ТАБЛЕТКА

Полезная модель относится к области медицины, а именно к формам препаратов лекарственного и ветеринарного назначения.
Известны сухие биопрепараты на основе живых микроорганизмов, в частности и вирусов, (Евр.пат.№0097484,1984 кл.А23С 1/05: авт.св. СССР №1459239,1986, кл. С12п 7/00;: пат.США №4289888, 1979, КЛ.А23С 9/123; Н.Г.Рыбальский и др. Вакцины-как объект изобретения, М., ВНИИГПЭ,1988, с.192-258).
Препарат содержит клетки микроорганизмов, остатки питательной среды (ПС)- культуральной (КЖ) или аллантоисной (ДЖ) жидкости, жиры, белки и другие вспомогательные добавки. Препараты, как правило, выпускают в виде пороппса или эмульсии в воде.
Недостатками препаратов, содержащих живые микроорганизмы является, как правило, нестабильность при хранении и неудобство формы для практического применения по сравнению с таблеточной формой.
В настоящее время процессы таблетирования, как правило, включают в себя подготовку исходного сырья, введение в него вспомогательных веществ и его прессование.
Получаемые при этом таблетки состоят из смеси активного начала и связующего вещества и в большинстве случаев снабжены дополнительной оболочкой, обеспечивающей сохранение активного начала при хранении и улучшающие вкус лекарственного препарата при пероральном приеме. (Технология лекарственных форм, под ред. Л.А. Ивановой М.,Медицина, 1991, с 132-142).
Недостатком прессованных таблеток являются большие потери активного начала при прессовании в случае лабильных микроорганизмов.
Прототипом заявляемого решения являются тритурационные таблетки, представляющие однородный монолитный материал, состоящий из смеси активного начала с вспомогательными веществами и добавками Сахаров.. Приготовление таких таблеток включает подготовку тонкодисперсных порошков активного начала и вспомогательных веществ, их смешение с растворителем (спиртовыми растворами), введение лактозы или сахарозы, втирание получившейся смеси в матрицу (таблеточную форму), сушка на воздухе и получение готовой формы (Технология лекарственных форм, под ред. Л.А. Ивановой М.,Медищ1на,1991, с.201).
Однако в настоящее время форма тритуращюнных таблеток применяются только для нитроглицерина и т.п. лабильных химических соединений и не используется для микроорганизмов в связи с невозможностью получения гомогенного состава, а также проблемой получения тонкодисперсных порошков при сохранении активности микроорганизмов.
Задачей, стоявшей перед авторами, являлось разработка структуры тритурационньгх таблеток для биопрепаратов, содержащих живые микроорганизмы.
Было найдено, что задача может быть решена созданием тритурационной таблетки в структуре которой сочетаются системы защиты микроорганизмов от внешних воздействий и возможности мягкого удаления жидкого компонента из формовочного материала.
Для решения этой задачи была предложена таблетированная форма в основе которой лежит сетчатая пространственная структура на основе полисахаридных цепочек, в узлах которой размещаются зоны, представляющие собой защищенные от воздействия негативных факторов внешней среды защитной оболочкой из остатков питательной среды и вспомогательных веществ микроорганизмы,.
Общая схема такой структуры приведена на фиг.1, где введены следующие обозначения: 1-микроорганизмы (бактерии или вирусы);
2-компоненты защитной среды и вспомогательные вещества;
3-звенья полисахаридныж цепей.
В качестве микроорганизмов, в частности используются ацидофильные бактерии, щтаммы вируса утиного гепатита и т.п.; в качестве полисахаридов - полиглюкин, альгинат натрия и их смеси. В качестве вспомогательных веществ применяют подсластители, например мегасвит, красители, в частности сублимированный сок свеклы и другие вещества.
Таблетку получают введением в водосодержащую смесь микроорганизмов с остатками питательной среды, вспомогательных веществ и полисахаридов и проведения сушки помещенного в матрицы биоматериала методом лиофильной сущки при температуре от -10 до 55°С и давлении 5-12 Па в течении по крайней мере 36 часов. При этом в ходе лиофильной сущки полисахариды 3, имеющие различные функциональные группы создают пространственную сеть между микроорганизмами 1и компонентами 2. При этом через звенья образовавщейся пространственной рещетки относительно легко проходит эвакуация имеющейся в препарате воды, в результате чего микроорганизмы 1 покрываются защитной оболочкой из компонентов 2, что и обеспечивает их повыщенную защиту от негативных факторов внещней среды.
