СОЕДИНЕНИЕ ТИОМОРФОЛИНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
THIOMORPHOLINE COMPOUND AND METHOD FOR MAKING THEREOF

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому соединению тиоморфолина, обладающему превосходной антагонистической активностью по отношению к тахикининовым рецепторам, и к получению соединения пиперидина.
Уровень техники
in vivo
Тахикинин является общим названием для группы нейропептидов, и известны вещества P (в дальнейшем называемое ″SP″), нейрокинин-А и нейрокинин-В у млекопитающих. Известно, что данные пептиды обладают различной биологической активностью посредством связывания соответствующих им рецепторов, которые существуют  (нейрокинин-1, нейрокинин-2, нейрокинин-3). Среди них SP является одним из пептидов, который изучали дольше всего и подробно. Его существование подтвердили в вытяжке кишечного зонда лошади в 1931 году, и он представляет собой пептид, включающий 11 аминокислот, структуру которых определили в 1971 году.
SP широко распространен в центральной и периферической нервных системах, и он обладает физиологической активностью, такой как сосудорасширяющее действие, улучшение проницаемости сосудов, сокращение гладких мышц, возбуждение нейронов, слюноотделительное действие, мочегонное действие, иммунологическое действие и т.д., а также функцией нейромедиатора первичного сенсорного нейрона. В особенности, известно, что SP, высвобождаемый из концевой области заднего рога спинного мозга, при болевом импульсе передает болевую информацию вторичному сенсорному нейрону, и что SP, высвобождаемый из периферического окончания, вызывает воспалительную реакцию посредством своих рецепторов. Из данных фактов считают, что SP вовлечен в различные заболевания (например, боль, воспаление, аллергию, поллакиурию, недержание мочи, респираторное заболевание, психическое расстройство, депрессию, состояние тревоги, рвоту и т.д.), и, кроме того, считают, что SP вовлечен в деменцию альцгеймеровского типа [Обзор: Physiological Reviews, vol.73, pp.229-308 (1993) (Непатентная литература 1), Journal of Autonomic Pharmacology, vol.13, pp.23-93 (1993) (Непатентная литература 2)].
В настоящее время в качестве соединения, имеющего антагонистическую активность к тахикининовому рецептору, в WO 2003/011860 описывают соединение, представленное следующей формулой:
1
в которой R представляет собой водород или фтор,
и его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты.
Кроме того, в WO 2002/032867 описывают соединение, представленное следующей формулой:
1-4
в которой R представляет собой атом галогена или C алкильную группу;
1
1-4
R представляет собой C алкильную группу;
2
1-4
R представляет собой водород или C алкильную группу;
3
1-4
R представляет собой водород или C алкильную группу;
4
R представляет собой трифторметильную группу;
5
1-4
6
R представляет собой водород, C алкильную группу или C(O)R;
6
1-4
3-7
1-4
1-4
2
R представляет собой C алкил, C циклоалкил, NH(C алкил) или N(C алкил);
m равно 0 или целому числу от 1 до 3;
n равно целому числу от 1 до 3,
или его фармацевтически приемлемую соль или сольватированное соединение.
