Особенности репродуктивной системы у больных с опухолями гипофиза (обзор литературы)

УДК 618.1:616.432-006.55

Вестник СПбГУ. Сер. 11, 2009, вып. 4

З. К. Абдулкадырова

ОСОБЕННОСТИ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ С ОПУХОЛЯМИ ГИПОФИЗА

Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет

Опухоли гипофиза составляют от 10% до 22% всех новообразований головного мозга и делятся на эпителиальные новообразования передней доли гипофиза (аденома и рак гипофиза) и опухоли задней доли и воронки, в которых встречаются глиомы и зернисто-клеточная опухоль воронки (хористома, инфундибулома). Около 95% опухолей гипофиза представляют собой доброкачественные и сравнительно медленно растущие образования. Наиболее часто встречающимися опухолями гипофиза являются аденомы, которые составляют до 85-90% всех новообразований гипофиза у взрослых и возникают с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Недиагностированные при жизни аденомы гипофиза распространены более широко и обнаруживаются в 1,5%-27% всех аутопсий [1, 2]. Клиническая симптоматика опухолей гипофиза зависит от их гормональной и пролиферативной активности. Некоторым опухолям свойственен инвазивный рост, приводящий к появлению симптомов объемного образования хиаз-мально-селлярной области. Такие опухоли могут распространяться локально вниз в сфеноидальный синус, латерально — в кавернозные синусы и вверх — в паренхиму мозга, приводя к развитию различной неврологической симптоматики, нарушениям полей зрения, гипопитуитаризму. Около 70% опухолей гипофиза являются гормонально-активными. Гормонально-активные аденомы гипофиза, вызывая гиперпродукцию гормонов, приводят к развитию у больных различных, нередко тяжелых, эндокринно-обменных нарушений. По гормональной активности опухоли гипофиза подразделяются на: соматотропиномы, пролактиномы, кортикотропиномы, тиреотропиномы, гонадо-тропиномы и гормонально-неактивные опухоли гипофиза. Наиболее часто встречаются пролактиномы, составляющие 40% от общего количества аденом и сопровождающиеся развитием овариальной недостаточности с ановуляцией, бесплодием, лактореей. Второе место по частоте развития занимают соматотропиномы (20-25%), которые у взрослых приводят к развитию акромегалии, а у детей гигантизма или высокорослости. Повышенная секреция соматотропного гормона приводит к неблагоприятным системным, метаболическим и, возможно, неопластическим эффектам, что уменьшает продолжительность жизни больных с акромегалией и повышает уровень их смертности в 2-3 раза [3]. В 7% случаев наблюдаются кортикотропиномы, вызывающие болезнь Ицен-ко-Кушинга, в 3% случаев — тиреотропиномы, сопровождающиеся гипертиреозом. Еще реже встречаются гонадотропиномы, проявляющиеся изолированным увеличением секреции гонадотропинов и, как следствие, развитием гормональной недостаточности яичников. Однако часто аденомы могут содержать и секретировать более чем один гормон. Наиболее часто встречаются комбинации одновременной секреции соматотропного гормона (СТГ) и пролактина (ПРЛ); СТГ и тиреотропного гормона (ТТГ); СТГ, ПРЛ и ТТГ. Другие сочетания встречаются гораздо реже. Около 30 % всех опухолей гипофиза являются гормонально-неактивными и не вызывают клинических проявлений гормональной гиперсекреции. Их распространенность в общей популяции составляет около 50 случаев на один миллион населения. Большинство неактивных опухолей спо-

© З. К. Абдулкадырова, 2009

собны секретировать гормоны, главным образом гонадотропины, часто в сочетании с общей а-субъединицей гликопротеиновых гормонов (а-СЕ), и в 50-75% сходны с го-надотропиномами. Реже неактивные опухоли гипофиза секретируют пролактин, СТГ, аденокортикотропный гормон (АКТГ). Вследствие недостаточной секреции биологически активных гипофизарных гормонов у больных с немыми аденомами нет типичной клинической картины. Наиболее часто первым признаком неактивных аденом у женщин репродуктивного возраста являются нарушения менструального цикла. Неактивные опухоли гипофиза представляют собой проблему в связи с поздней диагностикой, трудностью их хирургического удаления из-за больших размеров и осуществлением последующего наблюдения из-за отсутствия опухолевого маркера.

