АНТИАЛЛЕРГЕННЫЕ КОМБИНАЦИИ СОЛЕЙ КАЛЬЦИЯ И ЛАНТАНА
ANTIALLERGIC COMBINATIONS OF CALCIUM AND LANTHANUM SALTS

ex vivo
Настоящее изобретение относится к некоторым комбинациям солей щелочноземельных металлов и солей редкоземельных металлов, которые проявляют улучшенный денатурирующий эффект на аллергенах. Более конкретно, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим комбинацию солей кальция и солей лантана в соответствующих соотношениях, чтобы вызывать синергический денатурирующий эффект на аллергенах. Композиции, содержащие данные комбинации, особенно эффективны для применения в способе  денатурирования аллергенов, связанных с клещами домашней пыли, и других обычных аллергенов, таких как кошачья перхоть, плесени, таракан, пыльца и тому подобное.
Многие люди страдают от аллергических реакций. Такие аллергические реакции могут быть вызваны воздействием аллергенов, происходящих от клещей домашней пыли, которые живут в помещении, слюне или волосах домашних животных, в видах плесени, насекомых и различных видах пыльцы. Аллергические реакции могут быть инициированы многими путями, но один из самых обычных путей заключается во вдыхании аллергенов, присутствующих в воздухе. Другой обычный путь поглощения аллергенов имеет место, когда они вступают в прямой контакт с увлажненной поверхностью тела, где они прилипают и реагируют с тканью, окружающей тело. Это может происходить, когда человек ложится в кровать, и пыль, содержащая аллерген, которая лежит на подушке или постельных принадлежностях, контактирует и абсорбируется в глазах человека. Это обычно приводит к аллергической реакции, так как аллергены постепенно абсорбируются на слизи вокруг глаза. Другие симптомы, связанные с воздействием аллергенов, представляют собой аллергический ринит, риноконъюнктивит, экзематоидный дерматит, легочное воспаление, стридор, бронхиальную астму или даже угрожающую жизни системную анафилаксию. Подверженные аллергии люди в контакте с аллергенами страдают от чихания, назальной гиперемии, ретенционного слезотечения, усталости, зуда, затрудненного дыхания со вторичными последствиями утомленности, сонливости и в целом от сниженного качества жизни.
Dermatophagoides farinae
Dermatophagoides pteronyssinus
Полагают, что аллергены в фекалиях клеща домашней пыли,  (известный как Der-f) и (известный как Der-p), запускают иммунный ответ организма, тем самым вызывая хорошо известные аллергические реакции. Другие аллергены, которые являются проблематичными, представляют собой кошачьи аллергены (известные как Fel-d), собачьи аллергены (Can-f), аллергены пыльцы растений, а именно от деревьев (подобно Bet-v) или травы (подобно Phl-p), аллергены от грызунов (Mus-m, Rat-n), клещей запасов (подобно Tyr-p или Blo-t), видов плесени (подобно Alt-a или Asp-f) и тараканов (известные как Bla-g).
Способ устранения аллергических реакций при воздействии аллергенов состоит в удалении данных аллергенов из окружающей среды, где живут подверженные аллергии люди. Аллергены могут быть удалены из окружающей среды, где живут подверженные аллергии люди, при использовании вакуумного очистителя или кондиционера воздуха. Однако вакуумный очиститель не может удалять все аллергены, которые существуют в помещении, и кондиционер воздуха может удалять только аллергены, присутствующие в воздухе. Другой способ защиты людей, подверженных аллергии, против воздействия аллергенов состоит в применении высокоплотных покрытий на постельном белье. Однако данные покрытия защищают людей только от аллергенов внутри постельного белья и не применимы для аллергенов, которые поступают из окружающей среды. Какой-либо из данных способов не является полностью удовлетворительным.
Dermatophagoides farinae
Dermatophagoides pteronyssinus,
Для контролирования клещей домашней пыли обычно применяют акарициды. Однако клещи домашней пыли, такие как , также могут быть источниками аллергенов даже после их гибели, так как мертвые тельца клещей домашней пыли постепенно разлагаются и высвобождают частицы аллергенов. В результате, контролирование клещей домашней пыли путем использования акарицидов не всегда является достаточным для удаления аллергенов из окружающей среды.
Недавно были разработаны некоторые способы денатурирования аллергенов химическим путем. Например, предложены способы, которые используют дубильную кислоту и экстракты чайного листа, галловую кислоту и так далее. Однако трудно получить надежную эффективность при денатурировании аллергенов, используя данные предложенные способы. Кроме того, данные способы имеют недостаток, заключающийся в окрашивании материалов, обработанных предложенным денатурирующим средством.
В ЕР-1133918 раскрыт способ денатурирования аллергенов, который состоит в применении эффективного количества соли щелочноземельного металла, выбранной из солей кальция и стронция, к месту, где имеются аллергены или будут находиться.
В ЕР-1131999 раскрыт способ денатурирования аллергенов, который состоит в применении эффективного количества соли редкоземельного металла к месту, где имеются аллергены.
Было обнаружено, что комбинация солей кальция и солей лантана обладает синергическим денатурирующим действием на аллергены.
В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей комбинацию одной или нескольких солей кальция в качестве компонента (I) и одной или нескольких солей лантана в качестве компонента (II), в которой компонент (I) и компонент (II) находятся в соответствующих соотношениях, чтобы проявлять синергическое денатурирующее действие на аллергены.
