Хиральные 18-сульфопроизводные дегидроабиетана и способ их получения
CHIRAL 18-SULPHO-DERIVATIVES OF DEHYDROABIETANE AND A METHOD FOR PRODUCTION THEREOF

Изобретение относится к синтезу хиральных 18-сульфопроизводных дегидроабиетана, потенциальных биологически активных соединений.
Синтез новых биологически активных веществ и создание на их основе лекарственных средств является одной из важнейших задач современной органической и медицинской химии. Перспективным подходом к их получению является использование в качестве исходных соединений доступных растительных субстратов, таких как моно-, сескви- и дитерпеноидов, обладающих природной хиральностью и биологической активностью.
Известно, что введение серы различной степени окисления в молекулу терпена повышает противогрибковую, противовоспалительную, антихеликобактерную, противоопухолевую и другие виды активности нативных терпенов, а также расширяет их спектр [L.Е. Nikitina, N.P. Artemova, V.A. Startseva, I.V. Fedyunina, V.V. Klochkov, Chem. Nat. Comp. 2017, 53(5), 811-819; L.E. Nikitina, N.P. Artemova, V.A. Startseva, Natural and Sulfur-Modified Monoterpenoids, , Lap Lambert, 2012, p. 113-147].
Дитерпеновые смоляные кислоты, их азот- и кислородсодержащие производные обладают противоязвенной, антимикробной, анксиолитической, противовирусной и противораковой активностями [М.A. Gonzalez, Nat. Prod. Rep. 2015,32, 684-704], однако о серосодержащих производных дитерпеноидов информации крайне мало.
Реакцией дитерпеновых мезилатов с тиолами получены гидроксипропилсульфанильные и аминопропилсульфанильные производные по атому С18, показывающие хорошую антигипертензивную активность [A. Cerri, M. Gobbini, M. Torri, P. Ferrari, M. Ferrandi, G. Bianchi, WO 2012/055894 A1, 2012]. Описан синтез дитиолановых производных 12-гидроксиабиета-8,11,13-триен-7-кето-18-аля и 12-гидроксиабиета-8,11,13-триен-7-она [Y.-H. Kuo, T.-R. Wu, М.-С. Cheng, Y. Wang, Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(12), 3195-3201].
Известны натриевая соль 12-сульфоабиета-8,11,13-триен-18-овой кислоты, проявляющая активность против Helicobacter Pylori, и способ ее получения (наиболее близкий аналог) [Н. Osumi, J. Fujisaki, Т. Suganuma, Y. Horiuchi, M. Omae, T. Yoshio, A. Ishiyama, T. Tsuchida, K. Miki, Plos One. 2017, 72(8), 1-9].
Иных аналогов получения заявленных сульфопроизводных дегидроабиетана выявлено не было.
Задачей настоящего изобретения является синтез хиральных сульфопроизводных дегидроабиетана, потенциальных биологически активных соединений, полученных эффективным способом.
Технический результат заключается в расширении арсенала дитерпеновых сульфопроизводных заданной структуры, обладающих потенциальной биологической активностью, полученных эффективным способом.
Технический результат достигается получением хиральных 18-сульфопроизводных дегидроабиетана структурной формулы (I):
где R - радикал дегидроабиетановой структуры
1
2
R=-ОН; -Cl; -NH; -NHEt; -NHEtOH; -NHBn; -NHPh;
2
где звездочкой обозначена связь, к которой присоединяется сульфогруппа (-SO-).
2
2
2
Технический результат способа достигается тем, что синтез сульфокислоты и сульфохлорида осуществляется окислением дегидроабиетантиола в водно-органическом растворителе диоксидом хлора (ClO), а именно путем смешивания раствора тиола в органическом растворителе с водным или органическим раствором диоксида хлора при мольном соотношении тиол : ClO, равном 1.0:0.5÷5.0, соответственно, в течение 0.5-4.0 ч, при этом для получения сульфокислоты используют в качестве растворителя водный пиридин или диметилформамид, для получения сульфохлорида используют в качестве растворителя дихлорметан, водный раствор диоксида хлора и катализатор VO(асас).
Синтез 18-сульфопроизводных структурной формулы (I) осуществляется по схеме.
2
2
2
Раствор тиола 1 в органическом растворителе смешивают с водным или органическим раствором диоксида хлора (ClO) при мольном соотношении тиол : ClO, равном 1.0:0.5÷1.0:5.0, соответственно, в присутствии катализатора VO(acac) или без него. Основными продуктами реакции в зависимости от условий реакции являются дегидроабиетансульфохлорид 2 и сульфокислота 3.
