СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ У БОЛЬНЫХ ОПИСТОРХОЗОМ
METHOD OF COMPLEX TREATMENT OF GASTROESOPHAGEAL DISEASE IN PATIENTS WITH OPISTHORCHOSIS

Изобретение относится к области медицины, в частности гастроэнтерологии, и может быть использовано в практическом здравоохранении при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) у пациентов с хроническим описторхозом.
2
Известные в настоящее время комплексные способы медикаментозного лечения ГЭРБ в основном ориентированы на степень выраженности эндоскопических проявлений заболевания и ее «классический» (кислотозависимый) вариант, обусловленный гиперпродукцией соляной кислоты и/или кислым пищеводным рефлюксом. Результаты многочисленных исследований, имеющих в своей основе данный медикаментозный подход к терапии рефлюксной болезни пищевода, стандартизированы, унифицированы, рекомендованы к использованию и представлены в «Протоколах по диагностике и лечению больных с заболеваниями органов пищеварения» (Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., Щукин А.И., Агафонова Н.А. и др., 2001). Этот документ является модифицированным и дополненным, в ряде аспектов, вариантом «Стандартов (протоколов) диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения», утвержден приказом №125 Министерства здравоохранения Российской Федерации от 17.04.1998. Согласно предлагаемым схемам, в качестве антирефлюксной терапии применяются следующие классы препаратов: кислотосупрессивные (ингибиторы протонной помпы (ИПП), Н-блокаторы гистаминовых рецепторов), антациды, прокинетики. Недостатком рекомендуемых медикаментозных подходов и схем лечения является их недостаточная эффективность, обусловленная односторонней направленностью воздействия - исключительно на кислый гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), без учета возможности наличия других pH-вариантов пищеводного рефлюкса: смешанного и щелочного. Наличие некислого типа ГЭР требует новых медикаментозных подходов и обуславливает недостаточную эффективность проводимой кислотосупрессивной терапии и, как следствие этого, прогрессирование заболевания и развитие осложнений. Стандартная медикаментозная терапия, основанная на применении ИПП, мало эффективна для 5-10% больных ГЭРБ [2]. Также, отсутствуют стандартизированные рекомендации по лечению некислого ГЭР.
Известны следующие способы лечения гастроэзофагеальной болезни. Одни предлагают использовать в качестве компонентов терапии ГЭРБ при щелочном пищеводном рефлюксе: прокинетики и комбинацию этих препаратов [11, 14]. При умеренном щелочном ГЭР, в дополнение к ИПП рекомендуется назначение прокинетиков, а в случаях выраженного щелочного ГЭР - антацидов. Комбинированные не всасывающиеся антацидные средства, содержащие алюминий и магний (маалокс), обладают очень высокой, на уровне 59-96%, адсорбирующей способностью по отношению к желчным кислотам и лизолецитину. Назначение прокинетиков - устраняет моторно-тонические нарушения, лежащие в основе любого типа ГЭР [3]. Назначение прокинетиков уменьшает частоту эпизодов дуоденогастрального рефлюкса (ДГР), лежащего в основе появления билиарного компонента в рефлюктате, но не устраняет повреждающего воздействия желчных кислот. Прием антацидов носит симптоматический характер и кратковременный фармакологический эффект (3-4 часа), не устраняет причину развития ГЭР. Ни тот, ни другой класс препаратов не являются селективными в отношении билиарного рефлюкса и не воздействуют на первопричину его возникновения - дисфункцию желчевыводящих путей.
Билиарный рефлюкс-эзофагит входит в спектр показаний к назначению препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) [1]. Однако роль препаратов УДХК в терапии ГЭРБ мало изучена, а имеющиеся исследования - не многочисленны и носят характер описания единичных случаев, серии наблюдений, либо просто «констатации факта» возможности применения препарата при данной патологии, исходя из его фармакологических эффектов [12]. Известен способ лечения рефлюкс-эзофагита, обусловленного билиарной (щелочной) регургитацией, путем приема УДХК (Видаль, 2002) в дозе 250 мг (1 капсула) в день, однократно на ночь, в течение месяца [1]. Известный способ является недостаточно эффективным, так как данная схема назначения лекарственного средства не учитывает интенсивность pH-проявлений щелочного компонента рефлюкса. Рекомендуемая дозировка препарата может оказаться недостаточной при выраженном билиарном ГЭР. Отсутствует дифференцированный подход назначения препаратов УДХК при смешанном и щелочном вариантах ГЭР.
Известны способы лечения ГЭРБ, ассоциированной с другими заболеваниями: ЛОР-органов, сердечно-сосудистой и легочной патологией. Предлагаемые, в данных случаях, медикаментозные подходы не отличаются от стандартных, ориентированы на кислотообусловленный вариант рефлюксной болезни пищевода и ее эндоскопические проявления, не учитывается возможность участия в генезе заболевания некислого пищеводного рефлюкса [8, 9, 13].
Наличие сопутствующей описторхозной инвазии вносит патоморфоз в pH-проявления ГЭРБ за счет учащения эпизодов ДГР, присоединения компонентов дуоденального содержимого к кислому рефлюктату. Для ацидометрической картины рефлюксной болезни пищевода при хроническом описторхозе характерным является: преобладание смешанных и щелочных вариантов ГЭР; тенденция к снижению кислотопродуцирующей функции желудка, прогрессирующая при длительности инвазии более 5 лет - от гипо - до анацидного состояния. Изменение ацидометрических параметров ГЭРБ требует новых подходов к лечению заболевания. Недоучет особенностей pH-проявлений при назначении антирефлюксной терапии обуславливает недостаточную эффективность ИПП у пациентов, имеющих микст-патологию - ГЭРБ и хронический описторхоз.
Отсутствуют схемы комплексного лечения ГЭРБ на фоне хронической описторхозной инвазии, учитывающие особенности ацидометрической картины рефлюксной болезни пищевода при данном паразитозе: тип рефлюкса, состояние кислотопродуцирующей функции желудка. Отсутствует дифференцированный подход к терапии различных pH-типов ГЭР. Не разработаны схемы и критерии назначения УДХК при смешанном и щелочном вариантах пищеводного рефлюкса.
Наиболее близким по сущности (прототипом) к заявленному способу лечения ГЭРБ является способ, предлагающий: при наличии комбинации выраженного дуоденогастрального и гастроэзофагеального рефлюксов, сохраняющихся на фоне лечения кислотосупрессивными препаратами (горький привкус содержимого при регургитации) в комплекс лечения на 2-4 недели включать урсодезоксихолевую кислоту (урсофальк) по 200 мг 3 раза в день (С.И.Пиманов, 2000) [5]. Однако эффективность известного способа является также недостаточной, так как при его применении не учитывается интенсивность pH-проявлений щелочного и кислого ГЭР.
