Клинический полиморфизм митохондриальных энцефаломиопатий, обусловленных мутациями гена полимеразы гамма

Клинический полиморфизм митохондриальных энцефаломиопатий, обусловленных мутациями гена полимеразы гамма

С.В. Михайлова, Е.Ю. Захарова, П.Г. Цыганкова, А.В. Абрукова, Е.А. Политова, В.А. Балабанова, Н.Л. Печатникова, Д.А. Саввин, А.А. Холин, С.В. Пилия

Российская детская клиническая больница; Медико-генетический научный центр РАМН, Москва; Президентский перинатальный центр, Чебоксары

Clinical polymorphism of mitochondrial encephalomyopathies caused by polymerase gamma gene mutations

S.V. Mikhailova, E.Yu. Zakharova, P.G. Tsygankova, A.V. Abrukova, E.A. Politova, V.A. Balabanova, N.L. Pechatnikova, D.A. Savvin, A.A. Kholin, S.V. Pilia

Russian Children's Clinical Hospital, Moscow; Medical Genetics Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; Presidential Perinatal Center, Cheboksary

Одну из групп митохондриальных болезней составляют заболевания, связанные с нарушениями межгеномного взаимодействия. При этих патологических состояниях мутации в ядерных генах вызывают истощение или множественные делеции ми-тохондриальной ДНК. Большого внимания заслуживают митохондриальные заболевания, обусловленные мутациями в гене POLG, которые различаются между собой по возрасту манифестации, основным клиническим проявлениям и характеру течения патологического процесса. На разных этапах митохондриальные болезни из этой группы могут протекать под масками других наследственных и приобретенных заболеваний, что затрудняет диагностику, особенно на ранних стадиях болезни. Представлены подробные описания 3 случаев заболевания, обусловленных мутациями в гене POLG, отражены основные клинические, лабораторные, нейрорадиологические данные и этапы дифференциальной диагностики этой группы болезней.

Ключевые слова: дети, митохондриальные болезни, болезнь Альперса—Хутенлочера (Alpers—Huttenlocher), миоцереброгепа-топатия, миоклонус-эпилепсия, миопатия, атаксия, полиневропатия, ген POLG, дифференциальный диагноз.

Diseases associated with impaired intergenomic interaction are one of the groups of mitochondrial diseases. In these pathological conditions, mutations in the karyogenes cause depletion or multiple deletions of mitochondrial DNA. POLG gene mutation-induced diseases that differ in age at onset, major clinical manifestations, and nature of a pathological process deserve great attention. At its different stages, the mitochondrial diseases from this group may mimic other hereditary and acquired diseases, making their early-stage diagnosis difficult. Three cases of POLG gene mutation-induced disease are described in detail; the major clinical, laboratory, neuroradiological data of this group of diseases and the stages of their differential diagnosis are shown.

Key words: children, mitochondrial diseases, Alpers-Huttenlocher disease, myocerebrohepatopathy, myoclonus epilepsy, myopathy, ataxia, polyneuropathy, POLG gene, differential diagnosis.

Одну из групп митохондриальных болезней составляют заболевания, связанные с нарушениями межгеномного взаимодействия. При этих болезнях мутации в ядерных генах вызывают истощение или множественные делеции митохондриальной ДНК (мтДНК) [1]. До недавнего времени считалось,

© Коллектив авторов, 2012

Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 4 (2):43-53

Адрес для корреспонденции: Михайлова Светлана Витальевна — д.м.н., зав. отделением медицинской генетики Российской детской клинической больницы Балабанова Вера Антонидовна — к.м.н., зав. отделением нейрофизиологии того же учреждения

Саввин Дмитрий Анатольевич — врач-невролог отделения психоневрологии №1 того же учреждения

Пилия Сергей Варденович — зав. отделением психоневрологии №1 того же учреждения

117513 Москва, Ленинский пр-т, д. 117

Печатникова Н.Л. — врач-невролог отделения медицинской генетики Российской детской клинической больницы, асс. кафедры нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического фа-

что число митохондриальных заболеваний, связанных с мутациями мтДНК, гораздо больше, чем обусловленных мутациями ядерных генов [2]. Но только за последние 6 лет было открыто более 20 ядерных генов, мутации в которых вызывают митохондриаль-ные заболевания, в том числе обнаружены 7 генов,

культета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Холин Алексей Александрович — д.м.н., проф. той же кафедры; врач-нейрофизиолог отделения психоневрологии №2 Российской детской клинической больницы

Политова Екатерина Алексеевна — ординатор той же кафедры 117997 Москва, ул. Островитянова, д. 1

Захарова Екатерина Юрьевна — к.м.н, зав. лабораторией наследственных болезней обмена веществ Медико-генетического научного центра РАМН Цыганкова Полина Георгиевна — н.с. той же лаборатории 115478 Москва, ул. Москворечье, д. 1

Абрукова Анна Викторовна — врач-генетик Президентского перинатального центра

428018 Чебоксары, Московский пр., д. 9А

участвующих в обеспечении репликации мтДНК (БОЧОК, ИРУ17, РОЬО, ЯЯМ2Б, БПСЬЛ2, БиСЬО1, ТК2) [3—5]. Поразительно, но число клинических фенотипов, которые ассоциированы с изменениями в этих генах, велико и перекрывает все известные синдромы, обусловленные мутациями мтДНК. Наибольший интерес представляют митохондриаль-ные заболевания, обусловленные мутациями в гене РОЬО. На сегодняшний день в данную группу входят по крайней мере 7 различных патологических состояний, различающихся не только возрастом начала, основными клиническими проявлениями, но и типом наследования.

Несмотря на чрезвычайный клинический полиморфизм, существуют некоторые клинические особенности, которые позволяют практическому врачу выделить данные нозологические формы из огромного числа заболеваний как наследственной, так и ненаследственной природы, а также помочь в диагностике [6]. Под нашим наблюдением находились 15 пациентов с митохондриальной патологией, обусловленной мутациями в гене РОЬО. Представленные в настоящей статье 3 случая иллюстрируют многообразие клинических вариантов болезней, связанных с мутациями гена РОЬО, и трудности их дифференциальной диагностики.

Этиология и патогенез митохондриальных заболеваний, обусловленных мутациями в гене РОЬО

Известно более 1500 митохондриальных белков, и только 13 из них, входящих в состав комплексов дыхательной цепи митохондрий, кодируются мтДНК, остальные — ядерным геномом [7, 8]. Эти белки участвуют в репликации, транскрипции и трансляции мтДНК, являются полипептидами комплексов дыхательной цепи или необходимы для их сборки на внутренней митохондриальной мембране; многие из них относятся к ферментам, катализирующим биохимические реакции, протекающие в этих органел-лах. Репликация мтДНК человека, имеющей размер 16569 п.н., требует большого числа факторов, кодируемых ядерной ДНК. В их число входит единственная ДНК-полимераза, которая присутствует в митохондриях всех млекопитающих — ДНК-полимераза гамма (Ро1-у) [8, 9]. В отличие от ядерной ДНК, которая копируется только один раз за клеточное деление, мтДНК реплицируется вне зависимости от клеточного цикла, и это может происходить многократно за одно клеточное деление [10]. У человека Ро1-у представляет гетеротример массой 195 кД, состоящий из каталитической субъединицы (белок 140 кД, кодируемый геном РОЬО) и двух идентичных дополнительных субъединиц (белок 55 кД, кодируемый геном РОЬО2) [11]. Каталитическая субъединица обладает 3'^5' экзонукле-азной активностью и 5'диоксирибозофосфат-лиазной активностью [12], а дополнительная субъединица необходима для связывания Ро1-у с ДНК [13].

