СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ВЫЯВЛЕНИЮ МОНОКЛОНАЛЬНОЙ ГАММАПАТИИ НЕОПРЕДЕЛЕННОГО ЗНАЧЕНИЯ (MGUS) У БОЛЬНЫХ С ПОРАЖЕНИЕМ ПОЧЕК

DOI: 10.26442/00403660.2019.06.000281 © Коллектив авторов, 2019

Современные подходы к выявлению моноклональной гаммапатии неопределенного значения (MGUS) у больных с поражением почек

Л.В. Козловская (Лысенко)1, Н.В. Чеботарева1, Н.Н. Мрыхин1, В.В. Рамеев1, Т.В. Андросова1, С.В. Рощупкина1, С.А. Марьина2, И.Н. Когарко3, Б.С. Когарко3

1ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия;

2ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, Москва, Россия; 3ФГБУН «Институт химической физики им. Н.Н. Семенова» Российской академии наук, Москва, Россия

Резюме

Моноклональная гаммапатия (МГ) неопределенного значения (MGUS) является не только предопухолевым состоянием, предшествующим развитию множественной миеломы (ММ) и других секретирующих опухолей, но и возможной причиной заболеваний неопухолевой природы, в том числе поражения почек

Цель исследования. Оценить информативность методов «Freelite», в добавление к электрофорезу (ЭФ) и иммунофиксации (ИФ) белков сыворотки и мочи, для выявления МГ у больных с поражением почек.

Материалы и методы. Из 113 больных с МГ было отобрано 87 больных с поражением почек, у которых МГ установлена при использовании метода ЭФ белков сыворотки, ИФ и метода определения свободных легких цепей - FLC «Freelite». Проведена оценка эффективности в диагностике МГ этой трехкомпонентной сывороточной панели.

Результаты и обсуждение. Из 87 больных с поражением почек МГ была определена у 39 (45%) пациентов с AL-амилоидозом, 16 (18%) - с (HCV+) криоглобулинемическим гломерулонефритом (крио-ГН), 28 (32%) - с хроническим ГН (ХГН), 4 (4%) - с болезнью отложения легких цепей (БОЛЦ) с помощью трехкомпонентной скрининговой панели. Определение МГ с помощью ЭФ было возможным только у 38 (44%) больных. Добавление к сывороточным электрофоретическим методам вместо метода «Freelite» ЭФ и ИФ мочи уменьшило число пропущенных больных с моноклональной гаммапатией - в целом с 24 (27%) до 11 (13%), но не достигло чувствительности трехкомпонентной сывороточной скрининговой панели. У 10 (11,5%) пациентов МГ была представлена только интактными mIg с одним типом легких цепей - либо к, либо X. Наиболее часто - у 25% больных - интактная МГ наблюдалась при HCV(+) крио-ГН. У 37 (42,5%) пациентов выявлена комбинация интактных mIgM, mIgG или mIgA с mFLC. Почти у половины (46%) больных обнаружены только mFLC - анормальное отношение к/X.

Заключение. Трехкомпонентная сывороточная скрининговая панель ЭФ+ИФ+«Freelite» расширяет возможности распознавания МГ малого объема (MGUS) и должна быть введена в алгоритм обследования больных нефрологического профиля.

Ключевые слова: моноклональная гаммапатия, метол иммунофиксации, Freelite, амилоидоз, хронический гломерулонефрит.

Для цитирования: Козловская (Лысенко) Л.В., Чеботарева Н.В., Мрыхин Н.Н. и др. Современные подходы к выявлению моноклональной гаммапатии неопределенного значения (MGUS) у больных с поражением почек. Терапевтический архив. 2019; 91 (6): 67-72. DOI: 10.26442/00403660.2019.06.000281

Modern approaches to the detection of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) in patients with kidney diseases

L.V. Kozlovskaya (Lysenko)1, N.V. Chebotareva1, N.N. Mrykhin1, V.V. Rameev1, T.V. Androsova1, S.V. Roshchupkina1, S.A. Maryina2, I.N. Kogarko3, B.S. Kogarko3

1Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry (Sechenov University), Moscow, Russia; 2National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia; 3Semenov Institute of Chemical Physics of the Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia

Мonoclonal gammopathy (MG) is not only the state preceding of hematological neoplasms, but also associated with non-hematological diseases, in particular kidney damage.

