Длительная терапия макролидами хронических воспалительных заболеваний дыхательных путей

Длительная терапия макролидами хронических воспалительных заболевании дыхательных путей

С.Н. Авдеев

Неантимикробные эффекты макролидов

Макролиды являются широко используемыми антибиотиками, в том числе для терапии инфекций нижних дыхательных путей, таких как пневмония, обострение хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [1, 2]. В последние годы большое внимание привлекают противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства макролидов [3, 4]. Впервые эти свойства макролидов были продемонстрированы у больных со стероидозависимой бронхиальной астмой [5], а впоследствии у больных с диффузным панбронхиолитом, муковисцидозом (МВ), бронхоэктазиями, ХОБЛ и обли-терирующим бронхиолитом [4, 6].

Противовоспалительные свойства макролидов тесно связаны с их структурой - иммуномодулирующая активность была выявлена только у 14-членных (эритромицин, кларитромицин и рокситромицин) и 15-членных (азитро-мицин) макролидов, но отсутствует у 16-членных макролидов (спирамицин, джозамицин) [7]. Сегодня в клинической практике для терапии хронических воспалительных бронхолегочных заболеваний используются преимущественно макролиды нового поколения - азитромицин или кларит-ромицин [8]. Несмотря на их приблизительно сходные иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства, предпочтение чаще всего отдают азитромицину [9]. Связано это с тем, что азитромицин в отличие от кларитромици-на практически не подавляет Р-гликопротеин и оксидазную систему СУР3Д4 (изоформа цитохрома Р450), которые участвуют в абсорбции, распределении и элиминации многих лекарств в эпителии желудочно-кишечного тракта [10]. Эритромицин и кларитромицин оказывают сильное ингибирующее влияние на Р-гликопротеин и СУР3Д4, что приводит к повышению концентрации лекарственных препаратов, метаболизм которых связан с этими ферментными системами (таких, например, как циклоспорин или так-ролимус) [11].

Еще одним аргументом в пользу назначения азитроми-цина является его уникальная способность к тканевой аккумуляции: внутриклеточная концентрация препарата превышает внеклеточную в 226 раз, а концентрационный градиент азитромицина (внутриклеточная/внеклеточная кон-

Сергей Николаевич Авдеев - профессор, зам. директора НИИ пульмонологии ФМБА России.

центрация) в макрофагах в 26 раз выше, чем у эритромицина [12]. Это способствует лучшему проникновению азитромицина в очаг воспаления.

Потенциальными механизмами действия макролидов при хронических воспалительных бронхолегочных заболеваниях могут быть: подавление секреции бронхиальной слизи [3], торможение миграции нейтрофилов и лимфоцитов в дыхательных путях [7, 13, 14], модуляция бактериального воспаления [4, 6] (рис. 1).

Положительные эффекты терапии хронических воспалительных заболеваний дыхательных путей макролидами, уже продемонстрированные во многих исследованиях, могут быть связаны со способностью этих антибиотиков подавлять нейтрофильное воспаление [15, 16].

D.M. Murphy et al. изучали in vitro в культуре бронхиальных эпителиальных клеток влияние макролидов на факторы воспаления и ремоделирования [15]. К культуре эпителиальных клеток на 48 ч добавляли азитромицин в различных концентрациях (20, 10 и 5 нг/мл), после чего проводили анализ цитокинов в супернатанте. Азитромицин приводил к выраженному снижению концентрации мат-риксной металлопротеиназы-2 (ММП-2), ММП-9, интерлейкина-8 (ИЛ-8), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и продукции ИЛ-6. Указанные цитокины играют ведущую роль в миграции нейтрофи-лов в очаг воспаления и ремоделировании дыхательных путей при хронических воспалительных бронхолегочных заболеваниях. Интерлейкин-8 - хемоаттрактант для нейт-рофилов, который также принимает участие в процессах ангиогенеза и ремоделирования, в то время как ИЛ-6 участвует в процессе дифференциации B-клеток, пролиферации моноцитов, рекрутировании, активации и дегрануляции нейтрофилов. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор регулирует аккумуляцию и активность нейтрофилов, и его уровень значимо повышен при заболеваниях легких, сопровождающихся нейтро-фильным воспалением [17].

