Механизмы инактивации активированных кислородсодержащих метаболитов антиоксидантной системой респираторного тракта

Теоретична медицина / Theoretical Medicine

УДК 616.2-018.7:577.158 DOI: 10.22141/2224-0551.12.3.2017.104235

Абатуров А.Е.1, Волосовец А.П.2, Борисова Т.П.1

1ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», г. Днепр, Украина

Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Украина

Механизмы инактивации активированных кислородсодержащих метаболитов антиоксидантной системой респираторного тракта

For cite: Zdorov'ye Rebenka. 2017;12:408-15. DOI: 10.22141/2224-0551.12.3.2017.104235

Резюме. В обзоре литературы изложены современные данные о вкладе различных механизмов антиоксидантной системы респираторного тракта в процесс инактивации активированных кислородсодержащих метаболитов и дана характеристика окислительно-восстановительных реакций. Подробно рассмотрены развитие оксидантного стресса в ткани респираторного тракта, распределение потоков генерации радикальных и нерадикальных активированных кислородсодержащих метаболитов, скорость инактивации перекиси водорода различными механизмами антиоксидантной системы. Представлено значение стандартного редокс-потенциала биологически значимых окислительно-восстановительных пар. Описаны молекулярные пути оксидантного стресса.

Ключевые слова: антиоксидантная система;респираторный тракт;механизмы инактивации активированных кислородсодержащих метаболитов

Введение

Окислительно-восстановительное равновесие тканей респираторного тракта поддерживается функционированием антиоксидантной системы, уровень активности которой соответствует генерации оксидантов. Развитие острых и хронических заболеваний органов дыхания сопровождается изменением продукции активированных кислородсодержащих метаболитов (АКМ) и активированных азотсодержащих метаболитов (ААМ) и нарушением функционирования антиоксидантной системы, что может привести к развитию оксидантного стресса с повреждением нуклеиновых кислот и структурных компонентов клетки (рис. 1) [5].

Различные механизмы антиоксидантной системы отличаются по мощности инактивации АКМ. Если супероксид анион-радикал фермен-тативно инактивируется только супероксиддис-мутазами, то в нейтрализации H2O2 как основной

сигнальной молекулы АКМ участвует не менее четырех субсистем.

Молекулы H2O2 свободно перемещаются через цитоплазматическую мембрану и между различными компартментами клетки. Трансмембранная диффузия H2O2 является важным фактором, определяющим градиент H2O2 в экстрацеллюлярном и внутриклеточном пространстве. Во внутриклеточном пространстве H2O2 нейтрализуется рядом реакций, которые отличаются по уровню скорости утилизации H2O2. Различают четыре основных варианта нейтрализации H2O2. Первый вариант инактивации, который характерен для внутреннего пространства пероксисом, осуществляется каталазой. Второй вариант обеспечивается деятельностью глу-татионпероксидазами, функционирование которых сопряжено с глутатионом, глутатионредуктазой и никотинамидадениндинуклеотидфосфатом (НАДФ). Глутатионпероксидазы катализируют реакцию

© «Здоровье ребенка», 2017 © «Child's Health», 2017 © Издатель Заславский А.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017

Для корреспонденции: Абатуров Александр Евгеньевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии 1 и медицинской генетики; ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», ул. Вернадского, 9, г. Днепр, 49044, Украина; e-mail: alexabaturov@i.ua

For correspondence: Oleksandr Abaturov, MD, PhD, Professor, Chief of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk medical academy of Ministry of Health of Ukraine'; Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: alexabaturov@i.ua

Н202 с глутатионом, что ведет к образованию окисленной формы глутатиона дисульфида (GSSG). Впоследствии глутатион дисульфид восстанавливается в результате действия глутатионредуктазы и НАДФ. Третий вариант обеспечивается перок-сиредоксинами, работающими в сочетании с тио-редоксинами, тиоредоксинредуктазой и НАДФ. Четвертый вариант представляет неферментативную инактивацию Н202 в результате окисления ци-стеиновых остатков внутриклеточных протеинов (протеин^Н/протеин-^Н)2). Цистеиновые остатки внутриклеточных белков содержат тиольные группы, которые высокочувствительны к окислению. Активность процесса окисления цистеино-вых остатков белков контролируется антиокси-дантной системой (рис. 2) [3].