При попадании в организм происходит растворение полисахаридов 3 в водной среде, растворение или эмульгирование веществ 2 и высвобождение микроорганизмов 1, способных далее нормализовать микрофлору кищечника, выработать иммунный статус или оказать иное действие на организм.
Сущность заявляемого рещения иллюстрируются следующими примерами.
Пример 1. В ампулы с лиофилизованными эталонами производственных щтаммов Lactobacillus acidophilus А-91 и П-91 вносят по 1 мл дистиллированной воды, тщательно перемещивают и переносят раздельно в пробирки с обезжиренным молоком и выдерживают при 37±2°С в течение 16-20 часов. Посевной материал вводят в колбы по 100 мл гидролизатно-молочной среды, содержащей в панкреатическом гидролизате молока 0.2 г пептона, 0.06 г хлористого натрия, 0.002 г цистеина и 0.1 г лактозы и выдерживают при 37±2°С в течение 16-20 часов. Готовый посевной материал получают смешением отдельно выращенных культур таким образом, чтобы соотнощение клеток отдельных пггаммов было близко к 1:1 по данным оптической плотности при длине.волны 600 нм.
Выращивание нативной культуры производится на среде, содержащей в 1л панкреатического гидролизата молока 2 г пептона, 0.6 г хлористого натрия, 0.02 г цистеина, 4 г углекислого кальция и 1 г лактозы при 38±2°С в течении 16-20 часов. К культуральной жидкости добавляют 3-компонентную среду, состоящую из сахарозы, желатина и обезжиренное сухое молоко (ОСМ) в виде взвеси в воде (содержание живых клеток составляло 3.0 млрд КОЕ/г), разливали
составляло 3.0 млрд КОЕ/г), разливали в емкости по 50 мл и вводили в каждую емкость 0.4 г альгината натрия, 0.2 г полиглюкина, 0.2 г сублимированного сока свеклы и 10 мг мегасвита. Полученную смесь разливали по матричным стерильным алюминиевым формам диаметром 20 мм и высотой 7мм с помощью дозатора по 2 куб. см в форму. Затем формы охлаждали до -10°С и помещали в суб;шмационную камеру на 2.0-2.5 часа при -25-27°С, после чего температура понижалась до -47-50°С при одновременном снижении давления до 10-12 Па. Формы выдерживались в течении 33-43 часов при постепенном подъеме температуры до -25-27°С и понижении давления до 5-6 Па. При достижении в камере указанных условий форма экспонируется еще 3 часа, после чего сбрасывается вакуум и осуществляется выгрузка таблеток из форм. Полученные таблетки имеют остаточную влажность не более 2.1% Содержание, полиглюкина -2,4%, альгината натрия - 5,6%,сока свеклы - 2.6%, мегасвита - 0.15%. Титр сухого препарата - 1.8 млрд КОЕ/Г. (При использовании процедуры получения таблеток методом прессования титр составлял 0.5 млрд КОЕ/г) Пример 2. Таблетки, полученные в результате сублимационного высушивания по примеру 1 различных серий исходных компонентов, были заложены на ускоренное хранение на 3 месяца при 40°С по методике (Звягин И.В. и др. Методические рекомендации по разработке режимов замораживания-высущивания биологических препаратов. М., Главмикробиопром,1981, 35с.). Результаты испытаний приведены в таблице 1. Изменение свойств препарата при ускоренном хранении при 40°С.
Таблица 1.
Пример 3. Производственный штамм К-УНИИП вируса гетатита уток разводили в физиологическом растворе 1:100 в объеме 0.2 куб. см и пассивировали на 8.5-9 дневных куриных эмбрионах. Эмбрионы инкубировали при 37.5°С в течении 96 часов. Полученную вируссодержащую жидкость смешивали в соотнощении 1:1 с раствором
среды высушивания, состоящего из равных количеств пептона и сорбита, после чего добавляли 0.8% альгината натрия, 0.4% полиглюкина и 0.6% глюкозы.
Полученный материал разливали и подвергали дальнейшей обработке по методике примера при температуре конденсатора , рабочем давлении 8-10 Па, конечном давлении -3-5 Па в течении 48 часов.
Остаточная влажность образцов составила 2.2%. ЭЛДзо вируса до высушивания составлял 10 в степени -4.47/куб.см, после высушивания - 10 в степени -4.35/куб.см . Степень инактивации 0.45 Ig. В контроле - степень инактивации 0.75 Ig.
Полученные результаты свидетельствуют о высокой стабильности и эффективности новой формы таблеток биопрепаратов