В WO 2003/066589 описывают соединение, представленное формулой:
в которой:
1-4
R представляет собой галоген или C алкил;
1
1-4
R представляет собой водород или C алкил;
2
1-4
2
3
3-7
R представляет собой водород, C алкил, или R и R объединены с образованием C циклоалкила;
3
1-4
3-7
3-6
R представляет собой водород, C алкил, C циклоалкил или C алкенил; или
1
3
R и R образуют 5- или 6-членную гетероциклическую группу с атомами азота и углерода, с которыми они связаны в комбинацию;
4
1-4
1-4
R представляет собой трифторметил, C алкил, C алкокси, трифторметокси или галоген;
5
6
7
8
5
8
9
6
R представляет собой водород, и R представляет собой NRR, или R представляет собой NRR, а R представляет собой водород;
7
1-4
7
8
R представляет собой водород или C алкил, или R и R образуют насыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую кислород, с азотом, с которым они связаны в комбинацию;
8
3-7
2
p
10
11
1-4
2
1-4
1-4
1-4
2
1-4
1-4
8
1-4
2
1-4
1-4
8
1-6
1-4
1-4
3-7
1-4
R представляет собой водород, фенил, C циклоалкил, (CH)C(O)NRR, насыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу (которая может быть замещена C алкилом, S(O)C алкилом или C(O)C алкилом), содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, 5-членную гетероарильную группу (которая может быть замещена C алкилом, S(O)C алкилом или C(O)C алкилом), содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, или R представляет собой 6-членную гетероарильную группу (которая может быть замещена C алкилом, S(O)C алкилом или C(O)C алкилом), содержащую от 1 до 3 атомов азота; или R представляет собой C алкильную группу, которая может быть необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из фтора, фенила (который может быть замещен C алкилом, C(O)C алкилом или галогеном), =O, C циклоалкила, гидрокси, амино, диметиламино, аминокарбонила, C алкокси и трифторметила;
9
1-4
9
8
1-4
2
1-4
3-7
1-4
R представляет собой водород или C алкил, или R и R могут образовать 5-7-членную гетероциклическую группу с азотами, с которыми они связаны, которая может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и может быть замещена 1 или 2 группами, выбранными из C алкила, =O, S(O)C алкила, C(O)C циклоалкила и C(O)C алкила;
10
11
1-4
R и R каждый независимо представляет собой водород или C алкильную группу,
X представляет собой атом азота, а Y представляет собой CH, или X представляет собой CH, а Y представляет собой атом азота;
m равно 0 или целому числу от 1 до 3;
n равно целому числу от 1 до 3,
p равно 0, 1 или 2,
или его фармацевтически приемлемую соль или сольватированное соединение.
Кроме того, в WO 2003/099787 описывается производное пиперидина, представленное формулой:
1
в которой кольцо A представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, кольцо B представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, R представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, замещенную тиольную группу, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфинильную группу, замещенную сульфонильную группу или группу, представленную формулой:
11
12
2
3
3
4
R и R могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфонильную группу, необязательно замещенную алкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатома(ов), причем указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещенной, и дополнительно атом азота, содержащийся в указанной гетероциклической группе, может быть окисленным, или может быть связана на своих концах с соседним атомом азота с образованием гетероциклической группы, выбранной из пиперидиногруппы, азациклогептильной группы, пирролидиногруппы, имидазолидинильной группы, гексагидропиримидинильной группы, тиазолидильной группы морфолиногруппы, триазолильной группы, тетразолильной группы и пуринильной группы, причем указанная гетероциклическая группа необязательно может быть замещенной, и дополнительно атом азота, содержащийся в указанной гетероциклической группе, может быть окисленным, R представляет атом водорода, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу или атом галогена, Z представляет атом кислорода или группу, представленную -N(R)-, R представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, R представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
Описание изобретения
in vivo
В настоящее время в качестве терапевтического средства для вышеуказанных различных заболеваний (особенно, рвоты, депрессии, урологических расстройств и т.д.) до сих пор не было обнаружено какого-либо соединения, обладающего превосходным антагонистическим действием на тахикининовые рецепторы (конкретно, антагонистическим действием на SP рецептор) и обладающего удовлетворительной безопасностью и устойчивостью (метаболизм, динамика  и абсорбция) и т.д. Следовательно, проводился поиск соединения, обладающего превосходным антагонистическим действием на тахикининовые рецепторы и обладающего достаточно удовлетворительным клиническим действием в качестве терапевтического средства.
Настоящее изобретение относится к соединению тиоморфолина, представленному формулой (I):
в которой кольцо A представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо;
кольцо B представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо;
1
R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу или атом галогена;
2
R представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу;
3a
3b
R и R могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, или присоединены друг к другу на обоих своих концах с образованием алкиленовой группы, и
n представляет собой целое число, равное 1 или 2,
или его фармацевтически приемлемой соли.
Эффекты изобретения
in vivo
Настоящее изобретение состоит в предложении соединения, обладающего превосходным антагонистическим действием на тахикининовые рецепторы и обладающего достаточно удовлетворительным клиническим действием, таким как безопасность и устойчивость (метаболизм, динамика  и абсорбция) и т.д.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения
В настоящем изобретении кольцо A представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, и в качестве заместителя(ей) бензольного кольца можно указать алкильную группу, атом галогена, цианогруппу, необязательно защищенную гидроксильную группу или алкоксигруппу. Кольцо A может иметь от 1 до 3 одинаковых или отличных друг от друга заместителей, выбранных из данных заместителей.
