УСТРОЙСТВО УПАКОВКИ, ХРАНЕНИЯ И ПРИГОТОВЛЕНИЯ ПЕРЕД УПОТРЕБЛЕНИЕМ НЕСКОЛЬКИХ АКТИВНЫХ НАЧАЛ
DEVICE OF PACKAGING, STORAGE AND PREPARATION BEFORE USE OF SEVERAL ACTIVE COMPONENTS

Изобретение относится к устройствам упаковки, хранения и приготовления перед употреблением нескольких активных начал, в частности, в очень малых дозах и, в частности, непрочных, лабильных и нестойких активных начал, в частности, для их локального или систематического, внутривенного, внутримышечного, подкожного введения или введения через слизистую рта.
В документе WO 2009138644 описано устройство, позволяющее смешивать активное начало, хранящееся в герметичных и стерильных условиях во внутреннем пространстве подвижной головки указанного устройства, оборудованной средством разрыва, предназначенным для разрыва герметичной мембраны, закрывающей нижележащий герметичный отсек-резервуар, содержащий жидкость, растворяющую активное начало и тоже являющуюся стерильной. Разрыв мембраны при помощи средства разрыва подвижной головки обеспечивает моментальное растворение перед употреблением активного начала, находящегося в указанной подвижной головке, во время контакта между активным началом и жидким растворителем. Это устройство позволяет, причем без выхода наружу частей его содержимого и в остающейся герметичной и стерильной атмосфере, обеспечить контакт между активным началом и растворителем, чтобы произвести моментальное растворение активного начала. В частности, это устройство обеспечивает растворение перед употреблением активного начала в стерильных условиях, в малых дозах, как правило, от менее 1 мг до нескольких миллиграммов, то есть в дозах, настолько незначительных, что человек вручную не смог бы ими манипулировать, избегая потерь, снижения качества или загрязнения их сухих или жидких элементов.
В документе WO 2009016309 описано средство для растворения активного начала с целью его применения через слизистую рта в виде водно-спиртового раствора с высоким содержанием этанола, находящегося в герметичном резервуаре, закрытом прокалываемой мембраной. Это растворение происходит после смешивания перед употреблением внутри указанного устройства между активным началом и растворителем. Это устройство обеспечивает также терапевтическое применение раствора в небольшом объеме (как правило, менее 5 мл) за счет его точного нанесения при контакте со слизистой зоной рта при помощи наконечника, образующего верхнюю часть указанного устройства.
В этих устройствах активное начало во время упаковки просто помещают в камеры каждого из двух устройств, в данном случае согласно документам WO 2009138644 и WO 2009016309, ограниченные стенками подвижной головки, а также полом, образованным прокалываемой мембраной, которая может поддерживать активное начало, одновременно герметично закрывая резервуар с растворителем. Однако оказывается, что в каждом из этих двух устройств не полностью соблюдаются оптимальные условия предохранения активного начала, так как оно находится в непосредственном контакте с материалом этих камер и поддерживающих стенок, которые в целом не обеспечивают требований идеальных условий и качеств, предъявляемых в настоящее время к материалам для хранения фармацевтических активных начал. Фактически, даже при размещении в виде орального лиофилизата в контакте с инертной закрывающей мембраной может произойти потеря качества активного начала по причине простого контакта между активным началом и окружающим воздухом и/или между активным началом и внутренней полимерной стенкой емкости. Следовательно, наилучшие условия стабильности активного начала не гарантированы, так как может происходить миграция некоторых компонентов, в частности полимерных компонентов от стенок емкости к фармацевтическому активному началу, которое очень часто является лабильным. В связи с этим органы здравоохранения всегда выдвигают требования осуществления длительных исследований с целью обеспечения контроля за обменами, деградациями и загрязнениями по причине миграций частиц от стенок емкости к активному началу или по причине ухудшения качества активного начала при простом контакте. Другие известные устройства описаны в документах FR 2564433, EP 1023229, US 2002030056 и US 6644471.
Задачей настоящего изобретения является устранение вышеупомянутых недостатков известных устройств, в частности, раскрытых в документах WO 2009138644 и WO 2009016309, облегчение их промышленного изготовления и процессов упаковки веществ, а также придание им дополнительных качеств, в частности облегченного использования комплексных препаратов со многими компонентами и/или растворителями.
