СТЕНТ С ПОКРЫТИЕМ ИЗ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО МАТЕРИАЛА НА ЯЧЕЙКАХ СТЕНТА
STENT WITH FUNCTIONAL MATERIAL COATING ON STENT CELLS

Ссылка на связанную заявку
Дата приоритета данной заявки определяется датой подачи предварительной патентной заявки Кореи №10-2015-0034550, которая была подана 12.03.2015 и содержание которой полностью включено в данное описание посредством ссылки.
Область техники
Изобретение относится к стенту, в котором зоны ячеек снабжены покрытием из функционального материала на стабильных участках покрытия.
Уровень техники
Известный способ нанесения на стент функционального покрытия предусматривает формирование такого покрытия в виде двухслойной или многослойной структуры, как это проиллюстрировано на фиг. 1. Однако при использовании стента, имеющего относительно большой диаметр, требуется сжать стент с приданием ему малого диаметра и установить в тонкий катетер (называемый доставочным устройством), чтобы подвести стент к целевой области тела. После этого стент необходимо безопасно отделить от катетера, в который он установлен, а затем обеспечить его расширение (развертывание) Таким образом, на подготовительной стадии стент необходимо плавно вставить в тонкий катетер, а на стадии его установки в тело пациента стент необходимо плавно вытянуть из катетера, чтобы процесс установки мог быть успешно завершен.
Если плавное извлечение стента в процессе стентирования не обеспечено, оператор и пациент столкнутся с трудной ситуацией.
Поэтому, чтобы гарантировать плавное введение и извлечение стента, снабженного функциональным покрытием и сжатого для установки в тонкий катетер, стент должен сохранять свой базовый стабильный объем без дополнительного увеличения объема, которое привело бы к возникновению нежелательных контактов (сопряжений) между его элементами.
Например, билиарный стент диаметром 10 мм и длиной 100 мм, выполненный плетением из проволоки из никелево-титанового сплава (сплава с памятью формы) диаметром 0,12 мм, имеет однослойное силиконовое покрытие толщиной примерно 30 мкм. Такой стент вводится в катетер с наружным диаметром 8 fr (2,64 мм) для последующего извлечения из него с целью развертывания. Для этого требуется усилие примерно 15-20 Н, причем оно увеличивается в случае возникновения проблем (таких как изгибание после введения в тело).
Однако, если на стент дополнительно нанесено функциональное покрытие толщиной всего около 10 мкм, становится почти невозможно сжать стент и установить его в тонкий катетер на подготовительной стадии. Даже если стент, с приложением больших усилий, установлен, его выведение из катетера для развертывания становится затруднительным, т.е. и оператор, и пациент оказываются в трудной ситуации, причем возможен даже выход доставочного устройства из строя.
Таким образом, способ формирования многослойного покрытия с толщиной каждого слоя примерно 5-10 мкм, предназначенный для придания стенту желательной функциональности, трудно реализовать применительно к известным стентам. Как следствие, целесообразно разработать и применять новую систему на основе стента.
Поэтому, чтобы обеспечить возможность нанесения желательного функционального покрытия на известный стент, требуется разработать новый подход, отличающийся от известного способа.
На фиг. 2 иллюстрируется структура стента, причем на участке стента, представленном в увеличенном масштабе, отмечены ячейка (cell), узел-переплетение (hook) и узел-скрещение (cross), сформированные путем плетения проволочного материала.
Как показано на фиг. 3, при нанесении покрытия на всю поверхность стента, находящегося в состоянии по фиг. 2, образуется покрытие, имеющее очень малую толщину на наружной периферии проволок и большую толщину на частях, контактирующих с внутренним пространством ячеек. Для большей наглядности на фиг. 4, показана, в сечении, одна из двух проволок с покрытием, образующих скрещение.
Если для придания покрытию дополнительной функциональности формируется двухслойная или многослойная структура, дополнительное покрытие, как показано на фиг. 5, наносится на уже имеющийся слой покрытия, и в этом случае дополнительный слой на верхней стороне нижней проволоки имеет толщину, большую, чем предыдущий слой. Боковые стороны проволоки также будут иметь толстое покрытие, что затруднит существенное сжатие стента при его установке в доставочное устройство.
Аналогичная проблема, затрудняющая установку стента в доставочное устройство, возникает и в случае частичной коррекции покрытия на части стента путем повторного нанесения покрытия непосредственно на подготовительной стадии.
Управление обычным процессом нанесения покрытия в виде единственного слоя осуществляют так, чтобы результирующая толщина такого покрытия позволяла произвести сжатие и установку стента в доставочное устройство.
Поскольку для придания стенту заданной функциональности его покрытие должно иметь определенную толщину, произвольное уменьшение этой толщины только для того, чтобы облегчить установку стента в доставочное устройство, может привести к возникновению клинических проблем после установки стента в тело пациента.
Например, при нанесении единственного слоя покрытия из силикона или подобного ему материала на неваскулярный стент покрытие образует мембрану, главной функцией которой является предотвращение врастания раковых тканей в стент. Толщина покрытия в этом случае составляет примерно 30 мкм.
Если уменьшить толщину покрытия с целью облегчить введение стента в доставочное устройство (в катетер), в процессе установки стента могут возникнуть повреждения, такие как разрывы мембраны. Если поврежденный стент будет установлен в теле пациента, покрытие в виде мембраны не сможет полностью выполнять свою функцию. В результате произойдет врастание раковых тканей в стент. Это приведет к ухудшению механической прочности покрытия, так что вероятность раннего выхода мембраны из строя увеличится.
Поэтому, чтобы придать покрытию дополнительную функциональность без ухудшения базовых характеристик покрытия после нанесения его единственного слоя, необходимо провести глубокий анализ конструкции стента и его реакции на внешние воздействия, например на сжатие, с целью выявить (т.е. гарантировать) такой (стабильный) участок для нанесения дополнительного функционального покрытия, формирование покрытия на котором не будет влиять на установку (введение) и выведение (развертывание) стента. После этого на выявленных стабильных участках может быть сформировано покрытие.
