Human catheptsin g - multifunctional immunity protease

REVIEWS

enhanced immunogenicity and protection in mice. Oncotarget. 2017 Sep 16; 8(53):91505-91515.

74. Kang H., Qi Y., Wang H., Zheng X., Gao Y., Li N., et al. Chimeric rabies virus-like particles containing membrane-anchored GM-CSF enhances the immune response against rabies virus. Viruses. 2015 Mar 11; 7(3):1134-52.

75. Wang H., Zhang G., Wen Y., Yang S., Xia X., Fu Z.F. Intracerebral administration of recombinant rabies virus expressing GM-CSF prevents the development of rabies after infection with street virus. PLoS. One. 2011; 6(9):e25414.

76. Wen Y., Wang H., Wu H., Yang F., Tripp R.A., Hogan R.J., Fu Z.F. Rabies virus expressing dendritic cell-activating molecules enhances the innate and adaptive immune response to vaccination. J. Virol. 2011 Feb; 85(4):1634-44.

77. Zhou M., Zhang G., Ren G., Gnanadurai C.W., Li Z., et al. Recombinant rabies viruses expressing GM-CSF or flagellin are effective vaccines for both intramuscular and oral immunizations. PLoS. One. 2013 May 20; 8(5):e63384.

78. Xiao X.X., Zhang Y., Liu J.X., Wei Q.L., Yin X.P. Immunoenhancement with flagellin as an adjuvant to whole-killed rabies vaccine in mice. Arch. Virol. 2016 Mar; 161(3):685-91.

79. Garg R., Kaur M., Saxena A., Prasad R., Bhatnagar R. Alum adju-vanted rabies DNA vaccine confers 80% protection against lethal 50 LD50 rabies challenge virus standard strain. Mol. Immunol. 2017 May; 85:166-173.

80. Savelkoul H.F.J., Ferro V.A., Strioga M.M., Schijns V.E. Choice and Design of Adjuvants for Parenteral and Mucosal Vaccines. Vaccines. 2015; 3:148-171.

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК: 612.017-616-056.3]

Замолодчикова Т.С.1, Толпыго С. М.1, Шойбонов Б. Б.1,2, Котов А. В.1

КАТЕПСИН G ЧЕЛОВЕКА - МНОГОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ПРОТЕАЗА ИММУНИТЕТА

1ФГБНУ «Научно-исследовательский институт нормальной физиологии имени П.К. Анохина»,125315, Москва, Россия;

2ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава РФ, 101990, Москва, Россия

Некоторые клетки иммунной системы, такие как тучные клетки, нейтрофилы и Т-лимфоциты продуцируют сери-новые протеазы, которые в значительной степени обусловливают роль этих клеток как эффекторов в защитных реакциях. В настоящем обзоре систематизированы экспериментальные данные о функциональных свойствах и физиологической роли одного из основных протеолитических ферментов иммунной системы - катепсина G (Кат G). Кат G синтезируется большинством иммуноцитов, причём как в секреторной форме (нейтрофилы, тучные клетки), так и в виде внутриклеточного белка (антигенпредставляющие клетки). Кат G обнаруживается также в некоторых немиелоидных клетках, таких как специализированные эпителиоциты кишечных желёз (клетки Панета), эндотелиальные клетки, астроциты мозга и фибробласты. Каталитическая активность Кат G охватывает широкий спектр биологических субстратов, включая белки межклеточного матрикса, рецепторы, ферменты, цитокины и другие биологически активные пептиды. Специфический гидролиз этих субстратов Кат G обусловливает модуляцию хемотаксиса и межклеточных взаимодействий, активацию локальной ренин-ангиотензиновой системы гранулоци-тов, инициацию апоптоза и многих других процессов. Многофункциональная протеаза Кат G считается важным фактором поддержания тонкого равновесия между защитой ткани и её повреждением в условиях воспаления. Роль протеазы не ограничивается реакциями врождённого иммунитета - Кат G участвует в презентации антигенов и стимуляции специфического иммунного ответа, и, кроме того, активность этого фермента имеет значение в патогенезе некоторых заболеваний.

Ключевые слова: катепсин G; иммунитет; воспаление; сериновые протеазы; нейтрофилы; обзор. Для цитирования: Замолодчикова Т.С., Толпыго С. М., Шойбонов Б.Б., Котов А.В. Катепсин G человека - многофункциональная протеаза иммунитета. Иммунология. 2018; 39(2-3): 151-157. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-2-3-151-157.

Zamolodchikova T.S.1, Tolpygo S. M.1, Shoibonov B.B.1-2, Kotov A.V.1 HUMAN CATHEPTSIN G - MULTIFUNCTIONAL IMMUNITY PROTEASE 1 P.K. Anokhin Research Institute of Normal Physiology, 125315, Moscow, Russia;

Для корреспонденции: Замолодчикова Татьяна Степановна, канд. хим. наук, старший научный сотрудник лаборатории физиологии мотиваций «Научно-исследовательского института нормальной физиологии имени П.К. Анохина», E-mail: lab_motiv@mail.ru.

81. Schijns V.E., Claassen I.J., Vermeulen A.A., Horzinek M.C., Osterhaus A.D. Modulation of antiviral immune responses by exogenous cytokines: effects of tumour necrosis factor-alpha, interleukin-1 alpha, interleukin-2 and interferon-gamma on the immunogenicity of an inactivated rabies vaccine. J.Gen.Virol. 1994; 75 (Pt 1):55-63.

82. Chiara P., Boraschi D., Nencioni L., et.al. Enhancement of in vivo immune response by tumor necrosis factor. J. Immunol. 1987; 139:3676-3679.

83. Playfair J.H.L., DeSouza J.B. Recombinant gamma interferon is a potent adjuvant for a murine malaria vaccine in mice. Clin.exp.Im-munol. 1987; 67:5-10.

84. Nunberg J., Doyle M.V., York S.M., York C.J. Interleukin 2 acts as adjuvant to enhance the potency of inactivated rabies virus vaccine Proc.Natl.Acad.Sci. USA. 1989; 86:4240-4243.

85. Avdeeva Zh.I. Cytokines as immunobiological preparations. Bio-preparaty. Profilaktika. Diagnostika, Lechenie. 2004; 4:2-6. (in Russian).

86. Avdeeva Zh.I., Akol'zina S.E., Alpatova N.A., Movsesyants A.A., Medunitsyn N.V. The effect of cytokines on the protective properties of rabies vaccine. Tsitokiny i vospalenie. 2007; 6 (2):46-50. (in Russian).

