Оптимизация лечения Эпштейна-Барр вирусного инфекционного мононуклеоза у детей

Оптимизация лечения Эпштейна-Барр вирусного инфекционного мононуклеоза у детей

В. Б. Котлова, С. П. Кокорева, А. В. Трушкина

ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия имени Н. Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации,

БУЗ Воронежской области «Областная детская клиническая больница № 2», Воронеж, РФ

В работе представлены результаты наблюдения за 103 детьми в возрасте от 10 месяцев до 15 лет с ВЭБ-ассоциированным инфекционным мононуклеозом (ИМ), обусловленным в 32% острой первичной Эпштейна-Барр вирусной инфекцией (ОЭБВИ) и в 68% случаев реактивацией хронической (ХЭБВИ). Выявлены клинико-лабораторные особенности течения ИМ в зависимости от формы инфекции. В исходе ИМ при первичном инфицировании в 5,8 раза чаще, чем при ХЭБВИ, через год после перенесенного заболевания формируется латентная инфекция. Показана высокая эффективность монотерапии рекомбинантными ин-терферонами при первичной инфекции и обоснована целесообразность комбинированной этиотропной терапии при лечении ХЭБВИ.

Ключевые слова: Эпштейна-Барр вирусная инфекция, дети, рекомбинантные интерфероны, индукторы эндогенного интерферона

Optimization of Treatment EBV Infectious Mononucleosis in Children

V. B. Kotlova, S. P. Kokoreva, A. V. Trushkina

Voronezh State Medical Academy named after N. N. Burdenko, Regional Children's Hospital №2, Voronezh, Russia

The paper presents the results of observation of 1 03 children aged from 1 0 months to 1 5 years with EBV-associated infectious mononucleosis (IM), determined in 32% by acute primary Epstein-Barr virus infection (AEBVI) and in 68% of cases by reactivation of chronic Epstein-Barr virus infection (CEBVI). Clinical and laboratory characteristics of the course, depending on the form of infection, were investigated. As a clinical outcome of infectious mononucleosis in patients with primary infection latent infection after a year is formed 5.8 times more often than in patients with chronic Epstein-Barr virus infection (CEBVI). The high efficiency of recombinant interferon monotherapy in patients with primary acute infection was recorded and the expediency of combined etiotropic therapy in the treatment of chronic Epstein-Barr virus infection was found out.

Keywords: Epstein-Barr virus infection, children, recombinant interferon, inductors of endogenous interferon

Контактная информация: Котлова Вероника Борисовна - к.м.н. ассистент каф. детских инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Воронежской государственной медицинской академии имени Н.Н.Бурденко»; 394024, Воронеж, ул. 45 Стрелковой дивизии, д. 64; (473) 237-29-50; kotlova.65@mail.ru Veronica Borisovna Kotlova — Candidate of Medical Science, assistant in the Chair of Infectious diseases of Voronezh State Medical Academy named after N.N.Burdenko; Address: Russia, 64, 45 Strelkovoy divisii street, Voronezh, 394024; Tel. (473) 237-29-50; kotlova.65@mail.ru

