Способ прогнозирования высокой скорости деградации гемоглобина у плодов с гемолитической болезнью после внутриутробного внутрисосудистого переливания крови
METHOD FOR PREDICTING A HIGH RATE OF HEMOGLOBIN DEGRADATION IN FETUSES WITH HEMOLYTIC DISEASE AFTER INTRAUTERINE INTRAVASCULAR BLOOD TRANSFUSION

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, предназначено для врачей акушеров-гинекологов, перинатологов и репродуктологов акушерских стационаров, перинатальных центров.
В сложившейся демографической ситуации одной из приоритетных задач системы здравоохранения является сохранение жизни и здоровья каждого потенциального новорожденного. Несмотря на широкое внедрение комплексных профилактических мер, гемолитическая болезнь плода и новорожденного по-прежнему диагностируется у 0,6%-1% новорожденных и не имеет тенденции к снижению. Перинатальная смертность при гемолитической болезни плода и новорожденного (ГБПиН) составляет 0,037‰ [Антонов А.Г., Дегтярев Д.Н., Нароган М.В., Карпова А.Л., Сенькевич О.А., Сафаров А.А., Сон Е.Д., Малютина Л.В. Гемолитическая болезнь новорожденных. В кн.: Неонатология. Клинические рекомендации / под ред. Н.Н. Володин, Д.Н. Дегтярев, Д.С. Крючко. М., ГЭОТАР-Медиа 2019,  c. 19 - 35].
В основе патогенеза ГБПиН лежит разрушение эритроцитов плода аллогенными антителами матери, направленными против антигенов, отсутствующих в материнском организме и представленными на мембране эритроцитов плода. В 95% случаев конфликт развивается относительно антигенов системы Резус [Мамедалиева Н.М., Шарипбаева Н.Т., Данияров Н.Н., Джиджилава Г.М. Особенности течения беременности, родов и перинатальные исходы у пациенток с резус-сенсибилизацией. Вестник Казахского национального медицинского университета. 2015. №1, с. 18-21]. Формирующийся тяжелый анемический синдром, запускает каскад патологических изменений, приводящих к внутриутробной гибели плода или рождению антенатально поврежденного ребенка, требующего длительного и дорогостоящего лечения и реабилитации и имеющего риск ранней детской инвалидизации.
Общепризнанным способом лечения тяжелых форм внутриутробной анемии в антенатальном периоде является внутриутробное внутрисосудистое переливании крови. Данная манипуляция относится к фетальным хирургическим вмешательствам и носит симптоматический характер [Смирнова А.А., Коноплянников А.Г., Караганова Е.Я. Многократные внутриутробные переливания крови при резус-сенсибилизации и тяжелых формах гемолитической болезни плода. Российский вестник акушера-гинеколога. 2021; 21(1), с.61-68]. Показания для проведения данной операции выносятся в результате антенатальной диагностики гипердинамического типа кровообращения и анемии плода, основанной на допплерометрическом исследование максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии (МССК СМА) плода. Авторы данной методики предложили пороговое значение 1,5 МоМ для МССК СМА, поскольку при этом выявлялись все случаи тяжелой и умеренной анемии плода с 12% ложноположительной частотой (100% чувствительность и 88% специфичность) [Mari G, Deter RL, Carpenter RL, Rahman F, Zimmerman R, Moise KJ, Jr, Dorman KF, Ludomirsky A, Gonzalez R, Gomez R, Oz U, Detti L, Copel JA, Bahado-Singh R, Berry S, Martinez-Poyer J, Blackwell SC. Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Collaborative Group for Doppler Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses. N Engl J Med 2000; 342: 9–14].
Решение вопроса о проведении повторных переливаний крови плоду или родоразрешения пациентки зависит от того как быстро произойдет анемизация плода до средне-тяжелой или тяжелой степени. Количественным выражением этого процесса служит  скорость деградации гемоглобина плода в гаммах на литр в сутки.
Согласно данным литературы существует два основных направления исследований предлагающих различные способы повторного прогрессирования анемии у плода. Одни авторы предлагают увеличение порогового значение для МССК СМА после проведения внутриутробного переливания крови плоду, а другие установить фиксированную суточную скорость снижения концентрации гемоглобина у плода после внутриутробного переливания 3 г/л/сутки. [Dodd JM, Andersen C, Dickinson JE, Louise J, Deussen A, Grivell RM, Voto L, Kilby MD, Windrim R, Ryan G; MCA Doppler Study Group. Fetal middle cerebral artery Doppler to time intrauterine transfusion in red-cell alloimmunization: a randomized trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018 Mar; 51(3):306-312. Martinez-Portilla RJ, Lopez-Felix J, Hawkins-Villareal A, et al. Performance of fetal middle cerebral artery peak systolic velocity for prediction of anemia in untransfused and transfused fetuses: systematic review and meta-analysis. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology : the Official Journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2019 Dec;54(6):722-731].
