Прогностические критерии развития толерантности к продуктам питания у детей с пищевой аллергией

Прогностические критерии развития толерантности к продуктам питания у детей с пищевой аллергией

Е.Е. Варламов, А.Н. Пампура, Т.С. Окунева

Prognostic indicators of the development of food tolerance in children with food allergy

E.E. Varlamov, A.N. Pampura, T.S. Okuneva

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Цель исследования — выявление возможных маркеров развития пищевой толерантности у детей с пищевой аллергией. Благоприятными прогностическими признаками для развития пищевой толерантности являются моновалентная сенсибилизация, аллергия к куриному яйцу при отсутствии аллергии к белкам коровьего молока, сенсибилизация к ингаляционным аллергенам у больных с изолированным атопическим дерматитом. Неблагоприятные прогностические признаки — сочетанная аллергия к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца, высокая концентрация специфических IgE к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца, уровень специфических IgE к аллергену куриного яйца больше 3 кЕд/л, сочетание атопического дерматита и бронхиальной астмы.

Ключевые слова: пищевая аллергия, толерантность, коровье молоко, куриное яйцо, прогноз, положительная прогностическая значимость.

To predict the course of food allergy is a topical scientific and practical problem. The aim of the investigation was to reveal possible markers of the development of food tolerance in children with food allergy. Monovalent sensitization, hen's egg allergy in the absence of cow's milk proteins, inhalational allergen sensitization in patients with isolated atopic dermatitis were ascertained to be good prognostic indicators of the development of food tolerance. Its poor prognostic indicators were combined allergy to cow's milk proteins and hen's egg allergen; high concentrations of specific IgE to cow's milk proteins and hen's egg allergen; the specific egg allergen level of above 3 kU/L; and a concomitance of atopic dermatitis and bronchial asthma.

Key words: food allergy, tolerance, cow's milk, hen's egg, prognosis, positive predictive value.

Пищевой аллергией называют повышенную чувствительность организма к пищевым продуктам, в основе ее лежит иммунный механизм. Гиперчувствительность к пищевым продуктам у большинства детей с возрастом прогрессивно снижается [1—5]. Однако у значительной части детей пищевая толерантность не развивается. В этой связи прогнозирование течения пищевой аллергии является актуальной научно-практической задачей, решение которой позволит выделить детей с персистирующей пищевой аллергией, уточнить время проведения повторного аллергологического обследования, установить возможные сроки развития пищевой толерантности и рассчитать продолжительность элиминационной диеты, избежав излишнего ее продления. Кроме того, определение сроков развития толерантности позволит отказаться от необоснованного проведения провокационных проб — потенциально опасных диагностических тестов. Выявление детей с персистирующим течением пищевой аллергии сделает возможным выделить группу пациентов, нуждающихся в про-

© Коллектив авторов, 2008

Ros Vestn Perinatol Pediat 2008; 6:88-93

Адрес для корреспонденции: 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

ведении методов индукции оральной толерантности к пищевым продуктам, и будет способствовать максимально раннему использованию данных методов.

Сказанное выше определило цель исследования — установить возможные маркеры развития оральной толерантности у детей с пищевой аллергией.

Характеристика детей и методы исследования

Под наблюдением находились 38 детей — 22 (59%*) мальчика и 16 (41%) девочек с пищевой аллергией и атопическим дерматитом. Возраст детей при поступлении составлял от 5 мес до 6 лет (2,19±0,2 года). У 10 (26,3%) детей отмечалось сочетание ато-пического дерматита и бронхиальной астмы. Средний возраст дебюта заболевания — 9,33±4,14 мес. Среднее время наблюдения — 10,9±1,1 мес.

У всех детей определяли концентрацию специфических иммуноглобулинов Е (IgE) в сыворотке иммуноферментным методом (ImmunoCap 100 Phadia AB) к следующим пищевым аллергенам: белкам коровьего молока, аллергену курино-

* Так как количество детей <100, здесь и далее % вычислен условно.

го яйца, говядине, рыбе, белкам козьего молока, пшенице. Спектр других аллергенов у каждого пациента выбирался индивидуально, в соответствии с клинической необходимостью. Пациентам с уровнем специфических IgE, обладающим менее чем 90% положительной прогностической значимостью (positive predictive value — PPV), с отсутствием четких анамнестических данных, указывающих на наличие пищевой аллергии, проводились пероральные провокационные пробы.

