ЗАМЕЩЕННЫЕ (2-АЗАБИЦИКЛО[3.1.0]ГЕКСАН-2-ИЛ)ПИРАЗОЛО[1.5-a]ПИРИМИДИНОВЫЕ И ИМИДАЗО[1.2-b]ПИРИДАЗИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ TRK
SUBSTITUTED (2-AZABICYCLO[3.1.0]HEXANE-2-YL)PYRAZOLO[1.5-A]PYRIMIDINE AND IMIDAZO[1.2-B]PYRIDAZINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS

Ссылка на родственные заявки
[1] Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с находящимися на рассмотрении заявками на выдачу патентов США №№62/642600, 62/684502 и 62/771166, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки в полном своем объеме.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
[2] Представлены некоторые соединения или их фармацевтически приемлемые соли, которые могут ингибировать протеинтирозинкиназы семейства TRK и могут быть применимы для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаление, или иммунных и аутоиммунных заболеваний.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
[3] Гиперпролиферативные заболевания, такие как рак и воспаление, привлекают внимание научного сообщества в плане обеспечения терапевтической пользы. В связи с этим были предприняты усилия по выявлению конкретных механизмов, которые играют роль в распространении заболеваний, и нацеливанию на них.
[4] Тропомиозин-рецепторные киназы (TRK), также известные как нейротрофические тропомиозин-рецепторные киназы (NTRK), представляют собой транс мембранные тирозинкиназы, активируемые группой растворимых факторов роста, называемых нейротрофинами (NT). Семейство TRK включает в себя три разных представителя, а именно TRKA, TRKB и TRKC, которые соответственно кодируются генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3. Соответствующими первичными нейротрофическими лигандами для трех изоформ TRK являются фактор роста нервов (NGF), который активирует TRKA, нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), который активирует TRKB, и нейротрофин-3 (NT-3), который активирует TRKC. Внеклеточное распознавание нейротрофинов белками TRK индуцирует димеризацию рецептора, фосфорилирование и активацию нижестоящих путей передачи сигнала через PI3K, RAS/MAPK/ERK и PLC-гамма.
[5] TRK экспрессируются в основном в нервных тканях и регулируют выживание нейронов и дифференцировку нейрональных клеток. Нарушение регуляции пути TRK, включая слияния генов, надэкспрессию белка и изменения одиночных нуклеотидов, усиливает многие аберрантные физиологические процессы, которые негативно влияют на здоровье человека. Продемонстрировали, что ингибиторы пути передачи сигнала NT/TRK служат эффективным средством лечения множественных доклинических животных моделей воспаления и боли. Кроме того, измененный путь передачи сигнала TRK связан с плохим прогнозом различных солидных злокачественных новообразований, таких как нейробластома, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, меланома, множественная миелома, рак щитовидной железы, глиобластома, колоректальный рак, саркомы, холангиокарцинома, немелкоклеточный рак легкого и т.д. Таким образом, изменения гена NTRK могут служить прогностическим биомаркером для направленной терапии. Продемонстрировали, что продолжающаяся клиническая разработка селективных ингибиторов TRK приносит пользу больным, чьи опухоли содержат изменения гена. NTRK.
[6] Следовательно, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении TRK, будет применимо для предупреждения или лечения рака. Хотя ингибиторы TRK были описаны в уровне техники, многие из них имеют недостаток, заключающийся в коротком периоде полураспада или токсичности. Следовательно, существует потребность в новых ингибиторах TRK, которые обладают по меньшей мере одним полезным свойством, выбранным из эффективности, стабильности, селективности, токсичности и фармакодинамических свойств, в качестве альтернативы для лечения гиперпролиферативных заболеваний. В этом отношении в настоящем документе представлен новый класс ингибиторов TRK.
Раскрытие настоящего изобретения
[7] В настоящем изобретении раскрыты определенные новые соединения, их фармацевтически приемлемые соли и их фармацевтические композиции, а так же их применение в качестве фармацевтических препаратов.
[8] Согласно одному аспекту в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (Ia)
если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (Ib)
C1
D1
cl
D1
cl
D1
cl
D1
A1
cl
D1
cl
D1
Cl
D1
cl
D1
cl
D1
cl
D1
A1
cl
D1
cl
D1
A1
cl
D1
cl
D1
A1
B1
cl
D1
cl
D1
cl
D1
cl
D1
A1
cl
D1
cl
D1
A1
cl
D1
u
u
t
u
t
u
t
u
t
u
t
u
t
u
t
u
r
t
u
r
t
u
r
t
L выбран из -(CRR)-, -(CRR)O(CRR)-, -(CRR)NR(CRR)-, -(CRR)C(O)O(CRR)-, -(CRR)OC(O)(CRR)-, -(CRR)C(O)NR(CRR)-, -(CRR)NRC(O)(CRR)-, -(CRR)NRC(O)NR(CRR)-, -(CRR)S(O)(CRR)-, -(CRR)S(O)NR(CRR)- и -(CRR)NRS(O)(CRR)-;
1
x
R выбран из арила и гетероарила, причем арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R;
2
A2
B2
A2
A2
E2
A2
B2
A2
A2
A2
A2
B2
A2
B2
E2
A2
B2
A2
E2
B2
A2
B2
A2
B2
A2
A2
B2
A2
A2
B2
A2
E2
A2
B2
A2
E2
B2
A2
B2
A2
A2
A2
B2
A2
E2
B2
A2
B2
E2
A2
B2
A2
A2
B2
A2
E2
A2
B2
A2
B2
A2
B2
x
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2
r
2
2
r
r
2
каждый R независимо выбран из водорода, галогена, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила, гетероарил-C алкила, CN, NO, -NRR, -OR, -C(O)R, -C(=NR)R, -C(=N-OR)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)NRR, -NRC(O)R, -C(=NR)NRR, -NRC(=NR)R, -OC(O)NRR, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(=NR)NRR, -S(O)R, -S(O)(=NR)R, -N=S(O)RR, -S(O)OR, -OS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)(=NR)R, -S(O)NRR, -S(O)(=NR)NRR, -NRS(O)NRR, -NRS(O)(=NR)NRR, -P(O)RR и -P(O)(OR)(OR), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R;
3
A3
B3
A3
A3
E3
A3
B3
A3
A3
A3
A3
B3
A3
B3
E3
A3
B3
A3
E3
B3
A3
B3
A3
B3
A3
A3
B3
A3
A3
B3
A3
E3
A3
B3
E3
B3
A3
B3
A3
B3
A3
E3
B3
A3
A3
B3
A3
E3
A3
B3
A3
B3
A3
B3
x
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
r
2
R выбран из водорода, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила, гетероарил-C алкила, -NRR, -OR, -C(O)R, -C(=NR)R, -C(=N-OR)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)NRR, -NRC(O)R, -C(=NR)NRR, -NRC(=NR)R, -OC(O)NRR, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(=NR)NRR, -S(O)(=NR)R, -N=S(O)RR, -NRS(O)R, -NRS(O)(=NR)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)(=NR)NRR, -P(O)RR и -P(O)(OR)(OR), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R;
4
A4
B4
A4
A4
E4
A4
B4
A4
A4
A4
A4
B4
A4
B4
E4
A4
B4
A4
E4
B4
A4
B4
A4
B4
A4
A4
B4
A4
A4
B4
A4
E4
A4
B4
A4
E4
B4
A4
B4
A4
A4
A4
B4
A4
E4
B4
A4
B4
E4
A4
B4
A4
A4
B4
A4
E4
A4
B4
A4
B4
A4
B4
x
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2
r
2
2
r
r
2
R выбран из водорода, галогена, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила, гетероарил-C алкила, CN, NO, -NRR, -OR, -C(O)R, -C(=NR)R, -C(=N-OR)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)NRR, -NRC(O)R, -C(=NR)NRR, -NRC(=NR)R, -OC(O)NRR, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(=NR)NRR, -S(O)R, -S(O)(=NR)R, -N=S(O)RR, -S(O)OR, -OS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)(=NR)R, -S(O)NRR, -S(O)(=NR)NRR, -NRS(O)NRR, -NRS(O)(=NR)NRR, -P(O)RR и -P(O)(OR)(OR), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R;
A1
A2
A3
A4
B1
B2
B3
B4
x
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбран из водорода, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила и гетероарил-C алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R;
A1
B1
A2
B2
A3
B3
A4
B4
x
или каждый «R и R», «R и R», «R и R» или «R и R» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образует гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 R группами;
C1
D1
x
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R и каждый R независимо выбран из водорода, галогена, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила и гетероарил-C алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R;
C1
D1
x
или R и R вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 R группами;
E2
E3
E4
al
al
al
al
al
al
bl
al
bl
Y
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2
r
r
каждый R, R и R независимо выбран из водорода, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила, гетероарил-C алкила, CN, NO, OR, SR, -S(O)R, -C(O)R, C(O)OR, -C(O)NRR и -S(O)NRR, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R;
x
cl
dl
al
bl
cl
dl
bl
cl
dl
al
cl
dl
el
al
cl
dl
bl
al
cl
dl
bl
cl
dl
bl
cl
dl
al
bl
cl
dl
al
bl
cl
dl
el
al
bl
cl
dl
al
el
bl
cl
dl
al
bl
cl
dl
al
bl
cl
dl
al
al
bl
cl
dl
al
al
bl
cl
dl
al
el
al
b1
cl
dl
bl
cl
dl
el
bl
cl
dl
al
bl
cl
dl
bl
cl
dl
bl
cl
dl
al
bl
cl
dl
al
el
bl
cl
dl
al
bl
cl
dl
el
al
bl
cl
dl
al
al
bl
cl
dl
al
el
al
bl
cl
dl
al
bl
cl
dl
al
bl
Y
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
r
t
t
t
2
t
2
r
t
t
r
t
t
2
t
t
t
каждый R независимо выбран из водорода, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила, гетероарил-C алкила, галогена, CN, NO, -(CRR)NRR, -(CRR)OR, -(CRR)C(O)R, -(CRR)C(=NR)R, -(CRR)C(=N-OR)R, -(CRR)C(O)OR, -(CRR)OC(O)R, -(CRR)C(O)NRR, -(CRR)NRC(O)R, -(CRR)C(=NR)NRR, -(CRR)NRC(=NR)R, -(CRR)OC(O)NRR, -(CRR)NRC(O)OR, -(CRR)NRC(O)NRR, -(CRR)NRC(S)NRR, -(CRR)NRC(=NR)NRR, -(CRR)S(O)R, -(CRR)S(O)(=NR)R, -(CRR)N=S(O)RR, -(CRR)S(O)OR, -(CRR)OS(O)R, -(CRR)tNRS(O)R, -(CRR)NRS(O)(=NR)R, -(CRR)S(O)NRR, -(CRR)S(O)(=NR)NRR, -(CRR)NRS(O)NRR, -(CRR)NRS(O)(=NR)NRR, -(CRR)P(O)RR и -(CRR)P(O)(OR)(OR), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R;
al
bl
Y
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R и каждый R независимо выбран из водорода, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила и гетероарил-C алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R;
al
bl
Y
или R и R вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 R группами;
cl
dl
Y
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R и каждый R независимо выбран из водорода, галогена, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила и гетероарил-C алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R;
cl
dl
Y
или R и R вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 R группами;
el
a2
a2
a2
a2
a2
a2
b2
a2
b2
1-10
3-10
3-10
1-4
2
r
r
каждый R независимо выбран из водорода, С алкила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, CN, NO, -OR, -SR, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)NRR и -C(O)NRR;
Y
c2
d2
a2
b2
c2
d2
b2
c2
d2
a2
c2
d2
e2
a2
c2
d2
b2
a2
c2
d2
b2
c2
d2
b2
c2
d2
a2
b2
c2
d2
a2
b2
c2
d2
e2
a2
b2
c2
d2
a2
e2
b2
c2
d2
a2
b2
c2
d2
a2
b2
c2
d2
a2
a2
b2
c2
d2
a2
a2
b2
c2
d2
a2
e2
a2
b2
c2
d2
b2
c2
d2
e2
b2
c2
d2
a2
b2
c2
d2
b2
c2
d2
b2
c2
d2
a2
b2
c2
d2
a2
e2
b2
c2
d2
a2
b2
c2
d2
e2
a2
b2
c2
d2
a2
a2
b2
c2
d2
a2
e2
a2
b2
c2
d2
a2
b2
c2
d2
a2
b2
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
2
t
2
t
t
t
t
r
t
t
2
t
t
t
1-10
2-10
2-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
каждый R независимо выбран из С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-С алкила, гетероарила, гетероарил-C алкила, галогена, CN, NO, -(CRR)NRR, -(CRR)OR, -(CRR)C(O)R, -(CRR)C(=NR)R, -(CRR)C(=N-OR)R, -(CRR)C(O)OR, -(CRR)OC(O)R, -(CRR)C(O)NRR, -(CRR)NRC(O)R, -(CRR)C(=NR)NRR, -(CRR)NRC(=NR)R, -(CRR)OC(O)NRR, -(CRR)NRC(O)OR, -(CRR)NRC(O)NRR, -(CRR)NRC(S)NRR, -(CRR)NRC(=NR)NRR, -(CRR)S(O)R, -(CRR)S(O)(=NR)R, -(CRR)N=S(O)RR, -(CRR)S(O)OR, -(CRR)OS(O)R, -(CRR)NRS(O)R, -(CRR)NRS(O)(=NR)R, -(CRR)S(O)NRR, -(CRR)S(O)(=NR)NRR, -(CRR)NRS(O)NRR, -(CRR)NRS(O)(=NR)NRR, -(CRR)P(O)RR и -(CRR)P(O)(OR)(OR), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из ОН, CN, амино, галогена, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С алкокси, С циклоалкокси, С алкилтио, С циклоалкилтио, С алкиламино, С циклоалкиламино и ди(С алкил)амино;
a2
b2
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
1-4
1-4
1-4
1-10
2-10
2-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
каждый R и каждый R независимо выбран из водорода, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, С алкокси, С циклоалкокси, С алкилтио, С циклоалкилтио, С алкиламино, С циклоалкиламино, ди(С алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила и гетероарил-C алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, ОН, С алкокси, С циклоалкокси, С алкилтио, С циклоалкилтио, амино, С алкиламино, С циклоалкиламино и ди(С алкил)амино;
a2
b2
1-10
2-10
2-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
или R и R вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, ОН, С алкокси, С циклоалкокси, С алкилтио, С циклоалкилтио, амино, С алкиламино, С циклоалкиламино и ди(С алкил)амино;
c2
d2
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
1-4
1-4
1-4
1-10
2-10
2-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
каждый R и каждый R независимо выбран из водорода, галогена, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-С алкила, С алкокси, С циклоалкокси, С алкилтио, С циклоалкилтио, С алкиламино, С циклоалкиламино, ди(С алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила и гетероарил-C алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, ОН, С алкокси, С циклоалкокси, С алкилтио, С циклоалкилтио, амино, С алкиламино, С циклоалкиламино и ди(С алкил)амино;
c2
d2
1-10
2-10
2-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
или R и R вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, ОН, С алкокси, С циклоалкокси, С алкилтио, С циклоалкилтио, амино, С алкиламино, С циклоалкиламино и ди(С алкил)амино;
e2
2
1-10
3-10
3-10
1-4
1-10
3-10
1-4
3-10
1-4
3-10
1-4
2
3-10
2
2
1-4
2
3-10
2
1-4
2
2
3-10
2
каждый R независимо выбран из водорода, CN, NO, С алкила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, С алкокси, С циклоалкокси, -С(O)С алкила, -С(O)С циклоалкила, -C(O)OC алкила, -С(O)ОС циклоалкила, -C(O)N(C алкил), -C(O)N(C циклоалкил), -S(O)C алкила, -S(O)С циклоалкила, -S(O)N(C алкил) и -S(O)N(C циклоалкил);
n выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
каждый R независимо выбран из 0, 1 и 2;
каждый t независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
каждый u независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.