Однако ни одно из указанных направлений не учитывает состояние газового гомеостаза плода и иммунологический аспект процессов, лежащих в основе гемолитической болезни, а также самой операции переливания крови.
При анализе состава пуповинной крови плодов с гемолитической болезнью, нуждающихся в переливании крови найдены прямые корреляционные связи по Spearman формирования высокой скорости деградации гемоглобина у плода с изменениями в кислотно-основном состоянии и гуморальном звене иммунной системы плода.
Таким образом, все вышеизложенное позволяет сделать вывод, что на сегодняшний день отсутствует надежный и доступный для широкого применения способ прогнозирования скорости деградации гемоглобина у плода после проведения внутриутробного переливания крови.
Задача изобретения заключается в разработке способа прогнозирования высокой скорости деградации гемоглобина, у плода с гемолитической болезнью после внутриутробного переливания крови путем вычисления прогностического индекса D, отражающего суммарные особенности кислотно-основного состояния и иммунологический профиль внутриутробного пациента.
Технический результат: позволяет прогнозировать высокую скорость деградации гемоглобина путём вычисления прогностического индекса, что оптимизирует сроки повторных внутриутробных гемотрансфузий.
2
Заявляется способ прогнозирования высокой скорости деградации гемоглобина у плода с гемолитической болезнью после внутриутробного переливания крови, отличающийся тем, что определяют парциальное давление углекислого газа pCO, уровень лактата Lac, и С3 компонент комплемента с последующим вычислением прогностического индекса D по формуле:
2
D = pCO* К1 + Lac* К2 + C3* К3 + константа,
где:
D – прогностический индекс скорости деградации гемоглобина,
2
pCO  – парциальное давление углекислого газа, мм рт.ст.;
Lac – уровень лактата, ммоль/л;
C3 - С3 компонент комплемента, г/л;
К1,  К2,  К3 – коэффициенты;
К1 =  0,18,
К2 = 0,59,
К3 = 0,03,
константа = -11,25.
При значении D≤-0,18 прогнозируют высокую скорость деградации гемоглобина у плода.
При значении D >-0,18 - нет риска высокой скорости деградации гемоглобина у плода.
Способ осуществляют следующим образом:
Для достижения поставленной задачи проводят исследование пуповинной крови плода, взятой во время кордоцентеза с определением уровней парциального давления углекислого газа, лактата, С3 компонента комплемента. Определение кислотно-основного состояния, парциального напряжения газов крови проводится с помощью автоматической системы определения ионного и газового состава крови. Определение C3 компонента  комплемента – турбодиметрическим методом. Исследование проводится до проведения операции внутриутробного переливания крови.
При математической обработке данных (логистический регрессионный анализ), было сформировано решающее правило прогноза скорости деградации гемоглобина на основании вычисления интегрального показателя D, имеющего следующий вид:
2
D = pCO* К1 + Lac* К2 + C3* К3 + константа,
где:
D – прогностический индекс скорости деградации гемоглобина,
2
pCO  - парциальное давление углекислого газа в  мм рт.ст.,
Lac - уровень лактата в ммоль/л (миллимоль на литр),
C3 - С3 компонент комплемента в г/л (грамм на литр),
К1,  К2,  К3 - коэффициенты,
при К1 =  0,18, К2 = 0,59, К3 = 0,03,
константа = -11,25.
При значении D≤ -0,18 – прогнозируют высокую скорость деградации гемоглобина у плода.
При значении D >-0,18 – нет риска высокой скорости деградации гемоглобина у плода.
Чувствительность правила составила 100%, специфичность 93,75%, рассчитанные на основании ROC-анализа в рамках программы MedCalc.
Клинический пример 1.
Пациентка М., 30 лет. В анамнезе три прерывания беременности по желанию в сроках 9-10 недель, а также срочные самостоятельные роды. Течение предыдущей беременности осложнилось гемолитической болезнью плода. Данная беременность пятая наступила самостоятельно. При постановке на учет были выявлены антитела к антигенам D и C системы Резус в суммарном титре 1:128.