87. Avdeeva Zh.I., Alpatova N.A., Akol'zina S.E., Medunitsyn N.V. Immunoadjuvant effect of cytokines. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal. 2009; 3:19-22. (in Russian).

Поступила 29.03.18 Принята в печать 16.04.18

ОБЗОРЫ

2Federal State Institution "National Research Center for Preventive Medicine" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 101990, Moscow, Russia

Some cells of the immune system, such as mast cells, neutrophils and T lymphocytes, produce serine proteases, which substantially determine the role of these cells as effectors in defense reactions. In this review, the experimental data on the functional properties and the physiological role of one of the main proteolytic enzymes of the immune system, cathepsin G (Cat G), are systematized. Cat G is synthesized by most immunocytes, both in secretory form (neutrophils, mast cells), and in the form of intracellular protein (antigen-presenting cells). Cat G is also found in some non-myeloid cells, such as specialized epitheliocytes of intestinal glands (Paneth cells), endothelial cells, brain astrocytes and fibroblasts. Cat G catalytic activity covers a wide range of biological substrates, including extracellular matrix proteins, receptors, enzymes, cytokines and other biologically active peptides. Cat G - specific hydrolysis of these substrates causes modulation of chemotaxis and intercellular interactions, activation of the local renin-angiotensin system of granulocytes, initiation of apoptosis and many other processes. Multifunctional protease Cat G is thought to be critically important in maintaining the delicate balance between tissue protection and destruction during an inflammatory response. The role of the protease is not limited to the reactions of innate immunity, Cat G participates in the presentation of antigens and stimulation of a specific immune response, and in addition, the activity of this enzyme is important in the pathogenesis of certain diseases.

Keywords: cathepsin G, immunity, inflammation, serine proteases, neutrophils, review.

For citation: Zamolodchikova T.S., Tolpygo S. M., Shoibonov B.B., Kotov A.V. Human catheptsin G - multifunctional immunity protease. Immunologiya. 2018; 39(2): 151-157. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-2-3-151-157.

For correspondence: Tatyana S. Zamolodchikova, PhD in Chemistry, senior researcher of the Laboratory of Physiology of Motivation «P.K. Anokhin Research Institute of Normal Physiology», E-mail: lab_motiv@mail.ru Information about authors:

Zamolodchikova T.S., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zamolodchikova+TS. Tolpygo S.M., http://orcid.org/0000-0002-6457-6725

Shoibonov B.B., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Shoibonov+BB. Kotov A.V., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kotov+AV.

conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgments. The study had no sponsorship.

Received 29.03.18 Accepted 16.04.18

введение

Многие клетки иммунной системы, такие как тучные клетки, нейтрофилы, лимфоциты и некоторые другие, продуцируют протеазы, в значительной степени обусловливающие функцию иммуноцитов как эффекторов в защитных реакциях. В этой группе ферментов особый интерес представляет катепсин G (Кат G) - сериновая протеаза с необычными каталитическими свойствами, роль которой, несмотря на предпринятые по её изучению усилия исследователей, остаётся во многом неясной и противоречивой.

Кат G впервые идентифицировали как химотрипсино-подобную протеазу лейкоцитов селезёнки в 1976 г [1]. Ген Кат G человека локализован в хромосоме 14q11.2 в локусе, где представлены другие, структурно родственные Кат G сериновые протеазы - химаза, гранзим Н, гранзим В [2]. Субстратная специфичность этого фермента необычна и сочетает трипсино- и химотрипсиноподобные свойства, таким образом Кат G человека может расщеплять пептидные связи, образованные карбоксильной группой как положительно заряженных (аргинин, лизин), так и ароматических (фенилаланин, лейцин, тирозин) остатков аминокислот [3]. Помимо Кат G человека, такая двойная специфичность характерна для дуоде-назы быка, которая имеет значительное структурное сходство с Кат G человека [4].

Экспрессия гена Кат G до недавнего времени была выявлена только в клетках миелоидного ряда. Основным источником Кат G являются полиморфноядерные нейтрофилы [5], отмечено также присутствие этой протеазы в секреторных гранулах тучных клеток [6], моноцитах/макрофагах [7], остеокластах [8]. Сравнительно недавно установлено, что антигенпредстав-ляющие клетки, такие как В-лимфоциты, дендритные клетки, кортикальные эпителиальные клетки тимуса также содержат Кат G, который участвует в процессинге антигенов [9]. Новые источники биосинтеза Кат G - межэпителиальные лимфоциты (МЭЛ), большие глобулярные лимфоциты (ЫК-клетки),

кишечные макрофаги и специализированные эпителиоциты кишечных желёз (либеркюновых крипт) - клетки Панета выявлены в наших исследованиях по локализации Кат G в двенадцатиперстной кишке человека [10]. Имеются данные об экспрессии Кат G в других немиелоидных клетках - фибро-бластах кожи [11] и астроцитах [12].

Необычные каталитические свойства Кат G обусловливают его участие в таких, казалось бы не связанных между собой процессах, как образование ангиотензина II, деградация межклеточного матрикса и разрушение межклеточных контактов, модуляция хемотаксиса и индукция апоптоза. Кат G является регуляторной протеазой воспаления, врождённого и приобретённого иммунитета. Функциональная активность этой протеазы проявляется в протеолитической активации рецепторов, высвобождении и процессинге провоспалительных цитокинов, модуляции цитокиновой/хемокиновой активности [5]. Полученные к настоящему времени результаты свидетельствуют о весьма широком спектре биологической активности Кат G, включающем регуляторные, бактерицидные и деструктивные функции, что предполагает активное участие этой протезы в защитно-восстановительных реакциях организма.

Кат G в регуляции иммунных реакций

Кат G в нейтрофилах - экспрессия, внутриклеточная локализация и секреция. Полиморфноядерные нейтрофилы -фундаментальный клеточный компонент системы врождённого иммунитета, составляют 50-70% от общего числа лейкоцитов периферической крови. Нейтрофилы быстро мобилизуются в места внедрения инфекции, где эти клетки фагоцитируют и уничтожают микроорганизмы, высвобождая активные формы кислорода, протеолитические ферменты и антимикробные пептиды. Нейтрофилы участвуют в реакциях врождённого иммунитета, продуцируя цитокины и хемо-кины, модулируя активность других иммуноцитов, включая дендритные клетки, макрофаги и Т-клетки [13].