УДК 616.9:578.825.1 1-08

Согласно современным данным, ИМ является Традиционно считается, что у детей первого года жиз-полиэтиологичным заболеванием. В его возникновении, ни Эпштейна-Барр вирусная инфекция (ЭБВИ) не регист-помимо вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), традиционно счи- рируется, так как они защищены материнскими антитела-тавшегося возбудителем этой инфекции, принимают ми. До 3—5 лет первичная ЭБВИ часто протекает в субучастие другие герпесвирусы: цитомегаловирусы (ЦМВ), клинической форме или под маской ОРИ и поэтому вирусы простого герпеса 1 и 2 типа (ВПГ 1,2), вируса редко верифицируется [7—10]. Существует мнение, что герпеса человека 6 типа (ВГЧ 6типа), а также их ассоци- на долю первичной ЭБВИ, протекающей по типу ОРВИ ации [1—3]. Особенностью всех герпесвирусов является без специфической клинической симптоматики, прихо-их способность после первичного инфицирования пожиз- дится более 40% первичного инфицирования ВЭБ. Ин-ненно сохраняться в организме человека в виде латент- фекционный мононуклеоз составляет лишь 18% от всех ной инфекции, приравненной к «здоровому» носительст- случаев острой первичной инфекции [11]. ву, при снижении резистентности организма, активизиро- Внедрение в практическую медицину новых методов ваться, приводя к развитию различных патологических исследования с определением ДНК возбудителя и имму-состояний. Естественная восприимчивость человека к ноглобулинов различных классов, авидности антител, по-ВЭБ высока, он поражает 80—100% человечества, и зволяющих говорить о времени инфицирования и актив-первичное инфицирование происходит преимущественно ности инфекционного процесса, дало новый толчок ак-в детском возрасте [4]. Считается, что в семьях с низким тивному изучению ЭБВИ. Острая первичная инфекция социально-экономическим уровнем более чем у 50% де- подтверждается обнаружением в крови ДНК вируса тей инфицирование происходит до 3-х летнего возраста. (ПЦР+), VCA IgM и/или ЕА IgG, низкоавидных VCA IgG. Однако в такой экономически развитой стране как Япо- При реактивации хронической персистирующей инфек-ния уже к 3 годам оказывается инфицированным 70% ции в крови кроме ДНК вируса, IgM VCA и/или IgG к ЕА, детского населения. По результатам наших исследова- выявляются высокоавидные VCA IgG и/или EBNA IgG. ний, инфицированность ВЭБ организованных дошкольни- О формировании латентной ЭБВИ, которая является нор-ков города Воронежа составляет 79,3%. Женщины фер- мальным завершением иммунологического процесса у тильного инфицированы в 88%, а лица старше 30 лет в иммунокомпетентных людей и свидетельствует о «здоро-96,4% [5, 6]. вом носительстве», говорит наличие только высокоавид-

ных VCA IgG, которые сохраняются в крови человека всю жизнь. О хронической ЭБВИ вне обострения на момент обследования можно говорить при наличии у пациента в сыворотке крови кроме VCA IgG высокой авидности дополнительно EBNA IgG при отсутствии маркеров активности инфекции (ДНК, 1дМ VCA и/или ЕА IgG).

В педиатрии наиболее актуально изучение персисти-рующих форм инфекции, т.к. большинство пациентов с ХЭБВИ составляют категорию часто болеющих детей (ЧБД) [7, 9, 10, 12—14]. На сегодняшний день накоплено достаточно наблюдений, позволяющих говорить, что такая клиническая форма ЭБВИ как инфекционный моно-нуклеоз может быть проявлением не только острой первичной инфекции, но и реактивации ХЭБВИ.

Иммуносупрессирующее действие вирусов герпетической группы, в том числе и ВЭБ [7, 9, 15], объясняет включение в лечение ИМ иммунотропных препаратов. Наиболее широко в педиатрической практике используются препараты рекомбинантного интерферона а-2Ь (ВИФЕРОН, ООО «Ферон», Россия) в форме ректальных свечей. Интерфероны обладают противовирусными и иммуномодулирующими свойствами, обусловленными увеличением цитотоксической активности лимфоцитов и усилением фагоцитарной активности макрофагов. При применении Виферона отмечается повышение уровня секреторных иммуноглобулинов А класса и нормализация иммуноглобулина Е. Входящие в его состав антиокси-данты, такие как аскорбиновая кислота и а-токоферола ацетат, обеспечивают мембраностабилизирующий, регенерирующий и противовоспалительный эффект. Другой группой препаратов с иммунотропным действием, часто применяемых в терапии герпесвирусных инфекций, являются индукторы интерферонов, многие из которых не только стимулируют выработку эндогенных интерферо-нов, но и обладают дополнительными механизмами действия, тормозящими репликативную вирусную активность (инозин пранобекс производства «Тева Фармацевтические Лтд»). Эффективность этиотропной терапии при ЭБВИ достаточно хорошо изучена, однако до конца не отработаны подходы к терапии инфекционного мононуклеоза в зависимости от времени инфицирования детей. Поэтому целью нашего исследования явилось уточнение роли ВЭБ в структуре ИМ, а также изучение особенностей течения и эффективности терапии ВЭБ-ассоциирован-ного инфекционного мононуклеоза в зависимости от сроков инфицирования ребенка.

