Федеральные клинические Рекомендации - протоколы по ведению пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте

Федеральные клинические рекомендации — протоколы по ведению пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте

К.м.н. М.А. КАРЕВА*, И.С. ЧУГУНОВ

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ, Москва

Клинические рекомендации по врожденной дисфункции коры надпочечников у детей содержат краткие сведения по эпидемиологии, этиологии и патогенезу всех форм ВДКН. Особое внимание уделено диагностике дефицита 21 -гидроксилазы в рамках неонатального скрининга и ведению пациентов с ранней диагностикой заболевания. Представлены подробные схемы заместительной гормональной терапии и протоколы наблюдения за пациентами разных возрастных групп. Освещены вопросы пренатальной и предимплантационной диагностики дефицита 21-гидроксилазы.

Ключевые слова: врожденная дисфункция коры надпочечников, адреногенитальный синдром, заместительная глюкокор-тикоидная терапия, CYP21, неонатальный скрининг, пренатальная диагностика.

Federal clinical practice guidelines on the management of the patients presenting with congenital adrenal hyperplasia

M.A. KAREVA, I.S. CHUGUNOV

Endocrinology Research Centre, Moscow, Russian Federation

Clinical practice guidelines on Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH) give a brief review of epidemiology, etiology and patho-genesis of all disease causative steroidogenic defects. Recommendations on neonatal screening and management of early-diagnosed CAH due 21-hydroxylase deficiency were given in details. We also included the algorithm for the hormonal treatment and management of the patients of different age. Prenatal and preimplantation genetic diagnosis of 21-hydroxylase deficiency has been also discussed.

Key words: congenital adrenal hyperplasia, replacement hormonal treatment, CYP21, neonatal newborn screening, prenatal diagnosis.

Определение

Врожденная дисфункция коры надпочечников

(адреногенитальный синдром, врожденная надпо-чечниковая гиперплазия) — группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников. На сегодняшний день известно 7 форм врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН):

— Дефект STAR;

—Дефицит 20,22-десмолазы (11а-гидроксилазы);

— Дефицит 17а-гидроксилазы/17,20-лиазы;

— Дефицит 3р-гидроксистероиддегидрогеназы;

— Дефицит 21-гидроксилазы;

— Дефицит 11р-гидроксилазы;

— Дефицит оксидоредуктазы.

Эпидемиология

Самой частой формой ВДКН является дефицит 21-гидроксилазы: более 90% всех пациентов с ВДКН. Частота данного заболевания в мировой популяции, рассчитанная по данным неонатального скрининга, составляет 1 случай на 14 000 живых но-

ворожденных. В России, по данным скрининга, частота составляет 1:9500. Учитывая аутосомно-рецес-сивный тип наследования данной патологии, существуют популяции с более высокой ее частотой, например некоторые этнические группы Северного Кавказа, где распространены близкородственные браки. Распространенность неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы составляет 0,1—0,2% в мировой популяции, значительно чаще данная форма встречается среди евреев-ашкенази — 1—2%.

Второй по частоте формой ВДКН является дефицит 11р-гидроксилазы. В мировой популяции частота встречаемости данной формы ВДКН в 10 раз ниже, чем классических форм дефицита 21-гидрок-силазы. Частота встречаемости дефицита 11р-гидро-ксилазы в России не изучена. Остальные формы ВДКН встречаются еще реже.

Учитывая доминирующее преобладание дефицита 21-гидроксилазы, основная часть клинических рекомендаций относится к диагностике и лечению именно этой формы ВДКН.

*e-mail: i_marusya@mail.ru

ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2014 doi: 10.14341/probl201460242-50

Таблица 1. Соответствие генетического дефекта клинической картине дефицита 21-гидроксилазы

Мутация Частота аллельного варианта Клиническая форма

Del/large conversion СТ

I2splice СТ/ПВ

R356W СТ/ПВ Q318W СТ I172N ПВ V281L НК

P30L НК/ПВ

Примечание. СТ — сольтеряющая форма, ПВ — простая вирильная форма, НК — неклассическая форма.

Этиология

Причиной всех форм ВДКН являются мутации в генах, отвечающих за синтез ферментов или кофер-ментов стероидогенеза, а также в гене STAR, кодирующем белок, участвующий в транспорте холестерина внутрь митохондрий.

Ген, кодирующий стероид-21-гидроксилазу, (CYP21, CYP21B, CYP21A2) и гомологичный ему псевдоген (CYP21P, CYP21A, CYP21A1P) локализованы в HLA-комплексе между локусами HLA-B и HLA-DR на коротком плече 6-й хромосомы (6р21.3). Тандемная организация высокогомологичных генов предрасполагает к частым рекомбинациям между ними. Большинство описанных мутаций (90—95%), приводящих к 21-гидроксилазной недостаточности, являются результатом двух типов рекомбинаций между геном CYP21 и псевдогеном CYP21P. Первый механизм — неравный кроссинговер во время мейо-за, приводящий к частичной делеции гена CYP21 и замещению большого фрагмента гена CYP21 аналогичным фрагментом псевдогена CYP21P. Второй механизм — так называемая генная конверсия, в результате которой переносятся очень маленькие фрагменты, включающие точечные мутации, обычно присутствующие в псевдогене CYP21P, в активный ген CYP21. В большинстве популяций на точечные мутации, большая часть которых образуется в результате микроконверсий, приходится около 75— 80% повреждений гена CYP21, на большие генные перестройки (делеции и конверсии) — 20—25%. Редкие мутации, не являющиеся результатом генных конверсий, обнаруживаются в 5—10% пораженных аллелей. Все это осложняет генетическую диагностику дефицита 21-гидроксилазы.

