МЕХАНИЗМ УСТОЙЧИВОСТИ К ИНГИБИТОРАМ БРОМОДОМЕНА (BET)

1. Способ лечения рака, включающий
применение у субъекта, нуждающегося в лечении, ингибитора бромодомена и экстратерминального домена (ВЕТ) и активатора протеинфосфатазы 2А (РР2А) в количестве, эффективном для лечения рака.
2. Способ по п.1, где рак является устойчивым к лечению ингибитором ВЕТ по отдельности.
3. Способ по любому из пп.1-2, где ингибитор ВЕТ и активатор РР2А являются синергетическими в лечении рака, по сравнению с ингибитором ВЕТ по отдельности или активатором РР2А по отдельности.
4. Способ по любому из пп.1-3, где ингибитор ВЕТ является ингибитором бромодомен-содержащего белка 2 (BRD2), ингибитором бромодомен-содержащего белка 3 (BRD3) или ингибитором бромодомен-содержащего белка 4 (BRD4).
5. Способ по п.4, где ингибитор ВЕТ является малой молекулой.
6. Способ по п.5, где ингибитор ВЕТ является JQ1 или его производным.
7. Способ по любому из пп.1-6, где активатор РР2А является малой молекулой.
8. Способ по п.7, где активатор РР2А является фенотиазиновым соединением или FTY720.
9. Способ по п.8, где фенотиазиновое соединение выбрано из группы, состоящей из хлорпромазина, мезоридазина, тиоридазина, ацетофеназина, флуфеназина, перфеназина, трифлуоперазина, и их фармацевтически пригодных солей и сложных эфиров.
10. Способ по любому из пп.1-9, где ингибитор ВЕТ и активатор РР2А применяют одновременно или последовательно.
11. Способ по любому из пп.1-10, дополнительно включающий применение у субъекта ингибитора белка В-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2), ингибитора очень крупного белка В-клеточной лимфомы (Bcl-xl), ингибитора казеинкиназы 2 (СК2), и/или ингибитора субъединицы 1 медиаторного комплекса (MED1).
12. Способ лечения рака, включающий:
применение у субъекта, нуждающегося в лечении, ингибитора бромодомена и экстратерминального домена (ВЕТ) и ингибитора очень крупного белка В-клеточной лимфомы (Bcl-xl) в количестве, эффективном для лечения рака.
13. Способ по п.12, где рак является устойчивым к лечению ингибитором ВЕТ по отдельности.
14. Способ по любому из пп.12-13, где ингибитор ВЕТ и ингибитор Bcl-xl являются синергетическими в лечении рака, по сравнению с ингибитором ВЕТ по отдельности или ингибитором Bcl-xl по отдельности.
15. Способ по любому из пп.12-14, где ингибитор ВЕТ является ингибитором бромодомен-содержащего белка 2 (BRD2), ингибитором бромодомен-содержащего белка 3 (BRD3) или ингибитором бромодомен-содержащего белка 4 (BRD4).
16. Способ по п.15, где ингибитор ВЕТ является малой молекулой.
17. Способ по п.16, где ингибитор ВЕТ является JQ1 или его производным.
18. Способ по любому из пп.12-17, где ингибитор Bcl-xl является малой молекулой.
19. Способ по п.18, где ингибитором Bcl-xl является ABT-737, ABT-263, AT101, Sabutoclax или TW-37.
20. Способ по любому из пп.12-19, где ингибитор ВЕТ и ингибитор Bcl-xl применяют одновременно или последовательно.
21. Способ по любому из пп.12-20, дополнительно включающий применение у субъекта активатора протеинфосфатазы 2А (РР2А), ингибитора белка В-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2), ингибитора казеинкиназы 2 (СК2), и/или ингибитора субъединицы 1 медиаторного комплекса (MED1).
22. Способ лечения рака, включающий применение у субъекта, нуждающегося в лечении, ингибитора бромодомена и экстратерминального домена (ВЕТ) и ингибитора казеинкиназы 2 (СК2) в количестве, эффективном для лечения рака.