Материалы и методы исследования

Проведено комплексное обследование 177 детей с ИМ в возрасте от 6 месяцев до 15 лет, находящихся на лечении в инфекционном стационаре. Помимо комплексного обследования детей с целью уточнения этиологии ИМ и давности инфицирования определялись антитела в сыворотке крови методом ИФА к ВЭБ, ЦМВ, ВПГ-1,2 с определением авидности (тест-системы ООО «НПО «Диагностические системы» Нижний Новгород),

ПЦР крови с определением ДНК ВЭБ, ЦМВ, ВПГ-1,2, ВГЧ-6 с аналитической чувствительностью 400 копий/мл. Диагноз ИМ выставлялся на основании клинических проявлений заболевания, наличия типичных изменений со стороны периферической крови, в том числе и атипичных моно-нуклеаров (обнаружены у 56% больных), выявления ДНК возбудителя в сыворотке крови, и/или при обнаружении серологических маркеров активной инфекции.

Установлено, что ИМ был вызван вирусом Эпштей-на-Барр только у 103 пациентов (58,2%. У 10 детей (5,6%) диагностирован цитомегаловирусный ИМ, у 2(1,1%) — ИМ, вызванный вирусом герпеса человека ВГЧ 6 типа, у 54 (30,5%) — ИМ микст-герпесвирусной этиологии. В группе смешанных герпесвирусных инфекций лидировал ИМ, вызванный сочетанием ВЭБ и ЦМВ — 64,8% (35 человек). У 8 пациентов (4,5%) этологию ИМ уточнить не удалось.

В дальнейшем для изучения особенностей течения и эффективности терапии ВЭБ-ассоциированного ИМ под наблюдением находилось 103 ребенка с моноинфекцией в возрасте от 10 месяцев до 15 лет. Из них у 33 пациентов (32%) была диагностирована острая первичная ЭБВИ (ОЭБВИ). У 70 детей (68%) выявлена реактивация ХЭБВИ. Результат обследования крови методом ПЦР на момент поступления в стационар был положительным у 24 больных с ОЭБВИ (72,7%) и у 49 (70%) детей с реактивацией ХЭБВИ (р > 0,05). Большинство больных (77,7%) переносило ИМ в среднетяжелой форме, тяжелые случаи заболеваний составили 7,8%.

Лечение детей было комплексным и включало дезин-токсикационную, антибактериальную по показаниям (наличие гнойного тонзиллита, повышение уровня С-реактив-ного белка) и симптоматическую терапию. Иммунотроп-ную терапию — ВИФЕРОН в свечах в возрастной дозе в течение 10 дней получали 20 детей с ОЭБВИ и 28 пациентов с реактивацией ХЭБВИ. При ИМ, вызванном реактивацией ХЭБВИ, учитывая частое сохранение хронического процесса в исходе заболевания, кроме монотерапии препаратом ВИФЕРОН, нами проанализирована эффективность комбинированной терапии — ВИФЕРОН в сочетании с изопринозином (1 6 человек). Изопринозин назначался в дозе 50 мг/кг в сутки в 3—4 приема внутрь в течение 10 дней.

Так как все вирусы герпетической группы, к которой относится и ВЭБ, пожизненно персистируют в организме человека и способны давать реактивацию при снижении иммунологической реактивности, наблюдение за детьми, перенесшими ИМ, проводилось в течение года: через 3, 6, 9 месяцев — клинический осмотр, исследование общего и биохимического анализа крови, через 12 месяцев — для оценки исходов инфекции дополнительное обследование детей на маркерный профиль ЭБВИ.

Статистический анализ полученных результатов проводили на компьютере с использованием параметрических, непараметрических критериев. Для оценки существенности различий использовали критерии Стьюдента.

