ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ ДИГИДРОАЗОЛОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ
ANTIPARASITIC DIHYDROAZOL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается новых дигидроазоловых соединений формулы (I):
1
1
2
где R, A, A, G, Х и Y определены ниже, и композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым или сельскохозяйственно приемлемым носителем. Изобретение также касается применения этих соединений и способов с участием этих соединений для лечения и профилактики паразитарных инфекций или инвазий и борьбы с вредителями на посевах, растениях, в посадочном материале и лесоматериале.
Перекрестные ссылки на родственные заявки
Для настоящей заявки испрашивается приоритет по предварительной заявке U.S. No. 61/287,545, поданной 17 декабря 2009 г., которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.
Уровень техники
В различных патентных публикациях описывались производные изоксазолина с пестицидными свойствами, содержащие эти соединения композиции и применение этих соединений в области сельского хозяйства и ветеринарной медицины. В международных патентных публикациях WO 2009/072621, WO 2009/001942, WO 2009/024541, WO 2009/035004, WO 2008/108448, WO 2005/085216, WO 2007/075459, WO 2007/079162, WO 2008/150393, WO 2008/154528, WO 2009/002809, WO 2009/003075, WO 2009/045999, WO 2009/051956, WO 2009/02451, WO 2008/122375, WO 2007/125984, WO 2008/130651, WO 2009/022746, JP 2008/133273, WO 2008/126665, WO 2009/049846 и WO 2008/019760 описаны пестицидные производные изоксазолина, содержащие их композиции и применение этих соединений против паразитов и вредителей, наносящих вред животным и растениям.
Совсем недавно, в международных патентных публикациях WO 2009/141093, WO 2010/027051, WO 2010/005048, WO 2009/049845, WO 2009/04946, WO 2010/020521, WO 2010/020522, WO 2010/070068, WO 2010/084067, WO 2010/086225, WO 2010/108733, W02010/070068. W02010/079077, WO 2010/072781, W02010/112545, W02009/025983, W02009/126668, W02010/090344 и японских патентных публикациях JP2010/235590 и JP2010/168367 также были описаны производные изоксазолина, обладающие пестицидной активностью, и композиции, включающие эти соединения.
В WO 2009/097992 описаны арилпирролины с пестицидной активностью, а в WO 2008/128711 и WO 2010/043315 описаны арилпирролины, которые активны против вредителей. В WO 2009/112275 описаны арильные соединения с конденсированным кольцом, обладающие пестицидной активностью.
Несмотря на то, что в некоторых из этих публикаций описаны соединения, содержащие замещенное кольцо изоксазолина и обладающие пестицидными и паразитоцидными свойствами, ни в одной из вышеприведенных публикаций не описаны соединения формулы (I), обладающие паразитоцидной и пестицидной активностью, в особенности для борьбы с эндопаразитами или эктопаразитами у животных.
Вышеприведенные документы и все документы, процитированные в них или во время их рассмотрения ("документы, приведенные в заявке"), а также все документы, цитируемые в документах, приведенных в заявке, и все документы, приведенные в настоящем документе ("документы, приведенные в настоящем документе"), а также все документы, цитируемые в документах, приведенных здесь, вместе с любыми инструкциями производителей, описаниями, спецификациями на продукты и формулярами для любых продуктов, упомянутых здесь или в любом документе, включенном в настоящий документ в виде ссылки, сами включены в настоящий документ посредством ссылки и могут использоваться при осуществлении изобретения.
Цитирование или упоминание какого-либо документа в данной заявке не следует рассматривать как признание того, что такой документ является предшествующим уровнем техники для настоящего изобретения.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым и неочевидным дигидроазоловым соединениям формулы (I), обладающим биологической активностью против эндопаразитов и эктопаразитов, наносящих вред животным, и против вредителей, повреждающих посевы, растения, посадочный материал и лесоматериал. Соответственно, в настоящем документе раскрыты паразитоцидные и пестицидные композиции, включающие дигидроазоловые соединения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или сельскохозяйственно приемлемым носителем. Настоящее изобретение также относится к способам лечения или профилактики паразитарных инфекций или инвазий у животных и борьбы с вредителями, повреждающими посевы, растения, посадочный материал и лесоматериал, которые включают введение эффективного количества соединения по изобретению животным или растениям или в почву, в которой произрастают пораженные растения, или на лесоматериал, с эффективным в качестве пестицида количеством соединения формулы (I).
Первым объектом настоящего изобретения является получение новых и неочевидных паразитоцидных и пестицидных дигидроазоловых соединений формулы (I):
1
7
7
2
7
7
8
7
7
7
8
2
где: R означает водород, галоген, -CN или алкил, галоалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил, циклоалкил, галоциклоалкил, алкилциклоалкил или циклоалкил-алкил, каждый из которых не замещен или замещен одним или несколькими из галогенов, гидрокси, амино, алкил- или ди(алкил)амино, алкилов, циклоалкилов, галоалкилов, алкенилов, галоалкенилов, алкинилов, галоалкинилов, алкокси, галоалкокси, алкилтио, галоалкилтио, RS(O)-, RS(O)-, RC(O)-, RRNC(O)-, ROC(O)-, RC(O)O-, RC(O)NR-, -CN или -NO;
7
7
2
7
7
8
7
7
7
8
2
X означает арил или гетероарил, который может быть или не быть замещенным одним или несколькими из галогенов, гидрокси, амино, алкил- или ди(алкил)амино, алкилов, циклоалкилов, галоалкилов, алкенилов, галоалкенилов, алкинилов, галоалкинилов, алкокси, галоалкокси, алкилтио, галоалкилтио, RS(O)-, RS(O)-, RC(O)-, RRNC(O)-, ROC(O)-, RC(O)O-, RC(O)NR-, -CN или -NO;
1
2
2
7
8
A и A независимо означают кислород, NR или CRR;
G означает G-1 или G-2;
1
2
3
4
5
9
B, В, В, В и B независимо означают N или C-R;
7
7
2
7
7
8
7
7
7
8
2
Y означает водород, галоген, -CN; либо Y означает алкил, галоалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, каждый из которых не замещен или замещен одним или несколькими из галогенов, гидрокси, амино, алкил- или ди(алкил)амино, алкилов, циклоалкилов, галоалкилов, алкенилов, галоалкенилов, алкинилов, галоалкинилов, алкокси, галоалкокси, алкилтио, галоалкилтио, RS(O)-, RS(O)-, RC(O)-, RRNC(O)-, ROC(O)-, RC(O)O-, RC(O)NR-, -CN или -NO; либо Y означает Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-11, Y-12 или Y-13;
, , , , ,
, , ,
, , ,  или
2
3
10
10
2
10
10
10
11
10
R, R независимо означают водород, алкил, галоалкил, тиоалкил, алкилтиоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил, циклоалкил, RS(O)-, RS(O)-, RC(O)-, RC(S)-, RRNC(O)-, RioRnNC(S)-, ROC(O)-;
4
5
6
R, R и R независимо означают водород, алкил, галоалкил, тиоалкил, алкилтиоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил, циклоалкил, арил или гетероарил;
7
8
R и R независимо означают водород, алкил, галоалкил, тиоалкил, алкилтиоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;
9
7
7
2
7
7
8
7
7
7
8
2
R означает водород, галоген, -CN или алкил, галоалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил, циклоалкил, галоциклоалкил, алкилциклоалкил или циклоалкилалкил, каждый из которых не замещен или замещен одним или несколькими из галогенов, гидрокси, амино, алкил- или ди(алкил)амино, алкилов, циклоалкилов, галоалкилов, алкенилов, галоалкенилов, алкинилов, галоалкинилов, алкокси, галоалкокси, алкилтио, галоалкилтио, RS(O)-, RS(O)-, RC(O)-, RRNC(O)-, ROC(O)-, RC(O)O-, RC(O)NR-, -CN или -NO;
10
11
12
13
R, R, R и R каждый независимо означает водород, алкил, галоалкил, тиоалкил, алкилтиоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил; либо
10
11
2
R вместе с R образуют =O, =S или =NR;
12
13
2
R вместе с R образуют =O, =S или =NR;
2
W означает О, S или NR;
n=1-4; и
m=0,1 или 2.
Далее, настоящее изобретение относится к противопаразитарным композициям для лечения или профилактики паразитарных инфекций или инвазий у животных, включающим паразитоцидно эффективное количество соединений формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Композиции могут быть составлены для перорального, подкожного, парентерального и топического применения, включая точечное нанесение (spot-on) и наливание (pour-on).
Следующим объектом настоящего изобретения являются пестицидные композиции, содержащие соединения формулы (I), для борьбы с вредителями, повреждающими растения, посадочный материал или лесоматериал, в сочетании с пестицидно эффективным носителем.
Следующим объектом настоящего изобретения являются ветеринарные и сельскохозяйственные композиции для борьбы с вредителями или паразитами, содержащие пестицидно или паразитоцидно эффективное количество соединений по изобретению или их ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемых солей, в сочетании с одним или несколькими активными веществами и ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемым носителем или разбавителем.
Следующим объектом настоящего изобретения является посадочный материал (напр., семена), содержащий по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его сельскохозяйственно приемлемую соль, и посадочный материал, обработанный соединением формулы (I) или композицией, содержащей это соединение.
Следующим объектом настоящего изобретения являются способы обработки и профилактики паразитарных инфекций или инвазий у животных, которые включают обработку пораженного животного паразитоцидно эффективным количеством соединения формулы (I).
Следующим объектом настоящего изобретения являются способы борьбы с вредителями на посевах, растениях, посадочном материале и лесоматериале, которые включают обработку пораженных растений или почвы, в которой произрастают пораженные растения, или лесоматериала пестицидно эффективным количеством соединения формулы (I).
Следующим объектом настоящего изобретения являются способы борьбы или контролирования вредителей на участке, включающие введение на участок пестицидно эффективного количества соединения формулы (I) или его ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемых солей.
Следующим объектом настоящего изобретения является применение соединений формулы (I) для лечения или профилактики паразитарных инфекций или инвазий у животных. Следующим объектом настоящего изобретения является применение соединений формулы (I) для получения медикамента для лечения или профилактики паразитарных инвазий или инфекций у животных.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы получения дигидроазоловых соединений формулы (I).
Предполагается, что настоящее изобретение не охватывает ранее раскрытые соединения, продукты, способы получения продуктов или способы применения продуктов, которые соответствуют требованиям письменного описания и достаточности раскрытия USPTO (35 U.S.C. 112, первый параграф) или ЕРО (статья 83 в ЕРС), так что авторы оставляют за собой право и настоящим заявляют об отказе от прав на любые ранее описанные продукты, способы получения продуктов или способы применения продуктов. Таким образом, изобретение не должно прямо охватывать соединения, продукты, способы получения продуктов или соединений либо способы применения продуктов или соединений, которые прямо раскрыты в предшествующем уровне техники или новизна которых опорочена уровнем техники, включая, без каких-либо ограничений, все документы уровня техники, упомянутые в настоящем документе; и авторы прямо оставляют за собой право включать в любые пункты формулы оговорки насчет исключения из объема прав любых ранее раскрытых соединений, продуктов, способов получения продуктов или способов применения продуктов. В частности, соединения по изобретению не должны охватывать дигидроазоловые соединения, которые были ранее раскрыты в данной области.
Следует отметить, что в настоящем описании и, в особенности, формуле изобретения и/или параграфах такие термины, как "содержит", "содержится", "содержащий" и т.п. могут иметь значения, придаваемые им патентным законодательством США, напр., они могут означать "включает", "включенный", "включающий" и т.п.; а также такие термины, как "состоящий в основном из" и "состоит в основном из" имеют значения, придаваемые им патентным законодательством США, напр., они не исключают возможности присутствия компонентов, не указанных прямо, но исключают компоненты, встречающиеся в предшествующем уровне техники или влияющие на основные или характеристики изобретения или на те признаки изобретения, которые обеспечивают его новизну.
Эти и другие воплощения раскрыты или вытекают из нижеследующего подробного описания и целиком охватываются им.
Осуществление изобретения
Новые и неочевидные дигидроазоловые соединения по изобретению, как оказалось, обладают превосходной активностью против вредителей, включая паразитов, наносящих вред животным, и вредителей, повреждающих растения, посадочный материал и лесоматериал. Неожиданно оказалось, что дигидроазоловые соединения по изобретению очень эффективны против вредителей и паразитов. Соответственно, соединения по изобретению применимы для профилактики и лечения паразитарных инвазий/инфекций у животных и для контроля и уничтожения вредителей, повреждающих растения, посадочный материал и лесоматериал.
Настоящее изобретение касается новых неочевидных дигидроазоловых соединений и композиций, содержащих эти соединения. Более того, изобретение касается способов профилактики и/или лечения паразитарных инвазий или инфекций у животных и применение соединений для лечения паразитарных инвазий или инфекций у животных или применение соединений при производстве медикаментов для лечения паразитарных инвазий или инфекций у животных. Неожиданно оказалось, что соединения по настоящему изобретению обладают сильным действием против эктопаразитов и эндопаразитов, наносящих вред животным. В одном воплощении соединения по изобретению могут применяться для профилактики и/или лечения эндопаразитарных инфекций у животных, включая инфекции, вызванные паразитическими нематодами. В другом воплощении соединения по изобретению применяются для профилактики и/или лечения эндопаразитарных инфекций у животных, вызванных Dirofilaria immitis.
В другом воплощении настоящее изобретение касается применения соединений для контроля и уничтожения вредителей, вызывающих повреждения растений, посадочного материала и лесоматериала.
Первым объектом настоящего изобретения является получение новых и неочевидных паразитоцидных и пестицидных дигидроазоловых соединений формулы (I):
1
7
7
2
7
7
8
7
7
7
8
2
где: R означает водород, галоген, -CN или алкил, галоалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил, циклоалкил, галоциклоалкил, алкилциклоалкил или циклоалкил-алкил, каждый из которых не замещен или замещен одним или несколькими из галогенов, гидрокси, амино, алкил- или ди(алкил)амино, алкилов, циклоалкилов, галоалкилов, алкенилов, галоалкенилов, алкинилов, галоалкинилов, алкокси, галоалкокси, алкилтио, галоалкилтио, RS(O)-, RS(O)-, RC(O)-, RRNC(O)-, ROC(O)-, RC(O)O-, RC(O)NR-, -CN или -NO;
7
7
2
7
7
8
7
7
7
8
2
X означает арил или гетероарил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими из галогенов, гидрокси, амино, алкил- или ди(алкил)амино, алкилов, циклоалкилов, галоалкилов, алкенилов, галоалкенилов, алкинилов, галоалкинилов, алкокси, галоалкокси, алкилтио, галоалкилтио, RS(O)-, RS(O)-, RC(O)-, RRNC(O)-, ROC(O)-, RC(O)O-, RC(O)NR-, -CN или -NO;
1
2
2
7
8
A и А независимо означают окси, NR или CRR;
G означает G-1 или G-2;
1
2
3
4
5
9
B, В, В, В и B независимо означают N или C-R;
7
7
2
7
7
8
7
7
7
8
2
Y означает водород, галоген, -CN; либо Y означает алкил, галоалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, каждый из которых не замещен или замещен одним или несколькими из галогенов, гидрокси, амино, алкил- или ди(алкил)амино, алкилов, циклоалкилов, галоалкилов, алкенилов, галоалкенилов, алкинилов, галоалкинилов, алкокси, галоалкокси, алкилтио, галоалкилтио, RS(O)-, RS(O)-, RC(O)-, RRNC(O)-, ROC(O)-, RC(O)O-, RC(O)NR-, -CN или -NO; либо Y означает Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-11, Y-12 или Y-13;
, , , , ,
, , ,
, , ,  или
2
3
10
10
2
10
10
10
11
10
11
10
R, R независимо означают водород, алкил, галоалкил, тиоалкил, алкилтиоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил, циклоалкил, RS(O)-, RS(O)-, RC(O)-, RC(S)-, RRNC(O)-, RRNC(S)-, ROC(O)-;
4
5
6
R, R и R независимо означают водород, алкил, галоалкил, тиоалкил, алкилтиоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил, циклоалкил, арил или гетероарил;
7
8
R и R независимо означают водород, алкил, галоалкил, тиоалкил, алкилтиоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;
9
7
7
2
7
7
8
7
7
7
8
2
R означает водород, галоген, -CN или алкил, галоалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил, циклоалкил, галоциклоалкил, алкилциклоалкил или циклоалкил-алкил, каждый из которых не замещен или замещен одним или несколькими из галогенов, гидрокси, амино, алкил- или ди(алкил)амино, алкилов, циклоалкилов, галоалкилов, алкенилов, галоалкенилов, алкинилов, галоалкинилов, алкокси, галоалкокси, алкилтио, галоалкилтио, RS(O)-, RS(O)-, RC(O)-, RRNC(O)-, ROC(O)-, RC(O)O-, RC(O)NR-, -CN или -NO;
10
11
12
13
R, R, R и R каждый независимо означает водород, алкил, галоалкил, тиоалкил, алкилтиоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил; либо
10
11
2
R вместе с R образуют =O, =S или =NR; или
12
13
2
R вместе с R образуют =O, =S или =NR;
2
W означает О, S или NR;
n=1-4; и
m=0, 1 или 2.
В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой G означает G-1. В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой G означает G-2.
1
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R означает алкил, галоалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил.
1
2
7
8
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой A означает кислород, а А - CRR.
1
2
7
8
1
1
4
1
4
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой A означает кислород, а А - CRR, R означает С-С-алкил или С-С-галоалкил, а Х - арил.
1
2
2
1
1
4
1
4
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой A означает кислород, а А - NR, R означает С-С-алкил или С-С-галоалкил, а Х - арил.
1
7
8
2
1
1
4
1
4
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой A означает CRR, а А- кислород, R означает С-С-алкил или С-С-галоалкил, а Х - арил.
1
2
7
8
1
1
4
1
4
В еще одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой A означает кислород, а А - CRR, R означает С-С-алкил или С-С-галоалкил, а Х - гетероарил.
10
11
2
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R и R вместе образуют =O, =S или =NR.
12
13
2
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R и R вместе образуют =O, =S или =NR.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
A - кислород;
Х - арил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y означает Y-1, Y-2 или Y-3.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
A - кислород;
X - арил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y означает Y-4, Y-5 или Y-6.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
A - кислород;
Х - арил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y означает Y-7, Y-8 или Y-9.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
A - кислород;
Х - арил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y означает Y-10, Y-11, Y-12 или Y-13.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
A - кислород;
X - гетероарил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y означает Y-1, Y-2 или Y-3.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
A - кислород;
Х - гетероарил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y означает Y-4, Y-5 или Y-6.
В еще одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
A - кислород;
X - гетероарил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y означает Y-7, Y-8 или Y-9.
В еще одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
A - кислород;
X - гетероарил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y означает Y-10, Y-11, Y-12 или Y-13.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
A - кислород;
Х - арил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y означает Y-1, Y-2 или Y-3.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
A - кислород;
Х - арил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y означает Y-4, Y-5 или Y-6.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
A - кислород;
Х - арил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y означает Y-7, Y-8 или Y-9.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
A - кислород;
X - арил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y означает Y-10, Y-11, Y-12 или Y-13.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
A - кислород;
X - гетероарил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y означает Y-1, Y-2 или Y-3.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
A - кислород;
X - гетероарил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y означает Y-4, Y-5 или Y-6.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
A - кислород;
X - гетероарил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y означает Y-7, Y-8 или Y-9.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
A - кислород;
X - гетероарил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y означает Y-10, Y-11, Y-12 или Y-13.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
A - кислород;
X - арил или гетероарил;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил; а
Y означает Y-1, Y-2 или Y-3.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
A - кислород;
Х - арил или гетероарил;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил; а
Y означает Y-4, Y-5 или Y-6.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
A - кислород;
Х - арил или гетероарил;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил; а
Y означает Y-7, Y-8 или Y-9.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
A - кислород;
Х - арил или гетероарил;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил; а
Y означает Y-10, Y-11, Y-12 или Y-13.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
A - кислород;
Х - арил или гетероарил;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил; а
Y означает Y-1, Y-2 или Y-3.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
A - кислород;
X - арил или гетероарил;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил; а
Y означает Y-4, Y-5 или Y-6.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
A - кислород;
Х - арил или гетероарил;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил; а
Y означает Y-7, Y-8 или Y-9.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
A - кислород;
Х - арил или гетероарил;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил; а
Y означает Y-10, Y-11, Y-12 или Y-13.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
A - кислород;
Х - арил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y - арил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
A - кислород;
Х - арил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y - арил.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
A - кислород;
X - арил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y - гетероарил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
A - кислород;
Х - арил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y - гетероарил.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
A - кислород;
Х - гетероарил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y - гетероарил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
A - кислород;
Х - гетероарил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y - гетероарил.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
A - кислород;
Х - арил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y - пиразолил или триазолил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
A - кислород;
X - арил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y - пиразолил или триазолил.
В другом воплощении изобретения предусмотрены соединения формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
A - кислород;
Х - арил или гетероарил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а Y -
или .
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
A - кислород;
Х - арил или гетероарил;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а Y -
или .
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
A - кислород;
Х - арил; а
1
R - водород, алкил или галоалкил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
2
А - кислород;
Х - арил; а
1
R - водород, алкил или галоалкил.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
2
2
A - NR;
Х - арил; а
1
R - водород, алкил или галоалкил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
2
2
A - NR;
Х - арил; а
1
R - водород, алкил или галоалкил.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
A - кислород;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y - арил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
A - кислород;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y - арил.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
A - кислород;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y - водород, галоген, алкил, галоалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
A - кислород;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
1
R - водород, алкил или галоалкил; а
Y - водород, галоген, алкил, галоалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил.
В некоторых воплощениях изобретения Y означает пятичленное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов. В другом воплощении Y означает шестичленное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов. В других воплощениях Y означает гетероциклическое кольцо. В следующих воплощениях изобретения Y означает пирролил, пирролинил, пирролидинил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, триазолил, тетразолил, тиофен, оксазолил, оксазолинил, изотиазолил, тиадазолил, пиразолил, фурил или тетрагидрофурил. А еще в одних воплощениях Y означает пиридинил, пиперидинил, морфолинил, пирадазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, тетразинил, индолил, бензофуранил, изоиндолил, бензотиофен, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил или фталазинил.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;
1
A - кислород;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
Y означает Y-1, Y-2 или Y-3; а
10
11
R и R вместе образуют =O.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;
1
A - кислород;
1
4
1
4
X - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
Y означает Y-4, Y-5 или Y-6;
10
11
R и R вместе образуют =O; и
12
13
R и R вместе образуют =O.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;
1
A - кислород;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
Y означает Y-7, Y-8 или Y-9;
10
11
R и R вместе образуют =O; и
12
13
R и R вместе образуют =O.
В следующем воплощении изобретения предусмотрены соединения формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;
1
A - кислород;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
Y означает Y-10, Y-11, Y-12 или Y-13.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;
1
A - кислород;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
Y означает Y-1, Y-2 или Y-3; а
10
11
R и R вместе образуют =O.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;
1
A - кислород;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
Y означает Y-4, Y-5 или Y-6;
10
11
R и R вместе образуют =O; и
12
13
R и R вместе образуют =O.
В следующем воплощении изобретения предусмотрены соединения формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;
1
A - кислород;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
Y означает Y-7, Y-8 или Y-9;
10
11
R и R вместе образуют =O; и
12
13
R и R вместе образуют =O.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;
1
A - кислород;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
Y означает Y-10, Y-11, Y-12 или Y-13.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;
1
A - кислород;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
Y означает Y-4, Y-5 или Y-6;
10
11
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил; и
12
13
R и R вместе образуют =O.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;
1
A - кислород;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
Y означает Y-7, Y-8 или Y-9;
10
11
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил; и
12
13
R и R вместе образуют =O.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;
1
A - кислород;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
Y означает Y-4, Y-5 или Y-6;
10
11
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил; и
12
13
R и R вместе образуют =O.
В следующем воплощении изобретения предусмотрены соединения формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;
1
A - кислород;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
Y означает Y-7, Y-8 или Y-9;
10
11
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-Салкил или С-С-галоалкил; и
12
13
R и R вместе образуют =O.
