КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ БЕНЗОПИПЕРАЗИН, В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БРОМОДОМЕНОВ ВЕТ
COMPOSITIONS CONTAINING BENZOPIPERAZINE AS BROMODOMAIN BET INHIBITORS

Приоритет
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет и преимущество на основании предварительной заявки на патент США №61/905,633, поданной 18 ноября 2013 г., и предварительной заявки на патент США 62/054,806, поданной 24 ноября 2014 г., полные описания которых полностью включены в настоящий текст путем ссылки.
Область техники
[0002] Настоящее изобретение относится к ингибиторам бромодоменов семейства (BET), характеризующегося присутствием бромодомена и экстратерминального домена, пригодным для применения в лечении заболеваний или нарушений, связанных с ингибированием семейства бромодоменов (BET), характеризующегося присутствием бромодомена и экстратерминального домена. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям и композициям для ингибирования семейства бромодоменов (BET), характеризующегося присутствием бромодомена и экстратерминального домена, способам лечения, предотвращения или облегчения заболеваний и нарушений, связанных с ингибированием семейства бромодоменов (BET), характеризующегося присутствием бромодомена и экстратерминального домена, а также к способам синтеза этих соединений.
Уровень техники
[0003] Семейство белков, характеризующееся присутствием бромодомена и экстратерминального домена (BET), у млекопитающих включает четыре представителя: BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, каждый из которых содержит два бромодомена (BRD): консервативный N-концевой бромодомен (бромодомен 1 [BD1]) и С-концевой бромодомен (бромодомен 2 [BD2]). Было показано, что белки семейства BET играют ключевую роль в пролиферации клеток и протекании клеточного цикла.
[0004] Известно, что белки, содержащие бромодомен, участвуют в регуляции транскрипции. Бромодомены обычно присутствуют в белках, регулирующих экспрессию генов и структуру хроматина. Присутствие этих белков необходимо для системной экспрессии различных генов, связанных с ростом, и антиапоптотических генов. Кроме того, эти белки играют некоторую роль в протекании обычного клеточного цикла, поскольку многие ядерные белки, например, гистонацетилтрансферазы, содержат бромодомены, которые взаимодействуют с хроматином. Нарушение функции белков, содержащих бромодомены, связывают с развитием ряда заболевания, в частности, с развитием рака. (Muller, S. Filippakopoulos, P. Knapp, S. (2011), Bromodomains as therapeutic targets. Expert Rev. Mol. Med. 13: e29). Бромодомены также участвуют в воспалительных процессах (Nicodeme et al., Nature, 2010, Vol. 468, стр. 1119).
[0005] Белок BRD4, как продукт гена, содержит 1362 аминокислоты. Домен BD1 белка BRD4 состоит из остатков ~75-147; домен BD2 в BRD4 состоит из остатков ~368-440; таким образом, длина каждого составляет 73 остатка. Для целей биохимического скрининга, биофизических исследований или рентгеновской кристаллографии экспрессируют и используют различные белковые конструкты обоих бромодоменов с присоединением дополнительных остатков на N- и С-концах. Кроме того, применяются также белковые конструкты с обоими бромодоменами, экспрессируемыми в одном белке (всего ~400 аминокислотных остатков).
Z
A
C
B
[0006] Этот белок состоит из четырех альфа-спиралей, каждая из которых является левозакрученной, несмотря на то, что последовательности белков сильно различаются. Спирали (α, α, α и α) расположены таким образом, что спирали Z и А взаимодействуют с образованием «петли ZA», а спирали С и В, взаимодействуют с образованием «петли ВС». (Dhalluin С., Carlson J.E., Zeng L., Не С., Aggarwal А.K., Zhou М.М. (1999), Structure and ligand of a histone acetyltransferase bromodomain. Nature. 399, 491-6.). Эти петли образуют в белке гидрофобные карманы, которые взаимодействуют с ацетилированными остатками лизина. Исследования с использованием мутагенеза указывают на то, что третичные контакты между гидрофобными и ароматическими остатками в двух петлях между спиралями непосредственно вносят вклад в стабильность структуры белка. ((Dhalluin С., Carlson J.E., Zeng L., Не С., Aggarwal А.K., Zhou М.М. (1999), Structure and ligand of a histone acetyltransferase bromodomain. Nature. 399, 491-6.).
[0007] Уже давно было высказано предположение, что бромодомены играют важную роль в ремоделировании хроматина. За последние годы было обнаружено, что некоторые белки из семейства белков с тандемными бромодоменами, включая BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, являются основными регуляторами рака у человека. Соответственно, эти тандемные бромодомены, по-видимому, играют особенно важную роль в пролиферации и дифференцировке рака у человека. Например, BRD4 влияет на микроокружение рака груди и выживаемость при раке груди. (Crawford, N.P, Alsarraj, J., Lukes, L., Walker, R.C., Officewala, J.S., Yang, H.H., Lee, M.P., Ozato, K., Hunter, K.W. (2008), Bromdomain 4 Activation Predicts Brest Cancer Survival. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105(17): 6380-6385.). BRD4 также играет некоторую роль в развитии саркомы Капоши, a BRD2 вносит вклад в развитие некоторых лейкозов смешанного происхождения. (Guo, N., Faller, D.V., Denis, G.V., Activation-Induced Nuclear Translocation of RING3 (2001), J. Cell Sci. 113(17): 3085-3091.). Кроме того, нокаут гена путем РНК-интерференции или воздействие на клетки ингибиторами BET приводит к значительному снижению транскрипции MYC, мутированный вариант которого характерен для многих типов рака. (Delmore J.E., Issa G.C., Lemieux М.Е., Rahl, P.B., Shi J., Jacobs H.M. (2011), BET Bromodomain Inhibition as a Therapeutic Strategy to Target c-Myc. Cell, 146: 904-17.). Соответственно, ингибирование этих взаимодействий и воздействие на клетки ингибиторами BET приводит к значительному снижению транскрипции. Это, в свою очередь, дает медицинскому сообществу новую фармакологическую стратегию лечения рака.
[0008] Высокая вариабельность последовательностей бромодоменов остается серьезным препятствием для разработки мощных и эффективных ингибиторов бромодоменов. (Dawson, М.A, Prinjha, R.K., Dittman, A. Giotopoulos, G. Bantcheff, M., Chan, W-I., Robson, S.C., Chung, C., Hopf, C., Savitski, M.M., Hutmacher, C., Gudgin, E., Lugo, D., Beinke, S., Chapman. T.D., Roberts, E.J., Soden. P.E., Auger, K.R., Mirguet, O., Doehner, K., Delwel, R., Burnett, A.K., Jeffrey, P., Drewes, G., Lee, K., Huntly, B.J.P. and Kouzarides, T. (2011), Inhibition of BET recruitment of chromatin as an effective treatment of MLL-fusion leukemia. Nature. 0: 1-5; Picaud, S., Da Costa, D. Thanasopoulou, A., Filippakopoulos, P., Fish, P., Philpott, M., Federov, O. Brennan, P., Bunnage, M.E., Owen, D.R., Bradner, J.E., Taniere, P., O'Sullivan, В., Muller, S, Schwaller, J., Stankovic, Т., Knapp, S., PFI-1 - A highly Selective Protein Interaction Inhibitor Targeting BET bromodomains, Cancer Res., 73(11), 2013, 3336-3346). В результате этого, в настоящее время на рынке отсутствуют одобренные ингибиторы бромодоменов, несмотря на их признанный потенциал в качестве противораковых терапевтических средств. Как следствие, сохраняется высокая потребность в новых низкомолекулярных модуляторах бромодоменов BET.
Краткое описание изобретения
[0009] Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям Формулы (I):
,
и их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, гидратам, сольватам, пролекарствам, изомерам или таутомерам, где:
3
X выбран из N или CR;
5
Y выбран из N или CR;
6
Z выбран из N или CR;
1
1
6
1
6
R представляет собой водород, C-Cалкил или C-C галогеналкил;
2
n
m
n
2
n
n
n
m
k
l
k
l
d
k
l
e
k
l
f
k
l
n
g
k
l
a
g
k
l
k
l
f
R представляет собой -C(O)(CRR)O(CRR)R, -C(O)(CRR)R, -S(O)(CRR)R, -(CRR)R, -C(O)(CRR)NRR или -C(O)(CRR)S(CRR)R;
3
6
R и R каждый независимо выбран из водорода или галогена;
4
1
6
3
6
6
10
1
6
2
6
1
6
1
4
1
4
1
4
10
a
b
h
h
R представляет собой водород, галоген, C-C алкил, С-С циклоалкил, C-С арил, гетероциклоалкил, гетероарил, -NRR, -C(O)R, -OR, C-C галогеналкил, С-С алкенил, C-C алкинил, -С-С алкил(арил), -С-С алкил(гетероарил) или -С-С алкил(гетероциклоалкил), причем циклоалкил, арил, гетероциклоалкил, гетероарил и алкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
5
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
a
b
b
a
b
a
b
a
b
c
a
b
a
R представляет собой водород, галоген, C-C алкил, нитро, -NH, C-C алкиламино, C-C диалкиламино, C-C аминоалкил, C-C аминоалкокси, CN, C-C алкокси, -C(O)NRR, -NRaS(O)R, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, C-C галогеналкил, C-C галогеналкокси, -S(O)NRR или -S(O)R;
7
8
8
8
9
2
8
R представляет собой -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR или -S(O)R;
8
9
m
1
6
1
6
3
6
k
l
a
R и R каждый независимо представляет собой водород, -(CRR)OR, C-C алкил, C-C галогеналкил, С-С циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
n
2
n
2
n
2
n
2
n
n
n
n
n
n
11
i
a
i
k
l
i
k
l
a
i
k
l
a
i
k
l
a
i
a
i
k
l
a
k
l
i
k
l
a
i
k
l
i
k
l
a
b
k
l
a
b
каждый R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из C-C алкила, C-C алкокси, C-C гидроксиалкила, C-C галогеналкила, C-C галогеналкокси, -OR, -NRR, CN, оксо, -(CRR)S(O)R, -(CRR)NRS(O)R, -(CRR)S(O)NRR, -(CRR)NRRS(O)NRR, -(CRR)C(O)OR, -(CRR)C(O)R, -(CRR)C(O)NRR, -(CRR)R, -(CRR)NRC(O)NR, -(CRR)NRC(O)OR и оксо, причем каждый алкил содержит в качестве заместителей один или больше R; или
10
11
10
11
10
11
два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют арильное кольцо, необязательно содержащее в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют гетероарильное кольцо, необязательно содержащее в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно содержащее в качестве заместителей один или больше R;
11
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
2
1
6
1
6
2
1
6
k
l
a
b
a
a
a
a
a
a
каждый R независимо в каждом случае выбран из галогена, C-C алкила, C-C алкокси, C-C галогеналкила, C-C галогеналкокси, гидрокси, CN, C-C гидроксиалкила, -(CRR)NH, C-C алкиламино, C-C диалкиламино, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R, -S(O)R, -C(O)H, -NRC(O)OR, -NRC(O)C-C алкила или оксо;
11
или два R совместно могут образовывать гетероциклоалкильное кольцо;
a
b
c
1
6
1
4
10
R, R и R каждый независимо в каждом случае представляет собой водород, C-C алкил, -С-С алкил(арил) или арил, причем алкил и арил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
d
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
12
R представляет собой C-C алкил, С-С алкенил, С-С алкинил, C-C алкокси, C-C галогеналкил, C-C галогеналкокси, CN, -C(O)C-C алкил, C-C циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
e
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
3
7
12
R представляет собой водород, C-C алкил, С-С алкенил, С-С алкинил, C-C галогеналкил, C-C галогеналкокси, C-C алкокси, CN, C-C циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
f
3
7
12
R представляет собой C-C циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
g
1
6
3
7
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
12
R представляет собой C-C алкил, C-C циклоалкил, -С-С алкил(C-C циклоалкил), арил, -С-С алкил(арил), гетероарил, -С-С алкил(гетероарил), гетероциклоалкил или -С-С алкил(гетероциклоалкил), причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
h
3
7
10
R представляет собой C-C циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
i
k
l
k
l
k
l
k
l
11
1
6
1
6
1
6
1
6
2
q
1
6
2
q
1
6
2
m
3
7
m
m
m
R представляет собой водород, C-C алкил, C-C алкокси, C-C гидроксиалкил, C-C галогеналкил, -(CH)N(H)C-C алкил, -(CH)N(C-C алкил), -(CRR)C-C циклоалкил, -(CRR)арил, -(CRR)гетероарил или -(CRR)гетероциклоалкил, причем алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
12
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
q
1
6
2
1
6
1
6
2
q
1
6
2
q
1
6
2
p
1
6
p
1
6
p
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
1
6
1
6
каждый R независимо в каждом случае выбран из C-C алкила, галогена, CN, C-C алкокси, C-C галогеналкила, C-C галогеналкокси, гидрокси, NO, -NH, CHNH, -(CH)N(C-C алкила), C-C алкиламино, C-C диалкиламино, -O(CH)N(H)C-C алкила, -O(CH)N(C-C алкил), арила, гетероарила, -NH-гетероарила, -О-арила, -S(O)-C-C алкила, -S(O)-N(H)C-C алкила, -S(O)-N(C-C алкила), -C(O)C-C алкила, -C(O)OC-C алкила, -NHC(O)(C-C алкила) или оксо, причем арил и гетероарил необязательно содержат один или больше заместителей, выбранных из C-C алкила, галогена, CN, C-C алкокси, гидрокси, NO, -NH, C-C алкиламино или C-C диалкиламино; или
12
12
4
6
13
12
13
12
13
12
13
12
3
13
два R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членный гетероспироцикл; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют С-С циклоалкил, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют арил, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют гетероциклоалкил, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R; или R с атомом углерода, к которому они присоединены, и соседним атомом углерода образуют С циклоалкил, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R;
13
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
q
1
6
2
1
6
1
6
2
q
1
6
2
q
1
6
2
p
1
6
p
1
6
p
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
1
6
1
6
каждый R независимо в каждом случае выбран из C-C алкила, галогена, CN, C-C алкокси, C-C галогеналкила, C-C галогеналкокси, гидрокси, NO, -NH, CHNH, -(CH)N(C-C алкила), C-C алкиламино, C-C диалкиламино, -O(CH)N(H)C-C алкила, -O(CH)N(C-C алкила), арила, гетероарила, -NH-гетероарила, -О-арила, -S(O)-C-C алкила, -S(O)-N(H)C-C алкила, -S(O)-N(C-C алкила), -C(O)C-C алкила, -NHC(O)(C-C алкила) или оксо, причем арил и гетероарил необязательно содержат один или больше заместителей, выбранных из группы, состоящей из C-C алкила, галогена, CN, C-C алкокси, гидрокси, NO, -NH, C-C алкиламино и C-C диалкиламино;
k
l
1
6
1
6
1
6
R и R каждый независимо в каждом случае выбран из Н, C-C алкила, С-С алкокси, C-C галогеналкила или галогена;
каждый m, n и p независимо в каждом случае представляет собой 0, 1 или 2; и
каждый q независимо в каждом случае представляет собой 1, 2, 3 или 4;
d
1
6
1
6
при условии, что если m представляет собой 0, R не является C-C алкокси, C-C галогеналкокси или CN.
[0010] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и фармацевтически приемлемый носитель.
[0011] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу модулирования одного или более бромодоменов семейства BET. Этот способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера.
[0012] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования одного или более бромодоменов семейства BET. Этот способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера.
[0013] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования одного или более бромодоменов семейства BET. Этот способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции Формулы (I).
[0014] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, предотвращения, подавления или устранения у пациента заболевания или состояния, связанного с ингибированием одного или более бромодоменов семейства BET. Этот способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера, причем указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из рака, воспалительных нарушений, синдрома раздраженного кишечника, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, ожирения и диабета.
[0015] Другой аспект настоящего изобретения относится к мужскому противозачаточному средству, содержащему терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера.
[0016] Согласно настоящему изобретению предложены ингибиторы доменов BET, являющиеся терапевтическими агентами для лечения таких заболеваний как рак, воспаление, метаболические и неврологические нарушения и инфекционные заболевания.
[0017] Согласно настоящему изобретению предложены соединения и композиции, обладающие улучшенным по сравнению с известными ингибиторами домена BET профилем эффективности и безопасности. В настоящем тексте также описаны агенты, обладающие новым механизмом воздействия на белки BET, в лечении различных типов заболеваний, включая раковые заболевания, воспаления, метаболические и неврологические нарушения и инфекционные заболевания. Наконец, настоящее изобретение дает медицинскому сообществу новую стратегию для лечения заболеваний и нарушений, связанных с белками BET.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0018] Настоящее изобретение относится к соединениям и композициям, которые способны модулировать активность бромодоменов семейства BET, например, BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT. Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения или облегчения заболевания или нарушения, в котором задействованы бромодомены BET, путем введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I)-(VI) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера. Способы согласно настоящему изобретению можно применять в лечении различных заболеваний и нарушений, зависимых от бромодомена BET, за счет ингибирования активности бромодоменов BET. Ингибирование бромодоменов BET обеспечивает новый подход к лечению, предотвращению или облегчению заболеваний, включая рак, воспалительные заболевания, диабет и ожирение, но не ограничиваясь ими, а также к разработке мужских противозачаточных средств.
[0019] В первом аспекте настоящего изобретения описаны соединения Формулы (I):
,
1
2
4
7
и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X, Y, Z, R, R, R и R соответствуют приведенным выше описаниям.
[0020] Подробное описание настоящего изобретения приведено ниже. Несмотря на то, что для осуществления или исследования настоящего изобретения могут использоваться материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем тексте, здесь описаны иллюстративные примеры материалов и методов. Другие признаки, объекты и преимущества настоящего изобретения будут ясны из описания и формулы изобретения. В описании и в предлагающейся формуле изобретения формы единственного числа включают также множественное число, если иное не следует явно из контекста. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем тексте, имеют значение, подразумеваемое обычно средним специалистом в области, к которой принадлежит изобретение. Все патенты и публикации, цитируемые в настоящем описании, полностью включены в него посредством ссылки.
Определения
[0021] В настоящем тексте термины «включающий», «содержащий» и «включающий в себя» употребляются в открытом, неограничивающем смысле.
[0022] Существительные в единственном числе используются в настоящем тексте для обозначения одного или большего количества (т.е., по меньшей мере одного) объектов. В качестве примера «элемент» обозначает один элемент или более одного элемента.
[0023] Термин «и/или» в настоящем описании в отсутствие иных указаний обозначает «или» либо «или».
[0024] Для обеспечения большей точности описания некоторые количественные выражения приведены в настоящем тексте без термина «приблизительно». Следует понимать, что вне зависимости от того, используется ли термин «приблизительно» в явном виде или нет, подразумевается, что каждое приведенное количественное значение относится к конкретно указанному значению, а также относится к разумным, с точки зрения среднего специалиста в данной области, приближениям, включая эквивалентные и приблизительные значения такого приведенного значения, связанные с экспериментальными условиями и/или условиями измерения. Во всех случаях, когда приведены значения выхода в процентах, такой выход относится к массе вещества, выход которого приводится, относительно максимального количества того же вещества, которое могло бы быть получено в определенных стехиометрических условиях. Концентрации, которые приведены в процентах, относятся к массовым отношениям, если не указано иначе.
[0025] «Пациент» представляет собой млекопитающее, например, человека, мышь, крысу, морскую свинку, собаку, кошку, лошадь, корову, свинью, или примата, не являющегося человеком, такого как мартышка, шимпанзе, бабуин или макак. «Пациент» включает как человека, так и животных.
[0026] Термин «ингибитор» относится к молекулам, таким как соединение, лекарственное средство, активатор фермента или гормон, которые блокируют определенный вид биологической активности или нарушают ее иным образом.
[0027] Термин «ингибитор бромодомена» обозначает соединение, которое ингибирует связывание бромодомена с соответствующими ацетилированными белками. В одном варианте реализации ингибитор бромодомена представляет собой соединение, которое ингибирует связывание любого бромодомена или комбинации бромодоменов с ацетилированными остатками лизина. В другом варианте реализации ингибитор бромодомена представляет собой соединение, которое ингибирует связывание бромодомена с ацетилированными остатками лизина на гистонах, в частности, гистонах Н3 и Н4.
[0028] Термин «ингибитор бромодомена семейства ВЕТ» или «ингибитор бромодомена белков семейства ВЕТ» обозначает соединение, которое ингибирует связывание бромодоменов ВЕТ (бромодомена и экстратерминального домена): BD1 белка BRD2, BD2 белка BRD2, BD1 белка BRD3, BD2 белка BRD3, BRD4 белка BD1, BRD4 белка BD2, BD1 белка BRDT или BD2 белка BRDT. В одном варианте реализации ингибиторы бромодомена семейства ВЕТ представляют собой соединения Формул I-VI.
[0029] Термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество», употребляемые применительно к соединению, относятся к количеству соединения, достаточному для обеспечения необходимого биологического результат. Результат может заключаться в снижении и/или ослаблении признаков, симптомов или причин заболевания, или в любом другом желательном изменении биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтического применения представляет собой количество композиции, содержащей описанное в настоящем тексте соединение, или самого соединения, необходимое для обеспечения клинически значимого снижения заболевания. Соответствующее «эффективное количество» в каждом индивидуальном случае может быть определено средним специалистом в данной области путем рутинных экспериментов. Соответственно, выражение «эффективное количество» относится в общем случае к количеству, в котором активное вещество оказывает терапевтическое действие. В данном случае активное вещество представляет собой ингибитор бромодоменов белков ВЕТ.
[0030] В настоящем тексте термины «лечить» или «лечение» являются синонимами термина «предотвращать» и обозначают замедление развития заболеваний, предотвращение развития заболеваний, и/или снижение тяжести развивающихся симптомов или симптомов, развития которых можно ожидать. Соответственно, эти термины включают облегчение существующих симптомов заболевания, предотвращение возникновения дополнительных симптомов, снижение или предотвращение причин, вызывающих симптомы, подавление нарушения или заболевания, например, блокирование развития нарушения или заболевания, обеспечение регрессии нарушения или заболевания, облегчение состояния, вызванного заболеванием или нарушением, или прекращение или облегчение симптомов заболевания или нарушения.
[0031] Термин «нарушение» или «заболевание» применяется в настоящем тексте для обозначения таких терминов как болезнь, состояние или болезненное состояние, и является взаимозаменяемым с ними, если не указано иное.
[0032] Термины «фармацевтически приемлемый» или «фармакологически приемлемый» используются для обозначения материала, который не является нежелательным с биологической или какой-либо другой точки зрения, т.е. такой материал при введении индивидууму не вызывает никаких существенных биологических эффектов или вредоносного взаимодействия с какими-либо компонентами композиции, в которой он содержится.
[0033] Термин «носитель» в настоящем описании охватывает носители, вспомогательные вещества и разбавители и обозначают материал, композицию или основу, такие как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, разбавитель или инкапсулирующий материал, участвующие в переносе или транспортировке фармацевтического средства из одного органа или части тела к другому органу или части тела субъекта. Вспомогательные вещества следует выбирать на основании совместимости и необходимых характеристиках профиля высвобождения необходимой лекарственной формы. Примеры материалов носителей включают, например, связующие, суспендирующие вещества, разрыхлители, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазывающие вещества, смачивающие вещества, разбавители и т.п.
[0034] «Фармацевтически приемлемые носители» могут включать, например, гуммиарабик, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, казеинат натрия, лецитин соли, хлорид натрия, трикальцийфосфат, двузамещенный фосфат калия, стеаролил-лактилат натрия-каррагинан, моноглицерид, диглицерид, прежелатинизированный крахмал и т.п. См., например, Hoover, John Е., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975.
[0035] В настоящем тексте термин «субъект» охватывает млекопитающих и не млекопитающих. Примеры млекопитающих включают следующие, но не ограничиваются ими: любой представитель класса Mammalia (млекопитающие): люди, приматы, не являющиеся людьми, такие как шимпанзе, и другие виды человекообразных и нечеловекообразных обезьян; сельскохозяйственные животные, такие как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторные животные, такие как крысы, мыши и морские свинки и т.п. Примеры не-млекопитающих включают следующие, но не ограничиваются ими: птицы, рыбы и т.п. В одном варианте реализации настоящего изобретения млекопитающее представляет собой человека.
[0036] Настоящее изобретение также включает «пролекарства» соединений согласно настоящему изобретению. Термин «пролекарство» обозначает соединение, которое in vivo может в ходе метаболических процессов (например, в результате гидролиза) превращаться в описанное соединение или активный ингредиент. Пролекарства могут быть получены с использованием методик, известных специалисту в данной области. В этих методиках обычно модифицируют соответствующую функциональную группу, например, гидроксигруппу, аминогруппу, карбоксильную группу и т.д. Однако эти модифицированные функциональные группы могут быть преобразованы обратно в исходные функциональные группы путем рутинных манипуляций или in vivo. Примеры пролекарств включают сложные эфиры (например, ацетатные, формиатные и бензоатные производные), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) функциональных гидрокси- или аминогрупп в соединениях согласно настоящему изобретению, амиды (например, трифторацетиламино, ацетиламино и т.п.) и т.п., но не ограничиваются перечисленными. Поскольку известно, что пролекарства улучшают многочисленные полезные свойства фармацевтических средств (например, растворимость, биодоступность, технологичность, транспортировку, фармакодинамику и т.д.), возможна доставка соединений согласно настоящему изобретению в форме пролекарств. Например, пролекарства, могут быть биодоступны при пероральном введении, даже если само лекарственное средство не является биодоступным при пероральном введении. Соответственно, предполагается, что настоящее изобретение охватывает пролекарства заявленных соединений, способы их доставки и содержащие их композиции. В целом, пролекарства являются производными собственно лекарственных средств, которые после введения претерпевают превращение или метаболизируются в физиологически активную форму. Превращение может быть спонтанным, таким как гидролиз в физиологической среде, или катализируемым ферментами. Пролекарства включают соединения, которые могут давать активные соединения в результате окисления, восстановления, аминирования, дезаминирования, гидроксилирования, дегидроксилирования, гидролиза, этерификации, алкилирования, дезалкилирования, ацилирования, дезацилирования, фосфорилирования и/или дефосфорилирования.
50
50
50
[0037] Термин «IC» в настоящем тексте относится к концентрациям, при которых какая-либо измеримая активность, фенотип или реакция, например, рост или пролиферация клеток, таких как опухолевые клетки, подавляется на 50%. Значения IC можно оценить по соответствующей кривой доза-ответ, например, визуально или путем соответствующей криволинейной аппроксимации или при помощи статистического ПО. Точнее, значения IC могут быть определены путем нелинейного регрессионного анализа.
[0038] Термины «вводимый», «введение» или «вводить» в настоящем описании относятся к введению непосредственного описанного соединения или фармацевтически приемлемой соли описанных в настоящем тексте соединения или композиции субъекту, или к введению пролекарственного производного или аналога соединения или фармацевтически приемлемой соли или композиции субъекту, которые могут обеспечить эквивалентное количество активного соединения в организме субъекта, включая животное, который нуждается в лечении путем, приведения такого субъекта в контакт с таким соединением или осуществления воздействия такого соединения на субъекта иным путем.
[0039] В настоящем тексте «алкил» обозначает линейную цепь или разветвленную насыщенную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Типичные примеры насыщенных алкильных групп включают следующие, но не ограничиваются ими: метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и т.п., и более длинные алкильные группы, такие как гептил и октил т.п. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкильные группы, содержащие три или больше атомов углерода могут быть линейными или разветвленными. В настоящем тексте «низший алкил» обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.
[0040] В настоящем тексте «алкенил» включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 2-12 атомов углерода. Группа «алкенил» содержит по меньшей мере одну двойную связь. Двойная связь в алкенильной группе может быть связана или не связана с другой ненасыщенной группой. Примеры алкенильных групп включают следующие, но не ограничиваются ими: этиленил, винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, бентадиенил, гексадиенил, 2-этилгексенил, 2-пропил-2-бутенил, 4-(2-метил-3-бутен)-пентенил и т.п. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкенил, согласно определению, приведенному в настоящем тексте, может быть линейным или разветвленным.
[0041] В настоящем тексте «алкинил» включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 2-12 атомов углерода. Группа «алкинил» содержит по меньшей мере одну тройную связь. Тройная связь алкинильной группы могут быть связана или не связана с другой ненасыщенной группой. Примеры алкинильных групп включают следующие, но не ограничиваются ими: этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, метилпропинил, 4-метил-1-бутинил, 4-пропил-2-пентинил, 4-бутил-2-гексинил и т.п. Алкинильная группа может быть замещенной или незамещенной.
1
6
1
4
2
3
3
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
[0042] Термины «алкилен» или «алкиленил» относится к двухвалентному алкильному радикалу. Любая из указанных выше одновалентных алкильных групп может быть преобразована в алкилен в результате удаления второго атома водорода из алкила. В соответствии с приведенным в настоящем тексте определением алкилен также может представлять собой C-C алкилен. Алкилен может дополнительно представлять собой C-С алкилен. Типичные алкиленовые группы включают следующие, но не ограничиваются ими: -CH-, -СН(CH)-, -С(CH)-, -CHCH-, -CHCH(CH)-, -CHC(CH)-, -CHCHCH-, -CHCHCHCH- и т.п.
3
2
[0043] Термины «трифторметил», «сульфонил» и «карбоксил» относятся к CF, S(O) и С(O)ОН, соответственно.
[0044] Термин «гидроксил» или «гидрокси» обозначает группу ОН;
2
2
2
3
[0045] Термин «гидроксиалкил» обозначает алкильную группу, соответствующую приведенному выше определению, причем алкильная группа содержит в качестве заместителей один или больше групп ОН. Примеры гидроксиалкильных групп включают НО-CH-, НО-CH-CH- и CH-СН(ОН)-.
[0046] Термин «алкокси» в настоящем тексте относится к углеводороду с линейной или разветвленной цепью, содержащему 1-12 атомов углерода, содержащему концевой «О» в цепи, т.е., -О(алкил). Примеры алкокси-групп включают следующие, но не ограничиваются ими: метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, трет-бутокси- или пентокси-группы.
1
6
[0047] «Аралкил» или «арилалкил» обозначает C-C алкильную группу, соответствующую приведенному выше определению, содержащую в качестве заместителя арильное кольцо, содержащее от 3 до 24 атомов кольца в каждом кольце. Например, арилалкильные группы, описанные в настоящем тексте, могут иметь следующую формулу , где n представляет собой целое число от 1 до 6. Неограничивающие примеры подходящих аралкильных групп включают бензил, 2-фенэтил и нафталинилметил. Эта группа связана с основной структурой через алкил.
1
6
[0048] «Циклоалкилалкил» обозначает моноциклическое насыщенное углеводное кольцо, содержащее 3-18, дополнительно содержащее C-C алкильную группу. В общем циклоалкилалкильные группы, описанные в настоящем тексте, представляют следующую формулу , в которой m представляет собой целое число от 1 до 6, и n представляет собой целое число от 1 до 16.
1
6
[0049] «Гетероциклоалкил-алкил» обозначает C-C алкильную группу, соответствующую приведенному выше определению, содержащую в качестве заместителя гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 24 атомов кольца в каждом кольце. Например, гетероциклоалкил-алкильная группа может иметь следующую структуру , где n представляет собой целое число от 1 до 6. Эта группа связана с основной структурой через алкил.
1
6
[0050] «Гетероарилалкил» обозначает C-C алкильную группу, соответствующую приведенному выше определению, содержащую в качестве заместителя гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 24 атомов кольца в каждом кольце. Например, гетероарилалкильная группа может иметь следующую структуру , где n представляет собой целое число от 1 до 6. Эта группа связана с основной структурой через алкил.
[0051] Также следует отметить, что подразумевается, что любой атом углеводорода или гетероатом с ненасыщенным валентностями в Таблицах, схемах, тексте, примерах, приведенных в настоящем тексте, содержат достаточное число атомов водорода для насыщения валентностей.
[0052] В настоящем тексте упоминание водорода может также при необходимости относиться к дейтерию. Термин «дейтерий» в настоящем тексте обозначает стабильный изотоп водорода, содержащий неравные количества протонов и нейтронов.
[0053] Термин «гало» или «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.
[0054] Термин «галогеналкил» в настоящем тексте относится к алкильной группе, соответствующей приведенному в настоящем тексте определению, которая содержит в качестве заместителе один или больше галогенов. Примеры галогеналкильных групп включают следующие, но не ограничиваются ими: трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трихлорметил и т.д.
[0055] Термин «галогеналкокси» в настоящем тексте относится к алкокси-группе, соответствующей приведенному здесь определению, которая содержит в качестве заместителей один или больше галогенов. Примеры галогеналкильных групп включают следующие, но не ограничиваются ими: трифторметокси, дифторметокси, пентафторэтокси, трихлорметокси и т.д.
[0056] Термин «циано» в настоящем тексте обозначает заместитель, содержащий атом углерода, связанный с атомом азота тройной связью, т.е., C≡N.
2
2
2
3
[0057] Термин «амин» в настоящем тексте относится к первичным (R-NH, R≠Н), вторичным (R-NH, R≠Н) и третичным (R-N, R≠Н) аминам. Предполагается, что замещенный амин обозначает амин, в котором по меньшей мере один атом водорода заменен на заместитель.
2
2
[0058] Термин «амино» в настоящем тексте обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота. В частности, термин «амино» включает такие заместители как NH, -NH(алкил) или алкиламино, -N(алкил) или диалкиламино, амид-, карбамид-, мочевина и сульфамид.
[0059] Термин «(амино)алкокси» или «аминоалкокси» в настоящем тексте обозначает алкокси-группу, соответствующую приведенному выше определению, в которой насыщенная углеводородная линейная или разветвленная цепь алкокси-группы содержит в качестве заместителей одну или больше аминогрупп.
[0060] Термин «аминоалкил» или «амино(алкил)» в настоящем тексте относится к алкильной группе, соответствующей приведенному в настоящем тексте определению, которая содержит в качестве заместителей одну или больше аминогрупп.
2
3
[0061] Термин «алкиламино» в настоящем тексте относится к аминогруппе или группе NH, в которой один из атомов водорода заменен на алкильную группу, соответствующую приведенному выше определению, т.е., -NH-алкил. Примеры алкиламино-групп включают следующие, но не ограничиваются ими: метиламино (т.е., -NHCH), этиламино, пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, сек-бутиламино и трет-бутиламино.
2
2
3
2
[0062] Термин «диалкиламино» в настоящем тексте относится к аминогруппе или группе NH, в которой оба атома водорода заменены на алкильные группы, соответствующие приведенному выше определению, т.е., -N(алкил). Алкильные группы на аминогруппах могут представлять собой одинаковые или различные алкильные группы. Пример алкиламино-групп включают следующие, но не ограничиваются ими: диметиламино (т.е., -N(CH)), диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, ди-н-бутиламино, ди-сек-бутиламино, ди-трет-бутиламино, метил(этил)амино, метил(бутиламино) и т.д.
[0063] Термин «арилокси» относится к арильному кольцу, соответствующему приведенному выше определению, содержащему концевой «О», т.е., арил-O-. Примеры арилокси-групп включают следующие, но не ограничиваются ими: фенокси, бифенокси и нафтилокси.
2
[0064] Термин «метилендиокси» в настоящем тексте обозначает функциональную группу структурной формулы -О-CH-О-, которая связана с молекулой двумя химическими связями через атомы кислорода.
[0065] В настоящем тексте «алкоксиалкил» обозначает алкильную группу, соответствующую приведенному в настоящем тексте определению, и дополнительно замещенную одной или большим числом алкокси-групп, соответствующих приведенному в настоящем тексте определению, т.е., алкил-О-алкил-.
[0066] Термин «(алкоксиалкил)амино» в настоящем тексте обозначает аминогруппу - заместитель, содержащую по меньшей мере одну алкоксиалкильную группу, соответствующую приведенному выше определению, и по меньшей мере одну аминогруппу, соответствующую определению, приведенному в настоящем тексте.
[0067] Если специально не определено иначе, термин «арил» относится к циклическим, ароматическим углеводородным группам, содержащим от 1 до 4 ароматических колец, включая моноциклические или бициклические группы, такие как фенил, бифенил или нафтил. Ароматические кольца в арильной группе, содержащей два ароматических кольца (бициклической и т.д.), могут быть соединены в единственной точке (например, бифенил) или конденсированы (например, нафтил). Арильная группа может необязательно содержать один или больше заместителей, например, от 1 до 5 заместителей, присоединенных в любой точке. Заместители сами могут необязательно содержать заместители. Кроме того, в определенных в настоящем тексте арильных группах, содержащих два конденсированных кольца, одно ненасыщенное или частичное кольцо может быть конденсировано с полностью насыщенным кольцом. Примеры систем колец этих арильных групп включают следующие, но не ограничиваются ими: фенил, бифенил, нафтил, антраценил, феналенил, фенантренил, инданил, инденил, тетрагидронафталинил, тетрагидробензоаннуленил и т.п.
2
[0068] Если специально не определено иначе, «гетероарил» обозначает одновалентный моноциклический ароматический радикал, содержащий от 5 до 24 атомов в кольце или полициклический ароматический радикал, содержащий один или больше гетероатомов в кольце, выбранных из N, О или S, причем остальные атомы в кольце представляют собой С. Гетероарил, согласно приведенному в настоящем тексте определению, обозначает также бициклическую гетероароматическую группу, в которой гетероатом выбран из N, О или S. Ароматический радикал необязательно содержит один или больше независимо выбранных заместителей, описанных в настоящем тексте. Заместители сами могут необязательно содержать заместители. Примеры включают следующие, но не ограничиваются ими: бензотиофен, фурил, тиенил, пирролил, пиридил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиразинил, индолил, тиофен-2-ил, хинолил, бензопиранил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиено[3,2-b]тиофен, триазолил, триазинил, имидазо[1,2-b]пиразолил, фуро[2,3-с]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, индазолил, пирроло[2,3-с]пиридинил, пирроло[3,2-с]пиридинил, пиразоло[3,4-с]пиридинил, бензимидазолил, тиено[3,2-с]пиридинил, тиено[2,3-с]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, бензотиазолил, индолил, индолил, индолинил, дигидробензотиофенил, дигидробензофуранил, бензофуран, хроманил, тиохроманил, тетрагидрохинолинил, дигидробензотиазин, дигидробензоксанил, хинолинил, изохинолинил, 1,6-нафтиридинил, бензо[de]изохинолинил, пиридо[4,3-b][1.6]нафтиридинил, тиено[2,3-b]пиразинил, хиназолинил, тетразоло[1,5-а]пиридинил, [1.2.4]триазоло[4,3-а]пиридинил, изоиндолил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[3,4-b]пиридинил, пирроло[3,2-b]пиридинил, имидазо[5,4-b]пиридинил, пирроло[1,2-а]пиримидинил, тетрагидропирроло[1,2-а]пиримидинил, 3,4-дигидро-2Н-1λ-пирроло[2,1-b]пиримидин, дибензо[b,d]тиофен, пиридин-2-он, фуро[3,2-с]пиридинил, фуро[2,3-с]пиридинил, 1Н-пиридо[3,4-b][1.4]тиазинил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, фуро[2,3-b]пиридинил, бензотиофенил, 1,5-нафтиридинил, фуро[3,2-b]пиридин, [1.2.4]триазоло[1,5-а]пиридинил, бензо[1.2.3]триазолил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, [1.2.4]триазоло[4,3-b]пиридазинил, бензо[с][1.2.5]тиадиазолил, бензо[с][1.2.5]оксадиазол, 1,3-дигидро-2Н-бензо[d]имдазол-2-он, 3,4-дигидро-2Н-пиразоло[1,5-b][1,2]оксазинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил, тиазоло[5,4-d]тиазолил, имидазо[2,1-b][1.3.4]тиадиазолил, тиено[2,3-b]пирролил, 3Н-индолил и их производные. Кроме того, в соответствующих приведенному здесь определению гетероарильных группах, содержащих два конденсированных кольца, ненасыщенное или частично насыщенное кольцо может быть конденсировано с полностью насыщенным кольцом.
[0069] В настоящем тексте термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному, моноциклическому, конденсированному или спиро-полициклическому карбоциклу, содержащему от 3 до 24 атомов углерода в каждом кольце. Циклоалкильное кольцо или карбоцикл может необязательно содержать один или больше заместителей, например, от 1 до 5 заместителей, присоединенных в любой точке. Заместители сами могут необязательно содержать заместители. Примеры циклоалкильных групп включают следующие, но не ограничиваются ими: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, циклооктанил, норборанил, норборенил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[2.2.2]октенил, декагидронафталинил, октагидро-1Н-инденил, циклопентенил, циклогексенил, циклогекса-1,4-диенил, циклогекса-1,3-диенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил, октагидропенталенил, 3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-инденил, 1,2,3,3а-тетрагидропенталенил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[2.1.0]пентанил, спиро[3.3]гептанил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.1]гепт-2-енил, бицикло[2.2.2]октанил, 6-метилбицикло[3.1.1]гептанил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептанил и их производные.
[0070] В настоящем тексте термин «гетероциклоалкил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или конденсированной или спиро-полициклической кольцевой структуре, содержащей атомы углерода и гетероатомы, выбранные из кислорода, азота и меди, которая не содержит электронов, делокализованных между атомами углерода и гетероатомами (ароматичности). Гетероциклоалкильная кольцевая структура может содержать один или больше заместителей. Заместители сами могут необязательно содержать заместители. Примеры гетероциклических колец включают следующие, но не ограничиваются ими: оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, оксазолинил, оксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, пиранил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил S-оксид, тиоморфолинил S-диоксид, пиперазинил, азепенил, оксепенил, диазепенил, тропанил, гамотропанил, дигидротиофен-2(3Н)-онил, тетрагидротиофен 1,1-диоксид, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, имдазолидин-2-он, пирролидин-2-он, дигидрофуран-2(3Н)-он, 1,3-диоксолан-2-он, изотиазолидин-1,1-диоксид, 4,5-дигидро-1Н-имдазолил, 4,5-дигидрооксазолил, оксиранил, пиразолидинил, 4Н-1,4-тиазинил, тиоморфолинил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиразинил, 1,3-оксазинан-2-он, тетрагидро-2Н-тиопиран 1,1-диоксид, 7-оксабицикло[2.2.1]гептанил, 1,2-тиазепан 1,1-диоксид, октагидро-2Н-хинолизинил, 1,3-диазабицикло[2.2.2]октанил, 2,3-дигидробензо[b][1.4]диоксин, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азаспиро[4.5]декан, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанил, 2-азабицикло[2.2.1]гептан, 2,8-диазаспиро[5.5]ундеканил, 2-азаспиро[5.5]ундеканил, 3-азаспиро[5.5]ундеканил, декагидроизохинолинил, 1-окса-8-азаспиро[4.5]деканил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 1,4'-бипиперидинил, азепанил, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1.4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридинил, 1,4-диазепанил, феноксатиинил, бензо[d][1.3]диоксолил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо[b][1.4] диоксинил, 4-(пиперидин-4-ил)морфолинил, 3-азаспиро[5.5]ундеканил, декагидрохинолинил, пиперазин-2-он, 1-(пирролидин-2-илметил)пирролидинил, 1,3'-бипирролидинил, 6,7,8,9-тетрагидро-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепенил.
[0071] Подразумевается, что числовые диапазоны в настоящем тексте включают последовательные числа. Например, диапазон, описанный как «от 0 до 4» включает 0, 1, 2, 3 и 4.
[0072] В настоящем тексте термин «замещенный» («содержащий заместители», «содержащий в качестве заместителя») обозначает, что указанная группа или фрагмент несет один или больше подходящих заместителей, причем эти заместители могут быть связаны с указанной группой в одном или более положениях. Например, арил, содержащий в качестве заместителя циклоалкил, может обозначать, что циклоалкил связан с одним атомом арила связью или путем конденсации с арилом, в результате которой они имеют два и больше общих атомов.
[0073] В настоящем тексте термин «незамещенный» обозначает, что указанная группа не несет заместителей.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
1
6
1
6
0
6
0
6
0
6
0
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
0
6
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
1
6
2
2
1
6
2
2
1
6
2
1
6
2
0
6
0
6
0
6
0
6
1
6
[0074] Термин «необязательно замещенный» («необязательно содержащий заместители») обозначает, что фрагмент (например, алкильная группа) может быть (но необязательно) связан с другими заместителями (например, гетероатомами). Например, алкильная группа, которая необязательно содержит заместители, может представлять собой полностью насыщенную алкильную цепь (т.е., чистый углеводород). В альтернативном варианте та же необязательно содержащая заместители алкильная группа может содержать заместители, отличающиеся от водорода. Например, она может быть связана, в любой точке углеводородной цепи, с атомом галогена, гидроксильной группой или любым заместителем, описанным в настоящем тексте. Соответственно, термин «необязательно замещенный» (необязательно содержащий заместители) означает, что данный химический фрагмент потенциально может содержать другие функциональные группы, но не обязательно содержит какие-либо дополнительные функциональные группы. Подходящие заместители, применяемые для необязательного замещения описанных групп, включают следующие, но не ограничены ими: оксо, -галоген, C-C алкил, C-C алкокси, C-C галогеналкил, C-C галогеналкокси, -OC-Cалкенил, -OC-Cалкинил, -C-Cалкенил, -C-Cалкинил, -ОН, CN (циано), -CHCN, -ОР(O)(ОН), -С(O)ОН, -OC(O)C-Cалкил, -C(O)C-Cалкил, -С(О)-С-С алкиленил-циклоалкил, -С(O)-С-С алкиленил-гетероциклоалкил, -С(O)-С-С алкиленил-арил, -С(O)-С-С алкиленил-гетероарил, -OC(O)OC-C алкил, -NH, NH(C-Cалкил), N(C-Cалкил), -C(O)NH, -C(O)NH(C-Cалкил), -C(O)N(C-Cалкил), -C(O)NH циклоалкил, -C(O)N(C-C алкил)циклоалкил, -С(O)NH-гетероциклоалкил, -C(O)N(C-C алкил)гетероциклоалкил, -С(O)NH-арил, -C(O)N(C-C алкил)арил, -С(O)NH-гетероарил, -C(O)N(C-C алкил)гетероарил, -S(O)-C-C алкил, -S(O)-C-C галогеналкил, -S(O)-циклоалкил, -S(O)-гетероциклоалкил, -S(O)- арил, -S(O)-гетероарил -С-С алкиленил-S(O)NH, -S(O)NHC-C алкил, -S(O)N(C-C алкил), -S(O)NH-циклоалкил, -S(O)NH-гетероциклоалкил, -S(O)NH-арил, -S(O)NH-гетероарил, -NHS(O)C-C алкил, -N(C-C алкил)S(O)(С-С алкил), -NHS(O)арил, -N(C-C алкил)S(O) арил, -NHS(O) гетероарил, -N(C-C алкил)S(O) гетероарил, -NHS(O) циклоалкил, -N(C-C алкил)S(O) циклоалкил, -NHS(O) гетероциклоалкил, -N(C-C алкил)S(O) гетероциклоалкил, -N(C-C алкил)S(O) арил,-С-С алкиленил-арил, -С-С алкиленил-гетероарил, -С-С алкиленил-циклоалкил, -С-С алкиленил-гетероциклоалкил, -О-арил, -NH-арил и N(C-C алкил)арил. Заместители также могут быть необязательно замещенными (могут необязательно содержать заместители). В случае, когда показан фрагмент с несколькими функциональными группами, точка присоединения к основной части показана линией, например, (циклоалкилокси)алкил- относится к ситуации, когда алкил является точкой присоединения к основной части молекулы, в то время как циклоалкил присоединен к алкилу через окси-группу. «Необязательно замещенный» в настоящем тексте также относится к замещенному или незамещенному элементу в соответствии с приведенным выше описанием значения этих терминов.
[0075] Термин «окси» в настоящем тексте относится к группе «-О-».
[0076] Термин «оксо» в настоящем тексте относится к группе «=O».
[0077] Термин «сольват» относится к комплексу с переменной стехиометрией, образованному растворимым веществом и растворителем. Для целей настоящего изобретения такие растворители возможно не изменяют биологическую активность растворимого вещества. Примеры подходящих растворителей включают следующие, но не ограничиваются ими: вода, MeOH, EtOH и AcOH. Сольват, в котором молекула растворителя представлена водой, чаще называют гидратом. Гидраты включают композиции, содержащие стехиометрические количества воды, а также композиции, содержащие переменные количества воды.
[0078] Термин «изомер» относится к соединениям, которые имеют одинаковый состав и молекулярную массу, но различаются по своим физическим и/или химическим свойствам. Структурные различия могут заключаться в строении (геометрические изомеры) в способности вращать плоскость поляризованного света (стереоизомеры). Что касается стереоизомеров, соединения Формулы (I) могут содержать один или больше асимметричных атомов углерода и могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей и отдельных энантиомеров или диастереомеров.
[0079] При применении в качестве терапевтического средства ингибиторы бромодоменов BET, описанные в настоящем тексте, могут быть введены с одним или более физиологически приемлемых вспомогательных веществ. Физиологически приемлемый носитель или вспомогательное вещество представляет собой состав, который при добавлении к соединению позволяет разбавить его или каким-либо другим образом облегчить его введение.
[0080] Термин «соль(соли)» в настоящем тексте обозначает соли кислот, образованные с неорганическими и/или органическими солями, а также соли оснований, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Дополнительно, если соединение формулы содержит одновременно основную группу, такую как, в качестве неограничивающего примера, пиридин или имидазол, и кислотную группу, такую как, в качестве неорганичивающего примера, карбоновая кислота, могут образовываться цвиттерионы («внутренние соли»), которые в настоящем тексте включены в термин «соли(соли)». Предпочтительным являются фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли, хотя другие соли также находят применение. Соли соединений Формулы (I) могут быть образованы, например, путем проведения реакции соединения Формулы (I) некоторым количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой соли осаждаются, или в водной среде, с последующим гидролизом.
Соединения согласно настоящему изобретению
[0081] Настоящее изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям или изомерам, способным модулировать бромодомены семейства ВЕТ, включая BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, которые пригодны для применения в лечении заболеваний и нарушений, связанных с модулированием бромодоменов семейства ВЕТ. Кроме того, настоящее изобретения относится к соединениям, или их фармацевтически приемлемым солям или изомерам, пригодным для ингибирования бромодоменов семейства ВЕТ.
2
[0082] Следует отметить, что предполагается, что каждый атом углерода, а также гетероатом с ненасыщенными валентностями в тексте, на схемах, в примерах и таблицах, связан с достаточным для насыщения его валентностей числом атомов водорода. В случае, когда какая-либо переменная (например, арил, гетероцикл, R и т.д.) формулах, ее определения в каждом случае не зависит от определений в других случаях.
[0083] В первом аспекте настоящего изобретения описаны соединения Формулы (I):
,
1
2
4
7
и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X, Y, Z, R, R, R и R соответствуют приведенному выше описанию.
[0084] В одном варианте реализации соединения Формулы (I) имеют структуру Формулы (II):
,
этот вариант включает также их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где:
6
10
Ar представляет собой С-С арил или гетероарил;
2
n
m
n
2
n
n
n
n
m
k
l
k
l
d
k
l
e
k
l
f
k
l
g
k
l
a
g
k
l
k
l
f
R представляет собой -C(O)(CRR)O(CRR)R, -C(O)(CRR)R, -S(O)(CRR)R, -(CRR)R, -C(O)(CRR)NRR или -C(O)(CRR)S(CRR)R;
8
m
1
6
3
6
k
l
a
R представляет собой -(CRR)OR, C-C алкил или С-С циклоалкил;
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
n
2
n
2
n
2
n
2
n
n
n
n
n
n
11
i
a
i
k
l
i
k
l
a
i
k
l
a
i
k
l
a
i
a
i
k
l
a
k
l
i
k
l
a
i
k
l
i
k
l
a
b
k
l
a
b
каждый R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из C-C алкила, C-C алкокси, C-C гидроксиалкила, C-C галогеналкила, C-C галогеналкокси, -OR, -NRR, CN, оксо, -(CRR)S(O)R, -(CRR)NRS(O)R, -(CRR)S(O)NRR, -(CRR)NRRS(O)NRR, -(CRR)C(O)OR, -(CRR)C(O)R, -(CRR)C(O)NRR, -(CRR)R, -(CRR)NRC(O)NR и -(CRR)NRC(O)OR, причем каждый алкил содержит в качестве заместителей один или больше R; или
10
11
10
11
10
11
два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют арильное кольцо, необязательно содержащее в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют гетероарильное кольцо, необязательно содержащее в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно содержащее в качестве заместителей один или больше R;
11
1
6
1
6
1
6
1
6
m
2
1
6
1
6
2
1
6
k
l
a
b
a
a
a
a
a
a
каждый R независимо в каждом случае выбран из галогена, C-C алкила, C-C алкокси, C-C галогеналкила, гидрокси, CN, C-C гидроксиалкила, -(CRR)NH, C-C алкиламино, C-C диалкиламино, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R, -S(O)R, -C(O)H, -NRC(O)OR, -NRC(O)C-C алкила или оксо;
11
или два R совместно могут образовывать гетероциклоалкильное кольцо;
a
b
1
6
1
4
10
R и R каждый независимо в каждом случае представляет собой водород, C-C алкил, -С-С алкил(арил) или арил, причем алкил и арил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
d
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
12
R представляет собой C-C алкил, С-С алкенил, С-С алкинил, C-C алкокси, C-C галогеналкил, C-C галогеналкокси, CN, -C(O)C-C алкил, C-C циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
e
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
3
7
12
R представляет собой водород, C-C алкил, С-С алкенил, С-С алкинил, С-С галогеналкил, C-C галогеналкокси, C-C алкокси, CN, C-C циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
f
3
7
12
R представляет собой C-C циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
g
1
6
3
7
3
7
1
4
1
4
1
4
1
4
12
R представляет собой C-C алкил, C-C циклоалкил, C-C циклоалкил, -С-С алкил(циклоалкил), арил, -С-С алкил(арил), гетероарил, -С-С алкил(гетероарил), гетероциклоалкил или -С-С алкил(гетероциклоалкил), причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
i
k
l
k
l
k
l
k
l
1
6
1
6
1
6
1
6
2
q
1
6
2
q
1
6
2
m
3
7
m
m
m
11
R представляет собой водород, C-C алкил, C-C алкокси, C-C гидроксиалкил, C-C галогеналкил, -(CH)N(H)C-C алкил, -(CH)N(C-C алкил), -(CRR)C-C циклоалкил, -(CRR)арил, -(CRR)гетероарил или -(CRR)гетероциклоалкил, причем алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
12
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
q
1
6
2
1
6
1
6
2
q
1
6
2
q
1
6
2
p
1
6
p
1
6
p
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
1
6
1
6
каждый R независимо в каждом случае выбран из C-C алкила, галогена, CN, C-C алкокси, C-C галогеналкила, C-C галогеналкокси, гидрокси, NO, -NH, CHNH, -(CH)N(C-C алкила), C-C алкиламино, C-C диалкиламино, -O(CH)N(H)C-C алкила, -O(CH)N(C-C алкила), арила, гетероарил, -NH-гетероарила, -О-арила, -S(O)-C-C алкила, -S(O)-N(H)C-C алкила, -S(O)-N(C-C алкила), -С(O)С-С алкила, -С(O)ОС-С алкила, -NHC(O)(C-C алкила) или оксо, причем арил и гетероарил необязательно содержат один или больше заместителей, выбранных из C-C алкила, галогена, CN, C-C алкокси, гидрокси, NO, -NH, C-C алкиламино или C-C диалкиламино; или
12
12
4
6
13
12
13
12
13
12
13
12
3
13
два R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членный гетероспироцикл; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют С-С циклоалкил, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют арил, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют гетероциклоалкил, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R; или R с атомом углерода, к которому они присоединены, и соседним атомом углерода образуют С циклоалкил, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R;
13
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
q
1
6
2
1
6
1
6
2
q
1
6
2
q
1
6
2
p
1
6
p
1
6
p
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
1
6
1
6
каждый R независимо в каждом случае выбран из C-C алкила, галогена, CN, C-C алкокси, C-C галогеналкила, C-C галогеналкокси, гидрокси, NO, -NH, CHNH, -(CH)N(C-C алкила), C-C алкиламино, C-C диалкиламино, -O(CH)N(H)C-C алкила, -O(CH)N(C-C алкила), арила, гетероарила, -NH-гетероарила, -О-арила, -S(O)-C-C алкила, -S(O)-N(H)C-C алкила, -S(O)-N(C-C алкила), -C(O)C-C алкила, -NHC(O)(C-C алкила) или оксо, причем арил и гетероарил необязательно содержат один или больше заместителей, выбранных из группы, состоящей из C-C ал кила, галогена, CN, C-C алкокси, гидрокси, NO, -NH, C-C алкиламино и C-C диалкиламино;
k
l
1
6
1
6
1
6
R и R каждый независимо в каждом случае выбран из Н, C-C алкила, C-C алкокси, C-C галогеналкила или галогена;
каждый из m, n и p независимо в каждом случае представляет собой 0, 1 или 2;
каждый q независимо в каждом случае представляет собой 1, 2, 3 или 4; и
s представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5;
d
1
6
1
6
при условии, что если m представляет собой 0, R не является C-C алкокси, C-C галогеналкокси или CN.
