Роль b-адреноблокаторов в снижении симпатического тонуса у больных артериальной гипертонией

Роль Р-адреноблокаторов в снижении симпатического тонуса

^ и и

у больных артериальной гипертониеи

Ю.А. Карпов, А.Т. Шубина

Активация симпатоадреналовой системы является важным механизмом развития артериальной гипертонии (АГ) и ее осложнений. Отражением повышенного симпатического тонуса у больных АГ служит повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Установлено независимое значение повышенной ЧСС как фактора риска сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. Среди методов воздействия на симпатический тонус при АГ наибольшее распространение получило использование гипотензивных препаратов из класса Р-адреноблокаторов (Р-АБ). Р-адреноблокаторы эффективно снижают артериальное давление, чСс, препятствуют прогрессированию поражения органов-мишеней и улучшают прогноз у больных АГ. Высокоселективный Р-АБ бисопролол является эффективным гипотензивным и ритм-урежающим препаратом. Отмечаются хорошая переносимость бисопролола и высокая приверженность пациентов при лечении этим препаратом. Вопрос о том, является ли ритмурежающее действие Р-АБ самостоятельным фактором, влияющим на прогноз у больных АГ, в настоящее время обсуждается и представляет перспективное направление будущих клинических исследований.

Ключевые слова: артериальная гипертония, симпатический тонус, Р-адреноблокаторы, бисопролол, факторы риска.

Симпатоадреналовая система (САС) играет важную роль в развитии артериальной гипертонии (АГ) [1, 2]. Активация САС отмечена при различной степени повышения артериального давления (АД) (от мягкой до тяжелой АГ) и приводит к развитию поражения органов-мишеней независимо от степени АГ [2-4]. Повышение симпатического тонуса сопровождается увеличением частоты и силы сердечных сокращений, увеличением минутного объема кровотока, вазоконстрикцией и повышением АД [5]. Воздействие медиаторов САС, адреналина и норадреналина, на Р1-ре-цепторы юкстагломерулярного аппарата почек приводит к увеличению высвобождения ренина и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [5]. Активация РААС и прямое воздействие импульсов симпатических почечных нервов на канальцевый аппарат почек сопровождаются антидиуретическим эффектом - задержкой натрия и воды [6]. Все эти механизмы приводят к возникновению АГ [6]. Посредством стимуляции Р1-адренорецепторов сердца САС вызывает развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), интерстициального фиброза и апоптоза кар-диомиоцитов [7].

Факторами, способствующими повышению активности симпатической нервной системы, являются ожирение, сахарный диабет (СД), курение, эмоциональный стресс и увеличение функции щитовидной железы [7]. У больных с

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва. Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии.

Анна Тимофеевна Шубина - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. научно-организационного отдела. Контактная информация: Шубина Анна Тимофеевна, s_anna@list.ru

метаболическим синдромом и СД отмечается нарушение циркадного ритма симпатической активности под действием гиперинсулинемии и повышенного содержания свободных жирных кислот в плазме крови, вследствие чего симпатическая активность остается повышенной в ночные часы [8-10]. Отражением этого является увеличение в ночной период показателей нагрузки давлением - индекса времени и индекса площади под кривой АД по данным суточного мониторирования АД (СМАД) [8-10].

Важным маркером повышения активности САС служит увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Повышенная ЧСС (>80 в 1 мин) имеет место приблизительно у 30% больных АГ [1, 11]. В ряде рандомизированных клинических исследований была отмечена взаимосвязь повышенной ЧСС (>80-85 в 1 мин) с риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смертности как в общей популяции, так и у пациентов с АГ, СД, ишемической болезнью сердца (ИБС) и сердечной недостаточностью [1]. Среди больных АГ связь ЧСС с риском ССО отмечалась в том числе у пациентов с ГЛЖ, ИБС, с высоким сердечно-сосудистым риском, а также у пожилых лиц с изолированной систолической АГ [1]. При анализе результатов исследования LIFE было отмечено, что повышение ЧСС по данным СМАД на 10 в 1 мин сопровождалось увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 25% (95% доверительный интервал (ДИ) 14-32%) и смертности от всех причин - на 27% (95% ДИ 21-34%) [12]. По данным исследования VALUE, в которое вошло 15 193 пациента с АГ и высоким риском ССО, ЧСС на момент включения в исследование была ассоциирована с риском ССО в последующие 5 лет наблюдения: увеличение ЧСС на каждые 10 в 1 мин было связано с увеличением риска ССО на 16% (относительный

