КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ И СИСТЕМЫ ДЛЯ РЕСПИРАТОРНОЙ ДОСТАВКИ ТРЕХ ИЛИ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ СРЕДСТВ

2
1. Суспензионная композиция для респираторной доставки мускаринового антагониста длительного действия (LAMA), ß-адренергического агониста длительного действия (LABA) и ингаляционного кортикостероида (ICS) из дозирующего ингалятора (MDI) в организм пациента, содержащая:
суспензионную среду, содержащую фармацевтически приемлемый пропеллент;
первый вид респирабельных частиц активного средства, содержащих активное средство LABA, которое является по существу нерастворимым в суспензионной среде;
второй вид респирабельных частиц активного средства, содержащих активное средство LAMA, которое является по существу нерастворимым в суспензионной среде;
третий вид респирабельных частиц активного средства, содержащих активное средство ICS, которое является по существу нерастворимым в суспензионной среде;
множество респирабельных суспендирующих частиц, образованных из материала, который является по существу нерастворимым в суспензионной среде, и активное средство ICS и активное средство LABA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LABA составляет по меньшей мере 5:1 при одной активации MDI.
2
2
2. Суспензионная композиция по п.1, в которой активное средство LABA выбирают из бамбутерола, кленбутерола, формотерола, сальметерола, кармотерола, милветерола, индакатерола, а также салигенин- или индолсодержащих ß-агонистов и ß-агонистов - адамантильных производных.
3. Суспензионная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой активное средство LABA представляет собой фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер формотерола, выбранное из солей хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, фумаровой, малеиновой, уксусной, молочной, лимонной, виннокаменной, аскорбиновой, янтарной, глутаровой, глюконовой, трикарбаллиловой, олеиновой, бензойной, п-метоксибензойной, салициловой, о- и п-гидроксибензойной, п-хлорбензойной, метансульфоновой, п-толуолсульфоновой и 3-гидрокси-2-нафталинкарбоновой кислоты.
4. Суспензионная композиция по п.3, в которой фармацевтически приемлемая соль формотерола представляет собой формотерола фумарат.
5. Суспензионная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой активное средство LAMA выбирают из гликопиррония, дексипиррония, скополамина, тропикамида, пирензепина, дименгидрината, тиотропия, даротропия, аклидиния, троспия, ипатропия, атропина, бензатропина или окситропия.
6. Суспензионная композиция по п.5, в которой активное средство LAMA представляет собой фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер гликопиррония, выбранное из солей фторида, хлорида, бромида, иодида, нитрата, сульфата, фосфата, формата, ацетата, трифторацетата, пропионата, бутирата, лактата, цитрата, тартрата, малата, малеата, сукцината, бензоата, п-хлорбензоата, дифенилацетата или трифенилацетата, о-гидроксибензоата, п-гидроксибензоата, 1-гидроксинафталин-2-карбоксилата, 3-гидроксинафталин-2-карбоксилата, метансульфоната и бензолсульфоната.
7. Суспензионная композиция по п.6, в которой фармацевтически приемлемую соль гликопиррония выбирают из солей фторида, хлорида, бромида и иодида.
8. Суспензионная композиция по п.7, в которой фармацевтически приемлемая соль гликопиррония представляет собой 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния бромид со следующей структурой:
9. Суспензионная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой активное средство ICS выбирают из беклометазона, будезонида, циклезонида, флунизолида, флутиказона, метилпреднизолона, мометазона, преднизона и триамцинолона.
10. Суспензионная композиция по п.9, в которой активное средство ICS выбирают из фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или изомера мометазона или будезонида.
11. Суспензионная композиция по п.10, в которой активное средство ICS представляет собой будезонид.
12. Суспензионная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой по меньшей мере один из первого, второго и третьего видов частиц активного средства представляет собой измельченный кристаллический материал.
13. Суспензионная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой первый вид частиц активного средства представляет собой респирабельные кристаллические частицы активного средства LABA.
14. Суспензионная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой второй вид частиц активного средства представляет собой респирабельные кристаллические частицы активного средства LAMA.