Дети были ретроспективно разделены на две группы. В 1-ю группу были включены 12 (31,6%) детей, у которых развилась толерантность к пищевым аллергенам. Формирование толерантности оценивалось на основании комплекса показателей, решающим из которых являлся отрицательный результат пероральной провокационной пробы с пищевыми аллергенами. Дополнительно использовались следующие критерии: размер кожного волдыря при кожных скарификационных пробах не больше ++, уровень специфических IgE не выше 2-го класса.

Во 2-ю группу вошли 26 (68,4%) детей, у которых сохранялась клинически значимая пищевая аллергия: размер кожного волдыря при кожных скарификационых пробах не менее +, ++, уровень специфических IgE выше 2-го класса, положительные результаты оральных провокационных проб с пищевыми аллергенами.

Статистический анализ полученных результатов проводился с применением пакета прикладных программ Statistica 5.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При включении в исследование среди пациентов 1-й группы изолированная аллергия к белкам коровьего молока отмечалась у 3, к аллергену куриного яйца — у 7, сочетанная аллергия к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца — у 2. Во 2-й группе изолированная аллергия к белкам коровьего молока отмечалась у 3 пациентов, изолированная аллергия к аллергену куриного

яйца у 4 пациентов, сочетание аллергии к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца у 19.

Первым этапом явилось сравнение групп ранговым методом (Манна—Уитни и-тест) по ряду показателей. Средний возраст пациентов, длительность наблюдения, массоростовые показатели при рождении, продолжительность грудного вскармливания, время дебюта заболевания, время наблюдения достоверно не различались.

Необходимо отметить, что среди пациентов 1-й группы достоверно чаще встречались дети старше 3 лет (р=0,022, критерий Фишера). Для больных данной группы была характерна моновалентная сенсибилизация (р=0,0036, критерий Фишера), сенсибилизация к яйцу при отсутствии сенсибилизации к белкам коровьего молока (р=0,009, критерий Фишера). Достоверного различия групп по тяжести атопического дерматита выявлено не было, однако у детей 2-й группы отмечалась тенденция к более тяжелым его проявлениям (р=0,067).

Во 2-й (интолерантной) группе достоверно чаще наблюдалась сочетанная аллергия к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца (р=0,002). В этой группе достоверно чаще встречались уровни специфических 1§Е, обладающие не менее чем 90% положительной прогностической значимостью, к аллергену куриного яйца (р=0,035) и белкам коровьего молока (р=0,037) по сравнению с детьми 1-й группы, у которых развилась толерантность (табл. 1). При анализе взаимосвязи сенсибилизации к ингаляционным аллергенам и развития пищевой толерантности установлено, что у пациентов 1-й группы достоверно чаще отмечалась сенсибилизация к ингаляционным аллергенам (р=0,01) (критерий Фишера). У детей 2-й группы выявлено достоверное повышение сывороточного уровня специфических 1§Е к яйцу (Ме — 6,3, 0,8; р=0,019), белкам коровьего молока (Ме — 6,95, 0,00001; р=0,025) в сравнении с пациентами 1-й группы.

При сравнении показателей иммуноглобулинов установлено, что во 2-й (интолерантной) группе был достоверно выше уровень общего 1§Е

Таблица 1. Аллергия к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца у детей с развившейся толерантностью

Аллерген 1-я группа 2-я группа число пациентов р

Яйцо 7 (из 12) 4 (из 27) 0,009

Яйцо+молоко 2 (из 12) 19 (из 26) 0,002

Молоко, PPV 90% 0 (из 5) 12 (из 22) 0,037

Яйцо, PPV 90% 2 (из 9) 15 (из 23) 0,035

(р=0,049). Уровень IgG, IgM, IgA, циркулирующих иммунных комплексов в крови достоверно не различался.

С учетом ранее установленной нами взаимосвязи уровня эозинофильного катионного протеина в сыворотке крови и тяжести атопического дерматита [6] был оценен данный показатель у детей обеих групп. Уровень эозинофильного катионного протеина у больных с развившейся толерантностью и персистирующей аллергией достоверно не различался (р=0,19).

С целью выявления возможной взаимосвязи развития пищевой толерантности и изменения концентрации специфических IgE к аллергенам молока и куриного яйца были рассчитаны следующие коэффициенты:^Е81—^Е82/Л1;, IgES1/IgES2/At, где IgES — концентрация специфического IgE; IgES1 — концентрация специфического IgE при первом визите; IgES2 — концентрация специфического IgE при втором визите; At — время наблюдения. Показано, что интенсивность изменения уровня специфических IgE к аллергену куриного яйца и белкам коровьего молока в обеих группах достоверно не различалась (табл. 2).