4
[9] Согласно одному варианту осуществления соединения формулы (I) настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой Н, и соединение характеризуется формулой (II):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (IIa)
если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (IIb)
1
2
3
где L, R, R, R и n определены в формуле (I).
A1
[10] Согласно одному варианту осуществления соединения формулы (II) настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где L представляет собой -NRC(O)-, и соединение характеризуется формулой (III):
причем
если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (IIIa)
если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (IIIb)
1
2
3
где L, R, R, R и n определены в формуле (I);
A1
x
1-10
3-10
R выбран из водорода, С алкила и С циклоалкила, причем алкил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R.
[11] Согласно одному варианту осуществления соединения формулы (II) настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где L представляет собой связь, и соединение характеризуется формулой (IV):
причем
если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (IVa)
если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (IVb)
1
2
3
где L, R, R, R и n определены в формуле (I).
[12] Согласно еще одному аспекту настоящее раскрытие относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[13] Согласно следующему аспекту настоящее раскрытие относится к способам модуляции TRK, предусматривающим введение в систему или субъекту при необходимости этого терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтических композиций, с моделированием тем самым указанной TRK.
[14] Согласно следующему аспекту раскрывается способ лечения, облегчения или предупреждения состояния, которое отвечает на ингибирование TRK, предусматривающий введение в систему или субъекту при необходимости такого лечения эффективного количество соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтических композиций и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством с лечением тем самым указанного состояния.
[15] В качестве альтернативы, настоящее раскрытие относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении медикамента для лечения состояния, опосредованного TRK. Согласно конкретным вариантам осуществления соединения в соответствии с настоящим раскрытием могут быть использованы отдельно или в комбинации со вторым терапевтическим средством для лечения состояния, опосредованного TRK.
[16] В качестве альтернативы, раскрывается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения состояния, опосредованного TRK.
[17] В частности, состояние в настоящем документе включает в себя без ограничения аутоиммунное заболевание, связанное с трансплантатом заболевание, инфекционное заболевание или клеточное пролиферативное нарушение.
[18] Кроме того, настоящее раскрытие относится к способам лечения клеточного пролиферативного нарушения, предусматривающим введение в систему или субъекту при необходимости такого лечения эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтических композиций и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством с лечением тем самым указанного состояния.
[19] В качестве альтернативы, настоящее раскрытие относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении медикамента для лечения клеточного пролиферативного нарушения. Согласно конкретным примерам соединения в соответствии с настоящим раскрытием могут быть использованы отдельно или в комбинации с химиотерапевтическим средством для лечения клеточного пролиферативного нарушения.
[20] В частности, клеточное пролиферативное нарушение, раскрываемое в настоящем документе, включает в себя без ограничения лимфому, остеосаркому, меланому или опухоль молочной железы, почки, предстательной железы, толстой и прямой кишки, щитовидной железы, яичника, поджелудочной железы, нервной клетки, легкого, матки или желудочно-кишечную опухоль.
[21] Согласно приведенным выше способам применения соединений в соответствии с настоящим раскрытием соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены в систему, содержащую клетки или ткани, или субъекту, включающему в себя субъекта-млекопитающего, такого как субъект-человек или животное.
Определенная терминология
[22] Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, обладают тем же значением, что и традиционно является понятным специалисту настоящей области техники, к которой принадлежит заявленный объект. Все патенты, патентные заявки, опубликованные материалы, которые относятся ко всему настоящему раскрытию, если не отмечено иное, включены посредством ссылки во всей своей полноте. В случае, если существует множество определений терминов настоящего изобретения, приведенные в настоящем разделе являются преимущественными.
[23] Является понятным, что вышеуказанное общее описание и следующее подробное описание являются только иллюстративными пояснительными и они не ограничивают заявленный объект настоящего изобретения. В настоящей заявке применение форм единственного числа включает в себя формы множественного числа, если не отмечено иное. Следует отметить, что, как используется в настоящем описании и приложенной формуле изобретения, формы единственного числа включают в себя ссылки на множественное число, если в контексте четко не указано иное. Также следует отметить, что применение «или» означает «и/или», если не отмечено иное. Кроме того, применение термина «включающий в себя», а также его другие формы, такие как «включать в себя», «включает в себя» и «включенный в себя», не ограничено. Подобным образом, применение термина «содержащий», а также другие формы, такие как «содержать», «содержит» и «содержащийся», не ограничено.
th
[24] Определение терминов стандартной химии может встречаться в справочных изданиях, включающих в себя Carey and Sundberg «ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4 ED.» Vols. A (2000) и В (2001), Plenum Press, New York. Если не отмечено иное, использовали традиционные способы масс-спектроскопии, ЯМР, HPLC, IR и UV/Vis спектроскопии и фармакологии в пределах настоящей области техники. Если не представлены конкретные определения, номенклатура, используемая вместе с, и лабораторные процедуры и техники аналитической химии, химии органического синтеза и медицинской и фармацевтической химии, что описаны в настоящем изобретении, известны из области техники. Стандартные техники могут быть использованы для химического синтеза, химических анализов, фармацевтических получений, составлений и доставки, и лечения пациентов. Реакции и техники очистки могут быть выполнены, например, с применением наборов со спецификациями производителя или как обычно выполнено в настоящей области техники или как описано в настоящем изобретении. Вышеуказанные техники и процедуры обычно могут быть выполнены традиционными способами, хорошо известными из области техники, и как описано в различных общих и более конкретных ссылках, которые цитируются и обсуждаются в настоящей заявке. По всему описанию группы и их заместители могут быть выбраны специалистом настоящей области техники с обеспечением стабильных фрагментов и соединений.
2
2
[25] Если группы заместителя характеризуются их традиционными химическими формулами, записанными слева направо, они равным образом охватывают химически идентичные заместители, которые возникают из написания структуры справа налево. В качестве неограничивающего примера CHO является эквивалентным OCH.
i-j
1-4
1-10
3-10
[26] Термин «замещенный» означает, что атом водорода удален и заменен заместителем. Будет понятно, что замещение при данном атоме ограничено валентностью. Из всех определений термин «C» означает диапазон, который включает в себя конечные точки, где i и j являются целыми числами и означают число атомов углерода. Примеры включают в себя C, С, С и т.п.
[27] Термин «по меньшей мере один» или «один или несколько» означает один, два, три, четыре или пять или более.
1-10
1-6
1-6
1-8
[28] Термин «алкил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к насыщенным алифатическим углеводородным группам как с неразветвленной, так и разветвленной цепью, содержащим конкретное число атомов углерода. Если не отмечено иное, «алкил» относится к C алкилу. Например, C, как в «С алкиле» определен как включающий в себя группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в неразветвленном или разветвленном расположении. Например, «C алкил» включает в себя без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил.
[29] Термин «циклоалкил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к моноциклической или с мостиковыми связями углеводородной кольцевой системе. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до десяти атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Моноциклическое кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый состоящий из одного, двух или трех атомов углерода, каждый связывает два не смежных атома углерода в кольцевой системе. Иллюстративные примеры таких с мостиковыми связями циклоалкильных кольцевых систем включают в себя без ограничения бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.03.7]нонан и трицикло[3.3.1.13.7]декан (адамантан). Моноциклический и с мостиковыми связями циклоалкил может быть присоединен к исходному молекулярному фрагменту через любой заменяемый атом, содержащийся в кольцевой системе.
2-6
[30] Термин «алкенил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к не ароматическому углеводородному радикалу, неразветвленному, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Согласно некоторым вариантам осуществления присутствует одна двойная связь углерод-углерод, и может присутствовать до четырех не ароматических двойных связей углерод-углерод. Таким образом, «С алкенил» означает алкенильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Алкенильные группы включают в себя без ограничения этенил, пропенил, бутенил, 2-метилбутенил и циклогексенил. Неразветвленная, разветвленная или циклическая часть алкенильной группы может содержать двойные связи и может быть замещена, если замещенная алкенильная группа указана.
2-6
[31] Термин «алкинил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к углеводородному радикалу, неразветвленному, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Согласно некоторым вариантам осуществления может присутствовать до трех тройных связей углерод-углерод. Таким образом, «С алкинил» означает алкинильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильные группы включают в себя без ограничения этинил, пропинил, бутинил и 3-метилбутинил. Неразветвленная, разветвленная или циклическая часть алкинильной группы может содержать тройные связи и может быть замещена, если замещенная алкинильная группа указана.
[32] Термин «галоген» (или «гало») относится к фтору, хлору, брому или йоду.
1-10
[33] Термин «алкокси», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к алкильному радикалу, который связан с простой связью с атомом кислорода. Точка присоединения алкоксирадикала с молекулой проходит через атом кислорода. Алкоксирадикал может быть изображен как -О-алкил. Термин «С алкокси» относится к алкоксирадикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода, содержащему неразветвленные или разветвленные фрагменты. Алкоксигруппы включают в себя без ограничения метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п.
3-10
[34] Термин «циклоалкокси», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к циклоалкильному радикалу, который связан простой связью с атомом кислорода. Точка присоединения к циклоалкоксирадикалу с молекулой проходит через атом кислорода. Циклоалкоксирадикал может быть изображен как -О-циклоалкил. «С циклоалкокси» относится к циклоалкоксирадикалу, содержащему от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкоксигруппы включают в себя без ограничения, циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.
1-10
[35] Термин «алкилтио», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к алкильному радикалу, который связан простой связью с атомом серы. Точка присоединения алкилтиорадикала к молекуле проходит через атом серы. Алкилтиорадикал может быть изображен как -S-алкил. Термин «С алкилтио» относится к алкилтиорадикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода, содержащему неразветвленные или разветвленные фрагменты. Алкилтиогруппы включают в себя без ограничения метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, гексилтио и т.п.
3-10
[36] Термин «циклоалкилтио», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к циклоалкильному радикалу, который связан простой связью с атомом серы. Точка присоединения циклоалкилтиорадикала к молекуле проходит через атом серы. Циклоалкилтиорадикал может быть изображен как -S-циклоалкил. «С циклоалкилтио» относится к циклоалкилтиорадикалу, содержащему от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкилтиогруппы включают в себя без ограничения, циклопропилтио, циклобутилтио, циклогексилтио и т.п.
1-10
[37] Термин «алкиламино», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к алкильному радикалу, который связан простой связью с атомом азота. Точка присоединения алкиламинорадикала к молекуле проходит через атом азота. Алкиламинорадикал может быть изображен как -NH(алкил). Термин «С алкиламино» относится к алкиламинорадикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода, содержащему неразветвленные или разветвленные фрагменты. Алкиламиногруппы включают в себя без ограничения, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, гексиламино и т.п.
