РАДИОЧАСТОТНОЕ УСТРОЙСТВО ДЛЯ ГИПЕРТЕРМИИ С МОДУЛЯЦИЕЙ СИГНАЛОМ ОБРАТНОЙ СВЯЗИ ОТ МИШЕНИ
RADIO-FREQUENCY HYPERTHERMIA APPARATUS WITH TARGETED FEEDBACK MODULATION

Настоящее изобретение относится к радиочастотному (РЧ) устройству для гипертермии, содержащему радиочастотный источник, усилитель, датчик, необязательный усилитель обратной связи и генератор модулирующего сигнала, где радиочастотный источник создает сигнал источника, который модулируют посредством генератора модулирующего сигнала, усиливают посредством усилителя и направляют на мишень, датчик принимает сигнал обратной связи от мишени, который направляют в усилитель обратной связи, где при необходимости сигнал обратной связи усиливают посредством усилителя обратной связи и модулируют сигнал источника для генерации модифицированного мишенью сигнала. Это радиочастотное (РЧ) устройство для гипертермии предназначено для повышения избирательности лечения гипертермией.
Уровень техники
Нагревание широко применяют во многих областях медицины, а также используют для косметического воздействия. Например, радиочастотные/микроволновые устройства для гипертермии можно использовать для усиления поглощения энергии в ткани, чтобы вызвать повреждение нежелательных структур и/или повысить температуру целевой области выше нормальной температуры тела. Одно из применений устройств для гипертермии заключается в лечении злокачественной опухоли.
При гипертермии сохраняется проблема избирательности, поскольку желательно избирательно нагревать целевую ткань/клетку для того, чтобы уничтожить или способствовать уничтожению целевой ткани/клетки и при этом минимизировать повреждение здоровой ткани.
Следовательно, сохраняется необходимость предоставить более избирательное лечение гипертермией для того, чтобы увеличить эффективность лечения злокачественных опухолей и лечение других заболеваний.
Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить радиочастотное устройство для избирательного лечения гипертермией, в частности, злокачественной опухоли и пролиферативных заболеваний, а также болей.
Этой цели достигают посредством независимых пунктов формулы изобретения. Дополнительные благоприятные признаки и варианты осуществления очевидно следуют из описания, примеров и зависимых пунктов формулы изобретения.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к радиочастотному устройству для гипертермии для конденсаторной связи и без дипольной антенны, содержащему радиочастотный источник (1), усилитель (2), датчик (3) и генератор модулирующего сигнала (13), где радиочастотный источник создает сигнал источника (8), который модулируют посредством генератора модулирующего сигнала (13) для генерации модулированного сигнала источника (10), модулированный сигнал источника (10) усиливают посредством усилителя (2) и направляют на мишень (17), и датчик принимает сигнал обратной связи (5) от мишени, где сигнал обратной связи (5) модулирует сигнал источника (8) для генерации модифицированного мишенью модулированного сигнала (4).
В том случае если необходимо усилить сигнал обратной связи (5), в предложенном устройстве можно использовать усилитель обратной связи (6) для усиления сигнала обратной связи (5).
В том случае если присутствует усилитель обратной связи (6), настоящее изобретение относится к радиочастотному устройству для гипертермии для конденсаторной связи и без дипольной антенны, которое содержит радиочастотный источник (1), усилитель (2), датчик (3), усилитель обратной связи (6) и генератор модулирующего сигнала (13), где радиочастотный источник создает сигнал источника (8), который модулируют посредством генератора модулирующего сигнала для генерации модулированного сигнала источника (10), модулированный сигнал источника (10) усиливают посредством усилителя и направляют на мишень (17), и датчик принимает сигнал обратной связи (5) от мишени, который направляют в усилитель обратной связи (6), где сигнал обратной связи усиливают посредством усилителя обратной связи (6), и он модулирует сигнал источника для генерации модифицированного мишенью модулированного сигнала (4).
Также можно объединить функции двух или более частей предложенного устройства для гипертермии. Например, генератор модулирующего сигнала (13) и усилитель обратной связи (6) можно объединить с тем, чтобы усиление и модуляцию выполнять посредством одной части устройства. В таком случае генератор модулирующего сигнала (13) также может усилить сигнал обратной связи (5) и также может модулировать сигнал обратной связи (5) для того, чтобы генерировать модулирующий сигнал (12).
2
Предложенное устройство для гипертермии использует конденсаторную связь между электродами и РЧ-током, который также проходит через целевую ткань пациента, тогда как часть тела пациента между электродами выполняет функцию диэлектрического материала, где целевую ткань нагревают посредством Джоулевой теплоты (Q=IR), образующейся посредством превращения протекающего тока через целевую ткань в тепло, а также посредством разности потенциалов, используемой для проявления эффекта электрического поля. Избирательности образования тепла главным образом внутри целевой ткани или пораженной ткани, но не в здоровой ткани, достигают посредством использования разностей проводимости здоровой ткани по отношению к пораженной или целевой ткани. Целевая ткань, такая как злокачественная опухолевая ткань, обладает более высокой комплексной или полной проводимостью (адмитанс), чем здоровая ткань, и, таким образом, обладает более высокой интенсивностью поглощения тока, проходящего через нее, по сравнению со здоровой или нормальной тканью, так что образование Джоулевой теплоты главным образом происходит, когда ток проходит через целевую ткань.
2
Устройство для гипертермии известного уровня техники описано в US 2004/0230263 A1. Однако оно отличается от настоящего изобретения следующими признаками: в устройстве из US 2004/0230263 A1 используют дипольные антенны (связь по излучению). Излучательную РЧ применяют к пациенту или, более точно, к целевой ткани, используя поглощенное РЧ-излучение. В излучательном решении мишень не зависит от цепи, обратную связь осуществляют только посредством коэффициента стоячей волны (КСВ), который показывает отраженную мощность по сравнению с направленной. В устройстве по настоящему изобретению не используют дипольные антенны; в предложенном устройстве используют компоновку конденсаторов, где тело пациента между по меньшей мере одним электродом и по меньшей мере одним противоэлектродом представляет собой диэлектрический материал, который является частью проводящей цепи. Это предоставляет возможность прямого управления мишенью в качестве части цепи и создает более точную и четкую обратную связь для управления процессом. В настоящем изобретении используют конденсаторные электроды (конденсаторную связь) для пропускания РЧ-тока через соответствующее поперечное сечение тела. Это стандартное устройство вызывает интерференцию со сдвигом по фазе между антеннами и интерференцию стоячих волн их излучения для того, чтобы настраивать фокус на желаемую область. В настоящем изобретении используют разности проводимости соответствующих тканей (например, злокачественная опухолевая ткань обладает более высокой проводимостью, чем здоровая ткань), что, таким образом, ведет к автоматическому выбору фокуса. Это вызывает незамедлительные последствия для растяжимых органов, таких как легкие или сердце, или если пациент двигается в ходе лечебной процедуры, которая может превышать один час. Несмотря на то что фокус в обычном устройстве остается в зоне, на которую оно было сфокусировано ранее, независимо от фактического положения опухоли, настоящее изобретение следует за любым движением мишени, поскольку РЧ-ток автоматически течет в правильном направлении. В этом стандартном устройстве мишень рассматривается как электрически независимый объект, поглощающий излученную энергию. В настоящем изобретении используют мишень в качестве части электрической цепи, в качестве диэлектрического материала конденсатора в резонансной цепи. Таким образом, процесс нагревания осуществляют и контролируют другим способом. В этом обычном устройстве используют УКП (удельный коэффициент поглощения) поглощенной энергии в качестве единственного механизма нагревания для достижения положительного воздействия. В настоящем изобретении используют Джоулевую теплоту (Q=IR) посредством превращения протекающего тока в тепло, а также разности потенциалов для проявления эффекта электрического поля. Обычное устройство управляет температурой только в качестве инструмента для воспроизводства и стандартизации терапии. В отличие от этого в настоящем изобретении используют поглощенную энергию (Дж/кг) и проводимость пациента (S=1/R) для тщательного контроля за условиями лечения. В обычном устройстве в неявной форме имеет место допущение о том, что успех терапии зависит только от теплового эффекта по отношению к достигнутой температуре. В основном таким способом вызывают некроз в целевой ткани. Однако для настоящего изобретения нет необходимости достигать таких высоких температур, при которых происходит некроз, поскольку действие поля вызывает апоптоз при более низких температурах. Таким образом, предложенное устройство позволяет лечить опухоли или злокачественную ткань, злокачественную опухоль, опухоли и, в частности, солидные опухоли, индуцируя и/или вызывая апоптоз, тогда как обычные устройства, в которых используют связь по излучению, вызывают некроз. В устройстве по настоящему изобретению не используют связь по излучению и используют пациента и, в частности, ткань пациента между электродами, где указанная ткань содержит пораженную ткань, также называемую целевой тканью, в качестве диэлектрического материала или диэлектрика в качестве части электрической цепи.
Поскольку US 2004/0230263 A1 рассматривают в качестве наиболее актуального описания известного уровня техники, авторы настоящего изобретения суммировали рассмотренные выше отличия по отношению к настоящему изобретению. Изложение, выполненное в отношении компоновки из отдельных частей устройства для гипертермии или технических параметров предложенного устройства по сравнению с US 2004/0230263 A1, конечно, имеет общий характер и всегда справедливо и действительно не только по отношению к US 2004/0230263 A1.
1. US 2004/0230263 A1 основан на процессах РЧ-излучения/поглощения, а не на проводимости РЧ-тока, как настоящее изобретение.
2. Решение с несколькими антеннами из US 2004/0230263 A1 фокусирует энергию на мишени посредством способа с фазированной антенной решеткой, что обозначает, что для правильного фокусирования их амплитуду и фазу корректируют индивидуально. В нашем случае это происходит полностью по-другому. В устройстве по настоящему изобретению фокусирование происходит автоматически посредством разностей проводимости злокачественной мишени и окружающих здоровых тканей, не используют коррекцию фокусирования, несколько антенн и регулировку излучения.
3. В случае US 2004/0230263 A1 правильное фокусирование требует высокой частоты (130-160 МГц, приблизительно на один порядок величины выше, чем частота, которую использует предложенное устройство для гипертермии, которое предпочтительно использует фиксированную несущую частоту 13,56 МГц).
4. В US 2004/0230263 A1 частота не является несущей частотой модуляции; модуляцию, описанную в US 2004/0230263 A1, применяют для того, чтобы различать множество излучающих антенн. В US 2004/0230263 A1 используют фазовую модуляцию (фазосдвигающие устройства). В настоящем изобретении одна резонансная цепь несет амплитудно-модулированный сигнал, в настоящем предложенном устройстве не используют фазовую модуляцию.
5. В US 2004/0230263 A1 обратная связь представляет собой подгонку коэффициента стоячей волны, и это обеспечивает оптимальную связь с излученной энергией. В настоящем изобретении обратная связь представляет собой направленную энергию, а также применяют конденсаторную связь.
6. В US 2004/0230263 A1 нужно изменять частоту для наилучшей подгонки для того, чтобы добиться правильной корректировки фазированной антенной решетки. В настоящем изобретении задана неизменная частота.
7. В US 2004/0230263 A1 используют частоты, не разрешенные к свободному использованию в госпиталях, поэтому для законного использования необходима экранированная камера. В предложенном устройстве для гипертермии фиксированная законная частота позволяет законное применение без дорогостоящего, опасного и сложного дополнительного экранирования. В диапазоне частот, который используют посредством устройства по US 2004/0230263 A1, не используют такой интервал, который можно было бы использовать свободно без экранированной камеры. В любом случае, свободные частоты, используемые устройством по настоящему изобретению, представляют собой узкие фиксированные диапазоны, которые не позволяют развертку по частоте для настройки.
8. Частота, используемая предложенным устройством, имеет низкое значение и не превышает 50 МГц. В отличие от этого излучательное решение должно использовать высокую частоту, равную по меньшей мере 100 МГц, в ином случае точное фокусирование не возможно. Как правило, антенну (излучательную) нужно оптимизировать до 50 Ом (это является принятым стандартом). Эту функцию выполняет устройство настройки. В настоящем изобретении КСВ важен только для электронной защиты усилителя (если он значительно отклоняется от 50 Ом, он может быть уничтожен посредством отраженной мощности). В настоящем изобретении низкая частота, равная предпочтительно 13,56 МГц, или 6,78 МГц, или 27,12 МГц, или 40,68 МГц, или любому значению между ними, дает предложенному устройству возможность сдерживать излучение и усиливать только проводимость.
9. Основное различие в конструкции устройств по US 2004/0230263 A1 и по настоящему изобретению заключается в решении с антенной из US 2004/0230263 A1, которое радикально отличается от конструкции предложенного устройства. Чтобы излучать, устройство по US 2004/0230263 A1 должно содержать диполи Герца, тогда как предложенное устройство не содержит и не нуждается в таких дипольных антеннах. Для фокусирования US 2004/0230263 A1 нужен круглый аппликатор, предложенному устройству нужен направленный ток и не нужно всенаправленное излучение.
10. Устройство по US 2004/0230263 A1 содержит набор антенн, который содержит несколько диполей (несколько дипольных антенн необходимы для того, чтобы окружить тело), тогда как предложенное устройство содержит компоновку конденсаторов (является конденсаторной связью, а не антенной), содержащих электрод и противоэлектрод.