Нами проведена оценка уровня общего IgE, концентрации специфических IgE, величины индекса IgES/IgE как диагностических критериев развития толерантности. Учитывая, что в 1-ю группу входили всего 5 детей с аллергией к белкам коровьего молока, мы провели анализ только среди пациентов с аллергией к куриному яйцу.

Для каждого из перечисленных показателей была построена операционная кривая (ROC-кри-вая) и определен численный показатель площади под кривой (AUC — Area Under Curve). Установлено, что наибольшее значение AUC имеет уровень специфических IgE к аллергену куриного яйца.

Установлено, что концентрация специфических IgE к аллергену куриного яйца меньше 3 кЕ/л позволяет с достаточно высокой вероятностью идентифицировать пациентов, у которых в последующем

разовьется толерантность. Уровень специфических ^Е к аллергену куриного яйца больше 3 кЕ/л отмечался у 77,7% детей с развившейся толерантностью и у 22,7% детей с перситирующей аллергией (р=0,0072, критерий Фишера).

С целью выявления возможной зависимости длительности заболевания от клинических и иммунологических показателей было проведено сравнение групп при помощи критерия Гехана— Вилкоксона (табл. 3). Влияния на время развития толерантности возраста пациентов, времени элиминации пищевых продуктов, продолжительности грудного вскармливания, возраста дебюта болезни установлено не было. Время формирования толерантности достоверно различалось у пациентов с изолированной аллергией к молоку или яйцу и с сочетанной аллергией к этим продуктам (р=0,043).

Влияния тяжести атопического дерматита на время развития толерантности выявлено не было. Необходимо подчеркнуть, что у пациентов только с атопическим дерматитом период, необходимый для развития толерантности к пищевым аллергенам, был меньше по сравнению с больными, имевшими сочетание атопического дерматита и бронхиальной астмы.

ОБСУЖДЕНИЕ

На настоящий момент проведен ряд исследований, посвященных изучению влияния уровня специфических ^Е на развитие толерантности [3, 7, 8]. По данным большинства работ, у лиц с перси-стирующей аллергией уровень специфических ^Е достоверно выше, чем у пациентов с развившейся толерантностью. Однако большинство исследований посвящено прогнозированию течения аллергии к белкам коровьего молока, тогда как только в единичных работах изучали развитие толерантности при аллергии к куриному яйцу [9]. Вместе с тем именно аллергия к куриному яйцу в значительной степени связана с тяжестью атопического дерма-

Таблица 2. Сравнение интенсивности изменения уровня специфических IgE к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца у пациентов с развившейся толерантностью

Коэффициент 1-я группа

Для молока

IgES1—IgES2/At 0,001 0,15 0,3

IgEs1/IgEs2/At 0,09 0,19 0,23

Для яйца

IgES1—IgES2/At IgEsl/IgES2/At

0,035 0,13

0,15 0,19

0,89 0,59

Таблица 3. Возникновение толерантности у детей с пищевой аллергией в зависимости от различных факторов

Признак Медиана времени развития толерантности р

Данные анамнеза

Возраст ребенка:

до 2 лет 25 0,22

старше 2 лет 36,5

Элиминация:

<6 мес 25,5 0,77

>6 мес 32

Длительность грудного вскармливания:

<6 мес 28 0,65

>6 мес 31

Возраст дебюта заболевания:

<3 мес 28 0,73

>3 мес 33

Иммунологические показатели

Сенсибилизация:

моновалентная 27,5 0,13

поливалентная 29,5

ингаляционная — 29 0,29

ингаляционная + 30,25

PPV<90% 31 0,45

PPV>90% 25,4

Наличие специфических IgE:

к молоку или яйцу 26,9 0,043

к молоку и яйцу 30

Уровень эозинофильного катионного протеина:

нормальный 29,5 0,14

повышенный 26

Клинические показатели

Степень тяжести атопического дерматита:

легкий/среднетяжелый 35 0,93

тяжелый 23,5

Атопический дерматит изолированный 26,75 0,007

Атопический дерматит+бронхиальная астма 47

тита [10] и вероятностью развития ингаляционной аллергии [11].