[0085] В другом варианте реализации соединения Формулы (I) имеют структуру Формулы (III):
,
этот вариант включает также их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры,
где:
6
10
Ar представляет собой С-C арил или гетероарил;
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
n
2
n
2
n
2
n
2
n
n
n
n
n
n
11
i
a
i
k
l
i
k
l
a
i
k
l
a
i
k
l
a
i
a
i
k
l
a
k
l
i
k
l
a
i
k
l
i
k
l
a
b
k
l
a
b
каждый R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из C-C алкила, C-C алкокси, C-C гидроксиалкила, C-C галогеналкила, C-C галогеналкокси, -OR, -NRR, CN, оксо, -(CRR)S(O)R, -(CRR)NRS(O)R, -(CRR)S(O)NRR, -(CRR)NRRS(O)NRR, -(CRR)C(O)OR, -(CRR)C(O)R, -(CRR)C(O)NRR, -(CRR)R, -(CRR)NRC(O)NR и -(CRR)NRC(O)OR, причем каждый алкил содержит в качестве заместителей один или больше R; или
10
11
10
11
10
11
два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют арильное кольцо, необязательно содержащее в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют гетероарильное кольцо, необязательно содержащее в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно содержащее в качестве заместителей один или больше R;
11
1
6
1
6
1
6
1
6
m
2
1
6
1
6
2
1
6
k
l
a
b
a
a
a
a
a
a
каждый R независимо в каждом случае выбран из галогена, C-C алкила, C-C алкокси, C-C галогеналкила, гидрокси, CN, C-C гидроксиалкила, -(CRR)NH, C-C алкиламино, C-C диалкиламино, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R, -S(O)R, -C(O)H, -NRC(O)OR, -NRC(O)C-C алкила или оксо;
11
или два R совместно могут образовывать гетероциклоалкильное кольцо;
a
b
1
6
1
4
10
R и R каждый независимо в каждом случае представляет собой водород, C-C алкил, -С-С алкил(арил), или арил, причем алкил и арил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
i
k
k
l
k
l
k
l
11
1
6
1
6
1
6
1
6
2
q
1
6
2
q
1
6
2
m
3
7
m
m
m
R представляет собой водород, C-C алкил, C-C алкокси, C-C гидроксиалкил, C-C галогеналкил, -(CH)N(H)C-C алкил, -(CH)N(C-C алкил), -(CR)C-C циклоалкил, -(CRR)арил, -(CRR)гетероарил или -(CRR)гетероциклоалкил, причем алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
k
l
1
6
1
6
1
6
R и R каждый независимо в каждом случае выбран из Н, C-C алкила, C-C алкокси, C-C галогеналкила или галогена;
каждый m и n независимо в каждом случае представляет собой 0, 1 или 2;
каждый q независимо в каждом случае представляет собой 1, 2, 3 или 4; и
s представляет собой 1, 2, 3, 4, или 5.
[0086] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединениям Формулы (I), имеющим структуру Формулы (IV):
,
и их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, гидратам, сольватам, пролекарствам, изомерам и таутомерам,
где:
6
10
Ar представляет собой C-С арил или гетероарил;
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
n
2
n
2
n
2
n
2
n
n
n
n
n
n
11
i
a
i
k
l
i
k
l
a
i
k
l
a
i
k
l
a
i
a
i
k
l
a
k
l
i
k
l
a
i
k
l
i
k
l
a
b
k
l
a
b
каждый R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из C-C алкила, C-C алкокси, C-C гидроксиалкила, C-C галогеналкила, C-C галогеналкокси, -OR, -NRR, CN, оксо, -(CRR)S(O)R, -(CRR)NRS(O)R, -(CRR)S(O)NRR, -(CRR)NRRS(O)NRR, -(CRR)C(O)OR, -(CRR)C(O)R, -(CRR)C(O)NRR, -(CRR)R, -(CRR)NRC(O)NR и -(CRR)NRC(O)OR, причем каждый алкил содержит в качестве заместителей один или больше R; или
10
11
10
11
10
11
два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют арильное кольцо, необязательно содержащее в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют гетероарильное кольцо, необязательно содержащее в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно содержащее в качестве заместителей один или больше R;
11
1
6
1
6
1
6
1
6
m
2
1
6
1
6
2
1
6
k
l
a
b
a
a
a
a
a
a
каждый R независимо в каждом случае выбран из галогена, C-C алкила, C-C алкокси, C-C галогеналкила, гидрокси, CN, C-C гидроксиалкила, -(CRR)NH, C-C алкиламино, C-C диалкиламино, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R, -S(O)R, -C(O)H, -NRC(O)OR, -NRC(O)C-C алкила или оксо;
11
или два R совместно могут образовывать гетероциклоалкильное кольцо;
a
b
1
6
1
4
10
R и R каждый независимо в каждом случае представляет собой водород, C-C алкил, -С-С алкил(арил) или арил, причем арил и алкил необязательно содержат в качестве заместителей от одного до трех R;
i
k
l
k
l
k
l
k
l
11
1
6
1
6
1
6
1
6
2
q
1
6
2
q
1
6
2
m
3
7
m
m
m
R представляет собой водород, C-C алкил, C-C алкокси, C-C гидроксиалкил, C-C галогеналкил, -(CH)N(H)C-C алкил, -(CH)N(C-C алкил), -(CRR)C-C циклоалкил, -(CRR)арил, -(CRR)гетероарил или -(CRR)гетероциклоалкил, причем алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
k
l
1
6
1
6
1
6
R и R каждый независимо в каждом случае выбран из Н, C-C алкила, C-C алкокси, C-C галогеналкила или галогена;
каждый m и n независимо в каждом случае представляет собой 0, 1 или 2;
каждый q независимо в каждом случае представляет собой 1, 2, 3 или 4; и
s представляет собой 1, 2, 3, 4, или 5.
[0087] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I), имеющим структуру Формулы (V):
,
и их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, гидратам, сольватам, пролекарствам, изомерам и таутомерам,
где:
6
10
Ar представляет собой С-С арил или гетероарил;
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
n
2
n
2
n
2
n
2
n
n
n
n
n
n
11
i
a
i
k
l
i
k
l
a
i
k
l
a
i
k
l
a
i
a
i
k
l
a
k
l
i
k
l
a
i
k
l
i
k
l
a
b
k
l
a
b
каждый R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из C-C алкила, C-C алкокси, C-C гидроксиалкила, C-C галогеналкила, C-C галогеналкокси, -OR, -NRR, CN, оксо, -(CRR)S(O)R, -(CRR)NRS(O)R, -(CRR)S(O)NRR, -(CRR)NRRS(O)NRR, -(CRR)C(O)OR, -(CRR)C(O)R, -(CRR)C(O)NRR, -(CRR)R, -(CRR)NRC(O)NR и -(CRR)NRC(O)OR, причем каждый алкил содержит в качестве заместителей один или больше R; или
10
11
10
11
10
11
два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют арильное кольцо, необязательно содержащее в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют гетероарильное кольцо, необязательно содержащее в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно содержащее в качестве заместителей один или больше R;
11
1
6
1
6
1
6
1
6
m
2
1
6
1
6
2
1
6
k
l
a
b
a
a
a
a
a
a
каждый R независимо в каждом случае выбран из галогена, C-C алкила, C-C алкокси, C-C галогеналкила, гидрокси, CN, C-C гидроксиалкила, -(CRR)NH, C-C алкиламино, C-C диалкиламино, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R, -S(O)R, -C(O)H, -NRC(O)OR, -NRC(O)C-C алкила или оксо;
11
или два R совместно могут образовывать гетероциклоалкильное кольцо;
a
b
1
6
1
4
10
R и R каждый независимо в каждом случае представляет собой водород, C-C алкил, -С-С алкил(арил) или арил, причем алкил и арил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
d
1
6
1
6
3
7
12
R представляет собой C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
i
k
l
k
l
k
l
k
l
11
1
6
1
6
1
6
1
6
2
q
1
6
2
q
1
6
2
m
3
7
m
m
m
R представляет собой водород, C-C алкил, C-C алкокси, C-C гидроксиалкил, C-C галогеналкил, -(CH)N(H)C-C алкил, -(CH)N(C-C алкил), -(CRR)C-C циклоалкил, -(CRR)арил, -(CRR)гетероарил или -(CRR)гетероциклоалкил, причем алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
12
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
q
1
6
2
1
6
1
6
2
q
1
6
2
q
1
6
2
p
1
6
p
1
6
p
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
1
6
1
6
каждый R независимо в каждом случае выбран из C-C алкила, галогена, CN, C-C алкокси, C-C галогеналкила, C-C галогеналкокси, гидрокси, NO, -NH, CHNH, -(CH)N(C-C алкила), C-C алкиламино, C-C диалкиламино, -O(CH)N(H)C-C алкила, -O(CH)N(C-C алкила), арила, гетероарила, -NH-гетероарила, -О-арила, -S(O)-C-C алкила, -S(O)-N(H)C-C алкила, -S(O)-N(C-C алкила), -C(O)C-C алкила, -C(O)OC-C алкила, -NHC(O)(C-C алкила) или оксо, причем арил и гетероарил необязательно содержат один или больше заместителей, выбранных из C-C алкила, галогена, CN, C-C алкокси, гидрокси, NO, -NH, C-C алкиламино или C-C диалкиламино; или
12
12
4
6
13
12
13
12
13
12
13
12
3
13
два R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членный гетероспироцикл; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют С-С циклоалкил, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют арил, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют гетероциклоалкил, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R; или R с атомом углерода, к которому они присоединены, и соседним атомом углерода образуют С циклоалкил, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R;
13
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
q
1
6
2
1
6
1
6
2
q
1
6
2
q
1
6
2
p
1
6
p
1
6
p
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
1
6
1
6
каждый R независимо в каждом случае выбран из C-C алкила, галогена, CN, C-C алкокси, C-C галогеналкила, C-C галогеналкокси, гидрокси, NO, -NH, CHNH, -(CH)N(C-Cалкила), C-C алкиламино, C-C диалкиламино, -O(CH)N(H)C-C алкила, -O(CH)N(C-C алкила), арила, гетероарила, -NH-гетероарила, -О-арила, -S(O)-C-C алкила, -S(O)-N(H)C-C алкила, -S(O)-N(C-C алкила), -C(O)C-C алкила, -NHC(O)(C-C алкила) или оксо, причем арил и гетероарил необязательно содержат один или больше заместителей, выбранных из группы, состоящей из C-C алкила, галогена, CN, C-C алкокси, гидрокси, NO, -NH, C-C алкиламино и C-C диалкиламино;
k
l
1
6
1
6
1
6
R и R каждый независимо в каждом случае выбран из Н, C-C алкила, C-C алкокси, C-C галогеналкила или галогена;
каждый из m, n и p независимо в каждом случае представляет собой 0, 1 или 2;
каждый q независимо в каждом случае представляет собой 1, 2, 3 или 4; и
s представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5;
d
1
6
1
6
при условии, что если m представляет собой 0, R не является C-C алкокси, C-C галогеналкокси или CN.
[0088] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединениям Формулы (I), имеющим структуру Формулы (VI):
,
и их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, гидратам, сольватам, пролекарствам, изомерам и таутомерам,
где:
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
n
2
n
2
n
2
n
2
n
n
n
n
n
n
11
i
a
i
k
l
i
k
l
a
i
k
l
a
i
k
l
a
i
a
i
k
l
a
k
l
i
k
l
a
i
k
l
i
k
l
a
b
k
l
a
b
R независимо выбран из группы, состоящей из C-C алкила, C-C алкокси, C-C гидроксиалкила, C-C галогеналкила, C-C галогеналкокси, -OR, -NRR, CN, оксо, -(CRR)S(O)R, -(CRR)NRS(O)R, -(CRR)S(O)NRR, -(CRR)NRRS(O)NRR, -(CRR)C(O)OR, -(CRR)C(O)R, -(CRR)C(O)NRR, -(CRR)R, -(CRR)NRC(O)NR, и -(CRR)NRC(O)OR, причем каждый алкил содержит в качестве заместителей один или больше R; или
10
11
10
11
10
11
два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют арильное кольцо, необязательно содержащее в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют гетероарильное кольцо, необязательно содержащее в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно содержащее в качестве заместителей один или больше R;
11
1
6
1
6
1
6
1
6
m
2
1
6
1
6
2
1
6
k
l
a
b
a
a
a
a
a
a
каждый R независимо в каждом случае выбран из галогена, C-C алкила, C-C алкокси, C-C галогеналкила, гидрокси, CN, C-C гидроксиалкила, -(CRR)NH, C-C алкиламино, С-С диалкиламино, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R, -S(O)R, -C(O)H, -NRC(O)OR, -NRC(O)C-Cалкила или оксо;
11
или два R совместно могут образовывать гетероциклоалкильное кольцо;
a
b
1
6
1
4
10
R и R каждый независимо представляет собой водород, C-C алкил, -С-С алкил(арил) или арил, причем алкил и арил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
d
1
6
1
6
3
7
12
R представляет собой C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
i
k
l
k
l
k
l
k
l
11
1
6
1
6
1
6
1
6
2
q
1
6
2
q
1
6
2
m
3
7
m
m
m
R представляет собой водород, C-C алкил, C-C алкокси, C-C гидроксиалкил, C-C галогеналкил, -(CH)N(H)C-C алкил, -(CH)N(C-C алкил), -(CRR)C-C циклоалкил, -(CRR)арил, -(CRR)гетероарил или -(CRR)гетероциклоалкил, причем алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R;
12
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
q
1
6
2
1
6
1
6
2
q
1
6
2
q
1
6
2
p
1
6
p
1
6
p
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
1
6
1
6
каждый R независимо в каждом случае выбран из C-C алкила, галогена, CN, С-С алкокси, C-C галогеналкила, C-C галогеналкокси, гидрокси, NO, -NH, CHNH, -(CH)N(C-C алкила), C-C алкиламино, C-C диалкиламино, -O(CH)N(H)C-C алкила, -O(CH)N(C-C алкил), арила, гетероарила, -NH-гетероарила, -О-арила, -S(O)-C-C алкила, -S(O)-N(H)C-C алкила, -S(O)-N(C-C алкил), -C(O)C-C алкила, -C(O)OC-C алкила, -NHC(O)(C-C алкил) или оксо, причем арил и гетероарил необязательно содержат один или больше заместителей, выбранных из C-C алкила, галогена, CN, C-C алкокси, гидрокси, NO, -NH, C-C алкиламино или C-C диалкиламино; или
12
12
4
6
13
12
13
12
13
12
13
12
3
13
два R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членный гетероспироцикл; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют С-С циклоалкил, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют арил, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R; или два R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют гетероциклоалкил, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R; или R с атомом углерода, к которому они присоединены, и соседним атомом углерода образуют С циклоалкил, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R;
13
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
q
1
6
2
1
6
1
6
2
q
1
6
2
q
1
6
2
p
1
6
p
1
6
p
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
1
6
1
6
каждый R независимо в каждом случае выбран из C-C алкила, галогена, CN, C-C алкокси, C-C галогеналкила, C-C галогеналкокси, гидрокси, NO, -NH, CHNH, -(CH)N(C-C алкил), C-C алкиламино, С-С диалкиламино, -O(CH)N(H) C-C алкила, -O(CH)N(C-C алкил), арила, гетероарила, -NH-гетероарила, -О-арила, -S(O)-C-C алкила, -S(O)-N(H)C-C алкила, -S(O)-N(C-C алкил), -C(O)C-C алкила, -NHC(O)(C-C алкил) или оксо, причем арил и гетероарил необязательно содержат один или больше заместителей, выбранных из группы, состоящей из C-C алкила, галогена, CN, C-C алкокси, гидрокси, NO, -NH, C-C алкиламино и C-C диалкиламино;
k
l
1
6
1
6
1
6
R и R каждый независимо в каждом случае выбран из Н, C-C алкила, C-C алкокси, C-C галогеналкила или галогена;
каждый m, n и p независимо в каждом случае представляет собой 0, 1 или 2; и
каждый q независимо в каждом случае представляет собой 1, 2, 3 или 4;
d
1
6
1
6
при условии, что если m представляет собой 0, R не является C-C алкокси, C-C галогеналкокси или CN.
1
1
6
1
6
1
1
3
1
3
1
1
2
1
2
1
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
3
1
2
1
[0089] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул R представляет собой водород, C-C алкил или C-C галогеналкил. В одном варианте реализации R представляет собой водород, C-C алкил или С-С галогеналкил. В еще одном варианте реализации R представляет собой водород, C-C алкил или C-C галогеналкил. В другом варианте реализации R представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, CF, CHF, CHF, CHCF, CHCHF, CHCHF, CHFCH, CFCH, CHFCHF, CFCHF, CHFCHF, CFCHF, CHFCF или CFCF. В другом варианте реализации R представляет собой водород, метил, этил или CHF. В еще одном варианте реализации R представляет собой метил.
2
n
m
n
2
n
n
n
n
m
2
n
m
n
2
n
n
n
n
m
2
n
m
n
n
n
n
2
m
n
2
d
e
g
k
l
k
l
d
k
l
e
k
l
f
k
l
g
k
l
a
g
k
l
k
l
f
k
k
d
k
e
k
f
k
g
k
a
g
k
k
f
k
k
d
k
e
2
k
f
k
g
k
a
g
k
d
k
e
[0090] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул R представляет собой -C(O)(CRR)O(CRR)R, -C(O)(CRR)R, -S(O)(CRR)R, -(CRR)R, -C(O)(CRR)NRR или -C(O)(CRR)S(CRR)R. В другом варианте реализации R представляет собой -C(O)(CRH)O(CRH)R, -C(O)(CRH)R, -S(O)(CRH)R, -(CRH)R, -C(O)(CRH)NRR или -C(O)(CRH)S(CRH)R. В еще одном варианте реализации R представляет собой -C(O)(CRH)O(CRH)R, -C(O)(CRH)R, -S(O)(CRH)R, -(CRH)R или -C(O)(CRH)-NRR. В другом варианте реализации R представляет собой -C(O)O(CRH)R или -C(O)(CRH)R. В другом варианте реализации R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R.
3
3
3
[0091] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул R может представлять собой водород или F. В другом варианте реализации R представляет собой водород. В еще одном варианте реализации R представляет собой F.
4
3
6
[0092] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул R представляет собой водород, С-С циклоалкил,
6
10
4
10
a
b
h
h
[0093] С-С арил, гетероциклоалкил, гетероарил, -NRR, -C(O)R или -OR. В другом варианте реализации циклоалкил, арил, гетероциклоалкил, гетероарил и алкил в R необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R.
4
[0094] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул R выбран из группы, состоящей из:
и
4
[0095] В других вариантах реализации R представляет собой фенил, пиридин, пиридазин, пиримидин или пиразол.
6
6
6
[0096] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул R представляет собой водород или F. В другом варианте реализации R представляет собой водород. В другом варианте реализации R представляет собой F.
7
8
8
8
9
2
8
7
8
8
8
9
[0097] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул R представляет собой -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR или -S(O)R. В другом варианте реализации R представляет собой -C(O)R, -C(O)OR или -C(O)NRR.
7
3
3
2
3
3
3
3
2
2
[0098] В другом варианте реализации R представляет собой -С(O)CH, -С(O)OCH, -S(O)CH, -C(O)H, -C(O)CF, -C(O)N(H)CH, -C(O)N(CH), -C(O)NH,
или
8
m
1
4
1
3
3
6
8
2
m
1
2
1
2
3
6
8
1
2
1
2
3
6
8
3
3
8
3
k
l
a
a
[0099] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул R представляет собой водород, -(CRR)OR, С-С алкил, C-C галогеналкил, С-С циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации R представляет собой водород, -(CH)OR, C-C алкил, C-C галогеналкил, С-С циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В еще одном варианте реализации R представляет собой водород, C-C алкил, C-C галогеналкил, С-С циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил. В другом варианте реализации R представляет собой водород, -CH, -CF или циклопропил. В еще одном варианте реализации R представляет собой -CH или циклопропил.
9
m
1
4
1
3
3
6
9
2
m
1
2
1
2
3
6
9
1
2
1
2
3
6
9
1
2
9
3
k
l
a
a
[00100] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул R представляет собой водород, -(CRR)OR, С-С алкил, C-C галогеналкил, С-С циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации R представляет собой водород, -(CH)OR, C-C алкил, C-C галогеналкил, С-С циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В еще одном варианте реализации R представляет собой водород, C-C алкил, C-C галогеналкил или С-С циклоалкил. В другом варианте реализации R представляет собой водород или C-C алкил. В еще одном варианте реализации R представляет собой водород или -CH.
a
a
a
1
6
1
3
10
1
6
1
3
10
10
[00101] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул R независимо представляет собой водород, C-C алкил, -C-C алкил(арил) или арил, где алкил и арил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R. В одном варианте реализации R представляет собой водород, C-Cалкил, -C-C алкил(арил) или арил, где алкил и арил не обязательно содержат в качестве заместителей один или три R. В другом варианте реализации R представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, бензил или фенил, где алкил и фенил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R.
b
b
b
1
6
1
3
10
1
6
1
3
10
10
[00102] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул R представляет собой водород, C-C алкил, -C-C алкил(арил) или арил, где алкил и арил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R. В одном варианте реализации R представляет собой водород, C-C алкил, -C-C алкил(арил) или арил, где алкил и арил необязательно содержат в качестве заместителей один или три R. В другом варианте реализации R представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, бензил или фенил, где алкил и фенил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R.
c
c
c
1
6
1
3
10
1
6
1
3
10
10
[00103] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул R представляет собой водород, C-C алкил, -C-C алкил(арил) или арил, где алкил и арил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R. В одном варианте реализации R представляет собой водород, C-C алкил, -C-C алкил(арил) или арил, где алкил и арил необязательно содержат в качестве заместителей от одного до трех R. В другом варианте реализации R представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, бензил или фенил, где алкил и фенил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R.
d
d
d
d
d
1
3
2
4
2
4
1
3
1
3
1
3
1
3
3
7
12
1
3
2
4
2
4
1
3
1
3
1
3
1
3
3
7
12
3
7
12
[00104] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул R представляет собой C-C алкил, С-С алкенил, С-С алкинил, C-C алкокси, С-С галогеналкил, C-C галогеналкокси, CN, -С(O)C-C алкил, C-C циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R. В другом варианте реализации R представляет собой C-C алкил, С-С алкенил, C-C алкинил, С-С алкокси, C-C галогеналкил, C-C галогеналкокси, CN, -С(O)С-С алкил, C-C циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, где циклоалкил, арил, гетероарил, и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей от одного до трех R. В еще одном варианте реализации R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, метил, этил, пропил или изопропил. В другом варианте реализации R представляет собой циклопропил, циклобутил, изопропил или метил. В другом варианте реализации R представляет собой C-C циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, где циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R.
e
e
e
e
e
1
3
2
4
1
3
1
3
1
4
3
7
12
1
3
2
4
1
3
1
3
1
4
3
7
12
3
7
12
[00105] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул R представляет собой С-С алкил, С-С алкинил, C-C галогеналкил, C-C галогеналкокси, С-С алкокси, CN, C-C циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R. В другом варианте реализации R представляет собой C-C алкил, С-С алкинил, C-C галогеналкил, C-C галогеналкокси, С-С алкокси, CN, C-C циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей от одного до трех R. В еще одном варианте реализации R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, метил, этил, пропил или изопропил. В другом варианте реализации R представляет собой циклопропил, циклобутил, изопропил или метил. В другом варианте реализации R представляет собой C-C циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R.
f
f
3
7
12
3
7
12
[00106] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул R представляет собой C-C циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R. В другом варианте реализации R представляет собой C-C циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей от одного до трех R.
g
g
g
1
6
3
7
1
3
3
7
1
3
1
3
1
3
12
1
3
3
6
1
2
3
6
1
2
1
2
1
2
12
1
3
3
6
1
2
3
6
1
2
1
2
1
2
12
[00107] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул R представляет собой C-C алкил, C-C циклоалкил, -C-C алкил(C-C циклоалкил), арил, -С-С алкил(арил), гетероарил, -C-C алкил(гетероарил), гетероциклоалкил или -C-C алкил(гетероциклоалкил), причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R. В другом варианте реализации R представляет собой C-C алкил, С-С циклоалкил, -C-C алкил(С-С циклоалкил), арил, -C-C алкил(арил), гетероарил, -C-C алкил(гетероарил), гетероциклоалкил или -C-C алкил(гетероциклоалкил), причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R. В другом варианте реализации R представляет собой C-C алкил, С-С циклоалкил, -C-C алкил(С-С циклоалкил), арил, -C-C алкил(арил), гетероарил, -C-C алкил(гетероарил), гетероциклоалкил или -C-C алкил(гетероциклоалкил), причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей от одного до трех R.
h
h
3
7
10
3
7
10
[00108] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул R представляет собой C-C циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей один или больше R. В одном варианте реализации R представляет собой C-C циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно содержат в качестве заместителей от одного до трех R.
k
k
1
3
1
3
1
3
3
2
2
[00109] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул R в каждом случае выбран из Н, C-C алкила, C-C алкокси, C-C галогеналкила иди галогена. В другом варианте реализации R в каждом случае выбран из Н, метила, этила, пропила, изопропила, метокси, этокси, CF, CHF, CHF, F или Cl.
l
l
1
3
1
3
1
3
3
2
2
[00110] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул R в каждом случае выбран из Н, C-C алкила, C-C алкокси, C-C галогеналкила или галогена. В другом варианте реализации R в каждом случае выбран из Н, метила, этила, пропила, изопропила, метокси, этокси, CF, CHF, CHF, F или Cl.
[00111] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул m представляет собой 0. В другом варианте реализации m представляет собой 1. В еще одном варианте реализации m представляет собой 2.
[00112] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул n представляет собой 0. В другом варианте реализации n представляет собой 1. В еще одном варианте реализации n представляет собой 2.
[00113] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул p представляет собой 0. В другом варианте реализации p представляет собой 1. В еще одном варианте реализации p представляет собой 2.
[00114] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул q представляет собой 1. В другом варианте реализации q представляет собой 2. В еще одном варианте реализации q представляет собой 3. В другом варианте реализации q представляет собой 4.
3
[00115] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул X представляет собой N или CR. В другом варианте реализации X представляет собой N или СН. В еще одном варианте реализации X представляет собой СН. В другом варианте реализации X представляет собой N.
5
5
5
2
1
3
5
5
2
1
3
2
5
5
2
2
2
3
3
3
3
3
2
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
c
b
b
b
b
b
c
[00116] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул Y представляет собой N или CR. В другом варианте реализации Y представляет собой N. В еще одном варианте реализации Y представляет собой CR, и R представляет собой водород, галоген, нитро, -NH, CN, С-С алкокси, -C(O)NRR, -NRS(O)2R, -NRC(O)R, -NRC(O)OR или -NRC(O)NRR. В другом варианте реализации Y представляет собой CR, и R представляет собой водород, галоген, нитро, -NH, CN, С-С алкокси, -C(O)NHR, -NHS(O)R, -NHC(O)R, -NHC(O)OR или -NHC(O)NRR. В еще одном варианте реализации Y представляет собой CR, и R представляет собой Н, NO, -NH, -NHS(O)CH, -NHC(O)CH, -NHC(O)NHCH, -NHC(O)OCH, -OCH, -C(O)NH, F, Cl, Br, или CN
6
[00117] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул Z выбран из N или CR. В другом варианте реализации Z независимо выбран из N или СН. В еще одном варианте реализации Z представляет собой СН. В другом варианте реализации Z представляет собой N.
[00118] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул Ar выбран из группы, состоящей из:
и .
[00119] В другом варианте реализации Ar представляет собой фенил, пиридин, пиридазин, пиримидин или пиразол.
1
1
2
2
m
2
n
1
2
2
m
2
n
4
d
e
d
e
[00120] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул X представляет собой СН, Y представляет собой СН, и Z представляет собой СН. В другом варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН, и R представляет собой метил. В еще одном варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, и R представляет собой -C(O)O(CH)R или -C(O)(CH)R. В другом варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой -C(O)O(CH)R или -C(O)(CH)R, и R представляет собой фенил, пиридин, пиридазин, пиримидин или пиразол.
8
b
b
3
2
[00121] В другом варианте реализации R представляет собой алкокси или -CH; R представляет собой C(O)R или замещенный или незамещенный бициклический гетероарил, содержащий два гетероатома, независимо выбранные из О, S и N; и R представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил, гетероциклопропил с единственным гетероатомом О, S или N, алкил с замещенной цепью или гетероарил с единственным гетероатомом О, S или N.
5
5
5
1
1
6
5
1
2
d
e
g
5
1
2
d
e
g
7
8
5
1
2
d
e
g
7
8
8
1
6
3
6
5
1
2
d
e
g
7
8
8
1
6
3
6
d
3
7
1
6
5
1
2
d
e
g
7
8
8
1
6
3
6
d
3
7
1
6
e
1
6
5
1
2
d
e
g
7
8
8
1
6
3
6
d
3
7
1
6
e
1
6
g
5
1
2
d
e
g
7
8
8
1
6
3
6
d
3
7
1
6
e
1
6
g
4
10
[00122] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул X представляет собой СН. В другом варианте реализации X представляет собой СН, и Y представляет собой CR. В еще одном варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой CR, и Z представляет собой СН. В другом варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой CR, Z представляет собой СН, и R представляет собой C-C алкил. В другом варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой CR, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, и R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R. В еще одном варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой CR, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R, и R представляет собой -C(O)R. В другом варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой CR, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R, R представляет собой -C(O)R, и R представляет собой C-C алкил или С-С циклоалкил. В еще одном варианте реализации приведенных выше формул X представляет собой СН, Y представляет собой CR, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R, R представляет собой -C(O)R, R представляет собой C-C алкил или С-С циклоалкил, и R представляет собой C-C циклоалкил, C-C алкил, или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители. В другом варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой CR, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R, R представляет собой -C(O)R, R представляет собой C-C алкил или С-С циклоалкил, R представляет собой C-C циклоалкил, C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, и R представляет собой C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители. В другом варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой CR, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R, R представляет собой -C(O)R, R представляет собой C-C алкил или С-С циклоалкил, R представляет собой C-C циклоалкил, C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, R представляет собой C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, и R представляет собой гетероарил, необязательно содержащий предпочтительные заместители. В еще одном варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой CR, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R, R представляет собой -C(O)R, R представляет собой C-C алкил или С-С циклоалкил, R представляет собой C-C циклоалкил, C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, R представляет собой C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, R представляет собой гетероарил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, и R представляет собой арил или гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R.
1
1
2
d
e
g
1
2
d
e
g
7
8
1
2
d
e
g
7
8
8
1
6
3
6
1
2
d
e
g
7
8
8
1
6
3
6
d
3
7
1
6
1
2
d
e
g
7
8
8
1
6
3
6
d
3
7
1
6
e
1
6
1
2
d
e
g
7
8
8
1
6
3
6
d
3
7
1
6
e
1
6
g
5
1
2
d
e
g
7
8
8
1
6
3
6
d
3
7
1
6
e
1
6
g
4
10
[00123] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул X представляет собой СН. В другом варианте реализации X представляет собой СН, и Y представляет собой СН. В еще одном варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой СН, и Z представляет собой СН. В другом варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН, и R представляет собой метил. В другом варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, и R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R. В еще одном варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R, и R представляет собой -C(O)R. В другом варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R, R представляет собой -C(O)R, и R представляет собой C-C алкил или С-С циклоалкил. В еще одном варианте реализации приведенных выше формул X представляет собой СН, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R, R представляет собой -C(O)R, R представляет собой C-C алкил или С-С циклоалкил, и R представляет собой C-C циклоалкил, C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители. В другом варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R, R представляет собой -C(O)R, R представляет собой C-C алкил или С-С циклоалкил, R представляет собой C-C циклоалкил, C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, и R представляет собой C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители. В другом варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R, R представляет собой -C(O)R, R представляет собой C-C алкил или С-С циклоалкил, R представляет собой C-C циклоалкил, C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, R представляет собой C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, и R представляет собой гетероарил, необязательно содержащий предпочтительные заместители. В еще одном варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой CR, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R, R представляет собой -C(O)R, R представляет собой C-C алкил или С-С циклоалкил, R представляет собой C-C циклоалкил, C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, R представляет собой С-С алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, R представляет собой гетероарил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, и R фенил, пиридин, пиридазин, пиримидин или пиразол, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R.
1
1
2
d
e
g
1
2
d
e
g
7
8
1
2
d
e
g
7
8
8
1
6
3
6
1
2
d
e
g
7
8
8
1
6
3
6
d
3
7
1
6
1
2
d
e
g
7
8
8
1
6
3
6
d
3
7
1
6
e
1
6
1
2
d
e
7
8
8
1
6
3
6
d
3
7
1
6
e
1
6
g
5
1
2
d
e
g
7
8
8
1
6
3
6
d
3
7
1
6
e
1
6
g
4
10
5
1
2
d
e
g
7
8
8
1
6
3
6
d
3
7
1
6
e
1
6
g
4
10
10
1
6
2
5
1
2
d
e
g
7
8
8
1
6
3
6
d
3
7
1
6
e
1
6
g
4
10
10
1
6
10
i
a
i
i
[00124] В некоторых вариантах реализации приведенных выше формул X представляет собой СН. В другом варианте реализации X представляет собой СН, и Y представляет собой СН. В еще одном варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой СН, и Z представляет собой СН. В другом варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН, и R представляет собой метил. В другом варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, и R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R. В еще одном варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R, и R представляет собой -C(O)R. В другом варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R, R представляет собой -C(O)R, и R представляет собой C-C алкил или С-С циклоалкил. В еще одном варианте реализации приведенных выше формул X представляет собой СН, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R, R представляет собой -C(O)R, R представляет собой C-C алкил или С-С циклоалкил, и R представляет собой C-C циклоалкил, C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители. В другом варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R, R представляет собой -C(O)R, R представляет собой C-C алкил или С-С циклоалкил, R представляет собой C-C циклоалкил, C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, и R представляет собой C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители. В другом варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или Rg, R представляет собой -C(O)R, R представляет собой C-C алкил или С-С циклоалкил, R представляет собой C-C циклоалкил, C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, R представляет собой C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, и R представляет собой гетероарил, необязательно содержащий предпочтительные заместители. В еще одном варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой CR, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R, R представляет собой -C(O)R, R представляет собой C-C алкил или С-С циклоалкил, R представляет собой C-C циклоалкил, C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, R представляет собой С-С алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, R представляет собой гетероарил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, и R фенил, пиридин, пиридазин, пиримидин или пиразол, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R. В другом варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой CR, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R R, R или представляет собой -C(O)R, R представляет собой C-C алкил или С-С циклоалкил, R представляет собой C-C циклоалкил, C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, R представляет собой C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, R представляет собой гетероарил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, R фенил, пиридин, пиридазин, пиримидин или пиразол, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R, и R представляет собой C-C алкил, гетероциклоалкил, -S(O)R, NRS(O)R или R. В еще одном варианте реализации X представляет собой СН, Y представляет собой CR, Z представляет собой СН, R представляет собой метил, R представляет собой -C(O)OR, -C(O)R или R, R представляет собой -C(O)R, R представляет собой C-C алкил или С-С циклоалкил, R представляет собой C-C циклоалкил, C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, R представляет собой C-C алкил или гетероциклоалкил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, R представляет собой гетероарил, необязательно содержащий предпочтительные заместители, R фенил, пиридин, пиридазин, пиримидин или пиразол, необязательно содержащий в качестве заместителей один или больше R, и R представляет собой C-C алкил, и 2 R совместно, в случае, когда они расположены на соседних атомах углерода, образуют гетероциклоалкил.