В другом воплощении изобретения предусмотрены соединения формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;
1
A - кислород;
1
4
1
4
X - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
Y означает Y-4, Y-5 или Y-6;
10
11
R и R вместе образуют =O; и
12
13
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил.
В следующем воплощении изобретения предусмотрены соединения формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;
1
A - кислород;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
Y означает Y-7, Y-8 или Y-9;
10
11
R и R вместе образуют =O; и
12
13
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;
1
A - кислород;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
Y означает Y-4, Y-5 или Y-6;
10
11
R и R вместе образуют =O; и
12
13
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
R - галоген, -CN, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;
1
A - кислород;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
Y означает Y-7, Y-8 или Y-9;
10
11
R и R вместе образуют =O; и
12
12
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
2
3
4
5
9
B, В, В, В и В каждый означает C-R;
1
1
4
1
4
R означает С-С-алкил или С-С-галоалкил;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
1
A - кислород;
2
7
8
A - CRR;
Y означает Y-1, Y-4, Y-5 или Y-6;
2
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил, С-С-галоалкил, С-С-алкокси-С-С-алкил или С-С-алкилтио-С-С-алкил; и
3
9
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
2
3
4
5
9
B, B, В, В и B каждый означает C-R;
1
1
4
1
4
R означает С-С-алкил или С-С-галоалкил;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
1
A - кислород;
2
7
8
A - CRR;
Y означает Y-1, Y-4, Y-5 или Y-6;
2
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил, С-С-галоалкил, С-С-алкокси-С-С-алкил или С-С-алкилтио-С-С-алкил; и
3
9
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
2
4
5
9
B, B, В и В каждый означает C-R;
3
В означает N;
1
1
4
1
4
R означает С-Салкил или С-С-галоалкил;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
1
A - кислород;
2
7
8
A - CRR;
Y означает Y-1, Y-4, Y-5 или Y-6;
2
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил, С-С-галоалкил, С-С-алкокси-С-С-алкил или С-С-алкилтио-С-С-алкил; и
3
9
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
B означает N;
2
3
4
5
9
B, В, В и B каждый означает C-R;
1
1
4
1
4
R означает С-С-алкил или С-С-галоалкил;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
1
A - кислород;
2
7
8
A - CRR;
Y означает Y-1, Y-4, Y-5 или Y-6;
2
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил, С-С-галоалкил, С-С-алкокси-С-С-алкил или С-С-алкилтио-С-С-алкил; и
3
9
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
2
3
4
5
9
B, В, В, В и В каждый означает C-R;
1
1
4
R означает С-С-галоалкил;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
1
A - кислород;
2
2
А - СН;
Y означает Y-4 или Y-6;
10
11
R и R вместе образуют =O;
12
13
R и R вместе образуют =O;
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R - водород, С-С-алкил, С-С-галоалкил, С-С-алкокси-С-С-алкил или С-С-алкилтио-С-С-алкил;
3
9
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил;
7
8
1
4
R и R независимо означают водород или С-С-алкил; и
n=1, 2 или 3.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
2
3
4
5
9
B, В, В, В и В каждый означает C-R;
1
1
4
R означает С-С-галоалкил;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
1
A - кислород;
2
2
А - СН;
Y означает Y-4 или Y-6;
10
11
R и R вместе образуют =O;
12
13
R и R вместе образуют =O;
1
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R - водород, С-С-алкил, С-С-галоалкил, С-С-алкокси-С-С-алкил или С-С-алкилтио-С-С-алкил;
3
9
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил;
7
8
1
4
R и R независимо означают водород или С-С-алкил; и
n=1, 2 или 3.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
3
В означает N;
1
2
4
5
9
B, B, В и В каждый означает C-R;
1
1
4
R означает С-С-галоалкил;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
1
A - кислород;
2
2
А - СН;
Y означает Y-4 или Y-6;
10
11
R и R вместе образуют =O;
12
13
R и R вместе образуют =O;
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R - водород, С-С-алкил, С-С-галоалкил, С-С-алкокси-С-С-алкил или С-С-алкилтио-С-С-алкил;
3
9
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-Сгалоалкил;
7
8
1
4
R и R независимо означают водород или С-С-алкил; и
n=1, 2 или 3.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
B означает N;
3
3
4
5
9
В, В, В и B каждый означает C-R;
1
1
4
R означает С-С-галоалкил;
1
4
1
4
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
1
A - кислород;
2
2
А - СН;
Y означает Y-4 или Y-6;
10
11
R и R вместе образуют =O;
12
13
R и R вместе образуют =O;
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R - водород, С-С-алкил, С-С-галоалкил, С-С-алкокси-С-С-алкил или С-С-алкилтио-С-С-алкил;
3
9
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил;
7
8
1
4
R и R независимо означают водород или С-С-алкил; и
n=1, 2 или 3.
В другом воплощении изобретения предусмотрены соединения формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
2
3
4
5
9
B, B, В, В и B каждый означает C-R;
1
3
R означает CF;
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими из хлора, фтора, метила или трифторметила;
1
A - кислород;
2
2
А - СН;
Y означает Y-4 или Y-6;
10
11
R и R вместе образуют =O;
12
13
R и R вместе образуют =O;
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R - водород, С-С-алкил, С-С-галоалкил, С-С-алкокси-С-С-алкил или С-С-алкилтио-С-С-алкил;
3
9
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил;
7
8
1
4
R и R независимо означают водород или С-С-алкил; и
n=1, 2 или 3,
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
2
3
4
5
9
B, В, В, В и Е каждый означает C-R;
1
3
R означает CF;
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими из хлора, фтора, метила или трифторметила;
1
A - кислород;
2
2
А - СН;
Y означает Y-4 или Y-6;
10
11
R и R вместе образуют =O;
12
13
R и R вместе образуют =O;
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R - водород, С-С-алкил, С-С-галоалкил, С-С-алкокси-С-С-алкил или С-С-алкилтио-С-С-алкил;
3
9
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил;
7
8
1
4
R и R независимо означают водород или С-С-алкил; и
n=1, 2 или 3.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
3
В означает N;
1
2
4
5
9
B, B, В и В каждый означает C-R;
1
3
R означает CF;
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими из хлора, фтора, метила или трифторметила;
1
A - кислород;
2
2
А - СН;
Y означает Y-4 или Y-6;
10
11
R и R вместе образуют =O;
12
13
R и R вместе образуют =O;
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R - водород, С-С-алкил, С-С-галоалкил, С-С-алкокси-С-С-алкил или С-С-алкилтио-С-Салкил;
3
9
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил;
7
8
1
4
R и R независимо означают водород или С-С-алкил; и
n=1, 2 или 3.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
B означает N;
2
3
4
5
9
В, В, В и В каждый означает C-R;
1
3
R означает CF;
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими из хлора, фтора, метила или трифторметила;
1
A - кислород;
2
2
А - СН;
Y означает Y-4 или Y-6;
10
11
R и R вместе образуют =O;
12
13
R и R вместе образуют =O;
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R - водород, С-С-алкил, С-С-галоалкил, С-С-алкокси-С-С-алкил или С-С-алкилтио-С-С-алкил;
3
9
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил;
7
8
1
4
R и R независимо означают водород или С-С-алкил; и
n=1, 2 или 3.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
1
2
3
4
5
B, B, В, В и B каждый означает С-Н;
1
3
R означает CF;
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими из хлора, фтора, метила или трифторметила;
1
A - кислород;
2
2
А - СН;
Y означает Y-4 или Y-6;
10
11
R и R вместе образуют =O;
12
13
R и R вместе образуют =O;
2
R - водород или метил;
3
1
4
1
4
R - водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил;
7
8
R и R - водород; и
n=1, 2 или З.
В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
2
3
4
5
B, В, В, В и B каждый означает С-Н;
1
3
R означает CF;
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими из хлора, фтора, метила или трифторметила;
1
A - кислород;
2
2
А - СН;
Y означает Y-4 или Y-6;
10
11
R и R вместе образуют =O;
12
13
R и R вместе образуют =O;
1
R - водород или метил;
2
1
4
1
4
R - водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил;
7
8
R и R - водород; и
n=1, 2 или 3.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой:
G означает G-1;
3
В означает N;
1
2
4
5
B, В, В и В каждый означает С-Н;
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими из хлора, фтора, метила или трифторметила;
1
A - кислород;
2
2
А - СН;
Y означает Y-4 или Y-6;
10
11
R и R вместе образуют =O;
12
13
R и R вместе образуют =O;
2
R - водород или метил;
3
1
4
1
4
R - водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил;
7
8
R и R - водород; и
n=1, 2 или 3.
В следующем воплощении изобретения предусмотрены соединения формулы (I), в которой:
G означает G-2;
1
B означает N;
2
3
4
5
В, В, B и В каждый означает С-Н;
1
3
R означает CF;
Х - фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими из хлора, фтора, метила или трифторметила;
1
A - кислород;
2
2
А - СН;
Y означает Y-4 или Y-6;
10
11
R и R вместе образуют =O;
12
13
R и R вместе образуют =O;
2
R - водород или метил;
3
1
4
1
4
R - водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил;
7
8
R и R - водород; и
n=1, 2 или 3.
Стереоизомерные и полиморфные формы
n
Специалистам должно быть понятно, что соединения по изобретению могут существовать и быть выделены в виде оптически активных и рацемических форм. Соединения, содержащие один или несколько хиральных центров, в том числе по атому серы, могут присутствовать в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров либо в виде смеси энантиомеров и/или диастереомеров. Например, хорошо известно, что сульфоксидные соединения могут быть оптически активными и могут существовать в виде отдельных энантиомеров или рацемических смесей. Кроме того, соединения по изобретению могут содержать один или несколько хиральных центров, что приводит к нескольким теоретическим оптически активным изомерам. Если соединения по изобретению содержат хиральные центры, то они могут включать до 2 оптических изомеров. Настоящее изобретение охватывает конкретные энантиомеры или диастереомеры каждого соединения, а также смеси различных энантиомеров и/или диастереомеров соединений по изобретению, обладающих описанными здесь полезными свойствами. Оптически активные формы могут быть получены, к примеру, разделением рацемических форм методами избирательной кристаллизации, синтезом из оптически активных предшественников, хиральным синтезом, хроматографическим разделением с использованием хиральной неподвижной фазы или ферментативным разделением.
Соединения по настоящему изобретению также могут присутствовать в различных твердых формах, как-то: в виде различных кристаллических форм или в виде аморфного вещества. Настоящее изобретение охватывает различные кристаллические формы, а также аморфные формы соединений по изобретению.
Кроме того, соединения по изобретению могут существовать в виде гидратов или сольватов, в которых с молекулой в кристаллической форме связано определенное стехиометрическое количество воды или растворителя. Гидраты и сольваты соединений формулы (I) или (II) также являются объектом настоящего изобретения.
Соли
Наряду с нейтральными соединениями формулы (I), соли этих соединений также активны против вредителей животных. Термины "ветеринарно приемлемые соли" и "сельскохозяйственно приемлемые соли" применяются по всему описанию для описания тех солей соединений, которые приемлемы для введения при ветеринарном и сельскохозяйственном использовании и дают активное соединение при введении.
4
+
В случаях, когда соединения являются достаточно основными или кислыми для образования устойчивых нетоксических солей кислот или оснований, соединения могут иметь вид ветеринарно и сельскохозяйственно приемлемых солей. Ветеринарно и сельскохозяйственно приемлемые соли включают соли, происходящие из ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемых неорганических или органических оснований и кислот. Подходящими солями являются те, которые содержат такие щелочные металлы, как литий, натрий или калий, и такие щелочноземельные металлы, как кальций, магний и барий. Также подходят соли, содержащие переходные металлы, в том числе марганец, медь, цинк и железо. Кроме того, изобретение охватывает и соли, содержащие катионы аммония (NH ), а также замещенные катионы аммония, в которых один или несколько атомов водорода замещены алкильными или арильными группами.
Особенно подходят соли неорганических кислот, в том числе галогенводородных кислот (HCl, HBr, HF, HI), серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.п. К подходящим неорганическим солям также относятся бикарбонаты и карбонаты. В некоторых воплощениях примеры ветеринарно и сельскохозяйственно приемлемых солей включают соли органических кислот, в том числе малеаты, дималеаты, фумараты, тозилаты, метансульфонаты, ацетаты, цитраты, малонаты, тартраты, сукцинаты, бензоаты, аскорбаты, α-кетоглутараты и α-глицерофосфаты. Конечно, могут применяться и другие приемлемые соли органических кислот.
Соли соединений со щелочными металлами (к примеру, натрием, калием или литием) или щелочноземельными металлами (к примеру, кальцием) также могут быть получены при реакции достаточно кислого остатка соединений с гидроксидом щелочного металла или щелочноземельного металла.
Ветеринарно и сельскохозяйственно приемлемые соли могут быть получены по стандартным методикам, хорошо известным в данной области, например, при реакции достаточно основного соединения типа амина с подходящей кислотной функциональной группой, присутствующей в соединении, или при реакции подходящей кислоты с подходящей основной функциональной группой в соединении по изобретению.
Определения
Для целей настоящего изобретения, если в описании не указано иначе, нижеследующие термины имеют приведенные дальше значения.
(1) Алкил означает как прямые и разветвленные углеродные цепи, так и циклические углеводородные группы. В одном воплощении алкила число атомов углерода составляет 1-20, а в других воплощениях алкила число атомов углерода составляет 1-12, 1-10 или 1-8. Еще в одном воплощении алкила число атомов углерода составляет 1-6 или 1-4. Предусмотрены и другие диапазоны числа атомов углерода в зависимости от расположения группы алкила в молекуле.
1
10
1
4
Примеры C-С алкилов включают, без ограничения, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил и децил и их изомеры. С-С-алкил означает, к примеру, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.
Циклические алкильные группы, которые охватываются термином "алкил", могут быть названы "циклоалкилами", к ним относятся алкилы с 3-10 атомами углерода, содержащие одно или несколько конденсированных колец. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.
Алкильные и циклоалкильные группы, описанные здесь, могут не быть замещенными или могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из алкила, гало, галоалкила, гидроксила, карбоксила, ацила, ацилокси, амино, алкил- или диалкиламино, амидо, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, азидо, тиола, имино, сульфоновой кислоты, сульфата, сульфонила, сульфанила, сульфинила, сульфамонила, сложного эфира, фосфонила, фосфинила, фосфорила, фосфина, сложного тиоэфира, простого тиоэфира, галогенангидрида, ангидрида, оксима, гидрозина, карбамата, фосфоновой кислоты, фосфата, фосфоната или других реакционно-способных функциональных групп, не ингибирующих биологическую активность соединений по изобретению, как незащищенных, так и защищенных по мере необходимости, как это известно специалистам в данной области, например, как изложено в Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Fourth Edition, 2007, включенным в настоящий документ посредством ссылки.
(2) Алкенил означает как прямые, так и разветвленные углеродные цепи, содержащие по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. В одном воплощении алкенила число двойных связей составляет 1-3, а в другом воплощении алкенила присутствует только одна двойная связь. В одном воплощении алкенила число атомов углерода составляет 2-20, в других воплощениях алкенила число атомов углерода составляет 2-12, 2-10, 2-8 или 2-6. Еще в одном воплощении алкенила число углеродных атомов составляет 2-4. Возможны и другие диапазоны числа двойных связей и числа атомов углерода в зависимости от расположения группы алкенила в молекуле.
2
10
"С-С-алкенильные" группы могут содержать более одной двойной связи в цепи. Примеры включают, без ограничения, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метилэтенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил; 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-1-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 2-метил-1-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-1-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-3-бутенил, 1,3-диметил-1-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2-диметил-3-бутенил, 2,3-диметил-1-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 3,3-диметил-2-бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил, 1-этил-2-метил-1-пропенил и 1-этил-2-метил-2-пропенил.
(3) Алкинил означает как прямые, так и разветвленные углеродные цепи, содержащие по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. В одном воплощении алкинила число тройных связей составляет 1-3, а в другом воплощении алкинила присутствует только одна тройная связь. В одном воплощении алкинила число атомов углерода составляет 2-20, в другом воплощении алкинила число атомов углерода составляет 2-12, 2-10, 2-8 или 2-6. Еще в одном воплощении алкинила число атомов углерода составляет 2-4. Возможны и другие диапазоны числа тройных связей и числа атомов углерода в зависимости от расположения группы алкенила в молекуле.
2
10
Например, термин "С-С-алкинил" в настоящем изобретении означает ненасыщенную углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну тройную связь, как-то: этенил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, н-бут-1-ин-1-ил, н-бут-1-ин-3-ил, н-бут-1-ин-4-ил, н-бут-2-ин-1-ил, н-пент-1-ин-1-ил, н-пент-1-ин-3-ил, н-пент-1-ин-4-ил, н-пент-1-ин-5-ил, н-пент-2-ин-1-ил, н-пент-2-ин-4-ил, н-пент-2-ин-5-ил, 3-метилбут-1-ин-3-ил, 3-метил-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-1-ил, н-гекс-1-ин-3-ил, н-гекс-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-5-ил, н-гекс-1-ин-6-ил, н-гекс-2-ин-1-ил, н-гекс-2-ин-4-ил, н-гекс-2-ин-5-ил, н-гекс-2-ин-6-ил, н-гекс-3-ин-1-ил, н-гекс-3-ин-2-ил, 3-метилпент-1-ин-1-ил, 3-метилпент-1-ин-3-ил, 3-метилпент-1-ин-4-ил, 3-метилпент-1-ин-5-ил, 4-метилпент-1-ин-1-ил, 4-метилпент-2-ин-4-ил или 4-метилпент-2-ин-5-ил и т.п.
6
14
(4) Арил означает ароматическую карбоциклическую кольцевую структуру С-С с одним или несколькими конденсированными кольцами. В некоторых воплощениях арильное кольцо может быть конденсировано с неароматическим кольцом, если точка прикрепления к основной структуре находится в ароматическом кольце. Арильные группы включают, без ограничения, фенил, бифенил, и нафтил. В некоторых воплощениях арил включает тетрагидронафтил и инданил. Арильные группы могут быть незамещенными или могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидрокси, меркапто, амино, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галоалкил, галоалкенил, галоалкинил, галоциклоалкил, галоциклоалкенил, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, галоалкокси, галоалкенилокси, галоалкинилокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, галоциклоалкокси, галоциклоалкенилокси, алкилтио, галоалкилтио, арилтио, циклоалкилтио, галоциклоалкилтио, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, галоалкилсульфинил, галоалкенилсульфинил, галоалкинилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, галоалкилсульфонил, галоалкенилсульфонил, галоалкинилсульфонил, алкилкарбонил, галоалкилкарбонил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ди(алкил)амино, ди(алкенил)амино, ди(алкинил)амино или SF5. В одном воплощении арила таким радикалом является фенил, нафтил, тетрагидронафтил, фенилциклопропил или инданил; в другом воплощении арила таким радикалом является фенил.
(5) Алкокси означает -O-алкил, при этом алкил определяется как в (1).
(6) Алкоксикарбонил означает -С(=O)-O-алкил, при этом алкокси определяется как в (5).
(7) Цикло в качестве приставки (напр., циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил) означает насыщенную или ненасыщенную циклическую кольцевую структуру, содержащую от 3 до 8 атомов углерода в кольце, которая отличается от приведенного выше определения арила. В одном воплощении «цикло» диапазон размеров кольца составляет 4-7 атомов углерода; в другом воплощении «цикло» диапазон размеров кольца составляет 3-4. Также возможны и другие диапазоны числа атомов углерода в зависимости от расположения циклической группы в молекуле.
2
2
3
(8) Галоген означает атомы фтора, хлора, брома и йода. Обозначение "гало" (напр., проиллюстрированное термином галоалкил) относится ко всем степеням замещения, от однократного замещения до уровня пергало замещения (напр., в качестве примера с метилом: хлорметил (-CHCl), дихлорметил (-CHCl), трихлорметил (-CCl)).
(9) Гетероцикл, гетероциклический или гетероцикло означает полностью насыщенные или ненасыщенные циклические группы, например, 4-7-членные моноциклические, 7-11-членные бициклические или 10-15-членные трициклические кольцевые системы, содержащие по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном углерод-содержащем кольце. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может содержать 1,2,3 или 4 гетероатома, выбранные из атомов азота, кислорода и/или серы, причем атомы азота и серы необязательно могут быть окисленными, а гетероатомы азота могут быть четвертичными. Гетероциклическая группа может присоединяться по любому гетероатому или атому углерода в кольце или кольцевой системе.
(10) Гетероарил означает одновалентную ароматическую группу с 1-15 атомами углерода, предпочтительно с 1-10 атомами углерода, содержащую один или несколько атомов кислорода, азота или серы в кольце, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов или от 1 до 3 гетероатомов. Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окисленными. Такие гетероарильные группы могут содержать единственное кольцо (напр., пиридила или фурила) или несколько конденсированных колец, при условии, что точка присоединения является атомом гетероарильного кольца. Предпочтительными гетероарилами являются пиридил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фуранил, тиенил, фурил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, бензофуранил и бензотиенил. Гетероарильные кольца могут быть незамещенными или могут быть замещены одним или несколькими радикалами, как описано выше для арила.
Примеры моноциклических гетероциклических или гетероарильных групп включают, без ограничения, пирролидинил, оксетанил, пиразолинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидинил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, триазолил и т.п.
Примеры бициклических гетероциклических групп включают, без ограничения, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензотиенил, хинуклидинил, тетрагидроизохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирроло-пиридил, фуропиридинил (как-то фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,2-b] пиридинил или фуро[2,3-b]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (как-то 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), тетрагидрохинолинил и т.п.
Примеры трициклических гетероциклических групп включают, без ограничения, карбазолил, бензидолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и т.п.
Если обратное не оговорено специально или не очевидно из контекста, "активное вещество" или "активный ингредиент" или "терапевтическое средство" в настоящем описании означает дигидроазоловое соединение по изобретению.
Термин "участок" служит для обозначения ареала, места обитания, пространства, материала или окружения, в котором паразит растет или может расти, в том числе в или на животном.
Синтез соединений
Дигидроазоловые соединения формулы (I) могут быть получены описанными здесь способами или путем адаптации этих способов или известных в данной области способов для получения соединений с различными профилями замещения.
1
2
3
9
1
2
2
1
3
10
11
2
3
4
7
8
12
13
Например, на нижеприведенной схеме 1 проиллюстрировано получение соединений формулы (I), в которой G означает G-2, B и В означают С-Н, В означает С-Н или C-R, A - кислород, А - СН, R - CF, Х - необязательно замещенная фенильная группа, a Y может означать Y-1, Y-2, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8 или Y-9, причем R и R вместе образуют С=O, a R, R, R, R, R, R, R и n определены выше. Специалистам должно быть понятно, что некоторые функциональные группы, присутствующие в соединениях, используемых при синтезе, могут быть при необходимости защищены подходящими защитными группами типа алкиловых эфиров, как описано в "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene, Wiley-Interscience Publishers (2007). Кроме того, специалистам должно быть понятно, что описанные реакции могут проводиться в подходящих растворителях, в зависимости от условий реакции. Время и температуру реакции можно оптимизировать для получения требуемого продукта с хорошим выходом и чистотой. Более того, конечные продукты и промежуточные продукты можно выделить и очистить, если это нужно, или перенести на следующую стадию без выделения и/или очистки, если это возможно. Очистка промежуточных веществ и продуктов может проводиться подходящими методами, включая хроматографические методы типа колоночной флэш-хроматографии, HPLC и т.п. Очистка промежуточных веществ и продуктов также может осуществляться кристаллизацией промежуточных веществ и продуктов из подходящего растворителя или смеси растворителей либо сочетанием кристаллизации и хроматографии.
Схема 1
Где R'' означает H, алкил или PG;
2
3
T означает NRR, , ,
,  или
2
3
4
7
8
12
13
а R, R, R, R, R, R, R и n определены выше.
