ПРЕССОВАННЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ
COMPRESSED PHARMACEUTICAL PRODUCT

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к прессованному фармацевтическому препарату, в котором маскируется неприятный вкус кислотного лекарственного средства, и более конкретно относится к прессованному фармацевтическому препарату, в котором эффект маскирования неприятного вкуса, такого как горечь или раздражение слизистой оболочки от кислотного лекарственного средства, является высоким, а также стойкость эффекта является превосходной.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Кислотное лекарственное средство, предназначенное для использования в фармацевтическом продукте, как правило, имеет горечь или вяжущее свойство, а также имеет сильное раздражающее действие на слизистую оболочку и вызывает неприятный вкус при приеме внутрь. Проблема заключалась в том, что наличие такого неприятного вкуса ухудшает ощущения пациента при приеме внутрь. Поэтому в качестве способа маскирования такого неприятного вкуса на настоящий момент были изучены различные способы, и известны способ, использующий подсластитель или тому подобное, способ нанесения покрытия или инкапсуляции и тому подобное. В качестве способа, использующего подсластитель, например, раскрыт способ, в котором сукралозу, которая является подсластителем, ароматизатор и сахарный спирт добавляют к ибупрофену с последующим гранулированием (ПТЛ 1). Кроме того, в качестве способа покрытия или инкапсуляции, например, известны способ, в котором образуются частицы сердцевины, содержащие ибупрофен, и многослойное покрытие, включающее слои покрытия, образованные из водорастворимого полимера, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, и водонерастворимого полимера, такого как этилцеллюлоза, наносится на частицы сердцевины (ПТЛ 2), и способ, в котором материал сердцевины, содержащий ибупрофен, покрыт пленочным материалом, полученным путем загустевания смеси желатина и альгината, в результате чего образуются микрокапсулы (ПТЛ 3).
[0003] Кроме того, предложены способ, в котором используют частицы, маскирующие неприятный вкус, полученные путем нанесения первого слоя покрытия, содержащего слаборастворимое полимерное соединение и агент, регулирующий растворение, на частицы сердцевины, а также нанесения на него второго слоя покрытия, содержащего слаборастворимое в воде полимерное соединение и дезинтегрирующий агент, разрушение в процессе таблетирования подавляется, и эффект подавления горечи во рту и эффект быстрого растворения в желудке после таблетирования могут быть получены одновременно (ПТЛ 4), и способ, в котором получают аморфные комбинированные частицы, содержащие аморфный ибупрофен и гидроксид алюминия, с последующим прессованием частиц, в результате чего подавляется горечь (ПТЛ 5). В дополнении к этому, в качестве способа получения прессованного фармацевтического препарата, содержащего ибупрофен или тому подобное, раскрыт способ, в котором получают гранулированные частицы лекарственного средства, получаемые посредством гранулирования путем перемешивания при распылении или приливании по каплям водного раствора, содержащего фруктозу, на порошок, содержащий лекарственное средство, с последующим таблетированием частиц (ПТЛ 6).
Список цитирования
Патентная литература
[0004]
ПТЛ 1: JP-A-2011-26310
ПТЛ 2: JP-A-2010-37326
ПТЛ 3: JP-A-2005-187416
ПТЛ 4: JP-A-2001-106639
ПТЛ 5: WO 2010/117035
ПТЛ 6: JP-A-2011-37840
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая задача
[0005] Однако, когда прессованный фармацевтический препарат получали с использованием маскирующих частиц с помощью вышеупомянутых способов, эффект маскирования в некоторых случаях был получен в недостаточной степени. В частности, в случае сублимируемого лекарственного средства, такого как ибупрофен, даже когда неприятный вкус был замаскирован сразу же после прессования, наблюдалась тенденция появления неприятного вкуса с течением времени. Чтобы предотвратить ухудшение маскирующего действия из-за такой обработки прессованием, насколько это возможно, также считалось, что содержание маскирующих частиц в прессованном фармацевтическом препарате снижается. Однако существовали проблемы, заключающиеся в том, что для обеспечения дозы дизайн фармацевтического препарата сопровождается ограничениями, например, необходимо увеличить форму или увеличить количество фармацевтических препаратов, подлежащих проглатыванию, на дозу и т.д., а также снижается проглатываемость.
[0006] В связи с этим целью настоящего изобретения является создание прессованного фармацевтического препарата, который обладает превосходным маскирующим эффектом для уменьшения неприятного вкуса, вызываемого кислотным лекарственным средством, и способен стабильно поддерживать хорошее ощущение при приеме внутрь, без уменьшения маскирующего действия на неприятный вкус с течением времени.
Решение задачи
[0007] Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для разработки способа, в котором подавлена горечь или раздражение от прессованного фармацевтического препарата, содержащего кислотное лекарственное средство, и этот эффект не ослабляется с течением времени, и обнаружили, что путем сочетания кислотного лекарственного средства с растворимым в желудке полимером, водонерастворимым полимером и водорастворимым полимером с образованием частиц сердцевины, дополнительным нанесением пленки растворимого в кишечнике полимера на частицы сердцевины с образованием частиц с покрытием и объединением частиц с покрытием в фармацевтический препарат путем прессования, горечь или раздражение от кислотного лекарственного средства эффективно подавляется, а также эффект стабильно поддерживается в течение длительного периода времени, и, таким образом, осуществили настоящее изобретение.
