Минирин для сублингвального применения в терапии несахарного диабета у больных после хирургического лечения опухолей мозга

Минирин для сублингвального применения в терапии несахарного диабета у больных после хирургического лечения опухолей мозга

Д.м.н. Н.А. МАЗЕРКИНА

Minirin for the sublingual application to manage diabetes insipidus in the patients treated for brain tumours

N.A. MAZERKINA

ФГБУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко», Москва

Сравнивали эффективность и приверженность пациентов к приему двух форм десмопрессина — стандартной перораль-ной и сублингвальной формы минирина. В исследование включен 51 пациент с несахарным диабетом (НД) в возрасте от 1 года до 23 лет и длительностью НД не менее 6 мес (25 — после операции по поводу краниофарингиомы, 21 — герми-номы, 3 — глиомы и 2 — аденомы гипофиза). Пациенты заменяли пероральный минирин на сублингвальный (100 мкг перораль-ного соответствуют 60 мкг сублингвального). Через 1 нед пациентов опрашивали о предпочтении формы препарата. По окончании исследования 30 (59%) больных предпочитали новую сублингвальную форму препарата. Предпочтение сублингвальной формы не коррелировало с возрастом пациентов, диагнозом, длительностью НД; отмечалась достоверная корреляция с разовой дозой препарата — у 71% больных, выбравших пероральный минирин, разовая доза была менее 1 таблетки. Побочных эффектов на фоне приема сублингвальной формы не отмечалось.

Ключевые слова: несахарный диабет, десмопрессин, минирин.

The objective of the present study was to compare the effectiveness of desmopressin (standard oral and sublingual minirin tablets) and patient compliance with these two therapeutic modalities. The study included 51 patients at the age from 1 to 23 years presenting with diabetes insipidus (DI) at least 6 months in duration who had undergone the surgical treatment of craniopharyngioma (n=25), germinoma (n=21, glioma (n=3), and pituitary adenoma (n=2). The patients were transferred from the oral minirin formulation to the sublingual one (the dose of 100 mcg of oral minirin is equivalent to a 60 mcg sublingual tablet). The patients were interviewed to estimate their preference as regards either therapeutic modality within one week after the onset of the treatment. It turned out after the completion of the study that 30 of the 51 patients (59%) adhered to the new sublingual formulation of minirin. Their preferences were unrelated to the age of the patients, diagnosis, and duration of the disease but significantly correlated with a single dose of the preparation. Specifically, the single dose was lower than 1 tablet in 71% of the patients who chose to use oral minirin. No adverse reactions in response to the treatment with sublingual minirin were documented.

Key words: diabetes insipidus, desmopressin, minirin.

Несахарный диабет (НД) — клинический синдром, характеризующийся экскрецией больших объемов разведенной мочи на фоне повышенного потребления жидкости и жажды. Частота встречаемости НД в американской популяции составляет 1:25 000 человек [1]. Различают три формы заболевания: 1) центральный (нейрогенный) НД, обусловленный дефицитом вазопрессина, 2) нефрогенный (вазопрессин-резистентный) НД, 3) первичная (психогенная) полидипсия, при которой секреция вазопрессина подавлена вследствие повышенного потребления жидкости, а порог осмолярности плазмы для активации центра жажды снижен.

Центральный НД может быть генетически обусловленным, развиваться вследствие разрушения гипоталамических нейронов под воздействием опухоли, травмы, аутоиммунных и инфильтративных процессов, после хирургических вмешательств [2— 4]. НД развивается у многих больных с опухолями мозга при локализации их в области гипофиза или дна III желудочка. При герминомах и других герми-

© Н.А. Мазеркина, 2012

нативно-клеточных опухолях хиазмально-селляр-ной области после хирургического лечения аденом гипофиза и глиом зрительных путей НД встречается менее чем в 10% случаев, в 90% он является первым симптомом. У ряда больных жажда и полиурия появляются за несколько лет до выявления при МРТ очагового образования [5]. НД может быть одним из первых симптомов еще до хирургического лечения при краниофарингиоме (около 20%) [6]. Гораздо чаще (85%) НД возникает после хирургического удаления краниофарингиом [3, 7]. Черепно-мозговая травма также может вызвать НД. По данным одних авторов, это бывает в единичных случаях, по данным других, его частота составляет около 25% случаев [8, 9]. Особенностью НД при черепно-мозговой травме и опухолях мозга являются частые электролитные нарушения — гипер- и гипонатрие-мия.

