Твердофазная композиция для коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете второго типа
SOLID-PHASE COMPOSITION FOR CORRECTION OF METABOLIC DISORDERS IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, в частности к эндокринологии, а именно к созданию из растительного сырья композитных лекарственных средств и биологически активных добавок к пище, и может быть использовано в целях коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете второго типа (СД2).
Сахарный диабет (СД) - метаболическое заболевание, связанное с нарушением метаболизма глюкозы из-за абсолютной или относительной недостаточности инсулина, а также нарушения передачи инсулинового сигнального каскада в тканях-мишенях инсулина. Вместе с тем, ключевым в патогенезе СД2, особенно на ранних его стадиях, является не нарушение синтеза инсулина в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы, а ингибирование его секреции в результате нарушений биоэнергетических процессов в этих клетках и изменений структуры и свойств клеточных мембран, приводящих к формированию ряда дефектов, связанных с «искажениями» процесса «узнавания» глюкозы или чувствительности к глюкозе рецепторов на мембране β-клеток поджелудочной железы, либо нарушения транспортной функции ионных каналов. В результате снижения уровня инсулина в крови или нарушения передачи инсулинового сигнального каскада в клетках-мишенях нарушается транспорт глюкозы в клетки-мишени инсулина, формируется состояние гипергликемии и глюкозурии, в то время как сами клетки-мишени испытывают дефицит глюкозы; в результате нарушается весь комплекс биоэнергетических процессов в соответствующих тканях [1-3]. Наиболее часто встречаются сердечно-сосудистые осложнения СД: артериальная гипертензия, диабетические ангио- и ретинопатия, ишемическая болезнь сердца и ряд других осложнений. Эти же осложнения принято считать причиной преждевременной инвалидизации и высокой смертности от СД.
Традиционная сахароснижающая терапия включает гипогликемические и антигипергликемические средства. При этом гипогликемические средства (производные сульфонилмочевины, меглитиниды и др.) стимулируют секрецию эндогенного инсулина (это сопровождается прибавкой массы тела) и способны вызывать гипогликемические состояния, а антигипер-гликемические средства (блокаторы альфа-глюкозидазы, бигуаниды (метформин), тиазолидиндионы (глитазоны)) улучшают периферическую утилизацию глюкозы, но не оказывают стимулирующего действия на β-клетки поджелудочной железы. Поэтому они не повышают уровень инсулина в крови и не вызывают гипогликемических состояний. Использование выше указанных способов глюкозонормализующей медикаментозной терапии не позволяет достигнуть точности регуляции гликемии, имеет ряд побочных эффектов и противопоказаний при сопутствующих заболеваниях, поэтому новые разработки в этой области направлены на изучение принципиально нового механизма регуляции гомеостаза глюкозы посредством инкретинов -пептидных гормонов желудочно-кишечного тракта, вырабатываемых в ответ на прием пищи и вызывающих глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, а также на создание препаратов, восстанавливающих интактность мембран β-клеток панкреаса, биоэнергетический гомеостаз и функциональную активность ионных каналов, участвующих в глюкозостимулированной секреции инсулина.
Для лечения пациентов с СД2 используется широкий спектр фармакологических препаратов с различными механизмами действия, направленными на нормализацию гомеостаза глюкозы. В течение многих лет эти препараты, мишенью воздействия которых являются β-клетки и периферические ткани, доминируют на фармацевтическом рынке [4]. Вместе с тем, установлено, что, несмотря на большой ассортимент различных групп пероральных сахароснижающих препаратов, редко удается добиться и поддерживать длительное время целевые показатели гликированного гемоглобина. Кроме того, длительный прием per os сахароснижающих фармацевтических препаратов часто приводит к побочным эффектам и имеет строгие противопоказания при обострениях осложнений [4].
Galega officinalis
Фитопрепаратам, обладающим способностью снижать концентрацию глюкозы в крови и моче, эти недостатки не свойственны. Они включают различные лекарственные растения, обладающие гипогликемическим (антидиабетическим) действием, в первую очередь за счет повышения уровня секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, в качестве основного или дополнительного лечения, а также благодаря купированию дефицита биоэнергетических моносахаридов в клетках. Растения, обладающие гипогликемическими свойствами, длительное время используются в народной медицине. И именно они являются источником активных веществ целого ряда противодиабетических фармацевтических средств. Например, козлятник лекарственный (лат. ), содержащий алкалоид галегин с антигипергликемическими свойствами. Галегин является структурным аналогом метформина - препарата, широко применяемого при лечении СД2. В настоящее время становится актуальным поиск новых, ранее неиспользовавшихся природных соединений или их смесей в профилактике СД2, сводящийся к созданию композиций биоактивных веществ гипогликемического назначения и использующихся совместно или в комбинации со стандартной сахароснижающей терапией.