Таблица 1. Частота основных клинических симптомов ИМ при первичном инфицировании ВЭБ и реактивации ХЭБВИ

Клинические симптомы ОЭБВИ, n = 33 Реактивация ХЭБВИ, n = 70 Итого, n = 103

абс. % абс. % абс. %

Поражение ротоглотки 33 100 70 100 103 100

Поражение носоглотки 31 93,9 70 100 101 98,1

Увеличение л/у 33 100 64 91,4 97 94,2

Повышение температуры 30 90,9 67 95,7 97 94,2

Гепатомегалия 26 78,8 52 74,3 78 75,7

Спленомегалия 23 70 46 65,7 69 67

Гепатоспленомегалия 21 63,6 44 62,9 65 63

Экзантема 10 30,3 17 24,3 27 26,2

Астенический синдром 3 9,1 17 24,3* 20 19,4

*— отличия от показателей первой группы при р < 0,05

Таблица 2. Исходы инфекционного мононуклеоза в зависимости от формы ЭБВИ

Исходы ВЭБ-ассоциированного инфекционного мононуклеоза ОЭБВИ, n = 32 ХЭБВИ, n = 44 Итого, n = 76

абс. % % абс. % абс. %

Латентная ЭБВИ 17 53,1*** 4 9,1 21 27,6

Хроническая активная инфекция 2 6,3* 11 25,0 13 17,1

Хроническая неактивная инфекция 13 40,6* 29 65,9 42 55,3

* — достоверность различий показателей при р < 0,05; *** — достоверность различий показателей при р < 0,005

Полученные данные обработаны методом вариационной статистики. Математическая обработка выполнялась по стандартным статическим алгоритмам с применением лицензионных программных средств Microsoft Excel, входящих в состав пакета программ Microsoft Office 2003 для операционной системы Microsoft Windows ХР. Microsoft Excel представляет возможности обработки данных с помощью электронных таблиц, а также графическое представление результатов исследований в виде диаграмм и графиков.

Результаты и их обсуждение

У всех наблюдаемых пациентов ВЭБ-ассоци-ированный ИМ протекал типично. В период разгара заболевания наиболее часто регистрировалась лихорадка, лимфаденопатия, тонзиллит, аденоидит и гепатосплено-мегалия (табл. 1).

Клинические проявления ИМ в сравниваемых группах не отличались, за исключением астенического синдрома, который в 2,6 раза чаще формировался в периоде ре-

конвалесценции у детей с реактивацией ХЭБВИ. Особенностью детей с ОЭБВИ был двухволновый характер температурной кривой, который имел место у 18,2% больных против 2,9% среди детей с ХЭБВИ (р < 0,05) и, как правило, совпадал с развитием гнойного тонзиллита. Лимфаденопатия была представлена гиперплазией лимфатических узлов, преимущественно шейной группы. Гиперплазия лимфоузлов, расположенных в воротах печени по данным УЗИ органов брюшной полости, достоверно чаще встречалась у детей с реактивацией ХЭБВИ: 4,3 против 9,1% (р < 0,05).

Увеличение размеров печени сопровождалось цитолизом печеночных клеток у 18 больных с ОЭБВИ (54,5%) и 33 с реактивацией хронической (47,1%, р > 0,05). Максимальное повышение трансаминаз отмечалось к концу первой недели заболевания и составляло в среднем 2—3 нормы. Более высокие показатели АЛАТ регистрировались при ОЭБВИ: 137,4 ± 11,71 и 103,3 ± 11,08 и/л соответственно (р < 0,05). Больных с нарушением били-рубинового обмена не зарегистрировано.

