Оценка толщины стенки сердца по результатам ЭКГ
ESTIMATION OF THE THICKNESS OF THE CARDIAC WALL BASED ON ECG RESULTS

Область техники
Настоящее изобретение относится в целом к обработке электрофизиологических сигналов и абляции и в частности к оценке свойств ткани стенки сердца с использованием машинного обучения (ML).
Уровень техники
Для оценки толщины стенки сердца может использоваться ряд способов, таких как ультразвук, рентгеноскопия и магнитно-резонансная томография (МРТ). Дополнительно может быть проведена корреляция оцененной толщины стенки с электрофизиологическими сигналами для оценки повреждения ткани стенки сердца. Например, в документе "Myocardial Structural Associations with Local Electrograms: A Study of Post-Infarct Ventricular Tachycardia Pathophysiology and Magnetic Resonance Based Non-Invasive Mapping" Takeshi Sasaki и др., Circulation Arrhythmia and Electrophysiology, Декабрь, 2012; 5(6): 1081-1090 описаны значимые связи между толщиной стенки левого желудочка, толщиной постинфарктного рубца и расположением интрамурального рубца, наблюдаемого на МРТ, и местной эндокардиальной электрограммой биполярного/однополярного напряжения, продолжительностью и отклонениями при электроанатомическом картировании.
Сущность изобретения
В варианте осуществления настоящего изобретения, описанном далее в настоящем документе, предложена система, включающая в себя интерфейс и процессор. Интерфейс выполнен с возможностью приема множества электрофизиологических (ЭФ) измерений, выполненных в сердце пациента. Процессор выполнен с возможностью оценки толщины стенки в установленном участке сердца на основании ЭФ-измерений.
В некоторых вариантах осуществления одно или более ЭФ-измерений включает в себя внутрисердечная электрограммы (ЭГ).
В некоторых вариантах осуществления ЭФ-измерения дополнительно включают в себя соответствующие участки в сердце, в которых были получены ЭГ.
В одном варианте осуществления одно или более ЭФ-измерений включает в себя электрокардиограммы, снимаемые с поверхности тела (ЭКГ).
В некоторых вариантах осуществления процессор выполнен с возможностью оценки толщины стенки с использованием модели, определенной с помощью ЭФ-измерений, и уточнения модели на основании результатов процедуры абляции, проведенной в установленном участке сердца.
В другом варианте осуществления модель представляет собой обученную модель машинного обучения (ML). В еще одном варианте осуществления модель ML содержит по меньшей мере один тип автокодировщика, содержащего кодировщик, связанный с декодировщиком.
В одном варианте осуществления по меньшей мере один автокодировщик включает в себя первый автокодировщик, выполненный с возможностью работы с ЭГ, и второй автокодировщик, выполненный с возможностью работы с ЭКГ.
В некоторых вариантах осуществления результаты процедуры абляции включают в себя одно или более из (i) повышения температуры, связанного с процедурой абляции, и (ii) изменения импеданса ткани, связанного с процедурой абляции.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения дополнительно предложен способ, включающий получение множества электрофизиологических (ЭФ) измерений, выполненных в сердце пациента. Толщину стенок оценивают в установленном участке сердца на основании ЭФ-измерений.
Краткое описание чертежей
Настоящее изобретение станет более понятным из следующего подробного описания вариантов осуществления, представленных вместе со следующими чертежами, на которых:
Фиг. 1 - схематическая наглядная иллюстрация катетерной системы абляции с электрофизиологическим (ЭФ) определением, анализом сигналов и необратимой электропорацией (IRE) в соответствии с примером осуществления настоящего изобретения;
Фиг. 2 - блок-схема обучения и использования модели машинного обучения для оценки толщины стенки сердца при формировании логического заключения в соответствии с примером осуществления настоящего изобретения;
Фиг. 3 - алгоритм глубокого обучения для оценки толщины стенки, основанный на автокодировщиках и полносвязанном слое, в соответствии с примером осуществления настоящего изобретения; и
Фиг. 4 - схематичное изображение архитектуры автокодировщика, используемой в алгоритме глубокого обучения, показанном на Фиг. 3, в соответствии с примером осуществления настоящего изобретения.
Подробное описание вариантов осуществления изобретения
Общее описание
Абляция сердца является распространенной процедурой, которую используют для лечения аритмий путем формирования повреждений в сердечной ткани пациента. Такие повреждения могут быть сформированы необратимой электропорацией (IRE) или другими типами абляционной энергии, такими как радиочастотная (РЧ), обе из которых можно подавать с использованием катетера. В процессе IRE-абляции катетером манипулируют таким образом, чтобы электроды, расположенные на дистальном конце катетера, находились в контакте с тканью или в непосредственной близости от нее. Впоследствии между электродами подаются биполярные импульсы высокого напряжения, и сильные импульсы электрического поля, генерируемые в ткани, вызывают гибель клеток и формирование повреждения. В процессе РЧ-абляции к ткани подают переменный РЧ-ток с помощью одного или более электродов, что вызывает гибель клеток под воздействием тепла.
Для эффективности абляция ткани должна быть трансмуральной, т.е. проникать вглубь ткани. Однако «избыточная абляция» может привести к нежелательному повреждению ткани (в редких случаях включая перфорацию стенки сердца) или нанести вред смежным структурам, таким как пищевод, который может находиться за сердечной тканью. Таким образом, важно иметь возможность оценить толщину стенки сердца (например, стенки предсердия или желудочка) непосредственно перед и/или во время абляции, чтобы использовать оптимальные параметры абляции во время процедуры.
Для оценки толщины стенки сердца можно применять различные способы визуализации, включая магнитно-резонансную томографию (МРТ), компьютерную томографию (КТ), ультразвук и другие. Однако использование этих способов повышает стоимость и уровень сложности процедуры. Более того, пространственное разрешение этих способов может примерно равно толщине ткани, что может привести к менее точной оценке фактической толщины стенок во время абляции.
В вариантах осуществления настоящего изобретения, описанных далее в настоящем документе, предложены системы и способы оценки толщины стенки сердца, т.е. стенки предсердия или стенки желудочка, непосредственно перед и/или во время абляции в условиях ограниченной доступности актуальной информации. В некоторых вариантах осуществления предложена модель машинного обучения (ML), такая как искусственная нейронная сеть (ANN), для проведения этой оценки с использованием только ЭФ-данных, таких как многоканальная электрокардиограмма с поверхности тела (ЭКГ, например, в 12 отведениях) и внутрисердечные электрограммы (ЭГ), полученные с электродов катетера непосредственно перед или во время процедуры абляции.
В некоторых вариантах осуществления модель ML обучают с использованием данных, содержащих ЭФ-данные (многоканальные ЭКГ и ЭГ, также известные как внутрисердечная ЭКГ (IcECG)), анамнез пациента и информацию о трехмерном (3D) расположении для собранных данных. Модель оптимизируют для достижения в результате обучения способности прогнозировать толщину стенки, для чего используют эталонные данные, такие как толщина стенки предсердия/желудочка, оцениваемые способами визуализации, такими как ультразвук, КТ, МРТ или аналогичные способы визуализации.
Данные для обучения могут также включать в себя (т.е. в них могут входить), наряду с указанными выше элементами данных, данные, собранные после начала абляции, и дополнительные начальные данные абляции, такие как профиль повышения температуры и/или изменение импеданса во время абляции. (Профиль повышения температуры определяют очень быстро, как правило, за 10 мс или 100 мс, при абляции, которая обычно занимает от 4 (четырех) до 60 (шестидесяти) секунд).
Непосредственно перед и/или во время новой процедуры абляции (т.е. при формировании логического заключения) для конкретного пациента модель использует, как было отмечено выше, только ЭФ-данные, включая ЭКГ и ЭГ, а также последующие данные абляции (т.е. любые последующие данные, полученные во время процедуры абляции), при дополнительной оценке толщины стенки сердца пациента.
Хотя в настоящем документе в качестве примера использована модель ANN, специалист в данной области может выбирать среди других доступных для использования моделей ML, таких как обучение дерева решений, машины опорных векторов (SVM) и Байесовские сети. Модели ANN включают в себя, например, сверточную нейронную сеть (CNN), автокодировщик и вероятностную нейронную сеть (PNN). Как правило, один или более используемых процессоров (совместно называемые здесь и далее «процессор») программируют в программном обеспечении, содержащем конкретный алгоритм, который позволяет процессору выполнять каждую из описанных выше стадий и функций, указанных выше. Как правило, обучение осуществляют с использованием вычислительной системы, содержащей множество процессоров, таких как графические процессоры (GPU) или тензорные процессоры (TPU). Однако любой из этих процессоров также может представлять собой центральный процессор (ЦП).
