Клинико-экономический анализ методов профилактики рака молочной железы у женщин-носителей мутации BRCA1/2

68

Клинико-экономический анализ методов профилактики рака молочной железы у женщин-носителей мутации BRCA1/2

О. С. Ходорович1, В. А. Солодкий1, Е. В. Деркач2

1 Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России, Москва, Россия

2 Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФ, Москва, Россия

Введение. В связи с высокой эффективностью и возросшим числом выполнения профилактических хирургических вмешательств (профилактическая мастэктомия, профилактическая аднексэктомия) у пациентов-носителей BRCA-мутации мы решили провести оценку экономической эффективности данных методов хирургической профилактики по сравнению с методом наблюдения.

Методы. Для оценки затрат при каждой тактике ведения пациентов построено пять моделей (древо решений), предусматривающих следующие состояния здоровья: отсутствие болезни, первичное заболевание, рецидив, ремиссия или смерть. По результатам моделирования выполнен клинико-экономический анализ использования профилактических хирургических вмешательств по сравнению с тактикой «наблюдение». В качестве критерия эффективности использовано число лет сохраненной жизни. Оценка затрат проведена с позиции медицинского учреждения. Горизонт моделирования - возраст с 25 до 70 лет.

Результаты. Использование профилактических хирургических вмешательств вместо тактики наблюдения позволит дополнительно сохранить от 9 до 88 лет жизни в когорте из 100 женщин с мутацией BRCA1/2. При выполнении всем женщинам когорты в возрасте 50 лет двусторонней профилактической мастэктомии и профилактической аднексэктомии вместо тактики наблюдения дополнительные затраты на 1 сохраненный год жизни составят 70 323 руб. Другие рассматриваемые тактики ведения, связанные с выполнением профилактических хирургических вмешательств, оказались экономически эффективнее, чем тактика наблюдения. Самой предпочтительной тактикой ведения, по данным клинико-экономического анализа, является выполнение двусторонней профилактической мастэктомии и профилактической аднексэктомии в возрасте 40 лет, так как позволяет к 70 годам достичь лучших результатов при меньших затратах.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: мутации BRCA1/2, профилактическая мастэктомия, профилактическая аднексэктомия, клинико-экономический анализ, сохраненные годы жизни.

Pharmacoeconomic analysis of breast cancer prevention in women with BRCA1/2 mutation

g O. S. Khodorovich1, V. A. Solodkiy1, Ye. V. Derkach2

CM

_ 1 Russian Research Center of Radiology and Nuclear Medicine, Ministry of Health of the Russian

co Federation, Moscow, Russia

O!

j2 2 Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration (RANEPA), Moscow, Russia

CL -

LQ

_q Introduction. An increasing number and high effectiveness of preventive surgeries (prophylactic mastectomy, preventive adnexectomy) performed in ^ patients with BRCA mutation was the reason to evaluate the economic effectiveness of these methods of surgical prevention compared to the observational method.

Methods. Five models (decision trees) were developed to assess the cost of every tactics of patient management. The following health statuses were considered: no disease, primary disease, remission, and death. Based on the results of these models, pharmacoeconomic analysis was conducted to compare O preventive surgical interventions with the observational method. Life years saved was the measure of effectiveness. The cost assessment was conducted — for a medical facility. The modelling horizon was the age of 25-70.

Results. Preventive surgical interventions enabled to save 9-88 additional years of life in the cohort of 100 women with BRCA1/2 mutation compared to the observational method. Bilateral prophylactic mastectomy and preventive adnexectomy performed in the whole cohort of 50 year old women instead ^ of observation resulted in additional cost of 70 323 rub. for one saved year of life. Other considered approaches connected with the preventive surgical ^ interventions were found to be more economically effective than observation. According to pharmacoeconomic analysis, the most preferable tactics of management is bilateral prophylactic mastectomy and preventive adnexectomy in the age of 40, which allow achieving greater results with fewer costs I- by 70 years old.

X

Ш

о

X

m ш

KEYWORDS: BRCA1/2 mutations, prophylactic mastectomy, preventive adnexectomy, pharmacoeconomic analysis, life years saved.

Рак молочной железы (РМЖ) - самое распространенное онкологическое заболевание у женщин; в РФ на его долю приходится 20,9% от общего числа впервые выявленных случаев злокачественных опухолей и 17% смертей от них [1, 2]. В общей популяции доля наследственного РМЖ составляет 5-10%, при этом до 80% случаев обусловлены наличием мутации BRCA1 или BRCA2 (далее BRCA1/2) [3, 4].

У женщин с указанным патологическим генотипом вероятность развития РМЖ в течение жизни очень высока - от 55 до 90% (в зависимости от вида мутации, возраста, семейного анамнеза и других факторов) [5, 6]. При данных мутациях повышен риск развития рака контралатеральной молочной железы, причем его вероятность обратно коррелирует с возрастом женщины на момент манифестации первой опухоли [7, 8]. Кроме того, женщины-носители BRCA1/2-мутации имеют повышенный риск развития рака яичников (РЯ) [9]. Наследственная форма РМЖ имеет следующие особенности, отличающие ее от спорадической формы: более молодой возраст манифестации заболевания (41-44 года), высокий риск развития рака контрлатеральной молочной железы (до 47,4%), особая гистологическая картина - до 80% случаев этой формы рака представлено трижды (ER-, PR, ИЕЯ^/пеи) негативным раком с высоким пролиферативным индексом и III степенью злокачественности. Для наследственного BRCA1 (но не BRCA2) - ассоциированного РЯ характерен более молодой возраст развития заболевания (с 48 лет); РЯ чаще представлен серозной аденокарциномой (70-80%), наблюдается выраженный лечебный патоморфоз [3].