Ранее предполагалось, что в патогенезе гипофизарного онкогенеза ведущую роль играют гипоталамические нарушения, поскольку нормальная гипофизарная функция находится под контролем гипоталамических гормонов. Тем не менее, длительные наблюдения показали, что это не так. Гипофизарные опухоли происходят скорее в результате внутреннего дефекта клетки гипофиза, ведущего к моноклональному росту единственной трансформированной клетки, чем в результате общей гипоталамической гиперстимуляции, ведущей к поликлональной пролиферации [4]. Однако гипоталами-ческие гормоны и местные ростовые факторы могут быть стимуляторами активизации роста уже трансформированных клонов клетки гипофиза и превращения микроаденом в макроаденомы и/или инвазивные опухоли. В течение последних лет молекулярно-биологические исследования гипофизарных аденом позволили получить данные, свидетельствующие о первичном происхождении опухолей гипофиза [5, 6]. Было установлено, что большинство таких опухолей являются моноклональными по своей природе, что свидетельствует о наличии генных мутаций в исходных клетках. Моноклональ-ность была подтверждена как в гормонально-активных, так и в гормонально-неактивных опухолях [5, 6]. Эти данные указывают на то, что и гормонально-неактивные и секретирующие гипофизарные аденомы происходят из клональной экспансии одного мутированного питуицита. На сегодня наибольшее распространение получила многоступенчатая модель патогенеза аденом гипофиза. Инициация развития аденомы происходит в результате хромосомных мутаций и, возможно, экспрессии гипофизарно-спе-цифических протоонкогенов. Последующие факторы, поддерживающие клональную экспансию трансформированной клетки гипофиза, включают гипоталамические сигналы на рецептор гормона, паракринные импульсы ростовых факторов и нарушение регуляции клеточного цикла. Изменения на рецепторном уровне, которые имеют место в гипофизарных опухолях, могут приводить к усилению действия стимулирующих нейрогормонов, обладающих способностью усиливать клеточный рост, и к дефектному действию ингибирующих факторов. Эта цепь процессов заканчивается усиленной клеточной пролиферацией трансформированной клетки и неконтролируемой гиперсекрецией гормонов. Однако, на сегодняшний день главный внутренний дефект, ведущий к формированию аденомы гипофиза, остается неустановленным.

Исследования, посвященные изучению состояния репродуктивной функции у больных с опухолями гипофиза, малочисленны. Часто именно нарушения репродуктивной функции являются одним из первых признаков таких опухолей. Так, многочисленные работы [7, 8] показали, что пролактиномы в большинстве случаев приводят к развитию гормональной недостаточности яичников. Основными клиническими проявлениями гиперпролактинемической недостаточности яичников являются нарушения менструального цикла и бесплодие. На начальных этапах заболевания на фоне эпизодической ановуляции или лютеиновой недостаточности менструальный цикл может

быть регулярным, далее появляются нарушения менструального цикла по типу опсо- и олигоменореи. При длительной ановуляции развивается стойкая аменорея. Так, частота первичной и вторичной аменореи у больных с пролактиномами составляет 40-80%, олигоменореи 7,5-18%, частота бесплодия составляет 77-92%, из них первичного — 64%, вторичного — 28% [9]. Лакторея встречается у 70-80% женщин с гиперпролактинеми-ей. У 32-87% больных с соматотропиномами и акромегалией встречаются нарушения менструального цикла по типу олигоменореи и аменореи, и у 47% таких больных выявляются изменения матки и яичников, в частности поликистоз яичников, миома матки, гиперпластические процессы эндометрия [10-13]. У 40% женщин с гормонально-неактивными опухолями гипофиза возникает аменорея или опсоолигоменорея, у 10-20% женщин — галакторея [14, 1]. В недавно проведенном исследовании [15] было показано, что у 45% женщин, страдающих трубно-перитонеальным бесплодием и планирующих лечение с использованием методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), было обнаружено повышение уровня СТГ в крови (от 7 до 90 мМЕ/л). При этом у 35% больных уровень СТГ в крови колебался в пределах 10-90 мМЕ/л, у 6% женщин — был выше 50мМЕ/л. Повышение уровня СТГ у этих пациенток не был связан с приемом препаратов, способных повлиять на его продукцию, не отмечалось клинических проявлений акромегалии, а менструальный цикл был, как правило, регулярный. Почти у 90% больных с повышенным уровнем СТГ в крови была выявлена микроаденомы гипофиза. При адекватной коррекции высокого уровня СТГ отмечалось увеличение эффективности лечения бесплодия в 3-3,5 раза с помощью методов ВРТ. У женщин, которые перед выполнением экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) предварительно получали медикаментозную терапию, направленную на снижение уровня СТГ, частота наступления беременности составила 45,5%, в то время как у женщин, не получавших такой терапии, частота беременности в результате ЭКО составила всего лишь 14,1% Особого интереса заслуживает высокая частота (40%) наступления спонтанной беременности (без использования ВРТ) на фоне медикаментозной терапии, направленной на снижение уровня СТГ. На основании полученных данных можно предположить, что соматотропный гормон, не являясь специфическим гормоном репродуктивной системы, тем не менее, оказывает большое влияние на процессы репродукции, а изменения его секреции могут приводить к нарушениям репродуктивной функции. Уровень соматотропного гормона в крови здоровых людей варьирует в пределах от 0,01 до 11,5 мЕд/л. Исследования, проведенные как у лабораторных животных, так и у людей, продемонстрировали, что СТГ оказывает действие на стероидогенез в яичниках. Это подтверждается обнаружением гормона роста, соматолиберина и их рецепторов в яичниках [16]. Однако не известно, оказывает ли СТГ прямое действие на яичники или же это влияние осуществляется путем изменения концентрации инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) [17]. В многочисленных исследованиях [18-21] было выявлено присутствие СТГ и ИФР-1 в преовуляторной жидкости женщин, при этом концентрация ИФР-1 в фолликулярной жидкости доминантных фолликулов была значительно выше, чем в более мелких фолликулах, а иммуноокрашивание рецепторов СТГ наблюдалось в малом числе антральных фолликулов. Имела место достоверная корреляция между размерами фолликула, объемом аспирата и концентрацией СТГ, ИФР-1 и эст-радиола в фолликулярной жидкости. Эти данные свидетельствуют о том, что СТГ и ИФР-1 могут играть важную роль в развитии и созревании фолликулов яичника. Рецепторы СТГ в яичниках женщин с нормальным менструальным циклом обнаружены и в желтом теле. Поэтому действие СТГ на желтое тело может рассматриваться как прямое. У женщин с нормальным менструальным циклом уровень циркулирующих в

крови ИФР-1 и ИФР-2 не имеет различий в фолликулярную и лютеиновую фазы цикла [22]. Уровень ИФР-1 и ИФР-2 в крови не изменяется при стимуляции овуляции человеческим менопаузальным гонадотропином [23, 24]. Одновременное введение СТГ и гонадотропинов усиливает реакцию яичников, повышает продукцию эстрадиола в клетках гранулезы, а сам СТГ повышает стероидогенез в культивированных клетках [25]. Таким образом, можно предположить, что нарушения секреции СТГ могут оказывать действие на стероидогенез в яичниках и влиять на функцию яичников.

Существует предположение о том, что в формировании аденом гипофиза играют роль нарушения экспрессии различных факторов роста. Подтверждением этого являются данные [21, 26] о способности гипофиза секретировать несколько ростовых факторов, включая ростовые факторы фибробластов (РФФ), трансформирующий ростовой фактор (ТРФ), эпидермальный фактор роста (ЭФР) и инсулиноподобные факторы роста (ИФР). Кроме того, показано, что человеческие аденомы различных типов содержат ИФР-1, ЭРФ, ТРФ и их рецепторы [11, 21]. Многочисленными исследованиями установлено, что факторы роста играют значительную роль и в развитии гиперпластических процессов репродуктивной системы. Выявлено, что ростовые факторы в большом количестве синтезируется в яичниках и участвуют в процессах фолликулогенеза, стероидогенеза, неоангиогенеза [16]. В ряде исследований показано, что у больных с миомой матки, эндометриозом, опухолевидными образованиями яичников имеют место изменения уровня экспрессии этих факторов как в тканях, так и периферической крови [27-31]. Проблема первично множественных злокачественных опухолей активно изучается с 80-х годов ХХ века (Бохман, 1982). Не вызывает сомнений факт заметного преобладания среди различных вариантов первично множественных неоплазий гормонально зависимых опухолей (рак молочной железы, матки, яичников). Однако вопросы о причинах и механизмах возникновения первично множественных доброкачественных пролиферативных процессов в гормонально чувствительных органах у женщин изучены недостаточно. В то же время, не менее 80% случаев доброкачественных гиперпластических процессов органов репродуктивной системы приходится на сочетанные синхронные и метохронные процессы. Получены данные о том, что неконтролируемая клеточная пролиферация при различных гиперпластических процессах органов женской репродуктивной системы может являться следствием либо измененной экспрессии аутокринных ростовых факторов, либо утратой способности к ингибированию роста, прежде всего ИФР-1. Вопрос о механизмах активации тканевых регуляторов роста до сих пор остается предметом дискуссий. Практически отсутствуют исследования, касающиеся механизма возникновения множественных доброкачественных пролифератив-ных процессов в гормонально чувствительных органах у женщин. Возможно, целенаправленное обследование женщин с нарушением репродуктивной функции позволит проводить своевременную диагностику гормонально активных и неактивных опухолей гипофиза.

К настоящему времени разработаны медикаментозные, хирургические и лучевые методы лечения аденом гипофиза. Решение о выборе метода лечения зависит от типа опухоли, ее размеров, локализации и степени гормональной активности и принимается индивидуально для каждого больного. Нейрохирургическое лечение в большинстве случаев считается терапией первой линии, при его неэффективности следуют другие методы лечения. Основное преимущество хирургического лечения заключается в быстром лечебном эффекте — снижение уровня гипофизарных гормонов до нормы происходит уже в первые часы после операции. Хирургическое лечение, безусловно, показано при прогрессирующем супраселлярном росте аденомы, когда существует угроза потери

