Подходы к выбору антикоагулянтной терапии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий и ишемической болезнью сердца

Подходы к выбору антикоагулянтной терапии у больных

и Л и и и

с неклапанной фибрилляцией предсердий и ишемической болезнью сердца

Козиолова Н. А., Суровцева М. В.

ГБОУ ВПО Пермский государственный медицинский университет имени академика Е. А. Вагнера Минздрава России. Пермь, Россия

В статье представлены подходы к выбору антитромботической терапии (АТ) у больных неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) и ишемической болезнью сердца (ИБС) как при остром коронарном синдроме (ОКС), так и стабильных формах, в т. ч. у перенесших чрескожное коронарное вмешательство. Определение режимов и длительность АТ зависят от формы ИБС, риска кровотечений, анатомии имплантированных стентов в коронарных артериях. В составе АТ в современных регламентирующих документах больным ИБС и ФП рекомендуется любой оральный антикоагулянт: антагонисты витамина К, прямой ингибитор тромбина — дабигатран, селективные ингибиторы Ха фактора свертывания — ривароксабан, апиксабан. Наибольшая доказательная база среди новых оральных антикоагулянтов при данной клинической ситуации представлена для дабигатрана. Выбор двойного и тройного режимов АТ для больных ИБС и с ФП дискутируется. Среди антитромбоцитарных препаратов для ком-

бинации с антикоагулянтом предпочтителен клопидогрел как более безопасный препарат в сравнении с аспирином. Возможность использования для комбинированной терапии с антикоагулянтами тикагрелора и прасугрела ограничена. Указывается на необходимость применения ингибиторов протонной помпы при назначении как двойной, так и тройной АТ больным с неклапанной ФП и ИБС.

Ключевые слова: неклапанная фибрилляция предсердий, ише-мическая болезнь сердца, антикоагулянты, антитромбоцитарная терапия.

Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2016; 15(2): 83-92 http://dx.doi.org/10.15829/1728-8800-2016-2-83-92

Поступила 18/03-2016 Принята к публикации 28/03-2016

Approaches to anticoagulation therapy selection in patients with non-valvular atrial fibrillation and ischemic heart disease

Koziolova N.A., Surovtseva M.V.

E. A. Wagner Perm State Medical University of the Ministry of Health. Perm, Russia

In the article, approaches presented to antithrombotic therapy (AT) in patients with non-valvular atrial fibrillation (AF) and coronary heart disease (CHD), in acute coronary syndrome (ACS), as in stable forms, incl. those underwent percutaneous coronary intervention. Regimens selection and duration of AT depend on the type of CHD, bleeding risks, anatomy of implanted stents in coronary arteries. As AT, in recent guidelines, for patients with AF and CHD any oral anticoagulant is recommended: vitamin K antagonists, direct thrombin inhibitor dabigatran, selective Xa factor inhibitors rivaroxaban, apixaban. Largest evidence among the novel oral anticoagulants is available for dabigatran. Choice from double or triple AT regimens for CHD patients with AF is

under discussion. Among antiplatelet drugs for combination with anticoagulant, clopidogrel is preferred, as safer comparing to aspirin. Possibility to use combination therapy with anticoagulants, of ticagrelor and prasugrel is restricted. It is also pointed on the necessity of proton pump inhibitors usage during double or triple AT for patients with non-valvular fibrillation and CHD.

Key words: non-valvular atrial fibrillation, ischemic heart disease, anticoagulants, antiplatelet therapy.

Cardiovascular Therapy and Prevention, 2016: 15(2): 83-92 http://dx.doi.org/10.15829/1728-8800-2016-2-83-92

АГ — артериальная гипертензия, АТ — антитромботическая терапия, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМ — инфаркт миокарда, ИМ^Т — ИМ с подъемом сегмента ST, КАГ — коронароангиография, МНО — международное нормализованное отношение, ОКС — острый коронарный синдром, ОКС^Т — ОКС с подъемом сегмента ST, РКИ — рандомизированные клинические исследования, ФП — фибрилляция предсердий, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство.

В последнее время, как показывают эпидемиологические исследования, с каждым годом становится все больше и больше больных, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС) и с фибрилля-

цией предсердий (ФП). По данным европейского регистра EORP-AF (EURObservational Research Programme Atrial Fibrillation), в который были включены 3119 больных с ФП в возрасте 68,8 лет, среди

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): Тел.: + 7 (902) 471-47-85; факс: 8 (342) 222-71-13 e-mail: nakoziolova@mail.ru

[Козиолова Н. А.* — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней №2, Суровцева М. В. — д.м.н., доцент кафедры].

них 40,4% женщин; частота ИБС составляла 36,4%, и не зависела от формы аритмии [1]. При этом у 70,9% больных диагностирована артериальная гипертензия (АГ), 44,8% больных перенесли инфаркт миокарда (ИМ), 47% обследуемым выполнено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или коронарное шунтирование, 37,7% имели симптомы стенокардии, у 47,5% регистрировались признаки хронической сердечной недостаточности (ХСН), причем у 41,2% — III-IV функциональных классов. В другом наблюдательном исследовании PREFER in AF (PREvention oF thromboemolic events — European Registry in Atrial Fibrillation), в котором участвовали 7 Европейских стран, отмечено, что частота распространения ИБС у больных с ФП регистрируется на уровне 23,4% и сопровождается в 21,3% случаев уже клинически выраженной ХСН, при этом 10,7% больных перенесли ИМ, а у 10,2% выполнено ЧКВ [2].

В международный регистр CLARIFY (Prospective Observational Longitudinal Registry of Patients With Stable Coronary Artery Disease ) были включены 33428 больных ИБС (для анализа доступны 32954), среди которых у 2229 (6,7%) пациентов документирована ФП [3]. Средний балл среди этих больных по шкале CHA2DS2-VASc (Congestive Heart failure, Hypertension, Age (2 ball), Diabetes mellitus, Stroke (2 ball), Vascular disease, Age, Sex category) был 4.

ФП является не только наиболее распространенной аритмией, предшествующей ИМ, но и частым его осложнением [4]. У больных ИМ, у которых применяется реперфузионная стратегия с использованием тромболитической терапии, ФП развивается с частотой от 5% до 10% случаев. Возникновение ФП в постинфарктный период чаще встречается у пожилых пациентов, больных с ХСН и после обширного ИМ.

В исследовании DIAMOND (Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality ON Dofetilide) в течение 42 мес. были включены 2627 больных с дисфункцией левого желудочка, у части из которых данная патология развилась на фоне ИМ [5]. Частота развития ФП в остром периоде ИМ среди этих больных составила 2,9%. В американской популяции у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) частота сопутствующей ФП составила 21,7% [6].

Хорошо известны научные факты, подтвержденные клинической практикой, которые аргументируют, что сочетание ФП и ИБС, особенно в случае развития ОКС, всегда сопровождается ухудшением прогноза и увеличением риска развития не только ишемических событий, но и тромбоэмболических осложнений со смертельным исходом [7-9].

Значительное негативное влияние на развитие ИМ и инсульта у больных ИБС и с ФП вносят проблемы выбора антитромботической терапии (АТ), особенно в условиях развития ОКС и/или выполнении ЧКВ при стабильной ИБС [10-12].

С одной стороны, больным ИБС с целью профилактики ИМ, потребности в реваскуляризации, тромбоза стента при ЧКВ требуется назначение антитром-боцитарной терапии, в т.ч. двойной по показаниям. С другой стороны, у пациентов с ФП для профилактики инсульта и системных эмболий необходимо применять антикоагулянты. Соответственно, комбинация антитромбоцитарных препаратов и антикоагулянта, назначаемая больным ИБС и с ФП, может привести к увеличению риска кровотечений, в т.ч. самых опасных — внутричерепных [13-15].

