КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА И ПИРАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF
CONDENSED DERIVATIVES OF IMIDAZOLE AND PYRAZOLE AS MODULATORS OF ACTIVITY TNF

Настоящее изобретение относится к классу конденсированных производных имидазола и пиразола и к их применению в терапии. Точнее, настоящее изобретение относится к фармакологически активным замещенным производным бензимидазола, имидазо[1,2-a]пиридина и пиразоло[1,5-a]пиридина и их аналогам. Эти соединения являются модуляторами передачи сигнала TNFα и поэтому полезны для применения в качестве фармацевтических средств, в особенности для лечения неблагоприятных воспалительных и аутоиммунных нарушений, неврологических и нейродегенеративных нарушений, боли и ноцицептивных нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, метаболических нарушений, глазных нарушений и онкологических нарушений.
TNFα является прототипическим представителем надсемейства белков фактора некроза опухоли (TNF), которые обладают общей основной функцией, регулированием жизнеспособности клеток и гибели клеток. Одной особенностью структуры, общей для всех известных представителей надсемейства TNF, является образование тримерных комплексов, которые связываются с конкретными рецепторами надсемейства TNF и активируют их. Например, TNFα существует в растворимой и трансмембранной формах и передает сигнал через два рецептора, известные как TNFR1 и TNFR2, в разные функциональные конечные точки.
В продаже уже имеются различные продукты, обеспечивающие модулирование активности TNFα. Все они утверждены к применению для лечения воспалительных и аутоиммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона. Все в настоящее время утвержденные к применению продукты являются макромолекулярными и действуют путем ингибирования связывания TNFα человека с его рецептором. Типичные макромолекулярные ингибиторы TNFα включают антитела к TNFα и растворимые белки слияния рецептора TNFα. Примеры имеющихся в продаже антител к TNFα включают полные антитела человека, такие как адалимумаб (гумира) и голимумаб (симпони), химерные антитела, такие как инфликсимаб (ремикаде), и пэгилированные фрагменты Fab', такие как цертолизумабпегол (цимзия). Примером имеющегося в продаже растворимого белка слияния рецептора TNFα является этанерцепт (энбрел).
Представители надсемейства TNF, включая сам TNFα, участвуют в различных физиологических и патологических функциях, которые предположительно играют роль в ряде патологических состояний, имеющих важное значение в медицине (см., например, M.G. Tansey & D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; и F.S. Carneiro et ah, J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).
Поэтому соединения, предлагаемые настоящем изобретении, являющиеся активными модуляторами активности TNFα человека, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения; и онкологические нарушения.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть полезны для использования в качестве фармакологических стандартов при разработке новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических средств. Так, в одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве радиолигандов при анализах, предназначенных для обнаружения фармакологически активных соединений. В альтернативном варианте осуществления некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для присоединения к флуорофору с получением флуоресцентных конъюгатов, которые можно использовать при анализах (например, в исследование поляризации флуоресценции) для обнаружения фармакологически активных соединений.
В находящихся одновременно на рассмотрении заявках на международные патенты WO 2013/186229 (опубликована 19 декабря 2013 г.), WO 2014/009295 (опубликована 16 января 2014 г.) и WO 2014/009296 (также опубликована 16 января 2014 г.) описаны конденсированные производные имидазола, которые являются модуляторами активности TNFα человека.
Однако ни в одном документе предшествующего уровня техники, имеющемся в настоящее время, не раскрыт и не предложен именно такой структурный класс конденсированных производных имидазола и пиразола, как предлагаемый в настоящем изобретении.
50
50
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFα при исследовании с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного в настоящем изобретении. В действительности, при исследовании с помощью этого, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значением IC, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 20 нМ или менее (специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение IC характеризует более активное соединение).
50
50
Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют активность TNFα в имеющихся в продаже полученных из HEK-293 клетках репортерной линии, известной как HEK-Blue™ CD40L. Клетки этой линии являются стабильными трансфектантами, экспрессирующими SEAP (секретируемая эмбриональная щелочная фосфатаза) при регулировании минимальным промотором IFNβ, слитым с 5 связывающими центрами . Секреция SEAP этими клетками с помощью TNFα стимулируется зависимым от концентрации образом. По данным биологического исследования HEK-293, также называющегося в настоящем изобретении исследованием репортерного гена, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значением IC, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 20 нМ или менее (как и выше, специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение IC характеризует более активное соединение).
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (IA), (IB) или (IC) или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу:
в которой
2
A обозначает C-R или N;
3
B обозначает C-R или N;
4
D обозначает C-R или N;
2
1
4
6
6
E обозначает ковалентную связь; или Е обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)(NR)- или -N(R)-; или E обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C-C-алкиленовую цепь;
Y обозначает группу формулы (Ya), (Yb), (Yc), (Yd), (Ye) или (Yf):
знак звездочки (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы;
2
6
6
7a
7b
Q обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)(NR)-, -N(R)-, -C(O)- или -C(R)(R)-;
G обозначает остаток необязательно замещенного бензольного кольца; или необязательно замещенного 5-членного гетероароматического кольца, выбранный из группы, включающей фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил и триазолил; или необязательно замещенного 6-членного гетероароматического кольца, выбранный из группы, включающей пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил;
1
2
3
4
a
a
a
a
b
c
c
d
c
d
b
c
c
e
e
b
c
d
d
b
c
a
b
b
c
b
d
2
5
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
6
2
6
3
7
4
7
3
7
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
R, R, R и R независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, -OR, -SR, -SOR, -SOR, -SF, -NRR, -NRCOR, -NRCOR, -NHCONRR, -NRSOR, -N(SOR), -NHSONRR, -COR, -COR, -CONRR, -CON(OR)R, -SONRR или -SO(NR)R; или C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкенил, C-C-циклоалкил(C-C)алкил, арил, арил(C-C)алкил, C-C-гетероциклоалкил, C-C-гетероциклоалкил(С-C)алкил, C-C-гетероциклоалкенил, С-С-гетеробициклоалкил, гетероарил, гетероарил(С-C)алкил, (C-C)гетероциклоалкил(C-C)алкиларил-, гетероарил(C-C)гетероциклоалкил-, (C-C)циклоалкилгетероарил-, (C-C)циклоалкил(C-C)алкилгетероарил-, (C-C)циклоалкенилгетероарил-, (С-С)бициклоалкилгетероарил-, (C-C)гетероциклоалкилгетероарил-, (C-C)гетероциклоалкил(С-C)алкилгетероарил-, (С-C)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С-С)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С-С)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
5
1
6
1
6
R обозначает С-C-алкил, необязательно замещенный галогеном, гидроксигруппу или С-C-алкоксигруппу;
6
1
6
R обозначает водород или С-C-алкил;
7a
7b
1
6
R и R независимо обозначают водород или С-C-алкил;
8a
8b
1
6
R и R независимо обозначают водород, галоген или С-C-алкил; или
8a
8b
3
7
3
7
R и R вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, обозначают C-C-циклоалкил или C-C-гетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или
7a
8a
3
7
3
7
R и R вместе с двумя находящимися между ними атомами углерода обозначают C-C-циклоалкил или C-C-гетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
9a
9b
1
6
R и R независимо обозначают водород или С-C-алкил; или
9a
9b
3
7
3
7
R и R вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, обозначают C-C-циклоалкил или C-C-гетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
a
1
6
1
6
1
6
R обозначает С-C-алкил, арил, арил(С-C)алкил, гетероарил или гетероарил(С-C)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
b
c
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
R и R независимо обозначают водород или трифторметил; или С-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкил(С-C)алкил, арил, арил(С-C)алкил, C-C-гетероциклоалкил, C-C-гетероциклоалкил(С-C)алкил, гетероарил или гетероарил(С-C)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или
b
c
R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
d
1
6
3
7
3
7
R обозначает водород; или С-C-алкил, C-C-циклоалкил, арил, C-C-гетероциклоалкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; и
e
1
6
R обозначает С-C-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (IA), (IB) или (IC), определенной выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу, предназначенному для применения в терапии.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (IA), (IB) или (IC), определенной выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу, предназначенному для применения для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFα.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (IA), (IB) или (IC), определенной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, предназначенный для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFα, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (IA), (IB) или (IC), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла, в эффективном количестве.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (IA), (IB) или (IC), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла, в эффективном количестве.
Если для любой группы, содержащейся в соединениях формулы (IA), (IB) или (IC), приведенной выше, указано, что она является необязательно замещенной, то эта группа может являться незамещенной или содержать один или большее количество заместителей. Обычно такие группы являются незамещенными или содержат 1 или 2 заместителя.
Для применения в медицине соли соединений формулы (IA), (IB) или (IC) должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Однако для получения соединений, применимых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать другие соли. Стандартные принципы, лежащие в основе выбора и получения фармацевтически приемлемых солей описаны, например, в публикации Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений, предназначенных для применения в настоящем изобретении, включают соли присоединения с кислотами, которые, например, можно приготовить путем смешивания раствора соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, содержат кислотный фрагмент, например, карбоксигруппу, то их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; соли аммония; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли, и соли меглумина.
В объем настоящего изобретения входят сольваты соединений формулы (IA), (IB) или (IC), приведенной выше. Такие сольваты можно получить с обычными органическими растворителями, например, углеводородными растворителями, такими как бензол или толуол; хлорированными растворителями, такими как хлороформ или дихлорметан; спиртовыми растворителями, такими как метанол, этанол или изопропанол; простыми эфирными растворителями, такими как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; или сложноэфирными растворителями, такими как этилацетат. Альтернативно, сольваты соединений формулы (IA), (IB) или (IC) можно получить с водой и в этом случае они будут являться гидратами.
В объем настоящего изобретения также входят совместные кристаллы. Технический термин "совместный кристалл" используют для описания случая, когда нейтральные молекулярные компоненты содержатся в кристаллическом соединении при определенном стехиометрическом соотношении. Получение фармацевтических совместных кристаллов позволяет модифицировать кристаллическую форму активного фармацевтического ингредиента, что, в свою очередь, может изменить его физико-химические характеристики без ухудшения его необходимой биологической активности (см. публикацию Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Типичные примеры веществ, образующих совместные кристаллы, которые могут содержаться в совместном кристалле вместе с активным фармацевтическим ингредиентом, включают L-аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, глутаровую кислоту, мочевину и никотинамид.
В объем настоящего изобретения входят пролекарства соединений формулы (IA), (IB) или (IC), приведенной выше. Обычно такие пролекарства являются функциональными производными соединений формулы (IA), (IB) или (IC), которые in vivo легко превращаются в необходимое соединение формулы (IA), (IB) или (IC). Обычные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в публикации Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
1
6
1
4
1
6
1
6
1
6
1
6
Подходящие алкильные группы, которые могут содержаться в соединениях, применимых в настоящем изобретении, включают обладающие линейной и разветвленной цепью С-C-алкильные группы, например, С-C-алкилъные группы. Типичные примеры включают метильную и этильную группы и обладающие линейной или разветвленной цепью пропильную, бутильную и пентильную группы. Предпочтительные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, 2,2-диметилпропил и 3-метилбутил. Являющиеся производными выражения, такие как " С-C-алкоксигруппа", " С-C-алкилтиогруппа", " С-C-алкилсульфонил" и " С-C-алкиламиногруппа", образуются соответствующим образом.
1
4
Выражение " С-C-алкиленовая цепь" означает двухвалентную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры включают метилен, этилен, метилметилен, этилметилен и диметилметилен.
2
6
Подходящие С-C-алкенильные группы включают винил и аллил.
2
6
Подходящие С-C-алкинильные группы включают этинил, пропаргил и бутинил.
3
7
3
7
Термин "C-C-циклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, образованные из насыщенного моноциклического углеводорода, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие C-C-циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, бензоциклобутенил, циклопентил, инданил, циклогексил и циклогептил.
4
7
4
7
Термин "C-C-циклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 7 атомов углерода, образованные из частично ненасыщенного моноциклического углеводорода. Подходящие C-C-циклоалкенильные группы включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.
4
9
Термин "С-С-бициклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода, образованные из насыщенного бициклического углеводорода. Типичные бициклоалкильные группы включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил.
Термин "арил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные карбоциклические ароматические группы, образованные из одного ароматического кольца или нескольких конденсированных ароматических колец. Подходящие арильные группы включают фенил и нафтил, предпочтительно фенил.
1
6
Подходящие арил(С-C)алкильные группы включают бензил, фенилэтил, фенилпропил и нафтилметил.
3
7
Термин "C-C-гетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, пирролидинил, индолинил, изоиндолинил, оксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-a]пиразинил, гомопиперазинил, морфолинил, бензоксазинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил и азоканил.
3
7
Термин "C-C-гетероциклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении означает мононенасыщенные или полиненасыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие гетероциклоалкенильные группы включают тиазолинил, изотиазолинил, имидазолинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил и 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.
4
9
4
9
Термин "С-С-гетеробициклоалкил" при использовании в настоящем изобретении соответствует С-С-бициклоалкилу, в котором один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот. Типичные гетеробициклоалкильные группы включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 6-азабицикло[3.2.0]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил и 3,9-диазабицикло-[4.2.1]нонанил.
4
9
Термин "С-С-спирогетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные бициклические кольцевые системы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, в которых два цикла соединены общим атомом. Подходящие спирогетероциклоалкильные группы включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]-октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро-[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил.
a
a
a
а
а
Термин "гетероарил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные ароматические группы, содержащие по меньшей мере 5 атомов, образованные из одного кольца или множества конденсированных колец, в которых один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот. Подходящие гетероарильные группы включают фурильную, бензофурильную, дибензофурильную, тиенильную, бензотиенильную, тиено[2,3-c]пиразолильную, тиено[3,4-b][1,4]диоксинильную, дибензотиенильную, пирролильную, индолильную, пирроло[2,3-b]пиридинильную, пирроло[3,2-c]пиридинильную, пирроло[3,4-b]пиридинильную, пиразолильную, пиразоло[1,5-]пиридинильную, пиразоло[3,4-d]пиримидинильную, индазолильную, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолильную, оксазолильную, бензоксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, бензотиазолильную, изотиазолильную, имидазолильную, бензимидазолильную, имидазо[2,1-b]тиазолильную, имидазо[1,2-]пиридинильную, имидазо[4,5-b]пиридинильную, пуринильную, имидазо[1,2-]пиримидинильную, имидазо[1,2-]пиразинильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную, триазолильную, [1,2,4]триазоло[1,5-]-пиримидинильную, бензотриазолильную, тетразолильную, пиридинильную, хинолинильную, изохинолинильную, нафтиридинильную, пиридазинильную, циннолинильную, фталазинильную, пиримидинильную, хиназолинильную, пиразинильную, хиноксалинильную, птеридинильную, триазинильную и хроменильную группы.
Термин "галоген" при использовании в настоящем изобретении включает атомы фтора, хлора, брома и йода, обычно фтора, хлора или брома.
2
Если соединения формулы (IA), (IB) или (IC) содержат один или большее количество асимметрических центров, то они могут существовать в виде соответствующих энантиомеров. Если соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, содержат два или большее количество асимметрических центров, то они также могут существовать в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси в любом соотношении, включая рацематы. Формула (IA), (IB) или (IC) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные стереоизомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное. Кроме того, соединения формулы (IA), (IB) или (IC) могут существовать в виде таутомеров, например, таутомеров кетон (CHC=O)↔енол (СН-CHOH) или таутомеров амид (NHC=O)↔гидроксиимин (N-COH). Формула (IA), (IB) или (IC) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные таутомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное.
1
2
3
1
12
13
14
12
Следует понимать, что каждый отдельный атом, содержащийся в формуле (IA), (IB) или (IC), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, в действительности может содержаться в форме любого из его изотопов, встречающихся в природе, причем наиболее часто встречающийся изотоп (изотопы) является предпочтительным. Так, например, каждый отдельный атом водорода, содержащийся в формуле (IA), (IB) или (IC), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома H, H (дейтерий) или H (тритий), предпочтительно в виде H. Аналогичным образом, например, каждый отдельный атом углерода, содержащийся в формуле (IA), (IB) или (IC), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома C, C или C, предпочтительно в виде C.
Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (IA), (IB) или (IC), представленной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, в которой
1
1
6
2
6
2
6
3
7
4
7
3
7
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
R обозначает галоген или цианогруппу; или C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкенил, C-C-циклоалкил(C-C)алкил, арил, арил(C-C)алкил, C-C-гетероциклоалкил, C-C-гетероциклоалкил(C-C)алкил, C-C-гетероциклоалкенил, C-C-гетеробициклоалкил, гетероарил, гетероарил(C-C)алкил, (C-C)гетероциклоалкил(С-C)алкиларил-, гетероарил(C-C)гетероциклоалкил-, (C-C)циклоалкилгетероарил-, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкилгетероарил-, (C-C)циклоалкенилгетероарил-, (C-C)бициклоалкилгетероарил-, (C-C)гетероциклоалкилгетероарил-, (C-C)гетероциклоалкил(С-C)алкилгетероарил-, (C-C)гетероциклоалкенилгетероарил-, (C-C)гетеробициклоалкилгетероарил- или (C-C)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; и
5
A, B, D, E, Y и R являются такими, как определено выше.
2
В одном варианте осуществления A обозначает C-R. В другом варианте осуществления A обозначает N.
3
В одном варианте осуществления B обозначает C-R. В другом варианте осуществления B обозначает N.
4
В одном варианте осуществления D обозначает C-R. В другом варианте осуществления D обозначает N.
2
3
4
В первом варианте осуществления A обозначает C-R, B обозначает C-R и D обозначает C-R.
2
3
Во втором варианте осуществления A обозначает C-R, B обозначает C-R и D обозначает N.
2
4
В третьем варианте осуществления A обозначает C-R, B обозначает N и D обозначает C-R.
2
В четвертом варианте осуществления A обозначает C-R, B обозначает N и D обозначает N.
3
4
В пятом варианте осуществления A обозначает N, B обозначает C-R и D обозначает C-R.
3
В шестом варианте осуществления A обозначает N, B обозначает C-R и D обозначает N.
4
В седьмом варианте осуществления A обозначает N, B обозначает N и D обозначает C-R.
В восьмом варианте осуществления A обозначает N, B обозначает N и D обозначает N.
2
3
Предпочтительно, если A обозначает C-R и B и D являются такими, как определено выше; или A обозначает N, B обозначает C-R, и D является таким, как определено выше.
2
3
3
4
Предпочтительно, если A обозначает C-R, B обозначает C-R и D является таким, как определено выше; или A обозначает N, B обозначает C-R и D обозначает C-R.
Предпочтительные подклассы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают соединения формулы (IA-A), (IA-B) и (IA-C):
1
2
3
4
5
в которой E, Y, R, R, R, R и R являются такими, как определено выше.
2
2
2
2
2
2
Если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат необязательно замещенную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, то ее типичные значения включают метилен (-CH-), (метил)метилен, этилен (-CHCH-), (этил)метилен, (диметил)метилен, (метил)этилен, пропилен (-CHCHCH-), (пропил)метилен и (диметил)этилен, и каждая из этих цепей необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Предпочтительно, если такие цепи являются незамещенными, монозамещенными или дизамещенными. Обычно такие цепи являются незамещенными или монозамещенными. В одном варианте осуществления такие цепи являются незамещенными. В другом варианте осуществления такие цепи являются монозамещенными. В другом варианте осуществления такие цепи являются дизамещенными.
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
Примеры типичных заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают галоген, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, C-C-алкоксигруппу, карбокси(C-C)алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, C-C-алкиламиногруппу, ди(C-C)алкиламиногруппу, C-C-алкилкарбониламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил, тетразолил, аминокарбонил, C-C-алкиламинокарбонил и ди(C-C)алкиламинокарбонил.
Конкретные примеры подходящих заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают фтор, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, карбоксиметоксигруппу, аминогруппу, ацетиламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил и тетразолил.
В первом варианте осуществления E обозначает ковалентную связь, причем фрагмент Y присоединен непосредственно к 5-членному кольцу.
2
2
6
6
6
6
Во втором варианте осуществления E обозначает -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)(NR)- или -N(R)-. В первом воплощении этого варианта осуществления E обозначает -O-. Во втором воплощении этого варианта осуществления E обозначает -S-. В третьем воплощении этого варианта осуществления E обозначает -S(O)-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления E обозначает -S(O)-. В пятом воплощении этого варианта осуществления E обозначает -S(O)(NR)-. В шестом воплощении этого варианта осуществления Е обозначает -N(R)-.
1
4
2
В третьем варианте осуществления E обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C-C-алкиленовую цепь. В первом воплощении этого варианта осуществления E обозначает необязательно замещенный метиленовый (-CH-) мостик. Во втором воплощении этого варианта осуществления E обозначает необязательно замещенный (метил)метиленовый мостик. В третьем воплощении этого варианта осуществления E обозначает необязательно замещенный (этил)метиленовый мостик.
6
1
4
Обычно E обозначает ковалентную связь; или E обозначает -N(R)-; или E обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C-C-алкиленовую цепь.
6
1
4
Обычно E обозначает -N(R)-; или E обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C-C-алкиленовую цепь.
6
2
Предпочтительно, если Е обозначает ковалентную связь; или E обозначает -N(R)-; или E обозначает метилен (-CH-), (метил)метилен или (этил)метилен и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
6
2
Обычно E обозначает -N(R)-; или Е обозначает метилен (-CH-) или (метил)метилен и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
2
Предпочтительно, если E обозначает метилен (-CH-) или (метил)метилен и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
Выбранные примеры типичных заместителей мостика, представленного с помощью E, включают галоген, трифторметил, гидроксигруппу, C-C-алкоксигруппу, карбокси(C-C)алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, C-C-алкиламиногруппу, ди(C-C)алкиламиногруппу, C-C-алкилкарбониламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил и тетразолил.
Конкретные примеры типичных заместителей мостика, представленного с помощью E, включают фтор, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, карбоксиметоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил и тетразолил.
4
2
3
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
Типичные значения Е включают -N(R)-, -CH-, -CH(OH)-, -CH(OCH)-, -СН(OCHCOH)-, -CH(NH)-, -CH(NHCOCH)-, -СН(COH)-, -СН(CO-бензил)-, -СН(CH)-, -С(CH)(ОН)- и -СН(CHCH)-; или E может обозначать ковалентную связь.
2
3
Подходящие значения E включают -CH- и -CH(CH)-.
2
В одном варианте осуществления E обозначает -CH-.
3
3
В другом варианте осуществления Е обозначает -CH(CH)-. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления мостик -СН(CH)-, представленный с помощью E, обладает стереохимической конфигурацией (S).
7a
7b
Обычно Q обозначает -O-, -S-, -S(O)- или -C(R)(R)-.
7a
7b
Предпочтительно, если Q обозначает -O- или -C(R)(R)-.
2
6
6
7a
7b
В первом варианте осуществления Q обозначает -O-. Во втором варианте осуществления Q обозначает -S-. В третьем варианте осуществления Q обозначает -S(O)-. В четвертом варианте осуществления Q обозначает -S(O)-. В пятом варианте осуществления Q обозначает -S(O)(NR)-. В шестом варианте осуществления Q обозначает -N(R)-. В седьмом варианте осуществления Q обозначает -C(O)-. В восьмом варианте осуществления Q обозначает -C(R)(R)-.
В соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, фрагмент G определяется, как представляющий собой остаток необязательно замещенного бензольного кольца или необязательно замещенного 5-членного или 6-членного гетероароматического кольца, определенного выше. Отсюда следует понимать, что фрагмент G, взятый вместе с двумя атомами углерода кольца, с которым сконденсировано содержащее G кольцо, означает необязательно замещенное бензольное кольцо или необязательно замещенное 5-членное кольцо или 6-членное гетероароматическое кольцо, определенное выше.
В первом варианте осуществления фрагмент G в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, обозначает остаток необязательно замещенного бензольного кольца.
Во втором варианте осуществления фрагмент G в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, обозначает остаток необязательно замещенного 5-членного гетероароматического кольца, выбранный из группы, включающей фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил и тетразолил.
В третьем варианте осуществления фрагмент G в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, обозначает остаток необязательно замещенного 6-членного гетероароматического кольца, выбранный из группы, включающей пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил.
Обычно G обозначает остаток необязательно замещенного бензольного кольца или необязательно замещенного 6-членного гетероароматического кольца, определенного выше.
Предпочтительно, если G обозначает остаток необязательно замещенного бензольного кольца; или необязательно замещенного 6-членного гетероароматического кольца, выбранный из группы, включающей пиридинил и пиримидинил.
Ароматическое или гетероароматическое кольцо, остатком которого является фрагмент G, может быть незамещенным или может быть замещенным, если это возможно, одним или двумя заместителями, обычно одним, двумя или тремя заместителями, обычно одним или двумя заместителями. В одном варианте осуществления это кольцо является незамещенным. В другом варианте осуществления это кольцо является монозамещенным. В другом варианте осуществления это кольцо является дизамещенным. В еще одном варианте осуществления это кольцо является тризамещенным.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
2
6
3
7
Типичные примеры необязательных заместителей ароматического или гетероароматического кольца, остатком которого является фрагмент G, включают галоген, цианогруппу, C-C-алкил, фторметил, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, гидрокси(C-C)алкил, C-C-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, пентафтортиогруппу, C-C-алкилтиогруппу, C-C-алкилсульфинил, C-C-алкилсульфонил, аминогруппу, амино(C-C)алкил, C-C-алкиламиногруппу, ди(C-C)алкиламиногруппу, формил, C-C-алкилкарбонил, карбоксигруппу, C-C-алкоксикарбонил, аминокарбонил, C-C-алкиламинокарбонил, ди(C-C)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C-C-алкиламиносульфонил, ди(C-C)алкиламиносульфонил, (C-C)алкилсульфоксиминил и [(C-C)алкил][N-(C-C)алкил]сульфоксиминил. Дополнительные примеры включают гидрокси(C-C)алкиламинокарбонил, (C-C)алкокси(C-C)алкиламинокарбонил, (C-C)циклоалкиламинокарбонил, гетероарил(C-C)алкиламинокарбонил, гидрокси(C-C)гетероциклоалкил, (C-C)алкокси(C-C)гетероциклоалкил, (C-C)гетероциклоалкилкарбонил, гидрокси(C-C)гетероциклоалкилкарбонил, оксо(C-C)гетероциклоалкилкарбонил, (C-C)алкилсульфонил(C-C)гетероциклоалкилкарбонил и (C-C)алкоксикарбонил-(C-C)гетероциклоалкилкарбонил.
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
2
6
3
7
Выбранные примеры необязательных заместителей ароматического или гетероароматического кольца, остатком которого является фрагмент G, включают галоген, цианогруппу, трифторметил, гидрокси(C-C)алкил, C-C-алкилтиогруппу, C-C-алкилсульфинил, C-C-алкилсульфонил, карбоксигруппу, C-C-алкоксикарбонил, аминокарбонил, C-C-алкиламинокарбонил, ди(C-C)алкиламинокарбонил, гидрокси(C-C)алкиламинокарбонил, (C-C)алкокси(C-C)алкиламинокарбонил, (C-C)циклоалкиламинокарбонил, гетероарил(C-C)алкиламинокарбонил, гидрокси(C-C)гетероциклоалкил, (C-C)алкокси(C-C)гетероциклоалкил, (C-C)гетероциклоалкилкарбонил, гидрокси(C-C)-гетероциклоалкилкарбонил, оксо(C-C)гетероциклоалкилкарбонил, (C-C)алкилсульфонил-(C-C)гетероциклоалкилкарбонил и (C-C)алкоксикарбонил(C-C)гетероциклоалкилкарбонил.
1
6
2
6
1
6
Иллюстративные примеры необязательных заместителей ароматического или гетероароматического кольца, остатком которого является фрагмент G, включают галоген, цианогруппу, трифторметил, гидрокси(C-C)алкил, карбоксигруппу, C-C-алкоксикарбонил и C-C-алкиламинокарбонил.
Типичные примеры конкретных заместителей ароматического или гетероароматического кольца, остатком которого является фрагмент G, включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, пентафтортиогруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, аминометил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил. Дополнительные примеры включают этиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, гидроксиизопропиламинокарбонил, 1-гидрокси-2-метилпроп-2-иламинокарбонил, метоксиэтиламинокарбонил, циклопропиламинокарбонил, оксазолилметиламинокарбонил, гидроксиоксетанил, метоксиоксетанил, пиперазинилкарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, оксопиперазинилкарбонил, метилсульфонилазетидинилкарбонил и трет-бутоксикарбонилпиперазинилкарбонил.
Выбранные примеры конкретных заместителей ароматического или гетероароматического кольца, остатком которого является фрагмент G, включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, трифторметил, гидроксиизопропил, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, гидроксиизопропиламинокарбонил, 1-гидрокси-2-метилпроп-2-иламинокарбонил, метоксиэтиламинокарбонил, циклопропиламинокарбонил, оксазолилметиламинокарбонил, гидроксиоксетанил, метоксиоксетанил, пиперазинилкарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, оксопиперазинилкарбонил, метилсульфонилазетидинилкарбонил и трет-бутоксикарбонилпиперазинилкарбонил.
Иллюстративные примеры конкретных заместителей ароматического или гетероароматического кольца, остатком которого является фрагмент G, включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, трифторметил, гидроксиизопропил, карбоксигруппу, метоксикарбонил и метиламинокарбонил.
Конкретные значения Y включают группы формулы (Ya-1), (Ya-2), (Ya-3), (Yb-1), (Yb-2), (Yb-3), (Yb-4), (Yb-5), (Yb-6), (Yb-7), (Yc-1) и (Yd-1):
в которой
знак звездочки (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы;
1g
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
2
6
3
7
R обозначает водород, галоген, цианогруппу, C-C-алкил, фторметил, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, гидрокси(C-C)алкил, C-C-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, пентафтортиогруппу, C-C-алкилтиогруппу, C-C-алкилсульфинил, C-C-алкилсульфонил, аминогруппу, амино(C-C)алкил, C-C-алкиламиногруппу, ди(C-C)алкиламиногруппу, формил, C-C-алкилкарбонил, карбоксигруппу, C-C-алкоксикарбонил, аминокарбонил, C-C-алкиламинокарбонил, ди(C-C)алкиламинокарбонил, гидрокси(C-C)алкиламинокарбонил, (C-C)алкокси(C-C)алкиламинокарбонил, (C-C)циклоалкиламинокарбонил, гетероарил(C-C)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C-C-алкиламиносульфонил, ди(C-C)алкиламиносульфонил, (C-C)алкилсульфоксиминил, [(C-C)алкил][N-( C-C)алкил]сульфоксиминил, гидрокси(C-C)гетероциклоалкил, (С-C)алкокси-(C-C)гетероциклоалкил, (C-C)гетероциклоалкилкарбонил, гидрокси(C-C)гетероциклоалкилкарбонил, оксо(C-C)гетероциклоалкилкарбонил, (C-C)алкилсульфонил(C-C)гетероциклоалкилкарбонил или (C-C)алкоксикарбонил(C-C)гетероциклоалкилкарбонил;
2g
3g
R и R независимо обозначают водород или галоген; и
7a
7b
8a
8b
9a
9b
R, R, R, R, R и R являются такими, как определено выше.
Подходящие значения Y включают группы формулы (Ya-1), (Ya-2), (Ya-3), (Yb-1), (Yb-2), (Yb-3), (Yb-4), (Yb-5), (Yc-1) и (Yd-1), представленные выше.
1g
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Предпочтительно, если R обозначает водород, галоген, цианогруппу, C-C-алкил, фторметил, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, гидрокси(C-C)алкил, C-C-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, пентафтортиогруппу, C-C-алкилтиогруппу, C-C-алкилсульфинил, C-C-алкилсульфонил, аминогруппу, амино(C-C)алкил, C-C-алкиламиногруппу, ди(C-C)алкиламиногруппу, формил, C-C-алкилкарбонил, карбоксигруппу, C-C-алкоксикарбонил, аминокарбонил, C-C-алкиламинокарбонил, ди(C-C)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C-C-алкиламиносульфонил, ди(C-C)алкиламиносульфонил, (C-C)алкилсульфоксиминил или [(С-C)алкил][N-(C-C)алкил]сульфоксиминил.
1g
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
2
6
3
7
Обычно R обозначает водород, галоген, цианогруппу, трифторметил, гидрокси(C-C)алкил, C-C-алкилтиогруппу, C-C-алкилсульфинил, C-C-алкилсульфонил, карбоксигруппу, C-C-алкоксикарбонил, аминокарбонил, C-C-алкиламинокарбонил, ди(C-C)алкиламинокарбонил, гидрокси(C-C)алкиламинокарбонил, (С-C)алкокси(С-C)алкиламинокарбонил, (C-C)циклоалкиламинокарбонил, гетероарил(C-C)алкиламинокарбонил, гидрокси(C-C)гетероциклоалкил, (C-C)алкокси(C-C)гетероциклоалкил, (C-C)гетероциклоалкилкарбонил, гидрокси(C-C)-гетероциклоалкилкарбонил, оксо(C-C)гетероциклоалкилкарбонил, (C-C)алкилсульфонил(C-C)-гетероциклоалкилкарбонил или (C-C)алкоксикарбонил(C-C)гетероциклоалкилкарбонил.
1g
1
6
2
6
1
6
Предпочтительно, если R обозначает водород, галоген, цианогруппу, трифторметил, гидрокси(C-C)-алкил, карбоксигруппу, C-C-алкоксикарбонил или C-C-алкиламинокарбонил.
1g
Типичные значения R включают водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, пентафтортиогруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, аминометил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.
1g
Выбранные значения R включают водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, трифторметил, гидроксиизопропил, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, гидроксиизопропиламинокарбонил, 1-гидрокси-2-метилпроп-2-иламинокарбонил, метоксиэтиламинокарбонил, циклопропиламинокарбонил, оксазолилметиламинокарбонил, гидроксиоксетанил, метоксиоксетанил, пиперазинилкарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, оксопиперазинилкарбонил, метилсульфонилазетидинилкарбонил и трет-бутоксикарбонилпиперазинилкарбонил.
1g
Иллюстративные значения R включают водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, трифторметил, гидроксиизопропил, карбоксигруппу, метоксикарбонил и метиламинокарбонил.
2g
2g
2g
2g
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R предпочтительно обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает хлор.
3g
3g
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает галоген, предпочтительно фтор.
1
2
3
4
d
2
1
6
2
6
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
Предпочтительно, если R, R, R и R независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, трифторметил или -COR; или C-C-алкил, C-C-алкинил, арил, C-C-гетероциклоалкил, C-C-гетероциклоалкенил, гетероарил, (C-C)гетероциклоалкил(C-C)алкиларил-, гетероарил-(C-C)гетероциклоалкил-, (C-C)циклоалкилгетероарил-, (C-C)циклоалкил(C-C)алкилгетероарил-, (C-C)циклоалкенилгетероарил-, (C-C)бициклоалкилгетероарил-, (C-C)гетероциклоалкилгетероарил-, (C-C)гетероциклоалкил(C-C)алкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкенилгетероарил-, (C-C)гетеробициклоалкилгетероарил- или (C-C)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
1
2
3
4
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
3
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
6
3
6
2
6
1
6
3
7
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
2
6
3
7
2
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
6
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R, R, R или R, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, галоген-(C-C)алкил, цианогруппу, циано(C-C)алкил, нитрогруппу, нитро(C-C)алкил, C-C-алкил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, C-C-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(C-C)алкил, C-C-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(C-C)циклоалкилоксигруппу, C-C-алкилендиоксигруппу, C-C-алкокси(C-C)алкил, пентафтортиогруппу, C-C-алкилтиогруппу, C-C-алкилсульфинил, C-C-алкилсульфонил, (C-C)алкилсульфонил(C-C)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(C-C)алкил, C-C-алкиламиногруппу, ди(C-C)алкиламиногруппу, гидрокси(C-C)алкиламиногруппу, C-C-алкоксиаминогруппу, (C-C)алкокси(C-C)алкиламиногруппу, [(C-C)алкокси](гидрокси)(С-C)алкиламиногруппу, [(C-C)алкилтио](гидрокси)(C-C)алкиламиногруппу, N-[(C-C)алкил]-N-[гидрокси(C-C)алкил]аминогруппу, ди(C-C)алкиламино(C-C)алкиламиногруппу, N-[ди(C-C)алкиламино(C-C)алкил]-N-[гидрокси(C-C)-алкил]аминогруппу, гидрокси(C-C)алкил(C-C)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(C-C)циклоалкил(C-C)-алкил]аминогруппу, (C-C)гетероциклоалкил(C-C)алкиламиногруппу, оксо(C-C)гетероциклоалкил(C-C)алкиламиногруппу, (C-C)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(C-C)алкиламиногруппу, (C-C)алкилгетероарил(C-C)-алкиламиногруппу, C-C-алкилкарбониламиногруппу, N-[(C-C)алкил]-N-[(C-C)алкилкарбонил]аминогруппу, (C-C)-алкилкарбониламино(C-C)алкил, C-C-алкенилкарбониламиногруппу, бис[(C-C)алкенилкарбонил]-аминогруппу, N-[(C-C)алкил]-N-[(C-C)циклоалкилкарбонил]аминогруппу, C-C-алкоксикарбониламиногруппу, C-C-алкоксикарбонил(C-C)алкиламиногруппу, C-C-алкиламинокарбониламиногруппу, C-C-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C-C)алкил]-N-[(C-C)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(C-C)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(C-C)алкил]-N-[карбокси(C-C)алкил]аминогруппу, карбокси(C-C)циклоалкиламиногруппу, карбокси-(C-C)циклоалкил(C-C)алкиламиногруппу, формил, C-C-алкилкарбонил, (C-C)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, (C-C)алкилкарбонилокси(C-C)алкил, карбоксигруппу, карбокси(C-C)алкил, C-C-алкоксикарбонил, C-C-алкоксикарбонил(C-C)алкил, морфолинил(C-C)алкоксикарбонил, C-C-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, -(C-C)алкил-Ω, аминокарбонил, C-C-алкиламинокарбонил, гидрокси(C-C)алкиламинокарбонил, ди(C-C)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(C-C)алкил, аминосульфонил, ди(C-C)алкиламиносульфонил, (C-C)алкилсульфоксиминил и [(C-C)алкил][N-(C-C)алкил]сульфоксиминил. Дополнительные примеры включают трифторметилсульфоксиминил, [(C-C)алкил]-[N-карбокси(С-C)алкил]сульфоксиминил, [N-(C-C)алкоксикарбонил(С-C)алкил][(C-C)алкил]сульфоксиминил, (C-C)циклоалкилсульфоксиминил и N-[ди(C-C)алкилсульфоксо]иминил.
Выражение "изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент" означает любую функциональную группу, структура которой отличается от структуры фрагмента карбоновой кислоты, которую биологическая система распознает, как сходную с фрагментом карбоновой кислоты, и, таким образом, она способна имитировать фрагмент карбоновой кислоты или легко преобразовываться биологической системой во фрагмент карбоновой кислоты in vivo. Краткий обзор некоторых обычных изостеров карбоновых кислот приведен в публикации N.A. Meanwell в J. Med. Chem., 2011, 54, 2529-2591 (в частности, см. фиг. 25 и 26). Альтернативный изостер карбоновой кислоты описан в публикации N Pemberton et al. in ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 574-578. Типичные примеры подходящих изостеров карбоновых кислот или пролекарственных фрагментов, представленных с помощью Ω, включают функциональные группы формул (i)-(xliii):
в которой
знак звездочки (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы;
n равно 0, 1 или 2;
X обозначает кислород или серу;
f
1
6
2
2
R обозначает водород, C-C-алкил или -CHCH(OH)CHOH;
g
1
6
2
2
2
2
2
3
2
3
R обозначает C-C-алкил, трифторметил, -CHCHF, -CHCHF, -CHCF или -CFCF;
h
d
d
2
R обозначает водород, цианогруппу или -COR, где R является таким, как определено выше; и
j
R обозначает водород или галоген.
В одном варианте осуществления n равно 0. В другом варианте осуществления n равно 1. В другом варианте осуществления n равно 2.
В одном варианте осуществления X обозначает кислород. В другом варианте осуществления X обозначает серу.
f
f
f
1
6
2
2
В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает C-C-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R обозначает -CHCH(ОН)CHOH.
g
g
g
g
g
g
g
1
6
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
В одном варианте осуществления R обозначает C-C-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R обозначает трифторметил, -CHCHF, -CHCHF, -CHCF или -CFCF. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает трифторметил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает -CHCHF. В третьем воплощении этого варианта осуществления R обозначает -CHCHF. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R обозначает -CHCF. В пятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает -CFCF.
h
h
h
d
2
В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает цианогруппу. В другом варианте осуществления R обозначает -COR, предпочтительно метоксикарбонил.
j
j
В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает галоген, предпочтительно хлор.
В выбранном варианте осуществления Ω обозначает тетразолил, предпочтительно присоединенный через атом C тетразолильный фрагмент формулы (xxiv) или (xxv), представленные выше, предпочтительно группу формулы (xxiv), представленной выше.
1
6
1
6
g
В другом варианте осуществления Ω обозначает C-C-алкилсульфониламинокарбонил, т.е. фрагмент формулы (iii), представленной выше, в которой R обозначает C-C-алкил.
1
6
1
6
g
В другом варианте осуществления Ω обозначает C-C-алкиламиносульфонил, т.е. фрагмент формулы (x), представленной выше, в которой R обозначает C-C-алкил.
1
6
1
6
g
В другом варианте осуществления Ω обозначает (C-C)алкилкарбониламиносульфонил, т.е. фрагмент формулы (v), представленной выше, в которой R обозначает C-C-алкил.
1
2
3
4
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
6
Выбранные примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R, R, R или R, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, C-C-алкил, трифторметил, дифторэтил, гидроксигруппу, гидрокси(C-C)алкил, пентафтортиогруппу, C-C-алкилсульфонил, оксогруппу, аминогруппу, карбоксигруппу, C-C-алкоксикарбонил, (C-C)алкилсульфоксиминил, трифторметилсульфоксиминил, [(C-C)алкил][N-(C-C)алкил]сульфоксиминил, [(C-C)алкил]-[N-карбокси(C-C)алкил]сульфоксиминил, [N-(C-C)алкоксикарбонил(С-C)алкил][(С-C)алкил]сульфоксиминил, (C-C)циклоалкилсульфоксиминил и N-[ди(C-C)алкилсульфоксо]иминил.
1
2
3
4
1
6
1
6
1
6
2
6
Типичные примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R, R, R или R, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, C-C-алкил, трифторметил, дифторэтил, гидроксигруппу, гидрокси(C-C)алкил, пентафтортиогруппу, C-C-алкилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу и C-C-алкоксикарбонил.
1
2
3
4
Примеры конкретных заместителей для R, R, R или R включают фтор, хлор, бром, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, метоксиметил, метоксиэтил, пентафтортиогруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)(метил)пропиламиногруппу, метоксиаминогруппу, метоксиэтиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)бутиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, диметиламиноэтиламиногруппу, (диметиламино)(метил)пропиламиногруппу, N-(диметиламиноэтил)-N-(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметилциклопентиламиногруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, (циклопропил)(гидрокси)пропиламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу, оксопирролидинилметиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметиламиногруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-изопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, ацетиламинометил, этиленкарбониламиногруппу, бис(этенилкарбонил)аминогруппу, N-циклопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, бутиламинокарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиметил)-N-метиламиногруппу, N-(карбоксиэтил)-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминокарбонилметил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил. Дополнительные примеры включают этилсульфоксиминил, трифторметилсульфоксиминил, (N-карбоксиметил)(метил)сульфоксиминил, (N-трет-бутоксикарбонилметил)(метил)сульфоксиминил, циклопропилсульфоксиминил и N-(диметилсульфоксо)иминил.
1
2
3
4
Выбранные примеры конкретных заместителей для R, R, R или R включают фтор, метил, этил, трифторметил, дифторэтил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил, пентафтортиогруппу, метилсульфонил, оксогруппу, аминогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метилсульфоксиминил, этилсульфоксиминил, трифторметилсульфоксиминил, (метил)(N-метил)сульфоксиминил, (N-карбоксиметил)(метил)сульфоксиминил, (N-трет-бутоксикарбонилметил)(метил)сульфоксиминил, циклопропилсульфоксиминил и N-(диметилсульфоксо)иминил.
1
2
3
4
Типичные примеры конкретных заместителей для R, R, R или R включают фтор, метил, трифторметил, дифторэтил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил, пентафтортиогруппу, метилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.
1
d
2
1
6
2
6
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
Обычно R обозначает водород, галоген, цианогруппу или -COR; или C-C-алкил, C-C-алкинил, арил, C-C-гетероциклоалкил, C-C-гетероциклоалкенил, гетероарил, (C-C)гетероциклоалкил(C-C)алкиларил-, гетероарил(C-C)гетероциклоалкил-, (C-C)циклоалкилгетероарил-, (C-C)циклоалкил(C-C)алкилгетероарил-, (C-C)циклоалкенилгетероарил-, (C-C)бициклоалкилгетероарил-, (C-C)гетероциклоалкилгетероарил-, (C-C)гетероциклоалкил(C-C)алкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкенилгетероарил-, (C-C)гетеробициклоалкилгетероарил- или (C-C)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
1
d
2
1
6
2
6
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
Предпочтительно, если R обозначает галоген, цианогруппу или -COR; или C-C-алкил, C-C-алкинил, арил, C-C-гетероциклоалкил, C-C-гетероциклоалкенил, гетероарил, (C-C)гетероциклоалкил-(C-C)алкиларил-, гетероарил(C-C)гетероциклоалкил-, (C-C)циклоалкилгетероарил-, (C-C)циклоалкил(C-C)алкилгетероарил-, (C-C)циклоалкенилгетероарил-, (C-C)бициклоалкилгетероарил-, (C-C)гетероциклоалкилгетероарил-, (C-C)гетероциклоалкил(C-C)алкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкенилгетероарил-, (C-C)гетеробициклоалкилгетероарил- или (C-C)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
1
1
6
2
6
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
Обычно R обозначает галоген или цианогруппу; или C-C-алкил, C-C-алкинил, арил, C-C-гетероциклоалкил, C-C-гетероциклоалкенил, гетероарил, (C-C)гетероциклоалкил(C-C)алкиларил-, гетероарил(C-C)гетероциклоалкил-, (C-C)циклоалкилгетероарил-, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкилгетероарил-, (C-C)циклоалкенилгетероарил-, (C-C)бициклоалкилгетероарил-, (C-C)гетероциклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкил(C-C)алкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкенилгетероарил-, (C-C)гетеробициклоалкилгетероарил- или (C-C)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
1
1
3
7
3
7
3
7
4
9
4
9
Чаще R обозначает галоген; или R обозначает арил, C-C-гетероциклоалкил, гетероарил, (C-C)циклоалкилгетероарил-, (C-C)гетероциклоалкилгетероарил-, (C-C)гетеробициклоалкилгетероарил- или (C-C)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
1
В первом варианте осуществления R обозначает водород.
1
1
Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает бром.
1
В третьем варианте осуществления R обозначает цианогруппу.
1
d
2
В четвертом варианте осуществления R обозначает -COR.
1
1
1
6
В пятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-C-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный этил.
1
1
2
6
В шестом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-C-алкинил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный бутинил.
1
1
В седьмом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный фенил.
1
3
7
В восьмом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-C-гетероциклоалкил.
1
3
7
В девятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-C-гетероциклоалкенил.
1
1
В десятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил. В некоторых воплощениях этого варианта осуществления R обозначает бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
1
1
1
3
7
1
6
В одиннадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (C-C)-гетероциклоалкил(C-C)алкиларил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пирролидинилметилфенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперазинилметилфенил-.
1
1
3
7
В двенадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил(C-C)-гетероциклоалкил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиридинилпиперазинил-.
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
7
В тринадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (C-C)циклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклобутилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклопропилпиримидинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклобутилпиримидинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклопентилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразинил-.
1
4
7
В четырнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (C-C)-циклоалкенилгетероарил-.
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
7
В пятнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (C-C)-гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиридинил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный оксетанилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный азетидинилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тетрагидрофуранилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В пятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В шестнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиримидинил-. В семнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный азепанилпиримидинил-. В восемнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный оксазепанилпиримидинил-. В девятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный диазепанилпиримидинил-. В двадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-. В двадцать первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный оксетанилпиридинил-. В двадцать втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиразинил-.
1
1
1
3
7
1
6
В шестнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (C-C)-гетероциклоалкил(C-C)алкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилметилтиенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилэтилпиразолил-.
1
3
7
В семнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (C-C)-гетероциклоалкенилгетероарил-.
1
4
9
В восемнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (C-C)-гетеробициклоалкилгетероарил-.
1
4
9
В девятнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (C-C)-спирогетероциклоалкилгетероарил-.
1
1
3
7
1
6
В двадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (C-C)циклоалкил-(C-C)алкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилметилпиримидинил-.
1
4
9
В двадцать первом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (C-C)-бициклоалкилгетероарил-.
1
d
1
2
Предпочтительно, если R обозначает водород, бром, йод или -COR; или этил, бутинил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, циклогексилпиразолил, циклогексилпиридинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, циклогексилпиразинил, циклогексилметилпиримидинил, циклогексенилпиридинил, циклогексенилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, бицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, бицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, диазепанилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-a]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, азепанилпиримидинил, оксазепанилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, тиадиазепанилпиримидинил, оксетанилпиридинил, пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, 5-азаспиро-[2.4]гептанилпиримидинил, 2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 6-тиа-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил или 2,4,8-триазаспиро[4.5]-деканилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, R может обозначать циклобутилпиридинил и эта группа необязательно может содержать 1 или 2 заместителя.
1
1
В некоторых случаях R обозначает бром; или R обозначает фенил, морфолинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, циклобутилпиридинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиперазинилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил или 6-тиа-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
1
1
Иллюстративно R обозначает бром или йод; или R обозначает фенил, морфолинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил или 6-тиа-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
1
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
6
Типичные примеры необязательных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, галоген(C-C)алкил, цианогруппу, циано(C-C)алкил, нитро(C-C)алкил, C-C-алкил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, C-C-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(C-C)алкил, C-C-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(C-C)циклоалкилоксигруппу, пентафтортиогруппу, C-C-алкилтиогруппу, C-C-алкилсульфонил, (C-C)алкилсульфонил(C-C)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино(C-C)алкил, C-C-алкиламиногруппу, ди(C-C)алкиламиногруппу, (C-C)алкокси(C-C)алкиламиногруппу, N-[(C-C)алкил]-N-[гидрокси(C-C)алкил]аминогруппу, (C-C)алкилкарбониламино(C-C)алкил, C-C-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C-C)алкил]-N-[(C-C)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(C-C)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(C-C)алкил]-N-[карбокси(C-C)алкил]аминогруппу, карбокси(C-C)циклоалкиламиногруппу, карбокси(C-C)циклоалкил(C-C)алкиламиногруппу, формил, C-C-алкилкарбонил, (C-C)алкилкарбонилокси(C-C)алкил, карбоксигруппу, карбокси(C-C)алкил, C-C-алкоксикарбонил, C-C-алкоксикарбонил(C-C)алкил, морфолинил(C-C)алкоксикарбонил, C-C-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(C-C)алкил-Ω, аминокарбонил, аминосульфонил, (C-C)алкилсульфоксиминил и [(C-C)алкил][N-(C-C)алкил]сульфоксиминил. Дополнительные примеры включают трифторметилсульфоксиминил, [(C-C)алкил][N-карбокси(C-C)алкил]сульфоксиминил, [N-(C-C)алкоксикарбонил(C-C)алкил][(C-C)алкил]сульфоксиминил, (C-C)циклоалкилсульфоксиминил и N-[ди(C-C)алкилсульфоксо]иминил.