зрения. Если встает вопрос о хирургическом лечении, то основная масса эндоселлярных микро- и макроаденом гипофиза подлежит удалению трансназальным доступом. Частота осложнений при транссфеноидальной аденомэктомии составляет около 6,7% на 1000 операций. Как правило, они носят временный характер. К ним относятся ликворея, менингиты, синуситы, нарушения зрения, несахарный диабет. Послеоперационный ги-попитуитаризм выявляется у 10-20% больных, особенно после удаления макроаденом. Послеоперационная летальность среди всех больных с аденомами составляет около 4%, являясь практически нулевой среди эндоселлярных и эндосупраселлярных опухолей, и повышается по мере увеличения размера опухоли, при внедрении ее в желудочковую систему и обрастании опухолью сосудов виллизиева круга. Эффективность хирургического удаления аденом зависит от размеров опухоли. Рецидивы микро- и макропро-лактином после хирургического вмешательства возникают в 2,5-17,3% случаев, рецидивы микросоматотропином имеют место в 30% случаев, рецидивы макросоматотропи-ном — в 50-70% случаев, рецидивы гормонально-неактивных опухолей встречаются у 3-15% женщин [32]. Наилучшие результаты в отношении восстановления репродуктивной функции (до 84% ремиссий) получены при удалении микропролактином с помощью малоинвазивной эндоскопической микрохирургической техники. При этом установлено, что с наибольшей закономерностью восстановление репродуктивной функции (от 63 до 84%) происходит после удаления микроаденом с помощью специальной малоинвазив-ной эндоскопической микрохирургической техники [32, 33]. Так, по данным Бондарен-ко М.Н., 2006 г. [7], восстановление овуляторного менструального цикла в результате хирургического лечения достигается у 40% больных с пролактиномами, беременность наступает у 30%, а ремиссия пролактинсекретирующей аденомы развивается у 46% больных. В связи с инфильтративным ростом аденом гипофиза нередко радикальное удаление их невозможно. В таких случаях приходится прибегать к комбинированному лечению (нейрохирургическое удаление + лучевая терапия и/или консервативная терапия). Пролактиномы, по-видимому, менее чувствительны к ионизирующему облучению, чем другие гормонально-активные (соматотропиномы, кортикотропиномы) и гормонально-неактивные аденомы гипофиза [34, 1, 35]. Однако, как самостоятельный метод лечения аденом гипофиза, лучевая терапия используется редко, несмотря на ее значительную эффективность до 70-85%. Это связано с возможностью развития гипо-питуитаризма (20-50%) с повреждением адренокортикотропной, тиреотропной и гона-дотропной функций гипофиза в отдаленные после облучения сроки, что ограничивает использование лучевых методов лечения аденом гипофиза в репродуктивном возрасте [13, 36, 37]. В настоящее время лучевые методы терапии показаны при неэффективности медикаментозного и хирургического лечения; отказе больного от оперативного лечения или наличии противопоказаний к нему; при торпидном течении заболевания; как дополнение к хирургическому лечению при остаточных и рецидивирующих после операции аденомах, неблагоприятной гистологической картине удаленной аденомы.

Существует группа аденом, к которым, в первую очередь, применимы консервативные методы терапии (некоторые пролактиномы и соматотропиномы). С внедрением в клиническую практику агонистов дофамина (бромокриптина) впервые появилась реальная возможность управлять размерами и гормональной активностью опухоли гипофиза, клетки которой имеют на плазматических мембранах дофаминовые рецепторы [38, 39, 1]. Эффективность медикаментозной терапии пролактином агонистами дофамина оценивают по частоте восстановления репродуктивной функции на фоне приема препарата. Этот показатель колеблется в широких пределах от 52,6 до 85% [9, 40]. Показана возможность достижения ремиссии пролактинсекретирующих аденом гипофиза

после многолетнего приема агонистов дофамина [41]. Частота ремиссий в результате длительной медикаментозной терапии колеблется от 8,5 до 60% [32, 42]. Обязательны индивидуальный подбор минимальной терапевтической дозы, приводящей к нормализации уровня пролактина, и длительная медикаментозная терапия, как правило, минимум 2 года. Препаратом выбора в большинстве случаев лечения пролактином является каберголин, поскольку переносится лучше и более эффективен, чем другие агонисты дофамина. Однако, в 5-17% рецепторы дофамина в клетках пролактином отсутствуют, и медикаментозная терапия в этом случае неэффективна [43, 40]. Таким образом, у большинства больных с пролактиномами агонисты дофамина являются препаратами выбора, приводящими к нормопролактинемии и восстановлению репродуктивной функции, а хирургическое лечение используется при непереносимости или резистентности к агонистам дофамина. Перспективным представляется комбинированное использование хирургического и медикаментозного методов лечения.

