ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА И ВЫБОР СЕНСОРА ЧАСТОТНОЙ АДАПТАЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ БРАДИ-ТАХИКАРДИИ

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

А.Ш.Ревишвили1, К.В.Давтян2, С.Н.Криволапов3, С.Ф.Соколов4, Н.Н.Ломидзе1, А.А.Нечепуренко5, Е.Н.Охотина6, С.П.Михайлов7, Е.А.Артюхина1, Р.Е.Баталов3,

Д.С.Лебедев8, И.С.Сагитов9, Д.Н.Хомутинин10

ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА И ВЫБОР СЕНСОРА ЧАСТОТНОЙ АДАПТАЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ БРАДИ-ТАХИКАРДИИ

1 Институт хирургии им. А.В.Вишневского, Москва,2 Национальный медицинский исследовательский

центр профилактической медицины, Москва,3 Научно-исследовательский кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, 4 Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии МЗ РФ, Москва,5 Федеральный центр сердечнососудистой хирургии, Астрахань,6 Самарский областной клинический кардиологический диспансер, Самара, 7 Свердловская областная клиническая больница № 1, Екатеринбург,8Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А.Алмазова МЗ РФ, Санкт-Петербург,9 Республиканский кардиологический центр, Уфа,10 Областная клиническая больница, Тюмень.

С целью определения исходных параметров вариабельности сердечного ритма пациентов, которые могли бы коррелировать с выбором оптимального алгоритма частотной адаптации, обследованы 138 пациентов с синдромом брадикардии-тахикардии, нуждающиеся в имплантации электрокардиостимулятора.

Ключевые слова: частотно-адаптивная стимуляция, синдром брадикардии-тахикардии, стимуляция с замкнутым контуром регуляции, датчик-акселерометр, вариабельность ритма сердца, выбор частотно-адаптивного сенсора

To assess baseline heart rate variability parameters which could correlate with the choice of an optimal algorithm of rate adaptation, 138 patients with bradycardia-tachycardia with indications to pacemaker implantation were assessed.

Key words: rate-adaptive pacing, bradycardia-tachycardia syndrome, closed loop stimulation, accelerometer sensor, heart rate variability, choice of rate-adaptive sensor.

Электрокардиостимуляция (ЭКС) является ру- необходимую для пациента частоту стимуляции [4]. В

тинным методом лечения нарушений ритма сердца, од- результате, более эффективно чем в частотно-адаптив-

нако по-прежнему обсуждается правильный выбор для ном режиме DDDR или учащающем режиме DDDR+,

каждого пациента режима стимуляции, который может в режиме DDD-CLS можно уменьшать нагрузку пред-

варьировать от пациента к пациенту [1, 2]. Наряду с сердными тахиаритмиями (ПТ), например, у пациен-

традиционным датчиком-акселерометром и адаптаци- тов с бради-тахи синдромом (БТС) [5, 6]. ей частоты стимуляции сердца в зависимости от физи- Роль АНС в генезе и сохранении аритмий, в част-

ческой активности пациента в клинической практике ности фибрилляции предсердий (ФП), была признана

широко применяется метод стимуляции с замкнутым в клинике давно [7]. Возникновение пароксизмов ФП,

контуром регуляции CLS (Closed Loop Stimulation), в том числе, у пациентов молодого возраста [8] в зна-

дающий доказанные клинические преимущества фи- чительной мере зависит от изменений тонуса АНС и

зиологичной стимуляции [2]. CLS-пейсмекер меняет зачастую начинается с повышения адренергического

частоту сердечных сокращений (ЧСС) в соответствии тонуса, за которым следует резкий сдвиг в сторону

с изменениями внутрисердечного импеданса, отражаю- преобладания тонуса вагуса [9], регистрируемые из-

щими изменения сократимости миокарда, регулиру- менениями вариабельности ритма сердца (ВРС) как

емой автономной нервной системой (АНС) [3, 4]. У индикатора активности АНС [10, 11]. Восстановление

больных с недостаточным собственным сердечным регуляции ЧСС со стороны АНС может улучшить сим-

ритмом, ЭКС замещает собственный ритмоводитель пато-парасимпатический баланс [12, 13]: преимуще-

и устанавливает связь между АНС как регулятором ства CLS-стимуляции были исследованы у больных,

функции сердца в целом и его эффекторной функции, склонных к нейровагальным обморокам [14]. Режим

сократимости миокарда, и частотой искусственного стимуляции, основанный на контроле сократимости

ритмоводителя. Благодаря этому CLS-пейсмекер ре- миокарда со стороны АНС, является единственным

агирует как на активное физическое движение паци- методом преодоления психоэмоциональной нагруз-

ента, так и на эмоциональную нагрузку, обеспечивая ки у пейсмекерных больных. Как показало исследо-

© Коллектив авторов 2018

Цитировать как: Ревишвили А.Ш., Давтян К.В., Криволапов С.Н., Соколов С.Ф., Ломидзе Н.Н., Нечепурен-ко А.А., Охотина Е.Н., Михайлов С.П., Артюхина Е.А., Баталов Р.Е., Лебедев Д.С., Сагитов И.С., Хомутинин Д.Н. от имени исследователей проекта EVOLUTION Вариабельность сердечного ритма и выбор сенсора частотной адаптации у пациентов с синдромом бради-тахикардии // Вестник аритмологии, 2018, №93, с. 5-16; DOI: 10.25760/VA-2018-93-5-16.

вание PROVIDE, при сравнительном анализе двух частотно-адаптивных режимов стимуляции, DDD-CLS на основе CLS-сенсора и DDDR на основе датчика-акселерометра, вдвое большее число пациентов предпочло CLS-режим, дававший им дополнительные клинические преимущества [2]. Известно, что существует и когорта пациентов, которые демонстрируют непереносимость любого частотно-адаптивного режима стимуляции [15].

Интерес представляет определение критериев возможного предварительного выбора оптимального алгоритма частотной адаптации для элекгрокардиотерапии, DDDR или DDD-CLS, по которым можно было бы судить о роли фактора обратной связи между сократимостью миокарда и ЧСС, задаваемой ЭКС. Несомненно, что существенным для выбора оптимального алгоритма частотной адаптации является симптоматика пациента, основанная и на субъективном восприятии им электрокардиотерапии. Анализ ВРС является эффективным диагностическим методом для изучения механизмов контроля функций сердца со стороны АНС [10, 11, 16, 17]; его применяли и для верификации физиологического характера стимуляции в режиме DDD-CLS [18-20].

Целью исследования EVOLUTION (prEVntive clOsed Loop StimUlaTION) было определение на основе данных холтеровского мониторирования ЭКГ исходных параметров ВРС пациентов, которые могли бы коррелировать с выбором оптимального алгоритма адаптации ЧСС, равно как и определение изменений, происходящих при смене алгоритма адаптации ЧСС. Мы исследовали основную гипотезу, что значения параметров исходной, собственной (до имплантации ЭКС) ВРС у пациентов, получающих наибольшее клиническое преимущество в режиме стимуляции DDD-CLS, статистически значимо отличаются от значений параметров ВРС у пациентов, получающих наибольшее клиническое преимущество в режиме стимуляции DDDR.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Отбор пациентов и протокол исследования

В исследование могли быть включены пациенты с дисфункцией синусового узла с классом показаний I и II к имплантации ЭКС в соответствии с рекомендациями ВНОА 2005 года [21] и Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology) 2007 года [22], которым был поставлен диагноз БТС, и у которых наблюдалось не менее одного эпизода предсердной тахиаритмии в течение 3 месяцев, предшествующих включению. Критериями исключения были: стенокардия, застойная сердечная недостаточность III класса и выше, хроническая форма ФП, и размер левого предсердия более 50 мм.

