СПОСОБЫ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ АЗАИНДОЛОВ

1. Способ получения соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
1
R представляет собой -H, -Cl или -F;
2
R представляет собой -H или -F;
3
5
1-4
R представляет собой -C алифатическую группу, необязательно c 1-5 заменами на R;
4
5
1-2
R представляет собой -C алкил, необязательно c 1-3 заменами на R; или
3
4
5
R и R, взятые вместе, образуют 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое насыщенное кольцо, необязательно c 1-5 заменами на R;
5
3
2
2
3
3
1-2
каждый R независимо выбран из галогена, -OCH, -OH, -NO, -NH, -SH, -SCH, -NHCH, -CN или незамещенной -C алифатической группы, или
5
две группы R, вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;
6
1-2
R представляет собой -H или незамещенный -C алкил; и
7
2
3
2
2
3
R представляет собой -CHCR или -(CH)CR, где каждый R независимо представляет собой -H или -F;
включающему стадию:
i) взаимодействия соединения формулы 1 с гидрохлоридной солью соединения формулы 2
в присутствии воды, органического растворителя, основания и катализатора переходного металла с получением соединения формулы I.
2. Способ по п. 1, где органический растворитель стадии i) представляет собой апротонный растворитель.
3. Способ по п. 2, где апротонный растворитель представляет собой ацетонитрил, толуол и N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетон, метил трет-бутиловый эфир или любое их сочетание.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где органический растворитель стадии i) представляет собой протонный растворитель.
5. Способ по п. 4, где протонный растворитель представляет собой спирт, выбранный из метанола, пропанола, изопропанола, бутанола, трет-бутанола, или любое их сочетание.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где основание стадии i) представляет собой неорганическое основание.
7. Способ по п. 6, где неорганическое основание содержит трикалий фосфат, дикалий гидрофосфат, дикалий карбонат, динатрий карбонат, тринатрий фосфат, динатрий фосфат или любое их  сочетание.
8. Способ по п. 7, где неорганическое основание включает гидроксид щелочного металла.
9. Способ по п. 8, где гидроксид щелочного металла включает NaOH, KOH или любое их сочетание.
10. Способ п. 1, где катализатор переходного металла стадии i) представляет собой палладиевый катализатор.
11. Способ по п. 10, где палладиевый катализатор стадии i) включает палладий(II)ацетат, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), три(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или любое их сочетание.
12. Способ по п. 10, где палладиевый катализатор стадии i) включает
,
или любое их сочетание.
13. Способ по п. 1, где взаимодействие стадии i) проводят при температуре от приблизительно 50°C и приблизительно 110°C.
14. Способ по п. 13, где взаимодействие стадии i) проводят при температуре от приблизительно 60°C и приблизительно 95°C.
15. Способ по п. 14, где взаимодействие стадии i) проводят при температуре от приблизительно 70°C и приблизительно 80°C.
16. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадии:
ii) снятия защиты с соединения формулы 3 с получением соединения формулы 4:
и;
6
7
iii) взаимодействия соединения формулы 4 с HNRR в присутствии связующего вещества и органического растворителя с получением соединения формулы I.
17. Способ по п. 16, где стадия ii) включает снятие защиты с соединения формулы 3 в присутствии основания.
18. Способ по п. 17, где основание включает неорганическое основание.
19. Способ по п. 18, где неорганическое основание представляет собой гидроксид щелочного металла.
20. Способ по п. 19, где гидроксид щелочного металла представляет собой NaOH, KOH или любое их сочетание.
21. Способ по п. 16, где взаимодействие стадии iii) проводят в присутствии органического основания.
22. Способ по п. 21, где органическое основание стадии iii) включает третичный амин.
23. Способ по п. 22, где третичный амин включает N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин или любое их сочетание.
24. Способ по п. 16, где связующий агент стадии iii) включает ангидрид пропилфосфония.
25. Способ по п. 16, где органический растворитель стадии iii) включает галогенированный углеводород, тетрагидрофуран, замещенный алкилом, или любое их сочетание.
26. Способ по п. 25, где органический растворитель включает тетрагидрофуран, замещенный алкилом, включающий 2-метилтетрагидрофуран.
