Наследственные заболевания легких у детей: клинические формы и генетическая гетерогенность

Наследственные заболевания легких у детей: клинические формы и генетическая гетерогенность

Н.Н. Розинова, А.Е. Богорад, П.В. Новиков

Hereditary lung diseases in children: clinical forms and genetic heterogeneity

N.N. Rozinova, A.E. Bogorad, P.V. Novikov

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Представлены современные данные литературы и результаты собственных наблюдений, касающиеся наиболее распространенных генетически детерминированных заболеваний легких у детей.

Ключевые слова: дети, болезни легких, наследственность.

The authors present the currently available data in the literature and their own findings concerning the most common genetically determined lung diseases in children.

Key words: children, lung diseases, heredity.

Наследственные болезни легких представляют одну из наиболее сложных диагностических, патогенетических и терапевтических проблем современной пульмонологии. Распознавание этих заболеваний связано с немалыми трудностями. Нередко их ошибочно принимают за обычные формы хронических неспецифических болезней легких. Вместе с тем четкое определение истинного характера патологического процесса обеспечивает успех терапевтических мероприятий. Н.П. Бочков и соавт. подчеркивали, что рецидивирующие и хронические, длительно не поддающиеся лечению заболевания, особенно в детском возрасте, часто входят в число наследственных форм патологии [1]. Это положение справедливо и в отношении бронхолегочных заболеваний.

По данным клиники пульмонологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии, среди детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких наследственная патология диагностируется у 5—6% больных [2]. При этом различают «классические», собственно наследственные болезни легких и бронхолегочные поражения, сопровождающие с большим или меньшим постоянством ту или иную наследственную патологию [3—5].

Наиболее полно наследственные болезни, в том числе и бронхолегочной системы, обобщены в регистре наследственных болезней человека MIM

© Коллектив авторов, 2008

Ros Vestn Perinatol Pediat 2008; 5:20-27

Адрес для корреспонденции: 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

(Mendelian Inheritance of Man), где они суммированы, исходя из типа наследования патологии (ау-тосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный и т.д.). Впервые выпущенный в 1966 г. MIM является постоянно обновляемым источником и существует как в печатном варианте (последнее 12-е издание 1998 г.), так и в online версии (OMIM). В регистре каждой нозологической форме присвоен отдельный шестизначный номер. В последних версиях OMIM наряду с типом наследования представлены данные по картированию генов, контролирующих развитие того или иного заболевания, приведены результаты молекулярно-генетических исследований [6].

Число легочных заболеваний с аутосомно-до-минантным типом наследования, представленных в каталоге, относительно невелико. К ним, в частности, относится идиопатический диффузный фиброз легких — синдром Хаммена—Рича (178500), впервые описанный в 1935 г. L. Hamman и A. Rich [7]. Причины развития заболевания до настоящего времени не ясны, что объясняет термин «идиопа-тический» применительно к данной патологии. Наряду с обозначенным выше термином используют и другие: «семейный фиброзирующий альвеолит», «криптогенная фиброзирующая легочная диспла-зия», «идиопатический фиброзирующий альвео-лит». В настоящее время синдром Хаммена—Рича рассматривается в группе интерстициальных болезней легких в рубрике «обычная интерстициальная пневмония».

Клинически заболевание проявляется прогрессирующей одышкой, кашлем, снижением массы

тела, наличием характерных «целлофановых» хрипов в легких, утолщением дистальных фаланг пальцев по типу «барабанных палочек». Считают, что от 0,5 до 2,2% случаев идиопатического легочного фиброза имеют семейный характер [8]. Так Р. Swaye и соавт. [9] наблюдали семью, у 7 из 8 членов которой был диагностирован диффузный легочный фиброз. Описаны случаи заболевания у монозиготных близнецов [10]. Предполагается аутосомно-доминант-ный тип наследования патологии.

M. Selman и соавт. при обследовании 54 некурящих пациентов с идиопатическим легочным фиброзом обнаружили ассоциацию заболевания с геном SFTPA1 (surfactant, pulmonary-associated protein A1) [11]. Ген SFTPA1 локализован на длинном плече хромосомы 10 (10q22.2—q23.1). В то же время при обследовании 24 семей с повторными случаями идиопатического легочного фиброза группой U. Hodgson и соавт. была установлена высокая частота мутации гена ELMOD2 (ELMO do-main-contaning protein-2), экспрессированного на альвеолярных макрофагах, альвеолоцитах [12]. Ген ELMOD2 (локализация 4q31.1) также рассматривают в качестве потенциального гена-кандидата, обусловливающего данное заболевание. K. Tsakiri и соавт., наблюдая больных в 2 разветвленных семьях, установили сцепление локуса 5р15 с идиопа-тическим фиброзом легких [13].

К заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования относят первичную легочную гипертензию (178600). Это редкое заболевание, характеризующееся повышением давления в легочной артерии и гипертрофией миокарда правого желудочка без установленной причины, т.е. не связанной с какой-либо врожденной или приобретенной патологией сердца и легких. Клинически заболевание характеризуется быстро прогрессирующей дыхательной недостаточностью, выраженным цианозом, повторными синко-пальными состояниями. Полагают, что 15—20% пациентов с первичной легочной гипертензией имеют семейную форму заболевания; остальные случаи являются следствием спорадической генетической мутации.

J. Morse и соавт и W. Nichols и соавт. картировали ген первичной легочной гипертензии в регионе 2q33 (локус РPH) [14, 15]. Позднее Z. Deng и соавт. исследовали указанный регион и выявили наличие мутаций в области расположенного в этом участке гена BMPR-II (bone morphogenetic receptor type II). Этот ген экспрессирован на гладкомышечных и эндотелиальных клетках легочных артериол, являющихся основным субстратом патофизиологических нарушений [16].

В ряду легочных заболеваний с аутосомно-до-минантным типом наследования значится спон-

танный семейный пневмоторакс (173600). Под спонтанным пневмотораксом понимают накопление воздуха в пространстве между легким и грудной стенкой с развитием коллапса легкого, возникающее у субъектов, не имеющих травматического повреждения легких или грудной клетки, не страдающих каким-либо заболеванием легких.

Основными клиническими симптомами заболевания являются внезапно возникающая боль при дыхании, нарушение экскурсии грудной клетки, одышка, кашель. Диагноз подтверждается характерными рентгенологическими признаками.

Нередки семейные случаи этого заболевания. R. Berlin и D.H.A. Boyd, C. Leman и D. Dines привели описание родословных, в нескольких поколениях которых встречался спонтанный семейный пневмоторакс [17—19]. W. Wilson и соавт. наблюдали новорожденного с односторонним пневмотораксом, у которого бабушка и два дяди по материнской линии также страдали повторными пневмотораксами [20]. P. Morrison и соавт. представили семью, в которой отец и 3 из 6 детей имели эпизоды спонтанного пневмоторакса; при этом у них были исключены наследственные заболевания соединительной ткани [21].

Мы также наблюдали семью, где рецидивирующий пневмоторакс имел место у мальчика и его матери. Вместе с тем нельзя не заметить, что спонтанный пневмоторакс — основное осложнение моногенных болезней соединительной ткани — синдромов Марфана и Эллерса—Данло, что требует обязательного исключения этих страданий при повторных случаях спонтанного пневмоторакса в семье [22].

J. Painter и соавт., используя сканирование генома в разветвленной финской семье с повторными случаями пневмоторакса, выявили сцепление заболевания с локусом 17p11. В области гена фолликулина (FLCN) исследователями была выявлена гетерозиготная делеция, наличие которой подтверждалось у всех страдавших спонтанным пневмотораксом членов семьи [23]. Y. Gunji и со-авт. также сообщили об обнаружении указанной мутации FLCN-гена в гетерозиготном состоянии у 5 из 8 пациентов, обследованных по поводу повторных пневмотораксов [24].

В последние годы особое внимание специалистов различного профиля уделяется первичной цилиарной дискинезии и синдрому Картагенера. Первичная цилиарная дискинезия встречается с частотой 1:15 000—1:30 000 новорожденных [25, 26]. В основе заболевания лежат разнообразные генетически детерминированные дефекты структуры динеина — белка, обеспечивающего двигательную активность ресничек. Нарушение функции последних, вплоть до полной неподвижности, создает

основу формирования хронического воспалительного процесса респираторного тракта. Примерно 50% больных первичной цилиарной дискинезией имеют обратное расположение внутренних органов. Синдром Картагенера, включающий обратное расположение внутренних органов (или изолированную декстрокардию), бронхоэктазы (бронхит) и синусит, рассматривается как классическая форма первичной цилиарной дискинезии и составляет 50—60% случаев этой патологии.

Первичная цилиарная дискинезия и синдром Картагенера наследуются аутосомно-рецессивно. В ОMIM под отдельными номерами представлены первичная цилиарная дискинезия (242650), situs viscerum inversus (270100) и синдром Картагенера (244400).

