Физиологическое и клиническое значение пепсиногенов желудка

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 616.33-092:612.015.13

физиологическое и клиническое значение пепсиногенов желудка

О.В. Решетников1, С.А. Курилович1, С.А. Кротов2, A.B. Белковец1

'ФГБУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины» Сибирского отделения РАМН; 2ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск

Представлены современные данные литературы, касающиеся метаболизма пепсиногенов и их физиологического и клинического значения. Приведены показатели, отражающие влияние на уровень пепсиногенов различных факторов, в том числе Helicobacter pylori. Неинвазивный скрининг предраковых состояний желудка представляется экономичным и эффективным методом профилактики рака желудка.

Ключевые слова: пепсиногены; метаболизм; клиническое значение; Helicobacter pylori.

PHYSIOLOGICAL AND CLINICAL IMPLICATIONS OF GASTRIC PEPSINOGENS O.V. Reshetnikov1, S.A. Kurilovih1, S.A. Krotov2, A.V. Belkovets1

Research Institute of Therapy and Preventive Medicine, Siberian Division, Russian Academy of Medical Sciences; 2 Vector-Best closed joint-stock company, Novosibirsk, Russia

This review deals with pepsinogen metabolism, physiological role, and clinical implications. Effects of various factors, e.g H.pylori, on pepsinogen levels are considered. It is concluded that non-invasive screening of gastric precancer conditions provides a cost-effective and efficacious approach to the prevention of this pathology.

Key words: pepsinogens; metabolism; clinical significance; Helicobacter pylori.

Пепсин (пепсиназа) — протеолитический фермент, осуществляющий расщепление белков пищи до пептидов, — был открыт в 1836 г. Шванном (J. Schwann) и найден в желудке всех позвоночных, за исключением некоторых рыб; он выделяется главным образом адело-морфными клетками желез фундальной части желудка и железами пилорической части. В работах И. П. Павлова впервые была установлена связь между характером пищи и количеством пепсина [1].

Интерес к исследованию пепсина, а особенно его предшественников, существенно возрос в последнее десятилетие в связи с широким внедрением методов их определения и, самое главное, с возможностью неинва-зивного выявления предраковых состояний желудка, а следовательно, и профилактики рака желудка (РЖ).

Хронический атрофический гастрит (ХАГ) считается предшественником РЖ. Как показали детальные исследования P. Correa, формирование интестинального РЖ закономерно проходит ряд последовательных дискретных морфологических стадий (так называемый каскад Кор-реа): поверхностный гастрит — атрофический гастрит — метаплазия тонкокишечного типа — метаплазия толстокишечного типа — прогрессирующая дисплазия и рак in situ, завершающийся инвазивным раком. Этот процесс протекает обычно в течение 20—30 лет [2].

Физиологическое значение пепсиногенов. Желудочный сок позвоночных содержит протеиназы, ответственные за переваривание пищевых белков; они классифицируются на 4 группы в зависимости от ферментативных и иммунохимических свойств: пепсин А (ЕС 3.4.23.1), пепсин B (ЕС 3.4.23.2), пепсин С, или гастрик-син (ЕС 3.4.23.3), и химозин (ЕС 3.4.23.4). Первые три присутствуют в желудочном соке у взрослых, в то время как химозин найден исключительно у новорожденных. В качестве представителей аспарагиновых протеиназ, этот класс ферментов проявляет оптимальную активность при кислых значениях рН, ингибируется пепста-

тином и обладает двумя сайт-активными остатками, которые необходимы для катализа. Протеолитическая активность пепсина А наблюдается при рН менее 6,0, достигая максимума при рН 1,5—2,0, а оптимум действия пепсина С соответствует рН 4,5.

Для защиты тканей от повреждений и предотвращения самостоятельного аутолиза желудочные протеиназы синтезируются в виде неактивных предшественников, известных как зимогены. Зимогены форм пепсина А, пепсина B, гастриксина и химозина называются пепси-ногенами (ПГ): ПГА (ПГ1), ПГВ (ПГП), прогастриксин и прохимозин. По сравнению с активным ферментом зимогены обладают дополнительным фрагментом (про-пептидом). После приема пищи зимогены (или проферменты) секретируются в просвет желудка и в результате отщепления N-концевого фрагмента в кислой среде (рН менее 5,0) становятся функционально активными.