27. Способ по п. 16, дополнительно включающий стадии:
iva) взаимодействия соединения формулы 5 с бромом в органическом растворителе с получением соединения формулы 6:
va) взаимодействия соединения формулы 6 с п-толуолсульфонилхлоридом с получением соединения формулы 7:
;
vi) взаимодействия соединения формулы 7 с триизопропилборатом, в присутствии органического растворителя и сильного литиевого основания с получением соединения формулы 8:
; и
vii) этерификации соединения формулы 8 с пинаколятом, содержащим спиртовую группу, в органическом растворителе с получением соединения формулы 1,
28. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадии:
ivb) взаимодействия соединения формулы 5 с п-толуолсульфонилхлоридом с получением соединения формулы 9:
;
vb) взаимодействия соединения формулы 9 с N-бромсукцинимидом с получением соединения формулы 7:
;
vi) взаимодействия соединения формулы 7 с триизопропилборатом, в присутствии органического растворителя и сильного литиевого основания с получением соединения формулы 8:
; и
vii) этерификации соединения формулы 8 с пинаколятом, содержащим спиртовую группу, в органическом растворителе с получением соединения формулы 1,
.
29. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию:
8
1-4
viiia) взаимодействия соединения формулы 10, где R представляет собой -C алкил, с соединением формулы 11
в присутствии органического основания и органического растворителя с получением смеси, содержащей соединение формулы
12 и соединение формулы 13:
30. Способ по п. 29, дополнительно включающий стадии:
ixa) снятия защиты с соединения формулы 12 и соединение формулы 13 в присутствии неорганической кислоты с получением смеси, содержащей соединение формулы 2 и соединение формулы 14:
; и
xa) взаимодействия смеси, содержащей соединение формулы 2 и соединение формулы 14, с HCl в присутствии органического растворителя с получением гидрохлоридной соли соединения формулы 2 и соединения формулы 14; и
xia) перекристаллизации смеси гидрохлоридной соли соединения формулы 2 и соединения формулы 14 с получением гидрохлоридной соли соединения формулы 2,
31. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадии:
viiib) взаимодействия соединения формулы 11 с кислой солью соединения формулы 15 в присутствии растворителя или основания с  получением соединения формулы 2
; и
ixb) взаимодействия соединения формулы 2 с HCl с получением гидрохлоридной соли соединения формулы 2.
32. Способ по п. 31, где основание стадии viiib) представляет собой неорганическое основание, выбранное из трикалий фосфата, дикалий гидрофосфата, дикалий карбоната, динатрий карбоната, тринатрий фосфата, динатрий фосфата или любого их сочетания.
33. Способ по п. 31, где растворитель стадии viiib) содержит воду.
34. Способ по п. 33, где растворитель стадии viiib) дополнительно содержит спирт, выбранный из метанола, этанола, пропанола, изо-пропанола, бутанола, трет-бутанола или любого их сочетания.
35. Способ по п. 31, где взаимодействие стадии viiib) проводят при температуре от приблизительно 70°C до приблизительно 120°C.
36. Способ по п. 35, где взаимодействие стадии viiib) проводят при температуре от приблизительно 80°C до приблизительно 100°C.
37. Способ получения соединения формулы 4:
1
где R представляет собой -H, -Cl или -F;
2
R представляет собой -H или -F;
3
5
1-4
R представляет собой -C алифатическую группу, необязательно c 1-5 заменами на R;
4
5
1-2
R представляет собой -C алкил, необязательно c 1-3 заменами на R; или
3
4
5
R и R, взятые вместе, образуют 3-7 членное карбоциклическое или гетероциклическое насыщенное кольцо, необязательно c 1-5 заменами на R;
5
3
2
2
3
3
1-2
каждый R независимо выбран из галогена, -OCH, -OH, -NO, -NH, -SH, -SCH, -NHCH, -CN или незамещенной -C алифатической группы, или
5
две группы R, вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;
включающему стадию:
ia) взаимодействия соединения формулы 1 с гидрохлоридной солью соединения формулы 2,
в присутствии воды, органического растворителя, основания и катализатора палладия (Pd), выбранного из
,
или любого их сочетания, с получением соединения формулы 3, и
ii) снятия защиты с соединения формулы 3 с получением соединения формулы 4.