11. В US 2004/0230263 A1 для достижения наилучшего фокусирования модулируют фазу между антеннами (фактически, когерентность дифракции, интерференция) на целевой области, тогда как настоящее изобретение использует амплитудную модуляцию и предназначено для амплитудной модуляции.
12. Устройству по US 2004/0230263 A1 требуется некоторая форма независимой идентификации фокуса (измерение температуры инвазивным способом или посредством МРТ-визуализации, которая требует достаточно больших затрат), в ином случае не ясно, в каком месте следует фокусировать тепловое воздействие. Сигнал обратной связи в US 2004/0230263 A1 отражает только резкость фокуса, и его можно нацелить на любую область посредством фазовой модуляции, но необходимо знать, где она находится, для того, чтобы сфокусировать воздействие. Для настоящего изобретения такая информация не нужна. Лишь важно убедиться, что РЧ-ток проходит через целевую область, и этого легко добиться при условии, что целевая область находится между электродами, т.е. между электродом и противоэлектродом. Конечно, при движении пациента изменяется КСВ (или при физиологических движениях, таких как дыхание или сердцебиение, или при пищеварительных движениях желудка или кишечника и т.д.). В настоящем изобретении движение (при котором целевая область остается между электродом и противоэлектродом) не имеет какого-либо значения или отрицательного влияния, ток автоматически повторяет движения посредством проводимости.
13. Модуляция по US 2004/0230263 A1 определяется геометрией ткани (местоположение и размер опухоли), так что это является частью фокуса. В настоящем изобретении модуляция не имеет влияния на фокус, его можно использовать для активации механизма клеточной смерти, усиления апоптоза, вместо некроза, вызванного высокой температурой.
14. В настоящем изобретении модуляция имеет шаблон, который вызывает терапевтический эффект и который также можно выключить, когда необходимо выполнять только нагревание целевой области. Модуляцию по US 2004/0230263 A1 нужно проводить постоянно, в ином случае фокус будет потерян.
Устройство для гипертермии по настоящему изобретению, в частности, особенно полезно для лечения и последующего лечения опухолей, злокачественных опухолей, метастазов и карцином, а также болей и заболеваний центральной нервной системы.
Лечение, последующее лечение и/или профилактика болей или медицинских признаков болей включают боли, вызванные злокачественной опухолью, боли, ассоциированные с опухолями, хронические боли и хронические болевые состояния, головные боли, мигрень, головные боли при мигрени, невралгии, невралгию тройничного нерва, посттерапевтическую невралгию, невропатические боли, постоянные скелетно-мышечные боли и постоянные висцеральные боли.
Признаки постоянных скелетно-мышечных болей и постоянных висцеральных болей дополнительно содержат постоянные позвоночные боли, постоянные боли в шее, постоянные боли в плечах, постоянные боли в суставах и фибромиалгию.
Боль, которую можно лечить посредством предложенного устройства, может быть вызвана и/или ассоциирована со злокачественными опухолями, опухолями, предменструальным синдромом, масталгией, болями в желудке, ассоциированными с синдромом раздраженной толстой кишки, и болями, ассоциированными с карциноидным синдромом.
Если болезненные явления длятся в течение более чем 3-6 месяцев, это обозначают как хроническую боль. Ее причинами могут являться неизлечимые заболевания, такие как злокачественные опухоли или ревматические заболевания. Однако связь между болью и нарушением или соответственно заболеванием, которое исходно вызвало боль, зачастую уже нельзя установить, или исходное нарушение уже может не поддаваться лечению. Кроме того, различные воздействия окружающей среды, такие как стресс или изменения погоды, могут инициировать или усиливать боль. Хроническая манифестация боли часто содержит различные формы болей.
В качестве наиболее частых форм хронических болей отмечают позвоночные боли (среди прочего, как следствие грыжи межпозвоночного диска, синдрома сдавливания корешка нерва), головные боли (среди прочего, мигрени, головные боли тензионного типа, кластерные головные боли), ревматические боли (среди прочего, артрит, фибромиалгия), невралгии (среди прочего, невралгия тройничного нерва, боль, вызванная опоясывающим герпесом), боли, ассоциированные с опухолями (среди прочего, с опухолью мозга, метастазами в костях), боли при дегенеративных заболеваниях (среди прочего, при остеопорозе, артрозе) и фантомные боли (среди прочего, после ампутации, при повреждении нервного сплетения).
Зачастую хроническая боль длится в течение нескольких лет или десятилетий. Часто у пациентов, страдающих хроническими болями, возникают эмоциональные проблемы. Многие пациенты с болями страдают от бездействия и апатии; они испытывают чувство безнадежности и отчаяния, жалуются на беспокойство и депрессию, испытывают чувство ущемленного собственного достоинства. Такие психические симптомы являются тревожными сигналами хронизации при общих, неспецифических жалобах на физическое состояние, таких как проблемы, ассоциированные с кишечником (диарея или, соответственно, обстипация), чувствительный мочевой пузырь, головокружение, диспноэ, учащенное сердцебиение или чувство стеснения в грудной клетке.
Различные механизмы в периферической и центральной нервной системе вовлечены в возникновение хронических болей. Повышение чувствительности болевых нервных волокон и их локальная повышенная возбудимость являются важными патогенетическими механизмами, которые имеют отношение, поскольку в этиологии хронических болевых состояний принимает участие периферическое болевое восприятие. Другие патогенетические механизмы содержат усиление болевых сигналов большей продолжительности и вовлечение обычно незадействованных нервных волокон в области спинного мозга, что ведет к большему пространственному расширению болевого восприятия. В итоге в мозге поступающее увеличенное число болевых потенциалов с периферии ведет к изменениям в передаче сигнала в плане усиления болевого восприятия и длительного изменения в обработке болевых сигналов.
Даже при сохранении лишь в течение нескольких минут интенсивные болевые стимулы могут вести к постоянным структурным и функциональным изменениям, которые усиливают передачу и обработку болевых стимулов. Эти процедуры похожи на клеточную активность, такую как клеточная активность, которую можно наблюдать во всех более сложных процессах нейронного обучения; таким образом, по аналогии это обозначают болевой памятью. В указанном контексте термин болевая память включает способность нервной системы создавать след в памяти для возникшей болевой стимуляции через всю систему обработки боли.
Авторы настоящего изобретения получили сообщения от 48 пациентов, испытывающих боль, в которых описано, как их боль исчезала в процессе лечения гипертермией. Эти пациенты страдали от боли, ассоциированной с опухолями, ревматической боли, мигрени, болей в суставах или других типов болей. В примере 5 и на фиг.27 описаны изменения болей до и после лечения гипертермией, и на фиг.27 ясно показано положительное воздействие от лечения гипертермией. После лечения приблизительно 16 пациентов с острой болью и 8 пациентов с умеренной болью абсолютно не чувствовали никакой боли, и у 5 пациентов с острой болью начиналось стремительное ослабление боли после лечения, а остальные пациенты не начинали чувствовать заметных различий в силе боли.
Таким образом, одна треть всех пациентов не испытывала боли после лечения, что демонстрировало предпочтительное использование предложенного устройства для гипертермии для лечения боли любого типа.
Онкотермия
Онкотермия становится все более признанным способом лечения опухолей. При использовании стандартной онкотермии (без способа модуляции и устройства по настоящему изобретению) во многих ретроспективных клинических исследованиях доказан эффект онкотермии у человека. Лечение метастатических опухолей печени является очень сложным по причине эффективного охлаждения мощного тока крови и чувствительности органа по причине хемотоксичности от предыдущего лечения. Применение онкотермии к этому органу принесло выраженные положительные результаты. Колоректальные печеночные метастазы были темой четырех различных исследований (Hager ED et al. (1999) Deep hyperthermia with radiofrequencies in patients with liver metastases from colorectal cancer. Anticancer Res. 19(4C):3403-3408). Чувствительность печени вследствие химиотерапии в запущенных случаях (когда доказана безуспешность других способов химиотерапии) легко наблюдать при комбинированном лечении по сравнению с онкотермической монотерапией. В частности, устройство по настоящему изобретению можно использовать для лечения метастатических опухолей печени и колоректальных печеночных метастазов.
Карцинома поджелудочной железы является быстрым и агрессивным заболеванием, и в этом месте нельзя найти слишком много результатов стандартной гипертермии. Результаты онкотермии, представленные на ASCO и других конференциях, значительно улучшают достижения стандартных способов лечения. Результаты воспроизводили в шести различных клиниках в двух странах, таким образом, преимущество подтверждено статистическими данными. Однако авторы настоящего изобретения снова смогли показать положительное воздействие устройства по настоящему изобретению при лечении карциномы поджелудочной железы, так что другим предпочтительным применением предложенного устройства является лечение и последующее лечение карциномы поджелудочной железы.
Легкие также являются сложным органом для гипертермии в связи с постоянным охлаждением и вентиляцией при дыхании. Онкотермия вследствие неравновесного подхода также является прекрасным лечением для этого. Также заметных эффектов достигали посредством использования предложенного устройства для гипертермии (см. пример 6). Таким образом, предложенное устройство также можно с высокой эффективностью применять для лечения рака легких.
Выше подробно описано, что устройство для гипертермии по настоящему изобретению также можно с высокой эффективностью применять для лечения и профилактики различных типов болей (см. пример 5).
Также можно лечить нарушения центральной нервной системы (опухоли или другие нарушения головного и/или спинного мозга). Безопасное лечение можно наглядно продемонстрировать посредством документированных случаев в области около глаза, когда опухоль исчезала посредством лечения онкотермией, при этом после лечения глаз оставался неповрежденным, интактным (см. пример 7).
Также эффективно лечение болей посредством как тепла, так и поля (TENS = «чрескожная электрическая стимуляция нервов», TENB = «чрескожная электрическая блокада нервов») вследствие чрескожно приложенного электрического поля, что является стандартной практикой при данном лечении.
Различиями между обычными устройствами для гипертермии и устройством для гипертермии по настоящему изобретению, а также между обычным лечением гипертермией и лечением онкотермией посредством устройства для гипертермии по настоящему изобретению являются следующие:
1. Обычная ИЗЛУЧАТЕЛЬНАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ работает только с температурой (классическая идея Гипокрита). КОНДУКТИВНАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ, которую используют в предложенном устройстве, использует синергическое действие электрического поля и тепловой энергии (современная биофизическая концепция). [Примечание: температура и тепло являются определенно различными величинами. Температура не является количественной величиной, она не пропорциональна массе или объему. Температура характеризует только равновесие. Тепло представляет собой активную энергию, которая отчасти повышает температуру, отчасти модифицирует химические связи и молекулярные структуры, что является целью настоящего предложенного устройства. Например, человек употребляет пищу (поглощает энергию из пищи, измеряемую в кДж) не для увеличения температуры тела. Фактически тепло, которое также измеряют в кДж, не отражает идентичные физические параметры.]
2. Обычная ИЗЛУЧАТЕЛЬНАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ работает посредством простого поглощения энергии; пациент не зависит от электронного устройства. В системе КОНДУКТИВНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ, такой как предложенное устройство, пациент является частью электрической цепи (конденсатор), такой как диэлектрический материал. Это предоставляет возможность жесткого и строго контроля. [Примечание: следует помнить, что контроль пациента играет ключевую роль, так что при лечении ИЗЛУЧАТЕЛЬНОЙ ГИПЕРТЕРМИЕЙ необходимо использовать МРТ, а КОНДУКТИВНАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ не требует такого усложнения.]
3. В обычной ИЗЛУЧАТЕЛЬНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ используют короткие длины волн, высокую частоту [70 МГц - 2400 МГц]. В КОНДУКТИВНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ используют 13,56 МГц, что по меньшей мере в пять раз ниже. [Примечание: глубина проникновения электромагнитных волн в организм имеет строгую обратную зависимость от частоты. Проникновение КОНДУКТИВНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ составляет приблизительно 20 см, а ИЗЛУЧАТЕЛЬНАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ (в зависимости от ее рабочей частоты) не достигает одной четверти этой величины при аналогичных состояниях пациента.]
4. В обычной ИЗЛУЧАТЕЛЬНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ используют искусственное фокусирование, для которого необходимы очень сложное программное и аппаратное обеспечение. КОНДУКТИВНАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ обладает механизмом самостоятельного выбора (самофокусированием) посредством выбора РЧ-проводимости. [Примечание: ткань злокачественной опухоли обладает повышенной проводимостью по сравнению со здоровой тканью, поэтому РЧ-ток, который используют при КОНДУКТИВНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ, автоматически выбирает это направление.]
5. В ИЗЛУЧАТЕЛЬНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ не используют коррекцию фокусирования вследствие движений пациент (например, дыхания), так что существует опасность неправильного фокусирования или большего фокусирования, чем необходимо. КОНДУКТИВНАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ автоматически корректирует это посредством указанного выше самостоятельного выбора.
