РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ PI-3 КИНАЗЫ
PI-3 KINASE DOSAGE REGIME

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к режиму дозирования ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI-3 киназы), который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Более конкретно, настоящее изобретение относится к режиму дозирования ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI-3 киназы), который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения пациентов, страдающих от пролиферативного заболевания, такого как, например, рак, с использованием ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI-3 киназы), который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Предпосылки создания изобретения
Фосфатидилинозитол-3-киназа (PI-3 киназа или PI3K) включает семейство липид- и серин/треонин-киназ, которые катализируют перенос фосфата в положение D-3' инозитол-липидов с получением фосфоинозитол-3-фосфата (PIP), фосфоинозитол-3,4-дифосфата (PIP2) и фосфоинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3), которые, в свою очередь, действуют как вторичные мессенджеры в сигнальных каскадах путем соединения белков, содержащих плекстрин-гомологии, FYVE, Phox и другие фосфолипид-связывающие домены в разнообразные сигнальные комплексы, которые часто расположены на плазматической мембране ((Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)). Из двух классов PI3K, входящих в класс 1, PI3K класса 1A представляют собой гетеродимеры, состоящие из каталитической субъединицы p110 (изоформы α, β, δ), конститутивно связанной с регуляторной субъединицей, которая может представлять собой p85α, P55α, p50α, ρ85β или ρ55γ. В классе 1В имеется подкласс только из одного члена семейства, который представляет собой гетеродимер, состоящий из каталитической субъединицы p110γ, связанной с одной из двух регуляторных субъединиц, P101 или p84 (Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)). Модулирующие домены субъединиц p85/55/50 включают домены Src гомологии (SH2), которые связывают остатки фосфотирозина в конкретной последовательности на активированном рецепторе, и цитоплазматические тирозинкиназы, приводя к активации и локализации PI3K класса 1. PI3K класса 1B активируется непосредственно рецепторами, связывающими G-белки, которые связывают разнообразный репертуар пептидных и непептидных лигандов (Stephens et al., Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)). Следовательно, полученные фосфолипидные продукты PI3K класса  связывают рецепторы, расположенные выше по сигнальной цепи, с клеточными активностями, расположенными по ходу сигнальной цепи, включая пролиферацию, выживание, хемотаксис, клеточный трафик, подвижность, обмен веществ, воспалительные и аллергические реакции, транскрипция и трансляция (Cantley et al., Cell 64:281 (1991); Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 69:413 (1992)).
Ингибиторы PI-3 киназы являются полезными терапевтическими соединениями для лечения различных патологических состояний у человека. Аберрантное регулирование PI3K, которые часто повышает выживаемость посредством активации Akt, является одним из наиболее распространенных событий при раке у человека, и, как было показано, они происходят на нескольких уровнях. Ген-супрессор рака PTEN, который дефосфорилирует фосфоинозитиды в положении 3' инозитольного кольца, и таким образом противодействует активности PI3K, функционально отсутствует в различных опухолях. В других опухолях гены изоформ P110α, PIK3CA и Akt амплифицируются, и повышают экспрессию белка их генных продуктов, что было продемонстрировано для нескольких раковых заболеваний человека. Кроме того, мутации и транслокации p85α, которые служат для повышающей регуляции комплекса p85-р110, были описаны для нескольких раковых заболеваний человека. Наконец, соматические миссенс-мутации в PIK3CA, которые активируют нисходящие сигнальные пути, были достаточно часто описаны для различных раков человека (Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573(2005)). Эти наблюдения показывают, что дерегулирование фосфоинозитол-3-киназы и компонентов по нисходящей и восходящей ветви этого сигнального пути является одним из наиболее распространенных приемов дерегулирования, связанного со злокачественными опухолями человека и пролиферативныи заболеваниями (Parsons et al., Nature 436:792(2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Dis. 4:988-1004 (2005)).
Эффективность ингибитора PI-3 киназы, соединения 5-(2,6-ди-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил)-4-трифторметил-пиридин-2-иламин (также известного как BKM120), при лечении солидных опухолей человека была описана в работе Bendell et al., J. Clin. Oncology (2012 Jan. 20), 30(3): 282-90.
Ингибиторы киназы PI-3, вводимые в терапевтических дозах, могут вызывать негативное побочное действие, в том числе, но не ограничиваясь указанными, изменение настроения, гипергликемию, сыпь, диарею, анорексию, тошноту, слабость, зуд и воспаление слизистых оболочек. Ежедневное введение 100 мг BKM120 пациенту-человеку, нуждающемуся в этом, может вызвать негативные побочные эффекты, описанные в работе Bendell et al., J. Clin. Oncology (2012 Jan. 20), 30(3): 282-90.
Таким образом, существует потребность в лекарственных средствах, которые являются ингибиторами PI3K, как таковых в целом, для введения пациентам в самых низких эффективных количествах, чтобы свести к минимуму любые известные побочные эффекты от препарата, а также любые неизвестные побочные эффекты.
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативного заболевания у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, где способ включает введение указанному пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве, составляющем от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг в день, в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативного заболевания, включающего первое: введение пациенту-человеку, нуждающемуся в этом соединении формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве, составляющем от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг в день; второе: определение, имеет ли указанный пациент состояние, выбранное из нейтропении, тромбоцитопении, повышенных уровней сывороточного креатина, билирубина, бессимптомной амилазы и/или липазы, изменения настроения, нейротоксичности, гипергликемии, сыпи, диареи, анорексии, тошноты, слабости, пневмонита, зуда и воспаления слизистой оболочки, после ежедневного приема указанным пациентом-человеком от приблизительно 60 мг до приблизительно 120 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; и третье: уменьшение дозы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли до количества от приблизительно 60 мг до приблизительно 120 мг в день, вводимому в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.
Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, применяемого при лечении пролиферативного заболевания, где лекарственное средство содержит от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг соединения формулы (I), и его вводят пациенту-человеку, нуждающемуся в этом, в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.
Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения пролиферативного заболевания, включающего введение от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.
Изобретение также относится к терапевтическому режиму, включающему введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с, по меньшей мере, одним дополнительным терапевтическим агентом.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, применяемой при лечении пролиферативного заболевания у пациента-человека, нуждающегося в этом, включающей терапевтически эффективное количество от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которую вводят в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.
Изобретение также относится к упаковке, содержащей фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами в комплекте с инструкциями для введения указанной композиции в количестве приблизительно 60 мг до приблизительно 120 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативного заболевания у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве, составляющем от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг в день в течение пяти последовательных дней в любой семидневный период.
Общие термины, используемые здесь, определяются следующими значениями, если иное не указано в явном виде.
Термины "содержащий" и "включающий" используются здесь в их открытом и не ограничивающем смысле, если не указано иное.
Термины, приведенные в единственном числе, и аналогичные указания в контексте описания изобретения (особенно в контексте нижеследующей формулы изобретения), должны толковаться как охватывающее как единственное, так и множественное число, если не указано иное или если это явно противоречит контексту. В случае, если для соединений, солей и т.п. используется множественное число, то это определение следует понимать также как одно соединение, соль или т.п.
Термин "ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы" или "ингибитор PI3K" используется по отношению к соединению, которое нацелено на PI3-киназу, снижает или ингибирует PI3-киназу. Было показано, что активность PI3-киназы увеличивается в ответ на ряд стимулирующих гормональных и ростовых факторов, в том числе на инсулин, тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный фактор роста, колониестимулирующий фактор и фактор роста гепатоцитов, и PI3-киназа участвует в процессах, связанных с ростом и трансформацией клеток.
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
2
3
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
3
2
2
2
3
3
3
2-
3
2
3
3
3
2
2
3
3
3
2
3
Термин "алкил" относится к алкильным группам, которые не содержат гетероатомов. Таким образом, это выражение охватывает неразветвленные алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.п. Это выражение также включает изомеры с разветвленной цепью из линейных алкильных групп, в том числе, но не ограничиваясь ими, следующие, которые представлены в качестве примера: -CH(CH), -CH(CH)(CHCH), -CH(CHCH), -C(CH), -C(CHCH), -CHCH(CH), -CHCH(CH)(CHCH), -CHCH(CHCH), -CHC(CH), -CHC(CHCH), -CH(CH)-CH(CH)(CHCH), -CHCHCH(CH), -CHCHCH(CH)(CHCH), -CHCHCH(CHCH), -CHCHC(CH), -CHCHC(CHCH), -CH(CH)CHCH(CH), -CH(CH)CH(CH)CH(CH), -CH(CHCH)CH(CH)CH(CH)(CHCH) и другие. Таким образом, выражение "алкильные групп" включает алкильные группы, первичные, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Предпочтительные алкильные группы включают линейные и разветвленные алкильные группы, имеющие от 1 до 12 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода.
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
6
13
Термин "алкилен" относится к тем же остаткам, как описано выше для определения "алкил", но имеющим две точки присоединения. Примеры алкиленов включают этилен (-CHCH-), пропилен (-СНСНСН-), диметилпропилен (-CHC(CH)CH-) и циклогексилпропилен (-CHCHCH(CH)-).
3
3
2
3
2
3
3
2
3
2
Термин "алкенил" относится к группам с неразветвленной цепью, разветвленной цепью или с циклической структурой, содержащим от 2 до приблизительно 20 атомов углерода, как описано выше в отношении алкильных групп, за исключением того, что они имеют одну или несколько углерод-углеродных двойных связей. Примеры таких групп включают среди прочих, но не ограничиваются ими, винил, -CH=С(Н)(СН), -CH=C(CH), C(CH)=С(Н), C(CH)=С(Н)(СН), C(CHCH)=CH, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил. Предпочтительные алкенильные группы включают линейные и разветвленные алкенильные группы и циклические алкенильные группы, имеющие от 2 до 12 атомов углерода или от 2 до 6 атомов углерода.
3
2
3
2
2
3
2
2
3
Термин "алкинил" относится к группам с неразветвленной цепью, разветвленной цепью или с циклической структурой, содержащим от 2 до приблизительно 20 атомов углерода, как описано выше в отношении алкильных групп, за исключением того, что они имеют одну или несколько углерод-углеродных тройных связей. Примеры таких групп включают среди прочих, но не ограничиваются ими, -C≡C(H), -C≡C(CH), -C≡C(CHCH), C(H)C≡C(Н), -С(Н)C≡C(СН) и C(H)C≡C(CHCH). Предпочтительные алкинильные группы включают линейные и разветвленные алкинильные группы, имеющие от 2 до 12 атомов углерода или от 2 до 6 атомов.