Наши собственные наблюдения, касающиеся 95 детей с первичной цилиарной дискинезией, большую часть которых (80 детей) составили больные с синдромом Картагенера, продемонстрировали, что в условиях одной семьи возможны различные варианты первичной цилиарной дискинезии как с обратным расположением внутренних органов, так и без такового [27]. Так, в течение нескольких лет мы наблюдали пациентку с первичной ци-лиарной дискинезией без обратного расположения внутренних органов. За время наблюдения в семье появился второй ребенок с классической клинической картиной синдрома Картагенера. Всего к настоящему времени в клинике наблюдается 7 семей, в каждой из которых имеются сибсы с синдромом Картагенера и с первичной цилиарной диски-незией без обратного расположения внутренних органов. В одной из этих семей родители состоят в кровнородственном браке [28]. Под нашим наблюдением находился также больной с синдромом Картагенера, у деда которого имела место декстрокардия при отсутствии респираторной патологии.

В клинической картине первичной цилиарной дискинезии на первый план выступает поражение респираторной системы; при этом характерна тотальность поражения респираторного тракта с ранней манифестацией симптомов. Большое значение имеет поражение носоглотки: затруднение носового дыхания нередко отмечается с первых дней жизни больных детей. Одним из характерных проявлений этой патологии является отит; у детей младшего возраста наблюдаются повторные рецидивы острого отита, у старших — хроническое воспаление среднего уха; часто встречается снижение, а иногда и полная потеря слуха. Кроме того, у больных имеют место нарушения репродуктивной сферы — как мужское, так и женское бесплодие.

Изучение генетической составляющей первичной цилиарной дискинезии продемонстрировало

выраженную генетическую гетерогенность заболевания с возможным участием многих генетических локусов в ее реализации. Впервые ассоциация первичной цилиарной дискинезии с определенной генетической мутацией была установлена для гена DNAI 1 (axonemal dynein intermediate chain). Этот ген, кодирующий промежуточные цепи динеина, был картирован в области короткого плеча хромосомы 9 (локус 9р13—р21) [29]. Был также подробно изучен ген (локус 7р21) тяжелой цепи динеина аксонем DNAH 11 (axonemal dynein heavy chain type 11), мутация, которого возможно отвечает за развитие situs viscerum inversus и части случаев первичной цилиарной дискинезии [30].

Среди членов большой семьи, страдающих первичной цилиарной дискинезией (в том числе синдромом Картагенера), был проведен тотальный геномный скрининг с использованием 340 высокополиморфных микросателлитных маркеров. Он позволил локализовать мутацию, определяющую развитие болезни в указанной семье, в регионе 5р15—р14, поблизости от которого (1,5 kb) располагается ген DNAH 5 (axonemal dynein heavy chain) [31, 32]. При исследовании 5 арабских семей, где имелись больные с различными клиническими вариантами первичной цилиарной дискинезии, максимальное сцепление заболевания было получено для участка 19q13.3—qter [33].

Геномный скрининг был проведен в двух изолированных популяциях, где в силу исторических или географических причин население находится в относительной изоляции, а популяция является генетически более гомогенной, — 7 семьях жителей островов Фаро (северная часть Атлантического океана) и 4 семьях израильских друзов. Ген первичной цилиарной дискинезии у жителей островов Фаро был картирован в локусе 16р12.1—12.2, тогда как в друзских семьях была установлена достоверная ассоциация этого заболевания с регионом 15q13.1—15.1 [34]. Проведенные исследования демонстрируют выраженный генетический полиморфизм патологии, что требует дальнейшего углубленного изучения.

Редким и сложным для диагностики является легочный альвеолярный микролитиаз (265100). Заболевание, впервые описанное L. Puhr в 1933 г., характеризуется накоплением в легких депозитов фосфата кальция [35]. Примерно в 1/3 случаев патология носит семейный характер. A. Senyigit и A. Yaramis и соавт. наблюдали семью, в которой 6 пациентов мужского пола страдали легочным альвеолярным микролитиазом; 5 из них были двоюродными братьями, а 6-й — их дядей. Микролиты были выявлены у всех больных: у 5 — путем брон-хоальвеолярного лаважа и у 1 — при трансбронхиальной биопсии [36].

Согласно данным литературы, обычно заболевание протекает бессимптомно, нередко диагноз ставится при обследовании пациентов в связи с другими клиническими проблемами. На рентгенограмме грудной клетки выявляется патогномонич-ный симптом «песчаной бури» [37].

Заболевание наследуется по аутосомно-рецес-сивному типу с полной пенетрантностью и вызвано мутацией гена SLC34A2, кодирующего IIb тип котранспортера фосфата натрия, вовлеченного в процесс гомеостаза фосфатов в организме. Молеку-лярно-генетическими исследованиями установлен локус, контролирующий развитие легочного альвеолярного микролитиаза — 4p15.31—p15.2 [38].

