Метаболические осложнения антипсихотической терапии: клинико-динамические и терапевтические аспекты

© Коллектив авторов, 2010

УДК 615.214::[616.379-008.64:616.895.87]

Для корреспонденции

Барденштейн Леонид Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой психиатрии и наркологии Московского государственного медико-стоматологического университета

Адрес: 115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 7 Телефон: (495) 324-74-18

Л.М. Барденштейн1, А.М. Мкртумян1, Г.А. Алешкина2

Метаболические осложнения антипсихотической терапии: клинико-динамические и терапевтические аспекты

Metabolic complications of antipsychotic medication: clinical, dynamic and therapeutic aspects

L.M. Bardenshtein1, A.M. Mkrtumyan1, G.A. Aleshkina2

The objective of this study was to examine different aspects of metabolic disorders occurring in patients with paranoid schizophrenia during antipsychotic medication. The authors report on the dynamics of development of type 2 diabetes in subjects who received atypical antipsychotic drugs compared to those taking conventional neuroleptics. The paper discusses the measured effects of atypical and conventional antipsychotics on psychopathological symptomatology in patients with paranoid schizophrenia afflicted with type 2 diabetes. Findings are presented on characteristics of treatment-resistant schizophrenia in these groups of patients. Key words: type 2 diabetes, schizophrenia, antipsychotic medication, treatment-resistant schizophrenia

1 ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

2 ФГУ «Центральный клинический военный госпиталь ФСБ РФ», Москва

1 Moscow State University of Medicine and Dentistry

2 Central Clinical Military Hospital of the Federal Security Service of Russia, Moscow

В статье рассмотрены различные аспекты метаболических нарушений, возникающих в ходе антипсихотической терапии у больных параноидной шизофренией. Приведен сравнительный анализ динамики формирования сахарного диабета типа 2 при терапии классическими и атипичными нейролептиками. Представлены данные, касающиеся динамики психопатологической симптоматики у больных параноидной шизофренией, страдающих сахарным диабетом типа 2, и особенностей терапевтической резистентности у этой категории больных.

Ключевые слова: сахарный диабет типа 2, шизофрения,

антипсихотическая терапия, резистентность

Сегодня невозможно представить эффективную психофармакотерапию шизофрении без современных антипсихотических препаратов. Однако по мере накопления клинических данных появляется все больше сообщений о поздних осложнениях терапии атипичными нейролептиками, диктуя необходимость оценки отдаленных последствий антипсихотической терапии. По определению Г.Я. Авруцкого (1974), осложнение «характеризуется включением новых патогенетических звеньев, собственными закономерностями течения, возможностью летального исхода, отсутствием отчетливого дозозависи-мого эффекта, невозможностью быстрой корректировки и нередко продолжением после полной отмены препарата» [1]. Формированию метаболических осложнений предшествует возникновение таких побочных явлений, как увеличение массы тела, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия, ведущих к формированию метаболического синдрома и сахарного диабета (СД) типа 2.

Результаты некоторых исследований указывают на высокую комор-бидность шизофрении и СД типа 2, связывая ее с применением

37

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

#

антипсихотических препаратов [21, 25]. В свете современных представлений о единой нейроимму-ноэндокринной регуляции физиологических функций актуальным становится изучение влияния антипсихотической терапии на механизмы поддержания гомеостаза [17, 24, 27]. Из проявлений метаболических побочных эффектов антипсихотических препаратов в научной литературе наиболее подробно описано нейролептическое ожирение [3, 7, 9, 31]. Вместе с тем сопутствующие ему феномены -дислипидемия, нарушение утилизации глюкозы -изучены недостаточно. Сочетание таких компонентов метаболического синдрома, как ожирение, сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемия и артериальная гипертензия, в связи с их отрицательным влиянием на сосудистую заболеваемость и смертность было названо смертельным квартетом [19]. В настоящее время распространенность метаболических нарушений среди больных, получающих антипсихотическую терапию, принимает масштабы эпидемии [16, 30]. Вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования, цель которого заключалась в изучении клинико-динами-ческих характеристик СД типа 2 у больных параноидной шизофренией, а также особенностей терапевтической резистентности у этих пациентов.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе ГКПБ № 15 (Москва). Обследованы 47 больных параноидной шизофренией (12 мужчин и 35 женщин), страдающих СД типа 2 или имеющих нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). Критериями исключения служили: наличие неврологических и соматических заболеваний в стадии декомпенсации, возраст <18 лет, отсутствие согласия на участие в исследовании. В 1-ю группу вошли больные, получающие галоперидол (п=28, средний возраст 56,2±6,8 года), 2-ю группу составили пациенты, получающие наиболее распространенные атипичные антипсихотики (АА) - рисполепт, азалептин и принимавшие оланзапин перед выявлением нарушений углеводного обмена по данным медицинской документации (п=19, средний возраст 46±11,2 года). На момент исследования ни один больной во 2-й группе оланзапин не принимал. Средняя продолжительность сахарного диабета на момент исследования была приблизительно одинаковой в обеих группах и составила 2,9±2,6 года в группе галоперидола и 2,8±2,4 года в группе АА.