Влияние антигипертензивных препаратов на периферическую и кардиальную симпатическую активность [2]

Класс препаратов Эффекты

периферическая СНС кардиальная СНС

Препараты с центральной симпатолитической активностью Значительное снижение Снижение

а-АБ Значительное снижение Без изменений

в-АБ Снижение Значительное снижение

ИАПФ Снижение Без изменений

Блокаторы рецепторов к ангиотензину II Снижение Без изменений

Антагонисты кальция короткого действия Значительное повышение Значительное повышение

Антагонисты кальция длительного действия Снижение или без изменений Без изменений или повышение

Тиазидные диуретики Значительное повышение Без изменений

Антагонисты альдостерона Снижение Без изменений

Обозначения: СНС - симпатическая нервная система.

риск (ОР) 1,16; 95% ДИ 1,12-1,20). Относительный риск ССО у пациентов со значениями ЧСС в пределах нижнего квинтиля распределения в сравнении с пациентами со значениями ЧСС в пределах верхнего квинтиля был выше на 73% (ОР 1,73; 95% ДИ 1,46-2,02). Частота развития ССО у пациентов со значениями ЧСС в пределах верхнего квинтиля в сравнении с пациентами с меньшей ЧСС (остальные 4 квинтиля) среди больных с хорошо контролируемым уровнем АД была выше на 53% (р < 0,001), а среди больных с недостаточно контролируемым уровнем АД - выше на 34% (р = 0,002) [13]. Таким образом, у больных АГ гипотензивная терапия снижает риск ССО менее эффективно, если ЧСС остается повышенной [1, 13].

В 2016 г. были опубликованы Положения Второго консенсуса по ведению больных АГ с повышенной ЧСС, одобренные ESH (European Society of Hypertension - Европейское общество по артериальной гипертонии) [1], в которых отмечено, что:

• ЧСС в покое является важным предиктором ССО;

• ЧСС в процессе наблюдения (на фоне лечения) имеет большее прогностическое значение, чем исходная ЧСС;

• данные о ЧСС, полученные при помощи амбулаторного мониторирования (в частности, СМАД), являются более значимыми для оценки риска ССО в сравнении с данными, полученными при офисном измерении, так как в большей степени отражают гемодинамическую нагрузку на сосудистую стенку и миокард;

• средняя ЧСС в ночные часы имеет большее значение в сравнении со среднесуточной ЧСС в отношении риска

ССО и смертности и в большей степени ассоциируется с поражением органов-мишеней при АГ.

Следует отметить, что в большинстве клинических исследований ЧСС оценивалась в покое, в положении сидя, сразу после измерения уровня АД. Вместе с тем ЧСС по данным СМАД, особенно в ночные часы, оказалась более значимым показателем сердечно-сосудистого риска. По данным P. Palatini et al., у больных АГ увеличение ЧСС в ночные часы на 10 в 1 мин ассоциировалось с повышением риска ССО на 13% (ОР 1,13; 95% ДИ 1,04-1,22; p = 0,007) [14].

Остается нерешенным вопрос, является ли повышенная ЧСС только индикатором риска или фактором, оказывающим непосредственное влияние на прогноз. Действительно, ЧСС ассоциируется со многими факторами риска: уровнем АД, дислипидемией, гиперинсулинемией, гипергликемией, ожирением и увеличением гематокрита [1]. В частности, повышение симпатического тонуса и, соответственно, ЧСС может быть ассоциировано с инсули-норезистентностью и компенсаторной гиперинсулинеми-ей, оказывающей стимулирующее воздействие на центры симпатической нервной системы в гипоталамусе [5, 15, 16]. Вместе с тем в большинстве клинических исследований связь ЧСС с риском ССО сохранялась после учета всех основных факторов риска, т.е. имела самостоятельное значение [1].