Легочный альвеолярный протеиноз (265120) — редкое диссеминированное заболевание легких, которое характеризуется накоплением в альвеолярной и интерстициальной ткани легкого фосфо-липопротеидных соединений, являющихся производными сурфактанта. Легочная архитектоника при этом может оставаться не нарушенной; сопутствующее воспаление и фиброз имеют ограниченную протяженность. Первое описание заболевания было дано S. Rosen и B. Castleman в 1958 г. [39].

Клиническая картина вариабельна и неспецифична, что приводит к поздней диагностике. Наиболее частыми симптомами заболевания являются одышка, кашель, боль в груди, кровохарканье, деформация пальцев по типу «барабанных палочек», хрипы в легких, цианоз. У доношенных новорожденных наблюдается картина респираторного дистресс-синдрома [40].

Первичный (врожденный) легочный альвеолярный протеиноз объединяет гетерогенную группу заболеваний, вызванных мутацией генов, кодирующих белки сурфактанта. Частота недостаточности сурфактанта составляет 1:5 000 000 новорожденных [41]. Заболевание относится к группе аутосомно-рецессивных фенотипов. K. Teja и со-авт. наблюдали семью, в которой родители состояли в кровном родстве, а 4 сибса страдали легочным альвеолярным протеинозом с проявлениями респираторного дистресса с первых дней жизни [42].

Имеются данные о связи заболевания с гомозиготным состоянием по мутации (121ins2) гена В-протеина сурфактанта (SP-B), расположенного в участке 2p12—p11.2. Следствием мутации является дефицит В-протеина сурфактанта, приводящий к нарушению метаболизма и элиминации других белков сурфактанта (SP-С). У некоторых пациентов не выявляется нарушений экспрессии В-про-теина сурфактанта. В этих случаях первичный дефект связывают с мутацией гена ß-цепи рецептора гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующего фактора (GM-CSF) — локус 5q31.1 [43].

Основу формирования хронических воспали-

тельных заболеваний легких нередко составляют пороки развития. Некоторые из них рассматриваются как моногенная наследственная патология. К ним, в частности, относятся лобарная эмфизема (130710) с аутосомно-доминантным типом наследования, трахеобронхомегалия (275300), легочная гипоплазия (265430) и кистозная болезнь легких (219600) с аутосомно-рецессивным типом наследования. В клинике пульмонологии наблюдалась семья, в которой поликистоз был диагностирован у 2 детей и их матери. Под нашим наблюдением также находились 2 сестры, страдавшие поликистозом, причем патологический процесс у них имел одинаковую локализацию.

Отдельные наследственные заболевания, в том числе пороки развития, представлены в OMIM в виде эпонимных синдромов. Так, к числу болезней с аутосомно-рецессивным типом наследования относят синдром Ивемарка (208530), для которого характерно сочетание асплении, кардиоваскулярных нарушений с аномалиями легочных долей. Аутосом-но-рецессивный тип наследования характерен и для синдрома Вильямса—Кэмпбелла (211450), впервые описанного в 1960 г. [44]. В основе порока лежит недоразвитие хрящевой основы бронхиального дерева, проявляющееся наличием диффузных «баллониру-ющих» бронхоэктазов, экспираторной одышкой и бронхопульмональной инфекцией. Так, Е. Agostа и гаавт. диагностировали этот синдром у 4 из 5 братьев, K. Wayne и L. Taussig — у 2 сибсов [45, 46].

Выше речь шла о моногенных болезнях легких, т.е. собственно легочной патологии. Вместе с тем бронхолегочная симптоматика, как уже указывалось, может быть основным, нередко определяющим проявлением ряда других наследственных страданий. Среди генетически детерминированных заболеваний, клиническую картину которых определяет поражение легких, особое место занимает муковисцидоз (219700), характеризующийся аутосомно-рецессивным типом наследования. Среди детей с хроническими и рецидивирующими заболеваниями легких муковисцидоз выявляется в 14,5% случаев, при этом поражение легких, как правило, обнаруживается уже на первом году жизни [47]. Муковисцидоз — самое частое наследственное заболевание; его частота составляет в среднем 1:2500.

С начала 80-х годов ХХ века во всем мире очень активно изучается генетическая составляющая этой болезни. По сути данная проблема выделилась в отдельную отрасль пульмонологической науки. К настоящему времени известно более 1200 мутаций гена CFTR (cystic fibrosis conductance transmembrane regulator), начато применение генной терапии заболевания. В России это направление возглавляет профессор Н.И. Капранов; в его

монографиях проблема муковисцидоза у детей нашла наиболее полное освещение [48].