Кат G - одна из трёх известных сериновых протеаз, со-

держащихся в активном состоянии в азурофильных гранулах нейтрофилов (помимо Кат G к ним относят эластазу и PR-3). Эти ферменты проявляют протеолитическую активность как внутриклеточно (расщепление патогенов), так и вне клетки [14]. Суммарная протеолитическая активность сериновых протеаз, высвобождающихся при активации нейтрофилов в межклеточное пространство, необходима для деградации матриксных и адгезионных белков, что способствует миграции нейтрофилов из кровеносного русла в очаг воспаления. Кат G участвует в расщеплении межклеточного матрикса, непосредственно расщепляя матриксные белки и опосредованно - активируя матриксные металлопротеазы [15].

Сериновые протеазы нейтрофилов различаются по субстратной специфичности и являются важными регуляторами локального воспалительного ответа. Содержащийся в специфических гранулах нейтрофилов полифункциональный белок лактоферрин усиливает активность Кат G, расширяет субстратную специфичность фермента и стабилизирует Кат G при кислых значениях рН [16]. Экспозиция нейтрофилов с цитокинами и хемоаттрактантами приводит к быстрой мобилизации азурофильных гранул к клеточной поверхности и высвобождению гранулярных белков, включая сериновые протеазы, в межклеточное пространство. Так же одним из основных механизмов, ответственных за аккумуляцию и активацию нейтрофилов в очаге воспаления, является взаимодействие нейтрофилов с иммунными комплексами (IC) с помощью Fc-гамма-рецепторов (FcyR), расположенными на клеточной поверхности. IC-опосредованная активация гра-нулоцитов сопровождается кооперативным взаимодействием FcyR и р2-интегринов (CD11b/CD18) нейтрофилов. Кат G участвует в регуляции эффекторных функций нейтрофилов, воздействуя на кластеризацию интегринов [17].

Протеазы, в том числе и Кат G, могут связываться на плазматической мембране нейтрофила путём электростатического взаимодействия, сохраняя при этом протеолитиче-скую активность и проявляя повышенную устойчивость к ингибиторам [18]. Кроме того, активированные нейтрофилы экспрессируют на своей поверхности белковые сайты, специфически связывающие Кат G [19].

Мембраносвязанный Кат G обладает ангиотензинпревра-щающими свойствами и является индуцибельной и мобильной ангиотензингенерирующей системой, способствующей повышению локальной концентрации ангиотензина II вблизи клеточной поверхности нейтрофила [20]. Ангиотензин II участвует в регуляции проницаемости сосуда, модуляции иммунного ответа и воспалительных реакций [21].

Кат G обладает бактерицидными свойствами, которые не всегда зависят от его протеолитической активности и могут быть обусловлены специфическими особенностями удалённых от активного центра полипептидных участков молекулы фермента [22]. Кроме того, во внеклеточном пространстве Кат G может расщеплять бактериальный вирулентный фактор - провоспалительный флагеллин [23]. При нетозе, в ходе которого гибнущий нейтрофил выбрасывает оснащённую антипатогенными факторами, в том числе и Кат G, ДНК-сеть, образуется нейтрофильная ловушка, в сетях которой «запутываются» и гибнут патогены - бактерии, грибы, паразиты и вирусы [24].

Кат G участвует в эндотелиальной трансмиграции нейтрофилов и способствует увеличению проницаемости сосудов. При воспалении циркулирующие нейтрофилы прилипают к эндотелию и проходят сквозь стенку сосуда. При этом повреждаются клетки эндотелия, нарушается целостность стенки сосуда. Эндотелиальной трансмиграции нейтрофилов сопутствует Кат G-опосредованное расщепление рецептора клеточной адгезии VE-кадгерина в области межклеточных контактов. Нейтрофильные протеазы, в том числе Кат G, проникают внутрь клеток эндотелия, где расщепляют белки цитоскелета, что приводит к повышению проницаемо-

REVIEWS

сти стенки сосуда [25].

Кат G модулирует активацию иммуноцитов. Кат G является протеолитическим модулятором активации лимфоцитов и может ингибировать или, наоборот, стимулировать их активность. Так, Кат G подавляет продукцию провоспали-тельных цитокинов уа T-клетками - особой субпопуляцией циркулирующих лимфоцитов - и оказывают ингибирующее действие на их пролиферацию и цитотоксичность. Предполагается несколько механизмов ингибирования функциональной активности уа T-клеток протеазами, включая модуляцию экспрессии поверхностных мембранных белков CD25 и CD277, и протеолиз интерлейкина-2 (IL-2) [26].

По отношению к другим видам лимфоцитов, таким как NK-клетки, В-лимфоциты, CD4+ и CD8+ Т-клетки, Кат G оказывает стимулирующее действие путём протеолитиче-ской активации рецепторов типа PAR (англ. protease activated receptor) на клеточной поверхности [27]. Доказаны митогенные свойства активного Кат G по отношению к В- и Т-лимфоцитам человека, что свидетельствует о роли этой протеазы в локальной мобилизации и стимуляции лимфоцитов при патологических состояниях, характеризующихся аккумуляцией и активацией нейтрофилов [28].

Известно, что активация моноцитов/макрофагов липо-полисахаридами (LPS) клеточных стенок бактерий, опосредована связыванием LPS с белком клеточной поверхности CDM-корецептором в составе рецепторного комплекса для LPS (Toll-like receptor 4), что индуцирует выброс множества медиаторов. К их числу относятся как провоспалительные (фактор некроза опухолей альфа - TNF-a, IL-1, IL-8), так и антивоспалительные (IL-10 и антагонист рецептора IL 1 (IL-1RA)) цитокины. Кат G, который непосредственно расщепляет CD14, подавляет экспрессию этого белка на клеточной поверхности, что может препятствовать активации моноцитов/макрофагов [29].

Кат G, в отличие от других сериновых протеаз нейтрофилов, может подавлять активацию NK-клеток путём ограниченного протеолиза NKp46 - ключевого активационного рецептора, который экспрессируется на клеточной поверхности, что резко снижает ответную опосредованную активацией NKp46 функцию NK-клеток, включая продукцию у-интерферона и дегрануляцию [30]. Таким образом, Кат G «разоружает» NK-клетки, что может быть причиной повышения восприимчивости организма к инфекции, против которой нацелены NK-клетки в условиях воспаления.

Активация и модификация цитокинов. Кат G осуществляет протеолитический процессинг активирующих нейтрофилы цитокинов, предшественники которых синтезируются циркулирующими тромбоцитами. Так, нейтрофил активирующий пептид 2 (NAP-2), стимулирующий хемотаксис и дегрануляцию нейтрофилов, образуется расщеплением Кат G предшественников активирующего соединительную ткань пептида III (CTAP-III) и бета-тромбоглобулина (Р-ТГ) [31]. Специфическое связывание Кат G на клеточной поверхности тромбоцитов стимулирует образование NAP-2, что, в свою очередь, увеличивает секрецию этого цитокина тромбоцитами. Аналогичным образом происходит активация и другого хемокина - фактора 4 тромбоцитов (PF-4) [32].

