Новая система moge(s) классификации кардиомиопатий

Новая система MOGE(S) классификации кардиомиопатий

Вайханская Т.Г.

Республиканский научно-практический центр«Кардиология», Минск, Беларусь

Vaikhanskaya TG.

Republican Scientific and Practical Center of Cardiology, Minsk, Belarus

The new MOGE(S) dassification system of cardiomyopathies

Резюме. Представлена новая MOGE(S) система классификации кардиомиопатий, предложенная в 2013 г. Всемирной федерацией сердца (ВФС). Наряду с прогрессом в понимании генетических основ кардиомиопатий происходит усложнение неинвазивной диагностики морфофункцио-нальных фенотипов. Поэтому Американской ассоциацией сердца (ААС) в 2006г. и Европейским обществом кардиологов (ЕОК) в 2008г. предложены пересмотры существующихклинико-нозологическихклассификаций кардиомиопатий. Все системы классификаций кардиомиопатий похожи в общих положениях (этиология, фенотипирование, генотипирование) и базовых рекомендациях. Предложенная ВФС новая MOGE(S) система объединяет все классификации и является компромиссом между двумя подходами (ААС - генотипический, ЕОК - фенотипический) в разделении нозологий кардиомиопатий. Основу новой классификации MOGE(S) составляют пять ключевых позиций: морфофункциональная характеристика (М); оценка поражения органов (O) и систем; генетическая/семейная картина наследования (G); этиологическая причина (Е) с подробной информацией о генетическом дефекте или другой основной причине болезни; дополнительная информация о функциональном состоянии (S) с использованием оценки стадии сердечной недостаточности (ACC/AHA и функциональный класс NYHA). Ключевые слова: кардиомиопатия (КМП), классификация, генотип, фенотип.

Медицинские новости. — 2014. — №11. — С. 13—19. Summary. The article is devoted to the new phenotype-genotype-based classification as MOGE(S) system (2013) endorsed by the World Heart Federation (WHF). A substantial increase in the knowledge of the genetic basis of cardiomyopathy has occurred now, and noninvasive phenotypic characterization has become significantly more sophisticated. Therefore, the American Heart Association (AHA, 2006) and the European Society of Cardiology (ESC, 2008) in the last decades have proposed revisions to the classification of cardiomyopathic disorders. Whereas all systems have substantial similarities and have made important recommendations, the former has described cardiomyopathiess tarting from the genetic basis of the etiology followed by the phenotypic description of myocardial involvement. In fact, AHA suggests genotyping to supersede the phenotypic description, which is opposed by the ESC, the proposed MOGE(S) system is a compromise. The new MOGE(S) system the World Heart Federation (WHF2013) proposes a nosology that addresses 5 simple attributes of cardiomyopathies, including morphofunctional characteristic (M), organ involvement (O), genetic or familial Inheritance pattern (G), and an explicit etiological annotation (E) wtth details of genetic defect or underlying disease/cause, followed by optional information about the functional status (S) using the ACC/AHA stage and NYHA functional class. Keywords: cardiomyopathy (CMP), classification, phenotype, genotype. Meditsinskie novosti. - 2014. - N11. - P. 13-19.

Любая классификация является неполной и действует как мост между полным незнанием

и абсолютным пониманием. Goodwin J.F The frontiers of cardiomyopathy // Brit. Heart. J. - 1982. -Vol.48. - P.1-18.

Появление новой системы классификации кардиомиопатий, предложенной Всемирной федерацией сердца (ВФС) в конце 2013 г. [8], свидетельствует о накоплении большого объема новой информации об этиологии данной группы некоронарогенных заболеваний и о результатах изучения генетических механизмов патофизиологии и патогенеза повреждения миокарда. За последние десятилетия достигнуты огромные успехи в понимании механизмов развития дисфункции миокарда, приводящих к кардиомиопатии (КМП). Проведено много клинических и популяционных исследований; внедрены и усовершенствованы инвазивные и неинвазивные методы исследования (эхокардиография, допплер-эхокардиография, магнитнорезонансная и компьютерная томография, эндомио-кардиальная биопсия, радиоизотопные методы исследования и т.д.); получены

новые гистологические и ультраструктурные данные. Важную роль в уточнении патогенеза КМП сыграло использование методов молекулярной биологии и генетики. Эти методы способствовали более глубокому пониманию молекулярного базиса патологических процессов в миокарде. По мере детального и глубокого изучения КМП были обнаружены не только новые заболевания, но и возник ряд сложностей с определением их «класса». Все чаще стали встречаться ранние и малотипичные проявления заболевания, развитие патологических процессов с минимальными классическими проявлениями, необычные формы, которые не принадлежат ни к одной из общепринятых категорий заболеваний. С развитием генетических исследований медицинская наука столкнулась с целым рядом проблем. Во-первых, было окончательно доказано существование целой группы КМП, которые передаются

по наследству. Во-вторых, встал вопрос об отсутствии четкого разделения между понятиями «норма» и «не норма» у лиц с генетическими нарушениями. В-третьих, по мере выявления обширного спектра мутаций, приводящих к развитию КМП, возникла серьезная проблема с «наложением» и модификацией фенотипов [12, 14, 15, 21].