[00125] Неограничивающие иллюстративные примеры соединений согласно настоящему изобретению включают:
6
3,3-дифторциклобутил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиэтан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4,4-дифторциклогексил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-метоксифенил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3,3-дифторциклобутил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3,3-дифторциклобутил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
этил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклобутанкарбонил-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1Н-пиразол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
фенил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
этил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклопентил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
этил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклопентил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклопентил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3,3-дифторциклобутил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3,3-дифторциклобутил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3,3-дифторциклобутил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
3,3-дифторциклобутил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3,3-дифторциклобутил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонамидофенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4,4-дифторциклогексил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонамидофенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4,4-дифторциклогексил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4,4-дифторциклогексил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4,4-дифторциклогексил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4,4-дифторциклогексил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
4,4-дифторциклогексил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(1,1-Диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиэтан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклобутил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-циклопентил-1-метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
циклопентил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
метил-(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-[(2S)-4-(1,3-бензоксазол-2-ил)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-4-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(1,3-бензоксазол-2-ил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-4-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-4-(хиназолин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-4-(4-фенилпиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-4-(5-фенилпиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-4-(хиназолин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-4-(1-метил-1Н-индазол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(1-метил-1Н-индазол-3-ил)-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(6-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(5-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(1,3-бензоксазол-2-ил)-6-[1-(1,3-бензоксазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(3S)-1-(фуран-2-карбонил)-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1Н,2Н,3Н,4Н-пиридо[3,4-b]пиразин-4-ил]этан-1-он,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1Н,2Н,3Н,4Н-пиридо[3,4-b] пиразин-1-карбоксилат,
оксетан-3-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклобутилметил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
(3-метилоксетан-3-ил)метил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2,2-дихлорэтил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
(3-этилоксетан-3-ил)метил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксетан-3-илметил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3,3-дифторциклобутил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
(3-фтороксетан-3-ил)метил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-(оксетан-3-ил)этил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2,2-дифторпропил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3,3,3-трифторпропил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2,2,2-трифторэтил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1,3-дифторпропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
(2,2-диметилциклопропил)метил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
бицикло[3.1.0]гексан-3-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
(2,2-дифторциклопропил)метил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метилциклопропил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-фтор-2-метилпропил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3,3,3-трифторпропил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2,2,2-трифторэтил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1,3-дифторпропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3,3,3-трифторпропил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2,2,2-трифторэтил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1,3-дифторпропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2,2-дифторэтил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-фторфенил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксал ин-1-карбоксилат,
4-метоксифенил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
фенил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пиридин-4-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пиридин-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
(2S)-4-(1,3-бензоксазол-2-ил)-1-циклопропанкарбонил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин,
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(1Н-индазол-3-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(1Н-индазол-3-ил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(1,2-бензоксазол-3-ил)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-1-метансульфонил-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-фенокси-1Н,2Н,3Н,4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-1-ил]этан-1-он,
6
циклобутил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиэтан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
фенил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(пиперазин-1-карбонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-4-(пирролидин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(пирролидин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбальдегид,
(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбальдегид,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-3-метилбутен-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2,2-дифторэтан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-циклопропилэтан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-3,3,3-трифторпропан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(оксан-4-карбонил)-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-циклопентилэтан-1-он,
1-[(2S)-4-[(1S)-2,2-дихлорциклопропанкарбонил]-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-[(1R)-2,2-дихлорциклопропанкарбонил]-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(1-метилциклопропанкарбонил)-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-хлор-2-метилпропан-1-он,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(пиразин-2-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(пиридин-4-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиридин-4-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(пиридин-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиридин-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиразин-2-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-{1-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
2-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1-(морфолин-4-ил)этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиримидин-2-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-[1-(1Н-имдазол-4-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[2-(диметиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-{4-[(2S)-1-ацетил-2-метил-4-[(пропан-2-илокси)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}уксусная кислоты,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(1,2-оксазол-5-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-N-метилацетамид,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[(3-фтороксетан-3-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[(метилкарбамоил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пропановой кислоты,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1-карбамоил-1-метилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-фтор-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(1,3-тиазол-5-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-[1-(2-фтор-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-{1-[2-(диметиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-{1-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-{1-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-{1-[(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
4,4-дифторциклогексил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4,4-дифторциклогексил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
циклобутил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
4-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ-тиан-1,1-дион,
6
циклобутил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[(2S)-2-метилазетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-{1-[(2S)-2-метилазетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
6
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
3,3-дифторциклобутил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3,3-дифторциклобутил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4,4-дифторциклогексил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-(4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пиперидин-2-он,
3,3-дифторциклобутил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[(2S)-2-метилазетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
циклопропилметил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклобутил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[(2R)-2-метилазетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
циклопропилметил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[(3R)-1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
циклопропилметил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[(3S)-1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
циклобутил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[(3R)-1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
циклобутил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[(3S)-1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил]-1H-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклобутил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклобутил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[(4R)-2-оксопиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклобутил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[(4S)-2-оксопиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклобутил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[(2S)-2-метилазетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(7-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(7-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(1-метил-1Н-индазол-3-ил)-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-{1-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил}-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(4-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-4-{1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-4-{1-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-4-{1-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-4-{1-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(6-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(5-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(4-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
фенил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
этил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-хлорфенил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-хлорфенил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-метоксифенил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-нитрофенил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-(метоксикарбонил)фенил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
бензил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
бутил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-метилфенил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-метоксифенил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-фторфенил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
метил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклопентил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3-(трифторметил)фенил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
нафталин-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
проп-2-ин-1-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2,2-диметилпропан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопентанкарбонил-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклобутанкарбонил-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-циклопентилэтан-1-он,
3-[(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксал ин-1-ил]-3-оксопропаннитрил,
(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-N,N,3-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
2-метоксиэтил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-метилпропил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
нафталин-1-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-N,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
пропан-2-ил-(2S)-1-ацетил-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1Н,2Н,3Н,4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-4-карбоксилат,
пропан-2-ил-(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1Н,2Н,3Н,4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-4-карбоксилат,
фенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-хлорфенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-метоксифенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3-(трифторметил)фенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-хлорфенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-фторфенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-(метоксикарбонил)фенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-метоксифенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-метилфенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
нафталин-1-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-фтор-3-метилфенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N-циклопропилбензол-1-сульфонамид,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(3S)-1-(фуран-2-карбонил)-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1Н,2Н,3Н,4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-4-ил]этан-1-он,
4-[(3S)-4-ацетил-1-(фуран-2-карбонил)-3-метил-1Н,2Н,3Н,4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-7-ил]-N,N-диметилбензамид,
1-[(3S)-1-(фуран-2-карбонил)-3-метил-7-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н,2Н,3Н,4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-4-ил]этан-1-он,
4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N-(пропан-2-ил)бензол-1-сульфонамид,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N,N-диметилбензол-1-сульфонамид,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
N-{4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}метансульфонамид,
{4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}мочевина,
4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]бензол-1-сульфонамид,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[4-(морфолин-4-карбонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-{4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}-3,3-диметилмочевина,
N-{4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}морфолин-4-карбоксамид,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[4-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
N-{4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}циклопропансульфонамид,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[4-(пропан-2-сульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-[4-(азетидин-1-сульфонил)фенил]-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N-(2-гидроксиэтил)бензамид,
1-[(2S)-6-[4-(циклопропансульфонил)фенил]-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N-циклопропилбензамид,
S-{4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}-2-гидроксиэтан-1-сульфонамидо,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-6-(6-аминопиридин-3-ил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
пропан-2-ил-(3R)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[4-(пирролидин-1-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(1-метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1Н,2Н,3Н,4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1Н,2Н,3Н,4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-циклопропил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(карбамоилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[(диметилкарбамоил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(циклопропилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-7-[1-(карбамоилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-4-циклопропанкарбонил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-{1-[(диметилкарбамоил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-3-метил-7-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-3-метил-7-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-[1-(циклопропилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-[1-(карбамоилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-{1-[(диметилкарбамоил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-2-метил-6-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-2-метил-6-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-[1-(циклопропилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-7-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-4-циклопропанкарбонил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-4-[(пропан-2-илокси)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}уксусная кислоты,
2-{4-[(2S)-1-(метоксикарбонил)-2-метил-4-[(пропан-2-илокси)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}уксусная кислоты,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-{4-циклопропанкарбонил-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил}этан-1-он,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонамидофенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(N-метилметансульфонамидо)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
N-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}метансульфонамид,
N-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}-N-метилметансульфонамид,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-3-метил-7-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-7-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-4-циклопропанкарбонил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
2,2,2-трифтор-1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
4-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1-(трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N,N-диметилбензамид,
2,2,2-трифтор-1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
(2S)-1-циклопропанкарбонил-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]пропан-1-он,
метил-(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-гидроксиэтан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-метоксиэтан-1-он,
(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-N,N,2-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
этил-(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
(2S)-1-циклопентанкарбонил-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин,
(2S)-1-циклобутанкарбонил-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин,
(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1-(1,2-оксазол-5-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин,
(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1-(пирролидин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин,
(2S)-1,4-дициклопропанкарбонил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
этил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-этил-1-метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-{имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(1Н-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он
1-[(2S)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
5-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]пиразин-2-карбонитрил,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1-метил-1H-имдазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1-метил-1Н-имдазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1,2-оксазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
6-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]пиридин-3-карбонитрил,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-{3-метил-[1.2.4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
5-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-2-он,
5-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-2-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-{[1.2.4]триазоло[4,3-b]пиридазин-6-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-{1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-{имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1-метил-1Н-имдазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[3-(пиримидин-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-{имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(5-метансульфонилпиридин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-бензиол-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N,N-диметил-1Н-имидазол-1-сульфонамид,
5-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[4-(1,3-оксазол-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(5-аминопиразин-2-ил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
метил-N-{4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}карбамат,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-[4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
6
4-{4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}-1λ-тиоморфолин-1,1-дион,
{4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}метансульфонамид,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
3-{4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[4-(пиперазин-1-карбонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-[4-(2-гидроксиэтансульфонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
6
2-{4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}-1λ,2-тиазолидин-1,1-дион,
1-[(2S)-6-[4-(2-аминоэтансульфонил)фенил]-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N-(2-аминоэтил)бензамид,
6
2-({4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}метил)-1λ,2-тиазолидин-1,1-дион,
3-{4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенокси}пропаннитрил,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-[4-(1Н-имдазол-2-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(5-амино-1,3-тиазол-2-ил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]зтан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1,2-тиазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
2-{4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]бензолсульфонил}-N,N-диметилацетамид,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1,2-тиазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
6
4-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}-1λ-тиоморфолин-1,1-дион,
6
4-{4-[(2S)-1,4-дициклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}-1λ-тиоморфолин-1,1-дион,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[4-(пиперазин-1-карбонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
(2S)-1,4-дициклопропанкарбонил-2-метил-6-[4-(пиперазин-1-карбонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин,
6
2-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}-1λ,2-тиазолидин-1,1-дион,
6
2-{4-[(2S)-1,4-дициклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}-1λ,2-тиазолидин-1,1-дион,
1-[(2S)-6-(5-аминопиразин-2-ил)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
5-[(2S)-1,4-дициклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]пиразин-2-амин,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-[4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
3-{4-[(2S)-1,4-дициклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}оксетан-3-ол,
{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}метансульфонамид,
{4-[(2S)-1,4-дициклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}метансульфонамид,
1-[(2S)-6-[4-(2-аминоэтансульфонил)фенил]-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
2-{4-[(2S)-1,4-дициклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]бензолсульфонил}этан-1-амин,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-[4-(2-гидроксиэтансульфонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
2-{4-[(2S)-1,4-дициклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]бензолсульфонил}этан-1-ол,
4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N-(2-аминоэтил)бензамид,
N-(2-аминоэтил)-4-[(2S)-1,4-дициклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]бензамид,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
(2S)-1,4-дициклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин,
6
метил-(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-[4-(1,1-диоксо-1λ-тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
метил-(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[4-(пиперазин-1-карбонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
метил-(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-[4-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
метил-(2S)-6-(5-аминопиразин-2-ил)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
метил-(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-[4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
метил-(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[4-(сульфамоилметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
метил-(2S)-6-[4-(2-аминоэтансульфонил)фенил]-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
метил-(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-[4-(2-гидроксиэтансульфонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
метил-(2S)-6-{4-[(2-аминоэтил)карбамоил]фенил}-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
метил-(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-[4-(2-гидроксиэтансульфонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
6
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(1,1-диоксо-1λ-тиоморфолин-4-ил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-[4-(1,1-диоксо-1λ-тиоморфолин-4-ил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-[4-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(5-аминопиразин-2-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-7-(5-аминопиразин-2-ил)-4-циклопропанкарбонил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-[4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(сульфамоилметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-3-метил-7-[4-(сульфамоилметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(2-аминоэтансульфонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(2-гидроксиэтансульфонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-[4-(2-гидроксиэтансульфонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{4-[(2-аминоэтил)карбамоил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-7-{4-[(2-аминоэтил)карбамоил]фенил}-4-циклопропанкарбонил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-3-метил-7-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-[4-(1,1-диоксо-1λ-тиоморфолин-4-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
6
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-[4-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-(5-аминопиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-[4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-2-метил-6-[4-(сульфамоилметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-[4-(2-аминоэтансульфонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-{4-[(2-аминоэтил)карбамоил]фенил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1,3-оксазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
N-{4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}-N-метилметансульфонамид,
циклобутил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
бутен-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклопропилметил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксетан-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(пиперазин-1-карбонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2,4-дифторфенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3-метоксифенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3-цианофенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3-фторфенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2,5-дифторфенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-хлор-4-метилфенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-хлор-4-метоксифенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-метокси-4-метилфенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-циано-2-метоксифенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-метокси-5-метилфенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-метилфенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6-метилпиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
хинолин-6-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-метилхинолин-6-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-метилпиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-метилхинолин-8-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2,4-диметилфенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3-метилфенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3-хлорфенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-фторфенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
5-метилпиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-метоксипиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3-метокси-2-метилпиридин-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-фтор-4-метоксифенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-фтор-5-метоксифенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
изохинолин-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
5-циано-2-метоксифенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1,3-бензотиазол-6-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-хлор-4-цианофенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-хлор-2-метоксифенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
5-хлор-2-метоксифенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-хлор-5-метоксифенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{4-[(3R)-3-аминопирролидин-1-карбонил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-{[2-(диметиламино)этил]карбамоил}фенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{4-[(карбамоилметил)карбамоил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(фенилкарбамоил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(диэтилкарбамоил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(пиперидин-1-карбонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(тиоморфолин-4-карбонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-{[2-(диметиламино)этил](метил)карбамоил}фенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{4-[(3R)-3-ацетамидопирролидин-1-карбонил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{4-[(3S)-3-ацетамидопирролидин-1-карбонил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{4-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{4-[(3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(4-формилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{4-[4-(метоксикарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(3-оксопиперазин-1-карбонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-{[(диметилкарбамоил)метил](метил)карбамоил}фенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(4-{метил[2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамоил}фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{4-[метил(пиридин-2-ил)карбамоил]фенил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(4-метил-1,4-диазепан-1-карбонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(4-{метил[(метилкарбамоил)метил]карбамоил}фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-7-{4-[(3aR,6aR)-1-метил-октагидропирроло[3,4-b]пиррол-5-карбонил]фенил}-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{4-[(1R,5S)-3-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(пиперазин-1-карбонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-3-метил-7-[4-(пиперазин-1-карбонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-2-метил-6-[4-(пиперазин-1-карбонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-(4-{[(диметилкарбамоил)метил](метил)карбамоил}фенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-(4-{[(диметилкарбамоил)метил](метил)карбамоил}фенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-3-метил-7-(4-{метил[(метилкарбамоил) метил]карбамоил}фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-2-метил-6-(4-{метил[(метилкарбамоил)метил]-карбамоил}фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-{4-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-{4-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил]фенил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-{4-[(3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-{4-[(3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил]фенил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-{4-[(3R)-3-ацетамидопирролидин-1-карбонил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-{4-[(3R)-3-ацетамидопирролидин-1-карбонил]фенил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-{4-[(3S)-3-ацетамидопирролидин-1-карбонил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-{4-[(3S)-3-ацетамидопирролидин-1-карбонил]фенил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-карбонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-{4-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-{4-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]фенил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-{4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-{4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]фенил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-[4-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-[4-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{4-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)фенил]-3-етил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-2-метил-6-{4-[(1,3-оксазол-2-илметил)карбамоил]фенил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{4-[(1,3-оксазол-2-илметил)карбамоил]фенил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-3-метил-7-{4-[(1,3-оксазол-2-илметил)карбамоил]фенил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(3-аминопирролидин-1-карбонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{4-[(3R)-3-аминопирролидин-1-карбонил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{4-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{4-[(3R)-3-аминопиперидин-1-карбонил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(4-аминопиперидин-1-карбонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{4-[2-(аминометил)пиперидин-1-карбонил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{4-[(2R)-2-(аминометил)пирролидин-1-карбонил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{4-[(1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-{[(1R,3S,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамоил}фенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[(1,1-диоксо-1λ-тиан-4-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-{[циклопропил(метил)карбамоил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[2-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[2-(1Н-имдазол-1-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-{[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1Н-имдазол-4-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[(диметил-1,2-оксазол-4-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(циклобутилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-карбамоилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(цианометил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
[00126] пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксан-4-илметил)-1Н-пиразол-
4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
пропан -2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-{1-[(1,1-диоксо-1λ-тиан-4-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-(1-{[циклопропил(метил)карбамоил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-{1-[2-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-{1-[2-(1Н-имдазол-1-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-[1-(2-метансульфонамидоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-3-метил-7-{1-[2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-(1-{[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-[1-(1Н-имдазол-4-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-{1-[(диметил-1,2-оксазол-4-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-7-[1-(циклобутилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-4-циклопропанкарбонил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-3-метил-7-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-3-метил-7-{1-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-7-[1-(2-карбамоилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-4-циклопропанкарбонил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-7-[1-(цианометил)-1Н-пиразол-4-ил]-4-циклопропанкарбонил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-3-метил-7-[1-(оксан-4-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-{1-[(1,1-диоксо-1λ-тиан-4-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-(1-{[циклопропил(метил)карбамоил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
6
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-{1-[2-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-{1-[2-(1Н-имдазол-1-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-2-метил-6-{1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-2-метил-6-{1-[2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-(1-{[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-[1-(1Н-имдазол-4-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиразин-2-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-{1-[(диметил-1,2-оксазол-4-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-[1-(циклобутилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-2-метил-6-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-2-метил-6-{1-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-[1-(2-карбамоилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-[1-(цианометил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиридин-4-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-2-метил-6-[1-(оксан-4-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-2-метил-6-[1-(оксетан-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-6-{1-[2-(диметиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-{1-[2-(диметиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1 -ил]этан-1-он,
2-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-2-метилпропанамид,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-{1-[(3-фтороксетан-3-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
3-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пропаннитрил,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-[1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-{1-[(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}ацетамид,
1-[(2S)-6-[1-(циклобутилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(оксан-4-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
2-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-N-циклопропил-N-метилацетамид,
6
2-(2-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}этил)-1λ,2-тиазолидин-1,1-дион,
1-(2-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}этил)пирролидин-2-он,
2-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1-(пиперидин-1-ил)этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-(1-{[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(1,2-оксазол-5-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[(этилкарбамоил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[2-(азетидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-{1-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-{1-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-[1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
2-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1-(азетидин-1-ил)этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-[1-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
3-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пропанамид,
2-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}ацетонитрил,
2-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}уксусную кислоту,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-цианоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-N-этилацетамид,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-{1-[(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
2-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-N,N-диметилацетамид,
6
4-({4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}метил)-1λ-тиан-1,1-дион,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(1,3-тиазол-5-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[(3R)-пирролидин-3-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[(3S)-пирролидин-3-илметил]-1H-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-3-метил-7-{1-[(3R)-пирролидин-3-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-3-метил-7-{1-[(3S)-пирролидин-3-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-2-метил-6-{1-[(3R)-пирролидин-3-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пропан-2-ил-(2S)-2-метил-6-{1-[(3S)-пирролидин-3-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-3-(диметиламино)пропан-1-он,
1-[(2S)-4-бензиол-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-фенилэтан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-3-фенилпропан-1-он,
1-[(2S)-4-циклогексанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-(4-метоксифенил) этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-(3-метоксифенил)этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-3-метоксипропан-1-он,
1-[(2S)-4-(2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(2-метоксибензиол)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(4-фенилбензиол)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(пиридин-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(2-метил-1,3-тиазол-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-(оксан-4-ил)этан-1-он
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-(4-фенилфенил)этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-3-метилбутен-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-(2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-[3-(трифторметил) фенил]этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-(2-метоксифенил) этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-феноксиэтан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-циклопентилэтан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопентанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
(2R)-1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-фенилпропан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(нафталин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(3-хлорбензил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(нафталин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(5-метилпиразин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(5-метил-1,2-оксазол-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензиол]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(1,3-бензотиазол-6-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-{2-[(пиридин-3-ил)амино]-1,3-тиазол-4-карбонил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-[2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-(фенилсульфанил)этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-[5-(пропан-2-ил)пиридин-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-[6-(пропан-2-ил)пиридин-3-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(1Н-индол-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-(тиофен-2-ил)этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-(4-хлорфенокси)этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-(4-метоксифенокси)этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-(нафталин-2-илокси)этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-(4-фторфенокси)этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-(нафталин-1-илокси)этан-1-он,
1-[(2S)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-метоксиэтан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)этан-1-он,
(2R)-1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-метокси-2-фенилэтан-1-он,
(2S)-1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-метокси-2-фенилэтан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(4-феноксибензиол)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(4-хлорбензил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(2-феноксибензиол)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(тиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(1-бензотиофен-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(4-метокситиофен-3-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(1-метил-1Н-индол-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(2,5-диметилфуран-3-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(4,5-диметилфуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(1-бензофуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(хинолинил-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(4-метоксихинолинил-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(хинолинил-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-[1-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(2-метоксипиридин-3-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(5-хлор-1-бензофуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(1Н-индол-6-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-[2-(трифторметил)-1,3-тиазол-4-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)этан-1-он,
1-[(2S)-4-(5-фторпиридин-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-{2-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-оксоэтил}азепан-2-он,
1-{3-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-3-оксопропил}азепан-2-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-(1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)этан-1-он,
6
4-{2-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-оксоэтил}-1λ-тиоморфолин-1,1-дион,
1-[(2S)-4-(диметил-1,2-оксазол-4-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-(5-метил-2-фенил-1,3-оксазол-4-ил)этан-1-он,
1-[(2S)-4-(1Н-индол-4-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-{пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбонил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-(2-метилпропокси)этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-{5Н,6Н,7Н-пиразоло[3,2-b][1.3]оксазин-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-{4Н,5Н,6Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-карбонил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-{тиено[2,3-с]пиридин-2-карбонил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-{имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-{фуро[2,3-с]пиридин-2-карбонил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-4-{1H-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбонил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-{имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбонил}-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-4-[4-(трифторметил)бензиол]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-4-(пиридин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-4-(1,2,3-тиадиазол-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-4-(1-метил-1Н-имидазол-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(5-хлор-1Н-индол-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(5-гидрокси-1Н-индол-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(6-хлор-1Н-индол-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-4-[5-(трифторметокси)-1Н-индол-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-4-{1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбонил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-4-(3-фенил-1-бензофуран-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(хинолин-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-феноксиэтан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(3-фенилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-феноксиэтан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(3-фенилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-7-(2-фторфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-феноксиэтан-1-он,
1-[(2S)-6-(2-фторфенил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(4-фенилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]-2-феноксиэтан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(4-фенилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]бензойной кислоты,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
3-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N-метилбензамид,
3-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N-циклопропилбензамид,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-хлорфенил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N,N-диметилбензамид,
4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]бензамид,
4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]бензонитрил,
3-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]бензонитрил,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(4-феноксифенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-[3-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-фторфенил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(хинолин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N-метилбензамид,
1-[(2S)-6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
N-{2-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}метансульфонамид,
1-[(2S)-6-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
5-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-2-фтор-N-(пропан-2-ил)бензамид,
1-[(2S)-6-(5-фторпиридин-3-ил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(5-метоксипиридин-3-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
5-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N-метилпиридин-2-карбоксамид,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1-метил-1Н-индол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
3-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]бензол-1-сульфонамид,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1-метил-1Н-индазол-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
N-{3-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}метансульфонамид,
3-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N,N-диметилбензол-1-сульфонамид,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(1Н-индол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(3-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
3-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N,N-диметилбензамид,
1-[(2S)-6-(2H-1,3-бензодиоксол-4-ил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[3-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-[3-(фуран-2-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
3-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]бензамид,
1-[(2S)-6-[3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)фенил]-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1-метил-1Н-индазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
N-{3-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}-4-метилбензол-1-сульфонамид,
N-{4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}-4-метилбензол-1-сульфонамид,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(изохинолин-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(1,3-бензотиазол-5-ил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(4-трифторметансульфонилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[3-(пиперидин-1-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
3-[1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N-метилбензамид,
1-[(2S)-6-(3,5-дифторфенил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-[3-(диметиламино)фенил]-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-[4-(диметиламино)фенил]-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(5-метилтиофен-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(1-бензотиофен-7-ил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
4-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N-метилбензол-1-сульфонамид,
N-{3-[(2S)-1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}этан-1-сульфонамид,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-4-(4-метоксибензиол)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(4-фторбензиол)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-4-[4-(трифторметокси)бензиол]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-[5-(3,5-дихлорфенокси)фуран-2-карбонил]-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-4-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-4-(5-метокси-1Н-индол-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-4-(4-метокси-1Н-индол-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-4-(5-метил-1,3-оксазол-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-4-(2-фенил-1,3-тиазол-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-4-(5-фенилфуран-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-4-[5-(трифторметил)фуран-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(5-метансульфонилфуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
N-{3-[(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбонил]фенил}ацетамид,
1-[(2S)-4-[5-(аминометил)фуран-2-карбонил]-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-{[4-(диметиламино)фенил]метил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-{[4-(пропан-2-ил)фенил]метил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-[(3-метилфенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-[(2,4-дихлорфенил)метил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-[(4-метилфенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-[(2-метилфенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-[(2,4-дифторфенил)метил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-[(4-хлор-3-фторфенил)метил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-{[3-(трифторметил)фенил]метил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-[(4-этилфенил)метил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-[(3,5-диметоксифенил)метил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-[(2,5-диметилфенил)метил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-[(4-гидрокси-3-метилфенил)метил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-({2-[2-(диметиламино)этокси]фенил}метил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-({4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}метил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-({3-[2-(диметиламино)этокси]фенил}метил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-бензил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(циклогексилметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(пиридин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(пиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-[(5-метоксипиридин-3-ил)метил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(1,3-тиазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-[(4-фенилфенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]метил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-[(3-феноксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-[(4-феноксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(2Н-1,3-бензодиоксол-5-илметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(2H-1,3-бензодиоксол-4-илметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-{[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-[(4-гидроксифенил)метил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(пиридин-3-илметил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(оксан-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-[(1-метил-1Н-имдазол-5-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(2-метилпентил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-[(1-ацетилпиперидин-3-ил)метил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-{[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(2,5-диметоксибензолсульфонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(2-фторбензолсульфонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(бензолсульфонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-[(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(пиридин-3-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(4-хлорбензолсульфонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-[4-(трифторметил)бензолсульфонил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
4-{[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]сульфонил}бензонитрил,
1-[(2S)-2-метил-4-[4-(трифторметокси)бензолсульфонил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(4-метилбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(2-метилбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
2-{[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]сульфонил}бензонитрил,
3-{[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]сульфонил}бензонитрил,
1-[(2S)-4-(3-метоксибензолсульфонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(3-хлорбензолсульфонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-[3-(трифторметил)бензолсульфонил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-(3-метилбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(2,4-диметилбензолсульфонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(2,4-диметоксибензолсульфонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(циклопропансульфонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-[(2-хлорфенил)метансульфонил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-фенилметансульфонил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-[(3-хлорфенил)метансульфонил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-[(1,2-диметил-1Н-имдазол-4-ил)сульфонил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(4-ацетилбензолсульфонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
3-({[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]сульфонил}метил)бензонитрил,
1-[(2S)-4-(4-хлор-2-метоксибензолсульфонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(4-метокси-2-метилбензолсульфонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-2-метил-4-[(1-метил-1Н-имдазол-4-ил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-[(4-хлорфенил)метансульфонил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
4-({[(3S)-4-ацетил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]сульфонил}метил)бензонитрил,
(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-N-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
(3S)-4-ацетил-N-этил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-N-(2-метилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-N-(3-метоксифенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
(3S)-4-ацетил-N-циклопентил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
(3S)-4-ацетил-N-(3-хлорфенил)-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-N-(2-метоксифенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-N-(3-метилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-N-[(2-метоксифенил)метил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
(3S)-4-ацетил-N-(2-хлорфенил)-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-N-(4-метилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
(3S)-4-ацетил-N-(4-хлорфенил)-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-N-[(4-метилфенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
(3S)-4-ацетил-N-[(2-хлорфенил)метил]-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-N-(2-метилпропил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-N-(тиофен-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
(3S)-4-ацетил-N-(фуран-2-илметил)-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(1Н-имидазол-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
5-[(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбонил]-N,N-диметилфуран-2-сульфонамид,
1-[(2S)-4-{5-[(диметиламино)метил]фуран-2-карбонил}-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(3-аминобензиол)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(4-аминобензиол)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-N,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
1-[(2S)-6-(бензиламино)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-[бензил(метил)амино]-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-[метил(фенил)амино]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
циклопропилметил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклопропилметил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-циклопропилметил-1-метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
оксетан-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксетан-3-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-оксетан-3-ил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-оксан-4-ил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
циклобутил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклобутил-(3S)-4-циклопропанкарбонил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-циклобутил-1-метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
фенил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-2-этил-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[2-(фторметил)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-метансульфонилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-[4-(этансульфонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклобутанкарбонил-6-[4-(этансульфонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
этил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(этансульфонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(этансульфонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-[4-(циклопропансульфонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклобутанкарбонил-6-[4-(циклопропансульфонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
этил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(циклопропансульфонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(циклопропансульфонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
S-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}-2-гидроксиэтан-1-сульфонамидо,
S-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил] фенил}-2-гидроксиэтан-1-сульфонамидо,
этил-(3S)-4-ацетил-7-{4-[(2-гидроксиэтил)сульфамоил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{4-[(2-гидроксиэтил)сульфамоил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]бензол-1-сульфонамид,
3-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]бензол-1-сульфонамид,
этил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(3-сульфамоилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(3-сульфамоилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
N-{3-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}метансульфонамид,
N-{3-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}метансульфонамид,
этил-(3S)-4-ацетил-7-(3-метансульфонамидофенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N,N-диметилбензол-1-сульфонамид,
3-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N,N-диметилбензол-1-сульфонамид,
этил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(диметилсульфамоил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(диметилсульфамоил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-(3-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклобутанкарбонил-6-(3-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
этил-(3S)-4-ацетил-7-(3-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(3-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
N-{3-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}этан-1-сульфонамид,
N-{3-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}этан-1-сульфонамид,
этил-(3S)-4-ацетил-7-(3-этансульфонамидофенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(3-этансульфонамидофенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклобутанкарбонил-2-метил-6-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
этил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[4-(пропан-2-сульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклобутанкарбонил-2-метил-6-[4-(пропан-2-сульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
этил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(пропан-2-сульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(пропан-2-сульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]бензол-1-сульфонамид,
4-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]бензол-1-сульфонамид,
этил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(4-сульфамоилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(4-сульфамоилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[4-(пропан-1-сульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклобутанкарбонил-2-метил-6-[4-(пропан-1-сульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
этил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(пропан-1-сульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(пропан-1-сульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-(4-циклопропилметансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклобутанкарбонил-6-(4-циклопропилметансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
этил-(3S)-4-ацетил-7-(4-циклопропилметансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-циклопропилметансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[4-(2-метилпропансульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклобутанкарбонил-2-метил-6-[4-(2-метилпропансульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
этил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(2-метилпропансульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(2-метилпропансульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклобутанкарбонил-6-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
этил-(3S)-4-ацетил-7-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-[3-(циклопропансульфонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклобутанкарбонил-6-[3-(циклопропансульфонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
этил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(циклопропансульфонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(циклопропансульфонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-[3-(этансульфонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклобутанкарбонил-6-[3-(этансульфонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
этил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(этансульфонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(этансульфонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-6-(3-хлор-5-метансульфонилфенил)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-6-(3-хлор-5-метансульфонилфенил)-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
этил-(3S)-4-ацетил-7-(3-хлор-5-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(3-хлор-5-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-(4-фтор-3-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклобутанкарбонил-6-(4-фтор-3-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
этил-(3S)-4-ацетил-7-(4-фтор-3-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-фтор-3-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
этил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(2-метансульфонилэтокси)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(2-метансульфонилэтокси)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N-метилбензол-1-сульфонамид,
3-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N-метилбензол-1-сульфонамид,
этил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[3-(метилсульфамоил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[3-(метилсульфамоил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
S-{3-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}-2-гидроксиэтан-1-сульфонамидо,
S-{3-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}-2-гидроксиэтан-1-сульфонамидо,
этил-(3S)-4-ацетил-7-{3-[(2-гидроксиэтил)сульфамоил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{3-[(2-гидроксиэтил)сульфамоил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
5-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N,N-диэтил-2-метоксибензол-1-сульфонамид,
5-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N,N-диэтил-2-метоксибензол-1-сульфонамид,
этил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(диэтилсульфамоил)-4-метоксифенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(диэтилсульфамоил)-4-метоксифенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклобутанкарбонил-2-метил-6-[4-(1Н-пиразол-1-сульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
этил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(1Н-пиразол-1-сульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(1Н-пиразол-1-сульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N-метилбензол-1-сульфонамид,
4-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N-метилбензол-1-сульфонамид,
этил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(метилсульфамоил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(метилсульфамоил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N,N-диметилбензол-1-сульфонамид,
4-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N,N-диметилбензол-1-сульфонамид,
этил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(диметилсульфамоил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(диметилсульфамоил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N-трет-бутилбензол-1-сульфонамид,
4-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N-трет-бутилбензол-1-сульфонамид,
этил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(трет-бутилсульфамоил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(трет-бутилсульфамоил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}пирролидин-2-он,
1-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксал ин-6-ил]фенил}пирролидин-2-он,
этил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
N-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}этан-1-сульфонамид,
N-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}этан-1-сульфонамид,
этил-(3S)-4-ацетил-7-(4-этансульфонамидофенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-этансульфонамидофенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
N-{5-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-2-метоксифенил}метансульфонамид,
N-{5-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-2-метоксифенил}метансульфонамид,
этил-(3S)-4-ацетил-7-(3-метансульфонамидо-4-метоксифенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(3-метансульфонамидо-4-метоксифенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-{3-[(диметилсульфамоил)амино]фенил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклобутанкарбонил-6-{3-[(диметилсульфамоил)амино]фенил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
этил-(3S)-4-ацетил-7-{3-[(диметилсульфамоил)амино]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-{3-[(диметилсульфамоил)амино]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклопентил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
циклопентил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
2-{3-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}-1λ,2-тиазолидин-1,1-дион,
6
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
2-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-2-фторфенил}-1λ,2-тиазолидин-1,1-дион,
6
этил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)-3-фторфенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)-3-фторфенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-(1-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
1-[(2S)-4-циклобутанкарбонил-6-(1-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
этил-(3S)-4-ацетил-7-(1-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
2-{3-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}-1λ,2-тиазолидин-1,1-дион,
6
этил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
2-{3-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-5-(трифторметил)фенил}-1λ,2-тиазолидин-1,1-дион,
6
2-{3-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-5-(трифторметил)фенил}-1λ,2-тиазолидин-1,1-дион,
6
этил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
2-{5-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-2-метоксифенил}-1λ,2-тиазолидин-1,1-дион,
6
2-{5-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-2-метоксифенил}-1λ,2-тиазолидин-1,1-дион,
6
этил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)-4-метоксифенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)-4-метоксифенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
N-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-2-метилфенил}метансульфонамид,
N-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-2-метилфенил}метансульфонамид,
этил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонамидо-3-метилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонамидо-3-метилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
6-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1-метил-1,3-дигидро-2λ,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион,
6
6-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1-метил-1,3-дигидро-2λ,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион,
6
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(3-метил-2,2-диоксо-1,3-дигидро-2λ,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
5-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1,3-дигидро-2λ,1-бензотиазол-2,2-дион,
6
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(2,2-диоксо-1,3-дигидро-2λ,1-бензотиазол-5-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
N-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-2-фторфенил}метансульфонамид,
N-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклобутанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-2-фторфенил}метансульфонамид,
этил-(3S)-4-ацетил-7-(3-фтор-4-метансульфонамидофенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(3-фтор-4-метансульфонамидофенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-(1-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
5-хлорпиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
3-(трифторметил)пиридин-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
5-фторпиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2,6-диметилпиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
хинолин-5-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
изохинолин-6-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
5-хлор-2-метоксипиридин-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-метокси-5-метилпиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-фтор-2-метоксифенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2,4-дихлорфенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
хинолин-8-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
5-хлорхинолин-8-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
5,7-дихлорхинолин-8-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2-фтор-5-метилфенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6-метоксипиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
5-фтор-2-метилфенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
5-фтор-2-метоксифенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
хинолин-7-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
хинолин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
хиноксалин-5-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
изохинолин-7-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(этансульфонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(этансульфонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(циклопропансульфонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(циклопропансульфонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-{4-[(2-гидроксиэтил)сульфамоил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-{4-[(2-гидроксиэтил)сульфамоил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(3-сульфамоилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(3-сульфамоилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-(3-метансульфонамидофенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-(3-метансульфонамидофенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(диметилсульфамоил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(диметилсульфамоил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-(3-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-(3-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-(3-этансульфонамидофенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-(3-этансульфонамидофенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(пропан-2-сульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(пропан-2-сульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(4-сульфамоилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(4-сульфамоилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(пропан-1-сульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(пропан-1-сульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-(4-циклопропилметансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-циклопропилметансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(2-метилпропансульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(2-метилпропансульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(циклопропансульфонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(циклопропансульфонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(этансульфонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(этансульфонил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-(3-хлор-5-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-(3-хлор-5-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-(4-фтор-3-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-фтор-3-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(2-метансульфонилэтокси)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(2-метансульфонилэтокси)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[3-(метилсульфамоил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[3-(метилсульфамоил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-{3-[(2-гидроксиэтил)сульфамоил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-{3-[(2-гидроксиэтил)сульфамоил]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(диэтилсульфамоил)-4-метоксифенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-[3-(диэтилсульфамоил)-4-метоксифенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(1Н-пиразол-1-сульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(1Н-пиразол-1-сульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(метилсульфамоил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(метилсульфамоил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(диметилсульфамоил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(диметилсульфамоил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(трет-бутилсульфамоил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(трет-бутилсульфамоил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-(4-этансульфонамидофенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-этансульфонамидофенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-(3-метансульфонамидо-4-метоксифенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-(3-метансульфонамидо-4-метоксифенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-{3-[(диметилсульфамоил)амино]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-{3-[(диметилсульфамоил)амино]фенил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-циклопропансульфонамидофенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
N-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]фенил}циклопропансульфонамид,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-6-(1-метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пиридин-3-ил-(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонамидофенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пиридин-3-ил-(2S)-6-(4-метансульфонамидофенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пиридин-3-ил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пиридин-3-ил-(2S)-6-[1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пиридин-3-ил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пиридин-3-ил-(2S)-6-[1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
6
пиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
1-метил-4-пиридин-3-ил-(2S)-6-[4-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-цианоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пиридин-3-ил-(2S)-6-[1-(2-цианоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пиридин-3-ил-(2S)-6-(1-метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(N-метилметансульфонамидо)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пиридин-3-ил-(2S)-2-метил-6-[4-(N-метилметансульфонамидо)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пиридин-3-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пиридин-3-ил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
1-метил-4-пиридин-3-ил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-2-фторбензол-1-сульфонамид,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(3-фтор-4-сульфамоилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(диметилсульфамоил)-3-метилфенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-N,N,2-триметилбензол-1-сульфонамид,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
3-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ-тиэтан-1,1-дион,
6
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиэтан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
циклопентил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиэтан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиэтан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1Н,2Н,3Н,4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-1-карбоксилат,
6
3-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ-тиан-1,1-дион,
6
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
циклогексил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пиридин-2-ил-(2S)-6-[1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пиридин-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пиридин-2-ил-(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пиридин-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонамидофенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пиридин-2-ил-(2S)-6-(4-метансульфонамидофенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пиридин-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пиридин-2-ил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пиридин-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пиридин-2-ил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метил пропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пиридин-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пиридин-2-ил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
6
пиридин-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
1-метил-4-пиридин-2-ил-(2S)-6-[4-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пиридин-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-цианоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пиридин-2-ил-(2S)-6-[1-(2-цианоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пиридин-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пиридин-2-ил-(2S)-6-(1-метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пиридин-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[4-(N-метилметансульфонамидо)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пиридин-2-ил-(2S)-2-метил-6-[4-(N-метилметансульфонамидо)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пиридин-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пиридин-2-ил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
пиридин-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
1-метил-4-пиридин-2-ил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
2,4-дифторфенил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-хлор-2-метилфенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-фторфенил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-фторфенил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-фторфенил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-фторфенил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-цианоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-фторфенил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонамидофенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-фторфенил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-фторфенил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-фторфенил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2,4-дифторфенил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2,4-дифторфенил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
2,4-дифторфенил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2,4-дифторфенил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-цианоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2,4-дифторфенил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонамидофенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2,4-дифторфенил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
6
4-фторфенил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
2,4-дифторфенил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
4-(4-фторфенил)1-метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
4-(4-фторфенил)1-метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
4-(4-фторфенил)1-метил-(2S)-6-[1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
4-(4-фторфенил)1-метил-(2S)-6-[1-(2-цианоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
4-(4-фторфенил)1-метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат,
2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(4-фторфенил)-2-метил-1Н,2Н,3Н,4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-4-карбоксамид,
(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-N-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,3Н,4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-4-карбоксамид,
4-фторфенил-(3S)-4-ацетил-7-(1-метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-6-амино-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-6-метансульфонамидо-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-6-ацетамидо-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-6-[(метилкарбамоил)амино]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-N,3-диметил-N-(пропан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
(3S)-4-ацетил-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-N,3-диметил-N-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксамид,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-6-бром-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-6-хлор-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-6-циано-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-6-фтор-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-6-ацетамидо-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-6-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-6-амино-7-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(4-метансульфонилфенил)-6-метокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-6-ацетамидо-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-6-метансульфонамидо-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-6-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-бром-6-ацетамидо-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-6-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-6-ацетамидо-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-6-хлор-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-6-бром-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-6-метокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-6-циано-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат,
пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-6-карбамоил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат, и
пропан-2-ил-(3S)-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-4-(метилкарбамоил)-1Н,2Н,3Н,4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-1-карбоксилат.
[00127] В другом варианте реализации подходящие соединения согласно настоящему изобретению включают:
циклобутил-(S)-4-ацетил-7-(1-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат,
циклобутил-(S)-4-ацетил-3-метил-7-(1-((S)-2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат,
циклобутил-(S)-4-ацетил-3-метил-7-(1-((R)-2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат,
изопропил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(1-((2S)-2-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат,
циклобутил-(S)-4-ацетил-7-(1-(1,1-диоксидотиэтан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат,
(S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он,
тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-(S)-4-ацетил-3-метил-7-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат,
(S)-1-(2-метил-4-(1-метил-1Н-индазол-3-ил)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он,
(S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(метилсульфонил)индолин-5-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он,
(S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-6-(4-(1,1-диоксидотиоморфолино)фенил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он,
циклобутил-(S)-4-ацетил-7-(1-((R)-1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат,
циклобутил-(S)-4-ацетил-7-(1-((S)-1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат,
(S)-3-(1-ацетил-4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил)бензолсульфонамид,
1,3-дифторпропан-2-ил-(S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат,
(S)-N-(4-(1-ацетил-4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил)фенил)метансульфонамид,
1-((2S)-4-(циклопропанкарбонил)-6-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он,
изопропил-(S)-4-ацетил-7-(1-(2-цианоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат,
(S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он,
(S)-3-(4-(1-ацетил-4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил,
изопропил-(S)-4-(циклопропанкарбонил)-3-метил-7-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат,
изопропил-(S)-4-ацетил-7-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат,
изопропил-(S)-4-ацетил-3-метил-7-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат,
изопропил-(S)-4-ацетил-7-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат,
изопропил-(S)-4-ацетил-3-метил-7-(1-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат,
(S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он,
изопропил-(S)-4-ацетил-7-(4-((2-аминоэтил)карбамоил)фенил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат,
изопропил-(S)-4-ацетил-7-(4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат,
изопропил-(S)-4-ацетил-7-(4-(1,1-диоксидотиоморфолино)фенил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат,
(S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-6-(4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он,
этил-(S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат,
изопропил-(S)-4-ацетил-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат,
(S)-1-(4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он,
(S)-1-(4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он,
(S)-4-(1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил)бензамид, и
(S)-4-(1-ацетил-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил)-N,N-диметилбензамид.
[00128] В другом варианте реализации изобретения, соединения Формулы (I)-(VI) являются энантиомерами. В некоторых вариантах реализации соединения являются (S)-энантиомерами. В других вариантах реализации соединения являются (R)-энантиомерами. В других вариантах реализации соединения Формулы (I) могут быть (+) или (-) энантиомерами.
[00129] Следует понимать, что настоящее изобретение включает все изомерные формы, включая их смеси. Если соединение содержит двойную связь, заместители могут быть в Е- или Z-конфигурации. Если соединение содержит двузамещенный циклоалкил, заместитель циклоалкила может иметь цис- или транс-конфигурацию. Также подразумевается, что включены все таутомерные формы.
[00130] Соединения различных формул и их соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства могут существовать в таутомерной форме (например, в виде амида иминоэфира). Подразумевается, что все такие таутомерные формы являются частью настоящего изобретения.
[00131] Соединения различных формул могут содержать асимметричные хиральные центры и, соответственно, существуют в различных стереоизомерных формах. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений различных формул, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Дополнительно настоящее изобретение включает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение одной из формул включает двойную связь или конденсированное кольцо, в объем настоящего изобретения включены и цис-, и трансформы, а также их смеси. Каждое соединение, описанное в настоящем тексте, включает все энантиомеры, которые соответствует общей структуре соединения. Соединения могут быть в рацемической или энантиомерно чистой форме, или в любой форме в терминах стереохимии. Результаты анализов могут отражать данные, полученные для рацемической форме, энантиомерно чистой формы, или любой форме в терминах стереохимии.
[00132] Диастереомерные смеси могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основании химических и физических различий между ними способами, известными специалистам в данной области, таким как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем проведения реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным соединением, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и превращения (например, путем гидролиза) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые соединения различных Формул могут представлять собой атропизомеры (например, замещенные биарилы) и рассматриваются как часть настоящего изобретения. Энантиомеры также могут быть разделены с использованием колонки для хиральной ВЭЖХ.
[00133] Также соединения различных формул могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем настоящего изобретения. Также настоящее изобретение включает, например, все кето-енольные и имин-енаминные формы соединений.
[00134] Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и т.п.) соединений согласно настоящему изобретению (включая стереоизомеры солей, сольватов, сложных эфиров и пролекарств этих соединений, а также солей, сольватов и сложных эфиров пролекарств), например, такие как стереоизомеры, возникающие вследствие присутствия асимметричных атомов углерода или различных заместителей, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствие асимметричных атомов углерода), ротамерные формы, атропизомеры и диастереомерные формы, включены в объем настоящего изобретения, также как позиционные изомеры (такие как, например, 4-пиридил и 3-пиридил). (Например, если соединения различных формул включают двойную связь или конденсированное кольцо, в объем настоящего изобретения включены и цис-, и транс-формы, а также их смеси. Также, например, настоящее изобретение включает все кето-енольные и имин-енаминные формы соединений). Отдельные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению могут, например, быть по существу свободны от других изомеров, или могут существовать в виде смесей, например, рацемических, или со всеми другими или некоторыми другими стереоизомерами. Хиральные центры согласно настоящему изобретению могут иметь S- или R-конфигурацию, в соответствии с определениями, данными в Рекомендациях ИЮПАК от 1974 г.. Подразумевается, что применение терминов «соль», «сольват», «сложный эфир», «пролекарство» и т.п. в равной степени применимы к соли, сольвату, сложному эфиру и пролекарству энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, позиционных изомеров, рацематов или пролекарств соединений согласно настоящему изобретению.
2
3
13
14
15
18
17
31
32
35
18
36
[00135] Настоящее изобретение также включает меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению, идентичные соединениям, описанным в настоящем тексте, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, атомная масса или атомное число которого отличается от атомной массы или атомного числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые можно включать в соединения согласно настоящему изобретению включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как H (или D), H, C, C, N, O, O, Р, Р, S, F и Cl, соответственно.
3
14
3
14
2
[00136] Некоторые меченые изотопами соединения различных Формул (например, меченые Н и C) полезны для исследований распределения соединения и/или субстрата в тканях. Изотопы с тритием (т.е., H) и углеродом-14 (т.е., C) особенно предпочтительны благодаря простоте получения и легкости детектирования. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е., H), может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей устойчивостью к метаболизированию (например, увеличение времени полужизни in vivo или снижение необходимой дозы) и, соответственно, может быть в некоторых условиях предпочтительным. Меченные изотопами соединения различных формул могут быть получены с использованием процедур, аналогичных процедурам, показанным на схемах и/или в примерах, с использованием меченных изотопами реагентов вместо реагентов без меток.
[00137] Соединения формул (I)-(VI) могут образовывать соли, которые также включены в объем настоящего изобретения. В настоящем тексте подразумевается, что упоминание соединения включает указание его солей, если не указано иное.
[00138] Настоящее изобретение относится соединениям, которые являются модуляторами одного или более бромодоменов семейства BET. В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению являются ингибиторами одного или более бромодоменов семейства BET.
[00139] Изобретение относится к соединениям, описанным в настоящем текста, и их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, гидратам, сольватам, пролекарствам, изомерам или таутомерам, и фармацевтическим композициям, содержащим одно или больше соединений, описанных в настоящем тексте или их фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров, гидратов, сольватов, пролекарств, изомеров или таутомеров.
Способ синтеза соединений
[00140] Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены различными способами, включая стандартные химические методы. Подходящие пути синтеза изображены на приведенных ниже схемах.
[00141] Соединения согласно настоящему изобретению, т.е., соединения формул (I)-(VI) или их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры или таутомеры могут быть получены способами, известными в обрасти органического синтеза, которые частично приведены ниже на схемах синтеза. Из приведенных ниже схем хорошо понятно, что при необходимости применяются защитные группы для чувствительных или реакционно активных групп в соответствии с общими принципами или принципами химии. Работу с защитными группами осуществляют в соответствие со стандартными методами органической химии (Т.W. Greene, P.G.М. Wuts, ((Protective Groups in Organic Synthesis», третье издание, Wiley, New York 1999). Эти группы удаляют на удобной стадии синтеза соединений с использованием способов, совершенно понятных специалистам. Процедуры выбора, а также условия реакции и порядок их проведения должны соответствовать получению соединений согласно настоящему изобретению, имеющих формулы (I)-(VI).
[00142] Специалист поймет, существует ли стереоцентр в соединениях формул (I)-(VI). Соответственно, настоящее изобретение включает оба возможные стереоизомера (если в способе синтез не указано иное) и включает не только рацемические соединения, но также и отдельные энантиомеры и/или диастереомеры. Если необходимо получить соединение в форме отдельного энантиомера или диастереомера, оно может быть получено путем стереоспецифичного синтеза или путем разделения конечного продукта или любого удобного промежуточного соединения. Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного материала может быть осуществлено способами, известными в данной области. См., например, «Stechiometry of Organic Compounds)), E.L. Eliel, S.H. Wilen, L.N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).
[00143] Описанные в настоящем тексте соединения могут быть изготовлены из коммерчески доступных исходных материалов или синтезированы с использованием известных методом с использованием органических, неорганических реагентов и/или ферментов.
Получение соединений согласно настоящему изобретению
[00144] Соединения согласно настоящему изобретению можно получать рядом способов, хорошо известных специалистам в области органического синтеза. В качестве примера соединения согласно настоящему изобретению можно синтезировать с использованием способов, описанных ниже, в комбинации со способами, известными в области органического синтеза, или их модификациями, доступными специалисту в данной области. Иллюстративные примеры включают приведенные ниже, но не ограничиваются ими. Соединения согласно настоящему изобретению можно синтезировать с использованием этапов, приведенных на общих Схемах 1 и 2, которые включают разные последовательности получение промежуточных соединений. Исходные материалы либо приобретают в коммерческих источниках, либо изготавливают способами, известными из литературы или приведенными в настоящем тексте.
Схема 1
1
8
e
где R, R и R соответствуют приведенным выше определениям.
[00145] Замещенные бензопиперазины (10), описанные в настоящем тексте, могут быть получены в соответствии с общими процедурами, показанными на Схеме 1. Нуклеофильное замещение 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (1) аминоспиртом (2) обеспечивает получение нитроанилина 3. Восстановление нитрогруппы металлом, т.е. железом, дает бис-анилин 4, который затем можно использовать в реакции с n-толуолсульфонилхлоридом, которая даст сульфонамид 5. Последующая обработка соединения 5 трифенилфосфином и дегидрирующим агентом, т.е. диизопропилазодикарбоксилатом или диэтилазодикарбоксилатом, обеспечивает получение 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина 6 в результате внутримолекулярной реакции Мицунобу. Ацилирование ацетилхлоридом (6а) и последующее удаление защитной N-тозильной группы серной кислотой дает арилбромид 8, который может быть превращен в необходимую целевую молекулу рядом способов. Катализируемая палладием реакция Сузуки между соединением 8 с арилбороновой кислотой (или сложным бороновым эфиром) обеспечивает получение 6-арил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина 9, который превращают в целевой бензопиперазин 10 путем ацилирования соответствующим хлорангидридом кислоты (или хлорформиатом) или путем осуществления сочетания с соответствующей карбоновой кислотой и реагентом сочетания (т.е. HATU). Арилбромид 8 также можно обработать хлорангидридом кислоты (или хлорформиатом) или соответствующей карбоновой кислотой и реагентом сочетаний, в результате чего будет получено промежуточное соединение 11. Последующая катализируемая палладием реакция Сузуки с соответствующей арилбороновой кислотой (или сложным бороновым эфиром) дает бензопиперазин 10. В альтернативном варианте арилбромид 8 может быть преобразован в соответствующий сложный бороновый эфир 12 путем катализируемого палладием кросс-сочетания с бис(пинаколато)дибором. Сложный бороновый эфир 12 может быть ацилирован соответствующим хлорангидридом кислоты (или хлорформиатом) или обработан соответствующей карбоновой кислотой и реагентом сочетания с получением промежуточного соединения 13, которое можно использовать в катализируемой палладием реакции Сузуки с необходимым арилгалидом, которая даст целевой бензопиперазин 10.
Схема 2
,
1
8
e
где R, R и R соответствуют приведенным выше определениям.
[00146] В альтернативном варианте бензопиперазины (10) могут быть получены в соответствии с процедурами, показанными на Схеме 2. Можно обработать 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин 6 ангидридом трифторуксусной кислоты с получением промежуточного соединения 14. Удаление защитной N-тозильной группы серной кислотой и повторная защита свободного амина ди-трет-бутилдикарбонатом дает 16. Удаление трифторацетатной группы бикарбонатом натрия дает соединение 17, которое может ацилировано подходящим хлорангидридом кислоты или хлорформиатом с получением защищенного группой N-Boc тетрагидрохиноксалина 18. Удаление трет-бутоксикарбонильной защитной группы хлороводородной кислотой дает арилбромид 19, который может быть превращен в необходимую целевую молекулу рядом способов. Катализируемая палладием реакция Сузуки между соединением 19 и арилбороноой кислотой (или сложным бороновым эфиром) обеспечивает получение 6-арил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина 20, который превращают в целевой бензопиперазин 21 путем ацилирования соответствующим хлорангидридом кислоты (или хлорформиатом) или путем осуществления сочетания с соответствующей карбоновой кислотой и реагентом сочетания (т.е. HATU). Также можно обработать арилбромид 19 хлорангидридом кислоты (или хлорформиатом) или соответствующей карбоновой кислотой и реагентом сочетания, что обеспечит тетрагидрохиноксалин 22. Последующая катализируемая палладием реакция Сузуки с соответствующей арилбороновой кислотой (или сложным бороновым эфиром) дает бензопиперазин 21. В альтернативном варианте арилбромид 19 может быть преобразован в соответствующий сложный бороновый эфир путем катализируемого палладием кросс-сочетания с бис(пинаколато)дибором. Полученный сложный бороновый эфир 23 может быть ацилирован соответствующим хлорангидридом кислоты (или хлорформиатом) или обработан соответствующей карбоновой кислотой и реагентом сочетания с получением промежуточного соединения 24, которое можно использовать в катализируемой палладием реакции Сузуки с необходимым арилгалидом, в результате чего получают необходимый бензопиперазин 21.
Способы применения описанных соединений
[00147] Один аспект настоящего изобретения относится к способам модулирования одного или более бромодоменов семейства BET, включающим введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I).
[00148] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования одного или более бромодоменов семейства BET, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I).
[00149] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования одного или более бромодоменов семейства BET, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции Формулы (I).
[00150] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, предотвращения, подавления или устранения у пациента заболевания или состояния, связанного с ингибированием одного или более бромодоменов семейства BET, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I). В одном варианте реализации заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из рака, воспалительных нарушений, синдрома раздраженного кишечника, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, ожирения и диабета.
[00151] Настоящее изобретение также относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для изготовления лекарственного средства, применяемого в лечении, предотвращении, подавлении или устранении заболевания или состояния, опосредуемого бромодоменами семейства BET, причем указанное лекарственное средство содержит соединение Формулы (I).
[00152] В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления лекарственного средства для лечения, предотвращения, ингибирования или устранения заболевания или состояния, опосредуемого бромодоменами семейства BET, где указанное лекарственное средство содержит соединение Формулы (I).
[00153] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого бромодоменами семейства BET, причем указанная фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы (I).
[00154] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого бромодоменами семейства BET, причем указанное соединение включает соединение Формулы (I).
[00155] Настоящее изобретение также относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для изготовления лекарственного средства, применяемого в лечении, предотвращении, подавлении или устранении опухолей, причем указанное лекарственное средство содержит соединение Формулы (I).
[00156] Настоящее изобретение дополнительно относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для изготовления лекарственного средства, применяемого в лечении, предотвращении, подавлении или устранении рака, причем указанное лекарственное средство содержит соединение Формулы (I).
[00157] В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для изготовления лекарственного средства, применяемого в лечении, предотвращении, ингибировании или устранении заболеваний, связанных с хроническими аутоиммунными, воспалительными состояниями, острыми воспалительными состояниями, синдромом системной воспалительной реакции, вирусными, бактериальными или грибковыми инфекциями, диабетом и/или ожирением. В одном варианте реализации изготавливаемое лекарственное средство содержит Соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, гидрат, сольват, пролекарство, изомер или таутомер. В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для изготовления мужского противозачаточного средства, причем ингибитор включает соединение Формулы (I).
[00158] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомеру, гидрату, сольвату, пролекарству, изомеру или таутомеру или к фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, гидрат, сольват, пролекарство, изомер или таутомер и фармацевтически приемлемый носитель которые после введению человеку обеспечивают уменьшение опухолевой нагрузки и/или метастазов. Введение фармацевтической композиции может осуществляться перорально или другими средствами.
[00159] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, которые применяют для лечения рака, включая следующие, но не ограничиваясь ими: рак шейки матки, толстого кишечника, молочной железы, легкого, и желудка, рак крови, включая, без ограничения, лейкоз, лимфому и множественную миелому, срединные карциномы, мезенхимальные опухоли, опухоли печени, почек и неврологические опухоли, меланому, плоскоклеточную карциному и кожную Т-клеточную лимфому.
[00160] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению Формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемых для лечения различных заболеваний или состояний, связанных с системным воспалением или воспалением тканей, воспалительными ответами на инфекцию или гипоксию, активацией и пролиферацией клеток, метаболизмом липидов, фиброзом, и в предотвращении или лечении вирусных инфекций. В одном варианте реализации применяют фармацевтическую композицию.
[00161] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению Формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемым для лечения различных хронических и воспалительных состояний, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, острую подагру, псориаз, системную красную волчанку, рассеянный склероз, болезнь Крона, язвенный колит, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, пневмонит, миокардит, перикардит, миозит, экзему, дерматит, алопецию, витилиго, буллезные заболевания кожи, нефрит, васкулит, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, депрессию, синдром Шегрена, силоаденит, окклюзию центральной вены сетчатки, окклюзию разветвленной вены сетчатки, синдром Ирвина-Гасса, парафовеальную телеангиэктаию, пигментный ретинит, парспланит, дробьевидную ретинохороидопатию, эпиретинальную мембрану, кистозный макулярный отек, макулопатии, витреомакулярный тракционный синдром, отслоение сетчатки, нейроретинит, идиопатический макулярный отек, ретинит, синдром сухого глаза, весенний кератоконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, передний увеит, генерализованный увеит, задний увеит, макулярный отек, ассоциированный с увеитом, воспаление склеры, диабетическую ретинопатию, диабетический макулярный отек, возрастную макулярную дистрофию, гепатит, панкреатит, первичный билиарный цирроз, склерозирующий холангит, болезнь Аддисона, гипофизит, тироидит, диабет I типа и острое отторжение трансплантатов, но не ограничиваясь ими.
[00162] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению Формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемым для лечения различных острых воспалительных состояний, таких как острая подагра, гигантоклеточный артериит, нефрит, включая волчаночный нефрит, васкулит с поражением органов, такой как гломерулонефрит, васкулит с гигантоклеточным артериитом, грануломатоз Вегенера, узелковый полиартериит, болезнь Бехчета, болезнь Кавасаки, артериит Такаясу, гангренозная пиодермия, васкулит с поражением органов и острое отторжение трансплантированных органов.
[00163] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению Формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемым для лечения различных заболеваний или состояний, включающих воспалительные реакции на инфекции, вызванные бактериями, вирусами, грибами, паразитами или их токсинами, включая следующие, но не ограничиваясь ими: сепсис, септический синдром, спетический шок, эндотоксемию, синдром системной воспалительной реакции, синдром полиорганной дисфункции, синдром токсического шока, острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром, острую почечную недостаточность, фульминантный гепатит, ожоги, острый панкреатит, послеоперационные синдромы, сакроидоз, реакции Герксгеймера, энцефалит, миелит, менингит, малярия, системные воспалительные реакции, связанные с вирусными инфекциями, такими как грипп, опоясывающий лишай, обыкновенный герпес и коронавирус, но не ограничиваясь ими.
[00164] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению Формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемым для лечения различных состояний, связанных с ишемическим-реперфузионным поражением, таких как инфаркт миокарда, цереброваскулярная ишемия, острые коронарные синдромы, реперфузионное поражение почек, трансплантация органов, процедуры шунтирования коронарных артерий, процедуры на сердце, легких и процедуры шунтирования, эмболия сосудов почек, печени, желудочно-кишечного тракта или периферических сосудов конечностей.
[00165] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению Формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемым для лечения различных нарушений метаболизма жиров, таких как гиперхолестеринемия, атеросклероз и болезнь Альцгеймера.
[00166] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению Формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемым для лечения различных фиброзных состояний, таких как идиопатический фиброз легких, почечный фиброз, послеоперационные структурные изменения, образование келоидных рубцов, склерома и фиброз сердца, но не ограничиваясь перечисленными.
[00167] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению Формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению, применяемым для лечения различных вирусных инфекций, таких как вирус герпеса, вирус папилломы человека, аденовирус, поксвирус, и ДНК-вирусы в целом, но не ограничиваясь перечисленными.
[00168] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению Формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемым для лечения различных состояний, таких как незлокачественная меланома, актинический кератоз, базальноклеточная меланома, меланома in situ, плоскоклеточная карцинома и кожная Т-клеточная лимфома.
[00169] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению Формулы (I) или фармацевтической композиции содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемым для лечения ожирения.
[00170] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению Формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемое соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, которые применяются в качестве мужского противозачаточного средства.
[00171] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения заболевания, связанного с синдромом системной воспалительной реакции, такого как сепсис, ожоги, панкреатит, обширная травма, кровотечение и ишемия, но не ограничиваясь перечисленными, причем способ включает введение соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI).
[00172] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к снижению вероятности возникновения синдрома системной воспалительной реакции, возникновения шока, синдрома полиорганной дисфункции, острого повреждения легких, острого поражения почек, печени, сердца и желудочно-кишечного тракта в момент диагностирования путем введения соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI).
[00173] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к снижению вероятности возникновения сепсиса, кровотечения, повреждения тканей и полиорганной дисфункции перед хирургическим вмешательством или любой процедурой, связанной с высоким риском сепсиса, причем способ включает введение соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI).
[00174] Описанные в настоящем тексте соединения согласно настоящему изобретению вводят в количествах, эффективных для лечения или предотвращения нарушения и/или предотвращения развития нарушения у субъектов.
[00175] Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может дополнительно включать вспомогательное вещество, разбавитель, добавку или поверхностно-активное вещество.
[00176] Введение соединений или фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению может осуществляться с использованием любого пути введения терапевтических агентов. Эти пути включают системное или местное введение, такое как пероральное, назальное, парентеральное, трансдермальное, подкожное, вагинальное, буккальное, ректальное или топическое введение.
[00177] В зависимости от предполагаемого способа введения, описанные в настоящем тексте соединения или композиции могут быть представлены в твердых, полутверды или жидких лекарственных формах, например, в формах для инъекций, таблетках, суппозиториях, пилюлях, капсулах с замедленным высвобождением, эликсирах, настойках, эмульсиях, сиропах, порошках, жидкостях, суспензиях и т.п., иногда в дозированных лекарственных формах, и в соответствии с обычной практикой фармацевтики. Аналогично, их введение может осуществляться с формах для внутривенного введения (как болюса, так и инфузии), интраперитонеального, подкожного или внутримышечного введения; причем во всех случаях используются формы, хорошо известные специалистам в области фармацевтики.
[00178] Композиции могут быть получены в соответствии с обычными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытий, соответственно, и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать от приблизительно 0,1% до приблизительно 99%, от приблизительно 5% до приблизительно 90% или от приблизительно 1% до приблизительно 20% описанного соединения по массе или объему.
[00179] В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к способу изготовления фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению путем смешивания по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого соединения согласно настоящему изобретению и, необязательно одного или больше фармацевтически приемлемых носителей, добавок или вспомогательных веществ.
[00180] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу изготовления фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению путем смешивания по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого соединения согласно настоящему изобретению и одного или больше дополнительных терапевтических агентов.
[00181] В соответствии с одним из вариантов реализации изобретения дополнительные терапевтические агенты могут быть выбраны из группы, состоящей из следующих: цитотоксический агент, цисплатин, доксорубицин, таксотер, таксол, этопозид, иринотекан, камптостар, топотекан, паклитаксел, доцетаксель, эпотилоны, тамоксифен, 5-фторурацил, метотрексат, темозоломид, циклофосфамид, SCH 66336, типифарниб (Зарнестра), R115777, L778,123, BMS 214662, Иресса, Тарцева, С225, GLEEVEC, интрон, Пег-Интрон, ароматазные комбинации, препарат ara-С, адриамицин, цитоксан, гемицитабин, урамустин (Uracil mustard), хлорметин, изофамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, декарбазин, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабин фосфат, лековирин, оксалиплатин (ELOXATIN), пентостатин, винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин, митрамицин™, дезоксиформицин, митомицин-C, L-аспарагиназа, тенипозид 17α-этинилэстрадиол, диэтилстилбэстрол, тестостерон, преднизон, флюоксиместерон, дромостанолон пропионат, тестолактон, мегестрол ацетат, метилпреднизолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлортрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглютетимид, эстрамустин, медроксипрогестерона ацетат, лейпролид, флютамид, торемифен, гозерелин, карбоплатин, гидроксимочевина, амасакрин, прокарбазин, митотан, митоксантрон, левамизол, навелбен (Navelbene), анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин, дролоксафин, гексаметилмеламин, авастин, герцептин, бексксар (Bexxar), велкад, цевалин, трисенокс, кселода, винорелбин, порфимер, эрбитукс, липосомал, тиотепа, алтретамин, мелфалан, трастузумаб, лерозол, фулвестрант, экземестан, ритуксимаб, С225, кэмпас, лейковорин, дексаметазон, бикалутамид, карбоплатин, летрозол, мегестроли валрубицин.
[00182] Лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут содержать смесь одного или более соединений согласно настоящему изобретению, и могут включать дополнительные материалы, известные специалистам, в качестве фармацевтических вспомогательных веществ. В раствор средства для доставки могут быть включены стабилизирующие добавки. В случае некоторых лекарственных средств присутствие таких добавок увеличивает стабильность и диспергируемость агента в растворе. Стабилизирующие добавки могут примяться в концентрациях, лежащих в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 5% (масс./об.), в предпочтительном варианте приблизительно 0,5% (масс./об.). Подходящие, но неограничивающие примеры стабилизирующих добавок включают гуммиарабик, желатин, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, карбоновые кислоты и их соли и полилизин. В одном варианте реализации стабилизирующие добавки представляют собой гуммиарабик, желатин и метилцеллюлозу.