2
3
2
2
3
3
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3,
2
2
2,
2
3
2
5
2
3
2
5
3
3,
2,
3
2,
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
3
3
3
2
3
2
3
2
2
Алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть замещенными. "Замещенный алкил" относится к алкильной группе, как определено выше, в которой одна или несколько связей с углеродом(ами) или водород(ы) заменены связью с неводородными и неуглеродными атомами, такими как, но не ограничиваясь ими, атом галогена, такой как F, Cl, Br и I; атом кислорода в группах, таких как гидроксильные группы, алкокси группы, арилокси группы и эфирные группы; атом серы в таких группах, как тиоловые группы, алкил- и арил-сульфидные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфоксидные группы; атом азота в таких группах, как амины, амиды, алкиламины, диалкиламины, ароматические амины, алкилариламины, диариламины, N-оксиды, имиды и енамины; атом кремния в таких группах, как триалкилсилильные группы, диалкиларилсилильные группы, алкилдиарилсилильные группы и триарилсилильные группы; и другие гетероатомы в различных других группах. Замещенные алкильные группы также включают группы, в которых одна или несколько связей с атомом(ами) углерода или водорода заменены на связь(и) более высокого порядка (например, на двойную или тройную связь) с гетероатомом, таким как кислород, в группах оксо, карбонильных, карбоксильных и сложных эфиров; азот в таких группах, как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Замещенные алкильные группы, кроме того, включают алкильные группы, в которых одна или несколько связей с атомом(ами) углерода или водорода заменены связью с арильной, гетероарильной, гетероциклильной или циклоалкильной группами. Предпочтительные замещенные алкильные группы включают, помимо прочих, алкильные группы, в которых одна или несколько связей с атомом углерода или водорода заменены одной или несколькими связями с группой фтора, хлора или брома. Другой предпочтительной замещенной алкильной группой является трифторметильная группа и другие алкильные группы, которые включают трифторметильную группу. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы включают такие группы, в которых одна или несколько связей с атомом углерода или водорода заменены связью с атомом кислорода таким образом, что замещенные алкильные группы содержат группы гидроксила, алкокси или арилокси. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы включают алкильные группы, которые включают амин, или замещенный или незамещенный алкиламин, диалкиламин, ариламин, (алкил)(арил)амин, диариламин, гетероциклиламин, дигетероциклиламин, (алкил)(гетероциклил)амин, или (арил)(гетероциклил)амин. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы включают такие группы, в которых одна или несколько связей с атомом(ами) углерода или водорода заменены связью с группами арила, гетероарила, гетероциклила или циклоалкила. Примерами замещенных алкилов являются: -(СН)NH, -(СН)NH(CH), -(СН)NH(CH), -CHC(=CH)CHNH, -CHC(=O)CHNH, -СНS(=O)CH -CHОСНNH -COH. Примерами заместителей в замещенных алкилах являются: CH, -CH, -CHOH, -OH, -OCH, -OCH, -OCF, -OC(=O)CH -OC(=O)NH-OC(=O)N(CH)-CN, -NO, -C(=O)CH, -COH, -COCH, -CONH, -NH,-N(CH), -NHSOCH, -NHCOCH, -NHC(=O)OCH, -NHSOCH, -SOCH, -SONH и галоген.
Термин "замещенный алкенил" имеет такое же значение в отношении алкенильных групп, как и термин "замещенные алкильные группы" в отношении незамещенных алкильных групп. Замещенный алкенил включает алкенильные группы, в которых атом, не являющийся углеродом или водородом, связан с углеродом, который связан двойной связью с другим атомом углерода, и группы, в которых один из атомов, не являющийся углеродом или водородом, связан с атомом углерода, который не имеет двойной связи с другим атомом углерода.
Термин "замещенный алкинил" имеет такое же значение в отношении алкинильных групп, как и термин "замещенные алкильные группы" в отношении незамещенных алкильных групп. Замещенный алкинил включает алкинильные группы, в которых атом, не являющийся углеродом или водородом, связан с углеродом, который связан тройной связью с другим атомом углерода, и группы, в которых атом, не являющийся углеродом или водородом, связан с атомом углерода, который не имеет тройной связи с другим атомом углерода.
Термин "алкокси" относится к группе RO-, где R представляет собой алкил. Характерные примеры алкокси групп включают метокси, этокси, трет-бутокси, трифторметокси и т.п.
Термин "галоген" или "гало" относится к хлору, брому, фтору и иоду. Термин "галогеналкил" относится к алкильному радикалу, замещенному одним или несколькими атомами галогена. Термин "галогеналкокси" относится к алкоксильному радикалу, замещенному одним или несколькими атомами галогена.
2
Термин "амино" в данном описании обозначает группу -NH. Термин "алкиламино" в данном описании обозначает группу -NRR', где R представляет собой алкил, и R' представляет собой водород или алкил. Термин "ариламино" в данном описании обозначает группу -NRR', где R представляет арил, и R' представляет собой водород, алкил или арил. Термин "аралкиламино" обозначает в данном описании группу -NRR', где R представляет собой аралкил и R' представляет собой водород, алкил, арил или аралкил.
1
2
1
2
Термин "алкоксиалкил" относится к группе -alk-O-alk, где alk представляет собой алкил или алкенил, и alk представляет собой алкил или алкенил. Термин "арилоксиалкил" относится к группе -алкил-O-арил. Термин "аралкоксиалкил" относится к группе -алкиленил-O-аралкил.
Термин "алкоксиалкиламино" в данном описании обозначает группу -NR-(алкоксиалкил), где R, как правило, представляет собой водород, аралкил или алкил.
2
Термин "аминокарбонил" в данном описании обозначает группу C(О)-NH. Термин "замещенный аминокарбонил" относится в данном описании к группе C(О)-NRR', где R представляет собой алкил, и R' представляет собой водород или алкил. Термин "ариламинокарбонил" относится в данном описании к группе C(О)-NRR', где R представляет собой арил и R' представляет собой водород, алкил или арил. Термин "аралкиламинокарбонил" относится в данном описании к группе C(О)-NRR', где R представляет собой аралкил, и R' представляет собой водород, алкил, арил или аралкил.
2
2
2
2
Термин "аминосульфонил" относится в данном описании к группе S(О)-NH. Термин "замещенный аминосульфонил" относится в данном описании к группе -S(О)-NRR', где R представляет собой алкил, и R' представляет собой водород или алкил. Термин "аралкиламиносульфониларил" относится в данном описании к группе арил-S(О)-NH-аралкила.
Термин "карбонил" относится к двухвалентной группе -C(O)-.
Термин "карбонилокси" относится в целом к группе -C(О)-О. Такие группы включают сложные эфиры, C(О)=О-R, где R представляет собой алкил, циклоалкил, арил или аралкил. Термин "карбонилоксициклоалкил" в данном документе относится в целом к "карбонилоксикарбоциклоалкилу" и "карбонилоксигетероциклоалкилу", где R представляет собой карбоциклоалкил или гетероциклоалкил, соответственно. Термин "арилкарбонилокси" относится в данном описании к группе C(O)-O-арил, где арил представляет собой моноциклическую или полициклическую группу, карбоциклоарил или гетероциклоарил. Термин "аралкилкарбонилокси" относится в данном описании к группе C(O)-O-аралкила.
2
2
2
2
2
2
Термин "сульфонил" относится в данном описании к группе -SO-. Термин "алкилсульфонил" относится к замещенным сульфонилам, имеющим структуру -SОR-, в которой R представляет собой алкил. Алкилсульфонильные группы, используемые в соединениях по настоящему изобретению, как правило, представляют собой алкилсульфонильную группу, включающую в структуре основной цепи от 1 до 6 атомов углерода. Таким образом, типичные алкилсульфонильные группы, используемые в соединениях по настоящему изобретению, включают, например, метилсульфонил (т.е. где R представляет собой метил), этилсульфонил (т.е. где R представляет собой этил), пропилсульфонил (т.е. где R представляет собой пропил) и т.п. Термин "арилсульфонил" относится в данном описании к группе -SО-арила. Термин "аралкилсульфонил" относится в данном описании к группе -SО-аралкила. Термин "сульфонамидо" относится в данном описании к группе -SОNH.
Термин "карбониламино" относится к двухвалентной группе -NH-C(O)-, в которой атом водорода амидного азота в группы карбониламино может быть заменен на алкил, арил или аралкил. Эти группы включают группы, такие как сложные эфиры карбамата (-NH-C(O)-OR) и амиды NH-С(О)-R, где R представляет собой линейный или разветвленный алкил, циклоалкил или арил, или аралкил. Термин "алкилкарбониламино" относится к алкилкарбониламино, где R представляет собой алкил, имеющий от 1 до приблизительно 6 атомов углерода в структуре главной цепи. Термин "арилкарбониламино" относится к группе -C-NH(О)-R, где R представляет собой арил. Аналогично, термин "аралкилкарбониламино" относится к карбониламино, где R представляет собой аралкил.
Термин "циклоалкил" относится к моно- или полициклическим, гетероциклическим или карбоциклическим алкильным заместителям. Иллюстративные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, и кольца, замещенные алкильными группами с линейной и разветвленной цепью, как определено выше. Иллюстративные заместители циклоалкилов имеют от 3 до 8 атомов в главных структурах (т.е. в кольцах), где каждый атом в главной структуре является атомом углерода или гетероатомом. Термин "гетероциклоалкил" относится в данном описании к циклоалкильным заместителям, имеющим от 1 до 5, и более типично от 1 до 4 гетероатомов в структуре кольца. Подходящими гетероатомами, используемыми в соединениях по настоящему изобретению, являются азот, кислород и сера. Типовые гетероциклоалкильные группы включают, например, морфолино, пиперазинил, пиперадинил и т.п. Карбоциклоалкильные группы представляют собой циклоалкильные группы, в которых все атомы в кольце являются атомами углерода. При описании циклоалкильных заместителей, термин "полициклические" относится в данном описании к конденсированным и не-конденсированным циклическим алкильным структурам.