Cladonia
Известен жидкофазный биопрепарат «Ягель», получаемый водно-спиртовой экстракцией слоевищ лишайников рода , предварительно обработанных диоксидом углерода в состоянии суперкритической жидкости (одно из основных активных веществ - лишайниковые β-олигосахариды) [5], который оказывает эффект стимуляции секреции инсулина клетками инсулиномы в 1,8-2,0 раза при добавлении в среду их инкубации в течение 3-4 недель за счет восстановления инсулин-секреторной способности, благодаря модификации клеточных и митохондриальных мембран β-клеток лишайниковыми β-олигосахаридами [6]. Далее, повышается уровень трансмембранного переноса глюкозы в клетку, увеличивается интенсивность клеточного дыхания и митохондриальная активность в мышечных клетках [6]. Клинические исследования эффективности БАД «Ягель», проведенные в целях профилактики СД2 показали, что после 3-недельного приема препарата доля лиц с повышенными содержанием глюкозы снизилась в 3,0 раза (до 14,3%), холестерина - в 1,6 раза (до 33,3%), коэффициента атерогенности - в 2,6 раза, а с сочетанным повышенными уровнями глюкозы и холестерина - более чем в 5 раз [7]. В итоге БАД «Ягель» был рекомендован для профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических нарушений, вызванных гипергликемией.
Cladonia
Vaccínium vítis-idaéa
Arctostáphylos úva-úrsi
Известен способ коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете второго типа, при котором для коррекции метаболических нарушений при СД2 используют композицию, состоящую из биоактивных веществ слоевищ лишайников рода , листьев брусники , листьев толокнянки . Биопрепарат получают путем механохимической активации указанных компонентов в соотношении 18:1:1 соответственно. Полученную смесь инкапсулируют по 400 мг в одной капсуле и вводят по 2-3 капсулы в день. Способ обеспечивает снижение уровня гликированного гемоглобина и коррекцию липидного обмена при отсутствии побочных эффектов. Патент РФ на изобретение №2613271, МПК A61K 36/09, A61K 36/45, A61P 3/10, опубликован 15.03.2017.
Cladonia
Helidnthus tuberosus
Известна твердофазная композиция природных биоактивных ингредиентов для коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете второго типа по патенту РФ на изобретение №2661622 (МПК A61K 36/09, A61K 36/28, A61P 3/10, опубликован 17.07.2018), выбранная в качестве наиболее близкого аналога. Твердофазная композиция, обладающая свойством коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете второго типа, представляет собой ультрадисперсный порошок механохимически активированной в присутствии 0,7-0,9 мас. % от массы растительного сырья бикарбоната натрия смеси слоевищ лишайников рода  и клубней топинамбура () в массовом соотношении 9:1, которая содержит лишайниковые β-олигосахариды, фруктозоолигосахариды, фруктозу в определенной концентрации.
Cladonia
Helidnthus tube
В отличие от известной твердофазной композиции заявленная композиция представляет собой смесь порошков измельченных слоевищ лишайников рода  и клубней топинамбура (лат. rosus), в массовом соотношении 7:3, подвергнутых совместной механохимической активации в присутствии 0,9÷1,2 мас. % (от массы растительного сырья) бикарбоната натрия, что приводит к повышению глубины механохимического расщепления прочных лишайниковых β-полисахаридов, увеличению содержания фруктозоолигосахаридов и фруктозы и позволяет ускорить и увеличить степень коррекции метаболических нарушений при СД2 при приеме заявляемой композиции.
Задачей заявленного технического решения является создание композиции для коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете второго типа, которая при регулярном потреблении быстрее, в сравнении с известными средствами, приводит к снижению уровня глюкозы в крови для профилактики и купирования метаболических нарушений при СД2. Технический результат заключается в ускорении и в повышении степени коррекции метаболических нарушений при СД2 при приеме заявляемой композиции, а именно в снижении уровня глюкозы и гликированного гемоглобина (HbA1c) крови, а также в нормализации показателей липидного обмена, включая коэффициент атерогенности, вплоть до стабилизации этих показателей в средней части диапазона нормы.