6. Для обычной ИЗЛУЧАТЕЛЬНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ требуется сложная подготовка пациента и очень сложное управление. КОНДУКТИВНАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ является простым, легким в использовании и экономически эффективным способом.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к радиочастотному устройству для гипертермии для установления конденсаторной связи с проводящими электродами, пропускания РЧ-тока между ними, без дипольной антенны, которое содержит радиочастотный источник (1), усилитель (2), датчик (3), необязательно усилитель обратной связи (6) и генератор модулирующего сигнала (13), где радиочастотный источник генерирует сигнал источника (8), который модулируют посредством генератора модулирующего сигнала (13) для генерации модулированного сигнала источника (10), модулированный сигнал источника (10) усиливают посредством усилителя (2) и направляют на мишень (17), и датчик принимает сигнал обратной связи (5) от мишени, который направляют на усилитель обратной связи (6), если он присутствует, где сигнал обратной связи (5) усиливают посредством усилителя обратной связи (6), если усиление необходимо, и сигнал обратной связи (5) модулирует сигнал источника (8) для генерации модифицированного мишенью модулированного сигнала (4). Таким образом, важными частями устройства являются радиочастотный источник (1), усилитель (2), датчик (3) и генератор модулирующего сигнала (13). Кроме того, также предпочтительно присутствие усилителя обратной связи (6), но это не является обязательным. Все дополнительные части не являются необходимыми и не требуются в обязательном порядке, но нужны для определенных предпочтительных вариантов осуществления.
Предложенное устройство описано со ссылками на фиг.1-7. На фигурах части предложенного устройства пронумерованы следующим образом.
(1): генератор сигнала (осциллятор - радиочастотный источник), который обеспечивает выбранную частоту (предпочтительно 13,56 МГц) посредством фиксированного незатухающего кварцевого осциллятора,
(2): усилитель (РЧ), который обеспечивает подачу необходимой энергии для кондукционного нагрева, где устройство настройки оптимизирует проводимость для отдельного пациента,
(3): блок дискретизации сигнала датчика обратной связи (ток/мощность) (датчик РЧ-тока), который управляет направленной мощностью источника и отраженной мощностью мишени,
(4): x(t) - усиленный и модифицированный мишенью сигнал (модулированный сигнал), который отвечает за воздействие в целевой ткани,
(5): сигнал обратной связи, который несет информацию о фактическом воздействии в комплексной форме и обеспечивает контроль над ним,
(6): усилитель обратной связи, который усиливает сигнал обратной связи до желаемого уровня для дальнейшего использования,
(7): на фиг.6 и 7: усиленный сигнал обратной связи, соответствующий (5) на фиг.1-5,
(8): F(t) - несущий сигнал, который представляет собой РЧ-сигнал мощности (предпочтительно с частотой 13,56 МГц), соответствующий амплитудно-модулированному сигналу посредством модулятора (9),
(9): модулятор, который выполняет изменения амплитуды,
(10): модулированный сигнал, который может выглядеть как показано на фиг.13,
(11): множитель (корректировка обратной связи для модуляции), который подгоняет модуляцию к соответствующей обратной связи,
(12): модулирующий сигнал, который представляет «информацию», которую несет волна несущей частоты (предпочтительно на частоте 13,56 МГц),
(13): генератор модулирующего сигнала (например, генератор розового шума) предоставляет модулирующий сигнал; на фиг.5 генератор модулирующего сигнала (13) (например, генератор розового шума) представлен в виде одной важной части предложенного устройства,
(14): необязательно, блок проверки сигнала (датчик мощность/ток), который измеряет амплитуду сигнала для целей контроля,
a
(15): необязательно, устройство сравнения со стандартным сигналом (P(t)), который контролирует сигнал посредством сравнения со стандартом,
a
(16): необязательно, стандартный сигнал (P(t)) в качестве стабильного сигнала для фиксации уровней сигнала,
(17): нагрузка (целевая ткань, подлежащая воздействию), в основном пациент, и
(18): РЧ-земля, исходный уровень, который не обязательно идентичен общему уровню земли (потенциалу земли). Эту землю модифицируют посредством соответствующего распределения потенциала РЧ-сигнала в качестве функции его длины волны.
В системе обычного уровня техники, как показано на фиг.1 и 2, датчик (3) используют только для измерения силы сигнала (8), направленного на мишень из источника сигнала (1), но без применения модулирующей обратной связи и/или амплитудной модуляции. Модуляцию можно применять к выходящему сигналу датчика (3), но в этом случае точка модуляции идет после точки усиления, и нельзя применять обратную связь модуляции.
На фиг.5 предоставлен упрощенный вид предложенного устройства. Следующее описание работы предложенного устройства основано на структурной схеме работы устройства, предоставленной на фиг.6 и 7. На фиг.6 и 7 представлены как основная (силовая) цепь, необходимая для любого лечения гипертермией, включая стандартное лечение гипертермией, так и дополнительная цепь(и) модуляции, необходимая для предложенного устройства.
Настоящее изобретение относится к радиочастотному (РЧ) устройству для гипертермии, которое содержит радиочастотный источник (1), усилитель (2), датчик (3), усилитель обратной связи (6) и генератор модулирующего сигнала (13), но не содержит одну или несколько дипольных антенн, где радиочастотный источник (1) генерирует сигнал источника (8), который модулируют посредством генератора модулирующего сигнала (13) для генерации модулированного сигнала источника (10), модулированный сигнал источника (10) усиливают посредством усилителя (2) и направляют на мишень (17), от мишени (17) датчик (3) принимает сигнал обратной связи (5), который направляют на усилитель обратной связи (6), где сигнал обратной связи (5) усиливают посредством усилителя обратной связи (6) и модулируют им сигнал источника (8) для генерации модифицированного мишенью модулированного сигнала источника (4). Это радиочастотное (РЧ) устройство для гипертермии предназначено для повышения избирательности лечения гипертермией. Также в этом варианте осуществления присутствие усилителя обратной связи (6) предпочтительно, но не обязательно, если сигнал обратной связи обладает достаточной мощностью и не требует усиления.
В том случае если усилитель обратной связи (6) не обязателен, или в том случае, когда усилитель обратной связи (6) интегрирован в генератор модулирующего сигнала (13), предложенное РЧ-устройство для гипертермии, использующее конденсаторную связь, содержит радиочастотный источник (1), усилитель (2), датчик (3) и генератор модулирующего сигнала (13), возможно с интегрированной функцией усилителя, но не содержит одну или несколько дипольных антенн, где радиочастотный источник (1) генерирует сигнал источника (8), который модулируют посредством генератора модулирующего сигнала (13) для генерации модулированного сигнала источника (10), модулированный сигнал источника (10) усиливают посредством усилителя (2) и направляют на мишень (17), датчик (3) принимает сигнал обратной связи (5) от мишени (17), где сигнал обратной связи (5) необязательно усиливают посредством генератора модулирующего сигнала (13), и он модулирует сигнал источника (8) для генерации модифицированного мишенью модулированного сигнала источника (4).
Модулированный сигнал источника (10), а также модифицированный мишенью модулированный сигнал источника (4) подают на мишень посредством конденсаторной связи, а не посредством излучения или связи по излучению. Конденсаторную связь осуществляют между по меньшей мере двумя проводящими электродами, т.е. по меньшей мере между одним электродом и по меньшей мере одним противоэлектродом, вызывая РЧ-ток между ними. Это означает, что РЧ-ток протекает между по меньшей мере двумя проводящими электродами. Таким образом, в устройстве по настоящему изобретению используют проводимость между парой противоположных электродов и не используют излучение между электродами, формирующими антенну.
РЧ-ток, протекающий между электродами, обладает тем преимуществом, что он самостоятельно находит целевую область и не требует какого-либо фокусирования. Кроме того, электрическое поле, генерируемое между проводящими электродами, индуцирует апоптоз и убивает, например, злокачественные клетки посредством апоптоза, а не некроза, как это происходит при связи по излучению, которая также убивает здоровые клетки и, главным образом, убивает здоровые клетки, когда излучательное воздействие не сфокусировано хорошо.
Очень важно подчеркнуть, что в излучательном решении происходит глобальный выбор области воздействия или клеток, на которые оказывают воздействие, т.е. все клетки в пределах макроскопической области погибают при нагревании указанной области, независимо от того, являются клетки злокачественными или нет. В этих обычных устройствах фокусирование пытаются осуществлять посредством фазовой модуляции (фазированная антенная решетка) нагрева в области, где расположена солидная опухоль, с тем, чтобы предпочтительно погибали опухолевые клетки.
В отличие от этого, в случае устройства по настоящему изобретению, выбор происходит автоматически на клеточном уровне вследствие использования клеточных различий между здоровыми и опухолевыми или злокачественными клетками. Уровень метаболизма между здоровыми или нормальными клетками и опухолевыми или злокачественными клетками различается посредством их ионного окружения и, таким образом, посредством их импеданса. Следовательно, также очень важно то, что вследствие этого факта устройство по настоящему изобретению также можно использовать для лечения метастазов злокачественных опухолей, а не только солидных опухолей, поскольку нужно фокусировать тепло, генерируемое устройствами известного уровня техники, в макроскопической или большей области, а предложенное устройство также может убивать отдельные злокачественные клетки и метастазы злокачественных опухолей вследствие различий клеток на микроскопическом уровне.
Таким образом, вследствие использования электрического поля (аппроксимация ближнего поля) предложенным РЧ-устройством для гипертермии, где электрическое поле оказывает эффект на клеточном уровне (деформация мембраны), настоящее устройство превосходит обычные устройства, в которых применяют излучательное решение, в котором используют вектор Пойнтинга (векторное произведение или магнитное и электрическое поля), которые можно использовать только для генерации нагревания.
Кроме того, в настоящем предложенном устройстве используют амплитудную модуляцию, а не фазовую, как в обычных устройствах известного уровня техники.
Термин «мишень», как применяют в настоящем документе, относится к объекту (т.е. к пациенту, человеку или животному), подлежащему лечению гипертермией или онкотермией.
Термин «целевая область» относится к части тела мишени, которая расположена между электродами и которая содержит злокачественную, пораженную или болезненную область или ткань или клетки.
Термин «целевая ткань» относится к злокачественной, пораженной или болезненной ткани или клеткам.
Модуляция нацелена на прилегающие контакты («социальные сигналы») клетки. Злокачественные клетки действуют автономно, поскольку их контакты нарушены вследствие их временно-фрактальной флуктуации. В отличие от этого здоровые клетки имеют такие соединения, они действуют совместно и подвергаются строгой регуляции временно-фрактальным образом. Предложенная модуляция сигнала является очень сложной. После получения сигнала необходима демодуляция (извлечение информации, отделение носителя). Простейший способ состоит в использовании пары амплитудной модуляции-демодуляции, поскольку модуляция представляет собой только изменение «силы» сигнала посредством информации, которую нужно перенести, и демодуляция представляет собой простую очистку посредством отсечения симметричного сигнала (см. фиг.14).
Когда от приемника получают нелинейный сигнал, для демодулирующей очистки нужна асимметрия. Подход одного решения проблемы демодуляции состоит в стохастическом резонансе. В настоящей заявке показано, что амплитудно-модулированный сигнал может проявлять стохастический резонанс.
В заключение каждая маленькая амплитудная модуляция несущих частот (если модуляция выбрана из частоты стохастического резонанса) может вызывать определенный резонансный эффект в каждом марковском случае с двумя состояниями (например, ферментативный процесс, потенциалозависимые ионные каналы и т.д.). Вследствие очень большого числа таких возможных реакций в живом организме эти микроскопические эффекты ведут к макроскопическим результатам.
Применение порога чувствительности может служить в качестве простого объяснения эффекта, похожего на демодуляцию, опосредованного стохастическими процессами. Белый шум (некоррелированный, нормальное распределение вокруг нулевого уровня) не показывает какого-либо регулярного паттерна (шаблона) (см. фиг.15). Добавление (модуляция) детерминированного сигнала с низкой или высокой частотой, но с низкой амплитудой, видимо, не меняет характер шума (см. фиг.16). Однако если имеет место порог чувствительности, отсекающий основную часть амплитуды волны и отражающий только высокие надпороговые амплитуды, то амплитудная модуляция (или простое суммирование) становится доступной для наблюдений, и детерминированный сигнал можно восстановить выше порогового уровня (см. фиг.17). Пороговое отсечение не является настоящей модуляцией, но оно ведет к аналогичному эффекту. Существует минимум, начиная с которого надпороговый сигнал становится распознаваемым, и другой уровень, на котором порог настолько низок, что практически весь шум может пройти неотфильтрованным, и максимум между этими двумя уровнями. Порог с фиксированной амплитудой шума можно менять, но похоже, что на практике в живых объектах этот порог фиксирован. В этом случае амплитуду можно повысить до достижения порога на соответствующем уровне. Конечно, таким способом можно распознать смесь детерминированных волн (см. фиг.17A и фиг.17B).
Можно показать, что имеет место действие переменного поля на активность ферментов и передачу сигналов. В клинических исследованиях показано, что электрическое поле переменного тока может ингибировать распространение метастазов солидной опухоли легкого. Также можно напрямую применять ток низкой частоты без необходимости какой-либо демодуляции. Успех применения переменного тока не оказывает влияния на подход модуляции-демодуляции, поскольку применение несущей частоты служит для нацеливания на выбранную структуру (глубоко расположенная ткань, мембранные эффекты и т.д.). Существуют различные точки зрения на модуляцию-демодуляцию.
В РЧ-устройстве для гипертермии по настоящему изобретению используют конденсаторную связь, индуктивную связь или связь по излучению и, предпочтительно, конденсаторную связь и переменный ток и радиочастотные (РЧ) волны.
