ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПЛГ СОПОЛИМЕРЫ, ИХ НАНОЧАСТИЦЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ АДРЕСНОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОБРАЖЕНИЯ

1. Соединение формулы (A)
,
где: PLA является полилактидным остатком;
PEG является полиэтиленгликолидным остатком;
линкер PEG' является полиэтиленгликолидным остатком; и
Лиганд является остатком функционального лиганда.
2. Соединение формулы (A) по п. 1, где ПЭГ' имеет формулу
,
где: n' является числом единиц и равно от 1 до 10,
2
(1) является присоединением связи к -(CH)-триазольной группе;
(2) является присоединением связи к лиганду.
3. Соединение формулы (A) по п. 1 или 2, где ПЛ имеет формулу:
,
где: (3) является присоединением связи к ПЭГ группе; и
m является числом единиц и равно от 1 до 500.
4. Соединение формулы (A) по п. 1 или 2, где ПЭГ имеет формулу:
,
где: (4) является присоединением связи к -ПЛ;
(5) является присоединением связи к атому азота  и
n является числом единиц и равно от 1 и 300.
5. Соединение формулы (A) по п. 1 или 2, где Лиганд выбирают из остатков устройства наведения, диагностических агентов, агентов для получения изображения, чувствительных к стимулам агентов, соединяющих агентов, агентов, улучшающих проникновение в клетки, антитоксичных компонентов и лекарственных средств.
6. Соединение формулы (A) по п. 5, где указанным устройством наведения является распознающий мембрану лиганд.
7. Соединение формулы (A) по п. 1 или 2, где лиганд выбирают из:
v
3
лигандов, распознающих мембраны, выбранных из антагониста рецептора эстрогена, антагониста рецептора андрогена, фолиевой кислоты, анизамида, антитела, способного распознавать соответствующий поверхностный антиген, RGD последовательности, которая связывается с αβ интегринами, чрезмерно экспрессирующимися на ангиогенном эндотелии опухоли, гиалуроновой кислоты, трансферрина, наведенных на пептид векторов гена, аптамеров или фактора некроза опухоли,
агентов для диагностики/получения изображений, выбранных из
оксида железа, комплексов гадолиния, индоцианина зеленого, около инфракрасных флуоресцентных проб или испускателей позитронов,
отзывчивых на стимулы веществ, выбранных из наночастиц оксида железа, наночастиц золота или любых активируемых облучением веществ,
соединяющих агентов, выбранных из олигопептидов,
агента, улучшающего проникновение в клетки, выбранного из последовательностей трансактиватора транскрипции (TAT), пенетратина, полиаргининовых последовательностей или последовательностей VP22 белка,
антитоксичного компонента, выбранного из кобаламина, кобинамида, фермента роданазы, фосфорорганического гидролизующего фермента, налоксона, атропина или антител/фрагментов антител, распознающих определенный токсин; или
лекарственного средства, выбранного из антибиотика, противоракового агента, противовирусного агента, противовоспалительного агента, антигена вакцины или нутрицевтика.
8. Наночастицы, содержащие одно или более одинаковых или разных соединений формулы (A) по любому из пп. 1-7.
9. Наночастицы по п. 8, которые также содержат одно или более соединений формулы (I'):
,
1
6
где PLA и PEG такие, как определены в формуле (A), и R является H или C-C алкилом.
10. Наночастицы по п. 8 или 9, которые содержат лекарственное средство.
11. Наночастицы по п. 10, где лекарственным средством является цитотоксичный агент.
12. Наночастицы по п. 11, где лекарственным средством является таксоид.
13. Наночастицы по п. 12, где лекарственным средством является доцетаксел.
14. Наночастицы по п. 10, где лекарственное средство нековалентно инкапсулировано в наночастицы.
15. Наночастицы по п. 10, где лекарственное средство ковалентно конъюгировано с наночастицами.
16. Способ получения соединения формулы (A) по любому из пп. 1-7, включающий сочетание:
- соединения формулы (I):
с
- соединением формулы (XI):
,
где PLA, PEG, PEG' и лиганд такие, как определены в любом из пп. 1-7.
17. Способ по п. 16, где указанное сочетание проводят методом клик-химии.
