СОЕДИНЕНИЯ, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ

1. Соединение, представляющее собой по существу чистую кристаллическую форму II соединения (I)
демонстрирующую по меньшей мере одну из следующих характеристик:
a. рентгеновскую порошковую дифрактограмму, полученную с использованием излучения меди Kα, содержащую пик при примерно 5,9 градуса 2-тета;
b. спектр поглощения ультрафиолета, полученный с применением метанола в качестве разбавителя, по существу такой как показано на фиг. 2;
c. инфракрасный спектр, по существу такой как показано на фиг. 3;
d. кривую термогравиметрического анализа, по существу такую как показано на фиг. 6; а также
e. термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу такую как показано на фиг. 7.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что рентгеновская порошковая дифрактограмма содержит пики при примерно 5,9 и 8,8 градусах 2-тета.
3. Соединение по любому из пп. 1-2, отличающееся тем, что рентгеновская порошковая дифрактограмма по существу такая, как показано на фиг. 1А.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что кривая термогравиметрического анализа соединения по существу такая, как показано на фиг. 6.
5. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что кривая термогравиметрического анализа соединения соответствует потере веса приблизительно на 0,16% до примерно 250°С.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии соединения содержит эндотермический пик при температуре примерно 124°С.
7. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии соединения по существу такая, как показано на фиг. 7.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, имеющее чистоту по меньшей мере выше 95%.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-8.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, содержащая активный ингредиент, состоящий по существу из соединения по любому из пп. 1-8.
11. Фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что указанное соединение находится в форме частиц с размером частиц Х90, составляющим примерно 10 мкм или менее.
12. Фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что размер частиц Х90 составляет от примерно 3 мкм до примерно 6 мкм.
13. Фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что размер частиц Х90 составляет примерно 4,5 мкм.
14. Фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки или капсулы.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая частицы соединения (I)
с размером частиц Х90, составляющим примерно 10 мкм или менее.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, отличающаяся тем, что размер частиц Х90 составляет от примерно 3 мкм до примерно 6 мкм.
17. Фармацевтическая композиция по п. 15, отличающаяся тем, что размер частиц Х90 составляет примерно 4,5 мкм.
18. Фармацевтическая композиция по п. 15, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки или капсулы.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 9-18, дополнительно содержащая вспомогательный агент, выбранный из: (1) нестероидных противовоспалительных агентов; (2) ингибиторов СОХ-2; (3) антагонистов рецептора брадикинина В1; (4) блокаторов и антагонистов натриевых каналов; (5) ингибиторов синтазы оксида азота (NOS); (6) антагонистов для сайта связывания глицина; (7) активаторов калиевых каналов; (8) антагонистов рецепторов АМРА/каината; (9) антагонистов кальциевых каналов; (10) модуляторов ГАМК-рецепторов (например, агонист ГАМК-А); (11) ингибиторов матриксной металлопротеазы (ММР); (12) тромболитических агентов; (13) опиоидов, таких как морфин; (14) ингибиторов нейтрофилов (NIF); (15) L-Dopa; (16) карбидопа; (17) леводопа/карбидопа; (18) агонистов допамина, таких как бромокриптин, перголид, прамипексол, ропинирол; (19) антихолинергических средств; (20) амантадина; (21) карбидопа; (22) ингибиторов О-метилтрансферазы катехола (СОМТ), таких как энтакапон и толкапон; (23) ингибиторов моноаминоксидазы В (МАО-В); (24) агонистов или антагонистов опиатов; (25) агонистов или антагонистов 5НТ-рецепторов; (26) агонистов или антагонистов рецепторов NMDA; (27) антагонистов NK1; (28) селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SSNRI); (29) трициклических антидепрессантов, (30) модуляторов норэпинефрина; (31) лития; (32) вальпроата; (33) D-серина; (34) нейронтина (габапентин); (35) противокашлевых средств; (36) антигистаминов (например, антигистаминных препаратов первого поколения); (37) противоотечных средств; (38) отхаркивающих средств; (39) муколитиков; (40) жаропонижающих средств; и (41) анальгетиков.
