Способ прогнозирования эффективности лечения преэклампсии средней тяжести
METHOD FOR PREDICTING THE EFFECTIVENESS OF THE TREATMENT OF MODERATE PREECLAMPSIA

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и может быть использовано для прогнозирования эффективности лечения преэклампсии (ПЭ) средней тяжести у беременных женщин в сроки гестации 24-37 недель, в том числе у пациенток с хронической артериальной гипертензией (ХАГ).
Актуальность проблемы вызвана необходимостью поиска критериев эффективности антигипертензивной терапии преэклампсии средней тяжести, в том числе у женщин с хронической артериальной гипертензией, для персонифицированной тактики ведения данной категории пациенток.
Преэклампсия - это специфический для беременности синдром, встречающийся по данным ВОЗ в мире с частотой 4-8% (WHO recommendations: Policy of interventionist versus expectant management of severe pre-eclampsia before term. - Geneva: World Health Organization, 2018. - 31 p.). По данным Министерства здравоохранения РФ в структуре заболеваемости беременных женщин, осложнившей роды и послеродовый период за 2017 г., преэклампсия средней тяжести составила 1,91%; тяжелая преэклампсия - 0,34%, эклампсия - 0,04% (Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и родовспоможения в Российской Федерации / под ред. А.В. Поликарпова и др. - М., 2018. - С. 73-85).
В соответствии с приказом Минздрава России от 27.05.1997 г. №170 с изменениями от 12.01.1998 г. для постановки диагноза и оценки тяжести заболевания должна использоваться классификация, предложенная в международной статистической квалификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ 10-го пересмотра), в которой ПЭ подразделяется на умеренно выраженную (средней тяжести) (код по МКБ O14.0); тяжелую ПЭ (код по МКБ O14.1) и неуточненную ПЭ (код по МКБ O14.9). Согласно клиническим рекомендациям (протокол лечения) «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия», утвержденным Министерством здравоохранения РФ в 2016 году, различают умеренную и тяжелую ПЭ; при этом диагноз умеренной ПЭ устанавливается при исключении симптомов тяжелой ПЭ и при наличии следующих критериев: артериальная гипертензия (140-159/90-109 мм рт. ст.), возникшая после 20 недели беременности и протеинурия, от 0,3 до 4,99 г/л в суточной пробе мочи.
Разделение преэклампсии по двум степеням тяжести обусловлено тем, что тактика ведения беременных со средней и тяжелой степенью тяжести клинических проявлений имеет свои отличия (Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия: клинические рекомендации (протокол лечения) / под ред. Л.В. Адамян и др. - М., 2016. - 72 с.). При средней степени тяжести ПЭ возможно пролонгирование беременности в условиях отделения патологии беременности акушерского стационара 2-3-й группы с тщательным мониторингом состояния матери и плода на фоне проведения антигипертензивной терапии. При тяжелой степени выраженности гипертензивных нарушений необходима стабилизация состояния в условиях палаты интенсивной терапии в акушерском стационаре 3-й группы с тщательным наблюдением за состоянием матери и плода на фоне проведения антигипертензивной и магнезиальной терапии. При сроке беременности от 24 до 34 недель необходимо проведение профилактики респираторного дистресс-синдрома плода кортикостероидами. При ухудшении состояния матери или плода показано родоразрешение.
В последнее время особое внимание исследователей уделяется тактике ведения пациенток с преэклампсией средней степени тяжести (Никитина Н.А. Клинические и иммуноморфологические особенности преэклампсии в обосновании предиктивной, превентивной, персонифицированной системы ведения беременных: автореф. дис.… д-ра мед. наук. - М., 2017. - 48 с.). На настоящий момент пролонгирование беременности при преэклампсии средней степени тяжести зависит от срока гестации, внутриутробного состояния плода, эффективности антигипертензивной терапии. Однако, зачастую, пролонгируя такую беременность, мы просто отсрочиваем время утяжеления клинических симптомов преэклампсии, поскольку доказано, что единственным патогномоничным методом лечения данного осложнения беременности является родоразрешение. С другой стороны, часть пациенток с умеренной преэклампсией донашивают беременность до срока своевременных родов на фоне проводимой терапии. Остается до конца неясной причина такого разного течения умеренной преэклампсии: в одном случае утяжеления, несмотря на проводимую терапию, в другом - регресса клинической симптоматики.