Термины "замещенный гетероцикл", "гетероциклическая группа", "гетероцикл" или "гетероциклил", используемые здесь, относятся к любому 3- или 4-членному кольцу, содержащему гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, или к 5- или 6 членному кольцу, содержащему от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы; при этом 5-членное кольцо имеет 0-2 двойные связи, и 6-членное кольцо имеет 0-3 двойные связи; атом азота и атом серы могут быть необязательно окислены; гетероатомы азота и серы могут быть необязательно квартернизированы; и включающему любую бициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом или с другим 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, независимо определенным выше. Примеры гетероциклических групп включают, но не ограничиваются ими, ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь ими, пирролил, дигидропиридил, пиримидил, пиразинил, тетразолил (например, 1H-тетразолил, 2H-тетразолил); конденсированные ненасыщенные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь ими, изоиндолил, индолинил, индолизинил, хинолил, индазолил; ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь ими, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил); насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь ими, морфолинил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например, бензоксадиазолил, бензоксазинил (например, 2Н-1,4-бензоксазинил); ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 3 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь ими, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2, -тиадиазолил); насыщенный от 3 до 8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь этим, тиазолодинил; насыщенные и ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы, такие как, но не ограничиваясь этим, дигидродитиенил, дигидродитионил, тетрагидротиофен, тетра-гидротиопиран; ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь ими, бензотиадиазолил, бензотиазинил (например, 2Н-1,4-бензотиазинил), дигидробензотиазинил (например, 2Н-3,4-дигидробензотиазинил), ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие атомы кислорода, такие как, но не ограничиваясь этим, фурил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода, такие как бензодиоксоил (например, 1,3-бензодиоксоил); ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие атом кислорода и от 1 до 2 атомов серы, таких как, но не ограничиваясь этим, дигидрооксатиенил; насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 2 атомов серы, такие как 1,4-оксатиан; ненасыщенные конденсированные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы, такие как бензодитиенил; и ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие атом кислорода и от 1 до 2 атомов кислорода, такие, как бензоксатиенил. Предпочтительные гетероциклы включают, например, диазапинил, пиррил, пирролинил, пирролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиперидинил, пиперазинил, N-метил-пиперазинил, азетидинил, N-метилазетидинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тиенил, триазолил, и бензотиенил. Гетероциклические группы также включают группы, как описано выше, в которых один или несколько атомов серы в кольце связаны двойной связью с одним или двумя атомами кислорода (т.е. сульфоксиды и сульфоны). Например, гетероциклические группы включают тетрагидротиофен, тетрагидротиофеноксид и тетрагидротиофен-1,1-диоксид. Предпочтительные гетероциклические группы содержат 5 или 6 кольцевых членов. Наиболее предпочтительные гетероциклические группы включают пиперазин, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тиоморфолин, гомопиперазин, оксазолидин-2-он, пирролидин-2-он, хинуклидин и тетрагидрофуран.
Гетероциклические радикалы могут быть незамещенными, монозамещенными или дизамещенными различными заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо (С=О), алкилимино (RN=, где R представляет собой алкил или алкокси), амино, алкиламино, диалкиламино, ациламиноалкил, алкокси, тиоалкокси, полиалкокси, алкил, циклоалкил или галогеналкил. "Незамещенный гетероциклил" включает конденсированные гетероциклические кольца, такие как бензимидазолил, и он не включает гетероциклические группы, которые имеют другие группы, такие как алкил или групп, связанные с одним из кольцевых членов, как соединения, такие как 2-метилбензимидазолил, которые представляют собой замещенные гетероциклические группы.
Гетероциклические группы могут быть присоединены в различных положениях, как будет ясно специалистам в данной области органической и медицинской химии, в сочетании с раскрытием, представленным в настоящем описании.
где R представляет собой Н или гетероциклический заместитель, как описано здесь.
Иллюстративные гетероциклы включают, например, имидазолил, пиридил, пиперазинил, азетидинил, тиазолил, фуранил, триазолил бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, индолил, нафтпиридинил, индазолил и хинолизинил.
Термин "арил" относится к необязательно замещенным моноциклическим и полициклическим ароматическим группам, имеющим в главной цепи от 3 до 14 атомов углерода или гетероатомов, и он охватывает карбоциклические арильные группы и гетероциклические арильные группы. Этот термин относится к, но не ограничиваются ими, таким группам, как фенил, бифенил, антраценил и нафтенил, приведенным в качестве примера. Карбоциклическими арильными группами являются арильные группы, в которых все кольцевые атомы в ароматическом кольце представляют собой атомы углерода. Термин "гетероарил" относится в данном описании к арильным группам, имеющим от 1 до 4 гетероатомов в качестве кольцевых атомов в ароматическом кольце, а оставшиеся кольцевые атомы представляют собой атомы углерода.
Термин "незамещенный арил" включает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как нафталин. Он не включает арильные группы, которые имеют другие группы, такие как алкил или галоген, связанные с одной из кольцевых членов; арильные группы, такие как толил, рассматриваются здесь как замещенные арильные группы, как описано ниже. Предпочтительно, когда незамещенная арильная группа представляет собой фенил. В некоторых случаях незамещенные арильные групп могут быть связаны с одним или несколькими атомами углерода, кислорода, азота и/или серы в исходном соединении.
Термин "замещенный арил" имеет то же значение в отношении незамещенных арильных групп, как и замещенные алкильные группы в отношении незамещенных алкильных групп. Тем не менее, замещенный арил также включает арильные группы, в которых один из ароматических атомов углерода присоединен к одному из атомов, которые не являются углеродом или водородом, как описано выше, а также включает арильные группы, в которых один или несколько ароматических атомов углерода арильной группы соединены с замещенным и/или незамещенным алкилом, алкенилом или алкинилом, как определено здесь. Этот термин охватывает связанные структуры, в которых два атома углерода арильной группы связаны с двумя атомами в алкильной, алкенильной или алкинильной группе, создавая конденсированную кольцевую систему (например, дигидронафтил или тетрагидронафтил). Таким образом, термин "замещенный арил" включает среди прочих соединений, но без ограничения, толил и гидроксифенил.
1
3
1
6
1
6
Термин "замещенный гетероарил", используемый здесь, относится к гетероарильной группе, как определено здесь, с независимым замещением одного, двух или трех атомов водорода на Cl, Br, F, I, ОН, -CN, C-C-алкил, C-С-алкокси, C-С-алкокси, замещенный арилом, галогеналкилом, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, меркапто, нитро, карбоксальдегидом, карбокси, алкоксикарбонилом и карбоксамидом. Кроме того, любой заместитель может представлять собой арил, гетероарил или гетероциклоалкил.
При использовании в отношении арильных заместителей, термин "полициклический арил" относится в данном описании к конденсированным и не конденсированным циклическим структурам, в которых по меньшей мере одна циклическая структура является ароматической, таким как, например, бензодиоксол (который имеет гетероциклическую структуру, сконденсированную с фенильной группой, т.е. ), нафтил и т.п. Примеры арильных или гетероарильных групп, используемые в качестве заместителей в соединениях по настоящему изобретению включают фенил, пиридил, пиримидинил, тиазолил, индолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиразинил, триазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, пуринил, нафтил, бензотиазолил, бензопиридил, бензимидазолил и т.п.
Термин "аралкил" или "арилалкил" относится к алкильной группе, замещенной арильной группой. Как правило, аралкильные группы, используемые в соединениях по настоящему изобретению, имеют от 1 до 6 атомов углерода, входящих в алкильную часть аралкильной группы. Подходящие аралкильные группы, используемые в соединениях по настоящему изобретению, включают, например, бензил, пиколил и т.п.
Иллюстративные гетероарильные группы включают, например, такие, как показано ниже. Эти гетероарильные группы могут быть дополнительно замещены и могут быть присоединены в различных положениях, как будет ясно специалистам в данной области органической и медицинской химии, в сочетании с раскрытием, представленным в настоящем описании.
Иллюстративные гетероарилы включают, например, имидазолил, пиридил, тиазолил, триазолил бензимидазолил, бензотиазолил и бензоксазолил.
Термин "биарил" относится к группе или заместителю, с которым связаны две арильные группы, не конденсированные друг с другом. Примеры биарильных соединений включают, например, фенилбензол, дифенилдиазен, 4-метилтио-1-фенил, феноксибензол, (2-фенилэтил)бензол, дифенилкетон, (4-фенилбута-1,3-диинил)бензол, фенилбензиламин, (фенилметокси)бензол и тому подобное. Предпочтительные замещенные биарильные группы включают: 2-(фениламино)-N-[4(2-фенилэтил)фенил]ацетамид, 1,4-дифенилбензол, N-[(4)-(2-фенилэтил)фенил]-2-[бензиламино]ацетамид, 2-амино-N-(4)-(2-фенилэтил)фенил]пропанамид, 2-амино-N-(4)-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(циклопропиламино)-N-[(4)-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(этиламино)-N-[(4)-(2-фенилэтил)фенил]ацетамид, 2-[(2-метилпропил)амино]-N-[(4)-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 5-фенил-2H-бензо[d]1,3-диоксолен, 2-хлор-1-метокси-4-фенилбензол, 2-[(имидазолилметил)амино]-N-[4-(2-фенилэтил)фенил]ацетамид, 4-фенил-1-феноксибензол, N-(2-аминоэтил)-[(4)-(2-фенилэтинил)фенил]карбоксамид, 2-{[(4-фторфенил)метил]амино}-N-[(4)-(2-фенилэтил)фенил]ацетамид, 2-{[(4-метилфенил)метил]амино}-N-[(4)-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 4-фенил-1-(трифторметил)бензол, 1-бутил-4-фенил-бензол, 2-(циклогексиламино)-N-[(4)-(2-фенилэтил)фенил]ацетамид, 2-(этилметиламино)-N-[(4)-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(бутиламино)-N-[(4)-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, N-[(4)-(2-фенилэтил)фенил]-2-(4-пиридиламино)ацетамид, N-[(4)-(2-фенилэтил)фенил]-2-(хинуклидин-3-иламино)ацетамид, N-[(4)-(2-фенилэтинил)фенил]пирролидин-2-илкарбоксамид, 2-амино-3-метил-N-(4)-(2-фенилэтинил)фенил]бутанамид, (4)-(4-фенилбута-1,3-диинил)фениламин, 2-(диметиламино)-N-[(4)-(4-фенилбута-1,3-диинил)фенил]ацетамид, 2-(этиламино)-N-[(4)-(4-фенилбута-1,3-диинил)фенил]ацетамид, 4-этил-1-фенилбензол, 1-[(4)-(2-фенилэтинил)фенил]этан-1-он, N-(1-карбамоил-2-гидроксипропил)[(4)-(4-фенилбута-1,3-диинил)фенил]карбоксамид, N-[(4)-(2-фенилэтинил)фенил]пропанамид, 4-метоксифенил-фенилкетон, фенил-N-бензамид, (трет-бутокси)-N-[(4-фенил-фенил)метил]карбоксамид, 2-(3-фенил-фенокси)этангидроксамовая кислота, 3-фенилфенил пропаноат, 1-(4-этоксифенил)-4-метоксибензол и [(4)-(2-фенилэтил)фенил]пиррол.