23. Способ по п.22, где рак является устойчивым к лечению ингибитором ВЕТ по отдельности.
24. Способ по любому из пп.22-23, где ингибитор ВЕТ и ингибитор СК2 являются синергетическими в лечении рака, по сравнению с ингибитором ВЕТ по отдельности или ингибитором СК2 по отдельности.
25. Способ по любому из пп.22-24, где ингибитор ВЕТ является ингибитором бромодомен-содержащего белка 2 (BRD2), ингибитором бромодомен-содержащего белка 3 (BRD3) или ингибитором бромодомен-содержащего белка 4 (BRD4).
26. Способ по п.25, где ингибитор ВЕТ является малой молекулой.
27. Способ по п.26, где ингибитор ВЕТ является JQ1 или его производным.
28. Способ по любому из пп.22-27, где ингибитор СК2 является малой молекулой.
29. Способ по п.28, где ингибитор СК2 является CX-4945, DMAT, эллаговой кислотой или TTP22.
30. Способ по любому из пп.22-29, где ингибитор ВЕТ и ингибитор СК2 применяют одновременно или последовательно.
31. Способ по любому из пп.22-30, дополнительно включающий применение у субъекта активатора протеинфосфатазы 2А (РР2А), ингибитора белка В-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2), ингибитора очень крупного белка В-клеточной лимфомы (Bcl-xl), и/или ингибитора субъединицы 1 медиаторного комплекса (MED1).
32. Способ лечения рака, включающий применение у субъекта, нуждающегося в лечении, ингибитора бромодомена и экстратерминального домена (ВЕТ) и ингибитора субъединицы 1 медиаторного комплекса (MED1) в количестве, эффективном для лечения рака.
33. Способ по п.32, где рак является устойчивым к лечению ингибитором ВЕТ по отдельности.
34. Способ по любому из пп.32-33, где ингибитор ВЕТ и ингибитор MED1 являются синергетическими в лечении рака, по сравнению с ингибитором ВЕТ по отдельности или ингибитором MED1 по отдельности.
35. Способ по любому из пп.32-34, где ингибитор ВЕТ является ингибитором бромодомен-содержащего белка 2 (BRD2), ингибитором бромодомен-содержащего белка 3 (BRD3) или ингибитором бромодомен-содержащего белка 4 (BRD4).
36. Способ по п.35, где ингибитор ВЕТ является малой молекулой.
37. Способ по п.36, где ингибитор ВЕТ является JQ1 или его производным.
38. Способ по любому из пп.32-37, где ингибитор MED1 нарушает взаимодействие между MED1 и BRD4.
39. Способ по п.38, где ингибитор MED1 является малой молекулой, антителом, пептидом или антисмысловым соединением.
40. Способ по любому из пп.32-39, где ингибитор ВЕТ и ингибитор MED1 применяют одновременно или последовательно.
41. Способ по любому из пп.32-40, дополнительно включающий применение у субъекта активатора протеинфосфатазы 2А (РР2А), ингибитора белка В-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2), ингибитора очень крупного белка В-клеточной лимфомы (Bcl-xl), и/или ингибитора казеинкиназы 2 (СК2).
42. Способ идентификации субъекта, страдающего раком, устойчивым или поверженным риску развития устойчивости к терапии ингибитором бромодомена и экстратерминального домена (ВЕТ), включающий
выполнение анализа для определения внутриклеточной локализации бромодомен-содержащего белка 4 (BRD4) в образце опухоли, полученном у субъекта, получающего лечение ингибитором ВЕТ; и
идентификацию субъекта как страдающего раком, являющимся устойчивым или подверженным риску развития устойчивости к терапии ингибитором ВЕТ, если BRD4 имеет ядерную локализацию.
43. Способ по п.42, где субъект идентифицируется как страдающий раком, не являющимся устойчивым к терапии ингибитором ВЕТ, если BRD4 имеет цитоплазматическую локализацию.
