Фармакогенетические аспекты применения новых оральных антикоагулянтов

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Фармакогенетические аспекты применения новых оральных антикоагулянтов

Александр Валерьевич Крюков1*, Дмитрий Алексеевич Сычев1, Олеся Викторовна Терещенко2

1 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Россия, 123995, Москва, ул. Баррикадная, 2/1

2 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Целью настоящего обзора является оценка влияния генетических факторов на фармакокинетические параметры новых оральных антикоагулянтов. В обзоре представлены данные исследований, изучающих влияние полиморфизмов генов, которые кодируют ферменты биотрансформации и белки-переносчики новых оральных антикоагулянтов, на фармакокинетику препаратов данной группы. В исследовании RE-LY у носителей полиморфизма rs224461 3 гена CES1 наблюдалось снижение остаточной равновесной концентрации дабигатрана в крови на 1 5%, и снижение относительного риска развития кровотечений на 27%, а также отмечена тенденция к снижению риска «больших» кровотечений. Последующее исследование полиморфизма rs81 92935 гена CES1 показало снижение остаточной равновесной концентрации дабигатрана на 3% у гетерозигот, у гомозигот - на 11%. У гетеро- и гомозигот по полиморфизму rs224461 3 установлено снижение остаточной равновесной концентрации дабигатрана на 2% и 3%, соответственно. У носителей полиморфизмов rs2032582 и rs 1 045642 гена ABCB1 не наблюдалось существенного влияния генотипа по ABCB1 на фармакокинетику дабигатрана. Описан случай желудочно-кишечного кровотечения при приеме ривароксабана у пациента-носителя аллельных вариантов по полиморфизмам rs2032582 и rs 1 045642 гена ABCB1. Однако в исследовании с участием носителей полиморфизмов rs2032582 и rs 1 045642 гена ABCB1 не наблюдалось существенного влияния генотипа на фармакокинетику ривароксабана. У носителей полиморфизма rs41 48738 гена ABCB1 определялось повышение пиковой равновесной концентрации апиксабана в плазме. У пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом пиковая концентрация апиксабана в группах с различными генотипами по полиморфному маркеру rs 1 045642 гена ABCB1 статистически значимо не различалась. Полиморфные варианты rs 1 045642 гена ABCB1 и rs41 49056 гена SLCO1B1 в исследовании также не оказывали влияния на фармакокинетику эдоксаба-на. Наблюдавшееся повышение концентрации метаболита эдоксабана у носителей аллельного варианта гена SLCO1B1 не имело клинического значения, поскольку доля метаболита составляет примерно 1 0% от концентрации основного вещества.

Для уточнения клинической значимости генотипирования при применении новых оральных антикоагулянтов необходимо проведение крупных популяционных исследований с контролем эффективности и безопасности лечения.

Ключевые слова: новые оральные антикоагулянты, дабигатран, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, фармакогенетика.

Для цитирования: Крюков А.В., Сычев Д.А., Терещенко О.В. Фармакогенетические аспекты применения новых оральных антикоагулянтов. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 201 7;1 3(3):41 6-421. DOI: http://dx.doi.org/10.20996/1819-6446-2017-13-3-416-421

Pharmacogenetic Aspects of New Oral Anticoagulants Application

Alexander V. Kryukov1 *, Dmitry A. Sychev1, Olesia V. Tereshchenko2

1 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education. Barrikadnaya ul. 2/1, Moscow, 1 23995, Russia

2 Pirogov Russian National Research Medical University. Ostrovitianova ul. 1, Moscow, 1 1 7997, Russia

The aim of this review is to assess the effect of genetic factors on the pharmacokinetic parameters of new oral anticoagulants. The review presents data from studies investigating the effect of gene polymorphisms that encode biotransformation enzymes and transporter proteins of new oral anticoagulants on the pharmacokinetics of these drugs. RE-LY study showed a 15% decrease in trough dabigatran concentration and 27% lower risk of bleeding in carriers of CES1 gene rs224461 3 polymorphism, there was also a tendency to reduce the risk of major bleeding. Further study of CES1 gene rs81 92935 polymorphism showed a 3% decrease in trough dabigatran concentration in heterozygotes and 11% in homozygotes. There was found a 2% and 3% decrease in trough concentrations in hetero- and homozygotes for the minor allele of CES1 gene rs224461 3 polymorphism, respectively. There was no significant effect of ABCB1 gene rs2032582 and rs1045642 polymorphisms on dabigatran pharmacokinetics. It is known the case of gastrointestinal bleeding in the carrier of allelic variants of ABCB1 gene rs2032582 and rs1045642 polymorphisms. However, there was no significant effect of genotype on rivaroxaban pharmacokinetics in the study involving the carriers of ABCB1 gene rs2032582 and rs1045642 polymorphisms. ABCB1 gene rs41 48738 polymorphism was associated with higher apixaban peak concentration. But groups of patients with acute car-dioembolic stroke showed no statistically significant difference of apixaban peak concentration depending on ABCB1 gene rs1045642 polymorphism genotype. ABCB1 gene rs1045642 and SLCO1B1 gene rs4149056 polymorphisms have no effect on edoxaban pharmacokinetics. Elevation of edoxaban metabolite concentration in carriers of SLCO1B1 gene allelic variants was not clinically significant because the proportion of metabolite is about 1 0% of the concentration of the main substance. It is necessary to provide large population studies with control of treatment efficacy and safety to prove clinical significance of genotyping for new oral anticoagulants use.