Помимо антинейтрофильного эффекта, макролиды способны уменьшать оксидативный стресс в легочной ткани в отличие от глюкокортикостероидов и иммуносупрессоров, которые подавляют активность лимфоцитов - основных участников адаптивной иммунной системы, но не оказывают никакого влияния на продолжающееся нейтро-фильное воспаление [9, 16].

Рис. 1. Потенциальные механизмы действия макролидов при хронических воспалительных бронхолегочных заболеваниях.

Возможным механизмом положительного влияния макролидов на воспалительный процесс при патологии дыхательных путей является их способность влиять на бактериальную вирулентность [6]. Макролиды, в том числе азитромицин, способны уменьшать адгезию Pseudomonas aeruginosa к эпителию слизистых и коллагену базальной мембраны [19, 20]. При хронических заболеваниях дыхательных путей грамотрицательные бактерии, такие как Pseudomonas sp., способны образовывать биопленки. После того как бактерии прикрепляются к поверхности эпителия, они теряют пили и флагеллы и начинают продуцировать протеины quorum sensing и экзолипополисахарид (альгинат). Бактерии, которые находятся внутри биопленок, приобретают защиту от действия антибиотиков. Таким образом, антибиотики, активные в отношении выделенной культуры бактерий, становятся неэффективными против тех же бактерий в состоянии биопленок. Большинство грамотрицательных бактерий резистентны к макролидам. Однако исследования in vitro показали, что терапия макро-лидами хронической респираторной инфекции P. aeruginosa в состоянии биопленок приводила к уменьшению числа жизнеспособных бактерий [21]. Кроме того, макролиды способны уменьшать формирование биопленок [22, 23].

Макролиды также могут положительно влиять на факторы вирулентности P. aeruginosa. Так, макролиды снижают экспрессию флагеллина (основного компонента фила-ментов) и уменьшают подвижность бактерий P. aeruginosa [24]. Кроме того, макролиды подавляют активность лекти-нов и синтез основного стрессорного белка GroEL в микробной клетке P. aeruginosa [25, 26].

В недавно проведенном экспериментальном исследовании R. Stamatiou et al. показали, что азитромицин приводит к обратимому подавлению пролиферации гладкомышечных клеток дыхательных путей [18]. Предполагает-

ся, что азитромицин оказывает антипролиферативное воздействие только на активно делящиеся клетки. Возможно, в основе антипролиферативного механизма ази-тромицина лежит его способность связывать фосфолипиды и менять свойства биологических мембран, так как сфинголипиды являются регуляторами аутофагии. Описанные антипролиферативные эффекты макролидов могут играть важную роль в терапии хронических заболеваний дыхательных путей.

Макролиды при муковисцидозе

К настоящему времени получены достаточно убедительные доказательства в отношении благоприятных эффектов макролидных антибиотиков при их длительном назначении больным МВ [27-30]. Муковисцидоз характеризуется выраженной воспалительной реакцией со стороны дыхательных путей, которая отмечается уже в раннем детском возрасте, даже до появления бактериальной колонизации [31]. Данный воспалительный ответ может быть связан с особенностями эпителиальных клеток дыхательных путей у пациентов с МВ. Так, E. DiMango et al. отметили, что в присутствии Pseudomonas sp. уровень провоспа-лительных медиаторов в эпителиальных клетках с мутацией гена МВ (CFTR) более высокий, чем в клетках без мутации [32].

Как и при других хронических воспалительных бронхолегочных заболеваниях, у большинства больных МВ развивается хроническая колонизация дыхательных путей условно-патогенными микроорганизмами. Наиболее частым возбудителем является P. aeruginosa, который встречается у 80% больных МВ в возрасте 18 лет [33]. Эта инфекция имеет прогностическое значение, так как выживаемость больных с колонизацией Pseudomonas aeruginosa значительно ниже, чем у пациентов без Pseudomonas.

N

В серии работ подтверждено улучшение легочных функциональных показателей у больных МВ после приема азитромицина [27, 28, 32, 34]. В рандомизированном пла-цебоконтролируемом исследовании J. Wolter et al. терапия азитромицином в дозе 250 мг ежедневно в течение 3 мес помимо улучшения спирографических показателей привела к снижению сывороточной концентрации С-реактивного белка, улучшению качества жизни и снижению потребности в курсах внутривенных антибиотиков по поводу обострений [28].