При реакции 2-гало-6-метилового производного никотиновой кислоты формулы (IIa), где R'' означает Н или защитную группу для гидроксила (PG), включая, без ограничения, 2-хлор-6-метиловое соединение никотиновой кислоты, с диалкилацеталем диалкилформамида, включая диметилацеталь диметилформамида, образуется 2-гало-6-(2-диалкиламиновиниловое) производное никотиновой кислоты формулы (Ilia). Другие подходящие защитные группы для гидроксила, которые можно использовать, описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene, Wiley-Interscience Publishers (2007). Пример такой трансформации можно найти в литературе, как-то: Tetrahedron Letters, 1994, 35, 219-222 ("A mild method for the conversion of activated aryl methyl groups to carboxaldehydes via the uncatalyzed periodate cleavage of enamines" by M.G.Vetelino and J.W.Сое). При необходимости карбоксильная группа производного никотиновой кислоты может быть защищена еще до реакции, включая, без ограничения, группой сложного эфира, как-то метилового эфира 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты.
Альдегиды формулы (IVa) можно получить окислительным отщеплением алкеновой группировки соединения формулы (IIIa). Такое превращение хорошо известно специалистам и может быть реализовано, к примеру, при помощи озона, перманганата калия и метапериодата натрия. Процесс может необязательно проводиться в растворителе типа метиленхлорида, диэтилового эфира, хлороформа, обычно при температуре от -100°С до 100°С. Сводка таких методов приведена в "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers (1989), R.C.Larock, pp.595-596.
При реакции формилового производного никотиновой кислоты формулы (IVa) с гидроксиламином образуется 2-гало-6-гидроксииминометиловое производное пиридина формулы (Va).
Обработка 2-гало-6-гидроксииминометилового производного пиридина формулы (Va) галогенизирующим реагентом дает промежуточный хлороксим формулы (Vb), после чего обработка производным винилбензола формулы (VII), включая, без ограничения, 1,3-бисфторметил-5-(1-трифторметилвинил)бензол или 1,3-дихлор-5-(1-трифторметилвинил)-бензол, дает изоксазолиновое кольцо в соединении формулы (VIa). Реакция протекает через реакцию 1,3-биполярного [3+2]-циклоприсоединения производного винилбензола формулы (VII) с промежуточным нитрилоксидом формулы (Vc), который образуется при дегидрогалогенизации промежуточного хлороксима формулы (Vb). В некоторых воплощениях реакция может проводиться в присутствии подходящего основания, включая такие амины, как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-этилморфолин, пиридин и т.п., которые способствуют образованию соединения нитрилоксида формулы (Vc). Подходящими галогенизирующими реагентами являются, без ограничения, N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, гипохлорит натрия, хлорамин-Т и т.п.
Общий обзор таких 1,3-диполярных реакций [3+2]-циклоприсоединения представлен в "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers (2007), pp 1187-1192; и в приведенных там ссылках.
Образование бициклической группы G-2 в соединениях формул (Ia-d) может осуществляться обработкой замещенного 2-алкинилом производного пиридина формулы (VIb) катализатором типа переходного металла, таким, без ограничения, как медь(I), платина(II), серебро или золото, в подходящем растворителе. Примеры такой катализируемой переходным металлом циклоизомеризации с образованием гетероциклического каркаса описаны в литературе (V.Gevorgyan et al.. Organic Letters, 2008, 10, 2307-2310; 2007, 9, pages 3433-3436; J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 2074-2075; J. Am. Chem. Soc, 2006, 128, 12050-12051; J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 9868-9878; Y.Liu et al., Organic Letters, 2007, 9, 409-412 & 4323-4326; J. Org. Chem., 2007, 72, 7783-7786; A.Hayford et al.. Organic Letters, 2005, 7, 4305-4308; R.Sarpong et al.. Organic Letters, 2007, 9, 1169-1171 & 4547-4550, 2007, 9, 1169-1171M-M; Cid et al., Organic Letters, 2009, 11, 4802-4805; L.Sun et al., Organic Process Research & Development, 2007, 11,1246-250).
Замещенное 2-алкинилом соединение формулы (VIb) может быть получено при реакции конденсации 2-галопроизводного никотиновой кислоты формулы (VIa) с необязательно замещенным алкиновым соединением формул (VIIIa-c) и палладиевым катализатором. Специалистам эта реакция конденсации, когда замещенный алкин представлен соединением формулы (VIIIa), известна как реакция конденсации Соногасира, напр., см. К.Sonogashira, Y.Tohda, N.Hagihara, "A convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes and bromopyridines". Tetrahedron Letters, 1975, 16, 4467-4470. А когда замещенный алкин представлен соединением формулы (VIIIb), включая алкинильное соединение станнана, эта реакция конденсации известна как реакция конденсации Стилле, напр., см. D. Milstein, J.K.Stille, J. Am. Chem. Soc, 1978, 100, 3636; и J.K.Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524. Описание таких способов также приведено в "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B.Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers (2007), pp.792-795. Когда же замещенный алкин представлен соединением формулы (VIIIc), включая, без ограничения, алкиниловый эфир бороната или соединение борной кислоты, эта реакция конденсации известна как реакция конденсации Судзуки-Мияура. Примеры таких реакций приведены в А. Coehlo et al., Synlett, 2002, 12, 2062-2064, а обзор по реакциям конденсации Судзуки-Мияура представлен в N.Miyaura, A.Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483. В качестве растворителя в этой реакции можно использовать, к примеру, без ограничения, такие эфиры, как тетрагидрофуран, диоксан и т.п., галогенизированные углеводороды, например 1,2-дихлорэтан и т.п., и ароматические растворители, например бензол, толуол, ксилол и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°С до 200°С, предпочтительно от 20°С до 120°С, а продолжительность реакции обычно составляет от 0,5 до 72 часов.
Если нужно, с карбоксильной группы, находящейся в соединении формулы (Ia), можно снять защиту и соединить с подходящим амином при хорошо известных условиях конденсации для получения требуемого соединения формулы (Id). Существует много методик для образования амидных связей между производным карбоновой кислоты формулы (Ib) и амином с использованием конденсирующих реагентов. Разработаны методики, в которых в качестве конденсирующих реагентов применяются такие реагенты, как карбодиимиды. К таким карбодиимидам относятся, к примеру, дициклогексил-карбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC) и т.п. Известны и другие конденсирующие реагенты, например 1-этоксикарбонил-2-дигидрохинолин (EEDQ), реагенты на основе фосфония (напр., гексафторфосфат фосфония (ВОР) и другие)) или урония (напр., TBTU, HATU и другие), которые можно использовать для образования амидных связей. Кроме того, для образования требуемой амидной связи также можно использовать ангидриды. Также использовались катализаторы типа 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) и его производных. Краткий обзор таких методов приведен в "Comprehensive Organic Transformations", R.C.Larock, VCH Publishers (1989), pp.972-972. Общий обзор по таким превращениям приведен и в "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B.Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers (2007), pp 1431-1434.
Другая общая реакция получения амидных производных типа соединений формулы (Id) заключается в обработке галоангидридов типа соединений формулы (Ic) амином. Такие превращения хорошо известны специалистам, а общий обзор по таким превращениям приведен в "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers (2007), pp.l427-1429.
1
3
2
17
1
2
2
1
3
10
11
2
3
4
7
8
12
13
Соединения формулы (I), в которой G означает G-2, B - N, В - C-H, B - C-H или C-R, A - кислород, A - CH, R - CF, X - необязательно замещенную фенильную группу, a Y может означать Y-1, Y-2, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8 или Y-9, при этом R и R вместе образуют С=O, a R, R, R, R, R, R, R и n определены выше, могут быть получены способом, представленным ниже на схеме 2.
Схема 2
Где R' означает Н или PG;
R'' означает Н, алкил или PG;
2
3
Т означает NRR,
, , ,
,  или
2
3
4
7
8
12
13
a R, R, R, R, R, R, R и n определены выше.
Производное 2,6-дигалоникотиновой кислоты формулы (IIb), где R'' означает Н или защитную группу для гидроксила (PG), включая, без ограничения, 2,6-дихлорнико-тиновую кислоту, которая может быть при необходимости защищена, подвергают реакции с гидроксидом аммония или другим подходящим эквивалентом амина в подходящем растворителе, получая 2-амино-6-галопроизводное никотиновой кислоты формулы (IIc) типа 2-амино-6-хлорникотиновой кислоты, где R' означает Н или его защищенное производное. Подходящие защитные группы для гидроксила, которые можно использовать, описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene, Wiley-Interscience Publishers (2007). См. примеры таких превращений в Y.Wensheng et al., Schering Corp. and Pharmacopeia Drug Discovery, WO 2006088836.
Продукт формулы (IIc) соединяется с металловиниловым реагентом в присутствии подходящего катализатора типа палладия, образуя соединение формулы (IIIb) типа 2-амино-6-винилникотиновой кислоты, где R' и R'' означают Н или ее защищенное производное, где R' и/или R'' означают PG. При использовании винилстаннановых реагентов эта реакция конденсации известна как реакция конденсации Стилле, а ссылки на литературу приведены выше. Если нужно, 2-аминогруппа может быть защищена, при этом R' означает защитную группу для аминогруппы (PG), как определено в "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene, Wiley-Interscience Publishers (2007), pp.696-926. Альдегиды формулы (IVb) можно получить, как и на схеме 1, окислительным отщеплением алкеновой группировки соединения формулы (IIIb).
Реакция формилового производного никотиновой кислоты формулы (IVb) с гидроксиламином или эквивалентом гидроксиламина дает гидроксииминометиловое производное пиридина формулы (Vd). Такая же, как на схеме 1, обработка гидрокси-иминометилового производного пиридина формулы (Vd) галогенизирующим реагентом для получения производного хлороксима формулы (Ve) с последующей обработкой производным винилбензола формулы (VII) дает изоксазолиновое кольцо в соединении формулы (VIc) через реакцию 1,3-биполярного [3+2]-циклоприсоединения производного винилбензола формулы (VII) с промежуточным нитрилоксидом формулы (Vf).
1
Удаление защитной группы для аминогруппы, если нужно, осуществляется стандартными методами, известными специалистам в данной области, как описано в "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene, Wiley-Interscience Publishers (2007), pp.696-926. Обработка аминосоединения пиридина формулы (VId) α-галокарбонильным соединением, включая, без ограничения, α-хлорацетальдегид, дает бициклическую ароматическую группу G-2, где B означает азот, присутствующий в соединениях формул (Ie-g). Снятие защиты карбоксильной группы, если нужно, с последующей конденсацией с требуемой аминогруппой аналогично методу, приведенному на схеме 1, дает соединения формулы (Ih).
1
14
2
3
1
2
2
1
3
10
11
2
3
4
7
8
12
13
Соединения формулы (I), где G означает G-1, B означает С-Н или C-R, В и В - С-Н, A - кислород, А - СН, R - CF, Х - необязательно замещенная фенильная группа, a Y может означать Y-1, Y-2, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8 или Y-9, при этом R и R вместе образуют С=O, a R, R, R, R, R, R, R и n определены выше, могут быть получены способом, представленным ниже на схеме 3.
Схема 3
Где R' означает Н или PG;
R'' означает Н, алкил или PG;
2
3
T означает NRR,
, , ,
,  или
2
3
4
7
8
12
13
а R, R, R, R, R, R, R и n определены выше.
Альдегиды формулы (IVa) можно получить методами, аналогичными методам, приведенным на схеме 1. Селективное восстановление альдегида формулы (IVa) может осуществляться путем обработки восстанавливающим реагентом, таким как, без ограничения, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, L-Selectride (три-втор-бутил(гидридо)борат лития), декаборан и т.п., получая производные спирта формулы (IXa). Сводка таких методов приведена в "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers (1989), R.C.Larock, pp.527-536. В качестве растворителя в этой реакции можно использовать, к примеру, без ограничения, такие эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п., галогенированные углеводороды, как-то метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.п. Температура реакции обычно составляет от -78°С до 150°С, предпочтительно от 0°С до 80°С, а продолжительность реакции обычно составляет от 1 до 72 часов.
Гидроксильная группа, присутствующая в спиртовых производных формулы (IXa), может быть защищена с получением соединения формулы (IXb) с соответствующей защитной группой (PG), такой как, без ограничения, силильные эфиры типа трет-бутилдиметилсилила (tBDMS) и т.п. Общий обзор существующих методов защиты гидроксильной группы представлен в "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene, Wiley-Interscience Publishers (2007), pp.16-299.
Кислотная или сложноэфирная группа, присутствующая в соединениях формулы (IXb), может быть восстановлена обработкой восстанавливающим реагентом, таким, без ограничения, как алюмогидрид лития, боргидрид лития, боргидрид натрия и т.п., с получением спиртовых производных формулы (IXc) либо непосредственно альдегидных производных формулы (IXd) с помощью такого восстанавливающего реагента, без ограничения, как диизобутилгидрид алюминия (DIBAL-H). Реакция обычно проводится в таком растворителе, как диалкиловый эфир (напр., диэтиловый эфир), тетрагидрофуран (THF), обычно при температуре от -100°С до 40°С. Сводка таких методов приведена в "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers (1989), R.C.Larock, pp.548-552.
Гидроксильная группа, присутствующая в производных формулы (IXc), может быть окислена для получения альдегидов формулы (IXd) обработкой окислительными реагентами, такими, без ограничения, как реагенты на основе диметилсульфоксида (DMSO), реагенты на основе нитроксильного радикала типа 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (TEMPO), реагенты гипервалентного йода типа 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензийодоксол-3(1Н)-она (так называемый перйодинановый реагент Десс-Мартина) и т.п. Общий обзор по таким превращениям приведен в "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B.Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers (2007), раздел 19-3 "Oxidation or Dehydrogenation of Alcohols to Aldehydes and Ketones", pp.1715-1728.
Реакция альдегидных производных никотиновой кислоты формулы (IXd) с гидроксиламином или эквивалентом гидроксиламина дает гидроксииминометиловое производное пиридина формулы (Vf). Такая же, как на схеме 1, обработка гидроксииминометилового производного пиридина формулы (Vf) галогенизирующим реагентом для получения производного хлороксима формулы (Vg) с последующей обработкой производным винилбензола формулы (VII) дает изоксазолиновое кольцо в соединении формулы (VIe) через реакцию 1,3-биполярного [3+2]-циклоприсоединения производного винилбензола формулы (VII) с промежуточным нитрилоксидом формулы (Vh).
Замещенное алкинилом соединение формулы (VIf) можно получить реакцией конденсации галопроизводного формулы (Vie) с необязательно замещенным алкиновым соединением формул (VIIIa-c) и палладиевым катализатором по методике, аналогичной приведенной на схеме 1.
Образование бициклической группы G-1 в соединении формул (Ii-j) может осуществляться путем обработки замещенного алкинилом производного пиридина формулы (VIf) катализатором типа переходного металла, таким, без ограничения, как медь(I), платина(II), серебро или золото, в подходящем растворителе по методике, аналогичной приведенной на схеме 1.
Удаление защитной группы для гидроксила, присутствующей в соединениях формулы (Ii), для получения спиртовых производных формулы (Ij) может осуществляться стандартными методами, известными специалистам. Обзор таких методов приведен в "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene, Wiley-Interscience Publishers (2007), pp.16-299.
Гидроксильная группа, присутствующая в производных формулы (Ij), может быть окислена для получения альдегидных производных формулы (Ik) путем обработки окислительными реагентами, такими, без ограничения, как те, что описаны выше для получения соединений формулы (IXd). Гидроксильная группа, присутствующая в производных формулы (Ij) или альдегидных производных формулы (Ik), может быть окислена для получения кислоты формулы (In) путем обработки окислительными реагентами, такими, без ограничения, как перманганат натрия, хромовая кислота, комбинация тетраметилпиперидин-1-оксила (TEMPO) и хлорита натрия. Общий обзор по таким превращениям приведен в "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B.Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers (2007), раздел 19-22 "Oxidation of Primary Alcohols to Carboxylic Acids or Carboxylic Esters" pp.1768-1769, и раздел 19-23 "Oxidation of Aldehydes to Carboxylic Acids" pp.1769-1773.
Конденсация кислотного производного формулы (In) или ацильного производного формулы (Ip) с требуемой аминогруппой аналогично методу, описанному на схеме 1, дает соединение формулы (Iq).
Специалистам должно быть понятно, что для получения соединений с различными профилями замещения можно применять альтернативные реагенты и условия.
Изобретением также предусмотрено полное или частично разделение энантиомеров по настоящему изобретению либо синтез обогащенных энантиомерами соединений по изобретению. Можно получать композиции путем разделения энантиомеров полностью или частично стандартными методами, например, химическим разделением с помощью оптически активной кислоты либо методом колоночной хроматографии или обратно-фазовой колоночной хроматографии с использованием существенно оптически активной (или "хиральной") неподвижной фазы, как это известно специалистам в данной области. Получение и/или выделение конкретных энантиомеров соединения не является рутинным, и не существует общих способов, которые можно применять для получения конкретных энантиомеров у всех соединений. Для каждого конкретного соединения необходимо определять методы и условия для получения конкретных энантиомеров соединения. Также можно получить обогащенные энантиомерами соединения по изобретению из предшественников, обогащенных определенными энантиомерами.
Ветеринарные композиции
Другой аспект изобретения составляет получение паразитоцидных композиций, содержащих дигидроазоловые соединения изобретения. Композиции изобретения могут принимать разнообразные формы, в том числе пероральные формы, формы для инъекций и топические, кожные или подкожные формы. Эти формы предназначены для введения животным, включая, без ограничения, млекопитающих, птиц и рыб. Примеры млекопитающих включают, без ограничения, человека, коров, овец, коз, лам, альпак, свиней, лошадей, ослов, собак, кошек и других хозяйственных или домашних млекопитающих. Примеры птиц включают индеек, кур, страусов и других хозяйственных или домашних птиц.
Композиции по изобретению могут иметь вид, подходящий для перорального применения, например, в виде приманки (напр., см. U.S. Patent No. 4,564,631, включенный сюда путем ссылки), пищевых добавок, пастилок, лепешек, жвачек, таблеток, твердых или мягких капсул, эмульсий, водных или масляных суспензий, водных или масляных растворов, вливаний, диспергируемых порошков или гранул, кормовых смесей, сиропов или эликсиров, энтеросолюбильных форм или паст. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно приготовить любым способом, известным в области промышленного производства фармацевтических композиций, причем такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, горчащих веществ, ароматизаторов, красителей и консервантов для того, чтобы получить фармацевтически красивые и приятные на вкус препараты.
Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксическими, фармацевтически приемлемыми эксципиентами, пригодными для производства таблеток. Такими эксципиентами могут быть, к примеру, инертные разбавители, как-то карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие вещества, к примеру, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие вещества, к примеру крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазывающие вещества, к примеру, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк, причем таблетки могут быть без оболочки или покрыты оболочкой известными методами для замедления разрушения и всасывания в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая тем самым продолжительное действие на длительный срок. Например, можно использовать замедляющий материал, например глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Их также можно покрыть способом, описанным в U.S. Patent Nos. 4,256,108; 4,166,452; и 4,265,874 (которые включены в настоящий документ посредством ссылки), с образованием осмотических терапевтических таблеток для контролируемого высвобождения.
Формы для перорального применения могут представлять собой твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, к примеру карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Капсулы также могут представлять собой мягкие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с водой или смешивающимся растворителем типа пропиленгликоля, полиэтиленгликоля (ПЭГ), этанола либо масляной средой, к примеру, арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом.
Композиции по изобретению также могут иметь вид эмульсий типа масло-в-воде или вода-в-масле. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, к примеру, оливковое масло или арахисовое масло, либо минеральное масло, к примеру, вазелиновое масло, либо их смесь. Подходящими эмульгаторами могут быть природные фосфатиды, к примеру, соя, лецитин и эфиры или частичные эфиры жирных кислот с ангидридами гекситолов, например, сорбитан-моноолеат, а также продукты конденсации данных частичных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитан-моноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители, горчащие вещества, ароматизаторы и/или консерванты.
В одном воплощении лекарственных форм композиции по изобретению представлены в виде микроэмульсии. Микроэмульсии хорошо подходят в качестве жидкого носителя. Микроэмульсии представляют собой четвертичные системы, включающие водную фазу, масляную фазу, ПАВ (сурфактант) и второе ПАВ (косурфактант). Они представляют собой прозрачные и изотропные жидкости.
Микроэмульсии составляют стабильные дисперсии микрокапель водной фазы в масляной фазе или наоборот - микрокапель масляной фазы в водной фазе. Размер этих микрокапель составляет менее 200 нм (от 1000 до 100000 нм для эмульсий). Граничная пленка состоит из чередования поверхностно-активных (SA) и вторых поверхностно-активных (Co-SA) молекул, которые, понижая поверхностное натяжение, способствуют спонтанному образованию микроэмульсии.
8
10
В одном воплощении масляной фазы она может образоваться из минерального и растительного масла, из ненасыщенных полигликозилированных глицеридов или из триглицеридов либо из смесей таких соединений. В одном воплощении масляная фаза содержит триглицериды; в другом воплощении триглицериды представлены среднецепочечными триглицеридами, например, С-С-каприловые/каприновые триглицериды. В другом воплощении масляная фаза должна составлять 2-15%, 7-10% или 8-9% об. микроэмульсии.
Водная фаза включает, к примеру, воду или такие производные гликоля, как пропиленгликоль, простые гликолевые эфиры, полиэтиленгликоли или глицерин. В одном воплощении гликолевых производных гликоль выбирается из группы, состоящей из пропиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, моноэтилового эфира дипропиленгликоля и их смесей. В общем, водная фаза должна составлять от 1 до 4% об. микроэмульсии.
8
10
ПАВ для микроэмульсий включают моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир дипропиленгликоля, полигликолизированные С-С-глицериды или полиглицерил-6-диолеат. Наряду с этими ПАВ косурфактанты включают короткоцепочечные спирты, такие как этанол и пропанол.
Некоторые соединения являются общими для всех трех компонентов, приведенных выше, т.е. водной фазы, ПАВ и косурфактанта. Однако в компетенции специалистов можно использовать различные соединения для каждого компонента одного и того же состава. В одном воплощении для количества сурфактанта/косурфактанта отношение косурфактант/ПАВ должно составлять от 1/7 до 1/2. В другом воплощении для количества косурфактанта в микроэмульсии должно быть от 25 до 75% об. ПАВ и от 10 до 55% об. косурфактанта.
Масляные суспензии могут быть составлены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, к примеру, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, либо в минеральном масле типа жидких парафинов. Масляные суспензии могут содержать загуститель, к примеру, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения приятного на вкус препарата для перорального введения можно добавлять подсластители, такие как сахароза, сахарин или аспартам, горчащие вещества и ароматизаторы. Эти композиции можно защищать добавлением антиоксидантов типа аскорбиновой кислоты или других известных консервантов.
Водные суспензии могут содержать активный материал в смеси с эксципиентами, подходящими для производства водных суспензий. Такими эксципиентами являются суспендирующие вещества, например, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, метил-целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и гуммиарабик; диспергирующие вещества или увлажнители, такие как природные фосфатиды, к примеру, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, к примеру, полиоксиэтилен стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, к примеру, гептадекаэтиленоксицетанолом, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такими как полиоксиэтиленсорбитол моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситоловых ангидридов, к примеру, полиэтиленсорбитан моноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, к примеру, этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей и/или горчащих веществ типа тех, что приведены выше.
Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для получения водных суспензий при добавлении воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим веществом, суспендирующим веществом и одним или несколькими консервантами. Примерами подходящих диспергирующих веществ или увлажнителей и суспендирующих веществ являются те, что уже приведены выше. Также могут присутствовать дополнительные эксципиенты, например, подсластители, горчащие вещества, ароматизаторы и красители.
Сиропы и эликсиры могут быть получены с использованием подсластителей, к примеру, глицерина, пропиленгликоля, сорбита или сахарозы. Такие составы могут также содержать успокоительное средство, консервант, ароматизатор(ы) и/или краситель(ли).
В другом воплощении изобретения композиция может иметь вид пасты. Примеры воплощений в виде пасты включают, без ограничения, те, что описаны в патентах U.S. 6,787,342 и 7,001,889 (каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки). Наряду с дигидроазоловым соединением по изобретению паста может также содержать высокодисперсный диоксид кремния; модификатор вязкости; носитель; необязательно абсорбент; и необязательно краситель, стабилизатор, сурфактант или консервант.