Aim. To assess the diagnostic value of "Freelite" methods in addition to electrophoresis (EF) and immunofixation (IF) of serum and urine proteins for detecting MG in patients with kidney diseases.

Materials and methods. 87 patients with kidney damage, in which MG was established using the method of electrophoresis of serum proteins (EF), immunofixation (IF) and the method of free light chains determination - FLC "Freelite" were selected. The diagnostic value of three-component serum panel was compared with EF and IF.

Results and discussion. AL-amyloidosis with kidney involvement was diagnosed in 41% patients, cryoglobulinemic glomerulonephritis (cryo GN) - in 18%, chronic glomerulonephritis (CGN) - in 35%, also there was small number of patients with light chain disease and cast-nephropathy. Determination of MG using EP was possible only in 38 (44%). Adding to the serum electrophoretic methods instead of the "Freelite" method, the urine EF and IF reduced the number of missed patients with monoclonal gammopathy from 24 (27%) to 11 (13%), including in the subgroup of patients with AL-amyloidosis but did not reach the sensitivity of the three-component serum screening panel. In 10 (11.5%) MG was represented only by intact mIg with one type of light chain, either к or X. Most often - in 25% of patients, intact monoclonal gammopathy was observed in HCV (+) cryo GN. A combination of intact mIgM, mIgG or mIgA with mFLC, was detected in 37 (42.5%). In almost half (46%) of the patients, only mFLC was detected - an abnormal к/X ratio.

Conclusion: The serum screening panel EF + IF + "Freelite" spreads the low-grade monoclonal gammopathy recognition (MGUS) and should be included in the algorithm of examining patients with kidney disease.

Keywords: monoclonal gammopathy, immunofixation of proteins, "Freelite", amyloidosis, chronic glomerulonephritis.

For citation: Kozlovskaya (Lysenko) L.V., Chebotareva N.V., Mrykhin N.N., et al. Modern approaches to the detection of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) in patients with kidney diseases. Therapeutic Archive. 2019; 91 (6): 67-72. DOI: 10.26442/00403660.2019.06.000281

БОЛЦ - болезнь отложения легких цепей ГН - гломерулонефрит ИФ - иммунофиксация

крио-ГН - криоглобулинемический гломерулонефрит МГ - моноклональная гаммапатия ММ - множественная миелома

МПГН - мембранопролиферативный гломерулонефрит ХГН - хронический гломерулонефрит

Олигосекреторная моноклональная гаммапатия (МГ), обозначаемая в медицинской литературе термином «моноклональная гаммапатия неопределенного значения» (MGUS), по современным представлениям, является не только предопухолевым состоянием, предшествующим развитию множественной миеломы (ММ) и других секрети-рующих опухолей, но и возможной причиной заболеваний неопухолевой природы.

К настоящему времени спектр неопухолевых поражений, связанных с MGUS, все более расширяется: описано около 130 таких заболеваний, в том числе с поражением почек - основного органа, через который осуществляется клиренс моноклональных белков.

Важность изучения этой проблемы подчеркивается введением в 2012 г. термина «моноклональная гаммапатия ре-нального значения» (MGRS) для объединения связанных с MGUS гломерулопатий и тубулопатий [1, 2]. Среди них большое внимание уделяют изучению мембранопролифера-тивного гломерулонефрита (МПГН), часто рефрактерного к стандартным схемам иммуносупрессивной терапии. Актуальной является разработка алгоритма обследования данной категории больных для улучшения дифференциальной диагностики и обоснования нового подхода к таргетной терапии через воздействие на малый В-клеточный клон, секретирующий моноклональные белки с нефропатоген-ными токсическими эффектами [3-7].

Это стало возможным во многом благодаря внедрению в широкую клиническую практику высокочувствительных методов исследования, в частности метода количественного определения свободных легких цепей иммуноглобулинов, йЬС - «йгееШе» [8].