Существует четкая связь фенотипических проявлений дефицита 21-гидроксилазы с типом мутации. В табл. 1 представлены распространенность частых мутаций в Российской популяции и корреляция генотип—фенотип, по данным ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ. При составных гетерозиготных мутациях клиническая картина определяется менее тяжелой мутацией.

Патогенез

При всех формах ВДКН отмечается дефицит кортизола, что по механизму отрицательной обрат-

ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2014

ной связи приводит к повышению уровня АКТГ и гиперплазии надпочечников. В результате стимуляции надпочечников происходит избыточное накопление стероидов, предшествующих ферментативному блоку. Клиническая картина каждой формы ВДКН обусловлена дефицитом гормонов, синтез которых невозможен при данном ферментативном блоке, и избытком накапливаемых предшественников.

Клиническая картина

При всех формах ВДКН имеется дефицит кортизола, что проявляется склонностью к гипоглике-мическому синдрому, особенно в стрессовых ситуациях и у грудных детей. Специфическим симптомом дефицита кортизола является гиперпигментация кожных покровов, обусловленная высоким уровнем проопиомеланокортина и его дериватов. В крови определяется повышенный уровень АКТГ.

При некоторых формах ВДКН (липоидная гиперплазия надпочечников, дефицит 11а-гидрокси-лазы, дефицит 3р-гидроксистероиддегидрогеназы, дефицит 21-гидроксилазы) отмечается дефицит ми-нералокортикоидов, проявляющийся сольтеряю-щим синдромом. Недостаток альдостерона вызывает снижение ререабсорбции натрия в почках, вследствие чего снижается ОЦК и АД. У детей отмечаются неукротимая рвота, жидкий стул, боли в животе, падение АД. В крови определяется гиперкалиемия, гипонатриемия и повышение активности ренина плазмы (АРП).

При гипертонических формах ВДКН (дефицит 17а-гидроксилазы, дефицит 11р-гидроксилазы) имеет место избыток минералокортикоидов. В клинической картине на первый план выходит артериальная гипертензия и симптомы гипокалиемии — мышечная слабость, полиурия, полидипсия. В крови определяется низкий уровень АРП, гипокалие-мия и гипернатриемия.

При некоторых формах ВДКН отмечаются нарушения синтеза половых стероидов как в надпочечниках, так и в гонадах. В этом случае у пациентов с кариотипом 46ХУ отмечается нарушение строения наружных половых органов. В дальнейшем у всех пациентов и с кариотипом 46ХХ и 46ХУ разовьется первичный гипергонадотропный гипогонадизм.

р.

с

и

о

1-4

ч

п

«

2 а о

е

а

N

£ а

о н с К

К с а

§ I

^ о

& ¡2

о

£ а

'—I гч

чз а" ^ ^

ог

^ §1

О к -в

О Й о

Ч К Ч

р-

£

•е

§2 К ч

о

К к ^ с

о м

^ з

К к

О. к

о Л. н X

?с

г--< —

ы и

§ X

й О

С

а С

£ &

о X о. н

С *

у

с а С

8 ь н В

ЙЭ ~

О -ч

Ео а

5

и-

оа

•е

с

I

с а С

& II

и 8 и

О чо

У с

I

•е

с а

О & Ч о

с

I

с а С

'—(

йо СТ

Я О

У с а

•е

к

о х й о 8 ч л с

к ^

О ^ о ^ О о

а а & К

5

О £

с

I

с а С

с

I

с а С

8 ь Н ¡3

ст

•е

При тех формах ВДКН, при которых синтез половых стероидов не нарушен, ситуация обратная. При кариотипе 46ХХ у новорожденных определяется неправильное строение наружных половых органов, в дальнейшем нарастают симптомы гиперан-дрогении, которые проявляются у мальчиков симптомами ложного преждевременного полового развития, а у девочек прогрессируют симптомы вирилизации. Вследствие избыточного количества над-почечниковых андрогенов происходит ускорение костного возраста, что обусловливает конечную низкорослость.

Клиническая картина всех форм ВДКН представлена в табл. 2.

Диагностика

Неонатальный скрининг

Рекомендации: неонатальный скрининг позволяет диагностировать классические формы дефицита 21-гидроксилазы. На втором этапе скрининга (ретестирование) предпочтительно определение мультистероидного спектра методом тандемной масс-спектрометрии и расчетного показателя (17ОНР+21ДОК/кортизол) (1++).

Дефицит 21-гидроксилазы подходит для программы неонатального скрининга, поскольку является частым, потенциально летальным заболеванием, имеет четкий диагностический маркер и эффективное средство терапии. С 1977 г. сначала в штате Аляска США, а затем и в других регионах внедрен тотальный неонатальный скрининг на ВДКН. Его эффективность доказана. Неонатальная смертность от сольтеряющего криза в отсутствие диагноза ранее составляла от 4 до 10%, неправильное определение пола у девочек — до 10%. После внедрения скрининга мальчиков и девочек с ВДКН стало поровну, и частота заболевания повысилась.

В России неонатальный скрининг проводится с середины 2006 г., в результате чего частота встречаемости данного заболевания возросла более чем в 2 раза. Кроме того, сократился срок постановки диагноза и степень гипонатриемии, что, по данным литературы, улучшает в последующем обучаемость детей.