Конкретные примеры соли кальция включают ацетат кальция, пропионат кальция, нитрат кальция, хлорид кальция, бромид кальция, йодид кальция, лактат кальция, карбонат кальция, фосфат кальция, цитрат кальция, пирофосфат кальция, глицерофосфат кальция, стеароиллактат кальция, пантотенат кальция, тартрат кальция, сукцинат кальция, малонат кальция, малеат кальция, никотинат кальция, оксалат кальция, ацетилсалицилат кальция, алюмосиликат кальция, бороглюконат кальция, хлорат кальция, фторид кальция, формиат кальция, глюконат кальция, гипохлорит кальция, гипофосфит кальция, йодат кальция, левулинат кальция, магнийацетат кальция, нитрит кальция, диоксид кальция, фенолсульфонат кальция, фосфит кальция, сукцинат кальция, сульфат кальция, сульфит кальция, тиоцианат кальция, тиогликолат кальция, глицерат кальция и глюконат кальция.
На практике хлорид кальция и ацетат кальция представляют собой предпочтительные кальциевые соли, так как они дешевы, широко доступны и имеют хорошую растворимость в воде.
Конкретные примеры соли лантана включают ацетат лантана, оксалат лантана, цитрат лантана, трифторацетат лантана, этилгексаноат лантана, ацетилацетонат лантана, нитрат лантана, хлорид лантана, бромид лантана, йодид лантана, фторид лантана, гидроксид лантана, сульфат лантана, карбонат лантана или фосфат лантана.
На практике хлорид лантана и нитрат лантана представляют собой предпочтительные соли лантана.
2+
3+
Количество солей кальция в качестве компонента (I) и солей лантана в качестве компонента (II) в композициях настоящего изобретения должно быть таким, чтобы достичь синергического денатурирующего эффекта на аллергены. Как общее правило, подходящие массовые соотношения количества компонента (I) к компоненту (II) являются такими, что отношение иона Са к иону La должно находиться в интервале от 500:1 до 1:10 масс. Другие интервалы составляют от 200:1 до 1:1, от 100:1 до 1:1, от 40:1 до 1:1, от 20:1 до 1:1, от 10:1 до 1:1, от 5:1 до 1:1 и от 2,5:1 до 1:1.
2+
3+
Для композиций настоящего изобретения, денатурирующих аллергены, предполагается, что количество компонента (I) находится в интервале от 0,1% до 10% масс. иона Са, и количество компонента (II) находится в интервале от 0,001% до 5% масс. иона La.
2+
3+
В следующем варианте осуществления соли кальция (I) присутствуют в интервале от 0,5 до 5 мас.% или от 1 до 3 мас.% иона Са, и соли лантана (II) присутствуют в интервале от 0,005 до 0,1 мас.% или от 0,01 до 0,05 мас.% иона La в расчете на композицию, денатурирующей аллергены.
2+
3+
В зависимости от конкретной используемой соли кальция или соли лантана количество указанной соли должно быть рассчитано на основе требуемого количества иона Са или La, которое необходимо.
Композиции согласно настоящему изобретению содержат комбинацию одной или нескольких солей кальция в качестве компонента (I) и одной или нескольких солей лантана в качестве компонента (II), в которой компонент (I) и компонент (II) находятся в соответствующих соотношениях, для проявления синергического денатурирующего действия на аллергены, и необязательно один или несколько приемлемых носителей.
Данные носители представляют собой любой материал или вещество, с которыми композицию компонентов (I) и (II) готовят в виде препаративной формы, чтобы облегчить ее применение на месте, предназначенном для обработки, например, растворением, диспергированием или диффундированием указанной композиции, и/или облегчить ее хранение, транспортировку или обращение с ней без ослабления ее эффективности по денатурированию аллергенов. Указанные приемлемые носители могут представлять собой твердое вещество, или жидкость, или газ, который может быть сжат до образования жидкости, т.е. композиции настоящего изобретения могут быть использованы в подходящем случае в виде концентратов, эмульсий, эмульгирующихся концентратов, капсулированных препаратов, смешивающихся с маслом суспензионных концентратов, смешивающейся с маслом жидкости, растворимых концентратов, растворов, гранул, дустов, составов для разбрызгивания, аэрозолей, шариков или порошков.
Композиции для денатурирования аллергенов настоящего изобретения могут представлять собой любую препаративную форму, такую как жидкость, порошок, паста и так далее. Особенно эффективными и легкими в обращении являются жидкие препаративные формы. Один или несколько видов соответствующих растворителей, которые являются жидкими носителями, могут быть использованы для данных препаративных форм, чтобы растворять или диспергировать соли щелочноземельных металлов. Растворители не ограничены и представляют собой, например, гидрофильные растворители, такие как вода, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, бензиловый спирт, уксусная кислота, ацетон, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, этиленгликоль, пропиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, дипропиленгликоль, гексиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монобутиловый эфир этиленгликоля, ацетат моноэтилового эфира этиленгликоля, гамма-бутиролактон, сульфолан и так далее, гидрофобные растворители, такие как диметилнафталин, додецилбензол, жидкий парафин, изофорон, керосин, дибутиладипат, диэтилфталат, ацетат монобутилового эфира диэтиленгликоля, пропиленкарбонат, пальмовое масло, рапсовое масло, хлопковое масло, касторовое масло, соевое масло и так далее. В большинстве случаев удобно использовать воду, спирты и их смеси в качестве подходящего носителя.
