Применение генерических лекарственных препаратов в России: проблемы и вопросы

ВОПРОСЫ ПРАКТИЧЕСКОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

© ЯКУСЕВИЧ В В., Г.В. МАТЮШИН

ПРИМЕНЕНИЕ ГЕНЕРИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В РОССИИ: ПРОБЛЕМЫ И ВОПРОСЫ

В.В. Якусевич, Г.В. Матюшин Ярославская государственная медицинская академия, ректор - д.м.н., проф. Ю.В. Новиков; Красноярская государственная медицинская академия им. В.Ф. Войно-Ясенецкого, ректор - д.м.н., проф. И.П. Артюхов; кафедра функциональной диагностики,

зав. - д.м.н., проф. Г.В. Матюшин.

Резюме. В статье обсуждаются проблемы и вопросы применения в России качественных лекарственных препаратов. Показано, что качественный генерический препарат должен иметь: 1) сведения о фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности воспроизведенного препарата, опубликованные в печати с указанием степени отклонения от оригинального лекарственного средства, эти данные должны также вносится в аннотацию препарата и справочную литературу; 2) указание на соответствие (или несоответствие) производства препарата международным стандартам (ОМР); 3) доказательства терапевтической эквивалентности дженерика инновационному препарату, полученные путем конкретных сравнительных исследований; 4) опыт использования препарата в России, данные широкомасштабных проектов с годовым и более длительным наблюдением пациентов.

Ключевые слова: оригинальный препарат, генерический препарат,

фармацевтическая, фармакокинетическая и терапевтическая эквивалентность.

Создание качественных лекарственных средств относится в России к числу приоритетных медицинских проблем. В то же время исторически в нашей стране сложились определенные особые условия производства лекарственных препаратов. Отечественные разработки в области фармации при внедрении их в производство настолько отличались от экспериментальных образцов, что воспроизводство их в других странах было абсолютно невозможным. Более того практически ни одно из отечественных лекарственных средств не проходило серьёзных контролируемых испытаний в соответствии с принципами доказательной медицины. Наконец, 2 последних десятилетия развития рыночных отношений в России ознаменовались крахом национальной фарминдустрии, которая из «созидающей» превратилась в «копирующую», ориентированную прежде всего на выпуск воспроизведенных препаратов или дженериков.

Если говорить в целом о российском фармацевтическом рынке, то на сегодня он представлен 3 видами лекарственных средств.

Во-первых, - это инновационные (оригинальные) препараты, доля которых составляет около 20%; во-вторых, - отечественные или зарубежные воспроизведенные -лекарства (генерические производные или дженерики) - 75-80% и, что прискорбно, фальсификаты, доля которых присутствует в каждой из обозначенных групп.

Фальсификаты - категория особая. Количество их не поддаётся учёту, и каких-либо официальных сведений о них в специальной литературе не публикуется. В интервью средствам массовой информации ведущими учёными и администраторами российского здравоохранения уровень «лекарственных подделок» обозначается в пределах 6-10% от общего количества продаваемых лекарств.

Так в ноябре 2005 года на страницах «Комсомольской правды» бывший в то время руководитель федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Р. У. Хабриев пишет, что количество поддельных лекарств в России составляет

6% (КП, 03.11.2005). Самыми «подделываемыми» лекарствами, по его мнению, являются антибиотики (бисептол, левомицетин, клафоран, цефазолин), спазмолитик (но-шпа) и омез. В том же интервью содержится информация о том, что в развитых странах (по данным ВОЗ) фальсифицированные лекарства составляют до 10%, а в бедных - 25% и более. Можно было бы преисполниться гордостью за свою страну, на рынке которой количество фальшивок наименьшее, если бы не апрельское 2002 г. заседание комитета экспертов ВОЗ, на котором представители России и Китая давали объяснение по поводу избытка поддельных лекарств в своих странах. Более того, в средствах массовой информации появилось сообщение о строительстве в Свердловской области предприятия по уничтожению изъятой контрафактной фармацевтической продукции. Наконец в течение последних лет тема «лекарственных подделок» регулярно возникала в расследованиях тележурналистов НТВ и сопровождалась более чем убедительным видеорядом отечественной индустрии фальсификации.

