Универсальная безинтерфероновая схема терапии хронического гепатита с у больных ВИЧ-инфекцией

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Универсальная безинтерфероновая схема терапии хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией

С.Л. Максимов ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический

университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва

В статье представлены последние данные по эволюции терапии хронического гепатита С (ХГС) у больных ВИЧ-инфекцией - от интерферонсодержащих схем до схем лечения препаратами прямого противовирусного действия. Особое внимание уделено результатам использования универсальной безинтерферо-новой пангенотипной схемы лечения препаратами даклатасвир и софосбувир у данной когорты пациентов не только в рамках клинических исследований, но и назначению их в реальной клинической практике, включая пациентов, не ответивших на предшествующую терапию ХГС, и больных на стадии цирроза печени.

Ключевые слова:

даклатасвир, софосбувир, асунапревир, хронический гепатит С, ВИЧ-инфекция, коинфекция ВИЧ/ВГС, цирроз печени

The universal interferon-free regimen of therapy of chronic hepatitis C in HIV-infected patients

S.L. Maksimov Moscow State University of Medicine and Dentistry named after

A.I. Evdokimov, Moscow

The article presents Latest data on the evolution of the treatment approaches of chronic hepatitis C in HIV-infected patients - from interferon - containing regimens to the schemes with direct acting antivirals. Special attention is paid to the results of using the universal interferon-free regimen of Daklatasvir and Sofosbuvir for HIV/HCV co-infected population not only from randomized clinical trials but also presented the data from real clinical practice, which includes patients who did not respond to previous therapy, and patients with liver cirrhosis.

Keywords:

daklatasvir, sofosbuvir, asunaprevir, chronic hepatitis C, HIV infection, co-infection HIV/HCV, cirrhosis of the liver

Несмотря на успехи профилактических и лечебных мероприятий в отношении вирусных гепатитов В и С, в настоящее время заболевания, вызванные вирусами гепатитов С и В (ВГС и ВГВ), остаются широко распространенными среди инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) пациентов. По данным UNAIDS, в странах Восточной Европы и Центральной Азии среди 1 520 600 ВИЧ-инфицированных хронический гепатит С (ХГС) был выявлен у 607 700 (27%) человек [1]. В зависимости от принадлежности к различным группам риска распространенность

ВГС-инфекции среди ВИЧ-инфицированных лиц в России составляет 30-90%. Так, среди мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ), она составляет 7-8%, среди больных гемофилией - 60-70%, а среди потребителей инъекционных наркотиков (ПИН), относящихся к группе наибольшего риска, -80-90% [2]. Особенно часто ХГС регистрируется среди ПИН -от 50 до 90% [3]. В последние годы диагноз ХГС и/или ХГВ был установлен у 23,8-40,9% больных ВИЧ-инфекцией российских граждан, поставленных на диспансерное наблюдение в территориальных центрах СПИДа [2]; по данным Фе-

дерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом, диагноз ХГС и/или ХГВ в 2014 г., например, был выставлен 27,8% больным ВИЧ-инфекцией [2].

До начала использования высокоактивной антиретрови-русной терапии (АРВТ) ВИЧ-инфекции осложнения далеко зашедшей стадии хронической болезни печени, обусловленной ВГС-инфекцией, встречались редко, поскольку больные умирали от вторичных заболеваний, развившихся в результате тяжелого иммунодефицита, вызванного ВИЧ. С началом внедрения в практику АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией значительно снизились заболеваемость и смертность от оппортунистических заболеваний [4] и возросла смертность от осложнений цирроза печени (ЦП) вирусной этиологии, ассоциированного в основном ВГС-инфекцией, - от 35 до 50% среди всех причин смерти [5-7]. Осложнения, в первую очередь связанные с декомпенсацией хронической ВГС-инфекции, остаются одной из основных причин смерти после СПИД-ассоциированных состояний среди больных ВИЧ-инфекцией даже в случае доступности АРВТ для этих пациентов и в настоящее время [8]. В Российской Федерации с 2008 по 2015 г. от терминальной стадии болезни печени умерло более 20 тыс. больных ВИЧ-инфекцией, при этом у пациентов, как правило, отсутствовали признаки выраженного иммунодефицита. Доля умерших от заболеваний печени больных ВИЧ-инфекций, обусловленных вирусами гепатитов В и С, среди всех причин летальных исходов, непосредственно не связанных с ВИЧ-инфекцией, ежегодно варьировала от 10 до 15% [2]. Следует отметить, что одновременное наличие двух и более инфекций (ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов) способствует повышению риска передачи вируса (так, частота вертикальной передачи ВГС возрастает в 2 раза) [9], осложняет ведение таких больных, приводит к повышению затрат на диспансерное наблюдение и лечение. Доказано, что у коинфицированных ВИЧ/ВГС пациентов частота развития ЦП в 5,7 раза выше, чем у моноинфицированных пациентов, а прогрессирование хронической болезни печени происходит в 3,4 раза быстрее в сравнении с пациентами, моноинфици-рованными только ВГС, особенно у лиц, инфицированных ВГС в молодом возрасте (моложе 25 лет), с количеством CD4+-клеток <200/мкл и принимающих более 50 г чистого алкоголя в сутки [10]. У пациентов, одновременно инфицированных вирусами ВИЧ и ВГС, ЦП развивается на 12-16 лет раньше, чем у пациентов с моноинфекцией ВГС [10], чаще развивается декомпенсация, повышаются риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и, соответственно, смертность вследствие этих причин [11]. Таким образом, исследователи однозначно заключают, что ВИЧ-инфекция значительно ускоряет течение и ухудшает исходы ХГС.

Одной из причин увеличения числа летальных исходов, обусловленных заболеваниями печени, среди больных ВИЧ-инфекцией, является низкий охват лечением хронических вирусных гепатитов (ХВГ). Так, за указанный период времени лечение ХВГ получили только 12,1% больных среди всех ВИЧ-инфицированных с установленным диагнозом ХВГ [12]. В то же время достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) на фоне противовирусной терапии ХГС приводит к обратному развитию фиброза печени [13] и снижению риска прогрессирования ХГС [14] по сравнению

с пациентами, не получавшими терапию ХГС, а также к снижению риска смерти пациента от осложнений ЦП на 74% [15]. К сожалению, в ряде стран, в том числе в России, постановка диагноза и назначение противовирусной терапии по поводу ХГС все еще сопряжены с рядом сложностей, и несмотря на значительную частоту выявления коинфицирования вирусами ВИЧ и ВГС лечение получают очень незначительное количество пациентов [16, 17]. По данным Федерального регистра вирусных гепатитов, из 165 242 пациентов с ХГС, учтенных в регистре, в 2014 г. только 4909 (3,0%) человек получили лечение [18].

В Российской Федерации в основном выявляются генотипы 1, 2 и 3 ВГС. Среди пациентов с генотипом 1 более чем в 90% случаев в России обнаруживают генотип 1Ь, тогда как в странах Северной Америки и Европы - 1а. У больных с генотипом 3 в подавляющем большинстве случаев выявляют субтип 3а [18]. Генотипы 4-6 ВГС в Российской Федерации встречаются в единичных случаях. Определение генотипов (субтипов) имеет важное клиническое значение для выбора схемы терапии и прогноза эффективности лечения ХГС. Среди больных сочетанной инфекцией (ВИЧ-инфекция и ХГС) преобладают пациенты с генотипом 3 ВГС, что, вероятно, связано с распространением вируса гепатита С среди ПИН [12].

В соответствии с российскими и международными рекомендациями ведения пациентов с ВИЧ-инфекцией, всем ВИЧ-инфицированным в первую очередь должен быть проведен скрининг на ВГС-инфекцию. Пациенты, находящиеся в зоне риска по ВГС, должны проходить скрининг ежегодно и всегда в случаях потенциального риска инфицирования ВГС. Все больные ХГС, у которых обнаруживают репликацию РНК ВГС, должны получить терапию по поводу ХГС [19-21]. Несмотря на риск развития гепатотоксичности на фоне проводимой АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией и сопутствующей хронической болезнью печени (от 9,8 при ХГС до 14,3 при ХГВ) [22], для большинства пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС, включая пациентов с ЦП, преимущества проводимой АРВТ перевешивают возможный риск развития ге-патотоксичности, поэтому АРВТ должна быть инициирована у большинства ВИЧ/ВГС коинфицированных пациентов независимо от уровня CD4+-клеток. Большинство впервые назначаемых ВИЧ/ВГС коинфицированным пациентам режимов АРВТ сопоставимы с теми, которые назначаются пациентам без ВГС-инфекции. Иными словами, с точки зрения общих подходов к терапии пациенты, инфицированные ВИЧ и ВГС, при назначении АРВТ рассматриваются как моноин-фицированные ВИЧ. Если показана терапия ВИЧ-инфекции и ХГС, необходимо принимать во внимание возможный риск развития токсичности и межлекарственных взаимодействий препаратов АРВТ и препаратов для терапии ХГС (табл. 1). У пациентов с CD4+-лимфоцитами >500 клеток/мкл, которым АРВТ назначается впервые, она может быть отложена до завершения терапии ВГС-инфекции. При низком уровне CD4+-клеток (<200 клеток/мкл) АРВТ должна быть начата незамедлительно, а терапия ВГС-инфекции может быть отложена до стабилизации состояния пациента на АРВТ [19-21]. При назначении терапии ХГС больным ВИЧ-инфекцией они должны расцениваться как пациенты без ВИЧ-инфекции,

однако нужно принимать во внимание факт возможного развития токсичности и межлекарственных взаимодействий с препаратами АРВТ.

