ВОДНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ АНТИ-IL17A АНТИТЕЛА И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ
AQUEOUS PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF ANTI-IL17A ANTIBODY AND ITS APPLICATION

Область техники
HH
L
[001] Настоящее изобретение относится к водным композициям для анти-IL17a антител, и, в частности, к водным композициям для анти-IL17a антител, содержащих вариабельный домен V и вариабельный домен V, которые могут быть использованы в качестве лекарственного средства для лечения IL-17А-опосредованных заболеваний.
Уровень техники
[002] Антитела, также именуемые как иммуноглобулины (Ig), - это растворимые гликопротеины крови и тканевой жидкости, играющие ключевую роль в системе гуморального иммунитета у позвоночных. Антитела синтезируются В-лимфоцитами в ответ на чужеродные биологические и химические вещества (антигены) разнообразной структуры. Благодаря высокой специфичности и высокой аффинности связывания с определенным антигеном, а также возможности возникновения антител к неограниченному репертуару антигенов, антитела и их производные являются одними из наиболее важных реагентов для использования в фундаментальных и прикладных медицинских исследованиях.
[003] Канонические антитела представляют собой крупные (~150 кДа - IgG) мультимерные белки, содержащие две идентичные тяжелые Н-цепи (один вариабельный VH-домен, три константных CHI-, СН2-, СН3-Домена и шарнирный участок между СН1- и СН2-доменами) и две идентичные легкие L-цепи (состоящие из вариабельного VL-домена, и константного CL-домена). Четырехцепочечная молекула объединена посредством нековалентных и ковалентных (дисульфидных) связей между цепями. При помощи протеазы папаин молекулу антитела можно расщепить. на. два фрагмента: Fab (Fragment antigen binding, антиген связывающий фрагмент) и Fc (Fragment crystallizable, фрагмент, способный к кристаллизации). Соответственно, одна область молекулы антител (Fab) определяет ее антигенную специфичность, а другая (Fc) осуществляет эффекторные функции, которые направлены на элиминацию антигена. Домены СН1 и СН2 Н-цепи разделены шарнирной областью, от которой зависит подвижность Fab-фрагмента и взаимодействие IgG молекулы с IgG эффекторными рецепторами, расположенными на клетках. СН2 домен содержит участки связывания как Fcγ рецепторов, опосредующих клеточную активацию (ADCC и ADCP), так и молекул системы комплемента (CDC). Кроме того, в этом домене находится сайт, являющийся местом присоединения углеводов для всех изотипов иммуноглобулинов. СН3-домен в значительной степени определяет стабильность димера IgG, и взаимодействует с FcRn рецептором на поверхности клеток, определяя фармакокинетические свойства антител и их метаболизм, и распределение внутри организма. Комбинация антигенсвязывающих участков (CDR-Complementarity Determining Regions) вариабельного домена тяжелой цепи (VH) и вариабельного домена легкой цепи (VL) формирует участок связывания антигена, в то время как каркасные регионы вариабельных доменов и константные домены непосредственно не участвуют в распознавании антигена. Минимизированной Fab-производной для классических антител является одноцепочечная конструкция, в которой вариабельные домены тяжелой и легкой цепей соединены линкерной последовательностью (scFv).
[004] Важным открытием явилось обнаружение в крови представителей семейства Camelidae (верблюды, ламы, викуньи) в значительном количестве специфических неканонических антител с упрощенной структурой. Такие антитела ("тяжелоцепочечные", "heavy chain antibody", HCAb) состоят из димера только одной укороченной тяжелой цепи (без CH1-домена), а легкая цепь при этом полностью отсутствует. Антиген-связывающий участок HCAb формируется лишь одним вариабельным доменом тяжелой цепи (VHH), который непосредственно связан через шарнирную область с Fc-доменом. Часто VHH обозначают термином однодоменное антитело, "нанотело", "мини-антитело" или "наноантитело". Как оказалось, такая монодоменная структура в изолированном виде, кроме малых размеров (12-15 кДа), обладает рядом преимуществ перед классическими IgG антителами, а именно агрегационной, химической и термической стабильностью. Антитела VHH можно эффективно клонировать и экспрессировать в бактериальных и дрожжевых клетках. Обладая такими свойствами, они получили технологическое развитие как в терапевтическом направлении, развиваемом компанией "Ablynx", так и области лабораторной и промышленной хроматографии (афинные сорбенты CaptureSelect).
[005] Тяжелоцепочечные антитела (HCAb), состоящие из димера только тяжелой цепи иммуноглобулина, впервые обнаружены при электрофоретическом анализе иммуноглобулинов в сыворотке крови различных представителей семейства верблюдовых. Относительная доля HCAb варьирует от примерно 15-25% (всех IgG) у лам и викуний до примерно 60-80% у верблюдов
[006] Предполагается, что неканонические антитела (HCAb), по крайней мере, в случае верблюдовых, представляют собой результат относительно недавней эволюции генов канонических антител. Два константных домена тяжелых цепей,. СН2 и СН3, в.случае. HCAb и канонических антител высококонсервативны. В составе, антител HCAb домен, соответствующий первому константному СН1-домену классических антител, отсутствует. Геном одногорбого верблюда (вид Dromedary) содержит кластер из примерно пятидесяти VH- и сорока VHH-генеративных генов, за которыми располагаются множественные гены D-сегментов., J-сегментов и гены константных участков (Сμ, Сγ, Сε, Сα). Очевидно, что некоторые из Сγ-генов предназначены для формирования HCAb (мутация приводит к потере СН1-домена), в то время как остальные - для формирования канонических антител (с сохраняемым СН1 - доменом). Одни и те же гены сегментов D и J могут случайным образом соединяться как с одним из VH-генов, так и с одним из VHH-генов. Это указывает на то, что гены VH и VHH находятся в одном и том же локусе.
[007] Организация вариабельных доменов неканонических антител (VHH) и вариабельных доменов (VH) классических антител весьма сходна, т.к. у человека VH-домены подкласса IgG3 имеют высоко выраженную гомологию с VH и VHH верблюдовых. В обоих случаях V-домены состоят из четырех консервативных каркасных участков (FR), которые окружают три гипервариабельных участка, определяющих комплементарность (CDR). Также в обоих случаях формируется типичная для V-домена иммуноглобулина пространственная 3D структура из двух β-слоев, один из которых состоит из четырех аминокислотных цепочек и второй - из пяти. В этой структуре все три гипервариабельных участка кластеризуются с одной стороны V-домена, где они участвуют в распознавании антигена и располагаются в петлях, соединяющих β-структуры. Однако имеются и важные отличия, связанные с функционированием VHH в формате одного домена. Так, CDR1 и CDR3 VHH заметно увеличены. Часто в гипервариабельных участках VHH обнаруживаются цистеиновые остатки сразу в двух участках (чаще всего - в CDR1 и CDR3, реже - в CDR2 и CDR3). При исследовании кристаллических структур VHH показано, что эти цистеиновые остатки формируют дисульфидные связи, и это дополнительно стабилизирует структуру петель данного антитела. Наиболее явный и воспроизводимый отличительный признак VHH представлен четырьмя заменами гидрофобных аминокислотных остатков на гидрофильные во втором каркасном участке (Val37Phe, Gly44Glu, Leu45Arg, Trp47Gly, согласно нумерации Kabat). Этот каркасный участок у VH-домена высококонсервативен, обогащен гидрофобными аминокислотными остатками и особо важен при образовании связи с вариабельным доменом VL легкой цепи. В этом аспекте VHH-домен сильно отличается: указанные замены гидрофобных аминокислот на гидрофильные делают невозможной ассоциацию VHH и VL. Эти замены также объясняют обычно высокую растворимость VHH (наноантитела) при его получении в виде рекомбинантного белка.
[008] Репертуары возможных паратопов (антиген-связывающих частей антитела) HCAb и канонических антител, по-видимому, могут заметно отличаться. Так как эти два типа антител сосуществуют, в одном организме, то можно предполагать, что они не конкурируют, а взаимно дополняют друг друга. Например, не раз отмечалось, что оба типа антител могут возникать параллельно, взаимоисключающе или в разных соотношениях, по отношению к разным эпитопам антигенного материала при иммунизации одного и того же животного. Несмотря на предполагаемое меньшее разнообразие возможных паратопов у однодоменных антител по сравнению с каноническими двухдоменными антителами, много публикаций убедительно продемонстрировали, что HCAb могут быть получены против самых разнообразных эпитопов весьма широкого спектра антигенов. Очевидно, этому способствуют увеличенные участки CDR1 и CDR3. Следует также отметить удивительно большое (в сравнении с V-доменами классических антител) число соматических гипермутаций в VHH, накапливающихся, по-видимому, в процессе аффинного созревания антител в ходе иммунизации. Рентгеноструктурный анализ показал, что антиген-связывающие петлевые участки VHH способны образовывать необычные для классических V-доменов структуры. Если в случае VH- и VL-доменов классических антител все шесть CDR-участков вносят более или менее одинаковый вклад в связывание антигена, то в случае VHH обычно для формирования паратопа более важен CDR3-y4acTOK. Показано, что CDR3-участок в VHH (но не в VH или VL) может образовывать необычные длинные пальцеобразные выступающие структуры, которые могут углубляться в структуру антигена, в частности распознавать активные сайты ферментов. Малыми размерами антиген-связывающего участка VHH и его способностью формировать необычные выступающие паратопы объясняется возможность получения HCAb, способных распознавать недоступные для классических антител эпитопы (например, при образовании антител, являющихся эффективными ингибиторами ферментов).
[009] При всем своем высоком потенциале уникальной в сравнении с классическими IgG антителами специфичности использование монодоменных VHH для терапевтического применения в ряде случаев ограничено из-за быстрого выведения этой малой молекулы из организма. Существует ряд решений по улучшению фармакокинетики VHH структур, которые включают использование химической конъюгации с ПЭГ (PEG) и ковалентное соединение с полипептидом, опосредующим уменьшенный клиренс (такой как сывороточный альбумин человека (HSA) и Fc-слитые белки, период полувыведения которых составляет до трех недель). Также показано успешное применение малых пептидов, присоединяемых с помощью методов рекомбинантной технологии к VHH и способных к высокоаффиному нековалентному взаимодействию с этими же компонентами (HSA и IgG) в крови человека. Однако технологичность и иммуногенность этих подходов остается пока неясной и находится только на стадии проверки применимости как в клинических исследованиях, так и на более ранних стадиях исследований.
[0010] Кроме того, наибольшее ограничение при применении антител в качестве медицинских препаратов накладывает агрегационная и химическая стабильность, аффинность и иммуногенность. Поскольку большинство моноклональных антител в настоящее время получают на основе мышиных, регулярное применение таких антител у пациентов приводит к развитию иммунного ответа на терапию антителами (например, аллергические реакции). Такие типы иммунного ответа могут повлечь за собой, в конечном итоге, потерю эффективности по меньшей мере и, в худшем случае, к возможным тяжелым анафилактическим реакциям. С другой стороны, агрегационно или химически нестабильные терапевтические антитела при хранении препарата ухудшают его терапевтические свойства и могут усиливать иммуногенность при введении в людям-пациентам.
[0011] В связи с вышесказанным, актуальным является создание антител на основе антител VHH, которые имели бы (по сравнению с известными ранее антителами) улучшенные функциональные и терапевтические свойства, в частности повышенную агрегационную, химическую и термостабильность, и улучшенную аффинность, и в то же время отличались бы легкостью и простотой получения в промышленно значимых масштабах.
[0012] Из предшествующего уровня техники известны различные конструкции антител, содержащие VHH домен.
[0013] В публикации РСТ/ЕР 2008/066368 описаны антитела, которые содержат отдельные вариабельные домены, связанные с Fc-фрагментом. В качестве вариабельных доменов могут быть использованы «нанотела», при этом Fc- фрагмент получен из антитела типа IgE. Указанные домен и Fc-фрагмент могут соединяться через линкер, расположенный в шарнирной области.
[0014] В заявке на патент US 2009/0202979 раскрыты антитела, включающие полностью или часть антител VHH, непосредственно соединенные с константными частями человеческих антител.
[0015] Также известны аминокислотные замены, влияющие на физико-химические и биологические свойства антител.
[0016] Например, в заявке US 2011/0028348 описаны вариабельные домены тяжелых цепей, в которых введены аминокислотные замены в позициях 35, 45, 47, 93-100 и 100а для повышения гидрофильности получаемого антитела.
[0017] К настоящему времени разработаны методы оптимизации структуры изолированных VHH и VH монодоменов, уменьшающие их иммуногенность и улучшающие агрегационную стабильность.
[0018] Так, Vincke и соавторы обнаружили, что замены Glu-49-Gly и Arg-50→Leu в характерных аминокислотах приводят к получению отдельного домена, который является более стабильным, но при этом менее растворимым. Другие замены в каркасном участке FR-2 Phe-42→Val и Gly/Ala-52→Trp критично влияют на аффинность антитела к антигену вследствие переориентации петли Н3, повышая константу его кинетической диссоциации в 6-10 раз (6,85⋅10-3 1/с). При замене Phe-42→Val наблюдалось снижение стабильности получаемых антител. Замена Gly-49 и Leu-50 в VH последовательности приводила к снижению стабильности домена, в то время как гуманизация по Glu-49 и Arg-50 в VHH позволяла получить стабильные вариабельные домены.
[0019] Из литературы также известно, что при наличии коротких HCDR3 областей, нивелирующих экранирующий эффект конформации классических VHH, и внесении VH-характерной замены Trp-47 на Gly-47 и замен Tyr-37 на Val-37, Glu-44 на Gly-44 и Arg-45 на Leu-45, изолированные VHH-домены могут восстанавливать способность к связыванию с VL-доменом.
[0020] Связь между повышением аггрегационной стабильности терапевтических антител классической IgG структуры и снижением их иммуногенности была продемонстрирована во многих исследованиях и суммирована в обзоре Hermeling et al., 2004. Однако не было обнаружено антител, имеющих в своем составе домены VHH, но связанных с вариабельными доменами легких цепей в составе полноразмерных IgG человека.
[0021] Таким образом, существует необходимость в создании нового формата антител, которые при этом обладали бы повышенной стабильностью и аффинностью, отличались хорошей экспрессией и имели бы низкую иммуногенность.
[0022] Кроме того, ранее не описано подходов к созданию подобных молекул, которые легко получать и которые имеют улучшенную агрегационную стабильностью, повышенную аффинность и высокий уровень экспрессии в клеточных культурах млекопитающих, и водной композиции для таких антител.
Сущность изобретения
H
HH
L
[0023] В настоящем изобретении раскрыты водные фармацевтические композиции антител, содержащие VHH-производные, которые присоединены к вариабельным доменам легких цепей полноразмерного человеческого IgG, тем самым образуя конструкцию, которая (как следствие, имеет низкую иммуногенность) имеет улучшенную агрегационную стабильность, повышенную аффинность по сравнению с традиционным человеческим антителом как с тяжелой цепью с вариабельным доменом V (вместо вариабельного домена V), так и с легкой цепью с вариабельным доменом V, а также структуру терапевтического моноклонального антитела. Более конкретно, настоящее изобретение относится к таким антителам, которые являются специфическими по отношению к IL17a.
L
[0024] В настоящем изобретении раскрыта водная фармацевтическая композиция, подходящая для парентерального введения субъекту для ингибирования активности белка IL17a, содержащую фармацевтически эффективное количество анти-IL17a антитела, содержащего домен VHH-производного и вариабельный домен V.
H
L
HH
[0025] Как описано в заявке на патент № PCT/RU 2015/000163, включенной в настоящий документ посредством ссылки, было показано, что анти-IL17a антитело, включающее как домен VH, так и вариабельный домен V (именуемое в настоящем документе «антитела по изобретению»), обладает повышенной аффинностью и стабильностью по отношению к IL17a по сравнению с рекомбинантными человеческими анти-IL17a антителами с интегрированными кассетами иммуноглобулина человека, такими как секукинумаб. В этой связи было бы полезно вводить водную композицию с антителом по изобретению пациенту с IL-17а-опосредованным заболеванием. Примерами трех областей, определяющих комплементарность (CDR), домена V анти-IL17a антитела, отвечающих за связывание с IL-17а, могут быть те, которые соответствуют SEQ ID NO: 1, 2, 3.
HH
L
H
[0026] Однако в силу структурных различий между человеческими антителами, такими как секукинумаб, и антителами по изобретению, водные композиции, подходящие для секукинумаба и родственных антител, необязательно подходят для антител по изобретению. Например, антитела по настоящему изобретению содержат вариабельный домен V, объединенный с вариабельным доменом V легкой цепи, где антитела человека, такие как секукинумаб, имеют тяжелую цепь с вариабельным доменом V, объединенным с тремя константными доменами, причем тяжелый домен присоединен к легкой цепи. Таким образом, существуют значительные структурные различия в размере, весе и конфигурации между антителами по изобретению и антителами, основанными на антителах человека, такими как секукинумаб. Данные различия могут влиять на правильный выбор подходящих водных фармацевтических композиций для каждого из антител. Водная фармацевтическая композиция, подходящая для секукинумаба, необязательно может подходить для водной фармацевтической композиции для антитела по настоящему изобретению, такого как нетакимаб. Дополнительное испытание, как подробно описано в данном документе, требовалось для определения подходящих водных фармацевтических композиций для антител по изобретению.
[0027] В связи с этим, будет полезно определить подходящие водные фармацевтические композиции для антител по изобретению, которые обеспечивают достаточную коллоидную стабильность, термическую стабильность, уменьшают агрегацию антител и гомогенность антител в композиции.
[0028] Таким образом, настоящее изобретение относится к определению подходящих водных фармацевтических композиций для антител по изобретению.
[0029] Примером антитела по изобретению является нетакимаб (также именуемый в настоящем документе как BCD-085). Нетакимаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG со средневесовой молекулярной массой около 149 кДа, которое является специфическим по отношению к IL17a человека. Препарат также известен под торговой маркой Aleira. Нетакимаб имеет тяжелую цепь с мутантным гуманизированным вариантом VHH-домена. Тяжелая цепь насчитывает 455 аминокислот (SEQ ID NO: 5). Нетакимаб имеет легкую каппа-цепь человека, насчитывающую 215 аминокислот (SEQ ID NO: 6).
L
[0030] Другое антителом к IL17a по настоящему изобретению, которое подходит для водных фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, включает домен VHH с 3 CDR-участками, соответствующими SEQ ID NO: 1, 2, 3, соответственно, и, в некоторых примерах, вариабельный V домен, соответствующий SEQ ID NO 4.
[0031] Широким аспектом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция, подходящая для парентерального введения субъекту для ингибирования активности белка IL17a. Водная фармацевтическая композиция может включать фармацевтически эффективное количество анти-IL17a антитела, содержащего домен VHH-производного и вариабельный домен VL; буферный агент на основе гистидина; и эффективное количество спирта на основе сахара в качестве осмотического агента.
[0032] В некоторых вариантах осуществления анти-IL17a антитело может содержать домен VHH-производного и вариабельный домен VL, где домен VHH-производного может быть напрямую связан с вариабельным доменом VL.
[0033] В некоторых вариантах осуществления домен VHH-производного анти-IL17a антитела может содержать 3 гипервариабельные области HCDR1, HCDR2 и HCDR3, где:
HCDR1 может содержать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1;
HCDR2 может содержать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2;
HCDR3 может содержать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; и
L
где вариабельный домен V анти-IL17a антитела может содержать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.
[0034] В некоторых вариантах осуществления анти-IL17a антитело может представлять собой нетакимаб.
[0035] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть в количестве от 5 до 150 мг/мл.
[0036] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть в количестве от 10 до 100 мг/мл.
[0037] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть в количестве от 10 до 70 мг/мл.
[0038] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть в количестве 40 мг/мл.
[0039] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть в количестве 60 мг/мл.
[0040] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть в количестве 7 0 мг/мл.
[0041] В некоторых вариантах осуществления спирт на основе сахара может представлять собой маннит.
[0042] В некоторых вариантах осуществления маннит может быть в количестве 25-60 мг/мл.
[0043] В некоторых вариантах осуществления маннит может быть в количестве 50-60 мг/мл.
[0044] В некоторых вариантах осуществления маннит может быть в количестве 54,5 мг/мл.
[0045] В некоторых вариантах осуществления подходящее количество буферного агента на основе гистидина может быть добавлено для доведения рН до примерно от 5,5 до 6,5.
[0046] В некоторых вариантах осуществления буферный агент может состоять из L-гистидина в количестве от 0,4 до 1,6 мг/мл; и L-гистидина гидрохлорид моногидрата в количестве от 0,4 до 1,6 мг/мл.
[0047] В некоторых вариантах осуществления водная фармацевтическая композиция может дополнительно включать подходящий солюбилизатор.
[0048] В некоторых вариантах осуществления солюбилизатор может представлять собой полоксамер 188.
[0049] В некоторых вариантах осуществления полоксамер 188 может быть в количестве, которое больше 0 мг/мл, но равно или меньше 1 мг/мл.
[0050] В соответствии с другим широким аспектом настоящего изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция, подходящая для парентерального введения субъекту для ингибирования активности белка IL17a. Водная фармацевтическая композиция может включать:
Анти-IL17a антитело, содержащее домен
VHH-производного и вариабельный домен 10-70 мг/мл
VL
L-гистидин
0.4 мг/мл
L-Гистидина гидрохлорид моногидрат
0.4 мг/мл
Маннит
54.5 мг/мл
Полоксамер 188
0-1 мг/мл
рН 6.0±0.5
[0051] В некоторых вариантах осуществления указанный домен VHH-производного указанного анти-IL17a антитела может включать 3 гипервариабельные области HCDR1, HCDR2 и HCDR3, где:
HCDR1 может содержать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1;
HCDR2 может содержать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2;
HCDR3 может содержать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; и
где вариабельный домен VL указанного анти-IL17a антитела может содержать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.
[0052] В некоторых вариантах осуществления анти-IL17a антитело может представлять собой нетакимаб.
[0053] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть в количестве 40 мг/мл.
[0054] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть в количестве 60 мг/мл.
[0055] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть в количестве 70 мг/мл.
[0056] В соответствии с другим широким аспектом предлагается водная фармацевтическая композиция, подходящая для парентерального введения субъекту для ингибирования активности белка IL17a, при этом указанная водная фармацевтическая композиция может включать:
Нетакимаб
4 0 мг/мл
L-гистидин
0.4 мг/мл
L-Гистидина гидрохлорид моногидрат
0.4 мг/мл
Маннит
54.5 мг/мл
Полоксамер 188
0-1 мг/мл
рН 6.0±0.5
[0057] В соответствии с другим широким аспектом настоящего изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция, подходящая для парентерального введения субъекту для ингибирования активности белка IL17a. Водная фармацевтическая композиция может включать фармацевтически эффективное количество анти-IL17a антитела, содержащего домен VHH-производного и вариабельный домен VL; буферный агент на основе ацетата; и дисахарид в качестве осмотического агента.
[0058] В некоторых вариантах осуществления указанный домен VHH-производного указанного анти-IL17a антитела может содержать 3 гипервариабельные области HCDR1, HCDR2 и HCDR3, где:
HCDR1 может содержать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1;
HCDR2 может содержать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2;
HCDR3 может содержать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; и
где вариабельный домен VL указанного анти-IL17a антитела может содержать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.
[0059] В некоторых вариантах осуществления анти-IL17a антитело может представлять собой нетакимаб.
[0060] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть в количестве от 5 до 150 мг/мл.
[0061] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть в количестве от 10 до 120 мг/мл.
[0062] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть в количестве 60 мг/мл.
[0063] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть в количестве 100 мг/мл.
[0064] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть в количестве 120 мг/мл.
[0065] В некоторых вариантах осуществления дисахарид может представлять собой трегалозу.
[0066] В некоторых вариантах осуществления трегалоза может быть добавлена в композицию в виде дигидрата трегалозы в количестве от 50 до 120 мг/мл.
[0067] В некоторых вариантах осуществления трегалоза может быть добавлена в композицию в виде дигидрата трегалозы в количестве 50 мг/мл.
[0068] В некоторых вариантах осуществления трегалоза может быть добавлена в композицию в виде дигидрата трегалозы в количестве 80 мг/мл.
[0069] В некоторых вариантах осуществления буферный агент на основе ацетата может содержать от 0,4 до 1,8 мг/мл натрия ацетат тригидрата; и подходящее количество уксусной кислоты для доведения рН композиции до 4,0-6,0 включительно.
[0070] В некоторых вариантах осуществления водная композиция может дополнительно включать подходящий солюбилизатор.
[0071] В некоторых вариантах осуществления солюбилизатор может представлять собой полоксамер 188.
[0072] В некоторых вариантах осуществления полоксамер 188 может быть в количестве, которое больше 0 мг/мл и равно или меньше 1,0 мг/мл.
[0073] В соответствии с другим широким аспектом настоящего изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция, подходящая для парентерального введения субъекту для ингибирования активности белка IL17a. Водная фармацевтическая композиция может включать:
Анти-IL17a антитело, содержащее домен
VHH-производного и вариабельный домен VL
10-120 мг/мл
Натрия ацетат тригидрат
0.44-1.74 мг/мл
Трегалозы дигидрат
80-100 мг/мл
Полоксамер 188
0-1 мг/мл
Уксусная кислота лед.
до рН 5.0
рН 5.0±0.5
[0074] В некоторых вариантах осуществления указанный домен VHH-производного указанного анти-IL17a антитела может содержать 3 гипервариабельные области HCDR1, HCDR2 и HCDR3:
HCDR1 может содержать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1;
HCDR2 может содержать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2;
HCDR3 может содержать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; и
где вариабельный домен VL указанного анти-IL17a антитела может содержать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.
[0075] В некоторых вариантах осуществления анти-IL17a антитело может представлять собой нетакимаб.
[0076] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть в количестве 60 мг/мл.
[0077] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб мбжет быть в количестве 100 мг/мл.
[0078] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может'быть в количестве 120 мг/мл.
[0079] В соответствии с другим широким аспектом предлагается водная фармацевтическая композиция, подходящая для парентерального введения субъекту для ингибирования активности белка IL17a, при этом указанная водная композиция может включать:
Нетакимаб
60 мг/мл
Натрия ацетат тригидрат
1.74 мг/мл
Трегалозы д/г
8 0 мг/мл
Уксусная кислота лед.
до рН 5.0
рН 5.0±0.5
[0080] В соответствии с другим широким аспектом предлагается водная фармацевтическая композиция, подходящая для парентерального введения субъекту для ингибирования активности белка IL17a, при этом указанная водная композиция может включать:
Нетакимаб
60 мг/мл
Натрия ацетат тригидрат
1.74 мг/мл.
