СРЕДСТВА ДИАГНОСТИКИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
DEVICE FOR DIAGNOSING NEURODEGENERATIVE DISEASES

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к средствам диагностики нейродегенеративных заболеваний. В частности, данное изобретение относится к устройству и способам визуального анализа данных о состоянии мозга для диагностики нейродегенеративных заболеваний, таких как, например, болезнь Альцгеймера (БА).
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Известно, что нейродегенеративные заболевания, такие как, например, болезнь Альцгеймера, трудно поддаются точной диагностике in vivo. Например, несмотря на возможность выявления людей, которые имеют генетическую предрасположенность к развитию болезни Альцгеймера [1, 2], часто единственно возможной является постановка предварительного диагноза на основании данных, полученных в лаборатории, данных клинических исследований и более поздних исследований изображения мозга, когда некоторые характерные симптомы становятся очевидными для опытных клинических специалистов.
Для облегчения постановки предварительной диагностики болезни Альцгеймера использовались различные способы. К таким способам относятся различные выявляющие тесты, такие как, например, оптический тест, разработанный Ньюманом [3], в котором для выявления снижения числа ганглиозных клеток в глазах пациента вследствие развития болезни Альцгеймера используют оптические приемы.
Такие способы предварительной диагностики являются весьма полезными. Однако в последнее время появляется все больше доказательств того, что патологический процесс болезни Альцгеймера может начаться задолго до появления возможности проведения какой-либо из указанных диагностик, на так называемой доклинической стадии болезни. Указанная доклиническая стадия может быть разделена на две основные фазы: начальная "латентная фаза", на которой отсутствуют видимые симптомы, и последующая "продромальная фаза", на которой присутствуют некоторые симптомы, недостаточные для постановки предварительного клинического диагноза.
18
Были предприняты различные попытки для обеспечения диагностики на ранней стадии болезни путем выявления различных симптомов патологических процессов во время протекания двух указанных доклинических фаз. До настоящего времени использовались два основных способа выявления патологических отклонений, которые могут быть связаны с ранней стадией болезни Альцгеймера, а именно: а) магнитно-резонансная томография (МРТ) и функциональная магнитно-резонансная томография (ФМРТ) мозга [4, 7], и б) оценка метаболических изменений мозга путем контроля поглощения радиоактивной F-2-фтор-2-дезокси-D-глюкозы (ФДГ) с использованием сканера позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) [2, 5, 6].
Несмотря на то, что такие способы облегчают диагностику болезни Альцгеймера, все они выявляют лишь вторичные симптомы болезни, в связи с чем существует необходимость в создании усовершенствованного способа быстрого и точного обследования пациентов с обеспечением выявления болезни Альцгеймера на всех трех этапах: на доклинической фазе, на этапе постановки предварительного диагноза и на этапе постановки окончательного диагноза. Применение такого способа особенно важно на доклинической фазе, когда ранняя диагностика и лечение болезни могут помочь предотвратить или замедлить ее развитие. Кроме того, также существует необходимость в более качественной оценке развития болезни Альцгеймера, включая ответную реакцию на лечение, на всех трех фазах болезни.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В различных аспектах и вариантах выполнения данного изобретения предложены средства для диагностики и контроля нейродегенеративных заболеваний мозга (таких как, например, болезнь Альцгеймера), в которых отсутствуют вышеуказанные недостатки уровня техники.
В соответствии с первым аспектом данного изобретения предложена установка для клинической оценки текущего состояния нейродегенеративной болезни пациента. Указанная установка содержит модуль получения изображений, который выполнен с возможностью получения визуальных данных о состоянии головного мозга пациента, и анализатор Изображений, который выполнен с возможностью определения на основании визуальных данных количественного показателя, указывающего на степень развития нейродегенеративной болезни мозга пациента.
В соответствии со вторым аспектом данного изобретения предложен способ клинической оценки текущего состояния нейродегенеративной болезни пациента. Указанный способ включает получение визуальных данных о состоянии головного мозга пациента и их анализ для определения на их основании некоторого количественного показателя. Указанный показатель позволяет оценить текущее состояние нейродегенеративной болезни мозга пациента.
В соответствии с третьим аспектом данного изобретения предложен компьютерный программный продукт, содержащий компьютерную программу, которая выполнена с возможностью настройки устройства обработки данных с обеспечением возможности выполнения им по меньшей мере одного этапа различных способов в соответствии с аспектами и вариантами выполнения данного изобретения.
Преимуществом установок, способов и компьютерных программных продуктов в соответствии с указанными аспектами данного изобретения является то, что указанный количественный показатель представляет собой точное значение (например, численное значение), которое может использоваться работниками здравоохранения для облегчения постановки диагноза. Таким образом, указанный количественный показатель может использоваться для выявления наличия различных симптомов нейродегенеративной болезни, а также для указания ее степени тяжести. Кроме того, поскольку указанный показатель является количественным, он также может облегчать отслеживание клиническими специалистами любых изменений в состоянии пациента на различных временных промежутках, вследствие чего подобные установки, способы и компьютерные программные продукты могут применяться для контроля за развитием любой болезни (например, ухудшение/ремиссия), эффективностью проведения лечения и т.д.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Ниже приведено описание различных аспектов и вариантов выполнения данного изобретения со ссылками на сопроводительные чертежи, на которых:
фиг.1 изображает установку для клинической оценки текущего состояния нейродегенеративной болезни пациента, выполненную в соответствии с одним из вариантов выполнения изобретения,
фиг.2 иллюстрирует способ клинической оценки текущего состояния нейродегенеративной болезни пациента в соответствии с различными вариантами выполнения изобретения,
фиг.3 иллюстрирует последовательность действий, включающих различные способы в соответствии с аспектами изобретения,
фиг.4 иллюстрирует стандартизацию данных позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием образца магнитно-резонансной томографии (МРТ) пациента, сглаженного с применением анизотропного фильтра,
фиг.5 иллюстрирует выявление диагностических признаков с использованием соотношения серого и белого веществ головного мозга в соответствии с одним из вариантов выполнения изобретения,
фиг.6а иллюстрирует использование профиля интенсивности изображения, взятого у пациента, страдающего болезнью Альцгеймера, в качестве диагностического признака в соответствии с одним из аспектов изобретения,
фиг.6b иллюстрирует использование профиля интенсивности изображения, взятого у здорового пациента, в качестве диагностического признака в соответствии с одним из аспектов изобретения,
фиг.7а показывает трехмерное изображение результатов обследования исследуемой области головного мозга и измерения соотношения серого и белого веществ головного мозга, полученное в соответствии с одним из аспектов изобретения,
фиг.7b показывает графическое изображение результатов анализа профиля интенсивности головного мозга, полученное в соответствии с одним из аспектов изобретения,
фиг.7с показывает графическое изображение результатов анализа на основании элементов объемного изображения, полученное в соответствии с одним из аспектов изобретения,
фиг.8а показывает трехмерное изображение результатов анализа профиля интенсивности головного мозга пациента, страдающего болезнью Альцгеймера, полученное в соответствии с одним из аспектов изобретения, и
фиг.8b показывает трехмерное изображение результатов анализа профиля интенсивности головного мозга здорового пациента, который не страдает болезнью Альцгеймера, полученное в соответствии с одним из аспектов изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
На фиг.1 изображена установка 100 для клинической оценки текущего состояния нейродегенеративной болезни пациента, выполненная в соответствии с одним из вариантов выполнения изобретения. Указанная установка 100 содержит устройство 120 обработки данных, снабженное интерфейсами 123, 126, модуль 122 получения изображений и анализатор 124 изображений. Указанные интерфейсы 123, 126, модуль 122 получения изображений и анализатор 124 изображений могут быть логически объединены с помощью шины 125 данных и управляться центральным процессором (на чертеже не показан).
