БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА-ИНГИБИТОРЫ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК

1. Гетеродимерное антитело, содержащее:
а) первую тяжелую цепь, содержащую:
i) первый вариантный Fc-домен; а также
ii) одноцепочечную Fv-область (scFv), которая связывает первый антиген, причем указанная scFv-область содержит первый вариабельный домен тяжелой цепи, первый вариабельный домен легкой цепи и заряженный линкер scFv, причем указанный заряженный линкер scFv ковалентно присоединяет указанный первый вариабельный домен тяжелой цепи и указанный вариабельный домен легкой цепи; а также
b) вторую тяжелую цепь, содержащую мономер VH-CH1-шарнир-CH2-CH3, причем VH является вторым вариабельным доменом тяжелой цепи, а CH2-CH3 является вторым вариантным Fc-доменом; а также
c) легкую цепь, содержащую второй вариабельный домен легкой цепи и константный домен легкой цепи;
причем указанный второй вариантный Fc-домен содержит аминокислотные замены N208D/Q295E/N384D/Q418E/N241D, причем указанные первый и второй вариантные Fc-домены каждый содержат аминокислотные замены E233P/L234V/L235A/G236del/S267K; причем указанный первый вариантный Fc-домен содержит аминокислотные замены S364K/E357Q, а второй вариантный Fc-домен содержит аминокислотные замены L368D/K370S, причем указанный первый вариабельный домен тяжелой цепи и первый вариабельный домен легкой цепи выбирают из наборов, содержащих SEQ ID NO: 11376 и SEQ ID NO: ID NO: 11377, SEQ ID NO: 22970 и SEQ ID NO: 22971, SEQ ID NO: 11394 и SEQ ID NO: 11395, SEQ ID NO: 11367 и SEQ ID NO: 11368 и SEQ ID NO: 11412 и SEQ ID NO: 11413, при этом нумерация соответствует индексу EU, как у Кабата.
2. Гетеродимерное антитело по п. 1, отличающееся тем, что компонент CH1-шарнир-CH2-CH3 второй тяжелой цепи имеет SEQ ID NO: 37725, указанный первый вариантный Fc-домен имеет SEQ ID NO: 37726, и указанный константный домен легкой цепи имеет SEQ ID NO: 37727.
3. Гетеродимерное антитело по п. 1 или 2, отличающееся тем, что указанный второй вариабельный домен тяжелой цепи и указанный второй вариабельный домен легкой цепи образуют антигенсвязывающий домен, который связывает рецептор контрольной точки человека из группы, состоящей из CTLA-4 человека, LAG-3 человека, TIM-3 человека и TIGIT человека.
4. Гетеродимерное антитело по п. 1, 2 или 3, отличающееся тем, что указанный первый вариабельный домен тяжелой цепи имеет SEQ ID NO: 11394, а первый вариабельный домен легкой цепи имеет SEQ ID NO: 11395.
5. Гетеродимерное антитело по п. 1, 2, 3 или 4, отличающееся тем, что указанная первая тяжелая цепь имеет SEQ ID NO: 23581, указанная вторая тяжелая цепь имеет SEQ ID NO: 23576, а указанная легкая цепь имеет SEQ ID NO: 23591.
6. Композиция нуклеиновых кислот, содержащая:
а) первую нуклеиновую кислоту, кодирующую указанную первую тяжелую цепь по пп. 1-5;
b) вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую указанную вторую тяжелую цепь по пп. 1-5; и
c) третью нуклеиновую кислоту, кодирующую указанную легкую цепь по пп. 1-5, соответственно.
7. Композиция экспрессионных векторов, содержащая:
а) первый экспрессионный вектор, содержащий указанную первую нуклеиновую кислоту по п. 6;
b) второй экспрессионный вектор, содержащий указанную вторую нуклеиновую кислоту по п. 6; и
c) третий экспрессионный вектор, содержащий указанную третью нуклеиновую кислоту по п. 6.
8. Клетка-хозяин, содержащая указанную композицию экспрессионных векторов по п. 7.
9. Способ получения гетеродимерного антитела по пп. 1-5, включающий культивирование указанной клетки-хозяина по п. 8 в условиях, в которых указанное антитело экспрессируется, и выделение указанного антитела.