Область применения ограничена, так как отсутствуют сведения о применении его у пациентов с описторхозом. Кроме того, назначение препаратов УДХК в течение 2-4 недель может оказаться недостаточным при выраженном щелочном ГЭР.
Новая техническая задача - повышение эффективности лечения за счет получения устойчивого лечебного эффекта, более продолжительной ремиссии заболевания в отношении рефлюксной болезни пищевода, снижения числа рецидивов, профилактики прогрессирования заболевания, развития грозных осложнений и расширение области применения способа.
общ
общ
общ
общ
общ
общ
общ
общ
общ
общ
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
Для решения поставленной задачи в способе комплексного лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с хроническим описторхозом, путем введения препаратов УДХК на фоне стандартной для конкретной эндоскопической формы заболевания фармакотерапии, дополнительно предварительно проводят pH-мониторирование верхних отделов ЖКТ, с определением параметров: pH-типа и интенсивности пищеводного рефлюкса, состояния кислотопродуцирующей функции желудка и дегельминтизацию и при смешанном варианте ГЭР с преобладанием кислого компонента при t от 16,54 - 27,6%; N от 27 до 31 и повышении pH в пищеводе от 7 до 8 или от 8 до 8.9; отсутствии эпизодов массивного щелочного ГЭР, вводят УДХК по 250 мг /день в течение 2 недель, при смешанном варианте ГЭР с преобладанием щелочного компонента t от 48,8-74,4%; N 36-42, или t  от 27,6 до 48,8%; N от 31 до 35, pH от 8 до 8.9; единичных, 1-2 в сутки, эпизодов массивного щелочного пищеводного рефлюкса, вводят УДХК в дозе 500 мг/день на ночь в течение 4 недель. Также, при изолированном щелочном варианте вводят УДХК в дозе 10 мг/кг в два приема: утро и вечер, причем, при t от 16,54 до 27,6%; N  от 27 до 31 и умеренно частом ГЭР, или t от 27,6 до 48,8%; N от 31 до 35 и отсутствии эпизодов массивного ГЭР; в течение 4 недель. Также, при изолированном щелочном варианте с t от 16,54 до 27,6%; N  от 27 до 31, или умеренно частом ГЭР, при t от 27,6 до 48,8%; N  от 31 до 35; сочетающемся с наличием эпизодов массивного ГЭР, не более 5 раз в сутки; при частом ГЭР t от 48,8 до 74,4%, N от 36 до 42 и отсутствии эпизодов массивного ГЭР, в течение 8 недель. Также, при изолированном щелочном варианте с t от 48,8 до 74,4%; N от 36 до 42 без или с эпизодами массивного ГЭР; наличии эпизодов массивного ГЭР с t от 16,54 до 74,4%; N  от 27 до 42,более 5 раз в сутки при любой частоте щелочного ГЭР в течение 12 недель.
Способ осуществляют следующим образом после проведения унифицированного алгоритма обследования согласно «Стандартам (протоколам) диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения» [7], направленного на верификацию диагнозов ГЭРБ и описторхоз, которые включают:
1) эндоскопические параметры рефлюксной болезни пищевода (эндоскопически позитивная или негативная формы заболевания, степень тяжести рефлюкс-эзофагита, оцениваемая по классификации Savary-Miller);
2) данные по описторхозной инвазии (интенсивность инвазии, определяемая по методу Столла; анамнестическая длительность паразитоза; степень вероятности повторного заражения; наличие предшествующей дегельминтизации);
3) ацидометрические характеристики ГЭРБ (pH-тип и интенсивность пищеводного рефлюкса, состояние кислотопродуцирующей функции желудка).
Для лечения предлагается трехкомпонентный комплексный подход к терапии ГЭРБ у данной категории пациентов:
1) воздействие на эндоскопические проявления заболевания и кислый вариант ГЭР (кислотосупрессивная терапия, прокинетики, антациды);
2) устранение триггерного фактора появления щелочного компонента в рефлюктате (проведение дегельминтизации);
3) воздействие на некислый вариант ГЭР (назначение препаратов УДХК).
Терапия, ориентированная на эндоскопические проявления заболевания, изначально соответствовала рекомендуемым стандартам [7] и включала назначение ИПП, прокинетиков и антацидов в общеизвестных схемах и дозировках.
1. Проводят pH-мониторирование верхних отделов ЖКТ, с определением параметров: pH-типа и интенсивности пищеводного рефлюкса, состояния кислотопродуцирующей функции желудка. pH-мониторирование осуществляют с использованием специализированного прибора «Гастроскан-24». Применяют трехэлектродный назогастральный pH-зонд (тип Г3-24). Вариант установки зонда - локализация измерительных электродов в отделах ЖКТ: пищевод - кардиальный отдел желудка - тело желудка. Подготовку к исследованию, его проведение, анализ pH-грамм и трактовку полученных результатов осуществляют согласно общепринятым методикам и нормам ацидометрии [6]. Обязательным условием для пациентов, принимающих антисекреторные препараты, является соблюдение необходимых сроков их отмены перед проведением pH-мониторирования, в зависимости от длительности фармакологического эффекта препарата.
Оценку ацидометрических данных желудка осуществляют исходя из четырех возможных состояний его кислотопродуцирующей функции: нормацидность, гиперацидность, гипоацидность и анацидность. В случаях, выявляемых в базальных условиях исследования отклонений от физиологических норм кислотопродукции, проводят специализированные диагностические тесты, направленные на выявление истинности наблюдаемых изменений. Тип теста зависит от базальных цифр pH: при pH<3 (для выявления гиперацидности) - щелочной тест (пероральное введение содового раствора), при pH>3 (для выявления гипо/анацидности) - стимулированный тест с пентагастрином. По результатам суточной ацидометрии выделяли следующие варианты пищеводных рефлюксов: изолированный кислый, изолированный щелочной, смешанный-сочетающий компоненты двух предыдущих - кислого и щелочного ГЭР.
Для оценки категории частоты щелочного пищеводного рефлюкса авторами были предложены следующие градации:
общ
pH>7
pH>7
- редкий (общее время с pH>7 (t) от 16,54-27,6%; число рефлюксов с pH>7 (N ) - 27-31);
общ
pH>7
pH>7
- умеренной частоты (t от 27,6-48,8%; N 31-35);
общ
pH>7
pH>7
- частый (t от 48,8-74,4%; N  36-42).