Цель терапии центрального НД — возмещение дефицита АДГ. Обычно используется десмопрессин — пролонгированный синтетический аналог АДГ [10],

e-mail: nmazer@nsi.ru

который уменьшает продукцию мочи и увеличивает ее осмолярность. При стойком НД требуется пожизненная терапия. В настоящее время существует несколько форм десмопрессина: десмопрессин для перорального, назального и парентерального применения (последняя форма в России не зарегистрирована). В России наиболее распространена перо-ральная форма десмопрессина — минирин, выпускаемый в таблетках по 0,1 и 0,2 мг. Доза минирина подбирается индивидуально, не зависит от возраста и массы тела больного и колеблется от 0,025 до 1 мг в сутки при кратности приема 1—3 раза в сутки. В последнее время появился минирин для сублинг-вального применения, выпускаемый в дозировках 60 и 120 мкг. Согласно рекомендациям выпускающей компании, для большинства пациентов с центральным НД доза составляет 60—120 мкг 3 раза в сутки [11]. В литературе нет публикаций, посвященных сравнению сублингвальной и пероральной форм минирина.

Цель исследования — определить эквивалентность доз минирина для перорального и сублинг-вального применения, а также выяснить приверженность пациентов к приему пероральной или суб-лингвальной формы препарата.

Материал и методы

В исследование включен 51 пациент с центральным НД в возрасте от 1 года до 23 лет (средний возраст 14,7±5,4 года), получавший пероральный минирин не менее 6 мес. В анамнезе все пациенты были оперированы в НИИ нейрохирургии (25 пациентов с краниофарингиомой, 21 — с герминома-ми хиазмально-селлярной области, 3 — с глиомой зрительных путей и 2 — с аденомой гипофиза). Время ремиссии заболевания от 0,9 до 7,5 года (в среднем 2,5±1,2 года). Разовая доза перорального минирина колебалась от 25 мкг ('/4 таблетки) до 200 мкг, суточная — от 25 до 600 мкг, кратность приема — от 1 до 4 раз в сутки.

Проводили физикальное обследование пациентов, а также биохимические и гормональные анализы крови. Все пациенты с гипопитуитариз-мом получали адекватную заместительную терапию. Пациенты/родители в течение 3 сут регистрировали количество выделенной мочи, время и дозу принимаемого минирина. Затем пероральный минирин заменяли на сублингвальный препарат (из расчета 100 мкг перорального 60 мкг сублинг-вального). В течение 1 нед пациенты также регистрировали в дневнике количество выделенной мочи, время приема и количество принимаемого сублингвального минирина, после чего пациенты/ родители опрашивались о предпочтительности двух форм минирина.

Статистический анализ проводился с помощью программы Statistica 8.0; для сравнения показателей использовались средние значения и стандартные отклонения (SD). Сравнения в группах проводили с помощью непараметрического теста Kruskal—Wallis, различия считались статистически значимыми при p<0,05. Для выявления факторов, влияющих на предпочтение формы препарата (возраст, пол пациента, диагноз, разовая и суточная доза минирина, кратность приема препарата), проводили многофакторный регрессионный анализ.