2
2
Для количественного выхода сульфокислоты 3 используют в качестве растворителя водный пиридин или диметилформамид, сульфохлорида 2 - дихлорметан и катализатор VO(acac) в количестве 5-10 мол. %, время синтеза - 1-2 ч, мольное соотношение тиол : ClO, равное 1:2.
Для получения дегидроабиетансульфонамидов 4-12 сульфохлорид 2 смешивали с алифатическими, ароматическими, гетероциклическими или моносахаридными аминами [Губен-Вейль. Методы органической химии. М.: Химия, 1967, 2, 612], нагревали до 40-60°С в течение 0.5-1 ч.
Схема. Окисление дегидроабиетантиола диоксидом хлора и синтез сульфонамидов
Растворитель для приготовления раствора исходного тиола выбирают из группы спиртов, простых эфиров, алифатических углеводородов, галогенированных алифатических углеводородов, азотсодержащих растворителей; растворитель для экстракции диоксида хлора выбирают из группы галогенированных алифатических углеводородов, простых эфиров, алифатических углеводородов, азотсодержащих растворителей, спиртов или воду.
4
Исходный тиол 1 получали многостадийным синтезом из технической канифоли, содержащей смесь смоляных кислот, в том числе дегидроабиетановую [Е.С. Изместьев, С.В. Пестова, С.А. Рубцова, А.В. Кучин. Сульфанильные и ацетилсульфанильные производные абиетанового типа. Пат. №2689131, 2019, Бюл. №15]. Канифоль обрабатывали избытком EtBr и нагревали с серой, в результате чего образовался этиловый эфир дегидроабиетиновой кислоты с количественным выходом. При восстановлении эфира получили дегидроабиетинол, который перевели в иодид, и далее - в тиоацетат. Тиоацетат восстановили LiAlH до тиола 1.
2
Водный раствор диоксида хлора (ClO) - промышленный продукт, концентрацию которого определяли титрованием по методике [Н.Ф. Петренко, А.В. Мокиенко, Диоксид хлора: применение в технологиях водоподготовки, Одесса, Оптимум, 2005, с. 371].
Амины - коммерческие препараты производства Sigma Aldrich и Alfa Aesar, чистота 99%.
1
13
1
13
6
1
13
1
1
1
1
1
13
3
ИК спектры регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в тонком слое. Спектры ЯМР H и С регистрировали на спектрометре Bruker Avance-300 (300.17 МГц для Н и 75.48 МГц для С) в растворах CDCl (внутренний стандарт -сигнал хлороформа) и ДМСО-d. Полное отнесение сигналов Н и С выполняли с помощью двумерных гомо- (H-H COSY, H-H NOESY) и гетероядерных экспериментов (H-С HSQC, НМВС). Элементный анализ проводили с использованием автоматического анализатора марки ЕА 1110 CHNS-O. Для колоночной хроматографии использовали силикагель Alfa Aesar (0.06-0.2 мм).
Получение новых соединений показано на следующих примерах.
2
2
2
2
2
3
2
3
3
3
20
29
2
1
16
17
19
20
1a
2
3a
5
3b
6
1b
15
7
18
14
12
11
13
2
6
19
16
17
20
7
15
3
1
10
4
5
18
11
12
14
8
13
9
-1
Пример 1. Получение абиета-8,11,13-триен-18-илсульфохлорида (2). К раствору 0.302 г (1 ммоль) тиола 1 в 20 мл CHCl при перемешивании добавляли 0.027 г VO(acac) (0.1 ммоль), затем водный раствор 0.135 г (2 ммоль) ClO. Время синтеза 2 ч. Растворитель отгоняли. Выделяли методом колоночной хроматографии (SiO, CHCl/EtO, 30:1). Пастообразная желтоватая масса. Выход 98%. =+24.9 (с=0.22 in CHCl); ЯМР Н (CDCl, δ, м.д., J/Hz): 1.21-1.35 (м, 12Н, H, H, H, H), 1.43-1.57 (м, 1Н, H), 1.71-1.89 (м, 4Н, H, H, Н), 1.92-2.02 (м, 3Н, H, H), 2.36 (д, 1Н, H, J=12.7), 2.80-2.93 (м, 1Н, H), 2.98 (т, 2Н, H, J=5.8,), 3.95 (дд, 2Н, H J=17.9, 14.0), 6.85 (с, 1Н, H), 7.05 (д, 1H, H, J=8.3), 7.20 (д, 1H, H, J=8.3); ЯМР С (CDCl, δ, м.д.): 18.52 (С), 19.74 (С), 19.95 (С), 23.92 (С, С), 25.40 (С), 29.73 (С), 33.42 (С), 37.20 (С), 37.72 (С), 37.96 (С), 41.59 (С), 47.73 (C), 79.92 (С), 124.05 (С, С), 126.82 (С), 134.07 (С), 145.93 (С), 146.28 (С); ИК спектр (KBr, ν, см): 524, 630, 758, 823, 1171 с (S=O), 1375 с (S=O), 1460, 1497, 1722, 2868 с, 2929 с, 2956 с; Вычислено (%) CHClOS: С 65.11, H 7.92, S 8.69; найдено: С 65.41, H 7.96, S 8.19.