Помимо приведенных выше солей кальция (I), так и солей лантана (II), композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать другие известные агенты для дезактивации или денатурирования аллергенов, такие как дубильная кислота, модифицированная целлюлоза, кедровое масло, гексадецилтриметиламмонийхлорид, хлоргидрат алюминия, 1-пропоксипропанол-2, поликватерниум-10, силикагель, альгинат пропиленгликоля, сульфат аммония, хинокитиол, L-аскорбиновая кислота, хлорогексидин, иммобилизованная дубильная кислота, ангидрид малеиновой кислоты, масло из кипарисовика туполистного, композит из AgCl и TiO, диазолидинилмочевина, 6-изопропил-м-крезол, мочевина, циклодекстрин, гидрированное масло из хмеля, поливинилпирролидон, N-метилпирролидон, натриевая соль антрахинона, тиогликолат калия и глутаральдегид, диметилдиалкиламмониевые соли, метилтриалкиламмониевые соли, тетраалкиламмониевые соли, тетраметиламмониевые соли, четвертичные соединения на основе имидазолина, бензилалкилдиметиламмониевые соли, бензилметилдиалкиламмониевые соли, бензилтриалкиламмониевые соли, дибензилдиметиламмониевые соли, пропоксилированные четвертичные амины, этоксилированные четвертичные амины, диалкилдиэтоксилированные аммониевые соли, дипропоксилированные аммониевые соли, алкилметилдиэтоксилированные аммониевые соли, тетраэтоксилированные аммониевые соли, тетрапропоксилированные аммониевые соли, метилтриэтоксилированные аммониевые соли, пропоксилированные аммониевые соли, кватернезированные сложные эфиры, фосфатсодержащие четвертичные соли, пиридиниевые соли, поливинилпиридиниевые соли, соли сополимера винил-пиридиния, соли азотсодержащих гетероциклических аминов, не основанные на целлюлозе поликватернизованные соли, сополимеры винилпирролидона, метилалкилдиэтоксилированные аммониевые соли, метилалкилдипропоксилированные аммониевые соли или бензилалкилдиэтоксилированные аммониевые соли, бензилалкилдипропоксилированные аммониевые соли, бензилтриэтоксилированные аммониевые соли, бензилтрипропоксилированные аммониевые соли, метилтрипропоксилированные аммониевые соли, сульфобетаины, бетаины, аминокарбоксилаты, аминоксиды, амиды, азотсодержащие гетероциклические амиды, трипропоксилированные аммониевые соли, сульфат алюминия, нитрат алюминия, хлорид алюминия, сульфат магния, нитрат магния, хлорид магния и их смеси.
C целью удаления аллергенов клещей домашней пыли эффективно применять данные композиции для денатурировавния аллергенов вместе с акарицидами или митицидами. Митициды, приемлемые для применения в настоящем изобретении, включают соединения, известные под общими названиями как пиретроиды, а именно, акринатрин, аллетрин, d-цис-транс-аллетрин, d-транс-аллетрин, бифентрин, биоаллетрин S-циклопентенил, биоресметрин, циклопротрин, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, лямбда-цигалотрин, гамма-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, бета-циперметрин, тета-циперметрин, зета-циперметрин, цифенотрин, дельтаметрин, эмпентрин, эсфенвалерат, этофенпрокс, фенпропатрин, фенвалерат, флуцитринат, флуметрин, тау-флувалинат, халфенпрокс, имипротрин, перметрин, фенотрин, праллетрин, ресметрин, RU 15525, силафлуофен, тефлутрин, тетраметрин, тралометрин, трансфлутрин, ZXI 8901, луброгтринат, карбоксилат; фосфорорганические соединения, такие как сумитион, фентион, тетрахлорвинфос, малатион, диазинон и DDVP; или карбаматы, а именно карбарил или пропоксур; авермектины, такие как абамектин, эмамектин бензоат или милбемектин, хлофентезин, флуфензин, гекситиазокс, этоксазол, диафентиурон; оловоорганические митициды, такие как азоциклотин, цигексатин и фенбутатиноксид, амитраз, ацехиноцил, бифеназат, дикофол, гидраметилнон, боракс, сложные эфиры сахарозы, а именно октаноат сахарозы, флуакрипирим, пропаргит, тетрадифон, хлорфенапир, бензоилфенилмочевинуа, такую как бистрифлурон, хлофлуазурон, дифлубензурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, гексафлумурон, луфенурон, новалурон, новифлумурон, тефлубензурон, трифлумурон, METI-акарициды, такие как феназахин, фенпироксимат, пиримидифен, пиридабен, тебуфенпирад, толфенпирад и тетроновые кислоты, такие как спиродиклофен или спиромесофен.