Сведения об авторах:

Козловская (Лысенко) Лидия Владимировна - д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии медико-профилактического факультета ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Мрьаин Николай Николаевич - врач клинической лабораторной диагностики, кабинет лабораторных исследований Университетской клинической больницы №3 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»

Рамеев Вилен Вилевич - к.м.н., доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии медико-профилактического факультета ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Андросова Татьяна Витальевна - к.м.н., ассистент каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии медико-профилактического факультета ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Рощупкина Светлана Васильевна - зав. отд-нием нефрологии клиники нефрологии, внутренних болезней и ревматологии Университетской клинической больницы №3 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»

Марьина Салия Ахсановна - руководитель группы гуморального иммунитета ФГБУ «НМИЦ гематологии»

Когарко Иветта Николаевна - д.м.н., в.н.с. отд. динамики химических и биологических процессов ФГБУН «Институт химической физики им. Н.Н. Семенова»

Когарко Бронислав Станиславович - д.м.н., в.н.с. отд. динамики химических и биологических процессов ФГБУН «Институт химической физики им. Н.Н. Семенова»

ЭФ - электрофорез 1Ь - интерлейкин

МСР-1 - моноцитарный хемотаксический протеин 1

MGRS - моноклональная гаммапатия ренального значения

MGUS - моноклональная гаммапатия неопределенного значения

ММР - матриксные металлопротеиназы

№й-кВ - ядерный фактор кВ

TGF-|3 - трансформирующий фактор роста в

Цель исследования. Оценить информативность использования метода количественного определения свободных легких цепей иммуноглобулинов, йЬС - «йгееШе», в добавление к традиционным методам электрофореза (ЭФ) и иммунофик-сации (ИФ) белков сыворотки и мочи, для выявления моно-клональной гаммапатии у больных с поражением почек.

Материалы и методы

Среди 113 больных с МГ нефрологического отделения многопрофильной терапевтической клиники с впервые выявленной в период госпитализации (2013-2016) MGUS нами отобрано 87 больных: 39 (45%) - с ЛЬ-амилоидозом, 16 (18%) - с (НСУ+) криоглобулинемическим гломерулонеф-ритом (крио-ГН), 28 (32%) - с ХГН, 4 (4%) - с болезнью отложения легких цепей (БОЛЦ), кому диагноз МГ установлен при использовании трех сывороточных методов исследования - метода ЭФ белков сыворотки, метода ИФ и метода определения свободных легких цепей - йЬС «йгее1-ке», обозначаемых как трехкомпонентная сывороточная скрининговая панель [9].

В отобранной группе больных нами проведена оценка эффективности в диагностике МГ этой трехкомпонентной сывороточной скрининговой панели в сравнении с эффективностью использования только традиционных электрофо-ретических методов - ЭФ и ИФ.

ЭФ белков сыворотки крови был выполнен в межклинической биохимической лаборатории Клинического центра Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) на автоматическом приборе для проведения капиллярного электрофореза белков СарП1агу8 ^еЫа, Франция) с использованием свежей сыворотки крови, полученной центрифугированием при 1000 об/мин.

ЭФ белков с ИФ сыворотки, ЭФ и ИФ белков мочи выполняли в лаборатории гуморального иммунитета ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России. Для этого образцы сыворотки крови и 24-часовой концентрированной мочи исследовали методом ЭФ в геле агарозы с проведением им-мунопреципитации моноспецифическими антителами против тяжелых цепей, а также к- и Х-свободных легких цепей. Концентрацию и тип парапротеина оценивали согласно стандартизированным протоколам с использованием аппаратной линейки, включающей метод капиллярного электрофореза на аппаратах фирмы Sebia (Франция).

Количественное определение свободных легких цепей иммуноглобулинов (йЬС) выполняли в той же лаборатории гуморального иммунитета ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава

Контактная информация:

Чеботарева Наталья Викторовна - к.м.н., доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии медико-профилактического факультета ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»; тел.: +7(905)543-42-50; e-mail: natasha_tcheb@mail.ru; ORCID: 00000003-2128-8560

Частота выявления МГ при использовании метода ЭФ (а) и комбинации методов ЭФ и ИФ (б) среди нефрологических больных с МГ, установленной с помощью трехкомпо-нентной сывороточной скрининговой панели ЭФ + ИФ + «Freelite» (n=87).

России высокочувствительным иммунотурбидиметриче-ским методом «Freelite» на биохимическом анализаторе Hitachi 911 (Roche Diagnostics, Швейцария).

Результаты

Среди 87 нефрологических больных с МГ, у которых она была выявлена с помощью трехкомпонентной сывороточной панели, только у 38 (44%) больных оказалась возможной ее идентификация с помощью классического ЭФ белков сыворотки (см. рисунок, а). Результативность выявления МГ после присоединения к методу ЭФ сыворотки метода ИФ была выше: МГ идентифицирована у 63 (72%) среди 87 больных (см. рисунок, б).