В настоящем изобретении кольцо B представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, и в качестве заместителя(ей) бензольного кольца можно указать тригалогеналкильную группу, атом галогена, цианогруппу, фенильную группу, гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, алкильную группу, необязательно защищенную гидроксильную группу или алкоксигруппу. Кольцо B может иметь от 1 до 3 одинаковых или отличных друг от друга заместителей, выбранных из данных заместителей.
В качестве предпочтительных примеров кольца A и кольца B в соединении по настоящему изобретению можно указать соединение, в котором, например, кольцо A представляет собой бензольное кольцо, представленное формулой:
кольцо B представляет собой бензольное кольцо, представленное формулой:
1
2
3
1
2
3
заместители A, A и A могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно защищенную гидроксильную группу или алкоксигруппу, B, B и B могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода, тригалогеналкильную группу, атом галогена, цианогруппу, фенильную группу, гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатома(ов), алкильную группу, необязательно защищенную гидроксильную группу или алкоксигруппу. В качестве тригалогеналкильной группы можно указать, например, трифторметильную группу или трихлорметильную группу и т.д. В качестве гетероциклической группы, содержащей от 1 до 4 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатома(ов), можно указать, например, тетразолильную группу.
В настоящем изобретении в качестве защитной группы для необязательно защищенной гидроксильной группы можно указать обычно используемую защитную группу, такую как необязательно замещенную арилалкильную группу, необязательно замещенную силильную группу, ацильную группу и т.д. Из данных групп в качестве предпочтительной можно указать, например, арилалкильную группу, такую как бензильная группа, фенэтильная группа и т.д.; замещенную силильную группу, такую как трет-бутилдиметилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа и т.д.; ацильную группу, такую как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, малонильная группа, акрилоильная группа, бензоильная группа и т.д.
1
В настоящем изобретении в качестве R можно указать атом водорода, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу или атом галогена.
1
В настоящем изобретении в качестве заместителя необязательно замещенной гидроксильной группы R можно указать алкильную группу.
1
В настоящем изобретении в качестве заместителя необязательно замещенной аминогруппы R можно указать алкильную группу.
1
В настоящем изобретении в качестве заместителя необязательно замещенной алкильной группы R можно указать алкоксигруппу.
1
В настоящем изобретении в качестве заместителя замещенной карбонильной группы R можно указать гидроксильную группу, алкоксигруппу или алкиламиногруппу.
2
2
В настоящем изобретении в качестве R можно указать атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу. В качестве заместителя необязательно замещенной алкильной группы R можно указать гидроксильную группу, алканоильную группу, атом галогена, алкоксигруппу или алкиламиногруппу.
3a
3b
3a
3b
В настоящем изобретении R и R являются одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, или группу, которая образует алкиленовую группу посредством связывания концов R и R. В качестве заместителя необязательно замещенной алкильной группы можно указать гидроксильную группу и т.д.
В настоящем изобретении n можно указать в виде целого числа, равного 1 или 2.
В качестве соединения (I) по настоящему изобретению предпочтительным является соединение, в котором кольцо A представляет собой бензольное кольцо, представленное формулой:
1
2
в которой A представляет собой алкильную группу, а A представляет собой атом галогена,
кольцо B представляет собой бензольное кольцо, представленное формулой:
1
2
1
2
3a
3b
B представляет собой тригалогеналкильную группу, B представляет собой тригалогеналкильную группу, R представляет собой атом водорода, R представляет собой алкильную группу, R и R могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода или алкильную группу. Кроме того, в качестве соединения (I) по настоящему изобретению предпочтительным является соединение, в котором n равно 2.
Кроме того, из соединений по настоящему изобретению предпочтительным является соединение, выбранное из следующего ниже списка от (a) до (g), или его фармацевтически приемлемая соль.
(a) 1,1-диоксо-4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин,
(b) 1,1-диоксо-4-(R)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин,
(c) 1,1-диоксо-4-(S)-[1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин,
(d) 1,1-диоксо-4-(R)-[1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин,
(e) 1,1-диоксо-4-(S)-[1-{N-(3,5-бистрифторметилфенил)метил-N-метил}-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин,
(f) 1,1-диоксо-4-(R)-[1-{N-(3,5-бистрифторметилфенил)метил-N-метил}-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин и
(g) 4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]-1-оксотиоморфолин.
