ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ
PHARMACEUTICAL COMBINATION AND COMPOSITION FOR TREATING OBESITY AND USE THEREOF

Область техники
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, в частности к области фармацевтических комбинаций и композиций, содержащих ингибитор липазы, фотоалексин и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу приготовления фармацевтической композиции и применению такой композиции для изготовления лекарственного средства, эффективного для лечения избыточной массы тела, ожирения и связанных с ними проблем со здоровьем.
Уровень техники
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предупреждает о том, что в мире более 1,600 миллионов человек имеют избыточную массу тела и что количество экспоненциально возрастает. Кроме того, по оценкам ВОЗ количество лиц с ожирением составляет более 700 миллионов человек.
Ранее считалось, что избыточная масса тела или ожирение являются проблемами, которые затрагивают только богатые страны, но оценки ВОЗ показывают, что число людей, страдающих избыточной массой тела и ожирением, экспоненциально возрастает в странах с низким и средним доходом. Это объясняется рядом факторов, в том числе широким распространением изменения рациона питания в сторону увеличенного потребления калорий, жиров, солей и сахаров, тенденцией к снижению физической активности в связи с сидячим характером работы, изменением средств передвижения и ростом урбанизации.
В Мексике согласно официальным данным 70% взрослого населения имеет избыточную массу тела и, что еще хуже, такой же процент указан для детей в возрасте от 5 до 11 лет (4.5 миллионов детей). Забота о людях, страдающих ожирением, в Мексике значительно увеличилась за последние годы на более чем 60% с 2000 года, увеличившись в процентном выражении в три раза с 1980 года.
Ожирение представляет собой хроническое и дегенеративное заболевание. У взрослых избыточная масса тела и ожирение способствуют развитию заболеваний, таких как гипертензия, сахарный диабет, подагра, инсульт, сердечное заболевание, и многих других. Некоторые научные исследования доказывают, что имеющееся в настоящее время ожирение у детей вызовет в ближайшие годы дальнейший рост численности молодых людей с сахарным диабетом, гипертензией, гиперлипидемией и многими другими проблемами, связанными с избыточным жиром в организме и сидячим образом жизни.
В случае сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалось, что риск развития коронарной болезни сердца увеличивается на 20% у людей с избыточной массой тела и на 50% у людей с ожирением.
Риск развития диабета 2 типа увеличивается на 20% у людей с избыточной массой тела или ожирением.
С другой стороны, индекс массы тела (нормальный BMI 18.5-24.9), равный или больше чем 25, ассоциирован с повышенным риском переломов костей и тазобедренного сустава.
По сравнению с индивидами с нормальной массой тела те, которые имеют избыточную массу тела и ожирение, имеют повышенный риск развития астмы и заболеваний почек.
В настоящее время существуют различные медикаментозные терапии и лечебные средства для лечения избыточной массы тела и ожирения, однако до настоящего времени потребность в лекарственных средствах, способных уменьшить массу тела за короткий промежуток времени и без побочных эффектов, ставящих под угрозу здоровье пациентов, сохраняется
На начальном этапе основной терапией, подлежащей рассмотрению, является улучшение образа жизни пациентов, то есть увеличение физических упражнений в сочетании с надлежащей диетой. Однако в случае, если проблема ожирения не решается таким способом, требуется лекарственная терапия. Большинство лекарственных средств, предназначенных для лечения ожирения, действуют через снижение потребления пищи посредством подавляющего аппетит механизма. Такие лекарственные средства действуют на уровне центральной нервной системы (CNS) и имеют анорексигенный эффект. По этой причине их применение не рекомендуется для длительного лечения.
2
2
Согласно международному консенсусу применение лекарственных средств против ожирения назначается в случае неудачи в лечении диетой, физическими упражнениями и путем регулирования поведения у пациентов с BMI>30 кг/м (ожирение) или BMI>25 кг/м (избыточная масса тела), а также в случае сопутствующих заболеваний медицинской значимости (диабет 2 типа, гипертензия, дислипидемия, артропатия и т.д.).
В соответствии с областью техники, к которой относится изобретение, идеальными характеристиками лекарственного продукта для лечения ожирения являются:
1. Продемонстрированное уменьшение массы и сопутствующих заболеваний.
