Генетические особенности метаболизма ксенобиотиков и предрасположенность к патологии беременности. Часть I

Статья поступила в редакцию 14.01.2016 г.

Гордеева Л.А., Воронина Е.Н., Глушков А.Н.

Институт экологии человека СО РАН,

г. Кемерово,

Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН,

г. Новосибирск

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА КСЕНОБИОТИКОВ И ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ПАТОЛОГИИ БЕРЕМЕННОСТИ. ЧАСТЬ I

Подавляющее большинство химических веществ (ксенобиотиков), попадая в организм, способны оказывать влияние на жизненно важные процессы и обуславливать развитие патологии. Беременные женщины особенно уязвимы к токсическому действию ксенобиотиков окружающей среды. Гены ферментов детоксикации ксенобиотиков у женщин могут служить хорошими кандидатами на роль предикторов к патологии во время беременности (невынашивание беременности, преждевременные роды, задержка внутриутробного развития плода, врожденные пороки развития плода). В этой части обзора рассмотрены известные сведения о влиянии функционального полиморфизма генов CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1 и внешних факторов (техногенное загрязнение воздуха и воды, курение, питание) на предрасположенность к патологии беременности.

Ключевые слова: метаболизм ксенобиотиков; гены детоксикации ксенобиотиков; цитохром P450 (CYP); невынашивание беременности; врожденный дефект развития.

Gordeeva L.A., Voronina E.N., Glushkov A.N.

Institute of Human Ecology, Kemerovo,

Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Novosibirsk

GENETIC FEATURES OF XENOBIOTICS METABOLISM AND SUSCEPTIBILITY TO PATHOLOGY OF PREGNANCY. PART I

The vast majority of xenobiotics is able to influence the vital processes and causes the development of pathology. Pregnant women are especially susceptible to the toxic effects of environment xenobiotics. The genes of xenobiotic-metabolizing enzymes in women can provide good candidates for the role of predictors to pathology during pregnancy (recurrent miscarriage, premature births, intrauterine growth retardation and congenital malformation in fetus). In this part of review considers the known data on the effect of polymorphisms CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1 genes and external factors (industrial pollution of air and water, smoking, diet) on the susceptibility to pathology in pregnant women. Key words: xenobiotics metabolism; genes of xenobiotics detoxication; cytochrome P450 (CYP);

recurrent miscarriage; congenital malformation.

Экологические последствия глобальной индустриализации проявляются не только в ухудшении качества здоровья современного поколения женщин, но и в значительной степени сказываются на здоровье их потомства. Подавляющее большинство химических веществ (ксенобиотиков), попадая в организм, способны оказывать влияние на жизненно важные процессы и обуславливать развитие патологии. Во время беременности в период имплантации их повреждающее действие может приводить к гибели зародыша, а воздействие аналогичного агента на стадии плацентации может вызывать формирование врожденных пороков развития (ВПР) у плода [1].

Из известных примерно трех тысяч ксенобиотиков, широко используемых на производстве и в быту, около 40 % обладают свойствами тератогенов [20]. Экспериментальные и эпидемиологические исследования показывают, что беременные женщины и, в

большей мере, плод особенно уязвимы к токсическому действию полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), нитрозаминов, пестицидов и т.д., которые являются широко распространенными загрязнителями воздуха, продуктов питания и питьевой воды. Отрицательное влияние на течение и исход беременности оказывают вредные привычки — курение, употребление алкоголя, наркотиков и кофе-иносодержащих напитков, а также прием ряда лекарственных препаратов [1].

Благодаря успехам молекулярной медицины установлено, что путь детоксикации ксенобиотиков в организме включает стадию их активации посредством ферментов цитохромов Р450 (СУР) и ряда других ферментов (стадия I) и собственно детоксика-цию высокотоксичных промежуточных метаболитов (стадия II). Дисбаланс между ферментами I и II стадии детоксикации является причиной избыточного накопления в организме токсичных метаболитов ксенобиотиков, способных связываться с макромолекулами клетки, и определять канцеро- или тератогенный эффект. Индивидуальный ответ человека на ксенобиотики окружающей среды контролируется генами ферментов детоксикации [11].

Гены ферментов детоксикации (гены метаболизма) характеризуются высокой полиморфностью и

Корреспонденцию адресовать:

ГОРДЕЕВА Людмила Александровна, 650065, г. Кемерово, пр. Ленинградский, 10. Институт экологии человека СО РАН, Тел.: +7 (913)3227899. E-mail: gorsib@rambler.ru, ihe@kemtel.ru

T. 15 № 2 2016 Mediciinn^zbass OU^irnrn

8

имеют существенные этнические вариации, связанные с исторически сложившимися культурно-бытовыми традициями, географией среды обитания, перенесенными эпидемиями инфекционных заболеваний и т.д. [8]. В последние годы получены неоспоримые доказательства, что эти гены помимо онкопатологии ассоциированы с разными болезнями (аллергическими, кардио-васкулярными, воспалительными, неврологическими и т.д.). Их участие может ускорять и усугублять патологический процесс, а также провоцировать обострение самой болезни [8].

Патологии при беременности отличаются от всех других заболеваний тем, что в случае болезни страдают не один человек, а сразу два — мать и ребенок. Невынашивание беременности — универсальный интегрированный ответ женского организма на любое неблагополучие здоровья беременной и плода, его частота составляет от 10 до 25 % от всех беременностей, примерно половина из них приходится на преждевременные роды [8]. На достаточно высоком уровне остается частота выявления у плода задержки внутриутробного развития (ЗВУР) и ВПР (5-10 %), они являются основной причиной инвалидности и смертности детей первого года жизни [1, 3]. До сих пор не ясно, может ли высокая частота дефектов развития плода быть случайным событием или же она связана с реальными этническими, социальными и генетическими характеристиками популяции [3]. Это может указывать на высокую чувствительность отдельных женщин к патологии беременности.