Термин "гетероариларил" относится к биарильной группе, где одна из арильных групп, представляет собой гетероарильную группу. Примеры гетероариларильных групп включают, например, 2-фенилпиридин, фенилпиррол, 3-(2-фенилэтинил)пиридин, фенилпиразол, 5-(2-фенилэтинил)-1,3- дигидропиримидин-2,4-дион, 4-фенил-1,2,3-тиадиазол, 2-(2-фенилэтинил)пиразин, 2-фенилтиофен, фенилимидазол, 3-(2-пиперазинилфенил)фуран, 3-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиррол и тому подобное. Предпочтительно, когда необязательно замещенные гетероариларильные группы включают: 5-(2-фенилэтил)пиримидин-2-иламин, 1-метокси-(4)-(2-тиенил)бензол, 1-метокси-3-(2-тиенил)бензол, 5-метил-2-фенилпиридин, 5-метил-3-фенилизоксазол, 2-[3-(трифторметил)фенил]фуран, 3-фтор-5-(2-фурил)-2-метокси-1-проп-2-енилбензол, (гидроксиимино)(5-фенил(2-тиенил))метан, 5-[(4-метилпиперазинил)метил]-2-фенилтиофен, 2-(4-этилфенил)тиофен, 4-метилтио-1-(2-тиенил)бензол, 2-(3-нитрофенил)тиофен, (трет-бутокси)-N-[(5-фенил-(3-пиридил))метил]карбоксамид, гидрокси-N-[(5-фенил(3-пиридил))метил]амид, 2-(фенилметилтио)пиридин и бензилимидазол.
Термин "гетероарилгетероарил" относится к биарильной группе, где обе арильные группы представляет собой гетероарильную группу. Примеры гетероарилгетероарильных групп включают, например, 3-пиридилимидазол, 2-имидазолилпиразин и тому подобное. Предпочтительные замещенные гетероарилгетероарильные группы включают: 2- (4-пиперазинил-3-пиридил)фуран, диэтил-(3-пиразин-2-ил(4-пиридил))амин и диметил{2-[2-(5-метилпиразин 2-ил)этинил](4-пиридил)}амин.
Термин "необязательно замещенный" или "замещенный" относится к замене водорода на один или несколько одновалентных или двухвалентных радикалов. Подходящие группы замещения, включают, например, гидроксил, нитро, амино, имино, циано, галоген, тио, сульфонил, тиоамидо, амидино, имидино, оксо, оксамидино, метоксамидино, имидино, гуанидино, сульфонамидо, карбоксил, формил, алкил, замещенный алкил, галогеналкил, алкиламино, галогеналкиламино, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкил, алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероаралкилкарбонил, алкилтио, аминоалкил, цианоалкил, арил, бензил, пиридил, пиразолил, пиррол, тиофен, имидазолил и тому подобное.
3
2
Замещающая группа сама по себе может быть замещенной. Заместителем для замещающей группы может быть карбоксил, галоген, нитро, амино, циано, гидроксил, алкил, алкокси, аминокарбонил, -SR, тиоамидо, -SОН, -SОR или циклоалкил, где R представляет собой, как правило, водород, гидроксил или алкил.
Когда замещенный заместитель включает группу с прямой цепью, замещение может происходить в цепи (например, 2-гидроксипропил, 2-аминобутил, и т.п.) или в конце цепи (например, 2-гидроксиэтил, 3-цианопропил и т.п.). Замещенные заместители могут быть линейной, разветвленной или циклической структурой с ковалентно связанным углеродом или гетероатомами.
Иллюстративные замещенные аминокарбонильные группы включают, например, такие, как показано ниже. Они могут быть дополнительно замещены гетероциклическими группами и гетероарильными группами, как будет ясно специалистам в данной области органической и медицинской химии, в сочетании с раскрытием, представленным в настоящем описании. Предпочтительные аминокарбонильные группы включают: N-(2-цианоэтил)карбоксамид, N-(3-метоксипропил)карбоксамид, N-циклопропилкарбоксамид, N-(2-гидроксиизопропил)карбоксамид, 2-метил-3-гидроксипропаноат, N-(2-гидроксипропил)-карбоксамид, N-(2-гидроксиизопропил)карбоксамид, N-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]карбоксамид, N-(2-карбониламиноэтил)ацетамид, N-(2-(2-пиридил)этил)карбоксамид, N-(2-пиридилметил)карбоксамид, N-(оксолан-2-илметил)карбоксамид, N-(4-гидроксипирролидин-2-ил)карбоксамид, N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]карбоксамид, N-(4-гидроксициклогексил)карбоксамид, N-[2-(2-оксо-4-имидазолинил)этил]карбоксамид, N-(карбониламинометил)ацетамид, N-(3-пирролидинилпропил)карбоксамид, N-[1-(карбониламинометил)пирролидин-3-ил]ацетамид, N-(2-4-морфолин-4-илэтил)карбоксамид, N-[3-(2-оксопирролидинил)пропил]карбоксамид, 4-метил-2-оксопиперазинкарбальдегид, N-(2-гидрокси-3-пирролидинилпропил)карбоксамид, N-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)карбоксамид, N-{2-[(5-циано-2-пиридил)амино]этил}карбоксамид, 3-(диметиламино)пирролидинкарбальдегид, N-[(5-метил-пиразин-2-ил)метил]карбоксамид, 2,2,2-трифтор-N-(1-формилпирролидин-3-ил)ацетамид,
и
Иллюстративные замещенные алкоксикарбонильные группы включают, например, такие группы, как показано ниже. Эти алкоксикарбонильные группы могут быть дополнительно замещены, как будет ясно специалистам в данной области органической и медицинской химии, в сочетании с раскрытием, приведенном в настоящем описании.
Иллюстративные замещенные алкоксикарбонильные группы включают, например, такие группы, как показано ниже. Эти алкоксикарбонильные группы могут быть дополнительно замещены, как будет ясно специалистам в данной области органической и медицинской химии, в сочетании с раскрытием, приведенном в настоящем описании.
Термин "защищенный", используемый в отношении гидроксильных групп, аминогрупп и сульфгидрильных групп, относится к функциональным формам, которые защищены от нежелательных реакций с помощью защитных групп, известных специалистам в данной области, таких как представлено в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999), которые могут быть добавлены или удалены с помощью процедур, описанных в этом документе. Примеры защищенных гидроксильных групп, включают, но не ограничиваются ими, силильные эфиры, такие как те, которые получены с помощью взаимодействия гидроксильной группы с реагентами, такими как, но не ограничиваясь ими, трет-бутилдиметилхлорсилан, триметилхлорсилан, триизопропилхлорсилан, триэтилхлорсилан; замещенные метиловые и этиловые эфиры, такие как, но не ограничиваясь ими, метоксиметиловый эфир, метокситиометиловый эфир, бензилоксиметиловый эфир, трет-бутоксиметиловый эфир, 2-метоксиэтоксиметиловый эфир, тетрагидропираниловые эфиры, 1-этоксиэтиловый эфир, аллиловый эфир, бензиловый эфир; сложные эфиры, такие как, но не ограничиваясь ими, бензоилформиат, формиат, ацетат, трихлорацетат и трифторуксусная кислота. Примеры защищенных аминогрупп включают, но не ограничиваются ими, амиды, такие как формамид, ацетамид, трифторацетамид и бензамид; имиды, такие как фталимид и дитиосукцинимид; и другие. Примеры защищенных сульфгидрильных групп включают, но не ограничиваются ими, простые тиоэфиры, такие как S-бензиловый тиоэфир, и S-4-пиколиловый тиоэфир; замещенные производные S-метила, такие как гемитио-, дитио- и аминотио ацетали; и другие.
Термин "карбокси-защитная группа" относится к карбонильной группе, которая была этерифицирована одной из обычно используемых защитных групп карбоновой кислоты для сложных эфиров, используемых для блокирования или защиты функциональной группы карбоновой кислоты в ходе реакций, в которых участвуют другие функциональные группы соединения. Кроме того, карбокси-защитная группа может быть присоединена к твердому носителю, в результате чего соединение остается соединенным с твердым носителем в виде карбоксилата, пока оно не будет освобождено в виде соответствующей свободной кислоты путем гидролиза. Иллюстративные карбокси-защитные группы включают, например, сложные алкиловые эфиры, вторичные амиды и тому подобное.
Термин "фармацевтическая композиция" используется здесь в отношении смеси или раствора, содержащего по меньшей мере один терапевтический агент для введения пациенту-человеку, с целью предупреждения или лечения конкретного заболевания или состояния, оказывающего влияние на пациента-человека.
Термин "фармацевтически приемлемый" используется здесь для обозначения соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, в пределах погрешности медицинской оценки, пригодны для контакта с тканями пациента-человека без излишней токсичности, раздражения, аллергического ответа и других осложнений, с разумным соотношением польза/риск.
Термин "лечение" или "лечить" в контексте настоящего описания включает облегчение, снижение или ослабление, по меньшей мере, одного симптома у пациента-человека или задержку прогрессирования болезни. Например, лечение может представлять собой облегчение одного или нескольких симптомов расстройства или полного устранения расстройства, такого как рак. В контексте настоящего изобретения термин "лечить" также означает остановку развития, задержку начала (т.е. периода до клинического проявления болезни) и/или снижение риска развития или обострения заболевания. Термин "защита" используется здесь для обозначения предотвращения, задержки или лечения, или всего из указанного, когда применимо в соответствующих случаях, развития, продолжения или обострения заболевания у субъекта.