Таким образом, значительная часть нефрологических больных с наличием олигосекреторной МГ оказалась вне чувствительности традиционных электрофоретических методов исследования сыворотки: 56% - при использовании только ЭФ и 28% - при применении комбинации методов ЭФ и ИФ.

Это касалось различных нозологических форм поражения почек неопухолевой природы, в большей степени AL-амилоидоза: среди больных AL-амилоидозом частота не-выявленной («пропущенной») МГ оказалась большей (33%), чем среди больных ГН - HCV(+) крио-ГН (19%) и ХГН (21%; табл. 1). Нами также была дополнительно проанализирована у больных с МГ, выявленной с помощью трехком-понентной сывороточной скрининговой панели ЭФ + ИФ + «Freelite», результативность присоединения мочевых тестов - ЭФ и ИФ (см. табл. 1).

Таблица 1. Частота пропущенных случаев МГ при использовании традиционных электрофоретических методов белков сыворотки и мочи по сравнению с трехкомпонентной сывороточной скрининговой панелью ЭФ + ИФ + «Freelite»

Нозологические формы поражения почек ЭФ + ИФ + «Freelite» сыворотки, n ЭФ + ИФ сыворотки, n

AL-амилоидоз 39 13

HCV

ХГН 28 6

БОЛЦ 4 2 (50) 0

Всего... 87 24

Добавление к сывороточным электрофоретическим методам вместо метода «БгееШе» ЭФ и ИФ мочи уменьшило число пропущенных больных с МГ - в целом с 24 (27%) до 11 (13%), в том числе и в подгруппе больных с АЬ-амилои-дозом - с 13 (33%) до 4 (10%), но не достигла результативности (чувствительности) трехкомпонентной сывороточной скрининговой панели (см. табл. 1).

Средняя величина МГ в обследованной группе нефрологических больных составила 1 [0,1; 3,43] г/л, у 46% из них -ниже 1 г/л, т. е. характеризовалась преимущественно как олигосекреторная MGUS.

Нами также у 87 нефрологических больных охарактеризована МГ по составу моноклональных белков и определена частота среди них MGUS, состоящей только из моноклональных БЬС (тРЬС), как возможного нефроток-сического варианта МГ у больных с неопухолевыми поражениями почек, госпитализирующихся в терапевтические стационары (табл. 2).

Среди них у 10 (11,5%) она была представлена только ин-тактными т^ с одним типом легких цепей - либо к, либо X. Наиболее часто - у 25% больных - интактная МГ наблюдалась нами у НСУ(+) крио-ГН, что соответствует ассоциированной с НСУ-инфекцией смешанной криоглобулинемии II типа с наличием моноклонального компонента ^Мк ревматоидного фактора. У 37 (42,5%) выявлена комбинация интактных т^М, mIgG или т^А с тРЬС, оцененных по измененному соотношению к/Х. Почти у половины (46%) больных обнаружены только тРЬС - анормальное отношение к/Х (см. табл. 2). Частота выявления только тРЬС у больных с оли-госекреторной по объему MGUS была примерно одинаковой в подгруппах больных с АЬ-амилоидозом, ХГН и БОЛЦ. Лишь в подгруппе больных с НСУ(+) крио-ГН она была достоверно ниже (19%) из-за преимущественного выявления интактных ^Мк или ее сочетания с тБЬС.

Выявлены нозологические различия MGUS по типу легких цепей среди нефрологических больных: при АЬ-амилои-дозе преобладали в составе интактных т^ и изолированно ЬС Х-типа, при ХГН - ЬС к-типа; при НСУ(+) крио-ГН -ЬСк, но преимущественно в составе интактных ^Мк.

Обсуждение

Полученные нами результаты согласуется с данными литературы о высокой чувствительности в идентификации МГ комбинации трехкомпонентной сывороточныой скрининго-вой панели ЭФ + ИФ + «БгееШе» [8-10], основанными на изучении большого клинического материала, включающего помимо больных с В-лимфоплазмоклеточными опухолевыми заболеваниями (ММ и др.), также пациентов с MGUS, АЬ-амилоидозом, БОЛЦ. При этом, по мнению авторов, при такой комбинации сывороточных скрининговых методов у больных всеми изученными заболеваниями, кроме АЬ-амилоидоза, не обязательно применение электрофоретических методов исследования (ЭФ и ИФ), суточной (24-часовой) мочи ввиду «малой дополнительной чувствительности» этих мочевых тестов [11, 12].

