Способ прогнозирования длительности диареи и выбора тактики лечения
METHOD FOR PREDICTING THE DURATION OF THE DIARRHEA AND THE SELECTION OF TACTICS OF TREATMENT

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для выбора тактики лечения у больных с острыми кишечными инфекциями в зависимости от прогнозируемой длительности диареи.
Несмотря на достижения современной медицины, основное место в структуре инфекционной занимают острые кишечные инфекции (ОКИ). Ежегодно в России регистрируется высокая заболеваемость ОКИ, достигающая 500-550 случаев на 100000 населения, из которых более 60% остаются этиологически не расшифрованными [1].
О состоянии местной резистентности кишечника могут сказать неспецифические пептидные медиаторы иммунной системы, какими являются цитокины [2, 3, 4]. Исследование уровня провоспалительных цитокинов в копрофильтратах, в том числе интерлейкина-6, продемонстрировало целесообразность их использования для оценки степени тяжести и прогноза течения различных ОКИ [5, 6, 7].
Существенное влияние на функционирование системы цитокинов оказывают множество биологически активных субстанций, таких как иммуномодуляторы, среди которых не последнее место занимает Галавит. В клинических исследованиях, проведенных ранее, была доказана способность Галавита увеличивать функциональную активность макрофагов, синтез интерферонов и лизоцима, регулировать баланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови, повышать чувствительность условно-патогенной флоры кишечника к антибактериальным препаратам [8, 9, 10]. При моделировании кишечной инфекции в эксперименте и проведении клинических исследований также было отмечено нормализующее влияние Галавита не только на микробиоту кишечника, но и на его функциональное состояние, благодаря подавлению активности интестинальных противовоспалительных и стимуляции синтеза интестинальных противовоспалительных цитокинов [7, 11, 12].
Известен ряд способов оценки прогноза течения ОКИ. Так, описан способ прогнозирования течения ОКИ, основанный на определении степени связывания эндотоксина грамотрицательными бактериями при помощи FC-зависимого механизма (В.Г. Лиходед, И.А. Аниховская и соавт. FC-зависимое связывание эндотоксинов грамотрицательных бактерий полиморфноядерными лейкоцитами крови человека //Журн. микробиол., 1996, №2, с. 76-79) [13]. Этот способ позволяет прогнозировать течение ОКИ, вызванных только грамотрицательными бактериями. Между тем, в настоящее время 30-60% всех случаев ОКИ вызываются вирусами, нередки также ОКИ, связанные с грамположительной флорой.
Известен также способ прогнозирования острых кишечных инфекций у детей (RU 2275634, кл. G01N 33/52/66 опубл. 27.04.2006) [14], сущность которого состоит в том, что в мазках проб крови, окрашенных акридиновым оранжевым, рассчитывают коэффициент соотношения количества полиморфно-ядерных лейкоцитов с однонитевой РНК к количеству полиморфно-ядерных лейкоцитов с двуспиральной ДНК до (k) и после (°) обработки эндотоксином, определяют индекс соотношения ° к k и при его значении, большем или равном единице, прогнозируют затяжное течение острой кишечной инфекции. Недостатками этого способа являются его трудоемкость, применение у ограниченного возрастного контингента, проведение только косвенной оценки состояния желудочно-кишечного тракта на основании параметров периферической крови.
В литературе имеется также описание способа прогнозирования течения заболевания у больных сальмонеллезом и острым шигеллезом на основе уровней цитокинов сыворотки крови (ИЛ-1, ИЛ-10, ФНО-α) и газового состава крови. Этот способ подразумевает комплексную оценку уровня про- и противовоспалительных цитокинов, но, тем не менее, основан на определении их концентрации в крови, что позволяет давать лишь ориентировочную оценку состояния ЖКТ. Кроме того, данный способ ориентирован только на сальмонеллез и шигелллез и не подразумевает его применение при других нозологиях [15].
К еще одному существенному недостатку всех вышеуказанных способов стоит отнести отсутствие каких либо рекомендаций по оптимизации терапии ОКИ на основании прогнозирования затяжного течения заболевания.
Ближайшим аналогом к предлагаемому изобретению является способ лечения больных острыми кишечными инфекциями, с использованием Галавита (Нагоев Б.С. С соавт, 1999) [9]. Галавит вводили 200 мг (первоначальная доза) внутримышечно, затем дважды с 5-часовым интервалом по 100 мг. Препарат назначали только больным со среднетяжелыми и тяжелыми формами ОКИ, которые устанавливали при поступлении только на основании клинических данных - выраженных симптомов интоксикации и диареи. Различные клинические проявления ОКИ у больных нивелировались в течение 1-6 суток болезни, в контрольной группе - в течение 3-8 дней.