№еппа J. Adimorа и соавт. [3], используя данный сценарий развития окислительно-восстановительных событий, создали кинетическую модель инактивации Н202 тиол-дисульфидными редокс-компонентами клетки. Результаты модельных расчетов показали, что при низком и высоком уровне генерации Н202 основной вклад в инактивацию Н202 вносят системы глутатионпероксидазы и пероксире-доксины со скоростью инактивации 7,7—6,0 • 10-6 и 5,6—4,4 • 10-6 моль/с соответственно. Каталаза инактивирует менее 1 % Н202. Авторы подчеркивают, что каталаза вносит особенно низкий вклад в инактивацию Н202, которая попадает в клетку из внеклеточного пространства. Основная ее ферментативная активность проявляется в пероксисомах. Усиление уровня генерации Н202 сопровождается привлечением в окислительно-восстановительные реакции протеинов, содержащих две тиольные группы (протеин-^Н)2). В условиях быстрой гене-

рации Н202 скорость ее потока, в инактивации которого принимают участие дитиольные протеины, достигает 3,1 • 10-6 моль/с, что составляет примерно 23 % от общего объема нейтрализуемой перекиси водорода в клетке, в то время как вклад монотиоль-ных протеинов составляет менее 1 % (табл. 1).

Интерпретируя полученные результаты, авторы считают, что большинство внутриклеточных протеинов реагируют с Н202 сравнительно медленными темпами, и только некоторые протеины, способные образовывать дисульфидные связи, быстро вступают в реакцию с Н202. Альтернативным объяснением данного результата кинетический модели является то, что во время оксидантного стресса тиоредокси-ны претерпевают более выраженное и устойчивое окисление по сравнению с глутатионом.

Между различными механизмами антиокси-дантной системы существуют достаточно сложные взаимоотношения. Так, антиоксидантная роль глутатионпероксидазы и пероксиредоксинов напрямую зависит от редукционной мощности своих партнеров по субстрату — глутатиона и тиоредокси-нов [14].

Окислительно-восстановительные сети

Реакции окисления и восстановления — это реакции, которые характеризуются переходом электронов от одного атома/иона (восстановителя) к другому атому/иону (окислителю). Таким образом, окисление сопровождается потерей электронов, а восстановление — присоединением электронов. Наличие атомов, у которых в ходе реакции изменяется степень окисления, — характерный признак реакций окисления и восстановления. Окисление — процесс,

Рисунок 1. Распределение потоков генерации радикальных и нерадикальных АКМ и ААМ [11]

в ходе которого восстановитель отдает электроны и переходит в сопряженную окисленную форму. Восстановление — процесс, при котором окислитель приобретает электроны и переходит в сопряженную восстановленную форму. При окислении степень окисления повышается, при восстановлении — понижается. Окислительно-восстановительную реакцию можно разделить на полуреакцию окисления и полуреакцию восстановления. Вещества, входящие в полуреакцию, образуют окислительно-восстановительную пару, или редокс-пару. То есть в любой окислительно-восстановительной реакции всегда принимают участие две пары, конкурирующие за электроны сопряженных окислителей и восстано-

вителей. Один из компонентов этой пары (с высшей степенью окисления) называют окисленной формой, другой (с низшей степенью окисления) — восстановленной формой. Окисленная форма каждой окислительно-восстановительной пары является окислителем, восстановленная — восстановителем. Поэтому если реакция окисления и восстановления обратима, то в растворе всегда будут находиться в балансном положении две равновесные системы — окислительная и восстановительная. Состояние равновесия окислительно-восстановительной реакции характеризуется величиной окислительно-восстановительного потенциала — редокс-потенциала. Редокс-потенциал характеризует способность веще-