Ген РОЬО, картированный в 1996 г. (локус 15q25), состоит из 23 экзонов и имеет размер 18,476 п.н. Белок, кодируемый геном РОЬО, содержит 3 функциональных домена: полимеразу, экзонуклеазу и связывающий домен ^ткег-домен), который расположен между двумя другими [14].

Первые мутации в гене РОЬО были описаны в 2001 г. при аутосомно-доминантной прогрессирующей наружной офтальмоплегии (аёРЕО) [15]. На сегодняшний день в гене РОЬО описано более 200 различных мутаций, около половины из них ассоциированы с болезнью (синдромом) Альперса

— Хутенлочера (А1реге — НШеп1осИег). Две мутации р.А1а467ТИг и p.Tгp748Seг относятся к числу наиболее частых; они расположены в связывающем домене белка и, как правило, приводят к болезни Альперса

— Хутенлочера или фенотипу, известному как полиневропатия-атаксия [16, 17]. Эти заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Мутации в гетерозиготном состоянии, затрагивающие полиме-разный домен белка, вызывают более медленно прогрессирующие, с поздними сроками манифестации клинические фенотипы [15, 18].

По данным зарубежных эпидемиологических исследований, частота болезни Альперса — Хутенлочера составляет примерно 1:51000 живых новорожденных [11]. Проведенный в разных странах анализ частоты 20 наиболее распространенных мутаций в гене РОЬО показывает, что в совокупности она составляет около 2%; это позволяет предположить, что частота заболеваний указанной группы достаточно высока и может достигать 1:10 000 [19]. Безусловно, в разных популяциях наблюдаются свои особенности, например, частота мутации р.А1а467ТИг в Бельгии составляет 0,6%, в Норвегии — около 1% [20].

Снижение активности Ро1-у приводит к нарушению синтеза мтДНК, вызывает ее истощение в разных тканях или множественные делеции мтДНК. В совокупности это вызывает нарушение окислительного фосфорилирования и приводит к клиническим проявлениям болезни. Безусловно, в механизмах патогенеза этой группы заболеваний много неясного и однозначного объяснения наблюдаемым при данных мутациях патологическим изменениям пока не найдено [18].

Общая характеристика митохондриальных заболеваний, обусловленных мутациями в гене РОЬО

Наследственные болезни, связанные с мутациями в гене РОЬО, объединяют большой спектр разнообразных клинических фенотипов заболеваний, которые до выявления первичного молекулярного дефекта относились к различным нозологическим формам [19, 21]. Заболевания могут начинаться от первого года жизни до взрослого возраста. Наиболее тяжелым клиническим вариантом является синдром Альперса — Хутенлочера [16]. Данный синдром

с манифестацией в младенческом и детском возрасте проявляется триадой клинических симптомов, таких как: задержка психомоторного развития, эпилептические приступы, резистентные к антиэпилептической терапии, и поражение печени.

Сходными с синдромом Альперса — Хутенлоче-ра заболеваниями являются миоцереброгепатопатии (MCHS), которые также манифестируют в первые годы жизни задержкой психомоторного развития и диффузной мышечной гипотонией, в редких случаях наблюдается поражение печени и поджелудочной железы, почечный канальцевый ацидоз, снижение слуха и ацетонемическая рвота. В группу с ведущим миопатическим компонентом входит синдром MEMSA (акроним от основных составляющих синдрома: миоклонические приступы, миопати-ческий синдром и сенситивная атаксия).

Следующая группа заболеваний манифестирует в более позднем возрасте — юношеском и взрослом. В клинической картине дебютными и ведущими клиническими симптомами являются атаксия и невропатия. Группа включает фенотипы, которые ранее относили к синдрому митохондриальной рецессивной атаксии (MIRAS) и сенситивной атаксии, периферической полиневропатии, дизартрии и офтальмоплегии (SANDO). Примерно у 90% пациентов рассматриваемой группы ведущими клиническими

Таблица. Основная клиническая характеристика митохондр

симптомами являются атаксия и полиневропатия, у % больных развиваются эпилептические приступы, в половине случаев — офтальмоплегия, при этом ми-опатический синдром наблюдается редко [17].

Для группы заболеваний, характеризующихся прогрессирующей наружной офтальмоплегией, которые могут наследоваться как по аутосомно-рецессивно-му, так и по аутосомно-доминантному типу (arPEO, adPEO), характерно медленное прогрессирование. Ведущим клиническим симптомом является прогрессирующая слабость наружных глазодвигательных мышц, что приводит к развитию птоза и офтальмопа-реза [20, 22, 23]. При аутосомно-доминантной форме болезни часто наблюдаются миопатический синдром, нейросенсорная тугоухость, аксональная сенсомотор-ная невропатия, атаксия, депрессивные расстройства, синдром паркинсонизма, гипогонадизм и катаракта (так называемый синдром хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии плюс, или PEO+). Аутосомно-рецессивная форма, как правило, протекает без вовлечения в патологический процесс других органов и систем [18]. Описание основных клинических синдромов приведено в таблице.

Эффективных методов лечения данной группы болезней пока не разработано, применяются стандартные схемы метаболической коррекции, как и при других митохондриальных заболеваниях [24].

[ьных заболеваний, обусловленных мутациями в гене POLG

Нозологические формы/группы заболеваний Основные клинические проявления

Болезнь Альперса—Хутенлочера Пик манифестации до 4 лет Различные типы эпилептических приступов Утрата ранее приобретенных психомоторных навыков Поражение печени с нарушением ее функции, вальпроатиндуци-рованная гепатотоксичность

Группа заболеваний, характеризующихся миопатическим синдромом, различными неврологическими расстройствами и поражением печени у детей (миоцереброгепатопатии, МСЖ) Начало в детском возрасте Миопатический синдром Задержка/нарушение психоречевого развития Нарушение функции печени

Группа заболеваний, характеризующихся ми-оклонус-эпилепсией, миопатическим синдромом, атаксией (MEMSA) Миоклонус-эпилепсия Миопатический синдром Сенситивная атаксия

Группа заболеваний, характеризующихся атаксией и невропатией Мозжечковая атаксия Сенситивная атаксия Аксональная сенсомоторная невропатия Сенсорная невропатия Эпилептические приступы Офтальмоплегия/офтальмопарез

Группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующей наружной офтальмоплегией с аутосомно-рецессивным типом наследования (агРЕО) Птоз и офтальмоплегия/офтальмопарез Психические нарушения (депрессии, ажитации и др.) Нарушения моторики желудочно-кишечного тракта Гипогонадизм Синдром паркинсонизма

Группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующей наружной офтальмоплегией с аутосомно-доминантным типом наследования (аёРЕО) Птоз и офтальмоплегия/офтальмопарез Дистальный парез конечностей Психические нарушения (депрессии, ажитации, психозы и др.) Гипогонадизм

Болезнь Альперса — Хутенлочера

Болезнь Альперса-Хутонлочера является одной из самых тяжелых форм из группы митохондриальных заболеваний, обусловленных мутацией в гене POLG, характеризуется ранним началом и быстрым прогрессированием. Болезнь часто имеет ремитирующий характер, эпизоды ухудшения состояния часто возникают на фоне ОРВИ, инфекционных заболеваний. Обычно в первые месяцы или годы жизни такие пациенты развиваются соответственно возрасту, только в редких случаях уже с рождения может наблюдаться задержка психомоторного, физического развития и мышечная гипотония. Часто первыми клиническими симптомами болезни являются фокальные моторные эпилептические приступы, реже вторично генерализованные тонико-клонические приступы. Иногда заболевание манифестирует с развития epilepsia partialis continua, или так называемой «эпилепсии Кожевникова» в виде появления продолженного фокального миоклонуса в сочетании с фокальными моторными приступами, продолжающимися часы и/или сутки с неизмененным сознанием, реже — с вторично генерализованными тонико-кло-ническими приступами и очаговыми неврологическими симптомами [14, 19, 25]. При этом не всегда явления epilepsia partialis continua коррелируют с эпилептическими изменениями на компьютерной электроэнцефалографии (КЭЭГ) и могут трактоваться как неэпилептические или конверсионные расстройства. В большинстве случаев у пациентов развивается статус эпилептических приступов [19, 25]. Во многих случаях эпилептические приступы, резистентные к антиэпилептической терапии, быстро приводят к утрате ранее приобретенных навыков и смертельному исходу в течение нескольких месяцев от появления первых клинических симптомов. Другими клиническими признаками являются задержка психомоторного развития, мышечная гипотония, корковая слепота, атаксия, спастические парезы или параличи и у более старших пациентов — сенсорная полиневропатия. Часто наблюдаются экстрапирамидные нарушения, среди них преобладают миокло-нические гиперкинезы, хореоатетоз [19].

При КЭЭГ мониторинге регистрируются медленные высокоамплитудные волны (200—1000 мкВ) в сочетании с низкоамплитудными, полиспайковой активности, часто локализующимися в затылочных регионах. При внутривенном введении высоких доз барбитуратов эпилептические приступы прекращаются, но по данным КЭЭГ полиспайковая активность сохраняется. При исследовании зрительных вызванных потенциалов ответ не регистрируется или является асимметричным [26]. У большинства пациентов выявляют повышение уровня лактата, преимущественно в спинномозговой жидкости, а в крови его концентрация длительное время остается в пределах нормы.

Практически у всех детей развивается тяжелая печеночная недостаточность. У большинства пациентов назначение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, приводит к развитию фатальной гепатопа-тии, которая характеризуется жировой дегенерацией печени с нарушением архитектоники желчевыводя-щих путей и фиброзом [27, 28].

При аутопсии головного мозга у большинства пациентов визуализируется кортикальная атрофия и атрофия мозжечка. В кортикальных отделах головного мозга обнаруживаются множественные очаги некрозов, астроцитоза, спонгиозная дегенерация с явлениями отека вокруг клеток и периваскуляр-но. У других больных вовлекаются в патологический процесс базальные ганглии, таламус, ствол головного мозга, зубчатые ядра и кортикальные отделы мозжечка, наблюдается преимущественное поражение спинномозговых ганглиев поясничного отдела позвоночника [19, 26].

Под нашим наблюдением находились 10 пациентов с болезнью Альперса — Хутенлочера. Впервые в России диагноз этого редкого заболевания был установлен в 2005 г. в Российской детской клинической больнице (РДКБ). Наши наблюдения показывают, что клинические симптомы заболевания могут быть весьма разнообразны, различаются по темпам прогрессирования и характеру течения. Так, в одном случае в клинической картине преобладало поражение печени, наблюдались эпизоды гипогликемии, метаболический ацидоз, а неврологические нарушения присоединились позднее и были не столь выраженными. В других случаях заболевание манифестировало с развития эпилептических приступов, а поражение печени с нарушением ее функции присоединилось на поздних этапах болезни.

Приводим описания собственных наблюдений.

Клинический пример № 1. Больная С. Ю., 6 лет.

Жалобы при поступлении в стационар по месту жительства: шаткость при ходьбе, правосторонний птоз, частые правосторонние гемиконвульсивные, гемифациальные эпилептические приступы и мио-клонии век, сопровождающиеся постприступной афазией и парезом правой нижней конечности.

Из анамнеза известно, что ребенок от 1-й физиологически протекавшей беременности, роды в срок. На первом году жизни развивалась по возрасту. Первые симптомы заболевания появились в возрасте 3 лет, когда на фоне полного здоровья отмечался однократный атонический эпилептический приступ. Через 1 год возникли парциальные приступы в виде адверсии головы и взора вправо с вторичной генерализацией на фоне ОРВИ с повышением температуры до 38°С. Ребенку был установлен диагноз эпилепсии и назначена антиэпилептическая терапия препаратом депакин. Через 6 мес от начала проти-восудорожной терапии появились признаки пече-

ночной недостаточности, асцит, гипоальбуминемия, повышение уровня трансаминаз. Через несколько месяцев постепенно появились и стали практически постоянными миоклонические эпилептические приступы с вовлечением мышц лицевой мускулатуры, конечностей, живота, больше справа с уменьшением их выраженности во время сна. В неврологическом статусе наблюдался правосторонний гемипарез, статическая и динамическая атаксия, дисметрия, сухожильная гиперрефлексия, дизартрия, дисфагия. Ребенок постепенно утратил ранее приобретенные, преимущественно двигательные навыки. Проводился подбор антиэпилептической терапии: фенобарбитал, клоназепам с незначительной положительной динамикой в виде уменьшения выраженности мио-клонических подергиваний. При МРТ головного мозга обнаружены признаки объемного образования в области таламуса слева, расцененные как проявления острого нарушения мозгового кровообращения в бассейне средней и задней мозговой артерии слева. При повторной МРТ головного мозга через 1 мес наблюдалась субкортикальная атрофия, преимущественно правого полушария, признаки внутричерепной гипертензии и повышение интенсивности сигнала в проекции зрительного бугра справа. При КЭЭГ мониторинге регистрировались продолженные региональные эпилептиформные разряды спайков, поли-спайков и пик-волна.