[00183] Примеры вспомогательных фармацевтических веществ и добавок включают следующие но не ограничиваются ими: подкислители (уксусная кислота, кристаллическая уксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, хлороводородная кислота, разбавленная хлороводородная кислота, яблочная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, разбавленная фосфорная кислота, серная кислота, винная кислота), газы-вытеснители для аэрозолей (бутан, дихлордифторметан, дихлортетрафторэтан, изобутан, пропан, трихлормонофторметан), вытеснители воздуха (диоксид углерода, азот), денатурированные спирты (денатония бензоат, метилизобутилкетон, сахарозы октаацетат), подщелачиватели (сильный раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, диизопропаноламин, гидроксид калия, бикарбонат натрия, борат калия, карбонат натрия, гидроксид натрия, троламин), средства против слеживания (см. скользящее вещество), противовспениватели (диметикон, симетикон); противомикробные консерванты (бензалкония хлорид, раствор бензалкония хлорида, бензетония хлорид, бензойная кислота, бензиловый спирт, бутилпарабен, цетипиридиная хлорид, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, дегидроуксусная кислота, этилпарабен, метилпарабен, натрий метилпарабен, фенол, фенилэтиловый спирт, ацетат фенилртути, нитрат фенилртути, бензоат калия, сорбат калия, пропилпарабен, пропилпарабен натрия, бензоат натрия, дегидроацетат натрия, пропионат натрия, сорбиновая кислота, тимеросал, тимол), антиоксиданты (аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, гипофосфорная кислота, монотиоглицерин, пропилгаллат натрия, формальдегидсульфоксилат натрия метабисульфит, тиосульфат натрия, диоксид серы, токоферол, токоферолы - наполнители), буферные агенты (уксусная кислота, карбонат аммония, фосфат аммония, борная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, фосфорная кислота, цитрат калия, метафосфат калия, одноосновный фосфат калия, ацетат натрия, цитрат натрия, раствор лактата натрия, двухосновный фосфат натрия, одноосновный фосфат натрия), смазывающие вещества для капсул (см. смазывающие вещества для капсул и таблеток), хелатирующие агенты (динатрия эдетат, этилендиаминтетрауксусная кислота и соли, этилендиаминтетрауксусная кислота), покровные вещества (натрий-карбоксиметилцеллюлоза, целлюлоза ацетат, целлюлоза этилцеллюлозы ацетат фталат, желатин, фармацевтическая глазурь, гидроксипропилцеллюлоза, сополимер фталата гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы и метакриловой кислоты, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, поливинилацетатфталат шеллак, сахароза, диоксид титана, карнаубский воск, микрокристаллический воск, цеин), красители (карамель, красный, желтый, черный или смеси, оксид железа), комплексообразователи (этилендиаминтетрауксусная кислота и ее соли (ЭДТА), эдетовая кислота, этаноламид гентизиновой кислоты, оксихинолинилсульфат), влагопоглотители (хлорид кальция, сульфат кальция, диоксид кремния), эмульгаторы и/или солюбилизаторы (гуммиарабик, холестерин, диэтаноламин (вспомогательный), глицерил моностеарат, ланолиновые спирты, лецитин, моно- и ди-глицериды, моноэтаноламин (вспом.), олеиновая кислота (вспом.), олеиловый спирт (стабилизатор), полоксамер, полиоксиэтилен 50 стеарат, полиоксил 35 касторовое масло, полиоксил 40 гидрогенированное касторовое масло, олеиловый эфир полиоксила 10, цетостеариловый эфир полиоксила 20, стеарат полиоксила 40, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, пропиленгликоль диацетат, пропиленгликоль моностеарат, лаурилсульфат натрия, стеарат натрия, сорбитан монолаурат, сорбитан моноолеат, сорбитан монопальмитат, сорбитан моностеарат, стеаровая кислота, троламин, эмульгирующий воск), фильтрующие добавки (порошковая целлюлоза, очищенный кремнезем), вкусоароматические вещества и отдушки (анетол, бензальдегид, этилванилин, ментол, метилсалицилат однозамещенный глутамат натрия, масло цветков померанца, мята перечная, масло мяты перечной, экстракт мяты перечной, розовое масло, концентрат розовой воды, тимол, вытяжка толуанского бальзама, ваниль, настой ванили, ванилин), скользящие вещества и/или средства против слеживания (силикат кальция, силикат магния, коллоидный диоксид кремния, тальк), влагоудерживающие вещества (глицерин, гексиленгликоль, пропиленгликоль, сорбит), пластификаторы (касторовое масло, диацелированные моноглицериды, диэтилфталат глицерин, моно- и диацетилированные моноглицериды, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триацетин, триэтилцитрат), полимеры (например, ацетат целлюлозы, алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, акриловые полимеры и сополимеры), растворители (ацетон, спирт, разбавленный спирт, гидрат амилена, бензилбензоат, бутиловый спирт, тетрахлорметан, хлороформ, кукурузное масло, хлопковое масло, этилацетат, глицерин, гексиленгликоль, изопропиловый спирт, метиловый спирт, метиленхлорид, метилизобутилкетон, минеральное масло, арахисовое масло, полиэтиленгликоль, пропиленкарбонат, пропиленгликоль, кунжутное масло, вода для инъекций, стерильная вода для инъекций, стерильная вода для орошения, очищенная вода), сорбенты (порошковая целлюлоза, уголь, очищенный кремнезем), сорбенты диоксида углерода (бариевая известь, натронная известь), загустители (гидрогенированное касторовое масло, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, воск цетиловых эфиров, твердый жир, парафин, полиэтилен в качестве вспомогательного вещества, стеариловый спирт, эмульгирующий воск, белый воск, желтый воск), суспендирующие и/или повышающие вязкость агенты (гуммиарабик, агар, альгиновая кислота, моностеарат алюминия, бентонит, очищенный бентонит, бентонитовая суспензия, карбомер 934p, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза 12, каррагинан, микрокристаллическая и карбоксиметилцеллюлоза натрий-целлюлоза, декстрин, желатин, гуаровая камедь, гидроксиэтил целлюлоза, гидроксипропил целлюлоза, гидроксипропил метилцеллюлоза, алюмосиликат магния, метилцеллюлоза, пектин, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, повидон, пропиленгликоль альгинат, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, альгинат натрия, трагакант, ксантановая камедь), подсластители (аспартам, декстраты, декстроза, вспомогательное вещество декстроза, фруктоза, маннитол, сахарин, сахарин кальция, сахаринат натрия, сорбит, раствор сорбита, сахароза, прессуемый сахар, кондитерский сахар, сироп); связующие для таблеток (гуммиарабик, альгиновая кислота, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, декстрин, этилцеллюлоза, желатин, жидкая глюкоза, гуаровая камедь, гидроксипропил метилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полиэтиленоксид, повидон, прежелатинизированный крахмал, сироп); разбавители для таблеток и/или капсул (карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, порошковая целлюлоза, декстраты, декстрин, вспомогательное вещество на основе декстрозы, фруктоза, каолин, лактоза, маннитол, сорбит, крахмал, прежелатинизированный крахмал, сахароза, прессуемый сахар, кондитерский сахар), разрыхлители для таблеток (альгиновая кислота, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, кросповидон, полякрилин калия, натрия крахмала гликолят, прежелатинизированный крахмал), смазывающие вещества для таблеток и/или капсул (стеарат кальция, глицерил бегенат, стеарат магния, легкое минеральное масло, полиэтиленгликоль, стеарил фумарат натрия, стеаровая кислота, очищенная стеаровая кислота, тальк, гидрогенированное растительное масло, стеарат цинка), регуляторы тоничности (декстроза, глицерин, маннитол, хлорид калия, хлорид натрия), основа: ароматизированная и/или подслащенная (ароматический эликсир, составной эликсир с бензальдегидом, эликсир на основе изоспирта, настой перечной мяты, раствор сорбита, сироп, сироп на основе толуанского бальзама), основа: масляная (миндальное масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло, легкое минеральное масло, миристиловый спирт, октилдеканол, оливковое масло, арахисовое масло, персиковое масло, кунжутное масло, соевое масло, сквален), основа: твердый носитель (сахарные шарики), основа: стерильная (бактериостатическая вода для инъекций, бактериостатический хлорид натрия для инъекций), вещества повышающие вязкость (см. суспендирующий агент), гидрофобная добавка (циклометикон, диметикон, симетикон) и смачивающий и/или солюбилизирующий агент (бензалкония хлорид, бензетония хлорид, цетилпиридиния хлорид, докузат натрия, ноноксинол 9, ноноксинол 10, октоксинол 9, полоксамер, полиоксил 35 касторовое масло, полиоксил 40, гидрогенированное касторовое масло, полиоксил 50 стеарат, полиоксил 10 олеиловый эфир, полиоксил 20, цетостеариловый эфир, полиоксил 40 стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, лаурилсульфат натрия, сорбитан монолаурат, сорбитан моноолеат, сорбитан монопальмитат, сорбитан моностеарат, тилоксапол) могут применяться в качестве вспомогательных веществ. Подразумевается, что этот список не является исключающим, а просто представляет классы вспомогательных веществ и конкретные вспомогательные вещества, которые могут применяться в лекарственных формах согласно настоящему изобретению
[00184] Иллюстративными примерами фармацевтических композиций являются таблетки и капсулы из желатина, содержащие соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, такой как a) разбавитель, например, очищенная вода, триглицеридные масла, такие как гидрогенированное или частично гидрогенированное растительное масло или их смеси, кукурузное масло, оливковое масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло, компоненты рыбьего жира, такие как эйкозопентаеновая кислота (ЕРА) или докозогексаеновая кислота (DHA), или их сложные эфиры или триглицериды, либо их смеси, омега-3 жирные кислоты или их производные, лактоза, декстроза, сахароза, маннитол, сорбит, целлюлоза, натрий, сахарин, глюкоза и/или глицин; b) смазывающее вещество, например, диоксид кремния, тальк, стеаровая кислота, ее соли с магнием или кальцием, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и/или полиэтиленгликоль; для таблеток также: c) связующее вещество, например, алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, карбонат магния, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, воски и/или поливинилпирролидон, при желании; d) разрыхлитель, например, крахмалы, агар, метилцеллюлоза, бентонит, ксантановая камедь, альгиновая кислота или ее натриевая соль, или шипучие смеси; e) адсорбент, краситель, ароматизатор и подсластитель; f) эмульгатор или диспергент, такой как Tween 80, Labrasol, НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза), DOSS (1,4-бис(этилгексил)2-сульфосукцинат), caproyl 909 (капроил), лабрафак (labrafac), лабрафил (labrafil), пецеол, транскутол (transcutol), смесь моноацилглицеринов capmul МСМ, capmul PG-12, captex 355 (каптекс), гелюцир (gelucire), витамин Е TGPS или другой приемлемый эмульгатор; и/или g) средство, улучшающее всасывание соединения, такое как циклодекстрин, гидроксипропил-циклодекстрин, PEG400, PEG200.
[00185] Для приготовления фармацевтических композиций из соединений, описанных в настоящей заявке, можно использовать жидкие или твердые фармацевтически приемлемые носители. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатки (плоские капсулы), суппозитории. Порошки и таблетки могут содержать от приблизительно 5 до приблизительно 95 процентов активного ингредиента. Подходящие твердые носители известны в данной области, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар или лактоза. Таблетки, порошки, облатки и капсулы модой дозированной лекарственной формы для орального применения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способов изготовления различных композиций приведены в A. Gennaro (ред.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
[00186] Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии. Например, растворы в воде или смеси вода-пропиленгликоль для парентеральных инъекций или добавки подсластителей или и замутнителей для растворов, суспензий и эмульсий для перорального введения. Жидкие формы препаратов могут также включать растворы для интраназального введения.
[00187] Жидкие, в частности, инъецируемые композиции могут, например, быть приготовлены путем растворения, диспергирования и т.д. Например, описанное в настоящем тексте соединение растворяют в или смешивают с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как, например, вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы, глицерина, этанола и т.п., благодаря чему получают инъецируемый изотонический раствор или суспензию. Для солюбилизации описанных соединению можно применять белки, такие как альбумин, хиломикронные частицы или сывороточные белки.
[00188] Парентеральное инъекционное введение обычно применяют для подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций и вливаний (инфузий). Инъецируемые препараты могут быть приготовлены в обычных формах, в виде жидкого раствора или суспензии, либо в твердой форме, которая может быть растворена в жидкости перед инъекцией.
[00189] Препараты в форме аэрозоля, подходящие для ингаляционного введения могут включать растворы и твердые вещества в форме порошка, которые могут быть представлены в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как сжатый инертный газ, например, азот.
[00190] Также предусмотрены твердые формы препаратов, предназначенные для получения из них перед применением препаратов в жидкой форме для перорального или парентарельного введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.
[00191] Также возможна трансдермальная доставка соединений согласно настоящему изобретению. Композиции для трансдермального введения могут иметь формы кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий и могут входить в состав трансдермального пластыря, содержащего матрицу или резервуар, обычно применяемых в данной области для этой цели.
[00192] Описанные в настоящем тексте соединения также могут быть изготовлены в форме суппозитория, который может быть приготовлен из жировой эмульсии или суспензии, с использование полиалкиленгликолей, таких как пропиленгликоль, в качестве носителя.
[00193] Также возможно введение описанных в настоящем тексте соединений в форме систем доставки на основе липосом, таких как маленькие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть получены из различных фосфолипидов, содержащих холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. В некоторых вариантах реализации пленку из липидных компонентов гидратируют водным раствором лекарственного средства, в результате чего получают липидный слой, инкапсулирующий лекарственное средство, как описано в патенте США №5,262,564.
[00194] Также возможна доставка описанных в настоящем тексте соединений с использованием моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены описанные в настоящем тексте соединения. Также описанные в настоящем тексте соединения могут быть присоединены к растворимым полимерам, выполняющим функцию нацеливаемых носителей для лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтиласпанамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, описанные соединения могут быть присоединены к полимерам биодеградируемого класса, которые можно применять для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, к полимолочной кислоте, поли-эпсилон-капролактону, полигидроксимасляной кислоте, полиортоэстерам, полиацеталям, полидигидропиранам, полицианоакрилатам и поперечно сшитым или амфипатическим блок-сополимерами гидрогелей. В одном варианте реализации описанные соединения не связаны с полимером ковалентными связями, например, в случае полимеров на основе поликарбоновых кислот или полиакрилата.
[00195] В случае изготовления в форме с фиксированной дозой в таких комбинированных продуктах соединения согласно настоящему изобретению применяются в диапазоне дозировок, описанном в настоящем тексте, или соответствующем знаниям специалиста в данной области.
[00196] Поскольку соединения согласно настоящему изобретению предназначены для применения в фармацевтических композициях, специалист поймет, что они могут быть представлены в по существу чистых формах, например, с по меньшей мере 60% чистотой, в более подходящем варианте - с по меньшей мере 75% чистотой, предпочтительно с по меньшей мере 85% чистотой, и в наиболее предпочтительном случае с по меньшей мере 98% чистотой (масс./масс.).
[00197] Фармацевтический препарат может быть изготовлен в виде дозированной лекарственной формы. В такой форме препарат разделен на дозы приемлемого размера, содержащие необходимые количества активного компонента, например, количество, эффективное для достижения желаемой цели.
[00198] Количество активного соединения в дозированной единице препарата может варьировать от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 250 мг или от приблизительно 1 мг до приблизительно 25 мг, в зависимости от конкретного применения.
[00199] Режим дозирования с применением описанного соединения выбирают с учетом различных факторов, включая тип, вид, возраст, массу, пол и медицинское состояние пациента, тяжесть состояния, которое лечат, путь введения, функциональное состояние почек или печени пациента, и конкретное описанное здесь соединение, которое применяют. Врач или ветеринар, обладающие средними знаниями в соответствующей области, смогут определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предотвращения, противодействия или остановки прогрессирования заболевания.
[00200] Фактически применяемая дозировка может быть различной в зависимости от потребностей пациента и тяжести состояния, которое лечат. Определение адекватного режима дозирования входит в компетенцию специалиста в данной области. Для удобства ежедневная дозировка может быть разделена для введения порциями в течение дня по мере необходимости.
[00201] Количество и частота введения соединений согласно настоящему изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей корректируются в соответствии с мнением лечащего врача, учитывающем такие факторы как возраст, состояние и размер пациента, а также тяжесть симптомов, которые лечат. Эффективные значения дозировки описанных соединений при применении для обеспечения указанных эффектов, лежат в диапазоне от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 5000 мг описанного соединения и определяются тем, какое количество нужно для лечения данного состояния. Композиции для применения in vivo или in vitro могут содержать примерно 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 или 5000 мг описанного соединения, или любое количество в диапазоне от одного до другого значения в приведенном списке доз. Обычный рекомендуемые ежедневный режим дозирования при пероральном введении варьирует от приблизительно 1 мг/день до приблизительно 500 мг/день или от 1 мг/день до 200 мг/день, в двух или четырех дозах.
[00202] Соединения формул (I)-(VI) могут образовывать соли, которые также включены в объем настоящего изобретения. Подразумевается, что указание на соединение формулы в настоящем тексте включает указание на его соли, если не указано иное.
[00203] Примеры солей присоединения включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты) и т.п. Дополнительную информацию о кислотах, которые принято считать подходящими для получения фармацевтически приемлемых солей, можно найти, например, в книгах P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и в The Orange Book (Food & Drug Administration, Вашингтон, Колумбия, США, на веб-сайте организации). Содержание этих книг включено в настоящий текст путем ссылки.
[00204] Примеры солей с основаниями включают аммонийные соли, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такие как дициклогексиламины, трет-бутиламины, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы такими агентами, как галиды низших алкилов (например, метил-, этил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил и дибутилсульфаты), галиды с длинными цепями (например, децил-, лаурил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), аралкил-галиды (например, бензил- и фенэтил-бромиды) и другие.
[00205] Подразумевается, что все такие соли с кислотами и соли с основаниями представляют собой фармацевтические приемлемые соли, входящие в объем настоящего изобретения, и что для целей настоящего изобретения все соли с кислотами и соли с основаниями считаются эквивалентами свободны форм соответствующих соединений.
Примеры
[00206] Описанное изобретение дополнительно проиллюстрированного приведенными ниже примерами и схемами синтеза, которые не следует понимать в том смысле, что объем или сущность настоящего раскрытия ограничиваются конкретными процедурами, описанными в настоящем тексте. Следует понимать, что примеры приведены для иллюстрации конкретных вариантов реализации, и не подразумевают никакого ограничения раскрытия. Кроме того, следует понимать, что возможны различные другие варианты их реализации, модификации и эквиваленты, которые может увидеть специалист в данной области, и которые при этом не отклоняются от сущности настоящего раскрытия и/или объема предлагающейся формулы изобретения.
[00207] Для некоторых соединений, описанных в настоящем тексте, приведены схемы синтеза. Также описаны процесс и результаты исследований ингибирования бромодомена семейства BET и влияние на пролиферацию раковых клеток.
[00208] В приведенных ниже схемах и других местах описания используются следующие определения:
Ас<sub>2</sub>О
уксусный ангидрид
Boc
трет-бутоксикарбонил
ДХЭ
1,2-дихлорэтан
DIAD
диизопропилазодикарбоксилат
ДХМ
дихлорметан или метилен хлорид
DIPEA
N,N-диизопропилэтиламин
DMA(ДМА)
N,N-диметилацетамид
DMAP
4-(диметиламино)пиридин
DMC (ДМХ)
2-хлор-1,3-диметилимдазолидиния хлорид
ДМФА
N,N-диметилформамид
ДМСО
диметилсульфоксид
dppf
бис(дифенилфосфино)ферроцен
Et<sub>3</sub>N
триэтиламин
EtOAc
этилацетат
EtOH
этанол
ч
час
HATU
2-(3Н-[1.2.3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат
HCl
хлороводород
ВЭЖХ
высокоэффективная жидкостная хроматография
(i-Pr)<sub>2</sub>NEt
N,N-диизопропилэтиламин
ЖХ/МС
жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
карбонат калия
МС
масс-спектрометрия
NBS
N-бромсукцинимид
Ph<sub>3</sub>P
трифенилфосфин
PhCHO
бензальдегид
2
3
Pd(dba) трис(дибензилиденацетон)дипалладий
p-TsOH
пара-толуолсульфоновая кислота
к.т.
комнатная температура
TFAA
трифторуксусный ангидрид
ТГФ
тетрагидрофуран
Ts
п-толуолсульфонил
XPhos
2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил
Аналитические методы, материалы и инструментарий
[00209] Если не указано иное, все материалы получали у коммерческих поставщиков и использовали без дальнейшей очистки. Безводные растворители получали в Sigma-Aldrich (Милуоки, шт. Висконсин, США) и использовали без дальнейшей обработки. Все реакции с использованием реагентов, чувствительных к присутствию воздуха или влаги, проводили в атмосфере азота.
18
[00210] Если не указано другое, для очистки масс-контролируемой ВЭЖХ и/или и получения результатов масс-спектрометрии низкого разрешения использовали одну систему из следующих: (1) систему для высокоэффективной жидкостной хроматографии (СВЭЖХ) Waters Acquity (Waters Acquity UPLC с органайзером для образцов и масс-спектрометром Waters Micromass ZQ) с УФ-детекцией на 220 нм и в режиме электроспрея низкого потока с регистрацией положительных ионов (ESI) (колонка: Acquity UPLC ВЕН C 1,7 мкм 2,1×50 мм; градиент: 5-100% растворитель В (95/5/0,09%: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) в растворителе А (95/5/0,1%: 10 мМ формиат аммония/ацетонитрил/муравьиная кислота) в течение 2.2 мин, затем 100-5% растворитель B в растворителе A в течение 0,01 мин, затем выдерживают в 5% растворителя B в растворителе A в течение 0,29 мин) или (2) система для ВЭЖХ Waters НТ2790 Alliance (Waters 996 PDA и масс-спектрометр Waters ZQ Single Quad) с УФ-детектированием 220 нм и 254 нм и в режиме электроспрея низкого потока (положительные/отрицательные) (ESI) (колонка: XBridge Phenyl или С18, 5 мкм 4,6×50 мм;: градиент 5-95% растворитель В (95% метанол/5% воды с 0,1% муравьиной кислоты) в растворителе А (95% вода/5% метанол с 0,1% муравьиной кислоты) в течение 2,5 мин, затем выдерживают в 95% растворителе B в растворителе A в течение 1 мин (только чистота и МС низкого разрешения).
Пример 1: Промежуточное соединение 1. (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил)-2,2,2-трифторэтанон
Этап 1. (S)-2-(4-бром-2-ннтрофениламино)пропан-1-ол
+
[00211] В круглодонную колбу объемом 1 л, оборудованную входом для азота, верхнеприводной мешалкой, термопарой и конденсатором, помещали 4-бром-1-фтор-2-нитробензол (46 г, 209 ммоль), ДМФА (230 мл), карбонат калия (31,8 г, 230 ммоль) и (S)-2-аминопропан-1-ол (17,9 мл, 230 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 6 ч, а затем охлаждали до к.т. и перемешивали в течение ночи. Смесь медленно разбавляли водой (690 мл) и перемешивали полученную суспензию при к.т. в течение 3 ч, а затем фильтровали. Твердые вещества промывали водой (120 мл) и сушили под обычным вакуумом (приблизительно 17 Торр) в течение ночи, в результате чего получали (S)-2-(4-бром-2-нитрофениламино)пропан-1-ол (72,98 г) в виде желто-оранжевого твердого вещества, которое содержало избыток воды, и использовали его на следующем этапе без дальнейшей сушки или очистки. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 275 [М+1].
Этап 2. (S)-2-(2-амино-4-бромфениламино)пропан-1-ол
+
[00212] В трехгорлую круглодонную колбу объемом 2 л, оборудованную входом для азота, верхнеприводной мешалкой, термопарой и конденсатором, помещали порошок железа (117 г, 2090 ммоль), хлорид аммония (1,118 г, 20,90 ммоль), этанол (375 мл) и воду (201 мл). Смесь нагревали до 80°С b медленно добавляли раствор (S)-2-(4-бром-2-нитрофениламино)пропан-1-ол (57,5 г, 209 ммоль) в этаноле (200 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этанолом (100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления этанола и перемешивали полученную водную суспензию при к.т. в течение 3 ч. Затем эту суспензию фильтровали, промывали твердые вещества водой (100 мл) и сушили в атмосфере азота в течение ночи, в результате чего получали (S)-2-(2-амино-4-бромфениламино)пропан-1-ол (47,55 г, 89%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 245 [М+1].
Этап 3. (S)-N-(5-бром-2-(1-гидроксипропан-2-иламино)фенил)-4-метилбензол сульфонамид
+
[00213] В круглодонную колбу объемом 1 л, оборудованную входом для азота, магнитной мешалкой и термопарой, помещали (S)-2-(2-амино-4-бромфениламино)пропан-1-ол (47,55 г, 194 ммоль) и пиридин (475 мл). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли паратолуолсульфонилхлорид (37,0 г, 194 ммоль) порциями по 12,6 и 24,4 г. После добавления каждой порции внутренняя температура поднималась с 1,5 до 15,6°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, а затем нагревали до комнатной температуры. Пиридин удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой (100 мл). Объединенные органические фазы промывали полунасыщенным солевым раствором (100 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле (250 мл) и концентрировали раствор при пониженном давлении (для удаления некоторого количества остаточного пиридин). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием смеси 1:1 гексаны-этилацетат). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли толуол (250 мл) и концентрировали смесь при пониженном давлении для удаления следов пиридина. Этот материал сушили под вакуумом (приблизительно 17 Торр (мм рт.ст.)), в результате чего получали (S)-N-(5-бром-2-(1-гидроксипропан-2-иламино)фенил)-4-метилбензолсульфонамид (88 г, 110%) в виде вязкого желтого масла, которое содержало 11 масс. % толуола. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 399 [М+1].
Этап 4. (S)-7-бром-3-метил-1-тозил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин
+
[00214] В круглодонную трехгорлую колбу объемом 3 л, оборудованную входом для азота, верхнеприводной мешалкой и термопарой, помещали (S)-N-(5-бром-2-(1-гидроксипропан-2-иламино)фенил)-4-метилбензолсульфонамид (77,0 г, 193 ммоль), ТГФ (1925 мл) и трифенилфосфин (60,7 г, 231 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и медленно добавляли диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) (41.2 мл, 212 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 7°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, а затем нагревали до комнатной температуры. Смесь концентрировали, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали дихлорметаном). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Этот материал обрабатывали смесью 4:1 гексаны- дихлорметан и перемешивали суспензию в течение 3 ч, после чего фильтровали. Твердые вещества промывали холодным (прибл. 0°С) раствором 4:1 гексаны- дихлорметан (50 мл) и сушили, в результате чего получали (S)-7-бром-3-метил-1-тозил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин (61,8 г, 84%) в форме белого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 381 [М+1].
Этап 5. (S)-1-(6-бром-2-метил-4-тозил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил)-2,2,2-трифтор этанон
+
[00215] В трехгорлую круглодонную колбу объемом 3 л, оборудованную входом для азота, верхнеприводной мешалкой и термопарой, помещали (S)-7-бром-3-метил-1-тозил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин (90,43 г, 237 ммоль), дихлорметан (1720 мл), и пиридин (28,8 мл, 356 ммоль). Раствор охлаждали до 0°C и медленно добавляли 2,2,2-трифторуксусный ангидрид (40,2 мл, 285 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, а затем нагревали до к.т. После 1,5 ч при к.т. реакционную смесь промывали водой (200 мл), 1 М водным раствором HCl (200 мл) и водой (200 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Затем неочищенный продукт сушили под вакуумом (приблизительно 17 Торр (мм рт.ст.)) при к.т. , в ходе этого процесса продукт кристаллизовался, в результате чего получали (S)-1-(6-бром-2-метил-4-тозил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил)-2,2,2-трифторэтанон (113 г, 99%) в виде темно-коричневого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 477[М+1].
Этап 6. (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил)-2,2,2-трифторэтанон
+
[00216] В трехгорлую круглодонную колбу объемом 3 л, оборудованную входом для азота, магнитной мешалкой и термопарой помещали (S)-1-(6-бром-2-метил-4-тозил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил)-2,2,2-трифторэтанон (106,81 г, 224 ммоль), дихлорметан (1070 мл) и серную кислоту (18 М, 119 мл, 2238 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, а затем охлаждали до 0°С.Порциями по 100 мл медленно добавляли воду (1070 мл), поддерживая внутреннюю температуру на уровне приблизительно 0°С. (Примечание: при каждом добавлении внутренняя температура поднималась с приблизительно 2,6°С до 23,8°С). После добавления последней порции воды температура составляла 34°С и смесь охлаждали до к.т. Водный слой отделяли и экстрагировали дихлорметаном (700 мл). Объединенные органические слои промывали водой (700 мл), а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием 100% дихлорметан). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Последующая сушка под вакуумом (прибл. 17 Торр) при к.т. давала (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил)-2,2,2-трифторэтанон (71,8 г, 99%) в виде коричневого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 323 [М+1].
Пример 2: Промежуточное соединение 2. (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон
Этап 1. (S)-1-(6-бром-2-метил-4-тозил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон
+
[00217] В трехгорлую круглодонную колбу объемом 2 л, оборудованную входом для азота, верхнеприводной мешалкой и термопарой, помещали (S)-7-бром-3-метил-1-тозил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин (45,0 г, 118 ммоль), дихлорметан (900 мл) и пиридин (14,32 мл, 177 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и медленно добавляли ацетилхлорид (10,07 мл, 142 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С. Реакционную смесь выдерживали холодной (прибл. 30 мин), а затем нагревали до к.т. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и промывали раствор 1 М водным раствором HCl (2×100 мл) и водой (100 мл). Органические слои концентрировали при пониженном давлении и очищали неочищенный продукт колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием смеси 3:1 дихлорметан-этилацетат), в результате чего получали (S)-1-(6-бром-2-метил-4-тозил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (54,15 г, 108%), который содержал 4,1 масс. % этилацетат, в виде бесцветно-желтого масла. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 424 [М+1].
Этап 2. (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон
+
[00218] В круглодонную колбу объемом 1 л помещали (S)-1-(6-бром-2-метил-4-тозил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (13,32 г, 31,5 ммоль) и серную кислоту (67,1 мл, 1259 ммоль). Реакционную смесь перемешивали до полного растворения вязкого масла (прибл. 1 ч). Реакционную смесь нейтрализовали на колотом льде (прибл. 50 г). Смесь аккуратно нейтрализовали 10 н. гидроксидом натрия (157 мл, 1573 ммоль), не позволяя внутренней температуре превысить 10°С. Смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и отделяли слои друг от друга. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (элюировали с использованием 4:1 дихлорметан-этилацетат), в результате чего получали (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (7,18 г, 85%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 269 [М+1].
Пример 3: Промежуточное соединение 3. (S)-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил)(циклопропил)метанон
Этап 1. (S)-трет-бутил-7-бром-3-метил-4-(2,2,2-трифторацетил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-карбоксилат
+
[00219] В трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, оборудованную входом для азота, магнитной мешалкой, термопарой и конденсатором помещали (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил)-2,2,2-трифторэтанон (10 г, 30,9 ммоль), дихлорэтан (150 мл), N,N-диметилпиридин-4-амин (0,378 г, 3,09 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (9,46 г, 43,3 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали (S)-трет-бутил-7-бром-3-метил-4-(2,2,2-трифторацетил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-карбоксилат (13,10 г, 100%) в форме белого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 423, 425 [М+1].
Этап 2. (S)-трет-бутил 7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-карбоксилат
+
[00220] В круглодонную колбу объемом 500 мл, оборудованную входом для азота, магнитной мешалкой и конденсатором, помещали (S)-трет-бутил 7-бром-3-метил-4-(2,2,2-трифторацетил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-карбоксилат (13,10 г, 31,0 ммоль), этанол (130 мл) и полунасыщенный водный раствор бикарбоната натрия (130 мл, 31,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 24 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Этанол удаляли при пониженном давлении, остаток экстрагировали в дихлорметане (250 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием смеси 4:1 гексаны-этилацетат), в результате чего получали (S)-трет-бутил 7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-карбоксилат (9,78 г, 97%) в форме белого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 327, 329 [М+1].
Этап 3. (S)-трет-бутил 7-бром-4-(циклопропанкарбонил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-карбоксилат
+
[00221] В круглодонную колбу объемом 100 мл, оборудованную входом для азота и магнитной мешалкой, помещали (S)-трет-бутил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-карбоксилат (4,75 г, 14,52 ммоль), дихлорметан (50 мл), пиридин (1,996 мл, 24,68 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорид (1,976 мл, 21,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, а затем 1 М водным раствором HCl (25 мл) добавляли. Отделяли органический слой и концентрировали его при пониженном давлении, в результате чего получали (S)-трет-бутил 7-бром-4-(циклопропанкарбонил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-карбоксилат (5,72 г, 99%) в виде твердого вещества, который использовали без дальнейшей обработки на следующем этапе. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 395, 397 [М+1].
Этап 4. (S)-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил)(циклопропил)метанон
+
[00222] В круглодонную колбу объемом 200 мл, оборудованную входом для азота, магнитной мешалкой и конденсатором, помещали (S)-трет-бутил 7-бром-4-(циклопропанкарбонил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-карбоксилат (5,74 г, 14,52 ммоль), этанол (100 мл), воду (25 мл) и 6 М раствор хлороводородной кислоты (2,66 мл, 15,97 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 24 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Этанол удаляли при пониженном давлении, остаток экстрагировали в дихлорметане (100 мл) и концентрировали экстракт при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием смеси 3:2 гексаны-этилацетат), в результате чего получали (S)-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил)(циклопропил)метанон (4,00 г, 93%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 295, 297 [М+1].
Пример 4: Промежуточное соединение 4. (S)-метил-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
Этап 1. (S)-4-трет-бутил-1-метил-6-бром-2-метил-2,3-дигидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат
+
[00223] В круглодонную колбу объемом 100 мл, оборудованную входом для азота и магнитной мешалкой, помещали (S)-трет-бутил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (4,95 г, 15,13 ммоль), 1,2-дихлорэтан (50 мл) и пиридин (2,45 мл, 30,3 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли метилхлорформиат (1,758 мл, 22,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем нагревали до комнатной температуры. Через 2 ч реакционную смесь разбавляли 1,2-дихлорэтаном (20 мл) и промывали 1 М водным раствором HCl (25 мл). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали (S)-4-трет-бутил-1-метил-6-бром-2-метил-2,3-дигидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат (5,83 г, 100%) в виде масла янтарного цвета. Этот материал использовали без дальнейшей очистки. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 385 [М+1].
Этап 2. (S)-метил-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00224] (S)-метил-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (4,09 г, 95%) получали в форме белого твердого вещества в соответствии с процедурой, описанной в Этапе 4 синтеза (S)-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил)(циклопропил)метанона (Пример 3). M/S (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 285 [М+1].
Пример 5: Промежуточное соединение 5. (S)-1-(7-бром-3-метил-2,3-дигидропиридо[3,2-b]пиразин-4(1H)-ил)этанон
Этап 1. (S)-2-(3-нитропиридин-2-иламино)пропан-1-ол
+
[00225] В круглодонную колбу объемом 100 мл, оборудованную магнитной мешалкой, помещали 2-хлор-3-нитропиридин (4,0 г, 25.2 ммоль), карбонат калия (4,18 г, 30,3 ммоль) и ДМФА (25 мл). Затем добавляли (S)-2-аминопропан-1-ол (1,990 г, 26,5 ммоль) при к.т. Желтую смесь перемешивали при к.т. в течение 45 мин, затем нагревали до 50°С в течение 22 ч. Нагревание прекращали; и после остывания смеси разбавляли ее водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли и промывали 5% водным раствором хлорида натрия (3×25 мл). Объединенные органические слоя экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали, в результате чего получали (S)-2-(3-нитропиридин-2-иламино)пропан-1-ол (5,68 г, 28,8 ммоль, 114%) в виде темно-желтого сиропа. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 198 [М+1].
Этап 2. (S)-2-(5-бром-3-нитропиридин-2-иламино)пропан-1-ол
+
[00226] Раствор (S)-2-(3-нитропиридин-2-иламино)пропан-1-ола (4,88 г, 24,75 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) охлаждали до 0°С и одной порцией добавляли к нему N-бромсукцинимид (4,40 г, 24,75 ммоль). Ванну со льдом не удаляли и оставляли медленно таять в течение 15 ч. Раствор после этого концентрировали при пониженном давлении для удаления большей части (>90%) ацетонитрила. Концентрированный раствор растворяли в этилацетате и промывали полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×75 мл) и 5% водным раствором хлорида натрия (1×75 мл). Раствор в этилацетате после этого концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали (S)-2-(5-бром-3-нитропиридин-2-иламино)пропан-1-ол (7,11 г) в виде темно-желтого раствора, который использовали на следующем этапе без очистки. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 276. 278 [М+1].
Этап 3. (S)-2-(3-амино-5-бромпиридин-2-иламино)пропан-1-ол
+
[00227] В 500 мл круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, помещали раствор (S)-2-(5-бром-3-нитропиридин-2-иламино)пропан-1-ола (6,8 г, 24,63 ммоль) в этаноле (55 мл). Добавляли дигидрат хлорида олова (II) (22.23 г, 99 ммоль) и нагревали смесь нагревали до 75°С. Темно-оранжевая окраска бледнела со временем до бледно-оранжевой. Через 3 ч нагревание прекращали. После того как реакционная смесь охлаждалась до температуры окружающей среды, ее медленно разбавляли 2 М раствором гидроксида натрия (100 мл, 200 ммоль). Затем густую суспензию разбавляли этилацетатом. Двухфазную смесь перемешивали с большой скоростью в течение 10-15 мин, а затем органический слой сливали в делительную воронку. Небольшой объем водного слоя, унесенный этилацетатом, сливали и промывали экстракт в этилацетате 5% водным раствором хлорида натрия (2×100 мл). Исходную водную суспензию экстрагировали этилацетатом и затем промывали экстракт 5% водным раствором хлорида натрия. Объединенные экстракты в этилацетате концентрировали при пониженном давлении. Двухфазный раствор растворяли в ацетонитриле (прибл. 100 мл), который затем удаляли при пониженном давлении. Процесс повторяли, в результате чего получали неочищенный (S)-2-(3-амино-5-бромпиридин-2-иламино)пропан-1-ол (5,95 г, 24,18 ммоль, 98%) в виде фиолетово-зеленого сиропа, который после выстаивания твердел. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 246, 248 [М+1].
Этап 4. (S)-N-(5-бром-2-(1-гидроксипропан-2-иламино)пиридин-3-ил)-4-метилбензол сульфонамид
+
[00228] Раствор неочищенного (S)-2-(3-амино-5-бромпиридин-2-иламино)пропан-1-ола (5,85 г, 23,77 ммоль) растворяли в пиридине (58 мл) охлаждали до 0°С и добавляли пара-толуолсульфонилхлорид одной порцией (4,53 г, 23,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С. Через 45 мин раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между водой (60 мл) и этилацетатом. Слой в этилацетате отделяли и промывали 5% водным раствором хлорида натрия (2×50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сироп растворяли в толуоле (100 мл), который затем удаляли при пониженном давлении для удаления остаточного пиридина. Неочищенный продукт (10,4 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием смеси 3:1 дихлорметан-этилацетат, а затем смесью 2:1 дихлорметан-этилацетат и наконец 3:2 дихлорметан-этилацетат). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали. Полученный сироп растворяли в дихлорметане и разбавляли раствор гептаном. Смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали (S)-N-(5-бром-2-(1-гидроксипропан-2-иламино)пиридин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамид (8,6 г, 21,5 ммоль, 90%) в виде почти бесцветной пены/твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 400, 402 [М+1].
Этап 5. (S)-7-бром-3-метил-1-тозил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,2-b]пиразин
+
[00229] Раствор (S)-N-(5-бром-2-(1-гидроксипропан-2-иламино)пиридин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида (6,39 г, 15,96 ммоль) и трифенилфосфина (5,02 г, 19,16 ммоль) в ТГФ (160 мл) нагревали до 60°С, после чего к теплому раствору добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (3,72 мл, 19,16 ммоль) в течение 5 минут. Через 5 минут нагревание прекращали и после быстрого охлаждения концентрировали раствор при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием смеси 6:1 дихлорметан-этилацетат, а затем 5:1 дихлорметан-этилацетат), в результате чего получали (S)-7-бром-3-метил-1-тозил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,2-b] пиразин в виде темно-коричневого, воскоподобного твердого вещества (3,12 г), которое использовали без дальнейшей очистки. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 382, 384 [М+1].
Этап 6. (S)-1-(7-бром-3-метил-1-тозил-2,3-дигидропиридо[3,2-6] пиразин-4(1H)-ил)этанон
+
[00230] Раствор (S)-7-бром-3-метил-1-тозил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,2-6] пиразина (3,12 г, 8,11 ммоль) в дихлорметане (31 мл) обрабатывали пиридином (0,984 мл. 12,16 ммоль), N,N-диметиламинопиридином (0,099 г, 0,811 ммоль) и ацетилхлоридом (0,692 мл, 9,73 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 7 ч, а затем нагревали при 35°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли дихлорметаном. Полученную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористого водорода (2×15 мл), полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и 5% водным раствором хлорида натрия (15 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали темный сироп.Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием смеси 20:1 дихлорметан-метил трет-бутиловый эфир, а затем 15:1 дихлорметан-метил-трет-бутиловый эфир), в результате чего получали почти бесцветную смолу (1,5 г), которая кристаллизовалась после выстаивания. Этот материал перекристаллизовывали из смеси метил-трет-бутиловый эфир-гексаны, в результате чего получали бесцветные кристаллы. Исходные жидкости повторно очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием смеси 1:1 метил трет-бутиловый эфир-гексаны, а затем 3:2 метил-трет-бутиловый эфир-гексаны), в результате чего получали дополнительное количество продукта. Этот материал объединяли, в результате чего получали (S)-1-(7-бром-3-метил-1-тозил-2,3-дигидропиридо[3,2-b]пиразин-4(1H)-ил)этанон (1.213 г, 35%). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 424, 426 [М+1].
Этап 7. (S)-1-(7-бром-3-метил-2,3-дигидропиридо[3,2-b]пиразин-4(1H)-ил)этанон
+
[00231] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали (S)-1-(7-бром-3-метил-1-тозил-2,3-дигидропиридо[3,2-b]пиразин-4(1H)-ил)этанон (1.2 г, 2,83 ммоль) и серную кислоту (5,79 мл, 109 ммоль). Наблюдали небольшое выделение тепла. Смесь перемешивали до полного растворения субстрата (прибл. 20-30 мин). После 30-45 мин (общее время) бледно-желтый раствор осторожно переносили при помощи пипетки на колотый лед (50 г). Колбу промывали небольшим количеством воды (прибл. 2 мл), которую также добавляли к колотому льду. Затем смесь колотый лед/водный раствор перемешивали, одновременно медленно добавляя 10 н. водный раствор гидроксида натрия и поддерживая внутреннюю температуру ниже 9°С (с помощью внешней ванны со смесью колотый лед/вода). РН доводили до 11-12 (всего приблизительно добавляли 22 мл 10 н. водного раствора гидроксида натрия). После завершения добавления смесь вливали в делительную воронку и экстрагировали дихлорметаном. Слой в дихлорметане промывали водой (2×30 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием смеси 4:1 дихлорметан-этилацетат), в результате чего получали (S)-1-(7-бром-3-метил-2,3-дигидропиридо[3,2-b]пиразин-4(1H)-ил)этанон (384 мг, 50%) в виде бесцветной пены. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 270, 272 [М+1].
Пример 6: Промежуточное соединение 6. (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-1(2H)-ил)-этанон
Этап 1. (R)-1-(бензнламнно)пропан-2-ол
+
[00232] В круглодонную колбу объемом 100 мл, оборудованную магнитной мешалкой, помещали (R)-1-аминопропан-2-ол (1,0 г, 13,31 ммоль), дихлорметан (25 мл), бензальдегид (1,349 мл, 13,31 ммоль) и сульфат магния (4,81 г, 39,9 ммоль) и перемешивали смесь при к.т. в течение 24 ч. Суспензию фильтровали через среднюю стеклянную воронку Бюхнера и промывали твердые вещества дополнительным количеством дихлорметана. Фильтрат концентрировали с получением бесцветного сиропа. Неочищенный имин (2,171 г, 13,3 ммоль) растворяли в метанол е(30 мл) и обрабатывали двумя порциями борогидрида натрия (0,503 г, 13,30 ммоль) (0,200 г, затем через 5 мин 0,303 г) при к.т. Раствор перемешивали при к.т. в течение 4 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1 н. водном растворе хлористого водорода (40 мл). Этот водный раствор промывали этилацетатом (2×40 мл). Водный слой подщелачивали дихлорметаном. Слой дихлорметана промывали 5% водным раствором хлорида натрия (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали (R)-1-(бензиламино)пропан-2-ол (1,61 г, 73%) в виде бесцветного сиропа. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 166 [М+1].
Этап 2. (R)-1-(бензил(6-бром-3-нитропиридин-2-ил)амино)пропан-2-ол
+
[00233] 2,6-дибром-3-нитропиридин (2,59 г, 9,20 ммоль) и триэтиламин (2,70 мл, 19,37 ммоль) добавляли к раствору (R)-1-(бензиламино)пропан-2-ола (1,6 г, 9,68 ммоль) в этаноле (35 мл). Раствор перемешивали при к.т. в течение 17 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл). Слои разделяли, органический слой промывали 5% водным раствором хлорида натрия (25 мл). Слой в этилацетате концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали оранжевый сироп. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием смеси 5:1 гексаны-этилацетат, а затем 3:1 гексаны-этилацетат), в результате чего получали (R)-1-(бензил(6-бром-3-нитропиридин-2-ил)амино)пропан-2-ол (3,01 г, 85%) в виде ярко-желтого сиропа. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 388, 390 [M+Na].
Этап 3. (R)-1-((3-амнно-6-бромпнридин-2-нл)(бензил)амино)пропан-2-ол
+
[00234] В круглодонную колбу объемом 100 мл, оборудованную магнитной мешалкой, помещали хлорид аммония (0,044 г, 0,820 ммоль), воду (8,2 мл), порошок железа (4,58 г, 82 ммоль) и этанол (21,8 мл). Смесь нагревали до 80°С и медленно, в течение 2 мин, добавляли раствор (R)-1-(бензил(6-бром-3-нитропиридин-2-ил)амино)пропан-2-ола (3,00 г, 8,2 ммоль) в этаноле (8,20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С. Через 90 мин прекращали нагревание и фильтровали реакционную смесь через слой целита. Колбу и слой целита промывали этанолом. Фильтрат концентрировали. Остаток разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Слой в этилацетате промывали 5% водным раствором хлорида натрия (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный (R)-1-((3-амино-6-бромпиридин-2-ил)(бензил)амино)пропан-2-ол (2.22 г) в виде темного сиропа. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 336, 338 [М+1].
Этап 4. (R)-N-(2-(бензил(2-гидроксипропил)амино)-6-бромпиридин-3-ил)ацетамид
+
[00235] Уксусный ангидрид (0,623 мл, 6,60 ммоль) добавляли к раствору неочищенного (R)-1-((3-амино-6-бромпиридин-2-ил)(бензил)амино)пропан-2-ола (2.22 г, 6,60 ммоль) и пиридина (1,60 мл, 19,8 ммоль) в дихлорметане (60 мл). Затем реакционную нагревали до 40°С в течение 39 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток растворяли в толуоле (прибл. 100 мл), который после этого концентрировали при пониженном давлении для удаления остатков пиридина. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием смеси 2:1 дихлорметан-этилацетат, а затем смеси 3:2 дихлорметан-этилацетат), в результате чего получали (R)-N-(2-(бензил(2-гидроксипропил)амино)-6-бромпиридин-3-ил)ацетамид (1,39 г, 56% выход). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 378, 380 [М+1].
Этап 5. (S)-1-(4-бензил-6-бром-2-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-b] пиразин-1(2H)-ил)этанон
+
[00236] Диизопропилазодикарбоксилат (0,763 мл, 3,93 ммоль) медленно добавляли к раствору (R)-N-(2-(бензил(2-гидроксипропил)амино)-6-бромпиридин-3-ил)ацетамида (1,35 г, 3,57 ммоль) и трифенилфосфина (1,030 г, 3,93 ммоль) в ТГФ (35,7 мл). Наблюдали умеренный экзотермический эффект. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и после этого концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием смеси 10:1 дихлорметан-этилацетат), в результате чего получали (S)-1-(4-бензил-6-бром-2-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-b] пиразин-1(2H)-ил)этанон (0,93 г, 72%). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 360, 362 [М+1].
Этап 6. (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-b] пиразин-1(2H)-ил)этанон
+
[00237] В круглодонную колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитной мешалкой, помещали раствор (S)-1-(4-бензил-6-бром-2-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-й] пиразин-1(2H)-ил)этанона (0,93 г, 2,58 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Добавляли серную кислоту (1,376 мл, 25,8 ммоль) при к.т. и наблюдали небольшое выделение тепла. Смесь быстро перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и добавляли дополнительное количество серной кислоты (1,376 мл, 25,8 ммоль). Через 3 ч темную реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно разбавляли водой (20 мл). Затем холодную смесь нейтрализовали до рН=9-10 путем добавления гидроксида аммония (7 мл) (поддерживая внутреннюю температуру ниже 15°C). Добавляли дихлорметан, отделяли органический слой и промывали 5% водным раствором хлорида натрия (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1,0 г бледно-желтой пены. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием смеси 3:1 дихлорметан-этилацетат, а затем 1:1 дихлорметан-этилацетат и наконец 100% этилацетат), в результате чего получали (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-1(2H)-ил)этанон (0,59 г, 85%) в виде бесцветной пены. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 270, 272 [М+1].
Пример 7: Промежуточное соединение 7. (S)-1-(2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон
Этап 1. (S)-2-(2-нитрофениламино)пропан-1-ол
+
[00238] В круглодонную колбу объемом 200 мл, оборудованную магнитной мешалкой, помещали 1-фтор-2-нитробензол (8,25 г, 58,5 ммоль), ДМСО(29 мл), карбонат калия (8,89 г, 64,3 ммоль) и (S)-2-аминопропан-1-ол (4,83 г, 64,3 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 6 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (60 мл). Смесь перемешивали несколько минут, затем экстрагировали этилацетатом (прибл. 200-250 мл). Экстракт в этилацетате промывали трижды 5 масс. % водным раствором хлорида натрия (3×50 мл) и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный (S)-2-(2-нитрофениламино)пропан-1-ол (12,0 г, 105%) в виде ярко-оранжевого сиропа. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 197 [М+1].
Этап 2. (S)-2-(2-аминофениламино)пропан-1-ол
+
[00239] В круглодонную колбу объемом 1 л, содержащую (S)-2-(2-нитрофениламино)пропан-1-ол (6,9 г, 35.2 ммоль) и оборудованную магнитной мешалкой, помещали метанол (138 мл), уксусную кислоту (6,04 мл, 106 ммоль) и 10% палладий на угле (0,700 г, 0,658 ммоль). Колбу закрывали пробкой с тремя отверстиями с подсоединенным баллоном водорода. Подсоединяли вакуумную магистраль и аккуратно откачивали из колбы атмосферу, а затем дважды заполняли ее водородом. Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при к.т. Через 4 ч реакционную смесь фильтровали через слой целита и споласкивали остаток на фильтре и катализатор свежим метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением темного сиропа. Этот материал снова растворяли в толуоле (прибл. 200 мл), который затем удаляли при пониженном давлении. Остаток после этого растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (75 мл), а затем 5 масс. % водным раствором хлорида натрия (50 мл). Экстракт в этилацетате после этого концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали (S)-2-(2-аминофениламино)пропан-1-ол (5,12 г, 88%) в виде темно-фиолетового твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 167 [М+1].
Этап 3. (S)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин
+
[00240] В круглодонную колбу объемом 1 л, содержащую (S)-2-(2-аминофениламино)пропан-1-ол (5,12 г, 30,8 ммоль) помещали ацетонитрил (400 мл). Раствор частично концентрировали для азеотропической сушки раствора (удаляли прибл. 100 мл ацетонитрила). Добавляли трифенилфосфин (17,77 г, 67,8 ммоль) и после растворения трифенилфосфина добавляли тетрабромид углерода (22,47 г, 67,8 ммоль). Внутренняя температура постепенно повышалась до 35°C. Через 10 мин добавляли триэтиламин (18,89 мл, 136 ммоль). Через 15 мин реакционную смесь нагревали до 80°C.Через 4 ч нагревание прекращали и перемешивали реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водным раствором гидроксида натрия и перемешивали смесь при к.т. до завершения гидролиза иминофосфорана. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Продукт экстракции дихлорметаном концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле. Содержащие продукт фракции концентрировали, в результате чего получали (S)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин (1,9 г, 41%). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 149 [М+1].
Этап 4. (S)-трет-бутил 3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-карбоксилат
[00241] В круглодонную колбу объемом 200 мл, оборудованную магнитной мешалкой, помещали раствор (S)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина (1,9 г, 12,82 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Раствор охлаждали до 0°С, после чего добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,98 мл, 12,82 ммоль) одной порцией. Ванну со льдом не убирали и давали ей медленно таять по мере того как реакционная смесь медленно нагревалась до к.т. Через 48 ч реакционную смесь концентрировали, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием 7:1 гексаны-этилацетат), в результате чего получали (S)-трет-бутил 3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-карбоксилат (1,7 г, 53%), которые содержал приблизительно 2% нецелевого региоизомера. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 149 [М-99].