38. Способ по п. 37, где органический растворитель стадии ia) представляет собой спирт.
39. Способ по п. 38, где спирт выбран из метанола, этанола, пропанола, изопропанола, бутанола, трет-бутанола или любого их сочетания.
40. Способ по любому из пп. 37-39, где основание стадии ia) представляет собой неорганическое основание.
41. Способ по п. 40, где неорганическое основание представляет собой гидроксид щелочного металла.
42. Способ по п. 41, где гидроксид щелочного металла представляет собой NaOH, KOH или любое их сочетание.
43. Способ по п. 37, где взаимодействие стадии ia) проводят при температуре от приблизительно 50°C и приблизительно 110°C.
44. Способ по п. 43, где взаимодействие стадии ia) проводят при температуре от приблизительно 60°C и приблизительно 95°C.
45. Способ по п. 44, где взаимодействие стадии ia) проводят при температуре от приблизительно 70°C и приблизительно 80°C.
46. Способ по п. 37, где снятие защиты стадии ii) проводят в присутствии основания.
47. Способ по п. 46, где основание представляет собой
неорганическое основание.
48. Способ по п. 47, где неорганическое основание представляет собой гидроксид щелочного металла.
49. Способ по п. 48, где гидроксид щелочного металла представляет собой KOH, NaOH или любое их сочетание.
50. Способ по п. 37, дополнительно включающий стадии:
viiib) взаимодействия соединения формулы 11 с кислой солью соединения формулы 15 в присутствии растворителя и основания с получением соединения формулы 2:
; и
ixb) взаимодействия соединения формулы 2 с HCl с получением гидрохлоридной соли соединения формулы 2,
.
51. Способ по п. 50, где основание стадии viiib) представляет собой неорганическое основание, выбранное из трикалий фосфата, дикалий гидрофосфата, дикалий карбоната, динатрий карбоната, тринатрий фосфата, динатрий фосфата или любого их сочетания.
52. Способ по п. 50, где растворитель стадии viiib) включает воду.
53. Способ по п. 52, где растворитель стадии viiib) дополнительно содержит спирт, выбранный из метанола, этанола,  пропанола, изо-пропанола, бутанола, трет-бутанола или любого их сочетания.
54. Способ по п. 50, где взаимодействие стадии viiib) проводят при температуре от приблизительно 70°C до приблизительно 120°C.
55. Способ по п. 54, где взаимодействие стадии viiib) проводят при температуре от приблизительно 80°C до приблизительно 100°C.
56. Способ получения соединения формулы 1:
;
1
или его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой -H, -Cl или -F; включающий стадии:
iva) взаимодействия соединения формулы 5 с бромом в органическом растворителе с получением соединения формулы 6:
;
va) взаимодействия соединения формулы 6 с п-толуолсульфонилхлоридом с получением соединения формулы 7:
;
vi) взаимодействия соединения формулы 7 с триизопропилборатом, в присутствии органического растворителя и сильного литиевого основания с получением соединения формулы 8:
; и
vii) этерификации соединения формулы 8 с пинаколятом, содержащим спиртовую группу, в органическом растворителе с получением соединения формулы 1.
57. Способ по п. 56, где органический растворитель в стадии iva) представляет собой апротонный растворитель.
58. Способ по п. 57, где апротонный растворитель представляет собой диметилформамид.
59. Способ по любому из пп. 56-58, где взаимодействие стадии iva) проводят при температуре от приблизительно -5°C до приблизительно 30°C.
60. Способ по п. 59, где взаимодействие стадии iva) проводят при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 10°C.
61. Способ по п. 56, где взаимодействие стадии va) проводят в присутствии гидрида натрия.
62. Способ по п. 56, где взаимодействие стадии va) проводят при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 30°C.
63. Способ по п. 62, где взаимодействие стадии va) проводят при температуре от приблизительно 5°C до приблизительно 25°C.
64. Способ по п. 63, где взаимодействие стадии va) проводят при температуре от приблизительно 10°C до приблизительно 20°C.