2. Переносимые или временные побочные эффекты.
3. Отсутствие значимых побочных реакций спустя годы после применения.
4. Долгосрочная устойчивая эффективность.
5. Отсутствие свойств привыкания.
6. Известный механизм(ы) действия.
7. Доступность.
Лекарственные средства, применяемые для лечения ожирения, подразделяются в соответствии с их механизмом действия, как описано ниже:
- Ингибиторы аппетита или стимуляторы чувства насыщения.
- Адренергические средства: диэтилпропион, мазиндол, фентермин, эфедрин.
- Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: флуоксетин, сертралин.
- Дуального действия (адренергического-серотонинергического): сибутрамин.
- Ингибиторы эндоканнабиноидного рецептора 1 типа: римонабант.
- Термогеники-липолитики: эфедрин/кофеин.
- Ингибиторы поглощения жира или ингибиторы фермента липазы: орлистат.
- Природные продукты: ресвератрол.
Активное вещество орлистат принадлежит к группе ингибиторов фермента липазы. Это соединение представляет собой грязно-белое воскообразное твердое вещество, легкорастворимое в хлороформе, нерастворимое в воде, с температурой плавления между 40-48°С.
Орлистат уменьшает поглощение жира путем ингибирования активности липазы поджелудочной железы, не допуская расщепления жиров на составляющие их простые компоненты, вызывая их утилизацию без поглощения. Это соединение проявляет свою терапевтическую активность в просвете желудка и в тонком кишечнике, образуя ковалентную связь с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз.
Орлистат вводят перорально в дозах, не превышающих 360 мг в сутки, с учетом того, что более высокие дозы не дают терапевтического эффекта. В зависимости от пациента можно вводить различные дозы, которые могут составлять от 30 мг, 60 мг, 120 мг до 240 мг. В различных медицинских публикациях указано, что обычной дозой является введение 120 мг три раза в сутки.
У пациентов с ожирением с диабетом 2 типа орлистат применяется для уменьшения массы тела и таким образом помогает достигнуть лучшего гликемического контроля и снижает постпрандиальный подъем уровня триглицеридов, холестерина и свободных жирных кислот. Орлистат обеспечивает дополнительный контроль при введении в сочетании с антидиабетическими средствами, такими как метформин, сульфонилмочевины и/или инсулин.
У добровольцев с нормальной массой тела и субъектов с ожирением системное воздействие орлистата является минимальным. Концентрации неизменного орлистата в плазме крови находятся ниже предела количественного определения (<5 нг/мл) после однократного введения 360 мг. В целом, концентрации в плазме крови являются крайне низкими (<10 нг/мл или 0.02 мкМ) без признаков накопления. Исследования людей с нормальной массой тела или ожирением показали, что экскреция с фекалиями непоглощенного лекарственного средства является важным путем выведения из организма. Приблизительно 97% введенной дозы выводится с фекалиями и 83% из них составляет орлистат в неизмененном виде.
Побочные реакции на орлистат возникают, главным образом, со стороны желудочно-кишечного тракта и связаны с фармакологическим действием лекарственного средства, направленным на 30% уменьшение поглощения потребленного жира. Обычно наблюдаемыми проявлениями являются жирные пятна, метеоризм и выделения, позывы на дефекацию, жирный/масляный стул, маслянистые испражнения, увеличенная частота дефекации и недержание кала. Более частое появление этих эффектов наблюдалось при повышении содержания жира в рационе питания.
Аналогично было установлено понижение поглощения витамина D, Е и β-каротина при совместном введении с орлистатом, но сывороточные уровни этих витаминов оставались в пределах нормы.
14
12
3
Ресвератрол (3,5,4'-тригидроксистилбен) представляет собой фитоалексин, содержащийся в винограде и продуктах его переработки, таких как вино и других продуктах питания, таких как устрицы, арахис и орехи. Он является мощным антиоксидантом, полифенолом, с молекулярной формулой СНО и молекулярной массой 228.25. Он представляет собой желтоватый белый порошок, негигроскопичный, нерастворимый в воде, растворимый в спирте и метаноле, нерастворимый в 10% соляной кислоте и фоточувствительный. В природе он существует в форме цис- и транс-изомера, наиболее распространенным является транс-ресвератрол, обнаруженный в коже винограда.