Повышенная ЧСС может оказывать прямое воздействие на сосудистую стенку. С увеличением ЧСС возрастает растяжение стенки сосуда. Увеличение давления растяжения стимулирует рост гладкомышечных клеток и повышение синтеза коллагена в сосудистой стенке, что приводит к развитию атеросклеротического процесса и повышению сосудистой жесткости [1]. Кроме того, повышается вероятность возникновения эрозии и разрыва атеросклеро-тической бляшки, возрастает риск атеротромботических осложнений [4]. Увеличение жесткости сосудистой стенки, определяемой по скорости пульсовой волны, также ассоциируется с риском ССО [1].

Неблагоприятное воздействие повышенной ЧСС на миокард связано с укорочением фазы диастолы, ухудшением миокардиальной перфузии, увеличением потребности миокарда в кислороде. Кроме того, возрастание симпатического тонуса, отражением которого является повышенная ЧСС, сопровождается риском возникновения жизнеугро-жающих нарушений ритма сердца и внезапной смерти [I].

Эти данные обосновывают важность подавления эффектов активации САС [2].

Среди методов снижения симпатической активности выделяют [2]:

• немедикаментозные методы: низкокалорийная диета и регулярные физические упражнения;

• медикаментозные методы: в первую очередь назначение Р-адреноблокаторов ф-АБ) и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ);

75

50

25

75/1

35/1

35/1

20/1

ICI 118,551

1/2

Пропранолол Метопролол Атенолол Бетаксолол Бисопролол

1/25

1/50

1/300 1

1/300

Р,/Р2-селективность (отношение селективности к р,/в2-адренорецепторам) у различных в-АБ. (По [19].) ICI 118,551 - в2-адре-ноблокатор.

• инвазивные процедуры:

- имплантация устройства для стимуляции зоны каро-тидных барорецепторов;

- радиочастотная катетерная денервация почечных артерий.

Р-адреноблокаторы и ИАПФ обладают существенным симпатоингибирующим эффектом, тогда как другие классы антигипертензивных препаратов (диуретики, антагонисты кальция короткого действия) увеличивают активность САС (таблица) [2].

Важное место среди препаратов, снижающих активность САС, занимают Р-АБ.

Р-адреноблокаторы подавляют эффекты устойчивой активации САС, конкурентно связываясь с адренорецепто-рами и блокируя связывание с этими рецепторами медиаторов САС - адреналина и норадреналина [7, 17].

В настоящее время класс Р-АБ включает в себя довольно большую группу соединений, отличающихся друг от друга по ряду свойств [18].

Разнообразие свойств Р-АБ

Важнейшей характеристикой Р-АБ является их кар-диоселективность. Селективные Р-АБ в большей степени действуют на Р1-рецепторы сердца и в меньшей степени оказывают влияние на Р2-рецепторы других органов и систем. Избирательность действия на Р1-рецепторы (кардио-селективность) позволяет избежать ряда побочных эффек-

тов, в частности бронхоспастических и вазоспастических реакций, а также развития гипогликемии у больных с сопутствующим инсулинзависимым СД. Р-адреноблокаторы обладают разной степенью кардиоселективности. Индекс кардиоселективности (влияние на Р2/Р1-рецепторы) равен у атенолола 1 : 35, у метопролола - 1 : 20, у бисопролола -1 : 75. У неселективного пропранолола индекс кардиоселективности равен 1,8 : 1 (рисунок) [18, 19].

Неселективные Р-АБ блокируют Р2-адренорецепторы сосудов, при этом облегчается вазоконстрикторный эффект адреналина, опосредуемый через а-адренорецеп-торы, так как вазодилатирующие эффекты катехоламинов, опосредуемые через Р2-адренорецепторы, оказываются заблокированными [19, 20]. Поэтому умеренно кардиосе-лективный атенолол оказывает более существенный гипотензивный эффект, чем неселективный Р-АБ пропранолол, а атенолол, в свою очередь, менее эффективен, чем высокоселективный бисопролол [5].

Кардиоселективные Р-АБ имеют преимущества при назначении больным с бронхообструктивными заболеваниями и заболеваниями периферических сосудов. Эти препараты в меньшей степени способствуют повышению тонуса периферических артерий. Благодаря высокой кар-диоселективности бисопролола его прием у больных хроническим обструктивным бронхитом не сопровождался увеличением сопротивления дыхательных путей. В то же время у пациентов, получавших атенолол и метопролол,

наблюдалось достоверное снижение пиковой объемной скорости выдоха [21].

