ФАМЦИКЛОВИР ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ПРОСТОГО ГЕРПЕСА ПРИ ОДНОДНЕВНОМ ВВЕДЕНИИ
FAMCICLOVIR FOR TREATMENT OF RECURRING HERPES SIMPLEX IN ONE-DAY INTRODUCTION

Область изобретения
Изобретение относится к лечению рецидивирующего простого герпеса при однодневном курсе лечения и к применению соединений для получения лекарственного средства, предназначенного для применения при лечении указанного заболевания с использованием однодневного курса лечения.
Предпосылки создания изобретения
В заявке ЕР-А-141927 (Beecham Group p.l.e.) описаны пенцикловир, соединение формулы (А):
й
и его соли, фосфатные эфиры и ацилпроизводные в качестве противовирусных агентов. Гидрат натриевой соли пенцикловира описан в заявке ЕР-А-216459 (Beecham Group p.l.e.). Пенцикловир и его противовирусная активность описаны также в сборнике тезисов 14 Международной конференции по микробиологии, Р.V11-5, стр.193, Манчестер, Англия, 7-13 сентября, 1986 (Boyd и др.).
Перорально активные биопредшественники соединения формулы (А) характеризуются формулой (В):
1
6
2
1
6
2
и включают его соли и производные, как определено для формулы (А), где Х означает C-C алкокси, NH или водород. Соединения формулы (В), где Х означает C-C алкокси или NH, описаны в заявке ЕР-А-141927, а соединения формулы (В), где Х означает водород, описаны в заявке ЕР-А-182024 (Beecham Group p.l.e.) в качестве предпочтительных пролекарств. Прежде всего предпочтительный пример соединения формулы (В), где Х означает водород и где две ОН группы находятся в форме ацетилпроизводного (в данном контексте фамцикловир), описан в заявке ЕР-А-182024 (пример 2).
Соединения формул (А) и (В), их соли и производные описаны в качестве пригодных для лечения инфекций, вызванных вирусами герпеса, такими как вирус простого герпеса типа 1 (HSV-1), вирус простого герпеса типа 2 (HSV-2), вирус ветряной оспы и вирус Эпштейна-Барра. Вирус HSV-1 является основным возбудителем простого герпеса.
Рецидивирующий простой герпес является общим заболеванием, которое зарегистрировано у приблизительно 40% взрослого населения. Его основным возбудителем является вирус HSV-1, который обычно поражает детей, и более 90% людей старше 50 лет (по данным серологических исследований). Несмотря на доброкачественный характер заболевания простой герпес в большинстве случаев связан с кратковременными, но реальными последствиями, такими как значительное раздражение, боль и дискомфорт в социальной сфере. У чувствительных людей, например у новорожденных и у людей с ослабленным иммунитетом, вирус HSV приводит к значительной заболеваемости.
Современные местные или системные средства лечения включают нуклеозидные аналоги, такие как ацикловир и пенцикловир. Местное лечение ацикловиром или пенцикловиром снижает длительность эпизодов простого герпеса и приводит к снижению времени заживления поражений и прекращению боли по сравнению с плацебо. Но при этом требуется многократное введение в течение нескольких дней и развитие поражений не прекращается (Jensen, 2004).
Ацикловир не рекомендован для лечения инфекций вируса простого герпеса пероральным способом. Однако у пациентов, которым вводили ацикловир (200 мг или 400 мг пять раз в сутки в течение 5 сут), наблюдается значительное, но только до некоторой степени, снижение времени заживления пузырчатых поражений и боли (Jensen, 2004). Ни один из курсов лечения не снижает процент пациентов с купированными поражениями. Для лечения простого герпеса недавно рекомендован валацикловир в дозе 2000 мг два раза в день в течение одних сут. Эффективность такого лечения оценивали в двух рандомизированных группах двойным слепым методом с контролем плацебо на иммунокомпетентных взрослых пациентах, перенесших более трех рецидивов в течение предыдущего года. Среднее время заживления поражений при однодневном лечении валацикловиром снижалось по сравнению с плацебо (Spruance, 2003). Фамцикловир рекомендован также для лечения рецидивирующей инфекции простого герпеса HSV у ВИЧ-инфицированных пациентов. При рандомизированных испытаниях двойным слепым методом у иммунокомпетентных взрослых пациентов с рецидивами простого герпеса сокращалось время заживления и размер поражений при лечении в течение 5 сут фамцикловиром в дозе 500 мг три раза в день по сравнению с плацебо (Spruance, 1999).