На сегодняшний день наиболее значимыми методами профилактики развития наследственных форм РМЖ и РЯ являются динамическое наблюдение и хирургическая профилактика. Динамическое наблюдение, в сравнении со стандартным скринингом спорадического РМЖ, имеет более жесткие временные интервалы: начинается с 25-летнего возраста и включает: клинический осмотр, ультразвуковое исследование молочных желез и органов малого таза каждые 6 месяцев, а начиная с 30-летнего возраста - чередование маммографии и магнитно-резонансной томографии 1 раз в год [9].

Наиболее эффективной стратегией по сокращению риска развития BRCA1/2-ассоциированного РМЖ является двусторонняя профилактическая мастэктомия (ПМЭ), которая включена во многие зарубежные клинические рекомендации [5, 10-16]. Для носителей мутации с развитием РМЖ в молодом возрасте и односторонней мастэктомией рекомендовано выполнение контрлатеральной ПМЭ (кПМЭ) [16].

Профилактическая двусторонняя сальпингоовари-эктомия (профилактическая аднексэктомия, ПАЭ), наряду с эффективностью в отношении снижения риска BRCA1/2-ассоциированного РМЖ и РЯ, контрлатерального РМЖ, ведет также к снижению общей смертности

[9, 16-19]. Вмешательство рекомендовано после 35-40 лет, когда беременность уже не планируется [9, 16].

Высокая эффективность применения указанных методов хирургической профилактики стала предпосылкой для оценки их экономической эффективности в сравнении с методом динамического наблюдения в ряде зарубежных исследований [20-23]. Например, показано, что финансовые вложения в генетическое тестирование и профилактические вмешательства у таких пациенток могут сэкономить до 800 млн долларов США из более 8 млрд долларов США, которые ежегодно тратятся на диагностику, профилактику и лечение РМЖ [23].

В отечественном здравоохранении профилактика развития РМЖ у женщин с BRCA1/2 мутацией по-прежнему остается открытым и широко дискутируемым вопросом, что связано с отсутствием утвержденных стандартов оказания медицинской помощи таким пациенткам. В РФ, только в 2011 г., службой Росздрав-надзора было разрешено применение медицинской технологии «профилактическая подкожная мастэктомия с одномоментной реконструкцией молочной железы» у пациентов с односторонним BRCA1/2-ассоциирован-ным РМЖ [24]. Медицинские вмешательства у пациентов-носителей мутации в виде двусторонней ПМЭ (без клинического проявления РМЖ) и ПАЭ не имеют законодательного разрешения на территории РФ. Несмотря на то, что данные вмешательства выполняются в клиниках в рамках научных исследований, отечественные научные работы по данной тематике немногочисленны ввиду законодательных ограничений [24, 25]. Мы надеемся, что оценка экономической эффективности применения вышеуказанных медицинских технологий с учетом онкологической обоснованности и востребованности будет дополнительным стимулом к их внедрению в клиническую практику на территории РФ.

ГИПОТЕЗА ИССЛЕДОВАНИЯ И ЕЕ ОБОСНОВАНИЕ

Исходя из того, что молодой возраст манифестации BRCA1/2-ассоциированного РМЖ приводит к потере большого числа лет жизни из-за преждевременной смертности от злокачественных новообразований, мы предположили, что использование профилактических хирургических вмешательств позволит сохранить дополнительные годы жизни в когорте женщин-носительниц мутации и что повышенные первоначальные затраты на профилактические хирургические вмешательства позволят в отдаленной перспективе достичь экономии средств за счет сокращения потребности в дополнительном скрининге и лечении в результате снижения вероятности развития РМЖ и РЯ.

Материалы и методы

Для оценки затрат при каждой тактике ведения построено пять моделей (древо решений). В качест-

69

70

ве базовой (исходной) тактики ведения когорты женщин-носительниц мутации в настоящей модели принят подход «наблюдение», при котором пациентки ежегодно проходят амбулаторное обследование согласно требованиям соответствующих медицинских стандартов первичной медико-санитарной помощи [26-28]. В случае же развития РМЖ или РЯ выполняется лечение в соответствии со стандартами оказания специализированной медицинской помощи [29, 30]. С базовой тактикой ведения сравниваются альтернативные подходы, включающие выполнение профилактических хирургических вмешательств:

• тактика «кПМЭ при РМЖ» - в случае развития РМЖ выполняется кПМЭ; лечение РМЖ на стороне поражения и РЯ (в случае возникновения) выполняется по соответствующим стандартам;

• тактика «кПМЭ + ПАЭ при РМЖ»: - в случае развития РМЖ выполняется кПМЭ в сочетании с ПАЭ; лечение РМЖ на стороне поражения и РЯ (без сопутствующего РМЖ) выполняется по соответствующему стандарту;

• тактика «ПМЭ + ПАЭ 40» или «ПМЭ + ПАЭ 50» - у всех женщин-носительниц BRCA1/2-мутации (независимо от наличия РЯ или РМЖ) в возрасте 40 (или 50) лет выполняется двусторонняя ПМЭ и ПАЭ, до этого момента применяется тактика «наблюдение».

В модели рассматриваются следующие состояния здоровья: отсутствие болезни, первичное заболевание (РМЖ, РЯ, сочетание РМЖ + РЯ1), рецидив заболевания, ремиссия, смерть (рис. 1).

Начальной точкой модели является гипотетическая когорта из 100 женщин в возрасте 25 лет. Рассматриваемая когорта в начальный момент - это женщины без клинических проявлений РМЖ и РЯ,

но с подтвержденным наличием BRCA1/2-мутации. Выбывание из когорты связано со смертью от РМЖ, РЯ или от иных причин. Общий период наблюдения когорты - 46 лет. Временной горизонт моделирования - достижение пациентками возраста 70 лет. В модели прогнозируется накопление числа различных событий в когорте в рамках шести временных отрезков: первый равен 1 году (возраст 25 лет), второй - 5 годам (с 26 до 30 лет), длительность всех следующих периодов - по 10 лет.