Нами установлено, что прогноз течения пищевой аллергии ухудшает наличие у пациентов высокой концентрации специфических IgE к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца, что согласуется с результатами вышеприведенных исследований. Мы дополнительно установили, что неблагоприятным прогностическим признаком для развития пищевой толерантности при аллергии к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца является уровень специфических IgE, обладающий не менее чем 90% PPV. Кроме того, мы определили, что уровень специфических IgE к аллергену куриного яйца меньше 3 кЕ/л позволяет с высокой долей вероятности идентифицировать пациентов, у которых в последующем разовьется толерантность. Уровень специфических IgE к аллергену куриного яйца больше 3 кЕ/л, напротив, указывает на дальнейшее персистирование пищевой аллергии. Полученные данные свидетельствуют о том, что повторное аллергообследование через год имеет смысл выполнять только детям с уровнем специфических IgE менее 3 кЕ/л, а остальным больным — в более поздние сроки.

Были выявлены благоприятные прогностические признаки развития пищевой толерантности. Первый из них — моновалентная сенсибилизация, второй — сенсибилизация к яйцу в отсутствие таковой к белкам коровьего молока, третий — сенсибилизация к ингаляционным аллергенам.

По данным ряда авторов, интенсивность снижения уровня специфических IgE к аллергену куриного яйца или белкам коровьего молока связана с развитием пищевой толерантности. Так, L. Shek и соавт. [12] выявили, что снижение уровня специфических IgE к аллергену куриного яйца или белкам коровьего молока в значительной степени связано с формированием пищевой толерантности. При снижении уровня специфических IgE на 50% вероятность развития толерантности к куриному яйцу составила 0,52, а к белкам коровьего молока — 0,31. При снижении уровня специфических IgE на 90% вероятность формирования толерантности к куриному яйцу и к белкам коровьего молока составила 0,78 и 0,66 соответственно. Наши результаты показали, что интенсивность снижения уровня специфических IgE за время наблюдения в обеих группах достоверно не различается. Вместе с тем была выявлена положительная корреляция снижения уровня специфических IgE с исходным уровнем специфических IgE к аллергену куриного яйца и белкам коровьего молока, повышение которого служит неблагоприятным прогностическим признаком для развития пищевой толерантности. Таким образом, нами был сделан вывод, что формирование пище-

вой толерантности зависит не от скорости снижения уровня специфических IgE к пищевым аллергенам, а от их исходного показателя.

В ряде работ [13—18] рассмотрена взаимосвязь уровня специфических IgE и отношения их уровня к уровню общего IgE с вероятностью наличия у пациентов пищевой аллергии. В нашем исследовании мы дополнительно провели анализ операционных характеристик уровня специфических IgE к аллергену куриного яйца и отношения уровня специфических IgE к уровню общего IgE как показателей развития пищевой толерантности. Установлено, что уровень специфических IgE к аллергену куриного яйца имеет самые высокие операционные характеристики. Вместе с тем индексу IgES/IgE соответствовало самое низкое значение численного показателя площади под кривой (AUG). Таким образом, при оценке прогноза формирования толерантности к аллергену куриного яйца наибольшее значение имеет уровень специфических IgE к аллергену куриного яйца. Отношение этого показателя к уровню общего IgE значимой прогностической ценностью не обладает.

Анализ влияния различных факторов с использованием критерия Гехана—Вилкоксона на время развития толерантности показал, что наличие у пациентов сочетанной аллергии к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца увеличивает время формирования пищевой толерантности. Как отмечалось выше, при помощи критерия Фишера было установлено, что сочетанная аллергия к указанным факторам встречается чаще в интолерант-ной группе. Таким образом, вывод, что сочетанная аллергия к указанным факторам ухудшает прогноз течения пищевой аллергии, был подтвержден двумя различными статистическими методами.

У пациентов с сочетанием атопического дерматита и бронхиальной астмы время формирования толерантности к пищевым аллергенам было более продолжительным, чем у детей с изолированным атопическим дерматитом, что свидетельствует о взаимосвязи развития толерантности к пищевым аллергенам и клинических проявлений аллергического заболевания.