Процедура скрининга включает забор крови у доношенных новорожденных на 4-е сутки жизни, у недоношенных — на 7—10-е сутки и определение в образцах уровня 17ОНР с помощью специальных наборов. Используются разные пороговые уровни в зависимости от массы тела при рождении, которые определены для каждой лаборатории. Сведения о положительном результате скрининга сообщаются в поликлинику по месту жительства ребенка, после чего происходит повторный забор крови для рете-стирования.

Согласно данным литературы, для недоношенных новорожденных градация диагностического

ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2014

уровня 17ОНР более информативна, если происходит с учетом гестационного возраста, а не массы тела при рождении.

При существующем в России порядке скрининга его положительная предсказательная ценность колеблется от 1 до 5%, т.е. среди всех детей с положительными результатами только от 1 до 5 случаев диагноз подтверждается; в остальных случаях — результаты ложноположительные. В связи с большим количеством ложноположительных случаев предложено проводить ретестирование с использованием тандемной масс-спектрометрии (ТМС). По данным немецких авторов, использование ТМС и определение расчетного показателя (сумма уровней 17ОН-прогестерона и 21-дезокси-кортизола, деленная на уровень кортизола) повышает положительную предсказательную ценность до 100%. Помимо выявления дефицита 21-гидрок-силазы, ТМС позволяет диагностировать и редкие формы ВДКН.

Использование молекулярно-генетического анализа на втором этапе скрининга имеет свои преимущества, так как позволяет не только подтвердить диагноз, но и предсказать форму заболевания. Методом аллель-специфической ПЦР частые мутации выявляются в 85—90% случаев. Генетическое тестирование обходится дороже, чем ТМС, занимает больше времени и не позволяет диагностировать редкие формы ВДКН.

Диагностика дефицита 21-гидроксилазы вне процедуры скрининга

Рекомендации: гормональным маркером дефицита 21-гидроксилазы является уровень 17ОНР в утренних пробах крови (1++). Гормональным маркером дефицита минералокортикоидов при сольте-ряющей форме является повышение активности ренина плазмы (1++).

«Золотым стандартом» в диагностике неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы и дифференциальной диагностике редких форм ВДКН является проба с синактеном с определением широкого спектра стероидов (1++). Генетическое тестирование применяется как второй этап в сомнительных случаях и в качестве семейного генетического консультирования (2+).

Показания для определения уровня 17ОНР у детей с целью диагностики дефицита 21-гидрокси-лазы:

— неправильное строение наружных половых органов при кариотипе 46ХХ;

— повторные срыгивания, потеря веса, признаки эксикоза у грудных детей при наличии гиперка-лиемии в сочетании с гипонатриемией;

— ускорение роста, костного возраста и преждевременное адренархе;

— симптомы гиперандрогении у девочек-подростков.

ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2014

При классических формах ВДКН уровень 17ОНР в десятки раз превышает нормативные показатели. При неклассических формах и в сомнительных случаях необходимо проведение пробы с синактеном (синтетический аналог АКТГ).

Протокол пробы с синактеном: исходно берут пробу крови для определения 17ОНР и кортизола, после чего внутривенно вводят 250 мкг тетракозак-тида (синтетический аналог АКТГ) в 5 мл физиологического раствора, продолжительность инфузии составляет 2 мин. Через 30 и 60 мин берут кровь для повторного определения 17ОНР и кортизола.

В норме уровень кортизола при стимуляции превышает 500 нмоль/л; при этом уровень 17ОНР не должен превышать 36 нмоль/л. При дефиците 21-гидроксилазы уровень 17ОНР превышает 45 нмоль/л (диапазон от 36 до 45 нмоль/л является «серой зоной» и требует дальнейшей подтверждающей диагностики).

При отсутствии препаратов АКТГ короткого действия возможно проведение аналогичной пробы с препаратом АКТГ пролонгированного действия (синактен-депо). После внутримышечного введения 1мл синактена (1 мг) кровь для определения 17ОНР и кортизола берут через 10—12 и 24 ч. Результаты оцениваются аналогично тесту с АКТГ короткого действия.

На фоне стимуляции целесообразно определять уровни и других стероидов для исключения редких форм ВДКН. Максимальную информацию дает определение мультистероидного профиля с помощью ТМС. При сомнительных результатах пробы с синактеном проводится генетическая диагностика. Первым этапом осуществляется поиск частых мутаций в гене CYP21. Выявление двух мутаций позволяет поставить диагноз. При обнаружении одной мутации проводится полное секвенирование гена CYP21.

При подозрении на сольтеряющий синдром показано исследование электролитов крови и определения АРП. Гиперкалиемия, гипонатриемия и повышение АРП свидетельствуют в пользу дефицита минералокортикоидов.

Гормональные маркеры редких форм ВДКН представлены в табл. 2.

Лечение

Рекомендации: препаратом выбора для лечения детей с ВДКН является таблетированный гидрокортизон (1+++). Применение сиропа гидрокортизона и пролонгированных форм глюкокортикоидов у детей в период активного роста не показано (1++). Всем детям с сольтеряющей формой ВДКН показано назначение флудрокортизона, детям грудного возраста — дополнительное введение в пищевой рацион поваренной соли (1++).