[0008] То есть настоящее изобретение представляет собой прессованный фармацевтический препарат, содержащий частицы с покрытием, полученные путем нанесения пленки растворимого в кишечнике полимера на частицы сердцевины, содержащие кислотное лекарственное средство, растворимый в желудке полимер, водонерастворимый полимер и водорастворимый полимер.
[0009] Кроме того, настоящее изобретение представляет собой способ получения прессованного фармацевтического препарата, отличающийся тем, что частицы сердцевины получают путем гранулирования кислотного лекарственного средства, растворимого в желудке полимера, водонерастворимого полимера и водорастворимого полимера, а затем частицы с покрытием получают путем нанесения пленки растворимого в кишечнике полимера на частицы сердцевины, и после этого частицы с покрытием прессуют.
Полезные эффекты изобретения
[0010] Прессованный фармацевтический препарат по настоящему изобретению может эффективно подавлять интенсивную горечь или раздражение слизистой оболочки, которое парализует язык, вызванные кислотным лекарственным средством, путем сочетания кислотного лекарственного средства с растворимым в желудке полимером, водонерастворимым полимером и водорастворимым полимером с образованием частиц сердцевины, и дополнительным нанесением пленки растворимого в кишечнике полимера на частицы сердцевины. Кроме того, эффект не уменьшается с течением времени, и маскирующее действие на неприятный вкус стабильно поддерживается в течение длительного периода времени. Кроме того, при приеме внутрь отсутствует ощущение шероховатости или порошкообразной текстуры, и ощущение при приеме внутрь также является превосходным, и, кроме того, свойство распадаемости в полости рта является подходящим.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0011] Прессованный фармацевтический препарат по настоящему изобретению (далее именуемый иногда как "фармацевтический препарат по настоящему изобретению") содержит частицы с покрытием (далее иногда именуемые как "покрытые частицы"), полученные путем нанесения пленки растворимого в кишечнике полимера на частицы сердцевины (в дальнейшем иногда именуемые как "частицы сердцевины"), содержащие кислотное лекарственное средство, растворимый в желудке полимер, водонерастворимый полимер и водорастворимый полимер. Кислотное лекарственное средство особо не ограничено, однако предпочтительно используется кислотное лекарственное средство, имеющее неприятный вкус. Неприятный вкус в широком понимании включает в себя неудовольствие, дискомфорт и т.д., которые ощущаются при приеме внутрь, такие как горечь, вяжущее свойство и раздражение слизистой оболочки. В частности, кислотные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства на основе салициловой кислоты, такие как аспирин, этензамид и дифлунизал, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства на основе фенамовой кислоты, такие как флуфенамовая кислота, мефенамовая кислота и толфенамовая кислота, нестероидные противовоспалительные средства на основе пропионовой кислоты такие как алминоппрофен, ибупрофен, оксапрозин, кетопрофен, залтопрофен, тиапрофеновая кислота, напроксен, фенопрофен, пранопрофен и локсопрофен, нестероидные противовоспалительные средства на основе уксусной кислоты, такие как ацеметацин, амфенак, индометацин, индометацин фарнезил, этодолак, диклофенак, сулиндак, фенбуфен, фелбинак, проглюметацин, мофезолак и набуметон, а также нестероидные противовоспалительные лекарственные средства на основе оксикама, такие как ампироксикам, пироксикам, теноксикам, мелоксикам и лорноксикам, являются предпочтительными, поскольку маскирующий эффект или тому подобное настоящего изобретения может быть дополнительно продемонстрирован, и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства на основе пропионовой кислоты являются более предпочтительными, и ибупрофен является особенно предпочтительным. В настоящем изобретении могут быть использованы один тип или два или более типов этих кислотных лекарственных средств, а также включены их фармацевтически приемлемые соли, такие как соли щелочных металлов.
[0012] В фармацевтическом препарате по настоящему изобретению содержание кислотного лекарственного средства конкретно не ограничено и может быть соответствующим образом определено в соответствии с допустимой дозой при пероральном введении каждого лекарственного средства или тому подобным. Например, в случае, когда кислотным лекарственным средством является ибупрофен, ибупрофен содержится в частицах сердцевины в количестве предпочтительно от 1 до 98% масс. (далее просто именуемый как "%"), более предпочтительно от 50 до 70%. Его содержание в частицах с покрытием предпочтительно составляет от 1 до 95%, более предпочтительно от 45 до 65%. Кроме того, содержание кислотного лекарственного средства в частицах с покрытием относительно общей массы прессованного фармацевтического препарата предпочтительно составляет от 1 до 90%, более предпочтительно от 25 до 55%.
