Проблема редких (орфанных) наследственных болезней у детей в России и пути ее решения

ПЕРЕДОвАя

Проблема редких (орфанных) наследственных болезней у детей в России и пути ее решения

П.В. Новиков

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

The problem of rare (orphan) hereditary diseases in children in Russia and the ways of its solution

P.V. Novikov

Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery

Дана оценка состояния проблемы редких (орфанных) болезней в мире и России, представлены характеристики редких (орфанных) болезней, критерии включения заболеваний в категорию редких, используемые в разных странах, а также проанализированы различные подходы к формированию перечня орфанных болезней, закрепляемого законодательно. Отражены проблемы редких болезней в РФ, начальные этапы формирующейся нормативно-правовой базы редких болезней, пути создания перечня редких болезней, существующие проблемы диагностики и лечения орфанных болезней, медико-социальные проблемы, связанные с этой патологией.

Ключевые слова: дети, редкие наследственные болезни, генетическая гетерогенность, орфанное лекарственное средство, орфанные организации.

The paper evaluates the state-of-the-art of the problem of rare (orphan) diseases in the world and Russia, provides their characteristics, criteria for inclusion of the diseases in a category of rare (orphan), used ones in different countries, and analyzes different approaches to making an institutionalized list of orphan diseases. It reflects the problems of rare diseases in the Russian Federation, the initial stages of formed normative legal base of rare diseases, the ways of their listing, the existing problems in the diagnosis and treatment of orphan diseases, and sociomedical problems associated with this pathology.

Key words: children, rare hereditary diseases, genetic heterogeneity, orphan drug, orphan organizations.

К редким (орфанным) болезням («болезням-сиротам») за последнее время привлечено внимание медиков различных специальностей в связи с тенденцией к увеличению их числа, отсутствием своевременной диагностики и лечения и, что самое главное, их неизлечимостью. 2012 год объявлен ВОЗ годом орфанных заболеваний. При этом ощутимо нежелание фармацевтических компаний вкладывать финансовые ресурсы в разработку лекарств, не имеющих в перспективе коммерческого успеха.

Редкие болезни — это встречающиеся с определенной частотой, жизнеугрожающие или хронические прогрессирующие заболевания, без лечения приводящие к смерти или инвалидизации больного. К числу редких относят врожденные и наследственные болезни, многие гематологические, эндокринные, онкологические и другие заболевания, имеющие как генетическое, так и ненаследственное происхождение.

© П.В. Новиков, 2012

Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 2:4-8

Адрес для корреспонденции: Новиков Петр Васильевич — д.м.н., проф., руководитель отдела врожденных и наследственных заболеваний с поражением центральной нервной системы и нарушением психики МНИИ педиатрии и детской хирургии 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Исходя из консолидированных критериев, по оценкам экспертов предполагается, что редкими (орфан-ными) заболеваниями страдает от 2 до 4% населения, и насчитывается от 5000 до 7000 нозологических форм болезней. Примерно 80% редких болезней имеют генетическую природу. Число редких болезней увеличивается: в мире примерно на 5 новых патологических состояний еженедельно.

По данным Европейского альянса организаций больных редкими заболеваниями (EURORDIS1), 2/3 редких болезней манифестируют в раннем возрасте. При этом в 65% случаев заболевания имеют тяжелое инвалидизирующее течение; в 50% — ухудшенный прогноз для жизни; в 35% — являются причиной смерти в течение 1-го года жизни, в 10% — в течение 1—5 лет, в 12% — в возрасте 5—15 лет. Каждый второй больной с редким наследственным заболеванием имеет моторную, интеллектуальную или сенсорную недостаточность; каждый пятый — хронический болевой синдром. Становится очевидным, что редкие (орфанные) болезни представляют огромное экономическое и социальное бремя для всего общества.

Наиболее значимыми проблемами редких (орфан-ных) болезней являются следующие:

— редкость и клинико-генетическая гетероген-

1 The European Organisation for Rare Diseases.

Новиков П.В. Проблема редких (орфанных) наследственных болезней у детей в России и пути ее решения

ность;

— трудности диагностики; во многих случаях диагностика отсутствует или недоступна;

— поздняя диагностика;

— ошибочная диагностика;

— неэффективность лечения; во многих случаях лечение недоступно или отсутствует;

— тяжелые социальные последствия;

— низкое качество оказания медицинской помощи;

— недостаток информации о редких болезнях.

Проблемами редких болезней занимаются международные орфанные организации: NORD, EURORDIS и др. и ряд фармацевтических компаний. В Европе вопросами орфанных болезней активно занимается EURORDIS, созданная в 1997 г. и имеющая 221 филиал в 24 странах. Она представляет интересы миллионов пациентов, страдающих редкими заболеваниями.

В Российской Федерации проблема редких болезней становится все более актуальной, однако практические врачи мало знают об этих состояниях, ор-фанные заболевания не диагностируются или поздно диагностируются, проблема орфанных болезней мало обсуждается в научной и медицинской печати.

Возможность системного подхода к лечению, в том числе и редких болезней появилась в России с введением программы дополнительного лекарственного обеспечения. В перечень лекарств были включены препараты для лечения семи заболеваний: гемофилия, муковисцидоз, гипофизарный нанизм, болезнь Гоше, миелолейкоз, рассеянный склероз, состояние после трансплантации органов и (или) тканей. В рамках программы «7 нозологий» лекарственные средства обеспечиваются на бесплатной основе из федерального бюджета.

Определение, частота и распространенность редких наследственных болезней

До сих пор в мире отсутствует единый общепринятый критерий частоты заболевания, по которому оно относится к категории орфанного. Показатель отнесения заболевания к редким различается в разных странах и варьирует от 1:1500 до 1:25 000 населения страны. Кроме этого, в ряде стран дополнительно принимается во внимание абсолютное число

больных, страдающих орфанными заболеваниями. Так, в США (закон от 2002 г.) редким считается заболевание, если им страдают менее 100 000 американцев, в Японии — менее 50 000 японцев, в Австралии — менее 2000 австралийцев. Показатели распространенности редких (орфанных) болезней по отдельным странам представлены в таблице.

Трудности поиска критериев заключаются и в том, что в странах с малым числом жителей (малые популяции) с точки зрения статистической значимости трудно определить частоту заболевания и вполне может использоваться абсолютный показатель — общее количество зарегистрированных больных с теми или иными редкими болезнями. Учитывая трудности определения редкого (орфанного) заболевания, Европейская комиссия по редким болезням (2010) предложила использовать три основных критерия:

1) определенная частота или распространенность заболевания;

2) хронический, прогрессирующий характер течения, часто жизнеугрожаемое и инвалидизирующее заболевание;

3) наличие орфанного средства для лечения.

В настоящее время существует около 6000 различных моногенных заболеваний. В большинстве случаев это редкие состояния. Они могут различаться по типам мутаций, однако вся группа характеризуется достаточно жесткой генетической детерминацией развития болезни. Клиническая гетерогенность моногенных заболеваний в большей степени определяется типами мутационных повреждений гена, чем факторами окружающей среды [2].

В связи с тем, что существующие перечни редких болезней, составленные в странах Евросоюза, США, Японии, Австралии и др., включают главным образом (на 80%) наследственные и врожденные болезни, понятие «редкие болезни» часто объединяет преимущественно указанные группы патологических состояний. В настоящее время во многих странах пришли к выводу, что статус редкого заболевания следует закреплять законодательно, и к редким болезням относят врожденные и наследственные заболевания, частота которых не превышает определенного уровня, установленного законодательными актами. Так, в США в 1983 г. был принят закон, ре-

Таблица. Распространенность редких болезней по С. McGabe и соавт (2005) с нашими дополнениями [1]

Страны Количество больных Распространенность

США Менее 100 000 7,5

Япония Менее 50 000 4,0

Австралия Менее 2000 1,1

Евросоюз 215 000 5,0

Великобритания («ультрасиротские») 1000 0,18

Россия Не определено 1,0

ПЕРЕДОВАЯ

гламентирующий статус редкого заболевания и орфанного препарата. Законодательные акты приняты и в других странах: в Сингапуре в 1991 г., в Японии в 1993 г., в Австралии в 1997 г., в Южной Корее в 1995 г., в Канаде в 1995 г., в Евросоюзе в 1999 г. Например, в странах Европейского Союза она составляет не более 5 случаев на 10 000 населения (1 на 2000 человек). В 2011 г. в России принят федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», в котором также законодательно введено понятие редких (орфанных) болезней (ст. 44), и в качестве параметра распространенности орфанного заболевания принят уровень 10 на 100 000 населения и реже.