Таким образом, для решения данной задачи необходимо определить стабильные участки покрытия путем моделирования переплетений и скрещений в стенте и схематизировать состояние, в котором зоны переплетений и скрещений сжаты, а стент установлен в доставочное устройство.
Авторы настоящего изобретения выявили потребность в технологии, способной обеспечить наличие зон для функционального покрытия без увеличения усилий, требуемых для установки стента в доставочное устройство и выведения из него. Данная технология должна адекватно учитывать конструкцию стента, инструмент, применяемый для его установки, и подготовительную стадию. При этом технология формирования функционального покрытия должна быть применима к существующим стентам, но отличаться от известного способа нанесения многослойного покрытия.
Документ, характеризующий уровень техники
Патентная заявка Кореи №10-2012-0082086
Содержание указанного документа полностью включено в данное описание посредством ссылки.
Раскрытие изобретения
Далее приводится изложение сущности изобретения.
Техническая проблема
Авторы изобретения провели исследование способа, который обеспечивает наличие участков, предназначенных для размещения, в форме покрытия, лекарственных веществ и других материалов с целью расширить функции стента. Способ характеризуется высокой вероятностью реализации стента в качестве промышленного изделия, поскольку учитывает конструкции стента и доставочного устройства, а также подготовительную стадию. В результате, как будет описано далее, авторы изобретения, путем качественного и количественного моделирования, определили стабильные участки для размещения функционального материала в зонах ячеек стента и получили подтверждение того, что в случае размещения в таком участке радиоконтрастного маркера или лекарственного вещества не происходит увеличения объема стента даже при его сжатии и установке в доставочное устройство. Этим достигается (без каких-либо помех для установки и развертывания стента) улучшение эффекта радионепрозрачности по сравнению с известными стентами. Авторы изобретения продемонстрировали, путем определения профилей высвобождения лекарственных веществ, возможность стабильного размещения относительно больших количеств функциональных лекарственных веществ.
Таким образом, задача, решаемая изобретением, состоит в создании стента, имеющего стабильные участки покрытия, снабженные покрытием из функционального материала.
Другие решенные задачи и преимущества изобретения станут понятными из нижеследующего подробного описания, прилагаемой формулы и чертежей.
Техническое решение
Согласно одному аспекту изобретения предлагается стент, в котором объем покрытия в зоне ячейки задан уравнением (1):
где
sa
sa
scx
V - усредненный объем стабильного покрытия в расчете на один узел, под которым понимается переплетение или скрещение элементов стента, A - усредненная площадь стабильного участка покрытия в расчете на один узел, a l - стабильная осевая длина ячейки.
Стент предпочтительно является проволочным стентом, каждая ячейка которого содержит переплетение, скрещение или переплетение и скрещение.
Стабильная осевая длина (lscx) ячейки от переплетения до переплетения задана уравнением 2(1):
scx
стабильная осевая длина (l) ячейки от скрещения до переплетения задана уравнением 2(2):
scx
стабильная осевая длина (l) ячейки от скрещения до скрещения задана уравнением 2(3):
где:
cx
l - осевая длина ячейки,
short
r - коэффициент укорочения, заданный уравнением (3),
hook
L - номинальная длина узла-переплетения, заданная уравнением (4),
cross
L - номинальная длина узла-скрещения, заданная уравнением (5);
уравнение (3):
уравнение (4):
уравнение (5):
где
stent.load
L - длина стента, установленного в доставочное устройство,
stent
L - длина стента до его загрузки в доставочное устройство,
short
r составляет 0,2-0,6,
w
Ф - диаметр проволоки,
lh
SF - масштабный коэффициент для длины узла-переплетения, равный 4,
lc
SF- масштабный коэффициент для длины узла скрещения, равный 5.
sa
sx
t
Площадь (A) усредненного стабильного участка покрытия в расчете на один узел задана уравнением (6), в котором: A - площадь максимальной стабильной зоны покрытия, заданная уравнением (7), a N - общее количество узлов в сечении стента, заданное уравнением (8):
уравнение (6):
уравнение (7):
уравнение (8):
где
ob
R - радиус наружной границы,
ib
R - радиус внутренней границы,
nd
A - площадь узла в сечении стента,
h
N - количество узлов-переплетений в сечении стента,
c
N - количество узлов-скрещений в сечении стента.
ob
Радиус (R) наружной границы задан уравнением (9):
ib
радиус (R) внутренней границы задан уравнением (10):
nd
значение A задано уравнением (11):
где:
tb
x
R - апофема многоугольника, вписанного в наружную границу, a N - количество виртуальных узлов-переплетений, касательных по отношению к наружной границе;
avg
W - средняя номинальная ширина узла в сечении стента,
hook
W - номинальная ширина узла-переплетения,
hook
H - номинальная высота узла-переплетения,
cross
W - номинальная ширина узла-скрещения,
cross
H - номинальная высота узла-скрещения, а
уравнение (10) удовлетворяет условию
avg
x
hook
cross
Средняя номинальная ширина узла в сечении стента (W) задана уравнением (12); количество (N) виртуальных узлов-переплетений, касательных по отношению к наружной границе, задано уравнением (13); номинальная высота (H) узла-переплетения задана уравнением (14), а номинальная высота (H) узла-скрещения задана уравнением (15):
уравнение (12):
уравнение (13):
уравнение (14):
Уравнение (15):
где:
total
W - сумма значений номинальной ширины всех узлов в сечении стента;
w
Ф - диаметр проволоки;
hh
SF - масштабный коэффициент для высоты узла-переплетения, равный 3;
hc
SF - масштабный коэффициент для длины узла-скрещения, равный 2.
total
tb
Сумма (W) значений номинальной ширины всех узлов в сечении стента задана уравнением (16), а указанная апофема (R) задана уравнением (17):
уравнение (16):
уравнение (17):
hook
cross
Номинальная ширина (W) узла-переплетения задана уравнением (18), а номинальная ширина (W) узла-скрещения задана уравнением (19):
уравнение (18):
уравнение (19):
wh
SF - масштабный коэффициент для ширины узла-переплетения, равный 3,3;
wc
SF - масштабный коэффициент для ширины узла-скрещения, равный 2.
