КОМПОЗИЦИИ ПЕРОРАЛЬНО РАСПАДАЮЩИХСЯ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИЕ КОМБИНАЦИИ ВЫСОКО- И НИЗКОДОЗОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая множество микрочастиц, которые содержат высокодозовое/низкодозовое лекарственное средство, где микрочастицы, содержащие лекарственное средство, включают:
(а) ядро, содержащее высокодозовое лекарственное средство;
(б) первое покрытие, расположенное поверх ядра, содержащее низкодозовое лекарственное средство; и
(в) второе покрытие, расположенное поверх ядра, содержащее нерастворимый в воде полимер.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где массовое отношение высокодозового лекарственного средства к низкодозовому лекарственному средству в фармацевтической композиции составляет по меньшей мере примерно 20:1.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где ядро, содержащее высокодозовое лекарственное средство, содержит частицы высокодозового лекарственного средства, где второе покрытие представляет собой оболочку с модифицированным высвобождением, содержащую растворимый в воде полимер.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где покрытие с низкодозовым лекарственным средством дополнительно содержит связующее вещество.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где связующее вещество представляет собой фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, где связующее вещество представляет собой фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, повидона, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, полиэтиленоксида, полисахарида и их смесей.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, где второе покрытие дополнительно содержит пластификатор.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, где пластификатор не содержит фталаты.
9. Фармацевтическая композиция по п.7, где пластификатор выбран из группы, состоящей из глицерина, сложных эфиров глицерина, ацетилированных моно- или диглицеридов, глицерилмоностеарата, глицерилтриацетата, глицерилтрибутирата, фталатов, дибутилфталата, диэтилфталата, диметилфталата, диоктилфталата, цитратов, трибутилового эфира ацетиллимонной кислоты, триэтилового эфира ацетиллимонной кислоты, трибутилцитрата, ацетилтрибутилцитрата, триэтилцитрата, глицеролтрибутирата, себацинатов, диэтилсебацината, дибутилсебацината, адипатов, азелатов, бензоатов, хлорбутанола, полиэтиленгликолей, растительных масел, фумаратов, диэтилфумарата, малатов, диэтилмалата, оксалатов, диэтилоксалата, сукцинатов, дибутилсукцината, бутиратов, сложных эфиров цетилового спирта, малонатов, диэтилмалоната, касторового масла и их комбинаций.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, где второе покрытие существенно маскирует вкус высокодозового лекарственного средства и/или низкодозового лекарственного средства и расположено ниже первого покрытия.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где второе покрытие расположено поверх ядра.
12. Фармацевтическая композиция по п.10, где второе покрытие дополнительно содержит желудочно-растворимый полимер или желудочно-растворимый порообразователь.
13. Фармацевтическая композиция по п.11, где второе покрытие дополнительно содержит желудочно-растворимый порообразователь.
14. Фармацевтическая композиция по п.12, где нерастворимый в воде полимер выбран из группы, состоящей из нерастворимых в воде простых эфиров целлюлозы, этилцеллюлозы, нерастворимых в воде сложных эфиров целлюлозы, ацетата целлюлозы, триацетата целлюлозы, ацетобутирата целлюлозы, поливинилацетата, нейтральных сополимеров метилакриловой кислоты/метилметакрилата и их смесей; и желудочнорастворимый порообразователь выбран из группы, состоящей из мальтрина, сополимеров аминоалкилметакрилата, Eudragit Е100, Eudragit EPO, диэтиламиноацетата поливинилацеталя, АЕА, терполимеров на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, карбоната кальция, фосфата кальция, сахарида кальция, сукцината кальция, тартрата кальция, ацетата железа(III), гидроксида железа(III), фосфата железа(III), карбоната магния, цитрата магния, гидроксида магния, фосфата магния и их смесей.
15. Фармацевтическая композиция по п.1, где второе покрытие существенно замедляет высвобождение высокодозового лекарственного средства.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, где второе покрытие дополнительно содержит водорастворимый полимер или кишечно-растворимый полимер.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, где нерастворимый в воде полимер выбран из группы, состоящей из нерастворимых в воде простых эфиров целлюлозы, этилцеллюлозы, нерастворимых в воде сложных эфиров целлюлозы, ацетата целлюлозы, триацетата целлюлозы, ацетобутирата целлюлозы, поливинилацетата, нейтральных сополимеров метилакриловой кислота-метилметакрилата и их смесей; водорастворимый полимер выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля, гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы; и кишечнорастворимый полимер выбран из группы, состоящей из ацетофталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетилсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата поливинилацетата, рН-чувствительных сополимеров метилакриловой кислоты/метилметакрилата, шеллака и их смесей.