В самом начале, у истоков молеку-лярно-генетических исследований, было принято считать, что мутации одного гена приводят к развитию одного заболевания [9, 13, 18, 19]. Сегодня исследования генома и протеома человека значительно расширили научный диапазон. Стало известно, что мутации одного гена могут быть причиной развития многих заболеваний с различными фенотипическими проявлениями. Доказано, что развитие одного заболевания может быть обусловлено мутациями в нескольких генах;

Рисунок 1

Схематическое изображение «генетического перекреста» клинических форм наследственных КМП

Примечание: АМРК-М-активированная протеинкиназа, ОЬА - а-галактозидаза А, 1.АМР2 - лизосомально связанный мембранный белок 2, ТМЕМ43 - трансмембранный белок 43.

Рисунок 2

Генетическая гетерогенность (66 генов, «ответственных» за раз в итие КМП) и «генетический перекрест» основных наследственных клинических фенотипов

отнюдь не редкостны мутации различных генов в пределах одной семьи с наследственной КМП или разные фенотипы КМП при наличии одной одинаковой мутации; много вопросов возникает в связи с изменением и трансформацией фенотипов, с отсутствием корреляции между генотипом и фенотипом, между макро- и микроскопическими особенностями некоторых форм КМП [4, 10-12]. Например, мутации генов, кодирующие саркомерный белок в р-тяжелой цепи миозина, могут вызывать как гипертрофическую кардио-

миопатию (ГКМП), так и дилатационную кардиомиопатию (ДКМП), рестриктивную кардиомиопатию (РКМП) и КМП с некомпактным строением миокарда. Группа семейных форм ГКМП (тропонинопатии), с характерной для данного заболевания клинической картиной, отличается отсутствием значительной гипертрофии стенок, а носители тропониновых мутаций имеют потенциально высокий аритмогенный риск. Мутации миозинсвязывающего белка С могут вызывать ГКМП, РКМП и ДКМП, а мутации гена дистрофина - только

ДКМП. Появились новые термины, характеризующие генетическую составляющую нозологии КМП: кардиомиоламинопатии, каналопатии, саркомиопатии, десмосомо-патии, дистрофинопатии, десминопатии и др. Все наследственные кардиомиопатии генетически гетерогенны, в каждой категории существует несколько (в некоторых множество) генов болезни и много различных мутаций [12, 14, 15, 21], а разные мутации в одном и том же гене могут лежать в основе различных заболеваний.

На рис. 1 представлено схематическое изображение «генетического перекреста» клинических форм наследственных КМП. Полужирным шрифтом отмечены классы генов, являющиеся в подавляющем большинстве основной причиной заболевания соответствующей определенной формы КМП:

- в нозологии ДКМП и ГКМП встречаются мутации («генетический перекрест») некоторых митохондриальных и сарко-мерных генов;

- менее распространенные формы КМП (рестриктивная кардиомиопатия и некомпактный левый желудочек) также имеют общие генные мутации: ядерные гены ламина (ламинопатии) встречаются и при некомпактном строении миокарда, и при ДКМП; причиной РКМП могут быть десминопатии (общие с ДКМП) и мутации саркомерных белков (общие с ГКМП);

- аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия (АПЖК) является генетически отдельной формой, с преимущественно десмосомальной генной патологией, хотя клинический фенотип АПЖК не всегда легко отличить от ДКМП вследствие «фенотипического перекреста» [18].

Генетическая гетерогенность детально представлена на рис. 2. Известно 66 генов, кодирующих саркомерные, цитоскелетные и ядерные белки, и большое количество мутаций, вызывающих наследственную патологию сердца [21].

Основные наследственные клинические фенотипы:

- аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия (АПЖК), 14 генов;

- гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП), 29 генов;

- КМП с некомпактным строением миокарда ЛЖ, 15 генов;

- дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), 50 генов;

- рестриктивная кардиомиопатия (РКМП), 9 генов.

Молекулярно-генетические исследования последнего десятилетия произвели революционный переворот в понимании патофизиологии КМП и в диагностических

Рисунок 3

Сложные механизмы влияния на фенотипы кардиомиопатий

геномных возможностях. Стало известно, что фенотипические проявления КМП (не только эффект от конкретного гена заболевания и специфической мутации) могут широко варьировать вследствие воздействия эпигенетических факторов, влияния генов-модификаторов и внешних факторов. Именно механизмами этой сложной модели взаимодействия можно объяснить, почему фенотип может так сильно различаться даже среди родственников пробанда с одинаковой мутацией. Большинство таких модифицирующих факторов остаются по-прежнему неизвестными, хотя уже описаны примеры, которые иллюстрируют механизмы, представленные на рис. 3, влияющие на «спящие полиморфизмы», «минорные мутации», «общие аллели», первичные генные мутации, новые мутации (de novo), пенетрантность КМП [12, 14, 15].

