САЙЛЕНСИНГ TGF-БЕТА 1 И Cox-2 С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ миРНК, ДОСТАВЛЯЕМОЙ В ПОЛИПЕПТИДНОЙ НАНОЧАСТИЦЕ, В ОТДЕЛЬНОСТИ И В КОМБИНАЦИИ С ИНГИБИТОРАМИ ИММУННЫХ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НОВООБРАЗОВАНИЯ

1. Способ уничтожения злокачественных клеток у индивидуума, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества миРНК против TGF-бета 1.
2. Способ по п. 1, где миРНК против TGF-бета 1 вводят индивидууму внутривенно.
3. Способ по п. 1, где злокачественные клетки составляют злокачественную опухоль, и миРНК против TGF-бета 1 вводят в опухоль или вблизи опухоли.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из рака печени, рака толстого кишечника, рака поджелудочной железы, рака легких или рака мочевого пузыря.
5. Способ по п. 4, где злокачественное новообразование является раком печени.
6. Способ по п. 5, где рак печени включает первичный рак печени.
7. Способ по п. 6, где первичный рак печени включает печеночноклеточную карциному или гепатобластому.
8. способ по п. 5, где злокачественное новообразование метастазировало в печень из другой ткани организма индивидуума.
9. Способ по п. 8, где метастазирующее злокачественное новообразование включает рак толстого кишечника.
10. Способ по п. 8, где метастазирующее злокачественное новообразование включает рак поджелудочной железы.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где миРНК против TGF-бета 1 выбрано из последовательностей в таблице 1.
12. Способ по любому из пп. 1-10, где миРНК против TGF-бета 1 содержит последовательности: смысловую: 5'-cccaagggcuaccaugccaacuucu-3' (SEQ ID NO: 3); антисмысловую: 5'-agaaguuggcaugguagcccuuggg-3' (SEQ ID NO: 4).
13. Способ по любому из пп. 1-12, где миРНК против TGF-бета 1 вводят в фармацевтически приемлемом носителе.
14. Способ по п. 13, где фармацевтически приемлемый носитель содержит разветвленный гистидин-лизиновый полимер.
15. Способ по п. 14, где разветвленный гистидин-лизиновый полимер образует наночастицу с миРНК против TGF-бета 1.
2
16. Способ по п. 14 или 15, где разветвленный гистидин-лизиновый полимер имеет формулу (R)K(R)-K(R)-(R)K(X), где R=KHHHKHHHKHHHKHHHK (SEQ ID NO: 17) или R=KHHHKHHHKHHHHKHHHK (SEQ ID NO: 18), X=C(O)NH, K=лизин, H=гистидин.
17. Способ по п. 15 или 16, где наночастицу вводят индивидууму внутривенно.
18. Способ по любому из пп. 1-12, включающий введение терапевтически эффективного количества миРНК против Cox-2 с терапевтически эффективным количеством миРНК против TGF-бета 1.
19. Способ по п. 18, где миРНК против Cox-2 выбрана из последовательностей в таблице 2.
20. Способ по п. 18, где миРНК против Cox-2 содержит последовательности: смысловую: 5'-ggucuggugccuggucugaugaugu-3' (SEQ ID NO: 19); антисмысловую: 5'-acaucaucagaccaggcaccagacc-3' (SEQ ID NO: 20).
21. Способ по любому из пп. 18-20, где миРНК против TGF-бета 1 и миРНК против Cox-2 вводят в фармацевтически приемлемом носителе.
22. Способ по п. 21, где фармацевтически приемлемый носитель содержит разветвленный гистидин-лизиновый полимер.
23. Способ по п. 22, где разветвленный гистидин-лизиновый полимер образует наночастицу с миРНК против TGF-бета 1 и миРНК против Cox-2.
2
24. Способ по п. 22 или 23, где разветвленный гистидин-лизиновый полимер имеет формулу (R)K(R)-K(R)-(R)K(X), где R=KHHHKHHHKHHHKHHHK (SEQ ID NO: 17) или R=KHHHKHHHKHHHHKHHHK (SEQ ID NO: 18), X=C(O)NH, K=лизин, H=гистидин.
25. Способ по п. 23 или 24, где наночастицу вводят индивидууму внутривенно.
