МЕТОД СКРИНИНГА НИЗКОЙ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ У ЖЕНЩИН СО ВТОРИЧНОЙ АМЕНОРЕЕЙ
METHOD FOR LOW BONE MINERAL DENSITY SCREENING IN FEMALES SUFFERING FROM SECONDARY AMENORRHEA

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к разделам гинекология и эндокринология, и предназначено для неинструментальной оценки состояния костной ткани у женщин со вторичной неятрогенной аменореей (а именно пациенток в возрасте 18-39 лет, с функциональной гипоталамической аменореей либо преждевременной недостаточностью яичников, не получавших заместительной терапии препаратами половых гормонов как минимум в течение последних 6 месяцев).
Остеопороз - многофакторное заболевание, характеризующееся низкой минеральной плотностью костной ткани (МГЖ) и микроархитектурными нарушениями, что приводит к потере прочности костной ткани и увеличению риска переломов [WHO, 1994]. Низкотравматичные переломы являются наиболее важными последствиями остеопороза, приводящими к инвалидизации, повышенной заболеваемости и смертности [Лесняк О.М., 2009]. Среди жителей Европы у одной трети/половины женщин отмечается хотя бы один остеопоротический перелом в течение жизни [Kanis JA, 2000]. По данным денситометрии распространенность остеопороза в Российской Федерации составляет 30,5-33,1% женщин в возрасте 50 лет и старше [Михайлов Е.Е. и соавт., 1998].
Большинство исследований костной ткани на фоне дефицита половых гормонов посвящено женщинам в пери- и постменопаузе [Сметник В.П., 2006; Юренева С.В., 2012]. Крайне важной представляется оценка состояния костной ткани у молодых женщин с дефицитом эстрогенов (аменореей).
Вторичная аменорея (отсутствие менструаций более 6 месяцев) развивается у 3-5% женщин репродуктивного возраста [Santoro N, 2011] и встречается в 8-10% в структуре женского бесплодия. У большинства женщин с увеличением длительности аменореи наблюдаются нарушения липидного обмена и высокие темпы снижения МПК (от 3 до 14% в год), что сопровождается повышением риска переломов позвоночника и дистальных отделов лучевой кости [Solomon CG, 2002; Riggs, 1986]. Следовательно, эти женщины составляют особую группу риска по развитию низкотравматичных переломов и тяжелого остеопороза после достижения среднестатистического возраста наступления менопаузы.
«Золотым стандартом» диагностики постменопаузального остеопороза является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (остеоденситометрия), а именно Т-критерий ≤-2,5 в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра. Оценка состояния МПК у женщин до наступления менопаузы проводится по Z-критерию [ISCD, 2013]. Однако приборы для данного дорогостоящего исследования доступны лишь в крупных медицинских центрах.
Анализ данных остеоденситометрии у женщин с различными формами аменореи позволил выявить значительную распространенность низкой минеральной плотности кости: до 52% пациенток при оценке по Z-критерию и 75% по Т-критерию, а также низкотравматичных переломов (до 17%) [Гависова А.А., 2007; Бурдули А.Г., 2012]. Это подтверждает значимость оценки состояния плотности костной ткани для проведения своевременной профилактики последующего снижения МПК, переломов и/или выбора оптимальных видов, доз, режимов и длительности патогенетической терапии с учетом формы аменореи, а также перед решением вопроса о проведении программы ЭКО данной категории пациенток и лактации.
Согласно данным мировой литературы, особую роль в условиях эстроген-дефицита, в том числе в аспекте состояния костной ткани, играет жировая ткань. В ней экспрессируется фермент ароматаза, необходимый для локальной конверсии андрогенов в эстрогены. Более того, похудание и недостаточная масса тела являются одним из этиопатогенетических звеньев некоторых форм аменореи.
Показано, что жировая и костная ткань имеют взаимосвязи на многих уровнях. Остеобласты (основные клетки, ответственные за процесс костеобразования) и адипоциты костного мозга имеют общий предшественник - мезенхимальную стволовую клетку [Kim М, 2012]. В костном мозге адипоциты и их предшественники играют важную роль в регуляции функции остеобластов. Они экспрессируют ароматазу и ряд факторов, играющих важную роль в дифференцировке и/или функции остеобластов [Kawai М, 2012]. Жировая ткань синтезирует ряд активных веществ, влияющих на костное ремоделирование. Например, цитокины оказывают прямое воздействие на костную ткань; адипокины, которые, влияя на ядра гипоталамуса, изменяют симпатические импульсы на кость; а также паракринные эффекты на прилежащие костные клетки [Sadie-Van Gijsen Н., 2013].