Исходя из этого, огромное значение имеет поиск дополнительных критериев утяжеления преэклампсии еще до манифестации клинико-лабораторных проявлений, а также критериев эффективности антигипертензивной терапии преэклампсии средней тяжести, в том числе у женщин с ХАГ, для разработки персонифицированной тактики ведения данной категории пациенток.
В научной литературе последних лет встречаются единичные работы, посвященные прогнозированию эффективности лечения преэклампсии, выбору тактики ведения беременных с данным осложнением.
Известен способ прогнозирования эффективности лечения гестоза тяжелой степени (Патент №2377569 Российская Федерация. Способ прогнозирования эффективности лечения гестоза тяжелой степени / Сотникова Н.Ю., Посисеева Л.В., Панова И.А., Кудряшова А.В. // Изобретения. Полезные модели. - 2009. - №36). Он позволяет прогнозировать эффективность лечения гестоза тяжелой степени с 28 недель беременности, для чего в периферической венозной крови женщины с тяжелым гестозом определяют относительное содержание CD16+CD3-клеток и при его значении менее 9% прогнозируют эффективность стандартной терапии тяжелого гестоза, а при значении, равном 9% или более - отсутствие эффективности лечения гестоза. Использование способа позволяет прогнозировать эффективность применения стандартной терапии тяжелого гестоза с высокой точностью, чувствительностью и специфичностью, что дает возможность определить тактику дальнейшего ведения и родоразрешения пациентки, снизить риск развития патологии плода, материнской и перинатальной смертности. Недостатками способа являются то, что при прогнозировании эффективности терапии гестоза тяжелой степени не учитывается клиническая картина заболевания, предлагается использовать лишь лабораторные показатели; рассматривается только тяжелая степень преэклампсии; не уточнено наличие у беременных хронической артериальной гипертензии.
Известен способ выбора тактики ведения беременных с преэклампсией средней степени тяжести (Патент №2477481 Российская Федерация. Способ выбора тактики ведения беременных с преэклампсией средней степени тяжести / Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С., Винокурова И.Н., Лысюк Е.Ю., Кибардин А.В. // Изобретения. Полезные модели. - 2013. - №7). Для выбора тактики ведения пациенток с преэклампсией средней степени тяжести определяют содержание ангиогенных факторов sFlt-1 - растворимой fms-подобной тирозинкиназы и PIGF - плацентарного фактора роста в крови беременных с расчетом коэффициента К, по уровню которого оценивают возможность пролонгирования беременности на фоне терапии. При значении коэффициента менее 832 пг/мл осуществляют пролонгирование беременности на фоне проведения комплексной терапии преэклампсии под контролем за состоянием матери и плода; при уровне равном или выше 832 пг/мл, или при ухудшении состояния плода, утяжелении течения ПЭ, рекомендуют родоразрешение данной категории пациенток. В случаях, когда коэффициент более или равен 832 пг/мл, но менее или равен 598 пг/мл, осуществляют родоразрешение, которое может быть отложено на время профилактики респираторного дистресс-синдрома плода. Недостатком является отсутствие данных о точности, специфичности и чувствительности предлагаемого способа; не уточнено наличие у беременных хронической артериальной гипертензии.
