Роль грамотрицательных бактерий в патологии нижних дыхательных путей

Роль грамотрицательных бактерий в патологии нижних дыхательных путей

Ю.К. Новиков

Грамотрицательные микроорганизмы, несмотря на принадлежность к условно-патогенной флоре, вызывают тяжелое воспаление в бронхолегочной системе с частой резистентностью к антибактериальным препаратам (АБП) и высокой смертностью.

Смертность при пневмониях в зависимости от возбудителя:

1. Бактерии:

синегнойная палочка 51,1%

клебсиелла 35,7%

кишечная палочка 35,3%

стафилококк золотистый 31,8%

смешанная флора 23,6%

стрептококки А и B 16,7%

легионелла 14,7%

пневмококк 12,3%

хламидия (C. pneumoniae) 9,5%

протей 8,3%

гемофильная палочка 7,4%

микоплазма (M. pneumoniae) 1,4%

2. Вирусы:

гриппа А 9,0%

парагриппа 6,7%

респираторно-синцитиальный 5,0%

гриппа В 0

аденовирусы 0

Внебольничные пневмонии

При внебольничных пневмониях (ВБП) наиболее частыми возбудителями являются:

Streptococcus pneumoniae 20-60%

Haemophilus influenzae 3-10%

Mycoplasma pneumoniae 1-6%

вирусы гриппа 2-15%

Chlamydia pneumoniae 4-6%

Legionella spp. 2-8%

Staphylococcus aureus 3-5%

грамотрицательная флора 3-10%

В 20-30% наблюдений этиология пневмоний не устанавливается. Таким образом, грамотрицательные микроорганизмы не являются доминирующими при ВБП, но вы-

Юрий Константинович Новиков - профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФУВ РГМУ.

зываемые ими пневмонии протекают, как правило, тяжело, в 50-70% сопровождаясь осложнениями.

Легионелла

Легионеллез может проявляться в виде двух основных форм: болезни легионеров (пневмония, вызванная легио-неллой) и понтиакской лихорадки. Смертность при легио-неллезной ВБП в отсутствие лечения или при назначении неэффективных АБП достигает 16-30%, а при госпитальной пневмонии (ГП) - 50%.

Для болезни легионеров характерны: присутствие желудочно-кишечных симптомов (особенно диареи), гипона-триемия, отсутствие эффекта от р-лактамов и аминоглико-зидов. При рентгенологическом исследовании в легких обнаруживают инфильтративные тени со склонностью к слиянию, усиление легочного рисунка, экссудативный плеврит. Рентгенологические изменения появляются к 3-му дню болезни, а их обратное развитие несколько отстает от динамики клинической картины (полная нормализация происходит не ранее, чем через 1 мес).

Редко, но встречаются внелегочные проявления: эндокардит, миокардит, перикардит, синуситы, панкреатит, перитонит, пиелонефрит, парапроктит, особенно у больных с иммунодефицитом.

Понтиакская лихорадка протекает без локальных симптомов (характерны головная боль, повышение температуры тела, недомогание) и проходит без лечения.

В клиническом анализе крови обнаруживаются лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, относительная лимфопе-ния, тромбоцитопения, повышение СОЭ; в анализе мочи -гематурия, протеинурия. В мокроте, окрашенной по Граму, определяются грамотрицательные палочки.

Для подтверждения легионеллезной инфекции используются:

• посев на селективные среды (чувствительность метода до 80%);

• определение антигена в моче иммуноферментным методом (чувствительность около 70%, специфичность до 100%);

• реакция иммунофлюоресценции для определения антигена в мокроте (чувствительность 50-70%);

• определение антител к легионелле в крови - значение имеет исходное увеличение титров в 2 раза, их 4-кратный прирост ко 2-й неделе болезни или одновременное

повышение титров иммуноглобулинов М и G (чувствительность около 70%);

• полимеразная цепная реакция (пока широко не распространена).

При легионеллезной пневмонии наиболее эффективны АБП, создающие высокую внутриклеточную концентрацию: макролиды, тетрациклины, фторхинолоны (офлокса-цин, а также “новые” фторхинолоны - левофлоксацин, ге-мифлоксацин), рифампицин. Современные макролиды (азитромицин, кларитромицин) являются антибиотиками выбора, так как они создают высокую внутриклеточную концентрацию, накапливаясь в ткани легкого, фагоцитах и альвеолярных макрофагах, удобны в применении (однократный или двукратный прием в сутки), малотоксичны по отношению к желудочно-кишечному тракту. При необходимости монотерапия макролидами может быть усилена рифампи-цином. Длительность лечения составляет 10-14 дней (для азитромицина - 7-10 дней), у пациентов с иммунодефицитом - до 21 дня.

При проведении эмпирической терапии тяжелой ВБП при неизвестном возбудителе (с учетом возможности легионеллеза) используются комбинации р-лактамов и мак-ролидов, а также монотерапия “новыми” фторхинолонами, которые обладают широким спектром противомикробной активности, включающим кокковую флору, грамотрица-тельные и атипичные возбудители.

Клебсиелла

Пневмонии, вызванные клебсиеллой, достаточно хорошо изучены. Основой для предположительного этиологического диагноза являются клинические симптомы:

• кашель с мокротой типа “малинового желе”;

• часто скудная аускультативная симптоматика (отсутствие крепитации) при долевом поражении, что связано с обтурацией бронхиол вязкой слизью;

• выраженные воспалительные изменения в крови (лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, повышение СОЭ);

• долевое поражение легкого при рентгенологическом исследовании, формирование которого отличается от долевой пневмококковой пневмонии (происходит слияние нескольких пневмонических фокусов);

• неэффективность терапии пенициллинами.

В посеве мокроты определяются грамотрицательные палочки, не образующие капсулы. Таким образом, диагноз пневмонии, вызванной клебсиеллой, основан на несоответствии скудной аускультативной картины долевому поражению и на микробиологической идентификации возбудителя.

Эффективна антибактериальная терапия цефалоспо-ринами, аминогликозидами и фторхинолонами (в том числе офлоксацином).

Госпитальная пневмония

ГП - это пневмония, развившаяся не ранее чем через 48 ч после госпитализации пациента (за исключением

инфекционных заболеваний с поражением легких, находившихся к моменту госпитализации в инкубационном периоде).

ГП занимают первое место среди причин смертности от внутрибольничных инфекций, которая достигает 70% (непосредственной причиной гибели больного ГП является в 30-50% случаев).

Сложности, с которыми встречается врач в практической работе, начинаются с эпидемиологии: ГП не относится к заболеваниям, требующим обязательной регистрации, и поэтому нет точной статистики. Предполагается, что ГП возникает у 5-10 больных на 1000 госпитализированных и у 30-100 человек на 1000 - при проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Каждый день пребывания пациента в отделении интенсивной терапии при проведении ИВЛ увеличивает риск развития ГП на 1-3%. Сложность проблемы ГП находит свое отражение и в классификации пневмоний, когда один из ведущих патогенетических механизмов - аспирация (рассматриваемая как при госпитальных, так и при внебольничных пневмониях в разделах патогенеза) выносится в название отдельной рубрикой “аспирационные пневмонии”.

Дифференциальная диагностика ГП сложна, она в первую очередь проводится с неинфекционными поражениями легких, среди которых тромбозы и эмболии легочной артерии, респираторный дистресс-синдром, ателектаз легкого, застойная сердечная недостаточность, лекарственные пневмопатии. Терапевтические проблемы связаны с трудностями этиологической диагностики и возрастающей частотой полирезистентности штаммов госпитальных инфекций.

Этиология

Спектр возбудителей ГП разнообразен и включает как грамположительную, так и грамотрицательную флору, в том числе анаэробную. Выделяют флору, характерную для ранних (возникших до 5 сут с момента госпитализации) и поздних (после 5 сут) ГП. В первом случае возбудители те же, что и при ВБП, а во втором флора меняется на внутрибольничную. Таким образом, заболевшие в стационаре в ранние сроки госпитализации лечатся как пациенты с ВБП.

К возбудителям ранних ГП из грамположительной флоры относится пневмококк (5-20% случаев ГП). Его источником могут быть другие пациенты при воздушно-капельном пути передачи инфекции или сам пациент с наличием пневмококка в верхних дыхательных путях. Грамотри-цательная гемофильная палочка также вызывает ранние ГП, встречаясь у курильщиков и больных хроническим бронхитом.

Поздние ГП, вызываемые грамотрицательными микроорганизмами, встречаются в 20-60% случаев ГП и составляют основные трудности при лечении. Возбудителями служат синегнойная палочка, кишечная палочка, протей, клебсиелла, энтеробактер, а из грамположительных бактерий - золотистый стафилококк, частота встречаемо-

Таблица 1. Эмпирическое назначение АБП при ГП в зависимости от тяжести, сроков начала и наличия дополнительных факторов риска

Характеристики ГП Основные микроорганизмы и характерные факторы риска Основные АБП

Ранняя и поздняя ГП легкой и средней тяжести без дополнительных факторов риска; тяжелая ранняя ГП без дополнительных факторов риска Ранняя и поздняя ГП легкой и средней тяжести при наличии дополнительных факторов риска* Тяжелая ранняя ГП при наличии факторов риска; тяжелая поздняя ГП Кишечная грамотрицательная флора

* За исключением иммунодефицита (эта категория больных здесь не рассматривается).

** Рифампицин может быть добавлен при документальном подтверждении легионеллезной инфекции.

*** Эффективность азтреонама ограничивается кишечной грамотрицательной флорой, его не следует сочетать с аминогликозидами, если имеется грамположительная флора или H. influenzae.

сти которого достигает 20-40%. В нижние дыхательные пути эти микроорганизмы попадают из эндогенных источников или от других пациентов и медицинского персонала при интубации трахеи, постановке назогастральных катетеров, через медицинский инструментарий и приборы.

Флора, встречающаяся при ранних и поздних ГП, представлена анаэробами (до 35% случаев) и L. pneumophila (до 10%) из эндогенных источников, водопроводной воды, кондиционеров. M. tuberculosis встречается менее чем в 1% случаев (реактивация эндогенной инфекции или передача от бацилловыделителя). Из многочисленных вирусов для развития ГП имеют значение вирусы гриппа и респираторно-синцитиальный вирус (<1%), заражение происходит от других пациентов и персонала. Аспергиллы и кандиды встречаются менее чем в 1% случаев, заражение происходит эндогенно или от других людей; то же относится и к пневмоцистам.

Приведенные данные не являются абсолютными, и в каждом конкретном случае врач решает вопрос о вероятной этиологии и эмпирической терапии ГП, ориентируясь на местные микробиологические данные, сроки развития, тяжесть заболевания и наличие факторов риска, выявленных при сборе анамнеза и осмотре больного.

Наиболее значимыми факторами риска ГП являются:

• тяжесть основного заболевания;

• длительная госпитализация;

• длительное нахождение в блоке интенсивной терапии;

• пожилой возраст;

• антибактериальная терапия;

• эндотрахеальная интубация;

• трахеостомия;

• терапияантацидами;

• курение;

• хирургические вмешательства;

• уремия.

Перечисленные факторы связаны с орофарингеальной колонизацией микроорганизмов и в основном имеют значение для микроаспирационного механизма развития пневмонии.

Для пациентов, находящихся на ИВЛ, существуют дополнительные факторы риска:

• длительность ИВЛ;

• хронические легочные заболевания;

• подавление сферы сознания за счет заболевания или ят-рогенное;

• торакальные или абдоминальные операции;

• установленный назогастральный зонд;

• проведение бронхоскопии.

Антибактериальная терапия

Предлагаемые отдельными авторами варианты назначения АБП различаются между собой по количеству

критериев, детализирующих клиническую ситуацию. Так как спектр возбудителей ГП в основном известен, то может быть предложен вариант, когда эмпирически назначаются цефалоспорины (цефтазидим, цефепим или це-фоперазон) или азтреонам в монотерапии. Возможна комбинация цефалоспоринов III-IV генерации с амино-гликозидами. При наличии кишечной палочки, помимо цефалоспоринов III генерации, правомерно назначение амоксициллина с клавулановой кислотой. При идентификации энтеробактера кроме цефалоспоринов III-IV генерации назначается ципрофлоксацин, при синегнойной инфекции применяются тикарциллин или азлоциллин (возможно назначение цефепима, цефтазидима или це-фоперазона). Наличие грамположительной флоры требует назначения тикарциллина, ванкомицина или имипене-ма/циластатина. При возможной легионеллезной пневмонии логично назначение рифампицина. При лечении пневмоний, вызванных легионеллами (а также другими “атипичными” возбудителями - хламидиями, микоплазмами), эффективен офлоксацин, который может применяться в виде ступенчатой терапии - сначала внутривенно, а затем внутрь.

Комбинированная терапия основана на сочетании бактерицидных АБП с бактерицидными. Эффект цефа-лоспоринов и пенициллинов усиливается воздействием на грамположительную флору клиндамицина, ванкоми-цина, имипенема/циластатина, а на грамотрицательную флору - аминогликозидов и фторхинолонов (в том числе офлоксацина).

Эмпирическое назначение АБП может быть детализировано с учетом тяжести ГП, сроков ее начала (до или после 5 дней пребывания в стационаре) и наличия факторов риска (табл. 1).

Инфекционное обострение хронического бронхита и ХОБЛ

Хронический бронхит (ХБ) - заболевание, сопровождающееся кашлем с отделением мокроты в течение 2 лет не менее 3 мес в году, при исключении других причин со стороны респираторной и сердечной систем. Суть патогенетического процесса при ХБ - воспаление в бронхах с нарушением мукоцилиарного транспорта. При наличии прогрессирующего ограничения воздушного потока и эмфиземы легких следует говорить о хронической обструк-тивной болезни легких (ХОБЛ).

Этиология

Ухудшение состояния при ХБ и ХОБЛ может быть связано с воздействием поллютантов (включая табачный дым) и острым инфекционным воспалением, которое в 70% случаев вызывается бактериальной флорой, а в 30% - вирусами и “атипичными” возбудителями (M. pneumoniae, C. pneumoniae). Самыми частыми патогенами среди бактерий становятся Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis.

Частота обнаружения возбудителей при инфекционном обострении ХБ:

H. influenzae 25-58%

S. pneumoniae 7-57%

М. catarrhalis 8-22%

H. parainfluenzae 20-30%

P. aeruginosa 18%

P. aeruginosa + Enterobacteriaceae 30-64%

M. pneumoniae до 8%

C. pneumoniae 7-22%

вирусы 20-30%

Самыми важными клиническими признаками инфекционного обострения ХБ служат классические симптомы: усиление кашля, увеличение количества мокроты, изменение ее цвета, нарастание одышки.

Многочисленными клиническими наблюдениями и строгими многоцентровыми исследованиями подтверждена роль инфекционного обострения в прогрессировании ХОБЛ. С другой стороны, прослежена связь между тяжестью бронхиальной обструкции и спектром микробной флоры. Чем больше выражена обструкция, тем более агрессивная, вирулентная флора выявляется: если при объеме форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) >50% от должного чаще всего обнаруживаются S. pneumoniae и другие кокки, а также H. influenzae, то при ОФВ1 <30% доминируют P. aeruginosa и другие Enterobacteriaceae.

Антибактериальная терапия

При простом бронхите с редкими обострениями назначаются амоксициллин, амоксициллин с клавулановой кислотой, азитромицин, кларитромицин. При гнойном бронхите с частыми обострениями, а также при наличии сопутствующих заболеваний (особенно сердечно-сосудистых), при приеме глюкокортикостероидов, при ОФВ1 <50% от должного терапия включает амоксициллин, амоксициллин с клавулановой кислотой, цефалоспорины II-III генерации, фторхинолоны (в том числе офлоксацин). При персистиру-ющей инфекции с постоянной гиперкринией велика вероятность синегнойной инфекции, ацинетобактера, грибковой флоры, в связи с чем используются антисинегнойные АБП (цефтазидим, аминогликозиды, полимиксин) и фтор-хинолоны.

