АНТИТЕЛА, НАЦЕЛЕННЫЕ НА CD32B, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат:
(a) вариабельную область тяжелой цепи CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 1, 4, 7, 53, 56, 59, 105, 108, 111, 157, 160, 163, 209, 212, 215, 261, 264, 267, 313, 316, 319, 365, 368, 371, 417, 420, 423, 469, 472, 475, 521, 524, 527, 547, 550, 553, 573, 576, 579, 625, 628 и 631;
(b) вариабельную область тяжелой цепи CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 2, 5, 8, 54, 57, 60, 106, 109, 112, 158, 161, 164, 210, 213, 216, 262, 265, 268, 314, 317, 320, 366, 369, 372, 418, 421; 424, 470, 473, 476, 522, 525, 528, 548, 551, 554, 574, 577, 580, 626, 629 и 632;
(c) вариабельную область тяжелой цепи CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 3, 6, 9, 55, 58, 61, 107, 110, 113, 159, 162, 165, 211, 214, 217, 263, 266, 269, 315, 318, 321, 367, 370, 373, 419, 422, 425, 471, 474, 477, 523, 526, 529, 549, 552, 555, 575, 578, 581, 627, 630 и 633;
(d) вариабельную область легкой цепи CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 14, 17, 20, 66, 69, 72, 118, 121, 124, 170, 173, 176, 222, 225, 228, 274, 277, 280, 326, 329, 332, 378, 381, 384, 430, 433, 436, 482, 485, 488, 534, 537, 540, 560, 563, 566, 586, 589, 592, 638, 641, 644;
(e) вариабельную область легкой цепи CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 15, 18, 21, 67, 70, 73, 119, 122, 125, 171, 174, 177, 223, 226, 229, 275, 278, 281, 327, 330, 333, 379, 382, 385, 431, 434, 437, 483, 486, 489, 535, 538, 541, 561, 564, 567, 587, 590, 593, 639, 642 и 645; и
(f) вариабельную область легкой цепи CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 16, 19, 22, 68, 71, 74, 120, 123, 126, 172, 175, 178, 224, 227, 230, 276, 279, 282, 328, 331, 334, 380, 383, 386, 432, 435, 438, 484, 487, 490, 536, 539, 542, 562, 565, 568, 588, 591, 594, 640, 643 и 646;
где антитело избирательно связывает CD32b человека.
2. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 10, 62, 114, 166, 218, 270, 322, 374, 426, 478, 530, 556, 582 и 634; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 23, 75, 127, 179, 231, 283, 335, 387, 439, 491, 543, 569, 595 и 647.
3. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где антитело содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 12, 64, 116, 168, 220, 272, 324, 376, 428, 480, 584 и 636; и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 25, 77, 129, 181, 233, 285, 337, 389, 441, 493, 597 и 649.
4. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где антитело содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 38, 90, 142, 194, 246, 298, 350, 402, 454, 506, 532, 558, 610 и 662; и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 51, 103, 155, 207, 259, 311, 363, 415, 467, 519, 545, 571, 623 и 675.
5. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где антитело содержит:
(a) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 1, 2 и 3, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 14, 15 и 16, соответственно;
(b) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 4, 5 и 6, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 17, 18 и 19, соответственно;
(c) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 7, 8 и 9, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 20, 21 и 22, соответственно;
(d) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 53, 54 и 55, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 66, 67 и 68, соответственно;
(e) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 56, 57 и 58, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 69, 70 и 71, соответственно;
(f) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 59, 60 и 61, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 72, 73 и 74, соответственно;
(g) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 105, 106 и 107, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 118, 119, 120, соответственно;
(h) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 108, 109 и 110, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 121, 122, 123, соответственно;
(i) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 111, 112 и 113, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 124, 125, 126, соответственно;
(j) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 157, 158 и 159, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 170, 171, 172, соответственно;
(k) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 160, 161 и 162, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 173, 174, 175, соответственно;
(l) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 163, 164 и 165, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 176, 177, 178, соответственно;
(m) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 209, 210 и 211, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 222, 223 и 224, соответственно;
(n) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 212, 213 и 214, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 225, 226 и 227, соответственно;
(o) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 215, 216 и 217, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 228, 229 и 230, соответственно;
(p) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 261, 262 и 263, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 274, 275 и 276, соответственно;
(q) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 264, 265 и 266, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 277, 278 и 279, соответственно;
(r) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 267, 268 и 269, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 280, 281 и 282, соответственно;
(s) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 313, 314 и 315, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 326, 327 и 328, соответственно;
(t) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 316, 317 и 318, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 329, 330 и 331, соответственно;
(u) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 319, 320 и 321, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 332, 333 и 334, соответственно;
(v) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 365, 366 и 367, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 378, 379 и 380, соответственно;
(w) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 368, 369 и 370, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 381, 382 и 383, соответственно;
(x) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 371, 372 и 373, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 384, 385 и 386, соответственно;
(y) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 417, 418 и 419, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 430, 431 и 432, соответственно;
(z) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 420, 421 и 422, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 433, 434 и 435, соответственно;
(aa) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 423, 424 и 425, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 436, 437 и 438, соответственно;
(bb) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 469, 470 и 471, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 482, 483 и 484, соответственно;
(cc) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 472, 473 и 474, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 485, 486 и 487, соответственно;
(dd) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 475, 476 и 477, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 488, 489 и 490, соответственно;
(ee) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 521, 522 и 523, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 534, 535 и 536, соответственно;