Устройство 120 обработки данных снабжено первым универсальным интерфейсом 126, предназначенным для обеспечения связи указанного устройства 120 с внешними компонентами. В данном варианте выполнения к внешним компонентам относятся: канал 127 передачи входных данных, соединенный с устройством 128 ввода данных пользователем (например, мышь/клавиатура и т.д.), канал 143 передачи сетевых данных, соединенный с Интернетом 142, и канал 129 передачи данных на дисплей, соединенный с дисплеем 130. Кроме того, универсальный интерфейс 126 также содержит графический интерфейс 123 пользователя (ГИП), через который пользователь установки 100 может вводить данные, команды и т.д. и получать визуальную информацию, наблюдая за дисплеем 130.
ГИП 123 может использоваться для создания двух- и/или трехмерного изображения по меньшей мере части головного мозга пациента. На таких изображениях области головного мозга могут быть выделены различным цветом в зависимости от степени поглощения ими вещества. Это упрощает визуальное восприятие данных пользователями установки 100. Кроме того, в различных вариантах выполнения пользователь может также поворачивать плоские изображения и/или срезы объемных изображений путем управления ГИП 123 с использованием устройства 128 ввода.
ГИП 123 также может дополнительно использоваться для преобразования данных из табличной формы в трехмерное изображение. Например, пользователь может выделить щелчком мыши значения данных в отображенной таблице для подсвечивания соответствующей области изображения головного мозга или наоборот. Это обеспечивает возможность быстрого доступа к количественным показателям отображаемого изображения.
В различных вариантах выполнения устройство 120 обработки данных может быть оснащено универсальным компьютером, например персональным компьютером (ПК). Указанный компьютер может использовать программные модули, обеспечивающие наличие модуля 122 получения изображений и анализатора 124 изображений, и следовательно, может быть выполнен путем модернизации существующего оборудования с помощью обновления программного обеспечения. Например, программный продукт 144, содержащий компьютерную программу, может быть передан от удаленного сервера (на чертеже не показан) через Интернет 142 к устройству 120 обработки данных по каналу 143 передачи данных.
Установка 100 также содержит дополнительный сканер 140 позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), соединенный с устройством 120 обработки данных с помощью канала 131 передачи данных. Сканер 140 и/или база 132 данных могут быть выполнены с обеспечением передачи визуальных данных в модуль 122 получения изображений. Например, при отсутствии ПЭТ сканера визуальные данные могут передаваться из базы данных 132, в которой могут храниться визуальные данные, полученные ранее. Указанные полученные ранее данные могут формироваться удаленно от установки 100 (например, в удаленном лечебном учреждение и т.д., где имеются устройства формирования визуальных данных) и затем перемещаться в базу 132 данных, откуда они могут быть вновь извлечены модулем 122 получения изображений. Указанный модуль 122 может дополнительно использоваться для передачи визуальных данных, полученных с помощью сканера 140, в базу 132 данных для их архивации.
Указанный анализатор 124 изображений может использоваться для определения на основании визуальных данных количественного показателя, указывающего на степень развития нейродегенеративной болезни пациента. Указанный количественный показатель может представлять собой численное Значение, которое определяется из набора визуальных данных нормального состояния на основании присутствия анатомических и/или химических изменений. В предпочтительном режиме работы анализатор 124 изображений использует визуальные данные, полученные от ПЭТ сканера 140, для определения на их основе количественного показателя путем определения концентрации амилоидных бляшек в головном мозгу пациента. Графическое отображение концентрации амилоидных бляшек в головном мозгу человека представляет собой один из перспективных способов определения параметров, которые напрямую связаны с патологическим процессом болезни Альцгеймера, вследствие чего способы количественной оценки визуальных данных на предмет наличия амилоидов очень важны.
Определение содержания амилоидов, например β-амилоида, является особенно важным для диагностики болезни Альцгеймера и наблюдения за эффективностью лечения. В настоящее время разрабатываются различные радиоактивные метки для отображения наличия амилоидов с помощью позитронно-эмиссионной томографии или однофотонной позитронно-эмиссионной томографии, и один из аспектов данного изобретения относится к автоматизированному анализу данных таких обследований. Кроме того, этот аспект способа также может упростить процесс получения данных с обеспечением возможности использования более простого протокола для их передачи и, таким образом, снизить время, необходимое для получения количественного показателя, указывающего на степень развития нейродегенеративной болезни путем сокращения времени получения данных, требуемого для различных способов, предусматривающих многократное получение изображений.