Ряд менее токсичных митицидных средств был предложен для применения в контролировании пылевых клещей. Как указано в US-4800196, эти средства включают фенилсалицилат, дифениламин, метил β-нафтилкетон, кумарин, фенетилбензоат, бензилсалицилат, фенилбензоат, N-фтордихлорметилтиоциклогексендикарбоксиимид, метиловый эфир п-нитробензойной кислоты, п-хлорометаксиленол, α-бромкоричный альдегид, 2,5-дихлор-4-бромфенол, N,N-диметил-N'-трил-N'-(фтордихлорметилтио)сульфамид, 2-фенилфенол, 2-фенилфенолят натрия, 5-хлор-2-метил-4-изотиазолин-3-он, 2-метил-4-изотиазонолин-3-он и бензимидазолилметилкарбамат и их смеси. Одно из наиболее эффективных средств для уничтожения пылевых клещей представляет собой бензилбензоат, соединение, которое является легко доступным и недорогим. Акарициды могут быть также получены из природных источников, таких как карбоновая кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, тимол, гераниол, эвгенол, пиретрин, ротенон, азадирахтин, α-пинен, β-кариофиллен, мирцен, 1,8-цинеол, лимонен, бутилиденфталид, монотерпены, такие как линалилацетат, миртенилацетат, периллилацетат и тимилацетат, дитерпены, такие как редиоциды, флаваноны, такие как версуванон, оксоапорфин лириоденин. Кроме того, полные растительные экстракты, содержащие эфирные масла, могут обладать митицидной активностью (сосновое масло, масло из чайного дерева, эвкалиптовое масло, бергамотовое масло, масло из грейпфрута, гвоздичное масло, коричное масло, цитронелловое масло, ветиверовое масло, масло из мелии иранской, розовое масло, санталовое масло и т.д.). Кроме того, большинство из данных природных растительных экстрактов обладают репеллентными свойствами или свойствами по отпугиванию клещей и насекомых от пищи или могут быть использованы в качестве отдушки.
Когда один или несколько необязательных митицидов добавляют в композицию настоящего изобретения, они обычно присутствуют на уровне примерно от 0,01% до примерно 20%, предпочтительно примерно от 0,1% до примерно 10%, более предпочтительно примерно от 0,2 до примерно 8 мас.% в расчете на композицию для денатурирования аллергенов.
Помимо приведенных выше солей кальция (I), так и солей лантана (II), композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать фунгициды, так как некоторые авторы утверждают, что применение фунгицидов на поверхности текстиля может уничтожать микроорганизмы, необходимые для того, чтобы разлагать перхоть на коже человека на частицы, которые могут быть съедены клещом домашней пыли. Косвенно популяция пылевого клеща будет голодать, и количество аллергенов клеща домашней пыли будет снижено. Фунгициды, приемлемые для применения в настоящем изобретении, включают соединения, известные под обычными названиями, такие как 2-аминобутан; 2,6-дихлор-N-(4-трифторметилбензил)бензамид (XRD-563); сульфат 8-гидроксихинолина; 4-[3-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-фторфенил)акрилоил]морфолин (SYP-L190); 2-(тиоцианатометилтио)бензо[d]тиазол (ТСМТВ); метиловый эфир 4,7-диметил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (ОК-9601); 1-(2,6-дихлорфенил)-3,4-дигидро-6,7-диметоксиизохинолин (NSC-338509); 1-[(4-хлорфенил)метил]-4-фенилпиперидиндодеканоат (АС-902202); цис-1-(4-хлорфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогептанол (SSF-109); 6-бром-5-[(3,5-диметил-4-изоксазолил)сульфонил]-2,2-дифтор-5Н-1,3-диоксоло[4,5-f]бензимидазол; 6-хлор-5-[(3,5-диметил-4-изоксазолил)сульфонил]-2,2-дифтор-5Н-1,3-диоксоло[4,5-f]бензимидазол; метиловый эфир 1-метокси-1Н-индол-3-карбоновой кислоты; 1,1-диоксид N-циклогексилбензо[b]тиофен-2-карбоксамида; (Е)-О-2-деокси-2-[(1-оксо-9-октадеценил)амино]-β-D-глюкопиранозил-(1→4)-О-2-(ацетиламино)-2-деокси-β-D-глюкопиранозил-(1→4)-О-2-(ацетиламино)-2-деокси-β-D-глюкопиранозил-(1→4)-2-(ацетиламино)-2-деокси-D-глюкоза; (2S)-N-[2-[4-[[3-(4-хлорфенил)-2-пропинил]окси]-3-метоксифенил]этил]-3-метил-2-[(метилсульфонил)амино]бутанамид; (3-хлор-6-гидрокси-2-метилфенил)(2,3,4-триметокси-6-метилфенил)метанон; 2,4-дигидро-5-метокси-2-метил-4-[2-[[[[1-[3-(фторметил)фенил]этилиден]амино]окси]метил]фенил]-3Н-1,2,4-триазол-3-он; 1-метилэтиловый эфир [(1S)-1-[[[(1R)-1-(6-фтор-2-бензотиазолил)этил]амино]карбонил]-2-метоксипропил]карбаминовой кислоты; 2,6-дихлор-N-[[3-хлор-5-(трифторметил)-2-пиридинил]метил]бензамид; N-(6-метокси-3-пиридинил)циклопропанкарбоксамид (ICIA-0858); 1-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил)-5-(этоксикарбонил)имидазол и его соли; 10-оксо-транс-8-деценовая кислота; 5-гидрокси-2-гидроксиметил-4Н-пиран-4-он; 5-нитро-1-инданон; фенилфенол (ОРР), ацибензолар-S-метил, алдиморф, ампропилфос, анилазин, беналаксил, беноданил, беномил, бентиаваликарб-изопропил, бинапакрил, бифенил, битертанол, бластицидин-S, боракс, боскалид, бупиримат, бутиобат, втор-бутиламин, кофеин, полисульфид кальция, каптафол, каптан, карбендазим, карбоксин, карпропамид, карвакрол, хинометионат, хлоронеб, хлоропикрин, хлороталонил, хлозолинат, хромофунгин, транс-циннамальдегид, транс-коричная кислота, циннамиловый спирт, криптоспориопсин, куфранеб, циазофамид, цифлуфенамид, цимоксанил, ципродинил, ципрофурам, дазомет, дебакарб, дихлорфен, диклобутразол, диклоцимет, дикломезин, дихлофлуанид, дикломезин, диклоран, диэтофенкарб, дифензокват метилсульфат, дифлуметорим, диметиримол, диметоморф, динобутон, динокап, дифениламин, дипиритион, диталимфос, дитианон, додеморф, додин, дразоксолон, эхинокандин, эдифенфос, этиримол, этабоксам, этридиазол, эвгенол, фамоксадон, фенамидон, фенаримол, фенфурам, фенгексамид, фенитропан, феноксанил, фенпиклонил, фенпропидин, фенпропиморф, фентинацетат, фентингидроксид, фербам, феримзон, флуазинам, флудиоксонил, флуметовер, флуморлин, флуорофолпет, флуоромид, флусульфамид, флутоланил, флутриафол, фолпет, фосетил-алюминий, фталид, фуберидазол, фуралаксил, фурмециклокс, гризеофулвин, гуазатин, гарпин, гексахлорбензол, хинокитиол, гидроксижестерон, гимексазол, имазалил, иминоктадин, ипробенфос (IBP), ипродион, ипроваликарб (фенкарамид), изопротиолан, жестерон, ланоконазол, касугамицин, препараты меди, такие как гидроксид меди, нафтенат меди, оксихлорид меди, сульфат меди, оксид меди, оксин-коппер и бордосская смесь, манкоппер, манкоцеб, манеб, мепанипирим, мепронил, металаксил, метасульфокарб, метфуроксам, метирам, метрафенон, метсульфовакс, миклобутанил, набам, натамицин, диметилдитиокарбамат никеля, нитротал-изопропил, нуаримол, октилинон, офурак, оксадиксил, оксамокарб, оксикарбоксин, пефуразоат, пенцикурон, пенталонгин, фомалактон, фосдифен, фталид, пимарицин, пипералин, пироктон оламин, полиоксин, полиоксорим, пробеназол, прохлораз, процимидон, пропамокарб, пропинеб, пропилгаллат, псевдомицин, пиразофос, пирибутикарб, пирифенокс, пириметанил, пирохилон, пирролнитрин, хинокламин, хиноксифен, квинтозен (PCNB), ресвератрол, рустмицин, салициланилид, силтиофам, спироксамин, сера и препараты серы, тектофталам, текназен, терпинеол, терпинен-4-ол, теофиллин, тиабендазол, тициофен, тиофанатметил, тирам, тиадинил (NNF-9850), толклофос-метил, толилфлуанид, триазоксид, трихламид, трициклазол, тридеморф, трифлумизол, трифорин, умбеллиферон, валидамицин А, винклозолин, цинеб, цирам, зопфиеллин, зостериновая (zosteric) кислота, зоксамид; производные изотиа- и бензизотиазолона, такие как, например, 1,2-бензизотиазолон (BIT), N-алкил-1,2-бензизотиазолоны, включающие бутил-BIT, DCOIT, OIT; цинк пиритион, натрий пиритион, оксипиритион, фунгицидные триазолы, такие как азаконазол, битертанол, бромуконазол, ципроконазол, дифеноконазол, диниконазол, эпоксиконазол, фенаримол, фенбуконазол, флухинконазол, флузилазол, флутриафол, гексаконазол, имибенконазол, ипроконазол, кетоконазол, метконазол, миклобутанил, окспоконазол, пенконазол, пропиконазол, протиоконазол, симеконазол, тебуконазол, тетраконазол, триадимефон, триадимефол и тритиконазол; фунгицидные триазолопиримидины, такие как 5-хлор-6-(2-хлор-6-фторфенил)-7-(4-метил-1-пиперидинил)-2-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин; 5-хлор-N-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-6-(2,4,6-трифторфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-амин; 5-хлор-N-(2,2,2-трифторэтил)-6-(2,4,6-трифторфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-амин; фунгицидные тиенопиримидиноны, такие как 6-хлор-2-пропокси-3-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-он; стробилурины, такие как азоксистробин, димоксистробин, энестробурин, флуоксастробин, метоминостробин, оризастробин, пираклостробин, крезоксим-метил, трифлоксистробин, пикоксистробин, метиловый эфир 2-[[[циклопропил[(4-метоксифенил)имино]метил]тио]метил]-α-(метоксиметилен)бензолуксусной кислоты (UBF-307) и (E,E)-α-(метоксиимино)-N-метил-2-[[[1-[3-(трифторметил)фенил]этокси]имино]метил]бензолацетамид (МА-565).
Данные композиции для денатурирования аллергенов могут также содержать поверхностно-активное вещество, хелатообразователь, антиоксиданты, краситель, противокоррозионное средство, консерванты, связующее вещество, загуститель, антинакипины, пеногасители, антистатики, мягчитель и так далее. Кроме того, композиции также могут содержать водорастворимый полимер, выбранный из крахмала, поливиниловых спиртов, метилцеллюлозы и ее производных, полиакриловых кислот, полиэтиленгликоля, поликватернизованных соединений, поливинилпирролидона (PVP) и его производных и их смесей.
