АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТАХ
NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND USE THEREOF IN MEDICINAL PREPARATIONS

[0001] Настоящая заявка обладает приоритетом относительно китайской заявки на патент №201310713840.8 и китайской заявки на патент №201410109513.6, поданной Государственным агентством интеллектуальной собственности Китая соответственно 19 декабря 2013 и 21 марта 2014, на обе упомянутых заявки имеются полные ссылки в настоящей заявке для справочных целей.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] Заявляемое изобретение относится к области медицины. Заявляются новые азотсодержащие гетероциклические соединения, способы их приготовления и их применение в качестве лекарственных препаратов, в частности, для лечения и профилактики фиброза ткани
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] Легкий фиброз органа или ткани называется фиброзом, тяжелый фиброз может вызвать повреждение ткани, ведущее к рубцеванию органа. Фиброзу ткани подвержены не только легкие и печень, но и все органы и системы человеческого тела. Множество факторов (таких, как воспаление, иммунная реакция, отравление, ишемия, изменения гемодинамики и прочие) вызывают повреждение паренхиматозных клеток. Это приводит к воспалению паренхиматозных клеток, деформации, некрозу и активированию соответствующих макрофагов для образования цитокинов и факторов роста, которые, в свою очередь, активируют находящийся в покое внеклеточный матрикс (ЕСМ) для производства клеток с последующим преобразованием клеток в миофибробласты. Миофибробласты пролиферируют с выделением цитокинов, воздействующих на макрофагов посредством паракринной активности. Миофибробласты способны синтезировать значительный объем коллагена ЕСМ. Одновременно снижается деградация ЕСМ, вызывая фиброз органа и ткани. Следовательно, возникновения и развитие фиброза органа и ткани является результатом взаимодействия множества факторов, таких, как клетка, цитокин и ЕСМ. Клетка, воспроизведенная ЕСМ, важна для возникновения фиброза органа или ткани. Поэтому одной из целей лекарственных препаратов для лечения фиброза органа и ткани, является клетка, воспроизведенная ЕСМ. Терапевтическая задача может быть достигнута путем ингибирования пролиферации клетки, активации и стимулирования клеточного апоптоза.
[0004] Это обусловлено разными функциями, морфологией и разными клетками основного компонента каждого органа или ткани, патогенез фиброза разных органов или тканей имеет как общие, так и индивидуальные черты. Клетка может воспроизводиться ЕСМ, одновременно с воспроизведением липоцитов в печени, гломерулярных мезангиальных клеток в гломеруле, почечных интерстициальных фибробластов в почечной интерстициальной ткани, легочных фибробластов в легких, кардиальных фибробластов в сердце и перитонеальных мезотелиальных клеток в брющной полости. В связи с этим существуют некоторые различия в патогенезе и задачах лечения фиброза различных органов или тканей.
[0005] В патенте ЕР 1138329А было заявлено противофиброзное лекарственное средство под названием пирфенидон (PFD, 5-метил-1-фенил-2-(1H)-пиридон). Экспериментами над животными с почечным фиброзом было установлено, что PFD может предотвратить разрастание ЕСМ или даже обратить его вспять; аналогичные результаты были получены при клинических испытаниях в процессе лечения пациентов со специфическим легочным фиброзом.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006] Заявляются новые соединения или фармацевтические композиции, которые могут оказаться более эффективными для профилактики или лечения фиброза тканей человека или животных. Заявляемые соединения по сравнению с пирфенидином не имеют скелетной формулы пиридона, не обнаруживают двойной агрегации пиридоном, и не представляют риска фототоксичности.
[0007] Заявляются соединения с формулой (I), показанной ниже, или стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или их пропрепарат,
1
2
где каждый из Q и Q независимо представляет собой N или СН;
X представляет собой N или СН;
2
m
t
2
m
t
2
m
6
6
6
6
J представляет собой -О-, -C(=S)-, -(CH)-O-, -С(=O)-, -С(=O)O-, -S(=O), -(CH)-N(R)-, -N(R)-, -S(=O)N(R)-, -CH=CH-, -N(R)C(=O)- или -(CH)-;
1
5
6
6
6
6
2
m
t
2
m
t
2
m
каждый R независимо представляет собой -Y-R, где каждый Y независимо представляет собой -О-, -C(=S)-, -(CH)-O-, -С(=O)-, -С(=O)O-, -S(=O)-, -(CH)-N(R)-, -N(R)-, -S(=O)N(R)-, -CH=CH-, -N(R)C(=O)- или -(CH)-;
1a
каждый R независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I, циано, гидрокси, амино, карбокси, алкил, галоалкил, алкокси, алкиламино, алкилтио, алкенил, алкинил, нитро, меркапто, гидроксиалкокси, гидроксиалкил, аминоалкокси, алкил-O-С(=O)-, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил, арилокси, гетероарилокси, галоалкокси или циклоалкилалкил;
2
3
каждый из R и R независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I, циано, гидрокси, карбокси, алкил, галоалкил, алкокси, гидроксиалкокси, гидроксиалкил, аминоалкокси, галоалкокси, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
4
каждый R независимо представляет собой Н, гидрокси, карбокси, амино, F, Cl, Br, I, циано, нитро, меркапто, алкил, галоалкил, алкокси, алкиламино, алкилтио, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
5
каждый R независимо представляет собой мостиковый гетеробициклил, мостиковый бициклил, сплавленный бициклил, сплавленный гетеробициклил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
6
каждый R независимо представляет собой Н, гидрокси, амино, алкил, галоалкил, алкокси, алкиламино, алкилтио, арил, арилалкил или гетероарил;
каждый t независимо принимает значение 0, 1 или 2;
каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый из n и р независимо принимает значение 0, 1, 2, 3 или 4; и
k принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;
2
m
2
m
t
2
m
6
6
6
6
где каждый из: -(CH)-O-, -(CH)-N(R)-, -N(R)-, -S(=O)N(R)-, -СН-СН-, -N(R)C(=O)-, -(СН)-, алкил, алкенил, алкинил, галоалкил, алкокси, гидроксиалкокси, гидроксиалкил, аминоалкокси, алкил-O-С(=O)-, арил, арилокси, гетероарилокси, галоалкокси, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, мостиковый гетеробициклил, мостиковый бициклил, сплавленный бициклил, сплавленный гетеробициклил, алкиламино и алкилтио независимо и дополнительно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из: Н, оксо (=O), F, Cl, Br, I, алкил -O-С(=O)-, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, галоалкил, циано, нитро, амино, алкиламино, меркапто, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси и галоалкокси.
[0008] В некоторых реализациях
5
5-12
5-12
5-12
5-12
6-10
6-10
1-4
1-9
1-9
1-4
2-10
2-10
1-4
3-10
3-10
1-4
каждый R независимо представляет собой С мостиковый гетеробициклил, С мостиковый бициклил, С сплавленный бициклил, С сплавленный гетеробициклил, С арил, С арил-С-алкил, С гетероарил, С гетероарил-С-алкил, С гетероциклил, С гетероциклил-C-алкил, С циклоалкил или С циклоалкил-С-алкил; и
6
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
6-10
6-10
1-4
1-9
каждый R независимо представляет собой Н, гидрокси, амино, C алкил, С галоалкил, С алкокси, С алкиламино, С алкилтио, С арил, С арил-С-алкил или С гетероарил;
2
m
2
m
t
2
m
1-4
1-4
1-4
5-12
5-12
5-12
5-12
6-10
6-10
1-4
1-9
1-9
1-4
2-10
2-10
1-4
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
6-10
6-10
1-9
1-9
1-4
6
6
6
6
где каждый из: -(CH)-O-, -(CH)-N(R)-, -N(R)-, -S(=O)N(R)-, -СН=СН-, -N(R)C(=O)-, -(СН)-, С алкил, С галоалкил, С алкокси, C мостиковый гетеробициклил, С мостиковый бициклил, С сплавленный бициклил, С сплавленный гетеробициклил, С арил, С арил-С-алкил, С гетероарил, С гетероарил-С-алкил, С гетероциклил, С гетероциклил-С-алкил, С циклоалкил, С циклоалкил-С-алкил, С алкиламино и С алкилтио независимо и дополнительно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из: Н, оксо (=O), F, Cl, Br, I, С алкил-O-С(=O)-, С алкил, С алкенил, С алкинил, С алкокси, С галоалкил, циано, нитро, амино, С алкиламино, меркапто, С алкилтио, С арил, Сарилокси, С гетероарил, С гетероарилокси и Сгалоалкокси.
[0009] В других реализациях
1a
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
6-10
6-10
1-4
1-9
1-9
1-4
2-10
2-10
1-4
3-10
6-10
1-9
1-4
3-10
1-4
каждый R независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I, циано, гидрокси, амино, карбокси, С алкил, С галоалкил, С алкокси, С алкиламино, С алкилтио, С алкенил, С алкинил, нитро, меркапто, Сгидроксиалкокси, C гидроксиалкил, С аминоалкокси, C алкил-O-С(=O)-, С арил, С арил-С-алкил, С гетероарил, С гетероарил-С-алкил, С гетероциклил, С гетероциклил-С-алкил, С циклоалкил, С арилокси, С гетероарилокси, С галоалкокси или С циклоалкил-С-алкил;
2
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
6-10
6-10
-1-6
1-9
1-9
1-6
2-10
2-10
1-6
3-10
3-10
1-6
каждый из: R и R независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I, циано, карбокси, гидрокси, C алкил, C галоалкил, C алкокси, C гидроксиалкокси, C гидроксиалкил, C аминоалкокси, C галоалкокси, С арил, С арил-С-алкил, С гетероарил, С гетероарил-С-алкил, С гетероциклил, С гетероциклил-С-алкил, С циклоалкил или С циклоалкил-С-алкил; и
4
1-4
1-6
1-4
1-4
1-4
6-10
6-10
1-4
1-9
1-9
1-6
2-10
2-10
1-6
3-10
3-10
1-6
каждый R независимо представляет собой Н, гидрокси, карбоксил, амино, F, Cl, Br, I, циано, нитро, меркапто, С алкил, С галоалкил, С алкокси, C алкиламино, С алкилтио, С арил, С арил-С-алкил, С гетероарил, С гетероарил-С-алкил, С гетероциклил, С гетероциклил-С-алкил, С циклоалкил или Сциклоалкил-С-алкил.
[0010] В некоторых реализациях заявляются соединения с формулой (II), показанной ниже, или стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или их пропрепарат,
1
2
где каждый из Q и Q независимо представляет собой N или СН;
2
m
J представляет собой -О- или -(СН)-; и
2
m
2
m
2
m
6
6
Y представляет собой -O-, -(CH)-O-, -(CH)-N(R)-, -N(R)- или -(СН)-.
5
3
4
6
1a
где каждый R, R, R, n, m, R, R и р определены в настоящей заявке.
[0011] В других реализациях
2
m
2
m
2
m
6
6
каждый Y представляет собой -О-, -(CH)-O-, -(CH)-N(R)-, -N(R)-или -(СН)-.
5
каждый R независимо представляет собой
или
1
2
3
4
7
где каждый Е, Е, Е и Е независимо представляет собой N или CR;
1
2
8
7
7a
каждый Т, Т и Т независимо представляет собой NR, -О-, -S- или -CRR-;
7
7a
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
6-10
6-10
1-9
1-9
1-4
каждый R и R независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I, С алкил-O-С(=O)-, С алкил, С алкенил, С алкинил, С алкокси, С галоалкил, циано, нитро, амино, C алкиламино, меркапто, C алкилтио, Сарил, С арилокси, С гетероарил, С гетероарилокси или С галоалкокси;
5
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
6-10
6-10
1-9
1-9
1-4
где каждый R независимо и дополнительно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из: Н, окси(=O), F, Cl, Br, I, С алкил -O-С(=O)-, С алкил, С алкенил, С алкинил, С алкокси, С галоалкил, циано, нитро, амино, С алкиламино, меркапто, С алкилтио, Сарил, С арилокси, С гетероарил, С гетероарилокси и С галоалкокси;
6
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
6-10
6-10
1-4
1-9
каждый R независимо представляет собой Н, гидрокси, амино, С алкил, С галоалкил, С алкокси, С алкиламино, С алкилтио, С арил, Сарил-С-алкил или С гетероарил;
8
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
6-10
1-9
каждый R независимо представляет собой Н, С алкил-O-С(=O)-, С алкил, С алкенил, С алкинил, С алкокси, С галоалкил, амино, С алкиламино, С алкилтио, Сарил или С гетероарил; и
m, как определено в настоящей заявке.
[0012] В других реализациях
5
каждый R независимо представляет собой
или
9
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
6-10
6-10
1-9
1-9
1-4
где каждый R и независимо представляет собой Н, оксо(=O), F, Cl, Br, I, С алкил-O-С(=O)-, C алкил, С алкенил, С алкинил, С алкокси, С галоалкил, циано, нитро, амино, С алкиламино, меркапто, С алкилтио, С арил, С арилокси, С гетероарил, С гетероарилокси или С галоалкилокси; и
каждый q независимо принимает значения 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.
[0013] В других реализациях
9
2-4
6-10
1-9
1-9
каждый R независимо представляет собой Н, оксо(=O), F, Cl, Br, I, метил-O-С(=O)-, этил-O-С(=O)-, пропил-O-С(=O)-, бутил-O-С(=O)-, терт-бутил -O-С(=O)-, изопропил-O-С(=O)-, метил, этил, пропил, бутил, терт-бутил, изопропил, этенил, 3-пропенил, пропенил, С алкинил, метокси, этокси, пропокси, бутокси, трифторметил, хлорметил, трифторэтил, 1-фторэтил, циано, нитро, амино, метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, меркапто, метилтио, этилтио, пропилтио, С арил, фенокси, С гетероарил, С гетероарилокси, трифторэтокси или трифторметокси.
[0014] В других реализациях
1a
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I, циано, гидрокси, амино, карбоксил, метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, 1-фторметил, 1-хлорэтил, метокси, пропокси, этокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метилтио, этилтио, С алкенил, С алкинил, нитро, меркапто, Сгидроксиалкокси, С гидроксиалкил, С аминоалкокси, С алкил-O-С(=O)-или фенил;
2
3
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый из R и R независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I, циано, карбоксил, гидрокси, метил, этил, пропил, бутил, терт-бутил, трифторметил, хлорметил, трифторэтил, 1-хлорэтил, метокси, этокси, пропокси, С гидроксиалкокси, C гидроксиалкил, Саминоалкокси, трифторметокси, 1-хлорэтокси, фенил или фенил-С-алкил; и
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I, циано, карбоксил, гидрокси, метил, этил, пропил, бутил, терт-бутил, трифторметил, хлорметил, трифторэтил, 1-хлорэтил, метокси, этокси, пропокси, Cгидроксиалкокси, С гидроксиалкил, Саминоалкокси, трифторметокси, 1-хлорэтокси, фенил или фенил-С-алкил.
[0015] Заявляемые фармацевтические композиции содержат соединение с формулой (I) или с формулой (II), приведенной в настоящей заявке, или стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, окись азота, гидрат, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или их пропрепарат; и дополнительно фармацевтически приемлемый носитель, инертный наполнитель, разбавитель, активатор, основу или их сочетание.
[0016] Заявляется применение соединения или фармацевтической композиции с формулой (I) или с формулой (II), приведенной в настоящей заявке, в производстве лекарственных средств для профилактики, регулирования, лечения или облегчения тяжести фиброза ткани или органа.
[0017] В некоторых реализациях фиброз ткани или органа представляет собой почечный интерстициальный фиброз, гломерулосклероз, фиброз печени, пневмосклероз, IPF, перитонеальный фиброз, миокардиальный фиброз, дерматофиброз, послеоперационные спайки, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, фиброз скелетных мышц, склеродермию, рассеянный склероз, фиброз поджелудочной железы, цирроз печени, миосаркому, нейрофиброму, легочный интерстициальный фиброз, диабетическую нефропатию, болезнь Альцгеймера или васкулярный фиброз.
[0018] Заявляется применение соединения или фармацевтической композиции с формулой (I) или с формулой (II), приведенной в настоящей заявке, для профилактики, регулирования, лечения или облегчения тяжести фиброза ткани или органа.
[0019] В некоторых реализациях фиброз ткани или органа представляет собой почечный интерстициальный фиброз, гломерулосклероз, фиброз печени, пневмосклероз, IPF, перитонеальный фиброз, миокардиальный фиброз, дерматофиброз, послеоперационные спайки, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, фиброз скелетных мышц, склеродермию, рассеянный склероз, фиброз поджелудочной железы, цирроз печени, миосаркому, нейрофиброму, легочный интерстициальный фиброз, диабетическую нефропатию, болезнь Альцгеймера или васкулярный фиброз.
[0020] Заявляется способ профилактики, регулирования, лечения или облегчения тяжести фиброза ткани или органа, заключающийся в приеме пациентом терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции.
[0021] В некоторых реализациях фиброз ткани или органа представляет собой почечный интерстициальный фиброз, гломерулосклероз, фиброз печени, пневмосклероз, IPF, перитонеальный фиброз, миокардиальный фиброз, дерматофиброз, послеоперационные спайки, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, фиброз скелетных мышц, склеродермию, рассеянный склероз, фиброз поджелудочной железы, цирроз печени, миосаркому, нейрофиброму, легочный интерстициальный фиброз, диабетическую нефропатию, болезнь Альцгеймера или васкулярный фиброз.
[0022] Заявляются способы профилактики, регулирования, лечения или облегчения тяжести фиброза ткани или органа, заключающиеся в приеме пациентом терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции.
[0023] В некоторых реализациях фиброз ткани или органа представляет собой почечный интерстициальный фиброз, гломерулосклероз, фиброз печени, пневмосклероз, IPF, перитонеальный фиброз, миокардиальный фиброз, дерматофиброз, послеоперационные спайки, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, фиброз скелетных мышц, склеродермию, рассеянный склероз, фиброз поджелудочной железы, цирроз печени, миосаркому, нейрофиброму, легочный интерстициальный фиброз, диабетическую нефропатию, болезнь Альцгеймера или васкулярный фиброз.
[0024] Заявляется применение соединения с формулой (I) или с формулой (II), или заявляемого фармацевтической композиции для профилактики, регулирования, лечения или облегчения тяжести фиброза ткани или органа.
[0025] Заявляются способы профилактики, регулирования, лечения или облегчения тяжести фиброза ткани или органа, заключающиеся в приеме пациентом терапевтически эффективного количества заявляемого соединения.
[0026] Заявляется применение фармацевтической композиции с формулой (I) или с формулой (II), приведенной в настоящей заявке, в производстве лекарственных средств для профилактики, регулирования, лечения или облегчения тяжести фиброза ткани или органа.
[0027] Заявляется применение соединения или фармацевтической композиции с формулой (I) или с формулой (II), приведенной в настоящей заявке, для регулирования, лечения или облегчения тяжести фиброза ткани или органа человека или животного, заключающееся в приеме пациентом терапевтически эффективного количества (а) заявляемого соединения или фармацевтической композиции.
[0028] Заявляются также способы приготовления, способы приготовления, способы сепарирования и способы очистки соединений с формулой (I) или с формулой (II).
[0029] Предшествующая часть объединяет некоторые аспекты заявляемого изобретения и не является ограничительной по своей сути. Эти и другие аспекты, а также реализации более подробно раскрыты ниже.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ОБЩАЯ ТЕРМИНОЛОГИЯ
[0030] Ссылки будут приводиться на конкретные реализации заявляемого изобретения, примеры которых иллюстрированы прилагаемыми скелетными и аналитическими формулами. Предполагается, что заявляемое изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, включенные в область заявляемого изобретения согласно пунктам патентной формулы. Специалисты ознакомятся с многими способами и материалами, сходными или эквивалентными заявляемым, что может быть использовано в реализации заявляемого изобретения. Заявляемое изобретение ни в коей мере не ограничивается описываемыми способами и материалами. Если один или более включенных в настоящую заявку источников, патентов или аналогичных материалов отличается или противоречит настоящей заявке, включая, но не ограничиваясь оговоренными терминами, использованием терминов, описанными технологиями и тому подобными элементами, приоритет остается за настоящей заявкой.
[0031] В отсутствие иных указаний в настоящей заявке следует пользоваться приведенными ниже определениями. В целях настоящей заявки на изобретение названия химических элементов приводятся в соответствии с периодической системой химических элементов, версия СAS, и «Справочником по химии и физике», 75 издание. 1994. Кроме того, основные принципы органической химии излагаются в монографии «Органическая химия», Томас Соррелл; University Science Books, Sausalito: 1999, и Смит и соавторы, "Углубленный курс органической химии Марча", John Wiley & Sons, Inc., New York: 2007, ссылки приводятся на полные варианты перечисленных выше изданий.
2
2
[0032] Заявляемые соединения могут быть дополнительно замещены одним или более заместителями, например, приведенными ниже, или как проиллюстрировано конкретными классами, подклассами и реализациями изобретения. Фраза «дополнительно замещен» будет использоваться взаимозаменяемо с фразой «замещен или не замещен». В основном термин «замещен», независимо от того, предшествует ли ему термин «дополнительно» или нет, относится к замене одного или более водородных радикалов в данной структуре радикалом заданного заместителя. В отсутствие иных указаний дополнительно замещенная группа может иметь заместитель на каждой замещаемой позиции группы. Когда более чем одна позиция данной структуры может быть замещена более чем одним заместителем, отобранным из указанной группы, заместитель на каждой позиции может быть либо тем же самым, либо другим, где в число заместителей входят, без ограничения перечисленным далее, Н, оксо (=O), F, Cl, Br, I, алкил -O-С(=O)-, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, галоалкил, циано, нитро, амин, алкиламин, меркапто, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, галоалкокси, гидрокси, гетероциклил, карбокси, гидрокси-замещенный алкокси, гидрокси-замещенный алкил-С(=O)-, алкил-С(=O)-, алкил-S(=O)-, алкил-S(=O)-, гидрокси-замещенный алкил-S(=O)-, гидрокси-замещенный алкил-S(=O)-, карбоксиалкокси, и подобные вещества.
[0033] Термин «алифатический» или «алифатическая группа» относится к линейной (т.е. неразветвленной) или к разветвленной, замещенной или незамещенной углеводородной цепочке, которая насыщена полностью или содержит одно или два фрагмента ненасыщения. В отсутствие иных указаний алифатические группы содержат 1-20 атомов углерода. В некоторых реализациях алифатические группы содержат 1-10 атомов углерода. В других реализациях алифатические группы содержат 1-8 атомов углерода. В других реализациях алифатические группы содержат 1-6 атомов углерода. В некоторых других реализациях алифатические группы содержат 1-4 атома углерода, а в других реализациях алифатические группы содержат 1-3 атома углерода. К подходящим алифатическим группам относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные или алкинильные группы, такие, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, терт-бутил, гексил, изобутил, s-бутил, этенил, и подобные.
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
3
3
2
2
2
2
3
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
3
3
2
3
3
2
3
2
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
3
3
3
[0034] Термин «алкил» относится к насыщенному линейному или разветвленному цепному моновалентному углеводородному радикалу с 1-20 атомами углерода, 1-10 атомами углерода, 1-6 атомами углерода, 1-4 атомами углерода, или 1-3 атомами углерода, где алкильный радикал независимо или дополнительно замещен одним или более заместителями, приведенными в настоящей заявке. Примерами алкильных групп являются, не ограничиваясь перечисленным далее, метил (Me, -СН), этил (Et, -СНСН), 1-пропил (n-Pr, n-пропил, -СНСНСН), 2-пропил (i-Pr, i-пропил, -СН(СН)), 1-бутил (n-Bu, n-бутил, -СНСНСНСН), 2-метил-1-пропил (i-Bu, i-бутил, -СНСН(СН)), 2-бутил (s-Bu, s-бутил, -СН(СН)СНСН), 2-метил-2-пропил (t-Bu, t-бутил, -С(СН)), 1-пентил (n-пентил, -СНСНСНСНСН), 2-пентил (-СН(СН)СНСНСН), 3-пентил (-СН(СНСН)), 2-метил-2-бутил (-С(СН)СНСН), 3-метил-2-бутил (-СН(СН)СН(СН)), 3-метил-1-бутил (-СНСНСН(СН)), 2-метил-1-бутил (-СНСН(СН)СНСН), 1-гексил (-СНСНСНСНСНСН), 2-гексил (-СН(СН)СНСНСНСН), 3-гексил (-СН(СНСН)(СНСНСН)), 2-метил-2-пентил (-С(СН)СНСНСН), 3-метил-2-пентил (-СН(СН)СН(СН)СНСН), 4-метил-2-пентил (-СН(СН)СНСН(СН)), 3-метил-3-пентил (-С(СН)(СНСН)), 2-метил-3-пентил (-СН(СНСН)СН(СН)), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН)СН(СН)), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН)С(СН), 1-гептил, 1-октил, и подобные. Термин «алкил» и префикс «алк-» относится как к прямой, так и к разветвленной насыщенной углеродной цепочке. Термин «алкилен», используемый в настоящей заявке, относится к насыщенной дивалентной углеводородной группе, полученной из прямой или разветвленной цепочки насыщенного углеводорода путем удаления двух атомов водорода; примером может служить метилен, этилен, изопропилен и подобные.
2
2
2
2
2
2
2
[0035] Термин «алкенил» относится к линейному или разветвленно-цепочечному моновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 12 атомов углерода, 2-8 атомов углерода, 2-6 атомов углерода, или 2-4 атома углерода с, по меньшей мере, одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, двойная связь sp, где алкенильный радикал может быть независимо и дополнительно замещен независимо одним или более заявляемыми заместителями, и включать радикалы с ориентацией «цис » и «транс», или, альтернативно, с ориентациями «Е» и «Z». К некоторым неограничительным примерам относятся этиленил или винил (-СН=СН), аллил (-СНСН=СН), бутенил (-СНСНСН=СН), и подобные.
2
[0036] Термин «алкинил» относится к линейному или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу, содержащему 2-12 атомов углерода, 2-8 атомов углерода, 2-6 атомов углерода, или 2-4 атома углерода с по меньшей мере одним участком ненасыщенности, например, углерод-углерод, тройная связь sp, где алкинильный радикал может быть независимо и дополнительно замещен одним или более заявляемыми заместителями. К некоторым неограничительным примерам относится этинил (-С=СН), пропаргил (-СНС=СН), и подобные.
[0037] Термин «гидроксиалкил» или «гидрокси-замещенный алкил» относится к алкильной группе, замещенной одной или более гидрокси группами, причем алкильная группа определена в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам относятся гидроксиметил, гидроксиэтил, 1,2-дигидроксиэтил и подобные.
2
[0038] Термин «гетероатом» относится к перечисленным далее химическим элементам: кислород, сера, азот, фосфор или кремний, включая любую окисленную форму азота, серы или фосфора; кватернизованную форму любого азотистого основания; или замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролил), NH (как в пирролидинил) или NR (как в N-замещенном пирролидиниле); или -СН- в гетероцикле был окислен для образования -С(=O)-.
[0039] Термин «галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br), или йоду (I).
[0040] Термин «ненасыщенный» относится к функциональной группе с одной или более единицей ненасыщения.
2
2
[0041] Термин «алкокси» или «алкилокси» относится к ранее определенной алкильной группе, присоединенной к главному атому углерода атомом кислорода. К некоторым неограничительным примерам относятся метокси, пропокси, бутокси и подобные. При этом алкокси, определенный выше, может быть замещенным или незамещенным, где заместителями могут быть, без ограничения перечисленным далее, Н, оксо (=O), F, Cl, Br, I, алкил -O-С(=O)-, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, галоалкил, циано, нитро, амин, алкиламин, меркапто, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, галоалкокси, гидрокси, гетероциклил, карбокси, гидрокси-замещенный алкокси, гидрокси-замещенный алкил-С(=O)-, алкил-С(=O)-, алкил-S(=O)-, алкил-S(=O)-, гидрокси-замещенный алкил-S(=O)-, гидрокси-замещенный алкил-S(=O)-, карбоксиалкокси, и подобные.
[0042] Термин «галоалкил», «галоалкенил» или «галоалкокси» относится к алкильной группе, алкенильной группе или алкокси группе, замещенной одним или более атомами галогена. К некоторым неограничительным примерам относятся трифторметил, 2-хлор-этенил, трифторметокси и подобные.
[0043] Термин «гидроксиалкокси» относится к алкокси группе, замещенной одной или более гидрокси группами, причем алкокси группа определена выше. К некоторым неограничительным примерам относятся гидроксиметокси, гидроксиэтокси, 1,2-дигидроксиэтокси и подобные.
[0044] Термин «алкамино» или «алкиламино» охватывает «N-алкиламино» и «N,N-диалкиламино», где аминогруппы независимо замещены одним или двумя алкильными радикалами. В некоторых реализациях алкиламино группы представляют собой нижние алкиламино группы с одной или двумя алкильными группами с 1-6 атомами углерода, прикрепленными к атому азота. В других реализациях алкиламино группа представляет собой нижнюю алкиламино группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода. К некоторым неограничительным примерам алкиламино группы относятся моноалкиламино или диалкиламино, такие, как N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, и подобные.
2
2
[0045] Термин «циклоалифатический», «карбоцикл», «карбоциклил» или «циклоалкил» относится к моновалентному или мультивалентному, неароматическому, насыщенному или частично насыщенному кольцу, не содержащему гетероатомов, включающему в себя от 3 до 12 атомов углерода, как, например, моноцикличное кольцо или от 7 до 12 атомов углерода, как, например, бициклическое или трициклическое кольцо. Бициклические карбоциклы с 7-12 кольцевыми атомами могут быть построены как бицикло [4, 5], [5, 5], [5, 6] или [6, 6] система, и бициклические карбоциклы с 9 или 10 кольцевыми атомами могут быть построены как бицикло [5, 6] или [6, 6] система. К некоторым неограничительным примерам циклоалифатических групп относятся циклоалкил; циклоалкенил и циклоалкинил. Дополнительные примеры циклоалифатической группы включают в себя циклопропил; циклобутил; циклопентил; 1-циклопент-1-энил; 1-циклопент-2-энил; 1-циклопент-3-энил, циклогексил; 1-циклогекс-1-энил; 1-циклогекс-2-энил; 1-циклогекс-3-энил; циклогексадиэнил; циклопентил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил, адамантил, и подобные. При этом «циклоалифатический», «карбоцикл», «карбоциклил» или «циклоалкил» может быть замещенным или незамещенным, где заместителями могут быть, без ограничения перечисленным далее, Н, оксо (=O), F, Cl, Br, I, алкил -O-С(=O)-, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, галоалкил, циано, нитро, амин, алкиламин, меркапто, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, галоалкокси, гидрокси, гетероциклил, карбокси, гидрокси-замещенный алкокси, гидрокси-замещенный алкил-С(=O)-, алкил-С(=O)-, алкил-S(=O)-, алкил-S(=O)-, гидрокси-замещенный алкил-S(=O)-, гидрокси-замещенный алкил-S(=O)-, карбоксиалкокси, и подобные.
[0046] Термин «циклоалкилокси» или «карбоциклилокси» относится к дополнительно замещенному циклоалкильному радикалу или карбоциклильному радикалу, определенному в настоящей заявке, прикрепленному к атому кислорода, которые соединен с остаточной частью молекулы. К некоторым неограничительным примерам относятся циклопропилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, гидрокси-замещенный циклопропилокси, и подобные.
[0047] Термин «циклоалкилалифатический» или «карбоциклоалифатический» относится к алифатической группе, замещенной одной или более циклоалкильными группами или карбоциклическими группами, где карбоциклическая группа, циклоалкильная группа и алифатическая группа определены в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам относятся циклопропилметил, циклопропилэтил, циклопропилпропил, циклопентилметил, циклогексилэтил и подобные.
[0048] Термин «циклоалкилалкокси» («карбоциклилалкокси») относится к алкокси группе, замещенной одной или более циклоалкильными группами или карбоциклическими группами, где карбоциклическая группа, циклоалкильная группа и алкокси группа определены в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам относятся циклопропилметокси, циклопропилэтокси, циклопентилэтокси, циклогексилэтокси, циклогексилметокси, циклопропилпропокси и подобные
2
2
2
2
[0049] Термины «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалифатический» или «гетероциклический», используемые в настоящей заявке как взаимозаменяемые, относятся к моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, в которой один или более звеньев кольца независимо выбраны из гетероатомов и которая полностью насыщена, или содержит один или более фрагмент ненасыщения, который, однако, не является ароматическим, при наличии единственной точки соединения с оставшейся частью молекулы. Один или более кольцевых атомов дополнительно и независимо замещены одним или более приведенными в настоящей заявке заместителями. В некоторых реализациях «гетероцикличная», «гетероциклильная», «гетероциклоалифатическая» или «гетероциклическая» группа представляет собой моноцикл из 3-7 кольцевых звеньев (например, от 1 до 6 атомов углерода и, от 1 до 3 гетероатомов, отобранных из N, О, Р и S, где S или Р дополнительно замещен одной или более оксо для получения группы SO или SO, РО или PO, при условии, что в 3-членном кольце имеется только один гетероатом), или бицикл, содержащий от 7 до 10 кольцевых звеньев (например, от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О, Р или S, где S или Р дополнительно замещены одним или более оксо для формирования группы SO или SO, РО или PO).
2
2
[0050] Гетероцикл может быть углеродным радикалом или гетероатомным радикалом. Термин «гетероциклил» также включает в себя гетероциклические радикалы, со сплавленным, частично ненасыщенным кольцом, или гетероциклическим кольцом. К некоторым неограничительным примерам гетероциклических колец относятся пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиэнил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидропирролил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиэтанил, пиперидино, гомопиперидинил, эпоксипропил, азепанил, оксепанил, тиэпанил, 4-метокси-пиперидин-1-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, пирролин-1-ил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидротиэнил, тиазолидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 1,2,3,4-тетрагидроизоквинолинил, 1,2,6-тиадиазан-1-1-диоксо-2-ил, 4-гидрокси-1,4-азафосфин-4-оксид-1-ил, 2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)этанон-4-ил, 2-гидрокси-1-(5,6-дигидро-1,2,4-триазин-1(4H)-ил)этанон-4-ил, 5,6-дигидро-4H-1,2,4-оксадиазин-4-ил, 2-гидрокси-1-(5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)этанон-4-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил азабицикло[2.2.2]гексанил, 2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-6-ил, 4,5,6,7-тетрагидроизоксазол[4,3-с]пиридин-5-ил, 3H-индолил-2-оксо-5-азабицикло[2.2.1]гептап-5-ил, 2-оксо-5-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил, квинолизинил и N-пиридил карбамид. В качестве неограничительного примера гетероциклического кольца дополнительно относится 1,1-диоксо-тиоморфолинил, гетероциклическая группа, где 2 атома углерода в кольце, замещенные оксо (=O) функциональными группами, представляют собой пиримидиндионил и 2-оксо-пиридинил. Гетероциклическая группа по настоящей заявке может быть замещенной или незамещенной, где заместителями могут быть, без ограничения перечисленным далее, Н, оксо (=O), F, Cl, Br, I, алкил -O-С(=O)-, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, галоалкил, циано, нитро, амин, алкиламин, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, галоалкилокси, гидрокси, гетероциклил, карбокси, гидрокси-замещенный алкокси, гидрокси-замещенный алкил-С(=O)-, алкил-С(=O)-, алкил-S(=O)-, алкил-S(=O)-, гидрокси-замещенный алкил-S(=O)-, гидрокси-замещенный алкил-S(=O)-, карбоксиалкокси, и подобные.
[0051] Термин «гетероциклилалкил» относится к гетероциклично-замещенному алкил радикалу. Термин «гетероциклилалкокоси» относится к гетероциклично-замещенному алкокси радикалу, где атом кислорода служит точкой крепления к остаточной части молекулы. Термин «гетероциклилалкиламино» относится к гетероциклично-замещенному алкиламино радикалу, где атом азота служит точкой крепления к остаточной части молекулы. К некоторым неограничительным примерам гетероциклила, алкила, алкокси и алкиламина относятся пиррол-2-илметил, морфолин-4-илэтил, морфолин-4-илэтокси, пиперазин-4-илэтокси, пиперидин-4-илэтиламин, и подобные.
[0052] Термин «гетероциклилалифатический» относится к гетероциклично-замещенной алифатической группе, где гетероциклический радикал и алифатическая группа определены в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам относятся пиррол-2-илметил, пиперидин-2-илэтил, пиперазин-2-илэтил, пиперидин-2-илметил, и подобные.
2
2
[0053] Термин «арил» используется автономно или как часть более крупной функциональной группы, как «арилалкил», «аралкокси» или «арилоксиалкил» и относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим карбоциклическим кольцевым системам с общим количеством звеньев цепи от шести до четырнадцати, где по меньшей мере одно кольцо системы является ароматическим, и где каждое кольцо системы содержит от 3 до 7 звеньев цепи и имеет по единственную точку крепления к остальной части молекулы. Термин «арил» допускается использовать взаимозаменяемо с термином «арильное кольцо». К некоторым неограничительным примерам арильных колец следует отнести фенил; нафтил и антрацен. И арил по настоящей заявке может быть замещенным или незамещенным, где заместителями могут быть, без ограничения перечисленным далее, Н, оксо (=O), F, Cl, Br, I, алкил -О-С(=O)-, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, галоалкил, циано, нитро, амин, алкиламин, меркапто, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, галоалкилокси, гидрокси, гетероциклил, карбокси, гидрокси-замещенный алкокси, гидрокси-замещенный алкил-С(=O)-, алкил-С(=O)-, алкил-S(=O)-, алкил-S(=O)-, гидрокси-замещенный алкил-S(=O)-, гидрокси-замещенный алкил-S(=O)-, карбоксиалкокси, и подобные.
[0054] Термин «аралкил» или «арилалкил» относится к алкильной группе, замещенной одной или более арил-замещенными группами, причем алкильная группа определена в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам относятся фенилэтил, бензил, p-толилэтил, и подобные.
[0055] Термин «арилокси» относится к дополнительно замещенным арильным радикалам по настоящей заявке, прикрепленным к атому кислорода, где атом кислорода служит точкой крепления к остаточной части молекулы. Причем арильные радикалы определены в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам относятся фенилокси, метилфенилокси, этилфенилокси, и подобные.
2
2
2
2
[0056] Термин «гетероарил» используется автономно или как часть более крупной функциональной группы, как «гетероарилалкил», или «гетероарилалкокси» и относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим карбоциклическим кольцевым системам с общим количеством звеньев цепи от пяти до четырнадцати, где по меньшей мере одно кольцо системы является ароматическим, и где как минимум одно кольцо системы содержит один или больше гетероатомов (гетероатомы выбраны из -С(=O)-, N, О, Р, S, где S или Р дополнительно замещены одним или более оксо для образования группы SO, SO, РО или PO), причем каждое кольцо системы содержит от 3 до 7 кольцевых звеньев при единственной точке крепления к остаточной части молекулы, где бициклическая или трициклическая кольцевая система сплавлена для образования кольца. Гетероарил может крепиться к основной структуре на любом гетероатоме или атоме углерода, создавая стабильное соединение. Гетероарильная группа может представлять собой 3-7-звенное бициклическое кольцо или 7-10-звенное бициклическое кольцо, или 10-15-звенное трициклическое кольцо. И гетероарил или гетероарильные кольца по настоящей заявке могут быть замещенными или незамещенными, где заместителями могут быть, без ограничения перечисленным далее, Н, оксо (=O), F, Cl, Br, I, алкил -O-С(=O)-, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, галоалкил, циано, нитро, амин, алкиламин, меркапто, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, галоалкилокси, гидрокси, гетероциклил, карбокси, гидрокси-замещенный алкокси, гидрокси-замещенный алкил-С(=O)-, алкил-С(=O)-, алкил-S(=O)-, алкил-S(=O)-, гидрокси-замещенный алкил-S(=O)-, гидрокси-замещенный алкил-S(=O)-, карбоксиалкокси, и подобные.
[0057] К некоторым неограничительным примерам подходящей гетероарильной группы относятся следующие моноциклы: 2-фуранил, 3-фуранил, тиэнил, N-имидазолил, пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, метилимидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 4-метилизоксазол-5-ил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-оксо-пиридинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиэнил, 3-тиэнил, пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил; 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, пиразинил, 2-пиразинил, 1,3,5-триазинил; и следующие бициклы: бензимидазолил, бензофурил, квиназолинил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензо[d]тиазол-2-ил, имидазо [1,5-а]пиридин-6-ил, 1,7-нафтиридинил, 1,5-нафтиридинил, 2Н-изоиндолил, индолил (например, 2-индолил), пуринил, квинолинил (например, 2-квинолинил, 3-квинолинил, 4-квинолинил), и изоквинолинил (например, 1-изоквинолинил, 3-изоквинолинил или 4-изоквинолинил), бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, бензо[d][1,3] диоксолил, бензо[d]изотиазолил, квиназолинил, 6H-циклопента[b]фурил, 5H-циклопента[с]пиридил, 5Н-циклопента[с]пиразинил, 7H-циклопента[с]пиридил, 7Н-циклопента[d]пиримидинил, бензо[d][1,3]диоксолил, бензо[с]изоксазолил, бензо[d]изоксазолил, фталазинил, 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-с]пиридил, 1H-пирроло[3,2-b]пиридил, 7H-циклопента[b]пиридил, изобензофурил, 2Н-изоиндолил, 1H-изоиндолил, дигидробензофурил, дигидробензотиэнил, дигидроиндолил, дигидро-1H-пирролопиридил, 7H-пирроло[3,4-b]пиридил, циклопента[b]пиразинил, 1H-бензо[d]имидазолил, бензо[с]тиэнил, 7Н-пиразоло[3,4-b] пиридил, и подобные.