При поступлении в стационар в возрасте 6 лет: состояние тяжелое, обусловленное частыми приступами, орофациальными миоклониями частотой до 6—10 раз в час, правосторонними гемиконвульсия-ми 3—4 раза в час, миоклониями мышц живота. В неврологическом статусе: легкое ограничение движения глазного яблока кнаружи слева, правосторонняя гемианопсия, опущение правого угла рта, дисфония. Диффузная мышечная гипотония, сухожильная гипер- и анизорефлексия справа, симптом Бабинско-го справа, снижение брюшных рефлексов. Ходьба с поддержкой, походка атактико-гемипаретическая. Сознание и интеллект сохранены. Тазовые функции контролирует.

В биохимическом анализе крови: повышение уровня трансаминаз — аланинаминотрансфера-зы (153—205 ед/л, норма до 45 ед/л), аспартатами-нотрансферазы (107—225 ед/л, норма до 45 ед/л), уровень лактата в крови на верхней границе нормы (2,04 ммоль/л, норма до 2,0 ммоль/л). По совокупности клинико-анамнестических и нейрорадиологиче-ских данных ребенку был поставлен диагноз: острый энцефалит неясного генеза, симптоматическая эпилепсия. Кожевниковская эпилепсия, резистентная форма. Гепатит неясной этиологии.

По месту жительства у ребенка врачом-генетиком было заподозрено митохондриальное заболевание, медицинские документы были рассмотрены в РДКБ,

предположено наличие болезни Альперса. Диагноз был подтвержден молекулярно-генетическими методами в Медико-генетическом научном центре РАМН — при проведении секвенирования гена POLG были выявлены мутации p.Trp748Ser и p.Thr885Ser в компаунд-гетерозиготном состоянии.

В приведенном клиническом примере у пациентки наблюдались все симптомы, характерные для болезни Альперса — Хутенлочера: манифестация заболевания в первые годы жизни с развития эпилептических приступов, поражение печени на фоне назначения препарата из группы вальпроатов (депа-кин), постепенный регресс ранее приобретенных навыков, однако диагноз был подтвержден только через 2 года от появления первых клинических симптомов заболевания. Для болезни Альперса — Хутенлочера характерно волнообразное, подострое течение на начальных этапах, и, как правило, только при полном наборе клинических симптомов или при наличии отягощенного семейного анамнеза появляется возможность заподозрить это заболевание [29].

В литературе описано немало случаев болезни Альперса — Хутенлочера, которые манифестировали после ОРВИ, вакцинации и имитировали острый диссеминированный энцефаломиелит [25]. Действительно, при остром диссеминированном энцефаломиелите болезнь дебютирует в любом возрастном периоде через 1—6 нед после воздействия вышеперечисленных триггерных факторов. Заболевание, как правило, имеет монофазное течение. Основными клиническими симптомами являются головная боль, угнетение сознания, различные виды нарушения чувствительности, парезы/параличи и атаксия. В 25% случаев острый диссеминированный энцефаломиелит начинается с появления эпилептических приступов. При МРТ головного мозга у пациентов обнаруживают слабой интенсивности очаги поражения белого вещества в области таламуса, в базальных ганглиях. В большинстве случаев прогноз по заболеванию благоприятный, у 50% пациентов остается незначительный неврологический дефицит, в редких (9%) случаях — эпилепсия.

В литературе обсуждается роль аутоиммунного ответа на нарушение энергетического метаболизма в головном мозге в патогенезе митохондриальных болезней. При остром диссеминированном энцефаломиелите наблюдается отчетливый терапевтический эффект при использовании высокодозных иммуноглобулинов или кортикостероидов. При митохондри-альных заболеваниях также отмечен положительный эффект подобного лечения, однако он нестойкий и при повторных курсах обычно отсутствует.

Статусное течение эпилептических приступов является характерным симптомом при различных заболеваниях: русском весенне-летнем клещевом энцефалите, или Кожевниковской эпилепсии, при це-

ребральных неопластических процессах, пороках головного мозга, вирусных энцефалитах, менинго-энцефалитах и др. Наша пациентка проживала в эндемичной зоне по клещевому энцефалиту, поэтому дифференциальный диагноз проводился с Кожевни-ковской эпилепсией. Также как и при Кожевников-ской эпилепсии, у пациентки наблюдались фокальные моторные приступы без выключения сознания (Джексоновский марш). Несмотря на схожесть клинической картины, при Кожевниковской эпилепсии в отличие от острого периода патологического процесса отмечается постепенное улучшение в состоянии, чего не наблюдалось у нашей пациентки, заболевание имело волнообразное и неуклонно прогрессирующее течение. Медикаментозное лечение оказывало кратковременное действие на фокальный миоклонус, но полного контроля достигнуть так и не удалось.

Под нашим наблюдением также находились 4 пациента из трех семей с более поздней манифестацией заболевания и более медленным прогрессирующим течением. Кроме характерной для болезни Альперса — Хутенлочера триады симптомов, у некоторых пациентов также наблюдались инсультоподобные эпизоды, усиливавшие сходство заболевания с синдромом MELAS (митохондриальная энцефалопатия, сопровождающаяся инсультоподобными эпизодами и лактат-ацидозом).

Клинический пример № 2. Больная Ф. К., 10 лет.

При поступлении в РДКБ жалобы на сонливость, вялость, постоянные миоклонические подергивания мышц лица, туловища, конечностей.

Ребенок от беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания во II триместре. Роды в срок, самопроизвольные, со стимуляцией. Раннее развитие по возрасту. В возрасте 2,5 мес — ушиб мягких тканей головы. Из перенесенных заболеваний — ветряная оспа, стоматит, ОРВИ. В период от 4 до 7 лет родители отмечали частые падения при ходьбе. Обследовалась у невролога, по данным МРТ головного мозга (в возрасте 8 лет) — без патологии. Установлен диагноз: синдром дефицита внимания с гиперактивностью.

В возрасте 9 лет ребенка во время школьных занятий ударили мячом по голове, через 2 дня после случившегося появилась головная боль с рвотой, гипертермией до 38,7°С, тремор головы и миокло-нические подергивания левой руки. Госпитализирована в реанимационное отделение стационара по месту жительства в связи с постоянными миокло-ническими приступами, угнетением дыхания; переведена на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Несмотря на антиэпилептическую терапию (фенобарбитал, клоназепам), состояние оставалось тяжелым и прогрессивно ухудшалось, сознание угнетено до уровня сопора — комы 1-й степени, нарастали

миоклонические подергивания, постепенно развился спастический тетрапарез.

Неоднократно проводилось исследование лик-вора для исключения вирусного энцефалита: обнаружено нарастание уровня белка в ликворе (от 0,24 до 2,07 г/л в динамике). Обследована для исключения клещевого боррелиоза, клещевого энцефалита (больная проживала в эндемичной зоне по клещевому энцефалиту) — диагноз не подтвержден. Уровень лактата в крови не превышал нормальные значения и колебался от 1,46 до 1,89 ммоль/л. Не обнаружены частые мутации мтДНК, характерные для синдромов MELAS, MERRF, NARP. Выявленные нарушения системы свертываемости крови дали основание поставить диагноз наследственной тромбофилии, синдрома гипофибринолиза.

