Популяционно-генетические характеристики и генетикоэпидемиологическое исследование ассоциаций генов-кандидатов с мультифакториальными заболеваниями

УДК 616-02

DOI: 10.18413/2313-8955-2018-4-4-0-3

И.Н. Сорокина, Н.А. Рудых, И.Н. Безменова, И.С. Полякова

Популяционно-генетические характеристики и генетико-эпидемиологическое исследование ассоциаций генов-кандидатов с мультифакториальными заболеваниями

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Информация для цитирования: Популяционно-генетические характеристики и генетико-эпидемиологическое исследование ассоциаций генов-кандидатов с мультифакториальными заболеваниями / И.Н. Сорокина [и др.] // Научные результаты биомедицинских исследований. 2018. Т. 4, N 4. С. 20-30. [Sorokina IN, Rudykh NA, Bezmenova IN, et al. Population genetic characteristics and genetic epidemiological research of candidate genes associations with multifactorial diseases. Research Results in Biomedicine. 2018;4(4):20-30 (In Russian)]. DOI: 10.18413/2313-8955-2018-4-4-0-3

Аннотация

Актуальность: При изучении ассоциаций генов-кандидатов с мультифактори-альными заболеваниями важное значение имеет формирование выборок для исследования. Одним из факторов, который следует учитывать при формировании выборок для генетико-эпидемиологического исследования являются региональные особенности генетической структуры населения. Цель исследования: Изучить факторы гетерогенности популяционно-генетической структуры населения юга Центральной России (Белгородская область) и оценить их роль при планировании генетико-эпидемиологического исследования населения. Материалы и методы: Изучена генетическая структура населения Белгородской области с использованием аутосомных ДНК-маркеров (8 локусов - ApoB eNOS, CCR5, hSERT, D1S80, DAT1, PAH и АСЕ у 620 индивидуумов 4 районов); иммунобиохимических маркеров генов (12 систем - ACP1, АВО, ESD, RH, HP, GC, PI, C'3, GLO1, PGM1, 6-PGD, TF у 582 индивидуумов 4 районов); маркеров Y-хромосомы (20 диаллельных локусов нерекомбинирующей части Y-хромосомы: Ml (YAP), М9, М17, М46 (Tat), M70, M78, M170, M172, M173, M178, M201, M223, M231, M242, M253, М269, 12F2, Р37, P43, 92R7 и 7 STR маркеров: DYS385a/b, DYS388, DYS390, DYS391, DYS392, DYS393, DYS19 (DYS394) у 403 индивидуумов 5 районов) и квазигенетических маркеров (48902 фамилий среди 822316 человек в 21 районе). Оценена роль миграций и этнического фактора в формировании генетической гетерогенности популяций. Результаты: Установлено, что факторами, обусловливающими генетические различия районных популяций Центрального Черноземья, являются миграции и этническая принадлежность. Увеличение притока мигрантов приводит к снижению уровня подразделенности и формированию гетерогенности популя-ционно-генетической структуры населения. Выявлены различия между двумя этническими группами белгородской популяции (русские и украинцы) по трем

аллелям двух систем классических генных маркеров (АВО и GC); гаплогруппе E3b1 и DYS390*24, DYS19*13, DYS19*14 STR локусов Y-хромосомы. Анализ генетических взаимоотношений показал, что русское население Белгородской области объединяется в самостоятельный кластер, а украинское население области генетически удалено от него. Заключение: Значимыми факторами попу-ляционной динамики, влияющим на уровень генетического разнообразия населения являются миграции и этническая принадлежность. Таким образом, при формировании выборок для медико-генетического и генетико-эпидемиологического исследования населения необходимо учитывать место рождения супругов и национальность.

Ключевые слова: полиморфизм; ассоциации; генофонд; миграции; национальность

Population genetic characteristics and genetic epidemiological research of candidate genes associations with multifactorial diseases

Belgorod State National Research University, 85 Pobedy St., Belgorod, 308015, Russia Corresponding author: Inna N. Sorokina