Несмотря на то, что установка 100 предпочтительно функционирует с использованием по меньшей мере одного режима, при котором выявляется наличие амилоидов для анализа их содержания в головном мозге, следует понимать что работа установки 100 не ограничена таким режимом. Например, к различным режимам работы установки 100 могут относиться следующие режимы и их комбинации: ПЭТ визуализация содержания амилоидов, ФДГ визуализация метаболических изменений мозга, МРТ и ФМРТ мозга и т.д. Такие режимы и, в особенности, их сочетания могут использоваться для обеспечения более точной визуализации и, следовательно, более точного определения количественных показателей, например, благодаря времени, требуемому на получение визуальных данных, их обработку и т.д., при любом необходимом клиническом применении установки 100.
На фиг.2 проиллюстрирован вариант выполнения способа 200 клинической оценки текущего состояния нейродегенеративной болезни пациента. Способ 200 может быть реализован с использованием различных вариантов выполнения предложенных устройств, таких как, например, установка 100, изображенная на фиг.1.
Способ 200 включает этап 220 получения визуальных данных о состоянии головного мозга. Указанный этап может включать только получение визуальных данных, например, из устройства хранения данных, или может включать выполнение позитронно-эмиссионной томографии по меньшей мере части головного мозга пациента. В последнем случае пациенту может быть введено вещество, представляющее собой радиоактивную метку. Например, радиоактивная метка может содержать химический структурный элемент, селективно связывающийся с амилоидным белком, такой как радиоактивный медицинский препарат из семейства радиоактивных меток GE питсбургского соединения В (PiB), описанный в международных публикациях WO 02/16333 и WO 2004/083195, или радиоактивная метка FDDNP (2-(1-{6-[(2-[18F]флуороэтил)(метил)амино]-2нафтил}этилидин)малононитрил) и ее аналоги, описанные в международной публикации WO 00/10614. Таким образом, количественные показатели могут быть определены на основе концентрации амилоидов в головном мозге пациента, что облегчает диагностику нейродегенеративной болезни.
Способ 200 включает этап 240 анализа визуальных данных и этап 260 определения количественного показателя. Сочетание этапов 240 и 260 может выполняться с использованием различных способов, некоторые из которых описаны ниже более подробно. Например, на этапе 240 анализа визуальных данных могут выполнять по меньшей мере одно из следующих действий: определение контрольных областей изображения, полученного на основе визуальных данных, определение количественного показателя на основании поглощения вещества как отношения степени поглощения в сером веществе мозга к степени поглощения в белом веществе мозга, определение количественного показателя как степени изменения величины визуального параметра в выбранной проекции головного мозга и т.д.
В различных вариантах способа 200 для максимального использования полученной графической информации, применяемой при анализе сканирования путем позитронно-эмисионной томографии, ставят предварительный диагноз. Например, при наличии ПЭТ сканера с его помощью может быть выполнена анатомическая стандартизация. При наличии данных позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии может использоваться устройство для компьютерной томографии. Такая схема помогает обеспечить максимальную точность получаемой при обследовании информации. Ниже приведено более подробное описание такого способа.
Фиг.3 иллюстрирует последовательность 300 действий, включающих различные способы 320, 350, 380 в соответствии с аспектами данного изобретения. Например, по меньшей мере один из способов 320, 350, 380 может выполняться с помощью установки 100, изображенной на фиг.1, или может являться этапом способа 200, проиллюстрированного на фиг.2.
В первом аспекте последовательности 300 предложен способ 320 получения базы нормальных визуальных данных (БНВД). Такую БНВД применяют для задания ряда контрольных данных, которые затем могут использоваться для выявления показателей физиологических, химических или анатомических отклонений, которые могут указывать на наличие нейродегенеративного заболевания. Указанная БНВД может быть создана один раз, например, в центральном медицинском учреждении, и затем распространена или может быть создана для по меньшей мере одной установки на основании тестирования здоровых пациентов.
В различных вариантах выполнения изобретения БНВД могут постоянно пополнять путем сканирования конкретной области здоровых пациентов для повышения точности данных в указанной базе. Такие данные могут быть направлены к нескольким установкам, расположенным в различных местах, для обеспечения повышения общей точности данных в БНВД. Это особенно важно, если, например, в небольшой больнице имеется установка, выполненная в соответствии с одним из вариантов выполнения, но нет большого количества пациентов и, следовательно, возможности создания локальной статистически полезной БНВД.
Сканирование большого числа пациентов и внесение полученных данных в БНВД может выполняться на этапах 322 и 322'. Для ясности показаны только два этапа 322 и 322' сканирования, однако очевидно, что N может быть равно любому положительному целому числу и предпочтительно является максимально возможным числом, необходимым для получения оптимизированной БНВД.
Обработку визуальных данных, полученных от сканеров на этапах 322 и 322', выполняют на этапе 324. Обработка визуальных данных включает следующие три этапа: 1) анатомическую стандартизацию, 2) нормализацию интенсивности и 3) выявление признака. Ниже в соответствующих разделах описаны различные способы выполнения указанных трех этапов.
Анатомическая стандартизация
Целью анатомической стандартизации (иногда называемой также пространственной нормализацией) является преобразование данных различных пациентов в стандартное анатомическое пространство, такое как, например, стереотаксическое (Talairach) пространство или пространство МНИ (Монреальского Неврологического Института). Анатомическую стандартизацию выполняют путем пространственного преобразования первого множества образов (которое может называться свободным изображением) с обеспечением его совмещения со вторым множеством образов (которое может называться опорным изображением). В большинстве случаев преобразование выполняют путем итеративного подбора для обеспечения максимального усиления некоторых схожих признаков преобразуемого свободного изображения и соответствующего опорного изображения. Поиск подходящего преобразования, как правило, предусматривает использование алгоритма оптимизации. Тип преобразования и количество используемых параметров определяют точность анатомической стандартизации. В общем случае выполнение анатомической стандартизации с использованием анатомических изображений с высоким разрешением (например, полученных магнитно-резонансной томографией) может выполняться с более высокой точностью, чем при использовании функциональных изображений, полученных с применением позитронно-эмиссионной томографии или однофотонной позитронно-эмиссионной томографии.
Анатомическая стандартизация обеспечивает возможность непосредственного сравнения данных различных пациентов, так как каждая отдельная анатомическая структура расположена в стандартизованном пространстве в одном и том же месте. Анатомическая стандартизация также обеспечивает возможность создания базы нормальных визуальных данных и использования образца исследуемой области головного мозга для автоматической количественной оценки степени поглощения разных областей, например, при введении пациенту радиоактивных меток.
