СПРЕЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФИЦИРОВАННЫХ И НЕИНФИЦИРОВАННЫХ РАН ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ I ТИПА
SPRAY FOR TREATMENT OF INFECTED AND UNINFECTED WOUNDS IN TYPE I DIABETES MELLITUS

Уровень техники.
Известны комплексные соли ацексамовой кислоты, стимулирующие регенерацию костной ткани, ускоряющие процессы репаративного остеогенеза, стимулирующие минерализацию костной ткани при остеопорозе.
2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-6-аминогексаноат соединение 1
N-Ацетил-6-аминогексаноат серебра соединение 2 (Патент РФ 2668966)
В современной медицине лекарственные препараты выпускаются в различных формах, удобных для доставки действующего вещества к больному органу.
Одной из таких форм для наружного применения сегодня является спрей. Нанесение лекарственного состава в виде спрея на кожу, слизистую оболочку горла или другую пораженную зону позволяет равномерно нанести лекарство, не беспокоя больного прикосновениями и не рискуя внести инфекцию. Спреи в последние годы является новой популярной формой лекарственных препаратов. Спрей оказался чрезвычайно эффективной и удобной лекарственной формой наружного, местного интраназального действия, обладающей определенными преимуществами.
- Распыленный на больное или пораженное место, спрей оказывает чрезвычайно быстрый терапевтический эффект. Скорость воздействия и эффективность лекарства в ряде случаев сравнима с внутривенной инъекцией.
- Дисперсная форма повышает биофармацевтическую и фармакологическую активность лекарства, что дает возможность обходиться более низкими дозами действующего вещества. Это, в свою очередь, обеспечивает снижение нежелательных побочных реакций и эффективность лечения.
- Благодаря микроскопическим размерам частицы лекарства намного легче впитываются поверхностью кожи и слизистыми оболочками.
- Спрей может применяться в тех случаях, когда пероральный способ приема лекарств не дает нужного эффекта, поскольку действующее вещество разрушается желудочным соком.
- До распыления лекарство находится в стерильном, чистом состоянии в герметично закрытом флаконе. Препарат сохраняет свое качество, находясь в той форме, которую фармацевты сочли оптимальной для воздействия на организм больного.
- При помощи дозирующего клапана лекарство распыляется точно отмеренными порциями, исключающими передозировку.
- Удобный и быстрый способ применения доступен практически каждому больному, независимо от его физического состояния.
http://yandex.ru/clck/jsredir?bu=
В настоящее время в медицинской практике применяется значительное количество спреев для лечения ожогов, содержащих различные синтетические и растительные лекарственные вещества.
Олазоль
Olasol, АЛТАЙВИТАМИНЫ ЗАО (Россия). Аэрозоль для наружного применения 1 баллон, бензокаин 1.62 г борная кислота 270 мг масло облепиховое 5.4 г хлорамфеникол 1.62 г
Ранозаживляющее средство. Оказывает анестезирующее и антибактериальное действие, уменьшает экссудацию, способствует регенерации тканей и ускоряет процесс эпителизации ран.
Пантенол
Panthenol, МИКРОФАРМ ООО (Украина)
Форма выпуска: аэрозоль для наружного применения 5%. контейнеры 58 г или 116 г Действующее вещество: Декспантенол (Dexpanthenol)
Средство от ожогов для детей и взрослых содержит декспантенол - провитамин пантотената. При контакте с кожей он превращается в витамин В5, который стимулирует регенерацию эпидермиса и глубоких слоев кожи, https://skinperfect.ru/ozhog/sprei
Бепантен
Бепантен плюс спрей от ожогов, bayer
Главные действующие вещества спрея - декспантенол и хлоргексидинадиглюконат.
Bepanthen спрей - бесцветная прозрачная жидкость со слабым запахом, предназначенная для лечения малых повреждений кожи. Благодаря своему составу препарат играет ключевую роль в метаболизме каждой клеточки. Он помогает в заживлении повреждений и образовании нового эпителия, обладает бактерицидным действием по отношению к грамположительным бактериям и хорошо переносится.
Бепантенплюс спрей эффективен и удобен в использовании для лечения повреждений кожи, при которых существует большая вероятность инфицирования.
Спрей используется наружно: его распыляют до 3-х раз в день на воспаленную кожу или на очищенную рану. Рекомендован к применению взрослым, подросткам и детям согласно показаниям.
Как и с любым медикаментом, с препаратом Бепантен следует быть осторожным в использовании, поскольку многократное его применение может привести к раздражению кожи. В очень редких случаях спрей вызывает аллергические реакции. Все возможные побочные эффекты описаны в инструкции.
