НЕЙТРАЛИЗУЮЩИЕ МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ ИНТЕРЛЕЙКИНА-33

1. Моноклональное антитело, способное связываться с эпитопом, состоящим из непрерывной аминокислотной последовательности, включающей аминокислотные остатки, занимающие положения с 101-го по 154-е или с 199-го по 270-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 226 в Перечне последовательностей.
2. Антитело по п. 1, в котором эпитоп, состоящий из непрерывной аминокислотной последовательности, включающей аминокислотные остатки, занимающие положения с 101-го по 154-е или с 199-го по 270-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 226 в Перечне последовательностей, состоит из непрерывной аминокислотной последовательности, включающей аминокислотные остатки, занимающие положения с 111-го по 130-е, с 131-го по 150-е, с 231-го по 250-е или с 251-го по 270-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 226 в Перечне последовательностей.
3. Антитело по п. 1, в котором эпитоп, состоящий из непрерывной аминокислотной последовательности, включающей аминокислотные остатки, занимающие положения с 101-го по 154-е или с 199-го по 270-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 226 в Перечне последовательностей, состоит из аминокислотной последовательности, включающей аминокислотные остатки, выбираемые из Р118, 1119, Т120, Y122, L123, R124, S125, L126, S127, Y129, N130, D131, Q132, S133, Т135, А137, L138, Е139, S142, Y143, Е144, 1145, Y146, Е148, D149, L150, D244, N245, Н246, К266, L267, S268 и Е269.
4. Антитело по п. 1, в котором эпитоп, состоящий из непрерывной аминокислотной последовательности, включающей аминокислотные остатки, занимающие положения с 101-го по 154-е или с 199-го по 270-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 226 в Перечне последовательностей, состоит из непрерывно расположенных аминокислотных остатков в положениях с 111-го по 130-е, с 131-го по 150-е, с 231-го по 250-е или с 251-го по 270-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 226 в Перечне последовательностей.
5. Антитело по п. 1, в котором эпитоп, состоящий из непрерывной аминокислотной последовательности, включающей последовательность, охватывающую положения с 101-го по 154-е или с 199-го по 270-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 226 в Перечне последовательностей, состоит из непрерывной аминокислотной последовательности, включающей аминокислотные остатки, занимающие положения с 138-го по 147-й или с 139-го по 147-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 226 в Перечне последовательностей.
6. Антитело по п. 1, в котором моноклональные антитела, способные связываться с
эпитопом, состоящим из непрерывной аминокислотной последовательности, включающей аминокислотные остатки, занимающие положения с 101-го по 154-е или с 199-го по 270-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 226 в Перечне последовательностей, являются антагонистами IL-33.
7. Антитело по п. 1, в котором моноклональные антитела, способные связываться с эпитопом, состоящим из непрерывной аминокислотной последовательности, включающей аминокислотные остатки, занимающие положения с 101-го по 154-е или с 199-го по 270-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 226 в Перечне последовательностей, подавляют связывание IL-33 с его рецепторами.
8. Фармацевтическая композиция для лечения, предотвращения или облегчения заболевания, ассоциированного с IL-33, содержащая антитела по любому из пп. 1-7.
9. Ингибитор экспрессии цитокинов, содержащий антитело по любому из пп. 1-7.
10. Ингибитор по п. 9, который подавляет экспрессию TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-4, IL-5, IL-6 или IL-13.
11. Ингибитор по п. 9, который подавляет экспрессию IFN-γ, IL-5, IL-6 или IL-13.
12. Эпитоп, выбираемый из группы, состоящей из:
1) эпитоп по любому из пп. 1-5;
2) эпитоп, состоящий из аминокислотной последовательности, в которой имеются одна или несколько замен, делеций или вставок по сравнению с непрерывной аминокислотной последовательностью указанного эпитопа; и
3) эпитоп, состоящий из аминокислотной последовательности, которая по меньшей мере на 90% идентична непрерывной аминокислотной последовательности указанного эпитопа.
13. Антитело, созданное или найденное при скрининге с использованием эпитопа по п. 12.
14. Антитело по любому из пп. 1-7, в котором моноклональные антитела, способные связываться с эпитопом, состоящим из непрерывной аминокислотной последовательности, включающей аминокислотные остатки, занимающие положения с 101-го по 154-е или с 199-го по 270-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 226 в Перечне последовательностей, являются химерными, гуманизированными или человеческими.
15. Антитело по п. 14, в котором аминокислотные последовательности каркасных участков являются аминокислотными последовательностями каркасных участков человеческой зародышевой линии или комбинацией их аминокислотных последовательностей.