Первые значительные успехи в лечении ХГС были достигнуты в 2000-е гг., когда было проведено несколько крупных сравнительных рандомизированных исследований по оценке эффективности и безопасности применения препаратов пегилированных (ПЭГ-ИФН) и стандартных альфа-ин-терферонов и рибавирина (РБВ) для лечения ХГС у больных сочетанной инфекцией ВИЧ (ACTG А5071, APRICOT, RIBAVIC, PRESCO) [23-26]. Результаты этих исследований показали более высокую эффективность комбинированной терапии ПЭГ-ИФН и РБВ по сравнению со стандартным ИФН и РБВ, однако в данной когорте пациентов ее эффективность была ниже, чем при терапии моноинфекции ВГС. Частота достижения УВО у больных генотипами 1 и 4 ВГС при использовании стандартного ИФН с РБВ не превышала 6-7%, тогда как применение комбинации ПЭГ-ИФН и РБВ позволило увеличить частоту УВО до 17-36%. У больных с генотипами 2 и 3 ВГС частота УВО составила 14-44% (ИФН и РБВ) и 4373% (ПЭГ-ИФН и РБВ) соответственно. Необходимо отметить, что большинство больных (82-85%) в этих исследованиях получали АРВТ, а 15-40% пациентов имели признаки ЦП, в связи с чем значительная часть пациентов (до 40%) прекращали терапию гепатита досрочно вследствие развития нежелательных явлений (НЯ). Максимальный результат был достигнут в исследовании PRESCO, в котором ПЭГ-ИФН назначался с РБВ в суточной дозе в соответствии с массой тела пациента (1000/1200 мг/сут) [26]. Во всех исследованиях авторы отмечали снижение количества СD4+-лимфоцитов на 100-150 клеток/мкл в ходе терапии ИФН/ПЭГ-ИФН и РБВ. Поэтому больным ВИЧ-инфекцией и ХГС при исходном количестве CD4+-лимфоцитов <200 клеток/мкл не следует начинать лечение ХГС препаратами ПЭГ-ИФН и РБВ до тех пор, пока на фоне АРВТ число CD4+-лимфоцитов не превысит 350 клеток/мкл. Одним из основных недостатков терапии

ПЭГ-ИФН и РБВ является развитие НЯ, в том числе серьезных (СНЯ) - анемия, тромбоцитопения, нейтропения, депрессия и другие нервно-психические расстройства. По наблюдению ряда авторов, РБВ-ассоциированная анемия была основным НЯ у лиц с коинфекцией ВИЧ/ВГС по сравнению с больными ХГС без ВИЧ-инфекции [27].

Неутешительные результаты терапии ХГС препаратами ИФН и РБВ, большая частота развития НЯ, невозможность проведения терапии ХГС на стадии ЦП, особенно классов В и С по классификации Чайлда-Пью обусловили поиск иных препаратов, лишенных вышеперечисленных недостатков. Со второго десятилетия XXI в. для лечения ХГС начали применять препараты прямого противовирусного действия (ПППД). В настоящее время разработаны и внедрены в клиническую практику ингибиторы протеазы ВГС NS3/4A, по-лимеразы ВГС NS5B (НИОТ и ННИОТ), ингибиторы комплекса NS5A [28, 29]; их список представлен в табл. 2.

Первыми ПППД для терапии ХГС были ингибиторы протеазы (ИП) NS3в ВГС I поколения - препараты боцепревир (ВОС) и телапревир (TVR), зарегистрированные на территории России в 2012-2013 гг. Эти препараты применяли в сочетании с ПЭГ-ИФН и РБВ для терапии больных ХГС только с генотипом 1 ВГС. Рекомендации по применению препаратов TVR и ВОС для лечения ХГС у больных ВИЧ-инфекцией были основаны на результатах протоколов 110 и РО5411 [30-32]. Применение у больных ВИЧ-инфекцией в составе схемы терапии ХГС ингибиторов протеазы ВГС I поколения позволило повысить частоту УВО у пациентов с генотипом 1 ВГС, ранее не получавших терапии ХГС, до 62,5-74% (при стандартной терапии ХГС - от 26,5 до 45%), однако новые НЯ, ассоциированные с приемом TVR и ВОС, добавлялись к НЯ, связанным с использованием ПЭГ-ИФН и РБВ [33]. Необходимо отметить, что ИП первой генерации (TVR и ВОС) уже исключены из международных рекомендаций.

В начале 2014 г. в России был зарегистрирован первый препарат из группы ИП ВГС II поколения - симепревир

Таблица 1. Лекарственные взаимодействия между антиретровирусными препаратами и препаратами прямого противовирусного действия на ВГС

Препараты SMV SOF DCV ASV Paritaprevir/r/obmitasvir/ dasabuvir

ATV/r НА НА DCV f ASV Г ABT450 î; ATV î

DRV/r SMV Î; DRV« SOF DRV « DCV ASV Г ABT450 |/î; DRV j

LPV/r НА НА DCV Î ASV Г ABT450 î; LPV«

TPV/r НА НА НА ASV Г НА

EFV SMV j; EFV « SOF «; EFV « DCVj* ASV Г НА PK**

RPV SMV«; RPV« SOF«; RPV« НА ABT450 î; RPV î

ETR НА НА НА ASV Г НА

RAL SMV«; RAL « SOF«; RAL « НА 3D***«; |RAL

DTG НА НА DCV«; DTG î ABT450 j; DTG î

MVC НА НА НА НА НА

TDF SMV«; TFV « SOF«; TFV « DCV «; TFV « 3D«; TFV «

Примечание. НД - нет данных; *- необходимо снижение дозы DCV до 30 мг 1 раз в сутки при приеме с ATV и повышение дозы DCV до 90 мг 1 раз в сутки при приеме с EFV; ** - паритапревир/ритонавир/омбитасвир/дасабувир; исследование данной комбинации с EFV было прервано из-за развития нежелательных явлений; НИОТ - нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы; ННИОТ -ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы; ИИ - ингибиторы интегразы; ATV - атазанавир; ATV/r - атазанавир, бусти-рованный ритонавиром; DRV/r - дарунавир, бустированный ритонавиром; DTG - долутегравир; EFV - эфавиренз; ETR - этравирин; LPV/r - лопинавир, бустированный ритонавиром; MVC - маравирок; RPV - рилпивирин; RAL - ралтегравир; RTV (r) - ритонавир, применяемый в качестве бустера; TDF - тенофовир дизопроксил фумарат; TPV/r - типранавир, бустированный ритонавиром; *** -3D - паритапревир/ритонавир/омбитасвир/дасабувир.

Таблица 2. Препараты прямого противовирусного действия для лечения хронического гепатита С

Ингибиторы NS3/ Ингибиторы | Ингибиторы NS5B-полимеразы |

4А-протеазы NSSA-белка нуклеозидные ненуклеозидные

Боцепревир Даклатасвир Софосбувир Дасабувир

Телапревир Ледипасвир* Беклабувир *

Симепревир Омбитасвир Ломибувир*

Асунапревир Элбасвир* Сетробувир*

Паритапревир Велпатасвир*

Нарлапревир

Данопревир*

Совапревир*

Гразопревир*

* - препараты не зарегистрированы на территории РФ.

(SMV) для пациентов с ХГС, вызванного генотипом 1 ВГС. Результаты оценки эффективности и безопасности применения SMV в составе комплексной терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией были получены в исследовании III фазы, в которое было включено 106 больных сочетанной патологией [34]. 88% пациентов, включенных в исследование, получали АРВТ и почти у всех пациентов уровень РНК ВИЧ не превышал 50 копий/мл. Медиана количества CD4+-лимфоцитов составила 429 клеток/мкл. Частота достижения УВО12 среди всех пациентов составила 74%, при наличии фиброза печени F0-2 - 80%, а при стадии фиброза F3-4 - 64%. Как и при использовании TVR и ВОС, при терапии SMV у больных часто регистрировали следующие НЯ: слабость (45%), головную боль (33%), тошноту (29%), кожный зуд (20%), сыпь на коже (18%), фотосенсибилизацию (2%). У 37% больных отмечали развитие нейтропении. Среди НЯ III-IV степени токсичности выявляли анемию (4,7%) и гипербилирубинемию (1,8%). 3,8% больных прервали терапию SMV из-за развития НЯ [34].