В частности, задачей настоящего изобретения является улучшение условий и снижение стоимости промышленного изготовления этих устройств, чтобы лучше обеспечивать защиту, хранение и долгосрочное внутреннее качество, - при сроке годности не менее трех лет, - нескольких активных начал, находящихся в этих устройствах и часто являющихся нестойкими и очень дорогими (иногда их стоимость доходит до нескольких тысяч евро за дозу).
Еще одна задача состоит в создании простого технического решения, которое, не усложняя и не удорожая процессы изготовления рассматриваемых устройств, позволит предупредить любой риск загрязнения и/или химической деградации активных начал в течение времени, например, в рамках возможного взаимодействия между содержимым и емкостью, а также соблюдать регламентные требования исследования и контроля.
В частности, настоящее изобретение предусматривает придание разделительной мембране, находящейся между сухим отсеком и мокрым отсеком, двойной функции: оставаясь прокалываемой мембраной, обеспечивающей герметичность между отсеками, она теперь выполняет также роль емкости для нескольких активных начал, одновременно объединенных внутри этой мембраны и в то же время надежно отделенных друг от друга.
Поставленные задачи решены в устройстве для упаковки, хранения и приготовления перед употреблением нескольких активных начал, содержащее резервуар, содержащий, по меньшей мере, один отсек, предназначенный, по меньшей мере, для одного объема жидкости, при этом указанный резервуар, имеет горловину, ограничивающую раздаточное отверстие резервуара, головку, подвижную относительно указанного резервуара между первым положением хранения, в котором указанная головка находится в отдаленном положении по отношению к корпусу, и вторым положением приготовления, в котором указанная головка находится в приближенном положении по отношению к корпусу, средства герметичного закрывания горловины указанного резервуара и средства разрыва указанных средств герметичного закрывания, при этом указанные средства герметичного закрывания выполнены в виде герметичного блистера, содержащего, по меньшей мере, два активных начала, при этом указанный блистер содержит, по меньшей мере, два отсека, разделенные продольными и/или поперечными и/или находящимися друг над другом перегородками, при этом каждый отсек содержит активное начало, при этом указанный блистер закреплен на горловине указанного резервуара, герметично его закрывая так, чтобы после открывания указанного блистера указанными средствами разрыва указанные активные начала входили в контакт с жидкостью и растворялись в этой жидкости.
Предпочтительно, по меньшей мере, одно активное начало находится в твердом состоянии.
Предпочтительно, по меньшей мере, одно активное начало находится в виде порошка, оральной лиофилизированной пилюли, лиофилизата, таблетки или геля.
В варианте, по меньшей мере, активное начало находится в жидком состоянии.
Предпочтительно указанный блистер содержит наружную стенку, обращенную наружу резервуара, и внутреннюю стенку, обращенную внутрь резервуара.
Предпочтительно указанный блистер содержит радиально наружный периферический фланец, закрепленный на радиальном бортике указанного резервуара.
Предпочтительно указанное крепление осуществляют при помощи способов горячего запаивания, или высокочастотной полимеризации, или механической герметичной запрессовки с мягкими прокладками под деформируемым или усаживающимся или запрессовываемым кольцом.
Предпочтительно указанный блистер предварительно изготавливают, заполняют указанными активными началами и запаивают, после чего герметично крепят на указанном резервуаре.
Предпочтительно между головкой и резервуаром устанавливают уплотнительную прокладку для обеспечения герметичности после открывания блистера при помощи средств разрыва.
Предпочтительно указанная жидкость, содержащаяся в резервуаре, является растворителем или водно-спиртовым раствором.
Предпочтительно объем указанной жидкости, содержащейся в резервуаре, меньше 5 мл.
Предпочтительно указанный резервуар содержит заливное отверстие противоположно указанной горловине резервуара, при этом после заполнения указанного резервуара указанной жидкостью указанное заливное отверстие герметично закрывают пробкой, предпочтительно неподвижно соединенной с захватной пластинкой.
Согласно первому предпочтительному варианту осуществления указанная головка содержит фильтр и заборную мембрану, внутренний компонент предпочтительно в виде полого цилиндра, вставленный в указанную головку для образования указанной заборной камеры в объеме, ограниченном в указанном компоненте между указанным фильтром и указанной заборной мембраной.