26. Способ по любому из пп. 1-17, дополнительный включающий введение терапевтически эффективного количества ингибитора иммунных контрольных точек с терапевтически эффективным количеством миРНК против TGF-бета 1.
27. Способ по п. 26, где введение ингибитора иммунных контрольных точек с миРНК против TGF-бета 1 повышает эффективность миРНК против TGF-бета 1.
28. Способ по любому из пп. 18-25, дополнительный включающий введение терапевтически эффективного количества ингибитора иммунных контрольных точек с терапевтически эффективным количеством миРНК против TGF-бета 1 и терапевтически эффективным количеством миРНК против Cox-2.
29. Способ по п. 28, где введение ингибитора иммунных контрольных точек с миРНК против TGF-бета 1 и миРНК против Cox-2 повышает эффективность любой из миРНК в отдельности.
30. Способ по любому из пп. 26-29, где ингибитор иммунных контрольных точек содержит моноклональное антитело.
31. Способ по п. 30, где моноклональное антитело блокирует взаимодействие между рецепторами на клетке индивидуума, выбранными из группы, состоящей из PD-1, PD-L1, CTLA4, Lag3 и Tim3, и лигандами этих рецепторов.
32. Способ по п. 30, где моноклональное антитело является моноклональным антителом против PD-1 или PD-L1.
33. Способ по п. 30, где моноклональное антитело выбрано из группы, состоящей из атезолизумаба, дурвалумаба, ниволумаба, пембролизумаба и ипилимумаба.
34. Способ по любому из пп. 26-29, где ингибитор иммунных контрольных точек содержит низкомолекулярное соединение.
35. Способ по п. 34, где низкомолекулярное соединение блокирует взаимодействие между рецепторами на клетке индивидуума, выбранными из группы, состоящей из PD-1, PD-L1, CTLA4, Lag3 и Tim3, и лигандами этих рецепторов.
36. Способ по п. 34, где низкомолекулярное соединение блокирует связывание между PD-1 и PD-L1.
37. Способ по п. 34, где низкомолекулярное соединение выбрано из группы, состоящей из BMS202 и схожих лигандов.
38. Комбинация терапевтических лекарственных средств, содержащая ингибитор иммунных контрольных точек и фармацевтическую композицию, содержащую миРНК против TGF-бета 1 в фармацевтически приемлемом носителе.
39. Комбинация по п. 38, где миРНК против TGF-бета 1 выбрана из последовательностей в таблице 1.
40. Комбинация по п. 38, где миРНК против TGF-бета 1 содержит последовательности: смысловую: 5'-cccaagggcuaccaugccaacuucu-3' (SEQ ID NO: 3); антисмысловую: 5'-agaaguuggcaugguagcccuuggg-3' (SEQ ID NO: 4).
41. Комбинация по любому из пп. 38-40, где фармацевтически приемлемый носитель содержит разветвленный гистидин-лизиновый полимер, образующий наночастицу с миРНК против TGF-бета 1.
2
42. Комбинация по п. 41, где разветвленный гистидин-лизиновый полимер имеет формулу (R)K(R)-K(R)-(R)K(X), где R=KHHHKHHHKHHHKHHHK (SEQ ID NO: 17) или R=KHHHKHHHKHHHHKHHHK (SEQ ID NO: 18), X=C(O)NH, K=лизин, H=гистидин.
43. Комбинация терапевтических лекарственных средств, содержащая ингибитор иммунных контрольных точек и фармацевтическую композицию, содержащую миРНК против TGF-бета 1 и миРНК против Cox-2 в фармацевтически приемлемом носителе.
44. Комбинация по п. 43, где миРНК против TGF-бета 1 выбрана из последовательностей в таблице 1, и миРНК против Cox-2 выбрана из последовательностей в таблице 2.
45. Комбинация по п. 43, где миРНК против TGF-бета 1 содержит последовательности: смысловую: 5'-cccaagggcuaccaugccaacuucu-3' (SEQ ID NO: 3); антисмысловую: 5'-agaaguuggcaugguagcccuuggg-3' (SEQ ID NO: 4), и миРНК против Cox-2 содержит последовательности: смысловую: 5'-ggucuggugccuggucugaugaugu-3' (SEQ ID NO: 19); антисмысловую: 5'-acaucaucagaccaggcaccagacc-3' (SEQ ID NO: 20).