2. Всем пациентам с хроническим описторхозом, имеющим клинические проявления рефлюксной болезни пищевода, обязательно проводится дегельминтизация - с целью устранения триггерного фактора возникновения билиарного рефлюкса, что способствует успешности предлагаемого нами способа лечения.
Схема антигельминтной терапии включает три стандартных этапа: 1 - подготовительный, 2 - собственно дегельминтизация, 3 - постдегельминтизационный. Первый и вторые этапы ведения пациента включают мероприятия, направленные на десенсибилизацию (антигистаминные препараты), дезинтоксикацию (инфузионные среды), улучшение оттока желчи (слепые тюбажи по Демьянинову). В выборе антигельминтика (растительный или фармакологический препарат) мы предлагаем учитывать следующие критерии:
- интенсивность инвазии (по Столлу);
- выраженность клинических проявлений паразитоза;
- длительность инвазии; наличие проводимой ранее дегельминтизации с применением фармакологических препаратов;
- риск реинвазии.
Фармакологический препарат бильтрицид (празиквантель, фирма BAYER) назначают при наличии одного или сочетании нескольких параметров:
- высокая или умеренная интенсивность описторхозной инвазии;
- впервые проводимая дегельминтизация при любой степени интенсивности инвазии (низкая, умеренная, высокая) и/или низкий риск реинвазии;
- выраженные клинические проявления описторхозной инвазии (в том числе холецистопатического характера);
- длительность паразитоза более 5 лет.
Критерии назначения растительного антигельминтика экорсола (ООО «Биолит»):
- низкая интенсивность описторхозной инвазии;
- наличие ранее проводимой дегельминтизации бильтрицидом;
- высокий риск реинвазии;
- латентное или субклиническое течение паразитоза;
- длительности описторхозной инвазии менее 5 лет;
- дополнение к ранее проводимой терапии бильтрицидом при ее недостаточной антигельминтной эффективности.
00
00
00
Схемы назначения антигельминтных препаратов используют стандартные: Бильтрицид: 60 мг/кг в сутки в три приема с интервалом в 4 часа в ночные часы (22, 2, 6). Экорсол: 3 чайные ложки (без верха) 3 раза в день через 30-40 минут после еды, курсом 7 дней.
При назначении антирефлюксной терапии учитывают рН-тип и интенсивность ГЭР. По результатам анализа ацидометрических данных, в комплексную схему терапии ГЭРБ назначают препараты УДХК (Урсосан фирмы ПРО. МЕД. ЦС Прага а.о. - Чешская Республика). Критериями их назначения является - наличие щелочного компонента в рефлюктате, как в изолированном виде, так и в составе смешанного ГЭР. Препараты УДХК не назначают при изолированном кислом pH-варианте пищеводного рефлюкса. Препараты УДХК начинали принимать уже на подготовительном этапе дегельминтизации и продолжали - после проведения антигельминтной терапии.
общ
общ
общ
общ
общ
общ
общ
общ
общ
общ
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
При смешанном варианте ГЭР с преобладанием кислого компонента при t от 16,54-27,6%; N от 27 до 31 и повышении pH в пищеводе от 7 до 8 или от 8 до 8.9; отсутствии эпизодов массивного щелочного ГЭР, вводят УДХК по 250 мг/день в течение 2 недель, при смешанном варианте ГЭР с преобладанием щелочного компонента t от 48,8-74,4%; N  36-42, или t от 27,6 до 48,8%; N от 31 до 35, pH от 8 до 8.9; единичных,1-2 в сутки, эпизодов массивного щелочного пищеводного рефлюкса, вводят УДХК в дозе 500 мг/день на ночь в течение 4 недель. Также, при изолированном щелочном варианте вводят УДХК в дозе 10 мг/кг в два приема: утро и вечер, причем, при t от 16,54 до 27,6%; N  от 27 до 31 и умеренно частом ГЭР, или t от 27,6 до 48,8%; N  от 31 до 35 и отсутствии эпизодов массивного ГЭР; в течение 4 недель. Также, при изолированном щелочном варианте с t от 16,54 до 27,6%; N  от 27 до 31, или умеренно частом ГЭР, при t от 27,6 до 48,8%; N  от 31 до 35; сочетающемся с наличием эпизодов массивного ГЭР, не более 5 раз в сутки; при частом ГЭР t от 48,8 до 74,4%, N  от 36 до 42 и отсутствии эпизодов массивного ГЭР, в течение 8 недель. Также, при изолированном щелочном варианте с t от 48,8 до 74,4%; N  от 36 до 42 без или с эпизодами массивного ГЭР; наличии эпизодов массивного ГЭР с t от 16,54 до 74,4%; N  от 27 до 42, более 5 раз в сутки при любой частоте щелочного ГЭР в течение 12 недель.
Доза и длительность приема препарата зависели от следующих критериев: типа ГЭР (смешанный или изолированный щелочной), исходных pH-параметров щелочного компонента пищеводного рефлюкса, выраженности и динамики клинических проявлений желчной регургитации (ощущение горечи во рту, отрыжка горьким).
Эффективность назначения УДХК в комплексной терапии ГЭРБ у пациентов с описторхозом оценивалась: клинически (еженедельно на фоне проводимого лечения) и по результатам суточной ацидометрии, проводимой в динамике - через три месяца после окончания курса терапии.
Способ основан на анализе литературных данных и результатов исследований пациентов, которое проведено на базе МУЗ Куйбышевской ЦРБ Новосибирской области в отделениях терапии, дневного стационара и инфекционной больницы. Предлагаемый комплексный способ лечения рефлюксной болезни пищевода получали 60 пациентов с верифицированным диагнозом хронический описторхоз, имеющие некислый вариант ГЭР (1-я группа). В качестве группы сравнения (2-я группа), для оценки эффективности назначения УДХК в качестве компонента антирефлюксной терапии у пациентов с хроническим описторхозом, выступала равная по численности 60 выборка пациентов, имеющих аналогичные исходные диагностические данные, но не получающих данный препарат в постдегельминтизационном периоде. Всем пациентам 1-й группы проводилась дегельминтизация и эндоскопически ориентированная кислотосупрессивная терапия ГЭРБ. Оценка эффективности назначения в комплексную терапию препаратов УДХК - проводилась по мониторингу динамики клинических и pH-показателей билиарной пищеводной регургитации. Все пациенты в зависимости от показателей pH и N были разбиты на группы:
- со смешанным вариантом ГЭР с преобладанием кислого компонента 15 чел; смешанным вариантом ГЭР с преобладанием щелочного компонента - 15 чел; изолированном щелочном варианте ГЭР - 30 чел; из них 15 изолированный щел. вариант при редком или умеренно частом ГЭР, при редком ГЭР, сочетающемся с наличием эпизодов массивного ГЭР - 10 чел; и частом ГЭР без или с эпизодами массивного ГЭР 5 чел.