Abstract

Background: When studying associations of candidate genes with multifactorial diseases, the formation of samples for research is important. One of the factors that should be considered in the formation of samples for genetic-epidemiological research are regional features of the genetic structure of the population. The aim of the study: To study the factors of heterogeneity of the population-genetic structure of the population of southern Central Russia (Belgorod region) and assess their role in the planning of a genetic and epidemiological study of the population. Materials and methods: The genetic structure of the population of the Belgorod region was studied using autosomal DNA markers (8 loci — ApoB eNOS, CCR5, hSERT, D1S80, DAT1, PAH and ACE in 620 individuals of 4 districts); immunobiochemical gene markers (12 systems - ACP1, ABO, ESD, RH, HP, GC, PI, C'3, GLO1, PGM1, 6-PGD, TF in 582 individuals of 4 regions); Y-chromosome markers (20 diallel loci of the non-recombining part of the Y-chromosome: Ml (YAP), М9, М17, М46 (Tat), M70, M78, M170, M172, M173, M178, M201, M223, M231, M242, M253, М269, 12F2, Р37, P43, 92R7 and 7 STR markers: DYS385a/b, DYS388, DYS390, DYS391, DYS392, DYS393, DYS19 (DYS394) in 403 individuals of 5 districts) and quasi-genetic markers (48902 names among 822316 people area). The role of migration and the ethnic factor in the formation of the genetic heterogeneity of populations has been evaluated. Results: It has been established that migration and ethnicity are the major factors responsible for the genetic differences in the regional populations of the Central Black Soil Region. An increase in the influx of migrants results in a decrease in the level of division and the formation of heterogeneity of the population and genetic structure of people. The differences between the two ethnic groups of the population of the Belgorod region (Russians and Ukrainians) were revealed in the three alleles of the two systems of classical gene markers (ABO and GC); haplog-roup E3b1 and DYS390*24, DYS19*13, DYS19*14 STR Y-chromosome loci. An

Inna N. Sorokina, Natalia A. Rudykh, Irina N. Bezmenova, Irina S. Polyakova

analysis of genetic relationships has shown that the Russian population of the Belgorod Region is grouped together in an independent cluster, and the Ukrainian population of the region is genetically removed from it. Conclusion: Significant factors of population dynamics that affect the level of genetic diversity of the population are migration and ethnicity. Thus, in the formation of samples for medicogenetic and ge-netic-epidemiological studies of the population, it is necessary to take into account the place of birth of spouses and nationality.

Keywords: polymorphism; associations; gene pool; migration; nationality

Введение. Одной из задач современной генетики человека является изучение ассоциаций генов-кандидатов с мультифак-ториальными заболеваниям. При планировании генетико-эпидемиологических исследований населения важное значение имеют критерии к формированию выборок для исследования. Одним из таких критериев являются демографические характеристики (национальность, миграционная активность, степень урбанизации и т.д.). Результаты многочисленных современных исследований генетической гетерогенности и территориальной изменчивости наследственных болезней среди различных этнотерритори-альных групп показали, что даже в пределах одного этноса наблюдается значительная вариабельность генетических характеристик [1-4].

Полученные к настоящему времени данные свидетельствуют о различиях в характере ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов с развитием мультифак-ториальных заболеваний. В обзоре литературы, который посвященн изучению вклада генов матриксных металлопротеиназ в формирование эссенциальной гипертензии и ее осложнений Москаленко М.И. [3] показано, что вклад генов матриксных металлопроте-иназ в формирование эссенциальной гипер-тензии отличается в разных популяциях. Так, например, при изучении связи между полиморфным маркером ге1799750 ММP-1 и эссенциальной гипертензией среди мексиканцев [4] и у населения Австралии [5] значимых отличий в частотах аллелей и генотипов между группой больных и контрольной группой (р<0,05) выявлено не было. Тогда как в сербской [6], бразильской [7] и китайской [8] популяциях учеными установлена связь полиморфизма -1607 Ш/20 ММP-1 (ге!799750) с развитием сердечно-

сосудистой патологии. Аналогично, вовлеченность полиморфизма rs243865 гена MMP-2 в развитие артериальной гипертен-зии и ремоделирование сосудов левого желудочка у больных эссенциальной гипертен-зией подтверждается при изучении бразильского населения [9], однако эти данные не согласуются с результатами исследования рабочей группы I.F. Metzger et al., которыми в ходе мета-анализа ассоциаций между данным полиморфизмом и возникновением эс-сенциальной гипертензии выявлено не было [10]. Автор объясняет наблюдаемые различия неоднородностью этнического состава исследуемых групп, дизайном исследований, а также рядом других факторов [3].

Следует отметить, что генетические различия и их выраженность между популяциями одного этноса, проживающих на единой территории также может значительно варьировать. Так, в многочисленных работах Балановской Е.В., Балановского О.П. установлено, что генетическая изменчивость в русских популяциях превышает изменчивость немцев, но меньше, чем изменчивость многих других европейских народов, например итальянцев. [11]. Установлено, что южнорусское население в генетическом коде получили большое сходство с соседними восточными и западными популяциями, а северные - с балтийскими. Северяне, а именно население Архангельской, Костромской и Вологодской областях существенно отличаются от людей, которые живут в центральной и южной полосе. Генетически они гораздо ближе к балтам и татарам - народам, проживающим на севере Европы (от Балтийского моря и до республики Коми). При этом в южной полосе русские очень похожи на белорусов, чуть меньше - на поляков и украинцев [11].