IL-18, известный также как интерферон гамма-индуци-рующий фактор (IGIF), экспрессируется различными видами клеток и является плейотропным цитокином, активирующим клетки моноцитарно/макрофагальной системы, что инициирует множество антибактериальных, антиопухолевых и антивирусных ответных реакций. Протеолитическая активация предшественника IL-18 происходит при участии каспазы-1 - протеазы, активация которой, в свою очередь, осуществляется при участии инфламмасомы - особого белкового цитозольного комплекса макрофагов и нейтрофилов, запускающего воспалительную реакцию при контакте имму-

ОБЗОРЫ

ноцитов с микроорганизмами [33]. В нейтрофилах человека, кроме предшественника и зрелой формы IL-18, обнаружены редуцированные варианты IL-18, имеющие меньшую молекулярную массу. Эти варианты являются продуктами независимого от каспазы-1 альтернативного процессинга IL-18, который осуществляют сериновые протеазы нейтрофилов, в том числе Кат G. Показано, что сериновые протеазы нейтро-филов (эластаза и Кат G) участвуют преимущественно во внеклеточном процессинге IL-18 с образованием биологически активных форм IL-18 c модифицированной активностью [34].

Кат G участвует в активации предшественников других провоспалительных цитокинов семейства IL-36. Активация Кат G IL-36a и IL-36P индуцирует массированную экспрессию провоспалительных цитокинов и хемокинов [35].

Сигнальные свойства Кат G (активация PAR). Как упоминалось выше, стимуляция лимфоцитов Кат G происходит путём протеолитической активации рецептора типа PAR [27]. Аналогичным образом Кат G нейтрофилов может стимулировать агрегацию тромбоцитов и их секреторную активность путём протеолитической активации PAR4 тромбоцитов в местах воспаления и/или повреждения сосудов [36]. В некоторых случаях экспрессия PAR4 может быть стимулирована в условиях воспаления. Так, в присутствии бактериального LPS и провоспалительного цитокина TNF-a на поверхности бронхиальных фибробластов человека происходит индукция экспрессии PAR4, которые могут активироваться Кат G [37].

По отношению к тромбиновому рецептору PAR1 Кат G проявляет двойственную активность агониста/антаго-ниста, соответствующую уникальной двойной трипсино-химотрипсиноподобной специфичности этого фермента. Проявляя трипсиноподобные свойства, Кат G может активировать PAR1, гидролизуя в ^-концевом экзодомене рецептора связь Arg41-Ser42, которая узнаётся классическим активатором PAR1 - тромбином. Вторая (химотрипсино-подобная) специфичность Кат G обусловливает гидролиз других пептидных связей в этом экзодомене (Phe43-Leu44, Phe55-Trp56 и Tyr69-Lys70), что разрушает рецептор и тем самым отменяет действие агонистов PAR1 на клетки [38, 39]. Показана инактивация Кат G рецептора типа PAR2 эндоте-лиальных клеток путём гидролиза в его молекуле пептидных связей Phe59-Ser60 и Phe64-Ser65 [40]. Активирующее и/или инактивирующее действие Кат G на PAR1 и PAR2 может зависеть от активной концентрации протеазы. Таким образом, специфические каталитические свойства Кат G обусловливают активацию/инактивацию рецепторов типа PAR на поверхности различных видов клеток, что свидетельствует о сигнальной функции этой протеазы, дополняющей спектр функциональных активностей Кат G.

Кат G в презентации антигенов. Катепсины участвуют в эндосомальном процессинге антигенов, делая их пригодными для образования комплекса с белками главного комплекса гистосовместимости (МНС) II класса для их последующей презентации CD4+ T-клеткам. Сравнительно недавно было установлено, что Кат G присутствует в эндосомальном ком-партменте антигенпредставляющих клеток, таких как моноциты, B-лимфоциты, некоторые типы дендритных клеток и кортикальные эпителиальные клетки тимуса. Имеются данные о рецепторопосредованной интернализации Кат G из внеклеточного пространства в эндосомальный компартмент антигенпредставляющих клеток, которые сами не синтезируют этот фермент [9]. На примере основного миелинового белка показана способность Кат G расщеплять антиген с образованием пептидов, содержащих антигенные детерминанты - узнаваемые Т-клетками эпитопы [41]. Для включения механизмов адаптивного (приобретённого) иммунного ответа антигенные пептиды в комплексе с белками MHC I класса представляются цитотоксическим Т-лимфоцитам. Кат G расщепляет молекулы MHC I класса, тогда как инги-

бирование этой протеазы увеличивает экспрессию MHC I на клеточной поверхности мононуклеаров периферической крови, что указывает на роль Кат G в посттранскрипционной регуляции MHC I [42].

Участие Кат G в патологических процессах.

Кат G при повреждениях нервной ткани. Кат G-подобный белок локализован в астроцитах - звёздчатых нейроглиаль-ных клетках, окружающих очаг повреждения мозга и обеспечивающих быструю реакцию на повреждение нервной ткани [12]. Кат G расщепляет нейротоксический бета-амилоидный пептид Api-42, что даёт основание предполагать участие се-риновых протеаз астроцитов в патогенезе болезни Альцгей-мера [43]. Api-42 является лигандом провоспалительного рецептора RAGE (от англ. receptor for advanced glycation end products). Образование комплекса Api-42-RAGE вызывает хроническое воспаление, оксидативный стресс и накопление Ap в мозге. Кат G может действовать как агонист RAGE, что приводит к стимуляции синтеза провоспалительных цитокинов и прооксидантов (ROS, NO) и усугубляет хронические воспалительные заболевания, в том числе болезнь Альцгей-мера. В то же время Кат G может оказывать нейропротектор-ное действие, расщепляя Api-42, что предотвращает активацию RAGE [44].

При травмировании мозга в зоне повреждения возникает сильный воспалительный ответ. Активированные нейтрофи-лы инфильтрируют область с повреждённой тканью, где высвобождают в большом количестве протеазы, в том числе Кат G. Предполагается ключевая роль нейтрофильных протеаз (помимо специфических мембраносвязанных металлопро-теаз) в шеддинге (слущивании) цитокиновых рецепторов в очаге воспаления. Кат G расщепляет а-субъединицу (80 кДа) рецептора провоспалительного цитокина IL-6 (IL-6R), с образованием растворимой формы рецептора (sIL-6R). Основным клеточным источником sIL-6R в очаге воспаления предполагаются нейтрофилы [45].