Предложен спрей (патент РФ 2674 445) наружного применения для заживления ран, ожогов и язв, содержащий в качестве активных веществ лидокаин, лак бакелитовый, поливинилбутираль и канифоль, а в качестве вспомогательных веществ - дибутилфталат, касторовое масло и спирт этиловый, причем компоненты в спрее находятся в определенном соотношении, в %. Изобретение обеспечивает непроницаемость для бактерий, высокую газопроницаемость, механические свойства, обеспечивающие комфорт в момент нанесения, фиксацию и предохранение раны от дальнейших повреждений, а также отсутствие травмирования в момент удаления покрытия.
Состав спрея:
лак бакелитовый - 1.65%,
поливинилбутираль - 9.7%,
канифоль - 0.85%),
лидокаин - 10%
и вспомогательные вещества:
дибутилфталат - 3.5%,
касторовое масло - 1.75%,
спирт этиловый - 72.55%.
Благодаря специальной форме выпуска в виде спрея, обеспечивается быстрое и эффективное склеивание раневой поверхности, предупреждая попадание в рану микроорганизмов. Добавление в препарат анестетика в виде лидокаина обеспечивает обезболивающий эффект. Предполагается применение препарата в полевых условиях для защиты военнослужащих от инфицирования ран, полученных в процессе учений.
Фармакологическое действие спрея - изолирующее, ранозаживляющее, антисептическое средство, кровоостанавливающее. Спрей представляет собой прозрачную или слегка мутную жидкость от светло-желтого до красноватого цвета.
Способ применения спрея - наружно. Распыляют препарат непосредственно на поврежденную поверхность, захватывая окружающие здоровые ткани. Через 2 минуты образуется тонкая, эластичная пленка, прочно удерживающаяся на поверхности кожи.
Полагаем, что недостатком данного состава спрея является отсутствие фармакологически активного вещества, обладающего ранозаживляющим действием.
Содержащийся в спрее лидокаин обладает только обезболивающим действием. Отсутствуют данные о скорости заживления ран.
Целью предлагаемого изобретения является создание спрея для лечения инфицированных и неинфицированных ран при сахарном диабете I типа, содержащего комплексные соли ацексамовой кислоты, ионол и наночастицы церия диоксида.
Указанная цель достигается разработкой состава и технологии получения спрея на основе соединений 1, 2, ионола и наночастиц церия диоксида, а также фармакологическими испытаниями полученного спрея.
Раскрытие изобретения.
Пример 1
В трехгорлую колбу 2,0 или 1,5 л, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником приливают 800,0 мл спирта этилового и 25,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы (клуцел LF), тщательно перемешивают до полного растворения.
К полученному раствору прибавляют 50,0 г коллидона VA 64, перемешивают до полного растворения. Затем загружают 50,0 г соединения 1, перемешивают до полного растворения, прибавляют 10,0 г ионола, перемешивают и добавляют 1,0 г соединения 2 и 2,0 г церия диоксида.
Смесь перемешивают 10,0-15.0 минут и приливают этанол до 1000,0 мл.
Получают 1,0 л спрея.
Состав спрея
Пример 2
Аналогично примеру 1 из 25,0 г клуцела LF, 50,0 г коллидона VA 64, 10,0 г ионола, 50 г соединения 1, 1,0 г соединения 2, 1,0 г церия диоксида получают 1,0 л спрея.
Состав спрея
Пример 3
3
Аналогично примеру 1 из 25,0 г клуцела LF, 50,0 г коллидона VA 64, 10,0 г ионола, 50 г соединения 1 и 1,0 г соединения 2, 1,0 г церия диоксида получают 1,0 л спрея. Удельная масса 0,84 г/см
Состав спрея
Результаты анализа полученных образцов спрея.
Исследования фармакологической активности аэрозольной лекарственной формы, спреев (примеры 1, 2 и 3).
Исследования проведены в соответствии с этическими требованиями к работе с экспериментальными животными («Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приказ МЗ СССР №755 от 12.08.1987 г.), Федеральный закон «О защите животных от жестокого обращения» от 01.01.1997 г., Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. №199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики», ГОСТ 33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами» (введен в действие 01.07.2016 г.) и одобрены Биоэтической комиссией.
Исследования фармакологической активности спреев (примеры 1, 2 и 3) представлены в нижеследующих примерах.
Пример 4.
