Система измерения концентрации глюкозы в крови

Полезная модель относится к области медицинской диагностики и касается измерения характеристик крови в живом организме с помощью электрохимических систем, содержащих биохимические электроды с применением методов измерения концентрации глюкозы в крови, позволяющих повышать точность такого измерения путем уменьшения на его результат влияния гематокрита.
Известно, что измерение концентрации глюкозы в крови является актуальной задачей для диагностирования и контроля сахарного диабета. Повышение точности и скорости такого измерения способствует улучшению качества жизни больных сахарным диабетом людей.
Существуют различные системы измерения концентрации глюкозы в крови, выполненные в виде как крупногабаритных стационарных, так и компактных переносных приборов.
Общеизвестно, что глюкоза содержится в плазме крови и внутри эритроцитов. Наиболее точными являются измерения концентрации глюкозы в плазме крови, т.к. такие измерения не искажены влиянием эритроцитов и других элементов крови при их попадании в рабочую зону измерения. Эритроциты изменяют общее количество плазмы крови в рабочем объеме и произвольным образом закрывают часть площади рабочих электродов, которые формируют измерительный сигнал, что искажает результат измерения. Оперативно, за несколько секунд, невозможно полностью физически отделить в рабочей зоне измерения плазму от остальных элементов, входящих в состав крови.
Поэтому задача коррекции влияния гематокрита решается в два этапа. Сначала измеряется значение концентрации глюкозы, а затем - проводятся отдельное измерение гематокрита, позволяющие прогнозировать величину вносимой ошибки в результат измерения, с получением итоговой коррекции результата измерения. Можно и наоборот - сначала измерить гематокрит, а потом концентрацию глюкозы и провести коррекцию результата измерения.
Для этих целей известна, например, система измерения концентрации глюкозы в крови, реализованная в устройстве измерителя концентрации химического аналита в виде эталонного анализатора глюкозы YSI 2300 STAT PLUS [1]. Конструктивно он выполнен в настольном исполнении и включает в себя: гидравлическую систему с перистальтическим насосом для забора пробы, иглу для забора пробы, промывочную камеру и передающие шланги.
Принцип действия такого анализатора основан на измерении изменения силы тока во времени, протекающего через биосенсор, контактирующий с пробой биожидкости через многослойную мембрану с иммобилизованными ферментами, катализирующими разложение глюкозы до перекиси водорода. Измеренные параметры пересчитываются в концентрацию определяемого вещества по предварительно устанавливаемой градуировочной зависимости, полученной при калибровке анализатора аттестованными растворами в соответствии с его инструкцией по эксплуатации. Результат измерения концентрации глюкозы в крови математически корректируется по результату отдельного измерения гематокрита аттестованным прибором в исследуемом образце крови.
В таком анализаторе для его управления используется встроенное программное обеспечение, установленное непосредственно в его постоянном запоминающем устройстве.
Основные недостатки анализатора [1] - сравнительно большие материальные и временные затраты даже для единичного измерения, а также некоторое неудобство в эксплуатации.
Существуют варианты, когда измерение концентрации глюкозы в крови или в плазме крови проводится одновременно с определением степени влияния мешающих измерению факторов на результат измерения, например, с помощью принятой за прототип полезной модели системы [2], содержащей измерительную камеру, соединенную с блоком токопроводящих контактных элементов, выполненных с возможностью нанесения на них реактива и соединенных с блоком индикации. При этом измерительная камера выполнена в виде тест-полоски, а блок токопроводящих контактных элементов - в виде разъема порта, куда вставляются электроды полоски для инициирования последовательности измерения после нанесения образца.
При этом такое инициирование содержит этапы, на которых прикладываются последовательно семь напряжений с разными потенциалами определенной полярности.
Недостаткам системы-прототипа [2] является сложность ее устройства и сложность эксплуатации, ввиду многочисленных изменений величин напряжений, что предопределяет необходимость поддержания высокой точности изготовления тест-полосок для обеспечения возможности применять эмпирические статические нормирующие коэффициенты, или каждый раз переопределять их при выпуске очередной партии тест-полосок с последующим перекодированием измерителя.
Кроме того, использование в качестве измерительной камеры только тест-полосок снижает универсальность применения такой системы.
Поэтому задачей полезной модели является упрощение системы измерения концентрации глюкозы в крови, а также упрощение ее эксплуатации и повышение универсальности применения.