Таблица 1. Скорость инактивации H2O2 различными механизмами антиоксидантной системы [3]

Отделение Скорость инактивации (моль/с) Процент инактивируемой "А Скорость инактивации Н202 (моль/с) Процент инактивируемой "А

Низкий уровень генерации H2O2

Пероксиредоксины (PRX) 5,6 • 10-6 42 4,4 • 10-6 32

Глутатионпероксидаза (GPX) 7,7 • 10-6 57 6,0 • 10-6 44

Каталаза 4,6 • 10-8 < 1 3,7 • 10-8 < 1

Протеин-SH 1,1 • 10-8 < 1 7,0 • 10-9 < 1

Протеин-^Н)2 1,1 • 10-8 < 1 3,1 • 10-6 23

Рисунок 2. Модель утилизации H2O2 тиол-дисульфидными редокс-компонентами (на примере Т-клетоклинии иигка^ [3]

ства присоединять или отдавать электроны и состоит из двух составляющих — окислительного потенциала и восстановительного потенциала сокращения: Е° = Е° + Е° . Разница в потенциалах ЕЬ (ДЕЫ

окис восстан ^ ^ ^ '

между двумя парами является электродвижущей силой для переноса электрона (AG = п • F • ДEh, где п — число электронов, F — константа Фарадея). Значение редокс-потенциала измеряют относительно какой-либо стандартной пары, в качестве которой принята пара при концентрации Н+-ионов, равной 1 моль/л, и давлении газообразного водорода, равном 1 атм. Это так называемый стандартный (нормальный) водородный электрод. Его потенциал условно принят за ноль. При 25 °С и концентрации окисленной и восстановленной форм 1 моль/л результатом измерения электродвижущей силы гальванического элемента является стандартный окислительно-восстановительный потенциал (Е°), который выражается в милливольтах. При нестандартных состояниях окислительно-восстановительный потенциал (Е^ рассчитывается по формуле Нернста: Eh = Е0 + ^Т^) • 1п ([окисленная форма]/[реду-цированная форма]), где R — газовая постоянная, Т — абсолютная температура по Кельвину, п — число электронов, участвующих в реакции, F — константа Фарадея. Положительный знак потенциала указывает на то, что окисленная форма измеряемой редокс-пары является более сильным окислителем, чем ион водорода. Отрицательный знак потенциала означает, что восстановленная форма данной редокс-пары является более сильным восстановителем, чем молекулы Н2. Чем выше его способность приобретать электроны, тем больше его положительное значение и тем эффективнее химическое вещество в качестве окислителя, а чем выше его способность отдавать электроны, тем больше его отрицательное значение и тем эффективнее химическое вещество в качестве восстановителя [1, 2].

Разные значения стандартного редокс-потен-циала (Е°) различных молекулярных пар предопределяет существование иерархии окислителей, в связи с чем качество одного реагента — окислитель или восстановитель — зависит от взаимодействующего с ним другого реагента (табл. 2). Например, гидроксильный радикал (НО') будет практически всегда являться окислителем, в то время как N0' или Н202 могут функционировать как в качестве окислителей, так и восстановителей в зависимости от того, вступают они в реакцию с молекулами, обладающими более низкой или более высокой степенью окисления. Однако измерение всех связанных редокс-пар в клетках является нецелесообразным и, вероятно, невозможным [9].

В естественных условиях реальные значения редокс-потенциала пар раствора (ЕЭД отличаются от стандартного и зависят от температуры, активности окисленной и восстановленной форм, числа электронов, участвующих в полуреакции. Так, в условиях клетки значение Eh для НАДФН/НАДФ+ колеблется от -380 до -405 мВ, а для GSSG/GSH —

от —200 до —260 мВ. Также в клетках уровень активности окислительно-восстановительных реакций характеризуется высокой степенью регионализации — состояние редокс-системы соответствует функциям определенных органелл. Показано, что компоненты редокс-системы с различной внутриклеточной локализацией отличаются редокс-по-тенциалом. Так, в митохондриях, которые являются наиболее активными в переносе электронов, такие компоненты редокс-системы, как TRX2 и GSH, поддерживают относительно высокое отрицательное значение Eh и более подвержены процессу окисления. Внутри-ядерно расположенные TRX1 и GSH характеризуются более низким отрицательным значением Eh и относительной устойчивостью к окислению, а у расположенных в эндоплазматическом ретикулуме, эндосомах и ли-зосомах значение Eh почти в два раза ниже, чем в ядре клетки (рис. 3) [12, 13].

