Пероральные антикоагулянты в лечении тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочных артерий: место дабигатрана этексилата

Пероральные антикоагулянты в лечении тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочных артерий: место дабигатрана этексилата

И.С.Явелов

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ, Москва

В обзоре представлены результаты клинических исследований, определивших современные представления о роли перорального антикоагулянта дабигатрана этексилата в лечении и длительной вторичной профилактике тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочных артерий.

Ключевые слова: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий, дабигатрана этексилат.

Oral Anticoagulants in the Treatment of Deep Venous Thrombosis of Lower Extremities and Pulmonary Thromboembolism: Dabigatran

Etexilate

I.S.Yavelov

National Research Center for Preventive Medicine, Ministry of Health of the Russian

Federation, Moscow

The review presents the results of clinical trials that have shaped modern understanding of the role of oral anticoagulant dabigatran etexilate in the treatment and long-term secondary prevention of deep vein thrombosis of the lower extremities and pulmonary embolism.

Keywords: deep vein thrombosis, pulmonary embolism, dabigatran etexilate.

Основой лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и/или ТЭЛА является длительное использование высоких (лечебных) доз антикоагулянтов. По современным представлениям минимальная длительность лечения подобных больных антикоагулянтами должна составлять 3 мес [1-3]. Известно, что в этот период частота рецидивов наиболее высока, особенно при слишком раннем пре-

кращении лечения. В последующем у некоторых категорий больных речь идет о продлении использования антикоагулянтов, иногда на неопределенно долгий срок (в том числе пожизненно) [таблица]. Очевидно, что при необходимости столь продолжительного лечения особую важность приобретает удобство («необременительность» для больного) использования лекарственных средств, а также их безопасность (частота возникновения побочных эффектов, прежде всего кровотечений). При этом с практической точки зрения имеют значения не только кровотечения с нежелательными клиническими последствиями или требующие врачебного вмешательства, но и менее значимая кровоточивость, способная оказать влияние на качество жизни и приверженность к лечению.

До недавнего времени существовало только два способа длительной антикоагулянтной терапии после ТГВ нижних конечностей и/или ТЭЛА. В большинстве случаев в ранние сроки парентерально вводились препараты гепарина или фондапари-нукс натрия и осуществлялся переход на перораль-ный прием антагониста витамина К в дозе, обеспечивающей поддержание МНО от 2,0 до 3,0. При этом минимальная длительность парентерального введения антикоагулянтов должна составлять 5 сут -время, необходимое для проявления полного анти-тромботического действия антагонистов витамина К (при условии, что их прием начат с первого дня лечения и к 5-м суткам целевое МНО отмечалось как минимум два дня подряд). Второй, менее распространенный подход, заключается в длительном подкожном введении низкомолекулярного гепарина - полной лечебной в течение месяца с возможным последующим переходом на 75% лечебной дозы. Он является приоритетным у больных со злокачественными новообразованиями, во время беременности и может использоваться в случаях, когда не удается наладить длительный прием антагониста витамина К под контролем МНО.

Возможности лечения проксимального ТГВ нижних конечностей и/или ТЭЛА существенно расширились с появлением пероральных антикоагулянтов прямого действия, которые наряду с большим удобством применения на практике (прием внутрь фиксированной дозы без необходимости контроля уровня гипокоагуляции), оказались сопоставимыми с подходом, предполагающим первоначальное парентеральное введение антикоагулянта и переход на антагонист витамина К, по эффективности и имеют преимущество в безопасности.

В этом сообщении рассматриваются факты, определившие современные представления о месте одного из пероральных антикоагулянтов прямого действия - дабигатрана этексилата - в лечении ТГВ нижних конечностей и/или ТЭЛА.

Раннее лечение ТГВ нижних конечностей и/или ТЭЛА

Дабигатрана этексилат - единственный из перо-ральных антикоагулянтов прямого действия, для которого по аналогичному протоколу было выполнено два отдельных проспективных сравнительных клинических исследования (RE-COVER I и RE-COVER II).