Однако в исследовании G. РаПа^ш и соавт. (2009) с фокусом на АЬ-амилоидоз среди 115 больных АЬ-амилоидозом у 5 (4,3%) МГ была пропущена при оценке методами сывороточных ИФ и «РгееШе», но идентифицирована с помощью мочевого теста ИФ [13]. В работах J.A. Ка1/тапп и соавт. [8, 14] при исключении из диагностической скрининговой панели мочевых методов «пропуск» пациентов АЬ-амилои-дозом с МГ составил соответственно 0 среди 123 и 6 среди 581 (1,0%). Эти результаты дали основание в современных рекомендациях (IMWG, 2014) считать целесообразным

Таблица 2. Спектр моноклональных белков у нефрологических больных

Формы поражения почек

Только интактные моно-клональные Ig

mIg + моноклональные FLC

Только mFLC

AL-амилоидоз

HCV

БОЛЦ

GX, 1 Ak, 1

Mk, 4

Gk, 1 Ak, 1 GX, 2

10

GX+X, 3

AX+X, 7 Gk+k,6

Mk+k, 8

Gk+k,1

Gk+k, 5

Ak+k,1 Mk+k, 2 GX+X, 2

Gk+k, 1

GX+X, 1

37

X, 14 k, 7

k, 2 X, 1 k, 10 X, 4

k, 1 X, 1

40

присоединение к трехкомпонентной сывороточной панели -ЭФ + ИФ + «Freelite» - мочевых электрофоретических методов ЭФ и ИФ для более полной диагностики, в первую очередь AL-амилоидоза. Особенно это важно при Х-типе FLC, поскольку установлено, что среди больных AL-амилоидо-зом, которые были «пропущены» при использовании сывороточных методов, включая «Freelite», но идентифицированы с помощью метода ИФ мочи и/или сыворотки, большинство экспрессировали легкие Х-цепи [8].

В нашем наблюдении добавление к сывороточным элек-трофоретическим методам ЭФ и ИФ мочи также уменьшило число «пропущенных» больных с МГ. Однако этот подход был менее эффективным, чем трехкомпонентная сывороточная панель ЭФ + ИФ + «Freelite» с ее высокой чувствительностью к определению свободных легких цепей (FLC) -основной составляющей MGUS у больных с изученными нами формами неопухолевого поражения почек.

Эффективность определения в моче FLC из-за высокой реабсорбционной способности тубулярного эпителия почек для этого типа белковых молекул снижена, к этому добавляется также неблагоприятное влияние на белки процесса концентрирования мочи с возможностью получения ложно-положительных результатов, а также трудность сбора 24-часовой мочи параллельно сыворотке (т. е. одновременного получения пары образцов) [15].

Малая величина MGUS, установленная нами у большинства нефрологических больных, в том числе <1 г/л почти у половины больных, подчеркивает необходимость использования для ее определения чувствительных методов, включая метод «Freelite» [7, 16].

Это важно и с точки зрения установленной в настоящее время роли FLC в патогенезе ассоциированных с MGUS форм поражения почек неопухолевой, в том числе иммуно-воспалительной, природы. Так, согласно данным литературы, примерно у VV (19%) пациентов с MGUS обнаруживают только моноклональные FLC [17], из них у четверти (26%) диагностируют почечную болезнь [2]. В нашем исследовании частота выявления только FLC-MGUS составила 46%.

В зависимости от класса, субтипа и физико-химических свойств FLC оказывают многообразное воздействие на почечную ткань, причем разные типы LC воздействуют на те или иные почечные структуры. Полагают, что в первую очередь аминокислотная последовательность FLC детерминирует тип их депозиции в почечной ткани. Кроме того, структурные нарушения c тенденцией к образованию тетра-

меров, не способных преодолеть фильтрационный барьер, также определяют преимущественное поражение либо клубочков, либо канальцев. Гломерулопатические легкие цепи взаимодействуют с мезангиальными клетками, вызывая посредством двух различных механизмов развитие AL-амилои-доза или БОЛЦ. Считают, что определенная последовательность аминокислот в легких цепях преимущественно Х-типа - (X VI и III), а также их посттрансляционные изменения, такие как гликозилирование и способность к взаимодействию с компонентами экстрацеллюлярного матрикса, ответственны за их амилоидогенный потенциал. В 80% случаев БОЛЦ обусловлена отложением моноклональных LC к-типа (к IV и I).