Точная анатомическая стандартизация имеет важное значение, и в общем случае указанный процесс может быть осуществлен более точно при совместном использовании анатомических изображений и визуальных данных ПЭТ. Однако, поскольку анатомические изображения не всегда доступны, важно иметь способ, обеспечивающий возможность выполнения точной анатомической стандартизации с непосредственным использованием данных ПЭТ. Ввиду этого может применяться способ автоматического выбора способа анализа изображений в зависимости от класса/классов визуальных данных, как указано выше. Такой выбор может включать следующие этапы:
a) При наличии данных магнитно-резонансной томографии пациента они регистрируются совместно с данными позитронно-эмиссионной томографии. МРТ изображение пространственно нормализуют путем применения нестрогой регистрации, которая максимально усиливает схожие признаки между данными ПЭТ пациента и образцом данных ПЭТ в стандартизованном пространстве. В результате происходит трансформация, при которой данные ПЭТ отображаются в стандартизованном пространстве. Указанную трансформацию, выполненную на предыдущем этапе, затем используют для перевода результата ПЭТ сканирования в стандартизованное пространство.
b) При отсутствии данных магнитно-резонансной томографии пациента данные ПЭТ, полученные путем совместного применения позитронно-эмиссионной томографии и компьютерной томографии, как правило, оказываются готовыми к регистрации. Однако это предположение проверяют, и если визуальные данные не стандартизованы, то визуальные данные компьютерной томографии регистрируют совместно с визуальными данными ПЭТ. Полученные при этом визуальные данные компьютерной томографии пространственно нормализуют путем применения нестрогой регистрации, которая максимально усиливает схожие признаки между данными компьютерной томографии пациента и образцом данных в стандартизованном пространстве. В результате происходит трансформация, при которой данные компьютерной томографии отображаются в стандартизованном пространстве. Указанную трансформацию, осуществленную на предыдущем этапе, затем используют для перевода визуальных данных ПЭТ сканирования в стандартизованное пространство.
с) В случае, если доступны только визуальные данные позитронно-эмиссионной томографии, их пространственно нормализуют путем применения нестрогой регистрации, которая максимально усиливает схожие признаки между данными ПЭТ и образцом данных в стандартизованном пространстве. В случае анализа данных по амилоидам (например, с использованием питтсбургского соединения В (PiB)) имеется характерное отличие образца визуальных данных при сравнении изображений головного мозга пациента, подверженного болезни Альцгеймера, с изображениями головного мозга здорового пациента. Это может привести к систематическим ошибкам в случае использования стандартных способов анатомической стандартизации данных ПЭТ. Кроме того, при анализе данных по амилоидам особенно важно точно выделить пространство вокруг контрольной области (см. ниже). Для преодоления указанных сложностей применяют следующий способ. В качестве образца используют данные магнитно-резонансной томографии головного мозга пациента, перенесенные в пространство МНИ (см., например, фиг.4). Для снижения риска получения местных минимумов функции сравнения опорный образец обрабатывают с использованием анизотропного фильтра, который сглаживает образец с сохранением границ тканей.
Для регистрации данных ПЭТ относительно данных указанного образца используют функцию сравнения, основанную на нормализованной взаимной информации. Указанную регистрацию выполняют в два этапа. На первом этапе данные ПЭТ в целом записывают на образец с применением полиномиальной трансформации с 18 параметрами. На втором этапе выполняют локальную регистрацию данных вокруг контрольной области. Ограничивающий прямоугольник, образованный внутренним и внешним объемными контурами (параллелепипед, сфера или тело неправильной формы), располагают вокруг контрольной области, после чего выполняют локальную регистрацию данных в пределах внутреннего объемного контура с использованием строгой трансформации. Данные в области между внешним и внутренним объемными контурами интерполируют для обеспечения гладкого перехода от данных внутри ограничивающего прямоугольника к данным снаружи этого прямоугольника. Такой способ обеспечивает в целом качественное обследование головного мозга пациента при повышенной точности данных вблизи контрольной области (т.е. внутри ограничивающего прямоугольника). На фиг.4 показан ограничивающий прямоугольник 410 для контрольной области вокруг варолиева моста, однако следует понимать, что могут использоваться и другие области (например, мозжечок).
Следует отметить, что образец, используемый на этапе (b), может быть построен на основании данных магнитно-резонансной или компьютерной томографии, в то время как образец, используемый на этапе (с), построен на основании данных магнитно-резонансной томографии. Используемый способ регистрации может быть основан на максимальном усилении схожих признаков, включая использование корреляции, общей информации, нормализованной общей информации и преобразования для пространственной нормализации данных, в том числе, например, аффинное, полиномиальное, дискретное косинусное преобразование (ДКП) и т.д.
Нормализация интенсивности (в контрольной области)
Для обеспечения возможности сравнения визуальных данных различных пациентов, для оценки действия введенных препаратов, изменения веса пациентов и т.д. указанные данные могут быть нормированы по интенсивности. Один из возможных способов состоит в нормировании данных по степени поглощения в области, предположительно не пораженной выявляемой нейродегенеративной болезнью.
В различных вариантах выполнения данного изобретения в изображении, заданном визуальными данными, выделяют контрольную область, по которой необходимо определить степень развития нейродегенеративной болезни пациента. Контрольная область может, например, соответствовать небольшой зоне головного мозга, такой как, например, варолиев мост, таламус, мозжечок и т. д. Использование таких относительно небольших контрольных областей увеличивает необходимость их четкого определения.
Например, при анализе на наличие амилоидов (например, с использованием соединения С11-PIB) в качестве контрольной области может быть выбрана область серого вещества мозжечка. Как правило, указанную область отмечают вручную на изображении, полученном при магнитно-резонансной томографии. Однако в случае автоматизированного способа контрольная область должна быть определена в стандартизованном пространстве. Для точного выполнения этого этапа также может использоваться маска максимальной вероятности. Далее приведено описание примеров: а) получения такой маски и b) использования указанной маски.
a) Создание вероятностной маски для контрольной области.
