Применение эстриола в лечении атрофических вульвовагинитов у женщин с нарушениями углеводного обмена в период пери- и постменопаузы

Применение эстриола в лечении атрофических вульвовагинитов у женщин с нарушениями углеводного обмена в период пери-и постменопаузы

Д.м.н. О.Р. ГРИГОРЯН1, проф. Е.Н. АНДРЕЕВА

The use of estriol for the treatment of atrophic vulvovaginitis in women with disturbances of carbohydrate metabolism in the peri- and postmenopausal period

O.R. GRIGORYAN, E.N. ANDREEVA

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва

Специфические клинические проявления со стороны урогенитального тракта у женщин с сахарным диабетом имеют прямую корреляционную зависимость со степенью компенсации углеводного обмена, а атрофический вульвовагинит является следствием и ранним маркером декомпенсации углеводного обмена. В комплексное патогенетическое лечение как острых, так и хронических атрофических диабетических вульвовагинитов у пациенток с нарушениями углеводного обмена в пери- и постменопаузе (помимо строгой компенсации углеводного обмена) необходимо включать местное применение препаратов, содержащих эстрогены, для нормализации индекса вагинального здоровья и повышения качества жизни.

Ключевые слова: сахарный диабет, вульвовагинит, перименопауза, постменопауза, эстриол.

Specific urogenital tract symptoms in women with diabetes mellitus are shown to directly correlate with the quality of compensation of carbohydrate metabolism while atrophic vulvovaginitis is both a consequence and an early marker of its decompensation. It is concluded that combined patogenetically sound treatment of acute and chronic "atrophic diabetic vulvitis" in patients presenting with disturbances of carbohydrate metabolism in the peri- and postmenopausal period should include Estrocard therapy, apart from thorough compensation of carbohydrate metabolism, in order to normalize the vaginal health index and the quality of life of the patients.

Key words: diabetes mellitus, vulvovaginitis, perimenopause, postmenopause, estriol.

Одним из ранних и первых признаков нарушений углеводного обмена у женщин старшей возрастной группы являются жалобы на признаки атрофи-ческого вульвовагинита (АВ). Это связано с тем, что в пери- и постменопаузе у женщин развиваются патологические процессы, обусловленные возрастным дефицитом половых стероидов (в большей степени эстрогенов), которые в физиологических условиях вызывают увеличение синтеза гликогена в промежуточных клетках и пролиферацию влагалищного эпителия. Под влиянием эстрогенов улучшается кровоснабжение влагалищной стенки, восстанавливаются транссудативная функция слизистой оболочки и ее эластические свойства. Нормальный уровень эстрогенов обеспечивает образование молочной кислоты, подавляющей рост патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, поддерживает кислую среду влагалищного содержимого и популяцию лактобацилл в вагинальном биотопе. Эстрогены стимулируют секрецию иммуноглобулинов, что является одним из факторов локального иммунитета, препятствующих развитию восходящей инфекции мочевыводящих путей.

Как правило, частота атрофического вульво-вагинита и выраженность патологических изменений у женщин без сахарного диабета (СД) зависят от длительности постменопаузы [1—3]. Так, через

7—10 лет после прекращения менструаций вагинит наблюдается почти у половины женщин, а через 10 лет и позднее его частота возрастает до 73—75%. Для пациенток с нарушениями углеводного обмена характерно более раннее и тяжелое поражение слизистой влагалища [1—5].