В многоцентровое (228 лечебных учреждений) международное (29 стран) проспективное двойное слепое исследование RE-COVER I были включены 2539 больных 18 лет и старше с объективно подтвержденным проксимальным ТГВ нижних конечностей с симптомами (68,9%), ТЭЛА (21,3%) или их сочетанием (9,6%) [4]. При рандомизации учитывалось на-

о

I

ю

н

е

ц а

ы н

нду р

>-

о_

<

сс щ

1—

1—

<

—X

15

<

о

и

нн

1—

<

ос

s

с

<

о_

LU 1—

ос

<

1—

I

ОС

с

>

<

о

^

s

1—

<

ю

о

I

ю

J

го

-О

.о.

Длительность применения антикоагулянтов после ТГВ нижних конечностей и/или ТЭЛА

Клинические обстоятельства возникновения тромбоза Длительность применения антикоагулянтов

Первый эпизод, обратимый фактор риска (хирургический или нехирургический) 3 мес; в отдельных случаях (например, при обширном проксимальном ТГВ нижних конечностей) разумно пролить до 6 мес

Повторный эпизод Неопределенно долго (у большинства пожизненно); при высоком риске кровотечений -хотя бы 3 мес

Постоянный кава-фильтр Неопределенно долго

Первый неспровоцированный эпизод Как минимум 3 мес или длительно (без определенной даты прекращения)*, когда был эпизод проксимального ТГВ нижних конечностей** и/или ТЭЛА, риск кровотечений приемлемый и поддерживается стабильный уровень антикоагуляции

Примечание. *Основания для продления использования антикоагулянтов после первого неспровоцированного эпизода проксимального ТГВ нижних конечностей и/или ТЭЛА: тромбофилия с наиболее высоким риском рецидива венозных тромбоэмболических осложнений (антифосфолипидный синдром, дефицит протеинов С или S, а также, возможно, гомозиготы по фактору V Лейден или мутации протромбина G20210A, двойные гетерозиготы по фактору V Лейден и мутации протромбина G20210A), плохая реканализация проксимальных сегментов глубокого венозного русла через 3 мес, сохранение дисфункции правого желудочка при выписке из стационара, повышенный уровень Д-димера на фоне использования антикоагулянтов, повышение уровня Д-димера через 1 мес после отмены антикоагулянтов; **тромбоз, локализующийся в подколенной и более проксимальных участках глубоких вен нижней конечности.

личие или отсутствие ТГВ, ТЭЛА и злокачественного новообразования, чтобы обеспечить сопоставимость этих подгрупп. Во всех случаях предписывалось вводить лечебную дозу парентерального антикоагулянта (внутривенная инфузия нефракционированного гепарина, подкожные инъекции низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса) как минимум 5 сут и пока МНО на фоне приема варфарина (или искусственно сгенерированное МНО в группе плацебо варфарина) два дня подряд не составляло как минимум 2,0. В дальнейшем часть больных продолжала прием варфарина (с плацебо дабигатрана этексилата), другие начали принимать дабигатрана этексилат в дозе 150 мг 2 раза в сутки (и плацебо варфарина) на протяжении 6 мес. Очевидно, что изученный способ использования дабигатрана этекси-лата аналогичен привычной схеме лечения острых тромбозов, когда вслед за как минимум 5-дневным парентеральным введением антикоагулянта переходят на пероральный антагониста витамина К в качестве монотерапии. При этом в отличие от антагонистов витамина К дабигатрана этексилат использовался в фиксированной дозе 150 мг 2 раза в сутки без коагулологического контроля.

В качестве первичной конечной точки, характеризующей эффективность, рассматривали повторные ТГВ и/или ТЭЛА с симптомами или смерть от венозных тромбоэмболических осложнений. В качестве первичной конечной точки, характеризующей безопасность, рассматривали крупные кровотечения.

Частота повторных ТГВ и/или ТЭЛА с симптомами или смерти от венозных тромбоэмболических осложнений в группах дабигатрана и варфарина существенно не отличалась (р для эквивалентности <0,001). Результат был аналогичным во всех подгруппах, запланированных для анализа: у мужчин и женщин, больных разного возраста, с различной массой тела и индексом массы тела, с первым эпизодом ТГВ/ТЭЛА или их рецидивом, с наличием или отсутствием ТЭЛА, с наличием и отсутствием злокачественного новообразования.

Существенных различий по частоте крупных кровотечений между группами дабигатрана и варфари-на не было. При этом риск возникновения совокупности кровотечений, имеющих клиническое значение (крупных и клинически значимых некрупных) при использовании дабигатрана этексилата был достоверно ниже на 37%, а риск любых кровотечений -ниже на 29%.