В качестве прототипа нами выбран «Способ прогнозирования эффективности терапии преэклампсии» (Патент №2475753 Российская Федерация. Способ прогнозирования эффективности терапии преэклампсии / Сидорова И.С., Чехонин В.П., Турина О.И., Никитина Н.А., Зарубенко Н.Б. // Изобретения. Полезные модели. - 2013. - №5). Предлагается определение концентрации нейроспецифической енолазы (NSE), молекул межклеточной адгезии сосудов (ICAM) и сосудисто-эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) в сыворотке крови беременных женщин. В последующем - вычисление значения классификационной функции по математической формуле, при уровне которой менее -1,111 делают вывод о наличии легкой ПЭ, при величине более 0,636 - тяжелой ПЭ, при значениях от -1,111 до 0,636 - диагностируют ПЭ средней степени тяжести. Соответственно определенной степени тяжести ПЭ выбирают определенную тактику ведения пациентки. Недостатками способа- прототипа являются то, что в работе используется классификация, включающая легкую степень тяжести ПЭ, которая противоречит международной статистической квалификации болезней и проблем, связанных со здоровьем и клиническому протоколу, утвержденному Министерством здравоохранения РФ, в которых выделяют две степени тяжести ПЭ - среднюю и тяжелую; при прогнозировании эффективности терапии преэклампсии не учитывается клиническая картина заболевания, предлагается использовать лишь лабораторные показатели; не уточняется наличие у беременных хронической артериальной гипертензии; отсутствуют данные о чувствительности, специфичности и точности для прогнозирования эффективности терапии преэклампсии средней степени тяжести.
Технический результат предлагаемого способа заключается в повышении точности, чувствительности и специфичности прогнозирования эффективности терапии преэклампсии средней степени тяжести; направлен на определение клинико-лабораторных критериев эффективности лечения и утяжеления преэклампсии средней тяжести, в том числе у пациенток с хронической артериальной гипертензией в сроке беременности 24-37 недель.
Заявляемый технический результат достигается тем, что у беременных с преэклампсией средней тяжести, в том числе на фоне ХАГ, в сроке гестации 24-37 недель при поступлении в стационар, до начала терапии определяют показатель относительного содержания CCR2+ клеток в популяции нейтрофилов в периферической венозной крови и измеряют уровень среднего артериального давления. При значении относительного содержания CCR2+ клеток (нейтрофилов) менее или равном 38,8% и уровне среднего артериального давления менее или равном 110 мм рт. ст. прогнозируют положительный эффект от лечения преэклампсии средней тяжести, в том числе у женщин с ХАГ; а при значении относительного содержания CCR2+ клеток более 38,8% и уровне среднего артериального давления более 110 мм рт.ст. прогнозируют отсутствие эффекта от лечения, утяжеление симптомов преэклампсии.
Новизна заявляемого способа состоит в том, что впервые предлагается прогнозировать эффективность лечения преэклампсии средней тяжести у беременных женщин, в том числе с хронической артериальной гипертензией, с помощью определения в периферической венозной крови относительного содержания CCR2+ клеток в популяции нейтрофилов и уровня среднего артериального давления при поступлении в стационар до начала терапии.
CCR2 является основным рецептором моноцитарного хемотаксического протеина - 1 (МСР-1), а также рецептором для некоторых других членов семейства хемотаксиса моноцитов человека, таких как МСР-2, МСР-3, МСР-4, МСР-5 (Palomino D.C.T., Marti L.C. Chemokines and immunity // Einstein ( Paulo). - 2015. - Vol. 13, №3. - P. 469-473). В физиологическом состоянии CCR2 в основном экспрессируется моноцитами и лимфоцитами, однако в последнее время было установлено, что CCR2 играет важную роль на всех основных этапах миграции нейтрофилов в периферические ткани, включая выход из костного мозга в периферическую кровь, движение из крови в периферические ткани и рекрутирование в места воспаления (CCR2 expression in neutrophils plays a critical role in their migration into the joints in rheumatoid arthritis / J. Talbot et al. // Arthritis Rheumatol. - 2015. - №67. - P. 1751-1759.). Кроме того, CCR2 регулирует мобилизацию нейтрофилов во время ишемии-реперфузии в некоторых органах (CCL2-CCR2 signaling promotes hepatic ischemia/reperfusion injury / J. Zhang et al. // J. Surg. Res. - 2016. - №202. - P. 352-362). Все это приводит к нейтрофильной инфильтрации и повреждению различных тканей и органов (CCR2 expression in neutrophils plays a critical role in their migration into the joints in rheumatoid arthritis / J. Talbot et al. // Arthritis Rheumatol. - 2015. - №67. - P. 1751-1759). Генетическое или фармакологическое ингибирование CCR2 определяет низкий уровень инфильтрации нейтрофилов в легких, сердце и почках, и снижение биохимических показателей повреждений и дисфункции органов (Cunha Essential role of CCR2 in neutrophil tissue infiltration and multiple organ dysfunction in sepsis / F.O. Souto et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - №183. - P. 234-242).