Гены ферментов детоксикации ксенобиотиков у женщин могут служить хорошими кандидатами на роль предикторов к патологии во время беременности. Во-первых, полиморфные варианты этих генов могут контролировать реакции женщины во время беременности на разные химические компоненты окружающей среды, а во-вторых, очень велика вероятность, что они опосредованно влияют на механизмы тератогенеза у плода.

Цель обзора заключается в систематизации результатов исследований связи полиморфизма в генах ферментов I и II стадии детоксикации ксенобиотиков у женщин с разными видами патологии во время беременности.

В этой части обзора рассмотрены известные сведения о влиянии функционального полиморфизма в генах семейств СУР1-2 и внешних факторов на предрасположенность к отдельным видам патологии у беременных женщин, в том числе дефектам развития у плода. Поиск исследований проводился по базам данных SceinceDirect, РиЬМе^ и данным научных электронных библиотек eLIBRARY и КиберЛенин-ка за последние 20 лет (1995-2015 гг). В рамках обзора не рассматривается проблема генетического кон-

троля метаболизма лекарств у женщин во время беременности, поскольку эти вопросы требуют отдельного обсуждения.

СЕМЕЙСТВО ГЕНОВ СУР1 СУР1А1

Ген CYP1A1 (хромосома 15q24.1) кодирует ферменты CYP1A1, которые являются одними из немногих изоферментов CYP, участвующих в процессах гидроксилирования ПАУ в печени и внепеченочных органах. При беременности ген CYP1A1 активно экс-прессируется и в плаценте, где мРНК CYP1A1 обнаруживается в течение всей беременности. Курение и употребление жареных продуктов приводит к индукции ферментов CYP1A1 в плаценте, причем их плацентарная активность сохраняется довольно длительное время [34].

Ген CYP1A1 характеризуется высокой полимор-фностью. Наиболее изученными являются единичные нуклеотидные замены (SNP) гена CYP1A1: 3801Т>С (Мвр1, CYP1A1*2A, ге4646903) и 4889A>G (1Ы62Уа1, CYP1A1*2С, ге1048943), которые связаны с индуци-бельностью и функциональной активностью кодируемых ферментов. Изучение этих SNP в японской и некоторых европейских популяциях показало их связь с образованием ПАУ-ДНК-аддуктов и развитием рака [11, 13].

В таблице 1 приведены результаты ассоциативных исследований для полиморфных вариантов гена CYP1A1 и факторов среды с риском развития репродуктивной патологии у женщин (табл. 1).

Приведенные в таблице 1 исследования показывают, что у женщин варианты гена CYP1A1, ответственные за фенотип быстрого окисления ксенобиотиков, могут выступать как факторами риска, так и факторами устойчивости к патологии беременности и дефектам развития у плода, опосредованных окружающей средой.

Возможным объяснением факта связи «быстрых» вариантов гена CYP1A1 у женщин с риском репродуктивных нарушений может быть их корреляция с образованием ПАУ-ДНК-аддуктов в лимфоцитах крови и в плаценте [39]. Однако Whyatt R.M. с соавторами (2000) не обнаружили у европейских женщин корреляции SNP 3801Т>С гена CYP1A1 с образованием ПАУ-ДНК-аддуктов в лимфоцитах, в том числе и у ребенка, даже если женщины курили во время беременности [47].

Такие несогласованные данные исследований указывают на большой вклад негенетической компоненты в развитие данной патологии, которую не учитывают при формировании групп исследования и контроля. Доказательством данного факта могут служить рабо-

Сведения об авторах:

ГОРДЕЕВА Людмила Александровна, канд. биол. наук, зав. лабораторией иммуногенетики, Институт экологии человека СО РАН, г. Кемерово, Россия. Е-mail: ihe@kemtel.ru

ВОРОНИНА Елена Николаевна, канд. биол. наук, мл. науч. сотрудник, лаборатория фармакогеномики, ИХБФМ СО РАН, г. Новосибирск, Россия. Е-mail: voronina_l@inbox.ru

ГЛУШКОВ Андрей Николаевич, доктор мед. наук, директор, Институт экологии человека СО РАН, г. Кемерово, Россия. Е-mail: ihe@kemtel.ru

ОКОицина Medicine

вф6ассе ™ T. 15 № 2 2016

9

Таблица 1

Ассоциации полиморфизма гена CYP1A1 у женщин и факторов окружающей среды с риском развития патологии беременности и дефектами развития у плода

Table 1

Association of CYP1A1 genetic polymorphism in women and environmental factors with the risk of pregnancy pathology and developmental defects in the fetus

во время беременности

Невынашивание беременности

Исследование Дизайн исследования Внешний фактор SNP Аллель/генотип женщины Ассоциация

Tsatsakis et al. [41] когорта (284 женщины) пестициды 3801Т > С TC + CC P = 0,01

случай-контроль

Parveen et al. [28] (500 женщин: 200 - случай, 300 - контроль) 3801Т > С TT OR = 0,6 (0,4-0,8), P = 0,01

Luo et al. [23] случай-контроль (722 женщины: пассивное 3801Т > С TC + CC+ GST"0/0" OR = 2,6 (1,2-5,9), P = 0,02

198 - случай, 524 - контроль) курение 4889A>G AG + GG + GST"0/0" OR = 3,0 (1,2-7,7), P = 0,02

случай-контроль

Wang et al. [46]

Sram et al.[36] случай-контроль (1113 женщин) техногенное загрязнение атмосферы 3801Т > С аллель C + GSTM1"0/0" OR = 1,5 (1,0-2,01), P < 0,05

курение 4889A > G аллель G OR = 2,9 (1,1-7,84), P < 0,05

TC + CC+ GSTM1"+" OR = 3,5

Wu et al. [48] когорта

популяционное

Sommer et al. [35] исследование (1176 матерей и детей) курение 4889A > G AG + GG P = 0,003