Проблемы диагностики и лечения орфанных болезней

По данным Orphanet (Европейской базы данных по редким болезням), в 35 странах мира насчитывается 1233 клинические лаборатории, в которых диагностируется 1504 редких (орфанных) болезни. В РФ проблема диагностики редких болезней остается чрезвычайно актуальной. Расширение массового скрининга новорожденных в России на пять нозо-логий — фенилкетонурия, галактоземия, врожденный гипотиреоз, муковисцидоз и адреногенитальный синдром — позволило диагностировать одну из редких болезней (галактоземию) на доклиническом (до-симптоматическом) уровне, в то время как другие диагностируются только при появлении клинической симптоматики. Выявление многих редких болезней в нашей стране может осуществляться пока только в крупных центрах — в Москве, Санкт-Петербурге, Томске, Ростове-на-Дону, Екатеринбурге, Уфе и др. Поэтому остро стоит вопрос о создании лабораторий и центров (в первую очередь межрегиональных) по диагностике и верификации орфанных болезней, прежде всего, в детском возрасте. Это касается создания биохимических и молекулярно-генетических лабораторий, оснащенных современной аналитической аппаратурой и необходимыми реактивами. Не менее важна подготовка высококвалифицированных кадров и их сертификация.

Статус лекарственного средства для редкой патологии, или «сиротского» (орфанного) лекарственного средства присваивается лекарству, которое используется для лечения жизнеугрожающего состояния, либо в случаях, когда больному грозит инвалидность. Некоторые страны при определении статуса «сиротского» средства учитывают абсолютное число больных, нуждающихся в данном препарате. Например, в США необходимо, чтобы такой патологией страдали не более 5000—10 000 человек. Статус лекарственного «сиротского» средства должен быть также закреплен законодательно.

Впервые списки редких болезней и лекарств для их лечения, так называемых «сиротских» препа-

ратов (orphan drugs) были определены в США в 1983 г., когда был принят закон, регламентирующий статус редкого заболевания и «препарата-сироты». Согласно этому закону, около 1600 известных к тому времени заболеваний были признаны редкими, а около 300 лекарств были отнесены к «сиротским» препаратам. Наряду со статусом редкого заболевания в законодательных актах, принятых в других странах (Япония, Сингапур, Австралия, Южная Корея, Канада и др.), одновременно определен статус редкого лекарственного средства. В Евросоюзе, охватывающем 34 страны, постановлением Комиссии Европейского Союза (2000) создан реестр лекарственных средств для лечения редких заболеваний, на основании которого статус «лекарств-сирот» был присвоен 450 препаратам. Этот список постепенно расширялся, и к настоящему времени в Европе 700 лекарств имеют статус орфанных, но только 50 из них зарегистрированы. Из всех орфанных препаратов 40% предназначены для лечения онкологических заболеваний, 8% — для лечения наследственных болезней обмена веществ и других состояний. По данным экспертов, возможность лечения имеют около 300 наследственных болезней.

В Российской Федерации системное решение проблемы редких заболеваний находится на начальных этапах и усилилось за последние 3—5 лет. Федеральным законом №323 от 21 ноября 2011 г. «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» устанавливается порядок решения проблемы редких болезней в РФ, в соответствии с которым первым этапом является создание Перечня редких (орфан-ных) болезней в России, формирование федерального и региональных сегментов регистра редких болезней. В последующем необходима разработка порядка оказания медицинской помощи больным с редкими болезнями, разработка и внедрение стандартов оказания амбулаторной и стационарной помощи данному контингенту больных.

В соответствии с указанным законом №323 в категорию редких болезней войдут многие группы наследственных и других заболеваний, в частности:

1. Наследственные болезни аминокислотного обмена — ВН4-дефицитные гиперфенилаланинемии («атипичные» формы фенилкетонурии), гомоцисти-нурия, наследственная тирозинемия тип 1 и др.

2. Лизосомные болезни накопления — мукополи-сахаридозы различных типов, болезнь Нимана — Пика А, В, С, болезнь Гоше, ганглиозидозы, болезнь Фабри и др.

3. Митохондриальные болезни — синдром MELAS, синдром MERRF и др.

4. Органические ацидурии — глутаровая ацидурия, метилмалоновая, изовалериановая ацидемии и др.

5. Наследственные рахитоподобные заболевания — фосфат-диабет, синдром Фанкони, почечный ка-нальцевый ацидоз и др.

Orfadin

n I "l.i in n г п

и

ШШр

ОРФАДИН

Орфадин подавляет обычный путь катаболизма тирозина у пациентов с тирозинемией 1 типа и тем самым препятствует накоплению токсических метаболитов, которые вызывают поражение печени и почек.

Белые непрозрачные капсулы 2 мг, 5 мг, 10 мг.

По 60 капсул во флаконе.

Орфадин (Нитизинон) зарегистрирован в России

в 02 октября 2009 года.

