Новые подходы к проблеме ускоренного нормирования химических веществ

614.71:54:004.93/94

© О.В. Тюрина, Т.Р. Зулькарнаев, Е.Н. Мурысева, 2010

О.В. Тюрина, Т.Р. Зулькарнаев, Е.Н. Мурысева НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ПРОБЛЕМЕ УСКОРЕННОГО НОРМИРОВАНИЯ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ

ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», г. Уфа

Предложен подход к экспрессной оценке класса опасности новых химических веществ с помощью компьютерной системы «SARD», на основе которой сформированы 12 математических моделей прогноза интервальных значений предельно допустимых концентраций исследуемых веществ в воздухе рабочей зоны. Созданные модели апробированы на массиве из 300 соединений. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени достоверности прогноза.

Ключевые слова: прогноз, предельно допустимая концентрация, модели, теория распознавания образов.

O.V. Tyurina, T.R. Zulkarnayev, Ye.N. Murysyeva NEW APPROACHES TO THE PROBLEM OF ACCELERATING NORMALIZATION OF CHEMICALS

A modern approach to the express risk assessment of new chemicals using the SARD computer-aided system has been proposed. Based on it, we have developed 12 mathematical prognostic models of interval values of permissible exposure levels of the work environment air substances studied. The models developed have been tested on 300 compounds. The results obtained show that the prognosis is reliable.

Key words: prognosis, permissible exposure level, models, the theory of image recognition.

Актуальность проблемы ускоренной гигиенической оценки токсикологических свойств химических веществ и обоснование их предельно допустимых концентраций в воздухе и других объектах окружающей среды в последние годы значительно возросла. Это связано с тем, что существующие темпы работ в данной области заметно стали отставать от экологических потребностей, и значительная часть вновь синтезированных соединений остается недостаточно изученной и не имеет законодательно установленных нормативов [2,3,4,6,7]. Ежегодно синтезируются тысячи новых потенциально опасных химических веществ и реально только для 15-20% потенциально опасных соединений экспериментально определены параметры токсичности и другие свойства, необходимые для обоснования их гигиенических регламентов

[5].

Как известно, одним из ведущих принципов гигиенического нормирования является приоритетность профилактических мероприятий над техническими возможностями, т. е. необходимо проводить оценку опасности химических веществ еще до их введения в практику. Поэтому заблаговременное изучение биологической активности и других свойств новых видов экотоксикантов, а далее обоснование их регламентов могут существенно снизить риск неблагоприятного воздействия на состояние окружающей среды и здоровье людей [1,8].

Решение узловых аспектов обсуждаемой проблемы возможно на основе заблаговременно выполненных расчетов и прогноза

всей совокупности токсикологических и биологических характеристик планируемых к синтезу соединений. Учитывая роль и значение таких показателей, как класс опасности, предельно допустимая концентрация (ПДК) и ориентировочно безопасный уровень воздействия (ОБУВ) вредных веществ для охраны воздушной среды от химического загрязнения, мы выполнили работу, посвященную проблеме ускоренного обоснования этих гигиенических нормативов на основе предварительного анализа их структуры.

Для выявления связи между строением и токсичностью химических веществ мы использовали компьютерную систему «SARD» (Structure Activity Relationship & Design). Из двух основных блоков системы в своей работе мы воспользовались аналитическим блоком, основное назначение которого - оценка влияния разнообразных структурных параметров исследуемых химических соединений на их токсикологические свойства. Исходной информацией послужили данные о химическом строении и токсикологических свойствах известных и исследуемых химических соединений.

Согласно требованиям компьютерной программы исследование проводилось в 4 основные этапа:

1. Формирование «массива обучения» (обучающей выборки химических веществ).

Массив обучения формировали в виде компьютерного банка данных о строении уже известных химических веществ. Основные требования, предъявляемые к массиву обучения: достаточная информативность всего соб-

ранного массива и глубина альтернативы по уровню противопоставляемых свойств, а также наличие минимального числа соединений в каждой из альтернативных групп (не менее 20).

2. Описание всех исследуемых веществ с помощью их структурных фрагментов. На этой стадии производили представление химических соединений на языке, пригодном для компьютерной обработки. В качестве формального языка описания соединений использовали структурные дескрипторы, представляющие собой отдельные фрагменты строения веществ, а также различные сочетания этих структурных фрагментов. В каждом веществе выделяли простые фрагменты и сложные, состоящие из 2-х или 3-х простых фрагментов, и их логические сочетания.

