СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ И СПОСОБЫ УЛУЧШЕНИЯ ЗРИТЕЛЬНОЙ ФУНКЦИИ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ ЗРЕНИЯ, СВЯЗАННЫХ С ДЕФИЦИТОМ ЭНДОГЕННОГО РЕТИНОИДА

1. Способ улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя, включающий:
а. введение первой терапевтической дозы синтетического производного ретиналя субъекту, который в этом нуждается, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме разделенной дозы в течение периода времени приблизительно от 2 до приблизительно 7 дней;
b. предоставление периода отдыха приблизительно от 7 до приблизительно 28 дней; и
с. введение второй терапевтической дозы синтетического производного ретиналя указанному субъекту по окончании периода отдыха.
2. Способ по п. 1, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP).
3. Способ по п. 2, в котором субъект имеет RP от умеренного до тяжелого.
4. Способ по п. 2, в котором субъект имеет легкий RP.
5. Способ по п. 2, в котором субъект имеет RP с ранним началом или ювенильный RP.
6. Способ по п. 1, в котором субъект имеет врожденный амавроз Лебера (LCA).
7. Способ по п. 1, в котором субъект имеет мутацию гена LRAT.
8. Способ по п. 1, в котором субъект имеет мутацию гена RPE65.
9. Способ по п. 1, в котором синтетическое производное ретиналя обеспечивает замещение эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.
10. Способ по п. 1, в котором способ дополнительно включает в себя повторение этапов b и с один или более раз.
11. Способ по п. 1, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме:
(а) разделенной дозы в течение периода времени 7 дней;
(b) разделенной дозы в течение периода времени 5 дней; или
(с) разделенной дозы в течение периода времени 6 дней, 4 дней, 3 дней или 2 дней.
12. Способ по п. 1, в котором период отдыха составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня.
13. Способ по п. 12, в котором период отдыха составляет приблизительно 21 день.
14. Способ по п. 12, в котором период отдыха составляет приблизительно 14 дней.
15. Способ по п. 12, в котором период отдыха составляет приблизительно 7 дней.
16. Способ по п. 1, в котором субъектом является субъект-человек.
17. Способ по п. 16, в котором указанный субъект-человек представляет собой субъекта с RP, в котором возраст указанного субъекта с RP составляет 15 лет или более, 20 лет или более, 30 лет или более, 40 лет или более, 50 лет или более, 60 лет или более, приблизительно 20 лет или менее, приблизительно 30 лет или менее, приблизительно 40 лет или менее или приблизительно 50 лет или менее, когда начинают терапевтическую схему.
18. Способ по п. 1, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой:
(а) 9-цис-ретиниловый сложный эфир;
(b) 11-цис-ретиниловый сложный эфир;
(с) 9-цис- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир моно- или поликарбоновой кислоты, необязательно, дикарбоновой кислоты, необязательно, в котором карбоновая кислота представляет собой С1-С22, С2-С22, С3-С22, С1-С10, С2-С10, С3-С10, С4-С10, С4-С8, С4-С6 или С4 монокарбоновую или поликарбоновую кислоту, необязательно, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, капроевую кислоту, каприловую кислоту, пеларгоновую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, миристиновую кислоту или линолевую кислоту, щавелевую кислоту (этандиовую кислоту), малоновую кислоту (пропандиовую кислоту), янтарную кислоту (бутандиовую кислоту), фумаровую кислоту (бутендиовую кислоту), яблочную кислоту (2-гидроксибутендиовую кислоту), глутаровую кислоту (пентандиовую кислоту), адипиновую кислоту (гександиовую кислоту), пимелиновую кислоту (гептандиовую кислоту), пробковую кислоту (октандиовую кислоту), азелаиновую кислоту (нонандиовую кислоту), себациновую кислоту (декандиовую кислоту), лимонную кислоту, щавелевоуксусную кислоту или кетоглутаровую кислоту;
(d) 11-цис-ретинилацетат;
(е) соединение, имеющее структуру согласно формуле (I) или формуле (II):
,
2
где А представляет собой СНOR, а R, вместе с оставшейся частью молекулы, образует ретиниловый сложный эфир и, необязательно, представляет собой С1-С24 прямую или разветвленную ацильную группу, необязательно, ацильную группу дикарбоновой кислоты или другой карбоновой кислоты, необязательно, гидроксильной кислоты, щавелевой кислоты (этандиовой кислоты), малоновой кислоты (пропандиовой кислоты), янтарной кислоты (бутандиовой кислоты), фумаровой кислоты (бутендиовой кислоты), яблочной кислоты (2-гидроксибутендиовой кислоты), глутаровой кислоты (пентандиовой кислоты), адипиновой кислоты (гександиовой кислоты), пимелиновой кислоты (гептандиовой кислоты), пробковой кислоты (октандиовой кислоты), азелаиновой кислоты (нонандиовой кислоты), себациновой кислоты (декандиовой кислоты), лимонной кислоты, щавелевоуксусной кислоты или кетоглутаровой кислоты;
(f) 9-цис-ретинилацетат; или
(g) 9-цис-ретинилсукцинат.