2
2
2
2
2
3
2
Пример 2. Получение абиета-8,11,13-триен-18-илсульфохлорида (2). К раствору 0.302 г (1 ммоль) тиола 1 в 20 мл CHCl при перемешивании добавляли 0.027 г VO(acac) (0.1 ммоль), затем раствор 0.135 г (2 ммоль) ClO в дихлорметане. Время синтеза 2 ч. Растворитель отгоняли. Выделяли методом колоночной хроматографии (SiO, CHCl/EtO, 30:1). Выход 58%.
2
2
2
2
3
2
Пример 3. Получение абиета-8,11,13-триен-18-илсульфохлорида (2). К раствору 0.302 г (1 ммоль) тиола 1 в 20 мл CHCl при перемешивании добавляли водный раствор 0.135 г (2 ммоль) ClO. Время синтеза 2 ч. Растворитель отгоняли. Выделяли методом колоночной хроматографии (SiO, CHCl/EtO, 30:1). Выход 66%.
2
3
20
30
3
1
6
19
1a
16
17
20
2
3a
5
6
3b
1b
15
7
18
14
12
11
13
6
2
6
19
16
17
20
7
15
3
10
4
1
5
18
12
11
14
8
13
9
-1
-
Пример 4. Получение абиета-8,11,13-триен-18-илсульфоновой кислоты (3). К раствору 0.302 г (1 ммоль) тиола 1 в 20 мл пиридина при перемешивании добавляли водный раствор 0.135 г (2 ммоль) ClO. Время синтеза 2 ч. Растворитель отгоняли. Выход 98%.=+3.1 (с=0.38 in CHCl); ЯМР H (DMSO-d, δ, м.д., J/Hz): 0.97 (с, 3Н, Н), 1.12-1.25 (м, 10Н, H, H, H, Н), 1.48-1.70 (м, 3Н, H, H), 1.80-1.90 (м, 3Н, H, H), 2.10 (д, 1Н, H, J=9.9), 2.22 (д, 1H, H, J=12.1), 2.62-2.70 (м, 1H, Н), 2.71-2.78 (м, 2Н, Н), 2.80-2.94 (м, 2Н, H), 6.82 (с, 1Н, Н), 6.93 (д, 1Н, H, J=7.9), 7.13 (д, 1H, Н, J=8.3); ЯМР С (DMSO-d, δ, м.д.): 18.63 (С), 19.10 (С), 20.88 (С), 23.97, 24.07 (С, С), 25.49 (С), 29.59 (С), 32.92 (С), 35.91 (С), 36.67 (С), 37.14 (С), 38.67 (С), 45.38 (С), 63.32 (С), 123.39 (С), 123.95 (С), 126.37 (С), 134.92 (C), 144.78 (С), 147.54 (С); ИК спектр (KBr, ν, см): 822, 1070 с (S=O), 1188 с (S=O), 1238, 1296, 1381, 1411, 1462, 1497, 1637, 2870 с, 2929 с, 2958 с, 3420 уш.с. (ОН); MS (ESI, 5 кВ): m/z (%): 349.49 (100) [М-Н]; Вычислено (%) CHOS: С 68.53, H 8.63, S 9.15; найдено: С 69.07, H 8.64, S 9.55.
2
Пример 5. Получение абиета-8,11,13-триен-18-илсульфоновой кислоты (3). К раствору 0.302 г (1 ммоль) тиола 1 в 20 мл диметилформамида при перемешивании добавляли водный раствор 0.135 г (0.5 ммоль) ClO. Время синтеза 0.5 ч. Растворитель отгоняли. Выход 8%.
2
Пример 5. Получение абиета-8,11,13-триен-18-илсульфоновой кислоты (3). К раствору 0.302 г (1 ммоль) тиола 1 в 20 мл диметилформамида при перемешивании добавляли водный раствор 0.135 г (5 ммоль) ClO. Время синтеза 4 ч. Растворитель отгоняли. Выход 99%.
