СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЗАМЕЩЁННЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ (ИНДОЛ-1-ИЛ)-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

1. Способ получения соединения общей формулы (I):
1
где R представляет собой фтор, хлор или бром;
2
1
6
R представляет собой C-C алкил или бензил; и
3
4
4
4
4
4
4
4
2
2
2
R представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, CN, R, COR, CHR, OR, SR, SOR или SOYR;
4
1
6
3
8
2
1
6
1
6
R представляет собой C-C алкил, C-C циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, любой из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, CN, NO, C-C алкила или O(C-C алкил); и
1
4
Y представляет собой NH или линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь;
способ, включающий:
I. осуществление взаимодействия соединения общей формулы (II):
1
2
где R и R являются такими, как определено для общей формулы (I);
с соединением общей формулы (III):
3
где R является таким, как определено для общей формулы (I);
в подходящем растворителе и в присутствии тетрахлорида титана, где отношение соединения общей формулы (II) к растворителю составляет от 1:8 до 1:20 масса/объем; и
II. осуществление взаимодействия продукта стадии (I) с восстанавливающим агентом с получением соединения общей формулы (I).
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в соединении общей формулы (I) независимо друг от друга или в любой комбинации:
1
R представляет собой фтор;
2
1
4
R представляет собой С-С алкил; и
3
R представляет собой хинолин, хиноксалин, изохинолин, триазол, фенил, нафталин, тиофен, пиррол или пиридин, любой из которых необязательно может быть замещен, как указано в п. 1.
2
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в соединении общей формулы (I) R представляет собой метил или этил:
3
4. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в соединении общей формулы (I) R представляет собой хинолин, изохинолин, фенил, нафталин, тиофен, пиррол или пиридин, любой из которых может быть необязательно замещен, как указано в п. 1.
3
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в соединении общей формулы (I), R представляет собой хинолин или изохинолин, любой из которых является незамещенным или замещен одним или более галогеновыми заместителями.
3
4
4
4
4
2
2
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в соединении общей формулы (I) R представляет собой фенил, нафталин, тиофен, пиррол или пиридин, любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из OR, SOR или SOYR; где R и Y являются такими, как определено в п. 1.
7. Способ по п. 1 для получения соединения формулы (Ia):
1
2
где R и R являются такими, как определено в п. 1; и
5
7
7
6
6
6
7
6
6
7
6
6
6
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
p
2
p
2
q
R представляет собой водород, галоген, -CN, -C-C алкил, -SOR, -SOR, -SON(R), -N(R), -NRC(O)R, -COR, -CONRR, -NO, -OR, -SR, -O(CH)OR и -O(CH)O(CH)OR, где
6
1
6
3
8
каждый из R независимо представляет собой водород, -C-C алкил, -C-C циклоалкил, арил или гетероарил;
7'
1
6
3
8
каждый из R независимо представляет собой -C-C алкил, -C-C циклоалкил, арил или гетероарил;
каждый из p и q независимо представляет собой натуральное число от 1 до 3.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что в соединении общей формулы (Ia) независимо друг от друга или в комбинации:
1
R представляет собой фтор; и
2
R представляет собой метил или этил; и
5
R представляет собой водород, фтор или хлор.
1
6
9. Способ по п. 1 для получения C-C алкилового или бензилового сложного эфира:
{3-[1-(4-хлор-фенил)этил]-5-фтор-2-метил-индол-1-ил-уксусной кислоты;
{5-фтор-2-метил-3-[1-(4-трифторметил-фенил)-этил]-индол-1-ил}-уксусной кислоты;
{3-[1-(4-трет-бутил-фенил)этил]-5-фтор-2-метил-индол-1-ил}-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-2-метил-индол-1-ил}-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(1-нафтален-2-ил-этил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-нафтален-2-илметил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-(8-гидроксихинолин-2-илметил)-2-метил-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(хиноксалин-2-илметил)индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-(4-метокси-бензил)-2-метил-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(1,3-тиазол-2-илметил)индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[3-(4-хлор-бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(4-трифторметил-бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(4-трет-бутил-бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
{5-фтор-2-метил-3-[(4-фенилфенил)метил]индол-1-ил}-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-(4-метансульфонил-бензил)-2-метил-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[(6-фторхинолин-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
(2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-хлор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[1-(бензолсульфонил)пиррол-2-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-({1-[(4-метилбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[3-({1-[(2,4-дифторбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
(3-{[2-(бензолсульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
[3-({2-[(4-хлорбензол)сульфонил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]фенил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
(3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
[3-({2-[(4-хлорбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
2-(3-(4-(бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(4-(4-хлорбензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(3-(бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(5-фтор-3-(3-(4-фторбензилсульфонил)бензил)-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(2-(бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(4-(4-фторбензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(2-(циклогексилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(5-фтор-2-метил-3-(2-(пиперидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(2-(циклопентилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(5-фтор-2-метил-3-(3-(пиперидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(5-фтор-2-метил-3-(2-(пирролидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(4-(циклогексилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(4-(циклопентилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(2-(циклобутилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(5-фтор-2-метил-3-(3-(пирролидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(5-фтор-2-метил-3-(4-(пиперидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-феноксибензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(4-метоксифенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(4-метилфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(2,4-дихлорфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(4-фторфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(3,4-дифторфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(4-цианофенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(4-хлорфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(2-цианофенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-фтор-3-{[2-(4-метилфенокси)пиридин