3-10
[38] Термин «циклоалкиламино», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к циклоалкильному радикалу, который связан простой связью с атомом азота. Точка присоединения циклоалкиламинорадикала к молекуле проходит через атом азота. Циклоалкиламинорадикал может быть изображен как -NH(циклоалкил). «С циклоалкиламино» относится к циклоалкиламинорадикалу, содержащему от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкиламиногруппы включают в себя без ограничения, циклопропиламино, циклобутиламино, циклогексиламино и т.п.
2
1-10
1-10
[39] Термин «ди(алкил)амино», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к двум алкильным радикалам, которые связаны простой связью с атомом азота. Точка присоединения ди(алкил)аминорадикала к молекуле проходит через атом азота. Ди(алкил)аминорадикал может быть изображен как -N(алкил). Термин «ди(С алкил)амино» относится к ди(С алкил)аминорадикалу, причем каждый из алкильных радикалов независимо содержит от одного до десяти атомов углерода, содержащему неразветвленные или разветвленные фрагменты.
5-20
6-14
6-10
[40] Термин «арил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, охватывает: 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например, бензол; бициклические кольцевые системы, в которых по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, нафталин, индан и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин; и трициклические кольцевые системы, в которых по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, флуорен. В случаях, если арильный заместитель является бициклическим или трициклическим и по меньшей мере одно кольцо является не ароматическим, является понятным, что присоединение происходит через ароматическое кольцо. «Арил» может содержать 5-20 атомов углерода (С арил), например, 6-14 атомов углерода (С арил) или 6-10 атомов углерода (С арил), например, фенил, нафтил, инданил, флуоренил и т.п.
[41] Например, арил включает в себя 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, конденсированные с 5-6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О и S, при условии, что точка присоединения находится на карбоциклическом ароматическом кольце. Бивалентные радикалы, образованные из замещенных бензольных производных и содержащие свободные валентности на кольцевых атомах, названы как замещенные фениленовые радикалы. Бивалентные радикалы, полученные из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, названия которых заканчиваются на «-ил» путем удаления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, названы добавлением «-иден» к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильная группа с двумя точками присоединения названа нафтилиден. Арил, тем не менее, не охватывается или не перекрывается никаким образом гетероарилом, отдельно определенным ниже. Таким образом, если одно или несколько карбоциклических ароматических колец конденсированы с гетероциклическим ароматическим кольцом, полученной кольцевой системой является гетероарил, не арил, как определено в настоящем описании.
[42] Термин «гетероарил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к 5-8-членным ароматическим, моноциклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4, или согласно некоторым вариантам осуществления от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, с оставшимися атомами, которые представляют собой углерод;
8-12-членным бициклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4, или согласно некоторым вариантам осуществления от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, с оставшимися атомами, которые представляют собой углерод, и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце; и
11-14-членным трициклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4, или согласно некоторым вариантам осуществления от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, с оставшимися атомами, которые представляют собой углерод, и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце.
[43] Если общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, ее гетероатомы не являются смежными друг с другом. Согласно некоторым вариантам осуществления общее число атомов S и О в гетероарильной группе не более 2. Согласно некоторым вариантам осуществления общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле не более 1.
[44] Примеры гетероарильных групп включают в себя без ограничения (как нумеруется от положения сцепления с отмеченным приоритетом 1) 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2,3-пиразинил, 3,4-пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 1-пиразолил, 2,3-пиразолил, 2,4-имидазолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридизинил, триазолил, хинолинил, пиразолил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин.
[45] Дополнительные гетероарильные группы включают в себя без ограничения пирролил, изотиазолил, триазинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, бензотриазолил, хиноксалинил и изохинолинил. Как и с определением гетероцикла ниже, также подразумевается, что «гетероарил» включает в себя N-оксидное производное любого азотсодержащего гетероарила.
[46] Бивалентные радикалы, полученные из одновалентных гетероарильных радикалов, названия которых заканчиваются на «-ил» удалением одного атома водорода от атома со свободной валентностью, называются добавлением «-иден» к названию соответствующего одновалентного радикала, например, пиридильная группа с двумя точками присоединения представляет собой пиридилиден. Гетероарил не охватывается или не перекрывается арилом, как определено выше.
[47] В случаях, если гетероарильный заместитель является бициклическим или трициклическим и по меньшей мере одно кольцо является не ароматическим или не содержит гетероатомы, является понятным, что присоединение происходит через ароматическое кольцо или через содержащее кольцо гетероатом, соответственно.
[48] Термин «гетероцикл», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами (и его вариации, такие как «гетероциклический» или «гетероциклил»), широко относится к простому алифатическому кольцу, обычно с 3-12 кольцевыми атомами, содержащему по меньшей мере 2 атома углерода в дополнение к одному или нескольким, предпочтительно одному-трем гетероатомам, независимо выбранным из кислорода, серы, азота и фосфора, а также комбинации, содержащие по меньшей мере один из вышеуказанных гетероатомов. Альтернативно, гетероцикл, как определено выше, может быть полициклической кольцевой системой (например, бициклической), в которой два или более колец могут быть конденсированы или связаны вместе мостиковыми связями или спиросвязями, причем по меньшей мере одно такое кольцо содержит один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора. «Гетероцикл» также относится к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, конденсированных с 5- и 6-членным карбоциклическим ароматическим кольцом, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Кольца могут быть насыщенными или содержать одну или несколько двойных связей (т.е., частично ненасыщенными). Гетероцикл может быть замещен оксо. Точкой присоединения может быть атом углерода или гетероатом в гетероциклическом кольце, при условии, что присоединение приводит к образованию стабильной структуры. Если гетероциклическое кольцо содержит заместители, является понятным, что заместители могут быть присоединены к любому атому в кольце, или гетероатому, или атому углерода, при условии, что это приводит к стабильной химической структуре. Гетероцикл не перекрывается гетероарилом.
[49] Подходящие гетероциклы включают в себя, например (как нумеруется от положения сцепления с отмеченным приоритетом 1) 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2,5-пиперазинил, 1,4-пиперазинил и 2,3-пиридазинил. Морфолинильные группы также рассматривались, включая 2-морфолинил и 3-морфолинил (пронумеровано, где кислород с отмеченным приоритетом 1). Замещенный гетероцикл также включает в себя кольцевые системы, замещенные одним или несколькими оксофрагментами, такими как пиперидинила N-оксид, морфолинил-N-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил. Бициклические гетероциклы включают в себя, например:
1-4
1-4
[50] Используемый в настоящем описании «арилалкил» относится к алкильному фрагменту, замещенному ар ильной группой. Пример арилалкильных групп включает в себя бензильные, фенэтильные и нафтилметильные группы. Согласно некоторым вариантам осуществления арилалкильные группы содержат от 7 до 20 или от 7 до 11 атомов углерода. При использовании выражения «арил-C алкил» термин «C» относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в арильной части фрагмента.
1-4
1-4
[51] Используемый в настоящем описании «гетероциклилалкил» относится к алкилу, замещенному гетероциклилом. При использовании выражения «гетероциклил-С алкил» термин «C» относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в гетероциклильной части фрагмента.
3-10
1-4
3-10
1-4
[52] Используемый в настоящем описании «циклоалкилалкил» относится к алкилу, замещенному циклоалкилом. При использовании выражения «С циклоалкил-C алкил» термин «С» относится к цикло алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в алкильной части фрагмента, и термин «C» относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в циклоалкильной части фрагмента.
1-4
1-4
[53] Используемый в настоящем описании «гетероарилалкил» относится к алкилу, замещенному гетероарилом. При использовании выражения «гетероарил-C алкил» термин «C» относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в гетероарильной части фрагмента.
1
x
x
1-4
[54] Во избежание сомнений, ссылка, например, на замещение алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и/или гетероарила относится к замещения каждой из этих групп отдельно, а также к замещениям комбинаций таких групп. Таким образом, если R представляет собой арил-C алкил, арильная часть может быть незамещенной или замещенной по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R, и алкильная часть также может быть незамещенной или замещенной по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R.
[55] Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых не токсичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны, например, из солей алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка. Кроме того, например, фармацевтически приемлемые соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны из солей аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердой форме могут существовать в одной или нескольких кристаллических структурах, и также могут быть в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, могут быть выбраны, например, из солей первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая замещенные амины природного происхождения, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин и трипропиламин, трометамин.
[56] Если раскрытое в настоящем изобретении соединение является основным, соли могут быть получены с применением по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой не токсичной кислоты, выбранной из неорганических и органических кислот. Такая кислота может быть выбрана, например, из уксусных, бензолсульфоновых, бензойных, камфорсульфоновых, лимонных, этансульфоновых, фумаровых, глюконовых, глутаминовых, бромистоводородных, хлористоводородных, изэтиновых, молочных, малеиновых, яблочных, миндальных, метансульфоновых, муциновых, азотных, памовых, пантотеновых, фосфорных, янтарных, серных, виннокаменных и пара-толуолсульфоновых кислот. Согласно некоторым вариантам осуществления такая кислота может быть выбрана, например, из лимонных, бромистоводородных, хлористоводородных, малеиновых, фосфорных, серных, фумаровых и виннокаменных кислот.
[57] Следует понимать, что термины «введение» и/или «осуществление введения» соединения или фармацевтически приемлемой соли означают обеспечение субъекта соединением или его фармацевтически приемлемой солью при признанной необходимости лечения.
[58] Термин «эффективное количество» означает количество соединения или фармацевтически приемлемой соли, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ в ткани, системе, у животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист.
[59] Предусматривается, что используемый в настоящем описании термин «композиция» охватывает продукт, содержащий конкретные ингредиенты в конкретных количествах, а также любой продукт, который возникает в результате, непосредственно или косвенно, из комбинации конкретных ингредиентов в конкретных количествах. Предусмотрено, что такой термин по отношению к фармацевтической композиции охватывает продукт, содержащий активный(ые) ингредиент(ы) и инертный(ые) ингредиент(ы), которые составляют носитель, а также любой продукт, который возникает в результате, непосредственно или косвенно, из комбинации, комплексообразования или агрегации любого из двух или нескольких ингредиентов, или из распада одного или нескольких ингредиентов, или из других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов.
[60] Под термином «фармацевтически приемлемый» подразумеваются совместимые с другими ингредиентами состава и не неприемлемо вредные для реципиента.
[61] Используемый в настоящем описании термин «субъект» по отношению к объектам, страдающих от нарушения, состояния и т.п, охватывает млекопитающих и не млекопитающих. Примеры млекопитающих включают в себя без ограничения любого представителя класса млекопитающих: людей, отличных от человека приматов, таких как шимпанзе и других узконосых обезьян, а также остальные виды обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, в том числе грызунов, таких как крысы, мыши, морские свинки и т.п. Примеры не млекопитающих включают в себя птиц, рыб и т.п. Согласно одному варианту осуществления представленных в настоящем изобретении способов и композиций млекопитающим является человек.
[62] Термины «лечить», «процесс лечения» или «лечение» и другие грамматические эквиваленты, используемые в настоящем документе, включают в себя смягчение, ослабление или облегчение заболевания или состояния, предупреждение дополнительных симптомов, облегчение или предупреждение лежащих в основе метаболических причин симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, прекращение развития заболевания или состояния, уменьшение заболевания или состояния, обеспечение регрессии заболевания или состояния, уменьшение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или устранение симптомов заболевания или состояния, а также должны включать в себя профилактику. Термины, кроме того, включают в себя достижение терапевтической пользы и/или профилактической пользы. Под терапевтической пользой подразумевают устранение или облегчение лежащего в основе нарушения, подлежащего лечению. Также терапевтическая польза достигается устранением или облегчением одного или нескольких из физиологических симптомов, связанных с лежащим в основе нарушением, так что у больного наблюдают улучшение, несмотря на то, что больной все еще может страдать от лежащего в основе нарушения. Для профилактической пользы композиции можно вводить больному с риском развития конкретного заболевания или больному, сообщающему об одном или нескольких физиологических симптомах заболевания, даже если диагноз этого заболевания не был поставлен.
2
2
2
[63] Термин «защитная группа» или «Pg» относится к заместителю, который может обычно использоваться для блокировки или защиты определенных функциональных групп при взаимодействии с другими функциональными группами на соединении. Например, «аминозащитная группа» представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, которая блокирует или защищает аминовую функциональную группу в соединении. Подходящие аминозащитные группы включают в себя без ограничения ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Подобным образом, «гидроксизащитная группа» относится к заместителю гидроксигруппы, которая блокирует или защищает гидроксидную функциональную группу. Подходящие защитные группы включают в себя без ограничения ацетил и силил. «Карбоксизащитная группа» относится к заместителю карбоксигруппы, которая блокирует или защищает карбоксифункциональную группу. Традиционные карбоксизащитные группы включают в себя -CHCHSOPh, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(пара-толуолсульфонил)этил, 2-(пара-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)-этил, нитроэтил и т.п. Для общего описания защитных групп и их применения см. Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
[64] Термин «NH-защитная группа», используемый в настоящем описании, включает в себя без ограничения трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара-нитробензилкарбонил, орто-бромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-(фенилазо)-бензилоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2-нитрофенилтио, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, N,N-диметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтилметилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилидеи, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксициклогексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-ил-метил, триметилсилил, триэтилсилил и трифенилсилил.