3
2
3
2
Пример 6. Получение сульфонамидов 4-12 проводили по методике [Губен-Вейль. Методы органической химии. М.: Химия, 1967, 2, 612]. Растворитель CHCl. Мольное соотношение сульфохлорид 2 : амин = 1:1. Выделяли методом колоночной хроматографии (SiO, CHCl/EtO, 30:1 для 4-9; EtAc для 11,12).
3
3
2
3
20
31
2
1
16
17
19
20
1a
2
3a
5
6
3b
1b
15
7
18a
18b
14
12
11
13
2
6
19
16
17
20
7
15
3
10
1
4
5
18
12
11
14
8
13
9
-1
Абиета-8,11,13-триен-18-илсульфонамид (4). Выход 90%. М.р. 89.4°С;=+8.8 (с=0.4 in CHCl); ЯМР Н (CDCl, δ, м.д., J/Hz): 1.28-1.38 (м, 12Н, H, H, H, H), 1.40-1.58 (м, 1Н, H), 1.72-1.80 (м, 4Н, H, H, H), 1.80-1.88 (м, 2Н, H), 1.88-1.97 (м, 1Н, H), 2.29-2.41 (м, 1Н, H), 2.81-2.90 (м, 1Н, Н), 2.95 (т, 2Н, Н, J=5.8;, 3.20 (д, 1Н, H, J=14.3), 3.35 (д, 1Н, H, J=14.3), 5.02 (с, 2Н, NH), 6.93 (с, 1Н, Н), 7.04 (д, 1H, H, J=7.7), 7.20 (д, 1Н, Н, J=7.7); ЯМР С (CDCl, δ, м.д.): 18.61 (С), 19.59 (С), 19.87 (С), 23.94 (С, С), 23.48 (С), 29.89 (С), 33.42 (С), 36.83 (С), 37.78 (С), 37.99 (С), 38.53 (С), 47.77 (С), 67.96 (С), 123.91 (С), 124.05 (С), 126.78 (С), 134.35 (С), 145.69 (С), 146.88 (С); ИК спектр (KBr, ν, см): 489, 629, 754, 822, 904,1152 (с) (S=O), 1329 (с) (S=O), 1382, 1460, 1497, 1701, 2868 с, 2927 с, 2956 с, 3267 с, 3358 с; Вычислено (%) CHNOS: С 68.73, H 8.94, N 4.01, S 9.17; найдено: С 69.00, H 8.94, N 4.23, S 8.95.
3
3
3
22
35
3
1
16
17
19
20
1а
2
3а
3b
5
6
1b
15
7
18a
18b
21
22
14
12
11
13
2
6
19
16
17
20
7
15
3
10
1
4
21
5
22
18
12
11
14
8
13
9
-1
N-(2-Гидроксиэтил)-абиета-8,11,13-триен-18-илсульфонамид (5). Выход 72%. М.р. 77.5°С;=+11.0 (с=0.3 in CHCl); ЯМР Н (CDCl, δ, м.д., J/Hz): 1.16-1.38 (м, 12Н, H, H, H, Н), 1.41-1.60 (м, 1H, Н), 1.66-1.98 (м, 7Н, Н, Н, H, Н, Н), 2.31 (д, 1Н, H, J=2.7), 2.78-2.92 (м, 1Н, Н), 2.92-2.99 (м, 2Н, Н), 3.05 (д, 1Н, H, J=14.3), 3.19 (д, 1H, H, J=14.3), 3.23-3.33 (м, 2Н, Н), 3.71-3.82 (м, 2Н, Н), 4.98-5.08 (м, 1Н, ОН), 6.91 (с, 1Н, Н), 6.98-7.07 (м, 1Н, Н), 7.13-7.33 (м, 1Н, Н); ЯМР С (CDCl, δ, м.д.): 18.64 (С), 19.62 (C), 19.97 (С), 23.94 (С, С), 25.45 (С), 29.90 (С), 33.42 (С), 36.88 (С), 37.80 (С), 37.99 (С), 38.41 (С), 45.30 (С), 47.82 (С), 61.87 (С), 64.84 (С), 123.88 (С), 124.05 (С), 126.78 (С), 134.41 (С), 145.66 (С), 146.92 (С); ИК спектр (KBr, ν, см): 624, 821, 1059 (С-О), 1148 с (S=O), 1319 с (S=O), 1382, 1458, 1495, 1647, 2868 с, 2927 с, 2956 с, 3402 уш. с (ОН). Вычислено (%) CHNOS: С 67.14, H 8.96, N 3.56, S 8.15; найдено: С 67.34, H 8.90, N 4.06, S 8.29.