Доказано, что фенотипическая изменчивость КМП определяется уровнем экспрессии большого количества генов, которые регулируют процессы развития (пролиферацию, дифференцировку), рецепторные взаимодействия, интенсивность процессов метаболизма, ионного гомеостаза и т. д. Генетический полиморфизм (изменение экспрессии) генов-модификаторов влияет на предрасположенность к развитию КМП. К таким генам, например, относятся гены, кодирующие АПФ, HLA, p-адренорецепторы, аденозин-монофосфатдезаминазу-1, гемохроматоз-ассоциированный ген (HFE) и ряд других.

Считается, что мутации в генах-модификаторах в значительной степени могут определять развитие и прогрессирование несемейных (спорадических) форм КМП [8, 13-15]. Эти гены могут быть либо непосредственно вовлечены в патогенез

заболевания, либо влиять на тяжесть его течения.

В результате появления обширных данных о патогенетической роли генетических факторов в развитии КМП стали стираться грани между идиопатическими и специфическими КМП; все чаще стали появляться публикации, в которых не только обсуждалась необходимость пересмотра существующей классификации, но и предлагались новые ее варианты. В частности, в 2004 г. была опубликована работа группы итальянских исследователей [20], в которой высказывалось мнение о том, что термин «кардиальная дисфункция» должен подразумевать не только снижение сократимости и нарушение диастолической функции, но и нарушения ритма, проводящей системы и состояние повышенной аритмогенности (enhanced arrhythmogenicity). Учеными дискутировался вопрос о том, следует ли считать кар-диомиопатиями случаи миокардиальной дисфункции без видимых структурных изменений, приводящей к развитию опасных для жизни нарушений сердечного ритма и высокому риску возникновения внезапной кардиальной смерти? Обсуждался вопрос о включении в классификацию КМП ряда патологий, при которых генетические дефекты приводят к нарушениям ионных каналов (каналопатии) и риску развития «электрического паралича» сердца [16, 17, 19].

В 2006 г. была опубликована классификация КМП Американской ассоциации сердца (ААС) [14], где было предложено новое определение КМП как «гетерогенной группы заболеваний миокарда, ассоциирующихся с механической и/или электрической дисфункцией, которые обычно (с редким исключением) про-

являются неадекватной (несоответствующей) гипертрофией или дилатацией и возникают в результате разнообразных причин, часто генетических. КМП могут ограничиваться изолированным поражением сердца или являться частью генерализованных системных нарушений, всегда приводящих к кардиоваскулярной смерти или прогрессированию сердечной недостаточности...». В данной классификации были выделены первичные КМП (изолированное или превалирующее повреждение миокарда) и вторичные КМП (миокардиальное повреждение, являющееся частью генерализованных системных, мультиорганных заболеваний). Среди первичных КМП выделены:

I. Генетические: 1) ГКМП; 2) аритмоген-ная правожелудочковая кардиомиопатия (АПЖК); 3) некомпактный миокард левого желудочка; 4) нарушения депонирования гликогена: а) PRKAG2 (protein kinase, AMP-activated, gamma 2 non-catalytic subunit); б) болезнь Данона (Danon disease); 5) дефекты проведения; 6) митохондриальные миопатии; 7) нарушения ионных каналов: а) синдром удлиненного интервала QT (LQTS); б) синдром Бругада; в) синдром укороченного интервала QT (SQTS); г) синдром Ленегре (Lenegre); д) кате-холаминергическая полиморфная желудочковая тахикардия (CPVT); е) синдром необъяснимой внезапной ночной смерти (Asian SUNDS).

II. Смешанные: ДКМП и РКМП.

III. Приобретенные: 1) воспалительная (миокардит); 2) стресс-индуцированная (tato-tsubo); 3) перипартальная; 4) индуцированная тахикардией; 5) у детей, рожденных матерями с инсулинзависимым сахарным диабетом.

В классификации КМП Американской ассоциации сердца (ААС) 2006 г. используется «причинно-следственный» принцип (выделены первичные и вторичные КМП) и принцип разделения в зависимости от возможности наследования. Первичные КМП, представленные на рис. 4, разделены на три группы: наследственные (семейные/ генетические), ненаследственные (приобретенные) и смешанные КМП. Под «смешанными КМП» подразумевается группа заболеваний, которые могут быть обусловлены как генетическими дефектами, так и развиваться в результате влияния различных факторов [5, 14].

Вторичные КМП представляют собой поражение сердца при разнообразных системных мультиорганных заболеваниях: инфильтративные КМП (амилоидоз, болезнь Гоше, болезнь Хурлера, болезнь Хантера); болезни накопления (гемо-

Рисунок 4

Классификация первичных кардиомиопатий ^АС, 2006)

| Первичные кардиомиопапш (с преимущественным

I У

поражением сердца)

Генетические

гкмп

АПЖК

Некомпактный миокард ЛЖ

КМП при гликогенозах

Болезни проводящей системы

Митохо ндр иа льны е миопатии

Поражения ионных каналов (синдромы удлиненного интервала <ЗТ, короткого интервала <ЗТ, Бругадаи др.)_

Смешанные

дкмп

РКМП

Приобретенные

Воспалительные (миокардиты

Стресс-индуцированная

Перипортальная

Индуцированная тахикардией

КМП у детей матерей с инсул ино завис имы м с ахар ны м диабетом

Рисунок 5

Классификация кардиомиопатий

хроматоз, болезнь Андерсона - Фабри, гликогенозы, болезнь Ниманна - Пика); воспалительные, гранулематозные КМП (саркоидоз); аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, дерматоми-озит, ревматоидный артрит, склеродермия, узелковый полиартериит); эндокринные и электролитные нарушения (сахарный диабет, гипертиреоидизм, гипотиреоз, гиперпаратиреоз, феохромоцитома, акромегалия) и др. [5,14].

