Клиническая эффективность реамберина при поражении печени у наркозависимых пациентов

3. Маколкин В.И., Подзолков В.И. Гипертоническая болезнь. М.; 2000.

4. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония. М.; 2000.

5. Dzau V., Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am. Heart J. 1991; 121 (4, Pt 1): 1244—63.

6. Kannel W.B. Fifty years of Framingham Study contributions to understanding hypertension. J. Hum. Hypertens. 2000; 14: 83—90.

7. Stamler J., Neaton J., Wentworth D. Blood pressure (systolic and diastolic) and risk of fatal coronary heart disease. Hypertension. 1993, 13: 2—12.

8. Mac Mahon S., Peto R., Cutler J. et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet. 1990; 335: 765—74.

9. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь: новое в диагностике и лечении; клиническая оценка причин и механизмов развития. М.; 1997.

10. Jones D., Hall J. Hypertension: pathways to success. Hypertension. 2008; 51; 1249—51.

11. Naritomi H., Fujita T., Ito S., Ogihara T., Shimada K., Shimamoto K., Tanaka H., Yoshiike N. Efficacy and safety of long-term losartan therapy demonstrated by a prospective observational study in Japanese patients with hypertension: The Japan hypertension evaluation with angiotensin II antagonist losartan therapy (J-HEALTH) study. Hypertens. Res. 2008; 31 (2): 295—304.

12. Danlof B., Devereux R.B., Kieldsen S.E. et al., for the LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet. 2002; 359: 995—1003.

13. Lindholm L.H., Ibsen H., Dahlot B. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002; 359: 1004—10.

14. Tershakovec A.M., Keane W.F., Zhang Z., Lyle P.A., Appel G.B., McGill J.B., Parving H.H., Cooper M.E., Shahinfar S., Brenner B.M. Effect of LDL cholesterol and treatment with losartan on endstage renal disease in the RENAAL study. Diabet. Care. 2008; 31 (3): 445—7.

15. Horwitz L.D. et al. Comparison of amlodipine and long-acting diltiazem in the treatment of mild or moderate hypertension. Am. J. Hypertens. 1997; 10 (11): 1263—9.

16. Kloner R.A. et al. Sex- and age-related antihypertensive effect of amlodipine. Am. J. Cardiol. 1996; 77: 713—22.

17. Habeler G., Ajayi A.A. et al. The efficacy and tolerability of amlodipine and hydrochlorothiazide in Nigerians with essential hypertension. J. Natl Med. Assoc. 1995; 87 (7): 485—8.

18. Kloner R.A., Sowers J.R., DiBona G.F., Gaffney M., Wein M. Amlo-dipine cardiovascular community trial. The Heart Institute of samaritan hospital and University of Southern California. Los Angeles, California, USA.

nocTynHnai7.06.13

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 Удк 615.279.03:616.36-02:613.83

клиническая эффективность реамберина при поражении печени у наркозависимых пациентов

В.А. Исаков1, Г.С.Архипов2, В.В. Туркин3, И.В. Александров2

1ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России; 2Институт медицинского образования ГОУ ВПО «Новгородский государственный университет им. Ярослава Мудрого», Великий Новгород; 3ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский педиатрический университет» Минздрава России

Показана безопасность и высокая терапевтическая эффективность инфузий реамберина в комплексной терапии тяжелых больных вирусными гепатитами, в том числе наркозависимых пациентов с признаками полиорганного поражения. Реамберин оказывал дезинтоксикационное, антиоксидантное, гепато- и нефропротекторное действие, что сопровождалось клиническим улучшением, уменьшением продолжительности госпитализации, нормализацией биохимических показателей. Повышались антиоксидантный потенциал сыворотки крови и неспецифическая резистентность организма.

К л юче вые слова: вирусные гепатиты В и С; наркозависимые пациенты; терапия реамберином.

CLINICAL EFFICACY OF REAMBERIN IN DRUG-ADDICTS WITH HEPATIC LESIONS V.A. Isakov1, G.S. Arkhipov2, V.V. Turkin3,1.V. Aleksandrov2

'LP. Pavlov Sankt-Peterburg State Medical University; 2Medical Education Institute; Ya. Mudry State University, Yaroslavl;

3Sankt-Peterburg State Medical Pediatric University, Russia

Infusion of 1.5% reamberin solution was shown to be a safe tool for combined therapy of severe viral hepatitis in drug addicts with signs of polyorganic lesions. Reamberin had detoxicating, antioxidative, hepato- and nephroprotective effects associated with clinical improvement, reduced hospital stay and normalized biochemical characteristics. Moreover, it increased the serum antioxidative potential and non-specific resistance of the patients.