Chen et al. [2] когорта (400 женщин) курение 3801Т > С CC P < 0,05

случай-контроль

Kurahashi et al. [21] (95 женщин: 31 - случай, 64 - контроль) курение 3801Т > С CC OR = = 0,2 (0,08-0,9), P = 0,04

популяционно

основанное

Jenkins et al. [16] случай-контроль (1564 женщин: 179 - случай, 1484 - контроль) курение 3801Т > С аллель C OR = 0,3 (0,1-0,9), P = 0,05

Преждевременные роды

Низкая масса тела ребенка при рождении

Врожденная косолапость у ребенка

Снижение функций легких у ребенка

Гипоспадия у ребенка

Гастрошизис у ребенка

Патология

ты Wang S. с соавторами (2008, 2010). Они обнаружили, что у беременных европейских женщин SNP c.-30+606 T>G (rs2606345) и c.-2088 A>G (rs7495708) в гене CYP1A1 связаны с образованием ПАУ-ДНК-аддуктов в лимфоцитах крови, в том числе и у ре-

бенка. Причем было найдено: чем сильнее во время беременности оказывалась канцерогенная нагрузка на матерей-носительниц вариантов гена CYP1A1 (ге2606345; ге7495708), ответственных за фенотип быстрого окисления ПАУ, тем больше у них и детей

Information about authors:

GORDEEVA Lyudmila Aleksandrovn, PhD Biology, head of laboratory immunogenetics, Institute of Human Ecology, Kemerovo, Russia. Е-ma-il: ihe@kemtel.ru

VORONINA Elena Nikolaevna, PhD Biology, junior research fellow, laboratory pharmacogenomics, Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Novosibirsk, Russia. Е-mail: voronina_l@inbox.ru

GLUSHKOV Andrej Nikolaevich, MD, professor, director, Institute of Human Ecology, Kemerovo, Russia. Е-mail: ihe@kemtel.ru

образовывались ПАУ-ДНК-аддукты в лимфоцитах. Если на беременных женщин оказывалось незначительное воздействие ПАУ, то «быстрые» варианты гена CYP1A1 у них способствовали защите ребенка от развития патологии [44, 45].

Если «быстрые» аллели гена CYP1A1 у беременных женщин могут быть факторами риска патологии, то их протективный эффект не совсем понятен. Здесь нельзя не отметить работу Жученко Н.А. с соавторами (2006), которые выявили эффект снижения количества врожденных морфогенетических вариант у вьетнамских детей, унаследовавших более «быстрый» аллель гена CYP1A1 (462 Ile>Val, rs1048943), если они вместе с родителями проживали в загрязненном диоксинами районе. Авторы предположили, что защитный эффект «быстрого» варианта гена CYP1A1 может быть связан с ускорением элиминации диоксинов из организма и снижением их концентрации в тканях при одной и той же скорости поступления из окружающей среды [50].

Таким образом, для уточнения влияния аллелей гена CYP1A1 у женщин на предрасположенность к отдельным видам патологии беременности и дефектам развития у плода, необходимо учитывать «силу» воздействия факторов среды.

CYP1A2

Индивидуальная вариабельность в активности ферментов CYP1A2 обусловлена наличием более чем 150 мутаций в структуре гена CYP1A2 (хромосома 15q22). В печени ферменты CYP1A2 участвуют в метаболической активации продуктов табачного дыма, проканцерогенных ариламинов и гетероциклических аминов, образующихся при термической обработке пищи, диоксинов и кофеина [5, 29].

У женщин в течение всей беременности активность ферментов CYP1A2 снижена на 30-65% [40]. Присутствие мРНК CYP1A2 в плаценте наблюдается только в первом триместре беременности [34].

Исследования ассоциаций полиморфизма гена CYP1A2 у женщин с риском репродуктивных нарушений показали связь аллеля CYP1A2*1F (-163C>A в интроне 1, rs762551) у курящих и пьющих много кофе беременных женщин с риском НБ [32] и врожденных дефектов развития нервной трубки у плода [33]. Другой полиморфизм в 3 -некодирующем участке гена CYP1A2 5341bp C>T (rs11854147) у курящих неиспаноговорящих женщин европейского происхождения является фактором риска врожденной косолапости у ребенка [35].

Ранее обнаружено, что аллель CYP1A2*1F (генотип CYP1A2*1F/1F) связан с высокой индуцибель-ностью и активностью ферментов CYP1A2 у курящих и пьющих много кофе европейских мужчин [5, 29]. Однако, у беременных европейских женщин — носительниц аллеля CYP1A2*1F подобная ситуация не наблюдалась, но курение увеличивало у них образование метаболитов кофеина в моче [27]. Расхождение во взаимодействиях «генотип-фенотип» CYP1A2 у курящих мужчин и женщин объясняется физиологически более низкой активностью этих фермен-

тов у женщин по сравнению с мужчинами, существенный вклад вносит и состояние беременности [12].

Предполагается, что аллель CYP1A2*1F отвечает за избыточную выработку параксантина — метаболита кофеина, его высокая концентрация в сыворотке крови у беременных женщин коррелирует с ЗВУР плода и спонтанными выкидышами, но только у курящих женщин [10, 12]. Возможно, что одновременно с метаболизмом кофеина и продуктов табачного дыма генетически высокая активность ферментов CYP1A2 у женщин также влияет на метаболизм критичных для беременности эндогенных веществ, таких как стероидные гормоны, вызывая их дисбаланс [33]. Также надо отметить, что популя-ционная частота встречаемости аллелей «быстрого» метаболизма в гене CYP1A2 выше у женщин европейского происхождения по сравнению с женщинами других рас.

С другой стороны, в отношении менее токсичных, чем ПАУ тератогенов, которые метаболизируются через CYP1A2, может наблюдаться обратный эффект — носители «быстрых» аллелей лучше элиминируют активное вещество, и, как предполагается, более защищены от их действия, чем носители «медленных» аллелей гена CYP1A2. Например, у мышей нокаутных по гену Cyp1a2 (-/-), введение 2,3,7,8-тетрахлоро-дибензо-р-диоксина было высокотоксичным и вызывало гибель эмбриона, в то время как мыши дикого типа Cyp1a2 (+/+) нормально переносили данную дозировку [6].