Номер регистрации: ЛСР-007750/09

sobi

SWEDISH ORPHAN BIOVITRUM

6. Дефекты пуринового обмена — синдром Леша — Нихена и др.

7. Болезни нарушенного углеводного обмена — гли-когенозы, галактоземия, фруктоземия и др.

8. Пероксисомные болезни — синдром Цельвегера и др.

9. Лейкодистрофии

10. Гемофилии

11. Ряд онкологических заболеваний — мелано-ма, лимфома, саркоидоз и др.

12. Кожные заболевания — буллезный эпидер-молиз и др.

В ближайшем будущем Перечень редких (орфан-ных) болезней, встречающихся не только среди детей, но и среди взрослых, а также редких болезней ненаследственной природы планируется представлять на сайте Минздравсоцразвития России и постоянно его обновлять.

«Лекарство-сирота» — медицинский продукт, предназначенный для диагностики, профилактики и лечения редкого заболевания, не имеющий коммерческих перспектив, но отвечающий нуждам общественного здоровья. Орфанные («сиротские») лекарства предназначены для диагностики, предупреждения или лечения опасных для жизни и здоровья редких заболеваний у небольшой части населения.

Учитывая инновационный характер и высокий уровень технологий, применяемых для разработки и производства биопрепаратов для лечения этих заболеваний, небольшое количество пациентов и сравнительно небольшой объем производства, правительства ряда стран финансируют специальные программы, благодаря которым выпуск «невыгодных», или «сиротских» лекарств становится привлекательным для производителей. Во многих странах приняты специальные законодательные акты, предоставляющие определенные льготы компаниям-разработчикам, стимулирующие интерес науки и бизнеса к инновационным биотехнологичным разработкам в указанной области. Так, в США существует 50% налоговый кредит для различных клинических исследований, федеральные гранты на научные исследования; спонсоры заявок на определенные орфанные лекарственные препараты в установленном порядке освобождаются от уплаты регистрационного взноса. В Японии предоставляются налоговые скидки, уведомления, осуществляется содействие в разработке нового пре-

парата, предусмотрены ускоренные процедуры по его утверждению.

В настоящее время в России выявляются больные с такими редкими наследственными заболеваниями, как болезнь Гоше, мукополисахаридоз 2-го типа (синдром Хантера), мукополисахаридоз 1-го типа (синдром Гурлер), мукополисахаридоз 6-го типа (синдром Марото — Лами), болезнь Фабри, наследственная тирозинемия тип 1, для лечения которых за последние годы в РФ зарегистрированы патогенетически целенаправленные препараты — церезим, альдура-зим, элапраза, наглазим, орфадин (нитизинон) и др. Некоторые больные начали получать курс лечения. Однако, несмотря на регистрацию в РФ нескольких орфанных препаратов, до настоящего времени не определён их официальный статус.

Для успешного решения проблем орфанных болезней и лекарственных средств для их лечения в Российской Федерации предстоит провести огромную работу по многим направлениям. Необходима законодательная база и установление статуса редкого заболевания и лекарственного «сиротского» средства. Специальное законодательство позволит создать базу для стимулирования исследований и разработки орфанных лекарств. Требуется особая патентная защита и создание эксклюзивных условий торговли, а также, при необходимости, ускоренный процесс регистрации орфанных препаратов на территории РФ. Крайне необходимы клинические исследования для регистрации лекарственных препаратов не только для взрослых, но и прежде всего для детей. Подтверждением эффективности подобных мероприятий служит опыт решения проблем редких (орфанных) болезней в США и странах Европы. Повышенное внимание к орфанным препаратам со стороны властей в указанных странах, как отмечено выше, привело к регистрации нескольких десятков ор-фанных лекарственных средств.

Несомненную пользу принесло бы создание целевых программ, утверждение стандартов по лечению орфанных болезней, рассмотрение вопроса о государственном лекарственном страховании и т. д. Актуализация внимания к редким наследственным заболеваниям в Российской Федерации и создание объективных критериев для формирования регистра данной группы болезней послужат первым шагом к решению проблемы редких заболеваний, встречающихся не только в детском возрасте, но и у взрослых.

ЛИТЕРАТУРА

1. McGabe C, Claxton K, Tsuchiya A. Orphan drugs and the NHS: should we value rarity? BMJ 2005; 331: 1016—1019.

2. Горбунова В.Н. Молекулярные основы медицинской ге-

нетики. Ст-Петербург: Интермедика 1999; 212.

Поступила 26.12.11