В исследовании использовались следующие методы: клинико-психопатологический, клинико-катамнестический, биохимический - определение уровня глюкозы крови натощак, триглицеридов, общего холестерина; антропометрический - измерение веса, роста, определение индекса массы

тела (ИМТ), окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ), определение ОТ/ОБ.

Для квалификации обменных нарушений, являющихся компонентами метаболического синдрома, были использованы критерии Американской национальной образовательной программы по холестерину (NCEP АТР III), принятые в России с 2003 г. Всероссийским научным обществом кардиологов (цит. по [5]): окружность талии >102 см для мужчин и >88 см для женщин, триглицериды >1,70 ммоль/л, общий холестерин >5,2 ммоль/л, артериальное давление >130/85 мм рт.ст., содержание глюкозы натощак >6,1 ммоль/л.

Оценка динамики психопатологической симптоматики проводилась дважды за период госпитализации с помощью шкалы оценки позитивных и негативных симптомов - Positive and Negative Sindrom Scale (PANSS) [20].

Для оценки неврологических побочных эффектов применялись - шкала акатизии Барнса (BARS) [8] и шкала оценки экстрапирамидных побочных эффектов Симпсона-Ангуса (SAS) [26].

С учетом того что в каждой из выделенных групп оказалось разное количество больных, для удобства проведения сравнительного анализа между ними определялся средний балл для каждой из указанных групп. Результаты исследования обрабатывали с помощью статистического пакета Statistica 5.0 с использованием критерия Стьюдента (t) для парных сравнений выборок с разным количеством вариант. Для анализа внутригрупповых взаимосвязей применялась корреляционная матрица на основе метода наименьших квадратов. Различия считались достоверными при р<0,05.

Результаты и обсуждение

На момент установления НТГ пациенты, принимавшие АА, были моложе тех, которые получали галоперидол. Средний возраст в 1-й группе составил 56,2±10,2 года, против 46±12,7 года во второй группе (р<0,01). Средняя продолжительность лечения до формирования нарушений углеводного обмена в группе атипичных антипсихотиков составила 3,3±1,9 года. При этом у 26,3% больных данное осложнение развилось в течение первого года терапии, у 21% - в течение второго года и у 10,5% пациентов повышение уровня глюкозы было выявлено в течение третьего года лечения. Средний период терапии, предшествующий выявлению гипергликемии у обследуемых, принимавших гало-перидол, составил 18,9±8,9 года (от 20 до 33 лет у 50% больных и менее 10 лет у 10,7%).

Диагноз «сахарный диабет типа 2» был подтвержден у 53,6% пациентов группы галоперидола, 46,4% имели нарушение толерантности к глюкозе. Среди больных, получавших АА, диабет был верифицирован в 57,9% случаев. В общей популяции

38

риск развития сахарного диабета увеличивается после 40 лет и возрастает каждое последующее десятилетие жизни [4]. Исходя из этого, можно было предположить, что в 1-й группе (57,1% которой составляют лица старше 50 лет и 32,1% - старше 60 лет) частота СД типа 2 будет выше по сравнению с более «молодой» группой АА (31,9% - лица моложе 40 лет, 42,1% - старше 50 и лишь 5,3% - старше 60 лет). Однако, согласно результатам нашего исследования, для данной категории больных было характерно обратное соотношение (рис. 2).

