ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ ЛИОФИЛИЗАТА С КОМПЛЕКСООБРАЗУЮЩИМ АГЕНТОМ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN FORM OF LYOPHILISATE WITH COMPLEXANT FOR PREPARATION OF SOLUTION FOR PARENTERAL APPLICATION AND METHOD OF OBTAINING THEREOF

Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к препаратам для лечения туберкулеза и способам их получения.
Туберкулез - медленно развивающаяся бактериальная инфекция, вызываемая микобактериями, которая в течение нескольких десятилетий относилась к числу контролируемых инфекций, согласно оценкам ВОЗ в настоящее время является угрозой в глобальном масштабе. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в России остается напряженной несмотря на стабилизацию в течение последних лет показателей заболеваемости, распространенности и наметившуюся тенденцию к их улучшению. В ряде регионов России имеет место значительное снижение эффективности лечения, одной из причин которого является увеличение в структуре заболеваемости лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.
Известные противотуберкулезные препараты разделяют на две группы. К первой группе относят 5 противотуберкулезных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин. Их называют основными препаратами или препаратами первого ряда и назначают впервые выявленным больным туберкулезом.
Вторая группа включает протионамид (этионамид), канамицин, амикацин, капреомицин, циклосерин, рифабутин, ПАСК и фторхинолоны - офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин. Препараты второй группы называют препаратами резервного ряда и используют для лечения больных, выделяющих бактерии, устойчивые к препаратам первого ряда.
Относящийся ко второй группе 2-пропил-4-пиридинкарботиоамид (Международное непатентованное наименование - Протионамид) - синтетическое противотуберкулезное средство, по химической структуре близкое к этионамиду. По противотуберкулезной активности существенно не отличается от этионамида, однако при этом отличается лучшей переносимостью. Между протионамидом и этионамидом существует полная перекрестная резистентность.
Протионамид блокирует синтез миколевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза; обладает свойствами антагониста никотиновой кислоты. В высокой концентрации нарушает синтез белка микробной клетки. Протионамид оказывает бактериостатическое действие на микобактерии (в основном размножающиеся) туберкулеза (включая атипичные), влияет на вне- и внутриклеточные микроорганизмы. Эффективен в отношении микобактерии туберкулеза, устойчивых к препаратам первой группы.
Протионамид может применяться в комбинации с изониазидом, пиразинамидом, циклосерином и другими противотуберкулезными препаратами.
Показанием к применению протионамида является туберкулез (легочные и внелегочные формы, резистентные к лечению противотуберкулезными лекарственными средствами I ряда или при их плохой переносимости): инфильтративные, язвенные и экссудативные процессы; лепра.
Протионамид включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Поэтому разработка новых более эффективных лекарственных форм на его основе имеет важное значение.
Протионамид характеризуется низкой растворимостью в воде (практически нерастворим) и обычно применяется перорально, в виде таблеток 250 мг. Например, известен патент RU 2166942, который описывает фармацевтический состав, включающий в качестве активного компонента Протионамид, в виде твердой лекарственной формы (таблетки) и способ ее получения. Однако в связи со случаями плохой переносимости протионамида при пероральном его применении, а также больных с сопутствующей язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, более приемлемы был бы внутривенный путь введения препарата.
До настоящего времени в клинической практике не применялись инъекционные формы протионамида.
Известен патент RU 2472512 С, описывающий лиофилизированный состав противотуберкулезной композиции в виде наночастиц размером 20-80 нм, включающий соль жирной кислоты, фосфатидилхолин растительного происхождения (73-94%), мальтозу и противотуберкулезное средство, выбранное из рифамицина, протионамида, рифабутина и рифапентина. Встраивание протионамида в фосфолипидные наночастицы позволяет, как следует из патента, повысить эффективность и снизить побочные эффекты. В описании к патенту упомянута возможность использования лиофилизированного порошка для приготовления инъекционной формы, но конкретные примеры ее получения отсутствуют.
Имеются публикации и патенты (RU 2135176, RU 2389491, RU 2129564, RU 2099354, US 4727064, US 4774329, US 4555504, US 4596795 и др.), относящиеся к производству комплексов активных ингредиентов с циклодекстринами, назначение которых состоит в улучшении их растворимости. Однако не любые такие комплексы пригодны для парентерального введения.