Способ приготовления состава в виде пасты включает стадии:
(a) растворения или диспергирования дигидроазолового соединения в носителе путем смешивания;
(b) добавление высокодисперсного диоксида кремния в носитель, содержащий растворенное дигидроазоловое соединение, и перемешивание до тех пор, пока диоксид кремния не диспергируется в носителе;
(c) отстаивание промежуточного продукта, образовавшегося на стадии (b), в течение времени, достаточного для выхода воздуха, захваченного на стадии (b); и
(d) добавление модификатора вязкости в промежуточный продукт с перемешиванием до получения однородной пасты.
Вышеприведенные стадии приводятся для примера, а не для ограничения. К примеру, стадия (а) может быть последней стадией.
В одном воплощении лекарственная форма представляет собой пасту, содержащую дигидроазоловое соединение, высокодисперсный диоксид кремния, модификатор вязкости, абсорбент, краситель и гидрофильный носитель, которым является триацетин, моноглицерид, диглицерид или триглицерид.
Паста может также включать, без ограничения, модификатор вязкости, включая PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, моноэтаноламин, триэтаноламин, глицерин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен-(20)-сорбитан моноолеат (Polysorbate 80 или Tween 80) и полиоксамеры (напр., Pluronic L81); абсорбент, включая карбонат магния, карбонат кальция, крахмал, целлюлозу и ее производные; и краситель, выбранный из группы, состоящей из диоксида титана, окиси железа и FD&C Blue #1 Aluminum Lake.
Композиции могут быть в форме стерильных водных или масляных суспензий для инъекций или растворов для инъекций. Такие суспензии могут быть составлены известными способами с использованием тех подходящих диспергирующих или увлажняющих веществ и суспендирующих веществ, что были приведены выше. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, к примеру, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Также можно использовать сорастворители, как-то: этанол, пропиленгликоль, глицерин или полиэтиленгликоль. Можно использовать и консерванты, такие как фенол или бензиловый спирт.
Кроме того, в качестве растворителя или среды для суспендирования обычно применяются стерильные нелетучие масла. Для этого можно использовать любое простое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении составов для инъекций применяются и жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Топические, кожные и субдермальные формы могут включать эмульсии, кремы, мази, гели, пасты, порошки, шампуни, составы "pour-on", растворы и суспензии "spot-on", специальные растворы и аэрозоли. Топическое нанесение соединений или композиций по изобретению, содержащих по меньшей мере одно соединение по изобретению в числе активных веществ, в виде композиции для точечного нанесения (spot-on) или наливания (pour-on) способствует всасыванию соединения изобретения через кожу для достижения системного уровня, распределению через сальные железы или на поверхности кожи, достигая уровня по всему волосяному покрову. Когда соединение распределяется через сальные железы, они могут действовать как резервуар, при этом возникает продолжительный (вплоть до нескольких месяцев) эффект. Формы "spot-on" обычно наносятся не на большую часть поверхности животного, а на локализованный участок, что означает сравнительно малую зону на животном. В одном воплощении локализованного участка он располагается между лопатками. В другом воплощении локализованного участка это полоска, напр., полоска от головы до хвоста животного.
Формы "pour-on" описаны в патенте U.S. 6,010,710, включенном в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых воплощениях формы "pour-on" могут быть маслянистыми, обычно они содержат разбавитель или носитель, а также растворитель (напр., органический растворитель) для активного ингредиента, если последний нерастворим в разбавителе. В других воплощениях формы "pour-on" могут не быть маслянистыми, включая составы на основе спирта.
Органические растворители, которые можно использовать в изобретении, включают, без ограничения: ацетилтрибутилцитрат, эфиры жирных кислот типа диметилового сложного эфира, ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, бутилдигликоль, диметилацетамид, диметилформамид, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, этанол, изопропанол, метанол, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометилацетамид, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, пропиленгликоль, 2-пирролидон, включая N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, этиленгликоль, диизобутиладипат, диизопропиладипат (также известный как Ceraphyl 230), триацетин, бутилацетат, октилацетат, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, диметилсульфоксид, органические амиды, включая диметилформамид и диметилацетамид, и диэтилфталат или смеси по меньшей мере двух из этих растворителей.
1
10
10
18
10
18
В одном воплощении изобретения фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель лекарственной формы включает C-С-спирты или их сложные эфиры (включая ацетаты, как-то этил ацетат, бутил ацетат и т.п.), C-C-насыщенные жирные кислоты или их эфиры, C-C-мононенасыщенные жирные кислоты или их эфиры, моноэфиры или диэфиры алифатических дикислот, сложные моноэфиры глицерина (напр., моноглицериды), сложные диэфиры глицерина (напр., диглицериды), сложные триэфиры глицерина (напр., триглицериды, как-то триацетин), гликоли, простые и сложные эфиры гликолей или карбонаты гликолей, полиэтиленгликоли различных марок (ПЭГ) либо их простые моноэфиры и диэфиры или их сложные моноэфиры или диэфиры (напр., моноэтиловый эфир диэтиленгликоля), либо их смеси.
8
12
В качестве носителя или разбавителя можно упомянуть растительные масла, такие, без ограничения, как соевое масло, арахисовое масло, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, масло из виноградных косточек, подсолнечное масло, кокосовое масло и т.п.; минеральные масла, такие, без ограничения, как вазелин, керосин, силикон и т.п.; алифатические или циклические углеводороды или же, к примеру, среднецепочечные (как-то C-C) триглицериды.
В другом воплощении изобретения можно добавить мягчительное и/или растекающееся и/или пленкообразующее средство. В одном воплощении мягчительное и/или растекающееся и/или пленкообразующее средство можно выбрать из группы, состоящей из:
(a) поливинилпирролидона, поливиниловых спиртов, сополимеров винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликолей, бензилового спирта, 2-пирролидонов, включая, без ограничения, N-метилпирролидон, маннитола, глицерина, сорбитола, полиоксиэтиленированных эфиров сорбитана, лецитина, натриевой карбоксиметилцеллюлозы, силиконовых масел, полидиорганосилоксановых масел (типа полидиметилсилоксановых (PDMS) масел), к примеру, содержащих группировку силанола, или масла 45V2;
(b) анионных ПАВ, таких как щелочные стеараты, стеараты натрия, калия или аммония; стеарат кальция, стеарат триэтаноламина; абиетат натрия; алкилсульфаты (напр., лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия); додецилбензолсульфонат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия; жирные кислоты (напр., полученные из кокосового масла);
+
-
(c) катионных ПАВ, таких как водорастворимые четвертичные соли аммония формулы NR'R''R'''R''''Y, в которой радикалы R - необязательно гидроксилированные углеводородные радикалы, a Y~ - анион сильной кислоты типа анионов галидов, сульфата и сульфоната; в число катионных сурфактантов, которые можно использовать, входит цетилтриметиламмоний бромид;
+
(d) солей аминов формулы NHR'R''R''', в которой радикалы R - необязательно гидроксилированные углеводородные радикалы; в число катионных сурфактантов, которые можно использовать, входит гидрохлорид октадециламина;
(e) неионных ПАВ, таких как сложные эфиры сорбитана, которые необязательно полиоксиэтиленированы (напр., Polysorbate 80), полиоксиэтиленированные алкиловые эфиры; полиоксипропилированные жирные спирты типа стиролового эфира полиоксипропилена; полиэтиленгликольстеарат, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, сложные полиглицериновые эфиры, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида;
(f) амфотерных ПАВ, таких как замещенные лауриловые соединения бетаина; и
(g) смесей по меньшей мере двух из этих веществ.
Растворитель нужно использовать пропорционально концентрации дигидроазолового соединения и его растворимости в данном растворителе. Он должен занимать как можно меньший объем. Разницу восполняет носитель до 100%.
В одном воплощении мягчительное средство применяется в пропорции от 0,1 до 50% и от 0,25 до 5% по объему.
В другом воплощении изобретения композиция может иметь вид готового к употреблению раствора для локального топического применения, включая формы для точечного нанесения (spot-on), которые описаны в патенте U.S. 6,395,765, включенном в настоящий документ посредством ссылки. Наряду с дигидроазоловым соединением, раствор может содержать ингибитор кристаллизации, органический растворитель и органический сорастворитель.
В одном воплощении ингибитор кристаллизации может составлять от 1 до 30% масс. композиции. В других воплощениях ингибитор кристаллизации может составлять от 1 до 20% масс. и от 5 до 15%. Приемлемыми ингибиторами являются те, добавление которых в состав ингибирует образование кристаллов при нанесении состава. В некоторых воплощениях составы могут включать и иные соединения, функционирующие в качестве ингибиторов кристаллизации, отличные от тех, что перечислены здесь. В этих воплощениях пригодность ингибитора кристаллизации может определяться тестом, в котором 0,3 мл раствора, содержащего 10% масс. дигидроазолового соединения в жидком носителе и 10% ингибитора, наносят на предметное стекло при 20°С и оставляют на 24 часа. Затем стекло рассматривают невооруженным глазом. Приемлемыми ингибиторами являются те, добавление которых дает лишь несколько (напр., менее десяти кристаллов) или вовсе не дает кристаллов.
В одном воплощении диэлектрическая постоянная органического растворителя составляет от 2 до 35, от 10 до 35 или от 20 до 30. В других воплощениях диэлектрическая постоянная растворителя составляет от 2 до 20 или между 2 и 10. Содержание этого органического растворителя во всей композиции должно дополнять состав до 100% композиции.
Как обсуждалось выше, растворитель может включать смесь растворителей, включая смесь органического растворителя и органического сорастворителя. В одном воплощении органический сорастворитель имеет точку кипения менее примерно 300°С или менее примерно 250°С. В других воплощениях сорастворитель имеет точку кипения ниже примерно 200°С или ниже примерно 130°С. Еще в одном воплощении изобретения органический сорастворитель имеет точку кипения ниже примерно 100°С или ниже примерно 80°С. А в других воплощениях органический сорастворитель должен иметь диэлектрическую константу в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из около 2-40, около 10-40 или обычно около 20-30. В некоторых воплощениях изобретения сорастворитель может присутствовать в композиции в соотношении с органическим растворителем от около 1/15 до около 1/2 по весу. В некоторых воплощениях сорастворитель является летучим, так что он действует как усилитель высушивания, и смешивается с водой и/или органическим растворителем.
Состав может также содержать антиоксидант, предназначенный для ингибирования окисления на воздухе, причем антиоксидант присутствует в соотношении, выбранном из диапазона, составляющего от около 0,005 до около 1% масс. и от около 0,01 до около 0,05%.
Ингибиторы кристаллизации, пригодные для изобретения, включают, без ограничения:
(a) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоли различных марок, бензиловый спирт, 2-пирролидоны, включая, без ограничения, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, маннитол, глицерин, сорбитол или сложные полиоксиэтиленированные эфиры сорбитана; лецитин или натриевую карбоксиметилцеллюлозу; приведенные здесь растворители, способные ингибировать образование кристаллов; акриловые производные, например акрилаты и метакрилаты или другие полимеры, полученные из акриловых мономеров; и т.п.;
(b) анионные ПАВ, такие как щелочные стеараты (напр., стеарат натрия, калия или аммония); стеарат кальция или стеарат триэтаноламина; абиетат натрия; алкилсульфаты, которые включают, без ограничения, лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия; додецилбензолсульфонат натрия или диоктилсульфосукцинат натрия; либо жирные кислоты (напр., кокосовое масло);
+
-
-
(c) катионные ПАВ, такие как водорастворимые четвертичные соли аммония формулы NR'R''R'''R''''Y, в которой радикалы R - одинаковые или различные, необязательно гидроксилированные углеводородные радикалы, a Y - анион сильной кислоты типа анионов галидов, сульфата и сульфоната; в число катионных сурфактантов, которые можно использовать, входит цетилтриметиламмоний бромид;
+
(d) солей аминов формулы NNR'R''R''', в которой радикалы R - одинаковые или различные, необязательно гидроксилированные углеводородные радикалы; гидрохлорид октадециламина входит в число катионных сурфактантов, которые можно использовать;
(e) неионные ПАВ, такие как необязательно сложные полиоксиэтиленированные эфиры сорбитана, напр., Polysorbate 80, или полиоксиэтиленированные алкиловые эфиры; полиэтиленгликольстеарат, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, полиглицериновые эфиры, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида;
(f) амфотерные ПАВ, такие как замещенные лауриловые соединения бетаина; или
(g) смеси по меньшей мере двух из соединений, перечисленных выше в (a)-(f).
В одном воплощении используется пара ингибиторов кристаллизации. Такие пары включают, к примеру, комбинацию из пленкообразующего вещества полимерного типа и поверхностно-активного вещества. Эти вещества нужно выбирать из соединений, приведенных выше в качестве ингибиторов кристаллизации.
В одном воплощении термин пленкообразующее вещество относится к полимерам, которые включают, без ограничения, различные марки поливинилпирролидона, поливиниловых спиртов и сополимеров винилацетата и винилпирролидона.
В одном воплощении поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, неионные ПАВ; в другом воплощении поверхностно-активные вещества являются сложными полиоксиэтиленированными эфирами сорбитана, а еще в одном воплощении поверхностно-активные вещества включают различные марки Polysorbate, к примеру, Polysorbate 80.
В другом воплощении изобретения пленкообразующее вещество и поверхностно-активное вещество могут быть включены в близких или идентичных количествах в пределах общего количества ингибитора кристаллизации, приведенного выше.
В одном воплощении антиоксидантами являются те, которые обычны в этой области и включают, без ограничения, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия, пропилгаллат, тиосульфат натрия или смесь не более чем двух из них.
Неактивные компоненты вышеприведенных форм хорошо известны специалистам в данной области и могут быть получены коммерческим путем или известными методами. Такие концентрированные композиции обычно получают простым смешиванием составляющих, как определено выше; преимущественно, исходным пунктом является это смешивание активного материала в основном растворителе, а затем добавляются другие ингредиенты.
Объем наносимых топических форм не имеет ограничений, лишь бы количество наносимой субстанции было безопасным и эффективным. Обычно наносимый объем зависит от размера и веса животного, а также от концентрации активного вещества, степени инвазии паразитов и типа применения. В некоторых воплощениях наносимый объем может составлять от около 0,3 до около 5 мл или от около 0,3 мл до около 1 мл. В одном воплощении объем составляет порядка 0,5 мл для кошек и от около 0,3 до около 3 мл для собак, в зависимости от веса животного. В других воплощениях наносимый объем может составлять от около 5 мл до около 10 мл, от около 5 мл до около 15 мл, от около 10 мл до около 20 мл или от около 20 мл до около 30 мл в зависимости от размера подлежащего лечению животного и концентрации активного вещества в составе, среди прочих факторов.
В другом воплощении изобретения нанесение состава "spot-on" по настоящему изобретению может обеспечить долговременную эффективность широкого спектра, когда раствор наносится на млекопитающее или птицу. Формы для точечного нанесения (spot-on) обеспечивают топическое введение концентрированного раствора, суспензии, микроэмульсии или эмульсии для периодического нанесения на небольшой участок на животном, обычно между лопатками (раствор типа "spot-on").
Для составов "spot-on" носителем может быть жидкий носитель, как описано в патенте U.S. 6,426,333 (включенном в настоящий документ посредством ссылки). В одном воплощении форма "spot-on" содержит растворитель и сорастворитель, причем растворителем может быть ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, бутилдигликоль, диметилацетамид, диметилформамид, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, диизобутиладипат, диизопропиладипат (также известный как Ceraphyl 230), триацетин, бутилацетат, октилацетат, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, диметилсульфоксид, органические амиды, включая диметилформамид и диметилацетамид, этанол, изопропанол, метанол, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометилацетамид, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, пропиленгликоль, 2-пирролидон, включая N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, этиленгликоль, эфиры диэтилфталата и жирных кислот, такие как диэтиловый сложный эфир или диизобутиладипат, и смеси по меньшей мере двух из этих растворителей. В другом воплощении формы "spot-on" включают сорастворитель, которым является абсолютный этанол, изопропанол или метанол либо их смесь. В другом воплощении композиции включают бензиловый спирт в качестве сорастворителя.
1
10
10
18
10
18
В одном воплощении изобретения фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель лекарственной формы включает C-С-спирты или их сложные эфиры (включая ацетаты, как-то этилацетат, бутилацетат и т.п.), C-C-насыщенные жирные кислоты или их эфиры, С-С-мононенасыщенные жирные кислоты или их эфиры, моноэфиры или диэфиры алифатических дикислот, моноэфиры глицерина (напр., моноглицериды), диэфиры глицерина (напр., диглицериды), триэфиры глицерина (напр., триглицериды, как-то триацетин), гликоли, простые или сложные эфиры гликолей, карбонаты гликолей, полиэтиленгликоли различных марок (ПЭГ) или их простые моноэфиры и диэфиры или сложные моноэфиры и диэфиры (напр., моноэтиловый эфир диэтиленгликоля), либо их смеси.
Жидкий носитель может необязательно содержать ингибитор кристаллизации, включая анионные ПАВ, катионные ПАВ, неионные ПАВ, соли аминов, амфотерные ПАВ либо поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, 2-пирролидон, включая N-метилпирролидон (NMP), диметилсульфоксид, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, маннитол, глицерин, сорбитол, сложные полиоксиэтиленированные эфиры сорбитана; лецитин, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, приведенные здесь растворители, способные ингибировать образование кристаллов, и акриловые производные, как-то акрилаты или метакрилаты, а также другие полимеры, полученные из акриловых мономеров; либо смеси этих ингибиторов кристаллизации.
Формы для точечного нанесения (spot-on) могут быть получены растворением активных ингредиентов в фармацевтически или ветеринарно приемлемом носителе. С другой стороны, формы "spot-on" могут быть получены инкапсулированием активного ингредиента так, чтобы осадок терапевтического средства оставался на поверхности животного. Эти формы будут меняться в зависимости от массы терапевтического средства в композиции, в зависимости от вида подлежащего лечению животного, тяжести и типа инфекции и веса тела животного.
Дозовые формы могут содержать от около 0,5 мг до около 5 г активного вещества. В одном воплощении дозировка составляет от около 1 мг до около 500 мг активного вещества. Обычно же дозировка составляет от около 1 мг до около 25 мг, от около 1 мг до около 50 мг, от около 10 мг до около 100 мг или от около 20 мг до около 200 мг. В других воплощениях дозировка составляет от около 50 мг до около 300 мг, от около 50 мг до около 400 мг, от около 50 мг до около 500 мг, от около 50 мг до около 600 мг, от около 50 мг до около 800 мг или от около 100 мг до около 1000 мг.
В одном воплощении изобретения активное вещество находится в лекарственной форме в концентрации от около 0,05% до около 50% масс/об. В других воплощениях активное вещество может присутствовать в составе в концентрации от около 0,1% до около 30%, от около 0,5% до около 20% масс/об или от около 1% до около 10% масс/об. В другом воплощении изобретения активное вещество присутствует в составе в концентрации от около 0,1 до около 2% масс/об. В следующем воплощении изобретения активное вещество присутствует в составе в концентрации от около 0,25 до около 1,5% масс. В следующем воплощении изобретения активное вещество присутствует в составе в концентрации примерно 1% масс/об.
В особенно предпочтительном воплощении изобретения доза соединений изобретения составляет от около 0,01 мг/кг до около 100 мг/кг веса животного. В другом воплощении доза составляет от около 0,1 мг/кг до около 100 мг/кг веса животного. В других воплощениях доза соединений изобретения составляет от около 0,5 мг/кг до около 70 мг/кг, от около 0,5 мг/кг до около 50 мг/кг или от около 0,5 мг/кг до около 30 мг/кг. В других предпочтительных воплощениях доза составляет от около 0,5 мг/кг до около 30 мг/кг, от около 0,5 мг/кг до около 20 мг/кг или от около 0,5 мг/кг до около 10 мг/кг. Как правило, в некоторых воплощениях доза активных соединений составляет от около 0,01 мг/кг до около 5 мг/кг, от около 0,1 мг/кг до около 5 мг/кг, от около 0,1 мг/кг до около 3 мг/кг или от около 0,1 мг/кг до около 1,5 мг/кг. А в других воплощениях изобретения доза может составлять всего лишь 0,1 мг/кг (0,02 мг/мл), около 0,2 мг/кг (0,04 мг/мл), около 0,3 мг/кг (0,06 мг/мл), около 0,4 мг/кг (0,08 мг/мл), около 0,5 мг/кг (0,1 мг/мл), около 0,6 мг/кг (0,12 мг/мл), около 0,7 мг/кг (0,14 мг/мл), около 0,8 мг/кг (0,16 мг/мл), около 0,9 мг/кг (0,18 мг/мл), около 1,0 мг/кг (0,2 мг/мл).
Сельскохозяйственные композиции
Соединения формулы (I) могут быть использоваться в различных формах, в зависимости от превалирующих биологических и/или химико-физических параметров. Примеры возможных подходящих лекарственных форм следующие: смачивающиеся порошки (WP), водорастворимые порошки (SP), водорастворимые концентраты, эмульгируемые концентраты (ЕС), эмульсии (EW), например эмульсии типа масло-в-воде и вода-в-масле, распыляемые растворы, концентраты суспензий (SC), дисперсии на масляной или водной основе, растворы, смешивающиеся с маслом, суспензии в капсулах (CS), пылевидные препараты (DP), препараты для обработки семян, гранулы для разбрасывания и нанесения на почву, гранулы (GR) в виде микрогранул, распыляемые гранулы, покрытые гранулы и адсорбирующие гранулы, вододиспергируемые гранулы (WG), водорастворимые гранулы (SG), составы ULV, микрокапсулы и воски.
nd
nd
Твердые формы соединений формулы (I) можно получить известными в данной области способами, напр., Byrn et al., "Solid-State Chemistry of Drugs", 2 Edition, SSCI Inc. (1999); Glusker et al., "Crystal Structure Analysis - A Primer", 2 Edition, Oxford University Press (1985).
Указанные формы можно изготовить известным способом per se, к примеру, смешиванием активных соединений с по меньшей мере одним растворителем или разбавителем, эмульгатором, диспергатором и/или связывающим или фиксирующим веществом, водоотталкивающим материалом и необязательно одним или несколькими из сиккативов, УФ-стабилизаторов, красителей, пигментов и других вспомогательных материалов.
Эти индивидуальные типы составов в принципе известны и описаны, к примеру, в Winnacker-Kuchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, С.Hauser Verlag, Munich, 4th Edition 1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N.Y., 1973; К. Martens, "Spray Drying Handbook", 3rd Ed. 1979, G. Goodwin Ltd., London.
Необходимые для них вспомогательные материалы, как-то инертные материалы, детергенты, растворители и другие добавки также известны и описаны, к примеру, в: Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2nd Ed., Darland Books, Caldwell N.J.; H.v. Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2nd Ed., J. Wiley & Sons, N.Y.; C.Marsden, "Solvents Guide", 2nd Ed., Interscience, N.Y., 1963; McCutcheon's "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood, N.J.; Sisley and Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., N.Y., 1964; Schonfeldt, "Grenzflachenaktive Athylenoxidaddukte" [Surface-active ethylene oxide adducts], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart, 1976; Winnacker-Kuchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, С.Hauser Verlag, Munich, 4th Ed. 1986.
Смачивающиеся порошки - это препараты, которые равномерно диспергируются в воде и которые, помимо соединений формулы (I), также содержат ионные и/или неионные ПАВ (увлажнители, диспергаторы), к примеру, полиоксиэтилированные алкилфенолы, полиоксиэтилированные жирные спирты, полиоксиэтилированные жирные амины, сульфаты эфиров жирных спиртов и полигликоля, алкансульфонаты или алкил-бензолсульфонаты, лигносульфонат натрия, 2,2'-динафтилметан-6,6'-дисульфонат натрия, дибутилнафталенсульфонат натрия или же олеоилметилтауринат натрия, наряду с разбавителем или инертной субстанцией. Для получения смачивающихся порошков соединения формулы (I), к примеру, мелко измельчают в обычных аппаратах типа молотковой дробилки, нагнетательной мельницы или воздушно-струйной мельницы и, либо одновременно, либо после этого, смешивают со вспомогательными веществами.