Эффективность назначения УДХК в комплексной терапии ГЭРБ у пациентов с описторхозом оценивалась: клинически (еженедельно на фоне проводимого лечения) и по результатам суточной ацидометрии, проводимой в динамике - через три месяца после окончания курса терапии.
общ
pH>7
pH>7
1) 1 вариант смешанного ГЭР с преобладанием кислого компонента. Критериями данного варианта смешанного рефлюкса являются следующие: щелочной компонент соответствует категории частоты - общее время с pH>7 t от 16,54-27,6%; число рефлюксов с pH>7 (N) - 27-31;
- по интенсивности - при повышении pH в пищеводе от 7 до 8 или выраженный при pH от 8 до 8.9; отсутствуют эпизоды массивного щелочного ГЭР. 15 чел;
общ
общ
pH>7
pH>7
pH>7
pH>7
2) 2 вариант смешанного ГЭР с преобладанием щелочного компонента. Критерии данного подтипа смешанного рефлюкса: щелочной компонент соответствует pH параметрам - t от 27,6-48,8%; N 31-35; или при t от 48,8-74,4%; N  36-42; по интенсивности - выраженный pH от 8 до 8.9; могут наблюдаться единичные (1-2 в сутки) эпизоды массивного щелочного пищеводного рефлюкса 15 чел;
3) изолированный щелочной вариант ГЭР 30 чел; из них 15 чел изолированный щел. вариант при редком или умеренно частом ГЭР, при редком ГЭР, сочетающемся с наличием эпизодов массивного ГЭР, - 10 чел; и частом ГЭР без или с эпизодами массивного ГЭР 5 чел.
Схемы назначения УДХК при смешанном и щелочном вариантах ГЭР:
- При смешанном варианте ГЭР с преобладанием кислого компонента (1 вариант смешанного ГЭР). Критерии данного варианта смешанного рефлюкса: щелочной компонент соответствует категории частоты - «редкий»; по интенсивности - слабый или выраженный; отсутствуют эпизоды массивного щелочного ГЭР.
УДХК назначается по 250 мг /день (1 капсула) на 2 недели.
- При смешанном варианте ГЭР с преобладанием щелочного компонента (2 вариант смешанного ГЭР). Критерии данного подтипа смешанного рефлюкса: щелочной компонент - по частоте «умеренно частый» или «частый»; по интенсивности - выраженный; могут наблюдаться единичные (1-2 в сутки) эпизоды массивного щелочного пищеводного рефлюкса.
УДХК назначается в дозе 500 мг /день (2 капсулы на ночь) в течение 4 недель.
- При изолированном щелочном варианте ГЭР суточная доза УДХК составляет 10 мг/кг (но не более 6 капсул в день), делится на два приема (утро, вечер). Считаем обоснованным назначение вышеприведенной дозы препарата при изолированно щелочном варианте пищеводного рефлюкса, с учетом необходимости воздействия не только на сам факт билиарного ГЭР, но и на первопричину его возникновения, т.е. выраженную дискинезию ЖВП. Длительность приема препарата в постдегельминтизационном периоде составляет от 4 до 12 недель и зависит: от выраженности щелочного пищеводного рефлюкса (частоты и интенсивности) и динамики клинической симптоматики ГЭРБ на фоне проводимого лечения.
Критерии выбора длительности терапии УДХК при изолированном щелочном ГЭР. УДХК при изолированном щелочном варианте ГЭР назначают:
1) - при редком и умеренно частом ГЭР и отсутствии эпизодов массивного ГЭР; в течение 4 недель;
2) - при редком или умеренно частом ГЭР, сочетающемся с наличием эпизодов массивного ГЭР, не более 5 раз в сутки; при частом ГЭР и отсутствии эпизодов массивного ГЭР, в течение 8 недель;
3) - при частом ГЭР без или с эпизодами массивного; наличии эпизодов массивного ГЭР более 5 раз в сутки при любой частоте щелочного ГЭР в течение 12 недель.
Эффективность назначения УДХК в комплексной терапии ГЭРБ у пациентов с описторхозом оценивалась: клинически (еженедельно на фоне проводимого лечения) и по результатам суточной ацидометрии, проводимой в динамике, - через три месяца после окончания курса терапии.
В случае недостаточной клинической эффективности, после окончания запланированного курса УДХК (сохранения симптомов желчной пищеводной регургитации), лечение продляют на 2 недели - в половинной суточной дозе препарата. Обязательно, исключается возможность неэффективной дегельминтизации, как причины сохраняющегося билиарного рефлюкса.
1
2
У всех 60 пациентов первой группы клиническая и pH-метрическая ремиссия рефлюксной болезни пищевода была достигнута в прогнозируемые сроки. На фоне приема УДХК наблюдалось достоверно более выраженная (p<0,05) прогрессивная положительная динамика клинических и pH-проявлений ГЭРБ некислого генеза. Назначение УДХК в постдегельминтизационном периоде, при наличии щелочного и смешанного ГЭР, позволяло достичь ремиссии рефлюксной болезни пищевода в достоверно более краткие сроки (p<0,05). В то же время, у части пациентов (n=10) второй группы, имеющих изолированный щелочной ГЭР и не получавших УДХК, на фоне проводимого антирефлюксного лечения с применением кислотосупрессивных препаратов, длительно сохранялись (в течение 1-1 / лет постдегельминтизационного периода) pH-симптомы билиарной регургитации, при наличии доказанной эффективности дегельминтизации. Кроме того, в 75% случаев, у пациентов, имеющих изолированный щелочной или смешанный варианты ГЭР и не получающих препараты УДХК в постдегельминтизационном периоде, для достижения ремиссии ГЭРБ требовалось пролонгирование курса кислотосупрессивной терапии и/или возникала необходимость «терапии по требованию» после окончания антирефлюксного лечения, достигнутая ремиссия заболевания являлась неполной и/или нестойкой.
Клинические примеры применения предлагаемого способа лечения.