Основными проявлениями атрофического вагинита являются сухость, зуд, боль во влагалище, жжение, дискомфорт, неприятные ощущения в уретре и влагалище, связанные с актом мочеиспускания, диспареуния, появление контактных кровянистых выделений. Обусловленные дефицитом гормонов атрофические изменения связаны со снижением кровотока и кровоснабжения слизистых оболочек, разрушением эластических и коллагеновых волокон. Кроме того, в эпителии влагалища и подлежащей соединительной ткани происходит изменение клеточного состава, а в клетках эпителия — уменьшение выработки и содержания гликогена, что приводит к ослаблению защитных свойств, облегчает инфицирование слизистых оболочек. Снижается колонизация влагалища лактобациллами, значительно уменьшается количество молочной кислоты и повышается рН влагалищного содержимого до 5,5—6,8. Изменение микроценоза влагалища создает условия для колонизации слизистой оболочки влагалища экзогенной и эндогенной флорой, при

© О.Р. Григорян, Е.Н. Андреева, 2011 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2011

'e-mail: icebergl995@mail.ru

которой возрастает риск развития бактериального вагиноза, инфекционных заболеваний влагалища и других органов мочеполовой системы. Происходят изменения во влагалище, приводящие к уменьшению его глубины и просвета вследствие потери эластичности и слабости мышц тазового дна или их атрофии, сглаживание вагинальных складок, истончение влагалищного эпителия с последующей инфильтрацией лимфоцитами. Такие атрофические изменения приводят к развитию урогенитальных, сексуальных и трофических нарушений, а также служат фоном для длительного хронического течения воспалительных процессов нижних отделов ге-нитального тракта.

В последние годы все больше внимания уделяется поиску оптимальных путей решения проблем, связанных с лечением атрофических вульвовагини-тов (АВ). Актуальность этого направления определяется тенденцией к генерализации и хронизации воспалительных процессов, развитием серьезных патофизиологических и патоморфологических изменений в пораженных тканях и органах, вовлечением в патологический процесс иммунной, нервной, эндокринной, репродуктивной и других систем организма. Вагиниты относятся к заболеваниям, которые сами по себе не представляют прямой угрозы здоровью женщины. Однако при этом в нижних отделах полового тракта накапливаются и постоянно сохраняются в чрезвычайно высоких концентрациях условно-патогенные микроорганизмы, которые могут приводить к манифестации воспалительного процесса.

Под «атрофическим диабетическим вульвоваги-нитом» (АДВ) принято понимать острое или хроническое воспаление слизистой влагалища, преддверия влагалища, вульвы, а также наружных половых органов, связанное с декомпенсацией углеводного обмена и проявляющееся на фоне атрофических изменений слизистой урогенитального тракта, связанных с длительным эстрогенодефицитом (О.Р. Григорян, 2004). Важно отметить, что не всегда эстро-генодефициту принадлежит основная роль. Чаще всего для развития данного заболевания достаточно лишь внезапного или длительного повышения уровня сахара в крови [1, 2, 5, 6].

АДВ может быть острым и хроническим; не-осложненным и осложненным (эрозивный, язвенный, язвенно-некротический). Для него характерны все 5 классических признаков воспаления: гиперемия, отечность, боль, локальное повышение температуры окружающих тканей, нарушение функции (диспареуния, частое мочеиспускание и т.д.) [6—9].

Основными методами объективной диагностики являются: общий осмотр, цитологическое исследование, определение pH влагалищного содержимого, расширенное кольпоскопическое исследование, микробиологическое исследование [10].

Диагностика атрофического вульвовагинита включает:

1) жалобы на сухость и зуд во влагалище; рецидивирующие выделения, часто расцениваемые как симптом рецидивирующего кольпита; контактные кровянистые выделения;

2) объективные методы обследования:

— расширенная кольпоскопия: определяется истончение слизистой влагалища, кровоточивость, петехиальные кровоизлияния, многочисленные просвечивающиеся капилляры;

— кольпоцитологическое исследование — определение кариопиенотического индекса (КПИ), который при развитии атрофических процессов во влагалище снижается до 15—20, или определение индекса созревания (ИС), который оценивается по сдвигу формулы: сдвиг формулы влево свидетельствует об атрофии влагалищного эпителия;

— определение рН влагалища (рН влагалища у не получавших лечения женщин в постменопаузе составляет 5,5—7,0 в зависимости от возраста и сексуальной активности; у сексуально активных женщин рН несколько ниже; чем выше рН, тем больше степень атрофии влагалищного эпителия).