Эти различия в пределах одного народа (этноса), проживающего на огромной территории отражают особенности расселения и миграций, как в прошлом, так и в настоящем. В связи с этим, другим критерием, который необходимо учитывать при формировании выборки для генетико-эпидемиологических исследований населения являются миграции. Именно миграции в популяционной генетике выступают в качестве одного из основных факторов популя-ционной динамики, который в значительной степени изменяет уровень генетического разнообразия популяций. Вследствие высокой миграционной активности значительная часть современного населения представлена этнически, и как следствие генетически смешанными популяциями. Значимая роль миграционных процессов в формировании популяционной структуры установлена ранее при проведении популяционно-генетических исследований населения Костромской, Кировской областей, Краснодарского края, республики Адыгея, Карачаево-Черкесии, ряда городов РФ (Москва, Курск, Томск, Кострома и др.) [12-16].

Цель исследования. Изучить факторы гетерогенности популяционно-генетической структуры населения юга Центральной России (Белгородская область) и оценить их роль при планировании генетико-эпидемиологического исследования населения.

Материалы и методы. Проведена комплексная оценка популяционно-генетической структуры населения Белгородской области (юг Центральной России) с использованием четырех типов маркеров: аутосомных ДНК-маркеров, иммуно-биохимических маркеров, генов

У-хромосомы и квазигенетических маркеров (фамилии).

Белгородская область в современных границах представляет южные районы исконного ареала русских и отличается большой численностью и плотностью русского населения. Населения области формировалось за счет миграционных потоков русских с различных территорий. Также, необходимо отметить, что Белгородская область располагается на границе Украины и России:

540 км из 1150 км приходится на границу с Украиной. Таким образом, население области исторически формировалось под значимым влиянием, как русского, так и украинского этносов. Современное население Белгородской области характеризуется высоким иммиграционным притоком, а также большим удельным весом межэтнических браков.

Проведено исследование 8 полиморфных аутосомных ДНК-локусов (eNOS, hSERT, PAH, DAT1, D1S8, CCR5, АСЕ, и ApoB) среди населения 4 районов Белгородской области: Прохоровский (146), Крас-ненский (152), Красногвардейский (42) и Грайворонский (42). Всего изучено 620 человек из них 298 - русские (Прохоровский и Красненский р-ны) и 84 украинцы (Красногвардейский и Грайворонский р-ны). Результаты по распределению аутосомных ДНК-маркеров представлены ранее Рудых Н.А. [17,18]. Изучение иммунобиохимиче-ских маркеров генов (33 аллеля 12 локусов -ESD, RH, GC, HP, АВО, PGM1, TF, C'3, PI, ACP1, GLO1, 6-PGD) проводилось у 582 индивидуумов тех же районов (152, 146, 42 и 42 человек соответственно, в т.ч. 298 русских и 84 украинцев) Лепендиной И.Н. [19].

Полиморфизм 20 диаллельных локу-сов нерекомбинирующей части Y-хромосомы: М9, M78, М17, M172, М46 (Tat), M1 (YAP), М70, M178, M170, M173, M231, M201, M223, М269, M242, Р37, M253, P43, 12F2, 92R7 и 7 STR маркеров: DYS388, DYS392, DYS393, DYS390, DYS391, DYS385a/b, DYS19 (DYS394), изучался у 403 человек 5 районов: Прохоровский (114), Яковлевский (140), Красненский (96), Грайворонский (20) и Красногвардейский (33) (из них 350 русских и 53 украинцев). Данные по распределению этих полиморфизмов представлены в работе Цапкова Л.А. [20].

В качестве квазигенетических маркеров использовались фамилии - изучалось распределение все фамилий (48902) среди всего населения (822316 человек) Белгородской области (21 район). По частотам фамилий рассчитывался случайный инбридинг с помощью коэффициента изонимии fr [21]. В зависимости от уровня подразделенности fr, все районы были разделены на группы. При

этом р-ны с показателем £ = 0,00016 -0,00037 располагаются в центральной части области, а р-ны с £ = 0,00038 - 0,00138 - по периферии области). Данные по уровню подразделенности в районах Белгородской области представлены нами ранее [21]. Для выявления роли миграций в формировании генетической структуры белгородской популяции проводился расчет рангового коэффициента корреляции Спирмена между показателем £ и миграционной активностью населения. Данные по миграционной активности населения и этническому составу получены в Белгородстате. Математическая обработка проводилась с помощью программы 81ай811са 6.0.