Следует признать, что реальную картину, отражающую оборот фальсификатов в России, сегодня оценить невозможно как в силу объективных причин (слабость контролирующих структур, несовершенство лабораторной службы, часто упрощенные формы регистрации лекарственных средств, неисполнение законов, регламентирующих оборот медикаментов и др.) так и причин субъективных, которые ответственные лица предпочитают не обсуждать.

Видимо, «лекарственные подделки» изжить окончательно и бесповоротно в ближайшем будущем не удастся, однако несколько громких судебных процессов, широко освещенных СМИ, безусловно, могли бы приостановить нарастание их производства. Тем не менее, несмотря на сообщения о фактах грубого нарушения в сфере производства медикаментов известными российскими производителями, о мерах, к ним принятым, широкому кругу врачей и провизоров ничего не известно.

Еще в большей степени проблема качества связана с высоким удельным весом воспроизведенных лекарств на рынке России. Более 1000 отечественных и зарубежных компаний ежегодно регистрируют сотни таких препаратов. С одной стороны, такое большое количество дженериков имеет и несомненные положительные стороны. Это снижение стоимости лечения, повышение частоты использования современных лекарств малообеспеченными категориями населения, сдерживание роста или даже снижение цены на оригинальные препараты. Однако количество копий одного оригинала в России превосходит все мыслимые пределы, достигая десятков (эналаприл, амлодипин, симвастатин) и даже сотен (ацетилсалициловая кислота, диклофенак) препаратов различных производителей. В то же время достаточно полная информация о вновь появляющихся и широко рекламирующихся дженериках для практических врачей отсутствует.

Неслучайно в стране родился афоризм столь же шутливый, сколь и печальный -« Обычно выписываю тот препарат, который обозначен на авторучке, которой выписываю». Увы, но доля истины в этом есть. Маркетинговый штурм, своеобразная битва за практического врача достигли апогея, нося зачастую откровенно некорректный характер. Медицинские журналы заполнены сообщениями о небывалом клиническом успехе дженериков, эффективность и безопасность которых едва ли не превосходит таковую для препаратов оригинальных.

Мнения по поводу использования дженериков могут быть крайне полярными. Сторонники дженериков полагают, что «если эти препараты зарегистрированы, то они всегда терапевтически эквивалентны оригинальному препарату». Это мнение всячески распространяется теми, кто причастен к выпуску и регистрации дженериков.

В противоположность им представители компаний, производящих оригинальные препараты, декларируют другую точку зрения: «Дженерики всегда хуже оригинальных препаратов, они менее эффективны». Однако в этом споре ключевым вопросом будет: «О каком конкретно дженерике идёт речь»? Если этот препарат произведен в соответствии с

международными (ОМР) стандартами, имеет подтвержденную фармацевтическую, фармакокинетическую и, что наиболее важно, терапевтическую эквивалентность, то его появление в арсенале практикующего врача можно только приветствовать. Косвенными доказательством качества дженерика может также служить его регистрация в странах ЕЭС и/или США.

К сожалению, чаще приходится иметь дело с препаратами малоизвестных производителей, не имеющих устойчивой репутации на российском рынке. Правила регистрации лекарственных средств в России во многом способствуют появлению таких препаратов. Например, при оценке фармацевтической эквивалентности дженерика инновационному препарату сопоставляются количественное и качественное их соответствие, тождественность физико-химических свойств и лекарственной формы, но не требуются сведения о качестве наполнителя, содержании токсических примесей и продуктов деградации. При этом допускается 5% отклонения в содержании действующего вещества между сравниваемыми препаратами.

Еще более лояльно подтверждение биоэквивалентности вновь регистрируемых дженериков. Расхождение по основным клиническим параметрам может достигать 2025% в обе стороны, и при этом препарат признается эквивалентным. Нетрудно подсчитать, что при замене одного препарата дженерика на другой в процессе лечения, врач (и пациент) рискуют столкнуться с 40% отклонением таких важных характеристик, как скорость нарастания и уровень концентрации лекарства в плазме, времени его выведения из организма и др.

Одновременно не требуется предоставления данных о фармакокинетических параметрах в разных возрастных группах, при длительном применении препарата и, парадоксально, о выявленных нежелательных побочных явлениях.