Более подробно, настоящее изобретение относится к радиочастотному устройству для гипертермии, которое модулирует радиочастотный (РЧ) сигнал источника (8), направленный на локализованную целевую область (17), и, следовательно, повышает избирательность лечения гипертермией локализованного целевого участка. Предпочтительно РЧ-сигнал (8) имеет свободную промышленную частоту, такую как 13,56 МГц, или удвоенную или утроенную частоты 13,56 МГц. Первую модуляцию сигнала (8) выполняют посредством модулятора (9), который принимает модулирующий сигнал (12) от генератора модулирующего сигнала (13) и сигнал источника (8) от генератора сигнала (1) и превращает эти сигналы в модулированный сигнал (10), который затем усиливают посредством усилителя (2) и доставляют в виде усиленного и модифицированного сигнала в целевую область (17). Предпочтительно модуляция представляет собой амплитудную модуляцию, чтобы вызвать демодуляцию стохастическим резонансом, как описано выше. Модуляцию также можно осуществить посредством импульсов, когда длину и временное разделение сигнала модулируют посредством заданного шума (предпочтительно «окрашенного» шума). Усиленный и модулированный сигнал, вместе с отраженным сигналом от целевой области (17), направляют посредством датчика (3) в качестве обратной связи от первого сигнала, направленного в целевую область. Этот сигнал обратной связи (5) направляют на усилитель обратной связи (6), если сигнал обратной связи не обладает достаточной мощностью и требует усиления. Затем усиленный сигнал обратной связи (7) может, предпочтительно посредством дополнительного модулированного сигнала (12), модифицировать сигнал источника (8), испускаемый источником сигнала (1) для генерации модифицированного мишенью сигнала (4). Также усиленный сигнал обратной связи (7) может обеспечить корректировку обратной связи для модулирующего сигнала, предоставленного генератором модулирующего сигнала (13), на умножителе (11), чтобы предоставить дополнительный модулированный сигнал (12) модулятору (9) для генерации модифицированного мишенью сигнала (4).
Источником модулирующего сигнала (13) предпочтительно является генератор частоты розового шума (шум 1/f). Розовый шум имеет фрактальные флуктуации (временной интервал) и обладает эффективностью в широких пределах для воздействия на динамические процессы в заданной целевой ткани/клетке. Предпочтительно это используют для амплитудной модуляции.
Модулирующий сигнал (12) модулирует сигнал источника (8) для создания модулированного сигнала (10) посредством амплитудной модуляции, частотной модуляции или фазовой модуляции. Предпочтительно сигнал модулируют посредством амплитудной модуляции, как описано выше.
В предложенном устройстве по настоящему изобретению датчик (3) используют для определения сигнала обратной связи (5) от целевой области (17) и эту информацию используют для корректировки амплитуды для оптимизированного процесса модуляции/демодуляции, частотного спектра (предпочтительно розового шума) модулирующего сигнала (12) и модулируют несущую частоту (8), испускаемую источником сигнала (1) через петлю обратной связи. Датчик (3) определяет коэффициент стоячей волны (КСВ). Этот коэффициент измеряет правильное соответствие РЧ-энергии, которое представляет собой коэффициент между суммой и разностью напряжений переданного и отраженного сигналов
Датчик обратной связи (3) можно разместить перед целевой тканью (17), как показано на фиг.6, или после целевой ткани (17), как показано на фиг.7. Например, как показано на фиг.6, датчик (3) расположен между усилителем (2) и мишенью (17), или, как показано на фиг.7, датчик (3) расположен между мишенью (17) и усилителем обратной связи (6). Однако модуляция сигнала должна происходить перед целевой тканью (17).
a
a
Блок проверки сигнала (датчик мощность/ток) (14), устройство сравнения со стандартным сигналом (P(t)) (15) и стандартный сигнал (P(t)) (16) представляют собой необязательные дополнения к предложенному устройству, которые могут служить для точной настройки обратной связи и модуляции.
Маятниковая теория Челомея
В настоящем изобретении используют маятниковую теорию Челомея для модуляции сигнала источника (10). Эту теорию можно описать следующим образом:
Начальная точка в нелинейном дифференциальном уравнении
где L представляет собой линейный интегродифференциальный оператор.
Для функций F и f применяют следующие условия:
- во времени F меняется медленно относительно f,
- F и f можно нормализовать, и норма для f меньше относительно нормы для F,
- f представляет собой квазипериодическую функцию t,
- среднее значение f относительно t равно нулю.
Среднее значение получают посредством ограничения сверху. Так что решение уравнения (1) в
получают посредством удовлетворения условию
Затем, предполагая, что значение ξ меньше (а именно разложение в ряд можно закончить на втором члене), уравнение (1) можно записать в форме
Усредняя уравнение по периоду быстро меняющегося возбуждающего члена, среднее значение получают посредством решения уравнения
В настоящем документе полагают, что F меняется медленно во времени. Следовательно, ее среднее равно ей самой.
Это уравнение можно решить, если известна функция времени ξ(t). Из предположения о том, что , следует, что только члены  уравнения могут давать -ξ. Таким образом, из (4) следует уравнение
Это представляет собой линейное дифференциальное уравнение по ξ. Если предположить, что в этом уравнении X представляет собой константу, которая меняется медленно со временем, то, таким образом, X будет являться параметром решения. Если f имеет характер синусоиды, это дает
Поскольку интерес представляет устойчивое решение, то рассматривают сложные функции времени в уравнении (6).
Решением уравнения является
Подставляя это в уравнение (5), усредненным решением является дифференциальное уравнение
,
из которого можно заключить, что член, быстро меняющийся во времени, может изменить решение уравнения. Если он не имеет характер синусоиды, но периодичен, то уравнение (8) нужно решить для каждой компоненты. В этом случае (10) выглядит следующим образом:
Способ можно аналогично использовать для стохастических процессов, применяя преобразование Фурье. Приведенное выше соотношение можно преобразовать в эквивалентную форму для того, чтобы обобщить его для произвольных сигналов
Из этого произвольные сигналы дают:
В частности, если высокочастотное возбуждение представляет собой розовый шум, а именно если  то получают
где Ω* больше угловой частоты другого возбуждающего члена.
Применение этого способа к гипертермии
В соответствии с описанным выше заключением способ можно применять, если быстро изменяющийся возбуждающий член зависит от решения уравнения. Чтобы применить это к гипертермии, нужны следующие слагаемые: одно первое гармоническое возбуждение, которое не должно зависеть от решения уравнения (строго определенный источник), и одна или несколько высокочастотных гармоник. Однако наложение двух источников следует подчинить, например, емкостному контролю. Таким образом, показана применимость способа Капицы, f зависит от медленно меняющегося решения уравнения. На следующей фигуре показан такой случай, амплитудная модуляция высокочастотной гармоники. Таким образом, быстро меняющийся возбуждающий член зависит от решения.
Подробный анализ простого случая
Рассмотренный случай можно применить к поляризации смещения. Если это эффект первого порядка, то
и если дифференциальный оператор выбирают для затухающего колебания:
Строго определенный источник не должен зависеть от X, следовательно,
Тогда уравнение выглядит следующим образом:
Решением уравнения для установившейся амплитуды является:
Тогда как для фазового сдвига:
0
Если X представляет собой поляризацию и F представляет собой напряженность электрического поля, то диэлектрическая восприимчивость равна
0
Поскольку Ω представляет собой угловую частоту первого гармонического возбуждения, фокус на Ω. Таким образом, можно оказывать влияние на восприимчивость и диэлектрическую проницаемость, поскольку второй член в знаменателе регулирует резонансную частоту. Восприимчивость можно значительно модифицировать вокруг резонанса ω≈ω, который также справедлив для его знака.
Дополнительное обобщение
С помощью этого можно рассмотреть ориентационную поляризацию. Начиная с нелинейного дифференциального уравнения,
-1
где L и G представляют собой линейные интегродифференциальные операторы. К функциям F и f следует применять описанные выше ограничения. Предполагается, что для оператора G существует обратный оператор и его обозначают как G. Вместо (23) можно рассмотреть следующее уравнение:
Тогда решение будет иметь форму
таким образом удовлетворяя условию
Уравнение
обозначает быстро меняющуюся часть, где предполагается, что dF/dx≈0.
При возвращении к исходному уравнению
возбуждение
будет гармоническим. Следовательно, можно перейти к сложным функциям времени
0
где следует принимать во внимание, что X меняется во времени медленно в f(X). Решение должно быть найдено в форме
Тогда комплексная амплитуда будет выглядеть следующим образом:
Далее усредненную функцию времени получают при решении уравнения:
Результаты можно обобщить для произвольной функции времени. Сначала приведенное выше отношение перегруппировывают в эквивалентную форму и обобщают для случая линейного спектра.
Для этого произвольного сигнала получают:
В частности, если высокочастотное возбуждение происходит посредством розового шума, а именно , то получают
0
где Ω* больше, чем угловая частота другого возбуждающего члена. Если X является линейным в f(X) в уравнении (30), то приведенное выше уравнение принимает форму
Если угловая частота ω имеет большое значение, то можно использовать высокочастотную аппроксимацию. Если возбуждение гармонично со сложной функцией времени
то комплексная амплитуда будет выглядеть следующим образом:
Все еще остается открытым вопрос о том, как получить рассмотренное выше уравнение Капицы. Способ для этого показан на фиг.23. Как можно видеть на фиг.23, на практике можно говорить о положительной обратной связи, где сигнал обратной связи подвергают высокочастотной полной модуляции.
Ориентационная поляризация по Дебаю
Если эффект первого порядка, а именно
и если дифференциальный оператор затухающего колебания выбран следующим образом:
если отсутствует высокочастотное возбуждение, то
И относительная проницаемость равна
что соответствует поляризации по Дебаю. В случае низких частот можно видеть, что
тогда как для высоких частот применяют
В случае поляризации по Дебаю должно быть выполнено условие
Если имеет место высокочастотное возбуждение, то комплексная амплитуда будет
Тогда проницаемость равна
В случае низких частот можно видеть, что
в случае высоких частот проницаемость принимают равной
В теории возможно, что эта высокочастотная проницаемость имеет отрицательное значение. Как следствие, будет происходить выталкивание силовых линий. Этот принцип можно использовать для левитации. А именно, выбирая знак и амплитуду для K, можно оказывать влияние на проницаемость. Когда рассматривают высокочастотную аппроксимацию, получают
В настоящем документе знак не зависит от знака производного.
Быстро меняющееся возбуждение в зависимости от скорости
Рассмотрим нелинейное дифференциальное уравнение
-1
где L и G представляют собой линейные интегродифференциальные операторы. Описанные выше ограничения сохраняют применимость к функциям F и f. Предполагается, что для оператора G обратный оператор существует и обозначен G. Вместо (23) можно исследовать следующее уравнение:
Решение уравнения в форме
будет найдено, когда будет удовлетворено условие
Быстро меняющуюся часть обозначает уравнение
где предполагается, что dF/dx≈0. Теперь, возвращаясь к исходному уравнению
возбуждение
будет гармоническим. Следовательно, можно перейти к сложным функциям времени
где следует принимать во внимание, что dX/dt меняется медленно со временем в . Решение будет найдено для формы
Тогда комплексная амплитуда будет иметь следующий вид:
Комплексная амплитуда скорости равна
Теперь усредненная функция времени следует из решения уравнения
0
Если dX/dt является линейной в f(dX/dt), то приведенное выше уравнение принимает форму
Если угловая частота ω имеет высокое значение, то можно использовать высокочастотную аппроксимацию. Если возбуждение является гармоническим с комплексной функцией времени
то комплексная амплитуда будет иметь следующий вид:
Проницаемость для дебаевского случая будет иметь вид
В случае низких частот можно видеть:
В случае высоких частот можно видеть:
Следовательно, применяя такой контроль, можно устранить высокочастотное емкостное шунтирование.
Быстро меняющееся возбуждение зависит от ускорения
Это может произойти, например, если масса колеблется с высокой частотой. Классически этот способ можно использовать, если рассматривают колебательный эффект вакуума. Исходной точкой будет дифференциальное уравнение:
-1
Описанные выше ограничения сохраняют применимость к функциям F и f. Предполагается, что для оператора G обратный оператор существует и обозначен G. Вместо (20) исследуют следующее уравнение:
Решение этого уравнения будет найдено в форме (2) посредством точного определения требования (3). Тогда решение будет иметь форму
таким образом удовлетворяя условию
Для быстро меняющейся части уравнение имеет вид
где предполагается, что dF/dx≈0. Теперь, возвращаясь к исходному уравнению
возбуждение
должно быть гармоническим. Следовательно, можно перейти к комплексным функциям времени в виде
где учтено, что  меняется медленно со временем в . Решение должно быть найдено в форме
Затем комплексная амплитуда будет иметь следующий вид:
Комплексная амплитуда скорости имеет вид
Теперь усредненная функция времени вытекает из решения уравнения
Если  является линейным в , то приведенное выше уравнение принимает форму
Если угловая частота ω имеет высокое значение, то можно использовать высокочастотную аппроксимацию. Если возбуждение является гармоническим с комплексной функцией времени
то комплексная амплитуда будет иметь следующий вид:
Тогда проницаемость для дебаевского случая составит
В случае низких частот можно видеть:
и в случае высоких частот:
Таким образом, используя такой контроль в случае не очень высоких частот, также можно устранить емкостное шунтирование. Высокочастотный контроль также можно комбинировать. Например, возбуждение может зависеть от смещения и скорости. В механике аналогичный результат получают посредством ускорения системы координат, выполняя быстрые угловые колебания низкой амплитуды, в которых прикладывают центробежную силу и силу Кориолиса.