Cladonia
Helidnthus tuberosus
Cladonia
Helidnthus tuberosus
Поставленная задача решается и заявленный технический результат достигается тем, что в твердофазной композиции для коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете второго типа, которая представляет собой порошок, содержащий бикарбонат натрия и измельченные слоевища лишайников рода  и клубни топинамбура (), массовое соотношение слоевищ лишайников рода и клубней топинамбура () равно 7:3, а содержание бикарбоната натрия составляет 0,9÷1,2 мас. % от массы растительного сырья.
Увеличение концентрации бикарбоната натрия на 10-40% в сравнении с прототипом и, главное, в 3 раза доли клубней топинамбура, приводит к тому, что в получаемой композиции более чем в 2 раза увеличивается содержание фруктозоолигосахаридов и в 3 раза фруктозы, по сравнению с прототипом (табл. 1). В ходе практических испытаний установлено, что дальнейшее увеличение содержания бикарбоната натрия вновь приводит к снижению содержания фруктозоолигосахаридов, фруктозы, а также β-олигосахаридов, по-видимому, за счет повышения щелочности твердой фазы, выходящей за пределы рН-оптимума протекания механохимических реакций расщепления инулина и β-полисахаридов.
Неожиданным результатом, при этом, является то, что заявленное соотношение ингредиентов приводит к увеличению в 1,4 раза (с 0,58 до 0,83%) глубины расщепления прочных лишайниковых β-полисахаридов в процессе механохимической активации, приводящему к тому, что несмотря на уменьшение доли слоевищ лишайников в исходной смеси в 1,3 раза, содержание лишайниковых β-олигосахаридов в заявляемой композиции увеличивается на 11,5%.
Все это, благодаря нижеописанным механизмам участия фруктозоолигосахаридов, фруктозы и β-олигосахаридов в коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете 2-го типа, приводит к улучшению лабораторных показателей крови больных СД-2, по сравнению с прототипом, при приеме заявляемой композиции уже в течение 3 месяцев (табл. 2).
Cladonia
Высушенные и предварительно грубо измельченные слоевища лишайника рода  и клубни топинамбура в массовом соотношении 7:3 подвергаются совместной механохимической активации в присутствии 0,9÷1,2 мас. % (от массы растительного сырья) бикарбоната натрия, что приводит в отсутствие растворителей к: (1) повышению доли расщепленных β-гликозидных связей в лишайниковых β-полисахаридах с 0,58 до 0,83% с повышением содержания β-олигосахаридов (активного наполнителя) на 11,5%; (2) расщеплению части прочных, не гидролизуемых в ЖКТ 1-2 гликозидных связей в инулине с образованием фруктозоолигосахаридов (ФОС) и фруктозы; (3) образованию супрамолекулярных комплексов «активного наполнителя» с ФОС, благодаря чему в 2,0-2,5 раза повышается их биодоступность.
Главным, применительно к цели предлагаемого изобретения, является то, что длительное потребление заявляемой композиции, содержащей повышенные концентрации, по сравнению с прототипом, супрамолекулярных комплексов лишайниковых β-олигосахаридов с ФОС и другими биоактивными веществами из клубней топинамбура, нерасщепляемые в ЖКТ молекулы инулина и клетчатку клубней топинамбура, снижает уровень глюкозы в крови, и является эффективным средством профилактики и купирования метаболических нарушений при СД2.
Механизмы этого следующие: (1) нерасщепленные при механохимической активации и нерасщепляемые в ЖКТ молекулы лишайниковых β-полисахаридов, инулина и клетчатки способны выводить значительное количество пищевой глюкозы и препятствовать ее всасыванию в кровь, что способствует снижению уровня глюкозы в крови после еды; (2) всосавшиеся в кровь лишайниковые β-олигосахариды и ФОС связывают и выводят из организма токсические продукты нарушенного обмена веществ: ацетон и другие кетоновые тела; (3) в крови ФОС и органические полиоксикислоты (яблочная, фумаровая, малеиновая, лимонная, янтарная и др.) также выполняют антиоксидантные и антитоксические функции, уменьшая тяжесть течения заболевания; (4) ФОС и лишайниковые β-олигосахариды, способны встраиваться в клеточную стенку, облегчая инсулин-независимое прохождение внутрь клетки глюкозы, хотя и в относительно небольших, по сравнению с нормой, количествах; (5) фруктоза, проникая в клетки всех органов без участия инсулина, способна полноценно замещать глюкозу в обменных процессах, значительно уменьшая внутриклеточный дефицит глюкозы в биоэнергетических процессах.
