Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе

Материалы конференции Европейского общества по трансплантации костного мозга (EBMT), 2008

Влияние РИК на исход АлТ от HLA-идентичного родственного донора у больных ОЛЛ в первой ремиссии изучалось в ретроспективном исследовании 601 пациента старше 45 лет. РИК выполнено у 97 больных. Частота рецидивов за 2 года в группах MAR/РИК составила 30 vs 42 % (p = 0,0007), смертность, не связанная с рецидивом, — 32 vs 22 % (p = 0,04), DFS — 38 vs 37 % (p = 0,42). Поскольку в группе РИК были представлены преимущественно пациенты с серьезными сопутствующими заболеваниями, делается вывод, что для больных ОЛЛ старше 45 лет проведение АлТ с РИК является правомерным методом лечения при невозможности выполнения стандартного МАК.

Аналогичные результаты получены при лечении 160 больных ОЛЛ группы высокого риска (больные с лейкозом Ph+, комплексными хромосомными аберрациями, про-В-ОЛЛ, В-ОЛЛ с исходным лейкоцитозом более 30 000 х 109/л, случаи с медленным достижением ремиссии). При проведении АлТ с РИК в первой ремиссии вероятность выживания в течение 5 лет не отличалась от МАК (0,6 и 0,51 соответственно).

Целесообразность использования аллогенной трансплантации с РИК у больных ОМЛ, имеющих родственного HLA-идентичного донора, но не подходящих для стандартного МАК (25 больных), исследовалась в сравнении с пациентами, леченными только химиотерапией без трансплантации ГСК (60 больных). TRM составила 12 %. 7-летняя DFS оказалась значительно выше в группе АлТ (60 vs 23 %; p = 0,003). Авторы заключают, что АлТ с РИК должны использоваться у больных ОМЛ, нуждающихся в АлТ, если стандартный режим кондиционирования противопоказан.

При сравнении РИК (488 трансплантаций) и МАК (1596 трансплантаций) в качестве подготовки к нерод-

ственной АлТ при ОМЛ не обнаружено существенно значимых различий DFS и TRM у больных старше и моложе 50 лет. Частота рецидива после АлТ во

2—3-й ремиссии ОМЛ оказалась значительно выше в группе с РИК.

Другие способы улучшения результатов лечения с использованием трансплантации ГСК продолжают исследоваться. На конференции представлены результаты применения новых видов МАК, обладающего меньшей органной токсичностью, например на основе внутривенного введения бу-сульфана. Добавление ТТО (179 больных ОМЛ) в относительно невысокой дозе (400 Гр) к режиму кондиционирования, включающему флударабин/ бусульфан/тимоглобулин, позволило снизить риск рецидива после АлТ с 69 до 34 % (p = 0,004) без увеличения уровня TRM. У больных ОМЛ с высоким риском (цитогенетические маркеры плохого прогноза, недостаточный ответ на первый курс химиотерапии, наличие мутаций FLT-3 тирозинкиназы) предлагается приблизить АлТ ко времени установления диагноза. Несколько исследователей начинали выполнять РИК в период аплазии костного мозга, вызванной индукционной терапией в первом или втором курсе лечения. Такое изменение программы позволило улучшить общую и безрецидивную выживаемость в этой прогностически неблагоприятной группе больных. Вероятность общей и безрецидивной выживаемости (OS и DFS) в течение 24 мес. составила около 70 %. У больных Ph+ ОЛЛ для профилактики рецидивов после АлТ применяется иматиниб пред- или посттрансплантационно. Для уменьшения смертности вследствие РТПХ после неродственных АлТ к режиму кондиционирования предлагается добавлять алемтузумаб.

Рабочей группой ЕВМТ проведен анализ результатов аллогенных совместимых родственных трансплантаций у больных ОЛ в Западной Европе

в последние годы. В 1990—2006 гг. выполнено 459 родственных совместимых трансплантаций при ОМЛ, 181 — при ОЛЛ. Миелоаблативный режим кондиционирования был применен у 90 % пациентов, костный мозг в качестве источника ГСК использовался в

54 % случаев. DFS выросла (с 57 % в 1990-2002 гг. до 60 % в 2003-2006 гг.) как результат сокращения смертности вне рецидива (с 22 до 15 %; p = 0,02). Частота рецидива осталась прежней. Вероятность 2-летней общей выживаемости составила 65±2 %. Безрецидивная выживаемость была выше при трансплантации КМ по сравнению со СКПК (63 vs 51 %;p = 0,015). Безрецидивная выживаемость при выполнении ТТО-содержащих режимов кондиционирования оказалась существенно выше по сравнению с только химиотерапевтическими режимами (63 vs

