СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (3S)-3-(4-ХЛОР-3-{ [(2S,3R)-2-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-4,4,4-ТРИФТОР-3-МЕТИЛБУТАНОИЛ]АМИНО} ФЕНИЛ)-3-ЦИКЛОПРОПИЛПРОПАНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЁ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА

1. Способ получения (3S)-3-(4-хлор-3-{[(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-3-циклопропилпропановой кислоты (I) в кристаллической модификации 1 (I-1), отличающийся тем, что соединение формулы (I)
в инертном растворителе, выбранном из списка, содержащего гептан, 2-метокси-2-метилпропан, этанол, этилацетат или смеси этих растворителей, перемешивают при температуре от 20°С до 120°С и при необходимости после охлаждения выделяют соединение (I-1).
2. Способ получения соединения формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (II)
в условиях отсутствия основания и с использованием кремнийорганического соединения подвергается взаимодействию с соединением формулы (VII)
или солью этого соединения,
и с отщеплением силильной защитной группы в водном кислотном растворе вступает в реакцию с образованием соединения формулы (I)
3. Способ получения соединения формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (V)
1
в которой R обозначает алкил с 1-4 атомами углерода,
в присутствии диоксана и соляной кислоты превращают в соединение формулы (I).
4. Способ получения соединения формулы (V)
1
в которой R обозначает алкил с 1-4 атомами углерода,
отличающийся тем, что соединение формулы (II)
в условиях отсутствия основания подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)
1
в которой R обозначает алкил с 1-4 атомами углерода.
5. Способ получения соединения формулы (II), отличающийся тем, что соединение формулы (XXVI)
2
в которой R обозначает алкил с 1-4 атомами углерода,
с помощью метилата натрия в метаноле и последующего добавления воды превращают в соединения формул (II-Na) и (II-A-Na)
которые выпадают в осадок в виде твердых веществ, а после добавления с разбавленной минеральной кислотой превращают в соединения формул (II) и (II-А)
и на следующей стадии подвергают взаимодействию с раствором хинина, причем соединение формулы (II-Ch) выпадает в осадок
и посредством добавления разбавленной минеральной кислоты превращают в соединение формулы (II)
6. Способ по п. 5, причем очистку соединения формулы (II-Ch) на первой стадии осуществляют путем кристаллизации в смеси из воды и метанола в соотношении от 1:1 до 1:5, а на второй стадии путем кристаллизации в смеси из воды и этанола в соотношении от 1:1 до 1:10.
7. Способ получения соединения формулы (XXVI), отличающийся тем, что соединение формулы (XXIV)
2
в которой R обозначает алкил с 1-4 атомами углерода,
подвергают взаимодействию с литийамидным основанием и осуществляют гидролиз с получением соединения формулы (XXV)
2
в которой R обозначает алкил с 1-4 атомами углерода,
путем добавления органической кислоты, инертного растворителя, а на следующей стадии путем добавления минеральной кислоты, а на следующей стадии подвергают превращению в реакции гидрирования с получением соединения формулы (XXVI)
2
в которой R обозначает алкил с 1-4 атомами углерода.
8. Способ получения соединения формулы (VII), отличающийся тем, что соединение формулы (XXXIV)
1
в которой R обозначает алкил с 1-4 атомами углерода,
2
с помощью основания, протонного растворителя, 1,5-циклооктадиена, [Rh(COD)Cl] и соединения формулы (XXXV-A) или (XXXV-B)
в которой
4
5
6
7
8
9
R, R, R, R, R и R независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1-4 атомами углерода,
подвергают превращению в соединение формулы (III-rac)
1
в которой R обозначает алкил с 1-4 атомами углерода,
а после расщепления сложного эфира с образованием соединения формулы (VII-rac)
подвергают взаимодействию с раствором (1S,2R)-(-)-цис-1-амино-2-инданола с получением соединения формулы (VII-I)
а на следующей стадии с помощью добавления разбавленной минеральной кислоты получают соединение формулы (VII)
или соль этого соединения.
9. Способ получения соединения формулы (III), отличающийся тем, что соединение формулы (XXXIV)
1
в которой R обозначает алкил с 1-4 атомами углерода,
при исключении кислорода, с помощью подходящего предшественника металла, подходящего диенового лиганда, подходящего основания и соединения формулы (XXXV-A) или (XXXV-B)
в которой
4
5
6
7
8
9
R, R, R, R, R и R независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1-4 атомами углерода,
превращают в соединение формулы (III)
1
в которой R обозначает алкил с 1-4 атомами углерода.
10. (3S)-3-(4-Хлор-3-{[(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-3-циклопропилпропановая кислота в кристаллической модификации 1 (I-1)
отличающаяся тем, что рентгеновская дифрактограмма этого соединения демонстрирует максимумы пиков угла 2 тета при 7,0; 8,2; 11,1; 14,7; 17,2; 17,5; 18,7; 19,8.
11. (3S)-3-(4-Хлор-3-{[(2S,3R)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-3-циклопропилпропановая кислота в кристаллической модификации 1 (I-1)
-1
отличающаяся тем, что ИК-спектр этого соединения показывает максимумы полос при 1709, 1660, 1534, 1491, 1263, 1167, 1131, 1093, 1016 см.