Таким образом, влияние генетически детерминированного фенотипа «быстрого» или «медленного» метаболизера по гену CYP1A2 на протекание беременности или развитие патологии плода носит комплексный характер, суммарный вектор воздействия которого сложно предсказать на данном этапе.

CYP1B1

Ген CYP1B1 (хромосома 2р22-р21) кодирует ферменты CYP1B1, которые вовлечены в метаболизм ПАУ и гетероциклических ароматических аминов, стероидных гормонов (гидроксилируют позицию 4 в молекуле эстрадиола), кофеина и лекарств. Ген CYP1B1 экспрессируется во внепеченочных тканях и органах [22]. мРНК CYP1B1 конститутивно экспрессирует-ся в плаценте как в I триместре, так и в конце беременности, но на более низком уровне. Курение не вызывает индукции гена CYP1B1 в плаценте [34].

Функциональная активность ферментов CYP1B1 контролируется несколькими SNP в гене CYP1B1. Наиболее изученной является SNP 4326 C>G в экзо-не 3 (замена аминокислот в кодоне 432 Leu>Val, аллель CYP1B1*3, rs1056836), связанная с трехкратным увеличением каталитической активности фермента CYP1B1 у носителей варианта 4326G (Val). В результате у человека возникает увеличение уровня активных форм кислорода и высокореактивных метаболитов ПАУ, способных повреждать клетки и запускать механизмы апоптоза и канцерогенеза в тканях [19].

Существует зависимость между отдельными вариантами (в том числе и гаплосочетаниями) гена CYP1B1

у женщин и риском развития патологии беременности и врожденных дефектов развития у плода, причем этот риск может значительно увеличиваться при воздействии факторов среды (табл. 2).

Выявлены этнические особенности корреляции «быстрых» вариантов гена CYP1B1 у женщин с образованием ПАУ-ДНК-аддуктов в лимфоцитах, в том числе и детей [44, 45]. Кроме того надо отметить, что кодируемые геном CYP1B1 ферменты играют важную роль в синтезе эстрогенов — одних из ключевых гормонов в поддержании беременности.

Таким образом, варианты гена CYP1B1, ответственные за фенотип быстрого окисления, могут выступать предикторами патологии беременности врожденных дефектов развития у плода, но при этом необходимо учитывать «силу» воздействия факторов среды и этническую принадлежность.

СЕМЕЙСТВО ГЕНОВ CYP2

CYP2A6

Ген CYP2A6 (хромосома 19q13.2) кодирует ферменты CYP2A6, которые также как и ферменты CYP2A2 обеспечивают метаболизм никотина и кумарина в печени (4 % от общего содержания печеночных ферментов CYP), участвуют в детоксикации нитрозаминов, содержащихся в сигаретном дыме, и некоторых ле-

карств [25]. Физиологическая активность изофер-ментов CYP2A6 (быстрый плазменный клиренс никотина и котинина) у женщин выше, чем у мужчин, а во время беременности их активность в печени становится еще выше [38]. Изоферменты CYP2A6 в плаценте не обнаруживаются в течение всей беременности [34].

Ген CYP2A6 содержит SNP, делеции, дупликации, химеры и конверсии. Установлено 37 аллелей, два ал-леля дублирования и ряд вариаций аллеля CYP2A6*1, который считается диким типом (высокая активность фермента или «быстрый» метаболизер) [38]. У курильщиков высокая активность ферментов CYP2A6 ассоциирована с риском рака поджелудочной железы [25].

Аллель CYP2A6*4 является «нулевым» или деле-ционным, у его носителей частично или полностью утрачена активность фермента CYP2A6, что связано с низким уровнем никотиновой зависимости и более редкой заболеваемостью раком легкого, пищевода, головы и шеи по сравнению с носителями аллеля CYP2A6*1 [15].

Xie С. с соавторами (2014) показали, что у некурящих и пассивно курящих беременных китаянок медианные уровни котинина (метаболит никотина) в сыворотке крови снижались в ряду генотипов CYP2A6*1/*1>CYP2A6*1/*4>CYP2A6*4/*4 [49].

Таблица 2

Ассоциации полиморфизма гена CYP1B1 у женщин и факторов окружающей среды с риском развития патологии беременности и дефектами развития у плода

Table 2

Association of CYP1B1 genetic polymorphism in women and environmental factors with the risk of pregnancy pathology and developmental defects in the fetus

Патология во время беременности Дизайн Внешний Аллель/генотип Ассоциация Исследование SNP исследования фактор женщины

Самопроизвольный выкидыш в I триместре популяционно основанное , „_,, случай-контроль употребление 4326C > G „ ,„ „„..,.„., Karypidis et al. [171 ^ ' , , G/G OR = 1,4

НБ случай-контроль Saijo et al. [301

Преждевременные роды случай-контроль J CYP1B1*2 Mustafa et al. [261

Врожденные дефекты развития нервной трубки плода загрязнение „„ случай-контроль OR = 3,0 (1,6-5,7) при среднем воздуха (1068 женщин: c.*975A > G уровне воздействия; Wang et a|. [431 534 - случай, °т курениЯ (rs2855658) G/G OR = 8,1 (3,8-17,0) при сильном и сжигания 534 - контроль) загрязнении угля

Задержка умственного развития у ребенка до 3 лет rs162549, rs1056837, техногенное популяционное rs1056836, Wang et al. [451 , , загрязнение ACCGGC P<0,0001 (806 женщин) rs162560, атмосферы .„„.„ rs10012, rs2617266

Однако есть предположение, что во время беременности у курящих, в том числе пассивно женщин медленный метаболизм никотина с большей вероятностью будет способствовать увеличению концентрации никотина в плазме крови и, соответственно, приводить к патологии плода, опосредованной курением

[4].