Недостатком данного способа является то, что препарат вводился внутримышечно. Это повышало риск развития флегмон и абсцессов в области его введения. Кроме того, среднетяжелая и тяжелая формы ОКИ (т.е. те формы заболевания, при которых обычно прогнозируется затяжное течение диареи и которые и являлись основанием для назначения препарата), устанавливались только на основании клинических проявлений заболевания на 1-2 день болезни. Между тем, в ранние сроки болезни только по клинических проявлениям ОКИ достаточно трудно прогнозировать затяжной характер диареи. Она может быть кратковременной при начале заболевания с высокой лихорадки и выраженных диспепсических проявлениях и, наоборот, при невыраженных проявлениях общей интоксикации приобретать затяжной характер и длиться до 8-10 дней и более.
Для устранения вышеуказанных недостатков авторами предлагается способ прогнозирования длительности диареи и выбора тактики лечения больных ОКИ, получающих стандартную этиотропную и патогенетическую терапию, в зависимости от прогнозируемой длительности диареи, и основанный на избирательном назначении Галавита, больным с ОКИ в зависимости от уровня интестинального интерлейкина-6 (IL-6) в острый период болезни.
Технический результат изобретения заключается в повышении точности прогноза на ранних этапах заболевания, в персонифицированном назначении Галавита больным ОКИ, у которых прогнозируется затяжное течение заболевания, в сокращении сроков диареи и длительности общих симптомов болезни.
Поставленная задача достигается тем, что способ прогнозирования длительности диареи и выбора тактики лечения включает назначение Галавита дополнительно к стандартной этиотропной и патогенетической терапии.
В соответствии с изобретением, до начала терапии у больных определяют содержание интестинального интерлейкина-6 (IL-6) в копрофильтрате, и
- при уровне интестинального IL-6 1-18 пг/мл прогнозируют кратковременную диарею: на 1-3 дня, при этом терапию Галавитом не проводят, а
- при уровне IL-6 19-25 пг/мг прогнозируют затяжную диарею у больных: от 4 до 10 дней, при этом назначают Галавит сублингвально в дозе 2 таблетки однократно и далее по 1 таблетке 4 раза в сутки в течение 4-5 дней.
Под нашим наблюдением на 1-м этапе исследования находилось 58 больных с ОКИ в возрасте 18-65 лет. Из исследования были исключены пациенты с тяжелой соматической патологией, сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта в стадии обострения, наличием прожилок или примеси крови в кале, длительностью заболевания более 48 часов, указанием в анамнезе на какую-либо терапию с использованием антибактериальных препаратов. Забор материала из прямой кишки производился в день поступления, в 1-й день болезни, до начала терапии дакроновыми стерильными зондами-тампонами, собирая материал с крипт кишечника. После извлечения тампон погружали в транспортную среду КериБлейр и доставляли в лабораторию. Уровень ИЛ-6 определяли с помощью коммерческих наборов «Вектор-бест» в копрофильтратах.
В ходе нашего исследования установлено: при продолжительности диареи 1-4 дня уровень интестинального ИЛ-6 составил: 1-18 пг/мг в 90,0% случаев, при длительности диареи в 5-10 дней уровень ИЛ-6 составил - 19-25пг/мг в 92,3% случаев.
Чувствительность, специфичность и прогностическую ценность способа прогнозирования длительности диареи определяли, основываясь на том, что:
а (истинно положительные результаты) - прогнозируемая непродолжительная диарея в 1-4 дня на основании показателей IL-6 1-18пг/мг соответствовала в действительности таковой - у 27 пациентов;
b (ложно положительные результаты) - прогнозируемая продолжительность диареи в 4-10 дней в соответствии с показателями IL-6 19-25 пг/мг, в действительности оказалась в диапазоне 1-4 дня - у 2-х пациентов;
с (ложно отрицательные результаты) - прогнозируемая продолжительность диареи в 1-4 дня в соответствии с показателями IL-6 1-18 пг/мг, в действительности оказалась в диапазоне 5-10 дней - у 3-х пациентов;
d (истинно отрицательные) - диарея не могла расцениваться как непродолжительная, согласно показателями IL-6 19-25 пг/мг, и в действительности оказалась затяжной с длительностью в диапазоне 5-10 дней - у 26 пациентов
Чувствительность = а/(а+с)*100%=27(27+3)*100%=90%
Специфичность = d/(b+d)*100%=26(2+26))*100%=92,3%
Прогнозируемая ценность = а/(а+b)*100%=27/(27+2)=93,1%
На 2-м этапе исследования набраны 100 пациентов, основываясь на аналогичных 1-му этапу критериях включения / исключения, из которых на основании уровня интестинального IL-6, определенного при поступлении, сформировали 2 группы больных. В 1-ю группу (48 человек) вошли пациенты с уровнем IL-6 1-18 пг/мг, во 2-ю (52 человека) пациенты с уровнем IL-6 19-25 пг/мг. Далее каждая из групп была рандомизирована на 2 равные подгруппы - 1А и 1Б, 2А и 2Б соответственно.
