Атеросклероз — как гастроэнтерологическая проблема

2013

ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА

Сер. 11

Вып. 1

ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

УДК 616.3:616.13-004.6

Е. И. Ткаченко, Л. С. Орешко

АТЕРОСКЛЕРОЗ — КАК ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

Один из парадоксов современной кардиологии состоит в том, что лечить болезни, связанные с атеросклерозом, стали лучше, но количество этих больных увеличивается. Очевидно, что исходя из современных способов профилактики и лечения атеросклероза остановить пандемию связанных с ним заболеваний (ИБС, гипертония, сахарный диабет II типа, метаболический синдром) в полной мере не удается. Сделать это возможно на основе новых представлений о сущности этих заболеваний и системного подхода к решению имеющихся проблем исходя из принципов многомерной биологии, позволяющей оценить предрасположенность, механизмы развития заболеваний, различные их проявления, способы лечения и профилактики (рис. 1).

В частности, метаболомика позволяет провести системный анализ направленности метаболизма, количества и соотношения различных метаболитов, оценить влияние различных видов лечения с подбором индивидуальной терапии.

Использование методов геномики позволит внедрить в практику методы идентификации мутаций, приводящих к развитию тех или иных заболеваний. Они основаны на полимеразной цепной реакции и идентификации маркерных генов, характерных для различных болезней. Кроме того, геномика патологий позволяет определить интенсивность синтеза РНК и белков, характерных для различных патологий, с помощью изучения транскрипционных профилей, характеризующих экспрессию всех случайных генов (эти технологии основаны на так называемых ДНК-микрочипах).

Изучение транскриптома (набора РНК) с помощью компьютерных методов распознаваний образов позволяет оценить качественный и количественный профиль синтезируемых рибосомальных, транспортных и м-РНК и кодируемых ими белков, а количественный анализ их во времени позволяет оценить эффективность лечения. Предполагается, что каждая болезнь имеет свой уровень транкрипции набора генов. Важным открытием биологии было обнаружение большого числа различных РНК —

Ткаченко Евгений Иванович — д-р мед. наук, профессор, ГБОУ ВПО Северо-западного государственного медицинского университета имени И. И. Мечникова Минздравсоцразвития РФ; e-mail: tkachenkoe@mail.ru

Орешко Людмила Саварбековна — профессор, ГБОУ ВПО Северо-западного государственного медицинского университета имени И. И. Мечникова Минздравсоцразвития РФ; e-mail: oreshkol@yan-dex.ru.

© Е. И. Ткаченко, Л. С. Орешко, 2013

Метаболомика

Идентификация и определение количества всех синтезируемых метаболитов; определение направленности изменения метаболизма

Биоинформатика

Использование математической и вычислительной техники для анализа биологических процессов на клеточном и молекулярном уровнях

Рис. 1. Многомерная биология (high dimensional biology) как основа медицины XXI в.

не рибосомальных, транспортных и не кодирующих белки, однако регулирующих на уровне трансляции экспрессию генов. Это так называемые микро-РНК, состоящие из 19-22 нуклеотидов. Они способны выключать синтез определенных белков, разрушать их м-РНК за счет имеющихся участков, комплементарных участкам м-РНК, подлежащих инактивации. Оказалось, что при различных заболеваниях набор этих микро-РНК различен, что может иметь диагностическое значение.

Изучение протеома клеток различных органов, проводимое с помощью методов двумерного электрофореза высокого разрешения и последующей масс-спектрометрией белков, позволяет проанализировать количество и концентрацию до 10 000 белков с определением маркеров и белкового профиля здоровых и больных.

Качественный и количественный анализ такого большого количества информации о белках-метаболитах, их взаимоотношениях, определяющих профиль той или иной патологии, потребовал применения сложных приемов математической обработки данных с применением ЭВМ, основанных на принципах современной информационной теории биоинформатики. Все это — методологическая основа медицины XXI в.