Дизайн исследования

Протокол исследования EVOLUTION был одобрен независимым этическим комитетом. Каждый субъект перед включением в исследование получал полный информационный материал и подписывал протокол информированного согласия. Пациентам имплантировали

ЭКС Су1оБ/Су1о5990 БЯ или Ет БЯ (БЮТЯОМК), которые обеспечивали два режима адаптации ЧСС: БББЯ и БББ-СЬ8 [3, 4].

Исследование проводилось как открытое, многоцентровое, рандомизированное, перекрестное: в ходе двух трехмесячных периодов каждый больной получал одну из двух разновидностей электрокардиотерапии с адаптацией ЧСС: БББЯ - двухкамерная частотно-адаптивная стимуляция на основе датчика-акселерометра; БББ-СЬ8 - двухкамерная стимуляция на основе датчика сократимости миокарда. В заключение врач назначал режим стимуляции, оптимальный с клинической точки зрения (принимая в расчет оценку пациентом качества жизни (КЖ) и статистику эпизодов ФП), и продолжал наблюдение пациента еще три месяца (рис. 1).

После включения в исследование, в соответствии с последовательностью скрининга, производилась рандомизация пациента в одну из двух групп: в группе 1 первым режимом частотно-адаптивной стимуляции программировался режим БББЯ, в группе 2 - режим БББ-СЬ8 (рис. 1, табл. 1).

В течение первого месяца после имплантации ЭКС необходимо было оптимизировать антиаритмическую терапию (ААТ) с условием сохранения режима стимуляции БББ и базовой частоты 60 уд/мин (табл. 1); затем ААТ должна была оставаться для пациента без изменений до осмотра 3 для возможности сравнения двух режимов частотной адаптации.

По завершении первого периода наблюдения пациенты проходили осмотр 1, в ходе которого сначала пациент заполнял опросник КЖ, затем регистрировались данные о количестве эпизодов ФП, возникших

DDDR {группа 1) DDDR

1 месяц % , з месяца

^L 3 меся ца 3 месяца 3 1

0 1 \ / 3 4

DDD-CLS {группа 21 DDD-CL5 (группа il

Рис. 1. Дизайн исследования EVOLUTION. Смена режимов стимуляции у группы пациентов 1 (первый частотно-адаптивный режим - DDDR) и группы 2 (первый частотно-адаптивный режим - DDD-CLS). Обследования пациентов: 0 - предварительный осмотр (перед имплантацией ЭКС), 1 - осмотр после 1 месяца электрокардиотерапии в режиме DDD и программирование режима частотно-адаптивной электрокардиотерапии, 2 - осмотр после 3 месяцев электрокардиотерапии в режиме DDDR (группа 1) или DDD-CLS (группа 2) с программированием альтернативного режима частотно-адаптивной электрокардиотерапии (crossover),

3 - осмотр после 3 месяцев электрокардиотерапии в режиме DDDR (группа 2) или DDD-CLS (группа 1) с программированием оптимального режима частотно-адаптивной электрокардиотерапии,

4 - осмотр после 3 месяцев электрокардиотерапии в оптимальном режиме.

за соответствующий период (данные тренда ЭКС), и проводилось ХМ в условиях стационара, для чего ЭКС временно программировался в режим DDD 40 уд/ мин. После сбора данных ХМ проводилось программирование ЭКС в первый частотно-адаптивный режим: DDDR - в группе 1, DDD-CLS - в группе 2.

По истечении первого периода частотно-адаптивной элекгрокардиотерапии длительностью в три месяца проводился осмотр 2, включавший опрос КЖ пациента, регистрацию данных о количестве эпизодов ФП, возникших в течение предыдущих трех месяцев (данные тренда ЭКС), и ХМ. В завершение осмотра 2 производился «crossover»: пациентам группы 1 программировался режим DDD-CLS с базовой частотой 60 уд/мин, группы 2 - режим DDDR с базовой частотой 60 уд/мин (рис. 1, табл. 1).

По истечении второго периода частотно-адаптивной электрокардиотерапии длительностью в три месяца проводился осмотр 3, включавший такой же сбор данных, что и при осмотре 2. В завершение осмотра каждому пациенту включался режим стимуляции, оптимальный с клинической точки зрения (на основе опроса КЖ по форме QoL SF 36v2 и статистики эпизодов ФП), и, по возможности, отменялись препараты ААТ (с пометкой в протоколе, в том числе причины, по которой невозможно отменить препарат/ы). Продолжительность заключительного этапа наблюдения в режиме оптимальной частотно-адаптивной электро-кардиотерапии составляла также 3 месяца.

Дизайн исследования

Переменные исследования Оценка КЖ пациентов проводилась на основе заполненных ими лично формуляров QoL SF 36v2 (Quality of Life) перед имплантацией ЭКС (осмотр 0) и для режимов электрокардиотерапии: DDD, DDDR и DDD-CLS (рис. 1).

На основе статистики ПТ, зарегистрированной в памяти пейсмекера, после каждого обследования пациента вычислялась нагрузка ПТ, «AT-burden», как полное число дней с ПТ, деленное на общее число дней между обследованиями [6]. В качестве параметра нагрузки ПТ вычислялся логарифм B = Log AT - как изучаемый параметр. Для уменьшения погрешности измерений, вносимых ложноположительными эпизодами, определялся усредненный вес ПТ. Вес определялся на основе зарегистрированных пейсмекером внутрисердечных электрограмм (ВЭГМ) эпизодов аритмий, как отношение длительности истинно положительной ПТ к общей длительности ПТ [6]. По распечаткам ВЭГМ, представленным исследователями, экспертная комиссия квалифицировала вслепую, ретроспективно, эпизоды ПТ как истинно или как ошибочно положительные. В ходе проверки оценивались:

• полнота собранных данных - распечатки статистических данных и ВЭГМ эпизодов аритмий, сохраненных в приборе, после каждого планового и внепланового визита,

• корректность произведенных расчетов по количеству приступов и общей длительности аритмии,

Таблица 1.

День исследования Производимые манипуляции и изучаемые параметры.

Исходное ХМ.

1 (±3) Имплантация ЭКС и стимуляция в режиме БББ 60 уд/мин.

1-30 (±3) Подбор ААТ в постоянном режиме стимуляции БББ 60 уд/мин.

31 (±3) Рандомизация.

ХМ при стимуляции в режиме БББ 40 уд/мин. Анализ статистики эпизодов ФП.

Группа 1. Группа 2.

Изучение тренда аритмий. Перепрограммирование в режим БОБЯ с базовым ритмом 60 уд/мин. Изучение тренда аритмий. Перепрограммирование в режим ВББ-СЬ8 с базовым ритмом 60 уд/мин.

121 (±7) ХМ без изменения основного режима стимуляции, но с оптимизацией АВ задержки для обеспечения 100% Vs или 100% Ур событий.

Изучение тренда аритмий. Перепрограммирование в режим БВБ-СЬ8 с базовым ритмом 60 уд/мин. Изучение тренда аритмий. Перепрограммирование в режим БОБЯ с базовым ритмом 60 уд/мин.

211 (±7) ХМ без изменения основного режима стимуляции, но с оптимизацией АВ задержки для обеспечения 100% Vs или 100% Ур событий.

Изучение тренда аритмий. Перепрограммирование в оптимальный для конкретного пациента режим стимуляции БОБЯ или БББ-СЬЗ Отмена ААП (при возможности). Изучение тренда аритмий. Перепрограммирование в оптимальный для конкретного пациента режим стимуляции ВББК или ВББ-СЬ8 Отмена ААП (при возможности).

301 (±7) Изучение тренда аритмий, резюме исследования.

здесь и далее, ХМ - холтеровское мониторирование, ЭКС - электрокардиостимуляция, ААТ - антиаритмическая терапия, ФП - фибрилляция предсердий, АВ - атриовентрикулярная

• соответствие выбора оптимального режима стимуляции объективным полученным результатам по нагрузке ПТ.