Обобщение способа Капицы для векторных процессов
Применение гипертермии у человека, подлежащего лечению, можно моделировать посредством слоистого диэлектрического материала, где каждый слой представляет собой параллельную реостатно-конденсаторную связь. Следовательно, каждый слой является дивариантным. Таким образом, важно обобщить теорию векторных процессов. Следует изучить следующее уравнение:
Если матричный оператор обратим, то приведенное выше уравнение также можно выразить в форме
Если функция решения разложена на среднюю (созданную сигналом несущей частоты) и быстро меняющуюся часть (созданную высокочастотным сигналом):
где следует принять допущения Капицы, описанные ранее. Следующие два уравнения для двух частей результата разложения:
Если высокочастотный сигнал является синусоидальным:
то решение приведенного выше уравнения также является синусоидальным, а комплексную амплитуду можно вычислить из матричного уравнения
Подставляя это в первое уравнение (4), получают усредненное решение для несущей частоты:
Если второй член с правой стороны уравнения представляет собой линейную функцию усредненного решения, именно
то предыдущее уравнение будет линейным:
Если F является синусоидальной, то есть
следовательно, решением (9) является
Если зависимость не находится в соответствии с (95), но зависит от скорости или ускорения, то решение будет иметь форму
Уравнения можно обобщить, как показано ранее, для нескольких функций высокочастотного возбуждения.
Подробный анализ проницаемости посредством использования способа Капицы: конденсатор с потерями
Если напряженность поля конденсатора равна E, тогда будет возникать плотность тока
В случае гармонического питания уравнение можно выразить в следующей форме:
Мощность, рассеиваемая в единице объема, равна
где звездочка обозначает сопряжение.
Конденсатор Дебая
Возьмем идеальный конденсатор и конденсатор с потерями, соединенные последовательно (см. фиг.24). Суммарная проницаемость схемы составляет
Ее можно перегруппировать следующим образом:
Легко показать, что приведенная выше форма идентична форме, приведенной ранее:
Для точного определения потерь по Дебаю следует определить комплексную проницаемость. Из уравнения (105) следует
Таким образом
Высокочастотное управление конденсатором с потерями
Для напряженности поля конденсатора будут использовать сигнал, который пропорционален плотности тока конденсатора, но смещен по фазе. Принципиальную схему этого решения можно видеть на фиг.25.
В соответствии с предшествующим для схемы на фигуре получают дифференциальное уравнение
Из этого, как описано ранее, получают
Если питание является гармоническим и если второй член представляет собой однородную функцию плотности тока, получают уравнение Капицы
относительная проницаемость которого равна
Случаи
1. Управление пропорционально плотности тока. В этом случае K(ω) представляет собой вещественное число меньше единицы, поэтому получают
1.a. Если τΩKσ>>1, Kσ<1, то
Таким образом, вещественная часть уменьшается, тогда как мнимая часть увеличивается и меняет свой знак.
1.b. Если τΩKσ<<1, Kσ<<1, то
Таким образом, вещественная часть и часть с потерями будут увеличиваться.
2. Обратно фазированное управление, пропорциональное плотности тока. В этом случае K(ω) представляет собой вещественное число меньше единицы. Из уравнения (11) получают
2.a. Если τΩKσ>>1, Kσ<1, то
Таким образом, вещественная часть уменьшается, тогда как мнимая часть увеличивается.
2.b. Если τΩKσ<<1, Kσ<1, то
Таким образом, вещественная часть (в значительной степени) и часть с потерями будут увеличиваться.
3. Управление, пропорциональное плотности тока, с углом опережения по фазе, равным 90°.
K
В этом случае (ω)=iK. Относительная комплексная проницаемость составит
3.a. Если Kσ<<1, то
В этом случае обе проницаемости снижаются.
3.b. Если KστΩ>>1, то
Таким образом, обе проницаемости снижаются.
4. Управление, пропорциональное плотности тока, с углом задержки по фазе, равным 90°.
K
В этом случае (ω)=-iK.
4.a. Если Kσ<<1, то
Следовательно, обе проницаемости повышаются.
4.b. Если KστΩ>>1, то
Таким образом, обе проницаемости меняют знак и снижаются.
Высокочастотное управление конденсатором Дебая
Управление выполняют в соответствии с указанной выше фигурой, единственное отличие состоит в использовании конденсатора Дебая. Зависимость между плотностью тока и напряженностью поля конденсатора имеет следующий вид:
Если дифференциальный оператор d/dt ввести вместо iω, получится уравнение движения
где учтено присутствие высокочастотного возбуждения. Ради простоты вводят следующие операторы:
В случае гармонического возбуждения для быстро меняющейся части из этого получают, что комплексная амплитуда плотности тока представляет собой
Для части с несущей частотой:
Если плотность поля является гармонической и второй член в правой части уравнения представляет собой однородную линейную функцию плотности тока, тогда алгебраическое уравнение
из которого комплексная относительная проницаемость:
После выполнения преобразований получают
ε
e
где  представляет собой исходную относительную проницаемость.
Случаи
1. Управление, пропорциональное плотности тока. В этом случае K(ω) представляет собой вещественное число меньше единицы. Таким образом
ν
0
e
ν
ε
где τ=εK. Если τ=τ, то
Из этого можно видеть, что низкочастотная проницаемость остается неизмененной, высокочастотная проницаемость сходится к нулю, мнимая часть имеет отрицательное значение и
2. Обратно фазированное управление, пропорциональное плотности тока. В этом случае K(ω) представляет собой отрицательное вещественное число меньше единицы. Таким образом
ν
0
e
ν
1
ε
где τ=εK. Если τ=τ, то
Из этого можно видеть, что низкочастотная проницаемость остается неизмененной, высокочастотная проницаемость сходится к нулю и мнимая часть представляет собой
3. Управление, пропорциональное плотности тока, с углом опережения по фазе, равным 90°.
K
Тогда (ω)=iK и, следовательно,
Это следует из того, что конденсатор Дебая изменяется не при низкой частоте, а при высокой частоте:
Таким образом, проницаемость вещественной и мнимой частей снижается.
K
4. Управление, пропорциональное плотности тока, с углом задержки по фазе, равным 90°. В этом случае (ω)=-iK, таким образом
Это следует из того, что конденсатор Дебая изменяется не при низкой частоте, а при высокой частоте:
Таким образом, проницаемость вещественной и мнимой частей снижается и меняет свой знак. Возможность технической реализации исследованных случаев управления еще не описана. В принципе, реализация проста. Определяют медленно меняющийся ток конденсатора. Ток смещают по фазе посредством фазовращателя. Генерируемый таким образом сигнал трансформируют в потенциал посредством вольт-амперного преобразователя и умножают на быстро меняющийся синусоидальный сигнал. Этот сигнал суммируют с низкочастотным сигналом.
Модулированный сигнал усовершенствует лечение, поскольку физиология фрактала создает специальные характеристики шума в виде «социального сигнала» в биологических объектах. Злокачественные клетки обладают автономностью (названы Вейнбергом ренегатами) и находятся в постоянной конкуренции с другими клетками за питательные вещества и условия жизни. Здоровые клетки, как правило, ведут себя коллективно, их контроль осуществляется посредством «социальных сигналов», отсутствует фактическая конкуренция, активно происходит только деление. Это обозначает, что активный ионный обмен около злокачественных клеток (в большинстве случаев) происходит более интенсивно, чем в их здоровых аналогах. Эти сигналы различаются в злокачественных и здоровых тканях. Поглощение сигнала и обратная связь сигнала зависят от свойств ткани, оптимизирующих избирательное поглощение. Наиболее важным параметром для эффективного воздействия на целевую ткань является измерение КСВ, которое точно определяет, до какой степени мишень поглощает рабочую частоту.
Модуляция генератора розового шума увеличивает воздействие модулированного сигнала на целевую ткань, поскольку большинство физиологических эффектов обладает обменом сигналов розового шума, тогда как злокачественная ткань не обладает этим, таким образом, модуляция розового шума избирательно повреждает злокачественную ткань. Живые системы представляют собой открытые динамические структуры, осуществляющие процессы случайной стационарной стохастической самоорганизации. Процедуру самоорганизации определяют посредством пространственно-временно-фрактальной структуры, которая подобна сама себе как в пространстве, так и во времени. Специальный шум (называемый розовым шумом, временным фрактальным шумом) - в качестве характерного признака самоорганизации - представляет собой типичное и общее поведение живого биологического материала, за исключением случайно организованных опухолевых клеток. Биологическая система, основанная на циклической симметрии и имеющая бесконечное число степеней свободы, скомпонована посредством принципов самоорганизации. На этой основе разработан новый подход к живому состоянию: фрактальная физиология. В живых системах стохастические процессы существуют вместо детерминированных действий, поэтому предсказания всегда содержат случайные, непредсказуемые элементы.
Этот спектр мощности характеризует так называемый розовый (1/f или фликер) шум. В основном стационарный самоподобный стохастический процесс повторяет розовый шум, если его функция спектральной плотности мощности пропорциональна 1/f. Вследствие самоподобия и стационарных стохастических процессов биологических систем все они представляют собой генераторы розового шума a priori. Однако случайно структурированная опухоль не обладает таким свойством. Возбуждаемая белым шумом линейная система с бесконечным числом степеней свободы и циклической симметрией испускает розовый шум. Она работает как специальный фильтр, который создает шум 1/f из спектра некоррелированного белого шума, измеренного прежде. Опухолевая система не имеет такого фильтрования. Следовательно, для лечения злокачественных опухолей важна модуляция генератора розового шума, однако для других заболеваний (например, когда клетки организованы не случайным образом) полезным может оказаться другой спектр.
Таким образом, предложенное устройство может также работать без усилителя обратной связи (6) или без генератора модулирующего сигнала (13), такого как генератор розового шума, как показано на фиг.3 и 4. Это приведет к модуляции смешанного спектра, которую можно использовать для применений, отличающихся от лечения опухолей, таких как лечение боли, нарушений центральной нервной системы и других нарушений, где обмен биологической информацией между клетками и частями организма происходит неправильно. Утоление боли с помощью тепла уже замечено врачами древности и также может быть достигнуто посредством применения гипертермии и посредством электрического поля (эффект чрескожной электрической стимуляции нервов). Все пациенты с опухолями испытали утоление боли при лечении онкотермией с использованием предложенного устройства и сообщали о расслабленном, удобном времени воздействия, в большинстве случаев они засыпали в течение процесса воздействия длительностью один час.
В отличие от этого в обычных устройствах не использовали модуляцию. Цель обычной гипертермии заключается в достижении наивысшей возможной температуры, и для этого достаточно несущей частоты источника.
Модуляция частоты сигнала источника (8) посредством сигнала обратной связи (5) имеет преимущества: дополнительная информация, полученная из обратной связи, обеспечивает прирост информации по сравнению с простым неизбирательным воздействием мощности. Эта информация делает возможным выбор и оптимизацию распределения фактической энергии, и выполнение более эффективной доставки фактической энергии в целевую ткань. Таким образом, предложенное устройство для гипертермии способно избирательно нагревать целевую ткань, которая может быть опухолевой, раковой, злокачественной, воспаленной тканью или тканью, иным образом отличающейся от нормальной или здоровой ткани. Предложенное устройство не выполняет неизбирательное нагревание области организма, содержащей целевую ткань, а также нормальной или здоровой ткани без дифференциации. Таким образом, модуляция, используемая в настоящем изобретении, повышает специфичность к целевой ткани и, таким образом, избирательную генерацию тепла внутри целевой ткани, и при этом можно избежать или значительно снизить нагревание или излишнее нагревание окружающей нормальной или здоровой ткани.
В случае лечения гипертермией опухолевой ткани с использованием обычных устройств одна мощность неизбирательно нагревает как здоровую ткань, так и опухолевую ткань и нагревает все ткани в соответствии с законом поглощения электромагнитных волн заданной частоты, мощности и, конечно же, целевого вещества. Таким образом, в классической гипертермии нагревают всю ткань, и успех зависит от различий в чувствительности здоровой ткани и опухолевой ткани к теплу, тогда как нагревание здоровой ткани вокруг опухолевой ткани способствует росту опухоли и пролиферации злокачественных клеток вследствие повышенной доставки питательных веществ в пораженную ткань вследствие усиленного кровотока. Таким образом, нежелательно нагревать здоровую ткань вблизи от желаемой и, в частности, опухолевой или злокачественной ткани.
Температура представляет собой интенсивный равновесный параметр. Физиологические механизмы, в основном ток крови и ток лимфы, быстро делают его гомеостатическим (стационарное равновесие), независимо от его действия на здоровые и злокачественные клетки. Это обозначает, что эффект гипертермии, достигаемый при использовании обычных устройств для гипертермии, является избирательным только вследствие самостоятельного выбора клеток: коллективные здоровые клетки выдерживают больший стресс, чем отдельные злокачественные клетки вследствие их коллективных интерактивных механизмов и механизмов, ослабляющих стресс. В хемотермотерапии белки шапероны играют важную роль. Шапероны (белки стресса или белки теплового шока (HSP)) представляют собой очень консервативные белки, которые жизненно важны почти для всех живых клеток и расположены на их поверхностях в течение всей их продолжительности жизни, независимо от эволюционной стадии. При изменении любого типа (внешний стресс, различные патогенные процессы, заболевания и т.д.) динамическое равновесие клетки активирует их синтез. Выделение шаперонов представляет собой ответ клетки на стресс, чтобы приспособиться к новым испытаниям. Как следствие стресса, происходит появление шаперонов на всех злокачественных клетках для приспосабливания к текущему стрессу, которые, таким образом, помогают опухолевым клеткам выжить. Кроме того, белки теплового шока индуцируются всеми способами лечения онкологических заболеваний, нацеленными на устранение злокачественной опухоли, такими как обычная гипертермия, химиотерапия и лучевая терапия.