Поставленная задача решается тем, что в системе измерения концентрации глюкозы в крови (фиг. 1 и 2), содержащей измерительную камеру (1), соединенную с блоком токопроводящих контактных элементов (2), выполненных с возможностью нанесения на них реактива и соединенных с блоком индикации (3), имеются отличительные признаки: измерительная камера (1) выполнена на основе модели эквивалента электрического импеданса крови, для чего применены последовательно соединенные между собой резистор (4) с активным электрическим сопротивление (Ra) химического аналита в крови и конденсатор (5) с емкостной составляющей полного сопротивления (Са) химического аналита в крови или с емкостной составляющей полного сопротивления (Ср) среды с химическим аналитом в крови, при этом блок токопроводящих контактных элементов (2) содержит резисторы (6, 7) с активными электрическими сопротивлениями (Rk1 и Rk2), а блок индикации (3) содержит микроамперметр (8), выполненный с возможностью измерения постоянного и переменного токов, и вольтметр (9), выполненный с возможностью измерения напряжения постоянного и переменного токов, а также, соединенный с микроамперметром (8) и вольтметром (9), генератор (10) выполненный с возможностью установки значения напряжения постоянного и амплитуды напряжения переменного токов и с возможностью изменения этой частоты во времени.
Выполнение измерительной камеры (1) на основе модели эквивалента электрического импеданса крови с применением для ее осуществления описанной выше элементной базой, направлено как на упрощение устройства системы, так и на упрощение ее эксплуатации, поскольку используется сравнительно простой метод измерений и простые элементы для его осуществления, которые в отличие от системы-прототипа [2] не требуют многочисленных изменений величин напряжений и необходимости поддержания высокой точности изготовления тест-полосок с упомянутыми тестированием и корректировкой поправочных коэффициентов. Причем, могут применяться в качестве измерительной камеры (2) не только тест-полоски, но и другие средства, например, капиллярная трубка для забора химического аналита или прибор для многократных измерений.
Выполнение блока индикации (3) с микроамперметром (8), выполненным с возможностью измерения постоянного и переменного токов, и вольтметра (9), выполненным с возможностью измерения напряжения постоянного и переменного токов, а также включение в блок индикации (3), генератора (10), соединенного с микроамперметром (8) и вольтметром (9), и выполненного с возможностью установки значения напряжения постоянного и амплитуды напряжения переменного токов с изменяющейся во времени частотой, позволит также упростить систему по полезной модели в целом и упростить ее эксплуатацию, так как применены простые и надежные измерительные средства и генератор.
Дополнительные отличительные признаки полезной модели, усиливающие упомянутые выше эффекты:
- блок токопроводящих контактных элементов (2) выполнен по двухпроводной схеме измерения;
- блок токопроводящих контактных элементов (2) выполнен по четырехпроводной схеме измерения;
- во втором случае выполнения упомянутого блока это достижимо путем введения в него дополнительных резисторов (11, 12) с активными электрическими сопротивлениями (Rk3 и Rk4), при этом на выходе измерительной камеры (1) установлены дополнительные резисторы (13, 14) с сопротивлениями (Rs1, Rs2);
- измерительная камера (1) может быть выполнена в виде или одноразовой тест-полоски (15), или в виде капиллярной трубки для забора химического аналита, или вместе с блоком индикации (3) в одном корпусе прибора для многократных измерений.
Сущность полезной модели поясняется иллюстрациями, где на фиг. 1 и 2 показаны функциональные схемы примеров исполнения системы измерения концентрации глюкозы в крови.
Система измерения концентрации глюкозы в крови (фиг. 1 и 2) содержит измерительную камеру (1), соединенную с блоком токопроводящих контактных элементов (2), выполненных с возможностью нанесения на них реактива и соединенных с блоком индикации (3).
Измерительная камера (1) выполнена на основе модели эквивалента электрического импеданса крови, для чего применены последовательно соединенные между собой резистор (4) с активным электрическим сопротивление (Ra) химического аналита в крови и конденсатор (5) с емкостной составляющей полного сопротивления (Са) химического аналита в крови или с емкостной составляющей полного сопротивления (Ср) среды с химическим аналитом в крови.
Блок токопроводящих контактных элементов (2) содержит резисторы (6, 7) с активными электрическими сопротивлениями (Rk1 и Rk2).
Блок индикации (3) содержит микроамперметр (8), выполненный с возможностью измерения постоянного и переменного токов, и вольтметр (9), выполненный с возможностью измерения напряжения постоянного и переменного токов, а также, соединенный с микроамперметром (8) и вольтметром (9), генератор (10), выполненный с возможностью установки значения напряжения постоянного и амплитуды напряжения переменного токов и возможностью изменения этой частоты во времени.