2
К сроку гестации 27 недель появились признаки тяжелой анемии у плода. Было проведено внутриутробное внутрисосудистое переливание крови, перед которым взяты образцы пуповинной крови. При исследовании крови плода выявлено: pCO 44,3 мм рт.ст., уровень лактата 2,8 ммоль/л, количество С3 компонента комплемента 27,4 г/л.
По формуле прогноза определен индекс  D:
44,3 * 0,18 + 2,8* 0,59 + 27,4* 0,03 – 11,25= - 0,87
Учитывая, что D˂-0,18, в данном случае прогнозировалась  высокая скорость деградации гемоглобина у плода после внутриутробного переливания крови.
Операция внутриутробного внутрисосудистого переливания крови плоду проводилась у данной пациентки трижды с интервалом 13-14 дней. Скорость деградации гемоглобина у плода после первого переливания составила 5,3 г/л.
Пациентка была родоразрешена в сроке 34 недели. Родился живой недоношенный мальчик весом 2290 г, длиной 45 см с оценкой по шкале Апгар 6/7 баллов. Уровень гемоглобина при рождении составил 90 г/л. Ребенок переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных, где ему была проведена гемотрансфузия. В  последующей ребенок наблюдался и лечился в отделении ранней реабилитации новорожденных. Ребенок выписан домой на 18-е сутки.
Клинический пример 2.
2
Пациентка С., 37 лет. От пятой беременности ей предстояли третьи роды. В анамнезе у пациентки двое срочных родов,  одни из которых были через естественные родовые пути, а вторые способом операции Кесарева сечения в связи с выявленной гемолитической болезнью плода. Течение настоящей беременности также осложнилось гемолитической болезнью плода с ранних сроков гестации. К сроку 26-27 недель сформировались показания для проведения внутриутробного внутрисосудистого переливания крови плоду, что и было предпринято. При исследовании крови плода, взятой из пуповины перед переливанием выявлено: pCO 36,4 мм рт.ст., уровень лактата 3,85 ммоль/л, количество С3 компонента комплемента 71,1 г/л.
По формуле прогноза определен индекс  D:
36,4 * 0,18 + 3,85* 0,59 + 71,1* 0,03 – 11,25= - 0,18
Учитывая, что D = -0,18 в данном случае прогнозировалась высокая скорость деградации гемоглобина у плода после внутриутробного переливания крови.
Операция внутриутробного внутрисосудистого переливания крови плоду проводилась у данной пациентки трижды с интервалом 14-16 дней. Скорость деградации гемоглобина у плода после первого переливания составила 4,3 г/л.
Пациентки была родоразрешена в сроке 34 недели. Родился живой недоношенный мальчик весом 2330 г, длиной 47 см с оценкой по шкале Апгар 5/7 баллов. Уровень гемоглобина при рождении составил 107 г/л. Ребенок переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных, где ему была проведена операция обменно-заменного переливания крови. В  последующей ребенок наблюдался и лечился в отделении ранней реабилитации новорожденных. Ребенок выписан домой на 12-е сутки.
Клинический пример 3.
2
Пациентка Р. 32 года. В анамнезе двое срочных самостоятельных родов без особенностей. Оба ребенка имеют положительный резус-фактор. При данной беременности впервые были выявлены  антитела к антигену D в титре 1:16. К сроку гестации 30 недель появились признаки тяжелой анемии у плода. Было проведено внутриутробное внутрисосудистое переливание крови, перед которым взяты образцы пуповинной крови. При исследовании крови плода выявлено: pCO 31,7 мм рт.ст., уровень лактата 1,8 ммоль/л, количество С3 компонента комплемента 146,2 г/л.
По формуле прогноза определен индекс D:
31,7 * 0,18 + 1,8* 0,59 + 146,2* 0,03 – 11,25 = 0,28
Поскольку в данном случае D >-0,18 – нет риска высокой скорости деградации гемоглобина у плода.
Операция внутриутробного внутрисосудистого переливания крови плоду проводилась у данной пациентки однократно. Она была родоразрешена в сроке 34 недели. Родился живой недоношенный мальчик весом 2050 г, длиной 43 см с оценкой по шкале Апгар 6/7 баллов. Уровень гемоглобина и билирубина при рождении были в пределах допустимых значений. Скорость деградации гемоглобина у плода составила 0,7 г/л. Проведения гемотрансфузии  не потребовалось. Ребенок переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии с последующей реабилитацией в отделении ранней реабилитации новорожденных. Ребенок выписан домой на 14-е сутки.