В качестве примера можно привести данные проф. С.Ю.Марцевича с соавт. (2) по оценке биоэквивалентности двух амлодипинов - дженериков, проведенных в Государственном Научно-исследовательском Центре профилактической медицины.

При сравнении оригинального препарата Норваск (Пфайзер, США) и Кардилопин (ЭГИС, Венгрия) было выявлено, что у добровольцев совпадение фармакокинетических показателей сочеталось с одинаковой частотой побочных эффектов. В то же время один из зарегистрированных отечественных дженериков амлодипина при совпадении основных фармакокинетических показателей отличался от оригинала практически удвоением числа нежелательных реакций (11 случаев против 6). Тем не менее оба препарата зарегистрированы в России. Та скорость, с которой проводятся исследования биоэквивалентности дженериков в России, вызывает ряд вопросов.

Наибольшее сожаление вызывает отсутствие в обязательном перечне требований для регистрации дженериков доказательств их взаимозаменяемости с оригинальным лекарственным средством, т.е. критерия, ради которого, собственно, и создаются дженерики. Фактически признание фармакокинетического тождества само собой подразумевает их фармакодинамическую эквивалентность.

С этим трудно согласиться. Воздействие препарата на организм не может определяться исключительно скоростью и объёмом его всасывания, временем достижения максимальной концентрации, распределением, метаболизмом и другими фармакокинетическими параметрами. Известно, что возможно подобрать два препарата из принципиально разных фармакологических групп, кинетические параметры которых будут абсолютно идентичны. Однако никто не станет на этом основании доказывать их терапевтическую взаимозаменяемость.

Справедливости ради надо отметить, что проблемы эффективности и безопасности применяемых дженериков возникают даже в развитых странах, где довольно тщательно осуществляется контроль за применением воспроизведенных препаратов. В качестве примера можно привести литературные данные о применение дженериков амиодарона в

США и Канаде. Например, Яе1ГГе1 1.Б. и Kowey Р.К описали 44 случая рецидива аритмии, семь проаритмических событий и 3 смертельных исхода при замене кордарона (оригинальный препарат, фирма Санофи-Авентис) на дженерики амиодарона (5). Ро11ак Б. (4) приводит данные о повышенной токсичности дженериков амиодарона, обусловленной изменением соотношения концентраций препарата и его активного метаболита. Эти данные были подтверждены и в России С.Г.Канорским и А.Г.Старицким Проведенный этими авторами анализ 284 историй болезни пациентов, поступивших в стационар по поводу рецидивов наджелудочковых и желудочковых аритмий, также показал, что в ряде случаев переход от лечения кордароном на прием его дженериков ведет к учащению рецидивов фибрилляции предсердий и развитию серьёзных, иногда угрожающих жизни осложнений (1).

Поэтому предпочтение должно отдаваться тем воспроизведенным препаратам, которые доказали свою состоятельность в сравнительных с оригиналом исследованиях эффективности и безопасности. К сожалению, такие исследования в России немногочисленны, часто нерандомизированы, в них отсутствует стандарт отклонений в терапевтическом воздействии.

Обращает на себя внимание, что к таким исследованиям чаще прибегают компании, уверенные в качестве своей продукции и представляющие все регистрационные данные о своих препаратах в открытой печати. В этом случае маркетинговая информация подкрепляется серьёзной доказательной базой и не может вызвать возражений против использования конкретного лекарственного средства. Естественно, никто не требует и не призывает к проведению полномасштабных многоцентровых исследований по эффективности и безопасности дженериков с фиксацией жестких конечных точек, так как это невозможно в первую очередь по экономическим причинам. Но в то же время проведение хорошо спланированных недлительных сравнительных исследований в параллельных группах с обязательной « рандомизацией» и в идеале с «перекрестом» в середине исследования. Совпадение (или несовпадение) мягких конечных точек (ЧСС, АД, уровня диуреза, лабораторных показателей частоты и выраженности побочных эффектов и др.) в этом случае позволяет достаточно объективно судить о целесообразности включения дженерика в арсенал врача. Только в этом случае будет действительно реально работать так часто используемый показатель «стоимость-эффективность». Однако на практике в России часто этот показатель имеет только одну достоверную составляющую - ценовую, тогда как о качестве же препарата объективной информации либо не имеется, либо она подменяется некорректно выполненными «отчётами об использовании». Увлечение ценовой доступностью - характерная черта отечественного фармацевтического рынка. И уже многих не удивляют цены на достаточно современные препараты, сопоставимые с ценами на проезд в общественном транспорте, как, например, цена отечественного эналаприла производства компании «Росмедпрепараты», упаковка которого в декабре 2005 года в Ярославле стоила 3 рубля 98 копеек с учётом НДС!? В то же время данных о какой бы то ни было эквивалентности этого препарата оригинальному препарату (ренитек, Мерк Шарп и Доум, США) не предоставлено.