В настоящее время аргументированных ответов на вопросы о необходимости двойной или тройной АТ, ее длительности, выборе антитромбоцитарного препарата, особенно с учетом применения различных стентов, если выполняется ЧКВ, при ИБС и с ФП нет. Для решения этой проблемы требуется проведение рандомизированных клинических исследований (РКИ).

В последние годы инициирован ряд таких РКИ. В исследовании REDUAL PCI (Evaluation of Dual Therapy With Dabigatran vs. Triple Therapy With Warfarin in Patients With AF That Undergo a PCI With Stenting) у больных стабильной ИБС или с ОКС и ФП после выполнения ЧКВ будут оцениваться показатели безопасности и эффективности орального антикоагулянта дабигатрана в дозах 150 и 110 мг 2 раза в сут. в сравнении с варфарином в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором, а также тройной АТ (варфарин, аспирин, ингибитор P2Y12) [16]. В других исследованиях, таких как AUGUSTUS (Study Apixaban to Vitamin K Antagonist for the Prevention of Stroke or Systemic Embolism and Bleeding in Patients With Non-valvular Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndrome/Percutaneous Coronary Intervention), PIONEER AF-PCI (A Study Exploring Two Strategies of Rivaroxaban and One of Oral Vitamin K Antagonist in Patients With Atrial Fibrillation Who Undergo Percutaneous Coronary Intervention), OAC-ALONE (Optimizing Antithrombotic Care in Patients With AtriaL fibrillatiON and Coronary stEnt Study) будет определяться эффективность и безопасность оральных антикоагулянтов в двойной или тройной комбинации с различными антитромбоцитарными препаратами у больных хроническими и острыми формами ИБС, подвергшихся ЧКВ, и с ФП [17-19].

Результаты этих РКИ обеспечат возможность эффективного и безопасного выбора АТ больным ИБС и с ФП.

Общие принципы АТ у пациентов с ФП и различными формами ИБС

В настоящее время, пока РКИ не закончены, в реальной клинической практике можно использовать рекомендации Объединенного консенсуса Рабочей группы по Тромбозам Европейского общества кардиологов (ESC), Европейской ассоциации по нарушениям сердечного ритма (EHRA), Европей-

Таблица 1

Анализ доказательной базы сниженных дозировок новых оральных антикоагулянтов, применяемых для профилактики инсульта у пациентов с ФП [31-34]

Препарат Дабигатран 110 мг 2 раза в сут. Ривароксабан 15 мг 1 раз в сут. Апиксабан 2,5 мг 2 раза в сут.

Клиническое исследование RE-LY ROCKET AF ARISTOTLE

Количество пациентов, получавших n=6015 n=1474 n=428

сниженную дозировку

Принцип назначения дозировки в исследовании

Рандомизация пациентов на группы: дабигатран 110 мг, дабигатран 150 мг, варфарин

Назначение пациентам с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин

Назначение пациентам, имеющим два или более из следующих факторов: возраст 80 лет и старше, масса тела <60 кг, или креатинин сыворотки крови >133 мкмоль/л

Доказательство не меньшей

Доказана не меньшая

или большей эффективности эффективность дабигатрана

сниженной дозировки у пациентов 110 мг в сравнении с ФП с варфарином в снижении

риска инсульта/СЭ

Дизайн исследования не позволяет доказать не меньшую или большую эффективность дозы 15 мг в сравнении с варфарином

Дизайн исследования не позволяет доказать не меньшую или большую эффективность дозы 2,5 мг в сравнении с варфарином

Анализ эффективности Не уступает варфарину Не опубликован Не опубликован

и безопасности сниженной дозы в снижении риска инсульта/СЭ

у пациентов с ФП, получающих независимо от комбинирования

антитромбоцитарные препараты с антитромбоцитарными

препаратами при меньшем, чем

на варфарине риске больших

кровотечений

Примечание: СЭ — системная эмболия.

ской ассоциации по чрескожным кардиоваскуляр-ным вмешательствам (EAPCI) и Европейской ассоциации по неотложной помощи при заболеваниях сердца (ACCA) при поддержке Общества по нарушениям сердечного ритма (HRS) и Азиатско-тихоокеанского общества по нарушениям сердечного ритма (APHRS) для выбора АТ у больных с ФП и различными формами ИБС, в т.ч. перенесших ЧКВ [20].

АТ у пациента с ФП и ИМ с подъемом сегмента ST

Согласно Консенсусу для минимизации рисков кровотечения и сохранения эффективности АТ в плане улучшения прогноза у пациента с ФП в остром периоде HMtST выполнение первичного ЧКВ возможно с применением аспирина, клопидогрела, нефракционированного гепарина или бивалирудина (класс доказательности IIb, уровень B). При высоком риске кровотечений, рассчитанном по шкале HAS-BLED (Hypertension, Abnormal renal-liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile international normalized ratio, Elderly (65 years), Drugs or alcohol concomitantly), при использовании таких комбинаций, возможно, было бы целесообразно временно приостановить прием пероральных антикоагулянтов (класс доказательности IIb, уровень B). Рутинное применение ингибиторов рецепторов GPIIB/IIIa тромбоцитов перед ЧКВ, а также таких ингибиторов P2Y12, как тикагрелор, прасугрел, не желательно.

Следует отметить, что при первичном ЧКВ у больного HMtST лучевой доступ следует рассматривать, как наиболее безопасный, обеспечивающий профилактику кровотечения во время процедуры ЧКВ (класс доказательности I, уровень B). При этом

у пациентов с низким риском кровотечений (HAS-BLED = 0-2) новое поколение стентов с лекарственным покрытием может быть предпочтительнее, чем стенты без лекарственного покрытия (класс доказательности IIb, уровень С).

Определяя необходимость, выбор оральных антикоагулянтов и антитромбоцитарных препаратов, их длительность для больного ИМtST на фоне ФП следует руководствоваться уровнем риска кровотечений у каждого конкретного больного, оцененного по шкале HAS-BLED. При низком риске кровотечений (HAS-BLED 0-2) больному ИМtST и с ФП рекомендуется инициация тройной АТ (оральный антикоагулянт, аспирин, клопидогрел) на протяжении 6 мес., причем после ЧКВ длительность терапии не зависит от типа стента, с последующим переходом к длительной, до 12 мес., терапии с использованием комбинации антикоагулянта и клопидогрела в дозе 75 мг/сут. Альтернативой кло-пидогрелу может быть аспирин в дозе 75-100 мг/сут. В качестве антикоагулянтной терапии может быть применен как прямой ингибитор тромбина — дабигатран, так и селективные ингибиторы Xa фактора свертывания — ривароксабан и апиксабан. Антагонисты витамина К могут быть использованы только при условии поддержания стабильного международного нормализованного отношения (МНО), когда время в терапевтическом диапазоне при их использовании >70% (класс доказательности IIa, уровень C). Ингибиторы рецепторов P2Y12 тромбоцитов (прасугрел и тикагрелор) не должны назначаться в составе тройной терапии пациентам с ИМ и ФП (класс доказательности III, уровень C).

При высоком риске кровотечений (HAS-BLED >3) у пациентов с ИМTST и с ФП, как представлено в Консенсусе, следует рассмотреть, начиная с острого периода, применение тройной терапии — оральный антикоагулянт, аспирин, клопидогрел, только на протяжении 4 нед., при ЧКВ независимо от типа стента, с последующим переходом к двойной терапии (до 12 мес.), включающей оральный антикоагулянт и клопидогрел в дозе 75 мг/сут. или альтернативно аспирин в дозе 75-100 мг/сут. Среди антикоагулянтов также могут быть использованы, как новые оральные антикоагулянты, так и антагонисты витамина К при условии поддержания стабильного МНО (класс доказательности Па, уровень С).

