Показатели цистатина с, креатинина и липокалина желатиназы нейтрофилов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Показатели цистатина С, креатинина и липокалина желатинавы нейтрофилов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом

Э. М. Мингазова, Д.А. Валишин, А.Ж. Гильманов, Л. Р. Шайхуллина

ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа

Введение. Острое повреждение почек (ОПП) является частым осложнением геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС). Объективная оценка степени ОПП очень важна в определении объема лечебных мероприятий у больных.

Цель работы - провести анализ изменений концентрации биохимических маркеров ОПП [липокалин желати-назы нейтрофилов (NGAL) в моче, цистатин С и креатинин в сыворотке крови] в различные периоды ГЛПС.

Методы. Больные были разделены на группы с тяжелой (п=1б) и среднетяжелой формой ГЛПС (п=10); группа контроля состояла из здоровых людей (п=18). Уровень указанных биомаркеров определяли ИФА-методом.

Результаты. Концентрация сывороточного креатинина и цистатина С - маркеров гломерулярной патологии -при ГЛПС существенно повышалась, достигая максимума в олигоанурический период; при этом цистатин С проявлял большую динамичность. Концентрация NGAL в моче, отражающая степень повреждения почечных канальцев, уже в лихорадочный период ГЛПС возрастала в 30-9б раз по сравнению с группой контроля, постепенно снижаясь в дальнейшем.

Выводы. Использование современных биохимических маркеров почечной патологии при ГЛПС наряду с традиционными показателями позволяет более дифференцированно подходить к оценке развития патологии почечных структур, доказательно выделять стадии и судить о степени тяжести заболевания.

Ключевые слова:

NGAL, цистатин С,

геморрагическая

лихорадка

с почечным

синдромом,

острое почечное

повреждение

Indicators of cystatin C, creatinine and NGAL in patients hemorrhagic fever with renal syndrome

E.M. Mingazova, D.A. Valishin, A.Zh. Gil'manov, L.R. Shaykhullina

Bashkir State University of Medicine, Ufa

Introduction. Acute kidney injury (AKI) is a frequent complication of hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS). The objective evaluation of AKI severity degree is significant in determining the amount of medical actions at HFRS.

Objective. The shifts of AKI biomarkers' levels (urine NGAL, serum cystatin C and serum creatinine) at different periods of HFRS were evaluated. Methods: Depending to HFRS severity the patients were divided into groups with severe (n=16) and moderate form of HFRS (n=10); the control group included 18 healthy individuals. The levels of biomarkers were measured by ELISA.

Results. The serum concentration of creatinine and cystatin C - markers of glomerular pathology - increased significantly in HFRS, peaking at oligouric period; while changes of cystatin C were more rapid. Urine NGAL level -marker of renal tubular damage - increased 30 to 96 times compared to the control group in fever period of HFRS and gradually decreased thereafter.

Conclusion. The use of modern biochemical markers of renal pathology (sCystatin C, uNGAL) in HFRS, along with traditional indicators, allows a more differentiated approach to the assessment of renal pathology and gives additional evidence to highlight stage and severity of the disease.

Keywords:

NGAL, cystatin C, hemorrhagic fever with renal syndrome, acute kidney injury

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) - природно-очаговое вирусное заболевание c вовлечением в патологический процесс практически всех органов и систем, протекающее с различными клиническими проявлениями в зависимости от формы и степени тяжести заболевания [4]. Территория Республики Башкортостан (РБ) является одним из крупных и активных эндемических очагов ГЛПС. Ежегодно в РБ заболевает в среднем 2500 человек (около 60% больных ГЛПС по РФ) [2]. В последние годы увеличилось количество тяжелых форм болезни, которые нередко протекают с развитием серьезных осложнений - инфекционно-токсического шока (ИТШ), острой почечной недостаточности (ОПН), ДВС-синдрома с подкапсульными разрывами почек, кровоизлияниями в гипофиз, надпочечники, брюшную полость, приводящими иногда к летальному исходу. Поскольку именно острое почечное повреждение (ОПП) является основной причиной летальных случаев при тяжелых формах ГЛПС, поиск предикторов и ранних маркеров его развития, способствующих своевременной диагностике и адекватной терапии заболевания, весьма актуален. Одними из наиболее перспективных биомаркеров считаются цистатин С, NGAL (neutrophil gelatinase-associated LipocaLin) и мочевая кислота [9].