Однако в настоящее время существует необходимость в лечении, при котором снижается интенсивность и продолжительность симптомов, связанных с рецидивирующим простым герпесом. Преимущество такого лечения заключается в обеспечении эффективного и простого способа лечения, который позволяет не только снизить затраты из бюджета на здравоохранение, но также соответствует требованиям пациентов к курсу лечения.
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (А) и (В), как описано в данном контексте, предпочтительно фамцикловира или пенцикловира, для лечения рецидивирующего простого герпеса в режиме однодневного курса лечения.
Подробное описание вариантов осуществления изобретения
Авторами было установлено, что вышеуказанные соединения эффективны прежде всего при снижении времени заживления или продолжительности развития поражений кожи, вызванных рецидивирующим простым герпесом у иммунокомпетентных больных, при использовании высоких доз в однодневном курсе лечения.
В связи с этим в настоящем изобретении предлагается способ лечения рецидивирующего простого герпеса у человека, заключающийся в том, что человеку, нуждающемуся в таком лечении, в течение одних суток вводят эффективное количество соединения формулы (А):
или биопредшественника или фармацевтически приемлемой соли или фосфатного эфира и/или ацилпроизводного вышеуказанных соединений.
Термин «ацилпроизводное», использованный в данном контексте, включает любое производное соединения формулы (А), в котором присутствуют одна или более ацильных групп.Такие производные включены в настоящее изобретение в качестве биопредшественников соединений формулы (А) в дополнение к производным, которые сами по себе проявляют биологическую активность.
Соединение формулы (А) находится в одной из форм, описанных в патенте ЕР-А-216459 (Beecham Group p.l.e.).
Примеры биопредшественников, фармацевтически приемлемых солей и производных описаны в упомянутом выше патенте, предмет которого включен в данное описание в качестве ссылки.
Прежде всего представляет интерес соединение формулы (В), 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил)-2-аминопурин, известный как фамцикловир (FCV), пероральная форма пенцикловира (PCV) с высокой степенью абсорбции.
Соединение формулы (А), его биопредшественники, соли и производные можно получить по известной методике, как описано в указанном выше патенте.
Соединение, прежде всего фамцикловир, вводят пациенту пероральным способом в виде сиропа, таблеток или капсул. При введении в виде таблеток в их состав входит любой фармацевтический носитель, используемый для получения таких твердых композиций, например стеарат магния, крахмал, лактоза, глюкоза, рис, мука и мел. Соединение можно также получать в виде пищевой капсулы, например желатиновой капсулы, или в виде сиропа, раствора или суспензии. Приемлемые жидкие фармацевтические носители включают этиловый спирт, глицерин, соль и воду, к которым добавляют красители и ароматизаторы, при этом получают сироп. Получают также композиции с замедленным высвобождением, например таблетки, содержащие энтеросолюбильное покрытие.
Для парентерального введения получают жидкие лекарственные формы, содержащие соединение и стерильный носитель. В зависимости от носителя и концентрации получают суспензии или растворы. Парентеральные растворы обычно получают растворением соединения в носителе и стерилизацией на фильтре перед заполнением пригодного флакона или ампулы и полученный продукт укупоривают. Адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные вещества, предпочтительно также растворяют в носителе. Для увеличения стабильности композицию замораживают после заполнения флаконов и воду удаляют в вакууме.
Парентеральные суспензии получают аналогичным способом, но соединение суспендируют в носителе, а не растворяют и стерилизуют этиленоксидом перед суспендированием в стерильном носителе. В композицию добавляют поверхностно-активные вещества (ПАВ) и увлажнитель для равномерного распределения соединения по изобретению.
Предпочтительные парентеральные составы включают водные составы, содержащие стерильную воду или физиологический раствор при рН приблизительно 7,4 или более, предпочтительно содержащие гидрат натриевой соли пенцикловира.
Обычно композиции снабжают рукописной или распечатанной инструкцией по применению для лечения.
Приемлемая лекарственная форма содержит от 50 до 1500 мг активного ингредиента, например 250-1000 мг. Такие дозы вводят в течение одного дня, то есть 250 мг шесть раз в день, 500 мг три раза в день, 750 мг два раза в день или 1500 мг один раз в день или в любом режиме лечения в общей дозе 1500 мг в день.