3 Формирование компьютерных моделей прогноза. На основании собранного множества структурных признаков химических веществ формировали решающий набор признаков, который и представляет собой собственно модель прогноза. Для получения моделей оценивали вклад каждого признака в проявление токсичности или другого вида исследуемой активности с пределами оценок (от -1 до +1). Чем выше абсолютное значение информативности, тем выше его значение для обеспечения исследуемого свойства.

4. Распознавание вещества и прогноз его свойств. Этот этап исследований проводили по двум методам теории распознавания образов (ТРО):

• «геометрический подход», основанный на определении расстояний каждой исследуемой структуры до расчётных эталонов структур, рассчитываемых на основе евклидовой метрики;

• метод «голосования», основанный на сравнении числа положительных и отрицательных признаков решающего набора структурных признаков исследуемого вещества.

Работа системы может считаться достаточно эффективной при условии правильного распознавания до 70-100% исследуемых свойств веществ контрольной (обучающей) выборки. Далее в систему вводили новые вещества с неизвестными параметрами токсичности и биологической активности, т.е. осуществляли непосредственный процесс прогнозирования.

В нашей работе за критерий точности и надежности прогноза принято правильное отнесение исследуемых соединений к соответствующим классам опасности не по конкрет-

ным, а по интервальным значениям ПДК в воздухе рабочей зоны согласно официальной классификации [ГОСТ 12.007-76] ССБТ. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности.

Для повышения точности прогноза ПДК нами разработан подход, основанный на использовании не одной, а 12 моделей, объединенных в виде единого прогностического комплекса (табл.1, 2).

Особенностями разработанного комплекса являются:

• Наличие взаимодополняющих моделей, предназначенных для распознавания классов опасности различных химических веществ;

• Наличие иерархических моделей, предназначенных для разных интервалов ПДК.

• Наличие так называемой «модели отрицания» М-4.

Таблица 1.

Характеристика моделей прогноза ПДК

и классов опасности химических веществ

Модель, число соединений в альтернативных группах (А, В), число признаков в модели (п) Классы опасности и диапазон ПДК в мг/м3 в альтернативных группах (А / В) Граница раздела групп А / В, мг/м3

Группа А Группа В

М-1, А=39/ В=164, п=25 Класс 1 ПДК < 0,1 Классы 2 и 3 ПДК 0,1-10 0,1

М-2, А= 67/ В=164, п=28 Класс 4 ПДК> 10,0 Классы 2 и 3 ПДК 0,1-10 10

М-3, А= 79/ В=85, п=24 Класс 2 ПДК 0,1- 1,0 Класс 3 ПДК 1- 10 1

М-4, А=39/ В=67, п=20 Класс 1 ПДК< 0,1 Класс 4 ПДК> 10,0 0,1; 10

М-5, А=118/В=152, п=34 Классы 1и 2 ПДК < 0,1 -1,0 Классы 3 и 4 ПДК 1,0-> 10,0 1

М-6, А=39/ В=79, п=61 Класс 1 ПДК< 0,1 Класс 2 ПДК 0,1- 1,0 0,1

М-7, А=85/ В=67, п=36 Класс 3 ПДК 1,0 -10,0 Класс 4 ПДК >10,0 10

При оценке свойств химических веществ по модели М-4 реализовано правило «отрицания». Суть его сводится к тому, что в обучающем массиве данной модели имеется значительный "коридор" отсутствующих граничных значений ПДК. В альтернативных группах отсутствуют вещества 2- и 3-го классов опасности, то есть противопоставляются только 1- и 4-й классы. В процессе распознавания, если соединение относится к группе А, то это означает, что данное вещество не принадлежит к 4-му классу опасности и, наоборот (группа В - "не первый класс опасности"). Это существенно, так как с точки зрения безопасности обращения с промышленными веществами на практике наиболее важно определить чрезвычайно опасные соединения, требующие особых мер безопасности.