Кроме того, повышение растворимости слаборастворимых веществ также зачастую приводит к повышению их склонности к агрегированию и кристаллизации при хранении. Также повышение растворимости обеспечивает изменение как скорости всасывания, так и возможное изменение параметров выведения вещества из организма. В то время как поддержание строго определенной концентрации препаратов в биожидкостях и тканях организма лекарственных средств является проблемой фармацевтической технологии. Это требование фармакотерапии особо важно соблюдать при приеме антибактериальных препаратов, в том числе противотуберкулезных препаратов, так как при снижении концентрации падает эффективность лечения и вырабатываются резистентные штаммы микроорганизмов, для уничтожения которых требуются более высокие дозы лекарства.
В качестве ближайшего аналога может быть выбран вышеупомянутый патент RU 2472512.
Задачей изобретения является эффективная фармацевтическая композиция на основе протионамида, обладающая хорошей растворимостью в воде и других растворителях для получения раствора для парентерального применения, и способ получения указанной композиции.
Поставленная задача решается фармацевтической композицией в виде лиофилизата с комплексообразующим агентом для приготовления раствора для парентерального применения, представляющей собой комплекс протионамида с водорастворимьми производными β-циклодекстрина, хорошо растворимый в воде, изотоническом растворе натрия хлорида и других водных растворах, с добавлением корректора рН, в качестве которого используется 1-5%-ный раствор натрия гидрокарбоната, и способом ее получения, включающим в себя следующие этапы: растворение субстанции протионамида в фармацевтически приемлемой кислоте, в качестве которой может быть использована хлороводородная, серная, аскорбиновая, лимонная или иная, в эквимолярном соотношении или с избытком до 20% при температуре от 0-50°С, получение комплекса протионамида с циклодекстрином в эквимолярном соотношении или с избытком до 20% стерильной фильтрации раствора, розлива, во флаконы или ампулы и лиофильного высушивания.
Образование комплекса происходит при продолжительном перемешивании раствора протионамида гидрохлорида с водорастворимыми производными циклодекстрина. Полученный по данному способу препарат в виде комплекса с циклодекстрином легко растворяется в воде, обеспечивает физиологически приемлемый рН раствора препарата (рН 2,5-5,0). Приготовление раствора для инфузий: во флакон с препаратом добавляют 5-10 мл 0,9%-ного раствора натрия хлорида или 5%-ного раствора декстрозы. Флакон встряхивают до полного растворения препарата. Полученный раствор с помощью стерильного шприца переносят во флакон, содержащий 200-250 мл 0,9%-ного раствора натрия хлорида или 5%-ного раствора декстрозы.
Более конкретно способ характеризуется тем, что растворяют субстанцию протионамида в фармацевтически приемлемой кислоте в эквимолярном соотношении или с избытком кислоты до 20% при температуре от 0-50°С, получают комплекс с водорастворимым производным циклодекстрина, выбранным в эквимолярном соотношении или с избытком до 20% путем продолжительного перемешивания в течение 6-24 ч при температуре от 0-50°С водных растворов полученной соли протионамида и водорастворимого производного циклодекстрина, корректируют рН раствора до 2,5-5,0 рН-регулирующим агентом, проводят стерильную фильтрацию, разливают полученный раствор во флаконы или ампулы, доводят температуру до температуры ниже точки эвтектики препарата ((-28)-(-30)°С), высушивают путем вакуумирования, с увеличением температуры до положительного значения 10-25°С до удаления воды, повышают температуру до 35-50°С и досушивают полученный препарат с последующим закачиванием сухого стерильного азота/воздуха и укупоркой флаконов или запайкой ампул.
Получение фармацевтической композиции в виде лиофилизата с комплексообразующим агентом для приготовления раствора для парентерального применения в форме в виде комплекса с циклодекстринами с достижением технического результата - стабильность при длительном хранении и пригодность для внутривенного введения при резистентноустойчивых формах туберкулеза в литературе не описано, следовательно, разработанный способ удовлетворяет критериям «новизна» и «изобретательский уровень».
В качестве водорастворимых производных β-циклодекстрина могут быть использованы натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, гидроксипропиловый эфир β-циклодекстрина (гидроксипропилбетадекс), сульфобутилэфирные производные диметил-β-циклодекстрина, триметил-β-циклодекстрина, сукцинил-циклодекстрин, 6-амино-6-дезокси-N-(3-карбоксипропил)-циклодекстрин, пропиленгликолевый эфир α-циклодекстрина и другие.
В качестве фармацевтически приемлемой кислоты используют кислоту, выбранную из хлороводородной, серной, аскорбиновой, лимонной кислоты, янтарной, фосфорной и т.п. Предпочтительно применяют хлористоводородную, серную, лимонную и аскорбиновую кислоты.