Результаты исследований показывают, что тиол-дисульфидные редокс-компоненты в субклеточных и внеклеточных регионах находятся в неуравновешенном состоянии и организуют сети передачи электронов, которые имеют региональные отличия [10, 12]. Так, Young-Mi Go и соавт. [21] при исследовании электронного потока в пределах тиол-дисульфидной системы показали, что согласно окислительно-восстановительному градиенту фракционная редукция в цитоплазме клетки имеет следующую последовательность: НАДФ ^ TRXR1 ^ TRX1 ^ APEX1/Ref-1 ^ NF-kB (p50), в то время как в ядре клетки перенос электронов в звене TRX1 ^ APEX1/Ref-1 был заблокирован.

Окислительно-восстановительные сети тиол-дисульфидных редокс-компонентов функционально специализированы, в частности глутатионовая и тиоредоксиновая системы отличаются схемами передачи электронов. Таким образом, H2O2 через окислительно-восстановительные сети тиол-ди-сульфидных редокс-компонентов регулирует жизнедеятельность клетки [12].

Тиольные группы цистеиновых остатков не только протеинов антиоксидантной системы являются высокочувствительными элементами к действию АКМ [17]. Цистеиновые остатки присутствуют в большом количестве протеинов млекопитающих и являются критически важными компонентами, определяющими функционирование данных белков. Тиольные группы цистеи-новых остатков участвуют в клеточной сигнализации, активации транскрипции, выживаемости и апоптозе клеток. Окисление и другие химические модификации тиольных групп цистеино-вых остатков предопределяют развитие и течение многих заболеваний [19]. Считают, что в клетке от 21 000 до 42 000 протеинов, содержащих тиольные группы, претерпевают обратимое окисление/восстановление каждую минуту, тем самым регулируя и координируя разнообразные функции клеток [12].

Таблица 2. Значения стандартного редокс-потенциала биологически значимых окислительно-восстановительных пар [9]

Редокс-пары Милливольт (мВ) Восстанавливающие

со2/со2- -1800

со2/со -520

Ацетил-КоА/пируват -500

Сукцинил-КоА/2-оксоглутарат -491

со2/ншо- -421

Н+/Н2 -414

НАД+/НАДН -316

НАДФ+/НАДФН -315

С02/ацетат -291

ТгхС [TrxSS/Trx (SH2)] -269

ТгхВ [TrxSS/Trx (SH2)] -262

ТгхА [TrxSS/Trx (SH2)] -248

GSSG/2GSH- (глутатион) -250

2H+/2Cys-SH (цистеин) -230

фад+/фадн2 -219

ФМН+/ФМНН2 -219

Пируват, Н+/лактат -183

Оксалоацетат, 2Н+/малат -166

Менаквинон -74

ESSE/2ESH (эрготионеин) -60

Коэнзим р/коэнзим -36

Фумарат/сукцинат 32

Убихинон/убихинол 45

Fe3+/Fe2+ 110

АскорбаГ-/аскорбат- 282

02/Н202 295

Цитохром а3 ^е3+)/цитохром а3 (Fe2+) 350

NO3-/NO2- 421

а-токофероксилуа-токоферол 500

О2/Н2О 818

RS•/RS- (цистеин) 920

NO2•/NO2- 990

РОО\ H+/ROOH (алкильные перекис-ные радикалы) 1000

НО2^ Н+/Н2О2 1060

ONOO-/NO2 1400

RO•, H+/ROH (алифатические алко-ксильные радикалы) 1600

NO2+/NO2• 1600

со/-, н+/нсо3- 1780

НО% н+/н2о 2310 Окисляющие

Dean P. Jones [12] постулировал, что 1) все биологические системы состоят из редокс-элементов, которые участвуют во внутриклеточной сигнализации и физиологической регуляции жизнедеятельности клетки; 2) сетевая организация и координация функционирования редокс-элементов происходят за счет