Согласно другому варианту изобретения объем зоны ячейки задан уравнением (20):
где:
R - радиус осевого конца ячейки,
cx
l - осевая длина ячейки,
h - толщина или высота ячейки.
Стент предпочтительно является трубчатым стентом с зонами ячеек, образованными удлиненными элементами стента.
Согласно варианту изобретения функциональный материал может включать в себя биодеградируемые и небиодеградируемые полимеры, предпочтительно выбранные из группы, состоящей из желатина, полигликолевой кислоты/ полимолочной кислоты, поликапролактона, полигидроксибутирата/валерата, поли(ортоэфира), полиэтиленоксида/полибутилентерефталата, полиуретана, полидиметилсилоксана, силикона, полиэтилентерефталата, политетрафторэтилена и вспененного политетрафторэтилена.
Согласно другому варианту изобретения функциональный материал может дополнительно содержать по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из радиоконтрастного маркера, противоракового агента, противовоспалительного агента и антитромботического агента.
4
Радиоконтрастный маркер предпочтительно выбран из группы, состоящей из золота (Au), платины (Pt), серебра (Ag), титана (Ti), тантала (Та), ниобия (Nb), молибдена (Мо), родия (Rh), палладия (Pd), гафния (Hf), вольфрама (W), иридия (Ir), платино-иридиевого сплава (Pt-Ir), бария (Ва), сульфата бария (BaSO), кобальта (Со) и их смесей. При этом применимы радиоконтрастные маркеры различных типов, например в виде тонкой пленки, стержня или кусочка материала, причем размеры используемого маркера могут свободно выбираться в пределах, при которых он может быть помещен на стабильный участок покрытия, предлагаемый изобретением.
Противораковый агент предпочтительно выбирается из группы, состоящей из цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, прокарбазина, мехлорэтамина, циклофосфамида, ифосфамида, мелфалана, хлорамбуцила, бисульфана, нитрозомочевины, камптотецина, иринотекана, дактомицина, кармустина, рапамицина, даунорубицина, доксорубицина, гидрохлорида доксорубицина, гидрохлорида идарубицина, блеомицина, пликамицина, митомицина-С, этопозида, тамоксифена, паклитаксела, доцетаксела, трансплатина, 5-флуороурацила, адриамицина, ацивицина, акларубицина, акодазола, ормаплатина, винкристина, сульфата винкристина, винбластина, сульфата винбластина, цитарабина, метотрексата, гемцитабина, гидрохлорида гемцитабина, капецитабина и их смесей.
Противовоспалительный агент предпочтительно выбирается из группы, состоящей из аспирина, диклофенака, индометацина, сулиндака, кетопрофена, флурбипрофена, ибупрофена, напроксена, пироксикама, теноксикама, толметина, кеторолака, оксапрозина, мефенамовой кислоты, фенопрофена, намбуметона (релафена), ацетоминофена (тайленола) и их смесей.
Антитромботический агент предпочтительно выбирается из группы, состоящей из аспирина, клопидогрела, индобуфена, цилостазола, тиклопидина, берапроста, гепарина и их смесей.
Свойства и преимущества
Полезные свойства и преимущества изобретения могут быть просуммированы следующим образом.
(a) Изобретение обеспечивает создание стента, в котором зоны ячеек (стабильные участки покрытия) покрыты функциональным материалом.
(b) В результате глубокого анализа конструкции стента, инструмента, применяемого для его установки, и подготовительной стадии разработана технология формирования функционального покрытия согласно изобретению, применимая к существующим стентам, но отличающаяся от известного способа нанесения многослойного покрытия. Согласно этой технологии определяются, посредством моделирования, зоны (стабильные участки покрытия), в которых функциональное покрытие может быть размещено без увеличения усилия, требуемого для установки и выведения стента.
(c) В то время как известные стенты рассматриваются как образующие единственный слой, а покрытие наносится на наружные стенки стента, в стенте по изобретению покрытие формируется в каждой зоне ячейки с учетом заданного внутри нее стабильного участка покрытия.
(d) Поскольку, согласно изобретению, функциональный материал (например радиоконтрастный маркер или лекарственное вещество) помещается в стабильный участок покрытия, результирующий объем стента не увеличивается, даже когда он сжат и установлен в доставочное устройство. Тем самым достигается улучшенный эффект радионепрозрачности без создания каких-либо помех для установки и развертывания стента. Кроме того, путем определения профилей высвобождения лекарственных веществ доказана возможность стабильного размещения относительно больших количеств функциональных лекарственных веществ.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 проиллюстрированы структуры стента при двухслойном и многослойном покрытиях, сформированных обычным способом нанесения функционального покрытия на стент.
На фиг. 2 проиллюстрирована структура стента с переплетениями и скрещениями, образованными проволочным материалом.
На фиг. 3 показаны варианты покрытия, сформированного по наружной периферии проволоки при использовании общего наружного покрытия.
На фиг. 4 проволока с покрытием показана в том же поперечном сечении, что и на фиг. 3.
На фиг. 5 показано двухслойное покрытие, полученное нанесением дополнительного функционального покрытия на покрытие, показанное на фиг. 4.
На фиг. 6 схематично показаны модели используемых в стенте переплетения и скрещения.
На фиг. 7 показаны зоны взаимного сопряжения (наложения) проволок для случаев переплетения и скрещения.
На фиг. 8 проиллюстрированы стабильный участок покрытия и разрешенный участок покрытия.
На фиг. 9 иллюстрируется осевая длина ячейки в проволочном стенте.
На фиг. 10 схематично иллюстрируется состояние стента при его загрузке в доставочное устройство, когда переплетения и скрещения проволок стента оказываются сжатыми.
На фиг. 11 показана часть трубчатого стента, образованная проволоками (полосками) и ячейками, при этом толщина трубки соответствует единственному слою.