Для прогнозирования числа событий использована модель принятия решений по выбору тактики ведения пациенток с BRCA1/2-мутацией [31]. Модель опирается на опубликованные данные клинических исследований, описывающие у носителей мутации заболеваемость РМЖ и РЯ, а также эффективность скрининга, профилактических хирургических вмешательств и лечения этих заболеваний; часть исходов в модели основана на допущениях [32]. Данный инструмент позволяет оценить вероятность различных исходов к возрасту 70 лет при условии применения следующих тактик ведения: «наблюдение», «ПМЭ + ПАЭ 50» и «ПМЭ + ПАЭ 40» (табл. 1). Ограничением данного инструмента для использования в нашем исследовании является то, что не предусмотрена оценка результатов для тактик «кПМЭ при РМЖ» и «кПМЭ + ПАЭ при РМЖ», поэтому соответствующие исходы были смоделированы на основании экспертной оценки (табл. 1).

При выполнении моделирования темпы накопления числа случаев РЯ и РМЖ в когорте определены на основании литературных данных [32], тогда как темпы накопления числа случаев смерти от РМЖ, РЯ или любых других причин - на основании статистических данных [1, 33].

О-

О ш _0 т

х

ш

О ^

О X

X

ш

о

X

Рис. 1. Структура модели (для каждой тактики ведения).

1 В модели учитываются случаи не только одновременного развития РЯ и РМЖ, но и двух отдельных событий в рамках одного временного периода.

Оценка затрат, ассоциированных с ведением когорты женщин, выполнена с позиции медицинского учреждения. Учтены прямые медицинские затраты

Таблица 1. Исходы в когорте из 100 человек к возрасту 70 лет при использовании альтернативных тактик ведения с возраста 25 лет

Исход Тактика ведения

Наблюдение* кПМЭ при РМЖ** кПМЭ + ПАЭ при РМЖ** ПМЭ + ПАЭ 50* ПМЭ + ПАЭ 40*

Умерли от других причин 11 11 11 12 14

Умерли от РЯ 18 18 11 9 5

Умерли от РМЖ 11 10 10 8 4

Живы, РЯ 5 5 4 4 3

Живы, РЯ + РМЖ 8 8 6 2 1

Живы, РМЖ 32 33 35 29 16

Живы, здоровы 15 15 23 36 57

Всего 100 100 100 100 100

<

СО О

ч

ш ц,

о о s ш 2 х

л ц

<

CL О

* Исходы, полученные с помощью симуляционной модели принятия решений по выбору тактики ведения пациенток с ЗНСА1/2-мутацией [31]. ** Исходы, смоделированные автором настоящего исследования.

Примечание: РМЖ - рак молочной железы; РЯ - рак яичников; ПМЭ - профилактическая мастэктомия; кПМЭ - контрлатеральная профилактическая мастэктомия; ПАЭ - профилактическая аднексэктомия.

Таблица 2. Стоимость лечения и наблюдения

Услуга Расходы* на 1 случай лечения и (отдельно) на 1 год наблюдения, руб.

Законченный случай лечения

МЭ по поводу РМЖ (или кРМЖ) 197 356,60

МЭ + кПМЭ по поводу РМЖ 244 871,60

МЭ + кПМЭ+ПАЭ по поводу РМЖ 346 151,60

МЭ + АЭ по поводу сочетания РМЖ + РЯ 552 567,00

МЭ + кПМЭ + АЭ по поводу сочетания РМЖ + РЯ 584 992,00

ПМЭ + ПАЭ 212 250,00

АЭ по поводу РЯ 436 689,00

Удаление остаточной ткани при рецидиве РМЖ 388 463,00

Удаление остаточной ткани при РМЖ после ПМЭ 388 463,00

Удаление остаточной ткани при РЯ после ПАЭ 321 708,00

Удаление остаточной ткани при сочетании РМЖ + РЯ после ПМЭ и ПАЭ 420 951,00

Наблюдение в течение 1 года

Наблюдение после МЭ по поводу РМЖ 10 845,00

Наблюдение после МЭ + АЭ по поводу сочетания РМЖ + РЯ 10 845,00

Наблюдение после АЭ по поводу РЯ 9 835,00

Наблюдение после удаления остаточной ткани по поводу РМЖ или РЯ у больных, перенесших ПМЭ или ПАЭ 9 835,00

Наблюдение здоровых носителей мутации 8 355,00

Наблюдение после ПМЭ + ПАЭ 3 785,00

71

* Источник данных - тарифы на платные медицинские услуги (ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, декабрь 2015).

Примечание: МЭ - мастэктомия; РМЖ - рак молочной железы; кРМЖ - контрлатеральный рак молочной железы; РЯ - рак яичников; АЭ - аднексэктомия; ПМЭ - профилактическая мастэктомия; кПМЭ - контрлатеральная профилактическая мастэктомия; ПАЭ - профилактическая аднексэктомия.

на посещения врачей и затраты на госпитализации. Источники данных о ценах на медицинские услуги представлены в таблице 2.

Результаты моделирования представлены в виде суммы, которую необходимо вложить дополнительно или можно сэкономить при использовании подходов с профилактическими хирургическими вмешательствами вместо тактики «наблюдение».

На заключительном этапе моделирования выполнен клинико-экономический анализ использования профилактических хирургических вмешательств по сравнению с тактикой «наблюдение». В качестве критерия эффективности использовано число лет сохраненной жизни в когорте.

