СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СИНХРОННОГО ЛИМФОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЁГКОГО
METHOD FOR SYNCHRONOUS LYMPHATIC METASTASIS PREDICTION IN NON-SMALL-CELL LUNG CANCER PATIENTS

Изобретение относится к медицине, онкологии и касается способа дооперационной диагностики синхронного лимфогенного метастазирования у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).
Тактика лечения и прогноз пациентов с НМРЛ при отсутствии отдаленных метастазов зависят от характера поражения лимфатических узлов средостения [1]. Выживаемость больных НМРЛ при синхронном N2-поражении лимфоузлов является низкой, что требует мультимодального подхода. В то же время, N0-N1 стадия существенно улучшает прогноз заболевания и позволяет рекомендовать выполнение резекции легких первым этапом лечения [2]. Таким образом, важность приобретают методы дооперационного N-стадирования.
Оценку вероятности синхронного лимфогенного метастазирования производят в основном с помощью компьютерной томографии (КТ), а в последнее время используется позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Размер лимфатического узла является критерием при компьютерной томографии для различения доброкачественного и злокачественного характера поражения лимфоузлов. Узел с коротким диаметром оси более 1 см, как правило, считается злокачественным. Использование такого метода по своей сути является ошибочным подходом, поскольку воспалительные узлы размером более 1 см будут называться злокачественными, а метастатические узлы размером менее 1 см - доброкачественными. В связи с этим КТ не считается оптимальным методом для оценки N-статуса рака легкого с чувствительностью 60-83%, специфичностью 77-82% и точностью 75-80% [3].
Использование ПЭТ в стадировании НМРЛ повысило диагностическую точность визуализации лимфоузлов корня легкого и средостения, связанную со способностью дифференцировать в лимфатических узлах нормального размера гиперпластические / реактивные процессы и метастатический характер. По данным крупного метаанализа, который включал 56 исследований и около 8700 пациентов, объединенная чувствительность и специфичность для оценки лимфатических узлов средостения составила 72% и 91% соответственно [4]. Хотя в большинстве исследований сообщалось о достаточно высоком отрицательном прогностическом значении ПЭТ для оценки состояния лимфоузлов средостения, инвазивная диагностика (медиастиноскопия, торакоскопия) все еще рекомендуется из-за неспособности ПЭТ обнаружить метастазы примерно в 10% случаев. Кроме того, в регионах, эндемичных по инфекционным и гранулематозным заболеваниям, выявлено больше ложноположительных результатов, приводящих к снижению специфичности и положительной прогностической ценности ПЭТ [3].
Из недостатков стоит также отметить недоступность и дороговизну позитронно-эмиссионной томографии, высокую стоимость оборудования для выполнения сталирующих вмешательств, а также риск опухолевой диссеминации при биопсии лимфоузлов [5].
Под воспалительным статусом (ВС) следует понимать состояние макроорганизма, характеризующееся высокими значениями биохимических, цитокиновых, а также клеточных показателей, традиционно связываемых с развитием воспаления и определяемых в периферической крови. В качестве показателей ВС используют отношение количества нейтрофилов к количеству лимфоцитов (NLR), количества тромбоцитов к количеству лимфоцитов (PLR), количества лимфоцитов к количеству моноцитов (LMR) и системный иммуно-воспалительный индекс (SII) как отношение произведения числа нейтрофилов и число тромбоцитов к числу лимфоцитов [6-9].
Показано, что величина воспалительных индексов ассоциирована с выживаемостью пациентов с различными типами рака. В последнее время все чаще предпринимаются попытки выяснить связь параметров ВС с лимфогенным метастазированием.
Наиболее близким к предлагаемому является способ диагностики метастазов в лимфатических узлах при раке легкого, выбранный за прототип, включающий определение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и активности НАДФ-зависимой глутаматдегидрогеназы (НАДФГДГ) в лимфоцитах периферической крови, при этом сочетание активности ЛДГ выше или равной 12,50 мкЕ и активности НАДФГДГ равной или ниже 0,25 мкЕ свидетельствует об отсутствии метастазов в лимфоузлы, а сочетание активности ЛДГ ниже 12,50 мкЕ и активности НАДФГДГ выше 0,25 мкЕ свидетельствует о наличии метастазов в лимфатических узлах корня легкого [10].
При использовании данного способа диагностики требуется наличие определенных навыков и соблюдение строгой методики определения уровней ЛДГ и НАДФГДГ в лимфоцитах периферической крови. Существенным недостатком является недостаточная точность способа, обусловленная тем, что осуществляют диагностику метастазов в лимфоузлах корня легкого, что соответствует N1-стадии НМРЛ, а для принятия клинического решения наиболее значимым является определение вероятности N2-поражения лимфоузлов средостения.