У больных СД назначение высокоселективных р-АБ позволяет избежать увеличения риска гипогликемических состояний, связанного с блокадой р2-рецепторов печени и подавлением гликогенолиза и глюконеогенеза [18].

Кроме того, кардиоселективные р-АБ в меньшей степени влияют на показатели липидного спектра плазмы крови: через 6 мес терапии пропранололом уровень триглицери-дов крови повысился на 37%, при приеме атенолола - на 26%, а на фоне терапии бисопрололом - на 23% [22].

Однако следует учитывать, что кардиоселективность р-АБ снижается или полностью исчезает при назначении высоких доз препаратов (более 10 мг/сут бисопролола) [23].

Некоторые препараты из группы р-АБ помимо блокады р-адренорецепторов могут одновременно оказывать на них и слабое стимулирующее воздействие, т.е. обладают собственной симпатомиметической активностью (аце-бутолол, окспренолол, пиндолол). Однако протективное действие р-АБ при ИБС и хронической сердечной недостаточности было доказано только для препаратов, не обладающих собственной симпатомиметической активностью в отношении р-адренорецепторов сердца [18].

р-адреноблокаторы различаются по своим фармакоки-нетическим свойствам. Лекарственные препараты, имеющие период полувыведения из организма более 6 ч, могут применяться 1 раз в сутки, что значительно повышает приверженность больных к лечению [24]. Так, у пропранолола и метопролола период полувыведения составляет 3-4 ч, у атенолола - 6-10 ч, а у бисопролола - 10-12 ч [5].

Кроме того, важным свойством бисопролола является наличие двух путей элиминации из организма: препарат примерно в равной пропорции метаболизируется в печени и выводится почками, что позволяет применять его в лечении больных с нарушениями функции печени и почек [5].

Гемодинамические эффекты р-АБ

Оказывая отрицательный хронотропный и инотропный эффекты, р-АБ способствуют уменьшению сердечного выброса, снижают активность РААС и центральную вазомоторную импульсацию, что приводит к снижению АД [7]. Антиишемический эффект р-АБ связан с уменьшением потребности миокарда в кислороде, удлинением периода диастолы, уменьшением постнагрузки на миокард вследствие снижения АД. Кроме того, р-АБ обладают антиаритмическим эффектом: подавляют эктопическую активность в сердце и предотвращают возникновение электролитного дисбаланса - симпатикоиндуцированной гипокалиемии [7].

По данным К. ЗЬвсИ^ку е! а1., влияние на ЧСС при физической нагрузке у бисопролола было более выраженным, чем у карведилола и небиволола: у здоровых добровольцев после приема 10 мг бисопролола отмечалось уменьшение прироста ЧСС при физической нагрузке на

24%, после приема 50 мг карведилола - на 17%, а после приема 10 мг небиволола - на 15%, при этом ритмуре-жающий эффект бисопролола значимо превышал эффект небиволола (р < 0,05) [25].

В открытом рандомизированном клиническом исследовании CREATIVE сравнивалось влияние метопролола сукцината в форме замедленного высвобождения в дозе 47,5 мг и бисопролола в дозе 5 мг/сут на ЧСС и уровень АД у больных АГ 1-2-й степени [26]. В исследовании участвовало 186 пациентов, период наблюдения составил 12 нед. Первичными конечными точками были снижение ЧСС и диастолического АД (ДАД) по данным СМАД в последние 4 ч мониторирования в конце периода лечения. Вторичные конечные точки включали динамику показателей СМАД и приверженность лечению. На фоне терапии бисопрололом отмечалось более выраженное снижение ЧСС - на 3,79 в 1 мин больше в сравнении с группой метопролола CR (controlled release - с контролируемым высвобождением) (95% ДИ -7,45 ... -0,14; р = 0,0202). Оба препарата в равной степени снижали ДАД в конце периода лечения. Бисопро-лол в большей степени снижал среднесуточную ЧСС, а также ЧСС в дневные и ночные часы - на 5,22 (р = 0,002), 5,75 (р = 0,001) и 3,22 (р = 0,03) в 1 мин соответственно больше, чем метопролол CR [26]. Частота возникновения побочных эффектов на фоне терапии этими препаратами не различалась. Низкая приверженность лечению была отмечена у 3 пациентов (3,53%) в группе бисопролола и у 6 пациентов (7,32%) в группе метопролола CR [26].