19. Способ по п. 18, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретинилацетат.
20. Способ по п. 18, в котором первая терапевтическая доза:
2
2
а) составляет приблизительно от 280 мг/м до приблизительно 420 мг/м;
2
b) составляет приблизительно 280 мг/м;
2
с) составляет приблизительно 420 мг/м;
2
d) составляет приблизительно 10 мг/мв день;
2
е) составляет приблизительно 20 мг/мв день;
2
f) составляет приблизительно 40 мг/мв день; или
2
g) составляет приблизительно 60 мг/мв день.
21. Способ по п. 1, в котором терапевтические дозы вводят перорально.
22. Способ по п. 1, в котором вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.
23. Способ по п. 1, в котором доза на этапе с) является:
i) более низкой, чем количество первой терапевтической дозы;
ii) такой же как количество первой терапевтической дозы;
iii) более высокой, чем количество первой терапевтической дозы.
24. Способ по п. 1, в котором синтетическое производное ретиналя находится в фармацевтически приемлемой композиции, включающей в себя синтетическое производное ретиналя и липидный носитель, и, необязательно, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в пероральную композицию, включающую в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и липидный носитель.
25. Способ по п. 1, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в фармацевтически приемлемую композицию для перорального введения, которая включает в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и соевое масло, или представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в композицию для подкожной инъекции в соевом масле.
26. Способ по п. 1, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретинилацетат в фармацевтически приемлемой композиции, которая включает в себя 9-цис-ретинилацетат и ВНА, растворенные в соевом масле, необязательно, в которой: (i) 9-цис-ретинилацетат находится в количестве, выбранном из 1,25 мг/мл, 5,0 мг/мл и 20 мг/мл, и (ii) ВНА находится в количестве 0,1 мас.%.
27. Способ по п. 1, в котором лечение осуществляют для улучшения:
(а) остроты зрения или поля зрения;
(b) поля зрения, в котором улучшение указанного поля зрения включает в себя расширение поля зрения пациента темпорально и/или назально, в котором расширение поля зрения пациентов во время первого периода дозирования составляет по меньшей мере 5° или по меньшей мере 10° градусов назально и по меньшей мере 20° градусов, или по меньшей мере 30° градусов, или по меньшей мере 40° градусов темпорально;
(с) остроты зрения пациента, в котором пациент имеет очень низкую остроту зрения (восприятие света или помахивание рукой перед глазами, ноль букв); или
(d) остроты зрения, в котором указанную остроту зрения определяют с использованием исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), и указанное лекарственное средство применяется для улучшения остроты зрения у указанного пациента по сравнению с исходной величиной в одном или обоих глазах, в котором указанное улучшение включает в себя:
i) увеличение по меньшей мере на 5 букв в указанном ETDRS;
ii) увеличение по меньшей мере на 10 букв в указанном ETDRS;
iii) увеличение от 0,5 до 6,6 букв в указанном ETDRS;
iv) увеличение от 2 до 3 букв, от 3 до 4 букв или от 1 до 3,5 в указанном ETDRS;
v) увеличение от 5 до 10 букв, от 10 до 15 букв или по меньшей мере на 20 букв в указанном ETDRS;
vi) увеличение до приблизительно 36 букв в указанном ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 20 до 50 букв в указанном ETDRS;
vii) увеличение до приблизительно 7 букв в указанном ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 50 до 70 букв в указанном ETDRS;
viii) увеличение до приблизительно 18 букв в указанном ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 0 до 20 букв в указанном ETDRS;
ix) увеличение на 1-5 букв, по меньшей мере 10 букв, по меньшей мере 15 букв, по меньшей мере 20 букв, по меньшей мере 25 букв, по меньшей мере 30 букв или по меньшей мере 35 букв в указанном ETDRS;
х) увеличение на приблизительно 3,5 буквы, приблизительно 4,8 буквы или приблизительно 3,3 буквы в указанном ETDRS; или
xi) увеличение на любое количество букв свыше исходной величины, в котором указанный пациент имеет очень низкую остроту зрения (восприятие света или помахивание рукой перед глазами, ноль букв).
28. Способ по п. 1, в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% от исходной величины, по результатам измерения с использованием анализа поля зрения Голдмана (GVF) или улучшение остроты зрения в глазу, большее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), или и то, и другое.
29. Способ улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя, включающий в себя:
а. введение первой терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира субъекту, который в этом нуждается, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме разделенной дозы в течение периода времени приблизительно от 2 до приблизительно 7 дней;
b. предоставление периода отдыха приблизительно от 7 до приблизительно 28 дней; и
с. введение второй терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира указанному субъекту по окончании периода отдыха.
30. Способ по п. 29, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP).
31. Способ по п. 30, в котором субъект имеет RP от умеренного до тяжелого.