В настоящее время хорошо действующей медикаментозной терапии при гормонально-неактивных опухолях гипофиза нет. Вследствие того, что большинство таких опухолей секретируют ЛГ и ФСГ, лечение основывается на возможности ингибировать секрецию этих гормонов. У 48-75% больных с гормонально-неактивными аденомами с супраселлярным ростом выявляется умеренная гиперпролактинемия, обусловленная сдавлением срединного возвышения, ишемией передней доли гипофиза и, как следствие, нарушением гипоталамической регуляции секреции пролактина. При этом, у 2/3 больных она сопровождается клиникой гиперпролактинемической недостаточности яичников, что приводит к ошибочной диагностике пролактиномы. Лечение таких больных минимальными дозами агонистов дофамина не приводит к уменьшению опухоли. Так, слабое влияние бромокриптина на этот вид опухоли отмечается лишь у 20% пациентов, при этом размер опухоли в большинстве случаев остается неизменным. Более обнадеживающие результаты получены при лечении этих больных норплаком. Учитывая морфологию большинства неактивных опухолей, в их лечении использовались агони-сты и антагонисты гонадолиберина, однако только у нескольких пациентов назначение этих препаратов привело к клиническому эффекту. Поскольку было доказано наличие во многих опухолях рецепторов для ТРГ, допамина и соматостатина, использование последнего также предполагало терапевтический эффект, однако при использовании октреотида уменьшение размеров опухоли было отмечено лишь в немногих случаях. Более эффективным в лечении неактивных аденом оказалось комбинированное применение аналогов соматостатина и пролонгированных агонистов дофамина [44, 45]. В целом, уменьшение аденоматозной ткани на фоне медикаментозной терапии имеет место только у 11-20% больных с неактивными аденомами гипофиза.

Медикаментозное лечение больных с соматотропиномами представляет собой сложную задачу, эффективное решение которой зависит от своевременности и точности диагностики, скорости и тяжести течения заболевания, наличия сопутствующих заболеваний. В основном, лечение заключается в устранении клинических симптомов заболевания, связанных с повышенной выработкой гормонов, стойкой нормализации и восстановлении ритма секреции гормонов гипофиза. Лечение больных с соматотро-пиномами и нормализация уровня СТГ в крови может приводить к восстановлению функции репродуктивной системы и наступлению беременности [15]. В настоящее время для лечения больных с соматотропиномами используют агонисты дофамина (бромо-криптин), аналоги соматостатина (октреотид) и блокаторы рецепторов гормона роста. Соматотропиномы поддаются лечению бромокриптином хуже, чем пролактиномы. Существенно снизить уровень СТГ c помощью бромокриптина удается лишь у 10-40%

больных [46, 47]. К сожалению, лабораторные исследования не позволяют предсказать, у кого из больных лечение бромокриптином будет успешным. Поэтому бромокриптин используют, главным образом, как дополнительное средство после хирургического вмешательства или лучевой терапии. Более значительным клиническим эффектом и менее выраженными побочными свойствами обладают селективные и пролонгированные Д2-агонисты дофамина — квинаголид (норпролак) и каберголин (достинекс). Так, квина-голид в суточной дозе 0,3 мг способен нормализовать уровни СТГ и ИРФ-1 примерно у 40-50% больных [48]. Каберголин отличается более продолжительным действием (до 72 ч) и еще меньшим количеством побочных эффектов. В исследовании Abs R., 1998 показано, что при приеме каберголина уровень ИФР-1 нормализовался у 50% больных с соматопролактиномами и только у 30% пациентов с изолированной гиперсекрецией гормона роста. Последние исследования показали, что уменьшение объема опухоли на фоне длительной терапии каберголином возможно лишь у 20% больных с сомато-тропиномами [48, 49]. В последнее время широкое распространение в терапевтической практике получили синтетические аналоги соматостатина — октреотид (сандостатин). Октреотид гораздо более эффективен, чем бромокриптин. Однако из-за необходимости ежедневных п/к инъекций этот препарат используют реже. В крупных исследованиях с целью оценки эффективности октреотида, назначавшегося в течение 6 месяцев, показано, что он обеспечивает снижение уровня СТГ до 2,5 мкг/л в 22-45% случаев [50]. На сегодняшний день наиболее широко используемым в мире препаратом для лечения больных акромегалией является сандостатин ЛАР — субстанция октреотида (1030 мг), смешанного с полимерным матриксом (DL-лактит-ко-гликолид + стерильный маннитол) с образованием микросфер. Так, при продолжительном (4-летнем) клиническом использовании сандостатина ЛАР у 110 пациентов с акромегалией в 75% случаев отмечена стойкая нормализация уровней гормона роста и ИРФ-1, а в 25% случаев — значительное снижение этих показателей [51]. Уменьшение размеров опухоли наблюдалось у 84% больных. У всех пациентов отмечалось улучшение самочувствия и качества жизни. Аналогичные данные получены и в других исследованиях [46]. Иная длительно действующая форма синтетического аналога соматостатина — ланреотид (соматулин), также заключенная в специальные биополимерные микросферы. Мультицентровое исследование эффективности длительно действующего ланреотида показало, что после 24 месяцев применения препарата у 118 пациентов снижение концентрации ИРФ-1 наблюдалось в 70% случаев только при медикаментозном лечении и лишь в 51 и 37% случаев после операции или облучения [52]. Таким образом, многочисленные исследования, проведенные с участием больших групп больных с соматотропиномами, доказали эффективность аналогов соматостатина в снижении концентрации СТГ до уровня менее 2,5 мкг/л у 60-70% больных, до уровня менее 1 мкг/л — у 25-40% и нормализации уровня ИФР-1 у 60-80%, при этом, выраженное уменьшение объема опухоли наблюдалось у 29-72% больных, описаны случаи полного исчезновения опухоли [53, 46, 54]. Аналоги соматостатина можно успешно применять для предоперационной подготовки, поскольку более чем у 70% больных после длительного лечения этими препаратами наблюдается не только нормализация уровней СТГ и ИРФ-1, но и уменьшение опухоли или размягчение опухоли, что способствует более частому тотальному удалению инвазивных макроаденом и проведению операции не транскраниальным, а более щадящим трансназальным доступом, позволяющим уменьшить число возможных послеоперационных осложнений и улучшить исход заболевания [55, 49, 4]. Кроме того, эти препараты назначают больным, перенесшим лучевую терапию, на период, необходимый для наступления положительного эффекта облучения. Убедительно доказано,

