СТЕРИЛИЗАЦИЯ S-НИТРОЗОТИОЛОВ

1. Стерильный S-нитрозотиол или стерильная фармацевтическая пре-композиция, содержащая S-нитрозотиол, где S-нитрозотиол находится в сухой твердой форме.
2. Стерильный S-нитрозотиол или стерильная фармацевтическая пре-композиция, содержащая S-нитрозотиол, по п. 1, где стерильный S-нитрозотиол или стерильная фармацевтическая пре-композиция, содержащая S-нитрозотиол, находится в сухой стерильной окружающей среде в герметичном контейнере.
3. Стерильный S-нитрозотиол или стерильная фармацевтическая пре-композиция, содержащая S-нитрозотиол, по п. 2, где герметичное средство устроено таким образом, чтобы контейнер можно было открыть, например, проткнуть в стерильных условиях, чтобы стерильный S-нитрозотиол или стерильную фармацевтическую пре-композицию, содержащую S-нитрозотиол, можно было объединить с другими необходимыми ингредиентами для получения итоговой фармацевтической композиции для введения.
4. Стерильный S-нитрозотиол или стерильная фармацевтическая пре-композиция, содержащая S-нитрозотиол, по п. 2, где герметичное средство устроено таким образом, чтобы в контейнер можно было ввести стерильную жидкость, например, с помощью шприца, снабженного полой иглой, для растворения или суспендирования в контейнере in situ стерильного сухого твердого S-нитрозотиола или стерильной фармацевтической пре-композиции.
5. Стерильный S-нитрозотиол или стерильная фармацевтическая пре-композиция, содержащая S-нитрозотиол, по любому из пп. 1-4, где указанное вещество простерилизовано стерилизующей дозой ионизирующего излучения в окружающей среде, защищенной от внешнего загрязнения.
6. Стерильный S-нитрозотиол или стерильная фармацевтическая пре-композиция, содержащая S-нитрозотиол, по п. 2, где указанное вещество простерилизовано стерилизующей дозой ионизирующего излучения в указанном герметичном контейнере.
7. Стерильный S-нитрозотиол или стерильная фармацевтическая пре-композиция, содержащая S-нитрозотиол, по любому из пп. 1-6, где S-нитрозотиол имеет степень чистоты S-нитрозотиола по меньшей мере приблизительно 95,0%, например, по меньшей мере приблизительно 98,0%, например, по меньшей мере приблизительно 98,5%.
8. Стерильный S-нитрозотиол или стерильная фармацевтическая пре-композиция, содержащая S-нитрозотиол, по любому из пп. 1-7, где количество S-нитрозотиола или фармацевтической пре-композиции, содержащей S-нитрозотиол, включает известную массу S-нитрозотиола, выбранную в соответствии со сложившимся желаемым медицинским применением.
9. Набор, содержащий контейнер или контейнеры, в которых заключен стерильный S-нитрозотиол или стерильная фармацевтическая пре-композиция, содержащая S-нитрозотиол, по любому из пп. 1-8, наряду с инструкциями по смешиванию стерильного S-нитрозотиола или стерильной фармацевтической пре-композиции, содержащей S-нитрозотиол, с одним или более стерильными фармацевтическими разбавителями, эксципиентами, носителями, дополнительными активными агентами или любой их комбинацией, для получения фармацевтической композиции для фармацевтического применения, включающей S-нитрозотиол в желаемой концентрации.
10. Способ получения стерильного сухого твердого S-нитрозотиола или стерильной сухой твердой фармацевтической пре-композиции, содержащей S-нитрозотиол, по любому из пп. 1-8, включающий воздействие на сухой твердый S-нитрозотиол или сухую твердую фармацевтическую пре-композицию, содержащую S-нитрозотиол, стерилизующей дозы ионизирующего излучения в окружающей среде, защищенной от внешнего загрязнения.
11. Способ по п. 10, где ионизирующее излучение выбрано из электронно-лучевого излучения, гамма-излучения и рентгеновского излучения.