Многие отечественные учёные сегодня признают важность сравнительных клинических исследований дженериков, поэтому не случайно в последнее время объём этих исследований растёт. В качестве примера одного из таких исследований можно привести сравнительное исследование дженериков индапамида с оригинальным препаратом. Из большого количества зарегистрированных в России индапамидов только один подтвердил свою состоятельность в сравнительном исследовании с оригиналом. Проведенное в клиниках Москвы и Ярославля перекрестное исследование позволило сравнить Индап (ПРО. МЕД.ЦС Прага, Чехия) с оригинальным препаратом Арифон и Арифон-ретард («Сервье», Франция). Результаты исследования продемонстрировали, что препарат Индап обладает сходным терапевтическим эффектом (без достоверных

различий) с оригинальными лекарственными средствами при одинаковом профиле безопасности (3).

Таким образом, огромный поток лекарств, захлестнувший российский фармацевтический рынок, предполагает грамотный и взвешенный выбор лекарственного препарата в каждой конкретной клинической ситуации. Основными моментами такого выбора должны быть следующие:

1. Сведения о фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности воспроизведенного препарата, опубликованные в печати с указанием степени отклонения от оригинального лекарственного средства. Эти данные должны также вноситься в аннотацию препарата и справочную литературу.

2. Указание на соответствие (или несоответствие) производства препарата международным стандартам (GMP).

3. Доказательства терапевтической эквивалентности дженерика инновационному препарату, полученные путем конкретных сравнительных исследований.

4. Опыт использования препарата в России, данные широкомасштабных проектов с годовым и более длительным наблюдением пациентов.

USE OF GENERIC DRUGS IN RUSSIA: PROBLEMS AND QUASTIONS

V.V. Yakusevich, G.V. Matyushin Krasnoyarsk state medical academy named in honored V.F. Voino-Yasinetskij

Problems and questions of drug use in Russia are available in the article. It was revealed that generic drug should have: 1) information about pharmaceutical and pharmacokinetic equivalence of drug, published in journals with the notation of deviation stage from original drug, these date should be included in annotation and reference literature; 2) GMP; 3) evidences of therapeutic equivalence; 4) experience of use in Russia.

Литература

1. Канорский С.Г., Старицкий А.Г. Развитие осложнений при назначении генерических препаратов амиодарона// Фарматека. - 2005. - №6. - С.55-56.

2. Марцевич С.Ю. и соавт. Изучение терапевтической эквивалентности двух препаратов амлодипина (оригинального и воспроизведенного) у больных артериальной гипертонией. Результаты двойного слепого рандомизированного перекрестного исследования // Рос. кардиол. журнал. - 2004. - № 4. - C. 53-57.

3. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д., Якусевич В.В. Изучение эффективности и переносимости препарата индап в сравнении с препаратами арифон и арифон-ретард у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией, назначенных как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами АПФ. Многоцентровое, открытое, рандомизированное перекрестное исследование // Рос. кардиол. журнал. - 2006. - №2. - Р. 73-77.

4. Pollak P.T. Altered metabolite concentration with amiodarone generic substitution cannot be observed without monitoring // Can. J. Cardiol. - 2001. - Vol. 17, № (11). - Р. 11591163.

5. Reiffel J.A., Kowey P.R. Generic anti-arrhythmics are not therapeutically equivalent for the treatment of tachyarrhythmias // Am. J. Cardiol. - 2000. - Vol. 85. - Р. 1151-1152.