Keywords: new oral anticoagulants, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, pharmacogenetics.

For citation: Kryukov A.V., Sychev D.A., Tereshchenko O.V. Pharmacogenetic Aspects of New Oral Anticoagulants Application. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 201 7;1 3(3):41 6-421. (In Russ). DOI: 10.20996/1819-6446-2017-13-3-416-421

Corresponding Author (Автор, ответственный за переписку): alex.kryukov90@yandex.ru

Received / Поступила: 14.02.2017 Accepted / Принята в печать: 31.03.201 7

Введение

Группа новых оральных антикоагулянтов (НОАК) включает в себя дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан (не зарегистрирован в Российской Федерации). По результатам крупных рандомизированных клинических исследований показатели НОАК превосходили или были сопоставимы с варфарином по эффективности и безопасности. В настоящее время препараты данной группы применяются для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, профилактики тромбозов и тромбоэмболий в ортопедии. По механизму действия данные препараты относятся к прямым ингибиторам IIa (дабигатран) и Xa (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) факторов свертывания. Дабигатрана этексилат является проле-карством, которое посредством печеночной карбок-силэстеразы CES1 превращается в дабигатран, обратимый прямой ингибитор тромбина. В отличие от дабигатрана дабигатрана этексилат - субстрат транспортера P-гликопротеина, кодирующегося геном ABCB1. Ферменты системы цитохрома P450 в метаболизме дабигатрана не участвуют. Ривароксабан, апиксабан и эдоксабан представляют собой прямые обратимые ингибиторы фактора Xa. Каждый из этих препаратов является субстратом P-гликопротеина. В метаболизме риварок-сабана и апиксабана основную роль играют изофер-менты системы цитохрома P450 CYP3A4 и CYP3A5. Эдоксабан также метаболизируется ферментами системы цитохрома P450, однако, в меньшей степени. Метаболит эдоксабана M4 является субстратом транспортера органических анионов OATP1B1, продукта гена SLCO1B1. Полиморфизмы генов, кодирующих ферменты биотрансформации и белки-переносчики НОАК, могут оказывать влияние на активность соответствующих кодируемых соединений. Поэтому генетические особенности пациентов являются одним из предполагаемых факторов, определяющих индивидуальную чувствительность к данным препаратам. В настоящем обзоре представлены данные исследований по изучению влияния генетических факторов на фар-макокинетические параметры новых оральных антикоагулянтов (табл. 1).

Дабигатран

СЕ31

При изучении дабигатрана в исследовании RE-LY [1] носительство полиморфизма ^2244613 гена СЕ51, кодирующего фермент карбоксилэстеразу, который превращает дабигатрана этексилат в активный метаболит дабигатран, встречалось у 32,8% пациентов (29,4% ге-терозиготы, 3,4% гомозиготы) и было связано с более низким уровнем активного метаболита дабигатрана. Ге-нотипирование и определение концентрации дабигатрана проводилось 1490 пациентам с фибрилляцией предсердий и факторами риска развития тромбоэмболических осложнений. Данный полиморфизм связан с более низким риском кровотечения, что согласуется с его влиянием на остаточную равновесную концентрацию препарата. Минимальная концентрация дабигатрана в крови снижалась на 15%, что соответствовало снижению на 27% относительного риска развития кровотечений, стандартизованного с учетом дозы дабигатрана, возраста, пола, оценки по шкале CHADS2, сопутствующего применения аспирина и клиренса креатинина. У носителей полиморфизма ^2244613 отмечается также тенденция к снижению риска «больших» кровотечений [отношение шансов (ОШ) 0,66; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,43-1,01]. Взаимосвязь между проводимым лечением (варфарин по сравнению с дабигатраном) и носительством полиморфизма ^2244613 гена СЕ51 была статистически значимой (р=0,002): у носителей, принимающих дабигатран, риск кровотечения был меньше по сравнению с пациентами, принимающими варфарин [отношение рисков (ОР) 0,59; 95% ДИ: 0,46-0,76; р<0,005], в то время как при отсутствии носительства отличий по риску кровотечения не наблюдалось (ОР 0,96; 95% ДИ: 0,81-1,14; р=0,65) [1].