В качестве альтернативы первоначальной тройной АТ у отдельных категорий пациентов с высоким риском кровотечения (HAS-BLED >3) и низким риском тромбоза стента/повторного ишемического события, возможно, рассмотреть применение двойной терапии, состоящей из любого орального антикоагулянта и клопидогрела в дозе 75 мг/сут. (класс доказательности Ив, уровень С).

На период проведения комбинированной АТ, особенно у больных с высоким риском кровотечений (HAS-BLED >3), в Консенсусе отмечено, что следует рассмотреть назначение терапии ингибиторами протонной помпы, что может снизить риск гастродуоденальных кровотечений (класс доказательности Па, уровень С).

В дальнейшем, если в течение года после ИМTST на фоне ФП не регистрируются ишемиче-ские и тромбоэмболические события, то таким пациентам рекомендуется длительная монотерапия оральными антикоагулянтами. При выборе антагонистов витамина К требуется поддержание стабильного МНО (класс доказательности I, уровень B).

В исключительных случаях, например, при стентировании ствола левой коронарной артерии, проксимальной бифуркации коронарных артерий, в случае повторного ИМ и др., прием комбинации орального антикоагулянта и одного антитромбоци-тарного препарата, предпочтительнее — клопидо-грел в дозе 75 мг/сут., или, как альтернатива, аспирин в дозе 75-100 мг/сут., может быть продолжен (класс доказательности IIb, уровень B).

АТ у пациентов с ФП и ОКС без подъема сегмента ST

Для исключения ошибок в выборе АТ у больных ФП и ОКС^ST можно воспользоваться новыми рекомендациями ЕSC [21]. В этом документе подчеркивается, что при наличии абсолютных показаний для приема оральных антикоагулянтов, как при недавно перенесенной тромбоэмболии легочной артерии, при наличии тромба в левом желудочке или механического клапана, так и при ФП, если риск инсульта по шкале CHA2DS2-VASc >2 баллов, необходимо назначение также антитромбоцитарной тера-

пии (класс доказательности I, уровень С). Больным с ФП и ОКС^ST среднего, высокого риска и предполагаемом ЧКВ или коронарном шунтировании, независимо от сроков приема орального антикоагулянта показано проведение коронароангиографии (КАГ) в первые 24 ч от начала развития симптомов для определения оптимальной АТ (класс доказательности Па, уровень С). При этом эксперты указывают на то, что добавление двойной антитромбоцитарной терапии к лечению оральным антикоагулянтом не рекомендуется до выполнения КАГ (класс доказательности III, уровень С). При ЧКВ у больных с ФП и ОКС^ST необходимо использовать и другие анти-тромботические препараты, обеспечивающие улучшение прогноза, но косвенно увеличивающие риск кровотечений, таких как нефракционированный гепарин или бивалирудин, независимо от срока приема последней дозы нового орального антикоагулянта или при значении МНО <2,5 при приеме антагонистов витамина К (класс доказательности I, уровень С). Однако в перипроцедурный период при ЧКВ показан перерыв в приеме любого орального антикоагулянта (класс доказательности IIa, уровень С). Аналогично, как и при ИМ^Х у больных с ОКС^ST и ФП c целью профилактики кровотечений при ЧКВ предпочтительнее использовать радиальный доступ (класс доказательности I, уровень A).

У больных с ОКС^ST и ФП выбор и длительность АТ также зависит от риска кровотечений. Если риск кровотечений низкий (HAS-BLED <2), то назначается тройная АТ, начиная с острого периода, включающая оральный антикоагулянт, аспирин в дозе 75-100 мг/сут., клопидогрел 75 мг/сут. на 6 мес. независимо от типа стента, если проводится ЧКВ, с дальнейшим переходом на двойную АТ на срок до 12 мес., включающую оральный антикоагулянт и аспирин в дозе 75-100 мг/сут. или клопидогрел 75 мг/сут. (класс доказательности IIa, уровень С).

При высоком риске кровотечений (HAS-BLED >3) больным с ОКС^ST и ФП тройная АТ в том же составе назначается на 1 мес. независимо от типа стента, если проводится ЧКВ, с дальнейшим переходом на двойную АТ сроком на 12 мес. с использованием тех же антикоагулянтов и антиагрегантов, что и при низком риске кровотечений (класс доказательности IIa, уровень С). При низком риске тромбоза стента и высоком риске кровотечений может быть в качестве альтернативы рассмотрена со старта двойная АТ, включающая оральный антикоагулянт и кло-пидогрел (класс доказательности IIb, уровень B).

Из-за отсутствия клинических данных у больных с ОКС^ST и ФП использование тикагрелора или прасугрела в составе тройной АТ запрещено (класс доказательности III, уровень С). Но при ФП и ОКС^ST со значением CHA2DS2-VASc 1 балл для мужчин и 2 балла для женщин при выполнении ЧКВ, как альтернатива тройной АТ, может быть использо-

Прадакса -лучшая защита от инсульта, которой Вы можете доверять16

Только Прадакса" 150 мг снижает риск ишемического инсульта лучше, чем варфарин1

Высокий уровень безопасности Прадакса' подтвержден в реальной клинической практике (более 200 ООО пациентов)2"6

«Я хочу быть активной и не нуждаться в помощи других людей»

ЛУирагуда-

1.гви FJJMJ ii^^HowtiriBftisiiQitníAífiii n&tJJiMBKötbiwviPS sir >i,ouiUti«»К<ЬК --.T.:nii гтншп^лищи

«.UnwftlH ЛпJwXK)№lSt ttt «к »1»№мя^»м11ЛП.$.1ия11«<1|1.*1»1М« WO»-»» Ю i: le <*. Ptnmulw ИМИ it ЛЧЩпгшйг твд " л Imp."»*» JKIÍKIBMIV umrthn V 'TvJUíUwnwj.'nVI^Mtl VÍM-cMlfiTftwMbS-iÍM-HBMrtftH

Крочаа HttCtpY*U>«f nö Применен« л&кй|К1яв««»а Прйпйратй дли Мйд-ицинСкОго применения Пределе с i Prado* и

Ржтистраципчыми жшгр: ЛСЯ -0O7Mf -Ini-i Ж HVOfW ÍS иг tt 110 Mffc ЛГМЮОЗ?? to™ Чамроня 15&«!: М-НН:ЛaÓiVJTpina

JTEtíLunn. riftapLiäEMnjS topuj: íinqr,! содержит Sfc.ifi ir. UtfLur

Ш». Сипаи. 1J J,9í xr j»flHrJTJ»ji.i эгенсилата меэнлэта. что соответствует 75 w, 110 мг или 150 «г

ВЗ&шЧЯраМ .'-иц..:и'М I) Ililpa J J и : |фОфМГпЫТ1К1 uetiujhui ipwifojufrm ИИ у fav -i " nOölt гртлгчтл^ц^я (|Г IIJ.I^J

лрофила^ина инсультэ. иистешо« трочбоэомлиИ к слившие

Ы|рдечип-С«]цс™ ¿юерГ|-Х-ч у ПМ&ЫЮв (. фибри!.....иг^

<Ч«*(С|К»<Й; ПСЧСЫ4Л пггрпго грпмбпн г.-.уйоки! npi< [ТГЯ/ и/кян ррдабо^опин веточной артерии (*ЭЛА) и префнлнп»» оюр гйкчы* WLBJüan, вызываемых згимн з^&йлмкнхдоилр

1ИЫ ИЧ;ИАЙМРУИ1)СГ0 тромба» «г« ПТИ RÍMK

гронооэчйопми nera'-ioHiprspHi1 'IJN-v кЁмернльныхисхо

í/x, ílí3bfcb?wi«j jímiu j,1П pal ннипокй аЗний: WBCtiHí* «»срчучСЛЛ^адюстъ к Гт1иг.1т|чму зтексклагу или»ловому н вслочогэтелинмх месте тчжелав ППЧЧЬ ГНЖЧНИЙ IFÍflCÍ litÜHUÍIt >И ;кк Mthtf 3D wu'vwi^

ÍKrillllK^- КЛПИИЧХК* II - JH1KÜ- -Cl'nrrTiirHMl-fKK.!

