СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ СОЧЕТАННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
METHOD FOR PREDICTING THE DEVELOPMENT OF DIABETIC RETINOPATHY IN THE POSTOPERATIVE PERIOD OF COMBINED KIDNEY AND PANCREAS TRANSPLANTATION

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для диагностики и прогнозирования морфофункциональных изменений макулярной области у пациентов с сахарным диабетом первого типа на фоне сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы (СТПиПЖ).
Сахарный диабет (СД) является одним из самых распространенных и быстро прогрессирующих заболеваний во всем мире. По прогнозу Международной Диабетической Федерации (International Diabetes Federation), к 2045 г. число больных СД в мире составит около 693 млн человек, что на 50% больше, чем в 2017 г. (Cho N.H., Shaw J.E., Karuranga S., Huang Y., daRochaFernandes J.D., Ohlrogge A.W., Malanda B. IDF Diabetes Atlas: Global estimates of diabetes prevalencefor 2017 andprojectionsfor 2045. Diabetes Res Clin Pract. 2018;138:271-281. DOI: 10.1016/j.diabres.2018.02.023).
С увеличением заболеваемости СД, увеличивается частота сосудистых осложнений СД, которые ухудшают качество жизни больных и втрое увеличивают риск смерти (Harjutsalo V., Forsblom С, Groop Р.Н. Time trends in mortality in patients with type 1 diabetes: nationwide population based cohort study. BMJ. 2011 Sep 8;343:d5364. DOI: 10.1136/bmj.d5364).
Диабетическая ретинопатия (ДР) одно из самых частых микрососудистых осложнений СД. Развитие ретинопатии отмечается у каждого третьего больного с СД, а у каждого десятого развивается угроза потери зрения (International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 8th edn. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2017).
Известен способ диагностики ДР с помощью флуоресцентной ангиографии (ФАГ) (PassaP. etal. «Diabite», Paris, 1973, 21, 2, p.113-136). Однако, ФАГ является инвазивным обследованием, который противопоказан лицам, страдающим почечной недостаточностью. В тоже время, ФАГ не является методом, обеспечивающим количественную оценку структурных и гемодинамических изменений сетчатки.
Известны способы диагностики и прогнозирования ДР на основе анализа показателей крови и слезной жидкости (СЖ) пациентов, а именно:
- способ прогнозирования развития ДР, включающий иммунологическое исследование СЖ и определение в ней концентрацию иммуноглобулина А, на основании значений которого прогнозируют переход непролиферативной стадии ДР в пролиферативную (патент РФ 2124727, кл. A61F 9/00, опубл. 10.01.1999);
- способ диагностики ДР, позволяющий диагностировать ДР при определении в сыворотке крови повышенного уровня тироксинсвязывающего гормона в 1,5 и более раз (патент РФ 2071059,кл. G01N 33/68, опубл. 27.12.1996);
- способ дифференциальной диагностики ранних стадий ДР, основанный на ретиноскопии и исследовании эндотелиальных факторов в сыворотке крови (патент РФ 2283617, кл. А61В 3/12, опубл. 20.11.2005);
- способ диагностики ранних стадий ДР, основанный на проведении цветового допплеровского картрирования глазной артерии и центральной артерии сетчатки, и последующем анализе гемодинамики глаза в зависимости от уровня глюкозы крови (патент РФ 2402272,кл. А61В 8/06, опубл. 27.10.2010);
- способ диагностики ДР, основанный на определении нитритов в крови и холестерина, супероксиддисмутазы, каталазы в СЖ, с последующим составлением карты на основании полученных показателей, и определении по ней стадий развития ДР (патент РФ 2304786, G01N 33/68, опубл. 20.08.2007;
- способ диагностики ранних стадий ДР, основанный на определении коагуляционной активности СЖ и концентрации в СЖ глюкозы, при увеличении коагуляционной активности выше 45, а концентрации глюкозы более чем 0,3 мкмоль/л диагностируют ранние стадии ДР (патент РФ 2203500, кл. G01N 33/66, опубл. 27.04.2003);
Однако перечисленные методы являются инвазивными и требуют наличия определенных реагентов, наличия квалифицированного персонала и проведения лабораторных исследований. К тому же на основании данных обследований невозможно произвести количественную оценку структурных и гемодинамических изменений в макулярной области.