Время лечения составляет один день.
Курс однодневного лечения по настоящему изобретению предпочтительно проводят по возможности быстро сразу после проявления симптомов-предшественников, которые предшествуют клиническим симптомам заболевания, обычно в течение 24 ч, предпочтительно в течение 12 ч и более, предпочтительно в течение 1 ч после проявления первых симптомов-предшественников без каких-либо видимых клинических признаков повреждений.
Развитие классических повреждений простого герпеса включает следующие стадии: образование (предпочтительно на губах) эритемы, папулл, пузырьков, язв, корок, исчезновение корок и исчезновение эритемы. Наиболее приемлемым клиническим параметром для оценки поражения пузырькового (классического) простого герпеса является время заживления поражений в результате противовирусного лечения.
Термин «синдром-предшественник заболевания» означает очаговые зуд, жжение, пощипывание и/или боль в участках заживления поражений на коже (губах) после перенесенной в прошлом «лихорадки», которые ощущаются пациентом как предшественники заболевания.
Термин «эритема» означает любое покраснение, но без признаков развития следующей стадии. Наличие любого физического признака эпизода указывает на окончание симптома-предшественника, даже если все еще наблюдаются зуд, боль и другие признаки, связанные с предшественниками.
Термин «папулла» означает припухлость или твердое вздутие на поверхности кожи без наличия более развитой стадии.
Термин «пузырек» означает вздутие на коже типа волдыря, через роговичный слой которого заметна жидкость, без наличия более развитой стадии. Развитие любого типа пузырчатости, изязвления или коркообразования определяет поражения как пузырчатые, т.е. так называемые «классические». В тех случаях, когда пузырьки, язвы и/или твердая корка присутствуют одновременно, то стадию пузырчатого (классического) поражения следует считать стадией, предшествующей заболеванию.
Термин «язва/мягкая корка» означает коллапс или разрыв волдыря с образованием язвы. Дно язвы обычно влажное или содержит некоторое количество полутвердого эксcудата. В тех случаях, когда пузырьки, язвы и/или твердая корка присутствуют одновременно, то стадию (пузырькового) классического поражения следует считать стадией, предшествующей заболеванию.
Термин «твердая корка» означает подсушивание язвы с образованием жесткой, плотной, твердой массы или корки (коросты). В тех случаях, когда пузырьки, язвы и/или твердая корка присутствуют одновременно, то стадию (пузырькового) классического поражения следует считать стадией, предшествующей заболеванию.
Термин «остаточные изменения» означает выпуклость/опухоль, сухое уплотнение кожи и/или эритему, которая образуется после исчезновения твердой корки.
Термин «нормальная кожа» означает полное исчезновение всех признаков заболевания.
Термин «зажившее (пузырьковое) классическое поражение» означает полное исчезновение корки. При этом все еще наблюдаются остаточные изменения.
Термин «зажившее, купированное поражение» означает полное исчезновение всех признаков заболевания (нормальная кожа).
В настоящем изобретении предлагается также применение соединения формулы (А) или его биопредшественника, или фармацевтически приемлемой соли, фосфатного эфира и/или ацилпроизводного одного из вышеуказанных соединений для получения лекарственного средства для применения при лечении простого герпеса и прежде всего для снижения времени заживления поражений, вызванных простым герпесом. Такое лечение проводят способом, описанным в данном контексте.
В настоящем изобретении предлагается также фармацевтическая композиция для однодневного лечения рецидивирующего простого герпеса и прежде всего для снижения времени заживления поражений, вызванных простым герпесом, причем указанная композиция включает эффективное количество соединения формулы (А) или его биопредшественника, или фармацевтически приемлемой соли, фосфатного эфира и/или ацилпроизводного любого указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции получают способом, описанным в данном контексте.
Соединение формулы (А) и его пролекарства проявляют синергетическое противовирусное действие в комбинации с интерферонами. Лечение комбинацией продуктов, включающих эти два компонента для последовательного или одновременного введения одним и тем же или различными способами включено в объем настоящего изобретения. Такие продукты описаны в заявке ЕР-А-271270 (Beecham Group p.l.e.).
Изобретение иллюстрируется следующими клиническими данными.
Схема испытаний
Испытания проводили в трех рандомизированных параллельных группах взрослых иммунокомпетентных пациентов с рецидивирующим простым герпесом двойным слепым методом с контролем плацебо.