Термин "предотвратить", "предотвращение" или "предупреждение", используемый здесь, включает предупреждение по меньшей мере одного симптома, связанного или вызванного состоянием, заболеванием или расстройством, которое должно быть предотвращено.
Термин "фармацевтически эффективное количество" или "клинически эффективное количество" комбинации терапевтических агентов, представляет собой количество, достаточное, чтобы обеспечить наблюдаемое улучшение по сравнению с исходными клинически наблюдаемыми признаками и симптомами расстройства, которое лечат указанной комбинацией.
Фраза "пациент-человек, нуждающемуся в таком лечении", как используется здесь, относится к пациенту-человеку с установленным диагнозом или который страдает от идентифицированного пролиферативного заболевания.
Термин "около" или "приблизительно" обозначает интервал в пределах 10%, более предпочтительно в пределах 5%, указанного значения или диапазона.
В документе WO 07/084786 описаны новые производные пиримидина, которые ингибируют активность фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K). Специфические ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), пригодные для осуществления настоящего изобретения, их получение и подходящие фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, описаны в WO 07/084786, и включают соединения формулы (I):
W
где W представляет собой CR или N, где
W
R выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) циано,
(3) галогена,
(4) метила,
(5) трифторметила,
(6) сульфонамида;
1
R выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) циано,
(3) нитро,
(4) галогена,
(5) замещенного и незамещенного алкила,
(6) замещенного и незамещенного алкенила,
(7) замещенного и незамещенного алкинила,
(8) замещенного и незамещенного арила,
(9) замещенного и незамещенного гетероарила,
(10) замещенного и незамещенного гетероциклила,
(11) замещенного и незамещенного циклоалкила,
1a
(12) -COR,
2
1a
(13) -COR,
1a
1b
(14) -CONRR,
1a
1b
(15) -NRR,
1a
1b
(16) -NRCOR,
1a
2
1b
(17) -NRSOR,
1a
(18) -OCOR,
1a
(19) -OR,
1a
(20) -SR,
1a
(21) -SOR,
2
la
1b
(23) -SONRR, где
la
1b
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из:
(а) водорода,
(b) замещенного и незамещенного алкила,
(с) замещенного и незамещенного арила,
(d) замещенного и незамещенного гетероарила,
(е) замещенного и незамещенного гетероциклила, и
(f) замещенного и незамещенного циклоалкила;
2
R выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) циано,
(3) нитро,
(4) галогена,
(5) гидрокси,
(6) амино,
(7) замещенного и незамещенного алкила,
2а
(8) -COR и
2a
2b
(9) -NRCOR, где
2a
2b
R, и R независимо выбраны из группы, состоящей из:
(a) водорода, и
(b) замещенного или незамещенного алкила;
3
R выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) циано,
(3) нитро,
(4) галогена,
(5) замещенного и незамещенного алкила,
(6) замещенного и незамещенного алкенила,
(7) замещенного и незамещенного алкинила,
(8) замещенного и незамещенного арила,
(9) замещенного и незамещенного гетероарила,
(10) замещенного и незамещенного гетероциклила,
(11) замещенного и незамещенного циклоалкила,
3а
(12) -COR,
3a
3b
(13) -NRCOR,
3a
3b
(14) -NRR
3a
2
3b
(15) -NRSOR,
3a
(16) -OR,
3a
(17) -SR,
3a
(18) -SOR,
2
3a
(19) -SOR, где
3a
3b
R, и R независимо выбраны из группы, состоящей из:
(а) водорода,
(b) замещенного и незамещенного алкила,
(с) замещенного и незамещенного арила,
(d) замещенного и незамещенного гетероарила,
(е) замещенного и незамещенного гетероциклила, и
(f) замещенного и незамещенного циклоалкила; и
4
R выбран из группы, состоящей из
(1) водорода, и
(2) галогена.
Радикалы и символы, используемые для определения соединений формулы (I), имеют значения, описанные в публикации WO 07/084786, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.
Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы, представляющие собой соединения формулы (I), могут быть представлены в комбинации в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли. Такие соли могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединений, или путем отдельного взаимодействия с функциональной основной или кислотной группой подходящей органической или неорганической кислоты или основания, соответственно. Пригодные соли соединения формулы (I) включают, но не ограничиваются ими, следующие: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропипионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы агентами, такими как алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил-, бутил-хлориды, бромиды, и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамил-сульфаты, длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарил-хлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенетил-бромиды, и другие.
Примеры кислот, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и п-толуолсульфонова кислота, лимонной кислоты, и кислые аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.
Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, катионы на основе щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний, соли алюминия и т.п., а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, в том числе, но не ограничиваясь ими, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и т.п. Другие иллюстративные органические амины, пригодные для образования основно-аддитивных солей, включают диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин, пиридин, пиколин, триэтаноламин и тому подобное, и основные аминокислоты, такие как аргинин, лизин и орнитин.
Предпочтительным соединением формулы (I), для применения в комбинации по настоящему изобретению, является ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) 5-(2,6-ди-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламин (далее "соединение А") или его гидрохлорид. Синтез соединения А описан в WO 2007/084786 в Примере 10, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки.
В соответствии с настоящим изобретением, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, отдельно или в комбинации с одним дополнительным терапевтическим агентом, могут быть использованы для лечения пролиферативного заболевания, в частности рака. Термин "рак" относится к раковым заболеваниям, которые могут успешно лечиться путем ингибирования PI3K, в том числе, например, рак легких и бронхов; рак простаты; рак груди; рак поджелудочной железы; рак ободочной и прямой кишки; рак щитовидной железы; рак печени и внутрипеченочных желчных протоков; гепатоцеллюлярный рак; рак желудка; глиома/глиобластома; рак эндометрия; меланома; рак почек и почечной лоханки; рак мочевого пузыря; рак тела матки; рак шейки матки; рак яичников; рак головы и шеи; множественная миелома; рак пищевода; острый миелобластный лейкоз; хронический миелолейкоз; лимфолейкоз; миелоидный лейкоз; рак мозга; полости рта и глотки; рак гортани; рак тонкой кишки; неходжкинская лимфома; меланома; и аденома ворсинок ободочной кишки.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в фармацевтических композициях для лечения заболеваний людей или животных, где показано ингибирование PI3K, например, при лечении пролиферативных заболеваний, таких как опухоли и/или рост раковых клеток, опосредованный PI3K. В частности, соединения полезны при лечении рака у человека, в том числе, например, рака легких и бронхов; рака простаты; рака груди; рака поджелудочной железы; рака ободочной и прямой кишки; рака щитовидной железы; рака печени и внутрипеченочных желчных протоков; гепатоцеллюлярного рака; рака желудка; глиомы/глиобластомы; рака эндометрия; меланомы; рака почек и почечной лоханки; рака мочевого пузыря; рака тела матки; рака шейки матки; рака яичников; рака головы и шеи; множественной миеломы; рака пищевода; острого миелобластного лейкоза; хронического миелолейкоза; лимфолейкоза; миелоидного лейкоза; рака мозга; рака полости рта и глотки; рака гортани; рака тонкой кишки; неходжкинской лимфомы; меланомы; и аденомы ворсинок ободочной кишки.
В предпочтительном варианте выполнения изобретения, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может быть использовано для лечения рака, выбранного из рака легких и бронхов, рака предстательной железы, рака груди, рака поджелудочной железы, рака толстой и прямой кишки, рака печени и внутрипеченочных желчных протоков, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, глиомы/глиобластомы и рака эндометрия.
Для целей настоящего изобретения, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены в дозе от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг в день пациенту-человеку, нуждающемуся в этом. Общая суточная доза может быть введена пациенту-человеку в разовой или разделенных дозах. Дозированные единицы композиции могут содержать такие количества их долей, чтобы составить суточную дозу. В целом, схемы лечения, в соответствии с настоящим изобретением, включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, от приблизительно 60 мг до приблизительно 120 мг соединения(й) по изобретению в день в виде одной или нескольких доз. В соответствии с настоящим изобретением, соединение формулы (I) вводят пациенту-человеку, нуждающемуся в этом, в дозировке от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг в день в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде. В предпочтительном варианте выполнения изобретения, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе приблизительно 100 мг в день в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.
Фраза "пять последовательных дней в любом семидневном периоде" предназначена для обозначения суточной дозы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которую вводят в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде. Таким образом, в любом цикле лечения пациенту-человеку вводят соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг каждый день (ежедневно) в течение пяти последовательных дней, а затем в течение двух последовательных дней, перед получением последующих доз соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, указанное соединение или его соль не вводят.
В предпочтительном варианте выполнения изобретения, соединение формулы (I) представляет собой 5-(2,6-диморфолин-4-ил-пиримидин-4-ил)-4-трифторметил-пиридин-2-иламин (далее "соединение А") или его фармацевтически приемлемую соль, которые вводят перорально в дозе приблизительно 100 мг в день в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.
Обнаружено, что уменьшение еженедельной дозировки соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с величины от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг в день (то есть введение 7 дней в неделю) до величины от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг в день в течение пяти последовательных дней в любой семидневный период, является эффективным для лечения пролиферативного нарушения у пациента-человека, нуждающемуся в этом, со снижением, уменьшением или облегчением негативных побочных эффектов. Примеры таких негативных побочных эффектов включают нейтропению, тромбоцитопению, увеличение уровня сывороточного креатина (например, 2-3 × ULN, или >3,0-6,0 × ULN, или >6,0 × ULN), повышенные уровни билирубина, бессимптомной амилазы и/или липазы (например, степень тяжести 3 по CTCAE (>2,0-5,0 × ULN) или уровень 4 (>5,0 × ULN)), изменения настроения (например, степень тяжести 2, 3 или 4 по CTCAE), нейротоксичность (например, увеличение до степени тяжести >1 по CTCAE), гипергликемию, сыпь, диарею (например, CTCAE Grade 2, 3 или 4), анорексия, тошнота (например CTCAE 3 и 4 степени), пневмонит (например, степень тяжести 2, 3 или 4 по CTCAE), зуд и воспаление слизистой оболочки. Для специалиста в данной области ясно, как оценить такие негативные побочные эффекты у пациента, страдающего от пролиферативного заболевания, например, путем оценки такого пациента с использованием критериев общей токсичности NCI для неблагоприятных воздействий (NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effects, version 3.0 (http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf), содержание которого во всей своей полноте включено в настоящее описание посредством ссылки.