Трегалозы д/г
80 мг/мл.
Полоксамер 188
0.5 мг/мл
Уксусная кислота лед.
до рН 5.0
рН 5.0±0.5
[0081] В соответствии с другим широким аспектом предлагается, водная фармацевтическая композиция, подходящая для парентерального, введения субъекту для ингибирования активности белка IL17a, при этом указанная водная композиция может включать:
Нетакимаб
60.мг/мл
Натрия ацетат тригидрат
1.7 4 мг/мл
Трегалозы д/г
80 мг/мл
Полоксамер 188
1 мг/мл
Уксусная кислота лед.
до рН 5.0
рН 5.0±0.5
[0082] В соответствии с другим широким аспектом предлагается водная фармацевтическая композиция, подходящая для парентерального введения субъекту для ингибирования активности белка IL17a, при этом указанная водная композиция может включать:
Нетакимаб
120 мг/мл
Натрия ацетат тригидрат
1.74 мг/мл
Трегалозы д/г
80 мг/мл
Полоксамер 188
0-1 мг/мл
Уксусная кислота лед.
до рН 5.0
рН 5.0±0.5
[0083] В соответствии с другим широким аспектом предлагается водная фармацевтическая композиция, подходящая для парентерального введения субъекту для ингибирования активности белка IL17a, при этом указанная водная композиция может включать:
Нетакимаб
120 мг/мл
Натрия ацетат тригидрат
1.7 4 мг/мл
Трегалозы д/г
80 мг/мл
Уксусная кислота лед.
до рН 5.0
рН 5.0±0.5
[0084] В соответствии с другим широким аспектом предлагается водная фармацевтическая композиция, подходящая для парентерального введения субъекту для ингибирования активности белка IL17a, при этом указанная водная композиция может включать:
Нетакимаб
120 мг/мл
Натрия ацетат тригидрат
1.7 4 мг/мл
Трегалозы д/г
80 мг/мл
Полоксамер 188
0.5 мг/мл
Уксусная кислота лед.
до рН 5.0
рН 5.0±0.5
[0085] В соответствии с другим широким аспектом предлагается водная фармацевтическая композиция, подходящая для парентерального введения субъекту для ингибирования активности белка IL17a, при этом указанная водная композиция может включать:
Нетакимаб
120 мг/мл
Натрия ацетат тригидрат
1.74 мг/мл
Трегалозы д/г
80 мг/мл
Полоксамер 188
1 мг/мл
Уксусная кислота лед.
до рН 5.0
pH
5.0±0.5
[0086] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение композиции, как определено в настоящем документе, для лечения IL17a-опосредованного заболевания.
[0087] В некоторых вариантах осуществления IL17a-опосредованное заболевание может быть одним из: где IL17a-опосредованное заболевание или расстройство может быть выбрано из: ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного, артрита с системным началом, остеоартрита, ювенильного хронического артрита, псориатического артрита, реактивного артрита, серонегативногр, артрита, полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, энтезит-ассоциированного артрита; энтезита; спондилоартропатии, аксиального спондилоартрита; болезни Бехчета; воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, язвенного колита; астмы, аллергических нарушений, атопической аллергии; ихтиоза; красного волосистого питириаза; папулопустулезной розацеи; гангренозной пиодермии; гнойного гидраденита; псориаза, псориатической артропатии, псориаза I типа, псориаза II типа, бляшечного псориаза; дерматита, атопического дерматита, аутоиммунного дерматита, дерматологических состояний; системного склероза; трансплантации, болезни «трансплантат против хозяина», отторжения трансплантата, острого или хронического иммунного заболевания, связанного с трансплантацией органа, острого иммунного заболевания, связанного с трансплантатом, хронического иммунного заболевания, связанного с трансплантатом, отторжения трансплантата тонкой кишки, отторжения трансплантата поджелудочной железы, отторжения трансплантата любого органа или ткани, отторжения трансплантата сердца, отторжения трансплантата хряща, отторжения почечного трансплантата, отторжения трансплантата печени, отторжения аллотрансплантата, отторжения кожного аллотрансплантата, отторжения гетеротрансплантата любого органа или ткани, отторжения костного трансплантата, отторжения трансплантата костного мозга (ВМТ), отторжения трансплантата паращитовидной железы; эрозии костей; саркоидоза, атеросклероза, болезни Вегенера, микроскопического полиангиита с поражением почек, увеита, факогенного увеита, неинфекционного увеита, кахексии, острого поперечного миелита, первичного билиарного цирроза, аутоиммунного полигландулярного синдрома I и II типа, синдрома Шмидта, острого респираторного дистресс-синдрома; артропатии, серонегативной артропатии, артропатии, связанной с неспецифическим язвенным колитом, синдрома Рейтера, энтеропатического синовита, атероматоза/коронарного склероза, аутоиммунного буллезного заболевания, пузырчатки,. листовидной пузырчатки, линейного IgA-зависимого буллезного дерматоза, аутоиммунной гемолитической анемии, гигантоклеточного артериита, первичного склерозирующего гепатита, криптогенного аутоиммунного гепатита, криптогенного фиброзирующего альвеолита, системной склеродермии, связанной с интерстициальной болезнью легких, ревматоидного артрита, связанного с интерстициальной болезнью легких, системной красной волчанки, связанной с болезнью легких, дерматомиозита/полимиозита, связанного с болезнью легких, синдрома Шегрена, связанного с болезнью легких, анкилозирующего спондилита, связанного с болезнью легких, васкулита, диффузного легочного васкулита, первичного васкулита, фиброза, болезни легких с инфильтрацией лимфоцитов, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного гепатита I типа (классический аутоиммунный или люпоидный гепатит), аутоиммунного гепатита II типа (связанного с антителом. к LKM), аутоиммунной гипогликемии, остеоартроза, первичного склерозирующего холангита, эритематоза; системной красной волчанки, дискоидной красной волчанки, волчаночного нефрита; рассеянного склероза (все типы), симпатической офтальмии, легочной гипертензии, вторичной для болезни соединительной ткани, синдрома Гудпасчера, легочных проявлений узелкового полиартериита, острой ревматической атаки, ревматоидного спондилита, болезни Стилла, системной склеродермии, склеродермической болезни, склеродермии, болезни/артериита Такаясу; аутоиммунной тромбоцитопении, идиопатической тромбоцитопении; аутоимунного тиреоидита, гипертиреоидизма, аутоиммуннго гипотериоза (болезни Хашимото), аутоиммунного атрофического гипотиреоидизма; витилиго, острых заболеваний печени, хронических заболеваний печени, холестаза, заболеваний, опосредованных Тп2 типом и ТЫ типом, злокачественных опухолей, таких как рак легких, рак молочной железы, рак желудка, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, карцинома поджелудочной железы, рак яичников, рак предстательной железы и злокачественные новообразования гематопоэтической системы (лейкоз и лимфомы), острого лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, аденокарциномы, В-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, воспалительных ответов на искусственное кровообращение, хронического миелоцитарного лейкоза (ХМЛ), хронических воспалительных патологий, хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), ректоколитическая карцинома (карциномы ободочной и прямой кишки), кистозного фиброза, злокачественной лимфомы, злокачественного гистиоцитоза, злокачественной меланомы, множественной миеломы, неходжкинских лимфом, рака носоглотки, солидных опухолей, волосатклеточного лейкоза, болезни Ходжкина, саркомы, миелодиспластического синдрома, связанных с цитокиновой терапией нарушений, демиелинизирующих заболеваний, воспалительного демиелинизирующего заболевания, легочного фиброза, идиопатического легочного фиброза, обычной интерстициальной пневмонии, иридоциклита/увеита/оптического неврита, лимфедемы, смешанного заболевания соединительных тканей, моноклональной гаммапатии, хронических болезней легких, развившихся в неонатальном периоде, нефрита, нефротических, нейродегенеративных нарушений, остеопороза, паранеопластического синдрома/гиперкалыдиемии, связанной со злокачественной опухолью, феномена и болезни Рейно, изменений кожи, синдрома системной воспалительной реакции, тромбоцитопении, токсических эффектов, крапивницы, острого коронарного синдрома, болезни Стилла, развившейся у взрослых, апластической анемии, коронарного склероза, атопической экземы; аутоиммунного расстройства, связанного со стрептококковой инфекцией, аутоиммунной энтеропатии, аутоиммунной потери слуха, аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (ALPS), аутоиммунного миокардита, аутоиммунной преждевременной недостаточности яичников; целиакии, шейного спондилеза, клинически изолированного синдрома (КИС) с риском рассеянного склероза, многоформной эритемы, тяжелой многоформной эритемы, пемфигоида, буллезного пемфигоида, рубцового пемфигоида, пемфигоида слизистых оболочек, гестационного пемфигоида, ирита, кератита, болезни двигательных нейронов, гепатита "ни А, ни В", оптического неврита, олигоартикулярного ЮИА, узелкового полиартериита, полихондрита, полиоза, полимиозита, рецидивирующего оптического нейромиелита, ревматической болезни сердца, синдрома SAPHO (синовит, акне, пустулез, гиперостоз, остеит), вторичного амилоидоза, анкилозирующего спондилита, синдром системного воспалительного ответа, краниального артериита и артропатии, связанной с иерсинией или сальмонеллой.
[0088] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения IL17a-опосредованного заболевания, включающий введение фармацевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе.
[0089] В соответствии с другим широким аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения водной фармадевтической композиции, подходящей для парентерального введения субъекту для ингибирования активности белка IL17a. Способ включает комбинирование фармацевтически эффективного количества анти-IL17a антитела, содержащего домен VHH-производного и вариабельный домен VL с: буферным агентом на основе гистидина; и эффективного количества маннита в качестве осмотического агента.
[0090] В некоторых вариантах осуществления анти-IL17a антитело может представлять собой нетакимаб.
[0091] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ получения водной фармацевтической композиции, подходящей для парентерального введения субъекту для ингибирования активности белка IL17a, содержащий: комбинирование фармацевтически эффективного количества анти-IL17a антитела, содержащего домен VHH-производного и вариабельный домен VL с буферным агентом на основе ацетата; и эффективного количества трегалозы в качестве осмотического агента.
[0092] В некоторых вариантах осуществления анти-IL17a антитело может представлять собой нетакимаб.
[0093] В некоторых вариантах осуществления полоксамер 188 может быть добавлен в качестве солюбилизатора.
[0094] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения псориаза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, дозы 40 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10.
[0095] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10, последующее введение дозы 40 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели.
[0096] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10, последующее введение дозы 40 мг нетакимаба один раз каждые две недели.
[0097] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения псориаза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, дозы 8 0 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10.
[0098] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения псориаза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, дозы 8 0 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10.
[0099] В некоторых примерах способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10, последующее введение дозы 8 0 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели.
[00100] В некоторых примерах способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10, последующее введение дозы 80 мг нетакимаба один раз каждые две недели.
[00101] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения псориаза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, дозы 80 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00102] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы 80 мг нетакимаба на неделе 12, последующее введение дозы 8 0 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели.
[00103] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы 80 мг нетакимаба на неделе 12, последующее введение дозы 80 мг нетакимаба один раз каждые две недели.
[00104] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы 80 мг нетакимаба на неделе 12, последующее введение дозы 80 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель.
[00105] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы 80 мг нетакимаба на неделе 12, последующее введение дозы 8 0 мг нетакимаба один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель.
[00106] В некоторых вариантах осуществления способ может включать введение нетакимаба в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение дозы 80 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение дозы 80 мг нетакимаба один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение дозы 80 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели после этого.
[00107] В некоторых вариантах осуществления способ может включать введение нетакимаба в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение дозы 8 0 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение дозы 8 0 мг нетакимаба один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение дозы 80 мг нетакимаба один раз каждые две недели после этого.
[00108] В некоторых вариантах осуществления. способ может включать введение нетакимаба в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение дозы 80 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение дозы 80 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение дозы 80 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели после этого.
[00109] В некоторых вариантах осуществления способ может включать введение нетакимаба в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение дозы 80 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение дозы 80 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение дозы 80 мг нетакимаба один раз каждые две недели после этого.
[00110] В некоторых вариантах осуществления доза 80 мг нетакимаба может быть введена двумя инъекциями, содержащими 40 мг нетакимаба.
[00111] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения псориаза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, дозы 120 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10.
[00112] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения псориаза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, дозы 120 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10.
[00113] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10, последующее введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели.
[00114] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10, последующее введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые две недели.
[00115] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения псориаза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, дозы 120 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00116] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели.
[00117] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые две недели.
[00118] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы 120 мг нетакимаба на неделе 12, последующее введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель.
[00119] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы 120 мг нетакимаба на неделе 12, последующее введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель.
[00120] В некоторых вариантах осуществления способ может включать введение нетакимаба в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели после этого.
[00121] В некоторых вариантах осуществления способ может включать введение нетакимаба в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз в неделю в. течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые две недели после этого.
[00122] В некоторых вариантах осуществления. способ может включать введение нетакимаба в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз в неделю. в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели после этого.
[00123] В некоторых вариантах осуществления способ может включать введение нетакимаба в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые две недели после этого.
[00124] В некоторых вариантах осуществления доза 120 мг нетакимаба может быть введена тремя инъекциями, содержащими 40 мг нетакимаба.
[00125] В некоторых вариантах осуществления доза 120 мг нетакимаба может быть введена двумя инъекциями, содержащими 60 мг нетакимаба.
[00126] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть введен путем подкожной инъекции.
[00127] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть введен путем внутривенной инъекции.
[00128] В некоторых вариантах осуществления псориаз может представлять собой бляшечный псориаз.
[00129] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения псориатического артрита, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, дозы 120 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10.
[00130] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения псориатического артрита, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, дозы 120 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10.
[00131] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10, последующее введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели.
[00132] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10, последующее введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые две недели.
[00133] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения псориатического артрита, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, дозы 120 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00134] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели.
[00135] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые две недели.
[00136] В некоторых вариантах осуществления доза 120 мг нетакимаба может быть введена тремя инъекциями, содержащими 40 мг нетакимаба.
[00137] В некоторых вариантах осуществления доза 120 мг нетакимаба может быть введена двумя инъекциями, содержащими 60 мг нетакимаба.
[00138] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть введен путем подкожной инъекции.
[00139] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть введен путем внутривенной инъекции.
[00140] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения анкилозирующего спондилоартрита, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, дозы 40 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2.
[00141] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 2, последующее введение дозы 40 мг нетакимаба один раз каждые две недели.
[00142] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения анкилозирующего спондилоартрита, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, дозы 40 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00143] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение дозы 40 мг нетакимаба один раз каждые две недели.
[00144] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения анкилозирующего спондилоартрита, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, дозы 80 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2.
[00145] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 2, последующее введение дозы 8 0 мг нетакимаба один раз каждые две недели.
[00146] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения анкилозирующего спондилоартрита, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, дозы 80 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00147] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы 80 мг нетакимаба на неделе 12, последующее введение дозы 80 мг нетакимаба один раз каждые две недели.
[00148] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы 80 мг нетакимаба на неделе 12, введение дозы 80 мг нетакимаба один раз каждые две недели, начиная с недели 16.
[00149] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы 80 мг нетакимаба на неделе 12, последующее введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые две недели, начиная с недели 16.
[00150] В некоторых вариантах осуществления доза 80 мг нетакимаба может быть введена двумя инъекциями, содержащими 40 мг нетакимаба.
[00151] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения анкилозирующего спондилоартрита, включающий введеййе пациенту, нуждающемуся в таком лечении, дозы 120 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2.
[00152] В некоторых вариантах осуществления способ 4 может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 2, последующее введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые две недели.
[00153] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения анкилозирующего спондилоартрита, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, дозы 120 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00154] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые две недели.
[00155] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы 120 мг нетакимаба на неделе 12, последующее введение дозы 80 мг нетакимаба один раз каждые две недели, начиная с недели 16.
[00156] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы 120 мг нетакимаба на неделе 12, последующее введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые две недели, начиная с недели 16.
[00157] В некоторых вариантах осуществления доза 120 мг нетакимаба может быть введена тремя инъекциями, содержащими 40 мг нетакимаба.
[00158] В некоторых вариантах осуществления доза 120 мг нетакимаба может быть введена двумя инъекциями, содержащими 60 мг нетакимаба.
[00159] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть введен путем подкожной инъекции.
[00160] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть введен путем внутривенной инъекции.
[00161] В соответствии с другим широким аспектом предлагается фармацевтическая композиция, подходящая для введения субъекту для ингибирования активности белка IL17a, при этом фармацевтическая композиция содержит на каждый 1 мл фармацевтической композиции:
Нетакимаб 40.0 мг,
Гистидина гидрохлорид моногидрат 0.4 мг
Гистидин 0.4 мг
маннит 54.5 мг,
вода для инъекций ad 1.0 мл
[00162] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения псориаза, включающий введение пациенту фармакологически эффективного количества фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе.
[00163] В некоторых вариантах осуществления может быть введено 1 мл фармацевтической композиции.
[00164] В некоторых вариантах осуществления 1 мл фармацевтической композиции может быть введен один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10.
[00165] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10, последующее введение 1-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые четыре недели.
[00166] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10, последующее введение 1-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00167] В некоторых вариантах осуществления может быть введено 2 мл фармацевтической композиции.
[00168] В некоторых вариантах осуществления 2 мл фармацевтической композиции может быть введено один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10.
[00169] В некоторых вариантах осуществления 2 мл фармацевтической композиции может быть введено один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10.
[00170] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые четыре недели.
[00171] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00172] В некоторых вариантах осуществления 2 мл фармацевтической композиции может быть введено один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00173] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые четыре недели.
[00174] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00175] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения 2-миллилитровых доз нетакимаба на неделе 12, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель.
[00176] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения 2-миллилитровых доз нетакимаба на неделе 12, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель.
[00177] В некоторых вариантах осуществления способ может включать введение фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые четыре недели после этого.
[00178] В некоторых вариантах осуществления - способ может включать введение фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые, две недели после этого.
[00179] В некоторых вариантах осуществления способ может включать введение фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые четыре недели после этого.
[00180] В некоторых вариантах осуществления способ может включать введение фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые две недели после этого.
[00181] В некоторых вариантах осуществления 2 мл может быть доставлено с помощью шприца в виде двух отдельных доз по 1 мл.
[00182] В некоторых вариантах осуществления шприц может представлять собой заранее заполненный шприц.
[00183] В некоторых вариантах осуществления может быть введено 3 мл фармацевтической композиции.
[00184] В некоторых вариантах осуществления 3 мл фармацевтической композиции может быть введено один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10.
[00185] В некоторых вариантах осуществления 3 мл фармацевтической композиции может быть введено один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10.
[00186] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10, введение 3-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые четыре недели.
[00187] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10,:последующее введение 3-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00188] В некоторых вариантах осуществления 3 мл фармацевтической композиции может быть введено один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00189] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 3-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые четыре недели.
[00190] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 3-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00191] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения 3-миллилитровых доз нетакимаба на неделе 12, последующее введение 3-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель.
[00192] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения 3-миллилитровых доз нетакимаба на неделе 12, последующее введение 3-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель.
[00193] В некоторых вариантах осуществления способ может включать введение фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз каждые четыре недели после этого.
[00194] В некоторых вариантах осуществления способ может включать введение фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз каждые две недели после этого.
[00195] В некоторых вариантах осуществления способ может включать введение фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз каждые четыре недели после этого.
[00196] В некоторых вариантах осуществления способ может включать введение фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз каждые две недели после этого.
[00197] В некоторых вариантах осуществления 3 мл может быть доставлено с помощью шприца в виде трех отдельных доз по 1 мл.
[00198] В некоторых вариантах осуществления шприц может представлять собой заранее заполненный шприц.
[00199] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутримышечно.
[00200] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена подкожно.
[00201] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутривенно.
[00202] В некоторых вариантах осуществления псориаз может представлять собой бляшечный псориаз.
[00203] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения псориатического артрита, включающий введение - пациенту фармакологически эффективного количества фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе.
[00204] В некоторых вариантах осуществления может быть введено 1 мл фармацевтической композиции.
[00205] В некоторых вариантах осуществления может быть введено 3 мл фармацевтической композиции.
[00206] В некоторых вариантах осуществления 3 мл фармацевтической композиции может быть введено один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10.
[00207] В некоторых вариантах осуществления 3 мл фармацевтической композиции может быть введено один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10.
[00208] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10, последующее введение 3-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые четыре недели.
[00209] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10, последующее введение 3-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00210] В некоторых вариантах осуществления 3 мл фармацевтической композиции может быть введено один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00211] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 3-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые четыре недели.
[00212] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 3-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00213] В некоторых вариантах осуществления 3 мл может быть доставлено с помощью шприца в виде трех отдельных доз по 1 мл.
[00214] В некоторых вариантах осуществления шприц может представлять собой заранее заполненный шприц.
[00215] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутримышечно.
[00216] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена подкожно.
[00217] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутривенно.
[00218] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения анкилозирующего спондилоартрита, включающий введение пациенту фармакологически эффективного количества фармацевтичедкой композиции, как описано в настоящем документе.
[00219] В некоторых вариантах осуществления может быть введено 1 мл фармацевтической композиции.
[00220] В некоторых вариантах осуществления 1 мл фармацевтической композиции может быть введен один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2.
[00221] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 2, последующее введение 1-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00222] В некоторых вариантах осуществления 1 мл фармацевтической композиции может быть введен один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00223] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 1-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00224] В некоторых вариантах осуществления может быть введено 2 мл фармацевтической композиции.
[00225] В некоторых вариантах осуществления 2 мл фармацевтической композиции может быть введено один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2.
[00226] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 2, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00227] В некоторых вариантах осуществления 2 мл фармацевтической композиции может быть введено один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00228] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00229] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения 2-миллилитровой дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели, начиная с недели 16.
[00230] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения 2-миллилитровой дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 3-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели, начиная с недели 16.
[00231] В некоторых вариантах осуществления 2 мл может быть доставлено с помощью шприца в виде двух отдельных доз по 1 мл.
[00232] В некоторых вариантах осуществления шприц может представлять собой заранее заполненный шприц.
[00233] В некоторых вариантах осуществления может быть введено 3 мл фармацевтической композиции.
[00234] В некоторых вариантах осуществления 3 мл фармацевтической композиции может быть введено один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2.
[00235] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 2, последующее введение 3-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00236] В некоторых вариантах осуществления 3 мл фармацевтической композиции может быть введено один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00237] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 3-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00238] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения 3-миллилитровой дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели, начиная с недели 16.
[00239] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения 3-миллилитровой дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 3-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели, начиная с недели 16.
[00240] В некоторых вариантах осуществления 3 мл может быть доставлено с помощью шприца в виде трех отдельных доз по 1 мл.
[00241] В некоторых вариантах осуществления шприц может представлять собой заранее заполненный шприц.
[00242] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутримышечно.
[00243] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена подкожно.
[00244] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутривенно.
[00245] В соответствии с другим широким аспектом предлагается фармацевтическая композиция, подходящая для введения субъекту для ингибирования активности белка IL17a, при этом фармацевтическая композиция содержит на каждый 1 мл фармацевтической композиции:
Нетакимаб 60.0 мг,
натрия ацетат тригидрат 1.74 мг,
трегалозы дигидрат 8 0 мг,
полоксамер (Kolliphor) 188 0.5 мг,
ледяная уксусная кислота до рН 5.0
вода для инъекций до 1.0 мл
[00246] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения псориаза, включающий введение пациенту фармакологически эффективного количества фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе.
[00247] В некоторых вариантах осуществления может быть введено 1 мл фармацевтической композиции.
[00248] В некоторых вариантах осуществления 1 мл фармацевтической композиции может быть введен один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10.
[00249] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10, последующее введение 1-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые четыре недели.
[00250] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10, последующее введение 1-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00251] В некоторых вариантах осуществления может быть введено 2 мл фармацевтической композиции.
[00252] В некоторых вариантах осуществления 2 мл фармацевтической композиции может быть введено один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10.
[00253] В некоторых вариантах осуществления 2 мл фармацевтической композиции может быть введено один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10.
[00254] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые четыре недели.
[00255] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00256] В некоторых вариантах осуществления 2 мл фармацевтической композиции может быть введено один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00257] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые четыре недели.
[00258] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00259] В некоторых вариантах осуществления способ может включать введение дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель.
[00260] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель.
[00261] В некоторых вариантах осуществления способ может включать введение фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение 3-миллилитровых доз нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые четыре недели после этого.
[00262] В некоторых вариантах осуществления способ может включать введение фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели после этого.
[00263] В некоторых вариантах осуществления способ может включать введение фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые четыре недели после этого.
[00264] В некоторых вариантах осуществления способ может включать введение фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели после этого.
[00265] В некоторых вариантах осуществления 2 мл может быть доставлено с помощью шприца в виде двух отдельных доз по 1 мл.
[00266] В некоторых вариантах осуществления шприц может представлять собой заранее заполненный шприц.
[00267] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутримышечно.
[00268] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена подкожно.
[00269] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутривенно.
[00270] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения псориатического артрита, включающий введение пациенту фармакологически эффективного количества фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе.
[00271] В некоторых вариантах осуществления может быть введено 1 мл фармацевтической композиции.
[00272] В некоторых вариантах осуществления может быть введено 2 мл фармацевтической композиции.
[00273] В некоторых вариантах осуществления 2 мл фармацевтической композиции может быть введено один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10.
[00274] В некоторых вариантах осуществления 2 мл фармацевтической композиции может быть введено один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10.
[00275] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые четыре недели.
[00276] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 10, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00277] В некоторых вариантах осуществления 2 мл фармацевтической композиции может быть введено один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00278] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые четыре недели.
[00279] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00280] В некоторых вариантах осуществления 2 мл может быть доставлено с помощью шприца в виде двух отдельных доз по 1 мл.
[00281] В некоторых вариантах осуществления шприц может представлять собой заранее заполненный шприц.
[00282] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутримышечно.
[00283] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена подкожно.
[00284] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутривенно.
[00285] В соответствии с другим широким аспектом предлагается способ лечения анкилозирующего спондилоартрита, включающий введение пациенту фармакологически эффективного количества фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе.
[00286] В некоторых вариантах осуществления может быть введено 1 мл фармацевтической композиции.
[00287] В некоторых вариантах осуществления 1 мл фармацевтической композиции может быть введен один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2.