Все больные подгрупп 1А и 2А получали стандартную общепринятую регидратационную терапию, энтеросорбенты, спазмолитики, метоклопрамид (по показаниям) и с 4-5 дня болезни - пробиотики. Антибиотики назначались при лихорадке более 2-х дней свыше 38,5°С в сочетании с симптомами гастроэнтнроколита. Всем больным подгрупп 1Б и 2Б с момента поступления в стационар дополнительно к стандартной схеме терапии назначали Галавит 2 таблетки однократно сублингвально и далее по 1 таблетке 4 раза в сутки в течение 4-5 дней. Все больные подписали информированное согласие на участие в исследовании. Статистическую обработку полученных данных производили с помощью программы SPSS Statistics 23.0.
Частота встречаемости основных клинических симптомов при поступлении в стационар в подгруппах 1А и 1Б, в которых уровень IL-6 находился диапазоне 1-18 пг/мл, а также в подгруппах 2А и 2Б, в которых уровень IL-6 был в пределах 19-25 пг/мл была статистически равнозначна (Табл. 1).
Длительность симптомов заболевания на фоне проводимой терапии не имела статистически значимой разницы при сравнении подгруппы 1А, больные которой не получали Галавит, с подгруппой 1Б, пациентам которой этот препарат назначался (Табл. 2). Таким образом, назначение Галавита при уровне интестинального IL-6 1-18 пг/мл не оказывало какого-либо существенного влияния на длительность симптомов болезни.
Между тем, при сравнении динамики нивелирования симптомов в подгруппах, в которых уровень интестинального IL-6 был 19-25 пг/мл, а именно 2А (без Галавита) и 2Б (с Галавитом), были обнаружены существенные различия. Они заключались в статистически значимом сокращении длительности основных симптомов болезни - лихорадки, диареи и других (Табл. 2).
Таким образом, можно заключить, что клиническая эффективность Галавита проявлялась у пациентов с ОКИ при уровне интестинального EL-6 19-25 пг/мл, то есть при выраженных воспалительных изменениях в кишечнике, о которых непосредственно можно судить по показателям IL-6 из очага местного воспалительного процесса в кишечнике. Назначение же его при уровне интестинального IL-6 в диапазоне 1-18 пг/мл не оказывало значимого клинического эффекта.
Результаты исследования также позволяют рекомендовать назначение Галавита при ОКИ по вышеупомянутой схеме при показателях интестинального IL-6 в диапазоне 19-25 пг/мл, которые позволяют прогнозировать затяжное течение диареи.
Изобретение иллюстрируется следующими клиническими примерами из исследуемых групп.
Пример 1. Пациент И., 19 лет (подгруппа 1А), госпитализирован в инфекционный стационар 20.05.2014 с жалобами на: тошноту, однократную рвоту, 4-х кратный жидкий стул без патологических примесей. На момент поступления болел 11 часов. Температура тела при поступлении 36,8°С. Больному был поставлен диагноз: ОКИ (гастроэнтерит). Уровень ИЛ-6 в копрофильтрате составлял 6 пг/мл. Степень риска затяжного течения диареи была расценена как низкая. Назначена терапия: диета №5, р-р «Трисоль» 1200 мл внутривенно капельно один раз в сутки 1 день; Регидрон 400-600 мл в течение 2-го и 3-го дня болезни; «Полисорб» по 3 г 4 раза в день 4 дня. Галавит не назначался. В ходе лечения состояние больного прогрессивно улучшилось. Пациент И. был выписан из стационара на 4-й день госпитализации в удовлетворительном состоянии. Этот пример является доказательством того, что, определенный на ранней стадии заболевания уровень ИЛ-6, позволил сделать подтвердившийся впоследствии прогноз о низком риске развития затяжного течения диареи, и выбрать соответствующую тактику лечения.
