Способ получения комплексов платины (IV) с аминонитроксильными радикалами
METHOD FOR PRODUCING PLATINUM COMPLEXES (IV) WITH AMINONITROXYLE RADICALS

Настоящее изобретение относится к процессу получения комплексов платины (IV) с аминонитроксильными радикалами, полученных при этом продуктов и их использования.
Аминокомплексы платины широко применяются в лечении злокачественных опухолей (N.J. Wheate, S. Walker, G.Е. Craig, R. Oun, Dalton Transactions 2010, 39, 8113-8127; Platinum and Other Heavy Metal Compounds in Cancer Chemotherapy (Eds.: A. Leone, R. Bonetti, F.M. Muggia, S.B. Howell), Springer, New York, 2009). Нитроксильные радикалы сами обладают противоопухолевым эффектом (М.В. Gariboldi, S. Lucchi, С. Caserini, R. Supino, С. Oliva, E. Monti, Free Radical Biol. Med. 1998, 24, 913-923) и могут усиливать противоопухолевое действие платинового фармакофора (эффект синергизма). Как специфические антиоксиданты - миметики фермента супероксиддисмутазы (S. Goldstein, G. Merenyi, A. Russo, A. Samuni, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 789-795), нитроксильные радикалы способны снижать побочное токсическое действие основного противоопухолевого фармакофора и усиливать избирательность действия на опухолевые клетки по сравнению с нормальными клетками (N.М. Emanuel, N.P. Konovalova, in Bioactive Spin Labels (Ed.: R.I. Zhdanov), Springer, Berlin, 1992, pp. 439-460).
Улучшенные химиотерапевтические свойства комплексов платины (IV) с аминонитроксильными радикалами обусловлены сочетанием платинового и нитроксильного фармакофоров (V.D. Sen', A.A. Terentiev, N.P. Konovalova, in Nitroxides - Theory, Experiment and Applications (Ed.: A.I. Kokorin), InTech, Rijeka, Croatia, 2012, pp. 385-406).
Известен способ получения комплексов платины(IV) с аминонитроксильными радикалами 1, в котором соответствующие комплексы платины(II) с аминонитроксильными радикалами 2 подвергают окислению перекисью водорода и ацилированию ангидридами кислот до целевых комплексов платины (IV) 1 (Y=ОН) (В.Д. Сень, В.В. Ткачев, Л.М. Волкова, С.А. Гончарова, Т.А. Раевская, Н.П. Коновалова, Изв. АН. Сер. хим. 2003, 403-408) и 1 (Y=OCOR) (В.Д. Сень, В.А. Голубев, Н.Ю. Луговская, Т.Е. Сашенкова, Н.П. Коновалова, Изв. АН. Сер. хим. 2006, 60-63) (Фигура 1).
3
3
2
3
3
1
Исходные комплексы платины(II) 2 получают из Na/K[Pt(NH)Cl] и аминонитроксильных радикалов в три стадии с общим выходом 46% (В.Д. Сень, Н.А. Рукина, В.В. Ткачев, А.В. Письменский, Л.М. Волкова, С.А. Гончарова, Т.А. Раевская, А.Г. Тихомиров, Л.Б. Горбачева, Н.П. Коновалова, Изв. АН. Сер. хим. 2000, 1624-1630). Выход комплексов 2 и 1 (Y=ОН), среди прочего, может снижаться из-за ограниченной устойчивости нитроксильных радикалов в ходе превращений, показанных на фигуре 1. При этом сами нитроксильные радикалы, например RNH, являются продуктами многостадийных синтезов (Фигура 2), а их цена примерно в два раза выше цены металлической платины. Общий выход целевого продукта 1 (Y=ОСОМе) из Na/K[Pt(NH)Cl] в известном способе составляет 32%.
Поэтому задачей настоящего изобретения является разработка более экономичного и эффективного метода получения комплексов платины(IV) с аминонитроксильными радикалами. Настоящее изобретение решает указанные проблемы путем разработки нового способа получения соединений общей формулы 1
1
2
3
где А - гетероциклический нитроксильный радикал пиперидинового ряда с амино-группой, А - NH, X - галоид-лиганды или Х+Х - дикарбоксилатные лиганды, Y - гидрокси- или ацилокси-лиганды, и включает следующие стадии (Фигура 3):
3
3
a) взаимодействия водного раствора, который содержит от 1 до 10 вес. % соли Na/K[Pt(NH)Cl] (предпочтительно от 5-6 вес. %; при ≤1 вес. % снижается выход продукта, а при ≥10 вес. % исходное соединение не полностью растворимо) в присутствии от 1 до 5-кратного (предпочтительно 3-кратном) стехиометрического количества иодида щелочного металла, с от 1 до 1.2-кратным (предпочтительно 1.05-кратным) стехиометрическим количеством 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидина 3,
b) охлаждения полученной суспензии при 0-10°С и фильтрации промежуточного продукта 4,
3
3
c) обработки водного раствора, содержащего от 1 до 20 вес. % продукта 4 в присутствии стехиометрического количества HNO стехиометрическим количеством AgNO, отделения образующихся галогенидов серебра,
3
d) последовательной обработки полученного водного раствора продукта 5 от 1.5 до 3-кратного стехиометрического количества MCl, где М - щелочной металл, и затем от 3 до 6-кратного стехиометрического количества концентрированного, например 30%-ного, водного раствора NH,
e) охлаждения полученной суспензии при 0-10°С и фильтрации промежуточного продукта 6,
f) обработки раствора, содержащего от 5 до 20 вес. % продукта 6, в диметилацетамиде, диметилсульфоксиде или диметилформамиде 2.5-3-кратным стехиометрическим количеством органической надкислоты, например м-хлорнадбензойной или п-нитронадбензойной кислоты, осаждения продукта 1 (Y=OH) избытком смешиваемого малополярного органического растворителя, например диэтилового эфира, и фильтрации 1 (Y=OH),
g) реакции продукта 1 (Y=OH) с 20-100-кратным мольным избытком ангидридов органических кислот без катализатора либо в присутствии катализатора ацилирования (4-диметиламинопиридина, 1-2 моль %) и осаждения продукта 1 (Y=OCOR) избытком смешиваемого малополярного органического растворителя и фильтрации 1 (Y=OCOR).