Исходя из вышеизложенного, геномика, транскриптомика и протеомика атеросклероза и связанных с ним заболеваний и метаболического синдрома, ишемической болезни сердца, гипертонии позволит определить мутации во многих генах, имеющих отношение к обмену холестерина, провести идентификацию матричных РНК, кодирующих соответствующие белки, построить глобальный профиль концентрации их основных метаболитов, характерный для конкретной патологии. При этом следует учитывать, что человек, с общебиологической позиции, — это надорганизм, включающий геном, метаболом и протеом микроорганизмов эндогенного биоценоза, количество генетического материала которого примерно на два порядка превышает геном человека, и осуществляющий двойной контроль внутренней среды [1]. Можно сказать, что

к изучению роли эндогенного микробиоценоза в развитии терапевтических заболеваний вообще, и атеросклероза в частности, мы приступили только в последнее время, но уже первые научные исследования показали, что это научное направление имеет несомненные перспективы. Вместе с тем, в процессе ноосферогенеза (сферы человеческого разума), активно формируемой человеком, ставшим в ХХ! в. решающей геологической силой, произошли качественные изменения взаимодействия человека, с одной стороны, с окружающей природой — системой Земля [2; 3], а с другой — с микробио-той.

Неблагоприятные внешние влияния (вода, почва, воздух, климат) и внутренние (эндоэкология, система регуляции симбиоза, оксидантно-антиоксидантная система) закономерно вызывают изменения вторичного уровня регуляции, связанного с нервной, гормональной, иммунной системами [4]. Эти факторы в процессе ноосферогенеза приводят к развитию заболеваний человека по трем принципиальным направлениям, связанным с нервной системой, инфекциями и различными нарушениями метаболизма (рис. 2).

Человек— решающая геологическая сила. Антропогенные воздействия на природу и их последствия

]

Глубокие нарушения эволюцио микробиоцен нн 03 о сложившихся симбиотических ов и человека

Нарушение баланса ба: истощение меха >0 нк вых систем регуляции и змов адаптации

*

Метаболический дисбаланс

Аддикции, неврозы, психозы

Болезни нарушения обмена (метаболический синдром, ИБС, СД 2, ХСН, ГБ и др.) и опухоли

Рис. 2. Этапы формирования болезней человека в процессе эволюции биосферы в ноосферу

Полученные учеными различных специальностей данные о локальных и системных функциях микробиоты, способах взаимодействия внутри микробного сообщества и с организмом хозяина, трофических путях позволили рассматривать микробиоту как систему, даже отдельный орган, соучастный в поддержании здоровья и развитии различных заболеваний. Уже сейчас это позволяет пересмотреть принципы антибактериальной терапии, диетологии, этиологию, патогенез терапевтических заболеваний.

Ранее нами была выдвинута теория «терапевтических инфекций»: слабовирулентной и слабопатогенной микрофлоры, сосуществующей в организме хозяина по принципам мутуализма или комменсализма, но способной при наличии дополнительных

факторов риска к формированию заболеваний [5]. Подтверждением этого, на наш взгляд, стало изменение спектра заболеваний человека с началом эры антибиотиков в лечении различных заболеваний: от традиционной инфекционной к так называемой терапевтической патологии. В частности, распространение инфаркта миокарда, описанного В. П. Образцовым и Н. Д. Стражеско как казуистика в 1908 г., примерно через сорок лет приобрело характер пандемии, что четко совпало с началом широкого применения антибиотиков, изменивших микробиоту человека и ее регуляторные свойства.

Многими предшествующими поколениями ученых различных специальностей были детально изучена роль холестерина и сосудов в развитии атеросклероза. При этом по мере углубления наших знаний произошла подмена понятий: борьбу с атеросклерозом заменили борьбой с холестерином. Были достигнуты определенные успехи в лечении заболеваний, связанных с атеросклерозом, но количество таких больных при этом продолжает увеличиваться. Стало ясно, что для решения проблемы необходимо применение других методологических подходов: избавление от пагубного антропоцентризма в понимании сущности здоровья, учет роли эндогенного микробиоценоза в регуляции всех видов обмена, холистический и мультидисциплинарный подход с оценкой внешних и внутренних факторов регуляции, использование современных ЭВМ и приемов биоинформатики для анализа биологических процессов в организме.

В частности, анализируя метаболические пути обмена холестерина в организме (рис. 3; 4), следует иметь в виду, что печень синтезирует холестерина в 2 раза больше, чем поступает его с пищей и синтезируется микробиотой.

Из 150 граммов содержащегося в организме холестерина в крови находится только 8 грамм [4]. Если же холестерин не метаболизируется по основным метаболическим путям, он откладывается в сосудах в виде атеросклеротических бляшек, вызывая вторичные изменения со стороны сердца, сосудов и других органов, которые усугубляются развитием в них оксидативного стресса (рис. 5). Таким образом, причинами гиперхолестеринемии выступают многие факторы: недостаточная востребованность холестерина клетками тканей, метаболические нарушения внутренних органов, гетеро- и гомозиготные дефекты ЛНП-рецептора, патология печени, дисбиоз, алиментарные факторы.