Механизм действия этого активного вещества еще не определен, хотя в некоторых публикациях указано, что он способен стимулировать семейство генов SIRT1, которые кодируют сиртуины (NAD-зависимые гистон-деацетилазы), запускать метаболические процессы, связанные с продолжительностью жизни, которые аналогичны процессам, запускаемым при помощи строгих диет, таким образом имитируя ограничение калорий. Таким образом, предполагается, что низкокалорийная и низкокарбогидратная диета может увеличивать продолжительность жизни. Ресвератрол способен ингибировать некоторые ферменты, участвующие в развитии воспалительного процесса, включая циклооксигеназу и липоксигеназу.
В отношении регулирования метаболических процессов ресвератрол обеспечивает сохранение эффектов низкокалорийной диеты без изменения рациона питания, что может являться целесообразным в лечении ожирения.
В исследованиях на животных ресвератрол проявляет антивозрастные эффекты, кардипротективные эффекты (ресвератрол ингибирует агрегацию тромбоцитов in vitro), нейропротективные эффекты (путем активации SIRT1 снижает риск развития нейродегенеративных заболеваний), противовоспалительные и хемопревентивные эффекты и в качестве метаболического регулятора сохраняет низкокалорийную диету без изменения рациона питания, что может быть целесообразным в лечении ожирения.
У человека, несмотря на то, что транс-ресвератрол хорошо всасывается при пероральном приеме, его биодоступность является относительно низкой вследствие его быстрого метаболизма и почечной экскреции (период полувыведения приблизительно 8 ч) с получением очень низких обоих уровней, внутриклеточных и плазменных. Это активное вещество выводится в его конъюгированных формах, глюкороната и сульфоната. Исследования показали полиморфизм кишечного всасывания и печеночного метаболизма в зависимости от образцов, используемых в исследованиях.
В различных публикациях показано, что монотерапия при лечении ожирения является неэффективной, необходимой является комбинированная терапия. В настоящее время в литературе указаны различные комбинации для лечения ожирения и связанных с ним проблем со здоровьем, однако ни одна из них не описывает применение орлистата-ресвератрола или предоставляет данные относительно преимуществ этой комбинации или ее дозирования, клинические испытания не упоминаются и, напротив, предупреждают о побочных эффектах, которые могут возникнуть.
Например, международная заявка на патент WO 2004/080450 описывает применение орлистата с фибратами, однако эта комбинация может вызывать желудочно-кишечные и кожные проблемы, такие как зуд, сыпь или фоточувствительность.
В заявке на патент WO 2001/000205 описана комбинация сибутрамина и орлистата. Эта комбинация может представлять риск для пациентов, так как сибутрамин снят с производства службами здравоохранения по причине пагубного воздействия на сердечно-сосудистую систему.
В мексиканской заявке на патент No.MX/a/2007/006092 описано применение орлистата с симвастатином или аторвастатином для снижения уровней липидов или жирных кислот. Указанные комбинации могут вызвать развитие рабдомиолиза.
В мексиканской заявке на патент No.PA/a/2005/013654 представлена комбинация орлистата и бупропиона. Эта комбинация имеет недостаток, который состоит в том, что применение бупропиона может вызвать судороги и побочные эффекты на центральную нервную систему пациента.
Комбинация по настоящей заявке обходит проблемы комбинаций, упомянутых в известном уровне техники. Применение орлистата в сочетании с ресвератролом имеет следующие преимущества:
- Эффект против ожирения.
- Индуцированная потеря массы тела.
- Применение комбинации не требует потребления низкокалорийной пищи.
- Индуцированная потеря массы тела за более короткий курс лечения.
- Имеет переносимые побочные эффекты или может даже не иметь побочных эффектов.
- Индуцирование лучшего контроля кровяного давления.
- Стимулирование улучшенного гликемического профиля.
- Индуцирование лучшего контроля уровней холестерина и липидов.
- Комбинация обеспечивает антивозрастные и антиоксидантные эффекты.