Сложность экспертной оценки заключалась в использовании двух типов имплантированных аппаратов (в связи со «сменой поколений») - в начале исследования использовались аппараты Cylos DR и Cylos990 DR, а в конце - аппарат Evia DR. Форма представления статистических данных о ПТ, накапливаемых в памяти этих аппаратов, значительно различается.

В аппаратах типа Cylos приводится более подробная информация по ПТ, однако нет суммарного расчета доли тахикардии в процентах и этот параметр приходилось рассчитывать вручную, опираясь на другие параметры. Использовались график аритмий «AT histogram», который показывает, какое количество приступов было зарегистрировано в той или иной группе аритмий, а также «Tachy episode trend» и «Tachy episode report», которые показывают детали (время возникновения, продолжительность) приступов. С помощью опции «Atr. rate histogram» определялось общее время тахикардий. Дополнительно использовались записи ВЭГМ приступов (до 20 записей), которые помогали выявить корректность определения приступов, максимальную частоту желудочковых сокращений (ЧЖС). На основании перечисленных данных статистики и с помощью разработанных формул определялись такие параметры, как: общее количество приступов, общая продолжительность приступов, максимальная и средняя ЧЖС при приступах, деление приступов на группы по продолжительности.

В аппарате Evia DR отсутствует детализованная информация по типам и длительности всех приступов ПТ, но имеются тренды и графики раздела «Atrial burden» и «Mode switching» которые без специальных формул, напрямую позволяют определить общее количество приступов, общую продолжительность приступов, деление приступов на группы по продолжительности, т.е. ведется автоматический расчет суммарной процентной доли аритмии. Доступно также до 20 записей ВЭГМ приступов аритмий. Несмотря на указанные технические различия моделей ЭКС, благодаря разработанному алгоритму удалось представить требуемую информацию по нагрузке ПТ в едином виде для всех типов аппаратов.

Параметры

вариабельности ритма

сердца

Анализ данных холтеров-ского мониторирования ЭКГ до имплантации ЭКС и при завершении каждого периода стимуляции в определенном режиме проводился с определением параметров ВРС: SDNN, SDANN, SDNN index, pNN50, RMSSD.

Для уменьшения погрешностей результатов были приняты меры унифицированного

проведения исследований ХМ. Все исследовательские центры были обеспечены однотипными системами холтеровского мониторирования Astrocard (ЗАО «Медитек»). Для исключения множества индивидуальных решений, принимаемых исследователями в различных центрах, все данные ХМ передавались в единый центр, и один независимый эксперт анализировал все результаты. После проведенного анализа исследователям сообщались значения заданных параметров ХМ для занесения в индивидуальную регистрационную карту пациента.

При проведении ХМ через 1 месяц после начала элекгрокардиотерапии в режиме DDD (осмотр 1) необходимо было на период мониторирования программировать ЭКС на режим DDD с базовой частотой 40 уд/мин с целью изучения вариабельности собственного ритма сердца. При проведении последующих исследований ХМ (после электрокардиотерапии в режимах DDDR и DDD-CLS - осмотры 2 и 3) необходимо было так программировать AV-задержку, чтобы была либо полная навязка стимуляции на желудочки (доля стимулированных сокращений Vp=100%), либо навязка на желудочки вовсе отсутствовала (доля собственных сокращений Vs = 100%).

Статистический анализ

Анализ данных проводился в системе статистического анализа SAS (программный пакет SAS Institute, США, версия 9.1.3 для Windows 7). Проверка количественных признаков на нормальность распределения осуществлялась с использованием критерия Ша-пиро-Уилка. Проверка гипотезы о равенстве дисперсий проводилась с помощь критерия Левена. Описание количественных признаков представлено в виде среднего значения ± стандартное квадратическое отклонение. Описание качественных признаков представлено в виде долей - %, абсолютного числа - N.

Сравнение количественных признаков, удовлетворяющих условиям нормального распределения и равенству дисперсий, производилось с помощью t-критерия Стьюдента. Для сравнения количественных признаков, не удовлетворяющих условиям нормального распределения или равенству дисперсий, использовался критерий Вилкоксона-Манна-Уитни. Для сравнения парных количественных признаков,

Таблица 2.

Данные (среднее значение ± стандартное отклонение) пациентов, включенных в популяции безопасности и эффективности исследования

Популяция безопасности

Пол Мужчины 48

Женщины 90

Возраст (лет) 65±8,2 65±8,8

Рост (см) 165±11 166±9,8

Вес (кг) 82±17 83±17

Качество жизни MCS 42,0±8,57 40.9±7,49

PCS 39,2±9,89 39,3±10,7

здесь и далее, MCS (Mental Component Summary) и PCS (Physical Component Summary) - ментальный и физический компоненты качества жизни

удовлетворяющих условиям нормального распределения и равенству дисперсий, использовался парный t-критерий Стьюдента, для не удовлетворяющих условиям нормального распределения или равенству дисперсий, использовался критерий Вилкоксона для парных сравнений.

Поскольку для первичной конечной точки в литературе отсутствовали какие-либо данные, размер выборки был оценен по результатам исследования BURDEN II [6], в предположении, что 58% пациентов предпочитают режим DDD-CLS, а 42% - режим DDDR. Полагая для нулевой гипотезы (отсутствие преимущества одного из режимов) значение параметр H0 , равным п0=0,5, а для альтернативной гипотезы HA-nA=0,58, мы оценили на основе критерия согласия Пирсона х2 для независимых параметров оптимальный размер выборки нижеследующей формулой [23, 24]:

Л"..... =

4-(лл -0.5 у

Принимая статистическую мощность 1-р=0,8 (zp=0,8416), статистическую значимость а=0,05 (za=1,6449), и значение параметра HAn A=0,58, мы получили оценку выборки Nop~242 пациента.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Популяции пациентов и комплаенс данных

С октября 2010 года по октябрь 2014 года, в девяти клинических центрах в исследование было скри-нировано 142 пациента. Рандомизацию прошли 138 пациентов, которые были разделены на две группы: 69 пациентов с первичным режимом DDDR (группа 1) и 69 - с режимом DDD-CLS (группа 2). По результатам предварительного анализа промежуточных данных

(около 70 пациентов, закончивших исследование), в ходе совещания исследователей и программного комитета было принято решение ограничиться включением в исследование 140 пациентов. Основанием для этого решения послужила близкая к статистической значимости (р=0,10) оценка в отношении первичной конечной точки одного из параметров ВРС, RMSSD (квадратный корень из суммы квадратов разности величин интервалов RR).

Все 138 пациентов, прошедших рандомизацию, были включены в популяцию анализа безопасности: 48 пациентов (35%) мужского пола и 90 (65%) - женского (табл. 2). К концу исследования протокол рандомизации был соблюден у 115 пациентов. Полный набор данных по всем параметрам и на всех этапах исследования был собран у 39 пациентов, которые были включены в популяцию анализа эффективности исследования. Парные данные некоторых параметров (прежде всего, по нагрузке предсердными аритмиями) для сравниваемых режимов частотной адаптации отсутствовали у части пациентов в силу различных нарушений протокола исследования: программирование режима стимуляции, отличного от назначенного по рандомизации, невыполнение опроса КЖ, непроведение 24-часового холтеровского мониторирования ЭКГ, отсутствие выгрузки холтеровских данных из памяти ЭКС. Тем не менее, популяция безопасности и популяция эффективности сопоставимы, т.к. имеют близкие средние значения антропометрических параметров: пол, возраст, рост и вес (табл. 2). Также близки на этапе скрининга параметры КЖ: средний балл по физическим PCS-компонентам (Physical Component Summary) опросника QoL SF 36v2 в популяции анализа безопасности составил 42,0±8,57, в популяции анализа эффек-

Таблица 3.