На фиг. 12 показан стабильный участок покрытия в трубчатом стенте.
На фиг. 13 показан стабильный участок покрытия и внутренний стабильный участок покрытия в области проволочного стента, в которой находятся переплетение + скрещение + переплетение.
На фиг. 14 показан стабильный участок покрытия и внутренний стабильный участок покрытия в области проволочного стента, в которой находятся переплетение + скрещение + скрещение + переплетение.
fx
На фиг. 15 показана максимальная свободная зона (A) покрытия, соответствующая граничному условию.
sx
На фиг. 16 показана максимальная стабильная зона (A) покрытия, соответствующая граничному условию.
На фиг. 17 показан радиус окружности, вписанной в правильный многоугольник, для случая равенства нижних сторон переплетений и скрещений.
На фиг. 18 показан неправильный многоугольник для случая неравенства нижних сторон переплетений и скрещений.
На фиг. 19 представлена модель неправильного многоугольника, соответствующая правильным многоугольникам двух типов (для переплетений и для скрещений).
avg
hook
cross
На фиг. 20 показан номинальный правильный многоугольник, полученный применением концепции средней номинальной ширины (W) к нижней стороне (с номинальной шириной W) переплетения и к нижней стороне скрещения (с номинальной шириной W).
ob
ib
На фиг. 21 показана наружная граница (D), определенная по способу, аналогичному способу определения внутренней границы (D) в правильном многоугольнике.
ob
На фиг. 22 показана наружная граница (D), определенная только по узлам-переплетениям с большой номинальной высотой.
ob
avg
tb
На фиг. 23 показаны радиус (R) наружной окружности, определенный с учетом количества сторон (образованных узлами-переплетениями) с длиной W, касательных по отношению к указанной окружности, и апофема (R) многоугольника, вписанного в наружную границу.
tb
Фиг. 24 иллюстрирует определение количества сторон, касательных по отношению к узлам-переплетениям, по найденному значению (R).
Фиг. 25 иллюстрирует коэффициент укорочения, соответствующий установке проволочного стента в доставочное устройство.
На фиг. 26 иллюстрируется определение количественных характеристик изменения формы для различных вариантов зоны ячейки при установке стента в доставочное устройство.
scx
На фиг. 27 иллюстрируется стабильная осевая длина (l) ячейки, определяемая с учетом номинальной длины плоской модели узлов с переплетениями и скрещениями применительно к каждой ячейке по фиг. 26.
На фиг. 28 показаны формы готовых (просушенных) функциональных покрытий, зависящие от свойств полимера или лекарственного вещества, сформированных в стабильном участке покрытия.
Фиг. 29 иллюстрирует эффект радионепрозрачности, обеспеченный формированием покрытия из смеси тантала с полимером в стабильном участке покрытия согласно изобретению.
Фиг.30-32 иллюстрируют стент, в котором стабильные участки покрытия снабжены покрытием из тантала.
На фиг. 33 представлен пример многослойного покрытия, сформированного в стабильном участке покрытия и имеющего, между верхним и нижним слоями силикона, слой тантала.
На фиг. 34-36 представлены примеры паттернов радионепрозрачности.
На фиг. 37 представлен стент с покрытием из противоракового агента паклитаксел, размещенного в стабильных участках покрытия.
На фиг. 38 представлен стент с покрытием из противоракового агента гемцитабин, размещенного в стабильных участках покрытия.
На фиг. 39 показаны стенты, содержащие в своих стабильных участках покрытия паклитаксел, гемцитабин или митомицин, а также профили высвобождения названных лекарственных веществ.
На фиг. 40 представлена модель для переплетений и скрещений в стенте.
Осуществление изобретения
Далее проволочный стент по изобретению будет подробно описан со ссылками на чертежи, причем приводимые примеры служат только конкретными иллюстрациями изобретения, не ограничивающими его объем.
Изобретение относится к стенту, ячейки которого снабжены покрытием из функционального материала.
Известные технологии нанесения покрытий, используемые для придания стенту дополнительной функциональности, в основном, представляют собой способы, согласно которым определенные лекарственные вещества или полимеры наносятся на стент в виде многослойного покрытия, каждый слой которого выполняет конкретную функцию. Альтернативно, некоторые слои покрытия, обладающие высокой адгезией, предотвращают разделение слоев. Однако известные технологии не учитывали, в достаточной степени, особенности конструкции стента и соответствующего доставочного устройства (катетера), а также стадии подготовки к стентированию, что приводило к труднопреодолимым проблемам.
С учетом изложенного авторы настоящего изобретения предлагают способ, в высокой степени учитывающий особенности конструкции стента и доставочного устройства, а также стадии подготовки и обеспечивающий наличие областей с покрытием, где можно разместить лекарственные вещества и другие материалы, чтобы расширить функции стента, который может быть с высокой вероятностью реализован как промышленный продукт. При этом, как будет описано далее, авторы изобретения, на основе качественного и количественного моделирования, предусмотрели участок покрытия (именуемый стабильным участком покрытия) для размещения функционального материала в зонах ячеек стента. Кроме того, авторы экспериментально подтвердили, что в результате введения в такие участки покрытия, в качестве функционального материала, радиоконтрастного маркера или лекарственно вещества объем стента не увеличивается даже при его сжатии и загрузки в доставочное устройство. Тем самым достигается улучшенный, по сравнению с известными стентами, эффект радионепрозрачности без создания помех для установки и развертывания стента. Авторы изобретения, анализируя профили выделения лекарственных веществ, установили также возможность стабильного нанесения значительных количеств лекарственных веществ.
Далее будут подробно описаны методики качественного и количественного моделирования для определения в зонах ячеек стента областей (стабильных участков покрытия), в которые должен быть помещен функциональный материал.
Качественное моделирование
Модели стента с переплетениями и скрещениями будут рассматриваться далее применительно к трем видам (сверху, сбоку и в сечении) - см., например, фиг. 6 и 40.
