СПОСОБЫ СИНТЕЗА ИНГЕНОЛА И ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

1. Способ синтеза ингенола (21) из соединения формулы 5, включающий:
приведение в контакт соединения формулы 5 с алкинилирующим реагентом с получением соединения формулы 31
где Q представляет собой алкинзащитную группу или водород, и
обеспечение превращения соединения 31 в ингенол посредством одной или более стадий.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий обеспечение превращения ингенола 21 в ингенол мебутат 29
3. Способ по любому из пп. 1-2, где Q представляет собой водород.
4. Способ по п. 1, включающий получение по меньшей мере одного промежуточного соединения, выбранного из группы, состоящей из: соединения формулы 4, соединения формулы 33, соединения формулы 34, соединения формулы 37 и соединения формулы 38
1
2
где P и Р каждый отдельно представляет собой гидроксилзащитную группу, и
где R представляет собой любую диолзащитную группу.
5. Способ по п. 4, дополнительно включающий обеспечение превращения соединения формулы 33 в соединение формулы 34
1
2
где Р и Р каждый отдельно представляет собой гидроксилзащитную группу.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что превращение соединения формулы 33 в соединение формулы 34 включает инкубирование соединения формулы 33 с катализатором родия (I).
2
2
2
2
2
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что катализатор родия (I) представляет собой димер хлордикарбонилродия (I), выбранный из группы, состоящей из: ([RhCl(СО)]), [RhCl(COD)], [RhCl(СО)(dppp)] и [Rh(dppp)]Cl.
8. Способ по любому из пп. 6-7, отличающийся тем, что инкубирование соединения формулы 33 включает нагревание соединения формулы 33 до температуры более 140°С.
9. Способ по п. 4, дополнительно включающий обеспечение превращения соединения формулы 37 в соединение формулы 38.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что превращение соединения формулы 37 в соединение формулы 38 происходит посредством пинакинловой перегруппировки, и включает инкубирование соединения формулы 37 при температуре по меньшей мере от примерно -50°С до -78°С или ниже.
3
2
11. Способ по любому из пп. 9-10, дополнительно включающий приведение в контакт соединения формулы 37 с комплексом BF⋅EtO.
12. Способ по п. 1, дополнительно включающий обеспечение превращения (+)-3-карена (1) в соединение формулы 4
.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что превращение соединения формулы 1 в соединение формулы 4 происходит через одно или более промежуточных соединений формулы 2 и/или 3:
14. Способ синтеза ингенола (21), включающий:
(a) хлорирование соединения формулы 1 с получением соединения формулы 2:
(b) озонолиз соединения формулы 2 с получением соединения формулы 3:
,
(c) восстановительное алкилирование соединения формулы 3 с получением соединения формулы 4:
,
(d) получение спирта формулы 5 из соединения формулы 4:
,
(e) получение соединения формулы 31 посредством присоединения ацетиленида к соединению формулы 5:
,
(f) снятие защиты с соединения формулы 31, где Q представляет собой не водород, с получением соединения формулы 7:
,
(g) введение защитной группы в соединение формулы 7 с получением соединения формулы 32:
,
(h) введение защитной группы в соединение формулы 32 с получением соединения формулы 33:
,
(i) циклизацию соединения формулы 33 с получением соединения формулы 34:
,
(j) метилирование соединения формулы 34 с получением соединения формулы 35:
,
(k) дигидроксилирование соединения формулы 35 с получением соединения формулы 36:
,
(l) введение защитной группы в соединение формулы 36 с получением соединения формулы 37:
,
(m) осуществление пинаколиновой перегруппировки соединения формулы 37 с получением соединения формулы 38:
,
(n) окисление соединения формулы 38 с получением соединения формулы 39:
,
(о) введение защитной группы в соединение формулы 39 с получением соединения формулы 40:
,
(р) снятие защиты с соединения формулы 40 с получением соединения формулы 41:
,
(q) активацию соединения формулы 41 гидроксилактивирующей группой с получением соединения формулы 42:
,
(r) удаление активированной гидроксильной группы соединения формулы 42 с получением соединения формулы 43:
,
(s) снятие защиты с соединения формулы 43 с получением соединения формулы 20:
, и
(t) окисление соединения формулы 20 с получением соединения формулы 21,
,
где стадия (d) включает инкубирование реагента формулы 23 с соединением формулы 4:
где
1
2
3
P, Р и Р каждый отдельно представляет собой гидроксилзащитную группу,
Q представляет собой алкинзащитную группу или водород,
L представляет собой производное гидроксилактивирующей группы, и
R представляет собой диолзащитную группу.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что одну или более стадий (a), (b), (е), (f), (g), (h), (k), (l), (n), (о), (q), (r) и/или (s) выполняют в одном реакционном сосуде с применением телескопических реакций.
16. Способ по любому из пп. 14-15, дополнительно включаюший:
(u) обеспечение превращения соединения формулы 21 в соединение формулы 29 с получением ингенол-3-ангелата:
.
17. Способ синтеза соединения 34 из соединения 7, включающий:
обеспечение защиты гидроксильных фрагментов соединения 7 с получением соединения 33
,
2
2
2
2
2
и циклизацию соединения 33 посредством инкубирования соединения 33 с димером хлордикарбонилродия (I), выбранным из группы, состоящей из: ([RhCl(CO)]), [RhCl(COD)], [RhCl(CO)(dppp)] и [Rh(dppp)]Cl, с получением соединения 34:
,
1
2
где Р и Р каждый отдельно представляет собой гидроксилзащитную группу.
18. Способ синтеза соединения 44 из соединения 34, включающий:
инкубирование соединения 34 с реактивом Гриньяра XMgBr с получением соединения 44
1
2
где P и P каждый отдельно представляет собой гидроксилзащитную группу, и X представляет собой алкильную группу.
4
19. Способ синтеза соединения 36 из соединения 35, включающий: инкубирование соединения 35 с каталитическим количеством OsO с получением соединения 36.
1
2
где P и Р каждый отдельно представляет собой гидроксилзащитную группу.
4
20. Способ по п. 19, включающий: инкубирование соединения 35 с каталитическим количеством OsO в присутствии окислителя и в присутствии буфера с получением соединения 36.
21. Способ по любому из пп. 19-20, где окислитель выбран из группы, состоящей из триметиламин-N-оксида, N-метилморфолин-N-оксида и трет-бутил гидропероксида.
22. Способ по п. 20, отличающийся тем, что рН буфера находится в пределах рН 1 - рН 6.
23. Способ по п. 20, отличающийся тем, что буфер содержит кислоту или соли кислоты, выбранные из группы, состоящей из лимонной кислоты, фосфорной кислоты и уксусной кислоты или их смесей.
24. Способ синтеза соединения 38 из соединения 37, включающий:
инкубирование соединения 37 с кислотой Льюиса в восстановительных условиях с получением соединения 38
,
1
2
где P и Р каждый отдельно представляет собой гидроксилзащитную группу, и R представляет собой диолзащитную группу.
3
2
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что кислота Льюиса представляет собой BF⋅EtO.
26. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
и
1
2
3
где P, Р и Р каждый отдельно представляет собой гидроксилзащитную группу,
Q представляет собой алкинзащитную группу,
L представляет собой гидроксилактивирующую группу, и
R представляет собой диолзащитную группу.
27. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
и