КОМПОЗИЦИИ С ВЫСОКОЙ ПРОНИКАЮЩЕЙ СПОСОБНОСТЬЮ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНДУЦИРОВАННЫХ ПАТОГЕНАМИ НАРУШЕНИЙ ТКАНЕЙ
COMPOSITIONS WITH HIGH PENETRATION ABILITY AND METHODS OF TREATING PATHOGENS-INDUCED TISSUE DISORDERS

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Область изобретения
Изобретение относится к терапевтическим композициям и способам лечения нарушений тканей, таких как нарушения, вызываемые вирусом, грибком или бактериями.
2. Уровень техники
Нарушения тканей, вызываемые патогенами, в частности, затрагивающие эпителиальную ткань и вызываемые вирусом герпеса, таким как вирус простого герпеса типа I и II, и опоясывающий герпес (опоясывающий лишай), лабиальный герпес, генитальный герпес, или инфекция Candida albicans, ветряная оспа, акне, псориаз, экзема, себорея и дерматит, распространены, но часто их трудно лечить. Вирус простого герпеса (HSV-I и HSV-II) и вирус Varicella-Zoster (ветряная оспа, опоясывающий лишай), как правило, обозначаемые как вирус герпеса или герпес, вызывают инфекционные заболевания, достигающие критической распространенности в масштабах страны с приблизительным количеством инфицированных людей 70%-80% населения США, как сообщает American Social Health Association (ASHA). В других литературных источниках указывают количество инфицированных американцев как 85%-90% взрослого населения.
Вирус герпеса проникает в организм человека через мельчайшие повреждения эпидермиса, как правило, через контакт с инфицированным носителем, и характеризуется сыпью в виде одной или нескольких везикул, как правило, расположенных группами, после периода инкубации приблизительно от двух до десяти дней. Как правило, течение инфекционной вспышки начинается с продромальной стадии, развиваясь в везикулярную сыпь с последующим изъязвлением, срастанием, разрешением посредством образования струпа и латентным периодом. Вспышка может длиться в течение нескольких недель, в среднем, от одной до трех недель. У некоторых иммунокомпрометированных индивидуумов вспышка может длиться в течение месяцев. Везикулы могут возникать всюду на эпителии, включая кожу или слизистые оболочки, как правило, возникая на губах, как лабиальный герпес, лимфатических узлах и слизистой оболочке полости рта. Более тяжелые случаи могут затрагивать конъюнктиву и роговицу. Генитальный герпес может затрагивать гениталии, слизистую оболочку анального отверстия и перианальные ткани.
Симптомы герпеса включают отек в области паха, боль, лихорадку, дискомфорт, головные боли, мышечные боли и увеличение лимфоузлов. В течение латентного периода вирус бездействует в ганглии тройничного нерва. Некоторые индивидуумы с лабиальным герпесом испытывают мучительную лицевую боль, трудности при глотании и приеме пищи и отек лица. Индивидуумы с герпесом, затрагивающим крестцовые нервы (генитальный герпес), испытывают боль в области гениталий, боль в верхней части ног, отек и в отдельных случаях большие трудности при ходьбе.
Инфекция вирусом простого герпеса (HSV), лабиальная или генитальная, рецидивирует, оставаясь в ганглии нерва, а затем рецидивируя в результате некоего неизвестно механизма. Рецидивирующие герпетические инфекции могут провоцироваться многочисленными стимулами, включая воздействие солнечного света, недостаточное питание, стресс, менструацию, иммуносупрессию, конкретные продукты питания, лекарственные средства и заболевания, сопровождающиеся лихорадкой.
Герпетические инфекции могут представлять серьезную угрозу для здоровья, часто вызывая слепоту, если вирус инфицирует роговицу, повышение риска рака шейки матки, асептического менингита и энцефалита, неонатальной смерти, вирусемии, распространения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и т.д. Разрушительные последствия этого заболевания выходят далеко за рамки медицинской сферы страданий человека. HSV может отвечать за серьезный психологический и эмоциональный стресс, а также существенные экономические потери. Индивидуумы с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) значительно иммунокомпрометированы и могут страдать вспышками HSV, протекающими особенно тяжело.
Предлагают различные способы лечения герпеса, они включают местное применение таких средств, как повидон-йод, идоксуридин, трифтортимидин или ацикловир и их аналоги. Такие способы лечения использовали с разной степенью успеха. Большинство способов лечения признано неудачными. Ацикловир и его аналоги, ациклические нуклеозиды вводят перорально для системного лечения HSV или их используют местно. Ацикловир в некоторой степени эффективен в ингибировании активности некоторых вирусов герпеса. Однако ацикловир эффективен только в нарушении репликации вируса, и его используют для лечения инфекционной вспышки систематически. Денавир является версией аналога ацикловира для местного использования. Доказана эффективность некоторых способов местного лечения, и все способы лечения нуклеозидами необходимо использовать при первых признаках и симптомах заболевания для достижения максимальной эффективности.
Биологически активные противовирусные и противомикробные композиции имели незначительный успех при местном введении в поврежденную ткань. Такие композиции используют в виде гелей, кремов, лосьонов, масел, мазей, паст, настоек, эмульсий и коллоидных суспензий. Большинство композиций основаны на маслах для обеспечения достаточной вязкости и/или липкости композиции для предотвращения стирания поверхности кожи. Фактически, такие композиции часто больше абсорбируются в одежду, чем в кожу по причине относительно низкой скорости проникновения в эпидермис. Даже если давать композициям достаточно времени для проникновения, часто они не являются достаточно эффективными для лечения поврежденной ткани, и, как правило, их необходимо использовать повторно в течение дней или даже недель.
Предпринимали множество попыток исправлять недостатки композиций, используемых местно. Терапевтические эффекты таких композиций зависят от конкретного активного средства и способа использования. Многие композиции содержат ингредиенты, которые могут обеспечивать симптоматическое облегчение боли и зуда, но не претендуют на эффективность против герпетической инфекции, за исключением лекарственных средств на основе ацикловира, имеющих, как предполагают, некоторую эффективность при местном использовании. Большинство композиций, предназначенных для лечения таких нарушений, не лечат эффективно дискомфорт и симптомы заболевания, не говоря о вылечивании нарушения или достижения значительной ремиссии.
Одна из применимых терапевтических композиций, продаваемая под названием Viroxyn, эффективна в облегчении лабиального герпеса. Viroxyn защищен одним или несколькими из следующих патентов США: 6759434, 6423750, 6420431, 6414032, 6410599 и 6211243, описания которых включены в настоящее описание в качестве ссылки. При использовании по инструкции, включающем использование специально сконструированного аппликатора для интенсивного втирания композиции в область лабиального герпеса, Viroxyn может являться эффективным в снижении времени заживления лабиального герпеса. Интенсивное втирание необходимо для повышения проникновения композиции в область лабиального герпеса на глубину, достаточную для уничтожения вирусов, вызывающих инфекцию.
Пример менее применимой композиции и способа лечения представлен в патенте США № 5753270 Beauchamp et al. В этом патенте описывают композицию, включающую: (a) антисептическое и/или анестезирующее соединение, являющееся (i) терпеном, таким как ментол или эвкалиптол, или (ii) фенольным соединением, таким как тимол; (b) антисептическое соединение четвертичного аммония, такое как хлорид бензетония; и (c) антисептическое соединение, содержащее йод, его соли и/или его комплексы, растворенные в органическом растворителе, таком как смесь воды и ацетона. Для композиции необходимо последовательное нанесение на пораженную область, включающее от 3 до 4 нанесений в течение одной минуты, а затем повторение каждые 3 минуты в течение 10 минут. Всю процедуру повторяют каждые ½-1 час в течение от 2 до 3 часов или до прекращения активности и до очевидного заживления. Таким образом, композицию необходимо наносить множество раз в течение длительного периода времени для ее эффективности, что значительно снижает соблюдение пациентом схемы лечения и эффективность.
СУЩНОСТЬ ОПИСЫВАЕМЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Изобретение относится к лечению повреждений тканей, вызываемых патогенами (например, вирусами, бактериями или грибами). Можно использовать аппликатор для нанесения терапевтической композиции, содержащей противоинфекционное активное средство в носителе. Способ включает нанесение терапевтической композиции на подвергаемый лечению участок поврежденной ткани с использованием аппликатора в условиях, позволяющих активному средству быстро проникать в поврежденную ткань. Осторожное втирание может способствовать проникновению, но может не являться необходимым во всех случаях по причине повышенной проникающей способности терапевтической композиции.
Важным вопросом при использовании терапевтической композиции при болезненном лабиальном герпесе или других повреждениях ткани является соответствующее соблюдение пациентом схемы лечения. Растворители-носители, такие как изопропиловый спирт, этанол, ацетон и т.п., могут вызывать мучительную боль при нанесении на чувствительные повреждения тканей, такие как лабиальный герпес, генитальный герпес и опоясывающий лишай. Такая боль может мешать соблюдению пациентом схемы лечения и снижать эффективность в ином случае эффективной терапевтической композиции.
Недавно было обнаружено, что добавление бензокаина в определенных количествах в терапевтическую композицию, включающую органический растворитель-носитель, такой как изопропиловый спирт, значительно повышает эффективность лечения поврежденных тканей. Неожиданно, при включении в определенных количествах бензокаин может повышать способность таких терапевтических композиций проникать в поврежденную ткань, позволяя активному средству быстрее контактировать с вирусами или другими патогенами и уничтожать их в поврежденной ткани. Кроме того, бензокаин также повышает эффективность, повышая время уничтожения по меньшей мере на 10% и, как правило, приблизительно на 20-100%. Он блокирует приток тканевой жидкости в поврежденную ткань, что помогает сохранять активное средство в подлежащей лечению области вместо его вытеснения тканевой жидкостью. Бензокаин также может улучшать соблюдение пациентом схемы лечения, снижая боль, связанную с нанесением противоинфекционной композиции на болезненную поврежденную ткань, в частности, с открытыми язвами. Однако помимо просто снижения боли, обнаруживали, что бензокаин повышает эффективность лечения, т.к. он способствует более быстрому проникновению терапевтической композиции в поврежденную ткань, что снижает количество втираний или стимуляций, в ином случае необходимых для эффективности композиции. Это также повышает время удержания активного средства в подвергаемом лечению участке.
Количество бензокаина в терапевтической композиции должно являться достаточно высоким для повышения проникновения и, предпочтительно, повышения времени уничтожения и облегчения боли. Однако, количество бензокаина, преимущественно, не является настолько высоким, чтобы оставлять остаток на поверхности кожи и/или вызывать потерю чувствительности в окружающей ткани и/или в течение длительного периода времени (например, больше приблизительно 15 минут). Например, при включении избыточных количеств бензокаин может вызывать онемение значительной части губ пациента в течение длительного периода времени, что может мешать нормальной активности, такой как питье и разговор (например, как может происходить после посещения пациентом стоматологического кабинета после введения инъекции новокаина).
Количество бензокаина является наиболее эффективным, если онемение является временным и проходит, когда терапевтическая композиция эффективно проникает в поврежденную ткань и остается в поврежденной ткани достаточно долго для уничтожения патогенов и нейтрализации воспалительных факторов в ткани, вызывающих боль. В одном из вариантов осуществления изобретения выбирают количество бензокаина для обеспечения онемения в течение периода времени от приблизительно 1 минуты до приблизительно 20 минут, предпочтительно - от приблизительно 2 минут до приблизительно 15 минут, более предпочтительно - от приблизительно 3 минут до приблизительно 10 минут, и наиболее предпочтительно - от приблизительно 4 минут до приблизительно 8 минут после возникновения онемения. Желательно включать такое количество бензокаина, что онемение возникает через приблизительно 10 секунд или менее после нанесения терапевтической композиции, предпочтительно - через приблизительно 8 секунд или менее, более предпочтительно - через приблизительно 6 секунд или менее, и наиболее предпочтительно - через приблизительно 4 секунд или менее.
В результате включения бензокаина в комбинации с проникающим носителем составляют композиции с высокой проникающей способностью для быстрого проникновения таким образом, что терапевтическую композицию не обнаруживают на поверхности кожи через менее чем приблизительно 1 минуту, предпочтительно - менее чем приблизительно 40 секунд, более предпочтительно - менее чем приблизительно 20 секунд, и наиболее предпочтительно - менее чем приблизительно 10 секунд. Патогены и воспалительные факторы уничтожают в течение минут или секунд после эффективного проникновения, таким образом, желательно снижение эффекта онемения от бензокаина через приблизительно 10 минут после нанесения, предпочтительно - через приблизительно 8 минут, более предпочтительно - через приблизительно 6 минут, и наиболее предпочтительно - через приблизительно 5 минут.
После обширного сравнительного обзорного исследования, контролируемого обученными медицинскими специалистами (т.е. докторами и стоматологами), включающего получение обратной связи от пациентов (которым обученные медицинские специалисты вводили содержащие бензокаин терапевтические композиции), в этом случае страдающих болезненным и высоко контагиозным лабиальным герпесом, определяли, что наиболее эффективное количество бензокаина в терапевтических композициях, также включающих жидкий носитель, состоящий из 70% об. изопропилового спирта в воде и 0,13% масс. хлорида бензалкония, составляло от приблизительно 2,5% и приблизительно 7,5% масс. При доле больше 7,5% иногда определяли остаток бензокаина. При доле менее приблизительно 2% бензокаин не повышал проникающую способность значительно. Однако при доле от приблизительно 2,5% до приблизительно 7,5% бензокаин повышал проникающую способность, повышал время уничтожения и вызывал временное, но не избыточное онемение при использовании тестируемых терапевтических композиций. Более оптимальный диапазон этой противоинфекционной композиции составляет от приблизительно 2,75% до приблизительно 6% масс. бензокаина, и обнаруживали, что наиболее оптимальный диапазон составляет от приблизительно 3% до приблизительно 5% масс. бензокаина.
Как бы то ни было, в зависимости от типа используемого носителя, в частности, если он обладает меньшей проникающей способностью, чем смесь приблизительно 70% об. изопропилового спирта и 30% воды (например, приблизительно 10-50%, или приблизительно 15-40%, или приблизительно 20-30% об. изопропилового спирта, а остальное содержит, главным образом, воду), можно повышать количество бензокаина для повышения проникающей способности и времени уничтожения, и оно может достигать до 20% масс., хотя это количество может вызывать длительное онемение (например, 1-3 часа). При использовании жидкого носителя, обладающего значительно меньшей проникающей способностью, чем смесь 70/30 об./об. изопропилового спирта и воды, можно включать количество бензокаина в диапазоне от приблизительно 3,5% до приблизительно 20% масс., предпочтительно - в диапазоне от приблизительно 4% до приблизительно 15%, более предпочтительно - в диапазоне от приблизительно 4,5% до приблизительно 10%, и наиболее предпочтительно - в диапазоне от приблизительно 5% до приблизительно 7,5% масс. (например, приблизительно 6%).