Кодируемые геном СУР2Д6 изоферменты также играют важную роль в метаболизме параксантина (метаболит кофеина), высокие уровни которого коррелируют с развитием ЗВУР плода [10]. У носителей генотипов СУР2А6*1/*4, СУР2А6*4/*9 и СУР2А6*1/*9 значительно снижен метаболизм параксантина через СУР2А6, а у носителей генотипа СУР2А6*4/*4 активность ферментов вообще не обнаруживалась. Надо отметить, что курение дополнительно снижает метаболизм параксантина через СУР2А6 [25].

Таким образом, имеется очень мало информации о реальном эффекте «медленных» и «быстрых» аллелей гена СУР2А6 в развитии репродуктивных нарушений у женщин. Предварительные данные указывают на необходимость более тщательного исследования в данном направлении.

CYP2D6

Ген CYP2D6 (хромосома 22q13.1) кодирует ферменты CYP2D6, метаболизирующие канцерогены табачных продуктов и более 20% лекарственных средств [18]. У беременных женщин активность изофермен-тов CYP2D6 в печени сильно увеличена, но они не обнаруживаются в плаценте [34].

Ген CYP2D6 высоко полиморфен. Среди лиц европейского происхождения 95% всех «медленных» ме-таболизеров являются носителями аллелей CYP2D6*3 (ге35742686), CУP2D6*4 (1846G>A, ге3892097) и CYP2D6*5(del). Предполагается, что функционально ослабленные варианты гена CYP2D6 могут приводить к изменению концентрации токсичных метаболитов канцерогенов в плазме и повышать риск развития онкопатологии [18].

Связь полиморфизма гена CYP2D6 с патологией беременности и тератогенезом у плода практически не изучена, а имеющиеся на сегодня сведения скудны и противоречивы. Например, у женщин из северных регионов Индии аллель CУP2D6*4 (1846G>A, ге3892097) может способствовать НБ, а аллель CYP2D6*1 — напротив, связан с протективным эффектом в отношении НБ [28]. В то же время у женщин из южных регионов Индии подобные взаимосвязи с НБ отсутствовали [37].

Неудачи, связанные с предыдущими беременностями, а также сама беременность часто являются причиной развития депрессивных состояний у женщин. Отмечено, что во время беременности у женщин с функционально ослабленными вариантами гена CYP2D6 прием пароксетина негативно сказывается на развитии плода [9]. Поэтому назначение антидепрессивных препаратов женщинам при планировании и во время беременности следует производить с учетом их фармакогенетического профиля.

CYP2E1

Ген CYP2E1 (хромосома 10q24.3-qter) кодирует ферменты CYP2E1, участвующие в метаболизме широкого спектра промышленных соединений (хлороформ, бензол, трихлорэтилен и т.д), лекарственных препаратов (кофеин, ацетоминофен и др.), этанола и нитрозаминов табачного дыма, а также отвечают за микросомальное ю1 и ю2 окисление свободных жирных кислот в печени [42].

Индукция CYP2E1 в печени у женщин во время беременности зависит от употребления алкоголя и курения и ассоциирована с алкогольным синдромом у плода (низкий вес при рождении, гиперплазия нижней челюсти и задержка постнатального развития). Механизмы индукции изоферментов CYP2E1 в плаценте отличаются от таковых в печени. В норме изоферменты CYP2E1 не обнаруживаются в плаценте на ранней стадии беременности, но они обнаруживаются в плацентах беременных, употребляющих алкоголь [34,38].

Ген CYP2E1 полиморфен, установлено более 14 аллелей, оказывающих влияние на активность фермента. Наиболее изучены SNP в 5'-фланкирующей области гена, образующие аллель CYP2E1*5: PstI (c.-1295G>C, rs3813867)/RsaI(-1019C>T, rs2031920), и в 6 интро-не гена CYP2E1 - DraI (7668T>A, rs6413432, аллель CYP2E1*6). Эти аллели существенно влияют на уровень транскрипции гена, выявлены их ассоциации с разными болезнями у людей [7].

Ассоциативных исследований полиморфизма гена CYP2E1 у женщин с риском патологии беременности проведено немного. Однако в настоящее время обнаружено, что во время беременности варианты гена CYP2E1 у женщин могут оказывать влияние на дефекты развития плода. Так, у курящих во время беременности японок комбинация генотипа G/G (CYP2E1*5, rs3813867) гена CYP2E1 и генотипа C/C (609C>T, rs1800566) гена NQO1 ассоциирована с риском низкой массы тела у новорожденного. Однако у некурящих или бросивших курить в I триместре женщин такая связь не наблюдалась [31]. У европейских женщин обнаружено, что аллель CYP2E1*5 (rs3813867) связан с высоким риском ЗВУР плода, опосредованным высоким содержанием тригаломе-танов в питьевой воде [14].

Деструктивное действие активных кислородных метаболитов через CYP2E1 может реализовываться в любом органе или ткани [24], и это обстоятельство при беременности имеет большое значение. По-видимому, контролируемая геном CYP2E1 продукция активных кислородных форм может запускать механизмы перекисного окисления липидов в фетоплацентар-ном комплексе и приводить к возникновению дефектов развития у плода. Имеется необходимость более тщательного исследования в данном направлении.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исходя из представленных литературных данных, можно заключить, что полиморфизм в генах CYP1-2

женщины играет важную роль в метаболизме ксенобиотиков в системе мать-плод во время беременности. Существуют закономерности связи полиморфизма в генах CYP1-2 у женщин с риском развития патологии беременности и дефектов развития у плода, опосредованных окружающей средой. Однако найденные ассоциации могут значительно варьировать при изменении «нагрузки» и состава «канцерогенного коктейля», который получает беременная женщина (отходы производства, вредные привычки, особенности питания, принимаемые лекарства и т.д.). Видимо, для использования полиморфных вариантов генов CYP1-2 в прогнозе развития патологии беременности требуется глубокая системная проработка механизмов влияния «медленных» и «быстрых» аллелей на

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:

метаболизм токсичных веществ в организме беременной женщины. Также надо отметить, что одно вещество может метаболизироваться через несколько разных изоформ цитохромов. Это указывает на необходимость учитывать в ассоциативных исследованиях именно набор аллелей, а не отдельные полиморфные локусы. Предполагаем, что в дальнейшем разработка «генных» и «метаболитических» сетей позволит лучше анализировать вектор и степень сдвига метаболизма тератоге-нов при определенном наборе аллелей генов CYP1-2. Принимая во внимание совместное действие ферментов I и II стадии метаболизма ксенобиотиков, вторая часть обзора будет посвящена анализу полиморфизма генов GST и NAT при патологии беременности и дефектах развития у плода.