Эволюция лечения АВ претерпела значительную трансформацию в течение последнего века от местных спринцеваний антисептиками через системное применение антибиотиков до заместительной гормональной терапии (ЗГТ), а также местного использования различных препаратов, содержащих эстрогены. Локальный путь введения лекарственных средств позволяет снизить фармакологическую нагрузку на организм женщины, также его преимуществами являются простота и удобство применения, отсутствие абсолютных противопоказаний (кроме индивидуальной непереносимости компонентов препарата), а также возможность применения у больных с экстрагенитальной патологией, а именно: нарушениями углеводного обмена.

В связи с этим рациональное и эффективное лечение АВ, для которого наиболее предпочтительным является местное применение препаратов, является непростой, но чрезвычайно актуальной задачей.

Цель данного исследования — определить зависимость уровня pH, зрелости влагалищного эпителия, индекса вагинального здоровья от длительности сахарного диабета у женщин в период пери- и постменопаузы. Оценить клиническую эффективность препарата эстрокад (вагинальные суппозитории эстриола 0,5 мг) в лечении АДВ у данной категории больных.

Материал и методы

За период 2000—2010 гг. в клинике ФГУ ЭНЦ МЗ и СР РФ (дир. — акад. РАН и РАМН И И. Дедов) были обследованы 1352 женщины с наруше-

ниями углеводного обмена, находящиеся в пери- и постменопаузе и давшие согласие на участие в исследовании. Возраст пациенток составил 40—65 лет (средний возраст 54,3±7,8 года). В перименопаузе находились 636 (47,1%) пациенток (средний возраст 48,7±4,5 года); в постменопаузе — 716 (52,9 %) в возрасте 55—58 лет (средний возраст 58,2±3,7 года). СД 1-го типа имелся у 451 (33,3%) женщины: 296 (66%) пациенток — в фазе перименопаузы, 155 (44,0%) — в постменопаузальной фазе. СД 2-го типа был верифицирован у 620 (45,8%) женщин: 274 (44%) — в фазе перименопаузы, 346 (66%) — в фазе постменопаузы. Нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) была выявлена у 281 (20,8%) женщины: 136 (48,3%) — в фазе перименопаузы, 145 (51,7%) — в постменопаузальной фазе.

У всех больных изучалась вагинальная микробиология с предварительным исключением инфекций, передающихся половым путем; проводились расширенные кольпоцитологические исследования — определяли зрелость вагинального эпителия, подсчитывали индекс вагинального здоровья, изучали вагинальный микроценоз [10].

15 женщинам в фазе постменопаузы с диагностированным АДВ (без признаков наличия грибковой инфекции, по результатам бактериологического и бактериоскопического исследований) помимо строгой компенсации уровня гликемии в течение суток было предложено лечение препаратом эстро-кад (вагинальные суппозитории эстриола 0,5 мг), глубоко интравагинально 2 раза в неделю в течение 3 мес. 15 женщинам контрольной группы для лече-

ния АДВ были предложены только строгая компенсация основного заболевания и традиционные мы-лосодержащие средства для интимной гигиены.

Результаты исследования

При обследовании 214 пациенток с СД 1-го типа в возрасте 56,3±10,7 года и 356 с СД 2-го типа в возрасте 52,6±8,9 года жалобы на сухость, зуд и жжение во влагалище предъявляли 209 (97,6%) и 341 (95,7%) женщин соответственно. На диспареунию жаловались 198 (92,5%) женщин с СД 1-го типа и 314 (88,2%) — с СД 2-го типа; на рецидивирующие выделения из наружных половых органов (не кровянистого характера) — 143 (66,8%) и 186 (52,2%) женщин соответственно. Опущение стенок влагалища

0—11 степени выявлялось у 21 (9,8%) женщины с СД

1-го типа и у 286 (80,3%) — с СД 2-го типа.