3
3
Преимуществом предлагаемого способа является использование вместо дорогого исходного аминонитроксильного радикала значительно более дешевого пространственно затрудненного 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидина 3, который является исходным продуктом в производстве термо-/светостабилизаторов полимеров, производится в больших количествах и его цена в десятки раз ниже соответствующего радикала - 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила, применяющегося в известном методе. При этом в известном методе выходы промежуточных продуктов относительно невысокие и имеют место значительные потери нитроксильного радикала, присоединенного к платине на первой стадии синтеза. В предлагаемом методе окисление пиперидинового фрагмента до пиперидин-1-оксила и Pt(II) до Pt(IV) в составе комплекса 6 осуществляется под действием органической надкислоты, совмещено в одной стадии и протекает с высоким выходом. Применение надкислот для окисления пространственно затрудненных аминов до нитроксильных радикалов известно (Н. Karoui, F.L. Moigne, О. Ouari, P. Tordo, in Stable Radicals: Fundamentals and Applied Aspects of Odd-Electron Compounds (Ed.: R.G. Hicks), Wiley, Chichester, 2010, pp. 173-229), а их использование для окисления Pt(II) до Pt(IV) не описано. Применение на заключительной стадии катализатора ацилирования - 4-диметиламинопиридина - позволяет снизить применяемый в известном методе (М.J. Abrams, С.М. Giandomenico, В.A. Murrer, J.F. Vollano, in Google Patents, US 5,244,919, 1993) ~100-кратный избыток ацилирующего агента (ангидрида карбоновой кислоты) до 20-30-кратного и достичь более высокого выхода целевых продуктов 1 (Y=OCOR) по сравнению с известным методом (В.Д. Сень, В.А. Голубев, Н.Ю. Луговская, Т.Е. Сашенкова, Н.П. Коновалова, Изв. АН. Сер. хим. 2006, 60-63). Общий выход целевого продукта 1 (Y=ОСОМе) из Na/K[Pt(NH)Cl] в предлагаемом способе составляет 53%.
Пример 1
3
3
2
2
2
2
3
3
3
2
12
13
5
5
3
-1
К раствору K[Pt(NH)Cl]⋅3HO (N. Margiotta, N. Denora, R. Ostuni, V. Laquintana, A. Anderson, S.W. Johnson, G. Trapani, G. Natile, J. Med. Chem. 2010, 53, 5144-5154) (1.22 г, 2.96 мМоль) в 20 мл HO при ~20°С и перемешивании прибавляли последовательно раствор 1.47 г (8.8 мМоль) Nal в 1 мл HO и раствор 0.47 г (2.96 мМоль) 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин 3 в 1 мл HO. Образовавшуюся суспензию перемешивали 2 ч, охладили в ледяной бане, осадок отфильтровали, промыли холодной водой (3 мл×2) и высушили на воздухе. Получено 1.27 г (2.40 мМоль, 81%) комплекса 4, R=2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил. Его растворяли в 15 мл воды, содержащей 2.4 мМоль HNO, к полученному раствору при перемешивании в темноте прибавляли AgNO (748 мг, 4.4 мМоль). После 2-хчасового перемешивания осадок галогенидов серебра центрифугировали, к фильтрату прибавляли KCl (745 мг, 10 мМоль), выдерживали 1 ч и подщелачивали 2 мл 30%-ного водного NH. Суспензию продукта выдерживали в ледяной бане, комплекс 6 фильтровали, промывали холодной водой (2 мл×2), спиртом и высушили на воздухе. Выход 0.74 г (1.69 мМоль, 70%), бледно-желтые кристаллы. Гидрохлорид 6⋅HCl⋅HO (из 1 М HCl), т. пл. 240-245°С (разл.). ИК спектр, ν, см в вазелиновом масле: 3510, 3453, 3400, 3260, 3165, 3070, 2460, 1622, 1582, 1373, 1308, 1237, 1092, 752, 720. Найдено, %: С 21.1; Н 5.4; N 8.3; Pt 38.8. CHNO. Вычислено, %: С 21.89; Н 5.31; N 8.51; Pt 39.51.