Влияние терапии ß-АБ на органы-мишени и прогноз при АГ

На фоне терапии ß-АБ наблюдается обратное развитие ГЛЖ. Влияние разных ß-АБ на динамику массы миокарда может быть различным: в исследовании R.J. Weiss et al. би-сопролол в большей степени, чем атенолол, способствовал регрессии ГЛЖ [27].

ß-адреноблокаторы наряду с диуретиками были одними из первых гипотензивных препаратов, которые в пла-цебоконтролируемых исследованиях продемонстрировали свое благоприятное влияние на отдаленный прогноз у больных АГ [28]. И в настоящее время ß-АБ по-прежнему являются одним из основных классов гипотензивных препаратов [29].

Согласно новым клиническим рекомендациям ESC (European Society of Cardiology - Европейское общество кардиологов), в качестве первоочередных препаратов для лечения АГ, в том числе для стартовой терапии, рекомендованы 5 классов гипотензивных препаратов: ИАПФ, бло-каторы рецепторов к ангиотензину II, ß-АБ, антагонисты кальция и диуретики (тиазидные, тиазидоподобные) [29]. ß-адреноблокаторам рекомендуется отдавать предпочтение при лечении АГ в сочетании с ИБС (стенокардией или постинфарктным кардиосклерозом), а также при тахикардии (для контроля ЧСС) [29].

В рандомизированных клинических исследованиях установлено, что ß-АБ снижают риск инсульта, сердечной недостаточности и основных ССО [30].

ß-адреноблокаторы с разной степенью селективности в отношении ß1-рецепторов сердца могут различаться по влиянию на прогноз у больных АГ [31-33]. В трех крупных рандомизированных проспективных клинических исследованиях было отмечено, что у больных АГ среднего возраста неселективные ß-АБ (пропранолол и окспренолол) и умеренно селективный ß-АБ метопролол снижали риск инфаркта миокарда в сравнении с тиазидными диуретиками или плацебо у некурящих пациентов, однако этого эффекта не наблюдалось, если пациенты курили [5, 31-33]. Эти различия могут объясняться тем, что у курящих лиц отмечается повышение уровня адреналина крови в 2-3 раза в сравнении с некурящими и на фоне применения неселективных и умеренно селективных ß-АБ, когда заблокированы ß2-адренорецепторы, усиливаются вазоконстриктор-ные эффекты адреналина, опосредованные стимуляцией а-адренорецепторов сосудов [34]. Это, в свою очередь, приводит к снижению гипотензивного эффекта неселективных и умеренно селективных ß-АБ [5]. Вазоконстрик-торных реакций при применении ß-АБ у курящих пациентов можно избежать путем назначения высокоселективного ß1^ бисопролола [5].

Действительно, J. Tarnow, R.K. Müller отметили увеличение вазоконстрикторного эффекта и повышение уровня АД в ответ на введение ß-адреномиметика изопротерено-ла у курящих пациентов, принимавших неселективные и малоселективные ß-АБ (метопролол и атенолол) [34]. Наблюдалось повышение среднего АД при применении неселективных ß-АБ на 39,2 мм рт. ст., на фоне приема малоселективного ß-АБ метопролола - на 18,1 мм рт. ст., тогда как в отсутствие приема ß-АБ повышение среднего АД после введения изопротеренола составило 9 мм рт. ст. Применение высокоселективного ß-АБ бисопролола позволяло избежать увеличения гипертензивной реакции на введение изопротеренола у курящих лиц: среднее АД повысилось на 9,3 мм рт. ст., что не отличалось от показателя у пациентов, не получавших ß-АБ [34]. Таким образом, у курящих пациентов назначение высокоселективных ß-АБ, таких как бисо-пролол, является предпочтительным [5, 35].