[0058] Термин «гетероариокси» или «гетероарилокси» относится к дополнительно замещенным арильным радикалам по настоящей заявке, прикрепленным к атому кислорода, где атом кислорода служит точкой крепления к остаточной части молекулы. К некоторым неограничительным примерам относятся пирид-2-илокси, тиазол-2-илокси, имидазол-2-илокси, пиримидин-2-илокси, и подобные.
2
2
[0059] Термин «сульфамид», «аминосульфонил» или «сульфонамидил» относится к сульфонил радикалу, замещенному амин радикалом, с образованием сульфонамида (-SONH).
2
2
2
[0060] Термины «карбокси» или «карбоксил», используемые как автономно, так и совместно с другими терминами, относятся к -COH; с такими, как «карбоксиалкил», относятся к СНСОН. Термин «карбонил», используемый как автономно так и совместно с другими терминами, такими, как «аминокарбонил» или «карбонилокси», относится к -(С=O)-.
[0061] Термин «карбоксиалкокси» относится к алкокси группе, замещенной одной или более карбокси группами, причем алкокси группа и карбокси группа определена в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам относятся карбоксиметокси, карбоксиэтокси, и подобные.
[0062] Термин «аминоалкокси» относится к алкокси группе, замещенной одной или более амино группами, причем алкокси группа и амино группа определена в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам относятся аминметокси, аминэтокси, и подобные.
[0063] Термин «алкил-С(=O)-» относится к дополнительно замещенным алкил радикалам, определенным в настоящей заявке, соединенным с карбонил (-С(=O)-) радикалом, а карбонил радикал, в свою очередь, соединен с остаточной частью молекулы, где алкил определен в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам относятся метилкарбонил, этилкарбонил, и подобные.
[0064] Термин «алкил-O-С(=O)-» относится к дополнительно замещенным алкил радикалам, определенным в настоящей заявке, соединенным с -O-С(=O) радикалом, а карбонил радикал соединен с остаточной частью молекулы, где алкил определен в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам относятся метил -O-С(=O)-, этил-O-С(=O)-, и подобные.
[0065] Термин «гидроксиалкилкарбонил» относится к гидрокси-замещенному алкилу, соединенному с карбонил (-С(=O)-) радикалом, а карбонил радикал, в свою очередь, соединен с остаточной частью молекулы, где алкил определен в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам относятся гидроксиметилкарбонил, 1,2-дигидроксиэтилкарбонил, и подобные.
3
[0066] Термин «алкилтио» относится к радикалам, содержащим линейный или разветвленный алкил радикал, включающий в себя от одного до десяти атомов углерода, прикрепленный к дивалентному атому серы. В некоторых реализациях алкилтио радикалы представляют собой нижние алкилтио радикалы, содержащие от одного до трех атомов углерода. К некоторым неограничительным примерам «алкилтио» относится метилтио (CHS-).
[0067] Термин «галоалкилтио» относится к радикалам, содержащим галоалкил радикал, включающий в себя от одного до десяти атомов углерода, прикрепленный к дивалентному атому серы. В других реализациях галоалкилтио радикалы представляют собой нижние галоалкилтио радикалы, содержащие от одного до трех атомов углерода. К некоторым неограничительным примерам «галоалкилтио» относится трифторметилтио.
[0068] Термин «гетероарилалкил» относится к алкил группам, замещенным одним или гетероарил радикалами, причем гетероарил радикал и алкил группа определена в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам гетероарилалкила относятся имидазол-2-метил, фуран-2-этил, индол-3-метил, и подобные.
[0069] Термин «аминоалкил» относится к линейным или разветвленным алкил радикалам, содержащим от одного до десяти атомов углерода, замещенным одним или более амин радикалами. В некоторых реализациях аминоалкил радикалы являются «нижними аминоалкил радикалами», имеющими от одного до шести атомов углерода и один или более амин радикалов. К некоторым неограничительным примерам таких радикалов относятся аминометил; аминоэтил; аминопропил; аминобутил или аминогексил.
[0070] Термин «карбоксиалкил» относится к линейным или разветвленным алкил радикалам, содержащим от одного до десяти атомов углерода, замещенным одним или более карбокси радикалами. К некоторым неограничительным примерам таких радикалов относятся карбоксиметил, карбоксипропил, и подобные.
[0071] Термин «гетероарилалкокси» относится к окси-содержащим гетероарилалкил радикалам, прикрепленным к другим радикалам посредством атома кислорода, где гетероарилалкил радикалы определены в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам таких радикалов относятся пиридин-2-илметокси, тиазол-2-илэтокси, имидазол-2-илэтокси, пиримидин-2-илпропокси, пиримидин-2-илметокси, и подобные.
[0072] Термин «циклоалкилалкил» относится к циклоалкил-замещенным алкил радикалам. К некоторым неограничительным примерам таких радикалов относится циклогексилметил. Циклоалкил в радикалах может быть дополнительно замещен гало, алкилом алкокси или гидрокси.
2
2
[0073] Термины «сплавленный бициклический», «сплавленный циклический», «сплавленный бициклил» и «сплавленный циклил», используемые как взаимозаменяемые, относятся к насыщенной или ненасыщенной бициклической кольцевой системе, не являющейся ароматической. Такая система может содержать изолированные или сопряженные ненасыщенные, но не ароматические или гетероароматические кольца в корневой структуре (однако может вслед за тем иметь ароматическое замещение). Каждое циклическое кольцо сплавленного бициклила может быть либо карбоцикличным, либо гетероалицикличным. К некоторым неограничительным примерам сплавленной бициклической кольцевой системы относятся гексагидро-фуро[3,2-b]фуран, 2,3,3а,4,7,7а-гексагидро-1H-инден, 7-азабицикло [2.3.0] гептан, сплавленный бицикло[3.3.0]октан, сплавленный бицикло[3.1.0]гексан, 1,2,3,4,4а,5,8,8а-октагидро-нафтален, и подобные. И сплавленный бициклил по настоящей заявке может быть замещенным или незамещенным, где заместителями могут быть, без ограничения перечисленным далее, Н, оксо (=O), F, Cl, Br, I, алкил -O-С(=O)-, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, галоалкил, циано, нитро, амин, алкиламин, меркапто, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, галоалкилокси, гидрокси, гетероциклил, карбокси, гидрокси-замещенный алкокси, гидрокси-замещенный алкил-С(=O)-, алкил-С(=O)-, алкил-S(=O)-, алкил-S(=O)-, гидрокси-замещенный алкил-S(=O)-, гидрокси-замещенный алкил-S(=O)-, карбоксиалкокси, и подобные.
2
2
2
2
[0074] Термин «сплавленный гетеробициклил» относится к насыщенной или ненасыщенной сплавленной кольцевой системе, не являющейся ароматической. Такая система может содержать изолированные или сопряженные ненасыщенные, но не ароматические или гетероароматические кольца в корневой структуре (однако может вслед за тем иметь ароматическое замещение). Где как минимум одно кольцо системы содержит один или больше гетероатомов, причем каждое кольцо системы содержит от 3 до 7 кольцевых звеньев и включает в себя от одного до шести атомов углерода, и от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О, Р, S, где S или Р дополнительно замещен одним или более оксо для образования группы SO, SO, РО или PO. К некоторым неограничительным примерам сплавленной гетеробициклической кольцевой системы относятся гексагидро-фуро[3,2-b]фуран, 7-азабицикло[2.3.0]гептан, и подобные. И сплавленный гетеробициклил по настоящей заявке может быть замещенным или незамещенным, где заместителями могут быть, без ограничения перечисленным далее, Н, оксо (=O), F, Cl, Br, I, алкил -O-С(=O)-, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, галоалкил, циано, нитро, амин, алкиламин, меркапто, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, галоалкилокси, гидрокси, гетероциклил, карбокси, гидрокси-замещенный алкокси, гидрокси-замещенный алкил-С(=O)-, алкил-С(=O)-, алкил-S(=O)-, алкил-S(=O)-, гидрокси-замещенный алкил-S(=O)-, гидрокси-замещенный алкил-S(=O)-, карбоксиалкокси, и подобные.
[0075] Термин «сплавленный бициклилалкил» относится к алкильным группам, замещенным одной или более сплавленными бициклил группами, причем алкильная группа и сплавленная бициклил группа определена в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам относятся 1,2,3,4,4а,5,8,8а-октагидро-нафтилэтил, 1,2,3,4,4а,5,8,8а-октагидро-нафтилметил, 1,2,3,4,4а,5,8,8а-октагидро-нафтилпропил, сплавленный бицикло[3.3.0]октилметил, сплавленный бицикло[3.1.0]гексилэтил, и подобные.
[0076] Термин «сплавленный гетеробициклилалкилалкил» относится к алкильным группам, замещенным одной или более сплавленными гетеробициклил группами, причем алкильная группа и сплавленная гетеробициклил группа определена в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам относятся гексагидро-фуро[3,2-b]фуранилпропил, 7-азабицикло[2.3.0]гептилэтил, и подобные.
2
2
2
2
[0077] Термин «мостиковый гетеробициклил» относится к насыщенной или ненасыщенной сплавленной кольцевой системе, не являющейся ароматической. Такая система может содержать изолированные или сопряженные ненасыщенные, но не ароматические или гетероароматические кольца в корневой структуре (однако может вслед за тем иметь ароматическое замещение). Где как минимум одно кольцо системы содержит один или больше гетероатомов, причем каждое кольцо системы содержит от 3 до 7 кольцевых звеньев и включает в себя от одного до шести атомов углерода, и от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О, Р, S, где S или Р дополнительно замещен одним или более оксо для образования группы SO, SO, РО или PO. Некоторые неограничительные примеры мостиковых гетеробициклических кольцевых систем включают 2-оксо-5-азабицикло[2.2.1]гептил, 2-тио-5-азабицикло[2.2.1]гептил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, 2-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1] гептил, и подобные. И мостиковый гетеробициклил по настоящей заявке может быть замещенным или незамещенным, где заместителями могут быть, без ограничения перечисленным далее, Н, оксо (=O), F, Cl, Br, I, алкил -O-С(=O)-, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, галоалкил, циано, цитро, амин, алкиламин, меркапто, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, галоалкилокси, гидрокси, гетероциклил, карбокси, гидрокси-замещенный алкокси, гидрокси-замещенный алкил-С(=O)-, алкил-С(=O)-, алкил-S(=O)-, алкил-S(=O)-, гидрокси-замещенный алкил-S(=O)-, гидрокси-замещенный алкил-S(=O)-, карбоксиалкокси, и подобные.
2
2
[0078] Термин «мостиковый бициклил» относится к насыщенной или ненасыщенной мостиковой кольцевой системе, не являющейся ароматической. Такая система может содержать изолированные или сопряженные ненасыщенные, но не ароматические или гетероароматические кольца в корневой структуре (однако может вслед за тем иметь ароматическое замещение). Где каждое кольцо системы содержит от 3 до 7 кольцевых звеньев. К некоторым неограничительным примерам мостиковой бициклической кольцевой системы относятся бицикло [2.2.1] гептил, 2-метил-бицикло [2.2.1] гептил, и подобные. И мостиковый бициклил по настоящей заявке может быть замещенным или незамещенным, где заместителями могут быть, без ограничения перечисленным далее, Н, оксо (=O), F, Cl, Br, I, алкил -O-С(=O)-, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, галоалкил, циано, нитро, амин, алкиламин, меркапто, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, галоалкилокси, гидрокси, гетероциклил, карбокси, гидрокси-замещенный алкокси, гидрокси-замещенный алкил-С(=O)-, алкил-С(=O)-, алкил-S(=O)-, алкил-S(=O)-, гидрокси-замещенный алкил-S(=O)-, гидрокси-замещенный алкил-S(=O)-, карбоксиалкокси, и подобные.
[0079] Термин «мостиковый бициклилалкил» относится к алкильным группам, замещенным одной или более мостиковыми бициклил группами, причем алкильная группа и мостиковая бициклил группа определена в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам относятся бицикло [2.2.1] гептилметил, 2-метил-гетеробицикло [2.2.1] гептилэтил, и подобные.
[0080] Термин «мостиковый гетеробициклилалкил» относится к алкильным группам, замещенным одной или более мостиковыми гетеробициклил группами, причем алкильная группа и мостиковая гетеробициклил группа определена в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам относятся 2-окси-5-азабицикло[2.2.1]гептилэтил, 2-тио-5-азабицикло[2.2.1]гептилпропил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептилметил, 2-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептилбутил, и подобные.
[0081] В настоящей заявке связь, проведенная от заместителя к центру одного кольца кольцевой системы (как показано ниже) означает замещение R на любой замещаемой позиции кольца А и кольца В. Например, на фиг. а представлено возможное замещение R на любой из позиций кольца А и кольца В, изображенного на фиг. b, с, d, е, f, g и h.
[0082] В настоящей заявке связь, проведенная от заместителя к центру одного кольца кольцевой системы (как показано ниже) означает замещение одного или более R на любой замещаемой позиции кольца А и кольца В. Например, на фиг. i или j представлены возможные замещения одного или более R на любой из позиций кольца А или кольца В.
[0083] В настоящей заявке связующая линия к центру одного кольца кольцевой системы (как показано на фиг. k) означает соединение связующей линии на любой замещаемой позиции кольца А или кольца В, прикрепленной к остаточной части молекулы. Например, на фиг. k представлено возможное замещение, прикрепленное к остаточной части молекулы на любой позиции кольца А или кольца В.
1
1
[0084] В настоящей заявке связь, проведенная от заместителя к центру одного кольца в пределах кольцевой системе (как показано ниже), означает замещения одного или более R на любой замещаемой позиции кольца. Например, на фиг. n представлены возможные замещения одного или более R на любой позиции кольца, показанного на фиг. m.
2
m
2
m
2
m
2
m
[0085] В настоящей заявке две точки крепления в пределах кольцевой системы могут крепиться к остаточной части молекулы. Например, как показано в -(CH)-O-, -(СН)-O- можно также выразить как -O-(CH)-, т.е., оба конца -(СН)-O- могут быть использованы как взаимозаменяемые; как показано в формуле р, либо Е, либо Е' может быть прикреплен к остаточной части молекулы и использоваться взаимозаменяемо.
1
9
[0086] Кроме того, следует пояснить, что фразы «каждый… и… независимо», «каждый из… и… независимо» используются взаимозаменяемо. Следует широко понимать тот факт, что конкретные варианты, выражаемые одним и тем символом, являются взаимонезависимыми в разных группах; или то, что конкретные варианты, выражаемые одним и тем символом, взаимонезависимы в одинаковых группах. Например, конкретные варианты Е на фиг. t и фиг. r независимы друг от друга; одновременно в одной и той же структуре, как показано на фиг. s, конкретные варианты нескольких Rвзаимонезависимы, и конкретные варианты нескольких q взаимонезависимы.
[0087] В отсутствие иных указаний, изображенные в настоящей заявке структуры также означают включение всех изомерных форм (т.е. энантиоменой, диастереомерной, геометрической или конформационной) структуры; например, R и S конфигурации для каждого асимметричного центра, (Z) и (Е) изомеры с двойной связью, и (Z) и (Е) конформационные изомеры. Поэтому одиночные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные, геометрические или конформационные сочетания данных соединений входят в область настоящей заявки.
[0088] В отсутствие иных указаний, изображенные в настоящей заявке структуры и соединения также означают включение всех изомерных форм (т.е. энантиоменой, диастереомерные, геометрической или конформационной), N-оксида, гидрата, сольвата, метаболита, фармацевтически приемлемой соли или их пропрепарата. Поэтому одиночные стереохимические изомеры, энантиомерные, диастереомерные, геометрические или конформационные, N-оксид, гидрат, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или их пропрепарат входят в область настоящей заявки. Кроме того, в отсутствие иных указаний, структуры, изображенные в настоящей заявке, также означают включение соединений, отличающихся только по наличию одного или более изотопно обогащенных атомов.
[0089] Приведенный в настоящей заявке «метаболит», демонстрирующий одинаковую активность в форме (I) или в аналоге формы (II) in vivo или in vitro, представляет собой продукт метаболизма конкретного соединения или фармацевтически приемлемой соли, их аналога или рамификации в организме. Метаболиты соединения может быть установлен с помощью традиционных известных способов, а их деятельность может быть определена посредством тестов, например, приведенных в настоящей заявке. Такие продукты могут быть, например, результатом окисления, редукции, гидролиза, амидирования, деамидирования, эстерификации, деэстерификации, ферментативного расщепления и тому подобных процессов принимаемого соединения. Соответственно, заявляемое изобретение включает в себя метаболиты заявляемых соединений, включая соединения, образованные процессом, включающим в себя контактирование заявляемого соединения с млекопитающим в течение времени, достаточного для образования метаболического продукта заявляемого соединения.
[0090] Определения и условия стереохимии, используемые в настоящей заявке, в основном заимствованы из следующих источников: Паркер и соавторы, Издательство McGraw-Hill «Словарь химических терминов» (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Элиэл Э. и Уилен С., «Стереохимия органических соединений», John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Заявляемые соединения могут содержать асимметричные или хиральные центры, и поэтому существуют в различных стереоизомерических формах. По замыслу авторов заявляемого изобретения, все стереоизомерические формы заявляемых соединений, включая, но не ограничиваясь диастереомерами, энантиомерами, атропоизомерами, а также их смеси, такие, как рацемические смеси, являются частью заявляемого изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. обладают способностью вращать плоскость поляризации линейно поляризованного света. В описании оптически активных соединений используются префиксы D и L, или R и S для описания абсолютной конфигурации молекулы вокруг ее хирального центра (центров). Префиксы d и 1 или (+) и (-) используются для обозначения направления вращения плоскополяризованного света соединением, а именно (-) или 1 означает, что плоскость поляризации света поворачивается в соединении влево (левовращающее соединение). Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим, плоскость поляризации света поворачивается в таком соединении вправо. С точки зрения конкретной химической структуры эти стереоизомеры идентичны, за исключением того, что представляют собой зеркальные отображения друг друга. Конкретный стереоизомер можно назвать энантиомером, а смесь таких изомеров часто называют энантиоменой смесью. Смесь энантиомеров в пропорции 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, такая смесь может образоваться в отсутствие стереоселекции или стереоспецифичности в химической реакции или процессе. Термин «рацемическая смесь» или «рацемат» относится к эквимолярной смеси двух энантиомерных экземпляров, лишенных оптической активности.
[0091] Термин «таутомер» или «таутомерическая форма» относится к структурным изомерам различной энергетики, взаимопревращаемым через низкоэнергетический барьер. К некоторым неограничительным примерам протонных таутомеров (известных также как протототропные таутомеры) относится взаимопревращение посредством миграции протона, такое, как кето-энольная и имин-энаминная изомеризация. Валентные таутомеры включают взаимопревращение посредством реорганизации некоторых связующих электронов.
+
1-4
4
1-8
[0092] Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к органическим или неорганическим солям заявляемого соединения. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам. Например, Берже и соавторы приводит подробное описание фармацевтически приемлемых солей в журнале J. Pharmacol Sci, 1911, 66, 1-19, ссылка на который приводится в списке литературы настоящей заявки. К некоторым неограничительным примерам фармацевтически приемлемых солей относятся соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или органическим кислотами, такими, как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или другими известными способами, такими, как ионный обмен. К другим примерам фармацевтически приемлемых солей относятся адипат, соль оксиянтарной кислоты, соль 2-гидракриловой кислоты, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфарат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, йодгидрат, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропиноат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, тиоционат, р-толуолсульфонат, ундеканоат, соли валериановой кислоты и подобные. К солям, полученным из соответствующих оснований, относятся соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N(C алкил). В заявляемом изобретении также предусматривается кватернизация любых щелочных азотсодержащих групп заявляемых соединений. Посредством такой кватернизации может быть получена вода или растворимые продукты. К показательным солям щелочей или щелочноземельных металлов относится натрий, литий, калий, кальций, марганец и подобные. К дополнительным примерам фармацевтически приемлемых солей относятся, по мере целесообразности, нетоксичный аммоний, кватернизованный аммоний и катионы амина, образованные с помощью противоионов, таких, как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, С сульфонат и арил сульфонат.
[0093] Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулой растворителя является вода.
[0094] Термин «сольват» относится к объединению или комплексу одной или более молекул растворителя и заявляемого соединения. К некоторым неограничительным примерам растворителей, образующих сольваты, относятся вода, изопропанол; этанол; метанол; DMSO, этил ацетат, уксусная кислота и этаноламин.
[0095] «Эфиром» называется in vivo гидролизуемый эфир соединения с формулой (I) или (II), содержащий гидрокси группу, например, фармацевтически приемлемый эфир, гидролизуемый в организме человека или животного с образованием порождающего спирта. К некоторым неограничительным примерам in vivo гидролизуемого эфира, образующего группы для гидрокси, относятся фосфат, ацетоксиметокси, 2,2-диметилпропионилоксиметокси, алканоил, бензоил, фенилацетил, алкоксикарбонил, диалкилкарбамоил N-(диалкиламинэтил)-N-алкилкарбамоил и подобные.
1
24
[0096] «N-оксидом» называется один ил более чем один атом азота, окисленный до образования N-оксида, причем соединение обладает несколькими функциями амина. Конкретными примерами N-оксидов являются N-оксиды третичного амина или атом азота азотсодержащего гетероцикла. N-оксиды могут образовываться за счет обработки соответствующего амина окислительным агентом, таким, например, как пероксид водорода или пер-кислота (например, перкарбоновая кислота) (см. «Углубленный курс органической химии», Джерри Марч, 4 издание, Wiley Interscience, страницы). Более точно, N-оксиды можно приготовить по процедуре, описанной Л.У. Диди (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), где аминное соединение реагирует с m-хлорпероксибензойной кислотой (МСРВА), например, в инертном растворителе, таком, как дихлорметан. [0097] Термин «пропрепарат» в настоящей заявке используется для обозначения химического соединения, преобразуемого in vivo в соединение с формулой (I) или с формулой (II). Такое преобразование возможно, например, под действием гидролиза в крови или ферментного преобразования пропрепаратной формы в исходную форму, происходящего в крови или в ткани. Пропрепаратами заявляемых соединений могут быть, например, эфиры. Эфиры, которые допускается использовать в качестве пропрепаратов в заявляемом изобретении, представляют собой фенильные эфиры, алифатические (С-С) эфиры, ацилоксиметиловые эфиры, карбонаты, карбаматы и аминокислотные эфиры. Например, заявляемое соединение, содержащее группу ОН, может быть ацилировано на этой позиции в своей пропрепаратной форме. Другие пропрепаратные формы включают фосфаты, а именно, например, фосфаты, возникающие из фосфонации группы ОН на исходном соединении. Пропрепараты подробно рассмотрены в работах Хигучи и соавторов «Пропрепараты как новейшие системы доставки», том 14, A.C.S. Symposium Series; Роч и соавторы, «Биореверсивные носители в разработке лекарственных средств», American Pharmaceutical Association и Pergamon Press, 1987; Рауцио и соавторы, «Пропрепараты: Разработка и клинические прикладные задачи», Nat. Rev. Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, и Хекер и соавторы, «Пропрепараты фосфатов и фосфонатов», J. Med. Chem., 2008, 51, 2328-2345, все упомянутые выше работы включены в настоящую заявку как справочный материал.
2
2
2
[0098] Термин «защитная группа» или «Pg» относится к заместителю, обычно используемому для блокирования или защиты конкретного функционального свойства в ходе реакции с другими функциональными группами соединения. Например, «амино-защитная группа» представляет собой заместитель, прикрепленный к аминогруппе и блокирующий или защищающий амин функциональность в соединении. К некоторым неограничительным примерам подходящих аминозащитных групп относятся ацетил, трифторацетил, t-бутоксикарбонил (Воc), бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-фторэнилметилэноксикарбонил (Fmос). Аналогично, термин «гидрокси-защитная группа» относится к заместителю гидрокси группы, блокирующему или защищающему гидрокси функциональность. К некоторым неограничительным примерам подходящих гидроксизащитных групп относятся ацетил и силил. Аналогично, термин «карбокси-защитная группа» относится к заместителю карбокси группы, блокирующему или защищающему карбокси функциональность. К некоторым неограничительным примерам карбокси-защитных групп относятся -CHCHSOPh, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этокси-мети-1, 2-(р-толуолсульфонил) этил, 2-(р-нитрофенилсульфонил)-этил, 2-(дифенилфосфино)-этил, нитроэтил и подобные. Общее описание защитных групп и их применение приводится в издании Грин и соавторы, Защитные группы в органическом синтезе, John Wiley & Sons, New York, 1991 и Коцински и соавторы, Защитные группы, Thieme, Stuttgart, 2005.
ОПИСАНИЕ ЗАЯВЛЯЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ
[0099] Заявляются новые соединения или фармацевтические композиции, которые могут оказаться более эффективными для профилактики или лечения фиброза тканей человека или животных.
[00100] Заявляются соединения с формулой (I), показанной ниже, или стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или их пропрепарат,
1
2
где каждый из Q и Q независимо представляет собой N или СН;
X представляет собой N или СН;
2
m
t
2
m
t
2
m
6
6
6
6
J представляет собой -О-, -C(=S)-, -(CH)-O-, -С(=O)-, -С(=O)O-, -S(=O)-, -(CH)-N(R)-, -N(R)-, -S(=O)N(R)-, -CH=CH-, -N(R)C(=O)- или -(CH)-;
1
5
6
6
6
6
2
m
t
2
m
t
2
m
каждый R независимо представляет собой -Y-R, где каждый Y независимо представляет собой -О-, -C(=S)-, -(CH)-O-, -С(=O)-, -С(=O)O-, -S(=O), -(CH)-N(R)-, -N(R)-, -S(=O)N(R)-, -CH=CH-, -N(R)C(=O)- или -(CH)-;
1a
каждый R независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I, циано, гидрокси, амино, карбокси, алкил, галоалкил, алкокси, алкиламино, алкилтио, алкенил, алкинил, нитро, меркапто, гидроксиалкокси, гидроксиалкил, аминоалкокси, алкил-O-С(=O)-, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил, арилокси, гетероарилокси, галоалкокси или циклоалкилалкил;
2
3
каждый из R и R независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I, циано, гидрокси, карбокси, алкил, галоалкил, алкокси, гидроксиалкокси, гидроксиалкил, аминоалкокси, галоалкокси, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
4
каждый R независимо представляет собой Н, гидрокси, карбокси, амино, F, Cl, Br, I, циано, нитро, меркапто, алкил, галоалкил, алкокси, алкиламино, алкилтио, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
5
каждый R независимо представляет собой мостиковый гетеробициклил, мостиковый бициклил, сплавленный бициклил, сплавленный гетеробициклил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
6
каждый R независимо представляет собой Н, гидрокси, амино, алкил, галоалкил, алкокси, алкиламино, алкилтио, арил, арилалкил или гетероарил;
каждый t независимо принимает значение 0, 1 или 2;
каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый из n и р независимо принимает значение 0, 1, 2, 3 или 4; и
k принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;
2
m
2
m
t
2
m
6
6
6
6
где каждый из: -(CH)-O-, -(CH)-N(R)-, -N(R)-, -S(=O)N(R)-, -СН=СН-, -N(R)C(=O)-, -(CH)-, алкил, алкенил, алкинил, галоалкил, алкокси, гидроксиалкокси, гидроксиалкил, аминоалкокси, алкил-O-С(=O)-, арил, арилокси, гетероарилокси, галоалкокси, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, мостиковый гетеробициклил, мостиковый бициклил, сплавленный бициклил, сплавленный гетеробициклил, алкиламино и алкилтио независимо и дополнительно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из: Н, оксо (=O), F, Cl, Br, I, алкил -О-С(=O)-, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, галоалкил, циано, нитро, амино, алкиламино, меркапто, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси и галоалкокси.
[00101] В некоторых реализациях
5
5-12
5-12
5-12
5-12
6-10
6-10
1-4
1-9
1-9
1-4
2-10
2-10
1-4
3-10
3-10
-1-4
каждый R независимо представляет собой С мостиковый гетеробициклил, C мостиковый бициклил, С сплавленный бициклил, С сплавленный гетеробициклил, С арил, С арил-С-алкил, С гетероарил, C гетероарил-С-алкил, С гетероциклил, С гетероциклил-C-алкил, С циклоалкил или С циклоалкил-С-алкил; и
6
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
6-10
6-10
1-4
1-9
каждый R независимо представляет собой Н, гидрокси, амино, С алкил, С галоалкил, С алкокси, С алкиламино, С алкилтио, С арил, Сарил-С-алкил или С гетероарил;
2
m
2
m
t
2
m
1-4
1-4
1-4
5-12
5-12
5-12
5-12
6-10
6-10
1-4
1-9
1-9
1-4
2-10
2-10
1-4
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
6-10
6-10
1-9
1-9
1-4
6
6
6
6
где каждый из: -(CH)-O-, -(CH)-N(R)-, -N(R)-, -S(=O)N(R)-, -СН=СН-, -N(R)C(=O)-, -(СН)-, С алкил, С галоалкил, С алкокси, С мостиковый гетеробициклил, С мостиковый бициклил, C сплавленный бициклил, С сплавленный гетеробициклил, С арил, С арил-С-алкил, С гетероарил, C гетероарил-С-алкил, С гетероциклил, С гетероциклил-С-алкил, С циклоалкил, С циклоалкил-С-алкил, С алкиламино и С алкилтио независимо и дополнительно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из: Н, оксо (=O), F, Cl, Br, I, С алкил-O-С(=O)-, C алкил, С алкенил, С алкинил, С алкокси, С галоалкил, циано, нитро, амино, С алкиламино, меркапто, С алкилтио, С арил, С арилокси, С гетероарил, C гетероарилокси и С галоалкокси.
[00102] В других реализациях
1a
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
6-10
6-10
1-4
1-9
1-9
1-4
2-10
2-10
1-4
3-10
6-10
1-9
1-4
3-10
1-4
каждый R независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I, циано, гидрокси, амино, карбокси, С алкил, С галоалкил, С алкокси, С алкиламино, Салкилтио, С алкенил, С алкинил, нитро, меркапто, Сгидроксиалкокси, С гидроксиалкил, С аминоалкокси, С алкил-O-С(=O)-, С арил, С арил-С-алкил, С гетероарил, С гетероарил-С-алкил, С гетероциклил, С гетероциклил-С-алкил, С циклоалкил, С арилокси, С гетероарилокси, С галоалкокси или С циклоалкил-С-алкил;
2
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
6-10
6-10
1-6
1-9
1-9
1-6
2-10
2-10
1-6
3-10
3-10
1-6
каждый из: R и R независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I, циано, карбокси, гидрокси, C алкил, C галоалкил, C алкокси, C гидроксиалкокси, C гидроксиалкил, C аминоальсокси, C галоалкокси, С арил, С арил-С-алкил, С гетероарил, С гетероарил-С-алкил, С гетероциклил, С гетероциклил-С-алкил, С циклоалкил или С циклоалкил-С-алкил; и
4
1-4
1-6
1-4
1-4
6-10
6-10
1-4
1-9
1-9
1-6
2-10
2-10
1-6
3-10
3-10
1-6
каждый R независимо представляет собой Н, гидрокси, карбоксил, амино, F, Cl, Br, I, циано, нитро, меркапто, C алкил, С галоалкил, С алкокси, С алкиламино, алкилтио, С арил, С арил-С-алкил, C гетероарил, С гетероарил-С-алкил, С гетероциклил, С гетероциклил-С-алкил, С циклоалкил или Сциклоалкил-С-алкил.
[00103] В некоторых реализациях заявляются соединения с формулой (II), показанной ниже, или стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или их пропрепарат,
1
2
где каждый из Q и Q независимо представляет собой N или СН;
2
m
J представляет собой -О- или -(СН)-; и
2
m
2
m
2
m
6
6
Y представляет собой -О-, -(CH)-O-, -(CH)-N(R)-, -N(R)- или -(СН)-.
5
3
4
6
1a
где каждый R, R, R, n, m, R, R и р определены в настоящей заявке.
[00104] В других реализациях
2
m
2
m
2
m
6
6
каждый Y представляет собой -О-, -(CH)-O, -(CH)-N(R)-, -N(R)-или -(СН)-.
5
каждый R независимо представляет собой
или
1
2
3
4
7
где каждый Е, Е, Е и Е независимо представляет собой N или CR;
1
2
8
7
7a
каждый Т, Т и Т независимо представляет собой NR, -O-, -S- или -CRR-;
7
7a
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
6-10
6-10
1-9
1-9
1-4
каждый R и R независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I, С алкил-O-С(=O)-, С алкил, С алкенил, С алкинил, С алкокси, С галоалкил, циано, нитро, амино, С алкиламино, меркапто, С алкилтио, Сарил, С арилокси, С гетероарил, С гетероарилокси или С галоалкокси;
5
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
6-10
6-10
1-9
1-9
1-4
где каждый R независимо и дополнительно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из Н, окси(=O), F, Cl, Br, I, С алкил -O-С(=O)-, С алкил, С алкенил, С алкинил, С алкокси, C галоалкил, циано, нитро, амино, С алкиламино, меркапто, С алкилтио, Сарил, С арилокси, С гетероарил, С гетероарилокси и С галоалкокси;
6
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
6-10
6-10
1-4
1-9
каждый R независимо представляет собой Н, гидрокси, амино, С алкил, С галоалкил, С алкокси, С алкиламино, С алкилтио, С арил, С арил-С-алкил или С гетероарил;
8
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
6-10
1-9
каждый R независимо представляет собой Н, С алкил-O-С(=O)-, С алкил, С алкенил, С алкинил, С алкокси, С галоалкил, амино, С алкиламино, С алкилтио, Сарил или С гетероарил; и
каждый m определен в настоящей заявке.
[00105] В других реализациях
5
каждый R независимо представляет собой
или
9
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
6-10
6-10
1-9
1-9
1-4
где каждый R и независимо представляет собой Н, оксо (=O), F, Cl, Br, I, С алкил-O-С(=O)-, С алкил, С алкенил, С алкинил, С алкокси, С галоалкил, циано, нитро, амино, C алкиламино, меркапто, C алкилтио, С арил, С арилокси, C гетероарил, С гетероарилокси или С галоалкилокси; и
каждый q независимо принимает значения 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.
[00106] В других реализациях
9
2-4
6-10
1-9
1-9
каждый R независимо представляет собой Н, оксо(=O), F, Cl, Br, I, метил-О-С(=O)-, этил-O-С(=O)-, пропил-O-С(=O)-, бутил-O-С(=O)-, терт-бутил -О-С(=O)-, изопропил-O-С(=O)-, метил, этил, пропил, бутил, терт-бутил, изопропил, этенил, 3-пропенил, пропенил, С алкинил, метокси, этокси, пропокси, бутокси, трифторметил, хлорметил, трифторэтил, 1-фторэтил, циано, нитро, амино, метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, меркапто, метилтио, этилтио, пропилтио, С арил, фенокси, С гетероарил, С гетероарилокси, трифторэтокси или трифторметокси.
[00107] В других реализациях
1a
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I, циано, гидрокси, амино, карбоксил, метил, этил, пропил, бутил, терт-бутил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, 1-фторметил, 1-хлорэтил, метокси, пропокси, этокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метилтио, этилтио, С алкенил, С алкинил, нитро, меркапто, C гидроксиалкокси, С гидроксиалкил, Саминоалкокси, С алкил-O-С(=O)-или фенил;
2
3
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый из R и R независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I, циано, карбоксил, гидрокси, метил, этил, пропил, бутил, терт-бутил, трифторметил, хлорметил, трифторэтил, 1-хлорэтил, метокси, этокси, пропокси, С гидроксиалкокси, С гидроксиалкил, Саминоалкокси, трифторметокси, 1-хлорэтокси, фенил или фенил-С-алкил; и
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I, циано, карбоксил, гидрокси, метил, этил, пропил, бутил, терт-бутил, трифторметил, хлорметил, трифторэтил, 1-хлорэтил, метокси, этокси, пропокси, C гидроксиалкокси, С гидроксиалкил, Саминоалкокси, трифторметокси, 1-хлорэтокси, фенил или фенил-С-алкил.
[00108] В некоторых реализациях настоящей заявки одно из соединений, показанных ниже, или стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват, метаболит, эфир, фармацевтически приемлемая соль или пропрепарат, не ограничиваясь приведенным далее
[00109] , ,
,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
[00110] Заявляемые фармацевтические композиции содержат соединение с формулой (I) или с формулой (II), приведенной в настоящей заявке, или стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, окись азота, гидрат, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или их пропрепарат; и дополнительно фармацевтически приемлемый носитель, инертный наполнитель, разбавитель, активатор, основу или их сочетание.
[00111] Заявляется применение соединения с формулой (I) или с формулой (II), приведенной в настоящей заявке, в производстве лекарственных средств для профилактики, регулирования, лечения или облегчения тяжести фиброза ткани или органа.
[00112] В некоторых реализациях фиброз ткани или органа представляет собой почечный интерстициальный фиброз, гломерулосклероз, фиброз печени, пневмосклероз, IPF, перитонеальный фиброз, миокардиальный фиброз, дерматофиброз, послеоперационные спайки, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, фиброз скелетных мышц, склеродермию, рассеянный склероз, фиброз поджелудочной железы, цирроз печени, миосаркому, нейрофиброму, легочный интерстициальный фиброз, диабетическую нефропатию, болезнь Альцгеймера или васкулярный фиброз.
[00113] Заявляется применение соединения или фармацевтической композиции с формулой (I) или с формулой (II), приведенной в настоящей заявке, для профилактики, регулирования, лечения или облегчения тяжести фиброза ткани или органа.
[00114] В некоторых реализациях фиброз ткани или органа представляет собой почечный интерстициальный фиброз, гломерулосклероз, фиброз печени, пневмосклероз, IPF, перитонеальный фиброз, миокардиальный фиброз, дерматофиброз, послеоперационные спайки, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, фиброз скелетных мышц, склеродермию, рассеянный склероз, фиброз поджелудочной железы, цирроз печени, миосаркому, нейрофиброму, легочный интерстициальный фиброз, диабетическую нефропатию, болезнь Альцгеймера или васкулярный фиброз.
[00115] Заявляется способ профилактики, регулирования, лечения или облегчения тяжести фиброза ткани или органа, заключающийся в приеме пациентом терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции.
[00116] В некоторых реализациях фиброз ткани или органа представляет собой почечный интерстициальный фиброз, гломерулосклероз, фиброз печени, пневмосклероз, IPF, перитонеальный фиброз, миокардиальный фиброз, дерматофиброз, послеоперационные спайки, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, фиброз скелетных мышц, склеродермию, рассеянный склероз, фиброз поджелудочной железы, цирроз печени, миосаркому, нейрофиброму, легочный интерстициальный фиброз, диабетическую нефропатию, болезнь Альцгеймера или васкулярный фиброз.
[00117] Заявляются способы профилактики, регулирования, лечения или облегчения тяжести фиброза ткани или органа, Заключающиеся в приеме пациентом терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции.
[00118] В некоторых реализациях фиброз ткани или органа представляет собой почечный интерстициальный фиброз, гломерулосклероз, фиброз печени, пневмосклероз, IPF, перитонеальный фиброз, миокардиальный фиброз, дерматофиброз, послеоперационные спайки, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, фиброз скелетных мышц, склеродермию, рассеянный склероз, фиброз поджелудочной железы, цирроз печени, миосаркому, нейрофиброму, легочный интерстициальный фиброз, диабетическую нефропатию, болезнь Альцгеймера или васкулярный фиброз.
[00119] Заявляется применение фармацевтической композиции с формулой (I) или с формулой (II), приведенной в настоящей заявке, в производстве лекарственных средств для профилактики, регулирования, лечения или облегчения тяжести фиброза ткани или органа.
[00120] Заявляются способы профилактики, регулирования, лечения или облегчения тяжести фиброза ткани или органа, заключающиеся в приеме пациентом терапевтически эффективного количества заявляемого соединения.