Таким образом, данное изобретение в одном аспекте относится к способу лечения пролиферативного заболевания у пациента, нуждающегося в этом, где способ лечения включает первое: введение такому пациенту-человеку, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг в день, второе: определение, имеет ли указанный пациент состояние, выбранное из нейтропении, тромбоцитопении, повышенных уровней сывороточного креатина, билирубина, бессимптомной амилазы и/или липазы, изменения настроения, нейротоксичности, гипергликемии, сыпи, диареи, анорексии, тошноты, слабости, пневмонита, зуда и воспаления слизистой оболочки, после введения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг в день указанному пациенту-человеку, и третье: уменьшение дозы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли до величины от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг в день в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения пациенту-человеку вводят 100 мг в день соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативного заболевания, способ лечения включает первое: введение пациенту-человеку, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг в день, второе: определение, имеет ли указанный пациент состояние, выбранное из нейтропении, тромбоцитопении, повышенных уровней сывороточного креатина, билирубина, бессимптомной амилазы и/или липазы, изменения настроения, нейротоксичности, гипергликемии, сыпи, диареи, анорексии, тошноты, слабости, пневмонита, зуда и воспаления слизистой оболочки, после введения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг в день указанному пациенту-человеку, и третье: уменьшение дозы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли до величины от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг в день в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде, где состояние, выбранное из нейтропении, тромбоцитопении, повышенных уровней сывороточного креатина, билирубина, бессимптомной амилазы и/или липазы, изменения настроения, нейротоксичности, гипергликемии, сыпи, диареи, анорексии, тошноты, слабости, пневмонита, зуда и воспаления слизистой оболочки, облегчается или излечивается.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, применяемого при лечении пролиферативного заболевания, где лекарственное средство содержит от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг соединения формулы (I), и его вводят пациенту-человеку, нуждающемуся в этом, в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения пролиферативного заболевания, включающего введение от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в любом способе, описанном выше.
Изобретение также относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении пролиферативного заболевания, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в терапевтически эффективной дозе, составляющей от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг, в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в любом способе, описанном выше.
Изобретение также относится к терапевтическому режиму, который включает введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве, составляющем от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде, и где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с, по меньшей мере, одним дополнительным терапевтическим агентом.
Противораковые средства, используемые в рамках настоящего изобретения, включают, но не ограничиваясь ими, один или несколько из следующих средств, указанных ниже:
А. Ингибиторы киназы: ингибиторы киназы для использования в качестве противораковых средств в сочетании с композициями по настоящему изобретению включают: ингибиторы киназ рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), такие как небольшие хиназолиновые молекулы, например гефитиниб (US 5457105, US 5616582 и US 5770599), ZD-6474 (WO 01/32651), эрлотиниб (Tarceva, US 5747498 и WO 96/30347) и лапатиниб (US 6727256 и WO 02/02552); ингибиторы киназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), включая SU-11248 (WO 01/60814), SU 5416 (US 5883113 и WO 99/61422), SU 6668 (US 5883113 и WO 99/61422), CHIR-258 (US 6605617 и US 6774237), ваталаниб или PTK-787 (US 6258812), VEGF-Trap (WO 02/57423), B43-генистеин (WO-09606116), фенретинид (п-гидроксифениламин ретиноевой кислоты) (US 4323581), IM-862 (WO 02/62826), бевацизумаб или Avastin (WO 94/10202), KRN-951, 3[5- (метилсульфонилпиперадин-метил)индолил]хинолон, AG-13736 и AG-13925, пирроло[2,1-f][1,2,4]триазины, ZK-304709, Veglin, VMDA-3601, EG-004,CEP-701 (US 5621100), Cand5 (WO 04/09769); ингибиторы тирозинкиназы Erb2, такие как пертузумаб (WO 01/00245), трастузумаб и ритуксимаб; ингибиторы протеинкиназы Akt, такие как RX-0201; ингибиторы протеинкиназы С (РКС), такие как LY-317615 (WO 95/17182) и перифосин (US 2003171303); ингибиторы киназы Raf/Map/MEK/Ras, включая сорафениб (BAY 43-9006), ARQ-350RP, LErafAON, BMS-354825, AMG-548 и другие, описанные в WO 03/82272; ингибиторы киназы рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR); ингибиторы клеточнозависимой киназы (CDK), включая CYC-202 или росковитин (WO 97/20842 и WO 99/02162); ингибиторы киназы рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PGFR), такие как CHIR-258, 3G3 mAb, AG-13736, SU-11248 и SU6668; ингибиторы киназы BCR-ABL и слитые белки, такие как STI-571 или Gleevec (иматиниб); ингибиторы киназы mTOR, такие как эверолимус.
B. Антиэстрогены: эстроген-таргетинговые средства для использования в качестве противораковых средств в сочетании с композициями по настоящему изобретению включают: селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), включая тамоксифен, торемифен, ралоксифен; ингибиторы ароматазы, включая Arimidex или анастрозол; летрозол; понижающие регуляторы рецептора эстрогена (ERD), в том числе Faslodex или фульвестрант.
C. Антиандрогены: андроген-таргетинговые средства для использования в качестве противораковых средств в сочетании с композициями по настоящему изобретению включают: флутамид, бикалутамид, финастерид, аминоглютетамид, кетоконазол и кортикостероиды.
D. Другие ингибиторы: другие ингибиторы для использования в качестве противораковых средств в сочетании с композициями по настоящему изобретению включают: белковые ингибиторы фарнезилтрансферазы, в том числе типифарниб или R-115777 (US 2003134846 и WO 97/21701), BMS-214662, AZD-3409 и FTI-277; ингибиторы топоизомеразы, включая мербарон и дифломотекан (BN-80915); ингибиторы митотического кинезинового белка веретена (KSP), включая SB-743921 и MKI-833; модуляторы протеазы, такие как бортезомиб или VELCADE (US 5780454), XL-784; и ингибиторы циклооксигеназы 2 (COX-2), включая нестероидные противовоспалительные препараты типа I (НСПВП).
E. Химиотерапевтические противораковые средства: конкретные химиотерапевтические противораковые средства для использования в качестве противораковых средств в сочетании с композициями по настоящему изобретению, включают: анастрозол (Arimidex), бикалутамид (Casodex), блеомицина сульфат (Blenoxane), бусульфан (Myleran), инъекционный бусульфан (Busulfex), капецитабин (Xeloda), N4-пентоксикарбонил-5-дезокси-5-фторцитидин, карбоплатин (Paraplatin), кармустин (BiCNU), хлорамбуцил (Leukeran), цисплатин (Platinol), кладрибин (Leustatin), циклофосфамид (Cytoxan или Neosar), цитарабин, цитозинарабинозид (цитозара-U), инъекционный липосомальный цитарабин (DepoCyt), дакарбазин (DTIC-Dome), дактиномицин (актиномицин D, Cosmegan), гидрохлорид даунорубицина (Cerubidine), инъекционный липосомальный цитрат даунорубицина (DaunoXome), дексаметазон, доцетаксел (Taxotere, US 2004073044), гидрохлорид доксорубицина (Adriamycin, Rubex), этопозид (Vepesid), фосфат флюдарабина (Fludara), 5-фторурацил (Adrucil, Efudex), флутамид (Eulexin), тезацитибин, гемцитабин (дифтордезоксицитидин), гидроксимочевина (Hydrea), идаруцибин (Idamycin), ифосфамид (IFEX), иринотекан (Camptosar) L-аспарагиназа (ELSPAR), лейковорин кальция, мелфалан (Alkeran), 6-меркаптопурин (Purinethol), метотрексат (Folex), митоксантрон (Novantrone), милотарг, паклитаксел (Taxol), феникс (Yttrium90/MX-DTPA), пентостатин, имплантат полифепросана 20 с кармустином (Gliadel), цитрат тамоксифена (Nolvadex), тенипозид (Vumon), 6-тиогуанин, тиотепа, тирапазамин (Tirazone), гидрохлорид топотекана для инъекций (Hycamptin), винбластин (Velban), винкристин (Oncovin) и винорелбин (Navelbine).
F. Алкилирующие агенты: алкилирующие агенты для использования в сочетании с композициями настоящего изобретения для антираковой терапии включают: VNP-40101M или клоретизин, оксалиплатин (US 4169846, WO 03/24978 и WO 03/04505), глюфосфамид, мафосфамид, этопофос (US 5041424), преднимустин; треосульфан; бисульфан; ирофлувен (ацилфульвен); пенкломедин; пиразолакридин (PD-115934); О6-бензилгуанин; децитабин (5-аза-2'-дезоксицитидин); бросталлицин; митомицин С (MitoExtra); TLK-286 (Telcyta); темозоломид; трабектидин (US 5478932); AP-5280 (платинатная форма цисплатина); порфиромицин; и клеаразид (меклоретамин).
G. Хелатирующие средства: хелатирующие средства для использования в сочетании с композициями по настоящему изобретению для антираковой терапии включают: тетратиомолибдат (WO 01/60814); RP-697; химеры T84.66 (cT84.66); гадофосвесет (Vasovist); дефероксамин; и блеомицин, необязательно в комбинации с электропорацией (ЕРТ).
H. Модификаторы биологической реакции: модификаторы биологической реакции, такие как иммуномодуляторы, для использования в сочетании с композициями по настоящему изобретению для антираковой терапии включают: макроциклические стауросприны и их аналоги, в том числе UCN-01, СЕР-701 и мидостаурин (см. WO 02/30941, WO 97/07081, WO 89/07105, US 5621100, WO 93/07153, WO 01/04125, WO 02/30941, WO 93/08809, WO 94/06799, WO 00/27422, WO 96/13506 и WO 88/07045); скваламин (WO 01/79255); DA-9601 (WO 98/04541 и US 6025387); алемтузумаб; интерфероны (например, IFN-а, IFN-b и т.п.); интерлейкины, в частности IL-2 или алдеслейкин, а также IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-1 1, IL-12, и их активные биологические варианты, имеющие аминокислотные последовательности размером более 70% от нативной человеческой последовательности; алтретамин (Hexalen); SU 101 или лефлуномид (WO 04/06834 и US 6331555); имидазохинолины, такие как резиквимод и имиквимод (US 4689338, US 5389640, US 5268376, US 4929624, US 5266575, US 5352784, US 5494916, US 5482936, US 5346905, US 5395937, US 5238944 и US 5525612); и SMIP, включая бензазолы, антрахиноны, тиосемикарбазоны и триптантрины (WO 04/87153, WO 04/64759 и WO 04/60308).