Key words: viral hepatitis B and C; drug addicts; reamberin therapy.

Всемирная организация здравоохранения на протяжении последних десятилетий принимает активное участие в работе по снижению заболеваемости вирусными гепатитами (ВГ). Более 1/3 населения мира инфицировано вирусом гепатита В, летальность от которого ежегодно достигает 2 млн. Около 500 млн человек в мире страдает хроническим ВГС. ВГ В и С остаются серьезной проблемой здравоохранения, вызывают острые и хронические формы заболевания, возможен исход в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному с летальным исходом [1, 2].

Среди острых ВГ по-прежнему часто встречается ВГА (57%), ВГВ составляет 25%, на долю ВГС прихо-

дится 5,4%, микстгепатиты составляют 12,4%. Группы высокого риска инфицирования ВГС составляют больные гемофилией и инъекционные наркоманы, у которых антитела к ВГС выявляются в 60—70% случаев [3].

Парентеральное употребление наркотиков сопровождается токсическим поражением не только печени, но и почек, иммунной системы и других органов и тканей [4]. Некоторые факторы сопутствуют наркомании и, таким образом, одновременно становятся кофакторами поражения печени. В первую очередь это злоупотребление алкоголем, плохое питание и токсические примеси суррогатных наркотиков. Среди наркоманов маркеры ВГВ обнаруживаются у 44,4—77,4%, марке-

ры ВГС — у 38—52% [4, 5]. Недостаточность печеночного кровотока, обусловленная интоксикацией и сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, вместе с нарушениями микроциркуляции и уменьшением кислородной емкости приводит к развитию гипоксии у гепатоцитов. При ВГ в сочетании с эндогенными интоксикациями наркотиками активация процессов перекисного окисления липидов в мембранах митохондрий приводит к нарушению проницаемости мембран и гибели клеток. Кроме того, нарушается окислительное фосфорилирование, уменьшается синтез АТФ и креатинфосфата [2, 6].

Частота возникновения, тяжесть клинических проявлений синдрома полиорганной недостаточности, возникающего как функционально-морфологический результат многокомпонентных каскадов постгипоксических расстройств тканевого метаболизма при критических состояниях, зависит от неспецифической резистентности организма и в первую очередь от резистентности к гипоксии. В связи с этим у таких больных необходимо использование в комплексной терапии препаратов с ан-тиоксидантной, антигипоксантной активностью, гепато-и нефропротекторными свойствами [7, 8].

В последние годы в клинической практике в качестве биологически активных веществ с широким фармакологическим спектром действия применяют соединения янтарной кислоты, обладающие антиоксидантными и цитопротекторными свойствами [8—10].

Цель исследования — изучить клиническую эффективность реамберина у больных ВГ и с экзо-, и эндогенными интоксикациями, обусловленными употреблением наркотиков.

Материал и методы

работа проведена в отделениях инфекционной больницы Великого Новгорода и клинической инфекционной больницы № 30 им. С.П. Боткина Санкт-Петербурга. Под наблюдением находились 108 больных с разными формами (острые и хронические) ВГВ и ВГС в возрасте от 18 до 25 лет. Больные распределены на 3 группы: 1-я группа — 48 больных ВГ, получавших реамберин; 2-я группа — 36 больных со сходными формами ВГ на фоне только базисной терапии (клинический контроль); 3-я группа — 24 больных, получавших реамбирин в комплексной терапии тяжелых и крайне тяжелых форм ВГ, протекавших у наркозависимых пациентов — НЗП (длительность наркомании от 6 мес до 3 лет и более).