1
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
6
Выбранные примеры необязательных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, C-C-алкил, трифторметил, дифторэтил, гидроксигруппу, гидрокси(C-C)алкил, пентафтортиогруппу, C-C-алкилсульфонил, оксогруппу, аминогруппу, карбоксигруппу, C-C-алкоксикарбонил, (C-C)алкилсульфоксиминил, трифторметилсульфоксиминил, [(С-C)алкил][N-(C-C)алкил]сульфоксиминил, [(C-C)алкил][N-карбокси(C-C)алкил]сульфоксиминил, [N-(C-C)алкоксикарбонил(C-C)алкил][(C-C)алкил]сульфоксиминил, (C-C)циклоалкилсульфоксиминил и N-[ди(C-C)алкилсульфоксо]иминил.
1
1
6
1
6
1
6
2
6
Подходящие примеры необязательных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, C-C-алкил, трифторметил, дифторэтил, гидроксигруппу, гидрокси(C-C)алкил, пентафтортиогруппу, C-C-алкилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу и C-C-алкоксикарбонил.
1
Типичные примеры конкретных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, дифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, пентафтортиогруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил. Дополнительные примеры включают этилсульфоксиминил, трифторметилсульфоксиминил, (N-карбоксиметил)(метил)сульфоксиминил, (N-трет-бутоксикарбонилметил)(метил)сульфоксиминил, циклопропилсульфоксиминил и N-(диметилсульфоксо)иминил.
1
Выбранные примеры конкретных заместителей для R включают фтор, метил, этил, трифторметил, дифторэтил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил, пентафтортиогруппу, метилсульфонил, оксогруппу, аминогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метилсульфоксиминил, этилсульфоксиминил, трифторметилсульфоксиминил, (метил)(N-метил)сульфоксиминил, (N-карбоксиметил)(метил)сульфоксиминил, (N-трет-бутоксикарбонилметил)(метил)сульфоксиминил, циклопропилсульфоксиминил и N-(диметилсульфоксо)иминил.
1
Подходящие примеры конкретных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей фтор, метил, трифторметил, дифторэтил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил, пентафтортиогруппу, метилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.
1
1
1
6
В предпочтительном варианте осуществления R замещен гидрокси(C-C)алкилом. В одном воплощении этого варианта осуществления R замещен гидроксиизопропилом, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-илом.
1
d
2
Выбранные значения R включают водород, бром, йод, -COR, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, гидроксибутинил, хлорфенил, гидроксифенил, пентафтортиофенил, метилсульфонилфенил, аминометилфенил, аминоизопропилфенил, ацетиламинометилфенил, ацетилфенил, метоксикарбонилфенил, аминокарбонилфенил, аминосульфонилфенил, ацетиламиносульфонилфенил, (метоксикарбонил)(метил)пирролидинил, оксопиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, метилсульфонилпиперазинил, морфолинил, метилсульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, метоксикарбонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, метилпиразолил, диметилпиразолил, (метил)[N-метил-N-(метилсульфонил)амино]пиразолил, метилиндазолил, диметилизоксазолил, гидроксиизопропилтиазолил, метилимидазолил, диметилимидазолил, пиридинил, фторпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, диметилпиридинил, трифторметилпиридинил, этенилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, метоксипиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, изопропоксипиридинил, трифторэтоксипиридинил, (метил)(трифторэтокси)пиридинил, метилсульфонилпиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо)пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, аминопиридинил, метиламинониридинил, диметиламинопиридинил, метоксиэтиламинопиридинил, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминопиридинил, метилсульфониламинопиридинил, [бис(метилсульфонил)амино]пиридинил, карбоксипиридинил, хинолинил, гидроксипиридазинил, пиримидинил, фторизопропилпиримидинил, дифторэтилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, метоксипиримидинил, карбоксициклобутилоксипиримидинил, метилтиопиримидинил, метилсульфонилпиримидинил, оксопиримидинил, аминопиримидинил, диметиламинопиримидинил, метоксиэтиламинопиримидинил, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминопиримидинил, карбоксициклопентиламинопиримидинил, карбоксициклопропилметиламинопиримидинил, ацетоксиизопропилпиримидинил, этоксикарбонилэтилпиримидинил, гидроксипиразинил, гидроксиизопропилпиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, карбоксициклогексилпиразолил, карбоксициклогексилпиридинил, фторметилциклопропилпиримидинил, гидроксициклопропилпиримидинил, ацетиламинометилциклопропилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, (дифтор)-(гидрокси)циклобутилпиримидинил, карбоксициклопентилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, (карбокси)(метил)циклогексилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)циклогексилпиримидинил, карбоксиметилциклогексилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, карбоксициклогексилпиразинил, карбоксициклогексилметилпиримидинил, карбоксициклогексенилпиридинил, карбоксициклогексенилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексенилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, карбоксибицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, карбоксибицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, гидроксипирролидинилпиридинил, гидрокситетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, ацетилпиперидинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](фтор)пиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](хлор)пиридинил, пиперазинилпиридинил, (метил)-(пиперазинил)пиридинил, цианоэтилпиперазинилпиридинил, трифторэтилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилэтилпиперазинилпиридинил, оксопиперазинилпиридинил, ацетилпиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)(метил)пиридинил, карбоксиметилпиперазинилпиридинил, карбоксиэтилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилметилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилэтилпиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, оксотиоморфолинилпиридинил, диоксотиоморфолинилпиридинил, оксодиазепанилпиридинил, фтороксетанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, дифторазетидинилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)азетидинилпиримидинил, карбоксиазетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинилпиримидинил, тетразолилазетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, гидроксипирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пирролидинилпиримидинил, карбоксиметилпирролидинилпиримидинил, этоксикарбонилпирролидинилпиримидинил, фтортетрагидропиранилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинилпиримидинил, метилсульфонилпиперидинилпиримидинил, оксопиперидинилпиримидинил, (формил)(метил)пиперидинилпиримидинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(этил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинилпиримидинил, (амино)(карбокси)пиперидинилпиримидинил, карбоксиметилпиперидинилпиримидинил, метоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (метокси)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилметилпиперидинилпиримидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинилпиримидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинилпиримидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинилпиримидинил, тетразолилпиперидинилпиримидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинилпиримидинил, аминосульфонилпиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, тетразолилметилпиперазинилпиримидинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-a]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диметилморфолинилпиримидинил, гидроксиметилморфолинилпиримидинил, карбоксиморфолинилпиримидинил, (карбокси)(метил)морфолинилпиримидинил, карбоксиметилморфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинилпиримидинил, карбоксиазепанилпиримидинил, карбоксиоксазепанилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, (оксодиазепанил)(трифторметил)пиримидинил, (оксодиазепанил)(метокси)пиримидинил, (метил)(оксо)диазепанилпиримидинил, диоксотиадиазепанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиразинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиразинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-2-окса-5-азабицикло-[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-3,6-диазабицикло-[3.2.2]нонанилпиримидинил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро-[2.4]гептанилпиримидинил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро-[3.3]гептанилпиримидинил, 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, диоксо-6-тиа-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил и (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил. Дополнительные значения включают метилсульфоксиминилфенил, трифторметилсульфоксиминилфенил, (N-карбоксиметил)(метил)сульфоксиминилфенил, (N-трет-бутоксикарбонилметил)(метил)сульфоксиминилфенил, метилсульфоксиминилпиридинил, этилсульфоксиминилпиридинил, (метил)(метилсульфоксиминил)пиридинил, (метил)(N-метил)сульфоксиминилпиридинил, циклопропилсульфоксиминилпиридинил, N-(диметилсульфоксо)иминилпиридинил,(гидроксиизопропил)(метил)пиримидинил, (дигидрокси)(метил)циклобутилпиридинил, дигидроксициклобутилпиримидинил, (дигидрокси)(метил)циклобутилпиримидинил, (дигидрокси)(этил)циклобутилпиримидинил, (амино)(гидрокси)циклобутилпиримидинил и (амино)(гидрокси)(метил)циклобутилпиримидинил.
1
Окончательные значения R включают бром, пентафтортиофенил, метилсульфонилфенил, метилсульфоксиминилфенил, трифторметилсульфоксиминилфенил, (N-карбоксиметил)(метил)сульфоксиминилфенил, (N-трет-бутоксикарбонилметил)(метил)-сульфоксиминилфенил, морфолинил, метилпиразолил, гидроксиизопропилпиридинил, метилсульфонилпиридинил, метилсульфоксиминилпиридинил, этилсульфоксиминилпиридинил, (метил)(метилсульфоксиминил)пиридинил, (метил)(N-метил)сульфоксиминилпиридинил, циклопропилсульфоксиминилпиридинил, N-(диметилсульфоксо)иминилпиридинил, дифторэтилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, (гидроксиизопропил)(метил)пиримидинил, (дигидрокси)(метил)циклобутилпиридинил, гидроксициклопропилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, (дифтор)(гидрокси)циклобутилпиримидинил, дигидроксициклобутилпиримидинил, (дигидрокси)(метил)циклобутилпиримидинил, (дигидрокси)(этил)циклобутилпиримидинил, (амино)(гидрокси)циклобутилпиримидинил, (амино)(гидрокси)(метил)циклобутилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиридинил, пиперазинилпиридинил, фтороксетанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, дифторазетидинилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)азетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, (метил)(оксо)диазепанилпиримидинил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил и диоксо-6-тиа-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил.
1
Иллюстративные значения R включают бром, пентафтортиофенил, метилсульфонилфенил, морфолинил, метилпиразолил, гидроксиизопропилпиридинил, метилсульфонилпиридинил, дифторэтилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, гидроксициклопропилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, (дифтор)(гидрокси)циклобутилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, фтороксетанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, дифторазетидинилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)азетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил и диоксо-6-тиа-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил.
2
a
2
1
6
Обычно R обозначает водород, галоген, трифторметил или -OR; или R обозначает необязательно замещенный C-C-алкил.
2
Предпочтительно, если R обозначает водород или галоген.
2
2
6
Типичные примеры необязательных заместителей для R включают C-C-алкоксикарбонил.
2
Типичные примеры конкретных заместителей для R включают этоксикарбонил.
2
2
2
2
2
2
a
2
2
2
2
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления R обозначает -OR. В пятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-C-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает незамещенный метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает незамещенный этил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает монозамещенный метил или монозамещенный этил.
2
a
Типичные значения R включают водород, фтор, хлор, трифторметил, -OR, метил и этоксикарбонилэтил.
2
Подходящие значения R включают водород и фтор.
3
1
6
Обычно R обозначает водород, галоген или C-C-алкил.
3
3
3
3
3
3
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R обозначает C-C-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает этил.
4
В предпочтительном варианте осуществления R обозначает водород.
5
Обычно R обозначает метил, который может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей фтор, хлор, гидроксигруппу или метоксигруппу.
5
Предпочтительно, если R обозначает метил, который может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей гидроксигруппу.
5
5
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает незамещенный C-C-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает незамещенный метил.
5
5
5
1
6
1
6
1
6
Во втором варианте осуществления R обозначает C-C-алкил, замещенный галогеном. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает C-C-алкил, замещенный фтором, предпочтительно фторметилом. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает C-C-алкил, замещенный хлором, предпочтительно хлорметилом.
5
5
1
6
В третьем варианте осуществления R обозначает C-C-алкил, замещенный гидроксигруппой. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает гидроксиметил.
5
5
5
5
1
6
1
6
1
6
1
6
В четвертом варианте осуществления R обозначает C-C-алкил, замещенный C-C-алкоксигруппой. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает C-C-алкил, замещенный метоксигруппой. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает метил, замещенный C-C-алкоксигруппой. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R обозначает метоксиметил.
5
Предпочтительно, если R обозначает метил или гидроксиметил.
6
Предпочтительно, если R обозначает водород или метил.
6
6
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает C-C-алкил, предпочтительно метил.
7a
Предпочтительно, если R обозначает водород или метил.
7a
7a
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает C-C-алкил, предпочтительно метил.
7b
Предпочтительно, если R обозначает водород или метил.
7b
7b
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает C-C-алкил, предпочтительно метил.
8a
8a
8a
8a
8a
8a
1
6
Предпочтительно, если R обозначает водород, фтор или метил. В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R обозначает C-C-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает метил.
8b
Предпочтительно, если R обозначает водород, фтор или метил.
8b
8b
8b
8b
8b
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R обозначает C-C-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает метил.
8a
8b
8a
8b
8a
8b
8a
8b
3
7
3
7
Альтернативно, R и R вместе могут образовать необязательно замещенное спиросочленение. Таким образом, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут обозначать C-C-циклоалкил или C-C-гетероциклоалкил и любая из этих групп может быть незамещенной или замещенной одним или двумя заместителями, обычно одним или двумя заместителями. В одном варианте осуществления R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, предпочтительно могут обозначать необязательно замещенное циклопропильное кольцо. В другом варианте осуществления R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, предпочтительно могут обозначать необязательно замещенное оксетанильное кольцо.
8a
8b
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
Типичные примеры необязательных заместителей для спироцикла, образованного с помощью R и R, включают C-C-алкил, галоген, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, C-C-алкоксигруппу, C-C-алкилтиогруппу, C-C-алкилсульфинил, C-C-алкилсульфонил, C-C-алкилкарбонил, аминогруппу, C-C-алкиламиногруппу и ди(C-C)алкиламиногруппу.
8a
8b
Типичные примеры конкретных заместителей для спироцикла, образованного с помощью R и R, включают метил, фтор, хлор, бром, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, ацетил, аминогруппу, метиламиногруппу и диметиламиногруппу.
7a
8a
7a
8a
7a
8a
7a
8a
3
7
3
7
Альтернативно, R и R вместе могут образовать необязательно замещенную конденсированную бициклическую кольцевую систему. Таким образом, R и R вместе с двумя находящимися между ними атомами углерода могут обозначать C-C-циклоалкил или C-C-гетероциклоалкил и любая из этих групп может быть незамещенной или замещенной одним или двумя заместителями, обычно одним или двумя заместителями. В одном варианте осуществления R и R вместе с двумя находящимися между ними атомами углерода предпочтительно могут обозначать необязательно замещенное циклопропильное кольцо. В другом варианте осуществления R и R вместе с двумя находящимися между ними атомами углерода предпочтительно могут обозначать необязательно замещенное оксетанильное кольцо.
7a
8a
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
Типичные примеры необязательных заместителей для конденсированной бициклической кольцевой системы, образованной с помощью R и R, включают C-C-алкил, галоген, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, C-C-алкоксигруппу, C-C-алкилтиогруппу, C-C-алкилсульфинил, C-C-алкилсульфонил, C-C-алкилкарбонил, аминогруппу, C-C-алкиламиногруппу и ди(C-C)алкиламиногруппу.
7a
8a
Типичные примеры конкретных заместителей для конденсированной бициклической кольцевой системы, образованной с помощью R и R, включают метил, фтор, хлор, бром, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, ацетил, аминогруппу, метиламиногруппу и диметиламиногруппу.
9a
Предпочтительно, если R обозначает водород или метил.
9a
9a
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает C-C-алкил, предпочтительно метил.
9b
Предпочтительно, если R обозначает водород или метил.
9b
9b
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает C-C-алкил, предпочтительно метил.
9a
9b
9a
9b
9a
9b
9a
9b
3
7
3
7
Альтернативно, R и R вместе могут образовать необязательно замещенное спиросочленение. Таким образом, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут обозначать C-C-циклоалкил или C-C-гетероциклоалкил и любая из этих групп может быть незамещенной или замещенной одним или двумя заместителями, обычно одним или двумя заместителями. В одном варианте осуществления R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, предпочтительно могут обозначать необязательно замещенное циклопропильное кольцо. В другом варианте осуществления R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, предпочтительно могут обозначать необязательно замещенное оксетанильное кольцо.
9a
9b
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
Типичные примеры необязательных заместителей для спироцикла, образованного с помощью R и R, включают C-C-алкил, галоген, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, C-C-алкоксигруппу, C-C-алкилтиогруппу, C-C-алкилсульфинил, C-C-алкилсульфонил, C-C-алкилкарбонил, аминогруппу, C-C-алкиламиногруппу и ди(C-C)алкил аминогруппу.
9a
9b
Типичные примеры конкретных заместителей для спироцикла, образованного с помощью R и R, включают метил, фтор, хлор, бром, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, ацетил, аминогруппу, метиламиногруппу и диметиламиногруппу.
a
b
c
d
e
b
c
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
Типичные примеры подходящих заместителей для R, R, R, R или R, или для гетероциклического фрагмента -NRR включают галоген, C-C-алкил, C-C-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, C-C-алкокси(C-C)алкил, C-C-алкилтиогруппу, C-C-алкилсульфинил, C-C-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(C-C)алкил, амино(C-C)алкил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, C-C-алкилкарбонил, карбоксигруппу, C-C-алкоксикарбонил, C-C-алкилкарбонилоксигруппу, аминогруппу, C-C-алкиламиногруппу, ди(C-C)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, C-C-алкилкарбониламиногруппу, C-C-алкилкарбониламино(C-C)алкил, C-C-алкоксикарбониламиногруппу, C-C-алкилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, C-C-алкиламинокарбонил и ди(C-C)алкиламинокарбонил.
a
b
c
d
e
b
c
Типичные примеры конкретных заместителей для R, R, R, R или R, или для гетероциклического фрагмента -NRR, включают фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метоксиметил, метилтиогруппу, этилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацэтоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, ацетиламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил и диметиламинокарбонил.
a
1
6
1
6
1
6
Предпочтительно, если R обозначает C-C-алкил, арил(C-C)алкил или гетероарил(C-C)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
a
Выбранные значения R включают метил, этил, бензил и изоиндолилпропил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
a
1
6
Выбранные примеры подходящих заместителей для R включают C-C-алкоксигруппу и оксогруппу.
a
Выбранные примеры конкретных заместителей для R включают метоксигруппу и оксогруппу.
a
a
a
a
a
a
a
a
a
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В одном варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-C-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R в идеальном случае обозначает незамещенный C-C-алкил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R в идеальном случае обозначает замещенный C-C-алкил, например, метоксиэтил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный арил(C-C)алкил, в идеальном случае незамещенный арил(C-C)алкил, предпочтительно бензил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил(C-C)алкил, например, диоксоизоиндолилпропил.
a
Конкретные значения R включают метил, метоксиэтил, бензил и диоксоизоиндолилпропил.
b
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
В предпочтительном объекте R обозначает водород или трифторметил; или C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкил(C-C)алкил, арил, арил(C-C)алкил, C-C-гетероциклоалкил, C-C-гетероциклоалкил(C-C)алкил, гетероарил или гетероарил(C-C)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
b
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
Выбранные значения R включают водород; или C-C-алкил, арил (C-C)алкил, C-C-гетероциклоалкил или C-C-гетероциклоалкил(C-C)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
b
1
6
Типичные значения R включают водород и C-C-алкил.
b
Иллюстративно R обозначает водород или трифторметил; или метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-метилпропил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенил, бензил, фенилэтил, азетидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, азетидинилметил, тетрагидрофурилметил, пирролидинилметил, пирролидинилэтил, пирролидинилпропил, тиазолидинилметил, имидазолидинилэтил, пиперидинилметил, пиперидинилэтил, тетрагидрохинолинилметил, пиперазинилпропил, морфолинилметил, морфолинилэтил, морфолинилпропил, пиридинил, индолилметил, пиразолилметил, пиразолилэтил, имидазолилметил, имидазолилэтил, бензимидазолилметил, триазолилметил, пиридинилметил или пиридинилэтил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
b
Типичные значения R включают водород; или метил, этил, н-пропил, бензил, пирролидинил или морфолинилпропил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
b
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
Выбранные примеры подходящих заместителей для R включают C-C-алкоксигруппу, C-C-алкилтиогруппу, C-C-алкилсульфинил, C-C-алкилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, C-C-алкоксикарбонил, ди-(C-C)алкиламиногруппу и C-C-алкоксикарбониламиногруппу.
b
Выбранные примеры конкретных заместителей для R включают метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, трет-бутоксикарбонил, диметиламиногруппу и трет-бутоксикарбониламиногруппу.
b
Конкретные значения R включают водород, метил, метоксиэтил, метилтиоэтил, метилсульфинилэтил, метилсульфонилэтил, гидроксиэтил, цианоэтил, диметиламиноэтил, трет-бутоксикарбониламиноэтил, дигидроксипропил, бензил, пирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил и морфолинилпропил.
b
b
1
6
В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает C-C-алкил, предпочтительно метил.
c
1
6
3
7
3
7
Выбранные значения R включают водород; или C-C-алкил, C-C-циклоалкил или C-C-гетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
c
1
6
3
7
В предпочтительном объекте R обозначает водород, C-C-алкил или C-C-циклоалкил.
c
Типичные значения R включают водород; или метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил и пиперидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
c
2
6
2
6
Выбранные примеры подходящих заместителей для R включают C-C-алкилкарбонил и C-C-алкоксикарбонил.
c
Выбранные примеры конкретных заместителей для R включают ацетил и трет-бутоксикарбонил.
c
Конкретные значения R включают водород, метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил, ацетилпиперидинил и трет-бутоксикарбонилпиперидинил.
c
c
c
c
1
6
1
6
3
7
Предпочтительно, если R обозначает водород или C-C-алкил. В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает C-C-алкил, предпочтительно метил или этил, более предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R обозначает C-C-циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
b
c
Альтернативно, фрагмент -NRR предпочтительно может обозначать азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
b
c
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
2
6
2
6
1
6
2
6
1
6
Выбранные примеры подходящих заместителей для гетероциклического фрагмента -NRR включают C-C-алкил, C-C-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(C-C)алкил, амино(C-C)алкил, цианогруппу, оксогруппу, C-C-алкилкарбонил, карбоксигруппу, C-C-алкоксикарбонил, аминогруппу, C-C-алкилкарбониламиногруппу, C-C-алкилкарбониламино(C-C)алкил, C-C-алкоксикарбониламиногруппу, C-C-алкилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.
b
c
Выбранные примеры конкретных заместителей для гетероциклического фрагмента -NRR включают метил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, аминометил, цианогруппу, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, этоксикарбонил, аминогруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.
b
c
Конкретные значения фрагмента -NRR включают азетидин-1-ил, гидроксиазетидин-1-ил, гидроксиметилазетидин-1-ил, (гидрокси)(гидроксиметил)азетидин-1-ил, аминометилазетидин-1-ил, цианоазетидин-1-ил, карбоксиазетидин-1-ил, аминоазетидин-1-ил, аминокарбонилазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, аминометилпирролидин-1-ил, оксопирролидин-1-ил, ацетиламинометилпирролидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил, оксооксазолидин-3-ил, гидроксиизоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, оксотиазолидин-3-ил, диоксоизотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, гидроксипиперидин-1-ил, гидроксиметилпиперидин-1-ил, аминопиперидин-1-ил, ацетиламинопиперидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил, метилсульфониламинопиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, метилпиперазин-1-ил, метилсульфонилпиперазин-1-ил, оксопиперазин-1-ил, ацетилпиперазин-1-ил, этоксикарбонилпиперазин-1-ил и оксогомопиперазин-1-ил.
d
1
6
Предпочтительно, если R обозначает водород; или C-C-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
d
Выбранные примеры подходящих значений для R включают водород, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, тиазолидинил, тиенил, имидазолил и тиазолил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
d
1
6
1
6
2
6
1
6
Выбранные примеры подходящих заместителей для R включают галоген, C-C-алкил, C-C-алкоксигруппу, оксогруппу, C-C-алкилкарбонилоксигруппу и ди(C-C)алкиламиногруппу.
d
Выбранные примеры конкретных заместителей для R включают фтор, метил, метоксигруппу, оксогруппу, ацэтоксигруппу и диметиламиногруппу.
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-C-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R в идеальном случае обозначает незамещенный C-C-алкил, например, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил или трет-бутил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R в идеальном случае обозначает замещенный C-C-алкил, например, замещенный метил или замещенный этил, включая ацетоксиметил, диметиламинометил и трифторэтил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает дизамещенный арил, например, диметоксифенил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил, например, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил или тиазолил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-C-циклоалкил, например, циклопропил или циклобутил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-C-гетероциклоалкил, например, тиазолидинил или оксотиазолидинил.
d
Выбранные примеры конкретных значений для R включают водород, метил, ацэтоксиметил, диметиламинометил, этил, трифторэтил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, диметоксифенил, тиазолидинил, оксотиазолидинил, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил и тиазолил.
e
1
6
Предпочтительно, если R обозначает C-C-алкил или арил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
e
1
6
Выбранные примеры подходящих заместителей для R включают C-C-алкил, предпочтительно метил.
e
e
e
e
e
1
6
1
6
В одном варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-C-алкил, в идеальном случае незамещенный C-C-алкил, например, метил или пропил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил.
e
Выбранные значения R включают метил, пропил и метилфенил.
Иллюстративные подклассы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлены соединениями формулы (IIA-A), (IIA-B) и (IIA-C) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой
11
11
1
6
2
6
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
R обозначает галоген или цианогруппу; или R обозначает C-C-алкил, C-C-алкинил, арил, C-C-гетероциклоалкил, C-C-гетероциклоалкенил, гетероарил, (C-C)гетероциклоалкил-(C-C)алкиларил-, гетероарил(C-C)гетероциклоалкил-, (C-C)циклоалкилгетероарил-, (C-C)циклоалкил(C-C)алкилгетероарил-, (C-C)циклоалкенилгетероарил-, (C-C)бициклоалкилгетероарил-, (C-C)гетероциклоалкилгетероарил-, (C-C)гетероциклоалкил(C-C)алкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкенилгетероарил-, (C-C)гетеробициклоалкилгетероарил- или (C-C)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; и
5
A, D, Е, Y и R являются такими, как определено выше.
11
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
3
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
1
6
3
7
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
2
6
3
7
2
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
6
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, галоген(C-C)алкил, цианогруппу, циано(C-C)алкил, нитрогруппу, нитро(C-C)алкил, C-C-алкил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, C-C-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(C-C)алкил, C-C-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(C-C)циклоалкилоксигруппу, C-C-алкилендиоксигруппу, C-C-алкокси(C-C)алкил, пентафтортиогруппу, C-C-алкилтиогруппу, C-C-алкилсульфинил, C-C-алкилсульфонил, (C-C)алкилсульфонил(C-C)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино(C-C)алкил, C-C-алкиламиногруппу, ди(C-C)алкиламиногруппу, гидрокси(C-C)алкиламиногруппу, C-C-алкоксиаминогруппу, (C-C)алкокси-(C-C)алкиламиногруппу, [(C-C)алкокси](гидрокси)(C-C)алкиламиногруппу, [(C-C)алкилтио](гидрокси)-(C-C)алкиламиногруппу, N-[(C-C)алкил]-N-[гидрокси(C-C)алкил]аминогруппу, ди(C-C)алкиламино(C-C)-алкиламиногруппу, N-[ди(C-C)алкиламино(C-C)алкил]-N-[гидрокси(С-C)алкил]аминогруппу, гидрокси-(C-C)алкил(C-C)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(C-C)циклоалкил(C-C)алкил]аминогруппу, (C-C)гетероциклоалкил(C-C)алкиламиногруппу, оксо(C-C)гетероциклоалкил(C-C)алкиламиногруппу, (C-C)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(C-C)алкиламиногруппу, (C-C)алкилгетероарил(C-C)алкиламиногруппу, C-C-алкилкарбониламиногруппу, N-[(C-C)алкил]-N-[(C-C)алкилкарбонил]аминогруппу, (C-C)алкилкарбониламино(C-C)алкил, С3-Сб-алкенилкарбониламиногруппу, бис[(C-C)алкенилкарбонил]аминогруппу, N-[(C-C)алкил]-N-[(C-C)циклоалкилкарбонил]аминогруппу, C-C-алкоксикарбониламиногруппу, C-C-алкоксикарбонил(C-C)алкиламиногруппу, C-C-алкиламинокарбониламиногруппу, C-C-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C-C)алкил]-N-[(C-C)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(C-C)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(C-C)алкил]-N-[карбокси(С-C)алкил]аминогруппу, карбокси(C-C)циклоалкиламиногруппу, карбокси-(C-C)циклоалкил(C-C)алкиламиногруппу, формил, C-C-алкилкарбонил, (C-C)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, (C-C)алкилкарбонилокси(C-C)алкил, карбоксигруппу, карбокси(C-C)алкил, C-C-алкоксикарбонил, C-C-алкоксикарбонил(C-C)алкил, морфолинил(C-C)алкоксикарбонил, C-C-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(C-C)алкил-Ω, аминокарбонил, C-C-алкиламинокарбонил, гидрокси(C-C)алкиламинокарбонил, ди(C-C)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(C-C)алкил, аминосульфонил, ди(C-C)алкиламиносульфонил, (C-C)алкилсульфоксиминил и [(C-C)алкил][N-(C-C)алкил]сульфоксиминил. Дополнительные примеры включают трифторметилсульфоксиминил, [(C-C)алкил]-[N-карбокси(C-C)алкил]сульфоксиминил, [N-(C-C)алкоксикарбонил(C-C)алкил][(C-C)алкил]сульфоксиминил, (C-C)циклоалкилсульфоксиминил и N-[ди(C-C)алкилсульфоксо]иминил.
11
Примеры конкретных заместителей для R включают фтор, хлор, бром, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, метоксиметил, метоксиэтил, пентафтортиогруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)(метил)пропиламиногруппу, метоксиаминогруппу, метоксиэтиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)бутиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, диметиламиноэтиламиногруппу, (диметиламино)(метил)пропиламиногруппу, N-(диметиламиноэтил)-N-(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметилциклопентиламиногруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, (циклопропил)(гидрокси)пропиламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу, оксопирролидинилметиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметиламиногруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-изопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, ацетиламинометил, этиленкарбониламиногруппу, бис(этенилкарбонил)аминогруппу, N-циклопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, бутиламинокарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиметил)-N-метиламиногруппу, N-(карбоксиэтил)-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминокарбонилметил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил. Дополнительные примеры включают этилсульфоксиминил, трифторметилсульфоксиминил, (N-карбоксиметил)(метил)сульфоксиминил, (N-трет-бутоксикарбонилметил)(метил)сульфоксиминил, циклопропилсульфоксиминил и Н-(диметилсульфоксо)иминил.
11
1
6
2
6
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
Обычно R обозначает C-C-алкил, C-C-алкинил, арил, C-C-гетероциклоалкил, C-C-гетероциклоалкенил, гетероарил, (C-C)гетероциклоалкил(C-C)алкиларил-, гетероарил-(C-C)гетероциклоалкил-, (C-C)циклоалкилгетероарил-, (C-C)циклоалкил(C-C)алкилгетероарил-, (C-C)циклоалкенилгетероарил-, (C-C) бициклоалкилгетероарил-, (C-C)гетероциклоалкилгетероарил-, (C-C)гетероциклоалкил(C-C)алкилгетероарил-, (C-C)гетероциклоалкенилгетероарил-, (C-C)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С-С)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
11
11
3
7
3
7
3
7
4
9
4
9
Чаще R обозначает галоген; или R обозначает арил, C-C-гетероциклоалкил, гетероарил, (C-C)циклоалкилгетероарил-, (C-C)гетероциклоалкилгетероарил-, (C-C)гетеробициклоалкилгетероарил- или (C-C)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
11
11
11
В первом варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает бром. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает йод.
11
Во втором варианте осуществления R обозначает цианогруппу.
11
11
1
6
В третьем варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-C-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный этил.
11
11
2
6
В четвертом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-C-алкинил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный бутинил.
11
11
В пятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный фенил.
11
3
7
В шестом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-C-гетероциклоалкил.
11
3
7
В седьмом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-C-гетероциклоалкенил.
11
11
В восьмом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил. В некоторых воплощениях этого варианта осуществления R обозначает бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
11
11
11
3
7
1
6
В девятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (C-C)-гетероциклоалкил(C-C)алкиларил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пирролидинилметилфенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперазинилметилфенил-.
11
11
3
7
В десятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил(C-C)-гетероциклоалкил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиридинилпиперазинил-.
11
11
11
11
11
11
11
11
11
3
7
В одиннадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (C-C)циклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклобутилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклопропилпиримидинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклобутилпиримидинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклопентилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразинил-.
11
4
7
В двенадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (C-C)циклоалкенилгетероарил-.
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
3
7
В тринадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (C-C)-гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиридинил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный оксетанилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный азетидинилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тетрагидрофуранилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В пятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В шестнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиримидинил-. В семнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный азепанилпиримидинил-. В восемнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный оксазепанилпиримидинил-. В девятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный диазепанилпиримидинил-. В двадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-. В двадцать первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный оксетанилпиридинил-. В двадцать втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиразинил-.
11
11
11
3
7
1
6
В четырнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (C-C)-гетероциклоалкил(C-C)алкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилметилтиенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилэтилпиразолил-.
11
3
7
В пятнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (C-C)-гетероциклоалкенилгетероарил-.
11
4
9
В шестнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (C-C)-гетеробициклоалкилгетероарил-.
11
4
9
В семнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (C-C)-спирогетероциклоалкилгетероарил-.
11
11
3
7
1
6
В восемнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (C-C)-циклоалкил(C-C)алкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилметилпиримидинил-.
11
4
9
В девятнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (C-C)-бициклоалкилгетероарил-.
11
11
11
Предпочтительно, если R обозначает бром или йод; или R обозначает этил, бутинил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, циклогексилпиразолил, циклогексилпиридинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, циклогексилпиразинил, циклогексилметилпиримидинил, циклогексенилпиридинил, циклогексенилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, бицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, бицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, диазепанилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-a]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, азепанилпиримидинил, оксазепанилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, тиадиазепанилпиримидинил, оксетанилпиридинил, пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, 5-азаспиро-[2.4]гептанилпиримидинил, 2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 6-тиа-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил или 2,4,8-триазаспиро[4.5]-деканилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, R может обозначать циклобутилпиридинил и эта группа необязательно может содержать 1 или 2 заместителя.
11
11
В некоторых случаях R обозначает бром; или R обозначает фенил, морфолинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, циклобутилпиридинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиперазинилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил или 6-тиа-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
11
11
Иллюстративно R обозначает бром или йод; или R обозначает фенил, морфолинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил или 6-тиа-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
11
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
6
Типичные примеры необязательных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, галоген(C-C)алкил, цианогруппу, циано(C-C)алкил, нитро(C-C)алкил, C-C-алкил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, C-C-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(C-C)алкил, C-C-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(C-C)циклоалкилоксигруппу, пентафтортиогруппу, C-C-алкилтиогруппу, C-C-алкилсульфонил, (C-C)алкилсульфонил(C-C)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино(C-C)алкил, C-C-алкиламиногруппу, ди(C-C)алкиламиногруппу, (C-C)алкокси(C-C)алкиламиногруппу, N-[(C-C)алкил]-N-[гидрокси(С-C)алкил]аминогруппу, (C-C)алкилкарбониламино(C-C)алкил, C-C-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C-C)алкил]-N-[(C-C)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С-C)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(C-C)алкил]-N-[карбокси(C-C)алкил]аминогруппу, карбокси(C-C)циклоалкиламиногруппу, карбокси(C-C)циклоалкил(C-C)алкиламиногруппу, формил, C-C-алкилкарбонил, (C-C)алкилкарбонилокси(C-C)алкил, карбоксигруппу, карбокси(C-C)алкил, C-C-алкоксикарбонил, C-C-алкоксикарбонил(C-C)алкил, морфолинил(C-C)алкоксикарбонил, C-C-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(C-C)алкил-Ω, аминокарбонил, аминосульфонил, (C-C)алкилсульфоксиминил и [(C-C)алкил][N-(C-C)алкил]сульфоксиминил. Дополнительные примеры включают трифторметилсульфоксиминил, [(C-C)алкил][N-карбокси(C-C)алкил]сульфоксиминил, [N-(C-C)алкоксикарбонил(C-C)алкил][(C-C)алкил]сульфоксиминил, (C-C)циклоалкилсульфоксиминил и N-[ди(C-C)алкилсульфоксо]иминил.
11
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
6
Выбранные примеры необязательных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, C-C-алкил, трифторметил, дифторэтил, гидроксигруппу, гидрокси(C-C)алкил, пентафтортиогруппу, C-C-алкилсульфонил, оксогруппу, аминогруппу, карбоксигруппу, C-C-алкоксикарбонил, (C-C)алкилсульфоксиминил, трифторметилсульфоксиминил, [(C-C)алкил][N-(C-C)алкил]сульфоксиминил, [(C-C)алкил][N-карбокси(C-C)алкил]сульфоксиминил, [N-(C-C)алкоксикарбонил(С-C)алкил][(С-C)алкил]сульфоксиминил, (C-C)циклоалкилсульфоксиминил и N-[ди(C-C)алкилсульфоксо]иминил.
11
1
6
1
6
1
6
2
6
Подходящие примеры необязательных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, C-C-алкил, трифторметил, дифторэтил, гидроксигруппу, гидрокси(C-C)алкил, пентафтортиогруппу, C-C-алкилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу и C-C-алкоксикарбонил.
11
Типичные примеры конкретных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, дифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, пентафтортиогруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил. Дополнительные примеры включают этилсульфоксиминил, трифторметилсульфоксиминил, (N-карбоксиметил)(метил)сульфоксиминил, (N-трет-бутоксикарбонилметил)(метил)сульфоксиминил, циклопропилсульфоксиминил и N-(диметилсульфоксо)иминил.
11
Выбранные примеры конкретных заместителей для R включают фтор, метил, этил, трифторметил, дифторэтил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил, пентафтортиогруппу, метилсульфонил, оксогруппу, аминогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метилсульфоксиминил, этилсульфоксиминил, трифторметилсульфоксиминил, (метил)(N-метил)сульфоксиминил, (N-карбоксиметил)(метил)сульфоксиминил, (N-трет-бутоксикарбонилметил)(метил)сульфоксиминил, циклопропилсульфоксиминил и N-(диметилсульфоксо)иминил.
11
Подходящие примеры конкретных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей фтор, метил, трифторметил, дифторэтил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил, пентафтортиогруппу, метилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.
11
11
1
6
В предпочтительном варианте осуществления R замещен гидрокси(C-C)алкилом. В одном воплощении этого варианта осуществления R замещен гидроксиизопропилом, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-илом.
11
Выбранные значения R включают бром, йод, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, гидроксибутинил, хлорфенил, гидроксифенил, пентафтортиофенил, метилсульфонилфенил, аминометилфенил, аминоизопропилфенил, ацетиламинометилфенил, ацетилфенил, метоксикарбонилфенил, аминокарбонилфенил, аминосульфонилфенил, ацетиламиносульфонилфенил, (метоксикарбонил)(метил)пирролидинил, оксопиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, метилсульфонилпиперазинил, морфолинил, метилсульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, метоксикарбонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, метилпиразолил, диметилпиразолил, (метил)[N-метил-N-(метилсульфонил)амино]пиразолил, метилиндазолил, диметилизоксазолил, гидроксиизоиропилтиазолил, метилимидазолил, диметилимидазолил, пиридинил, фторпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, диметилпиридинил, трифторметилпиридинил, этенилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, метоксипиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, изопропоксипиридинил, трифторэтоксипиридинил, (метил)(трифторэтокси)пиридинил, метилсульфонилпиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо)пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, аминопиридинил, метиламинопиридинил, диметиламинопиридинил, метоксиэтиламинопиридинил, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминопиридинил, метилсульфониламинопиридинил, [бис(метилсульфонил)амино]пиридинил, карбоксипиридинил, хинолинил, гидроксипиридазинил, пиримидинил, фторизопропилпиримидинил, дифторэтилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, метоксипиримидинил, карбоксициклобутилоксипиримидинил, метилтиопиримидинил, метилсульфонилпиримидинил, оксопиримидинил, аминопиримидинил, диметиламинопиримидинил, метоксиэтиламинопиримидинил, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминопиримидинил, карбоксициклопентиламинопиримидинил, карбоксициклопропилметиламинопиримидинил, ацетоксиизопропилпиримидинил, этоксикарбонилэтилпиримидинил, гидроксипиразинил, гидроксиизопропилпиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, карбоксициклогексилпиразолил, карбоксициклогексилпиридинил, фторметилциклопропилпиримидинил, гидроксициклопропилпиримидинил, ацетиламинометилциклопропилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, (дифтор)-(гидрокси)циклобутилпиримидинил, карбоксициклопентилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, (карбокси)(метил)циклогексилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)циклогексилпиримидинил, карбоксиметилциклогексилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, карбоксициклогексилпиразинил, карбоксициклогексилметилпиримидинил, карбоксициклогексенилпиридинил, карбоксициклогексенилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексенилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, карбоксибицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, карбоксибицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, гидроксипирролидинилпиридинил, гидрокситетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, ацетилпиперидинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](фтор)пиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](хлор)пиридинил, пиперазинилпиридинил, (метил)-(пиперазинил)пиридинил, цианоэтилпиперазинилпиридинил, трифторэтилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилэтилпиперазинилпиридинил, оксопиперазинилпиридинил, ацетилпиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)(метил)пиридинил, карбоксиметилпиперазинилпиридинил, карбоксиэтилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилметилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилэтилпиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, оксотиоморфолинилпиридинил, диоксотиоморфолинилпиридинил, оксодиазепанилпиридинил, фтороксетанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, дифторазетидинилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)азетидинилпиримидинил, карбоксиазетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинилпиримидинил, тетразолилазетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, гидроксипирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пирролидинилпиримидинил, карбоксиметилпирролидинилпиримидинил, этоксикарбонилпирролидинилпиримидинил, фтортетрагидропиранилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинилпиримидинил, метилсульфонилпиперидинилпиримидинил, оксопиперидинилпиримидинил, (формил)(метил)пиперидинилпиримидинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(этил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинилпиримидинил, (амино)(карбокси)пиперидинилпиримидинил, карбоксиметилпиперидинилпиримидинил, метоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (метокси)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилметилпиперидинилпиримидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинилпиримидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинилпиримидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинилпиримидинил, тетразолилпиперидинилпиримидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинилпиримидинил, аминосульфонилпиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, тетразолилметилпиперазинилпиримидинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диметилморфолинилпиримидинил, гидроксиметилморфолинилпиримидинил, карбоксиморфолинилпиримидинил, (карбокси)(метил)морфолинилпиримидинил, карбоксиметилморфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинилпиримидинил, карбоксиазепанилпиримидинил, карбоксиоксазепанилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, (оксодиазепанил)(трифторметил)пиримидинил, (оксодиазепанил)(метокси)пиримидинил, (метил)(оксо)диазепанилпиримидинил, диоксотиадиазепанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиразинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиразинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-2-окса-5-азабицикло-[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло [3.1.1]гептанилпиримидинил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0] гептанилпиримидинил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-3,6-диазабицикло-[3.2.2]нонанилпиримидинил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро-[2.4]гептанилпиримидинил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро-[3.3]гептанилпиримидинил, 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, диоксо-6-тиа-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил и (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил. Дополнительные значения включают метилсульфоксиминилфенил, трифторметилсульфоксиминилфенил, (N-карбоксиметил)(метил)сульфоксиминилфенил, (N-трет-бутоксикарбонилметил)(метил)сульфоксиминилфенил, метилсульфоксиминилпиридинил, этилсульфоксиминилпиридинил, (метил)(метилсульфоксиминил)пиридинил, (метил)(N-метил)сульфоксиминилпиридинил, циклопропилсульфоксиминилпиридинил, N-(диметилсульфоксо)иминилпиридинил, (гидроксиизопропил)(метил)пиримидинил, (дигидрокси)(метил)циклобутилпиридинил, дигидроксициклобутилпиримидинил, (дигидрокси)(метил)циклобутилпиримидинил, (дигидрокси)(этил)циклобутилпиримидинил, (амино)(гидрокси)циклобутилпиримидинил и (амино)(гидрокси)(метил)циклобутилпиримидинил.
11
Окончательные значения R включают бром, пентафтортиофенил, метилсульфонилфенил, метилсульфоксиминилфенил, трифторметилсульфоксиминилфенил, (N-карбоксиметил)(метил)сульфоксиминилфенил, (N-трет-бутоксикарбонилметил)(метил)-сульфоксиминилфенил, морфолинил, метилпиразолил, гидроксиизопропилпиридинил, метилсульфонилпиридинил, метилсульфоксиминилпиридинил, этилсульфоксиминилпиридинил, (метил)(метилсульфоксиминил)пиридинил, (метил)(N-метил)сульфоксиминилпиридинил, циклопропилсульфоксиминилпиридинил, N-(диметилсульфоксо)иминилпиридинил, дифторэтилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, (гидроксиизопропил)(метил)пиримидинил, (дигидрокси)(метил)циклобутилпиридинил, гидроксициклопропилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, (дифтор)(гидрокси)циклобутилпиримидинил, дигидроксициклобутилпиримидинил, (дигидрокси)(метил)циклобутилпиримидинил, (дигидрокси)(этил)циклобутилпиримидинил, (амино)(гидрокси)циклобутилпиримидинил, (амино)(гидрокси)(метил)циклобутилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиридинил, пиперазинилпиридинил, фтороксетанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, дифторазетидинилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)азетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, (метил)(оксо)диазепанилпиримидинил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил и диоксо-6-тиа-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил.
11
Иллюстративные значения R включают бром, пентафтортиофенил, метилсульфонилфенил, морфолинил, метилпиразолил, гидроксиизопропилпиридинил, метилсульфонилпиридинил, дифторэтилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, гидроксициклопропилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, (дифтор)(гидрокси)циклобутилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, фтороксетанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, дифторазетидинилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)азетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил и диоксо-6-тиа-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил.
Конкретная подгруппа соединений формулы (IIA-A), приведенной выше, представлена соединениями формулы (IIB-A) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой
22
V обозначает C-R или N;
21
21
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
4
9
4
9
R обозначает водород, галоген, галоген(C-C)алкил, цианогруппу, C-C-алкил, трифторметил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, гидроксигруппу, гидрокси(C-C)алкил, C-C-алкоксигруппу, (C-C)алкокси-(C-C)алкил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(C-C)циклоалкилоксигруппу, C-C-алкилтиогруппу, C-C-алкилсульфонил, (C-C)алкилсульфонил(C-C)алкил, аминогруппу, амино-(C-C)алкил, C-C-алкиламиногруппу, ди(C-C)алкиламиногруппу, (C-C)алкокси(C-C)алкиламиногруппу, N-[(C-C)-алкил]-N-[гидрокси(C-C)алкил]аминогруппу, C-C-алкилкарбониламиногруппу, (C-C)алкилкарбониламино-(C-C)алкил, C-C-алкоксикарбониламиногруппу, N-[(C-C)алкил]-N-[карбокси(C-C)алкил]аминогруппу, карбокси(C-C)циклоалкиламиногруппу, карбокси(C-C)циклоалкил(C-C)алкиламиногруппу, C-C-алкилсульфониламиногруппу, C-C-алкилсульфониламино(C-C)алкил, формил, C-C-алкилкарбонил, (C-C)алкилкарбонилокси(C-C)алкил, карбоксигруппу, карбокси(C-C)алкил, C-C-алкоксикарбонил, морфолинил(C-C)алкоксикарбонил, C-C-алкоксикарбонил(C-C)алкил, C-C-алкоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, C-C-алкиламинокарбонил, ди(C-C)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C-C-алкиламиносульфонил, ди(C-C)алкиламиносульфонил, (C-C)алкилсульфоксиминил или [(C-C)алкил][N-(С-C)алкил]сульфоксиминил; или R обозначает (C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил(C-C)алкил, (C-C)циклоалкенил, (C-C)бициклоалкил, (C-C)гетероциклоалкил, (C-C)гетероциклоалкенил, (C-C)гетеробициклоалкил или (C-C)спирогетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
22
1
6
R обозначает водород, галоген или C-C-алкил;
23
1
6
1
6
R обозначает водород, C-C-алкил, трифторметил или C-C-алкоксигруппу; и
5
A, D, Е, Y и R являются такими, как определено выше.
22
В одном варианте осуществления V обозначает C-R. В другом варианте осуществления V обозначает N.
21
21
21
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
4
9
4
9
1
6
1
6
1
6
Обычно R обозначает водород, галоген, галоген(C-C)алкил, цианогруппу, C-C-алкил, трифторметил, C-C-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(C-C)алкил, C-C-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(C-C)циклоалкилоксигруппу, С-C-алкилтиогруппу, С-C-алкилсульфонил, аминогруппу, C-C-алкиламиногруппу, ди(C-C)алкиламиногруппу, (C-C)алкокси(C-C)алкиламиногруппу, N-[(C-C)алкил]-N-[гидрокси(C-C)алкил]-аминогруппу, N-[(C-C)алкил]-N-[карбокси(C-C)алкил]аминогруппу, карбокси(C-C)циклоалкиламиногруппу, карбокси(C-C)циклоалкил(C-C)алкиламиногруппу, C-C-алкилсульфониламиногруппу, (C-C)алкилкарбонилокси(C-C)алкил, карбоксигруппу, морфолинил(C-C)алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(C-C)алкил или C-C-алкоксикарбонилметилиденил; или R обозначает (C-C)циклоалкил, (C-C)циклоалкил-(C-C)алкил, (C-C)циклоалкенил, (C-C)бициклоалкил, (C-C)гетероциклоалкил, (C-C)гетеробициклоалкил или (C-C)спирогетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, R может обозначать (C-C)алкилсульфоксиминил или [(C-C)алкил][N-(C-C)алкил]сульфоксиминил.
21
21
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
4
9
4
9
Чаще R обозначает гидрокси(C-C)алкил C-C-алкилсульфонил, (C-C)алкилсульфоксиминил или [(С-C)алкил][N-(C-C)алкил]сульфоксиминил; или R обозначает (C-C)-циклоалкил, (C-C)гетероциклоалкил, (C-C)гетеробициклоалкил или (C-C)спирогетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
21
21
1
6
1
6
3
7
3
7
4
9
4
9
Предпочтительно, если R обозначает гидрокси(C-C)алкил или C-C-алкилсульфонил; или R обозначает (C-C)циклоалкил, (C-C)гетероциклоалкил, (C-C)гетеробициклоалкил или (C-C)спирогетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
21
3
7
Если R обозначает необязательно замещенную (C-C)циклоалкильную группу, то типичные значения включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
21
3
7
1
6
Если R обозначает необязательно замещенную (C-C)циклоалкил(C-C)алкильную группу, то типичным значением является циклогексилметил и эта группа необязательно может содержать 1 или 2 заместителя.
21
4
7
Если R обозначает необязательно замещенную (C-C)циклоалкенильную группу, то типичные значения включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
21
4
9
Если R обозначает необязательно замещенную (C-C)бициклоалкильную группу, то типичные значения включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
21
3
7
Если R обозначает необязательно замещенную (C-C)гетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-a]пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил и тиадиазепанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
21
3
7
Если R обозначает необязательно замещенную (C-C)гетероциклоалкенильную группу, то типичным значением является необязательно замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.
21
4
9
Если R обозначает необязательно замещенную (C-C)гетеробициклоалкильную группу, то типичные значения включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло-[3.3.1]нонанил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил и 3,9-диазабицикло[4.2.1]нонанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
21
4
9
Если R обозначает необязательно замещенную (C-C)спирогетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 6-тиа-2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
21
21
21
1
6
Иллюстративно R обозначает гидроксигруппу, гидрокси(C-C)алкил, метоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метиламиногруппу, N-[карбоксиэтил]-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу или этоксикарбонилэтил; или R обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, циклогексенил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-a]пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил, 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-азаспиро-[3.3]гептанил, 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил или 6-тиа-2-азаспиро[3.3]гептанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, R может обозначать метилсульфоксиминил, этилсульфоксиминил или (метил)(N-метил)-сульфоксиминил.