Рисунок 3. Редокс-потенциал окислительно-восстановительных компонентов в различных регионах клетки [13]

окислительно-восстановительных реакций и зависят от общих контролирующих компонентов, таких как глутатион, тиоредоксины; 3) редокс-сенситивные элементы пространственно и кинетически изолированы, и для активации «закрытых» редокс-систем необходимы транслокация, агрегация элементов и/или участие каталитических механизмов; 4) оксидантный стресс является нарушением функции этих редокс-систем и индуцируется специфическими реакциями с редокс-сенситивными тиольными элементами, изменениями путей переноса электрона или нарушением работы управляющих механизмов.

В развитии оксидантного стресса участвует множество генов, которые кодируют протеины, принимающие участие в продукции и нейтрализации АКМ, непосредственной регуляции экспрессии генераторов АКМ и антиоксидантов, функционировании внутриклеточных сигнальных каскадов, ассоциированных с окислительно-восстановительными реакциями, или ключевых генов в каскадах, вызванных окислительным стрессом. В настоящее время выделено 14 молекулярных путей, связанных с оксидантным стрессом (табл. 3) [6].

Таблица 3. Молекулярные пути оксидантного стресса [6]

Молекулярный путь Гены

Метаболизма арахидоновой кислоты ALOX12, CYP1A1, CYP1A2, DHRS2, EPHX2, GPX1-GPX8, GSTK1, GSTT1, GSTZ1, MGST2, MGST3, PLA2G4A, PRDX6, PTGS1, PTGS2

Сигнальный путь арилгидрокар-бонатного рецептора ARNT, CDKN1A, CYP1A1, CYP1A2, EP300, FOS, GSTK1, GSTM1-GSTM5, GSTO1, GSTO2, GSTP1, GSTT1, GSTT2, JUN, MGST1-MGST3, NFE2L2, NFKB1, NQO1, NQO2, RELA, TP53

Сигнальный путь формилпептид-ного рецептора нейтрофилов MAP2K1, NCF2, NFKB1, NOX3, NOX4, PLCB1, PRKCA, RAC1, RELA

Метаболизма глутатиона GCLC, GCLM, GLRX, GPX1-GPX8, GSR, GSS, GSTK1, GSTM1-GSTM5, GSTO1, GSTO2, GSTP1, GSTT1, GSTT2, GSTZ1, IDH1, MGST1-MGST3, PRDX6

^^-ассоциированный сигнальный путь CHUK, COL1A1, FOS, GRB2, JAK2, JUN, MAP2K1, MAPK14, NFKB1, RELA

Метаболизма ксенобиотиков (путь цитохромов Р450) AKR1A1, CYP1A1, CYP1A2, DHRS2, EPHX1, GSTK1, GSTM1-GSTM5, GSTO1, GSTO2, GSTP1, GSTT1, GSTT2, GSTZ1, MGST1-MGST3

Метаболизма метана CAT, EPX, LPO, MPO, PRDX1, PRDX2, PRDX5, PRDX6, TPO

Митохондриальной дисфункции CAT, GLRX2, GPX4, GPX7, GSR, NDUFA12, NDUFA13, NDUFA6, NDUFS1-NDUFS4, NDUFS8, PARK2, PARK7, PRDX3, PRDX5, PSEN1, SNCA, SOD2, TXN2, TXNRD2, UCP2

NF-кB-ассоциированный сигнальный путь CHUK, EGFR, EP300, INSR, NFKB1, RAC1, RAC2, RELA, RIPK1, TGFBR2, TLR4