Многоцентровое (208 лечебных учреждений) международное (31 страна) проспективное двойное слепое исследование RE-COVER II было выполнено и

проанализировано по аналогичному протоколу. В него было включено 2589 больных 18 лет и старше с объективно подтвержденным проксимальным ТГВ нижних конечностей с симптомами (67,6%), ТЭЛА (22,9%) или их сочетанием (8,5%).

Результат исследования RE-COVER II полностью совпал с итогами исследования RE-COVER I: при отсутствии достоверных различий по сумме случаев повторных ТГВ и/или ТЭЛА с симптомами или смерти от венозных тромбоэмболических осложнений, а также частоте крупных кровотечений отмечалось статистически значимое снижение риска совокупности крупных и клинически значимых некрупных кровотечений на 38%, а также любых кровотечений на 33% [5].

Объединенный анализ результатов этих исследований позволил выявить дополнительные закономерности. Так, при исключении из анализа периода парентерального введения антикоагулянтов и начале учета событий после приема первой дозы даби-гатрана этексилата при равной с варфарином эффективности отмечалось достоверное снижение риска крупных кровотечений в группе дабигатрана на 40%, суммы крупных и клинически значимых некрупных кровотечений на 44%, любых кровотечений на 33% [6].

Исходно в исследованиях RE-COVER ТЭЛА отмечалась у 1602 больных (у 1136 (22,2%) - без сопутствующего ТГВ и 466 (9,1%) - в сочетании с проксимальным ТГВ). Результаты сопоставления групп да-бигатрана этексилата и варфарина при наличии ТЭЛА по эффективности и безопасности были аналогичны полученным в исследовании в целом и существенно не отличались от больных, у которых исходно был диагностирован только ТГВ.

У 221 из изученных больных исходно и 114 в ходе исследований были диагностированы злокачественные новообразования. Существенных различий между группами дабигатрана и варфарина по эффективности, частоте крупных кровотечений, сумме случаев крупных и клинически значимых некрупных, а также любых кровотечений у этих больных не было [7].

Таким образом, в двух независимых исследованиях была подтверждена равная эффективность и большая безопасность лечения при переходе с парентерального введения антикоагулянтов на даби-гатрана этексилат по сравнению с переходом на вар-фарин. Анализ небольшого числа больных со злокачественными новообразованиями продемонстрировал равную эффективность и безопасность дабигат-рана этексилата и варфарина.

Прадакса -для лечения ТГВ/ТЭЛА

Снижение риска любых кровотечений по сравнению с варфарином*1

^ Одна дозировка в стационаре и на выписку2 |

Более 97% пациентов защищены от повторных I

тромбоэмболий в лечении ТГВ и ТЭЛА1

-Краткая инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Прадакса"1 (Ргас1аха)2 -

Регистрационный номер: ЛСР-007065/09 (для дозировок 75 мг и 110 мг); ЛП-000872 (для дозировки 150 мг). МНН: дабигатрана этексилат. Лекарственная форма: капсулы. Состав: одна капсула содержит 86,48 мг, 126,83 мг или 172,95 мг дабигатрана этексила-та мезилата, что соответствует 75 мг, 110 мг ил и 150 мг дабигатрана этексилата. Показания: профилактика венозных тромбоэмболии у пациентов после ортопедических операций; профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-со-судистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий; лечение острого тромбоза глубоких вен [ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями; профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями. Противопоказания: известная гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ; тяжелая степень почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин); активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза; поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 месяцев до начала терапии; существенный риск развития большого кровотечения из имеющегося или недавнего изъязвления ЖКГ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикозно-расши-ренные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внугрипозвоночные

или внугримозговые сосудистые нарушения; одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в том числе нефрак-ционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (HMD (эноксапарин, дальтепарин и др.), производных гепарина (фондапаринукс и др.), пероральных антикоагулянтов (варфа-рин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода лечения с или на препарат ПРАДАКСА или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера; одновременное назначение кетокона-зола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона; нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость; наличие протезированного клапана сердца; возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют). Способ применения и дозы: капсулы следует принимать внутрь 1 или 2 раза в день (в зависимости от показания) независимо от времени приема пищи, запивая стаканом воды для облегчения прохождения препарата в желудок. Не следует вскрывать капсулу. Особые указания при изъятии капсул из блистера: оторвите один индивидуальный блистер от блистер-упаковки по линии перфорации; выньте капсулу из блистера, отслаивая фольгу; не выдавливайте капсулы через фольгу. Побочное действие: побочные эффекты, выявленные при применении препарата с целью профилактики ВТЭ после ортопедических операций; для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; для лечения острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями; для профилактики рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной

артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями. Часто (от 1 /100 до 1 /10 случаев): анемия, носовое кровотечение, желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения, боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, нарушение функции печени, кожный геморрагический синдром, урогенитальные кровотечения, гематурия, перечень всех побочных эффектов представлен в инструкции по медицинскому применению. Особые указания: риск развития кровотечении. Применение препарата ПРАДАКСА, так же как и других антикоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений. Во время терапии препаратом ПРАДАКСА возможно развитие кровотечений различной локализации. Снижение концентрации гемоглобина и/или гематокрита в крови, сопровождающееся снижением АД, является основанием для поиска источника кровотечения. Лечение препаратом ПРАДАКСА не требует контроля антикоагулянтнои активности. Тест для определения MHO применяться не должен, поскольку есть данные о ложном завышении уровня MHO. Для выявления чрезмерной антикоагу-лянтной активности дабигатрана следует использовать тесты для определения тромбинового или экаринового времени

свертывания. В случае, когда эти тесты недоступны, следует использовать тест для определения АЧТВ. В исследовании ИЕ-ЬУ у пациентов с фибрилляцией предсердий превышение уровня

АЧТВ в 2-3 раза выше границы нормы перед приемом очередной дозы препарата было ассоциировано с повышенным риском кровотечения. Условия хранения: в сухом месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности: 3 года. Полная информация представлена в инструкции по медицинскому применению.

Boehringer Ingelheim

000 «Берингер Ингельхайм». 125171 Москва Ленинградское шоссе,16А, стр. 3. Телефон (495) 5445044. Факс (495) 5445620. www.boehringer-ingelheim.com

* у пациентов с ТГВ/ТЭЛА по данным объединенного анализа исследований RE-COVER и RE-COVER II ТГВ - тромбоз глубоких вен. ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии.

1. Schulman S et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation. 2014; 129 (7): 764-72

2. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Прадакса*, РУ: 75 мг/110 мг - ЛСР—007065/09; 150 мг - ЛП 000872.

>-

о_

<

сс щ

1—

1—

<

—X

15

<

о

и

нн

1—

<

ос

s

с

<

о_

LU 1—

ос

<

1—

I

ос

с

>

<

о

^

s

1—

<

ю

о

I

ю

го

-О

.

Продленное лечение ТГВ нижних конечностей и/или ТЭЛА

В многоцентровое (265 лечебных учреждений) международное (33 страны) проспективное двойное слепое исследование RE-MEDY было включено 2856 больных в возрасте 18 лет и старше, перенесших проксимальный ТГВ с симптомами и/или ТЭЛА и в течение 3-12 мес получавших пероральные антикоагулянты [8]. Часть из них была рандомизирована к приему дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки, другие - к продолжению приема варфари-на в течение 6-36 мес. Результаты сопоставления этих подходов оказались аналогичными итогам исследования RE-COVER - при отсутствии существенных различий по эффективности (сумма случаев объективно подтвержденного рецидива ТГВ и/или ТЭЛА или смерти от венозных тромбоэмболических осложнений) отмечалась тенденция к снижению риска крупных кровотечений на 48% (р=0,06) и был достоверно меньший риск совокупности крупных и клинически значимых некрупных кровотечений (на 46%), а также любых кровотечений (на 29%).