21
21
1
6
Более предпочтительно, если R обозначает гидрокси(C-C)алкил, метилсульфонил, метилсульфоксиминил, этилсульфоксиминил или (метил)(N-метил)сульфоксиминил; или R обозначает циклопропил, циклобутил, циклогексил, оксетанил, азетидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, диазепанил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил, 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил или 6-тиа-2-азаспиро[3.3]гептанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
21
21
1
6
Предпочтительно, если R обозначает гидрокси(C-C)алкил или метилсульфонил; или R обозначает циклопропил, циклобутил, циклогексил, оксетанил, азетидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, диазепанил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил, 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил или 6-тиа-2-азаспиро[3.3]гептанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
21
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, галоген(C-C)алкил, цианогруппу, циано-(C-C)алкил, нитрогруппу, нитро(C-C)алкил, C-C-алкил, трифторметил, трифторэтил, C-C-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(C-C)алкил, C-C-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, C-C-алкилтиогруппу, C-C-алкилсульфонил, (C-C)алкилсульфонил(C-C)алкил, оксогруппу, аминогруппу, C-C-алкиламиногруппу, ди(C-C)алкиламиногруппу, C-C-алкилкарбониламиногруппу, (C-C)алкилкарбониламино-(C-C)алкил, C-C-алкоксикарбониламиногруппу, C-C-алкилсульфониламиногруппу, формил, C-C-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(C-C)алкил, C-C-алкоксикарбонил, морфолинил-(C-C)алкоксикарбонил, C-C-алкоксикарбонил(C-C)алкил, C-C-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(C-C)алкил-Ω, аминокарбонил, C-C-алкиламинокарбонил, ди(C-C)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, ди(C-C)алкиламиносульфонил, (C-C)алкилсульфоксиминил и [(С-C)алкил][N-(C-C)алкил]сульфоксиминил.
21
1
6
2
6
Типичные примеры необязательных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, C-C-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, оксогруппу, аминогруппу, карбоксигруппу и C-C-алкоксикарбонил.
21
1
6
2
6
Выбранные примеры необязательных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, C-C-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу и C-C-алкоксикарбонил.
21
Подходящие примеры конкретных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей фтор, фторметил, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, этоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, морфолинилэтоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметилиденил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфониламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.
21
Типичные примеры конкретных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей фтор, метил, этил, трифторметил, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил и этоксикарбонил.
21
Выбранные примеры конкретных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей фтор, метил, трифторметил, гидроксигруппу, оксогруппу, аминогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.
21
Обычно R обозначает водород, фтор, фторизопропил, цианогруппу, метил, трифторметил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, N-[карбоксиэтил]-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, этоксикарбонилэтил, фторметилциклопропил, гидроксициклопропил, (дифтор)(гидрокси)циклопропил, ацетиламинометилциклопропил, гидроксициклобутил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, (карбокси)(метил)циклогексил, (карбокси)(гидрокси)циклогексил, карбоксиметилциклогексил, этоксикарбонилциклогексил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексил, карбоксициклогексилметил, карбоксициклогексенил, этоксикарбонилциклогексенил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанил, карбоксибицикло[4.1.0]гептанил, карбоксибицикло[2.2.2]октанил, фтороксетанил, гидроксиоксетанил, дифторазетидинил, гидроксиазетидинил, (гидрокси)(метил)азетидинил, (гидрокси)(трифторметил)азетидинил, карбоксиазетидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинил, тетразолилазетидинил, гидрокситетрагидрофуранил, пирролидинил, гидроксипирролидинил, карбоксипирролидинил, (карбокси)(метил)пирролидинил, карбоксиметилпирролидинил, этоксикарбонилпирролидинил, фтортетрагидропиранил, гидрокситетрагидропиранил, пиперидинил, дифторпиперидинил, (циано)(метил)пиперидинил, (гидрокси)-(нитрометил)пиперидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(трифторметил)пиперидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинил, метилсульфонилпиперидинил, оксопиперидинил, (формил)(метил)пиперидинил, ацетилпиперидинил, карбоксипиперидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил, (карбокси)(этил)пиперидинил, (карбокси)(трифторметил)пиперидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинил, (амино)(карбокси)пиперидинил, карбоксиметилпиперидинил, метоксикарбонилпиперидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинил, (метокси)(метоксикарбонил)пиперидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)пиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, (этоксикарбонил)(фтор)пиперидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинил, этоксикарбонилметилпиперидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинил, тетразолилпиперидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинил, аминосульфонилпиперидинил, пиперазинил, цианоэтилпиперазинил, трифторэтилпиперазинил, метилсульфонилпиперазинил, метилсульфонилэтилпиперазинил, оксопиперазинил, ацетилпиперазинил, карбоксипиперазинил, трет-бутоксикарбонилпиперазинил, карбоксиметилпиперазинил, карбоксиэтилпиперазинил, этоксикарбонилметилпиперазинил, этоксикарбонилэтилпиперазинил, тетразолилметилпиперазинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, диметилморфолинил, гидроксиметилморфолинил, карбоксиморфолинил, (карбокси)(метил)морфолинил, карбоксиметилморфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, карбоксиазепанил, карбоксиоксазепанил, оксодиазепанил, (метил)(оксо)диазепанил, диоксотиадиазепанил, карбокси-3-азабицикло-[3.1.0]гексанил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, карбокси-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло-[4.1.0]гептанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил, карбокси-5-азаспиро-[2.3]гексанил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро[2.3]гексанил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, диоксо-6-тиа-2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил или (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро-[4.5]деканил. Кроме того, R может обозначать метилсульфоксиминил, этилсульфоксиминил, (метил)(N-метил)сульфоксиминил, (дифтор)(гидрокси)циклобутил, (дигидрокси)циклобутил, (дигидрокси)(метил)циклобутил, (дигидрокси)(этил)циклобутил, (амино)(гидрокси)-циклобутил или (амино)(гидрокси)(метил)циклобутил.
21
Выбранные значения R включают гидроксиизопропил, метилсульфонил, метилсульфоксиминил, этилсульфоксиминил, (метил)(N-метил)сульфоксиминил, гидроксициклопропил, гидроксициклобутил, (дифтор)(гидрокси)циклобутил, (дигидрокси)-циклобутил, (дигидрокси)(метил)циклобутил, (дигидрокси)(этил)циклобутил, (амино)-(гидрокси)циклобутил, (амино)(гидрокси)(метил)циклобутил, карбоксициклогексил, фтороксетанил, гидроксиоксетанил, дифторазетидинил, гидроксиазетидинил, (гидрокси)(метил)азетидинил, (гидрокси)(трифторметил)азетидинил, гидрокситетрагидропиранил, (карбокси)(метил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинил, пиперазинил, оксопиперазинил, трет-бутоксикарбонилпиперазинил, морфолинил, оксодиазепанил, (метил)(оксо)диазепанил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил, 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил и диоксо-6-тиа-2-азаспиро[3.3]гептанил.
21
Иллюстративные значения R включают гидроксиизопропил, метилсульфонил, гидроксициклопропил, (дифтор)(гидрокси)циклопропил, гидроксициклобутил, карбоксициклогексил, фтороксетанил, гидроксиоксетанил, дифторазетидинил, гидроксиазетидинил, (гидрокси)(метил)азетидинил, (гидрокси)(трифторметил)азетидинил, гидрокситетрагидропиранил, (карбокси)(метил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинил, пиперазинил, оксопиперазинил, трет-бутоксикарбонилпиперазинил, морфолинил, оксодиазепанил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил, 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил и диоксо-6-тиа-2-азаспиро-[3.3]гептанил.
21
1
6
В предпочтительном варианте осуществления R обозначает гидрокси(C-C)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.
22
1
6
Обычно R обозначает водород или C-C-алкил.
22
Предпочтительно, если R обозначает водород, хлор или метил.
22
Обычно R обозначает водород или метил.
22
22
22
22
22
1
6
В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает C-C-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает хлор.
23
1
6
Обычно R обозначает водород или C-C-алкил.
23
Предпочтительно, если R обозначает водород, метил, трифторметил или метоксигруппу.
23
Обычно R обозначает водород или метил.
23
23
23
23
1
6
1
6
В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает C-C-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R обозначает трифторметил. В дополнительном варианте осуществления, R обозначает C-C-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу.
Конкретная подгруппа соединений формулы (IIA-B), приведенной выше, представлена соединениями формулы (IIB-B) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
5
21
23
в которой A, D, Е, Y, V, R, R и R являются такими, как определено выше.
Конкретная подгруппа соединений формулы (IIA-C), приведенной выше, представлена соединениями формулы (IIB-C) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
5
21
23
в которой A, D, Е, Y, V, R, R и R являются такими, как определено выше.
Конкретные подгруппы соединений формулы (IIB-A), приведенной выше, представлены соединениями формулы (IIC-A), (IID-A), (IIE-A), (IIF-A), (IIG-A), (IIH-A), (IIJ-A), (IIK-A) и (IIL-A), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой
2
2
2
T обозначает -CH- или -CHCH-;
2
U обозначает C(О) или S(O);
2
6
31
32
33
W обозначает О, S, S(O), S(O), S(O)(NR), N(R) или C(R)(R);
2
2
2
-M- обозначает -CH- или -CHCH-;
31
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R обозначает водород, циано(C-C)алкил, C-C-алкил, трифторметил, трифторэтил, C-C-алкилсульфонил, (C-C)алкилсульфонил (C-C)алкил, формил, C-C-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(C-C)алкил, C-C-алкоксикарбонил, C-C-алкоксикарбонил(C-C)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, -(C-C)алкил-Ω, аминокарбонил, C-C-алкиламинокарбонил, ди(C-C)алкиламинокарбонил, аминосульфонил или ди(C-C)алкиламиносульфонил;
32
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(C-C)алкил, C-C-алкилсульфонил, формил, C-C-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(C-C)алкил, C-C-алкоксикарбонил, C-C-алкоксикарбонил(C-C)алкил, аминосульфонил, (C-C)алкилсульфоксиминил, [(C-C)алкил][N-(C-C)алкил]сульфоксиминил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, или -(C-C)алкил-Ω;
33
1
6
1
6
1
6
R обозначает водород, галоген, C-C-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, гидрокси-(C-C)алкил, C-C-алкоксигруппу, аминогруппу или карбоксигруппу;
34
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R обозначает водород, галоген, галоген(C-C)алкил, гидроксигруппу, C-C-алкоксигруппу, C-C-алкилтиогруппу, C-C-алкилсульфинил, C-C-алкилсульфонил, аминогруппу, C-C-алкиламиногруппу, ди(C-C)алкиламиногруппу, (C-C)алкилкарбониламиногруппу, (C-C)алкилкарбониламино(C-C)алкил, (C-C)алкилсульфониламиногруппу или (C-C)алкилсульфониламино(C-C)алкил; и
5
6
23
A, D, Е, Y, R, R, V, R и Ω являются такими, как определено выше.
2
2
2
В первом варианте осуществления T обозначает -CH-. Во втором варианте осуществления T обозначает -CHCH-.
2
В первом варианте осуществления U обозначает C(О). Во втором варианте осуществления U обозначает S(O).
2
31
32
33
Обычно W обозначает O, S(O), N(R) или C(R)(R).
31
32
33
Обычно W обозначает O, N(R) или C(R)(R).
2
6
31
32
33
В первом варианте осуществления W обозначает O. Во втором варианте осуществления W обозначает S. В третьем варианте осуществления W обозначает S(O). В четвертом варианте осуществления W обозначает S(O). В пятом варианте осуществления W обозначает S(O)(NR). В шестом варианте осуществления W обозначает N(R). В седьмом варианте осуществления W обозначает C(R)(R).
2
2
2
В одном варианте осуществления -N- обозначает -CH-. В другом варианте осуществления -N- обозначает -CHCH-.
31
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Обычно R обозначает водород, циано(C-C)алкил, C-C-алкил, трифторметил, трифторэтил, C-C-алкилсульфонил, (C-C)алкилсульфонил(C-C)алкил, формил, C-C-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(C-C)алкил, C-C-алкоксикарбонил, C-C-алкоксикарбонил-(C-C)алкил, тетразолил(C-C)алкил, аминокарбонил, C-C-алкиламинокарбонил, ди(C-C)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C-C-алкиламиносульфонил или ди(C-C)алкиламиносульфонил.
31
1
6
2
6
Предпочтительно, если R обозначает водород, C-C-алкил или C-C-алкоксикарбонил.
31
Типичные значения R включают водород, цианоэтил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, тетразолилметил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
31
Подходящие значения R включают водород, метил и трет-бутоксикарбонил.
31
Конкретным значением R является водород.
32
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
Обычно R обозначает водород, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, карбокси(C-C)-алкил, C-C-алкоксикарбонил, C-C-алкоксикарбонил(C-C)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, или -(C-C)алкил-Ω.
32
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
Обычно R обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(C-C)алкил, C-C-алкилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбокси(C-C)алкил, C-C-алкоксикарбонил, C-C-алкоксикарбонил (C-C)алкил, аминосульфонил, (C-C)алкилсульфоксиминил, [(C-C)алкил][N-(C-C)алкил]сульфоксиминил, (C-C)алкилсульфониламинокарбонил, (C-C)алкилкарбониламиносульфонил, (C-C)алкоксиаминокарбонил, тетразолил или гидроксиоксадиазолил.
32
2
6
Предпочтительно, если R обозначает водород, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу или C-C-алкоксикарбонил.
32
Типичные значения R включают водород, фтор, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксиметил, метилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил, (метил)(N-метил)сульфоксиминил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил и гидроксиоксадиазолил.
32
Подходящие значения R включают водород, фтор, гидроксигруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил и этоксикарбонил.
32
В выбранном варианте осуществления R обозначает карбоксигруппу.
33
1
6
Предпочтительно, если R обозначает водород, галоген, C-C-алкил, трифторметил или аминогруппу.
33
1
6
Обычно R обозначает водород, галоген, C-C-алкил или трифторметил.
33
Выбранные значения R включают водород, фтор, метил, этил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, аминогруппу и карбоксигруппу.
33
Конкретные значения R включают водород, фтор, метил, этил, трифторметил и аминогруппу.
33
Конкретные значения R включают водород, фтор, метил и трифторметил.
33
33
33
33
33
33
33
33
33
33
33
33
33
33
33
1
6
1
6
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R обозначает C-C-алкил. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает метил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает этил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R обозначает изопропил. В четвертом варианте осуществления R обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R обозначает гидроксигруппу. В шестом варианте осуществления R обозначает гидрокси(C-C)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает гидроксиметил. В седьмом варианте осуществления R обозначает C-C-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает метоксигруппу. В восьмом варианте осуществления R обозначает аминогруппу. В девятом варианте осуществления R обозначает карбоксигруппу.
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R обозначает галоген(C-C)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает фторметил. В четвертом варианте осуществления R обозначает гидроксигруппу. В пятом варианте осуществления R обозначает C-C-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу. В шестом варианте осуществления R обозначает C-C-алкилтиогруппу, предпочтительно метилтиогруппу. В седьмом варианте осуществления R обозначает C-C-алкилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил. В восьмом варианте осуществления R обозначает C-C-алкилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил. В девятом варианте осуществления R обозначает аминогруппу. В десятом варианте осуществления R обозначает C-C-алкиламиногруппу, предпочтительно метиламиногруппу. В одиннадцатом варианте осуществления R обозначает ди(C-C)алкиламиногруппу, предпочтительно диметиламиногруппу. В двенадцатом варианте осуществления R обозначает (C-C)алкилкарбониламиногруппу, предпочтительно ацетиламиногруппу. В тринадцатом варианте осуществления R обозначает (C-C)алкилкарбониламино(C-C)алкил, предпочтительно ацетиламинометил. В четырнадцатом варианте осуществления R обозначает (C-C)алкилсульфониламиногруппу, предпочтительно метилсульфониламиногруппу. В пятнадцатом варианте осуществления R обозначает (C-C)алкилсульфониламино(C-C)алкил, предпочтительно метилсульфониламинометил.
34
1
6
2
6
1
6
Обычно R обозначает водород, галоген, галоген(C-C)алкил, гидроксигруппу или (C-C)алкилкарбониламино(C-C)алкил.
34
Предпочтительно, если R обозначает водород, галоген, гидроксигруппу или аминогруппу.
34
Предпочтительно, если R обозначает водород, галоген или гидроксигруппу.
34
Выбранные значения R включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу и ацетиламинометил.
34
Конкретные значения R включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу и ацетиламинометил.
34
Конкретные значения R включают водород, фтор, гидроксигруппу и аминогруппу.
34
Предпочтительно, если R обозначает водород, фтор или гидроксигруппу.
Конкретные подгруппы соединений формулы (IIB-B), приведенной выше, представлены соединениями формулы (IIC-B), (IID-B), (IIE-B), (IIF-B), (IIG-B), (IIH-B), (IIJ-B), (IIK-B) и (IIL-B), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
5
23
34
в которой A, D, E, Y, M, T, U, V, W, R, R и R являются такими, как определено выше.
Конкретные подгруппы соединений формулы (IIB-C), приведенной выше, представлены соединениями формулы (IIC-C), (IID-C), (IIE-C), (IIF-C), (IIG-C), (IIH-C), (IIJ-C), (IIK-C) и (IIL-C), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
5
23
34
в которой A, D, E, Y, M, T, U, V, W, R, R и  являются такими, как определено выше.
Альтернативный подкласс соединений формулы (IIA-A), приведенной выше, представлен соединениями формулы (IIM-A) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой
5
21
A, D, E, Y, W, R и R являются такими, как определено выше.
Альтернативный подкласс соединений формулы (IIA-B), приведенной выше, представлен соединениями формулы (IIM-B) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой
5
21
A, D, E, Y, W, R и R являются такими, как определено выше.
Альтернативный подкласс соединений формулы (IIA-C), приведенной выше, представлен соединениями формулы (IIM-C) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой
5
21
A, D, E, Y, W, R и R являются такими, как определено выше.
31
31
В случае конкретно определенной формулы (IIM-A), (IIM-B) и (IIM-C) фрагмент W предпочтительно обозначает O, S или N-R, более предпочтительно S или N-R.
Предпочтительные новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают все соединения, получение которых описано в прилагающихся примерах, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, и их совместные кристаллы.
Соединения, предлагаемые настоящем изобретении, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения.
Воспалительные и аутоиммунные нарушения включают системные аутоиммунные нарушения, аутоиммунные эндокринные нарушения и органоспецифические аутоиммунные нарушения. Системные аутоиммунные нарушения включают системную красную волчанку (СКВ), псориаз, псориатическую артропатию, васкулит, полимиозит, склеродермию, рассеянный склероз, системный склероз, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, неспецифический воспалительный артрит, ювенильный воспалительный артрит, ювенильный идиопатический артрит (включая его олигосуставный и полисуставный типы), анемию при хроническом заболевании (АХЗ), болезнь Стилла (возникающую в юношестве и/или у взрослых), болезнь Бехчета и синдром Шегрена. Аутоиммунные эндокринные нарушения включают тиреоидит. Органоспецифические аутоиммунные нарушения включают болезнь Аддисона, гемолитическую или злокачественную анемию, острое повреждение почек (ОПП; включая индуцированную цисплатином ОПП), диабетическую нефропатию (ДН), обструктивную уропатию (включая индуцированную цисплатином обструктивную уропатию), гломерулонефрит (включая синдром Гудпасчера, опосредуемый иммунным комплексом гломерулонефрит и ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА) гломерулонефрит), волчаночный нефрит (ВН), болезнь минимальных изменений, болезнь Грейвса, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, воспалительную болезнь кишечника (включая болезнь Крона, язвенный колит, колит неопределенной этиологии и паучит), пузырчатку, атопический дерматит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный кардит, злокачественную миастению, самопроизвольное бесплодие, остеопороз, остеопению, эрозивное заболевание кости, хондрит, дистрофию и/или разрушение хрящей, фиброзные нарушения (включая различные типы фиброза печени и легких), астму, ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром, сепсис, лихорадку, мышечную дистрофию (включая мышечную дистрофию Дюшенна) и отторжение трансплантата органа (включая отторжение аллотрансплантата почки).
Неврологические и нейродегенеративные нарушения включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, ишемию, удар, боковой амиотрофический склероз, повреждение спинного мозга, травму головы, припадки и эпилепсию.
Сердечно-сосудистые нарушения включают тромбоз, гипертрофию сердца, гипертензию, нерегулярные сердечные сокращения (например, при сердечной недостаточности) и сексуальные нарушения (включая эректильную дисфункцию и женскую половую дисфункцию). Модуляторы функции TNFα также можно применять для лечения и/или предупреждения инфаркта миокарда (см. J.J. Wu et al, JAMA, 2013, 309, 2043-2044).
Метаболические нарушения включают диабет (включая инсулинозависимый сахарный диабет и юношеский диабет), дислипидемию и метаболический синдром.
Глазные нарушения включают ретинопатию (включая диабетическую ретинопатию, пролиферативную ретинопатию, непролиферативную ретинопатию и ретролетальную фиброплазию), отек желтого пятна (включая диабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна (ВДЖП), васкуляризацию (включая васкуляризацию роговицы и неоваскуляризацию), окклюзию вены сетчатки и разные типы увеита и кератита.
Онкологические нарушения, которые могут быть острыми или хроническими, включают пролиферативные нарушения, в особенности рак и связанные с раком осложнения (включая осложнения со стороны скелета, кахексию и анемию). Конкретные категории рака включают гематологические злокачественные заболевания (включая лейкоз и лимфому) и негематологические злокачественные заболевания (включая солидные опухоли, саркому, менингиому, мультиформную глиобластому, нейробластому, меланому, карциному желудка и почечноклеточную карциному). Хронический лейкоз может быть миелоидным или лимфоидным. Целый ряд лейкозов включает лимфобластный T-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический лимфоцитарный/лимфоидный лейкоз (ХЛЛ), волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный T-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, лейкоз из клеток зоны мантии, множественную миелому, острый мегакариобластный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз и эритролейкоз. Целый ряд лимфом включает злокачественную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфобластную T-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, MALT 1-лимфому и лимфому краевой зоны. Целый ряд негематологических злокачественных заболеваний включает рак предстательной железы, легких, молочной железы, прямой кишки, толстой кишки, лимфатических узлов, мочевого пузыря, почек, предстательной железы, печени, яичников, матки, шейки матки, головного мозга, кожи, кости, желудка и мышц. Модуляторы функции TNFα также можно использовать для повышения безопасности активного противоракового воздействия TNF (см. F.V. Hauwermeiren et al, J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).
Настоящее изобретение также относится фармацевтической композиции, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме, пригодной для перорального, трансбуккального, парентерального, назального, местного, глазного или ректального введения, или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или вдувания.
Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме таблеток, лепешек или капсул, приготовленных по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, таких как связующие (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натриевая соль гликолята крахмала); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно нанести покрытия по методикам, хорошо известным в данной области техники. Жидкие препараты, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме растворов, сиропов или суспензий или они могут представлять собой сухой препарат, предназначенный для проводимого перед использованием восстановления водой или другим подходящим разбавителем. Такие жидкие препараты можно приготовить по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные растворители или консерванты. Эти препараты также могут содержать соли, оказывающее буферное воздействие, вкусовые добавки, красители или подсластители, если это является целесообразным.
Препараты, предназначенные для перорального введения, можно готовить в таком виде, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного соединения.
Композиции, предназначенные для трансбуккального введения, могут находиться, например, в форме таблеток или лепешек, приготовленных обычным образом.
Соединения формулы (IA), (IB) или (IC) можно приготовить для парентерального введения путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или путем вливания. Препараты для инъекции могут поставляться в разовой дозированной форме, например, в стеклянных ампулах или содержащих множество доз контейнерах, например, в стеклянных флаконах. Композиции для инъекции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масле или водных разбавителях и могут содержать применяющиеся для приготовления препаратов средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие, консервирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например, стерильной апирогенной воды.
В дополнение к препаратам, описанным выше, соединения формулы (IA), (IB) или (IC) также можно приготовить в виде препаратов-депо. Такие препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации или внутримышечной инъекции.
В случае назального введения или введения путем ингаляции соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде материалов для распыления с использованием в упаковках под давлением или устройствах типа небулайзер с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, фтортрихлорметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа или смеси газов.
При необходимости композиции можно использовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может включать одну или большее количество разовых дозированных форм, содержащих активный ингредиент. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению.
В случае местного введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, жидкие нефтепродукты, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующийся воск и воду. Альтернативно, соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, можно приготовить в виде подходящего лосьона, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол и воду.
В случае введения в глаза соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, обладающем необходимым значением pH стерильном физиологическом растворе, без добавления или с добавлением консерванта, такого как бактерицидное или фунгицидное средство, например, фенилмеркурнитрат, бензилалконийхлорид или хлоргексидинацетат. Альтернативно, в случае введения в глаза соединения можно приготовить в виде мази, такой как на основе вазелинового масла.
В случае ректального введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде суппозиториев. Их можно приготовить путем смешивания активного компонента с подходящим, не оказывающим раздражающего воздействия инертным наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением активного компонента. Такие вещества включают, например, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Количество соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, необходимое для профилактики или лечения конкретного патологического состояния, будет меняться в зависимости от выбранного соединения и состояния подвергающегося лечению пациента. Однако обычно суточные дозы могут составлять примерно от 10 нг/кг до 1000 мг/кг, обычно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например, примерно от 0,01 до 40 мг/(кг массы тела) при пероральном или трансбуккальном введении, от примерно 10 нг/кг до 50 мг/(кг массы тела) при парентеральном введении, и от примерно 0,05 до примерно 1000 мг, например, от примерно 0,5 до примерно 1000 мг, при назальном введении или введении путем ингаляции или вдувания.
При необходимости соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить совместно с другим фармацевтически активным средством, например, противовоспалительным средством, таким как метотрексат или преднизолон.
Соединения формулы (IA), (IB) и (IC), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы Y-H с соединением формулы (IIIA), (IIIB) или (IIIC):
1
5
в которой A, B, D, E, Y, R и R являются такими, как определено выше.
1
6
5
Предпочтительно, если методику проводят в присутствии трифенилфосфина и C-C-алкилового эфира азодикарбоновой кислоты, например, диизопропилазодикарбоксилата. Альтернативно, методику можно провести в присутствии (цианометилен)трибутилфосфорана или (трибутил-λ-фосфанилиден)ацетонитрила. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например, простом циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран, или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, или органическом нитриле, таком как ацетонитрил, или ароматическом углеводороде, таком как толуол.
1
6
Альтернативно, методику можно провести в присутствии производного сульфоновой кислоты, например, C-C-сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, простом циклическом эфире, таком как 1,4-диоксан.
В альтернативной методике соединения формулы (IA), (IB) и (IC), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы Y-H с соединением формулы (IVA), (IVB) или (IVC):
1
5
1
в которой A, B, D, E, Y, R и R являются такими, как определено выше, и L обозначает подходящую отщепляющуюся группу.
1
1
6
Предпочтительно, если отщепляющейся группой L является атом галогена, например, хлора; или сульфонатное производное, например, C-C-алкилсульфонатная группа, такая как метилсульфонатная группа.
1
Если L обозначает галоген, то предпочтительно, если методику проводят в присутствии основания, например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат цезия или карбонат калия. Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид.
1
Если L обозначает сульфонатное производное, например, метилсульфонатную группу, то предпочтительно, если методику проводят в присутствии основания, например, гидрида щелочного металла, такого как гидрид натрия. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид.
1
Промежуточные продукты формулы (IVA), (IVB) и (IVC), в которой L обозначает хлор, можно получить из соответствующего соединения формулы (IIIA), (IIIB) или (IIIC) путем обработки хлорирующим реагентом, таким как тионилхлорид. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например, простом циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран, или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан.
1
Промежуточные продукты формулы (IVA), (IVB) и (IVC), в которой L обозначает метилсульфонатную группу, можно получить из соответствующего соединения формулы (IIIA), (IIIB) или (IIIC) путем обработки ангидридом метансульфоновой кислоты, обычно в присутствии основания, например, гидрида щелочного металла, такого как гидрид натрия. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид.
Промежуточные продукты формулы (IIIA) и (IIIC), приведенной выше, в которой E обозначает метилен, можно получить путем восстановления соединения формулы (VA) или (VC):
1
5
в которой A, B, D, R и R являются такими, как определено выше.
1
4
Предпочтительно, если методику проводят путем введения во взаимодействие соединения (VA) или (VC) с восстановительным реагентом, например, борогидридом натрия. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например, C-C-алканоле, таком как метанол.
Промежуточные продукты формулы (VA) и (VC) можно получить по реакции соединения формулы (VIA) или (VIC):
1
5
в которой A, B, D, R и R являются такими, как определено выше; с оксихлоридом фосфора и N,N-диметилформамидом.
Промежуточные продукты формулы (VIA) можно получить по реакции соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) или его ацетальным производным, например, диметилацетальным производным:
1
5
3
в которой A, B, D, R и R являются такими, как определено выше, и L обозначает подходящую отщепляющуюся группу.
3
Отщепляющаяся группа L обычно представляет собой атом галогена, например, хлора или брома.
1
4
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, C-C-алканоле, таком как этанол или изопропанол.
В альтернативной методике промежуточные продукты формулы (IIIA), приведенной выше, в которой E обозначает метилен или (метил)метилен, можно получить по реакции соединения формулы (VIA), определенной выше, с формальдегидом или ацетальдегидом соответственно.
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, воде, необязательно в присутствии уксусной кислоты и ацетата натрия.
2
Промежуточные продукты формулы (IIIB), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы L-E-OH с соединением формулы (IX):
1
5
2
в которой A, B, D, E, R и R являются такими, как определено выше, и L обозначает подходящую отщепляющуюся группу.
2
Предпочтительно, если отщепляющейся группой L является атом галогена, например, хлора или брома.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан. Реакцию можно провести в присутствии подходящего основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия.
5
2
Промежуточные продукты формулы (IX), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы R-COH или его карбоксилата (например, карбоксилата щелочного металла, такого как литий, натрий или калий) с соединением формулы (X):
1
5
в которой A, B, D, R и R являются такими, как определено выше.
Реакцию можно с успехом провести в присутствии реагента реакции сочетания, такого как 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксидгексафторфосфат (ГАТУ), необязательно в присутствии подходящего основания, например, органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин. Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде, или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан. Полученный таким образом продукт предпочтительно обработать кислотой, в идеальном случае органической кислотой, такой как уксусная кислота, или неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, обычно при повышенной температуре.
Альтернативно, реакцию обычно можно провести в присутствии реагента реакции сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (EDC), обычно при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии подходящего основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.
Альтернативно, реакцию обычно можно провести при повышенной температуре в присутствии неорганической кислоты, например, хлористоводородной кислоты.
1
4
Альтернативно, реакцию обычно можно провести при повышенной температуре в присутствии низшего алканола, например, C-C-алканола, такого как метанол.
2
3
Соединения формулы (VIC), приведенной выше, можно получить по двустадийной методике, которая включает (i) реакцию соединения формулы HN-L с соединением формулы (XI):
1
5
3
в которой A, B, D, R и R являются такими, как определено выше, и L обозначает подходящую отщепляющуюся группу; и (ii) обработку основанием.
3
Отщепляющаяся группа L обычно представляет собой арилсульфонатный фрагмент, например, 2,4,6-триметилбензолсульфонатный фрагмент.
1
4
Стадию (i) обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, C-C-алканоле, таком как этанол.
1
4
Стадию (ii) обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, C-C-алканоле, таком как этанол. Предпочтительно, если основанием, использующимся в реакции, является неорганическое основание, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия.
5
Промежуточные продукты формулы (XI), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы H-C≡C-R с соединением формулы (XII):
1
5
в которой A, B, D, R и R являются такими, как определено выше; в присутствии катализатора на основе переходного металла.
Предпочтительно, если катализатором на основе переходного металла, использующимся в указанной выше реакции, является комплекс палладия, такой как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в присутствии соли меди(I), например, йодида меди(I), и основания, предпочтительно органического основания, такого как триэтиламин.
Если они не имеются в продаже, то исходные вещества формулы (VII), (VIII), (X) и (XII), а также соединения формулы Y-H можно получить по методикам, аналогичным описанным в прилагаемых примерах, или по стандартным методикам, хорошо известным в данной области техники.
Следует понимать, что любое соединение формулы (IA), (IB) или (IC), вначале полученное по любой из приведенных выше методик, если это целесообразно, затем можно превратить в другое соединение формулы (IA), (IB) или (IC) по методикам, известным в данной области техники. Например, соединение, в котором E обозначает -C(O)-, можно превратить в соответствующее соединение, в котором E обозначает -CH(OH)-, путем обработки восстановительным реагентом, таким как борогидрид натрия.
2
Соединение, в котором E обозначает -CH(OH)-, можно превратить в соответствующее соединение, в котором E обозначает -CH-, путем нагревания с элементарным йодом и фосфиновой кислотой в уксусной кислоте; или путем обработки триэтилсиланом и кислотой, например, органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или кислотой Льюиса, такой как диэтилэфират трифторида бора; или путем обработки хлортриметилсиланом и йодидом натрия; или по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилбромидом; и (ii) обработку полученного таким образом продукта катализатором на основе переходного металла, например, гидратом (2,2'-бипиридин)дихлоррутения(II), в присутствии диэтил-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоксилата (эфир Ханша) и основания, например, органического основания, такого как N,N-диизопропилзтиламин.
2
3
Соединение, в котором E обозначает -CH-, можно превратить в соответствующее соединение, в котором E обозначает -CH(CH)-, путем обработки метилгалогенидом, например, метилйодидом, в присутствии основания, такого как гексаметилдисилазид лития.
Соединение, содержащее бензольное кольцо, можно нитрировать путем обработки азотной кислотой, обычно в смеси с уксусной кислотой.
2
2
Соединение, замещенное нитрогруппой (-NO), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное аминогруппой (-NH), путем обработки восстановительным реагентом, например, порошкообразным железом в уксусной кислоте.
Соединение, которое содержит гидроксигруппу, можно алкилировать путем обработки подходящим алкилгалогенидом в присутствии основания, например, гидрида натрия или оксида серебра. Соединение, которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее фторзамещенное соединение путем обработки диэтиламинотрифторидом серы (ДАТС) или бис(2-метоксиэтил)аминотрифторидом серы (БАТС). Соединение, которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее дифторзамещенное соединение по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку окислительным реагентом, например, диоксидом марганца; и (ii) обработку полученного таким образом карбонилсодержащего соединения с помощью ДАТС.
Соединение, которое содержит фрагмент N-H, можно алкилировать путем обработки подходящим алкилгалогенидом, обычно при повышенной температуре в органическом растворителе, таком как ацетонитрил; или при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Альтернативно, соединение, которое содержит фрагмент N-H, можно алкилировать путем обработки подходящим алкилтозилатом в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как гидрид натрия, или органического основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ).
Соединение, которое содержит фрагмент N-H, можно метилировать путем обработки формальдегидом в присутствии восстановительного реагента, например, триацетоксиборогидрида натрия.
Соединение, которое содержит фрагмент N-H, можно ацилировать путем обработки подходящим хлорангидридом кислоты, например, ацетилхлоридом, или подходящим ангидридом карбоновой кислоты, например, уксусным ангидридом, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.
1
6
1
6
1
6
Соединение, которое содержит фрагмент N-H, можно превратить в соответствующее соединение, в котором атом азота замещен C-C-алкилсульфонильной группой, например, метилсульфонильной группой, путем обработки подходящим C-C-алкилсульфонилхлоридом, например, метансульфонилхлоридом, или подходящим ангидридом C-C-алкилсульфоновой кислоты, например, ангидридом метансульфоновой кислоты, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Соединение, замещенное аминогруппой (-NH), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное C-C-алкилсульфониламиногруппой, например, метилсульфониламиногруппой или бис[(C-C)алкилсульфонил]аминогруппой, например, бис(метилсульфонил)аминогруппой, путем обработки подходящим C-C-алкилсульфонилгалогенидом, например, C-C-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид. Аналогичным образом, соединение, замещенное гидроксигруппой (-OH), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное C-C-алкилсульфонилоксигруппой, например, метилсульфонилоксигруппой, путем обработки подходящим C-C-алкилсульфонилгалогенидом, например, C-C-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид.
2
2
Соединение, содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Аналогичным образом, соединение, содержащее фрагмент -S(O)-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Альтернативно, соединение, содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)-, путем обработки оксоном (пероксимоносульфат калия).
3
3
3
Соединение, содержащее фрагмент -S(O)CH, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)(NH)CH, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с 2,2,2-трифторацетамидом и катализатором на основе переходного металла, такого как тетракис(ацетато-κO)диродий(Rh-Rh), обычно в присутствии бис(ацетилокси)(фенил)-λ-йодана и оксида магния; и (ii) реакцию полученного таким образом соединения с основанием, например, неорганическим основанием, таким как карбонат калия.
Соединение, содержащее ароматический атом азота, можно превратить в соответствующее N-оксидное производное путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой.
Бромфенильное производное можно превратить в соответствующее необязательно замещенное 2-оксопирролидин-1-илфенильное или 2-оксооксазилидин-3-илфенильное производное путем обработки пирролидин-2-оном или оксазолидин-2-оном, или его надлежащим образом замещенным аналогом. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в присутствии йодида меди(I), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина и неорганического основания, такого как карбонат калия.
1
1
Соединение, в котором R обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает необязательно замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенной арил- или гетероарилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, полученным с органическим диолом, например, пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), или комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, или дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II), и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, или фосфат калия.
1
1
Соединение, в котором R обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает необязательно замещенный арильный, гетероарильный или гетероциклоалкенильный фрагмент, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с бис(пинаколято)дибором или бис(неопентилгликолято)дибором; и (ii) реакцию полученного таким образом соединения с соответствующим образом функционализированным галоген- или тозилоксизамещенным арильным, гетероарильным или гетероциклоалкенильным производным. Стадию (i) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) или комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан. Стадию (ii) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) или комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия.
1
1
2
6
Соединение, в котором R обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает необязательно замещенный C-C-алкинильный фрагмент, путем обработки соответствующим образом замещенным алкиновым производным, например, 2-гидроксибут-3-ином. Реакцию обычно проводят с использованием катализатора на основе переходного металла, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), обычно в присутствии йодида меди(I) и основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.
1
1
Соединение, в котором R обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает необязательно замещенный имидазол-1-ильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенным производным имидазола, обычно в присутствии ацетата меди(II) и органического основания, такого как N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА).
1
1
Соединение, в котором R обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает 2-(метоксикарбонил)этил, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с метилакрилатом; и (ii) каталитическое гидрирование полученного таким образом алкенильного производного, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например, палладием на древесном угле, в атмосфере водорода. Стадию (i) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, ацетата палладия(II) или бис(дибензилиденацетон)палладия(0), и реагента, такого как три(орто-толил)фосфин.
Обычно соединение, содержащее группу -C=C-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее группу -CH-CH-, с помощью каталитического гидрирования, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например, палладием на древесном угле, в атмосфере водорода, необязательно в присутствии основания, например, гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, или органического основания, такого как триэтиламин.
1
1
1
1
1
1
Соединение, в котором R обозначает 6-метоксипиридин-3-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил, путем обработки пиридингидрохлоридом; или путем нагревания с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Путем использования аналогичной методики соединение, в котором R обозначает 6-метокси-4-метилпиридин-3-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает 4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил; и соединение, в котором R обозначает 6-метокси-5-метилпиридин-3-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает 3-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил.
1
1
Соединение, в котором R обозначает 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает 2-оксопиперидин-5-ил, путем каталитического гидрирования, обычно путем обработки водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как оксид платины(IV).
2
6
2
Соединение, содержащее сложноэфирный фрагмент, например, C-C-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу (-COH), путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота.
Соединение, содержащее N-(трет-бутоксикарбонильный) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент N-H, путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота.
2
6
2
Соединение, содержащее сложноэфирный фрагмент, например, C-C-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, альтернативно можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу (-COH), путем обработки основанием, например, гидроксидом щелочного металла, выбранным из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; или органическим основанием, таким как метоксид натрия или этоксид натрия.
2
Соединение, содержащее карбоксигруппу (-COH), можно превратить в соответствующее соединение, содержащее амидный фрагмент, путем обработки подходящим амином в присутствии конденсирующего реагента, такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, или реагента реакции сочетания, такого как 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксидгексафторфосфат (ГАТУ).
3
3
2
2
Соединение, содержащее карбонильный (C=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -C(CH)(ОН)-, путем обработки метилмагнийбромидом. Аналогичным образом, соединение, содержащее карбонильный (C=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -C(CF)(OH)-, путем обработки (трифторметил)триметилсиланом и фторидом цезия. Соединение, содержащее карбонильный (C=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -C(CHNO)(OH)-, путем обработки нитрометаном
Соединение, содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее формильный (-CHO) фрагмент, путем обработки окислительным реагентом, таким как перйодинан Десса-Мартина. Соединение, содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу, путем обработки окислительным реагентом, таким как тетрапропиламмонийперрутенат. Аналогичным образом, соединение, содержащее фрагмент -CH(ОН)-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -C(О)-, путем обработки окислительным реагентом, таким как тетрапропиламмонийперрутенат.
1
1
1
Соединение, в котором R обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, такой что заместитель связан с остальной частью молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения, в котором R обозначает галоген, например, бром, с соответствующим соединением формулы R-H [например, 1-(пиридин-3-ил)пиперазином или морфолином]. Реакцию обычно проводят с использованием катализатора на основе переходного металла, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), в присутствии лиганда для аминирования, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos) или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (БИНАФ), и основания, например, неорганического основания, такого как трет-бутоксид натрия. Альтернативно, реакцию можно провести с использованием диацетата палладия, в присутствии реагента, такого как [2',6'-бис(пропан-2-илокси)бифенил-2-ил](дициклогексил)фосфан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат цезия.
Соединение, содержащее оксогруппу, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее этоксикарбонилметилиденовый фрагмент, путем обработки триэтилфосфоноацетатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия.
21
21
Соединение, в котором R обозначает этенил, можно получить по реакции соединения, в котором R обозначает галоген, например, хлор, с винилтрифторборатом калия. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), и основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.
21
21
4
7
Соединение, в котором R обозначает галоген, например, хлор, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает необязательно замещенный C-C-циклоалкенильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенной циклоалкенилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, образованным с органическим диолом, например, пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия.
21
21
21
Соединение, в котором R обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, где этот заместитель присоединен к остальной части молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения, в котором R обозначает галоген, например, хлор, с соответствующим соединением формулы R-H [например, 2-метоксиэтиламином, N-метил-L-аланином, 2-аминоциклопентанкарбоновой кислотой, 3-аминоциклопентанкарбоновой кислотой, 1-(аминометил)циклопропанкарбоновой кислотой, метилазетидин-3-карбоксилатом, пирролидин-3-олом, пирролидин-3-карбоновой кислотой, пиперидин-2-карбоновой кислотой, пиперидин-3-карбоновой кислотой, 4-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидином, пиперазином, 1-(метилсульфонил)пиперазином, пиперазин-2-оном, 2-(пиперазин-1-ил)пропановой кислотой, морфолином, морфолин-2-карбоновой кислотой, тиоморфолином, тиоморфолин-1,1-диоксидом, 1,4-диазепан-5-оном, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном или соответствующим образом замещенным азаспироалканом], необязательно в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, и/или 1-метил-2-пирролидинон, или пиридин, или неорганического основания, такого как карбонат калия.
5
5
Соединение, в котором R обозначает метил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает гидроксиметил, путем обработки с помощью Selectfluor™.
Если при использовании любой из описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь продуктов, то искомый продукт можно из нее выделить на подходящей стадии с помощью обычных методик, таких как препаративная ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или колоночная хроматография с использованием, например, диоксида кремния и/или оксида алюминия вместе с подходящей системой растворителей.
Если при использовании описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь стереоизомеров, то эти изомеры можно разделить по обычным методикам. В частности, когда необходимо получить конкретный энантиомер соединения формулы (IA), (IB) или (IC), то его можно получить из соответствующей смеси энантиомеров по любой обычной методике разделения энантиомеров. Так, например, диастереоизомерные производные, например, соли можно получить по реакции смеси энантиомеров формулы (IA), (IB) или (IC), например, рацемата с соответствующим хиральным соединением, например, хиральным основанием. Затем диастереоизомеры можно разделить по любым обычным методикам, например, путем кристаллизации и выделить необходимый энантиомер, например, путем обработки кислотой, если диастереоизомер является солью. В другой методике разделения рацемат формулы (IA), (IB) или (IC) можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ. Кроме того, при необходимости конкретный энантиомер можно получить путем использования подходящего хирального промежуточного продукта в одной из методик, описанных выше. Альтернативно, конкретный энантиомер можно получить путем проведения энантиомерно специфического биологического превращения, например, гидролиза сложного эфира с использованием эстеразы с последующей очисткой только энантиомерно чистой образовавшейся вследствие гидролиза кислоты от непрореагировавшего антипода - сложного эфира. Если необходимо получить конкретный геометрический изомер, предлагаемый в настоящем изобретении, то для промежуточных продуктов или конечных продуктов можно использовать хроматографию, перекристаллизацию и другие обычные методики разделения.
rd
В ходе проведения любой из указанных выше последовательностей синтеза может оказаться необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп в любой из участвующих в реакциях молекул. Это можно выполнить с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3 edition, 1999. Защитные группы можно удалить на любой подходящей последующей стадии по методикам, известным в данной области техники.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
По данным описанного ниже исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного ниже, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, активно ингибируют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFα. Кроме того, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, активно ингибируют индуцированную с помощью TNFα активацию  при исследовании репортерного гена, описанном ниже.
Анализ поляризации флуоресценции
Получение соединения (A)
1-(2,5-Диметилбензил)-6-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-2-(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол - ниже в настоящем изобретении называющееся "соединением (A)'' - можно получить по методике, описанной в примере 499 в WO 2013/186229 (опубликована 19 декабря 2013 г.); или по аналогичной методике.
Получение флуоресцирующего конъюгата
2
+
+
Соединение (A) (27,02 мг, 0,0538 ммоля) растворяли в ДМСО (2 мл). 5-(-6)-Карбоксифлуоресцеинсукциниловый эфир (24,16 мг, 0,0510 ммоля) (Invitrogen catalogue number: C1311) растворяли в ДМСО (1 мл) и получали ярко-желтый раствор. Эти два раствора смешивали при комнатной температуре, смесь приобретала красный цвет. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Вскоре после смешивания отбирали аликвоту объемом 20 мкл и разбавляли в 80:20 смеси AcOH:HO для анализа с помощью ЖХ-МС с использованием системы 1200RR-6140 LC-MS. На хроматограмме обнаружены 2 близких по времени элюирования пика при временах удерживания, равных 1,42 и 1,50 мин, оба отвечающих массе (M+H) = 860,8 ат. ед. массы, соответствующие двум продуктам, образовавшимся с 5- и 6-замещенными карбоксифлуоресцеиновой группой. Другой пик при времени удерживания, равном 2,21 мин, соответствовал массе (M+H) = 502,8 ат. ед. массы, соответствующему соединению (A). Не обнаружены пики непрореагировавшего 5(-6)карбоксифлуоресцеинсукцинилового эфира. Площади пиков составляли 22,0%, 39,6% и 31,4% для трех сигналов, что указывало на равную 61,6% степень превращения этих двух изомеров искомого флуоресцирующего конъюгата в этот момент времени. Дополнительные аликвоты объемом 20 мкл отбирали через несколько часов и затем после перемешивания в течение ночи, разбавляли, как и выше, и анализировали с помощью ЖХ-МС. В эти моменты времени степень превращения была найдена равной 79,8% и 88,6% соответственно. Смесь очищали с помощью препаративной системы ВЭЖХ с УФ-детектированием. Объединенные очищенные фракции сушили вымораживанием для удаления избытка растворителя. После сушки вымораживанием выделяли оранжевое твердое вещество (23,3 мг), эквивалентное 0,027 ммоля флуоресцирующего конъюгата, что соответствовало полному выходу реакции и очистки с помощью препаративной ВЭЖХ, равному 53%.
Ингибирование связывания флуоресцирующего конъюгата с TNFα
50
Соединения исследовали при 10 концентрациях, начиная с 25 мкМ, при конечной концентрации ДМСО при анализе, равной 5%, путем предварительного инкубирования с TNFα в течение 60 мин при температуре окружающей среды в 20 мМ Tris (Tris - трис(гидроксиметиламинометан)), 150 мМ NaCl, 0,05% Tween 20, затем добавляли флуоресцирующий конъюгат и дополнительно инкубировали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Конечные концентрации TNFα и флуоресцирующего конъюгата равнялись 10 нМ и 10 нМ соответственно при полном объеме исследуемого раствора, равном 25 мкл. Планшеты считывали в считывающем устройстве для планшетов, способном регистрировать поляризацию флуоресценции (например, в считывающем устройстве Analyst НТ; или в считывающем устройстве Envision). Значение IC рассчитывали с помощью XLfit™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.
50
По данным исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции все соединения прилагаемых примеров обладали значениями IC, равными 50 мкМ или менее.
Исследование репортерного гена
Ингибирование индуцированной с помощью TNFα активации
50
50
Стимулирование клеток HEK-293 с помощью TNFα приводит к активации пути . Линию репортерных клеток, использующуюся для определения активности TNFα, приобретали у фирмы InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L является линией стабильных трансфицированных клеток HEK-293, экспрессирующих SEAP (секретированная эмбриональная щелочная фосфатаза) под контролем IFNβ минимального промотора, слитого с пятью связывающими центрами . Секретирование SEAP этими клетками стимулируется зависимым от концентрации образом с помощью TNFα при EC, равной 0,5 нг/мл для TNFα человека. Разведения соединений готовили из 10 мМ исходных растворов в ДМСО (конечная концентрация ДМСО при анализе равна 0,3%) с и получали построенную по 10 точкам зависимость для 3-кратных серийных разведений (например, конечные концентрации, равные от 30000 нМ до 2 нМ). Разведенное соединение предварительно инкубировали с TNFα в течение 60 мин и затем помещали в 384-луночный планшет для микротитрования и инкубировали в течение 18 ч. Конечная концентрация TNFα в планшете для анализа равнялась 0,5 нг/мл. Активность SEAP определяли в надосадочной жидкости с использованием субстрата для колориметрического исследования, например, QUANTI-Blue™ или HEK-Blue™ Detection media (InvivoGen). Ингибирование в процентах для разведений соединения рассчитывали в диапазоне от контрольного ДМСО и максимального ингибирования (при избытке контрольного соединения) и значения IC рассчитывали с помощью XLfit™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.
50
При исследовании по методике анализа репортерного гена установлено, что некоторые соединения, приведенные в прилагающихся примерах, обладают значениями IC, равными 50 мкМ или менее.