Стент, изготовленный путем плетения проволоки, содержит переплетения и скрещения, каждое из которых, являющееся одной из точек соединения в образуемой сетке, будет именоваться далее "узлом".
Масштабный коэффициент - это коэффициент, который выбирается при известных физических размерах (высоте, ширине и длине) каждого узла из проволоки диаметром Ф таким образом, чтобы избежать взаимодействия (сопряжения) с соседними узлами (т.е. с переплетениями и скрещениями).
Например, высота, ширина и длина узла-переплетения для проволоки с диаметром Ф = 0,1 мм могут составлять 0,3 мм, 0,33 мм и 0,4 мм соответственно.
Чтобы промоделировать возможные взаимные сопряжения соседних узлов, для каждого узла в виде переплетения или скрещения на основе его высоты, ширины и длины и с учетом масштабного коэффициента формируется кубический блок, при этом часть этого блока, не имеющая смоделированных сопряжений, определяется как "стабильный участок покрытия".
Разумеется, может быть нанесено покрытие, допускающее смоделированные взаимные сопряжения в процессе реальной подготовительной стадии, но для обеспечения реальной "стабильности" покрытия, предпочтительным является покрытие на основе "стабильных участков покрытия".
При этом "зоны сопряжения" можно разделить на моделируемые зоны сопряжения и физические зоны сопряжения.
Моделируемая зона сопряжения соответствует частичному взаимному наложению кубических блоков, возникающему при моделировании узлов, с учетом масштабного коэффициента, кубическими блоками, тогда как физическая зона сопряжения соответствует фактическому сопряжению, при котором имеют место взаимные физические контакты узлов в виде переплетений и скрещений, сформированных реальной проволокой (см. фиг. 7).
Если физическая зона сопряжения имеет место, соответствующая ей область классифицируется в качестве неподходящего дополнительного функционального участка покрытия, даже при существовании стабильного участка покрытия. Разумеется, в процессе реального изготовления стента может оказаться технически необходимым нанести такое покрытие, игнорируя указанную классификацию, однако, такое покрытие является нерекомендуемым. Вместе с тем, если физические зоны сопряжения отсутствуют, соответствующий участок может иметь покрытие даже при наличии моделируемой зоны сопряжения. Такой участок может именоваться "допустимым участком покрытия" (см. фиг. 8).
Если покрытие образуется между элементами стента, а не на его наружной стенке, могут быть сформированы также "внутренние стабильные участки покрытия" (см. фиг. 8).
cx
cx
Объем покрытия в пределах ячейки приближенно соответствует произведению площади А поперечного сечения покрытия на осевую длину l ячейки, т.е. А × l (см. фиг. 9).
Если, по завершении проиллюстрированного на фиг. 40 моделирования узлов стента, дополнительное функциональное покрытие сформировано в стабильных участках, то при сжатии стента и его установке (введении) в доставочное устройство при отсутствии взаимных сопряжений узлов и контактов с внутренней стенкой доставочного устройства стент в сжатом состоянии может быть гарантированно введен в доставочное устройство без увеличения его объема, которое могло бы привести к нежелательным сопряжениям. В результате обеспечивается стабильное развертывание стента и придание ему желательной дополнительной функциональности.
Следует подчеркнуть, что при сжатии стента и введении его с усилием в доставочное устройство на подготовительной стадии, а также при его последующем вытягивании из этого устройства, имеется высокая вероятность повреждения покрытия стента, например отрыва, растрескивания или разламывания покрытия. Однако покрытие, находящееся в стабильном участке, может избежать физических повреждений.
Далее приводится пример выявления стабильного или допустимого участка покрытия с использованием модели узлов.
Сначала будет описано определение стабильного участка покрытия в случае стента из проволоки диаметром 0,12 мм, содержащего 6 переплетений, а также 7 скрещений, причем образующие их участки проволоки скрещиваются под постоянным углом. Стенд устанавливается в доставочное устройство с наружным диаметром 7,2 fr (2,38 мм). При этом толщина доставочного устройства принимается равной 0,17 мм, а наружный диаметр трубки, находящейся внутри этого устройства, - равным 1,22 мм.
На фиг. 10 схематично иллюстрируется ситуация, когда узлы данного стента в виде переплетений и скрещений находятся, в сжатом состоянии, внутри доставочного устройства. Видно, что можно получить 13 стабильных участков покрытия с шириной примерно 70 мкм и длиной 240 мкм.
cx
cx
Концепция стабильного участка покрытия может быть в равной степени применена как к стенту, сплетенному из проволочного материала, так и к трубчатому стенту, изготовленному путем вырезания лазером удлиненных элементов (именуемых далее элементами) в виде полосок. Таким образом, трубчатый стент образован этими элементами и ячейками с толщиной, соответствующей единственному слою (см. фиг. 11). Сопряжение элементов, задающее осевой конец ячейки, имеет определенный радиус R, задаваемый на этапе конструирования. При этом даже в сжатом состоянии стента (например в баллонном катетере) его ячейка имеет ширину, равную по меньшей мере R, осевую длину l и высоту h, соответствующую толщине его элементов (см. фиг. 12). Соответственно, может быть сформирован стабильный участок покрытия с примерным объемом 2R × (l- 2R) × h.
Количественное моделирование Существует несколько различий между количественным моделированием стабильного участка покрытия в плетеном проволочном стенте и в трубчатом стенте. Наибольшее различие обусловлено различными степенями свободы движения у каждого узла.
В случае плетеного проволочного стента с базовыми узлами в виде переплетений и скрещений смещения узла вправо и влево, а также его повороты являются более свободными, чем у узла трубчатого стента. Эти различия приводят к различиям в возможных изменениях размеров стабильного участка покрытия
Например, стабильные участки и внутренние стабильные участки покрытия соответствуют наружным и внутренним зонам соответственно, причем все эти участки являются не фиксированными, а подвижными зонами. Как следствие, любая из этих зон может быть максимизирована и использована для получения функционального покрытия.