Проводилось гормональное лечение — пульс-терапия с последующим переводом на пероральный прием в дозе 1 мг/кг в сутки, курс высокодозного иммуноглобулина, антибиотикотерапия (цефтриаксон, ванкомицин, сульперазон), противовирусная (зо-виракс) и противогрибковая терапия (флуконазол), в схему антиконвульсантов введена кеппра. Состояние несколько улучшилось, миоклонии в меньшем объеме.

Через 2 мес от появления первых симптомов болезни вновь произошло ухудшение состояния в виде гипертермии до 38,6°С, учащения миоклонических подергиваний в конечностях, лицевой мускулатуре. По данным нейровизуализации в динамике: МР-кар-тина вирусного энцефалита (изменение интенсивности сигнала от серого вещества правого полушария головного мозга и таламуса), через 3 нед от первичного проведения МРТ головного мозга появились МР-признаки венозного инфаркта в правом таламусе. Обнаружен отек с вторичным диапедезным пропитыванием коры правой гемисферы мозга; частичный тромбоз правого поперечного и базальных отделов верхнего сагиттального синуса. Через 5 мес от начала болезни пациентка поступила в РДКБ для уточнения диагноза и проведения лечения.

При поступлении в РДКБ состояние тяжелое по основному заболеванию. Положение в кровати вынужденное. Ребенок астенического телосложения, пониженного питания. Кожные покровы смуглые, с участками гиперпигментации на коленях, суставах кистей и стоп. Гипертрихоз голеней и предплечий. На коже коленей имеются белые посттравматические рубцы. В легких дыхание ослаблено. Тоны сердца приглушены. Частота сердечных сокращений — 88 в минуту. Живот мягкий, доступен глубокой пальпации по всем отделам. Печень +1,5 см из-под края реберной дуги. Тазовые функции не контролирует. Диурез адекватный.

В неврологическом статусе: больная медикамен-тозно загружена, в контакт не вступает, на осмотр

не реагирует. Кормление через назогастральный зонд. Постоянные миоклонии правой руки, половины туловища, правой половины лица. Менингеальных симптомов нет. Череп обычной формы, перкуторный звук обычный. Черепные нервы: обоняние, острота зрения, цветоощущение, поля зрения не исследованы по тяжести состояния. Глаза закрыты. Взором не прослеживает. Глазные яблоки посередине. Зрачки округлой формы, фотореакции снижены. Корнеаль-ный, конъюнктивальный рефлексы снижены. Лицо относительно симметричное. Миоклонии периораль-ной мускулатуры слева, периорбитальной мускулатуры с двух сторон. Глоточный, небный рефлексы отсутствуют. Язык в полости рта, миоклонии в мышцах языка. В рефлекторно-двигательной сфере: диффузная мышечная гипотония. Активные движения отсутствуют, пассивные движения несколько ограничены в голеностопных суставах, межфаланговых суставах кисти. Поднятые вверх конечности падают без четкой разницы сторон. Ротированная стопа справа. Сухожильные рефлексы вызываются без четкой разницы сторон. Патологические кистевые, стопные, защитные рефлексы отсутствуют. Брюшные и подошвенные рефлексы отсутствуют. Координаторная сфера и чувствительность не исследованы по тяжести состояния ребенка. На болевые раздражители реагирует вяло. Вегетативная сфера: сухость дистальных отделов конечностей. Тазовые функции не контролирует. Высшие корковые функции: не исследованы по тяжести состояния ребенка.

С учетом анамнестических и клинических данных дифференциальный диагноз проводился с дегенеративными заболеваниями (митохондриальная патология), вирусными энцефалитами, энцефалитом Рас-муссена, Кожевниковской эпилепсией (эндемичная зона по клещевому энцефалиту), подострым склеро-зирующим панэнцефалитом. Ребенку была назначена инфузионно-корригирующая, антибактериальная терапия, проводился подбор противосудорожных препаратов (фенобарбитал, кеппра, клоназепам, кон-вулекс). Несмотря на лечение, эпилептические приступы сохранялись, и появились тяжелые приступы с эпизодами апноэ до 10 с, в связи с чем ребенок был переведен на ИВЛ. В дальнейшем с учетом длительности нахождения на ИВЛ, невозможности эксту-бации больного с выраженными бульбарными нарушениями, отсутствием кашлевого рефлекса, с целью санации трахеобронхиального дерева была наложена трахеостома.

В биохимическом анализе крови наблюдалось повышение уровня трансаминаз, в ликворе — белково-клеточная диссоциация с увеличением содержания белка до 3,45 г/л (при норме 0,08—0,42 г/л), цитоз 1,3 в 1 мм3, цитопрепарат клеточный — лимфоциты 87%, моноциты 13. По данным МРТ головного мозга (рис. 1) — нельзя исключить воспалительные изме-

нения (энцефалит, васкулит?). На КЭЭГ после купирования эпилептического статуса (рис. 2) отмечено доминирование дельта-волновой активности с региональным акцентом в левой лобно-теменной и правой височной областях в виде продолженного иррегулярного дельта замедления с включением полифазных комплексов, но без формирования типичных эпи-лептиформных разрядов. Зарегистрирована также веретенообразная активность а3- и ^-поддиапазонов — судя по всему, фармакоиндуцированные явления (препараты бензодиазепинов и барбитуратов).

Рис. 1. МР-томограмма головного мозга пациентки Ф. Кортикальная-субкортикальная атрофия головного мозга, очаги поражения в затылочной и теменной областях.

Рис. 2. КЭЭГ пациентки Ф.(описание в тексте).

По тяжести состояния и в соответствии с предполагаемыми диагнозами проведена пульс-терапия солумедролом — 5 дней, с последующим переводом на преднизолон в дозе 2 мг/кг в сутки, продолжена противовирусная, антибактериальная и высокодоз-ная метаболическая терапия. На фоне лечения явного положительного эффекта не отмечено. По международным рекомендациям был назначен препарат лейковорин в начальной дозе 0,25 мг/кг в сутки с постепенным увеличением дозы до 100 мг в сутки с кратковременной стабилизацией состояния, продолжена высокодозная метаболическая терапия и подбор антиэпилептической терапии. В последующем за время наблюдения в отделениях реанимации и психоневрологии № 1 РДКБ, несмотря на проводимое симпто-

матическое лечение, состояние ребенка оставалось очень тяжелым, что было обусловлено прогрессирующей неврологической симптоматикой, присоединением печеночной, сердечно-сосудистой, дыхательной недостаточности. В анализах крови отмечалось снижение количества тромбоцитов до 130 • 109/л, лейкоцитоз, повышение показателей трансаминаз, билирубина, гипопротеинемия, стойкий метаболический ацидоз (рН 7,2—7,35) и лактат-ацидоз (уровень лактата от 4,5 до 7 ммоль/л). Состояние ребенка ухудшалось, нарастал геморрагический синдром на фоне полиорганной недостаточности, течения инфекционного процесса. Несмотря на проводимую терапию, ИВЛ и реанимационные мероприятия, констатирована биологическая смерть. Диагноз синдрома Альперса был подтвержден молекулярно-генетическими методами в Медико-генетическом научном центре РАМН — при проведении секвенирования гена POLG выявлена мутация p.Ala467Thr в гетерозиготном состоянии.

Данный случай демонстрирует более поздний срок манифестации заболевания (в 9 лет жизни) по сравнению с первым клиническим примером. Ребенок наблюдался по месту жительства с диагнозом: клещевой энцефалит, энцефалит Расмуссена, при которых отмечается прогрессирующий хронический характер течения болезни, как и в нашем случае. Клинические особенности, ЭЭГ-характеристики при синдроме Расмуссена, клещевом энцефалите и болезни Альпер-са — Хутенлочера сходны. Для энцефалита Расмуссе-на характерна прогрессирующая локальная атрофия, выявляемая при нейровизуализиации, а при болезни Альперса — Хутенлочера — диффузная кортикальная и субкортикальная атрофия и атрофия мозжечка, иногда с локальными атрофическими изменениями. В пользу энцефалита свидетельствовало повышение уровня белка в ликворе, а также то, что ребенок проживал в эндемичной по клещевому энцефалиту зоне. Несмотря на практически постоянные миоклониче-ские подергивания (как эпилептического, так и неэпилептического характера), когнитивные функции длительное время оставались сохранными. На первых этапах болезни пациентка самостоятельно могла снизить выраженность миоклонуса или прекратить их путем повышения двигательной активности или отвлекающих игр.

С учетом клинической картины заболевания в виде практически постоянного миоклонуса, прогрессирующего течения дифференциальный диагноз проводился в группе митохондриальных заболеваний, в том числе с синдромами MELAS, MERRF, NARP. В отличие от многих митохондриальных болезней концентрация лактата в крови при болезни Альперса — Хутенлочера может оставаться в пределах нормы. В нашем случае гиперлактатацидемия была зарегистрирована только на поздней стадии заболева-

ния. Признаки поражения печени были обнаружены после назначения препаратов из группы вальпроевой кислоты. Связь между поражением печени и приемом вальпроатов столь четкая, что некоторые исследователи предлагают проводить тестирование на наличие мутаций в гене POLG всем пациентам с тяжелыми эпилептическими приступами до начала лечения препаратами данной группы [30].

Группа заболеваний, характеризующихся атаксией и невропатией

Группа других болезней, обусловленных мутациями в гене POLG, представлена заболеваниями, характеризующимися атаксией, периферической полиневропатией. Они имеют некоторое сходство с болезнью Альперса — Хутенлочера, но отличаются медленным прогрессированием патологического процесса. У таких пациентов может длительно наблюдаться периферическая невропатия — сенсорная, моторная или смешанная [17, 31]. В ряде случаев полиневропатия является столь выраженной, что приводит к развитию тяжелой сенситивной атаксии. Примерно 25% больных предъявляют жалобы на боли в мышцах (крампи), но клинически миопати-ческий синдром встречается редко. Другие симптомы включают миоклонус-эпилепсию, корковую агнозию и поражение печени. Очень часто встречаются психические расстройства, такие как нарушение поведения (депрессия, изменение фона настроения от депрессии до выраженной эйфории, склонность к суицидальным попыткам, бродяжничеству и др.). Нередко наблюдается мигренеподобная головная боль, которая может предшествовать всем другим клиническим проявлениям.

Такой вариант течения болезни мы наблюдали в семье К., в которой двое детей (старшая сестра К. А., 25 лет и младший брат К. П., 22 лет) страдали данным заболеванием. Ни у одного из пациентов эпилептические приступы и поражение печени не являлись ведущими. Оба сибса наблюдались по месту жительства с клиническим диагнозом: болезнь Фридрейха.

Клинический пример № 3. Больной К. П., 22 лет.

Родители обратились с пациентом К. П. на консультацию в Медико-генетический центр РАМН с целью уточнения диагноза. Основными жалобами являлись шаткость при ходьбе, общая слабость, повышенная утомляемость, периодически возникающие боли в мышцах, снижение памяти, внимания, головная боль в затылочной области, повышение артериального давления до 160/100 мм рт.ст, повторные эпизоды острого нарушения мозгового кровообращения.

До 7 лет пробанд развивался соответственно возрасту. Первые симптомы заболевания были замечены в возрасте 7 лет, когда появились неустойчивость при ходьбе, прогрессирующие симптомы сенсомо-торной полиневропатии с деформацией стоп по типу

Фридрейха, и ребенку был поставлен клинический диагноз: атаксия Фридрейха. В 15 и 18 лет у пробанда на фоне повышения артериального давления отмечались эпизоды преходящего нарушения мозгового кровообращения. Проводилась симптоматическая терапия, ребенок продолжал наблюдаться по месту жительства с указанным клиническим диагнозом.

При сборе семейного анамнеза было выяснено, что у родной сестры пробанда имеются сходные клинические проявления. Так, в возрасте 7 лет ей был также установлен диагноз болезни Фридрейха, однако диагноз не был подтвержден лабораторными методами. До 22 лет жизни ведущим в клинической картине являлись прогрессирующая мозжечковая симптоматика, сенсомоторная полиневропатия с деформацией стоп по типу Фридрейха. Когнитивные функции не были нарушены. Больная К. А. поступила на юридический факультет университета и с отличием его закончила. Во время обучения в возрасте 22 лет возник первый эпизод острого нарушения мозгового кровообращения с полным восстановлением развившегося гемипареза через 1 мес после проведения нейротрофической, метаболической и сосудистой терапии. Примерно через год наблюдался повторный эпизод острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу, в связи чем по месту жительства была заподозрена болезнь Фабри, которая затем была исключена на основании биохимических исследований.

При осмотре пробанда К. П., 22 лет в неврологическом статусе общемозговых и менингеальных симптомов не было. В сознании, охотно вступает в контакт, эйфоричен, склонен к лобным шуткам, мышление замедлено, память и интеллект снижены. Легкий экзофтальм с двух сторон, легкое ограничение движения глазных яблок по горизонтали, нистагм мелкоамплитудный в крайних отведениях, мозжечковая дизартрия. Походка полиневропатическая, мышечная гипотония, сухожильные рефлексы с рук снижены, с ног — не вызываются, патологические рефлексы не вызываются, расстройства чувствительности по полиневропатическому типу — по типу гольф и «вечерних» перчаток, умеренная гипотрофия дистальных отделов конечностей, симптом «обсосанных пальцев», деформация стоп по типу Фридрейха, в позе Ромберга неустойчив, сенситивная атаксия, умеренной степени выраженности дисметрия и интенция при выполнении координаторных проб.