Установлено, что у женщин с ПЭ параметры давления крови, функции почек и печени, коррелируют с повышением сывороточного уровня МСР-1 (Serum cytokine profile in relation to the clinical features and laboratory parameters in women with preeclampsia / A. Molvarec, A. Szarka, L. Lazar, J. Jr. Rigo // Pregnancy Hypertens. - 2013. - Vol. 3, №2. - P. 77). Продукция МСР-1 может быть индуцирована оксидативным стрессом, цитокинами и факторами роста (Palomino D.C.T., Marti L.C. Chemokines and immunity // Einstein ( Paulo). - 2015. - Vol. 13, №3. - P. 469-473). Этот протеин синтезируется клетками кровеносных сосудов, сердечной мускулатуры и почек в ответ на гемодинамические стимулы или стимуляцию ангиотензином II и эндотелином-1 (The role of chemokines in hypertension department and clinic of internal and occupational diseases and hypertension / H. Martynowicz, A. Janus, D. Nowacki, G. Mazura // Adv Clin Exp Med. - 2014. - Vol. 23, №3. - P. 319-325).
Таким образом, усиление экспрессии CCR2 нейтрофилами при преэклампсии создает условия для интенсивной миграции клеток в органы-мишени, в том числе и в местах поврежденного эндотелия сосудистой стенки. Возможность использования показателя содержания CCR2+ клеток в популяции периферических нейтрофилов для прогнозирования эффективности антигипертензивной терапии преэклампсии средней степени тяжести, вероятно, определяется балансом продукции МСР-1, его рецепции нейтрофилами и возможностью восприятия ингибирующего воздействия блокаторов рецептора ангиотензина и на данные показатели (Mian М.О., Paradis P., Schiffrin E.L. Innate immunity in hypertension // Curr Hypertens Rep. - 2014. - Vol. 16, №2. - P. 413).
Способ осуществляется следующим образом:
У беременной женщины в сроке 24-37 недель при поступлении в стационар производят измерение систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) при помощи тонометра, используя стандартную методику, затем рассчитывают среднее артериальное давление по формуле (2(ДАД)+САД)/3. Также в день поступления до начала антигипертензивной терапии однократно производят забор 5 мл венозной крови из локтевой вены, 100 мкл гепаринизированной венозной крови инкубируют с 5 мкл моноклональных анти-CCR2 меченных FITC в течение 30 минут при комнатной температуре в темноте, после чего лизируют эритроциты стандартными растворами фирм-производителей (OptiLyseB, Beckman Coulter; FACSLysing Solution, BDBiosciences). Клетки отмывают 1 раз 1 мл физиологического раствора центрифугированием при 1500 об/мин в течение 2 минут и ресуспендируют в 500 мкл физиологического раствора. Учет реакции проводят на проточном цитометре, определяя относительное содержание CCR2+ клеток в нейтрофильном гейте. Результат читается в процентах (%). Время проведения исследования составляет 1 час.
Точность предлагаемого способа - 90,0%, чувствительность - 93,5%, специфичность - 78,6%.
Отличительными признаками способа являются:
- выявлены пограничные критерии относительного содержания CCR2+ клеток в популяции нейтрофилов и уровня среднего артериального давления. При значении CCR2+ клеток менее или равном 38,8% и уровне среднего артериального давления менее или равном 110 мм рт. ст. прогнозируют положительный эффект от лечения преэклампсии средней тяжести, в том числе и у пациенток с ХАГ. При значении относительного содержания CCR2+ клеток более 38,8% и уровне среднего артериального давления более 110 мм рт. ст. прогнозируют отсутствие эффекта от лечения.