В многоцентровое (147 лечебных учреждений) международное (21 страна) проспективное двойное слепое исследование RE-SONATE было включено 1353 больных, перенесших проксимальный ТГВ с симптомами и/или ТЭЛА и в течение 6-18 мес получавших пероральные антикоагулянты [8]. Часть из них была рандомизирована к приему дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки, другие - к приему плацебо. Через 6 мес риск объективно подтвержденных рецидивов ТГВ и/или ТЭЛА c симптомами, смерти от венозных тромбоэмболических осложнений или необъяснимой смерти в группе да-бигатрана этексилата был достоверно ниже на 92% (5,5 и 0,4%, соответственно). При этом крупные кровотечения встречались очень редко (ни одного в группе плацебо и 2 - в группе дабигатрана этексила-та). Риск суммы случаев крупных и клинически значимых некрупных кровотечений достоверно увеличился в 2,92 раза (1,8 и 5,3%), риск любых кровотечений - в 1,82 раза (5,9 и 10,5%, соответственно). После отмены дабигатрана этексилата рецидивиро-вание ТГВ/ТЭЛА возобновилось, что свидетельствует о необходимости более длительного использования антикоагулянтов у изученного контингента больных.

Таким образом, при проксимальном ТГВ нижних конечностей и/или ТЭЛА дабигатрана этексилат изучен в 4 проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях. Только для него есть результаты сравнения с антагонистами витамина К при очень длительном лечении венозных тромбоэм-болических осложнений (совокупная продолжительность его сопоставления с варфарином с учетом исследований RE-COVER и RE-MEDY доходила до 4 лет). Результаты двух указанных исследований фактически совпали: при равной по сравнению с варфарином эффективности дабигатрана этексилат обеспечивал снижение риска как клинически значимых, так и любых кровотечений. При сопоставлении с плацебо у больных, длительно и без осложнений получавших пероральные антикоагулянты, применение дабигатрана этексилата не сопровождалось ростом частоты крупных кровотечений.

Вместе с тем, следует учитывать общие ограничения к применению пероральных антикоагулянтов прямого действия при ТГВ нижних конечностей и/или ТЭЛА. Так, речь идет только о проксимальном ТГВ нижних конечностей. Препараты этой группы не изучены у больных с выраженной почечной недостаточностью.

Мало данных о применении пероральных антикоагулянтов прямого действия у больных со злокачественными новообразованиями. В клинических исследованиях препаратов этой группы при ТГВ нижних конечностей и/или ТЭЛА число таких больных составляло в совокупности 1132 [9]. В итоге пе-роральные антикоагулянты прямого действия оказались сопоставимы по эффективности и безопасности с подходами, предполагающими использование антагонистов витамина К. Однако сравнения перо-ральных антикоагулянтов прямого действия с низкомолекулярными гепаринами, в данной ситуации превосходящими витамины К по эффективности, пока не проводилось. Поэтому в настоящее время при ТГВ нижних конечностей и/или ТЭЛА у больных со злокачественными новообразованиями предпочтительным способом антикоагулянтной терапии является подкожное введение низкомолекулярного гепарина вплоть до 6 мес [1-3]. Использовать пероральные антикоагулянты (включая пероральные антикоагулянты прямого действия) предлагают только в случаях, когда наладить длительное лечение низкомолекулярным гепарином невозможно, а также если через 6 мес решено прекратить парентеральное введение низкомолекулярного гепарина, но продолжить лечение антикоагулянтами [3,10].

Мало данных о применении пероральных антикоагулянтов прямого действия при тромбофилиях.

Пероральные антикоагулянты прямого действия не изучены при имплантации кава-фильтра, а также нестабильности гемодинамики, тромболитической терапии и тромбэктомии при ТЭЛА.

В отличие от фибрилляции предсердий при применении пероральных антикоагулянтов прямого действия при ТГВ нижних конечностей и/или ТЭЛА не предполагается снижение дозы при нарушенной функции почек. Число таких больных в проведенных клинических исследованиях пероральных антикоагулянтов прямого действия при ТГВ нижних конечностей и/или ТЭЛА было невелико, что требует продолжения изучения безопасности. Для дабигат-рана здесь есть дополнительные сведения, полученные в рамках крупного проспективного рандомизированного контролируемого исследования ИЕ-ЬУ, выполненного на больных с неклапанной фибрилляцией предсердий, в котором доза, рекомендуемая для лечения ТГВ/ТЭЛА использовалась вне зависимости от функции почек (при условии, что клиренс креатинина был не ниже 30 мл/мин) [11]. В этом клиническом испытании частота крупных кровотечений у 1232 больных с клиренсом креатинина 3049 мл/мин при использовании дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки существенно не отличалась от варфарина [12].