65. Способ по п. 56, где сильное литиевое основание стадии vi) представляет собой н-бутил лития.
66. Способ по п. 56, где взаимодействие стадии vi) проводят при температуре от приблизительно -100°C до приблизительно -70°C.
67. Способ по п. 66, где взаимодействие стадии vi) проводят при температуре от приблизительно -90°C до приблизительно -80°C.
68. Способ по п. 56, где органический растворитель стадии vii) представляет собой галогенированный углеводород.
69. Способ по п. 68, где галогенированный углеводород представляет собой дихлорметан или дихлорэтан.
70. Способ по п. 56, где реакцию этерификации стадии vii) проводят при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 60°C.
71. Способ по п. 70, где реакцию этерификации стадии vii) проводят при температуре от приблизительно 10°C до приблизительно 40°C.
72. Способ по п. 71, где реакцию этерификации стадии vii) проводят при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C.
73. Способ получения соединения формулы 1:
;
1
или его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой -H, -Cl или -F; включающий стадии:
ivb) взаимодействия соединения формулы 5 с п-толуолсульфонилхлоридом с получением соединения формулы 9:
;
vb) взаимодействия соединения формулы 9 с N-бромсукцинимидом с получением соединения формулы 7:
;
vi) взаимодействия соединения формулы 7 с триизопропилборатом, в присутствии органического растворителя и сильного литиевого основания с получением соединения формулы 8:
; и
vii) этерификации соединения формулы 8 с пинаколятом, содержащим спиртовую группу, в органическом растворителе с получением соединения формулы 1.
74. Способ по п. 73, где взаимодействие стадии ivb) проводят в присутствии гидрида натрия.
75. Способ по любому из пп. 73 или 74, где сильное литиевое основание стадии vi) представляет собой н-бутил литий.
76. Способ по п. 73, где взаимодействие стадии vi) проводят при температуре от приблизительно -100°C до приблизительно -70°C.
77. Способ по п. 76, где взаимодействие стадии vi) проводят при температуре от приблизительно -90°C до приблизительно -80°C.
78. Способ по п. 73, где органический растворитель стадии vii) представляет собой галогенированный углеводород.
79. Способ по п. 78, где галогенированный углеводород представляет собой дихлорметан или дихлорэтан.
80. Способ по п. 73, где реакцию этерификации в стадии vii) проводят при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 60°C.
81. Способ по п. 80, где реакцию этерификации в стадии vii) проводят при температуре от приблизительно 10°C до приблизительно 40°C.
82. Способ по п. 81, где реакцию этерификации в стадии vii) проводят при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C.
83. Способ получения соединения формулы 2
2
где R представляет собой -H или -F;
3
5
1-4
R представляет собой -C алифатическую группу, необязательно c 1-5 заменами на R;
4
5
1-2
R представляет собой -C алкил, необязательно c 1-3 заменами на R; или
3
4
5
R и R, взятые вместе, образуют 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое насыщенное кольцо, необязательно c 1-5 заменами на R;
5
3
2
2
3
3
1-2
каждый R независимо выбран из галогена, -OCH, -OH, -NO, -NH, -SH, -SCH, -NHCH, -CN или незамещенной -C алифатической группы, или
5
две группы R, вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;
включающий стадию:
8
1-4
viiia) взаимодействия соединения формулы 10, где R представляет собой -C алкил, с соединением формулы 11
в присутствии органического основания и органического растворителя с получением смеси, содержащей соединение формулы 12 и соединение формулы 13:
84. Способ по п. 83, дополнительно включающий стадии:
ixa) снятия защиты с соединения формулы 12 и соединения формулы 13 в присутствии неорганической кислоты с получением
смеси, содержащей соединение формулы 2 и соединение формулы 14:
; и
xa) взаимодействия смеси соединения формулы 2 и соединения формулы 14 с HCl в присутствии органического растворителя с получением гидрохлоридной соли соединения формулы 2 и соединения формулы 14; и
xia) перекристаллизации смеси гидрохлоридной соли соединения формулы 2 и соединения формулы 14 с получением гидрохлоридной соли соединения формулы 2
.