Все это ведет к существенному и стойкому снижению концентрации глюкозы в крови, которое не сопровождается резкими колебаниями этого показателя в течение суток. Стабильное снижение уровня глюкозы в крови приводит к повышению выработки собственного инсулина β-клетками поджелудочной железы. Этому же способствует высокое содержание в клубнях топинамбура цинка, кремния, калия, необходимых для синтеза инсулина, и повышение их биоусвояемости благодаря образованию супрамолекулярных комплексов с лишайниковыми β-олигосахаридами. При этом у тех больных, которые находятся на инсулинотерапии, уменьшается суточная потребность больного во вводимом в виде инъекций инсулине. При регулярном употреблении заявляемой композиции механохимически активированных слоевищ лишайника и клубней топинамбура отмечается существенное замедление или отсутствие развития диабетической нефропатии, грозящей почечной недостаточностью; диабетической ретинопатии, приводящей к слепоте; поражения сосудов конечностей («диабетической стопы») чреватой развитием гангрены и других негативных последствий метаболических нарушений при сахарном диабете.
Изобретение может быть реализовано следующим образом.
Cladonia
Helidnthus tuberosus
Cladonia
Helidnthus tuberosus
Заявленную композицию изготавливают следующим способом. Слоевища лишайников рода и клубни топинамбура (лат. ) предварительно высушивают и измельчают до размера частиц 1-3 мм. Смесь порошков в массовом соотношении слоевищ лишайников рода и клубней топинамбура () 7:3 подвергают совместной механохимической активации в присутствии 0,9÷1,2 мас. % (от массы растительного сырья) бикарбоната натрия, например, в центробежных планетарных мельницах-активаторах непрерывного промышленного типа или дискретного, лабораторного типа при следующих условиях: частота вращения >1000 об/мин и ускорении мелющих тел g>30.
Под механохимической активацией понимают химический процесс, протекающий в твердой фазе, без участия растворителей, за счет соударения мелющих тел, который активирует химическое взаимодействие компонентов и служит при получении заявляемой композиции для химического превращения (расщепления) части очень прочных и негидролизуемых в ЖКТ человека лишайниковых β-полисахаридов до β-олигосахаридов, а также части инулина клубней топинамбура, также практически не гидролизуемого в ЖКТ, до фруктозоолигосахаридов и фруктозы. β-олигосахариды легко всасываются в кишечнике, выступают в качестве «транспортного средства», повышающего степень биоусвоения других биоактивных веществ из клубней топинамбура за счет образования с ними легко усвояемых супрамолекулярных комплексов, а также являются детоксикантами внутренних сред организма от экзо- и эндотоксинов. Фруктозоолигосахариды и фруктоза также выполняют очень важные функции в отношении коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете.
Бикарбонат натрия в составе композиции служит для создания слабощелочной реакции, необходимой для протекания механохимической реакции в твердой фазе за счет активации частиц реагирующих веществ, благодаря контакту с мелющими телами.
В результате механохимической активации получают ультрадисперсный порошок, который капсулируют в твердые желатиновые капсулы с заданной дозировкой, в предпочтительном варианте использования - по 400±20 мг в одной капсуле для приема per os.
Полученная композиция характеризуется следующим составом основных активных веществ (табл. 1).
Таблица 1.
Наименование показателей
Заявляемая композиция
Композиция наиболее близкого аналога (патент РФ 2661622)
Известная композиция по патенту РФ 2613271)
Содержание β-олигосахаридов, мг/г
5,8±0,5
5,2±0,4
2,1±0,2
Содержание фруктозоолигосахаридов, мг/г
62,2±5,6
30,0±3,0
-
Содержание фруктозы, мг/г
36,8±2,2
12,0±1,1
0,2±0,08
Снижение уровня глюкозы и гликированного гемоглобина (HbA1c) крови, нормализация показателей липидного обмена, приводящие к коррекции метаболических нарушений при СД2 подтверждены в ходе проведенных исследований.