лиа:еэ. СПОНТаЮЮ* ИЛИ ФЛНМ*ДЛОГИ'|еСКИ ИКДЦЦИРСвЗЧЮе *J рушен w rewJtUU; поражение úpfdHúe BpejyftiTale ыияя*-

9 неменм 6 мес*jee до ча'.а-'а терапии. cjiuOfTSfuiíi ркл

L J ШЭТИН Ütl"!i.ii. J Kptn-.l . ÍT I' I ,'V- -. „MUL .I.-.Í Ii'..: "J юьялгонч и4личи юочч сптчл! обр»»««*" г phcfr

ihm риемж 4ровоге|4'1ИЯ. чедав*« повреждение т-и/щен&та .1.-1- СЛинйГО маЗга, ждЦиМ i:-ii:pdL,,i;i tú ЮлОЬнОм нли Í^HíiiKj« ил;ге или ефыгг-ммчгичпоин лпгр1цин. 1К-Д0П IM' 6K>TpM'iíqefinoe upceäKi'WHiit. на^^иие или ^oflpJíWH.'e hú

ЫрнийлЮ piCun^MiMt tBIU 'IKLL'BOJI.I. ...................

вГИОЯЧЧ тфг«™. .IHCBPKJU»! 60144UWT suyip«.

noüjK'j'iHirf или е»(утгм№09ке (otyf/^'we lasíyiiieni1^ ofl«-HQ нЧлифшК I v&Bir fey. HI h«M H I - 4i«M

urCfi.n.imiiMiiniij ii^fprv'íTajTibi.i. rj-n.ipMKin

IM^i'i (зйомзпари, далыиирт и ар V лроиззолни* геларина ii^vnv-hL .i jip i чрчмлыил^яшкмтвма» (шрферчк Г^гч^чадб^н. ЛПИХС^Н « др.), w нгклцчгккгм  птрг

'ína йечеиия с или ш преллнт I iPypiíCA н сл-, '.if лрнме иекй не^^гщинкриылшуй ¡и.'-и и цчиЧ несймщмАы* /ала w«ojHt>i4> мел орггоиллиткч

\этетере: ос^оареченксе налча'ючиекетешониола октеч,-I -;.- 1рм>мяеиич циклэи-дрина и FUhAUMU '

лрг.и1-л.1Пг-|,1. илр-/ч1гнця фушцин лгчгмн и МбМНМЯ л^с ии.яоторсе »«гут Totri-í'i» Н5 ч лро>езн

(Ииинкйге «ti ми ijeeiurt »ojpiei № 'i гс

Л-...... ^тг ?тгтиуи111 tnorgä гп^и^гыкя и до im: birvvfu

слелуст лрннинап м». т или ¡ рш е де^ь иеыии:лив от «р«иени г mm г мня. «»ши ndMMM воды дни «6>№iwiwi Ирщюс^нчп npí-nnpJTii П »тпуфк. Hf fni-,-^: ц-кригчг> калсулу. №о6ме указчи* при илялхлг хапсул из йлькгтчрв.

^мгí'i^l^ *jr)íjMy üd íviji 'ivr.'j Oirtt.>Jüavív ¿ппьг,-.- mf aiOüivj^^-irr Amc/i*" -jqvi flwnvy: fjdíTin/.T; - iio.4Jy i.Tipín

jflíoíwíwwyT;!! ль'куль. повочине пы. ífcüwí<ue Jj^íííni,. bdai»ffli4 ' DJ lummi^uitJ ;;pírtJnJT4i: i чешл r ;xxt¡..nirr.-'>

flJÍJWC™- OntJWWíV ÍTÍ rp3(^41471|^!l LMÍ}\7nl7Hl

4i íUímfufLio: у к*миеч™в с ^и^'ллчыеа

iptói'^Jui 4м Лгчедит тромбам al". 'ГГЙ:

(VÍ4TJ rvwHpdVMSMtii/dipwkMfli/íipTii'^JIi -J

SküteíWfwl 3'I JIIJ fedcWHjfljmií. для

ÍVW^tinrtiirtinli rfpúMfaw cnytcxut aei 'ТТ.;

ÜVÍI.T.J л^рмвозлЛичаи fflTOincií; qttMvti V Ci/rprrrr±iiví

JOOO&M v J. Ц'ккги? (<* 1/ICO Д&1П0 сяу »в:

¿псмии.чи'.оки; "цикл*^-mmi;, jjeiiynj44D-j4Hit-4i- яе придам;  ЧГ-1ИП, рКпцмтг кроишчелии. Ьоль r жипотт, л>1 jpífl, jlHf

лепенч, TdUiHOTi "jejmeHi'í гекоррз-

ПвЧМЛИЙ L^HMpOM. y}>3J mKijnhnw? цроВйЕеч^мим, rcM^rypiut

Вое h ringe г lli^ [ngetheím

ООО'БерлнгерИнгельлвйы^

Россия, Москву Ленинградское u:octi-16А, стр. i,

телефон 1-7 495 544-5q-44, +7 495 544-56-20

ПОКЛИКАН KÍ4Vbf7i«¡ [7Л1ИЛТИ11 ¡¿иструьциа

no щшче^елшй Ocíjíuü УМВЛНИЛ. «ромтечлиА грисшние nptrupjiii 1ТРЛДМСА. и* жг ¡.¡к и лр>™ лпишЖуПЦмюв. мга-и лу^т^я t гг.1 {oaofli-íflí. хврапгркзупцикялавЬшеннык o^^ov кроеоте-чекнй. во Вречш [dpa mal nteJiapilcw ПРЛДДКСА и09мйял0 ......."ИГ ЧЧВСЧМГНИЙ Г-1 WmHOfl ЛСЧМНМЦ^И ЧИ-

ченгрзции г чпи чизтоирг-та i чм«1, соггов?

лчиюще«» шпиппт АД, яилмегся оолыниеи дли поиш

KttUxifHM L-он.ягч. wn ............. пщщрлюи WAJUAÄCA и?

Tpeí>¥i кочтоогя лктичн^лвн-ноЛ йнт^ечоси. 'нт 4пч<>пре-ftíWM MHO npridHfliKU не -luií-n i щит-пи -y ff ti дишчгп

bmwi Li- íii.i iW j урил-ш WH& Лли nyqnnr.iM '-¡ч-иичмои

ИПИ)«*Р1ЯНП«Й JSTHiHOPH AJÉKÍJTpil^ OieÄVeT ислолшь ,-h ГСП:- (VW C41peDíliet«i( грйибтЮМттз v;-i S*apita0»JfO 4>™rn> Шсртмои», It слу^.^. WN-M 1-й lífl^ 1к-лктусчни. ачдует кпаг^юмти lea ¿ля ол^еделечи? Wtl & исслеввве-"i.: AE-Lify  uL !.-••!: 14«брнллл1«№й яредсердай np(*miienM( ypooií n ? í fini.1 wmt грелки™ Iiíipu» -ncpr.i rpu -MCM o'itaf ^чо,' ü Hw пранрвт! била всан^чираелно с повышенный

рМяИЖ "ИМИ |!ЧЙ "ИИ УСЛОЫНИ IjUMMH И CytUM М: : I:' ЦН

rr«w->nypt иг вч^-' Í5 "С Ир.и нт^ и игдрпущ(йи ^,-л меае. Сри годности: 3 roií. Полная «нфсы«иич превставде-на л лпСтрунчнн по *4дмцин^клму lipHwriicifHiÚL

150 «г 2 рола л день

Защчто sr янсультю, педтлтрчйянног прплтшлрн"

вана двойная АТ с применением новых ингибиторов рецепторов P2Y12 тромбоцитов без антикоагулянта (класс доказательности I, уровень С).