Основным принципом терапии всех форм ВДКН является назначение глюкокортикоидов, ко-

торые позволяют заместить дефицит кортизола и тем самым подавить избыточную секрецию АКТГ. В результате снижается продукция надпочечниками тех стероидов, которые синтезируются в избытке при конкретном ферментативном блоке. Существуют различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: преднизо-лон, кортизон, дексаметазон. Пролонгированные синтетические глюкортикоидные препараты (пред-низолон, дексаметазон) негативно влияют на рост. Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные аналоги гидрокортизона. Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления секреции АКТГ у детей 1-го года жизни, может достигать 20 мг/м2. В среднем суточная доза гидрокортизона у детей старше 1 года должна составлять 10—15 мг/м2. Препарат дается 3 раза в день в равных дозах (в 7.00, 15.00 и 22.00).

При сольтеряющей форме ВДКН необходима терапия препаратом минералокортикоидов — флу-дрокортизоном, который назначается в дозе 0,05— 0,15 мг в сутки (1—2 раза в день). У детей грудного возраста потребность в минералокортикоидах выше и может достигать 0,3 мг в сутки; дозу можно разделить на 3 приема. У детей без клинических проявлений сольтеряющего синдрома может отмечаться субклинический дефицит минералокортикоидов, критерием которого является повышенный уровень ренина. В таких случаях также показана терапия флудрокортизоном.

Ведение пациентов с ВДКН, выявленных при нео-натальном скрининге

Рекомендации: при положительных результатах неонатального скрининга на ВДКН ребенок должен быть осмотрен эндокринологом, который оценивает клиническую картину:

— строение наружных гениталий;

— наличие гиперпигментации или гипогликемии в анамнезе;

— наличие признаков сольтеряющего синдрома (частые срыгивания, плохой набор массы тела, признаки эксикоза).

При наличии клинических признаков показана госпитализация в отделение эндокринологии с опытом ведения новорожденных с ВДКН. В стационаре определяют уровень 17ОНР в сыворотке и электролиты крови. При наличии электролитных изменений начинают парентеральное введение глюкокортикои-дов из расчета 100 мг/м2/сут и, при необходимости, инфузионную терапию физиологическим раствором. В отсутствие электролитных изменений назначают таблетированный гидрокортизон в стартовой дозе 15—20 мг/м2/сут и флудрокортизон 0,05—0,1 мг/сут.

В отсутствие клинических признаков дефицита 21-гидроксилазы целесообразно исследование уров-

ня 17ОНР в сыворотке. При уровне более 100 нмоль/л ставят диагноз дефицита 21-гидрокси-лазы и начинают терапию пероральным гидрокортизоном. При уровне 17ОНР менее 100 нмоль/л требуется уточняющая диагностика с использованием ТМС, пробы с синактеном и/или генетического тестирования.

Ведение пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы

Рекомендации: целью терапии ВДКН является подбор минимально эффективной дозы глюкокор-тикоидов (1+).

Протокол наблюдения за детьми первого года жизни:

— кратность наблюдения 1 раз в 1—3 мес;

— определение уровня электролитов крови;

— динамика массы тела и уровень АД;

— определение уровня 17ОНР.

Протокол наблюдения за детьми допубертатно-го возраста:

— кратность наблюдения 1 раз в 6 мес;

— определение уровня скорости роста, динамики массы тела, АД, оценка стадии полового развития по Таннер;

— костный возраст (1 раз в год);

— определение уровня 17ОНР, тестостерона, АРП;

— УЗИ надпочечников и яичек (при длительной декомпенсации).

Протокол наблюдения за подростками:

— кратность наблюдения 1 раз в 3—6 мес;

— определение уровня скорости роста, динамики массы тела, АД;

— оценка динамики полового развития;

— костный возраст 1 раз в год;

— определение уровня 17ОНР, тестостерона (для девочек), АРП;

— УЗИ органов малого таза;

— УЗИ надпочечников и яичек (при длительной декомпенсации).

Ведение пациентов с дефицитом 21-гидрокси-лазы требует постоянного поддержания равновесия между избытком глюкокортикоидов (приводящим к развитию медикаментозного синдрома Кушинга с подавлением роста, избытком массы тела, повышением АД) и недостатком глюкокортикоидов (приводящим к развитию гиперандрогении с ускорением роста и костного возраста и проявлением вирилизации). Цель адекватного лечения — подбор минимально эффективной дозы гидрокортизона.

Дети первого года жизни должны наблюдаться с периодичностью 1 раз в 1—3 мес. Критерием адекватности заместительной терапии у грудных детей в первую очередь является кривая массы тела. Удовлетворительный набор массы тела, отсутствие сры-гиваний свидетельствуют об эффективном лечении. У грудных детей ежемесячно определяют электролиты крови, по которым подбирается доза корти-неффа. Для АРП не существует четких критериев у

ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2014

детей до 1 года, поэтому данный показатель сложно использовать для оценки адекватной заместительной терапии минералокортикоидами. Уровень 17ОНР определяют каждые 3 мес для подбора дозы кортефа. Следует отметить, что недостаточное подавление ги-перандрогении на первом году жизни не приводит к существенной прогрессии костного возраста, тогда как передозировка глюкокортикоидов в этот период негативно влияет на конечный рост пациентов.