В группы включали взрослых иммунокомпетентных пациентов с историей болезни простым герпесом, перенесших за последние 12 месяцев по крайней мере три эпизода рецидивирующего простого герпеса. У указанных пациентов наблюдались симптомы-предшественники заболевания простым герпесом по крайней мере в 50% случаев эпизодов простого герпеса и по крайней мере в 50% случаев указанных эпизодов наблюдались пузырьковые поражения.
После обследования 900 соответствующих пациентов рандомизировали и распределяли в одну из трех групп и среди этих пациентов распределяли исследуемое лекарственное средство. Общее соотношение распределения составляло 1:1:1. Пациентов инструктировали о начале лечения в течение одного часа после появления первых симптомов-предшественников без каких-либо клинических симптомов рецидивирующего простого герпеса.
В ходе испытаний в режиме однодневного лечения каждый пациент получал всего девять капсул, как указано ниже:
группа 1, один раз в день по 1500 мг фамцикловира (1500 мг перорально, затем через 12 ч плацебо),
группа 2, один раз в день по 1500 мг фамцикловира (750 мг перорально два раза в день),
группа 3, соответствующие капсулы плацебо (перорально два раза в день).
После начала лечения пациентов инструктировали о необходимости посещения врача в течение 24 ч для начального клинического обследования. Пациентов, которые начали лечение с опозданием на 1 -2 ч или у которых наблюдались симптомы или признаки поражений в ротовой или носовой полости, исключали из испытаний и рекомендовали им посетить врача в будущем после следующего рецидива простого герпеса. Результаты лечения пациентов с поражениями в ротовой или носовой полости в протокол настоящих испытаний не включали.
После первого визита пациенты посещали врача один раз в течение трех последующих дней и затем через день до полного заживления поражений.
Максимальное время испытаний после рандомизации составляло 10 месяцев.
В таблице 1 ниже представлена схема испытаний при лечении простого герпеса.
Таблица 1.
Схема испытаний.
Период до лечения
Период лечения (1<sup>e</sup> клиническое обследование)
Продолжение клинического обследования
Активный эпизод рецидивирующего простого герпеса с симптомами-предшественниками
Обследование
День 1
День 2
День 3
День 5
День 7
F/U<sup>#</sup>
Рандомизация∗
Визит к врачу 1
Визит 2
Визит 3
Визит 4
Визит 5
Визит 6
Через день до заживления повреждений
Распределение исследуемых лекарственных средств (ИЛ)
Начало приема ИЛ
ИЛ не вводили
ИЛ не вводили
ИЛ не вводили
ИЛ не вводили
ИЛ не вводили
*Распределение исследуемых лекарственных средств.
<sup>#</sup> Пациентов с поражениями обследовали до полного заживления поражений.
Измерения
Критерии обследования включают первичный параметр эффективности и вторичные параметры эффективности. Первичный параметр эффективности означает определяемое исследователем время заживления (реэпителизации) комплекса некупированных первичных поражений, определяемое как время от начала лечения препаратом до исчезновения корки (эритема может присутствовать). Вторичные параметры эффективности включают время заживления всех некупированных поражений вирусом (комплекс первичных поражений и вторичных поражений), время заживления всех поражений (некупированных и купированных поражений, причем время заживления последних принимается равным нулю) и процент пациентов с купированными поражениями.
Зажившие пузырьковые поражения означают исчезновение корки, хотя эритема все еще может присутствовать. Во время каждого визита, начиная с визита 2, исследователь суммирует данные обследования пациента в настоящий визит и данные в отчете пациента о периоде после предыдущего визита. Если заживление подтверждено, то время заживления определяют, как самое раннее зарегистрированное время и пациент продолжает заносить записи в отчет. Этот метод позволяет оценивать комплекс первичных поражений и все пузырьковые поражения.
Типы поражений оценивают следующим образом.
Термин «комплекс первичных поражений» означает первичные поражения, которые проявляются во время рецидивирующего эпизода, дополнительные поражения, которые проявляются в тот же день, что и первичные поражения, или поражения, проявляющиеся позже, но в пределах зоны первичных поражений размером 1 см.
Термин «вторичные поражения» означает поражения, которые проявляются после 24 ч и более за пределами зоны первичных поражений размером 1 см.
Термин «некупированные поражения» означает все поражения кожи, для заживления которых требуется реэпителизация (т.е. такие поражения включают следующие стадии: образование пузырьков, язв, мягкой корки и/или твердой корки).