Данные о различной распространенности низкой МПК на фоне эстроген-дефицита у женщин в постменопаузе и в пременопаузе при различных формах аменореи, а также социально-экономические последствия низкотравматичных переломов в течение жизни и невозможность своевременного проведения остеоденситометрии всем пациенткам с эстроген-дефицитом (экономические факторы и техническое обеспечение) обосновывает необходимость разработки методов скрининга низкой МПК, с учетом имеющихся известных факторов риска. Это имеет фундаментальное значение для реализации эффективных стратегий диагностики, профилактики и/или лечения данного состояния и соответствующих осложнений. Тем не менее, данных о неинструментальных методах скрининга низкой МПК у женщин со вторичной аменореей в доступной нам литературе не найдено.
В наше исследование вошли 109 женщин в возрасте 18-39 лет со вторичной аменореей - 55 пациенток с преждевременной недостаточностью яичников и 54 - с функциональной гипоталамической аменореей (вторичной гипогонадотропной аменореей). Это наиболее распространенные в популяции формы вторичной аменореи, которые могут быть связаны со снижением МПК. Гиперпролактинемии, хирургические и другие ятрогенные формы аменореи не входили в исследование. Все включенные пациентки не получали препаратов заместительной терапии половыми гормонами минимум 6 месяцев до исследования.
Были проведены основные клинические, гормональные, биохимические исследования, а также измерение минеральной плотности костной ткани (МПК). Измерение МПК проводили методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии в области поясничного отдела позвоночника (L1-L4) и проксимального отдела бедренных костей (femoral neck, total femur) на рентгеновском костном денситометре GE «Lunar» (США). Оценка МПК у всех пациенток проводилась по Z-критерию.
2
Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по формуле ИМТ=масса тела (кг)/(рост (м)). Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывался по формуле КА=(общий ХС-ЛПВП)/ЛПВП, где ХС - холестерин (ммоль/л), ЛПВП - липопротеины высокой плотности (ммоль/л). Данные биохимические показатели определялись фотометрическими и турбидиметрическими методами на автоматических анализаторах ВА-400, А-25 (Biosystems, Испания) с использование реагентов производства Biosystems (Испания).
Низкая МПК в поясничном отделе позвоночника была обнаружена у 48,2% (n=26) пациенток с функциональной гипоталамической аменореей и 23,6% (n=13) пациенток с преждевременной недостаточностью яичников. Низкая МПК в шейке бедра была обнаружена у 5,6% (n=3) пациенток с функциональной гипоталамической аменореей, все случаи сопровождались низкой МПК в поясничном отделе позвоночника. Следовательно, был сделан вывод, что именно Z-критерий≤-2,0 в поясничном отделе позвоночника является основным ориентиром для постановки диагноза «низкая минеральная плотность костной ткани» у женщин данной категории. У 12,8% пациенток были выявлены низкотравматичные переломы в анамнезе: у 16,7% с функциональной гипоталамической аменореей (n=9); у 9% с преждевременной недостаточностью яичников (n=5).
2
2
В зависимости от показателей МПК в поясничном отделе позвоночника пациентки были разделены на 2 группы: 39 пациенток с низкой МПК (35,8%) и 70 пациенток с нормальной МПК (64,2%). В группе пациенток с низкой МПК средняя длительность аменореи была достоверно больше (p=0,0003) и коэффициент атерогенности достоверно выше (p<0,05), чем в группе пациенток с нормальной МПК. Также была выявлена умеренная положительная корреляционная зависимость между МПК (г/см) в поясничном отделе позвоночника и ИМТ (кг/м) (r=0,432, p=0,001). С помощью бинарной логистической регрессии было построена модель для оценки вероятности наличия низкой МПК у данной категории женщин.
Задача изобретения - оптимизация диагностики низкой минеральной плотности костной ткани у женщин со вторичной аменореей путем разработки широкодоступного недорогостоящего метода скрининга для формирования групп риска, которым показано проведение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии.
2
Поставленная задача решается способом расчета вероятности наличия низкой минеральной плотности костной ткани по формуле, включающей в себя данные анамнеза {длительность аменореи, лет), клинические данные (индекс массы тела, кг/м) и данные дополнительных методов исследования (коэффициент атерогенности).
Целью настоящего изобретения является разработка патогенетически обусловленного неинструментального метода определения вероятности наличия низкой минеральной плотности костной ткани у женщин со вторичной аменореей.