Результаты и обсуждение

Эффективность подъязычной формы минирина не отличалась от пероральной: диурез при приеме пероральной формы составлял 1,5±0,4 л/сут, а на фоне приема подъязычной — 1,7±0,5 л/сут (p>0,05). Побочных эффектов применения подъязычной формы не отмечено. В целом 41 (80%) пациент отметил основное преимущество новой формы — ее более быстрое действие; 38 больным понравилось также отсутствие необходимости запивать таблетку водой и регулировать прием минирина в зависимости от приема пищи. Характеристика пациентов, предпочитающих разные формы препарата, представлена в таблице.

После окончания исследования 30 (59%) пациентов предпочли минирин для сублингвального приема, и только 21 (41%) — минирин для пер-орального приема.

У 8 из 30 пациентов для адекватной компенсации НД требовалась меньшая доза сублингвального минирина, чем перорального.

Среди основных причин предпочтения пер-оральной формы у 21 пациента были названы:

а) необходимость увеличения дозы препарата (15 больных);

б) трудность деления таблетки при разовой дозе препарата <1 таблетки (8 больных);

в) плохой вкус препарата (3 больных).

Результаты многофакторного регрессионного

анализа показали, что предпочтение сублингваль-ной или пероральной формы значимо коррелировало с разовой дозой принимаемого препарата (/=0,38, p<0,05) и не коррелировало с возрастом больных, полом, длительностью НД, диагнозом, а также частотой приема препарата. В группе больных, выбравших пероральный минирин, разовая доза в среднем составляла 0,5 таблетки (от '/4 до 1 таблетки), а в группе выбравших сублингвальный минирин — 0,9 таблетки (от '/4 до 2 таблеток) (см. таблицу). Среди больных, выбравших пероральный минирин, разовая доза менее 1 таблетки была у 15 (71%) из 21 больного, а среди выбравших сублингвальный минирин — у 11 (37%) из 30. Среди 15 пациентов, указавших причиной предпочтения перорального

Характеристика пациентов, выбравших пероральную

Показатель 1-я группа («=21) пероральная 2-я группа («=30) сублингвальная

Возраст, годы 13,5+5,2 15,1+4,3

Соотношение мужчин/женщин 1,4:1 1,3:1

Длительность НД 2,8+1,2 3,1+1,8

Разовая доза препарата, таблетка 0,5+0,3 0,9+0,5*

Кратность приема 2,4+0,8 2,3+0,7

Примечание. * — показатель, различающийся между группами (p<0,05).

минирина необходимость увеличения дозы, у 14 разовая доза была менее 1 таблетки.

Хотя десмопрессин применяется в клинической практике более 30 лет, в литературе очень мало данных о применении этого препарата в нейрохирургической практике и у детей. В отличие от большинства медикаментов доза десмопрессина при центральном НД зависит не от возраста или массы тела больного, а от степени дефицита АДГ, и подбирается индивидуально [12].

У больных, перенесших черепно-мозговую травму или операцию по удалению опухоли, НД развивается, как правило, остро (при удалении опухоли — уже во время операции); потребность в десмопрес-сине может значительно колебаться в первые несколько суток. На 2—7-е сутки после операции (травмы) возможно развитие гипонатриемического (гипоосмолярного) синдрома [6]. В большинстве случаев гипонатриемия обусловлена синдромом неадекватной секреции АДГ (НС с АДГ). В норме при повышении осмолярности плазмы секреция АДГ стимулируется через осморецепторы, расположенные в переднем гипоталамусе; а при снижении объема циркулирующей крови или АД — через бароре-цепторы, расположенные в области каротидного синуса, дуги аорты, предсердия и венозной системы легких. Когда осмолярность падает ниже генетически детерминированного осмотического порога, уровень АДГ в крови снижается, что приводит к увеличению экскреции свободной воды почками. Сохранение секреции АДГ, несмотря на снижение осмоляр-ности крови, приводит к задержке жидкости и гипо-натриемии. Данное состояние может быть спровоцировано неадекватными объемами инфузионной терапии, а также передозировкой десмопрессина.