Все формы первичных иммунодефицитов также протекают с поражением легких. Бронхолегочные проявления нередко определяют тяжесть течения основного заболевания и его исход. Рецидивирующие и хронические поражения легких мы наблюдали в клинике у больных с разными формами указанных заболеваний. Среди них тяжелая комбинированная иммунная недостаточность, или агаммаглобулинемия швейцарского типа (601457), синдром Луи-Бар, или синдром атаксии-телеанги-эктазии (208900), общий вариабельный иммунодефицит (240500) наследуются по аутосомно-ре-цессивному типу. Синдром Вискотта—Олдрича, или синдром экземы-тромбоцитопении-иммуно-дефицита (301000), агаммаглобулинемия Брутона (300300) характеризуются Х-сцепленным наследованием. При селективном дефиците IgA (137100; 609529) возможен как аутосомно-доминанный, так и аутосомно-рецессивный путь передачи.

Поражение легких характерно также для синдрома Роуля—Розенберга (268500) с аутсомно-ре-цессивным типом наследования, в основе которого лежит нарушение реабсорбции аминокислот в почечных канальцах. Возникающие вследствие метаболических нарушений необратимые изменения легочной ткани приводят к формированию легочной гипертензии.

Эмфизема — одна из наиболее тяжелых форм хронической патологии легких. Приблизительно 1 из 50 случаев эмфиземы легких является следствием дефицита а1-антитрипсина (107400). Последний представляет собой белок, продуцируемый клетками печени и относящийся к группе ингибиторов протеаз. Его основная функция — блокирующее действие по отношению к ферменту эластазе, вырабатываемой нейтрофильными лейкоцитами для уничтожения микробных тел и мельчайших ингали-рованных частиц. Этот белок инактивирует избыток эластазы, и при его дефиците эластаза оказывает повреждающее действие на альвеолярные структуры легких, вызывая деструкцию легочной ткани и развитие эмфиземы. C. Laurell, S. Eriksson в 1963 г. впервые сообщили о пациенте с прогрессирующим деструктивным легочным заболеванием, в плазме у которого отсутствовал а1-антитрипсин [49].

В периоде новорожденности дефицит а1-анти-трипсина проявляется врожденным циррозом печени. Хроническая обструктивная патология легких у больных обычно формируется к 20—40 годам [50]. Начало заболевания в детском возрасте наблюдается крайне редко. Предпринятая нами попытка обследования детей с хроническими заболеваниями легких, в том числе с эмфиземой, ни в одном случае не выявила дефицита а1-антитрип-

сина. В исследовании W. Wiebicke и соавт. также отмечено отсутствие нарушения легочной функции у детей с гомозиготным вариантом дефицита а1-антитрипсина [51].

Помимо эмфиземы у лиц, страдающих данной патологией, могут наблюдаться и другие варианты легочных поражений: W. Rodriguez-Cintron и соавт. представили описание заболевания у 21-летнего юноши, гомозиготного по дефициту а1-анти-трипсина, у которого при отсутствии признаков панлобулярной эмфиземы и поражения печени имели место бронхоэктазы, сопровождавшиеся массивным легочным кровотечением [52].

Заболевание наследуется по аутосомно-доми-нантному (кодоминантному) типу. Кодоминант-ное наследование означает, что оба аллельных варианта гена экспрессируются, совместно определяя фенотип (уровень а1-антитрипсина в крови). Наиболее частый вариант аллеля, названный М-аллелем, обеспечивает продукцию нормального уровня белка. У здоровых индивидуумов имеются 2 копии М-аллеля (гомозиготный генотип ММ), что определяет нормальный уровень а1-антитрип-сина в крови. Другие аллели гена определяют сниженный уровень этого белка. Например, S-аллель кодирует средний уровень ингибитора протеазы, тогда как Z-аллель предрасполагает к выработке крайне низких количеств а1-антитрипсина.

Гетерозиготы MS и MZ имеют нормальный уровень а1-антитрипсина, носители генотипа SS также продуцируют в целом достаточный уровень данного белка. Индивидуумы, гомозиготные по Z-аллелю (ZZ), которых в популяции около 1—2%, страдают дефицитом а1-антитрипсина; гетеро-зиготы MZ имеют несколько повышенный риск развития эмфиземы, а носители SZ относятся к группе высокого риска, в особенности если они являются курильщиками [53]. Ген SERPINA1 (serpin peptidase inhibitor, clade A, alpha-1 antiproteinase, antitrypsin, member 1) картирован в участке 14q32.1 [54].