Соединение (I) по настоящему изобретению можно использовать для фармацевтических целей либо в свободной форме, либо в форме фармацевтически приемлемой соли.
В качестве фармацевтически приемлемой соли соединения (I) по настоящему изобретению можно указать, например, соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, сульфат, фосфат и гидробромид; и соль органической кислоты, такую как ацетат, фумарат, оксалат, цитрат, метансульфонат, бензолсульфонат, тозилат, малеат, сукцинат и тартрат.
Кроме того, соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль включает свою любую внутреннюю соль, сольват и гидрат и т.д.
Хотя оптический изомер на основе асимметричного атома углерода может присутствовать в соединении (I) по настоящему изобретению, настоящее изобретение включает любые данные оптические изомеры и их смеси. В настоящем изобретении среди данных оптических изомеров предпочтительным является соединение, имеющее R конфигурацию во 2-положении пиперидинового кольца (соединяющее положение кольца A).
Spirillum
helicobacter pylori
Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению обладает превосходным антагонистическим действием на тахикининовые рецепторы, в частности антагонистическим действием на SP рецептор, в результате чего оно применимо в качестве безопасного лекарственного средства для профилактики и лечения воспаления или аллергических заболеваний (например, атопического дерматита, дерматита, герпеса, псориаза, астмы, бронхита, выделения мокроты, ринита, ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, множественного склероза, конъюнктивита, офтальмии, цистита и т.д.), боли, мигрени, невралгии, зуда, кашля и, кроме того, заболеваний центральной нервной системы (например, шизофрении, болезни Паркинсона, депрессии, тревоги, психосоматического расстройства, морфинной наркомании, слабоумия (например, болезни Альцгеймера и т.д.) и т.д.), заболевания органов пищеварения (например, синдрома раздраженного кишечника, язвенного колита, болезни Крона, расстройства (например, гастрита, язвы желудка и т.д.), относящегося к уреаза-положительной  (например, и т.д.), и т.д.), тошноты, рвоты, урологического расстройства (например, поллакиурии, непроизвольного мочеиспускания и т.д.), болезни кровообращения (например, стенокардии, гипертензии, сердечной недостаточности, тромбоза и т.д.) и иммунного расстройства и т.д. у млекопитающих (например, мыши, морской свинки, когтистой монгольской песчанки, хорька, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, коровы, овцы, обезьяны, человека и т.д.). В частности, поскольку соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль, которые являются активным ингредиентом настоящего изобретения, имеет высокое проникновение в головной мозг и имеет низкую токсичность (высокая безопасность), показывая почти полное отсутствие побочного действия, оно применимо в качестве терапевтического или профилактического средства для заболеваний центральной нервной системы, таких как рвота, депрессия и тому подобное, или урологического расстройства, такого как поллакиурия и т.д.
Измерения с соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью можно провести методом, описанным в European Journal of Pharmacology, vol. 254, pp. 221-227 (1994) относительно связывающего действия рецептора нейрокинина-1, методом, описанном в European Journal of Pharmacology, vol. 265, pp. 179-183 (1994) относительно антагонистического действия на рецептор нейрокинина-1, и методом, описанным в Journal of Urology, vol. 155, №1, pp. 355-360 (1996) относительно подавляющего действия на поллакиурию.
Соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально, и из него можно составить подходящую рецептуру препарата, используя традиционно применяемый фармацевтический носитель для перорального или парентерального введения. В качестве такого фармацевтического носителя можно указать, например, связующее вещество (сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакантовую камедь, поливинилпирролидон и т.д.), наполнитель (лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат калия, сорбит, глицин и т.д.), смазывающее вещество (стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и т.д.), вещество, способствующее распадаемости лекарственной формы (картофельный крахмал и т.д.) и увлажняющее средство (безводный лаурилсульфат натрия и т.д.) и аналогичное. Кроме того, когда данные фармацевтические препараты вводят перорально, они могут представлять собой твердый препарат, такой как таблетки, гранулы, капсулы и порошки, или жидкий препарат, такой как раствор, суспензия и эмульсия. С другой стороны, когда их вводят парентерально, их можно вводить, например, в виде раствора для инъекции или инфузионного раствора, используя дистиллированную воду для инъекции, физиологический солевой раствор, водный раствор глюкозы и т.д., или их можно вводить в виде суппозитория и аналогичной лекарственной формы.