Синтез зимогенов контролируется комплексом генов PGA, локализованным на длинном плече 11-й хромосомы в положении q-13, а комплекс генов PGC картирован на 6-й хромосоме.

ПГ различаются молекулярной массой, последовательностью аминокислот, физической конформацией молекулы, антигенными детерминантами и соответственно биохимическими и иммунологическими характеристиками. Электрофоретически в геле в настоящее время выделено несколько разновидностей ПГ. Для группы ПГ1 выявлены изоферменты 1—5, для группы ПГ11 — изоферменты 6 и 7.

ПГ1 продуцируется главными клетками желез дна и тела желудка, ПГ11 — клетками шеечного эпителия фун-дального, кардиального, антрального отделов желудка, дуоденальными железами проксимальной части двенадцатиперстной кишки. У здоровых людей количество се-кретируемого ПГ1 в 3 раза и более выше уровня ПГП. Оба ПГ можно выявить в желудочном соке и крови человека; в моче в норме определяется только ПГ1.

Подавляющее большинство ПГ выделяется в просвет желудка, но около 1% в пропорциональном отношении поступает в кровь, хотя механизм этого явления неизвестен. Исследования показали, что сывороточный уровень ПГ отражает морфологию и функцию слизистой оболочки желудка (СОЖ), а также различные патологические состояния, например воспаление [3].

Стимуляторы и ингибиторы секреции пепсиноге-нов. Стимуляторами секреции ПГ главными клетками желудка являются холинергические волокна блуждающих нервов, гастрин, гистамин, симпатические волокна, оканчивающиеся на ß-адренорецепторах, секретин и холецистокинин. Усиление секреции ПГ главными клетками желудочных желез осуществляют такие механизмы, как увеличение переноса ионов Са2+ в клетку и стимуляция №+,-К+-АТФазы, усиление внутриклеточного перемещения гранул зимогена, активация мембранной фосфорилазы, что усиливает их прохождение через апикальные мембраны, активация системы цГМФ и цАМФ.

Указанные механизмы в разной степени активируются или тормозятся различными нейротрансмиттерами и гормонами, непосредственными и опосредованными влияниями их на главные клетки и секрецию ПГ. Показано, что гистамин и гастрин влияют на ПГ опосредованно: усиливают секрецию соляной кислоты, а снижение рН содержимого желудка через местный холинергиче-ский рефлекс усиливает секрецию главных клеток. Описано и прямое стимулирующее влияние на них гастрина в результате секреции гормона из антральных G-клеток после стимуляции вагусными нейротрансмиттерами — гастрин-рилизинг пептидом и ацетилхолином. В высоких дозах гистамин тормозит секрецию ПГ. Холецистокинин, секретин и ß-адреномиметики непосредственно стимулируют секрецию главных клеток, но тормозят секрецию обкладочных клеток, что свидетельствует о существовании на клетках разных рецепторов регуля-торных пептидов [4].

Применение ингибиторов протонной помпы также приводит к повышению уровня ПГ1 в сыворотке крови. Гипергастринемия и повышение уровня ПГ1 при лечении этими препаратами значительно более выражены у пациентов с инфекцией Helicobacter pylori (HP), чем у пациентов, у которых была проведена эрадикация этих микроорганизмов. Через 2—3 нед после прекращения лечения уровень гастрина в сыворотке возвращается к исходному.

Инфекция Hp и влияние эрадикации на уровень пепсиногенов. Сывороточный уровень ПГ1 и ПГП, как правило, повышен при HP-ассоциированном неатрофи-ческом поверхностном гастрите, однако, поскольку при этом концентрация ПГ11 повышается больше, чем ПГ1, соотношение ПГ1 и ПГ11 уменьшается в присутствии HP-инфекции. Уровень ПГ11 различается в зависимости от HP-инфекции: у HP-положительных пациентов нет почти никакой связи между уровнем ПГ11 и секрецией желудочного сока из-за широкого разброса концентрации ПГП. Напротив, у HP-отрицательных пациентов уровень ПГП является относительно постоянной величиной и коррелирует с кислотной секрецией [5].

Кроме того, у HP-отрицательных пациентов уровень ПГ1 повышался с возрастом в отличие от постоянного уровня у HP-позитивных лиц, что можно объяснить развитием у последних ХАГ [6].

Аналогичная закономерность обнаружена и у де-

тей, обследованных по поводу неязвенной диспепсии: уровень ПГ1 и ПГП был значительно выше у НР-положительных детей с диспепсией. При этом уровень гастрина был также выше у НР-отрицательных пациентов. ПГ1 и ПГП были связаны с более выраженными показателями воспаления и активности гастрита в антральном отделе желудка [7].

Показано, что, бактерии НР, разрушенные ультразвуком, либо их липополисахариды способны стимулировать высвобождение ПГ из изолированных желудочных желез кролика, что свидетельствует о прямом стимулирующем эффекте НР на главные клетки. Кроме того, очищенные липополисахариды НР увеличивали секрецию ПГ в 50 раз, а липополисахариды кишечной палочки — лишь в 12 раз, что свидетельствовало о специфичности влияния НР на желудочную секрецию.

В дополнение к этому прямому действию воспаление, вызванное НР, также повышает уровень ПГ, причем повышенные показатели снизились через 1 год после эрадикации НР. Это происходит как из-за уменьшения выраженности НР-ассоциированного гастрита, так и вследствие элиминации липополисахарида НР. Значительное снижение базального уровня ПГП произошло сразу (через 1 мес) после завершения лечения, а снижение ПГ1 происходит постепенно, в течение 6 мес. Таким образом, в результате эрадикации НР снижение уровня ПГП происходит в большей степени, чем ПГ1, что отражается на их соотношении [5].

Влияние других факторов на уровень пепсиногенов. Некоторые факторы (возраст, пол, рост, масса тела, площадь поверхности тела, курение, прием алкоголя) изучались в связи с их возможным влиянием на уровни ПГ. В большинстве публикаций не обнаружено различий уровня ПГ у взрослых мужчин и женщин разного возраста.

Несмотря на большое количество клинических исследований уровня ПГ в селективных группах взрослых и в меньшей степени в группах детей и подростков, данных о популяционных уровнях этих показателей пока явно недостаточно. Большинство исследований ограничено пациентами, являющимися на прием к врачу с симптомами диспепсии, в том числе детьми. К сожалению, в базе данных PubMed нами не найдено ни одной статьи, ориентированной на исследование уровня ПГ у людей разного возраста (дети, подростки, молодые, взрослые, пожилые люди). Таким образом, функциональная активность ПГ является пока не изученной в возрастном аспекте, а нормативные показатели уровня ПГ не установлены.

N. Kim и H. Jung [5] на южнокорейской популяции (1485 здоровых обследованных, из которых 64,9% были инфицированы НР) показали, что у мужчин отмечен более высокий уровень ПГ1, чем у женщин, но не выявлено различия показателей ПГП или соотношения ПГ1 и ПГП, однако уровень ПГ1 не был связан с индексом массы тела. Единственным независимым фактором, значительно ассоциированным с полом, было курение, которое в этом исследовании отмечалось чаще у мужчин, чем у женщин, однако не отмечено значимой корреляции между уровнем ПГ и курением. Эти результаты позволяют предположить, что разница показателей у обследованных обоего пола может быть связана с эффектами гормонов. С учетом НР-инфекции и возраста уровень ПГ1 не претерпевал существенного изменения, однако уровень ПГП повышался в 2 раза у НР-положительных больных в возрасте

от 30 до 70 лет, что отразилось и на соотношении ПГ1 и ПГП. Кроме того, уровень ПГП значительно повышался с возрастом независимо от ДР-инфекции. Таким образом, можно предположить, что пол и возраст влияют на уровень ПГ1, ПГП и соотношение ПГ1 и ПГП, что может быть основанием для дифференцированной интерпретации нормативных показателей в случае атрофического гастрита или рака желудка [5].

Диагностическое значение. Еще в 80-е годы прошлого века установлено, что концентрация проферментов пепсина в сыворотке крови коррелирует с уровнем пепти-ческой секреции желудка и, что более важно, с тяжестью поражения СОЖ, что было подтверждено морфологически [8]. На основании этих и последующих исследований результаты количественного анализа сывороточных ПГ стали использовать для оценки состояния СОЖ.

Так, снижение уровня ПГ в сыворотке крови свидетельствует о нарушении его синтеза или высвобождении из специализированных (главных) клеток СОЖ. Основной причиной этого является уменьшение числа клеток в результате атрофического процесса, вызываемого разными причинами. В то же время часто наблюдается и высокий уровень ПГ1, как правило параллельно повышенной секреции желудочного сока в результате увеличения массы СОЖ при таких состояниях, как синдром Золлингера—Эллисона или язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК).