Заключение

Дабигатрана этексилат - пероральный антикоагулянт прямого действия, который при лечении проксимального ТГВ нижних конечностей и/или ТЭЛА наряду с равной варфарину эффективностью обеспечивает большее удобство применения (прием внутрь в фиксированной дозе) и характеризуется лучшей безопасностью (меньшей совокупной частотой крупных и клинически значимых некрупных кровотечений). Применение дабигатрана этексилата в ранние сроки проксимального ТГВ нижних конечностей и/или ТЭЛА воспроизводит привычную схему использования антикоагулянтов, когда на монотерапию пероральным антикоагулянтом переходят после как минимум 5-дневного парентерального введения лечебных доз антикоагулянтов (внутривенной

инфузии нефракционированного гепарина, подкожных инъекций низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса натрия). При этом дабигатрана этексилат с самого начала лечения используется в фиксированной дозе 150 мг 2 раза в сутки, которая в отличие от других пероральных антикоагулянтов в последующем не меняется. Отсутствие необходимости в подборе дозы и изменении схемы назначения предельно упрощает подходы к длительному ведению больных и обеспечение преемственности между стационарным и амбулаторным этапом лечения венозных тромбоэмболических осложнений. Кроме того, при использовании антагонистов витамина К подбор их дозы необходимо начать до отмены парентерального введения антикоагулянта, в то время как первую дозу дабигатрана этексилата следует принять примерно за 2 ч до очередной подкожной инъекции антикоагулянта или при прекращении внутривенного введения нефракционированного гепарина. Длительность сопоставления дабигатрана этексилата с варфарином в рамках проспективных рандомизированных контролируемых исследований наибольшая среди пероральных антикоагулянтов прямого действия и достигает 4 лет.

Литература

1. Konstantinides S., Torbicki A., Agnelli G., et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2014; 35: 3033-3069.

2. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Координаторы проекта Бокерия Л.А., Затевахин И.И., Кириенко А.И. Флебология. 2015; 9 (4, выпуск 2): 3-52. /

Rossijskie klinicheskie rekomendacii po diagnostike, lecheniju i profilaktike venoznyh trombojembolicheskih oslozhnenij (VTJeO). Koordinatory proekta Bokerija L.A., Zatevahin I.I., Kirienko A.I. Fle-bologija. 2015; 9 (4, vypusk 2): 3-52. [in Russian]

3. Kearon C., Akl E.A., Ornelas J. et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease. CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016; 149: 315-352.

4. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., et al., for the RE-COVER Study Group. Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2009; 361: 2342-2352.

5. Schulman S., Kakkar A.K., Goldhaber S.Z., et al., for the RE-COVER II trial investigators. Treatment of Acute Venous Thromboembolism with Dabigatran or Warfarin and Pooled Analysis. Circulation. 2014; 129: 764-772.

6. Majeed A., Goldhaber S.Z., Kakkar A. et al. Bleeding events with dabigatran or warfarin in patients with venous thromboembolism. Thromb Haemost. 2016; 115: 291-298.

7. Schulman S., Goldhaber S.Z., Kearon C. et al. Treatment with dabigatran or warfarin in patients with venous thromboembolism and cancer. Thromb Haemost. 2015; 114: 150-157.

8. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K. et al., for the RE-MEDY and the RE-SONATE Trials Investigators. Extended Use of Dabigatran, Warfarin, or Placebo in Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013; 368: 709-718.

9. Vedovati M.C., Germini F., Agnelli G., Becattini C. Direct oral anticoagulants in patients with VTE and cancer: a systematic review and meta-analysis. Chest. 2015; 147: 475-483.

10. Watson H.G., Keeling D.M., Laffan M., Tait C.R., Makris M., on behalf of the British Committee for Standards in Haematology. Guideline on aspects of cancer-related venous thrombosis. British Journal of Haematology. 2015; 170: 640-648.

11. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al., the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139-1151.

12. Qamar A., Bhatt D.L. Anticoagulation therapy: balancing the risks of stroke and bleeding in CKD. Nat Rev Nephrol. 2015; 11: 200-202.

Сведения об авторе

Явелов Игорь Семенович - д.м.н., ведущий научный сотрудник отдела и молекулярной генетики ФГБУ «ГНИЦ профилактической медицины» Минздрава РФ, Москва

О

I

ю

i

го

-О

S