Изучение антигипоксических эффектов потенциальных физиологически совместимых антиоксидантов

1,5% и повышал через 4 суток на 1,42%. Влияние на связанную фракцию проявлялось повышением содержание связанной воды через 24 часа на 5,1% и 4 суток на 1,03%, с явным преобладанием активности через 1 сутки.

Исходя из полученных данных, можно сделать следующие выводы: 1. В динамике ЧМТ отмечаются достоверные изменения фракционного состава воды крови (повышение общей и свободной воды, снижение связанной). 2. Различные соединения производных 3-оксипиридина не одинаково влияют на водный баланс крови. По «силе протективного действия» их можно расположить следующим образом: через 1 сутки (мек-сидол<ИБХФ-1 <ИБХФ-3<ИБХФ-2), через 4 суток (мексидол<ИБХФ-1=ИБХФ-3<ИБХФ-2. 3. В большей степени влияние соединений проявляется в отношении связанной фракции воды (в ней наблюдались наибольшие изменения).

Таблица. Фракции воды крови в динамике ЧМТ и при её фармакологической коррекции

Группа животных Доза Стат. Показ. Общая вода Свободная вода Связанная вода

Контроль(п=14) М±т 77,43±0,46 59,96±0,64 17,48±0,39

Чмт 1 сут.(п=13) М±т 78,27±0,4* 64,23±0,48* 13,14±0,41*

Чмт 4 сут.(п=10) М±т 78,81±0,4* 65,5±0,7** 13,09±0,33*

Мексидол 1 сутки (п=15) 50мг/кг М±т 79,49±0,34** 66,67±0,7** 12,65±0,53

Ибхф-1 1 сутки (п=10) 10мг/кг М±т 79,22±0,37** 66,21±0,84** 14,4±0,48**

Ибхф-2 1 сутки (п=8) 10мг/кг М±т 78,01±0,58 57,15±0,34** 20,42±0,68**

Ибхф-3 1 сутки (п=8) 10мг/кг М±т 80,83±0,46** 62,73±0,9** 18,24±0,44**

Мексидол 4 сутки (п=15) 50мг/кг М±т 79,73±0,51*** 64,89±0,92 14,34±0,6***

Ибхф-1 4 сутки (п=8) 10мг/кг М±т 79,05±0,36 59,31±0,95*** 18,63±0,56***

Ибхф-2 4 сутки (п=10) 10мг/кг М±т 79,99±0,26*** 57,87±1,56*** 22,52±1,31***

Ибхф-3 4 сутки (п=10) 10мг/кг М±т 81,22±0,35*** 66,92±0,7*** 14,12±0,44***

Примечание:* - в сравнении с контролем; ** - в сравнении с травмой через 1 сутки; *** - в сравнении с травмой через 4 суток

Литература

1. Воскресенская О.Н., Терещенко С.В. Особенности функционирования системы антиоксидантной защиты в остром периоде сотрясение головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии. №3. 2003. с.55-57.

2. Дюмаев К. М., Воронина Т. А., Смирнов Л. Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС. М.: Изд. Института биомедицинской химии РАМН, 1995.-272 с.

3. Ковалева Л.А. Влияние веществ с ноотропной активностью на метаболические процессы в мозговой ткани в динамике черепно-мозговой травмы. Дисс. ... канд. мед. наук. Смоленск..1997г. -130 с

4. Маслова Н.Н. Посткоммоционный отек головного мозга. Автореф.дис. ... канд. мед. наук.- Пермь. 1992.

5. Яснецов В. В., Новиков В. Е. Фармакотерапия отека головного мозга. М.: ВИНИТИ, 1994. -176 с.

УДК 616-001.8:615.355

ИЗУЧЕНИЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫХ АНТИОКСИДАНТОВ

А. В. Евсеев, Э. А. Парфенов, М. А. Евсеева, С. А. Яснецов

Смоленская государственная медицинская академия

НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН

На модели острой гипоксии с гиперкапнией проведено сравнительное изучение антигипоксическо-го действия трех новых химических соединений, относящихся к категории потенциальных физиологически совместимых антиоксидантов: модифицированный пиридиновый а-дикетон (ве-

щество № 455), комплексное соединение титана(ТУ) с природным кумарином (вещество № 915) и комплексное соединение цинка(П) с Б-содержащим лигандом (вещество № 901). Установлено, что вещества № 455 и № 915 не обладают в исследованных дозах антигипоксическим действием, в то время как антигипоксический эффект вещества № 901 был несомненным и значительно превосходил антигипоксант мексидол.