В единичных исследованиях установлено, что реф-люкс-эзофагит и симптомы гастроэзофагеального реф-люкса (ГЭР) отмечаются значительно чаще при уровне ПГ1 более 70 мкг/л, чем при уровне менее 70 мкг/л, однако не выявлено разницы между ДР-положительными и ДР-отрицательными пациентами [9]. Низкий уровень ПГ1 (менее 25 мкг/л) в 2,5 раза уменьшал риск возникновения изжоги, при этом не влияя на гастралгию, и не зависел от наличия язвенной болезни ДПК в анамнезе [6].

Десятилетиями считалось, что ГЭР опосредуется главным образом соляной кислотой. В последние годы появились свидетельства, что ГЭР выходит за пределы пищевода, где пепсин, а не кислое содержимое желудка приводит к повреждению тканей. При этом рефлюктат существует как жидкость и, вероятно, как аэрозоль, способный к дальнейшему распространению. Оказалось, что пепсин является стабильным вплоть до значения рН 7,0 и восстанавливает свою ферментативную активность после реацидификации. Энзим может контактировать с эпителием гортани и путем эндоцитоза приводить к дальнейшему повреждению внутренней мембраны. Этот эффект обнаружен при подкислении глотки с помощью миниатюрного датчика рН и определения пепсина в слюне и конденсате выдыхаемого воздуха путем быстрого, чувствительного и специфичного иммунологического анализа. Ингибиторы протонной помпы не помогают большинству лиц с экстраэзофагальным рефлюксом, но специально разработанные альгинаты могут контролировать влияние пепсина при этих состояниях [10].

У обследованных в возрасте от 9 до 17 лет с ЯБДПК отмечены достоверно более высокие оказатели ПГ1 и ПГП, чем при ХАГ, что отражает более высокий уровень желудочной секреции в целом и большую сохранность и активность секретирующих клеток. Не найдено значимых различий показателей у больных с отягощенной и неотягощенной наследственностью по ЯБДПК. Сле-

довательно, генетическая предрасположенность к развитию ЯБДПК не всегда реализуется через механизм гиперсекреции ПГ. Вместе с тем индивидуальная оценка уровня ПГ является важным прогностическим признаком риска развития ЯБДПК, в том числе у детей с благоприятным семейным анамнезом [11].

Анализируя данные литературы, влияние различных факторов на уровень ПГ и их эффекты может быть представлено следующим образом (см. рисунок).

В последние годы отмечено, что серологический скрининг с использованием набора биомаркеров может служить надежным индикатором предопухолевой патологии и раннего РЖ [12].

В разных странах были проведены исследования по замене скрининговой диагностики ХАГ с использованием эндоскопического исследования или гастрофлюоро-графии на менее дорогие неинвазивные методы. Показано, что в качестве биологического маркера ХАГ могут быть использованы ПГ, концентрация которых в сыворотке крови коррелирует с тяжестью атрофии желудка, подтвержденной гистологически. Более того, наиболее важным выводом является то, что ХАГ это самый значимый независимый фактор риска развития дистального РЖ [13].

Так, в эпидемиологическом исследовании риск развития РЖ при использовании биомаркеров атрофии СОЖ составил 3,8 для ПГ1, 6,8 для ПГП и 4,3 для соотношения ПГ1 и ПГП, но не для гастрина-17 (риск 1,7) и антител к ДР (риск 1,8). При проведении многофакторного регрессионного анализа с учетом пола и возраста обследованных все изученные биомаркеры, а также тип РЖ (инте-стинальный, диффузный или неустановленный) единственно значимым показателем в модели оказался только низкий уровень ПГ1 (риск 4,8;р < 0,001) [14].

К сожалению, в литературе не удалось найти работ, посвященных популяционным исследованиям уровня ПГ в России. В отдельных публикациях приведены показатели в изолированных клинических группах пациентов с конкретной патологией (ЯБДПК, ХАГ и т. д.) без интерполяции особенностей больных на общую популяцию [15].

В исследованиях, проведенных в Новосибирске и Якутии, установлено, что у городского европеоидного населения Западной Сибири и Восточной Сибири частота ХАГ превышает показатели, полученные в странах Западной Европы и США. У монголоидного населения Якутии этот показатель также выше, чем в восточно-азиатских популяциях [16] (см. таблицу).