Термин «купированные поражения» означают поражения, которые развиваются только до стадии образования папуллы.
При обследовании поражений врач выявляет пациентов, у которых рецидивирующий простой герпес развивается только до стадии образования папуллы, с использованием результатов обследования и письменных отчетов пациента о лечении. Если такое выявление пациентов невозможно из-за пропущенного визита к врачу или из-за отсутствия соответствующих записей в отчете пациента, то в настоящих испытаниях считается, что у пациента наблюдались классические (пузырьковые) поражения в необследуемый период.
Изменения поражений наблюдают во время каждого визита и стадии развития поражений регистрируют. Так как в любой данный момент можно выявить несколько стадий поражений, а в отчете регистрируют только одну стадию, важно выбрать такую стадию (одна стадия может включать несколько типов поражений), которая наилучшим образом характеризует заболевание. Выявление стадии поражения должно быть биологически значимым с точки зрения врача-исследователя и в то же время простым для сотрудников клиники. Некоторые стадии может пропустить сам пациент и/или врач, т.к. такие стадии развиваются слишком быстро или только в течение ночи. Например, кажущаяся твердая корка может временно превращаться в язву после водных процедур.
При выявлении стадии комплекса первичных поражений используют следующие критерии:
а) любое присутствие следующей более развитой стадии,
б) преобладающая стадия (>50%), или
в) полное отсутствие или исчезновение стадии.
Статистический анализ
При анализе первичного параметра эффективности в настоящих испытаниях сравнивают время заживления комплекса первичных поражений при развитии одного эпизода простого герпеса для каждого активного курса лечения с данными, полученными в группе с плацебо. Проводят сравнение полученных средних времен заживления с интервалом достоверности, а также проводят инференциальный анализ времени заживления.
При инференциальном анализе первичных поражений оценивают преимущество кратковременного курса лечения по сравнению с плацебо с использованием времени заживления комплекса первичных поражений. В данном анализе допустимый уровень ошибок первого рода составляет 5%.
При анализе вторичных переменных оценивают курсы лечения фамцикловиром по сравнению с плацебо с использованием параметров безопасности и переносимости, оценивают также эффективность при снижении боли и болезненных ощущений по сравнению с плацебо; эффективность предотвращения признаков «лихорадки» (пузырьковых, классических поражений) по доле пациентов с купированными поражениями, и эффективность, определенную по времени заживления всех поражений (пузырьковых и купированных).
Данные суммируют в зависимости от распределения пациентов в группы, демографических и исходных характеристик, исследуемого лекарственного средства, сопутствующей терапии, оценки эффективности и оценки безопасности. Все непрерывные переменные суммируют, используя описательные параметры (средняя величина, медиана, стандартное отклонение, минимальные и максимальные значения). Категорийные переменные суммируют, используя частотные таблицы. Переменные текущего анализа явления (time-to-event) суммируют, используя квартили.
Схему общего статистического анализа состаляют до рассекречивания испытаний.
Метод Каплан-Мейера используют для оценки распределения времени заживления поражений в каждой леченой группе и среднего времени заживления, затем строят кривые выживаемости. Интервалы достоверности 95% для среднего времени заживления рассчитывают методом серийных приближений первого порядка (метод Тэйлора) стандартных отклонений предполагаемой функции выживания. Интервалы достоверности 95% для стандартных отклонений определения средних величин оценивают с использованием среднеквадратических ошибок.
Распределение общего времени заживления в различных группах сравнивают, используя модель пропорциональных рисков в медицинском учреждении и исследовательском центре в виде объясняющих переменных. Для определения взаимосвязи используют метод приближения вероятности Эфрона. Определяют интервалы достоверности для индекса безопасности.
Т
Следующие два метода сравнения, основанные на упомянутой выше модели пропорциональных рисков, используют для анализа первичного параметра эффективности (для любого курса лечения Т, Θ означает log индекса безопасности по сравнению с плацебо):
(1) одноразовая доза фамцикловира 1500 мг по сравнению с плацебо
01
фамцикловир 1500 мг
H:Θ=0,
(2) фамцикловир 750 мг два раза в течение одного дня по сравнению с плацебо
02
фамцикловир 750 мг два раза в течение одного дня
H: Θ = 0,
Для многократных сравнений используют модифицированный метод Бонферони (Hochberg 1988) для обеспечения значимости значений на уровне 5%: если оба сравнения одновременно являются значимыми на уровне значимости 5%, то нулевую гипотезу для обоих сравнений отклоняют. Или оба сравнения анализируют при достоверности 2,5%.