Физиологически совместимые антиоксиданты (ФСАО) представляют собой качественно новую категорию препаратов, отличающуюся как от привычных лекарств (ксенобиотиков), так и от биостимуляторов (нутрицевтиков) [6]. В идеале, ФСАО должны совмещать в себе высокую эффективность привычного лекарства и безопасность природного антиоксиданта. В лаборатории фарма-кокинетики НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН осуществляется синтез новых потенциально активных ФСАО. В рамках двустороннего договора на кафедрах нормальной физиологии и фармакологии СГМА проводятся испытания полученных соединений. Приоритетным направлением в применении антиоксидантов является коррекция гипоксии [2]. Общеизвестно, что гипоксия сопровождает большинство заболеваний и патологических состояний и, нередко, осложняет их течение [3,8]. При некоторых экстремальных ситуациях, приводящих к ухудшению кислородного обеспечения организма, также может быть полезным назначение высокоэффективных антиокси-дантов [4].

Материалы и методы исследования. Опыты проведены на 93 мышах-самцах массой 20-30 г. Путём скрининга изучены модифицированный пиридиновый а-дикетон (вещество №455), комплексное соединение титана(ГУ) с природным кумарином (вещество №915) и комплексное соединение цинка(11) с 8-содержащим лигандом (вещество №901). Исследуемые соединения растворяли в дистиллированной воде и вводили однократно внутрибрюшинно в дозах 1, 25, 50, 100 мг/кг за 1 час до помещения в модельные условия. Контрольным животным вводили равный объём растворителя (0,2 мл). Острую гипоксию с гиперкапнией (ОГсГк) вызывали у мышей путём помещения их в аптечный шлангауз с притёртой стеклянной пробкой (объём - 0,25 л). Антигипоксический эффект веществ оценивали по способности животных выживать в гипокислородной среде. Полное прекращение дыхания у животных приравнивали к их гибели. Продолжительность жизни исчисляли в минутах [5]. Все полученные результаты обрабатывались и сравнивались статистически [1].

Результаты и их обсуждение. Как видно из таблицы, модифицированный пиридиновый а-дикетон (вещество № 455) и комплексное соединение титана(ГУ) с природным кумарином (вещество № 915) достоверно не изменяли продолжительность жизни мышей в герметически закрытых шлангаузах (р < 0,05). Изменения в поведении животных на фоне указанных химических веществ тоже не отмечали.

Введение мышам комплексного соединения цинка (ГГ) с 8-содержащим лигандом (вещество № 901), представляющее собой модель фермента с возможным антирадикальным действием, привело к неожиданным результатам. В течение часовой инкубации после введения вещества поведение животных существенно изменялось. По мере увеличение дозы у мышей уменьшалась двигательная активность, дыхание становилось необычно редким (до 15/мин). Одно животное, получившее максимальную дозу (100 мг/кг) погибло к концу инкубации. Несмотря на видимое ухудшение общего состояния, мыши, получившие препарат в дозах 25, 50 и 100 мг/кг переживали состояние гипоксии значительно лучше. Введение животным 25 мг/кг вещества № 901 увеличивало продолжительность жизни с 35 мин до 60 мин (71%), а увеличение дозы до 50 и 100 мг/кг настолько уменьшило потребность мышей в кислороде, что даже спустя 210 мин большинство из них оставались живы - 6 (50 мг/кг), 4 (100 мг/кг), т.е. из 14 животных - 10.

В связи с полученными результатами представляло интерес провести наблюдение за процессом восстановления активности у животных, переживших 210-минутную гипоксию на фоне вещества № 901. Мышей извлекли из шлангаузов и поместили в условия вивария. Спустя сутки все животные, получившие дозу 100 мг/кг погибли, в то время как из 6 мышей, получивших препарат в дозе 50 мг/кг, выжило 4. Состояние животных было обычное. Столь существенный антигипоксический эффект вещества № 901, возможно, обусловлен резким снижением интенсивности обменных процессов у мышей, что переводит организм в особый режим работы, при котором потребности в кислороде понижаются в несколько раз. Наличие в структуре вещества тиоловых группировок может обеспечивать, в некоторой степени, антирадикальную защиту биомембран.