Большая частота выявления атрофического гастрита у якутов в России соответствует общемировой тенденции: у азиатов (Япония, Китай, Сингапур) частота атрофии СОЖ гораздо выше, чем у европеодного населения Европы. Кроме этнических особенностей, вклад в развитие атрофии СОЖ у якутов, несомненно, вносят сложные климатические условия и особенности питания и образа жизни.

Таким образом, уровень ПГ1 (а вернее, его низкая концентрация) существенно различается в разных странах, представляющих разные этнические популяции, имеющих разные социально-экономические показатели и, главное, разный риск развития РЖ в популяции.

В Японии традиционно в течение нескольких десятилетий проводится скрининг РЖ, включая гастрофлюоро-

Язвенная болезнь

Мальабсорбция

Схема факторов, влияющих на секрецию ПГ и их эффекты.

Внепищеводные проявления ГЭР Заболевания полости рта, гортани, бронхов, среднего уха

графию и серологические методы. При этом существующие иммуноферментные диагностические тесты для определения концентрации ПГ отличаются от европейских; при этом результаты различаются в 1,5—2 раза. При сравнении японских тестов с набором «ГастроПанель» (Финляндия) показатели последней для ПП, ПГП и соотношения ПП и ПГП оказались соответственно на 40% выше, на 20% ниже и в 2 раза выше, чем в Японии [17].

Создание тестовой «ГастроПанели» является результатом 10-летних фундаментальных медицинских исследований. С помощью этой методики, основанной на технологии иммуноферментного анализа, в крови определяют 4 показателя: наличие антител к НР, уровень ПП, ПГП и гастрина-17. Подход, оценивающий 3 маркера атрофии СОЖ в разных отделах, позволяет диагностировать мор-фофункциональное состояние СОЖ (атрофический ан-тральный гастрит, атрофический гастрит тела желудка, пангастрит) и прогнозировать возможный риск РЖ. В то же время увеличенный уровень ПГ при одновременно низком уровне гастрина-17 свидетельствует о высокой активности секреторных желез СОЖ, что может быть причиной ЯБДПК, ГЭР и внепищеводной патологии (см. рисунок). Кроме того, неинвазивная диагностика фенотипа гастрита с помощью «ГастроПанели» позволяет выявить состояния, связанные с мальабсорбцией витамина В12 и ряда микро-

нутриентов, таких как железо, кальций, магний и цинк. Так, при гипо- и ахлоргидрии ухудшается секреция белка, связывающего витамин В12, а отсутствие внутреннего фактора нарушает адекватную абсорбцию витамина В12 в тонкой кишке. У всех людей с умеренной или тяжелой атрофией имеется риск развития мальабсорбции, что приводит к неврологическим и метаболическим последствиям, связанным с дефицитом витамина В12 [13].

Несомненным преимуществом «ГастроПанели» является возможность параллельного тестирования на наличие антител к НР — микроорганизмам, являющимся ключевым фактором в возникновении и прогрессиро-вании заболеваний желудка, инициирующих процессы атрофии, метаплазии, дисплазии и в результате возникновения инвазивного РЖ [18].

Заключение

Пепсиногены являются проферментами пепсинов, обеспечивающих начальный и крайне важный этап пищеварительного каскада в процессе превращения белков в аминокислоты. При этом уровень пепсиногенов в крови является надежным диагностическим индикатором морфологического и функционального состояния слизистой оболочки желудка, позволяя проводить так называемую неинвазивную биопсию. Показатели концентрации пеп-

Сопоставление распространенности атрофического гастрита (уровень ПП менее 25 мкг/л) в популяционных исследованиях у обследованных в возрасте 25—74 лет

Страна Возраст обследованных, годы Частота выявления ХАГ, % Источник литературы

Европа (13 стран) 25—64 3,3 webb P.M. [19]

Япония 25—64 10,2 webb P.M. и соавт. [19]

США 25—64 1,5 webb P.M. и соавт. [19]

Алжир 25—64 14,2 webb P.M. и соавт. [19]

Германия 50—74 6,3 weck M.N. и соавт. [6]

Россия (Новосибирск) 45—69 9,9 Решетников О.В. и соавт. [16]

Россия (Якутия) 38—72 21,6 Решетников О.В. и соавт. [16]

синогенов, варьируя в широком диапазоне — от минимальных до максимальных значений, в значительной мере позволяют оценить возможный риск развития различных заболеваний, касающихся не только желудка, но и пищевода (рефлюкс-эзофагит) и кишечника (язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки). Уровень пепсино-генов является доказанным предиктором атрофического

гастрита и фактором риска развития рака желудка. Несомненно, широкое внедрение неинвазивного скрининга с использованием определения уровня пепсиногенов, включая тест на инфекцию Helicobacter pylori, позволяет определить не только тактику лечения пациента, но и дальнейшую стратегию наблюдения за группами риска в популяции.