Традиционно оценка скорости клубочковой фильтрации (СКФ) проводится по уровню сывороточного креатинина, источником которого служит метаболизм креатина и креа-тинфосфата в мышцах [3]. Как маркер СКФ креатинин имеет некоторые недостатки: его уровень в сыворотке и моче связан с массой тела, возрастом, полом, принимаемыми медикаментами и др. [5]. При ОПП концентрация креатинина в сыворотке крови начинает значимо расти лишь спустя 24 ч.

Цистатин С - пептид с молекулярной массой 13 кДа -экстрацеллюлярный ингибитор цистеиновых протеиназ, присутствует во всех жидкостях тела. СST3-ген, детерминирующий его биосинтез, экспрессируется практически во всех тканях и органах, что делает уровень цистатина в крови малозависимым от антропометрических показателей. Цистатин С свободно фильтруется в гломерулярных капиллярах и полностью метаболизируется в процессе реабсорбции в проксимальных канальцах. Его концентрация в плазме крови показывает обратную корреляцию с СКФ, при этом она более чувствительна к ее изменениям, чем уровень сывороточного креатинина [10].

NGAL (липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов) - небольшой белок с молекулярной массой 22 кДа, способный связываться со специфическими рецепторами клеточной поверхности и формировать ма-кромолекулярные комплексы [1]. NGAL выходит в плазму в основном из вторичных гранул активированных нейтрофилов, но может синтезироваться и секретироваться различными типами клеток в ответ на повреждение почек как в плазме крови, так и в ткани почек и моче [6, 7, 11]. При ОПП плазменный NGAL по-прежнему абсорбируется в проксимальных канальцах и в мочу не секретируется, а ренальный NGAL, синтезирующийся в тонких восходящих окончаниях петли Генле и в собирательных трубках, поступает в мочу [8, 11]. Эти сведения послужили осно-

вой использования определения NGAL для ранней диагностики тубулярных повреждений.

Цель настоящего исследования - определение степени и динамики гломерулярной патологии по изменениям суточного объема мочи, уровней сывороточного креатинина и цистатина С, а также степени тубулярных повреждений по динамике уровня NGAL в моче у больных со среднетяжелой и тяжелой формами ГЛПС в разные периоды заболевания.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 26 больных мужского пола со среднетяжелой (10 человек) и тяжелой (16 человек) формой ГЛПС в возрасте от 20 до 54 лет, находившихся на стационарном лечении в диагностических и реанимационном отделениях ИКБ №4 г. Уфы в 2014 г. Диагноз ГЛПС был серологически подтвержден методом флюоресцирующих антител (МФА) по 4-кратному нарастанию их титра. В соответствии с классификацией Б.З. Сиротина (1994), выделяли 4 периода ГЛПС, в основном соответствующих периодам развития ОПН: лихорадочный (I), олигурии (II), полиурии (III) и реконвалесценции (IV). В группу контроля вошли 18 здоровых лиц, сопоставимых с исследуемыми группами по полу и возрасту. Взятие венозной крови у пациентов проводилось натощак, в утренние часы; полученную сыворотку крови замораживали и хранили при -20 °С до исследования. Концентрацию креатинина в сыворотке крови определяли методом Яффе (с пикриновой кислотой), цистатина С и NGAL - иммуноферментным методом с использованием тест-систем Human Cystatin C ELISA фирмы «BioVendor» и Human NGAL фирмы «BioPorto». Статистическую обработку результатов проводили методами непараметрической статистики с использованием программного обеспечения StatSoft Statistica 6 (2004) и вычислением показателей медианы (Me), квартилей - 25-го и 75-го про-центилей (P25 и P75), максимального и минимального значений в группах. Для оценки различий показателей использовали критерий Манна-Уитни, значимыми считались различия при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Показатели уровня сывороточного креатинина, приведенные в табл. 1 и 2, отражают нарушение функции клубочков почек у больных ГЛПС в соответствии с периодом и степенью тяжести заболевания. Суточное количество мочи, указанное в таблицах, можно считать интегральным маркером патологии почек, поскольку оно зависит от функции клубочков и канальцев.