Блок токопроводящих контактных элементов (2) может быть выполнен по двухпроводной схеме измерения (фиг. 1) или по четырехпроводной схеме измерения (фиг. 2). В последнем случае в него введены дополнительные резисторы (11, 12) с активными электрическими сопротивлениями (Rk3 и Rk4). При этом на выходе измерительной камеры (1) установлены дополнительные резисторы (13, 14) с сопротивлениями (Rs1, Rs2);
В обоих случаях выполнения блока токопроводящих контактных элементов (2) измерительная камера (1) может быть выполнена в виде или одноразовой тест-полоски (15), или (не показано) в виде капиллярной трубки для забора химического аналита, или (не показано) вместе с блоком индикации (3) в одном корпусе прибора для многократных измерений.
Применяют систему измерения концентрации глюкозы в крови следующим образом.
Перед проведением измерений на контактые элементы в измерительной камере (1), определяемые зоной расположения резисторов (4, 6, 7) по фиг. 1 или зоной расположения резистров (4, 6, 7, 11, 12, 13, 14) по фиг. 2, наносят реактив-фермент, например, глюкозооксидазу.
Далее исследуемый химический аналит, например, каплю крови, помещаются в измерительную камеру (1), которая может быть выполнена как в виде одноразовой тест-полоски (15), так и в виде капиллярной трубки (не показано) для забора химического аналита. Измерительная камера (1) может быть выполнена и в стационарном приборе (не показан) для проведения многократных измерений.
В результате исследуемый химический аналит вступает в реакцию с реактивом-ферментом, который окисляет в себе глюкозу до глюконовой кислоты с образованием пероксида водорода, преобразующей значение концентрации этого вещества в исследуемом химическом аналите в электрический сигнал, передаваемый через блок токопроводящих контактных элементов (2) на блок индикации (3). Получаемый электрический сигнал по своей величине меняется в зависимости от уровня глюконовой кислоты.
При этом в системе по полезной модели используется следующий алгоритм с применением программного средства (не показано) для определения уровня глюкозы в крови, основанный на показателях сопротивления тока, отображаемых в блоке индикации (3).
В общем виде значение полного сопротивления крови или ее плазмы в измерительной камере равно:
где:
Z - полное сопротивление;
R - активная составляющая суммарного сопротивления крови и контактной системы измерительной камеры (2);
Са - емкостная составляющая полного сопротивления (Са) химического аналита в крови для конденсатора (5);
f - частота, на которой проводятся измерения;
; π = 3,14159;
Общее активное электрическое сопротивление:
где:
Rk1 и Rk2 - активные электрические сопротивления, соответственно, на резисторах (6, 7);
Ra - активные электрическое сопротивление химического аналита в крови на резисторе (4)
Реактивное электрическое сопротивление:
За основу модели крови взята известная модель эквивалента электрического импеданса крови [3], что по фиг. 1 реализовано резистором (4), соединенным последовательно с конденсатором (5)
В формулах 1-3 от относительного объема (гематокрита), занимаемого мешающими физическими объектами (эритроцитами) зависят только Ra и Са. Причем значения электрических сопротивлений Rk1 и Rk2 невозможно отделить от зависящего от гематокрита значения Ra при такой (двухпроводной) схеме измерения (фиг. 1).
При проведении измерений предпочтительной следует считать измерительную схему по четырехпроводной схеме (фиг. 2), где практически исключено влияние (Rk1 и Rk2) на результат измерения. При этом, так как невозможно исключить из результата измерения влияния значений сопротивлений (Rs1, Rs2) на дополнительных резисторах (13, 14), то целесообразно выбирать как можно меньшие их величины.
Значение полного электрического сопротивления (Z) по переменному току по двухпроводной схеме измерения (фиг. 1) и по четырехпроводной схеме измерения (фиг. 2):
где: U~ и I~ показания, соответственно, вольтметра (9) и микроамперметра (8).
Значение полного электрического сопротивления (Z) зависит от частоты, на которой проводится измерение.
Например, предлагается для двухэлектродной одноразовой экспресс-полоски (15), по схеме на фиг. 1, при определении относительного объема, занимаемого эритроцитами в плазме крови (гематокрита), в целях исключения влияния паразитных и не зависящих от частоты, на которой проводится измерение, значений (Rk1 и Rk2), в качестве значений удельного сопротивления r в формуле (5), целесообразно принимать разность полных сопротивлений ΔZ измеренных на фиксированной частоте f2 и на частоте f1, выбранных из условия равенства полного сопротивления Z(f1) удвоенному значению Z(f2), умноженному на отношение значений этих частот, когда f2 всегда больше f1:
В качестве значения удельного сопротивления плазмы крови r1 в формуле 6 предлагается принимать фиксированное (эмпирическое) число равное разности полных сопротивлений ΔZp измеренных на фиксированных частотах f2 и f1, выбранной из условия равенства полного сопротивления Zp(f1) удвоенному значению Zp(f2), умноженному на отношение значений этих частот, когда f2 всегда больше f1.
