СПОСОБ СИНТЕЗА (1S,2R)-МИЛНАЦИПРАНА

1. Способ синтеза фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли (1S,2R)-милнаципрана следующей формулы (I):
включающий следующие последовательные стадии, на которых:
(а) подвергают взаимодействию фенилацетонитрил и (R)-эпихлоргидрин в присутствии основания, содержащего щелочной металл, с последующей обработкой основанием и затем обработкой кислотой, чтобы получить лактон следующей формулы (II):
2
2
(б) подвергают взаимодействию лактон (II), полученный на предыдущей стадии (а), с MNEt, где М представляет собой щелочной металл, или с NHEt в присутствии комплекса кислота Льюиса - амин, где амин выбран из диэтиламина, триэтиламина, диизопропилэтиламина, N,N-диэтиланилина, N,N-диметилбензиламина, N-метилпиперидина, N-метилморфолина, N,N'-диметилпиперазина и гексаметилентетрамина, чтобы получить амидный спирт следующей формулы (III):
(в) подвергают взаимодействию амидный спирт формулы (III), полученный на предыдущей стадии (б), с тионилхлоридом, чтобы получить хлорсодержащий амид следующей формулы (IV):
(г) подвергают взаимодействию хлорсодержащий амид формулы (IV), полученный на предыдущей стадии (в), с солью фталимида, такой как калиевая соль, чтобы получить фталимидное производное следующей формулы (V):
(д) осуществляют гидролиз фталимидной группы фталимидного производного формулы (V), полученного на предыдущей стадии (г), чтобы получить (1S,2R)-милнаципран, и
(е) получают соль (1S,2R)-милнаципрана, полученного на предыдущей стадии (д), в подходящей системе растворителей в присутствии фармацевтически приемлемой кислоты.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадии (а)-(д) проводят в реакционной среде, содержащей один и тот же простой растворитель.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что растворитель представляет собой толуол.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что ни один из промежуточных продуктов, полученных на стадиях (а)-(г) и предпочтительно (а)-(д), не выделяют из реакционной среды.
2
3
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (б) проводят в присутствии NHEt и AlCl в качестве кислоты Льюиса.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию гидролиза (д) проводят в ходе реакции с гидразином, алкиламином, таким как метиламин, или гидроксиалкиламином, таким как этаноламин.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию солеобразования (е) проводят в присутствии соляной кислоты, чтобы получить гидрохлорид (1S,2R)-милнаципрана.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию солеобразования (е) проводят в системе растворителей, включающей толуол.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что система растворителей представляет собой смесь толуола, изопропилацетата и изопропанола.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что система растворителей имеет следующий состав относительно общего объема растворителей:
- 0-50%, преимущественно от 30 до 40% по объему толуола,
- 40-90%, преимущественно от 50 до 80% по объему изопропилацетата, и
- 5-25%, преимущественно от 10 до 20% по объему изопропанола.
11. Соединение следующей формулы (IV) в его (1S,2R) энантиомерной форме:
.