1
2
3
1
4
1
1
4
общ
Наиболее близким к изобретению по технической сущности и достигаемому результату является способ прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека, характеризующийся тем, что в макулярной зоне сетчатки определяют объем отека с помощью оптической когерентной томографии, выявляют изменения порогов чувствительности методом фундусмикропериметрии, определяют уровень гликозилированного гемоглобина в плазме крови и уровень фактора роста эндотелия сосудов -VEGF в слезной жидкости методом твердофазного иммуноферментного анализа, по результатам вычисляют значения критерия R, характеризующего выраженность объема отека макулярной зоны; критерия R, характеризующего степень изменения порогов чувствительности; критерия R, отражающего характер взаимосвязи между состоянием морфологических структур сетчатки, соответствующим выраженности отека по значению критерия R, и степенью компенсации сахарного диабета; критерия R, отражающего взаимосвязь между состоянием морфологических структур сетчатки по критерию R и уровнем VEGF, на основании корреляционных взаимосвязей критериев R-R рассчитывают R - интегральный критерий прогрессирования, отражающий характер развития и степень риска прогрессирования диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека (ДМО) (патент РФ 2520826, кл. А61В 3/06, опубл. 27.06.2014).
Однако данный способ прогнозирования не позволяет обеспечить прогнозирование развития ДР в сочетании с диагностикой состояния микроциркуляторного русла сетчатки пациентов в послеоперационном периоде (СТПиПЖ).
Проблемой, решаемой в данном изобретении, является преодоление недостатков вышеуказанных известных источников информации.
Технический результат заключается в создании способа, позволяющего получить достоверную информацию о состоянии микроциркуляторного русла и светочувствительности макулярной области у пациентов с сахарным диабетом первого типа на фоне СТПиПЖ, что позволяет провести прогнозирование развития ДР в послеоперационном периоде СТПиПЖ с обеспечением возможности назначения своевременной адекватной терапии.
Технический результат достигается за счет анализа структурных и функциональных показателей макулярной области сетчатки в до- и послеоперационном периоде СТПиПЖ, а именно: центральной толщины сетчатки, плотности сосудов и перфузии в поверхностном и глубоком капиллярном сплетении сетчатки при помощи оптического когерентного томографа с режимом ангиографии компании NIDEKRS-3000 Advance2 и среднего порога световой чувствительности при помощи фундус-микропириметра Macular Integrity Assessment, при этом проводят сканирование сетчатки макулярной области на оптическом когерентном томографе NIDEKRS-3000 Advance2 в режиме Macula Map (3.3 мм × 3.3 мм) Angio San и определяют порог световой чувствительности при помощи фундус-микропериметра Macular Integrity Assessment у пациентов в до- и послеоперационном периоде СТПиПЖв условиях медикаментозного мидриаза, причем снижение центральной толщины сетчатки на 20% и менее; увеличение плотности сосудов в поверхностном капиллярном сплетении сетчатки на 21% и более, в глубоком капиллярном сплетении сетчатки на 26% и более; увеличение плотности перфузии в поверхностном капиллярном сплетении сетчатки на 20% и более, в глубоком капиллярном сплетении сетчатки на 24% и более; увеличение среднего порога световой чувствительности на 16% и более в послеоперационном периоде СТПиПЖ позволяют сделать вывод о стабилизации диабетической ретинопатии с тенденцией к улучшению морфофункционального состояния сетчатки, а в случае несоответствия изменений центральной толщины сетчатки, плотности сосудов и перфузии хотя бы в одном из капиллярных сплетений сетчатки и светочувствительности макулярной области вышеуказанным параметрам проводят лазерную коагуляцию сетчатки и/или интравитреальные инъекции препаратов анти-VEGF для стабилизации течения диабетической ретинопатии.