18. Фармацевтическая композиция по п.15, где второе покрытие расположено между ядром и первым покрытием.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, дополнительно содержащая третье покрытие, расположенное поверх первого покрытия, где третье покрытие содержит нерастворимый в воде полимер, который является таким же, как нерастворимый в воде полимер второго покрытия, или отличается от него.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, где третье покрытие существенно маскирует вкус низкодозового лекарственного средства.
21. Фармацевтическая композиция по п.11, дополнительно содержащая третье покрытие, расположенное между ядром и первым покрытием, где третье покрытие содержит нерастворимый в воде полимер, который является таким же как нерастворимый в воде полимер второго покрытия или отличается от него.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, где третье покрытие существенно маскирует вкус высокодозового лекарственного средства.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, где третье покрытие дополнительно содержит желудочно-растворимый полимер или желудочно-растворимый порообразователь.
24. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая ароматизирующее покрытие, расположенное поверх первого покрытия, где ароматизирующее покрытие содержит подсластитель.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, где подсластитель выбран из группы, состоящей из сукралозы, лактита, мальтита, сорбита и их комбинаций.
26. Фармацевтическая композиция по п.24, где второе покрытие расположено между ядром и первым покрытием.
27. Фармацевтическая композиция по п.26, где второе покрытие существенно модифицирует высвобождение высокодозового лекарственного средства и содержит нерастворимый в воде или гидрофобный воск, выбранный из группы, состоящей из глицерилбегената, стеариновой кислоты и гидрогенизированного касторового масла.
28. Фармацевтическая композиция по п.1, где высокодозовое лекарственное средство содержит неопиоидное анальгетическое лекарственное средство, и низкодозовое лекарственное средство содержит, опиоидное анальгетическое лекарственное средство; или высокодозовое лекарственное средство содержит бигуанидин, и низкодозовое лекарственное средство содержит сульфонилмочевину; или высокодозовое лекарственное средство содержит никотиновую кислоту, и низкодозовое лекарственное средство содержит статин; или высокодозовое лекарственное средство содержит противоотечное средство или антагонист гистамина, и низкодозовое лекарственное средство содержит антагонист гистамина или противоотечное средство.
29. Фармацевтическая композиция по п.28, где второе покрытие расположено между ядром и первым покрытием, и второе покрытие существенно замедляет высвобождение высокодозового лекарственного средства.
30. Фармацевтическая композиция по п.29, дополнительно содержащая третье покрытие, расположенное поверх первого покрытия, где третье покрытие содержит нерастворимый в воде полимер, который является таким же как нерастворимый в воде полимер второго покрытия или отличается от него, или третье покрытие содержит ароматизирующее покрытие; и третье покрытие существенно маскирует вкус низкодозового лекарственного средства.
31. Фармацевтическая композиция по п.28, где высокодозовое лекарственное средство представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, и низкодозовое лекарственное средство представляет собой опиоидное анальгетическое лекарственное средство.
32. Фармацевтическая композиция по п.31, где высокодозовое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из ацетаминофена, аспирина, ибупрофена, кетопрофена, мелоксикама, диклофенака калия, этодолака, сулиндака, индометацина и целекоксиба; и низкодозовое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из гидрокодона, оксиморфона, бупренорфина, фентанила и гидроморфона.
33. Фармацевтическая композиция по п.32, где высокодозовое лекарственное средство содержит ацетаминофен, и низкодозовое лекарственное средство содержит гидрокодон.
34. Фармацевтическая композиция по п.33, дополнительно содержащая ароматизирующее покрытие, которое содержит подсластитель, расположенное поверх первого покрытия, где второе покрытие расположено между ядром и первым покрытием.
35. Фармацевтическая композиция по п.34, где второе покрытие содержит этилцеллюлозу, и третье покрытие содержит сукралозу и возможно связующее вещество.
36. Фармацевтическая композиция по п.28, где высокодозовое лекарственное средство представляет собой метформин, и низкодозовое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из глипизида, глибурида, глимепирида, репаглинида, натеглинида, росиглитазона, пиоглитазона и троглитазона.