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании L. Saiman et al., включавшем 185 больных МВ старше 6 лет с хронической колонизацией P. aeruginosa и объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) >30% от должного, терапия азитромицином (при массе тела <40 кг - 250 мг/сут; при массе тела >40 кг - 500 мг/сут 3 дня в неделю) на протяжении 168 дней привела к достоверному увеличению ОФВ1 на 4,4% (в группе плацебо отмечалось его снижение на 1,8%), достоверному уменьшению числа обострений (отношение риска 0,65), причем положительные клинические изменения у больных МВ на фоне терапии макролида-ми не зависели от изменений показателя ОФВ1 [29, 35].

Механизмы положительного действия макролидов у больных МВ широко дискутируются и, по всей видимости, являются многофакторными [36]. Достаточно обоснованна гипотеза, согласно которой эффективность макролидов при МВ может быть связана с прямым действием препаратов на биологию P. aeruginosa [37-39]. Предположительные механизмы включают: 1) ингибирующее влияние мак-ролидов на P. aeruginosa в стационарной фазе; 2) снижение продукции факторов вирулентности микробной клеткой; 3) нарушение формирования биопленок; 4) снижение адгезии бактерий к эпителиальным клеткам; 5) ингибирование подвижности бактерий; 6) синергизм при комбинации с другими антибиотиками [36]. Вероятно, важное значение при МВ имеют и прямые противовоспалительные эффекты макролидов [36-38].

Макролиды у больных с бронхоэктазиями

В основе формирования бронхоэктазов лежит воспаление стенки бронхов и бронхиол, а ведущими проявлениями заболевания служат кашель, хроническая продукция мокроты, одышка и свистящие хрипы [40]. Терапия бронхоэктазий включает раннее выявление и лечение обострений заболевания, снижение бактериальной нагрузки в дыхательных путях, обеспечение адекватного дренажа дыхательных путей, контроль бронхиального кровотечения, хирургическую резекцию наиболее поврежденных участков легочной ткани и уменьшение выраженности воспаления дыхательных путей [40].

Согласно современным представлениям, при бронхоэктазиях развивается так называемый “порочный круг”, объединяющий процессы инфекции, воспаления и высво-

бождения провоспалительных медиаторов. Так, по данным ряда исследований, при бронхоэктазиях в тканях дыхательных путей обнаруживают воспалительные инфильтраты, состоящие из мононуклеаров (CD4+ T-лимфоцитов и макрофагов), а также выраженную нейтрофилию, повышение экспрессии ИЛ-8 и других потенциальных хемоаттрак-тантов (фактора некроза опухоли а (ФНО-а) и лейкотрие-на В4(ЛТВ4)) [41-44]. Кроме того, у больных с колонизацией дыхательных путей потенциально патогенными микроорганизмами наблюдается еще более выраженный воспалительный ответ, отражением которого являются повышение числа нейтрофилов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и более высокие концентрации эла-стазы, миелопероксидазы, ФНО-а и ИЛ-8 в БАЛ [41]. Эти изменения достигают максимума у больных с хронической колонизацией P. aeruginosa [45]. Таким образом, бронхоэктазии сопровождаются выраженной воспалительной реакцией со стороны дыхательных путей, что связано с бактериальной колонизацией и наличием различных видов микроорганизмов.

В нескольких небольших исследованиях изучали эффекты длительной (от 8-12 нед до 6 мес) терапии макроли-дами больных бронхоэктазиями (рокситромицин 4 мг/кг массы тела 2 раза в день, эритромицин по 500 мг 2 раза в сутки, кларитромицин 400 мг/сут, азитромицин 250-500 мг 2-3 раза в неделю) [46-50]. В результате отмечалось заметное уменьшение степени “гнойности” мокроты, снижение бронхиальной гиперреактивности при ее исходно повышенном уровне, улучшение легочной функции и уменьшение суточного объема мокроты, более выраженное, чем при лечении амоксициллином или цефаклором [48]; достоверно снижалось число обострений и уменьшалась выраженность симптомов.