При назначении двойной или тройной антитром-ботической терапии больным с OKC^ST и ФП, в анамнезе которых были либо желудочно-кишечные кровотечения, либо язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, а также при наличии множественных факторов риска кровотечений, таких как наличие Helicobacter pylori, возраст >65 лет, применение антикоагулянтов или стероидов, рекомендуются ингибиторы протонной помпы, но в отличие от предшествующих рекомендаций ESC ограничений в их выборе не указывается (класс доказательности I, уровень В). Такое решение приняли на основании ряда последних исследований Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration) в США и Европейское агентство по лекарственным препаратам [22-24].

АТ у пациентов с ФП и стабильной ИБС, которым показано плановое ЧКВ

Выбор АТ у больных стабильной ИБС, которым показано плановое ЧКВ, также является одним из сложных и дискуссионных проблем. Значительную помощь в этом вопросе для клиницистов оказывает также Объединенный консенсус по АТ 6 общественных медицинских организаций [20].

Для больных стабильной ИБС с ФП и высоким риском тромбоэмболических осложнений (CHA2DS2-VASc >2), получающих оральные антикоагулянты, предпочтительной стратегией при ЧКВ является стратегия продолжения приема антикоагулянтов без перерыва, но без дополнительного болюсного интраопера-ционного введения гепарина (класс доказательности IIa, уровень С). Лучевой доступ при проведении КАГ и ЧКВ должен рассматриваться как метод первого выбора в условиях постоянного приема оральных антикоагулянтов и терапевтической антикоагуляции антагонистами витамина К при уровне МНО 2,0-3,0. Такая стратегия может сократить риск связанных с процедурой геморрагических и тромбоэмболических осложнений (класс доказательности IIa, уровень С).

C целью профилактики ишемических и тромбо-эмболических осложнений, у пациентов со стабильной ИБС и ФП: при ЧКВ в случае низкого риска кровотечения (HAS-BLED =0-2) должна быть назначена тройная АТ, включающая оральный антикоагулянт либо из группы антагонистов витамина К, либо прямой ингибитор тромбина дабигатран, либо селективные ингибиторы Xa фактора свертывания (рива-роксабан, апиксабан), и 2 антитромбоцитарных препарата — аспирин в дозе 75-100 мг/сут. и клопидогрел 75 мг/сут., как минимум на 4 нед. (но не дольше, чем на 6 мес.) после ЧКВ с последующим переходом на двойную АТ любым оральным антикоагулянтом и клопидогрелом в дозе 75 мг/сут., в качестве альтернативы клопидогрелу может быть использован аспи-

рин в дозе 75-100 мг/сут., которая должна продолжаться до 12 мес. (класс доказательности IIa, уровень С). Следует помнить, что терапия варфарином в качестве орального антикоагулянта считается адекватной, если достигнуто и поддерживается стабильное МНО при его времени в терапевтическом диапазоне >70%.

Существует и другое мнение экспертов, которое заключается в том, что только при приеме антагонистов витамина К плановое ЧКВ является безопасным без перерыва антикоагулянта и без дополнительного перипроцедурного гепарина [25]. Это неизвестно по отношению к новым оральным антикоагулянтам, т.к. во всех РКИ, в которых применялись эти препараты, практически всегда имело место прерывание терапии при ЧКВ. Поэтому эксперты считают, что при приеме новых оральных антикоагулянтов при выполнении плановой ЧКВ их надо отменить на пери-процедурный период, оптимально за 24 ч. Временное прекращение терапии новыми оральными антикоагулянтами позволяет безопасно начать антитромбоци-тарную терапию и парентеральные введение нефрак-ционированного гепарина в дозе 70 МЕ на кг веса.

Возвращаясь к рекомендациям Объединенного консенсуса, при высоком риске кровотечений (HAS-BLED >3) у пациентов со стабильной ИБС и ФП при ЧКВ рекомендованы два варианта назначения АТ: либо тройная терапия, включающая оральный антикоагулянт, аспирин в дозе 75-100 мг/сут. и клопидогрел в дозе 75 мг/сут., либо двойная терапия, включающая оральный антикоагулянт и 1 антиагрегант — клопидогрел 75 мг/сут., сроком на 4 нед. после ЧКВ с последующей двойной терапией комбинацией орального антикоагулянта и клопидогрела 75 мг/сут. или в качестве альтернативы клопидогрелу аспирин в дозе 75-100 мг/сут., которая должна продолжаться до 12 мес. (класс доказательности IIa, уровень С).

Если в течение года после планового ЧКВ у больного стабильной ИБС и с ФП не отмечено ишемических или тромбоэмболических событий, то таким пациентам рекомендуется длительная монотерапия любым антикоагулянтом — новые оральные антикоагулянты или антагонисты витамина К, которая не вызывает побочных эффектов и эффективна (класс доказательности I, уровень B).

Еще раз следует отметить, что у больных стабильной ИБС с ФП после ЧКВ на фоне приема комбинированной АТ следует рассмотреть назначение терапии ингибиторами протонной помпы (класс доказательности IIa, уровень С).

Выбор орального антикоагулянта и его дозировки при назначении комбинированной АТ

Одним из дискуссионных вопросов при назначении комбинированной АТ у больных с ФП как при острых формах ИБС, так и при стабильной ИБС после перенесенного ЧКВ, является выбор и доза оральных антикоагулянтов.

B соответствии с рекомендациями EHRA по ведению пациентов на новых оральных антикоагулянтах [25], а также консенсусом по АГ у пациентов с ФП, перенесших ЧКB [20], клиническим рекомендациям ESC по реваскуляризации миокарда [26], а также клиническим рекомендациям ESC по ведению пациентов с ОКСtST [27] при наличии остаточного атеротромботического риска, когда пациенту требуется назначение антитромбо-цитарных препаратов, рекомендовано при использовании варфарина поддерживать МНО в целевом диапазоне 2,0-2,5 при сохранении времени его нахождения в терапевтическом диапазоне >70%.

При использовании новых оральных антикоагулянтов следует рассмотреть возможность назначения их меньшей дозы.

При выборе орального антикоагулянта для комбинированной АT с антиагрегантами при ФП и ИБС, особенно после ЧКB, все больше данных накапливается в пользу новых оральных антикоагулянтов [2830]. Предполагают, что замена в тройной АT антагониста витамина К на новый оральный антикоагулянт может улучшить соотношение польза/риск.

Пока не завершены РКИ, в которых напрямую сравниваются варфарин и новые оральные антикоагулянты в комбинации с антитромбоцитарной терапией у больных c неклапанной ФП и ИБС после ЧКБ, в настоящее время наибольший позитивный опыт накоплен среди новых оральных антикоагулянтов в отношении прямого ингибитора тромбина — дабига-трана. С учетом особенностей дизайна исследования, критериев включения и исключения, а также предложенной протоколом тактики ведения больных ФП, у которых в ходе исследования развился ОКС или выполнено плановое ЧКЕ, в исследовании RE-LY (the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy), в котором на основе рандомизации в сравнении с варфарином (n=6000) изучались обе дозировки дабигатрана — 110 мг 2 раза в сут. (n=6000) и 150 мг 2 раза в сут. (n=6000), было наибольшее количество больных (n=6952), которые получали в определенный промежуток времени комбинированную терапию дабига-траном или варфарином в сочетании с антиагрегантом [31, 53]; причем около тысячи больных получали тройную ÄT: дабигатран или варфарин и 2 антиагреганта.