На фиг. 13 показаны стабильные участки и внутренние стабильные участки для стента, узлы которого расположены в следующем порядке: переплетение (hook) + скрещение (cross) + переплетение (hook), тогда как на фиг. 14 аналогичные участки показаны для стента, узлы которого расположены в следующем порядке: переплетение (hook) + скрещение (cross) + скрещение (cross) + переплетение (hook).
Далее будет рассмотрено количественное моделирование стабильного участка покрытия в случае плетеного проволочного стента, имеющего переплетения и скрещения. Для удобства моделирования принимается, что максимизируется стабильный участок покрытия при отсутствии физических и моделируемых сопряжений.
w
h
c
cx
i
short
Со стабильным участком покрытия в плетеном проволочном стенте ассоциируются следующие базовые параметры: диаметр (D) проволоки, количество (N) переплетений в поперечном сечении, количество (N) скрещений в поперечном сечении, осевая длина (l) ячейки, внутренний диаметр (D) доставочного устройства и коэффициент (r) укорочения.
fx
nd
sx
Как можно видеть из фиг. 13 и 14, формы стабильных участков покрытия слегка различаются в зависимости от структуры переплетений и скрещений. Поэтому, вместо расчета параметров индивидуального стабильного участка покрытия у каждого узла, задается граничное условие, удовлетворяющее условию отсутствия физических и моделируемых сопряжений. Соответствующая этим условиям внутренняя зона именуется максимальной свободной зоной A (см. фиг. 15). После исключения из этой зоны присутствующих в ней зон (A), соответствующих узлам в виде переплетений и скрещений, остаточная зона рассматривается как максимальная стабильная зона (A) покрытия.
sx
t
h
c
sa
sx
t
Усредненный стабильный участок покрытия в расчете на один узел может быть определен путем деления максимальной стабильной зоны (A) покрытия на общее количество узлов в поперечном сечении стента (N=N+N), т.е. A=A/N (см. фиг. 16).
Граничное условие может быть найдено следующим образом.
ib
Теоретическая внутренняя граница (D) совпадает с окружностью, вписанной в многоугольник, образующийся, когда узлы в виде переплетений и скрещений, имеющиеся в поперечном сечении плетеного проволочного стента, максимально сжаты в радиальном направлении без физического и моделируемого сопряжения. Радиус вписанной окружности может быть легко определен в случае правильного многоугольника (см. фиг. 17), соответствующего равенству нижних сторон переплетений и скрещений; однако, рассматриваемая модель, в которой эти стороны переплетений и скрещений не равны одна другой, соответствует неправильному многоугольнику (см. фиг. 18), так что радиус вписанной окружности трудно описать математической формулой.
Вместе с тем, в рассматриваемой модели присутствуют нижние стороны (определяющие многоугольник) только двух типов, т.е. только стороны переплетений и скрещений. Как следствие, образуемый ими многоугольник представляет собой неправильный многоугольник, задающий правильные многоугольники двух типов.
Следовательно, центры окружностей, вписанных в соответствующие правильные многоугольники, совпадают. Поскольку этим многоугольникам соответствуют вписанные окружности с одним и тем же центром (см. фиг. 19), сжатие в радиальном направлении происходит в направлении одного и того же центра вписанных окружностей.
avg
hook
cross
При введении понятия средней номинальной ширины (W) применительно к номинальным значениям ширины (W, W) нижних сторон переплетений и скрещений соответственно и с учетом рассмотренных характеристик можно определить номинальный правильный многоугольник и, следовательно, легко рассчитать радиус вписанной в него окружности.
avg
total
Средняя номинальная ширина (W) соответствует значению, полученному делением суммы (W) значений номинальной ширины переплетений и скрещений, присутствующих в сечении плетеного проволочного стента, на общее количество (Nt) узлов в виде переплетений и скрещений. Таким образом:
avg
ib
ib
Как показано на фиг. 20, при использовании понятия средней номинальной ширины (W) применительно к рассмотренному примеру (6 переплетений и 7 скрещений) можно точно сконфигурировать соответствующую вписанную окружность. При этом радиус (R) этой окружности, задающей внутреннюю границу (D), будет равен:
ib
ib
total
ib
ib
total
t
t
Длина вписанной окружности S, задаваемая радиусом R, должна быть меньше, чем сумма W значений номинальной ширины узлов или равна ей, т.е. S=2ттR ≤ W. Данное соотношение может быть выведено из неравенства тт/(N tg(180/N)) ≤ 1, причем оно всегда выполняется для Nt £ 3, т.е. для условия минимального количества сторон в многоугольнике.
ob
Далее предлагается способ определения наружной границы (D).
ob
ib
Наружная граница (D) может быть использована, аналогично использованию внутренней границы (D), для построения описанной окружности (фиг. 21). При этом (как и внутренняя граница) наружная граница не образует правильного многоугольника, что существенно затрудняет написание аналитического уравнения для наружной границы.
ob
avg
ob
Однако наружную границу (D) требуется определить только для узлов-переплетений, имеющих больший номинальный радиальный размер. При использовании понятия средней номинальной ширины (W) расстояния (R) от центра вписанной окружности до соответствующих вершин узлов-переплетений равны; следовательно, существует описанная окружность, которая проходит через эти вершины, причем центр этой (описанной) окружности совпадает с центром вписанной окружности (см. фиг. 22).
ob
x
x
avg
tb
x
Как следствие, радиус R описанной окружности для правильного N-угольника может быть легко определен, если известно количество (N) заданных узлами-переплетениями сторон с длиной W, касательных к данной окружности, а также радиус наружной границы или апофема (R), т.е. расстояние от центра до любой стороны указанного N-угольника (см. фиг. 23).
x
tb
Более конкретно, если (как показано на фиг. 23) для узлов-переплетений существует вписанная окружность, а также описанная окружность (см. фиг. 24), количество N сторон, заданных узлами-переплетениями, может быть рассчитано по параметру R следующим образом:
x
Поскольку N - это целое число, при его определении может потребоваться округление до ближайшего целого числа.