Эмульсионные концентраты получают, к примеру, растворением соединений формулы (I) в органическом растворителе, к примеру, бутаноле, циклогексаноне, диметилформамиде, ксилоле или же более высококипящих ароматических веществах или углеводородах либо их смесях, с добавлением одного или нескольких ионных и/или неионных ПАВ (эмульгаторов). Эмульгаторы, которые можно использовать, - это, к примеру: такие кальциевые соли алкиларилсульфоновых кислот, как додецилбензолсульфонат кальция, или такие неионные эмульгаторы, как сложные эфиры жирных кислот с полигликолями, алкилариловые эфиры полигликолей, полигликолевые эфиры жирных спиртов, конденсаты пропиленоксида/этиленоксида, алкиловые полиэфиры, такие сложные эфиры сорбитана, как жирнокислотные эфиры сорбитана, или такие сложные полиоксиэтиленовые эфиры сорбитана, как жирнокислотные полиоксиэтиленовые эфиры сорбитана.
Пылевидные препараты (дусты) обычно получают измельчением активной субстанции с тонкодиспергированными твердыми веществами, к примеру, тальком или натуральной глиной типа каолина, бентонита или пирофиллита, либо с диатомитом.
Концентраты суспензий могут быть на водной или масляной основе. Они могут быть получены, к примеру, мокрым помолом с помощью коммерчески доступной шаровой мельницы, при необходимости с добавлением ПАВ, приведенных выше, к примеру, для других типов составов.
Эмульсии, к примеру эмульсии типа масло-в-воде (EW), могут быть получены с помощью мешалки, коллоидной мельницы и/или статических смесей, используя водные органические растворители и, если нужно, ПАВ, приведенные выше, к примеру, для других типов составов.
Гранулы могут быть получены либо распылением соединений формулы (I) на адсорбционный, гранулированный инертный материал, либо нанесением концентратов активной субстанции на поверхность носителя типа песка, каолинита или гранулированного инертного материала с помощью связующих, к примеру, поливинилового спирта, полиакрилата натрия или же минерального масла. Подходящие активные субстанции также можно гранулировать способом, принятым для получения гранул удобрений, при желании в смеси с удобрениями.
Воднодисперсные гранулы получают, как правило, обычными способами типа распылительной сушки, гранулирования в кипящем слое, дисковой грануляции, смешивания в высокоскоростном миксере и экструзии без твердых инертных материалов. Способы получения гранул - дисковые, в кипящем слое, методом экструзии и распыления см., напр., в "Spray-Drying Handbook" 3rd ed. 1979, G.Goodwin Ltd., London; J.E.Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, pages 147 et seq.; "Perry's Chemical Engineer's Handbook", 5th Ed., McGraw-Hill, New York 1973, p.8-57. В общем случае агрохимические препараты содержат от около 0,1 до около 99% масс. или от около 0,1 до около 95% масс. соединений формулы I.
Концентрация соединений формулы (I) в смачивающихся порошках составляет, к примеру, от около 10 до около 90% масс., остаток до 100% массы составляют обычные компоненты составов. В случае эмульгируемых концентратов концентрация соединений формулы (I) может составлять от около 1% до около 90% или от около 5% до около 80% масс. Пылевидные препараты обычно содержат от около 1% до около 30% масс. соединений формулы (I) или от около 5% до около 20% масс. соединений формулы (I). Распыляемые растворы содержат от около 0,05% до около 80% масс. соединений формулы (I) или от около 2% до около 50% масс. соединений формулы (I). В случае воднодисперсных гранул содержание соединений формулы (I) зависит частично от того, находятся соединения формулы (I) в жидком или твердом виде, и от того, какие используются вспомогательные вещества, заполнители и т.п. Воднодисперсные гранулы, к примеру, содержат от около 1 до около 95% или от около 10% до около 80% масс.
Кроме того, указанные составы соединений формулы (I) содержат, если нужно, клейкие вещества, увлажнители, диспергаторы, эмульгаторы, пенетранты, консерванты, антифризы, растворители, заполнители, носители, красители, пеногасители, ингибиторы испарения, рН-регуляторы и регуляторы вязкости, которые в каждом случае являются традиционными.
Далее следуют примеры сельскохозяйственных композиций.
1. Препараты для разведения водой. В целях обработки семян такие препараты можно наносить на семена в разведенном или неразведенном виде.
A) Водорастворимые концентраты
10 весовых частей активного соединения разводят в 90 весовых частях воды или водорастворимого растворителя. В качестве альтернативы добавляются увлажнители или другие вспомогательные вещества. Активное соединение растворяется при разведении водой, при этом получается состав с 10% масс. активного соединения.
B) Диспергируемые концентраты (DC)
20 весовых частей активного соединения разводят в 70 весовых частях циклогексанона с добавлением 10 весовых частей диспергатора, к примеру, поливинилпирролидона. Разведение водой дает дисперсию, при этом получается состав с 20% масс. активного соединения.
C) Эмульгируемые концентраты (ЕС)
15 весовых частей активного соединения разводят в 7 весовых частях ксилола с добавлением додецилбензолсульфоната кальция и этоксилата касторового масла (в каждом случае 5 весовых частей). Разведение водой дает эмульсию, при этом получается состав с 15% масс. активного соединения.
D) Эмульсии
25 весовых частей активного соединения разводят в 35 весовых частях ксилола с добавлением додецилбензолсульфоната кальция и этоксилата касторового масла (в каждом случае 5 весовых частей). Эту смесь вносят в 30 весовых частей воды при помощи эмульгирующей машины (напр., Ultraturrax) и превращают в гомогенную эмульсию. Разведение водой дает эмульсию, при этом получается состав с 25% масс. активного соединения.
Е) Суспензии
В шаровой мельнице со встряхиванием измельчают 20 весовых частей активного соединения с добавлением 10 весовых частей диспергаторов, увлажнителей и 70 весовых частей воды или органического растворителя, получая тонкую суспензию активного соединения. Разведение водой дает стабильную суспензию активного соединения, при этом получается состав с 20% масс. активного соединения.
F) Воднодисперсные гранулы и водорастворимые гранулы (WG, SG)
50 весовых частей активного соединения мелко измельчают с добавлением 50 весовых частей диспергаторов и увлажнителей и получают воднодисперсные или водорастворимые гранулы при помощи технических средств (к примеру, методом экструзии, распылительной колонны, в кипящем слое). Разведение водой дает стабильную дисперсию или раствор активного соединения, при этом получается состав с 50% масс. активного соединения.
G) Воднодисперсные порошки и водорастворимые порошки
75 весовых частей активного соединения измельчают в роторно-статорной мельнице с добавлением 25 весовых частей диспергаторов, увлажнителей и силикагеля. Разведение водой дает стабильную дисперсию или раствор активного соединения, при этом получается состав с 75% масс. активного соединения.
Н) Гелевые составы (GF)
В шаровой мельнице со встряхиванием измельчают 20 весовых частей активного соединения с добавлением 10 весовых частей диспергаторов, 1 весовой части гелеобразующего вещества и 70 весовых частей воды или органического растворителя, получая тонкую суспензию активного соединения. Разведение водой дает стабильную суспензию активного соединения, при этом получается состав с 20% масс. активного соединения.
2. Препараты, которые наносятся в неразведенном виде for foliar applications. В целях обработки семян такие препараты можно наносить на семена в разведенном или неразведенном виде.
I) Пылевидные препараты (дусты)
5 весовых частей активного соединения мелко измельчают и тщательно смешивают с 95 весовыми частями мелкоизмельченного каолина. При этом получается пылевидный препарат с 5% масс. активного соединения.
J) Гранулы
0,5 весовых частей активного соединения мелко измельчают и связывают с 95,5 весовыми частями носителей, при этом получается состав с 0,5% масс. активного соединения. Современными методами являются экструзия, распылительная сушка, или в кипящем слое. При этом получаются гранулы, которые применяются в неразведенном виде для использования на листьях.
К) ULV растворы (UL)
10 весовых частей активного соединения растворяют в 90 весовых частях органического растворителя, к примеру, ксилола. При этом получается препарат с 10% масс. активного соединения, который применяется в неразведенном виде для использования на листьях.
Способы обработки
В следующем воплощении изобретение относится к способу лечения или профилактики паразитарных инвазий или инфекций у животных (напр., млекопитающих или птиц), включающий введение животному эффективного количества дигидроазолового соединения формулы (I) или композиции, содержащей соединение. Млекопитающие, которых можно обрабатывать, включают, без ограничения, человека, кошек, собак, коров, кур, оленей, коз, лошадей, лам, свиней, овец и яков. В одном воплощении изобретения млекопитающие, которые подвергаются обработке - люди, кошки или собаки. В другом воплощении животные, которые подвергаются обработке - коровы, лошади, овцы, козы или свиньи.
В одном воплощении изобретения предусмотрен способ лечения или профилактики эктопаразитарных инвазий у животных. В различных воплощениях эктопаразитом является одно или несколько насекомых или арахнид, включая представителей рода Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes и Felicola.
В другом воплощении они происходят из рода Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes и/или Boophilus. Эктопаразиты включают, без ограничения, блох, клещей, клещиков, комаров, мух, вшей, мясных мух и их комбинации. Конкретные примеры включают, без ограничения, кошачьих и собачьих блох (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp.и т.п.), клещей (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyoma sp.и т.п.) и клещиков (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp.и т.п.), вшей (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Lignonathus sp.и т.п.), комаров (Aedes sp., Culex sp.. Anopheles sp. и т.п.) и мух (Hematobia sp., Musca sp., Stomoxys sp., Dematobia sp., Cochliomyia sp.и т.п.).
Дополнительные примеры эктопаразитов включают, без ограничения, клещей рода Boophilus, особенно принадлежащих к виду microplus (клещ крупного рогатого скота), decoloratus и annulatus; мушек типа Dermatobia hominis (известна как Berne в Бразилии) и Cochliomyia hominivorax (greenbottle); овечьих мушек типа Lucilia sericata, Lucilia cuprina (известная как blowfly strike в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке). Собственно мухи, а именно те, у которых паразитами являются взрослые особи, как-то Haematobia irritans (жигалка); вши типа Linognathus vitulorum и т.п.; и клещики типа Sarcoptes scabici и Psoroptes ovis. Вышеприведенный список не является исчерпывающим, и в данной области известны и другие эктопаразиты, наносящие вред животным и людям. Они включают, к примеру, мигрирующие личинки двукрылых.
В другом воплощении изобретение относится к способу лечения или профилактики эндопаразитарных инфекций у животных, включающий введение животному эффективного количества дигидроазолового соединения изобретения. В некоторых воплощениях соединения по изобретению могут применяться против эндопаразитов, включая Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris и Trichostrongylus.
В особенно предпочтительном воплощении изобретение относитися к способу профилактики и/или лечения инфекций, вызванных Dirofilaria immitis, включающий введение животному паразитоцидно эффективного количества соединения формулы (I). Неожиданно оказалось, что соединения по изобретению активны и против эктопаразитов, и против эндопаразитов, наносящих вред животным.
В другом воплощении соединения и композиции по изобретению подходят для борьбы с вредителями на участке. Поэтому в дополнительном воплощении изобретение относится к способу борьбы с вредителями на участке, включающему нанесение на участок пестицидно эффективного количества соединения формулы (I) или композиции, содержащей соединение. Вредители, которых можно контролировать с помощью соединений по изобретению, включают таких насекомых, как Blatella germanica, Heliothis virescens, Leptinotarsa decemlineata, Tetramorium caespitum и их комбинации.
В следующем воплощении соединения и композиции по изобретению эффективны для защиты посевов, растений и лесоматериала от вредителей. Так, изобретение касается способа защиты посевов, растений, посадочного материала и лесоматериала от вредителей, повреждающих эти материалы, который включает нанесение соединений по изобретению или содержащих их композиций на посевы, растения, посадочный материал и лесоматериал.
В других воплощениях соединения и композиции по изобретению могут применяться против фитопаразитических нематод, включая, к примеру, Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonoaimus spp., Bwsaphelenchus spp., Ditylenchus dipsaci, Globodera spp., Heliocotylenchus spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus similis, Rotylenchus spp., Trichodorus spp., Tyienchorhynchus spp., Tyienchulus spp., Tyienchulus semipenetrans, Xiphinema spp.
Кроме того, соединения и композиции по изобретению также могут применяться против вредителей, включая, без ограничения, следующих вредителей:
(1) из отряда Isopoda, к примеру, Oniscus asellus, Armadillidium vulgare и Porcellio scaber;
(2) из отряда Diplopoda, к примеру, Blaniulus guttulatus;
(3) из отряда Chilopoda, к примеру, Geophilus carpophagus и Scutigera spp.;
(4) из отряда Symphyla, к примеру, Scutigerella immaculata;
(5) из отряда Thysanura, к примеру, Lepisma saccharina;
(6) из отряда Collembola, к примеру, Onychiurus annatus;
(7) из отряда Blattaria, к примеру, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae и Blattella germanica;
(8) из отряда Hymenoptera, к примеру, Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis и Vespa spp.;
(9) из отряда Siphonaptera, к примеру, Xenopsylla cheopis и Ceratophyllus spp.;
(10) из отряда Anoplura (Phthiraptera), к примеру, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp.;
(11) из класса Arachnida, к примеру, Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimeros pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Omithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lycopersici;
(12) из класса Bivalva, к примеру, Dreissena spp.;
(13) из отряда Coleoptera, к примеру, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica aini, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bmchidius obtectus, Bruchus spp., Ceuthorhynchus spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp.. Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustinus cubae, Gibbium psylloides, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypothenemus spp., Lachnostema consanguinea, Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus sulcatus, Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psylliodes chrysocephala, Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Stemechus spp., Symphyletes spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp.;
(14) из отряда Diptera, к примеру, Aedes spp.. Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis capitata, Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., Cordylobia anthropophaga, Culex spp., Cuterebra spp., Dacus oleae, Dermatobia hominis, Drosophila spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp., Tipula paludosa, Wohlfahrtia spp.;
(15) из класса Gastropoda, к примеру, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Succinea spp.;
(16) из класса гельминтов, к примеру, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Ancylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Ascaris lumbricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp., Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Fasciola spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuellebomi, Strongyloides stercoralis, Strongyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti;
(17) из отряда Heteroptera, к примеру, Anasa tristis, Antestiopsis spp., Blissus spp., Calocoris spp., Campylomma livida, Cavelerius spp., Cimex spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Macropes excavatus, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma quadrata, Piezodorus spp., Psallus seriatus, Pseudacysta persea, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraca spp., Triatoma spp.;
(18) из отряда Homoptera, к примеру, Acyrthosipon spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Aphanostigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii, Brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata, Cameocephala fulgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalus ficus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., Cryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp., Diaphorma spp., Diaspis spp., Doralis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erythroneura spp., Euscelis bilobatus, Geococcus coffeae, Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Icerya spp., Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Macrosiphum spp., Mahanarva fimbriolata, Melanaphis sacchari, Metcalfiella spp., Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp., Nasonovia ribisnigri, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratrioza spp., Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli. Phylloxera spp., Pinnaspis aspidistrae, Planococcus spp., Protopulvinaria pyriformis, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp., Psylla spp., Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Selenaspidus articulatus, Sogata spp., Sogatella furcifera, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii;
(19) из отряда Isoptera, к примеру, Reticulitermes spp., Odontotermes spp.;
(20) из отряда Lepidoptera, к примеру, Acronicta major, Aedia leucomelas, Agrotis spp., Alabama argillacea, Anticarsia spp., Barathra brassicae, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Cacoecia podana, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias insulana, Ephestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonella, Helicoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella, Homona magnanima, Hyponomeuta padella, Laphygma spp., Lithocolletis blancardella, Lithophane antennata, Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., Malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Mocis repanda, Mythimna separata, Oria spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phyllocnistis citrella, Pieris spp., Plutella xylostella, Prodenia spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Spodoptera spp., Thermesia gemmatalis, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Tortrix viridana, Trichoplusia spp.;
(21) из отряда Orthoptera, к примеру, Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germanica, Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Melanoplus spp., Periplaneta americana, Schistocerca gregaria;
(22) из отряда Thysanoptera, к примеру, Baliothrips biformis, Enneothrips flavens, Frankliniella spp., Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamoni, Thrips spp.;
(23) из класса Protozoa, к примеру, Eimeria spp.
Комбинации активных веществ
Соединения формулы (I) или их соли можно использовать как они есть или в виде их препаратов (лекарственных форм) в комбинации с другими активными субстанциями. Для применения в сельском хозяйстве соединения формулы (I) можно использовать, к примеру, в комбинации с инсектицидами, аттрактантами, стерилизаторами, акарицидами, нематоцидами, гербицидами, фунгицидами, а также с фитопротекторами, удобрениями и/или регуляторами роста, к примеру, в виде готовой смеси.
Классификации фунгицидов хорошо известны в данной области и включают классификации FRAC (Fungicide Resistance Action Committee). Фунгициды, которые можно необязательно комбинировать с соединениями формулы (I), включают, без ограничения, такие метилбензимидазолкарбаматы, как бензимидазолы и тиофанаты; дикарбоксимиды; такие ингибиторы деметилирования, как имидазолы, пиперазины, пиридины, пиримидины и триазолы; такие фениламиды, как ацилаланины, оксазолидиноны и бутиролактоны; такие амины, как морфолины, пиперидины и спирокеталамины; фосфоротиолаты; дитиоланы; карбоксамиды; гидрокси-(2-амино)-пиримидины; анилинопиримидины; N-фенилкарбаматы; наружные ингибиторы хинонов; фенилпирролы; хинолины; ароматические углеводороды; гетероароматические соединения; ингибиторы биосинтеза меланина - редуктазы; ингибиторы биосинтеза меланина - дегидратазы; такие гидроксианилиды (класс III no SBI), как фенгексамид; класс IV по SBI, такие как тиокарбаматы и аллиламины; полиоксины; фенилмочевины; внутренние ингибиторы хинонов; бензамиды; антибиотики на основе енопирануроновой кислоты; гексапиранозиловые антибиотики; глюкопиранозиловые антибиотики; цианоацетамидоксимы; карбаматы; разобщители окислительного фосфорилирования; органические соединения олова; карбоновые кислоты; гетероароматические соединения; фосфонаты; фталамовые кислоты; бензотриазины; бензолсульфонамиды; пиридазиноны; амиды карбоновых кислот; тетрациклиновые антибиотики; тиокарбамат; бензотиадиазол ВТН; бензизотиазол; тиадиазолкарбоксамид; тиазолкарбоксамиды; бензамидоксим; хиназолинон; бензофенон; ацилпиколид; такие неорганические соединения, как соли меди и сера; дитиокарбаматы и родственные им соединения; фталимиды; хлоронитрилы; сульфамиды; гуанидины; триазины; хиноны.
Другие фунгициды, которые можно необязательно смешивать с соединениями формулы (I), также могут принадлежать к классам соединений, описанных в патентах U.S. 7,001,903 и 7,420,062, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.
Гербициды, известные из литературы и классифицированные по HRAC (Herbicide Resistance Action Committee), которые можно комбинировать с соединениями по изобретению, - это, к примеру, арилоксифеноксипропионат; циклогександион; фенилпиразолин; сульфонилмочевина; такие имидазолиноны, как имазапик и имазетапир; триазол-пиримидин; пиримидинил(тио)бензоат; сульфониламинокарбонилтриазолинон; такие триазины, как атразин; триазинон; триазолинон; урацил; пиридазинон; фенилкарбамат; мочевина; амиды; нитрилы; бензотиадиазинон; фенилпиридазин; такой бипиридилий, как паракват; дифениловый эфир; фенилпиразол; N-фенилфталимид; тиадиазол; триазолинон; оксазолидиндион; пиримидиндион; пиридазинон; пиридинкарбоксамид; трикетон; изоксазол; пиразол; триазол; изоксазолидинон; мочевина, такая как линурон; дифениловый эфир; глицин, такой как глифосат; фосфиновая кислота, такая как глуфосинат аммония; карбамат; динитроанилин, такой как пендиметалин; фосфороамидат; пиридин; бензамид; бензойная кислота; хлорацетамид; метолахлор; ацетамид; оксиацетамид; тетразолинон; нитрил; бензамид; триазолокарбоксамид; хинолин-карбоновая кислота; динитрофенол; тиокарбамат; фосфородитиоат; бензофуран; хлор-карбоновая кислота; такая феноксикарбоновая кислота, как 2,4-D; такая бензоевая кислота, как дикамба; такая пиридинкарбоновая кислота, как клопиралид, триклопир, фтороксипир и пиклорам; хинолинкарбоновая кислота; фталамат семикарбазон; ариламинопропионовая кислота; органические соединения мышьяка.
Другие гербициды, которые можно опционально комбинировать, - это соединения, описанные в патентах U.S. 7,432,226, 7,012,041 и 7,365,082, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.
Подходящими фитопротекторами (herbicide safeners) являются, без ограничения, беноксакор, клохинтоцет, циометринил, ципросульфамид, дихлормид, дициклонон, диэтолат, фенхлоразол, фенхлорим, флуразол, флуксофеним, фурилазол, изоксадифен, мефенпир, мефенат, нафтойный ангидрид и оксабетринил.
Бактерициды включают, без ограничения, бронопол, дихлорофен, нитрапирин, никелевый диметилдитиокарбамат, касугамицин, октилинон, фуранкарбоновая кислота, окситетрациклин, пробеназол, стрептомицин, теклофталам, сульфат меди и другие препараты меди.
Инсектициды/акарициды/нематоциды включают соединения, приведенные в патентах U.S. 7,420,062 и 7,001,903, патентной публикации U.S. 2008/0234331, которые включены в настоящий документ посредством ссылки, и соединения, классифицированные по IRAC (Insecticide Resistance Action Committee). Примеры инсектицидов/акарицидов/нематоцидов включают, без ограничения, карбаматы; триазематы; фосфорорганические соединения; циклодиеновые органохлорины; фенилпиразолы; ДДТ; метоксихлор; пиретроиды; пиретрины; неоникотиноиды; никотин; бенсультап; картап гидрохлорид; аналоги нереид отоксинов; спиносины; авермектины и милбемицины; аналоги ювенильных гормонов; феноксикарб; алкилгалиды; хлорпикрин; фторсульфурил; криолит; пиметрозин; флоникамид; клофентезин; гекситиазокс; этоксазол; Bacillus sphaericus; диафентиурон; оловоорганические акарициды; пропаргит; тетрадифон; хлорфенапир; DNOC; бензоилмочевины; бупрофезин; циромазин; диацилгидразины; азадирахтин; амитраз; гидраметилнон; ацехиноцил; флуакрипирим; акарициды METI; ротенон; индоксакарб; метафлумизон; производные тетроновой кислоты; фосфид алюминия; цианид; фосфин; бифеназат; фторацетат; ингибиторы Р450-зависимых монооксигеназ; ингибиторы эстераз; диамиды; бензоксимат; хинометионат; дикофол; пиридалил; боракс; рвотный камень; такие фумиганты, как метилбромид; дитера; кландосан; синкоцин.
Ветеринарные композиции могут включать соединение формулы (I) в комбинации с дополнительными фармацевтически или ветеринарно активными веществами. В некоторых воплощениях дополнительными активными веществами могут быть одно или несколько паразитоцидных соединений, включая акарициды, противоглистные средства, эндектоциды и инсектициды. Противопаразитарные средства могут включать как эктопаразитоцидные, так и эндопаразитоцидные средства.