[00288] В некоторых вариантах осуществления способ - может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 2, последующее введение 1-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00289] В некоторых вариантах осуществления 1 мл фармацевтической композиции может быть введен один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00290] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 1-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00291] В некоторых вариантах осуществления может быть введено 2 мл фармацевтической композиции.
[00292] В некоторых вариантах осуществления 2 мл фармацевтической композиции может быть введено один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2.
[00293] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 2, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00294] В некоторых вариантах осуществления 2 мл фармацевтической композиции может быть введено один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00295] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели.
[00296] В некоторых вариантах осуществления способ может включать, после введения 2-миллилитровой дозы нетакимаба на неделе 12, последующее введение 2-миллилитровых доз нетакимаба один раз каждые две недели, начиная с недели 16.
[00297] В некоторых вариантах осуществления 2 мл может быть доставлено с помощью шприца в виде двух отдельных доз по 1 мл.
[00298] В некоторых вариантах осуществления шприц может представлять собой заранее заполненный шприц.
[00299] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутримышечно.
[00300] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена подкожно.
[00301] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутривенно.
[00302] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 40 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8 и 10.
[00303] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 40 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00304] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 40 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и один раз каждые две недели после этого.
[00305] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 80 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8 и 10.
[00306] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 80 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00307] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 80 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и один раз каждые две недели после этого.
[00308] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 80 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6 и 10.
[00309] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 80 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00310] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 80 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10 и один раз каждые две недели после этого.
[00311] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 80 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00312] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 80 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00313] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 8 0 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые две недели после этого.
[00314] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 80 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого.
[00315] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 8 0 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого.
[00316] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 8 0 мг нетакимаба, который вводится в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение дозы 8 0 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение дозы 80 мг нетакимаба один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение дозы 8 0 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели после этого.
[00317] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 80 мг нетакимаба, который вводится в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение дозы 8 0 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение дозы 80 мг нетакимаба один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение дозы 80 мг нетакимаба один раз каждые две недели после этого.
[00318] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 8 0 мг нетакимаба, который вводится в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение дозы 80 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение дозы 80 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение дозы 80 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели после этого.
[00319] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 80 мг нетакимаба, который вводится в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение дозы 8 0 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение дозы 80 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение дозы 80 мг нетакимаба один раз каждые две недели после этого.
[00320] В некоторых вариантах осуществления каждая из доз 80 мг нетакимаба может быть введена двумя инъекциями, содержащими 40 мг нетакимаба.
[00321] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 120 мг нетакимаба, которые вводятся один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8 и 10.
[00322] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8 и 10 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00323] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 120 мг нетакимаба, которые вводятся один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8 и 10 и один раз каждые две недели после этого.
[00324] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 120 мг нетакимаба, которые вводятся один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10.
[00325] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 120 мг нетакимаба, которые вводятся один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00326] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10 и один раз каждые две недели после этого.
[00327] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00328] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00329] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые две недели после этого.
[00330] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого.
[00331] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого.
[00332] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели после этого.
[00333] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые две недели после этого.
[00334] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз в неделю в.течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели после этого.
[00335] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориаза в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится в соответствии со следующей схемой приема препарата:
1) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение дозы 120 мг нетакимаба один раз каждые две недели после этого.
[00336] В некоторых вариантах осуществления каждая из доз 120 мг нетакимаба может быть введена тремя инъекциями, содержащими 40 мг нетакимаба.
[00337] В некоторых вариантах осуществления каждая из доз 120 мг нетакимаба может быть введена двумя инъекциями, содержащими 60 мг нетакимаба.
[00338] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть введен путем подкожной инъекции.
[00339] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть введен путем внутривенной инъекции.
[00340] В некоторых вариантах осуществления псориаз может представлять собой бляшечный псориаз.
[00341] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориатического артрита в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10.
[00342] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориатического артрита в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00343] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориатического артрита в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и один раз каждые две недели после этого.
[00344] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориатического артрита в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6 и 10.
[00345] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориатического артрита в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00346] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориатического артрита в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10 и один раз каждые две недели после этого.
[00347] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориатического артрита в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00348] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориатического артрита" в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00349] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения псориатического артрита в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые две недели после этого.
[00350] В некоторых вариантах осуществления каждая из доз 120 мг нетакимаба может быть введена тремя инъекциями, содержащими 40 мг нетакимаба.
[00351] В некоторых вариантах осуществления каждая из доз 120 мг нетакимаба может быть введена двумя инъекциями, содержащими 60 мг нетакимаба.
[00352] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть введен путем подкожной инъекции.
[00353] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть введен путем внутривенной инъекции.
[00354] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения анкилозирующего спондилоартрита в дозах 40 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2.
[00355] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения анкилозирующего спондилоартрита в дозах 40 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2 и один раз каждые две недели после этого.
[00356] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения анкилозирующего спондилоартрита в дозах 40 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00357] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения анкилозирующего спондилоартрита в дозах 40 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые две недели после этого.
[00358] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения анкилозирующего спондилоартрита в дозах 80 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2.
[00359] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения анкилозирующего спондилоартрита в дозах 80 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2 и один раз каждые две недели после этого.
[00360] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения анкилозирующего спондилоартрита в дозах 80 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00361] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения анкилозирующего спондилоартрита в дозах 80 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые две недели после этого.
[00362] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения анкилозирующего спондилоартрита в дозах 80 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и, начиная с недели 16, в дозах 80 мг нетакимаба, который вводится один раз каждые две недели после этого.
[00363] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения анкилозирующего спондилоартрита в дозах 80 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и, начиная с недели 16, в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз каждые две недели после этого.
[00364] В некоторых вариантах осуществления каждая из доз 80 мг нетакимаба может быть введена двумя инъекциями, содержащими 40 мг нетакимаба.
[00365] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения анкилозирующего спондилоартрита в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2.
[00366] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения анкилозирующего спондилоартрита в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2 и один раз каждые две недели после этого.
[00367] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения анкилозирующего спондилоартрита в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00368] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения анкилозирующего спондилоартрита в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые две недели после этого.
[00369] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения анкилозирующего спондилоартрита в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и, начиная с недели 16, в дозах 80 мг нетакимаба, который вводится один раз каждые две недели после этого.
[00370] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение нетакимаба для лечения анкилозирующего спондилоартрита в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз в неделю'в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и, начиная с недели 16, в дозах 120 мг нетакимаба, который вводится один раз каждые две недели после этого.
[00371] В некоторых вариантах осуществления каждая из доз 120 мг нетакимаба может быть введена тремя инъекциями, содержащими 40 мг нетакимаба.
[00372] В некоторых вариантах осуществления каждая из доз 120 мг нетакимаба может быть введена двумя инъекциями, содержащими 60 мг нетакимаба.
[00373] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть введен путем подкожной инъекции.
[00374] В некоторых вариантах осуществления нетакимаб может быть введен путем внутривенной инъекции.
[00375] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение фармацевтической композиции, содержащей на каждый 1 мл фармацевтической композиции:
Нетакимаб 40.0 мг,
Гистидина гидрохлорид моногидрат 0.4 мг,
L-Гистидин 0.4 мг,
маннит 54.5 мг,
вода для инъекций до 1.0 мл,
для ингибирования активности белка IL17a у субъекта.
[00376] В некоторых вариантах осуществления 1 мл фармацевтической композиции может содержаться в шприце.
[00377] В некоторых вариантах осуществления 2 мл фармацевтической композиции может содержаться в шприце.
[00378] В некоторых вариантах осуществления применение препарата может быть предназначено для лечения псориаза.
[00379] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 1-миллилитровой дозы фармацевтической композиции.
[00380] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 1-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10.
[00381] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 1-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00382] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 1-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и один раз каждые две недели после этого.
[00383] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции.
[00384] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10.
[00385] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00386] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и один раз каждые две недели после этого.
[00387] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10.
[00388] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00389] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10 и один раз каждые две недели после этого.
[00390] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00391] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00392] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые две недели после этого.
[00393] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые четыре недели в течение 12 недель после этого.
[00394] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые две недели в течение 12 недель после этого.
[00395] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой применения препарата:
1) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые четыре недели после этого.
[00396] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой применения препарата:
1) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые две недели после этого.
[00397] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой применения препарата:
1) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз, в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые четыре недели после этого.
[00398] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой применения препарата:
1) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые две недели после этого.
[00399] В некоторых вариантах осуществления каждая из доз 2 мл фармацевтической композиции может быть введена с помощью шприца в виде двух отдельных доз по 1 мл.
[00400] В некоторых вариантах осуществления шприц может представлять собой заранее заполненный шприц.
[00401] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции.
[00402] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10.
[00403] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00404] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и один раз каждые две недели после этого.
[00405] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10.
[00406] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00407] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10 и один раз каждые две недели после этого.
[00408] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00409] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00410] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые две недели после этого.
[00411] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые четыре недели в течение 12 недель после этого.
[00412] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые две недели в течение 12 недель после этого.
[00413] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой применения препарата:
1) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 3 мл фармацевтической композиции нетакимаба один раз каждые четыре недели после этого.
[00414] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой применения препарата:
1) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз каждые две недели после этого.
[00415] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой применения препарата:
1) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз каждые четыре недели после этого.
[00416] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой применения препарата:
1) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз: в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 3 мл фармацевтической композиции один раз каждые две недели после этого.
[00417] В некоторых вариантах осуществления каждая из доз 3 мл фармацевтической композиции может быть введена с помощью шприца в виде трех отдельных доз по 1 мл.
[00418] В некоторых вариантах осуществления шприц может представлять собой заранее заполненный шприц.
[00419] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутримышечно.
[00420] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена подкожно.
[00421] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутривенно.
[00422] В некоторых вариантах осуществления псориаз может представлять собой бляшечный псориаз.
[00423] В некоторых вариантах осуществления применение препарата может быть предназначено для лечения псориатического артрита.
[00424] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 1-миллилитровой дозы фармацевтической композиции.
[00425] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции.
[00426] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10.
[00427] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00428] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и один раз каждые две недели после этого.
[00429] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10.
[00430] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00431] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10 и один раз каждые две недели после этого.
[00432] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00433] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00434] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые две недели после этого.
[00435] В некоторых вариантах осуществления каждая из доз 3 мл фармацевтической композиции может быть введена с помощью шприца в виде трех отдельных доз по 1 мл.
[00436] В некоторых вариантах осуществления шприц может представлять собой заранее заполненный шприц.
[00437] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутримышечно.
[00438] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена подкожно.
[00439] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутривенно.
[00440] В некоторых вариантах осуществления; применение препарата может быть предназначено для лечения анкилозирующего спондилоартрита.
[00441] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 1-миллилитровой дозы фармацевтической композиции.
[00442] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 1-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2.
[00443] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 1-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2 и один раз каждые две недели после этого.
[00444] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 1-миллилитровой дозы фармацевтической  композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00445] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 1-миллилитровой дозы фармацевтической" композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые две недели после этого.
[00446] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции.
[00447] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2.
[00448] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2 и один раз каждые две недели после этого.
[00449] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00450] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые две недели после этого.
[00451] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и, начиная с недели 16, путем введения 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции, которая вводится один раз каждые две недели после этого.
[00452] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции, которая вводится один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и, начиная с недели 16, путем введения 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции, которая вводится один раз каждые две недели после этого.
[00453] В некоторых вариантах осуществления каждая из доз 2 мл фармацевтической композиции может быть введена с помощью шприца в виде двух отдельных доз по 1 мл.
[00454] В некоторых вариантах осуществления шприц может представлять собой заранее заполненный шприц.
[00455] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции.
[00456] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2.
[00457] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2 и один раз каждые две недели после этого.
[00458] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00459] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые две недели после этого.
[00460] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и, начиная с недели 16, путем введения 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции, которая вводится один раз каждые две недели после этого.
[00461] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 3-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и, начиная с недели 16, путем введения 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции, которая вводится один раз каждые две недели после этого.
[00462] В некоторых вариантах осуществления каждая из доз 3 мл фармацевтической композиции может быть введена с помощью шприца в виде трех отдельных доз по 1 мл.
[00463] В некоторых вариантах осуществления шприц может представлять собой заранее заполненный шприц.
[00464] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутримышечно.
[00465] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена подкожно.
[00466] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутривенно.
[00467] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение фармацевтической композиции, содержащей на каждый 1 мл фармацевтической композиции:
Нетакимаб 60.0 мг,
натрия ацетат тригидрат 1.74 мг,
трегалозы дигидрат 8 0 мг,
полоксамер (Kolliphor) 188 0.5 мг,
ледяная уксусная кислота до рН 5.0
вода для инъекций до 1.0 мл,
для ингибирования активности белка IL17a у субъекта.
[00468] В некоторых вариантах осуществления 1 мл фармацевтической композиции может содержаться в шприце.
[00469] В некоторых вариантах осуществления 2 мл фармацевтической композиции может содержаться в шприце.
[00470] В некоторых вариантах осуществления применение препарата может быть предназначено для лечения псориаза.
[00471] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 1-миллилитровой дозы фармацевтической композиции.
[00472] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 1-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10.
[00473] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 1-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00474] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 1-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и один раз каждые две недели после этого.
[00475] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции.
[00476] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10.
[00477] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00478] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и один раз каждые две недели после этого.
[00479] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10.
[00480] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00481] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10.
[00482] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10 и один раз каждые две недели после' этого.
[00483] В некоторых вариантах осуществления применение' для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00484] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00485] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые две недели после этого.
[00486] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые четыре недели в течение 12 недель после этого.
[00487] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые две недели в течение 12 недель после этого.
[00488] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой применения препарата:
1) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 2 мл фармацевтической композиции нетакимаба один раз каждые четыре недели после этого.
[00489] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой применения препарата:
1) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые две недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые две недели после этого.
[00490] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой применения препарата:
1) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые четыре недели после этого.
[00491] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориаза может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции в соответствии со следующей схемой применения препарата:
1) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
2) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые четыре недели в течение следующих 12 недель после этого,
3) введение 2 мл фармацевтической композиции один раз каждые две недели после этого.
[00492] В некоторых вариантах осуществления каждая из доз 2 мл фармацевтической композиции может быть введена с помощью шприца в виде двух отдельных доз по 1 мл.
[00493] В некоторых вариантах осуществления шприц может представлять собой заранее заполненный шприц.
[00494] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена подкожно.
[00495] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутривенно.
[00496] В некоторых вариантах осуществления применение препарата может быть предназначено для лечения псориатического артрита.
[00497] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 1-миллилитровой дозы фармацевтической композиции.
[00498] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции.
[00499] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10.
[00500] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00501] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и один раз каждые две недели после этого.
[00502] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10.
[00503] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00504] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 6, 10 и один раз каждые две недели после этого.
[00505] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00506] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые четыре недели после этого.
[00507] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения псориатического артрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые две недели после этого.
[00508] В некоторых вариантах осуществления каждая из доз 2 мл фармацевтической композиции может быть введена с помощью шприца в виде двух отдельных доз по 1 мл.
[00509] В некоторых вариантах осуществления шприц может представлять собой заранее заполненный шприц.
[00510] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутримышечно.
[00511] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена подкожно.
[00512] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутривенно.
[00513] В некоторых вариантах осуществления применение препарата может быть предназначено для лечения анкилозирующего спондилоартрита.
[00514] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 1-миллилитровой дозы фармацевтической композиции.
[00515] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 1-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2.
[00516] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 1-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2 и один раз каждые две недели после этого.
[00517] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 1-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00518] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 1-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые две недели после этого.
[00519] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции.
[00520] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2.
[00521] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2 и один раз каждые две недели после этого.
[00522] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12.
[00523] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и один раз каждые две недели после этого.
[00524] В некоторых вариантах осуществления применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и, начиная с недели 16, путем введения 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции, которая вводится один раз каждые две недели после этого.
[00525] В некоторых вариантах осуществления каждая из доз 2 мл фармацевтической композиции может быть введена с помощью шприца в виде двух отдельных доз по 1 мл.
[00526] В некоторых вариантах осуществления шприц может представлять собой заранее заполненный шприц.
[00527] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутримышечно.
[00528] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена подкожно.
[00529] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена внутривенно.
[00530] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы указанной фармацевтической композиции, содержащей 120 мг нетакимаба, один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и, начиная с недели 16, путем введения 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции, содержащей 8 0 мг нетакимаба, которая вводится один раз каждые две недели после этого.
[00531] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение для лечения анкилозирующего спондилоартрита может осуществляться путем введения субъекту 2-миллилитровой дозы указанной фармацевтической композиции, содержащей 8 0 мг нетакимаба, один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и, начиная с недели 16, путем введения 2-миллилитровой дозы фармацевтической композиции, содержащей 120 мг нетакимаба, которая вводится один раз каждые две недели после этого.
Краткое описание чертежей
[00532] Изобретение станет более понятным из последующего подробного описания вариантов осуществления настоящего изобретения со ссылкой на прилагаемые чертежи, где:
[00533] Фигура 1 представляет собой график, иллюстрирующий зависимость оптической плотности растворов при 400 нм, как функция, от концентрации ПЭГ в примерных композициях анти-IL17a антитела с различными буферными агентами;
[00534] Фигура 2 представляет собой график, иллюстрирующий зависимость оптической плотности растворов при 400 нм, как функция, от концентрации ПЭГ в примерных композициях анти-IL17a антитела с различными концентрациями гистидина и/или различным рН;
[00535] Фигура 3 представляет собой график, иллюстрирующий зависимость оптической плотности растворов при 400 нм, как функцию, от концентрации ПЭГ в примерных композициях анти-IL17a антитела с различными осмотическими агентами; и
[00536] Фигура 4 представляет собой график, иллюстрирующий зависимость оптической плотности растворов при 400 нм, как функцию, от концентрации ПЭГ в примерных композициях анти-IL17a антитела с различными солюбилизаторами и/или концентрациями солюбилизаторов.
[00537] Фигура 5 представляет собой график, иллюстрирующий долю пациентов в каждой группе исследования, которые достигли PASI 75 к неделе 12 лечения (исследование BCD-085-2).
[00538] Фигура 6 представляет собой график, иллюстрирующий долю пациентов в каждой группе исследования, которые достигли PASI 75 к неделе 4, 8 и 12 лечения (исследование BCD-085-2).
[00539] Фигура 7 представляет собой график, иллюстрирующий значение процентного улучшения индекса PASI относительно исходного уровня на неделе 4, 8 и 12 лечения (исследование BCD-085-2).
[00540] Фигура 8 представляет собой график, иллюстрирующий значение процентного улучшения индекса NAPSI относительно исходного уровня на неделе 12 лечения (исследование BCD-085-2).
[00541] Фигура 9 представляет собой график, иллюстрирующий профиль концентрации нетакимаба после первой инъекции и показывающий срединные и межквартильные диапазоны, минимальные и максимальные значения (исследование BCD-085-2).
[00542] Фигура 10 представляет собой график, иллюстрирующий профиль концентрации нетакимаба после нескольких инъекций и показывающий срединные и межквартильные диапазоны, минимальные и максимальные значения (исследование BCD-085-2).
[00543] Фигура 11 представляет собой график, иллюстрирующий дизайн исследования (исследование BCD-085-2ext).
[00544] Фигура 12 представляет собой график, иллюстрирующий долю пациентов, достигших PASI 75 после одного года лечения (неделя 38 исследования BCD-085-2ext).
[00545] Фигура 13 представляет собой график, иллюстрирующий долю пациентов, достигших PASI 90 после 52 недель лечения (38 недель исследования BCD-085-2ext).
[00546] Фигура 14 представляет собой график, иллюстрирующий долю пациентов, достигших PASI 100 после 52 недель лечения (38 недель исследования BCD-085-2ext).
[00547] Фигура 15 представляет собой график, иллюстрирующий долю пациентов, достигших индекса sPGA 0-1 после 52 недель лечения (38 недель исследования BCD-085-2ext). -
[00548] Фигура 16 представляет собой график, иллюстрирующий долю пациентов, достигших индекса sPGA 0 (чистая кожа) после 52 недель лечения (38 недель исследования BCD-085-2ext).
[00549] Фигура 17 представляет собой график, иллюстрирующий план исследования (исследование BCD-085-7).
[00550] Фигура 18 представляет собой график, иллюстрирующий определение PASI 75/90/100 и sPGA 0-1 (ITT-популяция, n=213) (исследование BCD-085-7).
[00551] Фигура 19 представляет собой график, иллюстрирующий относительное изменение, выраженное в баллах PASI, на неделе 8 и 12 (визит 6 и 8) в группе ITT-популяции (n=213) (исследование BCD-085-7).
[00552] Фигура 20 представляет собой график, иллюстрирующий изменение значений выраженности зуда (по шкале VAS) относительно исходных характеристик на неделе 1 и 12 (визит 2 и 8) в группе ITT-популяции (n=213) (исследование BCD-085-7).
[00553] Фигура 21 представляет собой график, иллюстрирующий изменение значений, выраженное в баллах DLQI на неделе 8 и 12 (визит 6 и 8) в группе ITT-популяции (n=213) (исследование BCD-085-7).
[00554] Фигура 22 представляет собой график, иллюстрирующий изменение значений, выраженное в баллах NAPSI на неделе 12 (N=131) (на фиг. показано срединное значение) (исследование BCD-085-7).
[00555] Фигура 23 представляет собой график, иллюстрирующий долю пациентов, достигших ACR 20/50/70 (среди больных псориатическим артритом, n=15) (исследование BCD-085-7).
[00556] Фигура 24 представляет собой график, иллюстрирующий долю пациентов с ответом ASAS20 во время исследования (исследование BCD-085-3).
[00557] Фигура 25 представляет собой график, иллюстрирующий долю пациентов с ответами ASAS20, ASAS40 и ASAS5/6 во время исследования (исследование BCD-085-3).
[00558] Фигура 2 6 представляет собой график, иллюстрирующий фармакокинетику после введения единичной дозы (исследование BCD-085-3).
[00559] Фигура 27 представляет собой график, иллюстрирующий фармакокинетику после введения нескольких доз (исследование BCD-085-3).
[00560] Фигура 28 представляет собой график, иллюстрирующий дизайн исследования (исследование BCD-085-3ext).
[00561] Фигура 29 представляет собой график, иллюстрирующий долю положительно отвечающих на проводимое лечение пациентов согласно индексу ASAS20 (неделя 16).
[00562] Фигура 30 представляет собой график, иллюстрирующий основные второстепенные критерии оценки (среднее значение изменения относительно исходных характеристик на неделе 16).
[00563] Фигура 31 представляет собой график, иллюстрирующий среднее значение изменения относительно исходных характеристик в баллах МРТ.
[00564] Фигура 32 представляет собой график, иллюстрирующий общую оценку боли в спине, определенную в пределах 16 недель исследования ASTERA (средние значения) (* Р<0.05 для сравнения с плацебо).
[00565] Фигура 33 представляет собой график, иллюстрирующий изменение уровня по шкалам BASDAI, BASFI и QoL на неделе 16 (значения).
Подробное описание
[00566] ОПРЕДЕЛЕНИЯ:
[00567] "Моноклональное антитело", как используется в данной
заявке, относится к антителу, полученному из ламы, химерному антителу, гуманизированному антителу или полностью человеческому антителу, если в данной заявке не указано иное. Моноклональные антитела по изобретению могут быть получены с использованием, например, рекомбинантных технологий, технологий фагового дисплея, синтетических технологий или комбинаций таких технологий или других технологий, хорошо известных из уровня техники.
[00568] "Моноклональное антитело" относится к антителу, полученному из единой копии или клона, включая, например, любой эукариотический, прокариотический или фаговый клон, а не к способу его получения. "Моноклональное антитело" может быть интактным антителом (содержащим полный или полноразмерный Fc-участок), по существу интактным антителом, частью или фрагментом антитела, содержащими антиген связующую часть, например Fab-фрагмент, Fab'-фрагмент или F(ab')2-фрагмент из ламы или химерного, гуманизированного или человеческого антитела. "Fab''-фрагмент содержит вариабельный и константный домен легкой цепи, и вариабельный домен и первый константный домен (СН1) тяжелой цепи. "F(ab')2" - фрагменты антитела содержат пару Fab-фрагментов, которые в основном ковалентно связаны возле их С-концов остатками шарнирных цистеинов. Другие химические связывания фрагментов антител также хорошо известны из уровня техники.
[00569] Кроме того, "моноклональное антитело", как используется в данной заявке, может быть одноцепочечным Fv-фрагментом, который может быть получен путем связывания с ДНК, кодирующей VHH и VL, с линкерной последовательностью. До тех пор, пока белок сохраняет способность специфического или предпочтительного связывания, с мишенью (например, эпитоп или антиген), он относится к термину "антитело". Антитела могут быть гликозилированными, или не быть таковыми, и входят в рамки изобретения.
[00570] Термин "производное" или «вариант» антитела в контексте данной заявки относится к молекуле, аминокислотная последовательность которой отличается от аминокислотной последовательности "родительского" антитела путем добавления, делеции и/или замещения одного или более аминокислотных остатков в последовательности родительского антитела. В предпочтительном варианте осуществления антитело содержит по крайней мере одну аминокислотную (например, от одной до приблизительно десяти и предпочтительно 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 замен) замену в FR- или CDR-участках родительского антитела. Идентичность или гомологичность относительно последовательности вариантного антитела определена в данной заявке как процент аминокислотных остатков в последовательности вариантного антитела, идентичный остаткам родительского антитела, после выравнивания последовательностей и введения разрывов, при необходимости, для достижения максимального процента идентичности последовательности.
[00571] Производное (от родительского) антитела сохраняет способность связывать антиген или предпочтительно эпитоп, с которым связывается родительское антитело или предпочтительно имеет по крайней мере одно свойство или биологическую активность, которая превосходит аналогичные свойства родительского антитела. Например, антитело предпочтительно обладает большей агрегационной стабильностью или сильной аффинностью связывания, улучшенными фармакокинетическими свойствами или повышенной способностью ингибировать биологическую активность антигена, чем родительское антитело.
[00572] Термин "VHH-производное" в контексте данной заявки относится к производным VHH-антител, чья аминокислотная последовательность отличается от аминокислотной последовательности "родительского" VHH-антитела путем замещения одного или более аминокислотных остатков в последовательности родительского антитела. В предпочтительном из вариантов осуществления VHH-антитело содержит по крайней мере одну аминокислотную (например, от одной до приблизительно двадцати и предпочтительно 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8) замену в FR- или CDR-участках родительского антитела.