[0013] Частицы сердцевины, составляющие фармацевтический препарат по настоящему изобретению, содержат растворимый в желудке полимер, водонерастворимый полимер и водорастворимый полимер, помимо вышеупомянутого кислотного лекарственного средства.
[0014] Растворимый в желудке полимер особо не ограничивается, однако его примеры включают полимеры на основе поливинилацеталя, такие как диэтиламиноацетат поливинилацеталя (например, АЕА) и растворимые в желудке полимерные соединения на основе метакриловой кислоты, такие как сополимер метилметакрилата-бутилметакрилата-диметиламиноэтилметакрилата (также известный как сополимер аминоалкилметакрилата E: например, Eudragit EPO или Eudragit E100) и сополимер метилметакрилата-диэтиламиноэтилметакрилата (например, Kollicoat Smart Seal 30D), и из них один тип или два или более могут быть использованы. Среди них полимеры на основе поливинилацеталя являются предпочтительными, поскольку маскирующий эффект и его стойкость и тому подобное являются превосходными, и, в частности, предпочтительным является диэтиламиноацетат поливинилацеталя.
[0015] В фармацевтическом препарате по настоящему изобретению содержание растворимого в желудке полимера конкретно не ограничено, однако, например, содержание растворимого в желудке полимера в частицах сердцевины предпочтительно составляет от 0,1 до 50% в пересчете на содержание твердого вещества с точки зрения маскирующего эффекта и его стойкости, и тому подобного, более предпочтительно от 0,2 до 25%, еще более предпочтительно от 0,5 до 5%. Содержание растворимого в желудке полимера в частицах с покрытием предпочтительно составляет от 0,1 до 45%, более предпочтительно от 0,2 до 20%, еще более предпочтительно от 0,5 до 4%. Содержание растворимого в желудке полимера в частицах с покрытием относительно общей массы прессованного фармацевтического препарата предпочтительно составляет от 0,1 до 40%, более предпочтительно от 0,2 до 15%, еще более предпочтительно от 0,4 до 3%.
[0016] Кроме того, водонерастворимый полимер особо не ограничивается, однако его предпочтительные примеры включают водонерастворимые полимерные соединения на основе метакриловой кислоты, такие как сополимер этилакрилата-метилметакрилата (также известный как дисперсионная жидкость сополимера этилакрилата-метилметакрилата, например, Eudragit NE30D) и сополимер этилакрилата-метилметакрилата-хлорида триметиламмония этилметакрилата (также известный как сополимер аминоалкилметакрилата RS, например, Eudragit RS100, Eudragit RSPO, Eudragit RL или Eudragit RLPO, а также известный как водная дисперсионная жидкость сополимера аминоалкилметакрилата RS, например, Eudragit RS30D или Eudragit RL30D), и водонерастворимые полимерные соединения на основе целлюлозы, такие как этилцеллюлоза (например, Ethocel или Aquacoat), кристаллическая целлюлоза (например, Ceolus, Avicel, Celphere или Farmacell) и гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (например, L-HPC), и из них один тип или два или более типов могут быть использованы. В частности, предпочтительно использовать водонерастворимое полимерное соединение на основе метакриловой кислоты и водонерастворимое полимерное соединение на основе целлюлозы в комбинации, поскольку маскирующий эффект и стойкость являются превосходными, и среди них предпочтительно использовать сополимер этилакрилата-метилметакрилата и кристаллическую целлюлозу в комбинации. Отношение массового содержания сополимера этилакрилата-метилметакрилата к кристаллической целлюлозе в частицах сердцевины предпочтительно составляет от 1:5 до 1:200 (сополимер этилакрилата-метилметакрилата:кристаллическая целлюлоза) в пересчете на содержание твердого вещества, более предпочтительно от 1:10 до 1:50, особенно предпочтительно от 1:25 до 1:30. Также в частицах с покрытием предпочтительно установить соотношение массового содержания таким же образом.
[0017] В фармацевтическом препарате по настоящему изобретению содержание водонерастворимого полимера конкретно не ограничено, однако, например, его содержание в частицах сердцевины предпочтительно составляет от 1 до 70% в пересчете на содержание твердого вещества, более предпочтительно от 10 до 60%, еще более предпочтительно от 20 до 50%. Его содержание в частицах с покрытием предпочтительно составляет от 1 до 60%, более предпочтительно от 10 до 50%, еще более предпочтительно от 20 до 40%. Содержание водонерастворимого полимера в частицах с покрытием относительно общей массы прессованного фармацевтического препарата предпочтительно составляет от 1 до 40%, более предпочтительно от 5 до 35%, еще более предпочтительно от 10 до 30%.
[0018] Водорастворимый полимер особо не ограничен, однако предпочтительные его примеры включают метилцеллюлозу, гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт (частично омыленный продукт) и поливинилпирролидон, и из них один тип или два или более типов могут быть использованы. Среди них предпочтительно использовать поливиниловый спирт (частично омыленный продукт), потому что маскирующий эффект и его стойкость являются превосходными.