15. Суспензионная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой третий вид частиц активного средства представляет собой респирабельные кристаллические частицы активного средства ICS.
16. Суспензионная композиция по п.12, в которой первый вид частиц активного средства представляет собой респирабельные кристаллические частицы активного средства LABA, второй вид частиц активного средства представляет собой респирабельные кристаллические частицы активного средства LAMA и третий вид частиц активного средства представляет собой респирабельные кристаллические частицы активного средства ICS.
17. Суспензионная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой активное средство ICS и активное средство LABA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LABA при одной активации MDI выбирают из соотношения от примерно 10:1 или более, примерно 15:1 или более, примерно 20:1 или более, примерно 35:1 или более и примерно 50:1 или более.
18. Суспензионная композиция по п.17, в которой первый вид частиц активного средства содержит фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер формотерола, выбранные из солей хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, фумаровой, малеиновой, уксусной, молочной, лимонной, виннокаменной, аскорбиновой, янтарной, глутаровой, глюконовой, трикарбаллиловой, олеиновой, бензойной, п-метоксибензойной, салициловой, о- и п-гидроксибензойной, п-хлорбензойной, метансульфоновой, п-толуолсульфоновой и 3-гидрокси-2-нафталинкарбоновой кислоты, и третий вид частиц активного средства содержит фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер мометазона или будезонида.
19. Суспензионная композиция по п.18, в которой первый вид частиц активного средства содержит формотерола фумарат, третий вид частиц активного средства содержит фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер будезонида, и активное средство ICS и активное средство LABA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LABA при одной активации MDI выбирают из соотношения от примерно 5:1 или более, 10:1 или более, примерно 15:1 или более, примерно 20:1 или более, примерно 35:1 или более и примерно 50:1.
20. Суспензионная композиция по п.18, в которой первый вид частиц активного средства содержит формотерола фумарат, третий вид частиц активного средства содержит фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер мометазона фуроата, и активное средство ICS и активное средство LABA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LABA при одной активации MDI выбирают из соотношения от примерно 10:1 или более, примерно 15:1 или более, примерно 20:1 или более, примерно 35:1 или более и примерно 50:1.
21. Суспензионная композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что активное средство ICS и активное средство LAMA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LAMA при одной активации MDI выбирают из соотношения от примерно 5:1 или более, примерно 10:1 или более, примерно 15:1 или более, примерно 20:1 или более, примерно 35:1 или более и примерно 50:1 или более.
22. Суспензионная композиция по п.21, в которой второй вид частиц активного средства содержит фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер гликопиррония, выбранные из солей фторида, хлорида, бромида, иодида, нитрата, сульфата, фосфата, формата, ацетата, трифторацетата, пропионата, бутирата, лактата, цитрата, тартрата, малата, малеата, сукцината, бензоата, п-хлорбензоата, дифенилацетата или трифенилацетата, о-гидроксибензоата, п-гидроксибензоата, 1-гидроксинафталин-2-карбоксилата, 3-гидроксинафталин-2-карбоксилата, метансульфоната и бензолсульфоната, и третий вид частиц активного средства содержит фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер мометазона или будезонида.
23. Суспензионная композиция по п.22, в которой фармацевтически приемлемую соль гликопиррония выбирают из солей фторида, хлорида, бромида и иодида, и третий вид частиц активного средства содержит фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер будезонида.
24. Суспензионная композиция по п.23, в которой фармацевтически приемлемая соль гликопиррония представляет собой 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния бромид, и третий вид частиц активного средства содержит фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер будезонида.
25. Суспензионная композиция по п.23, отличающаяся тем, что активное средство ICS и активное средство LABA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LABA при одной активации MDI выбирают из соотношения от примерно 5:1 или более, 10:1 или более, примерно 15:1 или более, примерно 20:1 или более, примерно 35:1 или более и примерно 50:1.
26. Суспензионная композиция по п.22, в которой третий вид частиц активного средства содержит фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер мометазона, и активное средство ICS и активное средство LABA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LABA при одной активации MDI выбирают из соотношения от примерно 10:1 или более, примерно 15:1 или более, примерно 20:1 или более, примерно 35:1 или более и примерно 50:1.