2 июня 2016 г. в России была зарегистрирована новая схема лечения ХГС двумя препаратами - Даклинза (даклатас-вир, DCV) и Совальди (софосбувир, SOF). Это универсальная пангенотипная схема терапии, потому что она может использоваться в терапии ХГС, вызванного всеми генотипами ВГС и на всех стадиях болезни, включая ЦП классов В и С [35, 36].

Даклатасвир - высокоселективный ингибитор комплекса репликации NS5A ВГС, обладающий пангенотипическим действием in vitro и отсутствием значимых лекарственных взаимодействий. Дозируется 1 раз в сутки независимо от приема пищи и без необходимости коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени. Не активен против прочих РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая ВИЧ, в целом хорошо переносится. Клиническая эффективность DCV была доказана на сложных для лечения популяциях пациентов в комбинации с различными препаратами, воздействующими на разные компоненты генома ВГС [37, 38].

Софосбувир - пролекарство, которое подвергается активному метаболизму в гепатоцитах с образованием активного (в отношении ВГС, трифосфат), а также ряда неактивных метаболитов (GS331007 основной). Активный метаболит не определяется в плазме крови. Прием пищи не оказывает клинически важного влияния на фармакокинетику (ФК). Прием с жирной пищей замедляет всасывание и повышает его пол-

ноту. Биодоступность у людей не изучалась. До 80% меченого радиоактивного С определялось в системном кровотоке. Исследования у животных показали оральную биодоступность 9,89%. У здоровых добровольцев 82% софосбувира в плазме связывалось с белками. Основной путь метаболизма - гидролизное расщепление с формированием неактивного метаболита. Приблизительно 80% радиоактивной дозы выводилось почками, 14% - с калом, 2,5% - легкими. Большая часть выведенной радиоактивной дозы была представлена GS-007 и 3,5% софосбувиром. Не является субстратом или ингибитором CYP3A, UGT, систем переноса органических анионов или других почечных транспортеров. АиС50р была выше на 61, 107 и 171% при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести соответственно. Неактивный метаболит GS-007 может быть эффективно удален с помощью гемодиализа. Прием софосбувира противопоказан при клиренсе креатинина (КК) <30 мл/мин или при необходимости проведения гемодиализа. АиС50р была выше у пациентов с печеночной недостаточностью, однако популяционный ФК показал, что не требуется изменения дозы у пациентов с ЦП, хотя прием софосбувира противопоказан при декомпенси-рованном циррозе (класс С), так как безопасность его приема у этой категории пациентов не установлена [36].

Оценка эффективности и безопасности использования универсальной схемы лечения ХГС DCV и S0F проводилась в рамках ряда клинических исследований: А1444-040 (211 пациентов с ХГС, генотипы 1-6, как ранее не получавших лечения, так и ранее не ответивших на противовирусную терапию, включавшую ИП, получали комбинацию DCV+S0F±RBV в течение 12 или 24 нед) [38]. ALLY-1 фСТ, S0F и RBV назначались 133 пациентам с генотипом 1-6 ВГС, выраженным ЦП или после трансплантации печени в течение 12 нед) [39]; ALLY-2 фСТ и S0F назначали 203 пациентам с генотипом 1-6 ВГС и коинфекцией ВИЧ/ВГС на 8 или 12 нед терапии) [40]; ALLY-3 фСТ + S0F назначали 152 пациентам с генотипом 3 ВГС на 12 нед лечения, как ранее не леченным, так и уже получавшим терапию) [41] и ALLY-3+ фСТ, S0F и RBV назначали 152 пациентам с генотипом 3 ВГС с выраженным фиброзом или компенсированным циррозом, как ранее не леченным, так и получавшим терапию, в течение 12 или 16 нед) [42].

До появления в клинической практике ПППД для терапии ХГС у больных коинфекцией ВИЧ/ВГС решение вопроса о на-

чале терапии гепатита С часто откладывалось из-за низкой частоты достижения УВО при иммунодефиците, увеличения риска декомпенсации течения болезни печени, потенциальных межлекарственных взаимодействий препаратов для АРВТ с РБВ, противопоказаний для назначения терапии в стадии ЦП. Частота достижения УВО всегда была ниже, чем у больных ХГС без ВИЧ-инфекции. Исследование ALLY-2 показало, что эффективность терапии ХГС комбинацией да-клатасвира и софосбувира у больных ВИЧ-инфекцией сопоставима, а переносимость лечения не хуже, чем у пациентов с моноинфекцией ВГС [40].

ALLY-2 - это открытое исследование III фазы, в котором оценивались эффективность и безопасность комбинации ингибитора комплекса NS5A ВГС даклатасвира фСТ) и нуклеозидного ингибитора полимеразы NS5B ВГС софосбувира (S0F) при терапии ХГС, вызванного генотипами 1-6 вируса у больных с коинфекцией ВИЧ и ВГС [40]. В исследование было включено 203 пациента (основные характеристики пациентов, включенных в исследование, приведены в табл. 3), из них 151 пациент ранее не получал лечение ХГС, а 52 пациента получали терапию ПЭГ-ИФН и РБВ без эффекта. Среди ранее не леченных 101 пациент был рандомизирован в группу терапии ХГС продолжительностью 12 нед, а 50 больных - в группу лечения продолжительностью 8 нед. Все ранее леченные больные получали терапию S0F+DCV в течение 12 нед. Генотип 1а был определен у 68% больных, 1Ь -у 15%, генотип 2 -

у 8%, генотип 3 - у 7% и генотип 4 - у 2%. В каждой группе >20% больных имели не генотип 1 ВГС, а от 9 до 29% больных имели компенсированный ЦП класса А по классификации Чайлда-Пью (METAVIR > F3). Подавляющее большинство больных получали различные схемы АРВТ, включавшие ИП/r (46%), ННИОТ (26%) или ИИ (26%) (табл. 4), при этом у всех пациентов уровень РНК ВИЧ был <50 копий/мл, а количество CD4+-лимфоцитов - >100 клеток/мкл. У 2 пациентов, не получавших АРВТ, количество CD4+-лимфоцитов было >350 клеток/мкл.

Схема терапии ХГС включала SOF (400 мг/сут) и DCV (60 мг/сут) в течение 8 или 12 нед. Согласно дизайну данного исследования, если пациент получал в составе схемы АРВТ ИП/r, дозу DCV уменьшали до 30 мг/сут, а при использовании ННИОТ (кроме RPV) увеличивали до 90 мг/сут.

Эффективность терапии оценивали по доле больных, достигших УВО12 (рис. 1). При длительности терапии 12 нед частота УВО12 составила 97% у ранее не леченных пациентов и 98% у больных, ранее получавших терапию. В группе пациентов, ранее не леченных и получавших терапию ХГС в течение 8 нед, частота УВО12 была существенно ниже -76%. Вероятно, это было связано с недостаточной длительностью лечения, а также со снижением дозы даклатасвира до 30 мг/сут при совместном назначении с ингибиторами протеазы. Среди пациентов, получавших SOF и DCV в течение 12 нед, был проведен анализ частоты достижения УВО в зависимости от генотипа ВГС. Так, при всех генотипах ВГС

Таблица 3. Демографические и вирусологические характеристики пациентов в исследовании ALLY-2

Показатель I Нелеченые, 12 нед

Возраст, годы, медиана 52

Муж, n

Раса, n

Черная 30

Другая 5

Генотип 1a 71

ВГС, 1b 12

n

3 6

4 1 (1) 2 (4) 0

РНК ВГС, средн., МЕ/мл

Цирроз, абс.

* - Цирроз был определен по биопсии печени (METAVIR >F3), Fibroscan (>14,6 kPa) или Fibrotest >0,74 с APRI >2.

Таблица 4. Характеристики вируса иммунодефицита человека и режимы антиретровирусной терапии в исследовании А1_1_У-2

Показатель Нелеченые, 12 нед

РНК ВИЧ <50 копий/мл, n/N

CD4 кл/мм3, медиана

Получающие АРВТ, n

ИП Дарунавир/r 19

Атазанавир/r 19

Лопинавир/r 9

ННИОТ Эфавиренз 18

Невирапин 5

Рилпивирин 5

Другие Ралтегравир 22

схемы Долутегравир 3

Только нуклеозиды 0 2 (4) 0

Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

О

со >

100 80 60 40 20 0

96

Генотип 1

98

76

12 нед Нелеченые

12 нед Получавшие терапию

8 нед Нелеченые

Рис. 1. Частота достижения УВО12 в исследовании А1_1_У-2

100100 100-| 95 95

80-

60-

о

§2 40 4

20-

0-1

94

100 98 97 97 100 98 95

31 31

¡0 19 !0 20

17 17

34

35

33 33

18 19

Белая Черная Раса

<2 M >2 M <6 M >6 1У РНК ВГС, МЕ/мл

Нелеченые

100

80 -: 60-

о

§5 40 ч

97

Все пациенты

98

76

20 -

1

98 51

101 52

12 нед Нелеченые

12 нед Получавшие терапию

8 нед Нелеченые

89

93

98

100

100

95

100

91

14

15

34 34

Цирроз

Получавшие терапию

Рис. 2. Частота достижения УВО12 в зависимости от исходных характеристик. 12 нед терапии

АРВП - другие антиретровирусные препараты; ИП - ингибиторы протеазы.