[00121] Заявляется применение фармацевтической композиции с формулой (I) или с формулой (II), приведенной в настоящей заявке, в производстве лекарственных средств для профилактики, регулирования, лечения или облегчения тяжести фиброза ткани или органа.
[00122] Заявляется применение соединения или фармацевтической композиции с формулой (I) или с формулой (II), приведенной в настоящей заявке, для регулирования, лечения или облегчения тяжести фиброза ткани или органа человека или животного, заключающееся в приеме пациентом терапевтически эффективного количества (а) заявляемого соединения или фармацевтической композиции.
[00123] Заявляются также способы приготовления, способы приготовления, способы сепарирования и способы очистки соединений с формулой (I) или с формулой (II).
[00124] В отсутствие иных указаний, все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, гидраты, метаболиты, соли и фармацевтически приемлемые пропрепараты заявляемых соединений относятся к области заявляемого изобретения.
[00125] В определенных реализациях соль является фармацевтически приемлемой солью. Фраза «фармацевтически приемлемая» означает, что вещество или соединение должно быть химически и/или токсикологически совместимо с другими ингредиентами препарата, и/или с млекопитающим, подвергающимся лечению этим препаратом.
[00126] В состав заявляемых соединений должны также входить соли таких соединений, которые не обязательно являются фармацевтически приемлемыми солями, и которые могут быть полезны как промежуточные продукты для приготовления и/или очистки соединений с формулой (I), или (II) и/или для отделения энантиомеров от соединений с формулой (I), или (II).
[00127] Если заявляемое соединение обладает свойствами основания, желаемая соль может быть приготовлена любым подходящим известным способом, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и подобными. Или органической кислотой, такой, как уксусная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота; пиранозидиловая кислота, такая, как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота; альфа гидрокси кислота, такая, как лимонная кислота или виннокаменная кислота; амино кислота, такая, как аспарагиновая кислота или глютаминовая кислота; ароматическая кислота, такая, как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая, как р-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, и подобные.
[00128] Если заявляемое соединение обладает свойствами кислоты, желаемая соль может быть приготовлена любым подходящим известным способом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким, как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксидом щелочного металла или гидроксидом щелочноземельного металла, и подобными. К некоторым неограничительным примерам подходящих солей относятся органические соли, полученные из аминокислот, такие, как глицин и аргинин, аммиак, первичные, вторичные и третичные амины, и циклические амины, такие, как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия, лития, и подобных.
СОСТАВ, ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИЕМ ЗАЯВЛЯЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ
[00129] К отличительным свойствам заявляемых фармацевтических композиций относится соединение с формулой (I) или (II), соединение, приведенное в настоящей заявке, или соединение, названное в примерах 1-68, и фармацевтически приемлемый носитель, активатор или основа. Количество соединения в заявляемых составах достаточно для эффективного очевидного лечения или облегчения тяжести фиброза ткани или органа.
[00130] Будет также учитываться, что определенное количество заявляемых соединений может существовать в свободной форме для лечения, или, где возможно, как их фармацевтически приемлемое производное. К некоторым неограничительным примерам фармацевтически приемлемых производных относятся фармацевтически приемлемые пропрепараты, соли, эфиры, соли таких эфиров, или другие аддукты или производные, которые, после приема нуждающимся пациентом, способны прямо или косвенно образовать соединение, иным способом описанное в настоящей заявке, или его метаболит, или его радикал.
[00131] Согласно изложенному выше, заявляемые фармацевтически приемлемые фармацевтические композиции дополнительно включают в себя фармацевтически приемлемый носитель, активатор или основу, которые, по настоящей заявке, охватывает любой и все вместе растворители, разбавители или другую жидкую основу, диспергенты или средства создания суспензии, поверхностно-активные вещества, изотоничные агенты, загущающие или эмульгирующие вещества, консерванты, твердые связки, смазки и подобные, в зависимости от конкретной желаемой дозировочной формы. В публикациях Трой и соавторы, Ремингтон: Научные и практические аспекты фармации (Remington: The Science and Practice of Pharmacy), 21 издание, 2005, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia и Суорбрик и соавторы, Энциклопедия фармацевтической технологии, ред., 1988-1999, Марсель Деккер, New York, которые включены в список настоящей заявки, приводятся различные носители, используемые при составлении фармацевтически приемлемых композиций, а также известные технологии приготовления. Исключая такой крайний случай, как несовместимость среды стандартного носителя с заявляемыми соединениями, например, возникновение нежелательного биологического эффекта или взаимодействие носителя с другим компонентом (компонентами), приводящее к ухудшению свойств фармацевтически приемлемого соединения, использование стандартного носителя предусмотрено областью заявляемого изобретения.
[00132] К некоторым неограничительным примерам материалов, которые могут послужить фармацевтически приемлемыми носителями, относятся ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные протеины, такие, как альбумин человеческой сыворотки, буферные вещества, такие, как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, или сорбат калия, составные глицеридные смеси из насыщенных овощных жирных кислот, воды, солей или электролитов, таких, как протаминсульфат, двузамещенный фосфорнокислый натрий, вторичный кислый фосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидная окись кремния, трисиликат магния, поливинил пирролидон, полиакрилаты, парафины, полиэтилен-полиоксипропилен-блок полимеры, ланолин, сахара, такие, как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие, как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие, как натриевая карбоксиметил целлюлоза, этиловая целлюлоза и ацетат целлюлозы; порошковый трагакант; солод; желатин; тальк; инертные наполнители, такие, как масло какао и суппозиторные парафины; масла, такие, как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие, как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; эфиры, такие, как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие, как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиноровая кислота; вода без пирогена; изотонический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт, и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазки, такие, как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, высвобождающие агенты, вещества оболочки, подсластители, ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
[00133] Заявляемые композиции предназначены для орального, парэнтерального приема, в виде ингаляционного спрея, местного, ректального, назального, трансбуккального, вагинального приема или посредством имплантированного резервуара. Заявляемые фармацевтически приемлемые композиции предусматривают оральный прием в любой орально приемлемой дозировочной форме, включая, без ограничения перечисленным далее, капсулы, таблетки, пилюли, порошки, гранулы, водные суспензии или растворы.
[00134] Заявляемые фармацевтически приемлемые композиции можно принимать орально в следующих дозировочных формах: таблетки, шарики, капсулы, растворяемые порошки, частицы или суспензии, сироп и эликсир. В качестве альтернативного варианта заявляемые композиции могут предназначаться для наружного применения в форме мази, геля, или лечебного пластыря; или их можно принимать парэнтерально в форме стерильного раствора для инъекций или суспензии.
[00135] Заявляемые соединения можно принимать парэнтерально или интраперитонально. Заявляемые соединения (как свободные основания или фармацевтически приемлемая соль) могут быть приготовлены в растворах или водных суспензиях, подходящим образом смешанных с поверхностно-активным веществом (ПАВ) (например, гидроксипропил целлюлоза, поливинил пирролидон). Дисперсия может быть также приготовлена из смеси активных соединений в глицерине, жидкости, полиэтиленгликоле и масле. В нормальных условиях хранения и применения эти препараты могут содержать консерванты для предотвращения роста микроорганизмов.
[00136] К фармацевтическим формам, пригодным для инъекций, относится вода или дисперсия и стерильный порошок (используемый для временного приготовления стерильных растворов для инъекций или дисперсий). В любом случае все эти формы должны быть стерильны, они должны быть текучими, чтобы обеспечить их выпуск из инъекционного шприца. Эти формы должны обладать стабильностью в условиях приготовления и хранения, необходимо обеспечить их защиту от загрязнения микроорганизмами (такими, как бактерии и грибки). Носителями могут служить растворители или дисперсионная среда, например, вода, спирты (такие, как глицерин, этиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительное масло и их сочетание.
[00137] Заявляемые соединения можно принимать скорее локально, нежели соматически, например, путем инъекции соединения непосредственно в орган, часто в виде вещества замедленного всасывания или подкрепляющего препарата. Кроме того, фармацевтическую композицию, которая содержит заявляемое соединение, можно принимать в системе, направленной доставки лекарств, например, в липосоме, покрытой антителом конкретного органа. Липосомы могут быть нацелены на конкретный орган и восприниматься им селективно. В дополнение к этому, фармацевтическая композиция, которая содержит заявляемое соединение, может быть приготовлена в форме быстро высвобождаемой композиции, в форме длительно высвобождаемой композиции, или в форме композиции с промежуточной длительностью высвобождения.
[00138] В расчете на ингаляционный прием заявляемые соединения могут быть изготовлены в форме аэрозоля, тонкодисперсной взвеси или порошка. Фармацевтические композиции, содержащие заявляемое соединение, можно удобно оформлять в виде распыления аэрозоля резервуара под давлением или ингалятора, с использованием подходящего носителя, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, двуокиси углерода или другого подходящего газа. Для аэрозоля в резервуаре под Давлением единица дозирования может определяться величиной отмеренной порции. Начинка для желатиновых капсул и картриджей, используемых в ингаляторах и инсуфляторах, может быть приготовлена (исключительно для примера) как смесь заявляемого соединения и подходящей порошкообразной основы, такой, как лактоза или крахмал.
[00139] Заявляемые соединения могут быть также приготовлены в форме препаратов для ректального прима, таких, как спринцовки, ректальные гели, ректальные пенки, ректальный аэрозоль, свечи, желеобразные свечи или микроклизмы с фиксацией, содержащих обычные основы ректальных свечей, такие., как масло какао или другие глицериды, а также любые синтетические полимеры, пригодные для приготовления основы ректальных свечей, такие, как поливинилпирролидон, PEG и подобные. Для суппозиторных форм препаратов используется легкоплавкий парафин, например, без ограничения перечисленным далее, смесь глицеридов жирной кислоты, дополнительно в сочетании с маслом какао, которое плавится в первую очередь.

[00140] В дополнение к этому, заявляемое соединение может применяться в сочетании с другими агентами для лечения фиброза, такими, например, без ограничения перечисленным далее, как ивакафтор, рофлумиласт, пирфенидон, миглустат, лосартан, ACTIMMUNE (интерферон гамма-1В), домас альфа, VELDONA (интерферон альфа), аталурен, кортикальный гормон, метотрексат, такролимус, и подобные.
[00141] Заявляемые фармацевтические композиции могут приготовляться общепринятым способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, содержащих инертные наполнители и вспомогательные вещества, облегчающие переработку активных соединений в композиции, пригодные для фармацевтического применения. Надлежащее действие композиции зависит от избранного способа приема. В качестве подходящих и освоенных специалистами допускается применять любые хорошо известные носители и инертные наполнители. Фармацевтические композиции, содержащие заявляемое соединение, могут приготовляться общеизвестным способом, например, общепринятыми процессами перемешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, улавливания или компрессии. Прием фармацевтических композиций, содержащих заявляемое соединение, может осуществляться в терапевтически эффективных количествах в любой общеизвестной форме и любым способом, известным специалистам, включая, без ограничения перечисленным далее: внутривенно, орально, ректально, в виде аэрозоля, парэнтерально, офтальмологически, ингаляционно, трандермально, вагинально, отогенно, назально и наружно.
[00142] Заявляемые фармацевтические композиции включают в себя как минимум один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель, и заявляемое соединение в качестве активного ингредиента в свободно-кислотной или свободно-щелочной форме, или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, заявляемые фармацевтические композиции включают в себя другие лечебные или фармацевтические агенты, носители, стимуляторы, такие, как консервирующие, стабилизирующие, увлажняющие или эмульгирующие агенты, катализаторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. В дополнение к этому, фармацевтические композиции содержат другие терапевтически ценные вещества.
[00143] Заявляемые фармацевтические композиции включают в себя как минимум один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель, и заявляемое соединение в качестве активного ингредиента в свободно-кислотной или свободно-щелочной форме, или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, заявляемые фармацевтические композиции включают в себя другие лечебные или фармацевтические агенты, носители, стимуляторы, такие, как консервирующие, стабилизирующие, увлажняющие или эмульгирующие агенты, катализаторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. В дополнение к этому, фармацевтические композиции содержат другие терапевтически ценные вещества.
[00144] Способы приготовления заявляемых фармацевтических композиций включают в себя составление заявляемых соединений с одним или более инертных, фармацевтически приемлемых наполнителей с образованием твердого, полумягкого состава или жидкости. К некоторым неограничительным примерам твердых лекарственных композиций относятся порошки, таблетки, растворимые гранулы, капсулы, крахмальные облатки и свечи. К некоторым неограничительным примерам жидких фармацевтических композиций относятся растворы, в которых растворено соединение, эмульсии, содержащие соединение, или растворы, содержащие липосомы, мицеллы, или наночастицы, содержащие заявляемое соединение. К некоторым неограничительным примерам полумягких композиций относятся гели, суспензии и кремы. Композиции могут быть представлены в жидких растворах или в виде суспензий, в твердой форме, пригодной для растворения или превращения в суспензию перед применением, или в виде эмульсий. Заявляемые фармацевтические композиции могут также содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких, как увлажняющие или эмульгирующие агенты, агенты рН буферизации и так далее.
[00145] Заявляемые соединения приготовляются предпочтительно в однократной дозировочной форме для облечения приема и унификации дозировки. Выражение «однократная дозировочная форма» относится к физически дискретной единице агента, пригодного для пациента, принимающего лечение. Тем не менее, следует иметь в виду, что совокупный дневной объем заявляемых соединений и композиций будет определять лечащий врач по результатам тщательной медицинской оценки. Конкретный эффективный уровень дозировки для определенного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, включая расстройство, подвергаемое лечению, и степень тяжести такого расстройства; активность конкретного применяемого соединения; конкретный применяемый препарат; возраст, массу тела, общее состояние, пол и образ питания пациента; время приема лекарственного препарата, способ приема, интенсивность экскреции конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; фармацевтические композиции, применяемые совместно или симптоматически с конкретным применяемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в медицинской практике.
[00146] Эффективная доза применяемых активных ингредиентов может изменяться в зависимости от применяемого соединения, режима приема и тяжести заболевания, подвергаемого лечению. Однако желаемого результата, как правило, можно достичь, когда доза приема заявляемого соединения составляет примерно 0,25-1000 мг/кг (на килограмм живого веса) в день. Более предпочтительно принимать 2-4 отдельные дозы в день, или в форме замедленного высвобождения принятой композиции. Для большинства крупных млекопитающих совокупная дневная доза равняется 1-100 мг/кг, более предпочтительно 2-80 мг/кг. Дозировочная форма, подходящая для приема внутрь, составляет 0,25-500 мг активного соединения, достаточно перемешанного с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем. Дозировка может регулироваться для обеспечения наилучшей лечебной реакции. В дополнение к этому, при неотложной необходимости, вызванной состоянием пациента, допускается прием нескольких отдельных доз в течение дня, или пропорциональное уменьшение дозировки.
[00147] Избирательные биологические свойства соединений могут быть улучшены путем модификации дополнительными подходящими функциональными группами. Такие модификации известны, упоминаются в настоящей заявке, и включают в себя улучшение внедрения в биологические регионы организма (такие, как кровь, лимфатическая система, центральная нервная система), улучшают оральную эффективность растворимость так, что препараты можно принимать путем инъекций, изменять метаболизм и экскрецию.
[00148] Заявляемые соединения, фармацевтические композиции или фармацевтически приемлемую соль, или гидрат можно эффективно применять для профилактики, лечения или облегчения тяжести фиброза ткани или органа пациента, в частности, когда фиброз проявляется в следующей форме: почечный интерстициальный фиброз, гломерулосклероз, фиброз печени, пневмосклероз, перитонеальный фиброз, миокардиальный фиброз, дерматофиброз, послеоперационные спайки, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, фиброз скелетных мышц, склеродермия, рассеянный склероз, фиброз поджелудочной железы, цирроз печени, миосаркома, нейрофиброма, легочный интерстициальный фиброз, диабетическая нефропатию, болезнь Альцгеймера или васкулярный фиброз.
ПРОЦЕДУРЫ ОБЩЕГО СИНТЕЗА
[00149] Как правило, заявляемые соединения могут быть приготовлены заявляемыми способами, где заместители определены для приведенной выше формулы (I) или (II), за исключением дополнительных примечаний. Для дополнительного иллюстрирования заявляемого изобретения ниже приводятся схемы и примеры, не имеющие ограничительного характера.
[00150] Специалистам будет очевидно, что приведенными химическими реакциями несложно воспользоваться для приготовления некоторого количества других заявляемых соединений, и альтернативные способы приготовления заявляемых соединений находятся в области заявляемого изобретения. Например, синтез соединений по заявляемому изобретению, не вошедших в приведенные примеры, может быть успешно осуществлен модификацией известных специалистам способов, скажем, соответствующей защитой реагирующих групп, использованием других подходящих реагентов, известных специалистам, но отличающихся от приведенных в настоящей заявке, и/или внесением общепринятых изменений в условия реакции. В качестве альтернативного варианта, как пригодные для приготовления других заявляемых соединений, будут установлены другие реакции, изложенные в настоящей заявке или известные специалистам.
[00151] В отсутствие иных указаний все температуры приведенных ниже примеров указываются в градусах Цельсия. Реагенты были приобретены у коммерческих поставщиков, таких, как Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company и Alfa Chemical Company, и применялись без дополнительной очистки, если не имеется других указаний. Общераспространенные растворители были приобретены у коммерческих поставщиков, таких, как Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tainjin YuYu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd., и Qingdao Ocean Chemical Factory.
2
2
3
2
2
4
[00152] Безводный THF, диоксан, толуол и эфир были получены возгонкой растворителя и натрия с обратным холодильником. Безводный CHCl и CHCl были получены возгонкой растворителя с СаН. EtOAc, петролейный эфир, гексан, N,N-диметил ацетамид и N,N-диметил формамид были обработаны перед применением безводным NaSO.
[00153] Изложенные ниже реакции производились, как правило, при избыточном давлении в атмосфере азота или аргона, или с помощью осушительной трубы (если не указано иное) в безводных растворителях, и реакционные колбы обычно комплектовались каучуковой диафрагмой для ввода шприцем субстратов или реагентов. Стеклянная химическая посуда подвергалась сушке в печи и/или сушке нагреванием.
1
1
3
6
3
6
[00154] Колонная хроматография производилась с помощью силикагельной колонны. Силикагель (300-400 меш) был приобретен у поставщика Qingdao Ocean Chemical Factory. Н NMR спектры были записаны спектрометром Bruker 400 МГц или спектрометром Bruker 600 МГц при окружающей температуре. Н NMR спектры были получены как CDCl, DMSO-d, CDOD или ацетон-d растворы (зафиксированы в ppm или мд, миллионные доли), с помощью TMS (0 ppm) или хлороформа (7,25 ppm) как эталонного стандарта. Для зарегистрированных множественных пиков использовались следующие аббревиатуры: s (синглет, одиночный), d (дублет, двойной), t (триплет, тройной), m (мультиплет, множественный), br (расширенный), dd (дублет дублетов), q (квартет), dt (дублет триплетов), tt (триплет триплетов), dddd (дублет дублета дублета дублетов), qd (квартет дублетов), ddd (дублет дублета дублетов), td (триплет дублетов), dq (дублет квартетов), ddt (дублет дублета триплетов), tdd (триплет дублета дублетов), dtd (дублет триплета дублетов). Константы взаимодействия, при наличии, измеряются в герцах (Гц).
[00155] Масс-спектральные данные низкой разрешающей способности (MS) определялись также спектрометром Agilent 6320 серии LC-MS, оснащенным насосами двойного действия G1312A, для анализа использовались также G1316A ТСС (температурный регулятор колонны, обеспечивал температуру 30°С), устройство автоотбора проб G1329A и детектор G1315B DAD. На спектрометре LC-MS использовался источник ESI.
[00156] Масс-спектральные данные низкой разрешающей способности (MS) определялись также спектрометром Agilent 6120 серии LC-MS, оснащенным насосами двойного действия G1312A, для анализа использовались также G1316A ТСС (температурный регулятор колонны, обеспечивал температуру 30°С), устройство автоотбора проб G1329A и детектор G1315B DAD. На спектрометре LC-MS использовался источник ESI.
[00157] Оба спектрометра LC-MS были оснащены колонной Agilent Zorbax SB-C18, 2,1×30 мм, 3,5 мкм, 6 минут, обнаружение производилось в УФ диапазоне на длине волны 210/254 нм с помощью электрораспылительной ионизации (ESI). Расход равнялся 0,6 мл/мин. Концентрация мобильной фазы составляла от 5% до 95% (0,1% раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле) и (0,1% раствор муравьиной кислоты в сверхчистой воде). Пики HPLC регистрировались в УФ-диапазоне на длине волны 210 нм и 254 нм. Значения градиента приводятся в таблице 1:
3
2
[00158] Степень чистоты соединений анализировалась методами препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографиии (пре-HPLC) с помощью хроматографа Agilent 1260 или методами препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографиии (пре- HPLC) насосом Calesep серии 250 посредством УФ детектирования на длине волны 210 нм и 254 нм (Zorbax SB-C18, 2,1×30 мм, 4 микрона, 10 мин; расход 0,6 мл/мин, от 5 до 95% (0,1% муравьиная кислота в CHCN) в (0,1% муравьиная кислота в HO). Колонна эксплуатировалась при 40°С.
[00159] В количественных характеристиках используются следующие аббревиатуры:
ВОС, Вос терт-бутилоксикарбонил
3
CHCl хлороформ
3
CDCl дейтерированный хлороформ
DMF диметилформамид
DCM дихлорметан
DMAP диметиламинопиридин
2
SOCl хлорид сульфоксида
DMSO диметилсульфоксид
DMF N,N-диметил формамид
6
DMSO-d диметилсульфоксид-D6
3
CDOD метанол-D4
Fe железо
mL; ml, мл миллилитр
2
N азот
NaOH гидроокись натрия
Pd/C палладий на углероде
2
Pd(OAc) ацетат палладия
2
3
КСО углекислый калий
RT rt комнатная температура
NaCl хлористый натрий
2
4
NaSO сульфат натрия
HCl соляная кислота
t-Bu третичный бутил
3
Me -СН метил
МеОН метанол
THF тетрагидрофуран
2
3
Et -СНСН этил
OTf трифторметилсульфонил
TsOCl хлорид тозила
2
HO вода
TEA триэтиламин
EtOAc этилацетат
РЕ петролейный эфир
2
Pd(dppf)Cl [1,1'-бис(дифенилфосфолино)ферроцен]дихлорпалладий (II).
СХЕМА ОБЩЕГО СИНТЕЗА
[00160] Приведенные ниже схемы и примеры синтеза служат только для иллюстрирования осуществления конкретной схемы на практике, и ни в коей мере не должны считаться ограничительными. Подробное обсуждение процедуры получения экспериментальных данных будет приведено далее.
13
10)
11
12
12
13
1a
5
[00161] Соединение () может быть приготовлено процедурой общего синтеза, показанной на схеме 1, где каждый R, R и р определены в настоящей заявке. Дополнительно замещенный альдегид ( можно обработать реагентом Гриньяра () для получения соединения (). Затем соединение () можно редуцировать для получения целевого соединения ().
17
14
15
16
16
17
1a
5
[00162] Соединение () может быть приготовлено процедурой общего синтеза, показанной на схеме 2, где R представляет собой -OTf, F, Cl, или Br; каждый R, R и р определены в настоящей заявке. Соединение () может реагировать с соединением () для образования соединения (). Затем снятием защитных групп соединения () получается целевое соединение ().
13
18
19
20
20
13
1a
5
3
[00163] Соединение () может быть приготовлено процедурой общего синтеза, показанной на схеме 3, где R представляет собой -OTf, F, Cl, или Br; каждый R, R и р определены в настоящей заявке. Соединение () может реагировать с Р(OEt) для получения реагента Виттинга, после чего реагировать с соединением () для получения соединения (). Соединение () можно преобразовать в соединение () реакцией редуцирования и снятия защитных групп.
23
18
21
22
22
23
1a
5
3
[00164] Соединение () может быть приготовлено процедурой общего синтеза, показанной на схеме 4, где R представляет собой -OTf, F, Cl, или Br; каждый R, R и р определены в настоящей заявке. Соединение () может реагировать с PPh для получения реагента Виттинга, после чего реагировать с соединением () для получения соединения (). Соединение () можно преобразовать в соединение () реакцией редуцирования и снятия защитных групп.
13
24
25
26
26
13
1a
5
[00165] Соединение () может быть приготовлено процедурой общего синтеза, показанной на схеме 5, где R представляет собой -OTf, F, Cl, или Br; каждый R, R и р определены в настоящей заявке. В результате реакции Сузуки соединения () с соединением () может быть получено соединение (). Затем соединение () можно преобразовать в соединение () реакцией снятия защитных групп.
30
27
28
29
29
30
1a
5
[00166] Соединение () может быть приготовлено процедурой общего синтеза, показанной на схеме 6, где каждый R, R и р определены в настоящей заявке. Соединение () может реагировать с соединением () для образования соединения (). Затем соединение () можно преобразовать в соединение () реакцией снятия защитных групп.
1
31
32
33
33
1
1
2
1a
4
2
2
m
[00167] Соединение () может быть приготовлено процедурой общего синтеза, показанной на схеме 7, где R представляет собой -OTf, F, Cl, или Br; каждый Y независимо представляет собой связь, -О-, -C(=S)-, -С(=O)-, -С(=O)O-, -NH-, -S(=O)NH-, -СН=СН-, -NHC(=O)-, или -(CH)-; каждый Q, Q, R, R, m, n, J и р определены в настоящей заявке. Соединение () может реагировать с соединением () для образования соединения (). Реакция соединения () с TsOCl может привести к образованию соединения 1, используемого на следующем шаге.
2
1
2
1
1
2
1a
4
5
5
2
2
m
[00168] Соединение () может быть приготовлено процедурой общего синтеза, показанной на схеме 8, где каждый Y независимо представляет собой связь, -О-, -C(=S)-, -С(=O)-, -С(=O)O, -NH-, -S(=O)NH-, -СН=СН-, -NHC(=O)-, или -(СН)-; каждый Q, Q, m, R, R, n, J, Y, R и р определены в настоящей заявке. Соединение () может реагировать с соединением ROH для образования соединения ().
2
3
2
1
2
1a
4
5
[00169] Соединение () может быть приготовлено процедурой общего синтеза, показанной на схеме 9, где R независимо представляет собой -OTf, F, Cl, или Br; каждый Q, Q, R, R, n, J, Y, R и р определены в настоящей заявке. Соединение () может реагировать с соединением 9 для образования соединения ().
2
1
2
1
1
2
1a
4
5
5
2
2
m
[00170] Соединение () может быть приготовлено процедурой общего синтеза, показанной на схеме 10, где каждый Y независимо представляет собой связь, -О-, -C(=S)-, -С(=O)-, -С(=O)O-, -NH-, -S(=O)NH-, -СН=СН-, -NHC(=O)-, или -(СН)-; каждый Q, Q, m, R, R, n, J, Y, R и р определены в настоящей заявке. Соединение () может реагировать с соединением RH для образования соединения ().
8
2
4
4
9а
1
2
1a
4
5
[00171] Соединение () может быть приготовлено процедурой общего синтеза, показанной на схеме 11, где каждый Q, Q, R, R, n, J, Y, R и р определены в настоящей заявке. Промежуточное соединение () можно редуцировать для получения промежуточного соединения (), и промежуточное соединение () может реагировать с соединением () для получения соединения (8).
8
4
6
5
6
7
7
8
1
2
1a
4
5
3
3
[00172] Соединение () может быть приготовлено процедурой общего синтеза, показанной на схеме 12, где каждый Q, Q, R, R, n, J, Y, R и р определены в настоящей заявке. Промежуточное соединение (2) можно редуцировать для получения промежуточного соединения (4) Промежуточное соединение () может быть преобразовано в соединение () за счет реакции с соединением (). Соединение () может реагировать с NH для получения соединения (), и соединения () может реагировать с MeC(OEt) для получения соединения () посредством циклизации.
[00173] По способу синтеза или по схеме синтеза промежуточного соединения, соединение кислотной соли может быть приготовлено путем добавки кислоты, как изложено в описании изобретения, включая добавку избыточной кислоты к свободной щелочи.
[00174] Следует указать на то, что приведенные выше подробности и реализации настоящей заявки служат исключительно иллюстративным целям, их не следует трактовать как ограничения области заявляемого изобретения. Специалистам будут очевидны различные изменения и модификации заявляемых реализаций.
Примеры
Пример 1: 3-(3-хлор-4-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: (3-фторфенил)(пиридин-4-ил)метанол
2
2
4
12
10
[00175] К охлажденному до -78°С раствору (3-фторфенил)магний бромида в THF (90 мл; 90,0 ммоль, 1,0 моль/л) был добавлен раствор изоникотинальдегида (9,10 г; 85,00 ммоль) в 50 мл THF. Полученная смесь перемешивалась при этой температуре в течение 1 часов, затем была нагрета до rt и перемешивалась в течение 12 часов. После завершения реакции смесь была резко охлаждена насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл), и затем профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован in vacuo. Осадок был растворен в 100 мл DCM, и полученная смесь была промыта водой HO (100 мл × 2). Органическая фаза была высушена над безводным NaSO (20 г), профильтрована и сконцентрирована in vacuo. Осадок был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v)=4/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (10,28 г; 59,5%). Спектроскопические характеристики соединения: MS (ESI, полож. ион) m/z: 204.1 (М+1); точная масса CHFNO: 203,07.
Шаг 2: 4-(3-фторбензил)пиперидин
2
[00176] Смесь (3-фторфенил)(пиридин-4-ил)метанол (10,28 г; 50,59 ммоль), 30 мл уксусной кислоты и 10% Ра/С (1,10 г) перемешивалась в атмосфере Н (3 МПа) при 80°С в течение 18 часов. После завершения реакции смесь была охлаждена до rt и давление было доведено до окружающего атмосферного. Смесь была профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован in vacuo. Осадок был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v)=4/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (4.94 г; 50,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
12
16
MS (ESI, полож. ион) m/z: 194,1 (М+1); точная масса CHFN: 193,13.
Шаг 3: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(3-фторбензил)пиперидин
[00177] Смесь 4-(3-фторбензил)пиперидин (9,78 г; 50,59 ммоль), 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (13,32 г; 75,89 ммоль), TEA (15,0 мл; 107,62 ммоль) и EtOAc (50 мл) подвергалась нагреванию до 50°С в течение суток. После завершения реакции смесь была охлаждена до rt и затем профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован in vacuo для удаления растворителя. Осадок был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v)=10/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (14,20 г; 80,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
18
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 349,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 348,10.
Шаг 4: 3-хлор-4-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)анилин
2
[00178] К смеси HO (50 мл) и концентрированной соляной кислоты (1,0 мл) был добавлен порошок железа (4,80 г; 86,00 ммоль). Смесь была нагрета до 65°С и перемешивалась в течение 15 минут, после чего водная фаза была удалена. Затем к порошку активированного железа был добавлен раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(3-фторбензил)пиперидин (3,00 г; 8,60 ммоль) в МеОН (50 мл), и смесь была доведена до рН 3 концентрированной соляной кислотой. Полученная смесь поддерживалась в течение суток при температуре 65°С. После завершения реакции смесь была охлаждена до rt и доведена до рН 10 с помощью TEA. Смесь была профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (РЕ/EtOAc (v/v)=4/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (20,32 г; 74,1%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
20
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 319,2 (М+1); точная масса CHClFN: 318,13.
Шаг 5: N-(3-хлор-4-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-3-оксобутанамид
[00179] К раствору 3-хлор-4-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)анилин (2,00 г, 6,27 ммоль) в EtOAc (30 мл) был добавлен 4-метиленоксетан-2-один (1,58 г; 18,82 ммоль). Полученная смесь поддерживалась в течение суток при температуре 90°С. После завершения реакции смесь была охлаждена до rt и сконцентрирована in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v)=2/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого масла (1,62 г; 64,1%). Спектроскопические характеристики соединения:
22
24
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 403,2 (М+1); точная масса CHClFNO: 402,15.
Шаг 6: (Z)-3-амин-N-(3-хлор-4-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)фенил)бут-2-энамид
[00180] Смесь N-(3-хлор-4-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-3-оксобутанамид (1,00 г; 2,48 ммоль), МеОН (10 мл) и гидроксида аммония (10 мл) перемешивалась в течение суток при rt. После завершения реакции смесь была сконцентрирована in vacuo для удаления растворителя. Полуфабрикат использовался непосредственно для следующего шага без дополнительной очистки.
Шаг 7: 3-(3-хлор-4-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00181] Раствор (Z)-3-амин-N-(3-хлор-4-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)фенил)бут-2-энамид в триэтил ортоацетате (10 мл) перемешивалась в атмосфере N при 150°С в течение 18 часов. После завершения реакции смесь была охлаждена до rt и сконцентрирована in vacuo. Осадок был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v)=1/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (565 мг; 53,1%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
25
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 426,1 (M+1); точная масса CHClFNO: 425,17; и
1
3
Н NMR (600 МГц, CDCl) δ 7.27 (dd, J=13.5, 7.1 Гц, 1Н), 7.21 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.13 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.04 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1H), 6.97 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.92 (dd, J=13.9, 5.5 Гц, 2Н), 6.29 (s, 1Н), 3.53-3.36 (m, 2Н), 2.70 (tt, J=10.2, 5.0 Гц, 1H), 2.65-2.57 (m, 3Н), 2.31 (s, 3Н), 2.20 (s, 3Н), 1.81-1.75 (m, 2Н), 1.71 (dddd, J=14.7, 10.9, 7.4, 3.7 Гц, 1H), 1.53 (qd, J=11.8, 3.2 Гц, 2Н).
Пример 2: 3-(3-фтор-4-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-4-(3-фторбензил)пиперидин
3
[00182] Смесь 4-(3-фторбензил)пиперидин (3,30 г; 17,10 ммоль), 1,2-дифтор-4-нитробензол (2.29 г; 14.40 ммоль), карбонат калия (5.96 г; 43,10 ммоль) и CHCN (30 мл) подвергалась нагреванию до 80°С в течение суток. После завершения реакции смесь была охлаждена до rt и затем профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v)=8/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого масла (4,45 г; 93,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
18
2
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 333,1 (М+1); точная масса CHFNO: 332,13.
Шаг 2: 3-фтор-4-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)анилин
2
[00183] Смесь 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-4-(3-фторбензил)пиперидин (4,40 г; 13.20 ммоль), 10% Ра/С (0,44 г), смесь МеОН и THF (v/v=15 мл/15 мл) была продута Н и перемешивалась при rt в течение 6 часов. После завершения реакции смесь была профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v)=4/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (3,20 г; 80,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
20
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 303,2 (М+1); точная масса CHFN: 302,16.
Шаг 3: 3-(3-фтор-4-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
4
[00184] К смеси 3-фтор-4-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)анилин (3,20 г; 10.60 ммоль) в DCM (30 мл) был добавлен триметилалюминий (20,0 мл; 40,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле). После добавления смесь перемешивалась в течение 30 минут, затем к смеси по каплям был добавлен раствор метил 3-ацетамидобут-2-эноат (2,00 г; 12,70 ммоль) в DCM (10 мл). Полученная смесь перемешивалась при rt в течение 72 часов. После завершения реакции реагирующая смесь была резко охлаждена насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл), и полученная смесь была экстрактирована посредством DCM (100 мл × 3). Комбинированные органические фазы были промыты водой (100 мл × 2) и насыщенным минеральным раствором (100 мл), высушены над безводным NaSO (20 г), и сконцентрированы in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v)=1/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого порошка (1,30 г; 30,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
25
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 410,1 (М+1); точная масса CHFNO: 409,20; и
1
6
Н NMR (400 МГц, DMSO-d) δ 7.33 (dd, J=14.3, 7.8 Гц, 1Н), 7.22 (dd, J=13.1, 2.1 Гц, 1H), 7.15-6.95 (m, 5H), 6.22 (s, 1H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.60 (d, J=6.8 Гц, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.67 (d, J=12.3 Гц, 3H), 1.37 (d, J=12.0 Гц, 2H).
Пример 3: 3-((1-(2-хлор-4-(2,4-диметил-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)бензонитрил
Шаг 1: диэтил 3-цианобензилфосфонат
[00185] Смесь триэтил фосфит (9,55 г; 57,50 ммоль) и 3-(бромметил)бензонитрил (9,80 г; 50,00 ммоль) перемешивалась в течение суток при 87°С. После завершения реакции смесь была охлаждена до rt. Реагирующая смесь использовалась непосредственно для следующего шага без дополнительной обработки. Спектроскопические характеристики соединения:
12
16
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 507,2 (2М+1); точная масса CHNOP: 253,09.
Шаг 2: терт-бутил 4-(3-цианобензилиден)пиперидин-1-карбоксилат
2
4
[00186] К суспензии 60% NaH (2,00 г; 50,00 ммоль) в безводном THF (50 мл) был по каплям в ледяной ванне добавлен раствор диэтил 3-цианобензилфосфонат (12,66 г; 50,00 ммоль) и 15-краун-5 (0,1 мл) в безводном THF (25 мл). После добавления смесь перемешивалась при rt в течение 30 часов. Затем смесь была вновь охлаждена в ледяной ванне и к смеси был добавлен раствор терт-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (8,30 г; 42,00 ммоль) в THF (25 мл). После добавления смесь перемешивалась при rt в течение суток, затем была разведена водой (70 мл), и экстрактирована посредством EtOAc (100 мл × 2). Комбинированные органические фазы были промыты водой (100 мл × 2) и насыщенным минеральным раствором (100 мл), высушены над безводным NaSO, и сконцентрированы in vacuo. Осадок был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v)=6/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (6,00 г; 48,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
22
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 243.2 (М+1-t-Bu); точная масса CHNO: 298,1; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.54-7.46 (m, 2Н), 7.45-7.38 (m, 2Н), 6.32 (s, 1Н), 3.56-3.47 (m, 2Н), 3.47-3.36 (m, 2Н), 2.48-2.38 (m, 2Н), 2.37-2.30 (m, 2Н), 1.48 (s, 9Н).
Шаг 3: терт-бутил 4-(3-цианобензил)пиперидин-1-карбоксилат
2
[00187] К раствору трет-бутил 4-(3-цианобензилиден)пиперидин-1-карбоксилат (1,49 г; 5,00 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=25 мл/25 мл) был добавлен 10% Ра/С (0,08 г). Полученная смесь была продута Н и перемешивалась в течение суток при rt. После завершения реакции смесь была профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован in vacuo для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (1,53 г; 101,9%). Полуфабрикат использовался непосредственно для следующего шага без очистки. Спектроскопические характеристики соединения:
18
24
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 245,2 (M+1-t-Bu); точная масса CHNO: 300,18.
Шаг 4: 3-(пиперидин-4-илметил)бензонитрил гидрохлорид
[00188] К раствору терт-бутил 4-(3-цианобензил)пиперидин-1-карбоксилат (1,53 г; 5,09 ммоль) в EtOAc (50 мл) был добавлен раствор HCl в EtOAc (4,3 моль/л, 8,0 мл; 34,38 ммоль). Реагирующая смесь перемешивалась в течение суток при комнатной температуре. После завершения смесь была сконцентрирована in vacuo для получения полуфабриката в виде желтого масла (1,53 г; 127,0%). Полуфабрикат использовался непосредственно для следующего шага без дополнительной очистки. Спектроскопические характеристики соединения:
13
17
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 201,2 (М+1-HCl); точная масса CHClN: 236,11.
Шаг 5: 3-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)бензонитрил
2
2
4
[00189] К раствору 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (1,53 г; 6.46 ммоль) в DMF (25 мл) был добавлен карбонат калия (4,47 г; 32,31 ммоль) и 3-(пиперидин-4-илметил)бензонитрил гидрохлорид (1,53 г; 6,46 ммоль). Смесь поддерживалась в течение суток при температуре 90°С в атмосфере N. После завершения реакции смесь была охлаждена до rt, выдерживалась при этой температуре в течение суток, и затем была влита в DCM (100 мл). Полученная смесь была промыта водой (100 мл × 2) и насыщенным минеральным раствором (100 мл). Органическая фаза была высушена над безводным NaSO (10 г), профильтрована и сконцентрирована in vacuo. Осадок был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v)=10/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (1,10 г; 47,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
19
18
3
2
MS (ESI, полож. ион)m/z: 356,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 355,11.
Шаг 6: 3-((1-(4-амин-2-хлорфенил)пиперидин-4-ил)метил)бензонитрил
2
2
4
[00190] К смеси HO (50 мл) и концентрированной соляной кислоты (0,2 мл) был добавлен порошок железа (1,73 г; 30,90 моль). Смесь была нагрета до 65°С и перемешивалась в течение 15 минут для активации порошка железа, затем водная фаза была удалена. Затем к порошку активированного железа был добавлен раствор 3-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)бензонитрил (1,10 г; 3,09 ммоль) в смеси МеОН и THF (v/v=25 мл/25 мл), и смесь была доведена до рН 3 концентрированной соляной кислотой. Полученная смесь поддерживалась в течение суток при температуре 65°С. После завершения реакции смесь была охлаждена до rt и доведена до рН 10 с помощью TEA. Смесь была профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован in vacuo. Осадок был растворен в DCM (100 мл). Полученная смесь была промыта водой (100 мл × 2) и насыщенным минеральным раствором (100 мл). Органическая фаза была высушена над безводным NaSO (10 г), профильтрована и сконцентрирована in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v)=4/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (334 мг; 33,2%).