[00573] Производное антитело сохраняет способность связывать тот же антиген или предпочтительно эпитоп, с которым связывается родительское антитело или предпочтительно имеет по крайней мере одно свойство или биологическую активность, которая превосходит аналогичные свойства родительского антитела. Например, антитело предпочтительно обладает большей агрегационной стабильностью или сильной аффинностью связывания, улучшенными фармакокинетическими свойствами или повышенной способностью ингибировать биологическую активность антигена, чем родительское антитело.
[00574] "Родительское VHH-антитело", или "исходное VHH-антитело", или "дикое VHH-антитело" в контексте данной заявки относится к VHH-антителу, выделенному из иммунизированного или неиммунизированного животного семейства верблюдовых и кодированному аминокислотной последовательностью, которая используется для получения VHH-варианта. Родительское антитело может иметь каркасную последовательность происхождения из семейства верблюдовых (в отношении вариабельного домена VHH), но предпочтительно каркасная последовательность вариабельного домена легкой цепи имеет полностью или, по существу, человеческое происхождение.
[00575] "Родительское", или "исходное", или "дикое" антитело в контексте данной заявки представляет собой антитело, кодированное аминокислотной последовательностью, которая используется для получения варианта. Родительское антитело может иметь. каркасную последовательность происхождения из семейства верблюдовых (в отношении вариабельного домена VHH), но предпочтительно каркасная последовательность вариабельного домена легкой цепи имеет полностью или, по существу, человеческое происхождение.
[00576] Термин "специфически связывает", как используется в данной заявке, относится к той ситуации, при которой один участник пары специфического связывания не связывает в значительной степени молекулы, отличные от его партнера (партнеров) по специфическому связыванию. Термин также применим, когда, например, антигенсвязывающий домен антитела по изобретению является специфическим по отношению к конкретному эпитопу, который переносится рядом антигенов, в таком случае специфическое антитело, имеющее антигенсвязывающий домен, будет способно к специфическому связыванию различных антигенов, несущих эпитоп. Соответственно, моноклональное антитело по изобретению специфически связывается с IL-17 человека (IL-17A), в то время как оно специфически не связывается с человеческими IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E. Более того, моноклональное антитело по изобретению специфически связывает IL-17 человека и IL-17 макаки-крабоеда, но специфически не связывает IL-17 крысы или IL-17 мыши.
[00577] Термин "предпочтительно связывает", как используется в данной заявке, относится к такой ситуации, в которой антитело связывает специфический антиген по крайней мере приблизительно на 2 0% больше, предпочтительно по крайней мере приблизительно на 50% ив 2, 20, 50 или 100 раз больше, чем оно связывает иной антиген в соответствии с измерениями, проведенными по методикам, известным из уровня техники (например, конкурентный анализ ELISA или KD измерения при помощи прибора Octet). Антитело может предпочтительно связывать один эпитоп в пределах антигена, а не другой эпитоп в пределах того же самого антигена. Соответственно, антитело по изобретению предпочтительно связывает IL-17 человека, но не IL-17 кролика.
[00578] Термин "эпитоп" относится к той части молекулы, которая способна распознаваться и связываться с антителом в одном или более антигенсвязывающих участках антитела. Эпитопы часто состоят из химически активных поверхностных групп молекул, таких как аминокислоты или сахарные боковые цепи, и обладают определенными 3-D характеристиками. Под "ингибирующим эпитопом" и/или "нейтрализующим эпитопом" подразумевается эпитоп, который в контексте интактной антигенной молекулы и при связывании антителом, специфическим к эпитопу, приводит к утрате или к уменьшению биологической активности молекулы или организма, который содержит молекулу, in vivo или in vitro.
[00579] Термин "эпитоп", как используется в данной заявке, кроме того, относится к части полипептида, которая обладает антигенной и/или иммуногенной активностью у животного, предпочтительно млекопитающего, например мыши или человека. Термин "антигенный эпитоп", как используется в данной заявке, является частью полипептида, с которой может специфически связываться антитело, определенная любым способом, хорошо известным из уровня.техники, например при помощи традиционного иммунного анализа. Антигенные эпитопы не обязательно должны быть иммуногенными, но могут также быть имуногенными. "Иммуногенный эпитоп", как используется в данной заявке, определяется как часть полипептида, который вызывает ответ антитела у животного, как устанавливается любым способом, известным из уровня техники. "Нелинейный эпитоп" или "конформационный эпитоп" содержат несмежные полипептиды (или аминокислоты) в пределах антигенного протеина, с которым антитело, специфическое к эпитопу, связывается.
[00580] Выражения "функциональная активность" или "функциональная характеристика" или термины "биологическая активность" или "активность" по отношению к антителу по изобретению используются в данной заявке как взаимозаменяемые и включают, но не ограничиваются приведенными, эпитоп/антигенную аффинность и специфичность, способность нейтрализовать или быть антагонистом IL-17 in vivo или in vitro, IC50, стабильность антитела и иммуногенные свойства антитела in vivo. Остальные идентифицируемые из уровня техники биологические свойства или характеристики антитела включают, например, перекрестную реактивность (т.е. с нечеловеческими гомологами пептида-мишени или, с другими белками или мишенями) и способность сохранять высокие, уровни экспрессии протеина в клетках млекопитающих. Вышеуказанные свойства или характеристики могут наблюдаться, измеряться или оцениваться с использованием методик известного уровня техники, включая, но не ограничиваясь ими, анализ ELISA, конкурентный анализ ELISA, анализ при помощи Octet, анализы нейтрализации in vitro или in vivo без ограничений, рецепторное связывание, продуцирование и/или секрецию цитокина или фактора роста, сигнальную трансдукцию и иммуногистохимию срезов тканей, полученных из различных источников, включая человека, примата или любой другой источник.
[00581] Популяция "моноклональных антител", как используется в настоящем документе, относится к гомогенной или по существу гомогенной популяции антител (т.е. по крайней мере приблизительно 96%, но более предпочтительно по крайней мере приблизительно 97 или 98% или еще более предпочтительно по крайней мере 99% антител в популяции будут конкурировать в анализе ELISA за тот же антиген или эпитоп, или более предпочтительно антитела являются идентичными в аминокислотной последовательности).
[00582] Полноразмерное антитело, существующее в природе, представляет собой молекулу иммуноглобулина, которая состоит из четырех полипептидных цепей (две тяжелые (Н) цепи (приблизительно 50-7 0 кДа при полной длине) и две легкие (L) цепи (приблизительно 2 5 кДа при полной длине)), связанных дисульфидными мостиками. Аминоконцевая часть каждой цепи включает вариабельный домен из приблизительно 100- 110 или более аминокислот, которые отвечают за связывание антигена. Карбоксиконцевая часть каждой цепи определяет константный участок, главным образом, отвечающий за функцию эффектора. Легкие цепи классифицируют как каппа или лямбда, и они характеризуются специфичным константным участком. Каждая легкая цепь состоит из вариабельного участка N-концевой легкой цепи (в данной заявке "VL" или "VK") и константного участка легкой цепи, состоящего из одного домена (CL или СК). Тяжелые цепи классифицируют как γ (гамма), δ (дельта), альфа (α), мю (μ) или эпсилон (ε), и они определяют изотип антитела, такой как IgG, IgM, IgA, IgD и IgE, соответственно, и несколько из них могут быть дополнительно разделены на подклассы (изотипы), такие как, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2. Каждый тип тяжелой цепи характеризуется конкретным константным участком Fc. Каждая тяжелая цепь состоит из вариабельного участка N-концевой тяжелой цепи (в данной заявке "VH") и константного участка СН (тяжелой цепи). Константный участок тяжелой цепи состоит из трех доменов (CH1, СН2 и СНЗ) для IgG, IgD и IgA и 4 доменов (CH1, СН2, СН3 и СН4) для IgM и IgE. Вариабельные домены VH, VHH и VL могут быть дополнительно разделены на участки гипервариабельности (гипервариабельные участки, CDR), чередующиеся с более консервативными каркасными участками (FR). Каждый вариабельный домен состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных в следующем порядке от N-конца к С-концу: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 и FR4.
[00583] В данной заявке 3 CDR тяжелых цепей обозначены как "HCDR1, HCDR2 и HCDR3", а 3 CDR легких цепей обозначены как "LCDR1, LCDR2 и LCDR3". CDRs содержат большинство остатков, которые образуют специфические взаимодействия с антигеном. Нумерацию и позиционирование CDR-аминокислотных остатков осуществляют по Kabat номенклатуре.
[00584] Термин «антиген» относится к мишени антигена, против которой антитело может быть реактивным, используется в контексте данной заявки в своем традиционном понятии, как его используют специалисты в данной области техники, и включает, среди прочих, полипептиды, пептиды, полисахариды, гликопротеины, полинуклеотиды (например, ДНК), или химические антигены, рецепторы, интерлейкины. Интерлейкины могут включать в себя интерлейкины разных групп, в т.ч. интерлейкин 1 (альфа и бета), интерлейкин 2, интерлейкин 3, интерлейкин 4, интерлейкин 5, интерлейкин 6, интерлейкин 7, интерлейкин 8, интерлейкин 9, интерлейкин 10, интерлейкин 11, интерлейкин 17, интерлейкин 18, интерлейкин 33.
[00585] Термин «антиген» также может использоваться для описания материала, используемого для иммунизации животных (например, лам) при продуцировании антител согласно изобретению. В этом контексте «антиген» может иметь более широкое значение и может охватывать очищенные формы антигена и также неочищенные или не полностью выделенные или очищенные препараты антигена, такие как, например, клетки, лизаты клеток или супернатанты, фракции клеток, например клеточные мембраны и т.д. с добавлением гаптенов, конъюгированных с соответствующим носителем белка. Антиген, используемый в процессе иммунизации, не обязательно означает антиген, структурно идентичный мишени антигена, с которым в результате антитело согласно изобретению может связываться. Как правило, антиген, используемый для иммунизации, может представлять собой усеченный вариант мишени антигена, например фрагмент, содержащий иммуногенный эпитоп. Более подробные характеристики антигенов, используемых для иммунизации, описаны в литературе и могут быть хорошо известны специалисту в данной области техники.
[00586] Вариабельные участки каждой из пар легкая/тяжелая цепь образуют антиген-связывающие сайты антитела. Таким образом, интактное IgG антитело имеет два сайта связывания. За исключением бифункциональных или биспецифических антител два сайта связывания являются одинаковыми. Как используется в данной заявке, "антигенсвязывающая часть", или "антигенсвязывающий участок", или "антигенсвязывающий домен" относятся, взаимозаменяемо, к такой части молекулы антитела, которая содержит аминокислотные остатки, взаимодействующие с антигеном и обуславливающие специфичность и аффинность антитела по отношению к антигену. Такая часть, антитела включает "каркасные" аминокислотные остатки, необходимые для поддержания надлежащей конформации антиген-связывающих остатков.
[00587] Предпочтительно CDR антигенсвязывающего участка VHH или весь антиген-связывающий участок антитела по настоящему изобретению полностью происходит от семейства верблюдовых или по существу происходит от семейства верблюдовых, содержит определенные аминокислотные остатки, измененные, например замещенные разными аминокислотными остатками (см., например, табл.6) с тем, чтобы улучшить конкретные свойства антитела, например KD, koff, IC50. Предпочтительно каркасные участки антитела по изобретению имеют происхождение от семейства верблюдовых или человека или по существу человеческое происхождение (по крайней мере на 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 или 99% человеческое происхождение) и соответствуют номенклатуре Rabat.
[00588] «Фрагмент антитела» может представлять собой фрагмент антитела или фрагмент антитела, имеющий активность полноразмерного антитела. Указанный фрагмент антитела может представлять собой F(ab')2, F(ab)2, Fab', Fab Fv и scFv.
[00589] "Интерлейкин 17", или также "IL-17" или "IL-17 A", является гомодимерным белком с массой 20-30 кДа. Ген IL-17A человека кодирует 15 5-аминокислотный протеин, который имеет 19-аминокислотную сигнальную последовательность и 136-аминокислотный зрелый сегмент. Аминокислотная последовательность IL-17A человека на 80%, 63% и 58% идентична аминокислотным последовательностям кролика, мыши и крысы, соответственно. Аминокислотная последовательность IL-17A человека на 97% идентична последовательности интерлейкина-17А макаки-крабоеда.
[00590] Термин "антитело" при употреблении в отношении анти-IL-17 моноклонального антитела по настоящему изобретению (далее по тексту - "антитело по настоящему изобретению"), как используется в данной заявке, относится к моноклональному антителу.
[00591] Термин "ингибировать" или "нейтрализовать", как используется в данной заявке, по отношению к функциональной активности антитела по изобретению, означает способность в значительной степени препятствовать, предотвращать, ограничивать, замедлять, прекращать, уменьшать или обращать, например, развитие или тяжесть того, что ингибируют, включая, но не ограничиваясь вышеприведенными, биологическую активность (например, активность IL-17) или свойство, заболевание или состояние. Ингибирование или нейтрализация активности IL-17 в результате связывания антитела по изобретению с IL-17 составляет предпочтительно по крайней мере приблизительно 20, 30, 4 0, 50, 60, 70, 80, 90, 95% или выше.
[00592] Термин "выделенный" или "изолированный" при использовании по отношению к нуклеиновой кислоте или белковому препарату (например, антителу) относится к молекуле нуклеиновой кислоты или белковой молекуле, которые идентифицируют и отделяют по крайней мере от одного контаминантного вещества, с которым она обычно связана в природном источнике. Предпочтительно "выделенное антитело" является антителом, которое по существу не содержит другие антитела, обладающие отличительной антигенной специфичностью (например, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат выделенное антитело, которое специфически связывает IL-17A и по существу не содержит антитела, которые специфически связывают антигены, отличные от IL-17A).
[00593] Термины "Kabat номенклатура" или «номенклатура по Kabat» применяются в данной заявке к системе нумерации аминокислотных остатков, которые являются более вариабельными (т.е. гипервариабельными), чем остальные аминокислотные остатки в вариабельных участках тяжелой и легкой цепи антитела (Kabat et al. Ann. N.Y. Acad. Sci., 190:382-93 (1971); Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 (1991)).
[00594] Полинуклеотид является "функционально связанным", если он имеет функциональные связи с другим полинуклеотидом. Например, промотор или энхансер функционально связаны с кодирующей последовательностью, если они влияют на транскрипцию последовательности. Полипептид "функционально связан" с другим полипептидом, если полинуклеотиды, кодирующие их, связаны функционально, предпочтительно, если они находятся в той же открытой рамке считывания.
[00595] Термин «Специфическое связывание» между антителом и мишенью антигена (антигеном) относится к иммунологической специфичности. Антитело может специфически связываться с мишенью антигена, если оно связывает эпитоп на антигене в большей степени, чем другие эпитопы на антигене. Специфическое связывание не исключает кросс-реактивность с другими антигенами, несущими сходные эпитопы антигенов.
[00596] VL домены в антителах, согласно изобретению, могут быть типа VL лямбда, или типа VL каппа. Термин «VL домен» относится к обоим изотипам VK лямбда и VL каппа, которые содержат одну или более аминокислотных замен, инсерций или делеций.
[00597] Термин «фармацевтическая композиция» относится к композиции и/или составу, содержащему антитело согласно изобретению в терапевтически эффективном количества и эксцепиенты (носители, разбавители, наполнители, растворители и другие эксцепиенты, например).
[00598] Термин «применение» или «способ лечения» относится к возможности применения антитела согласно изобретению или фармацевтической композиции, его содержащей, для лечения, облегчения течения заболеваний, для ускорения ремиссии, снижения частоты рецидивов вследствие заболеваний или нарушений, опосредуемых рецепторами, с которыми может связываться антитело согласно изобретению.
ПРИМЕРНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ:
L
[00599] Настоящее изобретение относится к подходящим водным фармацевтическим композициям для анти-IL17a антитела, включающего домен VHH-производного и вариабельный домен V, такого как нетакимаб. Одна водная фармацевтическая композиция может содержать буфер на основе гистидина и маннит в качестве осмотического агента. Полоксамер 188 может быть добавлен в качестве солюбилизатора. Еще одна водная фармацевтическая композиция может содержать буфер на основе ацетата и трегалозу в качестве осмотического агента. Полоксамер 188 может быть добавлен в качестве солюбилизатора.
[00600] Буфер на основе гистидина может быть образован за счет комбинирования L-гистидина с гистидина гидрохлорид моногидратом или, дополнительно, с соляной кислотой или другими кислотами. Следует понимать, что хотя в качестве соли для буфера на основе гистидина можно использовать гистидина гидрохлорид моногидрат, для буфера на основе гистидина можно использовать любую другую соль на основе гистидина, не отступая при этом от идей настоящего изобретения.
[00601] Буфер на основе ацетата может быть образован за счет комбинирования уксусной кислоты с натрия ацетат тригидратом. Следует понимать, что хотя в качестве соли для буфера на основе ацетата можно использовать натрия ацетат тригидрат, для буфера на основе ацетата можно использовать любую другую ацетатную соль, например, ацетат калия, не отступая при этом от идей настоящего изобретения.
[00602] Кроме того, композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать один или несколько других подходящих эксципиентов, которые хорошо известны специалистам в данной области.
[00603] Указанные выше композиции подходят для парентерального введения, такого как внутривенное, подкожное, интрадермальное, внутриартериальное, интратекальное, внутрибрюшинное, внутрисуставное и/или внутримышечное введение.
[00604] В некоторых вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция исполнена так, что она стабильна при хранении в том смысле, что не происходит каких-либо дальнейших процессов агрегации белка или его модификаций по сравнению с показателем стабильности в нулевой временной точке.
[00605] Способы лечения и применение водной композиции
[00606] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтических композиций по настоящему изобретению, где у млекопитающего может присутствовать заболевание или нарушение, которые можно эффективно лечить aHTH-IL17a антителами по настоящему изобретению.
[00607] В предпочтительном варианте осуществления млекопитающее представляет собой человека.
[00608] Заболевания или нарушения, которые можно лечить предложенными в настоящем документе композициями состоят из, без ограничения, ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита с системным началом, остеоартрита, ювенильного хронического артрита, псориатического артрита, реактивного артрита, серонегативного артрита, полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, энтезит-ассоциированного артрита; энтезита; спондилоартропатии, аксиального спондилоартрита; болезни Бехчета; воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, язвенного колита; астмы, аллергических нарушений, атопической аллергии; ихтиоза; красного волосистого питириаза; папулопустулезной розацеи; гангренозной пиодермии; гнойного гидраденита; псориаза, псориатической артропатии, псориаза I типа, псориаза II типа, бляшечного псориаза; дерматита, атопического дерматита, аутоиммунного дерматита, дерматологических состояний; системного склероза; трансплантации, болезни «трансплантат против хозяина», отторжения трансплантата, острого или хронического иммунного заболевания, связанного с трансплантацией органа, острого иммунного заболевания, связанного с трансплантатом, хронического иммунного заболевания, связанного с трансплантатом, отторжения трансплантата тонкой кишки, отторжения трансплантата поджелудочной железы, отторжения трансплантата любого органа или ткани, отторжения трансплантата сердца, отторжения трансплантата хряща, отторжения почечного трансплантата, отторжения трансплантата печени, отторжения аллотрансплантата, отторжения кожного аллотрансплантата, отторжения гетеротрансплантата любого органа или ткани, отторжения костного трансплантата, отторжения трансплантата костного мозга (ВМТ), отторжения трансплантата паращитовидной железы; эрозии костей; саркоидоза, атеросклероза, болезни Вегенера, микроскопического полиангиита с поражением почек, увеита, факогенного увеита, неинфекционного увеита, кахексии, острого поперечного миелита, первичного билиарного цирроза, аутоиммунного полигландулярного синдрома I и II типа, синдрома Шмидта, острого респираторного дистресс-синдрома; артропатии, серонегативной артропатии, артропатии, связанной с неспецифическим язвенным колитом, синдрома Рейтера, энтеропатического синовита, атероматоза/коронарного, склероза, аутоиммунного буллезного заболевания, пузырчатки, листовидной пузырчатки, линейного IgA-зависимого буллезного дерматоза, аутоиммунной гемолитической анемии, гигантоклеточного артериита, первичного склерозирующего гепатита, криптогенного аутоиммунного гепатита, криптогенного фиброзирующего альвеолита, системной склеродермии, связанной с интерстициальной болезнью легких, ревматоидного артрита, связанного с интерстициальной болезнью легких, системной красной волчанки, связанной с болезнью легких, дерматомиозита/полимиозита, связанного с болезнью легких, синдрома Шегрена, связанного с болезнью легких, анкилозирующего спондилита, связанного с болезнью легких, васкулита, диффузного легочного васкулита, первичного васкулита, фиброза, болезни легких с инфильтрацией лимфоцитов, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного гепатита I типа (классический аутоиммунный или люпоидный гепатит), аутоиммунного гепатита II типа (связанного с антителом к LKM.), аутоиммунной гипогликемии, остеоартроза, первичного склерозирующего холангита, эритематоза; системной красной волчанки, дискоидной красной волчанки, волчаночного нефрита; рассеянного склероза (все типы), симпатической офтальмии, легочной гипертензии, вторичной для болезни соединительной ткани, синдрома Гудпасчера, легочных проявлений узелкового полиартериита, острой ревматической атаки, ревматоидного спондилита, болезни Стилла, системной склеродермии, склеродермической болезни, склеродермии, болезни/артериита Такаясу; аутоиммунной тромбоцитопении, идиопатической тромбоцитопении; аутоимунного тиреоидита, гипертиреоидизма, аутоиммунного гипотериоза (болезнь Хашимото), аутоиммунного атрофического гипотиреоидизма; витилиго, острых заболеваний печени, хронических заболеваний печени, холестаза, заболеваний, опосредованных Th2 типом и Th1 типом, злокачественных опухолей, таких как рак легких, рак молочной железы, рак желудка, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, карцинома поджелудочной железы, рак яичников, рак предстательной железы и злокачественные новообразования гематопоэтической системы (лейкоз и лимфомы), острого лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, аденокарциномы, В-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, воспалительных ответов на искусственное кровообращение, хронического миелоцитарного лейкоза (ХМЛ), хронических воспалительных патологий, хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), ректоколитическая карцинома (карциномы ободочной и прямой кишки), кистозного фиброза, злокачественной лимфомы, злокачественного гистиоцитоза, злокачественной меланомы, множественной миеломы, неходжкинских лимфом, рака носоглотки, солидных опухолей, волосатклеточного лейкоза, болезни Ходжкина, саркомы, миелодиспластического синдрома, связанных с цитокиновой терапией нарушений, демиелинизирующих заболеваний, воспалительного демиелинизирующего заболевания, легочного фиброза, идиопатического легочного фиброза, обычной интерстициальной пневмонии, иридоциклита/увеита/оптического неврита, лимфедемы, смешанного заболевания соединительных тканей, моноклональной гаммапатии, хронических болезней легких, развившихся в неонатальном периоде, нефрита, нефротических, нейродегенеративных нарушений, остеопороза, паранеопластического синдрома/гиперкальциемии, связанной со злокачественной опухолью, феномена и болезни Рейно, изменений кожи, синдрома системной воспалительной реакции, тромбоцитопении, токсических эффектов, крапивницы, острого коронарного синдрома, болезни Стилла, развившейся у взрослых, апластической анемии, коронарного склероза, атопической экземы; аутоиммунного расстройства, связанного со стрептококковой инфекцией, аутоиммунной энтеропатии, аутоиммунной потери слуха, аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (ALPS), аутоиммунного миокардита, аутоиммунной преждевременной недостаточности яичников; целиакии, шейного спондилеза, клинически изолированного синдрома (КИС) с риском рассеянного склероза, многоформной эритемы, тяжелой многоформной эритемы, пемфигоида, буллезного пемфигоида, рубцового пемфигоида, пемфигоида слизистых оболочек, гестационного пемфигоида, йрита, кератита, болезни двигательных нейронов, гепатита "ни А, ни В", оптического неврита, олигоартикулярного ЮИА, узелкового полиартериита, полихондрита, полиоза, полимиозита, рецидивирующего оптического нейромиелита, ревматической болезни сердца, синдрома SAPHO (синовит, акне, пустулез, гиперостоз, остеит), вторичного амилоидоза, анкилозирующего спондилита, синдром системного воспалительного ответа, краниального артериита и артропатии, связанной с иерсинией или сальмонеллой.
[00609] Дополнительные заболевания или нарушения, которые можно лечить композициями по настоящему изобретению, включают заболевания, описанные в патенте PCT/RU 2015/000163, соответствующие части которых включены в настоящий документ в качестве ссылки.
[00610] Предоставляемые фармацевтические композиции можно вводить нуждающемуся в лечении индивидууму посредством системной инъекции, например, посредством внутривенной или подкожной, или внутримышечной инъекции; или посредством инъекции или нанесения на соответствующий участок, например, посредством прямой инъекции или прямого нанесения на участок, когда участок доступен при хирургическом вмешательстве; или посредством местного применения.
[00611] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики аксиального спондилита, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций анти-IL17a антител по данному изобретению.
[00612] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики анкилозирующего спондилита, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций анти-IL17a антител по данному изобретению.
[00613] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики псориаза, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций анти-IL17a антител по данному изобретению.
[00614] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики вульгарного псориаза или бляшечного псориаза, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций анти-IL17a антител по данному изобретению.
[00615] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики псориаза ногтей, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций анти-IL17a антител по данному изобретению.
[00616] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики псориаза половых органов, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций анти-IL17a антител по данному изобретению.
[00617] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики псориаза кожи головы, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций анти-IL17a антител по данному изобретению.
[00618] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики ладонно-подошвенного псориаза, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций анти-IL17a антител по данному изобретению.
[00619] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики пустулезного псориаза, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций анти-IL17a антител по данному изобретению.
[00620] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики псориатического артрита, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций анти-IL17a антител по данному изобретению.
[00621] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики буллезного пемфигоида, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций анти-IL17a антител по данному изобретению.
[00622] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики гангренозной пиодермии, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций анти-IL17a антител по данному изобретению.
[00623] Терапевтически эффективное количество анти-IL17a антител по настоящему изобретению, и водных композиций, включающих анти-IL17a антител по настоящему изобретению, в предлагаемых составах зависит от состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, предшествующей терапии и истории болезни пациента и ответу на терапевтическое средство. Подходящую дозу можно регулировать по решению лечащего врача так, что ее можно вводить пациенту один раз или посредством нескольких введений.