Значительно реже гипонатриемия развивается на фоне сохраняющейся полиурии, данное состояние большинство исследователей связывают с развитием центрального синдрома солевого истощения (CSW, cerebral salt wasting syndrome) вследствие гиперсекреции натрийуретического пептида. В таких случаях у больных развивается дегидратация, вызванная потерей электролитов и воды.

Независимо от этиологии гипонатриемия способствует нарастанию отека мозга, и в отсутствие

адекватной терапии может привести к тяжелому неврологическому дефициту и смерти [13].

Как правило, через 7—14 дней после хирургического вмешательства течение НД стабилизируется, и больного можно переводить на постоянный прием фиксированных доз десмопрессина. В первые недели после травмы/операции у больного ежедневно фиксируют количество выпитой и выделенной жидкости и 1—3 раза в сутки определяют уровень электролитов в сыворотке [7]. Десмопрессин назначается только при появлении у больного полиурии; поэтому очень важно, чтобы препарат действовал достаточно быстро, и его прием не зависел от приема пищи. С особенной осторожностью следует проводить заместительную терапию в первые 10 дней после травмы/операции в связи с риском развития ги-поосмолярного состояния.

Пребывание больного в наркозном сне, снижение уровня сознания, тошнота и рвота затрудняют введение обычной пероральной формы минирина. Таблетки, как правило, нужно запивать водой, что не всегда возможно у этих пациентов. У детей вообще прием таблеток затруднен и часто вызывает негативные эмоции [14]. В таких случаях возможно проводить терапию интраназальными формами дес-мопрессина, но их применение значительно затруднено у больных после трансназального удаления опухоли. Кроме того, применение интраназальных форм десмопрессина у детей связано с повышенным риском развития гипонатриемии [15], что, вероятно, связано с трудностью дозирования препарата. В связи с этим применение сублингвальной формы минирина открывает новые возможности в терапии центрального НД.

Показано, что биодоступность сублингвального минирина на 60% выше, чем перорального, что позволяет проводить терапию меньшими дозами [16]. Поэтому при переводе пациента с пероральной на сублингвальную форму 60 мкг сублингвальной соответствуют 100 мкг пероральной.

Новая сублингвальная форма минирина быстро растворяется во рту пациента, не требует запивания водой и поэтому может применяться у любой категории больных, в том числе и у пациентов со сниженным уровнем сознания (например, находящих-

ся в отделениях интенсивной терапии). Все вышеперечисленные свойства сублингвальной формы обеспечивают ее значительные преимущества при недавно развившемся НД.

Проведенное исследование показало, что суб-лингвальную форму предпочитает большинство больных с длительно существующим НД, для компенсации которого назначается постоянная терапия в режиме фиксированных доз препарата. Быстрота действия и отсутствие необходимости запивать таблетку водой обусловили предпочтение данной формы большинством пациентов. Исключение составили больные, исходно принимавшие низкую разовую дозу перорального минири-на — '/4 — '/2 таблетки. В этих случаях технические сложности деления таблетки на 2—4 части (в отсутствие разделительных рисок на таблетке) обусловили предпочтение пероральной формы. Возможно также, что в '/4 — '/2 таблетки сублингваль-ного минирина содержится меньшее количество действующего вещества, чем '/4 — '/2 таблетки обычного препарата. Поэтому части больных,

принимавшим минирин в разовой дозе менее 1 таблетки, потребовалось увеличение дозы препарата. Однако стартовая разовая доза сублингвально-го минирина 60 мкг является приемлемой как у детей, так и у взрослых, и не вызывает передозировки, в частности гипонатриемии [11].

Заключение

Таким образом, применение сублингвальной формы минирина в нейрохирургической практике является предпочтительным по сравнению с назальной и обычной пероральной формами, так как суб-лингвальная форма сочетает преимущества двух последних форм, не обладая их недостатками. Лечение эффективно и не сопряжено с побочными эффектами. Начальная доза минирина для сублингвального применения составляет в большинстве случаев 1 таблетку (60 мкг) (у маленьких детей можно начинать терапию с 30 мкг — '/2 таблетки). Кратность приема составляет 1—3 раза в сутки, разовая доза колеблется от 30 до 240 мкг и подбирается индивидуально.