I. Вакцины против рака: противораковые вакцины для использования в сочетании с композициями настоящего изобретения включают Avicine (Tetrahedron Letters 26, 1974 2269-70); ореговомаб (OvaRex); THERATOPE (STN-KLH); вакцины против меланомы; вакцины серии GI-4000 (GI-4014, GI-4015 и GI-4016), которые направлены на пять мутаций в белке Ras; GlioVax-1; MelaVax; Advexin или INGN-201 (WO 95/12660); Sig/E7/LAMP-1, кодирующая HVP-16E7; вакцина MAGE-3 или M3TK (WO 94/05304); HER-2VAX; ACTIVE, которая стимулирует Т-клетки, специфичные для опухолей; вакцины против рака GM-CSF; и моноцитогенезные вакцины на основе Listeria.
J. Средства антисмысловой терапии: противораковые средства для использования в сочетании с композициями по настоящему изобретению также включают антисмысловые композиции, такие как AEG-35156 (GEM-640); AP-12009 и AP-11014 (антисмысловые олигонуклеотиды, специфические в отношении TGF-бета 2); AVI-4126; AVI-4557; AVI-4472; облимерсен (Genasense); JFS2; апринокарсен (WO 97/29780); GTI-2040 (антисмысловые олигонуклеотиды, специфические в отношении мРНК рибонуклеотидредуктазы R2) (WO 98/05769); GTI-2501 (WO 98/05769); инкапсулированные липосомы с антисмысловыми олигодезоксинуклеотидами с-RAF (LErafAON) (WO 98/43095); и Sirna-027 (терапевтические агенты, на основе интерферирующих РНК, нацеленные на мРНК VEGFR-1).
Структуры лекарственных веществ, идентифицированных посредством кодовых номеров, родовых или торговых наименований, могут быть взяты из Интернета, современного издания стандартного руководства "The Merck Index" или из баз данных, например, Patents International, в частности, IMS World Publications, или в публикациях, указанных выше и далее по тексту описания. Соответственно, их содержание включено в данное описание путем ссылки.
Примеры пролиферативных заболеваний, которые можно лечить с помощью комбинации соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного дополнительного терапевтического средства, включают, но не ограничиваются указанными выше. В комбинации по настоящему изобретению, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от приблизительно 60 мг до приблизительно 120 мг, предпочтительно 100 мг, в день в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.
Введение указанной комбинации может привести не только к благоприятным эффектам, например к терапевтическому эффекту по сравнению с любой монотерапией, в частности, к синергетическому терапевтическому эффекту в отношении облегчения, задержки прогрессии или подавления симптомов, но и к дополнительным неожиданным полезным эффектам, например, к уменьшению побочных эффектов, улучшению качества жизни или снижению заболеваемости по сравнению с монотерапией, где применяется только один из фармацевтически активных ингредиентов, используемых в комбинации по изобретению.
Еще одним преимуществом является то, что можно использовать более низкие дозы активных ингредиентов указанной комбинации; например, дозы могут быть не только уменьшены, но также реже применяться, или комбинации могут быть использованы для уменьшения случаев побочных эффектов, которые наблюдают в случае применения одного из компонентов комбинации. Это соответствует желаниям и требованиям пациентов, подвергаемых лечению.
С помощью известных тестов на моделях может быть показано, что комбинация по изобретению приводит к полезным эффектам, описанным здесь выше. Специалист в данной области вполне способен выбрать соответствующую модель и тест, чтобы доказать наличие таких положительных эффектов. Фармакологическая активность комбинации по изобретению может быть, например, продемонстрирована в клиническом исследовании или в рамках процедуры тестирования, как по существу описано ниже.
Подходящие клинические исследования, в частности, например, как открытого исследования с увеличением дозы, с привлечением пациентов с пролиферативным заболеванием, в том числе, например, опухолевыми заболеваниями, например, с раком груди. Такие исследования доказывают, в частности, синергизм терапевтических средств, используемых в комбинации по настоящему изобретению. Благотворное воздействие на течение пролиферативного заболевания может быть определено непосредственно по результатам таких исследований, которые известны специалистам в данной области. Такие исследования могут быть, в частности, пригодны для сравнения эффектов монотерапии, где используется отдельные средства, и эффектов лечения с помощью комбинации по изобретению. В одном варианте выполнения, доза ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы, такого как соединения формулы (I), например, соединения А, увеличивается, пока не будет достигнута максимальная переносимая доза, а второе средство, используемое в комбинации, вводят в фиксированной дозе. Кроме того, ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы, такого как соединение формулы (I), например, соединения А, может вводиться в фиксированной дозе, а доза второго средства, используемого в комбинации, может повышаться во времени. Каждый пациент может получать дозы ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы ежедневно или периодически. Эффективность лечения в таких исследованиях может быть определена, например, через 12, 18 или 24 недель, путем оценки уровня симптомов каждые 6 недель.
Фармацевтическая композиция для применения в рамках терапии пролиферативного заболевания у пациента-человека, нуждающегося в этом, содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, составляющее от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, где композицию вводят в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, одно или в комбинации с, по меньшей мере, одним дополнительным терапевтическим средством (например, с вторым средством, используемым в комбинации), предназначенная для энтерального или парентерального введения, может быть представлена в виде единичных дозированных форм, таких как таблетки с сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории, или ампулы. Если не указано иначе, их получают известным способом, например, с помощью различных обычных методов смешивания, грануляции, дробления, нанесения сахарного покрытия, растворения, лиофилизации, или методами изготовления, которые полностью известны специалистам в данной области техники.
Единичная дозированная форма, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, одно или в комбинации с, по меньшей мере, одним дополнительным терапевтическим средством, может быть представлена в виде микро-таблеток, включенных в капсулу, например в желатиновую капсулу. Для этого в качестве желатиновой капсулы может быть использована капсула, применяемая для фармацевтических препаратов, например, такие, как твердые желатиновые капсулы, известные как Capsugel, доступный от компании Pfizer.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут необязательно содержать дополнительные обычные носители или эксципиенты, используемые для фармацевтических препаратов. Примеры таких носителей включают, но не ограничиваются перечисленными, дезинтегранты, связующие, лубриканты, глиданты, стабилизаторы и наполнители, разбавители, красители, флаворанты и консерванты. Специалист в данной области техники может выбрать один или несколько из вышеуказанных носителей для получения конкретных желаемых свойств дозированной лекарственной формы с помощью обычных экспериментов и без излишних проблем. Количество каждого из используемых носителей может изменяться в пределах диапазонов, считающихся обычными в данной области. Следующие ссылки, которые все включены в данное описание в виде ссылки, раскрывают методы и вспомогательные вещества, используемые для изготовления пероральных дозированных лекарственных форм: см. The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003).
Эти необязательные дополнительные обычные носители могут быть включены в пероральную дозированную лекарственную форму путем включения одного или нескольких обычные носителей в исходной смеси до или во время грануляции расплава или путем объединения одного или нескольких обычных носителей с гранулами в пероральной дозированной лекарственной форме. В последнем варианте, объединенная смесь может быть дополнительно перемешана, например, с помощью V-образного смесителя, с последующим прессованием и формованием композиции в таблетки, например, в монолитные таблетки, или инкапсулированием в капсулы или наполнением саше.
Примеры фармацевтически приемлемых дезинтегрантов включают, но не ограничиваются перечисленными, крахмалы; глины; целлюлозы; альгинаты; смолы; сшитые полимеры, например, поперечно-сшитый поливинилпирролидон или кросповидон, такой как POLYPLASDONE XL от International Specialty Products (Wayne, Нью-Джерси); поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия или натриевую соль кроскармеллозы, например, AC-DI-SOL от FMC; и сшитая карбоксиметилцеллюлоза кальция; соевые полисахариды; и гуаровую камедь. Дизентегрант может присутствовать в количестве от приблизительно 0% до приблизительно 10% по массе композиции. В одном варианте осуществления, дезинтегрант присутствует в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по массе композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых связующих включают, но не ограничиваются ими, крахмалы; целлюлозы и их производные, например, микрокристаллическая целлюлоза, такая как Avicel PH от FMC (Philadelphia, Пенсильвания), гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза марки METHOCEL от Dow Chemical Corp. (Midland, Мичиган); сахарозы; декстрозы; кукурузный сироп; полисахариды; и желатин. Связующее может присутствовать в количестве от приблизительно 0% до приблизительно 50%, например, в количестве 2-20% по массе композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых лубрикантов и фармацевтически приемлемых глидантов включают, но не ограничиваются ими, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, крахмалы, тальк, трикальцийфосфат, стеарат магния, стеарат алюминия, стеарат кальция, карбонат магния, оксид магния, полиэтиленгликоль, порошкообразную целлюлозу и микрокристаллическую целлюлозу. Лубрикант может присутствовать в композиции в количестве от приблизительно 0% до приблизительно 10% по массе композиции. В одном из вариантов осуществления лубрикант может присутствовать в композиции в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 1,5% по массе композиции. Глидант может присутствовать в композиции в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% по массе.
Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых разбавителей включают, но не ограничиваются ими, сахарную глазурь, прессованный сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, сорбит, сахарозу и тальк. Наполнитель и/или разбавитель, например, могут присутствовать в композиции в количестве от приблизительно 0% до приблизительно 80% по массе композиции.
Изобретение также относится к упаковке, содержащей фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами в комплекте с инструкциями для введения указанной композиции в терапевтически эффективном количестве от приблизительно 60 мг до приблизительно 120 мг в течение пяти последовательных дней в любой семидневный период.
Полезность режима дозирования соединений формулы (I) по настоящему изобретению может быть продемонстрирована в условиях in vitro, испытаниями на животных, а также в клинических исследованиях. Например, полезность соединений формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением может быть продемонстрирована в соответствии с методиками испытаний, описанных ниже.