Таким образом, имеющиеся данные позволяют сделать выводы о том, что длительная терапия макролидами приводит к клиническому улучшению у больных с тяжелыми, хроническими бронхолегочными заболеваниями, ассоциированными с бактериальной колонизацией и хронической инфекцией дыхательных путей. Всё это является предпосылкой для проведения исследований по оценке роли макролидов и при других, более часто встречающихся воспалительных заболеваниях дыхательных путей, таких как ХОБЛ [4, 6, 8, 51].

Макролиды у больных ХОБЛ

Возможность использования макролидов у больных ХОБЛ была проанализирована в нескольких клинических исследованиях. Сравнивали эффективность моксифлокса-цина и кларитромицина, эритромицина и рибофлавина, при этом на фоне лечения макролидами значительно уменьшилось число обострений заболевания и отмечено клиническое улучшение у 88,4% пациентов, несмотря на то что эрадикация возбудителя была достигнута только у 48,8% больных ХОБЛ [52, 54]. Исследователи объясняют такую диспропорцию между клиническим и бактериологи-

Время до первого обострения, дни

---- Эритромицин 250 мг 2 раза/сут

---- Плацебо

Рис. 2. Влияние длительной терапии эритромицином у больных ХОБЛ на время до первого обострения [58].

ческим результатами иммуномодулирующими свойствами макролидов [52, 53].

У больных с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ макролиды улучшали качество жизни больных, снижали число обострений (отношение риска 0,648) и госпитализаций (22 по сравнению с 45) и отсрочивали развитие очередного обострения (89 по сравнению с 271 днем в группе плацебо (р = 0,020), рис. 2), однако не отмечено достоверного снижения концентрации маркеров воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ЛТВ4, миелопероксидазы) в индуцированной мокроте и сыворотке крови и изменений легочной функции [56-59].

К особой категории относятся больные ХОБЛ с трахео-стомой, которые находятся в группе очень высокого риска по развитию обострений и госпитализаций, но и у этих больных лечение азитромицином также может дать положительные результаты.

У больных, получавших азитромицин (500 мг каждые первые 3 дня недели), по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию, уже в первые 3 мес от начала терапии было отмечено значительное снижение числа обострений (2 по сравнению с 12) и госпитализаций (0 по сравнению с 4) и удлинение времени до следующего обострения и следующей госпитализации. Кроме того, азитромицин привел к значительному повышению качества жизни у этих больных (изменения по шкале дыхательной недостаточности №^-26 через 6 мес составили -8,2 и -1,3 балла соответственно). При длительном использовании макролидного антибиотика не было отмечено каких-либо серьезных побочных эффектов. Таким образом, длительная терапия азитромицином оказалась безопасной и эффективной у больных с тяжелой ХОБЛ и трахеостомой.

В 2010 и 2011 годах опубликованы результаты двух самых крупных и самых продолжительных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований эффективности азитромицина у больных ХОБЛ, в которых азитромицин

Время наблюдения, дни

---- Азитромицин

---- Плацебо

Рис. 3. Развитие обострений ХОБЛ при терапии ази-тромицином и плацебо (р < 0,001) [61].

назначали 575 больным тяжелой ХОБЛ в течение 36 мес по 500 мг 1 раз в сутки в первые 3 дня каждого месяца [60] и в дозе 250 мг/сут ежедневно в течение 1 года [61, 64].

Не было выявлено различий в динамике функциональных показателей пациентов, однако больные, принимавшие азитромицин, имели меньше обострений, чем больные в группе плацебо (900 против 741), и более низкий риск их развития (на 27%) (рис. 3), меньшую длительность обострений (93 против 111 дней в группе плацебо), особенно в домашних условиях (31 против 42,5 дня соответственно), реже использовали антибиотики или системные глюкокортикостероиды. Азитромицин увеличивал время до развития очередного обострения (266 против 174 дней). Число незапланированных визитов к врачу также оказалось меньше среди больных, принимавших азитромицин (2,46 по сравнению с 2,57 посещения на 1 пациента в год). Лучшие результаты терапии макролидами наблюдались у более пожилых пациентов (старше 65 лет), а худшие - у больных, принимавших ингаляционные глюкокортикостероиды, и у активных курильщиков. Влияние на качество жизни больных ХОБЛ было различным в разных исследованиях, некоторые авторы сообщают об улучшении качества жизни на фоне длительного приема азитромицина. Таким образом, профилактический прием азитромицина может приводить к значительному снижению числа и длительности обострений и уменьшать нагрузку на здравоохранение, но не улучшает функциональные показатели и не снижает летальность больных ХОБЛ.