1. Пример применения УДХК в комплексной терапии рефлюксной болезни пищевода у пациента с хроническим описторхозом при смешанном варианте ГЭР (с преобладанием щелочного компонента).
Пациент Н., 1975 г. рождения, поступил в отделение терапии в плановом порядке. Диагноз направления: ГЭРБ.
Жалобы диспепсического характера: изжога, ощущение кислого и горечи во рту; отрыжка кислым, горьким; тошнота.
Анамнез. Находится на «Д» учете по поводу рефлюксной болезни пищевода в течение 7 лет. Два года назад впервые диагностирован описторхоз, дегельминтизации не проводилось. Лечение ГЭРБ в анамнезе - получает курсы антисекреторной терапии не менее двух раз в год. На этом фоне сохраняется частая необходимость в терапии по требованию: омепразол (20 мг на ночь в течение трех дней), альмагель (при выраженной изжоге и горечи во рту). Полтора месяца назад пройден очередной курс антирефлюксной терапии ИПП (омепразол) и прокинетиками (мотилиум). Эффективность лечения неполная и кратковременная. На фоне проводимой терапии проявления желчной пищеводной регургитации уменьшились, но курировались не полностью - сохранялась отрыжка горьким. Через неделю после окончания лечения клинические проявления билиарного ГЭР возобновились с прежней частотой.
В течение трех недель, предшествующих госпитализации, кислотосупрессивную терапию не принимал, только антациды - при выраженной горечи во рту.
Результаты проведенного обследования. Данные объективного осмотра: язык обложен беловато-желтым налетом; размеры печени по Курлову: 9×8×7 см, край печени не выступает из-под правой реберной дуги, умеренно болезненный при пальпации, ровный. Лабораторные параметры: СОЭ - 10 мм/ч, эозинофилии нет; биохимических проявлений цитолиза, мезенхимально-клеточного воспаления и холестаза не выявлено.
ЭГДС: признаки воспаления слизистой ДПК, без эрозивно-язвенных дефектов. Эзофагит, с наличием единичной эрозии в пределах одной складки слизистой пищевода.
Дуоденальное зондирование: гипотонически-гипокинетический тип дискинезии ЖВП, интенсивность описторхозной инвазии по методу Стела - умеренная (1500 в 1 г кала).
Проведено исследование согласно предлагаемому способу: 24-часовая ацидометрия верхних отделов ЖКТ: 1) истинное состояние кислотопродуцирующей функции желудка соответствует параметрам нормацидности - pH тела желудка базальная - 1.6≤pH≤2.0, при стимуляции пентагастрином - 1.2≤pH≤2.0;
общ
общ
pH>7
pH>7
pH<4
pH<4
2) pH-тип ГЭР определен как смешанный с преобладанием щелочного компонента (t  - 27,6%; N  - 37) и наличием кислого ГЭР умеренной интенсивности (pH в диапазоне от 3,9 до 3,2; t - 5,7%; N  - 47).
Окончательный диагноз: ГЭРБ, рефлюкс-эзофагит 1 степени тяжести (по Savary-Miller), не осложненный. Хронический описторхоз, холецистопатический вариант, фаза умеренного обострения. Дискинезия ЖВП по гипокинетическому типу.
Лечение. Стандартное, для данной эндоскопической формы рефлюксной болезни пищевода, лечение дополнено назначением УДХК. Проведена дегельминтизация бильтрицидом. Схема назначения УДХК, с учетом pH-параметров ГЭР: по 500 мг (2 капсулы) вечером, препарат начинали принимать на подготовительном этапе к гельминтизации и продолжали в течение 4 недель постдегельминтизационного периода. Положительная динамика клинических проявлений билиарной пищеводной регургитации отмечалась уже на вторые сутки от начала приема УДХК. Пациент наблюдался нами в течение последующих 2 лет. На фоне приема УДХК и по окончании курса терапии данным препаратом симптоматика желчного ГЭР не возобновлялась. Эффективность дегельминтизации подтверждена результатами повторного дуоденального зондирования. Контрольное pH-мониторирование, проведенное через 3 месяца по окончании курса приема УДХК, не выявило наличия патологических рефлюксов. В катамнезе - после проведенного комплексного лечения ГЭРБ: необходимости в стандартной антирефлюксной терапии, с применением кислотосупрессивных препаратов, не было в течение всего срока курации пациента.
2. Пример применения УДХК в комплексной терапии рефлюксной болезни пищевода у пациента с хроническим описторхозом при смешанном варианте ГЭР (с преобладанием кислого компонента).
Пациент К., 1981 г. рождения, поступил в отделение терапии в плановом порядке. Диагноз направления: ГЭРБ.
Жалобы диспепсического характера: изжога, ощущение кислого и горечи во рту; отрыжка кислым, горьким; тошнота. По интенсивности субъективных ощущений доминирует симптом изжоги.
Анамнез. Наблюдается у гастроэнтеролога по поводу ГЭРБ в течение 3 лет. Раз в год проходит курс терапии заболевания по стандартной схеме, с применением:
кислотосупрессивных препаратов, прокинетиков, антацидов. Пациент отмечает, что на фоне и по окончании курса лечения сохраняется - ощущение горечи во рту, и - необходимость в приеме антацидов «по требованию» с целью ее устранения. Пять лет назад диагностирован описторхоз (по результатам дуоденального зондирования), лечения не проводилось - в связи с низкой степенью интенсивности инвазии и высоким риском реинвазии. Ранее при обследовании описторхоз не выявлялся. Четыре месяца назад пройден очередной курс лечения ГЭРБ (омепразол 20 мг/день - 6 недель, мотилиум 10 мг 3 раза в день - 10 дней), на фоне которого достигнута неполная клиническая ремиссия заболевания: симптом изжоги купирован, но сохранялись проявления билиарной пищеводной регургитации (отрыжка горьким, ощущение горечи во рту).
Результаты проведенного обследования. Объективный осмотр и общелабораторные анализы (общий и биохимический анализы крови) не выявили отклонений в значениях показателей от физиологических норм. Отсутствуют лабораторные синдромы воспалительных изменений, цитолиза, холестаза, мезенхимально-клеточного воспаления. Количество эозинофилов в лейкоцитарной формуле составило 2%.
ЭГДС: признаки эзофагита и дуоденита без эрозивных дефектов.
Дуоденальное зондирование: гипотонически-гипокинетический тип дискинезии ЖВП, интенсивность описторхозной инвазии по методу Стела - умеренная (1800 в 1 г кала).