В классификации ААС, в отличие от предшествующих официальных классификаций, признано, что КМП является «гетерогенной группой» заболеваний; в определении впервые прозвучало, что в основе КМП может лежать не только «механическая», но и «электрическая» дисфункция; в связи с этим в группу генетических КМП введены «нарушения ионных каналов» или «каналопатии». Предполагается, что если мутации генов ионных каналов отвечают за нарушение биофизических свойств и структуры белков, то есть за изменения структуры поверхностей и архитектуры ионных каналов, то, следовательно, можно говорить о том, что «каналопатии» являются патологией кардиомиоцитов, то есть заболеванием миокарда, и их можно считать КМП. В классификации ААС отсутствует «генеральное» выделение форм КМП в зависимости от фенотипа или, иными словами, от анатомических особенностей (в этой классификации ДКМП, ГКМП, РКМП и АПЖК являются фактически третьим подклассом «первичных» КМП и отсутствуют «идиопатические», «специфические» и «неклассифицированные» КМП). Некоторые из КМП, которые были ранее отнесены к данным категориям («некомпактный миокард», митохондриальные КМП, воспалительная КМП, перипартальная КМП), внесены в основные группы современной классификации КМП, другие - фиброэла-стоз, ишемическая, клапанная, гипертен-зивная КМП - вообще не отнесены к КМП. Уточнена группа приобретенных КМП: впервые выделены такие формы, как тахи-индуцированная, стресс-индуцированная ^ако^иЬо) и КМП у детей, матери которых страдают инсулинозависимым сахарным диабетом. В классификации ААС 2006 г. впервые использован принцип разделения КМП в зависимости от возможности наследования - впервые официально признано наличие определенных видов КМП, которые могут быть наследуемыми.

Таким образом, необходимость изучения молекулярно-генетических основ КМП, позволяющих определять правильную диагностическую направленность (включая поиск специфической мутации),

отражает современные тенденции в медицинской науке и указывает на то, что диагностика КМП должна проводиться не методом исключения, а путем логического поиска специфических диагностических признаков. Подразделение КМП в зависимости от морфологических и функциональных изменений миокарда желудочков сердца, разделение на семейные и несемейные формы (рис. 5) и практическая клиническая направленность нашли свое отражение в опубликованной в 2008 г. классификации Европейского общества кардиологов (ЕОК). Данная классификация, как указывают ее авторы, создавалась не только для уточнения определения КМП и обновления дифференциации КМП на группы, но и для широкого использования в повседневной клинической практике, так как в большинстве клиник мира в то время еще не было возможности для проведения широких исследований по пресимптоматической идентификации генетических мутаций в доклиническом периоде (диагностика еще до появления клинических симптомов заболевания) или до случайного выявления патологии миокарда [6].

ЕОК несколько иначе, чем ААС, определяет понятие КМП. Согласно ЕОК, КМП - это «патология миокарда, при

которой происходят его структурные или функциональные нарушения, не обусловленные ишемической болезнью сердца, гипертензией, клапанными пороками и врожденными заболеваниями сердца...». КМП группируются в зависимости от морфологического или функционального фенотипа: ГКМП, ДКМП, АПЖК, РКМП и неклассифицируемые КМП: некомпактный миокард, стресс-индуцированная КМП Йако^иЬо).

Все фенотипы КМП, в свою очередь, подразделяются на 1) семейные (генетические): а) неидентифициро-ванный генный дефект; б) подтип заболевания и 2) несемейные (негенетические): а) идиопатические; б) подтип заболевания.

Разделение КМП на семейные и несемейные формы призвано повысить информированность врачей о генетических детерминантах КМП и ориентировать их на поиск специфических мутаций (в соответствующих случаях) с проведением специфических молекулярно-генетиче-ских диагностических тестов.

Диагноз ДКМП целесообразно ставить в случаях дилатации и нарушения систолической функции левого желудочка при отсутствии причин (ишемическая болезнь сердца, клапанная патология,

гипертензия), приводящих к их развитию. Фенотип ДКМП может развиваться при мутациях различных генов, кодирующих белки цитоскелета, саркомерные белки, Z-диски, ядерные мембраны, при дефектах Х-хромосомы и т.д. Проявления ДКМП могут присутствовать при митохон-дриальных цитопатиях, метаболических нарушениях (гемохроматоз), дефицитных состояниях, эндокринных заболеваниях, при использовании кардиотоксичных медикаментов, на поздних стадиях воспалительных процессов в миокарде. Отдельно выделена форма ДКМП с умеренной дила-тацией желудочка: mildly dilated congestive cardiomyopathy [4, 6]. Данная форма диагностируется у пациентов с сердечной недостаточностью с тяжелой систолической дисфункцией при отсутствии значительной дилатации (увеличение лишь на 10-15% по сравнению с нормой) или рестриктивной гемодинамики. К ДКМП также отнесена перипартальная КМП, которая развивается на последнем месяце беременности или в течение 5 месяцев после родов.