32. Способ по п. 30, в котором субъект имеет легкий RP.
33. Способ по п. 30, в котором субъект имеет RP с ранним началом или ювенильный RP.
34. Способ по п. 29, в котором субъект имеет врожденный амавроз Лебера (LCA).
35. Способ по п. 29, в котором субъект имеет мутацию гена LRAT.
36. Способ по п. 29, в котором субъект имеет мутацию гена RPE65.
37. Способ по п. 29, в котором синтетическое производное ретиналя обеспечивает замещение эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.
38. Способ по п. 29, в котором способ дополнительно включает в себя повторение этапов b и с один или более раз.
39. Способ по п. 29, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме:
(а) разделенной дозы в течение периода времени 7 дней;
(b) разделенной дозы в течение периода времени 5 дней; или
(с) разделенной дозы в течение периода времени 6 дней, 4 дней, 3 дней или 2 дней.
40. Способ по п. 29, в котором период отдыха составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня.
41. Способ по п. 39, в котором период отдыха составляет приблизительно 21 день.
42. Способ по п. 39, в котором период отдыха составляет приблизительно 14 дней.
43. Способ по п. 39, в котором период отдыха составляет приблизительно 7 дней.
2
2
44. Способ по п. 29, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно от 280 мг/м до приблизительно 420 мг/м.
2
45. Способ по п. 44, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 280 мг/м.
2
46. Способ по п. 44, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 420 мг/м.
2
47. Способ по п. 29, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 10 мг/м в день.
2
48. Способ по п. 29, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 20 мг/м в день.
2
49. Способ по п. 29, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 40 мг/м в день.
2
50. Способ по п. 29, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 60 мг/м в день.
51. Способ по п. 29, в котором терапевтические дозы вводят перорально.
52. Способ по п. 29, в котором синтетическое производное ретиналя находится в фармацевтически приемлемой композиции, включающей в себя синтетическое производное ретиналя и липидный носитель, и, необязательно, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в пероральную композицию, включающую в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и липидный носитель.
53. Способ по п. 29, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в фармацевтически приемлемую композицию для перорального введения, которая включает в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и соевое масло, или представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в композицию для подкожной инъекции в соевом масле.
54. Способ по п. 29, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретинилацетат в фармацевтически приемлемой композиции, которая включает в себя 9-цис-ретинилацетат и ВНА, растворенные в соевом масле, необязательно, в которой: (i) 9-цис-ретинилацетат находится в количестве, выбранном из 1,25 мг/мл, 5,0 мг/мл и 20 мг/мл, и (ii) ВНА находится в количестве 0,1 мас.%.
55. Способ по п. 29, в котором вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.
56. Способ по п. 29, в котором доза на этапе с) является:
i) более низкой, чем количество первой терапевтической дозы;
ii) такой же как количество первой терапевтической дозы;
iii) более высокой, чем количество первой терапевтической дозы.
57. Способ по п. 29, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой:
(а) 9-цис-ретиниловый сложный эфир;
(b) 11-цис-ретиниловый сложный эфир;
(с) 9-цис- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир моно- или поликарбоновой кислоты, необязательно, дикарбоновой кислоты, необязательно, в котором карбоновая кислота представляет собой С1-С22, С2-С22, С3-С22, С1-С10, С2-С10, С3-С10, С4-С10, С4-С8, С4-С6 или С4 монокарбоновую или поликарбоновую кислоту, необязательно, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, капроевую кислоту, каприловую кислоту, пеларгоновую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, миристиновую кислоту или линолевую кислоту, щавелевую кислоту (этандиовую кислоту), малоновую кислоту (пропандиовую кислоту), янтарную кислоту (бутандиовую кислоту), фумаровую кислоту (бутендиовую кислоту), яблочную кислоту (2-гидроксибутендиовую кислоту), глутаровую кислоту (пентандиовую кислоту), адипиновую кислоту (гександиовую кислоту), пимелиновую кислоту (гептандиовую кислоту), пробковую кислоту (октандиовую кислоту), азелаиновую кислоту (нонандиовую кислоту), себациновую кислоту (декандиовую кислоту), лимонную кислоту, щавелевоуксусную кислоту или кетоглутаровую кислоту;
(d) 11-цис-ретинилацетат;
(е) соединение, имеющее структуру согласно формуле (I) или формуле (II):
,
2
где А представляет собой СНOR, а R, вместе с оставшейся частью молекулы, образует ретиниловый сложный эфир и, необязательно, представляет собой С1-С24 прямую или разветвленную ацильную группу, необязательно, ацильную группу дикарбоновой кислоты или другой карбоновой кислоты, необязательно, гидроксильной кислоты, щавелевой кислоты (этандиовой кислоты), малоновой кислоты (пропандиовой кислоты), янтарной кислоты (бутандиовой кислоты), фумаровой кислоты (бутендиовой кислоты), яблочной кислоты (2-гидроксибутендиовой кислоты), глутаровой кислоты (пентандиовой кислоты), адипиновой кислоты (гександиовой кислоты), пимелиновой кислоты (гептандиовой кислоты), пробковой кислоты (октандиовой кислоты), азелаиновой кислоты (нонандиовой кислоты), себациновой кислоты (декандиовой кислоты), лимонной кислоты, щавелевоуксусной кислоты или кетоглутаровой кислоты;
(f) 9-цис-ретинилацетат; или
(g) 9-цис-ретинилсукцинат.