В некоторых публикациях рассматривается схожесть метаболических проявлений, вызванных различными причинами [28, 31]. Средний уровень глюкозы натощак у пациентов 1-й и 2-й групп составил 8,8±2,9 и 8,4±1,6 ммоль/л соответственно, но различия не были статистически достоверными. Среднегрупповые показатели общего холестерина также были практически равны - 5,1±1,3 ммоль/л в группе галоперидола и 5,2±0,8 ммоль/л в группе атипичных нейролептиков. Что касается три-глице-ридов, то их уровень был достоверно выше во 2-й группе и составил 1,9±0,7 против 1,3±0,7 ммоль/л в 1-й группе (р<0,05).

Получена статистически достоверная взаимосвязь между уровнем триглицеридов и продолжительностью терапии в группе АА г=+0,46, р<0,05, в то время как в группе галоперидола данной взаимосвязи не наблюдалось. У 63,2% пациентов, принимавших АА, данный показатель превышал допустимые целевые значения уровня триглицеридов для больных с сахарным диабетом по критериям NCEP АТР III, у всех пациентов группы галоперидола уровень триглицеридов находился в пределах целевых показателей (рис. 3).

Во 2-й группе выявлена прямая зависимость уровня триглицеридов от величины ИМТ и соотношения ОТ/ОБ, что может свидетельствовать о взаимосвязи применения АА и ожирения, в частности, его абдоминального типа, а также дислипидемии. Анализ антропометрических показателей выявил следующие различия между исследуемыми группами. В группе галоперидола ИМТ находился в диапазоне нормальных значений у 14,3% больных, у 28,6% -соответствовал I степени ожирения, I, II и III степени ожирения встречались в 28,6; 32,1 и 7,1% случаев соответственно, тогда как в группе АА 57,8% больных имели повышенную массу тела, I и II степени ожирения отмечались у 10,5 и 15,8 больных, при отсутствии пациентов с III степенью (рис. 4).

%

30 25 20 15 10 5

1 2 3 5 10 15 20 25 30 Длительность терапии, годы

АА  Галоперидол

Рис. 1. Длительность терапии, предшествующей выявлению нарушений углеводного обмена

60 40-( 20 0

Галоперидол, %

АА,%

II. I

__V __V __

До40 лет 40-50 лет 51-60 лет Более 60

10,71

14,29

31,58 31,58 36,84

57,14

7

17,1

Рис. 2. Возраст выявления нарушений углеводного обмена

Общегрупповой показатель ИМТ в 1-й группе был достоверно выше р<0,05, чем в группе АА, и составил 32,3±5,9 против 28,8±4,6 кг/м2, что, по нашему мнению, может быть связано с большей продолжительностью терапии в группе галоперидола,однако корреляционная связь между этими показателями не доходила до статистически значимой. В настоящее время большое значение придается характеру распределения жировой ткани в связи с неблагоприятной ролью абдоминального типа ожирения в развитии эндокринных и сердечно-сосудистых заболеваний [2, 5, 29]. Обе группы характеризовались высокими показателями абдоминального типа ожирения вне зависимости от класса нейролепти-

Таблица 1. Среднегрупповые значения биохимических показателей

Группа Уровень гликемии натощак Уровень холестерина натощак Уровень тригицеридов натощак

Галоперидол, ммоль/л 8,8±2,9 5,1 ±1,3 1,3±0,7

АА, ммоль/л 8,4±1,6 5,2±0,8 1,9±0,7*

*- р<0,05.

39

0

0

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

Галоперидол Атипичные антипсихотики

100%

Целевой уровень триглицеридов  Повышенный уровень триглицеридов

Рис. 3. Соотношение больных сахарным диабетом типа 2 с целевыми и повышенными значениями уровня триглицеридов в группе галоперидола и атипичных антипсихотиков

#

%

60 и /

50 /

40- /

30- /

20-

10

0 J-

тггт

Норма Повыш I ст Ист  АА  Галоперидол Рис. 4. Индекс массы тела

Шст

Рис. 5. Варианты отношения к наличию сахарного диабета у больных параноидной шизофренией (п=47) Здесь и на рис. 6: 1 - отрицают наличие диабета; 2 - нерегулярно посещают эндокринолога, периодически выполняют рекомендации; 3 - знают о наличии диабета, но ничего не предпринимают; 4 - наблюдаются у эндокринолога, самостоятельно выполняют рекомендации, придерживаются диеты.

