СПОСОБ СИНТЕЗА АНАЛОГОВ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ИХ ПОЛИМОРФОВ

1. Способ синтеза, включающий:
1
1
(a) контакт RMgX или RLi с соединением формулы (I)
для получения соединения формулы (II):
2
, в которой R1 представляет собой изопропил или изопропенил, X представляет собой гало, и R представляет собой H или защитную группу для амина; и
(b) перевод соединения формулы (II) в соединение формулы (III):
1
1
в присутствии основания, когда R представляет собой изопропенил, или в присутствии окисляющего средства, когда R представляет собой изопропил.
2
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий: (c) удаление защитной группы для амина R соединения формулы (III), когда присутствует, для получения 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она.
1
1
3. Способ по п. 1, где стадию (a) осуществляют посредством контакта RMgX с соединением формулы (I), в котором R представляет собой изопропенил, и X представляет собой Br.
4. Способ по п. 3, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 и 15.
5. Способ по п. 3, где стадию (a) проводят в присутствии кислоты Льюиса.
6. Способ по п. 3, где кислота Льюиса представляет собой галогенид лития.
7. Способ по п. 1, где основание на стадии (b) представляет собой гидроксид металла.
8. Способ по п. 7, где гидроксид металла представляет собой гидроксид калия.
1
1
9. Способ по п. 1, где стадию (a) проводят посредством контакта RMgX c соединением формулы (I), в котором R представляет собой изопропил, и X представляет собой Cl.
10. Способ по п. 9, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 и 30.
11. Способ по п. 1, где окисляющее средство на стадии (b) представляет собой бром, и стадию (b) проводят в присутствии кислоты.
2
12. Способ по п. 1, где R представляет собой ацетил или бензоил.
2
13. Способ по п. 12, где R представляет собой бензоил.
14. Способ по п. 1, дополнительно включающий получение соединения формулы (I) посредством контакта 3,6-дихлорпиридазина с 2,6-дихлор-4-аминофенолом для образования 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина, гидролиза 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина и защиты аминогруппы 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина либо до, либо после гидролиза для образования соединения формулы (I).
15. Способ по п. 14, дополнительно включающий очистку соединения формулы (I) до стадии (a) в кислом растворе при температуре между 80 и 100ºC.
16. Способ по п. 14, где контакт 3,6-дихлорпиридазина с 2,6-дихлор-4-аминофенолом проводят в полярном апротонном растворителе в присутствии основания при температуре реакции между 60 и 120ºC.
2
3
17. Способ по п. 16, где полярный апротонный растворитель представляет собой диметилацетамид (DMAC), основание представляет собой CsCO, и температура реакции составляет приблизительно 65ºC.
18. Способ по п. 2, дополнительно включающий: (d) перевод 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она в соединение формулы (IV):
3
2
a
a
2
где R представляет собой H или CHR, в котором R представляет собой гидроксил, О-связанную аминокислоту, -OP(O)(OH) или
b
b
2
n
-OC(O)-R, где R представляет собой низший алкил, алкокси, алкилкислоту, циклоалкил, арил, гетероарил или -(CH)-гетероарил, и n представляет собой 0 или 1;
4
R представляет собой H; и
5
4
5
2
2
c
c
R представляет собой CHCOOH, C(O)COH, или их сложный эфир или амид, или R и R вместе представляют собой -N=C(R)-C(O)-NH-C(O)-; в котором R представляет собой H или циано.
19. Способ по п. 18, где соединение формулы (IV) представляет собой 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил ("Соединение A") и стадию (d) проводят посредством контакта 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она с этил(2-цианоацетил)карбаматом и нитритом металла с последующей обработкой с помощью ацетата калия в DMAC.
20. Способ по п. 19, дополнительно включающий получение морфологической формы 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила ("Соединения A") (формы I) характеризующейся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ приблизительно 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов.
21. Способ по п. 18, где соединение формулы (IV) представляет собой формулу (V)
,
3
2
a
где R представляет собой CHR, и стадию (d) проводят посредством контакта 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она с этил(2-цианоацетил)карбаматом для получения 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,2,4-триазин-6-карбонитрила ("Соединения A") и перевода соединения A в соединение формулы (V) в подходящих условиях.
22. Морфологическая форма 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила ("Соединения A") (форма I), характеризующаяся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ приблизительно 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов.
23. Морфологическая форма по п. 22, характеризующаяся картиной рентгеновской порошковой дифракции, дополнительно включающей пики при 2θ приблизительно 8,2, 11,2, 15,7 16,4, 17,7, 30,0 и 32,2 градусов.
24. Морфологическая форма по п. 22, характеризующаяся картиной рентгеновской порошковой дифракции, по существу сходной с картиной, приведенной на ФИГ. 1.
25. Морфологическая форма по п. 22, где морфологическая форма обладает чистотой более 99%.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая морфологическую форму по п. 22 и фармацевтически приемлемый носитель.
27. Соединение, выбранное из:
, и их солей.