Доза соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению может различаться в зависимости от метода введения, возраста, массы тела или состояния пациента и т.д., и, например, в случае перорального введения вводимая доза обычно составляет от 0,01 до 20 мг/кг в сутки и, особенно предпочтительно, от 0,01 до 10 мг/кг в сутки, а в случае парентерального введения обычно доза составляет от 0,01 до 10 мг/кг в сутки, особенно предпочтительно, от 0,01 до 1 мг/кг в сутки.
[Способ A]
Предпочтительное соединение (I) по настоящему изобретению можно получить, например, взаимодействием соединения, представленного формулой (II):
в которой кольцо A представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо;
кольцо B представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо;
1
R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу или атом галогена;
2
R представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу; и
3a
3b
R и R могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, или группу, которая образует алкиленовую группу на своих концах,
в присутствии окислителя.
[Способ B]
Предпочтительное соединение (I) по настоящему изобретению можно получить, например, взаимодействием соединения, представленного формулой (III):
1
в которой кольцо A, R и n имеют такие же значения, как определено выше,
с соединением, представленным формулой (IV):
2
3a
3b
в которой кольцо B, R, R и R имеют такие же значения, как определено выше,
в присутствии реагента, образующего карбамидную связь.
[Способ C]
Предпочтительное соединение (I) по настоящему изобретению можно получить, например, взаимодействием соединения, представленного формулой (V), или его соли:
1
2
3a
3b
в которой кольцо A, кольцо B, R, R, R и R имеют такие же значения, как определено выше,
с соединением, представленным формулой (VI):
в которой n имеет такое же значение, как определено выше, в присутствии основания.
Данные способы [способ A]-[способ C] можно осуществить следующим образом.
[Способ A]
Данный способ получения можно осуществить взаимодействием соединения (II) в присутствии окислителя в подходящем растворителе. В качестве окислителя здесь можно указать, например, 3-хлорпербензойную кислоту, перуксусную кислоту, перйодат натрия, OXONE и т.д. Кроме того, в качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию, и, например, необязательно можно использовать дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, воду и т.д. Данную реакцию можно осуществить, например, при температуре от -80°C до 150°C, предпочтительно, от 0°C до 50°C.
[Способ B]
Взаимодействие соединения (III) с соединением (IV) можно осуществить в присутствии соединения, образующего карбамидную связь, в подходящем растворителе. В качестве соединения, образующего карбамидную связь, здесь можно указать соединение, представленное формулой:
1
2
в которой группы W и W могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждая из них представляет собой уходящую группу.
1
2
W и W могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждая из них может представлять собой имидазолильную группу, атом галогена или феноксигруппу. Конкретно, предпочтительными являются 1,1'-карбонилдиимидазол, фосген и т.д., и, например, можно использовать карбонилдигалогенид, такой как 1,1'-карбонилдиимидазол, трифосген или фосген и т.д. Кроме того, в качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию, и, например, необязательно можно использовать ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д. Данную реакцию можно осуществить, например, при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно, от 0°C до 50°C.
Более того, данную реакцию можно осуществить взаимодействием соединения (III) с соединением, образующим карбамидную связь, представленным формулой:
1
2
в которой группы W и W имеют такие же значения, как определено выше,
получая соединение, представленное формулой (VII):
1
2
в которой кольцо A, R, W и n имеют такие же значения, как определено выше,
затем соединение (VII) превращают в его реакционно-способное производное, и осуществляют его взаимодействие с соединением (IV), или взаимодействие соединения (IV) с соединением, образующим карбамидную связь, представленным формулой:
1
2
в которой W и W имеют такие же значения, как определено выше,
получая соединение, представленное формулой (VIII):
2
3a
3b
2
в котором кольцо B, R, R, R и W имеют те же значения, как определено выше,
затем соединение (VIII) превращают в его реакционно-способное производное и осуществляют его взаимодействие с соединением (III), получая соединение (I).
2
В качестве реакционно-способных производных можно указать, например, в соединении (VII) или соединении (VIII) соединение, в котором W превращают в группу, представленную формулой:
Взаимодействие между соединением (III) или соединением (IV) и реагентом, образующим карбамидную связь, можно осуществить например, при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно, от 0°C до 50°C. Кроме того, в качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию, и, например, необязательно можно использовать ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д.