Чувствительность и методы анализа
Первичный метод анализа повторяют для популляции по протоколу с целью определения чувствительности анализа. Оценку пропорциональных рисков для группы лечения проводят с использованием графиков выживаемости в логарифмическом масштабе по обеим осям. Следует ожидать, что согласно литературным данным лечебный эффект является пропорциональным. Однако, если выявлена непропорциональность, например, если в течение первых 2-3 дней лечебный эффект выше и снижается в следующие дни, то следует обратить внимание на презентацию данных с помощью фрагментации оси времени.
Ковариантные параметры и взаимодействие оценивают при включении этих соответствующих терминов в отдельности в модель анализа первичной переменной эффективности. Ковариантные параметры и взаимодействие включают: пол, возраст, результаты лечения пациентов разного пола, результаты лечения в различных учреждениях, число рецидивов простого герпеса в предыдущий год (дихотомизированные числа), и кроме того, в схему анализа можно включать и другие ковариантные параметры.
Оценка безопасности
Оценку безопасности проводили по частоте отрицательных явлений. Отрицательные явления суммировали по каждой группе пациентов, прошедших курс лечения, числу и проценту пациентов с любыми отрицательными явлениями, пациентов с отрицательными явлениями в каждой системе организма, пациентов с каждым индивидуальным отрицательным явлением. Любую другую информацию (например, тяжесть заболевания или степень чувствительности к исследуемым лекарственным средствам) регистрировали соответствующим образом.
Популяции для оценки безопасности, популяции, включающие всех пациентов (intent-to-treat, ITT) и модифицированные популяции ITT
Популяции для оценки безопасности и популяции ITT включают всех рандомизированных пациентов, которые согласны участвовать в испытаниях лекарственного средства. С учетом указанных определений популяции для оценки безопасности и популяции ITT включают одних и тех же пациентов. Для сопоставимости со стандартными представлениями все суммарные отчеты о безопасности составляют со ссылкой на популяцию для оценки безопасности, а соответствующие суммарные отчеты об эффективности (для вторичных параметров, включающих пузырьковые и непузырьковые поражения) составляют со ссылкой на популяцию ITT.
Модифицированная популяция ITT включает всех пациентов, у которых наблюдается развитие пузырьковых поражений в процессе лечения рецидивирующего простого герпеса. Исследуемая популяция, использованная для определения объема выборки и мощности статистических критериев, включает всех пациентов модифицированной популяции ITT, которые остаются в исследуемых группах данных испытаний до определения времени заживления поражений.
Популяция по протоколу
Указанная популяция включает всех пациентов модифицированной популяции ITT за вычетом пациентов с любыми общими нарушениями в ходе испытаний. Нарушения протокола, которые рассматриваются как общие нарушения, включают прием дозы исследуемого лекарственного средства в более поздний срок, а не через час после проявления первых признаков-предшественников, и прием другого противовирусного лекарственного средства в отличие от исследуемого лекарственного средства в период от приема первой дозы исследуемого лекарственного средства до момента заживления первичного комплекса поражений. Для оценки чувствительности и дополнительных исследований проводили повторный анализ эффективности в популяции по протоколу.
Распределение пациентов
Число пациентов рандомизировали и представляли после обработки информации о популяции для каждого анализа. Для пациентов популяции ITT суммировали следующую информацию: продолжительность испытаний от введения первой дозы исследуемого лекарственного средства до последнего визита к врачу, число визитов к врачу в ходе испытаний, число пациентов, отказавшихся от испытаний, причины отказа от испытаний и протокол отказов и нарушений.
Демографические и исходные характеристики
Описательную статистику демографических параметров пациентов и другие исходные характеристики перед испытаниями, а также результаты анализа проб на вирус представляли после обработки данных для популяции ITT. Статистическое сравнение групп для лечения проводили по демографическим параметрам и результаты представляли в виде средних величин ± величина р. Сравнение категорийных параметров (например, пол, раса) проводили с использованием критерия Хочрана-Мантеля-Хензеля, и данные группировали по исследовательскому центру. Сравнение параметров, определенных по непрерывной шкале (например, возраст), проводили на модели дисперсионного анализа (ANOVA) с использованием в качестве факторов исследовательский центр и курс лечения. Указанные величины р представляли только для описания и не использовали при определении ковариантного включения в модель эффективности.
