ВОДНЫЙ СОСТАВ, СОДЕРЖАЩИЙ 1-(4-{ [4-(ДИМЕТИЛАМИНО)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ]КАРБОНИЛ} ФЕНИЛ)-3-[4-(4,6-ДИМОРФОЛИН-4-ИЛ-1,3,5-ТРИАЗИН-2-ИЛ)ФЕНИЛ]МОЧЕВИНУ
AQUEOUS COMPOSITION CONTAINING 1-(4-{[4-(DIMETHYLAMINO)PIPERIDINE-1-YL]CARBONYL} PHENYL)-3-[4-(4,6- DIMORPHOLINE-4-YL-1,3,5-TRIAZINE-2-YL)PHENYL]UREA

СОСТАВ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее фармацевтически приемлемую соль с органической или неорганической кислотой. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтическому водному составу, содержащему 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее фармацевтически приемлемую соль с органической или неорганической кислотой, который является прозрачным раствором. Такой состав особенно подходит для внутривенного или парентерального введения пациенту.
Уровень техники изобретения
1-(4-{[4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину и препараты на ее основе раскрывают в WO2009/143313. Это соединение является ингибитором киназы PI3 и mTOR, что является полезным в лечении рака.
Кристаллическую форму 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины и способ ее получения раскрывают в WO2010/096619.
WO2016/097949 описывает фармацевтический состав на основе водного раствора, подходящий для внутривенного введения, содержащий (i) 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину или ее соль с молочной кислотой, молочную кислоту и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в растворе в концентрации менее 6 мг/мл, и молочная кислота присутствует в достаточном количестве с обеспечением прозрачного раствора; или (ii) 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину или ее соль с фосфорной кислотой, ортофосфорную кислоту и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в растворе в концентрации менее 4 мг/мл, и ортофосфорная кислота присутствует в достаточном количестве с обеспечением прозрачного раствора. Лиофилизацию таких составов также описывают. Из многих подвергнутых испытанию кислот (то есть из лимонной кислоты, янтарной кислоты, уксусной кислоты, глицина, винной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, соляной кислоты, молочной кислоты и ортофосфорной кислоты), только молочная кислота и ортофосфорная кислота, как обнаружено, способны обеспечивать прозрачный раствор при концентрации 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины 3 мг/мл или выше.
1-(4-{[4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина, также известная как гедатолисиб, имеет следующую химическую структуру:
1-(4-{[4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина может быть получена в кристаллической форме и является химически и физически стабильной при 25°С и 60%-ной относительной влажности (RH) в течение вплоть до 3 лет в этой форме. Однако это свободное основание является недостаточно растворимым в воде, чтобы обеспечивать получение состава в форме водного раствора, подходящего для внутривенного или парентерального введения в необходимых терапевтических уровнях дозировки.
Существует потребность в разработке фармацевтически приемлемого состава водного раствора 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины, который предпочтительно является (а) химически стабильным при хранении (например, при 25°С и 60%-ной RH), (b) что будет облегчать эффективное внутривенное (или парентеральное) введение лекарственного средства млекопитающему, в том числе человеческому существу, и (с), предпочтительно, с получением концентрации 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины в растворе, которая составляет, по меньшей мере, 6 мг/мл.
Сущность изобретения
Концентрация 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины в растворе, которая составляет, по меньшей мере, 6 мг/мл, желательна для обеспечения введения дозы субъектам с использованием одной дозы во флаконе серийно выпускаемого лекарственного продукта. Лиофилизированный лекарственный продукт (для перерастворения), обеспечивающий раствор с содержанием менее 6 мг/мл лекарственного продукта, будет требовать нескольких флаконов для доставки необходимой терапевтической дозы. Подход с использованием нескольких флаконов для доставки дозы не желателен, с учетом текущих требований регуляторных органов, для этих типов продуктов.
Предпочтительно, состав подходит для внутривенного или парентерального введения 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с точки зрения конкретных фармакокинетических характеристик и характеристик биодоступности этого лекарственного средства.
Крайне важно, что внутривенный состав любого лекарственного средства представляет собой раствор, что способствует безопасному и эффективному введению пациенту. Он должен быть свободен от частиц, и не должен образовывать гель или суспензию. Прозрачный водный раствор предпочтителен.
«Прозрачный раствор» определяют в данном документе как визуально прозрачный раствор, который может претерпевать мутность (опалесценцию), который по существу свободен от каких-либо видимых частиц, которые могут быть замечены при визуальном осмотре. Как правило, если отмечено любое состоящее из частиц вещество, то состав является не пригодным для внутривенного введения и не должен быть использован, поскольку может произойти закупорка кровеносного сосуда. В связи с этим, ввиду качественного характера визуального испытания, термин «по существу свободный от каких-либо видимых частиц» обычно применяют, когда не отмечают никакого видимого состоящего из частиц вещества.
Состоящее из частиц вещество может быть определено следующим образом:
видимое включение - отдельно взятая частица, чья форма не может быть определена без увеличения,
разводы в виде дыма или завихрения тонкодисперсные частицы, которые выглядят подобно дыму или торнадо и обычно возникают со дна флакона с образцом и закручиваются в направлении вверх при вращении флакона,
хлопьевидный материал - рыхло агрегированные частицы или мягкие хлопья,
частицы с определенной формой или характеристикой, которые могут быть описаны как стекловидные, выглядящие как металл, и т.д.
Визуальный осмотр может быть проведен в соответствии со способом, который определен в Европейской Фармакопее, Способом 2.9.20, озаглавленным «Particulate contamination: visible particles» (см. Фигура 1). Этот способ позволяет определять загрязнение инъекционных и инфузионных препаратов чужеродными, движущимися, нерастворенными частицами, за исключением пузырьков газа, которые могут присутствовать в растворах. Испытание, как подразумевается, обеспечивает простую процедуру для визуальной оценки качества парентеральных растворов в отношении видимых частиц.
Данный способ устанавливает: «Удалите любые прикрепленные этикетки с контейнера и промойте и высушите снаружи. Осторожно вращайте или переверните контейнер, с обеспечением того, что пузырьки воздуха не попадают в него, и наблюдайте в течение приблизительно 5 секунд на фоне белой панели. Повторите процедуру на фоне черной панели. Запишите присутствие любых частиц».
Подходящий способ в соответствии со Способом Европейской Фармакопеи 2.9.20, который использовался для настоящего изобретения, описан в Примере 1(i).