[00624] В одном из вариантов осуществления эффективное количество анти-IL17a антитела на дозу для пациента составляет приблизительно от 0,01 до 10 мг на килограмм веса тела, или приблизительно от 0,01 до 5 мг на килограмм веса тела, или приблизительно от 0,01 до 4 мг на килограмм веса тела, или приблизительно 0,05-3 мг на килограмм веса тела, или приблизительно 0,05 мг на килограмм веса тела, или приблизительно 0,25 мг на килограмм веса тела, или приблизительно 0, 825 мг на килограмм веса тела, или приблизительно 1,25 мг на килограмм веса тела, или приблизительно 1,75 мг на килограмм веса тела, или приблизительно 2,25 мг на килограмм веса тела, или приблизительно 3 мг на килограмм веса тела.
[00625] Частота введения доз обычно может быть примерно два раза в неделю, или один раз в неделю, или примерно один раз каждые 2 недели, или примерно один раз каждые 4-8 недель, или примерно один раз каждые 10 недель, или примерно один раз в месяц или примерно один раз каждые 3 месяца.
[00626] Если дозу следует вводить более одного раза в неделю, иллюстративный диапазон доз является таким же, как указанные выше диапазоны доз или менее, и ее предпочтительно вводят два или более раз в неделю с диапазоном доз 5-240 мг/дозу.
[00627] В другом варианте осуществления приемлемая доза для введения посредством инъекции может содержать 5-300 мг/дозу, или может содержать 40 мг, или 50 мг, или 60 мг на одну дозу; или может содержать 70 мг, или 80 мг, или 90 мг, или 100 мг на одну дозу; или может содержать 110 мг, или 120 мг, или 130 мг, или 140 мг на одну дозу; или может содержать 150 мг, или 160 мг, или 170 мг, или 180 мг на одну дозу; или может содержать 190 мг, или 200 мг, или 210 мг, или 220 мг на одну дозу; или может содержать 230 мг, или 24 0 мг, или 250 мг, или 260 мг на одну дозу; или может содержать 270 мг, или 280 мг, или 290 мг на одну дозу.
[00628] Доза может быть доставлена посредством одной или более одной инъекции. Доза может быть доставлена посредством одной, двух или трех инъекций. Одна инъекция может содержать 1 или 2 мл раскрытой в настоящем документе композиции.
[00629] В одном варианте осуществления анти-IL17a антител по настоящему изобретению могут быть введены в дозе 40 мг посредством одной (п/к) инъекции.
[00630] В одном варианте осуществления анти-IL17a антител по настоящему изобретению могут быть введены в дозе 60 мг посредством одной инъекции.
[00631] В одном варианте осуществления анти-IL7a антител по настоящему изобретению могут быть введены в дозе 70 мг посредством одной инъекции.
[00632] В одном варианте осуществления анти-IL17a антител по настоящему изобретению могут быть введены в дозе 80 мг посредством одной инъекции.
[00633] В одном варианте осуществления анти-IL17a антител по настоящему изобретению могут быть введены в дозе 80 мг посредством двух инъекций по 4 0 мг.
[00634] В одном варианте осуществления анти-IL17a антител по настоящему изобретению могут быть введены в дозе 100 мг посредством одной инъекции.
[00635] В одном варианте осуществления анти-IL17a антител по настоящему изобретению могут быть введены в дозе 120 мг посредством одной инъекции.
[00636] В одном варианте осуществления анти-IL17a антител по настоящему изобретению могут быть введены в дозе 120 мг посредством двух инъекций по 60 мг.
[00637] В некоторых случаях улучшения состояния пациента можно добиться посредством лечения в течение продолжительного периода времени. Для неизлечимых хронических состояний схему лечения можно продолжать бессрочно.
[00638] В другом варианте осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать в виде нерасфасованного состава, и по существу, компоненты фармацевтической композиции присутствуют в количествах выше, чем может требоваться для введения, и их соответствующим образом разбавляют до введения.
[00639] Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть заморожена, высушена распылением, либо лиофилизирована и восстановлена перед применением в подходящем стерильном носителе. Лиофилизация может быть выполнена с использованием способов, известных в данной области техники, которые включают в себя различные шаги, такие как замораживание, отжиг, первичная и вторичная сушка.
[00640] Фармацевтические композиции можно вводить в виде одного терапевтического средства или в комбинации с дополнительными терапевтическими средствами по мере необходимости. Таким образом, в одном варианте осуществления предлагаемые способы лечения и/или профилактики используют в комбинации с введением терапевтически эффективного количества другого активного средства. Другое активное средство можно вводить до, в течение или после введения фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Другое активное средство можно вводить как часть предлагаемой композиции или, альтернативно, в виде отдельного состава.
[00641] Введение предлагаемых фармацевтических композиций можно проводить различными способами, включая парентеральное, пероральное, буккальное, назальное, ректальное и местное введение. Парентеральное введение может включать, без ограничения, трансдермальное, подкожное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интрадермальное, внутрисердечное, внутрижелудочковое, внутричерепное, внутритрахеальное, интратекальное введение, внутримышечную инъекцию, внутривитреальную инъекцию.
[00642] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению особенно пригодны для парентерального введения, т.е. подкожно, внутримышечно, внутривенно, интраперитонеально, в спинной мозг, в суставы, интрасиновиально и/или интратекально. Парентеральное введение можно проводить посредством болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Фармацевтические композиции для инъекций могут находиться в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах, флаконах, преднаполненных шприцах или в контейнерах с несколькими дозами с добавленным консервантом, но не ограничиваясь этим. Кроме того, разработан ряд недавних подходов к доставке лекарственного средства, и фармацевтические композиции по настоящему изобретению подходят для введения этими новыми способами, например, BD Physioject™, Inject-ease, Genject, ручки-инжекторы, такие как GenPen, и безыгольные устройства, такие как MediJector40 и BioJector. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению также можно адаптировать для еще не открытых способов введения.
[00643] Также см. Langer, 1990, Science, 249: 1527-1533.
[00644] Предлагаемые фармацевтические композиции также можно формулировать в качестве депо-препарата. Такие длительно действующие составы можно вводить посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или посредством внутримышечной инъекции. Таким образом, например, составы можно модифицировать с использованием подходящих полимерных или гидрофобных материалов (например, в виде эмульсии в приемлемом масле), или ионообменных смол, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.
[00645] Фармацевтические композиции при желании можно предоставлять во флаконе, упаковке или в устройстве-распределителе, которые могут содержать одну или несколько стандартных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. В одном варианте осуществления устройство-распределитель может содержать шприц,. содержащий однократную дозу жидкого состава, готового к инъекции. Шприц может сопровождаться инструкцией по введению.
[00646] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору или контейнеру, содержащим водную фармацевтическую композицию по изобретению. Концентрация полипептида в водной фармацевтической композиции может варьировать в широком диапазоне, но, как правило, в пределах диапазона приблизительно от 1 до приблизительно 200 мг/мл водного состава. Набор также может сопровождаться инструкциями по применению.
[00647] Способ получения вышеуказанных композиций включает добавление в водную фазу ацетатных буферных агентов, с последующим добавлением, в любой последовательности, следующих компонентов: осмолитика, выбранного из дисахаридов (таких как трегалоза, сахароза или их комбинация), анти-IL17a антитела, содержащего домен VHH-производного и вариабельный домен VL, и/или солюбилизатора, выбранного из группы: полисорбат 20, полисорбат 80, полоксамер 188 или их комбинация.
[00648] Способ получения вышеуказанных композиций включает добавление в водную фазу гистидиновых буферных агентов, с последующим добавлением, в любой последовательности, следующих компонентов: осмолитика, выбранного из спиртов на основе сахара (таких как маннит, сорбит или их комбинация), анти-IL17a антитела, содержащего содержащего домен VHH-производного и вариабельный домен VL, и/или солюбилизатора, выбранного из группы: полисорбат 20, полисорбат 80, полоксамер 188 или их комбинация.
ПРИМЕР ИССЛЕДОВАНИЯ:
[00649] Ниже представлен пример исследования по определению реагентов и их концентраций для получения водной композиции анти-IL17a антител по настоящему изобретению, таких как нетакимаб.
HH
L
[00650] Подразумевается, что описанные в настоящем документе эксперименты и способы относятся к анти-IL17a антителу по настоящему изобретению, такому как нетакимаб, с вариабельным доменом V и вариабельным доменом V. Примеры подходящих антител описаны в заявке на патент №PCT/RU 2015/000163.
HH
L
[00651] Подразумевается, что хотя иллюстративные исследования и примеры, представленные в настоящем документе, относятся к нетакимабу, который рассматривается в качестве иллюстративного антитела, указанные иллюстративные исследования и примеры могут быть применены и к другому антителу по настоящему изобретению, не отходя при этом от идей настоящего изобретения (например, в частности в виду структурных сходств антител по настоящему изобретению, вариабельный домен V, соединенный с вариабельным доменом V).
[00652] Исследования и примеры, представленные в настоящем документе, предназначены исключительно для иллюстративных целей, которые демонстрируют подходимость определенных компонентов, используемых в водных композициях анти-IL17a антитела по настоящему изобретению. Подразумевается, что средний специалист в данной области техники может использовать и другие способы, не отступая при этом от идей настоящего изобретения.
[00653] Подходимость водных композиций по настоящему изобретению была испытана посредством иллюстративных способов, описанных в настоящем документе.
[00654] Способ 1: Получение стабильных составов анти-IL17 антитела
[00655] Приготовление образцов антитела с концентрацией 10 мг/мл осуществляли в концентрационных ячейках Stirred Cell (Millipore) под давлением. Для этого антитело в исходном составе помещали в ячейку, при непрерывном перемешивании белок концентрировали под потоком сжатого воздуха до концентрации 10 мг/мл, после чего добавляли в ячейку не менее чем 10 кратный объем водного раствора с целевым составом, включающим буферные агенты, осмотические агенты и, если необходимо, дополнительные водорастворимые стабилизаторы. По завершении процесса диафильтрации антитело концентрировали до концентрации около 12-20 мг/мл, выгружали из ячейки, определяли точную концентрацию белка методом УФ-спектрофотометрии. Затем к образцу вносили соответствующий раствор плацебо для получения раствора с целевой концентрацией белка 10±0.5 мг/мл.
[00656] Получение образцов белка с концентрацией более 4 0 мг/мл проводили в кассетах Pellicon (Millipore) в режиме тангенциального потока. Для этого антитело в исходном составе помещали в емкость для диафильтрации, концентрировали белок до концентрации 40-100 мг/мл, после чего к системе подключали подачу не менее чем 10-кратного объема раствора с целевым составом, содержащим буферные агенты, осмотические агенты и, если необходимо, дополнительные водорастворимые стабилизаторы. Допускается добавление концентрата осмотических агентов и водорастворимых стабилизаторов после завершения диафильтрации. По завершении процесса диафильтрации антитело концентрировали до концентрации, превышающей целевую, выгружали из системы и определяли точную концентрацию белка. Затем к образцу добавляли соответствующий раствор плацебо для получения раствора с целевой концентрацией белка.
[00657] При получении составов, содержащих солюбилизаторы, концентраты поверхностно-активных веществ добавляли к антителу после завершения диафильтрации и концентрирования при финальном разведении антитела раствором плацебо до целевой концентрации.
[00658] Перед асептичным наполнением в конечный контейнер (например, стеклянный или полимерный сосуд, флакон или шприц) раствор антитела фильтровали через мембрану с размером пор 0.22 мкм.
[00659] Способ 2: Определение концентрации белка в исследуемых образцах
[00660] Концентрацию белка определяли с помощью метода УФ-спектрофотометрии при длине волны 2 80 нм в УФ-прозрачных планшетах.
[00661] Каждый образец разводили раствором соответствующего плацебо до концентрации примерно 0.5 мг/мл. В лунку планшета для УФ-спектрофотометрии помещали 150 мкл разведенного образца. Измеряли оптическую плотность помещенных в планшет растворов на планшетном спектрофотометре при длине волны 280 нм. В качестве раствора сравнения использовали соответствующий раствор плацебо.
[00662] Концентрацию белка (С) в мг/мл рассчитывали по формуле
,
280
где А - значение оптической плотности при длине волны 280 нм;
ε - коэффициент экстинкции исследуемого белка;
b - суммарный коэффициент разведения образца;
l - толщина слоя в лунке планшета; для 150 мкл l=0.42 см.
[00663] Способ 3: ПЭГ-агрегация
[00664] Готовили раствор ПЭГ 6000 с массовой концентрацией 20-25% в исследуемом составе эксципиентов. Итоговые растворы фильтровали через фильтр Durapore 0.45 мкм.
[00665] В 96-луночные планшеты для УФ-спектрофотометрии переносили расчетное количество образца, раствора вспомогательных веществ и 20-25% раствора ПЭГ 6000 так, чтобы в ряде лунок была концентрация ПЭГ6000 от 0 до 18%, а концентрация белка в каждой лунке составляла 1 мг/мл. Все полученные в лунках растворы хорошо перемешивали, пипетированием.
[00666] После этого оценивали степень мутности растворов визуально, а также измеряли оптическую плотность растворов при длине волны 400 нм.
[00667] Осаждение белка в присутствии ПЭГ связано с эффектом замещения объема, то есть белок стерически вытесняется из регионов растворителя полимером. Это приводит к концентрированию белка до тех пор, пока не будет превышена его растворимость и не выпадет осадок. Чем менее стабилен образец, тем при меньшей концентрации ПЭГ 6000 он будет образовывать видимые агрегаты (опалесценцию).
[00668] Способ 4: Определение коллоидной стабильности методом «шейк-тест»
[00669] Исследуемые образцы разделяли на 2 части по 2 00 мкл и помещали в стеклянные виалы, по 1 виале на каждый состав закладывали в холодильник на хранение при 2-8°С, остальные устанавливали в шейкер и шейкировали со скоростью 800 об./мин при температуре 2-8°С в течение указанного времени. После окончания стресса пробирки встряхивали на вортексе и передавали на анализ.
[00670] Способ 5: Определение коллоидной стабильности методом криоконцентрирования
[00671] Исследуемые образцы разделяли на 2 части и помещали в пластиковые виалы: по 1 виале на каждый состав закладывали в холодильник на хранение при 2-8°С, остальные устанавливали в морозильную камеру и хранили при температуре минус 16-20°С в течение указанного времени. После окончания стресса пробирки убирали из морозильной камеры, выдерживали при комнатной температуре до полного оттаивания содержимого, перемешивали растворы с помощью вортекса и передавали на анализ.
[00672] Способ б: Определение термической стабильности методом «термостресс»
[00673] Исследуемые образцы разделяли на 2 части и помещали в отдельные стеклянные виалы: по 1 виале на каждый состав закладывали в холодильник на хранение при 2-8°С, остальные устанавливали в термостат и инкубировали при необходимой температуре в течение указанного времени. После окончания прогрева виалы убирали из термостата, выдерживали при комнатной температуре около 15 мин и передавали на анализ.
[00674] Способ 7: Определение гомогенности и точки агрегации белка с помощью метода динамического светорассеяния (DLS)
[00675] Определение гомогенности исследуемых образцов осуществляли на приборе Zetasizer Nano ZSP в режиме измерения Size. Для этого 0.5 мл раствора помещали в обеспыленную одноразовую пластиковую кювету.
Аналитическая модель: Protein analysis.
Выдерживание при температуре перед началом измерения 30 секунд.
В каждой точке среднее значение по 13 измерениям в 3 повторностях.
[00676] Определение точки агрегации исследуемых белков осуществляли на приборе Zetasizer Nano ZSP. Для этого раствор помещали в кварцевую обеспыленную кювету, которую постепенно нагревали в приборе при постоянном измерении интенсивности рассеянного света в режиме измерения Temperature trend.
Аналитическая модель: Protein analysis.
Режим Temperature trend, mod: Protein aggregation point. От 50 до 85°C при шаге нагрева 1°С.
Выдерживание при температуре перед началом измерения 60 секунд.
В каждой точке среднее значение по 15 измерениям в 1 повторности.
[00677] Строили температурный тренд с помощью ПО прибора, которое и автоматически рассчитывает точку агрегации белка (Aggregation point).
[00678] Способ 8: Определение гомогенности образцов с помощью метода эксклюзионной (Э) высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)
[00679] Затем определяли гомогенность образцов с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) со следующими характеристиками:
Колонка Tosoh TSK-GelG3000SWXL 7.8 mm ID × 30 cm, кат. №08541.
Температура колонки: 25°С
Скорость потока подвижной фазы: 0.7 мл/мин.
Объем вкола: 10 мкл.
Концентрация образца: 5 мг/мл.
Длина волны детектора: 22 0 нм.
Продолжительность элюирования: 2 5 мин.
Подвижная фаза: Динатрия гидрофосфат б/в 7.1 мг/мл.
Натрия хлорид 17.54 мг/мл.
[00680] рН подвижной фазы доводили до 7.0 ортофосфорной кислотой.
[00681] Изменение чистоты после стресса рассчитывали по формуле:
[00682] Δ = (доля основного пика после стресса - доля основного пика до стресса)
[00683] Способ 9: Определение кислотно-щелочного профиля образцов с помощью ионно-обменной (ИО) ВЭЖХ
[00684] Затем определяли кислотно-щелочной профиль образцов с помощью метода ионно-обменной (ИО) ВЭЖХ со следующими характеристиками:
Колонка ProPac WCX-10 Analytical, 4×250 мм
Предколонка Pro Рас WCX-10G, 4×50 мм
Температура колонки: 25°С
Скорость потока подвижной фазы: 0.7 мл/мин
Объем вкола: 50 мкл
Концентрация образца: 1 мг/мл
Длина волны детектора: 280 нм
Продолжительность элюирования: 60 мин
Подвижная фаза:
Элюент А: 20 мМ 2-(N-морфолино)этансульфоновая кислота (MES), рН=6.0
Элюент Б: 20 мМ 2-(N-морфолино)этансульфоновая кислота (MES), 400 мМ NaCl, рН=6.0
Градиент фазы А: 87-0-90%.
[00685] Абсолютное изменение кислотно-щелочного профиля после стресса рассчитывали по формуле:
Δ = |содержание кислых фракций до стресса - содержание кислых фракций после стресса |+| содержание доминирующей фракции до стресса - содержание доминирующей фракции после стресса |+| содержание щелочных фракций до стресса - содержание щелочных фракций после стресса|
[00686] Способ 10: Определение низкомолекулярных примесей методом гель-электрофореза в полиакриламидном геле (ПААГ) (SDS-PAGE) в редуцирующих и нередуцирующих условиях
[00687] Готовили полиакриламидный гель (ПААГ) в стеклянных пластинах в присутствии натрия додецилсульфата, состоящие из концентрирующего слоя - 4% ПААГ и разделяющего слоя: в редуцирующих условиях - 12.5% ПААГ, в нередуцирующих условиях - 8% ПААГ.
[00688] Собирали и устанавливали электрофорезную камеру в соответствии с инструкцией по эксплуатации прибора для проведения вертикального электрофореза. Пробы готовили, разводя образцы очищенной водой до конечной концентрации 1 мг/мл. Отбирали объем, эквивалентный 4 0 мкг и смешивали подготовленные пробы исследуемого образца в соотношении 3:1 (объем/объем) с буферным раствором для нанесения образцов 4-кратным, содержащим 2-меркаптоэтанол (редуцирующие условия) и не содержащим 2-меркаптоэтанол (нередуцирующие условия), перемешивали. Полученные растворы инкубировали при температуре (99±1)°С в течение 3 мин (образцы, содержащие 2-меркаптоэтанол) и при температуре (99±1)°С в течение 1 мин (образцы, не содержащие, 2-меркаптоэтанол). Растворы охлаждали до комнатной температуры, перемешивали и наносили в лунки ПААГ под слой электродного буферного раствора.
[00689] Электрофорез проводили в режиме постоянного тока, используя систему водяного охлаждения. Задавали параметры работы источника питания: при прохождении фронта красителя через концентрирующий гель напряжение тока составляло 110 В. После вхождения фронта красителя в нижний разделяющий гель на 5-7 мм напряжение тока увеличивали до 180 В. Источник питания отключали, когда фронт красителя достиг нижней границы геля.
[00690] После окончания электрофореза гели отделяли от стекол и проводили фиксацию белков в фиксирующем растворе в течение 16-18 часов при комнатной температуре. Затем проводили окрашивание гелей (в растворе кислотном синем 83) и отмывку до получения четкой визуализации полос. Гели сканировали. Чистоту и примеси в испытуемых образцах оценивали с помощью программного обеспечения GelPro.
[00691] Способ 11: Определение специфической активности
2
[00692] Специфическую активность образцов моноклонального анти-IL17 антитела оценивали по способности специфично связывать белок IL17a и нейтрализовать IL17a-зависимую продукцию IL6 клетками НТ1080. Суспензию клеток НТ1080 добавляли в культуральные планшеты в объеме 50 мкл/лунку. Инкубировали планшеты 5-6 часов при 37°С, 5% СО. При помощи роботизированной станции Freedom Evo готовили серийные разведения стандартного и исследуемого образцов, смешивали их с раствором IL17a+TNFα, инкубировали 1 час при комнатной температуре. После инкубации смесь переносили в культуральные планшеты в объеме 5 0 мкл/лунку. Инкубировали планшеты 16-18 часов при 37°С, 5% CO2. Все описанные выше процедуры проводили в асептичных условиях.
[00693] Детекцию уровня IL17a-зависимой продукции IL6 проводили при помощи ИФА-анализа, с использованием набора ELISA для определения концентрации IL6 Human IL-6 DuoSet ELISA, R&D System, США, кат. № DY2 0 6.
[00694] С помощью программного обеспечения Magellan 7.2 строили четырехпараметровые кривые зависимости среднего значения оптической плотности от концентрации белка для растворов стандартного образца и испытуемого образцов, расположенных на одном планшете.
[00695] Относительную специфическую активность испытуемого образца в процентах (RP) рассчитывали по формуле:
50
где EDst - значение половинной эффективной дозы стандартного образца, нг/мл;
50
EDtest - значение половинной эффективной дозы испытуемого образца, нг/мл.
[00696] За конечный результат принимали среднее значение относительной специфической активности, рассчитанное по 3 независимым определениям (определенное на 3-х разных культуральных планшетах).
[00697] Примеры
[00698] Пример 1. Выбор буферного раствора
[00699] В настоящем иллюстративном исследовании выбраны два четыре типовых буферных раствора для антител по настоящему изобретению, пригодных для, например, парентерального, в том числе подкожного введения.
[00701] Определение коллоидной стабильности методом ПЭГ-агрегации
[00702] Результаты представлены в таблице 1 и на фиг. 1.
[00703] Таблица 1. Средняя оптическая плотность при 400 нм растворов после приготовления. Тут вопрос к таблице - в русской версии выделено только 4 ячейки серым цветом, а в англ таблице 8 выделенных ячеек.
[00704] Наиболее высокую коллоидную стабильность в присутствии
ПЭГ показали образцы в гистидиновом и ацетатном буферных растворах. Композиция на основе фосфата и цитрата была исключена из дальнейшего исследования, т.к. агрегация при 12% ПЭГ является неудовлетворительным показателем при разработке концентрированной ГЛФ для подкожного введения. На основании полученных результатов для дальнейшей разработки выбраны ацетатный и гистидиновый буферные растворы.
[00705] Пример 2. Разработка состава вспомогательных веществ анти-IL17 на основе гистидинового буферного раствора
[00706] Оптимизация рН и ионной силы буферного раствора
[00707] Исследуемые составы (на 1 мл):
[00708] Определение коллоидной стабильности методом ПЭГ-агрегации
[00709] Результаты представлены в таблице 2 и на фиг. 2.
Изменение рН и концентрации гистидина не оказывает влияния на коллоидную стабильность и теоретическую растворимость белка.
[00710] Таблица 2. Данные средней оптической плотности растворов.
[00711] Определение термической стабильности и температуры агрегации белка
_[00712]_Таблица 3. Сводные результаты_
[00713] Экспериментально подтверждено, что увеличение буферной емкости гистидинового буферного раствора приводит к снижению термической стабильности анти-IL17 антитела. При этом снижение соотношения гистидин/гистидина гидрохлорид до 0.4 мг/мл / 0.4 мг/мл не приводит к заметному сдвигу рН после диафильтрации и термостресса. Увеличение рН буферного раствора до 6.5 незначительно снижает термическую стабильность белка, стабильность анти-IL17 в диапазоне рН 5.5-6.0 не имеет значимых различий.
[00714] Для дальнейшей разработки допустим состав плацебо (на 1 мл):
L-гистидин
0.4 мг
L-гистидина гидрохлорид м/г
0.4 мг
рН 6.0±0.5
[00715] Выбор осмотического агента
[00716] В качестве осмолитика выбраны четыре типовых
вспомогательных веществ. При выборе их концентрации учтены ограничения при парентеральном введении.
[00717] Исследуемые составы (на 1 мл)
[00718] Определение коллоидной стабильности методом ПЭГ-агрегации
[00719] Результаты представлены в таблице 4 и на фиг. 3.
[00720] Таблица 4. Данные средней оптической плотности растворов.
[00721] Определение термической стабильности и температуры агрегации белка
[00722] Результаты определения термической стабильности и температуры агрегации белка представлены в таблице 5.
[00724] Все предложенные составы обеспечивают достаточную термическую и коллоидную стабильность белка. Тем не менее, состав с маннитом обладает хорошими термостабилизирующими свойствами, т.к. за 48 часов термостресса прирост примесей белка в этом составе при анализе методом Э ВЭЖХ, а также суммарное изменения профиля изоформ составили минимальное значение среди всех полученных.
[00725] На основании полученных данных в качестве фармацевтической композиции допустим для применения следующий состав плацебо:
L-гистидин
0.4 мг/мл
L-гистидина гидрохлорид м/г
0.4 мг/мл
Маннит
54.5 мг/мл
рН 6.0±0.5
[00726] Выбор солюбилизатора и оптимизация его содержания
[00727] Для снижения уровня агрегации концентрированной формы моноклонального анти-IL7 антитела ассмотрено использование солюбилизаторов полисорбат 80 и полоксамер 188.
[00728] Исследуемые составы (на 1 мл)
[00729] Определение коллоидной стабильности методом ПЭГ-агрегации
[00730] Затем определяли коллоидную стабильность методом ПЭГ-агрегации растворов. Результаты представлены в таблице 6 и на фиг. 4.
[00732] Определение термической стабильности и температуры агрегации белка
[00733] Затем определяли термическую стабильность и температуру агрегации белка, результаты представлены в таблице 7.
[00735] Показано негативное влияние полисорбата 80 на агрегационную стабильность анти-IL7 антитела. С увеличением содержания этого поверхностно-активного вещества в составе увеличивается прирост примесей в ходе термостресса при анализе методом Э ВЭЖХ. Содержание полоксамера 188 в составе анти-IL7 антитела не оказывает значимого влияния на стабильность антитела. Кислотно-щелочной профиль исследуемого белка значимо не зависит от содержания поверхностно-активных веществ.