Результаты и их обсуждение. Установлено, что миграционный прирост на 10 тысяч человек населения Белгородской области за I полугодие 2018 г. составил 18,7, что значительно превышает аналогичный показатель по другим областям Центрального Черноземья (в Липецкой области он составил 9,8, в Воронежской - 9,1, а в Курской и Тамбовской областях сложилась миграционная убыль населения). Следует отметить, что в последние годы наблюдается незначительное снижение миграционной активности населения. Так, по данным Белгородстат за I полугодие 2018 г. миграционный приток по сравнению с прошлым годом снизился на

21,3 % (1265 человек в 2018 г., 1608 человек в 2017 г.). Данная тенденция наблюдается и в целом по России. Следует отметить, что миграционная активность в Белгородской области является высокой на протяжении последних десятилетий (табл.). Максимальная миграционная активность в регионе наблюдалась на рубеже 20-21 вв. Пик миграционного притока населения в районные популяции Белгородской области пришелся на 1995-2000 гг. (табл.), существенно превышая аналогичные показатели в Центральном федеральном округе и в России. Установлено, что за период с 1990 по 2000 г. миграционный прирост населения в Белгородскую область составлял в среднем 33,5 чел. на 1000 жителей. При этом минимальный приток мигрантов наблюдался в Красногвардейском районе (13,7), а максимальный - в Белгородском районе (56,5). Также установлено, что на 2000 г. миграционный прирост в Белгородскую область (9,9 на 1000 жителей) был одним из самых интенсивных в РФ (в среднем 1,9 на 1000 жителей по регионам РФ на 1998 г.). Такой уровень миграционной активности населения может быть сопоставим с аналогичным показателем в Ставропольском крае, Оренбургской области, Москве и Московской области. Данные регионы характеризуются самым высоким коэффициент миграционной нагрузки в РФ.

Таблица

Миграционный прирост населения Белгородской области [22]

Table

Migration increase in the population of the Belgorod region [22]

Годы Человек На 1000 человек населения

1990 10406 7,5

1995 20585 14,1

2000 16467 10,9

2001 13060 8,7

2002 15206 10,1

2003 12477 8,2

2004 8531 5,6

2005 10735 7,1

2006 11138 7,4

2007 12690 8,4

2008 11788 7,7

2009 10689 7,0

2010 5964 3,9

2011 8350 5,4

2012 8591 5,6

2013 6566 4,3

2014 7591 4,9

2015 5918 3,8

2016 7067 4,5

2017 2839 1,8

Основной поток миграций - 63%, осуществляется в городские популяции области, 37% - в сельскую местность. Необходимо отметить, что районные популяции Белгородской области испытывают разную миграционную нагрузку. Ранее нами все районы (21) Белгородской области были разделены на три группы в зависимости от уровня подразделенности £ (рис. 1) [21]. Первая группа, характеризующаяся низким уровнем подразделенности. В неё вошли 9 из 21 района (43% всех районов), расположенных в центральной части области и на

юго-западе. Большинство районов I группы (7 из 9) отличаются высоким уровнем урбанизации, так как в их состав входят городские популяции. Белгородский, Борисовский, Валуйский, Шебекинский районы этой группы территориально граничат с Украиной (рис.1), что значительно увеличивает приток мигрантов из Украины на эти территории. По данным Белгородстат второе место после русских (71,1%) в структуре мигрантов, прибывших в 2000-2004 годы в область, занимают украинцы (14,6%) [22].

Рис. 1. Схема расположения районных популяций Белгородской области в зависимости от

уровня подразделенности

Таким образом, максимальный миграционный приток (в среднем 38,5 человек на 1000 жителей) наблюдался в районы низким уровнем fr, которые располагаются в центре, на юго-западе и северо-востоке области. Районные популяции со средним и высоким значением уровнем fr (II и III группы), находящиеся по периферии области отличаются низкой и примерно одинаковой миграционной активностью (в среднем 25,3 и 25,5 мигрантов на 1000 жителей, соответственно).

Увеличение миграционного притока в сельские районы Белгородской области влечет снижение уровня подразделенности и избыточности распределения фамилий. Коэффициент корреляции Спирмена между числом мигрантов на 1000 жителей, с одной стороны, и уровнем подразделенности (fr ) и избыточностью распределения фамилий (R), с другой, составил р=-0,73 (р<0,01) и р=-0,49 (р<0,05), соответственно. Следует отметить, что миграционный приток, компенсируя естественную убыль населения Белгородской области, обусловил рост численности населения в области за период 2000-2015 гг. на 4% [22].

В Белгородскую область прибывают россияне с Севера, иммигранты с Украины, из Казахстана, Кыргызстана, Узбекистана, Молдовы, Армении и Азербайджана и др. Активный миграционный приток населения приводит к изменению этнического состава популяций. По данным последней Всероссийской переписи населения 2010 г. национальный состав области представлен 161 национальностью и этнической группой, что в 1,3 раза больше, чем по предыдущей переписи 2002 г. (124 национальности) [22]. В структуре мигрантов на втором месте после русских (94,4%), также как и в конце 90-х -начале 2000-х гг. находятся украинцы (2,8%). Армяне (0,5%) сменили на третьем месте белорусов (0,22%), занявших шестое место. Турок стало больше, и они переместились с шестого места на четвёртое (0,3%). Азербайджанцы сохранили пятое место (0,3%). Седьмое место, как и в 2002 году, у татар (0,21%). На другие национальности (молдаване, цыгане, немцы и др.) в Белгородской области приходится 1,27% [22].