Полученные результаты приобретают особое значение при сравнении защитного эффекта соединения № 901 с антигипоксическим действием широко используемых в медицинской практике ан-тигипоксантов. Изученное на модели ОГсГк производное 3-оксипиридина мексидол увеличивал длительность жизни мышей всего на 24% (только в дозе 100 мг/кг), в то время как в дозе 50 мг/кг эффект вещества № 901 достигал минимум 470% [5,7].

Таблица. Влияние потенциальных физиологически совместимых антиоксидантов (ФСАО) на продолжительность жизни мышей при гипоксии с гиперкапнией

№ п/п Шифр соединения Доза, мг/кг Продолжительность жизни мышей (мин) n Р

1 № 455 1 29,0 + 1,5 7 p > 0,05

2 № 455 25 36,9 + 5,6 7 p > 0,05

3 № 455 50 42,3 + 4,3 7 p > 0,05

4 № 455 100 38,4 + 5,7 7 p > 0,05

5 № 901 1 39,0 + 4,9 7 p > 0,05

6 № 901 25 60,0 + 10,4 7 p < 0,025

7 № 901 50 200,0 + 10,0 7 p < 0,0005

8 № 901 100 189,3 + 10,9 6 p < 0,0005

9 № 915 1 31,7 + 4,3 7 p > 0,05

10 № 915 25 39,9 + 7,2 7 p > 0,05

11 № 915 50 34,9 + 3,8 7 p > 0,05

12 № 915 100 43,1 + 11,7 7 p > 0,05

13 Контроль - 34,8 + 4,9 9 -

Таким образом, среди изученных новых ФСАО обнаружено вещество относящееся к цинксодер-

жащей модели фермента, которое обладает мощным антигипоксическим эффектом. Предполагается дальнейшее изучение эффектов соединения № 901 на различных моделях гипоксии и при некоторых экстремальных состояниях.

Литература

1. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Рига, 1963.

2. Биленко М. В., Тельпухов В. Т., Чуракова Т. Д., Комаров Р. Г. Влияние ишемии и реперфузии головного мозга крыс на процессы перекисного окисления липидов и защитный эффект антиоксидантов // Бюлл. экпер. биол.- 1988.-Т.105.- №4.- С.394-397.

3. Лукьянова Л. Д. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний.- М., 1989.

4. Меерсон Ф. З. Адаптация к стрессорным ситуациям и стресслимитирующие системы организма // Физиология адаптационных процессов.- М.- 1986. С.521-622.

5. Новиков В. Е., Катунина Н. П. Изучение антигипоксических свойств новых производных 3-оксипиридина // Вест. Смоленской мед. академии.- 2002.- №3.- С.9-10.

6. Парфенов Э. А., Смирнов Л. Д.. Фармакологический потенциал антиоксидантов на основе кумарина (обзор) // Химико-фармацевтический ж.- 1988.- №12. С.1438-1448.

7. Смирнов Л. Д., Дюмаев К. М. З-оксипиридиновые шестичленные гетероциклы. Синтез, ингибирующая активность и биологические свойства // Химико-фармац. журн.- 1982.- №4. С.28-44.

8. Greiner C., Hulsmann S., Wassmann H. et al. Neuroprotection of mild hypothermia: differential effects // Brain Res.- 1998.-V.9. P.267-269.

УДК 616-001.8:615.245

ТЕМПЕРАТУРНЫЙ БАЛАНС МЫШЕЙ ПРИ ВВЕДЕНИИ НОВЫХ КОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ: ЦИНКА(11) С Б-СОДЕРЖАЩИМ ЛИГАНДОМ И МЕДИ(11) С НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТОЙ А. В. Евсеев, Э. А. Парфенов, М. А. Евсеева, С. А. Яснецов, Н. М. Осипов

Смоленская государственная медицинская академия

НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН

На модели острого перегревания изучалось термопротекторное действие новых химических соединений, относящихся к категории потенциальных физиологически совместимых антиоксидантов - комплексного соединения цинка(П) с Б-содержащим лигандом (вещество № 901) и комплексного соединения С^П) c никотиновой кислотой (вещество № 262). Установлено, что присутствие выраженного гипотермического эффекта у изучаемых веществ, не только не увеличивает, но, напротив, отчетливо снижает толерантность организма к воздействию