Сведения об авторах:

Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины СО РАМН Лаборатория гастроэнтерологии

Решетников Олег Вадимович — д-р мед. наук, вед. науч. сотрудник; е-таД reshetnikov_ov@mail.ru

Курилович Светлана Арсентьевна — д-р мед. наук, проф.

Белковец Анна Владимировна — канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник.

ЗАО «Вектор-Бест»

Кротов Сергей Александрович — нач. лаб. бактериальных инфекций.

ЛИТЕРАТУРА

1. Павлов И.П. Лекции о работе главных пищеварительных желез. Л.; 1924.

2. Correa P. The new era of cancer epidemiology. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1991; 1: 5—11.

3. Richter C., Tanaka T., Yada R.Y. Mechanism of activation of the gastric aspartic proteinases: pepsinogen, progastricsin and prochy-mosin. Biochem. J. 1998; 335 (Pt 3): 481—90.

4. Покровский В.М., Коротько Г.Ф. ред. Физиология человека: Учебник. М.: Медицина; 2007.

5. Kim N., Jung H.C. The role of serum pepsinogen in the detection of gastric cancer. Gut and Liver. 2010; 4(3): 307—19.

6. weck M.N., Brenner H. Prevalence of chronic atrophic gastritis in different parts of the world. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006; 15 (6): 1083—94.

7. Lopes A.I., Palha A., Lopes T. et al. Relationship among serum pepsinogens, serum gastrin, gastric mucosal histology and Hp virulence factors in a paediatric population. Scand. J. Gastroenterol. 2006; 41: 524—31.

8. Samloff I.M., Varis K., Ihamaki T. et al. Relationships among serum pepsinogen I, serum pepsinogen II, and gastric mucosal histology. A study in relatives of patients with pernicious anemia. Gastro-enterology. 1982; 83: 204—9.

9. Enomoto S., Oka M., Ohata H. et al. Assessment of gastroesophageal reflux disease by serodiagnosis of Helicobacter pylori-related chronic gastritis stage. World J. Gastrointest. Endosc. 2011; 3: 71—7.

10. Bardhan K.D., Strugala V., Dettmar P.w. Reflux revisited: advancing the role of pepsin. Int. J. Otolaryngol. 2012; 2012: 646901.

11. Игуменова Е.Л., Корниенко Е.А., Лобода Т.Б. и др. Диагностическое и прогностическое значение определения пепсиногена 1 и 2 и гастрина-17 в сыворотке крови у детей. Avaiable at: http://www. helicobacter.ru/index.php?i=29 Accessed 10 September 2013).

12. Маев И.В., Мельникова Е.В., Кашин С.В., Надежин А.С., Крюкова Т. В. Серологический скрининг предопухолевой патологии и раннего рака желудка. Клиническая медицина. 2008; 86(11): 43—8.

13. Agreus L., Kuipers E.J., Kupcinskas L. et al. Rationale in diagnosis and screening of atrophic gastritis with stomach-specific plasma biomarkers. Scand. J. Gastroenterol. 2012; 47: 136—47.

14. Решетников О.В., Опенко Т.Г., Симонова Г.И. и др. Риск развития рака желудка в зависимости от серологических маркеров атрофического гастрита: популяционное исследование. Вопросы онкологии. 2012; 5: 644—8.

15. Пасечников В.Д., Чуков С.З. Доказательства Hp-ассоци-ированного желудочного канцерогенеза и разработка стратегий профилактики рака желудка. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006; 16(5): 82—90.

16. Решетников О.В., Курилович С.А., Кротов С.А., Кротова В.А., Бессонов П.П. и др. Распространенность атрофического гастрита в разных популяциях Сибири по данным серологического исследования. Клин. мед. 2008; 7: 35—8.

17. Miki K., Fujishiro M. Cautious comparison between East and West is necessary in terms of the serum pepsinogen test. Dig. Endosc. 2009; 21: 134—5.

