,78
0,37
9
1,08
0,45
12
1,01
0,70
<b>B</b>
Начальная
0
2,00
0,18
5/окружающая среда
3
1,80
0,19
6
2,03
0,18
9
2,21
0,18
12
2,18
0,18
25/60
3
2,06
0,19
6
1,93
0,22
9
2,11
0,24
12
2,08
0,25
30/60
3
1,94
0,24
6
1,86
0,28
9
2,30
0,31
12
1,90
0,31
40/75
3
1,81
0,52
6
1,78
3,64
9
2,34
5,80
12
2,05
5,75
[0222]
Эти данные и, в частности, величины, измеренные при 40°С и 75% относительной влажности, наглядно демонстрируют, что даже в герметично укупоренных флаконах для лиофилизации состав с кангрелором медленно абсорбирует влагу, и параллельно растет количество примесей. Это показывает, что необходим способ исключения влаги для получения композиции с кангрелором, которая могла бы храниться в течение некоторого времени и оставаться пригодной для употребления.
Пример 6. Стабильность кангрелора, полученного и хранимого в условиях по изобретению
[0223]
Партии кангрелора A-E (таблица 5) получают согласно изобретению. Перед лиофилизацией их pH доводят до 8,5 и хранят в стеклянных флаконах, укупоренных пробками, специально выбранными за способность удерживать как можно меньше влаги после автоклавирования и после сушки в течение 8 ч при 105°C. Наряду с кангрелором (50 мг тетранатриевой сои на флакон) в состав включены носители маннит (164,4 мг на флакон) и сорбит (54,3 мг на флакон).
[0224]
Партии кангрелора - тетранатриевая соль кангрелора APIA-Bare. Они хранятся в двойных полиэтиленовых пакетах, в ведрах из ПНД.
[0225]
Эти партии помещают на хранение при 25°C и 60% относительной влажности, и в указанные в таблице 5 моменты времени отбирают аликвоты, и уровень примесей измеряют либо обращенно-фазовой ВЭЖХ, либо ионообменной хроматографией для примеси E. Кроме того влагосодержание определяют титрованием по Карлу Фишеру. Все эти данные приведены в таблице 5. Вдобавок, на протяжении всего срока хранения измеряют pH 1% м/о растворов материалов партий AE и поддерживают между 8,4 и 8,8.
Таблица 5. Долгосрочная стабильность составов с кангрелором
<b>Серия</b>
<b>Анализируемое вещество</b>
<b>Концентрация анализируемого вещества (% м/м) за период (месяцы)</b>
<b>Начальная</b>
<b>1</b>
3
6
9
<b>12</b>
<b>18</b>
<b>24</b>
<b>30</b>
<b>36</b>
<b>Партия А</b>
Примесь A
0,25
0,25
0,26
0,26
0,26
0,27
0,28
0,29
0,30
0,31
Примесь B
0,06
0,06
0,06
0,06
0,06
0,06
0,07
0,06
0,06
0,07
Примесь C
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
Примесь E
0,09
0,10
0,10
0,10
0,08
0,08
0,09
0,08
0,09
0,09
Общее содержание примесей
0,70
0,70
0,70
0,80
0,66
0,67
0,70
0,70
0,80
0,80
Влажность
0,3
0,4
0,4
0,4
0,4
0,6
0,6
0,6
0,8
0,8
<b>Партия B</b>
Примесь A
0,13
0,13
0,12
0,14
0,14
0,14
0,19
0,16
0,19
-
Примесь B
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
0,0
-
Примесь C
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
0,05
0,06
-
Примесь E
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
0,05
<0,05
<0,05
0,04
-
Общее содержание примесей
0,13
0,13
0,13
0,14
0,14
0,19
0,19
0,36
0,40
-
Влажность
0,3
0,3
0,4
0,4
0,5
0,5
0,5
0,6
0,7
-
<b>Партия C</b>
Примесь A
0,10
0,15
<b>0,1</b>5
0,15
0,16
0,16
0,17
-
-
-
Примесь B
<0,05
<0,05
<0,05
0,05
<0,05
<0,05
0,05
-
-
-
Примесь C
<0,05
<0,05
<0,05
0,05
0,04
0,05
0,06
-
-
-
Примесь E
<0,05
<0,05
<0,05
0,05
<0,05
<0,05
<0,05
-
-
-
Общее содержание примесей
0,10
0,15
0,15
0,30
0,21
0,21
0,30
-
-
-
Влажность
0,3
0,4
0,4
0,5
0,5
0,7
1,1
-
-
-
<b>Партия D</b>
Примесь A
ND
0,10
0,12
0,13
0,14
0,13
0,13
0,16
-
-
Примесь B
<0,05
-
-
0,05
0,05
0,05
-
0,05
-
-
Примесь C
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
ND
ND
<0,05
0,05
-
-
Примесь E
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
-
-
Общее содержание примесей
0,50
0,20
0,20
0,20
0,20
<b>0,2</b>0
0,30
0,30
-
-
Влажность
0,3
0,4
0,3
0,5
0,4
0,6
0,6
0,7
-
-
<b>Партия E</b>
Примесь A
ND
0,10
0,11
0,12
0,14
0,11
0,12
-
-
-
Примесь B
-
-
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
-
-
-
Примесь C
-
-
<0,05
ND
ND
0,05
0,05
-
-
Примесь E
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
-
-
Общее содержание примесей
0,10
-
0,20
0,20
0,20
0,20
0,40
-
-
Влажность
0,4
-
0,4
0,4
0,7
0,7
0,7
<b>API A</b>
Примесь A
0,15
0,28
0,47
-
-
-
-
-
-
-
Примесь B
0,11
0,22
0,33
-
-
-
-
-
-
-
Примесь C
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Примесь E
0,06
0,08
0,11
-
-
-
-
-
-
-
Общее содержание примесей
0,70
1,10
1,40
-
-
-
-
-
-
-
Влажность
4,3
7,7
11,3
-
-
-
-
-
-
-
<b>API B</b>
Примесь A
0,31
0,36
0,51
0,70
-
-
-
-
-
-
Примесь B
0,11
0,19
0,32
0,48
-
-
-
-
-
-
Примесь C
<0,05
0,06
0,08
0,19
-
-
-
-
-
-
Примесь E
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Общее содержание примесей
0,80
1,10
1,50
1,90
-
-
-
-
-
-
Влажность
7,0
6,9
9,9
11,6
-
-
-
-
-
-
[0226]
Эти данные демонстрируют, что партии A-E, полученные способом, раскрытым в изобретении, остаются стабильными на срок до 36 месяцев без существенного разложения или значительного увеличения влагосодержания. Для сравнения, серии API A и API B быстро концентрируют влагу и демонстрируют существенное разложение с течением времени.
[0227]
Эти данные служат основой аргументации в пользу применения раскрытого в изобретении способа получения составов, включающих кангрелор высокой чистоты, которые могут храниться длительное время и оставаться пригодными для применения на пациентах.