16. Антитело по п. 15, в котором аминокислотную последовательность каркасного участка 1 легкой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 1-го по 22-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 317 в Перечне последовательностей; аминокислотную последовательность каркасного участка 2 легкой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 36-го по 50-й последовательности, представленной как SEQ ID NO: 317 в Перечне последовательностей; аминокислотную последовательность каркасного участка 3 легкой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 58-го по 89-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 317 в Перечне последовательностей; аминокислотную последовательность каркасного участка 4 легкой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 3-го по 12-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 401 в Перечне последовательностей; аминокислотную последовательность каркасного участка 1 тяжелой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 1-го по 30-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 367 или с 1-го по 30-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 368, приведенных в Перечне последовательностей; аминокислотную последовательность каркасного участка 2 тяжелой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 36-го по 49-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 367 или с 36-го по 49-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 368, приведенных в Перечне последовательностей; аминокислотную последовательность каркасного участка 3 тяжелой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 67-го по 98-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 367 или с 67-го по 98-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 368, приведенных в Перечне последовательностей; и аминокислотную последовательность каркасного участка 4 тяжелой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 5-го по 15-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 407 в Перечне последовательностей.
17. Антитело по п. 15, в котором аминокислотную последовательность каркасного участка 1 легкой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 1-го по 22-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 317 в Перечне последовательностей; аминокислотную последовательность каркасного участка 2 легкой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 36-го по 50-й последовательности, представленной как SEQ ID NO: 317 в Перечне последовательностей; аминокислотную последовательность каркасного участка 3 легкой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 58-го по 89-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 317 в Перечне последовательностей; аминокислотную
последовательность каркасного участка 4 легкой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 3-го по 12-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 401 в Перечне последовательностей; аминокислотную последовательность каркасного участка 1 тяжелой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 1-го по 30-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 367 в Перечне последовательностей; аминокислотную последовательность каркасного участка 2 тяжелой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 36-го по 49-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 367 в Перечне последовательностей; аминокислотную последовательность каркасного участка 3 тяжелой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 67-го по 98-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 368 в Перечне последовательностей; и аминокислотную последовательность каркасного участка 4 тяжелой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 5-го по 15-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 407 в Перечне последовательностей.
18. Выделенное человеческое нейтрализующее антитело против IL-33, в котором комбинацию аминокислотных последовательностей участка 1 легкой цепи, определяющего комплементарность (LCDR1), участка 2 легкой цепи, определяющего комплементарность 2 (LCDR2), участка 3 легкой цепи, определяющего комплементарность (LCDR3), участка 1 тяжелой цепи, определяющего комплементарность (HCDR1), участка 2 тяжелой цепи, определяющего комплементарность (HCDR2), и участка 3 тяжелой цепи, определяющего комплементарность (HCDR3) выбирают из комбинаций, представленных в таблице 1 обозначениями с С1 по С30.
19. Человеческое нейтрализующее моноклональное антитело против IL-33 по п. 18, в котором комбинацию аминокислотных последовательностей участка 1 легкой цепи, определяющего комплементарность (LCDR1), участка 2 легкой цепи, определяющего комплементарность 2 (LCDR2), участка 3 легкой цепи, определяющего комплементарность (LCDR3), участка 1 тяжелой цепи, определяющего
комплементарность (HCDR1), участка 2 тяжелой цепи, определяющего комплементарность (HCDR2), и участка 3 тяжелой цепи, определяющего комплементарность (HCDR3) выбирают из комбинаций, представленных в таблице 1 обозначениями с C1 по С28.
20. Человеческое нейтрализующее моноклональное антитело против IL-33 по п. 18, в котором комбинацию аминокислотных последовательностей участка 1 легкой цепи, определяющего комплементарность (LCDR1), участка 2 легкой цепи, определяющего комплементарность 2 (LCDR2), участка 3 легкой цепи, определяющего комплементарность (LCDR3), участка 1 тяжелой цепи, определяющего комплементарность (HCDR1), участка 2 тяжелой цепи, определяющего комплементарность (HCDR2), и участка 3 тяжелой цепи, определяющего комплементарность (HCDR3) выбирают из комбинаций, представленных в таблице 1 обозначениями C1, С8, С15, С17 и С18.
21. Человеческое нейтрализующее моноклональное антитело против IL-33 по п. 18, в котором аминокислотная последовательность каркасного участка антитела является аминокислотными последовательностями каркасных участков человеческой зародышевой линии или комбинацией их аминокислотных последовательностей.