Кат G и сердечно-сосудистые заболевания. Белки адгезионных контактов, такие как VE-кадгерин, поддерживают целостность эндотелия сосудов. При хроническом воспалении почек вследствие прилипания нейтрофилов к эндотелию происходит расщепление VE-кадгерина эластазой и Кат G, высвобождающимися из нейтрофилов, что приводит к увеличению проницаемости сосуда и является предпосылкой возникновения атеросклероза [46]. Появление в сосуде атеросклеро-тических бляшек способствует значительному возрастанию локальной концентрации протеазы за счёт мобилизации Кат G-синтезирующих нейтрофилов и тучных клеток в поражённую область. На примере брюшной аорты показано, что помимо упомянутых иммунных клеток в области атеросклеро-тической бляшки источниками биосинтеза Кат G могут быть макрофаги, Т-клетки, гладкомышечные и эндотелиальные клетки [47]. Повышенная концентрация Кат G в поражённой аорте, по мнению авторов, может быть причиной гидролиза Кат G VE-кадгерина, что является сигналом к возрастанию экспрессии и далее - активации матриксных металлопротеаз (MMP). MMP и эластолитические протеазы иммуноцитов, включая G, участвуют в деградации коллагена и эластина стенки аорты при аневризме. Кат G наряду с химазой тучных клеток участвует также в генерации Анг II вблизи стенки сосуда, что провоцирует повреждение сосудистой стенки и также может привести к развитию аневризмы аорты [48].

Интересно, что эластинолитическая активность Кат G способствует раннему атерогенезу, тогда как дальнейшему прогрессу атеросклероза Кат G препятствует, расщепляя ли-попротеины низкой плотности (LDL) и не повреждая липо-протеины высокой плотности (HDL) [47].

В местах повреждения сосудов нейтрофилы накапливаются вместе с агрегированными тромбоцитами. Показано, что сериновые протеазы нейтрофилов, в том числе Кат G, способствуют образованию тромба в сосуде [49].

REVIEWS

Таблица 1

Функциональная роль Кат G в некоторых тканях и органах

Тканевая локализация Клеточная локализация

Функциональная роль

Ссылка

Паренхима головного мозга (болезнь Аль-цгеймера) гранулы

Кровь

Аорта

Кровь

Данные получены на клетках, выделенных из костного мозга

Нейтрофилы

Нейтрофилы

Нейтрофилы Тучные клетки Т-лимфоциты Гладкомышечные клетки Эндотелиальные клетки Нейтрофилы

Нейтрофилы

Сигнальная роль (в качестве агониста RAGE), стимуляция синтеза провоспалитель- [44]

ных цитокинов и прооксидантов (ROS, NO); Нейропротекция - связывает и/или разрушает Aß1-42 (лиганд RAGE), что предотвращает активацию RAGE Расщепление VE-кадгерина и внутриклеточный гидролиз белков цитоскелета клеток [25, 46] эндотелия, что способствует повышению проницаемости стенки сосуда и эндотели-альной трансмиграции нейтрофилов Кат G способствует раннему атерогенезу из-за своей эластинолитической актив- [47, 48] ности, но препятствует дальнейшему прогрессу атеросклероза, так как расщепляет LDL, при этом, не повреждая HDL

Гидролиз CD14 препятствует активации моноцитов/макрофагов липополисахарида- [29, 20] ми (LPS) клеточных стенок бактерий Мембрано-связанный Кат G активирует ангиотензиноген с образованием в очаге воспаления ангиотензина II, имеющего вазоактивные и хемоаттрактивные свойства Модификация интегринов нейтрофилов путём ограниченного протеолиза; регуляция [17, 27] интегрин-опосредованных функций нейтрофилов (перестройка цитоскелета, увеличение продукции активных форм кислорода, секреция хемокинов) Симуляция лимфоцитов (NK-клетки, В-лимфоциты, CD4+ и CD8+ Т-клетки) активацией PAR

Таблица 2

Провоспалительная и антивоспалительная активности Кат G

Провоспалительная активность Кат G

Антивоспалительная активность Кат G / [ссылка]

Активация рецептора RAGE приводит к стимуляции синтеза провоспалительных цитокинов и прооксидантов (ROS, NO) [44] Расщепление VE-кадгерина и белков цитоскелета эндотелиоци-тов - повышение проницаемости сосуда [25] Активация хемокинов моноцитов и нейтрофилов [60] Процессинг СТАР III (connective tissue-activating peptide III) и Р-тромбоглобулина тромбоцитов с образованием NAP-2 (neutrophil-activating peptide 2 [31, 32]

Прямая или опосредованная (активация MMPs) деградация белков межклеточного матрикса обеспечивает продвижение нейтрофилов [15]

Деградация белков клеточной поверхности и матрикса-нарушение клеточной адгезии -отслоение клеток (anoikis) - повышение проницаемости сосудов [50]

Эластинолитическая активность - способствует раннему атеро-генезу [46]

Нарушает эффероцитоз апоптотических клеток (расщепляет маркер, который узнают макрофаги) в местах повреждения при атеросклерозе, что способствует прогрессированию болезни [57]

Кат G стимулирует лимфоциты человека путём активации PAR [27]

Кластеринг интегринов нейтрофилов - перестройка цитоске-лета, секреция ROS, MIP-2

[17]

Активация провоспалительных цитокинов семейства IL-36 (IL-36а, IL-36P) [35]

Локальная продукция Анг II в очаге воспаления [20, 21] Кат G митогенный для Т-лимфоцитов (мышь) и стимулирует продукцию провоспалительного IFN-y Т-лимфоцитами [58] Кат G обладает хемотаксической активностью для моноцитов/ макрофагов [59]

Связывание и гидролиз АР1-42 (лиганда RAGE) [44]

Инактивация проатерогенных цитокинов (TNF, IL-8) [60]

Нарушение активации моноцитов / макрофагов - (деградация CD14) [29]

Деградация CD2 на Т-клетках [56]

Расщепляет LDL, что препятствует развитию атеросклероза [47]

Ингибирование пролиферации уа Т-клеток, подавление продукции ими провоспалительных хемокинов, протеолиз IL-2 [26] Гидролиз провоспалительного флагеллина (бактериальный вирулентный фактор) [23]

Шеддинг рецептора провоспалительного цитокина IL-6 (IL-6R 80 kDa) (нейтрофилы мозга) [45]

На ранних стадиях сердечной недостаточности происходит активации нейтрофилов, которые, высвобождая активные формы кислорода, антимикробные пептиды и протеазы, участвуют в ремоделировании миокарда. Однако чрезмерная инфильтрация нейтрофилов в сердечную мышцу может быть причиной повреждения тканей. Кат G вызывает отслоение и апоптоз (путём аноикиса) кардиомиоцитов крысы. Индукция внутриклеточной сигнализации в кардиомиоцитах Кат G

происходит путём трансактивации рецептора эпидермально-го фактора роста (EGFR) [50].