Все больные обследованы клинически, биохимически (определяли содержание билирубина, аланин-и аспартатаминотрансферазы, показатели тимоловой пробы, уровень холестерина, желчных кислот). Содержание металлоферментов (трансферрина и церу-лоплазмина) в сыворотке крови больных определяли методом радиальной иммунодиффузии в агаровом геле по Манчини (1965). В работе использовали антицерулоплазминовые сыворотки (получены В.В. Туркиным) и антитрансферриновые стандартные сыворотки («Sevac», Прага). Статистический анализ результатов исследования проводили с использованием /-критерия Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

Препарат реамберин (ООО «НТФФ Полисан», Санкт-Петербург) представляет собой солевой плаз-мозамещающий раствор (1,5% раствор натрий-метил-глюкаминовой соли янтарной кислоты со сбалансированным набором микроэлементов — натрия, калия и магния). ремаберин для инфузий оказывает дезин-токсикационное, антигипоксантное, антиоксидантное и гепатопротекторное действие. Препарат улучшает дезинтоксикационную функцию печени, способствуя

процессам репаративной регенерации гепатоцитов [11, 12]. реамберин активирует ферментативное звено антиоксидантной системы, уменьшая при этом процессы перекисного окисления липидов, оказывает мембраностабилизирующее действие. реамберин улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови: за счет повышения осмотического давления крови происходит отток жидкости и токсинов из тканей в кровь; при этом наблюдаются усиление обмена веществ, стимуляция диуреза, выведение токсинов из организма. В связи с этим целесообразно использование реамберина в условиях высокой вероятности развития полиорганных тканевых пост-гипоксических расстройств, что отмечается при среднетяжелом и тяжелом течении ВГ, а также при токсическом поражении органов и тканей у НЗП. реамберин используется не только в гепатологиче-ской практике, но и для коррекции гипоксических состояний разного генеза [5, 13].

Инфузии реамберина (300—400 мл) проводили внутривенно капельно (медленно) один раз в сутки на фоне базисной терапии со 2—4-го дня госпитализации в течение 7—10 дней ежедневно. работа выполнена в соответствии с Хельсинкской деклаpацией.

Результаты и обсуждение

На фоне введения реамберина быстрее исчезали основные симптомы интоксикации (анорексия, тошнота, слабость, нарушение сна), менее продолжительной была желтуха, исчезала боль в правом подреберье и уменьшался размер печени (табл. 1). Положительная клиническая динамика на фоне применения реамберина отмечена у 50—82% больных. Все пациенты переносили реамберин хорошо, аллергических реакций не было.

Отмечена более ранняя положительная динамика биохимических показателей в 1-й группе больных. Так, после введения реамберина уровень билирубина был ниже 100 мкмоль/л у 32 (66%) больных, а высокий уровень билирубина отмечен лишь у 12 больных (у 36 до начала лечения реамберином). Существенно снизился уровень аланинаминотрансферазы у 33 (68%) из 48 больных, показатели тимоловой пробы — у 40%. Следует отметить, что у больных с микст-вирусной инфекцией нормализация уровня аланинаминотрансферазы наступала медленнее, положительная клиническая динамика отмечена позже, чем у больных с острыми формами ВГ. Назначение реамберина больным с острым ВГС к 8—10-му дню лечения сопровождалось исчезновением желтухи (общий билирубин 52,2 мкмоль/л при исходном уровне 231 мкмоль/л), а также наблюдалась положительная динамика размера печени (у 87% против 60% в контроле).

Высокая клиническая эффективность реамбери-

Таблица 1. Динамика клинических синдромов и симптомов у больных вирусными гепатитами, получавших реамберин

Синдромы и симптомы (п = 48) Число больных с положительной клинической динамикой после терапии, %

Желтуха 67

Анорексия 68

Тошнота, рвота 82

Боль в правом подреберье 62

Гепатомегалия 67

Слабость 67

Нарушение сна 50

Таблица 2. Изменение уровня трансферрина и церулоплазмина в сыворотке крови НЗП, получавшихреамберин

Металлопротеид

Трансферрин (2,344 ± 0,048 г/л) До лечения (1) После лечения (2) (2)—(1)** 1,200 ± 0,020 2,000 ± 0,010 Повышение на 40%* 1,243 ± 0,024 1,684 ± 0,022 Повышение на 26,1%

До лечения (1) 0,522 ± 0,011 0,523 ± 0,020

Церулоплазмин (0,398 ± 0,015 г/л) После лечения (2) (2)—(1)** 0,416 ± 0,006 Снижение на 20,3% 0,475 ± 0,022 Снижение на 9,1%

Примечание. * — р < 0,05 в группе сравнения; ** — различия показателей двух обследований.

на при лечении больных с хроническими ВГ отмечена разными авторами [12, 14]. Так, терапия реамберином хронического ВГС приводила к уменьшению выраженности синдрома цитолиза гепатоцитов, отмечен имму-нокорригирующий эффект (увеличение общего количества лимфоцитов и отдельных субпопуляций Т-клеток, модулирование активности фагоцитирующих клеток в тесте оценки их бактерицидности). После курса лечения реамберином увеличивалось содержание форменных элементов крови (абсолютное количество лимфоцитов и тромбоцитов), нормализовалась функциональная активность моноцитов [14].

Известно, что воспалительная реакция развивается при обязательном участии фагоцитов, прежде всего полиморфно-ядерных лейкоцитов и моноцитов. Процессы усиления фагоцитарной активности нейтрофи-лов сопровождаются метаболической перестройкой, т. е. «дыхательным взрывом» [2, 14], при котором в очаг воспаления привлекается большое число нейтро-филов и макрофагов. В результате активации макро-фагальной НАДФН-оксидазы происходит образование высоких концентраций свободных радикалов, в частности активных форм кислорода — АФК (супе-роксиданион, перекись водорода, гидроксильный радикал, гипохлорит).

Для инактивации негативного воздействия АФК на клетки и ткани организма в последнем имеется система антиоксидантной защиты, состоящая из неферментных и ферментных систем [8, 9]. Интенсивная генерация АФК может приводить к истощению антиоксидантной защиты, поэтому при глубоком оксидативном стрессе включается ферментативная антиоксидантная система, активность которой в норме довольно низкая [9, 15]. В связи с изложенным выше патогенетически обосновано использование в терапии ВГ препаратов с антиокси-дантной и антигипоксантной активностью.

Основная роль трансферрина и лактоферрина в организме заключается в акцептировании свободного железа, что препятствует развитию реакций образования гидроксильных радикалов, катализируемых ионами железа [7, 15]. Снижение уровня трансферрина характерно для острого воспаления. В окислительных реакциях с участием ионов двухвалентного железа церулоплазмин оказывается основным антиоксидантом плазмы, своеобразной «ловушкой» для АФК. Показано, что основные металлоферменты (трансферрин, лактоферрин, церулоплазмин и супероксиддисмутаза) являются факторами неспецифической резистентности и обеспечивают защиту организма от вирусных и бактериальных инфекций [13, 15].

При изучении содержания сывороточных металло-протеидов в динамике отмечено достоверное нарастание уровня трансферрина после инфузий реамберина по сравнению с таковыми в контрольной группе больных, получающих базистую терапию. В то же время

регистрировалось более значительное снижение уровня медь-содержащего белка церулоплазмина (р < 0,05), что указывает на уменьшение напряжения ферментативного звена антиоксидантной системы, которое включается в работу при значительном оксидативном стрессе (табл. 2). Таким образом, применение реамберина при лечении ВГВ и ВГС повышает антиоксидантный потенциал крови, что свидетельствует о специфическом антиоксидант-ном действии препарата.

Важно отметить, что после курса инфузий реамбе-рина применение глюкокортикоидов потребовалось у 12 (25%) больных с тяжелыми формами ВГ, в то время как во 2-й группе (клинический контроль) глюкокорти-коиды использовались в 30% случаев, что подчеркивает дезинтоксикационный эффект реамберина. Средняя продолжительность пребывания больных в стационаре была достоверно меньше в 1-й группе (лечение реам-берином), чем во 2-й (33,6 дня и 40 дней соответственно, р < 0,05). Таким образом, применение реамберина в комплексной терапии острых и хронических форм ВГВ и ВГС способствовало более быстрой положительной клинико-биохимической динамике, повышению антиок-сидантного потенциала сыворотки крови.

Реамберин использовали при лечении 24 больных ВГ с токсическим поражением печени, обусловленным парентеральным употреблением суррогатного героина. Клиническая характеристика НЗП: 4 больных ВГВ+ВГС, осложненными токсическим поражением печени (крайне тяжелое течение), печеночная энцефалопатия III—IV степени; 8 больных ВГВ+ВГС (тяжелое течение), токсическое поражение печени; 12 больных ВГВ (тяжелое течение), в 8 случаях осложненное токсическим поражением печени. У таких больных нередко требуется применение интенсивных методов лечения в специализированных отделениях реанимации с использованием глюкокортикостероидов. Несмотря на интенсивную терапию в полном объеме, летальность у таких тяжелых больных и сегодня значительная.

Курс инфузий реамберина проводили в течение 3—12 дней (в среднем 5 дней) на фоне активной патогенетической терапии, включая гормоны. В 4 случаях печеночной комы (от 3 до 7 сут) реамберин назначали в острейший период в течение 8—12 дней. Отменяли реамберин на фоне стабилизации клинического состояния. Инфузии реамберина были частью полномасштабной интенсивной терапии (основным методом детоксикации было частичное заменное переливание крови — от 3 до 6 раз).

В остальных случаях оценивали клиническую эффективность реамберина по исчезновению симптомов интоксикации (анорексии, тошноты, рвоты, слабости, нарушения сна). Под влиянием реамберина интоксикация уменьшилась, состояние тяжелых больных значительно улучшилось. Аппетит нормализовался у 70% больных (улучшился у 30%), тошнота и рвота исчезли у 88% больных (стали менее выраженными у 12%). Сла-

бость исчезла у 75% больных (стала менее выраженной у 25%), сон нормализовался у всех больных.

Известно, что высокие концентрации билирубина (особенно свободной фракции) обусловливают выраженность токсического поражения различных органов у больных ВГ. Под влияние инфузий реамберина гипер-билирубинемия имела положительную динамику снижения у 82% больных, повышение уровня билирубина отмечено у 9%, динамики не отмечено у 9%. Включение в терапию ВГ инфузий реамберина сопровождалось достоверным улучшением клинического состояния и биохимических показателей у больных ВГ с токсическим поражением печени вследствие парентерального употребления суррогатного героина.

Выводы

1. Инфузии реамберина хорошо переносятся больными с разными формами вирусных гепатитов В и С (аллергических реакций не зарегистрировано). Отмечена высокая терапевтическая эффективность реамбе-рина в комплексной терапии тяжелых больных вирус-

ными гепатитами: препарат обладает выраженными дезинтоксикационными, антиоксидантными, гепато- и нефропротекторными свойствами. Уменьшились продолжительность госпитализации больных, число случаев использования гормонов у пролеченных больных по сравнению с клиническим контролем.

2. реамберин способствовал быстрой нормализации основных биохимических показателей у больных вирусными гепатитами. Достоверно повышался антиок-сидантный потенциал сыворотки крови, возрастала неспецифическая резистентность организма.

3. Использование реамберина в комплексной терапии у наркозависимых пациентов с тяжелым поражением печени сопровождалось отчетливым дезинтоксикацион-ным эффектом с благоприятным исходом.

4. Инфузии реамберина рекомендуется включать как обязательное патогенетическое средство в комплексную терапию у тяжелых больных с разными формами вирусных гепатитов В и С, а также у больных с признаками полиорганного поражения вследствие экзо- и эндогенного токсикоза.

Сведения об авторах:

Государственный медицинский университет им. акад. и.П. Павлова, Санкт-Петербург

Исаков Валерий Александрович — д-р мед. наук, проф. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии, с курсом ВИЧ-медицины; e-mail: issakov1945@yandex.ru

институт медицинского образования Государственного университета им. Ярослава Мудрого, Великий новгород

Кафедра микробиологии, иммунологии и инфекционных болезней Архипов Георгий Сергеевич — д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой. Александров Игорь Владимирович — ассистент кафедры.

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Туркин Валерий Владимирович — д-р мед. наук, доцент каф. микробиологии, вирусологии и иммунологии.

литература

1. Архипов Г.С., Исаков В.А., Сологуб Т.В. и др. Эффективность реамберина при вирусных гепатитах. Альманах Инфекционные болезни. СПб.; 2004: 33—7.

2. Радченко В.Г., Исаков В.А, Коваленко А.Л. и др. Эффективность реамберина и циклоферона в терапии хронических вирусных гепатитов. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Справочник. СПб.; 2009: 141—3.

3. Баранова И.П., Романцов М.Г., Никольская М.В., Мусаткина Л.И. Вирусные гепатиты у наркозависимых подростков: иммуно-корригирующая терапия циклофероном. Пособие для врачей. Пенза, 2003.

4. Власов Н.Н. Вирусные гепатиты В, С, D и ВИЧ-инфекция у наркоманов. Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. СПб., 1997; 1: 133—40.

5. Реамберин в клинической практике. Практическое руководство для врачей ОРИТ. М.Г. Романцов, А.Л. Коваленко (ред.). СПб, 2007.

6. Исаков В.А., Сологуб Т.В., Коваленко А.Л. Реамберин в терапии критических состояний. Руководство для врачей. СПб., 2002.

7. Исаков В.А., Архипов Г.С., Коваленко А.Л. и др. Использование реамберина в терапии вирусных инфекций. Лечащий врач. 2000; 3: 57—9.