Маску максимальной вероятности серого вещества головного мозга выполняют в соответствии со следующим способом: 1) визуальные данные магнитно-резонансной томографии и позитронно-эмиссионной томографии N пациентов совместно регистрируют, 2) специалист выделяет контрольную область мозжечка в совместно зарегистрированных МРТ данных, 3) все данные переносят в стандартизованное пространство с использованием вышеописанного способа и 4) для каждого элемента объемного изображения составляют вероятностную диаграмму, показывающую вероятность наличия такого элемента во всех контрольных областях указанных N пациентов. Таким образом, элементу объемного изображения, который является частью контрольной области для всех пациентов, присваивают численное значение 1,0; элементу объемного изображения, который является частью контрольной области для всех пациентов за исключением одного, присваивают численное значение (N-1)/N, и т.д. Аналогичный подход применяют по отношению к другим контрольным областям для обеспечения создания эталонных вероятностных масок контрольных областей, таких как, например, варолиев мост и подкорковое белое вещество головного мозга.
b) Использование вероятностной маски контрольной области для обеспечения нормализации данных по интенсивности: указанную маску используют следующим образом: 1) маску применяют к анатомически стандартизованным визуальным данным позитронно-эмиссионной томографии, 2) вычисляют среднее значение элемента объемного изображения всех таких элементов, ограниченных указанной маской, причем относительный вес элемента объемного изображения задают по соответствующему значению вероятности в маске, 3) общее изображение разделяют в соответствии с рассчитанным средним значением. Таким образом, получают сравнительное изображение, в результате чего степень поглощения радиоактивной метки нормируют относительно контрольной области.
Следует отметить, что использование такой вероятностной маски в комбинации с анатомической стандартизацией, которую выполняют с высокой точностью в области вокруг контрольной, дает возможность точного определения контрольного значения и, следовательно, повышает точность сравнения на основании данных сканирования.
Выявление признака
Целью выявления признака является определение информации, характерной для конкретного диагностируемого нейродегенеративного заболевания. Различные измерения (или признаки) являются дополнительными и могут использоваться для предоставления диагностической информации, точных измерений для продолжительного анализа, а также для улучшения визуальной интерпретации различных визуальных данных.
Для определения необходимых признаков могут использоваться различные способы, четыре примера которых описаны ниже более подробно:
а) Для определения отношений анализируемой области головного мозга к контрольной области данные могут быть разбиты на исследуемые области. Например, с помощью способа, включающего следующие этапы: 1) применение атласа исследуемых областей головного мозга для сравнительного изображения (т.е. результата сканирования, анатомически стандартизованного и нормализованного по интенсивности), причем указанный атлас отображает такие анатомические области, как лобные доли головного мозга, поля Бродманна и т.д. и 2) оценка статистики для различных исследуемых областей, определенных с помощью указанного атласа. Атлас исследуемых областей головного мозга может сохраняться в различных форматах, например, в виде отмеченного объема или многоугольника. Между данными из указанного атласа и данными в стандартизованном пространстве должны быть соответствия. В самом простом случае такое соответствие является однозначным, так что каждому элементу объемного изображения в отмеченном объеме соответствует элемент объемного изображения в стандартизованном пространстве. Любая часть атласа исследуемой области затем может быть отражена в качестве изображения в стандартизованном пространстве, а различные параметры всех элементов объемного изображения могут быть вычислены как среднее, вероятное и стандартное отклонения значений элементов объемного изображения, ограниченных указанной исследуемой областью.
b) Следует отметить, что данные ПЭТ по амилоидам обычно отличаются в зависимости от того, страдает ли пациент болезнью Альцгеймера или нет. Позитронно-эмиссионная томография амилоидных бляшек пациента, страдающего болезнью Альцгеймера, показывает высокий сигнал в области коры головного мозга, в то время как у здоровых пациентов высокий сигнал проявляется в области белого вещества, а низкий - в корковых областях. В связи с этим наиболее подходящим критерием для анализа данных по амилоидам в исследуемой области является соотношение серого и белого веществ головного мозга. Это может осуществляться путем: 1) применения атласа исследуемых областей головного мозга для сравнительного изображения (т.е. результата сканирования, анатомически стандартизованного и нормализованного по интенсивности), причем указанный атлас отображает такие анатомические области, как лобные доли головного мозга, поля Бродманна и т.д. и, кроме того, дополнительно отображает серое вещество головного мозга и белое вещество головного мозга, 2) определения степени поглощения серого вещества для таких исследуемых областей, как лобные доли головного мозга, с учетом только объемных элементов изображения, ограниченных исследуемой областью и маской серого вещества головного мозга, 3) определения степени поглощения белого вещества для тех же исследуемых областей с учетом только объемных элементов изображения, ограниченных исследуемой областью и маской белого вещества, и 4) расчета соотношения серого и белого веществ головного мозга для каждой исследуемой области.
18
В различных вариантах выполнения численное значение определяется как отношение количества вещества, поглощенного серым веществом головного мозга, к количеству вещества, поглощенного белым веществом головного мозга. Поглощаемым веществом может быть любое вещество, содержание которого изменяется при появлении нейродегенеративной болезни, например, радиоактивная F-2-фтор-2-дезокси-D-глюкоза (ФДГ) для ПЭТ визуализации, амилоидные радиоактивные метки для ПЭТ визуализации и т.д. Одним из преимуществ такого способа является отсутствие необходимости нормализации контрольной области.
Одним из способов использования такого соотношения серого и белого веществ головного мозга описан ниже более подробно со ссылками на фиг.5.
c) Могут использоваться признаки профиля интенсивности, что осуществляют, например, следующим образом: 1) определяют количество точек поверхности и осей, проходящих по нормали к поверхности в стандартизованном пространстве, и указывают, к какой из исследуемых областей атласа (т.е. к какой анатомической области) относится каждая указанная точка, 2) используют сравнительное изображение (т.е. результат сканирования, анатомически стандартизованный и нормализованный по интенсивности) для расчета профилей интенсивности для предварительно заданной исследуемой области по линиям, перпендикулярным поверхности головного мозга (см., например, фиг.5а и 5b), 3) рассчитывают характеристику, описывающую распределение интенсивности вдоль каждой оси (одна из таких характеристик представляет собой градиент, указывающий на степень изменения интенсивности по каждой оси), и 4) усредняют рассчитанные характеристики (например, значения градиента) для всех осей в пределах каждой исследуемой области с получением одного среднего значения, которое может использоваться для определения количественного показателя, указывающего на степень развития нейродегенеративной болезни пациента.