Пример 2. Пациентка А., 30 лет (подгруппа 2А), госпитализирована в инфекционный стационар 15.07.2014 г. с жалобами на: тошноту, 3-х кратную рвоту, 10-ти кратный жидкий стул с примесью слизи. На момент поступления болела 20 часов. Температура тела при поступлении 37,7°С. Больной был поставлен диагноз: ОКИ (гастроэнтероколит). Уровень ИЛ-6 в кале составил 24 пг/мл. Степень риска затяжного течения диареи была расценена как высокая.
Назначена терапия: диета №5, р-р Трисоль 1200 мл. внутривенно капельно один раз в сутки в день поступления в стационар; р-р Рингера 800 мл внутривенно капельно один раз в сутки со 2-го по 4-й день болезни; Оралит 400-600 мл с 5-го по 7-й день болезни. Полисорб по 3 г. 4 раза в день 7 дней; нифуроксазид по 200 мг 4 раза в сутки с 2-го по 6-й день болезни, Бифиформ по 2 капсулы 2 раза в день с 5 по 11 день болезни. Галавит не назначался в связи с тем, что пациентка была рандомизирована в подгруппу 2А, больные которой получали только стандартную терапию. Состояние больной в течение 3 дней оставалось без динамики, далее, вплоть до 10-го дня болезни, отмечалось медленное нивелирование симптомов болезни. Пациентка А. была выписана на 10-й день госпитализации в удовлетворительном состоянии. Этот пример является доказательством того, что установленный уровень ИЛ-6 позволил сделать сбывшийся впоследствии прогноз о высоком риске развития затяжного течения диареи.
Пример 3. Пациентка В., 38 лет (подгруппа 1Б), госпитализирована в инфекционный стационар 07.06.2014 с жалобами на: тошноту, 2-х однократную рвоту, 5-х кратный жидкий стул без патологических примесей. На момент поступления болела 8 часов. Температура тела при поступлении 37,6°С. Больной был поставлен диагноз: ОКИ (гастроэнтерит). Уровень ИЛ-6 в копрофильтрате составлял 9 пг/мл. Степень риска затяжного течения диареи была расценена как низкая. Назначена терапия: диета №5, р-р Рингера 1500 мл внутривенно капельно один раз в сутки в 1-й день болезни; далее пероральный прием Регидрона 400-600 мл/сут в течение 2-го и 3-го дня болезни. «Полисорб» по 3 г 4 раза в день 3 дня. Галавит 2 таблетки однократно сублингвально и далее по 1 таблетке 4 раза в сутки в течение 4 дней, так как пациентка входила в подгруппу 2Б, все больные которой дополнительно к стандартной терапии получали Галавит. Пациентка В. была выписана из стационара на 4-й день госпитализации в удовлетворительном состоянии.
Этот пример является доказательством того, что, установленный в начале заболевания уровень ИЛ-6, позволил сделать сбывшийся впоследствии прогноз о низком риске развития затяжного течения диареи. Прием Галавита у пациентки с низким риском развития затяжного течения диареи не привел к сокращению длительности заболевания по сравнению с пациентом из клинического примера 1 с таким же низким риском ее развития, но не принимавшим этот препарат.
Пример 4. Пациент С., 28 лет (подгруппа 2Б), был госпитализирован в инфекционный стационар 30.08.2014 г. с жалобами на: тошноту, 4-х кратную рвоту, 12-ти кратный жидкий стул с примесью слизи. На момент поступления болел 25 часов. Температура тела при поступлении 38,5°С. Больному был поставлен диагноз: ОКИ (гастроэнтероколит). Уровень ИЛ-6 в кале составил 25 пг/мл. Степень риска затяжного течения диареи была расценена как высокая. Назначена терапия: Галавит 2 таблетки однократно сублингвально и далее по 1 таблетке 4 раза в сутки в течение 4 дней. диета №5, р-р Трисоль 1200 мл. внутривенно капельно один раз в сутки в 1-й день госпитализации; р-р Рингера 800 мл внутривенно капельно один раз в сутки с 1-го по 3-й день пребывания в стационаре; Полисорб по 3 г. 4 раза в день 3 дня; нифуроксазид по 200 мг 4 раза в сутки с 2-го по 5-й день болезни. Состояние больного, вначале расцениваемое как средней тяжести, стало прогрессивно улучшаться. Пациент С. был выписан из стационара на 4-й день пребывания в стационаре (5-й день болезни) в удовлетворительном состоянии. Этот пример является доказательством того, что установленный уровень ИЛ-6 позволил сделать сбывшийся впоследствии прогноз о высоком риске развития затяжного течения диареи. Прием Галавита у пациента с высоким риском развития затяжного течения диареи привел к значительному сокращению длительности заболевания по сравнению с пациенткой из клинического примера 2 с таким же высоким риском ее развития, но не принимавшей этот препарат.
Проведенное исследование и клинические примеры наглядно демонстрируют, прогностическую значимость определения уровня интестинального IL-6 при ОКИ для прогнозирования затяжного характера диареи и целесообразность применения Галавита при уровне IL-6 19-25 пг/мл.
Список использованной литературы
1. Печеник А.С. Эволюция эпидемического процесса острых кишечных инфекций и пути оптимизации эпидемиологического надзор. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Омск, 2012.
2. Козлов, В.К. Цитокинотерапия: патогенетическая направленность при инфекционных заболеваниях и клиническая эффективность: Руководство для врачей. Санкт-Петербург: Альтер Эго, 2010. - 148 с: 11-70.
3. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии. - М.: «Анахарсис», 2003. 96 с: 24-47.
4. Игнатов П.Е., Иммунитет и инфекция. - М.: Время, 2002. 352 с: 97-104.
5. Ко, G., Jiang, Z.D., Okhuysen, Р.С., & DuPont, Н.L. (2006). Fecal cytokines and markers of intestinal inflammation in international travelers with diarrhea due to Noroviruses. Journal of medical virology 2006; 78(6): 825-828.
6. El Feghaly, R.E., Stauber, J.L., Deych, E., Gonzalez, С., Tarr, P.I., & Haslam, D.B. Markers of intestinal inflammation, not bacterial burden, correlate with clinical outcomes in Clostridium difficile infection. Clinical infectious diseases, 2013; 56(12): 1713-1721.
7. Алешукина A.B., Пшеничная Н.Ю., Бусленко А.О., Хуказова С.А., Костенко О.Д., Гопаца Г.В. Острые кишечные инфекции: местный цитокиновый профиль и патогенетическая иммуномодулирующая терапия // Материалы IX Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням с международным участием, Москва, 27-29 марта 2017, С. 15.
8 Латышева Т.В., Щербакова О.В., Клинические аспекты использования отечественного иммуномодулятора Галавита. Фарматека 2004; 7 (85): 5-6.
9. Нагоев Б.С., Князев Р.П., Лютов Р.В. Галавит в терапии острых кишечных инфекций //Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1999. - Т. 127. - С. 18-21.
10. Pshenichnaia N., Buslenko A., Aleshukina A., Khukazova S., Kostenko О., Zhuravlev A. Immunomodulation therapy in patients with acute infectious diarrhoea and its influence on antimicrobial resistance of intestinal opportunistic flora 27th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 22-25 April 2017, 25 April 2017, P. 1996.
11. Бусленко A.O., Пшеничная Н.Ю., Алешукина A.B. Изменение состава микрофлоры кишечника при экспериментальной клебсиеллезной инфекции у лабораторных мышей и ее терапии различными иммуномодулирующими препаратами. Врач-аспирант 2015; 71(4.1): 139-144.
12. Бусленко О.А., Пшеничная Н.Ю., Алешукина А.В., Усаткин А.В., Костенко О.Д., Хуказова С.А., Диденко И.В., Усаткина Т.В. /Острые кишечные инфекции у взрослых: оценка состояния интестинальной микрофлоры и эффективности аминодигидрофталазиндиона натрия в составе их комплексной терапии. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2016; 4: 57-64.
13. В.Г. Лиходед, И.А. Аниховская и соавт. FC-зависимое связывание эндотоксинов грамотрицательных бактерий полиморфноядерными лейкоцитами крови человека //Журн. микробиол., 19%, №2, с. 76-79.
14. Способ прогнозирования острых кишечных инфекций у детей; пат.2275634 Рос. Федерация: МПК G01N 33/52/ А.С. Кветная, Л.И. Железова Л.И.; патентообладатель ФГБОУ ВО НИИ дет. инфекций (НИИДИ). - №2004122735/15; заявл. 23.07.2004; опубл. 27.04.2006.
15. Мартынова Н.Н., Еровиченков А.А., Алленов Н.Н., Умбетова К.Т., Пак С.Г. Изучение динамики уровней цитокинов сыворотки крови (ИЛ-1, ИЛ-10, ФНО-α) и газового состава крови у больных сальмонеллезом и острым шигеллезом. Тер. архив 2006; (11): 24-7.