Это значение было получено авторами полезной модели однократно на стадии разработки системы в результате усреднения не менее чем по 100 измерениям на 100 одноразовых тест-полосках (15) и 50-ти приборах параметра пропорционального сопротивлению среды (плазмы крови). С целью дополнительной компенсации влияния технологического разброса объема измерительной камеры (1) одноразовой тест-полоски (15) и геометрического рисунка электропроводящих контактов на реальное значение сопротивления среды (плазмы крови), в которой находится химический аналит, введен дополнительный коэффициент Кр, равный отношению полных сопротивлений Zp(f3) и Zp(f4), измеренных на фиксированных частотах f3 и f4.
Значения Zp(f3) и Zp(f4) зависят от геометрических размеров измерительной камеры (1) одноразовой тест-полоски (15) и электрических свойств ее контактной системы и выбираются однократно на стадии разработки системы по полезной модели в результате усреднения не менее чем по 100 измерениям на 100 одноразовых тест-полосках (15) и 50-ти приборах параметра пропорционального сопротивлению среды (плазмы крови). Это позволяет автоматически корректировать значение r1 для каждой тест-полоски при измерении гематокрита и получить приемлемые значения разности полных сопротивлений ΔZp измеренных на фиксированных частотах f2 и f1 по формулам 8 и 9:
Итоговая формула для схемы по фиг. 1 при определении значения ρ наличия гематокрита в измеряемом образце крови определяется на основе универсальной системы уравнений Максвелла для электромагнитного поля, описанной, например, в источнике [4]:
Такой способ для двухпроводной схемы измерения (фиг. 1) является более простым и приемлемым по точности, однако исключает части нужного для измерения гематокрита сигнала (зависящего от гематокрита значения Ra при компенсации влияния Rk1 и Rk2 на результаты измерения после вычисления значений r и r1 по формулам 5-7:
Более же точен способ для четырехпроводной схемы измерения (фиг. 2) при определении относительного объема, занимаемого эритроцитами в плазме крови (гематокрита), при котором учитывается влияние паразитных сопротивлений Rk1, Rk2, Rk3 и Rk4 по формулам 6 и 7. При этом влияние же сопротивлений Rk1 и Rk4 на результат измерения исключается схемотехнически. Напряжение U~ (см. формулу 4) измеряется непосредственно в рабочей зоне измерительной камеры (1), т.е. падение напряжения на Rk1 и Rk4 не может влиять на результат измерения значения полного электрического сопротивления Z. При этом значения Rk2 и Rk3, тоже не могут существенно повлиять на измерения, если входное сопротивление вольтметра (9) достаточно велико.
При использовании такого метода по четрыхпроводной схеме измерений (фиг. 2) чувствительность к гематокриту будет больше, т.е. значение гематокритного числа можно определить точнее.
Точность работы системы по полезной модели зависит от способа выбора измерительных частот и значений элементов приведенных выше формул алгоритма для обеих измерительных схем (фиг. 1 и 2).
Поэтому итоговая формула для четырехпроводной схемы измерений (фиг. 2) при определении значения гематокрита в измеряемом образце крови будет:
Для коррекции влияния гематокрита на измеренное значение глюкозы возможно применение коэффициента влияния (k), например, предложенного, в рекомендациях IFCC по регистрации результатов определения глюкозы в крови [5].
где: Ht(%) = ρ * 100
Система по полезной модели, в сравнении с аналогом [1] и прототипом [2], не только проще по устройству, эксплуатации и универсальнее в применении, но также позволяет более простым способом уменьшить влияние гематокрита на измерение концентрации глюкозы в крови.
Источники информации:
1. User's Manual YSI 2300 STAT PLUS Glucose & L-Lactate Analyzer, p. 15-1//Электронный pecypc-https://usermanual.wiki/Document/YSI2300StatPlusmanualj.4159099685/html. Дата доступа 1.06.2020.
2. Патент US 9080196, МПК G01N 27/327, приоритет 28.09.2012, опубл 14.07.2015/прототип/.
3. Импеданс биологических тканей и его применение в медицине. А.М. Тихомиров, Российской государственный медицинский университет, 2006, стр. 5.
4. Downloaded from symposium.cship.0rg on March 4? 216- Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press p.117 // Электронный pecypc-http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.832.7658&rep=rep1&type=pdf.
5. IFCC recommtndation on reporting results for blood glucose. Author links open overlay panel Scientific Division, Working Group on Selective Electrodes // Clinica Chimica Acta Volume 307, Issues 1-2, May 2001, p. 205-209.