В различных вариантах выполнения указанный количественный показатель определяют как степень изменения величины визуального параметра в выбранной проекции головного мозга. Это обеспечивает возможность выявления наличия нейродегенеративной болезни, а также ее количественного анализа для выполнения последующих исследований/тестов/ сканирований пациента.
Один из способов использования таких признаков профиля интенсивности описан ниже более подробно со ссылками на фиг.6а и 6b.
d) Могут использоваться признаки, основанные на свойствах элементов объемного изображения. Один из таких способов основан на использовании значений в качестве диагностических признаков интенсивности элементов объемного изображения всего головного мозга или элементов, ограниченных анатомическими областями, заданными атласом исследуемых областей.
е) В случае данных по амилоидам предпочтительно скомбинировать полученные признаки в один "амилоидный индекс". Это можно сделать путем расчета средневзвешенных значений исследуемых областей, вычисленных при анализе этих областей и/или анализе профиля интенсивности, и деления указанных значений на соответствующее значение одной или нескольких из контрольных областей.
После определения визуальных данных для базы нормальных визуальных данных (БНВД), выполненного с использованием по меньшей мере одного из вышеописанных способов, нормальные визуальные данные сохраняют в базе 326 данных вместе с различной статистической информацией, такой как, например, средние значения и отклонения рассчитываемых параметров для пациентов из различных возрастных групп.
Фиг.3 также иллюстрирует второй аспект последовательности 300 действий, в котором предложен способ 350 клинической оценки нейродегенеративного заболевания пациента путем расчета на основании визуальных данных количественного показателя, указывающего на степень развития любого нейродегенеративного заболевания головного мозга пациента.
Способ 350 включает этап 352 сканирования пациента. Таким сканированием может быть одно или несколько из следующих: позитронно-эмиссионная томография, магнитно-резонансная томография, компьютерная томография и т.д. В одном из предпочтительных режимов работы такое сканирование включает позитронно-эмиссионную томографию для определения содержания амилоидов в головном мозге пациента. Визуальную информацию, полученную в результате сканирования (сканирований), обрабатывают на этапе 354 с обеспечением выявления клинически важной информации. Например, на этапе 354 на основании визуальных данных может быть вычислен количественный показатель. На этапе 356 результат, полученный на этапе 354, сравнивают с показателем здорового пациента для выявления отклонений, указывающих на наличие у пациента нейродегенеративной болезни. Результат такого сравнения представляют на этапе 358, после чего на этапе 360 составляют отчет.
В проиллюстрированном примере на этапе 354 может использоваться любой из способов, описанных выше в связи с выполнением этапа 324 создания БНВД. Однако для специалиста в данной области техники очевидно, что аспекты и варианты выполнения данного изобретения этим не ограничены.
Для сравнения выявленных признаков сканирования 352 с данными БНВД на этапе 356 могут использоваться различные способы. Один из таких способов выполняют путем сравнения различных диагностических признаков, например: а) среднее значение признаков исследуемых областей сравнивают с нормальным диапазоном, определяемым БНВД, и выполняют расчет отклонений, в том числе Z-показателей, б) соотношение серого и белого веществ головного мозга для каждой исследуемой области сравнивают с нормальным диапазоном, определяемым БНВД, и выполняют расчет отклонений, в том числе Z-показателей, в) значения признаков профиля интенсивности, соответствующие свойствам интенсивности вдоль каждой оси (максимальная интенсивность, максимальный градиент и другие признаки), сравнивают с нормальным диапазоном, определяемым БНВД, и выполняют расчет отклонений, в том числе Z-показателей, и/или г) данные по признакам, основанным на свойствах элементов объемного изображения, сравнивают со средним значением и стандартным отклонением, определяемыми БНВД, и выполняют построение изображения для Z-показателя, после чего производят групповой анализ указанных данных, а затем группы, которые меньше заданного размера, исключаются.
Результат сравнения данных сканирования с данными БНВД, полученный на этапе 356, может быть представлен на этапе 358. Ниже на фиг.7а-7с, 8а и 8b в двухмерном и трехмерном пространстве проиллюстрированы примеры такого сравнения. Конечно, для дополнительного выделения каких-либо отклонений, выявленных в результате сканирования, от показателей здорового пациента, такие результаты могут быть представлены в цвете.
В одном из вариантов выполнения при использовании признаков исследуемых областей или соотношения серого и белого веществ головного мозга данные представляют в табличной и графической форме с визуализацией изображения головного мозга в стандартизованном пространстве и обозначением границ исследуемых областей. Исследуемые области и/или серое/белое вещество головного мозга выделены цветом в соответствии с их значением. В случае признаков профиля интенсивности указанные данные могут быть спроецированы на плоскость, а их значения отложены на соответствующей оси (максимальная интенсивность, максимальный градиент и другие признаки) (Фиг.8а и 8b), и/или данные Z-показателей признаков профиля интенсивности сравнивают с нормальными данными, спроецированными на двухмерную плоскость и на трехмерное изображение головного мозга в стандартизованном пространстве (фиг.7а-7с). В случае признаков, основанных на свойствах элементов объемного изображения, изображения отклонений и диаграммы Z-показателей также могут быть отражены путем наложения на данные магнитно-резонансной томографии.
В данном варианте выполнения также выполняют этап 360 подготовки отчета, который может быть сохранен для последующего использования и/или передан в удаленное учреждение (больницу и т.п.) для изучения заинтересованными работниками. Указанный отчет может содержать следующую информацию: а) данные пациента, дату и т.д., б) изображения первоначального результата сканирования пациента, в) обработанные изображения, показывающие результат, г) таблицы с измерениями (например, результаты для исследуемых областей) и отчет, в котором указано, лежат ли результаты исследования в диапазоне данных для здорового пациента.
Фиг.3 также иллюстрирует третий аспект последовательности 300 действий, в котором предложен способ 380 наблюдения за развитием какого-либо нейродегенеративного заболевания у пациента.
Указанный способ 380 включает последующее сканирование 384 пациента, выполняемое после предшествующего базового сканирования 382. Указанные сканирования могут включать одно или несколько из следующих: позитронно-эмиссионная томография, магнитно-резонансная томография, компьютерная томография и т. д. В одном из предпочтительных режимов работы такое сканирование включает позитронно-эмиссионную томографию для определения содержания амилоидов в головном мозге пациента.
