Способ получения изовалериановой кислоты
METHOD OF PRODUCING ISOVALERIC ACID

3
2
2
Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к способу получения изовалериановой кислоты (3-метилбутановая; β-метилмасляная) формулы (СH)CHCHCOOH.
Изовалериановая кислота (изо-ВК) используется в фармацевтической отрасли, она входит в состав препаратов для лечения заболеваний сердца, например валидол, который представляет собой 25-30%-ный раствор ментола в метиловом эфире изо-ВК, является основным компоненом седативных средств - корвалол, валокордин; входит в состав снотворного бромизовал (бромурал) – продукт взаимодействия хлорангидрида α-бромизовалериановой кислоты с мочевиной. На основе изовалериановой кислоты готовят противоэпилептический препарат паглюферал, а также её используют для химического синтеза рацематов аминокислоты, например валина.
Широкое применение в пищевой и парфюмерной промышленности получили производные изо-ВК в виде ароматических пищевых эссенций и душистых веществ. Наиболее часто применяемые эфиры изо-ВК: метиловый, этиловый, изоамиловый, пропиловый, гексиловый имеют фруктовый аромат, и используются для приготовления фруктовых пищевых эссенций, реже как компонент парфюмерных композиций.
Изо-ВК используется в органическом синтезе, её производные применяют в качестве исходного сырья в производстве моющих средств, эмульгаторов, пластификаторов. Она является предшественником α-оксивалериановой кислоты, при поликонденсации которой образуется соответствующий полиэфир.
Известен способ получения изо-ВК путем восстановления β-метил-γ-бутилвалеролактона на Pd/C при использовании сокатализатора гексатрифталата вольфрама. Процесс протекает при давлении водорода 0,1 МПа и температуре 135°С в течение 12 ч. В патенте указывается, что выход изовалериановой кислоты составляет 99,9% [CN106831389, C07C51/09, 2017 г.].
Также известно достаточно много способов получения изо-ВК окислением изоамилового спирта, в частности, окислением 15% раствором перекиси водорода 3-метилбутанола. В качестве растворителя использовалась смесь воды и мочевины в массовом соотношении 1 : 1. При температуре 45 °С за 12 ч выход составил 82,5% [CN106336354, C07C51/235, 2017 г.].
Использование катализаторов для окисления субстратов до изо-ВК позволяет существенно увеличить конверсию и селективность процесса. Так, например, окисление кислородом изоамилового альдегида в проточном микрореакторе в присутствии 0,01% ацетата марганца (II) в качестве катализатора протекает с выходом 98%. В качестве растворителя используют гептан. Для увеличения селективности процесса в реакционную смесь добавляли 5% натриевой соли изоамиловой кислоты. Парциальное давление кислорода в реакторе 0,5 МПа, температура процесса 25 °С, при времени контакта 15 минут [Vanoye, L., Pablos, M., Smith, N., De Bellefon, C., Favre-Reguillon, A. Aerobic oxidation of aldehydes: selectivity improvement using sequential pulse experimentation in continuous flow microreactor // RSC Advances. − 2014. − Vol. 4. − No. 100. − P. 57159-57163].
3
10
2
40
Наиболее близким по технической сущности является способ получения изо-ВК каталитическим окислением кислородом 3-метил-бутаналя, катализируемый ванадиймолибдофосфорной гетерополикислотой состава H[PMoVO]. Смесь уксусной кислоты и воды в объемном соотношении 4,5 : 0,5 использовали в качестве растворителя. Процесс реализуется при атмосферном давлении, температуре 70 °С в течение 24 ч. Выход продукта составляет 98% [Efficient and selective oxidation of aldehydes with dioxygen catalysed by vanadium-containing heteropolyanions [El Amrani, I., Atlamsani, A., Dakkach, M., Rodríguez, M., Romero, I., Amthiou, S. Efficient and selective oxidation of aldehydes with dioxygen catalysed by vanadium-containing heteropolyanions // Comptes Rendus Chimie. − 2017. − Vol. 20. − No. 9. − P. 888-895.].
Недостатками известных способов являются использование труднодоступного сырья и высокого давления. В то же время получение изо-ВК окислением в мягких условиях характеризуется низкой скоростью процесса с последующей сложной стадией выделения продукта.  Использование органических растворителей или их водных смесей также приводит к дополнительным экологическим проблемам.
Изобретение решает задачу - создание простого, экологически безопасного, экономически и технологически приемлемого способа получения изовалериановой кислоты на основе доступного отечественного сырья.
Технический результат – сокращение времени реакции без снижения выхода  целевого продукта (изо-ВК) без использования высокого давления и органических растворителей.