Реакцию, которая превращает соединение (VII) или соединение (VIII) в их реакционно-способные производные, можно осуществить, например, используя реакционно-способный дающий производное реагент, такой как метилйодид, при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно, от 0°C до 50°C. Кроме того, в качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию, и необязательно можно использовать, например, ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д.
Взаимодействие соответствующих реакционно-способных производных и соединения (III) или соединения (IV) можно осуществить, например, в присутствии основания при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно, от 0°C до 50°C. Кроме того, в качестве основания можно использовать любое вещество, например триэтиламин и т.д., и в качестве растворителя можно использовать любое вещество при условии, что оно не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию и, например, необязательно можно использовать толуол, ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д.
[Способ C]
Взаимодействие соединения (V) и соединения (VI) можно осуществить в присутствии основания в подходящем растворителе. В качестве основания можно указать, например, органическое основание, такое как триэтиламин, диизопропилэтиламин, три-н-бутиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло-[5.4.0]ундец-7-ен и т.д., или неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид калия, гидроксид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д. Кроме того, в качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию, и необязательно можно использовать, например, метанол, этанол, изопропанол, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, этилацетат, толуол и т.д. или смешанный растворитель, или смесь растворителей, или смешанный растворитель и воду. В качестве соли соединения (V) можно указать, например, соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, сульфат и т.д., и соль органической кислоты, такую как метансульфонат, п-толуолсульфонат, ацетат, карбонат, трифторацетат и т.д. Данную реакцию можно осуществить, например, при температуре от 10°C до температуры флегмообразования, предпочтительно, от 50°C до 120°C.
В частности, соединение, представленное формулой (IX):
1
2
3a
3b
в которой кольцо A, кольцо B, R, R, R и R имеют такие же значения, как определено выше,
или его оптический изомер можно приготовить методом, описанным в WO 2003/099787.
Соединение (II) можно получить, подвергая смесь соединения (IX) или его соли и тиоморфолина в подходящем растворителе восстановительному аминированию. Данное восстановительное аминирование можно осуществить при кислотных условиях, проводя гидрирование восстановителем, таким как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.д., или восстанавливающим катализатором, таким как палладий и т.д. В качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию, и необязательно можно использовать, например, дихлорметан, уксусную кислоту, этанол, метанол, и т.д. В качестве соли соединения (IX) необязательно можно использовать гидрохлорид, ацетат и т.д. Данную реакцию можно осуществить, например, при температуре от -10°C до 80°C, предпочтительно, от 0°C до 30°C.
Кроме того, соединение, представленное формулой (X):
4
1
в которой R представляет собой атом водорода или защитную группу для аминогруппы, кольцо A и R имеют такие же значения, как определено выше,
или его оптический изомер можно приготовить методом, описанным в WO 2002/032867.
4
В качестве защитной группы для аминогруппы R можно указать алкоксикарбонильную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа и т.д., и арилалкоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильная группа и т.д.
4
Соединение (III) можно получить, подвергая смесь соединения (X) или его соли и тиоморфолина восстановительному аминированию в подходящем растворителе, и когда R представляет собой защитную группу для аминогруппы, защитную группу затем удаляют. Восстановительное аминирование можно осуществить при кислотных условиях, проводя гидрирование восстановителем, таким как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.д., или восстанавливающим катализатором, таким как палладий и т.д. В качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию, и необязательно можно использовать, например, дихлорметан, уксусную кислоту, этанол, метанол и т.д. В качестве соли соединения (X) необязательно можно использовать гидрохлорид, ацетат и т.д. Данную реакцию можно осуществить, например, при температуре от -10°C до 80°C, предпочтительно, от 0°C до 30°C. Кроме того, удаление защитной группы аминогруппы можно осуществить традиционным способом.
Кроме того, соединение, представленное формулой (XI):
1
2
3a
3b
в которой кольцо A, кольцо B, R, R, R и R имеют такие же значения, как определено выше,
или его оптический изомер можно приготовить методом, описанным в WO 2003/099787.
Соединение, представленное формулой (XII):
1
2
3a
3b
в которой кольцо A, кольцо B, R, R, R и R имеют такие же значения, как определено выше,
или его оптический изомер можно приготовить методом, описанным в WO 2003/099787.