(ff) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 524, 525 и 526, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 537, 538 и 539, соответственно;
(gg) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 527, 528 и 529, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 540, 541 и 542, соответственно;
(hh) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 547, 548 и 549, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 560, 561 и 562, соответственно;
(ii) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 550, 551 и 552, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 563, 564 и 565, соответственно;
(jj) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 553, 554 и 555, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 566, 567 и 568, соответственно;
(kk) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 573, 574 и 575, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 586, 587 и 588, соответственно;
(ll) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 576, 577 и 578, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 589, 590 и 591, соответственно;
(mm) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 579, 580 и 581, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 592, 593 и 594, соответственно;
(nn) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 625, 626 и 627, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 638, 639 и 640, соответственно;
(oo) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 628, 629 и 630, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 641, 642 и 643, соответственно; или
(pp) HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 631, 632 и 633, соответственно, и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие последовательности аминокислот, приведенные в SEQ ID NO: 644, 645 и 646, соответственно.
6. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, содержащие:
(a) VH, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 10, и VL, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 23;
(b) VH, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 62, и VL, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 75;
(c) VH, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 114, и VL, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 127;
(d) VH, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 166, и VL, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 179;
(e) VH, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 218, и VL, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 231;
(f) VH, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 270, и VL, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 283;
(g) VH, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 322, и VL, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 335;
(h) VH, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 374, и VL, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 387;
(i) VH, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 426, и VL, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 439;
(j) VH, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 478, и VL, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 491;
(k) VH, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 530, и VL, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 543;
(l) VH, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 556, и VL, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 569;
(m) VH, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 582, и VL, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 595; или
(n) VH, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 634, и VL, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 647.
7. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, содержащие:
(a) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 12; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 25;
(b) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 64; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 77;
(c) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 116; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 129;
(d) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 168; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 181;
(e) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 220; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 233;
(f) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 272; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 285;
(g) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 324; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 337;
(h) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 376; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 389;
(i) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 428; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 441;
(j) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 480; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 493;
(k) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 584; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 597; или
(l) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 636; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 649.
8. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, содержащие:
(a) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 38; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 51;
(b) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 90; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 103;
(c) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 142; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 155;
(d) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 194; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 207;
(e) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 246; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 259;
(f) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 298; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 311;
(g) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 350; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 363;
(h) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 402; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 415;
(i) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 454; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 467;
(j) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 506; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 519;
(k) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 532; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 545;
(l) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 558; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 571;
(m) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 610; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 623; или
(n) тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 662; и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 675.
9. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие:
(a) HCDR1, имеющую последовательность аминокислот, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 157, 160 или 163;
(b) HCDR2, имеющую последовательность аминокислот, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 158, 161 или 164;
(c) HCDR3, имеющую последовательность аминокислот, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 159, 315, 367, 419, 471, 523, 549, 575 или 627;
(d) LCDR1, имеющую последовательность аминокислот, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 170, 173 или 176;
(e) LCDR2, имеющую последовательность аминокислот, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 171, 174 или 177; и
(f) LCDR3, имеющую последовательность аминокислот, представленную SEQ ID NO: 172.
10. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие:
(a) HCDR1, имеющую последовательность аминокислот, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 157, 160 или 163;
(b) HCDR2, имеющую последовательность аминокислот, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 158, 161 или 164;
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
(c) HCDR3, имеющую последовательность аминокислот EQXPXXGXGGXPXEAMDV (SEQ ID NO: 683), где X представляет собой D или S, X представляет собой E или S, X представляет собой Y, F, A или S; X представляет собой Y или F; X представляет собой F или Y и X представляет собой Y или F;
(d) LCDR1, имеющую последовательность аминокислот, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 170, 173 или 176;
(e) LCDR2, имеющую последовательность аминокислот, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 171, 174 или 177; и
(f) LCDR3, имеющую последовательность аминокислот, представленную SEQ ID NO: 172.
11. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.10, содержащие:
(a) HCDR1, имеющую последовательность аминокислот, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 157, 160 или 163;
(b) HCDR2, имеющую последовательность аминокислот, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 158, 161 или 164;
(c) HCDR3, имеющую последовательность аминокислот, представленную SEQ ID NO: 159, 315, 367 или 419;
(d) LCDR1, имеющую последовательность аминокислот, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 170, 173 или 176;
(e) LCDR2, имеющую последовательность аминокислот, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 171, 174 или 177; и
(f) LCDR3, имеющую последовательность аминокислот, представленную SEQ ID NO: 172.
12. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.10, содержащие:
(a) HCDR1, имеющую последовательность аминокислот, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 417;
(b) HCDR2, имеющую последовательность аминокислот, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 418;
(c) HCDR3, имеющую последовательность аминокислот, представленную SEQ ID NO: 419;
(d) LCDR1, имеющую последовательность аминокислот, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 430;
(e) LCDR2, имеющую последовательность аминокислот, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 431; и
(f) LCDR3, имеющую последовательность аминокислот, представленную SEQ ID NO: 432.
13. Афукозилированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие:
(a) HCDR1, имеющую последовательность аминокислот, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 417;
(b) HCDR2, имеющую последовательность аминокислот, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 418;
(c) HCDR3, имеющую последовательность аминокислот, представленную SEQ ID NO: 419;
(d) LCDR1, имеющую последовательность аминокислот, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 430;
(e) LCDR2, имеющую последовательность аминокислот, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 431; и
(f) LCDR3, имеющую последовательность аминокислот, представленную SEQ ID NO: 432.
14. Афукозилированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.13, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, имеющую последовательность аминокислот, представленную SEQ ID NO: 426, и вариабельную область легкой цепи, имеющую последовательность аминокислот, представленную SEQ ID NO: 441.
15. Афукозилированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.13, содержащие тяжелую цепь, имеющую последовательность аминокислот, представленную SEQ ID NO: 428 и легкую цепь, имеющую последовательность аминокислот, представленную SEQ ID NO: 441.
16. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, на 90% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 10, 62, 114, 166, 218, 270, 322, 374, 426, 478, 530, 556, 582 и 634; и вариабельную область легкой цепи, содержащие аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, на 90% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 23, 75, 127, 179, 231, 283, 335, 387, 439, 491, 543, 569, 595 и 647; где антитело специфически связывается с белком CD32b человека.
17. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, на 90% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 12, 38, 64, 90, 116, 142, 168, 194, 220, 246, 272, 298, 324, 350, 376, 402, 428, 454, 480, 506, 532, 558, 584, 610, 636 и 662; и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, на 90% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 25, 51, 77, 103, 129, 155, 181, 207, 233, 259, 285, 311, 337, 363, 389, 415, 441, 467, 493, 519, 545, 571, 597, 623, 649 и 675; где антитело специфически связывается с белком CD32b человека.
18. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11 или 12, где антитело является афукозилированным.
19. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1, 2, 3, 5, 6, 8, 9, 10, 11 или 12, где Fc часть антитело модифицирована для повышения активности ADCC.
20. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент селективно связывают CD32b человека по сравнению с человеческим CD32a.
21. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой IgG, выбранный из группы, включающей IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4.
22. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, где выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент выбраны из группы, включающей: моноклональное антитело, химерное антитело, одноцепочечное антитело, Fab и scFv.
23. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент является химерным, гуманизированным или полным человеческим.
24. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, где выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент ингибируют связывание человеческого CD32b с Fc-доменами иммуноглобулинов.
25. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, где выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой компонент иммуноконъюгата.
26. Мультивалентные антитела, где одно плечо антитела содержит выделенное антитело или антигенсвязывающие фрагменты по любому из пп.1-24.