1. Antonova IV, Bogacheva EV, Kitaeva YuYu. Role of exogenous factors in malformation forming. Hum. Ecology. 2010;

2. Chen X, Abdulhamid I, Woodcroft K. Maternal smoking during pregnancy, polymorphic CYP1A1 and GSTM1, and lung-function measures in urban family children. Environ. Res. 2011; 111(8): 1215-1221.

3. Demikova NS, Lapina AS. Congenital malformations in the regions of the Russian Federation: Result of monitoring in 2000-2010. Ros. Vestn. Perina-tol. Pediat. 2012; 57(2): 91-98. Russian (Демикова Н.С., Лапина А.С. Врожденные пороки развития в регионах Российской Федерации (итоги мониторинга за 2000-2010 гг.) // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2012. Т. 57, № 2. С. 91-98).

4. Dempsey D, Jacob P 3rd, Benowitz NL. Accelerated Metabolism of Nicotine and Cotinine in Pregnant Smokers. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 301(2): 594-598.

5. Djordjevic N, Ghotbi R, Jankovic S, Aklillu E. Induction of CYP1A2 by heavy coffee consumption is associated with the CYP1A2 -163C>A polymorphism. Eur J. Clin. Pharmacol. 2010; 66(7): 697-703.

6. Dragin N, Dalton TP, Miller ML, Shertzer HG, Nebert DW. For Dioxin-induced Birth Defects, Mouse or Human CYP1A2 in Maternal Liver Protects whereas Mouse CYP1A1 and CYP1B1 Are Inconsequential. J. Biol. Chem. 2006; 281(27): 18591-18600.

7. Feng J, Pan X, Yu J, Chen Z, Xu H, El-Rifai W et al. Functional PstI/RsaI Polymorphism in CYP2E1 Is Associated with the Development, Progression and Poor Outcome of Gastric Cancer. PLoS ONE. 2012; 7(9): e44478. Cited 09.04.2015. D0I:10.1371/journal.pone.0044478.

8. Genetic identities - the basis of individual and predictive medicine Baranov VS, editor, St. Petersburg: N-L., 2009. 528 p. Russian

9. Giudici V, Pogliani L, Cattaneo D, Dilillo D, Zuccotti GV. Serotonin Reuptake Inhibitors in Pregnancy: Can Genes Help Us in Predicting Neonatal Adverse Outcome? Biomed. Res. 2014; Int. 2014:276918. Cited 09.04.2015. DOI: 10.1155/2014/276918.

10. Grosso LM, Triche EW, Belanger K, Benowitz NL, Holford TR, Bracken MB. Caffeine Metabolites in Umbilical Cord Blood, Cytochrome P-450 1A2 Activity, and Intrauterine Growth Restriction. Am. J. Epidemiol. 2006; 163(11): 1035-1041.

11. Gulyaeva LF, Vavilin VА, Lyakhovich VV. Xenobiotic biotransformation enzymes in chemical cancerogenesis]. Novosibirsk: series «Ecology», 2000. 85 p. Russian

12. Hallstrom H, Melhus H, Glynn A, Lind L, Swanen AC, Michaelsson K. Coffee consumption and CYP1A2 genotype in relation to bone mineral density of the proximal femur in elderly men and women: a cohort study. Nutr. Metab.(London). 2010; 7:12. Cited 07.09.2015. DOI: 10.1186/1743-7075-7-12.

13. He X-F, Wei W, Liu Z-Z, Shen XL, Yang XB, Wang SL et al. Association between the CYP1A1 T3801C polymorphism and risk of cancer: Evidence from 268 case-control studies. Gene. 2014; 534(2): 324-344.

14. Infante-Rivard C. Drinking Water Contaminants, Gene Polymorphisms, and Fetal Growth. Environ. Health. Perspect. 2004; 112(11): 1213-1216.

15. Ingelman-Sundberg M, Sim SC, Gomez A, Rodriguez-Antona C. Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: Pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects. Pharmacol. Ther. 2007; 116(3): 496-526.

16. Jenkins M.M, Reefhuis J, Gallagher ML, Mulle JG, Hoffmann TJ, Koontz DA et al. Maternal smoking, xenobiotic metabolizing enzyme gene variants, and gastroschisis risk. Am. J. Med. Genet. A. V. 2014; 164A(6): 1454-1463.

17. Karypidis A-H, Soderstrom T, Nordmark A, Granath F, Cnattingius S, Rane A. Association of cytochrome P450 1B1 polymorphism with first-trimester miscarriage. Fertil. Steril. 2006; 86(5): 1498-1503.