ческих препаратов: 85,7% - в группе галоперидола и 68,4% - в группе АА.

Тяжесть психопатологической симптоматики при первичном исследовании была одинакова в обеих группах. Среднегрупповой суммарный балл шкалы PANSS составил 114,2±17,5 в группе галоперидола и 112,9±24,7 - в группе АА (табл. 2). В группе АА отмечалась более выраженная редукция баллов по шкале PANSS на момент второго осмотра по сравнению с группой галоперидола (р<0,01). В группе АА, в отличие от группы галоперидола, динамика общего балла шкалы PANSS находилась в обратной зависимости от возраста пациентов.

Одним из грозных осложнений сахарного диабета является развитие диабетического кетоацидоза (ДКА). Показатель смертности в этих случаях может превышать 10%, при отсутствии своевременной диагностики и лечения [12]. При шизофрении показатель смертности выше, чем в общей популяции, в силу недооценки больными своего состояния, несвоевременного обращения за медицинской помощью из-за снижения критических способностей, обострения психопатологической симптоматики [15].

Для многих больных шизофренией характерна соматическая анозогнозия. Изучение этого аспекта исследования показало, что из 47 больных лишь 19,1% наблюдаются у эндокринолога, самостоятельно выполняя рекомендации, 42,6% - безразличны к своему здоровью, а 14,9% в ходе интервью отрицали наличие диабета (рис. 5).

Таблица 2. Показатели эффективности и переносимости антипсихотической терапии

Показатель Группа галоперидола Группа АА

Общий балл PANNS 114,2±17,5 112,9±24,7

Редукция общего балла PANSS 19,5±10,4 32,5±14,2**

BARS 2,5±1,7 0,7±0,09*

SAS 0,5±0,2 0,3±0,09*

* - р<0,05; ** - р<0,01.

П р и м е ч а н и е. PANSS - шкала оценки позитивных и негативных симптомов; BARS - шкала акатизии Барнса; SAS - шкала оценки экстрапирамидных эффектов Симсона-Ангу.

40 Российский психиатрический журнал № 3, 2010

4 14%

3

50%

3 40%

1-я группа

Рис. 6. Отношение к наличию сахарного диабета

4

20%

1

8%

2

32%

2-я группа

Из данных, приведенных на рис. 6, видно, что 50% больных 1-й группы не контролируют имеющийся у них сахарный диабет, 18% контролируют частично и лишь 14% регулярно посещают эндокринолога и выполняют рекомендации. В группе АА показатели соматической анозогнозии несколько меньше -40% больных игнорируют имеющееся у них тяжелое сопутствующее заболевание, однако различия между группами не достигают статистической значимости. Больные с коморбидной соматической патологией обнаруживают ряд трудностей при проведении адекватной психофармакотерапии. Для исследованной категории пациентов в той или иной степени характерны явления интолерантно-сти, ведущей к уменьшению дозы препарата или полной его отмене в связи с развитием побочных эффектов. Длительное применение недостаточных доз нейролептиков ухудшает течение болезни и приводит к снижению чувствительности к психофармакотерапии [6]. До появления атипичных антипсихотических препаратов основной причиной интолерантности являлись неврологические побочные эффекты. Вследствие выраженности экстрапирамидных симптомов, в том числе мало-курабельных форм (поздняя дискинезия), а также явлений лекарственного патоморфоза традиционная психофармакотерапия оказывается недостаточно эффективной. С появлением антипсихотических средств новой генерации, почти не вызывавших экстрапирамидной симптоматики и, казалось, решивших проблему интолерантности, на первый план стали выходить метаболические побочные эффекты. В первую очередь это касается повышения массы тела, вплоть до нейролептического ожирения, а также нарушений углеводного и липидного обмена, которые стали оказывать влияние на приверженность пациентов к терапии. По данным многочисленных исследований, препаратами выбора в отношении резистентной шизофрении являются клозапин и оланзапин [6, 14, 23], обладающие наиболее высоким диа-бетогенным потенциалом [11-13, 18]. Так, в 1-й группе на фоне многолетнего применения гало-

перидола у подавляющего числа больных отмечаются акатизия, повышенное слюноотделение, ощущение скованности, прогрессирование дефи-цитарной симптоматики. В то же время перевод на оланзапин приведет к декомпенсации СД типа 2 и повышению потребности в комбинированной антидиабетической терапии либо применении инсулина в повышенных дозах. Среднегрупповой балл шкал BARS и SAS у больных, принимающих гало-перидол, равен 2,5 и 0,5 соответственно (рис. 7), значительно превышая аналогичные показатели во 2-й группе, что также подтверждается результатами многих исследований [10, 22].