Этап 5. (S)-трет-бутил-4-ацетил-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00242] В реакционный сосуд объемом 40 мл помещали (S)-трет-бутил 3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (0,3 г, 1.21 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (10 мл). Добавляли 4-диметиламинопиридин (DMAP) (0,030 г, 0,242 ммоль) в виде твердого веществ, после чего добавляли уксусный ангидрид (0,456 мл, 4,83 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 16 ч на шейкере с подогревом. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органические слои удаляли и не использовали. Водный слой промывали еще одной порцией этилацетата (20 мл), органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали (S)-трет-бутил-4-ацетил-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (0,35 г), который использовали без дальнейшей очистки. МС (ионизация электрораспылением, ион Na+) m/z 313 [M+1].
Этап 6. ((S)-1-(2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон
[00243] В реакционный сосуд объемом помещали (S)-трет-бутил-4-ацетил-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (0,35 г, 1.21 ммоль) и 1,4-диоксан (6 мл).
+
Затем добавляли HCl (4 М раствор в 1,4-диоксане, 3,0 мл, 12,1 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 50°С в течение 2 ч на шейкере с подогревом. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органические слои удаляли и нем использовали. Водный слой промывали еще одной порцией этилацетата (20 мл), органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование градиентом от 2:1 гексаны-этилацетат до 1:1 гексаны-этилацетат), в результате чего получали ((S)-1-(2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,2 г, 1,05 ммоль, 87% выход) в виде бесцветного масла. МС, слабая ионизация (ионизация электрораспылением, ацетат-фрагмент) m/z 149 [М+1].
Пример 8: Промежуточное соединение 8. (S)-1-(2-метил-6-(4-(метнлсульфоннл)феннл)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон
+
[00244] Смесь (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанона (0,100 г, 0,372 ммоль), 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты (0,074 г, 0,372 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,017 г, 0,019 ммоль), X-Phos (0,018 г, 0,037 ммоль) и карбоната цезия (0,363 г, 1,115 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл) и воде (0,60 мл) нагревали под действием микроволнового излучения при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали, в результате чего получали оранжевое масло. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюирование градиентом 50-100% этилацетат-гексан), в результате чего получали (S)-1-(2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,121 г, 95%) в виде желтого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 345 [М+1].
Пример 9: Промежуточное соединение 9. (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон
+
[00245] Смесь (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанона (0,500 г, 1,858 ммоль), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,457 г, 1,951 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия (II) (прекатализатор XPhos 2го поколения) (0,146 г, 0,186 ммоль) и карбоната цезия (1,816 г, 5,57 ммоль) в 1,4-диоксане (7,5 мл) и воде (1,50 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали, в результате чего получали оранжевое масло. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюирование градиентом 50-100% этилацетат-гексан), в результате чего получали (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,335 г, 61%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 297 [М+1].
Пример 10: Промежуточное соединение 10. (S)-1-(2-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон
+
[00246] (S)-1-(2-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон получали из (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанона и 1-(оксетан-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола в соответствии процедурой, приведенной выше для (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанона. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 313 [М+1]
Пример 11: Промежуточное соединение 11. (S)-изопропил-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00247] N,N-диизопропилэтиламин (0,973 мл, 5,57 ммоль) добавляли к раствору (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанона (0,500 г, 1,858 ммоль) и изопропилхлорформиата (1,0 М в толуоле, 2,79 мл, 2,79 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10,0 мл) и перемешивали смесь при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, в результате чего получали желтое масло. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюирование градиентом 0-50% этилацетат-гексан), в результате чего получали (S)-изопропил-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (0,558 г, 85%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 355, 357 [М+1].
Пример 12: Промежуточное соединение 12. (S)-изопропил 7-бром-4-(циклопропанкарбонил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)карбоксилат.
+
[00248] В круглодонную колбу объемом 100 мл, оборудованную входом для азота и магнитной мешалкой, помещали (S)-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (0,62 г, 2,1 ммоль), дихлорэтан (25 мл) и пиридин (0,254 мл, 3,15 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С в ванне со льдом. Затем по каплям в течении нескольких минут добавляли раствор изопропилхлорформиата (1 M в толуоле, 2,52 мл, 2,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин в ванне со льдом, а затем нагревали до температуры окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали 1 М водным раствором HCl (25 мл). Отделяли органический слой и концентрировали при пониженном давлении. Масло пропускали через слой силикагеля с использованием смеси 1:1 гексан/этилацетат и элюента, концентрировали под вакуумом. В результате получали (S)-изопропил-7-бром-4-(циклопропанкарбонил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)карбоксилат (0,83 г, 100%) в виде твердого вещества, который использовали без дальнейшей обработки на следующем этапе. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 381, 383 [М+1].
Пример 13: Промежуточное соединение 13. 4-изопропил-1-метил-(S)-6-бром-2-метил-2,3-дигидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат
[00249] 4-изопропил-1-метил-(S)-6-бром-2-метил-2,3-дигидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат синтезировали из (S)-метил-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата в соответствии процедурой, приведенной выше для (S)-изопропил-7-бром-4-(циклопропанкарбонил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)карбоксилата. МС
+
(ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 393, 395 [M+Na].
Пример 14: Промежуточное соединение 14. (S)-1-(6-бром-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон
+
[00250] В круглодонную колбу объемом 100 мл, оборудованную входом для азота, помещали (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,500 г, 1,858 ммоль), 1,2-дихлорэтан (20 мл), N,N-диизопропилэтиламин (1,0 мл, 5,73 ммоль) и фуран-2-карбонилхлорид (0,366 мл, 3,72 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 2 ч с перемешиванием магнитной мешалкой. Через 2 ч реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором гидроксида натрия (15 мл). Органические слои удаляли и отставляли. Водный слой промывали 1,2-дихлорэтаном (20 мл), органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием 2:1 гексаны-этилацетат), в результате чего получали (S)-1-(6-бром-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,58 г, 86% выход) в виде вязкого желтого масла. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 417 [М+1].
Пример 15: Промежуточное соединение 15. (S)-1-(6-бром-4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он
;
+
[00251] В трехгорлую круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-она (7 г, 26,01 ммоль) и пиридина (4 мл, 49,4 ммоль) в дихлорметане (80 мл). Затем к этому по каплям добавляли циклопропанкарбонилхлорид (3,6 мл, 40,0 ммоль), с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием 20:1, дихлорметан/метанол), в результате чего получали (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он (8,2 г, 94%) в виде желтого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 337, 339 [М+1].
Пример 16: Промежуточное соединение 16. (S)-1-(2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил)этанон
+
[00252] В круглодонную колбу объемом 200 мл, оборудованную входом для азота, магнитной мешалкой и конденсатором, помещали (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил)этанон (4,4 г, 16,35 ммоль), 2-метилтетрагидрофуран (93 мл), ацетат калия (4,01 г, 40,9 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (4,57 г, 17,98 ммоль). Через эту смесь барботировали азот в течение 30 мин, а затем добавляли аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий (II) - дихлорметан (0,134 г, 0,163 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 24 ч, а затем добавляли еще бис(пинаколато)дибор (2.29 г, 8,99 ммоль) и аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий (II) - дихлорметан (0,134 г, 0,163 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 30 ч, а затем охлаждали смесь до к.т. и разбавляли 2-метилтетрагидрофураном (90 мл). Отделяли органический слой и промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование градиентом 20-33% этилацетат-дихлорметан), в результате чего получали твердое вещество, которое затем очищали путем кристаллизации из смеси 4:1 гексаны-этилацетат, в результате чего получали (S)-1-(2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил)этанон (3,45 г, 67%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 317 [М+1].
Пример 17: Промежуточное соединение 17. (S)-1-(4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон
+
[00253] В круглодонную колбу объемом 100 мл, оборудованную входом для азота и магнитной мешалкой, помещали (S)-1-(2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,8 г, 2,53 ммоль), 1,4-диоксан (30 мл), N,N-диизопропилэтиламин (2,65 мл, 15,18 ммоль) и фуран-2-карбонилхлорид (0,991 г, 7,59 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали до 50°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т. и разбавляли этилацетатом (100 мл). Затем смесь промывали солевым раствором (50 мл) и концентрировали органический слой при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием смеси 9.1 гексаны-этилацетат), в результате чего получали (S)-1-(4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,69 г, 66% выход) в виде бесцветной пены. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 411 [М+1].
Пример 18: Промежуточное соединение 18. S)-циклопропил(3-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил)метанон.
Этап 1. (S)-1-(6-бром-4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанон
+
[00254] В трехгорлую круглодонную колбу объемом 250 мл, оборудованную входом для азота, магнитной мешалкой и термопарой, помещали (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанон (7,0 г, 21,66 ммоль), дихлорметан (140 мл) и пиридин (2,63 мл, 32,5 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли циклопропанкарбонилхлорид (2,36 мл, 26,0 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 7°С. Реакционную смесь перемешивали на холоде в течение 30 мин., а затем нагревали до к.т. Реакционную смесь промывали 1 М водным раствором HCl (25 мл) и водой (25 мл), объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием 4:1 гексаны-этилацетат), в результате чего получали (S)-1-(6-бром-4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанон (8,26 г, 97%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 392 [М+1].
Этап 2. (S)-(7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
+
[00255] В трехгорлую круглодонную колбу объемом 250 мл, оборудованную входом для азота, магнитной мешалкой, термопарой и конденсатором, помещали (S)-1-(6-бром-4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанон (8,26 г, 21,12 ммоль), этанол (82 мл) и полунасыщенный раствор бикарбоната натрия (82 мл, 422 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 3 ч, а затем охлаждали до к.т. Этанол удаляли при пониженном давлении и экстрагировали полученный раствор дихлорметаном (2×125 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт разбавляли 2-метилтетрагидрофураном (100 мл) и концентрировали полученный раствор для удаления следов воды. В результате получали (S)-(7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (6,25 г, 100%) в виде масла, которое использовали без дальнейшей обработки на следующем этапе. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 296. [М+1].
Этап 3. (S)-циклопропил(3-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил)метанон
+
[00256] В круглодонную колбу объемом 500 мл, оборудованную входом для азота, магнитной мешалкой и конденсатором, помещали (S)-(7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил)(циклопропил)метанон (6,25 г, 21,17 ммоль), 2-метилтетрагидрофуран (132 мл), ацетат калия (5,20 г, 52,9 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (5,91 г, 23,29 ммоль). Через смесь барботировали азот в течение 30 мин, а затем добавляли аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий (II) - дихлорметан (0,173 г, 0,212 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 24 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, органическую фазу отделяли, промывали и солевым раствором (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием 4:1 дихлорметан-этилацетат, а затем на второй колонке, используя для элюирования 8:1 дихлорметан-этилацетат), в результате чего получали твердое вещество, которое кристаллизовали из смеси 10:1 гексаны-этилацетат, в результате чего получали (S)-циклопропил(3-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил)метанон (4,37 г, 60%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 343 [М+1].
Пример 19: Промежуточное соединение 19. (S)-фуран-2-ил(3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)метанон
Этап 1. (S)-1-(6-бром-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанон
+
[00257] В круглодонную колбу объемом 100 мл, оборудованную входом для азота, помещали (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанон (1,54 г, 4,77 ммоль), 1,2-дихлорэтан (45 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (2,497 мл, 14,30 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин, а затем медленно добавляли фуран-2-карбонилхлорид (0,940 мл, 9,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и после этого концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюировали с использованием смеси 3:2 гексаны/этилацетат), в результате чего получали (S)-1-(6-бром-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанон (1,07 г, 54%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 417, 419 [М+1].
Этап 2. (S)-фуран-2-ил(3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)метанон
+
[00258] В круглодонную колбу объемом 100 мл, оборудованную входом для азота, помещали (S)-1-(6-бром-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанон (0,626 г, 1,5 ммоль), 1,4-диоксан (15 мл), 4-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту (0,360 г, 1,8 ммоль) и бикарбонат натрия в виде 1М раствора в воде (4,5 мл, 4,5 ммоль). Реакционную смесь продували азотом. Добавляли бис(трифенилфосфин)палладия (II) дихлорид (0,01 М раствор в ДМФА, 7,5 мл, 0,075 ммоль), продували реакционную смесь азотом и нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали солевым раствором (15 мл). Водный слой отделяли и промывали этилацетатом (30 мл), объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием 1:1 гексаны-этилацетат), в результате чего получали (S)-фуран-2-ил(3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)метанон (0,33 г, 55% выход) в виде вязкого желтого масла. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 397 [М+1].
Пример 20: Промежуточное соединение 20. Этил-(S)-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидро-хиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
|00259] Этил-(S)-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат получали в соответствии с процедурой, приведенной для (S)-фуран-2-ил(3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)метанона, используя этилхлорформиат вместо фуран-2-карбонилхлорида на Этапе 1 и 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты на Этапе 2, в результате чего получали целевой продукт.МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 327 [М+1].
Пример 21: Промежуточное соединение 21. (S)-изопропил-4-(циклопропанкарбонил)-3-метил-7-(1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00260] В круглодонную колбу объемом 50 мл, оборудованную входом для азота и магнитной мешалкой, помещали (S)-изопропил-7-бром-4-(циклопропанкарбонил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (0,801 г, 2,1 ммоль), диоксан (11 мл), и воду (4,6 мл). Затем добавляли карбонат цезия (2,053 г, 6,30 ммоль) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (0,927 г, 3,15 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,177 г, 0,252 ммоль). Смесь нагревали при 90°C с интенсивным перемешиванием в течение 5 ч, а затем охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли воду (25 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (3×25 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали, в результате чего получали вязкое масло, которое очищали колоночной хроматографией (элюирование градиентом 75-100% этилацетат-гексаны). Полученный материал растирали с диэтиловым эфиром (2×10 мл), в результате чего получали (S)-изопропил-4-(циклопропанкарбонил)-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (0,55 г, 71% выход) в виде твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 369 [М+1].
Пример 22: Промежуточное соединение 22. изопропил-(S)-4-ацетил-3-метил-7-(1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-хиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00261] Изопропил-(S)-4-ацетил-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из (S)-изопропил-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата в соответствии процедурой, приведенной выше для (S)-изопропил-4-(циклопропанкарбонил)-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 343 [М+1].
Пример 23: Промежуточное соединение 23. 4-изопропил-1-метил-(S)-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-2,3-дигидро-хиноксалин-1,4-дикарбоксилат
+
[00262] 4-изопропил-1-метил-(S)-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-2,3-дигидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат синтезировали из 4-изопропил-1-метил-(S)-6-бром-2-метил-2,3-дигидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилата в соответствии процедурой, приведенной выше для (S)-изопропил-4-(циклопропанкарбонил)-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 359 [М+1].
Пример 24: Промежуточное соединение 24. (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-метнл-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он
+
[00263] (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он синтезировали из (S)-1-(6-бром-4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-она в соответствии процедурой, приведенной выше для (S)-изопропил-4-(циклопропанкарбонил)-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 359 [М+1].
Пример 25: Промежуточное соединение 25. (S)-4-(1-ацетил-4-(изопропоксикарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-6-ил)бензойная кислота
+
[00264] (S)-4-(1-ацетил-4-(изопропоксикарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил)бензойная кислота синтезировали из (S)-изопропил-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата и 4-карбоксифенилбороновой кислоты в соответствии процедурой, приведенной выше для (S)-изопропил-4-(циклопропанкарбонил)-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 419 [M+Na]
Пример 26: Промежуточное соединение 26. (S)-1-(6-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидро-хиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он
+
[00265] (S)-1-(6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он получали из (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанона и 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанола в соответствии процедурой, приведенной выше для (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанона. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 301 [М+1].
Пример 27: Промежуточное соединение 27. этил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
,
+
[00266] Этил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат получали из (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанона и этилхлорформиата в соответствии процедурой, приведенной выше для (S)-изопропил-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1 (2Н)-карбоксилата. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 341, 343 [М+1].
Пример 28: Промежуточное соединение 28. Циклопентил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00267] Циклопентил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат получали из (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанона циклопентилхлорформиата в соответствии процедурой, приведенной выше для (S)-изопропил-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 381, 383 [М+1].
Пример 29: Промежуточное соединение 29. Фенил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
[00268] Фенил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат получали из (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанона и
+
фенилхлорформиата в соответствии процедурой, приведенной выше для (S)-изопропил-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 389, 391 [М+1].
Пример 30: Промежуточное соединение 30. 3,3-дифторциклобутил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидро-хиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00269] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 3,3-дифторциклобутен-1-ол (2,41 г, 22,3 ммоль), 1,2-дихлорэтан (50 мл), N,N-диизопропилэтиламин (3,5 мл, 20 ммоль) и трифосген (1,33 г, 4,48 ммоль). Полученный раствор перемешивали 30 минут при 50°С, а затем добавляли раствор (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-она (600 мг, 2,23 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,5 мл, 20 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием 2:3, этилацетат/петролейный эфир), в результате чего получали 3,3-дифторциклобутил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (800 мг, 89%) в виде коричневого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 404, 405 [М+1].
Пример 31: Промежуточное соединение 31. 4,4-дифторциклогексил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидро-хиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00270] 4,4-дифторциклогексил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат получали из 4,4-дифторциклогексан-1-ола и (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-она в соответствии с процедурой, описанной выше для 3,3-дифторциклобутил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 431, 433 [М+1].
Пример 32: Промежуточное соединение 32. Циклобутил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00271] Раствор циклобутанола (28,8 г, 399 ммоль), 1,2-дихлорэтана (450 мл), трифосгена (22,1 г, 74,41 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (58,0 мл, 333 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Добавляли по каплям раствор (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-она (10,0 г, 37,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (58,0 мл, 333 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (180 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием 25% этилацетат-петролейный эфир), в результате чего получали циклобутил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (20 г, 73%) в виде желтого масла. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 367, 369 [М+1].
Пример 33: Промежуточное соединение 33. тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидро-хиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00272] Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат получали из тетрагидро-2Н-пиран-4-ола и (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-она в соответствии с процедурой, описанной выше для 3,3-дифторциклобутил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 397, 399 [М+1].
Пример 34: Промежуточное соединение 34. циклопропилметил-(3S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-карбоксилат
+
[00273] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали циклопропилметанол (1,90 г, 26,3 ммоль), трифосген (1,50 г, 5,28 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (4,0 мл, 23 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (100 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Добавляли 1-[(2S)-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он (710 мг, 2,64 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (4,0 мл, 23 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) и перемешивали полученный раствор в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливали в воду (30 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием смеси 1:12, этилацетат/петролейный эфир), в результате чего получали циклопропилметил-(3S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (850 мг, 88%) в виде желтого твердого вещества. MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 367, 369 [М+1].
Пример 35: Промежуточное соединение 35. Циклобутил-(S)-4-ацетил-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-хиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00274] Круглодонную колбу объемом 500 мл продували азотом и помещали внутрь циклобутил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (15,0 г, 40,9 ммоль), трет-бутил-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (20 г, 68 ммоль), карбонат цезия (40,0 г, 123 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) - дихлорметан (2,0 г, 2,45 ммоль), 1,4-диоксан (150 мл) и воду(15 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (100 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием 1:3, этилацетат/петролейный эфир), в результате чего получали циклобутил-(S)-4-ацетил-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (9,0 г, 62%) в виде желтого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 355 [М+Н].
Пример 36: Промежуточное соединение 36. (S)-1-(6-бром-2-этил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он
+
[00275] (S)1-(6-бром-2-этил-3,4-дигидрохиноксалин-1 (2Н)-ил)этан-1-он синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанона, используя (S)-2-аминобутен-1-ол вместо (S)-2-аминопропан-1-ола на начальном этапе. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 241, 243 [M-42 (ацил)].
Пример 37: Промежуточное соединение 37. (S)-1-(6-бром-2-этил-4-(фуран-2-карбонил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он
+
[00276] (S)-1-(6-бром-2-этил-4-(фуран-2-карбонил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он синтезировали из (S)-1-(6-бром-2-этил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-она и фуран-2-карбонилхлорида в соответствии с процедурой, описанной для (S)-1-(6-бром-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанона. MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 335, 337 [М-42 (ацил)].
Пример 38: Промежуточное соединение 38. 1-(6-бром-2-(фторметил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он
+
[00277] 1-(6-бром-2-(фторметил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанона, используя рацемический 2-амино-3-фторпропан-1-ол вместо (S)-2-аминопропан-1-ола на начальном этапе. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 245, 247 [М-42 (ацил)].
Пример 39: Промежуточное соединение 39. 1-(6-бром-2-(фторметил)-4-(фуран-2-карбонил)-3,4-дигидро-хиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он
+
[00278] 1-(6-бром-2-(фторметил)-4-(фуран-2-карбонил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он синтезировали из (1-(6-бром-2-(фторметил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-она и фуран-2-карбонилхлорида в соответствии с процедурой, описанной для (S)-1-(6-бром-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 339, 341 [М-42 (ацил)].
Примеры
Пример 40: (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-8)
[00279] N,N-диизопропилэтиламин (0,120 мл, 0,688 ммоль) добавляли к раствору (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанона (0,068 г, 0,229 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (0,031 мл, 0,344 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,0 мл) и перемешивали смесь при 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, в результате чего получали оранжевое масло. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюирование градиентом 50-100% этилацетат-гексан), в результате чего получали (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,060 г, 72%) в виде беловатого твердого вещества.
1
+
6
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,68-0,77 (m, 1Н), 0,83-1,02 (m, 5 Н), 1,02-1,08 (m, 5 Н), 1,87-2,04 (m, 1Н), 2,12 (s, 3Н), 3,33 (m, 1Н), 3,74 (tt, J=7,33, 3,81 Гц, 1Н), 4,61 (m, 1Н), 4,69-4,86 (m, 1Н), 7,37-7,57 (m, 2Н), 7,65 (s, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 8,25 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 365. [М+1].
Приведенные ниже примеры получали в соответствии с процедурой, описанной в общем для примера 40:
Пример 41: (S)-этил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-хиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-9)
1
+
6
[00280] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,92-1,04 (m, 3Н), 1,25 (t, J=7,04Гц, 3Н), 2,14 (s, 3Н), 3,48 (m, 1Н), 3,87-4,08 (m, 2Н), 4,08-4,31 (m, 2Н), 4,79-5,01 (m, 4Н), 5,59 (квинтет, J=7,04 Гц, 1Н), 7,34 (dd, J=8,35, 1,91 Гц, 1Н), 7,45 (m, 1Н), 7,96 (s, 2Н), 8,31 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 385 [М+1].
Пример 42: (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-10)
1
+
6
[00281] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,72-0,97 (m, 4Н), 1,05 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,89-2,04 (m, 1Н), 2,13 (s, 3Н), 2,94 (m, 1Н), 4,61 (m, 1Н), 4,68-4,85 (m, 1Н), 4,85-5,01 (m, 4Н), 5,59 (квинтет, J=7,04 Гц, 1Н), 7,38-7,61 (m, 2Н), 7,69 (s, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 8,38 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 381 [М+1].
Пример 43: (S)-1-(4-(циклобутанкарбонил)-2-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-11)
1
+
6
[00282] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 1,05 (d, J=6,16 Гц, 3Н), 1,56-1,93 (m, 4Н), 2,00-2,15 (m, 1Н), 2,08 (s, 3Н), 2,18-2,40 (m, 1Н), 3,64 (ушир. d, J=8,79 Гц, 1Н), 4,73 (m, 2Н), 4,83-5,03 (m, 5 Н), 5,59 (квинтет, J=7,04 Гц, 1Н), 7,47 (ушир. s, 2Н), 7,68 (m, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 8,42 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 395 [М+1].
Пример 44: (S)-изопропил-4-ацетил-7-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-12)
1
+
6
[00283] Смесь (S)-изопропил-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (0,050 г, 0,141 ммоль), 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанола (0,050 г, 0,211 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил) палладия (II) (прекатализатор XPhos 2 го поколения) (5,54 мг, 7,04 мкмоль) и карбоната цезия (0,138 г, 0,422 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,40 мл) перемешивали под действием микроволнового излучения при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали, в результате чего получали желтое масло. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюирование градиентом 0-10% метанол-этилацетат), в результате чего получали (S)-изопропил-4-ацетил-7-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (0,052 г, 96%) в виде беловатого твердого вещества. Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,98 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,26 (dd, J=9,67, 6,16 Гц, 6 Н), 2,14 (s, 3Н), 3,51 (m, 1Н), 3,66-3,81 (m, 2Н), 3,92 (ушир. dd, J=10,85, 7,04 Гц, 1Н), 4,09-4,21 (m, 2Н), 4,71-5,05 (m, 3Н), 7,29 (dd, J=8,35, 1,91 Гц, 1Н), 7,45 (m, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 7,93 (s, 1Н), 8,07 (s, 1Н) МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 387 [М+1].
Приведенные ниже примеры получали в соответствии с процедурой, описанной в общем для примера 44:
Пример 45: (S)-1-(4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-хиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-13)
1
+
6
[00284] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 1,08 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 2,16 (s, 3Н), 3,35-3,43 (m, 1Н), 4,63 (ушир. s, 1Н), 4,85 (ушир. d, J=7,33 Гц, 1Н), 6,57 (dd, J=3,52, 1,76 Гц, 1Н), 6,84 (ушир. d, J=3,22 Гц, 1Н), 7,19-7,32 (m, 1Н), 7,46 (ушир. d, J=8,21 Гц, 1Н), 7,54 (ушир. s, 1Н), 7,70-7,83 (m, 2Н), 8,07 (s, 1Н), 12,92 (ушир. s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 351 [М+1].
Пример 46: (S)-1-(4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(1Н-пиразол-3-ил)-3,4-дигидро-хиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-14)
1
+
6
[00285] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 1,09 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 2,18 (s, 3Н), 3,21 (m, 1Н), 4,60 (m, 1Н), 4,85 (m, 1Н), 6,49-6,63 (m, 2Н), 6,88 (m, 1Н), 7,38-7,54 (m, 1Н), 7,54-7,69 (m, 2Н), 7,69-7,84 (m, 2Н), 12,86 (ушир. s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 351 [М+1].
Пример 47: (S)-1-(4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(2-метилтиазол-5-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-15)
1
+
6
[00286] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 1,09 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 2,20 (s, 3Н), 2,40-2,44 (m, 1Н), 2,62 (s, 3Н), 4,47 (m, 1Н), 4,73-4,92 (m, 1Н), 6,62 (dd, J=3,52, 1,76 Гц, 1Н), 6,97 (d, J=3,52 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=2,05 Гц, 1Н), 7,44 (dd, J=8,35, 2,20 Гц, 1Н), 7,71 (m, 1Н), 7,79 (dd, J=1,76, 0,88 Гц, 1Н), 7,87 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 382 [М+1].
Пример 48: (S)-фенил-4-ацетил-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-16)
1
+
6
[00287] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 1,02-1,10 (m, 3Н), 2,19 (s, 3Н), 3,35-3,45 (m, 1Н), 4,20 (m, 1Н), 4,97 (m, 1Н), 7,18-7,33 (m, 2Н), 7,36-7,58 (m, 5 Н), 7,86 (ушир. s, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 12,96 (ушир. s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 377 [М+1].
Пример 49: (S)-изопропил-4-ацетил-7-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-17)
1
+
6
[00288] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,98 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,26 (dd, J=10,26, 6,16 Гц, 6 Н), 2,14 (s, 3Н), 3,22 (s, 3Н), 3,63-3,76 (m, 2Н), 3,85-4,05 (m, 2Н), 4,20-4,33 (m, 2Н), 4,91 (dq, J=12,50, 6,29 Гц, 2Н), 7,23-7,35 (m, 1Н), 7,45 (ушир. s, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,92 (s, 1Н), 8,09 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 401 [М+1].
Пример 50: (S)-1-(4-(фуран-2-карбонил)-6-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-18)
1
+
6
[00289] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 1,08 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 2,16 (s, 3Н), 3,20 (s, 3Н), 3,39 (ушир. s, 1Н), 3,66 (t, J=5,28 Гц, 2Н), 4,22 (t, J=5,28 Гц, 2Н), 4,61 (ушир. s, 1Н), 4,74-4,92 (m, 1Н), 6,58 (dd, J=3,52, 1,47 Гц, 1Н), 6,85 (d, J=3,22 Гц, 1Н), 7,26 (d, J=1,47 Гц, 1Н), 7,35-7,47 (m, 1Н), 7,55 (ушир. s, 1Н), 7,73 (s, 1Н), 7,75-7,81 (m, 1Н), 8,04 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 409 [М+1].
Пример 51: (S)-этил-4-ацетил-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-19)
1
+
3
[00290] Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ ppm 1,10 (ушир. d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,36 (ушир. t, J=6,89 Гц, 3Н), 2,23 (s, 3Н), 3,46 (ушир. d, J=9,67 Гц, 1Н), 4,12 (ушир. d, J=6,74 Гц, 1Н), 4,19-4,46 (m, 2Н), 4,99-5,33 (m, 1Н), 7,17 (ушир. s, 1Н), 7,88 (ушир. s, 2Н), 8,08 (ушир. s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 329 [М+1].
Пример 52: (S)-циклопентил-4-ацетил-3-метил-7-(1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-хиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-20)
1
+
6
[00291] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,98 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,34-1,88 (m, 8 Н), 2,14 (s, 3Н), 3,37-3,51 (m, 1Н), 3,81-4,07 (m, 1Н), 4,85 (ушир. s, 1Н), 5,14 (ушир. s, 1Н), 7,34 (ушир. d, J=6,74 Гц, 1Н), 7,44 (ушир. s, 1Н), 7,73-7,97 (m, 2Н), 8,13 (ушир. s, 1Н), 12,97 (ушир. s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 369 [М+1].
Пример 53: (S)-этил-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-21)
1
+
6
[00292] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,88-1,02 (m, 5 Н), 1,02-1,12 (m, 2Н), 1,25 (t, J=7,04 Гц, 3Н), 2,13 (s, 3Н), 3,38-3,53 (m, 1Н), 3,64-3,85 (m, 1Н), 3,99 (ушир. d,J=5,28 Гц, 1Н), 4,09-4,29 (m, 2Н), 4,87 (m, 1Н), 7,31 (dd, J=8,35, 1,91 Гц, 1Н), 7,43 (ушир. s, 1Н), 7,78 (s, 1Н), 7,92 (s, 1Н), 8,19 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 369 [М+1].
Пример 54: (S)-изопропил-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-22)
1
+
6
[00293] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,89-1,02 (m, 5 Н), 1,02-1,13 (m, 2Н), 1,26 (dd, J=10,11, 6,30 Гц, 6 Н), 2,14 (s, 3Н), 3,45 (ушир. s, 1Н), 3,59-3,83 (m, 1Н), 3,92 (m, 1Н), 4,92 (dt, J=12,31, 6,16 Гц, 2Н), 7,30 (dd, J=8,50, 1,76 Гц, 1Н), 7,46 (ушир. s, 1Н), 7,77 (s, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 8,18 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 383 [М+1].
Пример 55: (S)-циклопентил-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-23)
1
+
6
[00294] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,92-1,02 (m, 5 Н), 1,02-1,10 (m, 2Н), 1,48-1,91 (m, 8 Н), 2,14 (s, 3Н), 3,46 (m, 1Н), 3,74 (tt, J=7,33, 3,81 Гц, 1Н), 3,90 (m, 1Н), 4,87 (ушир. s, 1Н), 5,13 (td, J=5,42, 2,93 Гц, 1Н), 7,30 (dd, J=8,35, 1,91 Гц, 1Н), 7,45 (ушир. s, 1Н), 7,76 (s, 1Н), 7,84-7,93 (m, 1Н), 8,17 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 409 [М+1].
Пример 56: (S)-изопропил-4-ацетил-7-(1-циклобутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-24)
1
+
6
[00295] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,98 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,16-1,33 (m, 8 Н), 1,60-1,89 (m, 2Н), 2,14 (s, 3Н), 2,30-2,44 (m, 2Н), 3,50 (ушир. s, 1Н), 3,77-4,07 (m, 1Н), 4,69-5,06 (m, 3Н), 7,24-7,36 (m, 1Н), 7,45 (ушир. s, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,92 (s, 1Н), 8,21 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 397 [М+1].
Пример 57: (S)-циклопентил-4-ацетил-7-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-25)
1
+
6
[00296] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 1,05 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,53-2,04 (m, 12Н), 2,22 (s, 3Н), 2,39-2,50 (m, 3Н), 3,87-4,10 (m, 1Н), 4,73-5,03 (m, 2Н), 5,21 (ушир. dd, J=4,98, 2,93 Гц, 1Н), 7,38 (dd, J=8,35, 1,91 Гц, 1Н), 7,53 (ушир. s, 1Н), 7,88 (s, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 8,29 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 423 [М+1].
Пример 58: (S)-3,3-дифторциклобутил-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-26)
1
+
3
[00297] Н-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ ppm 1,01-1,19 (m, 7Н), 2,20 (s, 3Н), 2,67-2,95 (m, 2Н), 3,05-3,19 (m, 2Н), 3,55 (s, 1Н), 3,63-3,80 (m, 1H), 4,11-4,23 (m, 1Н), 5,00-5,21 (m, 2Н), 7,45 (s, 2Н), 7,80 (s, 1H), 8,01-8,13 (m, 2Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 431 [М+1].
Пример 59: (S)-3,3-дифторциклобутил-4-ацетил-7-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-27)
1
+
3
[00298] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 2,20 (s, 3Н), 2,67-2,99 (m, 2Н), 3,00-3,17 (m, 2Н), 3,50 (s, 1Н), 3,87-4,02 (m, 2Н), 4,12-4,38 (m, 3Н), 4,97-5,15 (m, 2Н), 7,47 (s, 2Н), 7,83 (s, 1Н), 8,06 (s, 2Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 435 [М+1].
Пример 60: (S)-3,3-дифторциклобутил-4-ацетил-7-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-28)
1
+
3
[00299] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,10 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,21 (s, 6Н), 2,22 (s, 3Н), 2,67-2,89 (m, 2Н), 3,00-3,16 (m, 2Н), 3,50 (s, 1Н), 4,12-4,38 (m, 3Н), 4,97-5,15 (m, 2Н), 7,39 (s, 2Н), 7,84 (s, 1H), 7,98-8,10 (m, 2Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 463 [М+1].
6
Пример 61: 3,3-дифторциклобутил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-29)
1
+
3
[00300] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 2,24 (s, 3Н), 2,50-2,61 (m, 2Н), 2,70-2,90 (m, 2Н), 3,03-3,18 (m, 2Н), 3,39-3,52 (m, 3Н), 3,81-3,92 (m, 2Н), 4,97-5,15 (m, 2Н), 7,30-7,60 (m, 4Н), 7,61-7,73 (m, 2Н), 8,13 (s, 2Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 520 [М+1].
Пример 62: (S)-3,3-дифторциклобутил-4-ацетил-3-метил-7-(4-(метилсульфонамидо)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-30)
1
+
3
[00301] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 2,24 (s, 3Н), 2,70-2,98 (m, 2Н), 2,99-3,16 (m, 5Н), 3,52 (s, 1Н), 4,14-4,31 (m, 1H), 4,97-5,19 (m, 2Н), 7,27-7,53 (m, 4Н), 7,63 (d, J=8,70 Гц, 2Н), 8,12 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 494 [М+1].
Пример 63: (S)-4,4-дифторциклогексил-4-ацетил-3-метил-7-(4-(метилсульфонамидо)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-31)
1
+
3
[00302] Н-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ ppm 1,13 (d, J=5,40 Гц, 3Н), 1,90-2,10 (m, 8Н), 2,26 (s, 3Н), 3,01 (s, 3Н), 3,52 (s, 1Н), 4,22 (s, 1Н), 5,01-5,22 (m, 2Н), 7,36 (d, J=8,40 Гц, 2Н), 7,47 (s, 2Н), 7,64 (d, J=8,40 Гц, 2Н), 8,10 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 522 [М+1].
Пример 64: (S)-4,4-дифторциклогексил-4-ацетил-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-32)
1
+
3
[00303] Н-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ ppm 1,16 (d, J=5,40 Гц, 3Н), 1,90-2,13 (m, 8Н), 2,28 (s, 3Н), 3,18 (s, 3Н), 3,64 (s, 1Н), 4,17 (s, 1Н), 5,01-5,22 (m, 2Н), 7,54-7,56 (m, 2Н), 7,92 (d, J=8,40 Гц, 2Н), 7,05 (d, J=8,40 Гц, 2Н), 8,27 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 507 [М+1].
Пример 65: (S)-4,4-дифторциклогексил-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-33)
1
+
3
[00304] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,01-1,19 (m, 7Н), 1,85-2,11 (m, 8Н), 2,21 (s, 3Н), 3,44 (s, 1Н), 3,64-3,79 (m, 1Н), 4,21 (s, 1H), 4,98-5,19 (m, 2Н), 7,39 (s, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 458 [М+1].
Пример 66: (S)-4,4-дифторциклогексил-4-ацетил-7-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-34)
1
+
3
[00305] Н-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ ppm 1,11 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,95-2,11 (m, 8Н), 2,23 (s, 3Н), 3,44 (s, 1Н), 3,87-3,98 (m, 2Н), 4,12-4,31 (m, 3Н), 4,98-5,19 (m, 2Н), 7,41 (s, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 7,96-8,19 (m, 2Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 463 [М+1].
Пример 67: (S)-4,4-дифторциклогексил-4-ацетил-7-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-35)
1
+
3
3
[00306] Н-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ ppm NMR(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,10 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,21 (s, 6Н), 1,90-2,11 (m, 8Н), 2,22 (s, 3Н), 3,44 (s, 1Н), 4,11-4,29 (m, 3Н), 4,98-5,19 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,00 (s, 2H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 491 [M+1].
6
Пример 68: 4,4-дифторциклогексил-(3S)-4-ацетил-7-[4-(1,1-диоксо-1λ,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-36)
1
+
3
[00307] Н-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ ppm 1,13 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,90-2,11 (m, 8Н), 2,25 (s, 3Н), 2,45-2,68 (m, 2Н), 3,40-3,61 (m, 3Н), 3,78-3,91 (m, 2Н), 4,11-4,29 (m, 1Н), 4,98-5,19 (m, 2Н), 7,37 (d, J=8,80 Гц, 2Н), 7,46 (s, 2Н), 7,65 (d, J=8,80 Гц, 2Н), 8,10 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 548 [М+1].
6
Пример 69: оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиэтан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-37)
1
+
3
[00308] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,10 (d, J=6,90 Гц, 3Н), 1,72-1,89 (m, 2Н), 1,92-2,10 (m, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 3,55-3,70 (m, 3Н), 3,82-3,97 (m, 2Н), 4,15-4,29 (m, 1Н), 4,68-4,82 (m, 5Н), 4,95-5,18 (m, 1,5Н), 5,33-5,42 (m, 0,5Н), 7,40 (s, 2Н), 7,95 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 8,18 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 489 [M+1].
Пример 70: (S)-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-38)
1
+
3
[00309] Н-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ ppm 0,99 (s, 3Н), 1,51-1,72 (m, 2Н), 1,83-2,02 (m, 6Н), 2,11 (s, 3Н), 3,31-3,41 (m, 1Н), 3,43-3,58 (m, 4Н), 3,68-3,83 (m, 2Н), 3,93-4,01 (m, 2Н), 4,00-4,15 (m, 1Н), 4,27-4,39 (m, 1Н), 4,89-5,02 (m, 2Н), 7,29 (s, 2Н), 7,74 (s, 1Н), 7,92 (s, 1Н), 7,99 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 469 [М+1].
[00310]
Пример 71: (S)-циклобутил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-39)
1
+
3
[00311] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,10 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,62-1,75 (m, 1Н), 1,76-1,89 (m, 1Н), 2,05-2,20 (m, 9Н), 2,31-2,49 (m, 2Н), 3,40-3,68 (m, 3Н), 4,05-4,19 (m, 3Н), 4,40-51 (m, 1Н), 5,01-5,12 (m, 2Н), 7,31-7,41 (m, 2Н), 7,85 (s, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 439 [М+1].
6
Пример 72: циклобутил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиэтан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-98)
1
+
3
[00312] Н-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ ppm 1,11 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,62-1,73 (m, 1Н), 1,81-1,90 (m, 1Н), 2,05-2,21 (m, 2Н), 2,20 (s, 3Н), 2,35-2,48 (m, 2Н), 3,41-3,58 (m, 1H), 4,09-4,21 (m, 1Н), 4,74 (d, J=7,20 Гц, 4Н), 5,02-5,11 (m, 2Н), 5,34-5,45 (m, 1Н), 7,40 (s, 2Н), 7,97 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 8,19 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 459 [М+1].
6
Пример 73: 3,3-дифторциклобутил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиэтан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-1)
1
+
3
[00313] Н-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ ppm 0,99 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 2,11 (s, 3Н), 2,58-2,75 (m, 2Н), 2,92-3,01 (m, 2Н), 3,31-3,41 (m, 1Н), 4,01-4,12 (m, 1H), 4,61-4,65 (m, 4Н), 4,82-5,02 (m, 2Н), 5,21-5,31 (m, 1Н), 7,22-7,32 (m, 2Н), 7,85 (s, 1Н), 7,95 (s, 1Н), 8,11 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 495 [М+1].
Пример 74: (S)-4,4-дифторциклогексил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-2)
1
+
3
[00314] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,10 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,82-2,13 (m, 12Н), 2,22 (s, 3Н), 3,35-3,49 (m, 1Н), 3,50-3,68 (m, 2Н), 4,05-4,10 (m, 2Н), 4,15-4,23 (m, 1Н), 4,38-4,49 (m, 1Н), 4,97-5,10 (m, 2Н), 7,31-7,41 (m, 2Н), 7,85 (s, 1Н), 7,99 (s, 1Н), 8,09 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 503 [М+1].
Пример 75: (S)-3,3-Дифторциклобутил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-4)
1
+
3
[00315] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,10 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 2,01-2,13 (m, 4Н), 2,20 (s, 3Н), 2,67-89 (m, 2Н), 2,98-3,17 (m, 2Н), 3,39-3,69 (m, 3Н), 4,03-4,22 (m, 3Н), 4,37-4,51 (m, 1Н), 4,95-5,12 (m, 2Н), 7,31-7,48 (m, 2Н), 7,85 (s, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 475 [М+1].
Пример 76: (S)-3,3-дифторциклобутил-4-ацетил-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-5)
1
+
3
[00316] Н-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ ppm 1,14 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 2,28 (s, 3Н), 2,70-2,90 (m, 2Н), 3,01-3,15 (m, 2Н), 3,19 (s, 3Н), 3,55-3,70 (m, 1Н), 4,09-4,19 (m, 1Н), 4,95-5,15 (m, 2Н), 7,50-7,62 (m, 2Н), 7,92 (d, J=8,40 Гц, 2Н), 8,06 (d,J=8,40 Гц, 2Н), 8,25(ушир. s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 479 [М+Н].
Пример 77: (S)-1-(2-этил-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он (I-6)
+
[00317] MS (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 453 [М+Н].
Пример 78: 1-(2-(фторметил)-4-(фуран-2-карбонил)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он (I-7)
+
[00318] MS (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 457 [М+Н].
Пример 79: (S)-4-циклопентил-1-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-2,3-Дигидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат (I-40)
Этап 1. (S)-циклопентил-7-бром-3-метил-4-(2,2,2-трифторацетил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00319] N,N-диизопропилэтиламин (0,486 мл, 2,79 ммоль) добавляли к раствору (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанона (0,300 г, 0,928 ммоль) и циклопентилхлорформиата (0,144 мл, 1,114 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (6,0 мл) и перемешивали смесь при 50°C в течение 3 дней. Добавляли еще N,N-диизопропилэтиламин (0,486 мл, 2,79 ммоль) и циклопентилхлорформиат (0,28 мл, 2,22 ммоль) и перемешивали смесь при 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, в результате чего получали беловатое твердое вещество. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюирование градиентом 0-25% этилацетат-гексан), в результате чего получали (S)-циклопентил-7-бром-3-метил-4-(2,2,2-трифторацетил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (0,390 г, 97%) в виде желтого масла. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 435, 437 [М+1].
Этап 2. (S)-циклопентил 7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00320] Смесь (S)-циклопентил-7-бром-3-метил-4-(2,2,2-трифторацетил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (0,250 г, 0,574 ммоль), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,148 г, 0,632 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,026 г, 0,029 ммоль), X-Phos (0,027 г, 0,057 ммоль) и карбоната цезия (0,561 г, 1,723 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) и воде (1,0 мл) нагревали при 100°C в течение 17 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали, в результате чего получали оранжевое масло. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюирование градиентом 25-100% этилацетат-гексан), в результате чего получали (S)-циклопентил 7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (0,124 г, 59%) в виде желтого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 367 [М+1].
Этап 3. (S)-4-циклопентил-1-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-2,3-дигидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат
1
+
6
[00321] N,N-диизопропилэтиламин (0,148 мл, 0,846 ммоль) добавляли к раствору (S)-циклопентил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1 (2Н)-карбоксилата (0,062 г, 0,169 ммоль) и метилхлорформиата (0,065 мл, 0,846 ммоль)в 1,2-дихлорэтане (2,0 мл) и перемешивали смесь при 50°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, в результате чего получали коричневое масло. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюирование градиентом 0-50% этилацетат-гексан), в результате чего получали (S)-4-циклопентил-1-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-2,3-дигидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат (0,057 г, 79%) в виде беловатого твердого вещества. Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,90-1,02 (m, 2Н), 1,02-1,12 (m, 5Н), 1,37-1,93 (m, 9Н), 3,66-3,81 (m, 5Н), 4,49-4,72 (m, 1Н), 5,00-5,21 (m, 1Н), 7,17-7,39 (m, 1Н), 7,67-7,82 (m, 3Н), 8,13 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 425. [М+1].
Пример 80: (S)-циклопентил-4-(циклопропанкарбонил)-7-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-41)
1
+
6
[00322] N,N-диизопропилэтиламин (0,148 мл 0,846 ммоль) добавляли к раствору (S)-циклопентил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (0,062 г, 0,169 ммоль) и хлорида циклопропанкарбонила (0,077 мл, 0,846 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,0 мл) и перемешивали смесь при 50°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, в результате чего получали коричневое масло. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюирование градиентом 0-50% этилацетат-гексан), в результате чего получали (S)-циклопентил-4-(циклопропанкарбонил)-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (0,056 г, 76%) в виде беловатого твердого вещества. Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,71-0,91 (m, 3Н), 0,93-1,12 (m, 8Н), 1,48-1,99 (m, 9Н), 3,42-3,55 (m, 1Н), 3,75 (tt, J=7,33, 3,81 Гц, 1Н), 3,93 (ушир. dd, J=12,75, 6,30 Гц, 1Н), 4,86-4,98 (m, 1Н), 5,14 (td, J=5,50, 2,79 Гц, 1Н), 7,29-7,44 (m, 2Н), 7,76 (s, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 8,17 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 435 [М+1].
Пример 81: (S)-метил-4-(циклопропанкарбонил)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
Этап 1. (S)-1-(6-бром-4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанон (I-42)
+
[00323] N,N-диизопропилэтиламин (0,486 мл, 2,79 ммоль) добавляли к раствору (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1 (2Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанона (0,300 г, 0,928 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (0,126 мл, 1,39 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (6,0 мл) и перемешивали смесь при 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, в результате чего получали оранжевое масло. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюирование градиентом 0-25% этилацетат-гексан), в результате чего получали (S)-1-(6-бром-4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанон (0,355 г, 98%) в виде желтого масла. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 435, 437 [М+1].
Этап 2. (S)-циклопропил(7-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)метанон
+
[00324] Смесь (S)-1-(6-бром-4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанона (0,100 г, 0,256 ммоль), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,066 г, 0,281 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2,4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил) палладия (II) (прекатализатор XPhos 2го поколения) (10,06 мг, 0,013 ммоль) и карбоната цезия (0,250 г, 0,767 ммоль) в диоксане (2,0 мл) и воде (0,40 мл) нагревали под действием микроволнового излучения при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали, в результате чего получали оранжевое масло. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюирование градиентом 25-100% этилацетат-гексан), в результате чего получали (S)-циклопропил(7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)метанон (0,065 г, 79%) в виде желтого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 323 [М+1].
Этап 3. (S)-метил-4-(циклопропанкарбонил)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
[00325] N,N-диизопропилэтиламин (0,176 мл, 1,008 ммоль) добавляли к раствору (S)-циклопропил(7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1 (2Н)-ил)метанона (0,065 г, 0,202 ммоль) и метилхлорформиата (0,078 мл, 1,008 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,0 мл) и перемешивали смесь при 50°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, в результате чего получали коричневое масло. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали градиентом 0-50% этилацетат-гексан), в результате чего получали (S)-метил-4-(циклопропанкарбонил)-6-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (0,057 г, 74%) в виде беловатого твердого вещества.
1
+
6
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,84-1,09 (m, 8Н), 1,13 (d, J=6,16 Гц, 3Н), 1,93-2,06 (m, 1Н), 3,32-3,40 (m, 1Н), 3,68-3,77 (m, 1Н), 3,72 (s, 3Н), 4,26 (ушир. dd, J=13,05, 6,30 Гц, 1Н), 4,41-4,57 (m, 1Н), 7,39 (dd, J=8,50, 2,05 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=2,05 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=8,50 Гц, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 8,19 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 381 [М+1].
Пример 82: (S)-4-изопропил-1-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-2,3-дигидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат (I-43)
1
+
6
[00326] (S)-4-изопропил-1-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-2,3-дигидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилат получали из 2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанона в соответствии с процедурой, описанной выше для (S)-4-циклопентил-1-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-2,3-дигидрохиноксалин-1,4-дикарбоксилата, используя изопропилалорформиат (1,0 М раствор в толуоле) на этапе 1. Целевой продукт получали в виде беловатого твердого вещества (0,065 г, 79%). Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,90-1,03 (m, 2Н), 1,07 (ушир. d, J=6,16 Гц, 5Н), 1,26 (dd, J=5,86, 2,93 Гц, 6Н), 3,60-3,83 (m, 6Н), 4,49-4,71 (m, 1Н), 4,93 (dt, J=12,46, 6,08 Гц, 1Н), 7,28 (ушир. d, J=7,04 Гц, 1Н), 7,65-7,87 (m, 3Н), 8,14 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 399 [М+1].
Пример 83: (S)-1-(4-(бензо[d]оксазол-2-ил)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-44)
1
+
6
[00327] Смесь (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанона (0,040 г, 0,135 ммоль), 2-хлорбензо[d]оксазола (0,031 мл, 0,270 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,012 г, 0,013 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xantphos) (0,016 г, 0,027 ммоль) и карбоната цезия (0,088 г, 0,270 ммоль) в трет-бутаноле (2,0 мл) нагревали под действием микроволнового излучения при 80°C в течение 1,5 ч. Добавляли дополнительные порции Xantphos (0,016 г, 0,027 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,012 г, 0,013 ммоль) и 2-хлорбензо[d]оксазола (0,031 мл, 0,270 ммоль) и перемешивали смесь при 100°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали, в результате чего получали оранжевое масло. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюирование градиентом 50-100% этилацетат-гексан), в результате чего получали (S)-1-(4-(бензо[d]оксазол-2-ил)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,049 г, 88%) в виде беловатого твердого вещества. Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,89-1,03 (m, 2Н), 1,03-1,11 (m, 5 Н), 2,18 (s, 3Н), 3,76 (tt, J=7,44, 3,85 Гц, 1Н), 4,01 (ушир. d, J=10,26 Гц, 1Н), 4,07-4,19 (m, 1Н), 5,08 (ушир. s, 1Н), 7,13-7,37 (m, 3Н), 7,53 (dd, J=18,03, 7,48 Гц, 3Н), 7,85 (s, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 8,38 (d, J=2,05 Гц, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 414 [М+1]. Приведенные ниже примеры получали в соответствии с процедурой, описанной в общем для примера 83:
Пример 84: (S)-1-(2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиримидин-2-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-45)
+
[00328] MS (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 423 [М+1].
Пример 85: (S)-1-(4-(бензо[d]оксазол-2-ил)-2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-46)
1
+
6
[00329] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 1,09 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 2,26 (s, 3Н), 3,27 (s, 3Н), 3,99-4,27 (m, 3Н), 5,08 (ушир. s, 1Н), 7,11-7,22 (m, 1Н), 7,23-7,31 (m, 1Н), 7,46-7,55 (m, 2Н), 7,58 (d, J=7,92 Гц, 1H), 7,73 (ушир. s, 1Н), 7,94-8,08 (m, 4Н), 8,78 (d, J=2,05 Гц, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 462 [М+1].
Пример 86: (S)-1-(2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиридин-2-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он (I-47)
+
[00330] MS (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 422 [М+1].
Пример 87: (S)-1-(2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(хиназолин-2-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-48)
1
+
6
[00331] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 1,12 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 3,25 (s, 3Н), 3,90 (m, 1Н), 4,53 (m, 1Н), 4,99 (m, 1Н), 7,29-7,59 (m, 2Н), 7,62-7,79 (m, 2Н), 7,79-7,92 (m, 1Н), 7,92-8,08 (m, 5Н), 8,34 (d, J=1,76 Гц, 1Н), 9,37 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 473 [М+1].
Пример 88: (S)-1-(2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(4-фенилпиримидин-2-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-49)
1
+
6
[00332] H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 1,11 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 3,26 (s, 3Н), 3,82-4,06 (m, 1Н), 4,45 (m, 1Н), 4,99 (m, 1Н), 7,39-7,59 (m, 5 Н), 7,71 (ушир. d,J=8,21 Гц, 1Н), 7,94-8,00 (m, 4Н), 8,09-8,19 (m, 2Н), 8,45 (d, J=2,35 Гц, 1Н), 8,61 (d, J=5,28 Гц, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 499 [М+1].
Пример 89: (S)-1-(2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(5-фенилпиримидин-2-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-50)
1
+
6
[00333] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 1,11 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 3,26 (s, 3Н), 3,86 (m, 1Н), 4,43 (m, 1Н), 4,98 (m, 1Н), 7,31-7,42 (m, 1Н), 7,42-7,57 (m, 3Н), 7,62-7,82 (m, 3Н), 7,85-8,06 (m, 4Н), 8,30 (d, J=2,05 Гц, 1Н), 8,89 (s, 2Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 499 [М+1].