10 11

DRV Другие ННИОТ Другие ИП АРВП

сАЯТ режимь

0

63 66

33 35

65

66

56 58

8 9

88 90

+

(кроме генотипа 1а) у пациентов, как ранее леченных, так и не получавших терапии, частота УВО12 составила 100%, а при генотипе 1а - 96% у больных ранее не получавших лечения и 97% у ранее леченных пациентов (рис. 2). Исследователи не обнаружили различий в частоте достижения УВО12 у больных, исходно имевших мутации резистентности в регионе NS5A и не имевших исходных мутаций. 96% пациентов, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром в течение 12 нед, исходно имели мутации резистентности в положениях 28, 30, 31 или 93 по NS5A и достигли УВО12 по сравнению с 98% пациентов, исходно не имевших мутации резистентности в указанных положениях. Как показал анализ результатов исследования, не получено достоверной разницы и по частоте достижения УВО в зависимости от расы, вирусной нагрузки РНК ВГС, наличию или отсутствию ЦП и схеме АРВТ (рис. 3).

В процессе лечения у 12 больных имел место вирусологический рецидив (определяемый уровень РНК ВГС после

полного подавления репликации), причем 10 из 12 пациентов с рецидивом получали лечение в течение 8 нед. Только у 1 из 10 пациентов с зарегистрированным вирусологическим рецидивом исходно выявлялись мутации резистентности к NS5A. У 7 из 10 пациентов исходных мутаций резистентности не выявлено (2 пациента из 10 были потеряны для наблюдения). Ни у одного больного не выявлено мутаций резистентности к NS5B как до лечения, так и на момент неудачи терапии. Следует обратить внимание, что большинство пациентов, у которых выявлен рецидив репликации ВГС, получали даклатасвир в дозе 30 мг/сут (т.е. вдвое ниже рекомендованной инструкцией по применению даклатасвира) из-за схемы АРВТ, включавшей дарунавир или лопинавир: согласно дизайну исследования, при назначении даклатасвира с бустированными ингибиторами протеазы его доза должна была быть снижена с 60 до 30 мг/сут. Однако, согласно последним данным, при совместном назначении DCV с DRV/r или LPV/r рекомендованная доза составляет

100- 96 97

о 80 ^ 60

g 40

>

20

0-1-

100 100 100 100 100 100 100 100

Генотип ВГС

Нелеченые  Получавшие терапию

Рис. 3. Частота достижения УВО12 в зависимости от генотипа ВГС. 12 нед терапии

60 мг/сут. Таким образом, очевидно, что недостаточная длительность терапии, а также снижение дозы даклатасвира до 30 мг/сут стали негативными предикторами развития вирусологического рецидива у этих пациентов.

Переносимость комбинации SOF и DCV была хорошей, ни в одном случае лечение не было прервано вследствие развития НЯ. Наиболее частыми НЯ, связанными с терапией, были слабость (15%), тошнота (9%), головная боль (8%) и диарея (7%) (табл. 5). Данная схема терапии ХГС не влияла на эффективность подавления репликации ВИЧ и не требовала изменения режима АРВТ. После окончания терапии ХГС у 10 больных уровень РНК ВИЧ определялся на уровне

>50 копий/мл. 8 из 10 этих пациентов были тестированы повторно, и у 7 больных было отмечено подавление репликации РНК ВИЧ с отсутствием необходимости изменения схемы АРВТ, у 1 пациента уровень РНК ВИЧ был равен 59 копий/мл, 2 больных были потеряны для наблюдения. Таким образом, использование схемы терапии ХГС, включавшей софосбувир и даклатасвир, в течение 12 нед у больных ВИЧ-инфекцией было высокоэффективным и безопасным.

Непрямое сравнение эффективности и безопасности применения комбинации DCV+SOF и SOF+RBV у пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГС, было выполнено E. Swallow и соавт. [43]. Для непрямого сравнения с подбором и приведением (matching-adjusted indirect comparison) были отобраны пациенты, принявшие участие в исследование ALLY-2, которые также удовлетворяли критериям включения, примененным в исследованиях SOF+RBV (PHOTON 1 и 2). Оценивали УВО12 и прекращение терапии по причине нежелательных явлений. Применение комбинации DCV+SOF было достоверно эффективнее, чем комбинация SOF+RBV (99,9% по сравнению с 84,6%; p<0,001), в том числе после приведения по всем исходным характеристикам.

К настоящему времени накоплен достаточный клинический опыт применения комбинации даклатасвир и софосбувир у коинфицированных ВИЧ и ВГС пациентов в условиях реальной клинической практики. Около 500 пациентов получили терапию даклатасвиром и софосбувиром в рамках клинических исследований и программ раннего до-

Таблица 5. Благоприятный профиль безопасности и переносимости терапии в исследовании А1_1_У-2 [40]

Показатель _Нежелательные явления, n

ранее не леченные, ранее не леченные, ранее получавшие лечение,

12 нед терапии

Пациенты как минимум с одним НЯ 74

а Серьезные НЯ 1

ь Смерть 1 (1) 1 (2) 0

НЯ Ш-1У степени 2

Прекращение терапии из-за НЯ 0 0 0

Частные НЯ на фоне терапии

Усталость 19

Тошнота 14

Головная боль 12

Диарея 11

Связанные с терапией изменения лабораторных показателей III-IV степени

МНОс >2,1 ВГН1 1

ACTd >5,1 ВГН 0 1 (2) 0

Общий билирубин6 >2,6 ВГН 5

Липаза' > 3,1 ВГН 5

Примечание. 1ВГН - верхняя граница нормы;a - 3 пациента имели множественные серьезные нежелательные явления (СНЯ) в течение периода лечения. Каждый из трех пациентов имел множественные СНЯ: один пациент испытывал боли в грудной клетке и пресинкопальное состояние, у другого была эмболия легочной артерии и он употреблял наркотические препараты. Третий пациент перенес гипертонический криз и синкопэ. Четвертый пациент имел СНЯ - приапизм (группа 12 нед терапии), который не был связан с проводимым лечением;b - было зарегистрировано 2 смерти: 53-летний мужчина, ранее не получавший лечения (группа 12 нед терапии), умер откардиомиопатии и полиорганной недостаточности на 24-й неделе наблюдения после окончания лечения; 52-летний мужчина (группа 8 нед терапии) умер от остановки сердца на 4-й неделе наблюдения после прекращения терапии;с - повышение МНО у 1 пациента, ранее не получавшего лечения (группа 12 нед терапии), который перенес пластику аортального клапана и получал антикоагулянты, и у 1 пациента (группа 12 нед терапии) имело место изолированное повышение МНО на 6-й неделе, которое при повторном тестировании через 1 нед оказалось в пределах нормы; d - изолированное бессимптомное повышение АСТ до 209 Ед/л (8-я неделя лечения) и возврат к норме (8 Ед/л) при последующем наблюдении к 4-й неделе после прекращения терапии;e - все пациенты в этой категории получали в схеме АРВТ атазанавир, бустированный ритонавиром; f - все пациенты были с гиперлипаземией, но без симптомов панкреатита.

МНОГИЕ ВИДЯТ «ТРУДНОГО» ПАЦИЕНТА, МЫ ВИДИМ ВОЗМОЖНОСТЬ

ИЗЛЕЧЕНИЯ

♦ Даклинза- мощный пангенотипический ингибитор №5А1

♦ В комбинации с софосбувиром обеспечивает высокую частоту достижения УВО у пациентов с хроническим гепатитом С

♦ 1 генотип2

♦ 3 генотип3,4

♦ Цирроз печени (в т.ч. декомпенсированный)5

♦ Ко-инфекция ВИЧ/ВГС6

♦ После трансплантации печени5

♦ Более 13 500 пациентов, в том числе «трудных» для излечения, участвовали в клинических исследованиях с применением даклатасвира7

Ф Да клин за

1. Инструкция по медицинскому применению препарата Даклинза Z Sulkowski at al. N Engl J Med. 2014 Jan 16; 370(3)211-21.3. Nelson et al. Hepatology. 2015; 61 (4):1127-1135.4, Leroy et al. Hepatology. 2016; 63(5):1430-1441.5. Poordad et al. Hepatology. 2016 May; 63(5):1493-505.6. Wyles et al. N Engl J Med. 2015; 373(8):714-725.7. Clinical trial database. http^/www.clinicaltrials.gov. Accessed January 6,2015.