Таблица 3. Сравнительная характеристика длительности клинических симптомов ИМ у детей в зависимости от вида терапии

Продолжительность клинических симптомов (дни) ОЭБВИ (комплексная терапия с интерферонами), п = 20 ХЭБВИ (комплексная терапия с интерферонами), п = 28 Группа контроля (базисная терапия), п = 16

Температура 6,1 ± 0,68 6,89 ± 0,6 7,56 ± 0,89

Интоксикация 9,95 ± 0,82 11,89 ± 0,65 12,13 ± 0,84

Заложенность носа 12,71 ± 0,86 12,5 ± 0,88 15,52 ± 1,48

Налеты в зеве 6,47 ± 0,54 5,46 ± 0,37* 6,71 ± 0,4

Гепатомегалия 13,59 ± 0,8* 12,86 ± 0,97** 16,4 ± 0,53

Спленомегалия 12,5 ± 1,15 12,65 ± 0,93 13,5 ± 1,61

* — достоверность различий показателей по сравнению с контрольной группой при р < 0,05; ** — достоверность различий показателей по сравнению с контрольной группой при р < 0,01

Таблица 4. Сравнительная характеристика длительности клинических симптомов ИМ у детей с реактивацией ХЭБВИ в зависимости от вида терапии

Продолжительность клинических симптомов (дни) Монотерапия, п = 28 Комбинированная терапия, п = 16 Группа сравнения (базисная терапия), п = 16

Температура 6,89 ± 0,6 5,44 ± 0,59* 7,44 ± 0,75

Интоксикация 11,89 ± 0,65 9,0 ± 0,78* 11,88 ± 0,84

Заложенность носа 12,5 ± 0,88 8,88 ± 0,44* 11,93 ± 1,21

Налеты в зеве 5,46 ± 0,37* 5,54 ± 0,31* 6,5 ± 0,34

Гепатомегалия 12,86 ± 0,97** 14,31 ± 0,87* 16,4 ± 0,53

Спленомегалия 12,65 ± 0,93 13,13 ± 0,99 13,5 ± 2,62

* — достоверность различий показателей по сравнению с контрольной группой при р < 0,05; ** — достоверность различий показателей по сравнению с контрольной группой при р < 0,01

Изменения периферической крови в обеих группах характеризовались умеренным лейкоцитозом 14,68 ± ± 0,75 х 109/л лимфомоноцитарного характера и наличием атипичных мононуклеаров, количество которых варьировало от 4 до 36% и не имело достоверных отличий при острой и реактивации ХЭБВИ.

Диспансеризация детей, перенесших ВЭБ-ассоцииро-ванный ИМ, показала, что через год после первичного инфицирования ВЭБ более чем у половины детей сформировалась латентная инфекция, активная ХЭБВИ диагностировалась только у 6,3%. У пациентов с ИМ, обусловленным реактивацией ХЭБВИ, «здоровое носительст-во» составило всего 9,1%, а у каждого четвертого ребенка имел место активный хронический процесс (р < < 0,005) (табл. 2).

Количество ЧБД в исходе ИМ при остром первичном инфицировании увеличилась с 15,2 до 25% (р > 0,05), а при реактивации хронической инфекции — с 34,3 до 56,8% (р < 0,05).

При анализе регресса клинических проявлений ИМ выявлена убедительная тенденция к более быстрому купированию всего симптомокомплекса заболевания при дополнительном включении препаратов интерферона в состав базисной терапии как при острой первичной ЭБВИ, так и при реактивации хронической (табл. 3).

Однако отдаленные результаты применения при ИМ интерферонотерапии оказались значительно лучше в исходе ОЭБВИ. Так, в исходе ОЭБВИ только у 5% детей выявлялись маркеры активной хронической ЭБВИ, а группа ЧБД увеличилась с 15 до 25%, преимущественно за счет детей, не получавших иммунотропную терапию. Через год после перенесенного ИМ, вызванного реактивацией ХЭБВИ, латентная инфекция не сформировалась. У каждого третьего переболевшего (35,7%) сохранялись лабораторные признаки активности хронического процесса. Количество детей, склонных к повторным острым респираторным заболеваниям, увеличилось в 2 раза (с 34,3 до 71,4%). Одновременное назначение рекомбинантного интерферона и индуктора интерферона при реактивации

ХЭБВИ привело к достоверному сокращению продолжительности практически всех клинических проявлений ИМ (табл. 4).