Пример 90: (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-4-(хиназолин-2-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-51)
1
+
6
[00334] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,8-1,0 (m, 4Н), 1,12 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 2,1 (s, 3Н), 3,4-3,6 (m, 1Н), 3,6-3,7 (m, 1Н), 4,5-4,7 (m, 1Н), 4,85-4,95 (m, 1Н), 7,2-7,6 (m, 5 Н), 7,7-8,0 (m, 3Н), 8,1 (s, 1Н), 9,3 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 425 [М+1].
Пример 91: (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-4-(1-метил-1Н-индазол-3-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-52)
1
+
6
[00335] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,78-1,03 (m, 4Н), 1,15 (ушир. d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,23 (ушир. s, 1Н), 2,23 (s, 3Н), 3,50-3,74 (m, 2Н), 3,84 (ушир. d, J=7,04 Гц, 1Н), 4,02 (s, 3Н), 6,81 (d, J=1,76 Гц, 1Н), 6,97 (ушир. d, J=8,21 Гц, 1Н), 7,01-7,11 (m, 1Н), 7,34 (d, J=7,92 Гц, 1Н), 7,37-7,49 (m, 3Н), 7,67 (d, J=8,79 Гц, 1Н), 7,88 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 427 [М+1].
Пример 92: (S)-1-(2-метил-4-(1-метил-1Н-индазол-3-ил)-6-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-53)
1
+
6
[00336] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 1,09-1,22 (m, 3Н), 2,24 (s, 3Н), 3,67 (dd, J=11,87, 2,20 Гц, 1Н), 3,79-3,93 (m, 1Н), 4,02 (s, 3Н), 4,72-4,91 (m, 5 Н), 5,48 (квинтет, J=6,96 Гц, 1Н), 6,81 (d, J=2,05 Гц, 1Н), 6,90-7,15 (m, 2Н), 7,26-7,47 (m, 2Н), 7,59-7,70 (m, 3Н), 7,97 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 443 [М+1].
Пример 93: (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(6-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-54)
1
+
6
[00337] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,74 - 1,06 (m, 4Н), 1,14 (ушир. d, J =6,74 Гц, 3Н), 1,23 (ушир. s, 1Н), 2,23 (s, 3Н), 3,66 (ушир. d, J=11,14 Гц, 2Н), 3,86 (ушир. d, J=11,43 Гц, 1Н), 3,98 (s, 3Н), 6,85 (s, 1Н), 6,88-7,07 (m, 2Н), 7,22-7,41 (m, 2Н), 7,47 (s, 1Н), 7,57 (ушир. d, J=9,67 Гц, 1Н), 7,91 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 445 [М+1].
Пример 94: (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(5-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-55)
1
+
6
[00338] Для синтеза (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(5-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанона использовали прекатализатор RuPhos 2го поколения - (хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) вместо трис(дибензилиденацетон)дипалладия и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена. Н-ЯМР (300 МГц, ДМ-d) δ ppm 0,76-1,03 (m, 4Н), 1,10-1,19 (m, 3Н), 1,22 (ушир. s, 1Н), 2,21 (s, 3Н), 3,53-3,68 (m, 2Н), 3,68-3,81 (m, 1Н), 4,04 (s, 3Н), 6,64 (d, J=1,76 Гц, 1Н), 6,84 (dd, J=10,55, 7,62 Гц, 1Н), 6,94 (ушир. d, J=8,21 Гц, 1Н), 7,35-7,56 (m, 4Н), 7,91 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 445 [М+1].
Пример 95: (S)-1-(4-(бензо[(d]оксазол-2-ил)-6-(1-(бензо[(1]оксазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-56)
1
+
6
[00339] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 1,08 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 2,23 (s, 3Н), 3,96-4,23 (m, 2Н), 5,10 (ушир. s, 1Н), 7,08-7,23 (m, 1Н), 7,23-7,33 (m, 1Н), 7,37-7,49 (m, 2Н), 7,57 (dt, J=16,27, 7,99 Гц, 4Н), 7,70-7,90 (m, 2Н), 8,55 (s, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 9,18 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 491 [М+1].
Пример 96: (S)-1-(1-(фуран-2-карбонил)-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-2,3-дигидропиридо[3,4-b]пиразин-4(1Н)-ил)этанон (I-57)
Этап 1. (S)-2-(4-нитропиридин-3-иламино)пропан-1-ол
[00340] Смесь 3-фтор-4-нитропиридина (0,400 мл, 4,05 ммоль), (S)-2-аминопропан-1-ола (0,347 мл, 4,46 ммоль) и карбоната калия (0,616 г, 4,46 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Добавляли воду и перемешивали смесь при комнатной температуре, в результате чего получали осадок. Смесь фильтровали, в результате чего получали оранжевое твердое вещество. Фильтрат экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали оранжевое твердое вещество. Твердые вещества объединяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (колонка Biotage 50 г, элюирование градиентом 0-10% метанол-дихлорметан), в результате чего получали (S)-2-(4-нитропиридин-3-иламино)пропан-1-ол (0,668 г, 84%) в виде оранжевого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 198.
Этап 2. (S)-2-(6-бром-4-нитропиридин-3-иламино)пропан-1-ол
[00341] N-бромсукцинимид (0,090 г, 0,507 ммоль) добавляли одной порцией к имеющему температуру 0°C раствору (S)-2-(4-нитропиридин-3-иламино)пропан-1-ола (0,100 г, 0,507 ммоль) в ацетонитриле (2,0 мл). Смесь перемешивали при 0°C и давали нагреться до комнатной температуры в течение 16 ч. Раствор после этого концентрировали для удаления большей части (>90%) ацетонитрила. Добавляли этилацетат и промывали раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали оранжевое масло. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюирование градиентом 0-50% этилацетат-гексан), в результате чего получали (S)-2-(6-бром-4-нитропиридин-3-иламино)пропан-1-ол (0,056 г, 40%) в виде оранжевого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 276, 278.
Этап 3. (S)-2-(4-амино-6-бромпиридин-3-иламино)пропан-1-ол
[00342] Порошок железа (0,101 г, 1,811 ммоль) добавляли к раствору (S)-2-(6-бром-4-нитропиридин-3-иламино)пропан-1-ола (0,050 г, 0,181 ммоль) и хлорида аммония (2,422 мг, 0,045 ммоль) в этаноле (2,0 мл) и воде (0,7 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит (с использованием для промывания метанол). Фильтрат концентрировали, остаток разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали (S)-2-(4-амино-6-бромпиридин-3-иламино)пропан-1-ол (0,028 г, 63%) в виде фиолетового твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 246, 248.
Этап 4. (S)-N-(2-бром-5-(1-гидроксипропан-2-иламино)пиридин-4-ил)-4-метилбензол сульфонамид
[00343] Пара-толуолсульфонилхлорид (0,022 г, 0,114 ммоль) добавляли к имеющему температуру 0°C раствору (S)-2-(4-амино-6-бромпиридин-3-иламино)пропан-1-ола (0,028 г, 0,114 ммоль) в пиридине (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C и давали нагреться до комнатной температуры в течение 16 ч. Добавляли вторую порцию пара-толуолсульфонилхлорида (0,022 г, 0,114 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, остаток разделяли между этилацетатом и водой. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали фиолетовое твердое вещество. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюирование градиентом 0-5% метанол-этилацетат), в результате чего получали (S)-N-(2-бром-5-(1-гидроксипропан-2-иламино)пиридин-4-ил)-4-метилбензолсульфонамид (0,022 г, 48%) в виде фиолетового твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 400, 402.
Этап 5. (S)-7-бром-3-метил-1-тозил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]пиразин
[00344] Диизопропилазодикарбоксилат (0,013 мл, 0,066 ммоль) добавляли по каплям к имеющему температуру 60°C раствору (S)-N-(2-бром-5-(1-гидроксипропан-2-иламино)пиридин-4-ил)-4-метилбензолсульфонамида (0,022 г, 0,055 ммоль) и трифенилфосфина (0,017 г, 0,066 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 10 мин. Смесь концентрировали, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюирование градиентом 0-50% этилацетат-гексан), в результате чего получали (S)-7-бром-3-метил-1-тозил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]пиразин (0,013 г, 62%) в виде светло-фиолетового твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 382, 384.
Этап 6. (S)-1-(7-бром-3-метил-1-тозил-2,3-дигидропиридо[3,4-b]пиразин-4(1Н)-ил)этанон
[00345] N,N-диизопропилэтиламин (0,018 мл, 0,102 ммоль) добавляли к раствору (S)-7-бром-3-метил-1-тозил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-b]пиразина (0,013 г, 0,034 ммоль) и ацетилхлорида (3,6 мкл, 0,051 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разделяли между дихлорметаном и водой. Водную фазу отделяли и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали желтое масло. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюирование градиентом 50-100% этилацетат-гексан), в результате чего получали (S)-1-(7-бром-3-метил-1-тозил-2,3-дигидропиридо[3,4-b]пиразин-4(1Н)-ил)этанон (0,010 г, 69%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 424, 426.
Этап 7. (S)-1-(3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-1-тозил-2,3-дигидропиридо[4,3-b] пиразин-4(1Н)-ил) этанон
[00346] Смесь (S)-1-(7-бром-3-метил-1-тозил-2,3-дигидропиридо[3,4-b]пиразин-4(1Н)-ил)этанона (0,010 г, 0,024 ммоль), 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты (4,95 мг, 0,025 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (1,1 мг, 1,2 мкмоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (XPhos) (1,1 мг, 2,4 мкмоль) и карбоната цезия (0,023 г, 0,071 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и воде (0,30 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали, в результате чего получали оранжевое твердое вещество. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюирование градиентом 0-100% этилацетат-гексан), в результате чего получали (S)-1-(3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-1-тозил-2,3-дигидропиридо[4,3-b]пиразин-4(1Н)-ил)этанон (0,006 г, 51%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 500.
Этап 8. (S)-1-(3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-2,3-дигидропиридо[4,3-b]пиразин-4 (1Н)-ил)этанон
[00347] Серную кислоту (0,5 мл, 9,4 ммоль) добавляли к (S)-1-(3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-1-тозил-2,3-дигидропиридо[4,3-b]пиразин-4(1Н)-ил)этанону (0,006 г, 0,012 ммоль) и перемешивали смесь до растворения твердого вещества (10 мин). Через 10 мин добавляли лед и подщелачивали раствор путем медленного добавления 6 М водного раствора гидроксида натрия. Добавляли дихлорметан и отделяли слои друг от друга. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали (S)-1-(3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-2,3-дигидропиридо[4,3-b]пиразин-4(1Н)-ил)этанон (0,004 г, 96%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 346.
Этап 9. (S)-1-(1-(фуран-2-карбонил)-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-2,3-дигидро пиридо[3,4-b]пиразин-4(1H)-ил)этанон
1
3
[00348] N,N-диизопропилэтиламин (0,3 мл, 1,718 ммоль) добавляли к раствору (S)-1-(3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-2,3-дигидропиридо[4,3-b]пиразин-4(1Н)-ил)этанона (0,004 г, 0,012 ммоль) и фуран-2-карбонилхлорида (0,2 мл, 2,029 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разделяли между дихлорметаном и водой. Водную фазу отделяли и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали желтое масло. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюирование градиентом 0-50% этилацетат-гексан), в результате чего получали (S)-1-(1-(фуран-2-карбонил)-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-2,3-дигидропиридо[3,4-b]пиразин-4(1Н)-ил)этанон (0,0038 г, 75%) в виде беловатого твердого вещества. Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ ppm 1,13-1,22 (m, 3Н), 2,25 (ушир. s, 1Н), 2,31 (s, 3Н), 3,02 (s, 3Н), 3,88 (ушир. s, 1Н), 4,05-4,18 (m, 1Н), 5,03 (ушир. s, 1Н), 6,55 (dd, J=3,52, 1,76 Гц, 1Н), 7,20-7,26 (m, 1Н), 7,45 (dd, J=1,76, 0,88 Гц, 1Н), 7,78 (s, 1Н), 7,89-8,02 (m, 4Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 440.
Приведенные ниже примеры получали в соответствии с процедурой, описанной в общем для примера 96:
Пример 97: изопропил-(S)-4-ацетил-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидро пиридо[3,4-b]пиразин-1(2Н)-карбоксилат (I-58)
1
1
3
6
[00349] Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ ppm Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 1,03 (ушир. d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,14-1,40 (m, 6 Н), 2,27 (s, 3Н), 3,27 (s, 3Н), 3,65 (ушир. d, J=9,09 Гц, 1Н), 3,96-4,15 (m, 1Н), 4,87 (ушир. s, 1Н), 4,92-5,08 (m, 1Н), 8,04 (ушир. d, J=8,21 Гц, 2Н), 8,16-8,31 (m, 2Н), 8,64-8,77 (m, 1Н), 8,92 (ушир. s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 432.
Пример 98: (S)-оксетан-3-ил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-59)
1
6
[00350] Трифосген (0,057 г, 0,192 ммоль) добавляли к раствору оксетан-3-ола (0,034 мл, 0,576 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,101 мл, 0,576 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,0 мл). Смесь перемешивали при к.т.в течение 30 мин. Добавляли (S)-1-(2-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,030 г, 0,096 ммоль) и N,N-диизопропилзтиламин (0,101 мл, 0,576 ммоль) и перемешивали смесь при 50°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, в результате чего получали оранжевое масло. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюирование градиентом 50-100% этилацетат-гексан, затем 5-10% метанол-дихлорметан), в результате чего получали (S)-оксетан-3-ил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (0,025 г, 63%) в виде темно-коричневого твердого вещества. Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,95 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 2,10 (s, 3Н), 3,49 (ушир. s, 1Н), 3,98 (ушир. dd, J=12,90, 5,86 Гц, 1Н), 4,51 (ddd, J=10,55, 7,18, 5,42 Гц, 2Н), 4,66-4,79 (m, 2Н), 4,79-4,94 (m, 5 Н), 5,30-5,45 (m, 1Н), 5,53 (dq, J=14,07, 7,23 Гц, 1Н), 7,30 (dd, J=8,35, 1,91 Гц, 1Н), 7,41 (ушир. s, 1Н), 7,86-8,00 (m, 2Н), 8,25 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 413.
Приведенные ниже примеры получали в соответствии с процедурой, описанной в общем для примера 98:
Пример 99: (S)-циклобутилметил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-60)
1
+
3
[00351] Н-ЯМР(400 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,84-1,98 (m, 4Н), 2,00-2,14 (m, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 2,71-2,75 (m, 1Н), 3,34 (m, 1Н), 4,17-4,26 (m, 3Н), 5,09 (d, J=6,80 Гц, 5Н), 5,58-5,65 (m, 1Н), 7,41 (m, 2Н), 7,97 (s, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 5,15 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 425 [М+Н].
Пример 100: (S)-(3-метилоксетан-3-ил)метил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-61)
1
+
3
[00352] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,38 (s, 3Н), 3,31 (s, 3Н), 3,42-3,45 (m, 1Н), 4,21-4,43 (m, 5Н), 4,60-4,63 (m, 2Н), 5,04-5,10 (m, 5Н), 5,55-5,64 (m, 1Н), 7,40-7,45 (m, 2Н), 7,97 (s, 1Н), 8,05 (s, 1H), 8,20 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 441 [М+Н].
Пример 101: (S)-2,2-дихлорэтил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1 (2Н)-карбоксилат (I-62)
1
+
3
[00353] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,90 Гц, 3Н), 2,22 (s, 3Н), 3,47 (m, 1Н), 4,26-4,28 (m, 1Н), 4,53-4,70 (m, 2Н), 5,07 (d, J=6,90 Гц, 5Н), 5,56-5,65 (m, 1Н), 6,26-6,29 (m, 1Н), 7,42-7,45 (m, 2Н), 7,97 (s, 1Н), 8,04 (m, 1Н), 8,17 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 454 [М+Н].
Пример 102: (S)-(3-этилоксетан-3-ил)метил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-63)
1
3
+
[00354] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 0,92-0,98 (m, 3Н), 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,74-1,82 (m, 2Н), 2,22 (s, 3Н), 3,42-3,55 (m, 1H), 4,28-4,32 (m, 2Н), 4,42-4,49 (m, 3Н), 4,51-4,58 (m, 2Н), 5,07 (d, J=6,90 Гц, 5Н), 5,55-5,64 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 2Н), 7,97 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 8,19 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 455 [М+Н].
Пример 103: (S)-оксетан-3-илметил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-64)
1
+
3
[00355] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 2,22 (s, 3Н), 3,33-3,46 (m, 2Н), 4,22-4,28 (m, 1Н), 4,35-4,39 (m, 1Н), 4,41-4,59 (m, 3Н), 4,80-4,82 (m, 2Н), 5,08 (d, J=7,20 Гц, 5Н), 5,55-5,64 (m, 1Н), 7,41-7,44 (m, 2Н), 7,97 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 8,19 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 427 [М+Н].
Пример 104: (S)-3,3-дифторциклобутил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-65)
1
+
3
[00356] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 2,22 (s, 3Н), 2,74-2,88 (m, 2Н), 3,02-3,16 (m, 2Н), 3,47-3,49 (m, 1Н), 4,16-4,23 (m, 1Н), 4,96-5,20 (m, 5Н), 5,56-5,65 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,17 (s, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 447 [М+Н].
Пример 105: (S)-(3-фтороксетан-3-ил)метил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-66)
1
+
3
[00357] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 2,23 (s, 3Н), 3,47-3,56 (m, 1Н), 4,20-4,26 (m, 1H), 4,54-4,82 (m, 6Н), 4,82-5,12 (m, 5Н), 5,57-5,66 (m, 1Н), 7,42-7,45 (m, 2Н), 7,98-8,01 (m, 2Н), 8,18 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 445 [М+Н].
Пример 106: (S)-2-(оксетан-3-ил)этил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-67)
1
+
3
[00358] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 2,09-2,13 (m, 2Н), 2,21 (s, 3Н), 3,15-3,20 (m, 1Н), 3,37-3,39 (m, 1Н), 4,16-4,20 (m, 3Н), 4,21-4,44 (m, 2Н), 4,73 -4,78 (m, 2Н), 5,08 (d, J=6,90 Гц, 5Н), 5,56-5,65 (m, 1Н), 7,40-7,43 (m, 2Н), 7,97-7,99 (m, 2Н), 8,18 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 441 [М+Н].
Пример 107: (S)-2,2-дифторпропил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-68)
1
+
3
[00359] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,90 Гц, 3Н), 1,59-1,69 (m, 3Н), 2,23 (s, 3Н), 3,49-3,57 (m, 1H), 4,21-4,27 (m, 1H), 4,34-4,49 (m, 2H), 5,08 (d, J=6,90 Гц, 5H), 5,12-5,66 (m, 1H), 7,39-7,49 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,16 (s, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 435 [М+Н].
Пример 108: (S)-3,3,3-трифторпропил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-нл)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-69)
1
+
3
[00360] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 2,22 (s, 3Н), 2,61-2,74 (m, 2Н), 3,42-3,44 (m, 1Н), 4,18-4,24 (m, 1Н), 4,40-4,53 (m, 2Н), 5,08 (d, J=6,90 Гц, 5Н), 5,56-5,65 (m, 1Н), 7,41-7,44 (m, 2Н), 7,97 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 8,19 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 453 [М+Н].
Пример 109: 2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-70)
1
+
3
[00361] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 2,24 (s, 3Н),2,33-2,43 (m, 2Н), 2,75-2,82 (m, 2Н), 3,45-3,50 (m, 1Н), 4,14-4,21 (m, 1Н), 4,67-4,71 (m, 2Н), 4,76 (s, 2Н), 4,92-4,99 (m, 1Н), 5,01-5,11 (m, 5Н), 5,58-5,67 (m, 1Н), 7,41 (s, 2Н), 7,98 (s, 1Н), 8,04 (s, 1Н), 8,19 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 453 [М+Н].
Пример 110: (S)-2,2,2-трифторэтил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-71)
1
+
3
[00362] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,90 Гц, 3Н), 2,22 (s, 3Н), 3,49 (m, 1Н), 4,21-4,27 (m, 1H), 4,69-4,82 (m, 2Н), 5,08 (d, J=6,90 Гц, 5Н), 5,56-5,65 (m, 1Н), 7,43-7,46 (m, 2Н), 7,95-7,99 (m, 2Н), 8,15 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 439 [М+Н].
Пример 111: (S)-1,3-дифторпропан-2-ил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-72)
1
+
3
[00363] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 2,23 (s, 3Н), 3,32-3,33 (m, 1Н), 4,18-4,25 (m, 1Н), 4,56-4,80 (m, 4Н), 5,08 (d,J=6,90 Гц, 5Н), 5,22-5,38 (m, 1Н), 7,42 (m, 2Н), 7,95 (s, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 8,16 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 435 [М+Н].
Пример 112: (2,2-диметилциклопропил)метил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-73)
1
+
3
[00364] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 0,25-0,35 (m, 1Н), 0,55-0,65 (m, 1H), 0,95-1,15 (m, 10Н), 2,22 (s, 3Н), 3,35-3,50 (m, 1Н), 3,95-4,08 (m, 1H), 4,10-4,21 (m, 1Н), 4,37-4,48 (m, 1Н), 4,99-5,09 (m, 5Н), 5,55-5,65 (m, 1Н), 7,40 (s, 2Н), 7,96 (s, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 8,17 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 439 [М+Н].
Пример 113: (3S)-бицикло[3,1.0]гексан-3-ил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-74)
1
+
3
[00365] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 0,30-0,34 (m, 1Н), 0,42-0,49 (m, 1H), 1,10 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,30-1,41 (m, 2Н), 1,86-1,96 (m, 2Н), 2,22-2,30 (m, 5Н), 3,40 (m, 1H), 4,11-4,15 (m, 1Н), 4,96-5,09 (m, 5Н), 5,30-5,34 (m, 1Н), 5,56-5,66 (m, 1Н), 7,45 (m, 2Н), 7,97 (s, 2Н), 8,16 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 437 [М+Н].
Пример 114: (3S)-(2,2-дифторциклопропил)метил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-75)
1
+
3
[00366] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,29-1,31 (m 1Н), 1,60-1,71 (m, 1Н), 2,10-2,24 (m, 4Н), 3,46-3,49 (m, 1H), 4,14-4,26 (m, 2Н), 4,43-4,52 (m, 1H), 5,10 (d, J=6,90 Гц, 5Н), 5,58-5,67 (m, 1Н), 7,36-7,47 (m, 2Н), 7,98 (s, 1Н), 8,04 (s, 1H), 8,18 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 447 [М+Н].
Пример 115: (S)-1-метилциклопропил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-76)
1
+
3
[00367] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 0,70-0,74 (m, 2H), 0,80-1,00 (m, 2H), 1,09 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,62 (s, 3Н), 2,22 (s, 3Н), 3,38-3,42 (m, 1H), 4,07-4,13 (m, 1H), 5,03-5,09 (m, 5H), 5,57-5,66 (m, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,96-8,00 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 411 [М+Н].
Пример 116: (S)-2-фтор-2-метилпропил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-77)
1
+
3
[00368] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,31-1,38 (m, 3Н), 1,44-1,45 (m, 3Н), 2,22 (s, 3Н), 3,46-3,55 (m, 1Н), 4,16-4,36 (m, 3Н), 5,00-5,11 (m, 5H), 5,55-5,65 (m, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,17 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 431 [М+Н].
Пример 117: (S)-3,3,3-трифторпропил-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-78)
1
+
3
[00369] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,06-1,21 (m, 7Н), 2,22 (s, 3Н), 2,61-2,79 (m, 2Н), 3,42 (s, 1Н), 3,67-3,75 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,40-4,65 (m, 2H), 5,08 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,06 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 437 [М+Н].
Пример 118: (S)-2,2,2-трифторэтил-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1 (2Н)-карбоксилат (I-79)
1
+
3
[00370] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm1,04-1,21 (m, 7Н), 2,24 (s, 3Н), 3,42 (s, 1Н), 3,69-3,79 (m, 1Н), 4,21 (s, 1Н), 4,70-4,87 (m, 2Н), 5,08 (s, 1Н), 7,42 (s, 2Н), 7,82 (s, 1H), 7,97 (s, 1Н), 8,06 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 423 [М+Н].
Пример 119: (S)-1,3-дифторпропан-2-ил-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-80)
1
+
3
[00371] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,04-1,19 (m, 7Н), 2,24 (s, 3Н), 3,42 (s, 1Н), 3,65-3,78 (m, 1Н), 4,22 (s, 1Н), 4,70-4,89 (m, 2Н), 5,08 (s, 1Н), 5,20-5,45 (m, 1Н), 7,40 (s, 2Н), 7,82 (s, 1Н), 7,99 (s, 1Н), 8,06 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 419 [М+Н].
Пример 120: (S)-3,3,3-трифторпропил-4-ацетил-7-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-81)
1
+
3
[00372] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,01-1,29 (m, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 2,55-2,83 (m, 2Н), 3,41 (s, 1Н), 3,85-4,09 (m, 2Н), 4,11-4,39 (m, 3Н), 4,40-4,59 (m, 2Н), 5,05 (s, 1Н), 7,39 (s, 2Н), 8,00 (s, 2Н), 8,03 (s, 2Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 441 [М+Н].
Пример 121: (S)-2,2,2-трифторэтил-4-ацетил-7-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-82)
1
+
3
[00373] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 0,92-1,28 (m, 3Н), 2,25 (s, 3Н), 3,19-3,28 (m, 1Н), 3,31-3,44 (m, 1Н), 3,87-3,98 (m, 1Н), 4,20-4,31 (m, 1H), 4,46-4,53 (m, 2Н), 5,08 (s, 1Н), 6,79-6,83 (m, 2Н), 7,03 (s, 1Н), 7,78 (d, J=5,70 Гц, 1Н), 7,93 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 427 [М+Н].
Пример 122: (S)-1,3-дифторпропан-2-ил-4-ацетил-7-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-83)
1
+
3
[00374] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,02-1,14 (m, 3Н), 2,23 (s, 3Н), 3,38-3,44 (m, 1Н), 3,89-3,98 (m, 2Н), 4,12-4,33 (m, 3Н), 4,51-4,82 (m, 4Н), 5,07 (s, 1Н), 5,20-5,41 (m, 1Н), 7,40 (s, 2Н), 7,85 (s, 1Н), 7,99-8,10 (m, 2Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 423 [М+Н].
Пример 123: (S)-2,2-дифторэтил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-84)
1
+
3
[00375] Н-ЯМР (CDOD, 300 МГц) δ ppm 1,11 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 2,22 (s, 3Н), 3,35-3,50 (m, 1Н), 4,17-4,28 (m, 1H), 4,38-4,55 (m, 2Н), 5,02-5,11 (m, 5Н), 5,55-5,65 (m, 1Н), 6,15(tt, J=54,60, 3,60 Гц, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 421 [М+Н].
Пример 124: 4-фторфенил-(S)-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-85)
1
+
3
[00376] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,18 (d, J=6,60 Гц, 3 H), 2,25 (s, 3Н), 3,65 (s, 1Н), 4,28-4,47 (m, 1Н), 5,00-5,19 (m, 5Н), 5,50-5,70 (m, 1Н), 7,05-7,19 (m, 2Н), 7,20-7,35 (m, 2Н), 7,45 (s, 2Н), 7,95 (s, 1Н), 8,09-8,20 (m, 2Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 451[М+Н].
Пример 125: (S)-циклогексил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-86)
1
+
3
[00377] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3H), 1,29-2,08 (m, 10Н), 2,22 (s, 3Н), 3,51 (s, 1Н), 4,13-4,20 (m, 1Н), 4,75-4,89 (m, 1Н), 4,99-5,21 (m, 5Н), 5,50-5,70 (m, 1Н), 7,39 (s, 2Н), 7,95 (s, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 8,16 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 489[М+Н].
Пример 126: (S)-4-метоксифенил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-87)
1
+
3
[00378] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,18 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 2,22 (s, 3Н), 3,61 (s, 1Н), 3,88 (s, 3Н), 4,25-4,40 (m, 1H), 5,00-5,19 (m, 5H), 5,50-5,70 (m, 1H), 6,90-7,01 (m, 2Н), 7,08-7,19 (m, 2Н), 7,40 (s, 2Н), 7,95 (s, 1Н), 8,09-8,20 (m, 2H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 463[М+Н].
Пример 127: (S)-фенил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1 (2Н)-карбоксилат (I-88)
1
+
3
[00379] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,17 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 2,27 (s, 3Н), 3,65 (s, 1Н), 4,28-4,47 (m, 1Н), 5,00-5,19 (m, 5Н), 5,50-5,70 (m, 1Н), 7,16-7,30 (m, 3Н), 7,30-7,55 (m, 4Н), 7,95 (s, 1Н), 8,09-8,20 (m, 2Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 433[М+Н].
Пример 128: (S)-2-метоксифенил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-3)
1
+
3
[00380] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,18 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 2,04 (s, 1Н), 2,22 (s, 3Н), 3,61 (s, 1Н), 3,88 (s, 3Н), 4,13-4,20 (m, 1Н), 4,99-5,21 (m, 5Н), 5,50-5,70 (m, 1H), 6,90-7,01 (m, 1Н), 7,08-7,19 (m, 2Н), 7,20-7,38 (m, 1H), 7,40-7,52 (s, 2Н), 7,90 (s, 1Н), 8,20 (d, J=8,40 Гц, 2Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 463[М+Н].
Пример 129: (S)-пиридин-3-ил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-89)
Этап 1. (S)-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбонилхлорид
1
+
3
[00381] Трифосген (0,048 г, 0,16 ммоль) медленно добавляли к раствору (S)-1-(2-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанона (0,050 г, 0,16 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,413 г, 3,20 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюировали с использованием смеси 1:1 петролейный эфир: этилацетат), в результате чего получали (S)-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбонилхлорид (0,040 г, 67%) в виде желтого твердого вещества. Н-ЯМР (300 МГц, CDCl, ppm): δ 7,92-7,80 (m, 3Н), 7,41-7,38 (m, 1Н), 7,26-7,23 (m, 1H), 5,55-5,45 (m, 1Н), 5,13-5,08 (m, 5Н), 4,58-4,53 (m, 1Н), 3,33-3,20 (m, 1Н), 2,23 (s, 3Н), 1,10 (d, J=6,3 Гц, 3Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 375, 377 [М+Н].
Этап 2. (S)-пиридин-3-ил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
1
+
3
[00382] Раствор (S)-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбонилхлорида (0,050 г, 0,13 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1 мл) добавляли по каплям к имеющему температуру 50°C раствору пиридин-3-ола (0,053 г, 0,26 ммоль) и пиридина (1 мл) в 1,2-дихлорэтане (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч при 50°C, а затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюировали с использованием 1-20% метанол-дихлорметан), а затем препаративной ВЭЖХ (условия: Колонка SunFireTMPrep C180BDTM, 19×150 нм; подвижная фаза А: 0,05% карбонат аммония В:ацетонитрил; детектор: 220 и 254 нм), в результате чего получали (S)-пиридин-3-ил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (0,026 м г, 46%) в форме белого твердого вещества. Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) 1,17 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 2,27 (s, 3Н), 3,50-3,79 (m, 1Н), 4,35-4,45 (m, 1H), 5,02-5,25 (m, 5Н), 5,55-5,65 (m, 1Н), 7,39-7,49 (m, 2Н), 7,51-7,57 (m, 1Н), 7,78-7,83 (m, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 8,10-8,19 (m, 2Н), 8,47-8,50 (m, 1Н), 8,52-8,56 (m, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 434 [М+Н].
Приведенные ниже примеры получали в соответствии с процедурой, описанной в общем для примера 129:
Пример 130: (S)-пиридин-4-ил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-90)
1
+
3
[00383] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 2,26 (s, 3Н), 3,61 (s, 1H), 4,38-4,47 (m, 1Н), 5,04-5,14 (m, 5Н), 5,54-5,63 (m, 1Н), 7,41-7,49 (m, 4Н), 7,96 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 8,49-8,60 (m, 2Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 434 [М+Н].
Пример 131: (S)-пиридин-2-ил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-91)
1
+
3
[00384] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,18 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 2,27 (s, 3Н), 3,65 (s, 1Н), 4,28-4,47 (m, 1Н), 5,00-5,21 (m, 5Н), 5,50-5,70 (m, 1Н), 7,29-7,49 (m, 4Н), 7,87-8,02 (m, 2Н), 8,09-8,20 (m, 2Н), 8,40 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 434 [М+Н].
Пример 132: (S)-(4-(бензо[d]оксазол-2-ил)-6-(1-циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-92)
Этап 1. (S)-2-(7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)бензо[d]оксазол
+
[00385] Смесь (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанона (0,050 г, 0,155 ммоль), 2-хлорбензо[с1]оксазола (0,035 мл, 0,309 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (7,09 мг, 7,74 мкмоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xantphos) (0,018 г, 0,031 ммоль) (0,015 г, 0,031 ммоль) и карбоната цезия (0,101 г, 0,309 ммоль) в трет-бутаноле (2,0 мл) нагревали под действием микроволнового излучения при 100°C в течение 1,5 ч. Добавляли вторую порцию Xantphos (0,018 г, 0,031 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (7,09 мг, 7,74 мкмоль) и перемешивали смесь при 100°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали, в результате чего получали оранжевое масло. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюирование градиентом 0-50% этилацетат-гексан), в результате чего получали (S)-2-(7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)бензо[d]оксазол (0,016 г, 30%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 344, 346 [М+Н].
Этап 2. (S)-(4-(бензо[d]оксазол-2-ил)-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
+
[00386] N,N-диизопропилэтиламин (0,041 мл, 0,232 ммоль) добавляли к раствору (S)-2-(7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)бензо[d]оксазола (0,016 г, 0,046 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (0,021 мл, 0,232 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1,0 мл) и перемешивали смесь при 50°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разделяли между водой и дихлорметаном. Водную фазу отделяли и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали (S)-(4-(бензо[d]оксазол-2-ил)-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (0,019 г, 99%) в виде коричневого масла. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 412, 414 [М+Н].
Этап 3. (S)-(4-(бензо[d]оксазол-2-ил)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
1
+
6
[00387] Смесь (S)-(4-(бензо[d]оксазол-2-ил)-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,019 г, 0,046 ммоль), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,012 г, 0,051 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (2,1 мг, 2,3 мкмоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (XPhos) (2,2 мг, 4,6 мкмоль) и карбоната цезия (0,045 г, 0,138 ммоль) в диоксане (1,0 мл) и воде (0,20 мл) нагревали под действием микроволнового излучения при 100°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали, в результате чего получали оранжевое масло. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюирование градиентом 50-100% этилацетат-гексан), в результате чего получали (S)-(4-(бензо[d]оксазол-2-ил)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (0,014 г, 69%) в виде беловатого твердого вещества. Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,65-1,05 (m, 11Н), 1,85-2,02 (m, 1Н), 3,58-3,80 (m, 1Н), 3,90-4,16 (m, 2Н), 5,02-5,18 (m, 1Н), 7,01-7,26 (m, 2Н), 7,31 (dd, J=8,21, 1,76 Гц, 1Н), 7,35-7,58 (m, 3Н), 7,79 (s, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 8,36 (d, J=2,05 Гц, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 440 [М+Н].
Пример 133: (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(1Н-индазол-3-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он (I-93)
Этап 1. 3-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
+
[00388] 3,4-дигидро-2Н-пиран (0,232 мл, 2,54 ммоль) и моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (0,024 г, 0,127 ммоль) добавляли к раствору 3-бром-1Н-индазола (0,250 г, 1,269 ммоль) в этилацетате (12,0 мл) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали оранжевое масло. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г колонка Biotage. элюирование градиентом 0-25% этилацетат-гексан), в результате чего получали 3-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол (0,350 г, 98%) в виде бесцветного масла. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 281, 283 [М+Н].
Этап 2. 1-((2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон
+
[00389] Смесь (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанона (0,050 г, 0,169 ммоль), 3-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (0,071 г, 0,253 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,015 г, 0,017 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xantphos) (0,020 г, 0,034 ммоль), карбоната цезия (0,165 г, 0,506 ммоль) и трет-бутанола (2,0 мл) нагревали под действием микроволнового излучения при 100°C в течение 4 ч. Добавляли вторую порцию 3-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (0,071 г, 0,253 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,015 г, 0,017 ммоль), Xantphos (0,020 г, 0,034 ммоль), карбоната цезия (0,165 г, 0,506 ммоль) и диоксан (2,0 мл) и перемешивали смесь при 100°C в течение 4,5 ч. Добавляли третью порцию 3-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (0,071 г, 0,253 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,015 г, 0,017 ммоль), Xantphos (0,020 г, 0,034 ммоль) и карбоната цезия (0,165 г, 0,506 ммоль) добавляли и перемешивали смесь при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали, в результате чего получали оранжевое масло. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюирование градиентом 50-100% этилацетат-гексан), в результате чего получали 1-((2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-3-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,048 г, 57%) в виде темно-коричневого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 497 [М+Н].
Этап 3. (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(1Н-индазол-3-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон
1
+
6
[00390] Трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6,49 ммоль) добавляли к раствору 1-((2S)-6-(1 -циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-3-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанона (0,048 г, 0,097 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) и перемешивали смесь при к.т.в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток разделяли между дихлорметаном и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(1Н-индазол-3-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,039 г, 98%) в виде темно-коричневого твердого вещества. Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,76-1,04 (m, 4Н), 1,09-1,33 (m, 3Н), 2,23 (s, 3Н), 3,54-3,77 (m, 2Н), 3,78-3,99 (m, 1Н), 4,36 (ушир. s, 1Н), 6,67-6,85 (m, 1Н), 6,87-7,14 (m, 2Н), 7,26-7,46 (m, 4Н), 7,53 (d, J=8,50 Гц, 1Н), 7,87 (s, 1Н), 12,70-12,87 (m, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 413 [М+Н].
Приведенные ниже примеры получали в соответствии с процедурой, описанной в общем для примера 133:
Пример 134: (S)-1-(4-(1Н-индазол-3-ил)-2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он (I-94)
1
+
6
[00391] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 1,22 (ушир. d, J=5,57 Гц, 3Н), 2,29 (s, 3Н), 3,17 (s, 3Н), 3,35-3,48 (m, 1Н), 3,72 (ушир. d, J=13,78 Гц, 1Н), 3,82-4,04 (m, 1Н), 6,90 (d, J=1,76 Гц, 1Н), 7,01-7,23 (m, 2Н), 7,31-7,48 (m, 2Н), 7,48-7,67 (m, 4 Н), 7,84 (d, J=8,21 Гц, 2Н), 12,90 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 461 [М+Н].
Пример 135: (S)-1-(4-(бензо[d]изоксазол-3-ил)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-95)
Этап 1. (S)-1-(6-бром-4-(2-фторбензиол)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанон
[00392] В круглодонную колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитной мешалкой, помещали (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанон (0,500 г, 1,547 ммоль), дихлорметан (10 мл) и пиридин (0,188 мл, 2,321 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 0°C и медленно обрабатывали 2-фторбензиолхлоридом (0,194 мл, 1,625 ммоль). Раствор перемешивали при 0°C в течение 1 ч, а затем давали ему нагреться до к.т. После перемешивания в течение ночи при к.т., Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 1 М водным раствором HCl (10 мл), в затем 5% водным раствором хлорида натрия (10 мл). Экстракт в дихлорметане концентрировали, в результате чего получали неочищенный (S)-1-(6-бром-4-(2-фторбензиол)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанон (0,686 г, 100%). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 445, 447 [М+1].
Этап 2. (S)-(7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)(2-фторфенил)метанон
[00393] Неочищенный (S)-1-(6-бром-4-(2-фторбензиол)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанон (0,686 г, 1,54 ммоль) растворяли в метаноле (прибл. 5-10 мл) и 10% водном растворе карбоната калия (23 мл, 1,7 ммоль) добавляли. Через 10 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления метанола. Остаток затем разделяли между этилацетатом и водой (прибл. 5-8 мл). Отделяли органический слой и промывали 5% водным раствором хлорида натрия (8 мл), а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в толуоле и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием смеси 4:1 гексаны-этилацетат, а затем смесью 2:1 гексаны-этилацетат), в результате чего получали (S)-(7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)(2-фторфенил)метанон (0,415 г, 77%). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 349, 351 [М+1].
Этап 3. (S)-(7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)(2-фторфенил)метан тион
[00394] В колбу с завинчивающейся крышкой, оборудованную магнитной мешалкой, помещали (S)-(7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)(2-фторфенил)метанон (0,050 г, 0,143 ммоль), толуол (1 мл) и 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дитион (реагент Лоуссона) (0,035 г, 0,086 ммоль). Свободное пространство продували азотом, закрывали колбу и нагревали смесь до 100°C. Приблизительно через 10-15 мин реакционная смесь становилась желтой. Через 45 мин нагревание прекращали. После охлаждения реакционную смесь загружали как есть на пластинку для тонкослойной хроматографии (1000 микрон) и элюировали смесью 4:1 гексаны-этилацетат. Выделяли неполярную желтую полосу и получали (S)-(7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)(2-фторфенил)метантион (0,042 г, 80%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 365, 367 [М+1].
Этап 4. (S)-3-(7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)бензо[d]изоксазол
[00395] В колбу с завинчивающейся крышкой, оборудованную магнитной мешалкой, помещали раствор (S)-(7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)(2-фторфенил)метантиона (0,021 г, 0,057 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,5 мл) и гидроксиламине (50% в воде, 0,035 мл, 0,575 ммоль). Сосуд закрывали крышкой и нагревали раствор до 100°C в течение 90 мин. Нагрев увеличивали до 150°C в течение 3 ч, а затем перемешивали раствор при к.т.в течение ночи. Добавляли дополнительный гидроксиламин (50% в воде, 0,035 мл, 0,575 ммоль) и поддерживали температуру на уровне 150°C в течение 5 ч. Добавляли карбонат калия (прибл. 10-15 мг) и продолжали нагревание при 100°C в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой (1 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт в дихлорметане промывали 5% водным раствором хлорида натрия (1 мл) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной тонкослойной хроматографией (пластина 1×1000 микрон, используя для элюирования смесь 4:1 гексаны-этилацетат). Выделяли основную полосу, в результате чего получали (S)-3-(7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)бензо[d]изоксазол (0,010 г, 51%). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 344, 346 [М+1].
Этап 5. (S)-1-(4-(бензо[d]изоксазол-3-ил)-6-бром-2-бром-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон
[00396] В реакционный сосуд помещали (S)-3-(7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)бензо[d]изоксазол (10,33 мг, 0,03 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (0,30 мл). Добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,026 мл, 0,150 ммоль) и ацетилхлорид (6,4 мкл, 0,090 ммоль) и перемешивали смесь при 50°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором. Водный слой отделяли и промывали этилацетатом, объединенные органические слои концентрировали под потоком азота, в результате чего получали (S)-1-(4-(бензо[d]изоксазол-3-ил)-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,012 г, 0,03 ммоль), который использовали без очистки. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 386
Этап 6. (S)-1-(4-(бензо[(d]изоксазол-3-ил)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон
+
[00397] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали (S)-1-(4-(бензо[(1]изоксазол-3-ил)-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,012 г, 0,03 ммоль), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразол (0,2 М в 1,4-диоксане, 225 мкл, 0,03 ммоль) и диоксан (0,1 мл). Добавляли карбонат калия (1 М раствор в воде, 90 мкл, 0,09 ммоль) и продували реакционную смесь азотом. Добавляли [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (0,02 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 150 мкл, 0,003 ммоль), продували реакционную смесь азотом и нагревали в течение ночи при 80°C на шейкере с подогревом. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Водный слой отделяли и промывали этилацетатом, объединенные органические слои концентрировали под потоком азота. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали 1-[(2S)-4-[(фуран-2-ил)карбонил]-6-(5-метансульфонилпиридин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он (0,0026 г, 22%). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z414[M+H].
Пример 136: (S)-фуран-2-ил(3-метил-4-(метилсульфонил)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)метанон (I-96)
[00398] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали (S)-фуран-2-ил-(3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)метанон (0,1М раствор в 1,2-дихлорэтане, 400 мкл, 0,04 ммоль). Затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (50 мкл, 0,28 ммоль), после чего добавляли ангидрид метансульфоновой кислоты (0,035 г, 0,20 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (4,89 мг, 0,040 ммоль)). Реакционную смесь нагревали на шейкере с подогревом при 80°C в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли бензоилхлорид (4,6 мкл, 0,04 ммоль) и выдерживали реакционную смесь на шейкере с подогревом при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Водный слой отделяли и промывали этилацетатом, объединенные органические слои концентрировали под потоком азота. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали (S)-фуран-2-ил(3-метил-4-(метилсульфонил)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)метанон (0,0011 г, 5%). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 575
Пример 137: (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-фенокси-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-1(2Н)-ил)этанон (I-97)
[00399] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали (S)-1-(6-бром-4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-1(2Н)-ил)этанон (синтезированный из промежуточного соединения 6 и циклопропанкарбонилхлорида в соответствии с процедурой, использованной для получения промежуточного соединения 15, 6,76 мг, 0,02 ммоль), фенол (3,76 мг, 0,040 ммоль), йодид меди (I) (0,762 мг, 4,00 мкмоль), карбонат цезия (0,012 г, 0,036 ммоль) и ацетонитрил (250 мкл). Реакционную смесь нагревали на шейкере с подогревом при 80°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Водный слой отделяли и промывали этилацетатом, объединенные органические слои концентрировали под потоком азота. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-фенокси-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-1(2Н)-ил)этанон (0,0039 г, 56%). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 352.
Пример 138: фенил-(S)-4-ацетил-3-метил-7-(4-(пиперазин-1-карбонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-99)
Этап 1. (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил)бензиол)пиперазин-1-карбоксилат.
[00400] Смесь (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанона (0,200 г, 0,743 ммоль), трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиол)пиперазин-1-карбоксилата (0,340 г, 0,817 ммоль), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,052 г, 0,074 ммоль) и бикарбоната натрия (1M в воде, 1,5 мл, 1,5 ммоль) в 1,4-диоксане (3,7 мл) нагревали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали, в результате чего получали оранжевое масло. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование градиентом 0-100% этилацетат-гексан), в результате чего получали (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил)бензиол)пиперазин-1-карбоксилат (0,294 г, 83%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 479.
Этап 2. фенил-(S)-4-ацетил-3-метил-7-(4-(пиперазин-1-карбонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
[00401] В реакционный сосуд помещали (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил)бензиол)пиперазин-1-карбоксилат (0,2 М в 1.2-дихлорэтане, 100 мкл, 0,02 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (25 мкл, 0,14 ммоль) и фенилхлорформиат (6,23 мг, 0,04 ммоль) и встряхивали смесь при 50°C в течение 2 ч. Добавляли метанол (50 мкл) и встряхивали смесь при 50°C в течение 10 мин. Добавляли HCl (4 M в диоксане, 0,075 мл, 0,30 ммоль) и встряхивали реакционную смесь при 50°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали, остаток очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали фенил-(S)-4-ацетил-3-метил-7-(4-(пиперазин-1-карбонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1 (2Н)-карбоксилат. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 499.
Пример 139: (S)-1-(2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-100)
[00402] 4-нитрофенилхлорформиат (0,4 М в 1,4-диоксане, 0,075 мл, 0,030 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,015 мл, 0,086 ммоль) добавляли к (8)-1-(2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанону (0,2 М в 1,4-диоксане, 0,100 мл, 0,020 ммоль) и перемешивали смесь при 50°C в течение 1 ч. Затем добавляли пирролидин (0,2 М в 1,4-диоксане, 0,200 мл, 0,040 ммоль) и перемешивали смесь при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали неочищенный продукт очищали масс-управляемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали, в результате чего получали (S)-1-(2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,0038 г, 43% выход). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 442
Пример 140: (S)-1-(4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-101)
[00403] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали (S)-1-(4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,2 М в 1,4-диоксане, 150 мкл, 0,03 ммоль) и пирролидин- 1-карбонилхлорид (4 мг, 0,030 ммоль). Затем добавляли фторид цезия (5 мг, 0,030 ммоль) и продували реакционную смесь азотом. Затем добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (1 мг, 0,0015), продували реакционную смесь азотом и нагревали в течение ночи при 80°C на шейкере с подогревом. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (0,5 мл), промывали солевым раствором (0,5 мл). Водный слой отделяли и промывали этилацетатом (1 мл), объединенные органические слои концентрировали под потоком азота. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали (S)-1-(4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидрохиноксалин-1 (2Н)-ил)этанон (0,0009 г, 8%). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 382.
Пример 141: (S)-4-ацетил-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбальдегид (I-102)
[00404] Формиат натрия (14 мг, 0,200 ммоль) и муравьиную кислоту (46 мг, 1,0 ммоль) добавляли к (S)-1-(2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1 (2Н)-ил)этанону (0,2 М в 1,2-дихлорэтане, 0,1 мл, 0,02 ммоль) и встряхивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали неочищенный продукт масс-управляемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали, в результате чего получали (S)-4-ацетил-3-метнл-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбальдегид (0,0034 г, 46%). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 373
Пример 142: (S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбальдегид (I-103)
100405] Формиат натрия (14 мг, 0,200 ммоль) и муравьиную кислоту (46 мг, 1,0 ммоль) добавляли к (S)-фуран-2-ил(3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)метанону (0,2 М в 1,2-дихлорэтане, 0,1 мл, 0,02 ммоль) и встряхивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали неочищенный продукт масс-управляемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали, в результате чего получали (S)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбальдегид (0,0061 г, 72%). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 425.
Пример 143: (S)-1-(2,4-диметил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-104)
[00406] Йодометан (0,025 мл, 0,400 ммоль) добавляли к раствору (S)-1-(2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанона и перемешивали смесь при 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали неочищенный продукт масс-управляемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали, в результате чего получали (S)-1-(6-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,0022 г, 30% выход). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 359.
Пример 144: (S)-1-(4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-3-метилбутен-1-он (I-105)
Этап 1. 3-метилбутаноилхлорид
[00407] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 3-метилмасляную кислоту (500 мг, 4,90 ммоль) и тионилхлорид (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч при 80°C в масляной ванне, а затем концентрировали под вакуумом, в результате чего получали 3-метилбутаноилхлорид (510 мг, 86%) в виде желтого масла, которое использовали прямо на следующем этапе без очистки.
Этап 2. (S)-1-(4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-3-метилбутен-1-он
1
+
3
[00408] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали (S)-1-(2-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (50 мг, 0,16 ммоль), 3-метилбутаноилхлорид (93 мг, 0,77 ммоль), пиридин (63 мг, 0,80 ммоль, 5,00 эквив.) и дихлорметан (30 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°C в ванне со смесью лед/вода и еще 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием градиента 2-50% этилацетат-петролейный эфир), в результате чего получали (S)-1-(4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-3-метилбутен-1-он (26,7 мг, 42%) в виде светло-желтого масла. Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 079 (ушир. s, 3Н), 0,93 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,18 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,90-2,10 (m, 1Н), 2,42 (s, 3Н), 2,35-2,43 (m, 1Н), 2,48-2,50 (m, 1Н), 2,51-2,89 (m, 1Н), 4,80-4,95 (m, 2Н),5,08 (d, J=6,90 Гц, 4 Н), 5,55-5,65 (m, 1Н), 7,38-7,45 (m, 1Н), 7,55-7,75 (m, 2Н), 8,03 (s, 1Н), 8,24 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 425 [М+Н].
Приведенные ниже примеры получали в соответствии с процедурой, описанной в общем для примера 144:
Пример 145: (S)-1-(4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он (I-108)
1
+
3
[00409] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,20 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 2,22 (s, 3Н), 2,80 (s, 1Н), 3,57-3,89 (m, 2Н), 4,89-5,06 (s, 2Н), 5,09-5,13 (m, 4 Н), 5,58-5,67 (m, 1Н), 7,39-7,55 (m, 1Н), 7,56-7,90 (m, 2Н), 8,05 (s, 1Н), 8,26 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 423[М+Н].
Пример 146: (S)-1-(4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2-метилпропан-1-он (I-109)
1
+
3
[00410] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 0,97 (s, 3H), 1,16-1,27 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,79 (s, 1H), 3,10-3,23 (m, 1H), 4,85-5,01 (s, 2H), 5,02-5,15 (m, 4H), 5,55-5,75 (m, 1H), 7,35-7,55 (m, 1H), 7,56-7,73 (m, 1H), 7,73-7,77 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,25 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 383 [М+Н].
Пример 147: (S)-1-(2-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-110)
1
+
3
[00411] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 0,97 (s, 3Н), 1,20 (s, 3Н), 1,30-1,55 (m, 1Н), 1,56-1,78 (m, 1Н), 1,79-2,11 (m, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 2,83 (s, 1Н), 3,10-3,30 (m, 2Н), 3,43-3,56 (m, 1Н), 3,86-3,96 (m, 1Н), 3,96-4,11 (m, 1Н), 4,85-5,01 (m, 2Н), 5,01-5,21 (m, 4 Н), 5,50-5,67 (m, 1Н), 7,35-7,53 (m, 1Н), 7,53-7,65 (m, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 8,24 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 425 [М+Н].
Пример 148: (S)-1-(4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2-циклопентилэтанон (I-111)
1
+
6
[00412] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,89 (s, 1Н), 1,09 (d, J=9,00 Гц, 4Н), 1,32-1,85 (m, 7Н), 2,03-2,18 (m, 4Н), 2,52-2,61 (m, 1Н), 2,72 (s, 1Н), 4,72 (s, 2Н), 2,88-5,03 (m, 4Н), 5,50-5,70 (m, 1Н), 7,50 (s, 2Н), 7,73 (s, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 8,43 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 423 [М+Н].
Пример 149: 1-((S)-4-((S)-2,2-дихлорциклопропан-1-карбонил)-2-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он (I-112)
1
+
3
[00413] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,21-1,22 (m, 3Н), 1,89-2,03 (m, 1Н), 2,22 (s, 4 Н), 2,78 (s, 1Н), 2,95 (s, 1Н), 3,58-3,69 (m, 1Н), 4,49-5,06 (m, 2Н), 5,08-5,13 (m, 4 Н), 5,62-5,66 (m, 1Н), 7,50-7,53 (m, 1Н), 7,66-7,68 (m, 2Н), 8,10 (s, 1Н), 8,26 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 449[М+Н] (стереохимия циклопропана определена приблизительно).