Спектроскопические характеристики соединения:
19
20
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 326,1 (М+1); точная масса CHClN: 325,13.
Шаг 7: 3-((1-(2-хлор-4-(2,4-диметил-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)бензонитрил
2
[00191] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 3-((1-(4-амин-2-хлорфенил)пиперидин-4-ил)метил)бензонитрил (334 мг; 1,03 ммоль), триметилалюминий (2,1 мл; 4,20 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (193 мг; 1,23 ммоль) в толуоле (2 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (147 мг; 33,1%). Спектроскопические характеристики соединения:
25
25
4
MS (ESI, полож. ион) m/z: 433,2 (М+1); точная масса CHClNO: 432,1; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.51 (dd, J=9.7, 6.8 Гц, 2Н), 7.41 (d, J=5.5 Гц, 2Н), 7.20 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.11 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.03 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.28 (s, 1Н), 3.44 (dd, J=35.2, 11.8 Гц, 2Н), 2.65 (tt, J=23.7, 11.8 Гц, 4Н), 2.29 (d, J=5.3 Гц, 3Н), 2.17 (d, J=3.6 Гц, 3Н), 1.73 (d, J=12.1 Гц, 3Н), 1.53 (d, J=12.0 Гц, 2Н).
Пример 4: 2-((1-(2-хлор-4-(2,4-диметил-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)бензонитрил
Шаг 1: диэтил 2-цианобензилфосфонат
2
[00192] Смесь триэтил фосфит (1,91 г; 11,50 ммоль) и 2-(бромметил)бензонитрил (1,96 г; 10,00 ммоль) перемешивалась в течение суток в атмосфере N при 87°С. Смесь была охлаждена до комнатной температуры. Реагирующая смесь использовалась непосредственно для следующего шага без дополнительной обработки.
Шаг 2: терт-бутил 4-(2-цианобензилиден)пиперидин-1-карбоксилат
[00193] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 3 с использованием 60% NaH (480 мг; 12,00 ммоль), диэтил 2-цианобензилфосфонат (2,53 г; 10,00 ммоль), 15-краун-5 (0,1 мл) и терт-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1,99 г; 10,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (1,33 г; 44.6%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
22
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 243,0 (M+1-t-Bu); точная масса CHNO: 298,1; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.65 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.54 (dd, J=7.7, 6.6 Гц, 1Н), 7.35-7.28 (m, 2Н), 6.50 (s, 1Н), 3.59-3.51 (m, 2Н), 3.48-3.39 (m, 2Н), 2.39 (ddd, J=22.8, 14.2, 5.8 Гц, 4Н), 1.48 (s, 9Н).
Шаг 3: терт-бутил 4-(2-цианобензил)пиперидин-1-карбоксилат
[00194] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(2-цианобензилиден)пиперидин-1-карбоксилат (1,33 г; 4,46 ммоль) и 10% Ра/С (0,13 г) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,35 г; 100,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
24
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 245.2 (М+1-t-Bu); точная масса CHNO: 300,18.
Шаг 4: 2-(пиперидин-4-илметил)бензонитрил гидрохлорид
[00195] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(2-цианобензилиден)пиперидин-1-карбоксилат (1,35 г; 4,49 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (3,8 моль/л, 10,0 мл; 38,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (1,32 г; 124%). Спектроскопические характеристики соединения:
13
17
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 201,1 (М+1-HCl); точная масса CHClN: 236,11.
Шаг 5: 2-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)бензонитрил
2
2
4
[00196] К раствору 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (979 мг; 5,58 ммоль) в EtOAc (30 мл) был добавлен TEA (2,82 г; 27,88 ммоль) и 2-(пиперидин-4-илметил)бензонитрил гидрохлорид (1,32 г; 5,58 ммоль). Смесь перемешивалась в течение суток при температуре 70°С в атмосфере N. После завершения реакции смесь была охлаждена до rt, и затем была влита в EtOAc (100 мл). Полученная смесь была промыта водой (100 мл × 2) и насыщенным минеральным раствором (100 мл), высушена над безводным NaSO (10 г), профильтрована и сконцентрированы in vacuo для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,78 г; 92,2%).
Спектроскопические характеристики соединения:
19
18
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 356,0 (М+1); точная масса CHClFNO: 355,11.
Шаг 6: 2-((1-(4-амин-2-хлорфенил)пиперидин-4-ил)метил)бензонитрил
[00197] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3; сначала раствор 2-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)бензонитрил (1,78 г; 5,00 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=25 мл/25 мл) был добавлен в порошок активированного железа (2,79 г; 50,00 моль) для получения коричневого твердого вещества (680 мг; 41,7%). Спектроскопические характеристики соединения:
19
20
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 326,1 (М+1); точная масса CHClN: 325,13.
Шаг 7: 2-((1-(2-хлор-4-(2,4-диметил-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)бензонитрил
2
[00198] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 2-((1-(4-амин-2-хлорфенил)пиперидин-4-ил)метил)бензонитрил (680 мг; 2,09 ммоль), триметилалюминий (4,2 мл; 8,40 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (394 мг; 2,5 ммоль) в толуоле (2 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (486 мг; 53,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
25
25
4
MS (ESI, полож. ион) m/z: 433,2 (М+1); точная масса CHClNO: 432,17; и
1
3
H NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.68-7.61 (m, 1Н), 7.53 (t, J=7.0 Гц, 1H), 7.32 (dd, J=7.2, 5.5 Гц, 2H), 7.20 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.11 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.02 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.44 (dd, J=32.9, 11.9 Гц, 2H), 2.94-2.80 (m, 2H), 2.65 (ddd, J=43.6, 11.7, 9.5 Гц, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.81 (dt, J=29.3, 10.6 Гц, 3Н), 1.67-1.61 (m, 2H).
Пример 5: 4-((1-(2-хлор-4-(2,4-диметил-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)бензонитрил
Шаг 1: диэтил 4-цианобензилфосфонат
2
[00199] Смесь триэтил фосфит (1,91 г; 11,50 ммоль) и 4-(бромметил)бензонитрил (1,96 г; 10,00 ммоль) перемешивалась в течение суток в атмосфере N при 87°С. Смесь была охлаждена до комнатной температуры. Реагирующая смесь использовалась непосредственно для следующего шага без дополнительной обработки. Спектроскопические характеристики соединения:
12
16
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 254,1 (М+1); точная масса CHNOP: 253,09.
Шаг 2: терт-бутил 4-(4-цианобензилиден)пиперидин-1-карбоксилат
[00200] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 3 с использованием 60% NaH (480 мг; 12,00 ммоль), диэтил 4-цианобензилфосфонат (2,53 г; 10,00 ммоль), 15-краун-5 (0,1 мл) и трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1,99 г; 10,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (2,38 г; 44,6%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
22
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 243,1 (M+1-t-Bu); точная масса CHNO: 298,1.
Шаг 3: трет-бутил 4-(4-цианобензил)пиперидин-1-карбоксилат
[00201] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(4-цианобензилиден)пиперидин-1-карбоксилат (2,38 г; 7,98 ммоль) и 10% Ра/С (0,12 г) как исходного материала для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,41 г; 100,6%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
24
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 245,1 (M+1-t-Bu); точная масса CHNO: 300,18.
Шаг 4: 4-(пиперидин-4-илметил)бензонитрил гидрохлорид
[00202] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(4-цианобензилиден)пиперидин-1-карбоксилат (2,41 г; 8,02 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (4,4 моль/л, 10,0 мл; 44,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (1,63 г; 85,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
13
17
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 201,1 (М+1-HCl); точная масса CHClN: 236,11.
Шаг 5: 4-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)бензонитрил
[00203] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 3 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (1,21 г; 6,89 ммоль), карбонат калия (2,85 г; 20,66 ммоль) и 4-(пиперидин-4-илметил)бензонитрил гидрохлорид (1,63 г; 6,89 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,78 г; 92,2%). Спектроскопические характеристики соединения:
19
18
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 356,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 355,11.
Шаг 6: 4-((1-(4-амин-2-хлорфенил)пиперидин-4-ил)метил)бензонитрил
19
20
3
[00204] К раствору 4-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)бензонитрил (2,36 г; 6,63 ммоль) в смеси THF и МеОН (25 мл/25 мл) был добавлен порошок активированного железа (3,70 г; 66,33 ммоль). Затем соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 1 в виде коричневого твердого вещества (1,92 г; 88,8%). Спектроскопические характеристики соединения: 326,1 (М+1); точная масса CHClN: 325,13.
Шаг 7: 4-((1-(2-хлор-4-(2,4-диметил-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)бензонитрил
2
[00205] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 4-((1-(4-амин-2-хлорфенил)пиперидин-4-ил)метил)бензонитрил (1,92 г; 5,89 ммоль), триметилалюминий (12,0 мл; 24,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (1,11 г; 7,07 ммоль) в толуоле (2 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (1,38 г; 54,1%). Спектроскопические характеристики соединения:
25
25
4
MS (ESI, полож. ион) m/z: 433,1 (М+1); точная масса CHClNO: 432,17; и
1
3
H NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.60 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.32-7.27 (m, 2Н), 7.20 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.11 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.03 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.44 (dd, J=34.7, 11.2 Гц, 2H), 2.74-2.64 (m, 3H), 2.59 (t, J=10.9 Гц, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.72 (t, J=11.2 Гц, 3Н), 1.58-1.49 (m, 2H).
Пример 6: 3-(3-хлор-4-(4-(2-фторбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: диэтил 2-фторбензилфосфонат
2
[00206] Смесь триэтил фосфит (5,73 г; 34,50 ммоль) и 1-(бромметил)-2-фторбензол (5,67 г; 30,00 ммоль) перемешивалась в течение суток в атмосфере N при 87°С. Смесь была охлаждена до комнатной температуры. Реагирующая смесь использовалась непосредственно для следующего шага без дополнительной обработки.
Шаг 2: терт-бутил 4-(2-фторбензилиден)пиперидин-1-карбоксилат
[00207] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 3 с использованием 60% NaH (1,20 г; 30,00 ммоль), диэтил 2-цианобензилфосфонат (7,39 г; 10,00 ммоль), 15-краун-5 (0,1 мл) и терт-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (4,98 г; 25,00 ммоль) в 15 мл безводного THF для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (2,76 г; 44.6%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
22
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 236,0 (M+1-t-Bu); точная масса CHFNO: 291,16; и
1
3
H NMR (400 МГц, CDCl): δ 7.15-7.24 (m, 2Н), 7.02-7.10 (m, 2Н), 6.27 (s, 1Н), 3.51-3.54 (t, J=5.8 Гц, 2H), 3.40-3.43 (t, J=5.8 Гц, 2H), 2.35-2.37 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
Шаг 3: терт-бутил 4-(2-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилат
[00208] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(2-фторбензилиден)пиперидин-1-карбоксилат (2,76 г; 9,47 ммоль) и 10% Ра/С (0,30 г) для получения полуфабриката, который был непосредственно использован в следующем шаге без дополнительной очистки. Спектроскопические характеристики соединения:
17
24
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 238,1 (M+1-t-Bu); точная масса CHFNO: 291,16.
Шаг 4: 4-(2-фторбензил)пиперидин гидрохлорид
[00209] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(2-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилат (2,78 г; 9,47 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (4,4 моль/л, 20 мл; 88,00 ммоль) для получения полуфабриката, который был непосредственно использован в следующем шаге без дополнительной очистки.
Шаг 5: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(2-фторбензил)пиперидин
[00210] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 4 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (1,19 г; 6,76 ммоль), 4-(2-фторбензил)пиперидин гидрохлорид (2,18 г; 9,47 ммоль), EtOAc (30 мл) и TEA (2,46 г; 24,35 ммоль) для получения полуфабриката, который был непосредственно использован в следующем шаге без дополнительной очистки.
Шаг 6: 3-хлор-4-(4-(2-фторбензил)пиперидин-1-ил)анилин
[00211] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(2-фторбензил)пиперидин (2,36 г; 6,77 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=30 мл/30 мл) был добавлен в порошок активированного железа (3,78 г; 67,70 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого масла (2,07 г; 96,0%).
Шаг 7: 3-(3-хлор-4-(4-(2-фторбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00212] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 начиная с 3-хлор-4-(4-(2-фторбензил)пиперидин-1-ил)анилин (956 мг; 3,00 ммоль), триметилалюминий (5,0 мл; 10,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (707 мг; 4,50 ммоль) в толуоле (4 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (938 мг; 73,4%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
25
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 426,0 (М+1); точная масса CHClFNO: 425,17; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.23-7.13 (m, 3Н), 7.09 (d, J=5.1 Гц, 1Н), 7.06 (d, J=7.4 Гц, 1Н), 7.02 (dd, J=8.5, 2.3 Гц, 2Н), 6.27 (s, 1Н), 3.43 (dd, J=35.9, 10.6 Гц, 2Н), 2.76-2.52 (m, 4Н), 2.29 (s, 3Н), 2.18 (s, 3Н), 1.72 (d, J=21.3 Гц, 3Н), 1.60-1.50 (m, 2Н).
Пример 7: 3-(3-хлор-4-(4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: диэтил 4-фторбензилфосфонат
2
[00213] Смесь триэтил фосфит (3,03 г; 18,25 ммоль) и 1-(бромметил)-4-фторбензол (3,00 г; 15,87 ммоль) перемешивалась в течение суток в атмосфере N при 87°С. Смесь была охлаждена до комнатной температуры. Реагирующая смесь использовалась непосредственно для следующего шага без дополнительной обработки.
Шаг 2: терт-бутил 4-(4-фторбензилиден)пиперидин-1-карбоксилат
2
4
[00214] К смеси терт-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (2,53 г; 12,70 ммоль), диэтил 4-фторбензилфосфонат (3,91 г; 15,88 ммоль) и THF (50 мл) был по каплям в ледяной ванне добавлен раствор калий терт-бутанолат (1,96 г; 17,47 ммоль) в безводном THF (20 мл). После добавления смесь перемешивалась при rt в течение суток. После завершения реакции смесь была разведена водой (100 мл) и экстрактирована EtOAc (100 мл × 2). Комбинированные органические фазы были промыты водой (100 мл × 2) и насыщенным минеральным раствором (100 мл), высушены над безводным NaSO (20 г), профильтрованы и сконцентрированы in vacuo для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (4,63 г; 91,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
22
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 236,2 (M+1-t-Bu); точная масса CHFNO: 291,16;
и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.20-7.08 (m, 2Н), 7.04-6.94 (m, 2Н), 6.31 (s, 1Н), 3.55-3.45 (m, 2Н), 3.45-3.35 (m, 2Н), 2.42 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 2.36-2.26 (m, 2Н), 1.48 (s, 9Н).
Шаг 3: терт-бутил 4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилат
[00215] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(4-цианобензилиден)пиперидин-1-карбоксилат (4,63 г; 15,89 ммоль) и 10% Ра/С (0,23 г) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого масла (4,66 г; 100%).
Шаг 4: 4-(4-фторбензил)пиперидин гидрохлорид
[00216] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилат (4.66 г; 15.88 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (4,4 моль/л, 30 мл; 132,0 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (3,65 г; 100%). Спектроскопические характеристики соединения:
12
17
MS (ESI, полож. ион) m/z: 194,1 (М+1-HCl); точная масса CHClFN: 229,10.
Шаг 5: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(4-фторбензил)пиперидин
[00217] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 4 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (2,79 г; 15,89 ммоль), 4-(4-фторбензил)пиперидин гидрохлорид (3,65 г; 15,89 ммоль) и TEA (5,62 г; 9,70 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (1,05 г; 19,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
18
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 349,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 348,10.
Шаг 6: 3-хлор-4-(4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил)анилин
[00218] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3; сначала раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(4-фторбензил)пиперидин (1,05 г; 3,01 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=15 мл/15 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,68 г; 30,10 моль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (439 мг; 45,7%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
20
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 319,1 (М+1); точная масса CHClFN: 318,13.
Шаг 7: 3-(3-хлор-4-(4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00219] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 3-хлор-4-(4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил)анилин (439 мг; 1,38 ммоль), триметилалюминий (2,8 мл; 5,60 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (259 мг; 1,65 ммоль) в толуоле (2 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого желтого вещества (85 мг; 14,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
25
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 426,2 (M+1); точная масса CHClFNO: 425,17; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.19 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.16-7.07 (m, 3Н), 7.00 (dt, J=17.5, 5.6 Гц, 3Н), 6.27 (s, 1Н), 3.43 (dd, J=35.9, 11.0 Гц, 2Н), 2.68 (td, J=11.4, 1.9 Гц, 1H), 2.58 (t, J=10.1 Гц, 3Н), 2.29 (s, 3Н), 2.17 (s, 3Н), 1.74 (d, J=12.6 Гц, 2Н), 1.55-1.42 (m, 3Н).
Пример 8: 3-(3-хлор-4-(4-(3-фторфенэтил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: (3-фторбензил)трифенилфосфонит бромид
[00220] Смесь 1-(бромметил)-3-фторбензол (1,89 г; 10,00 ммоль), трифенилфосфин (2,75 г; 10,50 ммоль) и толуол (50 мл) была нагрета до 80°С и перемешивалась в течение 5 часов. Смесь была охлаждена до комнатной температуры и профильтрована. Фильтрат был промыт в вакууме для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (3,50 г; 75%).
Шаг 2: (E)-1-бензил-4-(3-фторстирил)пиперидин
2
4
[00221] Смесь (3-фторбензил)трифенилфосфонйт бромид (3,50 г; 7,80 ммоль), 1-бензилпиперидин-4-карбальдегид (1,90 г; 9,36 ммоль) и DMF (40 мл) была добавлена к 60% NaH (468 мг; 11,70 ммоль) в ледяной ванне. Полученная смесь перемешивалась в течение суток при комнатной температуре. После завершения реакции смесь была разведена водой (100 мл) и экстрактирована EtOAc (50 мл × 3). Комбинированные органические фазы были промыты насыщенным минеральным раствором (50 мл × 3), высушены над безводным NaSO, и сконцентрированы in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v)=6/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде бесцветного масла (1,80 г; 78,1%).
Шаг 3: 4-(3-фторфенэтил)пиперидин
[00222] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 3 с использованием (E)-1-бензил-4-(3-фторстирил)пиперидин (1.80 г; 6,10 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=20 мл/20 мл), и 10% Ра/С (0,36 г) для получения полуфабриката, который был непосредственно использован в следующем шаге без дополнительной очистки.
Шаг 4: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(3-фторфенэтил)пиперидин
[00223] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 4 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (890 мг; 5,07 ммоль), 4-(3-фторфенэтил)пиперидин гидрохлорид (1,26 г; 6,08 ммоль) и TEA (1,54 г; 15,20 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (1,14 г; 62,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
19
20
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 363,2 (М+1); точная масса CHClFNO: 362,12.
Шаг 5: 3-хлор-4-(4-(3-фторфенэтил)пиперидин-1-ил)анилин
[00224] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(3-фторфенэтил)пиперидин (1,14 г; 3,10 ммоль) в смеси растворителя THF и МеОН (v/v=25 мл/25 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,75 г; 31,40 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого масла (0,93 г; 88,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
19
22
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 333,2 (М+1); точная масса CHClFN: 332,15.
Шаг 6: 3-(3-хлор-4-(4-(3-фторфенэтил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00225] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 3-хлор-4-(4-(3-фторфенэтил)пиперидин-1-ил)анилин (925 мг; 2,78 ммоль), триметилалюминий (5,0 мл; 10,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (655 мг; 4,17 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (776 мг; 63,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
25
27
3
3
1
MS (ESI, полож. ион) m/z: 440,0 (М+1); точная масса CHClFNO: 439,18; и H NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.26-7.18 (m, 2Н), 7.15-7.08 (m, 1Н), 7.03 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.97 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 6.93-6.85 (m, 2Н), 6.28 (s, 1Н), 3.46 (dd, J=39.1, 11.3 Гц, 2Н), 2.77-2.56 (m, 4Н), 2.30 (d, J=4.0 Гц, 3Н), 2.18 (s, 3Н), 1.85 (d, J=11.8 Гц, 2Н), 1.70-1.59 (m, 2Н), 1.57-1.40 (m, 3Н).
Пример 9: 3-(3-хлор-4-(4-(нафтален-1-илметил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: диэтил (нафтален-1-илметил)фосфонат
2
[00226] Смесь триэтил фосфит (955 мг; 5,75 ммоль) и 1-(бромметил)нафтален (1,11 г; 5,00 ммоль) перемешивалась в течение суток в атмосфере N при 87°С. Смесь была охлаждена до комнатной температуры. Реагирующая смесь использовалась непосредственно для следующего шага без дополнительной обработки. Спектроскопические характеристики соединения:
15
19
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 279,2 (М+1); точная масса CHNOP: 278,11.
Шаг 2: терт-бутил 4-(нафтален-1-илметилен)пиперидин-1-карбоксилат
[00227] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 7 с использованием терт-бутанолат (673 мг; 6,00 ммоль), диэтил (нафтален-1-илметил)фосфонат (1,9 г; 5,00 ммоль), 15-краун-5 (0,1 мл) и терт-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (797 мг; 4,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (865 мг; 44,6%). Спектроскопические характеристики соединения:
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.99 (dd, J=6.1, 3.5 Гц, 1Н), 7.85 (dd, J=6.3, 3.2 Гц, 1Н), 7.76 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.49 (dd, J=6.3, 3.3 Гц, 2Н), 7.46-7.39 (m, 1Н), 7.25 (s, 1H), 6.74 (s, 1Н), 3.63-3.55 (m, 2Н), 339-3.32 (m, 2Н), 2.47 (t, J=4.6 Гц, 2Н), 2.31-2.21 (m, 2Н), 1.47 (s, 9Н).
Шаг 3: терт-бутил 4-(нафтален-1-илметил)пиперидин-1-карбоксилат
[00228] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(нафтален-1-илметилен)пиперидин-1-карбоксилат (1,62 г; 5,00 ммоль) и 10% Ра/С (0,16 г) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого масла (1,24 г; 76,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
21
27
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 270,2 (M+1-t-Bu); точная масса CHNO: 325,20.
Шаг 4: 4-(нафтален-1-илметил)пиперидин гидрохлорид
[00229] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(нафтален-1-илметил)пиперидин-1-карбоксилат (900 мг; 2.77 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (4,4 моль/л, 5,2 мл; 22,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (668 мг; 92,4%). Спектроскопические характеристики соединения:
16
20
MS (ESI, полож. ион) m/z: 226.2 (М+1-HCl); точная масса CHClN: 261,13.
Шаг 5: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(нафтален-1-илметил)пиперидин
3
2
[00230] К суспензии 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (486 мг; 2,77 ммоль), 4-(нафтален-1-илметил)пиперидин гидрохлорид (725 мг, 2,77 ммоль) в CHCN (15 мл) был добавлен карбонат калия (1,34 г; 9,70 ммоль). Смесь поддерживалась в течение суток при температуре 90°С в атмосфере N. После завершения реакции смесь была сконцентрирована in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v)=30/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (600 мг; 56,9%). Спектроскопические характеристики соединения:
22
21
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 381,2 (М+1); точная масса CHClFNO: 380,13.
Шаг 6: 3-хлор-4-(4-(нафтален-1-илметил)пиперидин-1-ил)анилин
[00231] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(нафтален-1-илметил)пиперидин (535 мг; 1,40 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=6 мл/6 мл) был добавлен в порошок активированного железа (784 мг; 14,05 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого твердого вещества (585 мг; 119,0%).
Спектроскопические характеристики соединения:
22
23
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 351,1 (М+1); точная масса CHClN: 350,15.
Шаг 7: 3-(3-хлор-4-(4-(нафтален-1-илметил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00232] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с 3-хлор-4-(4-(нафтален-1-илметил)пиперидин-1-ил)анилин (585 мг; 1,67 ммоль), триметилалюминий (3,3 мл; 6,6 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (314 мг; 2,00 ммоль) в толуоле (2 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (253 мг; 33,1%). Спектроскопические характеристики соединения:
28
28
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 458,1 (М+1); точная масса CHClNO: 457,19; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 8.02 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.83 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.70 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.46 (dt, J=14.6, 6.9 Гц, 2Н), 7.36 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.26 (d, J=6.9 Гц, 1Н), 7.15 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 6.96 (dt, J=8.5, 5.3 Гц, 2Н), 6.24 (s, 1H), 3.36 (dd, J=31.0, 11.3 Гц, 2H), 3.02 (d, J=6.0 Гц, 2H), 2.51 (dt, J=29.2, 11.2 Гц, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.74 (d, J=12.2 Гц, 2H), 1.64-1.51 (m, 3H).
Пример 10: 3-(3-хлор-4-(4-(нафтален-2-илметил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: диэтил (нафтален-2-илметил)фосфонат
2
[00233] Смесь триэтил фосфит (1,91 г; 11,50 ммоль) и 2-(бромметил)нафтален (2,21 г; 10,00 ммоль) перемешивалась в течение суток в атмосфере N при 87°С. Смесь была охлаждена до комнатной температуры. Реагирующая смесь использовалась непосредственно для следующего шага без дополнительной обработки.
Шаг 2: терт-бутил 4-(нафтален-2-илметилен)пиперидин-1-карбоксилат
[00234] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 3 с использованием 60% NaH (480 мг; 12,00 ммоль), диэтил (нафтален-2-илметил)фосфонат (2,78 г; 10,00 ммоль), 15-краун-5 (0,1 мл) и терт-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1,99 г; 10,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (2,21 г; 68,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.79 (d, J=7.8 Гц, 3Н), 7.63 (s, 1Н), 7.45 (s, 2Н), 7.33 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 6.51 (s, 1Н), 3.54 (s, 2Н), 3.43 (s, 2Н), 2.54 (s, 2Н), 2.39 (s, 2Н), 1.48 (s, 9Н).
Шаг 3: терт-бутил 4-(нафтален-2-илметил)пиперидин-1-карбоксилат
[00235] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(нафтален-2-илметилен)пиперидин-1-карбоксилат (2,21 г; 6,83 ммоль) и 10% Ра/С (0,22 г) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде бесцветного масла (2,02 г; 90,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
21
27
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 270,2 (M+1-t-Bu); точная масса CHNO: 325,20.
Шаг 4: 4-(нафтален-2-илметил)пиперидин гидрохлорид
[00236] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(нафтален-2-илметил)пиперидин-1-карбоксилат (2,02 г; 6,21 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (4,3 моль/л, 10 мл; 43,35 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (1,39 г; 85,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
16
20
MS (ESI, полож. ион) m/z: 226,2 (М+1-HCl); точная масса CHClN: 261,13.
Шаг 5: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(нафтален-2-илметил)пиперидин
[00237] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 3 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (1,47 г; 8,39 ммоль), карбонат калия (3,48 г; 25,16 ммоль) и 4-(нафтален-2-илметил)пиперидин гидрохлорид (1,89 г; 8,39 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,05 г; 32.9%). Спектроскопические характеристики соединения:
1
3
H NMR (400 МГц, CDCl) δ 8.23 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J=9.0, 2.6 Гц, 1H), 7.85-7.76 (m, 3Н), 7.62 (s, 1H), 7.45 (dq, J=6.8, 5.5 Гц, 2Н), 7.33 (dd, J=8.3, 1.4 Гц, 1Н), 7.00 (d, J=9.0 Гц, 1H), 3.58 (d, J=12.1 Гц, 2Н), 2.83-2.67 (m, 4Н), 1.84 (dd, J=21.3, 8.5 Гц, 3Н), 1.25 (s, 2Н).
Шаг 6: 3-хлор-4-(4-(нафтален-2-илметил)пиперидин-1-ил)анилин
[00238] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(нафтален-2-илметил)пиперидин (1,05 г; 2,76 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=25 мл/25 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,54 г; 27,60 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого масла (909 мг; 94,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
22
23
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 351,1 (М+1); точная масса CHClN: 350,15.
Шаг 7: 3-(3-хлор-4-(4-(нафтален-2-илметил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00239] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с 3-хлор-4-(4-(нафтален-2-илметил)пиперидин-1-ил)анилин (909 мг; 2,59 ммоль), триметилалюминий (5,2 мл; 10,4 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (489 мг; 3,11 ммоль) в толуоле (2 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (613 мг; 51,7%). Спектроскопические характеристики соединения:
28
28
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 458,2 (М+1); точная масса CHClNO: 457,19; и
1
3
H NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.80 (t, J=9.4 Гц, 3Н), 7.62 (s, 1Н), 7.50-7.39 (m, 2Н), 7.34 (d, J=6.9 Гц, 1Н), 7.19 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.11 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.01 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.27 (s, 1Н), 3.44 (dd, J=37.8, 12.0 Гц, 2Н), 2.79 (d, J=4.4 Гц, 2Н), 2.64 (dt, J=36.3, 10.8 Гц, 2Н), 2.28 (s, 3Н), 2.17 (s, 3Н), 1.80 (d, J=9.5 Гц, 3Н), 1.36-1.26 (m, 2Н).
Пример 11: 3-(4-(4-([1,1'-бифенил]-4-илметил)пиперидин-1-ил)-3-хлорфенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: диэтил ([1,1'-бифенил]-4-илметил)фосфонат
[00240] Смесь триэтил фосфит (2,81 г; 17,00 ммоль) и 4-(бромметил)-1,1'-бифенил (2,47 г; 10,00 ммоль) перемешивалась в течение суток при 88°С. Смесь была охлаждена до комнатной температуры. Реагирующая смесь использовалась непосредственно для следующего шага без дополнительной обработки.
Шаг 2: терт-бутил 4-([1,1'-бифенил]-4-илметилен)пиперидин-1-карбоксилат
[00241] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 3 с использованием 60% NaH (0,40 г; 10,00 ммоль), диэтил ([1,1'-бифенил]-4-илметил)фосфонат (3,04 г; 10,00 ммоль), 15-краун-5 (0,05 мл) и терт-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1,66 г; 8,33 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (1,70 г; 58,4%). Спектроскопические характеристики соединения:
23
27
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 294,2 (M+1-t-Bu); точная масса CHNO: 349,20.
Шаг 3: терт-бутил 4-([1,1'-бифенил]-4-илметил)пиперидин-1-карбоксилат
[00242] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 3 с использованием раствора терт-бутил 4-([1,1'-бифенил]-4-илметилен)пиперидин-1-карбоксилат (1,70 г; 4,86 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=20 мл/20 мл), и 10% Ра/С (0,20 г) для получения полуфабриката, который был непосредственно использован в следующем шаге без дополнительной очистки. Спектроскопические характеристики соединения:
23
29
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 296,2 (M+1-t-Bu); точная масса CHNO: 351,22.
Шаг 4: 4-([1,1'-бифенил]-4-илметил)пиперидин гидрохлорид
[00243] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-([1,1'-бифенил]-4-илметил)пиперидин-1-карбоксилат (1,71 г; 4.86 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (4,4 моль/л, 10 мл; 44,00 ммоль) для получения полуфабриката, который был непосредственно использован в следующем шаге без дополнительной очистки.
Шаг 5: 4-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин
[00244] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 4 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (710 мг; 4,04 ммоль), 4-([1,1'-бифенил]-4-илметил)пиперидин гидрохлорид (1,40 г; 4,85 ммоль) и TEA (1,47 г; 14,56 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (1,04 г; 63,2%).
Шаг 6: 4-(4-([1,1'-бифенил]-4-илметил)пиперидин-1-ил)-3-хлоранилин
2
[00245] Раствор 4-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин (1,04 г; 2,56 ммоль) в смеси THF и HO (v/v=40 мл/10 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,43 г; 25,60 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого твердого вещества (868 мг; 90,1%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
25
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 377,2 (М+1); точная масса CHClN: 376,17.
Шаг 7: 3-(4-(4-([1,1'-бифенил]-4-илметил)пиперидин-1-ил)-3-хлорфенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00246] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с 4-(4-([1,1'-бифенил]-4-илметил)пиперидин-1-ил)-3-хлоранилин (868 мг; 2,30 ммоль), триметилалюминий (4,0 мл; 8,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (543 мг; 3,45 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (843 мг; 75,6%). Спектроскопические характеристики соединения:
30
30
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 484,2 (М+1); точная масса CHClNO: 483,21; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.63-7.56 (m, 2Н), 7.54 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.43 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 7.33 (t, J=7.3 Гц, 1Н), 7.27 (s, 1Н), 7.25 (s, 1Н), 7.20 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.12 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.02 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.28 (s, 1Н), 3.45 (dd, J=37.7, 11.7 Гц, 2Н), 2.76-2.54 (m, 4Н), 2.29 (s, 3Н), 2.18 (s, 3Н), 1.87-1.67 (m, 3Н), 1.54 (dt, J=11.5, 8.2 Гц, 2Н).
Пример 12: 3-(3-хлор-4-(4-(3-метоксибензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: диэтил 3-метоксибензилфосфонат
2
[00247] Смесь триэтил фосфит (1,45 г; 8,70 ммоль) и 1-(бромметил)-3-метоксибензол (1,50 г; 7,50 ммоль) перемешивалась в течение суток в атмосфере N при 90°С. Смесь была охлаждена до комнатной температуры для образования желтого масла (1,84 г; 95,9%). Реагирующая смесь использовалась непосредственно для следующего шага без дополнительной обработки. Спектроскопические характеристики соединения:
12
19
4
MS (ESI, полож. ион) m/z: 259,2 (М+1); точная масса CHNOP: 258,10.
Шаг 2: терт-бутил 4-(3-метоксибензилиден)пиперидин-1-карбоксилат
[00248] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 3 с использованием 60% NaH (692 мг; 28,80 ммоль), диэтил 3-метоксибензилфосфонат (1.84 г; 7.20 ммоль), 15-краун-5 (0.5 мл) и терт-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1,16 г; 5,80 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,65 г; 93,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
25
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 248,2 (M+1-t-Bu); точная масса CHNO: 303,18.
Шаг 3: терт-бутил 4-(3-метоксибензил)пиперидин-1-карбоксилат
[00249] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(3-метоксибензилиден)пиперидин-1-карбоксилат (1,65 г; 5,45 ммоль) и 10% Ра/С (0,06 г) как исходного материала для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде бесцветного масла (1,65 г; 99,4%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
27
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 250,1 (M+1-t-Bu); точная масса CHNO: 305,20.
Шаг 4: 4-(3-метоксибензил)пиперидин гидрохлорид
[00250] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(3-метоксибензил)пиперидин-1-карбоксилат (1,65 г; 5,40 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (4,45 моль/л, 13,0 мл; 54,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде бесцветного твердого вещества (1,30 г; 100%). Спектроскопические характеристики соединения:
13
20
MS (ESI, полож. ион) m/z: 206,1 (М+1-HCl); точная масса CHClNO: 241,12.
Шаг 5: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(3-метоксибензил)пиперидин
[00251] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 3 с использованием 4-(3-метоксибензил)пиперидин гидрохлорид (1,30 г; 5,40 ммоль), карбонат калия (2,56 г; 18,50 ммоль) и 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (948 мг; 5,40 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,94 г; 99,6%).
Спектроскопические характеристики соединения:
19
21
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 361,2 (М+1); точная масса CHClFNO: 360,12.
Шаг 6: 3-хлор-4-(4-(3-метоксибензил)пиперидин-1-ил)анилин
[00252] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(3-метоксибензил)пиперидин (1,94 г; 5,40 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=10 мл/5 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,80 г; 32,40 моль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого масла (1,20 г; 67,4%). Спектроскопические характеристики соединения:
19
23
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 331,0 (М+1); точная масса CHClNO: 330,15.
Шаг 7: N-(3-хлор-4-(4-(3-метоксибензил)пиперидин-1-ил)фенил)-3-оксобутанамид
[00253] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 1 с использованием 3-хлор-4-(4-(3-метоксибензил)пиперидин-1-ил)анилин (1,20 г; 3,62 ммоль) и 4-метиленоксетан-2-один (620 мг; 7,38 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого масла (1,00 г; 66,7%). Спектроскопические характеристики соединения:
23
27
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 415,2 (М+1); точная масса CHClNO: 414,17.
Шаг 8: (Z)-3-амин-N-(3-хлор-4-(4-(3-метоксибензил)пиперидин-1-ил)фенил)бут-2-энамид
3
[00254] Смесь N-(3-хлор-4-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-3-оксобутанамид (1,00 г; 2,48 ммоль), МеОН (20 мл) и раствор NH в МеОН (7 моль/л, 2,0 мл; 14,0 ммоль) перемешивалась в течение суток при rt. После завершения реакции реагирующая смесь была сконцентрирована in vacuo для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде красновато-коричневого масла (1,00 г; 99,8%), которое без дополнительной очистки использовалось в следующем шаге.
Шаг 9: 3-(3-хлор-4-(4-(3-метоксибензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
[00255] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 7 примера 1 с использованием раствора (Z)-3-амин-N-(3-хлор-4-(4-(3-метоксибензил)пиперидин-1-ил)фенил)бут-2-энамид (1,00 г; 2,41 ммоль) в триэтил ортоацетат (10 мл) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (400 мг; 39,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
25
28
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 438,2 (М+1); точная масса CHClNO: 437,19; и
1
6
Н NMR (400 МГц, DMSO-d) δ 7.46 (d, J=1.8 Гц, 1H), 7.27-7.15 (m, 3Н), 6.77 (t, J=7.1 Гц, 3Н), 6.22 (s, 1Н), 3.74 (s, 3Н), 3.27 (s, 2Н), 2.66-2.53 (m, 4Н), 2.19 (s, 3Н), 2.04 (s, 3Н), 1.68 (d, J=8.1 Гц, 3Н), 1.45-1.31 (m, 2Н).
Пример 13: 3-(4-(4-([1,1'-бифенил]-2-илметил)пиперидин-1-ил)-3-хлорфенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: диэтил ([1,1'-бифенил]-2-илметил)фосфонат
2
[00256] Смесь триэтил фосфит (1,91 г; 11,50 ммоль) и 2-(бромметил)-1,1'-бифенил (2,47 г; 10,00 ммоль) перемешивалась в течение суток в атмосфере N при 87°С. Смесь была охлаждена до комнатной температуры. Реагирующая смесь использовалась непосредственно для следующего шага без дополнительной обработки. Спектроскопические характеристики соединения:
17
21
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 305,1 (М+1); точная масса CHNOP: 304,12.
Шаг 2: терт-бутил 4-([1,1'-бифенил]-2-илметилен)пиперидин-1-карбоксилат
[00257] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 3 с использованием 60% NaH (480 мг; 12,00 ммоль), диэтил ([1,1'-бифенил]-2-илметил)фосфонат (3,04 г; 10,00 ммоль), 15-краун-5 (0,1 мл) и терт-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1,99 г; 10,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,97 г; 56,2%).
Шаг 3: терт-бутил 4-([1,1'-бифенил]-2-илметил)пиперидин-1-карбоксилат
[00258] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 3 с использованием раствора терт-бутил 4-([1,1'-бифенил]-2-илметилен)пиперидин-1-карбоксилат (1,97 г; 5,62 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=25 мл/25 мл), и 10% Ра/С (0,20 г) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,91 г; 96,6%). Спектроскопические характеристики соединения:
23
29
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 296,0 (M+1-t-Bu); точная масса CHNO: 351,22.
Шаг 4: 4-([1,1'-бифенил]-2-илметил)пиперидин гидрохлорид
[00259] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-([1,1'-бифенил]-2-илметил)пиперидин-1-карбоксилат (1,91 г; 2.77 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (4,3 моль/л, 10,0 мл; 43,35 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (1,55 г; 112,5%)). Спектроскопические характеристики соединения:
18
22
MS (ESI, полож. ион) m/z: 226,2 (М+1-HCl); точная масса CHClN: 287,14.
Шаг 5: 4-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин
[00260] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 3 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (1,08 г; 6,17 ммоль), карбонат калия (4,26 г; 30,83 ммоль) и 4-([1,1'-бифенил]-2-илметил)пиперидин гидрохлорид (1,55 г; 6,17 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,45 г; 57,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 8.36 (dd, J=6.3, 2.7 Гц, 1Н), 8.23-8.13 (m, 2Н), 8.03 (dd, J=9.0, 2.6 Гц, 1Н), 7.41 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 7.32 (ddt, J=9.6, 8.1, 5.8 Гц, 6Н), 7.23 (dt, J=8.3, 4.3 Гц, 1Н), 6.93 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 3.44 (d, J=12.1 Гц, 2Н), 2.70-2.53 (m, 4Н), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.35-1.21 (m, 4Н).