46. Комбинация по любому из пп. 43-45, где фармацевтически приемлемый носитель содержит разветвленный гистидин-лизиновый полимер, образующий наночастицу с миРНК против TGF-бета 1 и миРНК против Cox-2.
2
47. Комбинация по п. 46, где разветвленный гистидин-лизиновый полимер имеет формулу (R)K(R)-K(R)-(R)K(X), где R=KHHHKHHHKHHHKHHHK (SEQ ID NO: 17) или KHHHKHHHKHHHHKHHHK (SEQ ID NO: 18), X=C(O)NH, K=лизин, H=гистидин.
48. Комбинация по любому из пп. 38-47, где ингибитор иммунных контрольных точек содержит моноклональное антитело.
49. Комбинация по п. 48, где моноклональное антитело блокирует взаимодействие между рецепторами на клетке индивидуума, выбранными из группы, состоящей из PD-1, PD-L1, CTLA4, Lag3 и Tim3, и лигандами этих рецепторов.
50. Комбинация по п. 48, где моноклональное антитело связывается с PD-1 или PD-L1 и блокирует их взаимодействие.
51. Комбинация по п. 48, где моноклональное антитело выбрано из группы, состоящей из атезолизумаба, дурвалумаба, ниволумаба, пембролизумаба и ипилимумаба.
52. Комбинация по пп. 38-47, где ингибитор иммунных контрольных точек содержит низкомолекулярное соединение.
53. Комбинация по п. 52, где низкомолекулярное соединение блокирует взаимодействие между рецепторами на клетке индивидуума, выбранными из группы, состоящей из PD-1, PD-L1, CTLA4, Lag3 и Tim3, и лигандами этих рецепторов.
54. Комбинация по п. 52, где низкомолекулярное соединение ингибирует связывание между PD-1 и PD-L1.
55. Комбинация по п. 52, где низкомолекулярное соединение выбрано из группы, состоящей из BMS202 или схожих структур.
56. Способ повышения противоопухолевой эффективности ингибитора иммунных контрольных точек у индивидуума со злокачественным новообразованием, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества миРНК против TGF-бета 1 и миРНК против Cox-2 с ингибитором контрольных точек.
57. Способ по п. 56 включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества комбинации по любому из пп. 38-55.
58. Способ по п. 56 или 57, где миРНК против TGF-бета 1 снижает воспалительный ответ индивидуума на злокачественное новообразование и позволяет T-клеткам и другим иммунным клеткам проникать в опухоль.
59. Способ по п. 56 или 57, где миРНК против TGF-бета 1 вызывает более сильный иммунный ответ на злокачественное новообразование у индивидуума, чем иммунный ответ, вызываемый ингибитором контрольных точек в отдельности.
60. Способ по п. 59, где более сильный иммунный ответ включает более высокую активацию T-клеток и их проникновение в злокачественное новообразование.
61. Способ по п. 56 или 57, где миРНК против Cox-2 снижает воспалительный ответ индивидуума на злокачественное новообразование и/или снижает образование истощенных T-клеток или регуляторных T-клеток вокруг злокачественного новообразования.
62. Способ повышения проникновения T-клеток в опухоль, содержащую злокачественные клетки, у индивидуума, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества комбинации по любому из пп. 38-55.
63. Способ антигенного примирования T-клеток для распознавания и уничтожения злокачественных клеток у индивидуума, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества комбинации по любому из пп. 38-55.
64. Способ стимуляции T-клеточного иммунитета против злокачественного новообразования у индивидуума, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества комбинации по любому из пп. 38-55.
65. Способ по любому из пп. 56-64, где злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из рака печени, рака толстого кишечника, рака поджелудочной железы, рака легких или рака мочевого пузыря.
66. Способ по п. 65, где злокачественное новообразование является раком печени.
67. Способ по п. 66, где рак печени включает первичный рак печени.
68. Способ по п. 67, где первичный рак печени включает печеночноклеточную карциному или гепатобластому.