1
16
17
19
20
22
1a
2
3a
5
6
3b
1b
7
15
18a
18b
21
14
12
11
13
21
2
6
19
16
17
20
7
15
3
1
4
10
22
5
18
12
11
14
8
13
9
-1
3
3
22
35
2
N-Этил-абиета-8,11,13-триен-18-илсульфонамид (6). Выход 71%. М.р. 99.2°С; ЯМР H (CDCl, δ, м.д.): 1.0-1.35 (м, 15Н, H, H, H, H, H), 1.38-1.51 (м, 1H, H), 1.62-1.87 (м, 6H, H, H, H, H), 1.86-1.96 (м, 1H, H), 2.25-2.40 (м, 1H, H), 2.75-3.20 (м, 4H, H, H, H), 3.10-3.25 (м, 3H, H, H), 6.91 (с, 1H, H), 6.97-7.08 (м, 1H, H), 7.12-7.23 (м, 1H, H); ЯМР C (CDCl, δ, м.д.): 15.75 (С), 18.62 (С), 19.60 (С), 19.95 (С), 23.91 (С, С), 25.45 (С), 29.90 (С), 33.39 (С), 36.86 (С), 37.77, 37.99, 38.19, 38.34 (С), С, С, С), 47.77 (С), 64.83 (С), 123.83 (С), 124.02 (С), 126.73 (С), 134.38 (С), 145.60 (С), 146.94 (С); ИК спектр (KBr, ν, см): 540, 824, 1057, 1150 с (S=O), 1319 с (S=O), 1382, 1458, 1494, 1647, 2868 с, 2927 с, 2956 с, 3399 уш. с; Вычислено (%) CHNOS: С 69.98, H 9.34, N 3.71, S 8.49; найдено: С 70.24, H 9.56, N 4.25, S 8.59.
3
3
3
26
35
2
1
16
17
19
20
1a
2
3a
5
6
3b
1b
7
15
18а
18b
14
12
11
Ar
Ar
13
2
6
19
16
17
20
7
15
3
1
10
4
5
18
Ar
12
11
Ar
14
Ar
8
Ar
13
9
-1
N-Фенил-абиета-8,11,13-триен-18-илсульфонамид (7). Выход 40%. М.р. 88.7°С; =+39.9 (с=0.3 in CHCl); ЯМР Н (CDCl, δ, м.д., J/Hz): 1.20-1.35 (м, 12Н, H, H, Н, Н), 1.38-1.56 (м, 1Н, H), 1.62-1.87 (м, 6Н, Н, H, H, Н), 1.89-1.96 (м, 1H, H), 2.28-2.38 (м, 1Н, H), 2.79-3.02 (м, 3Н, H, Н), 3.12 (д, 1H, Н, J=14.3), 3.22 (д, 1Н, H, J=14.3), 5.34 (с, 1Н, NH), 6.90 (с, 1Н, H), 6.98-7.12 (м, 1H, Н), 7.15-7.28 (м, 5Н, Н, H), 7.38 (т, 1H, H, J=7.5); ЯМР С (CDCl, δ, м.д.): 18.61 (С), 19.57 (С), 20.07 (С), 23.92 (С, С), 25.38 (С), 29.78 (С), 33.42 (С), 36.93 (С), 37.78, 37.93 (С, С), 38.65 (С), 47.57 (С), 63.77 (С), 119.59 (C), 123.88 (С), 124.02 (С), 124.74 (C), 126.75 (С), 129.65 (C), 134.37 (C), 137.19 (C), 145.68 (С), 146.82 (С); ИК спектр (KBr, ν, см): 514, 696, 752, 823, 918, 1033, 1152 с (S=O), 1224, 1321, 1340 с (S=O), 1382, 1413, 1462, 1495 с, 1599 с, 1647, 2866 с, 2927 с, 2956 с, 3257; Вычислено (%) CHNOS: С 73.37, H 8.29, N 3.29, S 7.53; найдено: С 73.57, H 8.18, N 3.56, S 7.04.