NRF2-ассоциированный сигнальный путь ABCC1, AKR1A1, AKR7A2, AKR7A3, AOX1, CAT, EP300, EPHX1, FOS, FOSL1, GCLC, GCLM, GPX2, GSR, GSTK1, GSTM1-GSTM5, GSTO1, GSTO2, GSTP1, GSTT1, GSTT2, HMOX1, JUN, KEAP1, MAP2K1, MAPK14, MGST1, MGST2, MGST3, NFE2L2, NQO1, NQO2, PRDX1, PRKCA, SOD1-SOD3, TXN, TXNRD1

Окислительного фосфорилиро-вания NDUFA12, NDUFA13, NDUFA6, NDUFS1-NDUFS4, NDUFS8

Генерации АКМ и ААМ макрофагами CAT, CHUK, CYBA, FOS, JAK2, JUN, MAP2K1, MAPK14, MPO, NCF2, NFKB1, NOS2, PLCG1, PPP2CB, PRKCA, RAC1, RAC2, RELA, STAT1, TLR4

Сигнальный путь метаболизма ксенобиотиков ARNT, CAT, CYP1A1, CYP1A2, EP300, FMO2, GCLC, GSTK1, GSTM1-GSTM5, GSTO1, GSTO2, GSTP1, GSTT1, GSTT2, HMOX1, KEAP1, MAP2K1, MAPK14, MGST1, MGST2, MGST3, NFE2L2, NFKB1, NOS2, NQO1, NQO2, PPP2CB, PRKCA, RELA, SOD3

Гены, не связанные с определенными путями AATF, AGT, AGTR1, ATOX1, CCL5, CP, CRISP2, CYGB, DHCR24, DUSP1, ERCC1, GLRX3, GLRX5, GSTCD, HMOX2, HP, MSRA, MT2A, NAPRT1, NOS1, NOS3, NOX5, NOXO1, OGG1, OXR1, PNKP, PSMB5, PTK2B, PXDN, PYCR1, SCARA3, SEPP1, SLC23A2, SRXN1, STK25, TXNIP

В связи с этим современные представления об оксидантном стрессе, развивающемся во время заболевания, претерпели радикальные изменения. Если раньше считали, что в основе оксидантного стресса лежит простой дисбаланс прооксидантов и антиоксидантов, то в настоящее время стало понятно, что оксидантный стресс обусловлен нарушениями функционирования некоторых нерадикальных окислительно-восстановительных механизмов и девиациями окислительно-восстановительных сигнальных путей [7, 11].

У экспериментальных мышей с нокаутным геном PRX6 LPS-индуцированное воспаление сопровождается выраженным поражением легких [20]. Полагают, что PRX6 играет центральную роль в восстановлении пероксидов в альвеолоцитах II типа и других эпителиальных клеток респираторного тракта. Кроме того, PRX6 в органах дыхания эмулирует функционирование глутатионпероксидазы и ингибирует экспрессию ICAM-1/CD54 и VCAM-1, которые рекрутируют макрофаги в очаг поражения [8]. С другой стороны, PRX6 участвует в активации НАДФН оксидазы 2 (NOX2) человеческих нейтрофилов, облегчая сборку NOX2-комплекса, который генерирует супероксид анион-радикал. По всей вероятности, данное действие PRX6 представляет собой один из механизмов защиты респираторного тракта от инфекционных агентов [18]. Человеческие бронхиальные эпителиальные клетки (BEAS2B) с нокаутом гена PRX6 также продуцируют провоспалительные цитокины (IL-1p) в достоверно сниженных объемах. Данные клетки высокорезистентны к апоптозу, индуцированному TNF-a, и чувствительны к апоптозу, индуцированному АКМ [15]. PRX6 играет важную роль в деградации легочного сурфактанта и синтезе дипальмитоилфосфатидилхолина [4].