Таблица 2

Характеристика моделей прогнозного комплекса___________________________________________

Модели прогноза, число признаков Доля правильного распознавания опасности химических веществ

по алгоритму I по алгоритму II

группа А группа В всего массива группа А группа В всего массива

М-1, 25 84,62 73,17 78,89 76,92 71,34 74,13

М-2, 28 74,63 80,49 77,56 71,64 71,95 71,80

М-3, 24 72,15 80 76,08 72,15 76,47 74,31

М-4, 20 84,62 77,61 81,11 82,05 73,13 77,59

М-5, 34 72,88 75,00 73,94 77,12 64,47 70,80

М-6(1), 61 89,74 75,95 82,05 84,62 73,42 79,02

М-6(2), 51 89,74 58,23 73,99 87,18 56,96 72,07

М-6(3)- 37 76,92 70,89 73,90 53,85 91,14 72,49

М-6(4)- 43 76,92 70,89 73,90 51,28 92,41 71,84

М-7(1), 36 74,12 77,61 75,86 76,47 71,61 74,06

М-7(2), 36 72,94 77,61 75,28 76,47 71,64 74,06

М-7(3), 37 75,29 79,10 77,20 77,65 70,15 73,90

Как выяснилось в ходе работы, разграничение чрезвычайно опасных веществ от высоко опасных соединений (соответственно 1-от 2-го класса) при помощи только одной модели М-6 не достигается. Для более надёжного отнесения были созданы еще 4 модели: М-6(1)- общая модель, М-6(2) - модель для веществ 1-го класса, М-6(3) и М-6(4) - для 2-го класса соединений. Для распознавания веществ 3- и 4-го классов созданы также не одна, а три варианта модели М-7, но они оказались по своим возможностям равнозначными. Таким образом, в разработанный нами комплекс прогноза ПДК входят 12 моделей, которые на подготовительной стадии показали хорошие результаты, и был сделан вывод, что они могут быть использованы для прогноза.

На основе этих моделей в систему заложены различные логические схемы для автоматического определения класса опасности прогнозируемых соединений. Их реализация была связана с тремя основными вариантами проведения исследования:

1. Соединение поступает на вход наиболее "широкой" по своим границам модели М-5, проходит далее либо на один из вариантов М-6, либо на модели М-7. Результаты этой цепочки прогноза являются предварительными.

2. Для определения конечных интервалов ПДК обязательна проверка пограничных классов веществ. Например, если на предварительном этапе работы комплекса соединение отнесено к 3-му классу опасности, то производится уточнение по ряду других моделей о принадлежности его или ко 2-му, или 4-му классам опасности.

3. По прохождении всех этапов прогноза в случае несовпадения полученных конечных результатов с материалами промежуточных оценок предпочтение отдаётся более опасному прогнозируемому значению ПДК и

класса опасности вещества, т.е., отклонениям типа "ложная тревога".

В целом созданная схема прогноза позволяет исследовать каждое соединение по индивидуальному варианту оценки, который формируется в компьютере автоматически. В качестве примера приводим работу прогнозной системы в отношении гербицидов ялана и ленацила.

Ялан: вход в модель М-5 ^ (ответ: 3-или 4-й класс) ^ вход в модель М-7 (ответ: 3-й класс) ^ вход в модель М-4 ^ (ответ: не 1-й класс) ^ вход в модель М-2 (ответ: 4й класс) ^ вход в модель М-1 (ответ: 2- или 3-й класс) ^ вход в модель М-3 ^ окончательный результат: вещество относится к 3-му классу опасности по прогнозируемой величине ПДК в воздухе рабочей зоны.

По экспериментально установленной величине ПДК гербицид Ялан является веществом 3-го класса опасности, т.е. в данном случае достигнуто полное совпадение прогнозируемых данных с экспериментальными материалами.

Ленацил: вход в модель М-5 ^ (от-вет:1- или 2-й класс) ^ вход в модель М-6 (ответ: 2-й класс) ^ вход в модель М-4 (ответ: не 4-й класс) ^ вход в модель М-1 (ответ: 2- или 3-й класс) ^ вход в модель М-3 ^ окончательный результат: вещество относится ко 2-му классу опасности по прогнозируемой величине ПДК в воздухе рабочей зоны.

И в данном случае прогностическая система показала возможность корректной оценки класса опасности анализируемого вещества, сопоставимого с данными, установленными впоследствии в опытах на лабораторных животных. Важно отметить, что осуществление компьютерного прогноза не требует наличия каких-либо дорогостоящих приборов и оборудования, специальной подготовки персонала, и поэтому созданная сис-

тема вполне доступна для применения в экспериментальных данных (92%) получен

обычных условиях. для веществ 1- и 2-го класса опасности. Не-

При оценке веществ по данной про- сколько ниже, но также достоверно уверен-

грамме определяется их принадлежность к ным (до 80%) был прогноз и для веществ 3- и

одному из известных четырех классов опас- 4-го классов.