ob
ob
x
tb
ib
tb
ob
Радиус R описанной окружности, задающей наружную границу (D), может быть найден по значениям N и R, рассчитанным описанным образом. Однако должно быть выполнено условие R<R<R, где
ob
tb
При этом для радиуса R описанной окружности и для параметра R, заданных узлами-переплетениями, выполняются следующие условия.
ob
ob
avg
x
ob
ob
avg
x
a) Длина S окружности, определяемая радиусом R описанной окружности, должна быть больше, чем сумма W × N значений номинальной ширины узлов-переплетений, или равна ей, т.е. S=2ттR ≥ W × N.
tb
tb
avg
x
tb
tb
avg
x
b) Длина S окружности, определяемая параметром R, должна быть меньше, чем сумма W × N значений номинальной ширины узлов-переплетений, или равна ей, т.е. S=2ттR ≤ W × N.
x
Значение N должно удовлетворять следующим неравенствам, выведенным из этих двух условий.
ob
tb
hook
x
Если R-R << H) значение N может быть найдено из условия:
nd
Зона, занимаемая узлами в виде переплетений и скрещений (зона A узлов), может быть легко определена, как:
sx
Следовательно, максимальная стабильная зона (A) покрытия составляет:
sa
Площадь (A) усредненного стабильного участка покрытия в расчете на один узел составляет:
i
ob
ob
i
i
sa
Если внутренний диаметр (D) доставочного устройства, в которое устанавливается стент, больше, чем наружная граница (D), то R=R=D/2. В этом случае площадь (A) усредненного стабильного участка покрытия в расчете на один узел может быть увеличена.
sa
sa
Усредненный стабильный участок (A) для покрытия в расчете на один узел - это участок сечения стента, в котором имеются узлы в виде переплетений и скрещений. Следовательно, чтобы найти усредненный объем (V) стабильного покрытия в зоне ячейки в расчете на один узел, необходимо принять во внимание деформацию зоны ячейки в результате сжатия стента и его установки в доставочное устройство.
Плоская ячейка в плетеном проволочном стенте может иметь форму ромба, пятиугольника, шестиугольника или иную аналогичную форму; однако, наиболее распространенной является ромбоидная форма, предпочтительная в отношении степени сжатия.
В случае установки плетеного проволочного стента большого диаметра в доставочное устройство, имеющее малый диаметр (<1/5), длина стента увеличивается по сравнению с ее первоначальным значением. Однако с изменением длины чаще связывают термин "укорачивание", чем "удлинение" Действительно, с точки зрения пользователя (т.е. врача), стент, установленный (в удлиненном состоянии) в доставочное устройство, при удалении из этого устройства обычно возвращается к своей первоначальной длине, но пользователь воспринимает это как уменьшение длины, и этим объясняется использование термина "укорачивание". Соответственно, при рассмотрении факторов, влияющих на эксплуатационные показатели стента, используют термин "коэффициент укорочения" (см. фиг. 25).
short
Значения коэффициента (r) укорочения обычно находятся в интервале 0,2-0,6, причем они зависят от формы ячеек стента, положения и выполнения структуры переплетений и скрещений и внутреннего диаметра доставочного устройства.
cx
short
Следовательно, деформация зоны ячейки при установке стента в доставочное устройство может быть количественно охарактеризована, независимо от формы ячейки (с учетом осевой длины (l) ячейки и значения коэффициента (r) укорочения), следующим образом (см. фиг. 26):
short
cx.load
cx
cx.load
r=(l-l)/l
cx.load
cx
short
l=l/(1-r),
где:
cx
l - осевая длина ячейки до сжатия,
cx.load
l - осевая длина ячейки после сжатия.
scx
При использовании разработанной согласно изобретению плоской модели номинальной длины узлов-переплетений и скрещений (см. фиг. 40) применительно к рассмотренной плоской ячейке, можно определить стабильную осевую длину (l) ячейки, позволяющую получить стабильное покрытие без моделируемого сопряжения (см. фиг. 27).
sa
scx
Усредненный объем (V) стабильного покрытия в расчете на один узел, сформированного в зоне ячейки, имеющей стабильную осевую длину (l), определяется следующим образом:
sa
sa
scx
V=A × l,
где:
scx
scx
short
hook
l=l/(1-r)-L длина от переплетения до переплетения,
scx
scx
short
hook
cross
l=l/(1-r)-(L+L)/2 длина от скрещения до переплетения,
scx
scx
short
cross
l=l/(1-r)-L длина от скрещения до скрещения.
Пример Вид готового (просушенного) покрытия может изменяться в зависимости от характеристик полимера и лекарственного вещества, используемого при нанесении покрытия на стабильном участке.
Готовое (просушенное) покрытие из материала, обладающего такими свойствами, как низкая вязкость и гидрофильность, может иметь почти плоскую форму (см. фиг. 28). В отличие от этого, покрытие из материала, обладающего высокой вязкостью и гидрофобностью, может иметь слегка выпуклую форму, а покрытие из материала, имеющего очень высокую вязкость и гидрофобность, может иметь форму блока.
Поскольку объем стабильного покрытия, независимо от его формы, остается неизменным, цель использования дополнительного функционального покрытия может быть достигнута без оказания какого-либо влияния на установку стента в доставочное устройство с последующим развертыванием.
Весь стабильный участок покрытия может быть использован в соответствии с требуемой функцией; альтернативно, может быть сформирован специальный паттерн покрытия, использующий часть стабильного участка покрытия.
Например, может быть сконфигурирован паттерн в виде прямой линии, окружности, спирали, набора точек и т.д.
Покрытие, наносимое на стабильный участок, соответствует не характерным для уровня техники технологиям распыления, заливки или окунания применительно к части или ко всей наружной поверхности стента, а концепции целенаправленного пастирования или намазывания на конкретном участке; поэтому предпочтительным является метод точечного распыления, позволяющего контролировать количество наносимого материала.