Проведена 24-часовая ацидометрия верхних отделов ЖКТ: 1) состояние кислотопродуцирующей функции желудка в базальных условиях соответствует параметрам нормацидности - 1.6≤рН тела желудка ≤2.0; при стимуляции пентагастрином - выявлена скрытая гиперацидность - 1.1≤pH≤1.4;
общ
общ
pH<4
pH<4
pH>7
pH>7
2) pH-тип ГЭР - смешанный, с преобладанием кислого компонента в рефлюктате. pH-параметры кислого компонента рефлюкса соответствуют средней степени выраженности данного ацидометрического варианта - t - 6.2%; N  - 58. Щелочной компонент ГЭР слабой интенсивности (t 22%; N - 30).
Лечение. Пациенту назначено комплексное лечение ГЭРБ согласно предлагаемому способу. Стандартное, для данной эндоскопической формы рефлюксной болезни пищевода, лечение кислотосупрессивными препаратами, прокинетиками, антацидами: омепразол 20 мг однократно в 15 часов (6 недель), мотилиум 10 мг 2 раза в день (10 дней), антацидный препарат (альмагель) по 1 дозе (5 мл) через час после еды 3 раза в день и перед сном (10 дней и в дальнейшем «по требованию»). Проведена дегельминтизация бильтрицидом. Назначена УДХК, по схеме рекомендуемой нами при данном типе и pH-параметрах ГЭР: по 250 мг/день (1 капсула) вечером. Препарат назначался на подготовительном этапе к гельминтизации, а затем - в течение 2 недель постдегельминтизационного периода. Данная длительность приема препарата оказалась достаточной для достижения устойчивой клинической и pH-ремиссии заболевания. 24-часовая ацидометрия, проведенная в динамике, - через 3 месяца после окончания курса приема УДХК, не выявила наличия патологических рефлюксов. Таким образом, путем назначения УДХК удалось купировать проявления билиарной регургитации, устойчивые к ранее проводимой стандартной кислотосупрессивной терапии ГЭРБ. Пациент наблюдался нами в течение 2 лет - обострений рефлюксной болезни пищевода не отмечалось.
3. Примеры применения УДХК в комплексной терапии рефлюксной болезни пищевода у пациентов с хроническим описторхозом при изолированном щелочном варианте ГЭР в зависимости от pH-проявлений последнего.
3.1. При редком и умеренно частом щелочном ГЭР и отсутствии эпизодов массивного ГЭР.
Пациент М., 1965 года рождения.
Обратилась к терапевту в поликлинику. Диагноз: ГЭРБ.
Жалобы: ощущение горечи во рту, тошнота. Изжоги нет.
В анамнезе. Длительность заболевания рефлюксной болезнью пищевода 6 лет. Ежегодно проходит лечение по поводу обострения данного заболевания, с применением антисекреторных препаратов: ингибитор протонной помпы - омепразол - в дозе 20 мг/сутки в течение 6 недель. Препараты УДХК не назначались. На фоне проводимого лечения сохранялось ощущение горечи во рту. Последние три года течения заболевания: изжога не беспокоит - отмечается ощущение горечи во рту и отрыжка горьким. Год назад проведена дегельминтизация бильтрицидом. Анамнестическая длительность описторхоза, до момента его специфического лечения, составила 7-8 лет. Эффективность дегельминтизации подтверждена результатами дуоденального зондирования, проведенного повторно и не выявившего наличия описторхов в желчи.
По результатам ранее проводимого комплексного обследования - отсутствует иная, чем дисмоторика ЖВП в пострезидуальном периоде хронического описторхоза, патология панкреато-гепато-билиарной системы (данные УЗИ), которая могла бы обуславливать наличие билиарного рефлюкса. Форма заболевания ГЭРБ - эндоскопически негативная. Ацидометрического исследования, с оценкой pH-параметров ГЭРБ, во время предшествующих госпитализаций не проводилось.
Терапия рефлюксной болезни пищевода назначалась эмпирически: с использованием кислотосупрессивных препаратов, без учета состояния кислотопродуцирующей функции желудка и pH-типа ГЭР. Два месяца назад пройден очередной курс ИПП, на фоне проведения которого ощущение горечи во рту возникало эпизодически и возобновилось с прежней частотой (как и до начала лечения) через 2 недели после окончания терапии.
общ
pH>7
pH>7
Нами проведено pH-мониторирование верхних отделов ЖКТ пациента. Результаты: истинная гипоацидность среды желудка - базальная 2.5≤pH тела желудка ≤5.3, при стимуляции пентагастрином - 2.2≤pH≤3.0; тип ГЭР - изолированный щелочной, по pH-параметрам - умеренно частый (t 35%; N 33), эпизоды массивного ГЭР (pH более 8.9 ед.) не зафиксированы.
УДХК назначена по схеме согласно предлагаемому способу при данном pH-типе и параметрах ГЭР - из расчета 10 мг/кг/сутки, что составило для нашей пациентки 750 мг/сутки - по 1 капсуле утром и две вечером в течение 4 недель. К моменту окончания сроков предлагаемого лечения была достигнута полная клиническая ремиссия заболевания. Потребности - в продлении курса терапии данным препаратом, либо в терапии по требованию - не возникало. pH-мониторирование, проведенное через 6 месяцев после окончания лечения, не выявило наличия патологических пищеводных рефлюксов, гипоацидное состояние среды желудка сохранялось. В последующие два года наблюдения за состоянием пациентки обострений рефлюксной болезни пищевода не отмечалось.
3.2. При редком или умеренно частом щелочном ГЭР, сочетающемся с наличием эпизодов массивного ГЭР (не более 5 раз в сутки).
Пациентка А., год рождения 1956.
Диагноз: Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, эндоскопически негативная форма. Состояние после дегельминтизации: полгода назад проведена дегельминтизация бильтрицидом.
Жалобы: ощущение горечи во рту и жжения за грудиной, отрыжку горьким, тошноту. Данные клинические проявления беспокоят много лет, предшествующие три года - более выражены.
Анамнез. Находится на «Д» учете по поводу ГЭРБ в течение 10 лет. Два раза в год курсами получает лечение: омепразол, антациды, прокинетики. Ежемесячно возникает необходимость в терапии по требованию - антациды и кислотосупрессивные препараты. На фоне проводимой терапии практически постоянно сохраняется субъективная симптоматика - ощущение горечи во рту. Пять лет назад - изменение симптоматики ГЭРБ и снижение эффективности проводимого лечения антисекреторными препаратами. В настоящее время в клинической картине доминируют проявления желчной регургитации (ощущение горечи во рту, отрыжка горьким), ранее - преобладающими являлись - субъективные проявления кислотного ГЭР (изжога, отрыжка кислым). pH-мониторирование с оценкой кислотопродуцирующей функции желудка и типа ГЭР не проводилась. Кислотосупрессивная терапия назначалась эмпирически.