Новый технический результат - повышение точности и информативности дооперационной оценки синхронного лимфогенного метастазирования немелкоклеточного рака легкого для выбора наиболее оптимальной тактики лечения данной категории больных.
Для достижения нового технического результата в способе прогнозирования синхронного лимфогенного метастазирования у больных немелкоклеточным раком легкого, включающем исследование биологического материала, в периферической крови определяют количество лейкоцитов и тромбоцитов, рассчитывают «воспалительный индекс» как отношение количества тромбоцитов к количеству лимфоцитов (PLR), определяют концентрацию фибриногена и кортизола и рассчитывают значение уравнения регрессии Υ по формуле
Υ=199,266 - 36,864X1 - 61,466X2 - 64,072X3,
где:
199,266 - значение коэффициента регрессии свободного члена;
X1 - уровень фибриногена в крови, X1=1 при уровне фибриногена в крови менее 5,35 г/л, Х1=2 при уровне фибриногена в крови больше 5,35 г/л;
-36,864 - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х2 - величина воспалительного индекса PLR, Х2=1 при величине PLR менее 7,815, Х2=2 при величине PLR более 7,815,
-61,466 - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х3 - концентрация кортизола в крови, Х3=1 при концентрации кортизола в крови менее 414 нмоль/мл, Х3=2 при концентрации кортизола в крови более 414 нмоль/мл;
-64,072 - значение коэффициента регрессии этого признака.
вероятность наличия лимфогенных метастазов Ρ определяют по формуле:
Y
Y
Ρ=e/(1+e), где е=2,72,
и при Ρ ≥ 50% определяют высокий риск наличия лимфогенных метастазов, а при Ρ < 50% - низкий риск наличия лимфогенных метастазов.
Способ осуществляют следующим образом: в периферической крови пациета с установленным диагнозом рака легкого определяют количество лейкоцитов и тромбоцитов, рассчитывают «воспалительный индекс» как отношение количества тромбоцитов к количеству лимфоцитов (PLR), определяют концентрацию фибриногена и кортизола и рассчитывают значение уравнения регрессии Υ по формуле:
Υ=199,266 - 36,864X1 - 61,466X2 - 64,072X3,
где:
199,266 - значение коэффициента регрессии свободного члена;
X1 - уровень фибриногена в крови, X1=1 при уровне фибриногена в крови менее 5,35 г/л, Х1=2 при уровне фибриногена в крови больше 5,35 г/л;
-36,864 - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х2 - величина PLR, Х2=1 при величине PLR менее 7,815, Х2=2 при величине PLR более 7,815,
-61,466 - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х3 - концентрация кортизола в крови, Х3=1 при концентрации кортизола в крови менее 414 нмоль/мл, Х3=2 при концентрации кортизола в крови более 414 нмоль/мл;
-64,072 - значение коэффициента регрессии этого признака.
вероятность наличия лимфогенных метастазов Ρ определяют по формуле:
Y
Y
Ρ=e/(1+e), где е=2,72,
и при Ρ ≥ 50% определяют высокий риск лимфогенных метастазов, а при Ρ < 50% - низкий риск наличия лимфогенных метастазов.
Способ основан на анализе данных клинических исследований пациентов с НМРЛ.
Использование метода логистической регрессии выявило комплекс взаимоотношений между изучаемыми параметрами, который связан с высоким риском наличия лимфогенных метастазов у пациентов с НМРЛ. В модели вошли параметры, значения которых при сравнении с помощью критерия Манна-Уитни не различались в группах с наличием и отсутствием лимфогенных метастазов. Пороговый уровень показателей для построения моделей определялся с помощью ROC-анализа.
В математическую модель вошли уровень фибриногена (пороговый уровень 5,35 г/л), величина индекса PLR (пороговый уровень 7,18) и концентрация кортизола (пороговый уровень 414 нмоль/мл) в крови до проведения оперативного лечения.
Расчет значение уравнения регрессии проводили по формуле:
Υ=199,266 - 36,864X1 - 61,466X2 - 64,072X3,
где:
199,266 - значение коэффициента регрессии свободного члена;
X1 - уровень фибриногена в крови, X1=1 при уровне фибриногена в крови менее 5,35 г/л, Х1=2 при уровне фибриногена в крови больше 5,35 г/л;
-36,864 - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х2 - величина воспалительного индекса PLR, Х2=1 при величине PLR менее 7,815, Х2=2 при величине PLR более 7,815,
-61,466 - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х3 - концентрация кортизола в крови, Х3=1 при концентрации кортизола в крови менее 414 нмоль/мл, Х3=2 при концентрации кортизола в крови более 414 нмоль/мл;
-64,072 - значение коэффициента регрессии этого признака. Вероятность наличия лимфогенных метастазов Ρ определяли по формуле:
Y
Y
Ρ=e/(1+e),
где е - математическая константа, равная 2,72.
2
И при вероятности Ρ ≥ 50% определяли высокий риск наличия лимфогенных метастазов, при вероятности Ρ < 50% - низкий риск наличия лимфогенных метастазов. Степень достоверности χ=10,118; ρ=0,018. Чувствительность модели составляет 87,5%, специфичность - 100%.
Выбор значимых критериев для оценки вероятности наличия лимфогенных метастазов основан на следующем подходе: уровни разных форм лейкоцитов и воспалительных индексов, СРБ, фибриногена, кортизола представляют собой совокупность параметров, характеризующих воспалительный статус (ВС). В последние годы увеличивается количество исследований, в которых показана связь между воспалительными индексами и показателями прогрессии карцином разной локализации [6-9].
Параметры ВС отражают не только влияние различных факторов, способных вызвать воспаление, но и разнообразные стрессорные воздействия. Изменения различных параметров ВС при НМРЛ в разной степени ассоциированы с синхронными лимфогенными метастазами. Причем, каждый из этих факторов одновременно обладает потенциальным провоспалительным эффектом и является стрессором, изменяющим концентрацию адаптивных гормонов, включая кортизол. Стрессорная составляющая в механизме изменения провоспалительных маркеров играет заметную роль. Этим можно объяснить почему в регрессионную модель прогнозирования лимфогенных метастазов при НМРЛ наряду с другими параметрами вошла концентрация кортизола. Изменение количества лейкоцитов, если оно не связано с проявляющимся клинически воспалительным процессом, может быть связано с эффектами глюкокортикоидов. Увеличение количества лейкоцитов в такой ситуации обусловлено повышением числа нейтрофилов [11].
Клинический пример 1.
Пациент Ш., 65 лет, диагноз: периферический рак верхней доли левого легкого (аденокарцинома) cT1b cN2 М0. По данным компьютерной томографии размер первичного опухолевого узла 3 см, размер лимфоузлов средостения до 1,3 см. При определении гематологических показателей уровень фибриногена в крови составил больше 5,35 г/л (2), величина PLR была больше 7,815 (2), кроме того сывороточная концентрация кортизола была выше 414 нмоль/мл (2). Согласно предлагаемому способу определяли вероятность наличия синхронных лимфогенных метастазов по формуле:
Y=199,266 - 36,864X1 - 61,466X2 - 64,072X3=199,266 - 36,864×2 - 61,466×2 -64,072×2=-125,538.
Значение вероятности наличия лимфогенных метастазов определялось по формуле:
Y
Y
-125,538
-125,538
-55
-55
P=e/(1+e)=2,72/(1+2,72)=2,79x10/1=2,79×10.
Вероятность лимфогенных метастазов составила менее 0,0001%,что соответствовало низкому риску лимфогенных метастазов.
Выполнена операция - верхняя лобэктомия с медиастинальной ипсилатеральной лимфодиссекцией. В операционном материале в лимфатических узлах метастазы не были обнаружены. С учетом стадии процесса (IA pT1b pN0 М0) - адъювантная химиотерапия не потребовалась. Клинический пример 2.
Пациент С., 68 лет, диагноз: центральный рак нижнедолевого бронха справа (плосколеточный рак) cT1a cN0 М0. По данным компьютерной томографии размер первичного опухолевого узла 2 см, размер лимфоузлов средостения до 1,0 см. При определении гематологических показателей уровень фибриногена в крови составил меньше 5,35 г/л (1), величина PLR была меньше 7,815 (1), кроме того сывороточная концентрация кортизола была ниже 414 нмоль/мл (1). Согласно предлагаемому способу определяли вероятность наличия синхронных лимфогенных метастазов по формуле:
Y=199,266 - 36,864X1 - 61,466X2 - 64,072X3=199,266 - 36,864×1 - 61,466×1 -64,072×1=36,864.
Значение вероятности наличия лимфогенных метастазов определяли по формуле:
Y
Y
36,864
36,864
16
16
P=e/(1+e)=2,72/(1+2,72)=1,047×10/1,047×10=0,999.
Вероятность лимфогенных метастазов составила 99,9%,что соответсвовало высокому риску наличия лимфогенных метастазов.
Пациенту выполнена операция нижняя лобэктомия справа, ипсилатеральная медиастинальная лимфодиссекция. В операционном материале в лимфатических узлах средостения обнаружены метастазы. С учетом стадии процесса (IIIA pT1a pN2 М0) проводилась адъювантная химиотерапия.
Таким образом, предлагаемый способ обладает простотой, доступностью, позволяет прогнозировать метастазирование в лимфоузлы не только корня легкого, но и в средостенные лимфоузлы. Способ помогает оптимизировать тактику ведения пациентов с НМРЛ: так при отсутствии вероятности синхронных лимфогенных метастазов на дооперационном этапе рекомендуется начинать лечение с операции, а при определении высокой вероятности метастазирования в лимфоузлы - с неоадъювантной химиотерапии. Способ характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью. Как показали клинические исследования, использование данного способа позволяет улучшить результаты дооперационного стадирования НМРЛ и, как следствие, оптимизировать тактику ведения пациентов.
Источники информации, принятые во внимание при составлении описания:
1. Hegde P.V., Liberman Μ. Mediastinal staging: endosonographic ultrasound lymph node biopsy or mediastinoscopy // Thorac. Surg. Clin. - 2016. - Vol. 26 (3). - P. 243-249. doi: 10.1016/j.thor-surg.2016.04.005
2. Яблонский П.К., Петров A.C., Земцова И.Ю., Атюков М.А. Отдаленные результаты хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого при ρΝ0-Ν1 // Вопросы онкологии. - 2017. - Т. 63 (1). - С. 99-103.
3. Purandare N.C., Rangarajan V. Imaging of lung cancer: Implications on staging and management // Indian J. Radiol. Imaging. - 2015. - Vol. 25(2). - P. 109-120. doi: 10.4103/0971-3026.155831
4. Wu Y., Li P., Zhang H., Shi Y., Wu H., Zhang J. et al. Diagnostic value of fluorine 18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography for the detection of metastases in non-small-cell lung cancer patients // Int. J. Cancer. - 2013. - 132. - E37-47.
5. Скороход A.A., Козак A.P., Нефедов A.O., Яблонский П.К. Возможности инвазивных методов в оценке N-стадии немелкоклеточного рака легкого // Медицинский альянс.-2019. - №1. - С. 52-58.
6. Chen S., Guo J., Feng С, Ke Ζ., Chen L., Pan Y. The preoperative platelet-lymphocyte ratio versus neutrophil-lymphocyte ratio: which is better as a prognostic factor in oral squamous cell carcinoma? // Therapeutic advances in medical oncology. - 2016. - Vol. 8 (3). - P. 160-167. doi:10.1177/1758834016638019
7. Feng J.F., Chen S., Yang X. Systemic immune-inflammation index (SII) is a useful prognostic indicator for patients with squamous cell carcinoma of the esophagus // Medicine. - 2017. - Vol. 96 (4). e5886. doi: 10.1097/MD.0000000000005886
8. Stotz M., Pichler M., Absenger G., Szkandera J., Arminger F., Schaberl-Moser R., Samonigg H., Stojakovic Т., Gerger, A. The preoperative lymphocyte to monocyte ratio predicts clinical outcome in patients with stage III colon cancer // British journal of cancer. - 2014. - Vol. 110(2). - P. 435. doi:10.1038/bjc.2013.785
9. Zhao Z., Zhao X., Lu J., Xue J., Liu P., Mao H. Prognostic roles of neutrophil to lymphocyte ratio and platelet to lymphocyte ratio in ovarian cancer: a meta-analysis of retrospective studies // Archives of gynecology and obstetrics. - 2018. - Vol.297 (4). - P. 849-857. doi: 10.1007/s00404-018-4678-8
10. Савченко A.A., Лапешин П.В., Дыхно Ю.А., Вельская М.Н., Денисов И.Н. Способ диагностики метастазов в лимфатических узлах корня легкого при раке легкого. Пат. RU 2284040 С2, МПК G01N 33/68, G01N 33/573; заявитель и патентообладатель ГУ Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера СО РАМН. - №2004135788/15; заявл. 06.12.2004; опубл. 20.09.2006, Бюл. №26. - 5 с.
11. Zhang Y., Xiao G., Wang R. Clinical significance of systemic immune-inflammation index (SII) and C-reactive protein-to-albumin ratio (CAR) in patients with esophageal cancer: a meta-analysis // Cancer management and research. - 2019. - Vol. 11. - P. 4185. doi: 10.2147/CMAR.S190006