ПРЕПАРАТ ИНГИБИТОРА C1-ЭСТЕРАЗЫ

1. Препарат ингибитора C1–эстеразы (C1–Inh), где препарат C1–Inh содержит гистидин в концентрации в пределах 5–400 мМ, но не содержит цитрат или фосфат.
2. Препарат C1–Inh по п.1, где концентрация гистидина находится в пределах 8–300 мМ, предпочтительно в пределах 10–250 мМ, более предпочтительно в пределах 12–200 мМ наиболее предпочтительно в пределах 14–150 мМ.
3. Препарат C1–Inh по п.1 или 2, где C1–Inh находится в концентрации в пределах 50–2500 МЕ/мл, предпочтительно в пределах 100–1500 МЕ/мл, более предпочтительно 150–1000 МЕ/мл.
4. Препарат C1–Inh по любому из пп. 1–3, где препарат C1–Inh подходит для подкожного или внутривенного применения.
5. Препарат C1–Inh по любому из пп. 1–3, дополнительно включающий одну или более дополнительных природных аминокислот, предпочтительно одну или две дополнительных аминокислоты, выбранные из аргинина и глицина.
6. Препарат C1–Inh по п.5, где концентрация аргинина находится в пределах 10–300 мМ, предпочтительно в пределах 20–250 мМ, более предпочтительно в пределах 30–150 мМ, наиболее предпочтительно в пределах 50–120 мМ.
7. Препарат C1–Inh по п.6, где концентрация глицина находится в пределах 5–200 мМ, предпочтительно в пределах 7–150 мМ, более предпочтительно в пределах 8–120 мМ, наиболее предпочтительно концентрация глицина находится в пределах 9–60 мМ.
8. Препарат C1–Inh по любому из пп. 1–7, дополнительно включающий соль, предпочтительно хлорид натрия, где концентрация соли предпочтительно находится в пределах 8–150 мМ, более предпочтительно в пределах 10–100 мМ, наиболее предпочтительно в пределах 15–80 мМ.
9. Препарат C1–Inh по любому из пп. 1–8, где pH препарата находится в пределах 6,0–8,0, предпочтительно в пределах 7,0–7,8, более предпочтительно в пределах 7,1–7,5.
10. Препарат C1–Inh по любому из пп. 1–8, где осмоляльность препарата C1–Inh находится в пределах 200–800 мОсмоль/кг, предпочтительно в пределах 200–600 мОсмоль/кг, более предпочтительно в пределах 250–500 мОсмоль/кг.
11. Препарат C1–Inh по любому из пп. 1–9, где общая концентрация аминокислот в препарате C1–Inh находится в пределах 50–600 мМ, предпочтительно в пределах 80–400 мМ, более предпочтительно в пределах 90–350 мМ, наиболее предпочтительно в пределах 100–350 мМ.
12. Препарат C1–Inh по любому из пп. 1–9, где препарат C1–Inh лиофилизирован.
13. Препарат C1–Inh по п.12, содержащий хлорид натрия и аргинин, отличающийся осмоляльностью 200–800 мОсмоль/кг и значением pH 6,0–8,0, в частности 7,0–7,8, предпочтительно значением pH 7,1–7,5.
14. Препарат C1–Inh по п.12, содержащий 10–100 мМ хлорида натрия, 5–400 мМ гистидина и 5–400 мМ аргинина.
15. Препарат C1–Inh по п.12, содержащий 25–35 мМ хлорида натрия, 10–20 мМ гистидина и 70–90 мМ аргинина, отличающийся осмоляльностью 200–800 мОсмоль/кг и значением pH 7,1–7,5.
16. Препарат C1–Inh по п.12, содержащий 25–35 мМ хлорида натрия, 20–40 мМ гистидина и 90–115 мМ аргинина, отличающийся осмоляльностью 200–800 мОсмоль/кг и значением pH 7,1–7,5.
17. Препарат C1–Inh по п.12, содержащий 25–40 мМ хлорида натрия, 100–140 мМ гистидина, 90–130 мМ аргинина и 5–30 мМ глицина, отличающийся осмоляльностью 380–500 мОсмоль/кг и значением pH 7,1–7,5.
18. Препарат C1–Inh по пп. 12–17, отличающийся биодоступностью подкожно применяемого C1–Inh больше 60% от применяемого внутривенно C1–Inh, вводимого в такой же дозе, определенной как площадь под кривой (AUC) за 168 часов.