Ранее ГКМП определяли как развитие гипертрофии миокарда, не связанное с гемодинамическим стрессом и такими системными заболеваниями, как амилоидоз или нарушения депонирования гликогена. Считалось, что необходимо дифференцировать истинную гипертрофию кардиомиоцитов от той, что обусловлена интерстициальной инфильтрацией или внутриклеточным накоплением метаболических субстратов [7]. В современной классификации ЕОК предложено более упрощенное определение ГКМП: «наличие утолщенной стенки или увеличение массы миокарда при отсутствии факторов, способствующих их развитию (гипертензия, клапанные пороки)». Это позволяет несколько шире трактовать термин «ГКМП» и не замыкаться лишь на определенном фенотипе с единственной этиологией (например, патология саркомерных белков).

В новой классификации РКМП определяется как физиологическое состояние миокарда при нормальных или уменьшенных объемах (диастолические и систолические) полости желудочка сердца (одного или двух) и нормальной толщине его (их) стенок [6]. Необходимо различать первичную РКМП, или идиопа-тическую, от вторичной - развившейся в результате таких системных заболеваний, как амилоидоз, саркоидоз, карциноидная болезнь, склеродермия, антрациклиновая КМП, фиброэластоз, синдром гиперэози-нофилии, эндомиокардиальный фиброз.

Классификация ЕОК, действительно, более упрощенная и приближенная к

клинической практике, чем классификационная система, предложенная ААС. В ней заложена большая степень свободы для постановки клинического диагноза КМП. Однако в этом есть и определенный минус. Например, возможность более широкой интерпретации диагноза ГКМП или подтипа ДКМП. В последнем случае классификация ЕОК предлагает рассматривать ДКМП как спорадические (несемейные, негенетические) при отсутствии заболевания у других членов семьи. Предлагается разделять спорадические ДКМП на «идиопатические» и «приобретенные». При этом указывается, что приобретенными являются КМП, при которых желудочковая дисфункция «...скорее является осложнением заболевания, чем непосредственным его проявлением». Однако упускается тот факт, что, например, при мутациях в митохондриальной РНК возможно развитие фенотипа КМП, которая должна относиться как к «приобретенным», так и к «генетическим». При этом данные мутации не обязательно передаются последующим поколениям.

По мнению авторов классификации ЕОК, некоторые КМП не имеют постоянной клинической картины и, вследствие процессов ремоделирования в ходе их обычного течения, могут переходить из одной группы в другую. Например, гипертрофическая КМП, амилоидоз сердца и другие инфильтративные заболевания могут прогрессировать от недилатиро-ванного (зачастую гипердинамического) сердца с повышенной жесткостью желудочков к дилатированной форме и сердечной недостаточности. Наконец, показатели, характеризующие геометрию левого желудочка, в том числе степень дилатации, могут меняться со временем (на ранней стадии процесса может быть лишь минимальное увеличение полости), в связи с чем бывает трудно разграничить дилатационную и недилатационную формы КМП. Трудности могут возникать и при ряде недавно открытых заболеваний сердца у молодых пациентов, для которых еще не выработаны нормативы размеров и объемов полостей сердца [4, 11-14, 20, 21].

Создание всеобъемлющей классификации КМП весьма сложно, поскольку заболевания с одинаковым фенотипом могут различаться происхождением и механизмами патогенеза. Например, дилатационная КМП может быть обусловлена генетическими, инфекционными, аутоиммунными и токсическими причинами (а в некоторых случаях оставаться «идиопатической») - все эти факторы приводят к дилатации желудочков и си-

столической дисфункции. Вместе с тем функциональная классификация, которая может быть полезна для клинициста как непосредственное руководство по лечению, на самом деле будет ограничена в применении, поскольку стратегия терапии может со временем изменяться при одном и том же заболевании.

Таким образом, в течение последних лет было представлено множество системных классификаций кардиоми-опатий, основанных на разделении по различным признакам (этиологические, анатомические, гистопатологические, генетические, фенотипические и т.д.). Однако непреодолимым ограничением всех представленных выше классификаций КМП является «перекрест» различных категорий (этиологическая причина, мор-фоструктурная анатомия, генетический дефект, тип наследования, функциональный статус), в которые сгруппированы эти заболевания, поэтому ни одна из существующих классификаций не удовлетворяет потребностям использующих ее специалистов (практические врачи, клиницисты и ученые) [1-3, 8].