85. Способ получения соединения формулы 2:
2
где R представляет собой -H или -F;
3
5
1-4
R представляет собой -C алифатическую группу, необязательно c 1-5 заменами на R;
4
5
1-2
R представляет собой -C алкил, необязательно c 1-3 заменами на R; или
3
4
5
R и R, взятые вместе, образуют 3-7 членное карбоциклическое или гетероциклическое насыщенное кольцо, необязательно c 1-5 заменами на R;
5
3
2
2
3
3
1-2
каждый R независимо выбран из галогена, -OCH, -OH, -NO, -NH, -SH, -SCH, -NHCH, -CN или незамещенной -C алифатической группы, или
5
две группы R, вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;
включающий стадии:
viiib) взаимодействия соединения формулы 11 с кислой солью соединения формулы 15 в присутствии растворителя или основания с получением соединения формулы 2
; и
ixb) взаимодействия соединения формулы 2 с HCl с получением гидрохлоридной соли соединения формулы 2
86. Способ по п. 85, где основание стадии viiib) представляет собой неорганическое основание, выбранное из трикалий фосфата, дикалий гидрофосфата, дикалий карбоната, динатрий карбоната, тринатрий фосфата, динатрий гидрофосфата или любого их сочетания.
87. Способ по любому из пп. 85 или 86, где растворитель стадии viiib) содержит воду.
88. Способ по п. 87, где растворитель стадии viiib) дополнительно содержит спирт, выбранный из метанола, этанола, пропанола, изо-пропанола, бутанола, трет-бутанола или любого их сочетания.
89. Способ по п. 85, где взаимодействие стадии viiib) проводят при температуре от приблизительно 70°C до приблизительно 120°C.
90. Способ по п. 89, где взаимодействие стадии viiib) проводят при температуре от приблизительно 80°C до приблизительно 100°C.
6
7
91. Способ по п. 16, где HNRR представляет собой 2,2,2-трифторэтиламин.
92. Способ по п. 27, где соединение формулы 5 выбрано из
1H-пирроло[2,3-b]пиридина (5a) или 5-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (5b).
93. Способ по п. 27, где соединение формулы 6 выбрано из
3-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (6a) или 3-бром-5-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (6b);
соединение формулы 7 выбрано из
3-бром-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (7a) или 3-бром-5-хлор-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (7b);
соединение формулы 8 выбрано из
1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илбороновой кислоты (8a) или 5-хлор-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илбороновой кислоты (8b); и
соединение формулы 1 выбрано из
3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1a) или 5-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1b).
94. Способ по п. 28, где соединение формулы 9 выбрано из
1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (9a) или 5-хлор-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (9b);
соединение формулы 7 выбрано из
3-бром-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (7a) или 3-бром-5-хлор-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (7b);
соединение формулы 8 выбрано из
1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илбороновой кислоты (8a) или 5-хлор-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илбороновой кислоты (8b); и
соединение формулы 1 выбрано из
3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1a) или 5-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1b).
95. Способ по п. 29, где соединение формулы 10 выбрано из
(R)-трет-бутил 2-амино-2-метилбутаноата (10a) или трет-бутил 2-амино-2-метилпропаноата (10b);
соединение формулы 11 выбрано из
2,4-дихлорпиримидина (11a) или 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (11b);
соединение формулы 12 выбрано из
(R)-трет-бутил 2-(2-хлорпиримидин-4-иламино)-2-метилбутаноата (12a) или трет-бутил 2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-иламино)-2-метилпропаноата (12b); и
соединение формулы 13 выбрано из
(R)-трет-бутил 2-(4-хлорпиримидин-2-иламино)-2-метилбутаноата (13a) или трет-бутил 2-(4-хлор-5-фторпиримидин-2-иламино)-2-метилпропаноата (13b).
96. Способ по п. 30, где соединение формулы 14 выбрано из
(R)-2-(4-хлорпиримидин-2-иламино)-2-метилмасляной кислоты (14a) или 2-(4-хлор-5-фторпиримидин-2-иламино)-2-метилпропионовой кислоты (14b); и
соединение формулы 2 выбрано из
(R)-2-(2-хлорпиримидин-4-иламино)-2-метилмасляной кислоты (2a) или 2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-иламино)-2-метилпропионовой кислоты (2b).