Когда композиции настоящего изобретения используют в виде продукта для разбрызгивания, можно включать необязательную отдушку для обеспечения приятного запаха. Отдушки обычно добавляют в небольших количествах, например, примерно от 0,01% до примерно 0,05% масс. в расчете на композицию. Может быть использован любой тип отдушки. Конкретные отдушки представляют собой, например, аллилкапроат, амилацетат, амилпропионат, анисовый альдегид, анизол, бензальдегид, бензилацетат, бензилацетон, бензиловый спирт, бензилформиат, бензилизовалерат, бензилпропионат, бета-гаммагексенол, камфору, левовращающий карвеол, d-карвон, левовращающий карвон, циннамилформиат, цис-жасмон, цис-3-гексенилацетат, куминовый спирт, куминовый альдегид, циклаль С, диметилбензилкарбинол, диметилбензилкарбинилацетат, этилацетат, этилацетоацетат, этиламилкетон, этилбензоат, этилбутират, этилгексилкетон, этил-2-метилбутират, этилметилпентаноат, этилфенилацетат, эвкалиптол, фенхол, флорацетат (трициклодеценилацетат), фрутен (трициклодеценилпропионат), гераниол, гексенол, гексенилацетат, гексилацетат, гексилформиат, гидратроповый спирт, гидроксицитронеллаль, изоамиловый спирт, изоментон, изопулегилацетат, изохинолин, лигустраль, линалоол, линалоолоксид, линалилформиат, ментон, метилацетофенон, метиламилкетон, метилантранилат, метилбензоат, метилбензилацетат, метилэвгенол, метилгептенон, метилгептинкарбонат, метилгептилкетон, метилгексилкетон, метилфенилкарбинилацетат, метилсалицилат, нерол, окиалактон, октиловый спирт (октанол-2), паракрезол, простой паракрезилметиловый эфир, параметилацетофенон, феноксиэтанол, фенилацетальдегид, фенилэтилацетат, фенилэтиловый спирт, фенилэтилдиметилкарбинол, пренилацетат, пропилбутират, пулегон, роузоксид, сафрол, 4-терпиненол, аллилгептоат, анетол, бензилбутираткамфен, карвакрол, цис-3-гексенилтиглат, цитраль, цитронеллол, цитронеллилацетат, цитронеллилизобутират, цитронеллилнитрит, цитронеллилпропионат, циклогексилэтилацетат, дециловый альдегид, дельта дамаскон, дигидромирценол, дигидромирценилацетат, диметилоктанол, фенхилацетат, гамма-метиллонон, гамма-ноналактон, геранилацетат, геранилформиат, геранилизобутират, геранилнитрил, гексенилизобутират, гексилнеопентаноат, гексилтиглат, альфа-ионон, бета-ионон, гамма-ионон, альфа-железо, изоборнилацетат, изобутилбензоат, изононилацетат, изонониловый спирт, изоментол, параизопропилфенилацетальдегид, изопулеголлауриновый альдегид (додеканал), d-лимонен, линалилацетат, ментилацетат, метилхавикол, альфа-изо”гамма”метилионон, метилнонилацетальдегид, метилоктилацетальдегид, мирцен, нераль, нерилацетат, нонилацетат, нониловый альдегид, октиловый альдегид, оранжевые терпены, парацимол, фенилэтилизобутират, альфа-пинен, бета-пинен, альфа-терпинен, гамма-терпинен, терпинолен, терпинилацетат, тетрагидролиналоол, тетрагидромирценол, ундеценаль, вератрол, вердокс, вертенекс-альфа-аллилциклогексанпропионат, амбреттолид, амилбензоат, амилциннамат, амилкоричный альдегид, диметилацеталь амилкоричного альдегида, изоамилсалицилат, аурантиол, бензофенон, бензилсалицилат, кадинен, цедрол, цедрилацетат, циннамилциннамат, кумарин, циклогексилсалицилат, цикламеновый альдегид, дигидроизожасмонат, дифенилметан, этиленбрассилат, этилметилфенилглицидат, этилундециленат, изоэвгенол, эксалтолид, галаксолид, геранилантранитат, гексадеканолид, гексенилсалицилат, гексилкоричный альдегид, гексилсалицилат, линалилбензоат, 2-метоксинафталин, метилциннамат, метилдигидрожасмонат, бета-метилнафтилкетон, инданон-мускус, кетон-мускус, тибетин-мускус, миристицин, дельта-ноналактон, оксагексадеканолид-10, оксагексадеканолид-11, спирт из масла пачули, фантолид, фенилэтилбензоат, фенилэтилфенилацетат, альфа-санталол, тибетолид, дельта-ундекалактон, гамма-ундекалактон, ванилин, ветиверилацетат, яра-яра(неролин) и их смеси.