-3-ил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[(3-метансульфонилнафтален-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[(1-метансульфонилнафтален-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[(6-метансульфонилнафтален-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(хинолин-3-илметил)индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(хиноксалин-6-илметил)индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(хинолин-7-илметил)индол-1-ил]-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[(6-метансульфонилхинолин-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[(4-метансульфонилхинолин-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илметилl}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-3-{имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметилl}-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(метилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[3-(метилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(этилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[4-(этилсульфанил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(н-пропилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(изопропилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(трет-бутилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(пентан-3-илсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
[3-({4-[(циклопропилметил)сульфанил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
{3-[(4,4-диметил-2,3-дигидро-1-бензотиопиран-6-ил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
(3-{[2-(этансульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(пропан-1-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[2-(бутан-1-сульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[2-(бутан-2-сульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(пентан-1-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[2-(циклопропилметан)сульфонилфенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(пропилсульфамоил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[2-(бутилсульфамоил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[3-(пропилсульфамоил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[3-(бутилсульфамоил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(трифторметан)сульфонилфенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[4-(этансульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(пропан-1-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(пропан-2-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[4-(бутан-1-сульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(пентан-1-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(пентан-3-илсульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
[3-({4-[(циклопропилметил)сульфонил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(пропилсульфамоил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[4-(бутилсульфамоил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(трифторметокси)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-3-{[4-метансульфонил-3-(трифторметил)фенил]метил}-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-3-{[4-метансульфонил-3-(трифторметокси)фенил]метил}-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[(5-метансульфонилтиофен-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
6
{3-[(4,4-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1λ-бензотиопиран-6-ил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
[3-({1-[(4-хлорбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-({1-[(4-фторбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-({1-[(4-метоксибензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
{3-[1-(2,4-дихлор-бензолсульфонил)пиррол-2-илметил]-5-фтор-2-метил-индол-1ил}-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-({1-[(4-метансульфонилбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
{5-фтор-2-метил-3-[(2-фенилфенил)метил]индол-1-ил}-уксусной кислоты;
(3-{[1-(бензолсульфонил)индол-2-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[2-(4-хлорфенил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(4-метилфенил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
{5-фтор-2-метил-3-[(3-феноксифенил)метил]индол-1-ил}-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-({4-[(4-фторфенил)карбонил]-1-метилпиррол-2-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
{5-фтор-2-метил-3-[(6-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиридин-3-ил)метил]мндол-1-ил}-уксусной кислоты;
{5-фтор-2-метил-3-[(3-фенокситиофен-2-ил)метил]индол-1-ил}-уксусной кислоты;
(3-{[2-(бензолсульфонил)-1,3-тиазол-5-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
{3-[(1-бензилпиразол-4-ил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
(3-{[5-(4-хлорфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
[3-({5-[(4-хлорбензол)сульфонил]фуран-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
[3-({5-[(4-хлорбензол)сульфонил]тиофен-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
[3-({3-[(4-хлорбензол)сульфонил]тиофен-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
{3-[(2-бензилфенил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты.
1
6
10. Способ по п. 1 для получения C-C алкилового или бензилового сложного эфира:
(3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
[3-({2-[(4-хлорбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что растворитель представляет собой галогенированный растворитель.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что растворитель представляет собой дихлорметан.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соотношение соединения общей формулы (II) и растворителя составляет от 1:10 до 1:12 масса/объем.
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что молярное отношение тетрахлорида титана к соединению формулы (II) составляет от 1:1 до 3:1.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что молярное отношение тетрахлорида титана к соединению формулы (II) составляет от примерно 1,8:1 до 2,2:1.
16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что температура реакции на стадии (I) составляет от -10 до 25°C.
17. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (I) после добавления соединений общих формул (II) и (III) реакционную смесь перемешивают в течение примерно от 12 до 18 часов.
18. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (II) восстановление осуществляют с применением триэтилсилана.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что молярное отношение триэтилсилана к соединению общей формулы (II) составляет от примерно 2:1 до 4:1.
20. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию:
(iii) выделения и очистки соединения общей формулы (I).
21. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию:
(iv) осуществления преобразования соединения формулы (I) в соединение общей формулы (V):
1
3
где R и R являются такими, как определено в п. 1;
при этом указанный способ включает осуществление гидролиза соединения формулы (I).
22. Способ по п. 1, дополнительно включающий, перед стадией (I), способ получения соединения формулы (II), включающий:
осуществление реакции 5-фтор-2-метил-индола с соединением формулы (VI):
1
где X представляет собой уходящую группу, и R тот же, что и определен для формулы (I).