что применение аналогов соматостатина достоверно увеличивает продолжительность и улучшает качество жизни пациентов с акромегалией независимо от степени тяжести заболевания.

Перспективным направлением лечения больных с соматотропиномами является использование препаратов, вызывающих конкурентное ингибирование рецепторов периферических тканей к гормону роста. Пегвисомант — генно-инженерный 8-аминокислотный аналог эндогенного гормона роста, обладает способностью активно соединяться с одной из субъединиц рецептора гормона роста, блокируя активизацию другой и препятствуя, таким образом, нормальному функционированию рецептора и биологическому действию гормона роста. Использование этого антагониста у больных с соматотропиномами и акромегалией позволяет предупредить периферические эффекты избытка СТГ независимо от его реальных значений и цитологических особенностей опухолевой ткани. Как показали первые клинические испытания, такая терапия более эффективна и специфична по сравнению с лечением другими препаратами. Уже через 2-3 недели лечения пегвисомантом отмечался значительный регресс клинических симптомов, а через 3 месяца — нормализация уровня ИРФ-1 у 97% больных [12]. Неясным остается вопрос о монотерапии пегвисомантом, поскольку препарат блокирует только периферические эффекты СТГ и не действует на его секрецию. Более того, при применении препарата отмечено некоторое повышение уровня гормона роста в крови, что объясняется либо увеличением продукции соматолиберина, либо замедлением метаболизма гормона роста. Не выявлено статистически достоверного уменьшения аденомы гипофиза. Напротив, имеются отдельные наблюдения, указывающие на ее увеличение или рецидив. Поэтому при терапии пегвисомантом необходимо контролировать функциональное состояние печени и размеры аденомы гипофиза. Поскольку клиническое изучение препарата продолжается, показанием для его использования являются неэффективность или непереносимость аналогов соматостатина у больных акромегалией после нерадикально проведенной аденомэктомии.

Приведенные литературные данные делают актуальным дальнейшее изучение вопросов этиопатогенеза нарушений репродуктивной функции у больных с опухолями гипофиза, а также изучение механизмов возникновения множественных гиперпластических процессов в гормонально-чувствительных органах, включая гипофиз и репродуктивные органы. Целенаправленное обследование женщин с нарушением репродуктивной функции, возможно, позволит проводить своевременную диагностику объемных образований гипофиза. Кроме того, актуальным является и сопоставление эффективности медикаментозных и хирургических методов лечения овариальной недостаточности у больных с опухолями гипофиза. При этом необходимо отметить, что надежным критерием восстановления репродуктивной функции (помимо наступления беременности), является восстановление полноценного овуляторного цикла, и именно этот критерий относительно редко используется для оценки эффективности лечения опухолей мозга.

Литература

1. Molitch M. E. Disorders of prolactin secretion // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2001. Vol. 30. P. 585-610.

2. Molitch M. E. The Pituitary / Ed. by P. Melmed S. // Cambridge, Blacwell Science. 1995. P. 443-477.

3. Melmed S. Acromegaly and cancer not a problem // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. P. 2929-2934.

4. Shimon I., Melmed S. Pituitary tumor pathogenesis //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. Vol. 82, N 6. P. 1675-1681.

5. Herman V., Fagin J., Gonsky R. et. al. Clonal origin of pituitary adenomas // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. Vol. 71. P. 1427-1433.

6. Alexander J. M., Biller B. M. K., Bikkal H. et. al. Clinically nonfunctioning pituitary tumors are monoclonal in origin // Clin. Invest. 1990. Vol. 86. P. 336-340.

7. Бондаренко М. В. Сопоставление эффективности медикаментозного и хирургического методов лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2006. 25 с.

8. Мельниченко Г. А. Гиперпролактинемический гипогонадизм (классификация, клиника, лечение): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1990. 49 с.

9. Дзеранова Л. К. Диагностические и гормонально метаболические аспекты гиперпролак-тинемий различного генеза: Дис. ... канд. мед. наук. М., 1993.