3
3
3
27
37
2
1
19
16
17
20
1a
5
6
2
3а
3b
1b
7
15
18a
18b
21
14
12
11
Ar
13
2
6
19
16
17
20
7
15
3
10
1
4
21
5
18
12
11
14
Ar
Ar
8
Ar
13
9
-1
N-Бензил-абиета-8,11,13-триен-18-илсульфонамид (8). Выход 85%. М.р. 72.4°С;=+19.1 (с=0.1 in CHCl); ЯМР Н (CDCl, δ, м.д., J/Hz): 1.18 (с, 3Н, H), 1.22-1.35 (м, 9Н, H, H, H), 1.40-1.54 (м, 1H, H), 1.59-1.69 (м, 3Н, Н, Н), 1.70-1.88 (м, 3Н, H, Н), 1.89-1.97 (м, 1Н, H), 2.31 (д, 1Н, H, J=12.1), 2.77-2.98 (м, 4Н, Н, H, H), 3.04 (д, 1H, H, J=14.0), 4.33 (д, 2Н, H, J=5.5), 4.65 (d, 1Н, NH, J=5.5), 6.91 (с, 1H, H), 7.02 (д, 1H, H, J=7.7), 7.19 (д, 1Н, H, J=7.9), 7.32-7.48 (м, 5Н, H); ЯМР С (CDCl, δ, м.д.): 18.64 (С), 19.54 (С), 19.84 (С), 23.95 (С, С), 25.45 (С), 29.95 (С), 33.43 (С), 36.96 (С), 37.81 (С), 38.00 (С), 38.43 (С), 47.26 (С), 47.98 (С), 63.03 (C), 123.91 (С), 124.08 (С), 126.78 (С), 128.07 (2С, C), 128.86 (C), 134.43 (С), 136.99 (C), 145.69 (С), 146.96 (С). ИК спектр (KBr, ν, см): 493, 700, 744, 823, 1060, 1147 с (S=O), 1324 с (S=O), 1382, 1456, 1495 с, 1645, 2866 с, 2927 с, 2956 с, 3290 уш. (N-H); Вычислено (%) CHNOS: С 73.76, H 8.48, N 3.19, S 7.29; найдено: 73.82, H 8.56, N 3.30, S 7.21.
3
3
3
24
37
3
1
19
20
16
17
1а
2
3a
3b
5
6
1b
7
15
18
21
24
22
23
14
12
11
13
2
6
19
16
17
20
7
15
3
10
1
4
21
24
5
18
22
23
12
11
14
8
13
9
-1
N-Абиета-8,11,13-триен-18-илсульфонилморфолин (9). Выход 89%. М.р. 91.3°С; =+18.9 (с=0.3 in CHCl); ЯМР H (CDCl, δ, м.д., J/Hz): 1.23 (с, 3Н, Н), 1.25 с (3Н, Н), 1.25 (с, 6Н, H, Н), 1.41-1.56 (м, 1Н, Н), 1.69-2.02 (м, 7Н, Н, H, H, H, H), 2.33 (д, 1Н, H, J=13.2), 2.80-3.02 (м, 5Н, H, H, Н), 3.19-3.34 (м, 4Н, Н, H), 3.75-3.86 (м, 4H, H, H), 6.92 (с, 1H, H), 6.99-7.08 (м, 1H, H), 7.20 (д, 1Н, H, J=7.9); ЯМР С (CDCl, δ, м.д.): 18.68 (С), 19.69 (С), 20.35 (С), 23.92 (С, С), 25.42 (С), 29.87 (С), 33.42 (С), 37.17 (С), 37.84 (С), 37.96 (С), 38.34 (С), 45.74 (С, С), 47.67 (С), 59.08 (С), 66.51 (С, С), 123.86 (С), 124.07 (С), 126.76 (С), 134.41 (С), 145.65 (С), 146.86 (С); ИК спектр (KBr, ν, см): 491, 599, 713, 754, 823, 949 с (S-N), 1072, 1115 с (С-О), 1155 с (S=O), 1259, 1344 с (S=O), 1454, 1495 с, 1653, 1722 (С=О), 2864 с, 2927 с, 2958 с, 3433 уш.; Вычислено (%) CHNOS: 68.70, H 8.89, N 3.34, S 7.64; найдено: 69.02, H 8.91, N 3.44, S 7.45.
1
19
16
17
20
1а
2
3а
5
6
3b
1b
25
15
7
24
18a
18b
14
12
11
Ar
Ar
13
24
2
6
19
16
17
20
7
15
25
3
10
1
4
5
18
23
12
11
Ar
14
Ar
Ar
21
8
13
9
Ar
22
-1
3
3
31
41
3
3
N-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-абиета-8,11,13-триен-18-илсульфонамид (10). Порошок красного цвета. Выход 42%. М.р. 96.8°С; ЯМР H (CDCl, δ, м.д., J/Hz): 1.18 (с, 3Н, H), 1.23, 1.25 (с, 6Н, H, H), 1.29 (с, 3Н, H), 1.38-1.52 (м, 1H, Н), 1.61-1.83 (м, 6Н, Н, Н, Н, H), 1.83-1.93 (м, 1Н, H), 2.28 (д, 1Н, H, J=12.7), 2.38 (с, 3Н, H), 2.78-2.85 (м, 1H, Н), 2.85-2.97 (м, 2Н, Н), 3.19 (с, 3Н, H), 3.25 (д, 1Н, H, J=14.6), 3.44 (д, 1H, H, J=14.6), 6.61 (с, 1H, NH), 6.88 (с, 1Н, H), 6.99 (д, 1Н, Н, J=7.7), 7.16 (д, 1Н, Н, J=7.7), 7.32-7.55 (м, 3Н, H), 7.51 (д, 2Н, H, J=7.2). Спектр ЯМР С (CDCl, δ, м.д.): 10.96 (С), 18.65 (С), 19.47 (С), 20.04 (С), 23.94 (C, С), 25.33 (С), 29.92 (С), 33.40 (С), 35.28 (С), 36.82 (С), 37.75 (С), 38.00 (С), 38.65 (С), 47.64 (С), 65.79 (С), 105.93 (С), 123.69 (С), 124.00 (С), 124.93 (C), 126.73 (С), 127.56 (C), 129.42 (C), 134.19 (С), 134.70 (С), 145.47 (С), 147.04 (С), 154.42 (CN), 162.32 (С); ИК спектр (KBr, ν, см): 1151 с (S=O), 1298 с (S=O), 1259, 1359, 1384, 1456, 1494, 1591 (C=N), 1653 с (С=О), 2866 с, 2927 с, 2956 с; Вычислено (%) CHNOS: С 69.50, H 7.71, N 7.84, S 5.98; найдено: 69.69, H 7.81, N 7.92, S 6.08.
3
3
3
29
45
6
1
19
16
17
20
27
28
1а
2
3a
5
6
3b
1b
15
7
18a
18b
21
29
22
23
24
25
14
12
11
13
2
6
19
16
17
27
28
20
7
15
3
1
10
4
21
5
29
18
24
23
22
25
26
12
11
14
8
13
9
-1
N-[5-Дезокси-5-(абиета-8,11,13-триен-18-ил)сульфониламино]-1-O-метил-2,3-O-изопропилиден-β-D-рибофураноза (11). Выход 89%. М.р. 65.8°С;=+3.2 (с=0.7 in CHCl); ЯМР Н (CDCl, δ, м.д., J/Hz): 1.24 (с, 3Н, H), 1.27 (с, 6Н, H, H), 1.30 (с, 3Н, H), 1.35, 1.51 (с, 6Н, Н, H), 1.38-1.48 (м, 1Н, Н), 1.66-1.86 (м, 6Н, H, H, H, H), 1.86-1.98 (м, 1Н, H), 2.25-2.39 (м, 1H, H), 2.86 (дд, 1Н, H, J=5.8), 2.96 (т, 2Н, H, J=6.1), 2.99-3.04 (м, 1H, H), 3.15 (д, 1H, H, J=14.0), 3.24-3.32 (м, 2H, H), 3.42 (с, 3Н, Н), 4.38-4.49 (м, 1Н, Н), 4.51-4.52 (м, 1Н, H), 4.53-4.56 (м, 1Н, H), 4.59-5.10 (м, 1Н, Н), 5.29-5.56 (м, 1H, NH), 6.92 (с, 1H, Н), 7.02 (д, 1Н, Н, J=7.4), 7.19 (д, 1Н, Н, J=7.7); ЯМР С (CDCl, δ, м.д.): 18.61 (С), 19.60 (С), 19.90 (С), 23.90 (С, С), 24.77, 26.34 (С, С), 25.40 (С), 29.86 (С), 33.37 (С), 36.92 (С), 37.77, 37.97 (С, С), 38.35 (С), 45.87 (С), 47.72 (С), 55.54 (С), 64.91 (С), 81.81 (С), 85.31(C), 85.83 (С), 110.20 (С), 112.50 (С), 123.85 (С), 124.00 (С), 126.73 (С), 134.34 (C), 145.62 (С), 146.86 (С); ИК спектр (KBr, ν, см): 823, 869, 1055 (С-О), 1103 (С-О), 1155 (S=O), 1209, 1327 (S=O), 1377, 1460, 1653, 2868 с, 2927 с, 2958 с, 3296 уш; Вычислено (%) CHNOS: С 65.02, H 8.47, N 2.61, S 5.98; найдено: 64.82, H 8.41, N 2.55, S 6.08.