[65] Термин «С(O)ОН-защитная группа», используемый в настоящем описании, включает в себя без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, бис(пара-метоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, пара-нитробензоилметил, пара-бромбензоилметил, пара-метансульфонилбензоилметил, 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидрофуранил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.
[66] Термин «ОН- или SH-защитная группа», используемый в настоящем изобретении, включает в себя без ограничения бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфоний)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винило ксикарбонил, аллилоксикарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил (фенилметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.
[67] Геометрические изомеры могут существовать в соединениях по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут содержать двойные связи углерод-углерод или двойные связи углерод-азот в Е или Z конфигурации, причем термин «Е» представляет собой заместители более высокого порядка на противоположных сторонах двойной связи углерод-углерод или углерод-азот, а термин «Z» представляет собой заместители более высокого порядка на той же стороне двойной связи углерод-углерод или углерод-азот, как установлено правилами приоритета Кана-Ингольда-Прелога. Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в виде смеси «Е» и «Z» изомеров. Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила обозначены в виде цис- или транс-конфигурации. Более того, в настоящем изобретении рассматриваются различные изомеры и их смеси, полученные в результате расположения заместителей вокруг адамантановой кольцевой системы. Два заместителя вокруг простого кольца в пределах адамантановой кольцевой системы обозначены в виде Z или Е относительной конфигурации. Например, см. С.D. Jones, М. Kaselj, R.N. Salvatore, W.J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760.
[68] Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в R или S конфигурации, в которых термины «R» и «S» определены рекомендациями IUPAC 1974 для раздела Е, Фундаментальная стереохимия, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, содержащие асимметрично замещенные атомы углерода с равными количествами R и S конфигураций, являются рацемическими при таких атомах углерода. Атомы с избытком одной конфигурации над другой представляют конфигурацию, присутствующую в более высоком количестве, предпочтительно в избытке приблизительно 85-90%, более предпочтительно в избытке приблизительно 95-99% и еще более предпочтительно в избытке более чем приблизительно 99%. Соответственно, настоящее изобретение включает в себя рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.
Обогащенные изотопом или меченые соединения
2
3
13
14
15
18
32
35
18
36
125
[69] Соединения по настоящему изобретению могут существовать в меченой изотопом или обогащенной изотопом форме, содержащей один или несколько атомов с атомной массой или массовым числом, отличным от атомной массы или массового числа, наиболее широко встречающегося в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или не радиоактивными изотопами. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, азот, кислород, фосфор, сера, фтор, хлор и йод, включают в себя без ограничения Н, Н, С, С, N, O, Р,  S, F, Cl и I. Соединения, которые содержат другие изотопы таких и/или других атомов, находятся в пределах объема настоящего изобретения.
2
3
14
2
4
2
[70] Согласно другому варианту осуществления меченые изотопом соединения содержат дейтерий (Н), тритий (Н) или С изотопы. Таким образом, если заместитель описан как водород, он также включает в себя изотопные эквиваленты, такие как дейтерий и тритий, в частности дейтерий (D). Меченые изотопом соединения по настоящему изобретению могут быть получены традиционными способами, хорошо известными специалистам традиционной квалификации настоящей области техники. Такие меченые изотопом соединения могут быть обычно получены проведением процедур, раскрытых в описанных в настоящем изобретении примерах и в схемах путем замещения легко доступного меченого изотопом реагента не меченым изотопом реагентом. В некоторых случаях соединения могут быть обработаны мечеными изотопом реагентами для обмена нормального атома на его изотоп, например, водород может быть обменян на дейтерий путем действия дейтерированной кислоты, такой как DSO/DO. В дополнение к описанному выше релевантные процедуры и промежуточные соединения раскрыты, например, в Lizondo, J et al, Drags Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, В et al, Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT публикациях WO 1997010223, WO 2005099353, WO 1995007271, WO 2006008754; патентах США №№7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и заявках на патенты США №№20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416 и 20090082471, способы тем самым включены посредством ссылки.
[71] Меченые изотопом соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве стандартов для определения эффективности ингибиторов TRK при анализах связывания. Содержащие изотоп соединения использовали при фармацевтическом исследовании для установки in vivo метаболического пути соединений оценкой механизма действия и метаболического пути не меченого изотопом исходного соединения (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические изучения являются важными в целях безопасности, эффективности терапевтических лекарственных средств, или из-за in vivo активного соединения, вводимого пациенту, или из-за метаболитов, полученных от исходного соединения, которые оказались токсичными или канцерогенами (Foster et al., Advances in Drag Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut, 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88 (1999).
[72] Кроме того, содержащие не радиоактивный изотоп лекарственные средства, такие как дейтерированные лекарственные средства, называемые «тяжелые лекарственные средства», могут быть использованы для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью TRK. Увеличение количества изотопа, присутствующего в соединении, выше его природной встречаемости называется обогащение. Примеры количества обогащения включают в себя значения от приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до приблизительно 100 мол. %. Осуществляли до приблизительно 15% замены нормального атома тяжелым изотопом и поддерживали в течение периода от дней до недель у млекопитающих, включая грызунов и собак, с минимальными наблюдаемыми отрицательными эффектами (Czajka D М и Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; CzakjaD M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Было обнаружено, что сильная замена вплоть до 15%-23% в человеческих жидкостях дейтерием не вызывала токсичности (Blagojevic N et al. in «Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy», Zamenhof R, Solares G and Harling О Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp. 125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
[73] Стабильная изотопная метка лекарственного средства может изменять его физико-химические свойства, такие как pKa и жирорастворимость. Такие эффекты и изменения могут воздействовать на фармакодинамический ответ молекулы лекарственного средства, если изотопное замещение воздействует на участок, вовлеченный во взаимодействие лиганда и рецептора. Хотя некоторые из физических свойств стабильной меченой изотопом молекулы отличаются от не меченой, химические и биологические свойства являются такими же с одним важным исключением: из-за увеличенной массы тяжелого изотопа любая связь, включающая в себя тяжелый изотоп и другой атома, будет сильнее той же связи между более легким изотопом и таким атомом. Соответственно, включение изотопа в участок метаболизма или ферментное превращение будет замедлять указанные реакции с возможностью изменения фармакокинетического профиля или эффективности относительно не изотопного соединения.
[74] Согласно варианту осуществления (1) настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (Ia)
если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (Ib)
C1
D1
cl
D1
cl
D1
cl
D1
A1
cl
D1
cl
D1
cl
D1
cl
D1
cl
D1
C1
D1
A1
C1
D1
cl
D1
A1
cl
D1
cl
D1
A1
B1
cl
D1
cl
D1
cl
D1
cl
D1
A1
cl
D1
cl
D1
A1
cl
D1
u
u
t
u
t
u
t
u
t
u
t
u
t
u
t
u
r
t
u
r
t
u
r
t
L выбран из -(CRR)-, -(CRR)O(CRR)-, -(CRR)NR(CRR)-, -(CRR)C(O)O(CRR)-, -(CRR)OC(O)(CRR)-, -(CRR)C(O)NR(CRR)-, -(CRR)NRC(O)(CRR)-, -(CRR)NRC(O)NR(CRR)-, -(CRR)S(O)(CRR)-, -(CRR)S(O)NR(CRR)- и -(CRR)NRS(O)(CRR)-;
1
x
R выбран из арила и гетероарила, причем арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R;
2
A2
B2
A2
A2
E2
A2
B2
A2
A2
A2
A2
B2
A2
B2
E2
A2
B2
A2
E2
B2
A2
B2
A2
B2
A2
A2
B2
A2
A2
B2
A2
E2
A2
B2
A2
E2
B2
A2
B2
A2
A2
A2
B2
A2
E2
B2
A2
B2
E2
A2
B2
A2
A2
B2
A2
E2
A2
B2
A2
B2
A2
B2
x
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2
r
2
2
r
r
2
каждый R независимо выбран из водорода, галогена, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила, гетероарил-C алкила, CN, NO, -NRR, -OR, -C(O)R, -C(=NR)R, -C(=N-OR)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)NRR, -NRC(O)R, -C(=NR)NRR, -NRC(=NR)R, -OC(O)NRR, -NRC(O)OR, -NRC(O)NR R, -NRC(S)NRR, -NRC(=NR)NRR, -S(O)R, -S(O)(=NR)R, -N=S(O)RR, -S(O)OR, -OS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)(=NR)R, -S(O)NRR, -S(O)(=NR)NRR, -NRS(O)NRR, -NRS(O)(=NR)NRR, -P(O)RR и -P(O)(OR)(OR), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R;
3
A3
B3
A3
A3
E3
A3
B3
A3
A3
A3
A3
B3
A3
B3
E3
A3
B3
A3
E3
B3
A3
B3
A3
B3
A3
A3
B3
A3
A3
B3
A3
E3
A3
B3
E3
B3
A3
B3
A3
B3
A3
E3
B3
A3
A3
B3
A3
E3
A3
B3
A3
B3
A3
B3
x
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
r
2
R выбран из водорода, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-С алкила, гетероарила, гетероарил-С алкила, -NRR, -OR, -C(O)R, -C(=NR)R, -C(=N-OR)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)NRR, -NRC(O)R, -C(=NR)NRR, -NRC(=NR)R, -OC(O)NRR, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(=NR)NRR, -S(O)(=NR)R, -N=S(O)RR, -NRS(O)R, -NRS(O)(=NR)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)(=NR)NRR, -P(O)RR и -P(O)(OR)(OR), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R;
4
A4
B4
A4
A4
E4
A4
B4
A4
A4
A4
A4
B4
A4
B4
E4
A4
B4
A4
E4
B4
A4
B4
A4
B4
A4
A4
B4
A4
A4
B4
A4
E4
A4
B4
A4
E4
B4
A4
B4
A4
A4
A4
B4
A4
E4
B4
A4
B4
E4
A4
B4
A4
A4
B4
A4
E4
A4
B4
A4
B4
A4
B4
x
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2
r
2
2
r
r
2
R выбран из водорода, галогена, C алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила, гетероарил-C алкила, CN, NO, -NRR, -OR, -C(O)R, -C(=NR)R, -C(=N-OR)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)NRR, -NRC(O)R, -C(=NR)NRR, -NRC(=NR)R, -OC(O)NRR, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(=NR)NRR, -S(O)R, -S(O)(=NR)R, -N=S(O)RR, -S(O)OR, -OS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)(=NR)R, -S(O)NRR, -S(O)(=NR)NRR, -NRS(O)NRR, -NRS(O)(=NR)NRR, -P(O)RR и -P(O)(OR)(OR), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R;
A1
A2
A3
A4
B1
B2
B3
B4
x
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбран из водорода, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-С алкила, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила и гетероарил-C алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R;
A1
B1
A2
B2
A3
B3
A4
B4
x
или каждый «R и R», «R и R», «R и R» или «R и R» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образует гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 R группами;
C1
D1
x
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R и каждый R независимо выбран из водорода, галогена, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила и гетероарил-C алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R;
C1
D1
x
или R и R вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 R группами;
E2
E3
E4
al
al
al
al
al
al
bl
al
bl
Y
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2
r
r
каждый R, R и R независимо выбран из водорода, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила, гетероарил-C алкила, CN, NO, OR, SR, -S(O)R, -C(O)R, C(O)OR, -C(O)NRR и -S(O)NRR, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R;
x
cl
dl
al
bl
cl
dl
bl
cl
dl
al
cl
dl
el
al
cl
dl
bl
al
cl
dl
bl
cl
dl
bl
cl
dl
al
bl
cl
dl
al
bl
cl
dl
el
al
bl
cl
dl
al
el
bl
cl
dl
al
bl
cl
dl
al
bl
cl
dl
al
al
bl
cl
dl
al
al
bl
cl
dl
al
el
al
b1
cl
dl
bl
cl
dl
el
bl
cl
dl
al
bl
cl
dl
bl
cl
dl
bl
cl
dl
al
bl
cl
dl
al
el
bl
cl
dl
al
bl
cl
dl
el
al
bl
cl
dl
al
al
bl
cl
dl
al
el
al
bl
cl
dl
al
bl
cl
dl
al
bl
Y
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
r
t
t
t
2
t
2
t
t
t
t
r
t
t
2
t
t
t
каждый R независимо выбран из водорода, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-С алкила, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила, гетероарил-C алкила, галогена, CN, NO, -(CRR)NRR, -(CRR)OR, -(CRR)C(O)R, -(CRR)C(=NR)R, -(CRR)C(=N-OR)R, -(CRR)C(O)OR, -(CRR)OC(O)R, -(CRR)C(O)NRR, -(CRR)NRC(O)R, -(CRR)C(=NR)NRR, -(CRR)NRC(=NR)R, -(CRR)OC(O)NRR, -(CRR)NRC(O)OR, -(CRR)NRC(O)NRR, -(CRR)NRC(S)NRR, -(CRR)NRC(=NR)NRR, -(CRR)S(O)R, -(CRR)S(O)(=NR)R, -(CRR)N=S(O)RR, -(CRR)S(O)OR, -(CRR)OS(O)R, -(CRR)NRS(O)R, -(CRR)NRS(O)(=NR)R, -(CRR)S(O)NRR, -(CRR)S(O)(=NR)NRR, -(CRR)NRS(O)NRR, -(CRR)NRS(O)(=NR)NRR, -(CRR)P(O)RR и -(CRR)P(O)(OR)(OR), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R;
al
bl
Y
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R и каждый R независимо выбран из водорода, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила и гетероарил-C алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R;
al
bl
Y
или R и R вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 R группами;
cl
dl
Y
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R и каждый R независимо выбран из водорода, галогена, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила и гетероарил-C алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R;
cl
dl
Y
или R и R вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 R группами;
el
a2
a2
a2
a2
a2
a2
b2
a2
b2
1-10
3-10
3-10
1-4
2
r
r
каждый R независимо выбран из водорода, С алкила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, CN, NO, -OR, -SR, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)NRR и -C(O)NRR;