[0019] В фармацевтическом препарате по настоящему изобретению содержание водорастворимого полимера конкретно не ограничено, однако, например, его содержание в частицах сердцевины предпочтительно составляет от 0,1 до 12% в пересчете на содержание твердого вещества, более предпочтительно от 0,2 до 5%, еще более предпочтительно от 0,5 до 3%. Его содержание в частицах с покрытием предпочтительно составляет от 0,1 до 10%, более предпочтительно от 0,2 до 4%, еще более предпочтительно от 0,5 до 2%. Кроме того, содержание водорастворимого полимера в частицах с покрытием относительно общей массы прессованного фармацевтического препарата предпочтительно составляет от 0,02 до 5%, более предпочтительно от 0,05 до 2%, еще более предпочтительно от 0,1 до 1,3%.
[0020] В фармацевтическом препарате по настоящему изобретению к частицам сердцевины дополнительно может быть добавлен агент, регулирующий pH, в случае необходимости. Конкретные его примеры включают вещества, описанные как агент, регулирующий pH, в Указателе эксципиентов в фармакопее Японии 2007 (под редакцией Совета по фармацевтическим эксципиентам Японии, Yakuji Nippo, Ltd.), такие как адипиновая кислота, лимонная кислота, цитрат натрия, дигидроцитрат натрия, глицин, янтарная кислота, винная кислота, D-винная кислота, L-винная кислота, малеиновая кислота, безводная лимонная кислота и DL-яблочная кислота. Добавляя агент, регулирующий pH, свойство маскирования усиливается, а также достигается эффект улучшения обрабатываемости частиц сердцевины.
[0021] В фармацевтическом препарате по настоящему изобретению содержание агента, регулирующего pH, конкретно не ограничено, однако, например, содержание агента, регулирующего pH, в частицах сердцевины, предпочтительно составляет от 0,1 до 12% в пересчете на содержание твердого вещества, более предпочтительно от 0,2 до 5%, еще более предпочтительно от 0,5 до 3%. Содержание агента, регулирующего pH, в частицах с покрытием предпочтительно составляет от 0,1 до 10%, более предпочтительно от 0,2 до 4%, еще более предпочтительно от 0,5 до 2%. Кроме того, содержание агента, регулирующего pH, в частицах с покрытием относительно общей массы прессованного фармацевтического препарата предпочтительно составляет от 0,02 до 5%, более предпочтительно от 0,05 до 2%, еще более предпочтительно от 0,1 до 1,3%.
[0022] Растворимый в кишечнике полимер для покрытия частиц сердцевины особо не ограничен, однако его примеры включают растворимые в кишечнике полимерные соединения на основе метакриловой кислоты, такие как сополимер метакриловой кислоты-этилакрилата (также известный как метакрилатный сополимер LD, например, Eudragit L30D-55 или Eudragit L100-55), сополимер метакриловой кислоты-метилметакрилата (также известный как метакрилатный сополимер L, например, Eudragit L100, также известный как метакрилатный сополимер S, например, Eudragit S100) и сополимер метилакрилата-метилметакрилата-метакриловой кислоты (например, Eudragit FS30D), и растворимые в кишечнике полимерные соединения на основе целлюлозы, такие как целлюлозы ацетата фталат (например, CAP, целлюлозы ацетата фталат), гипромеллозы фталат (например, HP-55), гипромеллозы ацетата сукцинат, поливинилацетатфталат и карбоксиметилэтилцеллюлоза, и из них может быть использован один тип или два или более типов. Среди них предпочтительно использовать растворимый в кишечнике сополимер метакриловой кислоты-этилакрилата, поскольку эффект маскирования и его стойкость и тому подобное являются превосходными.
[0023] В фармацевтическом препарате по настоящему изобретению содержание растворимого в кишечнике полимера конкретно не ограничено, однако, с точки зрения маскирующего эффекта и его стойкости, например, содержание растворимого в кишечнике полимера в частицах с покрытием предпочтительно составляет от 1 до 30% в пересчете на содержание твердого вещества, более предпочтительно от 2 до 20%, еще более предпочтительно от 5 до 16%. Содержание растворимого в кишечнике полимера в частицах с покрытием относительно общей массы прессованного фармацевтического препарата предпочтительно составляет от 0,5 до 25%, более предпочтительно от 1 до 16%, еще более предпочтительно от 2 до 8%.
[0024] В фармацевтическом препарате по настоящему изобретению к пленке растворимого в кишечнике полимера, помимо растворимого в кишечнике полимера, может быть добавлено средство для покрытия, которое обычно добавляют к покрывающей пленке, такое как тальк, стеарат магния, стеарат кальция, легкая безводная кремниевая кислота, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, стеариновая кислота, гидратированный диоксид кремния или оксид титана (Указатель эксципиентов в фармакопее Японии 2007 под редакцией Совета по фармацевтическим эксципиентам Японии, Yakuji Nippo, Ltd.), или фармацевтическая добавка, описанная как пластификатор, антиадгезивный агент, смазывающее вещество, средство для маскирования вкуса, пеногасящая добавка, вкусоароматическая добавка, ароматизатор, краситель, агент, регулирующий pH, эксципиент, дисперсант, дезинтегрирующий агент, ароматическое вещество, консервант, разжижающая добавка или тому подобное. Конкретные примеры включают те же самые фармацевтические добавки, которые предназначены для добавления в процессе прессования, описанные ниже.