ПРИМЕРЫ
Аббревиатуры
ДХМ: дихлорметан
EtOAc: этил ацетат
MeOH: метанол
ДМСО: диметилсульфоксид
EtOH: этанол
ДИПЭА: N,N-диизопропилэтиламин
ДМФ: N,N-диметилформамид
ДМА: N,N-диметилацетамид
ТБАФ тетрабутиламмонийфторид
ТГФ: тетрагидрофуран
м-ХПБК: 3-хлорпероксибензойная кислота
ДАБЦО: 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
ДБУ: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
БАТС: бис(2-метоксиэтил)аминотрифторид серы
2
Pd(dppf)Cl: [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)
Катализатор Херрмана: транс-бис(ацетато)бис[о-(ди-о-толилфосфино)бензил]дипалладий(II)
Selectfluor™: 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат)
ГАТУ: 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксидгексафторфосфат
ч: час(ы)
M: масса
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХМС: жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
ВУ: время удерживания
Номенклатура
Названия соединений получены с помощью программного обеспечения ACD/Name Batch (Network) version 12.0, и/или Accelrys Draw 4.0, и/или MarvinDraw.
Условия проведения анализа
ЯМР (ядерный магнитный резонанс)
Спектры ЯМР (ядерный магнитный резонанс) снимали с использованием спектрометра ЯМР Bruker DPX, 250 МГц; спектрометра ЯМР Bruker Fourier, 300 МГц; спектрометра ЯМР Bruker AVIII, 400 МГц; спектрометра ЯМР Bruker DRX, 500 МГц; или спектрометра ЯМР AV 600 МГц. Значения химических сдвигов приведены в част./млн (8), где нулевое значение соответствует скорректированному значению сдвига остаточного дейтерированного растворителя, использующегося в качестве внутреннего стандарта, или где нулевое значение соответствует значению сдвига тетраметилсилана, использующегося в качестве внутреннего стандарта. Спектры ЯМР снимали при температуре, находящейся в диапазоне от 5 до 110°C. Если обнаружен более, чем один конформер, то химические сдвиги приведены для конформера, содержащегося в большем количестве.
ЖХМС
Данные ЖХМС получали с использованием методики, описанной ниже, или аналогичной методики. Масс-спектры получали с использованием ИЭР (ионизация электрораспылением).
Колонка: Waters, X-Bridge, 20×2,1 мм, 2,5 мкм
pH: высокое значение (pH равно 9,5)
Подвижная фаза A: 10 мМ формиат аммония в воде + 0,1% аммиака
Подвижная фаза B: ацетонитрил+5% растворителя А + 0,1% аммиака
Инжектируемый объем: 5,0 мкл
Скорость потока: 1,00 мл/мин
Температура колонки:  40°C
Программа градиентного режима:
Хиральное разделение
2
Хиральные соединения разделяли с помощью ВЭЖХ с использованием надкритического CO и с использованием метанола или изопропанола (с добавлением диэтиламина в качестве модификатора) и неподвижной фазы, такой как ChiralPak IA, ChiralPak AS, Chiralcel OJ-H или Cellulose-3; или с использованием метанола (с добавлением диэтиламина в качестве модификатора) и неподвижной фазы, такой как Lux C4.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 1
6-Бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин
Н
3
5-Бромпиридин-2-амин (6,2 г) растворяли в этаноле (60 мл) и добавляли хлорацетон (5,7 мл). Смесь при перемешивании кипятили с обратным холодильником при 90°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное желтое твердое вещество очищали на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 2-15% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение (6,1 г, 80,6%) в виде желтого твердого вещества. δ (500 МГц, CDOD) 9,03 (s, 1Н), 8,02 (m, 1Н), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J 9,4 Гц, 1Н), 2,56 (d, J 1,0 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 2
6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбальдегид
H
3
N,N-Диметилформамид (15 мл) охлаждали до 0°C и при перемешивании по каплям Добавляли трихлорид фосфора (3,7 г, 24,31 ммоля). Через 5 мин добавляли промежуточный продукт 1 (2,7 г, 12,15 ммоля). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, затем при перемешивании нагревали при 50°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали смесью льда и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенный органический слой промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом магния. Неочищенный остаток очищали на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-10% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение (2,6 г, 53,7%), обладающее чистотой 60%. δ (500 МГц, CDOD) 10,03 (s, 1Н), 9,67 (d, J 1,2 Гц, 1Н), 7,82-7,74 (m, 1H), 7,65-7,57 (m, 1Н), 2,70 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 3
6-[4-(Метансульфонил)фенил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбальдегид
H
3
Промежуточный продукт 2 (1 г, 2,51 ммоля) и 4-(метансульфонил)фенилбороновую кислоту (903 мг, 4,52 ммоля) перемешивали в 1,4-диоксане (20 мл), затем добавляли 2М водный раствор карбоната натрия (3,7 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин, затем добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан (93 мг, 0,21 ммоля) и полученную смесь при непрерывном перемешивании нагревали при 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Суспензию фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали на силикагеле при элюировании с помощью 0-6% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение (660 мг, 71,1%) в виде бесцветного твердого вещества, обладающего чистотой 85%. δ (500 МГц, CDOD) 10,08 (s, 1Н), 9,86 (s, 1Н), 8,11 (d, J 8,5 Гц, 2Н), 8,05 (dd, J 9,2, 1,9 Гц, 1H), 7,98 (d, J 8,5 Гц, 2Н), 7,81 (d, J 9,2 Гц, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,74 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 4
{6-[4-(Метансульфонил)фенил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}метанол
H
3
Промежуточный продукт 3 (720 мг, 2,29 ммоля) растворяли в метаноле (10 мл) и охлаждали до 0°C в бане из воды со льдом. Добавляли борогидрид натрия (130 мг, 3,43 ммоля) и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Дополнительно добавляли борогидрид натрия (130 мг, 3,43 ммоля), затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на силикагеле при элюировании с помощью 0-10% метанола в дихлорметане с добавлением 1% триэтиламина и получали искомое соединение (620 мг, 72,7%), обладающее чистотой 85%. δ (250 МГц, CDOD) 8,69 (s, 1Н), 8,12-7,93 (m, 4H), 7,75-7,53 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 5
(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метанол
H
3
Промежуточный продукт 2 (1,60 г, 4,01 ммоля) суспендировали в метаноле (20 мл) и охлаждали до 0°C в бане из воды со льдом. Добавляли борогидрид натрия (228 мг, 6,02 ммоля) и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл), затем дополнительно экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме, затем очищали на силикагеле при элюировании с помощью 0-10% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение (620 мг, 63,4%) в виде белого твердого вещества. δ (500 МГц, CDOD) 8,60 (s, 1Н), 7,43 (s, 2Н), 4,94 (s, 2Н), 2,44 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 6
6-Бром-3-(хлорметил)-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин
Промежуточный продукт 5 (100 мг, 0,41 ммоля) перемешивали в сухом дихлорметане (3 мл), затем в течение 5 мин по каплям добавляли тионилхлорид (0,27 мл, 3,72 ммоля). Реакционную смесь при перемешивании в атмосфере азота нагревали при 55°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Остаток повторно растворяли в дихлорметане (50 мл) и концентрировали в вакууме. Эту процедуру повторяли еще дважды и получали искомое соединение (108 мг, 99%) в виде неочищенного хлорида. ЖХМС m/z 242.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 7
4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-2Н,3H,4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он
H
6
При перемешивании к раствору 2Н,3H,4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-она (316 мг, 2,10 ммоля) в сухом ДМА (10,5 мл) добавляли карбонат цезия (2,74 г, 8,40 ммоля). К смеси по каплям добавляли промежуточный продукт 6 (551 мг, 2,10 ммоля) в сухом ДМФ (10,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Остаток растворяли в этилацетате (15 мл) и воде (15 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл) и сушили над сульфатом натрия, затем растворители удаляли в вакууме. Неочищенный остаток очищали на диоксиде кремния (Biotage, 25 г) при элюировании с помощью 0-80% этилацетата в гептане, затем с помощью 20% метанола в дихлорметане. Дополнительная очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала искомое соединение (150 мг, 18%). δ (250 МГц, ДМСО-d) 9,00-8,89 (br s, 1Н), 8,03 (dd, J 4,8, 1,4 Гц, 1H), 7,44-7,35 (m, 2Н), 7,30 (dd, J 9,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J 7,9, 4,8 Гц, 1H), 5,53 (s, 2Н), 4,82 (s, 2Н), 2,43 (s, 3H). ЖХМС m/z 373/375.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 8
3-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-2Н,3H-[1,3]оксазоло[4,5-b]пиридин-2-он
H
6
Промежуточный продукт 5 (200 мг, 0,83 ммоля), [1,3]оксазоло[4,5-b]пиридин-2(3H)-он (124 мг, 0,91 ммоля) и 1,4-диоксан (4 мл) помещали в пробирку для микроволновой печи объемом 10 мл. Добавляли метансульфоновую кислоту (0,27 мл, 4,15 ммоля) и реакционную смесь при перемешивании нагревали микроволновым излучением при 150°C в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в дихлорметане (30 мл). Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и рассолом (20 мл), затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на силикагеле при элюировании с помощью 0-10% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение (190 мг, 63%) в виде бледно-желтого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,00-8,96 (m, 1H), 8,16 (dd, J 5,3, 1,2 Гц, 1H), 7,71 (dd, J 7,9, 1,2 Гц, 1H), 7,45 (d, J 9,4 Гц, 1Н), 7,35 (dd, J 9,4, 1,9 Гц, 1H), 7,19 (dd, J 7,9, 5,3 Гц, 1Н), 5,37 (s, 2Н), 2,54 (s, 3H). ЖХМС m/z 359/361.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 9
2-Хлор-5-метоксипиримидин-4-амин
H
6
В пробирке высокого давления 2,4-дихлор-5-метоксипиримидин (10 г, 55,86 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и добавляли 15М водный раствор гидроксида аммония (26 мл). Пробирку герметизировали и смесь при перемешивании нагревали при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали водой (2×20 мл) и рассолом (20 мл). Органические фазы повторно объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Растирание с диэтиловым эфиром давало искомое соединение (7,77 г, 87%) в виде рыхлого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 3,81 (3H, s), 7,10 (1H, br s), 7,42 (1Н, br s), 7,68 (1Н, s). ЖХМС m/z 160.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 10
4-Амино-2-хлорпиримидин-5-ол
H
6
Промежуточный продукт 9 (7,7 г, 48,25 ммоля) в атмосфере азота растворяли в дихлорметане (400 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. Медленно добавляли трибромборан (1М раствор, 193 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее непрерывно перемешивали в течение 5 дней. Реакцию медленно останавливали метанолом до образования прозрачного раствора, затем растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный остаток подвергали азеотропной перегонке с метанолом (4×), затем очищали на силикагеле при элюировании с помощью 10% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение (8,2 г, 92%) в виде кремового твердого вещества, обладающего чистотой по данным УФ-спектроскопии, равной 80%. δ (500 МГц, ДМСО-d) 7,49 (s, 1Н), 7,46 (s, 1H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 11
2-Хлор-6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-b][1,4]оксазин-7-он
H
6
Промежуточный продукт 10 (2 г, 12,5 ммоля) при комнатной температуре растворяли в безводном ДМФ (20 мл). К смеси добавляли карбонат калия (3,46 г, 25,01 ммоля), затем хлорацетилхлорид (1,2 мл, 15,01 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч. Добавляли хлорацетилхлорид (1,2 мл, 15,01 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл) и объединенные органические слои промывали рассолом (2×100 мл), затем сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали на силикагеле при элюировании с помощью 0-80% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (800 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. δ (250 МГц, ДМСО-d) 12,01 (s, 1H), 8,20 (d, J 11,9 Гц, 1Н), 4,76 (d, J 1,5 Гц, 2Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 12
6Н,7Н,8Н-Пиримидо[5,4-b][1,4]оксазин-7-он
2
H
6
Промежуточный продукт 11 (800 мг, 4,31 ммоля), формиат аммония (2,67 г, 0,04 моля) и Pd(OH) на древесном угле (10% мас./мас.) суспендировали в этаноле (43 мл) и дегазировали азотом. Смесь перемешивали при 75°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем экстрагировали этилацетатом (30 мл) и промывали водой (30 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (150 мг, 20,7%) в виде белого твердого вещества. δ (250 МГц, ДМСО-d) 11,71 (s, 1Н), 8,45 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 4,74 (s, 2Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 13
8-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил]-6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-b]-[1,4]оксазин-7-он
H
6
Промежуточный продукт 12 (50 мг, 0,21 ммоля), промежуточный продукт 5 (79,76 мг, 0,33 ммоля) и 1,4-диоксан (4 мл) помещали в пробирку для микроволновой печи объемом 10 мл. Добавляли метансульфоновую кислоту (0,1 мл, 1,5 ммоля) и реакционную смесь при перемешивании нагревали микроволновым излучением при 150°C в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и рассолом (20 мл), затем сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение (65 мг, 53%) в виде белого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,92 (s, 1Н), 8,63 (s, 1Н), 8,35 (s, 1Н), 7,42 (br d, J 9,4 Гц, 1Н), 7,32 (dd, J 9,4, 1,9 Гц, 1Н), 5,49 (s, 2Н), 4,92 (s, 2Н), 2,46 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 14
Этил-(2R)-2-[(2-нитропиридин-3-ил)окси]пропаноат
H
3
Раствор 2-нитропиридин-3-ола (5 г, 35,7 ммоля), этил-(S)-лактата (4,13 мл, 35,7 ммоля) и трифенилфосфина (10,4 г, 39,3 ммоля) в дихлорметане (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Раствор охлаждали до 0°C в бане из воды со льдом и по каплям добавляли раствор диизопропилазодикарбоксилата (8,22 мл, 39,3 ммоля) в дихлорметане (50 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч, затем разбавляли водой (100 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (80 мл) и рассолом (80 мл), затем сушили над сульфатом магния. Неочищенное вещество очищали на диоксиде кремния (Biotage, 340 г) с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в гептанах. После этого проводили вторую очистку на диоксиде кремния (Biotage, 100 г) при элюировании с помощью 100% дихлорметана и получали искомое соединение (7,84 г, 92%) в виде желтого масла. δ (500 МГц, CDCl) 8,15 (dd, J 4,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,51 (dd, J 8,4, 4,5 Гц, 1H), 7,43 (dd, J 8,4, 1,1 Гц, 1H), 4,86 (q, J 6,8 Гц, 1H), 4,33-4,13 (m, 2H), 1,71 (d, J 6,8 Гц, 3H), 1,27 (t, J 7,1 Гц, 3H). ЖХМС m/z 241.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 15
(2R)-2-Метил-2Н,3H,4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он
H
3
Промежуточный продукт 14 (7,84 г, 32,64 ммоля) растворяли в уксусной кислоте (200 мл) и добавляли порошкообразное железо (18,23 г, 326,4 ммоля). Смесь перемешивали в атмосфере азота при 50°C в течение 6 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Растворитель концентрировали в вакууме, затем остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2×80 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом магния. Неочищенное вещество очищали на силикагеле в градиентном режиме с использованием 0-100% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (4,82 г, 90%) в виде белого кристаллического твердого вещества. δ (500 МГц, CDCl) 9,58 (s, 1Н), 8,03 (dd, J 5,0, 1,2 Гц, 1H), 7,30 (dd, J 8,0, 1,3 Гц, 1H), 6,98 (dd, J 7,9, 5,0 Гц, 1H), 4,75 (q, J 6,9 Гц, 1Н), 1,64 (d, J 6,9 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 16
(2R)-4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-2-метил-2Н,3H,4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 5 и промежуточного продукта 15 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 13. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,99-8,95 (m, 1Н), 8,06 (dd, J 4,8, 1,2 Гц, 1H), 7,45-7,39 (m, 2Н), 7,31 (dd, J 9,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,10 (dd, J 7,9, 4,9 Гц, 1H), 5,57 (d, J 15,6 Гц, 1Н), 5,53 (d, J 15,6 Гц, 1H), 4,95 (q, J 6,7 Гц, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,49 (d, J 6,7 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 17
1-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-1,2-дигидрохинолин-2-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 5 и хинолин-2(1H)-она по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 13. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,34 (s, 1Н), 8,12-8,05 (m, 2Н), 7,90 (d, J 9,5 Гц, 1H), 7,83 (d, J 7,7 Гц, 1Н), 7,64 (d, J 3,9 Гц, 2Н), 7,37-7,31 (m, 1Н), 6,76 (d, J 9,5 Гц,1Н), 5,93 (s, 2Н), 2,08 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 18
1-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 5 и 3,4-дигидрохинолин-2(1H)-она по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 13. δ (250 МГц, CDOD) 8,52 (s, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,26-7,15 (m, 3H), 7,04-6,95 (m, 1H), 5,56 (s, 2H), 2,87-2,77 (m, 2H), 2,70 (dd, J 9,2, 5,4 Гц, 2H), 2,42 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 19
Этил-2-(2-фтор-6-нитрофенокси)ацетат
H
3
2-Фтор-6-нитрофенол (10 г, 63,65 ммоля) растворяли в ацетонитриле (120 мл). Добавляли этилбромацетат (7,76 мл, 70,02 ммоля) и карбонат калия (17,59 г, 127,31 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч, затем ей давали охладиться до комнатной температуры. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в дихлорметане (70 мл). Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), затем водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (11,57 г, 74,7%) в виде темно-желтого масла. δ (250 МГц, CDCl) 7,62 (dt, J 8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,35 (ddd, J 10,9, 8,4, 1,7 Гц, 1H), 7,17 (td, J 8,3, 4,9 Гц, 1H), 4,81 (d, J 0,7 Гц, 2Н), 4,24 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 1,27 (t, J 7,1 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 20
8-Фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 19 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 15; искомое соединение (5,2 г, 95%) получали в виде бежевого кристаллического твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 10,88 (s, 1H), 6,93 (td, J 8,1, 5,6 Гц, 1H), 6,87 (ddd, J 10,0, 8,4, 1,5 Гц, 1Н), 6,72 (dt, J 7,8, 1,3 Гц, 1Н), 4,65 (s, 2Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 21
4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
3
Промежуточный продукт 20 (1 г, 5,98 ммоля), промежуточный продукт 5 (2,16 г, 8,97 ммоля) и трифенилфосфин (2,35 г, 8,97 ммоля) в атмосфере азота суспендировали в безводном тетрагидрофуране (80 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. В течение 10 мин по каплям добавляли диизопропилазадикарбоксилат (1,78 мл, 8,97 ммоля) в виде раствора в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме без нагревания и неочищенный остаток очищали на диоксиде кремния (Biotage, 100 г) при элюировании с помощью 0-100% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (765 мг, 32,1%) в виде белого твердого вещества. δ (250 МГц, CDCl) 8,40 (s, 1Н), 7,40 (d, J 9,6 Гц, 1H), 7,28-7,20 (d, 1H), 7,00-6,76 (m, 3H), 5,43 (s, 2Н), 4,76 (s, 2Н), 2,57 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 22
7-Фтор-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-он
H
6
К раствору 2-амино-6-фторфенола (500 мг, 3,93 ммоля) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (765 мг, 4,72 ммоля). Реакционную смесь при перемешивании нагревали при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, затем добавляли 2М раствор хлористоводородной кислоты (5 мл) и вещество экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Органические экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия, затем растворитель удаляли в вакууме и получали искомое соединение (541 мг, 87%).в виде коричневого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 11,95 (s, 1H), 7,18-7,12 (m, 1Н), 7,02 (ddd, J 10,4, 8,6, 0,8 Гц, 1H), 6,94 (dd, J 7,8, 0,8 Гц, 1Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 23
3-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-7-фтор-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 5 и промежуточного продукта 23 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 13. Искомое соединение (80,2 мг, 41%) выделяли в виде бледно-оранжевого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,70 (d, J 1,2 Гц, 1Н), 7,47 (d, J 9,4 Гц, 1Н), 7,38 (dd, J 9,5, 1,8 Гц, 1H), 7,24 (td, J 8,4, 5,0 Гц, 1H), 7,13-7,06 (m, 1H), 7,02 (d, J 7,9 Гц, 1Н), 5,47 (s, 2Н), 2,50 (s, 3H). ЖХМС m/z 376/378.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 24
5-Хлор-2Н,3H-[1,3]оксазоло[4,5-d]пиримидин-2-он
Промежуточный продукт 10 (1,5 г, 10,31 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). К этой смеси добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (2,0 г, 12,37 ммоля). Реакционную смесь при перемешивании нагревали при 60°C в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли хлористоводородную кислоту (2М раствор, 5 мл) и вещество экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Органические экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия, затем растворитель удаляли в вакууме и получали искомое соединение (609 мг, 34%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС m/z 171.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 25
2Н,3H-[1,3]Оксазоло[4,5-а]пиримидин-2-он
H
6
Промежуточный продукт 24 (509 мг, 2,97 ммоля), формиат аммония (1,84 г, 0,03 моля) и дигидроксид палладия (10%, 417 мг, 0,3 ммоля) суспендировали в этаноле (29 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником при 75°C в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (30 мл). Органическую фазу концентрировали в вакууме и получали белое твердое вещество (60 мг). Водную фазу экстрагировали смесью изопропанол:хлороформ (1:1). Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме и получали белое твердое вещество (60 мг). Водную фазу концентрировали в вакууме. Неочищенное твердое вещество очищали на силикагеле при элюировании с помощью 0-60% метанола в дихлорметане и получали белое твердое вещество (208 мг); после объединения трех порций получали формиат искомого соединения (всего 328 мг, 80%) в виде белого твердого вещества. δ (250 МГц, ДМСО-d) 8,28 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 26
3-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-2Н,3H-[1,3]оксазоло[4,5-d]-пиримидин-2-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 5 и промежуточного продукта 25 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 13. δ (250 МГц, ДМСО-d) 8,85 (s, 1Н), 8,77 (s, 1Н), 8,58 (s, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,40-7,24 (m, 1H), 5,36 (s, 2Н), 2,53 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 27
Этил-(2R)-2-(2-фтор-6-нитрофенокси)пропаноат
H
3
Получали из 2-фтор-6-нитрофенола и этил-(2S)-2-гидроксипропаноата по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 14. δ (500 МГц, CDCl) 7,62 (dt, J 8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,34 (ddd, J 11,0, 8,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,16 (td, J 8,3, 4,9 Гц, 1H), 4,93 (q, J 6,8 Гц, 1H), 4,25-4,17 (m, 2H), 1,70 (d, J 6,8 Гц, 3H), 1,26 (t, J 7,1 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 28
(2R)-8-Фтор-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 27 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 15. δ (500 МГц, CDCl) 8,14 (s, 1Н), 6,92 (td, J 8,2, 5,2 Гц, 1Н), 6,84 (ddd, J 9,9, 8,4, 1,3 Гц, 1Н), 6,63-6,59 (m, 1H), 4,75 (q, J 6,8 Гц, 1H), 1,66 (d, J 6,8 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 29
(2R)-4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-8-фтор-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 5 и промежуточного продукта 28 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. δ (250 МГц, ДМСО-d) 8,61-8,57 (m, 1Н), 7,43 (d, J 9,4 Гц, 1Н), 7,33 (dd, J 9,5, 1,7 Гц, 1H), 7,11 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,04 (td, J 8,3, 5,7 Гц, 1Н), 7,01-6,96 (m, 1H), 5,66 (d, J 16,5 Гц, 1Н), 5,46 (d, J 16,5 Гц, 1H), 4,93 (q, J 6,7 Гц, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,52 (d, J 6,7 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 30
трет-Бутил-4-(5-{3-[(8-фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)метил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
H
3
Получали из промежуточного продукта 21 и трет-бутил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилата по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 3. δ (250 МГц, CDCl) 8,43-8,32 (m, 2Н), 7,66 (dd, J 8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,56 (d, J 9,3 Гц, 1Н), 7,40 (dd, J 9,3, 1,6 Гц, 1Н), 6,99-6,69 (m, 4Н), 5,50 (s, 2Н), 4,74 (s, 2Н), 3,58 (s, 6H), 2,61 (s, 3H), 1,49 (s, 9Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 31
Этил-4-(5-{3-[(8-фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)метил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат
H
6
Получали из промежуточного продукта 21 и промежуточного продукта 157 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 3. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,10 (s, 2Н), 8,86 (s, 1H), 7,69 (dd, J 9,3, 1,6 Гц, 1H), 7,59 (d, J 9,3 Гц, 1Н), 7,31 (s, 1H), 7,15 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,09-6,91 (m, 2Н), 5,63 (s, 2Н), 4,87 (s, 2Н), 4,11 (2×dq, J 7,0, 3,7 Гц, 2Н), 2,76 (d, J 18,0 Гц, 1Н), 2,72-2,61 (m, 1Н), 2,59-2,51 (m, 2Н), 2,36 (s, 3H), 2,12 (dd, J 8,7, 3,8 Гц, 1Н), 1,73 (ddt, J 15,6, 10,4, 5,5 Гц, 1Н), 1,21 (t, J 7,1 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 32
Этил-4-(5-{3-[(8-фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)метил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)циклогексан-1-карбоксилат
Промежуточный продукт 31 (216 мг, 0,4 ммоля) растворяли в этаноле (7 мл) и этилацетате (7 мл). Добавляли палладий на древесном угле (10%, 84,89 мг, 0,08 ммоля). Реакционную смесь трижды продували азотом, затем трижды водородом. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле при элюировании с помощью 0-3% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение (140 мг, 64%). ЖХМС m/z 542.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 33
6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин
H
6
5-Бром-4-фторпиридин-2-амин (5 г, 26,18 ммоля) растворяли в этаноле (50 мл) и добавляли хлорацетон (4,25 мл, 52,82 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч, затем дополнительно добавляли хлорацетон (2,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение еще 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и повторно растворяли в этилацетате (15 мл), затем промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и рассолом (10 мл). Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (2×10 мл), затем объединенную органическую фазу промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (1,18 г, 20%) в виде белого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,97 (d, J 7,0 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (d, J 9,8 Гц, 1Н), 2,30 (s, 3H).
Альтернативная методика получения
Суспензию 5-бром-4-фторпиридин-2-амина (1 г, 5,24 ммоля) в изопропаноле (10 мл) обрабатывали 1-бром-2,2-диметоксипропаном (1,16 г, 6,28 ммоля). Полученную смесь нагревали при 80°C в течение 21 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме при 40°C. Остаток обрабатывали этилацетатом (15 мл) и водой (15 мл) и фазы разделяли. Водную фазу подщелачивали водным раствором NaOH (32% мас./мас.) до pH 8, затем экстрагировали этилацетатом (10 мл, затем 15 мл). Органические фазы объединяли и концентрировали в вакууме при 40°C и получали искомое соединение (0,93 г, 78%) в виде бежевого твердого вещества.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 34
(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метанол
H
6
Промежуточный продукт 33 (500 мг, 2,07 ммоля) суспендировали в воде (10 мл) и нагревали при 40°C в течение 10 мин. Добавляли формальдегид в воде (37%, 3,1 мл, 41,48 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч, затем охлаждали. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием. Осадок на фильтре промывали водой (20 мл) и сушили с отсасыванием и получали искомое соединение (486,7 мг, 90%) в виде белого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,70 (d, J 6,9 Гц, 1Н), 7,55 (d, J 9,7 Гц, 1Н), 5,14 (t, J 5,5 Гц, 1Н), 4,75 (d, J 5,4 Гц, 2Н), 2,31 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 35
(2R)-4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-8-фтор-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Промежуточный продукт 28 (150 мг, 0,83 ммоля), промежуточный продукт 34 (257,41 мг, 0,99 ммоля) и трифенилфосфин (260,6 мг, 0,99 ммоля) суспендировали в безводном тетрагидрофуране (3,5 мл) и температуру снаружи понижали до -25°C. По каплям добавляли раствор диизопропилазадикарбоксилата (0,20 мл, 0,99 ммоля) в безводном тетрагидрофуране. Перемешивание полученного прозрачного желтого раствора продолжали при -25°C в течение 10 мин, затем температуру в течение 45 мин постепенно повышали до 0°C. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на диоксиде кремния (Biotage, 10 г) при элюировании с помощью 0-10% метанола в трет-бутилметиловом эфире и получали искомое соединение (278 мг, 60%) в виде желтого порошкообразного вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,75 (d, J 6,7 Гц, 1Н), 7,66-7,51 (m, 1H), 7,13 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,04 (td, J 8,3, 5,8 Гц, 1H), 7,02-6,97 (m, 1H), 5,63 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,46 (d, J 16,5 Гц, 1H), 4,93 (q, J 6,7 Гц, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,51 (d, J 6,7 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 36
Этил-(2R)-2-(2,4-дифтор-6-нитрофенокси)пропаноат
H
6
Получали из 2,4-дифтор-6-нитрофенола и этил-(2S)-2-гидроксипропаноата по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 14. δ (500 МГц, ДМСО-d) 7,89-7,80 (m, 2Н), 4,93 (q, J 6,8 Гц, 1H), 4,10 (qq, J 7,2, 3,7 Гц, 2Н), 1,50 (d, J 6,8 Гц, 3H), 1,15 (t, J 7,1 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 37
(2R)-6,8-Дифтор-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 36 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 15. δ (500 МГц, ДМСО-d) 10,94 (s, 1Н), 6,94 (ddd, J 11,4, 9,4, 2,9 Гц, 1H), 6,56 (dt, J 9,1, 2,2 Гц, 1H), 4,76 (q, J 6,8 Гц, 1H), 1,44 (d, J 6,8 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 38
(2R)-4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-6,8-дифтор-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 34 и промежуточного продукта 37 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,77 (d, J 6,7 Гц, 1H), 7,56 (d, J 9,6 Гц, 1Н), 7,21 (dt, J 10,5, 1,9 Гц, 1H), 7,11 (td, J 11,4, 10,3, 2,7 Гц, 1Н), 5,63 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,45 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 4,92 (q, J 6,7 Гц, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 39
Этил-4-[5-(3-{[(2R)-8-фтор-2-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил]метил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]циклогекс-3-ен-1-карбоксилат
H
6
Получали из промежуточного продукта 29 и промежуточного продукта 157 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 3. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,10 (s, 2Н), 8,83 (s, 1Н), 7,69 (dd, J 9,3, 1,6 Гц, 1H), 7,59 (d, J 9,3 Гц, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,04 (td, J 8,3, 5,7 Гц, 1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 5,71 (d, J 16,5 Гц, 1H), 5,57 (d, J 16,5 Гц, 1H), 4,95 (q, J 6,7 Гц, 1H), 4,11 (qq, J 7,0, 3,7 Гц, 2H), 2,77 (d, J 16,7 Гц, 1H), 2,71-2,64 (m, 1H), 2,54 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,16-2,08 (m, 1H), 1,79-1,68 (m, 1H), 1,51 (d, J 6,7 Гц, 3H), 1,21 (t, J 7,1 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 40
Этил-4-[5-(3-{[(2R)-8-фтор-2-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил]метил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
H
6
Промежуточный продукт 39 (476 мг, 0,86 ммоля) растворяли в этаноле (15,4 мл) и этилацетате (15,4 мл). Добавляли триэтиламин (0,13 мл, 0,94 ммоля), затем палладий на древесном угле (10%, 182 мг, 0,17 ммоля). Реакционную смесь трижды продували азотом и трижды водородом. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь повторно обрабатывали палладием на древесном угле (10%, 182 мг, 0,17 ммоля), затем трижды продували азотом и трижды водородом. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 6 ч, затем фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали на силикагеле при элюировании с помощью 0-10% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение (222,8 мг, 46%). δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,08 (d, J 3,4 Гц, 2Н), 8,82 (s, 1Н), 7,68 (dd, J 9,3, 1,6 Гц, 1H), 7,60 (d, J 9,3 Гц, 1Н), 7,15 (d, J 8,1 Гц, 1H), 7,08-7,02 (m, 1Н), 7,00 (t, J 9,3 Гц, 1Н), 5,71 (d, J 16,5 Гц, 1Н), 5,57 (d, J 16,5 Гц, 1Н), 4,96 (q, J 6,7 Гц, 1H), 4,10 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,88 (d, J 11,8 Гц, ОН), 2,68 (t, J 4,7 Гц, 1H), 2,34 (d, J 3,5 Гц, 3H), 2,11-1,90 (m, 4Н), 1,86 (d, J 4,3 Гц, 2Н), 1,75-1,61 (m, 2Н), 1,52 (dd, J 6,7, 2,4 Гц, 4Н), 1,21 (td, J 7,1, 3,1 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 41
3-(5-Бромпиримидин-2-ил)оксетан-3-ол
H
6
5-Бром-2-йодпиримидин (5 г, 17,55 ммоля) растворяли в безводном толуоле (75 мл) и охлаждали в атмосфере азота до -78°C. По каплям добавляли н-бутиллитий в гексанах (2,5М раствор, 7,37 мл), затем реакционную смесь выдерживали в течение 30 мин, затем по каплям добавляли оксетан-3-он (1,13 мл, 19,31 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, затем ей в течение 1 ч давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Полученное неочищенное коричневое твердое вещество очищали на диоксиде кремния (Biotage, 100 г) при элюировании с помощью 0-100% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (1,51 г, 36,5%) в виде желтого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,07 (s, 2Н), 6,44 (s, 1Н), 4,94 (d, J 6,8 Гц, 2Н), 4,67 (d, J 6,8 Гц, 2Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 42
5-Бром-2-{3-[(триметилсилил)окси]оксетан-3-ил}пиримидин
H
6
Промежуточный продукт 41 (1,81 г, 7,83 ммоля) и 1Н-имидазол (0,78 мл, 11,75 ммоля) растворяли в дихлорметане (40 мл) и добавляли хлор(триметил)силан (1,29 мл, 10,18 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем промывали водой (2×50 мл). Водную фазу повторно экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученное желтое масло очищали на диоксиде кремния (Biotage, 50 г) при элюировании с помощью 0-25% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (1,83 г, 77%) в виде бесцветного масла. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,12 (s, 2Н), 4,98 (d, J 7,0 Гц, 2Н), 4,76 (d, J 7,0 Гц, 2Н), -0,03 (s, 9Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 43
5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-{3-[(триметилсилил)окси]оксетан-3-ил}пиримидин
H
6
Промежуточный продукт 42 (4,88 г, 16,09 ммоля) растворяли в безводном 1,4-диоксане (50 мл), затем обрабатывали бис(пинаколято)дибором (4,90 г, 19,31 ммоля) и ацетатом калия (4,74 г, 48,28 ммоля). Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин, затем добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан (657 мг, 0,80 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и повторно растворяли в этилацетате (100 мл), затем промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали в вакууме в вакууме. Полученное коричневое твердое вещество суспендировали в гептанах и отфильтровывали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в дихлорметане (50 мл), затем промывали водой (2×50 мл) и рассолом (50 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (7,65 г, выход 68%, чистота 50%) в виде оранжевого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,00 (d, J 10,6 Гц, 2Н), 5,00 (d, J 6,8 Гц, 2Н), 4,75 (d, J 6,8 Гц, 2Н), 1,33 (s, 12Н), -0,06 (s, 9Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 44
трет-Бутил-3-(5-бромпиримидин-2-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат
H
3
Раствор 5-бром-2-йодпиримидина (5 г, 17,55 ммоля) в смеси безводного толуола (50 мл) и м-ксилола (15 мл) в атмосфере азота при перемешивании охлаждали до -70°C. В течение 10 мин по каплям добавляли 2,5М раствор н-бутиллития в гексанах (7,2 мл). Полученную коричневую суспензию перемешивали при -70°C в течение 50 мин, затем по каплям добавляли раствор трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (3,3 г, 19,28 ммоля) в безводном толуоле (5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и ее перемешивали в течение 1 ч, затем реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и смесь разбавляли водой (50 мл). Неочищенный остаток экстрагировали этилацетатом (2×80 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное темно-коричневое масло очищали на диоксиде кремния (Biotage, 100 г) при элюировании с помощью 0-90% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (3,48 г, 60,1%) в виде желтого твердого вещества. δ (500 МГц, CDCl) 8,84 (s, 2Н), 4,91 (s, 1Н), 4,35 (d, J 9,0 Гц, 2H), 4,22 (d, J 9,1 Гц, 2H), 1,47 (s, 9H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 45
трет-Бутил-3-(5-бромпиримидин-2-ил)-3-[(триметилсилил)окси]азетидин-1-карбоксилат
H
3
Получали из промежуточного продукта 44 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 42. δ (500 МГц, CDCl) 8,81 (s, 2H), 4,47 (d, J 9,6 Гц, 2H), 4,16 (d, J 9,5 Гц, 2H), 1,44 (s, 9H), 0,03 (s, 9H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 46
трет-Бутил-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]-3-[(триметилсилил)окси]азетидин-1-карбоксилат
H
3
Получали из промежуточного продукта 45 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 43. δ (500 МГц, CDCl) 9,04 (s, 2Н), 4,52 (d, J 9,0 Гц, 2Н), 4,17 (d, J 8,9 Гц, 2Н), 1,45 (s, 9Н), 1,36 (s, 12Н), 0,02 (s, 9Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 47
трет-Бутил-3-[5-(3-{[(2R)-6,8-дифтор-2-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат
H
6
Получали из промежуточного продукта 38 и промежуточного продукта 46 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 3, с последующей обработкой с помощью ТБАФ при комнатной температуре. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,10 (d, J 1,3 Гц, 2Н), 8,80 (d, J 7,3 Гц, 1H), 7,58 (d, J 11,2 Гц, 1H), 7,24 (dt, J 10,6, 1,8 Гц, 1H), 7,11 (ddd, J 11,6, 9,1, 2,8 Гц, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,65 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,52 (d, J 16,6 Гц, 1H), 4,93 (q, J 6,6 Гц, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,01 (d, J 6,6 Гц, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,48 (d, J 6,7 Гц, 3H), 1,41 (s, 9H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 48
4-(5-Бромпиримидин-2-ил)тетрагидропиран-4-ол
H
3
Получали из 5-бром-2-йодпиримидина и тетрагидро-4Н-пиран-4-она по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 41. δ (500 МГц, CDCl) 8,80 (s, 2Н), 4,02-3,86 (m, 4Н), 2,37 (ddd, J 13,1, 11,4, 6,3 Гц, 2Н), 1,54 (dd, J 13,6, 2,0 Гц, 2Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 49
[4-(5-Бромпиримидин-2-ил)тетрагидропиран-4-ил]окси(триметил)силан
H
3
Получали из промежуточного продукта 48 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 42. δ (500 МГц, CDCl) 8,80 (s, 2H), 3,90 (td, J 11,1, 2,5 Гц, 2H), 3,73 (dt, J 11,4, 4,1 Гц, 2H), 2,26 (ddd, J 14,1, 10,4, 4,4 Гц, 2H), 2,08-1,90 (m, 2H), -0,05 (s, 9H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 50
(Триметил){4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]-тетрагидропиран-4-ил}оксисилан
H
3
Получали из промежуточного продукта 49 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 43. δ (250 МГц, CDCl) 9,02 (s, 2Н), 3,92 (td, J 10,9, 2,6 Гц, 2Н), 3,75 (dt, J 11,4, 4,1 Гц, 2Н), 2,31 (ddd, J 14,3, 10,4, 4,4 Гц, 2Н), 1,99 (d, J 13,3 Гц, 2Н), 1,37 (s, 12Н), -0,06 (s, 9Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 51
1-(5-Бромпиримидин-2-ил)циклобутан-1-ол
H
3
Получали из 5-бром-2-йодпиримидина и циклобутанона по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 41. δ (500 МГц, CDOD) 8,80 (s, 2Н), 2,57 (dddd, J 11,2, 5,2, 4,4, 2,5 Гц, 2Н), 2,32-2,23 (m, 2Н), 1,93-1,76 (m, 2Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 52
[1-(5-Бромпиримидин-2-ил)циклобутокси](триметил)силан
H
3
Получали из промежуточного продукта 51 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 42. δ (500 МГц, CDOD) 8,91 (s, 2Н), 2,76 (tt, J 8,6, 3,1 Гц, 2Н), 2,43 (qd, J 9,6, 2,7 Гц, 2Н), 1,85 (tdd, J 13,1, 6,7, 3,3 Гц, 1Н), 1,69-1,55 (m, 1H), -0,02 (s, 9Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 53
(Триметил){1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]циклобутокси}силан
H
3
Получали из промежуточного продукта 52 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 43. δ (500 МГц, CDCl) 9,03 (s, 2Н), 2,79 (tt, J 8,6, 3,2 Гц, 2Н), 2,53-2,41 (m, 2Н), 1,86 (dddd, J 13,2, 9,9, 6,7, 3,4 Гц, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,36 (s, 12Н), -0,03 (s, 9Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 54
1-(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)этан-1-ол
H
6
В изготовленном из нержавеющей стали сосуде высокого давления объемом 100 мл промежуточный продукт 33 (1 г, 4,37 ммоля) суспендировали в воде (20 мл) и добавляли ацетальдегид (20 мл, 356,4 ммоля). Сосуд герметизировали и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 10 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (20 мл) и в органическом слое образовывался осадок, который собирали фильтрованием. К оставшемуся органическому слою добавляли гептан (20 мл) и образовывалось твердое вещество, которое объединяли с первым образовавшимся твердым веществом и растирали с дихлорметаном (5 мл). Это твердое вещество объединяли с твердым веществом, полученным сначала в органическом слое, и получали искомое соединение (620 мг, 52%) в виде почти белого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,80 (d, J 7,0 Гц, 1H), 7,54 (d, J 9,8 Гц, 1Н), 5,49 (d, J 3,8 Гц, 1H), 5,24 (qd, J 6,8, 4,0 Гц, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,49 (d, J 6,9 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 55
(2R)-4-[1-(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)этил]-8-фтор-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
Промежуточный продукт 28 (150 мг, 0,83 ммоля), промежуточный продукт 54 (275 мг, 1,01 ммоля) и трифенилфосфин (265 мг, 1,01 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл) и в атмосфере азота охлаждали до -30°C. По каплям добавляли раствор диизопропилазадикарбоксилата (0,2 мл, 1,01 ммоля) в тетрагидрофуране (1 мл), поддерживая внутреннюю температуру равной от -30 до -25°C. Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при -25°C в течение 10 мин, затем ей в течение 45 мин давали нагреться до 0°C. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (227 мг, 32,1%). ЖХМС: МН+ m/z 436.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 56
Этил-2-(2-фтор-6-нитрофенокси)-2-метилпропаноат
H
3
1,2-Дифтор-3-нитробензол (2 г, 12,57 ммоля) растворяли в ДМФ (40 мл) и добавляли карбонат цезия (6,2 г, 19,03 ммоля), затем этил-2-гидрокси-2-метилпропаноат (2,5 мл, 18,16 ммоля). Реакционную смесь при непрерывном перемешивании нагревали при 80°C в течение 16 ч, затем ей давали охладиться до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (30 мл) и рассолом (2×20 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали на силикагеле при элюировании с помощью 0-20% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (1,94 г, 56,9%) в виде желтого масла. δ (500 МГц, CDCl) 7,54 (dt, J 8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,29 (ddd, J 10,4, 8,4, 1,7 Гц, 1H), 7,15 (td, J 8,3, 5,0 Гц, 1Н), 4,26 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 1,61 (s, 6H), 1,31 (t, J 7,1 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 57
8-Фтор-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 56 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 15. δ (500 МГц, ДМСО-d) 10,81 (s, 1Н), 6,90 (dt, J 23,6, 7,0 Гц, 2Н), 6,71 (d, J 7,0 Гц, 1H), 1,42 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 58
4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-8-фтор-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 57 и промежуточного продукта 34 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. δ (500 МГц, CDCl) 8,39 (d, J 6,6 Гц, 1H), 7,20 (d, J 8,5 Гц, 1Н), 6,91-6,84 (m, 1Н), 6,84-6,77 (m, 2Н), 5,44 (s, 2Н), 2,56 (s, 3H), 1,61 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 59
трет-Бутил-3-[5-(7-фтор-3-{[(2R)-8-фтор-2-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил]метил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат
Получали из промежуточного продукта 35 и промежуточного продукта 46 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 3, с последующей обработкой 1М раствором ТБАФ в ТГФ. ЖХМС: МН+ m/z 593.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 60
(2R)-8-Фтор-4-({7-фтор-6-[2-(3-гидроксиазетидин-3-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-онгидрохлорид
Промежуточный продукт 59 (300 мг, 0,51 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (2,5 мл) и добавляли 4М раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (2,5 мл).