37. Фармацевтическая композиция по п.28, где высокодозовое лекарственное средство представляет собой никотиновую кислоту, и низкодозовое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из ловастатина, флувастатина, аторвастатина, церивастатина, симвастатина, мевастатина, розувастатина и правастатина.
38. Фармацевтическая композиция по п.28, где высокодозовое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из гидрохлорида или сульфата псевдоэфедрина, фексофенадина, и низкодозовое лекарственное средство выбрано из группы состоящей из цетиризина, лоратидина и фенилэфрина.
39. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая вторую совокупность частиц, содержащих высокодозовое лекарственное средство, где вторая совокупность частиц, содержащих лекарственное средство, включает:
(1) второе ядро, содержащее высокодозовое лекарственное средство; и
(2) четвертое покрытие, содержащее нерастворимый в воде полимер, расположенное поверх второго ядра, где нерастворимый в воде полимер четвертого покрытия является таким же как нерастворимый в воде полимер второго покрытия или отличается от него.
40. Фармацевтическая композиция по п.39, где четвертое покрытие дополнительно содержит водорастворимый полимер или кишечно-растворимый полимер.
41. Фармацевтическая композиция по п.40, где нерастворимый в воде полимер четвертого покрытия выбран из группы, состоящей из нерастворимых в воде простых эфиров целлюлозы, этилцеллюлозы, нерастворимых в воде сложных эфиров целлюлозы, ацетата целлюлозы, триацетата целлюлозы, ацетобутирата целлюлозы, поливинилацетата, нейтральных сополимеров метилакриловой кислоты-метилметакрилата и их смесей; водорастворимый полимер выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля, гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы; и кишечно-растворимый полимер выбран из группы, состоящей из ацетофталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата поливинилацетата, рН-чувствительных сополимеров метилакриловой кислоты/метилметакрилата, шеллака и их смесей.
42. Фармацевтическая композиция по п.39, где четвертое покрытие дополнительно содержит желудочно-растворимый порообразователь.
43. Фармацевтическая композиция по п.42, где нерастворимый в воде полимер выбран из группы, состоящей из нерастворимых в воде простых эфиров целлюлозы, этилцеллюлозы, нерастворимых в воде сложных эфиров целлюлозы, ацетата целлюлозы, триацетата целлюлозы, ацетобутирата целлюлозы, поливинилацетата, нейтральных сополимеров метилакриловой кислоты-метилметакрилата и их смесей; и желудочнорастворимый порообразователь выбран из группы, состоящей из мальтрина, сополимеров аминоалкилметилакрилата, Eudrugit E100, Eudrugit EPO, поливинилацеталя диэтиламиноацетата, АЕА, терполимеров на основе диметиламиноэтилметилакрилата, бутилметилакрилата и метилметакрилата, карбоната кальция, фосфата кальция, сахарида кальция, сукцината кальция, тартрата кальция, ацетата железа, гидроксида железа(III), фосфата железа(III), карбоната магния, цитрата магния, гидроксида магния, фосфата магния и их смесей.
44. Лекарственная форма, содержащая композицию по п.1 и один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.
45. Лекарственная форма, содержащая композицию по п.31 и один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.
46. Лекарственная форма, содержащая композицию по п.39 и один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.
47. Лекарственная форма по любому из пп.44-46, дополнительно содержащая быстродиспергируемые гранулы, содержащие разрыхлитель и сахарный спирт и/или сахарид; где лекарственная форма представляет собой ODT (перорально распадающиеся таблетки).
48. Лекарственная форма по п.47, где массовое отношение быстродиспергируемых гранул к микрочастицам, содержащим лекарственное средство, варьируется от примерно 5/1 до примерно 1/1.
49. Лекарственная форма по п.47, где ODT по существу распадается в течение примерно 30 с при тестировании согласно тесту на распадаемость <701> Фармакопеи США.
50. Лекарственная форма по п.47, где ODT высвобождает по меньшей мере примерно 75% общего количества высокодозового лекарственного средства и по меньшей мере примерно 75% низкодозового лекарственного средства в течение 30 мин в тесте на растворение с использованием Аппарата 1 USP (корзины при 100 об/мин) или Аппарата 2 (лопасти при 50 об/мин) в 900 мл буфера с рН 1,2.