10. Грачева И. А., Юшков П. В., Марова Е. И., Молитвословова Н. Н. Гормональные и морфологические особенности аденом гипофиза при акромегалии // Пробл. эндокринол. 2002. Т. 48, №5. С. 7-10.

11. Дедов И. И., Молитвословова Н.Н., Марова Е. И. Акромегалия: Пособие для врачей. М., 2003. 40 с.

12. Дедов И. И., Молитвословова Н.Н., Марова Е. И. Акромегалия: патология, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и лечение. М., 1998. С. 10-13.

13. Марова Е. И. Нейроэндокринология (клинические очерки). Ярославль, 1999. 506 с.

14. Hennessey J. V., Jackson I. M. D. Clinical features of pituitary tumours / Ed. by J. A. Fagin // J. Clin. Endocrinol. Metab. Pituitary Tumours. 1995. Vol.9. P. 288-314.

15. Кулаков В. И., Леонов Б. В., Кузьмичев Л. Н. Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии. М.: Мед. информ. агентство, 2005. 592 с.

16. Hull K. L., Harvey S. Growth hormone: roles in female reproduction // J. Endocrinol. 2001. Vol. 168. P. 1-23.

17. Prelevic G. M., Ginsburg J., Maletic D. et al. The effects of a somatostatin analogue octreotide on ovulatory performance in women with polycystic ovaries // Hum. Reprod. 1995. Vol. 10, N1. P. 28-32.

18. Artini P. G., Battaglia C., Ambrogio G. D. et al. // Hum. Reprod. 1994. Vol. 9, N 5. P. 902906.

19. Eden J. A., Jones J., Carter G. D. et al. A comparison a follicular fluid levels of insulin-like growth factor 1 in normal dominant and cohort follicles, polycystic and multicystic ovaries // Clin. Endocrinol. 1990. Vol. 29. P. 327-336.

20. Piaditis G. P., Hatziioanidis A. H., Trovas G. P. et al. The effect of sequential administration of octreotide alone and octreotide/growth hormone simultaneously on buserelin stimulated ovarian steroid secretion in women with polycystic ovary syndrome // Clin. Endocrinol. 1996. Vol.45, N 5. P. 595-604.

21. Ray D., Melmed S. Pituitary cytokine and growth factor expression and action // Endocr. Rew. 1997. Vol. 18. P. 206-228.

22. Jesionowsska H., Hemmings R., Guyda H. J. et al. Determination of insulin and insulin-like growth factor in the ovarian circulasion // Fertil. Steril. 1990. Vol. 33. P. 21-26.

23. Homburg R., West C., Torresani T. et al. Co-treatment with human growth hormone and gonadotropins for inductions of ovulation a controlled clinical trial // Fertil. Steril. 1990. Vol.53. Р. 254-259.

24. Owen E. J., Shoham Z., Mason B. A. et al. Co-treatment with growth hormone after pituitary suppression for ovarian stimulation in vitro fertilization a randomized, double-blind, placebo-control trial // Fertil. Steril. 1991. Vol. 56. P. 1104-1110.

25. Mason H. D., Martikainen H., Beard R. W., Anyaoku V., Franks S. Direct gonadotrophin effect of growth hormone on oestradiol production by human granulose cells in vitro // J. Endocrinol. 1990. Vol. 126. P. 1-4.

26. Spada A. Growth factors and human pituitary adenomas // Eur. J. Endocrinol. 1998. Vol. 138. P. 255-257.

27. Посисеева Л. В., Шохина М. Н., Сотникова Н. Ю. и др. Изменение содержания эпидер-мального фактора роста в перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом // Акуш. и гинек. 2002. № 4. С. 40-42.

28. Сидорова И. С. Роль факторов роста в патогенезе миомы матки // Акуш. и гинек. 2002. №3. С. 12-13.

29. McLaren J., Prentici A., Carnoch-Jones D. S. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) concentrations are elevated in peritoneal fluid of women with endometriosis // Hum. Reprod. 1996. Vol. 11, N 1. P. 220-223.

30. Nowak R.A. // Brit. J. Obstet. Gynaecol. 1999, N 2. P. 223-228.

31. Tamura M., Sasano H., Suzuki T. et al. Immunohistochemical localization of growth hormone receptor in cyclic human ovaries // Hum. Reprod. 1994. Vol. 9. N 12. P. 2259-2262.

32. Серпуховитин С. Ю. Гормонально активные микроаденомы гипофиза (патогенез, клиника, диагностика, лечение): Автореф. дис. .. . д-ра мед. наук. М., 1995.

33. Труним Ю. К. Результаты хирургического лечения эндоселлярных аденом трансназо-сфеноидальным доступом / Под ред. Ю. К. Трунина, А. Н. Шкарубо, С. Н. Алексеева и др. // Второй съезд нейрохирургов РФ: Материалы съезда. СПб., 1998. С. 122.

34. Landolt A. M. Gamma knife radiosurgery for prolactinomas / Eds. A. M. Landolt, N. Lomax // J. Neurosurg. 2000. Vol. 93 (suppl. 3). P. 14-18.