Другие валидированные способы также могут быть использованы для определения присутствия каких-либо видимых частиц. Такие способы включают Оптическую Поляризационную Микроскопию («OPM»). Подходящий способ OPM, который использован для настоящего изобретения, описан в Примере 1(ii).
Не желая быть связанными с какой-либо теорией, полагают, что матовый оттенок может быть вызван образованием хромонических жидких кристаллов. Хромонические жидкие кристаллы образуются в результате формирования уложенных друг над другом по положению пи-пи-связи ароматических участков молекулы с образованием колонки подобной стопкам из димеров, тримеров и олигомеров низкой молекулярной массы этих молекул. Образующиеся стопки, которые могут быть показаны с помощью OPM, представляют собой некристаллические микроструктуры, связанные с хромоническим жидким кристаллом. Некристаллические микроструктуры проявляют взаимодействия, которые не являются постоянными, и имеет место движение, которое поддерживает систему в равновесии свободной энергии. Мутность раствора возникает в результате изменения показателя преломления раствора вследствие образования этих стопок. Микрофотография, полученная с помощью оптического поляризационного микроскопа (OPM), растворов будет показывать, что не присутствует никакой кристаллический материал, и вместо этого существует фаза хромонического жидкого кристалла. Присутствие фазы жидкого кристалла дает в результате раствор с непрозрачностью и/или мутностью из-за различия показателя преломления в пределах образованного раствора. Для рассмотрения материала по образованию жидких кристаллов см. «Optical Properties of Condensed Matter and Applications», Jai Singh (Редактор), ISBN: 978-0-470-02193-4, Wiley, Октябрь 2006.
В настоящий момент неожиданно обнаружено, что в результате использования фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина, фармацевтические водные составы могут быть получены в виде прозрачного раствора, содержащего (а) 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину в концентрации, которая значительно превышает 6 мг/мл, и (b) одну из кислот, выбираемых из ряда фармацевтически приемлемых органических или неорганических кислот.
Описание Чертежей
Фигура 1 воспроизводит Фигуру 2.9.20.-1 из публикации «European Pharmacopoeia Method 2.9.20» и описывает прибор, состоящий из установки для просмотра, включающую в себя: черную матовую панель (1) соответственного размера, удерживаемую в вертикальном положении; неблестящую белую панель (2) соответственного размера, удерживаемую в вертикальном положении рядом с черной панелью; неблестящую белую панель (3) соответственного размера, удерживаемую в горизонтальном положении у основания вертикальных панелей; и регулируемый держатель для лампы (4), оснащенный подходящим, прикрытым источником белого света и подходящим рассеивателем света (подходит устройство подсветки для просмотра, содержащее две 13-ваттные флуоресцентные трубки, каждая 525 мм в длину). Интенсивность освещения в точке осмотра поддерживают на уровне в диапазоне от 2000 люкс до 3750 люкс, хотя более высокие значения предпочтительны для окрашенных стеклянных и пластиковых контейнеров.
Подробное Описание
В соответствии с вышеизложенным, настоящее изобретение относится к фармацевтическому водному составу, содержащему 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее фармацевтически приемлемую соль с органической или неорганической кислотой, фармацевтически приемлемую органическую или неорганическую кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, который является прозрачным раствором, с условием, что органическая или неорганическая кислота (включая ее соль) не является сульфоновой кислотой (в дальнейшем в данном документе «состав по изобретению»).
Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтическому водному составу, содержащему 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее фармацевтически приемлемую соль с органической или неорганической кислотой, фармацевтически приемлемую органическую или неорганическую кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где достаточные количества фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора, с условием, что органическая или неорганическая кислота (включая ее соль) не является сульфоновой кислотой.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, фармацевтически приемлемую органическую или неорганическую кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где достаточные количества фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора, с условием, что органическая или неорганическая кислота (включая ее соль) не является сульфоновой кислотой.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий фармацевтически приемлемую соль 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с органической или неорганической кислотой, фармацевтически приемлемую органическую или неорганическую кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где достаточные количества фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора, с условием, что органическая или неорганическая кислота (включая ее соль) не является сульфоновой кислотой.
В таких вариантах осуществления, где применимо, кислота, образующая фармацевтически приемлемую соль с органической или неорганической кислотой, и фармацевтически приемлемая органическая или неорганическая кислота, предпочтительно являются одинаковыми.
Предпочтительно, используемая фармацевтически приемлемая органическая кислота (включая кислоту для ее соли) представляет собой молочную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, янтарную кислоту, уксусную кислоту или малеиновую кислоту. Эта кислота может быть использована в своей рацемической форме, или в виде отдельно взятой стереоизомерной формы (или в виде их смесей), где применимо.
Предпочтительно, используемая фармацевтически приемлемая неорганическая кислота (включая кислоту для ее соли) представляет собой соляную кислоту или ортофосфорную кислоту.
Примерами фармацевтически приемлемого бета-циклодекстрина являются 2-гидроксиропил-бета-циклодекстрин и сульфобутилэфир-β-циклодекстрин (SBECD). Примерами такого фармацевтически приемлемого гамма-циклодекстрина являются гамма-циклодекстрин и 2-гидроксипропил-гамма-циклодекстрин. Предпочтительно, в составах по изобретению используют гидроксипропил-бета-циклодекстрин. С помощью использования фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина, обнаружено, что могут быть получены прозрачные растворы безо всякого присутствия мутности и/или содержащие более высокие концентрации 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины, чем получаемые в отсутствии циклодекстринового компонента.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее фармацевтически приемлемую соль с органической или неорганической кислотой, фармацевтически приемлемую органическую или неорганическую кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации, составляющей, по меньшей мере, 6 мг/мл раствора, и, где достаточные количества фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора, с условием, что органическая или неорганическая кислота (включая ее соль) не является сульфоновой кислотой.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, фармацевтически приемлемую органическую или неорганическую кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации, составляющей, по меньшей мере, 6 мг/мл раствора, и, где достаточные количества фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора, с условием, что органическая или неорганическая кислота (включая ее соль) не является сульфоновой кислотой.
1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий фармацевтически приемлемую соль 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с органической или неорганической кислотой, фармацевтически приемлемую органическую или неорганическую кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где  присутствует в концентрации, составляющей, по меньшей мере, 6 мг/мл раствора, и, где достаточные количества фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора, с условием, что органическая или неорганическая кислота (включая ее соль) не является сульфоновой кислотой.