18. Маев И.В., Самсонова А.А., Андреев Д.Н., Гречушников В.Б., Коровина В.Б. Клиническое значение инфекции Helicobacter pylori. Клин. мед. 2013; 8: 4—12.

19. webb P.M., Hengels K.J., Moller H. et al. The epidemiology of serum pepsinogen A levels and the international association with gastric cancer rates. EUROGAST Study Group. Gastroenterology. 1994; 107: 1335—44.

REFERENCES

1. Pavlov I.P. Lectures about work of the main digestive glands. 1924 (in Russian).

2. Correa P. The new era of cancer epidemiology. Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. 1991; 1: 5—11.

3. Richter C., Tanaka T., Yada R.Y. Mechanism of activation of the gastric aspartic proteinases: pepsinogen, progastricsin and prochymosin. Biochem. J. 1998; 335 (Pt 3): 481—90.

4. Pokrovskiy V.M., Korot'ko G.F., eds. Human physiology. Moscow: Meditsina; 2007 (in Russian).

5. Kim N., Jung H.C. The role of serum pepsinogen in the detection of gastric cancer. Gut. Liver. 2010; 4: 307—19.

6. weck M.N., Brenner H. Prevalence of chronic atrophic gastritis in different parts of the world. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006; 15 (6): 1083—94.

7. Lopes A.I., Palha A., Lopes T. et al. Relationship among serum pepsinogens, serum gastrin, gastric mucosal histology and Hp virulence factors in a paediatric population. Scand. J. Gastroenterol. 2006; 41: 524—31.

8. Samloff I.M., Varis K., Ihamaki T. et al. Relationships among serum pepsinogen I, serum pepsinogen II, and gastric mucosal histology. A study in relatives of patients with pernicious anemia. Gastroenterology. 1982; 83: 204—9.

9. Enomoto S., Oka M., Ohata H. et al. Assessment ofgastroesophageal reflux disease by serodiagnosis of Helicobacter pylori-related chronic gastritis stage. World. J. Gastrointest. Endosc. 2011; 3: 71—7.

10. Bardhan K.D., Strugala V., Dettmar P.w. Reflux revisited: advancing the role of pepsin. Int. J. Otolaryngol. 2012; 2012: 646901.

11. Игуменова Е.Л., Корниенко Е.А., Лобода Т.Б. и др. Диагностическое и прогностическое значение определения пепсиногена 1 и 2 и гастрина-17 в сыворотке крови у детей. 2008. Avaiable at: http:// www.helicobacter.ru/index.php?i=29

12. Maev I.V., Mel'nikova E.V., Kashin S.V., Nadezhin A.S., Krju-kova T.V. Serological screening of precancerous pathology and early gastric cancer. Klin. med.2008; 11: 43—8 (in Russian).

13. Agreus L., Kuipers E.J., Kupcinskas L. et al. Rationale in diagnosis and screening of atrophic gastritis with stomach-specific plasma biomarkers. Scand. J. Gastroenterol. 2012; 47: 136—47.

14. Reshetnikov O.V., Openko T.G., Simonova G.I. et al. Risk of the development of gastric cancer depending on the serological markers of atrophic gastritis: population research. Voprosy onkologii. 2012; 5: 644—8 (in Russian).

15. Pasechnikov V.D., Chukov S.Z. Proofs of the Hp-associated gastric carcinogenesis and development of strategy of gastric cancer prevention. Rossijskij zhurnal gastrojenterologii, gepatologii, koloproktolo-gii. 2006. 16 (5): 82—90 (in Russian).

16. Reshetnikov O.V., Kurilovich S.A., Krotov S.A., Krotova V.A., Bessonov P.P. et al. Prevalence of atrophic gastritis in different populations of Siberia according to serological investigation. Kliniches-kaja medicina. 2008; 7: 35—8 (in Russian).

17. Miki K., Fujishiro M. Cautious comparison between East and West is necessary in terms of the serum pepsinogen test. Dig Endosc. 2009; 21: 134—5.

18. Maev I.V., Samsonova A.A., Andreev D.N., Grechushnikov V.B., Korovina V.B. Clinical value of Helicobacter pylori infection. Klin. med. 2013; 8: 4—12 (in Russian).

19. webb P.M., Hengels K.J., Moller H. et al. The epidemiology of serum pepsinogen A levels and the international association with gastric cancer rates. EUROGAST Study Group. Gastroenterology. 1994; 107: 1335—44.

Поступила 26.09.12