3
4
2
2
4
1
3
2
1
2
5
5
+
+
Задача решается способом получения изовалериановой кислоты окислением субстрата – изоамилового спирта. Окисление проводят водным раствором пероксида водорода в присутствии бифункционального металлокомплексного катализатора с общей формулой Q{PO[W(O)(O)]}, где: Q - четвертичный аммониевый катион – [(R)NR], где: R,R содержат от 4 до 8 атомов углерода или N-гексадецилпиридиний катион [π-CHNCetMe][RU 2335341, B01J31/18, 10.10.2008], выполняющего функции катализаторов окисления и межфазного переноса. Процесс проводят при температуре не выше 100˚С и при общем давлении не выше 1 атм. Катализатор используют в мольном отношении [Sub]/[Cat] = 200-300. Для достижения 95%-ного выхода изовалериановой кислоты время реакции составляет не более 4 ч. Предлагаемый способ получения изовалериановой кислоты можно отнести к процессам «зеленой химии», поскольку используется экологически благоприятный окислитель – пероксид водорода, он не требует применения органических растворителей и, как следствие, процесс имеет низкий Е-фактор (кг отходов/ кг продукта).
Получение изо-ВК осуществляют следующим способом.
Реакцию каталитического окисления изоамилового спирта проводят в термостатируемом реакторе, снабженном перемешивающим устройством (механическая или магнитная мешалка), обратным холодильником и дозирующим устройством.
Последовательность приготовления реакционной смеси.
3
4
2
2
4
4
3
5
5
n
+
n
+
+
В реактор помещают навеску катализатора (в качестве катализатора используют четвертичную аммонийную соль тетра(оксодипероксомолибдо)фосфата Q{PO[MoO(O)]}, где Q – тетрабутиламмоний катион [(Bu)N], метил-три-н-октиламмоний катион [MeN(Oct)] или N-гексадецилпиридиний катион [π-CHNCetMe], добавляют изоамиловый спирт, перемешивают и вводят раствор пероксида водорода. Необходимую температуру поддерживают с помощью масляного термостата с точностью ± 0,5˚С.
Изо-ВК выделяют следующим образом.
2
4
Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и отделяют водный слой. Органический слой промывают небольшим количеством воды, сушат над NaSO, затем перегоняют с отбором целевой фракции при 175-177˚С.
Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами и таблицей.
Пример 1.
5
5
3
4
2
2
4
2
4
-4
о
Навеску катализатора [CHNCetMe]{PO[Mo(O)(O)]} 0,5860 г (4,9·10 моль), субстрат - изоамиловый спирт 9,62 г (0,105 моль) перемешивают в реакторе, затем добавляют 45,5 мл 38%-ного водного раствора пероксида водорода. Реакционную массу нагревают до 80С и, поддерживая заданную температуру, интенсивно перемешивают в течение всего синтеза. По окончании синтеза реакционную массу охлаждают, переносят в делительную воронку и отделяют водную фазу. После этого к органической фазе добавляют 25 мл дистиллированной воды для её промывки. Отделенную органическую фазу сушат над безводным NaSO и затем осуществляют перегонку с отбором фракции при 175-177˚С.
Примеры 2-14 проводят с варьированием используемого катализатора, времени синтеза, соотношения реагентов и других условий синтеза изо-ВК аналогично примеру 1. Результаты приведены в таблице.
-1
-1
-1
-1
Продукт (изо-ВК) представляет из себя бесцветную жидкость с характерным запахом, температурой кипения 176,5 ˚С (760 мм. рт. ст.), хорошо растворимая в этаноле, эфире, хлороформе. Идентификацию проводят методом ИК-спектроскопии (в диапазоне частот 400 - 4000 см). ВИК-спектре полученного вещества регистрируются следующие полосы поглощения (ПП): колебания ОН группы (2600-3200 см),колебания карбонильной группы (1700 см), а также проявляется интенсивное поглощение в области 1420 - 1100 см, вызванное деформационными колебаниями О-Н и валентными колебаниями С-О).
Как видно из экспериментальных данных, из трёх испытанных каталитических систем наиболее активной является каталитическая система - тетра(оксодипероксомолибдо)фосфат метил-три-н-октиламмония (примеры 4 и 5). В таблице  приведены примеры, показывающие, что для достижения максимального выхода изо-ВК, оптимальным является соотношение [Sub]/[Cat] = 200-300 (примеры 8, 9), уменьшение концентрации катализатора (пример 10) [Sub]/[Cat] ≥ 350 приводит к существенному снижению выхода продукта, а увеличение его концентрации является экономически нецелесообразным. Оптимальная температура процесса 110˚С. Реакция идёт с хорошим выходом (до 96%) и при более низких температурах (пример 13), но при этом существенно увеличивается время синтеза.
Таблица.
Условия и результаты каталитического синтеза изовалериановой кислоты.
3
4
2
2
4
(Каталитический комплекс - Q{PO[MoO(O)]}; 35-38% раствор пероксида водорода)
Таким образом, с использованием метода межфазного катализа в двухфазной системе без применения органического растворителя показана возможность получения востребованного продукта - изовалериановой кислоты. Реакция окисления изоамилового спирта пероксидом водорода протекает в мягких условиях: при атмосферном давлении, умеренных температурах не выше 100єС и низких концентрациях катализатора.