ЛИТЕРАТУРА

1. MelmedS. The pituitary. 2nd ed. Blackwell Science Inc 2002; 7.

2. Несахарный диабет. В: Детская эндокринология. Руководство для врачей. Под ред. И.И. Дедова, В.А. Петерковой. М: Универсум Паблишинг 2006; 600.

3. Bode H.H. Disorders of posterior pituitary. In: Clinical pediatric endocrinology. Ed. S.A. Kaplan. Philadelphia: WB Saunders; 63—68.

4. Pivonello R., De Bellis A., Faggiano A., Di Salle F., Petretta M., Di Somma C., Perrino S., Altucci P., Bizzarro A., Bellastella A., Lom-bardi G., Colao A. Central Diabetes Insipidus and Autoimmunity: Relationship between the Occurrence of Antibodies to Arginine Vasopressin-Secreting Cells and Clinical, Immunological, and Radiological Features in a Large Cohort of Patients with Central Diabetes Insipidus of Known and Unknown Etiology. J Clin Endocrinol Metab 2004; 88: 4: 1629—1636.

5. Мазеркина Н.А. Эндокринные нарушения после комплексной терапии злокачественных опухолей задней черепной ямки и хиазмально-селлярной области у детей: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2008.

6. Мазеркина Н.А., Коновалов А.Н., Горелышев С.К., Семенова Ж.Б., Краснова Т.С., Тенедиева В.Д. Эндокринные нарушения при краниофарингиомах у детей: зависимость от локализации опухоли. Журн вопр нейрохир 2008; 1: 23—29.

7. Савин И.А. Водно-электролитные нарушения в нейрохирургии. В кн.: Интенсивная терапия. Национальное руководство. В 2 т. М: Гэотар-Медиа 2009; 1: 952—960.

8. Agha A., Rogers B., Mylotte D., Taleb F., Tormey W., Phillips J., Thompson C.J. Neuroendocrine dysfunction in he acute phase of traumatic brain injury. Clin Endocrinol (Oxford) 2004; 60: 584—591.

9. Yuan X.Q., Wade C.E. Neuroendocrine abnormalities in patients with traumatic brain injury. Front Neuroendocrinol 1991; 12: 209—230.

10. Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А. Лечение несахарного диабета. Рус мед журн 2005; 13: 28.

11. SmPC (Accessed 12 May 2011) DDVP Melt 60 mcg, 120 mcg nd 240 mcg oral lyophilisate 13/11/2009 Electronic Medicines Compendium http:/www.medicines.org.uk/EMC/medicine/ DDAVP+Melt+60mcg%2c+120mcg+and+240mcg+g++oral+ lyophilisate

12. Juul K.V., Bichet D.G., N0rgaard J.P. Desmopressin duration of antidiuretic action in patients with central diabetes insipidus. Endocrine 2011; 1: 67—74.

13. Rahman M., Friedman W.A. Hyponatremia in neurosurgical patients: clinical guidelines development. Neurosurgery 2009; 65: 5: 925—935; discussion 935—936.

14. Standing J.F., Tuleu C. Pediatric formulation - getting to the heart of the problem. Int J Pharm 2005; 300: 56—66.

15. Robson W.L., Leung A.K., Norgaard J.P. The comparative safety of oral versus intranasal desmopressin for the treatment of children with nocturnal enuresis. J Urol 2007; 178: 1: 24—30.

16. OsterbergR.M., SavicM.O., Karlsson U.S., Simonsson U.S., N0rgaard J.P, Walle J.V., Agers0 H. Pharmacocinetics of desmopressin as an oral lyophilisate dosage form in children with primary nocturnal en-uresis and healthy adults. J Clin Pharmacol 2006; 46: 1204—1211.