[00736] На основании результатов исследования для лекарственной формы допустим следующий состав плацебо, представленный в качестве примера:
L-гистидин
0.4 мг/мл
L-гистидина гидрохлорид м/г
0.4 мг/мл
Маннит
54.5 мг/мл
Полоксамер 188
0-1.0 мг/мл
рН 6.0±0.5
[00737] Пример 3. Разработка состава вспомогательных веществ anti IL17 на основе ацетатного буферного раствора
[00738] Далее была исследована оптимизация рН и ионной силы буферного раствора
[00739] Готовили следующие исследуемые составы (на 1 мл):
[00740] В примере 2 показано, что рН, буферная емкость раствора не оказывают значимого влияния на результаты ПЭГ-агрегации, поэтому в примере 3 для ацетатного буферного раствора результаты этого эксперимента не приведены.
[00741] Определение термической стабильности и температуры агрегации белка
[00742] Затем определяли термическую стабильность и температуру агрегации белка, результаты представлены в таблице 8.
[00743] Таблица 8. Сводные результаты образцов до и после стрессов.
[00744] Экспериментально подтверждено, что увеличение буферной емкости стабилизирует рН ацетатного буферного раствора, однако не оказывает значимого влияния на термическую стабильность анти-IL7 антитела. Также показано, что исследуемый белок стабилен в диапазоне рН 4.5-5.5.
[00745] Для дальнейшей разработки допустим состав плацебо (на 1 мл):
Натрия ацетат тригидрат
1.7 4 мг
Уксусная кислота лед.
до рН 5.0±1.0
[00746] Выбор осмотического агента
[00747] В настоящем исследовании выбрано четыре типовых осмолитика. При выборе концентрации осмолитиков учтены ограничения при возможном парентеральном введении.
[00748] Готовили следующие исследуемые составы (на 1 мл):
[00750] По результатам настоящего исследования допустимый иллюстративный состав плацебо (без учета дополнительных вспомогательных веществ):
Натрия ацетат тригидрат
1.74 мг/мл
Трегалозы дигидрат
100 мг/мл
Уксусная кислота лед.
до рН 5.0
[00751] Данный состав показал хорошие стабилизирующие свойства в ходе термостресса при 50°С, шейк-теста и заморозки среди исследуемых образцов. У него отмечено наименьшее изменение чистоты при помощи Э ВЭЖХ после стрессирования и приемлемые показатели изменения кислотно-щелочного профиля образцов.
[00752] Выбор стабилизаторов
[00753] С целью получения стабильной лекарственной формы с
максимальной концентрацией анти-IL7 антитела скрининг стабилизаторов проводили для образцов в концентрации белка 60, 100 и 120 мг/мл. Для обеспечения физиологичности раствора с учетом вклада белка и других стабилизаторов в осмоляльность содержание трегалозы дигидрата было снижено до 80 или 50 мг/мл.
[00754] В качестве раствора сравнения использовали разработанные в примере 2 составы, содержащие гистидин. Однако максимальная концентрация, в которой удалось получить стабильный раствор с гистидином, была ограничена 70 мг/мл.
[00755] Ввиду повышенной агрегации при термострессе высококонцентрированных растворов белков в данном разделе температура термостресса была снижена, что было скомпенсировано увеличением продолжительности термостатирования.
[00756] Готовили следующие исследуемые составы (на 1 мл): указала ошибку в таблице
[00758] Методом Э ВЭЖХ подтверждено, что в диапазоне
концентраций анти-IL7 антитела по изобретению 60-120 мг/мл хорошие стабилизирующие свойства проявляют составы с трегалозой дигидратом и полоксамером 188. Также отмечено стабилизирующее действие L-метионина и глицина на исследуемый белок при термострессе. Состав на основе гистидинового буферного раствора обладает меньшей растворимостью, но достаточной термической стабильностью для дальнейшего использования.
[00759] Выбор стабилизаторов
[00760] С целью подтверждения стабильности анти-IL17a антитела по изобретению в рекомендованных составах образцы закладывали на ускоренное хранение при +37°С. На этом этапе составы исследовали по таким показателям качества, как специфическая активность, низкомолекулярные примеси, кислотно-щелочной профиль, чистота. Результаты представлены в таблице 11.
[00762] В результате ускоренного старения образцов в течение 1 месяца при +37°С доказано сохранение гомогенности и специфической активности анти-IL7 антитела по изобретению в иллюстративных допустимых составах хранения:
Анти-IL17 антитело
10-70 мг/мл
L-гистидин
0.4 мг/мл
L-Гистидина гидрохлорид моногидрат
0.4 мг/мл
Маннит
54.5 мг/мл
Полоксамер 188
0-1 мг/мл
рН 6.0±0.5
Анти-IL17 антитело
10-120 мг/мл
Натрия ацетат тригидрат
0.44-1.74 мг/мл
Трегалозы д/г
80-100 мг/мл
Полоксамер 188
0-1 мг/мл
Уксусная кислота лед.
до рН 5.0
рН 5.0±0.5
[00763] При том, что изобретение было описано со ссылкой на предпочтительные варианты осуществления, следует понимать, что можно прибегнуть к изменениям и модификациям, как очевидно для специалистов в данной области техники. Подобные изменения и модификации следует рассматривать в рамках и объеме притязаний настоящего изобретения.
[00764] Выше были подробно описаны иллюстративные, неограничивающие примеры осуществления настоящего изобретения со ссылкой на сопроводительные чертежи. Данное детальное описание приведено просто для того, чтобы ознакомить специалиста в данной области техники с дополнительными деталями практической реализации предпочтительных аспектов настоящих идей, и не ограничивает объема данного изобретения. Кроме того, каждый из дополнительных признаков и идей, раскрытых выше по тексту и ниже по тексту, могут быть использованы по отдельности или в совокупности с другими признаками или идеями.
[00765] Более того, комбинации отличительных признаков и шагов, раскрытых в нижеприведенном детальном описании, также, как и экспериментальные примеры, могут быть необязательными для практической реализации изобретения в самом широком смысле, и приведены только для того, чтобы подробно описать конкретные примеры для настоящего изобретения. Более того, отличительные признаки описанных выше конкретных примеров и независимые и зависимые пункты формулы изобретения, приведенные в данном изобретении, можно комбинировать способами, которые конкретно и непосредственно не указаны, с целью реализации дополнительных целесообразных вариантов осуществления настоящего изобретения.
[00766] Дополнительные примеры исследований
[00767] Были проведены дополнительные примеры исследований с
использованием различных фармацевтических композиций, включая анти-IL17a антитело, как описано здесь (например, Нетакимаб), для лечения различных заболеваний, опосредованных IL17a. Типовые фармацевтические композиции, используемые для данных исследований, охарактеризованы в таблице 11.1.
В некоторых примерах 80 мг вводили 2-мя шприцами (по 1 мл каждый, 40 мг BCD-085), в других примерах 120 мг вводили 3-мя шприцами (по 1 мл каждый, 40 мг BCD-085) или 120 мг вводили 2-мя шприцами (по 1 мл каждый, 60 мг BCD-085).
[00769] Было показано, что различные дозы фармацевтических композиций и/или препарата Нетакимаб, охарактеризованные в таблице 11.1, являются подходящими для лечения соответствующих заболеваний, опосредованных IL17a, как описано в таблице 11.1, и при соблюдении схемы приема препарата, подробно описанной далее в данном документе. Фактически, различные дозы / схемы приема препарата Нетакимаб и его фармацевтических композиций, как описано здесь, могут быть использованы для лечения участника исследования.
[00770] Результаты примеров исследований представлены здесь.
[00771] Пример 4. Использование препарата Нетакимаб в различных
дозах для лечения бляшечного псориаза (БП), исследование с целью подтверждения правильности концепции (исследование BCD-085-2)
[00772] Дизайн Клинического Исследования
[00773] Исследование BCD-085-2 представляет собой двойное слепое рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование II фазы у пациентов с бляшечным псориазом от умеренной до тяжелой степени тяжести. Первичная цель заключалась в том, чтобы найти эффективную и безопасную дозу препарата BCD-085 для многократных инъекций у пациентов с бляшечным псориазом от умеренной до тяжелой степени тяжести. Оценка фармакокинетики и иммуногенности были включены во второстепенные цели исследования.
[00774] Исследуемая группа представлена взрослыми пациентами (в возрасте от 18 до 65 лет включительно) с бляшечным псориазом от умеренной до тяжелой степени тяжести, диагностированным не менее чем за 6 месяцев до проведения скрининга, с исходным уровнем ППТ (площади поверхности тела), покрытой псориазом ≥10%, индексом тяжести поражения псориазом 12 или выше, тяжестью заболевания по шкале sPGA 3 или более, которые являются кандидатами на проведение системной или фототерапии или прошли безрезультатно предыдущую биологическую терапию. Пациентам, использовавшим моноклональные антитела ранее, было разрешено участвовать (за исключением использования ингибиторов IL17/IL17R в предыдущий период) после окончания соответствующих периодов вымывания.
[00775] 120 пациентов были распределены по группам случайным образом (в соотношении 1:1:1:1) в 4 группы лечения: 1) BCD-085 40 мг, 2) BCD-085 80 мг, 3) BCD-085 120 мг и 4) плацебо. В исследовании BCD-085-2 использовали препарат BCD-085 в дозе 40 мг/1 мл в предварительно заполненных шприцах. BCD-085/плацебо использовали в 1-ый день на 0, 1, 2, 4, 6, 8 и 10 неделях лечения. С целью заслепления пациенты в группах, принимающих дозы по 40 мг и 8 0 мг, получали по 2 или 1 инъекции плацебо подкожно (по 1 мл каждая) соответственно. Пациенты в контрольной группе получали 3 инъекции плацебо подкожно (каждая инъекция объемом 1,0 мл). В целях обеспечения безопасности пациенты наблюдались до 14-ой недели.
min
(0-168)
(0-672)
max
2
el
1
[00776] Гипотеза исследования заключалась в том, что препарат BCD-085 обладает более высокой эффективностью по сравнению с плацебо у пациентов с бляшечным псориазом от умеренной до тяжелой степени тяжести. Граничный критерий эффективности (δ) составил 0,1 (10%), ошибка 1-ого рода (α) -5% (0,05), ошибка 2-го рода (β) 20% (0,2) и мощность 80%. Основным критерием оценки в этом исследовании была доля пациентов, которые достигли значения индекса PASI75 к 12-ой неделе лечения. Достижение PASI 75 определялось как снижение значения PASI минимум на 75% к 12 неделе лечения по сравнению с исходным уровнем. Второстепенные критерии оценки включают оценку индексов PASI 50 и PASI 90, sPGA 0-1, процентное улучшение показателей PASI, ППТ и состояния ногтевых пластин по индексу NAPSI, снижения выраженности зуда по шкале VAS (мм), оценку качества жизни QoL (опросники SF-36 и DLQI). Критерии эффективности оценивались на 0, 4, 8 и 12 неделях лечения. Критерии безопасности включали частоту возникновения нежелательных явлений (НЯ), серьезных нежелательных явлений (СНЯ), НЯ 3-4 степени в соответствии с критериями СТСАЕ 4.03, частоту раннего прекращения исследования из-за возникновения НЯ. Оцениваемые фармакокинетические критерии включали стандартные фармакокинетические параметры (C, AUC , AUC , T, Т/, Vd, K, CL). Анализ иммуногенности включал определение частоты связывания и нейтрализации антител к препарату BCD-085 после многократных инъекций лекарственного средства.
[00777] Результаты исследования
[00778] Группы были сопоставимы между собой по демографическим и исходным характеристикам (Таблица 12).
[00780] Популяция для оценки эффективности включала 114
пациентов. Шесть из 120 выбранных случайным образом субъектов не были включены в исследование по оценке эффективности по следующим причинам: Досрочно завершили участие в исследовании до введения первой дозы (1 пациент в группе BCD-085 в дозе по 80 мг и 2 пациента в группе BCD-085 в дозе по 12 0 мг), нарушили критерии включения / исключения (1 пациент в группе BCD-085 в дозе по 40 мг) и нарушили схему приема препарата (2 пациента в группе плацебо). Анализ показал, что препарат BCD-085 во всех испытанных дозах превосходит плацебо у пациентов с бляшечным псориазом типа от умеренной до тяжелой степени тяжести. Более 90% пациентов в группе с самой высокой дозой (120 мг) реагировали на лечение. Основные результаты эффективности действия представлены в Таблице 13, 7.
[00782] Чтобы доказать зафиксированную в протоколе гипотезу о том, что препарат BCD-085 превосходит плацебо, были рассчитаны 95% ДИ для разницы в соотношениях достижения PASI 75 (были проведены индивидуальные парные сравнения для группы плацебо по сравнению с каждой группой BCD-085). Гипотеза принималась, если нижняя граница предполагаемого 95% ДИ для разницы в соотношениях достижения PASI 75 была выше предварительно установленной границы клинически не значимых различий (δ) в 10% (0,10). Результаты представлены в таблице 14.
[00784] Данная таблица показывает, что нижние границы 95% ДИ для всех парных сравнений (плацебо по сравнению с препаратом BCD-085) выходят за пределы предварительно заданного граничного критерия эффективности. Таким образом, гипотеза о том, что препарат BCD-085 превосходит плацебо при лечении пациентов с бляшечным псориазом от умеренной до тяжелой степени тяжести, была принята, и основная цель клинического исследования была достигнута. Следует отметить, что более высокая эффективность препарата BCD-085 над плацебо была доказана для всех испытанных доз (40 мг, 80 мг и 120 мг). Динамическая оценка процентного улучшения показателей PASI 75 и PASI по сравнению с исходным показателем продемонстрировала явные результаты с 4 недели лечения (Фигура 6, Фигура 7).
[00785] Индекс PASI90 был зарегистрирован у 66,7%, 60,0%, 78,6% пациентов, принимающих препарат BCD-085, соответственно в отличие от 19,2% для группы плацебо к 12 неделе лечения (р <0, 0001 для групп 1, 2, 3 по сравнению с группой плацебо). Кроме того, у 83,3%, 90,0%, 89,3% пациентов, принимающих препарат BCD-085, достигнута чистая или почти чистая кожа (sPGA 0/1) в группах 1, 2, 3 соответственно в отличие от 30,8% для группы плацебо (р <0, 0001 для групп 1, 2, 3 по сравнению с группой плацебо) к 12 неделе лечения. Среднее снижение в процентах пораженной ППТ к 12 неделе лечения составило 92,2% в группе 1 (диапазон от 70,2% до 100%), 94,8% в группе 2 (диапазон от 62,9% до 100%), 97,8% в группе 3 (диапазон От 67,7% до 100%) в отличие от 27,1% для группы плацебо (диапазон от 0 до 69,7%), р <0, 0001 для групп 1, 2, 3 в отличие от группы плацебо.
[00786] BCD-085 также показал значительную эффективность при лечении псориаза ногтей (Фиг. 8). Численность популяции для оценки псориаза ногтей составила 66 пациентов (другие пациенты не имели признаков псориаза ногтей в течение периода исследования). Среднее процентное изменение в баллах NAPSI к 12 неделе лечения: 25% в группе 1 (диапазон от 0 до 44,8%), 43,4% в группе 2 (диапазон от 18,6% до 78,6%), 73,1% в группе 3 (диапазон от 50% до 81,7%) по сравнению с 0 для группы плацебо (диапазон от -9,3% до 0%), р=0,0002 для группы 1, 2, 3 соответственно по сравнению с группой плацебо.
[00787] Оценка качества жизни (QoL) показала, что показатель DLQI со временем значительно уменьшился, что указывает на улучшение качества жизни (QoL)в группах BCD-085, и не изменился в группе плацебо. Доказано, что препарат BCD-085 оказался эффективнее плацебо, и основная цель исследования была достигнута. Хотя не было никаких различий между тремя дозами препарата BCD-085 для большинства конечных показателей, лучший результат по общему уменьшению признаков / симптомов псориаза было обнаружено в группе с дозой 120 мг препарата BCD-085.
[00788] Фармакокинетика
max
[00789] После однократного введения дозы 40 мг, 80 мг и 120 мг препарата BCD-085 в сыворотке крови в течение 0,5-4 ч после введения дозы обнаруживался Нетакимаб. Его концентрация со временем изменялась одинаково для всех доз. Изменения концентрации лекарственного препарата Нетакимаб были пропорциональны введенной дозе. Наблюдалась медленная абсорбция с постепенным линейным увеличением концентрации препарата BCD-085 в сыворотке с максимумом, наблюдаемым к концу 1-й недели лечения. Более высокие дозы (80 мг и 120 мг) характеризовались более высоким значением C и AUC (0-168) по сравнению с дозой 40 мг. (Рисунок 9)
max
1/2
el
[00790] Абсорбция за длительный промежуток времени привела к C препарата BCD-085 через 144 [78-168] ч после введения дозы, что близко ко времени введения второй инъекции. Отсутствие конечного периода полувыведения BCD-085 после однократного введения дозы в этом испытании показало, что невозможно рассчитать такие параметры РК, как AUC (0-∞), T и K, поэтому данные для этих конечных показателей не представлены.
max
max-mult
[00791] При повторных инъекциях препарата BCD-085 в дозах 40 мг, 80 мг и 120 мг минимальная концентрация в сыворотке крови была довольно высокой (>60% C) и была достигнута до введения второй инъекции препарата BCD-085. При повторных введениях препарат BCD-085 накапливался в сыворотке крови, а его концентрация увеличивалась в 1,8-3,6 раза. Введение более высоких доз (80 мг и 120 мг) демонстрирует более высокий индукционный потенциал по сравнению с дозой 40 мг, поскольку для достижения концентраций около C требуется меньше инъекций (Фиг. 10).
[00792] Безопасность
[00793] Анализ безопасности проводился с учетом всех пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу препарата BCD-085 (n=117, таблица 15). По крайней мере, одно НЯ / СНЯ было зарегистрировано у 45,16% пациентов (группа 1), 36,67% пациентов (группа 2), 25,00% пациентов (группа 3) и 39,29% пациентов (группа 4) (р=0,443). Связанные с лечением НЯ были оценены у 19,35% пациентов в группе 1, у 10,00% пациентов в группе 2, у 7,14% пациентов в группе 3 и у 10,71% пациентов в группе 4 (р=0,534). Не сообщалось о наличии НЯ 4-й степени и о СНЯ. Ни один пациент не должен был прекратить исследуемое лечение из-за возникновения НЯ / СНЯ. НЯ 3 степени были зарегистрированы у 3,23% пациентов в группе 1, 3,33% пациентов в группе 2, 3,57% пациентов в группе 3 и 7,14% пациентов в группе 4 (р=0,872, двухсторонний точный критерий Фишера). Наиболее распространенными НЯ были нейтропения, острые инфекции дыхательных путей, повышение артериального давления и повышение уровня печеночных трансаминаз. Большинство НЯ были слабовыраженными. Только одна очаговая реакция (степень 1) была обнаружена в группе 1 (BCD-085, 40 мг).
[00795] Иммуногенность
[00796] Популяция для оценки иммуногенности включала из 117
пациентов (тех, кто получил по крайней мере одну инъекцию исследуемого продукта и предоставил по крайней мере два образца крови для анализа, один из которых был взят перед введением первой дозы в день 1, неделя 0). Образцы крови брали на неделе 0 до введения инъекции и на 14-ой неделе лечения. Оценка иммуногенности не выявила наличия каких-либо связывающих антител против препарата BCD-085 ни у одного пациента.
[00797] Заключение
[00798] Анализ показал, что препарат BCD-085 во всех испытанных
дозах превосходит плацебо. Наибольшая эффективность была показана для дозы 120 мг: 92,86% пациентов достигли PASI75 к 12 неделе лечения (по сравнению с 23,08% в группе, получавшей плацебо, двусторонний 95% ДИ составляет [47, 28%; 92, 28%], р <0, 0001, критерий хи-квадрат с коррекцией Йейтса). Токсичность препарата BCD-085 была умеренной: частота НЯ не различалась между группами (включая плацебо), наиболее частыми типами НЯ были отклонения лабораторных показателей от нормы 1-2 степени и повышение кровяного давления. Не наблюдалось случаев СНЯ, преждевременного прекращения участия в исследовании из-за соображений безопасности, формирования антител к лекарственному препарату.
[00799] Пример 5. Длительное применение лекарственного средства Нетакимаб у пациентов с бляшечным псориазом от умеренной до тяжелой степени тяжести (исследование BCD-085-2ext)
[00800] План исследования
[00801] Исследование BCD-085-2ext - это многоцентровое открытое расширенное исследование фазы II эффективности и безопасности препарата BCD-085 в дозе 80 мг и 120 мг у пациентов с бляшечным псориазом от умеренной до тяжелой степени тяжести, которые завершили исследование BCD-085-2 в соответствии с протоколом. Основной задачей было оценить эффективность и безопасность поддерживающей терапии (до 1 года) при использовании препарата BCD-085.
[00802] Если суммировать продолжительность последующего наблюдения в основном исследовании BCD-085-2 (14 недель) и его фазу продления BCD-085-2ext (42 недели), общее время наблюдения за одним субъектом в обоих исследованиях составило 56 недель (около 1 года).
[00803] Популяция пациентов и план исследования
[00804] В данное исследование были включены 103 пациента, которые завершили исследование BCD-085-2 в соответствии с протоколом. Пациенты, достигшие PASI 50 и менее (не ответившие на лечение) после исследования BCD-085-2, получали препарат BCD-085 подкожно в дозе 120 мг по схеме Q2W (BCD-085 назначается один раз каждые 2 недели), пациенты, которые достигли улучшения PASI 50 и более, получали препарат BCD-085 подкожно в дозе 80 мг по схеме Q2W. После 6 месяцев лечения пациенты, достигшие PASI 100, были переведены с режима BCD-085 Q2W на режим BCD-085 Q4W (препарат BCD-085 назначается один раз каждые четыре недели) в тех же дозах. Пациенты, которые не достигли PASI 100, считались слабыми респондерами (пациенты со слабым клиническим ответом), они продолжали получать ту же дозу препарата BCD-085 по схеме Q2W до конца исследования (Фигура 11).
[00805] В течение 12 недель исследования BCD-085-2ext пациенты получали лечение по схеме Q2W в двух группах:
Группа 1: BCD-085 в дозе 80 мг;
Группа 2: BCD-085 в дозе 120 мг.
[00806] Поскольку схема приема препарата Q4W был введена после 6 месяцев лечения (12 недель исследования BCD-085-2ext), пациенты были распределены на 4 группы:
Группа 1: BCD-085 в дозе 120 мг (Q2W / Q4W);
Группа 2: BCD-085 в дозе 80 мг (Q2W / Q4W);
Группа 3: BCD-085 в дозе 120 мг (Q2W);
Группа 4: BCD-085 в дозе 80 мг (Q2W).
[00807] В исследовании BCD-085-2 использованы базовые характеристики.
[00808] Основным критерием оценки была доля пациентов, которые достигли PASI 75 к 38-й неделе настоящего исследования (или 52-й неделе, если учитывать участие в основном исследовании BCD-085-2). Второстепенные критерии оценки включают оценку показателей PASI 90, PASI 100 и sPGA 0-1. Основные критерии эффективности оценивались на 12 и 38 неделе исследования BCD-085-2ext (на 24 и 52 неделе лечения). Параметры иммуногенности включали частоту связывания и нейтрализации антител к препарату BCD-085 после одного года лечения (неделя 56).
[00809] В исследовании приняли участие 86 пациентов из Российской Федерации и 17 пациентов из Республики Беларусь.
[00810] Результаты
[00811] Эффективность
[00812] Основным критерием эффективности данного исследования была доля пациентов, которые достигли PASI 75 к 38-й неделе настоящего исследования (или 52-й неделе, если учитывать участие в основном исследовании BCD-085-2). Достижение PASI 75 было определено как улучшение показателя PASI по меньшей мере на 75% к 38 неделе лечения по сравнению с исходным значением до начала терапии препаратом BCD-085 (при скрининге для исследования BCD-085-2). Эффективность оценивали в популяции ITT (в анализ эффективности включены все больные, даже выбывшие и не получившие полный курс лечения, общая численность популяции, n=103).
[00813] Анализ показал, что доля пациентов, которые достигли PASI 75 после 1 года лечения препаратом BCD-085, составила 98,06% (включая пациентов без клинического ответа на терапию- пациентов, которые не достигли PASI 50 на момент включения в фазу дополнительного лечения).
[00814] Данные оценки эффективности после 6 месяцев исследуемого лечения (т.е. 12 недель исследования BCD-085-2ext) получены в двух группах пациентов, которые получали препарат BCD-085 в дозах 80 мг и 120 мг.
[00815] Данные оценки эффективности после 1 года лечения (то есть после 38 недель исследования BCD-085-2ext) получены в 4 группах:
Группа 1: BCD-085 в дозе 120 мг (Q2W / Q4W),
Группа 2: BCD-085 в дозе 80 мг (Q2W / Q4W),
Группа 3: BCD-085 в дозе 120 мг (Q2W),
Группа 4: BCD-085 в дозе 80 мг (Q2W).
[00816] В данном исследовании были соотнесены две подгруппы: подгруппа, очень чувствительная к исследуемому лечению (группы 1 и 2, где пациенты получали препарат BCD-085 по схеме Q2W, а затем, после 12 недели, по схеме Q4W, n=45) и подгруппа пациентов, ответная реакция которых на лечение была медленнее, (группы 3 и 4, где пациенты получали препарат BCD-085 по схеме Q2W на протяжении всего исследования; n=58).
[00817] Результаты оценки PASI 75 в популяции ITT представлены в таблице 16 и Фигуре 12.
[00819] Сравнение в подгруппе пациентов, более чувствительных к терапии (группы 1 и 2), показало отсутствие значительных различий (р=1000, точный двусторонний критерий Фишера) между дозами 80 мг и 120 мг BCD-085. Тем не менее, эффективность была самой высокой с случае приема препарата BCD-085 в дозе 120 мг (группа 1): 100% пациентов достигли PASI 75.
[00820] Сравнение в подгруппе пациентов, менее чувствительных к терапии (группы 3 и 4), также показало отсутствие существенных различий. Группа 3 показала более низкий уровень ответа на проводимое лечение, потому что она включала наиболее тяжелых пациентов, которые не имели минимального ответа (PASI 50) при включении в фазу дополнительного лечения и не достигли PASI 100 после 12 недель дополнительного исследования. Тем не менее, 95,24% пациентов в этой группе достигли PASI 75, что подтверждает высокую эффективность терапии даже у респондеров с замедленным ответом на проводимое лечение.