Потенциальные нежелательные реакции при длительном приеме макролидов

Несмотря на полученные обнадеживающие данные о возможности длительного профилактического использования макролидов у больных с хроническими воспалительными заболеваниями легких, нельзя не обсудить проблему безопасности такой терапии. Продолжительная

N

терапия макролидами может привести к селекции штаммов микроорганизмов, резистентных к данному классу антибиотиков, что особенно актуально для S. pneumoniae [62, 63]. Повышение доли штаммов S. pneumoniae, нечувствительных к макролидам, было отмечено при длительной терапии эритромицином [64, 65], кларитромицином [65] и азитромицином [55, 61, 64]. Кроме того, известны случаи, когда терапия макролидами приводила к развитию побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта [29, 50, 56], кардиотоксичным эффектам (нарушение внутри-сердечной проводимости) [66, 67] и ототоксичным эффектам [61, 68-70]. Частота и тяжесть указанных побочных эффектов зависят от выбора макролидного препарата, его дозы и длительности терапии. По мнению P.A.J. Crosbie, M.A. Woodhead, наиболее благоприятным профилем безопасности (в том числе сердечно-сосудистым) обладает азитромицин [8]. Потенциальный риск развития указанных нежелательных реакций и высокая вероятность наличия сопутствующей патологии у больных ХОБЛ диктуют необходимость тщательного мониторинга состояния пациентов при проведении длительной терапии макролидами.

Заключение

Общепризнано, что макролидные антибиотики играют важную роль в ведении больных с инфекциями нижних дыхательных путей, что связано с их широким спектром действия и безопасным клиническим профилем. Кроме того, в настоящее время получены надежные данные, свидетельствующие о благоприятных терапевтических эффектах макролидов, не зависящих от их антибактериальной активности. Эти противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства макролидов могут быть востребованы при ведении больных с хроническими воспалительными бронхолегочными заболеваниями. Противовоспалительные эффекты макролидов были продемонстрированы при МВ, бронхоэктазиях и ХОБЛ, т.е. хронических заболеваниях дыхательных путей, характеризующихся высокой воспалительной реакцией, частой бактериальной колонизацией и частыми обострениями.