Как и при выполнении этапа 350 диагностического сканирования, визуальную информацию, полученную в результате сканирования (сканирований), обрабатывают на этапе 386 с обеспечением выявления клинически важной информации. Например, на этапе 386 на основании визуальных данных может быть вычислен количественный показатель. На этапе 388 результат, полученный на этапе 386, сравнивают с результатом предшествующего базового сканирования 382 для количественной оценки развития нейродегенеративного заболевания головного мозга пациента. Результаты такого сравнения представляют на этапе 390, после чего на этапе 392 составляют отчет. Способ выполнения этапа 390 приведения результатов и этапа 392 составления отчета могут быть аналогичными соответственно вышеуказанным этапам 358 и 360 последовательности действий при диагностике.
В проиллюстрированном примере на этапе 386 может использоваться любой из способов, описанных выше в связи с выполнением этапа 324 создания БНВД. Однако для специалиста в данной области техники очевидно, что аспекты и варианты выполнения данного изобретения этим не ограничены.
На этапе 388 сравнения среднее значение показателя, полученное при сканировании различных исследуемых областей, сравнивают с соответствующими значениями, полученными при базовом сканировании. Затем могут быть вычислены разности, которые сравнивают с нормальным диапазоном, определяемым БНВД. При сравнении отношений, полученных при сканировании различных исследуемых областей, и соответствующих значений, полученных при базовом сканировании, также можно использовать соотношение серого и белого веществ головного мозга. Затем могут быть вычислены разности, которые сравнивают с нормальным диапазоном, определяемым БНВД. При сравнении значений по каждой оси (максимальная интенсивность, максимальный градиент и другие признаки), полученных при сканировании различных исследуемых областей, и соответствующих значений, полученных при базовом сканировании, также могут использоваться признаки профиля интенсивности. Затем могут быть вычислены разности, которые сравнивают с нормальным диапазоном, определяемым БНВД. Также при составлении разностных изображений и статистических параметрических карт, показывающих увеличение и уменьшение значений, могут использоваться признаки, основанные на свойствах элементов объемного изображения.
Фиг.4 иллюстрирует регистрацию данных позитронно-эмиссионной томографии на наличие амилоидов. Опорное изображение (нижний ряд) представляет собой изображение магнитно-резонансной томографии головного мозга одного пациента, определенное в пространстве МНИ. Результаты магнитно-резонансной томографии затемняют с использованием анизотропного фильтра, который сглаживает результаты в пределах ткани с сохранением границ между тканями. На фиг.4 также показаны данные позитронно-эмиссионной томографии перед (верхний ряд) и после (средний ряд) анатомической стандартизации, а также проиллюстрировано использование ограничивающего прямоугольника 410 при двухэтапной регистрации.
Фиг.5 иллюстрирует выявление диагностических признаков с использованием соотношения серого и белого веществ головного мозга в соответствии с одним из вариантов выполнения данного изобретения. Анатомические области в используемом стандартизованном пространстве (например, пространстве МНИ) определяют исследуемые области, а также маску 530 белого вещества головного мозга и маску 530 серого вещества головного мозга. Отдельная исследуемая область, показанная на фиг.5, соответствует передней лобной доле 520 головного мозга.
Количественный анализ выполняют следующим образом: исследуемую область 520 передней лобной доли и маску 530 белого вещества головного мозга Объединяют с использованием логического "И" для обеспечения получения исследуемой области, покрывающей только область белого вещества лобной доли 535. Новую исследуемую область включают в визуальные данные 550 и используют для выявления значений для белого вещества в лобной доле. Аналогичным образом исследуемую область 520 лобной доли и маску 540 серого вещества головного мозга объединяют с использованием логического "И" для обеспечения получения исследуемой области, покрывающей только область серого вещества лобной доли 535. Эту исследуемую область включают в визуальные данные 550 и используют для выявления значений для серого вещества в лобной доле. Указанные два значения затем объединяют для получения отношения серого вещества к белому веществу головного мозга в лобной доле, а прямоугольная диаграмма 560 иллюстрирует распределение указанных отношений между пациентами, страдающими болезнью Альцгеймера (БА), и здоровыми пациентами (ЗП). Для специалиста в данной области техники очевидно, что области белого и серого веществ головного мозга не обязательно рассчитывают в соответствии с вышеуказанным способом, например, исследуемые области серого вещества и белого вещества также хорошо могут быть наложены с помощью интерактивного способа с получением исследуемой области серого и белого веществ.
Фиг.6а иллюстрирует использование профиля интенсивности изображения, взятого у пациента, страдающего болезнью Альцгеймера, в качестве диагностического признака в соответствии с одним из аспектов изобретения.
Фиг.6b иллюстрирует использование профиля интенсивности изображения, взятого у здорового пациента, в качестве диагностического признака в соответствии с одним из аспектов изобретения.
В данном варианте предложенного способа используют изображение здорового головного мозга в стандартизованном пространстве (например, МНИ) и все элементы объемного изображения, обращенные к заднему фону, считают поверхностными. Координаты (х, у, z) всех поверхностных элементов, а также поверхностей, проходящих нормально в указанной точке, заносят в список точек поверхности. Кроме того, составляют лист меток, согласованный со списком точек поверхности и указывающий на принадлежность определенной точки поверхности той или иной анатомической области. Таким образом, каждая строка списка точек поверхности соответствует строке в списке меток, которая указывает на принадлежность данной точки той или иной анатомической области. Составление нескольких списков обеспечивает возможность отслеживания множественной принадлежности (точка поверхности может, например, принадлежать как левой извилине головного мозга, так и левой лобной доле).
При анализе изображения его необходимо сначала пространственно нормализовать, чтобы точки поверхности, координаты которых определены в список точек поверхности, соответствовали точкам поверхности головного мозга в анализируемом изображении. Затем указанный список точек поверхности пошагово обрабатывают и для каждой точки в отрицательном направлении нормальной поверхности строят пересекающую ее ось 620, 640. Указанная ось проходит в поперечном направлении от точки поверхности (или даже немного за границами поверхности для повышения точности способа), а значения вдоль указанной оси записывают и сохраняют в массив при перемещении вдоль оси к головному мозгу. Указанные данные вдоль оси повторно отбирают, при этом расстояние между точками вдоль оси, а также максимальное расстояние внедрения в головной мозг, являются изменяемыми параметрами. Указанную процедуру выполняют для каждой точки с получением профиля интенсивности 625, 645 вдоль оси, записанного в виде массива данных. Затем производят анализ профиля интенсивности и выявление диагностических признаков. В одном из вариантов выполнения изобретения в качестве диагностического признака используют максимальный градиент, вычисленный как отклонение между двумя точками, расположенными на заданном расстоянии. В другом варианте выполнения изобретения вычисляют максимальную интенсивность вдоль оси. В еще одном варианте выполнения изобретения вычисляют отношение между двумя точками, расположенными на заданном расстоянии вдоль оси. Для специалистов в данной области техники очевидно, что могут быть вычислены и другие параметры профиля интенсивности.