[0025] В фармацевтическом препарате по настоящему изобретению покрывающее количество пленки растворимого в кишечнике полимера, подлежащего нанесению на частицы сердцевины, составляет предпочтительно от 2 до 200 массовых частей, более предпочтительно от 4 до 100 массовых частей, особенно предпочтительно от 6 до 20 массовых частей по отношению к 100 массовым частям частиц сердцевины.
[0026] Фармацевтический препарат по настоящему изобретению может быть получен обычным способом. Например, сначала добавляют кислотное лекарственное средство, растворимый в желудке полимер, водонерастворимый полимер и водорастворимый полимер, и, в случае необходимости, агент, регулирующий pH, с последующим гранулированием, в результате чего получают частицы сердцевины. На частицы сердцевины распыляют или тому подобное жидкость для покрытия, содержащую растворимый в кишечнике полимер, в результате чего образуется пленка. Кроме того, полученные частицы с покрытием прессуют вместе с другими фармацевтическими добавками, в результате чего получают фармацевтический препарат по настоящему изобретению. Примеры таких фармацевтических добавок (далее иногда именуемых как "компоненты для таблетирования"), которые, помимо частиц с покрытием, предназначены для добавления в процессе прессования, включают эксципиент, улучшитель текучести, смазывающее вещество, связующее, дезинтегрирующий агент, средство для маскирования вкуса, подсластитель и ароматизатор, которые обычно используется в таблетке. Эти добавки описаны в PFSB/ELD регистрационный № 1204-1 (Фармацевтическое управление и правила), Указателе эксципиентов в фармакопее Японии 2007 (под редакцией Совета по фармацевтическим эксципиентам Японии, Yakuji Nippo, Ltd.) и восьмом издании Технических требований и стандартов Японии для пищевых добавок (Японская ассоциация по пищевым добавкам).
[0027] Примеры эксципиента включают лактозу, маннит, эритрит, крахмал, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, кристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, гидроксипропилцеллюлозу, рафинированный белый сахар, сахарный спирт, легкую безводную кремниевую кислоту, силикат кальция, оксид титана и осажденный карбонат кальция. Среди этих эксципиентов может быть использован один тип или два или более типов.
[0028] Примеры связующего включают желатин, порошок гуммиарабика, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, сополимер поливинилового спирта-акриловой кислоты-метилметакрилата, привитой сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля, пуллулан, декстрин, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, шеллак, карбоксивиниловый полимер, натрийкарбоксиметилкрахмал, карбоксиметилэтилцеллюлозу и целлюлозы ацетата фталат. Среди этих связующих может быть использован один тип или два или более типов.
[0029] Примеры дезинтегрирующего агента включают натрийкроскармеллозу, кросповидон, перекрестно сшитый нерастворимый поливинилпирролидон, кальцийкармеллозу, натрийкарбоксиметилкрахмал, картофельный крахмал, кукурузный крахмал и прежелатинизированный крахмал. Среди этих дезинтегрирующих агентов может быть использован один тип или два или более типов.
[0030] Примеры смазывающего вещества включают тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты и полиэтиленгликоль. Среди этих смазывающих веществ может быть использован один тип или два или более типов.
[0031] Примеры подсластителя включают аспартам, ацесульфам калия, ксилит, лакрицу, сахарин и мальтит.
[0032] Примеры средства для маскирования вкуса включают DL-яблочную кислоту, лимонную кислоту и винную кислоту.
[0033] Содержание компонента для таблетирования в фармацевтическом препарате по настоящему изобретению особо не ограничено и может быть соответствующим образом определено в соответствии с допустимой дозой при пероральном введении каждого лекарственного средства или тому подобным. Например, содержание компонента для таблетирования в прессованном фармацевтическом препарате предпочтительно составляет от 10 до 90%, более предпочтительно от 25 до 60%, особенно предпочтительно от 35 до 45%.
[0034] Фармацевтический препарат по настоящему изобретению может быть составлен в виде таблетки, распадающейся в полости рта, жевательной таблетки, таблетки без покрытия и тому подобного, произвольно регулируя компонент для таблетирования. Например, в случае, когда лекарственным средством является ибупрофен, используя компонент для таблетирования, состоящий из эксципиента, такого как целлюлоза, крахмал или ангидрид кремния, в количестве от 75 до 98%, смазывающего вещества, такого как тальк или стеарат магния, в количестве от 1 до 5%, подсластителя, такого как ацесульфам калия или аспартам, в количестве от 2 до 10%, средства для маскирования вкуса, такого как DL-яблочная кислота, в количестве от 2 до 8%, и ароматизатора в количестве от 0,1 до 2% в качестве компонента для таблетирования, может быть получена таблетка, распадающаяся в полости рта, у которой очень короткое время распада, замаскирован неприятный вкус, такой как горечь или пощипывание от лекарственного средства, и, кроме того, отсутствует ощущение шероховатости или порошкообразной текстуры, а также маскирующее действие не меняется в течение длительного периода времени, например, полтора года или более.