макс
макс
51. Лекарственная форма по п.47 в форме ODT, содержащая 500 мг ацетаминофена и 5 мг гидрокодона битартрата, где ODT имеет С ацетаминофена 80-125% от 6115 нг/мл, С гидрокодона битартрата 80-125% от 20,14 нг/мл, AUC (площадь под кривой) ацетаминофена 80-125% от 19920 нг·ч/мл и AUC гидрокодона битартрата 80-125% от 141 нг·ч/мл.
макс
макс
52. Лекарственная форма по п.47 в форме ODT, содержащая 300 мг ацетаминофена и 10 мг гидрокодона битартрата, где ODT имеет С ацетаминофена 80-125% от 3915 нг/мл, С гидрокодона битартрата 80-125% от 40,53 нг/мл, AUC ацетаминофена 80-125% от 12794 нг·ч/мл и AUC гидрокодона битартрата 80-125% от 280 нг·ч/мл.
53. Лекарственная форма по п.47, где указанный разрыхлитель выбран из группы, состоящей из кросповидона, натрия крахмала гликолята, сшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозы, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и их смесей, и сахарный спирт или сахарид выбран из группы, состоящей из маннита, ксилита, мальтола, мальтита, сорбита, лактозы, сукралозы, мальтозы и их комбинаций.
54. Лекарственная форма по п.47, где микрочастицы, содержащие высокодозовое/низкодозовое лекарственное средство, имеют средний размер частиц менее чем примерно 400 мкм, быстродиспергируемые гранулы имеют средний размер частиц менее чем примерно 300 мкм, и разрыхлитель и сахарный спирт и/или сахарид имеют средний размер частиц менее чем примерно 30 мкм.
55. Способ изготовления фармацевтической композиции по п.1, включающий:
(1) получение ядер, содержащих высокодозовое лекарственное средство;
(2) покрытие ядер со стадии (1), содержащих высокодозовое лекарственное средство, слоем низкодозового лекарственного средства, посредством чего образуются микрочастицы, содержащие высокодозовое/низкодозовое лекарственное средство; и
(3) покрытие ядер со стадии (1), содержащих высокодозовое лекарственное средство, и/или микрочастиц со стадии (2), содержащих высокодозовое/низкодозовое лекарственное средство, вторым покрытием, содержащим нерастворимый в воде полимер.
56. Способ по п.55, где указанная стадия покрытия (3) включает покрытие микрочастиц со стадии (2), содержащих высокодозовое/низкодозовое лекарственное средство, вкусомаскирующим слоем, содержащим нерастворимый в воде полимер.
57. Способ по п.55, где указанная стадия покрытия (3) включает нанесение на ядра со стадии (1), содержащие высокодозовое лекарственное средство, покрытия с замедленным высвобождением, содержащего нерастворимый в воде полимер.
58. Способ по п.55, где указанная стадия (1) включает измельчение и возможно просеивание частиц высокодозового лекарственного средства; гранулирование частиц высокодозового лекарственного средства по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом; изготовление ядра высокодозового лекарственного средства посредством регулируемой. сферонизации с полимерным связующим веществом; наслаивание высокодозового лекарственного средства на инертное ядро; или экструдирование и сферонизацию высокодозового лекарственного средства и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента.
59. Способ по п.55, где указанная стадия покрытия (2) включает покрытие раствором низкодозового лекарственного средства, содержащим низкодозовое лекарственное средство, фармацевтически приемлемый растворитель и возможно связующее вещество.
60. Способ по п.59, где указанную стадию покрытия (2) выполняют в устройстве для нанесения покрытий в кипящем слое.
61. Способ по п.55, где указанная стадия покрытия (3) включает покрытие раствором полимера, содержащим нерастворимый в воде полимер и фармацевтически приемлемый растворитель.
62. Способ по п.61, где указанную стадию покрытия (3) выполняют в устройстве для нанесения покрытий в кипящем слое или посредством коацервации.
63. Способ по п.55, дополнительно включающий покрытие содержащих высокодозовое лекарственное средство ядер со стадии (1) и/или содержащих высокодозовое/низкодозовое лекарственное средство микрочастиц со стадии (2) герметизирующей оболочкой.
64. Способ по п.56, дополнительно включающий покрытие ядер со стадии (1), содержащих высокодозовое лекарственное средство, вторым вкусомаскирующим слоем, содержащим нерастворимый в воде полимер, где нерастворимый в воде полимер каждого вкусомаскирующего слоя является одинаковым или различным.
