УЛУЧШЕННЫЕ ЛИПОСОМАЛЬНЫЕ СОСТАВЫ ЛИПОФИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

1. Способ производства липосомального препарата, включающий:
1
а) получение первого липосомального препарата, состоящего из суспензии липосом в водной фазе, причем липосомы содержат, по меньшей мере, одну мембрану, причем мембрана ограничивает инкапсулированный в липосомы объем водной фазы, и водная фаза содержит, по меньшей мере, одно осмотически активное вещество и имеет исходную общую осмолярность О, причем первый липосомальный препарат содержит, по меньшей мере, одно активное вещество или косметическое средство в липосомальной мембране,
нар
вн
b) после этого, получение осмолярного градиента в водной фазе указанного препарата, причем осмолярность водной фазы снаружи инкапсулированного в липосомы объема, О, ниже осмолярности водной фазы внутри инкапсулированного в липосомы объема, О, с получением второго липосомального препарата и причем липосомальный препарат содержит, по меньшей мере, одно активное вещество или косметическое средство в липосомальной мембране,
с) необязательно, дегидратацию второго липосомального препарата с получением дегидратированного препарата и
d) необязательно, регидратацию дегидратированного препарата.
1
2
1
2. Способ по п.1, причем стадию b) осуществляют путем снижения первоначальной общей осмолярности О водной фазы липосомального препарата на стадии а) с получением напряженного липосомального препарата с общей осмолярностью О, которая ниже, чем осмолярность О.
1
3. Способ по п. 1 или 2, причем стадию b) осуществляют путем разбавления липосомального препарата со стадии а) водной средой, имеющей осмолярность, которая ниже О.
1
4. Способ по п. 1 или 2, причем стадию b) осуществляют путем диализа препарата со стадии а) против водной среды с осмолярностью, которая ниже О.
5. Способ по п. 1 или 2, причем стадию b) осуществляют путем:
b1) дегидратации липосомального препарата со стадии а) с получением дегидратированного липосомального препарата и
b2) регидратации указанного дегидратированного липосомального препарата в условиях для получения напряженного липосомального препарата предпочтительно в водной среде.
6. Способ по п. 5, причем объем водной среды, используемый для регидратации, больше объема липосомального препарата, который был дегидратирован, с получением соответствующего количества дегидратированной липосомальной композиции.
2
1
2
1
2
1
7. Способ по п. 2 или 6, причем О, по меньшей мере, на 10 мОсм ниже О, более предпочтительно, когда О, по меньшей мере, на 50 мОсм ниже О, и еще предпочтительнее, когда О, по меньшей мере, на 100 мОсм ниже О.
8. Способ по любому из пп.1, 2 и 6, причем осмотический градиент между водной фазой снаружи инкапсулированного в липосомы объема и водной фазой внутри инкапсулированного в липосомы объема, изменяют один или несколько раз на разных стадиях процесса производства липосомального препарата.
9. Способ по любому из пп.1, 2 и 6, причем дегидратацию осуществляют при температуре выше комнатной температуры.
10. Способ по любому из пп.1, 2 и 6, причем дегидратацию осуществляют путем распылительной сушки.
11. Способ производства липосомального препарата, содержащего, по меньшей мере, одно липофильное активное вещество или косметическое средство, включающий:
i) получение напряженного липосомального препарата,
ii) инкубацию указанного напряженного липосомального препарата с, по меньшей мере, одним липофильным активным веществом или косметическим средством, необязательно, в несолюбилизированной форме с получением тем самым напряженного липосомального препарата с, по меньшей мере, одним липофильным активным веществом или косметическим средством, включенным в липосомальную мембрану, и
iii) необязательно, отделение несолюбилизированного вещества от липосомального препарата предпочтительно путем фильтрования или центрифугирования.
12. Способ по п. 11, причем стадию i) осуществляют путем получения липосомального препарата, в котором, по меньшей мере, одно осмотически активное вещество содержится в водной фазе препарата, и причем водная фаза, присутствующая внутри инкапсулированного в липосомы объема, имеет более высокую осмолярность, чем снаружи инкапсулированного в липосомы объема.
13. Способ по п. 11 или 12, причем, по меньшей мере, одно осмотически активное вещество присутствует внутри и снаружи липосом.
14. Способ по п. 11 или 12, причем осмотически активное вещество выбрано из группы, состоящей из органических и неорганических молекул, таких как сахариды, сахароспирты, аминокислоты, пептиды, белки, водорастворимые полимеры, органические или неорганические соли, ионы, и их сочетаний.
15. Способ по п. 14, причем сахарид выбирают из моно-, ди-, олиго- или полисахаридов, предпочтительно он является трегалозой.
16. Способ по п. 11 или 12, причем активное вещество является терапевтическим или диагностическим активным соединением.
17. Способ по п. 11 или 12, причем активное вещество или косметическое средство является липофильным соединением.
18. Способ по п. 11 или 12, причем активное вещество или косметическое средство имеет log P более примерно 1, предпочтительно более примерно 2, наиболее предпочтительно более примерно 3.
19. Способ по п. 11 или 12, причем активное вещество или косметическое средство имеет растворимость ниже 0,1 мг/мл, более предпочтительно ниже 0,01 мг/мл, а наиболее предпочтительно ниже 0,001 мг/мл в воде при 25°С.
20. Способ по п. 11 или 12, причем активное вещество является таксаном, предпочтительно паклитакселом или его производным.
21. Способ по п. 11 или 12, причем активное вещество или косметическое средство, по существу, присутствует исключительно в мембранной части липосом.
22. Липосомальный препарат, полученный или получаемый по способу в соответствии с любым из предшествующих пунктов.
23. Липосомальный препарат по п. 22, который находится в дегидратированной форме или в форме водной суспензии.
24. Дегидратированный липосомальный препарат по п. 23, который является текучим порошком.
вн
нар
25. Липосомальный препарат, содержащий суспензию липосом в водной фазе, причем липосомы состоят из, по меньшей мере, одной мембраны, причем в липосомальной мембране присутствует, по меньшей мере, одно активное вещество или косметическое средство, и в водной фазе присутствует, по меньшей мере, одно осмотически активное вещество, причем осмолярность водной фазы внутри липосом, О, выше осмолярности водной фазы снаружи липосом, О.
вн
нар
26. Липосомальный препарат по п. 25, причем разница между О и О составляет, по меньшей мере, 10 мОсм, предпочтительно, по меньшей мере, 50 мОсм и до 2000 мОсм.
27. Липосомальный препарат, содержащий суспензию липосом в водной фазе, причем липосомы содержат, по меньшей мере, одну мембрану, причем, по меньшей мере, одно активное вещество или косметическое средство присутствует в липосомальных мембранах и, по меньшей мере, одно осмотически активное вещество присутствует в водной фазе, причем водная фаза внутри инкапсулированного в липосомы объема имеет более высокую плотность, чем водная фаза снаружи инкапсулированного в липосомы объема.
28. Липосомальный препарат, содержащий суспензию липосом в водной фазе, причем липосомы имеют, по меньшей мере, одну мембрану, причем, по меньшей мере, одно активное вещество или косметическое средство присутствует в липосомальных мембранах и, по меньшей мере, одно осмотически активное вещество присутствует в водной фазе, причем липосомальная мембрана находится в напряжении растяжения.
29. Липосомальный препарат по любому из пп.22-28, причем осмотически активное вещество является таким, как определено в любом из пп. 14-15.
30. Липосомальный препарат по любому из пп.25-28, причем активное вещество или косметическое средство является таким, как определено в любом из пп.16-20.
31. Липосомальный препарат по любому из пп.22-28 для использования в качестве фармацевтического средства, предпочтительно для лечения рака.
32. Липосомальный препарат по любому из пп.22-28 для использования в качестве косметического препарата.
33. Липосомальный препарат по любому из пп.22-28 для использования в качестве диагностического препарата.
средн
34. Липосомальный препарат, содержащий суспензию липосом в водном растворе, получаемый регидратацией дегидратированного липосомального препарата, характеризуемого средним диаметром (Z), который отличается с коэффициентом меньше 1,5, и показателем полидисперсности (PI), который отличается меньше, чем с коэффициентом, равным двум, от показателей липосомального препарата, подвергаемого дегидратации с получением указанного дегидратированного липосомального препарата.
35. Липосомальный препарат по п. 34, причем PI через 1 ч после восстановления в жидкость составляет предпочтительно менее 0,4, более предпочтительно менее 0,3, наиболее предпочтительно менее 0,25.
средн
36. Липосомальный препарат, содержащий суспензию липосом в водной фазе, получаемый регидратацией дегидратированного липосомального препарата, отличающийся изменениями среднего диаметра (Z) с коэффициентом не более примерно 1,5, предпочтительно не более 1,25, и изменениями показателя полидисперсности (PI) с коэффициентом не более примерно 2, предпочтительно не более примерно 1,5, наиболее предпочтительно не более примерно 1,25 за 24 ч при 25°С.
37. Липосомальный препарат по любому из пп.34-36, причем липосомы содержат до примерно 5 моль%, предпочтительно до примерно 3 моль% паклитаксела в липосомальных мембранах.
38. Липосомальная суспензия по любому из пп.34-36, причем липосомы содержат DOTAP, DOPC и паклитаксел предпочтительно в молярном соотношении примерно 50:47:3.
39. Липосомальная суспензия, содержащая липосомы, содержащие DOTAP, DOPC и паклитаксел при общей концентрации липида в 10 мМ и трегалозу, суспендированные в водной фазе, содержащей примерно 10 мг/мл, в частности 9,79 мг/мл трегалозы, причем указанные липосомы характеризуются плотностью в безводном состоянии, по меньшей мере, примерно 1,1 г/мл.
40. Липосомальная суспензия по п. 39, причем DOTAP, DOPC и паклитаксел содержатся в молярном сотношении 50:47:3.
41. Липосомальные суспензии по п. 39 или 40, причем липосомальная суспензия содержит лимонную кислоту.
средн.
42. Липосомальные суспензии по п.39 или 40, причем указанные липосомы имеют Z примерно 140 нм.