ФЕРМЕНТАТИВНЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17-МОНОЭФИРОВ КОРТЕКСОЛОНА И/ИЛИ ИХ 9,11-ДЕГИДРОПРОИЗВОДНЫХ

1. Способ получения соединений формулы (I)
в которой R представляет линейную или разветвленную алифатическую или ароматическую цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, отличающийся тем, что соединение формулы II
в которой R имеет те же значения, которые указаны выше, вводят в реакцию с соединением формулы III
R'OH, (III)
в которой R' представляет линейную алифатическую цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, в присутствии липазы из Candida.
1
4
2. Способ по п.1, в котором R представляет С-С-алкил.
3
3
2
3
2
2
3
2
3
3. Способ по п.1, в котором R выбирают из СН, СНСН, СН(СН) или СН(СН).
4. Способ по п.1, в котором R' представляет собой алифатическую цепь, содержащую 1-8 атомов углерода.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что его осуществляют в присутствии органического растворителя, предпочтительно апротонного.
6. Способ по п.5, в котором указанный растворитель выбирают из толуола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, дихлорметана и/или хлороформа.
7. Способ по п.1, в котором указанное соединение формулы II присутствует в количестве от примерно 0,01 до 0,15 моль/л.
8. Способ по п.7, в котором указанное соединение формулы II присутствует в количестве 0,025 моль/л.
9. Способ по п.1, в котором указанное соединение формулы III выбирают из метанола, этанола, бутанола и/или октанола.
10. Способ по п.1, в котором указанное соединение формулы III присутствует в количестве от примерно 0,5 до примерно 50 молей на моль исходного субстрата.
11. Способ по п.1, в котором указанное соединение формулы III присутствует в количестве 5 молей на моль исходного субстрата.
12. Способ по п.1, в котором указанную липазу из Candida выбирают из CCL и CALB.
13. Способ по п.1, в котором указанная липаза из Candida присутствует в количестве от примерно 100 до 1000000 ед./ммоль.
14. Способ по п.13, в котором указанная липаза из Candida присутствует в количестве от примерно 1000 до 1000000 ед./ммоль в случае CCL и от примерно 100 до 100000 ед./ммоль в случае CALB.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что он включает дополнительную стадию кристаллизации из органического растворителя.
16. Способ по п.15, в котором указанный растворитель для кристаллизации выбирают из диизопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, дихлорметана, гексана, ацетона, этанола, этилацетата, воды или их смеси.
17. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что температура реакции находится от 10 до 48°С, предпочтительно в интервале от 20 до 32°С.
18. Кристаллическая форма I кортексолон-17α-пропионата, характеризуемая ДРЛ, как представлено на фиг.1, и/или ДСК, как представлено на фиг.2, и/или ИК, как представлено на фиг.3.
19. Кристаллическая форма II кортексолон-17α-пропионата, характеризуемая ДРЛ, как представлено на фиг. 4, и/или ДСК, как представлено на фиг. 5, и/или ИК, как представлено на фиг. 6.
20. Кристаллическая форма II кортексолон-17α-пропионата, характеризуемая ДРЛ, как представлено на фиг. 7, 10 или 13, и/или ДСК, как представлено на фиг. 8, 11 или 14, и/или ИК, как представлено на фиг. 9, 12 или 15.
21. Кристаллическая сольватная форма IV кортексолон-17α-пропионата, характеризуемая ДРЛ, как представлено на фиг. 28, и/или ИК, как представлено на фиг. 29.
22. Кристаллическая форма I 9,11-дегидрокортексолон-17α-бутаноата, характеризуемая ДРЛ, как представлено на фиг. 16, 19, 22 или 25, и/или ДСК, как представлено на фиг. 17, 20, 23 или 26, и/или ИК, как представлено на фиг. 18, 21, 24 или 27.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одну из кристаллических форм по пп.18-22 в сочетании с по меньшей мере одним физиологически приемлемым наполнителем.
24. Фармацевтическая композиция по п.23 в твердой, полутвердой, пастообразной или жидкой форме.
25. Композиция по п.24 в форме таблетки, капсулы, порошка, гранулы, суспензии, эмульсии, раствора, крема, геля, мази, лосьона или пасты.
26. Кристаллическая форма по любому из пп.18-22, эффективная для лечения патологий, мочеполовой системы, эндокринной системы, кожи и/или придатков кожи.
27. Кристаллическая форма по п.26 для лечения акне, себорейного дерматита, андрогенетической алопеции, гирсутизма, доброкачественной гиперплазии простаты, форм рака простаты, мужской контрацепции, синдрома поликистоза яичника, синдрома преждевременной половой зрелости и регулирования агрессивного или аберрантного сексуального поведения.