Кат G и лёгочные заболевания. При хронической об-структивной болезни лёгких (ХОБЛ) под действием провос-палительных цитокинов происходит активная мобилизация нейтрофилов [51]. Известно, что нейтрофильные протеазы, включая Кат G, оказывают деструктивное действие на лёгочные ткани, расщепляя компоненты межклеточного матрикса и

ОБЗОРЫ

разрушая рецепторы на клеточной поверхности эпителиоци-тов [52]. Кат G усугубляет течение ХОБЛ, нарушая сигнальные пути, опосредованные активацией рецептора IL-22 (IL-22R). В норме IL-22 стимулирует продукцию антимикробных пептидов, что способствует поддержанию и быстрому восстановлению в случае повреждения эпителиоцитов дыхательных путей и препятствует внедрению патогенов в лёгочную ткань. Инфильтрация нейтрофилов при ХОБЛ не способствует локализации патогена, а наоборот, приводит к обратному эффекту из-за потери защитных свойств эпителиального барьера лёгких вследствие деградации IL-22R Кат G и эластазой [53].

Кат G и опухолевые процессы. Известно, что нейтрофи-лы аккумулируются в различных видах опухолей и этот факт предполагает наличие биологического эффекта воздействия нейтрофильных медиаторов, в том числе и протеаз, на состояние опухолевых клеток. На примере культур клеток рака груди MCF-7 и MDA МВ-231показано, что каталитически активный Кат G может модулировать опухолевые процессы, изменяя адгезивные свойства раковых клеток путём расщепления интегринов [54].

Сигнальные и активационные свойства Кат G способствуют метастазированию опухолевых клеток в кости и росту опухоли [55].

Заключение

Кат G является одним из основных протеолитических ферментов иммунной системы, участвующих в реакциях врождённого и приобретённого иммунитета. Кат G синтезируется большинством иммуноцитов, причём как в секреторной форме (нейтрофилы, тучные клетки), так и в качестве внутриклеточного белка (антигенпредставляющие клетки). В качестве компонента протеолитического аппарата нейтрофи-лов Кат G непосредственно регулирует воспалительный ответ, стимулируя продукцию цитокинов и хемоаттрактантов, ответственных за активацию и мобилизацию иммуноцитов в область внедрения патогенов и/или повреждения ткани (табл. 1). При этом обращает на себя внимание антиномичность функциональной активности Кат G - парадоксальное сочетание провоспалительных и антивоспалительных свойств этой протеазы (табл. 2). В зависимости от физиологических условий, места секреции фермента и природы субстрата конечный результат Кат G-опосредованного протеолиза может приводить к нарастанию воспалительной реакции или, наоборот, препятствовать воспалению. Кат G считается важным фактором поддержания тонкого равновесия между защитой ткани и её повреждением в условиях воспаления. Каталитическая активность Кат G охватывает широкий спектр биологических субстратов, включая белки межклеточного матрик-са, рецепторы, ферменты, цитокины и другие биологически активные пептиды. Роль протеазы не ограничивается реакциями врождённого иммунитета - Кат G участвует в презентации антигенов и стимуляции специфического иммунного ответа, и, кроме того, активность этого фермента имеет значение в патогенезе некоторых заболеваний. Фииаисироваиие. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА

10. Замолодчикова Т.С., Щербаков И.Т., Хренников Б.Н., Шойбонов

Б.Б., Свирщевская Е.В. Катепсин G в иммунной защите двенадцатиперстной кишки человека: новые источники биосинтеза.

Физиология человека. 2017; 43(2): 1-9. 39. Макарова А.М., Горбачева Л.Р., Замолодчикова Т.С., Румш Л.Д.,

Беспалова Ж.Д., Струкова С.М. Разнонаправленное действие се-

риновых протеиназ - активированного протеина с и дуоденазы на тучные клетки. Биомед. хим. 2008; 54(6): 649-58.

REFERENCES

1. Starkey P.M., Barrett A.J. Human cathepsin G. Catalytic and immunological properties. Biochem. J. 1976; 155 (2): 273-78.

2. Akula S., Thorpe M., Boinapally V., Hellman L. Granule associated serine proteases of hematopoietic cells - an analysis of their appearance and diversification during vertebrate evolution. PLoS One. 2015; 10(11):e0143091. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0143091.

3. Polanowska J., Krokoszynska I., Czapinska H., Watorek W., Dadlez M., Otlewski J. Specificity of human cathepsin G. Biochim. Biophys. Acta. 1998; 1386(1): 189-98.

4. Zamolodchikova T.S., Smirnova E.V., Andrianov A.N., Kashparov I.V., Kotsareva O.D., Sokolova E.A. et al. Cloning and molecular modeling of duodenase with respect to evolution of substrate specificity within mammalian serine proteases that have lost a conserved active-site disulfide bond. Biochemistry (Mosc). 2005; 70(6): 672-84.

5. Korkmaz B., Moreau T., Gauthier, F. Neutrophil elastase, proteinase 3 and cathepsin G: physicochemical properties, activity and physio-pathological functions. Biochimie. 2008; 90 (2): 227-42.

6. Schechter N.M., Wang Z.M., Blacher R.W., Lessin S.R., Lazarus G.S., Rubin, H. Determination of the primary structures of human skin chymase and cathepsin G from cutaneous mast cells of urticaria pigmentosa lesions. J. Immunol. 1994; 152(8): 4062-69.

7. Campbell E.J., Silverman E.K., Campbell M.A. Elastase and cathepsin G of human monocytes. Quantification of cellular content, release in response to stimuli, and heterogeneity in elastase-mediated proteolytic activity. J. Immunol. 1989; 143(9): 2961-68.

8. Wilson T.J., Nannuru K.C., Futakuchi M., Sadanandam A., Singh R.K. Cathepsin G Enhances Mammary Tumor-Induced Osteolysis by Generating Soluble Receptor Activator of Nuclear Factor-KB Li-gand. Cancer Res. 2008; 68(14): 5803-11.

9. Stoeckle, C., Sommandas V., Adamopoulou E., Belisle K., Schiekofer S., Melms A. et al. Cathepsin G is differentially expressed in primary human antigen-presenting cells. Cell Immunol. 2009; 255(1-2):41-5.