3
3
3
32
49
7
1
19
16
17
20
27
30
1a
28
31
2
3a
5
6
3b
1b
15
7
18a
18b
21
22
24
23
25
26
14
12
11
13
2
6
19
16
17
30
27
20
31
28
7
15
3
1
10
4
21
5
18
22
25
23
24
26
29
32
12
11
14
8
13
9
-1
N-[6-Дезокси-6-(абиета-8,11,13-триен-18-ил)сульфониламино]-1,2:3,4-ди-O-изопропилиден-α-О-галактопираноза (12). Выход 87%. М.р. 67.9°С;-12.1 (с=0.3 in CHCl); ЯМР Н (CDCl, δ, м.д., J/Hz): 1.19 (с, 3Н, H), 1.20-1.31 (м, 9Н, H, H, H), 1.31-1.40 (м, 6Н, H, H), 1.43-1.59 (м, 7Н, H, H, H), 1.65-1.85 (м, 6Н, H, H, H, H), 1.86-1.94 (м, 1H, H), 2.24-2.36 (м, 1H, H), 2.77-2.88 (м, 1Н, Н), 2.88-2.96 (м, 2Н, Н), 2.96-3.07 (м, 1H, Η), 3.14-3.23 (м, 1H, H), 3.29-3.42 (м, 2Н, Н), 3.85-4.00 (м, 1Н, Н), 4.16-4.26 (м, 1Н, H), 4.26-4.39 (м, 1Н, H), 4.55-4.71 (м, 1H, Н), 5.45-5.59 (м, 1Н, H), 6.91 (с, 1H, Н), 6.94-7.05 (м, 1Н, Н), 7.19 (д, 1Н, Н, J=7.9); ЯМР С (CDCl, δ, м.д.): 18.64 (С), 19.59 (С), 19.93 (С), 23.94 (С, С), 24.26 (С), 24.91(С), 25.48 (С), 25.93 (C), 26.05 (С), 29.93 (С), 33.40 (С), 36.73 (С), 37.80, 37.99 (С, С), 38.35 (С), 43.61 (С), 47.72 (С), 64.90 (С), 67.17 (С), 70.45 (С), 70.73 (С), 71.39 (С), 96.16 (С), 108.92, 109.54 (С, С), 123.83 (С), 124.07 (С), 126.76 (С), 134.47 (С), 145.60 (С), 146.95 (С); ИК спектр (KBr, ν, см): 899, 912, 1004 (С-О), 1070 (С-О), 1103, 1169 (S=O), 1211, 1254, 1325 (S=O), 1379, 1448, 1654, 1680, 2100, 2870 с, 2929 с, 2958 с, 3303 уш; Вычислено (%) CHNOS: С 64.95, H 8.35, N 2.37, S 5.42; найдено: С 65.24, H 8.44, N 2.34, S 5.25.
Полученные соединения - потенциальные биологически активные вещества, что обусловлено дитерпеновым фрагментом, модифицированным сульфо- и сульфонамидной группами. Синтез библиотек дитерпеновых сульфопроизводных позволит в дальнейшем проанализировать зависимость «структура - биологическая активность».
Компьютерное прогнозирование спектров биологической активности полученных соединений программой PASS (http://pharmaexpert.ru/passonline/) показало высокую вероятность проявления соединениями 2-9 свойств мукомембранных протекторов (Ра 0.80-0.98), ингибиторов оксидоредуктазы (Ра 0.63-0.83), противовоспалительных свойств соединениями 10-12 (Ра 0.76-0.89), антиаллергенных - соединениями 4-8 (Ра 0.66-0.78), а также ингибиторов тестостерона 17-бета-дегидрогеназы (Ра 0.71-0.73), регулятора липидного метаболизма (Ра 0.72), антигиперхолестеролемика (Ра 0.80) и многих других свойств.
Наличие сульфогруппы в составе лекарственного препарата увеличивает его растворимость в воде, что обуславливает снижение токсичности, а также создает предпосылки для создания инъекционных лекарственных форм. Сульфокислота, полученная в настоящем патенте, хорошо растворима в воде.
Сульфонамиды являются промежуточными продуктами в производстве лекарств, дезинфицирующих средств, дегазирующих веществ, красителей, оптических отбеливателей, пластификаторов. Используются для синтеза других реакционноспособных соединений: сульфониминов, хлораминов и др., которые широко применяют в промышленности, медицине [Общая органическая химия, пер. с англ., т. 5, М., 1983, с. 528-535].