На рис. 1 показана динамика изменений сывороточного креатинина при среднетяжелой и тяжелой формах ГЛПС.

Тяжелое течение заболевания закономерно сопровождалось существенным ростом уровня креатинина в сыворотке крови. Поскольку показатели креатинина достаточно инерционны, в лихорадочный период его концентрация лишь в 1,7 раза превышала верхнюю референтную границу, достигала максимума в период олигурии (рост почти в 7

Таблица 1. Уровень сывороточного креатинина и суточный объем мочи у больных тяжелой формой геморрагической лихорадки с почечным синдромом в зависимости от периода болезни

Период ГЛПС Сывороточный креатинин, мкмоль/л Суточный объем мочи, мл

Ме [P25-P75] min-max Ме [P25-P75] min-max

Лихорадочный 130 [121-140] 100-190 1200 [1037-1550] 900-1800

Олигурический 525,5 [329-593] 138-1074 400 [300-562,5] 160-850

Полиурический 324 [221-545] 114-807 3600 [3025-4975] 1100-6300

Ранней реконвалесценции 126,5 [112-143] 95-154 1425 [1275-1800] 1000-2000

Примечание. Здесь и в табл. 2.6: Ме - медиана, max и min - максимальные и минимальные значения показателей, Р25 и Р75 - квартили.

Таблица 2. Уровень сывороточного креатинина и суточный объем мочи у больных среднетяжелой формой геморрагической лихорадки с почечным синдромом в зависимости от периода болезни

Период ГЛПС Сывороточный креатинин, мкмоль/л Суточный объем мочи, мл

Ме [P25-P75] min-max Ме [P25-P75] min-max

Лихорадочный 112,5 [103,5-125] 89-129 1250 [1150-1500] 1000-2000

Олигурический 187 [165-219] 118-275 710 [700-900] 200-1800

Полиурический 143 [136-186,5] 108-238 3700 [2500-5825] 1100-6500

Ранней реконвалесценции 99,5 [91-110] 68-122 1400 [1100-1550] 900-1800

Контроль (п=18) 75,5 [72-88] 65,5-100 1400 [1300-1450] 1200-1750

850800-< 750-^ 700-| 650-

I 600£ 550-I 500-

I 450-ф

£ 400£ 350-го 300£ 250-f 200-J 15010050

Рис. 1. Концентрация креатинина в сыворотке крови больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в лихорадочном

Уаг1-4 - тяжелое течение ГЛПС; уаг5-8 - среднетяжелое течение ГЛПС; уаг9 - контрольная группа. Здесь и на рис. 2, 3 звездочкой отмечены статистически значимые различия.

раз по отношению к контролю) и постепенно снижалась в дальнейшем, оставаясь повышенной даже в период ранней реконвалесценции. Степень роста уровня креатинина в первые два периода ГЛПС в целом соответствовала тенденции к снижению количества мочи, хотя сдвиги последнего показателя были меньшими: среднесуточный диурез уменьшался до 400 мл (минимально - до 160 мл).

Впоследствии отмечалась выраженная полиурия (по среднему диурезу), а в периоде реконвалесценции суточный объем мочи практически соответствовал показателям контрольной группы.

¥ Ob" ц-Мч Н--

—

varl var2 var3 var4 var5 var6 var7 var8 var9

У пациентов со среднетяжелым течением ГЛПС отклонение показателей от нормы было менее выражено: медиана значений креатинина превышала медиану группы контроля в лихорадочном периоде в 1,5 раза, в периоде олигурии - в 2,5 раза и в периоде полиу-рии - в 1,9 раза, что значительно меньше, чем в группе тяжелых больных. Рост уровня креатинина в крови больных ГЛПС соответствует активации катаболизма в период лихорадки, резкому снижению СКФ в период олигурии, ограничению почечных функций в полиури-ческий период и постепенной нормализации функцио-

нальной активности почек и метаболического статуса организма в дальнейшем.