Предпочтительно размеры указанного компонента являются модулируемыми для образования заборных камер разной формы и объема.
Согласно второму предпочтительному варианту осуществления указанная подвижная головка содержит наконечник, раздаточное отверстие которого закрыто концевой пробкой, содержащей твердые или жидкие активные начала, удерживаемые в указанной концевой пробке разделительной мембраной, при этом указанные активные начала выходят в указанный наконечник при разрыве указанной разделительной мембраны предпочтительно за счет полного завинчивания указанной концевой пробки на указанном раздаточном отверстии указанного наконечника.
В варианте указанная подвижная головка содержит наконечник, раздаточное отверстие которого закрыто концевой пробкой, содержащей, по меньшей мере, одно твердое или жидкое начало, удерживаемое в указанной концевой пробке разделительной мембраной, при этом указанный наконечник тоже содержит, по меньшей мере, одно твердое или жидкое активное начало, при этом указанные активные начала смешиваются в указанном наконечнике при разрыве указанной разделительной мембраны предпочтительно за счет полного завинчивания указанной концевой пробки на указанном раздаточном отверстии указанного наконечника.
Эти и другие отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения будут более очевидны из нижеследующего подробного описания, представленного в качестве неограничивающего примера, со ссылками на прилагаемые чертежи.
На фиг.1 показано устройство согласно первому предпочтительному варианту осуществления изобретения, вид в перспективе;
на фиг.2 показано устройство, изображенное на фиг.1, перед использованием, схематичный вид в разрезе;
на фиг.3 и 4 схематично показаны два варианта осуществления изобретения;
на фиг.5-7 схематично показаны три других варианта осуществления изобретения, вид сверху;
на фиг.8 показано устройство согласно второму предпочтительному варианту осуществления изобретения вид в перспективе.
Для лучшего понимания чертежей масштаб на них не соблюден.
Далее со ссылками на фиг.1 и 2 следует описание предпочтительного варианта осуществления изобретения, основанного на устройстве из документа WO 2009/138644. Разумеется, изобретение можно также применять для других типов устройств, в частности, для устройства, раскрытого в документе WO 2009/016309 и описанного, в частности, ниже со ссылками на фиг.8.
На фиг.1 и 2 показано устройство 10, содержащее резервуар 12, который может быть выполнен из любого материала, предупреждающего испарение через стенки и препятствующего действию света или воздуха на содержимое. Предпочтительно материал резервуара 10 не выделяет веществ, не желательных для контакта с содержащимся в нем растворителем, в частности, водным растворителем. Этот резервуар содержит горловину, ограничивающую раздаточное отверстие, через которое может выходить содержимое указанного резервуара.
Предпочтительно такой резервуар выполнен моноблочным из толстого пластика или из стекла, предпочтительно непрозрачного, имеющего фармацевтическое качество и высокую механическую прочность, и имеет любое сечение, например, квадратное, овальное, прямоугольное, треугольное или круглое.
Это устройство 10 содержит головку 14, установленную подвижно, по меньшей мере, с возможностью поступательного движения относительно резервуара 12.
Эта головка 14 может перемещаться между первым положением хранения, в котором указанная головка 14 находится в отдаленном положении относительно резервуара 12, и положением приготовления, в котором указанная головка 14 находится в приближенном положении относительно резервуара 12.
Резервуар 12 содержит, по меньшей мере, один отсек, предназначенный для очень небольшого объема, по меньшей мере, одного фармацевтического растворителя 22, такого как физиологический раствор для применения в виде инъекции или водно-спиртовой раствор для применения активных начал с растворением при контакте со слизистой рта.
Предпочтительно объем растворителя в отсеке представляет собой объем менее 5 мл и еще предпочтительнее - менее 1 мл.
Горловина резервуара 12 герметично закрыта. Согласно отличительному признаку изобретения это герметичное закрывание горловины резервуара осуществляют при помощи мембраны в виде блистера, имеющей внутренний объем для размещения веществ и в дальнейшем называемой блистером 100, содержащим, по меньшей мере, два отсека, каждый из которых предназначен для одной дозы, по меньшей мере, одного активного начала в твердом состоянии, например, в виде лиофилизата, порошка, таблетки или специального полимерного геля, или в жидком состоянии. Предпочтительно активное начало находится в виде порошка или лиофилизата.