Вопрос о значении ритмурежающего эффекта для отдаленного прогноза у больных АГ остается открытым [1]. В трех крупных рандомизированных исследованиях (ASCOT-BPLA, INVEST и LIFE) при ретроспективном анализе результатов было отмечено, что достижение меньших значений ЧСС на фоне терапии ß-АБ атенололом сопровождалось уменьшением риска ССО [12, 36, 37]. В исследовании ASCOT-BPLA через 6 нед терапии атенололом или амлоди-пином ЧСС была значимо связана с развитием в будущем инфаркта миокарда или фатальной коронарной недостаточности [36]. В исследовании INVEST средняя ЧСС в тече-

ние периода наблюдения на фоне терапии атенололом или верапамилом была ассоциирована с риском достижения комбинированной первичной конечной точки [37]. По данным исследования LIFE, сохраняющееся или возникшее в процессе лечения атенололом или лозартаном увеличение ЧСС >84 в 1 мин сопровождалось повышением риска сердечно-сосудистой смертности на 89% (95% ДИ 49-141%) и смертности от всех причин - на 97% (95% ДИ 65-135%) [12].

В проспективном открытом нерандомизированном многоцентровом наблюдательном исследовании у больных ИБС азиатской расы, у большинства из которых (78,6%) имелась АГ, было отмечено, что у пациентов с ЧСС на фоне терапии бисопрололом <65 в 1 мин имел место минимальный риск достижения комбинированной первичной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии или реваскуляризацию миокарда (ОР 0,89; 95% ДИ 0,02-1,75; р = 0,045) [38].

Данных о влиянии ритмурежающей терапии ß-АБ на риск ССО в настоящее время недостаточно. Эффект уре-жения ЧСС на фоне антигипертензивной терапии на риск ССО изучался в клинических исследованиях только ретроспективно. Данных проспективных рандомизированных исследований по этому вопросу к настоящему времени нет [1]. Кроме того, в исследованиях с ß-АБ остается открытым вопрос, имеет ли урежение ЧСС самостоятельное прогностическое значение в отношении снижения риска ССО или благоприятное влияние ß-АБ на прогноз связано исключительно с их гипотензивным эффектом.

Таким образом, повышение симпатического тонуса является важным фактором развития АГ и поражения органов-мишеней при АГ. ß-адреноблокаторы относятся к первоочередным препаратам, рекомендованным для лечения больных АГ, в том числе в качестве стартовой терапии. ß-адреноблокаторы эффективно сокращают воздействие симпатических стимулов на сердечно-сосудистую систему, снижая уровень АД, ЧСС, предотвращая прогрессирование поражения органов-мишеней (ГЛЖ, нарушения функции почек). ß-адреноблокаторы убедительно продемонстрировали благоприятное влияние на прогноз у больных АГ, связанное с их антигипертензивной активностью.

Высокоселективный ß-АБ бисопролол в сравнении с неселективными и малоселективными ß-АБ характеризуется более выраженным гипотензивным эффектом, особенно у курящих лиц, и хорошей переносимостью.

Увеличение ЧСС является важным маркером активации САС при АГ и ассоциируется с повышенным риском ССО. Однако вклад ритмурежающего действия ß-АБ в улучшение прогноза при АГ (помимо их антигипертензивного эффекта) еще предстоит установить.

Список литературы

1. Palatini P, Rosei EA, Casiglia E, Chalmers J, Ferrari R, Grassi G, In-

oue T, Jelakovic B, Jensen MT, Julius S, Kjeldsen SE, Mancia G,

Parati G, Pauletto P, Stella A, Zanchetti A. Management of the hypertensive patient with elevated heart rate: Statement of the Second Consensus Conference endorsed by the European Society of Hypertension. Journal of Hypertension 2016 May;34(5):813-21.

2. Grassi G. Sympathetic overdrive in hypertension: clinical and therapeutic relevance. E-Journal of Cardiology Practice of the ESC Council for Cardiology Practice. 24 Nov 2015; 13(36). Available from: https://www.escardio.org/Journals/E-Journal-of-Cardio-logy-Practice/Volume-13/sympathetic-overdrive-in-hyperten-sion-clinical-and-therapeutic-relevance Accessed 2018 Dec 20.

3. Mancia G, Grassi G. The autonomic nervous system and hypertension. Circulation Research 2014 May;114(11):1804-14.

4. Grassi G, Mark A, Esler M. The sympathetic nervous system alterations in human hypertension. Circulation Research 2015 Mar;116(6):976-90.

5. Cruickshank JM. Diabetes and the younger/middle-aged hypertensive subject; obesity, sympathetic nerve activity and treatment implications. Journal of Diabetes Research and Therapy 2016 Nov;3(1). doi http://dx.doi. org/10.16966/2380-5544.123.