Альтернативно, если композиция, по существу, состоит из 70% об./об. изопропилового спирта и 30% об./об. воды, органического галида и бензокаина, чтобы не включать любые компоненты, ингибирующие проникающую способность, или если используют жидкие носители, обладающие большей проникающей способностью, чем смесь 70% об./об. изопропилового спирта и 30% об./об. воды (например, включающие более 70%, более приблизительно 75%, более приблизительно 80%, более приблизительно 85%, или более приблизительно 90% об. изопропилового спирта), можно использовать меньшие количества бензокаина, все еще получая эффект повышения проникающей способности и времени уничтожения, например, от приблизительно 1% до приблизительно 6,5%, предпочтительно - от приблизительно 1,5% до приблизительно 5,5%, и наиболее предпочтительно - от 2,1% до приблизительно 5% масс.
В основном, количество бензокаина необходимо ограничивать количеством, повышающим проникающую способность для обеспечения повышенной эффективности, но ниже тех повышенных количеств бензокаина, которые дополнительно не повышают проникающую способность и эффективность, а только пролонгируют эффект онемения. Таким образом, количество бензокаина должно составлять менее приблизительно 20% масс., предпочтительно - менее приблизительно 15%, более предпочтительно - менее приблизительно 10%, и наиболее предпочтительно - менее приблизительно 7,5%.
Хотя и менее предпочтительные и не такие эффективные, как бензокаин, в повышении проникающей способности проникающих терапевтических композиций и/или снижении боли без нежелательного онемения губы пациента, другие местные анестезирующие средства могут являться применимыми в улучшении соблюдения пациентом схемы лечения, снижая боль, связанную с нанесением проникающих терапевтических композиций на поврежденную ткань. Примеры других местных анестезирующих средств включают бутамбен, дибукаин, лидокаин, оксибупрокаин, прамоксин, пропаракаин, проксиметакаин и тетракаин. Из указанного выше, бутамбен может действовать наиболее похоже на бензокаин, учитывая сходство двух химических структур. В основном, такие другие местные анестезирующие средства можно использовать в количествах, аналогичных количествам бензокаина.
На основе проведенного сравнительного обзорного исследования, и в свете схожести широкого диапазона повреждений тканей, вызываемых вирусом герпеса, было бы разумно ожидать, что терапевтические композиции, обеспечивающие большее проникновение и лечение лабиального герпеса, также будут более эффективными в лечении других повреждений тканей, вызываемых вирусом герпеса и родственными вирусами, а также болезненных повреждений тканей, вызываемых бактериями и грибами. Примеры включают генитальный герпес, опоясывающий лишай, ветряную оспу и формы опоясывающего лишая. Другие формы повреждений ткани, на которые изобретение может оказывать благоприятный эффект, включают коровью оспу, инфекцию вирусом Vaccinia, натуральную оспу и сибирскую язву, инфекцию Candida albicans, акне, псориаз, экзему, себорею, дерматит и другие вирусные, грибковые и бактериологические нарушения тканей. Терапевтические композиции с повышенной проникающей способностью, обеспечиваемой бензокаином, также эффективны в лечении различных вирусных, микробных и грибковых повреждений тканей. Дополнительно, повреждение ткани, вызываемое непатогенными токсинами, такими как яд паука, в результате укусов паука, например, воздействие яда коричневых пауков-отшельников и пауков Черная вдова, хорошо отвечает на лечение описываемыми терапевтическими композициями с повышенной проникающей способностью.
Эти и другие преимущества, и признаки настоящего изобретения станут более очевидными из следующего ниже описания и формулы изобретения, или их можно изучать при практическом осуществлении изобретения, как указано в настоящем описании ниже.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Для изложения того, как достигали указанного выше и других преимуществ и целей изобретения, более конкретное описание изобретения, представленное выше в кратком изложении, будет приведено со ссылкой на конкретные варианты его осуществления, проиллюстрированные на представленных чертежах. Следует понимать, что на этих чертежах изображены исключительно типичные варианты осуществления изобретения, и, таким образом, они не предназначены для ограничения его объема, изобретение будет описано и объяснено более конкретно и подробно с использованием сопутствующих чертежей, в которых:
Фигура 1 представляет собой вертикальный срез эпидермиса и сосочков дермы;
Фигура 2A представляет собой вид в перспективе примера аппликатора, содержащего терапевтическую композицию;
Фигура 2B представляет собой вид в перспективе примера аппликатора, изображенного на фигуре 2A, в собранном состоянии перед использованием;
Фигура 2C представляет собой вид в перспективе примера аппликатора, изображенного на фигуре 2B, после разрушения стеклянного резервуара и проникновения терапевтической композиции на подушечку для стимуляции;
Фигура 2D представляет собой вид в перспективе индивидуума, наносящего терапевтическую композицию по настоящему изобретению;
Фигура 2E представляет собой подробный чертеж, выполненный по линии разреза 5-5, на котором крупным планом изображен способ по изобретению;
На фигуре 2F показан лист материала до его сворачивания или сжатия для образования подушечки для нанесения;
Фигура 3 представляет собой вертикальный срез аппликатора, имеющего петлю для пальца для интенсивного местного втирания в подвергаемый лечению участок;
Фигура 4 представляет собой вид сбоку альтернативного аппликатора, используемого в настоящем изобретении;
Фигура 5 представляет собой вид сбоку альтернативного примера аппликатора, фиксированного на пальце для интенсивного местного втирания в подвергаемый лечению участок;
Фигура 6 представляет собой поперечный разрез альтернативного примера аппликатора, помещенного на палец и находящегося в предварительно увлажненном состоянии перед использованием;
Фигура 7 представляет собой вид в перспективе альтернативного примера аппликатора, используемого для нанесения терапевтической композиции на обширные области поверхности тела, с частичным сколом;
Фигура 8 представляет собой вид в перспективе примера альтернативного аппликатора с фигуры 7, используемого для нанесения терапевтической композиции на язвы от опоясывающего лишая в области груди;
Фигура 9 представляет собой вид в перспективе примера влажной салфетки, используемой для нанесения терапевтической композиции на лабиальный герпес;
Фигура 10 представляет собой вид в перспективе примера влажной салфетки, используемого для нанесения терапевтической композиции на язвы на мужских гениталиях; и
Фигура 11 представляет собой вид в перспективе примера влажной салфетки, используемого для нанесения терапевтической композиции на язвы от опоясывающего лишая в области груди.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДСТАВЛЕННЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Варианты осуществления изобретения относятся к терапевтическим композициям, составленным так, чтобы иметь повышенную проникающую способность, и способам лечения повреждений ткани с использованием таких композиций. Терапевтические композиции быстро абсорбируются в поврежденную ткань, где проникновение усиливают благодаря включению бензокаина в количестве, повышающем проникающую способность относительно проникающей способности терапевтической композиции без бензокаина. Также обнаружили, что бензокаин повышает время удержания активного средства в подлежащей лечению области, что повышает время уничтожения.
В результате повышения проникающей способности терапевтической композиции вместе с повышенным временем уничтожения и онемением от бензокаина наиболее часто можно достигать эффективного облегчения боли и дискомфорта в поврежденных тканях после всего лишь одного нанесения на поврежденную ткань и чаще всего после 2 или 3 нанесений. Кроме того, как правило, боль, связанную с повреждением ткани, можно полностью устранять без рецидивирования через менее чем приблизительно 10 минут, 5 минут, 3 минут, 2 минут или даже 1 минуту после первого нанесения композиции. Тот факт, что боль, как правило, устраняют, и она не рецидивирует даже после снижения онемения от бензокаина, дополнительно подчеркивает повышенную эффективность терапевтических композиций, включающих бензокаин в определенных количествах на основе конкретных используемых жидких носителей. В конечном итоге, тот факт, что описываемые терапевтические композиции могут эффективно проникать в поврежденную ткань и надежно лечить ее с меньшим втиранием или стимуляцией, которое в ином случае потребовалось, если бы терапевтические композиции не содержали бензокаин, является дополнительным доказательством того, что бензокаин оказывает благоприятный терапевтический эффект помимо просто временного устранения боли.
Предпочтительно, терапевтическая композиция абсорбируется в поврежденную ткань до такой степени, что менее чем через 1 минуту после нанесения композицию не наблюдают или не ощущают (т.е. подвергаемая лечению область выглядит сухой и ощущается сухой при прикосновении). Более предпочтительно, терапевтическая композиция, по существу, полностью абсорбируется в поврежденную ткань менее чем приблизительно через 40 секунд, более предпочтительно - менее чем приблизительно через 20 секунд, и наиболее предпочтительно - менее чем приблизительно через 10 секунд. В случае, когда присутствует сухой белый остаток бензокаина, но в остальном поверхность сухая, терапевтическую композицию считают, по существу, полностью абсорбированной в поврежденную ткань.
Предпочтительно, терапевтическая композиция проникает через кожу к нервному окончанию и может вызывать ощущение проникновения в нервное окончание, что является положительным свидетельством того, что с помощью терапевтической композиции эффективно лечат поврежденную ткань. Путь этого проникновения подробно обсуждают ниже со ссылкой на фигуру 1. Проникновение или ощущение проникновения может происходить в течение секунд, например, менее чем приблизительно 5 секунд, 4 секунд, 3 секунд или даже 2 секунд после доставки терапевтической композиции, необязательно, с некоторой стимуляцией, хотя можно осуществлять меньше стимуляции, чем требуется в норме, по причине неожиданного эффекта бензокаина, повышающего проникающую способность.
Фигура 1 представляет собой вертикальный срез эпидермиса и сосочков дермы. На фигуре 1 показан роговой слой (28), расположенный на жировом слое или блестящем слое (30). Блестящий слой расположен над зернистым слоем (32). Под зернистым слоем (32) находится шиповатый слой (34). Как правило, шиповатый слой (34) имеет липидную пленку вокруг каждой отдельной клетки. Под шиповатым слоем (34) находится базальный слой (38), лежащий над васкуляризованной тканью. В васкуляризованной ткани осязательное тельце дермы (36) располагается вместе с кровеносными сосудами и нервами (40). На фигуре 1 показана терапевтическая композиция, доставляемая в роговой слой (28), что позволяет терапевтической композиции с повышенной проникающей способностью (22) проникать через него. Терапевтическая композиция показана доставляемой с помощью пропитанной подушечки для нанесения (12).
В качестве примера, стрелками показаны направления необязательного движения подушечки для нанесения (12). На фигуре 1 не показано приложение давления, т.к. цель состоит в демонстрации отдельных участвующих слоев в их естественное положение, и при приложении давления слои перемещаются относительно их естественного положения. Терапевтическая композиция (22) может проникать к осязательному тельцу дермы (36) благодаря проникающей способности композиции, включающей жидкий носитель и бензокаин для повышения проникающей способности, необязательно, в комбинации со стимуляцией. Проникающих активностей жидкого носителя и бензокаина часто достаточно для стимуляции проникновения противоинфекционного активного средства через поврежденную ткань к нервному окончанию, такому как осязательное тельце дермы (36), с гораздо меньшей стимуляцией, чем потребовалось бы в ином случае.
Приложение давления может дополнительно повышать проникающую способность терапевтической композиции, т.к. давление может сжимать или сдавливать слои и способствовать продвижению терапевтической композиции вглубь через ткань. В любом случае проникновение к нервному окончанию происходит быстро, предпочтительно, в течение нескольких секунд, в основном, в результате повышающих проникающую способность эффектов бензокаина в комбинации с жидким носителем, имеющим проникающую способность, например, смесью воды и одного или нескольких из изопропилового спирта, этанола, ацетона и т.п.
В то время как терапевтическая композиция (22) быстро проникает к нервным окончаниям, также предполагают, что терапевтическая композиция находится в шиповатом слое (34) в резервных количествах и может продолжать диффундировать через базальный слой (38) к нервным окончаниям в течение длительного периода времени. Давление может способствовать вытеснению межклеточной жидкости, находящейся в шиповатом слое, которую затем замещает терапевтическая композиция. Когда шиповатый слой (34) наполнен терапевтической композицией, терапевтическая композиция доступна как раствор, который продолжает уничтожать вирусы и разрушать воспалительные факторы, медленно диффундируя. Исходя из этого, желательно доставлять терапевтическую композицию в поврежденную ткань таким образом, что шиповатый слой (34) насыщают в области лабиального герпеса или другого повреждения ткани в течение периода, позволяющего терапевтической композиции достигать своей цели до диффузии в организм. Например, объем, наносимый на область типичного лабиального герпеса, может находиться в диапазоне от приблизительно 0,2 мл до приблизительно 1 мл, предпочтительно - в диапазоне от приблизительно 0,4 мл до приблизительно 0,8 мл и, наиболее предпочтительно, составляет приблизительно 0,6 мл. Малые объемы, такие как приблизительно 0,2 мл, могут действовать на отдельную область лабиального герпеса, особенно если аппликатор не удерживает значительную часть терапевтической композиции.
Скорость, с которой раствор диффундирует в окружающую ткань и замещается межклеточной жидкостью, можно снижать включением бензокаина. Так как активные средства, такие как хлорид бензалкония, растворимы в воде, они могут промываться и замещаться обратным притоком межклеточной жидкости в подвергаемую лечению область (например, шиповатый слой) с течением времени. Бензокаин растворим в носителе, включающем компонент для проникновения в ткань, такой как изопропиловый спирт, но относительно нерастворим в воде. В случае если компонент для проникновения в ткань является летучим и избирательно испаряется, относительно нерастворимый бензокаин остается, что может образовывать барьер, что может замедлять приток межклеточной жидкости на основе воды и, таким образом, замедлять диффузию активного средства из подвергаемой лечению области (например, шиповатого слоя) с течением времени. Таким образом, бензокаин может повышать исходную проникающую способность терапевтической композиции в подвергаемой лечению области и затем способствовать удержанию активного средства в подвергаемой лечению области для повышения времени удержания и, таким образом, времени уничтожения, характерного для активного средства.
При включении в количествах, представленных в настоящем описании, бензокаин может повышать время удержания активного средства, по меньшей мере, на 5% по сравнению с терапевтической композицией без бензокаина, предпочтительно - по меньшей мере на 10%, более предпочтительно - по меньшей мере приблизительно на 20%, и наиболее предпочтительно - по меньшей мере приблизительно на 50%. Во многих случаях повышение времени удержания активного средства повышается на время приблизительно от 20% до приблизительно 100% по сравнению с терапевтической композицией без бензокаина.