Параметры качества жизни пациентов на различных этапах исследования

Baseline DDD DDDR CLS

MCS PCS MCS PCS MCS PCS MCS PCS

Все (N=104) 42,1±8,7 39,0±9,8 43,2±7,7 44,6±8,3 43,9±7,8 44,6±9,7 44,1±7,0 44,3±9,5

DDDRonr (N=39) 40,8±8,9 39,2±9,7 43,4±7,7 44,2±9,2 44,1±9,6 44,2±9,3 42,8±6,4 42,5±10,0

CLSonT (N=55) 42,7±8,9 39,1±9,8 42,8±7,7 44,2±7,9 43,2±6,4 43,9±10,2 44,4±7,3 45,4±9,3

Indifferent (N=10) 44,1±7,0 37,9±11,0 45,1±8,7 47,6±6,7 46,7±6,9 49,3±8,4 47,5±6,8 45,2±8,6

здесь и далее, Indifferent - группа пациентов, где предпочтение одного или другого режима не определено

Таблица 4.

Параметры ВРС у пациентов с оптимальными режимами DDDR

ВРС SDNN день* SDANN день* SDNNindex день* pNN50 день* RMSSD день*

РА DDDR CLS DDDR CLS DDDR CLS DDDR CLS DDDR CLS

Mean 87,5 90,9 60,4 59,7 53,6 62,5 7,88 15,4 28,8 43,7

SD 24,0 44,3 18,0 26,2 15,3 31,2 6,93 15,2 11,8 34,0

Mediana 83,7 88,2 59,8 57,4 51,8 58,0 5,09 14,5 26,0 39,5

95% ДИ 74,892,5 71,2105 56,265,9 49,365,7 44,055,4 48,868,6 3,198,84 5,7317,3 22,131,6 27,743,6

Р 0,96 0,63 0,16 <0,04 <0,04

здесь и далее, * - параметры ВРС в дневное время суток (т.е. с 6 до 24 часов), расчитанные как средние значения за 1 час, РА - режим адаптации, ДИ - доверительный интервал

тивности - 40,9±7,49. Средний балл на этапе скрининга по ментальным MCS-компонентам (Mental Component Summary) опросника QoL SF-36 в популяции анализа безопасности составил 39,2±9,89, в популяции анализа эффективности - 39,3±10,7.

Анализ безопасности исследования

В ходе настоящего исследования было зарегистрировано 18 нежелательных явлений (НЯ), 14 из которых были серьезными НЯ (СНЯ): 5 НЯ - при режиме стимуляции DDD (из них 4 были квалифицированы как серьезные), 8 НЯ - при режиме стимуляции DDDR (из них 6 были квалифицированы как серьезные) и 5 НЯ -при режиме стимуляции DDD-CLS (из них 4 были квалифицированы как серьезные). 3 НЯ и 12 СНЯ были определены как связанные с прибором: 1 НЯ и 3 СНЯ -при режиме стимуляции DDD, 1 НЯ и 6 СНЯ - при режиме стимуляции DDDR, 1 НЯ и 3 СНЯ - при режиме стимуляции DDD-CLS. Анализ полученных данных с помощью точного двустороннего критерия Фишера показал отсутствие статистически значимых отличий в частоте возникновения НЯ и связанных с прибором НЯ при режиме стимуляции DDDR и режиме стимуляции DDD-CLS (р>0,05) и отсутствие статистически значимых отличий в частоте возникновения СНЯ и связанных с прибором СНЯ при режиме стимуляции DDDR и режиме стимуляции DDD-CLS (р>0,05).

В ходе данного исследования не было зарегистрировано ни одного случая летального исхода, но было зарегистрировано 6 случаев досрочного прекращения участия в исследовании: 1 случай - по причине развития НЯ, не связанного с прибором, 3 случая - по причине развития связанных с прибором СНЯ, возникших при стимуляции в режиме DDDR, и 2 случая - по причине развития связанных с прибором СНЯ, возникших при стимуляции в режиме DDD-CLS.

Анализ эффективности исследования

В популяции эффективности, анализ полученных значений количества эпизодов фибрилляции предсердий (ФП), их продолжительности и нагрузки ПТ после испытательных режимов стимуляции DDDR и DDD-CLS, на осмотрах 2 и 3 (рис. 1) показал отсутствие статистически значимых отличий данных от значений, документированных на осмотре 4 после применения того или иного режима в качестве оптимального (р>0,05 для парного t-критерия Стьюдента при нормальном распределении данных и для критерия Вилкоксона для парных сравнений при отличии распределения от нормального). Т.е. сравнение данных одного и того же режима стимуляции в два различных временных периода показало отсутствие статистически значимых отличий результатов.

Анализ суммарных для всех пациентов данных общего количества эпизодов фибрилляции предсердий (ФП) за период стимуляции, их общей продолжительности и нагрузки ПТ на осмотре 2 и осмотре 3 (рис. 1) при режимах стимуляции DDD-CLS и DDDR с помощью

критерия Вилкоксона для парных сравнений показал отсутствие статистически значимых различий по данным параметрам при двух тестируемых режимах ЭКС.

Выбор оптимального режима адаптации ЧСС

На осмотре 3 врачу необходимо было выбрать оптимальный для каждого пациента режим адаптации ЧСС исходя из субъективных ощущений (жалоб) пациента, а также данных КЖ и нагрузки предсердными аритмиями. Оптимальный режим частотной адаптации в популяции безопасности (N=138) мог быть определен у 115 пациентов: у 45 пациентов (39,1% от 115) - DDDR (группа DDDRопт); у 60 пациентов (52,2%) - DDD-CLS (группа CLSопт); у 10 пациентов (8,7%) - не было предпочтения одного из режимов, или наблюдалось противоречие лучших объективных показателей субъективным ощущениям пациентов и плохой переносимости «оптимального» режима (группа Indifferent). После окончания участия в исследовании каждого пациента, первичные данные, полученные с имплантированного прибора и индивидуальная регистрационная карта пациента направлялись экспертам для ретроспективной оценки результатов.

Предсердная нагрузка

Ретроспективный анализ нагрузки ПТ был проведён у 111 пациентов (96,5% от 115 указанных выше), при этом было установлено, что применение параметра ПТ-нагрузки для определения преимущества того или иного режима стимуляции было невозможно по разным причинам у многих больных. Так, например, 8 пациентов (7,0%) имели непрерывно рецидивирующую аритмию.

Непригодны для сравнительного анализа ПТ-нагрузки в различных режимах частотной адаптации были данные еще 21 пациента (18,2%), из них:

Таблица 5.

Параметры ВРС, имеющие статистически значимые различия у 38 пациентов, которым на основании параметра pNN50>13,4% мог быть предсказан режим частотной адаптации DDD-CLS

ВРС SDNNindex день* ЧСС макс*

Выбор DDDR CLS DDDR CLS

N 9 29 9 29

Медиана 65,2 73,5 85,0 95,0

95% ДИ 53,9-80,7 68,7-88,3 71,7-93,3 86,5-108

Р <0,046 <0,022

Таблица 6.