Дети старше 1 года должны осматриваться эндокринологом 1 раз в 3—6 мес. Для этой возрастной категории детей на первый план среди критериев адекватности терапии выходят кривая роста и динамика прогрессии костного возраста. Снижение скорости роста свидетельствует о передозировке глюкокорти-коидов. Ускорение роста по сравнению с возрастными нормами и превышение костного возраста более чем на 1 год за 1 год говорят о недостаточной дозе глюкокортикоидных препаратов. Целевым уровнем 17ОНР является верхняя граница нормы. У допубер-татных детей и девочек-подростков информативным может быть определение уровня тестостерона, который отражает длительность существующей гиперан-дрогении. Небольшое повышение уровня 17ОНР при нормальных показателях тестостерона не требует повышения дозы гидрокортизона.

Особого внимания требуют подростки с ВДКН, поскольку в этот возрастной период определяется потенциальная фертильность пациентов и реализуется ростовой потенциал. Передозировка глюко-кортикоидных препаратов в данной возрастной группе приводит к конечной низкорослости. В связи с пубертатными особенностями метаболизма кортизола в подростковом периоде очень сложно добиться адекватного подавления гиперандрогении, не вызывая при этом симптомов передозировки. Поэтому кратность наблюдения за подростками с ВДКН должна составлять 3 мес. В данной возрастной группе возможен переход на пролонгированные препараты глюкокортикоидов (преднизолон, декса-метазон). Критериями адекватности терапии служат динамика роста и веса, а также скорость прогрессии полового развития. Как гиперандрогения, так и ятрогенный гиперкортицизм приводят к задержке полового развития.

В случае длительной декомпенсации заболевания необходимо дополнительное обследование. Для исключения развития вторичных аденом проводят УЗИ надпочечников. У мальчиков дополнительно проводят УЗИ яичек с целью выявления гиперплазии эктопированной надпочечниковой ткани. Наличие вторичных аденом в надпочечниках или объемных образований в яичках требует ужесточения контроля гиперандрогении. В таких случаях либо повышают дозу гидрокортизона, либо пациента переводят с гидрокортизона на пролонгированные препараты глюкокортикоидов.

ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2014

Длительная передозировка глюкокортикоидных препаратов может вызывать осложнения, к которым относятся ожирение, гиперинсулинемия и инсули-норезистентность. В детском и подростковом возрасте в таких случаях, помимо коррекции глюко-кортикоидной терапии, применяется диетотерапия и физические нагрузки.

Во все возрастные периоды, кроме грудного, для коррекции минералокортикоидной терапии используется уровень АРП, который необходимо поддерживать на верхней границе нормы. Длительная передозировка минералокортикоидных препаратов приводит к стойкой артериальной гипертензии и снижению уровня ренина. В таких случаях снижение дозы кортинеффа нужно проводить под контролем АРП, так как нормализация АД может происходить медленно и иногда требует временной гипотензивной терапии (используются блокаторы кальциевых каналов).

Повышение АРП, даже в отсутствие электролитных изменений, диктует необходимость увели -чения дозы минералокортикоидов.

Лечение острых состояний

Рекомендации: увеличение дозы глюкортикоидов необходимо у детей с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы при присоединении интерку-рентных заболеваний с гипертермией выше 38 °С, при гастроэнтеритах с обезвоживанием, при хирургическом лечении и при серьезных травмах (1++).

Повышения дозы глюкокортикоидов не требуется при психоэмоциональных и физических нагрузках (1+).

Дети с классическими формами ВДКН должны иметь при себе информацию о своем заболевании и получаемой терапии (2+).

При дефиците 21-гидроксилазы имеет место хроническая надпочечниковая недостаточность, т.е. невозможность реагировать на стресс адекватным выбросом глюкококртикоидов. Это диктует необходимость повышения дозы глюкокортикоидов в случаях оперативного лечения, лихорадки, обезвоживания или тяжелой травмы. При интеркурентных заболеваниях дозу увеличивают в 2—3 раза. При развитии адреналового криза требуется парентеральное введение глюкокортикоидов.

Ниже представлена схема ведения пациентов с адреналовым кризом.

— Гидрокортизон 25—50 мг внутримышечно (самостоятельно, до госпитализации).

Госпитализация:

— гидрокортизон (гидрокортизон суспензия, солу-кортеф) 100 мг/м2 — болюс;

— №С1 0,9% + глюкоза 5—10% 450—500 мл/м2 -1 ч, затем 2—3 л/м2/сут;

— гидрокортизон 100—200 мг/м2/сут, внутривенно капельно — 1—2 сут;

— контроль калия, натрия, глюкозы, АД, ЧСС — каждые 2 ч;

— нормализация состояния, калия, натрия — переход на внутримышечное введение гидрокортизона с постепенным снижением и переходом на пер-оральные препараты;

— кортинефф назначают при дозе гидрокортизона <50 мг/сут.

Хирургическое лечение

Рекомендации: вне зависимости от строения наружных половых органов при дефиците 21-гидрок-силазы дети с кариотипом 46ХХ воспитываются в женском поле (2+).

Феминизирующая пластика проводится на первом году жизни в специализированных стационарах, имеющих опыт проведения данного лечения и специализированную команду хирургов, анестезиологов и эндокринологов (2++).

В настоящее время для девочек с низкой степенью вирилизации (до 3 степени по классификации Прадер при низкой подсфинктерной форме уроге-нитального синуса) рекомендуется одноэтапная пластика, включающая клиторопластику с сохранением сосудисто-нервного пучка и интроитопла-стику. Для девочек с высокой формой урогениталь-ного синуса сроки и объем хирургического вмешательства дискутируются. Проведение одноэтапно-го лечения в младенческом возрасте имеет свои преимущества (возможность использования пре-пуциальной ткани для интроитопластики) и недостатки (формирование рубцового стеноза влагалища, требующего бужирования или повторной операции).