H
6
Полученную суспензию перемешивали в атмосфере азота в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с дихлорметаном (3 мл) и получали искомое соединение (195 мг, 72,8%) в виде бледно-желтого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,57 (s, 1Н), 9,24 (s, 2Н), 8,11-7,99 (m, 1H), 7,67-7,49 (m, 1Н), 7,28 (d, J 7,3 Гц, 1Н), 7,15-6,98 (m, 2Н), 5,80-5,60 (m, 2Н), 4,95 (q, J 6,6 Гц, 1Н), 4,63-4,45 (m, 2Н), 4,27-4,11 (m, 2Н), 2,39 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 61
Этил-(2R)-2-[(6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)окси]пропаноат
H
3
К раствору этил-(2R)-2-гидроксипропаноата (2,01 г, 0,02 моля) в ДМФ (40 мл), охлажденному до 0°C, порциями добавляли гидрид натрия (60%, 0,68 г, 0,02 моля) и перемешивание продолжали в течение 20 мин. В отдельную колбу помещали 4,6-дихлор-5-нитропиримидин (3 г, 0,02 моля) и ДМФ (20 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. При 0°C раствор лактата натрия в течение 15 мин по каплям добавляли к раствору нитропиримидина. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч, затем разбавляли дихлорметаном (100 мл). Органическую фазу промывали водой (3×100 мл) и рассолом (100 мл), затем сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на силикагеле при элюировании с помощью 10-65% дихлорметана в гептанах и получали искомое соединение (0,91 г, 21%) в виде желтого масла. δ (500 МГц, CDCl) 8,58 (s, 1Н), 5,48 (q, J 7,1 Гц, 1H), 4,22 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 1,66 (d, J 7,1 Гц, 3H), 1,26 (t, J 7,1 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 62
(7R)-7-Метил-5H,6H,7Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6-он
H
6
К раствору промежуточного продукта 61 (900 мг, 3,27 ммоля) в этаноле (9 мл) добавляли палладий на древесном угле (10% мас./мас., влажность 50%, 90 мг, 5 мас. %). Реакционную смесь трижды продували азотом, затем трижды водородом. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли уксусной кислотой (9 мл) и добавляли порошкообразное железо (183 мг, 3,27 ммоля). Затем реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч, затем фильтровали через слой целита, промывая слой целита этилацетатом (3×9 мл). Растворитель удаляли в вакууме и остаток разбавляли водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ (1:1, 2×50 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме и получали искомое соединение (260 мг, 48%) в виде серого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 11,04 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,13 (s, 1Н), 5,10 (q, J 6,9 Гц, 1Н), 1,51 (d, J 6,9 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 63
(7R)-5-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-7-метил-5H,6H,7Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 62 и промежуточного продукта 98 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,80 (d, J 1,1 Гц, 1H), 8,78 (d, J 1,2 Гц, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 5,61 (dd, J 16,6, 3,0 Гц, 1H), 5,57-5,49 (m, 1H), 5,28 (q, J 6,8 Гц, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,56 (d, J 6,8 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 64
(2R)-4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-6,8-дифтор-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
Получали из промежуточного продукта 37 и промежуточного продукта 98 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. δ (500 МГц, n,MCO-d6) 9,10-8,72 (m, 2Н), 7,24 (dt, J 10,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,11 (td, J 8,1, 2,8 Гц, 1H), 5,62 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,48 (d, J 16,6 Гц, 1H), 4,96-4,88 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,49 (d, J 6,7 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 65
3-[5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]оксетан-3-ол
H
6
Получали из промежуточного продукта 41 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 43 (время проведения реакции: 15 ч). δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,99 (s, 2Н), 4,96 (d, J 6,5 Гц, 2Н), 4,68 (d, J 6,5 Гц, 2Н), 1,33 (s, 12Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 66
(2R)-4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-8-фтор-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 28 и промежуточного продукта 98 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. δ (500 МГц, CDCl) 8,75 (d, J 1,2 Гц, 1Н), 8,36 (d, J 1,2 Гц, 1H), 6,97-6,90 (m, 1H), 6,90-6,82 (m, 1H), 6,83-6,76 (m, 1H), 5,56 (d, J 16,2 Гц, 1H), 5,31 (d, J 16,2 Гц, 1H), 4,78 (q, J 6,7 Гц, 1H), 2,61 (s, 3H),1,67 (d, J 6,7 Гц, 3H), 1,59 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 67
4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-8-фтор-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 57 и промежуточного продукта 98 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,77 (d, J 10,8 Гц, 1Н), 8,65 (d, J 18,2 Гц, 1H), 7,19-6,88 (m, 3H), 5,54 (s, 2Н), 2,31 (d, J 6,0 Гц, 3H),.1,45 (s,6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 68
1-(5-Бромпиримидин-2-ил)этан-1-он
5-Бром-2-йодпиримидин (10 г, 35,1 ммоля) и трибутил(1-этоксиэтенил)станнан (15,85 г, 43,88 ммоля) растворяли в безводном толуоле (500 мл) и продували азотом в течение 10 мин. Добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (1,23 г, 1,76 ммоля) и смесь перемешивали при 130°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (29 мл), затем 6М раствор HCl (106 мл), затем смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме и значение pH смеси устанавливали равным 7 путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (500 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×350 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали на силикагеле при элюировании с помощью 20-100% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (2,99 г, 66%) в виде твердого вещества золотистого цвета. ЖХМС m/z 201/203.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 69
5-Бром-2-(1,1-дифторэтил)пиримидин
H
3
Промежуточный продукт 68 (0,59 г, 2,62 ммоля) в атмосфере азота при 0°C перемешивали в безводном дихлорметане (30 мл). По каплям добавляли БАТС (50% раствор в толуоле; 3,87 мл, 10,5 ммоля). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч, затем ее при перемешивании по каплям добавляли к смеси лед/насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой отделяли и неочищенный остаток дополнительно экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (585 мг, 90%) в виде коричневого раствора в толуоле, который непосредственно использовали на следующей стадии. δ (500 МГц, CDCl) 8,91 (s, 2Н), 2,06 (t, J 18,6 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 70
2-(1,1-Дифторэтил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин
H
3
Получали из промежуточного продукта 69 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 43. δ (500 МГц, CDCl) 9,10 (s, 2Н), 2,06 (t, J 18,6 Гц, 3H), 1,36 (s, 12Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 71
4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-2Н,3H,4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он
H
3
Получали из 2Н,3H,4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она и промежуточного продукта 98 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. δ (500 МГц, CDOD) 8,74 (d, J 1,2 Гц, 1Н), 8,71 (d, J 1,2 Гц, 1Н), 8,41 (s, 1Н), 8,15 (d, J 5,3 Гц, 1Н), 7,06 (d, J 5,3 Гц, 1Н), 5,65 (s, 2Н), 4,88 (s, 2Н), 2,53 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 72
2Н,3H,4Н-Пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он
H
6
Получали из 6-бром-2Н,3H,4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-она по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 12. δ (500 МГц, ДМСО-d) 11,19 (s, 1Н), 7,89 (dd, J 4,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,33 (dd, J 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 6,97 (dd, J 7,9, 4,9 Гц, 1Н), 4,64 (s, 2Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 73
4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-2Н,3H,4Н-пиридо-[3,2-b][1,4]оксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 34 и промежуточного продукта 72 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 88. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,14 (d, J 6,9 Гц, 1H), 8,02 (dd, J 4,8, 1,4 Гц, 1H), 7,51 (d, J 9,6 Гц, 1H), 7,39 (dd, J 7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,07 (dd, J 7,9, 4,8 Гц, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 74
4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-2Н,3H,4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 72 и промежуточного продукта 98 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 88. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,05-8,91 (m, 1H), 8,73 (dd, J 36,8, 1,2 Гц, 1H), 8,01 (dd, J 4,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,41 (dd, J 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,12-7,05 (m, 1Н), 5,57 (s, 2Н), 4,85 (s, 2Н), 2,47 (d, J 32,4 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 75
Этил-2-(2,4-дифтор-6-нитрофенокси)ацетат
H
6
Получали из 2,4-дифтор-6-нитрофенола по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 19. δ (500 МГц, ДМСО-d) 7,88-7,81 (m, 2Н), 4,87 (s, 2Н), 4,13 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 1,18 (t, J 7,1 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 76
6,8-Дифтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 75 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 15. δ (500 МГц, ДМСО-d) 10,99 (s, 1Н), 6,95 (ddd, J 11,1, 9,2, 2,9 Гц, 1H), 6,56 (dt, J 9,2, 2,3 Гц, 1H), 4,66 (s, 2Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 77
4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-6,8-дифтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 34 и промежуточного продукта 76 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 88. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,81 (d, J 6,7 Гц, 1Н), 7,57 (s, 1H), 7,23-7,19 (m, 1Н), 7,10 (ddd, J 1,5, 9,0, 2,8 Гц, 1Н), 5,53 (s, 2Н), 4,83 (s, 2Н), 2,29 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 78
[2-(5-Оксо-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил]бороновая кислота
Получали из 2-хлорпиримидин-5-илбороновой кислоты и 1,4-диазепан-5-она по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 90. ЖХМС МН+ m/z 237.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 79
H
6
Этил-2-(2,4-дифтор-6-нитрофенокси)-2-метилпропаноат Получали из 2,4-дифтор-6-нитрофенола и этил-2-бром-2-метилпропаноата по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 19. δ (500 МГц, ДМСО-d) 7,88-7,79 (m, 2Н), 4,14 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 1,47 (s, 6H), 1,21 (t, J 7,1 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 80
6,8-Дифтор-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 79 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 15. δ (500 МГц, ДМСО-d) 10,92 (s, 1Н), 6,95 (ddd, J 11,1, 9,4, 2,8 Гц, 1Н), 6,55 (dt, J 9,1, 2,2 Гц, 1Н), 1,42 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 81
4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-6,8-дифтор-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 34 и промежуточного продукта 80 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 88. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,70 (d, J 6,7 Гц, 1Н), 7,55 (d, J 9,6 Гц, 1H), 7,17 (d, J 10,3 Гц, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,46 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 82
Метил-(2S)-2-(2,4-дифтор-6-нитрофенокси)пропаноат
H
3
Получали из 2,4-дифтор-6-нитрофенола и метил-(2R)-2-гидроксипропаноата по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 14. δ (500 МГц, CDCl) 7,43-7,33 (m, 1Н), 7,12 (ddd, J 10,8, 7,7, 3,1 Гц, 1Н), 4,83 (q, J 6,8 Гц, 1Н), 3,73 (s, 3H), 1,67 (d, J 6,8 Гц, 4Н), 1,43 (d, J 6,3 Гц, 1Н), 1,26 (d, J 6,3 Гц, 1H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 83
(2S)-6,8-Дифтор-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 82 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 15. δ (500 МГц, CDCl) 8,50 (s, 1H), 6,66-6,52 (m, 1Н), 6,40 (d, J 8,3 Гц, 1Н), 4,69 (q, J 6,8 Гц, 1Н), 1,62 (d, J 6,8 Гц, 3H), 1,26 (d, J 6,2 Гц, 2Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 84
(2S)-4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-6,8-дифтор-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 83 и промежуточного продукта 98 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 88. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,79 (s, 2Н), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,15-7,07 (m, 1Н), 5,62 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 5,48 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 4,92 (q, J 6,7 Гц, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,49 (d, J 6,7 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 85
4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-6,8-дифтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 76 и промежуточного продукта 98 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 88. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,03 (s, 1Н), 8,78 (d, J 7,3 Гц, 1H), 7,56 (d, J 11,2 Гц, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,12 (ddd, J 11,5, 9,1, 2,7 Гц, 1H), 5,58 (s, 2H), 5,20 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,45 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 86
4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-6,8-дифтор-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 80 и промежуточного продукта 98 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 88. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,80 (d, J 1,2 Гц, 1H), 8,76 (d, J 1,2 Гц, 1Н), 7,23 (dt, J 10,4, 2,2 Гц, 1H), 7,12 (ddd, J 11,6, 9,1, 2,7 Гц, 1H), 5,56 (s, 2Н), 2,32 (s, 3H), 1,46 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 87
(2S)-6,8-Дифтор-4-({6-[2-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
Получали из промежуточного продукта 65 и промежуточного продукта 84 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 3. ЖХМС МН+ m/z 495.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 88
(2S)-4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-6,8-дифтор-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Промежуточной продукт 83 (1 г, 3,77 ммоля), промежуточный продукт 34 (1,17 г, 4,52 ммоля) и трифенилфосфин (1,19 г, 4,52 ммоля) суспендировали в безводном дихлорметане (40 мл) и температуру снаружи понижали до -20°C. К смеси в течение 5 мин по каплям добавляли раствор диизопропилазадикарбоксилата (0,90 мл, 4,52 ммоля) в безводном дихлорметан (20 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, поддерживая температуру равной -20°C. Реакционной смеси в течение 1,5 ч давали постепенно нагреться до комнатной температуры, затем ее разбавляли дихлорметаном (20 мл) и метанолом (20 мл) и в сухом виде загружали на диоксид кремния. Неочищенное вещество очищали на силикагеле при элюировании смесью 15-80% этилацетат-гептан и получали искомое соединение (1,06 г, 63%) в виде бежевого порошкообразного вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,76 (d, J 6,7 Гц, 1Н), 7,55 (d, J 9,6 Гц, 1H), 7,21 (dt, J 10,4, 2,2 Гц, 1H), 7,10 (ddd, J 11,6, 9,0, 2,8 Гц, 1H), 5,62 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,44 (d, J 16,6 Гц, 1H), 4,91 (q, J 6,7 Гц, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,49 (d, J 6,7 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 89
3-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-7-фтор-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-он
H
3
Промежуточный продукт 22 (0,97 г, 6,34 ммоля), промежуточный продукт 34 (1,97 г, 7,61 ммоля) и трифенилфосфин (1,99 г, 7,61 ммоля) суспендировали в безводном дихлорметане (45 мл) и температуру снаружи понижали до -20°C. К смеси в течение 15-20 мин по каплям добавляли раствор диизопропилазадикарбоксилата (1,51 мл, 7,61 ммоля) в безводном дихлорметане (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин, поддерживая температуру ниже -10°C, затем ей давали постепенно нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали на диоксиде кремния в вакууме и очищали на диоксиде кремния (Biotage, 100 г) при элюировании с помощью 50-100% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (1,44 г, 50%) в виде бледно-желтого твердого вещества. δ (500 МГц, CDCl) 8,64 (d, J 6,4 Гц, 1Н), 7,24 (d, J 8,5 Гц, 1H), 7,10 (td, J 8,3, 4,6 Гц, 1H), 6,92 (t, J 9,2 Гц, 1H), 6,72 (d, J 7,9 Гц, 1Н), 5,27 (s, 2Н), 2,66 (s, 3H), 1,66-1,37 (m, 4Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 90
2-(Морфолин-4-ил)пиримидин-5-илбороновая кислота
H
6
H
2-Хлорпиримидинт5-илбороновую кислоту (1 г, 6,32 ммоля), морфолин (2,19 мл, 25,26 ммоля) и триэтиламин (0,88 мл, 6,32 ммоля) перемешивали в этаноле (25 мл) при 20°C в течение 1 ч. К реакционной смеси медленно добавляли воду (50 мл). Полученный осадок отфильтровывали и промывали водой и получали искомое соединение (950 мг, 70%) в виде кремового твердого вещества. δ (250 МГц, ДМСО-d) 8,63 (s, 2Н), 8,05 (s, 2Н), 3,68 (ddd, J 23,4, 5,7, 3,9 Гц, δ).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 91
2-Бром-N-(3,5-дифтор-2-гидроксифенил)-2,2-дифторацетамид
H
6
2-Амино-4,6-дифторфенол (5 г, 34,46 ммоля) в атмосфере азота при 0°C перемешивали в дихлорметане (7 мл). Добавляли бром(дифтор)ацетилхлорид (3,89 мл, 41,35 ммоля), затем триэтиламин (7,20 мл, 51,69 ммоля). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл), затем промывали водой (2×40 мл) и рассолом (20 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (11,02 г, 83%) в виде черного масла. δ (500 МГц, ДМСО-d) 7,06 (ddd, J 11,4, 8,9, 3,0 Гц, 1Н), 6,98 (dt, J 9,8, 2,3 Гц, 1H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 92
2,2,6,8-Тетрафтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Промежуточный продукт 91 (11,04 г, 28,88 ммоля) растворяли в безводном ДМФ (100 мл). Добавляли карбонат калия (1,84 г, 13,34 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 12 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат (100 мл), затем реакционную смесь промывали 1М раствором HCl (50 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и рассолом (50 мл). Значение pH водной фазы регулировали до обеспечения кислой среды, затем ее повторно экстрагировали смесью изопропанол:хлороформ (30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вязкое черное масло очищали на силикагеле при элюировании с помощью 0-50% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (4,55 г, 71,2%) в виде бледно-розового твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 12,30 (s, 1H), 7,27 (ddd, J 11,0, 9,1, 2,9 Гц, 1Н), 6,79-6,74 (m, 1Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 93
4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-2,2,6,8-тетрафтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 34 и промежуточного продукта 92 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 88. δ (500 МГц, CDCl) 8,36 (d, J 6,3 Гц, 1H), 7,25 (d, J 8,5 Гц, 1H), 6,86-6,70 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 2,60 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 94
2-{2,4-Дифтор-6-[({7-фтор-6-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)амино]фенокси}-2,2-дифторуксусная кислота
Получали из промежуточного продукта 93 и промежуточного продукта 149 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 3, с последующей обработкой 4M раствором HCl в 1,4-диоксане. ЖХМС m/z 565.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 95
2-(2,4-Дифтор-6-{[(7-фтор-6-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]пиримидин-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]амино}фенокси)-2,2-дифторуксусная кислота
Получали из промежуточного продукта 93 и промежуточного продукта 148 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 3, с последующей обработкой 4М раствором HCl в 1,4-диоксане. ЖХМС m/z 619.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 96
(2R)-4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-2-метил-2Н,3H,4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 15 и промежуточного продукта 98 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 88. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,01 (d, J 1,2 Гц, 1H), 8,76 (d, J 1,1 Гц, 1H), 8,03 (dd, J 4,9, 1,4 Гц, 1H), 7,43 (dd, J 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,09 (ddd, J 7,8, 4,9, 1,5 Гц, 1H), 5,57 (s, 2Н), 4,95 (q, J 6,7 Гц, 1Н), 2,48 (s, 3H), 1,48 (d, J 6,7 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 97
4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 34 и 2Н,3H,4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. δ (500 МГц, CDOD) 8,78 (d, J 6,6 Гц, 1Н), 8,42 (s, 1H), 8,13 (d, J 5,3 Гц, 1H), 7,31 (d, J 8,9 Гц, 1H), 7,04 (d, J 5,5 Гц, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 2,49 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 98
(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метанол
H
6
6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин (5 г, 23,58 ммоля) и ацетат натрия (9,67 г, 117,9 ммоля) растворяли в уксусной кислоте (25 мл) и воде (25 мл). Добавляли водный раствор формальдегида (37%, 18 мл, 241,77 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч, затем выдерживали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение еще 4 ч, затем выдерживали при комнатной температуре в течение 15 ч. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой (30 мл). Вторую порцию твердого вещества получали из фильтрата и его промывали водой (30 мл). Третью порцию твердого вещества получали из фильтрата и его промывали водой (30 мл). Твердые вещества объединяли и сушили в вакууме и получали искомое соединение (4,31 г, 75,5%) в виде белого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,80 (d, J 1,1 Гц, 1Н), 8,68 (d, J 1,2 Гц, 1H), 5,29 (t, J 5,5 Гц, 1H), 4,81 (d, J 5,2 Гц, 2Н), 2,43 (s, 3H). ЖХМС m/z 242.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 99
1-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3,3- дифторциклобутан-1-ол
H
3
Получали из 5-бром-2-йодаиримидина и 3,3-дифторциклобутанона по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 41. δ (500 МГц, CDCl) 8,83 (s, 2Н), 4,72 (s, 1H), 3,54-3,18 (m, 2H), 3,16-2,83 (m, 2H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 100
5-Бром-2-{3,3-дифтор-1-[(триметилсилил)окси]циклобутил}пиримидин
H
3
Получали из промежуточного продукта 99 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 42. δ (500 МГц, CDCl) 8,82 (s, 2Н), 3,47 (ddd, J 14,7, 12,3, 9,3 Гц, 2Н), 2,99 (ddd, J 14,6, 13,6, 12,1 Гц, 2Н), 0,00 (s, 9Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 101
2-{3,3-Дифтор-1-[(триметилсилил)окси]циклобутил}-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин
H
3
Получали из промежуточного продукта 100 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 43. δ (500 МГц, CDCl) 9,04 (s, 2Н), 3,58-3,47 (m, 2Н), 2,98 (td, J 14,2, 11,7 Гц, 2Н), 1,37 (s, 6H), 1,26 (s, 16H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 102
5-Бром-2-{1-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этенил}пиримидин
Промежуточный продукт 68 (6,87 г, 34,16 ммоля) и триэтиламин (7,14 мл, 51,23 ммоля) перемешивали в безводном дихлорметане (300 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. По каплям добавляли трет-бутил(диметил)силилтрифторметансульфонат (13,54 г, 51,23 ммоля). Через 30 мин смеси давали нагреться до комнатной температуры, затем ее выдерживали в течение 16 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды (300 мл), две фазы разделяли и органическую фазу промывали рассолом (200 мл), затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали на силикагеле при элюировании с помощью 1-8% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (10,22 г, 82%) в виде светло-желтого масла. ЖХМС m/z 315/317.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 103
5-Бром-2-{1-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]циклопропил}пиримидин
При перемешивании к раствору трет-бутоксида калия (4,07 г, 0,04 моля) в безводном ДМСО (100 мл) порциями добавляли триметилсульфоксониййодид (8,4 г, 38,19 ммоля) и смесь нагревали при 50°C в течение 30 мин. К смеси по каплям добавляли раствор промежуточного продукта 102 (3,01 г, 9,55 ммоля) в безводном ДМСО (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 85 мин, затем выдерживали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (400 мл), затем добавляли этилацетат (350 мл) и две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×350 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×400 мл) и рассолом (400 мл), затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле при элюировании с помощью 5-40% дихлорметана в гептанах и получали искомое соединение (1,83 г, 56,5%) в виде светло-желтого масла. ЖХМС m/z 329/331.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 104
2-{1-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]циклопропил}-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин
H
3
Получали из промежуточного продукта 103 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 43. δ (500 МГц, CDCl) 8,88 (s, 2Н), 1,53-1,48 (m, 2Н), 1,35 (s, 12Н), 1,34-1,31 (m, 2Н), 0,91 (s, 9Н), 0,14 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 105
(2R)-4-{[6-(2-{1-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]циклопропил}пиримидин-5-ил)-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]метил}-8-фтор-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 35 и промежуточного продукта 104 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 3. δ (250 МГц, ДМСО-d) 8,76 (d, J 1,6 Гц, 2Н), 8,53 (d, J 7,3 Гц, 1Н), 7,36 (d, J 11,4 Гц, 1H), 7,09-6,71 (m, 3H), 5,52 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 5,35 (d, J 16,6 Гц 1H), 4,76 (q, J 6,6 Гц, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,34 (d, J 6,7 Гц, 3H), 1,30 (m, 2Н), 1,23-1,04 (m, 2Н), 0,76 (s, 9Н), 0,00 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 106
9-[5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]-3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан
H
3
Получали из 2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина и 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонана по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 90. δ (500 МГц, CDCl) 8,62 (s, 2Н), 4,63 (s, 2Н), 4,13 (d, J 11,2 Гц, 4Н), 3,92 (dd, J 10,8 2,1 Гц, 4Н), 1,33 (s, 12Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 107
2-{5-[7-Фтор-3-(гидроксиметил)-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол
H
6
Получали из промежуточного продукта 34 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 3. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,05 (s, 1Н), 9,05 (s, 1Н), 8,68 (d, J 7,5 Гц, 1Н), 7,54 (d, J 11,4 Гц, 1Н), 5,17 (s, 1Н), 5,14 (t, J 5,6 Гц, 1H), 4,81 (d, J 5,6 Гц, 2Н), 2,35 (s, 3H), 1,55 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 108
(2R)-4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-2-метил-2Н,3H,4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 15 и промежуточного продукта 34 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 88. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,14 (d, J 6,9 Гц, 1Н), 8,04 (dd, J 4,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,51 (d, J 9,6 Гц, 1H), 7,43 (dd, J 7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,09 (dd, J 7,9, 4,9 Гц, 1H), 5,53 (d, J 2,3 Гц, 2H), 4,93 (q, J 6,7 Гц, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,47 (d, J 6,7 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 109
Этил-(2R)-2-(3,4,6-трифтор-2-нитрофенокси)пропаноат
Получали из 1,2,4,5-тетрафтор-3-нитробензола и этил-(2R)-2-гидроксипропаноата по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 56. ЖХМС m/z 294.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 110
(2R)-5,6,8-Трифтор-2-метил-4Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 109 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 15. δ (400 МГц, ДМСО-d) 11,30 (s, 1H), 7,23-7,31 (m, 1H), 4,81 (q, J 6,8 Гц, 1Н), 1,47 (d, J 6,8 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 111
(2R)-4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-5,6,8-трифтор-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
Получали из промежуточного продукта 98 и промежуточного продукта 110 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. ЖХМС m/z 448.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 112
4-Бензил-8-фтор-1,4-бензоксазин-3-он
К раствору промежуточного продукта 20 (1 г, 5,98 ммоля) при 0°C порциями добавляли гидрид натрия (0,20 г, 8,37 ммоля). Через 5 мин по каплям добавляли бензилбромид (1,64 г, 9,57 ммоля). Смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч, затем реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали тремя порциями EtOAc. Объединенные органические слои промывали тремя порциями рассола, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния в градиентном режиме при элюировании с помощью 0-80% этилацетата в ДХМ и получали искомое соединение (400 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС m/z 258.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 113
4-Бензил-8-фтор-3-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин
К раствору промежуточного продукта 112 (0,4 г, 1,56 ммоля) в ТГФ при 0-5°C по каплям добавляли метилмагнийбромид (0,74 г, 6,21 ммоля). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 2 ч, затем охлаждали до 0-5°C. Добавляли уксусную кислоту (2 мл), затем порциями добавляли борогидрид натрия (0,09 г, 2,33 ммоля). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, затем повторно охлаждали до 0°C. Реакцию останавливали водой, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и экстрагировали тремя порциями EtOAc. Объединенные органические слои промывали тремя порциями рассола, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния в градиентном режиме при элюировании с помощью 0-80% этилацетата в ДХМ и получали прозрачное масло, содержащее ~50% искомого соединения (336 мг). Смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС m/z 258.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 114
8-Фтор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин
2
H
3
К раствору промежуточного продукта 113 (0,336 г, 1,3 ммоля) в этаноле добавляли палладий (0,12 г, 1,1 ммоля) на древесном угле (Degussa, 10%, 50% HO мас./мас). Смесь продували азотом помещали в атмосферу водорода. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали метанолом. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния в градиентном режиме при элюировании с помощью 0-80% этилацетата в ДХМ и получали искомое соединение (100 мг, 50%) в виде бледно-желтого масла. δ (400 МГц, CDCl) 6,64-6,72 (m, 1H), 6,50 (ddd, J 10,6, 8,3, 1,4 Гц, 1H), 6,40 (dt, J 8,0, 1,4 Гц, 1H), 4,28 (dd, J 10,5, 2,8 Гц, 1Н), 3,80-3,89 (m, 1Н), 3,55-3,68 (m, 1Н), 1,23 (d, J 6,4 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 115
4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-8-фтор-3-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин
H
3
Получали из промежуточного продукта 34 путем обработки тионилхлоридом с последующей реакцией полученного вещества с промежуточным продуктом 114 в присутствии карбоната калия по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 2. Искомое соединение (20 мг, 10%) получали в виде белого твердого вещества. δ (400 МГц, CDCl) 8,08 (d, J 6,4 Гц, 1H), 7,37 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 6,74-6,80 (m, 1Н), 6,57-6,63 (m, 2Н), 4,66 (d, J 15,0 Гц, 1H), 4,35 (d, J 15,0 Гц, 1H), 4,04 (q, J 8,9 Гц, 2Н), 2,87-2,92 (m, 1Н), 2,47 (s, 3H), 1,05 (d, J 6,6 Гц, 3H). ЖХМС m/z 409.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 116
4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-1,4-бензоксазин-3-он
К раствору промежуточного продукта 6 (0,15 г, 0,58 ммоля) в ДМФ при 0°C добавляли карбонат цезия (0,94 г, 2,9 ммоля) и 2Н-1,4-бензоксазин-3(4H)-он (0,172 г, 1,15 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и реакцию останавливали водой. Осадок отфильтровывали и промывали водой и получали искомое соединение (165 мг, 77%) в виде почти белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 117
Спиро[4Н-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-3-он
H
6
Раствор 6-бромспиро[4Н-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-3-она (1,7 г, 6,7 ммоля) в ТГФ (36 мл) добавляли к суспензии палладия на древесном угле (0,17 г, 1,6 ммоля) в этаноле (18 мл). Реакционную смесь дегазировали, затем перемешивали в атмосфере водорода, подаваемого из баллона, при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли дополнительную порцию палладия на древесном угле (0,02 г) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода, подаваемого из баллона, при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат разбавляли с помощью EtOAc и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (980 мг, 84%) в виде почти белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. δ (300 МГц, ДМСО-d) 10,70 (br s, 1Н), 7,00-6,85 (m, 4H), 1,26-1,12 (m, 4H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 118
4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]спиро[1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 34 и промежуточного продукта 117 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. δ (300 МГц, ДМСО-d) 8,75 (d, J 6,8 Гц, 1Н), 7,57 (d, J 9,6 Гц, 1H), 7,28 (dd, J 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,10-7,00 (m, 2Н), 6,95 (dd, J 7,8, 1,4 Гц, 1H), 5,55 (s, 2Н), 2,25 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 4Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 119
Метил-(2R)-2-(4-бром-2-фтор-6-нитрофенокси)пропаноат
H
3
Получали из 4-бром-2-фтор-6-нитрофенола и (S)-метиллактата по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 14. δ (300 МГц, CDCl) 7,74 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 4,90 (q, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,66 (d, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 120
(2R)-6-Бром-8-фтор-2-метил-4Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 119 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 15. δ (300 МГц, ДМСО-d) 10,95 (br s, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,80 (q, 1H), 1,45 (d, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 121
Метил-(2R)-8-фтор-2-метил-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-6-карбоксилат
H
6
Смесь промежуточного продукта 120 (0,3 г, 1,15 ммоля), катализатора Херрмана (0,055 г, 0,06 ммоля), три-трет-бутилфосфонийтетрафторбората (0,067 г, 0,23 ммоля), гексакарбонила молибдена (0,621 г, 2,31 ммоля), ДБУ (0,53 г, 3,46 ммоля), MeOH (6 мл) и 1,4-диоксана (6 мл) нагревали микроволновым излучением при 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (EtOAc:гексан, 0-50%) и получали искомое соединение (320 мг, количественный выход) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. δ (300 МГц, ДМСО-d) 11,00 (br s, 1Н), 7,42 (dd, J 10,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,36-7,35 (m, 1H), 4,91 (dd, J 13,6, 6,7 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,48 (d, J 6,8 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 122
Метил-(2R)-4-[(6-бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-8-фтор-2-метил-3-оксо-1,4-бензоксазин-6-карбоксилат
Получали из промежуточного продукта 34 и промежуточного продукта 121 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточною продукта 21. ЖХМС m/z 480.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 123
Этил-(2R)-2-(2,3-дифтор-6-нитрофенокси)пропаноат
Получали из 2,3,4-трифторнитробензола и (+)-этил-D-лактата по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 56. ЖХМС m/z 276.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 124
(2R)-7,8-Дифтор-2-метил-4Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 123 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 15. δ (300 МГц, ДМСО-d) 10,80 (br s, 1H), 7,01 (ddd, J 10,5, 9,1, 7,9 Гц, 1H), 6,68 (ddd, J 9,0, 5,0, 2,3 Гц, 1H), 4,82 (q, J 6,8 Гц, 1H), 1,46 (d, J 6,8 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 125
(2R)-4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-7,8-дифтор-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
Получали из промежуточного продукта 34 и промежуточного продукта 124 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. ЖХМС m/z 440.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 126
Этил-1-(2-фтор-6-нитрофенокси)циклопропанкарбоксилат
H
6
Получали из 2,3-дифторнитробензола и этил-1-гидроксициклопропанкарбоксилата по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 56. δ (300 МГц, ДМСО-d) 7,73 (dt, J 8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,64 (ddd, J 12,7, 8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,27 (dt, J 8,3, 4,8 Гц, 1H), 4,17 (q, J 7,1 Гц, 2H), 1,50-1,37 (m, 4H), 1,16 (t, J 7,1 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 127
8-Фторспиро[4Н-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 126 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 15. δ (300 МГц, ДМСО-d) 10,00 (br s, 1H), 7,00-6,85 (m, 2Н), 6,75 (dt, J 7,9, 1,4 Гц, 1H), 1,32-1,20 (m, 4Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 128
4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-8-фторспиро[1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-3-он
Получали из промежуточного продукта 34 и промежуточного продукта 127 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. ЖХМС m/z 434.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 129
Этил-(2R)-2-(2-хлор-4 фтор-6-нитрофенокси)пропаноат
Получали из 2-хлор-4-фтор-6-нитрофенола и (-)-этил-L-лактата по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 14. ЖХМС m/z 292.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 130
(2R)-8-Хлор-6-фтор-2-метил-4Н-1,4-бензоксазин-3-он
Получали из промежуточного продукта 129 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 15. ЖХМС (в режиме отрицательных ионов) m/z 214.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 131
(2R)-4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-8-хлор-6-фтор-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
Получали из промежуточного продукта 98 и промежуточного продукта 130 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. ЖХМС (в режиме отрицательных ионов) m/z 439/441.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 132
Этил-(2R)-2-(2-хлор-6-нитрофенокси)пропаноат
Получали из 2-хлор-6-нитрофенола и (-)-этил-L-лактата по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 14. ЖХМС m/z 274.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 133
(2R)-8-Хлор-2-метил-4Н-1,4-бензоксазин-3-он
Получали из промежуточного продукта 132 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 15. ЖХМС (в режиме отрицательных ионов) m/z 196.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 134
(2R)-4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-8-хлор-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
Получали из промежуточного продукта 98 и промежуточного продукта 133 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. ЖХМС m/z 421/423.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 135
2-{5-[3-(Гидроксиметил)-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол
Получали из промежуточного продукта 98 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 3. ЖХМС m/z 300.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 136
Этил-(2R)-2-{[6-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}пропаноат
Получали из 6-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)пиридин-3-ола и (-)-этил-L-лактата по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 14. ЖХМС (в режиме отрицательных ионов) m/z 311.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 137
(2R)-6-Хлор-2-метил-8-(трифторметил)-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он
Получали из промежуточного продукта 136 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 15. ЖХМС (в режиме отрицательных ионов) m/z 265.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 138
(2R)-2-Метил-8-(трифторметил)-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он
Получали из промежуточного продукта 137 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 12. ЖХМС m/z 233.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 139
(2R)-4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-2-метил-8-(трифторметил)пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он
Получали из промежуточного продукта 98 и промежуточного продукта 138 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. ЖХМС m/z 456/458.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 140
(2R)-8-Фтор-2-метил-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-6-карбонитрил
2
4
H
6
Промежуточный продукт 120 (300 мг, 1,15 ммоля) с цианидом меди(I) (207 мг, 2,30 ммоля) в 1-метил-2-пирролидиноне (6 мл) нагревали микроволновым излучением при 220°C в течение 40 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (×5) промывали водой, смесью вода/рассол состава 1:1 и рассолом (тремя порциями), затем сушили над NaSO, концентрировали на диоксиде кремния и очищали с помощью колоночной хроматографии (градиентный режим, 0-40% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (140 мг, 58,9%) в виде белого кристаллического твердого вещества. δ (400 МГц, ДМСО-d) 10,95 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H, J 10,1, 2,2 Гц), 6,88 (t, 1Н, J 1,9 Гц), 4,81 (q, 1H, J 6,8 Гц), 1,46 (d, 3H, J 6,8 Гц). ЖХМС m/z 205.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 141
Этил-(2S)-2-(2-фтор-6-нитрофенокси)пропаноат
H
6
Получали из 2-фтор-6-нитрофенола и этил-(2R)-2-гидроксипропаноата по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 14. δ (300 МГц, ДМСО-d) 7,77 (dt, 1H, J 8,3, 1,6 Гц), 7,66 (ddd, 1H, J 11,8, 8,4, 1,6 Гц), 7,32 (td, 1H, J 8,3, 5,0 Гц), 4,99 (qd, 1H, J 6,8, 1,0 Гц), 4,10 (qd, 2H, J 7,1, 1,2 Гц), 1,50 (dd, 3H, J 6,8, 0,5 Гц), 1,14 (t, 3H, J 7,1 Гц).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 142
(2S)-8-Фтор-2-метил-4Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 141 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 15. δ (300 МГц, ДМСО-d) 10,86 (s, 1H), 6,91 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 4,76 (q, 1H, J 6,8 Гц), 1,44 (d, 3H, J 6,8 Гц).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 143
(2S)-4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-8-фтор-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 34 и промежуточного продукта 142 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. δ (400 МГц, ДМСО-d) 8,76 (d, 1H, J 6,7 Гц), 7,73 (m, 2Н), 7,56 (d, 1Н, J 9,6 Гц), 5,65 (m, 1H, J 6,8 Гц), 5,50 (m, 1H, J 6,8 Гц), 5,10 (q, 1H, J 6,8 Гц), 2,30 (s, 3H), 1,55 (d, 3H, J 6,8 Гц).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 144
4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-8-фтор-1,4-бензоксазин-3-он
Получали из промежуточного продукта 20 и промежуточного продукта 98 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. ЖХМС m/z 391.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 145
4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]спиро[1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-3-он
Получали из промежуточного продукта 98 и промежуточного продукта 117 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. ЖХМС m/z 399.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 146
4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-8-фторспиро[1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-3-он
Получали из промежуточного продукта 98 и промежуточного продукта 127 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. ЖХМС m/z 417.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 147
2-(3-Оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-илбороновая кислота
H
6
Получали из 2-хлорпиримидин-5-илбороновой кислоты и пиперазин-2-она по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 90. δ (400 МГц, ДМСО-d) 8,65 (s, 2Н), 8,14 (s, 2Н), 8,11 (m, 1Н), 4,19 (s, 2Н), 3,92 (m, 2Н), 3,26 (m, 2Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 148
1-[5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]-3-(трифторметил)азетидин-3-ол
H
6
Получали из 2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина и 3-(трифторметил)азетидин-3-ола по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 90. δ (400 МГц, ДМСО-d) 8,53 (s, 2Н), 7,46 (s, 1H), 4,32 (d, J 10,8 Гц, 2Н), 4,10 (d, J 10,8 Гц, 2Н), 1,29 (s, 12Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 149
3-Метил-1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]азетидин-3-ол
H
6
Получали из 2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина и 3-метилазетидин-3-ола по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 90. δ (400 МГц, ДМСО-d) 8,45 (s, 2Н), 5,67 (s, 1Н), 3,92 (m, 4Н), 1,43 (s, 3H), 1,28 (s, 12Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 150
2-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)пиримидин-5-илбороновая кислота
Получали из 2-хлорпиримидин-5-илбороновой кислоты и 3,3-дифторазетидина по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 90.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 151
(6-Хлор-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)метанол
3
4
H
6
Смесь 6-хлор-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазина (2,5 г, 15 ммолей) и ацетата натрия (6,2 г, 75 ммолей) в воде (15 мл) и уксусной кислоте (15 мл) обрабатывали раствором формальдегида (4,15 мл, 150 ммолей) в воде (8 мл). Полученную суспензию нагревали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывали с помощью HCl (6 н. раствор, 15 мл) и полученную смесь нагревали при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали водным раствором NaOH (2 н. раствор, 15 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO до обеспечения pH 8, затем экстрагировали с помощью ДХМ (тремя порциями), сушили над NaSO и выпаривали. Полученное неочищенное белое твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (при элюировании с помощью 0-10% MeOH в ДХМ) и получали искомое соединение (700 мг, 24%) в виде белого порошкообразного вещества. δ (300 МГц, ДМСО-d) 8,09 (d, 1Н, J 9,4 Гц), 7,30 (d, 1Н, J 9,4 Гц), 5,13 (t, 1Н, J 5,5 Гц), 4,76 (d, 2Н, J 5,4 Гц), 2,40 (s, 3H). ЖХМС m/z 198.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 152
(2R)-4-[(6-Хлор-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)метил]-8-фтор-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
Получали из промежуточного продукта 28 и промежуточного продукта 151 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. ЖХМС m/z 361.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 153
Этил-4-метил-1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат
Получали из 2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина и этил-4-метилпиперидин-4-карбоксилата по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 90.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 154
2-[(1R,5S)-8-Метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]пиримидин-5-илбороновая кислота
H
6
(1R,5S)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновую кислоту (9,0 г, 35,3 ммоля) суспендировали в растворе HCl (2,25М раствор в MeOH) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем ее концентрировали в вакууме. К полученному белому твердому веществу добавляли 2-хлорпиримидин-5-илбороновую кислоту (5,58 г, 35,2 ммоля) и смесь суспендировали в EtOH (130 мл). Добавляли триэтиламин (9,90 мл, 70,5 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 5 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем добавляли воду (30 мл). Реакционную смесь концентрировали до объема, равного примерно одной трети исходного, затем добавляли дополнительное количество воды (100 мл). Почти белый твердый осадок отфильтровывали и промывали водой (2×30 мл) и получали искомое соединение (8,9 г, 86%) в виде почти белого порошкообразного вещества. δ (300 МГц, ДМСО-d) 8,59 (2Н, s), 8,02 (2Н, s), 4,45 (2Н, dd, J 13,1, 3,4 Гц), 3,62 (3H, s), 2,98 (2Н, br d, J 12,4 Гц), 2,77 (1Н, s), 2,59 (2H, br s), 1,66-1,63 (2H, m), 1,38-1,33 (2H, m). ЖХМС m/z 292.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 155
Этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат
4
4
4
4
Гексаметилдисилазид лития в смеси ТГФ/этилбензол (1М, 5,55 мл) при перемешивании в инертной атмосфере при -78°C по каплям добавляли к раствору этил-4-оксоциклогексанкарбоксилата (900 мг, 5,29 ммоля) в безводном ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. В течение 5 мин добавляли 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-[(трифторметил)сульфонил]метансульфонамид (1,98 г, 5,55 ммоля) в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Реакцию останавливали с помощью NaHSO и смесь разбавляли этилацетатом (250 мл), затем промывали 0,5М водным раствором NaOH (2×20 мл), насыщенным водным раствором NHCl (20 мл) и рассолом (20 мл). Органическую фракцию сушили над MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество (1,9 г, 83%) растворяли в 1,4-диоксане (30 мл), затем добавляли бис(пинаколято)дибор (1,68 г, 6,6 ммоля) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (73 мг, 0,13 ммоля) и смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан (108 мг, 0,13 ммоля) и смесь нагревали при 90°C в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 10-20% этилацетата в гептане и получали две порции искомого соединения (440 мг, выход 26%, чистота 73%; и 362 мг, выход 12%, чистота 42%) в виде бесцветного масла. ЖХМС m/z 281.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 156
Этил-4-(5-бромпиримидин-2-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат
Получали из промежуточного продукта 155 и 5-бром-2-йодпиримидина по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 3.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 157
Этил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]циклогекс-3-ен-1-карбоксилат
Получали из промежуточного продукта 156 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 43.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 158
2-(6-Окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиримидин-5-илбороновая кислота
H
6
Получали из 2-хлорпиримидин-5-илбороновой кислоты и 6-окса-3-азабицикло-[3.1.1]гептана по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 90. δ (300 МГц, ДМСО-d) 1,84 (d, J 8,9 Гц, 1Н), 3,10 (m, 1Н), 3,63 (d, J 14,2 Гц, 2Н), 3,85 (d, J 14,2 Гц, 2Н), 4,68 (d, J 6,1 Гц, 2Н), 8,08 (s, 2Н), 8,67 (s, 2Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 159
6
2-(6,6-Диоксо-6λ-тиа-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиримидин-5-илбороновая кислота
6
H
6
Получали из 2-хлорпиримидин-5-илбороновой кислоты и 6,6-диоксо-6λ-тиа-2-азаспиро[3.3]гептана по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 90. δ (300 МГц, ДМСО-d) 8,61 (2Н, s), 8,10 (2Н, s), 4,50 (4Н, s), 4,28 (4Н, s).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 160
6-[5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]-3-окса-6-азаспиро [3.3]гептан
H
6
Получали из 2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина и 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептана по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 90. δ (300 МГц, ДМСО-d) 8,41 (s, 2Н), 4,46 (t, 2Н, J 7,5 Гц), 4,32 (dd, 2Н, J 10,7, 1,5 Гц), 4,15 (dd, 2Н, J 10,8, 1,7 Гц), 2,87 (t, 2Н, J 7,5 Гц), 1,27 (s, 12Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 161
(2R)-8-Фтор-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-метил-4Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Раствор промежуточного продукта 120 (0,3 г, 1,15 ммоля) в ТГФ (3 мл) при -78°C по каплям добавляли к раствору н-бутиллития (1,6 мл 1,6М раствора в циклогексане, 1,15 ммоля) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин, затем по каплям добавляли ацетон (0,19 мл, 2,54 ммоля). После перемешивания при -78°C в течение еще 1 ч реакцию останавливали водой и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (EtOAc:гексаны, 0-100%) и получали искомое соединение (132 мг, 47%) в виде почти белого твердого вещества. δ (300 МГц, ДМСО-d) 10,70 (br s, 1Н), 6,93-6,88 (m, 1H), 6,86-6,85 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,72 (q, J 6,8 Гц, 1H), 1,43 (d, J 6,8 Гц, 3H), 1,36 (s, 6H). ЖХМС m/z 238.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 162
(2R)-4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-8-фтор-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
Получали из промежуточного продукта 34 и промежуточного продукта 161 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. Искомое соединение получали в виде коричневого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС m/z 480.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 163
(2R)-4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-7,8-дифтор-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 98 и промежуточного продукта 124 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. δ (300 МГц, ДМСО-d) 8,80 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 5,64 (d, 1H, J 16,7 Гц), 5,51 (d, 1H, J 16,7 Гц), 5,00 (q, 1H, J 6,7 Гц), 2,30 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J 6,7 Гц). ЖХМС m/z 427,8.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 164
4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
5
H
6
Промежуточный продукт 20 (2,97 г, 17,77 ммоля) и промежуточный продукт 34 (5,06 г, 19,55 ммоля) суспендировали в толуоле (45 мл), затем добавляли раствор (трибутил-λ-фосфанилиден)ацетонитрила (6,06 мл, 23,1 ммоля) в толуоле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 95°C в течение 2 ч, затем ей давали охладиться до комнатной температуры. Полученную суспензию разбавляли трет-бутилметиловым эфиром (90 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и осадок на фильтре промывали трет-бутилметиловым эфиром (2×30 мл), затем сушили в вакуумном сушильном шкафу и получали искомое соединение (4,05 г, 56%) в виде бежевого твердого вещества. δ (250 МГц, ДМСО-d) 8,82 (d, J 6,7 Гц, 1H), 7,55 (d, J 9,6 Гц, 1H), 7,19-7,08 (m, 1H), 7,08-6,93 (m, 2Н), 5,55 (s, 2Н), 4,85 (s, 2Н), 2,30 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 165
(2R)-4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-8-хлор-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 34 и промежуточного продукта 133 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 164. δ (500 МГц, CDOD) 8,72 (d, J 6,5 Гц, 1H), 8,67 (d, J 6,5 Гц, 1H), 7,28 (dd, J 16,2, 8,9 Гц, 2H), 7,21 (dd, J 8,2, 1,3 Гц, 1H), 7,09 (dd, J 8,2, 1,3 Гц, 1H), 7,01 (t, J 8,2 Гц, 1H), 5,65 (d, J 16,5 Гц, 1H), 5,42 (d, J 16,5 Гц, 1H), 4,78 (q, J 6,7 Гц, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,59 (d, J 6,8 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 166
(2R)-8-Фтор-4-{[7-фтор-6-(4-метансульфинилфенил)-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]метил}-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
Получали из промежуточного продукта 35 и 4-(метансульфинил)фенилбороновой кислоты по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. ЖХМС m/z 482.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 167
2,2,2-Трифтор-N-{[4-(7-фтор-3-{[(2R)-8-фтор-2-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил]метил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)фенил](метил)оксо-λ,ω-сульфанилиден}ацетамид
3
К суспензии промежуточного продукта 166 (84%, 200 мг, 0,35 ммоля), MgO (57 мг, 1,4 ммоля), тетракис(ацетато-κO)диродия(Rh-Rh) (4 мг, 0,01 ммоля) и 2,2,2-трифторацетамида (79 мг, 0,7 ммоля) в ДХМ (3 мл) при комнатной температуре добавляли бис(ацетилокси)(фенил)-λ-йодан (170 мг, 0,52 ммоля). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, затем промывали смесью ДХМ/MeOH и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью этилацетат:гептан, затем смесью ДХМ: 10% MeOH в потоке ДХМ и получали искомое соединение (42 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС m/z 593.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 168
N-[(4-Бромфенил)(метил)оксо-λω-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид
3
К суспензии 1-бром-4-(метансульфинил)бензола (5 г, 22,82 ммоля), MgO (3,68 г, 91,28 ммоля), тетракис(ацетато-κO)диродия(Rh-Rh) (0,25 г, 0,57 ммоля) и 2,2,2-трифторацетамида (5,16 г, 45,64 ммоля) в безводном ДХМ (150 мл) при комнатной температуре добавляли бис(ацетилокси)(фенил)-λ-йодан (11,0 г, 34,23 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали с помощью ДХМ (30 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% EtOAc в гептанах и получали искомое соединение (5,7 г, 97%) в виде светло-желтого масла, которое кристаллизовалось при выдерживании. ЖХМС m/z 332.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 169
(4-Бромфенил)(имино)метил-λω-сульфанон
Получали из промежуточного продукта 168 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 137. ЖХМС m/z 236.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 170
Имино(метил)[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-λω-сульфанон
H
3
Получали из промежуточного продукта 169 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 43. δ (500 МГц, CDCl) 8,00 (q, J 8,0 Гц, 4Н), 3,09 (s, 3H), 1,36 (s, 12Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 171
трет-Бутил-2-{[метил(оксо)[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-λ,ω-сульфанилиден] амино } ацетат
2
4
NaH (60%, 0,11 г, 2,67 ммоля) при перемешивании при 0°C добавляли к раствору промежуточного продукта 170 (0,5 г, 1,78 ммоля) в безводном ДМФ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем обрабатывали трет-бутил-2-бромацетатом (0,32 мл, 2,67 ммоля). После нагревания до комнатной температуры смесь перемешивали в течение ночи, затем реакцию останавливали водой (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл). Водную фазу дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл): Объединенную органическую фазу промывали водой (2×50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме. Растирание полученного коричневого смолообразного вещества с гептанами давало искомое соединение (0,34 г, 48%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. ЖХМС m/z 314.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 172
5-Бром-2-(метансульфинил)пиридин
4
2
4
H
3
NaIO (9,56 г, 44,69 ммоля) в виде суспензии в воде (10 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляли к раствору 5-бром-2-(метилсульфанил)пиридина (2,4 г, 11,76 ммоля) в уксусной кислоте (40 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем образовывался бесцветный осадок. Смесь обрабатывали водой (50 мл), при этом осадок растворялся. Водную кислую смесь подщелачивали путем добавления насыщенного водного раствора карбоната калия и полученное вещество экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали 10% водным раствором тиосульфата натрия (50 мл), затем сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное янтарное стеклообразное вещество (2,52 г) затвердевало при выдерживании. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% EtOAc в гептанах давала искомое соединение (2,04 г, 79%) в виде бледно-желтого масла, которое затвердевало при выдерживании. δ (500 МГц, CDCl) 8,68 (d, J 2,0 Гц, 1Н), 8,08 (dd, J 8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,93 (d, J 8,3 Гц, 1H), 2,84 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 173
6
N-[(5-Бромпиридин-2-ил)(метил)оксо-λ-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид
H
3
Получали из промежуточного продукта 172 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 168. δ (500 МГц, CDCl) 8,79 (d, J 1,4 Гц, 1Н), 8,22-8,19 (m, 1H), 8,18 (dd, J 8,4, 2,0 Гц, 1Н), 3,56 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 174
6
(5-Бромпиридин-2-ил)(имино)метил-λ-сульфанон
H
6
Получали из промежуточного продукта 173 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 137. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,88 (d, J 2,2 Гц, 1Н), 8,37 (dd, J 8,4, 2,3 Гц, 1H), 8,01 (d, J 8,4 Гц, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,17 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 175
6
Имино(метил)[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]-λ-сульфанон
H
3
Получали из промежуточного продукта 174 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 43. δ (250 МГц, CDCl) 8,77 (s, 1H), 8,30 (d, J 6,5 Гц, 1H), 8,04 (d, J 5,3 Гц, 1Н), 3,25 (s, 3H), 1,36 (s, 12Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 176
5-Бром-2-(метансульфинил)-4-метилпиридин
H
3
Получали из 5-бром-2-(метансульфанил)-4-метилпиридина по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 172. δ (500 МГц, CDCl) 8,62 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 177
6
N-[(5-Бром-4-метилпиридин-2-ил)(метил)оксо-λ-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид
H
3
Получали из промежуточного продукта 176 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 168. δ (500 МГц, CDCl) 8,74 (s, 1Н), 8,16 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 178
1-Бром-4-[(трифторметан)сульфинил]бензол
3
H
3
При 0°C м-ХПБК (73%, 600 мг, 2,54 ммоля) порциями добавляли к раствору 1-бром-4-[(трифторметил)сульфанил]бензола (500 мг, 1,94 ммоля) в ДХМ (25 мл) и реакционной смеси при перемешивании в течение 18 ч давали нагреться до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой (50 мл), затем экстрагировали с помощью ДХМ (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO (50 мл) и сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное бесцветное масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (417 мг, 74,6%) в виде бесцветного масла, которое затвердевало при выдерживании. δ (500 МГц, CDCl) 7,78-7,75 (m, 2Н), 7,66 (d, J 8,4 Гц, 2Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 179
6
N-[(4-Бромфенил)(оксо)(трифторметил)-λ-сульфанилиден]ацетамид
H
3
При -15°C ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1М раствор, 1,7 мл) добавляли к раствору промежуточного продукта 178 (300 мг, 1,1 ммоля) в ацетонитриле (60 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду (0,5 мл), перманганат калия (175 мг, 1,11 ммоля) и гидроксид натрия (90 мг, 2,25 ммоля), затем реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 4 ч. Реакционную смесь осветляли гидросульфитом натрия и разбавляли водой (15 мл), затем экстрагировали с помощью ДХМ (3×20 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное почти белое твердое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (170 мг, 42,2%) в виде почти белого твердого вещества. δ (500 МГц, CDCl) 7,90 (d, J 8,7 Гц, 2Н), 7,82 (d, J 8,8 Гц, 2Н), 2,26 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 180
6
(4-Бромфенил)(имино)(трифторметил)-λ-сульфанон
H
3
Получали из промежуточного продукта 179 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 137. δ (500 МГц, CDCl) 8,00 (d, J 8,6 Гц, 2Н), 7,79 (d, J 8,7 Гц, 2Н), 3,62 (s, 1Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 181
6
Имино[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил](трифторметил)-λ-сульфанон
H
3
Получали из промежуточного продукта 180 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 43. δ (500 МГц, CDCl) 8,12 (d, J 8,2 Гц, 2Н), 8,04 (d, J 8,3 Гц, 2Н), 3,59 (s, 1Н), 1,36 (s, 12Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 182
5-Бром-2-(этансульфинил)пиридин
H
3
Получали из 5-бром-2-(этилсульфанил)пиридина по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 172. δ (250 МГц, CDCl) 8,68 (d, J 2,2 Гц, 1Н), 8,06 (dd, J 8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,88 (d, J 8,3 Гц, 1H), 3,28-3,07 (m, 1Н), 3,01-2,80 (m, 1H), 1,20 (t, J 7,4 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 183
6
N-[(5-Бромпиридин-2-ил)(этил)оксо-λ-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид
H
3
Получали из промежуточного продукта 182 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 168. δ (500 МГц, CDCl) 8,80-8,77 (m, 1Н), 8,22-8,15 (m, 2Н), 3,86-3,72 (m, 2Н), 1,36 (t, J 7,4 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 184
3-Бром-6-(метансульфинил)-2-метилпиридин
H
3
Получали из 3-бром-2-метил-6-(метилсульфанил)пиридина по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 172. δ(500 МГц, CDCl) 8,04 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,72 (d, J 8,2 Гц, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 185
6
N-[(5-Бром-6-метилпиридин-2-ил)(метил)оксо-λ-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид
H
3
Получали из промежуточного продукта 184 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 168. δ (500 МГц, CDCl) 8,14 (d, J 8,2 Гц, 1H), 8,00 (d, J 8,2 Гц, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,75 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 186
1,3-Диметил-2-[(2-фтор-6-нитрофенил)метил]-2-метилпропандиоат
4
H
3
При перемешивании к суспензии гидрида натрия (60%, 2,89 г, 72,23 ммоля) в безводном ДМФ (100 мл) при 0°C порциями добавляли 1,3-диметил-2-метилпропандиоат (7,65 мл, 57,48 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. При перемешивании к реакционной смеси по каплям добавляли раствор 2-(бромметил)-1-фтор-3-нитробензола (13,0 г, 55,6 ммоля) в ДМФ (40 мл) и перемешивание продолжали при 0°C в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×100 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над MgSO и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (15,84 г, 90,5%) в виде оранжевого масла. δ (500 МГц, CDCl) 7,65-7,60 (m, 1Н), 7,32 (td, J 8,2, 5,5 Гц, 1H), 7,25-7,20 (m, 1Н), 3,68 (d, J 2,2 Гц, 2Н), 3,65 (s, 6H), 1,26 (d, J 1,7 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 187
Метил-5-фтор-3-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-карбоксилат
4
H
3
К раствору промежуточного продукта 186 (95%, 15,8 г, 50 ммолей) в уксусной кислоте (250 мл) порциями добавляли железо (11,2 г, 0,2 моля). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит, промывая с помощью EtOAc, затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли воду (300 мл), затем 2М раствор HCl до обеспечения значения pH, примерно равного 2. Добавляли EtOAc (300 мл) и слои разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили (MgSO) и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (11,3 г, 90%) в виде бежевого твердого вещества. δ (500 МГц, CDCl) 7,96 (s, 1H), 7,14 (td, J 8,2, 5,9 Гц, 1Н), 6,79-6,72 (m, 1Н), 6,56 (d, J 7,9 Гц, 1Н), 3,68 (s, 4Н), 3,59 (d, J 16,3 Гц, 1H), 2,82 (d, J 16,3 Гц, 1H), 1,55 (s, 4Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 188
5-Фтор-3-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он
4
2
H
3
Промежуточный продукт 187 (5,00 г, 21,08 ммоля) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли водный раствор гидроксида калия (2М, 42 мл). Смесь нагревали при 90°C в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь подкисляли 3M раствором HCl и остаток экстрагировали с помощью EtOAc (150 мл). Органический слой промывали водой (2×50 мл), сушили (MgSO) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток нагревали в атмосфере N при 170°C до прекращения выделения газа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем неочищенное коричневое твердое вещество перекристаллизовывали из кипящего EtOAc и получали искомое соединение (2,42 г, 60,9%) в виде бежевого твердого вещества. δ (500 МГц, CDCl) 7,96 (s, 1Н), 7,13 (td, J 8,1, 6,0 Гц, 1Н), 6,74 (t, J 8,6 Гц, 1Н), 6,55 (d, J 7,9 Гц, 1H), 3,21-3,05 (m, 1H), 2,72-2,51 (m, 2Н), 1,31 (d, J 6,5 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 189
1-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-5-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 34 и промежуточного продукта 188 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 164. δ (250 МГц, CDCl) 8,44 (d, J 6,5 Гц, 1Н), 7,22-7,09 (m, 2Н), 6,86 (d, J 8,3 Гц, 1Н), 6,77 (t, J 8,5 Гц, 1H), 5,71 (d, J 16,4 Гц, 1Н), 5,24 (d, J 16,3 Гц, 1Н), 3,06 (dd, J 15,6, 5,6 Гц, 1Н), 2,82-2,64 (m, 1Н), 2,51 (s, 4Н), 1,36 (d, J 6,8 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 190
1-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-5-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он (энантиомер A)
2
H
3
Получали из промежуточного продукта 189 с помощью НЖХ (надкритическая жидкостная хроматография) с использованием колонки ChiralPak AD (250 ммх20 мм, 5 мкм). Элюентом являлась смесь 40% MeOH/CO (в качестве модификатора добавляли диэтиламин). Скорость потока равнялась 50 мл/мин, длина волны равнялась 234 нм. δ (500 МГц, CDCl) 8,43 (d, J 6,5 Гц, 1H), 7,18 (d, J 8,7 Гц, 1Н), 7,16-7,11 (m, 1H), 6,86 (d, J 8,3 Гц, 1H), 6,76 (t, J 8,4 Гц, 1Н), 5,70 (d, J 16,3 Гц, 1Н), 5,24 (d, J 16,3 Гц, 1Н), 3,06 (dd, J 15,9, 5,7 Гц, 1H), 2,73 (tt, J 12,7, 6,8 Гц, 1Н), 2,50 (s, 3H), 2,49 (dd, J 16,0, 11,2 Гц, 4Н), 1,36 (d, J 6,9 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 191
1-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-5-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он (энантиомер B)
2
H
3
Получали из промежуточного продукта 189 с помощью НЖХ с использованием колонки ChiralPak AD (250 мм×20 мм, 5 мкм). Элюентом являлась смесь 40% MeOH/CO (в качестве модификатора добавляли диэтиламин). Скорость потока равнялась 50 мл/мин, длина волны равнялась 234 нм. δ (500 МГц, CDCl) 8,43 (d, J 6,5 Гц, 1H), 7,18 (d, J 8,7 Гц, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,86 (d, J 8,3 Гц, 1H), 6,76 (t, J 8,4 Гц, 1Н), 5,70 (d, J 16,3 Гц, 1H), 5,24 (d, J 16,3 Гц, 1H), 3,06 (dd, J 15,9, 5,6 Гц, 1H), 2,73 (tt, J 12,8, 6,8 Гц, 1Н), 2,50 (s, 3H), 2,49 (dd, J 16,0, 11,1 Гц, 4Н), 1,36 (d, J 6,9 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 192
2,2-Дихлор-3-оксоциклобутил-2,2-диметилпропаноат
H
3
При перемешивании на водяной бане к смеси винилпивалата (30 г, 234 ммоля) и цинка (31 г, 474 ммоля) в диэтиловом эфире (250 мл) в течение 2,5 ч по каплям добавляли раствор 2,2,2-трихлорацетилхлорида (34 мл, 304 ммоля) в диэтиловом эфире (250 мл), поддерживая температуру реакционной смеси равной 15-30°C. Реакционную смесь фильтровали через целит и его промывали этилацетатом (200 мл). Фильтрат промывали водой (200 мл) и рассолом (200 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (68 г, 97% обладающего чистотой 80%) в виде оранжевой жидкости. δ (500 МГц, CDCl) 5,40 (dd, J 8,4, 6,2 Гц, 1Н), 3,70 (dd, J 18,9, 8,4 Гц, 1H), 3,39 (dd, J 18,9, 6,2 Гц, 1H), 1,28 (s, 9H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 193
3-Оксоциклобутил-2,2-диметилпропаноат
3
H
3
При перемешивании цинк (74 г, 1,1 моля) добавляли к уксусной кислоте (200 мл) и суспензию охлаждали в бане со льдом. В течение 2 ч по каплям добавляли промежуточный продукт 192 (80%, 68 г, 228 ммолей) в уксусной кислоте (300 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч, затем фильтровали и промывали с помощью ДХМ (100 мл). Фильтрат разбавляли этилацетатом (800 мл), затем последовательно промывали водой (3×250 мл), насыщенным водным раствором NaHCO (3×250 мл) и рассолом (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное коричневое масло (30 г) очищали с помощью флэш-хроматографии на "сухой" колонке с силикагелем при элюировании с помощью 0-10% этил ацетата в гептанах и получали искомое соединение (11 г, 28%) в виде прозрачного бесцветного масла. δ (500 МГц, CDCl) 5,26-5,19 (m, 1Н), 3,51-3,40 (m, 2H), 3,19-3,07 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 194
3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3-гидроксициклобутил-2,2-диметилпропаноат
2
4
4
H
3
5-Бром-2-йодпиримидин (16,7 г, 58,8 ммоля) при перемешивании растворяли в ДХМ (200 мл) и охлаждали в атмосфере N до -78°C. По каплям добавляли н-бутиллитий в гексане (2,5М раствор, 23,5 мл) и смесь перемешивали при -78°C в течение 20 мин. Промежуточный продукт 193 (10 г, 58,8 ммоля) в ДХМ (50 мл) охлаждали в бане с твердым диоксидом углерода и добавляли одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин, затем реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NHCl (20 мл). Смеси давали нагреться до комнатной температуры, затем добавляли насыщенный водный раствор NHCl (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (2×100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-30% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (7,6 г, 35%) в виде желтого твердого вещества. δ (500 МГц, CDCl) 8,78 (s, 2Н), 5,22-5,14 (m, 1Н), 3,03-2,93 (m, 2Н), 2,67-2,58 (m, 2Н), 1,22 (s, 9Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 195
1-(5-Бромпиримидин-2-ил)циклобутан-1,3-диол
2
3
H
6
Промежуточный продукт 194 (90%, 6 г, 16,4 ммоля) растворяли в MeOH (120 мл) и добавляли KCO (11,3 г, 82 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляли с помощью ДХМ (400 мл) и промывали водой (150 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (2,94 г, 73%) в виде почти белого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,98 (s, 2Н), 5,63 (s, 1Н), 5,08 (d, J 6,2 Гц, 1Н), 4,09-3,92 (m, 1Н), 2,87-2,79 (m, 2Н), 2,28-2,14 (m, 2Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 196
3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3-гидроксициклобутан-1-он
3
H
6
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 195 (2 г, 8,1 ммоля) в ДХМ (200 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (4,1 г, 9,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем полученную суспензию разбавляли с помощью ДХМ (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO (100 мл). Водный слой повторно экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл), затем объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-30% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (1,37 г, 69%) в виде почти белого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,04 (s, 2Н), 6,41 (s, 1H), 3,69-3,55 (m, 2Н), 3,37-3,21 (m, 2Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 197
3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]циклобутан-1-он
2
H
6
При перемешивании в атмосфере N промежуточный продукт 196 (1,37 г, 5,64 ммоля) растворяли в сухом ДМФ (20 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли 1Н-имидазол (1,9 г, 28,18 ммоля), затем трет-бутил(хлор)диметилсилан (2,0 г, 13,5 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем разбавляли с помощью ДХМ (150 мл) и промывали водой (3×50 мл). Водную фазу повторно экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-20% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (1,6 г 79%) в виде бледно-оранжевого масла. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,06 (s, 2Н), 3,78-3,66 (m, 2Н), 3,44-3,34 (m, 2Н), 0,88 (s, 9Н), 0,00 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 198
3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-1-метилциклобутан-1-ол
2
4
При перемешивании в атмосфере N промежуточный продукт 197 (1,35 г, 3,78 ммоля) растворяли в сухом диэтиловом эфире (40 мл), затем охлаждали до 0°C с помощью бани со льдом. По каплям добавляли метилмагнийбромид в диэтиловом эфире (3M раствор, 2,52 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем реакцию останавливали насыщенным водным раствором NHCl (20 мл) и водой (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное желтое масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% ДХМ в гептане, затем с помощью 0-20% этилацетата в ДХМ и получали искомое соединение (1,19 г, 84%), смесь цис- и транс-изомеров, в виде прозрачного масла.