Параметры ВРС, имеющие статистически значимые различия у 57 пациентов, которым на основании параметра р№№50<13,4% мог быть предсказан режим частотной адаптации DDDR

SDNN день* SDANN день* SDNNindex день*

Выбор DDDR CLS DDDR CLS DDDR CLS

N 32 25 32 25 32 25

Медиана 80,4 62,0 58,2 39,1 48,0 39,0

95% ДИ 72,8-89,9 47,8-75,3 52,0-62,0 31,6-51,0 41,4-52,7 34,8-45,9

Р <0,001 <0,001 <0,007

• 13 пациентов (11,3%) после имплантации ЭКС вообще не имели ни одного приступа аритмии за все время наблюдения в исследовании (либо пациенты были неправильно отобраны, либо стимуляция в совокупности с медикаментозной терапией была эффективной в предупреждении ПТ),

• у 2 пациентов (1,7%) была ошибка программирования функции «mode switch»» - при неадекватной работе функции невозможно разграничить истинные и ложные приступы ПТ, т.е. сохраненная информация недостоверна и не может быть использована,

• у 6 пациентов (5,2%) статистические данные были неполными для сравнения режимов.

Определение преимущества того или иного режима стимуляции на основании нагрузки ПТ было наиболее сложным у пациентов с очень частыми приступами (несколько тысяч за период наблюдения), так как смена режимов стимуляции практически не давала статистически значимого различия в количестве и общей длительности приступов.

В популяции эффективности исследования (N=39) 21 пациенту (53,8%) оптимальным режимом был установлен DDD-CLS, 17 пациентам (43,6%) - DDDR; у 1 пациента (2,6%) не выявлено ни объективных, ни субъективных предпочтений одного из режимов частотной адаптации. Выбор оптимального режима адаптации ЧСС по критерию меньшего значения нагрузки ПТ мог

Рис. 2. Двухступенчатый алгоритм выбора оптимального режима (ОБВЯ - ВББ-СЬБ) на основании ВРС по данным ХМ ЭКГ перед имплантацией ЭКС.

Таблица 7.

Результаты теста предсказания режимов частотной адаптации

Тест Выбор DDD-CLS** Выбор DDDR** Всего

Положительно (DDD-CLS опт) 35 4 39

Отрицательно (DDDR опт) 19 37 56

Всего пациентов 54 41 95

где, ** - выбор исследователем оптимального режима после смены рандомизированного режима (crossover) через 7 месяцев после имплантации ЭКС, положительный тест - оптимальный режим частотной адаптации DDD-CLS, отрицательный тест - оптимальный режим частотной адаптации DDDR.

быть сделан у 26 пациентов: у 11 пациентов (42%) более благоприятным был режим DDDR, у 15 пациентов (58%) предпочтительным был режим DDD-CLS.

Качество жизни

У 104 пациентов (из 115 пациентов, которым был определен оптимальный режим адаптации ЧСС) данные о КЖ QoL были документированы по протоколу при всех 4 осмотрах. Данные о значениях суммарных ментальных (MCS) и физических (PCS) компонент на всех осмотрах представлены в табл. 3.

Для всей выборки из 104 пациентов имплантация пейсмекера и стимуляция в режиме DDD приводит к статистически значимому повышению КЖ в отношении физических компонент +5,6 (p<0,001) и близкому к значимому - в отношении ментальных +1,1 (p=0,1004). Средние значения параметров КЖ при частотно-адаптивных режимах стимуляции по сравнению с режимом DDD меняются незначительно: MCS - от +0,7 (DDDR, p=0,2227) до +0,9 (CLS, p=0,0399 - статистически значимо); PCS - от 0,0 (DDDR, p=0,6129) до -0,3 (CLS, p=0,8635).

Для 39 (37,5% от 104) пациентов (группа DDDRопт) в качестве оптимального частотно-адаптивного режима стимуляции был установлен режим DDDR, для 55 (52,9%) пациентов (группа CLSопт) - режим CLS; и для 10 (9,6%) пациентов (группа Indifferent) -предпочтение одного или другого режима не определено. Предпочтение режима DDDR по сравнению с режимом CLS для 39 пациентов группы DDDR опт проявляется тенденцией (статистически незначимо) к увеличению параметров QoL: MCS - на +1,3 (p=0,1335), PCS - на +1,7 (p=0,3534). Видно также, что эту группу отличает статистически незначимое меньшее исходное (Baseline) значение параметра MCS (на -1,3, p=0,4302, критерий Манна-Уитни) по сравнению с общей когортой из 104 пациентов.

Предпочтение режима CLS по сравнению с режимом DDDR для 55 пациентов группы CLSопт проявляется тенденцией (статистически незначимо) к увеличению параметров QoL: MCS - на +1,2 (p=0,4260), PCS - на +1,5 (p=0,1369). Группу CLSопт отличает статистически незначимое большее исходное (Baseline) значение параметра MCS (на +0,6, p=0,7173, критерий Манна-Уитни) по сравнению со всей когортой из 104 пациентов. Стимуляция в режимах DDD и DDDR приводит к незначительному росту параметра MCS на +0,1 (p=0,7790) и +0,5 (p=0,5889), соответственно, в то время как параметр PCS увеличивается значительно: на +5,1 (p=0,0001) в режиме DDD, +4,8 - DDDR (p=0,0001), +6,3 - DDD-CLS (p<0,0001).

Для 10 пациентов группы Indifferent, по большему значению параметра PCS (4,1; p=0,1536) отмечается преимущество режима DDDR по сравнению с режимом CLS, а преимущество режима CLS по сравнению с режимом DDDR - по большему значению параметра MCS (0,8; p=0,9593). Группу Indifferent по сравнению со всей когортой из 104 пациентов отличает статистически незначимое большее исходное (Baseline) значение параметра MCS (на +2,0, p=0,4616, критерий Манна-Уитни) и статистически незначимое меньшее исходное значение параметра PCS (на -1,1, p=0,8255). В целом,

имплантация ЭКС в этой малочисленной группе из 10 пациентов, по сравнению со всеми остальными пациентами, приводит к наиболее высокому росту КЖ.

Алгоритм предсказания оптимального

режима стимуляции на основе параметров

ВРС

Основной целью (первичной конечной точкой) исследования был поиск корреляции параметров ВРС пациента с оптимальным для него режимом частотно-адаптивной электротерапии сердца. Поэтому, основным источником информации явились результаты ХМ ЭКГ на этапе включения в исследование, перед имплантацией ЭКС (осмотр 0). Из 115 пациентов, рандомизированных и завершивших исследование, 105 пациентам был показан оптимальным один из двух режимов частотной адаптации, DDDR или DDD-CLS. Однако у 10 из этих 105 пациентов анализ ВРС перед имплантацией ЭКС был невозможен по причинам, связанным с характером ритма сердца (недопустимо большое число эктопических импульсов или синусовых пауз), и они были исключены из дальнейшего рассмотрения для поиска корреляции. Таким образом, была сформирована выборка из 95 пациентов, у которых была возможна оценка ВРС до имплантации ЭКС и её сопоставление с предпочтением режима адаптации ЧСС.

Среди включенных в сравнительный анализ, 46 пациентов имели первичный режим DDDR (группа рандомизации 1), и 49 - DDD-CLS (группа рандомизации 2). Не было статистически значимых различий ни одного из показателей ВРС и частот синусового ритма между этими двумя группами пациентов, т. е. последовательность установки режима частотной адаптации не влияла на полученные результаты выбора оптимального режима стимуляции.

Суточные показатели ВРС не могли быть корректно оценены у некоторых пациентов, прежде всего из-за прерывания синусового ритма эпизодами предсердной тахиаритмии. В то же время средние почасовые, где в каждый выбранный час проведена корректная оценка, показатели ВРС в дневное время суток были определены у всех 95 пациентов. Высокая корреляция (r>0,95) значений средних почасовых показателей ВРС с аналогичными суточными показателями указывает на правомерность их преимущественного использования в настоящем исследовании.

В 41 случае (43% от 95) пациенты отдавали предпочтение режиму частотной адаптации DDDR, и в 54 случаях (57%) - режиму DDD-CLS. Только два параметра ВРС из указанных в табл. 4 имели статистически значимые различия между этими подгруппами: pNN50 и RMSSD были больше у пациентов с оптимальным режимом DDD-CLS (группа CLSопт), чем у пациентов с оптимальным режимом DDDR (группа DDDRопт).