Объем выборки и обсуждение мощности статистических критериев
Запланированный объем выборки для испытаний составлял 150 поддающихся оценке пациентов в группе для лечения. Эффективность лечения оценивали для двух курсов лечения фамцикловиром (1500 мг в одноразовой дозе или 750 мг два раза в течение одного дня) по сравнению с плацебо по среднему времени заживления первичного комплекса пузырьковых поражений.
Для иллюстрации данных выбирали допустимый интервал достоверности для среднего времени. Минимальную величину значимого среднего различия определяли с использованием определения интервала достоверности в виде безотказного интервала критериев гипотезы. Указанный критерий среднего различия конвертировали с помощью параметризации в эквивалентный критерий гипотезы для оценки индекса безопасности.
С учетом литературных данных среднее время заживления рецидивирующего простого герпеса в группе плацебо составляет от 5 до 5,5 дней. Процесс заживления в популяции пациентов ускоряется в соответствии с функцией выживания с распределением по Вейбуллу:
ν
S(t)=ехр(-λt)
где ν равно 2.
Для сравнения группы активного лечения с группой плацебо, каждая из которых содержала по 150 пациентов, мощность статистических log-ранговых критериев оценивали следующим методом. Следует отметить, что при допущении распределительной функции использовали те же критерии степени риска, которые использовали при оценке среднего времени заживления.
Таблица 2.
Интерпретация индекса безопасности в виде среднего отклонения и аппроксимированная мощность критерия Log-Rank.
Индекс безопасности
Среднее время для группы плацебо (дни)
Отклонение для средних значений (дни)<sup>#</sup>
Индекс безопасности
Размер критерия (а)
Мощность критерия*
1,25
5
0,53
1,25
0,05
48%
5,5
0,58
0,025
37%
1,30
5
0,61
1,30
0,05
61%
5,5
0,68
0,025
50%
1,35
5
0,70
1,35
0,05
73%
5,5
0,77
0,025
63%
1,40
5
0,77
1,40
0,05
82%
5,5
0,85
0,025
74%
1,45
5
0,85
1,45
0,05
88%
5,5
0,93
0,025
82%
<sup>#</sup>Функция распределения Вейбулла, параметр формы γ=2
∗Использовали программное обеспечение n-Query Advisor, 4,0.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что любое различие в пределах более 1 дня детектируется с мощностью по крайней мере 88%. Таким образом, при объеме выборки 150 пациентов в каждой группе можно утверждать с вероятностью более 88%, что интервал достоверности для среднего времени выживания будет составлять приблизительно менее 1 дня.
Т
Данные, представленные в таблице 2, напрямую использовали для оценки мощности критериев следующих двух гипотез, основанных на анализе первичных параметров эффективности, времени заживления первичного комплекса поражений (для каждого активного курса лечения Т, Θ означает log индекса безопасности по сравнению с плацебо):
(1) одноразовая доза фамцикловира 1500 мг по сравнению с плацебо
01
фамцикловир 1500 мг
H:Θ= 0,
(2) фамцикловир 750 мг два раза в течение одного дня по сравнению с плацебо
02
фамцикловир 750 мг два раза в течение одного дня
H:Θ = 0,
Если для каждой конкретной группы активного лечения индекс безопасности составляет 1,45, то мощность критериев для определения различия между указанной группой и группой плацебо методом Бонферрони-Хочберга составляет не менее 82%.
Оценка эффективности
Анализ проводили с интервалом достоверности в пределах 95%. Все статистические анализы проводили двухфакторным методом при α=0,05.
Первичный параметр эффективности
Параметр 1, первичный параметр эффективности, означает определяемое исследователем время заживления комплекса первичных поражений, определяемое как время от начала лечения до исчезновения корки (для пузырьковых (классических) поражений кожи, развивающихся только через стадии пузырьков, язв; при наличии эритемы).
Первичный параметр эффективности, т.е. определяемое исследователем время заживления комплекса первичных поражений, анализируют по данным модифицированной популляции ITT двумя способами: первичный анализ с использованием метода Каплан-Мейера и статистический анализ модели с учетом пропорциональных рисков.