Краткая информация о препарате Даклинза*

Даклинза* Per. номер: ЛП-003088. Торговое наименование: Даклинза. МНН: даклатасвир. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Состав: каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит даклатасвира дигидрохлорид 33,00 мг или 66,00 мг соответственно (в пересчете на даклатасвир 30,00 мг и 60,00 мг). Механизм действия: ингибитор неструктурного белка 5A(NS5A). Показания: Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ХГС. Противопоказания: препарат не должен применяться в виде монотерапии; гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата; в комбинации с мощными индукторами изофермента CYP3A4; при наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; беременность и период лактации; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены). С осторожностью: Совместное применение препарата Даклинза с другими препаратами может привести к изменению концентрации как даклатасвира, оо так и действующих веществ других препаратов. Особые указания: препарат Даклинза не должен использоваться в виде монотерапии. В целом в клинических исследованиях значительных различий ° в показателях безопасности и эффективности терапии среди пациентов с компенсированным циррозом и пациентов без цирроза не наблюдалось. Описаны случаи тяжелой брадикардии при совместном о приеме даклатасвира, софосбувира и амиодарона. Амиодарон может приниматься совместно с даклатасвиром и софосбувиром, только если альтернативная антиаритмическая терапия противопоказана £ или не переносится (см. Инструкцию). Лекарственные взаимодействия: широкий спектр лекарственных взаимодействий (см. Инструкцию). Способ применения и режим дозирования: 60 мг один раз  в сутки независимо от приема пищи. Побочные действия: препарат Даклинза применяется только в составе схем комбинированной терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные ^ с применением софосбувира, асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных препаратов. Срок годности: 2 года. S Владелец РУ: Бристол-Майерс Сквибб Компани, США

" Информацию о нежелательных явлениях следует сообщать в компанию Бристол-Майерс Сквибб по тел. +7 495 755 92 67, +7 800 555 00 23, факс +7 495 755 92 67, safety_russia@bms.com * Подробная информация изложена в Инструкции по применению лекарственного препарата.

Bristol-Myers Squibb

К:«. ООО «Бристол-Майерс Сквибб»

П wUL 105064 Россия, Москва, ул. Земляной Вал, 9. Тел.+7 495 755 92 67

LJ '  ЭгЭ www.b-ms.ruwww.hepatitc.ru

ступа в Европе (Франция, Германия и т.д.) - European CUP (DCV+SOF+RBV, 24 нед) [44], French ATU (DCV+SOF+RBV, 12 и 24 нед) [45], GECOSO (SOF-based regimen) [46], HEPAVIH (SOF-based regimen) [47], GECCO (SOF-based regimen, 12 и 24 нед) [48], SOF+DCV (advanced liver disease) [49]. В исследование European CUP, в рамках которого терапию предоставляли пациентам с неотложными состояниями, требующими незамедлительного получения противовирусной терапии ХГС: с высоким риском декомпенсации функции печени или риском смерти в течение 12 мес в отсутствие лечения, - 55 пациентов получали терапию DCV+SOF+RBV в течение 24 нед. Более половины пациентов, включенных в исследование, имели предшествующий опыт противовирусной терапии, 95% имели ЦП, все пациенты получали различные режимы АРВТ на основе ИП, ННИОТ и ИИ. Оценивали частоту достижения УВО12 и прекращения терапии ввиду развития НЯ. В целом частота УВО12 составила 93%, а частота развития НЯ - 22%, однако ни одно НЯ, по оценке исследователей, не было связано с проводимой терапией ХГС. Наиболее частыми НЯ (>5%) на фоне терапии были головная боль, астения, анемия, диарея, тошнота и рвота [44].

В исследование French ATU включали пациентов, имеющих выраженное поражение печени и не имеющих никаких других возможных опций терапии на тот период времени. Они получали терапию даклатасвир + софосбувир в течение 24 нед. Решение о необходимости добавления РБВ и сокращения длительности терапии до 12 нед определялось лечащим врачом в индивидуальном порядке. По результатам данного исследования, доступным на настоящий момент, средняя частота УВО 12 составила 97% (DCV+SOF при 12 нед лечения - УВО12 - 100%, при 24 нед лечения УВО12 - 98%; DCV+SOF+RBV при 12 нед лечения УВО12 - 100%, при 24 нед лечения УВО12 - 100% соответственно). Не отмечено достоверной разницы в частоте достижения УВО12 у пациентов с разными генотипами ВГС, а также с ЦП или без него. Проводимая терапия не влияла на эффективность подавления репликации ВИЧ и не требовала изменения режима АРВТ [45].

В общей когорте пациентов, получавших лечение в исследовании HEPAVIH [47], 189 пациентов имели коинфекцию ВИЧ/ВГС. Все 100% пациентов имели ЦП, 71% пациентов имели неудачный опыт предшествующей терапии ХГС. В рамках данного исследования пациенты получали следующие схемы терапии ХГС: DCV+SOF+RBV, SOF+RBV, SOF+SMV+RBV. Большинство пациентов (65%) получали комбинацию DCV+SOF+RBV. Частота УВО12 в когорте DCV+SOF+RBV составила 95,1% [47].

В исследовании GECCO 282 пациента с коинфекцией ВИЧ и ВГС получали лечение SOF+ПЭГ-ИФН+RBV (12 нед), SOF+RBV (24 нед), DCV+SOF+RBV (12 или 24 нед), ледипас-вир (LDV)/SOF+RBV (12 или 24 нед) с частотой достижения УВО12 в 77, 95, 75 и 78% соответственно [48]. В последнее из вышеперечисленных исследований по оценке эффективности и безопасности терапии даклатасвиром и софосбувиром был включен 31 пациент, коинфициро-ванный ВИЧ и ВГС и имеющий выраженый фиброз печени и/или признаки портальной гипертензии. Пациенты получали терапию даклатасвиром и софосбувиром в течение 12 или 24 нед в зависимости от генотипа и степени выражен-

ности ЦП. Все 100% пациентов достигли УВО12, а у 90% пациентов было отмечено достоверное снижение плотности печени по данным транзиентной эластографии. Частота развития НЯ III-IV степени была отмечены у 13% пациентов (грипп, гастроэнтерит, язвенное кровотечение и острый инфаркт миокарда), СНЯ - 6%. Ни один пациент не прервал терапию вследствие развития НЯ.

Таким образом, анализируя данные терапии ХГС DCV и SOF, полученные в условиях реальной клинической практики, можно заключить, что частота достижения УВО12, а также переносимость и безопасность терапии DCV+SOF сопоставимы с результатами, полученными в рамках клинических исследований.

В Российской Федерации помимо комбинации DCV+SOF даклатасвир зарегистрирован для применения в комбинациях с асунапревиром (DUAL) и асунапревиром, ПЭГ-ИФН и РБВ (QUAD). Обе схемы продемонстрировали высокую эффективность в моноинфицированной популяции [50], также имеется опыт применения этих комбинаций у пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГС. Так, в исследовании ANRS HC30 QUADRIH [51] оценивали эффективность и безопасность применения QUAD - режима у пациентов, коинфицированных ВИЧ и имевших нулевой ответ на предыдущую терапию ИФН и РБВ. Всего было включено 75 пациентов, 37 из них имели генотип 1 (в основном суб-тип 1а - 92%). Все пациенты получали АРВТ, содержащую ралтегравир и 2 НИОТ. 37 пациентов имели ЦП исходно, причем у 10 их них были зарегистрированы низкий уровень тромбоцитов (<100 тыс./мкл) или гипоальбуминемия (<35 г/л). Уровень УВО составил 96% (95% CI, 88,8-99,2%; n=72/75). Только у 2 пациентов была зарегистрирована неудача (вирусологическая - с генотипом 1а и ЦП исходно и 1 пациент с циррозом исходно умер на 24-й неделе лечения из-за септического шока на фоне абсцесса легких и внутричерепной гематомы). Ни один из исходных факторов, включая ЦП, не оказал влияния на вероятность достижения УВО. 3 пациента прекратили лечение до окончания курса терапии (1 ввиду необходимости химиотерапии по причине опухолевого заболевания, 2 случая инфекций), но вирусная нагрузка у них осталась на неопределяемом уровне. Были выявлены спектр и уровень НЯ, характерные для лечения ПЭГ-ИФН и РБВ, с незначительным числом НЯ, характерных для даклатасвира и асунапревира. Не обнаружено различий в профиле НЯ между пациентами, имевшими и не имевшими ЦП исходно. Контроль репликации ВИЧ сохранялся на протяжении всего курса лечения. Был выявлен только 1 случай повышения количества РНК ВИЧ >400 копий/мл на 12-й неделе после окончания лечения, по видимому, связанный с изменением схемы АРВТ за 4 нед до этого. В заключение авторы отмечают, что квадротерапия продемонстрировала высокий уровень достижения УВО у пациентов с генотипами 1 и 4 и нулевым ответом на предшествующую терапию [51].