ROC-анализ(ReceiverOperating Characteristic) при этом выявлял значимые отклонения ROC-кривых от диагонали для обоих показателей: для pNN50 площадь под кривой AUC=0,62 (95% ДИ 0,52-0,72;

p<0,03) с уровнем оптимального отсечения >13,4% для предсказания выбора DDD-CLS, а для показателя RMSSD - AUC=0,63 (95% ДИ 0,52-0,72; p<0,03) с уровнем оптимального отсечения >51 мс. В то же время множественный регрессионный анализ оставляет только pNN50 в качестве независимого предиктора выбора DDD-CLS (R=0,29; p<0,004). Рабочие характеристики такого предсказания выбора режима DDD-CLS определяются чувствительностью 54%, специфичностью 78%, точностью положительного предсказания 76% и точностью отрицательного предсказания 56%.

Из 38 пациентов, которым на основании величины pNN50 предсказано предпочтение режима DDD-CLS (pNN50>13,4%), реально предпочли его 29 (достоверное положительное решение); для 9 пациентов алгоритм дал ложное положительное решение (табл. 5). В этих двух подгруппах, у пациентов с оптимальным режимом DDD^LS (29 пациентов), значения показателя SDNNindex были значимо больше, чем у пациентов с оптимальным режимом DDDR. Аналогичные различия имелись по показателю максимальной ЧСС.

В обоих случаях ROC-анализ выявляет значимые отклонения ROC-кривых от диагонали: площадь под кривой для SDNNindex AUC=0,71 (95% ДИ 0,54-0,85; p<0,036) с уровнем оптимального отсечения >68 мс для предсказания выбора DDD-CLS, а для показателя ЧССмакс - AUC=0,76 (95% ДИ 0,59-0,88; p<0,003) с уровнем оптимального отсечения >103 уд/мин. Логистический регрессионный анализ, однако, в качестве независимого предиктора выявляет только SDNNindex: Odds ratio - 13,4 (95% ДИ 2,19-82,0); p<0,005.

Таблица 8.

Параметры точности теста предсказания режимов частотной адаптации

Среднее ДИ 95%

Чувствительно сть 65% 51-77%

Специфичность 90% 77-97%

ОППР 6,6 2,6-17,0

ОПОР 0,39 0,27-0.57

Disease prevalence 57% 46-67%

ТПП 90% 76-97%

ТОП 66% 52-78%

где, ОППР и ОПОР - отношения правдоподобия для положительного и отрицательного результатов, ТИП и ТОП - точность положительного и отрицательного предсказаний

Таблица 9.

Результаты применения алгоритма предсказания оптимального режима частотной адаптации в популяции эффективности

Выбор (N) Правильное предсказание

DDDR DDD-CLS Всего

Предсказание (N) DDDR 11 8 19 58%

DDD-CLS 4 14 18 78%

Всего 15 22 37

Chi-squarred=3,512; DF=1; P=0,0609; Contingency coefficient=0,294

При использовании показатель SDNNindex с уровнем отсечения >68 мс для выбора режима DDD-CLS предсказание в группе из 38 пациентов характеризуется чувствительностью 79%, специфичностью 78% при точности положительного предсказания 92% и точности отрицательного предсказания 54%.

Из 57 пациентов противоположной группы, которым на основании величины pNN50 предсказано предпочтение режима DDDR (pNN50<13,4%), реально выбрали его оптимальным в 32 случаях против 25. В этих двух подгруппах значения показателей SDNN, SDANN и SDNN index были значимо больше у пациентов с выбором DDDR (табл. 6), чем у пациентов с выбором DDD-CLS. ROC-кривые значимо отклонялись от диагонали для каждого из этих показателей: площадь под кривой для SDNN AUC=0,74 (95% ДИ 0,61-0,85; p<0,0003) с уровнем оптимального отсечения <59 мс для предсказания выбора DDD-CLS; для SDANN AUC=0,75 (95% ДИ 0,62-0,86; p<0,0002) с уровнем оптимального отсечения <39 мс; для SDNNindex AUC=0,69 (95% ДИ 0,55-0,80; p<0,01) с уровнем оптимального отсечения <38 мс. Множественный регрессионный анализ оставляет только SDNN в качестве независимого предиктора выбора DDD-CLS (R=-0,4168; p<0,001). При использовании показателя SDNN с уровнем отсечения <59 мс для выбора режима, DDD-CLS предсказание в этой группе из 57 пациентов характеризуется чувствительностью 48%, специфичностью 94% при точности положительного предсказания 86% и точности отрицательного предсказания 70%.

В итоге, двухшаговый процесс предсказания, алгоритм которого представлен на рис. 2, позволяет прогнозировать выбор сенсора режима частотноадап-тивной стимуляции с рабочими характеристиками, представленными в табл. 7, 8. При этом обращает на себя внимание высокой уровень точности положительного предсказания выбора режима DDD-CLS. Полученный алгоритм был опробован в популяции анализа эффективности у 37 из 39 пациентов (табл. 2), из которых один пациент не имел предпочтений по частотно-адаптивному алгоритму, и у одного пациента анализ ВРС перед включением не мог быть проведен. Результаты, представленные в табл. 9, демонстрируют эффективность применения алгоритма, близкую к статистической значимости, Р=0,061.

На природу алгоритма выбора оптимального режима проливают свет результаты холтеровского мо-ниторирования ЧСС, проводившегося по завершении

трехмесячных этапов частотной адаптации ритма (осмотры 2 и 3). Сравнение имеющихся корректных парных данных ВРС показало, что при режиме стимуляции DDD-CLS наблюдались статистически значимо меньшие значения параметров SDNN за сутки, SDANN за сутки, SDNN index в дневное время, RMSSD в дневное время и статистически значимо большее значение параметра SDANN в ночное время (табл. 10).

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Наше исследование показало, что из 105 пациентов с выбором исследователями оптимального режима стимуляции (у 95 из них могла быть проанализирована ВРС на синусовом ритме перед имплантацией ЭКС) большая часть предпочла режим DDD-CLS (57% - 60 из 105) по сравнению с режимом DDDR (43% - 45 из 105), что достаточно хорошо согласуется с результатом проведенных ранее клинических исследований BURDEN I [5] и BURDEN II [6] у больных с бради-тахи синдромом.

В этом контексте мы проанализировали данные 24-часового холтеровского мониторирования ЭКГ собственного ритма сердца пациентов перед имплантацией ЭКС, чтобы определить параметры ВРС, на основании которых можно было бы предсказать оптимальный режим частотно-адаптивной электротерапии сердца. Соответственно, нам удалось выработать двухступенчатый алгоритм выбора такого режима. На первой этапе, значение параметра pNN50 день сравнивается с пороговым значением 13,4%. На втором этапе, в зависимости от исхода первого, проверяются значения других параметров ВРС.

При значении pNN50 днем >13,4%, на втором этапе используется критерий SDNNindex днем с пороговым значением 68 мс. При значении SDNNindex днем >68 мс оптимальным считается режим DDD-CLS. В противном случае, при значении pNN50 день <13,4%, оценка SDNN день позволяет выбрать режим DDD-CLS для пациентов со значением <59 мс и режим DDDR - со значением >59 мс.

Показатель ВРС pNN50, который позволяет выявить пациентов, получающих клинические преимущества от режима стимуляции DDD-CLS, равен доле последовательных интервалов NN, отличающихся друг от друга более чем на 50 мс, в общем количестве NN интервалов [10]. Этот критерий относится к высокочастотным показателям ВРС и, по сути своей,

SDNN сутки SDANN сутки SDANN ночь# SDNNindex день* RMSSD день*

DDDR CLS DDDR CLS DDDR CLS DDDR CLS DDDR CLS

N 32 32 31 33 33

Среднее 119 96,8 99,3 82,8 24,8 37,7 48,0 37,5 21,0 14,7

SD 44,4 20,6 38,4 21,9 23,1 15,9 17,8 6,09 14,3 8,42

Р 0,026 0,032 0,014 0,0040 0,030

где, # - ночное время с 0 до 6 часов

Таблица 10.