Композиции настоящего изобретения при использовании в жидкой форме, а именно в виде продукта для разбрызгивания, может дополнительно содержать противомикробный консервант. Противомикробный консервант присутствует в количестве, которое является эффективным для предотвращения порчи композиции, денатурирующей аллергены, чтобы увеличивать срок ее хранения. Предпочтительные уровни консерванта составляют примерно от 0,0001% до примерно 0,5%, более предпочтительно примерно от 0,0002 до примерно 0,2 мас.% в расчете на композицию. Консервант может представлять собой любой органический консервирующий продукт, который не будет вызывать повреждение внешнего вида материала, например, обесцвечивание, окрашивание, отбеливание. Предпочтительные водорастворимые консерванты включают органические соединения серы, галогенированные соединения, циклические органические азотсодержащие соединения, альдегиды с низкой молекулярной массой, четвертичные аммониевые соединения, дегидроуксусную кислоту, фенильные и фенольные соединения и их смеси.
Когда аллерген-денатурирующие композиции настоящего изобретения используют в виде продукта для разбрызгивания, они обычно применяются для непосредственного опрыскивания ковров, матов татами, постельного белья, матрацев, подстилок для домашних животных, штор, воздушных фильтров, чучел животных и других материалов, которые загрязнены аллергенами, с использованием дозатора для спрея. Когда аллерген-денатурирующие композиции настоящего изобретения используют в качестве средств для предварительной обработки ковров, матов татами, постельного белья, матрацев, подстилок для домашних животных, штор, воздушных фильтров, чучел животных и других материалов перед продажей, они служат защитой против аллергенов, которые могут быть в контакте с данными материалами в процессе дальнейшего использования.
Аллерген-денатурирующие композиции настоящего изобретения также могут быть объединены с продуктами или соединениями, придающими композиции свойства по очистке, уборке или удалению запаха.
ex vivo
ex vivo
В другом варианте осуществления представлен способ денатурирования аллергенов, включающий применение эффективного количества аллерген-денатурирующей композиции настоящего изобретения в месте, где есть аллергены. Кроме того, аллерген-денатурирующие композиции также могут применяться в способе денатурирования аллергенов, включающем предварительную обработку материалов эффективным количеством указанной аллерген-денатурирующей композиции, для снижения присутствия аллергенов при последующем использовании материалов.
Термин “эффективное количество” аллерген-денатурирующей композиции в соответствии с настоящим изобретением означает такое количество композиции, содержащей комбинацию одной или нескольких кальциевых солей в качестве компонента (I) и одной или нескольких лантановых солей в качестве компонента (II), которое нейтрализует по меньшей мере примерно 50%, предпочтительно по меньшей мере примерно 60%, более предпочтительно по меньшей мере примерно 80%, и наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно 90% аллергенов на поверхности или изделии, которые обрабатывают. Количество аллергена, которое нейтрализовано, может быть измерено ELISA-тестом, описанным ниже. Эффективное количество может быть определено использованием рутинных методик оптимизации и зависит от конкретного аллергена и материала, предназначенного для обработки, пути введения, композиции и других факторов, очевидных для специалистов в данной области. Эффективное количество может быть достигнуто многократным дозированием, объединением компонента (I) и (II) в одном комбинированном продукте или применением компонента (I) и (II) по отдельности в короткой последовательности или применением компонента (I) на поверхности, уже содержащей компонент (II), или применением компонента (II) на поверхности, уже содержащей компонент (I).
Экспериментальная часть
Конкретные примеры композиций
Композиция (1)
Композиция (2)
Композиция (3)
CaCl<sub>2</sub>·2H2O
33 г/кг
66 г/кг
66 г/кг
LaCl<sub>3</sub>·7H<sub>2</sub>O
0,260 г/кг
0,650 г/кг
1,3 г/кг
Моногидрат ацетата кальция
-
7,4 г/кг
7,4 г/кг
Полиакриловая кислота
-
10 г/кг
-
Простой лаурилгликолевый эфир
7,5 г/кг
-
7,5 г/кг
Бензальконийхлорид
1 г/кг
1 г/кг
1 г/кг
Полиэтиленгликоль
-
10 г/кг
-
Этанол
-
150 г/кг
-
Вода
Вплоть до 1 кг
вплоть до 1 кг
вплоть до 1 кг
Опыт 1. Эффекты Ca
/La
на Der p1
2+
3+
Dermatophagoides pteronyssinus
2
4
2
4
Исходные растворы аллергенов получали из экстракционной среды для выращивания пылевых клещей  или экстракцией экспозированных тканей кошки. Аллергены хранили неизменно или разбавляли забуференным фосфатом солевым раствором (PBS) c рН 7,4, содержащим 8 г/л NaCl, 0,2 г/л КНРО, 1,15 г/л NaHPO, 0,2 г/л KCl, 0,5 мл/л твина 20.
2
2
Ткань (триконет (triconet): 40% РР, 60% вискоза, 0,7 толщина, 70 г/м) обрабатывали известным количеством антигена, давали возможность высохнуть в течение ночи и затем обрабатывали аллерген-денатурирующей композицией (100 мл/м). На следующий день ткань экстрагировали 5 мл PBS и концентрацию аллергена определяли посредством ELISA. ELISA-тесты выполняли согласно инструкциям коммерчески доступных комплектов для тестирования с моноклональными антителами (www.inbio.com).