- Комбинация имеет кардиопротективный эффект.
- Процесс элиминации каждого агента не нарушается.
- Период полувыведения каждого агента не нарушается.
- Дозы орлистата или ресвератрола, применяемые в комбинации, могут быть ниже доз, применяемых в обычном порядке.
- Комбинация не вызывает зависимости.
- Комбинация положительным образом изменяет желание потребления пищи.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к комбинации и фармацевтической композиции, содержащей эффективные количества орлистата или его фармацевтически приемлемых солей и ресвератрола или его фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации орлистата или его фармацевтически приемлемых солей и ресвератрола или его фармацевтически приемлемых солей, предназначенной для изготовления лекарственного средства для лечения избыточной массы тела, ожирения и связанных с ними проблем со здоровьем.
Аналогично, изобретение относится к способу приготовления фармацевтической композиции, содержащей орлистат и ресвератрол.
Краткое описание чертежей
Фигура 1 представляет собой график, показывающий статус ожирения, индуцированного высококалорийной диетой у крыс линии Wistar через 3 недели. Разница в массе тела между крысами, получавшими стандартную диету (отрицательная контрольная группа = NCG), и крысами, получавшими высококалорийную диету, (положительный контроль = PCG) составила 35.8.
Фигура 2 представляет собой график прибавки к массе тела в экспериментальных группах. Результаты по группам: стандартная диета (NCG), высококалорийная диета (PCG), высококалорийная диета, вводимая в сочетании с орлистатом (OHG), высококалорийная диета, вводимая в сочетании с ресвератролом (RHG), высококалорийная диета и введение комбинации орлистат-ресвератол в двух различных концентрациях (GH комбинация 1 и GH комбинация 2).
Фигура 3 представляет собой график ежедневного потребления пищи во время периода исследования. Животные, обработанные стандартной диетой, сохраняют сопоставимую картину потребления пищи (между 13-15 г) и животные, которых кормили высококалорийной диетой, показали выход на плато потребления в количестве меньше чем 16 г/день.
Фигуры с 4А по 4С представляют собой графики контролируемого кровяного давления в течение периода исследования. Фигура 4А показывает результат диастолического давления, фигура 4В показывает изменение систолического давления и фигура 4С показывает среднее давление. Эти результаты, полученные в течение 3 недель, относятся ко всем крысам экспериментальных групп. Те животные, которых кормили высококалорийной диетой, показали повышение уровней кровяного давления до 25 мм рт.ст, которое считается гипертензией, состоянием, которое является обратимым через 3 недели после обработки комбинацией орлистат-ресвератрол.
Фигура 5 представляет собой график наблюдения уровня сывороточной глюкозы. Можно видеть, что в течение 3 недель все группы, за исключением одной, обработанной более высокими дозами комбинации орлистат-ресвератрол, показали значительное увеличение сывороточных уровней постпрандиальной глюкозы.
График 6 представляет собой график отслеживания печеночной трансаминазы в сыворотке. Результат показывает, что высококалорийная диета не изменила активности какой-либо из трансаминаз.
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложена комбинация, содержащая орлистат и ресвератрол. Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что совместное введение этих 2 лекарственных средств имеет синергический эффект в лечении заболеваний, таких как избыточная масса тела, ожирение и связанные с ними проблемы со здоровьем, такие как метаболический синдром, сердечно-сосудистое заболевание и т.д.
Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что комбинация орлистата с ресвератролом имеет фармакологический эффект у крыс с экспериментальным ожирением, оказывая синергический эффект в отношении потери массы тела. Результаты, полученные во время исследования, показали, что комбинация орлистата и ресвератрола является эффективной в отношении уменьшения массы тела по сравнению с раздельным введением этих активных веществ.
Для наглядной демонстрации вышеуказанного проводили долгосрочное проспективное рандомизированное доклиническое исследование на крысах-самках. После достижения статуса ожирения (разница между положительным и отрицательным контролем выше чем 30%) (смотри фигуру 1), животные получали пероральную терапию в течение 3 недель, как указано ниже:
Группа 1. Отрицательный контроль. Стандартная диета AD libitum и носитель (солевой раствор 1 мл/кг) 3 раза в день.
