СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЛОПРОСТА

1. Способ получения илопроста формулы I,
I,
включающий следующее:
a.) лактон Кори формулы II,
II,
подвергают селективному алкилированию с помощью диметилметилфосфоната в присутствии диалкиламида лития,
b.) кольцо полученного лактола формулы III,
III,
подвергают раскрытию с помощью ацетата пиридиния в слабокислой среде, затем полученную вторичную гидроксильную группу окисляют дихроматом пиридиния,
c.) полученное соединение формулы IV,
IV,
приводят в реакцию с карбонатом калия в присутствии реагента 18-краун-6,
d.) полученное таким образом соединение формулы V,
V,
восстанавливают,
e.) полученное соединение формулы VI,
VI,
приводят в реакцию с карбоксибутилтрифенилфосфония бромидом в присутствии трет-бутилата калия,
f.) TBDMS-защитную группу полученных E- и Z-изомеров формулы VII,
VII,
удаляют, изомеры разделяют посредством гравитационной хроматографии, при необходимости Z-изомер (VIIIz) подвергают изомеризации до E-изомера,
g.) полученное соединение формулы VIII,
VIII,
подвергают эстерификации,
h.) полученное соединение формулы IX,
IX,
подвергают окислению,
i.) полученное соединение формулы X,
X,
подвергают превращению в реакции HWE в присутствии твердого гидроксида калия в соединение формулы XI,
j.) оксогруппу полученного соединения формулы XI,
XI,
восстанавливают с помощью DIBAL-F,
k.) тетрагидропиранильную защитную группу полученного таким образом соединения формулы XII,
XII,
удаляют и соединение очищают посредством гравитационной колоночной хроматографии, при необходимости дополнительно очищают посредством препаративной ВЭЖХ,
l.) сложноэфирную группу полученного соединения формулы XIII,
XIII,
удаляют и полученное соединение формулы I очищают.
2. Способ по п. 1, где диалкиламид лития представляет собой диизопропиламид лития или дициклогексиламид лития на стадии a).
3. Способ по п. 1 или 2, где реакцию на стадии c) проводят при сильном разбавлении, предпочтительно при 30-45-кратном разбавлении, при высокой температуре, предпочтительно при 90-110°C.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где реакцию на стадии c) проводят таким образом, что раствор соединения формулы IV добавляют по каплям в нагреваемый с обратным холодильником раствор реагентов.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где удаление силильной защитной группы на стадии f) проводят с помощью тригидрата тетрабутиламмония фторида.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где разделение E- и Z-изомеров на стадии f) проводят с применением ступенчато-градиентных смесей-элюентов с применением в качестве элюента смеси толуол:метил-трет-бутиловый эфир.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где изомеризацию Z-изомера на стадии f) проводят путем облучения в присутствии сенсибилизатора, представляющего собой диметилдисульфид.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где окисление на стадии h) проводят путем окисления Пфитцнера-Моффата с помощью смеси фосфорная кислота-DMSO, содержащей DCC или DIC, или путем окисления Анелли (гипохлорит натрия, катализатор TEMPO).
9. Способ по любому из пп. 1-8, где соединение формулы X подвергают превращению на стадии i) в соединение формулы XI без выделения.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где на стадии i) 15R-изомер формулы XIIIb, выделенный посредством хроматографии, после окисления и введения THP-защитной группы для 11-OH-группы рециркулируют в синтез.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где соединение формулы XII не выделяют на стадии k).
12. Способ по любому из пп. 1-11, где неочищенный готовый продукт формулы I очищают посредством гравитационной хроматографии и/или препаративной ВЭЖХ.
13. Способ получения твердой формы соединения формулы I, включающий следующее: очищенное маслянистое соединение формулы I растворяют в таком же количестве полярного растворителя, что и масса маслянистого продукта, и добавляют к полученному такое количество алкана, что раствор становится опалесцирующим, затем раствор отверждают до стекловидного состояния при температуре от (-)60°C до (-)20°C и растворитель удаляют в высоком вакууме.
14. Способ по п. 13, где полярный растворитель представляет собой ацетон, этилацетат, метилэтилкетон или изопропанол.
15. Способ по п. 13 или 14, где алкан представляет собой пентан, н-гексан, циклогексан или гептан.
16. Соединение формулы X.
17. Соединение формулы XI.
18. Соединение формулы XII.
19. Твердофазный илопрост.
20. Твердофазный илопрост в виде аморфного порошка.
21. Илопрост с чистотой по меньшей мере 93 мас. %.
22. Илопрост с чистотой по меньшей мере 95,0 мас. %.
23. Илопрост с чистотой по меньшей мере 98,0 мас. %.
24. Илопрост с чистотой по меньшей мере 98,5 мас. %.
25. Илопрост с чистотой по меньшей мере 95,0 мас. %, где общее количество примесей, родственных илопросту, составляет не более 3,5 мас. %, а общее количество неидентифицированных примесей составляет не более 2,5 мас. %.
26. Илопрост с чистотой по меньшей мере 98,0 мас. %, где общее количество примесей, родственных илопросту, составляет не более 1,6 мас. %, общее количество неидентифицированных примесей составляет не более 1,0 мас. % и количество каждой из неидентифицированных примесей составляет не более 0,1 мас. %.
27. Илопрост с чистотой по меньшей мере 98,5 мас. %, где общее количество примесей, родственных илопросту, составляет не более 1,6 мас. %, общее количество неидентифицированных примесей составляет не более 0,5 мас. %, и количество каждой из неидентифицированных примесей составляет не более 0,1 мас. %.
28. Кристаллический 16(S)-илопрост.
29. Соединение формулы (S)-XII.
30. Соединение формулы (R)-XII.
31. Способ по п. 1 получения 16(S)-илопроста, включающий введение в реакцию соединения формулы X с (S)-ILO-фосфонатом.
32. Способ по п. 1 получения 16(R)-илопроста, включающий введение в реакцию соединения формулы X с (R)-ILO-фосфонатом.
33. Илопрост с чистотой по меньшей мере 98,5 мас. % в виде кристалла.