Полгода назад проведена дегельминтизация бильтрицидом, успешность антипаразитарного лечения подтверждена результатами повторного дуоденального зондирования, не выявившего описторхоз. Анамнестическая длительность паразитоза составляла более 15 лет. В постдегельминтизационном периоде, с целью купировать имеющуюся симптоматику ГЭРБ (ощущение горечи во рту и жжения за грудиной, отрыжку горьким, тошноту), назначены ИПП. Курс приема антирефлюксной терапии закончен месяц назад. Сохраняются субъективные проявления билиарного ГЭР. При выраженной горечи во рту принимает альмагель, эффект - кратковременный.
Результаты проведенного обследования.
УЗИ: конкрементов в желчном пузыре и билиарной протоковой системе не выявлено; аномалий ЖВП структурного характера, обуславливающих возможную причину их дисфункции, не обнаружено; наблюдаются пострезидуальные признаки хронического холецистита, в полости желчного пузыря следы желчи.
общ
pH>7
pH>7
24-часовая ацидометрия верхних отделов ЖКТ: состояние кислотопродуцирующей функции желудка - истинная анацидность (базальное рН тела желудка >6, стимулированное пентагастрином - pH≥5.1); тип ГЭР - изолированный щелочной; с параметрами t 42%; N 35), эпизоды массивного щелочного ГЭР - 3 раза за сутки. Назначена УДХК в суточной дозе 10 мг/кг массы тела, схема приема препарата - по 3 капсулы 2 раза в течение 8 недель. Через неделю после назначенной терапии отмечалась выраженная положительная динамика клинических проявлений билиарного ГЭР. К окончанию курса лечения УДХК - достигнута полная клиническая ремиссия заболевания. Повторное pH-мониторирование, проведенное через три месяца после завершения приема УДХК, выявило положительную динамику ацидометрических параметров ГЭРБ: патологические пищеводные рефлюксы не зафиксированы. Пациентка наблюдалась нами в течение последующих двух лет: обострений рефлюксной болезни пищевода не отмечалось.
3.3. При частом щелочном ГЭР с эпизодами массивного ГЭР.
Пациентка Л., 1951 года рождения.
Ранее - наблюдалась нами по поводу хронического описторхоза. Имеются клинические проявления ГЭРБ (исключительно желчной регургитации): отрыжка горьким, ощущение гречи во рту. Изжога не беспокоит. Проведенное эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ не выявило изменений слизистой оболочки пищевода; имеются явления дуоденита, без эрозивных изменений. Раз в год возникает потребность в проведении курса терапии ГЭРБ. Назначаемые ИПП мало эффективны. На фоне приема данных препаратов сохраняются клинические проявления билиарного ГЭР. Во время предшествующих госпитализаций pH-мониторирования верхних отделов ЖКТ не проводилось. Антирефлюксная терапия назначалась эмпирически - по классической (кислотосупрессивной) схеме с применением антисекреторных препаратов (омепразол 20 мг 1 раз в день в течение 6 недель). Достигаемая ремиссия заболевания была неполной, краткосрочной (до 2 месяцев). Применение ИПП не устраняло симптомов билиарной регургитации. В течение месяца, предшествующего настоящему обращению пациентки, практически ежедневно возникала необходимость в терапии «по требованию» с применением антацидов. Анамнестическая длительность описторхозной инвазии 17 лет. Ранее дегельминтизация не проводилась. Эпизодически, в качестве самолечения, пациентка принимала отвары коры осины. Год назад назначалась УДХК: в дозе 250 мг однократно на ночь, в течение 2 недель. На фоне приема препарата наблюдалась положительная динамика симптоматики билиарного ГЭР. Однако данная длительность приема УДХК и назначенная дозировка препарата оказались не достаточными для получения длительного клинического эффекта, а наличие сохраняющегося триггерного фактора билиарной регургитации - в виде описторхозной инвазии - не позволило достичь устойчивой ремиссии заболевания. Ощущение горечи во рту возобновилось через 3 месяца после отмены препарата, но менее интенсивное по субъективным ощущениям, чем до проведенного лечения.
общ
pH>7
pH>7
На этапе настоящего обращения, пациенту проведено pH-мониторирование. Результаты 24-часовой ацидометрии: состояние кислотопродуцирующей функции желудка соответствует параметрам истинной анацидности - базальная pH тела желудка ≥6.5, при стимуляции пентагастрином pH изменилось мало и составило ≥6.2; тип ГЭР - изолированный щелочной, соответствующий категории «частого» (t от 60%; N  38), зафиксировано два эпизода массивного ГЭР (pH более 8.9 ед.).
1
1
2
2
Лечение. Проведена дегельминтизация бильтрицидом. С учетом имеющейся анацидности дозировка назначаемых кислотосупрессивных препаратов уменьшена на 1/2 от суточной дозы, рекомендуемой при данном эндоскопическом варианте ГЭРБ, и составила - 20 мг фамотидина на ночь. УДХК назначена в период до проведения дегельминтизации, затем прием препарата продолжен, согласно предлагаемой нами схеме при данном pH-варианте и параметрах пищеводного рефлюкса. В перерасчете на массу тела пациентки суточная дозировка препарата составила - 750 мг/сутки (3 капсулы в день). Схема назначения УДХК: по 1 капсуле (250 мг) утром и две вечером в день в течение 12 недель постдегельминтизационного периода (3 месяца). Через неделю от начала приема препарата наблюдалась прогрессивная положительная динамика клинических проявлений билиарной регургитации. После окончания курса терапии - полностью купированы: ощущение горечи во рту, отрыжка горьким. Учитывая выраженность исходных pH-проявлений щелочного ГЭР, с целью закрепления полученного клинического эффекта - курс терапии УДХ продлен на 2 недели в / суточной дозы препарата (1 / капсулы в сутки, однократно на ночь). pH-мониторирование, проведенное в динамике - через 6 месяцев после окончания курса лечения препаратом УДХК, не выявило наличия патологических ГЭР, анацидность среды желудка сохранялась. Эффективность дегельминтизации - подтверждена результатами дуоденального зондирования с микроскопией желчи на наличие описторхисов. Пациентка наблюдалась нами в течение последующих 2 лет - обострений ГЭРБ не отмечалось
Сущность способа заключается в следующем: В комплекс лечения ГЭРБ у пациентов с хроническим описторхозом для достижения максимальной эффективности антирефлюксной терапии, назначаются препараты УДХК. Схемы назначения препарата зависят от состояния кислотопродуцирующей функции желудка. Кроме того, всем пациентам с хроническим описторхозом, имеющим клинические проявления рефлюксной болезни пищевода, обязательно проводится дегельминтизация - с целью устранения триггерного фактора возникновения билиарного рефлюкса.