H
3
H
3
Главный изомер, содержание примерно 70%: δ (500 МГц, CDCl) 8,79 (s, 2Н), 3,10-3,03 (m, 2Н), 2,59-2,51 (m, 2Н), 1,18 (s, 3H), 0,87 (s, 9Н), -0,14 (s, 6H). Второстепенный изомер, содержание примерно 30%: δ (500 МГц, CDCl) 8,79 (s, 2Н), 2,78-2,63 (m, 4Н), 1,49 (s, 3H), 0,95 (s, 9Н), 0,04 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 199
5-БpoM-2-{(1s,3s)-l,3-биc[(трет-бутилдиметилсилил)окси]циклобутил}пиримидин
H
3
Получали из промежуточного продукта 195 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 197. δ (500 МГц, CDCl) 8,76 (s, 2H), 4,07 (p, J 7,1 Гц, 1H), 3,07 (ddd, J 9,5, 6,9, 3,0 Гц, 2H), 2,42 (ddd, J 12,2, 6,3, 2,5 Гц, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,03 (s, 6H), -0,06 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 200
2-{(1s,3s)-1,3-Бис[(трет-бутилдиметилсилил)окси]циклобутил}-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин
H
3
Получали из промежуточного продукта 199 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 43. δ (500 МГц, CDCl) 8,76 (s, 2Н), 4,07 (p, J 7,1 Гц, 1Н), 3,07 (ddd, J 9,5, 6,9, 3,0 Гц, 2Н), 2,42 (ddd, J 12,2, 6,3, 2,5 Гц, 2Н), 0,90 (s, 9Н), 0,89 (s, 9Н), 0,03 (s, 6H), -0,06 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 201
3-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]-1-метил-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]циклобутан-1-ол
H
3
Получали из промежуточного продукта 198 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 43. δ (500 МГц, CDCl) 9,02 (s, 2Н), 3,15-3,08 (m, 2Н), 2,58-2,50 (m, 2Н), 1,37 (s, 12Н), 1,27 (s, 311), 0,87 (s, 9H), -0,16 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 202
(R)-N-{3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]циклобутилиден}-2-метилпропан-2-сульфинамид
2
2
4
H
3
(R)-2-Метилпропан-2-сульфинамид (1,12 г, 9,24 ммоля) растворяли в безводном 1,2-дихлорэтане (5 мл) и обрабатывали промежуточным продуктом 197 (3 г, 8,4 ммоля), затем этоксидом титана(IV) (2,1 г, 9,21 ммоля). Реакционную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в атмосфере N в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли с помощью ДХМ (150 мл) и при перемешивании выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (150 мл). Полученную густую эмульсию перемешивали в течение 5 мин, затем пропускали через слой целита в вакууме. Фильтрат переносили в делительную воронку и слои разделяли. Водную фазу дополнительно экстрагировали с помощью ДХМ (2×100 мл), затем объединенную органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное желтое масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 15-50% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (2,91 г, 72,3%) в виде желтого масла. δ (500 МГц, CDCl) 8,78 (d, J 6,6 Гц, 2Н), 4,16 (dddd, J 90,0, 18,2, 5,5, 2,5 Гц, 1Н), 3,86-3,59 (m, 2H), 3,52-3,43 (m, 1H), 1,26 (d, J 7,0 Гц, 9H), 0,92 (d, J 1,2 Гц, 9H), 0,03-0,03 (m, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 203
(R)-N-{3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]циклобутил}-2-метилпропан-2-сульфинамид
2
4
3
2
4
H
3
Промежуточный продукт 202 (1,5 г, 3,26 ммоля) в атмосфере N растворяли в ТГФ (150 мл) и охлаждали до -50°C, затем добавляли борогидрид натрия (350 мг, 9,25 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при -50°C в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли с помощью ДХМ (50 мл), затем промывали водным раствором NHCl (40 мл) и водным раствором NaHCO (40 мл). Водные слои повторно объединяли и повторно экстрагировали с помощью ДХМ (2×30 мл). Органические слои объединяли, сушили над NaSO и фильтровали, затем концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (1,15 г, 61,1%) в виде вязкого коричневого/оранжевого масла. δ (500 МГц, CDCl) 8,77 (s, 2Н), 3,78-3,70 (m, 1Н), 3,40 (d, J 7,1 Гц, 1H), 3,24-3,12 (m, 2H), 2,39 (ddd, J 16,2, 11,4, 8,5 Гц, 2H), 1,22 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),-0,06 (d, J 8,4 Гц, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 204
(R)-N-{3-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]циклобутил}-2-метилпропан-2-сульфинамид
H
3
Получали из промежуточного продукта 203 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 43. δ (500 МГц, CDCl) 9,00 (s, 2Н), 3,78 (h, J 7,6 Гц, 1Н), 3,40 (d, J 7,1 Гц, 1H), 3,21 (ddt, J 23,9, 12,7, 5,8 Гц, 2H), 2,39 (ddd, J 16,4, 11,4, 8,5 Гц, 2H), 1,36 (s, 12H), 1,22 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), -0,08 (d, J 8,4 Гц, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 205
3-(5-Бромпиридин-2-ил)-3-гидроксициклобутил-2,2-диметилпропаноат
H
3
Получали из 5-бром-2-йодпиридина и промежуточного продукта 193 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 194. δ (500 МГц, CDCl) 8,59-8,57 (m, 1H), 7,86 (dd, J 8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,36 (dd, J 8,4, 0,6 Гц, 1H), 5,00 (p, J 7,2 Гц, 1H), 2,97-2,90 (m, 2H), 2,66-2,59 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 206
3-(5-Бромпиридин-2-ил)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]циклобутил-2,2-диметилпропаноат
H
3
Получали из промежуточного продукта 205 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 197. δ (500 МГц, CDCl) 8,59-8,57 (m, 1H), 7,76 (dd, J 8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,45 (dd, J 8,5, 0,6 Гц, 1H), 4,96 (p, J 7,1 Гц, 1Н), 3,07 (ddd, J 10,1, 7,2, 2,8 Гц, 2Н), 2,49 (ddd, J 10,0, 7,0, 3,0 Гц, 2Н), 1,21 (s, 9Н), 0,94 (s, 9Н), 0,06 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 207
3-(5-Бромпиридин-2-ил)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]циклобутан-1-ол
H
3
Получали из промежуточного продукта 206 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 195. δ (500 МГц, CDCl) 8,57-8,55 (m, 1H), 7,77 (dd, J 8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,47 (dd, J 8,5, 0,5 Гц, 1H), 4,27 (p, J 7,1 Гц, 1Н), 3,01 (ddd, J 9,6, 6,9, 2,9 Гц, 2Н), 2,44-2,37 (m, 2Н), 0,92 (s, 9Н), 0,00 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 208
3-(5-Бромпиридин-2-ил)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]циклобутан-1-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 207 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 196. δ (500 МГц, CDCl) 8,60 (d, J 2,3 Гц, 1H), 7,84 (dd, J 8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,58 (d, J 8,4 Гц, 1H), 3,80-3,72 (m, 2Н), 3,42-3,34 (m, 2Н), 0,95 (s, 9Н), 0,06 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 209
(1s,3r)-3-(5-Бромпиридин-2-ил)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-1-метилциклобутан-1-ол
H
3
Получали из промежуточного продукта 208 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 198. δ (500 МГц, CDCl) 8,59 (d, J 2,3 Гц, 1H), 7,79 (dd, J 8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,40 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 2,99-2,94 (m, 2Н), 2,55-2,50 (m, 2Н), 2,36 (s, 1H), 1,23 (s, 3H), 0,86 (s, 9Н), -0,16 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 210
(1s,3r)-3-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]-1-метил-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]циклобутан-1-ол
H
3
Получали из промежуточного продукта 209 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 43. δ (500 МГц, CDCl) 8,88 (s, 1Н), 8,03 (dd, J 7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,47 (d, J 7,9 Гц, 1Н), 3,02-2,98 (m, 2Н), 2,52 (d, J 13,1 Гц, 2Н), 2,05 (s, 1H), 1,36 (s, 12Н), 1,21 (s, 3H), 0,86 (s, 9Н),-0,20 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 211
(1s,3r)-3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-1-ethylcyclobutan-1-ол
H
3
Получали из промежуточного продукта 197 и этилмагнийбромида по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 198. δ (500 МГц, CDCl) 8,78 (s, 2Н), 3,08-3,02 (m, 2Н), 2,48-2,43 (m, 2Н), 1,38 (q, J 7,4 Гц, 2Н), 0,87 (s, 9Н), 0,84 (t, J 7,4 Гц, 3H), -0,14 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 212
(1s,3r)-3-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]-1-этил-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]циклобутан-1-ол
H
3
Получали из промежуточного продукта 211 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 43. δ (500 МГц, CDCl) 9,01 (s, 2Н), 3,13-3,07 (m, 2Н), 2,48-2,43 (m, 2Н), 1,37 (s, 14Н), 0,88 (s, 9Н), 0,83 (t, J 7,4 Гц, 3H), -0,16 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 213
N-(5-Бромпиридин-2-ил)диметилсульфоксимин
2
H
3
В двугорлую колбу объемом 25 мл, снабженную стержнем для магнитной мешалки, патрубком с мембраной и обратным холодильником, в атмосфере N помещали ацетат палладия(II) (78 мг, 0,35 ммоля) и 1,1'-бинафталин-2,2'-диилбис(дифенилфосфан) (326 мг, 0,52 ммоля) и перемешивали в безводном толуоле (40 мл) в течение 20 мин. Затем добавляли 5-бром-2-йодпиридин (99%, 2 г, 6,97 ммоля), сульфоксимин (0,81 г, 8,72 ммоля) и карбонат цезия (3,18 г). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч, затем ей давали охладиться до комнатной температуры, ее разбавляли трет-бутилметиловым эфиром (100 мл) и фильтровали через слой целита. Растворители удаляли в вакууме и полученный маслообразный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 20-100% EtOAc в гептанах и получали искомое соединение (1,57 г, 87,6%) в виде желтого твердого вещества. δ (500 МГц, CDOD) 8,18-8,15 (m, 1H), 7,66 (dd, J 8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,68 (dd, J 8,7, 0,5 Гц, 1H), 3,38 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 214
Диметил-N-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин
2
H
3
Промежуточный продукт 213 (1,57 г, 6,3 ммоля), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (1,92 г, 7,56 ммоля) и ацетат калия (1,86 г, 18,91 ммоля) суспендировали в безводном 1,4-диоксане (35 мл). Смесь тщательно дегазировали в потоке N в течение 10 мин, затем обрабатывали комплексом бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорметан-дихлорпалладий (257 мг, 0,32 ммоля) и при перемешивании нагревали при 85°C в течение 3 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем ее разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целит, промывая дополнительным количеством дихлорметана. Фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное темное маслянистое твердое вещество несколько раз растирали со смесью диэтиловый эфир/гептан и концентрировали в вакууме, затем проводили заключительное растирание с гептаном. Остаток отфильтровывали, промывая дополнительным количеством гептана, и получали искомое соединение (3,2 г, 68,6%, чистота примерно 40%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. δ (500 МГц, CDOD) 8,42 (s, 1Н), 7,84 (d, J 7,9 Гц, 1Н), 6,75 (d, J 7,3 Гц, 1Н), 3,40 (s, 6H), 1,32 (s, 12Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 215
Этил-(2R)-2-(4-бром-2-хлор-6-нитрофенокси)пропаноат
H
3
Получали из имеющихся в продаже исходных веществ по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 14. δ (500 МГц, CDCl) 7,85 (d, J 2,4 Гц, 1H), 7,73 (d, J 2,4 Гц, 1H), 4,89 (q, J 6,8 Гц, 1H), 4,16 (q, J 7,0 Гц, 2Н), 1,66 (d, J 6,8 Гц, 3H), 1,23 (t, J 7,2 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 216
(2R)-6-Бром-8-хлор-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 215 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 15. δ(500 МГц, CDCl) 8,22 (s, 1Н), 7,20 (d, J 2,2 Гц, 1H), 6,87 (d, J 2,1 Гц, 1H), 4,75 (q, J 6,9 Гц, 1H), 1,27 (d, J 6,3 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 217
6
2-Метил-6-{метил(оксо)[(трифторацетил)имино]-λ-сульфанил}пиридин-3-илбороновая кислота
H
3
Получали из промежуточного продукта 185 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 43. δ (500 МГц, CDOD) 8,19-8,09 (m, 1Н), 8,05 (t, J 6,5 Гц, 2Н), 3,59 (s, 2Н), 2,65 (s, 2Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 218
5-Бром-2-[(3-хлорпропил)сульфанил]пиридин
2
4
H
3
Порошкообразный метоксид натрия (1,08 г, 19,95 ммоля) и 1-бром-3-хлорпропан (2,87 мл, 28,7 ммоля) при перемешивании добавляли к суспензии 5-бромпиридин-2-тиола (3,16 г, 16,63 ммоля) в безводном метаноле (80 мл). Смесь нагревали до 60°C и перемешивали в атмосфере N в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию останавливали смесью вода-рассол (1:1, 100 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фракцию промывали рассолом (50 мл), затем сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (3,92 г, 88%) в виде желтого твердого вещества. δ (500 МГц, CDCl) 8,50-8,44 (m, 1H), 7,58 (dd, J 8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,07 (dd, J 8,5, 0,6 Гц, 1H), 3,67 (t, J 6,4 Гц, 2H), 3,29 (t, J 6,9 Гц, 2H), 2,17 (p, J 6,6 Гц, 2H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 219
5-Бром-2-(3-хлорпропансульфинил)пиридин
4
4
4
H
3
NaIO(9,56 г, 44,7 ммоля) в виде суспензии в воде (10 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляли к раствору промежуточного продукта 218 (80%, 3,92 г, 11,76 ммоля) в уксусной кислоте (60 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем образовывался желтовато-коричневый осадок. Смесь обрабатывали водой (50 мл), при этом осадок частично растворялся. Водную кислую смесь осторожно переносили в насыщенный водный раствор карбоната калия (250 мл) и конечное значение pH составляло примерно 7. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промывали 10% водным раствором тиосульфата натрия (2×100 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество коричневое масло (4,9 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% EtOAc в гептанах. Полученное оранжевое масло повторно растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали дополнительным количеством 10% водного раствора тиосульфата натрия (50 мл). Бесцветную органическую фазу отделяли, сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (2,4 г, 72%) в виде бледно-желтого масла. δ (500 МГц, CDCl) 8,76-8,61 (m, 1H), 8,07 (dd, J 8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,89 (d, J 8,3 Гц, 1H), 3,71-3,53 (m, 2Н), 3,29 (ddd, J 13,5, 9,6, 5,8 Гц, 1Н), 3,04 (ddd, J 13,5, 9,4, 5,4 Гц, 1Н), 2,43-2,28 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 1Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 220
5-Бром-2-(циклопропансульфинил)пиридин
2
4
H
3
NaH (60% в минеральном масле; 0,37 г, 9,13 ммоля) при перемешивании при 0°C порциями добавляли к раствору промежуточного продукта 219 (2,15 г, 7,61 ммоля) в ДМФ (35 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере N в течение ночи. Смесь повторно охлаждали до 0°C и дополнительно обрабатывали с помощью NaH (60% в минеральном масле; 0,37 г, 9,13 ммоля). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь повторно охлаждали до 0°C и дополнительно обрабатывали с помощью NaH (60% в минеральном масле; 0,37 г, 9,13 ммоля). Еще через 1 ч при комнатной температуре смесь охлаждали до 0°C и реакцию останавливали водой (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (150 мл). Слои разделяли и органическую фракцию последовательно промывали водой (2×100 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме и получали бледно-желтое масло. Для вымывания остаточного минерального масла неочищенный остаток растворяли в ацетонитриле (100 мл) и промывали гептаном (2×100 мл). Содержащие ацетонитрил фракции концентрировали в вакууме. Очистка полученного оранжевого масла на колонке Biotage Isolera 4 (C18, SNAP, 120 г) при элюировании с помощью 0-23% MeCN в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты давала искомое соединение (0,730 г, 39%) в виде бледно-желтого масла. δ (500 МГц, CDCl) 8,68 (d, J 2,2 Гц, 1Н), 8.04 (dd, J 8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,84-7,80 (m, 1Н), 2,41 (tt, J 8,1, 4,9 Гц, 1Н), 1,19-1,05 (m, 2Н), 1,04-0,96 (m,1Н), 0,79-0,69 (m, 1H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 221
6
N-[(5-Бромпиридин-2-ил)(циклопропил)оксо-λ-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид
H
3
Получали из промежуточного продукта 220 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 168. δ (250 МГц, CDCl) 8,78 (d, J 1,5 Гц, 1Н), 8,15 (dd, J 8,4, 2,1 Гц, 1Н), 8,08 (d, J 7,9 Гц, 1H), 3.05 (tt, J 7,9, 4,8 Гц, 1H), 1,74 (ddt, J 10,1, 7,1, 5,2 Гц, 1Н), 1,48-1,22 (m, 2Н), 1,21-1,02 (m, 1Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 222
Этил-2-(2-хлор-6-нитрофенокси)ацетат
H
3
Получали из 2-хлор-6-нитрофенола и этилбромацетата по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 19. δ (250 МГц, CDOD) 7,87-7,73 (m, 2Н), 7,35 (t, J 8,2 Гц, 1H), 4,80 (s, 2Н), 4,26 (q, J 7,2 Гц, 2Н), 1,30 (t, J 7,1 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 223
8-Хлор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 222 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 20. δ (500 МГц, ДМСО-d) 10,89 (s, 1Н), 7,04 (d, J 6,5 Гц, 1Н), 6,94 (t, J 7,6 Гц, 1Н), 6,86 (d, J 6,1 Гц, 1Н), 4,69 (s, 2Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 224
3-Гидрокси-3-метилциклобутил-2,2-диметилпропаноат
2
4
4
H
3
Промежуточный продукт 193 (25 г, 146,88 ммоля) в атмосфере N растворяли в безводном диэтиловом эфире (300 мл) и раствор охлаждали до -30°C. По каплям добавляли метилмагнийбромид (3M раствор, 100 мл), затем реакционной смеси при перемешивании в течение 1,5 ч давали нагреться до комнатной температуры. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NHCl (300 мл) и смесь разбавляли водой (100 мл), затем смесь экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное искомое соединение (18 г, 32,9%), которое использовали без дополнительной очистки. δ (500 МГц, CDCl) 4,66-4,59 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 2Н), 2,18-2,12 (m, 2Н), 1,38 (s, 3H), 1,19 (s, 9Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 225
3-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]-3-метилциклобутил-2,2-диметилпропаноат
2
H
3
Промежуточный продукт 224 (50%, 18 г, 48,32 ммоля) в атмосфере N растворяли в ДМФ (300 мл) и раствор при перемешивании охлаждали до 0°C. Добавляли имидазол (16,45 г, 0,24 моля), затем трет-бутил(хлор)диметилсилан (17,48 г, 0,12 моля). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 5 ч, затем охлаждали, разбавляли трет-бутилметиловым эфиром (500 мл) и промывали смесью рассол/вода состава 1:1 (6×600 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-15% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (12,8 г, 79,3%) в виде желтого масла. δ (500 МГц, CDOD) 4,63-4,56 (m, 1H), 2,55-2,49 (m, 2H), 2,18-2,11 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,18 (s, 9H), 0,90 (d, J 1,8 Гц, 9H), 0,10 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 226
3-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]-3-метилциклобутан-1-ол
H
3
Получали из промежуточного продукта 225 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 195. δ (500 МГц, CDOD) 3,84 (s, 1Н), 2,42-2,36 (m, 2Н), 2,09-2,03 (m, 2Н), 1,29 (s, 3H), 0,89 (s, 9Н), 0,09 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 227
3-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]-3-метилциклобутан-1-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 226 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 196. δ (500 МГц, CDOD) 3,12 (s, 2Н), 3,04 (s, 2Н), 1,61 (s, 3H), 0,91 (s, 9Н), 0,15 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 228
(R)-N-{3-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]-3-метилциклобутилиден}-2-метилпропан-2-сульфинамид
H
3
H
Получали из промежуточного продукта 227 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 201. δ (500 МГц, CDOD) 3,52-3,42 (m, 1Н, смесь изомеров), 3,30-3,15 (m, 2Н, смесь изомеров), 3,14-3,06 (m, 1Н, смесь изомеров), 1,54 (s, 3H, изомер 1), 1,52 (s, 3H, изомер 2), 1,24 (t, J 1,3 Гц, 9Н, смесь изомеров), 0,92-0,90 (m, 9Н, смесь изомеров), 0,14 (s, δ, смесь изомеров).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 229
(R)-N-{1-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-3-метилциклобутил}-2-метилпропан-2-сульфинамид
2
4
H
3
В атмосфере N при -50°C н-бутиллитий в гексанах (2,5М раствор, 1,76 мл) по каплям добавляли к раствору 5-бром-2-йодпиримидина (1,1 г, 3,85 ммоля) в безводном толуоле (50 мл). Через 20 мин при -50°C по каплям добавляли промежуточный продукт 228 (95%, 1,4 г, 4,19 ммоля) в виде раствора в безводном толуоле (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при -50°C в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл) и с помощью EtOAc (150 мл), затем выливали в рассол (100 мл). Водную фазу подвергали распределению и экстрагировали с помощью EtOAc (4×150 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Полученное темно-оранжевое смолообразное вещество (2 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% EtOAc в гептанах. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали и получали искомое соединение (380 мг, 11%) в виде смеси диастереоизомеров. δ (500 МГц, CDOD) 8,89 (s, 2Н, изомер 2), 8,86 (s, 2Н, изомер 1), 3,29-3,22 (m, 2Н, изомер 1), 2,96 (dd, J 12,8, 4,9 Гц, 1Н, изомер 2), 2,74-2,69 (m, 2Н, смесь изомеров), 2,69-2,60 (m, 2Н смесь изомеров), 1,56 (s, 3H), 1,21 (s, 9Н, изомер 1), 1,19 (s, 9Н, изомер 2), 0,91 (s, 6H, изомер 2), 0,78 (s, 6H, изомер 1), 0,12 (s, 3H, изомер 2), 0,03 (s, 3H, изомер 1).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 230
(2R)-8-Фтор-2-метил-6-(метилсульфанил)-4Н-1,4-бензоксазин-3-он
4
-
Суспензию промежуточного продукта 216 (455 мг, 1,75 ммоля), фторида цинк (410 мг, 3,92 ммоля) и йодида меди(I) (210 мг, 1,08 ммоля) в ДМСО (4 мл) нагревали при 160°C в течение 20 ч, затем ей давали охладиться до температуры окружающей среды. Неочищенную смесь подвергали распределению между водой (70 мл) и EtOAc (70 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным количеством EtOAc (70 мл) и объединенные органические слои промывали водой (70 мл) и рассолом (2×30 мл), затем сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью хроматографии на силикагеле давала искомое соединение в виде белого твердого вещества, m/z 226 [M-H].
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 231
(2R)-8-Хлор-N-изопропил-2-метил-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-6-карбоксамид
H
6
H
+
Промежуточный продукт 216 (0,6 г, 2 ммоля) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (20 мл). Добавляли триэтиламин (0,6 мл, 4 ммоля) и изопропиламин (0,4 мл, 5 ммолей), затем дибром[(S)-(-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил]палладий(II) (0,1 ммоля). Смесь нагревали в атмосфере CO при давлении, равном 5 бар, при 80°C в течение 16 ч, затем фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали водой (20 мл), затем сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, затем отфильтровывали и получали искомое соединение (309 мг, 52%) в виде белого твердого вещества. δ (400 МГц, ДМСО-d) 10,90 (s, 1Н), 8,22 (s, 1Н), 7,62 (s, 1Н), 7,35 (s, 1H), 4,87 (m, 1Н), 4,04 (m, 1H), 1,46 (m, 3H), 1,14 (m, δ). ЖХМС 283 [M+H].
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 232
[2-(2-Метил-5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил]бороновая кислота
Получали из 2-хлорпиримидин-5-илбороновой кислоты и 2-метил-1,4-диазепан-5-она по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 90. ЖХМС m/z 251, ВУ 0,31 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 233
[2-(7-Метил-5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил]бороновая кислота
Получали из 2-хлорпиримидин-5-илбороновой кислоты и 7-метил-1,4-диазепан-5-она по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 90. ЖХМС m/z 251, ВУ 0,35 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 234
(2R)-6-Бром-4-[(6-бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-8-фтор-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
Получали из промежуточных продуктов 34 и 120 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21, 89 или 164. ЖХМС m/z 502, ВУ 2,34 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 235
Метил-8-фтор-4-({7-фтор-6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-3-оксо-1,4-бензоксазин-6-карбоксилат
Получали из промежуточных продуктов 107 и 239 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21, 89 или 164. ЖХМС m/z 524, ВУ 2,24 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 236
(2R)-4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-8-фтор-6-(3-гидроксиоксетан-3-ил)-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
Получали из промежуточных продуктов 34 и 238 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21, 89 или 164. ЖХМС m/z 496, ВУ 1,76 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 237
(2S)-4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-8-фтор-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
Получали из промежуточных продуктов 34 и 243 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21, 89 или 164. ЖХМС m/z 482, ВУ 2,40 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 238
(2R)-8-Фтор-6-(3-гидроксиоксетан-3-ил)-2-метил-4Н-1,4-бензоксазин-3-он
Получали из промежуточного продукта 120 и оксетан-3-она по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 194. ЖХМС m/z 252, ВУ 2,48 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 239
Метил-8-фтор-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-6-карбоксилат
+
Получали из 6-бром-8-фтор-4Н-1,4-бензоксазин-3-она по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 121. ЖХМС: [M-Н] m/z 224, ВУ 1,10 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 240
8-Фтор-4-({7-фтор-6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-3-оксо-1,4-бензоксазин-6-карбоновая кислота
+
Получали из промежуточного продукта 235 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 131. ЖХМС: MH m/z 510, ВУ 0,94 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 241
N-Изопропил-2-метил-3-оксо-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-карбоксамид
+
Получали из (2R)-6-хлор-2-метил-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-она и изопропиламина по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 231. ЖХМС: МН m/z 251, ВУ 0,91 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 242
(2R)-4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-8-фтор-6-(3-methoxyoxetan-3-ил)-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
+
Промежуточный продукт 236 (83 мг, 0,17 ммоля) растворяли в ДМФ (1,5 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли гидрид натрия (7,3 мг, 0,18 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли йодметан (12 мкл, 0,20 ммоля). Реакционной смеси в течение ночи давали нагреться до комнатной температуры, затем ее разбавляли с помощью EtOAc и промывали рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (MeOH:EtOAc, 0-15%) и получали искомое соединение (50 мг, 58%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС: МН m/z 508, ВУ 1,91 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 243
(2S)-8-Фтор-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-метил-4Н-1,4-бензоксазин-3-он
+
Получали из (2S)-6-бром-8-фтор-2-метил-4Н-1,4-бензоксазин-3-она по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 161. ЖХМС: МН m/z 240, ВУ 1,99 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 244
3-Метил-1,2,3,4-тетраги дрохинолин-2-он
H
6
+
При перемешивании к раствору диизопропиламида лития (2М раствор в ТГФ, 61,15 мл, 122,3 ммоля) и безводному тетрагидрофурану (100 мл), предварительно охлажденному до 0°C, в течение 10 мин добавляли 3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он (9 г, 61,15 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем охлаждали до -78°C. Одной порцией добавляли йодметан (3,81 мл, 61,15 ммоля) и реакционной смеси в течение 16 ч давали нагреться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), затем промывали водой (2×100 мл) и рассолом (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси этилацетат/гептан (0-30% этилацетата) и получали искомое соединение (4,60 г, выход 45%) в виде желтого масла. δ (500 МГц, ДМСО-d) 10,01 (s, 1Н), 7,15 (d, J 8,0 Гц, 1H), 7,11 (d, J 7,7 Гц, 1H), 6,89 (td, J 7,4, 0,9 Гц, 1Н), 6,84 (d, J 7,8 Гц, 1Н), 2,92 (dd, J 15,6, 5,9 Гц, 1H), 2,62 (dd, J 15,5, 11,6 Гц, 1Н), 2,56-2,44 (m, 1H), 1,11 (d, J 6,9 Гц, 3H). ВЭЖХ-МС, методика C: МН m/z 162, ВУ 1,04 мин (96%).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 245
1-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он
H
6
Получали из промежуточных продуктов 34 и 244 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21, 89 или 164. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,69 (d, J 6,8 Гц, 1Н), 7,51 (d, J 9,6 Гц, 1H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,18 (d, J 7,7 Гц, 1H), 6,98 (ddd, J 8,2, 5,3, 3,2 Гц, 1H), 5,66 (d, J 16,5 Гц, 1H), 5,39 (d, J 16,5 Гц, 1H), 2,88 (dd, J 15,2, 5,3 Гц, 1H), 2,69 (dq, J 12,2, 6,3, 5,6 Гц, 1H), 2,58-2,53 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,19 (d, J 6,8 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 246
(1R,5S,8R)-3-[5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота
H
3
Получали из 2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина и (1R,5S)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 90. δ (500 МГц, CDCl) 8,58 (s, 2Н), 4,60 (dd, J 13,2, 3,4 Гц, 2Н), 3,03 (d, J 12,5 Гц, 2Н), 2,72 (s, 2Н), 2,69 (s, 1H), 1,83 (dd, J 8,0, 3,5 Гц, 2H), 1,52 (q, J 6,1 Гц, 2H), 1,31 (s, 12H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 247
4-(5-Бромпиридин-2-ил)оксан-4-ол
+
Получали из 2,5-дибромпиридина и тетрагидро-4Н-пиран-4-она по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 194. МС m/z 258,0/260,0 (М+Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 248
[4-(5-Бромпиридин-2-ил)тетрагидропиран-4-ил]окси(триметил)силан
H
3
Получали из промежуточного продукта 247 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 42. δ (500 МГц, CDCl) 8,60 (d, J 2,0 Гц, 1Н), 7,81 (dd, J 8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,44-7,38 (m, 1H), 3,95-3,76 (m, 4Н), 2,18 (ddd, J 14,7, 11,0, 4,8 Гц, 2Н), 1,89 (dd, J 14,2, 2,5 Гц, 2Н), 0,00 (s, 9Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 249
{4-[5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]тетрагидропиран-4-ил}окси(триметил)силан
H
3
Получали из промежуточного продукта 248 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 43. δ (500 МГц, CDCl) 8,89 (s, 1H), 8,05 (dd, J 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,48 (d, J 7,9 Гц, 1Н), 3,90 (td, J 11,1, 2,2 Гц, 2Н), 3,82 (dt, J 11,3, 4,0 Гц, 2Н), 2,22 (ddd, J 15,1, 11,3, 4,7 Гц, 2Н), 1,91 (d, J 11,9 Гц, 2Н), 1,35 (s, 12Н), 0,00 (s, 9Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 250
5-Бром-4-метилпиримидин-2-карбонитрил
2
H
3
К раствору цианида натрия (6,18 г, 126,2 ммоля) и ДАБЦО (2,17 г, 19,41 ммоля) в смеси ДМСО:HO (1:1, 200 мл) добавляли 5-бром-2-хлор-4-метилпиримидин (20 г, 97,08 ммоля в ДМСО). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 20% этилацетата в гексанах и получали искомое соединение (19 г, 67%) в виде бесцветного масла. δ (500 МГц, CDCl) 8,80 (s, 1H), 2,62-2,80 (m, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 251
5-Бром-4-метилпиримидин-2-карбоновая кислота
H
3
Промежуточный продукт 250 (25 г, 127 ммолей) растворяли в водном растворе гидроксида натрия (15,2 г, 380,7 ммоля в 100 мл воды) и нагревали при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли до pH 2 путем добавления 1 н. водного раствора HCl, затем соединение экстрагировали с помощью 10% метанола в дихлорметане. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия, затем выпаривали при пониженном давлении и получали искомое соединение (19 г, 69%) в виде почти белого твердого вещества. δ (400 МГц, CDCl) 8,87-9,02 (m, 1Н), 2,79 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 252
Этил-5-бром-4-метилпиримидин-2-карбоксилат
H
3
+
К раствору промежуточного продукта 251 (19 г, 87,9 ммоля) в этаноле (200 мл) по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 12 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом, затем отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100:200 меш) с использованием в качестве элюента 30% этилацетата в гексанах и получали искомое соединение (14 г, 65%) в виде почти белого твердого вещества. δ (400 МГц, CDCl) 8,79-9,01 (m, 1H), 4,54 (q, J 7,14 Гц, 2Н), 2,67-2,83 (s, 3H) 1,46 (t, J 7,14 Гц, 3H). ЖХМС m/z 245 [M+1].
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 253
2-(5-Бром-4-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-ол
H
3
H
+
К раствору промежуточного продукта 252 (13,8 г, 56,55 ммоля) в диэтиловом эфире (150 мл) при 0°C добавляли метилмагнийбромид (3M раствор, 56 мл, 169,6 ммоля). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин, затем реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 20% этилацетата в гексанах и получали искомое соединение (8,9 г, 68%) в виде желтого масла. δ (400 МГц, CDCl) 8,67 (s, 1Н), 2,65 (s, 3H), 1,48-1,65 (m, δ). ЖХМС m/z 233 [М+Н].
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 254
(2R)-4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-8-фтор-2-метил-6-нитро-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
3
H
3
Промежуточный продукт 35 (500 мг, 1,18 ммоля) растворяли в ледяной уксусной кислоте (5 мл) и охлаждали до 0°C. При 0°C порциями добавляли красную дымящую азотную кислоту (1,5 мл, 28 ммолей) и полученный раствор перемешивали в течение 5 мин, затем ему давали нагреться до комнатной температуры и его перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали на лед (объем растаявшего льда равнялся примерно 80 мл) и нейтрализовывали насыщенным водным раствором NaHCO до обеспечения значения pH, примерно равного 7. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью EtOAc в гептане и получали искомое соединение (179 мг, 32%) в виде почти белого твердого вещества. δ (500 МГц, CDOD) 8,68 (d, J 6,6 Гц, 1H), 8,01 (dd, J 2,5, 1,8 Гц, 1H), 7,86 (dd, J 9,8, 2,5 Гц, 1H), 7,30 (d, J 8,9 Гц, 1Н), 5,79 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,56 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,02 (q, J 6,8 Гц, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,68 (d, J 6,7 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 255
(2R)-6-Амино-4-[(6-бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-8-фтор-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
3
2
4
H
3
Промежуточный продукт 254 (163 мг, 0,35 ммоля) растворяли в уксусной кислоте (4 мл) и добавляли порошкообразное железо (300 мг, 5,37 ммоля). Полученную смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 50°C в течение 2 ч, затем ей давали охладиться до комнатной температуры и ее разбавляли водой (8 мл). Значение pH устанавливали примерно равным 8 путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO. Полученную суспензию экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл). Органический слой сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме досуха и получали искомое соединение (116 мг, 62%) в виде почти белого твердого вещества. δ (500 МГц, CDOD) 8,67 (d, J 6,6 Гц, 1Н), 7,29 (d, J 8,9 Гц, 1Н), 6,41 (s, 1H), 6,24 (dd, J 12,1, 2,1 Гц, 1Н), 5,56 (d, J 16,3 Гц, 1Н), 5,31 (d, J 16,5 Гц, 1H), 4,60 (q, J 6,6 Гц, 1Н), 2,44 (s, 3H), 1,54 (d, J 6,7 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 256
N-{(2R)-4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-8-фтор-2-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил}-2-метилпропанамид
2
4
H
6
H
+
Промежуточный продукт 255 (102 мг, 0,23 ммоля) растворяли в ДХМ (2 мл) и добавляли изобутирилхлорид (30 мкл, 0,29 ммоля), затем ДИПЭА (80 мкл, 0,46 ммоля). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч, затем промывали водой (3 мл). Водный слой повторно экстрагировали с помощью ДХМ (2×3 мл). Объединенные органические слои сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме досуха. Остаток растирали с ДХМ (3 мл) и полученное твердое вещество промывали с помощью ДХМ (3 мл) и получали искомое соединение (70 мг, 59%) в виде почти белого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,85 (s, 1Н), 8,76 (d, J 6,7 Гц, 1H), 7,54 (d, J 9,6 Гц, 1Н), 7,37 (s, 1H), 7,11 (dd, J 12,4, 2,1 Гц, 1Н), 5,53 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,34 (d, J 16,6 Гц, 1H), 4,87 (q, J 6,6 Гц, 1Н), 2,24 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Гц, 3H), 1,05 (d, J 6,7 Гц, δ). MH 506,90.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 257
4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-8-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 98 и промежуточного продукта 223 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21 или 89. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,85-8,74 (m, 2Н), 7,59 (d, J 30,6 Гц, 1H), 7,20 (d, J 38,2 Гц, 2Н), 5,58 (s, 2Н), 4,89 (s, 2Н), 2,33 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 258
4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-8-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
3
+
Получали из промежуточного продукта 34 и промежуточного продукта 223 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 164. δ (500 МГц, CDCl) 8,51 (d, J 5,4 Гц, 1H), 7,21 (d, J 8,0 Гц, 1H), 7,06 (dd, J 24,7, 7,5 Гц, 2H), 6,94 (d, J 7,9 Гц, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 2,55 (s, 3H). ВЭЖХ-МС: MH m/z 426, ВУ 1,07 мин.
ПРИМЕР 1
4-{[6-(6-Метансульфонилпиридин-3-ил)-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]метил}-2Н,3H,4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он
2
H
6
Промежуточный продукт 7 (100 мг, 0,27 ммоля), 6-(метилсульфонил)пиридин-3-илбороновую кислоту (53 мг, 0,27 ммоля) и 2М водный раствор карбоната натрия (0,4 мл, 0,80 ммоля) растворяли в безводном 1,4-диоксане (6 мл) и смесь дегазировали в атмосфере азота в течение 15 мин. Добавляли дополнительное количество 2М водного раствора карбоната натрия (0,4 мл, 0,80 ммоля) и Pd(dppf)Cl (11 мг, 0,01 ммоля) и смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, затем при перемешивании нагревали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (10 мл), затем фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (52 мг, 43,3%) в виде почти белого твердого вещества. δ (250 МГц, ДМСО-d) 9,32 (s, 1Н), 9,13 (d, J 1,6 Гц, 1H), 8,45 (dd, J 8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,18 (d, J 8,2 Гц, 1H), 8,01 (dd, J 4,8, 1,4 Гц, 1H), 7,87 (d, J 8,1 Гц, 1H), 7,71 (d, J 9,2 Гц, 1H), 7,38 (dd, J 7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,05 (dd, J 7,9, 4,8 Гц, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). ЖХМС MH+ m/z 450.
ПРИМЕР 2
3-{[6-(4-Метансульфонилфенил)-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]метил}-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-он
H
6
Промежуточный продукт 4 (300 мг, 0,95 ммоля) суспендировали в дихлорметане (10 мл). При непрерывном перемешивании при комнатной температуре по каплям добавляли тионилхлорид (0,34 мл, 4,74 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме и полученный хлорид суспендировали в дихлорметане (15 мл). Суспензию обрабатывали ультразвуком и растворитель удаляли в вакууме. 1,3-Бензоксазол-2(3H)-он (0,11 г, 0,79 ммоля) и карбонат цезия (0,74 г, 2,28 ммоля) перемешивали в ДМФ (5 мл) и добавляли полученный хлорид в виде суспензии в ДМФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 30 мин, затем выливали в воду (75 мл). Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали гептаном. Неочищенный остаток очищали на силикагеле при элюировании с помощью 0-5% метанола в дихлорметане, затем растирали с дихлорметаном и гептаном и получали искомое соединение (67 мг, 20%) в виде желтого твердого вещества. δ (250 МГц, ДМСО-d) 8,91 (s, 1Н), 8,04 (d, J 8,4 Гц, 2Н), 7,95 (d, J 8,5 Гц, 2Н), 7,68 (dd, J 9,4, 1,4 Гц, 1H), 7,60 (d, J 9,4 Гц, 1H), 7,33 (d, J 7,9 Гц, 1Н), 7,23 (d, J 4,2 Гц, 2Н), 7,17-7,06 (m, 1H), 5,54 (s, 2Н), 3,27 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). ЖХМС m/z 434.
ПРИМЕР 3
8-Фтор-4-{[6-(4-метансульфонилфенил)-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]метил}-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Промежуточный продукт 4 (300 мг, 0,95 ммоля) суспендировали в дихлорметане (10 мл). При непрерывном перемешивании при комнатной температуре по каплям добавляли тионилхлорид (0,34 мл, 4,74 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме и полученный хлорид суспендировали в дихлорметане (15 мл). Суспензию обрабатывали ультразвуком, затем растворитель удаляли в вакууме. Промежуточный продукт 20 (0,16 г, 0,95 ммоля) и карбонат цезия (0,74 г, 2,28 ммоля) перемешивали в ДМФ (5 мл) и добавляли полученный хлорид в виде суспензии в ДМФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 30 мин, затем выливали в воду (75 мл). Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали гептаном. Неочищенный остаток очищали на силикагеле при элюировании с помощью 0-25% метанола в дихлорметане, затем смесью дихлорметан/метанол/аммиак (90:9:1). Вещество дополнительно очищали на диоксиде кремния (Biotage: картридж KP-NH) при элюировании с помощью 0-2% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение (28 мг, 7%) в виде белого твердого вещества. δ (250 МГц, ДМСО-d) 8,77 (s, 1H), 8,04 (d, J 8,6 Гц, 2Н), 7,93 (d, J 8,6 Гц, 2Н), 7,65 (dd, J 9,3, 1,6 Гц, 1H), 7,57 (d, J 8,8 Гц, 1Н), 7,19 (dd, J 7,6, 1,7 Гц, 1Н),7,11-6,94 (m, 2Н), 5,64 (s, 2Н), 4,87 (s, 2Н), 3,27 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). ЖХМС МН+ m/z 466,1.
ПРИМЕР 4
3-{[6-(4-Метансульфонилфенил)-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]метил}-2Н,3H-[1,3]оксазоло[4,5-b]пиридин-2-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 8 и 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,25 (s, 1H), 8,24 (dd, J 5,3, 1,1 Гц, 1Н), 8,08 (d, J 8,5 Гц, 2Н), 7,99 (d, J 8,5 Гц, 2Н), 7,71 (dd, J 7,9, 1,1 Гц, 1H), 7,69 (dd, J 9,4, 1,8 Гц, 1H), 7,60 (d, J 9,2 Гц, 1H), 7,21 (dd, J 7,9, 5,3 Гц, 1Н), 5,47 (s, 2Н), 3,29 (s, 3H), 2,59 (s, 3H). ЖХМС m/z 435.