Пример 2
2
2
max
2
N
9
24
2
3
3
2
1
-1
К суспензии комплекса 6 (438 мг, 1 мМоль) в 5 мл диметилацетамида, содержащего 0.2 мл воды, при перемешивании мелкими порциями прибавляли м-хлорнадбензойную кислоту (77%-ная, 590 мг, 2.63 мМоль). Перемешивание продолжали 2 ч, раствор разбавляли 50 мл сухого эфира и выдерживали 3 ч при 0-5°С. Осадок продукта фильтровали и тщательно промывали эфиром. После высушивания в вакууме получено 440 мг (0.87 мМоль, 87%) моногидрата комплекса 1а⋅HO (R=2,2,6,6-тетраметил-1-оксилпиперидин-4-ил, Y=ОН). УФ-спектр (HO), λ/нм (ε): 309 пл (550), 396 пл (60). ИК-спектр, ν, см в вазелиновом масле: 3607, 3490, 3410, 3330, 1630, 1614, 1598, 1375, 1240, 1037, 544. ЭПР-спектр (HO): 3 линии, g-фактор 2.0056, a=1.697. Найдено (%): С, 21.8; Н, 5.1; Cl, 14.0; N, 8.4; Pt, 38.2. CHClNOPt⋅HO. Вычислено (%): С, 21.35; Н, 5.18; Cl, 14.00; N, 8.30; Pt, 38.53.
Пример 3
2
3
2
max
2
N
13
28
2
3
5
1
1
-1
К тщательно растертому 1а⋅HO (R=2,2,6,6-тетраметил-1-оксилпиперидин-4-ил, Y=ОН) (1.12 г, 2.0 мМоль) при охлаждении льдом и перемешивании прибавили 5 мл свежеперегнанного уксусного ангидрида и 5 мг 4-диметиламинопиридина. Перемешивание продолжали до достижения общего времени реакции 1 ч и продукт осаждали путем медленного прибавления 20 мл смеси эфир-гексан (1:1). Суспензию выдерживали 20 мин для завершения кристаллизации, продукт фильтровали, промывали смесью эфир-гексан (1:1) (3 мл×3) и высушивали в вакууме. Получено 1.01 г (1.76 мМоль, 88%) 1b (R=2,2,6,6-тетраметил-1-оксилпиперидин-4-ил, Y=ОСОСН) в виде оранжевых кристаллов. Т. пл. 222-224°С (разл.) (из МеОН-эфир). УФ-спектр (HO), λ/нм (ε): 216 (33000), 372 пл (120), 442 пл (19). ИК-спектр, ν, см в вазелиновом масле: 3242, 3178, 3108, 1670, 1573, 1375, 1355, 1270, 708, 692. ЭПР-спектр (HO): 3 линии, g-фактор 2.0056, a=1.693. Найдено (%): С, 27.1; Н, 4.8; Cl, 12.5; N, 7.2; Pt, 34.8. CHClNOPt. Вычислено (%): С, 27.28; Н, 4.93; Cl, 12.39; N, 7.34; Pt, 34.08.
Пример 4
2
2
2
3
2
max
2
N
17
36
2
3
5
1
1
-1
-1
-1
+
К тщательно растертому 1а⋅HO (R=2,2,6,6-тетраметил-1-оксилпиперидин-4-ил, Y=ОН) (0.34 г, 0.67 мМоль) при охлаждении льдом и перемешивании прибавили 3.3 мл (20 мМоль) свежеперегнанного масляного ангидрида. После растворения исходного комплекса охлаждающую баню убирали и перемешивание продолжали до достижения общего времени реакции 1 ч. Продукт реакции осаждали путем медленного прибавления 14 мл смеси эфир-гексан (1:1). Суспензию выдерживали 20 мин для завершения кристаллизации, продукт фильтровали, промывали смесью эфир-гексан (1:1) (3 мл×3) и высушивали в вакууме. Получили 0.34 г (0.54 мМоль, 80%) 1c (R=2,2,6,6-тетраметил-1-оксилпиперидин-4-ил, Y=ОСОСНСНСН) в виде оранжевых кристаллов. Т. пл. 183-185°С (разл.) (этилацетат-гексан). УФ-спектр (HO), λ/нм (ε, л⋅моль⋅см): 216 (34400), 372 пл (144), 442 пл-плечо (19). ИК-спектр, ν, см в вазелиновом масле: 3237, 3190, 3128, 1658, 1640, 1597. ЭПР-спектр (HO): 3 линии, g-фактор 2.0056, a=1.693. Масс-спектр электрораспылительной ионизации, m/z, эксперимент (расчет): 628.1541 (628.1672) [М+1]. Найдено (%): С, 32.10; Н, 5.82; Cl, 11.50; N, 6.44; Pt, 30.6. CHClNOPt (Мол. масса 628.47). Вычислено (%): С, 32.49; Н, 5.77; Cl, 11.28; N, 6.69; Pt, 31.04.