6. Grassi G, Ram VS. Evidence for a critical role of the sympathetic nervous system in hypertension. Journal of the American Society of Hypertension 2016 May;10(5):457-66.

7. Park CS, Lee HY Clinical utility of sympathetic blockade in cardiovascular disease management. Expert Review of Cardiovascular Therapy 2017 Mar;15(4):277-88.

8. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Карпов Ю.А. Влияние метформи-на на суточный профиль артериального давления у больных с метаболическим синдромом Х. Международный журнал медицинской практики 2001;1:33-5.

9. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Особенности суточного профиля артериального давления у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями. Клиническая фармакология и терапия 1995;4(3):50-1.

10. Neilsen FS, Hansen HP, Jacobsen P, Rossing P, Smidt UM, Christensen NJ, Pevet P, Vivien-Roels B, Parving HH. Increased sympathetic activity during sleep and nocturnal hypertension in type 2 diabetic patients with diabetic nephropathy. Diabetic Medicine 1999 Jul;16(7):555-62.

11. Farinaro E, Stranges S, Guglielmucci G, lermano P, Celentano E, Cajafa A, Trevisan M. Heart rate as a risk factor in hypertensive individuals. The Italian TensioPulse Study. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 1999 Aug;9(4):196-202.

12. Okin PM, Kjeldsen SE, Julius S, Hille DA, Dahlof B, Edelman JM, Devereux RB. All-cause and cardiovascular mortality in relation to changing heart rate during treatment of hypertensive patients with electrocardiographic left ventricular hypertrophy. European Heart Journal 2010 Sep;31(18):2271-9.

13. Julius S, Palatini P, Kjeldsen SE, Zanchetti A, Weber MA, McInnes GT, Brunner HR, Mancia G, Schork MA, Hua TA, Holzhauer B, Zappe D, Majahalme S, Jamerson K, Koylan N. Usefulness of heart rate to predict cardiac events in treated patients with high-risk systemic hypertension. The American Journal of Cardiology 2012 Mar;109(5):685-92.

14. Palatini P, Reboldi G, Beilin LJ, Eguchi K, Imai Y, Kario K, Ohkubo T, Pierdomenico SD, Saladini F, Schwartz JE, Wing L, Verdecchia P. Predictive value of night-time heart rate for cardiovascular events in hypertension. The ABP-International study. International Journal of Cardiology 2013;168(2):1490-5.

15. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities - the role of insulin resistance and the sympatoadrenal system. The New England Journal of Medicine 1996 Feb;334(6):374-81.

16. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Карпов Ю.А. Метаболический синдром Х: предпосылки к развитию артериальной гипертонии и атеросклероза. Клиническая фармакология и терапия 2001;10(4):44-7.

17. Grassi G, Bertoli S, Seravalle G. Sympathetic nervous system: role in hypertension and in chronic kidney disease. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2012;21(1):46-51.

18. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Применение Р-блокаторов в лечении больных артериальной гипертонией: новые возможности и перспективы. Русский медицинский журнал 2005;13(19):1265-9.

19. Wellstein A, Palm D, Belz GG. Affinity and selectivity of beta-adreno-ceptor antagonists in vitro. Journal of Cardiovascular Pharmacology 1986;8(Suppl 11):S36-40.

20. Smith C, Teitler M. Beta-blocker selectivity at cloned human beta1- and beta2-adrenergic receptors. Cardiovascular Drugs and Therapy 1999 Apr;13(2):123-6.

21. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Мамаев В.И., Ватутина А.М., Абакумов Ю.Е., Зыкова А.А. Эффективность и безопасность различных Р-блокаторов у пациентов с изолированной систолической гипертонией и сопутствующими сахарным диабетом и обструктивными болезнями легких. Терапевтический архив 2003;75(8):43-7.

22. Fogari R, Zoppi A, Tettamanti F, Poletti L, Lazzari P, Pasotti C, Cor-radi L. Beta-blocker effects on plasma lipids in antihypertensive therapy: importance of the duration of treatment and the lipid status before treatment. Journal of Cardiovascular Pharmacology 1990;16(Suppl 5):S76-80.

23. Brodde O. The pharmacology of bisoprolol. Reviews in Contemporary Pharmacotherapy 1997;8:21-33.

24. Cruickshank JM, Prichard BNC. Beta-blockers in clinical practice. 2nd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1994: 1119-26.