27. Суспензионная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой соотношение общей массы суспендирующих частиц и общей массы частиц первого, второго и третьего активного средства выбирают из соотношения от примерно 0,5:1 до примерно 75:1, от примерно 0,5:1 до примерно 50:1, от примерно 0,5:1 до примерно 35:1, от примерно 0,5:1 до примерно 25:1, от примерно 0,5:1 до примерно 15:1, от примерно 0,5:1 до примерно 10:1 и от примерно 0,5:1 до примерно 5:1.
28. Суспензионная композиция по любому из пунктов 1-26, в которой соотношение общей массы суспендирующих частиц и общей массы частиц первого, второго и третьего активного средства выбирают из соотношения от примерно 1,5:1 до примерно 75:1, от примерно 1,5:1 до примерно 50:1, от примерно 1,5:1 до примерно 35:1, от примерно 1,5:1 до примерно 25:1, от примерно 1,5:1 до примерно 15:1, от примерно 1,5:1 до примерно 10:1 и от примерно 1,5:1 до примерно 5:1.
29. Суспензионная композиция по любому из пунктов 1-26, в которой соотношение общей массы суспендирующих частиц и общей массы частиц первого, второго и третьего активного средства выбирают из соотношения от примерно 2,5:1 до примерно 75:1, от примерно 2,5:1 до примерно 50:1, от примерно 2,5:1 до примерно 35:1, от примерно 2,5:1 до примерно 25:1, от примерно 2,5:1 до примерно 15:1, от примерно 2,5:1 до примерно 10:1 и от примерно 2,5:1 до примерно 5:1.
30. Суспензионная композиция по п.27, в которой первый вид частиц активного средства содержит фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер формотерола, второй вид частиц активного средства содержит фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер гликопиррония, третий вид частиц активного средства содержит фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер будезонида, активное средство ICS и активное средство LABA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LABA при одной активации MDI выбирают из соотношения от примерно 5:1 или более, примерно 10:1 или более, примерно 15:1 или более, примерно 20:1 или более, примерно 35:1 или более и примерно 50:1, и активное средство ICS и активное средство LABA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LABA при одной активации MDI выбирают из соотношения от примерно 5:1 или более, примерно 10:1 или более, примерно 15:1 или более, примерно 20:1 или более, примерно 35:1 или более и примерно 50:1.
31. Суспензионная композиция по п.28, в которой первый вид частиц активного средства содержит фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер формотерола, второй вид частиц активного средства содержит фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер гликопиррония, третий вид частиц активного средства содержит фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер будезонида, активное средство ICS и активное средство LABA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LABA при одной активации MDI выбирают из соотношения от примерно 5:1 или более, примерно 10:1 или более, примерно 15:1 или более, примерно 20:1 или более, примерно 35:1 или более и примерно 50:1, и активное средство ICS и активное средство LABA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LABA при одной активации MDI выбирают из соотношения от примерно 5:1 или более, примерно 10:1 или более, примерно 15:1 или более, примерно 20:1 или более, примерно 35:1 или более и примерно 50:1.
32. Суспензионная композиция по п.29, в которой первый вид частиц активного средства содержит фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер формотерола, второй вид частиц активного средства содержит фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер гликопиррония, третий вид частиц активного средства содержит фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер будезонида, активное средство ICS и активное средство LABA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LABA при одной активации MDI выбирают из соотношения от примерно 5:1 или более, примерно 10:1 или более, примерно 15:1 или более, примерно 20:1 или более, примерно 35:1 или более и примерно 50:1, и активное средство ICS и активное средство LABA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LABA при одной активации MDI выбирают из соотношения от примерно 5:1 или более, примерно 10:1 или более, примерно 15:1 или более, примерно 20:1 или более, примерно 35:1 или более и примерно 50:1.
33. Суспензионная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой суспендирующие частицы представляют собой сухие перфорированные микроструктуры в виде частиц.