10. Zamolodchikova T.S., Shcherbakov I.T., Khrennikov B.N., Shay-bonov B.B., Svirshchevskaya E.V. Cathepsin G in the immune protection of the duodenum: new sources of biosynthesis. Fiziologiya cheloveka. 2017; 43

11. Cavarra E., Fimiani M., Lunqarella G., Andreassi L., de Santi M., Mazzatenta C. et al. UVA light stimulates the production of cathepsin G and elastase-like enzymes by dermal fibroblasts: a possible contribution to the remodeling of elastotic areas in sundamaged skin. Biol. Chem. 2002; 383(1): 199-206.

12. Abraham C.R., Kanemaru K., Mucke L. Expression of cathepsin G-like and a l-antichymotrypsin-like proteins in reactive astrocytes. Brain Res. 1993; 621(2): 222-32.

13. Mantovani A., Cassatella M. A., Costantini C., Jaillon S. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity. Nat. Rev. Immunol. 2011; 11(8): 519-31.

14. Pham C.T. Neutrophil serine proteases: specific regulators of inflammation. Nat. Rev. Immunol. 2006; 6(7): 541-50.

15. Son E.D., Kim H., Choi H., Lee S.H., Lee J.Y., Kim S. et al. Cathe-psin G increases MMP expression in normal human fibroblasts through fibronectin fragmentation, and induces the conversion of proMMP-1 to active MMP-1. J. Dermatol. Sci. 2009; 53(2): 150-2.

16. Eipper S., Steiner R., Lesner A., Sienczyk M., Palesch D., Halatsch M.E. et al. Lactoferrin is an allosteric enhancer of the proteolytic activity of cathepsin G. PLoS One. 2016; 11(3): e0151509. doi: 10.1371/journal.pone.0151509.

17. Raptis S.Z., Shapiro S.D., Simmons P.M., Cheng A.M., Pham C.T.N. Serine protease cathepsin G regulates adhesion-dependent neutrophil effector functions by modulating integrin clustering. Immunity. 2005; 22(6): 679-91.

18. Campbell E.J., Owen C.A. The sulfate groups of chondroitin sulfate and heparan sulfate-containing proteoglycans in neutrophil plasma membranes are novel binding sites for human leukocyte elastase and cathepsin G. J. Biol. Chem. 2007; 282(19): 14645-54.

19. Owen C. A., Campbell M. A., Boukedes S. S., Campbell E. J. Inducible binding of cathepsin G to the cell surface of neutrophils: a mechanism for mediating extracellular proteolytic activity of cathepsin G. J. Immunol. 1995; 155(12): 5803-10.

20. Owen C. A., Campbell E. J. Angiotensin ii generation at the cell surface of activated neutrophils: novel cathepsin G-mediated catalytic activity that is resistant to inhibition. J. Immunol. 1998; 160(3): 1436-43.

21. Benigni A., Cassis P., Remuzzi, G. Angiotensin II revisited: new roles in inflammation, immunology and aging. EMBO Mol. Med. 2010; 2(7): 247-57.

22. Shafer W.M., Katzif S., Bowers S., Fallon M., Hubalek M., Reed M.S. Tailoring an antibacterial peptide of human lysosomal cathepsin G to enhance its broad-spectrum action against antibiotic-resistant bacterial pathogens. Curr. Pharm. Des. 2002; 8(9): 695-702.

23. Löpez-Boado Y.S., Wilson C.L., Parks W.C. Regulation of matrilysin expression in airway epithelial cells by Pseudomonas aeruginosa flagellin. J. Biol .Chem. 2001; 276(44): 41417-23.

24. Yang H, Biermann MH, Brauner JM, Liu Y, Zhao Y, Herrmann M. New insights into neutrophil extracellular traps: mechanisms of formation and role in inflammation. Front. Immunol. 2016; 7: 302. doi: 10.3389/fimmu.2016.00302.

25. Jerke U., Hernandez D.P., Beaudette P., Korkmaz B., Dittmar G., Kettritz R. Neutrophil serine proteases exert proteolytic activity on endothelial cells. Kidney Int. 2015; 88(4): 764-75.

26. Fazio J., Kalyan S., Wesch D., Kabelitz D. Inhibition of human уа T cell proliferation and effector functions by neutrophil serine proteases. Scand. J. Immunol. 2014; 80(6): 381-89.

27. Yamazaki T., Aoki Y. Cathepsin G binds to human lymphocytes. J. Leukoc. Biol. 1997; 61(1): 73-9.

28. Hase-Yamazaki T., Aoki Y. Stimulation of human lymphocytes by cathepsin G. Cell Immunol. 1995; 160(1): 24-32.

29. Le-Barillec K., Pidard D., Balloy V., Chignard M. Human neutrophil cathepsin G down-regulates LPS-mediated monocyte activation through CD14 proteolysis. J. Leukoc. Biol. 2000; 68(2): 209-15.

30. Valayer A., Brea D., Lajoie L., Avezard L., Combes-Soia L., Labas V. et al. Neutrophils can disarm NK cell response through cleavage of NKp46. J. Leukoc. Biol. 2017; 101(1): 253-9.

31. Cohen A.B., Stevens M.D., Miller E.J., Atkinson M.A., Mullenbach G. Generation of the neutrophil-activating peptide-2 by cathepsin G and cathepsin G-treated human platelets. Am. J Physiol. 1992; 263(2 Pt 1): L249-56.

32. Schiemann F., Grimm T.A., Hoch J., Gross R., Lindner B., Petersen F., Bulfone-Paus S., Brandt E. Mast cells and neutrophils proteolytically activate chemokine precursor CTAP-III and are subject to counter-regulation by PF-4 through inhibition of chymase and cathepsin G. Blood. 2006; 107(6): 2234-42.

33. Chen G., Pedra J.H. The inflammasome in host defense. Sensors (Basel). 2010; 10(1): 97-111.

34. Robertson S.E., Young J.D., Kitson S., Pitt A., Evans J., Roes J. et al. Expression and alternative processing of IL-18 in human neutrophils. Eur. J. Immunol. 2006; 36(3): 722-31.

35. Henry C.M., Sullivan G.P., Clancy D.M., Afonina I.S., Kulms D., Martin S.J. Neutrophil-derived proteases escalate inflammation through activation of IL-36 family cytokines. Cell Rep. 2016; 14(4): 708-22.

36. Sambrano G.R., Huang W., Faruqi T., Mahrus S., Craik C., Coughlin S.R. Cathepsin G activates protease-activated receptor-4 in human platelets. J. Biol .Chem. 2000; 275(10): 6819-23.