Практически способ осуществляют следующим образом:
Вероятность (P) низкой МПК определяется по формуле:
ДА - длительность аменореи в годах,
ИМТ - индекс массы тела (Формула 3);
КА - коэффициент атерогенности (Формула 4)
Индекс массы тела вычисляется по формуле:
Коэффициент атерогенности определяется следующим образом:
, где
ХС - холестерин (ммоль/л),
ЛПВП - липопротеины высокой плотности (ммоль/л).
На основании полученных результатов определяется группа риска, к которой относится пациентка (рис. 1):
1) При у>0 вероятность наличия низкой МПК составляет более 50% (чувствительность 61,3%, специфичность 84,6% (рис. 2), прогностическая ценность положительного результата 70,4%) - данные пациентки относятся к группе высокого риска низкой МПК, им показано проведение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии;
2) При у<-1,0 вероятность наличия низкой МПК составляет менее 25% (чувствительность 87,1%, специфичность 53,8% (рис. 2), прогностическая ценность отрицательного результата 87,5%) - данные пациентки относятся к группе низкого риска, при назначении этиопатогенетической терапии основного заболевания им не показано проведение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии в течение ближайших 3-5 лет;
3) При -1,0≤у≤0 вероятность наличия низкой МПК составляет от 25% до 50% - данные пациентки относятся к группе среднего риска, проведение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии возможно отсрочить на усмотрение специалиста, в зависимости от наличия или отсутствия других факторов риска (в том числе низкотравматичных переломов в анамнезе, дефицита массы тела, недостаточности витамина Д, повышения уровней маркеров костного обмена и др.).
Клинический пример №1
Больная Ю., 21 год. Обратилась с жалобами на отсутствие самостоятельных менструаций в течение 4-х лет.
Из анамнеза: Менархе в 13 лет, менструальный цикл установился сразу, по 5-7 дней через 28-30 дней. В 17 лет на фоне стресса (вступительные экзамены в ВУЗ) прекратились самостоятельные менструации, через полгода обратилась в ж/к по месту жительства, где был назначен комбинированный контрацептивный препарат. На фоне терапии данным препаратом отмечалась ежемесячная закономерная менструальноподобная реакция (ЗМПР). Однако пациентка принимала препарат нерегулярно, последние 9 месяцев лечение не проводилось (самостоятельные менструации отсутствовали).
У мамы перелом правой малоберцовой кости при значительной травме. Студентка, не курит, нерегулярная физическая активность (бассейн 2 р/мес), молочные продукты потребляет регулярно, препараты кальция и витамина Д не принимает. Из перенесенных заболеваний - в детстве краснуха, ветряная оспа. Половая жизнь с 18 лет, беременностей не было. Переломов не было, жалоб со стороны костной системы не было.
2
Status praesens: Вес 54 кг, рост 171 см, ИМТ 18,5 кг/м. При гинекологическом осмотре отмечено уменьшение размеров матки. Данные лабораторных исследований: ФСГ - 2,2 МЕд/л (↓), ЛГ - 0,9 МЕд/л (↓), Прл - 145 мМЕ/л (N), ТТГ - 1,8 мМЕ/л (N), эстрадиол - 100 ммоль/л (↓); холестерин - 5,93 ммоль/л (↑), ЛПВП - 1,32 ммоль/л (N), ЛПНП - 3,23 ммоль/л (N), коэффициент атерогенности - 3,5 (N). УЗИ: матка 3,7×2,2×3,9 см, М-Эхо 4 мм, пр. яичник - 37×21 мм, лев. яичник - 37×30 мм, со множественными мелкими фолликулами по периферии и в строме. МРТ головного мозга - без особенностей.
По формуле рассчитан показатель:
у=2,67+0,22*ДА-0,29*ИМТ+0,74*КА=2,67+0,22*4-0,29*18,5+0,74*3,5=0,78, что соответствует группе высокого риска низкой МПК.
-у
Вероятность, рассчитанная по формуле Р=1/(1+е), составила 68%.
Был поставлен диагноз: Вторичная гипогонадотропная аменорея.
Назначено дообследование: остеоденситометрия, определение уровня кальция и витамина Д.
По результатам остеоденситометрии Z-критерий в поясничном отделе позвоночника (L1-L4) составил - 2,9; в шейке бедра - 1,7, что соответствует диагнозу низкая МПК в поясничном отделе позвоночника. Уровень витамина Д3 (25OH) - 8 нг/мл (дефицит), кальций - 2,4 ммоль/л (N).