На данный момент не опубликовано результатов исследований, оценивавших эффективность и безопасность терапии комбинации DCV и асунапревир (ASV) у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС. Однако доступны сообщения об успешном применении комбинации в реальных клинических условиях [52]. Учитывая, что в составе комбинации DCV

с ASV отсутствует ритонавир, данную комбинацию можно назначать пациентам, не получающим АРВТ без риска развития резистентности ВИЧ к ингибиторам протеазы ВИЧ. ASV может назначаться в стандартной дозе, если АРВТ содержит любые НИОТ, рилпивирин, ралтегравир и долутегравир. Совместный прием асунапревира и любых ИП ВИЧ, ННИОТ (за исключением рилпивирина) противопоказан. Учитывая, что DCV и ASV доступны в Российской Федерации, их можно использовать у пациентов, которые по той или иной причине не желают начинать АРВТ, к тому же данная комбинация может стать важной терапевтической опцией для коинфициро-ванных пациентов.

Таким образом, пангенотипная комбинация даклатасвира с софосбувиром является предпочтительной схемой терапии ХГС на любой стадии болезни, в том числе у коинфицирован-ных ВИЧ пациентов, как у наивных, так и у ранее получавших лечение.

У пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГС, данная комбинация демонстрирует высокую эффективность в отношении всех генотипов ХГС, включая генотипы 1 и 3 (частота УВО12 в 100% случаев), при назначении в течение 12 нед и даже может не требовать включения в схему рибавирина при назначении пациентам с ЦП класса А по Чайлду-Пью. Данная схема имеет минимальный профиль межлекарственных взаимодействий с антиретровирусными препаратами, поэтому не влияет на эффективность подавления репликации ВИЧ и не требует изменения режима АРВТ. Результаты, полученные в условиях клинической практики, подтвердили эффективность, безопасность и хорошую переносимость данной схемы. В свою очередь комбинация даклатасвира с асунапревиром может применяться у пациентов, коинфицированных ВИЧ/ВГС, которые не получают АРВТ, а также находятся на АРВТ, содержащей любые НИОТ, рилпивирин, ралтегравир и долутегравир.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Максимов Семен Леонидович - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Е-таН: maximov_S@bk.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Platt L., Easterbrook P., Gower E. et al. Prevalence and burden of HCV co-infection in people living with HIV: a global systematic review and meta-analysis // Lancet Infect. Dis. 2016. Vol. 16, N 7. P. 797-808.

2. Кравченко А.В., Канестри В.Г., Куимова У.А., Ладная Н.Н. Терапия хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией в Российской Федерации: достижения и перспективы // Тезисы V Конференции по ВИЧ/ СПИДу в Восточной Европе и Центральной Азии. Москва, 23-25 марта 2016 г. М., 2016. С. 70-71.

3. CDC-HIV/AIDS and Viral Hepatitis: http://www.cdc.gov/hepatitis/ Populations/hiv.htm. Accessed June 3, 2015.

4. Patella F.J., Delaney K.M., Moorman A.C. et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338, N 13. P. 853 -860.

5. Bica I., McGovern B., Dhar R. et al. Increasing mortality due to end stage liver disease in patients with stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection // Clin. Infect. Dis. 2001. Vol. 32, N 3. P. 492-97.

6. Puoti M., Spinetti A., Ghezzi A. et al. The Hepatitis-HIV Study Group. Mortality for liver disease in patients with HIV infection: a cohort study // J. AIDS. 2000. Vol. 24, N 3. P. 211-217.

7. Soriano V., Garcia-Samaniego J., Valencia E. et al. Impact of chronic liver disease due to hepatitis viruses as a cause of hospital admission and death in HIV-infected drug users // Eur. J. Epidemiol. 1999. Vol. 15, N 1. P. 1-4.

8. Weber R., Sabin C.A., Friis-Moller N. et al. Liver-related deaths in persons infected with the human immunodeficiency virus: the D:A:D study // Arch. Intern. Med. 2006. Vol. 166, N 15:1632-1641.

9. Sulkowski M.S. Viral hepatitis and HIV coinfection // J. Hepatol. 2008. Vol. 48, N 2. P. 353-367.

10. Benhamou Y., Bochet M., Martino D. et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. The Multivirc Group // Hepatology. 1999. Vol. 30, N 4. P. 1054-1058.

11. Kramer J.R., Kowalkowski M.A., Duan Z., Chiao E.Y. The effect of HIV viral control on the incidence of hepatocellular carcinoma in veterans with hepatitis C and HIV coinfection // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2015. Vol. 68, N 4. P. 456-462.

12. Канестри В.Г., Кравченко А.В., Тишкевич О.А., Голохвастова Е.Л., Симонова И.А. Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. № 1. С. 56-57.

13. Casado J.L., Quereda C., Moreno A. et al. Regression of liver fibrosis is progressive after sustained virological response to HCV therapy in patients with hepatitis C and HIV coinfection // J. Viral Hepat. 2013. Vol. 20, N 12. P. 829-837.

14. Pineda J.A., Aguilar-Guisado M., Rivero A. et al. Natural history of compensated hepatitis C virus-related cirrhosis in HIV-infected patients // Clin. Infect. Dis. 2009. Vol. 49, N 8. P. 1274-1282.

15. Simmons B., Saleem J., Heath K. et al. Long-term treatment outcomes of patients infected with hepatitis C virus: a systematic review and meta-analysis of the survival benefit of achieving a sustained virological response // Clin. Infect. Dis. 2015. Vol. 61, N 5. P. 730-740.

16. Hatzakis A., Chulanov V., Gadano A.C. et al. The present and future disease burden of hepatitis C virus (HCV) infection with today's treatment paradigm // J. Viral Hepat. 2015. Vol. 22 (Suppl. 1). P. 26-45.

17. Wedemeyer H., Dore G.J., Ward J.W. Estimates on HCV disease burden worldwide - filling the gaps // J. Viral Hepat. 2015. Vol. 22 (Suppl. 1). P. 1-5.

18. Чуланов В.П. Эпидемиология хронического гепатита С. Современные возможности молекулярной диагностики и мониторинга заболевания. Обучающий семинар BMS «Хронический гепатит С - новые

возможности прямой противовирусной терапии», г. Москва, 24 июня 2016 г. (устное сообщение).

19. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В. и др. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией 2015 // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2015. № 6, Приложение. 120 с.

20. Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV-infected Adults in Europe (Version 8.0; October, 2015) // European AIDS Clinical Society. [Электронный ресурс]. URL: http://www.europeanaids-c1inica1society.org.

21. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Developed by the Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS) January 28, 2016. [Электронный ресурс]. URL: ]http://AIDSinfo.nih.gov.

22. Wit W.F., Weverling G.J, Weel J., Jurriaans S., Lange J.M. Incidence of and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral combination therapy // J. Infect. Dis. 2002. Vol. 186, N 1. P. 23-31.

23. Chung R.T., Andersen J., Volberding P. еt al. (for the AIDS Clinical Trials Group A5071 Study Team). Peginterferon a1fa-2a plus ribavirin versus interferon a1fa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-coinfected persons // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351, N 5. P. 451-459.

24. Torriani F.J., Rodriguez-Torres M., Rockstroh J.K. et al. APRICOT Study Group. Peginterferon a1fa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients // N. Eng1. J. Med. 2004. Vo1. 351, N 5. P. 438-450.

25. Carrat F., Bani-Sadr F., Po1 S. et a1. For the ANRS HC02 RIBAVIC Study Team. Pegy1ated interferon a1fa-2b vs standard interferon a1fa-2b, p1us ribavirin, for chronic hepatitis C in HIV-infected patients. A randomized contro11ed tria1 // JAMA. 2004. Vo1. 292, N 23. P. 2839-2848.

26. Nunez M., Mira11es C., Berdum M.A. et a1. Ro1e of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO tria1 // AIDS Res. Human Retroviruses. 2007. Vo1. 23, N 8. P. 972-982.

27. McHutchison J.G., Lawitz E.J., Shiffman M.L. et a1. Peginterferon a1fa-2b or a1fa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection // N. Eng1. J. Med. 2009. Vo1. 361, N 6. 580-593.

28. American Association for the Study of Liver Diseases and the Infectious Diseases Society of America. HCV guidance: recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. Avai1ab1e at: http://www. hcvguide1ines.org/fu11report-view. Updated: February 24, 2016. Changes made: March 24, 2016.

29. European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2015. [Электронный ресурс]. URL: http://www.eas1.eu/medias/ cpg/HEPC-2015/Fu11-report. pdf. (Дата обращения: 19.08. 2015).

30. Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G. et a1. Te1aprevir for previous1y untreated chronic hepatitis C virus infection // N. Eng1. J. Med. 2011. Vo1. 364, N 25. P. 2405-2416.

31. Sherman K.E., F1amm S.L., Afdha1 N.H. et a1. Response-guided te1aprevir combination treatment for hepatitis C virus infection // N. Eng1. J. Med. 2011. Vo1. 365, N 11. P. 1014-1024.

32. Poordad F., McCone J.Jr., Bacon B.R. et a1. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection // N. Eng1. J. Med. 2011. Vo1. 364, N 13. P. 1195-1206.