34. Суспензионная композиция по любому из пунктов 1-33, в которой суспендирующие частицы содержат 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DSPC).
35. Суспензионная композиция по п.34, в которой суспендирующие частицы содержат DSPC и хлорид кальция.
36. Суспензионная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой фармацевтически приемлемый пропеллент представляет собой HFA пропеллент.
37. Суспензионная композиция по п.36, в которой суспензионная среда содержит фармацевтически приемлемый HFA пропеллент, практически не содержащий сорастворители и солюбилизирующие средства.
2
38. Суспензионная композиция для респираторной доставки мускаринового антагониста длительного действия (LAMA), ß-адренергического агониста длительного действия (LABA) и ингаляционного кортикостероида (ICS) из дозирующего ингалятора (MDI) в организм пациента, содержащая:
суспензионную среду, содержащую фармацевтически приемлемый пропеллент;
первый вид респирабельных частиц активного средства, содержащих фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер формотерола, которые по существу нерастворимы в суспензионной среде;
второй вид респирабельных частиц активного средства, содержащих фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер гликопиррония, которые по существу нерастворимы в суспензионной среде;
третий вид респирабельных частиц активного средства, содержащих фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или изомер будезонида, которые по существу нерастворимы в суспензионной среде;
множество респирабельных суспендирующих частиц, образованных из материала, который является по существу нерастворимым в суспензионной среде, активное средство ICS и активное средство LABA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LABA составляет по меньшей мере 5:1 при одной активации MDI, и активное средство ICS и активное средство LAMA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LAMA составляет по меньшей мере 5:1 при одной активации MDI.
39. Суспензионная композиция по п.38, в которой фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или изомер формотерола представляет собой формотерола фумарат и фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или изомер гликопиррония представляет собой 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния бромид.
40. Суспензионная композиция по любому из пунктов 38 и 39, в которой соотношение общей массы суспендирующих частиц и общей массы частиц первого, второго и третьего активного средства выбирают из соотношения от примерно 0,5:1 до примерно 75:1, от примерно 0,5:1 до примерно 50:1, от примерно 0,5:1 до примерно 35:1, от примерно 0,5:1 до примерно 25:1, от примерно 0,5:1 до примерно 15:1, от примерно 0,5:1 до примерно 10:1 и от примерно 0,5:1 до примерно 5:1.
41. Суспензионная композиция по любому из пунктов 38 и 39, в которой соотношение общей массы суспендирующих частиц и общей массы частиц первого, второго и третьего активного средства выбирают из соотношения от примерно 1,5:1 до примерно 75:1, от примерно 1,5:1 до примерно 50:1, от примерно 1,5:1 до примерно 35:1, от примерно 1,5:1 до примерно 25:1, от примерно 1,5:1 до примерно 15:1, от примерно 1,5:1 до примерно 10:1 и от примерно 1,5:1 до примерно 5:1.
42. Суспензионная композиция по любому из пунктов 38 и 39, в которой соотношение общей массы суспендирующих частиц и общей массы частиц первого, второго и третьего активного средства выбирают из соотношения от примерно 2,5:1 до примерно 75:1, от примерно 2,5:1 до примерно 50:1, от примерно 2,5:1 до примерно 35:1, от примерно 2,5:1 до примерно 25:1, от примерно 2,5:1 до примерно 15:1, от примерно 2,5:1 до примерно 10:1 и от примерно 2,5:1 до примерно 5:1.
43. Суспензионная композиция по любому из пунктов 38-42, отличающаяся тем, что активное средство ICS и активное средство LABA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LABA составляет примерно 10:1 или более, и активное средство ICS и активное средство LAMA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LAMA составляет по меньшей мере 5:1 при одной активации MDI.
44. Суспензионная композиция по п.43, отличающаяся тем, что активное средство ICS и активное средство LABA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LABA составляет примерно 15:1 или более при одной активации MDI.
45. Суспензионная композиция по п.43, отличающаяся тем, что активное средство ICS и активное средство LABA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LABA составляет примерно 20:1 или более при одной активации MDI.
