КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ МОЛЕКУЛ, СВЯЗЫВАЮЩИХСЯ С БЕЛКОМ DICKKOPF-1 ИЛИ С БЕЛКОМ DICKKOPF-4, ИЛИ С ОБОИМИ УКАЗАННЫМИ БЕЛКАМИ

1. Способ лечения расстройства или состояния, ассоциированного с наличием DKK1 и/или DKK4, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции для применения в качестве лекарственного средства, причем композиция включает область связывания антигена, которая специфически связывает эпитоп в полипептиде DKK1 (SEQ ID NO:1) и/или в полипептиде DKK4 (SEQ ID NO:131), причем антитело или его функциональный фрагмент связывает по меньшей мере один эпитоп в DKK1, или в DKK4, или в обоих полипептидах, а лекарственное средство используют для применения в лечении расстройства или состояния, ассоциированного с наличием DKK1 и/или DKK4.
2. Способ лечения заболевания или состояния, ассоциированного с наличием DKK1 и/или DKK4, причем указанное заболевание или состояние выбрано из:
i. злокачественного фиброзного гистиоцитоза (ЗФГ),
ii. бета-талассемии,
iii. нейробластомы,
iv. воспалительной болезни кишечника и синдрома раздраженного кишечника,
v. сахарного диабета второго типа,
vi. диабета, ассоциированного с глюкокортикоидами или другими лекарственными средствами,
vii. инсулин-независимого сахарного диабета,
viii. гипоинсулинемии,
ix. расстройств, связанных с пигментацией,
х. сердечно-сосудистых расстройств,
xi. расстройства, связанного с холестерином,
xii. моноклональной гаммопатии неопределенного значения (МГНЗ),
xiii. миеломы на стадии стабилизации и
xiv. тлеющей миеломы,
включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества антитела DKK1/4, включающего области CDR1, CDR2 и CDR3, выбранные из таблиц 5, 6, 7 и 8.
3. Способ по п.2, который дополнительно включает введение второго терапевтического агента.
4. Способ по п.3, в котором второй терапевтический агент выбран из противоракового агента, антиостеопорозного агента, антибиотика, антиметаболического агента, антидиабетического агента, противовоспалительного агента, антиангиогенного агента, фактора роста, костного анаболика, средства лечения избыточной массы тела, гиполипидимического агента, агента от ожирения, гипотензивного агента и/или агониста рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (РАПП), и цитокина.
5. Способ по п.3, в котором вторым терапевтическим агентом является агент фармацевтического действия, отличающийся от нейтрализующей анти-DKK1/4 композиции или ее производного, причем указанный агент выбран из:
i. ингибитора ароматазы,
ii. антиэстрогена, антиандрогена или агониста гонадорелина,
iii. ингибитора топоизомеразы I или ингибитора топоизомеразы II,
iv. агента, эффективного в отношении микротрубочек, алкилирующего агента, антинеопластического антиметаболита или соединения платины,
v. соединения, нацеливающего/снижающего действие протеинкиназы или липидкиназы или действие протеинфосфатазы или липидфосфатазы, дополнительного антиангиогенного соединения или соединения, индуцирующего процессы клеточной дифференциации,
vi. моноклональных антител,
vii. ингибитора циклооксигеназы, бисфосфоната, ингибитора гепараназы, модификатора биологического ответа,
viii. ингибитора онкогенных изоформ Ras,
ix. ингибитора теломеразы,
х. ингибитора протеазы, ингибитора матриксных металлопротеиназ (ММП), ингибитора метионинаминопептидазы или ингибитора протеасом,
xi. агентов, применяемых в лечении злокачественных заболеваний крови, или соединений, которые нацеливают, снижают или ингибируют действие Flt-3,
xii. ингибитора HSP90,
xiii. антипролиферативных антител,
xiv. ингибитора деацетилазы гистонов,
xv. соединения, которое нацеливает, снижает или ингибирует действие/функцию сериновой/треаниновой киназы mTOR,
xvi. антагониста рецептора соматостатина,
xvii. противолейкозного соединения,
xviii подходов, разрушающих опухолевые клетки,
xix связующего EDG,
хх. ингибитора рибонуклеотидредуктазы,
xxi. ингибитора S-аденозилметиониндекарбоксилазы,
xxii. моноклонального антитела к VEGF или VEGFR;
xxiii. фотодинамической терапии,
xxiv. ангиостатического стероида,
xxv. импланта, содержащего кортикостероиды,
xxvi. антагониста рецептора ATI,
xxvii. ингибитора АСЕ,
xxviii. антидиабетического агента,
xxix. гиполипидимического агента,
ххх. агента от ожирения,
xxxi. гипотензивного агента и
xxxii. агониста рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (РАПП),
и необязательно фармацевтически приемлемый носитель.