Для ситуаций, когда использование более эффективной тактики ведения требует дополнительного

<

со о

4

ш ц,

о о

5 ш 2 х

л ц

<

о. о

72

CL

О

LQ _0 ш

X

ш

о ^

о

X

X

ш

о х

финансирования, проводился расчет показателя приращения эффективности затрат по формуле:

ICER = (CA - CB) / (EfA - EfB),

где: ICER (от англ. incremental cost-effectiveness ratio) - показатель приращения эффективности затрат, А и В - альтернативные тактики ведения пациентов; ICER - показатель приращения затрат, C - затраты на когорту при использовании тактики ведения, Ef - эффективность при использовании тактики ведения (число сохраненных лет жизни в когорте) [34].

Если общие затраты при применении какой-либо профилактической хирургической тактики были меньше, чем при применении тактики «наблюдение», результаты клинико-экономического анализа представляли в виде суммы сэкономленных средств.

Учитывая большой временной горизонт моделирования, с целью отразить меньшую ценность отдаленных последствий в сравнении с определяемой в настоящий момент, как при моделировании затрат, так и при моделировании исходов было применено дисконтирование. Величина ставки дисконтирования была принята равной 3,5% на основании рекомендаций NICE2, т. к. общепринятых рекомендаций по величине ставки дисконтирования для России нет.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты оценки исходов и затрат в конечной точке модели

В построенной модели для каждого временного интервала было спрогнозировано накопленное число лет жизни и количество расходов на медицинскую помощь. На рисунке 2 представлена разница в размере эффекта и в затратах между «наблюдением» и каждой из альтернативных профилактических тактик ведения. К моменту достижения пациентками возраста 70 лет использование профилактических вмешательств вместо «наблюдения» позволит дополнительно сохранить (в расчете на когорту) 9 лет жизни при тактике «кПМЭ при РМЖ», 57 лет - при тактике «кПМЭ + ПАЭ при РМЖ», 49 лет - при тактике «ПМЭ + ПАЭ 50» и 88 лет - при тактике «ПМЭ + ПАЭ 40».

Следует отметить, что при применении ПМЭ и ПАЭ расходы в первые годы будут такими же, как и при тактике «наблюдение»; далее всем живым пациенткам в когорте, достигшим 40 (или 50) лет, будет выполнено профилактическое хирургическое вмешательство, что потребует в этот год дополнительного финансирования, однако ожидаемое в результате

2 NICE (National Institute of Clinical Excellence) - независимый орган в системе здравоохранения Великобритании, в чьи функции входит выработка рекомендаций по финансированию технологий здравоохранения в системе национальной службы здравоохранения.

уменьшение случаев РМЖ и РЯ приведет в итоге к снижению суммарных затрат в когорте.

В конечной точке модели все тактики ведения, связанные с выполнением профилактических хирургических вмешательств, кроме «ПМЭ + ПАЭ 50», оказываются экономичнее, чем тактика «наблюдение».

Результаты клинико-экономического анализа

Согласно результатам моделирования, к моменту достижения пациентками возраста 70 лет все тактики ведения, связанные с выполнением профилактических хирургических вмешательств, кроме «ПМЭ + ПАЭ 50», оказываются эффективнее и дешевле, чем тактика «наблюдение»; иными словами, с точки зрения клинико-экономического анализа, они являются предпочтительными альтернативами (табл. 3). Если же используется тактика «ПМЭ + ПАЭ 50» вместо «наблюдения», то к моменту достижения пациентками возраста 70 лет дополнительные затраты на 1 сохраненный год жизни составят 70 323 руб.

Результаты анализа возможностей альтернативного использования сэкономленных денежных средств, в зависимости от тактики

С целью рассмотрения возможных вариантов использования денежных средств, сэкономленных в результате проведения профилактических вмешательств вместо тактики «наблюдение», была определена (на основании данных, приведенных в таблице 2) стоимость одного случая профилактического вмешательства с учетом дисконтирования (табл. 4). Как уже указывалось, ставка дисконтирования была принята равной 3,5%. На средства, сэкономленные в результате внедрения «кПМЭ при РМЖ» можно было бы выполнить соответствующее профилактическое вмешательство (кПМЭ) еще у 10 больных РМЖ (в дополнение к пациенткам, входящим в исходную когорту). Внедрение тактики «кПМЭ + ПАЭ при РМЖ» позволило бы дополнительно охватить данным профилактическим вмешательством 12 больных РМЖ. А при тактике «ПМЭ + ПАЭ 40» сэкономленной суммы было бы достаточно для выполнения профилактического вмешательства (ПМЭ + ПАЭ) дополнительно 14 здоровым 40-летним женщинам.

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты выполненного исследования подтверждают выводы предыдущих исследований по проблеме.

В работе D. Mattos с соавт. (США) [20], имевшей горизонт моделирования в 30 лет (возраст женщин с BRCA-мутацией в начальной точке - 30 лет), при тактике двусторонней ПМЭ прогностические затраты были ниже, чем при тактике «наблюдение», на

4 835 - 8 003 долларов на 1 человека в зависимости ции (финансовые показатели по состоянию на 2013 г., от варианта последующей реконструктивной опера- ставка дисконтирования 3%).

73

Рис. 2. Разница в расходах (показаны на кривой) и в эффективности (столбики) между тактикой «наблюдение» и альтернативными профилактическими вмешательствами.

Примечание: РМЖ - рак молочной железы; АЭ - аднексэктомия; ПМЭ - профилактическая мастэктомия; кПМЭ - контрлатеральная профилактическая мастэктомия; ПАЭ - профилактическая аднексэктомия.