[0035] Фармацевтический препарат по настоящему изобретению может быть получен путем гранулирования кислотного лекарственного средства, растворимого в желудке полимера, водонерастворимого полимера и водорастворимого полимера, получая таким образом частицы сердцевины, а затем нанесения пленки растворимого в кишечнике полимера на частицы сердцевины, тем самым получая частицы с покрытием, а затем прессования частиц с покрытием. Более конкретно, во-первых, кислотное лекарственное средство, растворимый в желудке полимер, водонерастворимый полимер, водорастворимый полимер и, в случае необходимости, агент, регулирующий pH, смешивают, и после этого добавляют к этому смешанному порошку растворитель, такой как вода или низший спирт, или их смешанный водный раствор, с последующим замешиванием и гранулированием. В это время растворимый в желудке полимер, водонерастворимый полимер, водорастворимый полимер и агент, регулирующий pH, частично или полностью растворяются или диспергируются в воде или низшем спирте, их смешанном водном растворе, или тому подобном, и полученный раствор или дисперсия могут быть добавлены. Гранулирование может быть выполнено с использованием способа осуществления гранулирования в соответствии с известным способом гранулирования, таким как способ гранулирования при высокой скорости перемешивания или способ гранулирования в псевдоожиженном слое, способ, в котором смешивание, замешивание, прессование, нагревание, охлаждение, экструзия и гранулирование осуществляют с использованием экструдера, такого как двухшнековый экструдер, или тому подобное. В данном случае, в качестве низшего спирта может быть использован первичный спирт, содержащий от 2 до 3 атомов углерода, такой как этанол или изопропанол. Растворимый в желудке полимер, водонерастворимый полимер и водорастворимый полимер могут быть подвергнуты гранулированию после того, как эти полимеры объединены вместе и растворены или диспергированы в растворителе, а затем добавлены в смешанный порошок, или могут быть подвергнуты гранулированию после того, как каждый полимер независимо растворен или диспергирован в растворителе, и каждый раствор или дисперсия добавлены к смешанному порошку. Гранулированный материал, полученный на этой стадии гранулирования, затем сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем или тому подобном, в результате чего получают частицы сердцевины. В это время, в случае необходимости, измельчение, просеивание, классификация по размеру или тому подобное могут быть выполнены до или после сушки. Что касается диаметров частиц сердцевины, средний диаметр частиц составляет от около 20 до 1000 мкм, предпочтительно от 50 до 700 мкм. В данном случае, средний диаметр частиц сердцевины представляет собой величину, измеренную, исходя из распределения массы/объема.
[0036] Затем полученные частицы сердцевины флюидизируют в псевдоожиженном слое, и жидкость для покрытия, полученную растворением или диспергированием растворимого в кишечнике полимера в подходящем растворителе, таком как вода или низший спирт, или их смешанный водный раствор, распыляют в псевдоожиженный слой, в результате чего получают частицы покрытием, покрытые пленкой растворимого в кишечнике полимера. К жидкости для покрытия может быть добавлена фармацевтическая добавка, такая как пластификатор, в случае необходимости, как описано выше.
[0037] Частицы с покрытием смешивают с компонентом порошкового наполнителя, состоящим из фармацевтической добавки, которая обычно подлежит использованию в таблетке, такой как эксципиент, дезинтегрирующий агент, смазывающее вещество, средство для маскирования вкуса, подсластитель или ароматизатор, в результате чего получают порошок для таблетирования, и порошок для таблетирования прессуют с использованием однопуансонной таблетирующей машины, ротационной таблетирующей машины или тому подобного, посредством чего получают прессованный фармацевтический препарат по настоящему изобретению. Давление во время прессования предпочтительно составляет от 1 до 110 кН, более предпочтительно от 2 до 90 кН. Кроме того, таблетке после прессования предпочтительно придают форму, которую легко принимать внутрь, например, круглой таблетки диаметром приблизительно от 7 до 15 мм.
[0038] Полученный таким образом прессованный фармацевтический препарат по настоящему изобретению не требует сложной стадии, такой как многослойное покрытие или инкапсуляция, или специальной установки, и поэтому себестоимость продукции также является низкой, а производство является легким. Кроме того, растворимый в желудке полимер, водонерастворимый полимер и водорастворимый полимер добавляют к кислотному лекарственному средству, тем самым образуя частицы сердцевины, а частицы сердцевины покрывают пленкой растворимого в кишечнике полимера, тем самым образуя частицы с покрытием, с последующим прессованием, и поэтому горечь или вяжущее свойство кислотного лекарственного средства подавляется, отсутствует ощущение шероховатости или порошкообразной текстуры, так что ощущение при приеме внутрь является превосходным, и, кроме того, эффект подавления горечи или вяжущего свойства сохраняется длительный период времени, и, таким образом, стабильность также является превосходной. Кроме того, свойство распадаемости в полости рта также является превосходным, и, таким образом, препарат является удобным в качестве таблетки, распадающейся в полости рта, или тому подобного.