Шаг 6: 4-(4-([1,1'-бифенил]-2-илметил)пиперидин-1-ил)-3-хлоранилин
[00261] Раствор 4-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин (1,45 г; 3,56 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=25 мл/25 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,99 г; 35,63 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде светло-желтого масла (1,25 г; 93,1%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
25
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 377,2 (М+1); точная масса CHClN: 376,17.
Шаг 7: 3-(4-(4-([1,1'-бифенил]-2-илметил)пиперидин-1-ил)-3-хлорфенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00262] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с 4-(4-([1,1'-бифенил]-2-илметил)пиперидин-1-ил)-3-хлоранилин (1,25 г; 3,32 ммоль), триметилалюминий (6,6 мл; 13,20 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (522 мг; 3,32 ммоль) в толуоле (2 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (463 мг; 28,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
30
30
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 484,2 (М+1); точная масса CHClNO: 483,21; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.41 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 7.36 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.33-7.27 (m, 5Н), 7.22 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.16 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.05 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.99 (dd, J=8.5, 2.3 Гц, 1Н), 6.26 (s, 1Н), 3.31 (dd, J=41.3, 12.0 Гц, 2Н), 2.64 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 2.50 (dt, J=21.3, 9.6 Гц, 2Н), 2.28 (s, 3Н), 2.15 (s, 3Н), 1.49 (dd, J=7.1, 3.6 Гц, 1Н), 1.37-1.28 (m, 4Н).
Пример 14: 3-(3-хлор-4-(4-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: диэтил 3-(трифторметил)бензилфосфонат
2
[00263] Смесь триэтил фосфит (1.60 г; 9.62 ммоль) и 1-(бромметил)-3-(трифторметил)бензол (2,00 г; 8,37 ммоль) перемешивалась в течение суток в атмосфере N при 87°С. Смесь была охлаждена до комнатной температуры. Реагирующая смесь использовалась непосредственно для следующего шага без дополнительной обработки. Спектроскопические характеристики соединения:
12
16
3
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 297,1 (М+1); точная масса CHFOP: 296,08.
Шаг 2: терт-бутил 4-(3-(трифторметил)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат
[00264] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 3 с использованием терт-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1,53 г; 7,67 ммоль), диэтил 3-(трифторметил)бензилфосфонат (2,84 г; 9,59 ммоль) и калий терт-бутанопат (1,13 г; 10,07 ммоль) для получения полуфабриката, который был непосредственно использован в следующем шаге без дополнительной очистки. Спектроскопические характеристики соединения:
18
22
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 286,0 (M+1-t-Bu); точная масса CHFNO: 341,16.
Шаг 3: терт-бутил 4-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат
[00265] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(3-(трифторметил)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат (2,54 г; 7,44 ммоль) и 10% Ра/С (0,25 г) для получения полуфабриката, который был непосредственно использован в следующем шаге без дополнительной очистки. Спектроскопические характеристики соединения:
18
24
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 288,0 (M+1-t-Bu); точная масса CHFNO: 343,18.
Шаг 4: 4-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин гидрохлорид
[00266] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием раствора терт-бутил 4-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (2.37 г; 6.90 ммоль) в EtOAc (50 мл) и раствора HCl в EtOAc (4,4 моль/л, 15,7 мл; 69,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (1,76 г; 91,2%). Спектроскопические характеристики соединения:
13
17
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 244,2 (М+1-HCl); точная масса CHClFN: 279,10.
Шаг 5: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин
[00267] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 9 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (1,10 г; 6,29 ммоль), карбонат калия (3,04 г; 22,02 ммоль) и 4-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин гидрохлорид (1,76 г; 6,29 ммоль) для получения полуфабриката, который был непосредственно использован в следующем шаге без дополнительной очистки. Спектроскопические характеристики соединения:
19
18
3
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 399,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 398,10.
Шаг 6: 3-хлор-4-(4-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-ил)анилин
[00268] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(3-трифторметил)бензил)пиперидин (1,60 г; 4,00 ммоль) в МеОН (20 мл) был добавлен в порошок активированного железа (2,24 г; 40,00 моль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде светло-желтого твердого вещества (1,40 г; 94,6%). Спектроскопические характеристики соединения:
19
20
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 369,1 (М+1); точная масса CHClFN: 368,13.
Шаг 7: 3-(3-хлор-4-(4-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00269] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 3-хлор-4-(4-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-ил)анилин (1,40 г; 3,80 ммоль), триметилалюминий (7,6 мл; 15,20 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (716 мг; 4,56 ммоль) в толуоле (2 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (1,00 г; 55,2%). Спектроскопические характеристики соединения:
25
25
3
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 476,1 (M+1); точная масса CHClFNO: 475,16; и
1
6
H NMR (400 МГц, DMSO-d) δ 7.56 (d, J=12.7 Гц, 4H), 7.46 (d, J=1.9 Гц, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.76-2.55 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.69 (t, J=11.5 Гц, 3H), 1.50-1.33 (m, 2H).
Пример 15: 3-(3-хлор-4-(4-(2-хлорбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: терт-бутил 4-(2-хлорбензил)пиперидин-1-карбоксилат
2
2
2
2
2
4
[00270] Смесь терт-бутил 4-метиленпиперидин-1-карбоксилат (3,00 г; 15,21 ммоль) и 9-борабицикло [3,3,1]нонан (30,0 мл; 15,00 ммоль, 0,5 моль/л в ТНР) подвергалась дистилляции в атмосфере N в течение 3 часов. Затем смесь была охлаждена до комнатной температуры, и к ней была добавлена другая смесь: 1-бром-2-хлорбензол (2,77 г; 14,45 ммоль), Pd(dppf)Cl (330 мг; 0,45 ммоль), 30 мл DMF, 5 мл HO и карбонат калия (2,50 г; 18,25 ммоль). Полученная смесь поддерживалась в течение суток при температуре 60°C. После завершения реакции смесь была охлаждена до rt, и к смеси была добавлена HO (100 мл). Смесь была доведена до pH 11 с помощью 10% водосодержащего раствора NaOH и экстрактирована с помощью EtOAc (100 мл×2). Комбинированные органические фазы 5 были последовательно промыты водой (100 мл×2) и насыщенным минеральным раствором (100 мл), высушены над безводным NaSO, профильтрованы и сконцентрированы in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v)=4/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (4,00 г; 84,9%).
Шаг 2: 4-(2-хлорбензил)пиперидин гидрохлорид
2
[00271] К раствору терт-бутил 4-(2-хлорбензил)пиперидин-1-карбоксилат (1,53 г; 5,09 ммоль) в EtOAc (30 мл) был добавлен раствор HCl в EtOAc (4,4 моль/л, 17,6 мл; 77,46 ммоль). Реагирующая смесь перемешивалась в течение суток при комнатной температуре в атмосфере N. После завершения реакции смесь была сконцентрирована in vacuo. Осадок был промыт EtOAc (30 мл), высушен в вакууме для получения полуфабриката в виде белого твердого вещества (2,00 г; 62,9%), которое было непосредственно использовано в следующем шаге без дополнительной очистки Спектроскопические характеристики соединения:
12
17
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 210,1 (М+1-HCl); точная масса CHClN: 245,07.
Шаг 3: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(2-хлорбензил)пиперидин
2
[00272] К раствору 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (0,64 г; 3,66 ммоль) в EtOAc (20 мл) был добавлен TEA (1,23 г; 12,18 ммоль) и 4-(2-хлорбензил)пиперидин гидрохлорид (1,00 г; 4,06 ммоль). Реагирующая смесь перемешивалась в течение суток при комнатной температуре в атмосфере N. После завершения реакции реагирующая смесь была профильтрована, и фильтрат был сконцентрирован in vacuo. Осадок был очищен хроматографией на силикагельной колонне (РЕ/EtOAc (v/v)=8/1) для получения полуфабриката в виде желтого масла (0,50 г; 33,7%) которое было непосредственно использовано в следующем шаге без дополнительной очистки. Спектроскопические характеристики соединения:
18
2
2
2
MS (ESI, полож. ион)m/z: 365,1 (М+1); точная масса CH18C1FNO: 364,07.
Шаг 4: 3-хлор-4-(4-(2-хлорбензил)пиперидин-1-ил)анилин
[00273] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3; сначала раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(2-хлорбензил)пиперидин (0,50 г; 1,37 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=10 мл/10 мл) был добавлен в порошок активированного железа (0,77 г; 13,70 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (450 мг; 98,1%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
20
2
2
MS (ESI, полож. ион ) m/z: 335,1 (М+1); точная масса CHClN: 334,10.
Шаг 5: 3-(3-хлор-4-(4-(2-хлорбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00274] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 3-хлор-4-(4-(2-хлорбензил)пиперидин-1-ил)анилин (800 мг; 2.39 ммоль), триметилалюминий (4.8 мл; 9,60 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (450 мг; 2,86 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (400 мг; 37,7%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
25
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 442,2 (М+1); точная масса CHClNO: 441,14; и
1
3
H NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.39-7.34 (m, 1Н), 7.22-7.18 (m, 3Н), 7.18-7.13 (m, 1Н), 7.11 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.02 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.28 (s, 1Н), 3.43 (dd, J=36.0, 11.2 Гц, 2H), 2.75 (t, J=7.7 Гц, 2H), 2.64 (dtd, J=41.4, 11.6, 2.2 Гц, 2H), 2.29 (d, J=0.4 Гц, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.87-1.71 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 2Н).
Пример 16: 3-(3-хлор-4-(4-(4-хлор-3-фторбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: терт-бутил 4-(4-хлор-3-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилат
2
[00275] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 1 примера 15, исключая использование терт-бутил 4-метиленпиперидин-1-карбокеилат (2,17 г; 11,00 ммоль), 9-борабицикло [3,3,1]нонан (22 мл; 11,00 ммоль, 0,5 моль/л в THF), 4-бром-1-хлор-2-фторбензол (2,09 г; 10,00 ммоль), Pd(dppf)Cl (220 мг; 0,30 ммоль) и карбоната калия (1,80 г; 1,30 ммоль) как исходного материла для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде бесцветного масла (1,35 г; 41,1%).
Спектроскопические характеристики соединения:
17
23
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 272,1 (M+1-t-Bu); точная масса CHClFNO: 327,14.
Шаг 2: 4-(4-хлор-3-фторбензил)пиперидин гидрохлорид
[00276] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(4-хлор-3-фторбензил)пиперидин-1-карбокеилат (1,23 г; 3,75 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (4,4 моль/л, 4,0 мл; 17,60 ммоль) для получения полуфабриката, который был непосредственно использован в следующем шаге без дополнительной очистки. Спектроскопические характеристики соединения:
12
16
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 229,1 (М+1-HCl); точная масса CHClFN: 263,06.
Шаг 3: 4-(4-хлор-3-фторбензил)-1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин
[00277] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 4 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (598 мг; 3,41 ммоль), 4-(4-хлор-3-фторбензил)пиперидин гидрохлорид (991 мг; 3,75 ммоль) и TEA (1,03 г; 10,22 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,00 г; 76,6%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
17
2
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 384,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 382,07.
Шаг 4: 3-хлор-4-(4-(4-хлор-3-фторбензил)пиперидин-1-ил)анилин
2
[00278] Раствор 4-(4-хлор-3-фторбензил)-1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин (1,00 г; 2,61 ммоль) в смеси THF и HO (v/v=15 мл/5 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,46 г; 26,10 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 1 в виде желтого твердого вещества (820 мг; 89,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
19
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 354,0 (М+1); точная масса CHClFN: 352,09.
Шаг 5: 3-(3-хлор-4-(4-(4-хлор-3-фторбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00279] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 3-хлор-4-(4-(4-хлор-3-фторбензил)пиперидин-1-ил)анилин (740 мг; 2,09 ммоль), триметилалюминий (4.2 мл; 8.40 ммоль, 2.0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (494 мг; 3,14 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N  для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (669 мг; 69,4%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
24
12
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 460,1 (М+1); точная масса CHCFNO: 459,13; и
1
3
Н NMR (600 МГц, CDCl) δ 7.33 (t, J=7.9 Гц, 1Н), 7.22 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.14 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.05 (dd, J=8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.00 (dd, J=10.0, 1.6 Гц, 1Н), 6.95-6.90 (m, 1Н), 6.30 (s, 1H), 3.46 (dd, J=53.5, 12.5 Гц, 2Н), 2.71 (t, J=10.8 Гц, 1H), 2.66-2.56 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.69 (tdd, J=11.0, 7.4, 3.7 Гц, 3H), 1.53 (dd, J=22.3, 10.2 Гц, 2Н).
Пример 17: 3-(3-хлор-4-(4-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: диэтил 3,4,5-трифторбензилфосфонат
2
[00280] Смесь триэтил фосфит (1,91 г; 11,50 ммоль) и 5-(бромметил)-1,2,3-трифторбензол (2,25 г; 10,00 ммоль) перемешивалась в течение суток в атмосфере N при 87°C. Смесь была охлаждена до комнатной температуры. Реагирующая смесь использовалась непосредственно для следующего шага без дополнительной обработки. Спектроскопические характеристики соединения:
11
14
3
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 283,1 (М+1); точная масса CHFOP: 282,06.
Шаг 2: терт-бутил 4-(3,4,5-трифторбензилиден)пиперидин-1-карбоксилат
[00281] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 3 с использованием 60% NaH (480 мг; 12,00 ммоль), диэтил 3,4,5-трифторбензилфосфонат (2,82 г; 10,00 ммоль), 15-краун-5 (0,1 мл) и терт-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1,99 г; 10,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (2,04 г; 62,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
20
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 272,1 (M+1-t-Bu); точная масса CHFNO: 327,14; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 6.78 (dd, J=8.3, 6.7 Гц, 2Н), 6.21 (s, 1Н), 3.55-3.37 (m, 4Н), 2.36 (dt, J=35.8, 5.6 Гц, 4Н), 1.48 (s, 9Н).
Шаг 3: терт-бутил 4-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-карбоксилат
[00282] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 3 с использованием раствора терт-4-(3,4,5-трифторбензилиден)пиперидин-1-карбоксилат (2.76 г; 9.47 ммоль) в смеси растворителя THF и МеОН (v/v=25 мл/25 мл), и 10% Ра/С (0,12 г) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде бесцветного масла (2,02 г; 98,4%).
Шаг 4: 4-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин гидрохлорид
[00283] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием раствора терт-бутил 4-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-карбоксилат (2,02 г; 6,13 ммоль) в 30 мл EtOAc и раствора HCl в EtOAc (4,4 моль/л, 10,0 мл; 44,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (1,63 г; 100%). Спектроскопические характеристики соединения:
12
15
3
MS (ESI, полож. ион)m/z: 230,2 (М+1-HCl); точная масса CHClFN: 265,08.
Шаг 5: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин
[00284] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 3 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (1,08 г; 6,13 ммоль), 4-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин гидрохлорид (1,63 г; 6,13 ммоль) и карбоната калия (3,39 г; 24,54 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,11 г; 94,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
19
16
3
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 385,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 384,09;
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 8.23 (d, J=2.6 Гц, 1H), 8.07 (dd, J=9.0, 2.6 Гц, 1Н), 7.01 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 6.84-6.73 (m, 2Н), 3.58 (d, J=12.2 Гц, 2Н), 2.73 (dd, J=12.0, 10.3 Гц, 2Н), 2.57 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 1.81-1.63 (m, 3H), 1.49 (ddd, J=14.9, 12.2, 4.5 Гц, 2Н).
Шаг 6: 3-хлор-4-(4-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-ил)анилин
[00285] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин (2,22 г; 5,77 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=30 мл/30 мл) был добавлен в порошок активированного железа (3,22 г; 57,70 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого масла (2,02 г; 99,2%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
18
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 355,1 (М+1); точная масса CHClFN: 354,11.
Шаг 7: 3-(3-хлор-4-(4-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00286] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с 3-хлор-4-(4-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-ил)анилин (2,03 г; 5,72 ммоль), триметилалюминий (12,0 мл; 24,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствором метил 3-ацетамидобут-2-эноат (1,08 г; 6,87 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (1,36 г; 51,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
23
3
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 462,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 461,15; и
1
3
H NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.20 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.12 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.03 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.83-6.74 (m, 2Н), 6.28 (s, 1Н), 3.44 (dd, J=33.5, 12.0 Гц, 2Н), 2.69 (dd, J=11.5, 9.6 Гц, 1H), 2.64-2.50 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.71 (dd, J=17.8, 8.3 Гц, 2Н), 1.57-1.42 (m, 3H).
Пример 18: 3-(4-(4-(2,5-бис(трифторметил)бензил)пиперидин-1-ил)-3-хлорфенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: диэтил 2,5-бис(трифторметил)бензилфосфонат
2
[00287] Смесь триэтил фосфит (1,91 г; 11,50 ммоль) и 2-(бромметил)-1,4-бис(трифторметил)бензол (3,07 г; 10,00 ммоль) перемешивалась в течение суток в атмосфере N при 87°C. Смесь была охлаждена до комнатной температуры. Реагирующая смесь использовалась непосредственно для следующего шага без дополнительной обработки. Спектроскопические характеристики соединения:
13
15
6
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 365,1 (М+1); точная масса CHFOP: 364,07.
Шаг 2: терт-бутил 4-(2,5-бис(трифторметил)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат
[00288] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 3 с использованием 60% NaH (480 мг; 12,00 ммоль), диэтил 2,5-бис(трифторметил)бензилфосфонат (3,64 г; 10,00 ммоль), 15-краун-5 (0,1 мл) и терт-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1,99 г; 10,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (2,48 г; 60,6%); Спектроскопические характеристики соединения:
19
21
6
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 354,1 (M+1-t-Вu); точная масса CHFNO: 409,15; и
1
3
H NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.79 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.61 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.47 (s, 1Н), 6.49 (s, 1Н), 3.59-3.47 (m, 2Н), 3.43-3.31 (m, 2Н), 2.37 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 2.24-2.12 (m, 2Н), 1.47 (s, 9Н).
Шаг 3: терт-бутил 4-(2,5-бис(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат
[00289] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 3 с использованием раствора терт-бутил 4-(2,5-бис(трифторметил)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат (2,48 г; 6,06 ммоль) в смеси растворителя THF и МеОН (v/v=25 мл/25 мл), и 10% Ра/С (0,13 г) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде бесцветного масла (2,45 г; 98,3%).
Шаг 4: 4-(2,5-бис(трифторметил)бензил)пиперидин гидрохлорид
[00290] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием раствора терт-бутил 4-(2,5-бис(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (2,45 г; 5,96 ммоль) в 50 мл EtOAc и раствора HCl в EtOAc (4,4 моль/л, 10,0 мл; 44,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (2,13 г; 103%). Спектроскопические характеристики соединения:
14
16
6
MS (ESI, полож. ион) m/z: 312,1 (М+1-HCl); точная масса CHClFN: 347,09.
Шаг 5: 4-(2,5-бис(трифторметил)бензил)-1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин
[00291] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 3 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (1,08 г; 6,13 ммоль), 4-(2,5-бис(трифторметил)бензил)пиперидин гидрохлорид (2,13 г; 6,13 ммоль) и карбоната калия (3,39 г; 24,54 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,51 г; 87,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
20
17
6
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 467,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 466,09; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 8.24 (d, J=2.6 Гц, 1H) 8.08 (dd, J=9.0, 2.6 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.60 (d, J=9.4 Гц, 2Н), 7.01 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 3.59 (d, J=12.1 Гц, 2Н), 2.88 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 2.73 (t, J=11.3 Гц, 2Н), 1.88-1.72 (m, 3H), 1.66-1.57 (m, 2Н).
Шаг 6: 4-(4-(2,5-бис(трифторметил)бензил)пиперидин-1-ил)-3-хлоранилин
[00292] К суспензии раствора 4-(2,5-бис(трифторметил)бензил)-1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин (2,51 г; 5,38 ммоль)в смеси THF и МеОН (v/v=25 мл/25 мл) был добавлен порошок активированного железа (3,00 г; 53,77 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого масла (2,36 г; 100,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
20
19
6
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 437,2 (М+1); точная масса CHClFN: 436,11.
Шаг 7: 3-(4-(4-(2,5-бис(трифторметил)бензил)пиперидин-1-ил)-3-хлорфенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00293] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 4-(4-(2,5-бис(трифторметил)бензил)пиперидин-1-ил)-3-хлоранилин (2.36 г; 5.40 ммоль), триметилалюминий (11,0 мл; 22,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (1,02 г; 6,48 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (1,60 г; 54,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
26
24
6
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 544,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 543,15; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.79 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 7.59 (d, J=6.2 Гц, 2Н), 7.21 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.12 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.06-7.00 (m, 1Н), 6.28 (s, 1Н), 3.46 (dd, J=38.3, 12.0 Гц, 2Н), 2.87 (d, 6.6 Гц, 2Н), 2.65 (dt, J=43.5, 10.9 Гц, 2Н), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.76 (d, J=10.8 Гц, 3H), 1.62-1.52 (m, 2Н).
Пример 19: 3-(3-хлор-4-(4-(3-хлорбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: терт-бутил 4-(3-хлорбензил)пиперидин-1-карбоксилат
2
[00294] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 1 примера 15 с использованием терт-бутил 4-метиленпиперидин-1-карбоксилат (4,00 г; 20,28 ммоль), 9-борабицикло [3,3,1]нонан (40,0 мл; 20,00 ммоль, 0,5 моль/л в THF), 1-бром-3-хлорбензол (3,69 г; 19,26 ммоль), Pd(dppf)Cl (445 мг; 0,60 ммоль) и карбоната калия (3,35 г; 24,30 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде бесцветного масла (3,73 г; 59,4%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
24
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 254,1 (M+1-t-Bu); точная масса CHClNO: 309,15.
Шаг 2: 4-(3-хлорбензил)пиперидин гидрохлорид
[00295] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 15 с использованием терт-бутил 4-(3-хлорбензил)пиперидин-1-карбоксилат (3,00 г; 9,68 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (4,4 моль/л, 13,2 мл; 58,1 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (2,0 г; 84,0%).
Шаг 3: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(3-хлорбензил)пиперидин
[00296] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 15 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (1,28 г; 7,31 ммоль), TEA (2,47 г; 24,30 ммоль) и 4-(3-хлорбензил)пиперидин гидрохлорид (2,00 г; 8,12 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,20 г; 74,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
18
2
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 365,2 (М+1); точная масса CHClFNO: 364,07.
Шаг 4: 3-хлор-4-(4-(3-хлорбензил)пиперидин-1-ил)анилин
2
[00297] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3; сначала раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(3-хлорбензил)пиперидин (2,20 г; 6,02 ммоль) в смеси THF и HO (v/v=10 мл/10 мл) был добавлен в порошок активированного железа (3,36 г; 60,20 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,90 г; 94,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
20
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 335,0 (М+1); точная масса CHClN: 334,10.
Шаг 5: 3-(3-хлор-4-(4-(3-хлорбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00298] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 3-хлор-4-(4-(3-хлорбензил)пиперидин-1-ил)анилин (1,90 г; 5,67 ммоль), триметилалюминий (8,5 мл; 17,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (1,07 г; 6,80 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (1,90 г; 52,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
25
12
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 442,2 (М+1); точная масса CHCNO: 441,14; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.27-7.20 (m, 2Н), 7.20-7.16 (m, 2Н), 7.11 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.06 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 7.02 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.28 (s, 1Н), 3.44 (dd, J=36.2, 11.4 Гц, 2Н), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.75 (d, J=12.5 Гц, 2Н), 1.71-1.68 (m, 1Н), 1.51 (qd, J=11.7, 3.7 Гц, 2Н).
Пример 20: 3-(4-(4-(бензо[с][1,2,5]оксадиазол-5-илметил)пиперидин-1-ил)-3-хлорфенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: диэтил (бензо[с][1,2,5]оксадиазол-5-илметил)фосфонат
2
[00299] Смесь триэтил фосфит (1,91 г; 11,50 ммоль) и 5-(бромметил)бензо[с][1,2,5]оксадиазол (2,13 г; 10,00 ммоль) перемешивалась в течение суток в атмосфере N при 87°C. Смесь была охлаждена до комнатной температуры. Реагирующая смесь использовалась непосредственно для следующего шага без дополнительной обработки. Спектроскопические характеристики соединения:
11
15
2
4
MS (ESI, полож. ион) m/z: 271,0 (М+1); точная масса CHNOP: 270,08.
Шаг 2: терт-бутил 4-(бензо[с][1,2,5]оксадиазол-5-илметилен)пиперидин-1-карбоксилат
[00300] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 3 с использованием 60% NaH (480 мг; 12,00 ммоль), диэтил (бензо[с][1,2,5]оксадиазол-5-илметил)фосфонат (2,70 г; 10,00 ммоль), 15-краун-5 (0,1 мл) и терт-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1,99 г; 10,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (2,69 г; 85,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
21
3
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 260,1 (M+1-t-Bu); точная масса CHNO: 315,16; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.77 (dt, J=7.2, 3.6 Гц, 1Н), 7.55 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 7.29-7.22 (m, 1Н), 6.36 (s, 1Н), 3.59-3.51 (m, 2Н), 3.44 (dd, J=13.9, 8.1 Гц, 2Н), 2.51 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 2.40 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 1.49 (s, 9Н).
Шаг 3: терт-бутил 4-(бензо[с][1,2,5]оксадиазол-5-илметил)пиперидин-1-карбоксилат
2
[00301] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 3 с использованием раствора терт-бутил 4-(бензо[с][1,2,5]оксадиазол-5-илметилен)пиперидин-1-карбоксилат (2,69 г; 8,53 ммоль) в смеси THF и HO (v/v=25 мл/25 мл), и 10% Ра/С (0,14 г) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (670 мг; 24,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
23
3
3
MS (ESI, полож. ион ) m/z: 262,2 (M+1-t-Bu); точная масса CHNO: 317,17.
Шаг 4: 5-(пиперидин-4-илметил)бензо[с][1,2,5]оксадиазоле гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(бензо[с][1,2,5]оксадиазол-5-илметил)пиперидин-1-карбоксилат (670 мг; 2,11 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (4,4 моль/л, 5,0 мл; 22,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (551 мг; 103%). Спектроскопические характеристики соединения:
12
16
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 218,1 (М+1-HCl); точная масса CHClNO: 253,10.
Шаг 5: 5-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)бензо[с][1,2,5]оксадиазол
[00302] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 3 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (457 мг; 2,61 ммоль), 5-(пиперидин-4-илметил)бензо[с][1,2,5]оксадиазол гидрохлорид (551 мг; 2,17 ммоль) и карбоната калия (900 мг; 6,51 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (731 мг; 90,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 8.24 (d, J=2.6 Гц, 1H), 8.07 (dd, J=8.9, 2.6 Гц, 1H), 7.79 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 7.57 (s, 1Н), 7.28 (d, J=6.7 Гц, 1Н), 7.01 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 3.59 (d, J=12.1 Гц, 2Н), 2.82-2.70 (m, 4Н), 1.82 (d, J=13.1 Гц, 3H), 1.66-1.56 (m, 2Н).
Шаг 6: 4-(4-(бензо[с][1,2,5]оксадиазол-5-илметил)пиперидин-1-ил)-3-хлоранилин
[00303] Раствор 5-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)бензо[с][1,2,5]оксадиазол (731 мг; 1,96 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=25 мл/25 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,10 г; 19,61 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого масла (662 мг; 98,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
19
4
MS (ESI, полож. ион) m/z: 343,2 (М+1); точная масса CHClNO: 342,12.
Шаг 7: 3-(4-(4-(бензо[с][1,2,5]оксадиазол-5-илметил)пиперидин-1-ил)-3-хлорфенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00304] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 4-(4-(бензо[с][1,2,5]оксадиазол-5-илметил)пиперидин-1-ил)-3-хлоранилин (662 мг; 1,93 ммоль), триметилалюминий (4,8 мл; 9,60 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора 3-ацетамидобут-2-эноат (364 мг; 2.32 ммоль) в толуоле (2 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (397 мг; 45,7%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
24
5
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 450,1 (М+1); точная масса CHClNO: 449,16; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.78 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 7.57 (s, 1Н), 7.32-7.27 (m, 1Н), 7.21 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.12 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 7.03 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.28 (s, 1H), 3.51 (d, J=12.4 Гц, 1Н), 3.41 (d, J-11.6 Гц, 1Н), 2.77-2.56 (m, 4Н), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.80 (d, J=8.7 Гц, 3H), 1.66-1.57 (m, 2Н).
Пример 21: 3-(3-хлор-4-(4-(3-фтор-4-метоксибензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: диэтил 3-фтор-4-метоксибензилфосфонат
2
[00305] Смесь триэтил фосфит (1,91 г; 11,50 ммоль) и 4-(бромметил)-2-фтор-1-метоксибензол (2,19 г; 10,00 ммоль) перемешивалась в течение суток в атмосфере N при 87°C. Смесь была охлаждена до комнатной температуры. Реагирующая смесь использовалась непосредственно для следующего шага без дополнительной обработки.
Шаг 2: терт-бутил 4-(3-фтор-4-метоксибензилиден)пиперидин-1-карбоксилат
[00306] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 3 с использованием 60% NaH (480 мг; 12,00 ммоль), диэтил 3-фтор-4-метоксибензилфосфонат (2,76 г; 10,00 ммоль), 15-краун-5 (0,1 мл) и терт-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1,99 г; 10,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (1,45 г; 45,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
24
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 266,2 (M+1-t-Bu); точная масса CHFNO: 321,17.
Шаг 3: терт-бутил 4-(3-фтор-4-метоксибензил)пиперидин-1-карбоксилат
[00307] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 3 с использованием раствора терт-бутил 4-(3-фтор-4-метоксибензилиден)пиперидин-1-карбоксилат (1,45 г; 4,50 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=20 мл/30 мл), и 10% Ра/С (0,13 г) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого масла (1,08 г; 74,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
26
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 268,1 (M+1-t-Bu); точная масса CHFNO: 323,19.
Шаг 4: 4-(3-фтор-4-метоксибензил)пиперидин гидрохлорид
[00308] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 15 с использованием терт-бутил 4-(3-фтор-4-метоксибензил)пиперидин-1-карбоксилат (1,08 г; 3,33 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (4,4 моль/л, 4,0 мл; 17,6 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (845 мг; 97,7%).
Шаг 5: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(3-фтор-4-метоксибензил)пиперидин
[00309] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 3 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (571 мг; 3,25 ммоль), 4-(3-фтор-4-метоксибензил)пиперидин гидрохлорид (845 мг; 3,25 ммоль) и карбоната калия (2,25 г; 16,27 ммоль)для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,16 г; 94,1%).
Шаг 6: 3-хлор-4-(4-(3-фтор-4-метоксибензил)пиперидин-1-ил)анилин
[00310] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(3-фтор-4-метоксибензил)пиперидин (1,16 г; 3,06 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=25 мл/25 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,71 г; 30,62 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого масла (1,12 г; 104,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
19
22
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 349,2 (М+1); точная масса CHClFNO: 348,14.
Шаг 7: 3-(3-хлор-4-(4-(3-фтор-4-метоксибензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00311] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 3-хлор-4-(4-(3-фтор-4-метоксибензил)пиперидин-1-ил)анилин (1,12 г; 3,21 ммоль), триметилалюминий (6,5 мл; 13,0 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (606 мг; 3,85 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (239 мг; 16,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
25
27
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 456,3 (М+1); точная масса CHClFNO: 455,18; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.19 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.12 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.02 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.95-6.83 (m, 3H), 6.29 (s, 1Н), 3.88 (s, 3H), 3.48 (d, J=12.9 Гц, 1Н), 3.38 (s, 1Н), 2.63 (d, J=38.3 Гц, 2Н), 2.55 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 2.31 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.76-1.70 (m, 3H), 1.65 (s, 2Н).
Пример 22: 3-(3-хлор-4-(4-(квинолин-8-илметил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: диэтил (квинолин-8-илметил)фосфонат
2
[00312] Смесь триэтил фосфит (1,73 г; 10,40 ммоль) и 8-(бромметил)-квинолин (2,00 г; 9,00 ммоль) перемешивалась в течение суток в атмосфере N при 87°C. Смесь была охлаждена до комнатной температуры. Реагирующая смесь использовалась непосредственно для следующего шага без дополнительной обработки. Спектроскопические характеристики соединения:
14
18
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 280,2 (М+1); точная масса CHNOP: 279,10.
Шаг 2: терт-бутил 4-(квинолин-8-илметилен)пиперидин-1-карбоксилат
[00313] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 3 с использованием диэтил (квинолин-8-илметил)фосфонат (2,50 г; 9,00 ммоль), терт-бутил 4-оксопиперидин-1-карбокеилат (1,44 г; 7,20 ммоль) и калий терт-бутанолат (1,97 г; 17,55 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде коричневого масла (2,33 г; 100%). Спектроскопические характеристики соединения:
20
24
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 325,3 (М+1); точная масса CHNO: 324,18.
Шаг 3: терт-бутил 4-(квинолин-8-илметил)пиперидин-1-карбоксилат
[00314] Соединение, указанное в заголовке шага,5 было приготовлено по процедуре шага 3 примера 3 с использованием раствора терт-бутил 4-(квинолин-8-илметилен)пиперидин-1-карбоксилат (2.33 г; 7.20 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=25 мл/25 мл), и 10% Ра/С (0,20 г) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,00 г; 85,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
20
26
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 327,3 (М+1); точная масса CHNO: 326,20.
Шаг 4: 8-(пиперидин-4-илметил)квинолин гидрохлорид
[00315] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(квинолин-8-илметил)пиперидин-1-карбоксилат (2,00 г; 7,70 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (4,45 моль/л, 17,5 мл; 77,9 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (без десикации) (2,30 г; 113,7%).
Шаг 5: 8-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)квинолин
[00316] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 9 с использованием 8-(пиперидин-4-илметил)квинолин гидрохлорид (2,30 г; 8,80 ммоль), карбоната калия (4,26 г; 30,88 ммоль) и 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (1,55 г; 8,80 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,95 г; 87,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
21
20
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 382,1 (М+1); точная масса CHClNO: 381,12.
Шаг 6: 3-хлор-4-(4-(квинолин-8-илметил)пиперидин-1-ил)анилин
[00317] Раствор 8-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)квинолин (2.95 г; 7.80 ммоль) в смеси TNF и МеОН (20 мл/20 мл) был добавлен в порошок активированного железа (2,62 г; 46,80 моль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 1 в виде белого твердого вещества (0,60 г; 21,9%). Спектроскопические характеристики соединения:
21
22
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 352,1 (М+1); точная масса CHClN: 351,15.
Шаг 7: 3-(3-хлор-4-(4-(квинолин-8-илметил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00318] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с 3-хлор-4-(4-(квинолин-8-илметил)пиперидин-1-ил)анилин (0,60 г; 1,71 ммоль), триметилалюминий (3,5 мл; 7,0 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (295 мг; 1,88 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (0,10 г; 18,9%). Спектроскопические характеристики соединения:
27
27
4
MS (ESI, полож. ион) m/z: 459,1 (М+1); точная масса CHClNO: 458,19; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 8.96 (dd, J=4.1, 1.6 Гц, 1Н), 8.16 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.71 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 7.56 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 7.52-7.45 (m, 1Н), 7.41 (dd, J=8.2, 4.2 Гц, 1Н), 7.18 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.09 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.00 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.27 (s, 1Н), 3.51-3.33 (m, 2Н), 3.32-3.22 (m, 2Н), 2.62 (ddd, J=47.7, 11.7, 9.3 Гц, 2Н), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.85-1.71 (m, 2Н), 1.44-1.20 (m, 3H).
Пример 23: 3-(3-хлор-4-(4-(пиридин-3-илметил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: терт-бутил 4-(пиридин-3-илметил)пиперидин-1-карбоксилат
2
[00319] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 1 примера 15 с использованием терт-бутил 4-метиленпиперидин-1-карбокеилат (4,00 г; 20,28 ммоль), 9-борабицикло [3,3,1]нонан (40,0 мл; 20,00 ммоль, 0,5 моль/л в THF), 3-бромпиридин (3,52 г; 22,30 ммоль), Pd(dppf)Cl (445 мг; 0.60 ммоль) и карбоната калия (3,35 г; 24,30 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде бесцветного масла (2,56 г; 45,7%). Спектроскопические характеристики соединения:
16
24
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 277,1 (М+1); точная масса CHNO: 276,18.
Шаг 2: 3-(пиперидин-4-илметил)пиридин гидрохлорид
[00320] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(пиридин-3-илметил)пиперидин-1-карбокеилат (2,56 г; 9,26 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (4,4 моль/л, 10,4 мл; 45,8 ммоль) для получения полуфабриката в виде белого твердого вещества, которое было непосредственно использовано в следующем шаге без дополнительной очистки.
Шаг 3: 3-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)пиридин
[00321] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 4 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (1,97 г; 9,26 ммоль), TEA (2,81 г; 27,78 ммоль) и 3-(пиперидин-4-илметил)пиридин гидрохлорид (1,63 г; 9,26 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (1,02 г; 33,2%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
18
3
2
MS (ESI, полож. ион )m/z: 332,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 331,11.
Шаг 4: 3-хлор-4-(4-(пиридин-3-илметил)пиперидин-1-ил)анилин
2
[00322] Раствор 3-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)пиридин (1,02 г; 3,07 ммоль) в смеси THF и HO (v/v=20 мл/30 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,72 г; 30,70 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 с получением полуфабриката (0,75 г; 80,8%), который был непосредственно использован в следующем шаге без дополнительной очистки. Спектроскопические характеристики соединения:
17
20
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 302,1 (М+1); точная масса CHClN: 301,13.
Шаг 5: 3-(3-хлор-4-(4-(пиридин-3-илметил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00323] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 3-хлор-4-(4-(пиридин-3-илметил)пиперидин-1-ил)анилин (0,72 г; 2,48 ммоль), триметилалюминий (3,73 мл; 7,45 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (0,59 г; 3,73 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (306 мг; 30,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
23
25
4
MS (ESI, полож. ион) m/z: 409,1 (М+1); точная масса CHClNO: 408,17; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 8.47 (d, J=3.7 Гц, 2Н), 7.51 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.20 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.11 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.03 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.28 (s, 1Н), 3.44 (dd, J=35.9, 11.8 Гц, 2Н), 2.73-2.53 (m, 4Н), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.79-1.65 (m, 3H), 1.58-1.50 (m, 2Н).
Пример 24: 3-(3-хлор-4-(4-(пиридин-2-илметил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: терт-бутил 4-(пиридин-2-илметил)пиперидин-1-карбоксилат
2
[00324] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 1 примера 15 с использованием терт-бутил 4-метиленпиперидин-1-карбоксилат (4,00 г; 20,28 ммоль), 9-борабицикло [3,3,1]нонан (40,0 мл; 20,00 ммоль, 0,5 моль/л в THF), 2-бромпиридин (3,52 г; 22,30 ммоль), Pd(dppf)Cl (445 мг; 0,60 ммоль) и карбоната калия (3,35 г; 24,30 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде бесцветного масла (4,30 г; 76,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
16
24
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 277,3 (М+1); точная масса CHNO: 276,18.
Шаг 2: 2-(пиперидин-4-илметил)пиридин гидрохлорид
[00325] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 15 с использованием раствора терт-бутил 4-(пиридин-2-илметил)пиперидин-1-карбокеилат (4,30 г; 15,56 ммоль) в 20 мл EtOAc и раствора HCl в EtOAc (4,4 моль/л, 21,2 мл;93,3 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (2,14 г; 64,6%). Спектроскопические характеристики соединения:
11
17
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 177,2 (М+1-HCl); точная масса CHClN: 212,11.
Шаг 3: 2-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)пиридин
[00326] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 15 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (1,56 г; 8.88 ммоль), TEA (3,00 г; 29,62 ммоль) и 2-(пиперидин-4-илметил)пиридин гидрохлорид (2,10 г; 9,87 ммоль) как исходных материалов для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (2,50 г; 76,2%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
18
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 332,1 (М+1); точная масса CHClNO: 331,11.
Шаг 4: 3-хлор-4-(4-(пиридин-2-илметил)пиперидин-1-ил)анилин
2
[00327] Раствор 2-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)пиридин (2,20 г; 6,63 ммоль) в смеси THF и HO (v/v=20 мл/20 мл) был добавлен в порошок активированного железа (3,70 г; 66,30 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого масла (1,75 г; 87,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
20
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 302,1 (М+1); точная масса CHClN: 301,13.