B исследовании ROCKET AF (the Rivaroxaban Once Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) 2523 больных с ФП в определенный промежуток получали двойную терапию ривароксабаном в сочетании с аспирином и лишь 55 больных принимали одномоментно три антитром-ботических препарата: ривароксабан, аспирин и кло-пидогрел. B группе больных, получающих варфарин, двойная терапия с аспирином назначалась 2542 больным, а тройная терапия использовалась лишь у 69 пациентов [32].

В исследовании ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation), в первый день при включении, 4434 пациента получили аспирин в комбинации с апиксабаном или варфарином, но в дальнейшем согласно дизайну исследования прием аспирина был остановлен [33]. В итоге, лишь 135 больных в силу разных причин в ходе исследования ARISTOTLE получали тройную терапию апиксабаном или варфа-рином в комбинации с аспирином и клопидогрелем.

Более того, в исследовании RE-LY изучались обе дозировки дабигатрана в одинаковых популяциях пациентов в сравнении с варфарином с одинаковым большим количеством больных в группах (n=6000), что явилось достаточным условием для проверки первичной гипотезы не меньшей эффективности для каждой дозировки дабигатрана в сравнении с варфарином. Поэтому и для больных с ФП и ИБС, которые получали комбинированную АТ дабигатраном и антиагре-гантами, как было показано в субанализе исследования RE-LY [34, 35], можно оценить эффективность и безопасность каждой из дозировок дабигатрана и аргументированно рекомендовать меньшую дозировку 110 мг 2 раза в сут. в комбинации с антитромбоцитарными препаратами, как указано в Объединенном Консенсусе и других рекомендациях [20, 25]. Действительно субанализ исследования RE-LY показал, что в группе пациентов, получавших дабигатран или варфарин в комбинации с антитромбоцитарными препаратами, в целом и особенно в группе тройной АТ риск больших кровотечений выше, но эффективность и безопасность дабигатрана в сравнении с варфарином сохраняются даже при комбинации с антитромбоцитарными препаратами. Это значит, что при использовании дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сут. у больных, получающих антиагреганты, риск крупных геморрагических осложнений ниже, чем на варфарине, а при назначении дозы 150 мг 2 раза в сут. — равнозначный с варфарином.

В исследованиях ROCKET AF и ARISTOTLE не представляется возможным оценить эффективность и безопасность меньших дозировок риварокса-бана (15 мг/сут.) и апиксабана (2,5 г 2 раза в сут.) в сравнении с варфарином, тем более у больных, получающих дополнительно антиагреганты. Поскольку ривароксабан в дозе 15 мг/сут., согласно дизайну исследования, назначался только больным с ФП и клиренсом креатинина в диапазоне 30-49 мл/мин. Таких больных было 1474 пациента. Апиксабан в дозе 2,5 мг/сут., согласно дизайну исследования ARISTOTLE, получали только те пациенты, которые отвечали >2 из следующих критериев: возраст >80 лет, масса тела <60 кг, или креатинин сыворотки крови >133 мкмоль/л. Таких больных было всего 428 человек. Соответственно, количество пациентов, получающих 15 мг/сут. ривароксабана и 2,5 мг 2 раза в сут. апиксабана, и особая популяция, в которой препараты изучались в меньшей дозе, являются недостаточными усло-

виями для доказательства не меньшей эффективности ривароксабана в дозе 15 мг/сут. или большей эффективности апиксабана в сравнении с варфарином, как среди больных с ФП в целом, так и среди больных, получающих антитромбоцитарные препараты.

Аналогичного мнения придерживаются эксперты EHRA, которое представлено в последних рекомендациях [25]. В частности, в рекомендациях указывается, что у пациентов с ФП, перенесших ОКС на фоне терапии новыми оральными антикоагулянтами, рекомендуется возобновлять терапию тем антикоагулянтом, который они принимали. В настоящее время отсутствуют какие-либо рекомендации относительно предпочтений для того или иного нового орального антикоагулянта в популяции пациентов, перенесших ОКС, или с ИБС в целом. Тем не менее, в рекомендациях отмечено, что протективные эффекты малых доз ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сут. или 5 мг 2 раза в сут. в отношении риска кардиоэмболического инсульта неизвестны. Данные дозы не могут быть рекомендованы пациентам с ФП для профилактики инсульта. Кроме этого, как представлено в рекомендациях, при необходимости комбинирования с антитромбоцитар-ными препаратами у пациентов ФП, получающих дабигатран, следует рассмотреть применение дозы 110 мг 2 раза в сут., поскольку доказана ее не меньшая эффективность при меньшем риске кровотечений в сравнении с варфарином на фоне антитромбоцитар-ной терапии. Малые дозы ривароксабана (15 мг/сут.) и апиксабана (2,5 мг 2 раза в сут.) также могут быть рассмотрены, но следует помнить, что дозы оценивались только в подгруппах пациентов в соответствии с предписанным алгоритмом дозирования. Их преимущества в отношении профилактики инсульта у пациентов с нормальной функцией почек, и в т.ч. с использованием антитромбоцитарных препаратов, неизвестны. Обзор доказательной базы сниженных дозировок новых оральных антикоагулянтов, применяемых для профилактики инсульта у пациентов с ФП, представлен в таблице 1.

Таким образом, в ряду новых оральных антикоагулянтов наибольший объем научных данных по применению в составе комбинированной АТ у пациентов с ФП накоплен для дабигатрана.

Очень важный момент затронут в ряде рекомендаций, касающийся риска ИМ при использовании дабигатрана у больных с ФП. Известно, что в исследовании RE-LY частота ИМ в группе варфарина была ниже, чем у пациентов, получавших дабигатран [31]. Прежде всего, следует отметить, что различия в частоте ИМ в группах дабигатран/варфарин статистически незначимы. Данный феномен, по всей вероятности, обусловлен более выраженным протективным эффектом варфарина в отношении риска ишемических событий в миокарде, что, безусловно, следует воспринимать в контексте большего суммарного клинического преимущества дабигатрана у этих пациентов.

Следует заметить, что качество применения варфарина в исследованиях дабигатрана было очень высоким — время в терапевтическом диапазоне МНО в RE-LY 64% [49]. Очень важным является тот факт, что в постмаркетинговых исследованиях, в которых в общей сложности были проанализированы данные более 250 000 пациентов, частота ИМ на дабигатране либо сопоставима с варфарином [50], либо даже ниже, чем на варфарине [51, 52]. Следует также отметить, по данным клинических исследований дабигатран 150 мг 2 раза в день статистически значимо снижает сердечно-сосудистую смертность у пациентов с фибрилляцией предсердий в сравнении с варфарином [31].

Эксперты Объединенного консенсуса шести обществ, рекомендации ESC, посвященные OKC^ST, подчеркивают, что риск ИМ — сомнительный критерий для выбора нового орального антикоагулянта у пациента с ФП [20, 21]. Все оральные антикоагулянты могут в равной степени использоваться в составе тройной или двойной терапии у пациента с ФП после ЧКВ, а также у пациентов со стабильной ИБС.

Некоторые комментарии в отношении антитром-боцитарных препаратов в составе комбинированной АТ

Аргументами предпочтительного выбора клопи-догрела, а не аспирина, для комбинации с антикоагулянтом при ОКС или стабильной ИБС у больных с ФП, перенесших ЧКВ, согласно ряду рекомендаций [20, 21], стали следующие доказательства [36]. В двух различных мета-анализах были сделаны одинаковые выводы о том, что тройная терапия, включающая антикоагулянт и 2 антиагреганта ассоциируется с двукратным увеличением риска больших кровотечений в сравнении с двойной терапией антикоагулянтом и антиагрегантом [37, 38]. Большинство серьезных кровотечений связано с желудочно-кишечным трактом, и, вероятно, в большей степени с аспирином, чем клопидогрелом, что вносит определенный негативный вклад в показатель общей смертности [39, 40].