В ходе диспансерного наблюдения через год при применении комбинированной этиотропной терапии «здоровое носительство» зарегистрировано у каждого четвертого пациента, а маркеры активного инфекционного процесса сохранялись только у 6,2% детей (р < 0,05), группа ЧБД не изменилась.

Помимо оценки эффективности терапии от формы ЭБВИ, нами была проанализирована эффективность противовирусной терапии в зависимости от репликатив-ной активности ВЭБ на момент ее применения (ПЦР+ крови). Оказалось, что при ОЭБВИ формирование исходов инфекции в катамнезе и частота ОРВИ не зависели от наличия ДНК возбудителя в крови на момент применения иммунотропной терапии. Так, через год после перенесенного ИМ доля детей с латентной формой инфекции составила при ПЦР+ и при ПЦР- 54,2 и 50%, с хронической активной 4,2 и 12,5% соответственно (р > 0,05). Каждый четвертый ребенок независимо от ПЦР крови вошел в группу ЧБД. Вероятно, это связано с тем, что при первичном инфицировании даже при отрицательных результатах ПЦР сыворотки крови, имеет место репликативная активность вируса, что не всегда фиксируется данными лабораторного обследования из-за ограничений аналитической чувствительности метода.

При ИМ, вызванном реактивацией ХЭБВИ, этиотроп-ная терапия при наличии лабораторно подтвержденной репликации вируса способствовала формированию более благоприятных исходов инфекции. Только при наличии ДНК ВЭБ в сыворотке крови в 12,5% случаев сформировалось «здоровое носительство», а хроническая активная инфекция регистрировалась всего у 9,4% детей. Частота ОРВИ в течение года у этих детей не изменилась. При отрицательных результатах ПЦР крови на момент лечения у 66,7% детей в течение года сохранялись маркеры активности процесса (р < 0,05), латентная инфекция не формировалось и все они составили группу ЧБД. Можно предположить, что при реактивации ХЭБВИ к моменту разгара клинических проявлений инфекционного моно-нуклеоза виремия сохраняется не всегда, что значительно снижает эффективность противовирусной терапии.

Выводы

Наиболее частым возбудителем инфекционного мононукпеоза у детей остается ВЭБ как при первичном инфицировании, так и в результате реактивации персис-тирующей инфекции. Инфекционный мононуклеоз, обусловленный реактивацией инфекции, встречается в 2 раза чаше, чем при первичном инфицировании. Диагностически значимые клинические проявления ИМ не зависят от формы инфекции, но в исходе первичного инфицирования в 5,8 раза чаще, чем при реактивации хронической персистирующей инфекции формируется латентная форма, приравненная к «здоровому носительству». Диффе-

Лечение и профилактика широкого спектра вирусных и вирусно-бактериальных инфекций (ОРИ, в том числе грипп, герпесвирусные и урогенитальные инфекции, вирусные гепатиты В, С и Р).

БЛОКИРУЕТ

размножение вируса

ЗАЩИЩАЕТ

здоровые клетки от заражения

ВОССТАНАВЛИВАЕТ

баланс иммунной системы

РАЗРЕШЕН детям с первых дней жизни и будущим мамам с 14 недели беременности

СОЧЕТАЕТСЯ с другими противовирусными и антибактериальными препаратами

J

J

&

&

* ВИФЕРОН

PN 001142/02 P N 000017/01 © Виферон Суппозитории

фврон I (489)1933060 I viferon.su

ренцировать первичную инфекцию от реактивации хронического процесса позволяют только данные комплексного лабораторного обследования. Включение рекомбинантного интерферона (ВИФЕРОН) в состав комплексной терапии ВЭБ-ассоциированного ИМ не только облегчает течение острого периода болезни, но и увеличивает долю детей с латентной инфекцией в исходе заболевания. При реактивации хронической ЭБВИ и наличии в сыворотке крови ДНК вируса целесообразно дополнительное использование индукторов интерферона, что значительно повышает эффективность терапии в отношении отдаленных исходов заболевания.