Параметры ВРС, имеющие статистически значимые различия у всех пациентов, по результатам ХМ, проведенного после трехмесячных периодов частотной адаптации

отражает тонус парасимпатической нервной системы. Чем больше значение этого параметра, тем выше тонус вагуса [10, 11].

Алгоритм частотно-адаптивной стимуляции DDD-CLS основан на определении изменений динамики сокращений правого желудочка сердца и реагирует на соответствующие изменения сократительной функции миокарда от удара к удару. Этой быстрой реакцией на баланс АНС алгоритм принципиально отличается от всех других алгоритмов частотной адаптации.

Изучение механизмов контроля сердечно-сосудистой системы от удара к удару возможно с помощью определения мощности высокочастотного спектра ВРС [25]. Существует фундаментальная физическая связь между быстрыми изменениями интервалов RR и флуктуация-ми систолического артериального давления [26]. С другой стороны, и мощность низкочастотного спектра ВРС связывают не только с симпатическим тонусом сердца, но и считают мерой модуляции АНС сердца со стороны барорефлексов [27]. Изучение компонентов спектра вариабельности систолического давления и интервалов RR у больных с недостаточностью барорефлексов показало, что в этом случае низкочастотный LF-спектр (Low Frequency) ВРС имеет центральное происхождение, которое определяет флуктуации интервалов RR с тем же ритмом, что и осцилляций симпатического артериального давления, но независимо от них [28].

Отсутствие низкочастотного LF-спектра ВРС, например, у больных сердечной недостаточностью (СН), наиболее тесно связывают с усилением симпатической активности при СН [29]. Было показано, что снижение мощности LF-спектра и уменьшение отношения LF/HF при моделировании СН в экспериментах на животных связано не с усилением симпатической активности, а скорее отражают сниженный отклик синусового узла на автономную модуляцию или дисфункцию барорефлекса [30], который также поддерживает быструю модуляцию ЧСС.

Выявление с помощью оценки патогномоничных критериев ВРС пациентов с вегетативным дисбалансом АНС, может помочь этой группе пациентов получить лечение в виде физиологичной CLS-стимуляции.

Несмотря на то, что нам удалось достичь первичную конечную точку и разработать двухступенчатый алгоритм для выбора оптимального режима часто-

тно-адаптивной стимуляции, исследование имеет ряд ограничений. При анализе результатов исследования в отношении вторичной гипотезы о снижении нагрузки ПТ не удалось показать, что режим DDD-CLS имеет преимущество перед DDDR в сумме для всех пациентов, включенных в исследование. Возможно, это связано с неполным в этом отношении набором пациентов: завершили исследование 115 пациентов, при оценке статистически значимого размера выборки в 242 пациента. Другой возможной причиной недоказанности вторичной гипотезы может быть широкое распределение пациентов с БТС в отношении ПТ-нагрузки: от практически ненаблюдаемых в условиях терапии пароксизмов - до непрерывно рецидивирующей ПТ.

Другой немаловажный аспект - в ходе исследования произошла смена поколений ЭКС. К сожалению принципы накопления и отображения данных по статистике ПТ у различных моделей значительно отличались, что привело к частичной потере данных в начальный период обучения исследователей.

Выбор оптимального режима происходил с учетом субъективного восприятия пациентами различных режимов элекгрокардиотерапии. Ретроспективный анализ данных КЖ QoL продемонстрировал тенденцию к превосходству параметров физического (PCS) и ментального (MCS) самочувствия пациентов в выбранном оптимальном режиме, что таким образом указывает на объективность врачебного назначения.

Получила подтверждение основная гипотеза исследования, что на основе данных холтеровского мони-торирования ЭКГ и определения исходных параметров ВРС (p<0,04 для pNN50день и RMSSDдень) есть возможность предварительно выбрать оптимальный для пациента режим частотно-адаптивной электрокардио-терапии, DDDR или DDD-CLS.

Таким образом, на основе результатов исследования EVOLUTION для пациентов с бради-тахи синдромом разработан двухступенчатый алгоритм предварительного, перед имплантацией ЭКС выбора оптимального принципа адаптации ЧСС, на основе сенсора CLS или на основе датчика-акселерометра.

Благодарность. Исследование EVOLUTION организовано в рамках научного гранта, предоставленного компанией BIOTRONIK SE & Co. KG (Берлин, Германия).

ЛИТЕРАТУРА

1. Vardas PE, Auricchio A, Blanc JJ et al. Guidelines for cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: The Task Force for Cardiac Pacing and Cardiac Resynchroniza-tion Therapy of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2007;28:2256-95.

2. Coenen M, Malinowski K, Spitzer W et al. Closed loop stimulation and accelerometer-based rate adaptation: results of the PROVIDE study. Europace 2008;10(3):327-33.

3. Schaldach M, Ebner E, Hutten H, et al. Right ventricular conductance to establish closed-loop pacing. Eur Heart J 1992;13 Suppl. E:104-12.

4. Schaldach M, Urbaszek A, Ströbel J, Heublein B. Rate-adaptive pacing using a closed-loop stimulation, autonomic

nervous system controlled pacemaker. J HK Coll Cardiol 1995; 3: 22-32.

5. Puglisi A, Altamura G, Capestro F et al. Impact of Closed-Loop Stimulation, overdrive pacing, DDDR pacing mode on atrial tachyarrhythmia burden in Brady-Tachy Syndrome. A randomized study. Eur Heart J 2003; 24:1952-61.

6. Puglisi A, Favale S, Scipione P et al. Overdrive versus conventional or closed-loop rate modulation pacing in the prevention of atrial tachyarrhythmias in Brady-Tachy syndrome: on behalf of the Burden II Study Group. PACE 2008;31:1443-55.

7. Coumel P. Clinical Approach to Paroxysmal Atrial Fibrillation. Clin Cardiol 1990;13:209-12.

8. PeBHmBH^H A.ffl., P3aeB .E, ^^opg^HKHH T.P. h gp.

Фибрилляция предсердий у пациентов молодого возраста. Анналы Аритмологии 2007; № 3: 22-27.

9. Bettoni M, Zimmermann M. Autonomic tone variations before the onset of paroxysmal atrial fibrillation. Circulation 2002;105: 2753-9.

10. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Eur Heart J 1996;17:354-81.

11. Баевский РМ, Иванов ГГ, Чирейкин ЛВ и др. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем (методические рекомендации). Вестник аритмологии 2001; № 24: 65-87.

12. Bingeli C, Duru F, Candinas R, et al. Autonomic nervous system-controlled cardiac pacing: a comparison between intracardiac impedance signal and muscle sympathetic nerve activity. Pacing Clin Electrophysiol 2000; 23: 1632-1637.

13. Santini M, Ricci R, Pignalberi C, et al. Effect of auto-nomic nervous stressors on rate control in pacemaker using ventricular impedance signal. Pacing Clin Electrophysiol 2004; 27: 24-32.

14. Occhetta E, Bortnik M, Audoglio R, Vassanelli C. for the INVASY Study Investigators. Closed loop stimulation in prevention of vasovagal syncope. Inotropy controlled pacing in vasovagal syncope (INVASY): a multicentre randomized, single blind, controlled study. Europace 2004; 6:6 538-547.

15. Lindovska M, Kamenik L, Pollock B et al. Clinical observations with Closed Loop Stimulation pacemakers in a large patient cohort: the CYLOS routine documentation registry (RECORD). Europace 2012; 14: 1587-95.