Предпочтительно доза активного начала в таком блистере составляет менее 50 мг, еще предпочтительнее - менее 10 мг и даже менее 5 мг.
Устройство в соответствии с изобретением предназначено для переменных дозировок в зависимости от типа рассматриваемых активных начал, от конкретных путей их введения и от числа различных компонентов и отсеков устройства. В частности, оно предназначено для введения очень малых доз активных начал, хотя его можно использовать и для более значительных доз.
Под активным началом понимают вещество или группу веществ, обладающих способностью очевидного фармацевтического воздействия на совокупности тканей или внеклеточных или внутриклеточных рецепторов с целью снижения, предупреждения или исправления острого или хронического или эпидемического заболевания или отдельной дегенерации.
Блистер 100 содержит радиально наружный периферический фланец 110, выполненный с возможностью герметичного крепления на бортике горловины резервуара 12. Если заполнение резервуара 12 осуществляют через указанную горловину, крепление блистера 100 производят после заполнения. В варианте, если заполнение резервуара 12 осуществляют через другой заливочный канал, например через заливное отверстие, выполненное в резервуаре и расположенное в любом сечении указанного резервуара, например, в его базальной части, предпочтительно заполнение производят после предварительного крепления блистера 100 на горловине резервуара. Крепление указанного блистера 100 для закрывания горловины резервуара 12 можно осуществлять способами горячего запаивания, или высокочастотной полимеризации, или при помощи других способов, применяемых в этой области, или же путем использования других совместимых и соответствующих возможностей, таких как плотная механическая посадка (деформируемое или усаживающееся или запрессовываемое кольцо). На фиг.3 и 4 представлены два варианта крепления блистера 100 на резервуаре 12, в которых после крепления полость блистера направлена соответственно внутрь (фиг.3) или наружу (фиг.4) резервуара 12. На фиг.2 воспроизведен вариант, показанный на фиг.3, но, разумеется, он является лишь неограничивающим примером. Этот блистер 100 содержит наружную стенку 101 и внутреннюю стенку 102. Таким образом, наружная стенка 101 обращена наружу резервуара 12, а внутренняя стенка 102 обращена внутрь резервуара 12. Это две стенки, наружная 101 и внутренняя 102, предпочтительно параллельны между собой и по существу перпендикулярны к продольной центральной оси резервуара 12.
Конструкция блистера может меняться, например, в зависимости от числа отсеков, которые в нем необходимо выполнить. На фиг.3 показан блистер с двумя отсеками 105а и 105b, разделенными продольной перегородкой 120, то есть перегородкой, проходящей в направлении ширины параллельно верхней 101 и нижней 102 стенкам блистера 100. На фиг.4 показанный блистер содержит три отсека 105a, 105b и 105c, разделенные продольными перегородками 120 и 130. На фиг.6 показаны четыре отсека 105а, 105b, 105c и 105d, разделенные тремя поперечными перегородками 120', 130' и 140', то есть перегородками, проходящими в направлении высоты перпендикулярно к верхней и нижней стенкам 101 и 102 блистера 100. На фиг.7 показана сложная конструкция с перегородкой 120'' в виде звезды, если смотреть сверху, которая образует пять отсеков: четыре отсека 105а, 105b, 105c и 105d снаружи перегородки 120'' и один отсек 105е внутри этой перегородки 120''. Разумеется, можно предусмотреть любое число отсеков и перегородок любой формы, и представленные примеры не являются ограничивающими.
При таком блистере в соответствии с изобретением можно без труда разместить несколько активных начал в этом пространстве, которое одновременно является заглушкой и герметичной емкостью, прокалываемой для обеспечения внутреннего растворения перед употреблением.
При использовании этого прокалываемого блистера-заглушки, находящегося внутри устройства для приготовления перед употреблением, указанные активные начала сконцентрированы в наиболее подходящем месте контакта для их растворения и одновременно защищены от любых воздействий или изменений как со стороны стенок устройств или в результате взаимодействия между различными компонентами, так как они строго отделены друг от друга в указанном блистере, в случае необходимости, разделенном на отсеки или на слои. Таким образом, учитывая функцию герметичности, связанную с качеством блистера-заглушки, эффективный барьер постоянно защищает активные начала от любого возможного химического загрязнения, связанного с последействием химических структур материалов этих устройств, вплоть до их растворения.