18. Korchagina RP, Osipova LP, Vavilova NA, Ermolenko NA, Voronina EN, Filipenko ML. Polymorphism of gene for xenobiotic biotransformation, GSTM1, GSTT1, CYP2D6, candidate markers of cancer risk, in indigenous peoples and Russians in Norten Siberia. Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2011; 15

19. Korytina GF, Axmadishina LZ, Zagidullin ShZ, Viktorova TV. Analysis of genetic factors involving in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: contribution of xenobiotic biotransformation and antioxidant defense genes. Pulmonology. 2013; (1): 25-31. Russian (Корытина Г.Ф., Ахма-

14 T. 15 № 2 2016 MedicLn^ ОМЗшщш

inKuzbass вК^бага

дишина Л.З., Загидуллин Ш.З., Викторова Т.В. Анализ генетических факторов, вовлеченных в развитие хронической обструктивной болезни легких: оценка вклада генов биотрансформации ксенобиотиков и антиоксидантной защиты // Пульмонология. 2013. №1. С. 25-31)

20. Kucenko SA. Fundamentals of toxicology. St. Petersburg: S.M. Kirov the Military-Medical Academy, 2002. 395 p. Russian

21. Kurahashi N, Sata F, Kasai S, Shibata T, Moriya K, Yamada H et al. Maternal genetic polymorphisms in CYP1A1, GSTM1 and GSTT1 and the risk of hypospadias. Mol. Hum. Reprod. 2005; 11(2): 93-98.

22. Lind A-B, Wadelius M, Darj E, Finnstrom N, Lungren S, Rane A. Gene Expression of Cytochrome P450 1B1 and 2D6 in Leukocytes in Human Pregnancy. Pharmacol. & Toxicol. 2003; 92(6): 295-299.

23. Luo Y-J, Wen X-Z, Ding P, He YH, Xie CB, Liu T et al. Interaction between Maternal Passive Smoking during Pregnancy and CYP1A1 and GSTs Polymorphisms on Spontaneous Preterm Delivery. PLoS ONE. 2012; 7(11): e49155. Posted 13.11.2012, Cited 06.10.2014. D0I:10.1371/journal.pone.0049155.

24. Lyakhovich VV, Vavilin VA, Zenkov NK, Men'shchikova EB. Reactive oxygen species during monooxygenase reactions. Bulletin SB RAMS. 2005; 118

25. McDonagh EM, Wassenaar C, David SP, Tyndale RF, Altman RB, Whirl-Carrillo M et al. PharmGKB Summary - Very Important Pharmacogene Information for Cytochrome P-450, Family 2, Subfamily A, polypeptide 6 (CYP2A6). Pharmacogenet Genomics. 2012; 22(9): 695-708.

26. Mustafa MD, Sharma T, Banerjee BD, Phil M, Ahmed RS, Tripathi AK et al. Genetic polymorphisms in Cytochrome P 4501B1 and susceptibility to idiopathic preterm labor in North Indian population. Clin. Biochem. 2013; 46(18): 1812-1815.

27. Nordmark A, Lundgren S, Ask B, Granath F, Rane A. The effect of the CYP1A2 *1F mutation on CYP1A2 inducibility in pregnant women. Br. J. Clin. Pharmacol. 2002; 54(5): 504-510.

28. Parveen F, Faridi RM, Das V, Tripathi G, Agrawal S. Genetic association of phase I and phase II detoxification genes with recurrent miscarriages among North Indian women. Mol. Hum. Reprod. 2010; 16(3): 207-214.

29. Sachse C, Brockmoller J, Bauer S, Roots I. Functional significance of a C>A polymorphism in intron 1 of the cytochrome P450 CYP1A2 gene tested with caffeine. Br. J. Clin. Pharmacol. 1999; 47(4): 445-449.

30. Saijo Y, Sata F, Yamada H, Suzuki K, Sasaki S, Kondo T et al. Ah receptor, CYP1A1, CYP1A2 and CYP1B1 gene polymorphisms are not involved in the risk of recurrent pregnancy loss. Mol. Hum. Reprod. 2004; 10(10): 729-733.

31. Sasaki S, Sata F, Katoh S, Saijo Y, Nakajima S, Washino N et al. Adverse Birth Outcomes Associated with Maternal Smoking and Polymorphisms in the N-Nitrosamine-Metabolizing Enzyme Genes NQ01 and CYP2E1. Am. J. Epidemiol. 2008; 167(6): 719-726.

32. Sata F, Yamada H, Suzuki K, Saijo Y, Kato EH, Morikawa M et al. Caffeine intake, CYP1A2 polymorphism and the risk of recurrent pregnancy loss. Mol. Hum. Reprod. 2005; 11(5): 357-360.

33. Schmidt RJ, Romitti PA, Burns TL, Murray JC, Browne ML, Druschel C.M et al. Caffeine, Selected Metabolic Gene Variants, and Risk for Neural Tube Defects. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. 2010; 88(7): 560-569.

34. Sokova EA. Particularities of human grud-metabolizing system in fetoplacental complex. Biomedicine. 2008;

35. Sommer A, Blanton SH, Weymouth K, Alvarez C, Richards BS, Barnes D et al. Smoking, the Xenobiotic Pathway, and Clubfoot. Birth Defects Res A Clin. Mol. Teratol. 2011; 91(1): 20-28.

36. Sram RJ, Binkova B, Dejmek J, Chvatalova I, Solansky I, Topinka J. Association of DNA adducts and genotypes with birth weight. Mutat. Res. 2006; 608(2): 121-128.

37. Suryanarayana V, Deenadayal M, Singh L. Association of CYP1A1 gene polymorphism with recurrent pregnancy loss in the South Indian population. Hum. Reprod. 2004; 19(11): 2648-2652.

38. The pharmacokinetics of alcohol, caffeine, nicotine, pregnant women and perinatal risks. Zaytseva OE, Frolov AL, Bayramgulov FM, Zarudiy FS, Rakhmanova RT, Shigaev NI et al. Ufa: 2013. 39 p. Russian

39. Topinka J, Milcova A, Libalova H, Novakova Z, Rossner PJr, Balascak I et al. Biomarkers of exposure to tobacco smoke and environmental pollutants in mothers and their transplacental transfer to the foetus. Part I: Bulky DNA adducts. Mutat. Res. 2009; 669 (1-2): 13-19.

40. Tracy TS, Venkataramanan R, Glover D.D, Caritis SN. National Institute for Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal-Medicine Units. Temporal changes in drug metabolism (CYP1A2, CYP2D6 and CYP3A Activity) during pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2005; 192(2): 633-639.