Данные о зависимости уровня рН, зрелости влагалищного эпителия, индекса вагинального здоровья от длительности основного заболевания у женщин с СД 1-го и 2-го типа представлены в табл. 1 и 2.

При анализе полученных данных были выявлены прямые корреляционные зависимости между длительностью СД и рН влагалищного содержимого (/=0,45 и /=0,48 соответственно, /<0,01), обратная корреляционная зависимость между длительностью СД и значениями зрелости влагалищного эпителия, а также индекса вагинального здоровья в обеих группах женщин (/=-0,58; /><0,01; /=-0,49; /<0,01). Та же тенденция выявлялась и при сравнительном анализе уровня компенсации СД с перечисленными

Таблица 1. Зависимость уровня рН, зрелости влагалищного эпителия, индекса вагинального здоровья от длительности основного заболевания у женщин с СД 1-го типа

_ __ тт Значение зрелости влагалищного Индекс вагинального здоровья,

ДлительностьСД рН эпителия баллы

перименопауза постменопауза перименопауза постменопауза перименопауза постменопауза

1-я группа: до 24,9 года 5,8—6,5 6,9—7,6 50—60 40—50 3—4 2—3

2-я группа: 25—39,9 года 6,8—7,8 7,8—8,8 35—45 30—35 2** 1—2

3-я группа: >40 лет 8,0—9,0 >9 25—30 <25 1_2*** <1

**/<0,01, ***/<0,001 по сравнению с 1-й группой (критерий Ньюмена—Кейлса).

Таблица 2. Зависимость уровня рН, зрелости влагалищного эпителия, индекса вагинального здоровья от длительности основного заболевания у женщин с СД 2-го типа

Значение зрелости влагалищного Индекс вагинального здоровья, Длительшсть СД рН эпителия баллы

(«=356) -

перименопауза постменопауза перименопауза постменопауза перименопауза постменопауза

1-я группа: до 4,9 года 3,9—4,8 3,7—4,7 60—65 45—35 4—5 2—3

2-я группа: 5—9,9 года 5,4—5,9* 5,8—6,1* 55—45* 35—30* 3** 1—2**

3-я группа: >10 лет 6,0—6,8* 7,0—7,8* 35—45* <25* 1—2*** <1**

Примечание. Здесь и в табл. 3: */<0,05, **/<0,01, ***/<0,001 по сравнению с 1-й группой (критерий Ньюмена—Кейлса). ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2011 29

Таблица 3. Сравнительный анализ уровня рН, зрелости влагалищного эпителия, индекса вагинального здоровья в зависимости от уровня НЬА1с%

Степень компенсации углеводного обмена рН Значение зрелости влагалищного эпителия Индекс вагинального здоровья, баллы

1-я группа: НЬА1с% < 7,5% («=214) 4,1—4,6 40—50 3—4

2-я группа: НЬА1с% >7,5<9% («=203) 6,2—7,6** 30—40** 1—2**

3-я группа: НЬА1с% > 9% п=131) 7,8—8,9* 25—30** <1***

Таблица 4. Зависимость клинических проявлений АДВ от уровня НЬА1с%

Количество женщин

абс. %

1-я группа: <7,5% («=236) 2-я группа: >7,5<9% (п=203) 3-я группа: > 9% («=131) 2 176* 120* 0,8 86,6 91,6

* р<0,001 по сравнению с 1-й группой (критерий х2).

показателями. Так, у женщин с уровнем НЬА1с% <7,5% рН составил 4,1-4,6, а при НЬА1с% >9% -7,8-8,9 (р<0,001).

Сравнительный анализ рН, зрелости влагалищного эпителия, индекса вагинального здоровья в зависимости от уровня НЬА1с% в исследованных группах представлен в табл. 3.

При анализе данных микробиологической диагностики в группе женщин с клиническими проявлениями АВ было выявлено, что из 570 женщин «условно нормоценоз» [10] имели лишь 112 (19,6%) пациенток с СД (для здоровых — 43%); бактериальный вагиноз — 62 (10,8%) пациентки (для здоровых — 15%); а атрофический кольпит — 228 (40%) женщин (для здоровых — 1%).