Терапевтические композиции включают, по меньшей мере, биологически активное средство, жидкий носитель и бензокаин в количестве для повышения проникающей способности терапевтической композиции в поврежденную ткань. Биологически активное средство выбирают так, чтобы оно являлось эффективным в лечении повреждений ткани, вызываемых патогенами (например, вирусами, грибами или бактериями) или токсинами (например, ядом пауков). Жидкий носитель выбирают так, чтобы оптимально позволять терапевтической композиции проникать в поврежденную ткань, включая проникновение через стенки инфицированных клеток. Биологически активные средства, пригодные для использования в терапевтических композициях, приведены в настоящем описании ниже, и жидкие носители описывают ниже. Эффективные количества бензокаина описывают ниже, а также описывают необязательные компоненты.
n
2n+1
Биологически активные средства, включенные в терапевтические композиции, предпочтительно, являются противоинфекционными галидами четвертичного аммония и органическими соединениями, содержащими по меньшей мере одну углерод-галогеновую связь. В настоящем описании эти противоинфекционные соединения собирательно обозначают как органические галиды, даже если некоторые из противоинфекционных соединений по настоящему изобретению не содержат углерод-галогеновую связь. Биологически активные средства, включенные в противоинфекционные терапевтические композиции по настоящему изобретению, содержат противовирусные органические галиды. Хлорид бензалкония является предпочтительным органическим галидом. Однако в качестве активных средств в композициях можно использовать другие органические галиды или галид четвертичного аммония. Другие активные средства, являющиеся органическими галидами, могут включать органические бромиды и органические йодиды. Предпочтительно, органические галиды содержат прикрепленную к ним алкильную группу, такую как простая цепь CH, где n находится в диапазоне от 1 до приблизительно 50.
Общая химическая структура хлорида бензалкония представлена ниже:
8
17
18
37
где R = от CH до CH.
Как показано, хлорид бензалкония включает бензольное кольцо и азотный заместитель (т.е. группу четвертичного аммония) около кольца. Атом углерода расположен между азотным заместителем и бензольным кольцом. Две метильные группы и R-группа различного размера соединены с атомом азота. Подходящий хлорид бензалкония можно получать от многих поставщиков, например, Spectrum из Gardena, California; Stepan из Northfield, Illinois; Sanofit Pharmaceuticals, Inc. из New York, NY и Mason Chemical из Arlington Heights, Illinois.
12
14
16
12
14
16
18
Как применяют в настоящем описании, термин "хлорид бензалкония" включает соединения, в которых длина цепи алкильной группы находится в широком диапазоне. Предпочтительный вариант осуществления включает смесь соединений с распределением длины алкильной цепи, составляющим приблизительно 40% C, приблизительно 50% C и приблизительно 10% C (CAS рег. № 68424-85-1). Примеры таких продуктов включают Maquat MC-1412-50%, Mason Chemical Company, 50% активности; Maquat MC-1412-80%, Mason Chemical Company, 80% активности; и BTC-835, Stepan Company, 50% активности. Хотя представленные выше примеры удовлетворяют требованиям Фармакопеи США для распределения длин алкильной цепи, другие распределения длин алкильной цепи эффективны против покрытых липидами вирусов-мишеней и других патогенов-мишеней. Эти варианты осуществления также включены в объем настоящего изобретения. Эти диапазоны включают приблизительно 1%-99% C, приблизительно 1%-99% C, приблизительно 1%-99% C и, необязательно, приблизительно 1%-99% C. Каждый производитель публикует способы анализа веществ в совокупности. Несмотря на тот факт, что хлорид бензалкония часто относится к смеси соединений с алкильной цепью разной длины, следует понимать, что в объем изобретения входит использование единственного соединения хлорида бензалкония, содержащего только одну алкильную цепь конкретной длины.
Эти противоинфекционные средства, в частности, хлорид бензалкония, высокоэффективны в уничтожении патогенов (например, вирусов, бактерий или грибков) или иначе ограничивают источник инфекций и других осложнений, относящихся к повреждению ткани. Также эти противоинфекционные средства могут нейтрализовывать или устранять токсины и воспалительные факторы, вызываемые патогенами, такими как вирусы, бактерии или грибки. Быстрое устранение или нейтрализация токсинов, воспалительных факторов и их источников приводит к быстрому облегчению боли.
Бромид бензалкония и йодид бензалкония также являются примерами подходящих органических галидов. Бромид бензалкония имеет структуру хлорида бензалкония с тем отличием, что хлор замещают бромом. Аналогичные соображения применимы к йодиду бензалкония. Другим примером подходящего органического галида является бромид цетилтриметиламмония.
Примеры других органических хлоридов, обладающих противоинфекционными свойствами и пригодных для использования в качестве противоинфекционного органического хлорида в терапевтической композиции, включают хлорид бензетония, хлорид метилбензетония, хлорид цетилпиридиния, хлороксиленол, гексахлорофен, триклозан и хлоргексидин. Необходимо отметить, что некоторые из указанных выше органических хлоридов не подходят для всех целей. Например, хлорид бензетония, хлороксиленол и хлоргексидин необходимо использовать не таким образом, который позволит проглатывать их в токсическом количестве.
12
14
16
14
12
16
Дополнительные примеры других органических галидов, которые могут подходить, более конкретно, галидов четвертичного аммония, содержащих алкильную группу с 6-18 атомами углерода, включают: галид алкилбензилдиметиламмония, галид алкилдиметилэтилбензиламмония, галид н-алкилдиметилбензиламмония, галид диизобутилфеноксиэтоксиэтилдиметилбензиламмония, галид н-(CCC)-алкилдиметилбензиламмония, галид додецилдиметиламмония, галид диоктилдиметиламмония, галид диалкилдиметиламмония, галид диалкилметилбензиламмония, галид октилдецилдиметиламмония, галид лаурилдиметилбензиламмония, o-бензил-п-хлорфенол, галид дидецилдиметиламмония, галид диоктилдиметиламмония и галид алкил-(CCC)-диметилбензиламмония. Кроме того, другие известные противомикробные средства также можно использовать в качестве активного средства или в комбинации с активными средствами, представленными выше, например, химическими веществами, о которых известно, что они действуют как противовирусные, антибактериальные или противогрибковые средства, такие как противогрибковые средства, описываемые Chodosh в патенте США № 5661170 и патенте США № 5827870. Дополнительные примеры эффективных органических галидов включают двойные соединения четвертичного аммония, содержащие по меньшей мере два соединения четвертичного аммония.
14
16
12
18
14
16
12
18
14
16
12
18
12
14
Один из таких вариантов осуществления включает смесь галида н-алкилдиметилбензиламмония и галида н-диалкилметилбензиламмония. Один из примеров таких вариантов осуществления поставляет Stepan как BTC7 776 с распределением длин цепей н-алкила приблизительно 60% C, приблизительно 30% C, приблизительно 5% C и приблизительно 5% C (CAS рег. № 683991-10-5), и распределением длин цепей н-диалкила приблизительно 60% C, приблизительно 30% C, приблизительно 5% C и приблизительно 5% C (CAS рег. № 68391-05-9). Другой такой вариант осуществления включает смесь галида н-алкилдиметилбензиламмония (I) и галида н-алкилдиметилэтилбензиламмония (II). Другой пример таких вариантов осуществления поставляет Stepan как серию BTC 21257M с распределением длин цепей н-алкила в веществе (I) приблизительно 60% C, приблизительно 30% C, приблизительно 5% C и приблизительно 5% C (CAS рег. № 683991-10-5), и с распределением длин цепей в веществе (II) приблизительно 68% C и приблизительно 32% C (CAS рег. № 68956-79-6).
Предпочтительный способ получения примера терапевтической композиции включает использование 70% изопропилового медицинского спирта USP (70% изопропанол, об./об., удельная плотность 0,877 при 20°C, см. 24 USP, p. 927) и затем примешивание галида бензалкония, NF и бензокаина. Изопропиловый спирт USP (ΙΡΛ) доступен в любом количестве источников в США, включая Union Carbide, Aldrich Chemical, Texaco и Shell. Очищенная вода USP доступна во многих фирмах-поставщиках лабораторных принадлежностей, таких как Aldrich Chemical, Fisher Scientific и VWR Scientific. Очищенную воду USP также можно получать с помощью коммерчески доступных систем очистки воды, сконструированных в соответствии с требованиями, предъявляемыми к очищенной воде USP.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают препараты с концентрациями органического галида в диапазоне от приблизительно 0,001% до приблизительно 2% масс. терапевтической композиции. Эти значения концентрации также относятся к препаратам, включающим хлорид бензалкония, и где активный ингредиент является не хлоридом бензалкония, а одним из других веществ, представленных в настоящем описании в качестве активных ингредиентов и их эквивалентов. Кроме того, эти значения концентраций также относятся к комбинированным количествам активных ингредиентов, когда несколько активных ингредиентов присутствуют в других вариантах осуществления настоящего изобретения, например, когда композиция содержит двойные соединения четвертичного аммония.
Если противоинфекционное средство является хлоридом бензалкония или другим галидом ароматического соединения четвертичного аммония, концентрация в местной композиции предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 0,01% и до приблизительно 0,5% масс. терапевтической композиции, более предпочтительно - в диапазоне от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,3% масс. терапевтической композиции, и даже более предпочтительно - в диапазоне от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,2% масс. терапевтической композиции. Для избегания токсичности концентрация составляет менее 0,26% масс. и более предпочтительно составляет приблизительно 0,13% масс. терапевтической композиции. Концентрация может варьироваться в зависимости от конкретного органического галида или хлорида четвертичного аммония, используемого в качестве активного средства, и его токсичности и уровня активности. Например, концентрация может находиться в диапазоне от приблизительно 0,001% до приблизительно 2% масс. терапевтической композиции.
В одном из вариантов осуществления терапевтическая композиция состоит только из активного средства, такого как хлорид бензалкония, жидкого носителя и бензокаина в количестве, повышающем проникновение в ткань. В других вариантах осуществления терапевтическая композиция, по существу, состоит из активного средства, жидкого носителя и бензокаина вместе с другими компонентами, как представлено в настоящем описании ниже. В любом случае жидкий носитель предпочтительно является достаточно инертным в отношении активного средства и любого другого присутствующего компонента, чтобы позволять терапевтической композиции храниться в течение длительных периодов времени без инактивации противоинфекционного средства, например, в течение по меньшей мере 1 года и предпочтительно - по меньшей мере 2 или более лет.
Предпочтительно, жидкий носитель обладает свойствами, повышающими способность терапевтической композиции проникать в поврежденный эпителий, в частности, при использовании в комбинации с бензокаином для дополнительного повышения проникающей способности выше степени проникновения, обеспечиваемой жидким носителем самим по себе. Носитель может иметь вязкость и/или плотность, не являющуюся значительно большей, чем у воды, чтобы оптимально позволять терапевтической композиции проникать в поврежденную ткань. Использование композиции носителя, имеющего вязкость, не являющуюся значительно большей, чем у воды, является отличием от композиции, наносимой на поврежденную ткань. Таким образом, терапевтические композиции, предпочтительно, исключают составы, которые можно, главным образом или по существу, рассматривать как гели, кремы, лосьоны, масла, мази, пасты, эмульсии и вязкие коллоидные суспензии. Следует понимать, что жидкий носитель может включать вещества, имеющие вязкость или плотность выше, чем у воды при условии, что другие вещества также включают в носитель таким образом, что смесь имеет вязкость или плотность, не являющуюся значительно большей, чем у воды.
Предпочтительно, носитель содержит компонент для проникновения в ткань, такой как изопропиловый спирт, способный проникать в кожу и клетки быстро, но без быстрой диффузии в организм за пределы кожи. Бензокаин включают в таком количестве, что дополнительно повышают проникающую способность жидкого носителя относительно способности носителя проникать без бензокаина. Терапевтическая композиция позволяет насыщать шиповатый слой (34), изображенный на фигуре 1, в области лабиального герпеса или других повреждений ткани в течение периода времени, позволяющего терапевтической композиции достигать своей цели до своей диффузии в организм. Таким образом, терапевтическая композиция образует временный резервуар (или раствор) в области, где он наиболее необходим. Таким образом, терапевтическая композиция может максимизировать свой эффект уничтожения патогенов и/или разрушения токсинов в поврежденной ткани, одновременно минимизируя возможное повреждение окружающих здоровых тканей или организма в целом.
Хотя изопропиловый спирт является предпочтительным носителем, также можно использовать другие спирты. В дополнение к изопропиловому спирту подходящими носителями также являются этанол и метанол. В качестве носителя или добавки можно использовать бензиловый спирт, т.к. он также действует как бактериостатическое и анестезирующее средство. Также можно использовать ацетон. Также можно использовать смеси указанных выше растворителей как угодно в зависимости от назначения. Однако, как указано выше, изопропиловый спирт или этиловый спирт предпочтительно используют в комбинации с другими компонентами-носителями. Например, как указано выше, в изопропиловый спирт можно добавлять воду для снижения боли, которую можно ощущать при использовании только изопропилового спирта. Аналогично, изопропиловый спирт можно использовать с цетиловым спиртом или комбинацией цетилового, стеарилового, миристилового или лаурилового спирта и воды для снижения ощущений.
Носители, включающие изопропиловый спирт и воду, могут иметь различные соотношения в зависимости от предполагаемого применения. Однако, для лечения лабиального герпеса предпочтительно включают воду в диапазоне от приблизительно 10% до приблизительно 50% об. носителя, а остальное является изопропиловым спиртом. Более предпочтительно, содержание воды находится в диапазоне от приблизительно 20% до приблизительно 40% об. носителя, и наиболее предпочтительно - приблизительно 30% об. носителя, и где изопропиловый спирт включают в количестве приблизительно 70%. Варианты осуществления препаратов по настоящему изобретению могут включать носитель, содержащий спирт, предпочтительно - изопропиловый спирт, в концентрации в диапазоне от приблизительно 20% до приблизительно 90% об., предпочтительно - в диапазоне от приблизительно 40% до приблизительно 85% об., и более предпочтительно - в диапазоне от приблизительно 50% до приблизительно 80% об. носителя. Носитель также может включать другие растворители, такие как ацетон и т.п.
Важным вопросом при нанесении терапевтической композиции на болезненную область лабиального герпеса или другие повреждения ткани является правильное соблюдение пациентом схемы лечения. Носители-растворители, такие как изопропиловый спирт, этанол, метанол, ацетон и т.п., могут вызывать мучительную боль при нанесении на чувствительные поврежденные ткани, такие как области лабиального герпеса и опоясывающего лишая. Такая боль может мешать соблюдению пациентом схемы лечения и снижать эффективность в ином случае эффективной терапевтической композиции.
Обнаружено, что добавление бензокаина в определенных количествах в терапевтическую композицию, включающую органический растворитель-носитель, такой как изопропиловый спирт, значительно повышает эффективность лечения поврежденных тканей. Неожиданно, при включении в определенных количествах бензокаин может повышать способность таких терапевтических композиций проникать в поврежденную ткань для более быстрого контакта активного средства и уничтожения вирусов или других патогенов в поврежденной ткани. Бензокаин также может улучшать соблюдение пациентом схемы лечения, снижая боль, связанную с нанесением противоинфекционной композиции на болезненную поврежденную ткань, в частности, с открытыми язвами. Однако помимо простого снижения боли, обнаруживали, что бензокаин повышает эффективность лечения, т.к. он способствует более быстрому проникновению терапевтической композиции в поврежденную ткань, что снижает степень втирания или стимуляции, которые в ином случае являлись бы необходимым для эффективности композиции.