При двухэтапном лечении первый этап, включающий клиторопластику и (при необходимости) рассечение урогенитального синуса, выполняется на первом году жизни, а второй этап — интроитопла-стика выполняется после достижения хорошей эстрогенизации гениталий. Требуются дальнейшие исследования с оценкой косметического результата и функциональной составляющей во взрослом возрасте.

Дополнительные методы лечения

Рекомендации: адреналэктомия может быть предложена в редких случаях пациенткам с неконтролируемой гиперандрогенией и/или бесплодием при условии достаточной комплаентности (2+).

Дополнительное лечение (применение препаратов гормона роста, пролонгированных аналогов го-надотропин-рилизинг-гормона и антиандрогенных средств) должно рассматриваться как экспериментальное и проводиться в рамках клинических исследований в специализированных центрах с разрешения этических комитетов (2+):

— пролонгированные аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона могут быть назначены в случае

преждевременного гонадотропинзависимого полового развития при неудовлетворительном ростовом прогнозе (SDS предполагаемого конечного роста <2,25);

— препараты гормона роста могут быть назначены в случае неудовлетворительного ростового прогноза (SDS предполагаемого конечного роста <2,25);

— антиандрогенные препараты могут быть назначены девочкам при неудовлетворительной компенсации в пубертатный период для снижения дозы глюкокортикоидов.

Одним из осложнений длительной декомпенсации ВДКН является прогрессия костного возраста. При достижении пубертатных показателей костного возраста у детей может развиться гонадотропинза-висимое преждевременное половое развитие. Для подтверждения преждевременной активации системы гипоталамус-гипофиз-гонады проводят пробу с аналогами люлиберина. В случае неудовлетворительного ростового прогноза (SDS конечного прогнозируемого роста <2,25) можно рассмотреть вопрос о назначении пролонгированных аналогов го-надотропин-рилизинг-гормона (диферелин, люкрин, декапептил-депо) по стандартной схеме: 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней.

Пренатальная диагностика и пренатальная

терапия

Рекомендации: пренатальная диагностика не является обязательной, проводится только по желанию родителей в семьях, имеющих больного ребенка, и только при условии, что родители будут прерывать беременность больным плодом (2++).

Пренатальная терапия должна рассматриваться как экспериментальная в рамках клинических исследований в специализированных центрах, имеющих соответствующий протокол исследования и разрешение этического комитета (2++).

Для проведения пренатальной диагностики необходимо знать генотип обоих родителей. Диагностика проводится на 9—10-й неделях гестации путем получения ДНК из ворсин хориона и определения наличия мутаций в гене, ответственном за развитие данной формы ВДКН.

Пренатальная терапия проводится с целью избежать или снизить степень вирилизации наружных гениталий у плода женского пола с дефицитом 21-гидроксилазы. Данная терапия проводится дек-саметазоном, который не инактивируется плацентарной 11р-гидроксистероиддегидрогеназой и проникает в организм плода. Поскольку терапия должна начинаться с момента установления беременности, когда уровень кортизола у плода очень низкий, то в определенные периоды уровень глюкокортико-идов будет значительно превышать физиологический. Пренатальная терапия не позволяет избежать в дальнейшем пожизненной терапии и не является

ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2014

профилактикой сольтеряющих состояний в послеродовом периоде. Терапия показана только плодам женского пола с дефицитом 21-гидроксилазы. В семье, имеющей больного ребенка, вероятность беременности больной девочкой составляет 12,5%. Поскольку пренатальная диагностика возможна только на 10-й неделе беременности, то в 87,5% случаев с 4—6-й до 10-й недели гестации плод будет получать высокие дозы глюкокортикоидов. Известны отрицательные воздействия дексаметазона на мать во время беременности: патологический набор массы тела, нарушения углеводного обмена и риск развития артериальной гипертензии. Последствия раннего воздействия высоких доз дексаметазона на плод мало изучены, поэтому пренатальная терапия не может быть рекомендована для внедрения в клиническую практику. Требуются дальнейшие исследования.

Возможно проведение предимплантационной диагностики ВДКН. Предимплантационная диа-

гностика требует применения вспомогательных репродуктивных технологий, а именно эктракорпо-рального оплодотворения с интрацитоплазматиче-ской инъекцией сперматозоидов. На 3-и сутки (стадия 6—8 бластомеров) отбирают один бластомер для генетического анализа. По результатам генетического тестирования, которое должно быть проведено максимум за 2 сут, выбирают эмбрионы, пригодные для переноса в матку. Предимплантационная диагностика минимизирует риск прерывания развития плода по генетическим причинам. Недостатками предимплантационной диагностики являются необходимость прохождения лечебного цикла ЭКО и достаточно высокая стоимость процедуры. Риск повреждения эмбриона при проведении предим-плантационной диагностики составляет менее 1%, но ошибки в диагностике достигают 10%. Это обусловлено очень малым количеством генетического материла и сжатыми сроками для генетического анализа.

ЛИТЕРАТУРА

1. Дедов И.И., Петеркова В.А. Детская эндокринология. M: УП-Принт 2006. [DedovII, Peterkova VA. Pediatric endocrinology. Moscow: UP-Print 2006.]

