ПРОИЗВОДНОЕ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ

1. Сшитое производное гиалуроновой кислоты формулы I:
1
2
где R и R независимо друг от друга одинаковые или разные и выбраны из группы, включающей алифатическую, ароматическую, арилалифатическую и циклоалифатическую группы, содержащие 3-12 атомов углерода и, возможно содержащие гетероатом О, и где DS производного составляет от 1 до 28%, причем DS означает количество замещенных димеров на 100 сахаридных димеров.
1
2
2. Сшитое производное по п. 1, в котором R выбран из группы, включающей метил и фенил, и R выбран из группы, включающей пропил, фенил и 3,6,9-триоксаундекан.
3. Сшитое производное по п. 1, в котором DS составляет 10%.
4. Способ получения производного по п. 1, включающий стадии:
1
i) получения производного гиалуронана формулы II, содержащего алкинильную группу, связанную через группу вторичного амина, где R указан в п. 1:
1
ii) получения производного гиалуронана формулы III, содержащего азидильную группу связанную через группу вторичного амина, где R указан в п. 1:
iii) смешения производного формулы (II) и производного формулы (III), и
4
iv) реакции циклоприсоединения формулы (II) и производного формулы (III) в присутствии CuSO и аскорбата натрия для получения сшитого производного гиалуроновой кислоты общей формулы (I).
5. Способ по п. 4, в котором стадия i) включает стадии а) химиоселективного окисления гиалуронана в положении С-6, b) соединения первичного амина, содержащего концевую алкинильную группу, с окисленным гиалуронаном с образованием алкинилиминогиалуронана, с) восстановления алкинилиминогиалуронана с образованием вторичного алкиниламиногиалуронана.
6. Способ по п. 5, в котором стадия а) сопровождается выделением окисленного гиалуронана.
7. Способ по п. 5, в котором все стадии от а) до с) осуществляются в одном реакционном сосуде.
8. Способ по п. 4, в котором стадия ii) включает стадии а) химиоселективного окисления гиалуронана в положении С-6, b) соединения первичного амина, содержащего концевую азидную группу, с окисленным гиалуронаном с образованием азидоалкилиминогиалуронана, с) восстановления азидоалкилиминогиалуронана с образованием вторичного азидоалкиламиногиалуронана.
9. Способ по п. 8, в котором стадия а) сопровождается выделением окисленного гиалуронана.
10. Способ по п. 8, в котором все стадии от а) до с) осуществляются в одном реакционном сосуде.
11. Способ по п. 5, в котором первичный амин, содержащий концевую алкинильную группу, выбран из группы, включающей пропаргиламин и этиниламин, и первичный амин, содержащий концевую азидную группу, выбран из группы, включающей 3-азидопропанамин, 11-азидо-3,6,9-триоксаундекан-1-амин и азидоанилин.
12. Способ по п. 5, в котором окисление гиалуронана на стадии а) осуществляют с применением окислительной системы 2,2,6,6,-тетраметилпиперидин-1-оксильный радикал (ТЕМРО)/гипохлорит натрия (NaCIO) и NaX в качестве добавки, где Х=Br или Cl, или с применением периодинана Десса-Мартина (DMP).
13. Способ по любому из пп. 4-12, который осуществляют при температуре в пределах от 0 до 60°C, предпочтительно от 5 до 37°C.
14. Способ по п. 4, в котором сшитое производное, полученное на стадии iv) получается в виде геля, который затем лиофилизируют.
15. Способ по п. 14, в котором лиофилизацию проводят при помощи жидкого азота или льда.
16. Способ по п. 4, в котором стадия iii) включает также добавление в реакционную смесь биологически активных веществ, при этом эти вещества выбраны из группы, включающей лекарства, белки, ферменты, биополимеры и биологически совместимые синтетические полимеры.
17. Способ по п. 16, в котором лекарства выбраны из группы, включающей анальгетики, антибиотики, антимикробные агенты, цитостатики, противораковые лекарства, противовоспалительные вещества, агенты, способствующие заживлению ран и анестетики.
18. Способ по п. 4, в котором стадия iv) сопровождается диссеминированием факторов роста в полученном сшитом производном.
19. Способ по п. 18, в котором факторы роста представляют собой хондроциты.
20. Сшитое производное гиалуроновой кислоты формулы (I) по любому из пп. 1-3 в виде геля или каркаса.
21. Сшитое производное гиалуроновой кислоты по п. 20, содержащее также включенные (захваченные) биологически активные вещества, выбранные из группы, включающей лекарства, белки, ферменты, биополимеры и биологически совместимые синтетические полимеры.
22. Сшитое производное гиалуроновой кислоты по п. 20, которое находится в виде геля и представляет собой средство для доставки с пролонгированным высвобождением.
23. Применение сшитого производного формулы (I) в системах с пролонгированным высвобождением, в тканевой инженерии, в повязках для ран и при регенерации тканей.