Количество бензокаина в терапевтической композиции должно являться достаточно высоким для повышения проникающей способности и, предпочтительно, помощи в облегчении боли. Однако, количество бензокаина преимущественно не является настолько высоким, чтобы оставлять остаток на поверхности кожи и/или вызывать потерю чувствительности в окружающей ткани и/или в течение длительного периода времени (например, больше приблизительно 15 минут). Например, при включении в избыточных количествах бензокаин может вызывать онемение значительной части губ индивидуума в течение длительного периода времени, что может ингибировать нормальные активности, такие как питье и разговор {например, как может происходить после посещения пациентом стоматологического кабинета после введения инъекции новокаина).
Количество бензокаина наиболее эффективно, когда онемение является временным и проходит, когда терапевтическая композиция эффективно проникает в поврежденную ткань и остается в поврежденной ткани достаточно долго для уничтожения патогенов и нейтрализации воспалительных факторов в ткани, вызывающих боль. В одном из вариантов осуществления выбирают количество бензокаина для обеспечения эффекта онемения в течение периода времени от приблизительно 1 минуты до приблизительно 20 минут, предпочтительно - от приблизительно 2 минут до приблизительно 15 минут, более предпочтительно - от приблизительно 3 минут до приблизительно 10 минут, и наиболее предпочтительно - от приблизительно 4 минут до приблизительно 8 минут после возникновения онемения. Желательно включать такое количество бензокаина, что онемение начинается через приблизительно 10 секунд или менее после нанесения терапевтической композиции, предпочтительно - через приблизительно 8 секунд или менее, более предпочтительно - через приблизительно 6 секунд или менее, и наиболее предпочтительно - через приблизительно 4 секунд или менее.
Составляют композиции с высокой проникающей способностью, в результате включения бензокаина в комбинации с носителем с проникающей способностью для быстрого проникновения таким образом, что терапевтическую композицию не обнаруживают на поверхности кожи через менее чем приблизительно 1 минуту, предпочтительно - менее чем приблизительно 40 секунд, более предпочтительно - менее чем приблизительно 20 секунд, и наиболее предпочтительно - менее чем приблизительно 10 секунд. Уничтожают патогены и нейтрализуют воспалительные факторы в течение минут или секунд после эффективного проникновения, таким образом, желательно снижение эффекта онемения бензокаина в течение менее чем приблизительно 10 минут после нанесения, предпочтительно - менее чем приблизительно 8 минут, более предпочтительно - менее чем приблизительно 6 минут, и наиболее предпочтительно - менее чем приблизительно 5 минут.
После обширного сравнительного обзорного исследования, контролируемого обученными медицинскими специалистами, включающего получение обратной связи от пациентов (которым обученные медицинские специалисты вводили содержащие бензокаин терапевтические композиции), в этом случае страдающих болезненным и высоко контагиозным лабиальным герпесом, определяли, что наиболее эффективное количество бензокаина в терапевтических композициях, также включающих жидкий носитель, содержащий 70% об. изопропилового спирта в воде и 0,13% масс. хлорида бензалкония, составляло от приблизительно 2,5% и приблизительно 7,5% масс. При доле больше 7,5% иногда определяли остаток бензокаина. При доле менее приблизительно 2% бензокаин не повышал проникающую способность значительно. Однако при использовании тестируемых терапевтических композиций при доле от приблизительно 2,5% до приблизительно 7,5% бензокаин повышал проникающую способность и вызывал временное, но не избыточное онемение. Более оптимальный диапазон этой противоинфекционной композиции составляет от приблизительно 2,75% до приблизительно 6% масс. бензокаина, и обнаруживали, что наиболее оптимальный диапазон составляет от приблизительно 3% до приблизительно 5% масс. бензокаина.
Как бы то ни было, в зависимости от типа используемого носителя, в частности, если он обладает меньшей проникающей способностью, чем смесь приблизительно 70% об. изопропилового спирта и 30% воды (например, включающая органический растворитель с меньшей проникающей способностью, чем изопропиловый спирт и/или менее чем приблизительно 50%, или менее чем приблизительно 40%, или менее чем приблизительно 30% об. изопропилового спирта), можно повышать количество бензокаина для стимуляции повышенного проникновения, и оно может составлять до 20% масс., хотя это количество может вызывать длительное онемение (например, в течение 1-3 часов). При использовании жидкого носителя, имеющего меньшую проникающую способность, чем смесь изопропилового спирта и воды 70/30 об./об., можно включать количество бензокаина в диапазоне от приблизительно 3,5% до приблизительно 20% масс., предпочтительно - в диапазоне от приблизительно 4% до приблизительно 15%, более предпочтительно - в диапазоне от приблизительно 4,5% до приблизительно 10%, и наиболее предпочтительно - в диапазоне от приблизительно 5% до приблизительно 7,5% масс. (например, приблизительно 6%).
Альтернативно, если композиция, по существу, состоит из 70% об./об. изопропилового спирта и 30% об./об. воды, органического галида и бензокаина, чтобы не включать любые компоненты, ингибирующие проникающую способность, или если используют носители, имеющие большую проникающую способность, чем смесь 70% об./об. изопропилового спирта и 30% об./об. воды (например, включающие органический растворитель, имеющий большую способность к проникновению в поврежденную ткань, чем изопропиловый спирт, и/или включающие более 70%, более приблизительно 75%, более приблизительно 80%, более приблизительно 85% или более приблизительно 90% об. изопропилового спирта и/или количество DMSO), можно использовать меньшие количества бензокаина, все еще достигая эффекта повышения проникающей способности, например, от приблизительно 1% до приблизительно 6,5%, предпочтительно - от приблизительно 1,5% до приблизительно 5,5%, и наиболее предпочтительно - от 2,1% до приблизительно 5% масс.
В основном, количество бензокаина необходимо ограничивать количеством, повышающим проникающую способность для обеспечения повышенной эффективности, но ниже тех повышенных количеств бензокаина, которые дополнительно не повышают проникающую способность и эффективность, а только пролонгируют эффект онемения и/или оставляют остаток. Таким образом, количество бензокаина должно составлять менее приблизительно 20% масс. (например, от 2,1% до приблизительно 20%), предпочтительно - менее чем приблизительно 15% (например, от 2,2% до приблизительно 15%), более предпочтительно - менее чем приблизительно 10% (например, от приблизительно 2,25% до приблизительно 10%), и наиболее предпочтительно - менее чем приблизительно 7,5% масс. (например, от приблизительно 2,5% до приблизительно 7,5%).
Хотя и менее предпочтительные и не такие эффективные, как бензокаин, в повышении проникающей способности проникающих терапевтических композиций и/или снижении боли без нежелательного онемения губы пациента, другие местные анестезирующие средства могут являться применимыми в улучшении соблюдения пациентом схемы лечения, снижая боль, связанную с нанесением проникающих терапевтических композиций на поврежденную ткань. Примеры других местных анестезирующих средств включают бутамбен, дибукаин, лидокаин, оксибупрокаин, прамоксин, пропаракаин, проксиметакаин и тетракаин и их смеси. Бутамбен может действовать наиболее похоже на бензокаин, учитывая сходство двух химических структур. Такие другие местные анестезирующие средства можно использовать в количествах, аналогичных количествам бензокаина. Альтернативно их можно включать в количестве от 2,1% до приблизительно 15% масс. терапевтической композиции, или от приблизительно 2,2% и приблизительно 10% масс., или от приблизительно 2,3% до приблизительно 8% масс., или от приблизительно 2,5% до приблизительно 6% масс. Такие другие местные анестезирующие средства по отдельности или в комбинации с другим местным анестезирующим средством, таким как бензокаин, можно включать в таком количестве, что подвергаемая лечению область немеет в течение периода времени от приблизительно 1 минуты до приблизительно 20 минут, предпочтительно - от приблизительно 2 минут до приблизительно 15 минут, более предпочтительно - от приблизительно 3 минут до приблизительно 10 минут, и наиболее предпочтительно - от приблизительно 4 минут до приблизительно 8 минут после возникновения онемения. Желательно включать такое количество местного анестезирующего средства, что бы онемение начиналось через приблизительно 10 секунд или менее после нанесения терапевтической композиции, предпочтительно - через приблизительно 8 секунд или менее, более предпочтительно - через приблизительно 6 секунд или менее, и наиболее предпочтительно - через приблизительно 4 секунд или менее.
Носитель также может включать другие компоненты, которые сами по себе могут являться слишком вязкими для действия в качестве средств для проникновения в ткань, но которые в комбинации с водой, изопропиловым спиртом и другими растворителями, указанными в настоящем описании или известными специалистам в этой области, могут проникать в ткань. Такие компоненты включают этоксилированные спирты (например, этоксилаты лаурилового спирта), этоксилированные нонилфенолы (например, ноноксинол-9), низкомолекулярные гликоли (например, в диапазоне от этиленгликоля до PEG-400, пропиленгликоля, пропандиола и т.п.), этоксилированные амины и их четвертичные соли. Конкретные эфирные масла и смягчающие средства, в норме нерастворимые в воде, можно делать растворимыми в воде с помощью этоксилирования (например, этоксилированный ланолин).
Ингибирующие проникающую способность компоненты включают химические вещества, являющиеся веществами на основе петролатума, материалы, общепринято используемые в качестве загустителей, природные масла, вещества, получаемые из природных масел, или любое другое вещество, добавляемое, главным образом, для повышения тенденции терапевтической композиции оставаться на поверхности поврежденной ткани, такой как область лабиального герпеса. Необходимо отметить, что в то время как вещества, такие как петролатум или загустители, можно не добавлять отдельно, можно добавлять компонент, включающий незначительные количества природных масел или веществ, получаемых из масел, получаемых из природных источников. Таким образом, композиция по изобретению, по существу, предпочтительно не содержит масла, термин "по существу, не содержит масла" означает, что масляные вещества, предпочтительно, не добавляют по отдельности, но они могут присутствовать в результате природного содержания в веществе, добавляемом в композицию по изобретению. В связи с этим, масло может, в частности, присутствовать в количестве менее приблизительно 2% об., предпочтительно - в частности, присутствовать в количестве менее приблизительно 1%, более предпочтительно - в частности, присутствовать в количестве менее приблизительно 0,05%, и наиболее предпочтительно - в количестве менее приблизительно 0,01%.
Терапевтические композиции могут включать другие компоненты, с помощью которых достигают конкретного результата, и они, по существу, не снижают способность терапевтической композиции проникать в поврежденную ткань или способность терапевтической композиции являться противоинфекционной. Примеры таких компонентов включают регуляторы pH, вещества, имеющие анестезирующие свойства, сосудорасширяющие средства, анальгетики и пеногасители. Пример регуляторов pH может включать органические кислоты, неорганические кислоты в незначительных количествах, органические основания или минеральные основания также в незначительных количествах. В противоинфекционную композицию можно добавлять консерванты, включая парабены, предпочтительно - метил- и пропилпарабены. Консерванты, если присутствуют, включают в композицию в диапазоне от приблизительно 0,0001% до приблизительно 0,01% об. терапевтической композиции.
Аппликаторы могут образовывать часть способа и системы для нанесения терапевтических композиций. В связи с этим, можно предварительно получать аппликаторы с конкретными смесями для лечения конкретных нарушений, таких как лабиальный герпес, ветряная оспа, опоясывающий герпес (опоясывающий лишай), генитальный герпес, экзема и т.п. Примеры аппликаторов включают приведенные в патенте США № 5709866 (Booras et al.), патенте США № 5704906 (Fox), патент США № 5527534 (Mythling), патент США № 5016651 (Stalcup et al.), патенте США № 4887994 (Bedford), и патенте США № 4952204 (Korteweg), описания которых включены в настоящее описание в качестве ссылки. Примеры аппликаторов включают предварительно упакованные аппликаторы с подушечками для стимуляции, пропитанными терапевтической композицией. Аппликатор можно предоставлять в виде единой структуры, такой как запаянный хрупкий контейнер, полученный для однократного использования.
На фигурах 2A-2E изображен пример аппликатора (10). Детали аппликатора (10) лучше всего видны на фигуре 2A, представляющей собой вид в перспективе в разобранном виде, фигуре 2B, представляющей собой вид в перспективе собранного аппликатора, и фигуре 2C в готовом для нанесения виде. Аппликатор (10) включает гигроскопическую подушечку (12), упирающуюся в хрупкую ампулу или резервуар (14), через открытый выходной конец (17) гибкого контейнера (16). Хрупкий резервуар (14) находится в контейнере (16), образующий держатель для подушечки (12). Хрупкий резервуар закрыт подушечкой (12), боковыми стенками контейнера (16) и закрытым концом (19) контейнера (16). Хрупкий резервуар (14) предпочтительно является ампулой из тонкого стекла, в то время как контейнер (16), предпочтительно, получают из гибкого пластика. Предоставляют защитный футляр (18), сконструированный для предотвращения контаминации подушечки (12) до того момента, как аппликатор (10) будет готов к использованию на поврежденной ткани. Предоставляют крышку (20), вставляющуюся в футляр (18). Терапевтическая композиция (22) хранится в хрупком резервуаре (14) до того момента, как хрупкий резервуар (14) ломают. Одним из источников аппликаторов с хрупким резервуаром и различными конфигурациями подушечки является James Alexander Corporation из Blairtown, New Jersey.
Фигура 2C представляет собой вид в перспективе аппликатора, обозначенного на фигуре 2B после разрушения хрупкого резервуара (14). При подготовке к нанесению на поврежденную ткань терапевтической композиции (22) позволяют проникать в подушечку (12). На фигуре 2C футляр (18) удаляют для открытия пропитанной подушечки (12). После достаточного увлажнения пропитанной подушечки (12) начинают нанесение на подвергаемый лечению участок поврежденной ткани.
Фигура 2D представляет собой вид в перспективе индивидуума (26), наносящего терапевтическую композицию (22) по настоящему изобретению на область лабиального герпеса на губу или рядом с ней. На фигуре 2D показано, что прилагали достаточное давление на несморщенную губу так, что губу прижимали к зубам и/или деснам пациента для прямого сфокусированного давления на поврежденную ткань, в то время как активные соединения выжимали из пропитанной подушечки для стимуляции (12) в поврежденную ткань. Комбинированный эффект интенсивного раздражения поврежденной ткани и введения терапевтической композиции (22) оказывает удивительные терапевтические эффекты.
Фигура 2E представляет собой детальный чертеж, выполненный по линии разреза 2E-2E на фигуре 2D, на котором крупным планом изображен пример способа лечения. На крупном плане более четко изображена стимуляция участка поврежденной ткани, где пропитанную подушечку (12) прижимают к губе, чтобы плотно почувствовать ее на деснах или зубах напротив поврежденной ткани. В качестве примера стрелками показаны направления движения.
При разрушении хрупкого резервуара (14) терапевтическая композиция попадает на подушечку (12), т.к. гравитация позволяет ей стекать на подушечку (12); однако, разрушение хрупкого резервуара (14) приводит к образованию обломков стекла. Подушечка (12) предотвращает прохождение осколков стекла и образование повреждений при доставке композиции на поврежденную ткань. Другим назначением подушечки (12) является доставка терапевтической композиции. Как указано выше, когда доставляют терапевтическую композицию с помощью подушечки (12), ее также можно использовать для стимуляции и/или сдавливания поврежденной ткани. Доступно множество конфигураций подушечки (12), таких как описываемые в патенте США № 1822566 и патенте Франции № 2700698.