Известно, что течение микрососудистых изменений сетчатки при СД протекает совместно с поражением клубочкового фильтрационного барьера почек. Данный факт связан с общими патогенетическими механизмами влияния гипергликемии на периферическую микроциркуляцию (cBeckman J.A., Creager М.А. Vascular Complications of Diabetes. Circ Res. 2016 May 27;118(11):1771-85. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306884). В свою очередь, диабетическая нефропатия является одной из частых причин смерти пациентов с декомпенсированным течением СД. Развитие терминальной почечной недостаточности требует проведения заместительной почечной терапии (перитонеальный диализ, гемодиализ, трансплантация почки) (Готье С.В. Сахарный диабет 1 типа, диабетическая нефропатия: возможности трансплантологии. Вестник Российской академии медицинских наук. 2012;67(1):54-60). Пятилетняя выживаемость больных, получающих заместительную почечную терапию, остается низкой и составляет около 52% (Томилина Н.А., Бикбов Б.Т. Состояние заместительной терапии при хронической почечной недостаточности в России в 1998-2011 гг.Трансплантация органов. 2015;17(1):35-58). В таких случаях эффективным методом лечения пациентов является СТПиПЖ, обеспечивающая нормальный уровень гликемии и купирование уремического синдрома (Ojo А.О., Meier-Kriesche H.U., Hanson J.A., Leichtman A., Magee J.C, CibrikD., Wolfe R.A., Port F.K., Agodoa L., Kaufman D.B., Kaplan B. The impact of simultaneous pancreas-kidney transplantation onlong-termpatientsurvival. Transplantation. 2001;71(1):82-90. DOI: 10.1097/00007890-200101150-00014).
Оптическая когерентная томография (ОКТ) является одним из основных диагностических методов, позволяющая оценить состояние макулы у пациентов с ДР. Кроме того, что ОКТ позволяет выявить диабетический макулярный отек (ДМО), этот метод предоставляет полезную информацию о состоянии витреоретинального интерфейса и толщине слоя нервных волокон, слоя ганглиозных клеток и сосудистой оболочки (Wanek J., Blair N.P., Chau F.Y., Lim J.L, Leiderman Y.L, Shahidi M. Alterationsin Retinal Layer Thickness and Reflectanceat Different Stagesof Diabetic Retinopathyby En Face Optical Coherence Tomography. Invest Ophthalmol VisSci. 2016;57(9):341-347. DOI: 10.1167/iovs. 15-18715). Количественная оценка ОКТ включает центральную толщину сетчатки и объем макулы, которые часто принимаются во внимание в качестве основных анатомических результатов терапии ДМО (Cho Y.J., Lee D.H., Kim M. Optical coherence tomography finding spredictive of responset of reatmentindiabeticmacularedema. JIntMedRes. 2018;46(11):4455-4464. DOI: 10.1177/0300060518798503).
Оптическая когерентная томография ангиография (ОКТА) неинвазивный метод визуализации ретинальной и хориоидальной микрососудистой сети с разрешением, которое превосходит флюоресцентную ангиографию (ФАГ) и приближается к гистологической точности (Kashani A.H., Chen C.L., Gahm J.K., Zheng F., Richter G.M., Rosenfeld P.J., Shi Y., Wang R.K. Optical coherence tomography angiography: A comprehensive review of current methods and clinical applications. ProgRetinEyeRes. 2017;60:66-100. DOI: 10.1016/j.preteyeres.2017.07.002). По сравнению с ФАГ, отражающей состояние поверхностного капиллярного сплетения сетчатки, ОКТА дает возможность оценить более глубокие структуры такие, как глубокое капиллярное сплетение, бессосудистая наружная порция сетчатки и слой хориокапилляров. Данный метод исследования не имеет противопоказаний и побочных эффектов, в отличие от ФАГ, поэтому его можно проводить беременным и кормящим женщинам, пациентам с патологией почек, а также больным с плохим внутривенным доступом (Spaide R.F., Klancnik J.M. Jr., Cooney MJ. Retinal vascular layersimaged by fluorescein angiography and optical coherence tomography angiography. JAMA Ophthalmol. 2015;133(1):45-50. DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2014.3616).