Показанием для назначения препарата был верифицированный диагноз «сахарный диабет 2-го типа» с метаболическими нарушениями на фоне таблетированной сахароснижающей терапии. Коррекции, предшествующей сахароснижающей терапии, не проводилось. При обследовании больных использовались стандартные инструментально-лабораторные критерии, свидетельствующие о метаболических нарушениях: (1) гипергликемия (глюкоза венозной плазмы натощак>6,1 ммоль/л, НвА1с>6,5%); (2) дислипидемия (ОХС>4,5 ммоль/л, ЛПНП>2,6 ммоль/л, ЛПВП<1,0 ммоль/л (муж) ЛПВП<1,2 ммоль/л (жен), ТГ>1,7 ммоль/л); (3) артериальная гипертензия (АД>130/80 мм.рт.ст.); (4) избыточная масса тела и ожирение (ИМТ>25 кг/м²).
группа №1
(контроль)
плацеб
группа №2
(сравнения)
прототипа
группа №3
заявляемую композицию
per os
Программа исследования предусматривала комплексное лечение и обследование выборки из 75 пациентов:  - 25 пациентов, получавших о;  - 25 пациентов, получавших композицию ;  - 25 пациентов, получавших . Соответствующий препарат назначался дополнительно к стандартной таблетированной сахароснижающей терапии и принимался по 1 капсуле 3 раза в день, курс приема составлял 3 и 6 месяцев.
Клинико-лабораторный контроль для оценки эффективности заявляемой композиции, по сравнению с прототипом, проводили через 3 и 6 месяцев. Он включал: общее клинико-инструментальное обследование, биохимический и клинический анализы крови, определение содержания НвА1с (гликированного гемоглобина). У всех пациентов, участвовавших в исследовании, было взято информированное согласие. Для обработки результатов использовались статистические пакеты - Stat Soft Statistica v.6.0, SPSS 9.0.
Динамическое наблюдение показало, что биопрепараты заявляемой композиции и прототипа, а также плацебо, больные переносили хорошо, нежелательных явлений, побочных эффектов не наблюдалось. Полученные результаты приведены в таблице 2.
Таблица 2
Показатели
Группа 1 (контроль)
Группа 2 (прототип)
Группа 3 (заявл. комп)
1. (Глюкоза, натощак, венозная плазма)<sub>исход</sub>, мМ (N<6,1мМ)
11,6±2,2
11,9±1,6
12,0±1,6
(Глюкоза, натощак, венозная плазма)<sub>через 3 мес.</sub>, мМ
9,5±1,7
7,0±1,1
6,0±1,1<sup>*)</sup>
(Глюкоза, натощак, венозная плазма)<sub> через 6 мес.</sub>, мМ
9,8±1,8
6,3±1,0<sup>*)</sup>
5,6±1,0<sup>*)</sup>
2. (НвА1с)<sub>исход</sub>, % (N<6,5%)
9,2±2,1
9,8±2,1
10,1±2,1
(НвА1с)<sub>через 3 месяца</sub>, %
8,2±1,9
7,3±1,6
6,6±1,6<sup>*)</sup>
(НвА1с)<sub>через 6 месяцев</sub>, %
8,4±1,9
6,5±1,4<sup>*)</sup>
6,3±1,4<sup>*)</sup>
3. (Общий холестерин)<sub>исход</sub>, мМ(N=3,2-5,6 мМ)
6,8±0,8
6,8±1,8
6,9±1,8
(Общий холестерин)<sub>через 3 мес</sub>, мМ
6,6±0,7
5,7±1,0
5,5±1,0
(Общий холестерин)<sub>через 6 мес</sub>, мМ
6,9±0,9
5,6±1,0
5,2±1,0
4. (ЛПВП)<sub>исход</sub>, мМ(Nопт<2,6 мМ) (Nжен=0,86-2,28; Nмуж=0,7-1,73)
0,82±0,22
0,78±0,16
0,76±0,16
(ЛПВП)<sub>через 3 мес</sub>, мМ
0,80±0,20
1,40±0,31
1,50±0,31<sup>*)</sup>
(ЛПВП)<sub>через 6 мес</sub>, мМ
0,90±0,22
1,50±0,35<sup>*)</sup>
1,55±0,35<sup>*)</sup>
5. (Коэфф. атерогенности)<sub>исход</sub>(Nопт<3,0; N=2,2-3,5)
7,3
7,7
8,1
(Коэфф. атерогенности)<sub>через 3 мес</sub>
7,2
3,1
2,7<sup>*)</sup>
(Коэфф. атерогенности)<sub>через 6 мес</sub>
6,7
2,7<sup>*)</sup>
2,4<sup>*)</sup>
6. (ЛПНП)<sub>исход</sub>, мМ (Nмуж= 2,25-4,82; Nжен=1,92-4,51)
4,60±1,05
5,06±1,02
5,01±1,02
(ЛПНП)<sub>через 3 мес</sub>, мМ