25. Stoschitzky K, Stoschitzky G, Brussee H, Bonelli C, Dobnig H. Comparing beta-blocking effects of bisoprolol, carvedilol and ne-bivolol. Cardiology 2006;106(4):199-206.

26. Yang T, Jiang Y Hao Y, Zhou S, Xu X, Qu B, Lin X, Ma T. Comparison of bisoprolol to a metoprolol CR/ZOK tablet for control of heart rate and blood pressure in mild-to-moderate hypertensive patients: the CREATIVE study. Hypertension Research 2017 Jan;40(1):79-86.

27. Weiss RJ, Rauscher A, Shaw D. Effect of bisoprolol and atenolol on left ventricular mass in patients with essential hypertension. American Journal of Therapeutics 1994 Jun;1(1):81-5.

28. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Р-блокаторы сегодня: на передовых рубежах в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Русский медицинский журнал 2004;12(15):901-4.

29. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burni-er M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T Mahfoud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitz-ka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2018;39(33):3021-104.

30. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 4. Effects of various classes of antihypertensive drugs - overview and meta-analyses. Journal of Hypertension 2015 Feb;33(2):195-211.

31. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. Medical Research Council Working Party. British Medical Journal (Clinical Research ed.) 1985 Jul;291(6488):97-104.

32. Cardiovascular risk and risk factors in a randomized trial of treatment based on the beta-blocker oxprenolol: the International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension (IPPPSH). The IPPPSH Collaborative Group. Journal of Hypertension 1985 Aug;3(4):379-92.

33. Wikstrand J, Warnold I, Tuomilehto J, Olsson G, Barber HJ, Eli-asson K, Elmfeldt D, Jastrup B, Karatzas NB, Leer J. Metoprolol versus thiazide diuretics in hypertension. Morbidity results from the MAPHY Study. Hypertension 1991 Apr;17(4):579-88.

34. Tarnow J, Müller RK. Cardiovascular effect of low-dose epinephrine infusions in relation to the extent of preoperative beta-adreno-ceptor blockade. Anesthesiology 1991 Jun;74(6):1035-43.

35. Cruickshank JM. Don't beta blockers still have a role in hypertension? BMJ 2011 Oct;343:d6495; author reply d6506.

36. Poulter NR, Dobson JE, Sever PS, Dahlof B, Wedel H, Campbell NR; ASCOT Investigators. Baseline heart rate, antihypertensive

treatment, and prevention of cardiovascular outcomes in ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial). Journal of American College of Cardiology 2009 Sep;54(13):1154-61.

37. Kolloch R, Legler UF, Champion A, Cooper-Dehoff RM, Handberg E, Zhou Q, Pepine CJ. Impact of resting heart rate on outcomes in hypertensive patients with coronary artery disease: findings from the International VErapamil-SR/trandolapril STudy (INVEST). European Heart Journal 2008 May;29(10):1327-34.

38. Chen Y Yang X, Nguyen Pham V, Huang S, Fu G, Chen X, Quang Truong B, Yang Y, Liu S, Chen X, Ma T, Kim DS, Kim TH. Heart rate control is associated with reduced cardiovascular events in Asian patients with coronary artery disease treated with bisoprolol (BISO-CAD): results from a multi-national, real-world experience. Current Medical Research and Opinion 2018 Feb;34(2):217-25.

The Role of p-blockers in Reduction of Sympathetic Tone in Patients with Arterial Hypertension

Yu.A. Karpov and A.T. Shubina

Activation of sympathoadrenal system is an important mechanism for the development of arterial hypertension (AH) and its complications. Increased sympathetic tone leads to rapid heart rate that is an independent risk factor for cardiovascular complications in patients with AH. p-blockers are the most common antihypertensive drugs that influence sympathetic tone in patients with AH. p-blockers effectively reduce blood pressure and heart rate, prevent the progression of target organ damage and improve the prognosis in patients with AH. Highly selective p-blocker bisoprolol is an effective antihypertensive and heart rate reducing drug. Bisoprolol has good tolerability and high compliance. The experts still discuss whether heart rate reducing effect of p-blockers is an independent factor affecting the prognosis of patients with and the issue represents a promising direction for future clinical trials. Key words: arterial hypertension, sympathetic tone, p-blockers, bisoprolol, risk factors.