Повышенная экспрессия PRX6 во время воспалительного процесса респираторного тракта, вызванного бактериальными инфекционными агентами, индуцирует активный хемотаксис лейкоцитов [16].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Reference

1. Morozov IV, Boltalin AI, Karpova EV. Okislitel'no-vosstanovitel'nyeprocessy. Uchebnoeposobie [Oxidative and reparative processes. Textbook]. Moscow: Izdatel'stvo Moskovskogo universiteta; 2003. 79p. (In Russian).

2. Sutiagina GN, Dubova NM, Chernova EE. Analiticheskaja himija. Uchebnoe posobie [Analytical chemistry. Textbook]. Moscow Society of Professional Education of RF. Tomsk: Politehnicheskij uni-versitet; 1998. Vol. 1. 123 p.

3. Adimora NJ, Jones DP, Kemp ML. A model of redox kinetics im -plicates the thiol proteome in cellular hydrogen peroxide responses. An-tioxidRedox Signal. 2010;13(6):731-43. doi: 10.1089/ars.2009.2968.

4. Fisher AB, Dodia C, Feinstein SI, Ho YS. Altered lung phospholipid metabolism in mice with targeted deletion of lysosomal-type phospholipase A2. J Lipid. Res. 2005;46(6):1248-56. doi: 10.1194/jlr. M400499-JLR200.

5. Ciencewicki J. TrivediS, Kleeberger SR. Oxidants and thepatho-genesis of lung diseases. J Allergy Clin. Immunol. 2008;122(3):456-68. doi: 10.1016/j.jaci.2008.08.004.

6. Curjuric I, Imboden M, Nadif R, et al. Different genes interact with particulate matter and tobacco smoke exposure in affecting lung function decline in the general population. One. 2012;7(7):e40175. doi: 10.1371/journal.pone.0040175. Epub 2012 Jul 6.

7. Morris AA, Zhao L, Patel RS, et al. Differences in Systemic Oxi-dative Stress Based on Race and the Metabolic Syndrome: The More-house and Emory Team up to Eliminate Health Disparities (META-Health) Study. Metab Syndr Relat Disord. 2012;10(4):252-9. doi: 10.1089/met.2011.0117. Epub 2012 Mar 2.

8. Balakrishna S, Saravia J, Thevenot P, et al. Environmentally persistent free radicals induce airway hyperresponsiveness in neonatal rat lungs. Part Fibre Toxicol. 20П;8:11. doi: 10.1186/1743-8977-811.

9. Kumar C, Igbaria A, D 'Autreaux B, et al. Glutathione revisited: a vital junction in iron metabolism and ancillary role in thiol-redox con -trol. EMBO J. 2011;30(10):2044-56. doi: 10.1038/emboj.2011.105. Epub 2011 Apr 8.

10. Go YM, Jones DP. Redox compartmentalization in eukaryotic cells. Biochim Biophys Acta. 2008;1780(11):1273-90. doi: 10.1016/j. bbagen.2008.01.011. Epub 2008Jan 26.

11. Go YM, Jones DP. Redox control systems in the nucleus: mechanisms and functions. Antioxid Redox Signal. 2010;13(4):489-509. doi: 10.1089/ars.2009.3021.

12. Jones D.P. Radical-free biology of oxidative stress. Am J Physiol Cell Physiol. 2008;295(4):C849-C868. doi: 10.1152/ajp-cell.00283.2008. Epub 2008Aug 6.

13. Jones DP, Go YM. Redox compartmentalization and cellular stress. Diabetes Obes. Metab. 2010;12(Suppl 2):116-25. doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01266.x.

14. Kemp M, Go YM, Jones DP. Nonequilibrium thermodynamics of thiol/disulfide redox systems: a perspective on redox systems biology. Free Radic Biol Med. 2008;44(6):921-37. doi: 10.1016/j.freerad-biomed.2007.11.008.

15. Kim SY, Chun E, Lee KY. Phospholipase A(2) of peroxiredoxin 6 has a critical role in tumor necrosis factor-induced apoptosis. Cell Death Differ. 2011;18(10):1573-83. doi: 10.1038/cdd.2011.21. Epub 2011 Mar 18.