Фторхинолоны имеют основное значение при лечении инфекций нижних дыхательных путей (хронического бронхита, бронхоэктатической болезни, пневмонии), вызванных, в первую очередь, грамотрицательной аэробной флорой и стафилококками (табл. 2). Анализ результатов лечения офлоксацином обострений ХБ, внеболь-ничных и госпитальных пневмоний у 9466 больных показал, что клинический эффект достигался в 93-100% случаев при высоком проценте элиминации возбудителей (до 97%).

В 2006 г. продолжались многочисленные исследования сравнительной эффективности фторхинолонов III-IV генерации, макролидов, кетолидов и р-лактамных

Таблица 2. Эффективность фторхинолонов при инфекциях нижних дыхательных путей*

Препарат, способ применения Число больных Суточные дозы, мг клиническая элиминация возбудителя

Ципрофлоксацин внутрь или внутривенно 1085 600-1500 70-100 73-100

Офлоксацин внутрь 1453 400-800 80-100 78-100

Офлоксацин внутрь 553 400-800 70-100 74-100

Пефлоксацин внутрь или внутривенно 267 800 65-90 71-91

Ломефлоксацин внутрь 251 400-600 80-87 78-83

Эффективность, %

* Scully B.E. // Quinolone Antimicrobial Agents / Ed. by Hooper D.C., Wolfson J.S. Washington, 1993.

АБП при инфекционном обострении ХБ и ХОБЛ. Уточняются показания к назначению АБП, из прямых показаний указывается на необходимость в вентиляционном пособии и сопутствующую сердечно-сосудистую патологию. Назначение АБП в соответствии с этими критериями позволяет добиться эрадикации микробной флоры и продлить ремиссию. Объективными критериями активности воспаления являются нарушение мукоцилиарного транспорта, бронхиальная обструкция, высокая вязкость и ци-тоз мокроты. Выявлена положительная динамика этих показателей при проведении терапии фторхинолонами Ш—1У генерации по сравнению с терапией макролидами и Р-лактамами. Если р-лактамы цефдиторен и цефурокси-ма аксетил при лечении инфекционного обострения ХБ оказались эффективны в 79,9 и 82,7% случаев, то “новые” фторхинолоны левофлоксацин и моксифлоксацин - в 94 и 91%. В другом исследовании клиническая эффективность моксифлоксацина и азитромицина составила 89 и 85%. Получены также данные о высокой клинической эффективности при инфекционном обострении ХБ нового фтор-

хинолона прулифлоксацина и кетолида телитромицина (последний был эффективен в 97% случаев).

Рекомендуемая литература

Craven D.E., Steger K.A. // Chest. 1995. V. 108. № 2. Suppl. P. 1.

Dever L.L. et al. // Expert Opin. Investig. Drugs. 2002. V. 11. P 911.

Fein A. et al. Diagnosis and Management of Pneumonia and Other Respiratory Infections. Caddo, 1999.

Murphy T.F., Sethi S. // Drugs Aging. 2002. V. 19. P 761.

Papi A. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 173. P. 1114.

Patel I.S. et al. // Thorax. 2002. V. 57. P 759.

Pneumonia / Ed. by Torres A., Woodhead M. Sheffield, 1997.

Rohde G. et al. // Thorax. 2003. V. 58. P 37.

Sethi S. et al. // N. Engl. J. Med. 2002. V. 347. P 465.

Sharma S., Anthonisen N. // Treat. Respir. Med. 2005. V. 4. P. 153.

Soto F.J., Varkey B. // Curr. Opin. Pulm. Med. 2003. V. 9. P 117.

Textbook of Pulmonary Diseases / Ed. by Baum G.L. et al. Philadelphia, 1998.

Книги Издательского дома “АТМО

Авдеев С.Н. Бронхиальная астма в таблицах и схемах

В сжатой форме излагаются основные сведения о бронхиальной астме и принципах ее диагностики, профилактики и лечения. 48 с.

Для врачей-пульмонологов и терапевтов.

Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких: Карманное руководство для практических врачей

В сжатой форме излагаются основные сведения о хронической обструктивной болезни легких и принципах ее диагностики, профилактики и лечения. 120 с., ил.

Для врачей-пульмонологов и терапевтов.

j 1*2007

www.atmosphere-ph.ru