СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ГЕТАРИЛПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОТИАЗОЛА И БЕНЗОКСАЗОЛА
METHOD OF PRODUCING 2-HETARYL DERIVATIVES OF BENZOTHIAZOLE AND BENZOXAZOLE

Изобретение может найти применение в фармакологии и для получения новых фотолюминесцентных препаратов.
Известен способ получения 2-(2'-фурил)бензотиазола (Bogert M.T., Stull А. // J.Am.Chem.Soc., 1926, Vol.48, p.248-253).
пл
а) К 2,74 г (21 ммоль) хлорангидрида пирослизевой кислоты добавляют 2,5 г (10 ммоль) 2,2'-диаминодифенилдисульфида. Реакция начинается немедленно. Смесь нагревают 1 час при 100°С, затем охлаждают, продукт промывают избытком гидроксида натрия и кристаллизуют из 95%-ного этилового спирта. Получают 2,3 г (66%) 2,2'-дифуроиламинодифенилдисульфида с Т 160,5°С.
б) Смесь 0,8 г 2,2'-дифуроиламинодифенилдисульфида, 5 мл концентрированной соляной кислоты, 45 мл воды и 5 г гранулированного олова кипятят 30 мин. Образуется прозрачный раствор, к нему добавляют избыток шестинормального гидроксида натрия и выдерживают 1 час при 100°С. По охлаждении отделяют 2-(2'-фурил)бензотиазол и кристаллизуют его из 50%-ного спирта. Выход 0,37 г (42%).
пл
Т 105°С.
Наиболее близким является способ получения 2-(5'-метил-2'-фурил)- и 2-(5'-бром-2'-тиенил)бензотиазолов (Киприанов А.И., Шулежко А.А. // ЖОХ, 1964, 34, №2, С.3932-3936).
Смесь 4,4 г хлорангидрида 5-метил-2-фуранкарбоновой кислоты и 2,75 г о-аминотиофенола в 20 мл бензола нагревали на водяной бане 1 час. После промывки раствором едкого натра бензол был отогнан, твердый остаток перекристаллизован из спирта. После повторной кристаллизации получено 4,6 г (71%) продукта.
По аналогичной методике в диметилформамиде были получены 2-(2'-фурил)- и 2-(2'-тиенил)бензотиазолы с выходами 69 и 64% соответственно (Корнилов М.Ю., Рубан Е.М., Федчук В.Н. и др. // ЖОрХ, 1973, т.9, №12, C.2577-2582).
Однако эти способы не являются достаточно общими, продолжительны во времени, имеют большую себестоимость, экологически небезопасны и не имеют преимуществ по сравнению с предлагаемым с точки зрения технологичности и чистоты.
Задача изобретения - расширение ассортимента целевых продуктов при упрощении и экологическом очищении процесса получения известных и новых 2-гетарилбензоксазолов и 2-гетарилбензотиазолов.
Задача решается так, что 2-гетарилпроизводные бензотиазола и бензоксазола общей формулы
в отличие от структурного аналога получают с использованием амина общей формулы
и хлорангидридов общей формулы
где R=2-фурил или 2-тиенил, Х=S или О
при кипячении в 1-метил-2-пирролидоне.
Эти условия значительно повышают экологическую чистоту и технологичность процесса в связи с тем, что ранее в качестве растворителя применялся диметилформамид, в котором выходы 2-гетарилбензотиазолов составляют ~60% (Киприанов А.И., Шулежко А.А. // ЖОХ, 1964, 34, №2, С.3932-3936), а 2-гетарилбензоксазолы в этих условиях не получены. Их трехстадийный фотохимический синтез осуществлен с выходами 35-45% (Tauer E., Grellmann K.H. // J.Org. Chem., 1981, 46, p.4252-4258).
3
3
Диметилформамид, как известно, канцерогенное высокоопасное вещество 2 класса с очень низкой (0,03 мг/м) ПДК, в то время как 1-метил-2-пирролидон является малоопасным соединением 4 класса и ПДК 100 мг/м.
Пример получения 2-(2'-фурил)бензотиазола. К раствору 10 ммоль о-аминотиофенола в 10 мл 1-метил-2-пирролидона прибавляют 10 ммоль хлорангидрида 2-фуранкарбоновой кислоты. Смесь кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 0,5-1 часа и выливают предварительно охлажденную реакционную массу в 50 мл воды. Выпавший осадок отделяют, тщательно промывают холодной водой, кристаллизуют из этилового спирта и сушат при комнатной температуре. Выход 85%.
Пример получения 2-(2'-тиенил)бензоксазола. К раствору 10 ммоль о-аминофенола в 10 мл 1-метил-2-пирролидона прибавляют 10 ммоль хлорангидрида 2-тиофенкарбоновой кислоты. Смесь кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 0,5-1 часа и выливают предварительно охлажденную реакционную массу в 50 мл воды. Выпавший осадок отделяют, тщательно промывают холодной водой, кристаллизуют из этилового спирта и сушат при комнатной температуре. Выход 90%.
Предлагаемый метод позволяет синтезировать соединения, обладающие биологической активностью. Так, например, 2-(5'-нитро-2'-тиенил)- и 2-(5'-нитро-2'-пирролил)бензотиазол и бензоксазол обладают антигельминтной активностью на мышах против Pinworm infection (Dunn G.Z., Actor P., Di Pasquo V.J. // J.Med. Chem., 1966, V.9, №5, p.751-753).
Кроме того, они являются синтонами для получения большой серии препаратов с фунгицидной и антимикробной активностью (Ельчанинов М.М. и др. // Авт. свид. №1072434, 1983) и люминофоров (Корнилов М.Ю. // ЖОрХ, 1973, т.9, №12, С.2577-2582).
Физико-химические константы соединений представлены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1
2-Гетарилпроизводные бензотиазола и бензоксазола
Соединение
R
Х
Т<sub>пл</sub>, °С (из спирта)
Найдено, %
Брутто-формула
Вычислено, %
Выход, %
С
Н
N
С
Н
N
1
2-фурил
S
106-107
65,3
3,5
6,7
C<sub>11</sub>H<sub>7</sub>NOS
65,7
3,5
7,0
85
2
2-тиенил
S
99-100
61,1
3,2
6,2
C<sub>11</sub>H<sub>7</sub>NS<sub>2</sub>
60,8
3,3
6,4
88
3
2-фурил
O
86-87
69,9
3,5
7,7
C<sub>11</sub>H<sub>7</sub>NO<sub>2</sub>
71,3
3,8
7,6
78
4
2-тиенил
O
104-105
65,9
3,7
7,1
C<sub>11</sub>H<sub>7</sub>NOS
65,7
3,5
7,0
90
Таблица 2
Спектры ЯМР <sup>1</sup>Н.
Соединение
Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (СОСl<sub>3</sub>)
H'<sub>5</sub>
Н'<sub>4</sub>
Н'<sub>3</sub>
Ароматические протоны
1
7,61 д
6,61 м
7,20 д
7,38 т (Н-6); 7,49 т (Н-5); 7,90 д (Н-7); 8,05 д (Н-4)
2
7,63 д
7,12 т
7,57 д
7,33 т (Н-6); 7,44 т (Н-5); 7,83 д (Н-7); 8,02 д (Н-4)
3
7,67 д
6,62 м
7,28 д
7,35 т (Н-6); 7,36 т (Н-5); 7,56 м (Н-7); 7,76 м (Н-4)
4
7,57 д
7,19 т
7,35 д
7,33 т (Н-6); 7,54 т (Н-5); 7,73 м (Н-7); 7,91 м (Н-4)