СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО
METHOD OF TREATING LOCALLY ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии и радиологии, и может найти применение в лечении рака легкого.
В структуре злокачественных онкологических заболеваний в России рак легкого, как по заболеваемости, так и по смертности, особенно среди мужчин, занимает ведущее положение. Стандартизованный показатель заболеваемости раком легкого для России составляет в среднем у мужчин 68 человек, у женщин 8,2 на 100000 жителей.
В зависимости от морфологического типа опухоли рак легкого делят на две большие группы: мелкоклеточный и немелкоклеточный.
Мелкоклеточный рак по течению является более агрессивным, рано и часто метастазирует в другие органы, из-за чего его часто рассматривают как системное заболевание. Он встречается примерно в 20% случаев рака легкого.
В группу немелкоклеточного рака отнесены три основных морфологических типа опухоли: плоскоклеточный (выявляется примерно у 50% больных), аденокарцинома (диагностируется у 20% пациентов) и крупноклеточный (на его долю приходится около 10% случаев). По течению и результатам лечения немелкоклеточный рак считается более благоприятным. Однако и он часто метастазирует в другие органы: печень, кости, головной мозг, другое легкое.
Существует три основных метода лечения немелкоклеточного рака легкого: хирургический, лучевой и химиотерапевтический. Первые два метода относятся к локальным методам воздействия на опухоль, а третий к системным. Основным методом лечения немелкоклеточного рака легкого считается хирургический, предусматривающий выполнение вмешательств различного объема (сегментэктомия, лобэктомия, пульмонэктомия или расширенные вмешательства). Пятилетняя выживаемость при этом составляет 25-30%. Однако среди первично выявленных больных подавляющее большинство составляют пациенты с местнораспространенным процессом, оперативное лечение которым удается выполнить в 25-38% случаев при резектабельности 25-30%. Большинству же неоперированных больных возможно проведение специфического консервативного лечения - лучевой и/или химиотерапии.
Эффективность каждого из методов лечения в отдельности нельзя признать удовлетворительной. При самостоятельной лучевой терапии однолетняя выживаемость составляет 36-45%, средняя продолжительность жизни - 8,7-10,2 мес. При самостоятельной химиотерапии однолетняя выживаемость - 25%, средняя продолжительность жизни составляет 4-5 месяцев. Более адекватным считается совместное применение химиотерапевтического и лучевого методов, сочетающее преимущества каждого из них - локальное воздействие на опухоль при облучении и общее - при проведении химиотерапии. При химиолучевом лечении однолетняя выживаемость составляет 40-50%, при средней продолжительности жизни 6-9 месяцев.
Однако результаты и такого лечения нельзя признать удовлетворительными: медиана выживаемости составляет 10-12 месяцев, а 5 лет живет около 5-7% больных. С целью повышения эффективности лечения проводится эскалация суммарных очаговых доз ионизирующего излучения, что приводит к увеличению числа и тяжести лучевых реакций и осложнений, в т.ч. со стороны легких (фиброза) и системы кроветворения (нейтропении, лейкопении, анемии).
Настоящее изобретение касается лечения больных немелкоклеточным раком легкого без отдаленных метастазов, признанных неоперабельными в связи распространенностью опухолевого процесса или серьезной сопутствующей патологией.
Наиболее близким к предлагаемому является способ лучевого лечения больных немелкоклеточным раком легкого, заключающийся в проведении курса лучевой терапии по радикальной программе на высокоэнергетических терапевтических аппаратах, в том числе ЛУЭ SL - 75-5, 6 МэВ, через два встречных поля сложной конфигурации в статическом режиме, ежедневно, 5 раз в неделю, в режиме обычного фракционирования. Этот метод описан в автореферате Немковой Е.В. «Лучевая терапия в режиме динамического фракционирования при комбинированном лечении неоперабельного немелкоклеточного рака легкого». - СПб., 2009.
Этот способ взят нами в качестве прототипа.
