СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИМОРФОНА
METHOD OF PRODUCING OXIMORPHON

Настоящее изобретение предлагает улучшенный способ получения алкалоида оксиморфона и таких солей оксиморфона, как гидрохлорид, имеющих улучшенный состав примесей.
Авторы настоящего изобретения разработали усовершенствованный способ получения, который дает возможность преодолеть недостатки способов, известных из уровня техники. Данный способ пригоден для крупномасштабного производства алкалоида оксиморфона и солей оксиморфона.
В одном аспекте изобретения, таким образом, изобретение предлагает способ получения кислого аддукта оксиморфона, представляющий собой гидрирование водного раствора 14-гидроксиморфинона и кислоты с образованием раствора кислого аддукта оксиморфона, в котором гидрирование выполняется при одной или более температурах выше 40°С газообразным водородом в присутствии катализатора гидрирования, и в результате которого раствор кислого аддукта оксиморфона по данным ВЭЖХ содержит 6α-оксиморфол в количестве ≤3,00% по площади.
Способ представляет собой гидрирование водного раствора 14-гидроксиморфинона и кислоты. Значение pH исходной реакционной смеси может быть таким, которое отрицательно не сказывается на составе примесей полученного раствора аддукта оксиморфона. В одном из воплощений pH реакционной смеси может быть в интервале приблизительно от ≥1,0 до приблизительно <7,0. В некоторых воплощениях pH может быть около ≥1,5. В некоторых воплощениях pH может быть около ≥2,0. В некоторых воплощениях pH может быть ≤ около 6,5. В некоторых воплощениях pH может быть около ≤6,0. В одном из воплощений pH реакционной смеси может быть в интервале от около ≥2,0 до около ≤5,5. Значение pH может повышаться в процессе реакции, поэтому при необходимости величина pH может быть понижена в зависимости от конкретных условий путем добавления дополнительного количества кислоты или раствора кислота/вода.
Кислота может быть выбрана из группы, содержащей уксусную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, щавелевую кислоту, хлористоводородную кислоту и бромистоводородную кислоту. В одном воплощении кислота представляет собой уксусную кислоту. В другом воплощении кислотой является фосфорная кислота. В еще одном воплощении кислота представляет собой хлористоводородную кислоту.
Образующийся раствор кислого аддукта оксиморфона соответствует кислоте, использованной в реакции. Так, оксиморфон ацетат образуется в присутствии уксусной кислоты, оксиморфон фосфат в присутствии фосфорной кислоты, оксиморфон цитрат в присутствии лимонной кислоты, оксиморфон тартрат в присутствии винной кислоты, оксиморфон оксалат в присутствии щавелевой кислоты, оксиморфон гидрохлорид в присутствии хлористоводородной кислоты и оксиморфон гидробромид в присутствии бромистоводородной кислоты.
Может быть использовано любое подходящее весовое соотношение вода:кислота. Например, весовое соотношение вода:кислота может изменяться в пределах от 10:0,01 до 0,01:10, а именно от приблизительно 3,0:1 до приблизительно 4,0:1, как, например, от 3,3:1 или 3,4:1.
Весовое соотношение 14-гидроксиморфинон:кислота может находиться в пределах от приблизительно 0,01:10 г/г до приблизительно 10:0,1 г/г, таком как, например, от 1:1 до приблизительно 1,5:1 г/г, например, от 1,30:1 до приблизительно 1,35:1 г/г. Соотношение 14-гидроксиморфинон:вода может находиться в пределах от приблизительно 1:0,005 до приблизительно 1:10, таком как от приблизительно 1:0,01 до приблизительно 1: 3,0 г/г, например, приблизительно 1:2,5 г/г. Количества воды и/или кислоты не являются лимитирующими при условии, что используется достаточное количество воды или кислоты для полного растворения 14-гидроксиморфинона. Количество воды, присутствующей в катализаторе и/или 14-гидроксиморфиноне (который также может быть использован во влажном состоянии), может быть принято во внимание при расчете общего количества используемой воды.
14-Гидроксиморфинон в значительной степени растворим в воде и кислоте. Растворению 14-гидроксиморфинона может способствовать перемешивание и/или обработка ультразвуком.
Обычно, гидрирование 14-гидроксиморфинона выполняют при температуре окружающей среды, например при температуре 30°С или ниже. В данном способе, однако, гидрирование осуществляется при одной или более температурах выше 40°С и ниже температуры кипения реакционной смеси.
Температура кипения реакционной смеси может изменяться в зависимости от давления, при котором выполняется реакция гидрирования. В одном воплощении гидрирование может выполняться при температурах в интервале от приблизительно ≥50°С до приблизительно ≤100°С. В некоторых воплощениях гидрирование выполняется при температурах ≥55°С. В некоторых воплощениях гидрирование выполняется при температурах ≥56°С. В некоторых воплощениях гидрирование выполняется при температурах ≥57°С. В некоторых воплощениях гидрирование выполняется при температурах ≥58°С. В некоторых воплощениях гидрирование выполняется при температурах ≥59°С. В некоторых воплощениях гидрирование выполняется при температурах ≥60°С. В некоторых воплощениях гидрирование выполняется при температурах ≤95°С. В некоторых воплощениях гидрирование выполняется при температурах ≤90°С. В некоторых воплощениях гидрирование выполняется при температурах ≤85°С. В одном воплощении гидрирование выполняется при температурах в интервале от приблизительно ≥50°С до приблизительно ≤85°С, таком как от приблизительно ≥55°С до приблизительно ≤80°С.