65. Способ по п.57, дополнительно включающий покрытие микрочастиц со стадии (2), содержащих высокодозовое/низкодозовое лекарственное средство, ароматизирующим покрытием.
66. Способ изготовления лекарственной формы по п.44, включающий:
(1) изготовление ядер, содержащих высокодозовое лекарственное средство;
(2) нанесение на ядра со стадии (1), содержащие высокодозовое лекарственное средство, покрытия с замедленным высвобождением, содержащего нерастворимый в воде полимер, фармацевтически приемлемый растворитель и возможно пластификатор;
(3) покрытие ядер со стадии (2), содержащих высокодозовое лекарственное средство и покрытых оболочкой с замедленным высвобождением, низкодозовым лекарственным средством, фармацевтически приемлемым растворителем и возможно связующим веществом, посредством чего образуются микрочастицы, содержащие высокодозовое/низкодозовое лекарственное средство;
(4) нанесение на микрочастицы со стадии (3), содержащие высокодозовое/низкодозовое лекарственного средство, вкусомаскирующего покрытия, содержащего нерастворимый в воде полимер и фармацевтически приемлемый растворитель; или ароматизирующего покрытия, содержащего подсластитель, фармацевтически приемлемый растворитель и возможно связующее вещество;
(5) смешивание микрочастиц со стадии (4), содержащих высокодозовое/низкодозовое лекарственное средство и покрытых ароматизирующии или вкусомаскирующим покрытием, по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом; и
6) формование таблетки или капсулы.
67. Способ по п.66, дополнительно включающий:
(i) изготовление второй совокупности ядер, содержащих высокодозовое лекарственное средство, где ядра со стадий (1) и (i), содержащие высокодозовое лекарственное средство, являются одинаковыми или разными;
(ii) нанесение на вторую совокупность ядер со стадии (i), содержащих высокодозовое лекарственное средство, вкусомаскирующего слоя, посредством чего образуются ядра, содержащие высокодозовое лекарственное средство с маскированным вкусом;
где стадия (5) дополнительно включает смешивание микрочастиц со стадии (4) с маскированным вкусом или с ароматизирующим покрытием, содержащих высокодозовое/низкодозовое лекарственное средство, и ядер со стадии (ii) с маскированным вкусом, содержащих высокодозовое лекарственное средство.
68. Способ по п.66, дополнительно включающий:
(1) гранулирование разрыхлителя и сахарного спирта и/или сахарида, каждый из которых имеет средний размер частиц менее чем примерно 30 мкм, посредством чего образуются быстродиспергируемые микрогранулы, имеющие средний размер частиц менее чем примерно 300 мкм;
где стадия (5) дополнительно включает смешивание микрочастиц со стадии (4) с маскированным вкусом, содержащих высокодозовое/низкодозовое лекарственное средство, и быстродиспергируемых микрогранулх со стадии (i); и
стадия (6) включает прессование смеси со стадии (5), посредством чего образуется ODT.
69. Способ по п.68, дополнительно включающий:
(а) получение второй совокупности ядер, содержащих высокодозовое лекарственное средство,
где ядра со стадий (1) и (а), содержащие высокодозовое лекарственное средство, являются одинаковыми или разными;
(б) нанесение на вторую совокупность ядер со стадии (а) вкусомаскирующего слоя, посредством чего образуются ядра с маскированным вкусом, содержащие высокодозовое лекарственное средство;
где стадия (5) включает смешивание микрочастиц со стадии (4) с маскированным вкусом, содержащих высокодозовое/низкодозовое лекарственное средство, и быстродиспергируемых микрогранул со стадии (а); и
стадия (6) включает прессование смеси со стадии (5), посредством чего образуется ODT.
70. Способ лечения боли, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.32 пациенту, нуждающемуся в этом.
71. Способ лечения гипергликемии, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.36 пациенту, нуждающемуся в этом.
72. Способ лечения сердечнососудистого заболевания, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.37 пациенту, нуждающемуся в этом.
73. Способ лечения гиперхолестеринемии, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.37 пациенту, нуждающемуся в этом.
74. Способ лечения аллергии, возникающей в помещении, или аллергии, возникающей вне помещения, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.38 пациенту, нуждающемуся в этом.