Сущность заявляемого способа поясняется следующими примерами:
Пример 1: Пациентка Л., 30 лет, беременность 2-я, предстоят 2-е роды. Диагноз при поступлении в стационар: «Беременность 35 недель. Головное предлежание плода. Преэклампсия средней степени тяжести». При поступлении АД 150/95 мм рт. ст., пульс 80 ударов в минуту, протеинурия в разовой порции мочи 0,5 г/л, при повторном взятии через 6 часов - 0,6 г/л. Диагноз установлен на основании клинико-лабораторных данных, женщина госпитализирована в отделение патологии беременных (ОПБ). Состояние плода по данным обследования (УЗИ, допплерография, КТГ) удовлетворительное. При обследовании заявляемым способом было установлено, что показатель содержания CCR2+ клеток в популяции нейтрофилов составил 40%, среднее АД - 113 мм рт. ст.. В данном случае прогнозируется отсутствие эффекта от лечения преэклампсии средней степени тяжести. Начата антигипертензивная терапия с тщательным контролем за клинико-лабораторными показателями пациентки и внутриутробным состоянием плода. Через 3 дня диагностировано утяжеление преэклампсии (отмечено нарастание протеинурии - в суточной порции мочи 6,6 г/л, стойкая артериальная гипертензия 155-160/95-100 мм рт. ст., не поддающаяся коррекции с применением комбинированной схемы антигипертензивной терапии). Выполнено досрочное родоразрешение путем операции кесарева сечения, учитывая утяжеление преэклампсии, в сроке беременности 35 недель 3 дня. Прогноз по заявляемому способу подтвердился.
Пример 2. Пациентка С., 25 лет, первобеременная, первородящая. Страдает с 19 лет хронической артериальной гипертензией. Диагноз при поступлении в стационар: «Беременность 32 недели. Головное предлежание плода. ХАГ с присоединившейся преэклампсией». При поступлении АД 150/90 мм рт. ст., пульс 78 ударов в минуту, протеинурия в разовой порции мочи 0,66 г/л, при повторном взятии через 6 часов - 0,5 г/л. Диагноз установлен на основании клинико-лабораторных данных, женщина госпитализирована в ОПБ. Состояние плода по данным обследования (УЗИ, допплерография, КТГ) удовлетворительное. При обследовании заявляемым способом было установлено, что показатель содержания CCR2+ клеток в популяции нейтрофилов составил 28%, среднее АД - 110 мм рт.ст. В данном случае прогнозируется положительный эффект от лечения преэклампсии у пациентки с ХАГ. Проведена антигипертензивная терапия, профилактика респираторного дистресс-синдрома плода, достигнут целевой уровень АД - 135/80 мм рт. ст., проводилось динамическое наблюдение за клинико-лабораторными показателями пациентки и внутриутробным состоянием плода в условиях ОПБ. Беременность пролонгирована до срока 36 недель. Прогноз по заявляемому способу подтвердился.
Пример 3. Пациентка К., 38 лет, беременность 3-я, предстоят вторые роды. Диагноз при поступлении в стационар: «Беременность 37 недель. Головное предлежание плода. Преэклампсия средней степени тяжести». При поступлении АД 145/90 мм рт.ст., пульс 70 ударов в минуту, протеинурия в разовой порции мочи 0,32 г/л, при повторном взятии через 6 часов - 0,45 г/л. Диагноз установлен на основании клинико-лабораторных данных, женщина госпитализирована в ОПБ. Состояние плода по данным обследования (УЗИ, допплерография, КТГ) удовлетворительное. При обследовании заявляемым способом было установлено, что показатель содержания CCR2+ клеток в популяции нейтрофилов составил 38,8%, среднее АД - 108 мм рт.ст. В данном случае прогнозируется положительный эффект от лечения преэклампсии средней степени тяжести. Начата антигипертензивная терапия, достигнут целевой уровень АД - 135/80 мм рт.ст., проводилось динамическое наблюдение за состоянием женщины и плода в условиях ОПБ, беременность пролонгирована до срока 38 недель и 2 дня. Началось спонтанная родовая деятельность, произошли роды без осложнений. Состояние матери и ребенка при рождении удовлетворительное. Прогноз по заявляемому способу подтвердился.