33. Wi1by K.J., Greanya E.D., Ford J.A., Yoshida E.M., Partovi N. A review of drug interactions with boceprevir and te1aprevir: imp1ications for HIV and transp1ant patients // Ann. Hepato1. 2012. Vo1. 11, N 2. P. 179-185.

34. Dieterich D., Rockstroh J.K., Orkin C. et al. Simeprevir (TMC435) with pegylated interferon/ribavirin in patients coinfected with HCV genotype 1 and HIV-1: a phase 3 study // Clin. Infect. Dis. 2014. Vol. 59, N 11. P. 1579-1587.

35. Даклатасвир. Инструкция по применению. Регистрационный №: ЛП-003088 от 14.07.2015.

36. Софосбувир. Инструкция по применению. Регистрационный №: ЛП-003527 от 25.03.2016.

37. Chayama K., Takahashi S., Toyota J. et al. Dual therapy with the nonstructural protein 5A inhibitor, daclatasvir, and the nonstructural protein 3 protease inhibitor, asunaprevir, in hepatitis C virus genotype 1b-infected null responders // Hepatology. 2012. Vol. 55, N 3. P. 742-748.

38. Sulkowski M.S., Gardiner D.F., Rodriguez-Torres M. et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370. P. 211-221.

39. Poordad F., Schiff E.R., Vierling J.M. et al. Daclatasvir with sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C virus infection with advanced cirrhosis or post-liver transplantation recurrence // Hepatol. 2016. Vol. 63, N 5. P. 1493-1505.

40. Wyles D.L., Ruane P.J., Sulkowski M.S. et al. Daclatasvir plus Sofosbuvir for HCV in Patients Coinfected with HIV-1 // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373, 8. P. 714-725.

41. Nelson D.R., Cooper J.N., Lalezari J.P. et al. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase III study // Hepatol. 2015. Vol. 61, N 4. P. 1127-1135.

42. Leroy V., Angus P., Bronowicki J.P. et al. Daclatasvir, sofosbuvir, and ribavirin for hepatitis C virus genotype 3 and advanced liver disease: A randomized phase III study (ALLY-3+) // Hepatol. 2016. Vol. 63, N 5. P. 1430-1441.

43. Swallow E., Song J., Yuan Y. et al. Daclatasvir and sofosbuvir versus sofosbuvir and ribavirin in patients with chronic hepatitis C coinfected with HIV: a matching-adjusted indirect comparison // Clin. Ther. 2016. Vol. 38, N 2. P. 404-412.

44. Rockstroh J.K. et al. Daclatasvir plus sofosbuvir with or without ribavirin for the treatment of chronic HCV in patients coinfected with HIV: Interim results of a multicenter compassionate use program // The 66th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), Nov 13-17 2015, Boston, MA. Poster 1058. http://www.aas1d. org/events-professional-development/liver-meeting/scientific-program/ poster2#sthash.qet1Mbb5.dpuf

45. Lacombe K., Fontaine H., Dhiver C. et al. Daclatasvir plus sofosbuvir with or without ribavirin in patients with HIV-HCV co-infection: interim analysis of a French multicenter compassionate use program // 8th International AIDS Society (IAS) Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and Prevention. Vancouver, July 19-22, 2015; British Columbia, Canada. AbstractTUAB0207LB.

46. Ingiliz et al. German multicenter cohort on Sofosbuvir-based treatments in HCV mono-and HIV/HCV co-infected patients (GECOSO) // 51st annual meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL), Apri1 13-17, Barce1ona, Spain. Poster P 0835. https://events.eas1. eu/EventProgramme/ILC2015/P0STER.aspx.

47. Sogni P., Gi1bert C., Lacombe K. et a1. A11-ora1 direct-acting antiviral regimens in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients with cirrhosis are efficient and safe: Real-life results from the prospective ANRS CO13-HEPAVIH cohort // Clin. Infect. Dis. 2016. Vol. 63, 6. P. 763-770.

48. Ingiliz P., Christensen S., Mauss S. et al. Sofosbuvir-based treatments for patients with hepatitis C virus (HCV) mono-infection and

human immunodeficiency virus (HIV)-HCV co-infection with genotype 3 in clinical practice - Results from the GErman hepatitis C COhort (GECCO) // The 66th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), Nov 13-17, 2015, Boston, MA. Poster 1060. http://www. aasld.org/events-professional-development/liver-meeting/scientific-program/poster2#sthash.qetlMbb5.dpuf; EACS 2015; Abstract PS7/5.

49. Mandorfer M., Schwabl P., Steiner S. et al. Interferon-free treatment with sofosbuvir/daclatasvir achieves sustained virologic response in 100% of HIV/hepatitis C virus-coinfected patients with advanced liver disease // AIDS. 2016; 30, N 7. P. 1039-1047.

50. Manns M., Pol S., Jacobson I.M. et al. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational,

REFERENCES

1. Platt L., Easterbrook P., Gower E., et al. Prevalence and burden of HCV co-infection in people living with HIV: a global systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2016; Vol. 16 (7): 797-808.

2. Kravchenko A.V., Kanestri V.G., Kuimova U.A., Ladnaya N.N. Chronic hepatitis C treatment in HIV-infected patients in Russian Federation: achievements and prospects. Tezisy V Konferentsii po VICh/SPIDu v Vostochnoy Evrope i Tsentral'noy Azii. 23-25 March 2016, Moscow [The Fifth Eastern Europe and Central Asia HIV/AIDS Conference proceedings 23-25 March 2016, Moscow]. Moscow, 2016: 70-1.

3. CDC-HIV/AIDS and viral hepatitis: http://www.cdc.gov/hepatitis/ Populations/hiv.htm. Accessed June 3, 2015.

4. Palella F.J., Delaney K.M., Moorman A.C., et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J Med. 1998; Vol. 338 (13): 853-60.

5. Bica I., McGovern B., Dhar R., et al. Increasing mortality due to end stage liver disease in patients with stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis. 2001;Vol. 32 (3): 492-7.

6. Puoti M., Spinetti A., Ghezzi A., et al. The Hepatitis-HIV Study Group. Mortality for liver disease in patients with HIV infection: a cohort study. J AIDS. 2000; Vol. 24 (3): 211-7.

7. Soriano V., Garcia-Samaniego J., Valencia E., et al. Impact of chronic liver disease due to hepatitis viruses as a cause of hospital admission and death in HIV-infected drug users. Eur J Epidemiol. 1999; Vol. 15 (1): 1-4.

8. Weber R., Sabin C.A, Friis-Moller N., et al. Liver-related deaths in persons infected with the human immunodeficiency virus: the D:A:D study. Arch Intern Med. 2006; Vol. 166 (15): 1632-41.

9. Sulkowski M.S. Viral hepatitis and HIV coinfection. J Hepatol. 2008; Vol. 48 (2): 353-37.

10. Benhamou Y., Bochet M., Martino D., et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. The Multivirc Group. Hepatology. 1999; Vol. 30 (4): 1054-8.

11. Kramer J.R., Kowalkowski M.A., Duan Z., Chiao E.Y. The effect of HIV viral control on the incidence of hepatocellular carcinoma in veterans with hepatitis C and HIV coinfection. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015; Vol. 68 (4): 456-62.

12. Kanestri V.G., Kravchenko A.V., Tishkevich O.A., Golokhvastova E.L., Simonova I.A. Chronic hepatitis C virus in HIV-Infected persons. Epidemiologiya i Infektionnye Bolezni. [Epidemiology and Infectious Diseases]. 2001; 1: 56-7.

13. Casado J.L., Quereda C., Moreno A., et al. Regression of liver fibrosis is progressive after sustained virological response to HCV therapy

phase 3, multicohort study // Lancet. 2014. Vol. 384, N 9954. P. 15971605.

51. Piroth L., Paniez H., Taburet A.M. et al. High cure rate with 24 weeks of daclatasvir-based quadruple therapy in treatment-experienced, null-responder patients with HIV/hepatitis C virus genotype 1/4 coinfection: The ANRS HC30 QUADRIH Study // Clin. Infect. Dis. 2015. Vol. 61, N 5. P. 817-825.

52. Hirashima N., Iwase H., Shimada M. et al. Successful treatment of three patients with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus genotype 1b co-infection by daclatasvir plus asunaprevir // Clin. J. Gastroenterol. 2016. Oct 20. [Epub ahead of print].

in patients with hepatitis C and HIV coinfection. J Viral Hepat. 2013; Vol. 20 (12): 829-37.

14. Pineda J.A., Aguilar-Guisado M., Rivero A., et al. Natural history of compensated hepatitis C virus-related cirrhosis in HIV-infected patients. Clin Infect Dis. 2009; Vol. 49 (8): 1274-82.

15. Simmons B., Saleem J., Heath K., et al. Long-term treatment outcomes of patients infected with hepatitis C virus: a systematic review and meta-analysis of the survival benefit of achieving a sustained virological response. Clin Infect Dis. 2015; Vol. 61 (5): 730-40.