NIDEK RS-3000 Advance2 предназначен для комплексного морфологического исследования переднего и заднего отрезка глаза. Прибор состоит из 3-хмерного оптического когерентного интерферометра (ОСТ) и конфокального сканирующего лазерного офтальмоскопа (SLO). Это позволяет визуализировать поперечное сечение сетчатки с SLO -изображением глазного дна в реальном времени. Максимальная площадь исследования в режиме «Ангиография» до 12×12 мм. NIDEKRS-3000 Advance2 обеспечивает дифференцировку локализации патологического очага по автоматически сегментируемым слоям сетчатки, позволяет оценить состояние сосудистой оболочки и стекловидного тела. В режиме AngioScan регистрируется сосудистый рисунок макулярной области и головки зрительного нерва. При помощи NIDEKRS-3000 Advance2 можно получить информацию о плотности сосудов и плотности перфузии радиального перипапиллярного капиллярного сплетения, поверхностного и глубокого капиллярных сплетений сетчатки и сосудов хориоидеи с возможностью панорамирования. Программные алгоритмы прибора автоматически определяют фовеальную аваскулярную зону и отображают ее параметры: площадь, периметр, окружность.
В тоже время оценку функционального состояния макулярной области представляется возможность получить с помощью современного прибора MacularIntegrityAssessment (MAIA). Аппарат состоит из конфокального инфракрасного офтальмоскопа и проекционной системы видимой части светового спектра. MAIA предназначен для оценки порога световой чувствительности макулы и устойчивости фиксации взора, а также для получения изображения сетчатки. Кроме того, MAIA снабжен нормативной базой данных для количественной сравнительной оценки пороговой светочувствительности макулы с базой данных здоровых людей.
Вышеописанный способ прогнозирования развития диабетической ретинопатии в сочетании с диагностикой состояния сетчатки пациентов в послеоперационном периоде СТПиПЖ поясняется фигурами 1-9:
На Фиг. 1 изображен оптический когерентный томограф с режимом ангиографии NIDEKRS-3000 Advance2 (Япония).
На Фиг. 2 изображен фундус-микропериметр Macular Integrity Assessment компании CenterVue (Италия).
На Фиг. 3 изображен протокол исследования толщины сетчатки в макулярной области, ОКТ-ангиограф NIDEK RS-3000 Advance2 (Япония): а -толщина сетчатки; b - толщина сетчатки в числовых значениях по 9-ти секторам ETDRS; с - разметка нормативной базы; d - карта отклонений.
На Фиг. 4 изображен протокол исследования плотности перфузии в поверхностном капилляром сплетении сетчатки, ОКТ-ангиографNIDEKRS-3000 Advance2 (Япония): а - плотность перфузии; b - В-скан исследуемой зоной с фрагментацией сосудистых сплетений; с - параметры фовеальной аваскулярной зоны; d - плотность перфузии в числовом значении (%) в каждом из 9-ти секторов ETDRS; f - средний показатель перфузии в поверхностном капиллярном сплетении сетчатки.
На Фиг. 5 изображен протокол исследования светочувствительности сетчатки в макулярной области, фундус-микропериметр Macular Integrity Assessment компании CenterVue (Италия): а - масштаб на карте чувствительности с точками фиксации (в dB); b - средняя надпороговая реакция; с - средний порог (в dB); d - индекс устойчивости фиксации.
На Фиг. 6 изображен анализ центральной толщины сетчатки (ЦТС) у пациентов в до- и послеоперационном периоде сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы (СТПиПЖ) в сравнении с контролем.
На Фиг. 7 изображен анализ плотности сосудов (ПС) в поверхностном капиллярном сплетении сетчатки (ПКСС) и глубоком капиллярном сплетении сетчатки (ГКСС) у пациентов в до- и послеоперационном периоде сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы (СТПиПЖ) в сравнении с контролем.
На Фиг. 8 изображен анализ плотности перфузии (ПП) в поверхностном капиллярном сплетении сетчатки (ПКСС) и глубоком капиллярном сплетении сетчатки (ГКСС) у пациентов в до- и послеоперационном периоде сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы (СТПиПЖ) в сравнении с контролем.
На Фиг. 9 изображен анализ световой чувствительности макулярной области у пациентов в до- и послеоперационном периоде сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы (СТПиПЖ).