69. Способ по любому из пп. 56-64, где злокачественное новообразование метастазировало в печень из другой ткани организма индивидуума.
70. Способ по п. 69, где метастазирующее злокачественное новообразование включает рак толстого кишечника.
71. Способ по п. 69, где метастазирующее злокачественное новообразование включает рак поджелудочной железы.
72. Способ лечения рака печени у человека, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества комбинации по любому из пп. 38-55.
73. Способ по п. 72, где рак печени включает первичный рак печени.
74. Способ по п. 73, где первичный рак печени включает печеночноклеточную карциному или гепатобластому.
75. Способ по п. 72, где злокачественное новообразование метастазировало в печень из другой ткани организма человека.
76. Способ по п. 75, где метастазирующее злокачественное новообразование включает рак толстого кишечника.
77. Способ по п. 75, где метастазирующее злокачественное новообразование включает рак поджелудочной железы.
78. Способ уничтожения клеток печеночноклеточной карциномы у человека, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей миРНК против TGF-бета 1 и миРНК против Cox-2 в фармацевтически приемлемом носителе, содержащем разветвленный гистидин-лизиновый полимер, образующий наночастицу с миРНК против TGF-бета 1 и миРНК против Cox-2, где миРНК против TGF-бета 1 содержит последовательности: смысловую: 5'-cccaagggcuaccaugccaacuucu-3' (SEQ ID NO: 3); антисмысловую: 5'-agaaguuggcaugguagcccuuggg-3' (SEQ ID NO: 4), и миРНК против Cox-2 содержит последовательности: смысловую: 5'-ggucuggugccuggucugaugaugu-3' (SEQ ID NO: 19); антисмысловую: 5'-acaucaucagaccaggcaccagacc-3' (SEQ ID NO: 20).
79. Способ уничтожения клеток печеночноклеточной карциномы у человека, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества ингибитора иммунных контрольных точек и фармацевтической композиции, содержащей миРНК против TGF-бета 1 и миРНК против Cox-2 в фармацевтически приемлемом носителе, содержащем разветвленный гистидин-лизиновый полимер, образующий наночастицу с миРНК против TGF-бета 1 и миРНК против Cox-2, где миРНК против TGF-бета 1 содержит последовательности: смысловую: 5'-cccaagggcuaccaugccaacuucu-3' (SEQ ID NO: 3); антисмысловую: 5'-agaaguuggcaugguagcccuuggg-3' (SEQ ID NO: 4), и миРНК против Cox-2 содержит последовательности: смысловую: 5'-ggucuggugccuggucugaugaugu-3' (SEQ ID NO: 19); антисмысловую: 5'-acaucaucagaccaggcaccagacc-3' (SEQ ID NO: 20) и где ингибитор контрольных точек содержит моноклональное антитело, способное связываться и блокировать взаимодействие между PD-1 и PD-L1, выбранное из группы, состоящей из атезолизумаба, дурвалумаба, ниволумаба, пембролизумаба и ипилимумаба.
80. Комбинация терапевтических лекарственных средств, содержащая ингибитор иммунных контрольных точек и фармацевтическую композицию, содержащую миРНК против TGF-бета 1 и миРНК против Cox-2 в фармацевтически приемлемом носителе, где ингибитор контрольных точек содержит моноклональное антитело, выбранное из группы, состоящей из атезолизумаба, дурвалумаба, ниволумаба, пембролизумаба и ипилимумаба, миРНК против TGF-бета 1 содержит последовательности: смысловую: 5'-cccaagggcuaccaugccaacuucu-3' (SEQ ID NO: 3); антисмысловую: 5'-agaaguuggcaugguagcccuuggg-3' (SEQ ID NO: 4), миРНК против Cox-2 содержит последовательности: смысловую: 5'-ggucuggugccuggucugaugaugu-3' (SEQ ID NO: 19); антисмысловую: 5'-acaucaucagaccaggcaccagacc-3' (SEQ ID NO: 20), и фармацевтически приемлемый носитель содержит разветвленный гистидин-лизиновый полимер, образующий наночастицу с миРНК против TGF-бета 1 и миРНК против Cox-2.
81. Способ по любому из пп. 1-37 и 56-71, где индивидуум является человеком.