Способ раннего прогнозирования хронизации боли при опоясывающем герпесе
METHOD FOR EARLY PREDICTION OF CHRONICITY OF PAIN IN HERPES ZOSTER

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии и клинической иммунологии и предназначено для выявления пациентов с выраженным болевым синдромом на фоне опоясывающего герпеса для индивидуализации терапевтических мероприятий.
АКТУАЛЬНОСТЬ
Опоясывающий герпес - серьезное заболевание, развивающее в результате реактивации вируса ветряной оспы. Возраст манифестации заболевания имеет тенденцию к снижению, что актуализирует изучение данной проблемы (Suzman R., 2015; Leung А.K., 2015) Вследствие латенции и персистенции вируса, полная его элиминация из организма человека остается неосуществимой задачей, инфицирование является пожизненным (Pegram S.A., 2013).
Одну из наиболее серьезных проблем для пациентов, страдающих опоясывающим герпесом, представляют неврологические осложнения, в виде острой герпетической и постгерпетической невралгии. Это типичная нейропатическая боль, сопровождаемая нарушениями сна, хронической усталостью, депрессией (Филатова Е.Г., 2011). Подобное отрицательное влияние на качество жизни пациентов требует концентрированного внимания на проблеме хронической нейропатической боли, что в том числе подтверждается и позицией правительства РФ и Президента РФ в вопросах повышения ожидаемой продолжительности жизни (Указ №204 «О национальных целях и стратегических задачах развития Российской Федерации на период до 2024 года»)
Вопрос об участии иммунной системы в механизмах развития невралгии остается все еще недостаточно изученным. При изучении цитокинового профиля, были показаны как повышение ИЛ-4, 6, 8, 17, 21, 23, так и снижение уровня ряда из них (Спиридонова Т.И., 2008, Zajkowska А., 2016). Известно об индуцирующей роли ИЛ-6 и ТФР-β1 в выработке ММП-9 (Kothari Р., 2014; Krstic J., 2014). Вероятно, активность как ММП-9, так и ММП-2 способна влиять как на выраженность кожного поражения при опоясывающем герпесе, так и на проявления постгерпетической невралгии (Bernstein L.R., 2012; Nagel М.А., 2015). Однако, данные мировой литературы основаны на роли единичных данных по иммунной дисфункции в патогенезе нейропатической боли при опоясывающем герпесе и постгерпетической невралгии и не учитывают возможность ранней диагностики.
Из приведенных сведений следует, что отсутствуют однозначные и систематизированные данные о роли нарушений врожденного иммунитета в патогенезе болевого синдрома при опоясывающем герпесе
Наиболее близким, принятым за прототип является способ (патент РФ №2570384), заключающийся в прогнозировании развития постгерпетической невралгии в остром периоде опоясывающего герпеса на основании оценки концентрации серотонина в сыворотке крови пациента и при его концентрации ниже 100 нг/мл прогнозируют высокий риск развития постгерпетической невралгии. Недостатком данного способа является отсутствие комплексного анализа, в нем изолировано используются показатель, обладающий малой специфичностью
Задача изобретения - создание более информативного и специфичного способа оценки выраженности болевого синдрома у пациентов с опоясывающим герпесом, позволяющего прогнозировать перспективы состояния здоровья пациента и риска развития постгерпетической невралгии за счет углубленного анализа комплекса иммунологических показателей.
Для решения поставленной задачи в способе раннего прогнозирования хронизации боли при опоясывающем герпесе, согласно изобретению, дополнительно определяют иммунологические показатели ММП-9, ММП-2, ТИМП-1 в сыворотке крови в первые сутки после манифестации опоясывающего герпеса, при значениях ММП-2 менее 115 нг/мл, ММП-9 выше 351,5 нг/мл, ТИМП-1 выше 250,2 нг/мл, соотношении ММП-9/ТИМП-1 выше 1,5 устанавливают неблагоприятный прогноз.
Технический результат - разработан новый способ оценки прогноза у пациентов с опоясывающим герпесом, позволяющий на ранней стадии оценить риск хронизации нейропатического болевого синдрома и развития постгерпетической невралгии за счет их комплексного обследования путем определения и анализа сывороточного уровня металлопротеиназы-2 (ММП-2), металлопротеиназы-9 (ММП-9), тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1), соотношения матриксной металлопротеиназы-9 к тканевому ингибитору матриксной металлопротеиназы-1 (ММП-9/ТИМП-1).
Заявляемый способ разработан и проверен на базе ГБУЗ ККБ №2 г. Владивостока, на группе пациентов в возрасте 25-74 лет, средний возраст 54,8±3,7 лет. В исследовании приняло участие 96 лиц, среди них - 40 мужчин и 56 женщин. Все пациенты оформляли договор о личном согласии на прохождение всех этапов исследования.