Заключительный диагноз: Вторичная гипогонадотропная аменорея. Низкая минеральная плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника. Дефицит витамина Д.
Рекомендовано: двуфазная заместительная терапия половыми гормонами, колекальциферол; сбалансированное питание, контрольная остеоденситометрия через 1 год.
Клинический пример №2
Больная Н., 26 лет. Обратилась с жалобами на отсутствие самостоятельных менструаций в течение 3-х лет, «приливы» жара.
Из анамнеза: Менархе в 14 лет, менструальный цикл установился сразу, менструации по 5 дней через 26-29 дней, периодически отмечала задержки менструаций до 1-2-х мес. В 23 года прекратились самостоятельные менструации появились периодические ощущения «приливов» жара, через 7-8 месяцев обратилась к гинекологу, была назначена двуфазная заместительная терапия половыми гормонами. На фоне терапии данным препаратом отмечалась ежемесячная ЗМПР. Пациентка самостоятельно отменила препарат около года назад, менструации отсутствовали, усилились «приливы».
У мамы менопауза наступила в 50 лет. Работает менеджером, не курит, физическая активность - йога 1 р/нед., молочные продукты потребляет регулярно, препараты кальция и витамина Д принимает периодически. Из перенесенных заболеваний - в детстве краснуха, ветряная оспа, частые ангины. Половая жизнь с 18 лет, беременностей не было. Переломов не было, жалоб со стороны костной системы нет.
2
Status praesens: Вес 62 кг, рост 167 см, ИМТ 22,2 кг/м. Гинекологический осмотр: без особенностей. Данные лабораторных исследований: ФСГ - 84,3 МЕд/л (↑), ЛГ - 16,1 МЕд/л (↑), Прл - 224 мМЕ/л (N), ТТГ - 1,3 мМЕ/л (N), эстрадиол - 82 пмоль/л (↓), АМГ - 0,07 (↓) нг/мл; холестерин - 4,15 ммоль/л (N), ЛПВП - 1,64 ммоль/л (N), ЛПНП - 1,77 ммоль/л (N), коэффициент атерогенности - 1,5 (↓), витамин Д3 (25OH) - 32 нг/мл (N), кальций - 2,5 ммоль/л (N). УЗИ: матка 4,5×3,5×5,0 см, М-Эхо 3 мм, пр. яичник - 43×32×37 мм, лев. яичник - 37×30×33 мм, содержит 2 фолликула.
По формуле рассчитан показатель:
у=2,67+0,22*ДА-0,29*ИМТ+0,74*КА=2,67+0,22*3-0,29*22,2+0,74*1,5=-1,99, что соответствует группе низкого риска низкой МПК.
-у
Вероятность, рассчитанная по формуле Р=1/(1+е), составила 12%.
Был поставлен диагноз: Преждевременная недостаточность яичников.
По результатам остеоденситометрии Z-критерий в L1-L4 составил - 0,7; в шейке бедра - 0,3, что соответствует диагнозу нормальная МПК. Заключительный диагноз: Преждевременная недостаточность яичников. Рекомендовано: двуфазная заместительная терапия половыми гормонами.
Клинический пример №3
Больная Р., 25 лет. Обратилась с жалобами на отсутствие самостоятельных менструаций в течение 5-ти лет, «приливы» жара.
Из анамнеза: Менархе в 14 лет, менструальный цикл установился сразу, менструации по 5-6 дней через 28 дней. В 20 лет менструации внезапно прекратились, появились периодические ощущения «приливов» жара. Через год обратилась к гинеколог назначил комбинированный контрацептивный препарат, с ЗМПР. В течение последующих 3-х лет типы контрацептивных препаратов менялись по различным причинам. Около года назад пациентка отменила прием данных препаратов, начала прием витаминотерапии, без эффекта, стали усиливаться «приливы».
У матери менопауза наступила в 45 лет. Работает бухгалтером, курит по 5 сигарет/день с 16 лет, спортом не занимается, молочные продукты потребляет редко, препараты кальция и витамина Д не принимает. Из перенесенных заболеваний - ОРВИ. Половая жизнь с 19 лет, беременностей не было. Переломов не было, жалоб со стороны костной системы нет.