Таблица 3. Результаты клинико-экономического анализа

Тактика ведения Затраты, руб. (на когорту) Инкрементальные затраты Годы жизни (на когорту) Инкрементальные годы жизни ICER

Наблюдение 37 295 116 - 2 108 - -

кПМЭ при РМЖ 36 789 150 -505 965,55 2 118 9,50 Доминирует

кПМЭ + ПАЭ при РМЖ 36 404 171 -890 945,11 2 165 56,52 Доминирует

ПМЭ + ПАЭ 50 40 709 828 3 414 712,08 2 157 48,56 70 323

ПМЭ + ПАЭ 40 36 650 321 -644 795,29 2 196 87,53 Доминирует

Таблица 4. Результаты анализа возможного альтернативного использования сэкономленных денежных средств при разных тактиках ведения пациентов и в зависимости от горизонта моделирования

Тактика ведения Затраты* на 1 случай профилактического вмешательства, руб. на когорту Число пациенток (дополнительно к когорте), которым можно выполнить данное профилактическое вмешательство на сэкономленные деньги

кПМЭ при РМЖ 50 313 10

кПМЭ + ПАЭ при РМЖ 71 123 12

ПМЭ + ПАЭ 40 43 611 14

<

СО О

4

ш ц,

о о

5 ш 2 х

л ц

<

о. о

74

CL

О

L0 _0 m

х

ш

О ^

О X

X

ш

о

X

* Ставка дисконтирования 3,5% в год

V. Grann с соавт. (США) [21] представили результаты моделирования, содержащие оценки как ожидаемых расходов, так и исходов, связанных с профилактическими мероприятиями у клинически здоровых 30-летних носителей BRCAl/2-мутации. При горизонте моделирования в 30 лет тактика «наблюдение» (с выполнением маммографии и МРТ) оказалась самой дорогостоящей среди рассматриваемых в исследовании и составляла от 178 тыс. до 192 тыс. долларов на 1 человека; самую низкую общую стоимость показала тактика «профилактическая маст-эктомия и овариэктомия» - от 141 тыс. до 151 тыс. долларов (финансовые показатели по состоянию на 2009 г., ставка дисконтирования 3%). По показателю числа лет сохраненной жизни тактика «ПМЭ + ПАЭ» тоже была более эффективной - 20,65-20,87 против 19,83-20,23 лет при тактике «наблюдение». Однако при оценке исходов с учетом качества жизни тактика «ПМЭ + ПАЭ» уступает «наблюдению» - 16,66-17,68 против 18,08-19,12 QALY.

Моделирование, проведенное B. Zendejas с соавт. (США) [22], показало, что - при начале профилактических мероприятий у BRCA-положительных пациентов в возрасте 45 лет - к моменту достижения 75 лет суммарные затраты при тактике «кПМЭ при РМЖ» были ниже, чем при тактике «наблюдение», на 4 361 долларов (37 459 против 41 820 долларов) (ценовые данные на 2007 г., ставка дисконтирования 3%). При этом тактика «кПМЭ при РМЖ» позволяет ожидать сохранения 21,13 лет жизни с поправкой на качество, в чем также превосходит «наблюдение» (19,39 QALY).

По данным K. Anderson с соавт. (США) [23], тактика двусторонней ПМЭ + ПАЭ дешевле, чем «наблюдение», на 15 470 долларов (ценовые данные на 2004 г., ставка дисконтирования 3%). Проведенное этими авторами моделирование с горизонтом 35 лет было выполнено в отношении 35-летних носителей мутации. Число лет сохраненной жизни при указанной профилактической тактике было выше на 2,58 лет, а с поправкой на качество - на 1,8 QALY.

Следует отметить определенные расхождения в выводах, сделанных этими исследователями в отношении эффективности профилактических вмеша-

тельств. Так, в обеих моделях, учитывающих в качестве исхода число лет сохраненной жизни, показано преимущество тактики «ПМЭ + ПАЭ» в сравнении с «наблюдением» [21, 23]. Однако при оценке с поправкой на качество сохраняемой жизни в модели K. Anderson [23] выявили большую эффективность «ПМЭ + ПАЭ» по сравнению с «наблюдением», тогда как V Grann с соавт. [21] такого результата не получили. Одной из причин расхождений может быть разная методика оценки количества QALY в указанных исследованиях.

Таким образом, учет качества жизни при оценке исходов, как и методика его выполнения, может оказать большое влияние на результаты экономической оценки. Это особенно важно учитывать, изучая данную проблему, так как оценки пациентами полезности сравниваемых состояний здоровья существенно различаются (например, «наблюдение» оценено в 0,96-0,97 баллов, а «ПМЭ + ПАЭ» - в 0,79 [21]).

В нашей работе интерес для исследователей может представлять полученная оценка в отношении «ПМЭ + ПАЭ 50», поскольку применение этой тактики требует рассмотрения вопроса об экономической целесообразности дополнительных финансовых вложений (остальные альтернативы, сравниваемые с тактикой «наблюдение», оказываются и экономичнее, и эффективнее, что делает их доминирующими «по умолчанию»). Всемирная организация здравоохранения рекомендует ориентироваться на 3-кратный ВВП на душу населения (1,65 млн руб. в 2015 г.) в качестве допустимого уровня экономической целесообразности, выше которого цена дополнительного эффекта (величина ICER за 1 QALY) представляется слишком высокой для принятия решения о целесообразности финансирования технологии. Однако в России порог готовности платить за 1 QALY до настоящего времени не определен, что затрудняет оценку значимости соответствующих результатов исследований.

К ограничениям настоящего исследования можно отнести отсутствие учета затрат на выполнение реконструктивных хирургических вмешательств, на ведение пациентов в терминальной стадии онкологического заболевания и на косвенные потери, связанные с

заболеваемостью РМЖ и РЯ. Кроме того, результатам данной работы свойственны общие ограничения всех модельных исследований - они охватывают лишь общие тенденции, не отражая возможных вариаций, встречающихся в реальной практике. Тем не менее, моделирование является единственной реальной альтернативой для долгосрочного прогнозирования последствий от использования разных тактик ведения пациенток.