Заключение

Таким образом, результаты нашего исследования подтверждают, существующую в настоящее время гипотезу о значительной роли психофармакотерапии в формировании сахарного диабета типа 2. Полученные данные демонстрируют отчетливые различия в сроках возникновения нарушений углеводного обмена в группах атипичных и традиционных нейролептиков. Нарушения углеводного обмена у пациентов, принимающих атипичные нейролептики, развиваются в более молодом

АА

Галоперидол

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3  BARS mSAS

Рис. 7. Экстрапирамидные побочные эффекты нейролептической терапии

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

возрасте, чем в группе галоперидола, и не соответствуют тенденциям формирования СД типа 2, характерным для общей популяции. Тенденция к повышению показателей липидного профиля во 2-й группе, возможно, также связана с применением препаратов новой генерации. Наличие у большинства больных явлений соматической анозогнозии, снижения уровня мотивированного самоконтроля ведет к декомпенсации сопутствующей соматичес-

Сведения об авторах

кой патологии и усугублению интолерантности к психофармакотерапии.

Необходим комплексный подход к проблеме метаболических осложнений антипсихотической терапии. Преемственность в действиях врачей различных специальностей, психиатров, эндокринологов, терапевтов является основополагающей как при проведении купирующей терапии, так и на этапе поддерживающего лечения.

Барденштейн Леонид Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой психиатрии и наркологии Московского государственного медико-стоматологического университета E-mail: barden@mail.ru

Мкртумян Ашот Мусаэлович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии Московского государственного медико-стоматологического университета E-mail: endodiab.mgmsu@mail.ru

Алешкина Галина Андреевна - врач-психиатр Центрального клинического военного госпиталя ФСБ РФ

E-mail: Aleshkina@vidnoe-online.ru

Литература

#

1. Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я., Громова В.В. Фармакотерапия психических заболеваний. - М.: Медицина, 1974. - 471 с.

2. ГинзбургМ.М, Козупица Г.С. Значение распределения жира при ожирении // Пробл. эндокринол. - 1996. - Т. 42, № 6. -С. 30-34.

3. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия. - М.: Медпрактика-М, 2007. - 312 с.

4. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет: Руководство для врачей. - М.: Универсум Паблишинг, 2003. - 455 с.

5. Метаболический синдром / Под ред. Г.Е. Ройтберга. -М.: МЕД-пресс-информ, 2007. - 224 с.

6. Морозова М.А., Жаркова Н.Б., Бениашвили А.Г. Опыт применения атипичного нейролептика - оланзапина в остром периоде шизофрении // Журн. неврол. и психиатр. - 2000. -№ 4. - С. 37-43.

7. Allison D.B., Casey D.E. Antipsychotic-induced weight gain: a review of the literature // J. Clin. Psychiatry. - 2001. - Vol. 62, suppl. 7. - P. 22-31.

8. Barnes T.R.E. A rating scale for drug-induced akathisia // Br. J. Psychiatry. - 1989. - Vol. 154. - P. 672-676.

9. Basson B.R., Kinon B.J., Taylor C.C. et al. Factors influencing acute weight change in patients with schizophrenia treated with olanzapine, haloperidol, or risperidone // J. Clin. Psychiatry. -2001. - Vol. 62. - P. 231-238

10. Beasley C.M., Dellva M.A., Tamura R.N. et al. Randomised double-blind comparison of the incidence of tardive dyskinesia in patients with schizophrenia during long-term treatment with olanzapine or haloperidol // Br. J. Psychiatry. - 1999. - Vol. 174. -P. 23-30.

11. Caro J.J., Ward A, Levinton C. the risk of diabetes during olanzapine use compared with risperidone use: a retrospective database analysis // J. Clin. Psychiatry. - 2002. - Vol. 63. -P. 1135-1139.

