КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МОДУЛИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ ТАУ-БЕЛКА

1. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-50 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8 последовательных азотистых оснований согласно любой из последовательностей азотистых оснований из SEQ ID NO: 20-2565, при этом последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 90% комплементарна SEQ ID NO: 1.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой гэпмер.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или 100% комплементарна SEQ ID NO: 1.
4. Соединение по п.1, состоящее из одноцепочечного модифицированного олигонуклеотида.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь, и при этом необязательно (а) по меньшей мере одна модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь; или (b) по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированное азотистое основание, и при этом необязательно модифицированное азотистое основание представляет собой 5-метилцитозин.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что по меньшей мере один нуклеозид модифицированного олигонуклеотида содержит модифицированный сахар, при этом необязательно (а) по меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар; или (b) по меньшей мере один модифицированный сахар содержит 2'-O-метоксиэтильную группу или 2'-O-метильную группу.
1
6
1
6
8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что бициклический сахар содержит химический мостик между 2' и 4' позициями сахарного 4'-CH2-N(R)-O-2' мостика, причем R независимо выбран из Н, C-С алкила и C-С алкокси.
9. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что по меньшей мере один химический мостик представляет собой:
(a) 4'-CH(R)-O-2' и где R представляет собой метил;
(b) 4'-CH(R)-O-2' и где R представляет собой Н; или
(c) 4'-CH(R)-O-2' и где R представляет собой -СН2-О-СН3.
10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере один нуклеозид модифицированного олигонуклеотида содержит сахарный суррогат, при этом необязательно по меньшей мере один сахарный суррогат представляет собой морфолино или пептидную нуклеиновую кислоту.
11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что по модифицированный олигонуклеотид содержит:
a) 5'-крыло, содержащее от 1 до 6 нуклеозидов, и при этом каждый нуклеозид 5'-крыла содержит модифицированный сахар;
3'-крыло, содержащее от 1 до 6 нуклеозидов, и при этом каждый нуклеозид 3'-крыла содержит модифицированный сахар; и
гэп, содержащий от 8 до 15 нуклеозидов, и при этом каждый нуклеозид гэпа представляет собой дезоксинуклеозид;
b) гэп, состоящий из 10 связанных дезоксинуклеозидов;
5'-крыло, состоящее из 5 связанных нуклеозидов; и
3'-крыло, состоящее из 5 связанных нуклеозидов;
причем гэп располагается между 5'-крылом и 3'-крылом, и при этом каждый нуклеозид каждого крыла содержит модифицированный сахар;
c) гэп, состоящий из 9 связанных дезоксинуклеозидов;
5'-крыло, состоящее из 5 связанных нуклеозидов; и
3'-крыло, состоящее из 5 связанных нуклеозидов;
причем гэп располагается между 5'-крылом и 3'-крылом, и при этом каждый нуклеозид каждого крыла содержит модифицированный сахар;
d) гэп, состоящий из 7 связанных дезоксинуклеозидов;
5'-крыло, состоящее из 5 связанных нуклеозидов; и
3'-крыло, состоящее из 6 связанных нуклеозидов;
причем гэп располагается между 5'-крылом и 3'-крылом, и при этом каждый нуклеозид из каждого крыла содержит модифицированный сахар;
e) гэп, состоящий из 8 связанных дезоксинуклеозидов;
5'-крыло, состоящее из 5 связанных нуклеозидов; и
3'-крыло, состоящее из 5 связанных нуклеозидов;
причем гэп располагается между 5'-крылом и 3'-крылом, и при этом каждый нуклеозид из каждого крыла содержит модифицированный сахар;
f) гэп, состоящий из 8 связанных дезоксинуклеозидов;
5'-крыло, состоящее из 4 связанных нуклеозидов; и
3'-крыло, состоящее из 6 связанных нуклеозидов;
причем гэп располагается между 5'-крылом и 3'-крылом, и при этом каждый нуклеозид из каждого крыла содержит модифицированный сахар; или
g) гэп, состоящий из 8 связанных дезоксинуклеозидов;
5'-крыло, состоящее из 6 связанных нуклеозидов; и
3'-крыло, состоящее из 4 связанных нуклеозидов;
причем гэп располагается между 5'-крылом и 3'-крылом, и при этом каждый нуклеозид из каждого крыла содержит модифицированный сахар.
12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение содержит группу конъюгата.
13. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-12 и по меньшей мере один из фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.
14. Композиция по п. 13, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый разбавитель представляет собой фосфатный буфер (PBS).
15. Композиция по п. 13, отличающаяся тем, что модифицированный олигонуклеотид соединения представляет собой соль.
16. Композиция по п. 13, отличающаяся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой соль.
17. Композиция по п. 15, отличающаяся тем, что соль представляет собой соль натрия.
18. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что соль представляет собой соль натрия.
19. Применение соединения по любому из пп. 1-12 для терапии.
20. Применение соединения по любому из пп. 1-12 для лечения нейродегенеративного заболевания, расстройства или состояния, при этом нейродегенеративное заболевание, расстройство или состояние необязательно выбрано из таупатии, болезни Альцгеймера, лобно-височной деменции (ЛВД), ФТДП-17, прогрессирующего надъядерного паралича (ПНП), хронической травматической энцефалопатии (ХТЭ), кортикобазальной ганглиозной дегенерации (КГД), эпилепсии или синдрома Драве.
21. Применение по п. 19, отличающееся тем, что введение соединения предотвращает, лечит, улучшает или замедляет прогрессирование тау-сопутствующего заболевания, расстройства или состояния.