4,55±1,02
3,30±0,72
3,20±0,72<sup>*)</sup>
(ЛПНП)<sub>через 6 мес</sub>, мМ
4,70±1,02
3,10±1,02<sup>*)</sup>
3,00±1,02<sup>*)</sup>
7. (ЛПОНП)исход, мМ(N=0,26-1,04)
1,10±0,09
1,13±0,11
1,13±0,11
(ЛПОНП)через 3 мес, мМ
1,13±0,10
0,90±0,09
0,80±0,09
(ЛПОНП)через 6 мес, мМ
1,08±0,09
0,72±0,07<sup>*)</sup>
0,68±0,07<sup>*)</sup>
8. (Триацилглицериды)<sub>исход</sub>, мМ(N=0,41-1,82 мМ)
2,22±0,42
2,27±0,12
2,28±0,12
(Триацилглицериды)<sub>через 3 мес</sub>, мМ
2,28±0,31
2,11±0,11
2,01±0,11
(Триацилглицериды)<sub>через 6 мес</sub>, мМ
2,18±0,28
1,92±0,10
1,92±0,10
)
*интервал достоверности p<0,01
Контроль уровня гликированного гемоглобина показал снижение уровня во всех группах исследования. Вместе с тем, статистически значимое снижение отмечено в группе №2, принимавших препарат в течение 6 месяцев, а в группе №3 уже через 3 месяца приема. Показатели глюкозы венозной крови натощак также демонстрировали статистически значимое снижение в группе №3 уже на 3 месяце исследования, а к 6-му месяцу в группах №№2 и 3. Некоторое улучшение показателей в группе сравнения, получавшей плацебо можно объяснить более частым самоконтролем пациентов, модификацией образа жизни. Выявлено значительное достоверное улучшение показателей липидного обмена в группе №2 и особенно в группе №3, которое выражалось в уменьшении коэффициента атерогенности прежде всего за счет повышения уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).
Контроль динамики артериального давления и индекса массы тела не выявил достоверно значимых изменений во всех трех группах за период исследования.
Таким образом, заявляемая композиция оказывает достоверно на 10-15% более значимый и в 2 раза ускоренный эффект в отношении коррекции углеводно-липидных метаболических нарушений при СД2, по сравнению с прототипом, проявляющийся в снижении уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы в крови больных СД2, повышении коэффициента атерогенности за счет прежде всего увеличения содержания ЛПВП, в режиме устойчивого терапевтического эффекта.
Литература
1. Muoio D.M., Newgard С.В. (2006) Obesity-related derangements in metabolic regulation. Annu Rev Biochem. 75, 367-401.
2. Ahren, B. (2005) Type 2 diabetes, insulin secretion and beta-cell mass. Curr Mol Med. 5, 275-286.
3. Шаройко В.В. Метаболические и сигнальные пути, контролирующие секрецию инсулина бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, и их роль в норме и при сахарном диабете. Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук / Санкт-Петербургский государственный университет. Санкт-Петербург, 2011. - 340 с.
4. Аметов А.С. Современные методы терапии сахарного диабета 2-го типа // Регулярные выпуски «РМЖ». - №4. - 2008. - С. 170-177.
5. Свидетельство о государственной регистрации, санитарно-эпидемиологическое заключение и ТУ на БАД «Ягель» / Свидетельство ЕВРАЗЭС о гос. регистрации Роспотребнадзора РФ № RU.77.99.11.003.E.051236.11.11 от 17.11.2011.
6. Чуркина Е.В., Кершенгольц Б.М., Шаройко В.В. Эффект препарата «Ягель» из слоевищ лишайника рода Cladonia на секрецию инсулина // Дальневосточный медицинский журнал. - №2. - 2011. - С. 67-70.
7. Гольдерова А.С., Кривошапкина З.Н., Миронова Г.Е., Яковлева А.И., Олесова Л.Д., Кершенгольц Б.М. Влияние БАД «Ягель» на биохимические показатели крови // Якутский медицинский журнал. - 2010. - №4. С. 73-76.