55 %; p = 0,03). Результаты и их различия правомочны как для больных ОМЛ, так и для больных ОЛЛ. Кроме того, статистический анализ выявил отрицательное влияние на показатель DFS возраста больного старше 40 лет (p = 0,03) и диагноза ОЛЛ (p = 0,02). Факторами, ассоциированными с высоким риском рецидива, оказались: кондиционирование без ТТО (p = 0,007), использование в качестве источника ГСК СКПК (p = 0,01), интервал от диагноза до трансплантации менее 9 мес. (p = 0,03), соотношение полов донор/ реципиент — любое, кроме женщина/ мужчина (p = 0,01).

Таким образом, авторы установили улучшение результатов аллогенных совместимых родственных трансплантаций у больных ОЛ в Западной Европе в последние годы за счет уменьшения смертности, не связанной с рецидивом. Они считают целесообразным включение в режим кондиционирования ТТО. Необходимо дальнейшее исследование причины увеличения рецидивов при использовании СКПК. Рецидив лейкоза остается основной проблемой.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ

Индукционная химиотерапия с последующей аутологичной трансплантацией в настоящее время является стандартной практикой ведения пациента со впервые выявленной множественной миеломой (ММ). Это лечение, тем не менее, не приводит к излечению. У пациентов, достигших ремиссии, развивается рецидив. Неудача лечения заставляет постоян-

но искать и апробировать новые программы терапии.

Использование АлТ после МАК ограничено высокой смертностью в связи с трансплантационными осложнениями, а результаты АлТ после кондиционирования сниженной интенсивности до последнего времени оставались противоречивыми.

На конференции рабочая группа ЕВМТ привела предварительные результаты лечения 356 больных ММ по программам, включающим либо АуТ (мелфалан 200 мг/м2), либо АуТ/АлТ-РИК (флудара по 30 мг/м2 3 раза + ТТО 2 Гр, донор-сиблинг). При отсутствии значимых различий в TRM (4 vs 11 %; p = 0,05) частота рецидива составила 48 и 43 % соответственно, без-

www.medprint.ru

185

Материалы конференции Европейского общества по трансплантации костного мозга (EBMT), 2008

рецидивная выживаемость — 46 % в обеих группах. Общая выживаемость также существенно не различалась (70 vs 67 %), однако кривая общей выживаемости в группе АуТ/АлТ-РИК после 3 лет наблюдения стойко оставалась на уровне 60 %, в группе АуТ формирования плато не произошло.

При сравнении программ двойной АуТ и АуТ/АлТ-РИК зафиксирована TRM 5 vs 15 % соответственно (р = 0,09). Частота полной ремиссии оказалась значительно выше в группе с АлТ-РИК (10 vs 35 %; р = 0,02). Несмотря на отсутствие существенных различий в общей выживаемости, ее кривая в группе АлТ-РИК также сформировала плато после 3 лет. Аналогичные результаты получены в еще одном подобном исследовании.

При использовании в программе АуТ/АлТ-РИК неродственного донора отмечено быстрое восстановление гемопоэза, сравнимое по скорости с родственной трансплантацией. 2-летняя общая выживаемость составила при неродственной и родственной трансплантациях 62 и 82 %, выживаемость без прогрессирования (PFS) — 55 и 20 % соответственно.

Таким образом, результаты исследований, представленных на конференции ЕВМТ, свидетельствуют, что использование АлТ после кондиционирования сниженной интенсивности

приводит к выраженному противоопухолевому эффекту при ММ и предупреждает прогрессирование болезни более эффективно, чем двойная АуТ.

Представлены также интересные данные об использовании двойной АуТ или АуТ/АлТ-РИК у больных ММ, первично рефрактерных к VBAD. Выживаемость таких больных оказалась сходной с наблюдаемой у «химиочувствительных» пациентов, получавших аналогичную высокодо-зную терапию.

Поскольку длительная выживаемость зависит от полноты ремиссии ММ перед трансплантацией, делаются попытки выявления наиболее эффективной предтрансплантационной терапии. Предлагается использование доксорубицина и дексаме-тазона в сочетании с бортезомибом (Velcade, Велкейд) (31 % полных ответов до трансплантации), сочетание Велкейда, талидомида и дексамета-зона (82 % полных ответов до трансплантации).