Таким образом, значимое влияние на популяционно-генетическую структуру населения Белгородской области оказывает высокий миграционный приток, обуславливая снижение уровня подразделенности и повышая генетическую гетерогенность

Гетерогенность популяционно-

генетической структуры населения Центрального Черноземья была установлена ранее нашим авторским коллективом с использованием различных типов маркеров: 12 иммунобиохимических маркеров генов (ESD, GC, C'3, GLO1, RH, HP, TF, PI, ACP1, АВО, PGM1, 6-PGD) (N=582); 8 аутосомных ДНК-маркеров (ApoB, АСЕ, eNOS, hSERT, D1S80, CCR5, PAH и DAT1); 16 гаплогрупп Y-хромосомы (Rial, IIb, N3, IIa, Rlb3, J2, ЕЗЫ, R1, K2, N2, Ilc, J, D и E, G, К, q) и 7 STR маркеров; квазигенетические маркеры (фамилии, модель изоляции расстоянием Малеко). Именно такой комплексный подход с использованием широкого спектра различных маркеров позволяет наиболее полно и адекватно оценить генофонд популяций и охарактеризовать процессы, происходящие в ней.

Одним из факторов, обусловливающих генетические различия популяций, наряду с миграциями, является этническая принадлежность. В результате изучения распределения частот 50 аллелей 8 аутосомных ДНК маркеров: ApoB, АСЕ, eNOS, hSERT, D1S80, CCR5, PAH и DAT1 охарактеризована структура генофонда русских (Красненский, Прохоровский районы) и украинских (Красногвардейский, Грайворонский районы) популяций Белгородской области [17, 18]. Установлено, что русское и украинское население области статистически достоверно не отличается что по частотам 50 аллелей 8 аутосомных ДНК маркеров [18]. Однако отличия между этими двумя этническими группами белгородской популяции были обнаружены при анализе иммуно-биохимических генных маркеров [19] и гаплогрупп Y - хромосомы [20].

Анализ распределения частот иммунобиохимических генных маркеров (33 аллеля 12 локусов) среди двух этнотерриториаль-ных групп населения белгородской популяции показал различия по трем аллелям двух

систем классических генных маркеров: АВО и GC [19]. Установлено, что у украинцев Белгородской области отмечается достоверное снижение частот аллелей АВО*В (0,12) и GC*1S (0,57) и повышение частоты аллеля GC*2 (0,34) по сравнению с русским населением. При этом частоты практически всех изученных аллелей у украинцев находятся в пределах варьирования данных показателей у русского населения области [19].

Цапковой Л.А. [20], при проведении анализа распределения гаплогрупп Y-хромосомы среди коренных жителей (украинцы и русские) белгородской популяции установлено, что у русских встречаются 16 гаплогрупп: I1a, I1b, I1c, E, E3b1, D, R1a1, J, R1b3, J2, N3, R1, К2, N2, G, K, Q, у украинцев - 10 гаплогрупп E, E3b1, D, R1a1, R1, R1b3, I1a, I1b, N2, N3, J2. Отличия между этими двумя этническими группами Белгородской области получены по распределению гаплогруппы E3b1 (из 16 гаплогрупп Y хромосомы). Концентрация гаплогруппы E3b1 у украинского населения (11,32%) оказалась достоверно (р<0,001) на порядок выше, чем у русского населения (1,14%). Сравнительный анализ распределения аллелей STR локусов Y-хромосомы показал, что русские и украинцы области достоверно отличаются друг от друга по частотам трех аллелей двух STR локусов Y-хромосомы.

Так концентрация аллелей DYS 19*14 у украинского населения области ниже (р<0,05), а распространенность DYS390*24 и DYS19*13 выше (р<0,05-0,001) по сравнению с русскими области.

Полученные нами результаты свидетельствуют, что одним из факторов установленной генетической изменчивости анализируемых популяций Белгородской области, выступает этническая принадлежность населения. Популяции с русским населением наиболее генетически близки, а украинские популяции в генетическом пространстве дифференцированы от них, что подтверждается и различными методами многомерной статистики (кластерный анализ, многомерное шкалирование, факторный анализ). Анализ генетических взаимоотношений исследуемых районов по данным об аутосомных ДНК-маркерах показал, что русское население Красненского и Прохо-ровского районов области сформировали самостоятельный кластер, а украинцы Грай-воронского и Красногвардейского районов генетически удалены (рис.2) [17, 18]. Следует отметить, что аналогичные закономерности пространственной изменчивости генофонда белгородской популяции были получены нами ранее с использованием квазигенетических маркеров (фамилий) [23].