Кроме того, соединение (III) можно приготовить таким же способом вышеуказанного метода C, например, взаимодействием соединения, представленного формулой (XIII), или его соли:
1
4
в которой кольцо A, R, и R имеют такие же значения, как определено выше,
и соединения, представленного формулой (VI):
4
в которой n имеет такие же значения, как определено выше, в присутствии основания, и затем удаляя защитную группу аминогруппы (R), если желательно.
Кроме того, для получения желаемых соединений и исходных соединений по настоящему изобретению, когда исходные соединения или соответствующие промежуточные соединения имеют функциональную группу(ы), в соответствующую функциональную группу(ы) вводят подходящую защитную группу традиционными методами синтетической химии, отличными от указанных выше, и, если они не являются необходимыми, данные защитные группы можно необязательно удалить.
В настоящем описании алкильная группа обозначает, например, алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, изопентильная группа и т.д., предпочтительно, группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Алкенильная группа обозначает, например, алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, такую как винильная группа, аллильная группа, пропенильная группа, изопропенильная группа и т.д., предпочтительно, группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода. Алкоксигруппа обозначает, например, алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа и т.д., предпочтительно, группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Алканоильная группа обозначает, например, алканоильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, валерильная группа, трет-бутилкарбонильная группа и т.д., предпочтительно, группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Циклоалкильная группа обозначает, например, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, такую как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа и т.д., предпочтительно, группы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода. Кроме того, атомы галогена иллюстрируются атомом хлора, атомом брома, атомом фтора или атомом йода.
[Пример]
Пример 1
К 2 мл раствора дихлорметана, содержащего 90 мг 4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолина, добавляли 0,02 мл метансульфоновой кислоты и 105 мг мета-хлорпербензойной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавляли воду и хлороформ, жидкости разделяли и водный слой снова экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали основной колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1) и затем колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:этилацетат=3:1), получая 44 мг 1,1-диоксо-4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолина, показанного в следующей ниже таблице 1.
Примеры 2-6
Используя соответствующие исходные вещества, осуществляли такие же процедуры, как в примере 1, получая соединения, показанные в следующих ниже таблицах 1 и 2.
Пример 7
К 5 мл раствора дихлорметана, содержащего 80 мг 4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолина, по каплям добавляли 0,034 мл 4М хлористоводородной кислоты (раствор в 1,4-диоксане), затем к данной смеси добавляли 33 мг мета-хлорпербензойной кислоты (70%) при -10°C и полученную в результате смесь перемешивали в течение одного часа. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и дихлорметан и затем жидкости разделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ: метанол=19:1). Продукт лиофилизовали трет-бутанолом, получая 50 мг 4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]-1-оксотиоморфолина, показанного в следующей ниже таблице 2.
Пример 8
К 15 мл раствора 1,4-диоксана, содержащего 11,3 г (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, по каплям добавляли 45 мл 4М хлористоводородной кислоты (раствор в 1,4-диоксане) и полученную в результате смесь перемешивали в течение двух часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток сушили под вакуумом. К 50 мл раствора этанола, содержащего данный остаток, добавляли 3 г дивинилсульфона и 5,1 г триэтиламина, и полученную в результате смесь перемешивали в течение двух с половиной часов при кипячении с обратным холодильником. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из диизопропилового эфира, получая 10,3 г такого же соединения, как в вышеуказанном примере 1.
Сравнительный пример 1
К 60 мл раствора тетрагидрофурана, содержащего 3,91 г N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метиламина, добавляли 2,34 г 1,1'-карбонилдиимидазола, и смесь перемешивали при 40°C в течение ночи. После отгонки растворителя из реакционной смеси к остатку добавляли этилацетат и все органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили и растворитель отгоняли. Остаток кристаллизовали из диизопропилового эфира и собирали фильтрованием. Полученные белые кристаллы растворяли в 60 мл ацетонитрила, затем к раствору добавляли 3,4 мл метилйодида, осуществляли взаимодействие смеси при 60°C в течение 2 часов и растворитель отгоняли. Остаток растворяли в 40 мл дихлорметана и при охлаждении на ледяной бане к раствору добавляли 3,47 г 2-(4-фтор-2-метилфенил)-4,4-диметоксипиперидина и 3,82 мл триэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, жидкости разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Все органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили и растворитель отгоняли. Остаток растворяли в 90 мл тетрагидрофурана, при охлаждении на ледяной бане к раствору добавляли 30 мл 1М водного раствора серной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После регулирования рН смеси до 8-9 с использованием 1М водного раствора гидроксида натрия тетрагидрофуран отгоняли, к остатку добавляли воду и этилацетат и жидкости разделяли, и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Все органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили и растворитель отгоняли. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат=2:1), получая 2,12 г (2R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидина, показанного в следующей ниже таблице 3.
