СИНТЕЗ ЭПИРУБИЦИНА ИЗ 13-ДИГИДРОДАУНОРУБИЦИНА

1. Способ получения антрациклина Формулы (1) из 13-дигидродаунорубицина (даунорубицинола), включающий:
(a) получение N-трифторацетил-13-даунорубицинола Формулы (4);
(b) взаимодействие N-трифторацетил-13-даунорубицинола с апротонныи растворителем и ацилирующим агентом для получения промежуточной сульфокси соли и обработку промежуточной сульфокси соли сильным основанием для получения 4'-кето-N-трифторацетилдаунорубицина Формулы (5);
(c) взаимодействие 4'-кето-N-трифторацетилдаунорубицина с боргидридом щелочного металла для получения N-трифторацетил-4'-эпи-даунорубицина Формулы (6);
-
(d) гидролиз N-трифторацетил-4'-эпи-даунорубицина в щелочном растворе для получения соединения Формулы (7); где An является анионом сильной кислоты;
1
6
1
4
-
(e) взаимодействие соединения Формулы (7) с галогенизирующим агентом Формулы (8), где хотя бы один из радикалов от R до R является Н или углеводородным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода в цепи (C-C) и Hal является Cl, Br или I, для получения соединения Формулы (9), где Hal является Cl, Br или I, и An является анионом сильной кислоты; и
(f) гидролиз соединения Формулы (9) в присутствии формиата щелочного металла для получения антрациклина Формулы (1).
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что апротонныи растворитель на стадии (b) выбран из группы, включающей DMSO (диметилсульфоксид), диметилацетамид (DMAA), гексаметилфосфорамид (НМРА), ацетонитрил, DCM (дихлорметан), галогеноалканы, ароматические углеводороды и их смеси.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что ацилирующим агентом на стадии (b) является соединение АсХ, где:
3
2
3
3
АсХ=PySO, SOCl, PHal, POHal, Hal=Cl, Br;
2
n
2
2
Ac=AlkCO, OC-(CH)-CO, n=0-4; AlkSO, ArCO, ArSO;
Alk = алкил или галогеналкильный радикал;
Ar = фенил или замещенный фенильный радикал; и
Х=Cl, Br, I, ОАс.
3
2
n
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что боргидрид щелочного металла на стадии (с) представляет собой соединение общей формулы MHBL, где М является одним из Li, Na или K, и L является одним из AlkO, AlkCOO, ArCOO, где Alk является одним из Me, Et, n-Pr, все, -(CH) n=0-4 и где Ar=Ph или замещенный Ph=Ph-Alk.
7
8
9
7
8
9
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что сильным основаниемт на стадии (с) является третичный амин общей формулы NRRR, где N является циклическим или полициклическим третичным амином, R, R, R=алкил или циклоалкил и
8
9
2
n
R, R=-(СН) где n=3-6.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (b) проводят при температуре в интервале от примерно -80 до примерно 0°С.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию с галогенизирующим агентом проводят при температуре от примерно 20 до примерно 60°С в течение от 2 до 20 ч.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадия (а) включает: получение 13-даунорубицинола Формулы (3), и ацилирование 13-даунорубицинола ангидридом трифторуксусной кислоты в растворителе для получения N-трифторацетил-13-даунорубицинола Формулы (4), предусмотренного стадией (а).
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что растворителем является дихлорметан.
10. Способ получения антрациклина Формулы (1) из 13-дигидродаунорубицина, включающий:
(a) получение 13-даунорубицинола Формулы (3);
(b) ацилирование 13-даунорубицинола ангидридом трифторуксусной кислоты в растворителе для получения N-трифторацетил-13-даунорубицинола Формулы (5), предусмотренного стадией (а).
(c) получение N-трифторацетил-13-даунорубицинола Формулы (4);
(d) взаимодействие N-трифторацетил-13-даунорубицинола с апротонным растворителем и ацилирующим агентом для получения промежуточной сульфокси соли и обработка промежуточной сульфокси соли сильным основанием для получения 4'-кето-N-трифторацетилдаунорубицина Формулы (5);
(e) взаимодействие 4'-кето-N-трифторацетилдаунорубицина с боргидридом щелочного металла для получения N-трифторацетил-4'-эпидаунорубицина Формулы (6);
-
(f) гидролиз N-трифторацетил-4'-эпи-даунорубицина в щелочном растворе для получения соединения Формулы (7); где An является анионом сильной кислоты;
1
6
1
4
-
(g) взаимодействие соединения Формулы (7) с галогенизирующим агентом Формулы (8), где хотя бы один из радикалов от R до R является Н или углеводородным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода в цепи (C-C) и Hal является Cl, Br или I, для получения соединения Формулы (9), где Hal является Cl, Br или I, и An является анионом сильной кислоты; и
(h) гидролиз соединения Формулы (9) в присутствии формиата щелочного металла для получения антрациклина Формулы (1).
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что апротонный растворитель на стадии (d) выбран из группы, включающей DMSO (диметилсульфоксид), диметилацетамид (DMAA), гексаметилфосфорамид (НМРА), ацетонитрил, DCM (дихлорметан), галогеноалканы, ароматические углеводороды и их смеси.
12. Способ по п.10, отличающийся тем, что ацилирующим агентом на стадии (d) является соединение общей формулы АсХ, где:
3
2
3
3
АсХ=PySO, SOCl, PHal, POHal, Hal=Cl, Br;
2
n
2
2
Ac=AlkCO, OC-(CH)-CO, n=0-4; AlkSO, ArCO, ArSO;
Alk = алкил или галогеналкильный радикал;
Ar = фенил или замещенный фенильный радикал; и
Х=Cl, Br, I, ОАс.
3
2
n
13. Способ по п.10, отличающийся тем, что боргидрид щелочного металла на стадии (е) представляет собой соединение общей формулы MHBL, где М является одним из Li, Na или K, и L является одним из AlkO, AlkCOO, ArCOO, где Alk является одним из Me, Et, n-Pr, все, -(CH) n=0-4 и где Ar=Ph или замещенный Ph=Ph-Alk.
7
8
9
7
8
9
8
9
2
n
14. Способ по п.10, отличающийся тем, что сильным основанием на стадии (е) является третичный амин общей формулы NRRR, где N является циклическим или полициклическим третичным амином, R, R, R = алкил или циклоалкил и R, R=-(СН), где n=3-6.
15. Способ по п.10, отличающийся тем, что стадию (d) проводят при температуре в интервале от примерно -80 до примерно 0°С.
16. Способ по п.10, отличающийся тем, что реакцию с галогенизирующим агентом проводят при температуре от примерно 20 до примерно 60°С в течение от 2 до 20 ч.
17. Способ по п.10, отличающийся тем, что растворителем является дихлорметан.