Активное(ые) начало(а) можно размещать внутри указанного блистера в любых известных формах (порошок, оральный лиофилизат, гранулы, частицы, полутвердый гель и т.д.).
Например, можно очень точно укладывать без потерь порошки в очень малых дозах в эти блистеры при помощи специально разработанных для этого роботизированных систем.
Следует отметить, что указанный блистер может даже содержать в своих внутренних пространствах отсек для жидкости. В случае блистера-заглушки, имеющего сухой и мокрый отсеки, упаковку/заполнение блистера можно осуществлять в два последовательных этапа, например сначала для сухого отсека (порошок, лиофилизат …), закрываемого во время первой операции, затем для мокрого отсека, заполняемого и закрываемого на втором этапе.
В варианте осуществления, представленном на фиг.1 и 2, головка 14 содержит в своей верхней части, по меньшей мере, одну заборную камеру 32, оборудованную фильтром или фильтрующей мембраной 40, что позволяет избежать любого загрязнения активного начала частицами во время забора, обеспечивая механическую фильтрацию раствора перед этим забором. В случае необходимости, устройство может также содержать несколько заборных камер.
Предпочтительно заборная камера 32 имеет соответствующий размер. Предпочтительно ее длина превышает или равна длине заборной иглы, то есть, как правило, составляет от 8 до 40 мм, чтобы в конце хода игла не могла повредить фильтр 40, а также чтобы введенный конец заборной иглы практически постоянно оставался внутри отбираемой жидкости.
Предпочтительно фильтр 40 содержит сетку с размером ячейки от 5 до 500 микрон.
Показанное на фиг.1 и 2 устройство 10 содержит также средства 18 разрыва блистера 100, чтобы активные начала могли войти в контакт с растворителем 22 и раствориться в этом растворителе.
Согласно предпочтительному варианту осуществления средства 18 разрыва представляют собой средства разрезания стенок 101 и 102 блистера, например, средства прокалывания.
Резервуар 12 и головка 14 оснащены средствами 30, 34 перемещения, обеспечивающими поступательное перемещение указанной головки 14 из отдаленного положения в приближенное положение. В предпочтительном варианте осуществления средства поступательного перемещения содержат, например, резьбу 30 или байонетное устройство, обеспечивающее контролируемое вращение, предпочтительно полностью проходимое всего за четверть оборота, которое выполнено на резервуаре 40, в частности, на горловине этого резервуара, и резьбу 34, профиль которой соответствует резьбе емкости, установленной на головке 14, чтобы обеспечивать резьбовое взаимодействие.
Емкость оснащена также предохранительными средствами стопорения для предупреждения любого случайного поступательного перемещения головки 14 относительно резервуара 12. Предпочтительно средства стопорения содержат съемное кольцо 36, установленное между головкой 14 в отдаленном положении и резервуаром 12. Это кольцо 36 может иметь C-образный профиль или может быть сплошным круглым разрывным кольцом, которое за счет упругости устанавливают вокруг резьбы 30, препятствуя, таким образом, поступательному движению головки 14 относительно резервуара 12.
Согласно другому признаку головка 14 оборудована мягкой и герметичной заборной защитной мембраной 38, выполненной с возможностью прокалывания для осуществления забора. Эта заборная мембрана 38 предназначена для прокалывания с целью забора содержимого устройства 10 при помощи шприца и стерильных игл. Предпочтительно эту заборную мембрану 38, которая может быть выполнена из стерильного медицинского латекса или из полимера, крепят на головке 14 и предохраняют защитным колпачком 42, удерживаемым, например, через крепление 45 завинчиванием, защелкиванием или запрессовкой на головке 14. Этот колпачок 42 может содержать центральное осевое отверстие, закрываемое съемным предохранительным язычком 44, обеспечивающим стерильность указанной заборной мембраны 38.