При взаимодействии амилоидогенных LC с соответствующими рецепторами на поверхности мезангиальных клеток активируется внутриклеточная сигнальная система, в результате чего мезангиальная клетка приобретает макро-фагоподобный фенотип (маркер CD-68). В лизосомах этих клеток происходит изменение (неполное переваривание) мо-ноклонального белка с образованием фибрилл, которые затем экстрадируются в экстрацеллюлярный матрикс в виде амилоидных депозитов. Этому способствует параллельно происходящее снижение процессов синтеза компонентов экстрацеллюлярного матрикса с повышением его деградации усиленно экспрессирующимися матриксными металлопро-теиназами (ММР) и депрессия продукции трансформирующего фактора роста ß (TGF-ß) [18-20].

В противоположность AL-амилоидозу, при БОЛЦ гло-мерулопатические LC после взаимодействия со своими поверхностными рецепторами на мезангиальных клетках деградируют в ранних эндосомах с приобретением мезанги-альными клетками миофибробластического фенотипа (маркер а-ГМА), что ведет к прогрессирующей продукции компонента экстрацеллюлярного матрикса через усиление синтеза TGF-ß при одновременном ингибировании ММР-7 и ММР-3 [19, 21-24]. Клинически это проявляется нодуляр-ным PAS-позитивным гломерулосклерозом (конго-негативным) и отложением такого же материала вдоль тубулярной базальной мембраны.

Установлено, что при МПГН патогенетическое значение могут иметь димерные моноклональные LC Х-типа, действующие как мини-аутоантитела против комплементарного фактора Н [25, 26].

При мембранозной нефропатии поражение может быть вызвано моноклональными IgG3K, направленными против рецепторов к фосфолипазе А2 [20].

При (НСУ+)-ассоциированном крио-ГН патогенез поражения почек объясняют наличием в антиген-связывающей части моноклонального компонента криоглобулинов II типа так называемого перекрестного идиотипа ^Л-кросс идио-типа), обладающего способностью связываться с фибронек-тином мезангиального матрикса клубочков почек [27].

Считают, что вовлекаются и другие механизмы, кроме антительной активности ш^, например через секрецию различных биологических факторов. Так, образование реактивных кислородных радикалов при катаболизме шЬС способно стимулировать продукцию моноцитарного хемотаксиче-ского протеина 1 (МСР-1), который рассматривается как потенциальный участник опосредованного шЬС повреждения [20, 28].

Тубулопатические ЬС при их эндоцитозе проксимальными тубулярными клетками почек человека индуцируют освобождение провоспалительных цитокинов - интерлей-кина-6 (1Ь-6), 1Ь-8, МСР-1 через активацию ядерного фактора кВ (Кй-кВ), вызывая при гиперпродукции ЬС повреждения интерстиция и фиброз [4, 6, 29, 30].

Варианты повреждения зависят также и от целого ряда других факторов, включая особенности локального катабо-

лизма легких цепей, специфические взаимодействия моно-клональных белков с тканевыми и клеточными компонентами и характер тканевого окружения.

Заключение

Проведенный нами анализ свидетельствует о том, что добавление к традиционным электрофоретическим методам оценки белков сыворотки метода определения свободных легких цепей «Freelite» - так называемая трехкомпонентная сывороточная скрининговая панель ЭФ + ИФ + «Freelite», расширяя возможности распознавания моноклональной гам-мапатии малого объема (MGUS), должна быть введена в алгоритм обследования больных с заболеванием почек. Это важно в первую очередь с практических позиций, поскольку открывает новые перспективы таргетного лечения ассоциированных с MGUS форм поражений почек путем воздействия на малый В-лимфоцитарный клон клеток, секретирующий моноклональные белки, в том числе свободные легкие цепи с нефропатогенными свойствами.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

AMTEPATYPA/REFERENCES

1. Leung N, Bridoux F, Hutchison CA, Nasr SH, Cockwell P, Fermand JP, Dispenzieri A, Song KW, Kyle RA; International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Monoclonal gammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant. Blood. 2012;120(22):4292-5. doi: 10.1182/ blood-2012-07-445304

2. Parry H, Pratt G, Hutchison C. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: an update for nephrologists. Adv Chron Kidney Dis. 2012;19(5):291-6. doi: 10.1053/j.ackd.2012.07.006