Вторичный параметр эффективности
Вторичные параметры эффективности включают параметры 2-7. Параметр 2 означает время заживления (исчезновение корки) комплекса первичных поражений (время заживления непузырьковых поражений принимают равным нулю). Параметр 3 означает время заживления (исчезновение корки) всех пузырьковых поражений (время заживления непузырьковых поражений принимают равным нулю). Параметр 4 означает время полного заживления кожи (отсутствие эритемы). Параметр 5 означает процент пациентов с купированными поражениями (т.е. непузырьковыми). Параметр 6 означает процент пациентов, ощущающих болезненность и боль. Параметр 7 означает продолжительность болезненности и боли, ощущаемых пациентом от начала до исчезновения поражений.
Анализ вторичных параметров эффективности проводят при номинальном значении α=0,05 и без поправки на множественность. Переменные текущего анализа явления (time-to-event) и параметры 2, 3, 4 и 7, перечисленные выше, анализируют, используя модель пропорциональных рисков в медицинских учреждениях и исследовательском центре в виде объясняющих параметров для пациентов популляции ITT. Для определения взаимосвязи используют метод аппроксимации вероятности Эфрона. Результаты курса лечения фамцикловиром сравнивают с плацебо. Рассчитывают интервал достоверности 95% и среднее время заживления. Ковариантные параметры и взаимодействие, описанные для первичного параметра эффективности, анализируют отдельно при включении этих терминов в модель с учетом пропорциональных рисков.
Параметры эффективности в %, т.е. параметры 5 и 6, сравнивают по результатам лечения фамцикловиром в каждой группе и группе плацебо с использованием критерия Хочрана-Мантеля-Хензеля (СМН), группируют пациентов по исследовательскому центру.
Результаты анализа первичных и вторичных параметров эффективности представлены в таблице 3.
Для модифицированной популяции ITT оба курса лечения фамцикловиром (1500 мг в одноразовой дозе или 750 мг два раза в течение одного дня) более эффективны по сравнению с плацебо, так как снижается определенное исследователем время заживления первичного комплекса поражений (р<0,001). Индексы безопасности для времен заживления при введении 750 мг фамцикловира и 1500 мг фамцикловира-плацебо составляют 2,05 и 1,64 соответственно. Рассчитанные средние времена заживления первичного комплекса поражений при введении 750 мг фамцикловира, 1500 мг фамцикловира и плацебо составляют 4,0, 4,4 и 6,2 дней соответственно. Аналогичные результаты получены при испытаниях с использованием популяции по протоколу. Результаты по оценке времени заживления всех некупированных (первичных и вторичных) поражений и всех (некупированных и купированных) поражений согласуются с первичным параметром эффективности (табл.3). Для каждого курса лечения не выявлено различие в доле пациентов с купированными поражениями (которая составляет 29-34%). Для каждого исследованного параметра эффективности не выявлено значимого различия между двумя курсами лечения фамцикловиром.
Обсуждение результатов
Время заживления первичных поражений (которые развиваются в первый день) значительно снижается при введении 1500 мг фамцикловира один раз и 750 мг два раза в течение одного дня по сравнению с плацебо, средние времена составляют 4,4 и 4,0 дней по сравнению с 6,2 дней соответственно (р<0,001). Аналогичным образом снижается время заживления всех поражений (первичных и вторичных) при использовании двух курсов лечения фамцикловиром по сравнению с плацебо, средние времена составляют 4,5 и 4,1 дней по сравнению с 6,6 дней соответственно (0,001). Времена заживления поражений идентичны для обоих курсов лечения. Отсутствует различие в доле пациентов с купированными поражениями в группах для каждого курса лечения. Высокие дозы фамцикловира характеризуются достаточно высокой переносимостью, а их безопасность сопоставима с группой плацебо.
Если фамцикловир вводить в течение одного часа после проявления симптомов-предшественников, которые предшествуют клиническим симптомам, то при введении 750 мг фамцикловира два раза или 1500 мг один раз в течение одного дня значительно снижается среднее время заживления поражений по сравнению с плацебо. Лечение фамцикловиром в течение одного дня рецидивирующего простого герпеса у иммунокомпетентных пациентов представляет собой безопасный, хорошо переносимый и эффективный способ лечения по сравнению с плацебо, так как снижается время заживления некупированных первичных поражений, некупированных первичных и вторичных поражений и всех (некупированных и купированных) поражений рецидивирующего простого герпеса.