Подушечка 12 представляет собой свернутый лист, образованный пленочным полотном из волокон. На фигуре 2F изображен лист (12') перед сворачиванием или складыванием для получения подушечки (12). Как показано на фигуре 2F, лист имеет рифленый вид для расположения таким образом, что когда лист собран в сверток, он имеет продольные канавки. Эти продольные канавки обеспечивают проток для терапевтической композиции (22), в то время как сблокированное пленочное полотно из волокон может предотвращать выход осколков стекла из контейнера (16). Подушечка (12) имеет конфигурацию, аналогичную или идентичную сигаретному фильтру. Примеры конфигураций сигаретных фильтров, которые можно использовать, описывают в патенте США № 5465739 и патенте США № 5998500, таким образом, включенных в качестве ссылки.
Предпочтительно, подушечку (12) получают из синтетических волокон, имеющих сетку, позволяющую им удерживать терапевтическую композицию (22), одновременно имея достаточную жесткость, чтобы делать возможной стимуляцию поврежденной ткани для повышения проникновения терапевтической композиции (22). Волокна, образующие подушечку (12), расположены относительно плотно и могут являться относительно жесткими. Подушечка (12) имеет часть для удержания (13), расположенную в гибком контейнере (16). Часть для удержания (16) можно прикреплять к гибкому контейнеру (16) с использованием соответствующего клеящего вещества, остающегося инертным в присутствие терапевтической композиции или посредством термического прикрепления части для удержания (13) к гибкому контейнеру (16). Подушечка (12) также содержит часть для доставки (14), располагающуюся напротив части для удержания (16), которая выходит за пределы открытого конца для доставки (17) гибкого контейнера (16). Независимо от конфигурации подушечки (12) или материала, из которого она образована, часть для доставки адаптируют для доставки терапевтической композиции в поврежденную ткань таким образом, что терапевтическую композицию визуально не обнаруживают на поврежденной ткани через менее чем приблизительно 1 минуту после доставки терапевтической композиции на поврежденную ткань, предпочтительно - менее чем приблизительно 40 секунд, более предпочтительно - менее чем приблизительно 20 секунд, и наиболее предпочтительно - менее чем приблизительно 10 секунд.
Часть для доставки (17) заканчивается на поверхности для нанесения (15) являющейся относительно плоской, таким образом, что поврежденную ткань равномерно приводят в контакт с ней. Равномерный контакт поврежденной ткани с плоской поверхностью для нанесения (15) снижает риск повреждения поврежденной ткани, т.к. поврежденную ткань приводят в контакт и стимулируют.
Часть подушечки для удержания имеет длину, достаточную для безопасного закрепления подушечки в открытом конце контейнера для доставки. Часть для доставки имеет длину и достаточную жесткость, чтобы делать возможным поверхность для нанесения, необязательно, для отшелушивания поврежденной ткани. Когда подушечка получена сворачиванием или сжатием листа, представляющего собой пленочное полотно из полиэстрового волокна, как показано на фигуре 2F (12'), часть для удержания предпочтительно имеет длину в диапазоне от приблизительно 5 мм до приблизительно 7 мм, и часть для доставки может иметь длину в диапазоне от приблизительно 1 мм до приблизительно 5 мм. Более предпочтительно, длина части для удержания составляет приблизительно 6 мм, и более предпочтительно длина части для доставки составляет 4 мм. Диаметр подушечки предпочтительно составляет от приблизительно 7 мм до приблизительно 1 см, и наиболее предпочтительно составляет приблизительно 8 мм. Этот диаметр является достаточно большим для осуществления доставки большого количества терапевтической композиции и предоставления достаточной площади поверхности для контакта области лабиального герпеса или другого повреждения ткани по мере необходимости. Более конкретно, диаметр подушечки, примерно соответствующий диаметру области лабиального герпеса на различных стадиях его развития, идеально сконфигурирован для стимуляции подвергаемого лечению участка лабиального герпеса.
В дополнение к подушечке, представляющей собой свернутый лист, образованный пленочным полотном из волокон, подушечку также можно получать из кисточки выровненной щетины. Использование щетины, имеющей относительно малый диаметр, является предпочтительным, позволяя кисточке отшелушивать, одновременно минимизируя потенциальное повреждение поврежденной ткани. Например, если щетину получают из нейлона, и она составляет приблизительно 1 см в длину, таким образом, что каждая из части для удержания и части для доставки составляет приблизительно 5 мм в длину, диаметр может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 мм до приблизительно 0,2 мм, и более предпочтительно составляет 0,15 мм.
2
2
2
Преимуществом аппликатора (10) является то, что хрупкий резервуар (14) удерживает относительно большой объем терапевтической композиции таким образом, что терапевтическую композицию доставляют в количестве, относительно большом относительно площади подвергаемой лечению поверхности. Кроме того, доставки быстро достигают благодаря дизайну аппликатора (10), не требующего повторного увлажнения подушечки (12), т.к. терапевтическая композиция постоянно попадает в подушечку (12) до полного использования. Например, с помощью хрупкого резервуара (14) можно доставлять от приблизительно 0,2 мл до приблизительно 1 мл в область, составляющую не более чем приблизительно 1 см. Таким образом, соотношение объема и площади поверхности предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 0,2 мл/см до приблизительно 1 мл/см. Такие количества являются идеально достаточными для насыщения шиповатого слоя (34) в области лабиального герпеса или другого повреждения ткани так, что композиция доступна в качестве защитного раствора вокруг нерва.
Предлагаемый способ нанесения с использованием аппликатора (10) представляет собой нанесение 0,6 мл терапевтической композиции в течение 30 секунд или более, предпочтительно - одновременно со стимуляцией кожи. Как правило, облегчение боли происходит в течение 5 минут или менее. Также предпочтительной, особенно в течение продромальной стадии, может являться доставка половины терапевтической композиции в область лабиального герпеса или другое повреждение ткани в течение приблизительно 30 секунд, ждать приблизительно 1 минуту, а затем снова наносить оставшуюся часть в течение приблизительно 30 секунд. Как правило, однократное нанесение или, самое большое, 2 или 3 нанесения - это все, что необходимо для одной вспышки заболевания.
Другой пример аппликатора представлен на фигуре 3, представляющей собой поперечный срез аппликатора (210), включающего гигроскопическую подушечку (212), который может представлять собой типичный стерильный пластырь. Аппликатор (210) также включает липкие "крылышки" (214), которые могут содержать клеящее вещество, типичное для стерильного пластыря. Отдельные полосы действуют в качестве контейнера (216), содержащего терапевтическую композицию (22) в подушечке (212), пока с контейнера (216) не сняли липкие крылышки (214) аппликатора (210). Кроме того, петлю для пальца (228), которая может включать складки петли для пальца (230), и ушко петли для пальца (232) прикрепляют к аппликатору (210) непосредственно выше подушечки (212). Петлю для пальца (228) делают плоской относительно липких "крыльев" (214) и их можно открывать, поднимая ушко петли для пальца (232) и переводя шарнир в открытое положение у складок петли для пальца (230). Аппликатор (210) можно использовать на подвергаемом лечению участке как типичный стерильный пластырь и оставлять на месте в течение неопределенного периода времени. Дополнительно, после выбранного периода времени нахождения аппликатора (210) на подвергаемом лечению участке, специалист в области медицины или пациент может взяться за ушки липких "крыльев" (234) и осторожно отделять их от кожи. При этом специалист в области медицины или пациент может вставлять палец в петлю для пальца (228), тянуть липкие "крылья" (214) к петле для пальца (228) и осуществлять стимуляцию поврежденной ткани.
Если желательно стимулировать область лабиального герпеса, аппликатор (210) можно использовать в месте подушечки (212) на поврежденной ткани и затем стимулировать поврежденную ткань. Затем можно выбрасывать аппликатор (210) или можно использовать липкие "крылья" (214) на коже пациента, позволяя аппликатору (210) оставаться на поврежденной ткани. Эта альтернатива может являться предпочтительной, если для способа по изобретению характерно кровотечение. В связи с этим, аппликатор (210) служит еще и в качестве стерильного пластыря.
В общих словах, аппликатор (210) можно использовать для стимуляции поврежденной ткани или просто как относительно пассивный аппликатор для доставки. Сначала его можно использовать для нанесения противоинфекционного активного средства без стимуляции поврежденной ткани с последующей стимуляцией поврежденной ткани. Альтернативно после стимуляции поврежденной ткани с помощью аппликатора (210) можно оставлять аппликатор (210) на месте, как стерильный пластырь.
Фигура 4 представляет собой вид сбоку альтернативного аппликатора (310), включающего подушечку для стимуляции в виде тампона (312) на стержне (314). Стержень (314) можно получать из любого подходящего материала; однако предпочтительно он является относительно жестким, чтобы позволять надавливать подушечкой для стимуляции (312) и/или двигать ее желаемым способом. Предпочтительно, подушечку (312) используют таким образом, что на поврежденную ткань надавливают ее стороной, а не круглым наконечником. Сторону используют таким образом, что можно прилагать достаточное давление.
Предпочтительно, подушечку для стимуляции в виде тампона (312) используют, по существу, в стерильных условиях таким образом, что не вносят патогенные элементы в подвергаемый лечению участок поврежденной ткани. Стерильную подушечку для стимуляции тампона можно погружать в терапевтическую композицию и использовать для осторожного отшелушивания кожи. Более предпочтительно, тампон хранят в мешке, как показано на (330), который также содержит пакет с отрывным верхом, как показано на (340). Пакет с отрывным верхом (340) содержит терапевтическую композицию и имеет размер и/или расположен внутри мешка таким образом, что после разрыва он может насыщать ватный тампон. Пример мешка, содержащего тампон и пакет с отрывным верхом, сконструированный хрупким, описывают в процитированном выше патенте США № 5709866 Booras.
Подушечку тампона для стимуляции можно заменять губкой для осторожной стимуляции поврежденной ткани. Пример подушечки из пеноматериала или губки, установленной на палочке, такой как стрежень (314), описывают в процитированном выше патенте США № 4887994 Bedford. Приводят ссылку на Bedford, col. 2, In. 44-46, в отношении подушечек из грубого пеноматериала. Подушечки из грубого пеноматериала позволяют легче стимулировать поврежденную ткань посредством комбинированного втирания и приложения соответствующей степени давления, чем подушечки из более мягкого пеноматериала.
Фигура 5 представляет собой вертикальный вид в перспективе аппликатора на кончике пальца (410), включающего гигроскопическую подушечку (412), держащуюся на липкой поверхности (414), которую можно прикреплять к кончику пальца. Подушечка (412) может включать поглощающий материал для удержания терапевтической композиции, и, альтернативно, она может содержать фиксированные абразивные материалы, облегчающие стимуляцию поврежденной ткани.
Фигура 6 представляет собой вертикальный поперечный срез аппликатора с контейнером на пальце (510), включающего гигроскопическую подушечку (512) с одной стороной (512) и второй стороной (514), действующей как поддержка. Пользователь может разрушать контейнер (516), например, делая разрез (518) и вставляя палец в аппликатор (510) со второй стороны (514). Контейнер (516) представляет собой мешок, подобный показанному на (330), и его можно обозначать как то, что, как правило, называют пакет типа подушки или пакет. Контейнер (516) также может содержать пакет с отрывным верхом. Предпочтительно, аппликатор (510) предварительно увлажняют терапевтической композицией (522) внутри контейнера (516). Аппликатор также можно хранить в контейнере (516) в сухих стерильных условиях для погружения в отдельный резервуар с терапевтической композицией. Первую сторону (512) делают из абсорбента и слегка абразивного материала, по существу, однородного относительно размера участка поврежденной ткани. Первая сторона (512) может почти соответствовать жесткости общепринятой марлевой повязки или махрового полотна и может являться бесшовной и не имеющей складки ткани. Дополнительно, если вторую сторону (514) используют для взаимодействия с пальцем, она является поддержкой для первой стороны (512) в качестве части аппликатора (510) для доставки.
Аппликатор (510) может иметь различные размеры в зависимости от его предполагаемого использования. Например, если аппликатор (510) используют для доставки терапевтической композиции в область лабиального герпеса, он является достаточно большим, чтобы пропускать кончик по меньшей мере одного пальца внутрь себя. Однако если аппликатор (510) используют для лечения язв, вызываемых опоясывающим лишаем, например, на спине индивидуума или большой поверхности, аппликатор (510) может являться достаточно большим таким образом, что в него могут помещаться несколько пальцев или даже вся рука, например, кулак. Аппликатор размером с кулак позволяет терапевтической композиции быстро попадать на большие области поверхности.
На фигуре 7 изображен другой вариант осуществления системы доставки. Как и версия аппликатора (510) размером с кулак, аппликатор (610) применим для лечения больших поверхностей, таких как спина пациента. Аппликатор (610) содержит терапевтическую композиция в большой хрупкой ампуле (614) или резервуаре, контейнер (616) и подушечку (612). Контейнер (616) имеет тонкие стенки около прорези (618), закрытый конец, противоположный открытому концу для доставки (617), в который помещают хрупкую ампулу (614).
Когда аппликатор (610) готов к использованию, "крылья" (620) сжимают, пока они не вдавят тонкие боковые стенки контейнера (616) внутрь прорези (618) так, что на хрупкую ампулу давление прикладывают (614), и ампула (614) разрушается. Затем терапевтическая композиция высвобождается и стекает на подушечку (612). Хрупкая ампула (614) может содержать объем терапевтической композиции в диапазоне от приблизительно 0,5 мл до приблизительно 4 мл, предпочтительно - от приблизительно 1,5 мл до приблизительно 3 мл, и более предпочтительно - от приблизительно 2 мл до приблизительно 3 мл.
Подушечку (612) прикрепляют к краю открытого конца для доставки (617) контейнера (616) подходящими способами, например, клеящим веществом, термическим прикреплением, или в виде механически соединенной конфигурации. Подушечка (612) предотвращает прохождение осколков стекла от разрушенной ампулы и возникновение повреждения. Когда подушечку (612) соответствующим образом увлажнили, ее можно использовать для быстрого нанесения терапевтической композиции на большие области поверхности, как показано на фигуре 8, где изображено использование аппликатора (610) для нанесения терапевтической композиции на грудь пациента, страдающего язвами от опоясывающего лишая. Аппликатор (610) можно использовать просто для доставки терапевтической композиции или его можно использовать для приложения давления и/или отшелушивания подвергаемой лечению области.
На фигурах 9-11 изображена влажная салфетка, используемая как аппликатор для лечения различных повреждений ткани. Влажная салфетка, изображенная на (710), может являться относительно гладкой или относительно абразивной и может иметь различную толщину. Влажную салфетку можно повторно погружать для ее повторного увлажнения. Например, на фигуре 9 изображен пациент с пальцем, завернутым во влажную салфетку, используемую для доставки терапевтической композиции в область лабиального герпеса на губе пациента. Влажную салфетку можно получать из волокон, таких как описываемые выше в отношении аппликатора (10) или любого другого аппликатора. Влажную салфетку можно выбирать из существующих материалов, полученных из обработанных природных волокон, синтетических волокон и необработанных природных волокон. Одним из примеров абразивной влажной салфетки является салфетка из грубой бумаги, используемая в производстве бумажных салфеток и т.п. Специалист в этой области может выбирать влажную салфетку, имеющую предпочтительные абразивные свойства, одновременно сохраняя предпочтительную поглощающую способность для переноса противоинфекционного активного средства на подвергаемый лечению участок поврежденной ткани.
На фигуре 10 изображена влажная салфетка (710), используемая в области гениталий. Преимуществом использования влажной салфетки для доставки терапевтической композиции в область гениталий является то, что влажная салфетка способна приспосабливаться к различным особенностям поверхности и позволять индивидууму с осторожностью наносить композицию на более чувствительные участки в области гениталий. Как и в случае других аппликаторов, влажную салфетку выбрасывают после однократного использования для предотвращения распространения веществ, содержащихся в поврежденной ткани.
На фигуре 11 изображена влажная салфетка (710), используемая для доставки терапевтической композиции пациенту, имеющему язвы от опоясывающего лишая на своей груди. Влажные салфетки идеальны для областей тела, имеющих площадь поверхности, главным образом, не являющуюся плоской, или имеющих неровную поверхность, например, область гениталий. Влажная салфетка идеальна для этих областей, т.к. она может обеспечить доступ ко всем областям, не вызывая боль.
Влажную салфетку можно хранить в мешке, таком как мешок, показанный на (330), который также содержит пакет с отрывным верхом, как показано на (340). Пакет с отрывным верхом (340) содержит терапевтическую композицию, и имеет размер и/или расположен в мешке таким образом, что после отрыва она насыщает влажную салфетку. Мешок может содержать влажную салфетку и пакет с отрывным верхом, аналогично дизайну, описываемому в процитированном выше патенте США № 5709866 Booras. Влажную салфетку (710) можно погружать в отдельный резервуар и затем использовать для доставки терапевтической композиции.
Пример способа лечения поврежденной ткани включает пропитывание аппликатора терапевтической композицией и приведение подвергаемого лечению участка в контакт с аппликатором. Хотя тщательная стимуляция не требуется, стимуляция поврежденной ткани от умеренной до осторожной может являться полезной, т.к. стимуляция физической травмы может вызывать стимуляцию иммунного ответа организма в месте раздражения. В связи с этим, иммунный ответ и проникновение композиции по изобретению в поврежденную ткань оказывает согласованный эффект быстрого снижения инфекции. Как бы то ни было, повышенная проникающая способность терапевтических композиций, включающих бензокаин, снижает или устраняет потребность в стимуляции поврежденной ткани для достижения эффективного лечения.
Хемотаксис, миграцию фагоцитов, таких как гранулоциты и клетки, лейкоцитассоциированный антиген человека (HLA), в область поврежденной ткани, можно повышать и облегчать с помощью стимуляции поврежденной ткани с использованием терапевтической композиции с повышенной проникающей способностью. Комбинация противоинфекционного активного средства, предпочтительно, хлорида бензалкония, с явлением хемотаксиса, вызываемого стимуляцией поврежденной ткани, оказывает неожиданный эффект быстрого снижения возбудителя инфекции, такого как вирус или бактерия, в поврежденной ткани. Один из типов гранулоцитов, нейтрофил, обладает способностью активировать дефензины, состоящие из аминокислот и проявляющие широкий диапазон антибиотической активности против бактерий, грибов и вирусов. Таким образом, синергическое действие стимуляции представляет собой быструю доставку и стимуляцию иммунного ответа. При активации нейтрофил применим для лечения поврежденной ткани по настоящему изобретению при наличии бактериальной, грибковой или вирусной инфекции. Кроме того, стимуляция вызывает концентрирование жидкостей в области поврежденной ткани, что дополнительно позволяет активному средству эффективно проникать.
ПРИМЕРЫ
Следующие ниже примеры представлены для демонстрации того, как включение бензокаина в различных количествах может повышать проникающую способность терапевтических композиций, содержащих противоинфекционный органический галид и жидкий носитель. Следует понимать, что следующие ниже примеры представлены исключительно в качестве примера и не предназначены для ограничения изобретения. С учетом эффектов и тенденций, представленных в примерах, специалисту в этой области будет понятно, что практически любая терапевтическая композиция в объеме изобретения может обладать повышенной проникающей способностью при комбинировании с подходящим количеством бензокаина, как описано выше, выбранного для использования в комбинации с указанным жидким носителем, имеющим конкретное естественное свойство проникать в целевую поврежденную ткань.
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Осуществляли сравнительное исследование путем ретроспективного письменного опроса участников, сравнения эффективности Viroxyn оригинальной формулы (настойка хлорида бензалкония в изопропиловом спирте, 0,13%) и профессионального Viroxyn с бензокаином (настойка хлорида бензалкония в изопропиловом спирте 0,13% и 5% бензокаина) в лечение вспышек лабиального герпеса у потребителей с природным классическим лабиальным герпесом, обладавших опытом в использовании обоих продуктов, и использования в качестве контроля описанных участниками исходов не подвергнутых лечению вспышек лабиального герпеса.
В исследовании изучали первичные критерии исхода время до заживления (исчезновение твердого струпа и возвращение к интактной коже) и время до исчезновения дискомфорта (постоянное сообщение о слабом дискомфорте или его отсутствии). Для тестирования на различия в исходах с использованием исследуемых лекарственных средств использовали гипотезу "отсутствия отличий".
Осуществляли ретроспективный письменный опрос с использованием участников, обладающих опытом в использовании обоих продуктов (n=118). В то время как дизайн ретроспективного опроса, используемый в этом исследовании, может иметь ограничения, обнаруживали, что в проспективном клиническом исследовании невозможно обойти потенциальные ошибки исследователя и пациента и последующего тупика для исследования. Таким образом, ретроспективное исследование может быть единственным надежным способом изучения этих двух лекарственных средств в прямом сравнительном исследовании. Использовали простую описательную статистику (среднее, медиану, стандартное отклонение). Различия между когортами измеряли с использованием T-теста.
Результаты этого исследования показали значительные различия исхода по сравнению с неподвергнутым лечению лабиальным герпесом, когда оба лекарственных средства хорошо действовали по сравнению с неподвергнутым лечению лабиальным герпесом (контролем). Дополнительно исследование показало лучший исход при использовании профессионального Viroxyn с 5% бензокаином (n=118), чем при использовании Viroxyn оригинальной формулы (n=118) без бензокаина. Различия во времени до заживления являлись значительными, статистически значимыми и клинически значимыми, при этом, когорта, в которой использовали профессиональный Viroxyn с 5% бензокаином, демонстрировала снижение времени до заживления с медианой в 6,0 день по сравнению с контролем (p<0,01), а когорта, в которой использовали Viroxyn оригинальной формулы, демонстрировала снижение времени до заживления с медианой в 5,0 день по сравнению с контролем (p <0,01). Прямое сравнение исходов со временем до заживления для двух лекарственных средств показало медиану времени до заживления 4,0 дня для профессионального Viroxyn с бензокаином по сравнению с медианой времени до заживления 5,0 дней для Viroxyn оригинальной формулы (p=0,02). Аналогичный результат наблюдали для времени исчезновения дискомфорта, где в когорте лечения (профессиональный Viroxyn с бензокаином) сообщали об исчезновении симптомов через медианные 2 минуты, а в когорте сравнения (Viroxyn оригинальной формулы) сообщали об исчезновении симптомов через медианные 10 минут, по сравнению с медианными 5,0 днями (7200 минут) дискомфорта в контрольной группе (p<0,01). Это значительно, учитывая, что исчезновение дискомфорта должно оставаться постоянным, а эффект бензокаинового компонента в терапевтическом лекарственном средстве является непродолжительным. Различие при прямом сравнении группы, в которой использовали профессиональный Viroxyn, и группы, в которой использовали Viroxyn, также являлось значимым (p=0,05).
И Viroxyn, и профессиональный Viroxyn с бензокаином получали положительные отзывы в области стоматологии. Исходно решение о пересоставлении Viroxyn с содержанием бензокаина предназначалось для снижения жалоб потребителей на крайний дискомфорт при использовании лекарственного средства. После пересоставления количество случаев дискомфорта снизилось. Однако почти немедленно стали получать сообщения о повышении общей удовлетворенности при использовании профессионального Viroxyn с бензокаином и повышении эффективности по сравнению с Viroxyn оригинальной формулы. Потребители отмечали, что эффект онемения бензокаина наступает очень быстро и, неожиданно, они испытывали повышенную эффективность при меньшем втирании и/или менее интенсивном втирании по сравнению с Viroxyn оригинальной формулы.
Целью этого исследования являлось сравнение двух этих продуктов, полученных для использования OTC, относительно времени до заживления для изучения того, лучше ли одно из них другого в отношении времени до заживления и времени исчезновения дискомфорта у участника. В результате дизайна исследования и важности надежности измерения любых таких различий с использованием достаточного количества людей для убедительности требовалось достаточно времени на рынке для профессионального Viroxyn с бензокаином таким образом, чтобы была доступна большая исследуемая популяция индивидуумов, получивших опыт в использовании обоих лекарственных средств, более типичная для научно обоснованных клинических исследований на людях.
"Золотой стандарт" исследования лекарственных средств, как правило, включает множество исследовательских центров, рандомизацию, двойные слепые исследования и контроль плацебо. Однако, для продуктов OTC, становящихся знакомыми публике, ограждение участников исследования от сведений о том, какое лекарственное средство OTC им назначают, может являться невозможным. В недавно вышедших документах из руководства FDA (декабрь 2009 и март 2010) представлена основа для дизайна исследования. Клинические испытания на основе исходов, о которых сообщают пациенты, в настоящее время приняты FDA в качестве базовых клинических исследований. Есть несколько ключевых положений таких клинических испытаний. Во-первых, участник исследования должен напрямую сообщать о показателях исхода с помощью подходящего инструмента без ввода данных или их фильтрации любым специалистом сферы здравоохранения. Это значит, что результаты бумажного или электронного опроса, дневник пациента и т.д. отсылают напрямую исследователям. Во-вторых, есть достаточная уверенность в том, что пациент хорошо помнит исход, т.е. пациент не находился под анестезией, не страдал заболеванием или состоянием, влияющим на его память и т.д. В-третьих, измерения при исследовании являются клинически значимыми для заболевания, и пациент может оценивать их самостоятельно. В сравнительном исследовании используют дизайн, соответствующий новым документам руководства FDA.
Основными исследуемыми показателями исхода являлись: 1) время до сохраняющегося разрешения дискомфорта (боли, зуда и жжения) и 2) время до заживления (исчезновение твердого струпа и восстановление интактной кожи). Эти исходы исследовали для обоих лекарственных средств по сравнению с контролем (неподвергнутые лечению повреждения) и использовали прямое сравнение друг с другом. Участников выбрали из списка лиц, использовавших и Viroxyn (компаратор), и профессиональный Viroxyn с бензокаином (средство для лечения). Предполагали, что у некоторых участников будет несколько домочадцев, использующих компаратор, средство для лечения или оба, и которые представят отдельный отчет. Все отчеты возвращали напрямую исследователям, ввод данных осуществлял один индивидуум, а проверял второй индивидуум. Согласно протоколу исследования, отчеты, включающие данные для одного лекарственного средства, но не данные для другого, не анализировали, т.к. они не соответствовали критерию "пациентов, начавших получать лечение". Отчеты, возвращенные с наличием некоторых данных для каждого лекарственного средства, но отсутствием других данных, подпадали под правило заполнения протокола "присвоение всем отсутствующим данным медианных значений".
Для использования в качестве контроля собирали анамнез участника. Представляли 4-ступенчатую шкалу дискомфорта, как используют в аналогичных исследованиях. Время до заживления указывали в целых днях. Если данные участников входили в диапазон (например, 10-12 дней), в исследовании использовали меньшее число. В опросе исследовали следующее:
- Инициалы, возраст, пол, раса
- Сколько раз в год у вас возникает лабиальный герпес?
- Какой дискомфорт вы испытываете (боль, зуд или жжение) без лечения на пике лабиального герпеса?
_Никакого
_Слабый (я даже этого не замечаю)
_Умеренный (я ощущаю дискомфорт)
_Тяжелый (мне тяжело сконцентрироваться, работать или спать)
- Сколько времени проходит, пока струп не отпадет без лечения? _дни
- Сколько времени проходит, пока боль не снижается до слабой или не исчезает? _дни
На второй странице опросника пациента просят указывать время до устойчивого исчезновения дискомфорта при использовании средства для лечения и при использовании компаратора для лечения лабиального герпеса. Промежутки времени представлены как многовариантный выбор для стандартизации ответов. Потенциальный выбор включает 1 минуту или менее, 2-10 минут, 10-30 минут, 30-60 минут, 1-2 часа, 2-4 часа, 5-10 часов и 11+ часов. На второй странице опросника пациента также просят указывать время до заживления (исчезновение твердого струпа и восстановление интактной кожи) при использовании средства для лечения и при использовании лекарственного средства-компаратора для лечения лабиального герпеса. Промежутки времени представлены как многовариантный выбор от 1 дня до "13 дней или более" с возрастанием по одному дню для стандартизации ответов.
Все участники, вернувшие опросник по меньшей мере с одной точкой данных, представляющей данные об исходе для каждого лекарственного средства, обрабатывали как "пациентов, начавших получать лечение", и представленные данные включали в анализ. Для демографической информации использовали простую сводную статистику (среднее и стандартное отклонение). Различия в возрасте между мужчинами- и женщинами-участниками анализировали с использованием t-теста, 2-стороннего, равных дисперсий. Время до заживления и время исчезновения дискомфорта сравнивали с контролем, и затем посредством прямого сравнения для двух исследуемых лекарственных средств с использованием t-теста, 2-стороннего, равных дисперсий. Для анализа потенциальных различий первичных исходов для обеих групп использовали гипотезу "отсутствия отличий". Что касается простой описательной статистики, большинство научных работ, описывающих время до заживления, наблюдаемое в клинических исследованиях лабиального герпеса, основывается на медианном значении для времени до заживления, т.к. оно имеет тенденцию сводить на нет эффекты выбросов значений, и часто потому что данные не распределяются нормально.
В сравнительном исследовании данные об исходе представлены как медианное значение и как среднее значение + стандартное отклонение (Std. dev.). Статистическую значимость выражают как "p". Значение p>0,05 подтверждает нулевую гипотезу "отсутствия отличий" между группами. Значения p<0,05 делает нулевую гипотезу "отсутствия отличий" недействительной и подтверждает статистически значимое различие между двумя исследуемыми группами.
Данные об исходах, о которых сообщали участники, являлись следующими. Все опросники, возвращенные по меньшей мере с одной точкой данных анализировали, как "пациентов, начавших получать лечение". Выборка для опроса составляла n=137, и распределение ответов, в котором, главным образом, преобладали те, кто имел опыт использования обоих продуктов, являлось следующим, где каждое число являлось достаточно большим для "усиления" соответствующей части исследования.
Полученные данные для Viroxyn и профессионального Viroxyn: n=118 (86,2%)
- Нет данных для Viroxyn: n=4 (2,9%)
- Нет данных для профессионального Viroxyn: n=15 (10,9%).
Следует отметить, что значительное количество участников не становились "пациентами, начавшими получать лечение" по меньшей мере в одной из групп лечения. Легко видеть, что общее урезание данных для этих индивидуумов подходит больше, чем сопоставление всех значений медиан. Использование этого правила заполнения будет несправедливо вводить системную ошибку в пользу группы профессионального Viroxyn с бензокаином, учитывая различия в результате по медиане для двух групп. Демографические данные о группах с опытом использования обоих продуктов показали преобладание женщин относительно мужчин и европеоидов относительно других рас, но различия в возрастах в группах не являлось статистически значимым. Никаких выводов нельзя сделать из сдвига в сторону женщин и европеоидов. Демографические данные для n=118 являлись следующими:
- Мужчины: n=44 (37,3%); средний возраст + std. dev.: 44,2 ± 13,2 лет
- Женщины: n=74 (62,7%); средний возраст + std. dev.: 44,2 + 11,1 лет
- Возраст; мужчины относительно женщин p=0,99*
- Европеоиды: n=114 (96,6%)
- Афроамериканцы: n=1 (0,9%)
- Латиноамериканцы: n=1 (0,9%)
- Азиаты/Другие: n=1 (0,9%)
- Коренные американцы: n=1 (0,9%)
Время до заживления определяют как исчезновение твердого струпа и восстановление интактной кожи. Представленная ниже частота лабиального герпеса в год соответствует литературным данным для других плацебо-контролируемых клинических испытаний на людях. Участники сообщали, что и компаратор, и средство для лечения демонстрировали лучшее время до заживления относительно контроля, и различия являлись статистически значимыми (p <0,01). Эти данные являлись ожидаемыми для Viroxyn© или профессионального Viroxyn с бензокаином. Однако, нулевая гипотеза "отсутствия отличий" не действует, если сообщенное участником время до заживления с использованием профессионального Viroxyn с бензокаином сравнивают со временем, полученным с использованием Viroxyn оригинальной формулы. Различия являлись статистически значимыми и клинически значимыми и убедительно свидетельствовали в пользу профессионального Viroxyn с бензокаином.
Участники сообщали о времени до заживления с медианой 5,0 и средним значением 5,1+2,7 дней при использовании Viroxyn оригинальной формулы по сравнению со временем до заживления с медианой 4,0 дней и средним значением 4,3+2,4 дней при использовании профессионального Viroxyn с бензокаином (p=0,02) и по сравнению со временем до заживления с медианой 10,0 и средним значением 11,3+4,3 дней в случае контроля (p<0,01 для обоих средств). Данные по исходу в случае контроля выгодно отличаются от других исследований.
Сообщаемые участниками исходы (время до заживления в днях) для n=118 (исчезновение твердого струпа и восстановление интактной кожи) являлись следующими:
медиана
среднее значение ± стандартное отклонение
- Частота лабиального герпеса в год:
4,0
4,6+4,0
- Сообщаемое участником время до заживления:
○ Контроль:
10,0 дней
11,3±4,3 дней
○ Viroxyn
5,0 дней
5,1+2,7 дней
○ Профессиональный Viroxyn с бензокаином
4,0 дня
4,3±2,4 дней
- 1. p<0,01 для сравнения контроля и Viroxyn- 2. p<0,01 для сравнения контроля и профессионального Viroxyn с бензокаином- 3. p=0,02 для сравнения Viroxyn и профессионального Viroxyn с бензокаином
Дополнительное преимущество профессионального Viroxyn с бензокаином по сравнению с Viroxyn в 1 день является статистически значимым (p=0,02) и клинически значимым. Другие лекарственные средства для лечения герпеса одобрены FDA при демонстрации улучшения менее чем в один день по сравнению с контролем (например, Abreva). Таким образом, преимущество по медиане 1,0 день во времени до заживления безусловно является клинически значимым.
Время исчезновения дискомфорта представляет собой сообщенное пациентом время постоянного отсутствия боли или слабой боли по 4-ступенчатой шкале боли. Участники сообщали о том, что и средство для лечения, и компаратор демонстрировали лучшее время исчезновения дискомфорта по сравнению с контролем, и различия являлись статистически значимыми (p<0,01) и клинически значимыми. И снова, этот результат являлся ожидаемым. Однако не подтверждали нулевую гипотезу "отсутствия отличий", когда сообщенное участником время исчезновения дискомфорта при использовании профессионального Viroxyn с бензокаином сравнивали с таковым при использовании Viroxyn оригинальной формулы. Профессиональный Viroxyn с бензокаином демонстрировал медиану времени исчезновения дискомфорта 2 минуты по сравнению с медианой времени исчезновения дискомфорта 10 минут при использовании Viroxyn. С учетом средних значений, различия являются более значительными - профессиональный Viroxyn демонстрировал время исчезновения дискомфорта 30 минут, а Viroxyn оригинальной формулы демонстрировал время исчезновения дискомфорта 60 минут. Эти различия являлись статистически значимыми (p=0,05) и клинически значимыми.
Сообщаемое участниками время исчезновения дискомфорта (сообщенное пациентом время постоянного слабой боли или отсутствия боли) для n=118 являлось следующим:
медиана
среднее ± стандартное отклонение
- Контроль
5,0 дней
6,3±3,4 дня
- Viroxyn
0,167 часа(10 минут)
1,0 час + 2,3 часа(60 минут)
-Профессиональный Viroxyn с бензокаином
0,033 часа(2 минуты)
0,5+1,7 часа(30 минут)
- 1. p<0,01 при сравнении контроля и Viroxyn
- 2. p<0,01 при сравнении контроля и профессионального Viroxyn с бензокаином.3. p=0,05 при сравнении Viroxyn и профессионального Viroxyn с бензокаином.
Следует понимать, что вносимая дизайном исследования системная ошибка способствует преимуществу Viroxyn оригинальной формулы. Максимальное сообщенное значение времени до заживления "13 дней или более" приписывали значению 13. Это означает, что исходы по времени до заживления более 13 дней, по существу, урезали на значении 13 дней. Четыре (4) раза участники сообщали это значение при сообщении их времени до заживления при использовании Viroxyn оригинального формулы (n=4 или 3,4% респондентов) по сравнению с профессиональным Viroxyn с бензокаином (n=1 или 0,85% респондентов). Разумно предположить, что эта системная ошибка реальна и оказывает достоверный эффект, способствующий преимуществу Viroxyn оригинальной формулы, путем урезания 4 сообщений о 13 днях или более. О чем большем времени относительно 13 дней могли сообщать, тем больше системная ошибка могла способствовать преимуществу Viroxyn оригинальной формулы, и, таким образом, наблюдаемые различия являлись более достоверными.
Аналогичную вносимую дизайном исследования ошибку наблюдали для сообщаемого участником времени исчезновения дискомфорта. Обозначению "более 11 часов" приписывали значение 11 часов, по существу, урезающему все данные по исходам, длящимся более 11 часов. Как и в случае указанной выше вносимой дизайном исследования системной ошибки, группа, в которой использовали лекарственное средство Viroxyn оригинальной формулы, включала большее количество респондентов, сообщавших о времени "более 11 часов" (n=3 или 2,5% респондентов) по сравнению с группой, в которой использовали профессиональный Viroxyn с бензокаином (n=1 или 0,85% респондентов). Как и в случае значений времени до заживления, о чем большем времени относительно 11 часов могли сообщать, тем больше системная ошибка могла способствовать преимуществу Viroxyn оригинальной формулы, и, таким образом, любое наблюдаемое различие становилось все более достоверным.
В отношении ошибки памяти в сообщенных данных о не подвергнутом лечению лабиальном герпесе, любые тенденции к преувеличению тяжести и/или продолжительности не подвергнутого лечению лабиального герпеса будут способствовать преимуществу менее эффективного лекарственного средства, которым в этом исследовании являлось лекарственное средство-компаратор (Viroxyn оригинальной формулы). Однако, как указано выше, тот факт, что значение времени до заживления в контрольной группе так благоприятно соответствовало значением времени до заживления для плацебо в других исследованиях лабиального герпеса, обнаруживаемых в рецензируемой литературе, придает уверенности в том, что ошибка памяти, если есть, являлась ничтожной.
В отношении ошибочных выводов, все ошибки способствовали преимуществу лекарственного средства-компаратора (Viroxyn оригинальной формулы) относительно лекарственного средства для лечения (профессионального Viroxyn с бензокаином). Оба лекарственных средства помечали как для лечения лабиального герпеса, и оба имели одинаковый противовирусный ингредиент в идентичных концентрациях. Таким образом, для профессионального Viroxyn с бензокаином демонстрация превосходства над лекарственным средством-компаратором (Viroxyn оригинальной формулы) в клинически значимых конечных точках в действительности является удивительной, т.к. ожидаемый эффект бензокаина ограничен анестезирующим действием крайне короткой длительности и предназначен для облегчения дискомфорта индивидуума при нанесении. В случае этого исхода его наблюдение, несмотря на ошибку, способствующую преимуществу Viroxyn оригинальной формулы, делает исход для профессионального Viroxyn с бензокаином все более значительным и достоверным.
В отношении показателя времени до заживления, даже если все ошибки способствуют преимуществу когорты компаратора (Viroxyn оригинальной формулы), когорта лечения (профессиональный Viroxyn) демонстрировала значительные и клинически значимые различия времени до заживления по сравнению с когортами Viroxyn оригинальной формулы (p=0,02) и контроля (p<0,01). Как и ожидали, Viroxyn оригинальной формулы также демонстрировал преимущество по времени до заживления по сравнению с контролем (p<0,01).
В отношении показателя времени исчезновения дискомфорта, даже если все ошибки способствуют преимуществу когорты компаратора (Viroxyn), когорта лечения (профессиональный Viroxyn с бензокаином) демонстрировала статистически значимые и клинически значимые различия времени до постоянного исчезновения боли по сравнению с компаратором (p=0,05) и контролем (p<0,01). Как и ожидалось, компаратор (Viroxyn оригинальной формулы) также демонстрировал преимущество по времени исчезновения дискомфорта по сравнению с контролем (p<0,01).
В целом, в то время как оба лекарственных средства демонстрировали клинически значимое преимущество по сравнению с не подвергнутым лечению лабиальным герпесом, служащим в качестве контроля, наблюдали четкое преимущество средства для лечения (профессионального Viroxyn с бензокаином) по сравнению с компаратором (Viroxyn оригинальной формулы). Тот факт, что все указанные ошибки способствуют преимуществу компаратора, добавляют достоверности результатам исследования. Дополнительную достоверность предполагают в том, что значение для контроля преимущественно сравнивают с результатом для плацебо в других опубликованных исследованиях лабиального герпеса. Выводы исследования убедительно показывают, что с учетом того, что оба лекарственных средства содержат один и тот же противовирусный активный ингредиент (хлорид бензалкония), и что в обоих лекарственных средствах противовирусный ингредиент присутствует в одинаковой концентрации (0,13%), ранее не ожидавшееся повышение общей эффективности является результатом добавления бензокаина, что выходит далеко за рамки того, что специалист в исследованиях герпеса будет разумно ожидать. Анестезирующий эффект бензокаина действует быстро, но очень недолго, и в отдельности не объясняет наблюдаемые результаты.
СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ
Следующие сравнительные примеры представлены для сравнения того, как композиции, не содержащие бензокаин, также проникают в поврежденную ткань и, таким образом, требуют тщательной стимуляции для обеспечения хорошего проникновения в поврежденную ткань.
Сравнительный пример 1
Композиция для лечения лабиального герпеса, продаваемая через стоматологов под названием Viroxin, имеет следующую композицию:
Хлорид бензалкония 0,13% масс.
2
Жидкий носитель (IPA+HO) 99,87% масс.
- Изопропиловый спирт 70% об./об.
- Вода 30% об./об.
Показано, что эта терапевтическая композиция хорошо действует при лечении лабиального герпеса с использованием аппликатора, такого как представлен на фигурах 2A-2F, вместе с нанесением композиции на область лабиального герпеса с использованием аппликатора с интенсивным втиранием для усиления проникновения композиции в область лабиального герпеса. Во многих случаях лабиальный герпес является настолько болезненным, что индивидуумы просто не могут наносить сразу всю композицию, а часто наносят первое количество, что вызывает первоначальную боль, а затем второе количество, когда боль снижается до приемлемого уровня. Основным препятствием для эффективного лечения являлось несоблюдение пациентом схемы лечения в результате интенсивной боли, вызываемой композицией в комбинации с интенсивным втиранием.
Сравнительный пример 2
Терапевтическую композицию из сравнительного примера 1 наносили лишь с легким втиранием. В тот же вечер на подвергаемом лечению участке лабиального герпеса использовали мыло.
Хотя лабиальный герпес образовывал струп через приблизительно два дня, в это время поверх существующего струпа образовывался новый лабиальный герпес и распространялся на струп.
ДЕМОНСТРАЦИОННЫЕ ПРИМЕРЫ
В попытке облегчить боль, связанную с терапевтической композицией из примера 1, в частности, при нанесении на открытую язву, в попытке обеспечивать лучшее соблюдение пациентом схемы лечения добавляли различные количества бензокаина. Неожиданно, бензокаин не только снижал боль, связанную с нанесением терапевтической композиции, но также значимо повышал проникающую способность терапевтической композиции относительно степени проникающей способности композиции без бензокаина. Об этом свидетельствует тот факт, что эффективного лечения лабиального герпеса достигали с меньшим втиранием и повреждением лабиального герпеса.
В предыдущих патентах заявителя четко указано, что интенсивное втирание, даже до степени возникновения повреждения ткани, являлось желательным и необходимым для соответствующего проникновения терапевтической композиции из примера 1 в область лабиального герпеса, обеспечения желаемого уничтожения вирусов лабиального герпеса и нейтрализации токсинов, высвобождаемых вирусами.
Наоборот, включение бензокаина вместе с другими компонентами значимо снижает степень втирания, необходимого индивидууму для ощущения проникновения терапевтической композиции к нервам. Онемение может возникать, только когда композиция проникает достаточно глубоко для достижения нервов. Такое онемение часто ощущают просто при нанесении композиции с небольшим втиранием или без него, что объективно демонстрирует, что терапевтические композиции, дополненные бензокаином, обладают усиленной проникающей способностью. В то время как онемение участка лабиального герпеса существенно снижает боль и дискомфорт, связанный с нанесением терапевтической композиции, и уменьшает страх и нежелание, связанные с втиранием в область лабиального герпеса с использованием аппликатора (т.е. того же аппликатора, используемого для нанесения терапевтической композиции из примера 1), и неожиданно обнаруживали, что, как правило, значительно меньше втирания требовалось или вообще не требовалось втирание для достижения того же уровня лечения по сравнению с лечением лабиального герпеса с использованием композиции из примера 1.
Ниже представлены различные полученные терапевтические композиции, являющиеся модификациями композиции из примера 1.
Пример 3
Бензокаин 5% масс.
Хлорид бензалкония 0,13% масс.
2
Жидкий носитель (IPA + HO) 94,87% масс.
-Изопропиловый спирт 70% об./об.
-Вода 30% об./об.
Композиция из этого примера обеспечивала повышенную способность к проникновению в область лабиального герпеса, как представлено в настоящем описании, и приводила к эффективному лечению лабиального герпеса со значительно меньшим втиранием и болью по сравнению с композицией из примера 1. Фактически, эффективное лечение лабиального герпеса во многих случаях осуществляли с небольшим втиранием, или без него, или только с очень осторожным втиранием. Как правило, онемение возникало в течение нескольких секунд (например, 2-5 секунд) и сохранялось в течение нескольких минут (например, 2-5 минут), а затем стихало, и восстанавливалась возможность использования рта индивидуумом. Такая повышенная проникающая способность по сравнению с композицией из примера 1 являлась даже более неожиданной, учитывая тот факт, что композиция из примера 3 включала только 94,87% масс. проникающего в ткань жидкого носителя, в то время как композиция из примера 1 включала 99,87%.
В то время как повышали проникновение в область лабиального герпеса, в небольшом количестве случаев наблюдали небольшое количество белого остатка бензокаина в области лабиального герпеса в зависимости от количества терапевтической композиции, наносимой на лабиальный герпес. Предполагают, что, когда лабиальный герпес полностью насыщается терапевтической композицией, то дальнейшее проникновение композиции подавляется. Т.к. бензокаин не является летучим, как жидкий носитель, он не мог испаряться и, таким образом, оставался на поверхности. Однако в большинстве случаев не сообщали об остатке бензокаина.
Пример 4
Бензокаин 2,5% масс.
Хлорид бензалкония 0,13% масс.
2
Жидкий носитель (IPA+HO) 97,37% масс.
- Изопропиловый спирт 70% об./об.
- Вода 30% об./об.
Композиция из этого примера обеспечивала повышенную способность к проникновению в область лабиального герпеса, как представлено в настоящем описании, и приводила к эффективному лечению лабиального герпеса со значительно меньшим втиранием и болью по сравнению с композицией из примера 1. Эффективное лечение лабиального герпеса во многих случаях осуществляли с небольшим втиранием, или без него, или только с очень осторожным втиранием. Терапевтическая композиция из этого примера повышала проникающую способность фактически в такой же степени, что и композиция по примеру 3, и также приводила к начальному онемению в течение нескольких секунд и уменьшению онемения после нескольких минут, но не оставляла какого-либо остатка.
Тот факт, что композиция по примеру 4 действовала приблизительно так же, как и композиция по примеру 3, является неожиданным результатом, учитывая FDA Cold Sore Analgesic Monograph, в которой требуют включения в композицию 5-20% бензокаина, чтобы ее считали безопасной и эффективной. Обнаруживали, что включение 2,5% масс. бензокаина фактически является таким же эффективным в снижении ощущения боли, как и включение 5%.
Пример 5
Бензокаин 10% масс.
Хлорид бензалкония 0,13% масс.
2
Жидкий носитель (IPA+HO) 89,87% масс.
- Изопропиловый спирт 70% об./об.
- Вода 30% об./об.
Композиция из этого примера обеспечивала повышенную способность к проникновению в область лабиального герпеса, как представлено в настоящем описании, и приводила к эффективному лечению лабиального герпеса со значительно меньшим втиранием и болью по сравнению с композицией из примера 1. Терапевтическая композиция по этому примеру вызывала начальное онемение в течение нескольких секунд, но онемение сохранялось дольше, чем в примерах 3 и 4. Кроме того, композиция оставляла значительное количество белого остатка бензокаина. Как бы то ни было, терапевтическая композиция по этому примеру превосходит композицию по примеру 1 в отношении соблюдения пациентом схемы лечения и эффективности.
Пример 6
Бензокаин 20% масс.
Хлорид бензалкония 0,13% масс.
2
Жидкий носитель (IPA+HO) 79,87% масс.
- Изопропиловый спирт 70% об./об.
- Вода 30% об./об.
Композиция из этого примера обеспечивала повышенную способность к проникновению в область лабиального герпеса, как представлено в настоящем описании, и приводила к эффективному лечению лабиального герпеса со значительно меньшим втиранием и болью по сравнению с композицией из примера 1. Терапевтическая композиция по этому примеру вызывала начальное онемение в течение нескольких секунд, но во многих случаях онемение длилось дольше 1 часа, что многие пациенты находили неприятным по причине невозможности нормального использования их губ и рта. Кроме того, композиция оставляла даже большее количество белого остатка бензокаина, чем в примере 5. Как бы то ни было, терапевтическая композиция по этому примеру превосходила композицию по примеру 1 в отношении соблюдения пациентом схемы лечения и эффективности.
Пример 7
Бензокаин 1,25% масс.
Хлорид бензалкония 0,13% масс.
2
Жидкий носитель (IPA+HO) 98,62% масс.
- Изопропиловый спирт 70% об./об.
- Вода 30% об./об.
Композиция по этому примеру обеспечивала эффективное лечение лабиального герпеса, но не проникала так быстро и не снижала боль так быстро или так полно, как при включении больших количеств бензокаина. В случае неоткрытого лабиального герпеса композиция по этому примеру не может вызывать полное онемение поврежденной ткани.
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
Следующие примеры являются теоретическими и представлены в качестве примера для демонстрации других композиций в объеме изобретения и того, как они, как ожидают, будут действовать на основе полученных данных тестирования относительно демонстрационных примеров 3-7 и сравнительных примеров 1-2.
Пример 8
Бензокаин 4% масс.
Хлорид бензалкония 0,13% масс.
2
Жидкий носитель (IPA+HO) 95,87% масс.
- Изопропиловый спирт 70% об./об.
- Вода 30% об./об.
Композиция по этому примеру обеспечивает повышенную способность к проникновению в область лабиального герпеса, как представлено в настоящем описании, и приводит к эффективному лечению лабиального герпеса со значительно меньшим втиранием и болью по сравнению с композицией по примеру 1. Терапевтическая композиция по этому примеру повышает проникающую способность фактически в той же степени, что и композиция по примеру 3, но не оставляет какого-либо значительного или заметного остатка бензокаина.
Пример 9
Бензокаин 3% масс.
Хлорид бензалкония 0,13% масс.
2
Жидкий носитель (IPA+HO) 96,87% масс.
- Изопропиловый спирт 70% об./об.
- Вода 30% об./об.
Композиция по этому примеру обеспечивает повышенную способность к проникновению в область лабиального герпеса, как представлено в настоящем описании, и приводит к эффективному лечению лабиального герпеса со значительно меньшим втиранием и болью по сравнению с композицией по примеру 1. Терапевтическая композиция по этому примеру повышает проникающую способность фактически в той же степени, что и композиция, включающая 2,5% бензокаина. Возможно, что композиция способна вызывать онемение поврежденной ткани немного быстрее и/или более полно, чем при использовании 2,5% бензокаина.
Пример 10
Бензокаин 2% масс.
Хлорид бензалкония 0,13% масс.
2
Жидкий носитель (IPA+HO) 97,87% масс.
- Изопропиловый спирт 70% об./об.
- Вода 30% об./об.
Композиция по этому примеру обеспечивает повышенную способность к проникновению в область лабиального герпеса, как представлено в настоящем описании, и приводит к эффективному лечению лабиального герпеса с несколько меньшим втиранием и болью по сравнению с композицией по примеру 1. Терапевтическая композиция по этому примеру повышает проникающую способность и не оставляет какого-либо остатка бензокаина, но не действует так хорошо в отношении быстрого снижения боли по сравнению с использованием большего количества бензокаина. Эффект повышения проникающей способности бензокаина меньше, чем при использовании больших количеств бензокаина. Таким образом, при использовании жидкого носителя, состоящего из 70% об. изопропилового спирта в воде, включение более 2% бензокаина является более эффективным в снижении боли и повышении проникающей способности при лечении лабиального герпеса или другого повреждения ткани.
Пример 11
Бензокаин 6% масс.
Хлорид бензалкония 0,13% масс.
2
Жидкий носитель (IPA+HO) 93,87% масс.
- Изопропиловый спирт 70% об./об.
- Вода 30% об./об.
Композиция по этому примеру обеспечивает повышенную способность к проникновению в область лабиального герпеса, как представлено в настоящем описании, и приводит к эффективному лечению лабиального герпеса со значительно меньшим втиранием и болью по сравнению с композицией по примеру 1. Проникающую способность повышают приблизительно в той же степени, что и при использовании 5% бензокаина, но наблюдали немного больше остатка бензокаина в зависимости от количества терапевтической композиции, наносимой на область лабиального герпеса. Как указано выше, возможно, что при полном насыщении лабиального герпеса терапевтической композицией, дальнейшее проникновение композиции подавляется. Т.к. бензокаин не является летучим, как жидкий носитель, он не может испаряться и может оставлять остаток, когда лабиальный герпес насыщается, и дальнейшее проникновение подавляется.
Пример 12
Бензокаин 7,5% масс.
Хлорид бензалкония 0,13% масс.
2
Жидкий носитель (IPA+HO) 92,37% масс.
- Изопропиловый спирт 70% об./об.
- Вода 30% об./об.
Композиция по этому примеру обеспечивает повышенную способность к проникновению в область лабиального герпеса, как представлено в настоящем описании, и приводит к эффективному лечению лабиального герпеса со значительно меньшим втиранием и болью по сравнению с композицией по примеру 1. Повышают проникающую способность, как при использовании 5% бензокаина, но наблюдают больше остатка бензокаина в зависимости от количества терапевтической композиции, наносимой на область лабиального герпеса.
Пример 13
Бензокаин 15% масс.
Хлорид бензалкония 0,13% масс.
2
Жидкий носитель (IPA+HO) 84,87% масс.
- Изопропиловый спирт 70% об./об.
- Вода 30% об./об.
Композиция по этому примеру обеспечивает повышенную способность к проникновению в область лабиального герпеса, как представлено в настоящем описании, и приводит к эффективному лечению лабиального герпеса со значительно меньшим втиранием и болью по сравнению с композицией по примеру 1. Повышают проникающую способность, как и при использовании меньших количеств бензокаина, но наблюдают значительно больше остатка бензокаина в зависимости от количества терапевтической композиции, наносимой на область лабиального герпеса. Кроме того, поврежденная ткань остается онемевшей в течение большего количества времени, чем при использовании меньших количеств бензокаина.
Пример 14
Любой из представленных выше примеров модифицируют, заменяя указанный жидкий носитель жидким носителем, состоящим из 80%, 90% или 100% об. изопропилового спирта и/или органического растворителя, обладающим большей проникающей способностью, чем изопропиловый спирт. Терапевтическая композиции обладает даже более повышенной проникающей способностью и может обеспечивать достаточное проникновение в область лабиального герпеса или другую поврежденную ткань при использовании тех же или меньших количеств бензокаина.
Пример 15
Любой из представленных выше примеров модифицируют, заменяя указанный жидкий носитель жидким носителем, состоящим из 60%, 50%, 40%, 30% или 20% об. изопропилового спирта и/или органического растворителя, обладающего меньшей проникающей способностью, чем изопропиловый спирт. Терапевтические композиции обеспечивают повышенное проникновение в область лабиального герпеса или другую поврежденную ткань по сравнению с теми же композициями без бензокаина, но включение больших количеств бензокаина оказывает положительный эффект.
Пример 16
Любой из представленных выше примеров модифицируют таким образом, что включаю количество хлорида бензалкония 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,15%, 0,2%, 0,25%, 0,3%, 0,4% или 0,5% масс. Терапевтическая композиции обеспечивает повышенное проникновение в область лабиального герпеса или другую поврежденную ткань по сравнению с теми же композициями без бензокаина. Меньше композиции требуется для обеспечения желаемого уровня лечения, и/или можно достигать положительного эффекта использования жидкой системы с меньшей проникающей способностью для компенсации большей токсичности при включении более 0,13% хлорида бензалкония. С другой стороны, больше композиции необходимо для обеспечения желаемого уровня лечения, и/или можно достигать положительного эффекта использования жидкой системы с большей проникающей способностью при включении менее 0,13% хлорида бензалкония.
Пример 17
Любой из представленных выше примеров модифицируют, комбинируя или заменяя хлорид бензалкония одним или несколькими из следующих органических галидов: хлоридом бензетония, хлоридом метилбензетония, хлорид цетилпиридиния, хлороксиленолом, гексахлорофеном, триклозаном или хлоргексидином. В зависимости от уровня токсичности или противопатогенной активности указанного органического галида, благоприятной может являться корректировка концентрации противоинфекционного средства для обеспечения желаемого уровня противоинфекционной активности в отношении проникающей способности всей терапевтической композиции. Терапевтические композиции применимы в лечении широкого спектра повреждений тканей, вызываемых вирусами, бактериями, грибами или непатогенными токсинами.
Пример 18
12
14
16
14
12
16
Любой из представленных выше примеров модифицируют, комбинируя или заменяя хлорид бензалкония одним или несколькими из следующих органических галидов: галидом четвертичного аммония, содержащим алкильную группу с 6-18 атомами углерода, включая смеси различных алкильных цепей, этоксилированными галидами четвертичного аммония, включая смеси алкильных цепей, галидом алкилбензилдиметиламмония, галидом алкилдиметилэтилбензиламмония, галидом н-алкилдиметилбензиламмония, галидом диизобутилфеноксиэтоксиэтилдиметилбензиламмония, галидом н-(CCC)алкилдиметилбензиламмония, галидом додецилдиметиламмония, галидом диоктилдиметиламмония, галидом диалкилдиметиламмония, галидом диалкилметилбензиламмония, галидом октилдецилдиметиламмония, галидом лаурилдиметилбензиламмония, o-бензил-п-хлорфенолом, галидом дидецилдиметиламмония, галидом диоктилдиметиламмония или галидом алкил(CCC)диметилбензиламмония. В зависимости от уровня токсичности или противопатогенной активности указанного органического галида, благоприятной может являться корректировка концентрации противоинфекционного средства для обеспечения желаемого уровня противоинфекционной активности в отношении проникающей способности всей терапевтической композиции. Терапевтические композиции применимы в лечении широко спектра повреждений тканей, вызываемых вирусами, бактериями, грибами или непатогенными токсинами.
Настоящее изобретение можно осуществлять в других конкретных формах без отклонения от сущности изобретения или его основных характеристик. Описываемые варианты осуществления во всех отношениях необходимо рассматривать исключительно как иллюстративные, но не ограничивающие. Таким образом, объем изобретения представлен больше формулой изобретения, чем представленным выше описанием. Все изменения, входящие в значение и диапазон эквивалентности формулы изобретения, входят в ее объем.