СПОСОБ ПОПЕРЕЧНОГО СШИВАНИЯ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ИНЪЕКЦИОННОГО ГИДРОГЕЛЯ, ГИДРОГЕЛЬ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ

1. Способ поперечного сшивания гиалуроновой кислоты или одной из ее солей и по выбору других биосовместимых полимеров, который включает в себя по меньшей мере следующие этапы:
a) приготовление первой водной фазы гиалуроновой кислоты и по выбору других биосовместимых полимеров, частично сшитых, в котором:
- добавляют гиалуроновую кислоту или одну из ее солей и по выбору другие биосовместимые полимеры в водный раствор для получения концентрации гиалуроновой кислоты С1,
- добавляют количество Q1 сшивающего агента,
- производят частичное сшивание гиалуроновой кислоты путем управления температурой Т1 и продолжительностью реакции t1,
причем полученная первая водная фаза частично сшитой гиалуроновой кислоты не конвертирована в частицы;
b) приготовление по меньшей мере одной второй водной фазы гиалуроновой кислоты и по выбору других биосовместимых полимеров, частично сшитых, в котором:
- добавляют гиалуроновую кислоту либо одну из ее солей и по выбору другие биосовместимые полимеры в водный раствор для получения концентрации гиалуроновой кислоты С2,
- добавляют количество Q2 сшивающего агента,
- производят частичное сшивание гиалуроновой кислоты путем управления температурой Т2 и продолжительностью реакции t2,
причем полученная по меньшей мере одна вторая водная фаза частично сшитой гиалуроновой кислоты не конвертирована в частицы;
c) добавление указанной по меньшей мере одной второй частично сшитой фазы гиалуроновой кислоты к первой фазе и затем перемешивание указанных по меньшей мере двух фаз, по выбору с добавлением дополнительного количества Qm сшивающего агента, и
d) продолжение реакции поперечного сшивания полученной смеси путем управления температурой Tm и продолжительностью реакции tm,
при этом способ поперечного сшивания осуществляют без добавления частиц сшитой гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, или любого другого полимера во время выполнения этапов а, b, с и d.
2. Способ по п. 1, в котором вторая водная фаза частично сшитой гиалуроновой кислоты имеет частичную степень сшивания больше, чем первая водная фаза частично сшитой гиалуроновой кислоты, и/или в котором концентрация С2 гиалуроновой кислоты выше или равна концентрации С1.
3. Способ по п. 1, в котором количество сшивающего агента Q2 больше или равно количеству Q1 и/или в котором температура Т2 поперечного сшивания выше или равна температуре Т1, а температура поперечного сшивания Tm выше температуры Т2.
4. Способ по п. 1, в котором продолжительность t2 поперечного сшивания больше или равна продолжительности tl, и/или в котором соответствующие массы первой и второй водных фаз частично сшитой гиалуроновой кислоты в смеси равны или отличаются.
5. Способ по п. 1, в котором поперечное сшивание смеси останавливают, разбавляя смесь водным раствором и/или удаляя непрореагировавший сшивающий агент путем выполнения очистки диализом.
6. Способ по п. 1, в котором реакции поперечного сшивания осуществляют за счет действия одного или нескольких полифункциональных сшивающих агентов, выбранных из группы би- или полифункциональных эпоксидных смол, дивинилсульфонов, карбодиимидов или формальдегидов, предпочтительно 1,4-бутандиол-диглицидилового эфира (БДДЭ).
7. Способ по п. 1, в котором в качестве солей гиалуроновой кислоты используют натриевые, кальциевые, цинковые или калиевые соли.
8. Способ по п. 1, в котором гиалуроновая кислота или одна из ее солей имеет молекулярную массу в диапазоне 0,1-4 млн Да.
9. Способ по п. 1, в котором гиалуроновой кислотой может быть производное гиалуроновой кислоты, молекула которого получена путем модификации молекулы гиалуроновой кислоты.
10. Способ приготовления инъецируемого гидрогеля, который включает в себя по меньшей мере следующие последовательные этапы:
- поперечное сшивание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, и по выбору других биосовместимых полимеров согласно пп. 1-9,
- очистку смеси изотоническим раствором с приемлемым рН,
- гомогенизацию смеси, по выбору с добавлением одного или нескольких биосовместимых полимеров и/или одного либо нескольких веществ, которые могут положительно воздействовать на организм, предпочтительно активных веществ,
- по выбору вакуумирование и/или лиофилизацию,
- помещение в шприц, флакон или любой другой герметичный контейнер, и
- стерилизацию.
11. Гидрогель, полученный в соответствии с п. 10, состоящий, по меньшей мере, из поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты или одной из ее солей и по выбору других биосовместимых полимеров, который представляет собой смесь нескольких фаз поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты с разной степенью сшивания, где указанные фазы связаны друг с другом ковалентными связями, причем общая концентрация гиалуроновой кислоты или одной из ее солей предпочтительно составляет от 0,01 до 50 мг/мл.
12. Гидрогель по п. 11, который содержит одно или несколько активных веществ, обладающих или не обладающих фармакологическим действием, выбранных из группы, включающей в себя антиоксиданты, противовоспалительные вещества, антисептики, антибактериальные вещества, противогрибковые вещества, противоопухолевые вещества, протеины, гормоны, местные обезболивающие, как по отдельности, так и в комбинациях.
13. Гидрогель по п. 11 или 12, который содержит лидокаин, диспергированный в поперечно-сшитой матрице, и/или одно или несколько минеральных веществ, диспергированных в поперечно-сшитой матрице.
14. Набор, содержащий гидрогель по любому из пп. 11-13, помещенный в стерильные шприцы.
15. Применение гидрогеля по любому из пп. 11-13 для приготовления композиции косметического или терапевтического назначения или для разработки состава интрадермально или подкожно имплантируемой композиции для улучшения качества кожи, или для заполнения морщин, или для восстановления объемов лица или тела; для разработки состава косметической или космецевтической композиции; для разработки состава наружной или интраокулярной композиции для применения в офтальмологии; для разработки состава наружной или имплантируемой композиции для применения в стоматологии; для разработки состава внутрисуставной композиции для использования в ортопедии и ревматологии; для разработки состава имплантируемой композиции в урологии, для применения при лечении недержаний; для разработки состава наружной или имплантируемой композиции, используемой в медицине или общей хирургии в рамках лечения фиброзов или для улучшения заживления ран; для разработки состава наружной или имплантируемой фармацевтической композиции, позволяющей осуществлять контролируемое и/или отложенное высвобождение активных веществ для различных медицинских применений.