СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИРТАНОЛА
METHOD OF PRODUCING MIRTANOL

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, а именно к способам их получения в новых реакционных средах-растворителях с участием гетерогенных катализаторов, выбору условий проведения реакций, в частности превращений терпеновых соединений и их кислородсодержащих производных.
Миртанол формулы 1 [6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метанол] (схема 1) используется в синтезе металлорганических соединений и биологически активных веществ (G.Giacomelli, L.Lardicci, F.Palla, J.Org. Chem., 1984, 49, 310; J.Beckmann, A.Duthie, M.Grassmann, J.Organometal. Chem., 2009, 694, 161; Заявка US 2009104126, A61K 31/225, C07C 307/02, 23.04.2009).
Соединение 1 может быть синтезировано восстановлением миртеналя 2 или миртенола 3 (схема 1) (V.N.Ipatieff, G.J.Czajkowski, Н.Pines, J.Am.Chem. Soc., 1951, 73, 4098; G.W.Eigenmann, R.T.Arnold, J.Am.Chem. Soc., 1959, 81, 3440), однако практическое использование этого пути сдерживается малой доступностью соединений 2, 3.
Схема 1
2
2
Как правило, миртанол 1 получают из β-пинена 4 (схема 1). Наиболее распространенный способ включает в себя гидроборирование терпена 4 и дальнейшее взаимодействие с HO, ведущее к соединению 1 (WO 011472, 2004; заявка US 2005/131004, 16.06.2005). Недостатком этого способа является необходимость применения высокотоксичных гидридов бора, а также необходимость использования абсолютных растворителей и инертных газов.
По другому пути синтез миртанола 1 из β-пинена 4 может быть осуществлен через промежуточное получение эпоксида β-пинена 5 (схема 1) с последующим раскрытием эпоксидной группы в присутствии диэтиламида лития (R.K.Hill, J.W.Morgan, R.V.Shetty, М.Е.Synerholm, J.Am.Chem. Soc., 1974, 96, 4201). Серьезным недостатком этого пути получения миртанола 1 является необходимость использования абсолютных взрывоопасных растворителей, проведения реакции в инертной атмосфере.
2
3
2
3
Известен метод превращений эпоксида β-пинена 5, ведущий к образованию миртанола 1, принятый нами за прототип (V.S.Joshi, Sukh Dev, Tetrahedron, 1977, 33, 2955), в котором превращения эпоксида β-пинена 5 в миртанол 1 проводят в присутствии активированного гетерогенного AlO в гексане в одну препаративную стадию (схема 2). В качестве катализатора использовали AlO (100-250 меш), активированный NaOH в течение 48 ч, высушенный в течение 16 ч при 120°C и затем прокаленный в течение 1 ч при 450°C в атмосфере азота, соотношение катализатор/субстрат (25:1). Реакцию проводили в гексане при комнатной температуре в течение 24 ч при перемешивании в атмосфере азота. Продукты смывали с катализатора смесью метанол/диэтиловый эфир (800 мл на 1 г эпоксида), содержание миртанола 1 составило 48%. Индивидуальные продукты выделяли с помощью препаративной ГЖХ.
2
3
Соединение 1, по крайней мере частично, является продуктом диспропорционирования в присутствии AlO промежуточно образующегося альдегида 6 на спирт 1 и соответствующую кислоту 7 (реакция Канниццаро).
Схема
К существенным недостаткам известного способа получения миртанола 1, при осуществлении химических превращений эпоксида β-пинена 5, можно отнести следующие: умеренный выход спирта 1, что связано с тем, что часть промежуточно образующегося альдегида 6 расходуется на образование кислоты 7; большое соотношение катализатор/субстрат; длительное время реакции.
Изобретение решает задачу эффективного синтеза миртанола 1 из эпоксида β-пинена 5 с высокой производительностью в непрерывном режиме за время контакта в несколько минут в одну препаративную стадию.
2
3
2
Задача решается способом получения миртанола в реакциях превращения эпоксида β-пинена в растворителе на гетерогенном катализаторе AlO, который осуществляют в сверхкритическом двухкомпонентном растворителе, включающий в себя CO и изопропиловый спирт при температуре 170-190°C и давлении 180-190 атм.
Т.е. для решения задачи используют:
2
1) сверхкритический двухкомпонентный растворитель, включающий в себя CO и изопропиловый спирт;
2
3
2) гранулированный AlO в качестве катализатора, обеспечивающий и изомеризацию эпоксида β-пинена 5 в миртаналь 6, и проведение восстановления альдегида 6 в миртанол 1;
3) трубчатый реактор проточного типа, что позволяет проводить превращения за короткое время контакта.
2
3
2
2
Способ получения миртанола 1 из эпоксида β-пинена 5 осуществляют в сверхкритическом растворителе с применением экспериментальной установки на основе трубчатого реактора проточного типа, содержащего гранулированный гетерогенный катализатор AlO. Исходную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток - сверхкритический CO (расход 5.0 мл/мин) - при помощи шприцевого насоса подают в смеситель, расположенный на входе в реактор, через теплообменник, где нагревают до температуры реакции. Второй поток (расход 2.0 мл/мин) - раствор эпоксида β-пинена 5 в изопропиловом спирте подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса. Применение сверхкритического CO в качестве компонента комплексного растворителя позволяет значительно снизить критическую температуру, избежав, таким образом, нежелательных вторичных превращений образующихся в процессе реакции продуктов.
Реакцию проводят в интервале температур Т=170-190°C и давления P=180-190 атм. Время контакта составляет ~4 мин. Реакционную смесь на выходе реактора охлаждают и собирают. Получают реакционную смесь, содержащую миртанол 1 (63%), цис-миртанол 1а (9%), миртенол 3 (9%) и периллиловый спирт 8 (6%) (схема 3). Соединение 3 может быть в дальнейшем также превращено в миртанол 1 по известной методике (G.W.Eigenmann, R.T.Arnold, J.Am.Chem. Soc., 1959, 81, 3440).
Схема 3
Очевидно, реакция начинается с изомеризации эпоксида 5 в продукты 3, 6 и 8. Использование выбранного гетерогенного катализатора позволяет проводить изомеризацию соединения 5 со 100%-ной конверсией за время контакта менее 4 мин.
Дальнейшие превращения альдегида 6 связаны с его восстановлением в миртанол 1 (схема 4), очевидно по реакции Меервейна-Пондорфа-Верлея, в качестве восстановителя выступает изопропиловый спирт, который превращается в ацетон. Отметим, что в литературе нами не найдено примеров использования реакции Меервейна-Пондорфа-Верлея для получения соединения 1.
Схема
Таким образом, предложенный метод позволяет получать миртанол 1 из эпоксида β-пинена 5 с приемлемым выходом в одну препаративную стадию за время контакта менее 4 мин без использования дорогостоящих реагентов и взрывоопасных растворителей.
Сущность изобретения иллюстрируется следующим примером.
Пример 1. Синтез миртанола 1
3
2
2
3
2
3
Превращение эпоксида β-пинена 5 в миртанол 1 осуществляют с применением экспериментальной установки с использованием трубчатого реактора длиной 3 м с внутренним диаметром 1.75 мм, в который помещают 22.1 см (20.6 г) гранулированного гетерогенного катализатора AlO. В реактор загружают AlO (Macherey-Nagel, рН 7±0.5, свободная поверхность по BET ~130 м/г) с размером зерна 50-200 мкм.
2
Исходную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток - сверхкритический CO (расход 5.0 мл/мин) - при помощи шприцевого насоса подают в смеситель, расположенный на входе в реактор, через теплообменник, где нагревают до температуры реакции. Второй поток (расход 2.0 мл/мин) - 1%-ный раствор эпоксида β-пинена 5 в изопропиловом спирте подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса.
Реакцию проводят в интервале температур T=170-190°C и давления P=180-190 атм. Время контакта составляет ~4 мин. Реакционную смесь на выходе реактора охлаждают и собирают. Получают реакционную смесь, содержащую миртанол 1 (63%), цис-миртанол 1а (9%), миртенол 3 (9%) и периллиловый спирт 8 (6%) (схема 3).
2
3
Как видно из описания, изобретение решает задачу контролируемого одностадийного получения миртанола 1 в реакциях превращения эпоксида β-пинена 5 в выбранном сверхкритическом растворителе на гетерогенном катализаторе AlO и направлено на получение ценного соединения для парфюмерно-косметического и фармацевтического применения.
Осуществление химических превращений в сверхкритических флюидах-растворителях может быть положено в основу современных технологий получения широкого класса промышленно важных органических соединений, лекарственных и душистых веществ.