Необходимо и патогенетически обосновано включение препаратов УДХК в комплексную терапию ГЭРБ у пациентов с хроническим описторхозом, имеющих некислый пищеводный рефлюкс. Спектр фармакологических эффектов УДХК позволяет воздействовать на: первопричину билиарного рефлюкса - дисфункцию билиарного тракта (нормализует моторно-тоническое состояние желчевыделительной системы); факторы, обуславливающие повреждающую способность желчи (связывает гидрофобные желчные кислоты, оказывающие детергирующее воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе пищевода); вторичные проявления описторхозной инвазии (устраняет синдром холестаза, нормализует реологию желчи). УДХК улучшает реологические свойства желчи и ее химический состав (снижает уровень гидрофобных желчных кислот, обладающих детергирующими свойствами в отношении слизистой оболочки ЖКТ), применяется при дискинезиях желчевыводящих путей (ЖВП) и дуоденогастральном рефлюксе [10], т.е. первичных звеньях генеза билиарного рефлюкса в пищевод. Желчные кислоты, содержащиеся в рефлюктате, способны оказывать прямое повреждающее действие на слизистую оболочку ЖКТ. Роль желчных кислот в качестве агрессивных агентов высока [11]. Известно, что в повреждающем действии на слизистую оболочку желудка и пищевода соляная кислота и компоненты желчи конкурируют за право считаться более агрессивным агентом [4].
Таким образом, новым ключевым подходом, лежащим в основе предлагаемого способа лечения рефлюксной болезни пищевода, является - учет особенностей pH-параметров ГЭРБ у пациентов с описторхозом с добавлением препаратов УДХК, в дополнение к классической кислотосупрессивной терапии, при некислотном характере пищеводного рефлюкса. Схемы назначения УДХК зависели от интенсивности pH-проявлений щелочного компонента пищеводного рефлюкса.
Важными являются используемые в предлагаемом способе подходы к тактике лечения рефлюксной болезни:
1. Комплексный трехкомпонентный подход в тактике лечения рефлюксной болезни пищевода у данной категории пациентов, учитывающий: эндоскопические проявления заболевания, наличие сопутствующей описторхозной инвазии (в качестве триггерного фактора наличия билиарного компонента в рефлюктате), особенности pH-проявлений ГЭРБ (тип рефлюкса, состояние кислотности).
2. Учет возможных pH-особенностей рефлюксной болезни пищевода на фоне описторхозной инвазии (преобладание щелочного компонента ГЭР в изолированном или смешанном вариантах, тенденцию к снижению кислотопродукции в желудке), требующих коррекции доз кислотосупрессивных препаратов и назначения более патогенетически обоснованной терапии - препаратов УДХК.
3. Важным является, также, проведение дегельминтизации, направленной на устранение первичного триггерного фактора моторно-тонических нарушений билиарного тракта, обуславливающего наличие желчи (щелочного компонента) в рефлюктате.
4. Назначение препаратов УДХК в качестве компонента антирефлюксной терапии при наличии смешанного и изолированного щелочного ГЭР.
5. Учет интенсивности pH-проявлений щелочного компонента ГЭР при назначении схем терапии УДХК.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет повысить эффективность лечения за счет получения устойчивого лечебного эффекта, более продолжительной ремиссии заболевания в отношении рефлюксной болезни пищевода, снижения числа рецидивов, профилактики прогрессирования заболевания, развития грозных осложнений и расширить области его применения.
Источники информации
1. Видаль. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - М.: АстроФармСервис, 2002. - 1488 с.
2. Ивашкин В.Т., Лапша Т.Л. Наиболее значимые кислотозависимые заболевания в практике врача. - М.: Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация, 2005. - 30 с.
3. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Трухманов А.С. и др. Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Пособие для врачей, руководителей органов управления здравоохранением и лечебно-профилактических учреждений. - М.: Москва, 2003. - 29 с.
4. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Малова Н.Е. Ферментные препараты при нарушении пищеварения у детей / Руководство для врачей (Российская Медицинская академия последипломного образования министерства здравоохранения и социального развития РФ). - М.: Москва. - 2005. - 36 с.
5. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь. - М.: Медицинская книга, Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2000. - 378 с.
6. Рапопорт С.И., Лакшин А.А., Ракитин Б.В. и др. pH-метрия пищевода и желудка при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта / Под ред. академика РАМН Ф.И.Комарова. - М.: ИД МЕДПРАКТИКА - М., 2005. - 208 с.
7. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения / Приказ МЗ РФ №125. - 1998.
8. Белевский А.С. Бронхообструктивный синдром и ГЭРБ // Результаты симпозиума «Гастроэзофагорефлюксная болезнь - междисциплинарная проблема», 21 апреля 2004 года в рамках 9-го Национального Конгресса «Человек и лекарство». - С.12.
9. Василенко Ю.С. Диагностика и терапия ларингита, связанного с гастроэзофагеальным рефлюксом // Результаты симпозиума «Гастроэзофагорефлюксная болезнь - междисциплинарная проблема», 21 апреля 2004 года в рамках 9-го Национального Конгресса «Человек и лекарство». - С.13.
10. Иванченкова Р. Лечение хронических заболеваний желчевыводящих путей препаратами желчных кислот // Врач. - 2004. - №8. - С.52-55.
11. Маев И.В., Самсонов А.А. Применение современных антацидных средств в терапии кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта // Справочник поликлинического врача. - 2005. - №5. - С.3-7.
12. Надинская М.Ю. Исследование применения урсодезоксихолевой кислоты в гепатологии с позиций медицины, основанной на научных доказательствах // Consilium medicum. - 2003. - Т.5, №6. - С.318-322.
13. Ткаченко Е. Терапия внепищеводных проявлений ГЭРБ // Экспериментальная и клиническая медицина. - 2004. - №5. - С.40.
14. Трухманов А.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клиника, диагностика, лечение // Библиотека РМЖ (болезни органов пищеварения). - 2001. - Том 3, №1. - С.19-24.