35. Pan L. Gamma knife radiosurgery as a primary treatment for prolactinomas / Eds. Pan L., Zhang N., Wang E.M., Wang B. J., Dai J. Z., Cai P. W. // J. Neurosurg. 2000. Vol.93 (suppl. 3). P. 10-13.

36. Kirpatovskaya L. Longterm effect of proton beam irradiation of hypersecreting pituitary tumors / Eds. Kirpatovskaya L., Marova E. // J. Endocrinol. Invest. 1991. Vol. 14. P. 127-129.

37. Kjellberg R. Radiosurgery therapy for pituitary adenoma. In: The Pituitary Adenoma / Eds. K. Post, J. Jacson, S. Reicklin. Plenum Puhlishing Corp. 1980. P. 459-477.

38. Дедов И. И. Молекулярно генетические аспекты патогенеза опухолей гипофиза / Под ред. И. И. Дедова, В. В. Вакса // Матер. науч. конф. «Актуальные проблемы нейроэндокрино-логии». М., 2003. С. 41-55.

39. Fahlbusch R., Buchfelder M., Schrell U. Short term preoperative treatment of macropro-lactinomas by dopamine agonists // J. Neurosurg. 1987. Vol.67, N6. P. 807-815.

40. Webster J., Piscitelli G., Polli A. et al. A comparison of cabergoline and bromocriptine in treatment of hyperprolactinemic amenorrhea // New. England. J. Medicine. 1994. Vol. 331. P. 904909.

41. Webster J. A comparison rewiew of the tolerability profiles of DA agonists in the treatment of hyperprolactinemia and inhibition of lactation // Drug safety. 1996. Vol. 14. P. 228-238.

42. Seifer D.B., Giudice L. C., Dsupin B.A. et al. Follicular fluid insulin-like growth factor 1 and insulin-like growth factor 2 concentracions vary as a function of day 3 serum follicle stimulating hormone // Hum. Reprod. 1995. Vol. 10. P. 804-806.

43. Morange I. Prolactinomas resistant to bromocriptine: long term efficacy of quinagolide and outcome of pregnancy / Eds. Morange I., Barlier A., Pellegrini I. et al. // Eur. J. Endocrinol. 1996. Vol. 13. P. 413-420.

44. Andersen M., Bjerre P., Schroder H. et. al. In vivo secretory potential and the effect of combination therapy with octreotide and cabergoline in patients with clinically non-functioning pituitary adenomas // Clin. Endocrinol. 2001. Vol. 54. P. 23.

45. Filippella M., Somma C., Ferrara G. et. al. Combined therapy with lanreotide and cabergo-line in patients with clinically non-functioning adenomas: effect on residual tumor mass and visual evoked potentials // 6 th European Congress of Endocrinology . Abstract book. 2003. P. 1060.

46. Bevan J. S., Atkin S. L., Atkinson A. B. et. al. Primary medical therapy for acromegaly: An open, prospective, multicenter study of the effects of subcutaneous and intramuscular slow-release

octreotide on growth hormone, insulin-like growth factor-1, and tumor size //J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87, N 10. P. 4554-4563.

47. Jaffe C.A., Barkan A. L. Acromegaly: recognition and treatment // Drugs. 1994. Vol.47. P. 425-445.

48. Abs. R., Vershelst J., Maiter D. et. al. Cabergoline in the treatment of acromegaly: a study in 64 patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. Vol.83. P. 374-378.

49. Colao A., Ferone D., Cappablanca P. et. al. Effect of octreotide pretreatment on surgical outcome in acromegaly // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. Vol.82. P. 3308-3314.

50. Newman C. B, Melmed S, George A. et al. Octreotide as primary therapy for acromegaly // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. Vol.83. P. 3034-3040.

51. Cozzi R., Attanasio R., Montini M. et. al. Four-year treatment with octreotide-long-acting repeatable in 110 acromegalic patients: predictive value of short-term results? //J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88, N 7. P. 3090-3098.

52. Giusti M., Gussoni G., Cuttica C. M., Giordano G. & the Italian Multicentre slow-release Lanreotid Study Group Effectiveness and tolerability of slow release lanreotid treatment in active acromegaly: six-month report of the Italian multicentre study //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. Vol. 81. P. 2089-2124.

53. Ayuk J., Stewart S. E., Stewart P. M., Sheppard M. C. Long-term safety and efficacy of depot long-acting somatostatin analogs for the treatment of acromegaly //J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87, N 9. P. 4142-4146.

54. Gillis J. C., Noble S., Goa K. J. 1 Octreotide long-acting release (LAR) A review of its pharmacological properties and therapeutic use in the management of acromegaly // Drugs. 1997. Vol. 53. P. 681-699.

55. Abe T., Ludecke D. K. Effects of preoperative octreotide treatment on different subtypes of 90 GH-secreting pituitary adenomas and outcome in one surgical centre // Eur. J. Endocrinol. 2001. Vol. 145. P. 137-145.

Статья поступила в редакцию 16 сентября 2009 г.