16. Hatzakis A., Chulanov V., Gadano A.C., et al. The present and future disease burden of hepatitis C virus (HCV) infection with today's treatment paradigm. J Viral Hepat. 2015; Vol. 22 (Suppl. 1): 26-45.

17. Wedemeyer H., Dore G.J., Ward J.W. Estimates on HCV disease burden worldwide - filling the gaps. J Viral Hepat. 2015; Vol. 22 (Suppl 1): 1-5.

18. Chulanov V.P. Epidemiologiya khronicheskogo gepatita S. Sovremennye vozmozhnosti molekulyarnoy diagnostiki i monitoringa zabolevaniya. Obuchayushchiy seminar BMS «Khronicheskiy gepatit S -novye vozmozhnosti pryamoy protivovirusnoy terapii», Moscow, June 24, 2016

19. Pokrovskiy V.V., Yurin O.G., Kravchenko A.V., et al. Dispensary observation and treatment of patients with HIV infection protocols 2015. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni. Aktual'nye voprosy [Epidemiologiya i Infektionnye Bolezni. Aktualnye Voprosy

20. Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV-infected Adults in Europe (Version 8.0; October, 2015). European AIDS Clinical Society. [Electronic resource]. URL: http://www.europeanaidsd.in-icalsociety.org.

21. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Developed by the panel on clinical practices for treatment of HIV infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS) January 28, 2016. [Electronic resource]. URL: http://AIDSinfo.nih.gov.

22. Wit W.F., Weverling G.J, Weel J., Jurriaans S., Lange J.M. Incidence of and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral combination therapy. J Infect Dis. 2002; Vol. 186 (1): 23-31.

23. Chung R.T., Andersen J., Volberding P., et al. (for the AIDS Clinical Trials Group A5071 Study Team). Peginterferon alfa-2a plus ribavirin versus

interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-coinfected persons. N Engl J Med. 2004; Vol. 351 (5): 451-9.

24. Torriani F.J., Rodriguez-Torres M., Rockstroh J.K., et al. APRICOT Study Group. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med. 2004; Vol. 351 (5): 438-50.

25. Carrat F., Bani-Sadr F., Pol S., et al. For the ANRS HC02 RIBAVIC Study Team. Pegylated interferon alfa-2b vs standard interferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIV-infected patients. A randomized controlled trial. JAMA. 2004; Vol. 292 (23): 2839-48.

26. Nunez M., Miralles C., Berdum M.A., et al. Role of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO trial. AIDS Res Human Retroviruses. 2007; Vol. 23 (8): 972-82.

27. McHutchison J.G., Lawitz E.J., Shiffman M.L., et al. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med. 2009; Vol. 361 (6): 580-93.

28. American Association for the Study of Liver Diseases and the Infectious Diseases Society of America. HCV guidance: recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. [Electronic resource]. URL: http://www.hcvguidelines.org/fullreport-view. (Updated: February 24, 2016. Changes made: March 24, 2016).

29. European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2015. [Electronic resource]. URL: http://www.easl.eu/medias/ cpg/HEPC-2015/Full-report. pdf. (accessed on August 19, 2015).

30. Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G., et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2011; Vol. 364 (25): 2405-16.

31. Sherman K.E., Flamm S.L., Afdhal N.H., et al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2011; Vol. 365 (11): 1014-24.

32. Poordad F., McCone J. Jr., Bacon B.R., et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011; Vol. 364 (13): 1195-206.

33. Wilby K.J., Greanya E.D., Ford J.A., Yoshida E.M., Partovi N. A review of drug interactions with boceprevir and telaprevir: implications for HIV and transplant patients. Ann Hepatol. 2012; Vol. 11 (2): 179-85.

34. Dieterich D., Rockstroh J.K., Orkin C., et al. Simeprevir (TMC435) with pegylated interferon/ribavirin in patients coinfected with HCV genotype 1 and HIV-1: a phase 3 study. Clin Infect Dis. 2014; Vol. 59 (11): 1579-87.

35. Daclatasvirum. Product instruction. Registration number: LP-003 088 from 07.14.2015.

36. Sofosbuvir. Product instruction. Registration number: LP-003 527 from 03.25.2016.

37. Chayama K., Takahashi S., Toyota J., et al. Dual therapy with the nonstructural protein 5A inhibitor, daclatasvir, and the nonstructural protein 3 protease inhibitor, asunaprevir, in hepatitis C virus genotype 1b-infected null responders. Hepatology. 2012; Vol. 55 (3): 742-8.

38. Sulkowski M.S., Gardiner D.F., Rodriguez-Torres M., et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med. 2014; Vol. 370: 211-21.

39. Poordad F., Schiff E.R., Vierling J.M., et al. Daclatasvir with sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C virus infection with advanced cirrhosis or post-liver transplantation recurrence. Hepatol. 2016; Vol. 63 (5): 1493-505.

40. Wyles D.L., Ruane P.J., Sulkowski M.S., et al. Daclatasvir plus Sofosbuvir for HCV in Patients Coinfected with HIV-1. N Engl J Med. 2015; Vol. 373 (8): 714-25.

41. Nelson D.R., Cooper J.N., Lalezari J.P., et al. AU-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase III study. Hepatol .2015; Vol. 61 (4): 1127-35.

42. Leroy V., Angus P., Bronowicki J.P., et al. Daclatasvir, sofosbuvir, and ribavirin for hepatitis C virus genotype 3 and advanced liver disease: a randomized phase III study (ALLY-3+). Hepatol. 2016; Vol. 63 (5): 1430-41.

43. Swallow E., Song J., Yuan Y. et al. Daclatasvir and sofosbuvir versus sofosbuvir and ribavirin in patients with chronic hepatitis C coinfected with HIV: a matching-adjusted indirect comparison. Clin Ther. 2016; Vol. 38 (2): 404-12.

44. Rockstroh J.K., et al. Daclatasvir plus sofosbuvir with or without ribavirin for the treatment of chronic HCV in patients coinfected with HIV: Interim results of a multicenter compassionate use program. The 66th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), Nov 13-17 2015, Boston, MA. Poster 1058. [Electronic resource]. URL: http://www.aasld.org/events-professional-development/liver-meeting/ scientific-program/poster2#sthash.qetlMbb5.dpuf

45. Lacombe K., Fontaine H., Dhiver C. et al. Daclatasvir plus sofosbuvir with or without ribavirin in patients with HIV-HCV co-infection: interim analysis of a French multicenter compassionate use program. 8th International AIDS Society (IAS) Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and Prevention. Vancouver, July 19-22, 2015; British Columbia, Canada. AbstractTUAB0207LB.

46. Ingiliz P., et al. German multicenter cohort on sofosbuvir-based treatments in HCV mono-and HIV/HCV co-infected patients (GECOSO). 51st annual meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL), April 13-17, Barcelona, Spain. Poster P 0835. https://events.easl. eu/EventProgramme/ILC2015/P0STER.aspx.

47. Sogni P., Gilbert C., Lacombe K., et al. All-oral direct-acting antiviral regimens in HIV/Hepatitis C virus-coinfected patients with cirrhosis are efficient and safe: real-life results from the prospective ANRS CO13-HEPAVIH cohort. Clin Infect Dis. 2016; Vol. 63 (6): 763-70.

48. Ingiliz P., et al. Sofosbuvir-based treatments for patients with hepatitis C virus (HCV) mono-infection and human immunodeficiency virus (HIV)-HCV co-infection with genotype 3 in clinical practice - results from the GErman hepatitis C COhort (GECCO). The 66th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), Nov 13-17 2015, Boston, MA. Poster 1060. See more at: http://www.aasld.org/events-professional-de-velopment/liver-meeting/scientific-program/poster2#sthash.qetlMbb5.dpuf; Ingiliz P., Christensen S., Mauss S. et al. EACS 2015; Abstract PS7/5.

49. Mandorfer M., Schwabl P., Steiner S., et al. Interferon-free treatment with sofosbuvir/daclatasvir achieves sustained virologic response in 100% of HIV/hepatitis C virus-coinfected patients with advanced liver disease. AIDS 2016; Vol. 30 (7):1039-47.

50. Manns M., Pol S., Jacobson I.M., et al. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multi-cohort study. Lancet. 2014; Vol. 384 (9954): 1597-605.

51. Piroth L., Paniez H., Taburet A.M., et al. ANRS HC30 QUADRIH Study Group. High cure rate with 24 weeks of daclatasvir-based quadruple therapy in treatment-experienced, null-responder patients With HIV/Hepatitis C Virus Genotype 1/4 Coinfection: The ANRS HC30 QUADRIH Study. Clin Infect Dis. 2015; Vol. 61 (5): 817-25.

52. Hirashima N., Iwase H., Shimada M., et al. Successful treatment of three patients with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus genotype 1b co-infection by daclatasvir plus asunaprevir. Clin J Gastroenterol. 2016; Oct 20. [Epub ahead of print].