Несомненный интерес для пульмонологической клиники представляет синдром Ослера—Ран-дю—Вебера (187300, 600376, 610655). Наследственная геморрагическая телеангиэктазия является аутосомно-доминантной сосудистой дисплазией, приводящей к формированию телеангиэктазий и сосудистых мальформаций на коже, слизистых, внутренних органах. Частота синдрома — 1—2 на 100 000 [55]. Легочные артериовенозные аневризмы обусловливают формирование дыхательной недостаточности, сопровождающейся одышкой и цианозом. Вследствие хронической гипоксии деформируются пальцы по типу «барабанных палочек» и изменяется форма ногтей в виде «часовых стекол». Частыми осложнениями заболевания яв-

Основные формы генетически детерминиpованных болезней легких

Номер по OMIM Шифр по МКБ-10 Нозологическая форма Тип наследования Хромосомная локализация патологического гена

178500 J84.1 Идиопатический диффузный фиброз легких — синдром Хаммена—Рича АД ^22.2^23.1 4q31.1; 5р15

178600 I27.0 Первичная легочная гипертензия АД 2q33

173600 J93.0 Спонтанный семейный пневмоторакс АД 17р11

242650 244400 — Первичная цилиарная дискинезия и синдром Картагенера АР 9р13—р21;7р21; 5р15—р14; ^13.3^ег; 16р12.1—12.2 ^13.1—15.1

265100 J84.0 Легочный альвеолярный микролитиаз АР 4р15.31 —р15.2

265120 J84.0 Легочный альвеолярный протеиноз АР 2р12—р11.2.; 5q31.1

130710 Р25.0 Лобарная эмфизема АД Не установлена

275300 — Трахеобронхомегалия АР » »

265430 Q33.6 Легочная гипоплазия АР » »

219600 Q33.0 Кистозная болезнь легких АР » »

208530 — Синдром Гуешагк АР » »

211450 — Синдром Вильямса—Кемпбелла АР » »

Примечание. АД — аутосомно-доминантный тип наследования; АР — аутосомно-рецессивный тип наследования.

ляются кровохарканье, желудочно-кишечные кровотечения.

Синдром Ослера—Рандю—Вебера характеризуется выраженной генетической гетерогенностью. Выделяют несколько генетических вариантов синдрома. Один из них вызван мутацией гена эндоглина, расположенного в локусе 9q34.1 [56], второй — обусловлен мутацией гена на длинном плече хромосомы 12 (12q11—q14) [57]. При других генетических вариантах синдрома были выявлены генные мутации в локусах 5q31, 7р14.

Клинические варианты врожденных и наследственных заболеваний легких многообразны. Данные литературы и наши собственные наблюдения

ЛИТЕРАТУРА

1. Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И. Медицинская генетика. Руководство для врачей. М: Медицина 1984; 366.

2. Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., Богорад А.Е. Болезни легких в свете Международной статистичекой классификации болезней 10-го пересмотра. Рос вестн пе-ринатол и педиат 2002; 2: 6—9.

3. Розинова Н.Н., Каганов С.Ю., Вельтищев Ю.Е. Врожденные и наследственные заболевания легких у детей. Вопр охр мат и дет 1972; 6: 24—31.

позволили нам систематизировать основные формы наследственных заболеваний легких (см. таблицу).

В заключение следует отметить, что в настоящей статье речь шла о различных моногенных заболеваниях. Вместе с тем вклад генетических факторов и их значение для педиатрической пульмонологической клиники этим не исчерпываются. В повседневной практической деятельности педиатр постоянно встречается с мультифакторной патологией, болезнями с наследственным предрасположением, спектр которых очень широк и требует своей расшифровки.

4. Landing B.H. Congenital malformations and genetic disorders of the respiratory tract (larynx, trachea, bronchi and lungs). Am Rev Resp Dis 1979, 120: 151—185.

5. Вельтищев Ю.Е. Генетические аспекты бронхолегоч-ных заболеваний у детей. В кн. Врожденные и наследственные заболевания легких у детей. Под ред. Ю.Е. Вельтищева, С.Ю. Каганова, В. Таля. М: Медицина 1986; 22—26.

6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM.

7. Hamman L., Rich A.R. Fulminating diffuse interstitial fi-

brosis of the lungs. Transactions of the American Clinical and Climatological Association, Eur Res Soc 1935; 51: 154—163.

8. Marshall R.P., Puddicombe A., Cookson W.O.C., Laurent G.J. Adult familial cryptogenic fibrosing alveolitis in the United Kingdom. Thorax 2000; 55: 143—146.

9. Swaye P., Van Ordstrand H.S., McCormick L.J., Wol-paw S.E. Familial Hamman—Rich syndrome. Dis Chest 1969; 55: 7—12.

10. Javaheri S., Lederer D.H., Pella J.A. et al. Idiopathic pulmonary fibrosis in monozygotic twins: the importance of genetic predisposition. Chest 1980; 78: 591—594.