Список литературы

1. Gould I.M. // Thorax. 2002. V. 57. P 657.

2. Anzueto A. // Semin. Respir. Crit. Care Med. 2000. V 21. P. 97.

3. Tamaoki J. et al. // Am. J. Med. 2004. V. 117. Suppl. 9A. P. 5S.

4. Parnham M.J. // Curr. Opin. Infect. Dis. 2005. V. 18. P. 125.

5. Itkin I.H., Menzel M.L. // J. Allergy. 1970. V. 45. P. 146.

6. Cazzola M. et al. // Clin. Pulm. Med. 2006. V. 13. P. 274.

7. Takizawa H. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V. 156. P. 266.

8. Crosbie P.A.J., Woodhead M.A. // Eur. Respir. J. 2009. V. 33. P. 171.

9. Vanaudenaerde B.M. et al. // Eur. Respir. J. 2008. V. 32. P. 832.

10. Saeki T. et al. // J. Biol. Chem. 1993. V. 268. P. 6077.

11. Yee G.C., McGuire T.R. // Clin. Pharmacokinet. 1990. V. 19. P. 319.

12. Gladue R.P. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1989. V. 33. P. 277.

13. Desaki M. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2004. V. 48. P. 1581.

14. Kusano S. et al. // Respiration. 1995. V. 62. P 217.

15. Murphy D.M. et al. // Thorax. 2007. V. 62. P 834.

16. Vanaudenaerde B.M. et al. // Am. J. Transplant. 2007. V. 7. P 76.

17. Dosanjh A., Robbins R.C. // Chest. 1998. V. 114. P 349.

18. Stamatiou R. et al. // Eur. Respir. J. 2009. V. 34. P 721.

19. Baumann U. et al. // Infection. 2001. V. 29. P 7.

20. Tsang K.W. et al. // Eur. Respir. J. 2003. V 21. P 401.

21. Yanagihara K. et al. // J. Antimicrob. Chemother. 2002. V. 49. P. 867.

22. Mitsuya Y. et al. // J. Infect. Chemother. 2000. V. 6. P. 45.

23. Wozniak D.J., Keyser R. // Chest. 2004. V. 125. P 62S.

24. Kawamura-Sato K. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2000. V. 44. P 2869.

25. Sofer D. et al. // Chemotherapy. 1999. V. 45. P 335.

26. Tateda K. et al. // J. Infect. Chemother. 2000. V. 6. P 1.

27. Equi A. et al. // Lancet. 2002. V. 360. P. 978.

28. Wolter J. et al. // Thorax. 2002. V. 57. P 212.

29. Saiman L. et al. // JAMA. 2003. V. 290. P 1749.

30. Southern K.W. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2004. V. 2. P. CD002203.

31. Khan T.Z. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. V. 151. P. 1075.

32. DiMango E. et al. // J. Clin. Invest. 1998. V. 101. P 2598.

33. Trulock E.P et al. // J. Heart Lung Trans. 2003. V. 22. P 625.

34. Jaffe A. et al. // Lancet. 1998. V. 351. P 420.

35. Saiman L. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. V. 172. P 1008.

36. Martinez F.J., Simon R.H. // Curr. Pharm. Des. 2004. V. 10. P 3095.

37. Jaffe A., Bush A. // Pediatr. Pulmonol. 2001. V. 31. P 464.

38. Nguyen T. et al. // Curr. Opin. Pulm. Med. 2002. V. 8. P 521.

39. Wagner T. et al. // Chest. 2005. V. 128. P 216.

40. Barker A.F. // N. Engl. J. Med. 2003. V. 346. P 1383.

41. Angrill J. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 164.

P 1628.

42. Gaga M. et al. // Thorax. 1998. V. 53. P. 685.

43. Richman-Eisenstat J.B.Y. et al. // Am. J. Physiol. 1993. V. 264. P L413.

44. Tsang K.W. et al. // Chest. 2000. V. 117. P 420.

45. Ho PL. et al. // Chest. 1998. V. 114. P 1594.

46. Koh YY et al. // Eur. Respir. J. 1997. V. 10. P 994.

47. Tsang K.W.T. et al. // Eur. Respir. J. 1999. V. 13. P 361.

48. Tagaya E. et al. // Chest. 2002. V. 122. P 213.

49. Davies G., Wilson R. // Thorax. 2004. V. 59. P 540.

50. Cymbala A.A. et al. // Treat. Respir. Med. 2005. V. 4. P 117.

51. O'Brien C. et al. // Thorax. 2000. V. 55. P 635.

52. Wilson R. et al. // J. Antimicrob. Chemother. 1999. V. 44. P 501.

53. Wilson R. // Eur. Respir. Rev. 2005. V. 14. P 32.

54. Suzuki T. et al. // Chest. 2001. V. 120. P 730.

55. Gomez J. et al. // Rev. Esp. Quimioter. 2000. V. 13. P 379.

56. Basyigit I. et al. // Ann. Pharmacother. 2004. V. 38. P 783.

57. Banerjee D. et al. // Treat. Respir. Med. 2004. V. 3. P 59.

58. Seemungal T.A.R. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. V. 178. P 1139.

59. Blasi F. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2010. V. 23. P 200.

60. Mygind L.H. et al. // Eur. Respir. J. 2010. V. 36. Suppl. 54. P 1018s.

61. Albert R.K. et al. // N. Engl. J. Med. 2011. V. 365. P 689.

62. Klugman K.P, Lonks J.R. // Emer. Inf. Dis. 2005. V. 11. P 802.

63. Vanderkooi O.G. et al. // Clin. Inf. Dis. 2005. V. 40. P 1288.

64. Aberg J.A. et al. // HIV Clin. Trials. 2001. V. 2. P 453.

65. Kasahara K. et al. // J. Infect. Chemother. 2005. V. 11. P 112.

66. Iannini PB. // Expert Opin. Drug Saf. 2002. V. 1. P. 121.

67. Milberg P et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. V. 303. P 218.

68. Haydon R.C. et al. // Otolaryngol. Head Neck Surg. 1984. V. 92. P. 678.

69. Swanson D.J. et al. // Am. J. Med. 1992. V. 92. P 61.

70. Wallace M.R. et al. // Lancet. 1994. V. 343. P 241. S

N