19. Препарат C1–Inh по любому из пп. 13–18, отличающийся стабильностью в течение по меньшей мере 24 месяцев в условиях хранения при 1–35°C, в частности, при 1–30°C, еще более конкретно при 1–25°C.
20. Препарат C1–Inh по любому из пп. 1–11, где препарат является жидкостью.
21. Препарат C1–Inh по п.20, содержащий хлорид натрия и аргинин, отличающийся осмоляльностью 200–800 мОсмоль/кг и значением pH 6,0–8,0, в частности, 7,0–7,8, еще более конкретно значением pH 7,1–7,5.
22. Препарат C1–Inh по п.20, содержащий 10–100 мМ хлорида натрия, 5–400 мМ гистидина и 5–400 мМ аргинина, отличающийся осмоляльностью 200–800 мОсмоль/кг и значением pH 7,1–7,5.
23. Препарат C1–Inh по п.20, содержащий 10–100 мМ хлорида натрия, 10–100 мМ гистидина и 30–200 мМ аргинина, отличающийся осмоляльностью 200–800 мОсмоль/кг и значением pH 6,0–8,0.
24. Препарат C1–Inh по п.20, содержащий 25–35 мМ хлорида натрия, 100–140 мМ гистидина, 90–130 мМ аргинина и 5–30 мМ глицина, отличающийся осмоляльностью 380–500 мОсмоль/кг и значением pH 7,1–7,5.
25. Препарат C1–Inh по п.20, содержащий 25–35 мМ хлорида натрия, 20–40 мМ гистидина и 90–115 мМ аргинина, отличающийся осмоляльностью 200–350 мОсмоль/кг и значением pH 7,1–7,5.
26. Препарат C1–Inh по п.20, содержащий 25–35 мМ хлорида натрия, 10–20 мМ гистидина, 70–90 мМ аргинина и 35–65 мМ глицина, отличающийся осмоляльностью 200–350 мОсмоль/кг и значением pH 7,1–7,5.
27. Препараты C1–Inh по пп. 20–26, отличающиеся стабильностью в течение по меньшей мере 12 месяцев при 1–8°C, в частности, стабильностью в течение по меньшей мере 24 месяцев при 1–8°C.
28. Препараты C1–Inh по пп. 20–27, отличающиеся биодоступностью подкожно применяемого C1–Inh больше 60% от применяемого внутривенно C1–Inh, вводимого в такой же дозе, определяемой как AUC за 168 часов.
29. Препарат C1–Inh для применения в лечении наследственного или врожденного ангионевротического отека (НАО), где препарат C1–Inh определен согласно любому из пп. 1–28.
30. Набор, состоящий из первой емкости, содержащей препарат C1–Inh по любому из пп. 12–19, второй емкости, содержащей воду для инъекций, системы переноса, позволяющей производить восстановление лиофилизата в стерильных условиях, где ресуспендированный препарат C1–Inh можно хранить при комнатной температуре до одного месяца перед применением.
31. Набор, состоящий из шприца, предварительно наполненного препаратом C1–Inh по любому из пп. 20–29, где препарат стабилен в течение по меньшей мере 12 месяцев в условиях хранения при 1–8°C, в частности, в течение по меньшей мере 24 месяцев при 1–8°C.
32. Набор, состоящий из шприца, предварительно наполненного препаратами C1–Inh по пп. 20–29, где препарат стабилен в течение по меньшей мере 12 месяцев в условиях хранения при 1–8°C и в течение одного дополнительного месяца после нагревания до комнатной температуры, при условии, что комнатная температура 20–25°C в течение указанного дополнительного месяца не была превышена.
33. Набор, состоящий из устройства, подходящего для подкожного применения, такого как "нательный инъектор", предварительно наполненный препаратами C1–Inh по пп. 20–29, где препарат стабилен в течение по меньшей мере 12 месяцев в условиях хранения при 1–8°C и в течение одного дополнительного месяца после нагревания до комнатной температуры, при условии, что комнатная температура 20–25°C в течение указанного дополнительного месяца не была превышена.
34. Применение гистидина для стабилизации C1–Inh, где гистидин добавляют в буфер лекарственной формы C1–Inh, и где концентрация гистидина находится в пределах от 5 до 400 мМ.
35. Применение гистидина для повышения биодоступности подкожно вводимого C1–Inh, где гистидин добавляют в буфер лекарственной формы C1–Inh перед введением, и где концентрация гистидина находится в пределах от 5 до 400 мМ.