Пример 4. Пациентка Н., 26 лет, беременность 2-я, предстоят 1-е роды. Диагноз при поступлении в стационар: «Беременность 24 недели. Преэклампсия средней степени тяжести». При поступлении АД 150/90 мм рт. ст., пульс 79 ударов в минуту, протеинурия в разовой порции мочи 0,9 г/л, при повторном взятии через 6 часов - 0,6 г/л. Диагноз установлен на основании клинико-лабораторных данных, женщина госпитализирована в ОПБ. Состояние плода по данным обследования (УЗИ, допплерография) удовлетворительное. При обследовании заявленным способом было установлено, что показатель содержания CCR2+ клеток в популяции нейтрофилов составил 52%, среднее АД -110 мм рт.ст. В данном случае прогноз эффективности лечения преэклампсии средней степени тяжести по заявляемому способу невозможен, учитывая повышение только иммунологического показателя. Ведение беременной проводилось в соответствии с клиническим рекомендациями (протоколом лечения) от 2016 г.. Начата антигипертензивная терапия, достигнут целевой уровень АД - 135/80 мм рт. ст., на 3-е сутки диагностирована преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, произведено досрочное экстренное родоразрешение путем операции кесарева сечения.
Пример 5. Пациентка С., 32 лет, повторнобеременная, повторнородящая. В течение последних 5 лет страдает хронической артериальной гипертензией. Диагноз при поступлении в стационар: «Беременность 28 недель. Смешанное ягодичное предлежание плода. ХАГ с присоединившейся преэклампсией». При поступлении АД 150/95 мм рт. ст., пульс 80 ударов в минуту, протеинурия в разовой порции мочи 0,99 г/л, при повторном взятии через 6 часов - 0,66 г/л. Диагноз установлен на основании клинико-лабораторных данных, женщина госпитализирована в ОПБ. Состояние плода по данным обследования (УЗИ, допплерография, КТГ) удовлетворительное. При обследовании заявляемым способом было установлено, что показатель содержания CCR2+ клеток в популяции нейтрофилов составил 42,5%, среднее АД - 113 мм рт. ст.. В данном случае прогнозируется отсутствие эффекта от лечения преэклампсии у пациентки с ХАГ. Начата антигипертензивная терапия с тщательным контролем за клинико-лабораторными показателями пациентки и внутриутробным состоянием плода, профилактика респираторного дистресс-синдрома плода. Через 4 дня диагностировано утяжеление преэклампсии (отмечено нарастание протеинурии - в суточной порции мочи 9,9 г/л, стойкая артериальная гипертензия 155-165/100-110 мм рт.ст., не поддающаяся коррекции с применением комбинированной схемы антигипертензивной терапии). Выполнено досрочное родоразрешение путем операции кесарева сечения, учитывая утяжеление преэклампсии, в сроке беременности 28 недель 4 дня. Прогноз по заявляемому способу подтвердился.
Указанным способом проведено обследование 60 беременных женщин с преэклампсией средней тяжести, в том числе на фоне хронической артериальной гипертензии. У 46 из обследованных женщин показатель содержания CCR2+ клеток в популяции нейтрофилов был менее или равен 38,8%, а уровень среднего артериального давления был менее или равен 110 мм рт. ст., что соответствовало прогнозу положительного эффекта от лечения преэклампсии средней тяжести. При этом ложноположительный результат получен в 3 случаях из 46. У 14 женщин показатель содержания CCR2+ клеток в популяции нейтрофилов был более 38,8%, а уровень среднего артериального давления был более 110 мм рт.ст., что соответствовало прогнозу отсутствия эффекта от лечения преэклампсии средней тяжести; у 3 женщин из 14 при обследовании был получен ложноотрицательный результат.
Точность прогнозирования эффективности лечения преэклампсии средней тяжести, в том числе у беременных с хронической артериальной гипертензией, составила 90,0%, чувствительность -93,5%, специфичность - 78,6%.
Данные исследований приведены в таблице 1.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет с высокой точностью, чувствительностью и специфичностью прогнозировать эффективность лечения преэклампсии средней тяжести, в том числе у беременных с хронической артериальной гипертензией, что необходимо для применения персонифицированной тактики ведения у данной категории пациенток, что позволит улучшить перинатальные исходы.