СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТАТА 16α,17α-ЦИКЛОГЕКС-3',4'-ЕНОПРЕГН-5-ЕН-3β-ОЛ-20-ОНА
METHOD OF PRODUCING 16α,17α-CYCLOHEX-3',4'-ENOPREGN-5-EN-3β-OL-20-ONE ACETATE

Изобретение относится к области химии природных и физиологически активных веществ, а именно к способу получения промежуточного продукта в синтезе стероидных гормонов прегнанового ряда, содержащих дополнительный шестичленный карбоцикл [М.Ibrahim-Quali. Synthesis of pentacyclic steroids. Steroids, 2008, 73, N 8, 775-97], конденсированный со стероидным скелетом в 16α,17α-положениях [А.В.Камерницкий, И.С.Левина. Прегна-D'-пентараны. Прогестины и антипрогестины. Биоорган. химия, 2005. Т.31, С.115 и 227], а именно к способу получения ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она формулы I:
Соединение формулы I является ключевым интермедиатом в синтезе высокоэффективного прогестина - 6α-метил-16α,17α-циклогексано-прогестерона.
Известен единственный способ получения соединения формулы I путем присоединения 5-кратного избытка 1,3-бутадиена к ацетату 16-дегидропрегненолона нагреванием компонентов при 140-150°C или при комнатной температуре в присутствии безводного хлористого алюминия в запаянной ампуле в среде безводного хлористого метилена [А.А.Ахрем, Л.Е.Куликова, И.С.Левина, Ю.А.Титов. Способ получения производных прегнана с конденсированными в положениях 16,17 циклогексеновыми кольцами. Авторское свидетельство СССР №273195, Бюл. изобр. 1970, №20; А.А.Ахрем, Л.Е.Куликова, И.С.Левина, Ю.А.Титов. Синтез пента-циклических аналогов прогестерона с добавочным кольцом в положениях 16,17. Изв. АН СССР, сер. хим., 1972, №6, 1358-63]. Выделение целевого продукта проводят разложением реакционной смеси водным раствором бикарбоната натрия. Проведение процесса в запаянной ампуле усложняет технологию производства целевого продукта в больших масштабах. Кроме того, при проведении процесса в среде хлористого метилена во время разложения реакционной смеси водным раствором бикарбоната натрия образуются трудно разделяемые эмульсии водной фазы и хлористого метилена, что усложняет проведение процесса и снижает выход целевого продукта.
Задачей настоящего изобретения является упрощение технологии получения соединения формулы I.
Поставленная задача достигается предлагаемым способом получения ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она формулы I путем взаимодействия ацетата 16-дегидропрегненолона с 1,3-бутадиеном в среде органического растворителя в присутствии кислоты Льюиса и обработкой реакционной смеси раствором соды и водой с последующим выделением целевого продукта, отличительной особенностью которого, согласно изобретению, является, что в качестве органического растворителя используют толуол и процесс проводят при мольном соотношении ацетата 16-дегидропрегненолона 1,3-бутадиена и кислоты Льюиса, равным 1:2-3:0,2-0,4 при температуре -10°C с последующим доведением температуры реакционной смеси до комнатной.
Выход целевого продукта при этом составляет 80%.
3
4
В качестве кислоты Льюиса преимущественно используют безводный хлористый алюминий (AlCl)или четыреххлористый титан (TiCl).
3
4
Использование 2-3 мол/экв. 1,3-бутадиена и 0.2-0.4 мол/экв. кислоты Льюиса (безводный AlCl, TiCl) позволяет избежать дополнительного образования примесей, связанных с продуктами уплотнения бутадиена и осмоления исходного стероида.
Проведение реакции при температуре -10°C с доведением температуры реакционной смеси до комнатной температуры в течение определенного времени позволяет упростить процесс, так как в этом случае используют обычную аппаратуру, а не запаянную ампулу.
Технический результат предлагаемого изобретения состоит в упрощении проведения процесса, за счет отказа проведения процесса в запаянной аппаратуре, а также и за счет того, что используемый растворитель толуол позволяет избежать образования устойчивых эмульсий при разложении реакционной смеси.
Изобретение соответствует критерию «новизна», так как в известной научно-технической и патентной литературе отсутствует полная совокупность признаков, характеризующих предлагаемое изобретение.
Тот факт, что толуол позволяет избежать образования устойчивых эмульсий при разложении реакционной смеси, было неочевидным и не вытекало явным образом для специалиста из уровня техники. Таким образом, изобретение соответствует критерию "изобретательский уровень".
Предлагаемый способ является технологичным, так как не требует специфической аппаратуры и поэтому промышленно применим.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.
3
2
3
4
Пример 1. К перемешиваемой суспензии 20 г (56 ммолей) ацетата 16-дегидропрегненолона и 1.6 г (12 ммолей) безв. AlCl в 150 мл толуола прибавляют при -10°C 12.5 мл (140 ммолей) 1,3-бутадиена и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Затем убирают охлаждение, дают температуре реакционной массы подняться до комнатной и оставляют стоять еще 10 ч (контроль ТСХ). Реакционную смесь обрабатывают 50 мл насыщ. раствора NaCO, органический слой отделяют и промывают водой, водный экстрагируют толуолом. Объединенные органические слои промывают водой, сушат MgSO и большую часть растворителя удаляют. К полученному остатку добавляют петролейный эфир и выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре петролейным эфиром и сушат на воздухе. Получено 18.4 г (80%) ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она I с т.пл. 166-8°C (ацетон-гексан).
1
Спектр ЯМР H (δ, м.д.): 0.72 (с 3H, Ме(18)); 1.01 (с, 3H, Ме(19)); 2.02 (с, 3H, 3-ОАс); 2.15 (с, 3H, Ме(21)); 3.10 (м, 1H, 16Н); 4.60 (м, 1H, 3H); 5.38 (м, 1H, 6H); 5.80 (м, 2H, 3'- и 4'-H).
4
Пример 2. К перемешиваемому раствору 10 г (28 ммол) ацетата 16-дегидропрегненолона и 0.8 мл 1.25 мл (12 ммол) TiCl в 40 мл толуола прибавляют при -10°C 12.5 мл 1,3-бутадиена и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Затем убирают охлаждение, дают температуре реакционной массы подняться до комнатной и оставляют стоять еще 10 ч и оставляют на ночь (контроль ТСХ). После обработки, аналогичной описанной в примере 1, получено 9.1 г (79.2%) ацетата 16α,17α-циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она I.
4
Пример 3. К перемешиваемой суспензии 10 г (28 ммол) ацетата 16-дегидропрегненолона и 1.25 мл (12 ммол) TiCl в 80 мл толуола прибавляют при -10°C 5.4 мл (84 ммол) 1,3-бутадиена и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Затем убирают охлаждение, дают температуре реакционной массы подняться до комнатной и оставляют стоять еще 10 ч (контроль ТСХ). После обработки, аналогичной примеру 1, получают 9.0 г (78.5%) соединения I.