[0039] В качестве особенно предпочтительных вариантов осуществления фармацевтического препарата по настоящему изобретению, описанного выше, могут быть приведены в качестве примера композиции, показанные в следующей таблице 1.
[0040]
[Таблица 1]
Содержание в частицах сердцевины
Содержание в частицах с покрытием
Содержание в частицах с покрытием относительно общей массы прессованного фармацевтического препарата
Кислотное лекарственное средство
от 50 до 70% масс.
от 45 до 65% масс.
от 25 до 55% масс.
Растворимый в желудке полимер
от 0,5 до 5% масс.
от 0,5 до 4% масс.
от 0,4 до 3% масс.
Водонерастворимый полимер
от 20 до 50% масс.
от 20 до 40% масс.
от 10 до 30% масс.
Водорастворимый полимер
от 0,5 до 3% масс.
от 0,5 до 2% масс.
от 0,1 до 1,3% масс.
Агент, регулирующий pH
от 0,5 до 3% масс.
от 0,5 до 2% масс.
от 0,1 до 1,3% масс.
Растворимый в кишечнике полимер
-
от 5 до 16% масс.
от 2 до 8% масс.
Компонент для таблетирования
-
-
от 35 до 45% масс.(Содержание в прессованном фармацевтическом препарате)
Примеры
[0041] Далее настоящее изобретение будет более конкретно описано с помощью примеров и сравнительных примеров, однако настоящее изобретение никоим образом не ограничено этим.
[0042] Пример 1
Гранулирование проводили путем помещения 600 г ибупрофена, 330 г кристаллической целлюлозы, 24 г диэтиламиноацетата поливинилацеталя, 40 г дисперсионной жидкости сополимера этилакрилата-метилметакрилата (содержание твердого вещества: 30%), 12 г DL-яблочной кислоты, 12 г поливинилового спирта (частично омыленный продукт) и 100 г очищенной воды в гранулятор-смеситель с высокой скоростью перемешивания. Затем полученный гранулированный материал сушили с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем и классифицировали по размеру с использованием сортировальной машины, в результате чего получали частицы сердцевины со средним диаметром частиц 235 мкм. Извлекали 950 г частиц сердцевины, и жидкость для покрытия, полученную равномерным смешиванием 450 г диспергирующей жидкости из метакрилатного сополимера LD (содержание твердого вещества: 30%), 13,5 г триэтилцитрата, 13,5 г легкой безводной кремниевой кислоты и 333 г очищенной воды, распыляли на них в псевдоожиженном слое до тех пор, пока увеличение массы частиц сердцевины не достигало 10,9%, в результате чего получали частицы с покрытием. 450 г покрытых частиц равномерно смешивали с 139,4 г кристаллической целлюлозы, 110,7 г кукурузного крахмала, 7,4 г ацесульфама калия, 7,4 г аспартама, 11,1 г DL-яблочной кислоты, 0,7 г ароматизатора, 3,7 г легкой безводной кремниевой кислоты, 3,7 г талька и 3,7 г стеарата магния, в результате чего получали порошок для таблетирования. Этот порошок для таблетирования прессовали с помощью ротационной таблетирующей машины с использованием ступки и пестика диаметром 12 мм, в результате чего получали таблетку, имеющую толщину приблизительно 4,6 мм и массу на таблетку 600 мг, и содержащую 200 мг ибупрофена.
Содержание (% масс.) соответствующих компонентов в этой таблетке показано в следующей таблице 2.
[0043]
[Таблица 2]
Содержание в частицах сердцевины
Содержание в частицах с покрытием
Содержание в частицах с покрытием относительно общей массы прессованного фармацевтического препарата
Кислотное лекарственное средство
60,6
54,7
33,3
Растворимый в желудке полимер
2,4
2,2
1,3
Водонерастворимый полимер
34,6
31,2
19,0
Водорастворимый полимер
1,2
1,1
0,7
Агент, регулирующий pH
1,2
1,1
0,7
Растворимый в кишечнике полимер
-
8,2
5,0
Компонент для таблетирования
-
-
39,0(Содержание в прессованном фармацевтическом препарате)
[0044] Пример испытания 1
Что касается таблетки примера 1 после получения, то с помощью 20 испытуемых проводили сенсорные испытания на неприятный вкус. Каждый испытуемый принимал внутрь таблетку, путем помещения ее на язык, не пережевывая и не выдерживая ее до распада, и оценивал горечь или пощипывание, а также ощущение шероховатости или порошкообразной текстуры, когда ее принимал внутрь, в соответствии со следующими критериями, соответственно. Кроме того, каждый испытуемый также измерял время до тех пор, пока таблетка не распадалась во рту после приема внутрь. Результаты оценки соответствующих испытуемых и средние значения показаны в таблице 3.
[0045] <Критерии оценки маскирования горечи и пощипывания>
(оценка в баллах)
(Содержание)
4 балла:
таблетка имеет очень высокий эффект маскирования.