16. KrutilinaRI, KropotovAV, Leutenegger C, Serikov VB. Migrating leukocytes are the source of peroxiredoxin Vduring inflammation in the airways. J Inflamm (Lond). 2006;3:13. doi: 10.1186/1476-92553-13.

17. Moran LK, Gutteridge JM, Quinlan GJ. Thiols in cellular redox signalling and control. Curr Med Chem. 2001;8(7):763-72. PMID: 11375748.

18. Chatterjee S, Feinstein SI, Dodia C, et al. Peroxiredoxin 6 phosphorylation and subsequent phospholipase A2 activity are required for agonist-mediated activation ofNADDPH oxidase in mouse pulmonary microvascular endothelium and alveolar macrophages. J Biol Chem. 2011 Apr;286(13):11696-706. doi: 10.1074/jbc.M110.206623. Epub 2011 Jan 24.

19. Go YM, Duong DM, Peng J, Jones DP. Protein Cysteines Map to Functional Networks According to Steady-state Level of Oxidation. J ProteomicsBioinform. 2011;4(10):196-209. doi: 10.4172/jpb.1000190.

20. Yang D, Bai CX, Wang X, et al. Roles of peroxiredoxin 6 in the regulation of oxidative stress to lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Zhonghua Jie He He Hu XiZa Zhi. 2011;34(9):679-83. (In Chinese). PMID:22177494.

21. Go YM, Ziegler TR, Johnson J, et al. Selective protection of nuclear thioredoxin-1 and glutathione redox systems against oxidation during glucose and glutamine deficiency in human colonic epithelial cells. Free Radic Biol Med. 2007;42(3):363-70. doi: 10.1016/j.freerad-biomed.2006.11.005.

Получено 23.05.2017

A6aTypoB O.G.1, Волосовець О.П.2, Борисовa Т.П.1

1ДЗ «Д^пропетровсьш медичнa aкaдемiя MiHicTepcTBa охорониздоров'я Укроти», м. Днпро, yipaiHa 2Нaцiонaльний медичний yHÍBepc^eT ím. О.О. Богомольця, м. Кив, yipaiHa

Мехaнiзми iHa^rnBa^ï aктивовaних кисневмюних MeTa6oAÍTÍB aнтиоксидaнтною системою

pecnipaTopHoro трaкту

Резюме. В оглядi лiтератури викладенi сучасш данi щодо внеску рiзних механiзмiв антиоксидантноï системи рес-пiраторного тракту в процес шактиваци активованих кисневмюних метаболтв та подана характеристика окислювально-вщновних реакцiй. Детально розглянутий розвиток оксидантного стресу в тканинi респiраторного тракту, розподш потокiв генерацiï радикальних i неради-кальних активованих кисневмiсних метаболтв, швид-

к1сть 1нактиваци перекису водню р1зними механ1змами антиоксидантноï системи. Подано значення стандартного редокс-потенщалу бюлопчно значущих окислюваль-но-вщновних пар. Описаш молекулярш шляхи окси-дантного стресу.

Ключовi слова: антиоксидантна система; рестраторний тракт; мехашзми iнактивацiï активованих кисневмюних метаболтв

A.E. Abaturov1, A.P. Volosovets2, T.P. Borysova1

1State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine

2Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine

Mechanisms of inactivation of activated oxygen-containing metabolites by the antioxidant system

of the respiratory tract

Abstract. The literature review presents the current data about various mechanisms of the respiratory antioxidant system to inactivate the oxygen-containing metabolites and the characteristics of oxidation-reduction reactions. The development of oxidative stress in the respiratory tract tissue, the distribution of generation fluxes of radical and non-radical activated oxygenated metabolites, the rate of inactivation of hydrogen peroxide by

various mechanisms of the antioxidant system are discussed in detail. The value of the standard redox potential of biologically significant redox couples is presented. Molecular pathways of oxidative stress are described.

Keywords: antioxidant system; respiratory tract; mechanisms of inactivation of activated oxygen-containing metabolites