Шаг 5: 3-(3-хлор-4-(4-(пиридин-2-илметил)пиперидин-1-ил)фенил-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00328] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 3-хлор-4-(4-(пиридин-2-илметил)пиперидин-1-ил)анилин (1,74 г; 5,77 ммоль), триметилалюминий (11,5 мл; 23,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (1,09 г; 6,92 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (1,00 г; 43,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
23
25
4
MS (ESI, полож. ион) m/z: 409,1 (М+1); CHClNO: 408,17; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 8.57 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.61 (td, J=7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.19 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.17-7.08 (m, 3H), 7.02 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.27 (s, 1Н), 3.43 (dd, J=30.6, 11.5 Гц, 2Н), 2.79 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 2.67 (dtd, J=25.5, 11.5, 2.0 Гц, 2Н), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1:98 (ddd, J=11.2, 7.2, 3.5 Гц, 1Н), 1.76 (t, J=12.5 Гц, 2H), 1.63-1.51 (m, 2Н).
Пример 25: 3-(3-фтор-4-(4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-4-(4-фторбензил)пиперидин
[00329] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 4 с использованием 1,2-дифтор-4-нитробензол (741 мг; 4,66 ммоль), TEA (2,36 г; 23,29 ммоль) и 4-(4-фторбензил)пиперидин гидрохлорид (1,07 г; 4,66 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (1,54 г; 99,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
18
2
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 333,1 (М+1); точная масса CHFNO: 332,13.
Шаг 2: 3-фтор-4-(4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил)анилин
[00330] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 2 с использованием раствора 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-4-(4-фторбензил)пиперидин (1.54 г; 4.63 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=25 мл/25 мл), и 10% Ра/С (0,15 г) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (945 мг; 67,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
20
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 303,2 (М+1); точная масса CHFN: 302,16; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.11 (dd, J=8.6, 5.5 Гц, 2Н), 6.97 (t, J=7.7 Гц, 2Н), 6.83-6.74 (m, 1Н), 6.39 (ddd, J=11.6, 11.0, 3.0 Гц, 2Н), 3.51 (s, 2Н), 3.23 (s, 2Н), 2.63-2.46 (m, 4Н), 1.70 (dd, J=12.5, 1.3 Гц, 2Н), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.52-1.40 (m, 2Н).
Шаг 3: 3-(3-фтор-4-(4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00331] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 3-фтор-4-(4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил)анилин (945 мг; 3,13 ммоль), триметилалюминий (6,5 мл; 13,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (590 мг; 3,75 ммоль) в толуоле (2 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (362 мг; 28,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
25
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 410,2 (М+1); точная масса CHFNO: 409,20; и
1
3
H NMR(400 МГц, CDCl) δ 7.12 (dd, J=8.5, 5.5 Гц, 2Н), 7.00 (dt, J=15.3, 8.7 Гц, 3H), 6.91-6.84 (m, 2Н), 6.28 (s, 1Н), 3.54 (d, J=12.2 Гц, 1Н), 3.45 (d, J=12.1 Гц, 1Н), 2.76-2.60 (m, 2Н), 2.58 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 1.1, 3H), 1.75 (d, J=12.9 Гц, 2Н), 1.70-1.61 (m, 1Н), 1.50-1.43 (m, 2Н).
Пример 26: 3-(3-фтор-4-(4-(нафтален-1-илметил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-4-(нафтален-1-илметил)пиперидин
[00332] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 4 с использованием 1,2-дифтор-4-нитробензол (227 мг; 1,42 ммоль), TEA (721 мг; 7,12 ммоль) и 4-(нафтален-1-илметил)пиперидин гидрохлорид (373 мг; 1,42 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (645 мг; 124,2%). Спектроскопические характеристики соединения:
22
21
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 365,2 (М+1); точная масса CHFNO: 364,16.
Шаг 2: 3-фтор-4-(4-(нафтален-1-илметил)пиперидин-1-ил)анилин
[00333] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 2 с использованием раствора 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-4-(нафтален-1-илметил)пиперидин (645 мг; 1,77 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=25 мл/25 мл), и 10% Ра/С (65 мг) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (309 мг; 52,2%). Спектроскопические характеристики соединения:
22
23
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 335,2 (М+1); точная масса CHFN: 334,18.
Шаг 3: 3-(3-фтор-4-(4-(нафтален-1-илметил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00334] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 3-фтор-4-(4-(нафтален-1-илметил)пиперидин-1-ил)анилин (309 мг; 0,92 ммоль), триметилалюминий (2,0 мл; 4,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (174 мг; 1,1 ммоль) в толуоле (2 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (111 мг; 27,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
28
28
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 442,2 (М+1); точная масса CHFNO: 441,22; и
1
3
Н NMR (600 МГц, CDCl) δ 8.07 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.90 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.77 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.52 (t, J=7.0 Гц, 1Н), 7.48-7.40 (m, 1Н), 7.34 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 7.08-6.98 (m, 1Н), 6.93-6.85 (m, 2Н), 6.30 (s, 1Н), 3.52 (dd, J=52.7, 12.2 Гц, 2Н), 3.14-3.03 (m, 2Н), 2.74-2.59 (m, 2Н), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 1Н), 1.82 (d, J=13.0 Гц, 2Н), 1.63 (td, J=12.2, 3.5 Гц, 2Н).
Пример 27: 3-(3-хлор-4-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ол
2
4
[00335] Смесь 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (104,00 г; 592,44 ммоль), пиперидин-4-ол (71,91 г; 710,93 ммоль), TEA (179,85 г; 1,78 моль) и EtOAc (500 мл)подвергалась нагреванию до 50°C в течение 50 часов. После завершения реакции смесь была охлаждена до rt и затем профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован in vacuo. Осадок был разведен в 250 мл DCM. Полученная смесь была промыта водным раствором соляной кислоты в концентрации 1 моль/л (240 мл × 2). Органическая фаза была высушена над безводным NaSO, профильтрована и сконцентрирована in vacuo. Фильтрат был высушен в вакууме для получения полуфабриката в виде желтого твердого вещества (143,61 г; 94,4%). Полуфабрикат использовался непосредственно для следующего шага без очистки.
Шаг 2: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил 4-метилбензолсульфонат
2
4
[00336] К смеси 1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ол (143,61 г; 559,48 ммоль) и TEA (565,07 г; 5,59 моль) был добавлен хлорид тозила (106,00 г; 559,48 ммоль) и 4-диметиламинпиридин (13,67 г; 111,90 ммоль). Полученная смесь нагревалась при 50°C в течение 4 часов. После завершения реакции смесь была охлаждена до rt и сконцентрирована in vacuo. Осадок был разведен в 2000 мл DCM. Полученная смесь была по очереди промыта водой (1000 мл × 2) и насыщенным минеральным раствором (1000 мл). Отсепарированная органическая фаза была высушена над безводным NaSO, и сконцентрирована in vacuo. Осадок был высушен в вакууме для получения полуфабриката в виде желтого твердого вещества (135,21 г; 58,8%). Полуфабрикат использовался непосредственно для следующего шага без очистки.
Шаг 3: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(3-фторфенокси)пиперидин
2
4
[00337] К смеси 60% NaH (584 мг; 14.60 ммоль) в DMF (20 мл) был добавлен по каплям при rt 3-фторфенол (655 мг; 5,84 ммоль). После добавления смесь перемешивалась при rt в течение 30 минут. Затем смесь была добавлена по каплям к раствору 1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил 4-метилбензолсульфонат (2,00 г; 4,87 ммоль) в DMF (20 мл). После добавления смесь перемешивалась при 80°C в течение суток. После завершения реакции смесь была остужена rt, резко охлаждена водой (30 мл) и экстрактирована EtOAc (100 мл). Полученная смесь была промыта водой (100 мл×3) и насыщенным минеральным раствором (100 мл). Органическая фаза была высушена над безводным NaSO, профильтрована и сконцентрирована in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (РЕ/EtOAc (v/v)=20/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (0,91 г; 53,4%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
16
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 351,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 350,08.
Шаг 4: 3-хлор-4-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)анилин
2
[00338] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(3-фторфенокси)пиперидин(1,14 г; 3,26 ммоль) в смеси THF и HO (v/v = 20 мл/20 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,82 г; 32,60 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого масла (0,83 г; 79,5%).
Шаг 5: 3-(3-хлор-4-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00339] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 3-хлор-4-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)анилин (831 мг; 2.59 ммоль), триметилалюминий (5,0 мл; 10,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (610 мг; 3,88 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (762 мг; 68,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
23
23
3
2
MS (ESI, полож. ион )m/z: 428,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 427,15; и
1
3
H NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.25-7.21 (m, 2Н), 7.18 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.06 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.75-6.71 (m, 1Н), 6.66 (ddd, J=5.8, 4.5, 2.1 Гц, 2Н), 6.28 (s, 1H), 4.50 (tt, J=6.9, 3.6 Гц, 1Н), 3.44-3.24 (m, 2Н), 3.12-2.93 (m, 2Н), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.18 -2.11 (m, 2Н), 2.07-1.98 (m, 2Н).
Пример 28: 3-(3-фтор-4-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 1-(2-фтор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ол
2
[00340] К раствору 1,2-дифтор-4-нитробензол (4,77 г; 30,00 ммоль) в EtOAc (50 мл) в EtOAc (50 мл) был добавлен TEA (9,11 г; 90,00 ммоль) и пиперидин-4-ол (3,64 г; 36,00 ммоль). Смесь перемешивалась в течение суток при комнатной температуре в атмосфере N. После завершения реакции реагирующая смесь была профильтрована, и фильтрат был сконцентрирован in vacuo. Осадок был очищен хроматографией на силикагельной колонне (РЕ/EtOAc (v/v)=4/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (4,00 г; 55,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
11
13
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 241,1 (М+1); точная масса CHFNO: 240,09.
Шаг 2: 1-(2-фтор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил 4-метилбензолсульфонат
2
[00341] К раствору 1-(2-фтор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ол (4,00 г; 16,60 ммоль) в EtOAc (20 мл) был добавлен TEA (1,68 г; 16,60 ммоль) и хлорид тозила (3,81 г; 20,00 ммоль). Смесь перемешивалась в течение суток при комнатной температуре в атмосфере N. После завершения реакции смесь была сконцентрирована in vacuo. Осадок был очищен хроматографией на силикагельной колонне (РЕ/EtOAc (v/v)=8/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (2,50 г; 38,2%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
19
2
5
MS (ESI, полож. ион) m/z: 395,1 (М+1); точная масса CHFNOS: 394,10.
Шаг 3: 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-4-(3-фторфенокси)пиперидин
2
2
4
[00342] К раствору 1-(2-фтор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил 4-метилбензолсульфонат (2,50 г; 6,34 ммоль) в DMF (20 мл) был добавлен 3-фторфенол (0,85 г; 7,58 ммоль) и карбонат цезия (4,13 г; 21,40 ммоль). Смесь перемешивалась в течение суток при температуре 100°C в атмосфере N. После завершения реакции смесь была охлаждена до rt и влита в DCM (100 мл), затем полученная смесь была промыта водой (100 мл × 2) и насыщенным минеральным раствором (100 мл × 2). Органическая фаза была высушена над безводным NaSO (15 г), профильтрована и сконцентрирована in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v)=4/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (0,60 г; 28,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
16
2
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 335,2 (М+1); точная масса CHFNO: 334,11.
Шаг 4: 3-фтор-4-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)анилин
2
[00343] К раствору 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-4-(3-фторфенокси)пиперидин (0.60 г; 1.79 ммоль) в МеОН (20 мл) был добавлен 10% Ра/С (0,06 г). Полученная смесь перемешивалась в течение суток при комнатной температуре в атмосфере N. После завершения реакции реагирующая смесь была профильтрована, и фильтрат был сконцентрирован in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v)=4/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (501 мг; 92,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
18
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 305,2 (М+1); точная масса CHFNO: 304,14.
Шаг 5: N-(3-фтор-4-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)фенил)-3-оксобутанамид
[00344] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 1 с использованием 3-фтор-4-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)анилин (700 мг; 2,30 ммоль) и 4-метиленоксетан-2-один (414 мг; 4,92 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого масла (653 мг; 73,1%). Спектроскопические характеристики соединения:
21
22
2
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 389,2 (М+1); точная масса CHFNO: 388,16.
Шаг 6: 3-амин-N-(3-фтор-4-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)фенил)бут-2-энамид
[00345] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 1 с использованием раствора N-(3-фтор-4-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)фенил)-3-оксобутанамид (700 мг; 1,80 ммоль) в МеОН (10 мл) и гидроксида аммония (10 мл) для получения полуфабриката, который был непосредственно использован в следующем шаге без дополнительной очистки.
Шаг 7: 3-(3-фтор-4-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
[00346] Соединение, указаное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 7 примера 1 с использованием раствора 3-амин-N-(3-фтор-4-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)фенил)бут-2-энамид (500 мг; 1,28 ммоль) в триэтил ортоацетате (10 мл) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (348 мг; 66,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
23
23
2
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 412,2 (М+1); точная масса CHFNO: 411,18; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.21 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.17 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (m, 2Н), 6.36 (dd, J=8.2, 1.3 Гц, 1Н), 6.31-6.25 (m, 3H), 4.46 (tt, J=6.7, 3.4 Гц, 1Н), 3.38 (dd, J=13.8, 5.3 Гц, 1Н), 3.32-3.25 (m, 1Н), 3.11-2.91 (m, 2Н), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 2Н), 2.03-1.90 (m, 2Н).
Пример 29: 3-((1-(2-хлор-4-(2,4-диметил-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)фенил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил
Шаг 1: 3-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил
[00347] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 28 с использованием 1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил 4-метилбензолсульфонат (4,93 г; 12,00 ммоль), 3-гидроксибензонитрил (1,19 г; 10,00 ммоль) и карбоната цезия (6,52 г; 20,00 ммоль) как исходных материалов для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,71 г; 75,7%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
16
3
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 358,10 (М+1); точная масса CHClNO: 357,09.
Шаг 2: 3-((1-(4-амин-2-хлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил
[00348] Раствор 3-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил (2,71 г; 7,57 ммоль) в смеси THF и MeOH(v/v=30 мл/30 мл) был добавлен в порошок активированного железа (4,23 г; 75,70 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 для получения полуфабриката (1,85 г; 77,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
18
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 328,2 (М+1); точная масса CHClNO: 327,11.
Шаг 3: 3-((1-(2-хлор-4-(2,4-диметил-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)фенил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил
2
[00349] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 3-((1-(4-амин-2-хлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил (1,85 г; 5,64 ммоль), триметилалюминий (8,5 мл; 17,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (1,35 г; 8,47 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (0,86 г; 35,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
23
4
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 435,1 (М+1); точная масса CHClNO: 434,15; и
1
3
H NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.39 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.7 Гц, 3H), 7.07 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.35 (d, J=32.1 Гц, 2H), 3.13-2.96 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.04 (d, J=4.7 Гц, 3H).
Пример 30: 3-(3-хлор-4-(4-((3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: (1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метанол
[00350] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 1 примера 27 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (3,51 г; 20,00 ммоль), пиперидин-4-илметанол (2,53 г; 22,00 ммоль) и TEA (7,29 г; 72,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (4,78 г; 88,3%).
Шаг 2: (1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил 4-метилбензолсульфонат
[00351] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 27 с использованием (1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метанол (4,78 г; 17,70 ммоль), TEA (17,88 г; 177,00 ммоль) и тозил хлорида (4,04 г; 21,20 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (6,75 г; 90,0%).
Шаг 3: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-((3-фторфенокси)метил)пиперидин
[00352] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 27 с использованием 60% NaH (1,91 г; 47,66 ммоль), 3-фторфенол (2,14 г; 19,06 ммоль) и раствора (1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил 4-метилбензолсульфонат (6,75 г; 15,89 ммоль) в 10 мл DMF для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (6,01 г; 104%).
Шаг 4: 3-хлор-4-(4-((3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)анилин
2
2
4
[00353] К смеси 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-((3-фторфенокси)метил)пиперидин (6,01 г; 16,50 ммоль), THF (60 мл), МеОН (60 мл) и HO (30 мл) был добавлен порошок железа (4,59 г; 82,20 ммоль) и хлорид аммония (1,76 г; 32,90 ммоль). Смесь перемешивалась в течение суток при температуре 60°C. После завершения реакции смесь была охлаждена до rt и доведена до рН 10 с помощью TEA. Затем смесь была профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован in vacuo. Осадок был растворен в EtOAc (100 мл), и полученная смесь была промыта водой (40 мл×3) и насыщенным минеральным раствором (50 мл). Органическая фаза была высушена над безводным NaSO (10 г), профильтрована и сконцентрирована in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (РЕ/EtOAc (v/v)=4/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (3,14 г; 57,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
20
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 335,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 334,12.
Шаг 5: 3-(3-хлор-4-(4-((3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00354] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 3-хлор-4-(4-((3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)анилин (1,00 г; 3,00 ммоль), триметилалюминий (5,3 мл; 10,60 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (707 мг; 4,50 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (989 мг; 74,6%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
25
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 442,2 (М+1); точная масса CHClFNO: 441,16; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.29-7.20 (m, 2Н), 7.16 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.05 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.74-6.56 (m, 3H), 6.28 (s, 1Н), 3.87 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 3.51 (dd, J=34.8, 11.5 Гц, 2Н), 2.75 (dt, J=23.8, 12.7 Гц, 2Н), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06-1.90 (m, 3H), 1.64 (td, J=12.4, 3.7 Гц, 2Н).
Пример 31: 3-(3-хлор-4-(4-(3-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(3-метоксифенокси)пиперидин
[00355] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 28 с использованием 1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил 4-метилбензолсульфонат (4,93 г; 12,00 ммоль), 3-метоксифенол (1,24 г; 10,00 ммоль) и карбоната цезия (6,52 г; 20,00 ммоль) как исходных материалов для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,94 г; 53,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
19
2
4
MS (ESI, полож. ион) m/z: 363,10 (М+1); точная масса CHClNO: 362,10.
Шаг 2: 3-хлор-4-(4-(3-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)анилин
2
[00356] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(3-метоксифенокси)пиперидин (1.94 г; 5.35 ммоль) в смеси THF и HO (v/v=30 мл/30 мл) был добавлен в порошок активированного железа (2,99 г; 53,47 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 для получения полуфабриката (1,38 г; 77,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
21
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 333,1 (М+1); точная масса CHClNO: 332,13.
Шаг 3: 3-(3-хлор-4-(4-(3-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00357] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 3-хлор-4-(4-(3-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)анилин (1,38 г; 4,15 ммоль), триметилалюминий (6,0 мл; 12,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (0,99 г; 6,22 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (1,44 г; 78,9%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
26
3
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 440,1 (М+1); точная масса CHClNO: 439,17; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.20 (dd, J=16.3, 5.6 Гц, 3H), 7.05 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.59-6.49 (m, 3H), 6.28 (s, 1Н), 4.57-4.42 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (s, 1H), 3.29 (d, J=7.8 Гц, 1H), 3.12-2.93 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.04 (d, J=4.2 Гц, 2H).
Пример 32: 3-(3-хлор-4-(4-((3-фторбензил)окси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: терт-бутил 4-((3-фторбензил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
2
2
4
[00358] К суспензии 60% NaH (185 мг; 7,70 ммоль) в 10 мл безводного DMF был по каплям добавлен раствор терт-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбокcилат (2,01 г; 1,00 ммоль) в 10 мл безводного DMF в ледяной ванне и атмосфере N. После добавления смесь перемешивалась при rt в течение 30 минут. Затем смесь была вновь охлаждена в ледяной ванне и по каплям добавлен раствор 1-(бромметил)-3-фторбензол (2,08 г; 1,10 ммоль) в 10 мл безводного DMF. После добавления смесь перемешивалась при rt в течение суток. После завершения реакции смесь была резко охлаждена водой (100 мл) и экстрактирована EtOAc (50 мл × 3). Комбинированные органические фазы были промыты водой 50 мл × 2) насыщенным минеральным раствором (50 мл × 2), высушены над безводным NaSO (15 г), и сконцентрированы in vacuo для получения полуфабриката в виде желтого масла (3,00 г; 88,2%), которое было непосредственно использовано в следующем шаге без дополнительной очистки. Спектроскопические характеристики соединения:
17
24
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 254,1 (М+1-t-Bu); точная масса CHFNO: 309,17.
Шаг 2: 4-((3-фторбензил)окси)пиперидин гидрохлорид
[00359] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-((3-фторбензил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (3,00 г; 9,70 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (4,45 моль/л, 22 мл; 97,9 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде бесцветного твердого вещества (2,29 г; 96,2%).
Шаг 3: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-((3-фторбензил)окси)пиперидин
[00360] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 4 с использованием 4-((3-фторбензил)окси)пиперидин гидрохлорид (650 мг; 2,64 ммоль), 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (948 мг; 5,40 ммоль) и TEA (3 мл; 2,15 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в; виде желтого масла (650 мг; 67,5%).
Шаг 4: 3-хлор-4-(4-((3-фторбензил)окси)пиперидин-1-ил)анилин
[00361] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-((3-фторбензил)окси)пиперидин (650 мг; 1,78 ммоль) в МеОН (20 мл) был добавлен в порошок активированного железа (994 мг; 17,80 моль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде коричневого масла (192 мг; 32,2%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
20
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 335,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 334,12.
Шаг 5: 3-(3-хлор-4-(4-((3-фторбензил)окси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00362] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 3-хлор-4-(4-((3-фторбензил)окси)пиперидин-1-ил)анилин (192 мг; 0,57 ммоль), триметилалюминий (1,0 мл; 2,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (943 мг; 6,00 ммоль) в толуоле (6 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (80 мг; 31,6%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
25
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 442,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 441,16; и
1
6
H NMR (400 МГц, DMSO-d) δ 7.48 (d, J=1.4 Гц, 1Н), 7.44-7.34 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 4H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.60 (td, J=8.3, 4.2 Гц, 1H), 3.29-3.18 (m, 2H), 2.86 (dt, J=21.1, 9.2 Гц, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.72 (d, J=9.8 Гц, 2H).
Пример 33: 3-(4-(4-(2-аллилфенокси)пиперидин-1-ил)-3-хлорфенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 4-(2-аллилфенокси)-1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин
2
2
4
[00363] К суспензии 60%NaH (0,28 г; 11,68 ммоль) в безводном DMF (10 мл) был по каплям добавлен раствор 2-аллилфенол (0,58 г; 4,28 ммоль) в безводном DMF (10 мл) на ледяной ванне в атмосфере N. После добавления смесь перемешивалась при rt в течение 30 минут. Затем смесь была вновь охлаждена в ледяной ванне и к смеси был добавлен раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил 4-метилбензолсульфонат (1,60 г; 3,89 ммоль) в безводном DMF (20 мл). После добавления смесь перемешивалась при rt в течение суток, затем была разведена водой (20 мл), и экстрактирована посредством EtOAc (30 мл × 2). Комбинированные органические фазы были промыты водой (30 мл ×2) и насыщенным минеральным раствором (30 мл), высушены над безводным NaSO, и сконцентрированы in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (РЕ/EtOAc (v/v)=8/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (0,50 г; 34,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
20
21
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 373,0 (М+1); точная масса CHClNO: 372,12.
Шаг 2: 4-(4-(2-аллилфенокси)пиперидин-1-ил)-3-хлоранилин
[00364] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3; сначала раствор 4-(2-аллилфенокси)-1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин (0,80 г; 2,15 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=10 мл/10 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,20 г; 21,50 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (370 мг; 50,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
20
23
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 343,0 (М+1); точная масса CHClNO: 342,15.
Шаг 3: 3-(4-(4-(2-аллилфенокси)пиперидин-1-ил)-3-хлорфенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00365] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2, за исключением исходного использования 4-(4-(2-аллилфенокси)пиперидин-1-ил)-3-хлоранилин (370 мг; 1,08 ммоль), триметилалюминий (2,2 мл; 4,40 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и метил 3-ацетамидобут-2-эноат (203 мг; 1,29 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (150 мг; 31,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
26
28
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 450,2 (М+1); точная масса CHClNO: 449,19; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.22 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.18 (dd, J=7.7, 5.5 Гц, 3H), 7.06 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.91 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 6.29 (s, 1Н), 6.01 (ddt, J=16.7, 10.0, 6.6 Гц, 1H), 5.13-5.00 (m, 2Н), 4.62-4.50 (m, 1Н), 3.44 (d, J=6.6 Гц, 2Н), 3.40-3.23 (m, 2Н), 3.16-2.96 (m, 2Н), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (dt, J=17.1, 8.5 Гц, 2Н), 2.06 (ddd, J=13.4, 6.6, 3.3 Гц, 2Н).
Пример 34: 3-(4-(4-(3-аминфенокси)пиперидин-1-ил)-3-хлорфенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: терт-бутил (3-гидроксифенил)карбамат
2
2
4
[00366] К смеси 3-аминфенол (1,09 г; 10,00 ммоль) в THF (60 мл) был добавлен (Boc)O (2,51 г; 11,50 ммоль) в THF (25 мл). Полученная смесь нагревалась при 66°C в течение 7 часов. Смесь была остужена до rt и растворена в EtOAc (100 мл). Полученная смесь была промыта по очереди 0,5 моль/л соляной кислотой (100 мл × 2), гидратогенным насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл × 2) и насыщенным минеральным раствором (100 мл), высушена над безводным NaSO (10 г), профильтрована и сконцентрирована in vacuo для получения полуфабриката в виде желтого масла (2,20 г; 105,3%), которое было непосредственно использовано в следующем шаге без дополнительной очистки. Спектроскопические характеристики соединения:
11
15
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 210.2 (М+1); точная масса CHNO: 209,11.
Шаг 2: терт-бутил (3-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)карбамат
[00367] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 28 с использованием 1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил 4-метилбензолсульфонат (2,51 г; 6,10 ммоль), терт-бутил (3-гидроксифенил)карбамат (1,60 г; 7,60 ммоль) и карбоната цезия (4,96 г; 15,30 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (657 мг; 25,1%). Спектроскопические характеристики соединения:
22
26
3
5
MS (ESI, полож. ион) m/z: 448,2 (М+1); точная масса CHClNO: 447,16.
Шаг 3: терт-бутил (3-((1-(4-амин-2-хлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)карбамат
[00368] К раствору терт-бутил (3-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)карбамат (1,24 г; 2,77 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=15 мл/15 мл) был добавлен порошок активированного железа (1,55 г; 27,70 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого твердого вещества (1,34 г; 115,9%).
Шаг 4: 3-(4-(4-(3-аминфенокси)пиперидин-1-ил)-3-хлорфенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00369] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2, начиная с использования терт-бутил (3-((1-(4-амин-2-хлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)карбамат (1,34 г; 3,21 ммоль), триметилалюминий (6,4 мл; 12,80 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (655 мг; 4,17 ммоль) в толуоле (2 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (310 мг; 22,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
26
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 425,1 (М+1); точная масса CHClNO: 423,17; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.21 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.17 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (m, 2Н), 6.36 (dd, J=8.2, 1.3 Гц, 1Н), 6.31-6.25 (m, 3H), 4.46 (tt, J=6.7, 3.4 Гц, 1Н), 3.42-3.23 (m, 2Н), 3.11-2.91 (m, 2Н), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 2Н), 2.03-1.90 (m, 2Н), 1.25 (t, J=7.1 Гц, 2Н).
Пример 35: 3-(3-хлор-4-(4-(2-(трифторметокси)фенокси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(2-(трифторметокси)фенокси)пиперидин
[00370] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 28 с использованием 1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил 4-метилбензолсульфонат (2,00 г; 11,30 ммоль), 2-(трифторметил)фенол (3,90 г; 9,50 ммоль) и карбоната цезия (6,19 г; 19,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,65 г; 67,1%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
16
3
2
4
MS (ESI, полож. ион) m/z:417,0 (М+1); точная масса CHClFNO: 416,08.
Шаг 2: 3-хлор-4-(4-(2-(трифторметокси)фенокси)пиперидин-1-ил)анилин
[00371] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3; сначала раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(2-(трифторметокси)фенокси)пиперидин (2,65 г; 6,40 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=30 мл/15 мл) был добавлен в порошок активированного железа (2,14 г; 38,40 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,75 г; 111,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
18
3
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 387,0 (М+1); точная масса CHClFNO: 386,10.
Шаг 3: 3-(3-хлор-4-(4-(2-(трифторметокси)фенокси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00372] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2; сначала 3-хлор-4-(4-(2-(трифторметокси)фенокси)пиперидин-1-ил)анилин (2,75 г; 7,11 ммоль), триметилалюминий (12,53 мл; 28,44 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствор метил 3-ацетамидобут-2-эноат (1,23 мг; 7,82 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (446 мг; 12,7%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
23
3
3
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 495,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 493,14; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.23 (dd, J=12.9, 4.5 Гц, 3H), 7.18 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (m, 2Н), 6.99-6.92 (m, 1Н), 6.28 (s, 1Н), 4.61-4.51 (m, 1Н), 3.33 (ddd, J=19.9, 17.0, 8.4 Гц, 2Н), 3.13-2.97 (m, 2Н), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (ddd, J=22.7, 10.6, 5.6 Гц, 4Н).
Пример 36: 3-(3-хлор-4-(4-(2-(метиламин)фенокси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 2-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)окси)-N-метиланилин
[00373] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 28 с использованием 1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил 4-метилбензолсульфонат (8,00 г; 19,49 ммоль), 2-(метиламин)фенол (2,00 г; 16,24 ммоль) и карбоната цезия (10,58 г; 32,48 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (2,30 г; 39,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
20
3
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 362,1 (М+1); точная масса CHClNO: 361,12.
Шаг 2: 2-((1-(4-амин-2-хлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)-N-метиланилин
[00374] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3; сначала раствор 2-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)окси)-N-метиланилин (2,30 г; 6,36 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=10 мл/10 мл) был добавлен в порошок активированного железа (3,55 г; 63,6 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (1,84 г; 87,6%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
22
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 332,0 (М+1); точная масса CHClNO: 331,15.
Шаг 3: 3-(3-хлор-4-(4-(2-(метиламин)фенокси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00375] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием раствора 2-((1-(4-амин-2-хлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)-N-метиланилин (1,70 г; 5,12 ммоль) в метилбензоле (20 мл), триметилалюминий (10,25 мл; 20,50 ммоль) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (966 мг; 6,15 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (1,50 г; 67,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
27
4
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 439,1 (М+1); точная масса CHClNO: 438,18; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.22 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.17 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.05 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.92 (td, J=7.7, 1.2 Гц, 1Н), 6.85-6.80 (m, 1Н), 6.65 (ddd, J=7.8, 5.6, 1.7 Гц, 2Н), 6.28 (s, 1Н), 4.50 (dt, J=10.8, 3.6 Гц, 1Н), 4.34 (s, 1Н), 3.45-3.25 (m, 2Н), 3.12-2.92 (m, 2Н), 2.88 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23-2.12 (m, 5Н), 2.09-1.98 (m, 2Н).
Пример 37: 3-(3-хлор-4-(4-(2-хлор-4-метилфенокси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 4-(2-хлор-4-метилфенокси)-1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин
[00376] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 28 с использованием 1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил 4-метилбензолсульфонат (10,37 г; 25,25 ммоль), 2-хлор-4-метилфенол (3,00 г; 21,04 ммоль) и карбоната цезия (13,70 г; 42,08 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (4,00 г; 50,0%).
18
18
2
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 381,0 (М+1); точная масса CHClNO: 380,07.
Шаг 2: 3-хлор-4-(4-(2-хлор-4-метилфенокси)пиперидин-1-ил)анилин
[00377] К раствору 4-(2-хлор-4-метилфенокси)-1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин (4,00 г; 10,49 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=15 мл/15 мл) был добавлен порошок активированного железа (5,86 г; 104,90 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого твердого вещества (3,60 г; 97,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
20
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 351,0 (М+1); точная масса CHClNO: 350,10.
Шаг 3: 3-(3-хлор-4-(4-(2-хлор-4-метилфенокси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00378] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 3-хлор-4-(4-(2-хлор-4-метилфенокси)пиперидин-1-ил)анилин (3,50 г; 9,96 ммоль), триметилалюминий (20 мл; 40,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (1,88 г; 11,96 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (2,80 г; 61,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
25
2
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 458,0 (М+1); точная масса CHClNO: 457,13; и
1
3
H NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.20 (dd, J=11.0, 5.5 Гц, 3H), 7.05 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1H), 7.00 (dd, J=8.3, 1.5 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 6.28 (s, 1Н), 4.55-4.47 (m, 1Н), 3.45-3.29 (m, 2Н), 3.11-2.95 (m, 2Н), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16-2.05 (m, 4Н).
Пример 38: 3-(3-хлор-4-(4-(4-фтор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(4-фтор-2-метилфенокси)пиперидин
[00379] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 28 с использованием 1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил 4-метилбензолсульфонат (2,50 г; 19,90 ммоль), 4-фтор-2-метилфенол (6,82 г; 16,60 ммоль) и карбоната цезия (10,82 г; 33,20 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (4,20 г; 69,4%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
18
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 365,0 (М+1); точная масса CHClFNO: 364,10.
Шаг 2: 3-хлор-4-(4-(4-фтор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил)анилин
[00380] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(4-фтор-2-метилфенокси)пиперидин (4,20 г; 11,50 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=40 мл/20 мл) был добавлен в порошок активированного железа (3,86 г; 69,00 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 29 в виде желтого масла (2,61 г; 67,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
20
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 335,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 334,12.
Шаг 3: 3-(3-хлор-4-(4-(4-фтор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00381] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 3-хлор-4-(4-(4-фтор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил)анилин (1.77 г; 5.30 ммоль), триметилалюминий (10,6 мл; 21.20 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (928 мг; 5,90 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (294 мг; 12,6%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
25
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 442,3 (М+1); точная масса CHClFNO: 441,16; и
1
3
H NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.29-7.20 (m, 2Н), 7.18 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.06 (dd, J=8.5, 2.3 Гц, 1H), 6.88 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.84-6.76 (m, 2Н), 6.28 (s, 1Н), 4.43 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 3.43-3.23 (m, 2Н), 3.11-2.94 (m, 2Н), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (dd, J=10.3, 6.4 Гц, 2Н), 2.04 (s, 2Н).
Пример 39: 3-(3-хлор-4-(4-(2,6-дихлор-4-метилфенокси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(2,6-дихлор-4-метилфенокси)пиперидин
[00382] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 28 с использованием 1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил 4-метилбензолсульфонат (2,80 г; 5,65 ммоль), 2,6-дихлор-4-метилфенол (1,00 г; 5,65 ммоль) и карбоната цезия (3,68 г; 11,30 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,52 г; 64,7%).
Шаг 2: 3-хлор-4-(4-(2,6-дихлор-4-метилфенокси)пиперидин-1-ил)анилин
[00383] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(2,6-дихлор-4-метилфенокси)пиперидин (1,52 г; 3,66 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=10 мл/10 мл) был добавлен в порошок активированного железа (2,04 г; 36,56 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого твердого вещества (1,42 г; 100,7%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
19
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 385,1 (М+1); точная масса CHClNO: 384,06.
Шаг 3: 3-(3-хлор-4-(4-(2,6-дихлор-4-метилфенокси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00384] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 3-хлор-4-(4-(2,6-дихлор-4-метилфенокси)пиперидин-1-ил)анилин (1,42 г; 3,68 ммоль), триметилалюминий (7,4 мл; 14,80 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (694 мг; 4,42 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (1,31 г; 72,2%). Спектроскопические характеристики соединения:
25
25
3
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 491,1 (М+1); точная масса CHClNO: 490,10; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.21 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.16 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.12 (s, 2Н), 7.04 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.27 (s, 1H), 4.39 (dd, J=7.9, 3.7 Гц, 1Н), 3.57-3.37 (m, 2H), 3.01-2.81 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 4H).
Пример 40: 4-((1-(2-хлор-4-(2,4-диметил-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)фенил)пиперидин-4-ил)окси)-2-фторбензонитрил
Шаг 1: 4-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)окси)-2-фторбензонитрил
[00385] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 28 с использованием 1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил 4-метилбензолсульфонат (2,05 г; 5,00 ммоль), 2-фтор-4-гидроксибензонитрил (0,57 г; 4,17 ммоль) и карбоната цезия (2,72 г; 8,33 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (1,57 г; 100%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
15
3
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 376,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 375,08.
Шаг 2: 4-((1-(4-амин-2-хлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)-2-фторбензонитрил
[00386] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3; сначала раствор 4-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)окси)-2-фторбензонитрил (1.57 г; 4.18 ммоль) в МеОН (30 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,57 г; 41,78 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (0,81 г; 56,1%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
17
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 346,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 345,10.
Шаг 3: 4-((1-(2-хлор-4-(2,4-диметил-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)фенил)пиперидин-4-ил)окси)-2-фторбензонитрил
2
[00387] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 4-((1-(4-амин-2-хлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)-2-фторбензонитрил (0,81 г; 2,34 ммоль), триметилалюминий (3,5 мл; 7,0 ммоль, 2,0 моль/л, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (0,56 г; 3,51 Ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (0,40 г; 37,7%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
22
4
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 453,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 452,14; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.58-7.49 (m, 1Н), 7.24 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.18 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.07 (dd, J=8.5, 2.5 Гц, 1Н), 6.78 (ddd, J=13.3, 9.8, 2.2 Гц, 2Н), 6.29 (s, 1H), 4.58 (d, J=3.6 Гц, 1Н), 3.33 (d, J=33.6 Гц, 2Н), 3.15-2.98 (m, 2Н), 2.30 (s, 3H), 2.21 (d, J=11.8 Гц, 5Н), 2.05 (s, 2Н).
Пример 41: 3-(3-хлор-4-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 2-хлор-4-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)окси)пиридин
[00388] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 28 с использованием 1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил 4-метилбензолсульфонат (8,22 г; 20,00 ммоль), 2-хлорпиридин-4-ол (2,16 г; 16,67 ммоль) и карбоната цезия (13,03 г; 40,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (5,35 г; 87,2%). Спектроскопические характеристики соединения:
16
15
2
3
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 370,1 (М+1); точная масса CHClNO: 367,05.
Шаг 2: 3-хлор-4-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)анилин
[00389] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3; сначала раствор 2-хлор-4-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)окси)пиридин (5,35 г; 14,53 ммоль) в МеОН (30 мл) был добавлен в порошок активированного железа (13,41 г; 145,30 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (4,91 г; 100,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
16
17
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 339,1 (М+1); точная масса CHClNO: 337,07.
Шаг 3: N-(3-хлор-4-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)фенил)-3-оксобутанамид
[00390] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 1 с использованием 3-хлор-4-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)анилин (4,91 г; 14,53 ммоль) и 4-метиленоксетан-2-один (1,83 г; 21,78 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,29 г; 37,4%). Спектроскопические характеристики соединения:
20
21
2
3
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 423,1 (М+1); точная масса CHClNO: 421,10.
Шаг 4: (Z)-3-амин-N-(3-хлор-4-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)фенил)бут-2-энамид
3
[00391] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 8 примера 12 с использованием N-(3-хлор-4-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)фенил)-3-оксобутанамид (2.29 г; 5.42 ммоль) и раствора NH в МеОН (7 моль/л, 2,5 мл; 16,20 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (2,29 г; 37,4%).
Шаг 5: 3-(3-хлор-4-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
[00392] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 7 примера 1 с использованием (Z)-3-амин-N-(3-хлор-4-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)фенил)бут-2-энамид (2,29 г; 5,41 ммоль) и триэтил ортоацетата (15 мл) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (0,92 г; 38,2%). Спектроскопические характеристики соединения:
22
22
2
4
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 446,2 (М+1); точная масса CHClNO: 444,11; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 8.21 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 7.24 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.18 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.07 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1H), 6.87 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=5.8, 2.2 Гц, 1Н), 6.29 (s, 1Н), 4.62 (s, 1H), 3.32 (dd, J=30.5, 8.6 Гц, 2Н), 3.15-2.98 (m, 2Н), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 5Н), 2.07 (d, J=17.1 Гц, 2Н).
Пример 42: 3-(3-хлор-4-(4-((3-фторфенил)амин)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: терт-бутил 4-((3-фторфенил)амин)пиперидин-1-карбоксилат
2
4
[00393] К смеси терт-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (4,00 г; 20,08 ммоль), 3-фторанилин (2,68 г; 24,09 ммоль), ледяной уксусной кислоты (7,23 г; 120,5 ммоль) и DCM (30 мл) был по каплям добавлен триацетоксиборгидрид калия (6,38 г; 30,11 ммоль) в ледяной ванне. После добавления смесь перемешивалась в течение 2 часов, затем к смеси был добавлен гидратогенный раствор NaOH (100 мл; 3,3 моль/л). Полученная смесь была экстрактирована посредством DCM (50 мл × 3). Комбинированные органические фазы были высушены над безводным NaSO (20 г), профильтрованы и сконцентрированы in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v)=5/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (5,8 г; 98,1%).
Шаг 2: N-(3-фторфенил)пиперидин-4-амин гидрохлорид
[00394] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-((3-фторфенил)амин)пиперидин-1-карбоксилат (5,81 г; 19,70 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (4,4 моль/л, 27 мл; 118,80 ммоль) для получения полуфабриката в виде белого твердого вещества, которое было непосредственно использовано в следующем шаге без дополнительной очистки. Спектроскопические характеристики соединения:
11
16
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 195,2 (М+1-HCl); точная масса CHClFN: 230,10.