97. Способ по п. 31, где соединение формулы 11 выбрано из
2,4-дихлорпиримидина (11a) или 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (11b);
соединение формулы 15 выбрано из
D-изовалина (15a) или 2-амино-2-метилпропионовой кислоты (15b); и
соединение формулы 2 выбрано из
(R)-2-(2-хлорпиримидин-4-иламино)-2-метилмасляной кислоты (2a) или 2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-иламино)-2-метилпропионовой кислоты (2b).
98. Способ по п. 1, где соединение формулы I представляет собой:
(R)-2-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-иламино)-2-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бутанамид (Ia) или 2-(2-(5-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-4-иламино)-2-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)пропанамид (Ib).
99. Способ получения (R)-2-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-иламино)-2-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бутанамида формулы Ia:
или его фармацевтически приемлемой соли, включающему стадию:
i) взаимодействия 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1a) с гидрохлоридной солью (R)-2-(2-хлорпиримидин-4-иламино)-2-метилмасляной кислоты (2a),
;
в присутствии воды, органического растворителя, неорганического основания и палладиевого катализатора с получением (R)-2-метил-2-(2-(1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-иламино)масляной кислоты формулы Ia.
100. Способ по п. 99, дополнительно включающий стадию взаимодействия
2,4-дихлорпиримидина (11a) и
D-изовалина (15a) с получением гидрохлорида (R)-2-(2-хлорпиримидин-4-иламино)-2-метилмасляной кислоты (2a)
.
101. Способ получения 2-(2-(5-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-4-иламино)-2-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)пропанамида формулы Ib:
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадию:
i) взаимодействия 5-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1b) с гидрохлоридом 2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-иламино)-2-метилпропионовой кислоты (2b),
;
в присутствии воды, органического растворителя, неорганического основания и палладиевого катализатора с получением 2-(2-(5-хлор-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-4-иламино)-2-метилпропионовой кислоты формулы Ib.
102. Способ по п. 101, дополнительно содержащий стадию взаимодействия
2,4-дихлор-5-фторпиримидина (11b) и
2-амино-2-метилпропионовой кислоты (15b) с получением гидрохлоридной соли 2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-иламино)-2-метилпропионовой кислоты (2b)
103. Твердая форма (R)-2-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-иламино)-2-метилмасляной кислоты (4a), обозначенная как форма E.
104. Твердая форма E по п. 103, характеризующаяся одним или несколькими пиками, соответствующими значениями 2-тета, измеренными в градусах 7,1±0,2, 8,2±0,2, 23,9±0,2 и 24,8±0,2 в порошковой рентгенограмме.
105. Твердая форма (R)-2-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-иламино)-2-метилмасляной кислоты (4a), обозначенная как форма B.
106. Твердая форма B по п. 105, характеризующаяся одним или несколькими пиками, соответствующими значениями 2-тета, измеренными в градусах 9,2±0,2, 18,1±0,2, 19,1±0,2 и 32,0±0,2 в порошковой рентгенограмме.
107. Твердая форма B по п. 106, дополнительно характеризующаяся одним или несколькими пиками, соответствующими значениями 2-тета, измеренными в градусах 21,4±0,2, 30,1±0,2, 29,9±0,2 и 26,1±0,2 в порошковой рентгенограмме.
108. Твердая форма (R)-2-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-иламино)-2-метилмасляной кислоты (4a), обозначенная как форма B.
109. Твердая форма (R)-2-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-иламино)-2-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бутанамида (Ia), обозначенная как форма A.
110. Твердая форма по п. 109, характеризующаяся одним или несколькими пиками, соответствующими значениями 2-тета, измеренными в градусах 23,7±0,2, 11,3±0,2, 19,3±0,2 и 15,4±0,2 в порошковой рентгенограмме.
111. Твердая форма по п. 110, дополнительно характеризующаяся одним или несколькими пиками, соответствующими значениями 2-тета, измеренными в градусах 28,9±0,2 и 21,5±0,2 в порошковой рентгенограмме.