Возможность оценки толщины стенки сердца непосредственно перед абляцией, а также во время абляции, т.е. в режиме реального времени, на основании по меньшей мере части данных, упомянутых выше, с использованием алгоритма ML позволяет легко оценивать толщину стенки сердца и более точно определять время абляции, что, как правило, может приводить к улучшению результата процедуры абляции.
Описание системы
На Фиг. 1 представлена схематическая наглядная иллюстрация катетерной системы 20 абляции с электрофизиологическим (ЭФ) определением, анализом сигналов и необратимой электропорацией (IRE) в соответствии с примером осуществления настоящего изобретения. Система 20 может представлять собой, например, систему CARTO 3 производства компании Biosense-Webster. Как показано, система 20 содержит катетер 21, имеющий ствол 22, который врач 30 вводит в сердце 26 (врезка 25) пациента 28. На изображенном примере врач 30 вводит ствол 22 через оболочку 23, манипулируя стволом 22 с помощью манипулятора 32, находящегося рядом с проксимальным концом катетера.
В варианте осуществления, описанном в настоящем документе, катетер 21 может быть использован для любой приемлемой диагностической цели и/или абляции ткани, например, для электрофизиологического картирования сердца 26 и IRE-абляции соответственно. Устройство 35 для регистрации ЭКГ может принимать различные виды сигналов ЭКГ, регистрируемых системой 20 в ходе процесса.
Как показано на врезке 25, дистальный конец ствола 22 катетера 21 оснащен многоэлектродным корзинчатым катетером 40. На врезке 45 показана конструкция множества электродов 48 корзинчатого катетера 40. Проксимальный конец катетера 21 соединен с пультом 24 управления для передачи, например, электрограмм, полученных с электродов 48.
Пульт 24 управления содержит процессор 41, как правило, компьютер общего назначения, с соответствующими схемами 38 входного каскада и интерфейса для приема ЭФ-сигналов (например, ЭКГ и ЭГ), а также отличных от ЭФ сигналов (таких как сигналы положения) с электродов 48 катетера 21. Для этой цели процессор 41 соединен с электродами 48 посредством проводов, проходящих внутри ствола 22. Схемы 38 интерфейса дополнительно выполнены с возможностью приема сигналов ЭКГ, например, от устройства для регистрации ЭКГ в 12 отведениях, которое может представлять собой устройство 35 для регистрации ЭКГ, а также сигналов, отличных от ЭКГ, с электродов 49 на поверхности тела. Как правило, электроды 49 прикрепляют к коже грудной клетки и ног пациента 28. Процессор 41 соединен с электродами 49 при помощи проводов, проходящих через кабель 39, для получения сигналов с электродов 49.
Четыре электрода 49 на поверхности тела обозначены в соответствии со стандартными протоколами ЭКГ: RA (правая рука), LA (левая рука), RL (правая нога) и LL (левая нога). Центральная терминаль Уилсона (WCT) может быть образована при помощи трех из четырех указанных электродов 49 на поверхности тела, а полученный сигнал ЭКГ, VWCT, принимают схемы 38 интерфейса.
Во время процедуры ЭФ-картирования местоположения электродов 48 отслеживают, когда они находятся в сердце 26 пациента. Такое отслеживание может быть выполнено с использованием системы активной токовой локализации (ACL) производства компании Biosense-Webster, которая описана в патенте США № 8,456,182, описание которого включено в настоящий документ путем ссылки.
Таким образом, процессор может связывать любой заданный сигнал, полученный с электродов 48, такой как ЭГ, с местоположением, в котором был получен этот сигнал. Процессор 41 использует информацию, содержащуюся в данных сигналах, для построения ЭФ-карты, такой как карта локального времени активации (LAT), для отображения на дисплее. В показанном варианте осуществления процессор 41 оценивает толщину стенки сердца с использованием алгоритма, включающего алгоритм ML, примененный к ЭФ и другим данным, как описано применительно к Фиг. 2 и 3.
Для выполнения IRE-абляции электроды 48 соединены (например, коммутированы) с генератором 47 импульсов IRE, содержащим управляемую процессором схему переключения (например, ряд реле, не показан) в пульте 24 управления. Используя информацию о толщине стенки, процессор 41 или врач может выбирать, какие электроды следует подключать к генератору импульсов 47 для подачи импульсов IRE (посредством схемы переключения).