Ветеринарные фармацевтические средства, которые могут быть включены в композиции изобретения, хорошо известны в данной области (напр., см. Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing (2005); или The Merck Veterinary Manual, 9th Edition (January 2005); они включают, без ограничения, акарбозу, ацепромазин малеат, ацетаминофен, ацетазоламид, ацетазоламид натрия, уксусную кислоту, ацетогидроксамовую кислоту, ацетилцистеин, ацитретин, ацикловир, альбендазол, альбутерол сульфат, альфентанил, аллопуринол, альпразолам, альтреногест, амантадин, амикацин сульфат, аминокапроновую кислоту, аминопентамид кислый сульфат, аминофиллин/теофиллин, амиодарон, амитраз, амитриптилин, амплодипин бесилат, хлорид аммония, молибдепат аммония, амоксициллин, клавуланат калия, амфотерицин В дезоксихолат, амфотерицин В на липидной основе, ампициллин, ампролиум, антациды (пероральные), антивенин, апоморфин, апрамицин сульфат, аскорбиновую кислоту, аспарагиназу, аспирин, атенолол, атипамезол, атракуриум бесилат, атропин сульфат, аурнофин, ауротиоглюкозу, азаперон, азатиоприн, азитромицин, баклофен, барбитураты, беназеприл, бетаметазон, бетанехол хлорид, бисакодил, висмута субсалицилат, блеомицин сульфат, болденон ундециленат, бромиды, бромокриптин месилат, буденозид, бупренорфин, буспирон, бусульфан, буторфанол тартрат, каберголин, кальцитонин лосося, кальцитрол, соли кальция, каптоприл, карбенициллин инданил натрия, карбимазол, карбоплатин, карнитин, карпрофен, карведилол, цефадроксил, цефазолин натрия, цефиксим, хлорсулон, цефоперазон натрия, цефотаксим натрия, цефотетан динатриевый, цефокситин натрия, цефподоксим проксетил, цефтазидим, цефтиофур натрия, цефтиофур, цефтиаксон натрия, цефалексин, цефалоспорины, цефапирин, уголь (активированный), хлорамбуцил, хлорамфеникол, хлордиазепоксид, хлордиазепоксид +/- клидиний бромид, хлортиазид, хлорфенирамин малеат, хлорпромазин, хлорпропамид, хлортетрациклин, хорионический гонадотропин (HCG), хром, циметидин, ципрофлоксацин, цисаприд, цисплатин, соли цитрата, клари-тромицин, клемастин фумарат, кленбутерол, клиндамицин, клофазимин, кломипрамин, клоназепам, клонидин, клопростенол натрия, дикалиевый клоразепат, клорсулон, клоксациллин, кодеин фосфат, колхицин, кортикотропин (АСТН), косинтропин, цикло-фосфамид, циклоспорин, ципрогептадин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин/ актиномицин D, далтепарин натрия, даназол, дантролен натрия, дапсон, декохинат, дефероксамин месилат, деракоксиб, деслорелин ацетат, десмопрессин ацетат, дезоксикортикостерон пивалат, детомидин, дексаметазон, декспантенол, декстразоксан, декстран, диазепам, диазоксид (перорально), дихлорфенамид, диклофенак натрия, диклоксациллин, диэтилкарбамазин цитрат, диэтилстильбестрол (DES), дифлоксацин, дигоксин, дигидротахистерол (DHT), дильтиазем, дименгидринат, димеркапрол/BAL, диметилсульфоксид, динопрост трометамин, дифенилгидрамин, дизопрамид фосфат, добутамин, докусат/DSS, долазетрон месилат, домперидон, дофамин, дорамектин, доксапрам, доксепин, доксорубицин, доксициклин, эдетат кальция двунатриевый, кальций-ЭДТА, эдрофоний хлорид, эналаприл/эналаприлат, эноксапарин натрия, энрофлоксацин, эфедрин сульфат, эпинефрин, эпоетин/эритропоетин, эприномектин, эпсипрантель, эритромицин, эсмолол, эстрадиол ципионат, этакриновая кислота/этакринат натрия, этанол (спирт), этидронат натрия, этодолак, этомидат, средства для эвтаназии с пентобарбиталом, фамотидин, жирные кислоты (незаменимые/омега), фельбамат, фентанил, сульфат железа, фильграстим, финастерид, фипронил, флорфеникол, флуконазол, флуцитозин, флудрокортизон ацетат, флумазенил, флуметазон, флуниксин меглумин, фторурацил (5-FU), флуоксетин, флутиказон пропионат, флувоксамин малеат, фомепизол (4-МР), фуразолидон, фуросемид, габапентин, гемцитабин, гентамицин сульфат, глимепирид, глипизид, глюкагон, глюкокортикоидные средства, глюкозамин/ хондроитин сульфат, глутамин, глибурид, глицерин (перорально), гликопирролат, гонадорелин, гризеофульвин, гуаифенезин, галотан, гемоглобина глутамер-200 (оксиглобин), гепарин, гетакрахмал, гиалуронат натрия, гидразалин, гидрохлортиазид, гидрокодон битартрат, гидрокортизон, гидроморфон, гидроксимочевина, гидроксизин, ифосфамид, имидаклоприд, имидокарб дипропионат, импенем-циластатин натрия, имипрамин, инамринон лактат, инсулин, интерферон альфа-2а (человеческий рекомбинантный), йодид (натрия/калия), ипекак (сироп), иподат натрия, железодекстран, изофлуран, изопротеренол, изотретиноин, изоксуприн, итраконазол, ивермектин, каолин/пектин, кетамин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак трометамин, лактулоза, лейпролид, левамизол, леветирацетам, левотироксин натрия, лидокаин, линкомицин, лиотиронин натрия, лизиноприл, ломустин (CCNU), луфенурон, лизин, магний, маннитол, марбофлоксацин, мехлорэтамин, меклизин, меклофенамовая кислота, медэтомидин, среднецепочечные триглицериды, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, меларсомин, мелатонин, мелоксикан, мельфалан, меперидин, меркаптопурин, меропенем, метформин, метадон, метазоламид, метенамин манделат/гиппурат, метимазол, метионин, метокарбамол, метогекситал натрия, метотрексат, метоксифлуран, метиленовый синий, метилфенидат, метилпреднизолон, метоклопрамид, метопролол, метронидаксол, мексилетин, миболерлон, мидазолам, мильбемицин оксим, минеральное масло, миноциклин, мизопростол, митотан, митоксантрон, морфин сульфат, моксидектин, налоксон, мандролон деканоат, напроксен, наркотические (опиатные) агонисты-анальгетики, неомицин сульфат, неостигмин, ниацинамид, нитазоксанид, нитенпирам, нитрофурантоин, нитроглицерин, нитропруссид натрия, низатидин, новобиоцин натрия, нистатин, октреотид ацетат, ольсалазин натрия, омепразол, ондансетрон, опиатные средства против диареи, орбифлоксацин, оксациллин натрия, оксазепам, оксибутинин хлорид, оксиморфон, окситетрациклин, окситоцин, памидронат динатриевый, панкреплипаза, панкуроний бромид, паромомицин сульфат, парозетин, пеницилламин, общеизвестные пенициллины, пенициллин G, пенициллин V калиевая соль, пентазоцин, пентобарбитал натрия, пентозан полисульфат натрия, пентоксифиллин, перголид мезилат, фенобарбитал, феноксибензамин, фенилбутазон, фенилефрин, фенилпропаноламин, фенитоин натрия, феромоны, парентеральный фосфат, фитонадион/витамин К-1, пимобендан, пиперазин, пирлимицин, пироксикам, полисульфатный гликозаминогликан, поназурил, калия хлорид, пралидоксим хлорид, празозин, преднизолон/преднизон, примидон, прокаинамид, прокарбазин, прохлорперазин, пропантелин бромид, Propionibacterium acnes для инъекций, пропофол, пропранолол, протамин сульфат, псевдоэфедрин, гидрофильный муциллоид подорожника, пиридостигмин бромид, пириламин малеат, пириметамин, мепакрин, хинидин, ранитидин, рифампин, S-аденозил-метионин (SAMe), солевые/гиперосмотические слабительные, селамектин, селегилин/l-депренил, сертралин, севеламер, севофлуран, силимарин/расторопша, бикарбонат натрия, полистирен сульфонат натрия, стибоглюконат натрия, сульфат натрия, тиосульфат натрия, соматотропин, соталол, спектиномицин, спиронолактон, станозолол, стрептокиназа, стрептозоцин, сукцимер, сукцинилхолин хлорид, сукральфат, суфентанил цитрат, сульфахлорпиридазин натрия, сульфадиазин/триметоприм, сульфаметоксазол/ триметоприм, сульфадиметоксин, сульфадиметоксин/орметоприм, сульфасалазин, таурин, тепоксалин, тербинафлин, тербуталин сульфат, тестостерон, тетрациклин, тиацетарсамид натрия, тиамин, тиогуанин, тиопентал натрия, тиотепа, тиротропин, тиамулин, тикарцилин динатриевый, тилетамин/золазепам, тильмоксин, тиопронин, тобрамицин сульфат, токаинид, толазолин, тельфенамовая кислота, топирамат, трамадол, тримцинолон ацетонид, триентин, трилостан, тримепраксин тартрат с преднизолоном, трипеленнамин, тилозин, урдосиол, вальпроевая кислота, ванадий, ванкомицин, вазопрессин, векуроний бромид, верапамил, винбластин сульфат, винкристин сульфат, витамин Е/селен, варфарин натрия, ксилазин, йохимбин, зафирлукаст, зидовудин (AZT), ацетат цинка/сульфат цинка, зонисамид и их смеси.
В одном воплощении изобретения для комбинирования с дигидроазоловыми соединениями изобретения могут подойти такие арилпиразоловые соединения, как фенилпиразолы (напр., фипронил, пирипрол). Примеры таких арилпиразоловых соединений включают, без ограничения, те, что описаны в патентах U.S. 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954 и 6,998,131, которые все выданы Merial, Ltd., Duluth, GA, и все включены в настоящий документ посредством ссылки.
В другом воплощении в композиции по изобретению можно добавлять нодулиспоровую кислоту и ее производные (класс известных акарицидных, противоглистных, противопаразитарных и инсектицидных средств). Эти соединения применяются для лечения или профилактики инфекций у человека и животных и описаны, к примеру, в патентах U.S. 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 и 6,399,786, которые все включены в настоящий документа посредством ссылки.
В следующем воплощении в композиции по изобретению можно добавлять противоглистные соединения из класса аминоацетонитриловых (AAD) соединений, такие как монепантел (Zolvix) и т.п. Эти соединения описаны, к примеру, в WO 2004/024704; Sager et al.. Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al.. Nature vol. 452, 13 March 2008,176-181.
В следующем воплощении композиции по изобретению могут преимущественно включать одно или несколько изоксазолиновых соединений, которые по структуре отличаются от соединений изобретения. Различные активные вещества с кольцевым фрагментом изоксазолина описаны в WO 2007/079162, WO 2007/075459 и US 2009/0133319, WO 2007/070606 and US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 и US 2007/0066617 и WO 2008/122375, которые полностью включены в настоящий документа посредством ссылки.
Композиции по изобретению также можно комбинировать с парагерквамидными соединениями и производными этих соединений, включая дерквантель (см. Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; и Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997,11,407-408). Семейство парагерквамидных соединений - это известный класс соединений, содержащих спиродиоксепиноиндольное ядро и обладающих активностью против определенных паразитов (см. Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380; и J. Antibiotics 1991, 44, 492). Кроме того, известно и структурно близкое семейство маркфортиновых соединений, таких как маркфортины А-С, которые можно комбинировать с составами по настоящему изобретению (см. J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601; и Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Дополнительные ссылки на производные парагерквамида можно найти, к примеру, в WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, патенте U.S. 5,703,078 и патенте U.S. 5,750,695, которые полностью включены в настоящий документ ссылки.
В другом воплощении композиции по изобретению можно комбинировать с циклодепсипептидными противоглистными соединениями, включая эмодепсид (см. Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126 (Pt 1): 79-86).
В некоторых воплощениях композиции по изобретению могут включать одно или несколько противонематодных средств, включая, без ограничения, активные вещества из класса бензимидоазоловых соединений, имидазотиазоловых, тетрагидропиримидиновых или фосфорорганических соединений. В некоторых воплощениях в композиции можно включать бензимидозолы, в том числе, без ограничения, тиабендазол, камбендазол, парбендазол, оксибендазол, мебендазол, флубендазол, фенбендазол, оксфендазол, циклобендазол, фебантель, тиофанат и его O,O-диметиловый аналог.
В следующих воплощениях композиции могут включать имидазотиазоловые соединения, в том числе, без ограничения, тетрамизол, левамизол и бутамизол. В других воплощениях композиции по изобретению могут включать тетрагидропиримидиновые активные вещества, включая, без ограничения, пирантел, оксантел и морантел. Подходящими фосфорорганическими активными веществами являются, без ограничения, кумафос, трихлорфон, галоксон, нафталофос и дихлофос.
В других воплощениях композиции могут содержать противонематодные соединения фенотиазин, пиперазин в виде нейтрального соединения и различных солей, диэтилкарбамазин, фенолы типа дисофенола, соединения мышьяка типа арсенамида, этаноламины, такие как бефениум, тениум клосилат и метиридин; цианиновые красители, в том числе пирвиний хлорид, пирвиний памоат и дитиазанин йодид; изотиоцианаты, включая битосканат, сурамин натрия, фталофин и различные натуральные продукты, включая, без ограничения, гигромицин В, а-сантонин и каиновую кислоту.
В других воплощениях композиции по изобретению могут включать противотрематодные средства. Подходящими антитрематодными средствами являются, без ограничения, мирацилы, такие как мирацил D и мирасан; празиквантель, клоназепам и его 3-метильное производное, олтипраз, лукантон, гикантон, оксамнихин, амосканат, ниридазол, нитроксинил, различные бисфенольные соединения, известные в этой области, включая гексахлорофен, битионол, битионол сульфоксид и менихлофолан; различные салициланилидные соединения, включая трибромсалан, оксиклозанид, клиоксанид, рафоксанид, бротианид, бромоксанид и клосантель; триклабендазол, диамфенетид, клорсулон, гетолин и эметин.
Противоцестодные соединения также могут преимущественно применяться в композициях по изобретению, включая, без ограничения, ареколин в виде различных солей, бунамидин, никлосамид, нитросканат, паромомицин и паромомицин II.
В следующих воплощениях композиции по изобретению могут включать другие активные вещества, которые эффективны против артроподных паразитов. Подходящими активными веществами являются, без ограничения, бромциклен, хлордан, ДДТ, эндосульфан, линдан, метоксихлор, токсафен, бромофос, бромофос-этил, карбофенотион, хлорфенвинфос, хлорпирифос, кротоксифос, цитиоат, диазинон, дихлорентион, диэмтоат, диоксатион, этион, фамфур, фенитротион, фентион, фоспират, йодофенфос, малатион, налед, фосалон, фосмет, фоксим, пропетамфос, роннел, стирофос, карбарил, промацил, пропоксур, аллетрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, фенвалерат, флуцитринат, перметрин, фенотрин, пиретрины, ресметрин, амитраз, бензилбензоат, дисульфид углерода, кротамитон, дифлубензурон, дифениламин, дисульфирам, изоборнил тиоцианатоацетат, метропрен, моносульфирам, пиренонилбутоксид, ротенон, трифенилолова ацетат, трифенилолова гидроксид, диэтилтолуамид, диметилфталат и соединения 1,5а,6,9,9а,9b-гексагидро-4а(4Н)-дибензофуранкарбоксальдегид (MGK-11), 2-(2-этилгексил)-3а,4,7,7а-тетрагидро-4,7-метано-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион (MGK-264), дипропил-2,5-пиридиндикарбоксилат (MGK-326) и 2-(октилтио)этанол (MGK-874).
В другом воплощении изобретения в композиции изобретения можно добавлять один или несколько макроциклических лактонов, которые действуют как акарицидные, противоглистные средства и инсектициды. Макроциклические лактоны также включают, без ограничения, такие авермектины, как абамектин, димадектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, латидектин, лепимектин, селамектин и такие мильбемицины, как мильбемектин, мильбемицин D, моксидектин и немадектин. Также включены 5-оксо и 5-оксимные производные данных авермектиов и мильбемицинов. Примеры комбинаций макроциклических лактонов с другими активными веществами описаны в патентах U.S. 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713 и 6,998,131, которые все выданы Merial, Ltd., Duluth, GA, и все включены в настоящий документ посредством ссылки.
Макроциклические лактоновые соединения известны в уровне техники и могут быть получены коммерческим путем либо известными в данной области методами синтеза. За более подробными сведениями следует обращаться к общедоступной технической и коммерческой литературе. В случае авермектинов, ивермектина и абамектина, можно сослаться, к примеру, на работу "Ivermectin and Abamectin", 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William С.Campbell, опубликованную Springer Verlag; "Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy", 2002, by J Vercruysse and RS Rew, упубликованную CABI Publishing; или Albers-Schonberg et al. (1981) "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc, 103,4216-4221. Насчет дорамектина можно обратиться к "Veterinary Parasitology", vol.49, No.1, July 1993, 5-15. Насчет мильбемицинов можно сослаться, среди прочего, на Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121; Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336; патент U.S. 4,134,973, а также ЕР 0677054.
Макроциклические лактоны представляют собой либо природные препараты, либо полусинтетические производные последних. Структуры авермектинов и мильбемицинов очень близки, напр., у них есть общее сложное 16-членное макроциклическое лактоновое кольцо; у мильбемицинов отсутствует гликозидная часть авермектинов. Природные препараты авермектинов раскрыты в патенте U.S. 4,310,519 (Albers-Schonberg et al.), a соединения 22,23-дигидроавермектина раскрыты в Chabala et al., патенте U.S. 4,199,569. Также отметим Kitano, патент U.S. 4,468,390; Beuvry et al., патент U.S. 5,824,653; ЕР 0007812 А1, описание патента U.K. 1390336, EP 0002916 и Ancare патент Новой Зеландии 237086, среди прочего. Мильбемицины природного происхождения описаны в Aoki et al., патенте U.S. 3,950,360, а также в различных ссылках, приведенных в "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Латидектин описан в "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp.263-286, (2003). Полусинтетические производные соединений этого класса хорошо известны и описаны, к примеру, в патентах U.S. 5,077,308, 4,859,657, 4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427,663, 4,310,519, 4,199,569, 5,055,596, 4,973,711, 4,978,677, 4,920,148, а также в EP 0667054.
В другом воплощении изобретения в композиции изобретения также можно добавлять акарициды или инсектициды из класса, известного как регуляторы роста насекомых (IGRs). Соединения, принадлежащие к этой группе, хорошо известны и представляют широкий спектр различных химических классов. Все эти соединения действуют посредством влияния на развитие или рост насекомых-вредителей. Регуляторы роста насекомых описаны, к примеру, в патенте U.S. 3,748,356; патенте U.S. 3,818,047; патенте U.S. 4,225,598; патенте U.S. 4,798,837; патенте U.S. 4,751,225, EP 0179022 или U.K. 2140010, а также в патентах U.S. 6,096,329 и 6,685,954 (все включены в настоящий документ посредством ссылки). Примеры IGRs, пригодных для применения, включают, без ограничения, метопрен, пирипроксифен, гидропрен, циромазин, флуазурон, луфенурон, новалурон, пиретроиды, формамидины и 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенилмочевину.
Инсектицидным средством, которое можно комбинировать с соединением по изобретению для получения композиции, может быть спиносин (напр., спиносад) или такое замещенное пиридилметилом производное соединение, как имидаклоприд. Средства этого класса описаны выше, к примеру, в патенте U.S. 4,742,060 или EP 0892060, которые оба включены в настоящий документ посредством ссылки. Решение о том, какое конкретное соединение можно применять в составе по изобретению для лечения определенных паразитарных инфекций/инвазий, входит в компетенцию специалистов. Для эктопаразитов активные вещества, которые можно комбинировать, также включают, без ограничения, пиретроиды, фосфорорганические соединения и такие неоникотиноиды, как имидаклоприд, а также такие соединения, как метафлумизон, амитраз и антагонисты рианодиновых рецепторов.
В случае необходимости противоглистные, паразитоцидные и инсектицидные средства также могут выбираться из группы соединений, описанных выше в качестве пригодных для агрохимического применения.
В общем случае дополнительное активное вещество включают в дозе от около 0,1 мкг до около 1000 мг. Как правило, дополнительное активное вещество можно включать в дозе от около 10 мкг до около 500 мг, от около 1 мг до около 300 мг, от около 10 мг до около 200 мг или от около 10 мг до около 100 мг. В одном воплощении изобретения дополнительное активное вещество включают в дозе от около 1 мкг до около 10 мг.
В других воплощениях изобретения дополнительное активное вещество можно включать в дозе от около 5 мкг/кг до около 50 мг/кг веса животного. В других воплощениях дополнительное активное вещество может присутствовать в дозе от около 0,01 мг/кг до около 30 мг/кг, от около 0,1 мг/кг до около 20 мг/кг, от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг веса животного. В других воплощениях дополнительное активное вещество может присутствовать в дозе от около 5 мкг/кг до около 200 мкг/кг или от около 0,1 мг/кг до около 1 мг/кг веса животного. А еще в одном воплощении изобретения дополнительное активное вещество включают в дозе от около 0,5 мг/кг до около 50 мг/кг.
Соотношения, по весу, дигидроазолового соединения и дополнительного активного вещества составляет, к примеру, от около 5/1 до около 10000/1. Однако рядовой специалист в этой области сможет выбрать подходящее соотношение дигидроазолового соединения и дополнительного активного вещества в соответствии с целевым организмом и применением.
Следующий аспект изобретения касается способа получения дигидроазоловых соединений по изобретению.
Соединения формулы (I) могут быть получены по описанным здесь способам или с применением или адаптацией известных методов (т.е. методов, применявшихся до этого или описанных в химической литературе).
Далее изобретение будет подробно описано на следующих неограничивающих примерах.
ПРИМЕРЫ
Все температуры приводятся в градусах Цельсия; комнатная температура означает от 20 до 25°С. Реагенты приобретали из коммерческих источников или получали по методикам, описанным в литературе.
АсОН = уксусная кислота
DCM = дихлорметан
DIEA = диизопропилэтиламин
DMA = диметилацетамид
DMF = диметилформамид
DMFDMA = диметилформамида диметилацеталь
ЕА = этилацетат
EtOH = этанол
МеОН = метанол
TEA = триэтиламин
TFA = трифторуксусная кислота
THF = тетрагидрофуран
1
19
1
1
19
1
Спектры протонного и фторного магнитного резонанса (соответственно Н-ЯМР и F-ЯМР) записывали на ЯМР-спектрометре Varian INOVA [400 МГц (Н) или 500 МГц (Н) и 377 МГц (F)]. Все спектры регистрировались в указанных растворителях. Химические сдвиги приводятся в ррт влево от тетраметилсилана (TMS), привязанного к пику остаточного протона соответствующего растворителя для Н-ЯМР. Константы межпротонного взаимодействия приводятся в герцах (Гц).
Спектры LC-MS снимали на двух разных установках. Для метода LCMS-1 спектры LC-MS снимали на установке Agilent 1200SL HPLC, снабженной масс-спектрометром 6130, работающим на ионизации методом электроспрея; хроматографические данные получали, используя колонку Shimadzu Shim-pack XR-ODS 3,0×30 мм с размером частиц 2,2 микрон и градиент вода:метанол от 15% метанола до 95% метанола за 2,2 мин с расходом в 1,5 мл/мин; по окончании градиента в течение 0,8 мин подавали 95% метанол; а водная и метанольная подвижные фазы содержали 0,1% муравьиной кислоты. Для метода LCMS-2 спектры LCMS снимали на установке Waters Acquity UPLC™, снабженной масс-спектрометром Thermofinnigan AQA™, работающим на ионизации методом электроспрея; хроматографические данные получали, используя колонку Supeico Analytical Ascentis Express 2,1×50 мм с размером частиц 2,7 микрон (С18) и градиент вода:ацетонитрил от 5% ацетонитрила до 100% ацетонитрила за 0,8 мин с расходом в 1,5 мл/мин; по окончании градиента в течение 0,05 мин подавали 100% метанол; а водная подвижная фаза содержала буфер из ацетата аммония (10 мМ) и 0,1% об. уксусной кислоты. Когда приводится время удержания при LCMS в виде RT, то указывается метод LCMS-1 или 2.
При проведении полу-препаративной HPLC для очистки реакционной смеси использовали модифицированную систему Gilson HPLC с автономной регенерацией; хроматографические данные получали, используя колонку Varian Pursuit™ XRS 21,4×50 мм с размером частиц 10 микрон (С18) и градиент вода:метанол от 40% метанола до 100% метанола в течение 5 минут с расходом в 28 мл/мин; а водная подвижная фаза содержала буфер из ацетата аммония (10 мМ) и 0,1% об. гидроксида аммония.
Соединение №1.008 из Примера 1 получали по следующей общей схеме реакций 4.