6. Способ лечения злокачественного фиброзного гистиоцитоза (ЗФГ), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества антитела DKK1/4, включающего области CDR1, CDR2 и CDR3, выбранные из таблиц 5, 6, 7 и 8.
7. Способ по п.2, причем заболевание костей выбрано из группы, состоящей из заживления костных переломов, остеолитических повреждений и метастазов, остеопении, остеопороза, патологии плотности костей, остеосаркомы и остеолизиса.
8. Способ по п.2, причем раковое заболевание выбрано из группы, состоящей из миеломы, множественной миеломы, МГНЗ, тлеющей миеломы или миеломы на стадии стабилизации, рака костей, груди, толстой кишки, меланоцитов, гепатоцитов, гепатоклеточной карциномы (ГКК), эпителия, пищевода, мозга, легких, простаты или поджелудочной железы, или из их метастазов.
9. Способ по п.2, причем мышечное заболевание выбрано из группы, состоящей из травмы мышц, атрофии, истощения, дистрофии, заживления, регенерации.
10. Способ по п.2, причем метаболическое заболевание выбрано из группы, состоящей из инсулинорезистентности, инсулин-независимого сахарного диабета (ИНСД), гипоинсулинемии, диабета (особенно сахарного диабета второго типа или диабета, ассоциированного с глюкокортикоидами или другими лекарственными средствами), ожирения, потери массы тела, сохранения потери массы тела, психической анорексии, булимии, кахексии, синдрома X, метаболического синдрома, послеобеденной гипергликемии, послеобеденной гиперлипидемии и/или гиперглицеридемии, гипогликемии, гипергликемии, гиперурикемии, гиперинсулинемии, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, дислипидемии, смешанной дислипидемии, гипертриглицеридемии, панкреатита и неалкогольной жировой болезни печени.
11. Способ по п.2, причем сердечно-сосудистое заболевание выбрано из группы, состоящей из коронарной болезни сердца, кальцификации сосудов, хромоты, атеросклероза, артериосклероза, острой сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца, кардиомиопатии, инфаркта миокарда, стенокардии, гипертонии, гипотонии, инсульта, ишемии, повреждения вследствие ишемической реперфузии, аневризмы, рестеноза и стеноза сосудов.
12. Способ по п.2, причем связанное с холестерином заболевание выбрано из группы, состоящей из повышенного холестерина, состояния, ассоциированного с повышенным содержанием холестерина, липидного расстройства, гиперлипидемии, гиперлипидемии I типа, II типа, III типа, IV типа и V типа, вторичной гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, ксантоматоза и недостаточности холестеринацетилтрансферазы.
13. Способ лечения ЗФГ, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества антитела DKK1/4, включающего области CDR1, CDR2 и CDR3, выбранные из таблиц 5, 6, 7 и 8.
H
H
H
L
L
L
14. Способ по одному из пп.2-13, причем области CDR1, CDR2 и CDR3 выбраны из табл.5, 6, 7 и 8 и являются выбранными из последовательностей SEQ ID NO:49-52 для CDR1 V, из последовательностей SEQ ID NO:53-63 для CDR2 V, из последовательностей SEQ ID NO:64-69 для CDR3 V и из последовательностей SEQ ID NO:70-74 для CDR1 V, из последовательностей SEQ ID NO:75-79 для CDR2 V, из последовательностей SEQ ID NO:80-98 для CDR3 V.
H
H
H
L
L
L
15. Способ по одному из пп.2-13, причем области CDR1, CDR2 и CDR3 выбраны из таблиц 5, 6, 7 и 8 и включают консенсусную последовательность, выбранную из последовательностей SEQ ID NO:40-43 для CDR1 V, из последовательностей SEQ ID NO:44-47 для CDR2 V, последовательность SEQ ID NO:48 для CDR3 V, и последовательность, выбранную из последовательностей SEQ ID NO:113 и 116 для CDR1 V, из последовательностей SEQ ID NO:114 и 117 для CDR2 V, из последовательностей SEQ ID NO:115 и 118 для CDR3 V.