Показано, что даже фототерапия индуцирует синтез HSP. При адаптации к стрессу индукция или сверхэкспрессия HSP в основном обеспечивает эффективную защиту для клеток против апоптоза, но когда они расположены на внеклеточной стороне клеточной мембраны, они обладают противоположным эффектом: они представляют сигнал для иммунной системы о том, что в соответствующей клетке имеет место дефект. Кроме того, индукцию различных HSP (HSP27, HSP70, HSP90) наблюдали во множестве метастазов, и гомолог HSP90 белок GRP94 может выполнять функцию посредника образования метастазов. В основном HSP ослабляют эффект лечения гипертермией посредством повышения выживаемости опухолевой клетки. Сильная индукция может вызывать некоторый тип тепловой устойчивости опухоли и параллельно устойчивость к лекарственным средствам и к излучению. Лечение теплом также может вести к множественной устойчивости к лекарственным средствам.
Меньшая устойчивость опухолевой ткани к стрессу является избирательной идеей большинства обычных системно вводимых химиотерапевтических способов лечения. Выбор не связан с химическими свойствами лекарственного средства, но вместо этого полагается в основном на химические свойства здоровых клеток и клеточную структуру злокачественной ткани.
Таким образом, настоящее изобретение проявляет важное отличие: подводимая энергия несет информацию и является избирательной по меньшей мере при синергизме с избирательными факторами целевых клеточных структур. Следовательно, при использовании предложенного устройства фокусирование энергии на целевой ткани не так важно, как в классической гипертермии, поскольку предложенное устройство обеспечивает самостоятельный выбор, т.е. некоторую форму автоматического фокусирования.
Таким образом, настоящее изобретение также направлено на цепь модулирующей обратной связи, которая содержит усилитель обратной связи (6) для усиления сигнал обратной связи (5), предпочтительно, но не обязательно, множитель (11) для предоставления дополнительного модулированного сигнала (12) модулятору (9), датчик (3) для определения отраженного или переданного сигнала от целевой области (17), генератор модулирующего сигнала (13), который предпочтительно представляет собой генератор розового шума, для модуляции или дополнительной модуляции сигнала обратной связи (5) и модулятор (9) для приема модулирующего сигнала (12) от генератора модулирующего сигнала (13). Модулирующий сигнал (12) создают посредством генератора модулирующего сигнала (13) из сигнала обратной связи (5) посредством модуляции сигнала обратной связи (5).
В этом отношении, настоящее изобретение также относится к использованию цепи модулирующей обратной связи, которая содержит усилитель обратной связи (6) для усиления сигнала обратной связи (5), датчик (3) для определения отраженного или переданного сигнала от мишени (17), генератор модулирующего сигнала (13) для модуляции или дополнительной модуляции сигнала обратной связи (5) и для генерации модулирующего сигнала (12) для создания радиочастотного устройства для гипертермии по любому п.п.1-8, которое можно использовать для профилактики, лечения и последующего лечения опухолей, злокачественных опухолей, метастазов, карцином, боли, мигрени и нарушений центральной нервной системы. Цепь модулирующей обратной связи может дополнительно содержать модулятор (9) для приема модулирующего сигнала (12) от генератора модулирующего сигнала (13).
Более того, если сигнал обратной связи (5) имеет достаточную мощность и не требует усиления, то усилитель обратной связи (6) не является обязательным, и, таким образом, настоящее изобретение относится к использованию цепи модулирующей обратной связи, которая содержит датчик (3) для определения отраженного или переданного сигнала от мишени (17), генератор модулирующего сигнала (13) для модуляции или дополнительной модуляции сигнала обратной связи (5) и для генерации модулирующего сигнала (12) для создания радиочастотного устройства для гипертермии по любому п.п.1-8, которое можно использовать для профилактики, лечения и последующего лечения опухолей, злокачественных опухолей, метастазов, карцином, боли, мигрени и нарушений центральной нервной системы. Цепь модулирующей обратной связи может дополнительно содержать модулятор (9) для приема модулирующего сигнала (12) от генератора модулирующего сигнала (13).
Эту цепь модулирующей обратной связи используют для создания предложенного РЧ-устройства для гипертермии, которое можно использовать для лечения и последующего лечения опухолей, болей при злокачественных опухолях, мигрени и нарушений центральной нервной системы, а также для профилактики боли, мигрени, образования злокачественных опухолей, образования опухолей и развития нарушений центральной нервной системы.
Кроме того, настоящее изобретение относится к РЧ-устройству для гипертермии, которое содержит генератор модулирующего сигнала (13), который предпочтительно представляет собой генератор розового шума для модуляции сигнала (4), который подают в целевую область (17), где сигнал (4) модулируют таким образом, что повышается избирательность в отношении целевой ткани с тем, чтобы избирательно повышать температуру или нагревать целевую ткань, но не окружающую здоровую ткань, до 42°C, предпочтительно до 45°C.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к использованию генератора модулирующего сигнала (13) для создания РЧ-устройства для гипертермии для лечения и последующего лечения опухолей, болей при злокачественных опухолях и расстройств центральной нервной системы.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения пораженной ткани, в частности опухолевой, раковой, злокачественной, воспаленной ткани или ткани, иным образом отличающейся от нормальной или здоровой ткани, посредством подачи модулированного сигнала (4) на пораженную ткань, где модулированный сигнал (4) способен избирательно повышать температуру или нагревать пораженную ткань, тогда как в окружающей здоровой ткани не происходит непосредственное повышение температуры или нагрев посредством подаваемых РЧ-волн.
Модуляция частоты сигнала источника (8) генератором модулирующего сигнала (13) обладает преимуществами:
1. Функции обмена информацией о здоровье согласно хорошо известному факту из фрактальной физиологии динамики здоровых биологических процессов о том, что долгосрочные колебания энтропии равны во всех областях. Поглощение энергии в областях не с розовым шумом будет выше, чем в областях с розовым шумом. С другой стороны, в розовых областях передача социальных сигналов будет надежно обеспечена. Таким образом, нагревание происходит избирательно только в областях не с розовым шумом.
2. Модуляция увеличивает градиент электрического поля во внеклеточной жидкости, которое выстраивает большие белковые молекулы. Модуляция выполняет частотное распределение вокруг несущей частоты (13,56 МГц, см. фиг.28), которое увеличивает амплитуду (электрическое поле) в этой области. Такой порядок делает социальный сигнал доступным (индукция апоптоза) и «склеивает» делящиеся клетки в фиксированном положении (метастатический блок).
Как описано выше, плотность электрического тока сосредоточена во внеклеточном электролите, а также вследствие бета-дисперсии на мембране удельный коэффициент поглощения (УКП) имеет высокое значение. Перпендикулярно клеточной мембране создается неоднородное силовое поле (см. фиг.19). Это поле (E) создает диэлектрофоретическую катафоретическую силу (F) согласно формуле (A) (см. фиг.18), молекулы имеют дипольный момент p:
<u>F</u>=(<u>p</u>×grad)E
Формула (A).
Катафоретические силы (хорошо ориентированные домены, димеры) таких больших молекул, как E-кадгерин, на поверхности мембраны позволяют им связываться снова (см. фиг.20), таким образом соединяя димеры друг с другом. Градиент внутри клетки ведет к ориентации бета-катенинов и других якорных белков (например, катенина p120) для соединения с актином или сетью филаментов клетки.
Электрическое поле вызывает три эффекта (см. фиг.21):
D
1) стимулирует связывание несоединенных адгеринов (снижение константы реакции диссоциации k),
0
D
2) повышение энергии активации (порог E) и снижение константы реакции диссоциации k,
3) создание силы притяжения между близко расположенными мембранами (уменьшение силы f одинарной связи).
В образованных соединениях линии поля проводятся посредством кадгеринов, которые имеют чрезвычайно высокую относительную проницаемость (иногда в несколько тысяч) (см. фиг.22). В свою очередь, это создает «горячие точки» на мембране и стимулирует повреждение мембраны.
Эффект содействия липким соединениям непосредственно противопоставлен диссоциации, вызванной повышением температуры. Таким образом, существует ясное отличие онкотермии от классических способов лечения теплом.
Что касается модуляции, модуляция может эффективно действовать на болевые рецепторы, таким образом помогая подавить боль при злокачественной опухоли (типичный эффект чрескожной электрической стимуляции нервов).
Модуляция розового шума является предпочтительной, но спектр розового шума не является обязательным во всех случаях.
Сочетание модуляции частоты сигнала источника (8) посредством сигнала обратной связи (5) и модуляции частоты сигнала источника (8) посредством генератора модулирующего сигнала (13) обеспечивает преимущества:
1. Сигнал обратной связи делает возможным применение сильной или слабой модуляции по мере необходимости, таким образом индивидуализируя энергию, доставляемую в целевую ткань, в реальном времени. Пациенты и опухоли обладают индивидуальностью и обладают своим собственным конкретным импедансом. Электрическую цепь, частью которой является пациент (пациент представляет собой конденсатор с установленными электродами), оптимизируют в каждом простом случае для фактического импеданса, а также корректируют по его изменениям в процессе воздействия.
2. Сигнал обратной связи допускает использование эффекта Челомея (Капицы) для стабилизации механизмов деформации и оптимизации уничтожения злокачественных клеток.
Таким образом, настоящее изобретение относится к радиочастотному устройству для гипертермии, которое содержит радиочастотный источник (1), усилитель (2), датчик (3), усилитель обратной связи (6) и генератор модулирующего сигнала (13), где радиочастотный источник генерирует сигнал источника (8), который модулируют посредством генератора модулирующего сигнала (13) для генерации модулированного сигнала источника (10), модулированный сигнал источника (10) усиливают посредством усилителя и направляют на мишень (17), а датчик принимает сигнал обратной связи (5) от мишени, который направляют на усилитель обратной связи, где сигнал обратной связи усиливают посредством усилителя обратной связи и модулируют сигнал источника для генерации модифицированного мишенью модулированного сигнала (4).
Предпочтительно сигнал обратной связи (5) модулирует модулирующий сигнал от генератора модулирующего сигнала (13). Кроме того, предпочтительно сигнал источника (8) модулируют посредством модулирующего сигнала от генератора модулирующего сигнала (13), который модулировали посредством сигнала обратной связи (5). Предпочтительно генератор модулирующего сигнала (13) представляет собой генератор розового шума. Предпочтительно датчик (3) размещают между усилителем (2) и мишенью (17) или, альтернативно, датчик (3) размещают между мишенью (17) и усилителем обратной связи (6). Предпочтительно модулируют амплитуду и частотный спектр сигнала источника.
Предпочтительная частота для использования в настоящем изобретении находится в диапазоне всех частот, которые способны модулировать несущую частоту, обычно вплоть до десятой доли несущей частоты. Наиболее предпочтительным является звуковой диапазон 5-20000 Гц, поскольку резонансные эффекты биологических систем лежат в звуковом диапазоне.
Предпочтительная мощность для использования в настоящем изобретении находится в диапазоне от 30 до 1500 Вт. Наиболее предпочтительным является диапазон 60-250 Вт. В частности, этот диапазон является безопасным и обеспечивает достаточную мощность для нагрева повреждения. Объем опухоли (в случае больших опухолей) не превышает объема 1 л. Даже 250 Вт будет слишком много для нагревания ее от температуры тела до 40-45°C (при градиенте менее чем 10°C в час). Это предусмотрено только для случая богатой васкуляризации опухоли, которая может вести к значительному эффекту охлаждения кровью.
Устройство для гипертермии по настоящему изобретению может представлять собой устройство для переноса энергии со связью через электрическое поле (устройство с конденсаторной связью), устройство для переноса энергии со связью через магнитное поле (устройство с индуктивной связью) или устройство для переноса излучаемой энергии (устройство со связью по излучению или с антенной решеткой). Предпочтительно радиочастотное устройство для гипертермии по настоящему изобретению представляет собой устройство для гипертермии для переноса энергии со связью через электрическое поле (устройство с конденсаторной связью).
Предпочтительное устройство также имеет электрод аппликатора. Электрод аппликатора может представлять собой обычный дисковый электрод, где активный электрод образует пару с противоэлектродом, и целевую ткань помещают между активным электродом и противоэлектродом. Альтернативно, электрод аппликатора может представлять собой электродную конструкцию, которая приводит к избирательной доставке энергии только на поверхностные ткани, аппликатор содержит несколько положительных и отрицательных электродов, предоставленных в чередующемся порядке в аппликаторе. Два возможных примера подходящих конструкций с чередующимися положительным и отрицательным электродами представляют собой матричное расположение (шахматная доска) чередующихся положительных и отрицательных электродов или расположение в виде концентрических колец чередующихся положительных и отрицательных электродов. Такую конструкцию можно использовать вместе с обычным диском или без него, а также она не требует использования противопоставленного противоэлектрода.