В более поздних исследованиях также изучалось влияние полиморфизмов ^2244613 и ^8192935 гена СЕ51 на фармакокинетику дабигатрана. В исследование Dimatteo и соавт. были включены 92 пациента с фибрилляцией предсердий, принимавших дабигатран. По полиморфизму ^8192935 43 пациента имели генотип СС (46,7%; 95% ДИ: 36,9-56,9), 40 пациентов - генотип СТ (43,5%; 95% ДИ: 33,8-53,7) и 9 пациентов - генотип ТТ (9,8%; 95% ДИ: 5,0-17,8).

Table 1. Pharmacogenetic studies of new oral anticoagulants

Таблица 1. Фармакогенетические исследования новых оральных антикоагулянтов

Название Препарат Страна Расовая/ Исследуемый Изучаемые Изучаемые Конечные Влияние на Клинические

исследования исследования этническая принадлежность контингент гены полиморфизмы точки фармакокинетику проявления/ исходы

Paré и др., 2013 Дабигатран Канада, Европеоидная 2944 больных ŒS1 CES! Развитие 1) Снижение остаточной Снижение риска

(исследование RE- LY) Швеция, раса с неклапанной rs2244613 кровотечений/ равновесной концентрации кровотечений у

[1] Германия, фибрилляцией rs8192935 тромботических у носителей полиморфизма носителей

США предсердий АВСВ1 АВСВ1 rs4148738 осложнений гб2244613 гена СЕ51 2)Снижение пиковой равновесной концентрации у носителей полиморфизма гб8192935 гена СК7 3) Увеличение пиковой равновесной концентрации у носителей полиморфизма гэ4148738 гена АВСВ1 полиморфизма ГБ2244613 гена СЕ51

DimatteoH др., Дабигатран Италия Европеоидная 92 больных с CES! CES1 Неописаны Снижение остаточной Не исследовались

2016 [2] раса неклапанной фибрилляцией предсердий АВСВ1 rs2244613 rs8192935 ABCB1 rs4148738 равновесной концентрации у носителей полиморфизма гб8192935 гена СК7

Shi и др., 2016 [3] Дабигатран США, Япония Представители европеоидной, негроидной рас, латиноамериканцы, а также классифицированные как «другие» 104 образца ткани печени CES! rs2244613 rs8192935 rs71647871 Неописаны Снижение образования активного и промежуточных метаболитов дабигатрана этексилата у носителей полиморфизма гэ71647871 гена СЕ51 Не исследовались

Gouin-Thibault Дабигатран Франция Европеоидная 60 здоровых АВСВ1 rs2032582 Неописаны Отсутствие влияния Не исследовались

и др., 2016 [4] Ривароксабан раса добровольцев rs1045642

DimatteoH др., Апиксабан Италия Европеоидная 80 больных с АВСВ1 rs4148738 Неописаны Снижение пиковой Не исследовались

2016 [5] раса фибрилляцией предсердий равновесной концентрации у носителей аллельного варианта АА полиморфизма гэ4148738 гена АВСВ1

<U ф

s m rf

I œ g-

^ с s

<u У

i I

* I

с ТО

оз -&

s #

о S

s SE

ф ф

^ С

et X

Ф s

с t

Ь о

X

« X

s ë

ou I

О

<u с

о =t <u с

£ X

p

(ГЗ lo 3 -J m ^

5 ^

m Ci о

О CT)

s ^r

. -=f I 5

t-O

^ t-O CQ 1_Л о ^ t-O

1_Л СП 1_Л

CQ 8 CQ

О о *— О о

CQ CQ

£ Со £ £

8

о ш ci

Я о

<

и

о

о

По полиморфизму ^2244613 генотип АА имели 53 пациента (57,6%; 95% ДИ: 47,4-67,), 37 пациентов - генотип АС (40,2%; 95% ДИ: 30,8-50,4) и 2 пациента - генотип СС (2,2%; 95% ДИ: 0,1-8,1). У гетерозигот по полиморфизму ге8192935 установлено снижение остаточной равновесной концентрации дабигатрана на 3%, у гомозигот - на 11%. При изучении гетеро- и гомозигот по полиморфизму ^2244613 установлено снижение остаточной равновесной концентрации дабигатрана на 2% и 3%, соответственно [2].