Составы с молочной кислотой
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с молочной кислотой, молочную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 6 до 30 мг/мл или от 6 до менее 35 мг/мл раствора, и, где достаточные количества молочной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, молочную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 6 до 30 мг/мл или от 6 до менее 35 мг/мл раствора, и, где достаточные количества молочной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий соль 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с молочной кислотой, молочную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где  присутствует в концентрации от 6 до 30 мг/мл или от 6 до менее 35 мг/мл раствора, и, где достаточные количества молочной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с молочной кислотой, молочную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 10 до 30, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества молочной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, молочную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 10 до 30, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества молочной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий соль 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с молочной кислотой, молочную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где  присутствует в концентрации от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 10 до 30, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества молочной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
Предпочтительно, для вышеупомянутых вариантов осуществления изобретения, содержащих молочную кислоту, используемый фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин, сульфобутилэфир-β-циклодекстрин (SBECD) или гамма-циклодекстрин. Более предпочтительно, используемый фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин или гамма-циклодекстрин.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с молочной кислотой, молочную кислоту, сульфобутилэфир-β-циклодекстрин (SBECD) и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 6 до 25 мг/мл или от 6 до менее 30 мг/мл раствора, и, где достаточные количества молочной кислоты и сульфобутилэфир-β-циклодекстрина (SBECD) присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с молочной кислотой, молочную кислоту, 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 6 до 30 мг/мл или от 6 до менее 35 мг/мл раствора, и, где достаточные количества молочной кислоты и 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с молочной кислотой, молочную кислоту, 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 6 до 30, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 10 до 30, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества молочной кислоты и 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с молочной кислотой, молочную кислоту, 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 6 до 30, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 10 до 30, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где концентрация молочной кислоты составляет от 10 до 100, от 15 до 100 или от 30 до 100 мМ, и концентрация 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина составляет от 15 до 120, от 20 до 120 или от 35 до 120 мг/мл, что обеспечивает прозрачный раствор.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, молочную кислоту, 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 10 до 30 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где концентрация молочной кислоты составляет от 20 до 100 или от 30 до 100 мМ, и концентрация 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина составляет от 35 до 120 мг/мл, что обеспечивает прозрачный раствор.
В таких составах с молочной кислотой, может быть использована DL-молочная кислота или L-молочная кислота, или любая их комбинация. Предпочтительно, используют DL-молочную кислоту.
Составы с уксусной кислотой
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с уксусной кислотой, уксусную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 15 мг/мл или от 3 до менее 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества уксусной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, уксусную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 15 мг/мл или от 3 до менее 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества уксусной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий соль 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с уксусной кислотой, уксусную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где  присутствует в концентрации от 3 до 15 мг/мл или от 3 до менее 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества уксусной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с уксусной кислотой, уксусную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 6 до 15, от 8 до 15 или от 10 до 15 мг/мл раствора, и, где достаточные количества уксусной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, уксусную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 6 до 15, от 8 до 15 или от 10 до 15 мг/мл раствора, и, где достаточные количества уксусной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий соль 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с уксусной кислотой, уксусную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где  присутствует в концентрации от 6 до 15, от 8 до 15 или от 10 до 15 мг/мл раствора, и, где достаточные количества уксусной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
Предпочтительно, для вышеупомянутых вариантов осуществления изобретения, содержащих уксусную кислоту, используемый фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин, сульфобутилэфир-β-циклодекстрин (SBECD) или гамма-циклодекстрин. Более предпочтительно, используемый фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин или сульфобутилэфир-β-циклодекстрин (SBECD).
Составы с малеиновой кислотой
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с малеиновой кислотой, малеиновую кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 30 мг/мл или от 3 до менее 35 мг/мл раствора, и, где достаточные количества малеиновой кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, малеиновую кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 30 мг/мл или от 3 до менее 35 мг/мл раствора, и, где достаточные количества малеиновой кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий соль 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с малеиновой кислотой, малеиновую кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где  присутствует в концентрации от 3 до 30 мг/мл или от 3 до менее 35 мг/мл раствора, и, где достаточные количества малеиновой кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с малеиновой кислотой, малеиновую кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 4 до 25, от 4 до 20, от 4 до 15, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 10 до 30, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества малеиновой кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, малеиновую кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 4 до 25, от 4 до 20, от 4 до 15, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 10 до 30, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества малеиновой кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий соль 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с малеиновой кислотой, малеиновую кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где  присутствует в концентрации от 4 до 25, от 4 до 20, от 4 до 15, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 10 до 30, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества малеиновой кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
Предпочтительно, для вышеупомянутых вариантов осуществления изобретения, содержащих малеиновую кислоту, используемый фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин, сульфобутилэфир-β-циклодекстрин (SBECD) или гамма-циклодекстрин. Более предпочтительно, используемый фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин или гамма-циклодекстрин.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с малеиновой кислотой, малеиновую кислоту, гидроксипропил-бета-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 20 мг/мл или от 3 до менее 25 мг/мл раствора, и, где достаточные количества малеиновой кислоты и гидроксипропил-бета-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с малеиновой кислотой, малеиновую кислоту, гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 15 мг/мл или от 3 до менее 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества малеиновой кислоты и гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
Составы с янтарной кислотой
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с янтарной кислотой, янтарную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 65 мг/мл или от 3 до менее 70 мг/мл раствора, и, где достаточные количества янтарной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, янтарную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 65 мг/мл или от 3 до менее 70 мг/мл раствора, и, где достаточные количества янтарной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий соль 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с янтарной кислотой, янтарную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где  присутствует в концентрации от 3 до 65 мг/мл или от 3 до менее 70 мг/мл раствора, и, где достаточные количества янтарной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с янтарной кислотой, янтарную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 4 до 25, от 4 до 20, от 4 до 15, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 10 до 30, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества янтарной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, янтарную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 4 до 25, от 4 до 20, от 4 до 15, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 10 до 30, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества янтарной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий соль 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с янтарной кислотой, янтарную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где  присутствует в концентрации от 4 до 25, от 4 до 20, от 4 до 15, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 10 до 30, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества янтарной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