11. Selman M., Lin H.-M., Montano M. et al. Surfactant protein A and B genetic variants predispose to idiopathic pulmonary fibrosis. Hum Genet 2003; 113: 542—550.

12. Hodgson U., Pulkkinen V., Dixon M. et al. ELMOD2 is a candidate gene for familial idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Hum Genet 2006; 79: 149—154.

13. Tsakiri K. D., Cronkhite J.T., Kuan P.J. et al. Adult-onset pulmonary fibrosis caused by mutations in telomerase. Proc Nat Acad Sci 2007; 104: 7552—7557.

14. Morse J.H., Jones A.C., Barst R.J. et al. Mapping of familial primary pulmonary hypertension locus (PPH1) to chromosome 2q31-q32. Circulation 1997; 95: 2603—2606.

15. Nichols W.C., Koller D.L., Slovis B. et al. Localization of the gene for familial primary pulmonary hypertension to chromosome 2q31-32. Nat Genet 1997; 15: 277—280.

16. Deng Z., Morse J.H., Slager S.L. et al. "Familial primary pulmonary hypertension (gene PPH1) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor-II gene". Am J Hum Genet 2000; 67: 3: 737—744.

17. Berlin R. Familial occurrence of pneumothorax simplex. Acta Med Scand 1950; 137: 268—275.

18. Boyd D.H.A. Familial spontaneous pneumothorax. Scot Med J 1957; 2: 220—221.

19. Leman C.B., Dines D.E. Treatment of recurrent spontaneous familial pneumothorax. (Letter) JAMA 1973; 225: 1256.

20. Wilson W.G., Aylsworth A.S. Familial spontaneous pneumothorax. Pediatrics 1979; 64: 172—175.

21. Morrison P.J., Lowry R.C., Nevin N.C. Familial primary spontaneous pneumothorax consistent with true autosomal dominant inheritance. Thorax 1998; 53: 151—152.

22. Шахназарова М.Д. Клинико-функциональные особенности бронхолегочной патологии у детей при моногенных заболеваниях соединительной ткани (синдромах Марфана и Элерса—Данлоса): Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2005; 24.

23. Painter J.N., Tapanainen H., Somer M. et al. A 4-bp deletion in the Birt-Hogg-Dube gene (FLCN) causes domi-nantly inherited spontaneous pneumothorax. Am J Hum Genet 2005; 76: 522—527.

24. Gunji Y., Akiyoshi T., Sato T. et al. Mutations of the Birt-Hogg-Dube gene in patients with multiple lung cysts and recurrent pneumothorax. (Letter) J Med Genet 2007; 44: 588—593.

25. AfzeliusB.A., MossbergB. Immotile cilia syndrome (primary ciliary dyskinesia) including Kartagener Syndrome. In: C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly (eds.). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. McGraw-Hill, New York 1995; 3943—3954.

26. Blouin J.L., Meeks M., Radhakrishna U. et al. Primary ciliary dyskinesia: a genome-wide linkage analysis reveals extensive locus heterogeneity. Eur J Hum Genet 2000; 8: 109—118.

27. Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., Керимов М.Б. Клинические варианты синдрома Картагенера у детей. Пульмонология 1991; 2: 20—25.

28. Розинова Н.Н., Богорад А.Е. Синдром Картагенера у детей. М: Династия 2007; 80.

29. Pennarun G., Escudier E., Chapelin C. et al. Loss-of-func-tion mutations in a human gene related to Chlamydomonas reinhardtii dynein IC78 result in primary ciliary dyskinesia. Am J Hum Genet 1999; 65: 1508—1519.

30. Bartoloni L., Blouin J.L., Pan Y. et al. Mutations in the DNAH11 (axonemal heavy chain dynein type 11) gene cause one form of situs inversus totalis and most likely primary ciliary dyskinesia. Proc Nat Acad Sci 2002; 99: 10282—10286.

31. Omran H., Haffner K., VolkelA. et al. Homozygosity mapping of a gene locus for primary ciliary dyskinesia on chromosome 5p and identification of the heavy dynein chain DNAH5 as a candidate gene. Am J Res Cell Molec Biol 2000; 23: 696—702.

32. Olbrich H., Haffner K., Kispert A. et al. Mutations in DNAH5 cause primary ciliary dyskinesia and randomization of left-right asymmetry. Nature Genet2002; 30: 143— 144.

33. Meeks M., Walne A., Spiden S. et al. A locus for primary ciliary dyskinesia maps to chromosome 19q. J Med Genet 2000; 37: 241—244.