58. Способ по п. 57, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир.
59. Способ по п. 58, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретинилацетат.
60. Способ по п. 57, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 11-цис-ретинилацетат.
61. Способ по п. 29, в котором субъектом является субъект-человек.
62. Способ по п. 61, в котором указанный субъект-человек представляет собой субъекта с RP, в котором возраст указанного субъекта с RP составляет 15 лет или более, 20 лет или более, 30 лет или более, 40 лет или более, 50 лет или более, 60 лет или более, приблизительно 20 лет или менее, приблизительно 30 лет или менее, приблизительно 40 лет или менее или приблизительно 50 лет или менее, когда начинают терапевтическую схему.
63. Способ по п. 29, в котором лечение осуществляют для улучшения:
(а) остроты зрения или поля зрения;
(b) поля зрения, в котором улучшение указанного поля зрения включает в себя расширение поля зрения пациента темпорально и/или назально, в котором расширение поля зрения пациентов во время первого периода дозирования составляет по меньшей мере 5° или по меньшей мере 10° назально и по меньшей мере 20° или по меньшей мере 30°, или по меньшей мере 40° темпорально;
(с) остроты зрения пациента, в котором пациент имеет очень низкую остроту зрения (восприятие света или помахивание рукой перед глазами, ноль букв); или
(d) остроты зрения, в котором указанную остроту зрения определяют с использованием исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), и указанное лекарственное средство применяется для улучшения остроты зрения у указанного пациента по сравнению с исходной величиной в одном или обоих глазах, в котором указанное улучшение включает в себя:
i) увеличение по меньшей мере на 5 букв в указанном ETDRS;
ii) увеличение по меньшей мере на 10 букв в указанном ETDRS;
iii) увеличение от 0,5 до 6,6 букв в указанном ETDRS;
iv) увеличение от 2 до 3 букв, от 3 до 4 букв или от 1 до 3,5 в указанном ETDRS;
v) увеличение от 5 до 10 букв, от 10 до 15 букв или по меньшей мере на 20 букв в указанном ETDRS;
vi) увеличение до приблизительно 36 букв в указанном ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 20 до 50 букв в указанном ETDRS;
vii) увеличение до приблизительно 7 букв в указанном ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 50 до 70 букв в указанном ETDRS;
viii) увеличение до приблизительно 18 букв в указанном ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 0 до 20 букв в указанном ETDRS;
ix) увеличение на 1-5 букв, по меньшей мере 10 букв, по меньшей мере 15 букв, по меньшей мере 20 букв, по меньшей мере 25 букв, по меньшей мере 30 букв или по меньшей мере 35 букв в указанном ETDRS;
х) увеличение на приблизительно 3,5 буквы, приблизительно 4,8 буквы или приблизительно 3,3 буквы в указанном ETDRS; или
xi) увеличение на любое количество букв свыше исходной величины, в котором указанный пациент имеет очень низкую остроту зрения (восприятие света или помахивание рукой перед глазами, ноль букв).
64. Способ по п. 29, в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% от исходной величины, по результатам измерения с использованием анализа поля зрения Голдмана (GVF) или улучшение остроты зрения в глазу, большее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), или и то, и другое.
65. Способ улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенного ретиноида, включающий в себя:
а. введение первой терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира субъекту, который в этом нуждается, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме разделенной дозы в течение периода времени приблизительно от 2 до приблизительно 7 дней;
b. предоставление периода отдыха приблизительно от 7 до приблизительно 28 дней; и
с. введение второй терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира указанному субъекту по окончании периода отдыха.
66. Способ по п. 65, в котором субъект имеет дефицит эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.
67. Способ по п. 65, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP).
68. Способ по п. 67, в котором субъект имеет RP с ранним началом или ювенильный RP.
69. Способ по п. 67, в котором субъект имеет RP от умеренного до тяжелого.
70. Способ по п. 67, в котором субъект имеет легкий пигментный ретинит (RP).
71. Способ по п. 65, в котором субъект имеет врожденный амавроз Лебера (LCA).
72. Способ по п. 65, в котором 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир обеспечивает замещение эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.
73. Способ по п. 65, в котором субъект имеет мутацию гена LRAT.
74. Способ по п. 65, в котором субъект имеет мутацию гена RPE65.
75. Способ по п. 65, в котором способ дополнительно включает в себя повторение этапов b и с один или более раз.