Появление новой системы классификации, предложенной Всемирной федерацией сердца (ВФС) в конце 2013 г., отражает новый этап в накоплении большого объема генетической информации об этиопатогенезе КМП и глубоком изучении множества патофизиологических и генетических механизмов развития этих заболеваний. На сегодняшний день известно о более 60 генах-кандидатах, мутации которых вызывают развитие кардиомиопатии (в том числе 57 генов, «ответственных» за ДКМП - самый гетерогенный фенотип заболевания), а также о множестве выявленных генов-модификаторов и некодирующих микроРНК различной экспрессии [10-13, 21]. Генетическое тестирование помогает идентифицировать уникальные нозологические категории пациентов, осуществлять пресимптомати-ческую диагностику КМП у родственников и детей, а также прогнозировать тяжелые осложнения болезни. Например, уже известно, что кардиоламинопатии имеют высокий аритмогенный риск даже без выраженной левожелудочковой дилатации и дисфункции; кардиодистрофинопатии, наоборот, отличаются прогрессирующей значительной дилатацией и систолической дисфункцией левого желудочка, но меньше подвержены риску фатальных аритмий; а тропонинопатии, не отличающиеся тяжелой степенью гипертрофии миокарда, - потенциально высоко про-аритмогенны [4, 8].

ТаблицД Краткий обзор параметров кодирования в MOGE(S) системе

классификации МФС

Ключевой параметр и его буквенный код Ключевой параметр и его буквенный код

• М - фенотип • 0 - вовлеченные органы или системы

(Ц) - ДКМП Н - сердце

(Н) - ГКМП М - скелетные мышцы

М-РКМП N - нервная система

(А) - АПКМП С - кожные покровы

- некомпактный миокард Е - глаза

№ - неспецифический фенотип А - слух

^А) - информация недоступна - без пора- К - почки

жения (не подвергшийся воздействию) G - гастроинтестинальная система

Символ Е - раннее выявление симптомов S - скелет

заболевания: Lu - легкие

Е[Ц]; Е[Н];ЕИ; Е[А] и так далее и - печень

(0) - отсутствие поражения

• Э - доля наследственного\ семейного • Е - этиология

компонента G - генетическая

N - отсутствие семейной наследственности G-OC - носитель мутации

и - неизвестно G-DN - генетическая новая

АЦ - аутосомно-доминантный G-C - более 1 мутаций

тип наследования G-Neg - генетический тест отрицательный

AR - аутосомно- рецессивный G-NA - генетическое исследование

тип наследования недоступно

XLR - связанный с Х хромосомой G-A - генетический амилоидоз

рецессивный (0) - нет генетического теста

XLD - связанный с Х хромосомой М - миокардит

доминантный V - вирусные инфекции

XL - связанный с Х хромосомой А1 - аутоиммунный

М - по линии матери А - амилоидоз

DN - новая мутация I - инфекции кроме вирусных

(0) - отсутствие Т- токсическая

Ео - гиперэозинофилия

А-К - амилоидоз тип К

• S - стадия сердечной недостаточности

А^/АА^А; В; C;D

NYHAclass:I; II; III; IV

В то же время эту классификацию, вероятно, следует расценивать как очередной этап, который лишь приближает нас к полному пониманию патологии КМП. В декабре 2013 г. новая система классификации кардиомиопатий была впервые опубликована в официальном журнале Всемирной федерации сердца (ВФС) «Global Heart» и журнале Американской ассоциации кардиологов «JACC» [8]. Авторами нового документа, одобренного ВФС, стали 17 членов международного комитета: кардиологи, трансплантологи, генетики, патологоанатомы и специалисты по лучевой диагностике. Разработчики классификации (ученые из Америки, Италии, Канады, Индии и Австралии) предложили обновить определение кардиомиопатий и рассматривать их как «нарушения, характеризующиеся морфологическими и функциональными аномалиями миокарда на фоне отсутствия какой-либо другой бо-

лезни, способной самой по себе стать причиной развития наблюдаемого фенотипа».

Система классификации получила название «MOGE (S)» по первым буквам пяти ключевых параметров, составляющих ее основу:

• Morpho-functional - морфофунк-циональные признаки или внешние клинические проявления, так называемый клинический фенотип;

• Organ/system involvement - какие органы/системы затронуты;

• Genetic - тип наследования и доля наследственного компонента;

• Etiological аnnotation - этиология или явный генетический дефект, ставший причиной заболевания;

• Stage - стадия сердечной недостаточности.

Сочетание букв и цифр позволяет создать для каждого пациента индивидуальный код заболевания, позволяющий

любому участнику медицинского сообщества получить максимум информации о больном. Новая система представлена также в виде интерактивного инструмента в виде веб-приложения для врачей. Веб-приложение размещено на сайте: http://moges.biomeris.com. The MOGE(S) Classification for a Phenotype - Genotype Nomenclature of Cardiomyopathy. Это несложное активное веб-приложение, способное работать на компьютере или на любом электронном мобильном устройстве (i-pad, i-phone, smart-phone), позволяет применять новую систему классификации в удобном для врача режиме и создавать международные регистры заболеваний. Параметры кодирования, используемые в MOGE(S) системе, представлены в таблице.