44. Способ по п.42, дополнительно включающий лечение субъекта, идентифицированного как страдающего раком, устойчивым к терапии ингибитором ВЕТ, путем применения ингибитора ВЕТ в комбинации с активатором протеинфосфатазы 2А (РР2А), ингибитором белка В-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2), ингибитором очень крупного белка В-клеточной лимфомы (Bcl-xl), ингибитором казеинкиназы 2 (СК2), и/или ингибитором субъединицы 1 медиаторного комплекса (MED1).
45. Способ по любому из пп.42-44, где анализ включает иммуногистохимию, иммунофлуоресценцию, радиоиммунный анализ, ИФА или FACS анализ.
46. Способ по п.45, где внутриклеточную локализацию BRD4 определяют с применением антител в сочетании с иммунофлуоресценцией.
47. Способ идентификации субъекта, страдающего раком, устойчивым или подверженным риску развития устойчивости к терапии ингибитором бромодомена и экстратерминального домена (ВЕТ), включающий
выполнение анализа для определения отношения фосфорилированного бромодомен-содержащего белка 4 (pBRD4) к не фосфорилированному BRD4 (BRD4) в образце опухоли, полученном у субъекта, страдающего раком; и
идентификацию субъекта, как страдающего раком, устойчивым или подверженным риску развития устойчивости к терапии ингибитором ВЕТ, если отношение pBRD4 к BRD4 повышено, по сравнению с контрольным отношением pBRD4 к BRD4.
48. Способ по п.47, где субъект идентифицируется как страдающий раком, не являющимся устойчивым к терапии ингибитором ВЕТ, если отношение pBRD4 к BRD4 снижено или не изменено, по сравнению с контрольным отношением pBRD4 к BRD4.
49. Способ по п.47, дополнительно включающий лечение субъекта, идентифицированного как страдающего раком, устойчивым к терапии ингибитором ВЕТ, путем применения ингибитора ВЕТ в комбинации с активатором протеинфосфатазы 2А (РР2А), ингибитором белка В-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2), ингибитором очень крупного белка В-клеточной лимфомы (Bcl-xl), ингибитором казеинкиназы 2 (СК2), и/или ингибитором субъединицы 1 медиаторного комплекса (MED1).
50. Способ по любому из пп.47-49, где анализ включает иммуноблоттинг, иммуногистохимию, иммунофлуоресценцию, радиоиммунный анализ, ИФА или FACS анализ.
51. Способ по п.50, где отношение pBRD4 к BRD4 определяют посредством иммуноблоттинга.
52. Способ лечения рака, включающий применение у субъекта, нуждающегося в лечении, ингибитора бромодомена и экстратерминального домена (ВЕТ) и ингибитора белка В-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2) в количестве, эффективном для лечения рака.
53. Способ по п.52, где рак является устойчивым к лечению ингибитором ВЕТ по отдельности.
54. Способ по любому из пп.52-53, где ингибитор ВЕТ и ингибитор Bcl-2 являются синергетическими в лечении рака, по сравнению с ингибитором ВЕТ по отдельности или ингибитором Bcl-2 по отдельности.
55. Способ по любому из пп.52-54, где ингибитор ВЕТ является ингибитором бромодомен-содержащего белка 2 (BRD2), ингибитором бромодомен-содержащего белка 3 (BRD3) или ингибитором бромодомен-содержащего белка 4 (BRD4).
56. Способ по п.55, где ингибитор ВЕТ является малой молекулой.
57. Способ по п.56, где ингибитор ВЕТ является JQ1 или его производным.
58. Способ по любому из пп.52-57, где ингибитор Bcl-2 является малой молекулой.
59. Способ по п.58, где ингибитор Bcl-2 является ABT-199.
60. Способ по любому из пп.52-59, где ингибитор ВЕТ и ингибитор Bcl-2 применяют одновременно или последовательно.
61. Способ по любому из пп.52-60, дополнительно включающий применение у субъекта активатора протеинфосфатазы 2А (РР2А), ингибитора очень крупного белка В-клеточной лимфомы (Bcl-xl), ингибитора казеинкиназы 2 (СК2), и/или ингибитора субъединицы 1 медиаторного комплекса (MED1).