Предпочтительно, для вышеупомянутых вариантов осуществления изобретения, содержащих янтарную кислоту, используемый фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин, сульфобутилэфир-β-циклодекстрин (SBECD) или гамма-циклодекстрин. Более предпочтительно, используемый фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин или гамма-циклодекстрин.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с янтарной кислотой, янтарную кислоту, гидроксипропил-бета-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 25 мг/мл или от 3 до менее 30 мг/мл раствора, и, где достаточные количества янтарной кислоты и гидроксипропил-бета-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с янтарной кислотой, янтарную кислоту, сульфобутилэфир-β-циклодекстрин (SBECD) и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 20 мг/мл или от 3 до менее 25 мг/мл раствора, и, где достаточные количества янтарной кислоты и сульфобутилэфир-β-циклодекстрина (SBECD) присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
Составы с лимонной кислотой
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с лимонной кислотой, лимонную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 55 мг/мл или от 3 до менее 60 мг/мл раствора, и, где достаточные количества лимонной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, лимонную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 55 мг/мл или от 3 до менее 60 мг/мл раствора, и, где достаточные количества лимонной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий соль 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с лимонной кислотой, лимонную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где  присутствует в концентрации от 3 до 55 мг/мл или от 3 до менее 60 мг/мл раствора, и, где достаточные количества лимонной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с лимонной кислотой, лимонную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 4 до 25, от 4 до 20, от 4 до 15, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 4 до 30, от 6 до 30, от 10 до 30, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества лимонной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, лимонную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 4 до 25, от 4 до 20, от 4 до 15, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 4 до 30, от 6 до 30, от 10 до 30, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества лимонной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий соль 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с лимонной кислотой, лимонную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где  присутствует в концентрации от 4 до 25, от 4 до 20, от 4 до 15, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 4 до 30, от 6 до 30, от 10 до 30, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества лимонной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
Предпочтительно, для вышеупомянутых вариантов осуществления изобретения, содержащих лимонную кислоту, используемый фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин, сульфобутилэфир-β-циклодекстрин (SBECD) или гамма-циклодекстрин. Более предпочтительно, используемый фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин или гамма-циклодекстрин.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с лимонной кислотой, лимонную кислоту, гидроксипропил-бета-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 25 мг/мл или от 3 до менее 30 мг/мл раствора, и, где достаточные количества лимонной кислоты и гидроксипропил-бета-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с лимонной кислотой, лимонную кислоту, сульфобутилэфир-β-циклодекстрин (SBECD) и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 20 мг/мл или от 3 до менее 25 мг/мл раствора, и, где достаточные количества лимонной кислоты и сульфобутилэфир-β-циклодекстрина (SBECD) присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
Составы с яблочной кислотой
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с яблочной кислотой, яблочную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 65 мг/мл или от 3 до менее 70 мг/мл раствора, и, где достаточные количества яблочной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, яблочную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 65 мг/мл или от 3 до менее 70 мг/мл раствора, и, где достаточные количества яблочной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий соль 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с яблочной кислотой, яблочную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где  присутствует в концентрации от 3 до 65 мг/мл или от 3 до менее 70 мг/мл раствора, и, где достаточные количества яблочной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с яблочной кислотой, яблочную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 4 до 25, от 4 до 20, от 4 до 15, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 4 до 30, от 6 до 30, от 10 до 30, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества яблочной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, яблочную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 4 до 25, от 4 до 20, от 4 до 15, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 4 до 30, от 6 до 30, от 10 до 30, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества яблочной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий соль 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с яблочной кислотой, яблочную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где  присутствует в концентрации от 4 до 25, от 4 до 20, от 4 до 15, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 4 до 30, от 6 до 30, от 10 до 30, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества яблочной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
Предпочтительно, для вышеупомянутых вариантов осуществления изобретения, содержащих яблочную кислоту, используемый фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин, сульфобутилэфир-β-циклодекстрин (SBECD) или гамма-циклодекстрин. Более предпочтительно, используемый фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин или гамма-циклодекстрин.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с яблочной кислотой, яблочную кислоту, гидроксипропил-бета-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 30 мг/мл или от 3 до менее 35 мг/мл раствора, и, где достаточные количества яблочной кислоты и гидроксипропил-бета-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с яблочной кислотой, яблочную кислоту, сульфобутилэфир-β-циклодекстрин (SBECD) и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 25 мг/мл или от 3 до менее 30 мг/мл раствора, и, где достаточные количества яблочной кислоты и сульфобутилэфир-β-циклодекстрина (SBECD) присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
Составы с винной кислотой
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с винной кислотой, винную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 65 мг/мл или от 3 до менее 70 мг/мл раствора, и, где достаточные количества винной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, винную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 65 мг/мл или от 3 до менее 70 мг/мл раствора, и, где достаточные количества винной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий соль 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с винной кислотой, винную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где  присутствует в концентрации от 3 до 65 мг/мл или от 3 до менее 70 мг/мл раствора, и, где достаточные количества винной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с винной кислотой, винную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 4 до 25, от 4 до 20, от 4 до 15, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 4 до 30, от 6 до 30, от 10 до 30, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества винной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, винную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 4 до 25, от 4 до 20, от 4 до 15, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 4 до 30, от 6 до 30, от 10 до 30, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества винной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий соль 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с винной кислотой, винную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где  присутствует в концентрации от 4 до 25, от 4 до 20, от 4 до 15, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 4 до 30, от 6 до 30, от 10 до 30, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества винной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
Предпочтительно, для вышеупомянутых вариантов осуществления изобретения, содержащих винную кислоту, используемый фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин, сульфобутилэфир-β-циклодекстрин (SBECD) или гамма-циклодекстрин. Более предпочтительно, используемый фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин или гамма-циклодекстрин.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с винной кислотой, винную кислоту, гидроксипропил-бета-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 30 мг/мл или от 3 до менее 35 мг/мл раствора, и, где достаточные количества винной кислоты и гидроксипропил-бета-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с винной кислотой, винную кислоту, сульфобутилэфир-β-циклодекстрин (SBECD) и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 25 мг/мл или от 3 до менее 30 мг/мл раствора, и, где достаточные количества винной кислоты и сульфобутилэфир-β-циклодекстрина (SBECD) присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