Сравнительные примеры 2 и 3
Используя соответствующие исходные вещества, осуществляли такие же процедуры, как в сравнительном примере 1, получая соединения, показанные в следующей ниже таблице 3.
Сравнительный пример 4
К 15 мл раствора дихлорметана, содержащего 504 мг (2R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидина, 155 мг тиоморфолина и 0,057 мл уксусной кислоты, добавляли 446 мг триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли 52 мг тиоморфолина и 112 мг триацетоксиборгидрида натрия и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К смеси добавляли воду и хлороформ, жидкости разделяли и водный слой снова экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали основной колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат=3:1) и затем колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ: этилацетат=3:1), получая 92 мг (a) 4-(S)-[2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолина и 164 мг (b) 4-(R)-[2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолина, показанных в следующей ниже таблице 3.
Сравнительные примеры 5 и 6
Используя соответствующие исходные вещества, осуществляли такие же процедуры, как в сравнительном примере 4, получая соединения, показанные в следующей ниже таблице 4.
Сравнительный пример 7
К раствору N,N-диметилформамида, содержащему 280 мг (2R,4R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-бром-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, добавляли 0,2 мл тиоморфолина и смесь перемешивали при 90°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат=1:3), получая 80 мг такого же соединения, как в вышеуказанном сравнительном примере 4(a).
Таблица 1
Таблица 2
Таблица 3
Таблица 4
Промышленная применимость изобретения
Соединения по настоящему изобретению обладают превосходным антагонистическим действием на тахикининовые рецепторы. Кроме того, соединения по настоящему изобретению обладают высокой безопасностью и превосходны в отношении абсорбции, проникновения в головной мозг, стабильности при метаболизме, концентрации в крови, устойчивости и т.д. и, таким образом, обладают превосходным медицинским действием.
Пример 9
6
3
9
11
2
2
В соответствии со способом, описанным в European Journal of Pharmacology, том 254, стр.221-227 (1994), клетки IM-9 (4×10клеток в пробирке) вместе с 0,3 нМ [H] (Sar, Met (O)) вещества Р (константа Kd=0,17 нМ) и 10 нМ исследуемого вещества инкубировали в 0,5 мл 50 мМ Tris-HCl (pH 7,4, 25°С), содержащего 150 мМ NaCl, 3 мМ MnCl, 40 мкг/мл бацитрацина, 4 мкг/мл леупептина, 4 мкг/мл химостатина, 4 мкг/мл фосфоламидона и 0,02% альбумина бычьей сыворотки, при комнатной температуре в течение 60 минут. После инкубации клетки собирали с помощью вакуумной фильтрации через стеклянный фильтр GF/C, предварительно обработанный 0,3% полиэтиленамином. Клетки промывали два раза 3 мл ледяным реагентным буфером в отсутствии альбумина бычьей сыворотки и различных ингибиторов протеаз. Радиоактивность (dpm = число полураспадов в минуту) фильтра определяли с помощью жидкого сцинтилляционного счетчика. Точное связывающее количество определяли вычитанием неспецифического связывающего количества (антагонист рецептора нейрокинина-1 L-703606, 2 мкл) из общего связывающего количества. Рассчитывали степень ингибирования исследуемого соединения (10 нМ) по специфичности связывания помеченного лиганда.
Результаты исследования приведены в таблице 5.
Таблица 5.
Номер измерения
Степень ингибирования (%)
1
89
2
86
3
78
4
64
5
94
6
75
Пример 10
Получение таблетки.
Получали таблетку весом 180 мг по стандартной технологии с использованием компонентов 1-6, как указано ниже.
Ингредиент
Количество (мг)
1. соединение из примера 1
40
2. лактоза
38
3. гидроксипропилцеллюлоза
2
4. поперечно-сшитая карбоксиметил целлюлоза натрия
9
5. DILACTOSE
89,2
6. стеарат магния
1,8