76. Способ по п. 65, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме:
(а) разделенной дозы в течение периода времени 7 дней;
(b) разделенной дозы в течение периода времени 5 дней; или
(с) разделенной дозы в течение периода времени 6 дней, 4 дней, 3 дней или 2 дней.
77. Способ по п. 65, в котором период отдыха составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня.
78. Способ по п. 77, в котором период отдыха составляет приблизительно 21 день.
79. Способ по п. 77, в котором период отдыха составляет приблизительно 14 дней.
80. Способ по п. 77, в котором период отдыха составляет приблизительно 7 дней.
2
2
81. Способ по п. 65, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно от 280 мг/м до приблизительно 420 мг/м.
2
82. Способ по п. 81, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 280 мг/м.
2
83. Способ по п. 81, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 420 мг/м.
2
84. Способ по п. 65, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 10 мг/м в день.
2
8587. Способ по п. 65, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 20 мг/м в день.
2
86. Способ по п. 65, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 40 мг/м в день.
2
87. Способ по п. 65, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 60 мг/м в день.
88. Способ по п. 65, в котором терапевтические дозы вводят перорально.
89. Способ по п. 65, в котором синтетическое производное ретиналя находится в фармацевтически приемлемой композиции, включающей в себя синтетическое производное ретиналя и липидный носитель, и, необязательно, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в пероральную композицию, включающую в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и липидный носитель.
90. Способ по п. 65, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в фармацевтически приемлемую композицию для перорального введения, которая включает в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и соевое масло, или представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в композицию для подкожной инъекции в соевом масле.
91. Способ по п. 65, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретинилацетат в фармацевтически приемлемой композиции, которая включает в себя 9-цис-ретинилацетат и ВНА, растворенные в соевом масле, необязательно, в которой: (i) 9-цис-ретинилацетат находится в количестве, выбранном из 1,25 мг/мл, 5,0 мг/мл и 20 мг/мл, и (ii) ВНА находится в количестве 0,1 мас.%.
92. Способ по п. 65, в котором доза на этапе с) является:
i) более низкой, чем количество первой терапевтической дозы;
ii) такой же как количество первой терапевтической дозы;
iii) более высокой, чем количество первой терапевтической дозы.
93. Способ по п. 65, в котором вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.
94. Способ по п. 65, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой:
(а) 9-цис-ретиниловый сложный эфир;
(b) 11-цис-ретиниловый сложный эфир;
(с) 9-цис- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир моно- или поликарбоновой кислоты, необязательно, дикарбоновой кислоты, необязательно, в котором карбоновая кислота представляет собой С1-С22, С2-С22, С3-С22, С1-С10, С2-С10, С3-С10, С4-С10, С4-С8, С4-С6 или С4 монокарбоновую или поликарбоновую кислоту, необязательно, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, капроевую кислоту, каприловую кислоту, пеларгоновую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, миристиновую кислоту или линолевую кислоту, щавелевую кислоту (этандиовую кислоту), малоновую кислоту (пропандиовую кислоту), янтарную кислоту (бутандиовую кислоту), фумаровую кислоту (бутендиовую кислоту), яблочную кислоту (2-гидроксибутендиовую кислоту), глутаровую кислоту (пентандиовую кислоту), адипиновую кислоту (гександиовую кислоту), пимелиновую кислоту (гептандиовую кислоту), пробковую кислоту (октандиовую кислоту), азелаиновую кислоту (нонандиовую кислоту), себациновую кислоту (декандиовую кислоту), лимонную кислоту, щавелевоуксусную кислоту или кетоглутаровую кислоту;
(d) 11-цис-ретинилацетат;
(е) соединение, имеющее структуру согласно формуле (I) или формуле (II):
,
2
где А представляет собой СНOR, а R, вместе с оставшейся частью молекулы, образует ретиниловый сложный эфир и, необязательно, представляет собой С1-С24 прямую или разветвленную ацильную группу, необязательно, ацильную группу дикарбоновой кислоты или другой карбоновой кислоты, необязательно, гидроксильной кислоты, щавелевой кислоты (этандиовой кислоты), малоновой кислоты (пропандиовой кислоты), янтарной кислоты (бутандиовой кислоты), фумаровой кислоты (бутендиовой кислоты), яблочной кислоты (2-гидроксибутендиовой кислоты), глутаровой кислоты (пентандиовой кислоты), адипиновой кислоты (гександиовой кислоты), пимелиновой кислоты (гептандиовой кислоты), пробковой кислоты (октандиовой кислоты), азелаиновой кислоты (нонандиовой кислоты), себациновой кислоты (декандиовой кислоты), лимонной кислоты, щавелевоуксусной кислоты или кетоглутаровой кислоты;
(f) 9-цис-ретинилацетат; или
(g) 9-цис-ретинилсукцинат.
95. Способ по п. 94, в котором ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир.
96. Способ по п. 95, в котором ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретинилацетат.
97. Способ по п. 94, в котором ретиниловый сложный эфир представляет собой 11-цис-ретинилацетат.