Для примера используем случай из нашей практики: у пациентки К. в возрасте 23 лет выявлен дилатационный фенотип КМП с доминирующим поражением сердца и минимальным поражением скелетных мышц, форма заболевания несемейная (ненаследственная), но с выявленным генетическим дефектом ядерного гена ламина в 3-м экзоне (мутация de novo рА^ОРго, родители здоровы), сердечная недостаточность соответствует Hila и ФК Ill NYHA; таким образом, классификационный индивидуальный код заболевания будет выглядеть следующим образом: ME[D] O G E с

0н+м GN-DN EG-DN-LMNA[3 exon: р. Arg190Pro] SC-Iir

Другие клинические примеры классификационных кодов КМП:

MD[AVB] OH GAD EG-LMNA[p.Leu197ProfsX2] SB-II

представляет фенотип (M): дилатационная кардиомиопатия с атриовентрикулярной блокадой; (O) - с поражением сердца (H); (G) - семейный тип с аутосомно-доминант-ным наследованием (Ad); (E) - этиология генетическая, обусловленная мутацией p.Leu197Pro в ламиновом гене (LMNA); ACC/AHA стадия СН (S) В, NYHA II. Md[lbbb] Oh Gn Ev-[hcmv] S в-» представляет

фенотип (M): дилатационная кардиоми-опатия с полной блокадой левой ножки пучка Гиса D[LBBB]; (O) - с поражением сердца (H); ненаследственный тип (N); этиология (E) - вирусная, обусловленная ци-томегаловирусной инфекцией V-[HCMV]; ACC/ AHA стадия СН (S) В, NYHA II.

Мо °о GAD EG-LMNA [p. Leu197ProfsX2] SA-I представляет фенотип (М): с отсутствием (0) кардиомиопатии; (O) - без органного поражения; семейный тип (G) с аутосомно-доминантным наследованием (AD); (E) -этиология генетическая (G), здоровый носитель мутации p.Leu197Pro гена ламина (LMNA), выявленная мутация является причиной семейной болезни; ACC/ AHA стадия СН (S) A, NYHA I.

ME(H) 0H Gad EG-MYH7[p.Arg403Glu] SA-I с клиническими признаками (M): «ранней» (E) гипертрофической (H) кардиомиопатии (с ранней диастолической дисфункцией и изменениями на ЭКГ при нормальной толщине стенки ЛЖ); орган (0) поражения -сердце (H); этиология (E) - генетическая, обусловленная мутацией p.Arg403Glu гена тяжелых миозиновых цепей (MYH7); ACC/ AHA стадия СН (S) A, NYHA I.

Мо 0о GAD EG-MYH7 [p.Arg403Glu] SA-I представляет фенотип (М): (0) без кардиомиопатии; (0) - без органного поражения (zero, 0); семейный тип (G) с аутосомно-доминантным наследованием (AD); этиология (E) - генетическая (G), здоровый носитель мутации p.Arg403Glu гена тяжелых миозиновых цепей (MYH7), обнаруженная мутация является причиной семейной болезни; ACC/ AHA стадия СН (S) A, NYHA I.

Основные принципиальные отличия данной системы классификации от предшествующих классификаций:

- принципиально новое определение КМП;

- впервые в официальной классификации КМП применено буквенное кодирование одновременно пяти ключевых «перекрестных» категорий (этиология, клинико-морфологический фенотип, выявленная генетическая аномалия, механизм наследования; изолированность или системность поражения органов, стадия СН);

- существует возможность замены буквенного символа при изменении фенотипа КМП в течение болезни и дополнения кода символом после целенаправленного молекулярно-генетического (вирусологического, иммуногистохимического и т.д.) обследования пациента;

- по предложенной классификации можно достаточно кратко и полно описать сложные гено- и фенотипические проявления заболевания: смешанные фенотипы (сочетание гипертрофического и дилата-

ционного - МН+и); отличительные клинические признаки (такие как АВ-блокада: Ми [Ате], синдром WPW: МН повышение уровня сывороточной креатинфосфокина-зы: Ми [|ЗСК] или наличие эпсилон-волны: МАИ); семейные бессимптомные носители: М0 и ранние формы КМП: МЕ [Н]);

0 - в системе предусмотрена возможность дополнительного введения символов, цифр и букв в индивидуальный код болезни пациента по мере появления не только новых частных данных, но и новых научных знаний в целом [1].

Классификация 2013 г. отличается от всех предыдущих систем своей универсальностью, легкостью модификации, динамичностью, глубиной детализации и емкостью; новая классификация включает все формы кардиомиопатий, а также категорию бессимптомных носителей, ранних форм и перекрывающихся фенотипов [1, 8]. Сами ученые признались, что на создание новой классификации их вдохновила TNM - общепринятая клиническая классификация злокачественных опухолей. Разработчики системы MOGE (5) не включили пока в классификацию «каналопатии», пояснив, что новые открытия в области исследования патологии ионных каналов и кардиомиопатий при необходимости могут и будут отражаться в виде дополнительных буквенных знаков и символов в коде заболевания.

Системы классификации лежат в основе практически каждого аспекта нашей повседневной жизни. Методы, используемые для описания сложных классификационных систем, различаются и зависят от их базисного назначения и глубины понимания проблемы, а для оптимизации полезности (классификационной пригодности) должны динамично развиваться методологии (вместе с накоплением новых знаний) в соответствии с меняющимися потребностями. Беспрецедентные темпы

технологического прогресса, развитие генетики, геномики и протеомики создают вполне оправданные ожидания радикального понимания болезней и новые классификационные системы.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Вайханская Т.Г. // Кардиология в Беларуси. -2014. - №4. - С.46-60.