16. Moser M, et al. Heart rate variability as a prognostic tool in cardiology. A contribution to the problem from a theoretical point of view. Circulation 1994; 90 (2): 10791082.

17. Löllgen H. Herzfrequenzvariabilität. Deutsches Ärzteblatt. 1999; 96 (31-32): A-2023-A-2029.

18. Censi F, Calcagnini G, D'Alessandro M, et al. Heart rate and blood pressure variability in patients implanted with rate-responsive pacemaker. Proceedings of the 26th Annual International Conference of the IEEE EMBS, San Francisco, CA, USA, September 1-5, 2004; 6: 3949-3952.

19. Quaglione R, Calcagnini G, Censi F, et al. Effect of pacemaker rate-adaptation on 24 h beat-to-beat heart rate and blood pressure profiles. Europace 2005 7(4):366-373.

20 Drago F, Silvetti MS, De Santis A, et al. Rate-adapting pacing in a 7-year-old boy using ventricular contractility information. Pediatrics International 2008; 50 (1): 127129.

21. А.Ш. Ревишвили, И.В. Антонченко, А.В. Ардашев, и др. Рекомендации Всероссийского научного общества специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции по проведению клинических электрофизиологических исследований, катетерной абляции и имплантации антиаритмических устройств. - Москва, 2005, 238 с.

22. Authors/Task Force Members, Vardas PE, Auricchio A, Blanc J-J, et al. Guidelines for cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy. European Heart Journal 2007; 28 (18): 2256-2295.

23. Sprent P, Smeeton NC. Applied nonparametric statistical methods (3rd Edition). London: Chapman & Hall/CRC; 2001.

24. Bortz J, Lienert GA. Kurzgefasste Statistik für die klinische Forschung (3. Auflage); 2008. Heidelberg: Springer Medizin Verlag, page 67 - from Sprent P, Smeeton NC. Applied nonparametric statistical methods (3rd Edn.); 2001. London: Chapman & Hill, CRC 2001.

25. Akselrod S, Gordon D, Ubel FA et al. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantitative probe of beat-to-beat cardiovascular control. Science 1981; 213 (4504): 220-222.

26. Taylor JA, Eckberg DL. Fundamental relations between short-term RR interval and arterial pressure oscillations in humans. Circulation 1996;93:1527-32.

27. Goldstein DS, Bentho O, Park MY, Sharabi Y. Low-frequency power of heart rate variability is not a measure of cardiac sympathetic tone but may be a measure of modulation of cardiac autonomic outflows by baroreflexes. Exp Physiol 2011; 96: 1255-61.

28. Guasti L, Mainardi LT, Baselli G et al. Components of arterial systolic pressure and RR-interval oscillation spectra in a case of baroreflex failure, a human open-loop model of vascular control. J Hum Hypertens 2010;24:417-26.

29. Notarius CF, Butler GC, Ando S et al Dissociation between microneurographic and heart rate variability estimates of sympathetic tone in normal subjects and patients with heart failure. Clin Sci (Lond) 1999; 96: 557-565.

30. Piccirillo G, Ogawa M, Song J et al. Power spectral analysis of heart rate variability and autonomic nervous system activity measured directly in healthy dogs and dogs with tachycardia-induced heart failure. Heart Rhythm 2009; 6: 546-552.

ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА И ВЫБОР СЕНСОРА ЧАСТОТНОЙ АДАПТАЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ БРАДИ-ТАХИКАРДИИ

А.Ш.Ревишвили, К.В.Давтян, С.Н.Криволапов, С.Ф.Соколов, Н.Н.Ломидзе, А.А.Нечепуренко, Е.Н.Охотина, С.П.Михайлов, Е.А.Артюхина, Р.Е.Баталов, Д.С.Лебедев, И.С.Сагитов, Д.Н.Хомутинин0

Цель: У пациентов с бради-тахи синдромом (БТС) мы сравнили режимы частотно-адаптивной стимуляции, основанные на датчике замкнутого контура регуляции Closed Loop Stimulation (режим DDD-CLS) или на датчике-акселерометре (режим DDDR), для того чтобы проверить гипотезу, что параметры вариабельности собственного ритма сердца (ВРС), определенные перед имплантацией электрокардиостимулятора (ЭКС), могут быть использованы в будущем для предварительного выбора оптимального режима частотной адаптации.

Методы: В исследование было включено 138 пациентов, у которых перед имплантацией ЭКС проводили 24х-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ и определяли параметры ВРС. Через месяц после имплантации

ЭКС Cylos/Cylos990 или Evia (Biotronik, Берлин, Германия), пациентов рандомизировали по двум группам, для которых на 3 месяца программировали режим DDDR или DDD-CLS с последующим переводом на 3 месяца на перекрестный режим частотной адаптации (crossover). После каждого 3х-месячного периода проводили опрос качества жизни пациента QoL (Quality of Life), 24х-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ и регистрировали данные о нагрузке предсердными тахиаритмиями (ПТ). Через 6 месяцев после рандомизации еще на 3 месяца программировали оптимальный для каждого пациента режим частотной адаптации, который определялся исследователем на основе выбора пациента и проверки нагрузки ПТ и опросника качества жизни QoL.

Результаты: На основании ретроспективного анализа параметров собственной ВРС (pNN50, SDNN, SDNN index) был выработан двухступенчатый алгоритм для предварительного выбора оптимального для пациента одного их двух режимов частотной адаптации, DDD-CLS (относительное большинство пациентов) или DDDR.

Заключение: Параметры собственной ВРС, определенные перед имплантацией ЭКС, могут помочь в предварительном выборе оптимального для каждого пациента режима частотной адаптации, DDD-CLS или DDDR.

HEART RATE VARIABILITY AND CHOICE OF RATE-ADAPTIVE SENSOR IN PATIENTS WITH BRADYCARDIA-TACHYCARDIA SYNDROME

A.Sh. Revishvili, K.V Davtyan, S.N. Krivolapov, S.F. Sokolov, N.N. Lomidze, A.A. Nechepurenko, E.N. Okhotina, S.P. Mikhaylov, E.A. Artyukhina, R.E. Batalov, D.S. Lebedev, I.S. Sagitov, D.N. Khomutinin

Aim: In patients with bradycardia-tachycardia syndrome (BTS), we compared rate-adaptive pacing based on closed loop stimulation (DDD-CLS mode) or driven by an accelerometer sensor (DDDR mode) to test the hypothesis that intrinsic heart rate variability (HRV) parameters at baseline (before pacemaker implantation) can be utilized in the future to pre-select the optimal rate-adaptive mode.

Methods: Baseline 24-hour Holter ECG was recorded in 138 BTS patients screened for the study. The Holter ECG recordings were processed to extract a pre-defined set of HRV parameters in each patient. One month after Cylos/Cylos990 or Evia pacemaker implantation (Biotronik, Berlin, Germany), patients were randomized to the DDDR or DDD-CLS mode for 3 months with crossover. In each mode, atrial tachyarrhythmia (AT) burden was retrieved from the pacemaker memory and analyzed, quality of life (QoL) questionnaire was completed by the patient, and 24-hour Holter ECG was recorded. Six months after randomization, an optimal pacing mode was programmed for another 3 months. The optimal mode was selected by the investigator taking into account patient's decision, cross-checked by the AT burden and QoL data.

Results: A two-step prediction algorithm based on intrinsic HRV parameters (pNN50, SDNN, SDNN iIndex) was retrospectively developed to pre-select patients for either DDD-CLS (a slight majority of cases) or DDDR pacing.

Conclusion: Baseline HRV parameters can help in the decision which rate-adaptive mode, DDD-CLS or DDDR, should optimally be chosen in individual patients.