Шаг 3: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-амин
[00395] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 4 с использованием 2-хл6р-1-фтор-4-нитробензол (2,94 г; 16,77 ммоль), TEA (9,43 г; 93,19 ммоль) и N-(3-фторфенил)пиперидин-4-амин гидрохлорид (4,30 г; 18,64 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (3,00 г; 46,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
17
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 350,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 349,10.
Шаг 4: 1-(4-амин-2-хлорфенил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-амин
[00396] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-амин (3,00 г; 8,58 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=10 мл/5 мл) был добавлен в порошок активированного железа (4,79 г; 85,77 моль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде светло-желтого твердого вещества (2,20 г; 81,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
19
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 320,2 (М+1); точная масса CHClFN: 319,13.
Шаг 5: 3-(3-хлор-4-(4-((3-фторфенил)амин)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00397] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 1-(4-амин-2-хлорфенил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-амин (1,00 г; 3,13 ммоль), триметилалюминий (6,3 мл; 12,60 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (590 мг; 3,75 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде свело-желтого твердого вещества (800 мг; 60,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
23
24
4
MS (ESI, полож. ион) m/z: 427,2 (М+1); точная масса CHClFNO: 426,16; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.22 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.16 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.13-7.03 (m, 2Н), 6.42-6.35 (m, 2Н), 6.33 (dd, J=11.7, 2.1 Гц, 1Н), 6.29 (s, 1H), 3.79 (s, 1Н), 3.53-3.35 (m, 3H), 2.98-2.74 (m, 2Н), 2.29 (s, 3H), 2.21 (d, J=16.3 Гц, 5Н), 1.77-1.60 (m, 2Н).
Пример 43: 3-(3-хлор-4-(4-((3-(трифторметил)фенил)амин)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: терт-бутил 4-((3-(трифторметил)фенил)амин)пиперидин-1-карбоксилат
[00398] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 1 примера 42 с использованием терт-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (4,00 г; 20,08 ммоль), 3-(трифторметил)анилин (3,88 г; 24,09 ммоль), ледяной ледяной уксусной кислоты (7,23 г; 120,45 ммоль) и триацетоксиборгидрида калия (6,38 г; 30,11 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (6,80 г; 97,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
23
3
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 289,1 (М+1); точная масса CHFNO: 344,17.
Шаг 2: N-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-амин гидрохлорид
[00399] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-((3-(трифторметил)фенил)амин)пиперидин-1-карбоксилат (6,80 г; 19,75 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (4,4 моль/л, 27 мл; 118,50 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (5,50 г; 95,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
12
16
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 245,2 (М+1); точная масса CHFN: 280,10.
Шаг 3: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-амин
[00400] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 4 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (3,10 г; 17,63 ммоль), TEA (9,91 г; 97,96 ммоль) и N-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-амин гидрохлорид (5,50 г; 19,59 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,20 г; 28,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
17
3
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 400,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 399,10.
Шаг 4: 1-(4-амин-2-хлорфенил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-амин
[00401] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-амин (2,20 г; 5,50 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=10 мл/10 мл) был добавлен в порошок активированного железа (3,07 г; 55,00 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде коричневато-красного масла (1,00 г; 50,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
19
3
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 370,1 (М+1); точная масса CHClFN: 369,12.
Шаг 5: 3-(3-хлор-4-(4-((3-(трифторметил)фенил)амин)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00402] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 1-(4-амин-2-хлорфенил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-амин (0,95 г; 2,57 ммоль), триметилалюминий (5,2 мл; 10.40 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (485 мг; 3,08 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде свело-желтого твердого вещества (800 мг; 65,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
24
3
4
MS (ESI, полож. ион) m/z: 477,2 (М+1); точная масса CHClFNO: 476,16; и
1
3
H NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.27 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.06 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1H), 6.93 (d, J=7.5 Гц, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.51 (t, J=10.4 Гц, 2H), 3.42 (d, J=11.8 Гц, 1H), 2.99-2.79 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 5H), 1.69 (dt, J=15.0, 7.4 Гц, 2H).
Пример 44: 3-(3-хлор-4-(4-(3,4-дифторбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: диэтил 3,4-дифторбензилфосфонат
[00403] Смесь триэтил фосфит (2,57 г; 15,30 ммоль) и 4-(бромметил)-1,2-дифторбензол (2,75 г; 13,30 ммоль) перемешивалась в течение суток при 110°C. После завершения реакции смесь была охлаждена до комнатной температуры для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (3,30 г; 94,3%), которое без дополнительной обработки использовалось в следующем шаге. Спектроскопические характеристики соединения:
11
15
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 265,1 (М+1); точная масса CHFOP: 264,07.
Шаг 2: терт-бутил 4-(3,4-дифторбензилиден)пиперидин-1-карбоксилат
[00404] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 7 с использованием диэтил 3,4-дифторбензилфосфонат (3,30 г; 12,60 ммоль), терт-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (2,00 г; 10,10 ммоль) и калий терт-бутанолат (1,02 г; 9,08 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,69 г; 86,2%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
21
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 254,1 (M+1-t-Вu); точная масса CHFNO: 309,15.
Шаг 3: терт-бутил 4-(3,4-дифторбензил)пиперидин-1-карбоксилат
[00405] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(3,4-дифторбензилиден)пиперидин-1-карбоксилат (2,69 г; 8,69 ммоль) и 10% Ра/С (0,20 г) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,20 г; 81,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
23
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 256,3 (M+1-t-Bu); точная масса CHFNO: 311,17.
Шаг 4: 4-(3,4-дифторбензил)пиперидин гидрохлорид
[00406] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(3,4-дифторбензил)пиперидин-1-карбоксилат (1,53 г; 5,09 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (4,45 моль/л, 16 мл; 71,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (1,50 г; 85,2%). Спектроскопические характеристики соединения:
12
16
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 212,2 (М+1-HCl); точная масса CHClFN: 247,09.
Шаг 5: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(3,4-дифторбензил)пиперидин
[00407] Соединение, указаное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 9 с использованием 4-(3,4-дифторбензил)пиперидин гидрохлорид (1,50 г; 6,10 ммоль), карбоната калия (2,95 г; 21,35 ммоль) и 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (1,07 г; 6,10 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,14 г; 95,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
17
2
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 367,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 366,09.
Шаг 6: 3-хлор-4-(4-(3,4-дифторбензил)пиперидин-1-ил)анилин
[00408] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3; сначала раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(3,4-дифторбензил)пиперидин (2,14 г; 5,90 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=16 мл/8 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,98 г; 35,40 моль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (0,80 г; 40,2%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
19
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 337,1 (М+1); точная масса CHClFN: 336,12.
Шаг 7: 3-(3-хлор-4-(4-(3,4-дифторбензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00409] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2; сначала 3-хлор-4-(4-(3,4-дифторбензил)пиперидин-1-ил)анилин (0,80 г; 2,38 ммоль), триметилалюминий (4,8 мл; 9,6 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствор метил 3-ацетамидобут-2-эноат (411 мг; 2,62 ммоль) в толуоле (6 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (0,20 г; 18,9%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
24
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 444,1 (М+1);точная масса CHClFNO: 443,16; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.20 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.11 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.07 (dd, J=8.4, 1.9 Гц, 1Н), 7.05-7.02 (m, 1Н), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.28 (s, 1Н), 3.44 (dd, J=34.8, 11.8 Гц, 2Н), 2.73-2.53 (m, 4Н), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.74 (d, J=12.6 Гц, 2Н), 1.70-1.63 (m, 1Н), 1.51 (dt, J=19.7, 7.6 Гц, 2Н).
Пример 45: 3-(3-хлор-4-(4-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: диэтил 4-(трифторметокси)бензилфосфонат
2
[00410] Смесь триэтил фосфит (1,51 г; 9,10 ммоль) и 1-(бромметил)-4-(трифторметокси)бензол (2,00 г; 7,90 ммоль) перемешивалась в течение суток в атмосфере N при 105°C. После завершения реакции смесь была охлаждена до комнатной температуры для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,34 г; 95,0%), которое без дополнительной обработки использовалось в следующем шаге. Спектроскопические характеристики соединения:
12
16
3
4
MS (ESI, полож. ион) m/z: 313,1 (М+1); точная масса CHFOP: 312,07.
Шаг 2: терт-бутил 4-(4-(трифторметокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат
[00411] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 7 с использованием диэтил 4-(трифторметокси)бензилфосфонат (2,34 г; 7,50 ммоль), терт-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1,20 г; 6,02 ммоль) и терт-бутанолата. калия (1,01 г; 8,99 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,55 г; 95,2%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
22
3
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 303,1 (M+1-t-Bu); точная масса CHFNO: 357,16.
Шаг 3: 4-(4-(трифторметокеи)бензилиден)пиперидин гидрохлорид
[00412] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-(4-(трифторметокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат (2,50 г; 7,00 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (4,45 моль/л, 16 мл; 71,2 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде бесцветного твердого вещества (2,00 г; 96,6%). Спектроскопические характеристики соединения:
13
15
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 258,1 (М+1-HCl); точная масса CHClFNO: 293,08.
Шаг 4: 4-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин гидрохлорид
[00413] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 3 с использованием 4-(4-(трифторметокси)бензилиден)пиперидин гидрохлорид (1,85 г; 6,40 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=10 мл/10 мл), и 10% Ра/С (0,07 г) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (2,00 г; 96,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
13
17
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 260,2 (М+1-HCl); точная масса CHClFNO: 295,10.
Шаг 5: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин
[00414] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 9 с использованием 4-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин гидрохлорид (1,94 г; 7,40 ммоль), карбоната калия (3,58 г; 25,9 ммоль) и 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (1,30 г; 7,40 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,62 г; 52,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
19
18
3
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 415,0 (М+1); CHClFNO: 414,10.
Шаг 6: 3-хлор-4-(4-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-1-ил)анилин
[00415] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин (1.62 г; 3.90 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=20 мл/10 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,30 г; 23,28 моль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого масла (1,20 г; 80,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
19
20
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 385,1 (М+1);точная масса CHClFNO: 384,12.
Шаг 7: 3-(3-хлор-4-(4-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00416] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2; сначала 3-хлор-4-(4-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-1-ил)анилин (1,20 г; 3,20 ммоль), триметилалюминий (6.4 мл; 12,80 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствор метил 3-ацетамидобут-2-эноат (566 мг; 3,60 ммоль) в толуоле (8 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (137 мг; 8,73%). Спектроскопические характеристики соединения:
25
25
3
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 492,2 (М+1); точная масса CHClFNO: 491,16; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.20 (dd, J=5.5, 3.1 Гц, 3H), 7.13 (dd, J=12.7, 8.4 Гц, 3H), 7.02 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.28 (s, 1Н), 3.44 (dd, J=35.8, 11.5 Гц, 2Н), 2.74-2.53 (m, 4Н), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.69 (d, J=7.1 Гц, 3H), 1.56-1.47 (m, 2Н).
Пример 46: 3-(3-хлор-4-(4-((4-хлорпиридин-2-ил)метокси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 4-хлор-2-(хлорметил)пиридин
3
2
4
[00417] К смеси (4-хлорпиридин-2-ил)метанол (0,45 г; 3,14 ммоль) и DCM (5 мл) был по каплям добавлен SOCl (0,56 г; 4,70 ммоль) в ледяной ванне. После добавления реагирующая смесь перемешивалась при rt в течение 5,5 часов. После завершения реакции к смеси был добавлен насыщенный гидратогенный раствор карбоната натрия (50 мл) и DCM (25 мл). Отсепарированные органические фазы были высушены над безводным NaSO (5 г), и сконцентрированы in vacuo для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого масла (0,50 г; 98,2%), которое было непосредственно использовано в следующем шаге без дополнительной очистки. Спектроскопические характеристики соединения:
6
5
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 162,1 (М+1); точная масса CHClN: 160,98.
Шаг 2: терт-бутил 4-((4-хлорпиридин-2-ил)метокси)пиперидин-1-карбоксилат
2
4
[00418] Смесь терт-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (0,59 г; 2,93 ммоль), терт-бутанолат калия (0,38 г; 3,39 ммоль) и безводного THF (5 мл) перемешивалась при rt в течение 5 минут. Затем к смеси был добавлен раствор 4-хлор-2-(хлорметил)пиридин (0,50 г; 3,09 ммоль) в THF (5 мл). Реагирующая смесь поддерживалась в течение суток при температуре 60°C. После завершения реакции смесь была охлаждена до rt и сконцентрирована in vacuo. Осадок был растворен в DCM (100 мл), и полученная смесь была промыта водой (100 мл × 2) и насыщенным минеральным раствором (100 мл). Органические фазы были высушены над безводным NaSO (10 г), и сконцентрированы in vacuo для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (960 мг; 95,1%), которое было непосредственно использовано в следующем шаге без дополнительной обработки. Спектроскопические характеристики соединения:
16
23
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 327,1 (М+1); точная масса CHClNO: 326,14.
Шаг 3: 4-хлор-2-((пиперидин-4-илокси)метил)пиридин гидрохлорид
[00419] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-((4-хлорпиридин-2-ил)метокси)пиперидин-1-карбоксилат (0,96 г; 2,94 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (4,45 моль/л, 6,6 мл; 29,37 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (0,77 г; 99,5%).
Шаг 4: 4-хлор-2-(((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)окси)метил)пиридин
Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 9 с использованием 4-хлор-2-((пиперидин-4-илокси)метил)пиридин гидрохлорид (0,77 г; 2,93 ммоль), карбоната калия (1,42 г; 12,26 ммоль) и 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (1,07 г; 6,10 ммоль) как исходного материала для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (0,33 г; 29,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
17
2
3
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 382.1 (М+1); точная масса CHClNO: 381,06.
Шаг 5: 3-хлор-4-(4-((4-хлорпиридин-2-ил)метокси)пиперидин-1-ил)анилин
[00420] Раствор 4-хлор-2-(((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)окси)метил)пиридин (1,46 г; 3,90 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=20 мл/10 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,30 г; 23,40 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого масла (1,02 г; 74,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
19
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 352,1 (М+1); точная масса CHClNO: 351,09.
Шаг 6: 3-(3-хлор-4-(4-((4-хлорпиридин-2-ил)метокси)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00421] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2; сначала 3-хлор-4-(4-((4-хлорпиридин-2-ил)метокси)пиперидин-1-ил)анилин (1,02 г; 2,90 ммоль), триметилалюминий (5,8 мл; 11,6 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствор метил 3-ацетамидобут-2-эноат (503 мг; 3,20 ммоль) в толуоле (8 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (160 мг; 12,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
23
24
2
4
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 459,2 (М+1); точная масса CHClNO: 458,13; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 8.45 (d, J=5.3 Гц, 1H), 7.54 (d, J=10.8 Гц, 1Н), 7.22 (d, J=2.5 Гц, 2Н), 7.16 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.04 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.28 (s, 1H), 4.70 (s, 2Н), 3.74-3.62 (m, 1Н), 3.46-3.25 (m, 2Н), 2.94 (ddd, J=38.1, 14.5, 5.7 Гц, 2Н), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (dt, J=14.0, 7.1 Гц, 2Н), 1.93 (ddd, J=12.1, 8.5, 4.2 Гц, 2Н).
Пример 47: 3-(3-хлор-4-(4-((4-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: (1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метанол
[00422] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 1 примера 27 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (3,51 г; 20,00 ммоль), пиперидин-4-илметанол (2,30 г; 20,00 ммоль) и TEA (6,07 г; 60,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (3,12 г; 57,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
12
15
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 271,0 (М+1); CHClNO: 270,08.
Шаг 2: (1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил 4-метилбензолсульфонат
[00423] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 27 с использованием 1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метанол (3,12 г; 11,53 ммоль), хлорид тозила (3,30 г; 17,29 ммоль), DMAP (0,28 г; 2,31 ммоль) и TEA (3,50 г; 34,58 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (3,22 г; 65,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
19
21
2
5
MS (ESI, полож. ион) m/z: 425,2 (М+1); точная масса CHClNOS: 424,09.
Шаг 3: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-((4-фторфенокси)метил)пиперидин
[00424] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 28 с использованием (1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил 4-метилбензолсульфонат (1,62 г; 3,81 ммоль), 4-фторфенол (0,52 г; 4,58 ммоль) и карбоната цезия (2,48 г; 7,63 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,36 г; 97,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
18
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 365,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 364,10.
Шаг 4: 3-хлор-4-(4-((4-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)анилин
[00425] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-((4-фторфенокси)метил)пиперидин (1,36 г; 3,73 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=10 мл/10 мл) был добавлен в порошок активированного железа (2,08 г; 37,30 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде светло-желтого твердого вещества (0,78 г; 62,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
20
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 335,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 334,12.
Шаг 5:
3-(3-хлор-4-(4-((4-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00426] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 3-хлор-4-(4-((4-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)анилин (0,78 г; 2,32 ммоль), триметилалюминий (3,5 мл; 7,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (0,55 г; 3,49 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (0,58 г; 56,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
25
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 442,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 441,16; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.21 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.16 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1H), 6.98 (t, J=8.6 Гц, 2H), 6.88-6.81 (m, 2H), 6.28 (s, 1Н), 3.85 (d, J=4.7 Гц, 2H), 3.51 (dd, J=34.1, 10.9 Гц, 2H), 3.10 (d, J=7.3 Гц, 1H), 2.83-2.65 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (t, J=10.8 Гц, 4H).
Пример 48: 3-(3-хлор-4-(4-((нафтален-2-илокси)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-((нафтален-2-илокси)метил)пиперидин
[00427] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 27 с использованием 60% NaH (170 мг; 4,24 ммоль), нафтален-2-ол (265 мг; 1,84 ммоль) и (1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил 4-метилбензолсульфонат (600 мг; 1,41 ммоль) в 10 мл DMF для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (107 мг; 19,1%). Спектроскопические характеристики соединения:
22
21
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 397,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 396,12.
Шаг 2: 3-хлор-4-(4-((нафтален-2-илокси)метил)пиперидин-1-ил)анилин
[00428] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-((нафтален-2-илокси)метил)пиперидин (107 мг; 0,27 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=10 мл/10 мл) был добавлен в порошок активированного железа (151 мг; 2,70 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого твердого вещества (123 мг; 124,4%). Спектроскопические характеристики соединения:
22
23
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 367,2 (М+1); точная масса CHClNO: 366,15.
Шаг 3: 3-(3-хлор-4-(4-((нафтален-2-илокси)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00429] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с 3-хлор-4-(4-((нафтален-2-илокси)метил)пиперидин-1-ил)анилин (123 мг; 0,34 ммоль), триметилалюминий (0,68 мл; 1,36 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (79 мг; 0,50 ммоль) в толуоле (3 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (114 мг; 70,7%). Спектроскопические характеристики соединения:
28
28
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 474,1 (М+1); точная масса CHClNO: 473,19; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.75 (dd, J=14.8, 7.2 Гц, 3H), 7.44 (t, J=7.3 Гц, 1H), 7.36-7.30 (m, 1Н), 7.22 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.17 (d, J=9.3 Гц, 3H), 7.05 (d, J=6.4 Гц, 1Н), 6.29 (s, 1Н), 4.02 (d, J=3.9 Гц, 2Н), 3153 (dd, J=35.8, 11.5 Гц, 2Н), 2.78 (dt, J=40.4, 11.2 Гц, 2Н), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.04 (t, J=13.0 Гц, 5Н).
Пример 49: 3-(3-хлор-4-(4-((6-метоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: терт-бутил 4-((6-метоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
2
[00430] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 1 примера 15 с использованием терт-бутил 4-метиленпиперидин-1-карбоксилат (3,00 г; 15,20 ммоль), 9-борабицикло [3,3,1]нонан (30,4 мл; 15,20 ммоль, 0,5 моль/л в THF), 2-бром-6-метоксинафтален (3,28 г; 13,80 ммоль), Pd(dppf)Cl (0,51 г; 0,69 ммоль) и карбоната калия (2,86 г; 20,70 ммоль) в качестве исходных материалов для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (4,00 г; 81,6%). Спектроскопические характеристики соединения:
22
29
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 300,3 (M+1-t-Bu); точная масса CHNO: 355,21.
Шаг 2: 4-((6-метоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин гидрохлорид
[00431] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-((6-метоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-1-карбокcилат (4,20 г; 11,90 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (5,1 моль/л, 24 мл; 122,4 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (2,16 г; 62,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
22
MS (ESI, полож. ион) m/z: 206,1 (М+1-HCl); точная масса CHClNO: 291,14.
Шаг 3: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-((6-метоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин
[00432] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 9 с использованием 4-((6-метоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин гидрохлорид (2,16 г; 7,40 ммоль), карбоната калия (3,58 г; 25,90 ммоль) и 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (1,30 г; 7,40 ммоль) как исходного материала для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде оранжевого твердого вещества (2,12 г; 69,7%). Спектроскопические характеристики соединения:
23
23
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 411,2 (М+1); точная масса CHClNO: 410,14.
Шаг 4: 3-хлор-4-(4-((6-метоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)анилин
[00433] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3; сначала раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-((6-метоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин (2,12 г; 5,20 ммоль)в смеси THF и МеОН (v/v=20 мл/10 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,75 г; 31,20 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде белого твердого вещества (2,06 г; 104%). Спектроскопические характеристики соединения:
23
25
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 381,1 (М+1); точная масса CHClNO: 380,17.
Шаг 5: 3-(3-хлор-4-(4-((6-метоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00434] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2; сначала 3-хлор-4-(4-((6-метоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)анилин (0,80 г; 2,38 ммоль), триметилалюминий (10,8 мл; 21,60 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствор метил 3-ацетамидобут-2-эноат (943 мг; 6,00 ммоль) в толуоле (6 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белесого твердого вещества (0,55 г; 20,9%). Спектроскопические характеристики соединения:
29
30
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 488,1 (М+1); точная масса CHClNO: 487,20; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.72-7.65 (m, 2Н), 7.55 (s, 1Н), 7.30 (dd, J=8.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.19 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.15-7.08 (m, 3H), 7.01 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1H), 6.27 (s, 1Н), 3.92 (s, 3H), 3.44 (dd, J=37.6, 11.4 Гц, 2Н), 2.77-2.53 (m, 4Н), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.85-1.69 (m, 3H), 1.62-1.46 (m, 2Н).
Пример 50: 3-(3-хлор-4-(4-((7-метоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 2-бром-7-метоксинафтален
2
2
4
[00435] К суспензии 60% NaH (888 мг; 22,20 ммоль) в 30 мл DMF был по каплям добавлен 7-бромнафтален-2-ол (4,50 г; 20,20 ммоль) в атмосфере N на ледяной ванне. После добавления смесь перемешивалась при rt в течение 30 минут. Затем смесь была вновь охлаждена в ледяной ванне и к смеси был добавлен по каплям йодметан (4,30 г; 30,30 ммоль). После добавления смесь перемешивалась при rt в течение суток, затем была резко охлаждена водой (100 мл), и экстрактирована посредством EtOAc (50 мл × 2). Комбинированные органические фазы были промыты водой (50 мл × 2) и насыщенным минеральным раствором (100 мл), высушены над безводным NaSO, и сконцентрированы in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (РЕ/EtOAc (v/v)=100/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (4,57 г; 95,4%).
Шаг 2: терт-бутил 4-((7-метоксинафтален-2 тил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
2
[00436] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 1 примера 15 с использованием терт-бутил 4-метиленпиперидин-1-карбоксилат (3,80 г; 19,28 ммоль), 9-борабицикло [3,3,1]нонан (38,6 мл; 19,30 ммоль, 0,5 моль/л в THF), 2-бром-7-метоксинафтален (4,57 г; 19,28 ммоль), Pd(dppf)Cl (705 мг; 0,96 ммоль) и карбоната калия (4,80 г; 34,70 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (3,55 г; 51,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
22
29
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 300,1 (М+1-t-Bu); точная масса CHNO: 355,21.
Шаг 3: 4-((7-метоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин гидрохлорид
[00437] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-((7-метоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (3,55 г; 9,99 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (5,16 моль/л, 9,7 мл; 50,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (2,40 г; 82,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
22
MS (ESI, полож. ион) m/z: 206,1 (М+1-HCl); точная масса CHClNO: 291,14.
Шаг 4: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-((7-метоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин
[00438] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 3 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (1.44 г; 8.22 ммоль), 4-((7-метоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин гидрохлорид (2,40 г; 8,22 ммоль) и карбоната калия (4,00 г; 28,80 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,85 г; 54,8%).
Шаг 5: 3-хлор-4-(4-((7-метоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)анилин
[00439] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-((7-метоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин (1,00 г; 2,61 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=15 мл/15 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,46 г; 26,10 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого масла (1,67 г; 97,1%). Спектроскопические характеристики соединения:
23
25
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 381,1 (М+1); точная масса CHClNO: 380,17.
Шаг 6: 3-(3-хлор-4-(4-((7-метоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00440] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2; сначала 3-хлор-4-(4-((7-метоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)анилин (1,67 г; 4,38 ммоль), триметилалюминий (8,8 мл; 17,60 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствор метил 3-ацетамидобут-2-эноат (826 мг; 5,25 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (1,36 г; 63,6%). Спектроскопические характеристики соединения:
29
30
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 489,3 (М+1); точная масса CHClFNO: 487,20; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.70 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 7.52 (s, 1H), 7.19 (dd, J=6.0, 3.5 Гц, 2Н), 7.13-7.06 (m, 3H), 7.01 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.27 (s, 1H), 4.12 (q, J=7.1 Гц, 1Н), 3.43 (dd, J=35.5, 11.4 Гц, 2Н), 2.82-2.72 (m, 2Н), 2.72-2.49 (m, 2Н), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.04 (s, 1Н), 1.79 (d, J=10.5 Гц, 3H), 1.71 (s, 2Н), 1.56 (q, J=12.5 Гц, 2Н).
Пример 51: 3-(3-хлор-4-(4-((6-фторнафтален-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: терт-бутил 4-((6-фторнафтален-2-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
2
[00441] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 1 примера 15 с использованием терт-бутил 4-метиленпиперидин-1-карбокcилат (2,63 г; 13,30 ммоль), 9-борабицикло [3,3,1]нонан (26,6 мл; 13,30 ммоль, 0,5 моль/л в THF), 2-бром-6-фторнафтален (3,00 г; 13,30 ммоль), Pd(dppf)Cl (486 мг; 0,67 ммоль) и карбоната калия (3,32 г; 24,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,83 г; 62,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
21
26
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 288,1 (M+1-t-Bu); точная масса CHFNO: 343,19.
Шаг 2: 4-((6-фторнафтален-2-ил)метил)пиперидин гидрохлорид
[00442] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-((6-фторнафтален-2-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (2,83 г; 8,24 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (5,16 моль/л, 8,0 мл; 41,28 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (2,45 г; 106,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
16
19
MS (ESI, полож. ион) m/z: 244,2 (М+1-HCl); точная масса CHClFN: 279,12.
Шаг 3: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-((6-фторнафтален-2-ил)метил)пиперидин
[00443] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 9 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (1,54 г; 8,76 ммоль), 4-((6-фторнафтален-2-ил)метил)пиперидин гидрохлорид (2,45 г; 8,76 ммоль) и карбоната калия (4,24 г; 30,66 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,39 г; 68,4%). Спектроскопические характеристики соединения:
22
20
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 399,2 (М+1); точная масса CHClFNO: 398,12.
Шаг 4: 3-хлор-4-(4-((6-фторнафтален-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)анилин
[00444] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-((6-фторнафтален-2-ил)метил)пиперидин (2,39 г; 5,99 ммоль) в смеси THF и MeOH (v/v=15 мл/15 мл) был добавлен в порошок активированного железа (3,35 г; 59,90 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого масла (2,11 г; 95,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
22
22
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 369,2 (М+1); точная масса CHClFN: 368,15.
Шаг 5: 3-(3-хлор-4-(4-((6-фторнафтален-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00445] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2; сначала 3-хлор-4-(4-((6-фторнафтален-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)анилин (2,11 г; 5,72 ммоль), триметилалюминий (11,4 мл; 22,80 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствор метил 3-ацетамидобут-2-эноат (1,08 г; 6,86 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (1,81 г; 66,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
28
27
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 476,3 (М+1); точная масса CHClFNO: 475,18; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.81-7.70 (m, 2Н), 7.61 (s, 1Н), 7.43 (dd, J=9.9, 2.3 Гц, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.23 (dd, J=8.7, 2.5 Гц, 1H), 7.19 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.11 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.01 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.27 (s, 1Н), 3.44 (dd, J=36.0, 11.1 Гц, 2Н), 2.77 (d, J=6.6 Гц, 2Н), 2.64 (dt, J=38.2, 10.9 Гц, 2Н), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.78 (d, J=11.4 Гц, 3H), 1.56 (dd, J=22.9, 11.4 Гц, 2Н).
Пример 52: 6-((1-(2-хлор-4-(2,4-диметил-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)-2-нафтонитрил
Шаг 1: 6-цианонафтален-2-ил трифторметансульфонат
2
4
[00446] К смеси 6-гидрокси-2-нафтонитрил (2,13 г; 12,59 ммоль), пиридин (1,29 г; 16,37 ммоль) и DCM (30 мл) был шприцем добавлен трифторметансульфоновый ангидрид (3,91 г; 13,85 ммоль) в течение 10 минут. Полученная смесь перемешивалась в течение суток при комнатной температуре. После завершения реакции смесь была резко охлаждена водой (20 мл) и влита в DCM (100 мл). Полученная смесь была промыта водой (100 мл × 2) и насыщенным минеральным раствором (100 мл). Органическая фаза была высушена над безводным NaSO (15 г), профильтрована и сконцентрирована in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v)=4/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (3,00 г; 79,1%).
Шаг 2: терт-бутил 4-((6-цианонафтален-2-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
2
[00447] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 1 примера 15 с использованием терт-бутил 4-метиленпиперидин-1-карбоксилат (1,91 г; 9,57 ммоль), 9-борабицикло [3,3,1]нонан (19,2 мл; 9,57 ммоль, 0,5 моль/л в THF), 6-цианонафтален-2-ил трифторметансульфонат (2,62 г; 8,70 ммоль), Pd(dppf)Cl (0,21 г; 0,29 ммоль) и карбоната калия (1,44 г; 10,44 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде бесцветного масла (2,54 г; 83,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
22
26
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 295,20 (M+1-t-Bu); точная масса CHNO: 350,20.
Шаг 3: 6-(пиперидин-4-илметил)-2-нафтонитрил гидрохлорид
[00448] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 23 с использованием терт-бутил. 4-((6-цианонафтален-2-ил)метил)пиперидин-1-карбокcилат (2,54 г; 7,25 ммоль) в EtOAc (30 мл) и раствора HCl в EtOAc (4,4 моль/л, 8,2 мл; 36,08 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (1,15 г; 55,3%).
Шаг 4: 6-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)-2-нафтонитрил
[00449] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 15 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (0,71 г; 4,01 ммоль), EtOAc (30 мл), TEA (1,22 г; 12,03 ммоль) и 6-(пиперидин-4-илметил)-2-нафтонитрил гидрохлорид (1,15 г; 4,01 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (1,17 г; 71,9%). Спектроскопические характеристики соединения:
23
20
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 406,10 (М+1); CHClNO: 405,12.
Шаг 5: 6-((1-(4-амин-2-хлорфенил)пиперидин-4-ил)метил)-2-нафтонитрил
[00450] Раствор 6-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)-2-нафтонитрил (1,17 г; 2,88 ммоль) в смеси THF и MeOH(v/v=10 мл/10 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,61 г; 28,80 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде светло-желтого твердого вещества (1,08 г; 100%). Спектроскопические характеристики соединения:
23
22
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 376,3 (М+1); точная масса CHClN: 375,15.
Шаг 6: 6-((1-(2-хлор-4-(2,4-диметил-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)-2-нафтонитрил
2
[00451] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 6-((1-(4-амин-2-хлорфенил)пиперидин-4-ил)метил)-2-нафтонитрил (1,08 г; 2,87 ммоль), триметилалюминий (4,31 мл; 8,62 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (0,68 г; 4,31 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (132 мг; 9,51%). Спектроскопические характеристики соединения:
29
27
4
MS (ESI, полож. ион) m/z: 483,3 (М+1); точная масса CHClNO: 482,19; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 8.21 (s, 1Н), 7.85 (t, J=8.3 Гц, 2Н), 7.67 (s, 1Н), 7.59 (dd, J=8.5, 1.5 Гц, 1H), 7.47 (dd, J=8.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.19 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.11 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.02 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.27 (s, 1Н), 3.44 (dd, J=35.9, 10.8 Гц, 2Н), 2.82 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 2.64 (dt, J=21.7, 9.6 Гц, 2Н), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.79 (t, J=11.5 Гц, 3H), 1.56-1.50 (m, 2Н).
Пример 53: 3-(3-хлор-4-(4-((3-(трифторметил)фенокси)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-((3-(трифторметил)фенокси)метил)пиперидин
[00452] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 28 с использованием (1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил 4-метилбензолсульфонат (1,62 г; 3,81 ммоль), 3-(трифторметил)фенол (0,74 г; 4,58 ммоль) и карбоната цезия (2,48 г; 7,63 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,32 г; 83,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
19
18
3
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 415,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 414,10.
Шаг 2: 3-хлор-4-(4-((3-(трифторметил)фенокси)метил)пиперидин-1-ил)анилин
[00453] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-((3-(трифторметил)фенокси)метил)пиперидин (1,32 г; 3,18 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=10 мл/10 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,78 г; 31,80 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого масла (1,22 г; 99,6%). Спектроскопические характеристики соединения:
19
20
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 385,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 384,12.
Шаг 3: 3-(3-хлор-4-(4-((3-(трифторметил)фенокси)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00454] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2; сначала 3-хлор-4-(4-((3-(трифторметил)фенокси)метил)пиперидин-1-ил)анилин (1,22 г; 3,17 ммоль), триметилалюминий (4,75 мл; 9,50 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствор метил 3-ацетамидобут-2-эноат (0,74 г; 4,76 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (0,99 г; 63,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
25
25
3
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 492,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 491,16; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.40 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.24-7.18 (m, 2Н), 7.16 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.12-7.02 (m, 2Н), 6.28 (s, 1H), 3.92 (d, J=4.3 Гц, 2Н), 3.52 (dd, J=35.4, 11.4 Гц, 2Н), 2.85-2.67 (m, 2Н), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.00 (dd, J=22.2, 10.8 Гц, 3H), 1.65 (d, J=9.0 Гц, 2Н).
Пример 54: 3-(3-хлор-4-(4-((6-фторквинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 8-бром-6-фторквинолин
[00455] К смеси 2-бром-4-фторанилин (7,00 г; 36,84 ммоль), глицерин (7,00 г; 76,00 ммоль) и натрий 3-нитробензолсульфонат (12,234 г; 55,30 ммоль) была медленно добавлена 70% серная кислота (26 мл). После добавления реагирующая смесь нагревалась при 150°C в течение 20 часов. После завершения реакции смесь была охлаждена до rt и влита в воду, затем доведена до pH 7 гидратогенным раствором гидроксида натрия. Полученная смесь была профильтрована, фильтрат растворен в EtOAc. Смесь перемешивалась некоторое время при rt, затем была профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v)=15/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (8,08 г; 97,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
9
5
MS (ESI, полож. ион) m/z: 226,0 (М+1), 228,0 (М+3); точная масса CHBrFN: 224,96.
Шаг 2: терт-бутил 4-((6-фторквинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
2
[00456] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 1 примера 15 с использованием терт-бутил 4-метиленпиперидин-1-карбокcилат (2,17 г; 11,00 ммоль), 9-борабицикло [3,3,1]нонан (22 мл; 11,00 ммоль, 0,5 моль/л в THF), 8-бром-6-фторквинолин (2,26 г; 10,00 ммоль), Pd(dppf)Cl (220 мг; 0,30 ммоль) и карбоната калия (1,80 г; 13,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,47 г; 42,7%). Спектроскопические характеристики соединения:
20
25
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 345,3 (М+1); точная масса CHFNO: 344,19.
Шаг 3: 6-фтор-8-(пиперидин-4-илметил)квинолин гидрохлорид
[00457] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3, за исключением использования терт-бутил 4-((6-фторквинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (1,47 г; 4,27 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (5,2 моль/л, 5 мл; 26,00 ммоль) для получения полуфабриката, который был непосредственно использован в следующем шаге без дополнительной очистки.
Шаг 4: 8-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)-6-фторквинолин
[00458] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 4 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (625 мг; 3,56 ммоль), 6-фтор-8-(пиперидин-4-илметил)квинолин гидрохлорид (1.20 г; 4.27 ммоль) и TEA (1,08 г; 10,68 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (1,09 г; 76,3%).
Шаг 5: 3-хлор-4-(4-((6-фторквинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-ил)анилин
2
[00459] Раствор 8-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)-6-фторквинолин (1,09 г; 2,73 ммоль) в смеси THF и HO (v/v=20 мл/20 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,52 г; 27,30 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого твердого вещества (619 мг; 61,4%).
Шаг 6: 3-(3-хлор-4-(4-((6-фторквинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00460] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2; сначала 3-хлор-4-(4-((6-фторквинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-ил)анилин (619 мг; 1,67 ммоль), триметилалюминий (3,4 мл; 6.80 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствор метил 3-ацетамидобут-2-эноат (395 мг; 2,51 ммоль) в толуоле (3 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (366 мг; 45,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
27
26
4
MS (ESI, полож. ион) m/z: 477,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 476,18; и
1
3
H NMR (400 МГц, CDCl) δ 8.90 (dd, J=4.1, 1.7 Гц, 1Н), 8.09 (dd, J=8.3, 1.7 Гц, 1Н), 7.42 (dd, J=8.3, 4.1 Гц, 1Н), 7.32 (tt, J=14.0, 4.1 Гц, 2Н), 7.19 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.10 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.01 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.27 (s, 1Н), 3.43 (dd, J=36.9, 11.5 Гц, 2Н), 3.27 (t, J=10.3 Гц, 2Н), 2.63 (dtd, J=25.6, 11.4, 2.1 Гц, 2Н), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.83-1.55 (m, 5Н).
Пример 55: 3-(3-хлор-4-(4-((5-фторквинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 8-бром-5-фторквинолин
[00461] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 1 примера 54 с использованием 2-бром-5-фторанилин (7,00 г; 36,84 ммоль), глицерин (7,00 г; 76,00 ммоль), натрий 3-нитробензолсульфонат (12,44 г; 55,30 ммоль) и 70% серной кислоты (26 мл) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (6,52 г; 78,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
9
5
MS (ESI, полож. ион) m/z: 226,0 (М+1), 228,0 (М+3); точная масса CHBrFN: 224,96.
Шаг 2: терт-бутил 4-((5-фторквинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
2
[00462] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 1 примера 15 с использованием терт-бутил 4-метиленпиперидин-1-карбокcилат (2,17 г; 11,00 ммоль), 9-борабицикло [3,3,1]нонан (22 мл; 11,00 ммоль, 0,5 моль/л в THF), 8-бром-5-фторквинолин (2,26 г; 10,00 ммоль), Pd(dppf)Cl (220 мг; 0,30 ммоль) и карбоната калия (1,80 г; 13,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,40 г; 40,7%). Спектроскопические характеристики соединения:
20
25
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 345,2 (М+1); точная масса CHFNO: 344,19.
Шаг 3: 5-фтор-8-(пиперидин-4-илметил)квинолин гидрохлорид
[00463] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-((5-фторквинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-карбокcилат (1,40 г; 4,06 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (5,2 моль/л, 5 мл; 26,00 ммоль) для получения полуфабриката, который был непосредственно использован в следующем шаге без дополнительной очистки.
Шаг 4: 8-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)-5-фторквинолин
[00464] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 4 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (594 мг; 3.38 ммоль), 5-фтор-8-(пиперидин-4-илметил)квинолин гидрохлорид (1,14 г; 4,06 ммоль) и TEA (1,03 г; 10,15 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (1,09 г; 80,2%).
Шаг 5: 3-хлор-4-(4-((5-фторквинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-ил)анилин
[00465] Раствор 8-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)-5-фторквинолин (1,09 г; 2,73 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=20 мл/20 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,52 г; 27,30 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 4 в виде желтого твердого вещества (472 мг; 46,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
21
21
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 370,2 (М+1); точная масса CHClFN: 369,14.