Впервые проведена комплексная оценка биохимических, иммунных, цитокиновых показателей, анализ их взаимосвязи у больных опоясывающим герпесом, осложненным постгерпетической невралгией:
- оценены общеклинические данные у пациентов с опоясывающим герпесом, опоясывающим герпесом, осложнившимся постгерпетической невралгией и у здоровых доноров;
- выявлены наиболее ценные для прогноза маркеры развития постгерпетической невралгии;
- определены сывороточные содержания медиаторов, влияющих на состояние межклеточного матрикса (матриксные металлопротеиназы 2, 9 типов - ММП2, ММП9, тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ 1 типа - ТИМП1) методом сэндвич - варианта твердофазного ИФА с использованием реактивов фирмы R&D Diagnostic Inc. (USA)
По результатам исследований при разработке заявляемого способа были выявлены иммунологические предикторы хронизации болевого синдрома при опоясывающем герпесе и развития постгерпетической невралгии. Оценивался сывороточный уровень ММП-2, ММП-9, ТИМП-1, соотношение ММП-9/ТИМП-1.
Для выявления предикторов хронизации болевого синдрома выполняли следующее.
1. Осуществляли забор венозной крови у пациентов с опоясывающим герпесом (ОГ) на первые и десятые сутки после поступления в стационар для лабораторного определения сывороточного уровня матриксной металлопротеиназы-2 (ММП-2), матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9), тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1).
2. Оценивали анамнестические данные - наличие опоясывающего герпеса в анамнезе, возраст манифестации ветряной оспы, выраженность болевого синдрома.
3. Проводили мониторинг состояния пациентов и наличия болевого синдрома через 3 месяца после начала заболевания.
При сывороточных значениях ММП-2 менее 115 нг/мл, ММП-9 выше 351,5 нг/мл, соотношении ММП-9/ТИМП-1 выше 1,5 устанавливают неблагоприятный прогноз.
Способ осуществляют следующим образом.
У пациента с опоясывающим герпесом берут венозную кровь для лабораторного определения сывороточного уровня определения сывороточного уровня матриксной металлопротеиназы-2 (ММП-2), матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9), тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1). Забор крови выполняется на 1-е 10е сутки после манифестации заболевания, поскольку эти периоды позволяют оценить изменения в состоянии системы металлопротеиназ и их индукцию.
Концентрация ММП-2 оценивалась в сыворотке крови количественным методом твердофазного ИФА наборами ММП-1(R&D Systems, США). Содержание металлопротеиназ выражали в нанограммах на миллилитр (нг/мл), чувствительность применяемых методов составляла 1 нг/мл. За контрольные значения принимались результаты аналогичных тестов, проведенных в группе здоровых людей. Забор крови проводили непосредственно в 1е сутки после манифестации заболевания, затем на 10е сутки.
Концентрация ММП-9 оценивалась в сыворотке крови количественным методом твердофазного ИФА наборами ММП-1(R&D Systems, США). Содержание металлопротеиназ выражали в нанограммах на миллилитр (нг/мл), чувствительность применяемых методов составляла 1 нг/мл. За контрольные значения принимались результаты аналогичных тестов, проведенных в группе здоровых людей. Забор крови проводили непосредственно в 1е сутки после манифестации заболевания, затем на 10е сутки.
Концентрация ТИМП-1 оценивалась в сыворотке крови количественным методом твердофазного ИФА наборами ММП-1(R&D Systems, США). Содержание металлопротеиназ выражали в нанограммах на миллилитр (нг/мл), чувствительность применяемых методов составляла 1 нг/мл. За контрольные значения принимались результаты аналогичных тестов, проведенных в группе здоровых людей. Забор крови проводили непосредственно в 1е сутки после манифестации заболевания, затем на 10е сутки.
Соотношение ММП-9 к ТИМП-1 оценивалось путем анализа полученных показателей индивидуально для каждого пациента, после чего с использованием статистических методов определялось медианное значение данного соотношения. За контрольные значения принимались результаты аналогичных тестов, проведенных в группе здоровых людей.
На основании полученных результатов комплексного исследования делают прогностический вывод. При значениях сывороточного уровня ММП-2 менее 115 нг/мл, ММП-9 выше 351,5 нг/мл, соотношении ММП-9/ТИМП-1 выше 1,5 устанавливают неблагоприятный прогноз высокого риска развития постгерпетической невралгии.