Обычный метод формирования покрытия предусматривает его нанесение в виде единственного (с макроскопической точки зрения) слоя на всю наружную поверхность как трубчатого стента, получаемого методом вырезания лазером, так и проволочного стента, получаемого путем плетения из проволочного материала. В отличие от этого, изобретение характеризуется индивидуальным подходом (на уровне ячеек) с тщательным учетом (с микроскопической точки зрения) конструкций стента и доставочного устройства, а также подготовительной стадии.
В стенте можно использовать различные металлические материалы, известные из уровня техники, при условии, что эти материалы являются биосовместимыми и в определенной степени взаимно совместимыми. Предпочтительными металлическими материалами являются сплав нитинол, нержавеющая сталь, тантал, сплав тантала, платина, сплав платины, золото, сплав золота, сплав кобальта, кобальто-хромовый сплав, титановый сплав и ниобиевый сплав; более предпочтительны нитинол, нержавеющая сталь и кобальто-хромовый сплав; наиболее предпочтительны нитинол и нержавеющая сталь.
Функциональным материалом могут быть биодеградируемые и небиодеградируемые полимеры, известные из уровня техники и предпочтительно выбранные из группы, состоящей из биодеградируемых и небиодеградируемых полимеров, а именно из желатина, полигликолевой кислоты/полимолочной кислоты, поликапролактона, полигидроксибутирата/валерата, поли(ортоэфира), полиэтиленоксида/полибутилентерефталата, полиуретана, полидиметилсилоксана, силикона, полиэтилентерефталата, политетрафторэтилена и вспененного политетрафторэтилена.
Функциональным материалом может быть также антитромботический агент, в состав которого могут входить различные смолы, в том числе в смесях, предпочтительно с такими веществами, как полидиметилсилоксан, полиуретан, политетрафторэтилен или вспененный политетрафторэтилен.
При этом функциональный материал может дополнительно содержать радиоконтрастный маркер, чтобы подтвердить правильность введения стента в тело пациента и контролировать состояние проволочного стента по изобретению посредством радиографии, например посредством рентгеновского излучения, компьютерной или магнитнорезонансной томографии.
4
Радиоконтрастный маркер может включать в себя различные радиоконтрастные маркеры, используемые в радиографии. Так, он может быть выбран из группы, состоящей из золота (Au), платины (Pt), серебра (Ag), титана (Ti), тантала (Та), ниобия (Nb), молибдена (Мо), родия (Rh), палладия (Pd), гафния (Hf), вольфтрама (W), иридия (Ir), платино-иридиевого сплава (Pt-Ir), бария (Ва), сульфата бария (BaSO), кобальта (Со) и их смесей. Применимы радиоконтрастные маркеры различных типов, например в виде тонкой пленки, стержня или кусочка материала, причем размеры используемого маркера могут свободно выбираться в пределах, при которых он может быть помещен на стабильный участок покрытия, предлагаемый изобретением.
Функциональный материал может также содержать противораковый агент. Противораковый агент предпочтительно может быть выбран из группы, состоящей из цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, прокарбазина, мехлорэтамина, циклофосфамида, ифосфамида, мелфалана, хлорамбуцила, бисульфана, нитрозомочевины, камптотецина, иринотекана, дактомицина, кармустина, рапамицина, даунорубицина, доксорубицина, гидрохлорида доксорубицина, гидрохлорида идарубицина, блеомицина, пликамицина, митомицина-С, этопозида, тамоксифена, паклитаксела, доцетаксела, трансплатина, 5-флуороурацила, адриамицина, ацивицина, акларубицина, акодазола, ормаплатина, винкристина, сульфата, винкристина винбластина, сульфата винбластина, цитарабина, метотрексата, гемцитабина, гидрохлорида гемцитабина, капецитабина и их смесей.
Противовоспалительный агент, который также может быть включен в функциональный материал, может быть, выбран из группы, состоящей из аспирина, диклофенака, индометацина, сулиндака, кетопрофена, флурбипрофена, ибупрофена, напроксена, пироксикама, теноксикама, толметина, кеторолака, оксапрозина, мефенамовой кислоты, фенопрофена, намбуметона (релафена), ацетоминофена (тайленола) и их смесей.
В дополнение, функциональный материал может содержать антитромботический агент, выбранный из группы, состоящей из аспирина, клопидогрела, индобуфена, цилостазола, тиклопидина, берапроста, гепарина и их смесей.
Применения стабильного участка покрытия с целью обеспечения радионепрозрачности
Традиционно для обеспечения радионепрозрачности кольцевых, трубчатых или проволочных стентов используют драгоценный металл (такой как золото, платина или платино-иридиевый сплав) в виде проволоки, которой обматывают стент, или в виде покрытия, которое наносят на металлическую поверхность стента методом вакуумного напыления. В отличие от этого, согласно изобретению формируют в стабильном участке покрытия покрытие из тантала, смешанного с полимером, что не приводит к увеличению объема стента, даже когда он сжат и установлен в доставочное устройство, т.е. не вызывает никаких нежелательных сопряжений при установке и развертывании стента. Тем самым обеспечивается более качественный эффект радионепрозрачности, чем в известном способе (см. фиг. 29). На фиг. 30-32 представлен стент со стабильными участками покрытия, снабженными покрытием из тантала. На фиг. 34-36 представлены примеры паттернов радионепрозрачности.
Применения стабильного участка покрытия с целью нанесения лекарственных средств
На стабильные участки покрытия согласно изобретению наносились также противораковые лекарственные средства паклитаксел (см. фиг. 37), гемцитабин (см. фиг. 38) и митомицин; зарегистрированные профили высвобождения соответствующих лекарственных веществ представлены на фиг. 39.
Количество нанесенных функциональных лекарственных веществ имеет большое значение применительно, в частности, к противораковым средствам, наносимым на неваскулярные стенты, причем использование для нанесения ячеек стента обеспечивает возможность стабильного размещения значительных количеств функциональных лекарственных веществ.
Хотя изобретение было подробно описано со ссылками на его конкретные особенности, специалистам в данной области будет очевидно, что данное описание только иллюстрирует предпочтительные варианты, не ограничивая объема изобретения, который определяется только прилагаемой формулой с учетом эквивалентов.