Y
c2
d2
a2
b2
c2
d2
b2
c2
d2
a2
c2
d2
e2
a2
c2
d2
b2
a2
c2
d2
b2
c2
d2
b2
c2
d2
a2
b2
c2
d2
a2
b2
c2
d2
e2
a2
b2
c2
d2
a2
e2
b2
c2
d2
a2
b2
c2
d2
a2
b2
c2
d2
a2
a2
b2
c2
d2
a2
a2
b2
c2
d2
a2
e2
a2
b2
c2
d2
b2
c2
d2
e2
b2
c2
d2
a2
b2
c2
d2
b2
c2
d2
b2
c2
d2
a2
b2
c2
d2
a2
e2
b2
c2
d2
a2
b2
c2
d2
e2
a2
b2
c2
d2
a2
a2
b2
c2
d2
a2
e2
a2
b2
c2
d2
a2
b2
c2
d2
a2
b2
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
r
t
t
t
2
t
2
t
r
t
t
r
t
t
2
t
t
t
1-10
2-10
2-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
каждый R независимо выбран из С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-С алкила, гетероарила, гетероарил-C алкила, галогена, CN, NO, -(CRR)NRR, -(CRR)OR, -(CRR)C(O)R, -(CRR)C(=NR)R, -(CRR)C(=N-OR)R, -(CRR)C(O)OR, -(CRR)OC(O)R, -(CRR)C(O)NRR, -(CRR)NRC(O)R, -(CRR)C(=NR)NRR, -(CRR)NRC(=NR)R, -(CRR)OC(O)NRR, -(CRR)NRC(O)OR, -(CRR)NRC(O)NRR, -(CRR)NRC(S)NRR, -(CRR)NRC(=NR)NRR, -(CRR)S(O)R, -(CRR)S(O)(=NR)R, -(CRR)N=S(O)RR, -(CRR)S(O)OR, -(CRR)OS(O)R, -(CRR)NRS(O)R, -(CRR)NRS(O)(=NR)R, -(CRR)S(O)NRR, -(CRR)S(O)(=NR)NRR, -(CRR)NRS(O)NRR, -(CRR)NRS(O)(=NR)NRR, -(CRR)P(O)RR и -(CRR)P(O)(OR)(OR), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из ОН, CN, амино, галогена, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С алкокси, С циклоалкокси, С алкилтио, С циклоалкилтио, С алкиламино, С циклоалкиламино и ди(С алкил)амино;
a2
b2
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
1-4
1-4
1-4
1-10
2-10
2-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
каждый R и каждый R независимо выбран из водорода, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, С алкокси, С циклоалкокси, С алкилтио, С циклоалкилтио, С алкиламино, С циклоалкиламино, ди(С алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила и гетероарил-C алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, ОН, С алкокси, С циклоалкокси, С алкилтио, С циклоалкилтио, амино, С алкиламино, С циклоалкиламино и ди(С алкил)амино;
a2
b2
1-10
2-10
2-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
или R и R вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, ОН, С алкокси, С циклоалкокси, С алкилтио, С циклоалкилтио, амино, С алкиламино, С циклоалкиламино и ди(С алкил)амино;
c2
d2
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
1-4
1-4
1-4
1-10
2-10
2-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
каждый R и каждый R независимо выбран из водорода, галогена, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-С алкила, С алкокси, С циклоалкокси, С алкилтио, С циклоалкилтио, С алкиламино, С циклоалкиламино, ди(С алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила и гетероарил-C алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, ОН, С алкокси, С циклоалкокси, С алкилтио, С циклоалкилтио, амино, С алкиламино, С циклоалкиламино и ди(С алкил)амино;
c2
d2
1-10
2-10
2-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
3-10
1-10
или R и R вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, ОН, С алкокси, С циклоалкокси, С алкилтио, С циклоалкилтио, амино, С алкиламино, С циклоалкиламино и ди(С алкил)амино;
e2
2
1-10
3-10
3-10
1-4
1-10
3-10
1-4
3-10
1-4
3-10
1-4
2
3-10
2
2
1-4
2
3-10
2
1-4
2
2
3-10
2
каждый R независимо выбран из водорода, CN, NO, С алкила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, С алкокси, С циклоалкокси, -C(O)C алкила, -С(O)С циклоалкила, -C(O)OC алкила, -С(O)ОС циклоалкила, -C(O)N(C алкил), -C(O)N(C циклоалкил), -S(O)C алкила, -S(O)С циклоалкила, -S(O)N(C алкил) и -S(O)N(C циклоалкил);
n выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
каждый R независимо выбран из 0, 1 и 2;
каждый t независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
каждый u независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.
4
[75] Согласно другому варианту осуществления (2) настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой Н, и соединение характеризуется формулой (II):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (IIa)
если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (IIb)
1
2
3
где L, R, R, R и n определены в формуле (I).
A1
[76] Согласно другому варианту осуществления (3) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (2) или его фармацевтически приемлемой соли, где L представляет собой -NRC(O)-, и соединение характеризуется формулой (III):
где
если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (IIIa)
если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (IIIb)
1
2
3
где L, R, R, R и n определены в формуле (I);
A1
x
1-10
3-10
R выбран из водорода, С алкила и С циклоалкила, причем алкил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R.
[77] Согласно другому варианту осуществления (4) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (2) или его фармацевтически приемлемой соли, где L представляет собой связь, и соединение характеризуется формулой (IV):
причем
если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (IVa)
если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (IVb)
1
2
3
причем L, R, R, R и n определены в формуле (I).
4
A4
B4
A4
A4
A4
A4
B4
A4
B4
A4
B4
A4
A4
B4
A4
B4
A4
A4
B4
x
1-10
2-10
2-10
3-10
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2
r
2
[78] Согласно другому варианту осуществления (5) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где R выбран из водорода, галогена, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкил-C алкила, гетероциклила, гетероциклил-C алкила, арила, арил-C алкила, гетероарила, гетероарил-С алкила, CN, NO, -NRR, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R.
1
x
[79] Согласно другому варианту осуществления (6) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(5) или его фармацевтически приемлемой соли, где R выбран из арила и гетероарила, причем арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R.
1
x
[80] Согласно другому варианту осуществления (7) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (6) или его фармацевтически приемлемой соли, где R выбран из фенила и пиридила, причем фенил и пиридил независимо незамещенные или замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R.
1
1-10
1-10
3-10
2
[81] Согласно другому варианту осуществления (8) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (7) или его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой фенил, причем фенил замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, С алкила, С алкокси, С циклоалкила, CN, NO и ОН.
1
[82] Согласно другому варианту осуществления (9) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (7) или его фармацевтически приемлемой соли, где R выбран из
2
x
1-10
3-10
[83] Согласно другому варианту осуществления (10) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(9) или его фармацевтически приемлемой соли, где R независимо выбран из С алкила, С циклоалкила и галогена, причем алкил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R.
[84] Согласно другому варианту осуществления (11) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(10) или его фармацевтически приемлемой соли, где n выбран из 0 и 1.
A1
[85] Согласно другому варианту осуществления (12) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(11) или его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой водород.
3
A3
A3
A3
B3
x
1-10
[86] Согласно другому варианту осуществления (13) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(12) или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый R независимо выбран из водорода, С алкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR, -C(O)R и -C(O)NRR, причем алкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R.
3
[87] Согласно другому варианту осуществления (14) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (13) или его фармацевтически приемлемой соли, где R выбран из
x
причем каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R.
x
Y
1-10
3-10
2
[88] Согласно другому варианту осуществления (15) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (14) или его фармацевтически приемлемой соли, где R выбран из галогена, С алкила, С циклоалкила, CN, NO, гидроксила, метокси, Boc и арила, причем алкил, циклоалкил и арил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R.
Y
[89] Согласно другому варианту осуществления (16) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (15) или его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой галоген.
[90] Согласно другому варианту осуществления (17) настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из
и его фармацевтически приемлемым солям.
[91] Согласно другому варианту осуществления (18) настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из вариантов осуществления (1)-(17) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
[92] Согласно другому варианту осуществления (19) настоящее изобретение относится к способу лечения, облегчения или предупреждения состояния, которое отвечает на ингибирование TRK, причем способ предусматривает введение субъекту при необходимости такого лечения эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления (1)-(17) или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством.
[93] Согласно другому варианту осуществления (20) настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из вариантов осуществления (1)-(17) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного препарата для лечения клеточного пролиферативного нарушения.
[94] Согласно другому аспекту представлен набор, содержащий соединение, раскрываемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль и инструкции, которые содержат одну или несколько форм информации, выбранных из группы, состоящей из указания состояния заболевания, при котором вводят композицию, информации о хранении композиции, информации о дозировании и инструкций, касающихся того, как вводить композицию. Согласно одной конкретной вариации набор содержит соединение в форме многократной дозы.
[95] Согласно еще одному аспекту представлено готовое изделие, содержащее соединение, раскрываемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль и упаковочные материалы. Согласно одной вариации упаковочный материал содержит контейнер для размещения соединения. Согласно одной конкретной вариации контейнер содержит ярлык, указывающий одного или нескольких членов из группы, состоящей из состояния заболевания, при котором вводят соединение, информации о хранении композиции, информации о дозировании и инструкций, касающихся того, как вводить композицию. Согласно другой вариации готовое изделие содержит соединение в форме многократной дозы.
[96] Согласно следующему аспекту представлен терапевтический способ, предусматривающий введение соединения, раскрываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли.
[97] Согласно другому аспекту представлен способ ингибирования TRK, предусматривающий введение в контакт TRK с соединением, раскрываемым в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой солью.
[98] Согласно другому аспекту представлен способ ингибирования TRK, предусматривающий обеспечение присутствия соединения, раскрываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли в субъекте, чтобы ингибировать TRK in vivo.
[99] Согласно следующему аспекту представлен способ ингибирования TRK, предусматривающим введение первого соединения субъекту, которое превращается in vivo во второе соединение, при этом второе соединение ингибирует TRK in vivo, при этом второе соединение представляет собой соединение в соответствии с одним из приведенных выше вариантов осуществления и вариаций.
[100] Согласно другому аспекту представлен способ лечения состояния заболевания, в отношении которого TRK обладает активностью, которая оказывает воздействие на патологию и/или симптоматику состояния заболевания, при этом способ предусматривает обеспечение присутствия соединения, раскрываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли в субъекте в терапевтически эффективном количестве для состояния заболевания.
[101] Согласно следующему аспекту представлен способ лечения состояния заболевания, в отношении которого TRK обладает активностью, которая оказывает воздействие на патологию и/или симптоматику состояния заболевания, при этом способ предусматривает введение первого соединения субъекту, которое превращается in vivo во второе соединение, при этом второе соединение ингибирует TRK in vivo. Следует отметить, что соединения в соответствии с настоящим изобретением могут представлять собой первое или второе соединения.
[102] Согласно одной вариации каждого из представленных выше способов состояние заболевания выбрано из группы, состоящей из злокачественных гиперпролиферативных заболеваний (например, рака головного мозга, легкого, сквамозной клетки, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почек, почки, яичника, предстательной железы, толстой и прямой кишки, эпидермоидного, пищевода, яичек, гинекологических органов или щитовидной железы); доброкачественных гиперпролиферативных нарушений (например, доброкачественной гиперплазии кожи (например, псориаза), рестеноза и доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ВРН)); панкреатита; болезни почек; боли; предупреждения имплантации бластоцисты; лечения заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом (например, опухолевый ангиогенез, острое и хроническое воспалительное заболевание, такое как ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительное заболевание кишечника, кожное заболевание, такое как псориаз, экзема и склеродермия, сахарный диабет, диабетическая ретинопатия, ретинопатия недоношенных, возрастная дегенерация желтого пятна, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и рак яичника, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, толстой кишки и эпидермоидный рак); астмы; хемотаксиса нейтрофилов (например, реперфузионное повреждение при инфаркте миокарда и инсульте, а также воспалительный артрит); септического шока; заболеваний, опосредованных Т-клетками, при которых подавление иммунитета может иметь значение (например, предупреждение отторжения трансплантата органов, болезнь «трансплантат против хозяина», красная волчанка, рассеянный склероз и ревматоидный артрит); атеросклероза; ингибирования ответа кератиноцитов на коктейли с факторами роста; хронической обструктивной болезни легких (COPD) и других заболеваний.
[103] Согласно другому аспекту представлен способ лечения состояния заболевания, в отношении которого мутация в гене TRK оказывает воздействие на патологию и/или симптоматику состояния заболевания, включающего в себя, например, меланомы, рак легкого, рак толстой кишки и другие типы опухоли.
[104] Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с любыми из приведенных выше вариантов осуществления и вариаций в качестве медикамента. Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с одним из приведенных выше вариантов осуществления и вариаций в изготовлении медикамента для ингибирования TRK.
[105] Согласно следующему аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с одним из приведенных выше вариантов осуществления и вариаций в изготовлении медикамента для лечения состояния заболевания, в отношении которого TRK обладает активностью, которая оказывает воздействие на патологию и/или симптоматику состояния заболевания.
Введение и фармацевтические композиции
[106] Как правило, соединения в соответствии с настоящим раскрытием будут вводить в терапевтически эффективных количествах любым из обычных и подходящих способов, известных в уровне техники, либо отдельно, либо в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами. Терапевтически эффективное количество может широко варьировать в зависимости от тяжести заболевания, возраста и соответствующего состояния здоровья субъекта, эффективности используемого соединение и других факторов, известных рядовым специалистам в данной области. Например, для лечения неопластических заболеваний и нарушений иммунной системы необходимая дозировка также будет варьировать в зависимости от способа введения, конкретного подлежащего лечению состояния и желаемого эффекта.
[107] Как правило, показывают, что удовлетворительные результаты получают системно при суточных дозировках от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела или, в частности, от приблизительно 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Назначенная суточная дозировка для более крупного млекопитающего, например, для людей, может находиться в диапазоне от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 2000 мг или, более конкретно, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 1000 мг, что обычно вводят, например, поделенными дозами, до четырех раз в сутки или в форме пролонгированного действия. Подходящие единичные дозированные формы для перорального введения содержат от приблизительно 1 до 50 мг активного ингредиента.
[108] Соединения в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены как фармацевтические композиции любым удобным путем; например, энтерально, например, перорально, например, в форме таблеток или капсул; парентерально, например, в форме растворов или суспензий для инъекций; или местным путем, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме или в форме суппозитория.
[109] Фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с настоящим раскрытием в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в ассоциации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть изготовлены традиционным образом с помощью процессов смешивания, гранулирования, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с настоящим раскрытием в ассоциации по меньшей мере с одним фармацевтическим приемлемым носителем или разбавителем, могут быть изготовлены традиционным образом путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Единичные дозированные формы для перорального введения содержат, например, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг активного вещества.
[110] Согласно одному варианту осуществления фармацевтические композиции представляют собой растворы активного ингредиента, в том числе суспензии или дисперсии, такие как изотонические водные растворы. В случае лиофилизированных композиций, содержащих активный ингредиент отдельно или вместе с носителем, таким как маннит, дисперсии или суспензии могут быть приготовлены перед применением. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, увлажняющие или эмульгирующие средства, усилители растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Подходящие консерванты включают в себя без ограничения антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или микробиоциды, такие как сорбиновая кислота или бензойная кислота. Растворы или суспензии могут дополнительно содержать усиливающие вязкость средства, в том числе без ограничения карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, полив инилпирро лид он, желатины или солюбилизаторы, например, Tween 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитана моноолеат).
[111] Суспензии в масле могут содержать в качестве масляного компонента растительные, синтетические или полусинтетические масла, обычно используемые для инъекций. Примеры включают в себя жидкие сложные эфиры жирных кислот, которые содержат в качестве кислотного компонента длинноцепочечную жирную кислоту, имеющую от 8 до 22 атомов углерода, или согласно некоторым вариантам осуществления от 12 до 22 атомов углерода. Подходящие жидкие сложные эфиры жирных кислот включают в себя без ограничения лауриновую кислоту, тридециловую кислоту, миристиновую кислоту, пентадециловую кислоту, пальмитиновую кислоту, маргариновую кислоту, стеариновую кислоту, арахиновую кислоту, бегеновую кислоту или соответствующие ненасыщенные кислоты, например, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, эруковую кислоту, брассидовую кислоту и линолевую кислоту, и при необходимости могут содержать антиоксиданты, например, витамин Е, 3-каротин или 3,5-ди-трет-бутилгидрокситолуол. Спиртовой компонент этих сложных эфиров жирных кислот может иметь шесть атомов углерода и может быть одновалентным или поливалентным, например, одно-, двух- или трехвалентным, спиртом. Подходящие спиртовые компоненты включают в себя без ограничения метанол, этанол, пропанол, бутанол или пентанол или их изомеры; гликоль и глицерин.
[112] Другие подходящие сложные эфиры жирных кислот включают в себя без ограничения этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, LABRAFIL М 2375, (полиоксиэтиленглицерин), LABRAFIL М 1944 CS (ненасыщенные полигликолизированные глицериды, полученные алкоголизом масла косточек абрикоса и содержащие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля), LABRASOL™ (насыщенные полигликолизированные глицериды, полученные алкоголизом ТСМ и содержащие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля; все доступны от компании GaKefosse, Франция) и/или MIGLYOL 812 (триглицерид насыщенных жирных кислот с длиной цепью С8-С12 от компании Htils AG, Германия), а также растительные масла, такие как хлопковое масло, миндальное масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, соевое масло или арахисовое масло.
[113] Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены, например, путем объединения активного ингредиента с одним или несколькими твердыми носителями и, если необходимо, гранулирования полученной в результате смеси, а также обработки смеси или гранул путем включения дополнительных вспомогательных средств, с образованием таблеток или ядер таблеток.
[114] Подходящие носители включают в себя без ограничения наполнители, такие как сахара, например, лактозу, сахарозу, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальция фосфат или гидрофосфат кальция, а также связующие, такие как крахмалы, например, кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, и/или поливинилпирролидон, и/или, если необходимо, разрыхлители, такие как упомянутые выше крахмалы, карбоксиметиловый крахмал, сшитый поливинилпирролидон, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Дополнительные вспомогательные средства включают в себя кондиционеры текучести и лубриканты, например, кремниевую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или их соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль или их производные.
[115] Ядра таблеток могут быть снабжены подходящими, необязательно энтеросолюбильными, покрытиями с использованием, среди прочего, концентрированных растворов Сахаров, которые могут включать в себя аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворы для покрытия в подходящих органических растворителях или смесях растворителей, или для приготовления энтеросолюбильных покрытий растворы подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Красители или пигменты могут быть добавлены в таблетки или покрытия таблеток, например, для целей идентификации или для обозначения различных доз активного ингредиента.
[116] Фармацевтические композиции для перорального введения могут также включать в себя твердые капсулы, содержащие желатин, или мягкие запечатанные капсулы, содержащие желатин и пластификатор, такой как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активный ингредиент в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как кукурузный крахмал, связующие и/или глиданты, такие как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторы. В мягких капсулах активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в подходящих жидких вспомогательных средствах, таких как жирные масла, парафиновое масло, или жидкие полиэтиленгликоли, или сложные эфиры жирных кислот и этилена или пропиленгликоля, к которым относятся стабилизаторы и разрыхлители, например, также могут быть добавлены.
[117] Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, представляют собой, например, суппозитории, содержащие комбинацию активного ингредиента и основы суппозитория. Подходящими основами для суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.
[118] Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, могут включать в себя водные растворы активного ингредиента в водорастворимой форме, например, растворимой в воде соли, или водные суспензии для инъекций, которые содержат вещества, повышающие вязкость, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, сорбит и/или декстран и, если необходимо, стабилизаторы. Активный ингредиент, необязательно вместе со вспомогательными средствами, также может быть в форме лиофилизата и может быть превращен в раствор перед парентеральным введением путем добавления подходящих растворителей. Растворы, такие как используемые, например, для парентерального введения, также могут применяться в виде инфузионных растворов. Изготовление препаратов для инъекций обычно осуществляют в стерильных условиях, как и наполнение, например, ампул или флаконов, и герметизация контейнеров.
[119] Настоящее раскрытие также относится к фармацевтической комбинации, например, набору, содержащему а) первое средство, которое представляет собой соединение по настоящему раскрытию, как раскрыто в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и b) по меньшей мере одно совместно применяемое средство. Набор может содержать инструкции для его введения.
Комбинированные терапевтические средства
[120] Соединения или фармацевтические приемлемые соли в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены как монотерапия или вместе с другими терапевтическим средством или средствами.
[121] Например, терапевтическая эффективность одного из соединений, описываемых в настоящем документе, может быть усилена с помощью введения вспомогательного средства (т.е. само по себе вспомогательное средство может оказывать всего лишь минимальную терапевтическую пользу, но в комбинации с другим терапевтическим средством общая терапевтическая польза для индивидуума усиливается). Или, исключительно в качестве примера, польза, испытываемая индивидуумом, может быть повышена с помощью введения одного из соединений, описываемых в настоящем документе, с другим терапевтическим средством, которое также обладает терапевтической пользой. Исключительно в качестве примера, при лечении подагры, предусматривающем введение одного из соединений, описываемых в настоящем документе, усиление терапевтической пользы может быть результатом также предоставления индивидууму другого терапевтического средства от подагры. Или, исключительно в качестве примера, если один из побочных эффектов, испытываемых индивидуумом при приеме одного из соединений, описываемых в настоящем документе, представляет собой тошноту, тогда может быть целесообразным введение средства против тошноты в комбинации с соединением. Или дополнительные терапия или терапевтические средства включают в себя без ограничения физиотерапию, психотерапию, лучевую терапию, наложение компрессов на пораженный участок, отдых, измененный рацион и подобное. Независимо от заболевания, нарушения или состояния, подлежащего лечению, общая польза, получаемая индивидуумом, может быть аддитивной от двух терапевтических средств, или индивидуум может испытывать синергетический эффект.
[122] В случаях, если соединения, описываемые в настоящем документе, вводят в комбинации с другими терапевтическими средствами, соединения, описываемые в настоящем документе, могут быть введены в той же фармацевтической композиции, что и другие терапевтические средства, или из-за разных физических и химических характеристик, могут быть введены отличающимся путем. Например, соединения, описываемые в настоящем документе, могут быть введены перорально для создания и поддерживания хорошего содержания их в крови, тогда как другое терапевтическое средство может быть введено внутривенно. Таким образом соединения, описываемые в настоящем документе, могут быть введены одновременно, последовательно или отдельно с другими терапевтическими средствами.
[123] Предполагают, что соединения, характеризующиеся формулой (I), применимы при использовании с алкилирующими средствами, ингибиторами ангиогенеза, антителами, антиметаболитами, антимитотическими средствами, антипролиферативными средствами, ингибиторами киназы Aurora, другими ингибиторами промоторов апоптоза (например, Bc1-xI, Bc1-w и Bf1-1), ингибиторами киназы Bcr-Ab1, антителами против BiTE (привлекающего Т-клетки биспецифического активатора), конъюгатами антитело-лекарственное средство, модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклин-зависимых киназ, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы-2, DVD, ингибиторами рецептора гомолога вирусного онкогена лейкоза (ErbB2), ингибиторами фактов роста, ингибиторами белков теплового шока (HSP)-90, ингибиторами гистонде ацетил азы (HDAC), гормональными терапевтическими средствами, иммунологическими средствами, ингибиторами ингибиторов белков апоптоза (IAP), интеркалирующими антибиотиками, ингибиторами киназ, ингибиторами кинезина, ингибиторами Jak2, ингибиторами цели рапамицина у млекопитающих, микроРНК, ингибиторами митоген-активированной киназы, регулируемой внеклеточными сигналами, поливалентными связывающими белками, нестероидными противовоспалительными средствами (NSAID), ингибиторами полиАДФ (аденозиндифосфат)-рибозополимеразы (PARP), химиотерапевтическими средствами на основе платины, ингибиторами полоподобной киназы (Plk), ингибиторами протеосом, пуриновыми аналогами, пиримидиновыми аналогами, ингибиторами рецепторной тирозинкиназы, ретиноидными/дельтоидными растительными алкалоидами, малыми ингибиторными рибонуклеиновыми кислотами (siRNA), ингибиторами топоизомеразы, ингибиторами убиквитинлигазы и подобными, а также в комбинации с одним или несколькими из этих средств.
ПРИМЕРЫ
[124] Могут быть разработаны различные способы синтеза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Типичные способы синтеза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли представлены в примерах. Однако следует отметить, что соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль также могут быть синтезированы другими путями синтеза, которые могут быть разработаны другими.
[125] Легко понять, что некоторые соединения формулы (I) имеют атомы со связями с другими атомами, которые придают конкретную стереохимию соединению (например, хиральные центры). Известно, что синтез соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли может привести к созданию смесей различных стереоизомеров (энантиомеров, диастереомеров). Если конкретная стереохимия не указана, то упоминание соединения предназначено охватывать все различные возможные стереоизомеры.
[126] Соединение формулы (I) также может быть получено как фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты путем, например, осуществления реагирования формы свободного основания по меньшей мере одного соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. В качестве альтернативы, фармацевтически приемлемая соль присоединения основания по меньшей мере одного соединения формулы (I) может быть получена путем, например, осуществления реагирования формы свободной кислоты по меньшей мере одного соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), изложены в разделе Определения настоящей заявки. В качестве альтернативы, солевые формы соединений формулы (I) могут быть получены с использованием солей исходных материалов или промежуточных соединений.