41. Tsatsakis AM, Zafiropoulos A, Tzatzarakis MN, Tzanakakis GN, Kafatos A. Relation of PON1 and CYP1A1 genetic polymorphisms to clinical findings in a cross-sectional study of a Greek rural population professionally exposed to pesticides. Toxicol. Lett. 2009; 186(1): 66-72.

42. Vinogradova SV, Kravchenko NA. Molecular genetic basis of some drugs hepatotoxicity. Current problems of toxicology. 2007;

43. Wang L, Li Z, Jin L, Li K, Yuan Y, Fu Y et al. Indoor air pollution and neural tube defects: effect modification by maternal genes. Epidemiol. 2014; 25(5): 658-665.

44. Wang S, Chanock S, Tang D, Li Z, Jedrychowski W, Perera FP. Assessment of Interactions between PAH Exposure and Genetic Polymorphisms on PAH-DNA Adducts in African American, Dominican, and Caucasian Mothers and Newborns. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2008; 17(2): 405-413.

45. Wang S, Chanock S, Tang D, Li Z, Edwards S, Jedrychowski W et al. Effect of Gene-environment Interactions on Mental Development in African American, Dominican, and Caucasian Mothers and Newborns. Ann. Hum. Genet. 2010; 74(1): 46-56.

46. Wang X, Zuckerman B, Pearson C, Kaufman G, Chen C, Wang G et al. Maternal Cigarette Smoking, Metabolic Gene Polymorphism, and Infant Birth Weight. JAMA. 2002; 287(2): 195-202.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

47. Whyatt RM, Perera FP, Jedrychowski W, Santella RM, Gartes S, Bell DA. Association between polycyclic aromatic hydrocarbon-DNA adduct levels in maternal and newborn white blood cells and glutathione S-transferase P1 and CYP1A1 polymorphisms. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000; 9(2): 207-212.

48. Wu FY, Wu HD, Yang HL, Kuo HW, Ying JC, Lin CJ et al. Associations among genetic susceptibility, DNA damage, and pregnancy outcomes of expectant mothers exposed to environmental tobacco smoke. Sci. Total. Environ. 2007; 386(1-3): 124-133.

49. Xie C, Wen X, Ding P, Liu T, He Y, Niu Z et al. Influence of CYP2A6*4 Genotypes on Maternal Serum Cotinine Among Chinese Nonsmoking Pregnant Women. Nicotine Tob. Res. 2014; 16(4): 406-412.

50. Zhuchenko NA, Umnova NV, Rumak YuA, Revazova JuA, Sidorova IE, Khripach LV et al. The congenital morphogenetic variants and genetic polymorphism of the system of xenobiotic detoxication in children living in dioxin-contaminated regions of South Vietnam. Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. 2006;

Статья поступилп в редакцию 11.03.2016 г.

Косовских А.А., Чурляев Ю.А., Кан С.Л., Фомкин О.Л., Гребнев Д.В.

Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей,

Городская клиническая больница №1, г. Новокузнецк

ИЗМЕНЕНИЯ СОСТОЯНИЯ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ КОЖИ ВО ВРЕМЯ СПИНАЛЬНОЙ АНЕСТЕЗИИ ПРИ ФЛЕБЭКТОМИИ НА НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЯХ

Объект исследования. С учетом осложнений, связанных с изменением перфузии тканей при спинальной анестезии, исследование проведено у 40 человек, которым выполнялась спинальная анестезия при флебэктомияна нижних конечностях. Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от дополнительных компонентов, направленных на стабилизацию микрогемодинамики - инфузия теплых растворов, седация.

Цель исследования - изучить изменение макро- и микрогемодинамики при проведении спинальной анестезии. Методы исследования. Был проведен анализ динамики среднего артериального давления, частоты сердечных сокращений, температуры тела. Состояние микроциркуляции оценивали методом лазерной доплеровской флоуметрии с определением индекса микроциркуляции, среднего квадратичного отклонения и периферической сатурации крови исследуемого участка кожи.

Основные результаты. В группах, где проводили стандартную спинальную анестезию идополнительную инфузию теплых растворов, в зоне анестезии развивались изменения микроциркуляции, характеризующиеся увеличением кровенаполнения и замедлением капиллярного кровотока. В группе,где дополнительно проводилиседацию, происходили изменения микроциркуляции атонического характера, но без каких-либо патологических последствий. Вне зоны анестезии явных изменений капиллярного кровотока во всех группах не происходило. Снижение среднего артериального давления и урежения пульса регистрировали в группах, где использовались дополнительные компоненты стабилизации микрокровотока, тогда как в группе стандартной спинальной анестезии этого не происходило из-за действия стрессовых факторов. Во всех группах происходило снижение температуры тела, даже не смотря на инфузию теплых растворов.

Выводы. Анализ микрогемодинамики, с учетом суррогатных критериев - показателей перфузии микроциркуляции, позволяет определить эффективность антистрессорной защиты в ходе выполнения спинальной анестезии. Микроцир-куляторные изменения могут служить обоснованием для дополнения стандартной спинальной анестезии компонентом пособия, направленным на стабилизацию микрогемодинамики - седация. Ключевые слова: спинальная анестезия; микроциркуляция; перфузия;

лазерная допплеровская флуометрия; кровообращение.

Kosovskih AA, Churljaev JA, Kan SL, Fomkin OG, GrebnevDV.

Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medicine, City clinical hospital N 1, Novokuznetsk

CHANGES MICROCIRCULATION SKIN DURING SPINAL ANESTHESIA FOR PHLEBECTOMY OF THE LOWER EXTREMITIES Object of study. In view of the complications associated with changes in tissue perfusion in spinal anesthesia, the study was conducted in 40 people who underwent spinal anesthesia with phlebectomy on the lower extremities. Patients were divided into 3 groups depending on the additional components to stabilize microhemodynamics - warm infusion solutions, sedation.

Purpose of the study. To study changes in the macro- and microhemodynamics during spinal anesthesia.