ПРИМЕР 5
8-{[6-(4-Метансульфонилфенил)-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]метил}-6H,7Н,8H-пиримидо[5,4-b][1,4]оксазин-7-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 13 и 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,13 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,36 (s, 1Н), 8,06 (d, J 8,5 Гц, 2Н), 7,96 (d, J 8,5 Гц, 2Н), 7,66 (dd, J 9,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,58 (d, J 9,3 Гц, 1Н), 5,60 (s, 2Н), 4,94 (s, 2Н), 3,29 (s, 3H), 2,53 (s, 3H). ЖХМС m/z 449.
ПРИМЕР 6
1-{[6-(4-Метилсульфонилфенил)-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 17 и 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,96 (s, 1Н), 8,08-7,97 (m, 5H), 7,77 (dd, J 7,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,66 (dd, J 9,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,62-7,56 (m, 2Н), 7,53 (d, J 8,6 Гц, 1Н), 7,28 (t, J 7,4 Гц, 1Н), 6,80 (d, J 9,5 Гц, 1Н), 5,98 (s, 2Н), 3,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). ЖХМС m/z 444.
ПРИМЕР 7
(2R)-4-{[6-(4-Метансульфонилфенил)-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]метил}-2-метил-2Н,3H,4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 16 и 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,16 (s, 1H), 8,11-8,07 (m, 1H), 8,05 (d, J 8,4 Гц, 2H), 7,94 (d, J 8,4 Гц, 2H), 7,64 (d, J 9,3 Гц, 1H), 7,56 (d, J 9,3 Гц, 1H), 7,43 (d, J 7,1 Гц,1Н), 7,10 (dd, J 7,9, 4,9 Гц, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,95 (q, J 6,7 Гц, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,48 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 463.
ПРИМЕР 8
1-{[6-(4-Метансульфонилфенил)-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 18 и 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, CDOD) 8,68 (s, 1Н), 8,04 (d, J 8,4 Гц, 2Н), 7,82 (d, J 8,4 Гц, 2Н), 7,66 (dd, J 9,3, 1,6 Гц, 1H), 7,53 (d, J 9,3 Гц, 1H), 7,37 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,27 (t, J 7,8 Гц, 1H), 7,19 (d, J 7,3 Гц, 1H), 7,04 (t, J 7,4 Гц, 1Н), 5,64 (s, 2Н), 3,18 (s, 3H), 2,78 (dd, J 8,5, 5,4 Гц, 2Н), 2,70 (dd, J 8,7, 5,2 Гц, 2Н), 2,49 (s, 3H). ЖХМС m/z 446.
ПРИМЕР 9
8-Фтор-4-({6-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидиЕ-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 21 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,14 (s, 2Н), 8,88 (s, 1H), 7,70 (dd, J 9,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,61 (d, J 9,3 Гц, 1H), 7,15 (d, J 8,2 Гц, 1Н), 7,10-6,94 (m, 2Н), 5,63 (s, 2Н), 5,16 (s, 1H), 4,88 (s, 2Н), 2,37 (s, 3H), 1,55 (s, 6H). ЖХМС m/z 448.
ПРИМЕР 10
7-Фтор-3-({6-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 23 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,14 (s, 2Н), 8,89 (s, 1Н), 7,74 (dd, J 9,3, 1,7 Гц, 1H), 7,65 (d, J 9,3 Гц, 1H), 7,24 (td, J 8,3, 4,9 Гц, 1H), 7,10 (dd, J 10,0, 9,1 Гц, 1Н), 7,01 (d, J 7,9 Гц, 1H), 5,54 (s, 2Н), 5,15 (s, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,55 (s, 6H). ЖХМС m/z 443.
ПРИМЕР 11
3-({6-[2-(2-Гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2Н,3H-[1,3]оксазоло[4,5-d]пиримидин-2-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 26 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, CDOD) 9,26 (s, 1Н), 9,13 (br s, 2Н), 8,78 (s, 1Н), 8,42 (br s, 1Н), 7,71 (d, J 9,3 Гц, 1H), 7,59 (d, J 9,3 Гц, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,65 (s, 6H). ЖХМС m/z 449.
ПРИМЕР 12
8-Фтор-4-{[6-(6-метансульфонилииридин-3-ил)-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]метил}-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 21 и 6-(метансульфонил)пиридин-3-илбороновой кислоты по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (250 МГц, CDCl) 8,94 (d, J 1,5 Гц, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,21 (d, J 8,0 Гц, 1H), 8,17-8,09 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,53 (d, J 8,5 Гц, 1H), 6,98 (t, J 3,3 Гц, 2Н), 6,94-6,83 (m, 1H), 5,54 (s, 2Н), 4,75 (s, 2Н), 3,30 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). ЖХМС m/z 467.
ПРИМЕР 13
трет-Бутил-4-(5-{3-[(8-Фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)метил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
H
6
Получали из промежуточного продукта 21 и трет-бутил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилата по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,72 (s, 2Н), 8,65 (s, 1Н), 7,56 (dd, J 9,3, 1,6 Гц, 1H), 7,53 (d, J 9,1 Гц, 1Н), 7,14 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,07-6,94 (m, 2Н), 5,61 (s, 2Н), 4,87 (s, 2Н), 3,83-3,75 (m, 4Н), 3,48-3,41 (m, 4Н), 2,37 (s, 3H), 1,44 (s, 9Н). ЖХМС m/z 579.
ПРИМЕР 14
8-Фтор-4-({2-метил-6-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 21 и промежуточного продукта 90 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,72 (s, 2Н), 8,66 (s, 1H), 7,56 (dd, J 9,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,53 (d, J 9,2 Гц, 1Н), 7,14 (d, J 8,2 Гц, 1Н), 7,08-6,94 (m, 2Н), 5,61 (s, 2Н), 4,87 (s, 2Н), 3,80-3,75 (m, 4Н), 3,72-3,67 (m, 4Н), 2,37 (s, 3H). ЖХМС m/z 475.
ПРИМЕР 15
8-Фтор-4-({2-метил-6-[2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-онгидрохлорид
H
6
Соединение примера 13 (79 мг, 0,138 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (1,1 мл). По каплям добавляли раствор HCl в 1,4-диоксане (4М, 0,35 мл, 1,38 ммоля) и реакционную смесь нагревали при перемешивании при 50°C в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток сушили в высоком вакууме и получали искомое соединение (71,4 мг, 96%) в виде бежевого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,33 (s, 2Н), 9,12 (s, 1Н), 8,90 (s, 2Н), 8,29 (d, J 9,4 Гц, 1Н), 8,00 (d, J 9,3 Гц, 1Н), 7,27 (d, J 7,5 Гц, 1H), 7,13-7,03 (m, 2Н), 5,72 (s, 2Н), 4,88 (s, 2Н), 4,11-4,03 (m, 4Н), 3,21 (m, 4Н), 2,47 (s, 3H). ЖХМС МН+ m/z 474.
ПРИМЕР 16
(2R)8-Фтор-4-({6-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 29 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,14 (s, 2Н), 8,86 (s, 1Н), 7,70 (dd, J 9,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,61 (d, J 9,3 Гц, 1Н), 7,16 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,05 (td, J 8,3, 5,8 Гц, 1Н), 7,03-6,97 (m, 1H), 5,71 (d, J 16,5 Гц, 1Н), 5,59 (d, J 16,5 Гц, 1Н), 5,17 (s, 1H), 4,97 (q, J 6,7 Гц, 1Н), 2,35 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,52 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 462.
ПРИМЕР 17
Этил-1-(5-{3-[(8-фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)метил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил} пиримидин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат
H
6
Получали из промежуточного продукта 21 и промежуточного продукта 153 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,68 (s, 2Н), 8,64 (s, 1Н), 7,55 (dd, J 9,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,52 (d, J 9,2 Гц, 1Н), 7,14 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,07-6,96 (m, 2Н), 5,61 (s, 2Н), 4,87 (s, 2Н), 4,28 (dt, J 13,4, 4,3 Гц, 2H), 4,15 (q, J 7,1 Гц, 2H), 3,36-3,33 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,04 (d, J 13,7 Гц, 2H), 1,44 (ddd, J 13,7, 10,2, 3,9 Гц, 2H), 1,22 (t, J 7,1 Гц, 3H), 1,20 (s, 3H). ЖХМС m/z 559.
ПРИМЕР 18
8-Фтор-4-({6-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 21 и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-{2-[(триметилсилил)окси]пропан-2-ил}пиридина по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1, с последующей обработкой с помощью ТБАФ при комнатной температуре. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,82 (d, J 2,2 Гц, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,04 (dd, J 8,3, 2,4 Гц, 1H), 7,78 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,63 (dd, J 9,3, 1,7 Гц, 1H), 7,57 (d, J 9,3 Гц, 1H), 7,19 (d, J 8,3 Гц, 1H), 7,06 (td, J 8,3, 5,7 Гц, 1H), 7,00 (t, J 8,7 Гц, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,31 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,50 (s, 6H). ЖХМС m/z 447.
ПРИМЕР 19
8-Фтор-4-({2-метил-6-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 21 и промежуточного продукта 147 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,76 (s, 2Н), 8,67 (s, 1H), 8,14 (s, 1Н), 7,57 (dd, J 9,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,54 (d, J 9,2 Гц, 1Н), 7,15 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,07-6,96 (m, 2Н), 5,61 (s, 2Н), 4,87 (s, 2Н), 4,25 (s, 2Н), 4,00-3,95 (m, 2Н), 3,32-3,29 (m, 2Н, замаскирован пиком воды), 2,37 (s, 3H). ЖХМС m/z 488.
ПРИМЕР 20
1-(5-{3-[(8-Фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)метил]-2-метилимидазо-[1,2-a]пиридин-6-ил}пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота
H
6
Соединение примера 17 (150 мг, 0,27 ммоля) и 1,4-дибксан (4,7 мл) перемешивали в пробирке высокого давления. Порциями добавляли водный раствор гидроксида лития (2М, 1,34 мл, 2,7 ммоля) и реакционную смесь при непрерывном перемешивании нагревали при 100°C в течение 2 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 4М раствором HCl в 1,4-диоксане до pH 2-3. Растворитель удаляли в вакууме. Твердое вещество подвергали азеотропной перегонке с толуолом (3×20 мл). Остаток подвергали распределению между водой (3 мл) и смесью изопропанол/хлороформ (1:1, 3 мл). Органическую фазу декантировали и водную фазу дополнительно экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ (1:1, 3 мл). Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом натрия, затем растворитель удаляли в вакууме и получали искомое соединение (114,1 мг, 80%) в виде бежевого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 12,48 (s, 1Н), 9,05 (s, 1H), 8,79 (s, 2Н), 8,22 (d, J 9,2 Гц, 1H), 7,95 (d, J 9,3 Гц, 1H), 7,25 (d, J 7,8 Гц, 1H), 7,12-7,03 (m, 2Н), 5,70 (s, 2Н), 4,88 (s, 2Н), 4,30 (dt, J 13,3, 4,3 Гц, 2Н), 3,39-3,35 (m, 2Н, замаскирован пиком воды), 2,45 (s, 3H), 2,06-2,00 (m, 2Н), 1,40 (ddd, J 13,7, 10,3, 3,9 Гц, 2Н), 1,20 (s, 3H). ЖХМС МН+ m/z 531.
ПРИМЕР 21
(2R)-8-Фтор-2-метил-4-({2-метил-6-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]имидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Промежуточный продукт 29 (150 мг, 0,37 ммоля) и промежуточный продукт 147 (91 мг,.0,41 ммоля) растворяли в безводном 1,4-диоксаце (4,5 мл). Добавляли водный раствор карбоната натрия (2М, 0,56 мл, 1,11 ммоля) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил] железо-дихлорпалладий-дихлорметан (15 мг, 0,019 ммоля) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение еще 5 мин. Реакционную смесь при перемешивании нагревали в пробирке высокого давления при 100°C в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием. К фильтрату добавляли этилацетат (25 мл) и воду (20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органические фазы объединяли, промывали рассолом (15 мл) и сушили над сульфатом натрия, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток и осадок объединяли и очищали на диоксиде кремния (Biotage, 10 г) при элюировании с помощью 0-10% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение (82,7 мг, 44%) в виде почти белого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,75 (s, 2Н), 8,63 (s, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 7,57 (dd, J 9,3, 1,5 Гц, 1H), 7,53 (d, J 9,3 Гц, 1Н), 7,14 (d, J 8,2 Гц, 1Н), 7,04 (td, J 8,3, 5,8 Гц, 1Н), 6,99 (t, J 8,9 Гц, 1Н), 5,69 (d, J 16,5 Гц, 1Н), 5,55 (d, J 16,5 Гц, 1Н), 4,96 (q, J 6,7 Гц, 1Н), 4,24 (s, 2Н), 4,00-3,94 (m, 2Н), 3,36-3,30 (m, 2Н, замаскирован пиком воды), 2,35 (s, 3H), 1,51 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС МН+ m/z 502.
ПРИМЕР 22
8-Фтор-4-({2-метил-6-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
3
Промежуточный продукт 30 (258 мг, 0,43 ммоля) перемешивали в 1,4-диоксанее (4 мл) и добавляли 4М раствор HCl в 1,4-диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 50°C в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до объема, примерно равного 1 мл, и добавляли 4М раствор HCl в 1,4-диоксане (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 30 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали на диоксиде кремния (картридж SCX, 2 г) при элюировании метанолом и 7M метанольным раствором аммиака, затем концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (66 мг, 32%) в виде кремового твердого вещества. δ (500 МГц, CDOD) 8,50 (s, 1Н), 8,35 (d, J 2,5 Гц, 1Н), 7,78 (dd, J 8,9, 2,5 Гц, 1H), 7,54 (dd, J 9,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,48 (d, J 9,3 Гц, 1Н), 7,14 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 7,02 (td, J 8,4, 5,4 Гц, 1Н), 6,89 (dd, J 20,4, 9,2 Гц, 2Н), 5,62 (s, 2Н), 4,77 (s, 2Н), 4,59 (s, 1H), 3,62-3,56 (m, 4Н), 3,02-2,95 (m, 4Н), 2,52 (s, 3H). ЖХМС МН+ m/z 473.
ПРИМЕР 23
Метил-(1S,5R)-3-(5-{3-[(8-фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)метил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
H
3
Промежуточный продукт 21 (0,2 г, 0,51 ммоля) и промежуточный продукт 154 (0,31 г, 1,08 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (15 мл). Добавляли водный раствор карбоната натрия (2М, 0,75 мл, 1,50 ммоля) и полученную смесь дегазировали азотом в течение 30 мин. Добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (18 мг, 0,03 ммоля), затем реакционную смесь перемешивали и нагревали в атмосфере азота при 120°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (50 мл), затем смесь экстрагировали этилацетатом (70 мл). Добавляли рассол (30 мл) и водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме Неочищенный остаток очищали на диоксиде кремния (Biotage, 25 г) при элюировании с помощью 0-10% метанола в дихлорметане, затем растирали с гептаном в этилацетате и получали искомое соединение (121,5 мг, 42%) в виде белого твердого вещества. δ (500 МГц, CDCl) 8,49 (s, 2Н), 8,43 (s, 1H), 7,61 (d, J 9,2 Гц, 1H), 7,35 (d, J 9,2 Гц, 1H), 6,97-6,90 (m, 2Н), 6,88-6,79 (m, 1Н), 5,51 (s, 2Н), 4,75 (s, 2Н), 4,55 (dd, J 13,0, 2,9 Гц, 2Н), 3,71 (s, 3H), 3,07 (d, J 12,6 Гц, 2Н), 2,75 (s, 2Н), 2,67 (s, 1Н), 2,63 (s, 3H), 1,94-1,74 (m, 2Н), 1,58 (d, J 7,9 Гц, 2Н). ЖХМС МН+ m/z 556.
ПРИМЕР 24
(2R)-8-Фтор-4-{[6-(3-метансульфонилфенил)-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]метил}-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Промежуточный продукт 29 (160 мг, 0,4 ммоля) и 3-(метансульфонил)фенилбороновую кислоту (87 мг, 0,44 ммоля) растворяли в безводном 1,4-диоксане (3 мл). Добавляли водный раствор карбоната натрия (2М, 0,59 мл, 1,18 ммоля) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан (16 мг, 0,02 ммоля) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение еще 5 мин. Реакционную смесь непрерывно перемешивали и нагревали в пробирке высокого давления при 100°C в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (30 мл), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (41,6 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,74 (s, 1Н), 8,20 (s, 1H), 8,01 (d, J 8,0 Гц, 1H), 7,95 (d, J 7,8 Гц, 1Н), 7,80 (t, J 7,8 Гц, 1Н), 7,68 (dd, J 9,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,58 (d, J 9,3 Гц, 1H), 7,18 (d, J 8,2 Гц, 1Н), 7,06 (ddd, J 5, 10, 15 Гц, 1Н), 6,99 (t, J 8,9 Гц, 1Н), 5,71 (d, J 16,5 Гц, 1H), 5,60 (d, J 16,4 Гц, 1H), 4,96 (q, J 6,7 Гц, 1Н), 2,37 (s, 3H), 1,52 (d, J 6,7 Гц, 3H); пик Me замаскирован пиком ДМСО. ЖХМС МН+ m/z 480.
ПРИМЕР 25
(1r,4r)-4-(5-{3-[(8-Фтор-3-оксо-1,4-бензоксазин-4-ил)метил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)циклогексанкарбоновая кислота
H
6
Промежуточный продукт 32 (140 мг, 0,26 ммоля) и 2М раствор этоксида натрия в этаноле (0,64 мл) [свежеприготовленный путем растворения металлического натрия (1,15 г) в этаноле (25 мл) и кипячения с обратным холодильником при 80°C в течение 1 ч] перемешивали в этаноле (10 мл) и нагревали при 80°C в течение 16 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь концентрировали в вакууме. Добавляли воду (2 мл) и смесь подкисляли 4 н. раствором HCl (20 экв.) в 1,4-диоксане, затем концентрировали в вакууме. Смесь растворяли в толуоле (5 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток подкисляли 4М раствором HCl в 1,4-диоксане до pH 2, затем подвергали распределению между смесью 2-пропанол:хлороформ (1:1; 50 мл) и водой (3 мл). Водный слой отделяли и дополнительно экстрагировали смесью 2-пропанол:хлороформ (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (14 мг, 10,5%) в виде кремового твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,02 (s, 2Н), 8,79 (s, 1H), 7,63 (dd, J 9,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,54 (d, J 9,3 Гц, 1H), 7,10 (d, J 8,2 Гц, 1Н), 6,98 (ddd, J 5,0, 10,0, 15,0 Гц, 1H), 6,94 (t, J 5,0 Гц, 1H), 5,58 (s, 2Н), 4,82 (s, 2Н), 2,82 (tt, J 5,0, 11,8 Гц, 1Н), 2,31 (s, 3H), 2,23 (tt, J 5,0, 10,0 Гц, 1Н), 2,04-1,97 (m, 4Н), 1,66-1,55 (m, 2Н), 1,51-1,40 (m, 2Н). ЖХМС МН+ m/z 498.
ПРИМЕР 26
(2R)-8-Фтор-4-({7-фтор-6-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Промежуточный продукт 35 (278 мг, 0,5 ммоля) и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол (146 мг, 0,55 ммоля) растворяли в безводном 1,4-диоксане (5 мл). Добавляли водный раствор карбоната натрия (2М, 0,75 мл, 1,5 ммоля) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан (20 мг, 0,025 ммоля) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение еще 5 мин. Реакционную смесь при непрерывном перемешивании нагревали в пробирке высокого давления при 100°C в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. К раствору добавляли этилацетат (25 мл) и воду (20 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органические фазы объединяли, промывали рассолом (15 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на диоксиде кремния (Biotage, 10 г) при элюировании с помощью 0-10% метанола в дихлорметане, затем с помощью препаративной ВЭЖХ. Остаток растирали с эфиром и получали искомое соединение (73,1 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,03 (d, J 1,1 Гц, 2Н), 8,77 (d, J 7,4 Гц, 1Н), 7,55 (d, J 11,2 Гц, 1H), 7,15 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,05 (td, J 8,3, 5,8 Гц, 1H), 7,03-6,97 (m, 1Н), 5,65 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,54 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 5,20 (s, 1H), 4,94 (q, J 6,6 Гц, 1Н), 2,30 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,50 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС МН+ m/z 480,5.
ПРИМЕР 27
(2R)-6,8-Фтор-4-({7-фтор-6-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Промежуточный продукт 38 (220 мг, 0,45 ммоля) и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол (131 мг, 0,49 ммоля) растворяли в безводном 1,4-диоксане (5 мл). Добавляли водный раствор карбоната натрия (2М, 0,67 мл, 1,35 ммоля) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан (18 мг, 0,022 ммоля) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение еще 5 мин. Реакционную смесь при непрерывном перемешивании нагревали при 100°C в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли этилацетат (25 мл) и воду (20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органические фазы объединяли, промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на диоксиде кремния (Biotage, 10 г) при элюировании с помощью 0-10% метанола в дихлорметане, затем растирали с диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (139,1 мг, 60%) в виде белого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,03 (d, J 0,8 Гц, 2Н), 8,79 (d, J 7,3 Гц, 1Н), 7,56 (d, J 11,2 Гц, 1H), 7,24 (dt, J 10,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,15-7,07 (m, 1Н), 5,65 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 5,51 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,19 (s, 1Н), 4,93 (q, J 6,6 Гц, 1Н), 2,30 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,48 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС МН+ m/z 498.
ПРИМЕР 28
4-(5-{3-[(8-Фтор-2-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)метил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)циклогексан-1-карбоновая кислота
H
6
H
Промежуточный продукт 40 (223 мг, 0,4 ммоля) и этоксид натрия [свежеприготовленный путем растворения металлического натрия (1,15 г) в этаноле (25 мл) и кипячения с обратным холодильником при 80°C в течение 1 ч] растворяли в этаноле (10 мл) и при перемешивании нагревали при 80°C в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и смесь концентрировали в вакууме. Добавляли воду (2 мл) и раствор подкисляли 4 н. раствором HCl (20 экв.) в 1,4-диоксане, затем концентрировали в вакууме. Смесь растворяли в толуоле (5 мл) и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь подкисляли 4 н. раствором HCl в 1,4-диоксане до pH 2, затем подвергали распределению между смесью 2-пропанол:хлороформ (1:1, 50 мл) и водой (3 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали смесью 2-пропанол:хлороформ (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (20 мг, 9,5%) в виде бледно-желтого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,06 (s, 2Н), 8,81 (s, 1H), 7,67 (dd, J 9,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,59 (d, J 9,2 Гц, 1H), 7,16 (s, 1Н), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,99 (t, J 9,2 Гц, 1H), 5,70 (d, J 16,5 Гц, 1Н), 5,57 (d, J 16,5 Гц, 1Н), 4,96 (q, J 6,7 Гц, 1Н), 2,87 (tt, J 11,9, 3,1 Гц, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,27 (tt, J 11,9, 2,8 Гц, 1Н), 2,10-2,00 (m, 4Н), 1,65 (qd, J 14,7, 14,0, 3,8 Гц, 2Н), 1,56-1,44 (m, δ). ЖХМС МН+ m/z 530.
ПРИМЕР 29
(2R)-6,8-Дифтор-4-({7-фтор-6-[2-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 38 и промежуточного продукта 43 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1, с последующей обработкой с помощью ТБАФ при комнатной температуре. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,12 (d, J 1,2 Гц, 2Н), 8,81 (d, J 7,3 Гц, 1H), 7,58 (d, J 11,2 Гц, 1Н), 7,24 (d, J 10,4 Гц, 1Н), 7,15-7,07 (m, 1Н), 6,48 (s, 1H), 5,66 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 5,52 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 5,05 (d, J 6,6 Гц, 2Н), 4,93 (q, J 6,7 Гц, 1H), 4,74 (d, J 6,6 Гц, 2Н), 2,31 (s, 3H), 1,49 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 512.
ПРИМЕР 30
(2R)-8-Фтор-4-({7-фтор-2-метил-6-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]имидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
2
Получали из промежуточного продукта 35 и промежуточного продукта 147 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,62 (d, J 1,2 Гц, 2Н), 8,57 (d, J 7,4 Гц, 1Н), 8,16 (s, 1H), 7,48 (d, J 11,1 Гц, 1Н), 7,15 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,09-6,98 (m, 2Н), 5,65 (d, J 16,5 Гц, 1H), 5,53 (d, J 16,5 Гц, 1Н), 4,94 (q, J 6,7 Гц, 1H), 4,26 (s, 2Н), 4,02-3,95 (m, 2Н), 3,44-3,36 (m, 2Н), 2,32 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Гц, 3H); пик CH, вероятно, замаскирован пиком растворителя. ЖХМС m/z 520.
ПРИМЕР 31
(2R)-8-Фтор-4-({7-фтор-6-[2-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 35 и промежуточного продукта 43 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1, с последующей обработкой с помощью ТБАФ при комнатной температуре. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,12 (d, J 1,1 Гц, 2Н), 8,79 (d, J 7,3 Гц, 1H), 7,57 (d, J 11,3 Гц, 1H), 7,16 (d, J 8,2 Гц, 1Н), 7,06 (td, J 8,3, 5,8 Гц, 1H), 7,01 (t, J 8,7 Гц, 1Н), 6,48 (s, 1H), 5,65 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 5,55 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,05 (d, J 6,6 Гц, 2Н), 4,95 (q, J 6,7 Гц, 1H), 4,74 (d, J 6,6 Гц, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 494.
ПРИМЕР 32
(2R)-6,8-Дифтор-4-({7-фтор-6-[2-(3-гидроксиазетидин-3-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Промежуточный продукт 47 (145 мг, 0,23 ммоля) суспендировали в дихлорметане (1,5 мл) и при перемешивании охлаждали до 0°C. По каплям добавляли трифторуксусную кислоту (0,2 мл, 2,59 ммоля) и реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Перемешивание продолжали в течение еще 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром и получали трифторацетат искомого соединения (130,1 мг, 92%) в виде розового твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,28-9,12 (m, 3H), 8,95 (d, J 7,0 Гц, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,79 (d, J 10,7 Гц, 1H), 7,30 (d, J 10,2 Гц, 1H), 7,19-7,11 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,68 (d, J 16,7 Гц, 1H), 5,57 (d, J 16,7 Гц, 1H), 4,94 (q, J 6,7 Гц, 1H), 4,59 (dt, J 11,6, 7,0 Гц, 2H), 4,22-4,12 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС MH+ m/z 511.
ПРИМЕР 33
(2R)-6,8-Дифтор-4-({7-фтор-6-[2-(4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 38 и промежуточного продукта 50 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1, с последующей обработкой с помощью ТБАФ при комнатной температуре. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,07 (d, J 1,3 Гц, 2Н), 8,79 (d, J 7,3 Гц, 1H), 7,57 (d, J 11,2 Гц, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,15-7,07 (m, 1H), 5,65 (d, J 16,7 Гц, 1H), 5,51 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,93 (q, J 6,7 Гц, 1H), 3,81 (td, J 11,0, 2,2 Гц, 2H), 3,71 (dt, J 10,7, 3,7 Гц, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 2H), 1,77 (d, J 12,1 Гц, 2H), 1,48 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 540.
ПРИМЕР 34
(2R)-8-Фтор-4-({7-фтор-6-[2-(1-гидроксициклобутил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 35 и промежуточного продукта 53 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1, с последующей обработкой с помощью ТБАФ при комнатной температуре. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,06 (d, J 1,3 Гц, 2Н), 8,77 (d, J 7,3 Гц, 1H), 7,56 (d, J 11,2 Гц, 1H), 7,15 (d, J 8,2 Гц, 1Н), 7,05 (td, J 8,3, 5,8 Гц, 1H), 7,00 (t, J 9,3 Гц, 1H), 5,70 (s, 1Н), 5,65 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,54 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 4,94 (q, J 6,7 Гц, 1Н), 2,72-2,65 (m, 2Н), 2,35-2,33 (m, 2Н), 2,32 (s, 3H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 1H), 1,50 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 492.
ПРИМЕР 35
(2R)-8-Фтор-4-(1-{7-фтор-6-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}этил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
3
Один неизвестный диастереоизомер получали из промежуточного продукта 55 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, CDCl) 8,81 (s, 2Н), 7,92 (d, J 7,0 Гц, 1Н), 7,30 (d, J 10,4 Гц, 1H), 6,91 (d, J 7,9 Гц, 1H), 6,87-6,74 (m, 2H), 6,60 (q, J 7,2 Гц, 1H), 4,72 (q, J 6,9 Гц, 1H), 4,59 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,06 (d, J 7,3 Гц, 3H), 1,65 (s, 6H), 1,61 (d, J 6,9 Гц, 3H). ЖХМС m/z 494.
ПРИМЕР 36
(2R)-8-Фтор-4-(1-{7-фтор-6-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}этил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он,
H
3
Один неизвестный диастереоизомер получали из промежуточного продукта 55 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, CDCl) 8,81 (s, 2Н), 8,20 (d, J 6,4 Гц, 1Н), 7,60 (d, J 10,1 Гц, 1H), 6,98-6,82 (m, 3H), 6,45 (q, J 7,0 Гц, 1H), 4,66 (q, J 6,7 Гц, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,01 (d, J 7,3 Гц, 3H), 1,67 (s, 6H), 1,61 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 494.
ПРИМЕР 37
8-Фтор-4-({7-фтор-6-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Промежуточный продукт 58 (200 мг, 0,28 ммоля) и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол (100 мг, 0,38 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) и добавляли 2М водный раствор карбонат натрия (0,44 мл, 0,88 ммоля). Полученную смесь дегазировали в потоке азота в течение 5 мин, затем добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан (12 мг, 0,01 ммоля). Реакционную смесь при непрерывном перемешивании нагревали в герметизированной пробирке при 100°C в течение 1 ч, затем разбавляли этилацетатом (5 мл) и промывали водой (3 мл). Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (3 мл), затем объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали на диоксиде кремния (Biotage, 10 г) при элюировании с помощью 0-5% метанола в дихлорметане. Остаток суспендировали в воде (15 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 30 мин, затем отфильтровывали и получали искомое соединение (65 мг, 46,3%) в виде белого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,03 (s, 2Н), 8,75 (d, J 7,2 Гц, 1H), 7,55 (d, J 11,1 Гц, 1H), 7,14 (d, J 7,9 Гц, 1Н), 7,08-6,95 (m, 2Н), 5,60 (s, 2Н), 5,20 (s, 1Н), 2,29 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,46 (s, 6H). ЖХМС МН+ m/z 494.
ПРИМЕР 38
Соль (2R)-8-фтор-4-({7-фтор-6-[2-(3-гидрокси-1-метилазетидин-3-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-она с муравьиной кислотой
H
3
Промежуточный продукт 60 (195 мг, 0,37 ммоля) суспендировали в этаноле (4 мл) и добавляли 37%.водный раствор формальдегида (0,12 мл, 1,67 ммоля). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (200 мг, 0,94 ммоля), затем уксусную кислоту (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 16 ч, затем обрабатывали дополнительным количеством 37% водного раствора формальдегида (0,12 мл, 1,67 ммоля) и дополнительным количеством триацетоксиборогидрида натрия (200 мг, 0,94 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 7 ч, при непрерывном перемешивании нагревали при 50°C в течение 2 ч, затем ей давали охладиться до комнатной температуры. Смесь повторно обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (200 мг, 0,94 ммоля) и перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч, затем реакцию останавливали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (15 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Образовавшийся осадок выделяли фильтрованием. Водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Образовавшийся осадок выделяли фильтрованием. Твердые вещества и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (26 мг, 12,8%) в виде белого твердого вещества. δ (500 МГц, CDOD) 9,12 (s, 2Н), 8,76 (d, J 7,0 Гц, 1Н), 8,40 (s, 1Н), 7,35 (d, J 10,8 Гц, 1Н), 7,17 (d, J 8,4 Гц, 1H), 7,05 (td, J 8,4, 5,4 Гц, 1Н), 6,90 (t, J 8,8 Гц, 1Н), 5,69 (d, J 16,5 Гц, 1Н), 5,54 (d, J 16,6 Гц, 1H), 4,82-4,71 (m, 3H), 4,40 (d, J 11,4 Гц, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,55 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС МН+ m/z 507.
ПРИМЕР 39
(7R)-5-({6-[2-(2-Гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-7-метил-5H,6H,7Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 63 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,36 (s, 2Н), 9,22 (d, J 1,3 Гц, 1H), 9,10 (d, J 1,3 Гц, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 8,51 (s, 1H), 5,69 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 5,64 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 5,32 (q, J 6,8 Гц, 1H), 5,19 (s, 1Н), 2,39 (s, 3H), 1,58 (d, J 6,8 Гц, 3H), 1,55 (s, 6H). ЖХМС m/z 447.
ПРИМЕР 40
(2R)-6,8-Дифтор-4-({6-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 64 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9.37 (s, 2Н), 9,25 (d, J 1,2 Гц, 1Н), 9,09 (d, J 1,2 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (m, 1Н), 7,12 (ddd, J 11,5, 9,2, 2,7 Гц, 1Н), 5,71 (d, J 16,7 Гц, 1H), 5,59 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,95 (q, J 6,7 Гц, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,50 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 481.
ПРИМЕР 41
(2R)-8-Фтор-4-({6-[2-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 65 и промежуточного продукта 66 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,46 (s, 2Н), 9,29 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,14 (d, J 7,6 Гц, 1H), 7,09-6,95 (m, 2Н), 6,46 (s, 1H), 5,73 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,64 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,05 (d, J 6,4 Гц, 2Н), 4,98 (q, J 6,6 Гц, 1Н), 4,74 (d, J 6,4 Гц, 2Н), 2,33 (s, 3H), 1,53 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 521.
ПРИМЕР 42
8-Фтор-4-({6-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 67 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9.38 (s, 2Н), 9,25 (d, J 1,3 Гц, 1H), 9,09 (d, J 1,3 Гц, 1Н), 7,15-7,11 (m, 1Н), 7,06-7,00 (m, 2Н), 5,68 (s, 2Н), 5,19 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,49 (s, 6H). ЖХМС m/z 477.
ПРИМЕР 43
(2R)-8-Фтор-4-({6-[2-(4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 50 и промежуточного продукта 66 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1, с последующей обработкой с помощью ТБАФ при комнатной температуре, δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,41 (s, 2Н), 9,26 (d, J 1,1 Гц, 1Н), 9,09 (d, J 1,1 Гц, 1H), 7,14 (d, J 7,5 Гц, 1H), 7,08-6,97 (m, 2H), 5,72 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,63 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,98 (q, J 6,7 Гц, 1H), 3,81 (td, J 11,0, 2,1 Гц, 2H), 3,74-3,66 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,29-2,20 (m, 2H), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,52 (d, J 6,7 Гц, 3H).
ПРИМЕР 44
(2R)-4-({6-[2-(1,1-Дифторэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо [1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-8-фтор-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 66 и промежуточного продукта 70 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, CDOD) 9,48 (s, 2Н), 9,22 (d, J 1,4 Гц, 1H), 9,02 (d, J 1,4 Гц, 1H), 7,21-7,14 (m, 1Н), 7,06 (td, J 8,4, 5,5 Гц, 1H), 6,93 (ddd, J 9,7, 8,5, 1,2 Гц, 1H), 5,75 (d, J 16,5 Гц, 1H), 5,63 (d, J 16,6 Гц, 1H), 4,80 (q, J 6,8 Гц, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,10 (t, J 18,6 Гц, 3H), 1,59 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 469.
ПРИМЕР 45
(2R)-6,8-Дифтор-4-({7-фтор-2-метил-6-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 38 и промежуточного продукта 147 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,62 (d, J 1,2 Гц, 2Н), 8,59 (d, J 7,4 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,48 (d, J 11,1 Гц, 1Н), 7,25-7,19 (m, 1Н), 7,13-7,08 (m, 1Н), 5,65 (d, J 16,5 Гц, 1Н), 5,50 (d, J 16,4 Гц, 1Н), 4,92 (q, J 6,7 Гц, 1H), 4,25 (s, 2Н), 4,00-3,95 (m, 2Н), 3,35-3,30 (m, 2Н, замаскирован пиком воды), 2,31 (s, 3H), 1,48 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 538.
ПРИМЕР 46
4-({6-[2-(2-Гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-2Н,3H,4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 71 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, CDOD) 9,36 (s, 2Н), 9,17 (d, J 1,4 Гц, 1H), 9,02 (d, J 1,4 Гц, 1Н), 8,47 (s, 1Н), 8,15 (d, J 5,3 Гц, 1H), 7,05 (d, J 5,3 Гц, 1H), 5,76 (s, 2Н), 4,92 (s, 2Н), 2,59 (s, 3H), 1,65 (s, 6H). ЖХМС m/z 432.
ПРИМЕР 47
4-({7-Фтор-6-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2Н,3H,4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 73 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,07 (d, J 7,5 Гц, 1Н), 9,04 (d, J 1,3 Гц, 2Н), 8,00 (dd, J 4,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,51 (d, J 11,3 Гц, 1H), 7,39 (dd, J 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,06 (dd, J 7,9, 4,9 Гц, 1H), 5,59 (s, 2Н), 5,19 (s, 1Н), 4,85 (s, 2Н), 2,47 (s, 3H), 1,56 (s, 6H). ЖХМС m/z 449.
ПРИМЕР 48
4-({6-[2-(2-Гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-2Н,3H,4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 74 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера.1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,38 (d, J 1,3 Гц, 1Н), 9,30 (s, 2Н), 9,02 (d, J 1,3 Гц, 1Н), 7,95 (dd, J 4,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,36 (dd, J 7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,02 (dd, J 7,9, 4,9 Гц, 1Н), 5,62 (s, 2Н), 5,14 (s, 1Н), 4,84 (s, 2Н), 2,50 (s, 3H), 1,52 (s, 6H). ЖХМС m/z 432.
ПРИМЕР 49
6,8-Дифтор-4-[(7-фтор-6-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]пиримидин-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 77 и промежуточного продукта 148 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,65-8,60 (m, 3H), 7,56-7,41 (m, 2Н), 7,23-7,17 (m, 1Н), 7,10 (td, J 11,3, 10,2, 2,7 Гц, 1H), 5,57 (s, 2Н), 4,84 (s, 2Н), 4,36 (d, J 10,4 Гц, 2Н), 4,14 (d, J 10,2 Гц, 2Н), 2,34 (s, 3H). ЖХМС m/z 565.
ПРИМЕР 50
(2R)-6,8-Дифтор-2-метил-4-({2-метил-6-[2-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 64 и промежуточного продукта 78 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,01-8,94 (m, 4Н), 7,70 (t, J 5,3 Гц, 1H), 7,24 (d, J 10,4 Гц, 1Н), 7,15-7,06 (m, 1Н), 5,69 (d, J 16,5 Гц, 1H), 5,56 (d, J 16,5 Гц, 1H), 4,94 (q, J 6,7 Гц, 1Н), 4,00 (t, J 7,7 Гц, 4Н), 3,28-3,21 (m, 2Н), 2,56-2,53 (m, 2Н), 2,33 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 536.
ПРИМЕР 51
(2R)-4-{[6-(2-{3,7-Диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил}пиримидин-5-ил)-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]метил}-8-фтор-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 35 и промежуточного продукта 106 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,62 (d, J 1,2 Гц, 2Н), 8,60 (d, J 7,4 Гц, 1H), 7,48 (d, J 11,2 Гц, 1Н), 7,15 (d, J 8,2 Гц, 1Н), 7,06 (td, J 8,3, 5,8 Гц, 1Н), 7,01 (t, J 8,7 Гц, 1Н), 5,65 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 5,53 (d, J 16,5 Гц, 1H), 4,95 (q, J 6,7 Гц, 1Н), 4,55 (s, 2Н), 4,06 (s, 2Н), 4,04 (s, 2Н), 3,79 (d, J 2,2 Гц, 2Н), 3,77 (d, J 2,3 Гц, 2Н), 2,32 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 549.
ПРИМЕР 52
6,8-Дифтор-4-[(7-фтор-6-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]пиримидин-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 81 и промежуточного продукта 148 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,62 (d, J 1,3 Гц, 2Н), 8,58 (d, J 7,4 Гц, 1H), 7,49 (d, J 11,1 Гц, 2Н), 7,21 (d, J 10,0 Гц, 1Н), 7,12 (ddd, J 11,5, 9,0, 2,7 Гц, 1Н), 5,58 (s, 2Н), 4,37 (d, J 10,7 Гц, 2Н), 4,15 (d, J 10,3 Гц, 2Н), 2,31 (s, 3H), 1,46 (s, 6H); пик ОН замаскирован дублетом при 7,49 част./млн. ЖХМС m/z 428.
ПРИМЕР 53
(2R)-6,8-Дифтор-4-[(6-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]пиримидин-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 64 и промежуточного продукта 148 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,03-8,98 (m, 4Н), 7,48 (s, 1Н), 7,24 (d, J 10,4 Гц, 1H), 7,11 (ddd, J 11,4, 9,2, 2,7 Гц, 1H), 5,69 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 5,56 (d, J 16,5 Гц, 1H), 4,94 (q, J 6,7 Гц, 1Н), 4,37 (d, J 10,2 Гц, 2Н), 4,15 (d, J 10,2 Гц, 2Н), 2,33 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 562.
ПРИМЕР 54
(2S)-6,8-Дифтор-4-[(6-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]пиримидин-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 84 и промежуточного продукта 148 по методике, аналогичной использованной для получения, соединения примера 1. δ (500 МГц, CDOD) 8,95 (s, 2Н), 8,93 (d, J 1,0 Гц, 1Н), 8,86 (d, J 1,0 Гц, 1Н), 7,06 (dt, J 10,0, 2,2 Гц, 1Н), 6,81 (ddd, J 11,2, 8,9, 2,6 Гц, 1Н), 5,73 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 5,54 (d, J 16,6 Гц, 1H), 4,78 (q, J 6,7 Гц, 1H), 4,44 (d, J 10,5 Гц, 2Н), 4,16 (d, J 10,2 Гц, 2Н), 2,52 (s, 3H), 1,59 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 562.
ПРИМЕР 55
(2R)-6,8-Дифтор-4-({7-фтор-6-[2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
При перемешивании к раствору соединения примера 29 (0,31 г, 0,61 ммоля) в безводном дихлорметане (21 мл) в атмосфере азота при 0°C в течение 2 мин по каплям добавляли БАТС (50% раствор в толуоле, 0,45 мл, 1,22 ммоля). Через 10 мин охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, реакцию останавливали водой (30 мл) и смесь при непрерывном перемешивании подщелачивали до pH 8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Две фазы разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (110 мг, 36%) в виде почти белого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,20 (s, 2Н), 8,84 (d, J 7,3 Гц, 1H), 7,59 (d, J 11,3 Гц, 1Н), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,16-7,08 (m, 1Н), 5,65 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 5,52 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 5,19 (dd, J 8,2, 1,2 Гц, 1H), 5,15 (dd, J 8,2, 1,2 Гц, 1Н), 5,03 (dd, J 8,2, 1,2 Гц, 1Н), 4,99 (dd, J 8,2, 1,1 Гц, 1H), 4,93 (q, J 6,7 Гц, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,49 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС МН+ m/z 514.
ПРИМЕР 56
6,8-Дифтор-4-({6-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 85 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,36 (s, 2Н), 9,24 (d, J 1,2 Гц, 1Н), 9,10 (d, J 1,2 Гц, 1H), 7,24 (d, J 10,2 Гц, 1Н), 7,16-7,07 (m, 1Н), 5,66 (s, 2Н), 5,19 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,56 (s, 6H). ЖХМС m/z 467.
ПРИМЕР 57
(2R)-6,8-Дифтор-2-метил-4-({2-метил-6-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 64 и промежуточного продукта 147 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,02-8,96 (m, 4Н), 8,15 (s, 1H), 7,24 (d, J 10,4 Гц, 1H), 7,15-7,06 (m, 1H), 5,69 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,56 (d, J 16,6 Гц, 1H), 4,94 (q, J 6,6 Гц, 1H), 4,26 (s, 2Н), 4,04-3,94 (m, 2Н), 2,32 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,6 Гц, 3H). ЖХМС m/z 521.
ПРИМЕР 58
6,8-Дифтор-4-({6-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 86 и промежуточного продукта 149 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,99 (d, J 1,2 Гц, 1Н), 8,94 (d, J 1,2 Гц, 1Н), 8,93 (s, 2Н), 7,23 (d, J 10,2 Гц, 1Н), 7,17-7,06 (m, 1Н), 5,67 (s, 1H), 5,63 (s, 2Н), 3,99 (d, J 9,1 Гц, 2Н), 3,95 (d, J 9,1 Гц, 2Н), 2,32 (s, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,45 (s, 3H). ЖХМС m/z 552.
ПРИМЕР 59
(2R)-6,8-Дифтор-4-({6-[2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
В двугорлой колбе при перемешивании в атмосфере азота при 0°C к раствору промежуточного продукта 87 (0,17 г, 0,34 ммоля) в безводном дихлорметане (12 мл) по каплям добавляли БАТС (50% в толуоле, 0,25 мл, 0,67 ммоля). Через 10 мин охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, реакцию останавливали путем добавления воды (12 мл), затем смесь при непрерывном перемешивании подщелачивали до pH 8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5,5 мл). Две фазы разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном (3×15 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (15 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (74 мг, 44%) в виде бежевого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d,) 9,53 (s, 2Н), 9,34 (s, 1Н), 9,12 (s, 1H), 7,33-7,22 (m, 1Н), 7,18-7,07 (m, 1Н), 5,71 (d, J 16,7 Гц, 1H), 5,60 (d, J 16,7 Гц, 1Н), 5,21-5,18 (m, 1H), 5,17-5,13 (m, 1Н), 5,05-5,01 (m, 1Н), 5,00-4,97 (m, 1H), 4,98-4,93 (m, 1Н), 2,33 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС МН+ m/z 497.
ПРИМЕР 60
(2S)-6,8-Дифтор-4-({7-фтор-6-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 88 и промежуточного продукта 149 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,54 (d, J 7,4 Гц, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,46 (d, J 11,1 Гц, 1H), 7,21 (dt, J 10,6, 1,5 Гц, 1H), 7,10 (ddd, J 11,5, 9,0, 2,7 Гц, 1H), 5,68 (s, 1Н), 5,65 (d, J 16,5 Гц, 1H), 5,49 (d, J 16,5 Гц, 1H), 4,92 (q, J 6,7 Гц, 1H), 3,98 (d, J 9,0 Гц, 2H), 3,95 (d, J 9,1 Гц, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,48 (d, J 6,7 Гц, 3H), 1,45 (s, 3H). ЖХМС m/z 524.
ПРИМЕР 61
(2R)-6,8-Дифтор-4-[(7-фтор-6-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]пиримидин-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 38 и промежуточного продукта 148 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,61 (d, J 1,3 Гц, 2Н), 8,59 (d, J 7,4 Гц, 1Н), 7,60-7,43 (m, 2Н), 7,27-7,16 (m, 1Н), 7,10 (ddd, J 11,6, 9,0, 2,8 Гц, 1Н), 5,65 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 5,50 (d, J 16,5 Гц, 1Н), 4,92 (q, J 6,7 Гц, 1H), 4,36 (d, J 10,9 Гц, 2Н), 4,14 (d, J 10,2 Гц, 2Н), 2,31 (s, 3H), 1,48 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 496.
ПРИМЕР 62
7-Фтор-3-({7-фтор-6-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо(1,2,-а]пиридин-3-ил}метил)-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-он формиат
H
6
H
Получали из промежуточного продукта 89 и промежуточного продукта 149 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,59 (d, J 7,5 Гц, 1Н), 8,54 (d, J 1,2 Гц, 2Н), 7,49 (d, J 11,3 Гц, 1H), 7,23 (td, J 8,3, 5,0 Гц, 1H), 7,15-7,05 (m, 1Н), 7,01 (d, J 7,9 Гц, 1Н), 5,68 (s, 1H), 5,48 (s, 2Н), 4,01-3,90 (m, δ), 2,53 (s, 3H), 1,45 (s, 3H). ЖХМС m/z 479.
ПРИМЕР 63
(2R)-6,8-Дифтор-2-метил-4-({2-метил-6-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]имидазо-[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 64 и промежуточного продукта 90 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,00 (d, J 0,9 Гц, 3H), 8,98 (s, 2Н), 8,97 (d, J 0,9 Гц, 3H), 7,24 (dt, J 10,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,11 (td, J 10,5, 2,6 Гц, 1Н), 5,70 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,56 (d, J 16,5 Гц, 1H), 4,95 (q, J 6,7 Гц, 1Н), 3,80 (dd, J 4,5 Гц, 4Н), 3,70 (dd, J 4,9 Гц, 4Н), 2,33 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 508.
ПРИМЕР 64
(2R)-6,8-Дифтор-4-({6-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 64 и промежуточного продукта 149 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,99 (d, J 1,1 Гц, 1H), 8,94 (d, J 1,2 Гц, 1H), 8,92 (s, 2Н), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,11 (ddd, J 11,5, 9,1, 2,8 Гц, 1Н), 5,75-5,65 (m, 2Н), 5,56 (d, J 16,5 Гц, 1H), 4,94 (q, J 6,7 Гц, 1Н), 3,99 (d, J 9,0 Гц, 2Н), 3,96 (d, J 9,2 Гц, 2Н), 2,33 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Гц, 3H), 1,46 (s, 3H). ЖХМС m/z 508.
ПРИМЕР 65
6,8-Дифтор-4-({7-фтор-6-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 81 и промежуточного продукта 149 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,60-8,41 (m, 3H), 7,46 (d, J 11,1 Гц, 1Н), 7,19 (dt, J 15,2, 10,0 Гц, 1Н), 7,10 (ddd, J 11,6, 9,0, 2,8 Гц, 1Н), 5,68 (s, 1H), 5,57 (s, 2Н), 3,97 (d, J 9,2 Гц, 3H), 3,94 (d, J 9,1 Гц, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,45 (s, 9Н). ЖХМС m/z 539.
ПРИМЕР 66
(2R)-8-Фтор-4-({7-фтор-6-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 35 и промежуточного продукта 149 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,55-8,49 (m, 3H), 7,46 (d, J 11,1 Гц, 1H), 7,14 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,05 (td, J 8,3, 5,7 Гц, 1Н), 7,00 (t, J 8,7 Гц, 1H), 5,68 (s, 1Н), 5,64 (d, J 16,5 Гц, 1Н), 5,52 (d, J 16,5 Гц, 1Н), 4,94 (q, J 6,7 Гц, 1Н), 3,98 (d, J 9,0 Гц, 2Н), 3,95 (d, J 9,1 Гц, 2Н), 2,32 (s, 3H), 1,49 (d, J 6,7 Гц, 3H), 1,46 (s, 3H). ЖХМС m/z 507.
ПРИМЕР 67
6,8-Дифтор-4-({7-фтор-6-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 77 и промежуточного продукта 149 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,58 (d, J 7,4 Гц, 1Н), 8,54 (s, 2Н), 7,47 (d, J 11,1 Гц, 1Н), 7,25-7,16 (m, 1Н), 7,15-7,05 (m, 1H), 5,68 (s, 1Н), 5,57 (s, 2Н), 4,84 (s, 2Н), 3,98 (d, J 9,0 Гц, 2Н), 3,95 (d, J 9,0 Гц, 2Н), 2,35 (s, 3H), 1,46 (s, 3H). ЖХМС m/z 511.