2. Дедов И.И., Калинченко Н.Ю., Семичева Т.В., Кузнецова Э.С., Баканова Т.Д., Свердлова П.С., Прасолов В.С., Петеркова В.А., Рубцов П.М., Тюльпаков А.Н. Молекулярный анализ гена CYP21 у пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников, обусловленной дефицитом 21-гидроксилазы. Проблемы эндокринологии 2004; 50(2): 3—7. [Dedov II, Ka-linchenko NY, Semicheva TV, Kuznetsova ES, Bakanova TD, Sverd-lova PS, et al. Molekulyarnyy analiz gena CYP21 u patsientov s vrozhdennoy disfunktsiey kory nadpochechnikov, obuslovlennoy defitsitom 21-gidroksilazy. Problemy endokrinologii 2004; 50(2): 3—7.]

3. Дедов И.И., Орловский И.В., Карева М.А. и др. Молекулярная диагностика классических форм врожденной дисфункции коры надпочечников (дефицит стероид-21-гидроксилазы) методом аллель-специфической ПЦР. Молекулярная медицина 2004; (2): 60—64. [Dedov II, Orlovsky IV, Kareva MA, et al. Molecular diagnosis of classic forms of congenital dysfunction of the adrenal cortex (deficiency of steroid 21-hydroxilase) by application of allele-specific polymerase chain reaction. Moleku-liarnaia meditsina 2004; (2): 60—64.]

4. Balsamo A, Cicognani A, Baldazzi L, Barbaro M, Baronio F, Gen-nari M, Bal M, Cassio A, Kontaxaki K, Cacciari E. CYP21 genotype, adult height, and pubertal development in 55 patients treated for 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metabol 2003; 88: 5680—5688.

5. Barzon L, Maffei P, Sonino N, Pilon C, Baldazzi L, Balsamo A, Del Maschio O, Masi G, Trevisan M, Pacenti M, Fallo F. The role of 21-hydroxylase in the pathogenesis of adrenal masses: review of the literature and focus on our own experience. J Endocrinol Invest 2007; 30: 615—623.

6. Bonfig W, Pozza SB, Schmidt H, Pagel P, Knorr D, Schwarz HP. Hydrocortisone dosing during puberty in patients with classical congenital adrenal hyperplasia: an evidence based recommendation. J Clin Endocrinol Metabol 2009; 94: 3882—3888.

ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2014

7. Burgu B, Duffy PG, Cuckow P, Ransley P, Wilcox DT. Long-term outcome of vaginal reconstruction: comparing techniques and timing. J Pediatr Urol 2007; 3: 316—320.

8. Charmandari E, Brook CG, Hindmarsh PC. Why is management of patients with classical congenital adrenal hyperplasia more difficult at puberty? Arch Dis Child 2002; 86: 266—269.

9. Charmandari E, Hindmarsh PC, Johnston A, Brook CG. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: alterations in cortisol pharmacokinetics at puberty. J Clin Endocrinol Metabol 2001; 86: 2701—2708.

10. Clayton PE, Miller WL, Oberfield SE, Ritzen EM, Sippell WG, Speiser PW. Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. J Clin Endocrinol Metabol 2002; 87: 4048—4053.

11. Cornean RE, Hindmarsh PC, Brook CG Obesity in 21-hydroxylase deficient patients. Arch Dis Child 1998; 78: 261—263.

12. Fernandez-Balsells MM, Muthusamy K, Murad MH, Smushkin G, Lam-propulos JF, Elamin MB, Abu Elnour NO, Elamin KB, Agrwal N, Gal-legos-Orozco JF, Erwin PJ, Montori VM. Prenatal dexamethasone use for the prevention of virilization in pregnancies at risk for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21 hydroxylase (CY-P21A2) deficiency: a systematic review and meta-analyses. Clin Endocrinol (Oxford) 2010; 10.1111/j.1365-2265.2010.03826.x.

13. Fiet J, Gueux B, Gourmelen M, Kuttenn F, Vexiau P, Couillin P, Pham-Huu-Trung MT, Villette JM, Raux-Demay MC, Galons H, Julien R. Comparison of basal and adrenocorticotropin-stimulat-ed plasma 21-deoxycortisol and 17-hydroxyprogesterone values as biological markers of late-onset adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metabol 1998; 66: 659—667.

14. Girgis R, Winter JS. The effects of glucocorticoid replacement therapy on growth, bone mineral density, and bone turnover markers in children with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metabol 1997; 82: 3926—3929.

15. Hagenfeldt K, Janson PO, Holmdahl G, Falhammar H, Filipsson H, Frisen L, Thoren M, Nordenskjold A. Fertility and pregnancy out-

come in women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hy-droxylase deficiency. Hum Reprod 2008; 23: 1607—1613.

16. Hargitai G, Solyom J, Battelino T, Lebl J, Pribilincova Z, Hauspie R, Kovacs J, Waldhauser F, Frisch H. Growth patterns and final height in congenital adrenal hyperplasia due to classical 21-hy-droxylase deficiency. Results of a multicenter study. Horm Res 2001; 55: 161 — 171.

17. Janzen N, Peter M, Sander S, Steuerwald U, Terhardt M, Holtkamp U, Sander J. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia: additional steroid profile using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metabol 2007; 92: 2581—2589.