28. Фармацевтическая композиция для лечения устойчивости к гормонам щитовидной железы (RTH) у нуждающегося в этом субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (IV):
3
2
a
a
2
где R представляет собой H или CHR, в котором R представляет собой гидроксил, О-связанную аминокислоту, -OP(O)(OH) или
b
b
-OC(O)-R, где R представляет собой низший алкил, алкокси, алкилкислоту, циклоалкил, арил, гетероарил или
2
n
-(CH)-гетероарил, и n представляет собой 0 или 1;
4
R представляет собой H; и
5
4
5
2
2
c
c
R представляет собой CHCOOH, C(O)COH, или их сложный эфир или амид, или R и R вместе представляют собой -N=C(R)-C(O)-NH-C(O)-; в котором R представляет собой H или циано;
где указанный субъект имеет по меньшей мере одну мутацию TRβ.
29. Фармацевтическая композиция по п. 28 для лечения RTH, где указанное соединение представляет собой 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил ("Соединение A").
30. Фармацевтическая композиция по п. 28 для лечения RTH, где указанный субъект страдает ожирением, гиперлипидемией, гиперхолестеринемией, диабетом, неалкогольным стеатогепатитом, жировой инфильтрацией печени, заболеванием костей, изменением тиреоидной оси, атеросклерозом, сердечно-сосудистым нарушением, тахикардией, гиперкинетическим поведением, гипотиреозом, зобом, расстройством дефицита внимания с гиперактивностью, нарушением обучаемости, задержкой в умственном развитии, потерей слуха, запаздывающим старением костей, неврологическим или психиатрическим заболеванием, или раком щитовидной железы.
31. Фармацевтическая композиция по п. 28 для лечения RTH, где указанная мутация TRβ выбрана из группы, состоящей из замены треонином (T) остатка аланина (A) дикого типа в положении аминокислоты 234 из SEQ ID NO: 1 (A234T); замены глутамином (Q) остатка аргинина (R) дикого типа в положении аминокислоты 243 из SEQ ID NO: 1 (R243Q); замены гистидином (H) остатка аргинина (R) дикого типа в положении аминокислоты 316 из SEQ ID NO: 1 (R316H); и замены треонином (T) остатка аланина (A) дикого типа в положении аминокислоты 317 из SEQ ID NO: 1 (A317T).
32. Способ получения морфологической формы по п. 22, где способ включает:
нагревание смеси, содержащей растворитель и образец, содержащий соединение A, при первой температуре, и
охлаждение смеси до второй температуры, которая является боле низкой, чем первая температура, так чтобы получать морфологическую форму по п. 22, где растворитель выбран из этанола, изопропанола, метилизобутилкетона и их комбинации.
33. Способ по п. 32, где первая температура составляет между приблизительно 60ºC и приблизительно 80ºC.
34. Способ по п. 32 или 33, где вторая температура составляет между приблизительно 0ºC и приблизительно 60ºC.
35. Способ по п. 34, где вторая температура составляет между приблизительно 40ºC и приблизительно 60ºC.
36. Способ по п. 34, где растворитель представляет собой этанол или метилизобутилкетон.
37. Способ по п. 32 или 33, где образец, содержащий соединение A, содержит сольват соединения A.
38. Способ по п. 37, где сольват соединения A представляет собой этанольный сольват, метилизобутилкетоновый сольват, N,N-диметилацетамидный сольват или гидрат.
39. Способ по п. 32 или 33, дополнительно включающий, после охлаждения смеси, фильтрацию смеси для получения отфильтрованного осадка.
40. Способ по п. 39, дополнительно включающий, после фильтрации смеси, промывку отфильтрованного осадка органическим растворителем для получения промытого отфильтрованного осадка.
41. Способ по п. 40, где органический растворитель представляет собой спирт.
42. Способ по п. 41, где спирт представляет собой этанол.
43. Способ по п. 41, включающий, после промывки отфильтрованного осадка, сушку промытого отфильтрованного осадка для получения формы I соединения A.
44. Способ по п. 43, где промытый отфильтрованный осадок высушивают.
45. Форма I соединения A, полученная способом по п. 44.
46. Форма I по п. 45, являющаяся в основном свободной от сольватов соединения A.
47. Форма I по п. 45, обладающая чистотой 95% или более.
48. Форма I по п. 45, содержащая приблизительно 5% или менее любых сольватов соединения A.
49. Способ получения морфологической формы по п. 22, где способ включает:
нагревание смеси, содержащей растворитель и образец, содержащий соединение A, при первой температуре, где растворитель выбран из этанола, изопропанола, метилизобутилкетона и их комбинации;
охлаждение смеси до второй температуры, которая ниже, чем первая температура;
фильтрацию смеси для получения отфильтрованного осадка;
промывку отфильтрованного осадка органическим растворителем для получения промытого отфильтрованного осадка; и
сушку промытого отфильтрованного осадка для получения морфологической формы по п. 22.
50. Способ получения морфологической формы по п. 22, где способ включает:
нагревание смеси, содержащей этанол и образец, содержащий соединение A, при первой температуре;
охлаждение смеси до второй температуры, которая ниже, чем первая температура, но более приблизительно 40ºC;
фильтрацию смеси при температуре не ниже приблизительно 40ºC для получения отфильтрованного осадка;
промывку отфильтрованного осадка при температуре не ниже приблизительно 40ºC этанолом для получения промытого отфильтрованного осадка; и
сушку промытого отфильтрованного осадка при температуре не ниже приблизительно 40ºC для получения морфологической формы по п. 22.
51. Форма I соединения A, полученная способом по п. 50.