Печень представляет собой основной орган обмена холестерина. Она использует экзогенные липиды, доставленные ремнантами хиломикронов для различных целей, в том числе синтеза липопротеидов различной плотности. Печень осуществляет катаболизм холестерина, так как ткани других органов не имеют соответствующих ферментных систем. При этом процессы обмена холестерина могут нарушаться за счет генетических или приобретенных дефектов систем прямого в клетку (ЛПНП) или обратного (ЛПВП) транспорта холестерина, нарушений синтеза холестерина, ферментов, апо-белков, белков-транспортеров, нарушений энтерогепатической циркуляции желчи.

Сдвиг в сторону преобладания прямого транспорта в клетку холестерина с помощью липопротеидов низкой плотности способствует нарушению баланса и накоплению холестерина в интиме стенок артерий (рис. 6, 7).

Часто атеросклерозу предшествует метаболический синдром, проявляющийся комплексом патогенетически взаимосвязанных метаболических нарушений липид-ного, углеводного, пуринового обменов, инсулинорезистентности и артериальной гипертонией. Установлены врожденные и приобретенные причины метаболического синдрома. К врожденным причинам относят наследственную предрасположенность,

Образование атеросклеротической бляшки

Рис. 3. Метаболические пути холестерина в организме человека

Рис. 4. Липидный дистресс-синдром

Окислительная модификация ЛПНП с появлением аутоантигенных свойств иммунного воспаления сосудов

Экспрессия оксигеназы в зоне атеросклеротического поражения сосуда

1

Активация Se глютатион-пер снижение у липопер -зависимой оксидазы — гилизации гкисей

Образо арахаидоно липидных к лейкотриен

Избыточное образование из метионина гомоцисгеина при дефиците витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты

Повреждение белковой части ЛП с нарушением транспорта холестерина и увеличение

апоВ/апоА > 1,8

Ингибирование простациклин-синтетазы с увеличением соотношений тромбоксан А/простациклин 12

Гиперкатехолемия со I активности СОД и глютатион-пероксидазы, 1АФК, 1НАДН и НАДФН

Повреждение липидов мембран клеток эндотелия

Спазм, тромбоз и повреждение (некроз) сосудов

IpOb t НАДН и НАДФН и О 2

Инфильтрация зоны повреждения нейтрофилами адгезией и инактивацией их и гиперпродукцией АФК

/

Снижение продукции N0, эндотелиального гиперполяризующего фактора, проста ци клина

Протеолитическая конверсия ксантин-дегидрогиназы в ксантин-оксидазу, гиперпродукция О 2 при окислении пуринов и повышенном распаде АТФ

Рис. 5. Оксидативный стресс в механизмах повреждения сосудов

низкий уровень функциональных резервов, гипертрофию адипоцитов, менопаузу, изменение количества и качества инсулиновых рецепторов, нарушение транспорта глюкозы, снижение активности энзимов. Среди приобретенных причин выделяют: нарушение микробиоты, пищевого поведения, качественного состава пищи и воды, мутации в гене 19-й хромосомы, мутации в генах, кодирующих различные виды обмена и физиологические функции, вредные привычки, а также стрессы, экологические факторы (рис. 8).

Исходя из концепции организма человека как надорганизма (хозяин + микробио-та), очевидна роль в рассматриваемых заболеваниях различных микроорганизмов и эндогенного микробиоценоза, находящихся в динамичных кооперативных взаимоотношениях. В частности, установлено, в развитии атеросклероза принимают участие более 50 видов микроорганизмов (хламидии, хеликобактер, микоплаза, вирусы Коксаки, гепатита С, цитомегаловирусы и другие), выявленные при исследовании атером путем секвестрирования генов 16S р ДНК и флюоресцентной гибридизации in situ [6]. Установлена способность ряда этих микроорганизмов размножаться в клетках эндотелия, макрофагах, найдены фрагменты бактериальных биопленок на бляшках. В частности, установлено индуцирующее действие липотейховых кислот грамположительных бак-