Для установления рН используют традиционные рН-регулирующие агенты, например раствор натрия, аммония или калия гидроксида, натрия гидрокарбоната.
Стерильную фильтрацию полученного раствора в одном из частных случаев осуществляют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,2 мкм.
Предпочтительно при лиофильной сушке доведение температуры до положительного значения проводят с увеличением температуры на 5°С каждые 3 ч.
Наиболее оптимально процесс вакуумирования осуществляют при давлении ниже 40 Па.
Готовый препарат комплектуется корректором рН (раствор натрия гидрокарбоната).
Препарат стабилен при хранении и применяется для приготовления раствора для внутривенного капельного введения.
При определении лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза, выделенных от больных, к лекарственным формам протионамида в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий с циклодекстрином получены положительные результаты. При сравнении с чистым протионамидом образцы, полученные в форме лиофилизата, комплекса более эффективно подавляли рост микобактерий туберкулеза.
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами конкретного выполнения.
Нижеследующие примеры приведены для сведения и не имеют ограничительного характера.
Предлагаются примеры состава фармацевтической композиции (на один флакон):
Вариант 1
Протионамид
100 мг
250 мг
500 мг
Натриевая соль сульфобутилового эфира
1,2 г
3,0 г
6,0 г
β-циклодекстрина
Хлористоводородная кислота
20,2 мг
50,6 мг
101,2 мг
Натрия гидроксид
до рН 2,5-5,0
Вариант 2
Протионамид
100 мг
250 мг
500 мг
Гидроксипропиловый эфир β-
0,78 г
1,94 г
3,88 г
циклодекстрина
Хлористоводородная кислота
20,2 мг
50,6 мг
101,2 мг
Натрия гидроксид
до рН 2,5-5,0
Изобретение иллюстрируют следующие примеры, которые также не имеют ограничительного характера.
Пример 1.
61,6 г натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (SBECD) растворяют в 100 мл дистиллированной воды, 5,02 г субстанции протионамида растворяют в 56 мл 0,5 М HCl. Раствор циклодекстрина смешивают с раствором протионамида, рН полученной смеси 1,96, перемешивают для образования комплекса в течение 15 ч. Добавляют 2 М раствор NaOH до рН 2,96, перемешивают. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. В асептических условиях разливают по 10,0 мл во флакон вместимостью 30 мл. Помещают в лиофильную сушилку, где замораживают в течение 13 ч до минус 28°С, выдерживают в течение не менее 3 ч с вакуумированием, а затем высушивают путем вакуумирования и подогрева полок с увеличением температуры на 5°С каждые 3 ч до 25°С, продолжительность сушки после достижения положительной температуры в продукте не менее 6 ч. Флаконы с сухой лиофилизированной формой (250 мг протионамида) герметично укупоривают пробкой и обкатывают алюминиевым колпачком. Полученный продукт растворяется в 5 мл воды для инъекций за 2 мин, раствор прозрачный.
Пример 2.
231 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (SBECD) растворяют в 375 мл дистиллированной воды, 18,97 г субстанции протионамида растворяют в 105 мл 1 М HCl. Раствор циклодекстрина смешивают с раствором протионамида, рН полученной смеси 1,85, перемешивают для образования комплекса в течение 13 ч. Добавляют 2 М раствор NaOH до рН 3,10, перемешивают. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. В асептических условиях разливают по 8,46 мл во флакон вместимостью 30 мл. Помещают в лиофильную сушилку, где замораживают в течение 16 ч до минус 30°С, выдерживают в течение не менее 3 ч с вакуумированием, а затем высушивают путем вакуумирования и подогрева полок с увеличением температуры на 5°С каждые 3 ч до 15°С, продолжительность сушки после достижения положительной температуры в продукте 18 ч. Флаконы с сухой лиофилизированной формой (250 мг протионамида) герметично укупоривают пробкой и обкатывают алюминиевым колпачком. Полученный продукт растворяется в 5 мл воды для инъекций за 2 мин, раствор прозрачный. Изучение стабильности субстанции при хранении проводили методом «ускоренного старения» в течение срока, эквивалентного 3 годам хранения в естественных условиях и при хранении в естественных условиях в течение 3 лет. Установлено, что качество образцов субстанции после хранения методом «ускоренного старения» и в естественных условиях не изменилось. На основании полученных данных был установлен предварительный срок годности лиофилизированного порошка - 3 года.