ности. Это видно из представленных приме- Заключение. В условиях возрастающих

ров. Так, начальная модель М-5 разделяет ве- темпов экологической нагрузки, когда необ-

щества 1- и 2-го классов опасности от 3- и 4- ходимо проводить изучение токсикологиче-

го классов, а модель М-7 - вещества 3-го ских свойств и обоснование нормативов хи-

класса от 4-го класса; модель М-4 определяет мических веществ во внешней среде ускорен-

принадлежность веществ по принципу отри- ными методами, компьютерное прогнозиро-

цания: «не 1-й класс» и «не 4-й класс»; модель вание вполне оправдано, особенно на наибоМ-2 позволяет дифференцировать вещества 4- лее ранних этапах синтеза новых соединений.

го класса от 2- и 3-го классов; модель М-1 Выполнение компьютерного прогноза ток-

разделяет наиболее токсичные вещества 1-го сичности и опасности при разработке новых

класса опасности от 2- и 3-го классов; М-3 промышленных веществ предусматривает ак-

определяет соответствие веществ ко 2- или 3- тивное участие врачей-гигиенистов при пер-

му классам опасности. вичном отборе планируемых к синтезу соНа следующем этапе работы эффектив- единений и заблаговременно дать ответ на

ность системы была проверена на материалах вопрос о возможности отрицательного их

прогноза ПДК 290 веществ. Результаты ока- влияния на здоровье населения и состояние

зались достаточно приемлемыми. Самый вы- окружающей среды.

сокий уровень совпадения прогнозируемых и

Сведения об авторах статьи:

Тюрина О.В. - к.м.н., доцент кафедры общей гигиены с экологией курсом гигиенических дисциплин МПФ БГМУ. Раб.тел. (8347) 2729786. E-mail: tjurinalex@bk.ru.

Зулькарнаев Т.Р., д.м.н., профессор, зав. кафедрой общей гигиены с экологией курсом гигиенических дисциплин МПФ БГМУ, Раб.тел. (8347) 272-97-86.

Мурысева Е.Н. - к.м.н., доцент кафедры общей гигиены с экологией курсом гигиенических дисциплин МПФ БГМУ. Раб.тел. (8347)2729786.

ЛИТЕРАТУРА

1. Прогнозирование безопасных уровней лекарственных средств в атмосферном воздухе населенных мест / М.И. Голубева, Г.И. Рожнов, Л. А. Тепикина [и др.] // Токсикологический вестник. - 2003.- №6. - С. 30-34.

2. Экспрессная оценка генотоксических эффектов низких доз радиационно-ртутных воздействий / С.Д. Иванов, М.П. Собуцкий, А.С. Монахов, Е.Г. Кованько // Токсикологический вестник. - 2008. - №1. - С. 21-25.

3. Новые подходы к регламентации свинца в воздухе рабочей зоны (по вопросам дискуссии на страницах журнала Токсикологический вестник)/ Н.Ф. Измеров, А.И. Корбакова, Н.Н. Молод-кина [и др.] // Токсикологический вестник. - 2000. - №5. - С. 37-40.

4. Курляндский, Б.А. Современные тенденции промышленного развития России и токсикологические проблемы химической безопасности / Б.А. Курляндский, Хамидуллина Х.Х., Кудинова О.Н. // Токсикологический вестник. - 2005. - №1. - С. 2-14.

5. Курляндский, Б.А. Химическая безопасность России в свете задач Госсанэпиднадзора // Токсикологический вестник. - 2007. - №6. - С. 8-10.

6. Анализ тенденций в развитии информационных технологий и обоснование концепции разработки банка токсикологических данных SARET BASE / С.М. Новиков, В.В. Поройков, С.Н. Тертичников [и др.] // Гигиена и санитария. -1995.- №1.- С.21-33.

7. Проблема прогнозирования и оценки общей химической нагрузки на организм человека с применением компьютера / С.М. Новиков, З.И. Жолдакова, Г.И. Румянцев [и др.] // Гигиена и санитария.- 1997.- № 4.-С. 3-8.

8. Онищенко, Г.Г. Состояние условий труда и профессиональная заболеваемость работников в Российской Федерации / Г.Г. Онищенко // Гигиена и санитария.- 2009.- №3.- С.66-71.