Оценка эффективности тройной и двойной терапии, включающей антикоагулянт и антиагрегант у больных с ФП на фоне ИБС, по результатам ряда исследований, выявила отсутствие различий между двумя режимами. В мета-анализе [38] частота больших сердечно-сосудистых событий и смертности на тройной терапии у больных с ФП и ИБС была сопоставимой с применением двух препаратов (антикоагулянт и антиагрегант). Результаты мета-анализа [37] представили аналогичные данные, в т.ч. в снижении риска инсульта. Ряд авторов считает, что сопоставимые результаты по эффективности двух режимов — тройной и двойной АТ, зависят не только от длительности терапии, дизайна исследований, доз антиагрегантов, но и от выбора самого антиагреганта для двойной терапии [41, 42]. В открытом многоцентровом исследовании WOEST (What is the Optimal

Таблица 2

Практические подходы к снижению риска кровотечений у пациентов с ФП, получающих комбинированную АТ [10, 20]

1. Определение состава и длительности комбинированной АТ на основании учета риска инсульта, коронарного риска и риска кровотечений.

2. Коррекция модифицируемых факторов риска кровотечений.

3. При выполнении ЧКВ рассмотреть возможность использования лучевого доступа.

4. При использовании в качестве антикоагулянта варфарина рекомендуется поддержание МНО в целевом диапазоне 2,0-2,5 не менее 70% времени.

5. При использовании нового орального антикоагулянта рекомендуется использование сниженной дозировки, зарегистрированной для профилактики инсульта при ФП. (Клинические и научные данные по применению данного подхода ограничены. Наибольшую доказательную базу имеет сниженная дозировка дабигатрана 110 мг 2 раза в сут.).

6. Не рекомендуется использование тикагрелора и прасугрела в составе комбинированной АТ у пациентов с ФП.

7. При использовании двойного режима АТ (антикоагулянт+один антитромбоцитарный препарат) предпочтительным антитромбоцитар-ным препаратом является клопидогрел.

8. У пациентов, получающих комбинированную АТ, следует рассмотреть возможность назначения ингибиторов протонной помпы.

Antiplatelet and Anticoagulant Therapy in Patients with Oral Anticoagulation and Coronary Stenting trial) 573 больных (69% с ФП), с антикоагулянтной терапией подвергшиеся ЧКВ, были рандомизированы на 2 группы, получающие двойную терапию, в качестве антиагреганта в которой был выбран клопидо-грел, и тройную терапию, включающую антикоагулянт, аспирин, клопидогрел [43]. Результаты исследования показали, что вариант двойной терапии с включением клопидогрела снижает риск всех кровотечений в течение 12 мес. на 64% (p<0,001), особенно небольших и минимальных, без увеличения риска тромботических событий, включая ИМ, ревас-куляризации, инсульт, в сравнении с тройной терапией. Более того, на двойной терапии была отмечена более низкая частота комбинированной конечной точки по эффективности — 11,3% vs 17% (p=0,025) и смертности — 2,6% vs 6,4% (p=0,027) в сравнении с тройной терапией. Следовательно, результаты исследования WOEST демонстрируют, что стратегия двойной терапии антикоагулянта с клопидогрелом при исключении аспирина у больных с ФП, подвергшихся ЧКВ, ассоциируется с меньшей частотой кровотечений и равнозначной или даже лучшей эффективностью в сравнении с тройной терапией в отношении профилактики тромбоэмболических событий. Аналогичные данные были получены в национальном регистре США, основанном на результатах реальной клинической практики [44]. Результаты 2016г с использованием клопидогрела в режиме двойной и тройной терапии с варфарином у больных с ФП

Литература

1. Lip GY Laroche C, Dan GA, et al. A prospective survey in European Society of Cardiology member countries of atrial fibrillation management: baseline results of EURObservational Research Programme Atrial Fibrillation (EORP-AF) Pilot General Registry. Europace 2014; 16(3): 308-19.

2. Kirchhof P, Ammentorp B, Darius H, et al. Management of atrial fibrillation in seven European countries after the publication of the 2010 ESC Guidelines on atrial fibrillation: primary results of the PREvention oF thromboemolic events — European Registry in Atrial Fibrillation (PREFER in AF). Europace 2014; 16(1): 6-14.

указывают на сопоставимый риск кровотечений при использовании этих двух режимов [45].

Результаты применения тикагрелора и прасуг-рела в комбинации с антикоагулянтами у больных ИБС с ФП пока крайне ограничены, чтобы сделать какие-либо выводы о возможности их использования в такой клинической ситуации [46-48].

Таким образом, ключевой задачей при выборе комбинированной антитромботической терапии у пациентов с неклапанной ФП и ИБС является эффективная профилактика тромбоэмболических и ишемических событий при обеспечении максимально низкого риска кровотечений. Практические подходы к снижению риска кровотечений у пациентов с ФП, получающих комбинированную АТ, представлены в таблице 2.

Вместе с тем, несмотря на большое количество выполненных систематических обзоров и мета-анализов, посвященных применению АТ у больных с неклапанной ФП и ИБС, особенно при выполнении ЧКВ, остается ряд спорных вопросов, касающихся определения АГ в режиме двойной или тройной терапии, основанной на оральном антикоагулянте, выбора антикоагулянта и антиагрегантов для данной категории больных, их дозы и длительности приема, особенно, если в критерии внести еще и тип стента. Поэтому еще раз следует подтвердить необходимость проведения больших РКИ для определения стратегии профилактики тромбоэмболических и ишемических событий у больных с ФП и ИБС, особенно подвергшихся ЧКВ, обеспечивающей максимально низкий риск кровотечений.

3. Fauchier L, Greenlaw N, Ferrari R, et al. Use of Anticoagulants and Antiplatelet Agents in Stable Outpatients with Coronary Artery Disease and Atrial Fibrillation. International CLARIFY Registry. PLoS One 2015; 10(4): e0125164.

4. Bhatia GS, Lip GY. Atrial fibrillation post-myocardial infarction: frequency, consequences, and management.Curr Heart Fail Rep 2004; 1(4): 149-55.

5. Schmiegelow MD, Pedersen OD, K0ber L, et al. Incidence of atrial fibrillation in patients with either heart failure or acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction: a cohort study. BMC Cardiovasc Disord 2011; 11: 19.

6. Chamberlain AM, Gersh BJ, Mills RM, et al. Antithrombotic strategies and outcomes 29. in acute coronary syndrome with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2015; 115(8): 1042-8.

7. Braga CG, Ramos V, Martins J, et al. Impact of atrial fibrillation type during acute coronary syndromes: Clinical features and prognosis. Rev Port Cardiol 2015; 34(6): 403-10. 30.

8. González-Pacheco H, Márquez MF, Arias-Mendoza A, et al. Clinical features and inhospital mortality associated with different types of atrial fibrillation in patients with 31. acute coronary syndrome with and without ST elevation. J Cardiol 2015; 66(2): 148-54.

9. Andrade J, Khairy P, Dobrev D, Nattel S. The clinical profile and pathophysiology 32. of atrial fibrillation: relationships among clinical features, epidemiology, and mechanisms. Circ Res 2014; 114(9): 1453-68. 33.

10. Camm J, Kirchhof P, Lip GY et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation:

the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of 34. Cardiology. Eur Heart J 2010; 31: 2369-429.

11. Diagnosis and treatment of atrial fibrillation. The recommendations of the RSC, VNOA, ASSH 2012. Russ J Cardiol 2013: 4 (102), Suppl. 3. Russian (Диагностика 35. и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА, ОССН. Российский кардиологический журнал 2013: 4 (102), приложение 3). 36.

12. Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines developed in partnership with the ESC and in collaboration with the EHRA and the HRS. JACC 2011; 57(11): e101-98.