[127] Формы свободной кислоты или свободного основания соединений формулы (I) могут быть получены из соответствующей формы соли присоединения основания или соли присоединения кислоты. Например, соединение формулы (I) в форме соли присоединения кислоты может быть превращено в соответствующее ей свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия и т.п.). Соединение формулы (I) в форме соли присоединения основания может быть превращено в соответствующую ей свободную кислоту путем, например, обработки подходящей кислотой (например, хлористоводородной кислотой и т.п.).
[128] N-оксиды соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли могут быть получены способами, известными рядовым специалистам в данной области. Например, N-оксиды могут быть получены путем обработки неокисленной формы соединения формулы (I) окисляющим средством (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, метахлорпероксибензойной кислотой или подобными) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан) при приблизительно 0-80°С. В качестве альтернативы, N-оксиды соединений формулы (I) могут быть получены из N-оксида подходящего исходного материала.
[129] Соединения формулы (I) в неокисленной форме могут быть получены из N-оксидов соединений формулы (I) путем, например, обработки восстанавливающим средством (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом и т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане и т.п.) при 0-80°С.
[130] Защищенные производные соединений формулы (I) могут быть получены способами, известными рядовым специалистам в данной области. Подробное описание методик, применимых для создания защитных групп и их удаления можно найти в T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
2
[131] Используемые в настоящем документе символы и условные обозначения, используемые в этих процессах, схемах и примерах, соответствуют тем, которые используют в современной научной литературе, например, в Журнале Американского химического общества или в Журнале биологической химии. Стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения обычно используют для обозначения аминокислотных остатков, которые, как предполагается, находятся в L-конфигурации, если не указано иное. Если не указано иное, все исходные материалы получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. Например, в примерах и по всему настоящему описанию могут использоваться следующие сокращения: г (граммы); мг (миллиграммы); л (литры); мл (миллилитры); мкл (микролитры); psi (фунты на квадратный дюйм); М (молярный); мМ (миллимолярный); i.v. (внутривенный); Гц (герцы); МГц (мегагерцы); моль (моли); ммоль (миллимоли); к.т. (комнатная температура); мин. (минуты); ч. (часы); т.пл. (точка плавления); ТСХ (тонкослойная хроматография); Rt (время удерживания); RP (обратная фаза); МеОН (метанол); i-PrOH (изопропанол); TEA (триэтиламин); TFA (трифторуксусная кислота); TFAA (трифторуксусный ангидрид); THF (тетрагидрофуран); DMSO (диметилсульфоксид); EtOAc (этилацетат); DME (1,2-диметоксиэтан); DCM (дихлорметан); DCE (дихлорэтан); DMF (N,N-диметилформамид); DMPU (N,N'-диметилпропиленмочевина); CDI (1,1-карбонилдиимидазол); IBCF (изобутилхлорформиат); НОАс (уксусная кислота); HOSu (N-гидрокси-сукцинимид); НОВТ (1-гидроксибензотриазол); EtO (диэтиловый эфир); EDCI (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид); ВОС (трет-бутилоксикарбонил); FMOC (9-флуоренилметоксикарбонил); DCC (дициклогексилкарбодиимид); CBZ (бензилоксикарбонил); Ас (ацетил); атм. (атмосфера); TMSE (2-(триметилсилил)этил); ТМС (триметилсилил); TIPS (триизопропилсилил); TBS (трет-бутилдиметилсилил); DMAP (4-диметиламинопиридин); Me (метил); ОМе (метокси); Et (этил); tBu (трет-бутил); HPLC (жидкостная хроматография высокого давления); ВОР (бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид); TBAF (фторид тетра-н-бутиламмония); м-СРВА (метахлорпербензойная кислота).
2
[132] Ссылки на простой эфир или EtO относятся к диэтиловому эфиру; рассол относится к насыщенному водному раствору NaCl. Если не отмечено иное, все температуры выражены в °С (градусах Цельсия). Все реакции проводили в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не указано иное.
1
[133] Спектры H ЯМР регистрировали на устройстве Varian Mercury Plus 400. Химические сдвиги выражены в частях на миллион (ppm). Константы взаимодействия выражены в герцах (Гц). Паттерны расщепления описывают кажущуюся множественность и обозначаются как s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет) и br (широкий).
[134] Масс-спектры (МС) низкого разрешения и данные о чистоте соединений получали на одноквадрупольной системе Shimadzu LC/MS, оснащенной источником ионизации электрораспылением (ESI), УФ-детектором (220 и 254 нм) и испарительным детектором рассеяния света (ELSD). Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах силикагеля Superchemgroup 0,25 мм (60F-254), визуализированных УФ светом, 5% этанольной фосфомолибденовой кислотой, нингидрином или раствором п-анисальдегида. Колоночную флэш-хроматографию выполняли на силикагеле (200-300 меш, Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd).
Схемы синтеза
[135] Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть синтезированы согласно ряду схем реакций. Некоторые иллюстративные схемы представлены ниже и в примерах. Другие схемы реакций могут быть легко разработаны специалистами в данной области в свете настоящего раскрытия.
[136] В реакциях, описанных ниже в настоящем документе, может быть необходима защита реакционноспособных функциональных групп, например, групп гидрокси, амино, имино, тио или карбокси, если они желательны в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Можно использовать обычные защитные группы в соответствии со стандартной практикой, например, см. T.W. Greene и P. G. М. Wuts in ((Protective Groups in Organic Chemistry» John Wiley and Sons, 1991.
[137] Способы синтеза для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением проиллюстрированы на следующих схемах и в примерах. Исходные материалы коммерчески доступны или могут быть получены в соответствии с процедурами, известными в уровне техники или показанными в настоящем документе.
[138] Промежуточные соединения, показанные на следующих схемах, либо известны в литературе, либо могут быть получены рядом способов, известных специалистам в данной области.
4
3
[139] В качестве иллюстрации, соединение формулы II в соответствии с настоящим раскрытием может быть получено, как показано на схеме 1. Исходя из промежуточных соединений IV, которые либо коммерчески доступны, либо известны в литературе соединение VI получают сочетанием соединения IV с промежуточными соединениями V посредством реакции замещения. Восстановление соединения VI в стандартных условиях, таких как цинковая пыль и NHCl, дает соединение VII. Наконец, соединения формулы II могут быть получены путем осуществления реагирования соединения VII с RCOOH в присутствии реагента сочетания или с CDI с последующим замещением амино.
[140] В качестве иллюстрации один из подходов синтеза соединений формулы III в соответствии с настоящим раскрытием представлен на схеме 2. Как показано на схеме, промежуточные соединения IX получают путем сочетания коммерчески доступного соединения VIII с промежуточными соединениями V посредством реакции замещения. Гидролиз сложного эфира IX дает карбоновую кислоту X. Промежуточное соединение формулы III может быть получено из соединения X посредством превращений, таких как последовательная реакция конденсации и внутримолекулярной циклизации.
[141] В качестве иллюстрации получения промежуточных соединений формулы V на схеме 3 показан один путь синтеза соединений формулы Va. Исходя из соединения Va-A, которое коммерчески доступно или известно в литературе, может быть получен л акт он Va-B путем обработки Va-A (S)-2-(хлорметил)оксираном. Гидролиз соединения Va-B дает соединения формулы Va-C, которые могут быть далее преобразованы в соединение Va-D. Окисление соединения Va-D дает альдегид Va-E. Промежуточное соединение Va-H может быть получено из альдегида Va-E путем осуществления реагирования с реагентом Виттига с последующим гидролизом сложного эфира и гидроборированием-окислением алкена. Защита свободной гидроксильной группы соединения Va-H дает соединения формулы Va-I, которые могут быть далее преобразованы в соединение Va-J посредством перегруппировки Курциуса. Промежуточное соединение Va-M может быть получено посредством трех стадийной последовательности отщепления защитных групп соединения Va-J, мезилирования гидроксильной группы соединения Va-L и внутримолекулярной циклизации в присутствии основания. Наконец, снятие защиты с Va-M приводит к соединениям формулы Va.
[142] В некоторых случаях порядок осуществления вышеуказанных схем реакций может быть изменен, чтобы облегчить реакцию или избежать нежелательных продуктов реакции. Следующие примеры представлены для более полного понимания настоящего изобретения. Эти примеры являются исключительно иллюстративными и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение.
Пример 1
[143] (S)-N-(5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразало[1.5-а]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамид (1)
[144] (1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-он (1a)
3
2
4
+
[145] К раствору 2-(2,5-дифторфенил)ацетонитрила (5,00 г, 32,7 ммоль) и (£)-2-(хлорметил)оксирана (4,50 г, 49,0 ммоль) в THF (40 мл) добавляли NaHMDS (42,0 мл, 81,8 ммоль) по каплям при -20°С. Смесь перемешивали при -15°С в течение 3 ч. Реакцию гасили водой и концентрировали. К смеси добавляли EtOH (30 мл) и KOH (5,50 г, 38,2 ммоль) и перемешивали при 80°С всю ночь. Смесь доводили при помощи конц. HCl до значения рН=2-3 и затем перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO, сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного соединения (1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-она (1a). MS-ESI (m/z): 211 [М+1].
[146] (1R,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоновая кислота (1b)
2
4
+
[147] К раствору (1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-она (1а) (4,20 г, 20,0 ммоль) в МеОН/ THF (16/ 16 мл) при к.т. добавляли LiOH (4,20 г, 100 ммоль). После перемешивания при к. т.в течение 3 ч реакцию гасили водой и доводили при помощи 6 н HCl до значения рН=4 ~ 5. Смесь экстрагировали EtOAc (4 × 80 мл). Экстракты промывали солевым раствором (100 мл), сушили над NaSO и концентрировали с получением неочищенного продукта (1R,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (1b), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 229 [М+1].
[148] Этил(1R,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксилат (1с)
3
2
4
+
[149] Смесь (1R,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (1b) (100 мг, 0,439 ммоль), NHCO (57,0 мг, 0,570 ммоль) и EtBr (144 мг, 1,32 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 23°С в течение 4 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO и концентрировали с получением неочищенного продукта этил(1R,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксилата (1с), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 257 [М+1].
[150] Этил(1R,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-формилциклопропан-1-карбоксилат (1d)
3
2
4
+
[151] К раствору этил(1R,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(гидроксиметил)-циклопропан-1-карбоксилата (1с) (98,0 мг, 0,380 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли DMP (243 мг, 0,570 ммоль) при к.т. Смесь перемешивали при к. т.в течение 4 ч и гасили насыщенным водным раствором NaHCO. Смесь экстрагировали DCM. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над NaSO и растворитель концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ / EtOAc (10:1) с получением указанного соединения этил(1R,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-формилциклопропан-1-карбоксилата (1d). MS-ESI (m/z): 255 [М+1].
[152] Этил(1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-2-винилциклопропан-1-карбоксилат (1е)
[153] К раствору этил(1R,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-формилциклопропан-1-карбоксилата (1d) (100 мг, 0,394 ммоль) и метилтрифенилфосфоний йодида (207 мг, 0,512 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли трет-BuOK (62,0 мг, 0,552 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Смесь выпаривали с получением неочищенного продукта этил(1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-2-винилциклопропан-1-карбоксилата (1е), который использовали на следующей стадии сразу.
[154] (1R,2R)-l-(2,5-дифторфенил)-2-винилциклопропан-1-карбоновая кислота
2
4
+
[155] Смесь этил(1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-2-винилциклопропан-1-карбоксилата (1е) (99,3 мг, 0,394 ммоль) и NaOH (158 мг, 3,94 ммоль) в МеОН (1 мл) перемешивали при 55°С в течение 4 ч. Реакцию гасили водой и промывали DCM. Водный слой подкисляли при помощи HCl до значения рН=3-4. Смесь экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO и растворитель концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ / EtOAc (5:1) с получением указанного соединения (1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-2-винилциклопропан-1-карбоновой кислоты (1f). MS-ESI (m/z): 225 [М+1].
[156] (1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(2-гидроксиэтил)циклопропан-1-карбоновая кислота (1g)
3
2
2
2
4
+
[157] К раствору (1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-2-винилциклопропан-1-карбоновой кислоты (1f) (30,0 мг, 0,134 ммоль) в THF (1 мл) добавляли раствор ВН в THF (0,33 мл, 0,33 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали при к. т.в течение 0,2 ч. Затем NaOH (6 н, 0,2 мл) и НО (30%, 152 мг, 1,34 ммоль) добавляли к смеси при к.т. и перемешивали при к. т.в течение 20 мин. Реакцию гасили водой и промывали DCM. Водный слой подкисляли при помощи HCl до значения рН=3-4. Смесь экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором (100 мл) сушили над NaSO и растворитель концентрировали с получением неочищенного продукта (1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(2-гидроксиэтил) циклопропан-1-карбоновой кислоты (lg), которую использовали на следующей стадии сразу. MS-ESI (m/z): 243 [М+1].