Катализатор гидрирования может быть гетерогенным или гомогенным катализатором, предпочтительно гетерогенным катализатором. Катализатор (независимо от того, является он гетерогенным или гомогенным) должен быть выбран таким образом, чтобы он предпочтительно восстанавливал двойную связь при С-7 и С-8 атомах, а не С=О связь при С-6 атоме (см. фиг.1). В одном воплощении гетерогенный катализатор представляет собой гетерогенный катализатор металла платиновой группы (PGM), например гетерогенный палладиевый или платиновый катализатор. В одном воплощении гетерогенный катализатор представляет собой гетерогенный палладиевый катализатор. Примеры палладиевых катализаторов включают, но не ограничивают, коллоидный палладий, губчатый палладий, палладиевые пластины и палладиевую проволоку. Примеры платиновых катализаторов включают, но не ограничивают, коллоидную платину, губчатую платину, платиновые пластины и платиновую проволоку.
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
Гетерогенный PGM катализатор может представлять собой PGM на твердой подложке. Подложка может быть выбрана из группы, состоящей из угля, окиси алюминия, карбоната кальция, карбоната бария, сульфата бария, диоксида титана, силикагеля, циркония, двуокиси церия и их комбинации. Когда подложка представляет собой окись алюминия, последняя может быть в виде альфа-AlO, бета-AlO, гамма-AlO, дельта-AlO, тэта-AlO или их комбинации. Когда подложка представляет собой уголь, последний может быть в виде активированного угля (например, нейтральный, основный или кислый активированный уголь), черного угля или графита (например, нейтральный или синтетический графит). Примером гетерогенного PGM катализатора может служить палладий на угле. Примером другого гетерогенного PGM катализатора может служить платина на угле.
Количество загружаемого катализатора может достигать 20 мол.%. В одном воплощении загрузка катализатора может достигать 10 мол.%, а в другом воплощении она может быть в пределах приблизительно 0,1-10,0 мол.%.
Обычно достаточно однократной загрузки катализатора гидрирования в реакционную смесь, однако могут быть предприняты вторая и следующие загрузки, а гидрирование продолжено, если оказывается (например, данные анализа по ходу реакции), что реакция не прошла до конца и остается исходный продукт.
Не существует специальных ограничений относительно давления, при котором выполняется гидрирование. В связи с этим гидрирование может быть осуществлено при начальном давлении водорода в пределах до приблизительно 100 атм, например, при 40±5 атм.
При осуществлении способа изобретения при температуре выше 40°С возможно получить кислый аддукт оксиморфона с улучшенным составом примесей. В одном воплощении оказывается возможным значительно снизить количество 6α-оксиморфола. Так как 6α-оксиморфол в данный момент не рассматривается как примесь, которая индивидуально идентифицирована в Официальной Монографии, такой как Фармакопея США, желательно повысить выход целевого продукта и снизить число и количество образующихся примесей, особенно при промышленном производстве. В большинстве случаев оксиморфон гидрохлорид, полученный, в итоге, в процессе производства, может подвергаться нескольким (или, в действительности, многим) технологическим обработкам с целью снижения количества 6α-оксиморфола, а также других примесей до приемлемо низкого значения. Естественным результатом наличия процессов технологической обработки является увеличение длительности процесса и снижение выхода продукта. Однако при осуществлении способа по настоящему изобретению, образование 6α-оксиморфола может быть минимизировано в процессе реакции, при которой он образуется в виде примеси, что снижает необходимость дополнительной обработки.
Данное изобретение предлагает способ, при осуществлении которого раствор кислого аддукта оксиморфона содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤3,00% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях раствор кислого аддукта оксиморфона содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤2,50% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях раствор кислого аддукта оксиморфона содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤2,00% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях раствор кислого аддукта оксиморфона содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤1,50% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях раствор кислого аддукта оксиморфона содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤1,40% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях раствор кислого аддукта оксиморфона содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤1,30% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях раствор кислого аддукта оксиморфона содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤1,20% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях раствор кислого аддукта оксиморфона содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤1,10% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях раствор кислого аддукта оксиморфона содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤1,00% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях раствор кислого аддукта оксиморфона содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤0,90% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях раствор кислого аддукта оксиморфона содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤0,80% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях раствор кислого аддукта оксиморфона содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤0,700% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях раствор кислого аддукта оксиморфона содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤0,600% по площади по данным ВЭЖХ. Подходящим ВЭЖХ методом для определения количества 6α-оксиморфола является ВЭЖХ метод, описанный ниже.