98. Способ по п. 65, в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% от исходной величины, по результатам измерения с использованием анализа поля зрения Голдмана (GVF).
99. Способ по п. 65, в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение остроты зрения в глазу по результатам определения с использованием исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), в котором указанная острота зрения увеличивается на:
(а) по меньшей мере 5 букв ETDRS по сравнению с исходной величиной;
(b) по меньшей мере 10 букв ETDRS по сравнению с исходной величиной;
(c) от 0,5 до 6,6 букв ETDRS по сравнению с исходной величиной;
(d) от 2 до 3, от 3 до 4 или от 1 до 3,5 букв ETDRS по сравнению с исходной величиной;
(е) от 5 до 10 букв ETDRS, от 10 до 15 букв ETDRS или по меньшей мере 20 букв ETDRS по сравнению с исходной величиной;
(f) до приблизительно 36 букв ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 20 до 50 букв ETDRS;
(g) до приблизительно 7 букв ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 50 до 70 букв ETDRS;
(h) до приблизительно 18 букв ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 0 до 20 букв ETDRS;
(i) 1-5 букв ETDRS, по меньшей мере 10 букв ETDRS, по меньшей мере 15 букв ETDRS, по меньшей мере 20 букв ETDRS, по меньшей мере 25 букв ETDRS, по меньшей мере 30 букв ETDRS или по меньшей мере 35 букв ETDRS;
(j) приблизительно 3,5 буквы ETDRS, приблизительно 4,8 буквы ETDRS или приблизительно 3,3 буквы ETDRS; или
(k) любое количество букв свыше исходной величины, в котором указанный пациент имеет очень низкую остроту зрения (восприятие света или помахивание рукой перед глазами, ноль букв).
100. Способ по п. 65, в котором улучшение зрительной функции включает в себя клинически значимое увеличение чувствительности сетчатки по сравнению с исходной величиной.
101. Способ по п. 65, в котором субъектом является субъект-человек.
102. Способ по п. 101, в котором указанный субъект-человек представляет собой субъекта с RP, в котором возраст указанного субъекта с RP составляет 15 лет или более, 20 лет или более, 30 лет или более, 40 лет или более, 50 лет или более, 60 лет или более, приблизительно 20 лет или менее, приблизительно 30 лет или менее, приблизительно 40 лет или менее или приблизительно 50 лет или менее, когда начинают терапевтическую схему.
103. Способ улучшения зрительной функции у субъекта с пигментным ретинитом (RP), включающий в себя:
2
2
а. введение первой терапевтической дозы 9-цис-ретинилацетата, в котором первую терапевтическую дозу вводят в количестве приблизительно от 40 мг/м до приблизительно 60 мг/м в день в течение периода времени 7 дней субъекту, который в этом нуждается;
b. предоставление периода отдыха приблизительно от 7 до приблизительно 21 дня; и
с. введение второй терапевтической дозы 9-цис-ретинилацетата по окончании периода отдыха субъекту, который в этом нуждается.
104. Способ по п. 103, в котором указанный субъект имеет дефицит эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.
105. Способ по п. 103, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP) от умеренного до тяжелого.
106. Способ по п. 105, в котором субъект имеет легкий пигментный ретинит (RP).
107. Способ по п. 105, в котором субъект имеет RP с ранним началом или ювенильный пигментный ретинит (RP).
108. Способ по п. 103, в котором 9-цис-ретинилацетат обеспечивает замещение эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.
109. Способ по п. 103, в котором указанный субъект имеет мутацию гена LRAT.
110. Способ по п. 103, в котором указанный субъект имеет мутацию гена RPE65.
111. Способ по п. 103, в котором способ дополнительно включает в себя повторение этапов b и с один или более раз.
112. Способ по п. 103, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме:
(а) разделенной дозы в течение периода времени 7 дней;
(b) разделенной дозы в течение периода времени 5 дней; или
(с) разделенной дозы в течение периода времени 6 дней, 4 дней, 3 дней или 2 дней.
113. Способ по п. 103, в котором период отдыха составляет приблизительно 21 день.
114. Способ по п. 103, в котором период отдыха составляет приблизительно 14 дней.
115. Способ по п. 103, в котором период отдыха составляет приблизительно 7 дней.
116. Способ по п. 103, в котором возраст указанного субъекта с RP составляет 15 лет или более, 20 лет или более, 30 лет или более, 40 лет или более, 50 лет или более, 60 лет или более, приблизительно 20 лет или менее, приблизительно 30 лет или менее, приблизительно 40 лет или менее или приблизительно 50 лет или менее, когда начинают терапевтическую схему.
117. Способ по п. 103, в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% по сравнению с исходной величиной, по результатам анализа поля зрения Голдмана (GVF), или увеличение остроты зрения в глазу, превышающее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием глазной таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), или и то, и другое.
118. Способ по п. 103, в котором доза на этапе с) является:
i) более низкой, чем количество первой терапевтической дозы;
ii) такой же как количество первой терапевтической дозы;
iii) более высокой, чем количество первой терапевтической дозы.