18. Lin-Su K, Vogiatzi MG, Marshall I, Harbison MD, Macapagal MC, Betensky B, Tansil S, New MI. Treatment with growth hormone and luteinizing hormone releasing hormone analog improves final adult height in children with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metabol 2005; 90: 3318—3325.

19. Martinez-Aguayo A, Rocha A, Rojas N, Garcia C, Parra R, Lagos M, Valdivia L, Poggi H, Cattani A. Testicular adrenal rest tumors and Leydig and Sertoli cell function in boys with classical congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metabol 2007; 92: 4583—4589.

20. Matern D, Tortorelli S, Oglesbee D, Gavrilov D, Rinaldo P. Reduction of the false-positive rate in newborn screening by implementation of MS/MS-based second-tier tests: the Mayo Clinic experience (2004-2007). J Inter Dis Metabol 2007; 30: 585—592.

21. Merke DP, Keil MF, Jones JV, Fields J, Hill S, Cutler GBJr. Flu-tamide, testolactone, and reduced hydrocortisone dose maintain normal growth velocity and bone maturation despite elevated androgen levels in children with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metabol 2000; 85: 1114—1120.

22. Meyer-Bahlburg HF, Dolezal C, Baker SW, Carlson AD, Obeid JS, New MI. Cognitive and motor development of children with and without congenital adrenal hyperplasia after early-prenatal dexameth-asone. J Clin Endocrinol Metabol 2004; 89: 610—614.

23. Miller WL. Genetics, diagnosis, and management of 21-hydroxy-lase deficiency. J Clin Endocrinol Metabol 1994; 78: 241—246.

24. Moran C, Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Fruzzetti F, Ibanez L, Knochenhauer ES, Marcondes JA, Mendonca BB, Pignatelli D, Pugeat M, Rohmer V, Speiser PW, Witchel SF. 21-Hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia is a progressive disorder: a multicenter study. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: 1468—1474.

25. New MI, Carlson A, Obeid J, Marshall I, Cabrera MS, Goseco A, Lin-Su K, Putnam AS, Wei JQ, Wilson RC. Prenatal diagnosis for congenital adrenal hyperplasia in 532 pregnancies. J Clin Endocrinol Metabol 2001; 86: 5651—5657.

26. New MI, Lorenzen F, Lerner AJ, Kohn B, Oberfield SE, Pollack MS, Dupont B, Stoner E, Levy DJ, Pang S, Levine LS. Genotyping steroid 21-hydroxylase deficiency: hormonal reference data. J Clin Endocrinol Metabol 1983; 57: 320—326.

27. Nordenström A, Thilen A, Hagenfeldt L, Larsson A, Wedell A. Genotyping is a valuable diagnostic complement to neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metabol 1999; 84: 1505—1509.

28. Pang SY, Wallace MA, Hofman L, Thuline HC, Dorche C, Lyon IC, Dobbins RH, Kling S, Fujieda K, Suwa S. Worldwide experience in newborn screening for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Pediatrics 1998; 81: 866—874.

29. Speiser PW, Agdere L, Ueshiba H, White PC, New MI. Aldosterone synthesis in salt-wasting congenital adrenal hyperplasia with complete absence of adrenal 21-hydroxylase. N Engl J Med 1991; 324: 145—149.

30. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, Merke DP, Meyer-Bahlburg HF, Miller WL, Montori VM, Oberfield SE, Ritzen M, White PC. Endocrine Society. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metabol 2010; 95: 9: 4133—4160. doi: 10.1210/jc.2009-2631.

31. Speiser PW, Dupont B, Rubinstein P, Piazza A, Kastelan A, New MI. High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. Am J Hum Genet 1985; 37: 650—667.

32. Speiser PW, Dupont J, Zhu D, Serrat J, Buegeleisen M, Tusie-Luna MT, Lesser M, New MI, White PC. Disease expression and molecular genotype in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hy-droxylase deficiency. J Clin Invest 1992; 90: 584—595.

33. Stikkelbroeck NM, Beerendonk CC, Willemsen WN, Schreuders-Bais CA, Feitz WF, Rieu PN, Hermus AR, Otten BJ. The long term outcome of feminizing genital surgery for congenital adrenal hy-perplasia: anatomical, functional and cosmetic outcomes, psy-chosexual development, and satisfaction in adult female patients. J Pediatr Adolesc Gynecol 2003; 16: 289—296.

34. TherrellBL Jr, Berenbaum SA, Manter-Kapanke V, Simmank J, Kor-man K, Prentice L, Gonzalez J, Gunn S. Results of screening 1.9 million Texas newborns for 21-hydroxylase-deficient congenital adrenal hyperplasia. Pediatrics 1989; 101: 583—590.

35. van der Kamp HJ, Oudshoorn CG, Elvers BH, van Baarle M, Otten BJ, Wit JM, VerkerkPH. Cutofflevels of17-a-hydroxyprogesterone in neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia should be based on gestational age rather than on birth weight. J Clin Endo-crinol Metabol 2005; 90: 3904—3907.

36. Van Wyk JJ., Ritzen EM. The role of bilateral adrenalectomy in the treatment of congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metabol 2003; 88: 2993—2998.

37. Völkl TM, Simm D, Dötsch J, Rascher W, Dörr HG. Altered 24-hour blood pressure profiles in children and adolescents with classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metabol 2006; 91: 4888—4895.

38. White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocrinol Rev 2000; 21: 245—291.

ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2014 doi: 10.14341/probl201460242-50