Было обнаружено, что для снижения образования 6α-оксиморфола реакционную смесь следует подогреть до определенной температуры до начала реакции гидрирования. Пример 1 показывает, что когда гидрирование выполняется при температуре ниже 40°С, количество 6α-оксиморфола в растворе после завершения реакции выше на 4,00%. Напротив, примеры 2 и 3 описывают реакции, проведенные в соответствии с данным изобретением, в которых 6α-оксиморфол обнаружен в растворе после окончания гидрирования в значительно меньших количествах, а именно 0,6% и 1,1% соответственно.
Нагревание реакционной смеси до определенной температуры может быть выполнено после продувания реакционного сосуда один или более раз азотом с последующим вакуумированием (например, один, два или три цикла). В процессе продувания реакционную смесь можно встряхивать для облегчения удаления растворенного кислорода. После окончания последнего цикла продувки реакционный сосуд может быть оставлен под вакуумом и при взбалтывании (или при перемешивании, или встряхивании) в течение всего времени, пока сосуд нагревается. Как только реакционная смесь достигает желаемой температуры, можно начинать реакцию гидрирования путем подачи водорода в реакционную смесь.
Реакцию гидрирования выполняют в течение времени, необходимого для завершения реакции. Окончание реакции может быть определено с помощью анализа в процессе реакции или по прекращению поглощения водорода. Обычно гидрирование завершается в течение 1 или 2 часов, а в некоторых воплощениях в течение 30 минут. Однако реакционная смесь может быть выдержана при условиях проведения процесса, температуре и давлении, до 24 часов.
По завершении реакции реакционный сосуд охлаждают и продувают для удаления избытка водорода (или наоборот). Катализатор гидрирования может быть удален с помощью подходящего метода, такого как фильтрация, а фильтрат (содержащий кислый аддукт оксиморфона) может быть далее обработан по желанию.
В одном воплощении способ также включает обработку раствора кислого аддукта оксиморфона и получение твердого кислого аддукта оксиморфона. Примерами твердых аддуктов оксиморфона могут быть, без ограничения, оксиморфон ацетат и оксиморфон гидрохлорид. Если гидрирование выполняется в хлористоводородной кислоте, из реакционной смеси может быть выделен твердый оксиморфон гидрохлорид. Раствор кислого аддукта оксиморфона может подвергаться солевому обмену с образованием раствора кислого аддукта оксиморфона, содержащего другую кислоту. Например, раствор ацетата оксиморфона может подвергаться солевому обмену с образованием раствора гидрохлорида оксиморфона.
В еще одном воплощении способ также включает обработку раствора кислого аддукта оксиморфона основанием для получения алкалоида оксиморфона. Примером подходящего основания является гидроокись аммония. Обычно добавляется достаточное количество основания, так чтобы алкалоид оксиморфон выпадал из раствора. Обычно осаждение алкалоида оксиморфона становится заметным при pH приблизительно равном 7 и обычно добавляется достаточное количество основания, чтобы увеличить pH до значения выше 9. Это является гарантией того, что алкалоид оксиморфон находится в виде свободного основания, а также позволяет выделить алкалоид оксиморфон полностью.
В другом воплощении способ включает также обработку твердого кислого аддукта оксиморфона для получения алкалоида оксиморфона. Это превращение может быть осуществлено путем повторного растворения твердого кислого аддукта оксиморфона с образованием раствора кислого аддукта оксиморфона и обработкой полученного раствора основанием так, как описано выше. Алкалоид оксиморфон может быть собран (например, фильтрацией), необязательно промыт один или несколько раз и высушен.
В некоторых воплощениях алкалоид оксиморфон содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤1,30% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях алкалоид оксиморфон содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤1,20% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях алкалоид оксиморфон содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤1,10% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях алкалоид оксиморфон содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤1,00% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях алкалоид оксиморфон содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤0,90% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях алкалоид оксиморфон содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤0,80% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях алкалоид оксиморфон содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤0,70% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях алкалоид оксиморфон содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤0,60% по площади по данным ВЭЖХ. Подходящий метод ВЭЖХ для определения содержания 6α-оксиморфола предлагается ниже.
1-10
н
изо
н
изо
трет
н
В еще одном воплощении алкалоид оксиморфон может быть суспендирован в жидком спирте и нагрет при перемешивании. После охлаждения при дополнительном перемешивании алкалоид оксиморфон может быть собран (например, фильтрацией), необязательно промыт один или несколько раз спиртом и высушен. Спирт может представлять собой С-алканол с прямой или разветвленной углеродной цепью, а также циклический алканол, и может быть выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанолов (- или -), бутанолов (-, - или -), пентанолов, гексанолов и гептанолов. В одном воплощении спирт может быть -пропанолом. Изобретатели обнаружили, что такая обработка алкалоида оксиморфона дополнительно снижает содержание 6α-оксиморфола. В некоторых воплощениях, таким образом, выделенный алкалоид оксиморфон содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤0,20% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях выделенный алкалоид оксиморфон содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤0,15% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях выделенный алкалоид оксиморфон содержит 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤0,10% по площади по данным ВЭЖХ.