Группа 2. Положительный контроль. Высококалорийная диета AD libitum и носитель (солевой раствор 1 мл/кг) 3 раза в день.
Группа 3. Высококалорийная диета+орлистат 1.7 мг/кг 3 раза в день.
Группа 4. Высококалорийная диета+ресвератрол 10 мг/кг 3 раза в день.
Группа 5. Высококалорийная диета+орлистат-ресвератрол 1.0 мг/5.0 мг/кг 3 раза в день.
Группа 6. Высококалорийная диета+орлистат-ресвератрол 1.7 мг/10.0 мг/кг 3 раза в день.
Используемые дозы орлистата и ресвератрола были основаны на экстраполяции данных о клиническом применении каждого лекарственного средства в отдельности у человека, то есть доза орлистата (1.7 мг/кг) эквивалентна 120 мг, потребляемым клинически для контроля массы тела, и ресвератрол использовали в дозе 10 мг/кг. Предшествующие данные не ограничивают использование других доз в диапазоне от 30 мг до 360 мг для орлистата и от 100 мг до 2000 мг для ресвератрола, предпочтительно 1000 мг.
Для получения терапий экспериментальных животных разделяли на группы по 2 животных и помещали в клетки со свободным доступом к пище и воде. Каждый день в одно и то же время (утром, днем и вечером) записывали потребление (для обоих: пищи и воды) и заменяли уже установленное начальное количество (150 г пищи и 250 мл воды). В заранее определенные дни также проводили измерение кровяного давления неинвазивными методами.
Основным конечным показателем для оценки эффективности лечения являлось уменьшение массы тела через 3 недели, однако авторы изобретения оценивали динамику прибавки массы тела на протяжении этого периода, а также способность каждой терапии уменьшить избыточную прибавку массы тела («ожирение»).
Крыс во всех группах оценивали на спонтанные побочные эффекты, такие как уменьшение рефлексов, оценка подвижности, корнеальный рефлекс до и после терапий лекарственными средствами. Дополнительно, по окончании исследования определяли сывороточные уровни оксалуксусной и пировиноградной трансминаз для оценки возможных проблем с печенью.
Во время проведения исследования крысы Wistar получали диету, богатую жирами и карбогидратами для сходства с патологическими состояниями крыс Zjucker, такими как избыточная масса тела в раннем возрасте (3-5 недель), гиперлимидемия, гиперхолестеролемия, гиперинсулинемия и развитие гипертрофии адипоцитов и гиперплазии адипоцитов. Крысам Wistar давали диету, богатую жирами и карбогидратами, в течение 3 недель и считалось, что крысы находятся в состоянии ожирения, когда разница между отрицательным и положительным контролем составляла 30% (смотри фигуру 1).
Результаты, полученные во время исследования, показали, что комбинация орлистат-ресвератрол является эффективной для уменьшения массы тела по сравнению с раздельным введением орлистата и ресвератрола (смотри фигуру 2).
Указанная комбинация, как показано в исследовании, проявила положительный эффект в отношении сокращения потребления пищи. На Фигуре 3 показано, что животные, обработанные стандартной диетой, сохраняли сопоставимую картину потребления пищи (от 13 до 15 мг), тогда как животные, которых кормили высококалорийной диетой и обрабатывали орлистатом-ресвератролом, показали выход на плато потребления, то есть они начали потреблять больше чем 16 г/день, и через некоторое время потребление снизилось до 13-14 г. Этот феномен может быть объяснен как попытка адаптироваться к пище в результате запуска повышенного потребления из-за вкусовой привлекательности пищи.
Последующее наблюдение проводили для оценки физиологических и биохимических показателей сердечно-сосудистой системы (кровяное давление, уровни липидов и холестерина) как способ обнаружить патофизиологические последствия потребления высококалорийной диеты, а также возможные терапевтические эффекты исследуемых препаратов.