2
Status praesens: Вес 57 кг, рост 160 см, ИМТ 22,3 кг/м. Гинекологический осмотр: без особенностей. Данные лабораторных исследований: ФСГ - 104,0 МЕд/л (↑), ЛГ - 32,6 МЕд/л (↑), Прл - 134 мМЕ/л (N), ТТГ - 1,5 мМЕ/л (N), эстрадиол - 79,3 пмоль/л (↓), АМГ - 0,02 нг/мл (↓); холестерин - 5,0 ммоль/л (N), ЛПВП - 1,25 ммоль/л (N), ЛПНП - 2,54 ммоль/л (N), коэффициент атерогенности - 3,0 (N), витамин Д3 (25OH) - 9 нг/мл (дефицит), кальций - 2,2 ммоль/л (N). УЗИ: матка 3,4×2,5×3,0 см, М-Эхо 4 мм, пр. яичник - 22×20 мм, лев. яичник - 20×19 мм.
По формуле рассчитан показатель:
у=2,67+0,22*ДА-0,29*ИМТ+0,74*КА=2,67+0,22*5-0,29*22,3+0,74*3,0=-0,48, что соответствует группе среднего риска низкой МПК.
-у
Вероятность, рассчитанная по формуле Р=1/(1+е), составила 38%.
Был поставлен диагноз: Преждевременная недостаточность яичников. Дефицит витамина Д.
По результатам остеоденситометрии Z-критерий в поясничном отделе позвоночника (L1-L4) составил - 1,4; в шейке бедра 0,0, что соответствует диагнозу нормальная МПК, однако видно, что при отсутствии адекватной терапии состояние может прогрессировать и достигнуть показателей низкой МПК в поясничном отделе позвоночника.
Заключительный диагноз: Преждевременная недостаточность яичников. Дефицит витамина Д.
Рекомендовано: двуфазная заместительная гормонотерапия, колекальциферол, даны рекомендации об изменении образа жизни. Повторная остеоденситометрия через 3-5 лет.
Список литературы
1. World Health Organization. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Technical Report Series. Geneva: WHO; 1994. No. 843.
2. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации под ред. Лесняк О.М., Беневоленской Л.И. 2-е изд., перераб. и доп. - М: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 272 с.
3. Kanis J.A., Johnell О., Oden A. et al. Long-term risk of osteoporotic fracture in Malmö // Osteoporos Int. - 2000. - №11. - P. 669-74.
4. Михайлов E.E., Беневоленская Л.И., Баркова T.B. Эпидемиологическая характеристика переломов конечностей в популяционной выборке лиц 50 лет и старше // Остеопороз и остеопатии. - 1998. - №2. - С. 2-6.
5. Медицина климактерия / под ред. Сметник В.П. - Ярославль: «Литера», 2006. - 848 с.
6. Бордакова Е.В., Донников А.Е., Якушевская О.В., Юренева С.В. Роль генетических факторов в генезе постменопаузального остеопороза // Акушерство и гинекология. - 2012. - №1. - С. 28-34.
7. Santoro N. Update in Hyper - and Hypogonadotropic Amenorrhea // Clin Endocrinol Metab. - 2011. - №96. - Vol. 11. - P. 3281-3288.
8. Solomon C.G., Hu F.B., Dunaif A. et al. Menstrual cycle irregularity and risk for future cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 2013-2017.
9. Riggs B.L., Wahner H.W., Meton L.J. et al. Rates of bone loss in the appendicular and axial skeletons of women: evidence of substantial vertebral bone loss before menopause // J Clin Invest. - 1986. - №77. - P. 1487-1491.
10. The International Society For Clinical Densitometry. Official Positions: Adult and Pediatric. 2013
11. Гависова А.А. Минеральная плотность кости при аменореях и эффективность антирезорбтивной терапии, дис. канд. мед. наук / А.А. Гависова. - М., 2007. - 25 с.
12. Бурдули, А.Г. Минеральная плотность костной ткани при различных формах аменореи (гормональные и медико-генетические аспекты). Дис. канд. мед. наук: 14.01.01 / А.Г. Бурдули. - М., 2012. - 162 с.
13. Kim М., Kim C.W., Choi Y.S. et al. Age-related alterations in mesenchymal stem cells related to shift in differentiation from osteogenic to adipogenic potential: Implication to age-associated bone diseases and defects // Mechanisms of Ageing and Development. - 2012. - Vol. 133. - P. 215-225.
14. Kawai M., de Paula F.J.A., Rosen C.J. New Insights into Osteoporosis: The Bone-Fat Connection // J Intern Med. - 2012. - Vol. 272(4). - P. 317-329.
15. Sadie-Van Gijsen H., Crowther N.J., Hough F.S., Ferris W.F. The interrelationship between bone and fat: from cellular see-saw to endocrine reciprocity // Cell. Mol. Life Sci. - 2013. - Vol. 70. - P. 2331-2349.