12. Способ по п. 10 или 11, где воздействие ионизирующего излучения происходит в таких условиях, что чистота S-нитрозотиола не снижается вследствие деградации или чистота снижается не более чем приблизительно на 5,0%, например, не более чем приблизительно на 2,0%.
13. Способ по п. 12, где стерильный препарат имеет степень чистоты S-нитрозотиола по меньшей мере приблизительно 95,0%, например, по меньшей мере приблизительно 98,0%, например, по меньшей мере приблизительно 98,5%.
14. Способ по любому из пп. 10-13, где температуру сухого твердого вещества во время стерилизующего воздействия ионизирующего излучения поддерживают не выше приблизительно 40°С, например, в диапазоне от приблизительно -100°С до приблизительно +40°С, например, в диапазоне от приблизительно -80°С до приблизительно +35°С.
15. Способ по любому из пп. 10-14, где для стерилизации сухого твердого вещества применяют поглощаемую дозу ионизирующего излучения не более приблизительно 50 кГр, например, не более приблизительно 35 кГр, например, не более приблизительно 25 кГр, например, не более приблизительно 15 кГр, например, не более приблизительно 5 кГр, и
(а) электронно-лучевое излучение применяют в течение времени воздействия менее чем приблизительно 1 час; например, менее чем приблизительно 45 минут; например, менее чем приблизительно 30 минут; например, менее чем приблизительно 15 минут; например, менее чем приблизительно 2 минуты; например, менее чем приблизительно 1 минута; например, менее чем приблизительно 45 секунд; например, менее чем приблизительно 30 секунд; или
(б) гамма-излучение применяют в течение времени воздействия менее чем приблизительно 24 часа; например, менее чем приблизительно 18 часов; например, менее чем приблизительно 12 часов; например, менее чем приблизительно 10 часов; например, менее чем приблизительно 6 часов; например, менее чем приблизительно 3 часа; например, менее чем приблизительно 2 часа; например, менее чем приблизительно 1 час.
16. Способ по любому из пп. 10-15, где:
(а) ионизирующее излучение представляет собой электронно-лучевое излучение, и температуру сухого твердого вещества во время стерилизующего воздействия ионизирующего излучения поддерживают не выше, чем приблизительно 35°С; например, не выше, чем приблизительно 30°С, например, не выше чем приблизительно 28°С, например, не выше, чем приблизительно 20°С, например, не выше, чем приблизительно 15°С, например, не выше, чем приблизительно 5°С, например, не выше, чем приблизительно 0°С, например, не выше, чем приблизительно -30°С, например, не выше, чем приблизительно -60°С, например, не выше, чем приблизительно -70°С; или
(б) ионизирующее излучение представляет собой гамма-излучение, и температуру сухого твердого вещества во время стерилизующего воздействия ионизирующего излучения поддерживают не выше, чем приблизительно 35°С; например, не выше, чем приблизительно 30°С, например, не выше чем приблизительно 28°С, например, не выше, чем приблизительно 20°С, например, не выше, чем приблизительно 15°С, например, не выше, чем приблизительно 5°С, например, не выше, чем приблизительно 0°С, например, не выше, чем приблизительно -30°С, например, не выше, чем приблизительно -60°С, например, не выше, чем приблизительно -70°С.
17. Способ по любому из пп. 10-16, где способ осуществляют с использованием электронно-лучевого излучения в поглощаемой дозе не более, чем приблизительно 50 кГр, например, приблизительно 5 кГр (например, от приблизительно 3 до приблизительно 7 кГр) или приблизительно 15 кГр (например, от приблизительно 13 до приблизительно 17 кГр) или приблизительно 25 кГр (например, от приблизительно 23 до приблизительно 27 кГр), или приблизительно 35 кГр (например, от приблизительно 33 до приблизительно 37 кГр), или приблизительно 50 кГр (например, от приблизительно 47 до приблизительно 53 кГр), температура стерилизуемого вещества начинается от комнатной температуры (от приблизительно 18 до приблизительно 24°С), с допустимыми колебаниями выше указанных значений, а воздействие электронно-лучевого излучения имеет место не более приблизительно 1 часа; например, не более приблизительно 45 минут; например, не более приблизительно 30 минут; например, не более приблизительно 15 минут; например, не более приблизительно 2 минут; например, не более приблизительно 1 минуты; например, не более приблизительно 45 секунд; например, не более приблизительно 30 секунд.
18. Способ по любому из пп. 10-16, где способ осуществляют с использованием электронно-лучевого излучения в поглощаемой дозе не более, чем приблизительно 50 кГр, например, приблизительно 5 кГр (например, от приблизительно 3 до приблизительно 7 кГр) или приблизительно 15 кГр (например, от приблизительно 13 до приблизительно 17 кГр) или приблизительно 25 кГр (например, от приблизительно 23 до приблизительно 27 кГр), или приблизительно 35 кГр (например, от приблизительно 33 до приблизительно 37 кГр), или приблизительно 50 кГр (например, от приблизительно 47 до приблизительно 53 кГр), температуру стерилизуемого вещества поддерживают ниже приблизительно 35°С, например, ниже приблизительно 30°С, например, ниже приблизительно 28°С, например, ниже приблизительно 20°С, например, ниже приблизительно 15°С, например, ниже приблизительно 5°С, например, ниже приблизительно 0°С, например, ниже приблизительно -30°С, например, ниже приблизительно -60°С, например, ниже приблизительно -70°С, например, приблизительно при -80°С, а воздействие излучения имеет место не более приблизительно 1 часа; например, не более приблизительно 45 минут; например, не более приблизительно 30 минут; например, не более приблизительно 15 минут; например, не более приблизительно 2 минут; например, не более приблизительно 1 минуты; например, не более приблизительно 45 секунд; например, не более приблизительно 30 секунд.
19. Способ по любому из пп. 10-16, где способ осуществляют с использованием гамма-излучения в поглощаемой дозе не более, чем приблизительно 50 кГр, например, приблизительно 5 кГр (например, от приблизительно 3 до приблизительно 7 кГр) или приблизительно 15 кГр (например, от приблизительно 13 до приблизительно 17 кГр) или приблизительно 25 кГр (например, от приблизительно 23 до приблизительно 27 кГр), или приблизительно 35 кГр (например, от приблизительно 33 до приблизительно 37 кГр), или приблизительно 50 кГр (например, от приблизительно 47 до приблизительно 53 кГр), температуру стерилизуемого вещества поддерживают ниже приблизительно 35°С, например, ниже приблизительно 30°С, например, ниже приблизительно 28°С, например, ниже приблизительно 20°С, например, ниже приблизительно 15°С, например, ниже приблизительно 5°С, например, ниже приблизительно 0°С, например, ниже приблизительно -30°С, например, ниже приблизительно -60°С, например, ниже приблизительно -70°С, например, приблизительно при -80°С, а воздействие излучения имеет место не более приблизительно 24 часов; например, не более приблизительно 18 часов; например, не более приблизительно 12 часов; например, не более приблизительно 10 часов; например, не более приблизительно 6 часов; например, не более приблизительно 3 часов; например, не более приблизительно 2 часов; например, в течение приблизительно 1 часа.
20. Стерильный сухой твердый S-нитрозотиол или стерильная сухая твердая фармацевтическая пре-композиция, содержащая S-нитрозотиол, полученные или получаемые способом по любому из пп. 10-19.
21. Способ получения стерильной фармацевтической композиции для применения у человека или в ветеринарии, включающий смешивание стерильного S-нитрозотиола или стерильной пре-композиции, содержащей S-нитрозотиол, по любому из пп. 1-8 и 20, с одним или более стерильными фармацевтическими разбавителями, эксципиентами, носителями, дополнительными активными агентами или любой их комбинацией для получения фармацевтической композиции для фармацевтического применения, содержащей S-нитрозотиол в желаемой концентрации.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая S-нитрозотиол, полученная или получаемая способом по п. 21.
23. Стерильный S-нитрозотиол или стерильная фармацевтическая пре-композиция, содержащая S-нитрозотиол, по любому из пп. 1-8 и 20, или набор по п. 9, или способ по любому из пп. 10-19 и 21, или фармацевтическая композиция по п. 22, где S-нитрозотиол предназначен для применения для индуцирования расслабления гладкой мускулатуры артерий или вен, снижения индекса аугментации, снижения аугментационного давления, снижения артериальной жесткости, ингибирования агрегации тромбоцитов, индукции апоптоза Т-клеток или активации гуанилат-циклазы у человека или животного, которым это необходимо, или для применения в способе лечения или предупреждения заболевания или нарушения у человека или животного, которое отвечает на терапию S-нитрозотиолом или NO.
24. Стерильный S-нитрозотиол, стерильная фармацевтическая пре-композиция, содержащая S-нитрозотиол, набор, способ или фармацевтическая композиция по п. 23, где заболевание или нарушение, которое отвечает на терапию S-нитрозотиолом или NO, выбрано из пре-эклампсии, тяжелой пре-эклампсии, эклампсии, HELLP-синдрома (гемолиз, повышение активности ферментов печени и тромбоцитопения), перфузии органов при трансплантации, диализа органов, послеоперационных состояний после баллонной ангиопластики, острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, эмболии мозга, гипертензии, атеросклероза, рестеноза, ишемии и сердечной недостаточности, других сердечно-сосудистых пролиферативных, воспалительных, контрактильных и гипертензивных нарушений, и связанных с прекондиционированием кардиологических и церебральных расстройств, спазма пищевода, спазма билиарного тракта, колик и других расстройств моторики и гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, эректильной дисфункции, инсульта, бронхоконстрикции, кистозного фиброза, пневмонии, астмы, фиброза легких и других легочных расстройств, включающих пониженный газообмен или воспаление, а также инфекционных заболеваний вирусного, бактериального и иного происхождения, эритроцитарных нарушений, характеризуемых дефицитом S-нитрозотиола, аномальной реологией или нарушенной вазодилатацией (таких как серповидноклеточная анемия и диатез, связанный с трансфузией консервированной крови) и тромботических нарушений.
25. Стерильный S-нитрозотиол, стерильная фармацевтическая пре-композиция, содержащая S-нитрозотиол, набор, способ или фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-24, где S-нитрозотиол выбран из: S-нитрозоглутатиона (GSNO); S-нитрозо-L-цистеина (CySNO); S-нитрозо-N-ацетил-цистеина (SNAC); S-нитрозо-L-цистеинметилового эфира (CMESNO); S-нитрозо-D,L-пеницилламина (PSNO); S-нитрозо-N-ацетил-D,L-пеницилламина (SNAP); S-нитрозо-N-ацетил-цистеамина (ACSNO); S-нитрозо-бета-меркаптоянтарной кислоты; 1-S-нитрозотио-бета-D-галактопиранозы; S-нитрозотиоглицерина; S-нитрозогомоцистеина; S-нитрозоцистеинилглицина; S-нитрозокаптоприла; алкила, циклоалкила или арил тионитритов, например, таких как метил тионитрит, этил тионитрит, n-пропил тионитрит, s-пропил тионитрит, n-бутил тионитрит, s-бутил тионитрит, трет-бутил тионитрит, n-пентил тионитрит, n-гексил тионитрит, циклогексил тионитрит, фенил тионитрит; S-нитрозо-производных цистеин-содержащих белков, олиго- и полипептидов, например, S-нитрозоальбумина, поли-S-нитрозоальбумина или S-нитрозогемоглобина и любого их производного и соли любого из вышеперечисленного.
26. Стерильный S-нитрозотиол, стерильная фармацевтическая пре-композиция, содержащая S-нитрозотиол, набор, способ или фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-25, где S-нитрозотиол представляет собой S-нитрозоглутатион.