Для оценки влияния на исход АуТ режима кондиционирования выполнялось сравнение стандартного (мелфа-лан 200 мг/м2) и исследуемого протоколов. Последний включал этопозид (200 мг/м2 в сутки, дни с —6 до —4), ти-отепа (60 мг/м2в сутки, дни с —5 до —3) и мелфалан (60 мг/м2 в сутки, дни с —4 до —2). В обеих группах смертности,

связанной с трансплантацией, не наблюдалось. В группе больных, лечив -шихся мелфаланом, живы 60 % пациентов, медиана наблюдения составила 41 мес., медиана общей выживаемости достигнута на 71-м месяце. В группе больных, получивших кондиционирование тремя препаратами, живы также 60 % пациентов, медиана наблюдения составила 79 мес., медиана общей выживаемости не достигнута.

Предварительные результаты еще одного протокола кондиционирования перед АуТ, включающего бортезомиб и мелфалан, были представлены в сообщении из Южной Кореи.

Достаточно много внимания на конференции было уделено программам лечения рецидива ММ после трансплантации ГСК как аутологичных, так и аллогенных. При рецидиве после АлТ применяли леналидомид, бортезомиб, талидомид и переливание лимфоцитов донора (DLI). При рецидиве после Аут использовалась вторая АуТ, АлТ с РИК, химио/иммунотерапия (бенда-мустин, талидомид, преднизолон). Рабочая группа EBMT представила результаты исследования двух программ лечения рецидивов ММ после аутологичной трансплантации: VTD (Vel-cade-Thalidomide-Dexamethasone) и TD (Thalidomide-Dexamethasone). Выявлено преимущество терапии VTD по сравнению с TD.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ЛИМФОМ

Аутологичная трансплантация при лимфомах выполняется в течение длительного периода времени, ее место в программе лечения наиболее часто встречающихся лимфом определено. Объем информации о результатах АлТ при лимфомах значительно меньший.

Ориентировочно оценить активность и результаты использования АлТ при лимфомах можно по данным, представленным German Registry for Stem Cell Transplantation за период с 1998 по 2006 г. Аллогенная трансплантация выполнена 947 больным с неходжкин-скими лимфомами (НХЛ) и 120 больным с лимфомой Ходжкина (ЛХ). Частота использования АлТ при НХЛ возросла с 38 трансплантаций в 1998 г. до 181 — в 2006 г. Частота АлТ по поводу ЛХ колеблется, максимальное количество — 20 процедур — было выполнено в 2001 г. С 2002 г. проводятся преимущественно HLA-совместимые неродственные пересадки. Гистоло-

гические варианты НХЛ, при которых проводилась трансплантация: диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома — 26 %, фолликулярная лимфома — 21 %, лимфома зоны мантии — 16 %, анаплазированная Т-крупноклеточная лимфома — 7 %. ТТО-содержащие режимы кондиционирования были использованы перед трансплантацией у 43 % больных НХЛ и только у 32 % больных ЛХ (р = 0,02). Протоколы кондиционирования сниженной интенсивности применяли у 37 % больных НХЛ и 40 % — ЛХ. 5-летняя общая выживаемость составила 34 и 32 % в группах Т- и В- НХЛ и только 13 % в группе больных ЛХ.

При диффузной В-крупно-клеточной лимфоме (DLBCL) аутологичная трансплантация является методом выбора при химиочувствительном рецидиве. У пациентов старшей возрастной группы это лечение ис-

пользуется значительно реже, эффективность его оценена плохо. В регистре EBMT зафиксировано 463 АуТ у пациентов 60 лет и старше (311 больных в возрасте 60—64 лет, 139 — 65—69 лет, 13 — 70—74 года). Результаты сравнивались с полученными у пациентов более молодой возрастной группы. Смертность вне связи с рецидивом в течение 100 дней после трансплантации составила 4,4 vs 2,8 %, в течение 1 года — 8,7 vs 4,7 % и в течение 3 лет — 10,8 vs 6,5 % (р = 0,002). Риск рецидива был 38 и 32 % соответственно (р = 0,006), 3-летняя выживаемость без прогрессирования — 51 vs 62 % (р < 0,001) и общая выживаемость — 60 vs 70 % (р < 0,001). Таким образом, АуТ представляется методом лечения, который вполне может быть использован у некоторых больных DLBCL старшей возрастной группы.

Аллогенная трансплантация при DLBCL используется преимуществен-

186

Клиническая онкогематология