Когда врач собирается ввести лекарственную композицию, ему достаточно снять кольцо 36 простым тянущим движением, затем завинтить головку 14. При этом происходит поступательное перемещение указанной головки, которая заставляет средства 18 разрыва открыть стенки 101 и 102 блистера, который обеспечивал герметичное закрывание резервуара 12 и разделение между растворителем 22 и активными началами, позволяя активным началам раствориться в растворителе. Для лучшего растворения предпочтительно раствор встряхивают в течение нескольких секунд. Снятие предохранительного язычка позволяет получить доступ к заборной мембране 38 через центральное осевое отверстие колпачка 42. В варианте колпачок 42 может быть также съемным на головке 14, например отвинчивающимся. Пользователю достаточно проколоть заборную мембрану 38 при помощи стерильных миниатюрного шприца и иглы для отбора содержимого устройства. Поскольку устройство держат вертикально заборной мембраной 38 вниз, пользователь может ввести через мембрану 38 объем воздуха, предпочтительно, как минимум превышающий двойной объем лекарственного раствора, который ему необходимо отобрать, чтобы создать внутреннее положительное давление воздуха в верхней части устройства во время извлечения жидкости и облегчить, таким образом, прохождение терапевтического раствора через фильтр 40. Путем всасывания он набирает в шприц необходимый объем раствора, содержащегося в устройстве 10, и впрыскивает этот объем в соответствующее место, например, в переднюю камеру глаза в случае профилактики инфекций после операции на хрусталике.
Установленная на соответствующем шприце игла обеспечивает немедленное введение полученного раствора независимо от способа введения: внутриглазного, внутривенного, внутримышечного, подкожного, межсуставного, внутриполостного.
Таким образом, активное начало растворяется в растворителе непосредственно перед его введением, что позволяет избежать любой преждевременной потери качества.
Необходимая доза активного начала вводится точно и контролируемым образом.
Как было указано выше, размеры показанного устройства максимально увеличены, чтобы лучше представить детали конструкции, однако необходимо учитывать, что речь может идти о емкости на 0,01-5 мл, то есть об исключительно небольшом устройстве, которым трудно манипулировать.
Можно также предусмотреть захватную пластинку 46, предпочтительно расположенную в нижней части резервуара 12. Эта захватная пластинка 46 обеспечивает лучшее удержание между двумя пальцами, несмотря на миниатюрность емкости, чтобы пользователь мог управлять головкой 14 посредством ее вращения. Эта пластика 46 может также представлять собой удлинение пробки герметичного закрывания заливочного отверстия, которое может быть предусмотрено в основании резервуара 12. Пластинка 46 позволяет также производить манипулирование после поворота головки относительно резервуара и после снятия предохранительного язычка 44, то есть обеспечивает легкий отбор содержимого при помощи устройства, адаптированного для этого манипулирования.
Кроме того, головка 14 может содержать на своей периферической наружной поверхности средства 50 облегченного захвата, такие как опорные ребра.
Использование блистера-заглушки обеспечивает целый ряд преимуществ:
- во время прокалывания указанного блистера активные начала одновременно растворяются перед употреблением при контакте с жидким раствором, высвобождаемым в результате этого разрыва; в связи с этим они оказываются идеально сгруппированными для их наилучшего растворения в один прием, так как входят в контакт с жидкостью во время разрыва в этой одной точке блистерного блока,
- если блистер разбит на отсеки, он может содержать несколько активных начал, которые не могли бы быть совместимыми друг с другом во времени, если бы находились смежно, и обеспечивает их раздельное и герметичное предохранение,
- изобретение наиболее адекватно отвечает рекомендациям органов здравоохранения, предписывающим избегать длительных обменов и миграций при контакте между активным(и) началом(ами) и стенками емкости; действительно, благодаря изобретению, поскольку приготовление терапевтического раствора происходит только в момент его медицинского использования, он входит в контакт с материалами стенок емкости в течение времени не более нескольких секунд до своего извлечения с целью введения, то есть в течение периода, не грозящего реально серьезными последствиями,
- с точки зрения фармацевтики блистер обеспечивает оптимальную защиту рассматриваемых активных начал, так как в результате широко распространенного применения в течение десятилетий этих композитных структур, например, типа металлопластика, в фармацевтической индустрии и в смежных с ней областях пришли к широкому использованию средства, идеально адаптированного к большинству фармацевтических активных начал и к их специфическим свойствам для их наилучшего хранения в течение времени, причем в самых различных составах,
- изобретение значительно упрощает промышленный процесс изготовления, так как позволяет осуществлять двойную операцию при помощи одного средства, то есть закрывать резервуар с растворителем и одновременно объединить и предохранить активные начала в наилучших условиях сохранения стабильности в течение нескольких лет, обеспечивая при этом наилучшие условия для их растворения, то есть для приближенного контакта с жидким растворителем,
- изобретение позволяет также более экономично по сравнению с известными решениями осуществлять различные программы изготовления во времени, и именно упаковку герметичного блистера-заглушки, содержащего активные начала, заполнение резервуара растворителем и закрывание резервуар этим блистером, не требуя при этом одновременности для не менее ответственных операций, осуществляемых в атмосфере и в стерильных условиях.