22. Человеческое нейтрализующее моноклональное антитело против IL-33 по п. 18, в котором аминокислотную последовательность каркасного участка 1 легкой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 1-го по 22-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 317 в Перечне последовательностей; аминокислотную последовательность каркасного участка 2 легкой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 36-го по 50-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 317 в Перечне последовательностей; аминокислотную последовательность каркасного участка 3 легкой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 58-го по 89-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 317 в Перечне последовательностей; аминокислотную последовательность каркасного участка 4 легкой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 3-го по 12-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 401 в Перечне последовательностей; аминокислотную последовательность каркасного участка 1 тяжелой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 1-го по 30-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 367 или с 1-го по 30-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 368, приведенных в Перечне последовательностей; аминокислотную последовательность каркасного участка 2 тяжелой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 36-го по 49-е
последовательности, представленной как SEQ ID NO: 367 или с 36-го по 49-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 368, приведенных в Перечне последовательностей; аминокислотную последовательность каркасного участка 3 тяжелой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 67-го по 98-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 367 или с 67-го по 98-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 368, приведенных в Перечне последовательностей; и аминокислотную последовательность каркасного участка 4 тяжелой цепи составляют аминокислотные остатки, занимающие положения с 5-го по 15-е последовательности, представленной как SEQ ID NO: 407 в Перечне последовательностей.
23. Человеческое нейтрализующее моноклональное антитело против IL-33 по п. 18, в котором комбинацию соответствующих аминокислотных последовательностей вариабельных областей легких и тяжелых цепей выбирают из комбинаций, приведенных в таблице 2 под обозначениями с V1 по V30:
24. Человеческое нейтрализующее моноклональное антитело против IL-33 по п. 23, в котором комбинацию соответствующих аминокислотных последовательностей вариабельных областей легких и тяжелых цепей выбирают из комбинаций, приведенных в таблице 2 под обозначениями с V1 по V28.
25. Человеческое нейтрализующее моноклональное антитело против IL-33 по п. 23, в котором комбинацию соответствующих аминокислотных последовательностей вариабельных областей легких и тяжелых цепей выбирают из комбинаций, приведенных в таблице 2 под обозначениями V1, V8, V15, V17 и V18.
26. Человеческое нейтрализующее моноклональное антитело против IL-33 по п. 18, в котором легкая цепь является цепью типа λ.
27. Человеческое нейтрализующее моноклональное антитело против IL-33 по п. 18, в котором человеческие нейтрализующие моноклональные антитела против IL-33 являются иммуноглобулинами класса G (IgG).
28. Человеческое нейтрализующее моноклональное антитело против IL-33 по п. 18, в котором антиген является человеческим или обезьяньим IL-33.
29. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая белковую часть человеческого нейтрализующего моноклонального антитела против IL-33 по любому из пп. 18-28.
30. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 29, в которой комбинацию нуклеотидных последовательностей, соответственно кодирующих аминокислотные последовательности С участка 1 легкой цепи, определяющего комплементарность (LCDR1), участка 2 легкой цепи, определяющего комплементарность 2 (LCDR2), участка 3 легкой цепи, определяющего комплементарность (LCDR3), участка 1 тяжелой цепи, определяющего комплементарность (HCDR1), участка 2 тяжелой цепи, определяющего комплементарность (HCDR2), и участка 3 тяжелой цепи, определяющего комплементарность (HCDR3) выбирают из комбинаций, представленных в таблице 3 обозначениями с CN1 по CN3:
31. Вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п. 29 или 30.
32. Клетка-хозяин, несущая вектор по п. 31.
33. Способ получения человеческого нейтрализующего моноклонального антитела против IL-33 по любому из пп. 18-28, включающий культивирование клеток-хозяев по п. 32.
34. Ингибитор экспрессии цитокинов, содержащий человеческое нейтрализующее моноклональное антитело против IL-33 по любому из пп. 18-28.
35. Ингибитор по п. 34, который подавляет экспрессию TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-4, IL-5, IL-6 или IL-13.
36. Ингибитор по п. 34, который подавляет экспрессию IFN-γ, IL-5, IL-6 или IL-13.
37. Фармацевтическая композиция, содержащая человеческое нейтрализующее моноклональное антитело против IL-33 по любому из пп. 18-28.
38. Фармацевтическая композиция по п. 37 для лечения, предотвращения или облегчения заболеваний, ассоциированных с IL-33.
39. Фармацевтическая композиция по п. 38, в которой заболевание, ассоциированное с IL-33, выбирают из группы, состоящей из астмы, атопического дерматита, поллиноза, анафилактического шока, синусита (включая эозинофильный синусит), болезни Крона язвенного колита, артрита, системной красной волчанки, пузырчатки, пемфигоида, склеродермии, анкилозирующего спондилита, фиброза печени (включая первичный билиарный цирроз), фиброза легких, хронических обструктивных заболеваний легких (COPD), острого поражения почек, васкулита и рака.
40. Нейтрализующее моноклональное антитело против IL-33, конкурирующее с антителом по п. 20 или 25 за связывание с IL-33.