Важно отметить, что при расчете затрат в качестве источника данных о ценах были использованы тарифы медицинского учреждения на платные услуги; соответственно, приведенные размеры затрат превышают те, что могли бы быть получены при расчете по тарифам, используемым в системе обязательного медицинского страхования.

Авторы аналогичных клинико-экономических исследований отмечают, что их результаты не должны рассматриваться как обоснование необходимости выполнения профилактических вмешательств всем пациенткам - носителям BRCA1/2 - вопрос о выборе тактики всегда должен решаться индивидуально [20]. Значимость таких исследований состоит в возможности продемонстрировать лицам, принимающим решения, что профилактические вмешательства, несмотря на необходимость их дополнительного финансирования, в отдаленной перспективе могут стать сопоставимыми по суммарным расходам или даже менее затратными в сравнении с обычной тактикой «наблюдение» и потому вопрос о возмещении расходов на их внедрение заслуживает обсуждения.

ВЫВОДЫ

1. Моделирование различных тактик ведения когорты пациенток-носителей BRCA1/2-мутации показало, что по сравнению с тактикой «наблюдение» все альтернативные тактики ведения приводят к моменту достижения пациентками возраста 70 лет к увеличению числа лет сохраненной жизни в когорте в целом: на 9 лет при тактике «кПМЭ при РМЖ», на 57 лет при тактике «кПМЭ + ПАЭ при РМЖ», на 49 лет при тактике «ПМЭ + ПАЭ 50» и на 88 лет при тактике «ПМЭ + ПАЭ 40».

2. Расчет размера накопленных в когорте затрат от момента начала ведения пациенток в возрасте 25 лет до момента достижения ими 70 лет показал, что все тактики ведения, связанные с выполнением профилактических хирургических вмешательств, кроме «ПМЭ + ПАЭ 50», являются более экономичными, чем тактика «наблюдение».

3. При использовании тактики «наблюдение», ожидаемая сумма расходов на когорту к моменту достижения пациентками возраста 70 лет составляет 37 млн руб. Изменив тактику ведения пациенток, без привлечения дополнительных финансовых вло-

жений можно было бы дополнительно выполнить следующие профилактические хирургические вмешательства: кПМЭ - 10 больным РМЖ; кПМЭ + ПАЭ - 12 больным РМЖ; ПМЭ + ПАЭ - 14 здоровым 40-летним женщинам.

4. Самой предпочтительной тактикой ведения с точки зрения клинико-экономического анализа является «ПМЭ + ПАЭ 40», которая позволяет к 70 годам достичь больших результатов при меньших затратах.

ЛИТЕРАТУРА

1. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Ста-ринского, Г. В. Петровой. М.; ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздрава России. 2015; 250 с.

2. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году. Под редакцией А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России. 2014; 235 с.

3. Любченко Л. Н. Наследственный рак молочной железы и/или яичников: ДНК-диагностика, индивидуальный прогноз, лечение и профилактика. Автореферат дис. док. мед. наук. М.: 2009.

4. Smith K. S. BRCA Mutation testing in determining breast cancer. Cancer J 2011; 17 (6): 492-499.

5. American Society of Plastic Surgeons (ASPS). Practice Parameters. Prophylactic mastectomy. American Society of Plastic Surgeons (ASPS). 2003. URL: http://www.plasticsurgery.org/Documents/ members-only/health-policy/archives/practice-parameter-2003-pro-phylactic-mastectomy.pdf (Дата обращения 04.05.2016).

6. Risch H. A. Population BRCA1 and BRCA2 mutation frequencies and cancer penetrances: a kin-cohort study in Ontario, Canada J. Nat. Cancer Inst 2006; 98: 1694-706.

7. Mavaddat N. Cancer risks for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: Results from prospective analysis of EMBRACE .J. Natl. Cancer 2013; 105 (11): 812-822.

8. Antoniou A., Pharoah A., Narod S., et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: A combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet. 2003; 72 (5): 1117-1130.

9. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/ Familian High Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version. 2.2016. URL: https://www. nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf (дата обращения 04.05.2016).

10. Evans D., et al. Risk reducing mastectomy: outcomes in 10 European centres. J Med Genet 2009; 46(4): 254-258.

11. McDonnell S. K. Efficacy of contralateral prophylactic mastectomy in women with a personal and family history of breast cancer. J. Clin. Oncol. 2001; 19 (19): 3938-3943.

12. Van Sprundel T. C. Risk reduction of contralateral breast cancer and survival after contralateral prophylactic mastectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. Br. J. Cancer. 2005; 93(3): 287-292.

13. Breast cancer. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2013. URL: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/ webcontent/003090-pdf.pdf (Дата обращения 03.05.2016).

14. National Comprehensive Cancer Network. Breast Cancer Risk Reduction. Version 1.2012. NCCN GUIDELINES. Clinical Guidelines in Oncology 2015. URL: https://www.nccn.org/profes-sionals/physician_gls/pdf/breast-screening.pdf (Дата обращения 04.05.2016).

15. Society of Surgical Oncology 2007. Position statement on prophylactic mastectomy. URL: http://www.surgonc.org/default. aspx?id=47(18.04.2013) (Дата обращения 03.04.2016).

16. Balma J., Diez O., Rubio I., Castiglione M. ESMO Guidelines Working Group. BRCA in breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2010 May; 21 Suppl 5: v. 20-2.