Во время РЧ-абляции первоначальные и последующие данные абляции содержат по меньшей мере одно из следующего: профиль энергии IRE, повышение температуры и изменение импеданса. Их можно использовать при дополнительной оценке (например, в режиме реального времени) толщины стенки сердца пациента, как описано применительно к Фиг. 2.
Для выполнения описанных в настоящем документе функций на процессоре 41, как правило, установлено программное обеспечение. Программное обеспечение может быть загружено в процессор в электронном виде, например, передано по сети, или альтернативно или дополнительно может быть предоставлено и/или может храниться на энергонезависимом материальном носителе, таком как магнитное, оптическое или электронное запоминающее устройство. В частности, процессор 41 выполняет специальный алгоритм, описанный в настоящем документе и показанный на Фиг. 3, благодаря которому процессор 41 выполняет стадии, дополнительно описанные ниже.
Оценка толщины стенки сердца по результатам ЭКГ с использованием ML
На Фиг. 2 представлена блок-схема обучения и использования модели машинного обучения для оценки толщины стенки сердца при формировании логического заключения в соответствии с примером осуществления настоящего изобретения.
Алгоритм в соответствии с представленным примером осуществления разделен на две части: подготовка 101 алгоритма и применение 102 алгоритма.
Подготовка алгоритма осуществляет процесс, который начинается на стадии 70 моделирования ML, для создания алгоритма ML для оценки толщины стенки сердца.
Затем, используя базу данных, включающую в себя ЭКГ и ЭГ, процессор обучает алгоритм (например, части ANN и предварительной обработки) на стадии 72 обучения алгоритма ML. На стадии 72 процессор использует данные обучения, включая эталонные данные, для обучения модели ML. Данные обучения образованы на основе:
1. Данных многоканальной ЭКГ (например, в 12 отведениях)
2. Электрограмм с собранной информацией о 3D расположении сердечной ткани
3. Анатомического расположения каждого внутрисердечного электрода - на основе другой ML модели/3D сегментации предсердия с использованием многофункциональной активной модели формы (MFAM)
4. Данных диагностических катетеров
5. Демографической информации пациента (например, пол, возраст, рост, вес)
6. Анамнеза пациента
Эталонные данные образованы на основе:
7. Толщины стенки предсердия/желудочка, оцениваемой способами визуализации, такими как ультразвук, КТ, МРТ или аналогичными способами визуализации.
Дополнительные данные обучения могут также включать в себя профиль передачи абляционной энергии, а также параметры, связанные с абляцией, такие как повышение температуры и/или изменение импеданса, и/или изменение эластичности, и/или изменение жесткости во время абляции. Элементы данных №1-№6, собранные после начала абляции, и/или дополнительные собранные данные обучения в настоящем документе совместно называются «данными абляции».
Подготовка алгоритма заканчивается сохранением обученной модели на энергонезависимом машиночитаемом носителе, таком как USB-диск (карта памяти), на стадии 74 хранения в обученной модели. В альтернативных вариантах осуществления модель отправляют заранее, a ее оптимизированные параметры (такие как веса ANN) отправляют отдельно после обучения.
Применение 102 алгоритма выполняет процесс, который начинается со стадии 76 загрузки алгоритма, во время которого пользователь загружает в процессор либо модель ML целиком, либо ее оптимизированные параметры (например, веса). Затем процессор, такой как процессор 28, принимает данные формирования логического заключения пациента, например, вышеупомянутые ЭКГ и ЭГ с электродов 49 и 48 соответственно, на стадии 78 получения данных пациента.
Затем, используя обученную модель ML для формирования логического заключения, процессор вводит данные выбранного пациента в обученную модель и реализует алгоритм на модели таким образом, что модель может выводить толщину стенки предсердия или желудочка пациента только из имеющихся ограниченных данных, таких как вышеупомянутые ЭФ-данные, на стадии 80 оценки толщины стенки сердца. После установки в процессор обученную модель можно использовать с несколькими пациентами.
В некоторых вариантах осуществления NN-модель выводит статистическое распределение толщин, и пик распределения может быть выбран на следующей стадии, т.е., помимо включенного в NN-модель, чтобы определить наиболее вероятное значение толщины стенки.
Пример блок-схемы, показанный на Фиг. 2, выбран исключительно для обеспечения концептуальной ясности. Настоящий вариант осуществления также может содержать дополнительные стадии алгоритма, такие как получение указаний о степени физического контакта электродов с исследуемой тканью. Эта и другие возможные стадии намеренно исключены из описания в настоящем документе, чтобы упростить представление блок-схемы.
Описание алгоритма ML
На Фиг. 3 представлен алгоритм 300 глубокого обучения для оценки толщины стенки, основанный на автокодировщиках и полносвязанном слое, в соответствии с примером осуществления настоящего изобретения. Способ включает обеспечение управляемого механизма глубокого обучения для оценки, и в нем используют электрограммы, ЭКГ в 12 отведениях, анатомические данные, данные катетера, демографические данные пациента и анамнез пациента (в соответствии с элементами обучающих данных №1-№6 выше). В способе также может быть использовано повышение температуры и/или изменение импеданса во время абляции.
В способе два автокодировщика 302 и 304 (более подробно описанные ниже) применяют для выполнения понижения размерности до набора характеристик из ЭКГ в 12 отведениях и/или внутрисердечной ЭКГ. В способе используют полносвязанный слой на основе этих характеристик и на основании информации анамнеза, включая, без ограничений, класс по классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов (NYHA), балл по шкале CHA2DS2-VASc и длительность фибрилляции предсердий (ФП), а также демографические данные (например, возраст, пол, рост и вес). Затем выполняют регрессионный анализ, чтобы оценить толщину стенки сердца.
Как указано выше, в способе используют два автокодировщика, 302 и 304. Автокодировщик состоит из двух частей: кодировщик и декодировщик. Кодировщик сопоставляет входной сигнал (на Фиг. 3 сигнал ЭКГ и/или сигнал ЭГ) со скрытым представлением (h или u, соответственно) посредством нелинейного преобразования. Впоследствии декодировщик сопоставляет скрытое представление с восстановленными данными посредством другого нелинейного преобразования. Уравнения 1 и 2 представляют сопоставления:
Ур. 1
Ур. 2
где  - весовые коэффициенты для реконструкции сигнала ЭКГ, а  - весовые коэффициенты для реконструкции сигнала ЭГ.
Для реконструкции ЭКГ и ЭГ используют ту же самую архитектуру сети, так что нелинейные функции f и g по существу одинаковы. Использование минимизации L2 функции нормализации на наборе автокодировщиков предоставляет набор . Весовых коэффициентов для реконструкции сигнала ЭКГ и набор  весовых коэффициентов для реконструкции ЭГ.
На Фиг. 4 представлено схематичное изображение архитектуры автокодировщика, используемой в алгоритме глубокого обучения, показанном на Фиг. 3, в соответствии с примером осуществления настоящего изобретения. В частности, архитектуру автокодировщика используют для сжатия и обучения пространства признаков электрограмм и/или ЭКГ в 12 отведениях. Каждый автокодировщик реализован с использованием полносвязанной сверточной нейронной сети (FCN) кодировщика и декодировщика с заранее заданным количеством слоев, как показано на фигуре. В кодировщике размерность сигналов ЭГ/ЭКГ уменьшается, и сигналы кодируют в низкоразмерные признаки. Декодировщик пытается восстановить выходной сигнал на основе низкоразмерных признаков. В вариантах осуществления изобретения в качестве функций активации для скрытых слоев используют выпрямленные линейные функции (ReLU). Функция активации для выходного слоя в модели FCN отсутствует. Кроме того, каждый скрытый слой подвергается пакетной нормализации.
Кодировщик содержит последовательность слоев, причем каждый отдельный слой состоит из сверточного слоя, слоя пакетной нормализации и слоя активации. Входной слой определяется исходными сигналами с размером 1024 × N, где N представляет собой количество введенных каналов. Таким образом, N=12 для ЭКГ в 12 отведениях, а для внутрисердечных ЭКГ-сигналов N соответствует количеству электродов на катетере, получающих сигналы. Например, N=20 используют для катетера PentaRay или Lasso, а N=64 используют для корзинчатого катетера, показанного на Фиг. 1. Следует понимать, что катетеры, упомянутые выше в настоящем документе, даны для примера, и что объем настоящего изобретения включает любой кардиальный катетер.
В первом слое применяют сверточный процесс с 40 фильтрами размером 16 × N и шагом 2. Следующие три сверточных слоя имеют 20 фильтров размером 16 × N с шагом 2. Далее следующий слой состоит из 40 фильтров размером 16 × N с шагом 2. Последний слой имеет один фильтр размером 16 × 1 с шагом 1. Процесс понижающей дискретизации осуществляют с использованием шага 2. В процессе кодирования получают 32 × N-мерную карту признаков. Эта карта признаков также представляет сжатые данные и в 32 раза меньше, чем исходный размер данных.
Часть декодировщика в автокодировщике обратно симметрична по отношению к кодировщику. В данном случае деконволюционные слои выполняют повышающую дискретизацию карты признаков, чтобы восстановить структурные элементы. Что касается выходного слоя, то выходной сигнал получают при помощи конечного деконволюционного слоя с одним фильтром размера 16 × N и шагом 1.
Возвращаясь к Фиг. 3, скрытые представления h и u, информация анамнеза пациента (класс NYHA, балл CHA2DS2-VASc, длительность ФП и длительность персистирующей ФП) и демографические данные пациента (возраст, пол, рост и вес) служат в качестве пространства признаков (светло-серые круги на Фиг. 3) для полносвязанной нейронной сети с четырьмя скрытыми слоями (темно-серые круги). В некоторых вариантах осуществления пространство признаков также содержит по меньшей мере одно из повышения температуры и входных параметров изменения импеданса.
Впоследствии выходные данные от скрытых слоев вводят в выходной нейрон, который оценивает толщину стенки сердца.
Вся сеть обучена с использованием алгоритма обратного распространения ошибки, который пытается свести к минимуму функцию регуляризации L2, показанную в уравнении 3.
,  Ур. 3
где  представляет собой функцию потерь,  представляет собой толщину стенки предсердия/желудочка субъекта i, полученную по результатам ультразвукового исследования, КТ, МРТ, или аналогичных способов визуализации,  представляет собой толщину стенки сердца, оцененную на основе предлагаемого способа, φ представляет собой весовой коэффициент полносвязанного слоя, а β представляет собой параметр регуляризации. В описанном варианте осуществления значение β устанавливают равным 0,01.
Алгоритм обратного распространения ошибки выполняют для минимизации функции потерь
В примере осуществления изобретения независимую переменную глубокого обучения для толщины стенки сердца получают после обучения оптимальных значений (в смысле L2 регуляризации) из набора параметров .
В описанном варианте осуществления конкретные числа, такие как количество фильтров, приведены только в качестве примера. Как правило, такие числа могут быть изменены. Хотя приведенное выше описание относится к процедуре абляции и к измерению толщины ткани стенки для этой процедуры, следует понимать, что описание может быть адаптировано (с соответствующими изменениями) к измерению толщины ткани стенки без процедуры абляции. Таким образом, объем настоящего изобретения включает в себя кардиопроцедуры с применением процедуры абляции или без нее.
Таким образом, следует понимать, что использование алгоритма, описанного выше, позволяет процессору приблизительно оценивать толщину стенки сердца. Это значение может быть включено в графический пользовательский интерфейс (ГПИ) системы абляции. Альтернативно или дополнительно значение толщины может быть представлено в виде числа на рисунке «стенки», или толщина стенки может отображаться графически в соответствии с масштабом изображения сердца, представленного на дисплее системы абляции.
Таким образом, следует понимать, что описанные выше варианты осуществления приведены лишь в качестве примера и что настоящее изобретение не ограничено вариантами, показанными и подробно описанными выше в настоящем документе. Несмотря на то что варианты осуществления, описанные в настоящем документе, главным образом касаются кардиологических диагностических применений, способы и системы, описанные в настоящем документе, можно также применять в других областях кардиологии, требующих оценки толщины стенки сердца.
Таким образом, следует дополнительно понимать, что описанные выше варианты осуществления приведены лишь в качестве примера и что настоящее изобретение не ограничено вариантами, показанными и подробно описанными выше в настоящем документе. Напротив, объем настоящего изобретения включает в себя как комбинации, так и подкомбинации различных вышеописанных признаков, а также их варианты и модификации, которые будут очевидны специалистам в данной области после ознакомления с приведенным выше описанием и которые не были описаны на предшествующем уровне техники. Документы, включенные в настоящую заявку на патент путем ссылки, следует считать неотъемлемой частью заявки, за исключением того, что, если определение терминов в этих включенных документах противоречит определениям, сделанным явным или неявным образом в настоящем описании, следует учитывать только определения настоящего описания.