В связи с жалобами на зуд и жжение в области наружных половых органов в сочетании со специфическими клиническими проявлениями со стороны урогенитального тракта мы использовали нозологическое понятие «атрофический диабетический вульвовагинит», который имел прямую корреляционную зависимость от уровня НЬА1с% (табл. 4).

Клинически АДВ проявлялся зудом и жжением в области наружных половых органов (95% пациенток). При гинекологическом исследовании выявлялись гиперемия (93%), отечность (90%), реже — микроэрозии и трещины (26 и 41% соответственно).

Изучение состава микрофлоры у 298 женщин, больных СД с клиническими проявлениями АДВ, выявило отсутствие лактобацилл в 87,6% случаев; обнаружены колонии условно-патогенных микроорганизмов, среди которых грамположительные кокки — 68,7%, эпидермальный стафилококк в низком титре (8—103 КОЕ/мл) — 11%. Высокий уровень рН (7,8—8,9) выявлялся у 93% женщин, а низкое значение зрелости вагинального эпителия (25—30) — в 89% случаев. Выраженный лейкоцитоз (количество лейкоцитов во влагалищном содержимом — 38,6±10 в поле зрения) определялся у 96,7% пациенток.

15 женщин основной группы с верифицированным «острым атрофическим диабетическим вуль-вовагинитом» (без признаков наличия грибковой инфекции по результатам бактериологического и бактериоскопического исследований) кроме строгой компенсации углеводного обмена использовали препарат эстрокад (вагинальные суппозитории эстрио-ла 0,5 мг), глубоко интравагинально 2 раза в неделю в течение 3 мес. Контрольную группу составили 15 женщин с верифицированным острым атрофи-ческим диабетическим вульвовагинитом, которым была предложена строгая компенсация углеводного обмена. Данные представлены в табл. 5—8.

У всех 15 (100%) пациенток основной группы через 3 мес использования препарата эстрокад уровень рН снизился в среднем на 30%, значение зрелости влагалищного эпителия повысилось на 15—25%, а индекс вагинального здоровья в подгруппах женщин с декомпенсацией основного заболевания увеличился на 40—50%. В контрольной группе изучение состава микрофлоры до и по окончании исследования выявило отсутствие лактобацилл у 93% пациенток, высокий уровень рН (7,8—8,9) в 87,6% случаев, низкое значение зрелости вагинального эпителия (25—30) — у 89% женщин и выраженный лейкоцитоз содержимого влагалища (38,6±10 лейкоцитов в поле зрения) — у 96,6%. У 98,7% женщин с СД 1-го типа и 93,4% с СД 2-го типа выявлена прямая корреляционная зависимость между длительностью СД, степенью компенсации углеводного обмена и рН содержимого влагалища.

Таким образом, специфические клинические проявления со стороны урогенитального тракта у женщин с СД имеют прямую корреляционную зависимость со степенью компенсации углеводного обмена, а АДВ является следствием и ранним маркером декомпенсации углеводного обмена. Представленные результаты терапии АДВ препаратом эстрокад показали высокую эффективность,

Таблица 5. Сравнительный анализ уровня рН, зрелости влагалищного эпителия, индекса вагинального здоровья в зависимости от уровня НЬА1с% в группе женщин, использовавших препарат эстрокад, до начала исследования

Уровень HbA1c% («=15) pH Значение зрелости влагалищного эпителия Индекс вагинального здоровья, баллы

1 -я группа: <7,5% («=4) 4,1—4,6 40—50 3—4

2 -я группа: >7,5<9% («=8) 6,2—7,6** 30—40** 1—2**

3 -я группа: >9% («=3) 7,8—8,9* 25—30** <1***

Примечание. Здесь и в табл. 6—8: *р<0,05, **р<0,01 , ***р<0,001 по сравнению с 1-й группой (критерий Ньюмена—Кейлса).