18. Способ по п. 16 или 17, где указанную реакцию сочетания проводят согласно реакции Хьюсгена, в органических или водных условиях.
19. Способ по п. 18, где указанную реакцию сочетания методами клик-химии проводят в присутствии CuBr и PMDETA (N,N,N',N',N"-пентаметилдиэтилентриамин).
4
2
20. Способ по п. 18, где указанную реакцию сочетания методами клик-химии проводят в присутствии воды, CuSO-5HO и аскорбата натрия.
21. Соединение формулы (I):
,
где PLA и PEG такие, как определены в любом из пп. 1, 3 и 4.
22. Наночастицы, содержащие одно или более идентичные или разные соединения формулы (I) по п. 21.
23. Наночастицы по п. 22, которые также содержат одно или более соединения формулы (I΄):
,
1
6
где PLA и PEG такие, как определены в любом из пп. 1, 3 и 4, и R является H или C-C алкилом.
24. Способ получения соединения формулы (I) по п. 21, включающий стадию взаимодействия соединения формулы (II):
,
3
где PEG такой, как определен в любом из пп. 1 и 4, и X является атомом галогена или азидом (N), с соединением формулы:
полимеризацией с открытием кольца, с последующим, если X
является атомом галогена, взаимодействием полученного соединения формулы (III):
,
3
где PLA и PEG такие, как определены в формуле (A), и Hal является атомом галогена, с NaN.
2
25. Способ по п. 24, где указанную реакцию проводят в присутствии Sn(Oct).
26. Способ по п. 24 или 25, который также включает получение соединения формулы (II):
из соединения формулы (IV):
,
3
где Pg является гидроксильной защитной группой, X является атомом галогена или азидом (N) и PEG такой, как определен в любом из пп. 1 и 4
через
- реакцию замещения OH с X, с последующей
- реакцией снятия защиты.
27. Способ по п. 26, где, если X является азидной группой, реакция замещения включает:
1) замещение OH группы соединения формулы (IV) уходящей группой,
3
2) замещение уходящей группы соединения, полученного на стадии 1), азидной (N) группой.
28. Соединение формулы (XI):
,
где PEG' такой, как определен в любом из пп. 1 и 2, и Лиганд такой, как определен в любом из пп. 5, 6 и 7.
29. Способ получения соединения формулы (XI) по п. 28:
,
включающий взаимодействие
- соединения формулы (XII);
с
- предшественником Лиганда,
где PEG' такой, как определен в любом из пп. 1 и 2.
30. Способ по п. 29, где указанное сочетание проводят в присутствии пептидного соединяющего агента в присутствии основания.
31. Способ по п. 30, где указанный пептидный соединяющий агент выбирают из PyBOP (гексафторфосфата бензотиазол-1-илокситрипирролидинофосфония) и основанием является Ν,Ν-диизопропилэтилендиамин (ДИПЭА).
32. Способ по п. 30, где указанным пептидным соединяющим агентом является EDC/NHS (гидрохлорид 1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимида/N-гидроксисульфосукцинимид) и основанием является триэтиламин.
33. Способ получения наночастиц по любому из пп. 8-15, включающий взаимодействие наночастиц по п. 22 или 23 с одним или
более соединениями формулы (XI) по п. 28, необязательно с последующим нековалентным инкапсулированием или ковалентным конъюгированием лекарственного средства.
34. Способ получения наночастиц по любому из пп. 8-15, включающий наноосаждение одного или более соединений формулы (A) по любому из пп. 1-7, необязательно в присутствии соединения формулы (I΄), такого как определено в п. 9, необязательно с последующим нековалентным инкапсулированием или ковалентным конъюгированием лекарственного средства.
35. Способ получения наночастицы по п. 22 или 23, включающий наноосаждение одного или более соединения формулы (I) по п. 21, необязательно в присутствии соединения формулы (I΄), такого как определено в п. 10.
36. Лекарственное средство, которое содержит, по крайней мере, одно соединение формулы (A) по любому из пп. 1-7, необязательно в форме наночастиц по любому из пп. 8-15.
37. Фармацевтическая композиция, которая содержит, в качестве активного ингредиента, соединение формулы (A) по любому из пп. 1-7, необязательно в форме наночастиц по любому из пп. 8-15 и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель.