Антицитокиновая терапия тяжелых форм псориаза

ЛИТЕРАТУРА

1. Parks W.C., Wilson C.L., Lopes-Boado Y.S. Matrix metallopro-teinases modulators of inflammation and innate immunity. Nat. Rev. Immunol. 2004; 4(8): 617—29.

2. Hijova E. Matrix metalloproteinases: their biological function and clinical implications. Bratisl. Lek. Listy. 2005; 106(3): 127—32.

3. Elkington P.T., O'Kane C.M., Friedland J.S. The paradox of matrix metalloproteinases in infectious disease. Clin. Exp. Immunol. 2005; 142(1): 12—20.

4. Manicone A.M., McGuire K. Matrix metalloproteinases as modulators of inflammation. Semin. Cell Dev. Biol. 2008; 19(1): 34—41.

5. Van Den Steen P.E., Wuyts A., Husson S.J., ProostP., Van Damme J., Opdenakker G. Gelatinase B/MMP-9 and neutrophil collagenase/ MMP-8 process the chemokines human GCP-2/CXCL6, ENA-78/ CXCL5 and mouse GCP-2/LIX and modulate their physiological activities. Eur. J. Biochem. 2003; 270(18): 3739—49.

6. Ichikawa Y., Ishikawa T., Momiyama N., Kamiyama M., Saku-rada H., Matsuyama R., et al. Matrilysin (MMP-7) degrades VE-cadherin and accelerates accumulation of beta-catenin in the nucleus of human umbilical vein endothelial cells. Oncol. Rep. 2006; 15(2): 311—5.

7. Meijer M.J., Mieremet-Ooms M.A., van der Zon A.M., van Dui-jn W., van Hogezand R.A., Sier C.F., et al. Increased mucosal matrix metalloproteinase-1, -2, -3 and -9 activity in patients with inflammatory bowel disease and the relation with Crohn's disease phenotype. Dig. Liver Dis. 2007; 39(8): 733—9.

8. Stahle-Backdahl M., Sandstedt B., Bruce K., Lindahl A., Jimenez M.G., Vega J.A., Lopez-Otln C. Collagenase-3 (MMP-13) is expressed during human fetal ossification and re-expressed in postnatal bone remodeling and in rheumatoid arthritis. Lab. Invest. 1997; 76(5): 717—28.

9. Newby A.C. Metalloproteinase expression in monocytes and macrophages and its relationships to atherosclerotic plaque instability. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008; 28(12): 2108—14.

10. Rodriguez J.A., Orbe J., Paramo J.A. Metalloproteases, vascular remodeling, and atherothrombotic syndromes. Rev. Esp. Cardiol. 2007; 60(9): 959—67.

11. Raffetto J.D., Khalil R.A. Matrix metalloproteinases in venous tissue remodeling and varicose vein formation. Curr. Vasc. Pharmacol. 2008; 6(3): 158—72.

12. Vasku V., Bienertova Vasku J., Slonkova V., Kankova K., Vasku A. Matrix metalloproteinase-2 promoter variability in psoriasis. Arch. Dermatol. Res. 2009; 301(6): 467—73.

13. Lee S.E., Lew W. The increased expression of matrix metalloprotein-ase-9 messenger RNA in the non-lesional skin of patients with large plaque psoriasis vulgaris. Ann. Dermatol. 2009; 21(1): 27—34.

14. Flisiak I., Zaniewski P., Chodynicka B. Plasma TGF-beta1, TIMP-1, MMP-1 and IL-18 as a combined biomarker of psoriasis activity. Biomarkers. 2008; 13(5): 549—56.

15. Feliciani C., Vitullo P., D'orazi G., Palmirotta R., Amerio P., Pour S.M., et al. The 72-kDa and the 92-kDa gelatinases, but not their inhibitors TIMP-1 and TIMP-2, are expressed in early psoriatic lesions. Exp. Dermatol. 1997; 6(6): 321—7.

16. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods. 2001; 25(4): 402—8.

17. Fanjul-FernandezM., FolguerasA.R., Cabrera S., Lopez-Otin C. Matrix metalloproteinases: evolution, gene regulation and functional analysis in mouse models. Biochim. Biophys. Acta. 2010; 1803(1): 3—19.

18. Fleischmajer R., KurodaK., Hazan R., GordonR.E., LebwohlM.G., Sapadin A.N., et al. Basement membrane alterations in psoriasis are accompanied by epidermal overexpression of MMP-2 and its inhibitor TIMP-2. J. Invest. Dermatol. 2000; 115(5): 771—7.

19. Пирузян Э.С., Соболев В.В., Абдеев Р.М., Золотаренко А.Д., Николаев А.А., Саркисова М.К. и др. Изучение молекулярных механизмов патогенеза иммуноопосредованных воспалительных заболеваний на примере псориаза. Acta Natura. 2009; 3: 139—50.

20. Соболев В.В., Золотаренко А.Д., Соболева А.Г., Елкин А.М., Ильина С.А., Серов Д.Н. и др. Влияние экспрессии гена FOSL1 транскрипционного фактора АР-1 на псориатический процесс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010; 150(11): 564—7.

21. Соболев В.В., Золотаренко А.Д., Соболева А.Г., Саутин М.Е., Ильина С.А., Саркисова М.К. и др. Экспрессия гена FOSL1 при псориазе и атеросклерозе. Генетика. 2010; 46(1): 104—10.

22. Gonsky R., Deem R., Hughes C., Targan S.R. Activation of the CD2 pathway in lamina propria T cells up-regulates functionally active AP-1 binding to the IL-2 promoter, resulting in messenger RNA transcription and IL-2 secretion. J. Immunol. 1998; 160(10): 4914—22.

23. Chandrasekar B., Mummidi S., Mahimainathan L., Patel D.N., Bailey S.R., Imam S.Z., et al. Interleukin-18-induced human coronary artery smooth muscle cell migration is dependent on NF-kappaB- and AP-1-mediated matrix metalloproteinase-9 expression and is inhibited by atorvastatin. J. Biol. Chem. 2006; 281(22): 15099—109.

Поступила 12.11.12

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 616.517-085.373

Антицитокиновая терапия тяжелых форм псориаза

Г.Н. Тарасенко, С.А. Белякин, Н.Н. Рыжман, Ю.В. Кузьмина

ФГКУ 3-й Центральный военный клинический госпиталь им. А.А. Вишневского (начальник — проф. С.А. Белякин) Минобороны России, Красногорск, Московская область

Авторы приводят данные антицитокиновой терапии тяжелых форм псориаза в многопрофильном учреждении. Представлен опыт применения инфликсимаба и устекинумабау 8 и 2 пациентов соответственно. Показано развитие анафилактоидной реакции у пациента после введения инфликсимаба. Установлено, что устекинумаб открывает новую страницу в терапии тяжелых форм псориаза и является перспективным препаратом антицитокиновой терапии, в том числе при непереносимости или неэффективности инфликсимаба.

Сведения об авторах:

Тарасенко Григорий Николаевич — канд. мед. наук, доцент (drtarasenko@yandex.ru); Белякин Сергей Анатольевич — д-р мед. наук, проф.; Рыжман Николай Николаевич — канд. мед. наук; Кузьмина Юлиана Валентиновна — врач высшей категории.

Ключевые слова: псориаз, антицитокиновая терапия, моноклональные антитела, фактор некроза опухоли а, интерлейкины

ANTICYTOKINE THERAPY FOR SEVERE PSORIASIS FORMS G.N.Tarasenko, S.A.Belyakin, N.N.Ryzhman, Yu.V.Kuzmina

Anticytokine therapy for severe psoriasis forms was carried out in an inpatient setting. Infliximab and ustekinumad were used in 8 and 2 patients, respectively. One patient developed an anaphylactic reaction in response to infliximab. Ustekinumab opens new vistas in therapy for severe psoriasis forms and is a first-line drug in anticytokine therapy, including cases with infliximab intolerance or inefficiency.

Key words: psoriasis, anticytokine therapy, monoclonal antibodies, tumor necrosis factor-_, interleukins

В структуре хронических заболеваний кожи псориаз является одним из наиболее распространенных, по-прежнему представляя актуальную проблему медицины. Имеется большое количество данных, указывающих на то, что псориаз — это мультифак-торное заболевание с высокой долей генетической компоненты и разнообразных нарушений на многих уровнях гомеостаза [1]. Современный уровень знаний определяет псориаз как системную болезнь, включающую комплекс взаимообусловленных патогенетических звеньев, среди которых большое значение придают иммунологическим и обменным нарушениям [1—3].

Псориазом страдают по разным данным от 2 до 7% жителей планеты. В настоящее время его рассматривают как аутоиммунный, генетически детерминированный хронический дерматоз, характеризующийся гиперпролиферацией эпидермальных клеток, нарушением кератинизации, воспалением в дерме, патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата, внутренних органов и нервной системы. Однако причины возникновения псориаза до сих пор не установлены. Известно более 100 пусковых (триггерных) факторов, которые способствуют возникновению псориаза у лиц с генетической предрасположенностью [4].

В последние годы в Российской Федерации отмечается рост заболеваемости псориазом, в том числе среди лиц молодого возраста, увеличение количества тяжелых, резистентных к различным методам лечения форм дерматоза, повышение частоты поражения суставов, что обусловливает учащение случаев длительной нетрудоспособности и инвалидизации [5—7]. Псориаз значимо ухудшает качество жизни пациентов. Изменения, связанные с физическими и моральными страданиями больных, сходны с изменениями при других серьезных заболеваниях, таких как рак, заболевания сердца, сахарный диабет, артрит, гипертоническая болезнь и депрессия [8].

Клинические проявления псориаза разнообразны: от единичных высыпаний на коже до выраженных изменений кожных покровов (в том числе ладонно-подошвенных зон), ногтевых пластин и поражения суставов.

Важным направлением исследований патогенеза псориаза стало изучение иммунных механизмов. В основе нарушений иммунного статуса при псориазе лежат интерлейкинзависимые иммунодефи-цитные состояния [9]. Цитокины — интерлейкины (ИЛ)-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-23, фактор некроза опухоли а (ФНОа) и другие — вызывают актива-

цию Т-лимфоцитов, воспалительную инфильтрацию и пролиферацию кератиноцитов в очагах поражения кожи псориазом [10]. Принятие тезиса аутоиммунной природы псориаза дали старт бурному развитию генно-инженерных биотехнологий, что позволило кардинальным образом пересмотреть отношение к терапии этого заболевания, и прежде всего его тяжелых форм.

Актуальным направлением при псориазе стала антицитокиновая терапия биологическими агентами, которую рассматривают как терапию XXI века. Разработка новых биологических подходов к лечению псориаза основана на более глубоком понимании его патогенеза. Количество новых биологических препаратов, изучаемых на разных стадиях клинических испытаний, с каждым годом увеличивается.

В медицинской практике лечения псориаза первым антицитокиновым препаратом стал инфликси-маб. В Российской Федерации он официально разрешен к применению у больных псориатическим артритом с 2005 г., а псориазом средней и тяжелой степени — с 2006 г. Инфликсимаб представляет собой IgG1-химерные моноклональные антитела (АТ), которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% из мышиного. Инфликсимаб образует устойчивые соединения с ФНОа, существенно снижая его функциональную активность.

Начиная с мая 2006 г. под нашим наблюдением находятся 8 больных различными формами псориаза, получающие антицитокиновую терапию. Основными критериями назначения инфликсимаба были тяжелое течение заболевания, отсутствие эффекта от ранее проводимой терапии, поражение суставов, а также отсутствие противопоказаний для назначения инфлик-симаба. Лечение проводили по общепринятой схеме, которая включала 3 инфузии препарата из расчета

5 мг на 1 кг массы тела, введенных исходно, через 2 и

6 нед. У всех больных, получавших инфликсимаб, отмечали положительный эффект в виде исчезновения чувства утренней скованности суставов и восстановление безболезненных активных и пассивных движений в суставах. Кожные проявления после введения препарата стабилизировались, уменьшались гиперемия, инфильтрация и шелушение.

У некоторых больных кожные изменения начали разрешаться после 2-й инфузии. Переносимость препарата в целом была хорошей, однако у 1 из пациентов (рис. 1) на фоне 2-й инфузии развилась анафилак-тоидная реакция (появилась одышка, затрудненное дыхание, слезотечение, отечность в области лица), введение препарата прекратили, а реакцию купировали внутривенным введением преднизолона.

Рис. 1. Больной Р., 31 год. Реакция на введение инфликсимаба.

Устекинумаб — наиболее современный биологический препарат антицитокинового ряда, применяемый в кожном отделении госпиталя с недавнего времени в терапии тяжелых форм псориаза, содержащий моноклональные АТ к ИЛ-12 и ИЛ-23 [11, 12]. Препарат содержит только человеческие моноклональные АТ, которые отличаются высокой специфичностью и аффинностью к вышеуказанным ИЛ, подавляя опосредованное ими воспаление. При псориазе устекинумаб вводят подкожно в дозе 45 мг, если масса тела пациента не более 100 кг, и в дозе 90 мг, если она превышает 100 кг. Среди антицито-киновых препаратов устекинумаб наиболее удобен в

применении: согласно режиму дозирования, его следует применять по схеме 0-я и 4-я неделя, затем 1 раз через каждые 12 нед. Устекинумаб зарекомендовал себя как низко иммуногенный препарат, так было показано, что только у 5% пациентов, получающих его, формируются АТ на его введение. Для сравнения: в клинических исследованиях инфликсимаба АТ к ин-фликсимабу определяли у 14—24% пациентов. Известно, что иммуногенность может снижать ответ на терапию при длительном использовании препарата.

С 2011 г. в кожном отделении госпиталя мы применили устекинумаб в качестве монотерапии у 2 мужчин в возрасте 31 и 51 год с распространенной формой вульгарного псориаза. Длительность заболевания составила 5 и 27 лет соответственно.

Предшествующая традиционная терапия, предусматривающая включение инфликсимаба, у этих пациентов оказалась малоэффективной. Всем пациентам до начала лечения и перед каждым введением устекинумаба проводили объективное клиническое обследование, общеклинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, исследование иммунного статуса, регистрировали показания электрокардиограммы.

Устекинумаб вводили в дозе 45 мг подкожно исходно, через 4 нед и далее 1 раз в 12 нед. У всех больных уже после 1-й инъекции препарата наблюдали клиническое улучшение в виде регресса высыпаний, на 10-е сутки уменьшались шелушение и экссуда-тивные явления, исчезал венчик гиперемии вокруг папул и бляшек, появлялся псевдоатрофический ободок Воронова, уменьшалась инфильтрация элементов. Переносимость устекинумаба в целом была хорошей, побочных эффектов не зарегистрировали.

Рис. 2. Больной А., 51 год. Клинические проявления псориаза. а—в — до лечения устекинумабом; г—д — после лечения устекинумабом (3 инъекции).

Клинический пример.

Больной А., 51 год, болен псориазом с 1984 г., лечился неоднократно амбулаторно и стационарно по поводу распространенной, трудно поддающейся лечению формы заболевания с временным положительным эффектом.

Во время стационарного лечения в 2008 г. на фоне лечения с применением системных глюкокортикостероидов, плазмафере-за, дезинтоксикацонной терапии высыпания на коже частично разрешились. Однако в связи с торпидным течением дерматоза и медленным разрешением элементов был назначен курс инъекций метотрексата по 15 мг внутримышечно. После 2-й инъекции у пациента выявили признаки токсического гепатита, что послужило поводом для отмены цитостатика.

В течение 2010—2011 гг. пациент получил 8 инфузий ин-фликсимаба с хорошим клиническим эффектом. Очередное обострение процесса наступило в ноябре 2011 г. после острой респираторной инфекции. Дерматологический статус при поступлении в отделение: на коже лица, туловища, верхних и нижних конечностях множество инфильтративных папул, сливающихся в крупные бляшки, покрытых геморрагическими корочками, крупными чешуйками. На кистях и стопах на фоне выраженной инфильтрации множественные трещины и корочки. Ногтевые пластины кистей, стоп изменены по типу масляного пятна, подногтевой гиперкератоз. Дермографизм красный, нестойкий. Субъективно — выраженный зуд, болезненность. В общеклинических, биохимических и иммунологических показателях отметили следующие отклонения: ускорение СОЭ до 25 мм/ч, повышение протромбинового индекса до 125% (норма 70— 120%), содержание фибриногена до 5,16 г/л (норма 2—4 г/л) и С-реактивного белка до 12 мг/л (норма до 6 мг/л).