Составы с соляной кислотой
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с соляной кислотой, соляную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 60 мг/мл или от 3 до менее 65 мг/мл раствора, и, где достаточные количества соляной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, соляную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 60 мг/мл или от 3 до менее 65 мг/мл раствора, и, где достаточные количества соляной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий соль 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с соляной кислотой, соляную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где  присутствует в концентрации от 3 до 60 мг/мл или от 3 до менее 65 мг/мл раствора, и, где достаточные количества соляной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с соляной кислотой, соляную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 4 до 25, от 4 до 20, от 4 до 15, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 4 до 30, от 6 до 30, от 10 до 30, от 10 до 35, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества соляной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, соляную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 4 до 25, от 4 до 20, от 4 до 15, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 4 до 30, от 6 до 30, от 10 до 30, от 10 до 35, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества соляной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий соль 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с соляной кислотой, соляную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где  присутствует в концентрации от 4 до 25, от 4 до 20, от 4 до 15, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 4 до 30, от 6 до 30, от 10 до 30, от 10 до 35, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества соляной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
Предпочтительно, для вышеупомянутых вариантов осуществления изобретения, содержащих соляную кислоту, используемый фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин, сульфобутилэфир-β-циклодекстрин (SBECD) или гамма-циклодекстрин. Более предпочтительно, используемый фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин или гамма-циклодекстрин.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с соляной кислотой, соляную кислоту, гидроксипропил-бета-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 35 мг/мл или от 3 до менее 40 мг/мл раствора, и, где достаточные количества соляной кислоты и гидроксипропил-бета-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с соляной кислотой, соляную кислоту, сульфобутилэфир-β-циклодекстрин (SBECD) и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 3 до 30 мг/мл или от 3 до менее 35 мг/мл раствора, и, где достаточные количества соляной кислоты и сульфобутилэфир-β-циклодекстрина (SBECD) присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
Составы с ортофосфорной кислотой
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с ортофосфорной кислотой, ортофосфорную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 4 до 50 мг/мл или от 4 до менее 55 мг/мл раствора, и, где достаточные количества ортофосфорной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, ортофосфорную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 4 до 50 мг/мл или от 4 до менее 55 мг/мл раствора, и, где достаточные количества ортофосфорной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий соль 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с ортофосфорной кислотой, ортофосфорную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где  присутствует в концентрации от 4 до 50 мг/мл или от 4 до менее 55 мг/мл раствора, и, где достаточные количества ортофосфорной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с ортофосфорной кислотой, ортофосфорную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 4 до 25, от 4 до 20, от 4 до 15, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 4 до 30, от 6 до 30, от 10 до 30, от 10 до 35, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества ортофосфорной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, ортофосфорную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 4 до 25, от 4 до 20, от 4 до 15, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 4 до 30, от 6 до 30, от 10 до 30, от 10 до 35, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества ортофосфорной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий соль 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с ортофосфорной кислотой, ортофосфорную кислоту, фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин и воду, где  присутствует в концентрации от 4 до 25, от 4 до 20, от 4 до 15, от 6 до 25, от 6 до 20, от 6 до 15, от 4 до 30, от 6 до 30, от 10 до 30, от 10 до 35, от 10 до 25 или от 10 до 20 мг/мл раствора, и, где достаточные количества ортофосфорной кислоты и фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
Предпочтительно, для вышеупомянутых вариантов осуществления изобретения, содержащих ортофосфорную кислоту, используемый фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин, сульфобутилэфир-β-циклодекстрин (SBECD) или гамма-циклодекстрин. Более предпочтительно, используемый фармацевтически приемлемый бета- или гамма-циклодекстрин представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин или гамма-циклодекстрин.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с ортофосфорной кислотой, ортофосфорную кислоту, гидроксипропил-бета-циклодекстрин и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 4 до 35 мг/мл или от 4 до менее 40 мг/мл раствора, и, где достаточные количества ортофосфорной кислоты и гидроксипропил-бета-циклодекстрина присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставляют фармацевтический водный состав, содержащий 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или ее соль с ортофосфорной кислотой, ортофосфорную кислоту, сульфобутилэфир-β-циклодекстрин (SBECD) и воду, где 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина присутствует в концентрации от 4 до 30 мг/мл или от 4 до менее 35 мг/мл раствора, и, где достаточные количества ортофосфорной кислоты и сульфобутилэфир-β-циклодекстрина (SBECD) присутствуют с обеспечением прозрачного раствора.
Значения «концентрации в растворе», упоминаемые в данном документе, относятся к концентрации свободного основания 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины в составе изобретения.
Составы по изобретению могут быть введены непосредственно пациенту (во избежание возникновения разложения), внутривенно или парентерально, предпочтительно с добавлением регулятора тоничности. Альтернативно, в случае введения пациенту по прошествии некоторого времени, такой состав, необязательно содержащий объемообразующий агент и/или регулятор тоничности, может быть сначала подвергнут лиофилизации с получением лиофилизированной твердой композиции, которая является химически стабильной при хранении (предпочтительно, по меньшей мере, 2 года), и, где лиофилизированная твердая композиция затем может быть восстановлена, или перерастворена, с обеспечением прозрачного водного раствора, предпочтительно с добавлением регулятора тоничности, при необходимости, непосредственно перед введением пациенту внутривенным (или парентеральным) путем. Полученный перерастворением или восстановленный раствор может быть введен в инфузионный мешок перед введением пациенту.
Предпочтительная концентрация фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты для использования в составе по изобретению составляет от 10 до 200 мМ или от 50 до 200 мМ, и предпочтительно составляет приблизительно 50 мМ, приблизительно 100 мМ, или приблизительно 150 мМ. Предпочтительно, концентрация фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты составляет приблизительно 100 мМ.
Предпочтительное количество фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина для использования в составе по изобретению составляет от 2 до 30% масс./объем, от 5 до 20% масс./объем, или от 15 до 30% масс./объем, и предпочтительно составляет приблизительно 20% масс./объем или приблизительно 25% масс./объем. Предпочтительно, количество фармацевтически приемлемого бета- или гамма-циклодекстрина для использования в составе по изобретению составляет приблизительно 20% масс./объем.
Если состав по изобретению должен быть подвергнут лиофилизации с обеспечением лиофилизированной твердой композиции, перед началом процесса лиофилизации в состав может быть добавлен объемообразующий агент. Основной функцией объемообразующего агента является обеспечение лиофилизированного твердого вещества, обладающего не подвергаемой коллапсу структурной целостностью, которая будет обеспечивать быстрое перерастворение при восстановлении водного состава перед введением, и также он должен способствовать эффективной лиофилизации. Объемообразующие агенты обычно используют в том случае, когда общая масса растворенных веществ в составе составляет менее 2 г/100 мл. Объемообразующие агенты также могут быть добавлены для достижения изотоничности с кровью. Объемообразующий агент может быть выбран из сахарида, сахарного спирта, аминокислоты или полимера, или может представлять собой смесь любых двух или более перечисленных веществ. Предпочтительно, объемообразующий агент представляет собой сахар или сахарный спирт, или их смесь. Предпочтительно, сахар представляет собой сахарозу. Предпочтительно, сахарный спирт представляет собой маннит.
Предпочтительно, если присутствует, то используют от 5 до 10% масс./объем объемообразующего агента.
Перерастворение лиофилизированной твердой композиции может быть достигнуто добавлением необходимого количества воды, которая присутствовала до лиофилизации, для получения прозрачного раствора. Затем перед применением может быть добавлен регулятор тоничности.
Растворение лиофилизированной твердой композиции может быть достигнуто с помощью соответствующего количества воды и/или водного раствора подходящего регулятора тоничности для обеспечения получения прозрачного раствора.
Регулятор тоничности может присутствовать перед внутривенным или парентеральным введением состава пациенту путем инъекции, во избежание приобретения зазубренных очертаний или гемолиза эритроцитов, и для облегчения или устранения боли и дискомфорта у пациента. Для этого требуется, чтобы состав, подлежащий введению пациенту, имел эффективное осмотическое давление, которое приблизительно совпадает с эффективным осмотическим давлением крови пациента.
Подходящие регуляторы тоничности представляют собой неионные регуляторы тоничности, такие как глицерин, сорбит, маннит, сахароза, пропиленгликоль или декстроза, или их смесь, состоящую из любых двух или более перечисленных веществ. Предпочтительно, неионный регулятор тоничности представляет собой декстрозу, сахарозу или маннит или представляет собой их смесь, состоящую из любых двух или более перечисленных веществ.
Предпочтительно, используют от 1 до 5% масс./объем регулятора тоничности.
Водные фармацевтические составы по изобретению, которые подходят для внутривенного введения, обычно имеют pH от 3 до 9. Однако, более низкие значения рН допустимы в некоторых схемах лечения. Предпочтительно, рН составляет от 3 до 8 или от 4 до 8.
Состав по изобретению можно применять для лечения, паллиативной терапии или профилактики рака у млекопитающего, включая человека. Рак, подлежащий лечению, может быть выбран из группы, состоящей из лейкоза, рака кожи, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака матки, рака яичника, рака предстательной железы, рака легкого, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака почки, рака желудка и рака головного мозга.
Недельная доза 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины, подлежащей введению внутривенным путем для лечения рака с применением составов, раскрытых в данном документе, предпочтительно находится в диапазоне от 100 до 400 мг в неделю.
В следующих примерах описывают получение составов по изобретению.
ПРИМЕР 1
Получение фармацевтического состава в виде водного раствора, содержащего 35 мг/мл 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины, 20% масс./объем 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина и соляную кислоту
Соляную кислоту (1М водный раствор) (10 мл, 100 мМ) разбавляют водой для ирригации (80 мл). Добавляют 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин (скорректированное содержание 93% масс./масса) (21,57 г, 147,2 мМ), и раствор перемешивают до получения свободного от частиц раствора. К раствору добавляют 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину (3500 мг, 56,9 мМ) и перемешивают до получения свободного от частиц раствора. Добавляют воду для ирригации при перемешивании с получением целевого объема 100 мл.
Визуальный анализ
Образец состава анализируют согласно визуальному способу, определяемому в Методе Европейской Фармакопеи 2.9.20 (с использованием камеры со светом Verivide (товарный знак) и фотометра, считывающего 3250 люкс на фоне матовой черной панели и белой панели), c тем, чтобы установить наличие кристаллитов или частиц. Образец испытывают этим способом и тогда, когда раствор только что приготовлен, и затем по истечении 24 часов.
(ii) Анализ методом OPM
Образец состава помещают на чистое предметное стекло для микроскопии и покрывают защитным покровным стеклом. Затем его анализируют методом OPM с использованием как неполяризованного, так и кросс-поляризованного света, под микроскопом Nikon LV 100POL (товарный знак) с линзами c 10-кратным увеличением и глазком с 10-кратным увеличением с тем, чтобы установить присутствие кристаллитов или частиц. Изображение записывают с помощью камеры для технической цветной съемки DFK 23UP031 TIS USB 3.0 CMOS (товарный знак) 5MP 1/2,5” и программного обеспечения для видеозахвата изображения. Процедуру также повторяют с использованием образца состава в стеклянной капиллярной трубке. Образец испытывают этим способом тогда, когда раствор только что приготовлен, и затем по истечении 4 и 24 часов.
ПРИМЕР 2
Получение фармацевтического состава в виде водного раствора, содержащего 30 мг/мл 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины, 20% масс./объем сульфобутилэфир-бета-циклодекстрина (SBECD) и винную кислоту
Винную кислоту (рацемическая) (содержание 99% масс./масса) (1,5 г, 100 мМ) разбавляют водой для ирригации (80 мл). Добавляют сульфобутилэфир-бета-циклодекстрин (скорректированное содержание 90% масс./масса) (22,18 г, 195 мМ), и раствор перемешивают до получения свободного от частиц раствора. К раствору добавляют 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину (3000 мг, 48,7 мМ) и перемешивают до получения свободного от частиц раствора. Добавляют воду для ирригации при перемешивании с получением целевого объема 100 мл.
Образцы состава анализируют в соответствии со способами Примера 1.
ПРИМЕР 3
Получение фармацевтического состава в виде водного раствора, содержащего 45 мг/мл 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины, 20% масс./объем гамма-циклодекстрина и ортофосфорную кислоту
Ортофосфорную кислоту (допустимое содержание 99% масс./масса) (979 мг, 100 мМ) разбавляют водой для ирригации (80 мл). Добавляют гамма-циклодекстрин (допустимое содержание 100% масс./масса) (20 г, 154 мМ), и раствор перемешивают до получения свободного от частиц раствора. К этому раствору добавляют 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину (4500 мг, 73,1 мМ) и перемешивают до получения свободного от частиц раствора. Добавляют воду для ирригации при перемешивании с получением целевого объема 100 мл.
Образцы состава анализируют в соответствии со способами Примера 1.