АВСВ1

В исследовании Gouin-Thibault и др. [3] шестьдесят здоровых добровольцев мужского пола, отобранные в соответствии с генотипами по полиморфизмам ге2032582 и 045642 гена АВСВ1 (20 гомозигот, 20 гетерозигот и 20 добровольцев с диким генотипом), последовательно получали одну дозу дабигатрана этексилата (300 мг), отдельно или совместно с кларитромицином. Среди добровольцев с разными генотипами по АВСВ1 сравнивали фармакокинетические параметры: пиковую концентрацию в плазме Стах и площадь под фар-макокинетичекой кривой АиС. Также оценивалось влияние кларит-ромицина на фармакокинетику дабигатрана. Коэффициент вариации АиС был равен 77%. Генотип по АВСВ1 не оказывал существенного влияния на фармакокинетику препарата: отношение АиС между носителями аллельных вариантов и дикого генотипа было 1,27 (95% ДИ: 0,84-1,92). Одновременный прием кларитромицина приводил к двукратному увеличению АиС для дабигатрана независимо от генотипа по АВСВ1: отношение средних геометрических было 2,0 (95% ДИ: 1,15-3,60). Таким образом, генотип по АВСВ1 не являлся существенным фактором, определяющим фармакокинетику дабигатрана. Одновременный прием ингибиторов Р-гликопротеина и CYP3A4 с дабигатраном требует осторожности у больных с повышенным риском кровотечения.

Ривароксабан

АВСВ1

Lorenzini и соавт. [4] описан случай желудочно-кишечного кровотечения, предположительно ассоциированного с приемом рива-роксабана у пациента-носителя аллельных вариантов по обоим исследовавшимся полиморфизмам ^2032582 и М045642 гена АВСВ1. В приведенном примере были зарегистрированы высокие уровни анти-Ха активности и концентрации ривароксабана, несмотря на отмену препарата, период полувыведения оказался в 2-3 раза больше указанного в инструкции по применению.

В исследовании Gouin-Thibault и др. [3] изучалось влияние полиморфизмов ге2032582 и Ы045642 гена АВСВ1 у 60-ти здоровых добровольцев мужского пола. Участники исследования последовательно получали одну дозу ривароксабана (40 мг), отдельно или совместно с кларитромицином. Среди добровольцев с разными генотипами по АВСВ1 сравнивались фармакокинетические параметры ривароксабана, а также оценивалось влияние кларитромицина на фармакокинетику препарата. Коэффициент вариации АиС был равен 51%. Отношение АиС между носителями аллельных вариантов и дикого генотипа составило 1,20 (95% ДИ: 0,96-1,51). Одновременный прием кларитромицина приводил к двукратному увеличению АиС независимо от генотипа по АВСВ1: отношение средних гео-

метрических было 1,94 (95% ДИ: 1,42-2,63). Таким образом, генотип по ABCB1 не оказывал существенного влияния на фармакокинетику ривароксабана. Больным с повышенным риском кровотечений одновременный прием ингибиторов Р-гликопротеина и CYP3A4 с ривароксабаном необходимо осуществлять с осторожностью.

Апиксабан

АВСВ1

В работе Dimatteo и соавт., где изучалось влияние на фармакокинетику апиксабана генотипа по полиморфному маркеру ге4148738 гена ABCB1, кодирующего Р-гликопротеин, определялось повышение пиковой равновесной концентрации апиксабана в плазме, тогда как у носителей дикого генотипа значения пиковой концентрации препарата были достоверно ниже. В указанное исследование были включены 80 пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших апиксабан. 18 пациентов имели генотип АА (22,5%; 95% ДИ: 13,9-33,2), 39 пациентов - генотип AG (48,8%; 95% ДИ: 37,4-60,2) и 23 пациента - генотип GG (28,7%; 95% ДИ: 19,2-40,0) [5].

В исследовании Кгуи^ и др. [6] пиковая концентрация апиксабана в группах с различными генотипами по полиморфному маркеру Ы045642 гена ABCB1 статистически значимо не различалась. Участниками исследования стали 17 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и кардиоэмболическим инсультом. Для определения концентрации препарата забор крови выполнялся перед приемом 5 мг апиксабана и через 1, 2, 3, 4, 10, 12 ч после приема. В результате генотипирова-ния по полиморфизму Ы045642 гена ABCB1 распределение пациентов оказалось следующим: 5 пациентов с «диким» генотипом СС, 9 гетерозигот с генотипом СТ, 3 пациента с генотипом ТТ При сравнении показателей в каждой группе получены следующие значения среднего геометрического Стах: СС генотип 175,9 нг/мл (^%=40), СТ генотип 97,0 нг/мл ((^%=54), ТТ генотип 148,2 нг/мл (СУ%=39) (р=0,383).