Согласно способу-прототипу локальная лучевая терапия осуществляется один раз в день 5 дней в неделю. Ритм облучения 2:1 в разовой очаговой дозе 2 Гр до достижения суммарной очаговой дозы 50 Гр. Затем следует переформирование полей с включением в объем облучения только первичного очага. Суммарная очаговая доза доводится до эквивалентной 60-70 Гр.
Данный способ позволяет добиться однолетней выживаемости 40,7%, двухлетней - 8,3% при средней продолжительности жизни 7,5 месяцев. При этом достаточна частота лучевых осложнений: лучевые пульмониты составляют 37%, лучевые эзофагиты - 18,5% (I степени - 11,8%, II степени - 7,4%, III степени - не отмечено). Осложнения со стороны системы кроветворения описаны в диссертационной работе Немковой Е.В.: лейкопения (I степени - 7,4% больных, II степени - у 11,1% и III степени - у одного больного.), тромбоцитопения (I степени - 37% пациентов).
После лечения полный регресс опухоли в прототипе был зарегистрирован у 7,4%, частичный - у 11,1% и стабилизация - у 81,4% пациентов.
В прототипе не приведено данных по частоте рецидивов у пациентов данной категории. Однако из литературных данных известно, что частота рецидивов в первый год после лечения составляет не менее 15-20%, что неизбежно сказывается на прогнозе заболевания.
Умирают пациенты в основном от местных рецидивов или прогрессирования (отдаленного метастазирования).
Технический результат настоящего изобретения состоит в снижении риска местного рецидива опухоли и метастазирования, а также уменьшении тяжести осложнений лечения за счет дополнительного осуществления низкодозного субтотального облучения (СТОТ) верхней половины тела пациента.
Этот результат достигается тем, что в известном способе лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого, включающем проведение сеансов локальной лучевой терапии ежедневно до суммарной очаговой дозы, эквивалентной 60-70 Гр, согласно изобретению, сеансы локальной лучевой терапии проводят в режиме динамического фракционирования с разовой очаговой дозой 4-2 Гр и дополнительно 3 раза в неделю непосредственно после сеанса локальной лучевой терапии субтотальное облучение верхней половины тела от яремной ямки до диафрагмы разовой дозой 0,1 Гр до достижения суммарной дозы 1 Гр.
К созданию этого способа нас побудили проводимые в нашем Центре исследования по лечению злокачественных опухолей с использованием субтотального и тотального облучения [Гранов A.M., Шутко А.Н. «Парадоксы злокачественного роста и тканевой несовместимости», 2002, СПб, "Гиппократ"].
Как показали авторы, СТОТ обеспечивает возникновение множественных нелетальных радиационных повреждений в клетках нормальных тканей, которые требуют репарации, протекающей с участием лимфоцитов. За счет этого в организме создаются условия, требующие перераспределения ресурса лимфоцитов, выполняющих морфообразовательную функцию, прежде всего, в отношении опухоли. Радиационные повреждения множества нормальных клеток отвлекают часть этого ресурса на собственную репарацию, что снижает пролиферативный потенциал злокачественной ткани.
Этот факт побудил нас попробовать применить СТОТ при лечении местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого. Поскольку проведение локальной лучевой терапии связано с возникновением острых лучевых реакций, в частности - гематологических (тромбоцитопения, лимфопения, анемия), а дополнительное лучевое воздействие, на наш взгляд, могло усилить и увеличить их число, это обстоятельство длительное время заставляло нас воздерживаться от применения у этих больных СТОТ.
И все же в 2008 году мы попробовали больным с III б стадией немелкоклеточного рака легкого без отдаленных метастазов добавить к локальной лучевой терапии СТОТ верхней половины тела в низкодозном режиме (по 0,1 Гр за сеанс). К нашему удивлению у больного не было отмечено усиления не только острых лучевых реакций, но и локального прогрессирования опухоли в течение достаточно длительного времени. В связи с этим неожиданным для нас фактом мы продолжили лечение больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого комбинацией локального и субтотального облучений.
Осуществление низкодозного субтотального (0,1 Гр до 1 Гр) облучения верхней половины тела непосредственно после сеанса локальной лучевой терапии позволило нам достичь такого снижения частоты прогрессирования опухоли, какого не обеспечивала широко применяемая в клинической практике локальная лучевая терапия. При этом ни у одного из пролеченных больных не наблюдалось усиления и увеличения числа острых лучевых реакций, в том числе и гематологических.
Осуществление локальной лучевой терапии в режиме динамического фракционирования известно и применяется в нашей клинике на фоне химиотерапевтического лечения, однако применение этого режима фракционирования одновременно со СТОТ предложено нами впервые.
Сущность способа поясняется следующим примером.
1. Больная Р, 1949 года рождения, история болезни №1808, госпитализирована в РНЦРХТ 19.05.2009 с жалобами на одышку при физической нагрузке, кашель с отхождением умеренного количества светлой мокроты, без примеси крови.
Поступила с диагнозом: Рак правого верхнедолевого бронха T2N3MX (12.2008 г.).
Анамнез: В декабре 2008 года при проведении флюрографии выявлен очаг затенения в области правого верхнедолевого бронха. В СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова проведена фибробронхоскопия с биопсией, гистологическое заключение - плоскоклеточный рак легкого. Проведены 2 курса 1-й линии химиотерапии по схеме ЕР (этопозид, карбоплатин) 19.12.2008 года и 21.01.2009 года, которые больная перенесла очень тяжело.
При поступлении в клинику РНЦРХТ у пациентки состояние удовлетворительное, конституция нормостеническая, рост 154 см, вес 42 кг. Кожные покровы чистые, зев - без патологии, костно-суставной аппарат - в норме. Мышечная система - без атрофии. Щитовидная железа не увеличена, отеков нет. Границы сердца в пределах нормы. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 72 в мин. Тоны сердца чистые, ритмичные. Грудная клетка правильной формы, симметрично участвует в дыхании. Дыхание жесткое, выслушиваются рассеянные сухие хрипы. Живот мягкий, безболезненный, обычной формы. Печень по краю реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Почки не пальпируются. Индекс Карновского 90.
Проведено дополнительное обследование:
Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) от 21.05.2009 г.: признаки злокачественного новообразования правого верхнедолевого бронха.
Компьютерная томография грудной клетки от 12.05.2009 г.: определяется опухолевый узел в проекции правого верхнедолевого бронха размером 1,4×1,6 см и ателектаз верхней доли правого легкого. Увеличенные до 1,5-2 см лимфатические узлы парааортального окна.
Фибробронхоскопия от 21.04.11 г.: просвет правого верхнедолевого бронха заполнен бугристой опухолевой тканью, распространяющейся на заднюю стенку правого главного бронха (≈1,5 см ниже бифуркации трахеи).
Диагноз: Рак правого верхнедолевого бронха T2N3Mx (12.2008 г.), состояние после 2 курсов 1-й линии химиотерапии по схеме ЕР (этопозид, карбоплатин) 19.12.2008 года и 21.01.2009 года.
Гистологическое исследование № Б-265118: плоскоклеточный неороговевающий рак.
Осложнения заболевания: ателектаз верхней доли правого легкого.
Сопутствующая патология: хроническая обструктивная болезнь легких, вне обострения. Диффузный пневмосклероз. Хроническое легочное сердце. Хроническая сердечная недостаточность II функционального класса. Дегенеративно-дистрофические изменения позвоночника. Хроническая шейная невропатия.
Таким образом, у больной имел место рак, признанный неоперабельным из-за местной распространенности и серьезной сопутствующей патологии.
В связи с этим ей была предложена разработанная нами лучевая терапия по радикальной программе: облучение локорегионарной зоны с дополнительным локальным добавлением дозы на очаг с отдельного поля на фоне низкодозного СТОТ верхней половины тела.
25.05.2009 года начато лучевое лечение в режиме динамического фракционирования через два встречных прямых поля сложной конфигурации на линейном ускорителе SL 75-5 с граничной энергией тормозного излучения 6 МэВ. В поля облучения входила локорегионарная зона (первичный очаг и все регионарные лимфоузлы). Облучение осуществлялось один раз в день ежедневно (5 дней в неделю). Ритм облучения 2:1 (переднее поле, переднее поле, заднее поле).
12
9
9
Клинический анализ крови (до начала лучевого лечения): Гемоглобин - 146 г/л, Эритроциты - 5,2×10/л, Тромбоциты - 153×10/л, Лейкоциты - 6,21×10/л, Нейтрофилы - 42,8%, Лимфоциты - 43,1%, Моноциты - 9,6%, Эозинофилы - 3,7%, Базофилы - 0,8%.
25.05.2009 г. лучевая терапия осуществлена в разовой очаговой дозе 4 Гр с переднего поля. Сразу после локального облучения проведено субтотальное облучение (СТОТ) верхней половины тела полем от яремной вырезки до диафрагмы. Разовая очаговая доза 0,1 Гр (0,05 Гр с переднего поля и 0,05 Гр с заднего поля). Состояние больной удовлетворительное.
26.05.2009 г. лучевая терапия продолжена в разовой очаговой дозе 4 Гр с переднего поля
27.05.2009 г. локальная лучевая терапия осуществлялась в разовой очаговой дозе 3 Гр с заднего поля. Сразу после локального облучения проведен сеанс СТОТ, разовая очаговая доза 0,1 Гр.
28.05.2009 г. проведена лучевая терапия в разовой очаговой дозе 3 Гр с переднего поля.
29.05.2009 г. лучевая терапия в разовой очаговой дозе 3 Гр с переднего поля. Сразу после локального облучения проведен сеанс СТОТ, разовая очаговая доза 0,1 Гр.
01.06.2009 г. лучевая терапия в разовой очаговой дозе 3 Гр с заднего поля. Сразу после локального облучения проведен сеанс СТОТ, разовая очаговая доза 0,1 Гр.
12
9
9
01.06.2009 г. Клинический анализ крови: Гемоглобин - 140 г/л, Эритроциты - 5,13×10/л, Тромбоциты - 156×10/л, Лейкоциты - 6,11×10/л, Нейтрофилы - 48,5%, Лимфоциты - 37,6%, Моноциты - 11,1%, Эозинофилы - 2,5%, Базофилы - 0,3%.
02.06.2009 г. В связи с хорошей переносимостью лучевой терапии лечение продолжено. Лучевая терапия осуществлялась в разовой очаговой дозе 2 Гр с переднего поля
03.06.2009 г. лучевая терапия в разовой очаговой дозе 2 Гр с переднего поля. Сразу после локального облучения проведен сеанс СТОТ, разовая очаговая доза 0,1 Гр.
04.06.2009 г. лучевая терапия в разовой очаговой дозе 2 Гр с заднего поля.
05.06.2009 г. лучевая терапия осуществлялась в разовой очаговой дозе 2 Гр с переднего поля. Сразу после локального облучения проведен сеанс СТОТ, разовая очаговая доза 0,1 Гр.
08.06.2009 г. лучевая терапия в разовой очаговой дозе 2 Гр с переднего поля. Сразу после локального облучения проведен сеанс СТОТ, разовая очаговая доза 0,1 Гр.
12
9
9
08.06.2009 г. Клинический анализ крови: Гемоглобин 142 г/л, Эритроциты - 4,95×10/л, Тромбоциты - 152×10/л, Лейкоциты - 5,43×10/л, Нейтрофилы - 56,4%, Лимфоциты - 27,5%, Моноциты - 13,2%, Эозинофилы - 2,6%, Базофилы - 0,3%.
Состояние больной удовлетворительное.
09.06.2009 г. В связи с хорошей переносимостью лучевой терапии лечение продолжено. Лучевая терапия осуществлялась в разовой очаговой дозе 2 Гр с заднего поля.
10.06.2009 г. лучевая терапия в разовой очаговой дозе 2 Гр с переднего поля. Сразу после локального облучения проведен сеанс СТОТ, разовая очаговая доза 0,1 Гр.
11.06.2009 г. лучевая терапия в разовой очаговой дозе 2 Гр с переднего поля.
12.06.2009 г. лучевая терапия в разовой очаговой дозе 2 Гр с заднего поля. Сразу после локального облучения проведен сеанс СТОТ, разовая очаговая доза 0,1 Гр.
15.06.2009 г. лучевая терапия в разовой очаговой дозе 2 Гр с переднего поля. Сразу после локального облучения проведен сеанс СТОТ, разовая очаговая доза 0,1 Гр. Проведение СТОТ закончено, суммарная очаговая доза составила 1 Гр.
12
9
9
15.06.2009 г Клинический анализ крови: Гемоглобин 139 г/л, Эритроциты - 4,9×10/л, Тромбоциты - 150×10/л, Лейкоциты - 4,67×10/л, Нейтрофилы - 62,8%, Лимфоциты - 16,1%, Моноциты - 14,1%, Эозинофилы - 6,6%, Базофилы - 0,4%.
Состояние больной по-прежнему удовлетворительное. Жалоб нет.
16.06.2009 г. лечение продолжено. Лучевая терапия осуществлялась в разовой очаговой дозе 2 Гр с переднего поля.
Отмечен лучевой эзофагит I степени, который купировался пероральным приемом смеси масел (оливковое 250 мл, облепиховое 100 мл, витамин А 50 мл) по 1 чайной ложке за 10 минут перед приемом пищи и внутривенным введением Актовегина 80 мг №5.
17.06.2009 г. лучевая терапия продолжена в разовой очаговой дозе 2 Гр с заднего поля.
18.06.2009 г. лучевая терапия в разовой очаговой дозе 2 Гр с переднего поля.
19.06.2009 г. лучевая терапия в разовой очаговой дозе 2 Гр с переднего поля.
22.06.2009 г. лучевая терапия в разовой очаговой дозе 2 Гр с переднего поля.
12
9
9
22.06.2009 г. Клинический анализ крови: Гемоглобин 136 г/л, Эритроциты - 4,85×10/л, Тромбоциты - 153×10/л, Лейкоциты - 4,14×10/л, Нейтрофилы - 67,7%, Лимфоциты - 14,2%, Моноциты - 14,6%, Эозинофилы - 3,3%, Базофилы - 0,2%.
22.06.2009 г. Лучевая терапия с фигурных полей сложной конфигурации окончена, суммарная очаговая доза составила 50 Гр (эквивалент 55 Гр по линейно-квадратичной модели).
23.06.2009 г. Учитывая хорошую переносимость лечения, в соответствии с планом, лучевое лечение продолжено. Начато дополнительное локальное добавление дозы на очаг с отдельного поля на аппарате SL 20 с граничной энергией тормозного излучения 8 МэВ. Лучевая терапия осуществлялась в разовой очаговой дозе 3 Гр
24.06.2009 г. Лучевая терапия в разовой очаговой дозе 3 Гр.
25.06.2009 г. Лучевая терапия в разовой очаговой дозе 3 Гр
25.06.2009 г. Лучевая терапия окончена, суммарная очаговая доза составила 9 Гр (эквивалент 11 Гр обычного фракционирования по линейно-квадратичной модели).
Таким образом, за все время лечения суммарная очаговая доза на очаг составила 59 Гр (эквивалент 66 Гр обычного фракционирования по линейно-квадратичной модели), а на зоны лимфооттока составила 50 Гр (эквивалент 55 Гр по линейно-квадратичной модели) и доза от СТОТ составила 1 Гр.
Лечение пациентка перенесла удовлетворительно, оно выполнено в полном запланированном объеме, без перерывов и без тяжелых лучевых реакций (острый лучевой эзофагит I степени - купирован традиционными средствами и не препятствовал лечению), в том числе гематологических (развившаяся тромбоцитопения I степени не требовала коррекции).
26.06.09 г. по результатам контрольной рентгенографии и томографии легких зарегистрирован полный ответ, данных за наличие опухоли не получено, отмечено частичное расправление ателектаза.
12
9
9
При выписке 29.06.09 гематологические показатели удовлетворительные: Гемоглобин 134 г/л, Эритроциты - 4,73×10/л, Тромбоциты - 155×10/л, Лейкоциты - 3,62×10/л, Нейтрофилы - 68,4%, Лимфоциты - 12,2%, Моноциты - 14,4%, Эозинофилы - 4,7%, Базофилы - 0,3%.
15.07.2010 г. (через год после лечения) при обследовании данных за рецидив опухоли не выявлено. По данным компьютерной томографии грудной клетки от 12.07.2010 г.: полный регресс опухоли, фиброз в средней, верхней долях и S6 правого легкого.
23.11.2011 г. пациентка обследована, данных за локальный рецидив или метастазирование опухоли не получено. По данным компьютерной томографии грудной клетки от 16.11.2011 г.: данных за рецидив опухоли нет. Фиброзные изменения в верхней доле правого легкого. Таким образом, более 30 месяцев с начала лучевого лечения сохраняется клиническая ремиссия. Пациентка наблюдается по настоящее время.
Предлагаемый способ разработан в группе физических методов лечения онкологических заболеваний ФГБУ РНЦРХТ и прошел клиническую апробацию у 32 больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого с положительным результатом. У всех пациентов лечение было проведено в полном объеме без увеличения числа и тяжести ранних и поздних лучевых повреждений. Частота лучевых осложнений при таком лечении достаточно высока, из них пульмониты - 11 пациентов (34,4%), эзофагиты - 6 больных (18,7%) из них 4 (I степени - 9,4%), 2 (II степени - 6,2%). Осложнения со стороны системы кроветворения, проявляющиеся лейкопенией (I степени - у 6,3% больных, II степени - у 9,4% и III степени - не у одного больного.), тромбоцитопенией (I степени - 34,4% пациентов).
При данном способе лечения достигнут полный регресс опухоли у 5 пациентов (15,6%), частичный у 9 (28,1%), стабилизация опухолевого процесса у 18 (56,3%). Локальный рецидив выявлен у 2 пациентов (через 11 и 15 месяцев наблюдения). Сроки наблюдения за пациентами составляют от 6 до 29 месяцев. Предложенный способ лечения позволил нам добиться однолетней выживаемости у 56,3% (18 больных), двухлетней 15,6% (5 пациентов), при средней продолжительности жизни 18 месяцев. При этом 27 пациентов находятся в ремиссии и продолжают наблюдаться.
Преимущества разработанного способа лечения по сравнению с известными следующие:
1. Снижение риска развития местного рецидивирования и отдаленного метастазирования в сравнении с известными (6,2% против 15% (по литературным данным)).
2. Снижение количества и тяжести острых лучевых реакций и повреждений по сравнению с прототипом, в частности: лучевых пульмонитов с 37% до 34,4%, эзофагитов II степени с 11,1% до 6,2% и отсутствие таковых III степени.
3. Уменьшение осложнений со стороны системы кроветворения: лейкопения I степени снизилась до 6,3% по сравнению с 7,4% в прототипе, II степени - 9,4% против 11,1%, отсутствие III степени; тромбоцитопения 34,4% против 37%.
4. Полный опухолевый регресс у 15,6% против 7,4% в прототипе, частичный - у 28,1% против 11%.