НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

1. Соединение формулы (I):
связывающая белок-мишень группировка - линкер - связывающая цереблон группировка
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где белок-мишень представляет собой адаптер-ассоциированную протеинкиназу 1 (ААK1), гомолог 1 онкогена вируса мышиного лейкоза Абельсона (ABL1), киназу Аврора A (AURKA), киназу Аврора В (AURKB), тирозинкиназу Брутона (ВТK), циклин G-ассоциированную киназу (GAK), киназу 3, ассоциированную с рецептором интерлейкина-1 (IRAK3), киназу большой опухолевый супрессор 1 (LATS1), митоген-активируемую протеинкиназу 9 (МАРK9), АМФ-активируемую протеинкиназу альфа-1 (PRKAA1), киназу фокальных контактов (РТK2), протеинтирозинкиназу 2 бета (РТK2В), рибосомальную протеинкиназу S6 альфа-1 (RPS6KA1), рибосомальную протеинкиназу S6 альфа-3 (RPS6KA3), тирозин-протеинкиназу Тес (ТЕС).
2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где линкер представляет собой химическую линкерную группу.
3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где линкерная группа представляет собой группу наименьшей длины 4-20 атомов.
3
4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где линкерная группа представляет собой алкиленовую группу с прямой цепью из 4-20 атомов углерода, в которой один или более чем один атом углерода заменен группой, независимо выбранной из -О-, -NH-, -N(СН)-, -СО-, пиперидина, пиперазина, пиримидина, пиридина.
5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где линкер представляет собой (в направлении от связывающей киназу группировки к связывающей цереблон группировке):
2
2
3-4
-O(СНСНO)
2
2
4
2
-O(ChCh) OCHCONH
2
2
0-4
где X представляет собой -O(СНСН)-,
и Y представляет собой -CONH-, -О- или -СО-.
6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-5, где связывающая цереблон группировка представляет собой соединение:
талидомид (7), помалидомид (8) и леналидомид (9):
7. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6 для применения в терапии.
8. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6 для применения в лечении расстройств, опосредованных белком-мишенью.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-6 и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и эксципиент.
10. Способ лечения расстройств, опосредованных белком-мишенью, у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-6.
11. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-6 в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении расстройств, опосредованных белком-мишенью.
12. Комбинация для применения в лечении расстройств, опосредованных белком-мишенью, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-6 и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-6 и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и эксципиент.
14. Способ лечения расстройств, опосредованных белком-мишенью, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-6 и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.
15. Применение комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-6 и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, в изготовлении лекарственного средства для лечения расстройств, опосредованных белком-мишенью.
16. Способ деградации белка-мишени, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-6.
17. Способ лечения расстройств, связанных с аномальной киназной активностью, где киназа представляет собой адаптер-ассоциированную протеинкиназу 1 (ААK1), гомолог 1 онкогена вируса мышиного лейкоза Абельсона (ABL1), киназу Аврора A (AURKA), киназу Аврора В (AURKB), тирозинкиназу Брутона (ВТK), циклин G-ассоциированную киназу (GAK), киназу 3, ассоциированную с рецептором интерлейкина-1 (IRAK3), киназу большой опухолевый супрессор 1 (LATS1), митоген-активируемую протеинкиназу 9 (МАРK9), АМФ-активируемую протеинкиназу альфа-1 (PRKAA1), киназу фокальных контактов (РТK2), протеинтирозинкиназу 2 бета (РТK2В), рибосомальную протеинкиназу S6 альфа-1 (RPS6KA1), рибосомальную протеинкиназу S6 альфа-3 (RPS6KA3), тирозин-протеинкиназу Тес (ТЕС), включающий деградацию указанной киназы.
18. Способ деградации белков-мишеней, выбранных из адаптер-ассоциированной протеинкиназы 1 (ААK1), гомолога 1 онкогена вируса мышиного лейкоза Абельсона (ABL1), киназы Аврора A (AURKA), киназы Аврора В (AURKB), тирозинкиназы Брутона (ВТK), циклин G-ассоциированной киназы (GAK), киназы 3, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK3), киназы большой опухолевый супрессор 1 (LATS1), митоген-активируемой протеинкиназы 9 (МАРK9), АМФ-активируемой протеинкиназы альфа-1 (PRKAA1), киназы фокальных контактов (РТK2), протеинтирозинкиназы 2 бета (РТK2В), рибосомальной протеинкиназы S6 альфа-1 (RPS6KA1), рибосомальной протеинкиназы S6 альфа-3 (RPS6KA3), тирозин-протеинкиназы Тес (ТЕС), посредством конструирования химерных молекул соединений, направленных на протеолиз (Protac), или их фармацевтически приемлемых солей, содержащих связывающие Е3-лигазу группировки и группировки, связывающие белок-мишень, соединенные напрямую или посредством линкерной группировки, таким образом рекрутируя белки-мишени к Е3-лигазе, что обеспечивает перенос убиквитина с лигазы на белок-мишень, обеспечивая протеасоме возможность его распознавания и деградации.
19. Способ по п. 18, где соединение Protac является таким, как определено в пп. 1-7.