Таблица 6. Сравнительный анализ вышеперечисленных показателей в зависимости от уровня НЬА1с% в группе женщин, использовавших препарат эстрокад через 3 мес лечения

Уровень HbA1c% («=15) pH Значение зрелости влагалищного эпителия Индекс вагинального здоровья, баллы

1 я группа: <7,5% («=4) 4,1—4,6 40—50 3—4

2 -я группа: >7,5<9% («=8) 4,2—4,6** 40—45** 3—4**

3 -я группа >9% («=3) 4,8—4,9* 35—40** 3***

Таблица 7. Сравнительный анализ вышеперечисленных показателей в зависимости от уровня НЬА1с% в контрольной группе женщин до начала исследования

Уровень НЬА1с % («=15) рН Значение зрелости влагалищного эпителия Индекс вагинального здоровья, баллы

1-я группа: <7,5% (п=5) 4,4—4,5 40—50 3—4

2-я группа: >7,5<9% («=7) 6,0—7,4** 35—40** 1—2**

3-я группа >9% (п=3)_7,6—8,7*_20—30**_<1***_

Таблица 8. Сравнительный анализ вышеперечисленных показателей в зависимости от уровня НЬА1с% в контрольной группе женщин через 3 мес наблюдения

Уровень HbA1c % («=15) pH Значение зрелости влагалищного эпителия Индекс вагинального здоровья, баллы

1-я группа: <7,5% («=5) 4,3—4,6 50—60 4

2-я группа: >7,5<9% («=7) 6,2—7,3** 40—50** 3—4**

3-я группа >9% («=3) 6,5—7,3* 30—40** 1—2***

безопасность и приемлемость этого препарата непосредственно после лечения. В комплексное патогенетическое лечение как острых, так и хронических АДВ у пациенток с нарушениями углеводного обмена в пери- и постменопаузе (помимо строгой

компенсации углеводного обмена) необходимо включать местное применение препаратов, содержащих эстрогены, таких как препарат эстрокад, для нормализации индекса вагинального здоровья и повышения качества жизни.

ЛИТЕРАТУРА

1. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г. Опыт применения препарата меридиа в практике лечения больных сахарным диабетом 2-го типа с ожирением. Рус мед журн 2002;10:2:92—94.

2. Балаболкин М.И., Креминская В.М. Эффективность и место сиофора (метформина) в терапии сахарного диабета 2-го типа. Сахарный диабет 2001;1:10:41—46.

3. Бутрова С.А. Плохая А.А. Лечение ожирения: современные аспекты. Рус мед журн 2001;9:24:1140.

4. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.О. Контрацептивные средства: прогресс продолжается. Гинекология 2001;3:5:160—166.

5. Григорян О.Р., Анциферов М.Б. Заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом, в период пери- и постменопаузы. Руководство для врачей. М 2001;15—16.

6. Мельниченко Г.А., Беркетова Т.Ю., Блошанская С.И. и др. Эстриол как средство профилактики и лечения урогениталь-

ных расстройств у женщин в постменопаузе, страдающих сахарным диабетом. Российский диабетологический конгресс, 1-й:Тезисы. М 1998.

7. Abraira C, Colwell J., Nuttall F. et al. Cardiovascular events and correlates in the Veterans Affairs Diabetes Feasibility Trial. Veterans Affairs Cooperative Study on Glycemic Control and Complications in Type II Diabetes. Arch Int Med 1997;157:181 — 188.

8. Бутрова С.А. Применение сибутрамина (меридиа) в терапии больных сахарным диабетом 2-го типа. Сахарный диабет 2002;2:44—46.

9. Бутрова С.А. Эффективность глюкофажа в профилактике сахарного диабета 2-го типа. Рус мед журн 2003;11:27:1494.

10. Есефидзе Ж.Т. Клиника, диагностика и лечение атрофиче-ского вагинита в постменопаузе. Рус мед журн 2001;9:9:370— 374.