Литература/References:

1. Карпухина О.А. Дифференциально-диагностические особенности мононуклеозоподобного синдрома у детей / О.А. Карпухина, Л.В. Крамарь, А.А. Арова // Журнал инфектологии. — 2012. — Т 4, №4. — С. 72—73.

Karpuhina O.A. Differentsialno-diagnosticheskie osobennosti mononukleozopodobnogo sindroma u detey [Differential diagnostic features of similar to mononucleosis syndrome in children] / O.A. Karpuhina, L.V. Kramar, A.A. Arova // Zhurnal Infektologii. — 2012. — T 4, №4. — S. 72—73. (In Russ).

2. Feigin and Cherry te x tbook of pediatric infectious diseases, 6-th Edition. Vol.2 / R.D. Feigin [et all.].- 2009. — P. 2043—2071.

3. Баранова И.П. Клинические особенности инфекционного мононуклеоза в зависимости от возраста и этиологии заболевания / И.П. Баранова, Д.Ю. Курмаева, О.Н.Лесина // Детские инфекции. — 2010. — № 4. — С. 25—28.

Baranova I.P. Klinicheskie osobennosti infektsionnogo mononukleo-za v zavisimosti ot vozrasta i etiologii zabolevaniya [Clinical features of infectious mononucleosis, depending on the age and the etiology of the disease]/I.P. Baranova, D.Yu. Kurmaeva, O.N.Lesi-na // Detskie Infektsii. — 2010. — № 4. — S. 25—28. (In Russ).

4. Кускова Т.К. Семейство герпесвирусов на современном этапе / Т.К. Кускова, Е.Г. Белова // Лечащий врач. — 2004. — №5 — С. 6—11.

Kuskova T.K. Semeystvo gerpesvirusov na sovremennom etape [The family of herpes viruses at the present stage] / T.K. Kuskova, E.G. Belova // Lechaschiy Vrach. — 2004. — №5 — S. 6—11. (In Russ).

5. Кокорева С.П. Инфицированность герпесвирусами дошкольников организованных детских коллективов / С.П. Кокорева Н.П. Куприна, В.Б. Котлова // Сб. науч. работ к 50-летию инфекционного отделения МОНИКИ «Современные технологии в диагностике, лечении и профилактике инфекционных болезней у детей». — М.: 2008. — С.101—104.

Kokoreva S.P. Infitsirovannost gerpesvirusami doshkolnikov organi-zovannyih detskih kollektivov [Herpes virus infection in preschool children organized children's groups ] / S.P. Kokoreva N.P. Kupri-na, V.B. Kotlova / / Sb. nauch. rabot k 50-letiyu infektsionnogo ot-deleniya MONIKI «Sovremennyie tehnologii v diagnostike, lechenii i profilaktike infektsionnyih bolezney u detey». — M.: 2008. — S.101—1 04. (In Russ).

6. Котлова В.Б. Эпштейна-Барр вирусная инфекция и беременность [Электронный журнал] / В.Б. Котлова, С.П. Кокорева, А.В. Макарова // Вестник новых медицинских технологий. — Режим доступа: http //www.tula.ru/ VNMT/ Bulletin/E201 3-1/ 4324/.

Kotlova V.B. Epshteyna-Barr virusnaya infektsiya i beremennost [Ep-stein-Barr virus infection and pregnancy] [Elektronnyiy zhurnal] / V.B. Kotlova, S.P. Kokoreva, A.V. Makarova / / Vestnik novyih med-itsinskih tehnologiy. — Rezhim dostupa: http // www.tula.ru / VNMT/ Bulletin/E201 3-1/4324/. (In Russ).

7. Бабаченко И.В., Левина А.С., Седенко О.В. и др. Возрастные особенности и оптимизация диагностики хронических герпесвирусных инфекций у часто болеющих детей // Детские инфекции. — 2010. — №3.— С. 7—10.

Babachenko I.V., Levina A.S., Sedenko O.V. et al. Age features and optimization of diagnosis of chronic herpes infections in sickly children// Detskie Infektsii [Children,s infections]. — 2010. — №3.— P. 7—10. (In Russ).