119. Способ по п. 103, в котором вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.
120. Способ по п. 103, в котором терапевтические дозы вводят перорально.
121. Способ по п. 103, в котором субъектом является субъект-человек.
122. Способ улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенного ретиноида, включающий в себя введение по меньшей мере первой и второй терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира субъекту, который в этом нуждается; в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме разделенной дозы в течение периода времени приблизительно от 2 до приблизительно 7 дней, в котором период отдыха между первой дозой и второй дозой составляет приблизительно от 7 до приблизительно 28 дней, и в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% от исходной величины, по результатам измерения с использованием анализа поля зрения Голдмана (GVF), улучшение остроты зрения в глазу, большее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), или и то, и другое.
123. Способ по п. 122, в котором указанный субъект имеет дефицит эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.
124. Способ по п. 122, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP).
125. Способ по п. 124, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP) от умеренного до тяжелого.
126. Способ по п. 124, в котором субъект имеет легкий пигментный ретинит (RP).
127. Способ по п. 122, в котором субъект имеет врожденный амавроз Лебера (LCA).
128. Способ по п. 122, в котором 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир обеспечивает замещение эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.
129. Способ по п. 122, в котором указанный субъект имеет мутацию гена LRAT.
130. Способ по п. 122, в котором указанный субъект имеет мутацию гена RPE65.
131. Способ по п. 122, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме:
(а) разделенной дозы в течение периода времени 7 дней;
(b) разделенной дозы в течение периода времени 5 дней; или
(с) разделенной дозы в течение периода времени 6 дней, 4 дней, 3 дней или 2 дней.
132. Способ по п. 122, в котором, в котором период отдыха составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня.
133. Способ по п. 132, в котором период отдыха составляет приблизительно 21 день.
134. Способ по п. 132, в котором период отдыха составляет приблизительно 14 дней.
135. Способ по п. 132, в котором период отдыха составляет приблизительно 7 дней.
2
2
136. Способ по п. 122, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно от 280 мг/м до приблизительно 420 мг/м.
2
137. Способ по п. 136, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 280 мг/м.
2
138. Способ по п. 122, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 10 мг/м в день.
2
139. Способ по п. 122, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 20 мг/м в день.
2
140. Способ по п. 122, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 40 мг/м в день.
2
141. Способ по п. 122, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 60 мг/м в день.
142. Способ по п. 122, в котором терапевтические дозы вводят перорально.
143. Способ по п. 122, в котором доза на этапе с) является:
i) более низкой, чем количество первой терапевтической дозы;
ii) такой же как количество первой терапевтической дозы;
iii) более высокой, чем количество первой терапевтической дозы.
144. Способ по п. 122, в котором вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.
145. Способ по п. 122, в котором ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир.
146. Способ по п. 145, в котором 9-цис-ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретинилацетат.
147. Способ по п. 122, в котором ретиниловый сложный эфир представляет собой 11-цис-ретинилацетат.
148. Способ по п. 122, в котором субъектом является субъект-человек.
149. Способ по п. 148, в котором указанный субъект-человек представляет собой субъекта с RP, в котором возраст указанного субъекта с RP составляет 15 лет или более, 20 лет или более, 30 лет или более, 40 лет или более, 50 лет или более, 60 лет или более, приблизительно 20 лет или менее, приблизительно 30 лет или менее, приблизительно 40 лет или менее или приблизительно 50 лет или менее, когда начинают терапевтическую схему.
150. Набор для улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя, включающий в себя:
а. по меньшей мере первую терапевтическую дозу 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира; и
b. инструкции по применению, которые указывают, что первую терапевтическую дозу вводят в форме разделенной дозы в течение периода времени приблизительно от 2 до приблизительно 7 дней и что период отдыха между первой терапевтической дозой и второй дозой составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 28 дней.
151. Набор по п. 150, в котором субъект имеет врожденный амавроз Лебера (LCA).
152. Набор по п. 150, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP).
153. Набор по п. 152, в котором субъект имеет RP с ранним началом или ювенильный RP.
154. Набор по п. 152, в котором субъект имеет RP от умеренного до тяжелого.
155. Набор по п. 152, в котором субъект имеет легкий RP.
156. Набор по п. 150, в котором 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир обеспечивает замещение эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.
157. Набор по п. 150, в котором субъект имеет мутацию гена LRAT.
158. Набор по п. 150, в котором субъект имеет мутацию гена RPE65.
159. Набор по п. 150, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме:
(а) разделенной дозы в течение периода времени 7 дней;
(b) разделенной дозы в течение периода времени 5 дней; или
(с) разделенной дозы в течение периода времени 6 дней, 4 дней, 3 дней или 2 дней.
160. Набор по п. 150, в котором период отдыха составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня.
161. Набор по п. 160, в котором период отдыха составляет приблизительно 21 день.