Снижение суточного количества мочи в олигурическом периоде заболевания и выраженное увеличение диуреза в полиурическом периоде ГЛПС соответствуют классической картине ренальной ОПН. Следует отметить, что в отличие от креатинина медианы суточного диуреза при тяжелой и среднетяжелой форме заболевания мало отличались друг от друга, что можно связать с не столь значительно зависящим от тяжести заболевания нарушением концентрационной функции канальцев, вызванным инфекционным процессом. Инерционность сывороточного креатинина подтверждается и его повышенным в 1,3-1,7 раза уровнем по сравнению с контролем в период ранней реконвалес-ценции, когда показатели диуреза практически восстанавливались.

В табл. 3 и на рис. 2 представлена динамика сывороточной концентрации цистатина С в различные периоды ГЛПС при тяжелой и среднетяжелой формах заболевания.

Уровень цистатина в контрольной группе соответствовал справочным референтным значениям, что позволяет считать полученные данные валидными (правдоподобными). Как видно из приведенных данных, изменения показателей цистатина С в целом соответствовали креатини-

новым, но проявляли некоторые особенности. Так, степень повышения уровня цистатина С в сыворотке при тяжелой форме ГЛПС была несколько выше в лихорадочном периоде (197% от контроля против 172% у креатинина), существенно повышалась, но не достигала креатининового максимума в период олигурии (545% от контроля для цистатина, 696% - для креатинина) и быстрее снижалась в полиури-ческий период (279% по отношению к контролю для цистатина С, 429% - для креатинина). При среднетяжелой форме тенденции сдвигов были в целом сходными, но показатели цистатина С несколько отставали от креатинина в ранние сроки ГЛПС, соответствовали ему в период олигурии и немного превышали его в полиурический период. С учетом данных о более высокой чувствительности и специфичности цистатина С в отношении нарушений клубочковой фильтрации, но вместе с тем о росте его сывороточного уровня в острую фазу заболеваний можно констатировать, что при тяжелом течении ГЛПС цистатин С по сравнению с креатинином быстрее реагирует на повреждение почечных клубочков и быстрее снижается в полиурическую фазу, но проявляет несколько иные тенденции при сред-нетяжелом течении заболевания: отстает в лихорадочной фазе и, напротив, несколько задерживается в полиуриче-ской. При интерпретации цистатиновых данных следует

Таблица 3. Концентрация цистатина С (нг/мл) в сыворотке крови больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в зависимости от периода и степени тяжести заболевания

Период ГЛПС Тяжелая форма

Ме [P25-P75] min-max Ме [P25-P75] min-max

Лихорадочный 1,78 [1,23-2,68] 1,06-7,55 1,15 [1,03-2,19] 0,84-3,19

Олигурический 4,91 [3,10-6,22] 0,75-10,2 2,21 [1,70-3,06] 1,24-3,10

Полиурический 2,51 [1,44-4,51] 0,68-5,72 2,13 [1,88-2,59] 1,10-7,92

Контроль (п=10) Ме [P25-P75] = 0,90 [0,79-1,05]; min-max = 0,64-1,58

Примечание. Ме - медиана, max и min - максимальные и минимальные значения, Р25 и Р75 - квартили. Все показатели значимо отличаются от уровня контроля (p<0,05).

varl var2 var3 var4 var5 var6 var7

Рис. 2. Концентрация цистатина С (нг/мл) в сыворотке крови больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом

в лихорадочном (уаг1,4), олигурическом (уаг2,5) и полиурическом (уаг3,6) периодах

Уаг1-3 - тяжелое течение ГЛПС; уаг4-6 - среднетяжелое течение ГЛПС; уаг7 - контрольная группа.

помнить не только о снижении СКФ, но и о развитии системного воспаления и возможном увеличении продукции цистатина С как дополнительной причине повышения его уровня в крови.

Между показателями креатинина и цистатина С отмечалась прямая корреляционная связь средней силы при среднетяжелой (г=0,4) и тяжелой (г=0,35) формах заболевания. Интересно, что между уровнем цистатина С (зависит от функции клубочков) и суточным количеством мочи (определяется функцией как клубочков, так и канальцев) во все периоды ГЛПС корреляция практически отсутствовала. Поскольку интерквартильные интервалы значений концентрации цистатина С в лихорадочный период при различной тяжести заболевания не пересекались, этот показатель может использоваться для разграничения степеней тяжести и периодов заболевания.

Концентрация NGAL в моче была определена у 20 больных ГЛПС в лихорадочный, олигоанурический и поли-урический периоды (табл. 4). Группу со среднетяжелым течением заболевания составили 8 больных и 12 человек с тяжелой формой болезни.

На рис. 3 показана динамика уровня NGAL в моче пациентов в разные периоды ГЛПС, на рис. 4-5 - то же в срав-

нении с другими почечными биомаркерами при различной степени тяжести течения ГЛПС.

Как следует из материалов табл. 4 и рис. 3, динамика показателей ренального NGAL, отражающая степень стресса/повреждения клеток почечных канальцев, значительно отличалась от маркеров дисфункции клубочков - креатинина и цистатина С. Так, уровень NGAL в моче при тяжелой форме ГЛПС достигал максимальных значений в лихорадочном периоде (9590% от контроля против 172% у креатинина), в период олигурии несколько уменьшался, все же превышая креатининовый максимум (1710% от контроля для NGAL, 696% - для креатинина) и продолжал медленно снижаться в полиурический период (616% от уровня контроля для NGAL, 429% - для креатинина). При среднетяжелой форме тенденции сдвигов были в целом сходными, но менее выраженными. Из полученных данных видно, что ренальный NGAL, отражающий ответ клеток канальцев на ишемическую реперфузию, быстрее и в гораздо большей степени реагировал на развитие ОПП по сравнению с сывороточным креатинином, что соответствует общим диагностическим характеристикам NGAL и может использоваться в диагностических целях для ранней оценки степени повреждения канальцев. По данным литературы, пороговый уровень мочевого

Таблица 4. Концентрация NGAL (нг/мл) в моче больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в зависимости от периода и степени тяжести заболевания

Период ГЛПС Тяжелая форма

Ме [P25-P75] 1 min-max Ме [P25-P75] I min-max 1

Лихорадочный 287,7 [115,5-408,5] 47,5-835 89,5 [45,5-144,5] 28,0-312,5

Олигурический 51,3 [43-112] 16,5-139 29,75 [24-46,5] 6,0-80,5

Полиурический 18,5 [16,5-40] 0,5-115 16 [4,5-19,5] 2,5-24,0

Контроль (п=11) Ме [P25 - P75] = 3,0 [0,5-4,5]; min - max = 0,5-8,5

Примечание. Ме - медиана, max и min - максимальные и минимальные значения показателей, Р25 и Р75 - квартили. Во все периоды при обеих формах ГЛПС все показатели статистически значимо отличаются от уровня контроля (p<0,05).

400

350

300

250

ш 200

о

150

100

50

"У <

J Г > *

1 _ cb -f с -1 П1

varl var2 var3 var4 var5 Периоды заболевания

var6 var7

Рис. 3. Концентрация NGAL (нг/мл) в моче больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в лихорадочном (уаг1,4), олигурическом (уаг2,5) и полиурическом (уаг3,6) периодах

Уаг1-3 - тяжелое течение ГЛПС; уаг4-6 - среднетяжелое течение ГЛПС; уаг7 - контрольная группа.

Периоды болезни

Рис. 4. Динамика показателей креатинина, цистатина С, NGAL, суточного диуреза при тяжелом течении геморрагической лихорадки с почечным синдромом

- Креатинин

Суточный диурез

Цистатин С

NGAL

Лихорадочный Олигурия Полиурия Периоды болезни

Рис. 5. Динамика показателей креатинина, цистатина С, мочевого NGAL и суточного диуреза при среднетяжелом течении геморрагической лихорадки с почечным синдромом

NGAL, позволяющий с оптимальной чувствительностью и специфичностью предсказывать развитие явного ОПП либо ассоциирующийся с ним, составляет около 350 нг/ мл, что и наблюдалось в группе больных с тяжелой формой ГЛПС. Вместе с тем резкое повышение концентрации NGAL в моче по сравнению с предшествующим результатом у того же пациента, может свидетельствовать о повреждении почек, даже если критический уровень не превышен [8]. Как следует из рис. 3, интерквартильные интервалы мочевого NGAL не пересекаются в различные периоды ГЛПС, что позволяет с помощью этого показателя разделять периоды и степень тяжести заболевания.

Вероятно, вследствие фазности развития патологических изменений различных структур почек при ГЛПС и, как следствие, временной диссоциации показателей NGAL и креатинина с цистатином между ними наблюдалась отрицательная корреляционная связь: слабая недостоверная между NGAL и цистатином С при тяжелой (г= -0,05) и сред-нетяжелой (г= -0,20) формах ГЛПС, средняя достоверная -между NGAL и креатинином при тяжелой (г= -0,34) и средней степени тяжести заболевания (г= -0, 6).

Таким образом, использование современных биохимических маркеров почечной патологии при ГЛПС наряду с традиционными показателями позволяет более дифференцированно подходить к оценке развития патологии почечных структур, доказательно выделять стадии и судить о степени тяжести заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Уровень маркеров нарушения клубочковой фильтрации (сывороточный креатинин, цистатин С) при ГЛПС достигает максимальных значений в период олигоанурии, что не позволяет отнести их к ранним диагностическим и прогностическим признакам ОПП.

2. При тяжелой форме ГЛПС уровень цистатина С изменяется более динамично и проявляет меньшую инерционность, а следовательно, цистатин С может считаться более информативным по сравнению с креатинином.

3. Концентрация uNGAL - биомаркера тубулярного повреждения почек - значительно возрастает в лихорадочный период ГЛПС и постепенно снижается в дальнейшем, отражая динамику повреждения/репарации клеток почечных канальцев.

4. Результаты проведенного исследования подтверждают клиническую целесообразность и высокую информативность исследования уровня NGAL в моче для подтверждения развития и определения степени тяжести ОПП при ГЛПС (преимущественно в части повреждения почечных канальцев).

5. Выявленные изменения уровня uNGAL у больных ГЛПС в динамике заболевания могут быть основанием для рассмотрения вопроса о целесообразности включения этого показателя в стандарты и протоколы ведения больных с ГЛПС (особенно тяжелых форм) для констатации развития ОПП, прогнозирования течения и исхода болезни.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Мингазова Эльвира Минаксановна - врач-инфекционист, аспирант кафедры инфекционных болезней с курсом ИДПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа E-mail: mingazovae@mail.ru

Валишин Дамир Асхатович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней с курсом ИДПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа E-mail: damirval@yandex.ru

Гильманов Александр Жанович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой лабораторной диагностики ИДПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: alex_gilm@mail.ru

Шайхуллина Лиана Робертовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней с курсом ИДПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: liashaih@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА_

1. Инструкция по применению набора реагентов для иммуноферментных анализов in vitro «NGAL быстрый ИФА тест» (NGAL Rapid ELISA Kit) производства BioPorto Diagnostics A/S, Дания.

2. Онищенко Г.Г., Ткаченко Е.А. Современное состояние геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Материалы Всерос. науч.-практ. конф. «Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: история изучения и современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики». Уфа, 2006. С. 4-14.

3. Покровский В.М., Коротько Г.Ф. Выделительная система // Физиология человека: учебник для студентов медвузов. 2-е изд., доп. и перераб. М.: Медицина, 2003. Ч. 2, гл. 12. С. 450-552.

4. Сиротин Б.З. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Хабаровск, 1994. 300 с.

5. Смирнов А.В., Каюков И.Г. Проблема оценки скорости клубочковой фильтрации в современной нефрологии: новый индикатор - цистатин С // Нефрология. 2005. №3. C. 16-27.

REFERENCES_

1. Instructions for using the kit of reagents for immunoassays in vitro «NGAL rapid EIA test»

2. Onishchenko G.G., Tkachenko E.A. Current state of hemorrhagic fever with renal syndrome problem. Materialy Vserossiyskoy nauchno-prakticheskoy konferentsii «Gemorragicheskaya likhoradka s pochechnym sindromom: istoriya izucheniya i sovremennoe sostoyanie epidemiologii, patogeneza, diagnostiki, lecheniya i profilaktiki» [Proceedings of the scientific-practical conference «Hemorrhagic fever with renal syndrome: study of the history and current state of the epidemiology, pathogenesis, diagnosis, treatment and prevention»]. Ufa, 2006: 4-14.

3. Pokrovskyi V.M., Korotko G.F. Excretory system. Human Physiology: the textbook for students of medical universities. 2nd ed., enlarged and revised edition. Moscow: Meditsina, 2003, Part 2, Ch. 12: 450-552.

4. Sirotin B.Z. Hemorrhagic fever with renal syndrome. Khabarovsk, 1994: 300 P.

6. Devarajan P. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: a promising biomarker for human acute kidney injury // Biomark. Med. 2010. Vol. 4, N 2. P. 265-280.

7. Doi K., Katagiri D., Negishi K. Mild elevation of urinary biomarkers in prerenal acute kidney // Kidney Int. 2012. Vol. 82. P. 1114-1120.

8. Lattanzio M.R., Nelson P. Acute Kidney Injury: New concepts in definition, diagnosis, pathophysiology and treatment // J.Am. Osteopath. Assoc. 2009. Vol. 109, N 1. P. 13-19.

9. Lisowska-Myjak B. Serum and urinary biomarkers of acute kidney injury // Blood Purif. 2010. Vol. 29, N 4. P. 357-365.

10. Nejat M., Pickering J.W., Walker R.J. et al. Rapid detection of acute kidney injury by plasma cystatin C in the intensive care unit // Nephrol. Dial. Transplant. 2010. Vol. 25. P. 3283-3289.

11. Sachin S.S., Dinna C., Bobek I., Chang Y.C. et al. NGAL: a biomarker of acute kidney injury and other systemic conditions // Int. Urol. Nephrol. 2010. Vol. 42, N 1. P. 141-150.

5. Smirnov A.V., Kayukov I.G. The problem of estimation of glomerular filtration rate in modern nephrology: a new indicator - cystatin C. Nephrology. 2005; 3: 16-27.

6. Devarajan P. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: a promising biomarker for human acute kidney injury. Biomark. Med. 2010; Vol. 4 (2): 265-80.

7. Doi K., Katagiri D., Negishi K. Mild elevation of urinary biomarkers in prerenal acute kidney. Kidney Int. 2012; Vol. 82: 1114-20.

8. Lattanzio M.R., Nelson P. Acute Kidney Injury: New concepts in definition, diagnosis, pathophysiology and treatment. J Am Osteopath Assoc. 2009; Vol. 109 (1): 13-9.

9. Lisowska-Myjak B. Serum and urinary biomarkers of acute kidney injury. Blood Purif. 2010; Vol. 29 (4): 357-65.

10. Nejat M., Pickering J.W., Walker R.J. et al. Rapid detection of acute kidney injury by plasma cystatin C in the intensive care unit. Nephrol Dial Transplant. 2010; Vol. 25: 3283-9.

11. Sachin S.S., Dinna C., Bobek I., Chang Y.C. et al. NGAL: a biomarker of acute kidney injury and other systemic conditions. Int Urol Nephrol. 2010; Vol. 42 (1): 141-50.