75

<

со о d

ш ц,

о о

S ш 2 х

л ц

<

о. о

76

CL

о

LQ _0 Ш

X

ш

о ^

о

X

X

ш

о х

17. Rebbeck T. R., et al. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BR-CA2 mutation carriers. J. Natl. Cancer. Inst. 2009; 101 (2): 80-87.

18. Kauff N. D. Risk-reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer: a multicenter, prospective study. J. Clin. Oncol. 2008; 26 (8): 1331-1337.

19. Metcalfe K. Predictors of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Br. J. Cancer. 2011; 104 (9): 1384-1392.

20. Mattos D., et al. Lifetime costs of prophylactic mastectomies and reconstruction versus surveillance. Plastic and Reconstructive Surgery. 2015; 136 (6): 730e-740e.

21. Grann V. R., Patel P. R., Jacobson J. S., et al. Comparative effectiveness of screening and prevention strategies among BRCA1/2-affected mutation carriers. Breast Cancer Res Treat. 2011; 125: 837-847.

22. Zendejas B., Moriarty J. P., O'Byrne J., Degnim A. C., Farley D. R., Boughey J. C. Cost-effectiveness of contralateral prophylactic mastectomy versus routine surveillance in patients with unilateral breast cancer. J Clin Oncol. 2011; 29: 2993-3000.

23. Anderson K., Jacobson J. S., Heitjan D. F., et al. Cost-effectiveness of preventive strategies for women with a BRCA1 or a BRCA2 mutation. Ann Intern Med. 2006; 144: 397-406.

24. Будик Ю. А. Оценка эффективности профилактической мастэк-томии у больных генетически обусловленным раком молочной железы. Автореферат дисс. канд мед. наук. М.: 2015.

25. Ходорович О. С. Хирургическая профилактика генетически обусловленных форм рака молочной железы. Автореферат дисс. канд. мед. наук. М.; 2010. 33 c.

26. Приказ Минздрава России от 20.12.2012 № 1088н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при злокачественных новообразованиях яичников 0-IV стадии (обследование при проведении диспансерного наблюдения)».

27. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20.12.2012 № 1150н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при злокачественных новообразованиях яичников I-IV стадии (обследование в целях установления диагноза заболевания и подготовки к противоопухолевому лечению)».

28. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 01.12.2005 № 744 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием молочной железы».

29. Приказ Минздрава России от 07.11.2012 № 645н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях молочной железы 0, I, II, IIIA стадии (хирургическое лечение)».

30. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 20 ноября 2006 г. № 776 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием яичника (при оказании специализированной помощи)».

31. Decision Tool for Women with BRCA Mutations. URL:http://brca-tool.stanford.edu/index.html (Дата обращения: 15.07.2015).

32. Kurian A. W., et al. Online tool to guide decisions for BRCA1/2 mutation carriers. Journal of Clinical Oncology. 2012; 38: 6060-6065.

33. Россия в цифрах. 2013: Крат. стат. сб. Росстат. M.: 2013; 573 с.

34. Воробьев П. А., Авксентьева М. В., Борисенко О. В., Воробьев А. И. и др. Клинико-экономический анализ. М.: Ньюдиамед, 2008; 778 с.

REFERENCE

1. Malignant neoplasms in Russia in 2013 (morbidity and mortality). Ed. Chissov V. I., Starinsky V. V., Petrova G. V. Moscow: FGBU MNIOI P. A. Gertsena, Ministry of health of Russia. 2015; 250 pp.

2. State of cancer care in Russia in 2013. Ed. Chissov V. I., Starin-sky V. V., Petrova G. V. Moscow: FGBU MNIOI P. A. Gertsena, Ministry of health of Russia. 2014; 235 pp.

3. Lyubchenko L. N. Hereditary breast and/or ovarian cancer: DNA diagnostics, individual prognosis, treatment and prevention: А^^г^ abstract ... M. D. М. 2009 (in Russian).

4. Smith K. S. BRCA Mutation testing in determining breast cancer. Cancer J 2011; 17 (6): 492-499.

5. American Society of Plastic Surgeons (ASPS). Practice Parameters. Prophylactic mastectomy. American Society of Plastic Surgeons (ASPS). 2003. URL: http://www.plasticsurgery.org/Documents/ members-only/health-policy/archives/practice-parameter-2003-pro-phylactic-mastectomy.pdf (Дата обращения 04.05.2016).

6. Risch H. A. Population BRCA1 and BRCA2 mutation frequencies and cancer penetrances: a kin-cohort study in Ontario, Canada J. Nat. Cancer Inst 2006; 98: 1694-706.

7. Mavaddat N. Cancer risks for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: Results from prospective analysis of EMBRACE .J. Natl. Cancer 2013; 105 (11): 812-822.

8. Antoniou A., Pharoah A., Narod S., et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: A combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet. 2003; 72 (5): 1117-1130.

9. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/ Familian High Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version. 2.2016. URL: https://www. nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf (дата обращения 04.05.2016).

10. Evans D., et al. Risk reducing mastectomy: outcomes in 10 European centres. J Med Genet 2009; 46(4): 254-258.

11. McDonnell S. K. Efficacy of contralateral prophylactic mastectomy in women with a personal and family history of breast cancer. J. Clin. Oncol. 2001; 19 (19): 3938-3943.

12. Van Sprundel T. C. Risk reduction of contralateral breast cancer and survival after contralateral prophylactic mastectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. Br. J. Cancer. 2005; 93(3): 287-292.

13. Breast cancer. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2013. URL: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/ webcontent/003090-pdf.pdf (Дата обращения 03.05.2016).

14. National Comprehensive Cancer Network. Breast Cancer Risk Reduction. Version 1.2012. NCCN GUIDELINES. Clinical Guidelines in Oncology 2015. URL: https://www.nccn.org/profession-als/physician_gls/pdf/breast-screening.pdf (Дата обращения 04.05.2016).