ПРИМЕР 4
Получение лиофилизированной композиции на основе фармацевтического состава в виде водного раствора по изобретению
Фармацевтический состав в виде водного раствора по изобретению (например, приготовленный в соответствии с любым из Примеров 1-3) наливают во флаконы объемом 10 мл до целевого объема 3 мл. Флаконы прикрывают неплотно пробками (не герметизируют) с помощью силиконизированной пробки Gray Lyo D777-1 V10-F597W FluroTec (товарный знак) толщиной 20 мм. Флаконы загружают в лотки из нержавеющей стали и вставляют в лиофилизатор LSL1000 (товарный знак). Температуру на полке устанавливают на уровне 5°С. Затем проводят цикл лиофилизации согласно стандартным методикам.
По завершении цикла лиофилизации лиофилизатор подвергают обратному наполнению стерильным фильтрованным азотом до заданной точки 500 Торр (приблизительно 666 мбар или 66600 Паскаль), и флаконы плотно закрывают с помощью пробок. Затем давление в лиофилизаторе сбрасывают до атмосферного давления с использованием стерильного фильтрованного воздуха, и флаконы выгружают из лиофилизатора.
Каждый флакон содержит подвергнутый лиофильной сушке (лиофилизированный) состав в виде твердого вещества.
ПРИМЕР 5
Перерастворение фармацевтического состава в виде водного раствора по изобретению из лиофилизированной твердой композиции по изобретению
Флакон с лиофилизированной твердой композицией, полученной в Примере 4, подвергают перерастворению следующим образом. Воду для ирригации (3 мл) впрыскивают с помощью шприца внутрь флакона, содержащего лиофилизированную композицию, полученную в Примере 4. Смесь перемешивают путем вращения флакона до тех пор, пока не получат свободный от частиц раствор.
ПРИМЕР 6
Получение лиофилизированной композиции на основе фармацевтического состава в виде водного раствора, содержащего 10 мг/мл 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины, 5% масс./объем 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина и молочную кислоту
DL-молочную кислоту (4,505 г, 30 мМ) разбавляют водой для ирригации (1275 мл). Добавляют 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин (скорректированное содержание 92,85% масс./масса) (80,775 г, 35,7 мМ), и раствор перемешивают до получения свободного от частиц раствора. К этому раствору добавляют 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину (15,00 г, 16,24 мМ) и перемешивают до получения свободного от частиц раствора. Добавляют воду для ирригации при перемешивании с получением целевого объема 1500 мл.
Фармацевтический состав в виде водного раствора по изобретению (вышеупомянутый) наливают во флаконы объемом 20 мл до целевого объема 7 мл. Флаконы прикрывают неплотно пробками (не герметизируют) с помощью силиконизированной пробки Gray Lyo D777-1 V10-F597W FluroTec (товарный знак) толщиной 20 мм. Флаконы загружают в лотки из нержавеющей стали и вставляют в лиофилизатор LSL1000 (товарный знак). Затем проводят цикл лиофилизации согласно стандартным методикам.
По завершении цикла лиофилизации лиофилизатор подвергают обратному наполнению стерильным фильтрованным азотом до заданной точки 500 Торр (приблизительно 666 мбар или 66600 Паскаль), и флаконы плотно закрывают с помощью пробок. Затем давление в лиофилизаторе сбрасывают до атмосферного давления с использованием стерильного фильтрованного воздуха, и флаконы выгружают из лиофилизатора.
Каждый флакон содержит подвергнутый лиофильной сушке (лиофилизированный) состав в виде твердого вещества.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ получения фармацевтических составов в виде водного раствора, содержащих 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, бета- или гамма-циклодекстрин и фармацевтически приемлемую органическую или неорганическую кислоту
Последующие, сведенные в таблицу образцы Примеров (указанные галочкой или крестиком) (целевой объем=100 мл) получают способами, аналогичными способам Примеров 1-3, с использованием нижеприведенной в таблице спецификации на ингредиенты.
Эти образцы Примеров анализируют визуальным способом контроля, определяемым в Способе Европейской Фармакопеи 2.9.20, и способом OPM, оба из которых описаны в Примере 1. Эти результаты также сведены в таблицу, приведенную ниже.
В этой Таблице «свободный от частиц» означает, что состав является визуально прозрачным и свободным от видимых кристаллитов или частиц и отвечает требуемому определению «прозрачный раствор», который описан ранее.
Сокращения
API
=1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил) -3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина
*= кислота, используемая в рацемической форме;
HPBCD
=2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин;
SBECD
=сульфобутилэфир-β-циклодекстрин;
GammaCD
=гамма-циклодекстрин;
AlphaCD
=альфа-циклодекстрин;
(1)
= свободный от частиц (и неопалесцентный). Все эти изученные образцы Примеров являются свободными от видимого кристаллитного или состоящего из частиц вещества и отвечают требуемому определению «прозрачный раствор», которое описано ранее;
(2)
= состоящая из частиц суспензия.
Химическая стабильность лиофилизированного твердого состава по изобретению
Образец лиофилизированного состава по изобретению получают в соответствии с Примером 6 («Образец А»).
Каждую отдельно взятую порцию Образца А помещают в прозрачный флакон объемом 20 мл, и одну из них хранят при 25°С/60%-ной Относительной Влажности («RH») в течение 6 месяцев, а другую хранят при 40°С/75%-ной RH в течение 6 месяцев.
По истечении 6 месяцев хранения в вышеупомянутых условиях, каждый отдельно взятый Образец испытывают в отношении химической степени чистоты методом сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии (UHPLC) с использованием приведенной ниже методологии с измерением любого химического разложения во время периода испытания.
Метод UHPLC
Растворы, образцы, стандарты и метод UHPLC являются такими, как представлено ниже:
Эталонный Стандартный раствор
: 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина с известным значением содержания.
Разбавитель:
Ацетонитрил/Вода/Трифторуксусная кислота (объем/объем/объем 750:250:1)
Подвижная Фаза А:
Ацетонитрил/Вода/Трифторуксусная кислота (объем/объем/объем 97:3:1)
Подвижная Фаза В:
Ацетонитрил/Трифторуксусная кислота (объем/объем 1000:1)
(Примечание: большие или меньшие объемы растворов могут быть получены с использованием соответственного соотношения компонентов).
Стандартный раствор и Контрольный раствор:
Тщательно приготавливают два раствора, представляющие собой Эталонный Стандартный раствор, содержащий приблизительно 0,2 мг/мл (+/- 10%) 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины в Разбавителе, и записывают точные концентрации обоих. Эти растворы представляют собой Стандартный раствор и Контрольный раствор.