Пример 150: 1-((S)-4-((R)-2,2-дихлорциклопропан-1-карбонил)-2-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он (I-113)
1
+
3
[00414] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,21-1,22 (m, 3Н), 1,89-1,92 (m, 2Н), 2,22 (s, 3Н), 2,83-3,10 (m, 1Н), 3,58-3,69 (m, 1Н), 4,79-4,88 (m, 2Н), 5,08-5,13 (m, 4Н), 5,62-5,66 (m, 1Н), 7,55-7,71 (m, 2Н), 7,78 (s, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 8,28 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 449[М+Н] (стереохимия циклопропана определена приблизительно).
Пример 151: (S)-1-(2-метил-4-(1-метилциклопропанкарбонил)-6-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-114)
1
+
3
[00415] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 0,78-0,79 (m, 1H), 0,80-0,82 (m, 1H), 1,16-1,24 (m, 8H), 2,23 (d, J=10,20 Гц, 3H), 3,02 (s, 1H), 4,80-4,84 (m, 1H), 4,95-4,98 (m, 1H), 5,09 (d, J=6,90 Гц, 4H), 5,56-5,68 (m, 1H), 7,45-7,57 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,21 (s, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 395[М+Н].
Пример 152: (S)-1-(4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2-хлор-2-метилпропан-1-он (I-115)
1
+
6
[00416] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 1,11 (d, J=6,00 Гц, 3Н), 1,77-1,85 (m, 6Н), 2,09 (s, 3Н), 2,95 (s, 1Н), 4,70-4,85 (m, 1Н), 4,89-5,01 (m, 5 Н), 7,48-7,55 (m, 2Н), 7,71 (s, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 8,41 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 417[М+Н].
Пример 153: (S)-1-(4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2,2-дифторэтанон (I-106)
1
+
3
[00417] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,2 (s, 3Н), 2,22 (s, 3Н), 2,86 (s, 1Н), 4,89-5,03 (m, 2Н), 5,06-5,17 (m, 4Н), 5,50-5,69 (m, 1Н), 6,47-6,74 (m, 1Н), 7,40-7,52 (m, 1Н), 7,52-7,78 (s, 2Н), 8,02 (s, 1Н), 8,22 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 391[М+Н].
Пример 154: (S)-1-(4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)-2-циклопропилэтанон (I-107)
1
+
3
[00418] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 0,84 (s, 1Н), 0,19 (s, 1Н), 0,48-0,50 (s, 2Н), 0,97 (s, 1Н), 1,19 (d, J=4,00 Гц, 3Н), 2,22 (s, 3Н), 2,52 (d, J=6,90 Гц, 2Н), 2,81 (s, 1Н), 4,89-5,01 (m, 2Н), 5,09 (d, J=6,90 Гц, 4 Н), 5,57-5,66 (m, 1Н), 7,44-7,47 (m, 1Н), 7,56-7,59 (m, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 8,25 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 395[М+Н].
Пример 155: (S)-изопропил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(пиразин-2-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-116)
Этап 1. 2-[[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил]пиразин [00419] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор 4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (265 мг, 1,37 ммоль), ацетонитрила (40 мл), дигидрохлорида 2-(бромметил)пиразина (500 мг, 2,03 ммоль) и карбоната цезия (2,23 г, 6,84 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 70°C. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюировали с использованием 2:1, этилацетат/петролейный эфир), в результате чего получали 2-[[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил]пиразин (0,12 г, 31%) в виде красного масла.
Этап 2. (S)-изопропил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(пиразин-2-илметил)-1Н-пиразол-4-нл)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-карбоксилат
4
3
3
3
3
1
+
[00420] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали изопропил-(3S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (60 мг, 0,17 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (12 мг, 0,02 ммоль), воду (8 мл), 1,4-диоксан (20 мл), карбонат цезия (165 мг, 0,50 ммоль) и 2-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метилпиразин (60 мг, 0,21 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 70°C.После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь пропускали через тонкий слой целита и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий (l#waters2767): Колонка: Xbridge Phenyl 19×150 мм; подвижная фаза, Фаза А: вода (0,05% NHHCO), Фаза В: CHCN (от 15% CHCN до 60% за 8 мин); детектор: УФ220&254 нм, в результате чего получали (S)-изопропил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(пиразин-2-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (27,7 мг, 38%) в форме белого твердого вещества. Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,10 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,27-1,37 (m, 6Н), 2,22 (s, 3Н), 3,35-3,50 (m, 1H), 4,05-4,17 (m, 1Н), 4,95-5,10 (m, 2Н), 5,58 (s, 2Н), 7,39(ушир. s, 2Н), 7,91 (s, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 8,21 (s, 1Н), 8,49 (s, 1Н), 8,56 (d, J=2,70 Гц, 1Н), 8,59-8,62 (m, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 435 [М+Н]. Приведенные ниже примеры получали в соответствии с процедурой, описанной в общем в примере 155:
Пример 156: PH-FMA-D4-081-0. (S)-изопропил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-117)
1
+
3
[00421] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,09 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,27-1,35 (m, 6Н), 2,22 (s, 3Н), 3,38-3,48 (m, 1Н), 4,01-4,15 (m, 1Н), 4,98-5,05 (m, 2Н), 5,50 (s, 1Н), 7,24 (d, J=6,30 Гц, 2Н), 7,40 (s, 2Н), 7,93 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 8,50-8,55 (m, 2Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 434 [М+Н].
Пример 157: (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(пиридин-4-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-118)
1
+
3
[00422] Н-ЯМР(400 МГц, CDCl) δ ppm 0,72-0,80 (m, 1Н), 0,85-0,93 (m, 1Н), 1,01-1,11 (m, 1Н), 1,12-1,19 (m, 3Н), 1,19-1,25 (m, 1H), 1,90-1,99 (m, 1Н), 2,22 (s, 3Н), 2,96(ушир. s, 1Н), 4,70-4,78 (m, 1Н), 4,90-5,03 (m, 1Н), 5,38 (s, 2Н), 7,10 (d, J=5,20 Гц, 2Н), 7,20-7,35 (m, 2Н), 7,60 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,84 (s, 1Н), 8,60-8,61 (m, 2Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 416 [М+Н].
Пример 158: (S)-изопропил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(пиридин-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-119)
1
+
3
[00423] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,33-1,38 (m, 6Н), 2,24 (s, 3Н), 3,50 (m, 1Н), 4,10-4,20 (m, 1H), 5,04-5,10 (m, 2Н), 5,49 (s, 2Н), 7,40 (s, 2Н), 7,45-7,49 (m, 1Н), 7,81 (d, J=8,10 Гц, 1Н), 7,92 (s, 1Н), 8,04 (s, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 8,52-8,55 (m, 2Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 434 [М+Н].
Пример 159: (S)-изопропил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-120)
1
+
3
[00424] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,90 Гц, 3Н), 1,34-1,38 (m, 6H), 2,25 (s, 3Н), 3,50 (m, 1H), 4,10-4,20 (m, 1H), 5,04-5,08 (m, 2H), 5,62 (s, 2H), 7,37-7,41 (m, 3H), 7,58-7,60 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,05-8,07 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,66 (d, J=4,50 Гц, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 434 [М+Н].
Пример 160: (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-121)
1
+
3
[00425] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 0,83-0,85 (m, 1H), 0,99-1,12 (m, 3Н), 1,19 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 2,09-2,13 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 4,81-4,85 (m, 1H), 4,94-4,99 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 7,21 (d, J=7,80 Гц, 1H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,41-7,59 (m, 2H), 7,77 (d, J=1,50 Гц, 1H), 7,82-7,88 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,57 (d, J=4,20 Гц, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 416 [М+Н].
Пример 161: (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(пиридин-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он (I-122)
1
+
3
[00426] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 0,75-0,85 (m, 1Н), 0,95-1,15 (m, 3Н), 1,18 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,98-2,15 (m, 1H), 2,24 (s, 3Н), 2,92(ушир. s, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 4,85-5,02 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 7,39-7,58 (m, 3H), 7,72-7,85 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,49-8,55 (m, 2H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 416 [M+H].
Пример 162: (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(пиразин-2-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-123)
1
+
3
[00427] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 0,72-0,85 (m, 1Н), 0,91-1,10 (m, 3Н), 1,17 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 2,06-2,11 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 4,82-4,83 (m, 1H), 4,92-4,97 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 7,46-7,58 (m, 2H), 7,75 (d, J=1,50 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,49 (d, J=1,20 Гц, 1H), 8,56 (d, J=2,40 Гц, 1H), 8,61-8,62 (m, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 417 [М+Н].
Пример 163: (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(пиразин-2-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-124)
4
3
3
3
3
1
+
[00428] В герметизированную пробирку объемом 40 мл помещали (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он (100 мг, 0,31 ммоль), 3-(хлорметил)-3-метилоксетан (100 мг, 0,83 ммоль), карбонат цезия (300 мг, 0,92 ммоль) и ацетонитрил (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 70°C. После охлаждения до комнатной температуры Реакционную смесь фильтровали через тонкий слой целита и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: Колонка: SunFire Prep С18,19×150 мм; подвижная фаза, фаза А: вода (0,05% NHHCO), фаза В: CHCN (от 12% CHCN до 64% за 14 мин); детектор: УФ220&254 нм. В результате получали (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (33,4 мг, 27%) в виде беловатого твердого вещества. Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 0,75-0,88 (m, 1Н), 0,95-1,10 (m, 3Н), 1,17 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,27 (s, 3Н), 2,01-2,10 (m, 1Н), 2,22 (s, 3Н), 2,85-2,98 (m, 1Н), 4,35-4,42 (m, 4Н), 4,73-4,78 (m, 3Н), 4,89-5,01 (m, 1Н), 7,39-7,56 (m, 2Н), 7,73 (s, 1Н), 7,90 (s, 1Н), 8,11 (s, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 409 [М+Н].
Приведенные ниже примеры получали в соответствии с процедурой, описанной в общем для примера 163:
Пример 164: (S)-изопропил-4-ацетил-7-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-135)
1
+
3
[00429] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,11 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,32-1,37 (m, 6Н), 2,22 (s, 3Н), 3,47 (m, 1Н), 4,12-4,20 (m, 1Н), 4,56-4,66 (m, 2Н), 5,00-5,09 (m, 2Н), 6,04-6,40 (m, 1Н), 7,39 (s, 2Н), 7,90 (s, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 8,07 (s, 2Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 407 [М+Н].
Пример 165: (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-6-(1-(2-фтор-2-метнл пропил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-145)
1
+
3
[00430] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 0,79-0,83 (m, 1Н), 0,95-1,14 (m, 3Н), 1,17 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,31 (s, 3Н), 1,38 (s, 3Н), 1,85-2,09 (m, 1Н), 2,22 (s, 3Н), 2,95 (s, 1H), 4,32 (s, 1Н), 4,38 (s, 1Н), 4,72-4,88 (m, 1Н), 4,93-5,14 (m, 1Н), 7,39-7,58 (m, 2Н), 7,74 (s, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 399 [М+Н].
Пример 166: (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-6-(1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-146)
1
+
3
[00431] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 0,81-0,89 (m, 1H), 1,00-1,14 (m, 3H), 1,19 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 2,06-2,10 (m, 1H), 2,12-2,33 (m, 9H), 2,85-2,90 (m, 3H), 4,32 -4,37 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,81-4,84 (m, 1H), 7,47-7,57 (m, 2H), 7,74 (d, J=1,50 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,13 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 396 [М+Н].
Пример 167: (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-((4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-147)
1
+
3
[00432] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 0,81-0,89 (m, 1Н), 0,95-1,14 (m, 3Н), 1,17 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,95-2,17 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,95 (s, 1H), 4,72-4,83 (m, 1H), 4,91-5,02 (m, 1H), 5,63 (s, 2H), 7,39-7,63 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,22 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 421 [М+Н].
Пример 168: 1-((S)-4-(циклопропанкарбонил)-6-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-148)
1
+
3
[00433] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 0,73-0,88 (m, 1Н), 0,95-1,14 (m, 3Н), 1,17 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,35-1,52 (m, 1H), 1,52-1,61 (m, 1H), 2,01-2,12 (m, 1H), 2,13-2,32 (m, 4H), 2,95 (s, 1H), 4,20-4,41 (m, 2H), 4,79-4,86 (m, 1H), 4,92-5,02 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 415 [М+Н].
Пример 169: (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-((3-метилизоксазол-5-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-149)
1
+
3
[00434] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 0,68-0,95 (m, 1Н), 0,96-1,12 (m, 3Н), 1,17 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,95-2,19 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,95 (s, 1H), 4,71-4,85 (m, 1H), 4,90-5,04 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 7,40-7,60 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,20 (s, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 420[М+Н].
Пример 170: (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-150)
1
+
3
[00435] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 0,78-0,94 (m, 1Н), 0,95-1,13 (m, 3Н), 1,19 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,96-2,15 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,69-3,05 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,69-3,05 (m, 3H), 4,45-4,59 (m, 2H), 4,75-4,86 (m, 1H), 4,95-5,10 (m, 1H), 7,39-7,66 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,15 (s, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 421 [М+Н].
Пример 171: (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-151)
1
+
3
[00436] Н-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ ppm 0,83-086 (m, 1H), 0,99-1,12 (m, 3H),1,18 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 2,08-2,12 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,51-2,53 (m, 4H), 2,84-2,85 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,67-3,69 (m, 4H), 4,32-4,35 (m, 2H), 4,83-4,86 (m, 1H), 4,96-4,97 (m, 1H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 438 [М+Н].
Пример 172: (S)-2-(4-(1-ацетил-4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро хиноксалин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-морфолиноэтанон (I-125)
1
+
3
[00437] Н-ЯМР(400 МГц, CDOD) δ ppm 0,76-0,82 (m, 1Н), 0,95-1,11 (m, 3Н), 1,18 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 2,01-2,09 (m, 1Н), 2,24 (s, 3Н), 2,89(ушир. s, 1Н), 3,59-3,75 (m, 8Н), 4,75-4,85 (m, 1Н), 4,88-4,99 (m, 1Н), 5,21 (s, 2Н), 7,39-7,45 (m, 1Н), 7,50-7,55 (m, 1Н), 7,74 (s, 1Н), 7,93 (s, 1Н), 8,07 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 452 [М+Н].
Пример 173: (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(пиримидин-2-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-126)
1
+
3
[00438] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 0,78-0,86 (m, 1Н), 0,98-1,13 (m, 3Н), 1,18 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 2,05-2,13 (m, 1Н), 2,23 (s, 3Н), 2,95 (m, 1Н), 4,79-4,84 (m, 1Н), 4,92-4,97 (m, 1H), 5,62 (s, 2Н), 7,40-7,48 (m, 2Н), 7,55-7,58 (m, 1Н), 7,75 (d, J - 1,80 Гц, 1Н), 7,92 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,76 (s, 2H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 417 [М+Н].
Пример 174: (S)-1-(6-(1-((1Н-имдазол-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-127)
1
+
3
[00439] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 0,80-0,954 (m, 1Н), 0,96-1,10 (m, 3Н), 1.16 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 2,01-2,16 (m, 1Н), 2,21 (s, 3Н), 2,83-2,91 (m, 1Н), 4,82 (m, 1Н), 5,01-5,07 (m, 1Н), 5,38 (s, 2Н), 7,17 (s, 1Н), 7,43-7,55 (m, 2Н), 7,70 (s, 2Н), 7,87 (s, 1H), 8,05 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 405 [М+Н].
Пример 175: (S)-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-128)
1
+
3
[00440] Н-ЯМР(400 МГц, CDOD) δ ppm 0,75-0,85 (m, 1Н), 0,90-1,12 (m, 3Н), 1.17 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 2,04-2,12 (m, 1Н), 2,22 (s, 3Н), 2,93 (m, 1Н), 4,789-4,85 (m, 1Н), 4,94-4,96 (m, 1Н), 5,49 (s,2H), 7,45-7,56 (m, 2Н), 7,74 (d, J=1,50 Гц, 1Н), 7,96 (s, 1Н)8,25 (s, 1Н), 8,77 (s, 1Н), 9,12 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 417 [М+Н].
Пример 176: (S)-изопропил-4-ацетил-7-(1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-129)
1
+
3
[00441] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,90 Гц, 3Н), 1,33-1,38 (m, 6H), 2,23 (s, 3Н), 2,32-2,33 (m, 6H), 2,84-2,88 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 4,13-4,20 (m, 1H), 4,31-4,35 (m, 2H), 5,04-5,08 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,07 (s, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 414 [М+Н].
Пример 177: (S)-2-(4-(1-ацетил-4-(изопропоксикарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро хиноксалин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)уксусная кислота (I-130)
1
+
3
[00442] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,33-1,39 (m, 6Н), 2,24 (s, 3Н), 3,35 (m, 1Н), 4,10-4,20 (m, 1H), 5,04-5,10 (m, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,02 (s, 2H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 401 [М+Н].
Пример 178: (S)-изопропил-4-ацетил-7-(1-(изоксазол-5-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-131)
1
+
3
[00443] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,10 (d, J=6,90 Гц, 3Н), 1,32-1,36 (m, 6Н), 2,22 (s, 3Н), 3,48 (m, 1Н), 4,11-4,17 (m, 1H), 4,98-5,10 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,38 (m, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,37 (d, J=1,8 Гц, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 424 [М+Н].
Пример 179: (S)-2-(4-(1-ацетил-4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро хиноксалин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид (I-132)
1
+
3
[00444] Н-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ ppm 0,75-0,85 (m, 1Н), 0,98-1,14 (m, 3Н), 1,19 (d, J=6,00 Гц, 3Н), 2,06-2,13 (m, 1Н), 2,23 (s, 3Н), 2,80 (s, 3Н), 2,97 (m, 1Н), 4,81 (m, 1Н), 4,90 (s, 2Н), 4,96-4,98 (m, 1Н), 7,48 (d, J=7,20 Гц, 1Н), 7,55-7,57 (m, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,94 (s, 1H), 8,11 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 396 [М+Н].
Пример 180: (S)-изопропил-4-ацетил-7-(1-((3-фтороксетан-3-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-133)
1
+
3
[00445] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,32-1,37 (m, 6Н), 2,22 (s, 3Н), 3,47 (m, 1Н), 4,11-4,17 (m, 1Н), 4,68-4,85 (m, 6Н), 4,93-5,11 (m, 2Н), 7,37 (s, 2Н), 7,86 (s, 1Н), 8,02 (d, J=6,30 Гц, 2Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 431 [М+Н].
Пример 181: (S)-изопропил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-134)
1
+
3
[00446] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) 5 ppm 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,32-1,37 (m, 6Н), 2,22 (s, 3Н), 2,78 (s, 3Н), 3,43-3,46 (m, 1Н), 4,12 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,98-5,10 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,02-8,05 (m, 2H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 414 [М+Н].
Пример 182: (S)-3-(4-(1-ацетил-4-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро хиноксалин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропановая кислота (I-136)
1
+
3
[00447] Н-ЯМР(400 МГц, CDOD) δ ppm 0,78-0,85 (m, 1Н), 0,99-1,11 (m, 3Н), 1,17 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,94-2,12 (s, 6Н), 2,22 (s, 3Н),2,81-2,93 (m, 3Н), 4,34-4,47 (m, 2Н), 4,79-4,82 (m, 1Н), 4,94-5,05 (m, 1Н), 7,43-7,54 (m, 2Н), 7,70 (s, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 8,06 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 397 [М+Н].
Пример 183: (S)-изопропил-4-ацетил-7-(1-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-137)
1
+
3
[00448] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,11 (d, J=6,90 Гц, 3Н), 1,27-1,41 (m, 6Н), 2,02-2,13 (m, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 3,35-3,48 (m, 1Н), 3,39(t, J=6,00 Гц, 2Н), 4,08-4,18 (m, 1Н), 4,17 (d, J=6,00 Гц, 2Н), 4,98-5,13 (m, 2Н), 7,38 (s, 2Н), 7,85 (s, 1Н), 8,03 (s, 2Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 401 [М+Н].
Пример 184: (S)-изопропил-4-ацетил-3-метил-7-(1-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-нл) метил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-138)
1
+
3
[00449] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,35-1,39 (m, 6H), 1,89 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 5,03-5,11 (m, 2H), 7,44-7,46 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,24(s, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 439 [М+Н].
Пример 185: (S)-изопропил 7-(1-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-ацетил-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-139)
1
+
3
[00450] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,10 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,33-1,38 (m, 6Н), 2,22 (s, 3Н), 3,46 (m, 1Н), 4,11-4,18 (m, 1Н), 4,65-4,77 (m, 4Н), 5,01-5,09 (m, 2Н), 7,27-7,35 (m, 2Н), 7,72 (s, 1Н), 7,87 (s, 1Н), 8,02 (s, 1H), 8,13 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 438 [М+Н].
Пример 186: (S)-изопропил-4-ацетил-7-(1-(2-фтор-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-140)
1
+
3
[00451] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,34-1,40 (m, 12Н), 2,25 (s, 3Н), 3,46 (m, 1Н), 4,10-4,20 (m, 1H), 4,34-4,41 (m, 2Н), 5,07 (m, 2Н), 7,40 (s, 2Н), 7,88 (s, 1Н), 8,03 (d, J=5,70 Гц, 2Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 417 [М+Н].
Пример 187: (S)-изопропил-4-ацетил-3-метил-7-(1-((3-метилизоксазол-5-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-141)
1
+
3
[00452] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,34-1,39 (m, 6Н), 2,24 (s, 3Н), 2,29 (s, 3Н), 3,49 (m, 1Н), 4,13-4,19 (m, 1Н), 5,02-5,10 (m, 2Н), 5,55 (s, 2Н), 6,26 (m, 1Н), 7,40 (s, 2Н), 7,91 (s, 1Н), 8,04 (s, 1Н), 8,15 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 438 [М+Н].
Пример 188: (S)-изопропил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-142)
1
+
3
[00453] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,34-1,39 (m, 6Н), 2,24 (s, 3Н), 2,83-2,91 (m, 3Н), 3,46 (m, 1Н), 4,10-4,20 (m, 1Н), 4,47-4,52 (m, 2Н), 5,02-5,11 (m, 2Н), 7,40 (s, 2Н), 7,89 (s, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 8,09 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 439 [М+Н].
Пример 189: (S)-изопропил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(тиазол-5-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-143)
1
+
3
[00454] Н-ЯМР(400 МГц, CDOD) δ ppm 1,11 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,33-1,37 (m, 6Н), 2,23 (s, 3Н), 4,14 (m, 1H), 5,00-5,10 (m, 2Н), 5,68 (s, 2Н), 7,38 (s, 2Н), 7,89 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,60 Гц, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 9,00 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 440 [М+Н].
Пример 190: (S)-изопропил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-144)
1
+
6
[00455] Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ppm 0,99 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,27 (dd, J=9,53, 6,30 Гц, 6 Н), 2,15 (s, 3Н), 3,49 (ушир. s, 1Н), 3,84-4,07 (m, 1Н), 4,74-5,05 (m, 6 Н), 5,60 (квинтет, J=7,04 Гц, 1Н), 7,33 (dd, J=8,50, 2,05 Гц, 1Н), 7,47 (ушир. s, 1Н), 7,86-8,03 (m, 2Н), 8,30 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 399 [М+Н].
Пример 191: (S)-3,3-дифторциклобутил-4-ацетил-7-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-152)
Этап 1. 3,3-дифторциклобутил-(S)-4-ацетил-7-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00456] Круглодонную колбу объемом 100 мл продували азотом, а затем помещали внутрь 3,3-дифторциклобутил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (300 мг, 0,70 ммоль), трет-бутил 3-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-карбоксилат (487 мг, 1,39 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладий (II) - дихлорметан (69 мг, 0,08 ммоль), карбонат цезия (456 мг, 1,40 ммоль,), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 90°C в масляной ванне. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (с использованием для элюирования смесь 8:1 этилацетат/петролейный эфир), в результате чего получали 3,3-дифторциклобутил-(S)-4-ацетил-7-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (300 мг, 79%) в виде желтого масла. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 546 [М+Н].
Этап 2. (S)-3,3-дифторциклобутил-4-ацетил-7-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
4
3
3
3
1
+
[00457] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали (S)-4-ацетил-7-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1 (2Н)-карбоксилат (300 мг, 0,51 ммоль), трифторуксусную кислоту (3 мл) и дихлорметан (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Доводили pH полученного раствора до 8 2 М водным раствором карбоната калия. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий (Waters I): колонка Xbridge Prep С18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза: вода (0,03% NHOH) и CHCN (16% CHCN д о34% за 10 мин); детектор: УФ 220&254 нм. В результате получали (S)-3,3-дифторциклобутил-4-ацетил-7-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (40 мг, 16%) в виде желтого твердого вещества. Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,16 (d, J=6,90 Гц, 3Н), 1,92-2,17 (m, 8Н), 2,28 (s, 3Н), 3,41-59 (m, 1Н), 4,02-4,11 (m, 2Н), 4,18-4,32 (m, 3Н), 5,03-5,21 (m, 2Н), 5,31-5,42 (m, 1Н), 7,39-7,51 (m, 2Н), 7,94 (s, 1Н), 8,07 (s, 1H), 8,19 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 446 [М+Н].
Приведенные ниже примеры получали в соответствии с процедурой, описанной в общем для примера 191:
Пример 192: (S)-4,4-дифторциклогексил-4-ацетил-3-метил-7-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-153)
1
+
3
[00458] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,11 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,85-2,22 (m, 15Н), 2,71-2,82 (m, 2H), 3,11-3,21 (m, 2H), 3,31-3,49 (m, 1H), 4,12-4,39 (m, 2H), 4,95-5,10 (m, 2H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,07 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 502 [М+Н].
6
Пример 193: циклобутил-(3)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-154)
Этап 1. 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил метансульфонат
1
2
[00459] Триэтиламин (7,80 мл, 55,9 ммоль) добавляли к раствору 4-гидрокситетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксида (3,5 г, 23,3 ммоль) в дихлорметане (35,0 мл). Реакционный раствор охлаждали до 0°C и добавляли метансульфонилхлорид (3,25 мл, 41,9 ммоль). Через 10 минут реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (15 мл). Отделяли органический слой и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали беловатое твердое вещество. Твердый остаток суспендировали в этилацетате (20 мл) и фильтровали. Затем профильтрованное твердое вещество собирали и сушили под вакуумом с получением 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметансульфоната (5,1 г, 95%) в форме белого твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ ppm 2,38-2,56 (m, 4Н) 2,94-3,06 (m, 2Н) 3,10 (s, 3Н) 3,23-3,39 (m, 2Н) 5,03 (tt, J=4,74, 2,49 Гц, 1 H)
Этап 2. 4-(4-йодо-1Н-пиразол-1-ил)тетрагидро-2Н-тиопиран 1,1-диоксид
+
[00460] Суспензию 4-йодо-1H-пиразола (1,00 г, 5,16 ммоль), 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил метансульфоната (1,77 г, 7,73 ммоль) и карбоната цезия (2,52 г, 7,73 ммоль) в ДМФА (10 мл) нагревали до 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли трет-бутоксид калия (0,578 г, 5,16 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем добавляли воду (30 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой (10 мл) и сушили под вакуумом, в результате чего получали 4-(4-йодо-1Н-пиразол-1-ил)тетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксид (1,00 г, 60%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 327 [М+Н].
Этап 3. 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)тетрагидро-2Н-тиопиран 1,1-диоксид
+
[00461] Изопропилмагния хлорид (2,0 М в ТГФ, 1,23 мл, 2,45 ммоль) медленно добавляли к раствору 4-(4-йодо-1Н-пиразол-1-ил)тетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксида (0,50 г, 1,533 ммоль) в ТГФ (6,0 мл) при -10°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли 2-метокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,402 мл, 2,45 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение еще 1,5 ч. Реакционный раствор после этого концентрировали под вакуумом для удаления ТГФ. Неочищенное твердое вещество растворяли в эфире (200 мл) и фильтровали. Фильтрат медленно концентрировали до образования белого осадка. Раствор отстаивали в течение 2 ч, осадок фильтровали и сушили под вакуумом, в результате чего получали 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)тетрагидро-2Н-тиопиран 1,1-диоксид (0,34 г, 68%) в виде белого порошка. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 327 [М+Н].
6
Этап 4. Циклобутил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат
6
1
+
3
[00462] Смесь (S)-циклобутил-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (0,098 г, 0,267 ммоль), 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)тетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксида (0,097 г, 0,296 ммоль), прекатализатора XPhos 2 го поколения (0,021 г, 0,027 ммоль), карбоната цезия (0,261 г, 0,801 ммоль), 1,4-диоксана (1,2 мл) и воды (0,2 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (колонка Biotage 25 г, элюирование градиентом 10-100% этилацетат-гексан). Затем полученное беловатое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (колонка Biotage 25 г, элюирование градиентом 2-5% метанол-дихлорметан), в результате чего получали циклобутил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (60 мг, 47%) в форме белого твердого вещества. Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ ppm 1,07 (d, J=7,04 Гц, 3 H), 1,61-1,74 (m, 1Н), 1,76-1,91 (m, 1Н), 2,05-2,19 (m, 2Н), 2,21 (s, 3Н), 2,34-2,48 (m, 2Н), 2,52-2,76 (m, 4 Н), 3,12 (ddd, J=13,63, 8,79, 4,25 Гц, 2 H), 3,41-3,57 (m, 3Н), 4,07 (dd, J=12,61, 6,45 Гц, 1 H), 4,48 (tt, J=7,66, 3,92 Гц, 1 H), 5,05 (квинтет, J=7,55 Гц, 1Н), 5,17 (ушир. s, 1Н), 7,09-7,23 (m, 2Н), 7,68 (s, 1Н), 7,77 (s, 1Н), 8,08 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 487 [М+Н].
Приведенные ниже примеры получали в соответствии с процедурой, описанной в общем для примера 193:
6
Пример 194: оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (1-155)
1
+
3
[00463] Н-ЯМР(300 МГц, CDCl) δ ppm 1,09 (d, 3Н), 1,97-2,09 (m, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 2,225-2,37 (m, 2Н), 2,50-2,78 (m, 4Н), 3,03-3,17 (m, 2Н), 3,37-3,68 (m, 5Н), 3,82-3,97 (m, 2Н), 4,01-4,12 (m, 1Н), 4,45-4,62 (m, 1H), 4,97-5,05 (m, 1H), 5,11-5,22 (m, 1H), 7,12-7,23 (m, 2Н), 7,70 (s, 1Н), 7,79 (s, 1H), 8,07 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 517 [М+Н].
6
Пример 195: пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-156)
1
+
3
[00464] Н-ЯМР(300 МГц, CDCl) δ ppm 1,08 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,34 (d, J=6,30 Гц, 6H), 2,22 (s, 3Н), 2,50-2,78 (m, 4Н), 3,05-3,19 (m, 2Н), 3,40-3,59 (m, 3Н), 3,99-4,12 (m, 1Н), 4,40-4,53 (m, 1H), 4,99-5,21 (m, 2H), 7,05-7,19 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 475 [М+Н].
6
Пример 196: 4-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ-тиан-1,1-дион (I-157)
1
+
3
[00465] Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) 0,72-0,82 (m, 1Н), 0,85-0,94 (m, 1H), 1,02-1,29 (m, 5H), 1,87-2,01 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,53-2,75 (m, 4H), 2,89-3,02 (m, 1H), 3,05-3,18 (m, 2H), 3,40-3,56 (m, 2H), 4,42-4,58 (m, 1H), 4,72-4,89 (m, 1H), 4,91-5,05 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,77 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 457 [М+Н].
6
Пример 197: циклобутил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-158)
6
6
1
+
3
[00466] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали циклобутил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (1,67 г, 4,71 ммоль), N,N-диметилформамид (10 мл), 4-бром-1λ-тиан-1,1-дион (1,0 г, 4,7 ммоль) и карбонат цезия (3,08 г, 9,45 ммоль,). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры полученный раствор разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием смеси 1:1, этилацетат/петролейный эфир). Затем материал очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий (Waters III): колонка, Xbridge RP18 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза: вода (0,05% бикарбонат аммония) и ацетонитрил (50% ацетонитрил до 100% за 10 мин); детектор: УФ 220&254nm. В результате получали циклобутил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (1,01 г, 44%) в форме белого твердого вещества. Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,09 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,62-1,74 (m, 1Н), 1,75-1,92 (m, 1H), 2,03-2,35 (m, 9H), 2,36-2,45 (m, 2H), 3,06-3,18 (m, 2H), 3,38-3,56 (m, 2H), 3,67(t, J=13,20 Гц, 1H), 4,07-4,18 (m, 1H), 4,75-4,83 (m, 1H), 4,97-5,07 (m, 2H), 7,37 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 487 [М+Н].
Приведенные ниже примеры получали в соответствии с процедурой, описанной в общем для примера 197:
6
Пример 198: оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-161)
1
+
3
[00467] Н-ЯМР(400 МГц, CDOD) δ ppm 1,11 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,64-1,82 (m, 2H), 1,95-2,18 (m, 4H), 2,28 (s, 3Н), 2,23-2,32 (m, 2H), 3,05-3,21 (m, 2H), 3,45-3,73 (m, 5H), 3,82-3,94 (m, 2H), 4,15-4,22 (m, 1H), 4,78-4,85 (m, 1H), 4,98-5,10 (m, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 517 [М+Н].
6
Пример 199: 3,3-дифторциклобутил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-162)
1
+
3
[00468] Н-ЯМР(400 МГц, CDOD) δ ppm 0,99 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 2,11 (s, 3Н), 2,61-2,79 (m, 2Н), 2,91-2,99 (m, 2Н), 3,31-3,42 (m, 1H), 4,02-4,11 (m, 1H), 4,58-4,63 (m, 4H), 4,82-5,01 (m, 2H), 5,21-5,28 (m, 1H), 7,21-7,31 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 523 [М+Н].
Пример 200: оксан-4-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-163)
1
+
3
[00469] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,11 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,65-1,85 (m, 2Н), 1,95-2,10 (m, 2Н), 2,22 (s, 3Н), 2,22-2,33 (m, 2Н), 2,89 (d, J=7,50 Гц, 2H), 3,30-3,42 (m, 3Н), 3,50-3,65 (m, 2Н), 3,78-3,95 (m, 2Н), 4,10-4,20 (m, 1Н), 4,70-4,85 (m, 1H), 4,95-5,10 (m, 2H), 7,39(ушир. s, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 482 [М+Н].
Пример 201: 3,3-дифторциклобутил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-164)
1
+
3
[00470] Н-ЯМР(400 МГц, CDOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 2,24 (s, 3Н), 2,20-2,32 (m, 2Н), 2,65-2,88 (m, 2Н), 2,87-2,92 (m, 2Н), 3,01-3,15 (m, 2Н), 3,40-3,50 (m, 3Н), 4,12-4,25 (m, 1Н), 4,78-4,85 (m, 1Н), 4,95-5,10 (m, 2Н), 7,32-7,45 (m, 2Н), 7,89 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н),8,12 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 488[М+Н].
Пример 202: 4,4-дифторциклогексил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,394-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-165)
1
+
3
[00471] Н-ЯМР(400 МГц, CDOD) δ ppm 1,10 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,88-2,12 (m, 8Н), 2,24 (s, 3Н), 2,25-2,33 (m, 2Н), 2,88-2,91 (m, 2Н), 3,35-3,42 (m, 3Н), 4,15-4,28 (m, 1Н), 4,76-4,83 (m, 1Н), 5,01-5,14 (m, 2Н), 7,42 (s, 2Н), 7,89 (s, 1Н), 8,07 (s, 1H), 8,10 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 516[М+Н].
Пример 203: пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-166)
1
+
3
[00472] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,10 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,33 (d, J=8,40 Гц, 3Н), 1,35 (d, J=8,40 Гц, 3Н), 2,22 (s, 3Н), 2,20-2,37 (m, 2Н), 2,87-2,91 (m, 2Н), 3,30-3,42 (m, 3Н), 4,05-4,17 (m, 1H), 4,73-4,82 (m, 1Н), 4,98-5,09 (m, 2Н), 7,38 (s, 2Н), 7,87 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 440 [М+Н].
Пример 204: 4-{4-[(2S)-1-ацетил-4-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил}пиперидин-2-он(I-167)
1
+
3
[00473] Н-ЯМР(400 МГц, CDOD) δ ppm 0,78-0,89 (m, 1Н), 0,95-1,11 (m, 3Н), 1,18 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 2,02-2,10 (m, 1Н), 2,23 (s, 3Н), 2,23-2,33 (m, 2Н), 2,85-2,92 (m, 2Н), 3,35-3,42 (m, 3Н), 4,75-4,90 (m, 2Н), 4,90-5,02 (m, 1Н), 7,40-7,59 (m, 2Н), 7,75 (s, 1Н), 7,93 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 422 [М+Н].
Пример 205: 3,3-дифторциклобутил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[(2S)-2-метилазетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат(I-168)
1
[00474] Смесь изомеров. Основной изомер: Н-ЯМР(300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,75 (m, 1Н), 0,85-95 (m, 2Н), 0,95-1,03 (m, 3Н), 2,12 (s, 3Н), 2,55-2,79 (m, 2Н), 2,87-3,05 (m, 2Н), 3,27-3,40 (m, 1Н), 3,98-4,15 (m, 3Н), 4,35-4,55(m, 1Н), 4,85-5,05 (m, 2Н), 5,12-5,22 (m, 1Н), 7,18-7,35 (m, 2Н), 7,75-7,82 (m, 1Н), 7,97 (ушир. s, 1Н), 8,05-8,20 (m, 1Н).
Пример 206: пропан-2-ил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[(2S)-2-метилазетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-159)
1
+
3
[00475] Н-ЯМР(400 МГц, CDOD) δ ppm 0,81-1,11 (m, 3Н), 1,21-1,35 (m, 9Н), 1,51-1,59 (m, 1Н), 1,71-1,72 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 3,40-4,51 (m, 1H), 4,02-4,15 (m, 1H), 4,30-4,79 (m, 3H), 4,99-5,10 (m, 2H). 7,30-7,48 (m, 2H), 7,60-7,72 (m, 1H), 7,89-8,21 (m, 2H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 412 [М+Н].
Пример 207: 1-[(2S)-4-циклопропанкарбонил-2-метил-6-{1-[(2S)-2-метилазетидин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он (I-160)
1
+
3
[00476] Н-ЯМР(400 МГц, CDOD) δ ppm 0,78-0,84 (m, 1Н), 0,97-1,10 (m, 3Н), 1,18 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,30-1,35 (m, 1Н), 1,35-1,42 (m, 3Н), 2,01-2,11 (m, 1Н), 2,23 (s, 3Н), 2,80-3,05 (m, 1Н), 3,75-3,82 (m, 1Н), 4,01-4,09 (m, 1Н), 4,38-4,45 (m, 1Н), 4,75-4,99 (m, 2Н), 7,40-7,55 (m, 2Н), 7,75 (s, 1Н), 7,90-7,95 (m, 1Н), 8,15-8,20 (m, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 394 [М+Н].
Пример 208:
6
циклопропилметил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-169),
6
циклопропилметил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[(3S)-1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалнн-1-карбоксилат (I-171),
6
циклопропилметил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[(3S)-1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-172),
Этап 1. циклопропилметил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидро хиноксалин-1-карбоксилат
+
[00477] Круглодонную колбу объемом 100 мл продували азотом и помещали внутрь циклопропилметил-(3S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (1 г, 2,72 ммоль), трет-бутил-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (953 мг, 3,24 ммоль), карбонат натрия (573 мг, 5,41 ммоль), комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) - дихлорметан (265 мг, 0,326 ммоль), 1,4-диоксан (9 мл) и воду (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливали в воду (20 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (4×40 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием 1:1, этилацетат/петролейный эфир), в результате чего получали циклопропилметил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (400 мг, 41%) в виде желтого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 355 [М+Н].
6
6
Этап 2. циклопропилметил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат, циклопропилметил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[(3R)-1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат и
6
циклопропилметил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[(3S)-1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат
4
3
[00478] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали циклопропилметил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (400 мг, 1,13 ммоль), 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметансульфонат (276 мг, 1,21 ммоль), карбонат цезия (715 мг, 2,19 ммоль) и N,N-диметилформамид (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием смеси 1:2, этилацетат/петролейный эфир). Неочищенный продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge RP С18, 19×150 мм, 5 мкм подвижная фаза: вода (0,05% NHHCO) и ацетонитрил (от 5% ацетонитрила до 58% за 7 мин; скорость потока: 25 мл/мин); Детектор: 220&254 нм. В результате получали:
6
1
+
3
[00479] циклопропилметил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1 -диоксо-1λ-тиан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-169) (134 мг, 24%) в форме белого твердого вещества. Н-ЯМР(400 МГц, CDOD) δ ppm 0,35-0,39 (m, 2Н), 0,58-0,63 (m, 2Н), 1,11 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,28-1,31 (m, 1Н), 2,01-2,15 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,24-2,31 (m, 2H), 3,09-3,19 (m, 2H), 3,40-3,53 (m, 2H), 3,68(t, J=12,30 Гц, 1H), 4,08 (d, J=7,20 Гц, 2H), 4,11-4,21 (m, 1H), 4,73-4,87 (m, 1H), 5,01-5,12 (m, 1H), 7,31-7,41 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 487 [М+Н]и
6
[00480] циклопропилметил-(3S)-4-ацетил-7-[1-(1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (90 мг, 16%) в форме белого твердого вещества. Этот материал разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (Prep-HPLC-009): колонка: Chiralpak IB2*25 см, 5 мкм, Chiral-P(IB)001IB00CJ-KE002; Подвижная фаза А: Гексан-ВЭЖХ, Подвижная фаза В: этанол; Скорость потока: 20 мл/мин; 220&254 нм; RT=1:20 мин (Пример 23-2); RT=2:26 мин (Пример 23-3), в результате получали:
6
1
+
3
[00481] циклопропилметил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[(3R)-1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (1-171) (33,5 мг, 6%) в форме белого твердого вещества. Н-ЯМР(400 МГц, CDOD) δ ppm 0,35-0,39 (m, 2Н), 0,59-0,63 (m, 2Н), 1,12 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,17-1,28 (m, 1H), 2,01-2,14 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,24-2,31 (m, 2H), 3,10-3,21 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,68(t, J=12,00 Гц, 1H), 4,08 (d, J=7,20 Гц, 2H), 4,10-4,21 (m, 1H), 4,73-4,89 (m, 1H), 5,01-5,12 (m, 1H), 7,33-7,45 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 487 [М+Н]. Стехиометрия тетрагидро-2Н-тиопиран 1,1-диоксида определена приблизительно, и
6
1
+
3
[00482] циклопропил метил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[(3S)-1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (1-172) (31,5 мг, 6%) в форме белого твердого вещества. Н-ЯМР(400 МГц, CDOD) δ ppm 0,35-0,39 (m, 2Н), 0,58-0,63 (m, 2Н), 1,11 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,28-1,31 (m, 1Н), 2,01-2,15 (m, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 2,24-2,31 (m, 2Н), 3,09-3,19 (m, 2Н), 3,40-3,53 (m, 2Н), 3,68(t, J=12,30 Гц, 1Н), 4,08 (d, J=7,20 Гц, 2Н), 4,11-4,21 (m, 1Н), 4,73-4,87 (m, 1Н), 5,01-5,12 (m, 1Н), 7,31-7,41 (m, 2Н), 7,90 (s, 1Н), 8,04 (s, 1Н), 8,12 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 487 [М+Н]. Стехиометрия тетрагидро-2Н-тиопиран 1,1-диоксида определена приблизительно.
Приведенные ниже примеры получали в соответствии с процедурой, описанной в общем для Примера 208:
6
Пример 209: циклобутил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[(3S)-1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-173)
1
+
3
[00483] Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ ppm 1,08 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,53-1,73 (m, 1Н), 1,75-1,91 (m, 1H), 2,05-2,31 (m, 9H), 2,33-2,49 (m, 2H), 2,93-3,07 (m, 1H), 3,09-3,19 (m, 1H), 3,40-3,65 (m, 3H), 4,03-4,12 (m, 1H), 4,66-4,82 (m, 1H), 5,01-5,11 (m, 1H), 5,10-5,21 (m, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 487 [М+Н].
6
Пример 210: циклобутил-(3S)-4-ацетил-7-{1-[(3S)-1,1-диоксо-1λ-тиан-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-174)
1
+
3
[00484] Н-ЯМР(300 МГц, CDCl) δ ppm 1,08 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,48-1,57 (m, 1Н), 1,73-1,89 (m, 1Н), 2,05-2,30 (m, 9Н), 2,35-2,49 (m, 2Н), 2,91-3,18 (m, 2Н), 3,39-3,68 (m, 3Н), 4,01-4,12 (m, 1Н), 4,67-4,82 (m, 1Н), 5,01-5,21 (m, 2Н), 7,05-7,21 (m, 2Н), 7,67 (s, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 8,08 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 487 [М+Н].
Пример 211: циклобутил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-[1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-175)
1
+
3
[00485] Н-ЯМР(400 МГц, CDOD) δ ppm 1,11 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,62-1,73 (m, 1H), 1,82-1,89 (m, 1H), 2,11-2,45 (m, 9H), 2,87-2,91 (m, 2H), 3,31-3,45 (m, 3H), 4,10-4,19 (m, 1H), 4,76-4,83 (m, 1H), 5,01-5,09 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 452 [М+Н].
Пример 212: циклобутил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[(4R)-2-оксопиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-176)
1
+
3
[00486] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,10 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,62-1,75 (m, 1H), 1,78-1,89 (m, 1Н), 2,09-2,48 (m, 9H), 2,87-2,91 (m, 2H), 3,31-3,42 (m, 3H), 4,09-4,21 (m, 1H), 4,75-4,83 (m, 1H), 4,98-5,11 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 452 [М+Н]. Стехиометрия пиперидин-2-она определена приблизительно.
Пример 213: циклобутил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[(4S)-2-оксопиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-177)
1
+
3
[00487] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,10 (d, J=6,90 Гц, 3Н), 1,62-1,75 (m, 1Н), 1,78-1,89 (m, 1H), 2,09-2,48 (m, 9H), 2,87-2,91 (m, 2H), 3,31-3,42 (m, 3H), 4,09-4,21 (m, 1H), 4,75-4,83 (m, 1H), 4,98-5,11 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 452 [М+Н]. Стехиометрия пиперидин-2-она определена приблизительно.
Пример 214: циклобутил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[(2S)-2-метилазетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-178)
1
+
3
[00488] Н-ЯМР(400 МГц, CDOD) δ ppm 0,99 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,07 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,51-1,63 (m, 1Н), 1,68-1,75 (m, 1H), 1,95-2,15 (m, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,23-2,33 (m, 2H), 3,31-3,42 (m, 1H), 3,95-4,09 (m, 1H), 4,37-4,43 (m, 1H), 4,53-4,62 (m, 1H), 4,89-5,01 (m, 2H), 5,20-5,31 (m, 1H), 7,08-7,19 (m, 1H), 7,23-7,35 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 424 [М+Н]. Стехиометрия пиперидин-2-она определена приблизительно.
Пример 215: циклобутил-(3S)-4-ацетил-3-метил-7-{1-[(2R)-2-метилазетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-карбоксилат (I-170)
1
+
3
[00489] Н-ЯМР(400 МГц, CDOD) δ ppm 0,68-0,80 (m, 3Н), 0,94-1,05 (m, 11Н), 1,15-1,40 (m, 4Н), 1,55-1,60 (m, 1Н), 1,60-1,81 (m, 1H), 2,00-2,19 (m, 11H), 2,23-2,40 (m, 3H), 2,65-2,78 (m, 1H), 2,90-3,02 (m, 2H), 3,99-4,20 (m, 2H), 4,20-4,48 (m, 1H), 4,50 (s, 3H), 4,92-5,03 (m, 4H), 7,30 (s, 4H), 7,77 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 8,03 (s, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 424 [М+Н]. Стехиометрия пиперидин-2-она определена приблизительно.
Пример 216: 1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-4-(7-фтор-1-метил-1H-индазол-3-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он (I-179)
Этап 1. (S)-1-(6-бром-4-(7-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он
+
[00490] Круглодонную колбу объемом 100 мл продували инертным азотом и помещали внутрь (8)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он (100 мг, 0,37 ммоль), 4-3-бром-7-фтор-1-метил-1Н-индазол (128 мг, 0,56 ммоль), прекатализатор XPhos 3го поколения, ((2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) метансульфонат) (31 мг, 0,04 ммоль), карбонат цезия (364 мг, 1,12 ммоль) и 1,4-диоксан (40 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 14 ч при 110°C в масляной ванне. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через тонкий слой целита и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюировали с использованием 10% метанол-дихлорметан), в результате чего получали (S)-1-(6-бром-4-(7-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он (67 мг, 43%) в виде желтого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 417 [М+Н].
Этап 2. 1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(7-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он
1
+
3
[00491] Круглодонную колбу объемом 100 мл продували инертным азотом и помещали внутрь (S)-1-(6-бром-4-(7-фтор-1-метил-1H-индазол-3-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он (46 мг, 0,11 ммоль), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (77,6 мг, 0,33 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладий (II) (8 мг, 0,01 ммоль), карбонат калия (46 мг, 0,33 ммоль), 1,4-диоксан (20 мл) и воду (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через тонкий слой целита и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с использованием смеси 1:1, этилацетат/петролейный эфир), в результате чего получали (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(7-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (13,1 мг, 27%) в форме белого твердого вещества. Н-ЯМР(300 МГц, CDCl) δ ppm 1,01-1,14 (m, 4Н), 1,26 (d, J=6,90 Гц, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 3,55-3,65 (m, 1Н), 3,67-3,75 (m, 1H), 3,90-4,01 (m, 1H), 4,23 (s, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,85-6,98 (m, 2H), 7,01-7,15 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,56 (s, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 445 [М+Н].
Приведенные ниже примеры получали в соответствии с процедурой, описанной в общем для примера 216:
Пример 217: 1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(4-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он (I-183)
1
+
3
[00492] Н-ЯМР(400 МГц, CDOD) δ ppm 0,99-1,12 (m, 4Н), 1,29 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 3,55-3,64 (m, 1Н), 3,71-3,79 (m, 1H), 3,88-3,99 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 5,30 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,97-7,12 (m, 2H), 7,15-7,38 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,61-7,69 (m, 1H), 7,76 (s, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 445 [М+Н].
Пример 218: 1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-4-{1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он (I-184)
1
+
3
[00493] Н-ЯМР(300 МГц, CDCl) δ ppm 0,95-1,10 (m, 3Н), 1,10-1,44 (m, 4Н), 2,25 (s, 3Н), 3,52-3,67 (m, 1Н), 3,75-3,90 (m, 1H), 3,90-4,03 (m, 1H), 4,03-4,17 (m, 3H), 4,77 (m, 1Н), 5,05-5,35 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,09-7,21 (m, 2H), 7,28-7,61 (m, 2H), 7,80-8,00 (m, 2H), 8,55 (s, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 428 [М+Н].
Пример 219: 1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-4-{1-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он (I-185)
1
+
3
[00494] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 0,90-1,09 (m, 4Н), 1,20-1,31 (m, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 3,50-3,65 (m, 1Н), 3,78-3,92 (m, 1H), 3,92-4,03 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 5,25 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7,06-7,20 (m, 1H), 7,27-7,45 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,14 (d, J=5,70 Гц, 1H), 9,09 (s, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 428 [М+Н].
Пример 220: 1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-4-{1-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он (I-186)
1
+
3
[00495] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 0,91-1,10 (m, 5Н), 1,25-1,32 (m, 6Н), 2,35 (s, 3Н), 3,52-3,67 (m, 1Н), 3,75-3,90 (m, 1H), 3,96-4,08 (m, 1H), 4,21 (s, 3H), 5,25 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7,13 (d, J=9,60 Гц, 1H), 7,43 (d, J=5,40 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,16 (d, J=5,40 Гц, 1H), 9,11 (s, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 428 [М+Н].
Пример 221: 1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-4-{1-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он (I-187)
1
+
3
[00496] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 0,91-1,10 (m, 4Н), 1,20-1,32 (m, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 3,52-3,67 (m, 1Н), 3,80-3,95 (m, 1H), 3,96-4,21 (m, 4H), 5,21 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,02 (d, J=7,20 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,45 (s, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 428 [М+Н].
Пример 222: 1-[(2S)-4-(6-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он (I-188)
1
+
3
[00497] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,20-1,32 (m, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 3,69-4,09 (m, 7Н), 4,10-4,30(2Н), 5,25 (s, 1Н), 6,85-6,95 (m, 2Н), 7,10 (s, 1Н), 7,20-7,47 (m, 3Н), 7,54 (s, 1Н), 7,77 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 449 [М+Н].
Пример 223: 1-[(2S)-4-(5-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он (I-189)
1
+
3
[00498] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,28-1,35 (m, 4H), 2,34 (s, 3Н), 3,61-4,00 (m, 4H), 4,09 (s, 3Н), 4,15-4,24 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75-6,90 (m, 1H), 6,95-7,10 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,71 (s, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 449 [М+Н].
Пример 224: 1-[(2S)-4-(4-фтор-1-метил-1H-индазол-3-ил)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он (I-190)
1
+
3
[00499] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,29 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 3,64-4,00 (m, 4Н), 4,07 (s, 3Н), 4,15-4,24 (m, 2Н), 5,29 (s, 1Н), 6,78 (s, 1H), 6,95-7,14 (m, 2H), 7,21-7,40 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,59-7,79 (m, 1H), 7,72 (1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 449 [М+Н].
Пример 225: 1-[(2S)-4-(7-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он (I-180)
1
+
3
[00500] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,29 (d, J=6,60 Гц, 3H), 2,35 (s, 3Н), 3,71-3,90 (m, 3H), 3,91-3,08 (m, 1Н), 4,14-4,21 (m, 2H), 4,23 (s, 3Н), 5,29 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,01-7,22 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,72 (s, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 449 [М+Н].
Нижеследующие примеры получали в соответствии с процедурой, схематично описанной для примера 216, со следующими изменениями:
[00501] На этапе 2 использовали трет-бутил-4-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат вместо 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. Для удаления N-трет-бутоксикарбонильной группы продукт, полученный на этапе 2, растворяли в растворе дихлорметана и трифторуксусной кислоты (4:1, концентрация реакционной смеси 0,1 М) и перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяли, органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали целевой продукт.