3 балла:
таблетка имеет эффект маскирования.
2 балла:
таблетка имеет небольшой эффект маскирования.
1 балл:
таблетка имеет очень слабый эффект маскирования.
0 баллов:
таблетка не имеет эффекта маскирования.
[0046] <Критерии оценки ощущения при приеме внутрь на предмет шероховатости или порошкообразной текстуры>
(оценка в баллах)
(Содержание)
4 балла:
таблетка не имеет ощущения шероховатости или порошкообразной текстуры.
3 балла:
таблетка имеет очень небольшое ощущение шероховатости или порошкообразной текстуры.
2 балла:
таблетка имеет небольшое ощущение шероховатости или порошкообразной текстуры.
1 балл:
таблетка имеет ощущение шероховатости или порошкообразной текстуры.
0 баллов:
таблетка имеет очень сильное ощущение шероховатости или порошкообразной текстуры.
[0047]
[Таблица 3]
№ испытуемого
Оценка маскирования
Оценка ощущения при приеме внутрь
Время распада в ротовой полости (сек.)
1
4
4
14
2
4
3
12
3
4
3
10
4
4
3
13
5
4
3
9
6
3
3
8
7
3
3
20
8
4
4
10
9
4
4
20
10
4
3
18
11
4
3
28
12
4
3
10
13
3
4
5
14
4
2
12
15
4
2
10
16
4
3
11
17
4
3
9
18
4
3
40
19
3
3
5
20
4
4
13
Средняя величина
3,8
3,15
13,85
[0048] Как показано в таблице 3, в таблетке примера 1 неприятный вкус, такой как горечь или сильное раздражение от ибупрофена, был снижен, а маскирующий эффект был превосходным. Кроме того, почти не было ощущения шероховатости или порошкообразной текстуры, а ощущение при приеме внутрь также было благоприятным. Кроме того, таблетка распадалась за короткое время в полости рта, и свойство распадаемости также было превосходным.
[0049] Пример 2.
Порошок для таблетирования получали таким же образом, как в примере 1, и порошок для таблетирования прессовали с помощью ротационной таблетирующей машины с использованием ступки и пестика диаметром 9 мм, в результате чего получали таблетку, имеющую толщину около 4 мм и массу на таблетку 300 мг, и содержащую 100 мг ибупрофена.
[0050] Пример 3.
Порошок для таблетирования получали таким же образом, как в примере 1, и порошок для таблетирования прессовали с помощью ротационной таблетирующей машины с использованием ступки и пестика диаметром 11 мм, в результате чего получали таблетку, имеющую толщину около 4,1 мм и массу на таблетку 450 мг, и содержащую 150 мг ибупрофена.
[0051] Пример 4.
Порошок для таблетирования получали таким же образом, как в примере 1, и порошок для таблетирования прессовали с помощью ротационной таблетирующей машины с использованием ступки и пестика диаметром 15 мм, в результате чего получали таблетку, имеющую толщину около 5,8 мм и массу на таблетку 1200 мг, и содержащую 400 мг ибупрофена.
[0052] Пример испытания 2
Таблетку, полученную в примере 1, упаковывали в блистер и помещали в алюминиевый внутренний мешок вместе с осушителем, и мешок герметично закрывали. После хранения таблетки в течение 24 месяцев при комнатной температуре (термостатическая камера при 25°C и 40% относительной влажности). После этого проводили сенсорные испытания с помощью 12 испытуемых в соответствии с теми же критериями оценки, что и в примере испытания 1. Результаты оценки соответствующих испытуемых и средние показатели показаны в таблице 4.
[0053]
[Таблица 4]
№ испытуемого
Оценка маскирования
Оценка ощущения при приеме внутрь
Время распада в ротовой полости (сек.)
1
4
4
15
2
4
4
11
3
4
3
11
4
4
4
10
5
4
4
9
6
3
3
7
7
4
3
18
8
4
4
8
9
3
4
22
10
4
3
12
11
3
3
26
12
4
3
8
Средняя величина
3,75
3,50
13,1
[0054] Как показано в таблице 4, было обнаружено, что в таблетке примера 1 маскирующее действие на неприятный вкус ибупрофена поддерживается практически без изменений со времени сразу же после получения даже после его хранения при комнатной температуре в течение 24 месяцев. Кроме того, почти не было ощущения шероховатости или порошкообразной текстуры, а также сохранялось хорошее ощущение при приеме внутрь. Кроме того, время распада также было очень коротким, и никаких изменений в свойстве распадаемости не наблюдалось по сравнению с исходным состоянием.
Промышленная применимость
[0055] Прессованный фармацевтический препарат по настоящему изобретению обладает превосходным эффектом маскирования горечи, раздражения или тому подобного от кислотного лекарственного средства, а также обладает отличной стойкостью эффекта и, кроме того, обладает хорошим ощущением при приеме внутрь, и поэтому может быть благополучно использован в качестве таблетки, распадающейся в полости рта, или тому подобного, содержащей кислотное лекарственное средство, имеющее неприятный вкус, в качестве активного ингредиента.