Раствор для определения чувствительности системы:
Точно разбавляют Стандартный раствор до концентрации приблизительно 0,1 микрограмм/мл 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины с использованием Разбавителя.
Приготовление раствора Образца:
Перерастворяют Образец А после хранения путем добавления 7,0 мл воды в каждый флакон объемом 20 мл, встряхивают флакон до растворения твердого вещества и ждут исчезновения пузырьков. Переносят 1,0 мл этого раствора в мерную колбу объемом 50 мл. Разбавляют до заданного объема Разбавителем.
Условия проведения хроматографии:
Жидкостная хроматографическая система - Agilent 1290 Infinity II™ с системой многослойного смешения Jet Weaver™ объемом 380 мкл
Колонка: Waters BEH C18™ размером 15 см × 2,1 мм, 1,7 мкм или эквивалент
Температура колонки: 20°С
Объем вводимой пробы: 2 мкл
Скорость потока: 0,25 мл/мин
Проточная кювета: G4212-60008, толщина слоя 10 мм, 1,0 мкл
Детектирование: УФ на 240 нм /ширина щели 4 нм
Время записи хроматограммы: 77 минут
Подвижная Фаза А
Подвижная Фаза В
Раствор для промывки иглы: Вода/ Ацетонитрил (объем/объем 95:5), несколько промывок 20 сек
Раствор для промывки уплотнителя: Вода/Пропан-2-ол (объем/объем 90:10)
Таблица линейного градиентного элюирования
Время (минуты)
Подвижная Фаза А %
Подвижная Фаза В %
0
95
5
5,0
95
5
31,4
78
22
42,3
78
22
65,0
5
95
67,0
5
95
67,1
95
5
77,0
95
5
Пояснительные примечания
Перед тем как начать анализ, систему UHPLC подвергают обработке подвижными фазами.
Перед тем, как проводить анализ проб с образцами, убеждаются, что система пригодна для использования путем введения разбавителя в качестве холостой пробы, раствора для определения чувствительности системы и стандартного раствора при использовании вышеприведенных условий проведения хроматографии.
Следующие критерии должны выполняться на этапе первоначальной подготовки системы для UHPLC или после любого значительного изменения в ней. Рекомендуется вводить, по меньшей мере, одну холостую пробу для кондиционирования прежде, чем проводить проверку пригодности хроматографической системы.
Испытание
<b>№ вводимых проб</b>
<b>Раствор</b>
<b>Критерии</b>
Холостая проба
1
Разбавитель
Свободный от интерферирующих пиков
Сигнал/Шум
1
Раствор для определения чувствительности системы
Европейская Фармакопея (EP)/ Фармакопея Соединенных Штатов (USP) Сигнал/Шум ≥ 10
Воспроизводимость
5
Стандартный раствор
Относительное Стандартное Отклонение ≤2,0%
Время удерживания
1*
38-44 минуты
Эффективность (Теоретическая тарелка)**
Число теоретических тарелок для пика 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины ≥10000
Асимметрия пика (T)**
0,9≤T≤2,0 для пика 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины
Разрешение
1
Разрешение между пиками 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины и Продукта разложения 2 [((4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-l2-азанеил)((4-(4-(метил-l2-азанеил)пиперидин-1-карбонил)фенил)-l2-азанеил)метанона] ≥ 1,0
*Берут среднее значение всех вводимых проб для оценки пригодности системы (воспроизводимости),
**Обращаются к формулам расчетов Эффективности и Асимметрии пика, приведенным в Фармакопее Соединенных Штатов (USP).
Вводят контрольный раствор в соответствии с условиями проведения хроматографии, приведенными выше. Фактор отклика (рассчитанный по площади, массе стандарта, коэффициенту разбавления и коэффициенту чистоты стандарта) для данного контрольного раствора должен находиться в пределах ±2% относительно стандартного раствора.
После подтверждения пригодности системы, вводят холостой раствор, стандартный раствор и подготовленные испытуемые образцы, с последующим вводом стандартного раствора в соответствии с условиями проведения хроматографии, описанными выше. Рекомендуется вводить не более 6 испытуемых образцов между введениями стандартного раствора. Для каждого ввода (стандарта и образца), на каждой хроматограмме измеряют время удерживания и площадь пика 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины. Для каждого ввода образца, также определяют время удерживания и площадь пика для любых пиков, присутствующих при вводе образца и отсутствующих при вводе холостой пробы. При наличии артефактов, источником которых является градиент, их не интегрируют. Для определения, какие пики в образце относятся к пикам, обусловленным холостой пробой и артефактами, источником которых является градиент, сравнивают хроматограммы, полученные при вводе холостой пробы и при вводе образца. Рассчитывают % (масс./масса) продуктов разложения и указывают отдельные пики продуктов разложения, составляющих или превышающих 0,05% масс./масса. Неизвестные продукты разложения следует перечислить отдельно с указанием их относительного времени удерживания. Известные продукты разложения следует перечислить отдельно с указанием их наименования.
Эти результаты сведены в Таблицу, приведенную ниже.
Сокращения
NMT - не более
RRT - относительное время удерживания
Продукт разложения 1
Продукты разложения 2, 3 и 4
Каждый из них характеризуется только значением относительного времени удерживания (RRT).
Результаты для Образца А
<b>25°C/60% RH</b>
<b>40°C/75% RH</b>
<b>Продукт разложения</b>
<b>Критерии пригодности</b>
<b>Исходно</b>
<b>6 месяцев</b>
<b>6 месяцев</b>
Продукт разложения 1 (RRT ~0,72)
NMT 0,5%
0,10%
0,12%
0,14%
Продукт разложения 2 (RRT ~0,98)
NMT 1,1%
NMT 0,05%
NMT 0,05%
0,10%
Продукт разложения 3 (RRT ~1,07)
NMT 0,5%
NMT 0,05%
NMT 0,05%
0,13%
Продукт разложения 4 (RRT ~1,17)
NMT 0,5%
0,06%
NMT 0,05%
NMT 0,05%
<b>Всего Продуктов разложения</b>
<b>NMT 3,0%</b>
<b>0,16%</b>
<b>0,12%</b>
<b>0,37%</b>
Заключение
Результаты показывают, что Образец А является химически стабильным в течение, по меньшей мере, 6 месяцев при 25°C/60% RH и в течение, по меньшей мере, 6 месяцев при 40°C/75% RH.