8. Кондрашова М.Н. Схема отклонений состояния митохондрий от нормы и вещества, обращающие эти изменения. Реакция живых систем и состояние энергетического обмена. Пущино, 1979: 185—7.

9. Ивницкий Ю.Ю. Янтарная кислота в системе метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. СПб., 1998.

10. Оковитый С.В., Шуленин С.Н., Смирнов А.В. Клиническая фармакология антигипоксантов и антиоксидантов. СПб., 2005.

11. Афанасьев В.В. Клиническая фармакология реамберина. Пособие для врачей. СПб., 2005.

12. Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Шульдяков А.А. и др. Подходы к лечению поражений печени в практике клинициста (клинический обзор). СПб., 2011.

13. Исаков В.А., Водейко Л.П., Каболова И.В., Туркин В.В. Клиническая эффективность реамберина в терапии гриппа. Тер. архив. 2010; 11: 19—21.

14. Козлов В.К., Стельмах В.В. Применение корректоров клеточного метаболизма и регуляторов энергетического обмена клеток в комплексной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС). Реамберин (пострегистрационные клинические исследования 1999—2005 гг.). СПб., 2011.

15. Туркин В.В., Дробот И.В. Иммуноферментный анализ церуло-плазмина. ЖМЭИ. 1991; 7: 66—9.

REFERENCES

1. Arkhipov G.S., Isakov V.A., Sologub T.V. et al. Efficacy of reamberin under viral hepatitides. Al'manakh Infektsionnye bolezni. St-Petersburg, 2004; 33-37 (in Russian).

2. Radchenko V.G., Isakov V.A, Kovalenko A.L. et al. Efficacy of reamberin and cycloferon I treatmet of chronic viral hepatitides. Viral hepatitides in Russian Federation. Spravochnik. SPb, 2009; 141-143 (in Russian).

3. Baranova I.P., Romantsov M.G., Nikol'skaya M.V., Musatkina L.I.

Viral hepatitides in drug-dependent adolescents: immunocorrrecting therapy by cycloferon. Posobie dlya vrachey. Penza, 2003 (in Russian).

4. Vlasov N.N. Viral hepatitides B, C, D and HIV-infection in drug addicts. Viral hepatitides and other high priority infections. SPb, 1997. T.1.-S.133-140 (in Russian).

5. Reamberin in clinical practice. Prakticheskoe rukovodstvo dlya vrachey ORIT. Ed. By M.G.Romantsov, A.L.Kovalenko. SPb, 2007 (in Russian).

6. Isakov V.A., Sologub T.V., Kovalenko A.L. Reamberin in therapy of clinical conditions. Rukovodstvo dlya vrachey. SPb, 2002 (in Russian).

7. Isakov V.A., Arkhipov G.S., Kovalenko A.L. et al. Use of Reamberin in therapy of viral infections. Lechashchiy vrach. 2000; 3: 57-59 (in Russian).

8. Kondrashova M.N. Disturbed mitochondrial conditions and compounds that may avert them. Reaction of living systems and state of energy turnover. Pushchino, 1979; 185-187 (in Russian).

9. Ivnitskiy Yu.Yu. Succinic acid for metabolic correction of functional state and bodfy resistance. SPb, 1998 (in Russian).

10. Okovityy S.V., Shulenin S.N., Smirnov A.V. Clinical pharmacology of antihypoxants and antioxidants. SPb, 2005 (in Russian).

11. Afanas'ev V.V. Clinical pharmacology of Reamberin. Posobie dlya vrachey. St-Petersburg, 2005 (in Russian).

12. Romantsov M.G., Sologub T.V., Shul'dyakov A.A. et al. Approaches to treat hepatic affection in practice of clinician (clinical overview). St-Petersburg, 2011 (in Russian).

13. Isakov V.A., Vodeyko L.P., Kabolova I.V., Turkin V.V. Clinical efficacy of Reamberin used for treatment of influenza. Ter. arkhiv. 2010; 11: 19-21 (in Russian).

14. Kozlov V.K., Stel'makh V.V. Usage of cell metabolism correcting agents and regulators of the cell energy turnover for combination therapy of patients with hepatitis C virus infection (HCV). Reamberin (follow-up 1999-2005 clinical studies). St-Petersburg, 2011 (in Russian).

15. Turkin V.V., Drobot I.V. ELISA to detect Ceruloplasmin. ZhMEI. 1991; 7: 66-69 (in Russian).

Поступила 14.08.13