По месту жительства было проведено обследование. В биохимическом анализе крови — повышение уровня аланиновой трансаминазы максимально до 157,3 ед/л. При электронейромиографии выявлены признаки смешанной невропатии. При электронной микроскопии биопатата четырехглавой мышцы бедра обнаружено изменение структуры митохондрий — нарушение матрикса и крист, митохондрии имели

вид вакуолей с утолщенной стенкой вследствие сгущения разрушившихся крист у внешней мембраны митохондрий. Данные изменения свидетельствовали в пользу митохондриального заболевания.

По совокупности клинико-анамнестических данных была заподозрена митохондриальная патология. Дифференциальный диагноз проводился с синдромом MELAS и заболеваниями, обусловленными мутациями в гене POLG. В результате исследования в гене POLG были обнаружены мутации p.Trp748Ser и p.Arg597Trp в компаунд-гетерозиготном состоянии. Поставлен диагноз: синдром атаксии-полиневропатии, обусловленный мутациями в гене POLG.

Приведенный клинический пример иллюстрирует сложность диагностики данной группы болезней, их сходство с другими наследственными прогрессирующими заболеваниями нервной системы. В литературе описаны случаи заболеваний, обусловленных мутациями в гене POLG и характеризующихся атаксией и невропатией, которые протекали очень сходно с болезнью Шарко — Мари — Тута, болезнью Фридрейха [31—33]. Дифференциальный диагноз следуют проводить с синдромом атаксии и окуломоторной апраксии, болезнью Ниманна — Пика типа С, ганглиозидозами с поздним началом. Клинический пример семьи К. подчеркивает необходимость лабораторного подтверждения наследственных заболеваний — продолжительное время члены семьи наблюдались с диагнозом атаксии Фридрейха, который не был верифицирован.

Обсуждение и заключение

Приведенные нами клинические случаи демонстрируют трудность диагностики митохондриальных заболеваний, обусловленных нарушениями межгеномного взаимодействия. Клиническая диагностика основывается на полном анализе анамнестических, клинических данных и дополнительных методов обследования (КТ/МРТ головного мозга, КЭЭГ и др.). Спектр заболеваний, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику, разнообразен. Ранние формы, прежде всего, необходимо дифференцировать с нейрональными цероидными липофусци-нозами — обширной группой лизосомных болезней накопления, характеризующихся прогрессирующей утратой ранее приобретенных психомоторных навыков, эпилептическими приступами, резистентными к антиэпилептичесокй терапии, снижением зрения. Также сходный клинический набор симптомов может наблюдаться при злокачественных младенческих формах эпилепсии, в том числе синдромах Драве, Отахара. Болезни из группы нарушений митохондриального в-окисления, при которых может наблюдаться поражение печени и нервной системы, также должны быть включены в дифференциально-диагностический поиск. Кроме того, необходимо помнить о таких инфекционных болезнях, как подострый склерозирующий панэнцефалит, Кожевниковская эпилепсия, синдром

Расмуссена, клинические симптомы которых сходны с митохондриальными заболеваниями.

В ряде случаев отличить болезни, обусловленные мутациями в гене POLG, от других митохондриаль-ных заболеваний практически невозможно, только проведение полного секвенирования мтДНК и анализ большого числа ядерных генов позволяет подтвердить клинический диагноз. Необходимо проводить дифференциальную диагностику с синдромами MELAS, MERRF, при которых наблюдаются эпилептические приступы, мозжечковый и миопатический синдромы и повышение уровня лактата в крови. Прогрессирующая наружняя офтальмоплегия и птоз в сочетании с миопатическим синдромом характерны для синдрома Кернса — Сейра, который обусловлен делециями мтДНК [34, 35]. Другие синдромы, сопровождающиеся снижением содержания мтДНК, составляют большую группу клинически и генетически гетерогенных заболеваний: нейрогастроинтестинальная энцефалопатия (мутации в гене тимидинфосфорилазы), мито-хондриальные гепатопатии (мутации в генах DGUOK и MPV17), синдром энцефаломиопатии в сочетании с метилмалоновой ацидурией (мутации в генах SUCLA2 и SUCLG1), синдром спиноцеребеллярной атаксии с ранним дебютом (мутации в гене C10ORF2), синдром энцефаломиопатии в сочетании с тубулопа-тией (мутации в гене RRM2B) [1, 4, 29].

Не упрощает диагностику отсутствие четких первичных лабораторных изменений: уровень лактата в крови повышается только у небольшого числа пациентов с мутациями в гене POLG; результаты гистохимического исследования не всегда помогают в точном установлении диагноза, поскольку феномен RRF может отсутствовать; количественная оценка мтДНК в крови также не дает однозначных результатов [3, 11]. Таким образом, только молекулярно-гене-тические исследования — анализ гена POLG позволяет точно установить диагноз.

В наших наблюдениях в семье К. были выявлены две мутации в гене POLG — p.Trp748Ser и p.Arg597Trp в компаунд-гетерозиготном состоянии, две эти му-

тации расположены в «связывающем» домене белка. У пациентки Ф. определена мутация р.А1а467ТИг в гетерозиготном состоянии, а второй мутантный аллель не идентифицирован. Возможно, он представляет крупную перестройку в гене, которую сложно идентифицировать с помощью метода прямого секвениро-вания. Мутация р.А1а467ТИг приводит к значительному снижению активности Ро1-у (менее 5% от нормы), снижает аффинность к дезоксинуклеотидтрифос-фатам [36]. Кроме того, считается, что нарушается функциональная связь с белком, кодируемым геном РОЬО2, что в совокупности вызывает значительное истощение мтДНК в тканях. У пациента С. обнаружены две мутации p.Tгp748Seг и p.Thг885Seг в компаунд-гетерозиготном состоянии. Одна из них расположена в «связывающем» домене, другая — в домене полимеразы.

В приведенных нами примерах все пациенты имели хотя бы одну из наиболее частых мутаций. К ним относятся: p.G1y268A1a, p.Leu304Aгg, p.Leu311Pгo, p.A1a467Thг, p.Tгp748Seг, p.Thг885Seг, p.Aгg627G1n, p.G1y848Seг, в отношении которых следует проводить тестирование в первую очередь. При этом необходимо учитывать, что частые мутации могут отсутствовать, и тогда требуется проведение полного анализа гена.

В заключение следует подчеркнуть, что нарушения межгеномного взаимодействия — уникальная и пока недостаточно изученная группа наследственных митохондриальных болезней человека. Возможно, в разных тканях образуется не только разное число мутантных молекул мтДНК, но и разнообразные варианты этих молекул. Именно это создает столь большое сходство указанных болезней со всеми другими синдромами, обусловленными мутациями мтДНК (прежде всего делециями) [30, 34, 35]. Для этих заболеваний эффективных методов лечения не разработано, но точный диагноз важен для отягощенных семей, поскольку позволяет установить тип наследования и дает возможность провести прена-тальную диагностику.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ricci E, Moraes C.T., Servidei S. et al. Disorders associated with depletion of mitochondrial DNA. Brain Pathol 1992; 2: 141—147.

2. Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. Справочное пособие для врачей. М., 2005; 364.

3. Darin N., Oldfors A., Moslemi A.R. et al. The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood: clinical features and morphological, biochemical, and DNA anbor-malities. Ann Neurol 2001; 49: 377—383.

4. Hirano M., DiMauro S. ANT1, Twinkle, POLG, and TP: New genes open our eyes to ophthalmoplegia. Neurology 2001; 57: 2163—2165.

5. Sarzi E., Bourdon A., Chrütien D. et al. Mitochondrial DNA depletion is a prevalent cause of multiple respiratory chain deficiency in childhood. J Pediatr 2007; 150: 531—534.

6. Milone M, Massie R. Polymerase gamma 1 mutations: clinical correlations. Neurologist 2010; 16: 84—91.

7. Захарова Е.Ю., Повалко Н.Б., Цыганкова П.Г. Особенности ДНК-диагностики болезней дыхательной цепи митохондрий. Мед генетика 2006; 10: 38—43.

8. Lestienne P. Evidence for a direct role of the DNA polymerase gamma in the replication of the human mitochondrial DNA in vitro. Biochem Biophys Res Commun 1987; 146: 1146— 1153.

9. Kaguni L.S. DNA polymerase gamma, the mitochondrial replicase. Annu Rev Biochem 2004; 73: 293—320.

10. Birky C.W. Relaxed and stringent genomes: why cytoplasmic genes don't obey Mendel's laws. J Hered 1994; 85: 355—365.

11. Bertazzoni U., Scovassi A.I., Brun G.M. Chick-embryo DNA polymerase gamma: identity of gamma-polymerases purified from nuclei and mitochondria. Eur J Biochem 1977; 81: 237— 248.

12. Longley M.J., Prasad R., Srivastava D.K. et al. Identification of 5'-deoxyribose phosphate lyase activity in human DNA polymerase gamma and its role in mitochondrial base excision repair in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 12244— 12248.

13. Lim S.E., Longley M.J., Copeland W.C. The mitochondrial p55 accessory subunit of human DNA polymerase gamma enhances DNA binding, promotes processive DNA synthesis, and confers N-ethylmaleimide resistance. J Biol Chem 1999; 274: 38197—38203.

14. Wong LJ, Naviaux R.K., Brunetti-Pierri N. et al. Molecular and clinical genetics of mitochondrial diseases due to POLG mutations. Hum Mutat 2008; 29: E150—E172.

15. Hudson G., Chinnery P.F. Mitochondrial DNA polymerase-gamma and human disease. Hum Mol Genet 2006; 15: 2: R244—252.

16. Davidzon G., Mancuso M., Ferraris S. et al. POLG mutations and Alpers syndrome. Ann Neurol 2005; 57: 921—923.

17. Fadic R., Russell J.A., Vedanarayanan V.V. et al. Sensory atax-ic neuropathy as the presenting feature of a novel mitochon-drial disease. Neurology 1997; 49: 239—245.

18. Filosto M., Mancuso M., Nishigaki Y. et al. Clinical and genetic heterogeneity in progressive external ophthalmoplegia due to mutations in polymerase gamma. Arch Neurol 2003; 60: 1279—1284.

19. Horvath R., Hudson G., Ferrari G. et al. Phenotypic spectrum associated with mutations of the mitochondrial polymerase y gene. Brain 2006; 129: 1674—1684.

20. Van Goethem G., Dermaut B., Lofgren A. et al. Mutation of POLG is associated with progressive external ophthalmople-gia characterized by mtDNA deletions. Nat Genet 2001; 28: 211—212.

21. Naviaux R.K., Nguyen K.V. POLG mutations associated with Alpers' syndrome and mitochondrial DNA depletion. Ann Neurol 2004; 55: 706—712.

22. Van Goethem G., Luoma P., Rantamgki M. et al. POLG mutations in neurodegenerative disorders with ataxia but no muscle involvement. Neurology 2004; 63: 1251—1257.

23. Di Fonzo A., Bordoni A., Crimi M. et al POLG mutations in sporadic mitochondrial disorders with multiple mtDNA deletions. Hum Mut 2003; 22: 498—499.

24. Horvath R., Gorman G., Chinnery P.F. How can we treat mitochondrial encephalomyopathies? Approaces to treatment. Neurotherapeutics 2008; 5: 558—568.

25. Worle H., Kohler B., Schlote W. et al. Progressive cerebral degeneration of childhood with liver disease (Alpers-Huttenlo-cher disease) with cytochrome oxidase deficiency presenting with epilepsia partialis continua as the first clinical manifestation. Clin Neuropathol 1998; 17: 63—68.

26. Boyd S.G., Harden A., Egger J., Pampiglione G. Progressive neuronal degeneration of childhood with liver disease ("Alpers' disease"): characteristic neurophysiological features. Neu-ropediatrics 1986; 17: 75—80.

27. Bicknese A.R., May W., Hickey W.F., Dodson W.E. Early childhood hepatocerebral degeneration misdiagnosed as val-proate hepatotoxicity. Ann Neurol 1992; 32: 767—775.

28. Huttenlocher PR., Solitare G.B., Adams G. Infantile diffuse cerebral degeneration with hepatic cirrhosis. Arch Neurol 1976; 33: 186—192.

29. Михайлова С.В, Захарова Е.Ю., Петрухин А. С. Нейро-метаболические заболевания у детей и подростков. М: Литтерра 2011; 356.

30. Saneto R.P., Lee I.-C., Koenig M.K. et al. POLG DNA testing as an emerging standard of care before instituting valproic acid therapy for pediatric seizure disorders. Seizure 2010; 19: 3: 140—146.

31. Winterthun S., Ferrari G., He L. et al. Autosomal recessive mi-tochondrial ataxic syndrome due to mitochondrial polymerase gamma mutations. Neurology 2005; 64: 1204—1208.

32. Hakonen A.H., Heiskanen S., Juvonen V. et al. Mitochondrial DNA polymerase W748S mutation: a common cause of autosomal recessive ataxia with ancient European origin. Am J Hum Genet 2005; 77: 430—441.

33. Harrower T., Stewart J.D., Hudson G. et al. POLG1 mutations manifesting as autosomal recessive axonal Charcot-Marie-Tooth disease. Arch Neurol 2008; 65: 133—136.

34. Николаева Е.А., Себелева И.А., Сухорукое В.С. и др. Клинические проявления, диагностика и лечение митохонд-риальной миопатии с офтальмоплегией, обусловленной делецией митохондриальной ДНК. Рос вестн перинатол и педиат 2002; 2: 22—26.

35. Темин П.А., Казанцева Л.З. Наследственные нарушения нервно-психического развития детей. М: Медицина 2001; 428.

36. Chan S.L., Longley M.J, Copeland W.C. The common A467T mutation in the human mitochondrial DNA polymerase (POLG) compromises catalytic efficiency and interaction with the accessory subunit. J Biol Chem 2005; 280: 31341— 31346.

Поступила 06.06.12