Или, кроме того, альтернативно электрод аппликатора может представлять собой гибкий электрод не дискового типа. Гибкий электрод может быть в форме пояса или повязки с застежкой-молнией. Например, он может иметь форму пояса и содержать парные электроды, например одну пару или две пары емкостных электродов. Вместо покрытого гибкого носителя или покрытого гибкого материала можно использовать проводящую металлическую сеть или проводящую металлическую сетку, произведенную по меньшей мере из одного проводящего металлического электродного материала. Такие металлические сети или металлические сетки предпочтительно не содержат какой-либо каркас, такой как полимерная сетчатая структура. Металлическая сеть или сетка предпочтительно представляет собой тканую структуру из металлических волокон, которая обладает свойствами, очень похожими на покрытый гибкий материал, такой как покрытая ткань. Проводящая металлическая сеть или сетка обладает гибкостью, пропускает воду и другие жидкости, а также газы, ее можно сгибать без отрицательного влияния на электропроводность, и ей можно покрывать негладкие, фрактальные и/или перколяционные поверхности. Таким образом, металлические сети и сетки всех типов, обладающие указанными выше свойствами кондуктивно покрытых материалов, таких как кондуктивно покрытые ткани, можно использовать в предложенном средстве для переноса электромагнитной энергии. Покрытие проводящего металла представляет собой многослойное покрытие. Предпочтительно, одним из слоев является серебро, которое обладает хорошим антибактериальным эффектом и обеспечивает хорошую радиочастотную (РЧ) электропроводность. Кроме того, серебро обладает эффектом против запахов вместе с умеренным эффектом уменьшения потоотделения. Следовательно, серебро предпочтительно для косметических, медицинских применений и в товарах для здоровья. Однако также можно использовать другие проводящие металлические покрытия. Полученный гибкий материал с проводящим металлическим покрытием остается достаточно пористым, чтобы предоставить возможность обмена теплом и жидкостями.
Другой аспект по настоящему изобретению заключается в использовании предложенного радиочастотного (РЧ) устройства для гипертермии, чтобы предоставить усовершенствованный способ для избирательного воздействия на локализованный целевой участок. Предложенное устройство для гипертермии, в частности, можно использовать для лечения боли, злокачественной опухоли, солидных опухолей, а также метастазов злокачественных опухолей.
Таким образом, устройство для гипертермии по настоящему изобретению можно использовать для избирательного воздействия на локализованный целевой участок, где локализованный целевой участок выбран из опухолевых тканей и мышечной ткани или органов, таких как, например, печень, легкое, сердце, почка, селезенка, головной мозг, яичник, матка, простата, поджелудочная железа, гортань, желудочно-кишечный тракт и гинекологический тракт.
Опухолевую ткань можно выбрать из аденокарциномы, хориоидальной меланомы, острого лейкоза, акустической невриномы, ампулярной карциномы, анальной карциномы, астроцитомы, базально-клеточной карциномы, злокачественной опухоли поджелудочной железы, десмоидной опухоли, злокачественной опухоли мочевого пузыря, бронхиальной карциномы, немелкоклеточного рака легких (NSCLC), злокачественной опухоли молочной железы, лимфомы Беркитта, злокачественной опухоли тела, CUP-синдрома (карцинома неизвестного происхождения), колоректальной злокачественной опухоли, злокачественной опухоли тонкой кишки, опухолей тонкой кишки, злокачественной опухоли яичников, карциномы эндометрия, эпендимомы, злокачественных опухолей эпителиальных типов, опухолей Юинга, опухолей желудочно-кишечного тракта, злокачественной опухоли желудка, злокачественной опухоли желчного пузыря, карцином желчного пузыря, злокачественной опухоли матки, злокачественной опухоли шейки матки, глиобластом, опухолей гинекологического тракта, опухолей уха, носа и горла, гематологических новообразований, волосатоклеточного лейкоза, злокачественной опухоли мочеиспускательного канала, злокачественной опухоли кожи, злокачественной опухоли кожи яичек, опухолей головного мозга (глиом), метастазов в головном мозге, злокачественной опухоли яичек, опухоли гипофиза, карциноидов, саркомы Капоши, злокачественной опухоли гортани, опухоли из половых клеток, злокачественной опухоли кости, колоректальной карциномы, опухолей головы и шеи (опухолей области уха, носа и горла), карциномы толстой кишки, краниофарингиом, злокачественной опухоли ротовой полости (злокачественной опухоли в области рта и на губах), злокачественной опухоли центральной нервной системы, злокачественной опухоли печени, метастазов в печени, лейкоза, опухоли века, злокачественной опухоли легких, злокачественной опухоли лимфатического узла (ходжкинской/неходжкинской), лимфом, злокачественной опухоли желудка, злокачественной меланомы, злокачественного новообразования, злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта, карциномы молочной железы, злокачественной опухоли прямой кишки, медуллобластом, меланомы, менингиом, болезни Ходжкина, грибовидного микоза, злокачественной опухоли носа, невриномы, нейробластомы, злокачественной опухоли почки, почечно-клеточных карцином, неходжкинских лимфом, олигодендроглиомы, карциномы пищевода, остеолитических карцином и остеопластических карцином, остеосарком, карциномы яичника, карциномы поджелудочной железы, злокачественной опухоли полового члена, плазмоцитом, плоскоклеточной карциномы головы и шеи (SCCHN), злокачественной опухоли предстательной железы, злокачественной опухоли глотки, карциномы прямой кишки, ретинобластомы, злокачественной опухоли влагалища, карциномы щитовидной железы, болезни Шнибергера, злокачественной опухоли пищевода, спиналиом, T-клеточной лимфомы (грибовидного микоза), тимомы, карциномы протока, опухолей глаза, злокачественной опухоли мочеиспускательного канала, урологических опухолей, уротелиальной карциномы, злокачественной опухоли женских наружных половых органов, возникновения бородавки, опухолей мягких тканей, саркомы мягких тканей, опухоли Вильмса, цервикальной карциномы и злокачественной опухоли языка. В частности, для лечения подходят, например, астроцитомы, глиобластомы, злокачественная опухоль поджелудочной железы, злокачественная опухоль бронхов, злокачественная опухоль молочной железы, колоректальная злокачественная опухоль, злокачественная опухоль яичников, злокачественная опухоль желудка, злокачественная опухоль гортани, злокачественная меланома, злокачественная опухоль пищевода, злокачественная опухоль шейки матки, злокачественная опухоль печени, злокачественная опухоль мочевого пузыря и злокачественная опухоль клеток почечного эпителия.
Устройство для гипертермии по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с химиотерапевтическим лечением с использованием цитостатических и/или цитотоксических лекарственных средств. Примером некоторых цитостатических и/или цитотоксических лекарственных средств являются актиномицин D, аминоглютетимид, амсакрин, анастрозол, антагонисты пуриновых и пиримидиновых оснований, антрациклин, ингибиторы ароматазы, аспарагиназа, антиэстрогены, бексаротен, блеомицин, буселерин, бусульфан, производные камптотецина, капецитабин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, циклофосфамид, цитарабин, цитозинарабинозид, алкилирующие цитостатические средства, дакарбацин, дактиномицин, даунорубицин, доцетаксел, доксорубицин (адриамицин), доксорубицин липо, эпирубицин, эстрамустин, этопозид, экземестан, флударабин, фторурацил, антагонисты фолиевой кислоты, форместан, гемцитабин, глюкокортикоиды, госелен, гормоны и антагонисты гормонов, гикамтин, гидроксимочевина, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, иринотекан, летрозол, лейпрорелин, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, милтефозин, митомицин, ингибиторы митоза, митоксантрон, нимустин, оксалиплатин, паклитаксел, пентостатин, прокарбацин, тамоксифен, темозоломид, тенипозид, тестолактон, тиотепа, тиогуанин, ингибиторы топоизомеразы, топотекан, треосульфан, третиноин, трипторелин, трофосфамид, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, антибиотики с цитотоксической активностью. Можно применять все существующие в настоящее время и созданные в будущем цитостатические или другие лекарственные средства, включая генную терапию.
При использовании устройства для гипертермии по настоящему изобретению для лечения воспалительных состояний его можно использовать в сочетании с лечением противовоспалительными лекарственными средствами, такими как нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID), такое как алкофенак, ацеклофенак, сулиндак, толметин, этодолак, фенопрен, тиапрофеновая кислота, меклофенамовая кислота, мелоксикам, теноксикам, лорноксикам, набуметон, ацетаминофен, фенацетин, этензамид, сулпирин, мефанамовая кислота, флуфенамовая кислота, диклофенак натрия, локсопрофен натрия, фенилбутазон, индометацин, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, оксапрозин, флурбипрофен, фенбуфен, пранопрофен, флоктафенин, пироксикам, эпиризол, тиарамида гидрохлорид, залтопрофен, габексат мезилат, камостат мезилат, улинастатин, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон, аллопуринол, салициловая кислота, атропин, скополамин, леворфанол, кеторолак, тебуфелон, тенидап, клофезон, оксифенбутазон, прексазон, апазон, бензидамин, буколом, кинхопен, клониксин, дитразол, эпиризол, фенопрофен, флоктафенин, глафенин, индопрофен, нифлумовая кислота и супрофен, или с использованием стероидных противовоспалительных лекарственных средств, таких как дексаметазон, гексэстрол, метимазол, бетаметазон, триамцинолон, флуоцинонид, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон, фторметолон, беклометазон дипропионат, эстриол, клобетазол, дифлоразон диацетат, галбетозал, амицинонид, дезоксиметазон, галциононид, мометазон фуроат, флутиказон пропионат, флурадренолид, клокорталон, прединкабат, аклометазон дипропионат и дезонид.
Другой аспект по настоящему изобретению заключается в использовании предложенного устройства для гипертермии для предоставления усовершенствованного способа лечения гипертермией для заболевания верхних дыхательных путей. Инфекции верхних дыхательных путей вызывают вирусы и бактерии, у которых температура оптимального роста и выживания ниже, чем внутренняя температура тела. Следовательно, эти инфекции также можно лечить, используя лечение гипертермией. Например, хорошо известен положительный эффект от применения тепла при бактериальных инфекциях верхнего отдела дыхательной системы (например, при обычной простуде). Слизистая обладает высокой проводимостью. Подобно опухолевой ткани, также происходит сосредоточение теплового эффекта (как при лечении астмы). Таким образом, предложенный способ обладает повышенной избирательностью при обычной простуде по сравнению с другими способами нагревания. Таким образом, устройство для гипертермии по настоящему изобретению также можно использовать для лечения ринита и других инфекций верхних дыхательных путей. Примерами вирусов, которые вызывают инфекции верхних дыхательных путей, являются риновирусы, коронавирусы, аденовирусы, миксовирусы, вирусы коксаки, эховирусы, вирусы парагриппа, респираторно-синцитиальные вирусы и вирусы гриппа. Примерами бактерий, которые вызывают инфекции верхних дыхательных путей, являются Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium diptheriae и Haemophilus influenzae.
Другой аспект по настоящему изобретению заключается в использовании предложенного устройства для гипертермии для предоставления усовершенствованного способа лечения гипертермией для лечения боли. В этих случаях лечение можно осуществлять при нормальной температуре тела или по меньшей мере с тем, чтобы повышение температуры в целевой ткани было незначительным.
Другой аспект по настоящему изобретению представляет собой способ модуляции сигнала радиочастотного устройства, которое содержит радиочастотный источник (1), который предоставляет сигнал источника (8), усилитель (2), датчик (3), усилитель обратной связи (6) и генератор модулирующего сигнала (13), включающий в себя стадии:
модуляция сигнала источника (8) с использованием сигнала от генератора модулирующего сигнала для генерации модулированного сигнала источника (10),
усиление модулированного сигнала источника (10) с использованием усилителя,
отправка сигнала на мишень (17),
получение сигнала обратной связи (5) от мишени посредством датчика,
отправка сигнала обратной связи на усилитель обратной связи,
усиление сигнала обратной связи с использованием усилителя обратной связи,
сигнал обратной связи модулирует сигнал от генератора модулирующего сигнала (13), и
модуляция сигнала источника с использованием модулированного сигнала от генератора модулирующего сигнала для генерации модулированного сигнала источника (4).
Описание чертежей
На фиг.1 показано радиочастотное устройство известного уровня техники.
На фиг.2 показано радиочастотное устройство известного уровня техники с несколькими параллельными каналами, которые можно корректировать для модуляции без обратной связи с целевой тканью.
На фиг.3 показан вариант осуществления настоящего изобретения с генератором модулирующего сигнала (13) и без усилителя обратной связи (6).
На фиг.4 показан вариант осуществления настоящего изобретения без генератора модулирующего сигнала (13) и с усилителем обратной связи (6).
На фиг.5 показан вариант осуществления настоящего изобретения с генератором розового шума в качестве генератора модулирующего сигнала (13) и усилителем обратной связи (6).
На фиг.6 подробно показан вариант осуществления настоящего изобретения, как показано на фиг.5, с датчиком обратной связи в первом положении (1).
На фиг.7 подробно показан вариант осуществления настоящего изобретения, как показано на фиг.5, с датчиком обратной связи во втором положении (2).
На фиг.8 показана совместная культура нормальных фибробластов кожи человека и клеток агрессивной плоскоклеточной карциномы A431 (клеточная линия злокачественной меланомы), которые лечили с использованием устройства по настоящему изобретению (помечено «онкотермия»).
На фиг.9 показана клеточная линия острого промиелоцитарного лейкоза человека HL60, которую лечили с использованием устройства по настоящему изобретению.
На фиг.10 показана совместная культура нормальных здоровых фибробластов человека и клеток агрессивной плоскоклеточной карциномы A431, которые лечили с использованием устройства по настоящему изобретению (помечено «онкотермия»), по сравнению с клетками, которые лечили с использованием обычного устройства для гипертермии (помечено «гипертермия»).