Эдоксабан

АВСВ1

В исследовании Vandell и др. [7] изучалось влияние на фармакокинетику эдоксабана аллельного вариан-

та гена ABCB1 rs1045642, который кодирует Р-глико-протеин. В анализ были включены 458 здоровых добровольцев, принимавших участие в 14 исследованиях I фазы. По полиморфизму rs1045642 гена ABCB1 206 добровольцев имели генотип СС, 193 добровольца - генотип СТ, 59 добровольцев - генотип TT. Было установлено, что данный аллельный вариант гена не оказывает влияния на фармакокинетику эдоксабана.

SLCO1B1

В работе Vandell и др. [7] также исследовалось влияние полиморфизма rs4149056 гена SLCO1B1 на фармакокинетику эдоксабана. По данному аллельному варианту 384 добровольца имели генотип ТТ, 71 доброволец - генотип СТ, 3 добровольца - генотип СС. По результатам исследования полиморфизм rs4149056 гена SLCO1B1 не оказывал влияния на фармакокинетику препарата. Однако у носителей аллельного варианта гена SLCO1B1 наблюдалось повышение концентрации метаболита эдоксабана, что не имело клинического значения, так как доля метаболита составляет примерно 10% от концентрации основного вещества.

Заключение

Вопрос о подборе дозы препарата в зависимости от результатов генотипирования, а также о необходимости внедрения в клиническую практику экспресс-методов определения генотипа остается открытым для новых оральных антикоагулянтов. Требуется проведение крупных популяционных исследований для уточнения клинической значимости генотипирования для данной группы препаратов.

Конфликт интересов. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда, проект 16-1 5-00227 «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по приоритетным тематическим направлениям исследований».

Disclosures. The work was supported by the Russian Science Foundation, project 16-15-00227 "Conducting fundamental scientific research and exploratory research on priority thematic research areas".

References / H MTepaTypa

1. Paré G., Eriksson N., Lehr T., et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation. 2013;127(13):1 404-12.

2. Dimatteo C., D'Andrea G., Vecchione G., et al. Pharmacogenetics of dabigatran etexilate interindividual variability. Thromb Res. 2016;144:1-5.

3. Gouin-Thibault I., Delavenne X., Blanchard A., et al. Inter-individual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin. J Thromb Haemost. 2017;1 5(2):273-283.

4. Ing Lorenzini K., Daali Y, Fontana P., et al. Rivaroxaban-Induced Hemorrhage Associated with ABCB1 Genetic Defect. Front Pharmacol. 2016;7:494.

5. Dimatteo C., D'Andrea G., Vecchione G., et al. ABCB1SNP rs4148738 modulation of apixaban interindividual variability. Thromb Res. 2016;145:24-6.

6. Kryukov A.V, Sychev D.A., Andreev D.A., et al. The association of ATP binding cassette gene B1 (ABCB1) C3435T polymorphism with apixaban peak concentration in patients with acute cardioembolic stroke and atrial fibrillation. 8th Santorini conference. 03-05 October 2016 Thi ra-Santorini/G reece. Systems medicine and personalised health and therapy, 2016. P. 20-21.

7. Vandell A.G., Lee J., Shi M., et al. An integrated pharmacokinetic/pharmacogenomic analysis of ABCB1 and SLCO1B1 polymorphisms on edoxaban exposure. Pharmacogenomics J. 2016 Nov 29. doi: 10.1038/tpj.2016.82. [Epub ahead of print]

About the Authors:

Alexander V. Kryukov - MD, Post-Graduate Student, Chair of Clinical Pharmacology and Therapy, Russian Medical Academy of Continuing Professional Education

Dmitry A. Sychev - MD, PhD, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Head of Chair of Clinical Pharmacology and Therapy, Russian Medical Academy of Continuing Professional Education; Leading Researcher, Group of Clinical Pharmacological Technologies, Research Centre of Russian Medical Academy of Continuing Professional Education Olesia V. Tereshchenko - Undergraduate Student, Therapeutic Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University

Сведения об авторах:

Крюков Александр Валерьевич - аспирант кафедры клинической фармакологии и терапии РМАНПО Сычев Дмитрий Алексеевич - д.м.н., профессор, член-корр. РАН, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии РМАНПО; в.н.с. группы клинико-фармакологических технологий Научно-исследовательского центра РМАНПО Терещенко Олеся Викторовна - студентка лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова