Повышение эффективности лечения больных раком молочной железы путем необратимой блокады синтеза эстрогенов экземестаном

УДК 618.19-006.6:615.357

ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПУТЕМ НЕОБРАТИМОЙ БЛОКАДЫ СИНТЕЗА ЭСТРОГЕНОВ ЭКЗЕМЕСТАНОМ

Н.Н. Антоненкова, ведущий научный сотрудник, к.м.н.

Отдел онкомаммологии ГУ«Научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова»

В статье представлены предварительные результаты по оценке эффективности адъювантной эндокрино-терапии, проводимой экземестаном в сравнении с тамоксифеном больным раком молочной железы. Оценены безрецидивная выживаемость, отношение рисков возврата болезни в сравниваемых группах больных. Приведен краткий литературный обзор по теме исследования.

Ключевые слова: рак молочной железы, эндокринотерапия, ингибиторы и инактиваторы ароматазы.

The paper presents preliminary results of the efficiency evaluation of adjuvant endocrine therapy with exemestane versus tamoxifen for breast cancer patients. Recurrence-free survival, the risk ratio for the disease relapse in the compared groups of patients were evaluated. A brief review of the literature concerning the subject of the study is provided.

Key words: breast cancer, endocrinotherapy, inhibitors and inactivators of aromatase.

Введение

В Республике Беларусь в течение последнего десятилетия количество ежегодно регистрируемых случаев заболевания раком молочной железы (РМЖ) увеличилось в 1,2 раза.

К числу важнейших факторов, предрасполагающих к возникновению и развитию опухолей молочной железы, относятся определяемые герминативные мутантные гены BRCA1 и BRCA2 (Brest Cancer Associated Gene), возраст - старше 50 лет, наличие в анамнезе заболеваний молочной железы, задержка менопаузы и повышенный индекс массы тела, а также нарушения эндокринного баланса. Последняя причина является главной и приводит к развитию патогенетических механизмов возникновения злокачественной опухоли молочной железы и опухолевой прогрессии [1].

Основными факторами роста опухоли и метастазов у больных РМЖ являются эстрогены, синтезируемые в яичниках, частично в надпочечниках, а также в жировой, костной, мышечной тканях.

Биосинтез этих гормонов у женщин в период менопаузы происходит следующим образом: из прегненолона под воздействием фермента 20, 22-лиазы образуется 17а-гидроксипрегненолон, затем синтезируется так называемый промежуточный продукт, из которого в последующем при участии энзима 17, 20-лиазы получается дегидроэпиандро-стерон. Последний конверсируется в андростенди-он, затем переходя в тестостерон. В результате действия фермента ароматазы из андростендиона образуется эстрон, а из тестостерона - эстрадиол. Эстрогены - эстрон и эстрадиол - при условии гор-моночувствительности опухоли поддерживают ее рост и развитие. Ключевым ферментом в образовании конечных продуктов - женских половых гор-

монов - путем превращения длинного ряда стероидных соединений является ароматаза (эстроген-синтетаза). Данный энзим принадлежит к группе ферментов цитохрома Р-450 и является необходимым для различных стадий биосинтеза надпочечниковых гормонов: альдостерона, кортизола, андрогенов. Ароматаза определяется как в самой опухоли молочной железы, так и в периферических тканях: мышечной, жировой, в печени [3].

Энзим-эстрогенсинтетаза представляется фармакологической мишенью действия ингибиторов и анактиваторов ароматазы - препаратов, используемых для эндокринотерапии больных РМЖ. Механизм их действия состоит в ингибировании либо инактивации нескольких ферментов цитохрома Р-450, включая и ароматазу. Ингибиторы ароматазы являются также конкурентными лекарственными средствами, т.к. способны только временно блокировать активный сайт энзима ароматазы. К аро-матазным ингибирующим агентам относятся ами-ноглютетимид (мамомит), ворозол, фадрозол, ана-строзол (аримидекс), летрозол (фемара). Инактиваторы ароматазы, или так называемые суицидные препараты, необратимо блокируют эстргоген-синтетазу. Эти лекарства - лентарон, форместан, экземестан (аромазин) - имеют исключительно стероидную структуру и по строению очень близки к андрогенам. Ингибирование или инактивация ароматазы приводят к тому, что подавляется сте-роидогенез в надпочечниках, в том числе угнетается синтез эстрогенов, в результате рост злокачественной опухоли молочной железы приостанавливается, а затем опухоль и (или) метастазы начинают регрессировать.

Ингибиторы ароматазы применяются в медицине в течение последних 20 лет. Первым в клиническую практику вошел аминоглютетимид и вна-

чале использовался в качестве противосудорож-ного средства, но позднее начал применяться в эндокринотерапии РМЖ. В настоящее время данное лекарственной средство практически не используется при лечении этой формы рака, т.к., являясь неселективным ароматазным ингибитором, вызывает у пациенток большое количество побочных эффектов (снижение артериального давления, различные аллергические реакции, нарушение функции щитовидной железы, угнетение кроветворения), но самым главным его недостатком является способность блокировать образование глюко- и минералокортикоидов в надпочечниках, вследствие чего, наряду с приемом мамомита, необходима гормонозаместительная терапия глюкокортикоида-ми. Такое действие препарата объясняется тем, что аминоглютетимид блокирует ароматизацию фенольного кольца биологической субъединицы в процессе конверсии андрогенов в эстрогены; препарат конкурентно связывается с цитохромом Р-450. В фазе гидроксилирования гормонов коры надпочечников в условиях нормальной ее функции уменьшение продукции кортикостероидов, обусловленное действием мамомита, корригируется реактивным повышением секреции адренокортикотроп-ного гормона, однако в дальнейшем синтез глюко-и минералокортикоидов прекращается.

В последние годы наиболее изучены и используются в клинической практике в основном 2 препарата из группы ароматазных ингибирующих агентов: анастрозол и летрозол. Эти лекарственные средства являются селективными, и поэтому, действуя избирательно на ароматазу, не приводят к угнетению функции надпочечников.

Применение фемары в дозе 0,5 или 2,5 мг в сутки угнетает реакцию ароматизации более чем на 80% у женщин в постменопаузе с распространенными формами РМЖ. При этом не происходит значимых изменений сывороточных уровней альдос-терона, тироксина, трийодтиронина, тиреотропно-го гормона, кортизола, 17а-гидроксипрогестерона, андростендиона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов.

Летрозол превосходит антиэстрогенный препарат тамоксифен в качестве препарата первой линии терапии распространенного РМЖ больных менопаузального периода. Двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование показало, что у больных, лечившихся летрозолом, в сравнении с пациентками, принимавшими тамок-сифен, вероятность прогрессирования заболевания оказалась значительно ниже. При этом установлено, что в группе больных, которым назначали фе-мару, выживаемость оказалась значительно выше, чем в группе тамоксифена: через 1 год (83% против 75%) и через 2 года (62% против 57%) [6].

Изучалась возможность применения фемары в качестве продленной адъювантной гормонотерапии после приема тамоксифена продолжительностью 4,5-6 лет. В течение 3-х лет лечения фемарой после тамоксифена актуриальная выживаемость

без признаков прогрессирования заболевания составила 93% в сравнении с 87% в группе плацебо. Снижение риска рецидива при этом составило 43% [9, 10].

Наряду с фемарой широко используется в клинической практике аримидекс. Установлено, что в дозах 0,5; 1; 3,5 и 10 мг анастрозол приводит к быстрому снижению уровня эстрадиола в течение первых 24 часов до концентрации 3,6 ммоль/л. Оптимальной дозой является 1 мг препарата в день. При этом аримидекс поддерживает постоянное и стойкое снижение уровня эстрадиола на максимально низких значениях. Кроме того, было показано у. Geisleretal), что данное лекарственное средство вызывает выраженное снижение уровня эстрогенов непосредственно в опухоли молочной железы. Так, в течение 3-х месяцев терапии арими-дексом уровень эстрона снижается на 83,3%, эст-рон сульфата - на 73,4%. Доказано, что во время лечения анастрозолом последний не влияет на концентрацию альдостерона и кортизола [2, 5].

Проведен ряд исследований, предполагающих сравнительную оценку эффективности анастрозо-ла и мегестрол ацетата у больных диссеминированными формами РМЖ. Анализу подвергнуты результаты терапии у 764 женщин, больных РМЖ, резистентным к тамоксифену. При этом у части пациенток прогрессирование процесса зарегистрировано после адъювантной антиэстрогенотерапии, у другой категории отмечено окончание ремиссии после гормонотерапии тамоксифеном при распространенном опухолевом процессе. При оценке данных по выживаемости оказалось, что в группе, принимавшей аримидекс в стандартной дозе - 1 мг, медиана общей выживаемости составила 26,7 месяца, а при приеме прогестина - 22,5 месяцев, что на 4,2 месяца меньше в сравнении с первой группой; 2-летняя выживаемость в группе аримидекса составила 56%, а в группе мегестрола - 46% [7, 12].

Значительные перспективы в эндокринотерапии больных РМЖ, на наш взгляд, открывает использование препаратов, относящихся к группе инактиваторов ароматазы. Это - форместан (лентарон) и экземестан (аромазин). Последний наиболее изучен и используется при метастатическом РМЖ [13]. Этот препарат имеет стероидную структуру (рис. 1) и очень близок по строению к андрогенам (рис. 2).

Аромазин селективно взаимодействует с ферментом ароматазой - комплексом, состоящим из гемопротеина (CYP-450 аром) энзимной системы

О

О

Рис. 1. Экземестан

цитохрома Р-450 и флавопротеина (никотинамида аденина динуклеотид фосфата CYP-редуктазы). В результате прекращается превращение андрогенов в эстрогены. Такая биохимическая реакция необратима. В отличие от ингибиторов ароматазы с обратимым механизмом действия, аромазин не может быть вытеснен из соединений андрогенами.

Таким образом, полное подавление активности ароматазы в периферических тканях и в самой опухоли и, тем самым, уменьшение выработки эстрогенов посредством применения экземестана является рациональным подходом к лечению гормонозависимого РМЖ у женщин в менопаузе.

Инактиватор ароматазы экземестан может быть эффективен (27%) даже после применения во второй линии терапии после фемары и арими-декса, а также после мамомита (8,1%).

Экземестан сравнивали с мегейсом (мегестро-ла ацетатом) - прогестагеном. В исследование вошли 769 больных распространенным РМЖ в менопаузе с прогрессированием опухолевого процесса после терапии антиэстрогенами. Результаты этого многоцентрового контролируемого исследования подтвердили высокую клиническую эффективность исследуемого препарата. Было доказано, что аромазин превзошел мегестрола ацетат по частоте достижения объективного эффекта (полная и частичная регрессии), составившего 15,0% и 12,4% соответственно. В результате лечения аромазином регистрировались более продолжительные ремиссии. Независимо от распространенности метастатического процесса или наличия поражения висцеральных органов в группе больных, принимавших аромазин, отмечено уменьшение относительного риска смерти на 23% в сравнении с больными, лечившимися прогестином. У больных с метастазами в висцеральных органах (печень, легкие, яичники) зарегистрирована достоверно большая противоопухолевая активность эк-земестана в сравнении с мегейсом [11].

Установлено, что ежедневный прием аромази-на может быть альтернативой химиотерапии при лечении гормоночувствительного РМЖ после предшествующих многочисленных видов эндокринотерапии.

На сегодняшний день нет рекомендаций по проведению адъювантной эндокринотерапии больным РМЖ с использованием ингибиторов или инактиваторов ароматазы [8].

Цель исследования - разработка высокоэффективной методики адъювантной эндокринотерапии операбельных больных РМЖ посредством необратимой блокады синтеза эстрогенов экземестаном.

Материалы и методы исследования

В ГУ НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова проведено проспективное рандомизированное исследование по изучению эффективности адъювантной эндокринотерапии экземестаном в сравнении с та-моксифеном. Методом простой рандомизации в исследование включены 300 операбельных боль-

ных раком молочной железы в менопаузе с положительным гормонорецепторным статусом опухоли. Первый этап лечения предполагал выполнение операции (мастэктомия; квадрантэктомия с подключично-подмышечно-подлопаточной лимфаде-нэктомией; резекция) и, по показаниям, - проведение лучевой терапии.

Радиотерапевтический этап лечения: облучение молочной железы и зон регионарного метастази-рования осуществлялось тормозным излучением ускорителя или на гамма-терапевтическом аппарате, а парастернальной зоны - путем чередования фотонного и электронного пучков или только электронным излучением в зависимости от глубины залегания цепочки парастернальных лимфатических узлов. При облучении молочной железы в предоперационном периоде зона опухолевого роста дополнительно облучалась электронным пучком.

Предоперационная лучевая терапия проводилась на всю молочную железу в разовой очаговой дозе (РОД) 4 Грей (Гр): 5 сеансов до суммарной очаговой дозы (СОД) 20 Гр, что изоэквивалентно дозе 30 Гр в режиме обычного фракционирования. Зона опухолевого роста дополнительно облучалась электронным пучком, энергия которого выбиралась в зависимости от глубины залегания опухоли до СОД 30 Гр, что изоэквивалентно дозе 54 Гр в режиме обычного фракционирования. После операции проводилось лучевая терапия в РОД 2 Гр до СОД 20 Гр на зоны регионарного метастазирова-ния.

Если было показано проведение лучевой терапии только в послеоперационном периоде, то оно проводилось в РОД 2 Гр, СОД 50 Гр на регионарные зоны.

После выполнения органосохраняющей операции молочная железа облучалась до СОД 50 Гр с дополнительной электронотерапией ложа опухоли 16 Гр.

После получения результатов иммуногистохи-мических исследований гормонорецепторного статуса опухоли методом простой рандомизации формировались две группы больных: первой - в адъювантном режиме назначался тамоксифен по 20 мг ежедневно, второй - экземестан по 25 мг ежедневно.

Лекарственные средства пациентки получали амбулаторно в институте онкологии и по месту жительства.

Возраст больных I группы: от 49 до 84 лет, среднее значение - 67,9 лет. Возраст больных II группы: от 46 до 85 лет, среднее значение - 66,5 лет. Статистически значимых различий по возрасту между группами больных не зарегистрировано. Возрастная составляющая в обеих группах соответствует нормальному закону распределения (р=0,21 - в первой группе; р=0,17 - во второй группе, критерий Шапиро-Уилка). Второе условие применимости параметрического критерия Стьюден-та - генеральных дисперсий - также выполняет-

ся, р>0,05, критерий Фишера. Сравнение распределений в группах по возрасту: р=0,12 (критерий Стьюдента).

Распределение больных в сравниваемых группах в зависимости от степени распространенности опухолевого процесса представлено в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика больных в зависимости от стадии заболевания

Стадия I: тамоксифен II: аромазин

1 47 37

2а 54 55

2б 21 24

3а 4 2

3б 24 32

Итого 150 150

По стадии заболевания, статистически значимых различий нет (р=0,52).

В послеоперационном периоде проводилось гистологическое исследование удаленных опухолей. Определялись степень дифференцировки опухоли и характер поражения метастатических лимфатических узлов. В группе тамоксифена у 21 (14%) больной установлена первая ^1) степень гистологической дифференцировки, у 93 (62%) больных -вторая ^2) степень дифференцировки, у 36 (24%) пациенток - третья ^3). В группе аромазина g1 -у 16 (10,7%) больных, g2 - у 93 (62%) больных, g3

- у 41 (27,3%) больной.

Статистически значимых различий между группами больных, включенных в исследование по признаку «степень дифференцировки опухоли» нет (р=0,61, критерий х2 с поправкой Йетса).

У 72 (48%) больных, получавших с адъювантной целью тамоксифен, зарегистрирован правосторонний тип расположения опухоли; у 78 (52%) пациенток - опухоль располагалась в левой молочной железе.

У 84 (56%) больных, лечившихся аромазином, опухоль располагалась справа, у 66 (44%) больных

- слева.

По данному признаку группы также сопоставимы: р=0,20, х2.

Одним из важных в прогностическом плане признаков является наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах. В наше исследование включены больные со следующими характеристиками лимфатических узлов (рис. 3).

тамоксифен аромазин

N

N

Рис. 3. Распределение больных в зависимости от состояния регионарных лимфатических узлов

В группе тамоксифена позитивные лимфатические узлы диагностированы у 52 (34,7%) больных, негативные - у 98 (65,3%)больных. В группе аромазина - позитивные л/узлы были у 60(40%) больных, негативные - у 90 (60%) больных.Статисти-чески значимых различий между группами по этому признаку также нет (р=0,40, %2).

Таким образом, исследуемые группы пациенток сопоставимы по основным критериям: возрасту, стадии заболевания, степени дифференцировки опухоли, поражению регионарного лимфатического аппарата.

Результаты

Медианы наблюдения за больными составили: 29,8 и 32,6 мес. соответственно (р>0,05).

За время наблюдения у больных исследуемых групп начали регистрироваться признаки возврата болезни. У пациенток, принимавших с адъювантной целью тамоксифен, прогрессирование опухолевого процесса отмечено в 25 (16,7%) случаях.

В таблице 2 представлены данные о характере метастазов и рецидивов, развившихся у больных I группы.

Таблица 2. Характеристика метастазов у больных, развившихся на фоне адъювантной терапии тамоксифеном

Вид метастазов Абс. число %

Висцеральные 9 36

Мягкотканные 12 48

Костные 1 4

Мягкотканные, висцеральные 1 4

Висцеральные, костные 2 8

Итого 25 100

Таким образом, у подавляющего числа больных развились мягкотканные метастазы и рецидивы, а также поражение висцеральных органов. Сочетание костных и висцеральных метастазов зарегистрировано только у 2-х пациенток.

У больных, принимавших с адъювантной целью аромазин, прогрессирование наступило только у 12 (8%) пациенток. В таблице 3 представлены данные о характере метастазов и рецидивов, развившихся у больных II группы.

Таблица 3. Характеристика метастазов у больных, развившихся на фоне адъювантной терапии аромазином

Вид метастазов Абс. число %

Висцеральные 4 33,3

Мягкотканные 2 16,7

Костные 1 8,3

Костные, мягкотканные 2 16,7

Мягкотканные, висцеральные 2 16,7

Висцеральные, костные 1 8,3

Итого 12 100

У подавляющего числа пациенток диагностированы висцеральные метастазы. Только у 2-х больных развились местные рецидивы в области послеоперационного рубца.

Таким образом, стероидный инактиватор аро-матазы - экземестан - позволяет статистически значимо (р=0,035) снизить количество отдаленных метастазов и местных рецидивов у операбельных больных раком молочной железы: 12 (8%) из 150 и 25 (16,7%) из 150.

Свободная от болезни выживаемость оценивалась методом Каплана-Майера. Для сравнения выживаемости в группах больных, которым проводились два вида адъювантной эндокринотерапии, использовался логарифмический ранговый тест. Учитывались данные только о тех больных, которым лечение в течение всего периода наблюдения проводилось по первоначально назначенной схеме.

В группе больных, получавших с адъювантной целью тамоксифен, 14 пациенткам препарат был отменен ввиду развития серьезных неблагоприятных явлений, обусловленных его действием. В группе аромазина ни у одной больной препарат не был отменен в связи с побочными эффектами.

В таблице 4 представлены данные по безреци-дивной выживаемости больных сравниваемых групп.

Таблица 4. Безрецидивная выживаемость больных

Группа Кол- во Выживаемость

1 год 2 года 3 года

Тамоксифен 136 94,1 2,0 87,2 2,9 75,6 4,3

Аромазин 150 96,7 1,5 93,9 2,0 86,5 3,1

В результате сравнения групп больных установлено, что 3-летняя безрецидивная выживаемость больных раком молочной железы в группе экземе-стана статистически значимо (с=0,012) выше, чем в группе тамоксифена.

Графическое изображение данных по выживаемости больных раком молочной железы представлено на рис. 4.

Рис. 4. Безрецидивная выживаемость больных раком молочной железы при проведении адъювантной гормонотерапии тамоксифеном и экземестаном

Нами также изучены относительные риски возврата болезни при проведении антиэстрогенотера-пии тамоксифеном и блокаде синтеза эстрогенов экземестаном.

Относительный риск прогрессирования заболевания в 2,5 раза больше оказался в группе больных, принимавших с адъювантной целью тамок-сифен (табл. 5).

Таблица З. Относительный риск прогрессирования

Относительный риск 95% доверительный интервал Р

2,48 1,25-4,94 0,010

Относительный риск развития местных рецидивов оказался выше также в группе тамоксифе-на (табл. 6).

Таблица 6. Относительный риск местных рецидивов

Относительный риск 95% доверительный интервал Р

5,96 1,31-27,2 0,021

Относительный риск возникновения отдаленных метастазов в группе аромазина сравним с таковым в группе тамоксифена (статистически значимых различий нет, табл. 7).

Таблица 7. Относительный риск возникновения отдаленных метастазов

Относительный риск 95% доверительный интервал Р

1,79 0,84-3,82 0,13

Полагаем, что в результате широкого применения новой методики в клинической практике онкологических учреждений Республики Беларусь представится возможным значительно улучшить результаты лечения больных РМЖ.

Выводы

1. Применение экземестана для адъювантной эндокринотерапии больных раком молочной железы позволяет статистически значимо снизить частоту возникновения рецидивов и отдаленных метастазов опухоли в сравнении с антиэстрогеноте-рапией тамоксифеном: 8% и 16,7% соответственно (р=0,035).

2. Относительный риск развития местных рецидивов в группе аромазина статистически значимо ниже, чем в группе тамоксифена (р=0,021).

3. Отношения рисков развития отдаленных метастазов в группах аромазина и тамоксифена статистически не значимы (р=0,13).

4. Относительный риск возврата болезни (отдаленных метастазов и местных рецидивов) в группе аромазина статистически значимо ниже, чем в группе тамоксифена (р=0,021).

5. Адъювантная эндокринотерапия экземеста-ном позволяет статистически значимо увеличить трехлетнюю безрецидивную выживаемость больных раком молочной железы в сравнении с анти-эстрогенотерапией тамоксифеном (р=0,01).

Литература

1 Семиглазов, В.Ф. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика) / В.Ф. Семиглазов, К.Ш. Нургазиев, А.С. Арзуманов. -Алматы: Полиграф сервис, 2001. - 344 с.

2 Beat, J.K. First line endocrine therapy in postmenopausal patients with ad vanced breast cancer and visceral metastases: anastrozole (Arimidex) versus tamoxifen / J.K. Beat [et al.] // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 20. - 22b. - abstract 1835.

3 Bernstein, V. Breast cancer biology, treatment, and survival in elderly women / V. Bernstein [et al.] // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 20. - 247a. - abstract 985.

4 Breast cancer management. Application of evidence to patient care / JM. Nabholtz [et al.] // UK: Martin Dunitz Ltd. - 2000. -569 p.

5 Buzdar, A. History and advancement of anastrozole in the treatment of breast cancer / A. Buzdar, M. Baum // London: Royal Society of Medicine Press Ltd. - 2003. - 110 p.

6 Chemoendocrine therapy for premenopausal women with axillary lymph node-positive, steroid hormone receptor-positive breast cancer: results from INT 0101 (E51288) / N.E. Davidson [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 5973-5982.

7 Dixon, J.M. Aromatase inhibitors for early breast cancer therapy: A choice of effective treatment strategies / J.M. Dixon, N. Bundred / / EJSO. - 2006. - Vol. 32. - № 2. - P. 123-125.

8 Dixon, J.M. Aromatase inhibitors for early breast cancer therapy: A choice of effective treatment strategies / J.M. Dixon, N. Bundred / / EJSO, J. of Cancer Surgery. - 2006. - Vol. 32. - P. 123-125.

9 Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 1 5 -year survival: an overview of the randomized trials / Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - P. 1687-1717.

10 Estrogen receptor positive (ER+), progesterone reseptor negative (PgR-) breast cancer: new insights into molecular mechanisms and clinical implications / G. Arpino [et al.] // Breast cancer research and treatment. 27th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. -2004. - Vol. - 88. - Suppl. - Abstr. 105.

11 Multicenter, phase II trial of exemestane as third-line hormonal therapy of postmenopausal women with metastatic breast cancer / S. Jones [et al.] // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17. - № 11. - P. 34183425.

12 Sein, hormones et antihormones: 26es journйes de la socrn^ fra^aise de sйnologie et de pathologie mammaire, Nancy, novembre 2004 / A. Lesur [et al.] // - DaTeBe SAS, 2004. - 459 p.

13 Stable ‘portrait’ of breast tumors during progression: data from biology, pathology and genetics / M. Lacroix [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. - 2004. - Vol. 11. - P. 497-522.

Поступила 21.05.07