Последующие 2 инфузии инфликсимаба положительного эффекта не дали, кожный процесс распространялся (рис. 2, а—в), и пациенту 18.01.12 ввели 45 мг устекинумаба.

Разрешение клинических проявлений отметили на 1-й неделе после введения препарата, значительно уменьшились шелушение и экссудативные явления, исчез венчик гиперемии вокруг папул и бляшек, на 3-й неделе появился псевдоатрофический ободок Воронова.

После 3-й инъекции устекинумаба клинические проявления псориаза полностью разрешились. Все клинические, биохимические и иммунологические показатели крови нормализовались.

Результаты лечения представлены на рис. 2, г—е. Переносимость устекинумаба в целом была хорошей, побочных эффектов не зарегистрировали.

Таким образом, можно сделать следующие выводы:

• терапия антицитокиновыми препаратами — перспективное направление в лечении тяжелых форм псориаза;

• длительные эффекты данных препаратов, их безопасность требуют дальнейшего изучения и наблюдения в ряде клинических исследований;

• отсутствие эффекта от лечения инфликсимабом, обусловленное, вероятно, высокой иммуногенно-стью химерных АТ в большинстве случаев можно установить на 3—6-м месяце антицитокиновой терапии;

• появление новых препаратов для биологической терапии псориаза, таких как устекинумаб, с другим механизмом действия на ключевые звенья иммуно-патогенеза открывает новую страницу в лечении тяжелых форм этого заболевания;

• устекинумаб является перспективным препаратом как при выборе антицитокиновой терапии, так и при непереносимости или неэффективности ин-фликсимаба.

ЛИTЕРATУРA

1. Косинец В.Н. Сочетанная иммунокорригирующая терапия аутологичными иммуноцитокинами и сывороткой крови в комплексном лечении больных распространенным псориазом: Aвтореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб.; 1997.

2. Новичкова Е.Н. Tехнологии доказательной медицины в повседневной практике врача. Качество жизни. М.: Медицина; 200З: 77—88.

3. Прокопенко Ю.И. Оценка эффективности профилактики экологически обусловленных изменений здоровья. Профилактика заболеваний и укрепления здоровья. 2001; 4: 16—9.

4. Молочков В.А., Бадокин В.В., Альбанова В.И., Волнухин В.А. Псориаз и псориатический артрит. М.: T-во научных изданий КМК; Aвторская академия; 2007.

5. Кубанова А.А. Национальная стратегия дерматовенерологической службы по сохранению и укреплению здоровья населения (статья научного редактора). В кн.: Tезисы научных работ IX Всероссийского съезда дерматовенерологов. 7—10 июня 2005 г., Москва. М.; 2005; т. 1: 3.

6. Кунгуров Н.В., Гришаева Е.В., Кохан М.М., Зильберберг Н.В. Задачи и перспективы оказания высокотехнологичной медицинской помощи. В кн.: Tезисы научных работ II Всероссийского конгресса дерматовенерологов. 25—28 сентября 2007 г. СПб.; 2007: 18.

7. Мартынов А.А. Особенности организации оказания высокотехнологичной медицинской помощи больным с заболеваниями кожи. В кн.: Tезисы научных работ II Всероссийского конгресса дерматовенерологов. 25—28 сентября 2007 г. СПб.; 2007: 18.

8. Кубанова А. А., ред. Псориаз. Клинические рекомендации по лечению больных псориазом. М.: ДЭКС-Пресс; 2008.

9. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммунодефициты: диагностика и иммунореабилитация. Лечащий врач. 1999; 2: 63-9.

10. Бадокин В.В. Aнтицитокиновая терапия псориатического артрита. Русский медицинский журнал. 2006; 14(8): 605—9.

11. Tzu J., Krulig E., Cardenas V., Kendel F.A. Biological agents in the treatment of psoriasis. G. Ital. Dermatol. Venereol. 2008; 143(5): 315—27.

12. Rozenblit M., Lebwohl M. New biologics for psoriasis and psoriatic arthritis. Dermatol. Ther. 2009; 22(1): 56—60.

Поступила 14.11.12