Пример 1: В стационар поступил пациент с опоясывающим герпесом. Он предъявляет жалобы на жгучую боль в области поясницы. При осмотре -слева в пояснично-крестцовой области расположена везикулярная сыпь. Из анамнеза известно, что пациент болел ветряной оспой в раннем детстве. После назначения противовирусной терапии у пациента был произведен забор венозной крови и определены уровни сывороточного ММП-2, ММП-9, ТИМП-1. По данным лабораторных исследований: ММП-2 107 нг/мл, ММП-9 454,3 нг/мл, ТИМП-1 268,8 нг/мл соотношение ММП-9/ТИМП-1 равно 1,69. На основании полученных данных был установлен неблагоприятный прогноз течения заболевания, повышенный риск развития постгерпетической невралгии и проведена более активная лечебная тактика в отношении состояния пациента. По результатам через 3 месяца болевой синдром сохранялся, у пациента развилась постгерпетическая невралгия, однако благодаря активной работе с лечащим врачом, качество жизни пациента существенно не снизилось.
Пример 2.
В стационар поступил пациент 67 лет с опоясывающим герпесом. Он предъявляет жалобы на жгучую, стреляющую боль в туловище справа. При осмотре - справа в области VI ребра расположена везикулярная, полиморфная сыпь. Из анамнеза известно, что пациент болел ветряной оспой в раннем детстве. После назначения противовирусной терапии у пациента был произведен забор венозной крови и определены уровни сывороточного ММП-2, ММП-9, ТИМП-1. По данным лабораторных исследований: ММП-2 167,4 нг/мл, ММП-9 500,3 нг/мл, ТИМП-1 406,7 нг/мл, соотношение ММП-9/ТИМП-1 равно 1,23. На основании полученных данных был установлен благоприятный прогноз течения заболевания, низкий риск развития постгерпетической. По результатам повторного мониторинга состояния через 3 месяца болевой синдром отсутствовал, постгерпетическая невралгия не развилась.
Источники информации:
1. Suzman, R. Health in an ageing world-what do we know? / R. Suzman, J.R. Beard, T. Boerma, S. Chatterji // Lancet. - 2015. - N. 385. - P. 484-486. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61597-X.
2. Leung, A.K. Herpes Zoster in Childhood. / A.K. Leung, B. Barankin // Open Journal of Pediatrics. - 2015. - N. 5. - P. 39-44. http://dx.doi.org/10.4236/ojped.2015.51008.
3. Varicella Zoster Virus (VZV). / S.A. Pegram, A.P Limaye [et al.] // American journal of transplantation. - 2013. - Vol. 13(Suppl 4). - P.138-146. doi:10.1111/ajt.12107.
4. Филатова, Е.Г. Опоясывающий герпес и герпес-ассоциированная боль. / Е.Г. Филатова // Лечащий врач. - 2011. - №5. - С. 24-27.
5. Спиридонова, Т.И. Особенности изменения цитокинового профиля мононуклеаров крови у больных опоясывающим лишаем / Т.И. Спиридонова, А.А. Свистунов, А.Л. Бакулев, Н.Б. Захарова // Российский иммунологический журнал. - 2008. -Т. 2(11). - №.2-3. - С. 184
6. Evaluation of Chosen Cytokine Levels among Patients with Herpes Zoster as Ability to Provide Immune Response. / A. Zajkowska, A. Garkowski, R. Swierzbinska [et al.] // PLoS One. -2016. - N. il (3). - P. 1-9 doi:10.1371/journal.pone.0150301.
7. IL-6-mediated induction of matrix metalloproteinase-9 is modulated by JAK-dependent IL-10 expression in macrophages. / P. Kothari, R. Pestana, R.Mesraoua [et al.] // Journal of immunology. - 2014. - N 192. - P. 349-357. doi: 10.4049/jimmunol. 1301906.
8. Krstic, J. Transforming growth factor-beta and matrix metalloproteinases: functional interactions in tumor stroma-infiltrating myeloid cells. / J. Krstic, J.F. Santibanez // ScientificWorldJournal. - 2014. - Vol. 2014. - P. 1-14. http://dx.doi.org/10.1155/2014/521754.
9. Bernstein, L.R. Successful Treatment of Refractory Postherpetic Neuralgia with Topical Gallium Maltolate: Case Report. / L.R. Bernstein // Pain Medicine. - 2012. - N. 13. - P. 915-918.
10. Differential regulation of matrix metalloproteinases in varicella zoster virus-infected human brain vascular adventitial fibroblasts. / M.A. Nagel, A. Choe, A. Rempel [et al.] // Journal of the neurological sciences. - 2015. - Vol. 358. - 1.0. - P. 444-446. doi:10.1016/j.jns.2015.09.349.