На Фигурах с 4А по 4С показано изменение во времени систолического, диастолического и среднего кровяного давления у крыс всех экспериментальных групп на протяжении 3 недель исследования. Как и ожидалось, те животные, которых кормили высококалорийной диетой, показали повышение уровней кровяного давления до 25 мм рт.ст. через 2 недели, таким образом можно предположить, что животные в этом состоянии находятся в фазе «гипертензии», однако это состояние является обратимым по окончании третьей недели, что, по-видимому, вызвано потерей массы тела в результате лечения. Важно отметить, что более сильное понижение кровяного давления дает комбинация орлистат-ресвератрол, при этом повышенный эффект в отношении понижения давления присутствует при лечении орлистатом-ресвератролом 1.7/10 мг/кг массы тела.
Что касается уровней глюкозы в сыворотке, то в течение анализируемого периода наблюдалось, что введенные терапии повысили уровни постпрандиальной глюкозы, хотя в меньшей степени, чем комбинация орлистат-ресвератрол; очевидно, что прием терапий содействует более эффективному управлению свободной энергией благодаря высококалорийной диете (смотри фигуру 5).
Аналогично, повышение уровней печеночных трансминаз наблюдали в качестве показателей любых возможных побочных эффектов терапий со стороны печени. Фигура 6 показывает повышение уровней трансминаз при применении терапий по сравнению с высококалорийной диетой. Для комбинации орлистат-ресвератрол повышение было ниже и нарушений у животных не наблюдалось, таким образом выявлена повышенная безопасность применения комбинации орлистат-ресвератол.
Комбинацию орлистат-ресвератрол или их фармацевтически приемлемых солей вводят в виде различных лекарственных форм, при этом предпочтительной является вводимая перорально лекарственная форма по причине ее удобства. Она может быть представлена в виде суспензии, капсулы, таблетки, гранулы, порошка и т.д.
В настоящее время объединение 2 активных ингредиентов по причине их физико-химических свойств не является очевидным в отношении изготовления препарата со стабильными физико-химическими свойствами, который отвечает требуемым для введения характеристикам. В случае орлистата его воскообразная консистенция осложняет процесс его изготовления при объединении с другим активным ингредиентом. Это является главной причиной, по которой невозможно найти публикации, относящиеся к комбинации орлистат-ресвератрол.
Настоящее изобретение обеспечивает стабильную фармацевтическую композицию, которая удивительным образом разрешает проблемы, связанные с приготовлением благодаря физическим и химическим характеристикам орлистата и ресвератрола. Следует учесть, что орлистат плавится приблизительно при 43°С (40°-44°С), при этом указанная температура достигается в процессе приготовления, осложняя в значительной степени получение стабильного препарата, который отвечает требованиям по применению у человека и имеет приемлемый вид.
Неспособность сохранить в одной стандартной лекарственной форме оба активных ингредиента наблюдали из-за различных физико-химических свойств орлистата (воскообразный) и ресвератрола (порошок), однако в настоящем изобретении используется теплостойкая система, которая обеспечивает совместное присутствие активных ингредиентов.
Как уже отмечалось, низкая температура плавления орлистата осложняет в значительной степени изготовление пероральной лекарственной формы, так как в процессе изготовления достигаются температуры выше 40°С, что вызывает сплавление активного ингредиента орлистата.
Способ по настоящему изобретению включает: формирование смеси орлистата с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которыми могут служить в качестве неограничивающих примеров производные целлюлозы, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза или кукурузный крахмал; нагревание смеси при температуре от 50 до 70°С; экструзию смеси и формирование сфер или шариков, содержащих орлистат; охлаждение порошков и в заключение покрытие порошковой смеси дисперсией ресвератрола и полимера, выбранного из гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы или производных целлюлозы. Эта последняя стадия покрытия порошков может быть выполнена на оборудовании с псевдоожиженным слоем или аналогичном ему.
Комбинация по изобретению может применяться для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, таких как избыточная масса тела, ожирение и связанных с ними проблем со здоровьем. Количество используемого орлистата может составлять от 30 мг до 360 мг, предпочтительно 120 мг. Количество используемого ресвератрола может изменяться от 100 мг до 2000 мг, предпочтительно 1000 мг. Орлистат и ресвератрол могут присутствовать вместе в одной лекарственной форме или могут присутствовать в различных фармацевтических лекарственных формах или различных единицах дозирования.