Таким образом, на основании результатов проведенного исследования можно сделать следующие выводы. Благоприятными прогностическими признаками для развития пищевой толерантности являются моновалентная сенсибилизация, аллергия к куриному яйцу при отсутствии таковой к белкам коровьего молока, сенсибилизация к ингаляционным аллергенам у больных с изолированным атопиче-ским дерматитом. Неблагоприятными прогностическими признаками являются наличие сочетанной аллергии к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца; высокие концентрации в сыворот-

ке крови специфических ^Е к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца, особенно если они обладают не менее чем 90% РРУ. Развитие пищевой толерантности у детей связано с особенностями клинических проявлений пищевой аллергии: сочетание в клинической картине атопического дерматита и бронхиальной астмы увеличивает период формирования пищевой толерантности. Наи-

большей прогностической ценностью в отношении развития толерантности к куриному яйцу обладает уровень специфических ^Е к данному аллергену. Уровень специфических ^Е к аллергену куриного яйца больше 3 кЕ/л указывает на высокую вероятность персистирования пищевой аллергии как минимум в течение года.

ЛИТЕРАТУРА

1. Dannaeus A, Inganas M. A follow-up study of children with food allergy. Clinical course in relation to serum IgE-and IgG-antibody levels to milk, egg, and fish. Clin Allergy 1981; 11: 533—539.

2. Bishop J., Hill D., Hosking C. Natural history of cow milk allergy: clinical outcome. J Pediat 1990; 116: 862—867.

3. Vanto T., Helppilä S., Juntunen-Backman K. et al. Prediction of the development of tolerance to milk in children with cow's milk hypersensitivity. J Pediat 2004; 144: 2: 218—222.

4. Saarinen K.., Pelkonen A., Mäkelä M., Savilahti E. Clinical course and prognosis of cow's milk allergy are dependent on milk-specific IgE status. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 4: 869—875.

5. Savage J., Matsui E., Skripak J., Wood R. The natural history of egg allergy. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 6: 1413—1417.

6. Pampura A., Suhorukov V., Smirnova M. et al. E. The clinical importance of eosinophilic cationic protein research in children with atopic dermatitis. Allergy 2008; 63: Suppl 88: 328—329.

7. Hidvegi E., Cserhati E., Kereki E. et al. Serum immu-noglobulin E, IgA, and IgG antibodies to different cow's milk proteins in children with cow's milk allergy: Association with prognosis and clinical manifestations. Pediatr Allergy Immunol 2002; 13: 255—261.

8. Jarvinen K., Beyer K.., Vila L. et al. Specificity of IgE antibodies to sequential epitopes of hen's egg ovomucoid as a marker for persistence of egg allergy. Allergy 2007; 62: 758—765.

9. Boyano-Martínez T., García-Ara C., Díaz-Pena J., Martín-Esteban M. Prediction of tolerance on the basis of quantification of egg white-specific IgE antibodies in children with egg allergy. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 2: 304—309.

10. Varlamov E, Pampura A., Okuneva T. Relationship between specific IgE to food allergens and severity atopic dermatitis at infants. Allergy 2008; 63: Suppl 88: 644—645.

11. Sasai K.., Furukava S, Muto T. et al. Early detection of specific IgE antibody against house dust mite in children at risk of allergic disease. J Pediat 1996; 128: 6: 834—840.

12. Shek L, Soderstrom L., Ahlstedt S. et al. Determination of food specific IgE levels over time can predict the development of tolerance in cow's milk and hen's egg allergy. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 2: 387—391.

13. Mehl A., Verstege A., Staden U. et al. Utility of the ratio of food-specific IgE/total IgE in predicting symptomatic food allergy in children. Allergy 2005; 60: 1034—1039.

14. Celic-Bilgili S., Mehl A, Verstege A. et al. The predictive value of specific immunoglobulin E levels in serum for the outcome of oral food challenges. Clin Exp Allergy 2005; 35: 3: 268—273.

15. Perry^ T, Matsui E.C, Conover-Walker M, Wood R. The relationship of allergen-specific IgE levels and oral food challenge outcome. J Allergy Immunol 2004; 114: 1: 144— 149.

16. Sampson H., HoD. Relationship between food-specific IgE concentrations and the risk of positive food challenges in children and adolescents. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 4: 444—451.

17. Vassilopoulou E, Konstantinou G., Kassimos D. et al. Reintroduction of cow's milk in milk-allergic children: safety and risk factors. Int Arch Allergy Immunol 2008; 146: 2: 156—161.

18. Benhamou A., Zamora S., Eigenmann P. Correlation between specific immunoglobulin E levels and the severity of reactions in egg allergic patients. Pediat Allergy Immunol 2008; 19: 173—179.

Поступила 20.09.08