На фиг.11 показаны измеренные максимальная объемная скорость выдоха (МОСВ в л/с) и объем форсированного выдоха в 1-ю секунду (ОФВ1 в л) [Спирометрия] в 7 моментов времени.
На фиг.12 показаны измеренные максимальная объемная скорость выдоха (МОСВ в л/с) и объем форсированного выдоха в 1-ю секунду, (ОФВ1 в л) [Спирометрия] в 4 момента времени.
На фиг.13 показан пример модулированного сигнала.
Фиг.14A и B. На фиг.14A показан амплитудно-модулированный сигнал, а на фиг.14B показан демодулированный сигнал с фиг.14A посредством отсечения только симметричной части модулированного сигнала с фиг.14A.
На фиг.15 показан шум окружающей среды (белый шум).
На фиг.16A и B показано, как небольшой детерминированный сигнал смешивают (модулируют или просто суммируют) с шумом. Сила сигнала значительно меньше силы шума. Различие между фиг.16A и 16B состоит в том, что два детерминированных сигнала (один высокочастотный и один низкочастотный) добавляют к одинаковым спектрам белого шума.
Фиг.17A и B относятся к демодуляции, процессу с конкретным соотношением порога и шума. (Или порог меняют с использованием фиксированной амплитуды шума, или амплитуду шума меняют с использованием фиксированного порога чувствительности). На фиг.17A и 17B показано, что оба [низкочастотный (17A) и высокочастотный (17B)] детерминированных сигнала можно «демодулировать» посредством стохастического резонанса.
На фиг.18 показано электрическое поле (E), которое создает диэлектрофоретическую катафоретическую силу (F) на биологической молекуле, такой как E-кадгерин, обладающей дипольным моментом p.
На фиг.19 показано, что благодаря электрическому полю (E) развивается диэлектрофоретическая катафоретическая сила (F), и благодаря дипольному моменту p молекулы, перпендикулярному клеточной мембране, развивается неоднородное силовое поле.
На фиг.20 показано, что катафоретические силы позволяют димерам E-кадгерина на поверхности мембраны связываться друг с другом, таким образом соединяя димеры друг с другом.
На фиг.21 показано, что электрическое поле (E) создает силы притяжения между смежными мембранами двух клеток.
На фиг.22 показано, что в установленных соединениях линии поля проводятся посредством кадгеринов, которые обладают чрезвычайно высокой относительной проницаемостью, что создает «горячие точки» на мембране и способствует повреждению мембраны.
На фиг.23 показано «формирование» уравнения Капицы.
На фиг.24 показана частотная зависимость проницаемости Дебая.
На фиг.25 показан высокочастотный контроль конденсатора с потерями. E(t) относится к напряженности поля несущей частоты, а g(j)f(t) относится к напряженности поля в зависимости от плотности высокочастотного тока.
На фиг.26A и B представлено макроскопическое измерение температуры (датчик Luxtron, фиг.26A) и микроскопическое (субклеточная активность люциферазы, фиг.26B) сравнение температуры при измерении гипертермии и онкотермии в клеточной линии HEK293, временно трансфицированной с использованием Luc-GFP.
На фиг.27 показано усовершенствование в уменьшении боли в процессе лечения гипертермией. Пациенты субъективно оценивали силу боли до и после лечения гипертермией 48 пациентов.
На фиг.28 показана модуляция, которая осуществляет частотное распределение вокруг несущей частоты (13,56 МГц), что увеличивает амплитуду (электрическое поле) в этой области.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Совместную культуру нормальных фибробластов кожи человека и агрессивных клеток плоскоклеточной карциномы A431 (клеточная линия злокачественной меланомы) в качестве модели плоскоклеточной карциномы, растущую в клетках соединительной ткани, лечили с использованием устройства по настоящему изобретению (помечено «онкотермия») в течение 30 минут при температуре 42°C. Температуру точно определяли посредством флуорооптических датчиков Luxtron, которые не содержат металлические компоненты вблизи образца. Вследствие важности температуры в качестве контроля стандартизованного воздействия макроскопическая температура должна быть равна микроскопической температуре. Микроскопическую (субклеточную) температуру подтверждали посредством трансфицированной люциферазы (в качестве молекулярного термометра). В качестве модели использовали линию клеток HEK293. Осуществляли совместную трансфекцию люциферазой и GFP, который не обладает температурной чувствительностью, в качестве эталона. Макроскопические и микроскопические измерения температуры приведены на фиг.26A и 26B. Идентичность обязательна.
Также все сравнительные исследования тщательно проводили в динамике. В образцах не только поддерживали постоянную температуру, но также контролировали динамику нагревания и охлаждения и поддерживали эквивалентность, поэтому поддерживали строгую идентичность крутизны нагревания и охлаждения (см. фиг.26A). Впоследствии культуру инкубировали в течение 24 ч при температуре 37°C, фиксировали и окрашивали кристаллическим фиолетовым. Избирательность на клеточном уровне наблюдали после лечения. Злокачественные клетки были разрушены, а здоровые фибробласты остались интактными, как показано на фиг.8.
Пример 2
Аналогичную избирательность демонстрировали на клеточной линии лейкоза HL60 (клеточная линия острого промиелоцитарного лейкоза человека в культуре клеточной суспензии, RPMI-1640, 10% FBS). Культуру клеток лейкоза HL60 лечили с использованием устройства по настоящему изобретению (помечено «онкотермия») в течение 30 минут при температуре 42°C (см. выше) в сравнении с клетками лейкоза HL60, которые лечили с использованием обычного устройства для гипертермии (помечено «гипертермия») в течение 30 минут при температуре 42°C (см. выше). При сравнении обычного устройства и предложенного устройства нагревание клеток является идентичным. Однако результаты, полученные посредством предложенного устройства (количество клеток: 18000 клеток/мл после лечения), значительно улучшились по сравнению с обычным устройством (количество клеток: 25000 клеток/мл после лечения), как показано на фиг.9.
Пример 3
Совместную культуру здоровых фибробластов человека и клеток плоскоклеточной карциномы A431, растущую в нормальных фибробластных клетках кожи человека (100000/мл), лечили с использованием устройства по настоящему изобретению (помечено «онкотермия») в течение 30 минут при температуре 42°C (см. выше) по сравнению с аналогичными клетками, которые лечили с использованием обычного устройства для гипертермии (помечено «гипертермия») в течение 30 минут при температуре 42°C (см. выше). Впоследствии культуру инкубировали в течение 24 ч при температуре 37°C. Успех измеряли по появлению бета-катенина во времени после лечения, как показано на фиг.10.
Пример 4
Эксперимент с апоптозом/некрозом выполняли на ксенотрансплантационной модели колоректальной карциномы человека HT29 на голых мышах. Мышей лечили с использованием предложенного устройства в течение 30 минут при температуре 42°C (см. выше) по сравнению с обычным устройством для гипертермии в течение 30 минут при температуре 42°C (см. выше). Используя набор для определения гибели клеток in situ Roche, проводили окрашивание DAPI (окрашивание только двухцепочечной ДНК) и Tunel-FIC (ферментативное мечение разрывов цепи ДНК). После лечения с использованием обычного устройства для гипертермии клеточную смерть наблюдали в основном в виде некроза, тогда как после лечения с использованием предложенного устройства для гипертермии клеточную смерть наблюдали в основном в виде апоптоза.
Пример 5
Лечение боли осуществляли у 48 пациентов, страдающих от глиомы (12 пациентов), ревматической боли (17 пациентов), мигрени (10 пациентов), болей в суставах (9 пациентов). Лечение проводили с использованием электрода диаметром 30 см для лечения грудной клетки, диаметром 10 см для лечения головы и диаметром 7 см для лечения коленей, которые помещали на грудную клетку, спину, голову или колено пациента. Лечение проводили три раза в неделю (каждые два дня) в течение месяца, и до и после каждого лечения пациентов просили оценить у себя силу боли по шкале от 1 до 10, где 1 обозначает отсутствие боли и 10 обозначает невероятную боль. Использовали мощность 150 Вт в течение 1,5 часов при пошаговом повышении (начиная от 80 Вт увеличивали мощность до 150 Вт с 5 мин интервалами и шагом 20 Вт (последний шаг составил 10 Вт)). Суммарная переданная энергия составила приблизительно 780 кДж.
Результаты лечения боли приведены на фиг.27. Очень благоприятным результатом было то, что одна треть всех пациентов с острой болью (оценка от 7 до 10) перед лечением гипертермией заявляли об исчезновении боли после лечения.
Пример 6
Эффект предложенного лечения пациентов с обструктивными легочными заболеваниями осуществляли на ограниченном числе пациентов, чтобы предоставить лечение для острого или хронического аллергического ринита, астмы, инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей.
Общее количество включенных в исследование и оцененных пациентов составило 19, пациентов делили на 3 группы:
- пациенты с хроническим обструктивным бронхитом (5 пациентов),
- бронхиальная астма (III-IV степени в течение более чем 10 лет) (11 пациентов),
- бронхиальная астма (I-II степени в течение не более чем 2 лет) (3 пациента).
Исходное состояние и состояние прогресса пациентов измеряли посредством тестов респираторной функции, тестирования на пикфлоуметре (дважды в день) и опроса о субъективном состоянии пациентов (в соответствии с принятыми стандартами) + дневники пациентов в течение лечения.
Лечение проводили с использованием электрода диаметром 30 см, который помещали на грудную клетку пациента. Лечение проводили три раза в неделю (каждые два дня) в течение месяца, после чего следовал период наблюдения. Использовали мощность 150 Вт в течение 1,5 часов при пошаговом повышении (начиная от 80 Вт увеличивали мощность до 150 Вт с 5 мин интервалами и шагом 20 Вт (последний шаг составил 10 Вт)). Суммарная переданная энергия составила приблизительно 774,6 кДж.
Авторы настоящего изобретения пришли к заключению о том, что лечение гипертермией с использованием предложенного устройства обладает благоприятными эффектами на пациентов, проходивших лечение, в том отношении, что их параметры функции легких стали лучше и их субъективное самочувствие было значительно лучше.
Авторы настоящего изобретения измеряли максимальную объемную скорость выдоха (МОСВ) и объем форсированного выдоха в 1-ю секунду, (ОФВ1) [Спирометрия]. Наиболее многообещающие признаки наблюдали в группе пациентов с бронхиальной астмой (III-IV степени) с тяжелыми и серьезными симптомами, где в случае 7 пациентов значение МОСВ увеличилось более чем на 25%. 10 пациентов из 11 признавали свое общее субъективное состояние как определенно улучшенное, только 1 пациент сообщил о более плохом субъективном состоянии.
Сообщения о двух случаях:
Пациент:
женщина, 57 лет
Состояние:
бронхиальная астма диагностирована в 1996 г., степень III-IV,
Использованное лечение:
- Серевент ротадиск- Пульмикорт 400 мкг турбухалер- Спрей Вентолин
Результаты:
Дата/измерение
04.09.2000
03.10.2000
21.03.2001
02.05.2001
06.06.2001
05.07.2001
07.08.2001
ОФВ1 [л]
1,92
2,12
1,94
2,01
1,97
1,9
1,7
МОСВ [л/с]
3,58
7,17
5,36
6,61
5,6
5,77
4,28
Применяли только лечение Вентолином
Результаты приведены на фиг.11.
Сводка по данным результатам:
- после третьего лечения исчезло отхаркиваемое вещество, сначала желтоватое, потом белое,
- улучшилось общее состояние пациента,
- повысилась активность пациента,
- снижали ранее назначенные дозы лекарственных средств, позднее применяли только Вентолин,
- бронходилятаторы использовали только в редких случаях,
- вероятно, улучшение имеет постоянный характер.
Сообщения о двух случаях:
Пациент:
женщина, 55 лет
Состояние:
бронхиальная астма диагностирована в 1993, IV степень
Пациент страдал от:
- сахарного диабета,- остеопороза,- гипертензии.
Использованное лечение: (в дополнение к лечению сахарного диабета, гипертензии и остеопороза):
- Пульмикорт 400 мкг турбухалер,- Теоспирекс 300 мг,- Медрол 8 мг/сут,- Беродуал раствор для ингаляций + спрей.
Результаты:
Дата/измерение
10.10.2000
20.11.2000
13.03.2001
25.07.2001
ОФВ1 [л]
0,98
1,42
1,36
1,15
МОСВ [л/с]
2,06
3,66
3,00
2,91
Отменяли лечение стероидами. Для лечения применяли только Пульмикорт.
Результаты приведены на фиг.12.
Сводка по данным результатам:
Из семи пациентов дыхательная функция повысилась у пятерых, осталось неизмененной у двоих, минимально 22% значимых изменений состояния пациента (самое значительное изменение в три раза превзошло исходное состояние). У двух пациентов «без изменений» острое катаральное обострение.
Заключение о неонкологических случаях, касающихся дыхательных путей, и лечении:
- после третьего лечения исчезло отхаркиваемое вещество, сначала желтоватое, потом белое,
- уменьшение или устранение одышки,
- устранение бронхиальной обструкции, бронхиальная слизистость проходит,
- улучшение общего состояния пациента,
- повышение активности пациента,
- снижали ранее назначенные дозы лекарственных средств, позднее применяли только Вентолин,
- бронходилятатор использовали только в редких случаях,
- вероятно, улучшение имеет постоянный характер,
- лечение переносилось хорошо, побочные эффекты не наблюдались.