Изучение топического применения спреев (примеры 1, 2 и 3) на модели линейной раны у крыс со стрептозотоциновым сахарным диабетом первого типа (СД 1 типа)
Регенерационная активность спреев (примеры 1, 2 и 3) изучена в опытах на белых нелинейных крысах обоего пола (60 особей обоего пола весом 180-220 г, полученных из питомника филиала «Столбовая» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России). Сахарный диабет 1 типа моделировали однократным внутрибрюшинным введением водного раствора стрептозотоцина в дозе 60 мг/кг (Yeh L.T., Chuang Y.P., Chen S.J., Chu C.C., Sytwu H.K. Diabeticanimalmodelswithinfectiousdiseases: focusonthedysfunctionofimmunesystem. J DiabetesMetab 2015, 5: 417).
2
Через 48 часов животным с уровнем глюкозы более 15 ммоль/л воспроизводили линейную рану путем нанесения линейного разреза длиной 30 мм, после чего на рану накладывали узловые швы с расстоянием между стежками 0,5 см. Швы снимали через 14 суток после их наложения. Экспериментальные раны обрабатывали 0,4 мл (1) 2 раза в день в течение 14 дней. На 14 день снимали швы, и через три недели после моделирования раны лабораторных крыс усыпляли, иссекали кожу в области раны размером 40×20 мм. Область послеоперационного рубца была измерена, определена сила разрыва рубца с помощью изометрической силовой системы UgoBasile (Италия) (Бурякина А.В., Фролова Н.Ю., Мельникова Т.И. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению дерматотропных лекарственных средств). В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова. - М., 2012. С. 741).
Результаты исследования регенеративной активности спреев (примеры 1, 2 и 3) на модели линейной раны крыс с сахарным диабетом 1 типа представлены в таблице 5. Из представленных в таблице 5 данных хорошо видно, что средняя сила разрыва рубца в контроле составляла 283 г/см; значение индекса для группы D-пантенола составило 374 г/см, тогда как в группе (1) оно составило 415 г/см.
Таким образом, местное применение спреев (примеры 1, 2 и 3) приводит к более полноценнойэпителизации и формированию более прочного соединения, в сравнении с препаратом сравнения D-пантенолом у крыс с сахарным диабетом первого типа.
Пример 5.
Ранозаживляющая активность спреев (примеры 1, 2 и 3) на модели плоской раны у мышей С57 В16 с сахарным диабетом первого типа.
2
Регенеративную активность спреев (примеры 1, 2 и 3) изучена в опытах на 60 мышах линии С57 В16, полученных из питомника Института биоорганической химии им. A.M. Шемякина и Овчинникова РАН (Москва, Россия). Сахарный диабет 1 типа моделировали однократным внутрибрюшинным введением водного раствора стрептозотоцина в дозе 200 мг/кг (Yeh L.T., Chuang Y.P., Chen S.J., Chu C.C., Sytwu H.K. Diabeticanimalmodelswithinfectiousdiseases: focusonthedysfunctionofimmunesystem. J DiabetesMetab 2015, 5: 417). Мышам с уровнем глюкозы более 15 ммоль/л моделировали неинфицированную рану. Депилированный участок кожи в холке размером 15×15 мм был удален хирургическим путем в стерильных условиях, а рана осталась открытой на время обследования (Бурякина А.В., Фролова Н.Ю., Мельникова Т.И. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению дерматотропных лекарственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А Н. Миронова. - М., 2012. С. 741). Экспериментальные раны обрабатывали дважды в день, начиная с 1-го дня, в течение 20 дней спреями (примеры 1, 2 и 3) После операции проводили ежедневное измерение площади раны.
2
Результаты исследования регенеративной активности спреев (примеры 1, 2 и 3) на модели плоской неинфицированной раны кожи мышей с сахарным диабетом 1 типа представлены в таблице 6. Из представленных в таблице 6 данных хорошо видно, что время, затрачиваемое на полное уменьшение площади раны у контрольных мышей, составляло в среднем 23,7±1,3 дня, тогда, как у мышей, получавших спрей препарата сравнения и спреев (примеры 1, 2 и 3) составляло 17,8±1,1 и 16,3±0,7 дней, соответственно. Полное закрытие плоского дефекта кожи у контрольных мышей завершилось в течение 28,5±1,5 дней и оставило рубец площадью 74±4 мм. Местное применение спреев (примеры 1, 2 и 3) ускоряло заживление ран до 22,3±1,0 дня и статистически значимо уменьшало площадь рубца.
Таким образом, местное применение спреев (примеры 1, 2 и 3) приводит к более быстрому заживлению кожного дефекта при сахарном диабете 1 типа.
Прочность рубца линейной крыс на 21 сутки после ее моделирования на фоне местного фармакологического воздействия и СД1
регенеративной активности спреев (примеры 1, 2 и 3) на модели плоской неинфицированной раны кожи мышей с сахарным диабетом 1 типа
Влияние исследуемых соединений на процесс формирования экспериментальных хирургических ран, инфицированных S.aureus (метод гомогенизации)