162. Набор по п. 160, в котором период отдыха составляет приблизительно 14 дней.
163. Набор по п. 160, в котором период отдыха составляет приблизительно 7 дней.
2
2
164. Набор по п. 150, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно от 280 мг/м до приблизительно 420 мг/м.
2
165. Набор по п. 164, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 280 мг/м.
2
166. Набор по п. 150, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 10 мг/м в день.
2
167. Набор по п. 150, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 20 мг/м в день.
2
168. Набор по п. 150, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 40 мг/м в день.
2
169. Набор по п. 150, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 60 мг/м в день.
170. Набор по п. 150, в котором терапевтические дозы вводят перорально.
171. Набор по п. 150, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой:
(а) 9-цис- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир моно- или поликарбоновой кислоты, необязательно, дикарбоновой кислоты, необязательно, в котором карбоновая кислота представляет собой С1-С22, С2-С22, С3-С22, С1-С10, С2-С10, С3-С10, С4-С10, С4-С8, С4-С6 или С4 монокарбоновую или поликарбоновую кислоту, необязательно, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, капроевую кислоту, каприловую кислоту, пеларгоновую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, миристиновую кислоту или линолевую кислоту, щавелевую кислоту (этандиовую кислоту), малоновую кислоту (пропандиовую кислоту), янтарную кислоту (бутандиовую кислоту), фумаровую кислоту (бутендиовую кислоту), яблочную кислоту (2-гидроксибутендиовую кислоту), глутаровую кислоту (пентандиовую кислоту), адипиновую кислоту (гександиовую кислоту), пимелиновую кислоту (гептандиовую кислоту), пробковую кислоту (октандиовую кислоту), азелаиновую кислоту (нонандиовую кислоту), себациновую кислоту (декандиовую кислоту), лимонную кислоту, щавелевоуксусную кислоту или кетоглутаровую кислоту;
(b) 11-цис-ретинилацетат;
(c) соединение, имеющее структуру согласно формуле (I) или формуле (II):
,
2
где А представляет собой СНOR, а R, вместе с оставшейся частью молекулы, образует ретиниловый сложный эфир и, необязательно, представляет собой С1-С24 прямую или разветвленную ацильную группу, необязательно, ацильную группу дикарбоновой кислоты или другой карбоновой кислоты, необязательно, гидроксильной кислоты, щавелевой кислоты (этандиовой кислоты), малоновой кислоты (пропандиовой кислоты), янтарной кислоты (бутандиовой кислоты), фумаровой кислоты (бутендиовой кислоты), яблочной кислоты (2-гидроксибутендиовой кислоты), глутаровой кислоты (пентандиовой кислоты), адипиновой кислоты (гександиовой кислоты), пимелиновой кислоты (гептандиовой кислоты), пробковой кислоты (октандиовой кислоты), азелаиновой кислоты (нонандиовой кислоты), себациновой кислоты (декандиовой кислоты), лимонной кислоты, щавелевоуксусной кислоты или кетоглутаровой кислоты;
(d) 9-цис-ретинилацетат; или
(e) 9-цис-ретинилсукцинат.
172. Набор по п. 171, в котором 9-цис-ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретинилацетат.
173. Набор по п. 171, в котором 11-цис-ретиниловый сложный эфир представляет собой 11-цис-ретинилацетат.
174. Набор по п. 150, в котором 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир находится в фармацевтически приемлемой композиции, включающей в себя синтетическое производное ретиналя и липидный носитель, и, необязательно, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в пероральную композицию, включающую в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и липидный носитель.
175. Набор по п. 150, в котором 9-цис-ретиниловый сложный эфир помещен в фармацевтически приемлемую композицию для перорального введения, которая включает в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и соевое масло, или представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в композицию для подкожной инъекции в соевом масле.
176. Набор по п. 150, в котором 9-цис-ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретинилацетат в фармацевтически приемлемой композиции, которая включает в себя 9-цис-ретинилацетат и ВНА, растворенные в соевом масле, необязательно, в которой: (i) 9-цис-ретинилацетат находится в количестве, выбранном из 1,25 мг/мл, 5,0 мг/мл и 20 мг/мл, и (ii) ВНА находится в количестве 0,1 мас.%.
177. Набор по п. 150, в котором инструкции указывают, что доза на этапе с) является:
i) более низкой, чем количество первой терапевтической дозы;
ii) такой же как количество первой терапевтической дозы;
iii) более высокой, чем количество первой терапевтической дозы.
178. Способ по п. 150, в котором инструкции указывают, что вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.
179. Набор по п. 150, в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% по сравнению с исходной величиной, по результатам анализа поля зрения Голдмана (GVF).
180. Набор по п. 150, в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение остроты зрения в глазу, превышающее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием глазной таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS).
181. Набор по п. 150, в котором улучшение зрительной функции включает в себя клинически значимое увеличение чувствительности сетчатки по сравнению с исходной величиной.
182. Набор по п. 150, в котором субъектом является субъект-человек.