Таким образом, изобретение существенно упрощает упаковку соответствующих активных начал, особенно когда речь идет об очень малых дозах, и гарантирует сохранение их фармацевтического качества во времени.
Изготовление и заполнение этих блистеров очень незначительных размеров, содержащих один или несколько отдельных отсеков или один или несколько находящихся друг над другом слоев заполнения, каждый из которых содержит в себе набольшие дозы активных начал, можно осуществлять при помощи известных автоматических машин заполнения/запаивания, предназначенных для фармацевтических упаковок микродоз, например, типа “Xcelodose”, предлагаемых компанией Capsugel Inc, или аппараты упаковки унитарных микродоз Quantos Dosing компании Mettler Toledo.
Согласно другому аспекту устройство, показанное на фиг.1 и 2, предназначенное для приготовления перед употреблением стерильных растворов для инъекций, содержит внутренний компонент 200, который может входить в контакт со стенками заборной камеры 32, которая по этой причине имеет измененные размеры, в частности, сечение, высоту и объем. Этот внутренний компонент 200, предпочтительно выполненный в виде полого цилиндра, можно ввести в указанную заборную камеру 32 для обеспечения нескольких функций:
1) удержания фильтра или фильтрующей мембраны 40 подвижной головки 14, например, зажимая указанный фильтр между нижним краем цилиндра (в положении, показанном на фиг.2), и соответствующим внутренним заплечиком подвижной головки 14,
2) удержания защитной мембраны 38 подвижной головки 14, например, зажимая указанную мембрану между верхним краем цилиндра (в положении, показанном на фиг.2) и защитным колпачком 42, что позволяет, за счет создаваемого напряжения, обеспечить герметичность головки на уровне этой защитной мембраны 38,
3) упрощения соединения фильтра 40 и защитной мембраны 38,
4) возможности использования внутреннего объема указанного цилиндра в качестве емкости для дополнительного активного начала, которое можно в него поместить в любой соответствующей форме; понятно, что корпус указанного цилиндра 200 может быть выполнен из исключительно инертного материала, следовательно, не оказывающего никакого химического воздействия, например, стекла или металла, таким образом, чтобы входящее с ним в контакт активное начало не подвергалось никаким изменениям,
5) создания заборной камеры 32 с модулируемыми объемом и высотой, при этом объем определен внутренней полостью указанного цилиндра, с емкостью, определяемой специально для каждого применения конкретных активных начал; при таком модулируемом цилиндре изобретение позволяет получить столбик жидкости внутри указанной заборной камеры так, чтобы при соответствующей высоте указанный столбик жидкости всегда оставался достаточно узким по ширине или по сечению, чтобы конец всасывающей иглы, введенной через прокалываемую стерильную мембрану 38, оставался внутри достаточного количества всасываемой жидкости и чтобы при обычном отборе в вертикальном положении заборная игла дольше оставалась в контакте с отбираемым раствором, не всасывая при этом воздуха.
Следует отметить, что использование этого цилиндра предпочтительно можно комбинировать с использованием описанного выше блистера, вместе с тем, цилиндр можно также использовать независимо от указанного блистера. В частности, такой цилиндр можно использовать в устройстве, описанном в документе WO 2009/138644.