ПРИМЕР 68
2,2,6,8-Тетрафтор-4-({7-фтор-6-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 93 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, CDCl) 8,88 (s, 2Н), 8,52 (dd, J 23,1, 6,0 Гц, 1Н), 7,54-7,40 (m, 1H), 6,89 (d, J 8,9 Гц, 1Н), 6,82 (t, J 8,7 Гц, 1Н), 5,54 (s, 2Н), 4,54 (s, 1Н), 2,68 (s, 3H), 1,67 (s, 6H). ЖХМС m/z 520.
ПРИМЕР 69
(2S)-6,8-Дифтор-4-({6-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 84 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, CDOD) 9,36 (s, 2Н), 9,12 (d; J 1,4 Гц, 1H), 9,01 (d, J 1,2 Гц, 1Н), 7,10 (dt, J 10,0, 2,2 Гц, 1H), 6,82 (ddd, J 11,4, 8,9, 2,8 Гц, 1H), 5,74 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 5,58 (d, J 16,5 Гц, 1H), 4,79 (q, J 6,7 Гц, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,65 (s, 6H), 1,59 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 481.
ПРИМЕР 70
2,2,6,8-Тетрафтор-4-({7-фтор-6-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
3
Промежуточный продукт 94 (69 мг, 0,1 ммоля) растворяли в ТГФ (3 мл), затем добавляли ДИПЭА (0,07 мл, 0,40 ммоля) и реакционную смесь охлаждали до -10°C. Добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид (0,18 мл, 0,30 ммоля) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и непрерывно перемешивали в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл), затем ее разбавляли этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали водой (2×10 мл), затем водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, затем перекристаллизовывали из метанола и воды и получали искомое соединение (6 мг, 10%) в виде белого твердого вещества. δ (500 МГц, CDOD) 8,52 (d, J 7,1 Гц, 3H), 7,31 (d, J 10,6 Гц, 1H), 7,24 (d, J 9,9 Гц, 1Н), 7,09-7,02 (m, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,08 (q, J 9,3 Гц, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,56 (s, 3H). ЖХМС MH+ m/z 547.
ПРИМЕР 71
(2S)-6,8-Дифтор-4-[(7-фтор-6-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]пиримидин-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 88 и промежуточного продукта 148 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,61 (s, 1Н), 8,59 (d, J 7,4 Гц, 1H), 7,48 (d, J 11,1 Гц, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,21 (dt, J 10,4, 2,2 Гц, 1H), 7,10 (ddd, J 11,6, 9,0, 2,8 Гц, 1H), 5,65 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 5,50 (d, J 16,5 Гц, 1H), 4,92 (q, J 6,7 Гц, 1H), 4,36 (d, J 10,8 Гц, 2Н), 4,14 (d, J 10,2 Гц, 2Н), 2,31 (s, 3H), 1,48 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 578.
ПРИМЕР 72
(2R)-6,8-Дифтор-4-({7-фтор-2-метил-6-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]имидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
H
Получали из промежуточного продукта 38 и промежуточного продукта 90 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,59 (s, 1Н), 8,58 (s, 1H), 8,57 (d, J 7,5 Гц, 2Н), 7,47 (d, J 11,1 Гц, 1Н), 7,25-7,18 (m, 1Н), 7,10 (ddd, J 11,4, 9,2, 2,8 Гц, 1H), 5,65 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 5,49 (d, J 16,5 Гц, 1H), 4,92 (q, J 6,7 Гц, 1Н), 3,79 (t, J 4,3 Гц, 4Н), 3,69 (t, J 4,5 Гц, δ), 2,31 (s, 3H), 1,48 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 525.
ПРИМЕР 73
6,8-Дифтор-4-[(6-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]пиримидин-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 86 и промежуточного продукта 148 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,05-8,96 (m, 4Н), 7,47 (s, 1H), 7,29-7,21 (m, 1H), 7,17-7,07 (m, 1H), 5,63 (s, 2Н), 4,37 (d, J 10,5 Гц, 2Н), 4,15 (d, J 10,2 Гц, 2Н), 2,32 (s, 3H), 1,47 (s, 6H). ЖХМС m/z 576.
ПРИМЕР 74
7-Фтор-3-({7-фтор-6-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 89 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,03 (d, J 1,2 Гц, 2Н), 8,78 (d, J 7,3 Гц, 1Н), 7,59 (d, J 11,3 Гц, 1H), 7,24 (td, J 8,3, 4,9 Гц, 1Н), 7,14-7,05 (m, 1Н), 7,01 (d, J 7,9 Гц, 1H), 5,51 (s, 2Н), 5,19 (s, 1Н), 2,55 (s, 3H), 1,56 (s, 6H). ЖХМС m/z 452.
ПРИМЕР 75
(2R)-6,8-Дифтор-4-({7-фтор-2-метил-6-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 38 и промежуточного продукта 147 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,62 (s, 1H), 8,58 (d, J 7,4 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,48 (d, J 11,1 Гц, 1H), 7,21 (d, J 10,7 Гц, 1H), 7,10 (td, J 11,4, 10,5, 2,6 Гц, 1H), 5,65 (d, J 16,5 Гц, 1Н), 5,50 (d, J 16,6 Гц, 1H), 4,92 (q, J 6,7 Гц, 1H), 4,25 (s, 2Н), 3,98 (t, J 5,1 Гц, 2Н), 2,53-2,51 (m, 2Н), 2,31 (s, 3H), 1,48 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 536.
ПРИМЕР 76
2,2,6,8-Тетрафтор-4-[(7-фтор-6-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]пиримидин-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Промежуточный продукт 95 (200 мг, 0,31 ммоля) растворяли в ТГФ (5 мл), затем добавляли ДИПЭА (0,22 мл, 1,25 ммоля) и реакционную смесь охлаждали до -10°C. Добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид (0,55 мл, 0,94 ммоля) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и непрерывно перемешивали в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл), затем ее разбавляли этилацетатом (10 мл). Слои встряхивали и разделяли. Органический слой промывали водой (2×10 мл), затем водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали на диоксиде кремния (Biotage, 10 г) при элюировании с помощью 0-6% метанола в дихлорметане, затем растирали с этилацетатом в гептанах и получали искомое соединение (38 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,67-8,56 (m, 3H), 7,47 (td, J 20,5, 19,0, 10,0 Гц, 4Н), 5,67 (s, 2Н), 4,36 (d, J 10,3 Гц, 2Н), 4,14 (d, J 10,2 Гц, 2Н), 2,33 (s, 3H). ЖХМС МН+ m/z 601.
ПРИМЕР 77
(2R)-4-({6-[2-(2-Гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-2-метил-2Н,3H,4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 96 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,46 (d, J 1,4 Гц, 1H), 9,36 (s, 2Н), 9,06 (d, J 1,3 Гц, 1H), 8,02 (dd, J 4,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,44 (dd, J 7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,08 (dd, J 7,9, 4,9 Гц, 1Н), 5,70 (d, J 15,3 Гц,2Н), 5,66 (d, J 16,5 Гц, 2Н), 5,20 (s, 1Н), 4,99 (d, J 6,7 Гц, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,51 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 446.
ПРИМЕР 78
4-({7-Фтор-6-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2Н,3H,4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 97 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, CDOD) 9,01 (s, 2Н), 8,79 (d, J 7,2 Гц, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,14 (d, J 5,5 Гц, 1H), 7,36 (d, J 10,8 Гц, 1Н), 7,04 (d, J 5,5 Гц, 1H), 5,69 (s, 2Н), 4,88 (s, 2Н), 2,55 (s, 3H), 1,65 (s, 6H). ЖХМС m/z 449.
ПРИМЕР 79
(2R)-6,8-Дифтор-4-({7-фтор-6-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 38 и промежуточного продукта 149 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,54 (d, J 7,4 Гц, 1Н), 8,52 (d, J 1,4 Гц, 2H), 7,46 (d, J 11,1 Гц, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,65 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,49 (d, J 16,5 Гц, 1H), 4,92 (q, J 6,7 Гц, 1H), 3,98 (d, J 9,0 Гц, 2H), 3,95 (d, J 9,1 Гц, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,48 (d, J 6,7 Гц, 3H), 1,45 (s, 3H). ЖХМС m/z 525.
ПРИМЕР 80
(2R)-8-Фтор-4-[(7-фтор-6-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]пиримидин-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 35 и промежуточного продукта 148 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,62 (d, J 1,2 Гц, 2Н), 8,58 (d, J 7,4 Гц, 1Н), 7,49 (d, J 7,4 Гц, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,15 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,06 (td, J 8,3, 5,7 Гц, 1Н), 7,03-6,97 (m, 1Н), 5,65 (d, J 16,5 Гц, 1H), 5,53 (d, J 16,5 Гц, 1H), 4,94 (q, J 6,7 Гц, 1Н), 4,37 (d, J 10,6 Гц, 2Н), 4,15 (d, J 10,2 Гц, 2Н), 2,32 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 561.
ПРИМЕР 81
6,8-Дифтор-4-({7-фтор-6-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 80 и промежуточного продукта 107 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 88. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,03 (s, 1Н), 8,78 (d, J 7,3 Гц, 1H), 7,56 (d, J 11,2 Гц, 1Н), 7,27-7,20 (m, 1Н), 7,12 (ddd, J 11,5, 9,1, 2,7 Гц, 1H), 5,58 (s, 2Н), 5,20 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,45 (s, 6H). ЖХМС m/z 512.
ПРИМЕР 82
(2R)-4-({6-[2-(3,7-Диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-6,8-дифтор-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 64 и промежуточного продукта 106 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,02-8,98 (m, 4Н), 7,27-7,22 (m, 1Н), 7,15-7,07 (m, 1Н), 5,69 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,56 (d, J 16,5 Гц, 1H), 4,95 (q, J 6,6 Гц, 1Н), 4,55 (s, 2Н), 4,04 (d, J 11,1 Гц, 4Н), 3,78 (dd, J 10,8, 1,6 Гц, 4Н), 2,33 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 549.
ПРИМЕР 83
(2R)-6,8-Дифтор-4-({7-фтор-2-метил-6-[2-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 38 и промежуточного продукта 78 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,62-8,55 (m, 3H), 7,70 (t, J 5,2 Гц, 1H), 7,47 (d, J 11,1 Гц, 1Н), 7,21 (d, J 10,5 Гц, 1Н), 7,14-7,04 (m, 1Н), 5,64 (d, J 16,5 Гц, 1Н), 5,49 (d, J 16,5 Гц, 1Н), 4,92 (q, J 6,7 Гц, 1Н), 3,99 (t, J 7,4 Гц, 4Н), 3,26-3,22 (m, 2Н), 2,57-2,53 (m, 2Н), 2,30 (s, 3H), 1,48 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 552.
ПРИМЕР 84
(2R)-8-Фтор-4-({7-фтор-6-[2-(1-гидроксициклопропил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
К раствору промежуточного продукта 105 (190 мг, 0,32 ммоля) в 1,4-диоксане (2.мл) добавляли ТБАФ (1 н. раствор, 0,96 мл, 0,96 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (15 мл) и воду (20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (4 мл) и промывали водой (3×4 мл), затем сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме и получали искомое соединение (79,3 мг, 51%) в виде почти белого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,93 (s, 1H), 8,92 (s, 1Н), 8,71 (d, J 7,3 Гц, 1Н), 7,53 (d, J 11,2 Гц, 1Н), 7,15 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 7,00 (td, J 9,3, 8,5, 1,3 Гц, 1H), 6,16 (s, 1Н), 5,65 (d, J 16,5 Гц, 1H), 5,54 (d, J 16,5 Гц, 1H), 4,93 (q, J 6,7 Гц, 1Н), 2,31 (s, 3H), 1,49 (d, J 6,7 Гц, 3H), 1,36 (q, J 4,1 Гц, 2Н), 1,22 (q, J 4,1 Гц, 2Н). ЖХМС МН+ m/z 478,2.
ПРИМЕР 85
4-({6-[2-(3,3-Дифтор-1-гидроксициклобутил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-6,8-дифтор-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
H
3
Получали из промежуточного продукта 86 и промежуточного продукта 101 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1, с последующей обработкой с помощью ТБАФ при комнатной температуре. δ (500 МГц, CDCl) 9,33 (s, 2Н), 9,08 (d, J 1,3 Гц, 1Н), 8,86 (d, J 1,4 Гц, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H), 6,67-6,61 (m, 1H), 5,50 (s, 2Н), 5,08 (s, 1H), 3,52-3,37 (m, 2Н), 3,10-2,97 (m, 2Н), 2,70 (s, 3H), 1,60 (s, 6H). ЖХМС m/z 543.
ПРИМЕР 86
(2R)-4-({7-Фтор-6-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-2Н,3H,4Н-пиридо[3,2-b][1,4] оксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 108 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,08 (d, J 7,5 Гц, 1Н), 9,03 (d, J 1,3 Гц, 2Н), 8,01 (dd, J 4,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,51 (d, J 11,3 Гц, 1H), 7,42 (dd, J 7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,07 (dd, J 7,9, 4,9 Гц, 1H), 5,60 (s, 2Н), 5,20 (s, 1H), 4,96 (q, J 6,7 Гц, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,48 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 463.
ПРИМЕР 87
4-({7-Фтор-6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)спиро[1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 118 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9.03 (d, J 1,5 Гц, 2Н), 8,77 (d, J 7,4 Гц, 1H), 7,57 (d, J 11,3 Гц, 1H), 7,30 (dd, J 8,0, 1.4 Гц, 1H), 7,10-7,01 (m, 2Н), 6,96 (dd, J 7,8, 1,6 Гц, 1H), 5,60 (s, 2Н), 5,19 (s, 1Н), 2,28 (s, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,34-1,24 (m, 4Н). ЖХМС m/z 474.
ПРИМЕР 88
Метил-(2R)-8-фтор-4-({7-фтор-6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3-оксо-1,4-бензоксазин-6-карбоксилат
H
6
Получали из промежуточного продукта 122 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9,03 (d, J 1,6 Гц, 2Н), 8,74 (d, J 7,3 Гц, 1H), 7,70-7,69 (m, 1Н), 7,58-7,50 (m, 2Н), 5,72 (d, J 16,8 Гц, 1Н), 5,64 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 5,18 (s, 1Н), 5,12 (q, J 6,8 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,55 (d, J 7,9 Гц, 3H). ЖХМС m/z 538.
ПРИМЕР 89
(2R)-7,8-Дифтор-4-({7-фтор-6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 125 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9.03 (d, J 1,6 Гц, 2Н), 8,76 (d, J 7,3 Гц, 1Н), 7,55 (d, J 11,3, 1Н), 7,21-7,09 (m, 2H), 5,65 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,53 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,18 (s, 1H), 5,01 (q, J 6,7 Гц, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,51 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 498.
ПРИМЕР 90
8-Фтор-4-({7-фтор-6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)спиро[1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 128 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9.04 (d, J 1,6 Гц, 2Н), 8,77 (d, J 7,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J 11,3 Гц, 1Н), 7,15-6,98 (m, 3H), 5,60 (s, 2Н), 5,17 (s, 1Н), 2,27 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,36-1,33 (m, 4Н). ЖХМС m/z 492.
ПРИМЕР 91
8-Фтор-4-({7-фтор-6-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)спиро[1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 128 и промежуточного продукта 149 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 8,52-8,50 (m, 3H), 7,47 (d, J 11,2, 1Н), 7,15-6,98 (m, 3H), 5,66 (s, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,00-3,93 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,34 (br s, 4H). ЖХМС m/z 519.
ПРИМЕР 92
8-Фтор-4-[(7-фтор-6-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]пиримидин-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]спиро[1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 128 и промежуточного продукта 148 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 8,62 (d, J 1,5 Гц, 2Н), 8,57 (d, J 7,4 Гц, 1H), 7,50 (d, J 11,1 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,15-7,00 (m, 3H), 5,60 (s, 2Н), 4,37 (d, J 10,9 Гц, 2Н), 4,15 (d, J 10,3 Гц, 2Н), 2,29 (s, 3H), 1,37-1,34 (m, 4Н). ЖХМС m/z 573.
ПРИМЕР 93
(2R)-5,6,8-Трифтор-4-[(6-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]пиримидин-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 111 и промежуточного продукта 148 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (400 МГц, ДМСО-d) 9,01 (m, 2Н), 8,93 (d, J 1,1 Гц, 1Н), 7,47 (m, 2H), 5,83 (d, J 16,5 Гц, 1H), 5,57 (d, J 16,5 Гц, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,38 (d, J 10,5 Гц, 1H), 4,16 (d, J 10,6 Гц, 2H), 2,24 (s, 2H), 1,50 (d, J 6,7 Гц, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 442.
ПРИМЕР 94
4-{[2-Метил-6-(4-метилсульфонилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]метил}-1,4-бензоксазин-3-он
H
3
3
Получали из промежуточного продукта 116 и 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (400 МГц, CDCl/CDOD) 8,63 (s, 1Н), 8,01 (d, J 8,4 Гц, 2Н), 7,73 (d, J 8,5 Гц, 2Н), 7,52 (q, J 9,0 Гц, 2Н), 7,20-7,22 (m, 1Н), 6,92-7,10 (m, 3H), 5,52 (s, 2Н), 4,64 (s, 1Н), 3,11 (s, 3H), 2,58 (s, 3H). ЖХМС m/z 448.
ПРИМЕР 95
2-(5-{7-Фтор-3-[(8-фтор-3-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-ил)метил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол
H
3
Получали из промежуточного продукта 115 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (400 МГц, CDCl) 1,82 (d, J 6,4 Гц, 3H), 1,65 (s, 6H), 2,66 (s, 3H), 3,06-3,84 (m, 1H), 4,04 (d, J 10,8 Гц, 1H), 4,15 (d, J 10,8 Гц, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,56 (d, J 5,3 Гц, 1H), 4,85 (d, J 5,3 Гц, 1H), 6,66-6,73 (m, 2H), 6,83-6,96 (m, 1H), 7,78 (d, J 9,5 Гц, 1H), 8,18 (d, J 6,6 Гц, 1H), 8,82 (s, 2H). ЖХМС m/z 466.
ПРИМЕР 96
(2R)-8-Хлор-6-фтор-4-({6-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 131 и промежуточного продукта 149 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 8,94 (m, 1H), 8,92 (m, 3H), 7,37 (dd, 1 Н, J 10,3, 2,8 Гц), 7,21 (dd, 1H, J 8,4, 2,8 Гц), 5,64 (m, 3H), 4,97 (q, 1Н, J 6,7 Гц), 3,98 (m, 4Н), 2,33 (s, 3H), 1,50 (d, 3H, J 6,7 Гц), 1,46 (s, 3H). ЖХМС m/z 524.
ПРИМЕР 97
(2R)-8-Хлор-4-({6-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 134 и промежуточного продукта 149 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 8,98 (m, 1Н), 8,92 (m, 3H), 7,27 (dd, 1H, J 8,3, 1,0 Гц), 7,17 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,65 (m, 3H), 5,00 (q, J 6,9 Гц), 3,98 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J 6,7 Гц), 1,46 (s, 3H). ЖХМС m/z 506.
ПРИМЕР 98
(2S)-8-Фтор-4-({6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 135 и промежуточного продукта 142 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9,37 (s, 2Н), 9,24 (d, 1Н, J 1,4 Гц), 9,09 (d, 1H, J 1,3 Гц), 7,06 (m, 3H), 5,68 (q, 2Н, J 16,6 Гц), 5,18 (s, 1H), 4,98 (q, 1Н, J 6,7 Гц), 2,34 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,53 (d, 3H, J 6,7 Гц). ЖХМС m/z 464.
ПРИМЕР 99
(2S)-8-Фтор-4-[(7-фтор-6-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]пиримидин-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 143 и промежуточного продукта 148 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 8,58 (m, 3H), 7,47 (m, 2Н), 7,07 (m, 3H), 5,58 (m, 2Н), 4,94 (d, 1H, J 6,7 Гц), 4,25 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,49 (d, 3H, J 6,7 Гц). ЖХМС m/z 562.
ПРИМЕР 100
(2S)-8-Фтор-4-({7-фтор-6-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 143 и промежуточного продукта 149 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 8,53 (m, 3H), 7,45 (d, 1Н, J 11,2 Гц), 7,06 (m, 3H), 5,58 (m, 3H), 4,94 (q, J 6,9 Гц), 3,99 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,48 (m, 6H). ЖХМС m/z 507.
ПРИМЕР 101
(2R)-4-({7-Фтор-6-[2-(l-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-8-(трифторметил)пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 107 и промежуточного продукта 138 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. δ (400 МГц, ДМСО-d) 9,04 (m, 3H), 8,20 (d, 1H, J 5,1 Гц), 7,53 (d, 1Н, J 11,4 Гц), 7,37 (d, 1H, J 5,2 Гц), 5,63 (s, 2H), 5,19 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,53 (d, 3H, J 6,8 Гц). ЖХМС m/z 531.
ПРИМЕР 102
(2R)-4-({6-[2-(1-Гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-2-метил-8-(трифторметил)пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 139 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (400 МГц, ДМСО-d) 9,41 (d, 1H, J 1,2 Гц), 9,37 (s, 2Н), 9,07 (d, 1Н, J 1,1 Гц), 8,19 (d, 1Н, J 5,1 Гц), 7,37 (d, 1H, J 5,2 Гц), 5,71 (s, 2Н), 5,20 (m, 2Н), 2,49 (s, 3H), 1,55 (m, 9Н). ЖХМС m/z 514.
ПРИМЕР 103
(2R)-4-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-8-фтор-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 28 и промежуточного продукта 98 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. δ (400 МГц, ДМСО-d) 8,79 (d, 2Н, J 1,7 Гц), 7,12 (m, 1Н), 7,03 (m, 2Н), 5,65 (m, 1Н), 5,52 (m, 1Н), 4,95 (q, 1Н, J 6,6 Гц), 2,32 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J 6,7 Гц). ЖХМС m/z 407.
ПРИМЕР 104
(2R)-8-Фтор-4-({6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из соединения примера 103 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (400 МГц, ДМСО-d) 9,38 (s, 2Н), 9,25 (d, 1H, J 1,3 Гц), 9,09 (d, 1Н, J 1,2 Гц), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, 2Н), 5,73 (m, 1Н), 5,64 (m, 1Н), 5,18 (s, 1H), 4,99 (d, 1Н, J 6,7 Гц), 2,34 (s, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,52 (d, 3H, J 6,7 Гц). ЖХМС m/z 463.
ПРИМЕР 105
(2R)-4-[(6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-8-фтор-2-метил-3-оксо-1,4-бензоксазин-6-карбонитрил
H
6
Получали из промежуточного продукта 34 и промежуточного продукта 140 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. δ (400 МГц, ДМСО-d) 8,76 (d, 1Н, J 6,7 Гц), 7,75 (s, 1Н), 7,72 (m, 1H), 7,56 (d, 1H, J 9,6 Гц), 5,66 (m, 1Н), 5,50 (m, 1H), 5,10 (q, 1Н, J 6,8 Гц), 2,30 (s, 3H), 1,55 (d, 3H, J 6,8 Гц). ЖХМС m/z 450.
ПРИМЕР 106
(2R)-8-Фтор-4-({7-фтор-6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3-оксо-1,4-бензоксазин-6-карбонитрил
H
6
Получали из соединения примера 105 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9,27 (s, 1Н), 9,02 (d, 2Н, J 1,5 Гц), 8,76 (d, 1H, J 7,3 Гц), 7,70 (m, 2Н), 7,47 (d, 1H, J 11,2 Гц), 5,61 (m, 2Н), 5,09 (m, 1Н), 2,27 (s, 3H), 1,56 (s, 6H). ЖХМС m/z 506.
ПРИМЕР 107
(2S)-8-Фтор-4-({7-фтор-6-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 143 и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-{2-[(триметилсилил)окси]пропан-2-ил}пиридина по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1, с последующей обработкой с помощью ТБАФ при комнатной температуре. δ (300 МГц, ДМСО-d) 8,67 (t, 1Н, J 1,6 Гц), 8,58 (d, 1H, J 7,5 Гц), 7,95 (m, 1H), 7,80 (dd, 1Н, J 8,2, 0,6 Гц), 7,49 (d, 1H, J 11,3 Гц), 7,16 (m, 1H), 7,03 (m, 2Н), 5,67 (m, 1Н, J 6,7 Гц), 5,52 (d, 1H, J 6,7 Гц), 5,32 (s, 1Н), 4,93 (q, 1H, J 6,7 Гц), 2,32 (s, 3H), 1,49 (m, 9Н). ЖХМС m/z 480.
ПРИМЕР 108
(2R)-8-Фтор-4-({6-[2-(1-гидроксициклобутил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 53 и промежуточного продукта 66 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9,40 (s, 2Н), 9,25 (d, 1Н, J 1,4 Гц), 9,09 (d, 1Н, J 1,4 Гц), 7,14 (m, 1Н), 7,03 (m, 2Н), 5,73 (d, 1Н, J 16,6 Гц), 5,66 (s, 1Н), 5,63 (d, 1Н, J 16,6 Гц) 4,98 (q, 1H, J 6,7 Гц), 2,69 (m, 2Н), 2,34 (s, 4Н), 2,27 (m, 2Н), 1,92 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,53 (d, 3H, J 6,7 Гц). ЖХМС m/z 476.
ПРИМЕР 109
(2R)-8-Фтор-4-[(6-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]пиримидин-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 66 и промежуточного продукта 148 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 8,99 (m, 4Н), 7,46 (s, 1H), 7,07 (m, 3H), 5,71 (d, 1H, J 16,5 Гц), 5,60 (d, 1H, J 16,4 Гц), 4,97 (q, 1H, J 6,7 Гц), 4,37 (d, 2H, J 10,0 Гц), 4,15 (d, 2H, J 10 Гц), 2,35 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J 6,7 Гц). ЖХМС m/z 545.
ПРИМЕР 110
(2R)-8-Фтор-2-метил-4-({2-метил-6-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 66 и промежуточного продукта 90 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 8,94 (m, 4Н), 7,21 (dd, 1Н, J 2,2, 0,7 Гц), 7,02 (m, 2Н), 5,87 (d, 2Н, J 16,7 Гц), 5,60 (d, 1Н, J 16,7 Гц), 4,97 (q, 1Н, J 6,7 Гц), 3,87 (m, 4Н), 3,70 (m, 4Н), 2,33 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J 6,7 Гц). ЖХМС m/z 491.
ПРИМЕР 111
(2R)-8-Фтор-2-метил-4-{[2-метил-6-(4-метилсульфонилфенил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил]метил}-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 66 и 2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3,2-диоксаборолана по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9,18 (d, 1Н, J 1,4 Гц), 9,06 (d, 1Н, J 1,3 Гц), 8,30 (d, 2Н, J 8,7 Гц), 8,08 (d, 2Н, J 8,7 Гц), 7,18 (m, 1H), 7,04 (m, 2Н), 5,76 (d, 1H, J 16,6 Гц), 5,65 (d, 1Н, J 16,5 Гц), 4,97 (q, 1H, J 6,7 Гц), 3,29 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J 6,7 Гц). ЖХМС m/z 482.
ПРИМЕР 112
(2R)-8-Фтор-4-({6-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 66 и промежуточного продукта 149 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9,12 (d, 1Н, J 1,3 Гц), 8,98 (s, 3H), 7,26 (m, 1Н), 7,08 (m, 2Н), 5,85 (d, 1Н, J 16,5 Гц), 5,73 (s, 1Н), 5,63 (d, 1Н, J 16,5 Гц), 5,03 (q, 1Н, J 6,7 Гц), 4,04 (dd, 4Н, J 12,0, 8,9 Гц), 2,40 (s, 3H), 1,71 (d, 3H, J 6,7 Гц), 1,52 (s, 3H). ЖХМС m/z 491.
ПРИМЕР 113
(2R)-8-Фтор-4-({6-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 66 и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-{2-[(триметилсилил)окси]пропан-2-ил}пиридина по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1, с последующей обработкой с помощью ТБАФ при комнатной температуре. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9,12 (dd, 1H, J 2,3, 0,7 Гц), 9,08 (d, 1Н, J 1,4 Гц), 9,04 (d, 1Н, J 1,4 Гц), 8,35 (dd, 1H, J 8,3, 2,4 Гц), 7,80 (dd, 1H, J 8,3, 0,7 Гц), 7,17 (m, 1Н), 7,03 (m, 2Н), 5,74 (d, 1Н, J 16,5 Гц), 5,63 (d, 1Н, J 16,6 Гц), 5,30 (s, 1H), 4,97 (q, 1H, J 6,6 Гц), 2,35 (s, 4Н), 1,55 (d, 3H, J 6,7 Гц), 1,50 (s, 7 Н). ЖХМС m/z 462.
ПРИМЕР 114
(2R)-8-Фтор-2-метил-4-({2-метил-6-[2-(6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 66 и промежуточного продукта 158 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (400 МГц, ДМСО-d) 9,02 (s, 2Н), 9,01 (d, 1Н, J 1,2 Гц), 8,97 (d, 1Н, Л,2 Гц), 7,16 (dd, 1H, J 7,9, 1,8 Гц), 7,04 (m, 2Н), 5,79 (d, 1Н, J 16,5 Гц), 5,61 (d, 1H, J 16,5 Гц), 4,98 (q, 1H, J 6,6 Гц), 4,74 (d, 2Н, J 6,4 Гц), 3,94 (d, 2Н, J 13,1 Гц), 3,74 (d, 2Н, J 13,1 Гц), 3,15 (q, 1Н, J 7,3 Гц), 2,35 (s, 3H), 1,91 (d, 1Н, J 8,9 Гц), 1,54 (d, 3H, J 6,7 Гц). ЖХМС m/z 503.
ПРИМЕР 115
8-Фтор-4-[(6-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]пиримидин-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 144 и промежуточного продукта 148 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (400 МГц, ДМСО-d) 9,02 (d, 1H, J 1,4 Гц), 9,00 (s, 2Н), 8,99 (d, 1H, J 1,4 Гц), 7,47 (s, 1Н), 7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 2Н), 5,66 (s, 2Н), 4,90 (s, 2Н), 4,38 (d, 2Н, J 10,5 Гц), 4,16 (d, 2Н, J 10,5 Гц), 2,32 (s, 3H). ЖХМС m/z 531.
ПРИМЕР 116
(2R)-6-Бром-8-фтор-4-({ 6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 120 и промежуточного продукта 135 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 21. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9,37 (s, 2Н), 9,24 (d, 1H, J 1,4 Гц), 9,10 (d, 1H, J 1,3 Гц), 7,48 (t, 1Н, J 1,9 Гц), 7,36 (dd, 1H, J 9,7, 2,0 Гц), 5,76 (d, 1Н, J 16,6 Гц), 5,64 (d, 1Н, J 16,5 Гц), 5,20 (s, 1Н), 5,01 (q, 1H, J 6,6 Гц), 2,40 (s, 3H), l,56 (s, 6H), 1,53 (d, 3H, J 6,7 Гц). ЖХМС m/z 524.
ПРИМЕР 117
(2R)-8-Фтор-2-метил-4-{[2-метил-6-(6-метилсульфонилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил]метил}-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 66 и 2-(метилсульфонил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9,51 (dd, 1H, J 2,2, 0,6 Гц), 9,35 (d, 1H, J 1,4 Гц), 9,10 (d, 1Н, J 1,3 Гц), 8,74 (dd, 1H, J 8,3, 2,2 Гц), 8,24 (dd, 1Н, J 8,3, 0,6 Гц), 7,24 (m, 1H), 7,03 (m, 2Н), 5,75 (s, 1H), 5,74 (d, 1H, J 16,5 Гц), 5,65 (d, 1Н, J 16,5 Гц), 4,98 (q, 1Н, J 6,7 Гц), 3,40 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J 6,7 Гц). ЖХМС m/z 483.
ПРИМЕР 118
6
(2R)-8-Фтор-2-метил-4-({2-метил-6-[4-(пентафтор-λ-сульфанил)фенил]имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-1,4-бензоксазин-3-он
6
H
6
Получали из промежуточного продукта 66 и пентафтор-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-λ-сульфана по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9,19 (d, 1Н, J 1,2 Гц), 9,06 (d, 1Н, J 0,8 Гц), 8,26 (d, 2Н, J 8,8 Гц), 8,09 (d, 2Н, J 9,0 Гц), 7,16 (dd, 1Н, J 1,4, 0,9 Гц), 7,04 (m, 2Н), 5,75 (d, 1H, J 16,5 Гц), 5,65 (d, 1Н, J 16,5 Гц), 4,97 (d, 1Н, J 6,7 Гц), 2,34 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J 6,7 Гц). ЖХМС m/z 530.
ПРИМЕР 119
6
(2R)-4-({6-[2-(6,6-Диоксо-λ-тиа-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-8-фтор-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 66 и промежуточного продукта 159 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9,03 (d, 1Н, J 1,4 Гц), 8,96 (s, 2Н), 8,94 (d, 1H, J 1,4 Гц), 7,13 (m, 1Н), 7,02 (m, 2Н), 5,70 (d, 1H, J 16,5 Гц), 5,59 (d, 1Н, J 16,5 Гц), 4,97 (q, 1Н, J 6,6 Гц), 4,54 (s, 4Н), 4,37 (s, 4Н), 2,33 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J 6,7 Гц). ЖХМС m/z 551.
ПРИМЕР 120
(2R)-8-Фтор-2-метил-4-({2-метил-6-[2-(3-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 66 и промежуточного продукта 160 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9,02 (s, 1H), 8,92 (m, 3H), 7,16 (m, 1Н), 6,99 (m, 2Н), 5,76 (s, 1H), 5,70 (d, 1Н, J 16,8 Гц), 5,55 (d, 1H, J 16,8 Гц), 5,01 (q, 1H, J 6,8 Гц), 4,52 (t, 1Н, J 7,6 Гц), 4,33 (d, 2Н, J 10,5 Гц), 4,18 (d, 2Н, J 10,5 Гц), 2,89 (t, 1H, J 7,6 Гц), 2,32 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J 6,8 Гц). ЖХМС m/z 503.
ПРИМЕР 121
(2R)-8-Фтор-2-метил-4-{[2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил]метил}-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 66 и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 8,88 (d, 1Н, J 1,4 Гц), 8,70 (d, 1Н, J 1,4 Гц), 8,15 (s, 1Н), 7,86 (d, 1Н, J 0,7 Гц), 7,05 (m, 3H), 5,77 (d, 1Н, J 16,5 Гц), 5,55 (d, 1H, J 16,5 Гц), 4,97 (q, 1H, J 6,7 Гц), 3,90 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J 6,7 Гц). ЖХМС m/z 408.
ПРИМЕР 122
(2R)-7,8-Дифтор-4-[(6-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]пиримидин-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил]-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 148 и промежуточного продукта 163 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (400 МГц, ДМСО-d) 9,02 (d, 1Н, J 1,4 Гц), 9,01 (s, 2Н), 8,99 (d, 1H, J 1,3 Гц), 7,50 (s, 1H), 7,13 (m, 2Н), 5,71 (d, 1H, J 16,7 Гц), 5,55 (d, 1H, J 16,7 Гц), 5,03 (d, 1Н, J 6,8 Гц), 4,38 (d, 2Н, J 10,3 Гц), 4,16 (m, 2Н), 2,31 (s, 3H), 1,54 (d, 3H, J 6,7 Гц). ЖХМС m/z 563.
ПРИМЕР 123
4-({6-[2-(1-Гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)спиро[1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 145 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3.2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9,44 (s, 2Н), 9,23 (d, 1Н, J 1,4 Гц), 9,09 (d, 10H, J 1,3 Гц), 7,27 (m, 1Н), 7,01 (m, 3H), 5,68 (s, 2Н), 5,17 (s, 1Н), 2,32 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,32 (m, 4Н). ЖХМС m/z 476.
ПРИМЕР 124
8-Фтор-4-({6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)спиро[1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 146 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9,39 (s, 2Н), 9,24 (d, 1Н, J 1,4 Гц), 9,10 (d, 1H, J 1,4 Гц), 7,07 (m, 3H), 5,69 (s, 2Н), 5,17 (s, 1Н), 2,32 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,37 (m, 4Н). ЖХМС m/z 476.
ПРИМЕР 125
(2R)-8-Фтор-2-метил-4-{[2-метил-6-(морфолин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил]метил}-1,4-бензоксазин-3-он
4
H
6
Смесь промежуточного продукта 66 (230 мг, 0,5676 ммоля) и морфолина в ДМСО нагревали микроволновым излучением при 180°C в течение 5 мин, затем при 200°C в течение 10 мин. Неочищенную смесь разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и промывали водой (50 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2×40 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×50 мл) и рассолом (2×50 мл), затем сушили над MgSO. Удаление растворителя в вакууме и очистка остатка с помощью препаративной ВЭЖХ давали искомое соединение (2 мг, 1%) в виде белого твердого вещества. δ (400 МГц, ДМСО-d) 8,67 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,13-6,96 (m, 3H), 5,64 (d, 1H), 5,49 (d, 1H), 4,94 (q, 1Н), 3,76 (m, 4Н), 3,19 (m, 4Н), 2,38 (s, 3H), 1,51 (d, 3H). ЖХМС МН+ m/z 413.
ПРИМЕР 126
(2R)-8-Фтор-2-метил-4-({2-метил-6-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]имидазо-[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-1,4-бензоксазин~3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 66 и промежуточного продукта 147 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (400 МГц, ДМСО-d) 8,99 (m, 4Н), 8,14 (br s, 1Н), 7,12 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 5,65 (q, J 16,6 Гц, 2H), 4,97 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,99 (m, 2H), 2,50 (m, замаскирован пиком ДМСО, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,52 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 504.
ПРИМЕР 127
(2R)-4-({6-[2-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-8-фтор-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
Получали из промежуточного продукта 66 и промежуточного продукта 150 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. ЖХМС m/z 497.
ПРИМЕР 128
(2R)-8-Фтор-4-({7-фтор-2-(гидроксиметил)-6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
К раствору соединения примера 26 (150 мг, 0,31 ммоля) в ацетонитриле (10 мл) добавляли Selectfluor™ (0,122 г, 0,34 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем подвергали распределению между водным раствором карбоната натрия (50 мл) и этилацетатом (75 мл). Органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (0-7% MeOH в ДХМ), затем с помощью препаративной ВЭЖХ и после сушки вымораживанием получали искомое соединение (5 мг, 3,2%) в виде белого твердого вещества. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9,01 (d, 2Н, J 1,6 Гц), 8,74 (d, 1H, J 7,3 Гц), 7,60 (d, 1H, J 11,3 Гц), 7,39 (m, 1Н), 7,01 (m, 2Н), 5,70 (m, 2Н), 5,42 (t, 1H, J 5,4 Гц), 5,19 (s, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,68 (d, 2Н, J 5,1 Гц), 1,56 (s, 6H), 1,49 (d, 3H, J 6,7 Гц). ЖХМС m/z 500.
ПРИМЕР 129
(2R)-8-Фтор-4-({6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил}метил)-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 152 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (400 МГц, ДМСО-d) 9,39 (s, 2Н), 8,17 (d, 1Н, J 9,5 Гц), 7,89 (d, 1H, J 9,5 Гц), 7,13 (d, 1Н, J 7,8 Гц), 6,92 (m, 2Н), 5,79 (d, 1H, J 16,1 Гц), 5,57 (d, 1H, J 16,1 Гц), 5,19 (s, 1H), 4,87 (q, 1H, J 6,6 Гц), 2,49 (s, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,50 (d, 3H, J 6,7 Гц). ЖХМС m/z 464.
ПРИМЕР 130
(2R)-8-Фтор-2-метил-4-({2-метил-6-[2-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}метил)-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 66 и промежуточного продукта 78 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9,00 (d, J 1,3 Гц, 1H), 8,97 (s, 2Н), 8,96 (d, J 1,5 Гц, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 7,05-6,99 (m, 2Н), 5,65 (dd, J 16,7, 16,4 Гц, 2Н), 4.97 (q, J 6,7 Гц, 1H), 4,01-3,98 (m, 4Н), 3,27-3,22 (m, 2Н), 2,56-2,53 (m, 2Н), 2,33 (s, 3H), 1,52 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 517.
ПРИМЕР 131
(2R)-8-Фтор-4-({7-фтор-6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3-оксо-1,4-бензоксазин-6-карбоновая кислота
3
H
6
Соединение примера 88 (115 мг, 0,21 ммоля) растворяли в ТГФ (2,5 мл) и воде (0,5 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (12 мг, 0,28 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней, затем реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в воду (5 мл) и HCl (1 мл 4М раствора в 1,4-диоксане, 4,3 ммоля), затем раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между водой и смесью изопропанол:CHCl (1:1) и фазы разделяли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (MeOH:ДХМ 0-20%) и получали искомое соединение (70 мг, 62%) в виде белого твердого вещества. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9,17 (d, J 6,7 Гц, 1H), 9,11 (d, J 1,3 Гц, 2H), 8,01 (d, J 9,6 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,52 (dd, J 10,4, 1,6 Гц, 1H), 5,77 (dd, J 16,9, 16,9 Гц, 2H), 5,10 (q, J 6,7 Гц, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,54 (d, J 6,5 Гц, 3H). ЖХМС MH+ m/z 524.
ПРИМЕР 132
(2R)-8-Фтор-4-({7-фтор-6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-N,2-диметил-3-оксо-1,4-бензоксазин-6-карбоксамид
H
6
Соединение примера 131 (42 мг, 0,08 ммоля), ГАТУ (34 мг, 0,09 ммоля), метиламин (0,05 мл 2М раствора в ТГФ, 0,10 ммоля) и ДИПЭА (0,03 мл, 0,16 ммоля) растворяли в ДМФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли с помощью EtOAc и промывали рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (MeOH:ДХМ, 0-10%) и получали искомое соединение (15 мг, 35%) в виде белого твердого вещества. δ (300 МГц, ДМСО-d) 8,98 (d, J 1,5 Гц, 2Н), 8,71 (d, J 7,3 Гц, 1Н), 8,33 (d, J 4,6 Гц, 1Н), 7,60 (s, 1H), 7,48 (d, J 11,3 Гц, 1H), 7,43 (dd, J 11,0, 1,6 Гц, 1H), 5,56 (dd, J 17,1, 16,6 Гц, 2H), 5,11 (s, 1H), 4,97 (q, J 6,7 Гц, 1H), 2,67 (d, J 4,5 Гц, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,49 (s, 6H), 1,45 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС MH+ m/z 537.
ПРИМЕР 133
(2S)-6,8-Дифтор-4-({7-фтор-6-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
2
H
6
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 88 (500 мг, 1,14 ммоля) и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола (360 мг, 1,36 ммоля) в 1,4-диоксаие (12,5 мл) добавляли 2М водный раствор карбоната натрия (1,7 мл, 3,41 ммоля) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли Pd(dppf)Cl (47 мг, 0,057 ммоля) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли этилацетат (75 мл) и. воду, (70 мл). Водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом (75 мл). Органические фазы объединяли, промывали рассолом (70 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии в градиентном режиме с использованием смеси метанол/дихлорметан. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (358 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,03 (s, 2Н), 8,78 (d, J 7,3 Гц, 1H), 7,56 (d, J 11,2 Гц, 1H), 7,23 (d, J 10,3 Гц, 1H), 7,14-7,07 (m, 1H), 5,65 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,51 (d, J 16,6 Гц, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,93 (q, J 6,7 Гц, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,48 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС MH+ m/z 498.
ПРИМЕР 134
(2S)-8-Фтор-4-({7-фтор-6-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
2
4
H
6
Смесь промежуточного продукта 143 (0,150 г, 0,355 ммоля), 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола (141 мг, 0,533 ммоля) и Pd(dppf)Cl (13 мг, 0,018 ммоля) в 1,4-диоксане (3,8 мл) и водном растворе карбоната натрия (1 мл) дегазировали и перемешивали в атмосфере азота при 110°C в течение 1 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между EtOAc и рассолом. Органический слой сушили (MgSO) и выпаривали на диоксиде кремния, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (18 мг, 12%) в виде белого твердого вещества. δ (300 МГц, ДМСО-d) 8,99 (d, 2Н, J 1,6 Гц), 8,71 (d, 1Н, J 7,4 Гц), 7,50 (d, 1Н, J 11,3 Гц), 7,13 (m, 1H), 6,97 (m, 2Н), 5,59 (d, 1Н, J 16,5 Гц), 5,47 (d, 1Н, J 16,5 Гц), 5,15 (s, 1H), 4,88 (q, 1H, J 6,7 Гц), 2,24 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,43 (d, 3H, J 6,7 Гц). ЖХМС МН+ m/z 480,8.
ПРИМЕР 135
(2R)-8-Фтор-4-({7-фтор-6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-метил-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
Получали из промежуточного продукта 162 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. Искомое соединение (106 мг, 36%) получали в виде белого твердого вещества. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9,03 (d, J 1,5 Гц, 2Н), 8,82 (d, J 7,3 Гц, 1H), 7,55 (d, J 11,3 Гц, 1H), 7,11 (br s, 1Н), 7,02 (dd, J 11,8, 1,7 Гц, 1H), 5,69 (d, J 16,4 Гц, 1H), 5,56 (d, J 16,4 Гц, 1H), 5,18 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,91 (q, J 6,7 Гц, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,49 (d, J 6,7 Гц, 3H), 1,25 (d, J 3,3 Гц, 6H). ЖХМС MH+ m/z 538.
ПРИМЕР 136
8-Фтор-4-({6-[6-(метансульфонил)пиридин-3-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
Получали из промежуточного продукта 21 и 6-(метилсульфонил)пиридин-3-илбороновой кислоты по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. Искомое соединение (106 мг, 36%) получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС m/z 467, ВУ 1,29 мин.
ПРИМЕР 137
6
(2R)-8-Фтор-4-[(7-фтор-6-{4-[имино(метил)оксо-λ-сульфанил]фенил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
2
3
H
3
Промежуточный продукт 167 (91%, 42 мг, 0,06 ммоля) растворяли в MeOH (1 мл) и добавляли KCO (45 мг, 0,32 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (6 мг, 18,4%) в виде белого твердого вещества. δ (500 МГц, CDCl) 8,41 (d, J 7,1 Гц, 1Н), 8,11 (d, J 8,4 Гц, 2Н), 7,68 (d, J 7,6 Гц, 2Н), 7,25-7,22 (m, 1Н), 6,98-6,90 (m, 2Н), 6,88-6,81 (m, 1Н), 5,64 (dd, J 16,3, 5,8 Гц, 1Н), 5,35 (dd, J 16,3, 5,0 Гц, 1Н), 4,73 (q, J 6,5 Гц, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,75 (s, 1Н), 2,60 (s, 3H), 1,62 (d, J 6,8 Гц, 3H). ЖХМС m/z 497.
ПРИМЕРЫ 138-147
Приведенные ниже соединения примеров получали из указанных исходных веществ. Соединения примеров 138-142, 144 и 145 получали по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1. Соединение примера 143 получали по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 32. Соединения примеров 146 и 147 получали путем хирального разделения.
ПРИМЕР 148
6
(2S)-8-Фтор-4-[(7-фтор-6-{6-[имино(метил)оксо-λ-сульфанил]пиридин-3-ил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он
2
2
3
H
6
В многогорлой круглодонной колбе суспензию промежуточного продукта 173 (98%, 0,5 г, 1,48 ммоля), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (0,45 г, 1,78 ммоля) и ацетат калия (0,44 г, 4,44 ммоля) в безводном 1,4-диоксане (10 мл) дегазировали в потоке азота в течение 15 мин, затем добавляли Pd(dppf)Cl (0,06 г, 0,07 ммоля). Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали промежуточным продуктом 143 (169 мг, 0,4 ммоля) и 2М раствором KCO в воде (0,89 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc (40 мл) и пропускали через слой целита. Фильтрат промывали водой (40 мл), затем водную фазу дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (2×40 мл). Объединенную органическую фракцию промывали рассолом (40 мл), затем пропускали через устройство для разделения гидрофобных фаз Biotage, 50 мл, и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное оранжевое твердое вещество (1,0 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-15% метанола в EtOAc, затем растирали с EtOAc и получали искомое соединение (0,346 г, 46%) в виде почти белого порошкообразного вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,91 (s, 1Н), 8,73 (d, J 7,4 Гц, 1Н), 8,29 (dt, J 8,1, 1,6 Гц, 1H), 8,22 (d, J 8,1 Гц, 1Н), 7,54 (d, J 11,4 Гц, 1Н), 7,16 (d, J 8,2 Гц, 1Н), 7,08-6,97 (m, 2Н), 5,65 (d, J 16,6 Гц, 1Н), 5,54 (d, J 16,5 Гц, 1Н), 4,93 (q, J 6,7 Гц, 1H), 4,54 (s, 1Н), 3,23 (d, J 1,0 Гц, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,49 (d, J 6,7 Гц, 3H). ЖХМС m/z 498, ВУ 1,25 мин.
ПРИМЕРЫ 149-238
Приведенные ниже соединения примеров получали из указанных исходных веществ с использованием методик, аналогичных одной или большему количеству описанных выше методик. Соединения примеров 149-152, 157, 158, 164, 165, 167, 168, 189-192, 194, 195, 197, 198, 203-206, 208 и 209 получали путем хирального разделения.
ПРИМЕР 239
(2R)-8-Фтор-4-({7-фтор-6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-6-(метилсульфинил)-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
+
Соединение примера 238 (0,10 г, 0,190 ммоля) растворяли в ДХМ (5 мл) и охлаждали до 0°C в бане со льдом. Добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,057 г, 0,2473 ммоля), затем смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси EtOAc/гексаны (50-100% EtOAc), затем смеси MeOH/EtOAc (0-20%), затем сушили вымораживанием (ацетонитрил/вода) и получали искомое соединение (0,040 г, 39%), смеси диастереоизомеров состава 1:1, в виде белого твердого вещества. Диастереоизомер 1: δ (300 МГц, ДМСО-d) 9,06 (d, 2Н, J 1,4 Гц), 8,81 (d, 1H, J 7,3 Гц), 7,54 (d, 1H, J 11,2 Гц), 7,44 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 5,74 (d, 1H, J 16,5 Гц), 5,62 (d, 1H, J 16,5 Гц), 5,18 (s, 1H), 5,07 (dd, 1H, J 10,7, 6,7 Гц), 2,64 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,55 (d, 3H, J 5,2 Гц). ЖХМС MH m/z 542,7.
H
6
+
Диастереоизомер 2: δ (300 МГц, ДМСО-d) 9,05 (d, 2Н, J 1,4 Гц), 8,79 (d, 1H, J 7,3 Гц), 7,54 (d, 1H, J 11,2 Гц), 7,44 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 5,68 (d, 1H, J 16,5 Гц), 5,58 (d, 1H, J 16,5 Гц), 5,18 (s, 1H), 5,04 (dd, 1H, J 10,7, 6,7 Гц), 2,60 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,55 (d, 3H, J 5,2 Гц). ЖХМС MH m/z 542,7.
ПРИМЕР 240
(2R)-8-Фтор-4-({7-фтор-6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-6-(метилсульфонил)-1,4-бензоксазин-3-он
H
6
+
Получали по методике, описанной в примере 239; искомое соединение (0,065 г, 61%) получали в виде белого твердого вещества. δ (300 МГц, ДМСО-d) 9,04 (d, 2H, J 1,5 Гц), 8,79 (d, 1H, J 7,3 Гц), 7,59 (m, 3H), 5,74 (d, 1H, J 16,6 Гц), 5,64 (d, 1H, J 16,6 Гц), 5,18 (s, 1H), 5,13 (dd, 1H, J 13,4, 6,7 Гц), 3,13 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,55 (d, 3H, J 5,2 Гц). ЖХМС MH m/z 558,6.
ПРИМЕРЫ 241-256
Приведенные ниже соединения примеров получали из указанных исходных веществ с использованием методик, аналогичных одной или большему количеству описанных выше методик. Соединения примеров 242, 243, 245 и 246 получали путем хирального разделения.