34. Jeganathan D., Chodhari R., Meeks M. et al. Loci for primary ciliary dyskinesia map to chromosome 16p12.1-12.2 and 15q13.1-15.1 in Faroe Islands and Israeli Druze genetic isolates. J Med Genet 2004; 41: 233—240.

35. Puhr L. Mikrolithiasis alveolaris pulmonum. Virchow Arch Path Anat 1933; 290: 156—160.

36. Senyigit A., Yaramis A., Gurkan F. et al. Pulmonary alveolar microlithiasis: a rare familial inheritance with report of six cases in a family. Respiration 2001; 68: 204—209.

37. Castellana G., Gentile M., Castellana R. et al. Pulmonary alveolar microlithiasis: clinical features, evolution of the phenotype, and review of the literature. Am J Med Genet 2002; 111: 220—224.

38. Corut A., Senyigit A., Ugur S.A. et al. Mutations in SLC34A2 cause pulmonary alveolar microlithiasis and are possibly associated with testicular microlithiasis. Am J Hum Genet 2006; 79: 650—656.

39. Rosen S., Castleman B. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 1958; 258: 1123.

40. Wallot M., Wagenvoort C., de Mello D. et al. Congenital alveolar proteinosis caused by a novel mutation of the surfactant protein B gene and misalignment of lung vessels in consanguineous kindred infants. Eur J Pediat 1999; 158: 513—518.

41. Clark H., Clark L.S. The genetics of neonatal respiratory disease. Semin Fetal Neonat Med 2005; 10: 271—282.

42. TejaK., CooperP.H., Squires J.E., SchnatterlyP.T. Pulmonary alveolar proteinosis in four siblings. New Eng J Med 1981; 305: 1390—1392.

43. Nogee L. M., Garnier G., Dietz H.C. et al. A mutation in the surfactant protein B gene responsible for fatal neonatal respiratory disease in multiple kindreds. J Clin Invest 1994; 93: 1860—1863.

44. Williams H., Campbell P. Generalised bronchiectasis associated with deficiency of cartilagy in the bronchial tree. Arch Dis Child 1960; 35: 182—191.

45. Agosta E., De Filippi G., Fior R. et al. Generalized familial bronchomalacia. Acta Paediat Scand 1974; 63: 616—618.

46. Wayne K.S., Taussig L.M. Probable familial congenital bronchiectasis due to cartilage deficiency (Williams— Campbell syndrome). Am Rev Res Dis 1976; 114: 15—22.

47. Рачинский С.В., Таточенко В.К., Капранов Н.И. Муко-висцидоз у детей. М: Медицина 1974; 196.

48. Капранов Н.И. Муковисцидоз. В кн.: Руководство по педиатрии. Под ред. А.А. Баранова, Б.С. Каганова, Г.Р. Шиляева. М: Династия 2007; 194—205.

49. Laurell C.B., Eriksson S. The electrophoretic alpha-1-globulin pattern of serum in alpha-1-antitrypsin deficiency. Scand J Clin Lab Invest 1963; 15: 132—140.

50. Гембицкая Т.Е. Первичная эмфизема легких, связанная с дефицитом альфа-1-антитрипсина. Клин мед 1984; 9: 86—91.

51. Wiebicke W., Niggemann B, Fischer A.. Pulmonary function in children with homozygous alpha-1-protease inhibitor deficiency. Eur J Pediat 1996; 155: 603—607.

52. Rodriguez-Cintron W., Guntupalli K.., Fraire A.E. Bronchiectasis and homozygous (P1ZZ) alpha-1-antitrypsin deficiency in a young man. Thorax 1995; 50: 424—425.

53. DeMeo D.L., Silverman E.K. Alpha1-antitrypsin deficiency. 2: genetic aspects of alpha(1)-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk. Thorax 2004; 59: 3: 259—264.

54. Chappell S., Daly L., Morgan K. et al. Cryptic haplotypes of SERPINA1 confer susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease. Hum Mutat 2006; 27: 103—109.

55. Tuente W. Klinik und Genetik der Oslerschen Krankheit. Z Menschl Vererb Konstitutionsl 1964; 37: 221—250.

56. McAllister K.A., Grogg K.M., Johnson D.W. et al. Endoglin, a TGF-beta binding protein of endothelial cells, is the gene for hereditary haemorrhagic telangiectasia type 1. Nature Genet 1994; 8: 345—351.

57. Kjeldsen A.D., Brusgaard K, Poulsen L. et al. Mutations in the ALK-1 gene and the phenotype of hereditary hemorrhagic telangiectasia in two large Danish families. Am J Med Genet 2001; 98: 298—302.

Поступила 02.06.08