3. Nasr SH, Satoskar A, Markowitz GS, Valeri AM, Appel GB, Stokes MB, Nadasdy T, D'Agati VD. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits. J Am Soc Nephrol. 2009;20:2055-64. doi: 10.1681/ASN.2009010110

4. Bridoux F, Leung N, Hutchison CA, Touchard G, Sethi S, Fermand JP, Picken MM, Herrera GA, Kastritis E, Merlini G, Roussel M, Fervenza FC, Dispenzieri A, Kyle RA, Nasr SH; International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney Int. 2015;87(4):698-711. doi: 10.1038/ki.2014.408

5. Hogan JJ, Weiss BM. Bridging the divide: an onco-nephrologic approach to the monoclonal gammopathies of renal significance. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(9):1681-91. doi: 10.2215/CJN.03160316

6. Chauvet S, Frémeaux-Bacchi V, Petitprez F, Karras A, Daniel L, Bur-tey S, Choukroun G, Delmas Y, Guerrot D, François A, Le Quintrec M, Javaugue V, Ribes D, Vrigneaud L, Arnulf B, Goujon JM, Ronco P, Touchard G, Bridoux F. Treatment of B-cell disorder improves renal outcome of patients with monoclonal gammopathy-associated C3 glo-merulopathy. Blood. 2017;129(11):1437-47. doi: 10.1182/blood-2016-08-737163

7. Willrich MAV, Murray DL, Kyle RA. Laboratory testing for monoclonal gammopathies: Focus on monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma. Clin Biochem. 2018;51:38-47. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2017.05.001

8. Katzmann JA, Kyle RA, Benson J, Larson DR, Snyder MR, Lust JA, Rajkumar SV, Dispenzieri A. Screening panels for detection of monoclonal gammopathies. Clin Chem. 2009;55(8):1517-22. doi: 10.1373/clinchem.2009.126664

9. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G, Miguel JS, Ludwig H, Hajek R, Pa-lumbo A, Jagannath S, Blade J, Lonial S, Dimopoulos M, Comenzo R, Einsele H, Barlogie B, Anderson K, Gertz M, Harousseau JL, Attal M, Tosi P, Sonneveld P, Boccadoro M, Morgan G, Richardson P, Sezer O, Mateos MV, Cavo M, Joshua D, Turesson I, Chen W, Shimizu K, Powles R, Rajkumar SV, Durie BG; International Myeloma Working Group. International Myeloma Working Group guidelines for serum-

free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia. 209;23:215-24. doi: 10.1038/leu.2008.307

10. Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, Rajkumar SV, San Miguel J, Cha-nan-Khan A, Ludwig H, Joshua D, Mehta J, Gertz M, Avet-Loiseau H, Beksaf M, Anderson KC, Moreau P, Singhal S, Goldschmidt H, Boccadoro M, Kumar S, Giralt S, Munshi NC, Jagannath S; International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Consensus recommendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood. 2011;117(18):4701-5. doi: 10.1182/blood-2010-10-299529

11. Hill PG, Forsyth JM, Rai B, Mayne S. Serum free light chains: an alternative test to urine Bence Jones proteins when screening for monoclonal gammopathies. Clin Chem. 2006;52:1743-8. doi: 10.1373/clin-chem.2006.069104

12. Jenner E. Serum free light chains in clinical laboratory diagnostics. Clin Chim Acta. 2014;427:15-20. doi: 10.1016/j.cca.2013.08.018

13. Palladini G, Russo P, Bosoni T, Verga L, Sarais G, Lavatelli F, Nuvo-lone M, Obici L, Casarini S, Donadei S, Albertini R, Righetti G, Ma-rini M, Graziani MS, Melzi D'Eril GV, Moratti R, Merlini G. Identification of amyloidogenic light chains requires the combination of serum-free light chain assay with immunofixation of serum and urine. Clin Chem. 2009;55(3):499-504. doi: 10.1373/clin-chem.2008.117143

14. Katzmann JA, Dispenzieri A, Kyle RA, Snyder MR, Plevak MF, Larson DR, Abraham RS, Lust JA, Melton LJ 3rd, Rajkumar SV. Elimination of the need for urine studies in the screening algorithm for monoclonal gammopathies by using serum immunofixation and free light chain assays. Mayo Clin Proc. 2006;81(12): 1575-8. doi: 10.4065/81.12.1575