Необходимо отметить, что использование блистера 100 было описано со ссылками на фиг.1 и 2 для устройства типа описанного в документе WO 2009138644. Разумеется, этот блистер можно также использовать для других типов устройств, например, для устройства, описанного в документе WO 2009016309 и схематично показанного на фиг.8. В этом втором варианте осуществления представлено устройство для введения через слизистую рта активных начал, растворенных в водно-спиртовом растворе. Аналогичные составные элементы обозначены одинаковыми цифровыми позициями. Устройство 10 содержит резервуар 12, как правило, из пластика или из стекла, содержащий небольшой объем водно-спиртового раствора 23. Резервуар 12 герметично закрыт блистерной конструкцией 100, содержащей несколько активных начал. Конструкция и функция блистера 100 могут быть идентичными или аналогичными конструкциям, описанным для первого варианта осуществления и показанным на фиг.3-7. Этот блистер выполняет исключительную роль, обеспечивая смешивание перед употреблением лабильных активных начал с водно-спиртовым раствором для моментального систематического терапевтического применения через слизистую рта. Горловина резервуара 12 может содержать наружную резьбу 30, на которой можно завинчивать, например резьбу 34, выполненную в подвижной головке 14. Предпочтительно предусмотрена предохранительная полоска 36, препятствующая любому нежелательному перемещению головки 14 относительно резервуара 12. Эта подвижная головка 14 содержит наконечник 141, образующий трубку 142 с забором воздуха. Раздаточное отверстие наконечника 141 может быть закрыто концевой пробкой 143. Эта концевая пробка 143 тоже может содержать, по меньшей мере, два активных начала как в жидкой, так и в твердой форме, удерживаемых в указанной концевой пробке соответствующей разделительной мембраной. Эти активные начала могут выйти в свободное пространство наконечника 141 при разрыве указанной разделительной мембраны, чего можно достичь, например, посредством полного завинчивания указанной концевой пробки 143 на раздаточном отверстии наконечника 141. В варианте пробка может содержать, по меньшей мере, одно активное начало, и указанный наконечник 141 может тоже содержать, по меньшей мере, одно активное начало. В этом случае активные начала могут также смешиваться в наконечнике, в частности, при полном завинчивании указанной концевой пробки. В примере, представленном на фиг.8, заполнение жидкостью резервуара 12 производят не через горловину резервуара, закрытую блистером 100, а через заливное отверстие 121, образованное в основании указанного резервуара, и, следовательно, противоположно указанной горловине. В этом частном случае указанный резервуар закрывают герметичной пробкой 400, которая может быть неподвижно соединена с захватной пластинкой 46 и которую окончательно запаивают после этого заполнения. Из всего вышеизложенного понятно, что данный вариант обеспечивает определяющее техническое преимущество, а именно позволяет осуществить полное соединение устройства и установку блистера, закрывающего резервуар, в улучшенных условиях чистоты и сухости. Резервуар можно также заполнить автоматически в последнюю очередь по мере необходимости, как только все устройство оказывается готовым. Условия и порядок операций изготовления и сборки становятся, таким образом, исключительно гибкими, поскольку резервуар можно заполнять по мере необходимости на уже заполненных изделиях, что позволяет сократить сроки производства.
Согласно еще одному предпочтительному отличительному признаку как в рамках первого варианта осуществления, показанного на фиг.1 и 2, для инъецируемых растворов, так и в рамках второго варианта осуществления, показанного на фиг.8, для применения через слизистую рта активных начал, растворенных в водно-спиртовом растворе, внутри части головки 14, содержащей резьбу 34, можно установить уплотнительную прокладку 300 для обеспечения герметичности устройства после прокалывания, когда при завинчивании головка 14 приходит в положение упора на верхний бортик горловины резервуара 12. Сжатие этой прокладки 300 между двумя сечениями головки 14 и резервуара 12 обеспечивает достижение полной и достаточной герметичности, учитывая короткий срок использования препарата после его приготовления.
Предпочтительно в устройстве согласно первому варианту осуществления, показанному на фиг.1 и 2, то есть в устройстве типа устройства, описанного в документе WO 2009138644 для инъецируемых растворов, устройство содержит активное начало и жидкий раствор в количестве и объеме, слегка превышающими необходимые терапевтические дозы, чтобы избежать риска нехватки препарата, связанного с потерей в остаточном закрытом пространстве внутри устройства или с ошибочным манипулированием во время забора.
Специалист может вносить различные изменения, не выходя за рамки настоящего изобретения, определенные прилагаемой формулой изобретения. В частности, различные отличительные признаки и функциональные особенности устройства, описанные в различных вариантах и версиях осуществления, можно комбинировать между собой любым соответствующим способом.