37. Ramachandran R., Sadofsky L.R., Xiao Y., Botham A., Cowen M., Morice A.H. et al. Inflammatory mediators modulate thrombin and cathepsin-G signaling in human bronchial fibroblasts by inducing expression of proteinase-activated receptor-4. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2007; 292(3): L788-98.

38. Dugina T.N., Kiseleva E.V., Glusa E., Strukova S.M. Activation of mast cells induced by agonists of proteinase-activated receptors under normal conditions and during acute inflammation in rats. Eur. J. Pharmacol. 2003; 471(2): 141-7.

39. Makarova A.M., Gorbacheva L.R., Zamolodchikova T.S., Rumsh L.D., Bespalova Zh.D., Strukova S.M. Multidirectional action of serine proteinases, activated protein C and duodenase, on mast cells. Biomed. khim. 2008; 54

40. Loew D., Perrault C., Morales M., Moog S., Ravanat C., Schuhler S. et al. Proteolysis of the exodomain of recombinant protease-activated receptors: prediction of receptor activation or inactivation by MAL-DI mass spectrometry. Biochemistry. 2000; 39 (35): 10812-22.

41. Burster T., Beck A., Tolosa E., Marin-Esteban V., Rötzschke O., Falk K. et al. Cathepsin G, and not the asparagine-specific endoprotease, controls the processing of myelin basic protein in lysosomes from

REVIEWS

human B lymphocytes. J. Immunol. 2004; 172(9): 5495-03.

42. Palesch D., Wagner J., Meid A., Molenda N., Sienczyk M., Burkhardt J. et al. Cathepsin G-mediated proteolytic degradation of MHC class I molecules to facilitate immune detection of human glioblastoma cells. Cancer Immunol. Immunother. 2016; 65(3): 283-91.

43. Abraham C.R., Kanemaru K., Mucke L. Expression of cathepsin G-like and alpha 1-antichymotrypsin-like proteins in reactive astrocytes. Brain Res. 1993; 621(2): 222-32.

44. Stock A.J., Kasus-Jacobi A., Wren J.D., Sjoelund V.H., Prestwich G.D., Pereira H.A. The Role of Neutrophil Proteins on the Amyloid Beta-RAGE Axis. PLoS One. 2016; 11(9): e0163330. doi: 10.1371/ journal.pone.0163330.

45. Bank U., Reinhold D., Schneemilch C., Kunz D., Synowitz H.J., Ansorge S.J. Selective proteolytic cleavage of IL-2 receptor and IL-6 receptor ligand binding chains by neutrophil-derived serine proteases at foci of inflammation. Interferon Cytokine Res. 1999; 19(11):1277-1287.

46. Cohen-Mazor M., Mazor R., Kristal B., Sela S. Elastase and cathep-sin G from primed leukocytes cleave vascular endothelial cadherin in hemodialysis patients. Biomed. Res. Int. 2014; 2014: 459640. doi: 10.1155/2014/459640.

47. Wang J., Sjöberg S., Tang T.T., Oörni K., Wu W., Liu C. et al. Cathepsin G activity lowers plasma LDL and reduces atherosclerosis. Bio-chim. Biophys. Acta. 2014; 1842(11): 2174-83.

48. Swedenborg J., Mäyränpää M.I., Kovanen P.T. Mast cells: important players in the orchestrated pathogenesis of abdominal aortic aneu-rysms. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011; 31(4): 734-40.

49. Massberg S., Grahl L., von Bruehl M.L. Manukyan D., Pfeiler S., Goosmann C. et al. Reciprocal coupling of coagulation and innate immunity via neutrophil serine proteases. Nat. Med. 2010; 16(18): 887-96

50. Rafiq K., Hanscom M., Valerie K., Steinberg S.F., Sabri А. Novel mode for neutrophil protease cathepsin G-mediated signaling: membrane shedding of epidermal growth factor is required for cardio-myocyte anoikis. Circ Res. 2008; 102(1): 32-41.

51. Hoenderdos K., Condliffe A. The neutrophil in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2013; 48(5): 531-9.

52. Sonnenberg G.F., Fouser L.A., Artis D. Functional biology of the IL-22-IL-22R pathway in regulating immunity and inflammation at barrier surfaces. Adv. Immunol. 2010; 107: 1-29.

53. Guillon A., Jouan Y., Brea D., Gueugnon F., Dalloneau E., Baranek T. et al. Neutrophil proteases alter the interleukin-22-receptor-dependent lung antimicrobial defence. Eur. Respir. J. 2015; 46(3): 771-82.

54. Yui S., Osawa Y., Ichisugi T., Morimoto-Kamata R. Neutrophil Cathe-psin G, but Not Elastase, Induces Aggregation of MCF-7 Mammary Carcinoma Cells by a Protease Activity-Dependent Cell-Oriented Mechanism. Mediators Inflamm. 2014; 2014: 971409. http://dx.doi. org/10.1155/2014/971409.

55. Wilson T.J., Nannuru K.C., Futakuchi M., Sadanandam A., Singh R.K. Cathepsin G enhances mammary tumor-induced osteolysis by generating soluble receptor activator of nuclear factor-kappaB li-gand. Cancer Res. 2008; 68(14): 5803-11.

56. Döring G., Frank F., Boudier C., Herbert S., Fleischer B., Bellon G. Cleavage of lymphocyte surface antigens CD2, CD4, and CD8 by polymorphonuclear leukocyte elastase and cathepsin G in patients with cystic fibrosis. J. Immunol. 1995; 154(9): 4842-50.

57. Rafatian N., Karunakaran D., Rayner K.J., Leenen F.H., Milne R.W., Whitman S.C. Cathepsin G deficiency decreases complexity of atherosclerotic lesions in apolipoprotein E-deficient mice. Am. J. Physi-ol. Heart Circ. Physiol. 2013; 305(8): H1141-48.

58. Tani K., Murphy W.J., Chertov O., Oppenheim J.J., Wang J.M. The neutrophil granule protein cathepsin G activates murine T lymphocytes and upregulates antigen-specific IG production in mice. Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 2001; 282(4): 971-6.

59. Chertov O., Ueda H., Xu L.L., Tani K., Murphy W.J., Wang J.M. Identification of human neutrophil-derived cathepsin G and azuro-cidin/CAP37 as chemoattractants for mononuclear cells and neutro-phils. J. Exp. Med. 1997; 186(5): 739-47.

60. Kessenbrock K., Dau T., Jenne D.E.J. Tailor-made inflammation: how neutrophil serine proteases modulate the inflammatory response. Mol. Med (Berl.). 2011; 89(1): 23-8.

Поступила 29.03.18 Принята в печать 16.04.18