15. Hutchison C, Basnayake K, Cockwell P. Serum free light chain assessment in monoclonal gammopathy and kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2009;5:621-7. doi: 10.1038/nrneph.2009.151

16. Katzmann JA, Clark RJ, Abraham RS, Bryant S, Lymp JF, Bradwell AR, Kyle RA. Serum reference intervals and diagnostic ranges for free and free immunoglobulin light chains: Relative sensitivity for detection of monoclonal light chains. Clin Chem. 2002;48(9): 1437-44. PMID: 12194920

17. Dispenzieri A, Katzmann JA, Kyle RA, Larson DR, Melton LJ 3rd, Colby CL, Therneau TM, Clark R, Kumar SK, Bradwell A, Fonseca R, Jelinek DF, Rajkumar SV. Prevalence and risk of progression of light-chain monoclonal gammopathy of undetermined significance: A retrospective population-based cohort study. Lancet. 2010;375:1721-8. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60482-5

18. Keeling J, Herrera GA. Matrix metalloproteinases and mesangial remodeling in light chain-related glomerular damage. Kidney Int. 2005;68(4):1590-603. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00571.x

19. Basnayake K, Stringer S, Hutchison C, Cockwell P. The biology of immunoglobulin free light chains and kidney injury. Kidney Int. 2011;79:1289-301. doi: 10.1038/ki.2011

20. Kapoulas S, Raptis V, Papaioannou M. New aspects on the pathogenesis of renal disorders related to monoclonal gammopathies. Nephrol Ther. 2015;11(3):135-43. doi: 10.1016/j.nephro.2014.12.005

21. Zhu L, Herrera GA, Murphy-Ullrich JE, Huang ZQ, Sanders PW. Pathogenesis of glomerulosclerosis in light chain deposition disease. Role for transforming growth factor-beta. Am J Pathol. 1995;147(2):375-85.

22. Russell WJ, Cardelli J, Harris E, Baier RJ, Herrera GA. Monoclonal light chain-mesangial cell interactions: early signaling events and subsequent pathologic effects. Lab Invest. 2001;81:689-703.

23. Teng J, Russell WJ, Gu X, Cardelli J, Jones ML, Herrera GA. Different types of glomerulopathic light chains interact with mesangial cells using a common receptor but exhibit different intracellular trafficking patterns. Lab Invest. 2004;84(4):440-51. doi: 10.1038/labinvest.3700069

24. Keeling J, Teng J, Herrera GA. AL-amyloidosis and light-chain deposition disease light chains induce divergent phenotypic transformations of human mesangial cells. Lab Invest. 2004;84(10):1322-38.

25. Meri S, Koistinen V, Miettinen A, Tornroth TG, Seppala IJT. Activation of the alternative pathaway of complement by monoclonal lambda L chains in membranoproliferative glomerulonephritis. J Exp Med. 1992;175:939-50.

26. Jokiranta TS, Solomon A, Pangburn MK, Zipfel PF, Meri S. Nephrogenic lambda light chain dimer: a unique human miniautoantibody against factor H. J Immunol. 1999;163:4590-6.

27. Knight GB, Gao L, Gragnani L, Elfahal MM, De Rosa FG, Gordon FD, Agnello V. Detection of WA B cells in hepatitis C virus infection: a potential prognostic marker for cryo-globulinemic vasculitis and B cell malignancies. Arthritis Rheum. 2010;62:2152-9. doi: 10.1002/art.27490

28. Wang PX, Sanders PW. Immunoglobulin light chains generate hydrogen peroxide. J Am Soc Nephrol. 2007;18(4):1239-45. doi: 10.1681/ASN.2006111299

29. Sethi S, Fervenza FC, Rajkumar SV. Spectrum of manifestations of monoclonal gammopathy-associated renal lesions. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016;25:127-37. doi: 10.1097/MNH.0000000000000201

30. Zakharova EV, Stolyarevich ES, Vorobyeva OA, Nikitin EA Combined immunoglobulin G kappa nephropathy: Monoclonal immunoglobulin deposition disease and proximal tubulopathy: monoclonal gammopathy of renal significance or smoldering multiple myeloma? Case report and review of literature. Integr Cancer Sci Therap. 2017;4(1):1-9. doi: 10.15761/ICST.1000225

Поступила 26.02.2019