Рис. 2. Расположение в пространстве двух главных факторов районов Белгородской области

с коренным русским и украинским населением

Несколько иные результаты по генетическим соотношениям этих же популяций Белгородской области получены Л.А. Цап-ковой [20] на основе данных о частотах 16 гаплогрупп У-хромосомы. Автором выявлена дифференциация изучаемых районов на два кластера. Первый кластер сформирован Яковлевским и Прохоровским районами, второй - объединяет Красненский и Красногвардейский районы области (также имеют общую территориальную границу), отдельно от них расположен Грайворонский район (украинское население).

Следует отметить, что по всем трем типам генетических маркеров, русское население Белгородской области имеет минимальные генетические расстояния со «среднерусской» популяцией. Украинское население Белгородской области, как и «среднеукраинская» популяция генетически удалены от них [20].

Заключение. Таким образом, населения Центрально Черноземного региона РФ характеризуется гетерогенностью популя-ционно-генетической структуры, что обусловлено высокой миграционной активностью и как следствие разнородностью этнического состава. Таким образом, при формировании выборок для дальнейшего медико-генетического и генетико-эпидемиологического исследования населения необходимо учитывать место рождения супругов и национальность.

В отношении данной статьи не было зарегистрировано конфликта интересов.

Список литературы

1. Изучение груза и разнообразия наследственных болезней среди русского населения Карачаево-черкесской республики / Р.А. Зин-ченко [и др.] // Генетика. 2018. Т. 17, N 7. С. 3037. Б01: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2018.07.30-37

2. Медико-генетическое изучение наследственных болезней у абазин Карачаево-черкесской республики / Р.А. Зинченко [и др.] // Генетика. 2018. Т. 54. N 6. С. 677-687. Б01: 10.7868/80016675818060097

3. Москаленко М.И. Вовлеченность генов матриксных металлопротеиназ в формирование артериальной гипертензии и ее осложнений (обзор) // Научный результат. Медицина и фарма-

ция. 2018. Т.4, N1. С.53-69. DOI: 10.18413/23138955-2018-4-1-53-69.

4. rs3918242 MMP9 gene polymorphism is associated with myocardial infarction in Mexican patients / J.M. Rodríguez-Pérez [et al.] // Genet Mol Res. 2016. Vol. 15(1). DOI: 10.4238/gmr.15017776

5. The association of genetic variants of matrix metalloproteinases with abdominal aortic aneurysm: a systematic review and meta-analysis / D.R. Morris [et al.] // Heart. 2014. Vol. 100(4). P. 295302. DOI: 10.1136/heartjnl-2013-304129

6. MMP-1 and -3 haplotype is associated with congenital anomalies of the kidney and urinary tract / T. Djuric [et al.] // Pediatr Nephrol. 2014. Vol. 29(5). P. 879-884. DOI: 10.1007/s00467-013-2699-x

7. Polymorphisms of matrix metalloprotein-ases in systolic heart failure: role on disease susceptibility, phenotypic characteristics, and prognosis / F.M. Velho [et al.] // J Card Fail. 2011. Vol. 17(2). P. 115-121. DOI: 10.1016/j.cardfail.2010.09.017

8. Genetic polymorphism of matrix metallo-proteinase-1 and coronary artery disease susceptibility: a case-control study in a Han Chinese population / C. Qintao [et al.] // Genet Test Mol Bi-omarkers. 2014. Vol. 18(12). P. 826-831. DOI: 10.1089/gtmb.2014.0222

9. Common matrix metalloproteinase 2 gene haplotypes may modulate left ventricular remodelling in hypertensive patients / R. Lacchini [et al.] // J Hum Hypertens. 2012. Vol. 26(3). P. 171-177. DOI: 10.1038/jhh.2011.8

10. Genetic variants in matrix metalloprotein-ase-9 gene modify metalloproteinase-9 levels in black subjects / I F. Metzger [et al.] // DNA Cell Biol. 2012. Vol. 31(4). P. 504-510. DOI: 10.1089/dna.2011.1388

11. Балановская Е.В., Балановский О.П. Русский генофонд на русской равнине. М.: Луч, 2007. 416 с.

12. Ельчинова Г.И. Опыт применения методов популяционно-генетического анализа при изучении популяций России с различной гене-тико-демографической структурой: автореф. дисс.... докт. биол. наук. М., ГУ МГНЦ РАМН, 2001. 48 с.

13.Популяционно-генетическая характеристика ногайцев Карачаево-черкесии (по данным о распределении фамилий и брачных миграциях) / Г.И. Ельчинова [и др.] // Вестник Московского университета. Серия 23: Антропология. 2016.N 1.С. 109-115.