[158] (1R,2R)-2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1-(2,5-дифторфенил)циклопропан-1-карбоновая кислота (1n)
2
3
2
4
+
[159] К раствору (1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(2-гидроксиэтил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (1g) (385 мг, 1,60 ммоль) в DCM/ DMF (4 мл/ 2 мл) добавляли TBSC1 (483 мг, 3,20 ммоль) и имидазол (433 мг, 6,40 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С всю ночь и концентрировали. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaCO (30 мл) и смесь промывали EtOAc. Водный слой подкисляли при помощи HCl до значения рН=3~4 и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором (100 мл), сушили над NaSO и концентрировали с получением неочищенного продукта (1R,2R)-2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1-(2,5-дифторфенил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (1h), которую использовали на следующей стадии сразу. MS-ESI (m/z): 357 [М+1].
[160] Бензил((1R,2S)-2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1-(2,5-дифторфенил)циклопропил)карбамат (1i)
2
4
+
[161] К раствору (1R,2R)-2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1-(2,5-дифторфенил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (1h) (383 мг, 1,08 ммоль) и BnOH (1,17 г, 10,8 ммоль) в толуоле (8 мл) добавляли DPPA (446 мг, 1,62 ммоль) и TEA (273 мг, 2,70 ммоль) при к.т. Смесь перемешивали при 85°С всю ночь. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO и растворитель концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ / EtOAc (20:1) с получением указанного соединения бензил((1R,2R)-2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1-(2,5-дифторфенил)циклопропил)карбамата (1i). MS-ESI (m/z): 462 [М+1].
[162] Бензил((1R,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(2-гидуоксиэтил)циклопропил)карбамат (1j)
2
4
+
[163] К раствору бензил((1R,2R)-2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1-(2,5-дифторфенил)циклопропил)карбамата (1i) (15,0 мг, 0,033 ммоль) в THF (1 мл) добавляли TBAF (1 М, 0,16 мл) при к.т. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO и концентрировали с получением неочищенного продукта бензил((1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(2-гидроксиэтил)циклопропил)карбамата (1j), который использовали на следующей стадии сразу. MS-ESI (m/z): 348 [М+1].
[164] 2-((1R,2S)-2-(((бензилокси)кар6онил)амино)-2-(2,5-дифторфенил)циклопропил)этилметансульфонат (1k)
2
4
[165] К раствору бензил((1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(2-гидроксиэтил)циклопропил)карбамата (1j) (246 мг, 0,710 ммоль) и MsCl (122 мг, 1,06 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TEA (180 мг, 1,76 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали DCM. Экстракты промывали последовательно 1 н HCl, водой и солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали с получением неочищенного продукта
+
2-((1R,2R)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-(2,5-дифторфенил)-циклопропил)этилметансульфоната (1k), который использовали на следующей стадии сразу. MS-ESI (m/z): 426 [М+1].
[166] Бензил(1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (1l)
+
[167] К раствору 2-((1R,2R)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-(2,5-дифторфенил)циклопропил)этилметансульфоната (1k) (302 мг, 0,710 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли NaH (60% в масле, 43 мг) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Реакцию гасили водой. Смесь экстрагировали EtOAc и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ / EtOAc (15:1 ~ 10:1) с получением указанного соединения бензил(1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (11). MS-ESI (m/z): 330 [М+1].
[168] (1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан (1m)
3
2
4
+
[169] Смесь бензил(1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (11) (40,0 мг, 0,122 ммоль) и конц. HCl (1 мл) в МеОН/ CHCN (0,1 мл/ 0,5 мл) перемешивали при 60°С всю ночь. Смесь подщелачивали водн. NaOH до значения рН=10 и водн. фазу экстрагировали DCM. Экстракты промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO и концентрировали с получением неочищенного продукта (1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана (1m), который использовали на следующей стадии сразу. MS-ESI (m/z): 196 [М+1].
[170] 5-Хлор-3-нитропиразоло[1.5-а]пиримидин (1n)
+
[171] 5-Хлор-3-нитропиразоло[1.5-а]пиримидин (1n) получали согласно способу, описанному в US 20170281632 А1. MS-ESI (m/z): 199 [М+1].
[172] 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-3-нитуопиуазоло[1.5-а]пиримидин (1о)
2
2
4
+
[173] К раствору (1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана (1m) (27 мг, 0,138 ммоль) и TEA (35 мг, 0,345 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли 5-хлор-3-нитропиразоло[1.5-а]пиримидин (1n) (36 мг, 0,18 ммоль) при к.т. Смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч в атмосфере N. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ / EtOAc (1,5:1) с получением указанного соединения 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]-гексан-2-ил)-3-нитропиразоло[1.5-а]пиримидина (1o). MS-ESI (m/z): 358 [М+1].
[174] 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-амин (1р)
4
2
3
2
4
+
[175] Смесь 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-3-нитропиразоло[1.5-a]пиримидина (1о) (15 мг, 0,042 ммоль), NHCl (23 мг, 0,42 ммоль) и Fe порошка (12 мг, 0,21 ммоль) в EtOH/ НО (1 мл/ 1 мл) нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO и экстрагировали EtOAc (2 × 30 мл). Экстракты промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали DCM / МеОН (25:1) с получением указанного соединения 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-амина (1p). MS-ESI (m/z): 328 [М+1].
[176] (S)-N-(5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамид (1)
2
4
+
[177] К раствору 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]-гексан-2-ил)пиразоло[1.5-a]пиримидин-3-амина (1р) (11 мг, 0,035 ммоль) в DCM (3 мл) при к.т. добавляли CDI (11 мг, 0,070 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Затем добавляли (S)-пирролидин-3-ол (6,0 мг, 0,070 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакцию гасили водой. Смесь экстрагировали DCM (3 × 10 мл). Экстракты промывали солевым раствором, сушили над NaSO и выпаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали DCM/ МеОН (20:1) с получением указанного соединения (S)-N-(5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида (1). MS-ESI (m/z): 441 [М+1].
Пример 2
[178] (S)-N-(5-((1R,5S)-1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамид (2)
+
[179] Указанное соединение (S)-N-(5-((1R,5S)-1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамид (2) получали согласно способу синтеза 1 заменой 2-(2,5-дифторфенил)-ацетонитрила 2-(2-хлор-5-фторфенил)ацетонитрилом. MS-ESI (m/z): 457 [М+1].
Пример 3
[180] (R)-N-(5-((1R,5S)-1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамид (3)
+
[181] Указанное соединение (R)-N-(5-((1R,5S)-1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамид (3) получали согласно способу синтеза 1 заменой 2-(2,5-дифторфенил)ацетонитрила и (S)-пирролидин-3-ола 2-(2-хлор-5-фторфенил)ацетонитрилом и (R)-пирролидин-3-олом. MS-ESI (m/z): 457 [М+1].
Пример 4
[182] (S)-N-(6-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)имидазо[1.2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамид (4)
+
[183] Указанное соединение (S)-N-(6-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло-[3.1.0]гексан-2-ил)имидазо[1.2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамид (4) получали согласно способу синтеза 1 заменой 5-хлор-3-нитропиразоло[1.5-а]пиримидина (1n) 6-хлор-3-нитроимидазо[1.2-b]пиридазином. MS-ESI (m/z): 441 [М+1].
Пример 5
[184] 2-(5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-ил)-5-изопропил-1,3,4-оксадиазол (5)
[185] Этил-5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (5а)
+
[186] Указанное соединение этил-5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло-[3.1.0]гексан-2-ил)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (5а) получали согласно способу синтеза 1о заменой 5-хлор-3-нитропиразоло[1.5-а] пиримидина (1n) этил-5-хлорпиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилатом. MS-ESI (m/z): 385 [М+1].
[187] 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновая кислота (5b)
2
4
+
[188] Смесь этил-5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]-гексан-2-ил)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (5а) (1,22 г, 3,18 ммоль) и LiOH (763 мг, 31,8 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали при 70°С всю ночь. Реакционную смесь разбавляли водой и подкисляли HCl до значения рН=6. Смесь экстрагировали DCM. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали с получением 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5b), которую использовали на следующей стадии сразу. MS-ESI (m/z): 357 [М+1].
[189] Изобутирогидразид (5с)
[190] Изобутирогидразид (5с) получали согласно способу, описанному в WO 2016/097869.
[191] 5-((1R,5S)-1-(2.5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-N'-изобутирилпиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбогидразид (5d)
2
4
+
[192] Смесь изобутирогидразида (5с) (233 мг, 1,68 ммоль), 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5b) (300 мг, 0,842 ммоль), DIPEA (435 мг, 3,37 ммоль) и HATU (480 мг, 1,26 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при к. т.всю ночь. Реакцию гасили водой и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ / EtOAc (1:1) с получением указанного соединения 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-N'-изобутирилпиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбогидразида (5d). MS-ESI (m/z): 441 [М+1].
[193] 2-(5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-ил)-5-изопропил-1,3,4-оксадиазол (5)
2
2
4
+
[194] К раствору 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]-гексан-2-ил)-N'-изобутирилпиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбогидразида (5d) (70,0 мг, 0,160 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли пиридин (29 мг, 0,37 ммоль) при 0°С. К реакционной смеси добавляли TfO (95 мг, 0,34 ммоль) при -10°С. Смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч, затем нагревали до 0°С и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ/EtOAc (1:4) с получением указанного соединения 2-(5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-пиразоло[1.5-a]пиримидин-3-ил)-5-изопропил-1,3,4-оксадиазола (5). MS-ESI (m/z): 423 [М+1].
[195] Следующими в основном такими же процедурами, описанными для соединений примеров 1 ~ 5, или с применением подобных способов синтеза или стратегий получали соединения 6 ~ 43, изложенные в таблице 1. Структуры и названия соединений примеров 6 ~ 43 представлены в таблице 1.
Биологическая активность
[196] Набор для тестирования MTS приобретали у компании Promega (Madison, WI, USA). RPMI-1640, эмбриональную бычью сыворотку и пенициллин-стрептомицин приобретали у компании Gibco (San Francisco, California, USA). Диметилсульфоксид (DMSO) и пуромицин приобретали у компании Sigma (St. Louis., МО, USA). Мышиный интерлейкин-3 (IL-3) приобретали у компании Cell signaling Technology (Boston, Massachusetts, USA).
2
2
50
[197] Для исследования способности соединения ингибировать активность TRK в клетках разрабатывали основанный на механизме анализ с использованием клеток KM12. В этом анализе выявляли ингибирование TRK с помощью ингибирования пролиферации клеток KM12. Клетки KM12 культивировали в колбах для культур до конфлюентности 40-80% в RPMI-1640 плюс 10% эмбриональная бычья сыворотка. Клетки собирали и высевали в 96-луночные планшеты при 1000 клеток/лунка. Планшеты инкубировали при 37°С, с 5% СО в течение 4 часов. В планшеты добавляли соединения, конечные концентрации соединений составляли 10000, 3333,3, 1111,1, 270,4, 123,5, 41,2, 13,7, 4,6 и 1,5 нМ. Планшеты помещали в 37°С, с 5% СО для клеток KM12 на 72 часа. Добавляли раствор смеси 20 мкл MTS/100 мкл среды в каждую лунку и планшеты инкубировали точно в течение 2 часов. Реакцию останавливали путем добавления 25 мкл 10% SDS на лунку. Измеряли поглощение при 490 нм и 650 нм (эталонная длина волны). IC вычисляли с использованием GraphPad Prism 5.0.
4
5
5
4
4
2
2
2
50
[198] Для исследования способности соединения ингибировать активность мутации со слиянием TRK в клетках разрабатывали основанный на механизме анализ с использованием линий сконструированных клеток Ba/F3, стабильно надэкспрессирующих онкогенную перестройку или генную мутацию TRK (TPM3-TRKA, TPM3-TRKA-G595R, AFAP1-TRKB, ETV6-TRKC и ETV6-TRKC-G623R). В этом анализе выявляли ингибирование мутации со слиянием TRK с помощью ингибирования пролиферации сконструированных клеток Ba/F3. Сконструированные клетки Ba/F3 культивировали в колбах для культур до конфлюентности 40-80% в RPMI-1640, дополненной 10% эмбриональной бычьей сывороткой, 2 мкг/мл пуромицина. Клетки собирали и высевали в 96-луночные планшеты при желаемой плотности клеток (Ba/F3-TPM3-TRKA: 3×10/мл, Ba/F3-TPM3-TRKA-G595R: 1×10/мл, Ba/F3-AFAP1-TRKB: 1×10/мл, Ba/F3-ETV6-TRKC: 3×10/мл, Ba/F3-ETV6-TRKC- G623R: 3×10/мл). Планшеты инкубировали при 37°С, с 5% СО в течение 4 часов. В планшеты добавляли соединения с конечными концентрациями соединений 10000, 3333, 1111, 270, 123, 41,2, 13,7, 4,6 и 1,5 нМ. Планшеты инкубировали при 37°С, с 5% СО в течение 72 часов. Добавляли смесь 20 мкл MTS/100 мкл среды в каждую лунку и планшеты инкубировали при 37°С, с 5% СО точно в течение 2 часов. Реакцию останавливали путем добавления 25 мкл 10% SDS на лунку. Измеряли поглощение при 490 нм и 650 нм (эталонная длина волны). IC вычисляли с использованием GraphPad Prism 5.0.
[199] Выбранные соединения, полученные как описано выше, анализировали согласно биологическим процедурам, описываемым в настоящем документе. Результаты приведены в таблице 2.