2. Коваленко В. Н, Рябенко Д.В. // Украинский кардиологический журнал. - 2008. - №8. - С.35-56.

3. Сторожаков Г.И. // Лечебное дело. - 2009. -№1. - С.3-12.

4. Charron P., Arad M, ArbustiniE. et al. // Eur. Heart J. - 2010. - Vol.3. - Р.2715-2726.

5. Consensus Documents; European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. American College of Cardiology // Eur. Heart J. -

2003. - Vol.24. - P.1965-1991.

6. Elliott P., Andersson B, Arbustini E. et al. // Eur. Heart. J. - 2008. - Vol. 29(2). - P.270-276.

7. Elliott P., McKenna W.J. // Lancet. - 2004. -Vol.363. - P.1881-1891.

8. Eloisa Arbustini, Navneet Narula, G.William Dec et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - Vol.62 (22). -Р.2046-2072.

9. Goodwin J.F, Oakley C.M. // Br. Heart J. - 1972. -Vol.34. - Р.545-552.

10. Hershberger R.E., Siegfried J.D. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol.57. - Р.1641-1649.

11. Houman Ashrafian, Hugh Watkins // J. Am. Coll. Card. - 2007. - Vol. 49(12). - P.1251-1264.

12. Hugh Watkins, Houman Ashrafian, D.Phil., Charles Fedwood // N. Engl. J. Medicine. - 2011. -Vol.364(17). - P.1643-1656.

13. Jenni R, Oechslin E.N, van der Loo B. et al. // Heart. - 2007. - Vol.93. - P.11-15.

14. Maron B.J., Towbin J.A., Thiene G. et al. // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P.1807-1816.

15. Millat G, Bouvagnet P., Chevalier P. et al. // Eur. J. Med. Genet. - 2011. - Vol.54. - Р.570-575.

16. PrioriS, Napoiitano C. // Cardiovasc. Drugs. Ther. -2002. - Vol.16. - P.89-92.

17. Priori S, Napolttano C, Tiso N. et al. // Circulation. -2001. - Vol.103. - P.196-200.

18. Quarta G, Syrris P., Ashworth M. et al. // Eur. Heart J. - 2012. - Vol.33. - Р.1128-1136.

19. Thiene G, Corrado D., Basso C. // Eur. Heart J. -

2004. - Vol.25. - P.1772-1775.

20. Towbin J., Hejtmancik F, Brink P. et al. // Circulation. - 1993. - Vol. 87. - P.1854-1865.

21. Van Tintelen J.P., Petronella G.Pieper, Karin Y Van Spaendonck-Zwarts, Maarten P. Van Den Berg // Cardiovasc. Research. - 2014. - Vol.101. - Р.571-578.

Поступила 11.06.2014 г.

ЭТО ЩМШЗЖ ЗНАТЬ

ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ РИТМА СЕРДЦА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ РЕЗУЛЬТАТА ТИЛТ-ТЕСТА

Изучалась динамика спектральных параметров вариабельности ритма сердца (ВРС) в ходе Вестминстерского протокола (ВПТТ) и Итальянского протокола (ИПТТ) тилт-теста (ТТ). В исследование были включены 114 больных с рецидивирующими вазовагальными обмороками (ВВО). По результатамТТбыли выделены 5 групп пациентов: положительный результат в ходе ВПТТ (1-я группа; п=30), отрицательный результат в ходе ВПТТ (2-я группа; п=23); положительный результат в ходе ИПТТ (3-я группа; п=44), отрицательный результат в ходе ИПТТ (4-я группа; п=11). Контрольную группу составили 14 здоровых лиц без обмороков в анамнезе. Спектральные показатели ВРС анализировали в течение трех 5-минутных периодов (до начала ТТ в горизонтальном положении, в первые 5 мин ортостаза, в последние 5 мин ортостаза). Структура вазовагальных ответов оказалась одинаковой для использованных протоколов ТТ. В положении лежа у пациентов 1-3-й групп

регистрировались более низкие значения LF1 (п.и.) и LF1/HF1, а также высокие значения №1 по сравнению с таковыми в контрольной группе и у пациентов с отрицательным результатом ИПТТ. Начальный этап ТТ у пациентов 1-й группы характеризовался почти двукратным увеличением значений LF (п.и.) и уменьшением показателей HF (п.и.) по сравнению с остальными пациентами. Во втором периоде отношение LF2/HF2 в 1-й группе увеличилось более чем в 5 раз, а в третьем периоде LF3/HF3 увеличилось более чем в 6 раз по сравнению с исходным. Таким образом, уже в исходном состоянии до проведения ТТ пациенты с ВВО имеют нарушение симпатовагального баланса. Положительный ответ в ходе ВПТТ характеризовался наиболее выраженной динамикой ВРС по сравнению с ИПТТ и группой контроля. Предполагается, что вазовагальные реакции в ходе ИПТТ могут быть инициированы медикаментозно обусловленной вазодилатацией.

Дупляков Д.В., Головина Г.А., Сысуенкова Е.В. и др. // Кардиология. - 2012. - Т. 52, №7. - С.61-66.