27. Мультивалентные антитела по п.26, где антитело является биспецифическим антителом.
28. Композиция, содержащая выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-25, или мультивалентные антитела по пп.26 или 27, в комбинации с одним или несколькими дополнительными антителами, которые связывают антиген клеточной поверхности, который совместно экспрессируется с CD32b на клетке.
29. Композиция по п.28, где антиген клеточной поверхности и CD32b совместно экспрессируются на B клетках.
30. Композиция по п.28, где антиген клеточной поверхности выбран из группы, включающей CD20, CD38, CD52, CS1/SLAMF7, CD56, CD138, KiR, CD19, CD40, Thy-1, Ly-6, CD49, Fas, Cd95, APO-1, EGFR, HER2, CXCR4, молекулы HLA, GM1, CD22, CD23, CD80, CD74 или DRD.
31. Композиция по п.28, где антиген клеточной поверхности выбран из группы, включающей CD20, CD38, CS1/SLAMF7 и CD52.
32. Композиция по п.28, где дополнительное антитело выбрано из группы, включающей ритуксимаб, элотузумаб, отатумумаб, обинутумумаб, даратумумаб и алемтузумаб.
33. Композиция по п.28, содержащая, кроме того, дополнительное терапевтическое соединение.
34. Композиция, содержащая выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-25 или мультивалентные антитела по п.26 или 27 в комбинации с дополнительным терапевтическим соединением.
35. Композиция по п.33 или 34, где дополнительное терапевтическое соединение представляет собой иммуномодулятор.
36. Композиция по п.35, где иммуномодулятор представляет собой IL15 или иммуномодулятор представляет собой агонист костимулирующей молекулы, выбранный из OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3, лиганд CD83 и STING.
37. Композиция по п.35, где иммуномодулятор представляет собой молекулу-ингибитор для мишени, выбранный из PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM-1, CEACAM-3, CEACAM-5, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGFR бета и IDO.
38. Композиция по п.34, где дополнительное терапевтическое соединение выбрано из отатумумаба, ибрутиниба, белиностата, ромидепсина, брентуксимаба ведотина, обинутузумаба, пралатрексата, пентостатина, дексаметазона, иделалисиба, иксазомиба, липосомального доксорубицина, помалидомида, панобиностата, элотузумаба, даратумумаба, алемтузумаба, талидомида и леналидомида.
39. Композиция по п.33, где дополнительное терапевтическое соединение выбрано из ибрутиниба, белиностата, ромидепсина, брентуксимаба ведотина, пралатрексата, пентостатина, дексаметазона, иделалисиба, иксазомиба, липосомального доксорубицина, помалидомида, панобиностата, талидомида и леналидомида.
40. Фармацевтическая композиция, содержащая выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-25 или мультивалентные антитела по п.26 или 27 или композицию по пп.28-39 и фармацевтически приемлемый носитель.
41. Фармацевтическая композиция, содержащая выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-25 или мультивалентные антитела по п.26 или 27 и фармацевтически приемлемый носитель.
42. Способ лечения состояния, связанного с CD32b, у нуждающегося в этом субъекта включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-25, мультивалентного антитела по п.26 или 27 или композиции по пп.28-39.
43. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-25, мультивалентное антитело по п.26 или 27 или композиция по пп.28-39, для использования в лечении связанного с CD32b состояния у нуждающегося в этом субъекта.
44. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-25, мультивалентного антитела по п.26 или 27 или композиции по пп.28-39, для лечения связанного с CD32b состояния у нуждающегося в этом субъекта.
45. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-25 или мультивалентного антитела по п.26 или 27 или композиции по пп.28-39, в производстве лекарственного средства для лечения связанного с CD32b состояния у нуждающегося в этом субъекта.
46. Способ по п.42, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.43 или применение по пп.44 и 45, где связанное с CD32b состояние выбрано из В-клеточных неоплазий, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, острого лимфоцитарного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, малой лимфоцитарной лимфомы, диффузной мелкоклеточной лимфомы, MALT-лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны, лимфомы маргинальной зоны, фолликулярной лимфомы или системного амилоидоза легких цепей.
47. Нуклеиновая кислота, кодирующая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по пп.1-25.
48. Вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п.47.
49. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту по п.47 или вектор по п.48.
50. Способ получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по пп.1-25, где способ включает: культивирование клетки-хозяина, экспрессирующую нуклеиновую кислоту, кодирующую антитело; и сбор антитела из культуры.