20. Способ лечения состояния, восприимчивого к антагонисту NR2B, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп. 1-8 или фармацевтической композиции по любому из пп. 9-19.
21. Способ по п. 20, в котором указанное состояние представляет собой депрессивное расстройство.
22. Способ по п. 20, в котором указанное состояние представляет собой большое депрессивное расстройство.
23. Способ по п. 20, в котором указанное состояние представляет собой устойчивое к лечению большое депрессивное расстройство.
24. Способ по любому из пп. 20-23, в котором указанное соединение вводят в качестве вспомогательного агента к ингибитору обратного захвата серотонина или ингибитору обратного захвата серотонина и норэпинефрина.
25. Способ по любому из пп. 20-24, в котором указанное соединение вводят с перерывами.
26. Способ по любому из пп. 20-25, в котором эффективное количество составляет от примерно 4 мг до примерно 60 мг ежедневно или с перерывами.
27. Способ по любому из пп. 20-26, в котором соединение вводят без пищи.
28. Способ по любому из пп. 20-26, в котором соединение вводят с пищей.
29. Способ лечения суицидального мышления, включающий введение эффективного количества соединения (I)
пациенту с предположительным или диагностированным суицидальным мышлением.
30. Способ по п. 29, в котором у указанного пациента диагностировали суицидальное мышление в течение примерно 4 недель до введения соединения.
31. Способ по любому из пп. 29-30, в котором у указанного пациента дополнительно диагностировали депрессивное расстройство.
32. Способ по любому из пп. 29-30, в котором у указанного пациента дополнительно диагностировали большое депрессивное расстройство.
33. Способ по любому из пп. 29-30, в котором у указанного пациента дополнительно диагностировали устойчивое к лечению большое депрессивное расстройство.
34. Способ по любому из пп. 29-33, в котором соединение (I) находится в кристаллической форме II по любому из пп. 1-8.
35. Способ по любому из пп. 29-33, в котором соединение (I) содержится в фармацевтической композиции по любому из пп. 9-19.
36. Способ по любому из пп. 29-35, в котором соединение (I) или фармацевтическую композицию вводят без пищи.
37. Способ по любому из пп. 29-35, в котором соединение (I) или фармацевтическую композицию вводят с пищей.
38. Способ по любому из пп. 20 и 29, в котором эффективное количество составляет от примерно 4 мг до примерно 60 мг ежедневно или с перерывами.
39. Способ по любому из пп. 20 и 29, в котором эффективное количество составляет от примерно 4 мг до примерно 20 мг ежедневно или с перерывами.
40. Способ нацеливания на субъединицу 2В (GluN2B) рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), экспрессированную в клетке, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-8 или фармацевтической композиции по любому из пп. 9-19.
41. Способ по п. 40, в котором указанный пациент страдает от состояния, выбранного из болезни Паркинсона, невропатической боли, боли в костях и суставах, повторяющейся боли при движении, зубной боли, раковой боли, миофасциальной боли, периоперационной боли, хронической боли, дисменореи, а также боли, связанной со стенокардией, и воспалительной боли различного происхождения, головной боли, мигрени и кластерной головной боли, шизофрении, инсульта, черепно-мозговой травмы, болезни Альцгеймера, церебральной ишемии, бокового амиотрофического склероза, болезни Хантингтона, сенсоневральной тугоухости, шума в ушах, глаукомы, неврологических повреждений, вызванных эпилептическими припадками или отравлением нейротоксинами, или нарушением уровней глюкозы и/или кислорода в мозге, потери зрения, вызванной нейродегенерацией зрительного пути, синдрома беспокойных ног, многосистемной атрофии, неваскулярной головной боли, хронического, субхронического или острого кашля, первичной гипералгезии, вторичной гипералгезии, первичной аллодинии, вторичной аллодинии или другой боли, вызванной центральной чувствительностью, дискинезий, депрессивных расстройств, травматических и стрессорных расстройств, биполярных расстройств с чертами депрессии, тревожных расстройств и обсессивно-компульсивных и родственных расстройств.