2
2
Кратко, анти-Der p1 или анти-Fel d1 моноклональные антитела разбавляют 1/1000 в 50 мМ карбонат-бикарбонатном буфере, рН 9,6, и 100 мкл наносят на полистирольную микротитровальную лунку и инкубируют в течение ночи при 4°С. Затем лунки промывают 3 раза PBS, содержащего 0,05% твина 20, рН 7,4 (далее называют как стадию промывания PBS-T). После инкубирования с 100 мкл 1% BSA в PBS-T в течение 30 минут при комнатной температуре, осуществляют другую стадию промывания. Затем, 100 мкл разведенного аллегренового стандарта или тестируемых образцов добавляют в каждую лунку и инкубируют в течение 1 часа при комнатной температуре. После стадии промывания добавляют 100 мкл на лунку 1/1000 разведенного биотинилированного анти-Der p1 или анти-Fel d1 моноклонального антитела и инкубируют в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем осуществляют другую стадию промывания и добавляют 100 мкл/лунка стрептавидин-пероксидазы (Sigma S5512, реконструированная в 1 мл дистиллированной воды) в виде 1/1000 разведения в PBS-T и инкубируют в течение 30 минут при комнатной температуре. После конечной стадии промывания добавляют 100 мкл/лунка состава из 1 мМ ABTS (диаммониевая соль 2,2'-азино-бис(3-этилбензтиазолин-6-сульфоновой кислоты)) в 70 мМ цитратном фосфатном буфере, рН 4,2, содержащем 0,03% НО. Анализируемому образцу давали возможность развиваться после темно-зеленового окрашивания наивысшей концентрации аллергенового стандарта. Оптическую плотность регистрировали при 404 нм.
Характеристики разведения стандартного аллергена брали для калибрования. Интервал, в котором аллергены могут быть определены количественно, представляет собой 0,2-20 ч./млн. для Fel d1 и от 1-100 ч./млн. для Der p1. Разведения делали до тех пор, пока концентрация не становилась величиной такого порядка, чтобы можно было определить количество и процентное снижение под действием аллерген-денатурирующей композиции.
<b>Таблица 1</b><b>Эффективность Са</b><sup>2+</sup><b> на Der p1; или La</b><sup>3+</sup><b> на Der p1</b>
Са<sup>2+</sup> (%)
Эффективность(%)
La<sup>3+</sup> (%)
Эффективность(%)
0,05
0
0
0
0,125
0
0,01
12
0,5
28
0,05
0
2,0
96
0,2
0
1,0
100
Pestic. Sci.
Возможный синергизм исследовали, используя формулу Лимпела (Richter, D.L.,  1987, 19: 309-315)
E
=X+Y-(X.Y)/100]
c
с
где Ес представляет собой ожидаемый аддитивный эффект или вычисленную активность, Х представляет собой наблюдаемый процентный контроль, когда применен один компонент А, и Y представляет собой наблюдаемый процентный контроль, когда применен один компонент В. Синергизм рассматривали, чтобы установить, когда наблюдаемый эффект или измеренная активность комбинации из обоих компонентов был больше чем соответствующая величина Е.
<b>Таблица 2</b><b>Эффективность Са</b><sup>2+</sup><b>/La</b><sup>3+</sup><b> на Der p1</b>
Са<sup>2+</sup> (1%)
Эффективность (%)
La<sup>3+</sup> (%)
Ожидаемая величина (Е<sub>с</sub>)
Измеренная величина
Синергизм
0
46
46
0
0,010
46
67
21
0,025
46
89
43
0,050
46
97
51
Опыт 2. Оценка синергизма на 96-луночном планшете
Аллерген-денатурирующую активность против кошачьего аллергена Fel d1 определяли добавлением идентичной аликвоты разведенного природного исходного раствора Fel d1 в каждую лунку 96-луночного планшета. Исходные растворы аллергена готовили, как указано в описании опыта 1. Каждый ряд 96-луночного планшета содержал серийное разведение одного из следующих вариантов: соли кальция, соли лантана или комбинации обеих солей.
После инкубирования каждого планшета в течение 1 часа при комнатной температуре при спокойном взбалтывании, 100 мкл образца забирали для ELISA-анализа, описанного в опыте 1.
et al.
et al.
ЕС90 определяли как концентрацию аллерген-денатурирующих соединений, которая снижает концентрацию аллергена на 90% по сравнению с лунками, в которые добавляли только аллергены к раствору PBS. Синергизм вычисляли, используя метод расчета индекса синергизма (Kull  1961, Lada  1977, Steinberg 2000, Zwart Voorspuij and Nass 1957).
Индекс синергии (SI)=(x/m)+(y/n)
где
m и n представляют собой ЕС90 величины соединений 1 и 2 соответственно, при применении по отдельности,
x и y представляют собой соответствующие количества соединений 1 и 2 в смесях, которые также вызывают 90% ингибирование аллергенов, т.е. x и y [доля соединения 1 и 2 соответственно, в смеси (например, 0,8 и 0,2, 0,66 и 0,33)] равно умножены на [EC90-величина смеси].
Когда индекс синергии больше чем 1,0, это означает антагонизм. Когда SI равен 1,0, это означает аддитивность. Когда SI меньше чем 1,0, это означает синергизм.
<b>Таблица 3</b><b>Эффективность кальция или лантана на Fel d1 аллергене</b>
Отношение Са<sup>2+</sup>/La<sup>3+</sup>
Ca<sup>2+</sup> ч./млн.
La<sup>3+</sup> ч./млн.
ЕС90
Индекс синергии
-
100
0
1250
-
20
95,2
4,8
630
0,95
10
90,9
9,1
231
0,50
5
83,3
16,7
142,38
0,47
2,5
71,4
28,6
110,73
0,56
1,25
55,6
44,4
64,07
0,48
-
0
100,0
63,26
-