15. Society of Surgical Oncology 2007. Position statement on prophylactic mastectomy. URL: http://www.surgonc.org/default. aspx?id=47(18.04.2013) (Дата обращения 03.04.2016).

16. Balma J., Diez O., Rubio I., Castiglione M. ESMO Guidelines Working Group. BRCA in breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2010 May; 21 Suppl 5: v. 20-2.

17. Rebbeck T. R., et al. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. J. Natl. Cancer. Inst. 2009; 101 (2): 80-87.

18. Kauff N. D. Risk-reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer: a multicenter, prospective study. J. Clin. Oncol. 2008; 26 (8): 1331-1337.

19. Metcalfe K. Predictors of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Br. J. Cancer. 2011; 104 (9): 1384-1392.

20. Mattos D., et al. Lifetime costs of prophylactic mastectomies and reconstruction versus surveillance. Plastic and Reconstructive Surgery. 2015; 136 (6): 730e-740e.

21. Grann V. R., Patel P. R., Jacobson J. S., et al. Comparative effectiveness of screening and prevention strategies among BRCA1/2-affect-ed mutation carriers. Breast Cancer Res Treat. 2011; 125: 837-847.

22. Zendejas B., Moriarty J. P., O'Byrne J., Degnim A. C., Farley D. R., Boughey J. C. Cost-effectiveness of contralateral prophylactic mastectomy versus routine surveillance in patients with unilateral breast cancer. J Clin Oncol. 2011; 29: 2993-3000.

23. Anderson K., Jacobson J. S., Heitjan D. F., et al. Cost-effectiveness of preventive strategies for women with a BRCA1 or a BRCA2 mutation. Ann Intern Med. 2006; 144: 397-406.

24. Budik Y. A. Evaluation of the effectiveness of prophylactic mastectomy in patients with genetically caused breast cancer. Dissertation abstract for the Candidate of Medicine degree. M: 2015 (in Russian).

25. Khodorovich O. S. Surgical prevention of genetically caused forms of breast cancer of women. Dissertation abstract for the Candidate of Medicine degree. М., 2009. 33 pp.

26. Order of Ministry of Health of the Russian Federation from 20.12.2012 № 1088н «On approval of the standard of primary health care in malignant ovarian neoplasms 0-stage IV (examination in the conduct of follow-up)».

27. Order of the Ministry of health of the Russian Federation of 20.12.2012 № 1150н «On approval of the standard of primary health care in malignant ovarian tumors stage I-IV (examination to establish the diagnosis of the disease and preparation for cancer treatment)».

28. Order of the Ministry of health and social development of the Russian Federation dated 01.12.2005 № 744 «On approval of the standard of care for patients with malignant neoplasm of the breast».

29. Order of the Ministry of health of the Russian Federation dated 07.11.2012 № 645н «On approval of the standard of specialized medical care in malignant breast tumors 0, I, II, IIIA stage (surgical treatment)».

30. Order of the Ministry of health and social development of the Russian Federation dated 20 November 2006, № 776 «On approval of the standard of care for patients with malignant neoplasm of the ovary (in secondary care)».

31. Decision Tool for Women with BRCA Mutations. URL:http://brca-tool.stanford.edu/index.html (Дата обращения: 15.07.2015).

32. Kurian A. W., et al. Online tool to guide decisions for BRCA1/2 mutation carriers. Journal of Clinical Oncology. 2012; 38: 60606065.

33. Russia in figures. 2013: Short statistical book. Rosstat. M.: 2013; 573 pp.

34. Vorobyev P. A., Avxentyeva M. A., Borisenko O. V., Vorobyev A. I., et al. Clinical and economic analysis. Moscow: Newdiamed; 2008; 778 pp.

Сведения об авторах:

Ходорович Ольга Сергеевна

научный сотрудник научно-исследовательского отдела хирургии и хирургических технологий в онкологии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, канд. мед. наук

Адрес для переписки:

117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86, Телефон:+7(495) 334-7188, E-mail:khodorovich-o@mail.ru

Солодкий Владимир Алексеевич

директор ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, член-корреспондент РАН, профессор,

Адрес для переписки:

117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86, Телефон: +7(495) 333-9171 Е-maЦ:mailbox@mcп\ rssi.ru

Деркач Елена Владимировна

ведущий научный сотрудник лаборатории оценки технологий в здравоохранении института прикладных экономических исследований Российской Академии народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФ, канд. мед. наук

Адрес для переписки:

119571, г. Москва, проспект Вернадского, 82, стр.1 Телефон: +7 (495) 545-0927 Е-mail: evd@hta-rus.ru

Authors & Affiliations:

Olga Sergeyevna Khodorovich

PhD, Researcher at Russian Research Center of Radiology and Nuclear Medicine, Ministry of Health of the Russian Federation

Mailing address:

ul. Profsoyuznaya 86, Moscow, 117997, Russia Phone: +7 495 334-71-88 E-mail: khodorovich-o@mail.ru

Vladimir Alekseyevich Solodkiy

Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Science, Director of Russian Research Center of Radiology and Nuclear Medicine, Ministry of Health of the Russian Federation

Mailing address:

ul. Profsoyuznaya 86, Moscow, 117997, Russia Phone: +7 495 333-91-71 E-mail: mailbox@rncrr.rssi.ru

Yelena Vladimirovna Derkach

PhD, Leading Researcher at the Laboratory of Health Technology Assessment, Institute of Applied Economic Studies, Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration

Mailing address:

Prospekt Vernadskogo, 82, str. 1, 119571, Moscow, Russia Phone: +7 495 545-09-27 E-mail: evd@hta-rus.ru

< CO

о d

Ш Ц,

о о s ш 2 x

л ц

<

о. о

77