Пример 1
Открытое клиническое исследование с использованием соединения А или его гидрохлорид в первоначальном количестве 100 мг один раз в день в виде монотерапии для лечения больных с солидными опухолями.
Пациентов подвергали первичному скринингу на наличие развивающихся солидных опухолей. После скрининга пациентам вводили 100 мг соединения А или его хлористоводородную соль один раз в день ежедневно в течение всего периода клинического исследования в виде пероральной дозированной лекарственной форме.
Пациентам, которым вводили соединение А или его хлористоводородную соль, осматривались врачом до прогрессирования заболевания, смерти, отзыва согласия или до выживаемости без прогрессирования заболевания в течение заданного периода времени. За исследуемый период пациентов обследовали на наличие негативных побочных эффектов, выбранных из нейтропении, тромбоцитопении, увеличения уровней сывороточного креатина, билирубина, бессимптомной амилазы и/или липазы, изменения настроения, нейротоксичности, гипергликемии, сыпи, диареи, анорексии, тошноты, усталости, пневмонита, зуда и воспаления слизистой оболочки. После определения врачом наличия одного или нескольких из этих негативных побочных эффектов с тяжестью, непереносимой пациентом, пациентам начинали введение соединения А или его хлористоводородной соли с измененным режимом дозирования, включающим введение соединения А или его хлористоводородной соли в количестве приблизительно 100 мг в день в течение пяти последовательных дней в любой семидневный период до конца периода исследования. Первичной конечной точкой является выживаемость без прогрессирования болезни и частота ответа.
Пример 2
Открытое рандомизированное клиническое исследование в нескольких учреждениях, с использованием хлористоводородной соли соединения А одного и в сочетании с дополнительным терапевтическим средством летрозолом для лечения пациентов в постменопаузе с положительным по рецепторам гормонов (+) метастатическим раком груди. Пациенты контролировались по профилю безопасности/переносимости и на наличие предварительного противоопухолевого эффекта.
3
3
Пациентов включали в исследование, если они отвечали следующим критериям: по меньшей мере 18-летний возраст, статус больного по шкале ECOG 0-1, клиническая стадия IV инвазивной карциномы груди (ER-положительной или PR-положительной), подтвержденная иммуногистохимией, продолжительность жизни равная или большая чем 6 месяцев, адекватные гематологические, печеночная и почечная функции (ANC ≥1500/мм, количество тромбоцитов ≥100000/мм, HGB ≥9 г/дл, креатин ≤1,5 × верхнего предела нормы, билирубин ≤1,5 × верхнего предела нормы, SGOT, SGPT ≤2,5 × верхнего предела нормы, если нет метастазов в печень, или SGOT, SGPT щелочной фосфатазы ≤5 × верхнего предела нормы, если присутствуют метастазы в печень, наличие способности проглатывать и удерживать до рассасывания лекарств, принимаемых перорально, отсутствие заболеваний до первичного инвазивного рака в течение >5 лет (исключение составляет базальный или плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ). Пациенты могут получать одновременно лучевую терапию в отношении болезненных метастазов в кости или в области предстоящих переломов костей, при условии, что лучевая терапия завершена ≤2 недели до исследования и пациент оправился от токсичных эффектов (<1 класса), индуцированных этой лучевой терапией. Женщин-пациентов в постменопаузе рандомизировали для включения в протокол по любому из следующих условий: пациенты в возрасте по меньшей мере 55 лет; пациенты в возрасте до 55 лет и аменореей, протекающей в течение не менее 12 месяцев или с уровнями фолликулостимулирующего гормона (FSH) ≥МЕ/л и эстрадиола ≤20 МЕ/л; до двустороннего удаления яичников; до радиационной стерилизации с аменореей в течение не менее 6 месяцев; текущее использование агониста LHRH в течение более 12 месяцев.
Пациенты исключались из исследования, если имело место одно из следующих: наличие локально-распространенного операбельного рака груди; женщины до менопаузы не получали агонистов LHRH в течение более 12 месяцев до начала скрининга в исследовании, женщины имели беременность или были кормящими женщинами; наличие любого синдрома мальабсорбции, существенно влияющий на функции желудочно-кишечного тракта; наличие в истории болезни другой злокачественной опухоли в течение 5 лет до включения в настоящее исследование (кроме субъектов, в истории болезни которых был отмечен полностью вылеченный операбельный немеланомный рак кожи или успешное лечение карциномы in situ); пациенты с уровнем глюкозы >160 мг/кл или HgBA1с >7,5; получение одновременной противоопухолевой терапии, кроме тех случаев, которые указаны в протоколе (прекращение, по меньшей мере, за 1 неделю до получения первой дозы в рамках исследования, а также восстановления состояния от токсичности до <1 класса (исключая алопецию) по меньшей мере, за 2 недели до начала исследования); более ранняя терапия ингибитором PI3K; использование любых запрещенных сопутствующих препаратов; наличие неконтролируемых интеркуррентных заболеваний, включая, но не ограничиваясь указанными, заболевания, где инфекция протекающая в вялотекущей или активной форме требует применения оригинальных антибиотиков, ухудшение функции легких (COPD >2 класса тяжести, состояние легких, требующее кислородной терапии), симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс III или IV по классификации New York Heart Association для болезней сердца), нестабильную стенокардию, ангиопластику, стентирование или инфаркт миокарда в пределах 6 месяцев до исследования, неконтролируемую гипертензию (систолическое артериальное давление >160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление >100 мм рт. ст., полученное в двух последовательных измерений в течение 1 или 2 недель, несмотря на адекватную медицинскую помощь), клинически значимую сердечную аритмию [мультифокальные преждевременные сокращения желудочков, бигеминия, тригеминия, тахикардия желудочков, которые являются симптомами 3-й степени по классификации National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 или требует лечения], QTcF ≥480 мс при скрининге с использованием ЭКГ; подавление или подъем ST ≥1,5 мм в 2 или более отведениях; диарея любого происхождения со степенью тяжести ≥2 по CTCAE; психические заболевания/социальные ситуации, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или ограничить соблюдение условий исследования; или у пациентов имеются симптомы метастазов в головной мозг (пациенты, у которых в истории болезни отмечены метастазы в головной мозг, должны быть клинически стабильными в течение более 3 недель от момента завершения лучевой терапии и 4 недель после завершения стероидной терапии).
Также исключаются из испытаний пациенты, страдающие, по оценке исследователя или психиатра, следующими расстройствами настроения: задокументированными в истории болезни или имеющие в активной стадии эпизод тяжелой депрессии; биполярным расстройством (I или II), обсессивно-компульсивным расстройством, шизофренией, имеющими в истории болезни запись о суицидальной попытке или замысла, или мыслей о смерти (с непосредственным риском нанесения вреда другим лицам); или имеющим состояние тревожности со степенью тяжести ≥3 по CTCAE.
На первом этапе исследования оценивали безопасность и переносимость хлористоводородной соли соединения А в сочетании с терапевтическим агентом летрозолом у пациентов в постменопаузе с положительным по рецепторам гормонов (+) метастатическим раком груди. Максимально переносимая доза (MTD) одной хлористоводородной соли соединения А определена как доза, составляющая при пероральном приеме 100 мг в день, 80 мг в день и 50 мг в день, в комбинации с летрозолом, который вводили в дозе 2,5 мг/день перорально.
На втором этапе исследования оценивали противоопухолевый эффект хлористоводородной соли соединения А в сочетании с летрозолом у пациентов в постменопаузе с положительным по рецепторам гормонов (+) метастатическим раком груди. Пациентам вводили хлористоводородную соль соединения А и летрозол в суточных дозах, определенных как (MTD) на первом этапе исследования (группа А).
В одной дополнительной экспериментальной группе (группа C), пациентам перорально вводили суточную дозу хлористоводородной соли соединения А в количестве 60, 80 или 100 мг только с понедельника по пятницу каждую неделю, в сочетании с пероральным введением 2,5 мг/день летрозола.
Всех пациентов контролировали на наличие отрицательных побочных эффектов, включая, но не ограничиваясь перечисленными, нейтропению, тромбоцитопению, повышенные уровни сывороточного креатина, билирубина, бессимптомной амилазы и/или липазы, изменение настроения, нейротоксичность, гипергликемию, сыпь, диарею, анорексию, тошноту, слабость, пневмонит, зуд и воспаление слизистой оболочки.
Вторичными показателями для второго этапа являлись выживаемость без прогрессирования заболевания и реакция на лечение.
После описанного выше эксперимента оценивали состояние 51 пациента, среди которых у 49 отмечен прогресс после терапии ингибитором ароматазы. Средний возраст пациентов составил 56 лет, 95% пациентов имели костные метастазы и 70% пациентов имели место висцеральные метастазы. Были получены следующие предварительные результаты.
Таблица 1
Токсические проявления у пациентов, выраженные в процентах
Токсические проявления
Группа A (20)
Группа C (31)
Степень тяжести
Всего
Степень тяжести
Всего
1
2
3
1
2
3
Гипергликемия
50
10
10
70
16
3
0
19
Тошнота
55
10
0
65
12
0
0
12
Слабость
25
40
5
70
9
3
0
12
Увеличение уровня трансаминазы
35
25
15*
75
16
6
6
16
Диарея
40
10
0
50
19
0
0
19
Тревожное состояние
25
15
5
45
3
3
0
6
Депрессия
15
35
5
55
3
6
3*
12
Сыпь
30
0
5
35
3
0
0
3
Таблица 2
Результаты лечения пациентов
Группа A (20)
Группа C (31)
CR
1
0
PR
1
0
SD
9
4
PD
7
8
Не оценено
2
5
Лечение продолжено
1
17
Медианное значение TTP (месяцы)
4 (2-11)
Не достигнуто
Прекращено из-за токсичности
6
3
Показано, что у пациентов, получавших лечение с режимом дозирования, представляющим собой пероральное введение 60, 80 или 100 мг в день только с понедельника по пятницу каждую неделю, в комбинации с пероральным введением 2,5 мг/день летрозола, улучшились показатели в отношении побочных эффектов или токсичности, по сравнению с пациентами, получавших непрерывно ежедневные пероральные дозы 100 мг, 80 мг и 50 мг, в сочетании с пероральным введением летрозола в ежедневной дозе 2,5 мг/день.