51. Выделенный полинуклеотид, кодирующий антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые селективно связывают CD32b-антитело человека, содержащее CDR, представленное в таблице 1.
52. Способ лечения пациента, который является резистентным или невосприимчивым к лечению, используя антитело, связывающееся с поверхностным антигеном клетки, который экспрессируется на клетках вместе с CD32b, включающий совместное введение антитела с любым из выделенных антител против CD32b или его антигенсвязывающего фрагмента по пп.1-25 или мультивалентного антитела по п.26 или 27.
53. Применение любого из выделенных антител против CD32b или его антигенсвязывающего фрагмента по пп.1-25 или мультивалентного антитела по п.26 или 27 при лечении пациента, который является резистентным или невосприимчивым к лечению, используя антитело, связывающееся с поверхностным антигеном клетки, который экспрессируется на клетках вместе с CD32b, включающий совместное введение антитела с антителом против CD32b или его антигенсвязывающего фрагмента.
54. Выделенные антитела против CD32b или их антигенсвязывающий фрагмент по пп.1-25 или мультивалентные антитела по п.26 или 27 при лечении пациента, который является резистентным или невосприимчивым к лечению, используя антитело, связывающееся с поверхностным антигеном клетки, который экспрессируется на клетках вместе с CD32b, включающий совместное введение антитела с антителом против CD32b или его антигенсвязывающего фрагмента.
55. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с CD32b в связывающем Fc-домене CD32b.
56. Выделенное антитело или антигенсвязывающей фрагмент по п.55, где антитело связывается с аминокислотными остатками 107-123 (VLRCHSWKDKPLVKVTF (SEQ ID NO: 685)), принадлежащими CD32b.
57. Выделенное антитело или антигенсвязывающей фрагмент по п.55, где антитело предотвращает или уменьшает связывание CD32b с Fc-доменом иммуноглобулина второго антитела, который связывается с опухолевым антигеном, экспрессированным вместе с CD32b на В-клетке.
58. Выделенное антитело или антигенсвязывающей фрагмент по п.57, где второе антитело связывается с опухолевым антигеном, выбранным из группы, включающей CD20, CD38, CD52, CS1/SLAMF7, CD56, CD138, KiR, CD19, CD40, Thy-1, Ly-6, CD49, Fas, Cd95, APO-1, EGFR, HER2, CXCR4, молекулы HLA, GM1, CD22, CD23, CD80, CD74, или DRD.
59. Выделенное антитело или антигенсвязывающей фрагмент по п.57, где второе антитело связывается с опухолевым антигеном, выбранным из группы, включающей CD20, CD38, CS1/SLAMF7 и CD52.
60. Выделенное антитело или антигенсвязывающей фрагмент по п.57, где второе антитело выбрано из группы, включающей ритуксимаб, элотузумаб, офатумумаб, обинутумумаб, даратумумаб и алемтузумаб.
61. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.55-60, содержащие антитело по любому из пп.1-25.
62. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с CD32b и ингибирует или уменьшает CD32b сигнализацию иммунорецепторного ингибирующего мотива на основе тирозина (ITIM), опосредованную вторым антителом, которое связывается с опухолевым антигеном, экспрессированным вместе с CD32b на В-клетке.
63. Способ ингибирования или уменьшения CD32b сигнализации ITIM, которая индуцируется введением терапевтического антитела, связывающегося с опухолевым антигеном, экспрессированным вместе с CD32b на В-клетке, включающий введение выделенного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с Fc-связывающим доменом CD32b.
64. Способ по п.63, где выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент не стимулируют сигнализацию ITIM.
65. Способ по п.63, где терапевтическое антитело связывается с опухолевым антигеном, выбранным из группы, включающей CD20, CD38, CD52, CS1/SLAMF7, CD56, CD138, KiR, CD19, CD40, Thy-1, Ly-6, CD49, Fas, Cd95, APO-1, EGFR, HER2, CXCR4, молекулы HLA, GM1, CD22, CD23, CD80, CD74 или DRD.
66. Способ по п.63, где терапевтическое антитело связывается с опухолевым антигеном, выбранным из группы, включающей CD20, CD38, CS1/SLAMF7 и CD52.
67. Способ по п.63, где терапевтическое антитело выбрано из группы, включающей ритуксимаб, элотузумаб, офатумумаб, обинутумумаб, даратумумаб и алемтузумаб.