12. Casey D.E., Haupt D.W., Newcomer J.W. et al. Antipsychotic -induced weight gain and metabolic abnormalities: implications for increased mortality in patients with schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. - 2004. - Vol. 65, suppl. 7. -P. 4-18.

13. Citrome L., Jaffe A., Levine J., Allingham B., Robinson J. Relationship between antipsychotic medication treatment and new cases of diabetes among psychiatric inpatients // Psychiatr. Serv. - 2004. - Vol. 55. - P. 1006-1013.

14. Davis J.M., Chen N., GlickI.D. A Meta-analysis of the Efficacy of Second-Generation Antipsychotics // Arch. Gen. Psychiatry. -2003. - June. - Vol. 60. - P. 553-564.

15. Druss B.G., Bradford W.D., Rosenheck R.A. Quality of medical care and excess mortality in older patients with mental disorders // Arch. Gen. Psychiatry. - 2001. - Vol. 58. -P. 565-572.

16. Fenton W.S., Chavez M.R. Medication-Induced Weight Gain and Dyslipidemia in Patients with Schizophrenia // Am. J. Psychiatry. - 2006. - Oct. - Vol. 163. - P. 1697-1704.

17. Hanssens L., van Winkel R., Wampers M. et al. A cross-sectional evaluation of adiponectin plasma levels in patients with schizophrenia and schzoaffective disorder // Schizophr. Res. -2008. - Vol. 106, N 2-3. - P. 308-314.

18. Henderson D.C., Cagliero E., Gray C. et al. Clozapine, diabetes mellitus, weight gain, and lipid abnormalities: a five-year naturalistic study // Am. J. Psychiatry. - 2000. - Vol. 157. -P. 975-981.

19. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch. Intern. Med. - 1989. - Vol. 149. - P. 1514-1520.

20. Kay S.R., Fiszbein A, Opler L.A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia // Schizophr. Bull. -1987. - Vol. 76. - P. 1-100.

42

21. Koller E.A., Doraiswamy P.M. Olanzapine-associated diabetes mellitus // Pharmacotherapy. - 2002. - Vol. 22. - P. 841-852.

22. Leucht S., Pitschel-Walz G, Abraham D. et al. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials // Schizophr. Res. - 1999. - Vol. 35. - P. 51-68.

23. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P. et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 1209-1223.

24. Nasrallah H.A. Atypical antipsychotic-induced metabolic side effects insights from receptor-binding profiles // Mol. Psychiatry. - 2008. - Vol. 13, N 1. - P. 27-35.

25. Sernyak M.J., Leslie D.L., Alarcon R.D. et al. Association of diabetes mellitus with use of atypical neuroleptics in the treatment of schizophrenia // Am. J. Psychiatry. - 2002. - Vol. 159. -P. 561-566.

26. Simpson G.M., Angus J.W.S. A rating scale for extrapyramidal side effects // Acta Psychiatr. Scand. - 1970. - Vol. 212, suppl. -P. 11-19.

27. Starrenburg F.C.J., Bogers J.P.A.M. How can antipsychotics cause diabetes mellitus? Insights based on receptor-binding profiles, humoral factors and transporter proteins // Eur. Psychiatry. - 2009. - Vol. 24. - P. 164-170.

28. Sussmun N., Cinsberg D. Effects of psychotropic drugs on weight // Psychiatr. Ann. - 1999. - Vol. 29. -P. 580-594.

29. Takahashi S., Moriwaki Y., Tsutsumi Z. Increased visceral fat accumulation further aggravates the risk of insulin resistance in gout // Metabolism. - 2001. - Vol. 50, N 4. -P. 393-398.

30. Van Winkel R., de Hert M., Wampers M. et. al. Major changes in glucose metabolism, including new-onset diabetes, within 3 months after initiation of or switch to atypical antipsychotic medication in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder // J. Clin. Psychiatry. - 2008. - Vol. 69. -P. 472-479.

31. Wirshing D.A., Wirshing W.C., Kysar L. et al. Novel antipsychotics: comparison of weight gain liabilities // J. Clin. Psychiatry. -1999. - Vol. 60. - P. 358-363.

43