Обработка алкалоида оксиморфона жидким спиртом снижает также уровень 6β-оксиморфола. В некоторых воплощениях выделенный алкалоид оксиморфон содержит 6β-оксиморфол в количестве приблизительно ≤0,200% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях алкалоид оксиморфон содержит 6β-оксиморфол в количестве приблизительно ≤0,175% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях алкалоид оксиморфон содержит 6β-оксиморфол в количестве приблизительно ≤0,150% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях алкалоид оксиморфон содержит 6β-оксиморфол в количестве приблизительно ≤0,100% по площади по данным ВЭЖХ. В некоторых воплощениях алкалоид оксиморфон содержит 6β-оксиморфол в количестве, которое не может быть определено методом ВЭЖХ.
Другие примеси, которые могут присутствовать в алкалоиде оксиморфон и его кислом аддукте, представляют собой α,β-ненасыщенные кетоны (ABUKs), такие как 14-гидроксиморфинон или морфинон. В последнее время в отношении ABUKs появилась большая обеспокоенность в связи с их предполагаемой биологической активностью в качестве генотоксинов. Поэтому существует постоянная необходимость в развитии способов, с помощью которых можно производить алкалоид оксиморфон с низким содержанием ABUKs и соли оксиморфона с низким содержанием ABUKs, такие как оксиморфон гидрохлорид с низким содержанием ABUKs. Не желая быть связанными какой-либо теорией, авторы полагают, однако, что для присутствия 14-гидроксиморфинона в алкалоде оксиморфон или его кислом аддукте в качестве примеси после гидрирования может быть две причины: во-первых, не вступивший в реакцию исходный 14-гидроксиморфинон и, во-вторых, опосредованно, из 8,14-дигидрокси-7,8-дигидроморфинона, который, как утверждается, в кислой среде превращается в 14-гидроксиморфинон (см. фиг.1). Таким образом, даже если условия реакции способствуют образованию оксиморфона с примесью 14-гидроксиморфинона в количестве <10 ч./млн, ABUKs, 14-гидроксиморфинон может образовываться в процессе солеобразования посредством дегидратации 8,14-дигидрокси-7,8-дигидроморфинона. Таким образом, 8,14-дигидрокси-7,8-дигидроморфинон может присутствовать в продукте гидрирования 14-гидроксиморфинона в оксиморфон, т.к. он в качестве примеси может присутствовать в исходном 14-гидроксиморфиноне. Поэтому он может сохраниться в качестве примеси и при превращении 14-гидроксиморфинона в оксиморфон, а также при последующем формировании соли с образованием соли оксиморфона. Таким же образом ABUK морфинон может образоваться в процессе солеобразования при дегидратации предшествующего 8-гидрокси-7,8-дигидроморфинона (не показано на фиг.1).
В одном воплощении, поэтому, кислый аддукт оксиморфона или алкалоид оксиморфон, полученные в соответствии с данным изобретением, содержат приблизительно ≤50 ч./млн α,β-ненасыщенного кетона, как например, ≤25 ч./млн α,β-ненасыщенного кетона, например, ≤15 ч./млн α,β-ненасыщенного кетона. В предпочтительном воплощении кислый аддукт оксиморфона или алкалоид оксиморфон содержат приблизительно ≤10 ч./млн α,β-ненасыщенного кетона. В другом воплощении кислый аддукт оксиморфона или алкалоид оксиморфон практически не содержат α,β-ненасыщенный кетон. α,β-ненасыщенный кетон может быть выбран из группы, состоящей из 14-гидроксиморфинона, морфинона и их смеси. Не желая быть связанными какой-либо теорией, авторы полагают, однако, что температура, при которой осуществляется данное изобретение (т.е. выше 40°С), одновременно способствует нескольким процессам, а именно дегидратации 8,14-дигидрокси-7,8-дигидроморфинона (с образованием 14-гидроксиморфинона), гидрированию 14-гидроксиморфинона (с образованием оксиморфона), дегидратации 8-гидрокси-7,8-дигидроморфинона, если он присутствует (с образованием морфинона) и гидрированию морфинона, если он присутствует (с образованием гидроморфона).
В другом аспекте изобретение предлагает способ получения кислого аддукта оксиморфона, который представляет собой гидрирование водного раствора 14-гидроксиморфинона и кислоты с образованием раствора кислого аддукта оксиморфона, при котором гидрирование осуществляется при одной или более температурах выше температуры окружающей среды газообразным водородом в присутствии катализатора гидрирования и в результате которого раствор кислого аддукта оксиморфона содержит меньше 6α-оксиморфола, чем продукт, полученный при гидрировании при 40°С или ниже.
Все описанные выше варианты осуществления изобретения, такие как условия гидрирования, катализатор гидрирования и минимизация содержания образующегося 6α-оксиморфола, обычно точно так же распространяются на данный аспект изобретения.