Рис. 6. Прямой транспорт холестерина в клетку

терий, белков теплового шока и белка р70, взаимодействующих с «Толл-лайк» — рецепторами-сенсорами, запускающими ответные защитные реакции: секрецию цитокинов, хемокинов, дефенсинов [6]. При мутации в гене TLR-4 и утрате рецептора TLR-4 снижается концентрация циркулирующих провоспалительных цитокинов и фибриногена, а следовательно, и риск атерогенеза. Эти данные позволили сформулировать ре-цепторную теорию атеросклероза как побочного эффекта взаимодействия TLR-4 с их экзогенными и эндогенными лигандами на фоне дисбиоза и нарушений метаболизма холестерина [7]. Соглашаясь с ее послулатами, мы считаем, что следует учитывать значительно большее число факторов, имеющих отношение к развитию атеросклероза. Исходя из вышеизложенного, мы предлагаем инфекционно-метаболическую теорию атеросклероза (рис. 9).

Липопротеиды с высокой акцепторной способностью

1. Синтез ЛВП печенью. Поступление ЛВП в кровоток в виде дисковидных (без эфиров холестерина) частиц.

2. Отделение отхиломикронов и ЛОНП фрагментов поверхностных структур

(ФЛ + апоА1), подобных ЛВП

Желчные кислоты

Энтерогепатическая циркуляция желчи

Рис. 7. Обратный транспорт холестерина

ПРИЧИНЫ

Врожденные

Наследственная

предрасположенность (возраст, пол, национальность, уровень АПФ). Низкий уровень функциональных резервов (дефицит функциональных ингредиентов матери и плода). Гипертрофия адипоцитов. Менопауза.

Изменение количества и качеств инсулиновых рецепторов. Нарушение транспорта глюкозы, активности энзимов

Приобретенные

Микробиота.

Пищевое поведение.

- Качественный состав пищи и воды.

- Гиподинамия.

- Мутации в гене 19 хромосомы (синтез инсулиновых рецепторов).

Вредные привычки.

Мутации в генах, кодирующих различные виды обмена и физиологические функции.

Окружающая среда, стрессы

Гипертония

Инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия

Абдоминальное

ожирение

Рис. 8. Факторы патогенеза метаболического синдрома

V

V

V

V

Атеросклероз — системное заболевание различных органов, сосудов с метаболическими расстройствами.

Причины атеросклероза — инфекции и нарушения метаболизма внутренних органов.

Отложение в сосудах холестерина в составе липидных бляшек, вызывающих вторичные ишемические изменения органов, есть следствие нарушения транспорта и невостребованности холестерина по основным метаболическим путям, что приводит к гиперхолестеринемии — главному фактору риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Профилактика атеросклероза должна включать нормализацию функции печени, эндогенного микробиоценоза, диетотерапию, учитывая их важную роль в развитии заболевания.

Рис. 9. Постулаты инфекционно-метаболической теории атеросклероза

Заложенные в ней принципы профилактики многих заболеваний оказались эффективными, особенно на ранних стадиях заболевания. В дальнейшем, по мере получения новых данных о микробиоме, геноме, протеоме, метаболоме больных атеросклерозом, следует ожидать более эффективных результатов в управлении единой симбио-тической системой «макроорганизм — микробиота», а следовательно, в профилактике и лечении рассматриваемых заболеваний.

Литература

1. Уголев А. М. Трофология — новая междисциплинарная наука // Вестн. АН СССР. 1980. № 1. С. 50-61.

2. Вернадский В. И. Биосфера и ноосфера. М.: Айрис-Пресс, 2003. 572 с.

3. Кондратьев К. Я., Крапивин В. Ф., Савиных В. П. Перспективы развития цивилизации. Многомерный анализ. М.: Логос, 2003. 574 с.

4. Шендеров Б. А. Функциональное питание и его роль в профилактике метаболического синдрома. М.: Дели принт, 2008. 318 с.

5. Ткаченко Е. И., Успенский Ю. П. Питание, микробиоценоз и интеллект человека. СПб.: Спец. лит., 2006. 590 с.

6. Бондаренко В. М. Роль условно-патогенных бактерий при хронических воспалительных процессах различной локализации. М.: Триада, 2011. 84 с.

7. Лиходед В. Г., Бондаренко В. М., Гинцбург А. П. Рецепторная теория атеросклероза // Вестник РАМН. 2010. № 5. С. 11-15.

Статья поступила в редакцию 5 декабря 2012 г.