[00821] Оценка потери ответа к действию препарата после одного года лечения
[00822] Известно, что биологическая терапия псориаза с использованием ингибиторов TNF-альфа связана с потерей ответа к действию препарата в течение времени. Как было показано, моноклональные антитела к интерлейкину-17 имеют высокий уровень эффективности в течение длительного времени. Для подтверждения этого факта была оценена потеря ответа к действию препарата у пациентов, получавших BCD-085 в течение одного года. Доля пациентов со снижением значения PASI 75/90/100 после 1 года терапии сравнивалась со значением PASI 75/90/100 на 12 неделе исследования BCD-085-2 среди пациентов, получавших препарат BCD-085 в обоих исследованиях (n=77). Эта группа не включала пациентов, получавших плацебо во время исследования BCD-085-2.
[00824] Как видно из представленной выше таблицы 17, потеря ответа к действию препарата была обнаружена у немногих пациентов. Отсутствие результата в достижении PASI 90 наблюдались в основном в группе 4 (у 12,9% пациентов), где субъекты получали препарат BCD-085 80 мг по схеме Q2W. Снижение значения PASI 100 наблюдалось главным образом в группе 2 (18,18%), где пациенты получали 80 мг BCD-085 по схеме Q2W / Q4W.
[00825] Снижение значения PASI 75 было зарегистрировано только у 2 пациентов (2,6%) от общей популяции (n=77, без пациентов, получавших плацебо в основном исследовании). Это показывает, что у большинства пациентов сохранялся устойчивый ответ при длительном лечении препаратом BCD-085. Случаи снижения значения PASI 90/100 в группах, получавших BCD-085 в дозе 80 мг, могут свидетельствовать о том, что эта доза была недостаточно эффективной.
[00826] Был изучен эффект перехода от более частой схемы приема лекарственного средства (Q2W) к менее частой (Q4W) на поддержание клинического ответа. Данный параметр оценивался с использованием доли пациентов в группах 1 и 2 (n=45), у которых сохранялось значение PASI 100 к концу периода наблюдения (таблица 18).
[00828] В группе 1 отсутствовали пациенты (пациенты, получавшие BCD-085 в дозе 120 мг по схеме Q2W / Q4W) со снижением ответной реакции PASI 100 к концу дополнительного исследования, и у 17,95% пациентов наблюдалось снижение ответной реакции PASI 100 в группе 2 (пациенты, получавшие BCD-085 в дозе 80 мг по схеме Q2W / q4). Таким образом, применение препарата BCD-085 в дозе 120 мг по схеме Q4W позволило поддерживать более высокое значение ответной реакции на лечение у большего количества пациентов, чем применение препарата BCD-085 в дозе 80 мг с той же частотой дозирования.
[00829] Оценка эффективности препарата BCD-085 после 6 месяцев лечения (12 недель исследования BCD-085-2ext)
[00830] В таблице 19 представлены данные об эффективности на 12 неделе исследования BCD-085-2ext (то есть через 6 месяцев включения в предыдущее исследование BCD-085-2 и начала лечения в рамках исследования) в популяции ITT (n=103). Сравнение проводилось в двух группах в зависимости от дозы BCD-085, полученной в течение первых 12 недель исследования BCD-085-2ext (80 мг или 120 мг).
[00832] Тяжесть заболевания по шкале sPGA на уровне 0-1 (чистая
или почти чистая кожа) была достигнута на 87,38% после 6 месяцев терапии (Таблица 20).
[00834] Данные показывают, что доля пациентов с PASI 75/90/100 и значением sPGA 0-1 через 12 недель в исследовании BCD-085-2ext была значительно ниже при использовании препарата BCD-085 в дозе 120 мг. Эти различия объясняются отсутствием самого низкого значения ответа (PASI 50) у пациентов в группе BCD-085 в дозе 120 мг при включении в исследование BCD-085-2ext, то есть у них было наиболее тяжелое состояние в начале исследования и реакция на лечение развивалась медленнее.
[00835] Оценка эффективности препарата BCD-085 после одного года лечения
[00836] К концу дополнительного исследования PASI 90/100 был достигнут у 92, 23%/59, 22% пациентов в популяции ITT (n=103), соответственно (Таблица 21, Фиг. 13, 14).
[00838] Самый высокий уровень ответа на лечение был показан в группе 1, где все субъекты достигли PASI 90/100. Никаких существенных различий между группами (группы 1 и 2, группы 3 и 4) не было обнаружено ни по одному параметру.
[00839] После одного года лечения показатель тяжести заболевания sPGA 0-1 были достигнут у 95,15% пациентов, а показатель sPGA 0 (чистая кожа) был достигнут у 59,22% пациентов (табл. 22, Фиг. 15, 16).
[00841] Наилучшие результаты для оценки sPGA были отмечены у пациентов, получавших препарат BCD-085 в дозе 120 мг по схеме Q2W / Q4W.
[00842] Безопасность
[00843] Анализ безопасности проводился с учетом всех пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу препарата BCD-085 (n=103, таблица 23).
[00844] Независимо от дозы и схемы приема, препарат BCD-085 показал благоприятный профиль безопасности, который не отличался между группами.
[00845] За исследуемый период, по крайней мере, один случай НЯ / СНЯ был зарегистрирован у 36, 89% пациентов (38 из 103): 33,33% пациентов в группе 1 (2 из 6), 35, 90% пациентов в группе 2 (14 из 39), 38,10% пациентов в группе 3 (8 из 21) и 37,84% пациентов в группе 4 (14 из 37) (р=1,0000, точный критерий Фишера).
[00847] Случаи НЯ/СНЯ, связанные с исследуемой терапией, были зарегистрированы у 5,83% пациентов (6/103): четыре пациента в группе 2 (10,26%), один пациент в группе 3 (4,76%) и один пациент в группе 4 (2,70%) (р=0,6542, двусторонний точный критерий Фишера).
[00848] В ходе исследования у одного пациента из группы 2 (2,56%) были зарегистрированы два случая СНЯ, не связанные с исследуемой терапией: левосторонний обструктивный пиелонефрит (почечнокаменная болезнь) и острый панкреатит. В обоих случаях критерием серьезности была госпитализация.
[00849] НЯ степени 3/4, не связанные с исследуемой терапией, были зарегистрированы у 4,85% пациентов (5/103): один пациент в группе 1, два пациента в группе 2 и 4 и ни один в группе 3.
[00850] Наиболее распространенными НЯ были лимфоцитоз, повышение показателей функциональной печеночной пробы, повышение уровня непрямого билирубина и повышение артериального давления (таблица 24).
[00851] НЯ были в основном слабовыраженными или умеренными (класс 1/2 согласно шкале СТСАЕ 4.03).
[00853] Неблагоприятные явления 3 степени, за исключением 2-х случаев повышения артериального давления (группа 4: 5,41%) были зарегистрированы как единичные события: повышение диастолического АД у 1 пациента из группы 2 (2,56%), повышение ГГТФ у 1 пациента из группы 2 (2,56%); деформирующий остеоартроз правого коленного сустава и двусторонний гонартроз (псориатическая артропатия, болевой синдром) у 1 пациента из группы 1 (16,67%).
[00854] Случаев отмены терапии из-за возникновения НЯ или СНЯ не зарегистрировано.
[00855] Никаких очаговых реакций, связанных с приемом исследуемого препарата, не было зарегистрировано.
[00856] В течение периода исследования не было зафиксировано случаев воспалительного заболевания кишечника или кандидоза при длительном применении препарата BCD-085. Чтобы оценить риск увеличения частоты возникновения НЯ при длительном использовании препарата BCD-085, уровень заболеваемости НЯ с поправкой на экспозицию (EAIR) оценивали в ходе исследования BCD-085-2ext (42 недели) и сравнивали с показателем во время исследования BCD-085- 2 (14 недель). Были учтены данные пациентов, которые получали BCD-085 в дозе 80 мг и 120 мг (Таблица 25).
[00858] Уровень заболеваемости НЯ/ СНЯ с поправкой на экспозицию составил 1, 2571 и 0,8571 НЯ на 1 пациента в год для препарата BCD-085 в дозе 80 мг и 120 мг, соответственно, во время исследования BCD-085-2 и 0,4211 и 0, 4233 НЯ на 1 пациента в год для препарата BCD -085 в дозе 80 мг и 120 мг, соответственно, во время исследования BCD-085-2ext. Таким образом, встречаемость НЯ / СНЯ не увеличилась в течение периода дополнительного исследования. Полученные результаты позволяют утверждать, что длительное применение препарата БЦД-085 в дозе 80 и 120 мг возможно без риска увеличения частоты возникновения нежелательных явлений.
[00859] Иммуногенность
[00860] Анализ иммуногенности проводился на основании данных,
полученных от 101 пациента, которые получили по крайней мере одну дозу препарата BCD-085, начиная с 0-й недели настоящего исследования, и не пропустил / потерял / испортил образцы сыворотки, взятые в любой день 42-й недели исследования BCD-085- 2-ext.
[00861] Анализ иммуногенности не выявил наличия связывающих антител после 42 недель проведения исследования BCD-085-2ext (то есть 56 недель с начала проведения исследования BCD-085-2).
[00862] Заключение
[00863] Высокая эффективность препарата BCD-085 при длительном применении была установлена на основании следующих данных: У 98,0 6% пациентов было достигнуто значительное клиническое улучшение протекания псориаза независимо от дозы и схемы применения препарата BCD-085.
[00864] Наибольшая эффективность была отмечена у пациентов, которые получали препарат BCD-085 в дозе 120 мг по схеме Q2W / Q4W: к концу исследования BCD-085-2ext 100% этих пациентов достигли PASI 100 и показателя sPGA на уровне 0-1.
[00865] В популяции пациентов, получавших препарат BCD-085 в течение 1 года (во время предыдущего исследования BCD-085-2 и текущего исследования BCD-085-2ext), снижение PASI 75 наблюдалось только у 2,6% участников исследования. Случаи снижения значения PASI 90/100 чаще наблюдались в группах, участники исследования в которых получали препарат BCD-085 в дозе 80 мг, что показывает о недостаточной эффективности данной дозировки.
[00866] Среди пациентов, которые были переведены с Q2W на Q4W с использованием BCD-085 (схема приема Q2W / Q4W), лучший результат был показан для BCD-085 в дозе 120 мг, и ни у одного из пациентов не наблюдалось снижение ответа PASI 100.
[00867] Таким образом, общий анализ продемонстрировал высокую эффективность препарата BCD-085 при длительном применении у пациентов с бляшечным псориазом от умеренной до тяжелой степени тяжести, предыдущее стандартное лечение которых оказалось неэффективным. Было продемонстрировано, что препарат BCD-085 можно использовать реже (один раз в месяц) после 6 месяцев лечения, если применять его в дозе 120 мг.
[00868] Пример б. Применение препарата Нетакимаб согласно стандартной и низкочастотной схемам приема у пациентов с бляшечным псориазом от умеренной до тяжелой степени тяжести (исследование BCD-085-7)
[00869] План клинического исследования
[00870] BCD-085-7 - это продолжающееся двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое исследование III фазы у пациентов с бляшечным псориазом от умеренной до тяжелой степени тяжести. Цель исследования - оценить эффективность и безопасность препарата BCD-085, вводимого один раз каждые четыре недели (схема Q4W), по сравнению с препаратом BCD-085, вводимым один раз каждые 2 недели (схема Q2W).
[00871] В исследовании BCD-085-7 используется состав 60 мг / 1 мл BCD-085 в предварительно заполненных шприцах. Способ введения подкожные инъекции 2-мя предварительно заполненными шприцами (2 инъекции подкожно в течение 15 минут). В настоящее время исследование продолжается, имеются результаты первых 12 недель лечения.
[00872] Популяция пациентов и дизайн клинического исследования
[00873] Популяция пациентов включает 213 пациентов с бляшечным
псориазом от умеренной до тяжелой степени тяжести (PASI≥10, BSA≥10 и sPGA≥3) в возрасте 18 лет и старше, которые соответствовали другим критериям приемлемости. В исследование не включены пациенты, ранее получавшие лечение моноклональными антителами, связывающиеся с IL17 (или рецептором IL17), и пациенты, ранее принимавшие 2 или более лекарственных средств, содержащих моноклональные антитела или их фрагменты. После скринингового обследования пациенты были случайным образом разделены в соотношении 2: 2: 1 на 3 группы: 1) группа BCD-085, схема приема Q2W, 2) группа BCD-085, схема приема Q4W и 3) группа плацебо. Пациенты получали препарат BCD-085 / плацебо согласно слепому методу в течение 12 недель. Группа 1 получала препарат BCD-085 в дозе 120 мг в 0, 1, 2 недели, затем в 4, 6, 8, 10 недели. Группа 2 получала препарат BCD-085 в дозе 120 мг на 0, 1, 2 неделях, затем на 6, 10 неделях (с целью заслепления на 4 и 8 неделях пациенты получали плацебо). Пациенты из группы 3 получали плацебо на 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 неделях лечения. На 12-й неделе лечения с помощью PASI 75 был оценен основной критерий, и лечение было выведено из стадии применения слепого метода.
[00874] Начиная с 14-й недели все пациенты 1-й и 2-й групп будут получать препарат BCD-085 по схеме Q4W до 50-й недели. Все пациенты из группы 3 (плацебо) будут получать препарат BCD-085 на 12, 13, 14 неделях лечения, а затем каждые 4 недели, начиная с 14 недели и до 50 недели. Начиная с 54-й недели только респонденты (достигшие PASI75 и более на 52-й неделе) продолжат лечение в дополнительном исследовании по схеме Q4W, начиная с 54-й недели. Пациенты из групп 1 и 2 будут получать препарат BCD-085 до 154 недели, а пациенты из группы 3 будут получать препарат BCD-085 до 166 недели. Период наблюдения для всех пациентов составляет 4 недели (Фиг. 17).
[00875] Основным критерием оценки является доля пациентов в каждой группе исследования, которые достигли PASI 75 к 12 неделе исследования. Второстепенные критерии оценки включают оценку индексов PASI 50 и PASI 90, sPGA 0-1, процентное улучшение показателей PASI, ППТ и состояния ногтевых пластин по индексу NAPSI, снижения выраженности зуда по шкале VAS (мм), оценку дерматологического индекса качества жизни QoL (опросник DLQI). Исследование BCD-085-7 включает оценку состояния при псориатическом артрите (ПА) путем оценки ответа ACR20 / 50/70 согласно критериям американской коллегии ревматологии (среди пациентов с активным ПА в начале исследования). Критерии эффективности оцениваются на 0, 8, 12, 24, 42 и 52 неделях исследования в основной период и на 62, 74, 86, 98, 110, 122, 134, 146 и 154 неделях лечения препаратом BCD- 085 в период открытого дополнительного исследования. Критерии безопасности включают частоту возникновения нежелательных явлений (НЯ), СНЯ, НЯ 3-4 степени в соответствии с критериями СТСАЕ 4.03, показатели раннего прекращения исследования из-за возникновения НЯ. Параметры иммуногенности включают частоту связывания и нейтрализации антител к препарату BCD-085 на 0, 12, 24 и 54 неделях исследования в основной период и на 86, 98, 110, 134, 154 неделях лечения BCD-085 в период открытого дополнительного периода (OLE-период).
[00876] Исследование BCD-085-7 было основано на последовательном проведении тестирования гипотез:
При любой схеме приема препарат BCD-085 обладает более высокой эффективностью, чем плацебо; критерий эффективности (5) 0 (0%), ошибка I типа 0,025, ошибка II типа 80%;
Препарат BCD-085 при схеме приема Q4W имеет не меньшую эффективность по сравнению со схемой приема Q2W; критерий эффективности (5)-0,2038 (-20,38%), ошибка I типа 0,05 (уровень значимости при двустороннем критерии), ошибка II типа 80%.
[00877] Проверка гипотезы о превосходстве
[00878] Статистическая гипотеза о том, что препарат BCD-085 превосходит по эффективности плацебо, была последовательно проверена путем сравнения нижней границы 95% доверительного интервала для различия в доле пациентов с PASI 75 к 12 неделе лечения в группе BCD-085 Q2W и группе плацебо, затем - в группе BCD-085 Q4W и группе плацебо с предварительно заданным граничным критерием эффективности (δ, 0%).
[00879] Результаты
[00880] Эффективность оценивали в 2 популяциях пациентов: ITT-популяция с использованием метода NRI (n=213) и РР-популяция (группа пациентов, завершивших участие в исследовании в соответствии с протоколом) (n=210). Два пациента прекратили участие в исследовании досрочно, и один пациент выбыл из наблюдения до 12 недели.
[00881] Группы не различались между собой по демографическим и исходным характеристикам (Таблица 26, Таблица 27).
[00882]
[00883]
[00884] Результаты исследования эффективности (первые 12 недель)
[00885] Разница в доле отвечающих на проводимое лечение
пациентов согласно индексу PASI 75 на 12 неделе составила 77,65% (BCD-085 Q2W и плацебо) с 95% ДИ [67,07%; 88,23%] (Р <0, 0001, точный критерий Фишера) и 83,33% (BCD-085 Q4W и плацебо) с 95% ДИ [73,63%; 93,03%] (Р <0, 0001, точный критерий Фишера). Результаты свидетельствуют о том, что нижние границы 95% ДИ для групп BCD-085 Q4W и BCD-085 Q2W (73,63% и 67,07% соответственно) превышают граничный критерий эффективности (0%). Таким образом, обе схемы приема препарата BCD-085 у пациентов с бляшечным псориазом от умеренной до тяжелой степени тяжести были эффективнее по сравнению с приемом плацебо.
[00886] В соответствии со статистическими методами, использованными для оценки эффективности, была проверена гипотеза исследования о не уступающей эффективности препарата BCD-085 при приеме один раз каждые 4 недели по сравнению с приемом препарата BCD-085 один раз каждые 2 недели, сравнением нижней границы 95% доверительного интервала для выявления различия в соотношении пациентов с индексом PASI 75 на 12 неделе между приемом препарата BCD-085 согласно схеме Q4W и приемом препарата BCD-085 согласно схеме Q2W с предварительно заданным пределом неполноценности (5), равным 20, 38%.
[00887] Расхождение в доле пациентов с PASI 75 на 12 неделе между группами, принимающими препарат BCD-085 по схеме Q4W и BCD-085 по схеме Q2W составила 5,68% с 95% ДИ [-7,41%; 18,78%] (Р=0,4603, критерий Пирсона с поправкой Йейтса X2). Нижняя граница 95% ДИ (-7,41%) находится в пределах предварительно установленной границы в -20,38%. Данный факт свидетельствует о том, что эффективность приема препарата BCD-085 через каждые 4 недели не уступала эффективности приема препарата BCD-085 через каждые 2 недели (таблица 28).
[00889] Сравнение второстепенных критериев оценки эффективности (доля пациентов, которые достигли индексов PASI 75, PASI 90, PASI 100, sPGA 0-1, относительного изменения, выраженного в баллах PASI, снижения выраженности зуда по шкале VAS, улучшения состояния ногтевых пластин по индексу NAPSI, изменения качества жизни согласно опроснику DLQI, критериев Американской коллегии ревматологии 20/50/70, снижения симптоматики у пациентов с псориатическим артритом) подтвердило результаты, полученные после оценки основного критерия (Таблица 29, Фиг. 18-23).
[00891] Результаты исследования безопасности (первые 12 недель)
[00892] Применение препарата BCD-085 в течение 12 недель исследования характеризовалось хорошей переносимостью и продемонстрировало благоприятный профиль безопасности (таблица 30). Во время исследования не зафиксировано случаев преждевременного прекращения участия в исследовании из-за соображений безопасности. Очаговая реакция была обнаружена у одного пациента (2,27%) в группе плацебо (покраснение в месте инъекции). Случаев неожиданной токсичности не наблюдалось.
[00893] В группе BCD-085 Q4W был зарегистрирован один случай СНЯ (пневмония), имеющий отношение к проводимому лечению, 3-й степени в соответствии с критериями СТСАЕ 4.03. Нейтропения 3 степени наблюдалась у 1 пациента из группы BCD-085 Q2W, а повышенный уровень креатинина наблюдался у 1 пациента в группе плацебо. Другие НЯ были слабовыраженными или умеренными. По частоте регистрации НЯ между группами отсутствовали статистически значимые различия (Таблица 31).
[00896] Результаты исследования иммуногенности (первые 12 недель)
[00897] Анализ иммуногенности проводился на основании данных, полученных от 209 пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата и предоставили по крайней мере два образца крови для проведения анализа, один из которых был взят перед введением первой дозы в День 1, Неделя 0 (85 пациентов в группе приема препарата BCD- 085 по схеме Q2W, 81 пациент в группе приема препарата BCD-085 по схеме Q4W и 43 пациента в группе плацебо, n=209). Образцы крови брали на неделе 0 до введения инъекции и на 12-ой неделе лечения.
[00899] Оценка иммуногенности показала наличие связывающих антител у одного пациента из группы приема препарата BCD-085 по схеме Q2W после 12 недель лечения. Нейтрализующая активность не была обнаружена (Таблица 32).
[00900] Заключение
83,3% и 77,7% пациентов из групп BCD-085-Q4W, BCD-085-Q2W достигли PASI75 к 12 неделе лечения (р=0,46 для BCD-085-Q4W по сравнению с BCD-085-Q2W) по сравнению с 0% в группе плацебо (р <0, 0001), показатель sPGA (0-1) был достигнут у 79,8%, 81,2% и 2,27% пациентов в группах BCD-085-Q4W, BCD-085-Q2W и плацебо соответственно. Неблагоприятные явления (НЯ) были зарегистрированы: у 17,7%, 16,7% и 18,2% пациентов в группах BCD-085-Q4W, BCD-085-Q2W, плацебо (р=1,0) соответственно. В группе BCD-085-Q4W был зарегистрирован один случай СНЯ 3-ей степени (пневмония)(согласно критериям СТСАЕ 4.03), связанный с проводимым лечением. Нейтропения 3 степени наблюдалась у 1 пациента из группы BCD-085-Q2W, а повышенный уровень креатинина наблюдался у 1 пациента в группе плацебо. Другие НЯ были слабовыраженными или умеренными (наиболее часто регистрировались отклонения лабораторных показателей от нормы), в группах приема препарата BCD-085 не наблюдалось очаговых реакций. Связывающие антитела к наркотическим препаратам были обнаружены у одного пациента (1,18%, группа BCD-085-Q2W). Нейтрализующих антител не обнаружено.
[00901] Пример 7. Эффективность препарата Нетакимаб при стандартных и низкочастотных схемах приема при лечении псориатического артрита (ПА), дополнительное исследование для подтверждения концепции (BCD-085-7)
[00902] Дизайн клинического исследования
[00903] В исследовании BCD-085-7, описанном в Примере 6, оценивалась эффективность препарата Нетакимаб по сравнению с плацебо в ограниченной популяции пациентов с псориатическим артритом в начале исследования. Конечным показателем для оценки псориатического артрита в течение этого периода была доля пациентов (с пациентами с псориатическим артритом), которые достигли 20, 50, 70% снижения симптоматики согласно критериям Американской коллегии ревматологии (ACR 20/50/70) к 12 неделе лечения. Данный параметр оценивался путем определения количества опухших / болезненных суставов 66/68, функциональной активности (HAQ-DI, оцениваемой пациентом), оценки активности заболевания (оцениваемой врачом и пациентом), оценки боли пациента (VAS), и определение маркеров воспаления (CRP и ESR).
[00904] Результаты
[00905] Популяция для оценки псориатического артрита включала 15 пациентов (6 в группе BCD-085 Q2W, 7 в группе BCD-085 Q4W и 2 в группе плацебо). Один пациент (группа BCD-085 Q4W), включенный в эту популяцию (случ. Идентификационный номер 10-131), был отозван на 7-м визите (неделя 10), т.е. до оценки на 8-м визите (неделя 12). Этого пациента отнесли к категории без клинического ответа на проводимое лечение.
[00909] Заключение
[00910] Анализ пациентов с псориатическим артритом (n=15) показал, что показатель ACR 20 к 12-й неделе лечения был достигнут у 83,33%, 85,71% и 0% пациентов в группе BCD-085 Q2W, группе BCD-085 Q4W и группе плацебо соответственно (Таблица 33, Фиг. 23). Показатель ACR 50 был достигнут у 50%, 28,57% и 0% пациентов в группе BCD-085 Q2W, группе BCD-085 Q4W и группе плацебо соответственно (Таблица 34, Фиг. 23). Показатель ACR 70 был достигнут у 16,67%, 14,29% и 0% пациентов в группе BCD-085 Q2W, группе BCD-085 Q4W и группе плацебо соответственно (Таблица 35, Фиг. 23). Оценка на 12 неделе лечения не показала существенных различий между группами по любому параметру. Причиной этого может быть небольшая численность пациентов или слишком раннее проведение оценочных мероприятий. Однако ответная реакция по критерию ACR 2 0 демонстрирует выраженную положительную динамику почти у всех пациентов с псориатическим артритом, получавших препарат BCD-085.
[00911] Пример 8. Применение препарата Нетакимаб в разных дозах для лечения анкилозирующего спондилита (АС), исследование с целью подтверждения правильности концепции (BCD-085-3)
[00912] План клинического исследования
[00913] BCD-085-3 (NCT02763111) - двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование II фазы у пациентов с анкилозирующим спондилитом в стадии обострения. Основной целью было установить терапевтически эффективную и безопасную дозу препарата BCD-085, которую можно вводить в виде многократных инъекций пациентам с анкилозирующим спондилитом в стадии обострения.
[00914] Популяция пациентов и план клинического исследования
[00915] В исследование были включены 88 пациентов с анкилозирующим спондилитом в стадии обострения в возрасте от 18 до 65 лет включительно, которым диагностировали АС (измененные критерии Нью-Йорка, 1984), уровня 4 по шкале BASDAI или выше, с неадекватным ответом на НПВП, принимавшимися на протяжении не менее 3 месяцев до проведения скрининга, которые соответствовали другим критериям приемлемости. В исследование не были включены пациенты, ранее получавшие лечение моноклональными антителами, связывающимся с IL17 (или рецептором IL17), и пациенты, ранее получавшие лечение 2-мя или более терапевтическими моноклональными антителами. После обследования пациенты были распределены по группам случайным образом в соотношении 1: 1: 1: 1 на 4 группы: 1) BCD-085 в дозе 40 мг, 2) BCD-085 в дозе 80 мг, 3) BCD-085 в дозе 120 мг и 4) плацебо. BCD-085 / плацебо использовали в 1-ый день на 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и 12 неделях. С целью заслепления пациенты в группах, принимающих дозы по 40 мг и 80 мг получали по 2 или 1 инъекции плацебо подкожно (по 1 мл каждая) соответственно. Пациенты в контрольной группе получали 3 инъекции плацебо подкожно (каждая инъекция объемом 1,0 мл). Плацебо, использованное во всех трех группах, имело сходный состав, который включает вспомогательные вещества из лекарственной формы препарата BCD-085. Пациенты наблюдались до 16 недели.