14. Русские Карачаево-черкесии: популяци-онно-генетическое описание / Г.И. Ельчинова [и др.] // Генетика. 2018. Т. 54, N 9. С. 1099-1102.

15.Курбатова О.Л., Янковский Н.К. Миграция - основной фактор популяционной динамики городского населения России // Генетика. 2016. Т. 52, N 7. С. 831-851. DOI: 10.7868/S0016675816070067

16. Генофонд новгородцев: между севером и югом / Е.В. Балановская [и др.] // Генетика. 2017. Т. 53, N 11. С. 13381348. DOI: 10.7868/S0016675817110029

17.Рудых Н.А., Сиротина С.С. Генетические соотношения русских и украинских популяций Белгородской области // Научный результат. Серия: Медицина и фармация. 2015. Т.1, N 3(5). С. 72-79. DOI: 10.18413/2313-8955-2015-13-72-79

18. Рудых Н.А. Изучение структуры генофонда населения Белгородской области и его места в системе восточнославянского генофонда (по данным об аутосомном ДНК полиморфизме): автореф. дис. ... канд. биол. наук. Белгород, 2009, 16 с.

19.Лепендина И.Н. Генетическая структура Белгородской популяции и ее положение в системе восточнославянского генофонда (по данным об иммуно-биохимических генных маркерах): автореф. дис. ... канд. биол. наук. Белгород, 2005, 23 с.

20.Цапкова Л.А. Полиморфизм Y-хромосомы среди населения Белгородской области автореф. дис. ... канд. биол. наук. Белгород, 2008, 17 с.

21. Сорокина И.Н., Балановская Е.В., Чур-носов М.И. Генофонд населения Белгородской области. I. Дифференциация всех районных популяций по данным антропонимики // Генетика. 2007. Т. 43, N 6. С. 841-849.

22.Белгородстат [Электронный ресурс]. URL: http://belg.gks.ru

23. Сорокина И.Н., Чурносов М.И., Бала-новская Е.В. Генофонд населения Белгородской области описание "генетического ландшафта" 22 районных популяций // Генетика. 2009. Т. 45, N 5.С. 700-710.

References

1. Zinchenko R.A., Kadyshev V.V., Elchinova G.I., et al. Study of the load and diversity of hereditary diseases among the Russian population of the Karachay-Cherkess Republic. Medical Genetics. 2018;17(7):30-37. Russian. DOI: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2018.07.30-37

2. Zinchenko R.A., Kadyshev V.V., Galkina V.A., et al. Medical Genetic Study of Hereditary Diseases in Abazins of the Karachay-Cherkess Re-

public. Russian Journal of Genetics. 2018;54(6):703-711. DOI:

10.7868/S0016675818060097

3. Moskalenko MI. The involvement of genes of matrix metalloproteinases in the development of arterial hypertension and its complication (review). Research Result. Medicine and Pharmacy. 2018;4(1):53-69. Russian. DOI: 10.18413/23138955-2018-4-1-53-69

4. Rodríguez-Pérez JM, Vargas-Alarcón G, Posadas-Sánchez R et al. rs3918242 MMP9 gene polymorphism is associated with myocardial infarction in Mexican patients. Genet Mol Res. 2016; № 15(1). DOI: 10.4238/gmr.15017776

5. Morris DR, Biros E, Cronin O, et al. The association of genetic variants of matrix metallo-proteinases with abdominal aortic aneurysm: a systematic review and meta-analysis. Heart. 2014;100(4):295-302. DOI: 10.1136/heartjnl-2013-304129

6. Djuric T, Zivkovic M, Milosevic B, et al. MMP-1 and -3 haplotype is associated with congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Pedi-atr Nephrol. 2014;29(5):879-884. DOI: 10.1007/s00467-013-2699-x

7. Velho FM, Cohen CR, Santos KG, et al. Polymorphisms of matrix metalloproteinases in systolic heart failure: role on disease susceptibility, phenotypic characteristics, and prognosis. J Card Fail. 2011;17(2): 115-121. DOI: 10.1016/j.cardfail.2010.09.017

8. Qintao C, Yan L, Changhong D, et al. Genetic polymorphism of matrix metalloproteinase-1 and coronary artery disease susceptibility: a case-control study in a Han Chinese population. Genet Test Mol Biomarkers. 2014; 18(12):826-831. DOI: 10.1089/gtmb.2014.0222

9. Lacchini R Jacob-Ferreira AL, Luizon MR, et al. Common matrix metalloproteinase 2 gene haplotypes may modulate left ventricular remodelling in hypertensive patients. Hum Hypertens. 2012;26(3): 171-177. DOI: 10.1038/jhh.2011.8

10. Metzger IF, Luizon MR, Lacchini R et al. Genetic variants in matrix metalloproteinase-9 gene modify metalloproteinase-9 levels in black subjects / IF. Metzger [et al.] // DNA Cell Biol. 2012;31(4):504-510. DOI: 10.1089/dna.2011.1388

11. Balanovskaya EV, Balanovsky OP. [Russian gene pool on the Russian plain]. M.: Luch; 2007. 416 p. Russian.

12. Elchinova GI. [Experience of using population-genetic analysis methods in studying populations of Russia with different genetic and demographic structure] [dissertation]. Moscow: GU MGNTS RAMN; 2001. Russian.

13.El'chinova GI, Revazova YuA, Makaov AKh-M, et al. Population and genetic characteristics of Nogais in Karachay-Cherkessia (by data about the surname distribution and marriage migration). Moscow University Bulletin. Series 23: Anthropology. 2016;1:109-115. Russian.

14. Elchinova GI, Bikanov RA, Petrin AN, et al. Russians of the Karachay-Cherkess Republic: population genetic portrait. Russian Journal of Genetics. 2018;54(9): 1117-1119. Russian.

15.Kurbatova OL, Yankovsky NK. Migration as the main factor of the russias urban population dynamics. Russian Journal of Genetics. 2016;52(7):726-745. Russian. DOI: 10.7868/S0016675816070067

16.Balanovska EV, Agdzhoyan AT, Skhal-yakho RA, et al. Gene pool of the Novgorod population: between the north and the south. Russian Journal of Genetics. 2017;53(11):1338-1348. Russian. DOI: 10.7868/S0016675817110029

17.Rudyh NA, Sirotina SS. Genetic interrelations of Russian and Ukrainian populations of the Belgorod region. Research Result. Medicine and Pharmacy. 2015;1(3(5)):72-79. Russian. DOI: 10.18413/2313-8955-2015-1-3-7279

18.Rudykh NA. [Studying the structure of the gene pool of the population of the Belgorod region and its place in the East Slavic gene pool system (according to data on autosomal DNA polymorphism)] [dissertation]. Belgorod; 2009. Russian.

19.Lependina IN. [Genetic structure of the Belgorod population and its position in the system of the East Slavic gene pool (according to data on immuno-biochemical gene markers)] [dissertation]. Belgorod; 2005. Russian.

20.Tsapkova LA. [Polymorphism of the Y-chromosome among the population of the Belgorod region] [dissertation]. Belgorod; 2008. Russian.

21. Sorokina IN, Churnosov MI, Balanovska EV. The gene pool of the Belgorod region population: I. Differentiation of all district populations based on anthroponymic data. Russian Journal of Genetics. 2007;43(6):697-704. Russian.

22. [Belgorodstat] [Internet]. Place: Belgorod; [cited 2018 Oct 9]. Available from: http://belg.gks.ru Russian

23. Sorokina IN, Churnosov MI, Balanovska EV. The gene pool of the Belgorod region population: description of the "genetic landscape" of 22 district populations. Journal of Genetics. 2009;45(5):613-622. Russian.

Информация об авторах

Инна Николаевна Сорокина, доктор биологических наук, профессор кафедры медико-биологических дисциплин, ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», E-mail: Sorokina@bsu.edu.ru, ORCID: W-1214-2017. Наталья Александровна Рудых, кандидат биологических наук, доцент кафедры медико-биологических дисциплин, ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», E-mail: rudyh@bsu.edu.ru.

Ирина Николаевна Безменова, кандидат биологических наук, доцент кафедры медико-биологических дисциплин, ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», E-mail: lependina@bsu.edu.ru.

Ирина Сергеевна Полякова, кандидат биологических наук, доцент кафедры медико-биологических дисциплин, ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», E-mail: polyakovairina@bsu.edu.ru.

Information about the authors Inna N. Sorokina, Doctor of Biological Sciences, Professor, Department of Biomedical Sciences, Belgorod State National Research University, Email: Sorokina@bsu.edu.ru, ORCID: W-1214-2017.

Natalya A. Rudykh, Candidate of Biological Sciences, Associate Professor, Department of Biomedical Sciences, Belgorod State National Research University, E-mail: rudyh@bsu.edu.ru. Irina N. Bezmenova, Candidate of Biological Sciences, Associate Professor, Department of Biomedical Sciences, Belgorod State National Research University, E-mail:

lependina@bsu.edu.ru.

Irina S. Polyakova, Candidate of Biological Sciences, Associate Professor, Department of Biomedical Sciences, Belgorod State National Research University, E-mail:

polyakovairina@bsu.edu.ru.

Статья поступила в редакцию 15 июня 2018 г. Receipt date 2018 June 15.

Статья принята к публикации 4 сентября 2018 г. Accepted for publication 2018 September 4.