В другом аспекте данное изобретение предлагает способ получения кислого аддукта оксиморфона, представляющий собой гидрирование 14-гидроксиморфинона и кислоты в растворителе, представляющем собой спирт и необязательно воду с образованием кислого аддукта оксиморфона, при котором гидрирование выполняется при одной или более температурах выше температуры окружающей среды газообразным водородом в присутствии катализатора гидрирования и в результате которого кислый аддукт оксиморфона содержит меньше 6α-оксиморфола, чем продукт, полученный при гидрировании при 40°С или ниже.
Все описанные выше варианты осуществления изобретения, такие как условия гидрирования, катализатор гидрирования и минимизация содержания образующегося 6α-оксиморфола, обычно точно так же распространяются на данный аспект изобретения.
1-10
н
изо
н
изо
трет
Растворитель представляет собой спирт и необязательно воду. Спирт может представлять собой С-алканол с прямой или разветвленной углеродной цепью, а также циклический алканол, и может быть выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанолов (- или -), бутанолов (-, - или -), пентанолов, гексанолов и гептанолов. В одном воплощении изобретения спирт может быть этанолом.
Как было указано выше, гидрирование выполняется при одной или более температурах выше 40°С и ниже температуры кипения реакционной смеси. Специалист в этой области понимает и принимает во внимание, что реакция проводится при повышенном давлении, и оно влияет на температуру кипения реакционной смеси.
В еще одном аспекте данное изобретение предлагает водный раствор кислого аддукта оксиморфона, содержащего 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤3,00% по данным метода ВЭЖХ. В одном воплощении кислый аддукт оксиморфона представляет собой оксиморфон ацетат или оксиморфон гидрохлорид. В другом воплощении водный раствор кислого аддукта оксиморфона дополнительно содержит приблизительно ≤50 ч./млн α,β-ненасыщенного кетона, преимущественно около ≤25 ч./млн.
В другом аспекте данное изобретение предлагает твердый кислый аддукт оксиморфона, содержащий 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤3,00%, как определено методом ВЭЖХ, предпочтительно ≤1,10%. В одном воплощении кислый аддукт оксиморфона представляет собой оксиморфон ацетат или оксиморфон гидрохлорид. В другом воплощении твердый кислый аддукт оксиморфона дополнительно содержит приблизительно ≤50 ч./млн α,β-ненасыщенного кетона, преимущественно около ≤25 ч./млн.
В еще одном аспекте данное изобретение предлагает твердый алкалоид оксиморфон, содержащий 6α-оксиморфол в количестве приблизительно ≤1,3%, как определено методом ВЭЖХ, предпочтительно ≤0,60%. В одном воплощении алкалоид оксиморфон дополнительно содержит приблизительно ≤50 ч./млн α,β-ненасыщенного кетона, преимущественно около ≤25 ч./млн.
Воплощения изобретения и/или дополнительные особенности изобретения были описаны выше. Любой аспект изобретения может быть объединен с любым другим аспектом этого изобретения, за исключением случаев, когда контекстом подразумевается иное.
Изобретение будет ниже проиллюстрировано с помощью примеров, не имеющих ограничительного характера.
Примеры
Общая часть
Метод ВЭЖХ
1.1 Реагенты/материалы/измерительная аппаратура
Реагент/материал
Поставщик, марка
Вода (H<sub>2</sub>O)
Waters Milli Q System, 18 Мом
Ацетонитрил (ACN)
Fisher Optima
Метанол (MeOH)
Fisher Optima
Фосфат аммония двойной[(NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>
EMD Chemicals, степень чистоты ACS
О-Фосфорная кислота (H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub>)
EMD Chemicals, степень чистоты ВЭЖХ, 85%
Оксиморфон HCl
JM Qualified Reference Standard
6α-Оксиморфол
JM Qualified Reference Standard
Псевдооксиморфон
Аутентичный образец (в качестве маркера времени удерживания)
Оксиморфон-N-оксид
Аутентичный образец (в качестве маркера времени удерживания)
Раствор маркера времени удерживания
Pre-vialed JM раствор
Измерительная аппаратура
Описание
Детектор
Waters, детектор УФ/Вид 2487.
Хроматограф
Waters, разделительный модуль 2690
Система обработки данных
Хроматографическая система обработки данных, современная JM версия
Баланс
Mettler-Toledo, модель АТ261 или PG503-S, дельта область
1.2 Режим работы
Условия
Описание
Колонка
Phenomenex Gemini С<sub>18</sub> 3 мкм, 150 мм × 3.0 мм
Объем вводимой пробы
7 мкл
Температура колонки
40°С
Температура образца
15°С
Длина волны детектора
УФ @ 212 нм
Линейная скорость потока газа
0,6 мл/мин
Длительность анализа
24 мин
Время работы
30 мин
Профиль градиента
Время (мин.)