[00916] Гипотеза исследования заключалась в том, что препарат BCD-085 превосходит плацебо по эффективности воздействия у пациентов с анкилозирующим спондилитом в стадии обострения. Граничный критерий эффективности (5) составил 0,1 (10%), ошибка 1-ого рода (α) -5% (0,05), ошибка 2-го рода (β) 20% (0,2) и мощность 80%.
min
(0-168)
(0-672)
max
1/2
el
[00917] Основным критерием оценки является доля пациентов в каждой группе исследования, которые достигли критерия улучшения ASAS20 75 к 16 неделе исследования. Второстепенные критерии оценки включают оценку критериев улучшения ASAS40 и ASAS5 / 6, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем по шкале BASDAI, BASMI, MASES, BASFI, ASDAS-CRP и расширение грудной клетки, изменение 24-часовой болевой шкалы и средней концентрации С-реактивного белка, а также оценку качества жизни (QoL). Основные критерии эффективности оценивались на 0, 4, 8, 12 и 16 неделях. Критерии безопасности включали частоту возникновения нежелательных явлений (НЯ), серьезных нежелательных явлений (СНЯ), НЯ 3-4 степени в соответствии с критериями СТСАЕ 4.03, частоту раннего прекращения исследования из-за возникновения НЯ. Оцениваемые фармакокинетические критерии включали стандартные фармакокинетические параметры (C, AUC , AUC , T, Т, Vd, K, CL). Анализ иммуногенности включал определение частоты связывания и нейтрализации антител к препарату BCD-085 после многократных инъекций лекарственного средства.
[00918] Результаты
[00919] Группы не различались между собой по демографическим и исходным характеристикам (Таблица 36).
[00921] В качестве основного показателя эффективности была установлена доля отвечающих на проводимое лечение пациентов согласно индексу ASAS20 на 16 неделе. Во всех группах принимающих препарат BCD-085 доля отвечающих на проводимое лечение пациентов согласно индексу ASAS20 на 16-й неделе была выше 70%, в то время как в группе плацебо только около 40% пациентов относятся к отвечающим на проводимое лечение.
[00922] Анализ показал, что препарат BCD-085 в дозах 80 и 120 мг превосходит по эффективности плацебо у пациентов с анкилозирующим спондилитом в стадии обострения. Результаты достижения критерия ASAS2 0 показаны ниже. Чтобы доказать зафиксированную в протоколе гипотезу о том, что препарат BCD-085 превосходит по эффективности плацебо, были рассчитаны 95% ДИ для разницы в пропорциях достижений критерия ASAS20 (были проведены индивидуальные парные сравнения для группы плацебо по сравнению с каждой группой BCD-085). Гипотеза принималась, если нижняя граница предполагаемого 95% ДИ для разницы в соотношениях достижения ASAS 20 была выше предварительно установленной границы клинически не значимых различий (δ) в 10% (0,10). Результаты представлены в таблице 37.
[00924] Таблица 37 указывает на то, что нижние границы 95% ДИ для парных сравнений (плацебо и препарат BCD-085) между группами 2, 4 и группами 3, 4 выходят за пределы предварительно заданного критерия эффективности. Таким образом, гипотеза о том, что препарат BCD-085 превосходит плацебо при лечении пациентов с анкилозирующим спондилитом в стадии обострения, была принята, и основная цель клинического исследования была достигнута. Следует отметить, что более высокая эффективность препарата BCD-085 над плацебо было доказано для испытанных доз 8 0 мг и 120 мг.
[00925] Показатель ASAS20 на 12 неделе был зарегистрирован у 72,73% пациентов в группе 1, 81,82% в группе 2 и 90,91% в группе 3 против 23,1%, получавших плацебо (р=0,0043 для групп 1, 2, 3 против плацебо, Фиг. 24).
[00927] Результаты показателей ASAS20, ASAS40, ASAS 5/6 представлены в Таблице 38 (Рисунок 25).
[00928] Процентная доля пациентов, достигших критерия ASAS20, ASAS40, ASAS 5/6, был выше в группах BCD-085, особенно в группе с дозой 120 мг. Другие второстепенные показатели изменялись аналогичным образом: все группы BCD-085 продемонстрировали лучшую ответную реакцию на проводимое лечение по сравнению с группой плацебо. Все второстепенные показатели показали значительное улучшение ко времени проведения второго контроля по сравнению с скринингом. Достигнутая ответная реакция на проводимое лечение сохранялась на протяжении всего периода исследования.
[00929] Фармакокинетика
max
(0-168)
[00930] После однократного введения препарата BCD-085 в дозе 40 мг, 80 мг и 120 мг, лекарственное средство обнаруживалось в сыворотке в течение 0,5-4 ч после введения дозы препарата. Его концентрация со временем изменялась одинаково для всех доз (Фиг. 26). Изменения концентрации препарата BCD-085 были пропорциональны введенной дозе. Показатели C и AUC  имели сильные дозозависимые эффекты.
[00931] Последующее использование препарата BCD-085 привело к постепенному увеличению его концентрации без явных признаков кумуляции (Фиг. 27).
[00932] Безопасность
[00933] Анализ безопасности включал всех пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу препарата BCD-085 (n=88, таблица 39). По крайней мере, один случай возникновения НЯ / СНЯ был зарегистрирован у 45,45% пациентов (группа 1), 27,27% пациентов (группа 2), 18,18% пациентов (группа 3) и 31,82% пациентов (группа 4) (р=0,2 98). Связанные с лечением НЯ были оценены у 22,73% пациентов в группе 1, у 18,18% пациентов в группе 2, у 4,55% пациентов в группе 3 и у 22, 73% пациентов в группе 4 (р=0, 354). НЯ 3-4 степени были зарегистрированы у 4,55% пациентов в группах 1 и 4, у 9,09% в группе 2. Наиболее распространенными НЯ были нейтропения, повышение нижнего артериального давления. Большинство НЯ были слабо-выраженными. О наличии очаговых реакций не сообщалось.
[00934] Один пациент выбыл из клинического исследования преждевременно из-за возникновения НЯ, это произошло в группе приема препарата BCD-085 в дозе 80 мг. Серьезных нежелательных явлений, очаговых реакций и летальных исходов не было зарегистрировано.
[00936] Иммуногенность
[00937] Популяция для оценки иммуногенности состояла из 85
пациентов (тех, кто получил по крайней мере одну инъекцию исследуемого препарата и предоставил по крайней мере два образца крови для анализа, один из которых был взят перед введением первой дозы в день 1, неделя 0). Забор образцов крови осуществлялся на неделе 0 до введения инъекции, на 8-й и на 16-й неделе лечения. Оценка иммуногенности не выявила наличия каких-либо связывающих антител против препарата BCD-085 ни у одного пациента.
[00938] Заключение
[00939] Лечение препаратом BCD-085 приводит к значительному улучшению всех симптомов АС по сравнению с введением плацебо. Препарат BCD-085 в дозе 120 мг проявлял наиболее выраженный эффект. Данный препарат хорошо переносился во всех дозах без различий с плацебо в профилях безопасности.
[00940] Пример 9. Длительное применение лекарственного средства Нетакимаб у пациентов с анкилозирующим спондилитом (исследование BCD-085-3ext)
[00941] Дизайн клинического исследования
[00942] Исследование BCD-085-3ext - это многоцентровое открытое расширенное исследование фазы II эффективности и безопасности препарата BCD-085 в дозе 80 мг и 120 мг у пациентов с анкилозирующим спондилитом, которые завершили исследование BCD-085-3 в соответствии с протоколом. Основной задачей было оценить эффективность и безопасность поддерживающей терапии (до 1 года) при использовании препарата BCD-085. Исследование завершено, результаты проанализированы.
[00943] Если суммировать продолжительность последующего наблюдения в основном исследовании BCD-085-2 (16 недель) и его фазу продления BCD-085-2ext (40 недель), общее время наблюдения за 1 субъектом в обоих исследованиях составило 56 недель, (около 1 года) (рисунок 28).
[00944] Популяция пациентов и дизайн клинического исследования
[00945] В данное исследование был включен 81 пациент, которые завершили исследование BCD-085-3 в соответствии с протоколом. Пациенты, которые не достигли показателя ASAS20 (не ответившие на лечение) после исследования BCD-085-3, получали препарат BCD-085 в дозе 120 мг по схеме Q2W до 1 года, пациенты, которые достигли показателя ASAS20 после исследования BCD-085-3, получали препарат BCD-085 в дозе 80 мг по схеме Q2W до 1 года.
[00946] Во время исследования BCD-085-2ext пациенты получали лечение в двух группах:
Группа 1: BCD-085 в дозе 80 мг;
Группа 2: BCD-085 в дозе 120 мг.
[00947] Основным критерием оценки была доля пациентов в каждой группе исследования, которые достигли критерия ASAS20 на 36 неделе исследования BCD-085-ext. Второстепенные критерии оценки включают оценку критериев ASAS4 0 и ASAS5 / 6, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем по шкале BASDAI, BASMI, MASES, BASFI, ASDAS-CRP и расширение грудной клетки, изменение 24-часовой болевой шкалы, а также оценку качества жизни (QoL). Основные критерии эффективности оценивались на 12, 24 и 36 неделе исследования BCD-085-2ext (на 28, 40 и 52 неделях лечения). Критерии безопасности включали частоту возникновения нежелательных явлений (НЯ), серьезных нежелательных явлений (СНЯ), НЯ 3-4 степени в соответствии с критериями СТСАЕ 4.03, частоту раннего прекращения исследования из-за возникновения НЯ. Параметры иммуногенности включали частоту связывания и нейтрализации антител к препарату BCD-085 после одного года лечения (неделя 40 исследования BCD-085-3ext).
[00948] Результаты
[00949] В целом по результатам оценки эффективности было установлено:
Длительная (более года) терапия препаратом BCD-085 обеспечивает высокую эффективность, сохраняющуюся во времени;
Длительное использование препарата BCD-085 не было связано с высокими показателями потери эффективности;
Использование исследуемого препарата в дозе 120 мг позволяет добиться ответа на терапию большему количеству пациентов, включая пациентов, у которых применение препарата BCD-085 в течение 16 недель не приводило к появлению клинического ответа.
[00950] Оценка ответа по критериям ASAS (ASAS20 / 40, ASAS5 / 6) показала, что более 70% пациентов в каждый момент времени открытого дополнительного исследования достигали соответствующего ответа на терапию независимо от используемой дозы. Кроме того, доля пациентов, достигших критерия ASAS20 на 52 неделе открытого дополнительного исследования, составила 79,01% (86,42% по методу использования последнего документированного значения). Доля пациентов, достигших ASAS40 в течение одного года терапии, составила 71,60% (77,78% по методу использования последнего документированного значения).
[00951] Оценка других показателей в общей популяции пациентов (n=81) продемонстрировала наличие сходной тенденции для всех параметров: на фоне использования препарата BCD-085 наблюдалось выраженное, статистически значимое улучшение всех симптомов АС, которое сформировалась до первой оценочной точки в течение расширенной фазы (неделя 28) и оставалась неизменной до конца исследования (Таблица 40).
[00953] Таким образом, можно сделать вывод, что лечение препаратом BCD-085 приводит к значительному улучшению большинства симптомов АС, которое формируется в основном в течение первого месяца после начала терапии и сохраняется в течение года лечения.
[00954] Оценка потери достигнутого эффекта при увеличении продолжительности терапии
[00955] Анализ динамики ответов критерия ASAS20 / 40 не выявил тенденции к снижению ответной' реакции во время открытого дополнительного исследования. В целом потеря ответной реакции на проводимое лечение была отмечена у 4,7 6% пациентов.
[00956] Данные о долгосрочной эффективности применения препарата BCD-085 в дозах 80 и 120 мг
[00957] Длительное использование препарата BCD-085 в максимальной дозе 120 мг приводит к высокой эффективности у пациентов, у которых не было достаточного эффекта лечения в течение первых 16 недель. В конце периода открытого дополнительного исследования ответные реакции по критериям ASAS20 / 40, ASAS5 / 6 были достигнуты у 63,16%, 52,66% и 52,66% пациентов соответственно.
[00958] Для других второстепенных показателей было показано наличие аналогичной динамики в течение продолжительного периода времени (Таблица 41).
[00960] Данные свидетельствуют о том, что у пациентов из группы 1 (80 мг) при включении в исследование BCD-085-3ext наблюдались низкие значения всех основных показателей активности анкилозирующего спондилита (16-я неделя исследования BCD-085-3). Дальнейшее использование препарата у них привело к стабилизации эффекта (средние значения большинства показателей шли на «плато»).
[00961] Пациенты из группы 2 (120 мг) характеризовались изначально более высокими значениями всех основных показателей при включении в исследование (в 1,5-2 раза выше, чем в группе 80 мг), что связано с недостаточностью ASAS20 в предыдущие 16 недель лечения в основном исследовании. Использование препарата BCD-085 в дозе 120 мг в период открытого дополнительного исследования приводит к выраженному и статистически значимому снижению показателей BASDAI, BASFI, BASMI и оценке болевых ощущений. Таким образом, индекс BASDAI, который отражает активность анкилозирующего спондилита, в этой группе составил ≈ 3,2, что соответствует неактивной стадии заболевания. В соответствии с рекомендациями ASAS-EULAR2 016 изменения в баллах ASDAS ≥ 1,1 и BASDAI баллов ≥ 2 считаются клинически значимыми. Данные, представленные в таблице выше, указывают на наличие этих изменений в группе 120 мг BCD-085, что подтверждает значимость эффектов.
[00962] Безопасность
[00963] Анализ безопасности проводился с учетом всех пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу препарата BCD-085 в рамках исследования BCD-085-3ext (n=81).
[00964] В целом, по крайней мере, один случай НЯ был зарегистрирован у 40,74% (33) участников, в то время как связанные с лечением НЯ были представлены у 28,40% (23) пациентов. В течение всего периода исследования не наблюдалось ни одного случая возникновения СНЯ, НЯ 4 степени тяжести или смерти (Таблица 42).
[00965] Во время исследования BCD-085-3ext было зарегистрировано два случая досрочного выбывания из исследования из-за возникновения НЯ (микробная экзема, положительный анализ крови на туберкулез).
[00967] Большинство НЯ были представлены единичными случаями на протяжении всего исследования. Зарегистрированные НЯ относились главным образом к инфекционным заболеваниям, нарушениям со стороны крови и лимфатической системы, а также к нарушениям функционирования печени и желчевыводящих путей. Реже встречались сердечно-сосудистые расстройства.
[00968] Зарегистрированные НЯ, в том числе связанные с проводимым лечением, в основном были слабовыраженными и умеренными (1-2 степени в соответствии с критериями СТСАЕ 4.03), что позволяет сделать вывод о том, что препарат BCD-085 показал благоприятный профиль безопасности. Было четыре пациента с НЯ высокой степени тяжести, такими как нейтропения, повышенный уровень GGT, острая инфекцией верхних дыхательных путей и повышенное кровяное давление. Два случая повышения артериального давления (3 степени), зарегистрированные у одного пациента, потребовали проведение медикаментозной терапии и были устранены без последствий.
[00969] Вероятность возникновения НЯ рассматривалась на основе известных профилей безопасности других ингибиторов IL-17 и данных предыдущих клинических исследований BCD-085 (BCD-=85-1, BCD-085-2, BCD-085-2ext и BCD-085-3. В исследовании BCD-085-3ext было зарегистрировано единственное неожиданное НЯ - парестезия лица. Тем не менее, расстройства нервной системы, сопровождаемые нарушением чувствительности (паралич лицевого нерва, радикулит) были описаны ранее для препаратов Секукинумаб и Иксекизумаб, что может указывать на некоторую вероятность возникновения такого НЯ у пациентов, получавших лечение IL-17-ингибиторами.
[00970] Была зарегистрирована серия случаев возникновения НЯ, которая представляет собой интерес как часть оценки безопасности терапевтических моноклональных антител в целом и ингибиторов интерлейкина-17 в частности.
[00971] Два случая положительного анализа крови на туберкулез были зарегистрированы при наличии нормальной рентгенограммы грудной клетки и без каких-либо других признаков активного туберкулеза.
[00972] Был выявлен один случай развития микоза 2-ой стадии (кандидоз пищевода) (1,23%). Данное НЯ было вылечено без последствий в рамках проведения стандартной терапии.
[00973] Согласно представленному протоколу, не было зарегистрировано проявления такого НЯ как анкилозирующий спондилит. В связи с этим необходимо отметить случай возникновения иридоциклита, интерпретируемого исследователями как проявление анкилозирующего спондилита и не зарегистрированный в качестве НЯ. Иридоциклит был вылечен без последствий в рамках проведения стандартной терапии.
[00974] Учитывая путь введения препарата BCD-085 (подкожные инъекции), ожидалось развитие очаговых реакций. Доля пациентов с очаговыми реакциями составила 1,23% (2 очаговых реакции были зарегистрированы у одного пациента, представленные гиперемией, отеком, зудом, болью и образованием очагового инфильтрата), что указывает на низкую частоту возникновения этого неблагоприятного явления.
[00975] В течение всего периода исследования не наблюдалось случаев образования антител к наркотическим веществам.
[00976] Таким образом, использование препарата BCD-085 в течение всего года у пациентов с АС демонстрирует благоприятный профиль безопасности и хорошую переносимость. Данный препарат характеризуется низкой вероятностью возникновения очаговых реакций, СНЯ, частота возникновения НЯ не увеличивалась за время проведения терапии. Сравнение с имеющимися данными о безопасности других моноклональных антител против интерлейкина-17 (секукинумаб, икекизумаб) указывает на сопоставимость их профилей безопасности.
[00977] Заключение
[00978] Было показано, что длительное использование препарата BCD-085 в дозе 120 мг позволило достичь ответа на проводимое лечение даже у пациентов с запоздалой ответной реакцией (у которых не был достигнут показатель ASAS20 на 16 неделе), например, после 1 года лечения показатели ASAS20 / 40 и ASAS5 / 6 были получены у 63,16%, 52,66% и 52,66% пациентов соответственно. Анализ безопасности показал, что длительное применение BCD-085 хорошо переносилось пациентами, анализ иммуногенности не выявил каких-либо случаев формирования антител к лекарственному препарату.
[00979] Пример 10. Эффективность препарата Нетакимаба при лечении пациентов с анкилозирующим спондилитом (исследование BCD-085-5)
[00980] Дизайн клинического исследования
[00981] BCD-085-5 - это продолжающееся двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое исследование III фазы у пациентов с анкилозирующим спондилитом в стадии обострения. Основной целью исследования является оценка эффективности и безопасности препарата BCD-085 по сравнению с плацебо при лечении пациентов с анкилозирующим спондилитом в стадии обострения.
[00982] В исследовании BCD-085-5 используется 60 мг / 1 мл препарата BCD-085 в предварительно заполненных шприцах. Способ введения - подкожные инъекции 2-мя предварительно заполненными шприцами (2 инъекции подкожно в течение 15 минут) на 0, 1, 2 неделях и затем каждую вторую неделю в течение 3 лет лечения.
[00983] Популяция пациентов и дизайн клинического исследования
[00984] В исследование были включены 228 пациентов с анкилозирующим спондилитом в стадии обострения, в возрасте от 18 до 65 лет включительно, которые соответствовали критериям приемлемости. Пациентам должен быть поставлен диагноз "анкилозирующий спондилит" в соответствии с измененными Нью-Йоркскими критериями (1984), как минимум за 3 месяца до подписания ФИС (форма информированного согласия). В исследование не были включены пациенты, ранее получавшие лечение моноклональными антителами, связывающимся с IL17 (или рецептором IL17), и пациенты, ранее получавшие лечение 2-мя или более препаратами с антителами против TNF-альфа. После обследования пациенты были распределены по группам случайным образом в соотношении 1: 1 на 2 группы: 1) BCD-085 в дозе 120 мг и 2) плацебо. Пациенты получали препарат BCD-085/плацебо согласно слепому методу в 1-ый день на 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и 14 неделях. Начиная с 16-й недели лечения исследование является открытым, пациенты из обеих групп начинают получать препарат BCD-085 в дозе120 мг по схеме Q2W (за исключением респондеров из группы плацебо: пациенты, достигшие критерия ASAS20 на 14-й неделе в этой группе, исключаются из исследования). По завершении процедур контрольного приема на 154-й неделе (170-я неделя для пациентов, первоначально рандомизированных в группу плацебо) пациенты проходят последующее 4-недельное наблюдение для оценки безопасности.
[00985] Результаты
[00986] Представлены данные за первые 16 недель.
[00987] Характеристики пациентов на исходном уровне были сходными в группах лечения. Средний возраст в начале исследования составил 39,14±9,99 года, 75,88% пациентов были мужчинами, а средняя продолжительность симптомов составила 4,3±4,48 года. Все пациенты имели АС в стадии обострения (среднее значение показателя BASDAI: 6,21±1,55), 76,8% пациентов не получали никакого биологического лечения. На 16 неделе ответ по критерию ASAS4 0 был выше в группе принимающих препарат BCD-085 по сравнению с группой принимающих плацебо: 40,35% и 2,63% пациентов соответственно (95% ДИ для разницы в частоте ответов по критериям ASAS40 составил [27,37%; 48,07%] (р <0, 0001, рис. 29). Более высокая эффективность препарата BCD-085 была также подтверждена сравнением всех других второстепенных показателей эффективности (Фиг. 30); улучшение значений показателей BASDAI, MASES и BASFI стало значительным с 4 недели и значения оставались низкими на протяжении данного исследования.
[00988] На момент включения в исследование обе группы были сопоставимы по шкале Berlin spine score (4,18±4,58 в группе BCD-085 против 4,19±4,32 в группе плацебо) и по шкале SPARCC (5,67±8,33 в группе BCD-085 против 5,23±7,86 в группе плацебо) (р>0,05). Анализ данных к 16-й неделе лечения показал, что в группе BCD-085 наблюдалось значительное снижение отека костного мозга при непосредственном сравнении с группой, получавшей плацебо: к 16-й неделе среднее изменение по сравнению с исходным уровнем по шкале Berlin spine score составляло -2,16±2,87 в группе BCD-085 по сравнению с -0,30±1,55 в группе плацебо (р <0, 0001), а среднее изменение по сравнению с исходным уровнем по шкале SPARCC было -3,80±6,68 в группе BCD-085 по сравнению с -1,82±4,12 в группе плацебо (р<0,01, Фиг. 31).
[00989] На 1-й неделе разница в общей оценке боли в спине между исследуемыми группами стала статистически значимой (Фиг. 32). На 16 неделе использование препарата BCD-085 сопровождается статистически значимым улучшением по сравнению с исходным уровнем показателя BASDAI (-2,8 против 0,2, р<0,0001), BASFI (-0,9 против 0,9, р<0,0 001) и физическом компоненте SF36 (6,3 против - 2,6, р<0, 0 0 01) (Фиг. 33). На 16 неделе ответная реакция, оцениваемая по шкале WPAI (Нарушение трудоспособности и повседневной деятельности) в группе BCD-085 значительно отличалась в лучшую сторону по сравнению с группой плацебо (Таблица 43).
[00991] Безопасность лекарственного средства
[00992] Большинство зарегистрированных нежелательных явлений (НЯ) и связанных с лечением нежелательных явлений (СЛНЯ) были слабовыраженными / умеренными (Таблица 44). Наиболее часто встречающимися НЯ были анемия, нейтропения и повышение уровня АЛТ. Одно серьезное неблагоприятное явление (СНЯ), не связанное с проводимым лечением (перелом кости, который требовал хирургического вмешательства), было зарегистрировано в группе NTK.
[00994] Препарат Нетакимаб вплоть до дозы 120 мг (например, дозы, предлагаемые в настоящем документе) представляет собой хорошо переносимое лекарственное средство с благоприятным профилем безопасности, которое приводит к снижению обострения АС вплоть до улучшения функционального состояния, подвижности аксиального скелета, снижению МРТ-признаков воспаления и улучшению качества жизни.
--->
SEQUENCE LISTING
<110> Joint Stock Company BIOCAD
<120> AQUEOUS PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF AN ANTI-IL17A ANTIBODY
<160> 6
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> Chinese hamster
<400> 1
Gly Thr Phe Ala Thr Ser Pro Met Gly
1               5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> Chinese hamster
<400> 2
Ala Ile Ser Pro Ser Gly Gly Asp Arg Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210> 3
<211> 19
<212> PRT
<213> Chinese hamster
<400> 3
Cys Ala Val Arg Arg Arg Phe Asp Gly Thr Ser Tyr Tyr Thr Gly Asp
1               5                   10                  15
Tyr Asp Ser
<210> 4
<211> 109
<212> PRT
<213> Chinese hamster
<400> 4
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20                  25                  30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35                  40                  45
Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50                  55                  60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65                  70                  75                  80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Tyr Ser Pro
85                  90                  95
Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100                 105
<210> 5
<211> 455
<212> PRT
<213> Chinese hamster
<220>
<223> Heavy chain
<400> 5
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ala Thr Ser
20                  25                  30
Pro Met Gly Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Thr Glu Phe Val
35                  40                  45
Ala Ala Ile Ser Pro Ser Gly Gly Asp Arg Ile Tyr Ala Asp Ser Val
50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Gly Tyr Phe Ile Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85                  90                  95
Ala Val Arg Arg Arg Phe Asp Gly Thr Ser Tyr Tyr Thr Gly Asp Tyr
100                 105                 110
Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115                 120                 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
130                 135                 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145                 150                 155                 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165                 170                 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180                 185                 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
195                 200                 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210                 215                 220
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
225                 230                 235                 240
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
245                 250                 255
Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
260                 265                 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
275                 280                 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
290                 295                 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
305                 310                 315                 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
325                 330                 335
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
340                 345                 350
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
355                 360                 365
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
370                 375                 380
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
385                 390                 395                 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
405                 410                 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
420                 425                 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
435                 440                 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450                 455
<210> 6
<211> 215
<212> PRT
<213> Chinese hamster
<220>
<223> Light chain
<400> 6
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20                  25                  30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35                  40                  45
Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50                  55                  60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65                  70                  75                  80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Tyr Ser Pro
85                  90                  95
Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100                 105                 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115                 120                 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130                 135                 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145                 150                 155                 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165                 170                 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180                 185                 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195                 200                 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210                 215
<---