42. Способ по п. 40, в котором указанный пациент страдает от большого депрессивного расстройства.
43. Способ по п. 40, в котором указанный пациент страдает от устойчивого к лечению большого депрессивного расстройства.
44. Способ по любому из пп. 40-43, в котором соединение вводят в качестве вспомогательного агента к ингибитору обратного захвата серотонина или ингибитору обратного захвата серотонина и норэпинефрина.
45. Способ повышения биодоступности соединения (I)
включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 15-17.
46. Способ по п. 45, отличающийся тем, что указанный способ приводит к увеличению площади под кривой по сравнению со способом, включающим введение соединения (I) с размером частиц Х90, составляющим более чем примерно 10 мкм.
47. Способ снижения скорости всасывания соединения (I)
включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения (I) вместе с пищей, в котором указанное соединение вводят по существу одновременно или в течение примерно 2 часов после приема пищи, или в течение примерно 30 минут до приема пищи.
max
max
48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что указанный способ обеспечивает более низкую C или более высокое T по сравнению со способом, включающим введение соединения (I) без пищи.
49. Способ по п. 47, в котором соединение (I) вводят либо по существу одновременно, либо в течение примерно 90 минут после, или в течение примерно 15 минут до приема пищи.
50. Способ по п. 47, в котором соединение (I) вводят либо по существу одновременно, либо в течение примерно 60 минут после, либо в течение примерно 10 минут до приема пищи.
51. Способ по п. 47, в котором соединение (I) вводят по существу одновременно с приемом пищи.
52. Способ по любому из пп. 47-51, в котором указанное соединение вводят перорально.
53. Способ по любому из пп. 47-51, в котором указанное соединение находится в кристаллической форме II по любому из пп. 1-8.
54. Способ по любому из пп. 47-51, в котором указанное соединение содержится в фармацевтической композиции по любому из пп. 9-19.
55. Способ по любому из пп. 47-54, в котором указанное эффективное количество составляет от примерно 4 мг до примерно 60 мг ежедневно или с перерывами.
56. Способ по любому из пп. 20-55, дополнительно включающий введение пациенту антигипертензивного средства.
1
2
57. Способ по п. 56, в котором указанный антигипертензивный агент выбран из антагониста α-адренорецептора, антагониста α-адренорецептора, блокатора кальциевых каналов, диуретиков, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) и их комбинации.
58. Способ по любому из пп. 56-57, в котором указанный антигипертензивный агент вводят в течение 30 минут после введения соединения (I).
59. Способ по любому из пп. 56-58, в котором антигипертензивный агент выбран из доксазозина, празозина, теразозина, индорамина, клонидина, гуанабенза и гуаноксабенза.
1
60. Способ по любому из пп. 56-59, в котором активный ингредиент указанного антигипертензивного агента состоит по существу из антагониста α-адренорецептора.
1
61. Способ по любому из пп. 57-60, где указанный антагонист α-адренорецептора представляет собой празозин.
62. Способ получения соединения (I)
включающий:
а. взаимодействие соединения (8)
с трифликовым ангидридом с получением трифлата;
b. взаимодействие трифлата с аммонием с получением соединения (9)
c. взаимодействие соединения (9) с 2-хлорпиримидином с получением неочищенного соединения (I);
d. проведение стадий очистки указанного неочищенного соединения (I), включающих растворение неочищенного соединения (I) в этилацетате при температуре выше 35°С, замену этилацетата частично или полностью на гептан; и
e. сбор очищенной формы I соединения (I).
63. Способ по п. 62, дополнительно включающий нагревание гептана до температуры выше 50°С и охлаждение гептана до комнатной температуры.
64. Способ получения формы II соединения (I), включающий суспендирование очищенной формы I соединения (I) в воде в течение достаточного периода времени.
65. Способ получения формы II соединения (I), включающий нагревание формы I соединения (I) в твердом состоянии до температуры выше 50°С в течение достаточного периода времени.
66. Способ по п. 65, в котором температура выше 100°С.