8. Кокорева С.П. Смешанные ОРИ у детей / С.П. Кокорева, Л.А.Сахарова, Е.В. Аралова // Проблемы восстановительной медицины. — Воронеж: 2009. — Выпуск 8, Т.1. — С. 36—38. Kokoreva S.P. Smeshannyie ORI u detey. [Mixed acute respiratory infections in children] / S.P. Kokoreva, L.A.Saharova, E.V. Aralova // Problemyi Vosstanovitelnoy Meditsinyi. — Voronezh: 2009. — Vyi-pusk 8, T.1. — S. 36—38. (In Russ).

9. Левина А.С., Бабаченко И.В. Персистирующие инфекции у часто и длительно болеющих детей, возможности этиопатогенетической терапии / / Детские инфекции. — 2014. — №4.— С. 41—45.

Levina A.S., Babachenko I.V. Persistent infections in frequently and chronically ill children, the possibility of etiopathogenetic therapy // Detskie Infektsii [Children,s infections]. — 2014. — №4.— P. 41 — 45. (In Russ).

10. Боковой А.Г. Герпесвирусные инфекции у детей — актуальная проблема современной клинической практики // Детские инфекции. — 2010. — №2.— С. 3—7.

Bokovoy A.G. Herpesvirus infection in children - an actual problem of modern clinical practice // Detskie Infektsii [Children,s infections]. — 2010. — №2. — P. 3—7. (In Russ).

11. Li Z.Y. Epstein-Barr virus infected children / Z.Y. Li, J.G. Lou, J. Chen // Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2004. — V. 42, № 1. — P. 20—22.

12. Симовaньян Э.Н. Клинико-иммунологические особенности и эффективность лечения Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей различных возрастных групп / Э.Н. Симовaньян, В.Б. Денисенко, А.В.Григорян // Журнал инфектологии. Приложение. 2011. — Т. 3, №3. — С. 92.

Simovanyan E.N. Kliniko-immunologicheskie osobennosti i effek-tivnost lecheniya Epshteyna-Barr virusnoy infektsii u detey ra-zlichnyih vozrastnyih grup [Clinical and immunological features and the effectiveness of treatment Epstein-Barr virus infection in children of different age groups] / E.N. Simovanyan, V.B. Denisenko, A.V. Grigoryan // Zhurnal Infektologii. Prilozhenie. 2011. — T. 3, №3. — S. 92 (In Russ).

13. Куприна Н.П. Современные подходы к лечению часто болеющих детей / Н.П. Куприна, С.П. Кокорева, Л.В. Семенченко // Журнал теоретической и практической медицины. — 2006. — Т.4. №2. — С.219—223.

Kuprina N.P. Sovremennyie podhodyi k lecheniyu chasto boley-uschih detey. [Modern approaches to the treatment of frequently ill children] / N.P. Kuprina, S.P. Kokoreva, L.V Semenchenko // Zhurnal Teoreticheskoy i Prakticheskoy Meditsinyi. — 2006. — T.4. №2. — S.219—223. (In Russ).

14. Куприна Н.П. Часто болеющие дети и проблемы их реабилитации / Н.П. Куприна, С.П. Кокорева, Л.В. Семенченко // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007, №4, С.45—49. Kuprina N.P. Chasto boleyuschie deti i problemyi ih reabilitatsii. [Frequently ill children and their rehabilitation] / N.P. Kuprina, S.P. Kokoreva, L.V. Semenchenko // Epidemiologiya i Infektsionnyie Bolezni. 2007, №4, S.45—49. (In Russ).

15. Значение маркеров герпетических вирусов для оценки состояния здоровья детей / Егорова Н.Ю. и др. // Детские инфекции. — 2008. — №2. — С.16—21.

Znachenie markerov gerpeticheskih virusov dlya otsenki sostoyani-ya zdorovya detey [The value of herpes viruses markers in assessing the state of children's health] / Egorova N.Yu. i dr. // Detskie Infektsii. — 2008. — №2. — S.16—21. (In Russ).