13. De Vecchis R, Cantatrione C, Mazzei D. Clinical Relevance of Anticoagulation and Dual 37. Antiplatelet Therapy to the Outcomes of Patients With Atrial Fibrillation and Recent Percutaneous Coronary Intervention With Stent. J Clin Med Res 2016; 8(2): 153-61.

14. Liu J, Fan M, Zhao J, et al. Efficacy and safety of antithrombotic regimens after 38. coronary intervention in patients on oral anticoagulation: Traditional and Bayesian meta-analysis of clinical trials. Int J Cardiol 2016; 205: 89-96.

15. Verheugt FW. Triple therapy for percutaneous coronary intervention in atrial 39. fibrillation: standard of care, or a nightmare soon to end? J Thromb Haemost 2015;

13 Suppl 1: S332-5.

16. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02164864?term=dabigatran&rank=59. 40.

17. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02415400?term=apixaban+and+PCI&rank=1.

18. Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. An open-label, randomized, controlled, multicenter study exploring two treatment strategies of rivaroxaban and a dose-adjusted oral 41. vitamin K antagonist treatment strategy in subjects with atrial fibrillation who undergo percutaneous coronary intervention (PIONEER AF-PCI). Am Heart J 2015; 169(4): 472-8.e5.

19. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01962545?term=edoxaban+and+PCI&rank=1. 42.

20. Lip GY, Windecker S, Huber K, et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the 43. ESC Working Group on Thrombosis, EHRA, EAPC and ACCA endorsed by HRS and APHRS. Eur Heart J 2014; 35(45): 3155-79.

21. Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: 44. Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016; 37(3): 267-315. 45.

22. Lozano I, Sanchez-Insa E, de Leiras SR, et al. Acute Coronary Syndromes, Gastrointestinal Protection, and Recommendations Regarding Concomitant Administration of Proton-Pump Inhibitors (Omeprazol/Esomeprazole) and 46. Clopidogrel. Am J Cardiol 2016; 117(3): 366-8.

23. Nicolau JC, Bhatt DL, Roe MT, et al. Concomitant proton-pump inhibitor use, platelet activity, and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes treated with 47. prasugrel versus clopidogrel and managed without revascularization: insights from

the Targeted Platelet Inhibition to Clarify the Optimal Strategy to Medically Manage Acute Coronary Syndromes trial. Am Heart J 2015; 170(4): 683-94.e3. 48.

24. Sherwood MW, Melloni C, Jones WS, et al. Individual Proton Pump Inhibitors and Outcomes in Patients With Coronary Artery Disease on Dual Antiplatelet Therapy: 49. A Systematic Review. J Am Heart Assoc 2015; 4(11). pii: e002245.

25. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in 50. patients with non-valvular atrial brillation. Europace 2015; 17: 1467-507.

26. Windecker S, Kolh P, Alfonso F, et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society 51. of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J 2014; 35(37): 2541-619. 52.

27. Steg PG, James SK, Atar, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Task Force

on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the 53. European Society of Cardiology (ESC) 1. Eur Heart J 2012; 33(20): 2569-619.

28. Rahman A, Latona J. New oral anticoagulants and perioperative management of anticoagulant/antiplatelet agents. Aust Fam Physician 2014; 43(12): 861-6.

Huber K, Bates ER, Valgimigli M, et al. Antiplatelet and anticoagulation agents in acute coronary syndromes: what is the current status and what does the future hold? Am Heart J 2014; 168(5): 611-21.

Thompson PL, Verheugt FW. Managing antithrombotic therapy in patients with both atrial fibrillation and coronary heart disease. Clin Ther 2014; 36(9): 1176-81. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51.

Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-91.

Granger C, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-92.

Dans A, Connolly SJ, Wallentin L, et al. Concomitant Use of Antiplatelet Therapy with Dabigatran or Warfarin in the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) Trial. Circulation 2013; 127: 634-40.

Sinnaeve PR, Van de Werf F. Do ingredients make the difference: finding the best cocktail of an anticoagulant with antiplatelets. Circulation. 2013; 127(5): 566-8. Koziolova NA, Polyanskaya EA. The problem of selecting the antithrombotic therapy in patients with non-valvular atrial fibrillation and co-morbid disease. Cardiovascular Therapy and Prevention 2015; 14(4): 75-85. Russian (Козиолова Н. А., Полянская Е. А. Проблемы выбора антитромботической терапии у больных неклапанной фибрилляцией предсердий и коморбидной патологией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2015; 14(4): 75-85). Gao F, Zhou YJ, Wang ZJ, et al. Meta-analysis of the combination of warfarin and dual antiplatelet therapy after coronary stenting in patients with indications for chronic oral anticoagulation. Int J Cardiol 2011; 148: 96-101.

Zhao HJ, Zheng ZT, Wang ZH, et al. "Triple therapy" rather than "triple threat": a meta-analysis of the two antithrombotic regimens after stent implantation in patients receiving long-term oral anticoagulant treatment. Chest 2011; 139: 260-70. Rubboli A. The risk of bleeding of triple therapy with vitamin K-antagonists, aspirin and clopidogrel after coronary stent implantation: facts and questions. J Geriatr Cardiol 2011; 8: 207-14.

Tantry US, Bonello L, Aradi D, et al. Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to ADP associated with ischemia and bleeding. JACC 2013; 62: 2261-73.

Lip GY, Huber K, Andreotti F, et al. European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis.Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary intervention/stenting. Thromb Haemost 2010; 103: 1328.

Faxon DP, Eikelboom JW, Berger PB, et al. Consensus document: antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting. A North-American perspective. Thromb Haemost 2011; 106: 572-84. Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW, et al. WOEST study investigators. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2013; 381: 1107-15.

Lamberts M, Gislason GH, Olesen JB, et al. Oral anticoagulation and antiplatelets in atrial fibrillation patients after myocardial infarction and coronary intervention. JACC 2013; 62: 981-9.

De Vecchis R, Cantatrione C, Mazzei D. Clinical Relevance of Anticoagulation and Dual Antiplatelet Therapy to the Outcomes of Patients With Atrial Fibrillation and Recent Percutaneous Coronary Intervention With Stent. J Clin Med Res 2016; 8(2): 153-61. Lopes RD, Rao M, Simon DN, et al. Triple Versus Dual Antithrombotic Therapy in Patients With Atrial Fibrillation and Coronary Artery Disease. Am J Med 2016; pii: S0002-9343(16)30025-0.

Beitelshees AL, Voora D, Lewis JP. Personalized antiplatelet and anticoagulation therapy: applications and significance of pharmacogenomics. Pharmgenomics Pers Med 2015; 8: 43-61.

Mega JL, Simon T. Pharmacology of antithrombotic drugs: an assessment of oral antiplatelet and anticoagulant treatments. Lancet 2015; 386(9990): 281-91. Clemens A, Fraessdorf M, Friedman J. Cardiovascular outcomes during treatment with dabigatran: comprehensive analysis of individual subject data by treatment. Vasc Health Risk Manag 2013; 9: 599-615.

Graham D, Reichman ME, Wernecke M, et al. Cardiovascular, bleeding, and mortality risks in elderly Medicare patients treated with dabigatran or warfarin for nonvalvular atrial fibrillation. Circulation 2015;131(2):157-64.

Villines TC, Schnee J, Fraeman K, et al. A comparison of the safety and effectiveness of dabigatran and warfarin in non-valvular atrial fibrillation patients in a large healthcare system. Thromb Haemost 2015; 114(6): 1290-8. Larsen TB, Rasmussen LH, Skj th F, et al. Efficacy and safety of Dabigatran etexilate and warfarin in"real-world" patients with atrial fibrillation: aprospective nationwide cohort study. JACC 2013; 61(22): 2264-73.

Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011; 123(21): 2363-72.