Фиг.7а показывает трехмерное изображение результатов обследования исследуемой области головного мозга и измерения соотношения серого и белого веществ головного мозга, полученное в соответствии с одним из аспектов изобретения.
Трехмерное изображение мозга маркируют цветом в соответствии с результатами, полученными при выбранном режиме работы. В соответствии с одним из аспектов изобретения признаки профиля интенсивности, такие как максимальный градиент, усредняют по всей выбранной области головного мозга (например, лобной доле), после чего рассчитанное среднее значение сравнивают с базой нормальных визуальных данных для определения Z-показателя. Z-показатели для различных областей головного мозга могут затем использоваться для маркировки цветом трехмерного изображения головного мозга. Для этого используют соответствующую шкалу цветов, обеспечивающую выделение областей с существенными отклонениями от нормы, определенной БНВД.
Фиг.7b показывает графическое изображение результатов анализа профиля интенсивности головного мозга, полученное в соответствии с одним из аспектов изобретения. В соответствии с данным аспектом признаки профиля интенсивности не усредняют по области головного мозга. Вместо этого каждую точку поверхности сравнивают с базой нормальных визуальных данных для определения Z-показателя, который затем может использоваться для маркировки цветом характерного образца магнитно-резонансной томографии в стандартизованном пространстве. Пользователь может установить малозначимую величину, так что будут показаны только Z-показатели, превышающие пороговое значение. Например, при малозначимой величине 2,0 значение отображается при отклонении от среднего значения на величину, равную по меньшей мере двум стандартным отклонениям. Для обеспечения возможности исследования областей под корой головного мозга мозг разделяют на два полушария, а точки поверхности определяют также и на внутренних поверхностях.
Фиг.7с показывает графическое изображение результатов анализа на основании элементов объемного изображения, полученное в соответствии с одним из аспектов изобретения. На указанном чертеже приведены результаты анализа на основании элементов объемного изображения.
Фиг.8а показывает трехмерное изображение результатов анализа профиля интенсивности головного мозга пациента, страдающего болезнью Альцгеймера, полученное в соответствии с одним из аспектов изобретения. Профили интенсивности рассчитывают, как описано выше, т.е. список точек поверхности пошагово обрабатывают и для каждой точки в отрицательном направлении нормальной поверхности строят пересекающую ее ось. Данные вдоль указанной оси повторно отбирают и рассчитывают профиль интенсивности. На основании профиля интенсивности определяют различные признаки, такие как максимальное значение и максимальный градиент профиля. Значение в каждой точке поверхности затем используют для маркировки цветом соответствующих точек трехмерного изображения головного мозга с применением предварительно установленной цветовой шкалы, которая может быть изменена пользователем. На фиг.8а изображен мозг пациента, подверженного болезни Альцгеймера, исследованный способом максимального градиента.
Фиг.8b показывает трехмерное изображение результатов анализа профиля интенсивности головного мозга здорового пациента, который не страдает болезнью Альцгеймера, полученное в соответствии с одним из аспектов изобретения. Принципы построения такого изображения аналогичны вышеописанным принципам, описанным со ссылкой на фиг.8а.
Различные варианты выполнения изобретения могут быть реализованы с использованием по меньшей мере одного из следующих средств: аппаратных средств, программного обеспечения и/или встроенных программ. В одном из вариантов выполнения изобретения машинный код может быть представлен в виде программного обеспечения, которое может использоваться для усовершенствования существующей традиционной установки с обеспечением новых функциональных возможностей в соответствии с различными аспектами и/или вариантами выполнения данного изобретения. Указанный машинный код также, или как вариант, может быть выполнен в виде компьютерного программного продукта, который может, например, предоставляться с помощью носителя. Такой носитель может, например, представлять собой сигналы, передаваемые через различные каналы передачи данных, например, Интернет, беспроводной канал, оптический канал, линию радиосвязи, электронный канал, выделенный телефонный канал/канал передачи данных, местная/глобальная сеть и т.д., может использоваться для усовершенствования существующей установки и/или может, например, представлять собой компьютерную программу на традиционном носителе, таком как магнитный диск, магнитная лента, оптический диск, полупроводниковое устройство и т.д.
Для специалиста в данной области техники очевидно, что некоторые варианты выполнения данного изобретения могут использоваться для усовершенствования существующих установок; Для специалиста в данной области техники также очевидно, что некоторые варианты выполнения данного изобретения могут быть реализованы с использованием распределительной системы, в которой различные устройства обработки данных выполняют различные функции. Например, в различных вариантах выполнения модуль получения изображений может быть встроен в ПЭТ сканер и/или устройство обработки данных может быть частью ПЭТ сканера.
Несмотря на то, что настоящее изобретение описано на примере нескольких вариантов выполнения, для специалиста в данной области техники очевидно, что оно не ограничено указанными вариантами выполнения и возможны различные изменения в переделах приведенного описания и формулы изобретения.
Ссылки
1. Публикация США 2003/0233197, Carlos E. Padilla и Valeri I. Karlov.
2. Публикация США 2005/0283054, Eric M. Reiman.
3. Публикация США 2005/0094099, Richard W. Newman и Corinn C. Fahrenkrug.
4. Публикация США 2005/0197560, Stephen M. Rao и Catherine L. Elsinger.
5. Публикация США 2005/0215889, James C. Patterson II.
6. Публикация США 2005/0273007, Ziad Burbar.
7. Международная публикация WO 02/101407, Nicholas Fox и Ilya Charles.
8. Международная публикация WO 2006/083378, Vladimir Kepe и др.
Указанные источники при возможности в полном объеме включены в описание данного изобретения посредством ссылки.