46. Суспензионная композиция по п.43, отличающаяся тем, что активное средство ICS и активное средство LABA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LABA составляет примерно 35:1 или более при одной активации MDI.
47. Суспензионная композиция по п.43, отличающаяся тем, что активное средство ICS и активное средство LABA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LABA составляет примерно 50:1 или более при одной активации MDI.
48. Суспензионная композиция по любому из пунктов 38-47, отличающаяся тем, что активное средство ICS и активное средство LAMA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LAMA составляет примерно 5:1 или более при одной активации MDI.
49. Суспензионная композиция по п.48, отличающаяся тем, что активное средство ICS и активное средство LAMA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LAMA составляет примерно 10:1 или более при одной активации MDI.
50. Суспензионная композиция по п.48, отличающаяся тем, что активное средство ICS и активное средство LAMA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LAMA составляет примерно 15:1 или более при одной активации MDI.
51. Суспензионная композиция по п.48, отличающаяся тем, что активное средство ICS и активное средство LAMA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LAMA составляет примерно 20:1 или более при одной активации MDI.
52. Суспензионная композиция по п.48, отличающаяся тем, что активное средство ICS и активное средство LAMA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LAMA составляет примерно 35:1 или более при одной активации MDI.
53. Суспензионная композиция по п.48, отличающаяся тем, что активное средство ICS и активное средство LAMA включены в суспензионную композицию таким образом, что соотношение доставляемых доз ICS:LAMA составляет примерно 50:1 или более при одной активации MDI.
54. Суспензионная композиция по любому из пунктов 38-52, в которой по меньшей мере один из первого, второго и третьего видов частиц активного средства представляет собой измельченный кристаллический материал.
55. Суспензионная композиция по п.53, в которой первый вид частиц активного средства представляет собой респирабельные кристаллические частицы фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или изомера формотерола, второй вид частиц активного средства представляет собой респирабельные кристаллические частицы фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или изомера гликопиррония и третий вид частиц активного средства представляет собой респирабельные кристаллические частицы фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или изомера будезонида.
56. Суспензионная композиция по любому из пунктов 38-53, в которой суспендирующие частицы представляют собой сухие перфорированные микроструктуры в виде частиц.
57. Суспензионная композиция по любому из пунктов 38-53, в которой суспендирующие частицы содержат 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DSPC).
58. Суспензионная композиция по п.56, в которой суспендирующие частицы содержат DSPC и хлорид кальция.
59. Суспензионная композиция по любому из пунктов 38-57, в которой фармацевтически приемлемый пропеллент представляет собой HFA пропеллент.
60. Суспензионная композиция по п.58, в которой суспензионная среда содержит фармацевтически приемлемый HFA пропеллент, практически не содержащий сорастворители и солюбилизирующие средства.
61. Способ лечения легочного заболевания или нарушения у пациента, включающий:
предоставление MDI, содержащего суспензионную композицию по любому из пунктов 1-59; и
введение терапевтически эффективного количества суспензионной композиции пациенту путем активации MDI.
62. Способ по п.61, отличающийся тем, что легочное заболевание или нарушение выбирают из группы, состоящей из астмы, COPD, аллергического ринита, синусита, легочной вазоконстрикции, воспаления, аллергии, затрудненного дыхания, респираторного дистресс-синдрома, легочной гипертензии, воспаления легких, возникающего при кистозном фиброзе, и обструкции легких, возникающей при кистозном фиброзе.
63. Способ по п.61, отличающийся тем, что легочное заболевание или нарушение представляет собой COPD.
64. Способ по п.61, отличающийся тем, что легочное заболевание или нарушение представляет собой астму.
65. Суспензионная композиция для применения в лечении легочного заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из астмы, COPD, аллергического ринита, синусита, легочной вазоконстрикции, воспаления, аллергии, затрудненного дыхания, респираторного дистресс-синдрома, легочной гипертензии, воспаления легких, возникающего при кистозном фиброзе, и обструкции легких, возникающей при кистозном фиброзе, представляющая собой суспензионную композицию по любому из пунктов 1-59.
66. Композиция по п.65 для применения в лечении COPD.
67. Композиция по п.65 для применения в лечении астмы.