Схема 4
Соединения из Примеров 2-4 получали по общей схеме реакций, аналогичной приведенной выше, за исключением того, что на стадии [3+2]-циклоприсоединения использовали 1,3-дихлор-5-(1-трифторметилвинил)бензол вместо 1,3-бистрифторметил-5-(1-трифторметилвинил)бензола и/или на последней стадии присоединения амида использовали 2-метилтиоэтиламин вместо 2-амино-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида.
Кроме того, специалистам должно быть известно, что последовательность синтеза, приведенная на Схеме 4, может использоваться для получения дополнительных соединений с различными профилями замещения при использовании альтернативных производных старена с необходимым профилем замещения и альтернативными аминами или спиртами на последней стадии.
Пример 1. [(2,2,2-Трифторэтилкарбамоил)метил]-амид 5-[5-(3,5-бистрифтор-метилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-индолизин-8-карбоновой кислоты (соединение №1.008)
2
2
1
19
5-[5-(3,5-Бистрифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-индолизин-8-карбоновую кислоту (50 мг), 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (EDAC·HCl, 22,5 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрат (HOBt·HO, 20 мг) и N-метилморфолин (22 мкл) перемешивали в смеси DMF-DCM (1:2, 1 мл) в течение 20 мин при комнатной температуре, а затем добавляли 2-амино-N-(2,2,2-трифторэтил)-ацетамид (50 мг, Ukrorgsynthesis Ltd., Kiev, Украина). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и ЕА. Отбирали органический слой, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (SiO, DCM/MeOH), получая титульное соединение в виде красновато-оранжевого твердого вещества (11,1 мг, 17%). MS (ES): M/Z [М+Н]=649. Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 3.88-4.04 (m, 3H), 4.33 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.39 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.08-7.21 (m, 3H), 7.33 (t, J=4.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.72 (d, J=1.8 Hz, 1H). F-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d): -80.0 (s, 3F), -72.9 (t, J=9.2 Hz, 3F), -63.3 (s, 6F).
Исходное вещество - 5-[5-(3,5-бистрифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-индолизин-8-карбоновую кислоту получали следующим образом:
1
а. В раствор 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты (9 г) в DCM (500 мл) вносили оксалилхлорид (9,3 мл). После перемешивания в течение 30 минут смесь концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который обрабатывали МеОН (500 мл) при 0°С. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который разбавляли водой и ЕА, нейтрализировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали три раза ЕА. Отбирали органический слой, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метиловый эфир 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты (9,7 г, 99%). Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 2.60 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H).
2
1
b. Смесь метилового эфира 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты (2 г) в DMF (10 мл) и DMFDMA (3 мл) нагревали до 110°С в течение 16 часов, а затем еще добавляли DMFDMA (1 мл). Через 3 часа при 110°С смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали три раза ЕА. Отбирали органический слой, промывали насыщенным раствором NaCl, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (SiO, гептан/ЕА/МеОН), получая метиловый эфир 2-хлор-6-(2-диметиламиновинил)-никотиновой кислоты (1,2 г, 46%). Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 2.96 (s, 6Н), 3.87 (s, 3H), 5.09 (d, J=12.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=12.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1H).
с. В раствор метилового эфира 2-хлор-6-(2-диметиламиновинил)-никотиновой кислоты (1,2 г) в смеси THF (40 мл) и воды (10 мл) добавляли перйодат натрия (2,14 г). После перемешивания 1 час при комнатной температуре реакцию останавливали водным раствором тиосульфата натрия и фильтровали смесь через пробку из Celite. Фильтрат разбавляли дополнительным количеством воды и экстрагировали три раза ЕА. Отбирали органический слой, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метиловый эфир 2-хлор-6-формил-никотиновой кислоты (1,02 г), который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
d. В раствор метилового эфира 2-хлор-6-формил-никотиновой кислоты в смеси THF (40 мл) и воды (10 мл) добавляли 50% раствор гидроксиламина в воде (1 мл). Через 1 час при комнатной температуре реакцию останавливали водным раствором тиосульфата натрия и экстрагировали смесь три раза в ЕА. Отбирали органический слой, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метиловый эфир 2-хлор-6-(гидроксииминометил)-никотиновой кислоты в виде твердого остатка (1 г), который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
2
е. В раствор метилового эфира 2-хлор-6-(гидроксииминометил)-никотиновой кислоты в DMF (5 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (667 мг) и нагревали смесь до 40°С в течение 20 мин. Смесь охлаждали примерно до 0°С (ледяная баня), а затем добавляли 1,3-бистрифторметил-5-(1-трифторметилвинил)-бензол (2 г, полученный из коммерчески доступного 2-бром-3,3,3-трифторпропена и 3,5-бистрифторметилфенилборной кислоты способом, описанным в J. Fluorine Chem. 1999, 95, 167-170) и TEA (0,75 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали три раза в ЕА. Отбирали органический слой, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (SiO, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 6-[5-(3,5-бистрифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-хлор-никотиновой кислоты (500 мг, 22% за 3 стадии). MS (ES): M/Z [M+H]=521. RT=2,24 мин (метод LCMS-1).
2
1
19
f. Метиловый эфир 6-[5-(3,5-бистрифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-хлор-никотиновой кислоты (490 мг), трибутил(1-пропил)олово (426 мг) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладия(II) (39,5 мг) в толуоле (10 мл) перемешивали и нагревали до 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем перемешивали с насыщенным водным раствором фторида калия. Затем смесь экстрагировали три раза ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали через пробку из Celite и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (SiO, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 6-[5-(3,5-бистрифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-проп-1-инил-никотиновой кислоты (360 мг, 64%). Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 2.21 (s, 3H), 3.87-4.04 (m, 4H), 4.43 (d, J=18.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H), 8.26 (d, J=8.4 Hz, 1H). F-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d): -80.2 (s, 3F), -63.3 (s, 6F).
2
g. Метиловый эфир 6-[5-(3,5-бистрифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-проп-1-инил-никотиновой кислоты (250 мг), хлорид меди(1) (35 мг), TEA (0,3 мл) в DMA (3 мл) нагревали с перемешиванием до 130°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Смесь экстрагировали три раза в ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (SiO, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 5-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-индолизин-8-карбоновой кислоты в виде красновато-оранжевого твердого вещества (54 мг). MS (ES): M/Z [M+H]=525. RT=2,35 мин (метод LCMS-1).
h. Метиловый эфир 5-[5-(3,5-бистрифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-индолизин-8-карбоновой кислоты (94,5 мг) и гидроокись лития (16 мг) перемешивали в смеси THF/вода 4:1 (4 мл) при комнатной температуре в течение 6 часов, а затем еще разбавляли водой. Смесь подкисляли до рН около 3 с помощью 10% водного раствора соляной кислоты и экстрагировали в ЕА. Отбирали органический слой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая красновато-оранжевый остаток (88 мг), который использовали непосредственно на стадии присоединения амида.
Пример 2. (2-Метилтиоэтил)амид 5-[5-(3,5-бистрифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-индолизин-8-карбоновой кислоты (соединение №1.009)
1
19
Используя методику, аналогичную описанной в Примере 1, за исключением применения 2-метилтиоэтиламина, выделяли титульное соединение в виде красновато-оранжевого твердого вещества (10,1 мг, 23%). MS (ES): M/Z [M+H]=584. Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 2.18 (s, 3H), 2.83 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.76 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.98 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.79 (t, J=4.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.13 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.75 (d, J=1.6 Hz, 1H). F-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d): -80.0 (s, 3F), -63.3 (s, 6F).
Пример 3. [(2,2,2-Трифторэтилкарбамоил)метил]-амид 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-индолизин-8-карбоновой кислоты (соединение №1.011)
1
19
Используя методику, аналогичную описанной в Примере 1, за исключением использования 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-индолизин-8-карбоновой кислоты (73 мг), выделяли титульное соединение в виде красновато-оранжевого сухого вещества (25,2 мг, 26%). MS (ES): M/Z [M+H]=581. H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 3.80-4.01 (m, 3H), 4.24 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J=5.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.09 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.22 (br. s, 1H), 7.34 (t, J=5.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H). F-HMP (376 МГц, хлороформ-d): -79.8 (s, 3F), -72.8 (s, 6F).
Исходное вещество - 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизо-ксазол-3-ил]-индолизин-8-карбоновую кислоту получали по методике, аналогичной описанной в Примере 1, за исключением использования, на стадии е, 1,3-дихлор-5-(1-трифторметилвинил)-бензола (полученного из коммерчески доступных 2-бром-3,3,3-трифторпропена и 3,5-дихлорфенилборной кислоты).
Пример 4. (2-Метилэтилтиоэтил)-амид 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифтор-метил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-индолизин-8-карбоновой кислоты (соединение №1.013)
1
19
Используя методику, аналогичную описанной в Примере 1, за исключением использования 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-индолизин-8-карбоновой кислоты (37 мг, описана выше в Примере 3) и 2-метилтиоэтиламина, выделяли титульное соединение в виде красновато-оранжевого твердого вещества (21,2 мг, 49%). MS (ES): M/Z [M+HJ=516. Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 2.17 (s, 3H), 2.83 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.75 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.91 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J=L7 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 8.73 (d, J=1.6 Hz, 1H). F-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d): -79.8 (s, 3F).
Соединение №1.006 из Примера 5 получали по следующей общей схеме реакций 5.
Схема 5
Соединение №1.007 из Примера 6 получали по общей схеме реакций, аналогичной приведенной выше, за исключением того, что на последней стадии присоединения амида использовали 2-метилтиоэтиламин вместо 2-амино-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида.
Кроме того, специалистам должно быть известно, что последовательность синтеза, приведенная на Схеме 5, может использоваться для получения дополнительных соединений с другими заместителями при использовании альтернативных производных стирена с требуемым профилем замещения и альтернативными аминами или спиртами для получения требуемого амида или сложного эфира на последней стадии.
Пример 5. [(2,2,2-Трифторэтилкарбамоил)метил]-амид 5-[5-(3,5-бистрифтор-метилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбоновой кислоты (соединение №1.006)
1
19
Используя методику, аналогичную описанной в Примере 1, за исключением использования 5-[5-(3,5-бистрифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбоновой кислоты (45 мг), выделяли титульное соединение в виде красновато-оранжевого твердого вещества (13,1 мг, 23%). MS (ES): M/Z [M+H]=650. Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 3.85-4.08 (m, 3H), 4.33 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.44 (d, J=16.8 Hz, 1H), 6.86-7.04 (m, 1H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.92 (d, J=1.0 Hz, 1H), 10.85-11.06 (m, 1H). F-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d): -80.1 (s, 3F), -72.9 (t, J=9.2 Hz, 3F), -63.3 (s, 6F).
Исходное вещество - 5-[5-(3,5-бистрифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбоновую кислоту получали следующим образом:
1
а. В раствор 2,6-дихлорникотиновой кислоты (8 г) в смеси DCM (300 мл) и DMF (0,2 мл) вносили оксалилхлорид (11,1 мл). После перемешивания в течение 2 часов смесь концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который обрабатывали МеОН (300 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре, а затем концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который разбавляли водой и ЕА, нейтрализировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали три раза ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метиловый эфир 2,6-дихлорникотиновой кислоты (8 г, 93%). Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 3.96 (s, 3H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H).
2
1
b. В раствор метилового эфира 2-хлор-6-метил-никотиновой кислоты (2 г) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли концентрированный раствор гидроксида аммония (2 мл). Смесь в пробирке Pyrex на 10 мл закрывали крышкой и нагревали при 100°С в течение 20 мин, используя микроволновую печь Discover СЕМ (СЕМ, Matthews, NC, США). Эту реакцию ставили еще три раза при точно таких же условиях. Все 4 реакционные смеси объединяли и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который разводили водой и экстрагировали три раза ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (SiO, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 2-амино-6-хлор-никотиновой кислоты (3,44 г, 47%). Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 3.89 (s, 3H), 6.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H).
1
с. Метиловый эфир 2-амино-6-хлор-никотиновой кислоты (3,44 г), трибутил-(винил)олово (5,4 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(O) (6,5 г) в ксилоле (200 мл) перемешивали и нагревали до 130°С. Через 1,5 часа смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем перемешивали с насыщенным водным раствором фторида калия в течение 1,5 часов и фильтровали через пробку из Celite. Фильтрат экстрагировали три раза ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метиловый эфир 2-амино-6-винил-никотиновой кислоты (1,7 г, 52%). Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 3.89 (s, 3H), 5.54 (dd, J=10.6, 0.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J=17.4 Hz, 1H), 6.46 (br. s, 2H), 6.59-6.74 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1H).
2
1
d. Метиловый эфир 2-амино-6-винил-никотиновой кислоты (1,7 г), ди-трет-бутилдикарбонат (8,3 г) и 4-диметиламинопиридин (1,4 г) в DCM (100 мл) нагревали при 40°С в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (SiO, гептан/ЕА/МеОН), получая метиловый эфир 2-бис(трет-бутоксикарбонил)амино-6-винил-никотиновой кислоты (2,85 г, 79%). Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 1.40 (s, 18H), 3.90 (s, 3H), 5.63 (d, J=10.9 Hz, 1H), 6.33 (d, J=17.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=17.4,10.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.0 Hz, 1H).
1
e. Метиловый эфир 2-бис(трет-бутоксикарбонил)амино-6-винил-никотиновой кислоты (2,85 г), растворенный в смеси DCM (75 мл) и метанола (25 мл), обрабатывали газообразным озоном в течение 10 минут. После перемешивания 15 мин при -78°С смесь продували кислородом и 20 минут азотом, а затем останавливали реакцию диметилсульфидом (0,5 мл) и еще 10% раствором тиосульфата натрия (10 мл) и разбавляли DCM. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метиловый эфир 2-бис(трет-бутоксикарбонил)амино-6-формил-никотиновой кислоты, которую использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 1.42 (s, 18H), 3.95 (s, 3H), 8.01 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H).
1
f. В раствор метилового эфира 2-бис(/иреп7-бутоксикарбонил)амино-6-формил-никотиновой кислоты в EtOH (50 мл) добавляли 50% раствор гидроксиламина. Через 1 час при комнатной температуре реакцию разбавляли водой и концентрировали при пониженном давлении для удаления EtOH. Оставшуюся смесь экстрагировали три раза ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метиловый эфир 2-бис(трет-бутоксикарбонил)амино-6-(гидроксииминометил)-никотиновой кислоты в виде твердого остатка (2,77 г, 93% за две стадии). Р-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 1.40 (s, 18Н), 3.92 (s, 3H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.0 Hz, 2H).
2
1
19
g. В раствор метилового эфира 2-бис(трет-бутоксикарбонил)амино-6-(гидроксииминометил)-никотиновой кислоты в DMF (10 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (0,94 г) и нагревали смесь при 40°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали примерно до 0°С (ледяная баня), а затем добавляли 1,3-бистрифторметил-5-(1-трифторметилвинил)бензол (2,8 г, описан в Примере 1) и TEA (1,05 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали три раза в ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (SiO, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 6-[5-(3,5-бистрифторметил-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-бис(трет-бутоксикарбонил)амино-никотиновой кислоты (2,14 г, 43%). Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 1.43 (s, 18Н), 3.93 (d, J=18.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.33 (d, J=18.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.04-8.13 (m, 3H), 8.44 (d, J=8.0 Hz, 1H). F-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d): -80.2 (s, 3F), -63.3 (s, 6F).
1
19
h. В раствор метилового эфира 6-[5-(3,5-бистрифторметил-фенил)-5-трифтор-метил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-бис(трет-бутоксикарбонил)амино-никотиновой кислоты (2,14 г) в DCM (40 мл) добавляли TFA (5 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали смесь три раза в DCM. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метиловый эфир 2-амино-6-[5-(3,5-бистрифторметил-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-никотиновой кислоты (1,12 г, 73%) в виде твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 3.84 (d, J=18.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.30 (d, J=18.4 Hz, 1H), 6.44 (br. s, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H). F-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d): -80.1 (s, 3F), -63.3 (s, 6F).
2
i. Метиловый эфир 2-амино-6-[5-(3,5-бистрифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-никотиновой кислоты (200 мг) и 50% водный раствор хлорацетальдегида (0,4 мл) в изопропаноле (2 мл) нагревали с перемешиванием при 50°С в течение выходных. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и ЕА, нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали три раза ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (SiO, DCM/MeOH), получая метиловый эфир 5-[5-(3,5-бистрифторметилфценил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (200 мг).
j. Метиловый эфир 5-[5-(3,5-бистрифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбоновой кислоты (200 мг) и гидроксид лития (45 мг) перемешивали в смеси THF/вода 4:1 (2 мл) при комнатной температуре в течение 20 минут, а затем еще разбавляли водой. Смесь подкисляли до рН около 3 с помощью 10% водного раствора соляной кислоты и экстрагировали ЕА. Отбирали органический слой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который использовали непосредственно на следующей стадии присоединения амида.
Пример 6. (2-Метилтиоэтил)-амид 5-[5-(3,5-бистрифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбоновой кислоты (соединение №1.007)
1
Используя методику, аналогичную описанной в Примере 1, за исключением использования 5-[5-(3,5-бистрифторметилфинил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбоновой кислоты (45 мг) и 2-метилтиоэтиламина (0,016 мл), выделяли титульное соединение в виде красновато-оранжевого твердого вещества (11,9 мг, 23%). MS (ES): M/Z [M+H]=585. Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 2.22 (s, 3H), 2.85 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.82 (q, J=6.6 Hz, 2H), 4.01 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.44 (d,.1=16.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J=1.0 Hz, 1H), 10.67 (br. s, 1H). ^Р-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d): -80.0 (s, 3F), -63.3 (s, 6F).
Соединение №2.004 из Примера 7 получали по следующей общей схеме реакций 6.
Схема 6
Специалистам должно быть известно, что последовательность синтеза, приведенная на Схеме 6, может использоваться для получения дополнительных соединений с другими заместителями при использовании соответствующих реагентов. Например, соединения с другими заместителями на фенильном кольце могут быть получены при использовании альтернативных производных стирола с требуемым профилем замещения. Кроме того, можно использовать различные амины и спирты для получения требуемого амида или сложного эфира на последней стадии.
Пример 7. [(2,2,2-Трифторэтилкарбамоил)метил]-амид 8-[5-(3,5-бистрифтор-метилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (соединение №2.004)
1
19
Используя методику, аналогичную описанной в Примере 1, за исключением использования 8-[5-(3,5-бистрифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты, выделяли титульное соединение в виде твердого вещества (2,9 мг). MS (ES): M/Z [М+Н]=650. Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 3.91-4.07 (m, 2Н), 4.27 (d, J=4.9 Hz, 2H), 4.33-4.47 (m, 1H), 4.76-4.89 (m, 1H), 6.20-6.38 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.84-7.92 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.62 (s, 1H). F-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d): -80.1 (s, 3F), -72.9 (m, 3F), -63.3 (s, 6F).
Исходное вещество - 8-[5-(3,5-бистрифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновую кислоту получали следующим образом:
1
а. В раствор 6-аминопиридин-2-карбоновой кислоты (10 г) в метаноле (300 мл) добавляли серную кислоту и нагревали смесь до кипения в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который разбавляли водой и ЕА, нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали три раза ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 6-метиловый эфир аминопиридин-2-карбоновой кислоты (8,5 г, 77%). MS (ES): M/Z [M+H]=153. H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 3.96 (s, 3H), 4.77 (br. s, 2H), 6.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.0 Hz, 1H) и 7.55 (t, J=7.7 Hz, 1H).
2
1
b. В раствор метилового эфира 6-аминопиридин-2-карбоновой кислоты (6,92 г) в хлороформе (300 мл) медленно в течение 30 минут добавляли раствор брома (2,57 мл) в хлороформе (40 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем наносили на кремнезем и очищали хроматографией (SiO, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 6-амино-5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (2 г, 19%) вместе с метиловым эфиром 6-амино-3-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (3 г, 29%) и метиловым эфиром 6-амино-3,5-дибромпиридин-2-карбоновой кислоты (2,6 г, 18%). Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 3.97 (s, 3H), 5.22 (br. s, 2H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H) и 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H).
2
1
с. Метиловый эфир 6-амино-5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (2 г) и 50% водный раствор хлорацетальдегида (2,8 мл) в изопропаноле (100 мл) нагревали с перемешиванием при 70°С в течение ночи. Затем еще добавляли 50% водный раствор хлорацетальдегида (0,35 мл) при комнатной температуре и нагревали смесь с перемешиванием при 80°С еще 3 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, наносили на кремнезем и очищали хроматографией (SiO, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 8-бромимидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (2,3 г). MS (ES): M/Z [М+Н]=255. Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 4.00 (s, 3H), 7.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H) и 8.90 (s, 1H).
2
1
d. Метиловый эфир 8-бромимидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (2,03 г), трибутил(винил)олово (2,7 мл) и 1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид (323 мг) в толуоле (100 мл) нагревали с перемешиванием при 70°С в течение ночи. Затем еще добавляли трибутил(винил)олово (2,7 мл) при комнатной температуре и нагревали смесь с перемешиванием при 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем перемешивали с насыщенным водным раствором фторида калия в течение 1,5 часов и фильтровали через пробку из Celite. Фильтрат экстрагировали три раза ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (SiO, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 8-винил-имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (753 мг, 42%). Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 4.02 (s, 3H), 5.75 (d, J=11.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J=17.6 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.71-7.85 (m, 2H) и 8.89 (s, 1H).
e. В раствор метилового эфира 8-формил-имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (98 мг) в смеси THF (4 мл) и воды (1 мл) добавляли периодат натрия (216 мг). После перемешивания при комнатной температуре добавляли водный раствор тетроксида осмия (4%) и перемешивали смесь в течение 4 часов. Затем реакцию останавливали водным раствором тиосульфата натрия и фильтровали смесь через пробку из Celite. Фильтрат еще разбавляли водой и экстрагировали три раза ЕА. Отбирали органический слой, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метиловый эфир 8-формил-имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (1,02 г), который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
2
f. В раствор метилового эфира 8-формил-имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (0,29 ммоль) в EtOH (3 мл) добавляли 50% раствор гидроксиламина в воде (1,5 мл). Через 1 час при комнатной температуре реакцию разбавляли водой и концентрировали при пониженном давлении для удаления EtOH. Оставшуюся смесь экстрагировали три раза ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (SiO, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 8-(гидроксиминометил)-имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты в виде твердого остатка (12 мг).
2
19
g. В раствор метилового эфира 8-(гидроксиминометил)-имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (12 мг) в DMF (0,5 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (16,2 мг) и нагревали смесь при 40°С в течение 20 минут. Смесь охлаждали примерно до 0°С (ледяная баня), а затем туда добавляли 1,3-бистрифторметил-5-(1-трифторметилвинил)-бензол (22 мг, описан в Примере 1) и TEA (15 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре. Смесь очищали хроматографией (SiO, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 8-[5-(3,5-бистрифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (11 мг, 39%). MS (ES): M/Z [M+H]=526. F-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d): -80.2 (s, 3F) и -63.3 (s, 6F).
h. Метиловый эфир 8-[5-(3,5-бистрифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (9 мг) и гидроксид лития (3 мг) перемешивали в смеси THF/вода 5:1 (0,6 мл) при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем еще разбавляли водой. Смесь подкисляли до рН около 3 с помощью 10% водного раствора соляной кислоты и экстрагировали в ЕА. Отбирали органический слой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который использовали непосредственно на следующей стадии присоединения амида.
Соединение №1.018 из Примера 8 получали по следующей общей схеме реакций 7.
Схема 7
Специалистам должно быть известно, что последовательность синтеза, приведенная на Схеме 7, может использоваться для получения дополнительных соединений с другими заместителями при использовании соответствующих реагентов. Например, соединения с другими заместителями на фенильном кольце могут быть получены при использовании альтернативных производных стирола с требуемым профилем замещения и альтернативных аминов и спиртов для получения требуемого амида или сложного эфира на последней стадии.