Пример 226: 1-[(2S)-2-метил-4-(1-метил-1Н-индазол-3-ил)-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил]этан-1-он (I-181)
1
+
3
[00502] Н-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ ppm 1,22-1,31 (m, 3H), 1,78-1,91 (m, 2Н), 1,94-2,09 (m, 2Н), 2,34 (s, 3Н), 2,73(t, J=12,30 Гц, 2Н), 3,16 (d, J=12,30 Гц, 2Н), 3,76 (d, J=11,70 Гц, 1Н), 3,99-3,91 (m, 1Н), 4,06 (s, 3Н), 4,10-4,21 (m, 1Н), 5,25 (s, 1Н), 6,83 (s, 1Н), 7,03-7,21 (m, 2Н), 7,39-7,51 (m, 4Н), 7,59 (d, J=8,70 Гц, 1Н), 7,72 (s, 1Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 470 [М+Н].
Пример 227: (S)-1-(2-метил-4-(1-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (I-182)
1
+
3
[00503] Н-ЯМР(300 МГц, CDOD) δ ppm 1,18-1,32 (m, 3H), 1,80-2,00 (m, 2Н), 2,01-2,12 (m, 2Н), 2,36 (s, 3Н), 2,69-2,82 (m, 2Н), 3,15-3,22 (m, 2Н), 3,75-3,88 (m, 1Н), 3,95-4,09 (m, 1H), 4,15-4,25 (m, 4H), 5,27(ушир. s, 1H), 6,94 (d, J=1,50 Гц, 1H), 7,09-7,18 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,70 Гц, 1H), 9,11 (s, 1H). MC (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 471 [М+Н].
Пример 228: 2,4-дифторфенил-(S)-4-ацетил-3-метил-7-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-191)
Этап 1. 2,4-дифторфенил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
[00504] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он (0,2 М в смеси 4:1: 1,2-дихлорэтан/N,N-диизопропилэтиламин, 100 мкл, 0,02 ммоль). Затем добавляли трифосген (0,4 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 20 мкл, 0,008 ммоль) и выдерживали реакционную смесь на шейкере с подогревом при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавляли 2,4-дифторфенол (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 110 мкл, 0,022 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 50°С на шейкере с подогревом в течение ночи. Добавляли метанол (100 мкл) и выдерживали реакционную смесь на шейкере с подогревом при 50°С в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой отделяли и промывали этилацетатом, объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Продукт, 2,4-дифторфенил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат, использовали без дальнейшей очистки. Этап 2. 2,4-дифторфенил-(S)-4-ацетил-3-метил-7-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00505] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали 2,4-дифторфенил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (0,02 ммоль), трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 225 мкл, 0,03 ммоль) и 1,4-диоксан (100 мкл). Затем добавляли карбонат калия (1 М раствор в воде, 60 мкл, 0,06 ммоль) и продували реакционную смесь азотом. Затем добавляли [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (0,02 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 150 мкл, 0,003 ммоль), продували реакционную смесь азотом и нагревали до 80°С на шейкере с подогревом в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), объединенные органические слои концентрировали под потоком азота. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали. Остаток обрабатывали в 1,2-дихлорэтане (200 мкл) и добавляли трифторуксусную кислоту (100 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли этилацетатом (0,5 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (0,5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали, в результате чего получали 2,4-дифторфенил-(S)-4-ацетил-3-метил-7-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 496 [М+Н].
Пример 229: (S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-фторфенил)-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (I-192)
+
[00506] В реакционный сосуд помещали (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-1(2Н)-ил)этанон (0,1 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 0,30 мл, 0,03 ммоль) и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,052 мл, 0,300 ммоль). Добавляли чистый 1-фтор-4-изоцианатобензол (0,017 мл, 0,150 ммоль), после чего добавляли каталитическое количество DMAP (~1 мг) и встряхивали реакционную смесь при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом, в результате чего получали (S)-1-ацетил-6-бром-N-(4-фторфенил)-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-4(1Н)-карбоксамид. Неочищенный продукт растворяли в 1,4-диоксане (100 мкл) и добавляли 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 0,27 мл, 0,054 ммоль), карбонат калия (1,0 М раствор в воде, 0,090 мл, 0,090 ммоль) и аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладий (II) - дихлорметан (0,02 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 150 мкл, 0,003 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали до 80°С на шейкере с подогревом в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. водным раствором гидроксида натрия и солевым раствором. Объединенные органические слои концентрировали в устройстве Genevac. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали, в результате чего получали (S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(4-фторфенил)-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-4(1Н)-карбоксамид. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 435 [М+Н].
Пример 230: (S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-N-изопропил-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (I-193)
+
[00507] В реакционный сосуд помещали (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-1(2Н)-ил)этанон (0,1 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 0,30 мл, 0,03 ммоль), 1,4-диоксан (100 мкл), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 0,27 мл, 0,054 ммоль), карбонат калия (1,0 М раствор в воде, 0,090 мл, 0,090 ммоль) и аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)-дихлорметан (0,02 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 150 мкл, 0,003 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали до 80°С на шейкере с подогревом в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. водным раствором гидроксида натрия и солевым раствором. Объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом, в результате чего получали (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-1(2Н)-ил)этанон. Неочищенный продукт растворяли в 1,2-дихлорэтане (200 мкл) и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,052 мл, 0,300 ммоль). Затем добавляли 2-изоцианатопропан (0,020 мл, 0,200 ммоль) вместе с каталитическим количеством DMAP (~1 мг) и встряхивали реакционную смесь при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой отделяли, объединенные органические слои экстрагировали этилацетатом и концентрировали в устройстве Genevac. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали, в результате чего получали (S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-N-изопропил-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-4(1Н)-карбоксамид. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 383 [М+Н].
Пример 231: (S)-изопропил 7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-4-(метилкарбамоил)-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-1(2Н)-карбоксилат (I-194)
Этап 1. (S)-изопропил-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00508] В реакционный сосуд помещали (S)-1-(7-бром-3-метил-2,3-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-4(1Н)-ил)этанон (0,054 г, 0,2 ммоль) и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,245 мл, 1,40 ммоль). Добавляли изопропилхлорформиат (1,0 М раствор в толуоле, 1,00 мл, 1,00 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (3 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили на безводном сульфате натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (с элюированием смесью 20% этилацетат-гексан), в результате чего получали (S)-изопропил-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-1(2Н)-карбоксилат (0,070 г, 98%) в виде бесцветного масла. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 356, 358 [М+Н].
Этап 2. (S)-изопропил 7-бром-3-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00509] В реакционный сосуд помещали (S)-изопропил-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-1(2Н)-карбоксилат (0,2 М в метаноле, 0,1 мл, 0,02 ммоль). Добавляли гидроксид натрия (2,0 М в воде, 0,050 мл, 0,10 ммоль) и встряхивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали, в результате чего получали (S)-изопропил 7-бром-3-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-1(2Н)-карбоксилат, который использовали на следующем этапе без очистки. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 314, 316 [М+Н].
Этап 3. (S)-изопропил 7-бром-3-метил-4-(метилкарбамоил)-3,4-дигидропиридо[2,3-b] пиразин-1(2Н)-карбоксилат
[00510] В реакционный сосуд помещали (S)-изопропил 7-бром-3-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-1(2Н)-карбоксилат (0,02 ммоль), 1,2-дихлорэтан (0,10 мл), и N,N-диизопропилэтиламин (0. 25 мл, 0,14 ммоль). Добавляли хлорид метилкарбаминовой кислоты (1,0 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 0,120 мл, 0,120 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 50°С в течение ночи. Добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0. 25 мл, 0,14 ммоль) и хлорид метилкарбаминовой кислоты (1,0 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 0,120 мл, 0,120 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои концентрировали под потоком азота, в результате чего получали (S)-изопропил 7-бром-3-метил-4-(метилкарбамоил)-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-1(2Н)-карбоксилат, который использовали на следующем этапе без очистки.
Этап 4. (S)-изопропил 7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-4-(метилкарбамоил)-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00511] В реакционный сосуд помещали (S)-изопропил-7-бром-3-метил-4-(метилкарбамоил)-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-1(2Н)-карбоксилат (0,015 г, 0,04 ммоль), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 0,40 мл, 0,080 ммоль), карбонат калия (1,0 М раствор в воде, 0,120 мл, 0,120 ммоль) и аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) - дихлорметан (0,02 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 0,200 мл, 0,004 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали до 80°С на шейкере с подогревом в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором. Объединенные органические слои концентрировали под потоком азота. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали, в результате чего получали (S)-изопропил 7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-4-(метилкарбамоил)-3,4-дигидропиридо[2,3-b] пиразин-1(2Н)-карбоксилат. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 399 [М+Н].
Пример 232: изопропил-(S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-6-нитро-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-195)
Этап 1. Изопропил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-6-нитро-3,4-дигидрохиноксалнн-1(2Н)-карбоксилат
+
[00512] В реакционный сосуд помещали изопропил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (0,100 г, 0,282 ммоль) и уксусную кислоту (1 мл) и нагревали реакционную смесь до 110°С. Добавляли по каплям азотную кислоту (37,7 мкл, 0,845 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, а затем добавляли по каплям в ванну со смесью лед/вода. Полученную суспензию фильтровали, осадок на фильтре сушили в течение ночи под вакуумом, в результате чего получали изопропил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-6-нитро-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (0,111 г, 99%) в форме белого твердого вещества. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 428 [М+Н].
Этап 2. Изопропил-(S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-6-нитро-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00513] Смесь изопропил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-6-нитро-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (0,131 г, 0,327 ммоль), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,092 г, 0,392 ммоль), карбоната цезия (0,319 г, 0,980 ммоль), XPhos (0,016 г, 0,033 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,015 г, 0,016 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (0,6 мл) и нагревали в течение 16 ч при 90°С. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу концентрировали, остаток очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали изопропил-(S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-6-нитро-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 428 [М+Н].
Пример 233: Изопропил-(S)-4-ацетил-6-амнно-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-206)
+
[00514] Порошковое железо (1,010 г, 18,09 ммоль) добавляли к раствору изопропил-(S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-6-нитро-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (0,86 г, 1,81 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (2,4 мл). Добавляли 1 н. водный раствор HCl (1 каплю) и нагревали реакционную смесь при 90°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т. и фильтровали через слой целита, используя для промывки этанол. Фильтрат концентрировали и добавляли этилацетат. Раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 398 [М+Н].
Пример 234: Изопропил-(S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-6-(метилсульфонамидо)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-213)
1
+
3
[00515] Пиридин (4,07 мкл, 0,050 ммоль) добавляли к раствору изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (0,010 г, 0,025 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мкл). Добавляли метансульфонилхлорид (1,96 мкл, 0,025 ммоль) и перемешивали смесь при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и добавляли этилацетат. Раствор промывали 1 н. водным раствором HCl, органическую фазу отделяли и концентрировали, в результате чего получали изопропил-(S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-6-(метилсульфонамидо)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (0,0087 г, 73% выход). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ ppm 1,07-1,16 (m, 6 Н), 1,18-1,36 (m, 8 Н), 2,30 (s, 3 Н), 2,99 (s, 3 Н), 3,58-3,80 (m, 2 Н), 3,84-3,99 (m, 1 Н), 4,99-5,08 (m, 1 Н), 6,85 (ушир. s, 1 Н), 7,49-7,50 (m, 1 Н), 7,71 (d, J=4,40 Гц, 2 Н), 7,97 (ушир. s, 1 Н). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 476 [М+H].
Пример 235: Изопропил-(S)-6-ацетамидо-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-214)
+
[00516] Пиридин (5,09 мкл, 0,063 ммоль) добавляли к раствору изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (0,010 г, 0,025 ммоль) в дихлорметане (200 мкл). Добавляли уксусный ангидрид (3,56 мкл, 0,038 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и добавляли этилацетат. Раствор промывали 1 н. водным раствором HCl, органическую фазу отделяли и концентрировали. Остаток очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали изопропил-(S)-6-ацетамидо-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 440 [М+Н].
Пример 236: Изопропил-(S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-6-(3-метилуреидо)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-215)
+
[00517] Пиридин (5,09 мкл, 0,063 ммоль) добавляли к раствору изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (0,010 г, 0,025 ммоль) в дихлорметане (200 мкл). Добавляли хлорид метилкарбаминовой кислоты (0,003 г, 0,030 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и добавляли этилацетат. Раствор промывали 1 н. водным раствором HCl, органическую фазу отделяли и концентрировали. Остаток очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали изопропил-(S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-6-(3-метилуреидо)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 455 [М+Н].
Пример 237: Изопропил-(S)-4-ацетил-6-амнно-3-метил-7-(4-(метилсульфоннл)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-216)
Этап 1. Изопропил-(S)-4-ацетнл-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-6-нитро-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00518] Смесь изопропил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-6-нитро-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (0,870 г, 2,17 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана (0,920 г, 3,26 ммоль), карбоната цезия (2,1 г, 6,52 ммоль), XPhos (0,104 г, 0,22 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,100 г, 0,11 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и воде (3 мл) нагревали в течение 16 ч при 90°С. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу концентрировали, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (с использованием для элюирования 50% этилацетат-гексан), в результате чего получали изопропил-(S)-4-ацетил-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-6-нитро-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (0,860 г, 83%). MS (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 498 [M+Na].
Этап 2. Изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00519] Порошок железа (1,010 г, 18,09 ммоль) добавляли к раствору изопропил-(S)-4-ацетил-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-6-нитро-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (0,86 г, 1,81 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (2,4 мл). Добавляли 1 н. водный раствор HCl (1 каплю) и нагревали реакционную смесь при 90°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т. и фильтровали через слой целита, с использованием для промывания этанола. Фильтрат концентрировали и добавляли этилацетат. Раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 468 [M+Na].
Пример 238: Изопропил-(S)-4-ацетил-6-бром-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-217)
+
[00520] Трет-бутилнитрит (0,018 г, 0,155 ммоль) добавляли к раствору бромида меди (I) (0,008 г, 0,056 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) и нагревали раствор при 60°С в течение 20 минут. Добавляли раствор (S)-изопропил-4-ацетил-6-амино-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (0,025 г, 0,056 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 60°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (с использованием для элюирования смеси 3:1 этилацетат-гексаны). Затем материал очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали изопропил-(S)-4-ацетил-6-бром-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 531, 533 [M+Na].
Пример 239: Изопропил-(S)-4-ацетил-6-хлор-3-метил-7-(4-(метилсульфоннл)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-218)
+
[00521] Изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата синтезировали в соответствии с процедурой, описанной выше для изопропил-(S)-4-ацетил-6-бром-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (Пример 238), используя хлорид меди (I) вместо бромида меди (I). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 487 [M+Na].
Пример 240: Изопропил-(S)-4-ацетил-6-циано-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-219)
+
[00522] Изопропил-(S)-4-ацетил-6-циано-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали в соответствии с процедурой, описанной выше для изопропил-(S)-4-ацетил-6-бром-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (Пример 238), используя цианид меди (I) вместо бромида меди (I). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 478 [M+Na].
Пример 241: Изопропил-(S)-4-ацетил-6-фтор-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-196)
+
[00523] Раствор (S)-изопропил-4-ацетил-6-амино-3-метил-7-(-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (0,030 г, 0,067 ммоль) в дихлорметане (350 мкл) охлаждали до -15°С, а затем добавляли по каплям к раствору бортрифториддиэтилового этерата при -15°С (12,8 мкл, 0,101 ммоль). Добавляли по каплям трет-бутилнитрит (10,68 мкл, 0,081 ммоль) и выдерживали реакционную смесь при -15°С в течение 10 мин, а затем медленно нагревали до 5°С. Раствор концентрировали и осторожно нагревали полученное твердое вещество тепловой пушкой. Твердые вещества расширялись из-за выделения газа. Твердое вещество охлаждали до комнатной температуры и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (с использованием для элюирования 50% этилацетат-гексаны). Затем материал очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали изопропил-(S)-4-ацетил-6-фтор-3-метил-7-(4(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 471 [M+Na].
Пример 242: Изопропил-(S)-6-ацетамидо-4-ацетил-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-197)
+
[00524] Изопропил-(S)-6-ацетамидо-4-ацетил-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной выше для изопропил-(S)-6-ацетамидо-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (Пример 235). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 510 [M+Na].
Пример 243: Изопропил-(S)-4-ацетил-6-((метоксикарбонил)амино)-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-198)
+
[00525] Изопропил-(S)-4-ацетил-6-((метоксикарбонил)амино)-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата и метилхлорформиат (вместо уксусного ангидрида) в соответствии с процедурой, описанной выше для изопропил-(S)-6-ацетамидо-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (Пример 235). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 504 [М+Н].
Пример 244: Изопропил-(S)-4-ацетил-6-метокси-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-199)
+
[00526] Раствор (S)-изопропил-4-ацетил-6-амино-3-метил-7-(-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (0,030 г, 0,067 ммоль) в дихлорметане (350 мкл) охлаждали до -15°С, а затем добавляли по раствору бортрифториддиэтилового этерата каплям при -15°С (12,8 мкл, 0,101 ммоль). Добавляли по каплям трет-бутилнитрит (10,68 мкл, 0,081 ммоль) и выдерживали реакционную смесь при -15°С в течение 10 мин, а затем медленно нагревали до 5°С. Раствор концентрировали и добавляли метанол. Смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч, охлаждали до к.т., а затем концентрировали. Остаток очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали изопропил-(S)-4-ацетил-6-метокси-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 483 [M+Na].
Пример 245: Изопропил-(S)-6-ацетамидо-4-ацетил-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н) -карбоксилат (I-200)
Этап 1. Изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00527] Смесь изопропил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-6-нитро-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (0,23 г, 0,575 ммоль), метанола (23 мл), триэтиламин (0,80 мл, 0,575 ммоль) и палладия на угле (10 масс. %, 23 мг) добавляли в бутылку Парра и встряхивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода (30 фунтов/кв. дюйм). Смесь фильтровали через целит и промывали остаток на фильтре метанолом. Фильтрат концентрировали, в результате чего получали изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (0,167 г, 100%). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 314 [M+Na].
Этап 2. Изопропил-(S)-6-ацетамидо-4-ацетил-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00528] Изопропил-(S)-6-ацетамидо-4-ацетил-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной выше для изопропил-(S)-6-ацетамидо-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (Пример 235). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 356 [M+Na].
Пример 246: Изопропил-(S)-4-ацетил-3-метил-6-(метилсульфонамидо)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-201)
+
[00529] Изопропил-(S)-4-ацетил-3-метил-6-(метилсульфонамидо)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной выше для изопропил-(S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-6-(метилсульфонамидо)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (Пример 234). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 392 [M+Na].
Пример 247: Изопропил-(S)-4-ацетил-6-((метоксикарбонил)амино)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-202)
+
[00530] Изопропил-(S)-4-ацетил-6-((метоксикарбонил)амино)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата и метилхлорформиата (вместо уксусного ангидрида) в соответствии с процедурой, описанной выше для изопропил-(S)-6-ацетамидо-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (Пример 235). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 372 [M+Na].
Пример 248: Изопропил-(S)-6-ацетамидо-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-203)
Этап 1. (S)-изопропил-4-ацетил-6-амино-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00531] Изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат получали из изопропил-(S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-6-нитро-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной выше для изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (Пример 233). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 392,394 [М+Н].
Этап 2. Изопропил-(S)-6-ацетамидо-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат
+
[00532] Изопропил-(S)-6-ацетамидо-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат получали из изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной выше для изопропил-(S)-6-ацетамидо-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (Пример 235). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 412, 414 [М+Н].
Пример 249: Изопропил-(S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-6-((метоксикарбонил)амино)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-204)
+
[00533] Изопропил-(S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-6-((метоксикарбонил)амино)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали в соответствии с процедурой, описанной выше для изопропил-(S)-6-ацетамидо-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (Пример 235), используя метилхлорформиат вместо уксусного ангидрида. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 456 [М+Н].
Пример 250: Изопропил-(S)-6-ацетамидо-4-ацетил-7-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-205)
+
[00534] Смесь изопропил-(S)-6-ацетамидо-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (0,011 г, 0,027 ммоль), 2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ола (0,0085 г, 0,032 ммоль), карбоната цезия (0,026 г, 0,080 ммоль), XPhos (0,001 г, 0,003 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,001 г, 0,002 ммоль) в 1,4-диоксане (0,25 мл) и воде (0,05 мл) нагревали в течение 16 ч при 90°С. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу концентрировали, остаток очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали изопропил-(S)-6-ацетамидо-4-ацетил-7-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 472 [М+Н].
Пример 251: Изопропил-(S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-207)
+
[00535] Изопропил-(S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной выше для изопропил-(S)-4-ацетил-6-фтор-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (Пример 241). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 401 [М+Н].
Пример 252: Изопропил-(S)-4-ацетил-6-хлор-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-208)
+
[00536] Изопропил-(S)-4-ацетил-6-хлор-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной выше для изопропил-(S)-4-ацетил-6-бром-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (Пример 238), используя хлорид меди (I) хлорид вместо бромида меди (I). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 417 [М+Н].
Пример 253: Изопропил-(S)-4-ацетил-6-бром-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-209)
+
[00537] Изопропил-(S)-4-ацетил-6-бром-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной выше для изопропил-(S)-4-ацетил-6-бром-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (Пример 238). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 461, 463 [М+Н].
Пример 254: Изопропил-(S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-6-метокси-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-210)
+
[00538] Изопропил-(S)-4-ацетил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-6-метокси-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной выше для изопропил-(S)-4-ацетил-6-метокси-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (Пример 244). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 413 [М+Н].
Пример 255: Изопропил-(S)-4-ацетил-6-циано-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-211)
+
[00539] Изопропил-(S)-4-ацетил-6-циано-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из изопропил-(S)-4-ацетил-6-амино-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной выше для изопропил-(S)-4-ацетил-6-бром-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (Пример 238), используя цианид меди (I) вместо бромида меди (I). МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 408 [М+Н].
Пример 256: Изопропил-(S)-4-ацетил-6-карбамоил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (I-212)
+
[00540] Карбонат калия (0,002 г, 0,014 ммоль) добавляли к раствору изопропил-(S)-4-ацетил-6-циано-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (0,010 г, 0,025 ммоль) в диметилсульфоксиде (200 мкл) и охлаждали смесь в ванне со льдом. Добавляли по каплям пероксид водорода (30 масс. %, 100 мкл, 0,979 ммоль), через 1 минуту удаляли ледяную ванну и давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Добавляли воду, полученный осадок фильтровали и сушили. Твердое вещество очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали изопропил-(S)-4-ацетил-6-карбамоил-7-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат. МС (ионизация электрораспылением, регистрация положительных ионов) m/z 426 [М+Н].
Пример 257: Библиотечный протокол А.
[00541] В реакционный сосуд помещали пиперазин (А) (0,2 М в 1,2-дихлорэтане, 100 мкл, 0,02 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (25 мкл, 0,14 ммоль) и хлорангидрид кислоты или хлорформиат (В) (0,4 М в 1,2-дихлорэтане, 100 мкл, 0,04 ммоль) и встряхивали смесь при 50°С в течение 2 ч. Добавляли этилацетат и воду и встряхивали смесь. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали, в результате чего получали неочищенный продукт. Этот материал очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00542] Соединения, приведенные ниже в Таблице 1. синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 258: Библиотечный протокол В.
[00543] В реакционный сосуд помещали арилбромид (А) (0,2 М в 1,4-диоксане, 100 мкл, 0,02 ммоль) и бороновую кислоту или сложный эфир (В) (0,2 М в 1,4-диоксане, 150 мкл, 0,03 ммоль). Добавляли бикарбонат натрия (1 М раствор в воде, 60 мкл, 0,06 ммоль), а затем бис(трифенилфосфин)палладия (II) дихлорид (0,02 М в ДМФА, 100 мкл, 0,002 ммоль) и встряхивали смесь при 80°С в течение ночи. Добавляли этилацетат и воду и встряхивали смесь. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали, в результате чего получали неочищенный продукт. Этот материал очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00544] Соединения, приведенные ниже в Таблице 2, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 259: Библиотечный протокол В1.
[00545] В реакционный сосуд помещали арил-бромид (А) (0,2 М в 1,4-диоксане, 200 мкл, 0,04 ммоль) и бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты (В) (0,2 М в 1,4-диоксане, 240 мкл, 0,048 ммоль). Добавляли бикарбонат калия (1 М раствор в воде, 40 мкл, 0,04 ммоль), а затем бис(трифенилфосфин)палладия (II) дихлорид (0,02 М в ДМФА, 200 мкл, 0,004 ммоль) и встряхивали смесь при 80°С в течение ночи. Добавляли этилацетат и воду и встряхивали смесь. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали, в результате чего получали неочищенный продукт. Этот материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (с использованием для элюирования 20-50% этилацетат-гексан). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали. Остаток обрабатывали в 1,2-дихлорэтане (200 мкл) и добавляли трифторуксусную кислоту (100 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли этилацетатом (0,5 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (0,5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), органические слои объединяли и концентрировали под потоком азота. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали, в результате чего получали целевой продукт.
[00546] Соединения, приведенные ниже в Таблице 3, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 260: Библиотечный протокол С
[00547] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали бензопиперазин (А) (0,2 М в 1,2-дихлорэтане, 100 мкл, 0,02 ммоль), N,N-диизопропилзтиламин (25 мкл, 0,143 ммоль) и хлорангидрид кислоты или хлорформиат (В) (0,4 М в 1,2-дихлорэтане, 150 мкл, 0,06 ммоль)). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 2 ч на шейкере с подогревом. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (0,5 мл) и промывали солевым раствором (0,5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), органические слои объединяли и концентрировали под потоком азота. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00548] Соединения, приведенные ниже в Таблице 3, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 261: Библиотечный протокол D.
[00549] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали (S)-1-(4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 100 мкл, 0,02 ммоль) и арил-галид (А) (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 120 мкл, 0,024 ммоль). Добавляли бикарбонат натрия (1 М раствор в воде, 60 мкл, 0,06 ммоль) и продували реакционную смесь азотом. Добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,01 М раствор в диметилформамиде, 100 мкл, 0,002 ммоль) и продували реакционную смесь азотом и нагревали до 80°С на шейкере с подогревом в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (0,5 мл) и промывали солевым раствором (0,5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), органические слои объединяли и концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00550] Соединения, приведенные ниже в Таблице 5, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 262: Библиотечный протокол D1.
[00551] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали (S)-1-(4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 100 мкл, 0,02 ммоль) и арил-галид (А) (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 120 мкл, 0,024 ммоль). Добавляли бикарбонат натрия (1 М раствор в воде, 60 мкл, 0,06 ммоль) и продували реакционную смесь азотом. Затем добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,01 М раствор в диметилформамиде, 100 мкл, 0,002 ммоль), продували реакционную смесь азотом и нагревали до 80°С на шейкере с подогревом в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (0,5 мл) и промывали солевым раствором (0,5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), органические слои объединяли и концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт (В) растворяли в диоксане (0,3 мл), добавляли HCl (4,0 М в 1,4-диоксане, 0,15 мл, 0,6 ммоль) и перемешивали смесь при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, и разбавляли этилацетатом (0,5 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (0,5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), органические слои объединяли и концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00552] Соединения, приведенные ниже в Таблице 6, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 263: Библиотечный протокол Е
[00553] Этап 1. В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали пиперазин (А) (0,4 М раствор в 1,4-диоксане, 75 мкл, 0,03 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (25 мкл, 0,143 ммоль) и хлорангидрид кислоты или хлорформиат (В) (2 М раствор в 1,4-диоксане, 120 мкл, 0,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 2 ч на шейкере с подогревом. Реакцию гасили 50 мкл метанола и нагревали реакционную смесь до 50°С в течение 1 ч на шейкере с подогревом. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (0,5 мл) и промывали солевым раствором (0,5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), органические слои объединяли и концентрировали под потоком азота. Неочищенный продукт использовали в следующей реакции без очистки.
[00554] Этап 2. К остатку, полученному в предыдущей реакции добавляли 150 мкл 1,4-диоксана, арил-галид (С) (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 100 мкл, 0,02 ммоль) и бикарбонат натрия (1 М раствор в воде, 60 мкл, 0,06 ммоль). Реакционную смесь продували азотом. Добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,01 М раствор в диметилформамиде, 50 мкл, 0,001 ммоль), продували реакционную смесь азотом и нагревали до 80°С на шейкере с подогревом в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (0,5 мл) и промывали солевым раствором (0,5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), органические слои объединяли и концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00555] Соединения, приведенные ниже в Таблице 7, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 264: Библиотечный протокол F.
[00556] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали (S)-1-(6-арил-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он (А) (0,2 М раствор в смеси 3:1:1, 1,2-дихлорэтан: N,N-диметилацетамид: N,N-диизопропилэтиламин, 100 мкл, 20 мкмоль) и трифосген (0,4 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 20 мкл, 8,00 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли спирт (В) (0,1 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 110 мкл, 22 мкмоль) и нагревали реакционную смесь при 50°С в течение 2 ч. Добавляли метанол (100 мкл) и перемешивали смесь при 50°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00557] Соединения, приведенные ниже в Таблице 8, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 265:Библиотечный протокол G
[00558] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали бензойную кислоту (А) (0,2 М раствор в смеси 9:1 дихлорэтан: N,N-диизопропилэтиламин, 150 мкл, 0,03 ммоль), амин (В) (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 225 мкл, 0,045 ммоль) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU) (0,2 М раствор в ацетонитриле, 195 мкл, 0,039 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 16 ч на шейкере с подогревом. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом (0,5 мл) и промывали солевым раствором (0,5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), органические слои объединяли и концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00559] Соединения, приведенные в Таблице 9, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 266: Библиотечный протокол G1
[00560] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали бензойную кислоту (А) (0,2 М раствор в смеси 9:1 дихлорэтан: N,N-диизопропилэтиламин, 150 мкл, 0,03 ммоль), амин (В) (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 225 мкл, 0,045 ммоль) и гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU) (0,2 М раствор в ацетонитриле, 195 мкл, 0,039 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 16 ч на шейкере с подогревом. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом (0,5 мл) и промывали солевым раствором (0,5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), органические слои объединяли и концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт (С) растворяли в диоксане (0,3 мл), добавляли HCl (4,0 М в 1,4-диоксане, 0,15 мл, 0,6 ммоль) и перемешивали смесь при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли этилацетатом (0,5 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (0,5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), органические слои объединяли и концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00561] Соединения, приведенные ниже в Таблице 10 синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 267: Библиотечный протокол Н
[00562] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали пиразол (А) (0,4 М раствор в ацетонитриле, 0,050 мл, 0,02 ммоль, алкил-галид (В) (0,2 М раствор в ацетонитриле, 0,150 мл, 0,030 ммоль) и карбонат цезия (0,033 г, 0,100 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 16 ч на шейкере с подогревом. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом (0,5 мл) и промывали солевым раствором (0,5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), органические слои объединяли и концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00563] Соединения, приведенные ниже в Таблице 11, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 268: Библиотечный протокол HI
[00564] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали пиразол (А) (0,4 М раствор в ацетонитриле, 0,050 мл, 0,02 ммоль, алкил-галид (В) (0,2 М раствор в ацетонитриле, 0,150 мл, 0,030 ммоль) и карбонат цезия (0,033 г, 0,100 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 16 ч на шейкере с подогревом. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом (0,5 мл) и промывали солевым раствором (0,5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), органические слои объединяли и концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт (С) растворяли в диоксане (0,3 мл), добавляли HCl (4,0 М в 1,4-диоксане, 0,15 мл, 0,6 ммоль) и перемешивали смесь при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли этилацетатом (0,5 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (0,5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), органические слои объединяли и концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00565] Соединения, приведенные ниже в Таблице 12, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 269: Библиотечный протокол I
[00566] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали бензопиперазин (А) (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 100 мкл, 0,02 ммоль) и карбоновую кислоту (В) (0,2 М раствор в 1,4-диоксане с 10% N,N-диизопропилэтиламина, 300 мкл, 0,06 ммоль). Добавляли HATU (0,2 М раствор в ацетонитриле, 300 мкл, 0,06 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 50°C на шейкере с подогревом в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00567] Соединения, приведенные ниже в Таблице 13, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 270: Библиотечный протокол J
[00568] Этап 1. В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали ((S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 150 мкл, 0,03 ммоль) и карбоновую кислоту (А) (0,2 М раствор в 1,4-диоксане с 10% N,N-диизопропилэтиламина, 450 мкл, 0,09 ммоль). Добавляли 2-хлор-1,3-диметилимдазолидиния хлорид (DMC, 0,2 М раствор в ацетонитриле, 450 мкл, 0,09 ммоль)? нагревали реакционную смесь до 50°C на шейкере с подогревом в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой отделяли и промывали этилацетатом, объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт, который использовали без очистки.
[00569] Этап 2. В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали арилбромид с предыдущего этапа, 1,4-диоксан (100 мкл) и бороновую кислоту (В) (0,2 М раствор в 1,2-диоксан, 180 мкл, 0,036 ммоль). Добавляли бикарбонат натрия (1 М раствор в воде, 90 мкл, 0,09 ммоль) и продували реакционную смесь азотом. Добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,01 М раствор в диметилформамиде, 150 мкл, 0,003 ммоль), продували реакционную смесь азотом и нагревали до 80°C на шейкере с подогревом в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00570] Соединения, приведенные ниже в Таблице 14 синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 271: Библиотечный протокол J1
[00571] Этап 1. В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали ((S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 150 мкл, 0,03 ммоль) и карбоновую кислоту (А) (0,2 М раствор в 1,2-диоксане с 10% N,N-диизопропилэтиламина, 450 мкл, 0,09 ммоль). Добавляли 2-хлор-1,3-диметилимдазолидиния хлорид (DMC, 0,2 М раствор в ацетонитриле, 450 мкл, 0,09 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 50°C на шейкере с подогревом в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом, концентрировали объединенные органические слои под потоком азота и под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт, который использовали без очистки.
[00572] Этап 2. В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали арилбромид с предыдущего этапа, 1,4-диоксан (100 мкл) и бороновую кислоту (В) (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 180 мкл, 0,036 ммоль). Добавляли бикарбонат натрия (1 М раствор в воде, 90 мкл, 0,09 ммоль) и продували реакционную смесь азотом. Добавляли раствор дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,01 М раствор в диметилформамиде, 150 мкл, 0,003 ммоль), продували реакционную смесь азотом и нагревали до 80°C на шейкере с подогревом в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом, концентрировали объединенные органические слои под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт (С) растворяли в 1,4-диоксане (0,3 мл), добавляли HCl (4,0 М в 1,4-диоксане, 0,15 мл, 0,6 ммоль) перемешивали смесь при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли этилацетатом (0,5 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (0,5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), органические слои объединяли и концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00573] Следующие соединения, приведенные в Таблице 15, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 272: Библиотечный протокол K
[00574] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали (S)-1-(2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,2 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 100 мкл, 0,02 ммоль), альдегид (А) (0,2 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 500 мкл, 0,10 ммоль) и уксусную кислоту (2 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 18 мкл, 0,02 ммоль). Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,2 М суспензия в 1,2-дихлорэтане, 500 мкл, 0,1 ммоль), и выдерживали реакционную смесь на шейкере с подогревом при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом, концентрировали объединенные органические слои под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00575] Соединения, приведенные ниже в Таблице 16, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 273. Библиотечный протокол L
[00576] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали (S)-1-(2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,2 М раствор в 1,2-дихлорэтане с 5% пиридина и 10% N,N-диизопропилэтиламина, 100 мкл, 0,02 ммоль) и сульфонилхлорид (А) (0,2 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 150 мкл, 0,03 ммоль). Реакционную смесь выдерживали на шейкере с подогревом при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00577] Соединения, приведенные ниже в Таблице 17, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 274: Библиотечный протокол М
[00578] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали (S)-1-(2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,4 М раствор в 1,4-диоксане, 50 мкл, 0,02 ммоль), изоцианат (А) (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 150 мкл, 0,03 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (15 мкл, 0,09 ммоль). Реакционную смесь выдерживали на шейкере с подогревом при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали неочищенный продукт масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00579] Соединения, приведенные ниже в Таблице 18, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 275: Библиотечный протокол N
[00580] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали (S)-1-(2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,2 М раствор в толуоле, 100 мкл, 0,02 ммоль) сложный эфир (А) (0,2 М раствор в толуоле, 200 мкл, 0,04 ммоль) и триметилалюминий (2 М раствор в толуоле, 40 мкл, 0,08 ммоль). Реакционную смесь выдерживали на шейкере с подогревом при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00581] Соединения, приведенные ниже в Таблице 19, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 276: Библиотечный протокол O
[00582] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали (S)-1-(2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,4 М раствор в 1,4-диоксане, 100 мкл, 0,04 ммоль) и карбоновую кислоту (А) (0,4 М раствор в 1,4-диоксане с 20% N,N-диизопропилэтиламина, 300 мкл, 0,12 ммоль). Добавляли 2-хлор-1,3-диметилимдазолидиния хлорид (DMC) (0,4 М раствор в ацетонитриле, 300 мкл, 0,12 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 50°C на шейкере с подогревом в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00583] Соединения, приведенные ниже в Таблице 20, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 277: Библиотечный протокол O1
[00584] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали (S)-1-(2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,4 М раствор в 1,4-диоксане, 100 мкл, 0,04 ммоль) и карбоновую кислоту (А) (0,4 М раствор в 1,4-диоксане с 20% N,N-диизопропилэтиламина, 300 мкл, 0,12 ммоль). Добавляли 2-хлор-1,3-диметилимдазолидиния хлорид (DMC) (0,4 М раствор в ацетонитриле, 300 мкл, 0,12 ммоль), нагревали реакционную смесь до 50°C на шейкере с подогревом в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт (В) растворяли в 1,4-диоксане (0,3 мл), добавляли HCl (4,0 М в 1,4-диоксане, 0,15 мл, 0,6 ммоль) и перемешивали смесь при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли этилацетатом (0,5 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (0,5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), органические слои объединяли и концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00585] Соединения, приведенные ниже в Таблице 21, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 278: Библиотечный протокол P
[00586] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали (S)-фуран-2-ил(3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)метанон (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 100 мкл, 0,02 ммоль). Добавляли N,N-диизопропилэтиламин (25 мкл, 0,143 ммоль), после чего добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (0,2 М раствор в 1,2-дихлорметан, 100 мкл, 0,024 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 2 ч. Добавляли амин (А) (2 М раствор в метанол, 200 мкл, 0,4 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 50°C в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00587] Приведенные ниже в Таблице 22 соединения синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 279: Библиотечный протокол Q
[00588] В реакционный сосуд помещали (S)-1-(6-бром-4-(фуран-2-карбонил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (7,26 мг, 0,02 ммоль), амин (А) (6,43 мг, 0,060 ммоль) и 1,4-диоксан (0,35 мл). Добавляли карбонат цезия (0,013 г, 0,040 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (XANTPHOS) (1,50 мг, 2,60 мкмоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (1,83 мг, 2,00 мкмоль) и выдерживали реакционную смесь на шейкере с подогревом при 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Водный слой отделяли и промывали этилацетатом, объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00589] Соединения, приведенные ниже в Таблице 23, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 280: Библиотечный протокол R
[00590] Этап 1. В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали 6-бромбензопиперазин (А) (0,2 М в смеси 4:1: 1,2-дихлорэтан/N,N-диизопропилэтиламин, 100 мкл, 0,02 ммоль). Добавляли трифосген (0,4 М раствор 1,2-дихлорэтан, 20 мкл, 0,008 ммоль), и выдерживали реакционную смесь выдерживали на шейкере с подогревом при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавляли спирт (В) (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 110 мкл, 22,00 мкмоль) и нагревали реакционную смесь до 50°C на шейкере с подогревом в течение ночи. Метанол (100 мкл) добавляли и выдерживали реакционную смесь на шейкере с подогревом при 50°C в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой отделяли и промывали этилацетатом, объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный карбамат (С) использовали без дальнейшей очистки.
[00591] Этап 2. В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали карбамат (С) с предыдущего этапа (0,02 ммоль), бороновую кислоту (D) (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 225 мкл, 0,03 ммоль) и 1,4-диоксан (100 мкл). Добавляли карбонат калия (1 М раствор в воде, 60 мкл, 0,06 ммоль) и продували реакционную смесь азотом. Затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий (II) (0,02 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 150 мкл, 0,003 ммоль) и продували реакционную смесь азотом и нагревали до 80°C на шейкере с подогревом в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Водный слой отделяли и промывали этилацетатом, объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00592] Соединения, приведенные ниже в Таблице 24 синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 281: Библиотечный протокол S
[00593] Этап 1. В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этанон (0,2 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 150 мкл, 0,03 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (30 мкл, 0,172 ммоль) и хлорангидрид (А, 0,5 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 120 мкл, 0,06 ммоль) или хлорформиат (А, 1,0 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 120 мкл, 0,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C на шейкере с подогревом в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (500 мкл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мкл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), концентрировали объединенные органические слои под потоком азота и под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт (В), который использовали без очистки.
[00594] Этап 2. В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали арилбромид (В) с предыдущего этапа, 1,4-диоксан (100 мкл) и бороновую кислоту (С) (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 225 мкл, 0,045 ммоль). Добавляли карбонат калия (1 М раствор в воде, 90 мкл, 0,09 ммоль) и продували реакционную смесь азотом. Добавляли аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладия (II) - дихлорметан (0,02 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 150 мкл, 0,003 ммоль), продували реакционную смесь азотом и нагревали до 80°C на шейкере с подогревом в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (500 мкл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мкл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00595] Соединения, приведенные ниже в Таблице 25, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 282: Библиотечный протокол S1.
[00596] Этап 1. В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил)этанон (0,2 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 150 мкл, 0,03 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (30 мкл, 0,172 ммоль) и хлорангидрид (А, 0,5М раствор в 1,2-дихлорэтане, 120 мкл, 0,06 ммоль) или хлорформиат (А, 1,0 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 120 мкл, 0,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C на шейкере с подогревом в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (500 мкл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мкл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт (В), который использовали без очистки.
[00597] Этап 2. В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали арилбромид (B) с предыдущего этапа, 1,4-диоксан (100 мкл) и бороновую кислоту (С) (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 225 мкл, 0,045 ммоль). Добавляли карбонат калия (1 М раствор в воде, 90 мкл, 0,09 ммоль) и продували реакционную смесь азотом. Добавляли аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладия (II) - дихлорметан (0,02 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 150 мкл, 0,003 ммоль), продували реакционную смесь азотом и нагревали до 80°C на шейкере с подогревом в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (500 мкл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мкл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Остаток обрабатывали в 1,2-дихлорэтане (200 мкл) и добавляли трифторуксусную кислоту (100 мкл). Реакционную смесь выдерживали на шейкере при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли этилацетатом (0,5 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (0,5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), органические слои объединяли и концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00598] Соединения, приведенные ниже в Таблице 26, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 283: Библиотечный протокол T
[00599] Этап 1. В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали (S)-1-(2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил)этан-1-он (0,4 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 150 мкл, 0,06 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (60 мкл, 0,344 ммоль) и хлорангидрид (A, 0,5М раствор в 1,2-дихлорэтане, 240 мкл, 0,12 ммоль) или хлорформиат (А, 1,0 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 240 мкл, 0,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C на шейкере с подогревом в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (500 мкл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мкл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт (В), который использовали без очистки.
[00600] Этап 2. В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали сложный эфир бороновой кислоты (В) с предыдущего этапа, 1,4-диоксан (200 мкл) и арил-галид (С) (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 200 мкл, 0,040 ммоль). Добавляли карбонат калия (1 М раствор в воде, 120 мкл, 0,12 ммоль) и продували реакционную смесь азотом. Добавляли аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий (II) - дихлорметан (0,02 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 200 мкл, 0,004 ммоль), продували реакционную смесь азотом и нагревали до 80°C на шейкере с подогревом в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (500 мкл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мкл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00601] Соединения, приведенные ниже в Таблице 27, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 284: Библиотечный протокол U
[00602] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали (S)-1-(6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)этан-1-он (0,2 М раствор в 3:1:1, 1,2-дихлорэтан/N,N-диметилацетамид/N,N-диизопропилэтиламин, 150 мкл, 0,03 ммоль). Медленно добавляли трифосген (0,4 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 30 мкл, 0,012 ммоль), герметизировали сосуд и встряхивали при к.т. в течение 24 ч. Добавляли ариловый спирт (B) (0,2 M раствор в 1,2-дихлорэтане, 225 мкл, 0,045 ммоль), герметизировали систему и нагревали до 50°C на шейкере с подогревом в течение ночи. Добавляли метанол (150 мкл), герметизировали систему и нагревали до 50°C на шейкере с подогревом в течение 15 минут. Реакционную смесь концентрировали, остаток разбавляли этилацетатом (500 мкл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (500 мкл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00603] Соединения, приведенные ниже в Таблице 28 синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 285: Библиотечный протокол V
[00604] Этап 1. Пиридин (0,150 мл, 1,86 ммоль) добавляли к раствору (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил)этанона (0,500 г, 1,86 ммоль) в дихлорметане (6,6 мл). Затем порциями в течение десяти минут добавляли трифосген (0,197 г, 0,663 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 1 н. водным раствором HCl. Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали (S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-карбонилхлорид, который растворяли в 1,2-дихлорэтане (9,0 мл), в результате чего получали 0,2 М раствор.
[00605] Этап 2. В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали (S)-4-ацетил-7-бром-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-карбонилхлорид (A, 0,2 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 150 мкл, 0,03 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (25 мкл, 0,143 ммоль) и спирт или амин (В, 0,4 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 150 мкл, 0,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C на шейкере с подогревом в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (500 мкл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мкл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт (С), который использовали без очистки.
[00606] Этап 3. В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали арилбромид (C) с предыдущего этапа, 1,4-диоксан (100 мкл) и бороновую кислоту (D) (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 225 мкл, 0,045 ммоль). Добавляли карбонат калия (1 М раствор в воде, 90 мкл, 0,09 ммоль) и продували реакционную смесь азотом. Добавляли аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий (II) - дихлорметан (0,02 М раствор в 1,2-дихлорэтан, 150 мкл, 0,003 ммоль), продували реакционную смесь азотом и нагревали до 80°C на шейкере с подогревом в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (500 мкл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мкл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00607] Соединения, приведенные ниже в Таблице 29, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 286: Библиотечный протокол W
[00608] В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали арилбромид (A) (0,2 M раствор в смеси 3:1:1, 1,2-дихлорэтан/N,N-диметилацетамид/N,N-диизопропилэтиламин, 150 мкл, 0,03 ммоль) и бороновую кислоту (B) (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 270 мкл, 0,054 ммоль). Добавляли карбонат калия (1 М раствор в воде, 90 мкл, 0,09 ммоль) и продували реакционную смесь азотом. Добавляли аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) - дихлорметан (0,02 M раствор в 1,2-дихлорэтане, 150 мкл, 0,003 ммоль), реакционную смесь продували азотом и нагревали до 80°C на шейкере с подогревом в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (500 мкл) и промывали раствором 1 н. гидроксида натрия в солевом растворе (400 мкл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00609] Соединения, приведенные ниже в Таблице 30, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 287: Библиотечный протокол X
[00610] Этап 1. В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали арилбромид (A) (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 150 мкл, 0,03), бороновую кислоту (B) (0,2 М раствор в 1,4-диоксане, 270 мкл, 0,054 ммоль) и карбонат цезия (1 М раствор в воде, 90 мкл, 0,09 ммоль). Добавляли прекатализатор XPhos II поколения (0,02 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 150 мкл, 0,003 ммоль), продували реакционную смесь азотом и нагревали до 80°C на шейкере с подогревом в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (500 мкл) и промывали 1н. раствором гидроксида натрия в солевом растворе (400 мкл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл) и концентрировали объединенные органические слои, в результате чего получали бензопиперазин (C), который использовали без дальнейшей очистки.
[00611] Этап 2. В реакционный сосуд объемом 1,5 мл помещали бензопиперазин (C) с предыдущего этапа, N,N-диизопропилэтиламин (1,0 М в 1,2-дихлорэтане, 180 мкл, 0,180 ммоль) и ди(пиридин-2-ил)-карбонат (0,4 М в 1,2-дихлорэтане, 225 мкл, 0,090 ммоль), герметизировали систему и встряхивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (500 мкл) и промывали 1 н. водным раствором хлористого водорода (500 мкл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (1 мл), а объединенные органические слои концентрировали под потоком азота и под вакуумом. Неочищенный продукт очищали масс-контролируемой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в устройстве Genevac, в результате чего получали целевой продукт.
[00612] Соединения, приведенные ниже в Таблице 31, синтезировали в соответствии с протоколом, приведенным выше:
Пример 288: Анализ связывания AlphaScreen
44-168
333-460
50
∧
[00613] Связывание соединений из Примеров с бромодоменом 1 BRD4 и бромодоменом 2 BRD4 исследовали с использованием 384-луночной аналитической технологии AlphaScreen. Меченые эпитопом His BD1 BRD4 и BD2 BRD4 клонировали, экспрессировали и очищали до гомогенного состояния. Связывание и ингибирование BD1 белка BRD4 и BD2 белка BRD4 оценивали путем отслеживания ассоциации тетра-ацетилированного пептида гистона H4 (1-21) K5/8/12/16 с мишенями с использованием технологии AlphaScreen (PerkinElmer). Конкретно: в 384-луночных черных или белых плоскодонных планшетах объединяли BD1 белка BRD4 (конечная концентрация 50 нМ) или BD2 белка BRD4 (конечная концентрация 100 нМ) с пептидом (в конечной концентрации 50 нМ для BD1 или в конечной концентрации 100 нМ для BD2) в 50 мМ HEPES (pH 7,3), 100 мМ NaCl, 0,1% (масс./об.) БСА и 0,01% (масс./об.) Triton X-100 либо в присутствии ДМСО (в конечном количестве 1,25% ДМСО) или серийных разведений соединения в ДМСО. Добавляли донорные гранулы, покрытые стрептавидином, и акцепторные гранулы, покрытые хелатом никеля, до конечной концентрации, равной 10 мкг/мл для каждого. После уравновешивания в течение минимум 1 ч планшеты считывали на ридере BMG PHERAstar FS для различных меток (BMG LabTech). Значения концентрации, обеспечивающей полумаксимальное ингибирование (IC), рассчитывали с использованием ПО IDBS Activity Base путем аппроксимации данных четырехпараметрической логистической кривой, соответствующей уравнению y=A+((B-A)/(1+((C/x)D))), где A обозначает нижнее плато кривой, C обозначает значение x в середине кривой, D обозначает коэффициент наклона, x обозначает исходные известные значения x, а y обозначает исходные известные значения y. Данные аппроксимировали с использованием алгоритма Левенберга-Марквардта.
50
50
50
50
[00614] В Таблице 32 приведены соединения, ранжированные в соответствии с ингибированием BD1 белка BRD4. Соединения разделены на четыре группы: IC<0,1 мкМ; 0,1≥IC≤1,0 мкМ, 1,0≥IC≤10,0 мкМ и IC>10 мкМ.
50
50
50
[00615] В Таблице 33 приведены соединения, ранжированные в соответствии с ингибированием BD2 белка BRD4. Соединения разделены на три группы: IC<0,05 мкМ, 0,05 мкМ≥IC≤0,5 мкМ и IC>0,5 мкМ.
Пример 289 Анализ роста раковых клеток
2
50
∧
[00616] Влияние соединений из Примеров на пролиферацию раковых клеток определяли с использованием линии клеток острого миелоцитарного лейкоза (ОМЛ) MV4-11 (ATCC) в трехдневного анализе пролиферации. Клетки MV4-11 культивировали в среде RPMI 1640, дополненной 10% ФБС при 37°C и в атмосфере с 5% CO. Для исследования соединений готовили серийные разведения соединений в ДМСО путем 3x разведения - в диапазоне от 2 мМ до 0,001 мМ в 384-луночных белых плоскодонных планшетах. Конечные концентрации соединений в лунках составляли 10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12, 0,041, 0,013 и 0,0045 мкМ. Клетки MV4-11 высевали в планшет при плотности 3000 клеток/лунку в конечном объеме культуральной среды, равном 50 мкл, и инкубировали в течение 72 ч. Количества жизнеспособных клеток определяли с использованием набора для определения жизнеспособности клеток по люминесценции CellTiter-Glo (Promega) в соответствии с протоколом, предложенным производителем. Люминесцентный сигнал, генерируемый набором CellTiter-Glo считывали на мультиметочном планшетном ридере EnVision (PerkinElmer). Значения концентрации, которые обеспечивают ингибирование роста клеток на 50% (gIC) относительно контроля - ДМСО и контроля фона (без клеток), определяют с использованием ПО IDBS Activity Base путем аппроксимации данных четырехпараметрической логистической кривой, соответствующей уравнению y=A+((В-A)/(1+((C/x)D))), где A обозначает нижнее плато кривой, С обозначает значение x в середине кривой, D обозначает коэффициент наклона, x обозначает исходные известные значения x, а y обозначает исходные известные значения y. Данные аппроксимировали с использованием алгоритма Левенберга-Марквардта.
50
50
50
50
[00617] В Таблице 34 показаны соединения, ранжированные в соответствии с ингибированием пролиферации линии клеток MV4-11. Соединения разделены на три группы: IC<0,1 мкМ; 0,1 мкМ≥IC≤1,0 мкМ; 1,0 мкМ≥IC≤10,0 мкМ; и IC>10,0 мкМ.
[00618] Ожидается, что все ингибиторы семейства BET обладают некоторой активностью в отношении всех бромодоменов BET, то же говорится в литературе. Соединения согласно настоящему изобретению также обладают ингибирующей активностью в отношении всех бромодоменов семейства BET.
[00619] Хотя настоящее изобретение описано в комбинации с приведенными выше конкретными вариантами реализации, для среднего специалиста в данной области понятны многие альтернативы, модификации и другие варианты. Предполагается, что все такие модификации и варианты находятся в пределах сущности и объема настоящего изобретения.
Эквиваленты
[00620] Специалисты в данной области смогут распознать или установить, с использованием не более чем рутинных экспериментов, многочисленные эквиваленты конкретных вариантов реализации, конкретно описанных в настоящем тексте. Подразумевается, что такие эквиваленты входят в объем нижеследующей формулы изобретения.