Шаг 6: 3-(3-хлор-4-(4-((5-фторквинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00466] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2; сначала 3-хлор-4-(4-((5-фторквинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-ил)анилин (472 мг; 1,28 ммоль), триметилалюминий (2,6 мл; 5,20 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствор метил 3-ацетамидобут-2-эноат (301 мг; 1,91 ммоль) в толуоле (3 мл) в атмосфере N для получения полуфабриката в виде желтого твердого вещества, очищенного приготовленным HPLC для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (255 мг; 41,9%). Спектроскопические характеристики соединения:
27
26
4
MS (ESI, полож. ион) m/z: 477,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 476,18; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 8.99 (dd, J=4.2, 1.8 Гц, 1Н), 8.44 (dd, J=8.4, 1.8 Гц, 1H), 7.50-7.42 (m, 2Н), 7.21-7.11 (m, 2Н), 7.09 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.00 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.27 (s, 1Н), 3.42 (dd, J=35.7, 11.4 Гц, 2Н), 3.25-3.19 (m, 2Н), 2.71-2.50 (m, 2Н), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.99 (ddd, J=15.1, 7.6, 3.8 Гц, 1Н), 1.82-1.51 (m, 4Н).
Пример 56: 3-(3-хлор-4-(4-((5-(трифторметил)квинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: терт-бутил 4-((5-(трифторметил)квинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
2
[00467] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 1 примера 15 с использованием терт-бутил. 4-метиленпиперидин-1-карбокcилат (1,72 г; 8,69 ммоль), 9-борабицикло [3,3,1]нонан (17,4 мл; 8,70 ммоль, 0,5 моль/л в THF), 8-бром-5-(трифторметил)квинолин (2,00 г; 7,24 ммоль), Pd(dppf)Cl (265 мг; 0,36 ммоль) и раствора гидратогенного гидроксида натрия (3 моль/л, 7,3 мл; 21,90 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (820 мг; 28,7%). Спектроскопические характеристики соединения:
21
25
3
2
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 395,1 (М+1); точная масса CHFNO: 394,19.
Шаг 2: 8-(пиперидин-4-илметил)-5-(трифторметил)квинолин гидрохлорид
[00468] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутил 4-((5-(трифторметил)квинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (4,46 г; 11,31 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (5,16 моль/л, 8,8 мл; 45,41 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (3,76 г; 100,5%).
Шаг 3: 8-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(трифторметил)квинолин
[00469] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 15 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (2,39 г; 13,64 ммоль), 8-(пиперидин-4-илметил)-5-(трифторметил)квинолин гидрохлорид (3,76 г; 11,37 ммоль) и TEA (3,45 г; 34,10 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,60 г; 50,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
22
19
3
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 450,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 449,11.
Шаг 4: 3-хлор-4-(4-((5-(трифторметил)квинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-ил)анилин
[00470] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 30 с использованием хлорида аммония (464 мг; 8,67 ммоль), раствора 8-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(трифторметил)квинолин (2,60 г; 5,78 ммоль) в EtOH (50 мл) и порошка железа (2,10 г; 37,57 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (2,10 г; 86,5%).
Шаг 5: 3-(3-хлор-4-(4-((5-(трифторметил)квинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00471] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2; сначала 3-хлор-4-(4-((5-(трифторметил)квинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-ил)анилин (2,10 г; 5,00 ммоль), триметилалюминий (10,0 мл; 20,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствор метил 3-ацетамидобут-2-эноат (1,10 г; 7,00 Ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (747 мг; 28,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
28
26
3
4
MS (ESI, полож. ион) m/z: 527,1 (М+1);точная масса CHClFNO: 526,17; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 8.99 (dd, J=4.1, 1.6 Гц, 1H), 8.50-8.39 (m, 1H), 7.81 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 7.54 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.49 (dd, J=8.7, 4.1 Гц, 1Н), 7.17 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.05 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 6.98 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.23 (s, 1H), 3.38 (dd, J=30.0, 12.3 Гц, 2Н), 3.28 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 2.58 (dt, J=23.3, 10.5 Гц, 2Н), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.78-1.50 (m, 5Н).
Пример 57: 3-(3-хлор-4-(4-((5,6-дифторквинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: терт-бутил 4-((5,6-дифторквинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
2
[00472] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 1 примера 15 с использованием терт-бутил 4-метиленпиперидин-1-карбоксилат (2,91 г; 14,75 ммоль), 9-борабицикло [3,3,1]нонан (29,5 мл; 14,75 ммоль, 0,5 моль/л в THF), 8-бром-5,6-дифторквинолин (3,00 г; 12.29 ммоль), Pd(dppf)Cl (449 мг; 0,61 ммоль) и гидратогенного раствора гидроксида натрия (3 моль/л, 12,3 мл; 36,90 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (2,20 г; 49,4%).
Шаг 2: 5,6-дифтор-8-(пиперидин-4-илметил)квинолин гидрохлорид
[00473] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 15 с использованием терт-бутил 4-((5,6-дифторквинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (2,20 г; 6,07 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (5,16 моль/л, 4,5 мл; 23,20 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (1,60 г; 88,2%).
Шаг 3: 8-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)-5,6-дифторквинолин
[00474] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 15 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (1,13 г; 6,43 ммоль), 5,6-дифтор-8-(пиперидин-4-илметил)квинолин гидрохлорид (1,60 г; 5,36 ммоль) и TEA (1,63 г; 16,07 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,10 г; 59,2%).
21
18
2
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 418,0 (М+1); точная масса CHClFNO: 417,11.
Шаг 4: 3-хлор-4-(4-((5,6-дифторквинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-ил)анилин
[00475] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 30 с использованием хлорида аммония (210 мг; 3,95 ммоль), раствора 8-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)-5,6-дифторквинолин (1,10 г; 2,63 ммоль) в EtOH (32 мл) и порошка железа (956 мг; 17,11 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (980 мг; 96,0%).
Шаг 5: 3-(3-хлор-4-(4-((5,6-дифторквинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00476] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2; сначала 3-хлор-4-(4-((5,6-дифторквинолин-8-ил)метил)пиперидин-1-ил)анилин (980 мг; 2,53 ммоль), триметилалюминий (5,1 мл; 10,2 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствор метил 3-ацетамидобут-2-эноат (596 мг; 3,79 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (248 мг; 19,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
27
25
2
4
MS (ESI, полож. ион) m/z: 495,3 (М+1);точная масса CHClFNO: 494,17; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 8.91 (dd, J=4.1, 1.6 Гц, 1H), 8.38 (dd, J=8.5, 1.7 Гц, 1Н), 7.46 (dd, J=8.4, 4.1 Гц, 1Н), 7.38 (dd, J=11.1, 8.4 Гц, 1Н), 7.17 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.07 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 6.99 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1H), 6.24 (s, 1Н), 3.39 (dd, J=32.4, 11.5 Гц, 2Н), 3.20 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 2.59 (dtd, J=44.3, 11.5, 2.0 Гц, 2Н), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.73 (t, J=11.4 Гц, 2Н), 1.64-1.50 (m, 2Н).
Пример 58: 3-(3-хлор-4-(4-((4-фторнафтален-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: терт-бутил 4-((4-фторнафтален-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
2
[00477] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 1 примера 15 с использованием терт-бутил 4-метиленпиперидин-1-карбоксилат (3,24 г; 16,42 ммоль), 9-борабицикло [3,3,1]нонан (32,8 мл; 16,40 ммоль, 0,5 моль/л в THF), 1-бром-4-фторнафтален (3,36 г; 14,93 ммоль), Pd(dppf)Cl (546 мг; 0,75 ммоль) и гидратогенного раствора гидроксида натрия (3 моль/л, 14,9 мл; 44,8 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (5,08 г; 99,1%). Спектроскопические характеристики соединения:
21
26
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 288,0 (M+1-t-Bu); точная масса CHFNO: 343,19.
Шаг 2: 4-((4-фторнафтален-1-ил)метил)пиперидин гидрохлорид
[00478] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 15 с использованием терт-бутил 4-((4-фторнафтален-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (5,08 г; 14,79 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (5,16 моль/л, 11,5 мл; 59,2 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (4,03 г; 97,4%).
Шаг 3: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-((4-фторнафтален-1-ил)метил)пиперидин
[00479] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 3 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (2,60 г; 14,83 ммоль), 4-((4-фторнафтален-1-ил)метил)пиперидин гидрохлорид (4,15 г; 14,83 ммоль) и карбоната калия (6,15 г; 44,50 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,08 г; 35,2%).
Шаг 4: 3-хлор-4-(4-((4-фторнафтален-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)анилин
[00480] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 30 с использованием хлорида аммония (418 мг; 7,82 ммоль), раствора 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-((4-фторнафтален-1-ил)метил)пиперидин (2,08 г; 5,21 ммоль) в EtOH (32 мл) и порошка железа (1,89 г; 33,90 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (1,92 г; 99,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
22
22
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 369,1 (М+1); точная масса CHClFN: 368,15.
Шаг 5: 3-(3-хлор-4-(4-((4-фторнафтален-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00481] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2; сначала 3-хлор-4-(4-((4-фторнафтален-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)анилин (1,92 г; 5,21 ммоль), триметилалюминий (10,4 мл; 20,8 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствор метил 3-ацетамидобут-2-эноат (900 мг; 5,73 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде свело-желтого твердого вещества (1,42 г; 57,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
28
27
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 476,3 (М+1); точная масса CHClFNO: 475,18; и
1
3
H NMR (400 МГц, CDCl) δ 8.14 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.02 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.63-7.49 (m, 2Н), 7.22 (dt, J=8.0, 4.1 Гц, 2Н), 7.16-7.00 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 3.45 (t, J=11.0 Гц, 2Н), 3.02 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 2.71-2.54 (m, 2Н), 2.16 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.85 (ddd, J=13.6, 6.9,3.1 Гц, 1Н), 1.79 (d, J=13.6 Гц, 2Н), 1.62 (t, J=12.0 Гц, 2Н).
Пример 59: 3-(6-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 2-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)-5-нитропиридин
[00482] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 3 с использованием 2-хлор-5-нитропиридин (1,59 г; 10,00 ммоль), 4-(3-фторбензил)пиперидин гидрохлорид (2,76 г; 12,00 ммоль) и карбоната калия (6,91 г; 50,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (3,13 г; 99,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
18
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 316,2 (М+1); точная масса CHFNO: 315,14.
Шаг 2: 6-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин
[00483] Раствор 2-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)-5-нитропиридин (3,13 г; 9,93 ммоль) в смеси THF и MeOH(v/v=30 мл/30 мл) был добавлен в порошок активированного железа (5,54 г; 99,3 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде красного масла (2,13 г; 75,2%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
20
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 286,1 (М+1); точная масса CHFN: 285,16.
Шаг 3: 3-(6-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00484] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 6-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин (1,00 г; 3,50 ммоль), триметилалюминий (7,0 мл; 14,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (826 мг; 5,26 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде коричневого твердого вещества (320 мг; 23,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
23
25
4
MS (ESI, полож. ион) m/z:393,2 (М+1); точная масса CHFNO: 392,20; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.96 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 7.27 (dd, J=7.9, 3.2 Гц, 2Н), 6.99-6.84 (m, 3H), 6.74 (d, J=9.1 Гц, 1Н), 6.30(s, 1Н), 4.36 (dd, J=12.2, 10.6 Гц, 2Н), 2.86 (q, J=13.7 Гц, 2Н), 2.59 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.77 (d, J=12.4 Гц, 3H), 1.31 (dd, J=12.0, 3.6 Гц, 2Н).
Пример 60: 3-(5-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 5-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)-2-нитропиридин
[00485] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 3 с использованием 5-фтор-2-нитропиридин (1,55 г; 10,92 ммоль), 4-(3-фторбензил)пиперидин гидрохлорид (2,76 г; 12,01 ммоль) и карбоната калия (4,54 г; 32,85 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,17 г; 63,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
18
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 316,2 ((М+1); точная масса CHFNO: 315,14.
Шаг 2: 5-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)пиридин-2-амин
[00486] Раствор 5-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)-2-нитропиридин (2,17 г; 6,88 ммоль) в смеси THF и МеОН v/v=50 мл/50 мл) был добавлен в порошок активированного железа (3,84 г; 68,81 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде светло-желтого твердого вещества (1,13 г; 57,6%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
20
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 286,2 (М+1); точная масса CHFN: 285,16.
Шаг 3: N-(5-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-3-оксобутанамид
[00487] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 1 с использованием 5-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)пиридин-2-амин (1,13 г; 3,96 ммоль) и 4-метиленоксетан-2-один (666 мг; 7,92 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (1,07 г; 73,1%). Спектроскопические характеристики соединения:
21
24
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 370,2 (М+1); точная масса CHFNO: 369,19.
Шаг 4: (Z)-3-амин-N-(5-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)бут-2-энамид
3
[00488] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 8 примера 12 с использованием N-(5-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-3-оксобутанамид (1,07 г; 2,90 ммоль) и раствора NH в МеОН (7 моль/л, 5,0 мл; 35,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (1,07 г; 100,3%).
Шаг 5: 3-(5-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,6-диметилпиримидин-4(3Н)-один0
[00489] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 7 примера 1 с использованием (Z)-3-амин-N-(5-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)бут-2-энамид (1,07 г; 2,90 ммоль) и триэтил ортоацетат (35 мл) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (755 мг; 66,2%). Спектроскопические характеристики соединения:
23
25
4
MS (ESI, полож. ион) m/z: 393,1 (М+1); точная масса CHFNO: 392,20; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDOD) δ 8.25 (d, J=3.0 Гц, 1Н), 7.54 (dd, J=8.9, 3.1 Гц, 1H), 7.30 (ddd, J=10.9, 8.3, 5.6 Гц, 2Н), 7.03 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.00-6.89 (m, 2Н), 6.34 (s, 1Н), 3.90 (d, J=12.7 Гц, 2Н), 2.86 (t, J=12.4 Гц, 2Н), 2.64 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.79 (d, J=11.9 Гц, 3H), 1.48-1.36 (m, 2Н).
Пример 61: 3-(5-хлор-6-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 3-хлор-2-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)-5-нитропиридин
[00490] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 3 с использованием 2,3-дихлор-5-нитропиридин (3,00 г; 15,54 ммоль), 4-(3-фторбензил)пиперидин гидрохлорид (4,29 г; 18,67 ммоль) и карбоната калия (4,67 г; 46,64 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (6,42 г; 118,2%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
17
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 350,2 (М+1); точная масса CHClFNO: 349,10.
Шаг 2: 5-хлор-6-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин
[00491] Раствор 3-хлор-2-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)-5-нитропиридин (6,42 г; 18,35 ммоль) в смеси THF и МеОН v/v=50 мл/50 мл) был добавлен в порошок активированного железа (10,25 г; 183,54 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 1 в виде коричневого масла (4,50 г; 77,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
19
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 320,1 (М+1); точная масса CHClFN: 319,13.
Шаг 3: 3-(5-хлор-6-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00492] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 5-хлор-6-(4-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин (1,00 г; 3,13 ммоль), триметилалюминий (6,5 мл; 13,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и метил 3-ацетамидобут-2-эноат (983 мг; 6.25 ммоль) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде коричневого твердого вещества (704 мг; 52,9%). Спектроскопические характеристики соединения:
23
24
4
MS (ESI, полож. ион) m/z: 427,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 426,16; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 8.00 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.46 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.26 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.00-6.87 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 3.98 (d, J=4.3 Гц, 2H), 2.85 (td, J=12.7, 2.1 Гц, 2H), 2.63 (d, J=6.8 Гц, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.79 (t, J=11.3 Гц, 3H), 1.47 (q, J=12.3 Гц, 2Н).
Пример 62: 3-(6-(4-(4-хлор-3-фторбензил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 2-(4-(4-хлор-3-фторбензил)пиперидин-1-ил)-5-нитропиридин
[00493] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 3 с использованием 2-хлор-5-нитропиридин (703 мг; 4,43 ммоль), 4-(4-хлор-3-фторбензил)пиперидин гидрохлорид (1,30 г; 4,92 ммоль) и карбоната калия (2,45 г; 17,70 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (1,00 г; 64,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
17
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 350,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 349,10.
Шаг 2: 6-(4-(4-хлор-3-фторбензил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин
[00494] Раствор 2-(4-(4-хлор-3-фторбензил)пиперидин-1-ил)-5-нитропиридин (1,00 г; 2,86 ммоль) в смеси THF и МеОН v/v=20 мл/20 мл) был добавлен в порошок активированного железа (1,60 г; 28,6 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде красного масла (564 мг; 61,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
19
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 320,2 (М+1); точная масса CHClFN: 319,13.
Шаг 3: 3-(6-(4-(4-хлор-3-фторбензил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00495] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 6-(4-(4-хлор-3-фторбензил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин (564 мг; 1,76 ммоль), триметилалюминий (3,5 мл; 7,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (417 мг; 2,65 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (400 мг; 53,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
23
24
4
3
1
MS (ESI, полож. ион) m/z: 427,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 426,16; и Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.97 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.32 (t, J=7.9 Гц, 1Н), 7.30-7.26 (m, 3H), 6.98 (dd, J=10.0, 1.9 Гц, 1Н), 6.91 (dd, J=8.1, 1.5 Гц, 1Н), 6.75 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 6.30 (s, 1Н), 4.44-4.30 (m, 2Н), 2.87 (qd, J=13.1, 2.5 Гц, 2Н),2.57 (d, J=7.0r4, 2Н), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.81 (ddd, J=27.3, 15.5, 8.6 Гц, 3H), 1.40-1.30 (m, 2Н).
Пример 63: 3-(6-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 1-(5-нитропиридин-2-ил)пиперидин-4-ол
[00496] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 3 с использованием 2-хлор-5-нитропиридин (3,17 г; 20,00 ммоль), пиперидин-4-ол (2,43 г; 24,00 ммоль) и карбоната калия (4,00 г; 40,00 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (4,02 г; 90,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
10
13
3
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 224,2 (М+1); точная масса CHNO: 223,10.
Шаг 2: 1-(5-нитропиридин-2-ил)пиперидин-4-ил 4-метилбензолсульфонат
[00497] К смеси 1-(5-нитропиридин-2-ил)пиперидин-4-ол (4,02 г; 18,00 ммоль), 4-диметиламинпиридин (440 мг; 3,60 ммоль), TEA (5,47 г; 54,00 ммоль) и DCM (50 мл) был добавлен хлорид тозила (4,12 г; 21,60 ммоль) при rt. После добавления смесь перемешивалась в течение 4 часов, затем к смеси был добавлен хлорид тозила (4,12 г; 21,60 ммоль). Полученная смесь перемешивалась при rt в течение 72 часов. После завершения реакции смесь была сконцентрирована in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v)=1/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (5,78 г; 85,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
10
12
3
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 378,1 (М+1); точная масса CHTNOS: 257,08.
Шаг 3: 2-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-нитропиридин
Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 27 с использованием 60% NaH (1,53 г; 38,30 ммоль), 3-фторфенол (2,06 г; 18,40 ммоль) и раствора 1-(5-нитропиридин-2-ил)пиперидин-4-ил 4-метилбензолсульфонат (5,78 г; 15,30 ммоль) в 30 мл DMF для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде коричневого твердого вещества (1,20 г; 24,7%).
16
16
3
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 318.2 (М+1); CHFNO: 317,12.
Шаг 4: 6-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин
[00498] Раствор 2-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-нитропиридин (1,20 г; 3,78 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=20 мл/20 мл) был добавлен в порошок активированного железа (2,11 г; 37,80 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде коричневого масла (481 мг; 44,2%). Спектроскопические характеристики соединения:
16
18
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 288,1.0 (М+1); точная масса CHFNO: 287,14.
Шаг 5: 3-(6-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00499] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2; сначала 6-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин (481 мг; 1,67 ммоль), триметилалюминий (3,5 мл; 7,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствор метил 3-ацетамидобут-2-эноат (395 мг; 2,51 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения полуфабриката в виде коричневого масла, очищенного приготовлением HPLC для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (71 мг; 10,8%)). Спектроскопические характеристики соединения:
22
23
4
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 395,3 (М+1); точная масса CHFNO: 394,18; и
1
3
H NMR (400 МГц, CDCl) δ 8.00 (d, J=2.6 Гц, 1H), 7.32 (dd, J=9.0, 2.7 Гц, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.80 (d, J=9.0 Гц, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.72-6.64 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.58 (tt, J=7.0, 3.5 Гц, 1H), 3.94 (dd, J=14.0, 7.0 Гц, 2H), 3.73-3.50 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.92 (d, J=7.5 Гц, 2H).
Пример 64: 3-(5-хлор-6-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 1-(3-хлор-5-нитропиридин-2-ил)пиперидин-4-ол
[00500] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 1 примера 28 с использованием 2,3-дихлор-5-нитропиридин (1,93 г; 10,0 ммоль), пиперидин-4-ол (1,11 г; 11,0 ммоль) и карбоната калия (2,00 г; 20,0 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (2,78 г; 108%). Спектроскопические характеристики соединения:
10
12
3
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 258,0 (М+1); точная масса CHClFO: 257,06.
Шаг 2: 1-(3-хлор-5-нитропиридин-2-ил)пиперидин-4-ил 4-метилбензолсульфонат
2
[00501] Смесь 1-(3-хлор-5-нитропиридин-2-ил)пиперидин-4-ол (2,78 г; 10,80 ммоль), 4-диметиламинпиридин (264 мг; 2,20 ммоль), хлорид тозила (2,47 г; 13,00 ммоль) и TEA (50 мл) поддерживалась нагретой до 50°C в течение 3,5 часов, затем смесь была пополнена хлоридом тозила (2,47 г; 13,00 ммоль). Смесь перемешивалась в течение суток при температуре 50°C в атмосфере N. Затем смесь была остужена до rt и влита в DCM (100 мл). Смесь перемешивалась в течение 2 часов, затем к смеси был добавлен 4-диметиламинпиридин (132 мг; 1,10 ммоль). Полученная смесь перемешивалась в течение 6 часов, затем к смеси был добавлен хлорид тозила (2,47 г; 13,00 ммоль). Полученная смесь перемешивалась в течение 5 часов, затем к смеси был добавлен хлорид тозила (2,47 г; 13,00 ммоль) и 4-диметиламинпиридин (132 мг; 1,10 ммоль). Полученная смесь перемешивалась в течение суток при комнатной температуре. После завершения реакции реагирующая смесь была профильтрована, и фильтрат был сконцентрирован in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (РЕ/EtOAc (v/v)=1/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (4,06 г; 91,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
17
18
3
5
MS (ESI, полож. ион) m/z: 412,1 (М+1); точная масса CHClNOS: 411,07.
Шаг 3: 3-хлор-2-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-нитропиридин
2
[00502] Смесь 1-(3-хлор-5-нитропиридин-2-ил)пиперидин-4-ил 4-метилбензолсульфонат (4,06 г; 9,86 ммоль), 3-фторфенол (1,33 г; 11,83 ммоль), карбонат калия (2,73 г; 19,72 ммоль) и DMF (60 мл) перемешивалась при 70°C в атмосфере N в течение 24 часов. Реагирующая смесь была охлаждена до rt и перешивалась в течение суток при этой температуре. Затем реагирующая смесь перемешивалась при 70°C еще в течение 24 часов, была охлаждена до rt и профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован in vacuo, и осадок был очищен хроматографией на силикагельной колонне (РЕ/EtOAc (v/v)=50/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,28 г; 36,9%). Спектроскопические характеристики соединения:
16
15
3
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 352,0 (М+1); точная масса CHClFNO: 351,08.
Шаг 4: 5-хлор-6-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин
[00503] Раствор 3-хлор-2-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-нитропиридин (1,28 г; 3,63 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=20 мл/20 мл) был добавлен в порошок активированного железа (2,03 г; 36,30 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде коричневого масла (776 мг; 66,4%). Спектроскопические характеристики соединения:
16
17
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 322,0 (М+1); точная масса CHClFNO: 321,10.
Шаг 5: 3-(5-хлор-6-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00504] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 5-хлор-6-(4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин (776 мг; 2.41 ммоль), триметилалюминий (5,0 мл; 10,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (569 мг; 3,62 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (340 мг; 33,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
22
22
4
2
MS (ESI, полож. ион) m/z:429,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 428,14; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl) δ 8.02 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 7.49 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 7.30-7.18 (m, 1Н), 6.74 (d, J=8.7 Гц, 1H), 6.67 (dd, J=8.3, 5.6 Гц, 2Н), 6.30 (s, 1Н), 4.54 (dd, J=6.8, 3.4 Гц, 1H), 3.73 (dd, J=17.7, 13.3 Гц, 2Н), 3.39 (dd, J=8.3, 4.0 Гц, 2Н), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.19-2.09 (m, 2Н), 2.03-1.94 (m, 2Н).
Пример 65: 3-(4-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиперидин-1-ил)-3-хлорфенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: терт-бутил 4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиперидин-1-карбоксилат
2
[00505] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 1 примера 15 с использованием терт-бутил 4-метиленпиперидин-1-карбоксилат (2,37 г; 12,00 ммоль), 9-борабицикло [3,3,1]нонан (24,0 мл; 12,0 ммоль, 0,5 моль/л в THF), 5-бромбензо[d][1,3]диоксол (2,01 г; 10,00 ммоль), Pd(dppf)Cl (220 мг; 0,30 ммоль) и гидратогенного раствора гидроксида натрия (3 моль/л, 10,0 мл; 30,0 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (1,45 г; 45,4%).
Шаг 2: 4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиперидин гидрохлорид
[00506] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 3 с использованием терт-бутял 4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиперидин-1-карбоксилат (1,45 г; 4,54 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (5,2 моль/л, 5,0 мл; 26,00 ммоль) для получения полуфабриката, который был непосредственно использован в следующем шаге без дополнительной очистки.
Шаг 3: 4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)-1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин
[00507] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 3 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (723 мг; 4,13 ммоль), 4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиперидин гидрохлорид (1,16 г; 4,54 ммоль) и карбоната калия (1,71 г; 12,40 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (1,48 г; 95,5%).
Шаг 4: 4-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиперидин-1-ил)-3-хлоранилин
[00508] Раствор 4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)-1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин (1,48 г; 3,95 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=20 мл/20 мл) был добавлен порошок активированного железа (2,21 г; 39,50 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 с получением полуфабриката, который был непосредственно использован в следующем шаге без дополнительной очистки.
Шаг 5: 3-(4-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиперидин-1-ил)-3-хлорфенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00509] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 4-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиперидин-1-ил)-3-хлоранилин (1,28 г; 3,71 ммоль), триметилалюминий (7,5 мл; 15,00 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (875 мг; 5,57 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (768 мг; 45,7%). Спектроскопические характеристики соединения:
25
26
3
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 452,3 (М+1); точная масса CHClNO: 451,17; и
1
3
H NMR(400 МГц, CDCl) δ 7.21 (d, J=2A Гц, 1Н), 7.16-7.10 (m, 1Н), 7.04 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.69 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 6.64 (dd, J=7.9, 1.6 Гц, 1Н), 6.29 (s, 1Н), 5.95 (s, 2Н), 3.56-3.34 (m, 2Н), 2.74-2.58 (m, 2Н), 2.54 (dd, J=13.9, 7.0 Гц, 2Н), 2.30 (d, J=0.6 Гц, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.78 (d, J=13.5 Гц, 2Н), 1.65 (dtd, J=14.6, 7.3, 3.7 Гц, 1Н), 1.49 (ddt, J=13.3, 10.3, 5.3 Гц, 2Н).
Пример 66: 3-(4-(4-((1H-индол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-хлорфенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: 1-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)-1H-индол
2
2
4
[00510] К суспензии 60% NaH (290 мг; 12,08 ммоль) в безводном DMF (5 мл) был по каплям добавлен раствор 1H-индол (610 мг; 5,21 ммоль) в безводном DMF (3 мл) на ледяной ванне. После добавления смесь перемешивалась при rt в течение 10 минут, затем к этой смеси был добавлен по каплям раствор (1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил 4-метилбензолсульфонат (1,70 г; 4,00 ммоль) и йодид калия (865 мг; 5,21 ммоль) в безводном DMF (10 мл). После добавления реагирующая смесь перемешивалась при 60°C в атмосфере N в течение суток, после чего была резко охлаждена насыщенным гидратогенным раствором хлорида аммония (50 мл). Отсепарированная водосодержащая фаза была экстрактирована посредством DCM (50 мл × 2). Комбинированные органические фазы были промыты насыщенным минеральным раствором (100 мл × 2), высушены над безводным NaSO (20 г), отфильтрованы и сконцентрированы in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (РЕ/EtOAc (v/v)=4/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (0,60 г; 40,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
20
20
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 370,2 (М+1); точная масса CHClNO: 369,12.
Шаг 2: 4-(4-((1H-индол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-хлоранилин
[00511] Раствор 1-((1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)метил)-1H-индол (0,60 г; 1,62 ммоль) в смеси THF и МеОН (v/v=5 мл/5 мл) был добавлен в порошок активированного железа (0,90 г; 16,20 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 3 в виде желтого твердого вещества (350 мг; 63,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
20
22
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 340,1 (М+1); точная масса CHClN: 339,15.
Шаг 3: 3-(4-(4-((1H-индол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-хлорфенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
2
[00512] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 2 с использованием 4-(4-((1H-индол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-хлоранилин (350 мг; 1,03 ммоль), триметилалюминий (2,06 мл; 4,12 ммоль, 2,0 моль/л в толуоле) и раствора метил 3-ацетамидобут-2-эноат (195 мг; 1,24 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде светло-желтого твердого вещества (320 мг; 70,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
26
27
4
MS (ESI, полож. ион) m/z: 447,1 (М+1); точная масса CHClNO: 446,19; и
1
3
H NMR (400 МГц, CDCl) δ 7.67 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.28-7.20 (m, 2Н), 7.17-7.08 (m, 3H), 7.04 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.54 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.30 (s, 1Н), 4.13-4.05 (m, 2Н), 3.46 (dd, J=32.2, 11.8 Гц, 2Н), 2.73-2.55 (m, 2Н), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 2Н), 1.73 (t, J=8.2 Гц, 2Н), 1.58 (d, J=9.4 Гц, 1Н).
Пример 67: 3-(3-хлор-4-(2-((3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: (1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-2-ил)метанол
2
2
4
[00513] Смесь 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (7,02 г; 40,00 ммоль), пиперидин-2-илметанол (4,61 г; 40,03 ммоль) и диметил сульфоксиде (50 мл) перемешивалась при 100°C в атмосфере N в течение 24 часов. После завершения реакции смесь была охлаждена до rt, и затем была влита в DCM (100 мл). Полученная смесь была промыта водой (100 мл × 2) и насыщенным минеральным раствором (100 мл), высушена над безводным NaSO, и сконцентрирована in vacuo. Полуфабрикат был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v)=4/1) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (10,83 г; 50,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
12
15
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 271,1 (М+1); точная масса CHClNO: 270,08.
Шаг 2: (1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфонат
[00514] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 28 с использованием (1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-2-ил)метанол (5,00 г; 18,47 ммоль), TEA (50 мл) и хлорид тозила (5,28 г; 27,70 ммоль) как исходных материалов для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (6,72 г; 85,6%). Спектроскопические характеристики соединения:
19
21
2
5
MS (ESI, полож. ион) m/z:425,1 (М+1); точная масса CHClNOS: 424,09.
Шаг 3: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-2-((3-фторфенокси)метил)пиперидин
[00515] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 28 с использованием 3-фторфенол (1,74 г; 15,53 ммоль), 60% NaH (932 мг; 38,83 ммоль) и (1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфонат (5,50 г; 12,94 ммоль) в 10 мл DMF для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (3,78 г; 80,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
18
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 365,1 (М+1); точная масса CHClFNO: 364,10.
Шаг 4: 3-хлор-4-(2-((3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)анилин
[00516] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-2-((3-фторфенокси)метил)пиперидин (3,76 г; 10,31 ммоль) в МеОН (50 мл) был добавлен в порошок активированного железа (5,76 г; 103,10 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 1 в виде желтого масла (3,41 г; 98,8%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
20
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 335,2 (М+1); точная масса CHClFNO: 334,12.
Шаг 5: N-5-хлор-4-(2-((3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)циклогекса-1,3-диен-1-ил)-3-оксобутанамид
[00517] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 1 с использованием 3-хлор-4-(2-((3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)анилин (3,40 г; 10,15 ммоль) и 4-метиленоксетан-2-один (1,71 г; 20,31 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого масла (2,84 г; 66,7%). Спектроскопические характеристики соединения:
22
24
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 419,2 (М+1); точная масса CHClFNO: 418,15.
Шаг 6: (Z)-3-амин-N-(3-хлор-4-(2-((3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)фенил)бут-2-энамид
[00518] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 1 с использованием N-(5-хлор-4-(2-((3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)циклогекса-1,3-диен-1-ил)-3-оксобутанамид (2,84 г; 6,78 ммоль), МеОН (10 мл) и гидроксида аммония (10 мл) для получения полуфабриката, который был непосредственно использован в следующем шаге без дополнительной очистки.
Шаг 7: 3-(3-хлор-4-(2-((3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
[00519] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 7 примера 1 с использованием (Z)-3-амин-N-(3-хлор-4-(2-((3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)фенил)бут-2-энамид (2.83 г; 6.78 ммоль) и триэтил ортоацетата (10 мл) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого твердого вещества (1,61 г; 53,6%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
25
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 442,2 (М+1); точная масса CHClFNO: 441,16; и
1
3
H NMR (400 МГц, CDCl): δ 6.37-7.28 (7Н, m), 6.27 (m, s), 3.97-4.15 (2Н, 1H), 3.91 (1Н, 1H), 3.30 (1Н, m), 3.01 (1Н, d), 2.28 (3Н, s), 2.06 (3Н, s), 1.66-1.79 (6Н, m).
Пример 68: 3-(3-хлор-4-(3-((3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
Шаг 1: (1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-3-ил)метанол
[00520] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 1 примера 28 с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (7.62 г; 43.40 ммоль) и пиперидин-3-илметанол (5,00 г; 43,40 ммоль) и TEA (13,18 г; 130,24 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (11,16 г; 95,0%). Спектроскопические характеристики соединения:
12
15
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 271,1 (М+1); точная масса CHClNO: 270,08.
Шаг 2: (1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-3-ил)метил 4-метилбензолсульфонат
[00521] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 2 примера 28 с использованием (1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-3-ил)метанол (5,80 г; 21,42 ммоль), TEA (50 мл) и хлорид тозила (6,13 г; 32,14 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (7,79 г; 85,6%).
Шаг 3: 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-3-((3-фторфенокси)метил)пиперидин
[00522] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 3 примера 27 с использованием 3-фторфенол (2,44 г; 21,75 ммоль), 60% NaH (1,74 г; 72,49 ммоль) и (1-(2-хлор-4-нитрофенил)пиперидин-3-ил)метил 4-метилбензолсульфонат (7,70 г; 18,12 ммоль) в 20 мл DMF для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (5,96 г; 90,1%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
18
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 365,2 (М+1); точная масса CHClFNO 364,10.
Шаг 4: 3-хлор-4-(3-((3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)анилин
[00523] Раствор 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-3-((3-фторфенокси)метил)пиперидин (3,50 г; 9,59 ммоль) в МеОН (50 мл) был добавлен в порошок активированного железа (5,36 г; 95,9 ммоль). Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 4 примера 1 в виде желтого масла (2,25 г; 70,1%). Спектроскопические характеристики соединения:
18
20
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 335,2 (М+1); точная масса CHClFNO: 334,12.
Шаг 5: N-(3-хлор-4-(3-((3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-3-оксобутанамид
[00524] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 5 примера 1 с использованием 3-хлор-4-(3-((3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)анилин (2,85 г; 8,51 ммоль) и 4- метиленоксетан-2-один (2,15 г; 25,54 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде желтого твердого вещества (2,33 г; 65,5%). Спектроскопические характеристики соединения:
22
24
2
3
MS (ESI, полож. ион) m/z: 419,3 (М+1); точная масса CHClFNO: 418,15.
Шаг 6: (Z)-3-амин-N-(3-хлор-4-(3-((3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)фенил)бут-2-энамид
[00525] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 6 примера 1 с использованием N-(3-хлор-4-(3-((3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-3-оксобутанамид (1,00 г; 2,48 ммоль), МеОН (10 мл) и гидроксида аммония (10 мл) для получения полуфабриката, который был непосредственно использован в следующем шаге без дополнительной очистки.
Шаг 7: 3-(3-хлор-4-(3-((3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,6-диметилпиримидин-4(3H)-один
[00526] Соединение, указанное в заголовке шага, было приготовлено по процедуре шага 7 примера 1 с использованием (Z)-3-амин-N-(3-хлор-4-(3-((3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)фенил)бут-2-энамид (1,00 г; 2,48 ммоль) и триэтил ортоацетата (10 мл) для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде белого порошка (300 мг; 27,3%). Спектроскопические характеристики соединения:
24
25
3
2
MS (ESI, полож. ион) m/z: 442,2 (М+1); точная масса CHClFNO: 441,16; и
1
3
Н NMR (400 МГц, CDCl): δ 7.15-7.22 (m, 3H), 7.03 (m, 1Н), 6.60 (m, 3H), 6.28 (s, 1Н), 3.91 (m, 2Н), 3.26-3.53 (m, 2Н), 2.62-2.85 (m, 2Н), 2.34 (m, 1Н), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.37 (m, 2Н), 1.24 (m, 2Н).
Пример 69 Способ экспериментов с клетками
1. Клеточный посев
4
2
[00527] Клетки HFL1 были культивированы в экспоненциальной фазе роста, клетки были классифицированы и собраны посредством традиционного субкультивирования по достижении 85-95% слияния; затем был произведен подсчет клеток для отбора по клеточной плотности 5×10 клеток на миллиметр, после чего клетки были высеяны на 96-канальные пластинки, 100 мкл/на пластинку и инкубированы в 5% CO инкубаторе при 37°C.
2. Дозирование клеток
[00528] Супернатант с 96-канальных пластинок был удален спустя 24 часа после адгезии клеток к стенкам каналов, и в каналы были введены упомянутые выше соединения различной концентрации, из расчета 100 мкл/канал (концентрация каждого соединения находилась в диапазоне 0,003-8 ммоль/л) каждого значения концентрации в 3 параллельных образцах, и после дозирования клетки культивировались в течение 48 часов.
3. Тестирование оптической плотности
[00529] Спустя 48 часов после дозирования в каждый канал было введено 10 мкл раствора CCK-8 с последующим инкубированием в течение 2 часов. Оптическая плотность (А) каждой ячейки измерялась считывателем микропластин на длине волны 450 нм. Пропорция ингибирования клеточной пролиферации под воздействием каждого соединения вычислялась на основе значения A по следующей формуле:
i
o
50
пропорция ингибирования клеточной пролиферации (пропорция ингибирования, IR) = (1 - значение (A) экспериментальной группы / значение контрольной группы (A)) × 100%, где значение IC каждого соединения спустя 48 часов вычислялось с использованием прикладной программы обработки данных, причем контрольной группой считалась пустая группа.
50
[00530] Пропорция относительно PFD (кратность) представляет собой отношение IC пирфенидона к соединению, и чем выше кратность, тем лучше vitro ингибиторная активность соединения.
Выводы:
[00531] Органический фиброз обычно характеризуется сверхотложением внеклеточного матрикса (ЕСМ) и структурным изменением органов и тканей, причем в процессе участвуют некоторые цитокины (CK). После отсеивания in vitro тестированного клеточного материала обнаружено, что заявляемые соединения более активны, чем пирфенидон, и некоторые заявляемые соединения активнее пирфенидона приблизительно в 200 раз. К тому же заявляемые соединения позволяют избежать фототоксической реакции, вызываемой пирфенидоном, что эффективно в качестве антифиброзного средства.
[00532] Следует отметить, что термины «первый» и «второй» использованы в настоящей заявке для описательных целей и не предназначены для обозначения или указания степени важности или безусловной подразумеваемости перечисляемых технических свойств. Поэтому свойства, определяемые как «первый», «второй» могут явно или неявно включать в себя одну или более отличительных особенностей и первого, и второго свойства. Кроме того, выражение «более», используемое в настоящей заявке, означает два и более, в отсутствие иных явных указаний.
[00533] Ссылки по тексту приведенных характеристик на «реализацию», «некоторые реализации», «одну реализацию», «другой пример», «пример», «особый пример» или «некоторые примеры» означают, что конкретная особенность, структура, материал или характеристика, описанные в связи с реализацией или примером, включены как минимум в одну реализацию или пример настоящей заявки. Так, фразы наподобие «в некоторых реализациях», «в одной реализации», «в реализации», «в другом примере», «в примере», «в конкретных примерах» или «в некоторых примерах», встречающиеся в различных местах текста настоящей заявки не обязательно относятся к одной и той же реализации или примеру заявляемого изобретения. Более того, отдельные особенности, структуры, материалы или характеристики допускается комбинировать любым подходящим образом в одной или более реализаций или примеров.
[00534] Несмотря на приведенные показательные реализации, специалистам не следует трактовать приведенные выше реализации как ограничения заявляемого изобретения, и допускается вносить любые изменения, замены и модификации в реализации, не нарушая духа, принципов и не выходя за пределы области заявляемого изобретения.