% MP A
% MP B
Кривая, чертеж
первоначальная
99
1
6
20
1
99
6
24
1
99
6
24,1
99
1
6
30
99
1
6
Растворитель для промывки уплотнения
80% H<sub>2</sub>O
10% MeOH
10% ACN
дегазированный
Растворитель для промывки иглы
Равные объемы H<sub>2</sub>O, MeOH, ACN
дегазированный
Растворитель для промывки колонки
80% H<sub>2</sub>O
20% MeOH
20% MeOH
дегазированный
1.3 Приблизительное время удерживания известных аналитов
Аналит
Приблизительное время удерживания (мин)
Относительное время удерживания
Оксиморфон-N-оксид
4,5
0,45
6α-Оксиморфол
9,0
0,90
Оксиморфон
10,0
1,00
14-Гидроксиморфинон
11,0
1,10
Псевдооксиморфон
15,0
1,50
1.4 Приготовление мобильной фазы
Мобильная фаза А
4
2
4
- в подходящий контейнер вносят 1,4 г (NH)HPO.
2
- в контейнер вносят 900 мл НО и хорошо перемешивают до растворения соли.
- в контейнер вносят 70 мл МеОН и 30 мл ACN и раствор тщательно перемешивают.
- раствор фильтруют и дегазируют.
Мобильная фаза В
4
2
4
- в подходящий контейнер вносят 1,2 г (NH)HPO.
2
- в контейнер вносят 400 мл НО и хорошо перемешивают до растворения соли.
- в контейнер вносят 450 мл МеОН и 150 мл ACN и раствор тщательно перемешивают.
- раствор фильтруют и дегазируют.
Примечание:
эта процедура позволяет получить около 1 л каждой мобильной фазы. Если требуется большее/меньшее количество, следует соответственно пересчитать объемы каждого компонента.
1.5 Приготовление разбавителя
2
- в подходящий контейнер вносят 900 мл НО.
- в контейнер вносят 30 мл ACN и 70 мл МеОН.
3
4
- в контейнер вносят 0,5 мл НРО и раствор тщательно перемешивают.
Примечание:
эта процедура позволяет получить около 1 л разбавителя. Если требуется большее/меньшее количество, следует соответственно пересчитать объемы каждого компонента.
1.6 Приготовление стандартного образца
- аккуратно взвешивают 25 мг 6α-оксиморфола, по 5 мг каждого псевдооксиморфона и оксиморфон-N-оксида и переносят в мерную колбу на 100 мл.
- в колбу вносят приблизительно 50 мл разбавителя и растворяют содержимое при перемешивании и обработке ультразвуком.
- доводят объем до метки разбавителем, и раствор тщательно перемешивают (Маточный раствор А).
- в мерную колбу на 50 мл вносят 1 мл маточного раствора “A”, добавляют приблизительно 25 мл разбавителя и растворяют содержимое при перемешивании и обработке ультразвуком.
- доводят объем до метки разбавителем, и раствор тщательно перемешивают (Стандартный раствор примеси).
- концентрация составляет приблизительно 0,005 мг/мл для 6α-оксиморфола, 0,001 мг/мл для каждого из оксиморфон-N-оксида и псевдооксиморфона (~ 0,5 вес.% для 6α-оксиморфола и ~ 0,10% для каждого из оксиморфон-N-оксида и псевдооксиморфона).
Время удерживания раствора маркера
- 1 мл маточного раствора “A” вносят в мерную колбу на 50 мл, содержащую 50 мг оксиморфон HCl, добавляют около 25 мл разбавителя и растворяют содержимое при перемешивании и обработке ультразвуком.
- доводят объем до метки разбавителем, и раствор тщательно перемешивают (Разделительный раствор).
- концентрация составляет приблизительно 0,005 мг/мл для 6α-оксиморфола, 0,001 мг/мл для каждого из оксиморфон-N-оксида и псевдооксиморфона и 1,0 мг/мл для оксиморфон HCl (~ 0,5% вес. для 6α-оксиморфола и ~ 0,10% для каждого из оксиморфон-N-оксида и псевдооксиморфона). Этот раствор может быть предварительно разлит по пробиркам и сохраняться в морозильной камере для дальнейшего использования.
1.7 Приготовление раствора образца
- в двух параллельных определениях аккуратно взвешивают 50 мг образца оксиморфона и переносят его в мерную колбу на 50 мл.
- в колбу вносят приблизительно 40 мл разбавителя и растворяют образец (при перемешивании и обработке ультразвуком).
- доводят раствор до метки и тщательно перемешивают.
- концентрация оксиморфона составляет приблизительно 1,0 мг/мл.
1.8 Равновесие системы
- вводят мобильную фазу В в условиях метода на 15 мин и до получения устойчивой базовой линии.
- устанавливают исходные параметры метода до получения устойчивой базовой линии.
- вводят 50 мкм разбавителя и прогоняют профиль градиента через систему.
1.9 Методика
- вводят разбавитель.
- вводят один раз раствор маркера времени удерживания.
- вводят стандартный раствор примеси 6 раз.
- убеждаются в том, что все требования пригодности системы выполнены.
- вводят раствор каждого образца дважды.
- вводят 2 раза стандартный раствор примеси в качестве стандартной проверки.
Примечание:
для сохранения колонки линии мобильной фазы должны быть промыты смесью 80:20 вода:метанол и температура колонки снижена до температуры окружающей среды в конце опыта.
1.10 Пригодность системы
Примечание:
Необходимо провести хроматографическую регулировку для того, чтобы система отвечала требованиям пригодности.
USP уширение (размывание пика): Коэффициент асимметрии пика оксиморфона в инжекции маркера времени удерживания должен быть не более 1,5. Ссылка на приводимый расчет USP.
Точность (воспроизводимость): % относительного стандартного отклонения площади усредненного пика шести инжекций стандартного раствора примеси должен быть не более 10,0 для 6α-оксиморфола.
USP разрешение пиков: Разрешение между пиками 6α-оксиморфола, псевдооксиморфола, оксиморфо-N-оксида и оксиморфона в растворе маркера времени удерживания должен быть не менее 1,2. Ссылка на приведенный расчет USP.
Стандартная проверка: % Расхождения между усредненной площадью пика шести инжекций стандартного раствора примеси для точности и усредненной площадью пика двух стандартных проверочных инжекций должна быть не менее 25,0 для 6α-оксиморфола.
1.11 Расчеты
% (весовой %) 6α-оксиморфола =
Smp<sup>AvgPA</sup> × 100 × Std<sup>Conc</sup> × Purity (десятичный)
Std<sup>AvgPA</sup> × Smp<sup>Conc</sup>
<u>% Площадь неспецифической примеси =</u>
Imp<u>AvgPA ×100</u>
<u>Общая PA в хроматограмме</u>
Полное количество примесей=Σ%специфических примесей+Σ% неспецифических примесей
где PA=площадь пика
Std=стандарт
Smp=образец
Imp=примесь
Conc=концентрация мг/мл
Расчеты данных хроматографии
Std=Std(мг/мл) × чистота (десятичный) × 100
Образец=Smp (мг/мл)
1.12 Типичные хроматограммы
Фиг.2 показывает типичную хроматограмму разбавителя.
Фиг.3 показывает типичную хроматограмму раствора маркера времени удержания (расширенная базовая линия).
Фиг. 4 показывает типичную хроматограмму Стандартной примеси (расширенная базовая линия).
Фиг. 5 показывает типичную хроматограмму образца.
Пример 1
(для сравнения)
2
2
2
В стальной автоклав загружают воду (150 г), уксусную кислоту (44 г) и 14-гидроксиморфинон (60 г, сухой). Смесь перемешивают в атмосфере азота до полного растворения твердого вещества. К раствору добавляют 5% Pd/C (57,8% влажности, 2,4 г в пересчете на сухое вещество). Автоклав герметизируют, содержимое обезгаживают и трижды продувают N. При наличии слабого вакуума содержимое автоклава нагревают до 30±5°С и устанавливают давление Н35-40 атм. Наблюдается слабая экзотермическая реакция в течение 20 минут, температура внутри реактора повышается до 39°С. Через 20 минут поглощение Н прекращается и реакцию выдерживают при 35-40 атм и 30±5°С в течение еще двух часов.
Из реактора извлекают пробу, и ВЭЖХ анализ показывает отсутствие поддающихся обнаружению количеств 14-гидроксиморфинона. Содержание 6α-оксиморфола составляет 4,0%. Содержимое нагревают до 45±5°С и фильтруют через 20 г целита. Затем фильтрат пропускают через мембранный фильтр 0,45 мк.
4
Фильтрат охлаждают до температуры <16°С и доводят рН до 9,35 путем добавления 1:1 (по весу) смеси NHOH/вода (всего ~ 104 г), поддерживая температуру в интервале 9-16°С. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и при рН 9,15 суспензию фильтруют, чтобы собрать твердое вещество. Осадок на фильтре промывают водой (2×120 г) и подсушивают на фильтре в течение 10 мин, что дает 64,2 г влажного продукта в виде желтовато-коричневой тверди (LOD (предел обнаружения) анализа составляет 17,8%).
Влажное твердое вещество переносят в реакционный сосуд, суспендируют в 1-пропаноле (144,6 г) и нагревают при 92±2°С в течение 1 часа. Затем раствор медленно охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов. Фильтрация при комнатной температуре дает основание оксиморфона (выход 40,4 г, 66,9%) в виде почти белого твердого вещества.
ВЭЖХ анализ
Данные ВЭЖХ для сырого основания оксиморфона до и после очистки с 1-пропанолом
6α-оксиморфол (до суспендирования в 1-пропаноле) (% по весу)
6α-оксиморфол (после суспендирования в 1-пропаноле) (% по весу)
Опыт 1
Опыт 2
Опыт 1
Опыт 2
Оксиморфон основание
1,34
1,38
0,22
0,22
Пример 2 (в соответствии с изобретением)
2
2
2
В стальной автоклав загружают воду (75 г), уксусную кислоту (22 г) и 14-гидроксиморфинон (30 г, сухой). Смесь перемешивают в атмосфере азота до полного растворения твердого вещества. К раствору добавляют 5% Pd/C (57,8% влажности, 1,2 г в пересчете на сухое вещество). Автоклав герметизируют, содержимое обезгаживают и трижды продувают N. При наличии слабого вакуума содержимое автоклава нагревают до 60±5°С и устанавливают давление Н35-40 атм. Наблюдается слабая экзотермическая реакция в течение 20 минут, температура внутри реактора повышается до 69°С. Через 1 час поглощение Н прекращается и реакцию выдерживают при 35-40 атм и 70±10°С в течение еще 20 часов.
Из реактора извлекают пробу, и ВЭЖХ анализ показывает, что содержание 14-гидроксиморфинона составляет <0,2%. Содержание 6α-оксиморфола составляет 0,6%. Содержимое реактора нагревают до 45±5°С и фильтруют через 7 г целита, промывают водой (2×30 г). Затем фильтрат пропускают через мембранный фильтр 0,45 мк.
4
Фильтрат охлаждают до температуры 10°С и доводят рН до 9,35 путем добавления 1:1 (по весу) смеси NHOH/вода (всего ~104 г), поддерживая температуру в интервале 9-16°С. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов и при рН 9,15 суспензию фильтруют, чтобы собрать твердое вещество. Осадок на фильтре промывают водой (2×60 г) и подсушивают на фильтре в течение 10 мин., что дает 36,0 г влажного продукта (LOD (предел обнаружения) анализа составлял 18,6%).
Влажное твердое вещество переносят в реакционный сосуд, суспендируют в 1-пропаноле (36,0 г) и нагревают при 92±2°С в течение 1,25 часа. Затем раствор медленно охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Фильтрация при комнатной температуре дает основание оксиморфона (выход 22,5 г, 74,5%) в виде почти белого твердого вещества.
ВЭЖХ анализ
Данные ВЭЖХ для сырого основания оксиморфона до и после очистки с 1-пропанолом
6α-оксиморфол (до суспендирования в 1-пропаноле) (% по весу)
6α-оксиморфол (после суспендирования в 1-пропаноле) (% по весу)
Опыт 1
Опыт 2
Опыт 1
Опыт 2
Оксиморфон основание
0,30
0,31
0,09
0,09
Пример 3 (в соответствии с изобретением)
2
2
2
В стальной автоклав загружают воду (500 г), уксусную кислоту (150 г) и 14-гидроксиморфинон (200 г, сухой, основание). Смесь перемешивают в атмосфере азота до полного растворения твердого вещества. К раствору добавляют 5% Pd/C (4,4% влажность, 8,0 г в пересчете на сухое вещество). Автоклав герметизируют, содержимое обезгаживают и трижды продувают N. При наличии слабого вакуума содержимое автоклава нагревают до 60±5°С и устанавливают давление Н39 атм. Наблюдается слабая экзотермическая реакция в течение 10 минут, температура внутри реактора повышается до 62°С. Через 20 минут температура достигает 70°С. Через 1 час после начала подачи водорода перемешивание увеличивают и поглощение Н продолжается еще 10 минут, а затем прекращается. В течение этого времени в результате экзотермической реакции температура повышается до 76°С. Давление и температура поддерживаются при 40 атм и 73-76°С еще в течение 18,5 часов.
2
Реакционную смесь охлаждают до 45±5°С, вакуумируют и трижды продувают N. Смесь анализируют методом ВЭЖХ, который показывает полное завершение реакции (содержание не вступившего в реакцию 14-гидроксиморфинона <0,1%). Содержание 6α-оксиморфола составляет 1,1%. Приготавливают фильтр из 10 г целита поверх мембранного фильтра 0,45 мк. Фильтрующий слой предварительно промывают и уплотняют водой. Реакционную смесь при температуре 45±5°С фильтруют через целит и мембранный фильтр, фильтрат переносят в реакционный сосуд емкостью 3000 мл. Автоклав промывают водой (2×200 г), промывные воды переносят на фильтр для промывки слоя целита. Промывной фильтрат переносят в сосуд, содержащий основной фильтрат, и температуру внутри сосуда доводят до 12°С.
4
Водный раствор NHOH (1:1 по весу, 308,2 г) медленно добавляют к фильтрату до рН 9,25, поддерживая температуру <20°С. Суспензию перемешивают при 20°С в течение 1,5 часов, при этом рН достигает значения 9,07. Продукт собирают фильтрацией, осадок на фильтре промывают водой (2×400 мл). Твердое вещество подсушивают на фильтре в течение 0,5 часа. LOD анализ (32,7%) показывает выход сырого основания оксиморфона 90,2% (181,5 г в пересчете на сухое основание, 99,0%, 6α-оксиморфол 0,52%, 6β-оксиморфол 0,20%).
Сырое основание оксиморфона (267,7 г влажного, 180,1 г сухого основания) снова переносят в чистый реакционный сосуд емкостью 3000 мл и добавляют 1-пропанол (321,6 г). Суспензию нагревают до 90±3°С и перемешивают в течение 1,5 часов. Затем температуру понижают до 25±5°С и перемешивают еще 1 час. Содержимое колбы далее охлаждают до 10±5°С и перемешивают еще 1 час. Продукт собирают фильтрацией, промывают на фильтре 1-пропанолом (10±5°С, 2×48,2 г), затем сушат в вакууме при 55±5°С, что дает основание оксиморфона (167,8 г, 83,3% выход, 99,9%, 6α-оксиморфол 0,11%, 6β-оксиморфол не обнаружен).