Данным способом была произведена диагностика гемодинамических и функциональных показателей макулярной области 62 глаз 31 человека, из которых у 16 пациентов был СД 1 типа. Пациенты были сопоставимы по полу, возрасту и длительности течения СД. В ходе исследования пациенты были разделены на три группы: основная группа - больные, перенесшие СТПиПЖ (8 человек, 16 глаз); группа сравнения - пациенты-претенденты на СТПиПЖ (8 человек, 16 глаз), получающие программный гемодиализ (ПГД) и контрольная группа - пациенты без системных и офтальмологических патологий (15 человек, 30 глаз).
-1
-1
-1
-1
В ходе сравнительного анализа гемодинамических и функциональных показателей макулярной области были выявлены статистически значимые различия между основной группой (пациенты после СТПиПЖ) и группой сравнения (пациенты - претенденты на СТПиПЖ, получающие ПГД). Так, выявлено, что в группе пациентов после СТПиПЖ наблюдалось статистически значимое уменьшение центральной толщины сетчатки (Ме-основная группа - 241 μm, группа сравнения - 301 μm; р<0.05); выявлено статистически значимое увеличение среднего значения плотности сосудов в поверхностном (M±SD - основная группа - 6.200±0.837 мм, группа сравнения - 4.857±0.690 мм; р<0.05) и глубоком (M±SD - основная группа - 5.200±0.837 мм, группа сравнения - 22.571±0.976 мм; р<0.05) капиллярных сплетениях сетчатки; выявлено статистически значимое увеличение среднего значения плотности перфузии в поверхностном (M±SD - основная группа - 14.200±2.387%, группа сравнения - 11.286±0,756%; р<0.05) и глубоком (M±SD - основная группа - 11.000±1.871%, группа сравнения - 5.571±2.299%; р<0.05) капиллярных сплетениях сетчатки и выявлено статистически значимое увеличение значения порога световой чувствительности сетчатки (M±SD - основная группа - 22.6±1.6 dB, группа сравнения - 19.0±1.7dB; р<0.05). Пациенты в дооперационном периоде СТПиПЖ нуждались в большей степени в активном офтальмологическом введении, в виде лазерной коагуляции сетчатки и/или интравитреальных инъекций препаратов анти-VEGF, по сравнению с пациентами в послеоперационном периоде. Данные результаты указывают на стабилизацию диабетической ретинопатии с тенденцией к улучшению морфофункционального состояния сетчатки в послеоперационном периоде СТПиПЖ.
Способ поясняется клиническими примерами:
Пример №1.
Пациентка М. 36 лет с СД 1 типа тяжелой формы в фазе декомпенсации, с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдается у офтальмолога с пролиферативной стадией диабетической ретинопатии. Неоднократно проходила курсы лазерной коагуляции сетчатки и интравитреальные инъекций anti-VEGF-препаратов. Назначена плановая сочетанная трансплантация почки и поджелудочной железы. В ходе к подготовке к операции прошла комплексный офтальмологический осмотр с проведением ОКТА заднего отрезка глаза и фундус-микропериметрии. В отдаленном послеоперационном периоде предъявила жалобы на ухудшение зрения правого глаза, плавающие помутнения в правом глазу. По результатам обследования у пациентки диагностирован гемофтальм на правом глазу, в связи с чем был назначен курс консервативной рассасывающей терапии. После курса лечения наблюдается улучшение с восстановлением исходной остроты зрения и возможностью офтальмоскопии глазного дна. При офтальмоскопии выявлены участки неоваскуляризации по ходу височных сосудистых аркад. У пациентки были сняты показания ОКТА и фундус-микропериметрии. В сравнении с исходными значениями в предоперационном периоде СТПиПЖ снижение ЦТС было не значительным на 10%; увеличение ПС было незначительным в ПКСС на 18%, в ГКСС на 10%; увеличение ПП было незначительным в ПКСС на 16%, в ГКСС на 8%; увеличение среднего порога световой чувствительности было не значительным на 10%. Состояние диабетической ретинопатии было расценено как нестабильное. В плане лечения проведение лазерной коагуляции сетчатки.