Пример 8. (2,2,2-Трифтормстил)-амид 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-1,3-диметилиндолизин-8-карбоновой кислоты (соединение No 1.018)
1
19
6
Используя методику, аналогичную описанной в Примере 1, за исключением использования 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-1,3-диметилиндолизин-8-карбоновой кислоты (90 мг) и 2,2,2-трифторэтиламина (38 мг), выделяли титульное соединение в виде твердого вещества (85 мг, 81%). Rf=O,35 (ЕА/гептан=3:7). MS (ES): M/Z [M+H]-552. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d): 2.18 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 4.11 (qd, 3=9.7, 6.6 Hz, 2H), 4.48 (d, J=18.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J=18.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.62 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.84 (t, J=L9 Hz, 1H). 9.21 (t, J=6.3 Hz, 1H). F-ЯМР (376 МГц, DMSO-da): -78.8 (s, 3F) и -70.6 (t, J=9.9Hz, 3F).
Исходное вещество - 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизо-ксазол-3-ил]-1,3-диметилиндолизин-8-карбоновую кислоту получали следующим образом:
2
f
6
19
а. В раствор метилового эфира 2-хлор-6-(гидроксииминометил)-никотиновой кислоты (2,49 г, описан в Примерах 1 a-d) в DMF (5 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (1,6 г) и нагревали смесь при 40°С в течение 20 минут. Смесь охлаждали примерно до 0°С (ледяная баня), а затем добавляли 1,3-дихлор-5-(1-трифторметилвинил)-бензол (3,1 г, получен из коммерчески доступного 2-бром-3,3,3-трифторпропена и 3,5-дихлорфенил-борной кислоты методом, описанным в J. Fluorine Chem. 1999, 95, 167-170) и TEA (1,8 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕА. Отбирали органический слой, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (SiO, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 2-хлор-6-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-никотиновой кислоты в виде белого твердого вещества (500 мг, 22% за 3 стадии). R=O,35 (ЕА/гептан=2:8). F-ЯМР (376 МГц, DMSO-d): -80.1 (s, 3F).
2
f
b. Метиловый эфир 2-хлор-6-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-никотиновой кислоты (1,75 г), бут-3-ин-2-ол (0,33 г), иодид меди(1) (40 мг) и бис(трифенилфосфин)палладий хлорид (0,13 г) в TEA (20 мл) нагревали с перемешиванием при 50°С примерно 40 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который разбавляли ЕА. Смесь фильтровали через пробку из Celite и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (SiO, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 6-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-(3-гидрокси-бут-1-инил)-никотиновой кислоты (0,5 г, 26%) вместе с извлеченным исходным веществом - метиловым эфиром 2-хлор-6-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-никотиновой кислоты (1,2 г, 69%). R=O,55 (ЕА/гептан=1:1).
2
f
1
19
с. В раствор метилового эфира 6-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-(3-гидрокси-бут-1-инил)-никотиновой кислоты (0,5 г) в THF (15 мл), охлажденный до -30°С, добавляли TEA (0,21 мл), а затем метан сульфонилхлорид (0,18 г). Смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали 1 час. Смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (SiO, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 6-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-(3-метансульфонилокси-бут-1-инил)-никотиновой кислоты (0,6 г). R=O,7 (ЕА/гептан=1:1). H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 1.83 (d, J=6.7 Hz, 3H), 3.25 (br. s, 3H), 3.88 (d, J=18.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.27 (d, J=18.3 Hz, 1H), 5.62 (q, J=6.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.6 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H) и 8.32 (d, J=8.3 Hz, 1H). F-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d): -80.0 (s, 3F).
2
f
2
f
1
19
d. В суспензию цианида меди (0,14 г) в THF (15 мл), охлажденную до -50°С, по каплям добавляли раствор метиллития в диэтоксиметане (0,5 мл 3 М раствора от Aldrich). Смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем охлаждали до -75°С. В смесь по каплям добавляли раствор метилового эфира 6-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-(3-метансульфонилокси-бут-1-инил)-никотиновой кислоты (0,54 г) в THF (7 мл) и перемешивали при -75°С в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали смесь ЕА. Отбирали органический слой, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (SiO, гептан/ЕА), получая промежуточное алленовое соединение (0,5 г). R=O,4 (ЕА/гептан=2:8). Этот остаток растворяли в DMA (10 мл), а затем добавляли хлорид меди(II) (50 мг) и TEA (0,75 мл) и нагревали при 130°С в течение 5 часов в атмосфере азота. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (SiO, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-1,3-диметилиндолизин-8-карбоновой кислоты (0,3 г, 60%). R=0,35 (ЕА/гептан=2:8). Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.73 (d, J=17.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.07 (d, J=17.7 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.58 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J=1.8 Hz, 1H) и 7.51 (d, J=1.6 Hz, 2H). F-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d): -79.5 (s, 3F).
1
19
е. В раствор метилового эфира 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-1,3-диметилиндолизин-8-карбоновой кислоты (280 мг) в смеси THF/MeOH 1:1 (10 мл) добавляли 1,5 М водный раствор гидроксида лития (1,5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли до рН около 3 с помощью 1 М раствора соляной кислоты и экстрагировали ЕА. Отбирали органический слой, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество (270 мг), которое использовали непосредственно на следующей стадии присоединения амида. Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 2.29 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.75 (d, J=17.8 Hz, 1H), 4.08 (d, J=17.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.60 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J=1.8 Hz, 1H) и 7.52 (d, J=1.5 Hz, 2H). F-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d): -79.5 (s, 3F).
В приведенных ниже табл.1 и 2 описаны дополнительные соединения формулы (I), полученные согласно общим схемам синтеза и примерам 1-6, описанным выше.
Таблица 1
<img file="00000033.tif" he="36" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
№ соединен.
(Z)<sub>p</sub>
В<sup>5</sup>
B<sup>4</sup>
B<sup>3</sup>
B<sup>2</sup>
B<sup>1</sup>
R<sup>15</sup>
R<sup>16</sup>
MS MH<sup>+</sup>
RT (мин)
Метод LCMS
1.001
3,5-Cl<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
N
H
СН<sub>2</sub>С(O)NHCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
582
2,21
1
1.002
3,5-Cl<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
N
H
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
525
2,32
1
1.003
3,5-(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
N
СН<sub>3</sub>
CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
597
2,06
1
1.004
3,5-(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
N
СН<sub>3</sub>
CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>H
583
2,07
1
1.005
3,5-(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
N
СН<sub>3</sub>
СН<sub>2</sub>С(O)NHCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
664
2,14
1
1.006
3,5-(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
N
Н
СН<sub>2</sub>С(O)NHCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
650
2,18
1
1.007
3,5-(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
N
Н
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>SCH<sub>3</sub>
585
2,31
1
1.008
3,5-(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
Н
СН<sub>2</sub>С(O)NHCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
648
2,18
1
1.009
3,5-(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>SCH<sub>3</sub>
584
2,24
1
1.010
3,5-(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
1.011
3,5-Cl<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
581
2,20
1
1.012
3,5-Cl<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
1.013
3,5-Cl<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>SCH<sub>3</sub>
516
2,26
1
1.014
3-Cl, 5-CF<sub>3</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
Н
СН<sub>2</sub>С(O)NHCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
1.015
3-Cl, 5-CF<sub>3</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
1.016
3-Cl, 5-CF<sub>3</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>SCH<sub>3</sub>
1.017
3,5-Cl<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Ме
С-Н
С-Ме
Н
СН<sub>2</sub>С(O)NHCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
609
2,12
1
1.018
3,5-Cl<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Ме
С-Н
С-Ме
Н
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
552
2,17
1
1.019
3,5-Cl<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Ме
С-Н
С-Ме
Н
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>SCH<sub>3</sub>
544
2,18
1
1.020
3,5-(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Ме
С-Н
С-Ме
Н
СН<sub>2</sub>С(O)NHCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
1.021
3,5-(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Ме
С-Н
С-Ме
Н
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
1.022
3,5-(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Ме
С-Н
С-Ме
Н
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>SCH<sub>3</sub>
1.023
3-Cl, 5-CF<sub>3</sub>
С-Н
С-Н
С-Ме
С-Н
С-Ме
Н
CH<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
1.024
3-Cl, 5-CF<sub>3</sub>
С-Н
С-Н
С-Ме
С-Н
С-Ме
Н
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
1.025
3-Cl, 5-CF<sub>3</sub>
С-Н
С-Н
С-Ме
С-Н
С-Ме
Н
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>SCH<sub>3</sub>
Вышеприведенным соединениям в табл.1 присвоены номера от 1.001 до 1.025 для идентификации и ссылки на них в дальнейшем.
Таблица 2
<img file="00000033.tif" he="36" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
№ соединен.
(Z)<sub>p</sub>
В<sup>5</sup>
B<sup>4</sup>
B<sup>3</sup>
B<sup>2</sup>
B<sup>1</sup>
R<sup>15</sup>
R<sup>16</sup>
MS MH<sup>+</sup>
RT (мин)
Метод LCMS
2.001
3,5-Cl<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
N
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
2.002
3,5-Cl<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
N
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
2.003
3,5-Cl<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
N
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>SCH<sub>3</sub>
2.004
3,5-(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
N
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
650
1,85
1
2.005
3,5-(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
N
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
2.006
3,5-(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
N
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>SCH<sub>3</sub>
2.007
3-С1,5-СРз
С-Н
С-Н
N
С-Н
С-Н
Н
СН<sub>2</sub>С(O)NHCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
2.008
3-Cl, 5-CF<sub>3</sub>
С-Н
С-Н
N
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
2.009
3-Cl, 5-CF<sub>3</sub>
С-Н
С-Н
N
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>SCH<sub>3</sub>
2.010
3,5-Cl<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
Н
СН<sub>2</sub>С(O)NHCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
2.011
3,5-Cl<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
2.012
3,5-Cl<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>SCH<sub>3</sub>
2.013
3,5-(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
Н
СН<sub>2</sub>С(O)NHCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
2.014
3,5-(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
2.015
3,5-(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>SCH<sub>3</sub>
2.016
3-Cl, 5-CF<sub>3</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
2.017
3-Cl, 5-CF<sub>3</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
2.018
3-Cl, 5-CF<sub>3</sub>
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
С-Н
Н
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>SCH<sub>3</sub>
Вышеприведенным соединениям присвоены номера от 2.001 до 2.018 для идентификации и ссылки на них в дальнейшем.
Биологическая активность против паразитов
СПОСОБ А. Способ скрининга для тестирования контактной активности соединений против клещей
Использовали раствор тестируемого соединения для покрытия внутренней стенки стеклянных флаконов и обработки двух фильтровальных бумажек. После высыхания одну фильтровальную бумажку вставляли в крышку флакона, а другую на дно флакона. Каждый обработанный флакон заражали 10 взрослыми Rhipicephalus sanguineus (Brown Dog Tick). Контакт клещей с остатками веществ индуцировали содержанием флаконов в контролируемой среде (24°С, относительная влажность 90-95%), а оценку проводили через 24 и 48 часов после нанесения по сравнению с необработанными контролями. Соединения за номерами 1.008, 1.009, 1.011 и 1.013 вызывали подавление Rhipicephalus sanguineus по меньшей мере на 80% при оценке через 48 часов при концентрации в 200 ppm или меньше.
СПОСОБ В. Способ скрининга для тестирования контактной активности соединений против блох
Раствор тестируемого соединения наносили, при помощи пипетки, на фильтровальную бумажку, помещенную в стеклянный флакон. Фильтровальную бумажку высушивали, а затем каждый флакон заражали 10 взрослыми Ctenocephalides felis. Обработанных Ctenocephalides felis содержали в контролируемых условиях (24°С, относительная влажность 90-95%), а оценку проводили через 24, 48 и 72 часа после нанесения по сравнению с необработанными контролями. Соединение за номером 1.009 вызывало подавление по меньшей мере на 80% при оценке через 72 часа при концентрации в 100 ppm или меньше.
СПОСОБ С. Способ скрининга для тестирования активности соединений против блох при поедании с пищей
Цилиндрический сосуд для тестирования заполняли 10 взрослыми Ctenocephalides felis. Цилиндрическую ячейку закрывали на одном конце самозаклеивающейся гибкой пленкой и помещали на сосуд для тестирования в таком положении, чтобы блохи могли проникнуть через пленку и питаться содержимым цилиндра. Затем пипеткой вносили тестируемый раствор соединения в бычью кровь и добавляли в ячейку. Контейнер с Ctenocephalides felis содержали при 20-22°С и относительной влажности 40-60%, а ячейку, содержащую обработанную кровь, содержали при 37°С и относительной влажности 40-60%. Оценку проводили через 72 часа после нанесения по сравнению с необработанными контролями. Соединения за номерами 1.001,1.003,1.005, 1.006, 1.007, 1.008,1.009,1.011 и 1.013 вызывали подавление по меньшей мере на 80% при концентрации в 50 ppm или меньше.
СПОСОБ D. Способ скрининга для тестирования контактной активности соединений против мух-жигалок
2
Использовали раствор тестируемого соединения для обработки фильтровальной бумажки, содержащейся в чашке Петри, а фильтровальную бумажку выпаривали досуха. Небольшой кусочек впитывающего хлопка смачивали 10% сахарозой и в каждую чашку вносили десять взрослых мух-жигалок (Stomoxys calcitrans). Чашки закрывали крышками и держали при комнатной температуре. Оценку проводили через 24 часа после заражения по сравнению с необработанными контролями. Соединение за номером 1.013 вызывало подавление по меньшей мере на 80% при концентрации в 5 мкг/см или меньше.
СПОСОБ Е. Способ скрининга для тестирования активности соединений против микрофилярий Dirofilaria immitis
2
В лунки микропланшета, содержащего среду RPMI-1640 (Fisher Scientific) и тестируемое соединение в DMSO, вносили от 400 до 600 микрофилярий Dirofilaria immitis. Микропланшет затем содержали при 37°С в окружающей среде с 5% СО. Оценку проводили через 5 дней, определяя выживаемость микрофилярий. Микрофилярий под воздействием DMSO и без тестируемого соединения служили в качестве контролей. Соединения за номерами 1.001 и 1.005 вызывали торможение подвижности по меньшей мере на 60% при концентрации в 5 ppm или меньше.
Далее изобретение излагается по следующим пронумерованным пунктам. 1. Дигидроазоловое соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
1
7
7
2
7
7
8
7
7
7
8
2
где: R означает водород, галоген, -CN или алкил, галоалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил, циклоалкил, галоциклоалкил, алкилциклоалкил или циклоалкил-алкил, каждый из которых незамещен или замещен одним или несколькими из галогенов, гидрокси, амино, алкил- или ди(алкил)амино, алкилов, циклоалкилов, галоалкилов, алкенилов, галоалкенилов, алкинилов, галоалкинилов, алкокси, галоалкокси, алкилтио, галоалкилтио, RS(O)-, RS(O)-, RC(O)-, RRNC(O)-, ROC(O)-, RC(O)O-, RC(O)NR-, -CN или -NO;
7
7
2
7
7
8
7
7
7
8
2
X означает арил или гетероарил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими из галогенов, гидрокси, амино, алкил- или ди(алкил)амино, алкилов, циклоалкилов, галоалкилов, алкенилов, галоалкенилов, алкинилов, галоалкинилов, алкокси, галоалкокси, алкилтио, галоалкилтио, RS(O)-, RS(O)-, RC(O)-, RRNC(O)-, ROC(O)-, RC(O)O-, RC(O)NR-, -CN или -NO;
1
2
2
7
8
A и A независимо означают кислород, NR или CRR;
G означает G-1 или G-2;
1
2
3
4
5
9
B, B, В, В и B независимо означают N или C-R;
7
7
2
7
7
8
7
7
7
8
2
Y означает водород, галоген, -CN; либо Y означает алкил, галоалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, каждый из которых незамещен или замещен одним или несколькими из галогенов, гидрокси, амино, алкил- или ди(алкил)амино, алкилов, циклоалкилов, галоалкилов, алкенилов, галоалкенилов, алкинилов, галоалкинилов, алкокси, галоалкокси, алкилтио, галоалкилтио, RS(O)-, RS(O)-, RC(O)-, RRNC(O)-, ROC(O)-, RC(O)O-, RC(O)NR-, -CN или -NO; либо Y означает Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-11, Y-12 или Y-13;
, , , , ,
, , ,
, , ,  или
2
3
10
10
2
10
10
10
11
10
11
10
R, R независимо означают водород, алкил, галоалкил, тиоалкил, алкилтиоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил, циклоалкил, RS(O)-, RS(O)-, RC(O)-, RC(S)-, RRNC(O)-, RRNC(S)-, ROC(O)-;
4
5
6
R, R и R независимо означают водород, алкил, галоалкил, тиоалкил, алкилтиоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил, циклоалкил, арил или гетероарил;
7
8
R и R независимо означают водород, алкил, галоалкил, тиоалкил, алкилтиоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;
9
7
7
2
7
7
8
7
7
7
8
2
R означает водород, галоген, -CN или алкил, галоалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил, циклоалкил, галоциклоалкил, алкилциклоалкил или циклоалкил-алкил, каждый из которых незамещен или замещен одним или несколькими из галогенов, гидрокси, амино, алкил- или ди(алкил)амино, алкилов, циклоалкилов, галоалкилов, алкенилов, галоалкенилов, алкинилов, галоалкинилов, алкокси, галоалкокси, алкилтио, галоалкилтио, RS(O)-, RS(O)-, RC(O)-, RRNC(O)-, ROC(O)-, RC(O)O-, RC(O)NR-, -CN или -NO;
10
11
12
13
R, R, R и R каждый независимо означает водород, алкил, галоалкил, тиоалкил, алкилтиоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил; либо
10
11
2
R вместе с R образуют =O, =S или =NR; или
12
13
2
R вместе с R образуют =O, =S или =NR;
2
W означает О, S или NR;
n=1-4; и
m=0, 1 или 2.
2. Соединение из пункта 1, в котором G означает G-1.
3. Соединение из пункта 1, в котором G означает G-2.
4. Соединение из пункта 1, в котором:
G означает G-1;
1
A означает кислород; а Х означает необязательно замещенный арил.
5. Соединение из пункта 1, в котором:
G означает G-2;
1
A означает кислород; а Х означает необязательно замещенный арил.
6. Соединение из пункта 1, в котором:
1
A означает кислород;
Х означает необязательно замещенный арил;
1
R означает водород, галоген, алкил или галоалкил; а
Y означает Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-11, Y-12 или Y-13.
7. Соединение из пункта 1, в котором:
1
A означает кислород;
Х означает необязательно замещенный арил;
1
R означает водород, галоген, алкил или галоалкил; а
Y означает пиразолил или триазолил.
8. Соединение из пункта 1, в котором:
G означает G-1;
1
2
3
4
5
9
B, В, В, В и B каждый означает C-R;
1
1
4
1
4
R означает С-С-алкил или С-С-галоалкил;
1
4
1
4
Х означает фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
1
A означает кислород;
2
7
8
A означает CRR;
Y означает Y-1, Y-4, Y-5, Y-6;
2
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R и Rнезависимо означают водород, С-С-алкил, С-С-галоалкил, С-С-алкокси-С-С-алкил или С-С-алкилтио-С-С-алкил; и
3
9
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил.
9. Соединение из пункта 1, в котором:
G означает G-2;
1
2
3
4
5
9
B, B, В, В и B каждый означает C-R;
1
1
4
1
4
R означает С-С-алкил или С-С-галоалкил;
1
4
1
4
Х означает фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
1
A означает кислород;
2
7
8
А означает CRR;
Y означает Y-1, Y-4, Y-5, Y-6;
2
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил, С-С-галоалкил, С-С-алкокси-С-С-алкил или С-С-алкилтио-С-С-алкил; и
3
9
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил.
10. Соединение из пункта 1, в котором:
G означает G-1;
1
2
4
5
9
B, B, В и B каждый означает C-R;
3
В означает N;
1
1
4
1
4
R означает С-С-алкил или С-С-галоалкил;
1
4
1
4
Х означает фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
1
A означает кислород;
2
7
8
А означает CRR;
Y означает Y-1, Y-4, Y-5, Y-6;
2
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил, С-С-галоалкил, С-С-алкокси-С-С-алкил или С-С-алкилтио-С-С-алкил; и
3
9
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил.
11. Соединение из пункта 1, в котором:
G означает G-2;
2
3
4
5
9
B, В, В и В каждый означает C-R;
1
B означает N;
1
1
4
1
4
R означает С-С-алкил или С-С-галоалкил;
1
4
1
4
Х означает фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими галогенами, С-С-алкилами или С-С-галоалкилами;
1
A означает кислород;
2
7
8
А означает CRR;
Y означает Y-1, Y-4, Y-5, Y-6;
2
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил, С-С-галоалкил, С-С-алкокси-С-С-алкил или С-С-алкилтио-С-С-алкил; и
3
9
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил.
12. Соединение из пункта 8, в котором:
2
2
А означает CH;
9
R означает водород;
12
13
2
R вместе с R образуют =O, =S или =NR;
2
4
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил; и
3
7
8
R, R и R каждый означает водород.
13. Соединение из пункта 9, в котором:
2
2
A означает СН;
9
R означает водород;
12
13
2
R вместе с R образуют =O, =S или =NR;
2
4
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил; и
3
7
8
R, R и R каждый означает водород.
14. Соединение из пункта 8, в котором:
2
2
А означает СН;
9
R означает водород;
10
11
2
R вместе с R образуют =O, =S или =NR;
2
4
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил; и
3
7
8
R, R и R каждый означает водород.
15. Соединение из пункта 9, в котором:
2
2
А означает СН;
9
R означает водород;
10
11
2
R вместе с R образуют =O, =S или =NR;
2
4
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил; и
3
7
8
R, R и R каждый означает водород.
16. Соединение из пункта 8, в котором:
2
2
А означает СН;
9
R означает водород;
10
11
2
R вместе с R образуют =O, =S или =NR;
12
13
2
R вместе с R образуют =O, =S или =NR;
2
4
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил; и
3
7
8
R, R и R означают водород.
17. Соединение из пункта 10, в котором:
2
2
А означает СН;
9
R означает водород;
12
13
2
R вместе с R образуют =O, =S или =NR;
2
4
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил; и
3
7
8
R, R и R каждый означает водород.
18. Соединение из пункта 11, в котором:
2
2
А означает СН;
9
R означает водород;
12
13
2
R вместе с R образуют =O, =S или =NR;
2
4
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил; и
3
7
8
R, R и R каждый означает водород.
19. Соединение из пункта 10, в котором:
2
2
А означает CH;
9
R означает водород;
10
11
2
R вместе с R образуют =O, =S или =NR;
2
4
1
4
1
4
R и Rнезависимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил; и
3
7
8
R, R и R каждый означает водород.
20. Соединение из пункта 11, в котором:
2
2
A означает СН;
9
R означает водород;
10
11
2
R вместе с R образуют =O, =S или =NR;
2
4
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил; и
3
7
8
R, R и R каждый означает водород.
21. Соединение из пункта 10, в котором:
2
2
A означает СН;
9
R означает водород;
10
11
2
R вместе с R образуют =O, =S или =NR;
12
13
2
R вместе с R образуют =O, =S или =NR;
2
4
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил; и
3
7
8
R, R и R означают водород.
22. Соединение из пункта 11, в котором:
2
2
А означает CH;
9
R означает водород;
10
11
2
R вместе с R образуют =O, =S или =NR;
12
13
2
R вместе с R образуют =O, =S или =NR;
2
4
1
4
1
4
R и R независимо означают водород, С-С-алкил или С-С-галоалкил; и
3
7
8
R, R и R означают водород.
23. Композиция для лечения или профилактики паразитарных инфекций или инвазий у животных, содержащая эффективное количество соединения из пункта 1 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
24. Способ лечения или профилактики паразитарных инфекций или инвазий у животных, включающий введение животному эффективного количества соединения из пункта 1.
25. Применение соединения из пункта 1 для лечения или профилактики паразитарных инфекций или инвазий у животных.
26. Применение соединения из пункта 1 для изготовления лекарства для лечения или профилактики паразитарных инфекций или инвазий у животных.
Завершив, таким образом, подробное описание предпочтительных воплощений настоящего изобретения, следует иметь в виду, что изобретение, определяемое вышеприведенными параграфами, не должно ограничиваться определенными деталями, изложенными в вышеприведенном описании, поскольку возможны многие очевидные его варианты, не отходящие от сути или не выходящие за рамки настоящего изобретения.