КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МОДУЛИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ SOD-1

1. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или по меньшей мере 20 последовательных азотистых оснований любой из последовательностей азотистых оснований SEQ ID NO: 725, 1173, 1342 и 1351.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что последовательность азотистых оснований, модифицированного олигонуклеотида на 100% комплементарна SEQ ID NO: 1 и/или SEQ ID NO: 2.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой одноцепочечный модифицированный олигонуклеотид.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.
5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что по меньшей мере одна модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что каждая модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь, и по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой фосфодиэфирную связь.
9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированное азотистое основание.
10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что модифицированное азотистое основание представляет собой 5-метилцитозин.
11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере один нуклеозид модифицированного олигонуклеотида содержит модифицированный сахар.
12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар.
1
12
13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что бициклический сахар содержит мостик 4'-CH(R)-O-2', где R независимо представляет собой Н, С-С алкил или защитную группу.
14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R представляет собой метил.
15. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R представляет собой Н.
16. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар содержит 2'-O-метоксиэтильную группу.
17. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит:
сегмент гэп, состоящий из связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5'-крыла, состоящий из связанных нуклеозидов; и
сегмент 3'-крыла, состоящий из связанных нуклеозидов;
причем сегмент гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла и, при этом каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит модифицированный сахар.
18. Модифицированный олигонуклеотид согласно следующей формуле:
(SEQ ID NO: 725).
19. Модифицированный олигонуклеотид согласно следующей формуле:
(SEQ ID NO: 1351).
20. Модифицированный олигонуклеотид согласно следующей формуле:
(SEQ ID NO: 1342).
21. Модифицированный олигонуклеотид согласно следующей формуле:
(SEQ ID NO: 1342).
22. Модифицированный олигонуклеотид согласно следующей формуле:
(SEQ ID NO: 1342).
23. Модифицированный олигонуклеотид согласно следующей формуле:
(SEQ ID NO: 1173).
24. Модифицированный олигонуклеотид согласно следующей формуле:
(SEQ ID NO: 1173).
25. Модифицированный олигонуклеотид согласно следующей формуле:
(SEQ ID NO: 1173).
26. Модифицированный олигонуклеотид согласно следующей формуле:
mCes Aeo Ges Geo Aes Tds Ads mCds Ads Tds Tds Tds mCds Tds Ads mCeo Aes Geo mCes Те; где
A = аденин,
mC = 5'-метилцитозин
G = гуанин,
T = тимин,
е = 2'-O-метоксиэтилрибозный модифицированный сахар,
d = 2'-дезоксирибозный сахар.
s = тиофосфатная межнуклеозидная связь, и
о = фосфодиэфирная межнуклеозидная связь.
27. Модифицированный олигонуклеотид согласно следующей формуле:
Tes Тео Aeo Aes Tds Gds Tds Tds Tds Ads Tds mCds Ako Gko Ges Aes Те; где
А = аденин,
mC = 5'-метилцитозин
G = гуанин,
Т = тимин,
е = 2'-O-метоксиэтилрибозный модифицированный сахар,
k = cEt-модифицированный сахар,
d = 2'-дезоксирибозный сахар.
s = тиофосфатная межнуклеозидная связь, и
о = фосфодиэфирная межнуклеозидная связь.
28. Модифицированный олигонуклеотид согласно следующей формуле:
Ges Geo Aeo Тео Ads mCds Ads Tds Tds Tds mCds Tds Ads mCko Aks Ges mCe; где
A = аденин,
mC = 5'-метилцитозин
G = гуанин,
T = тимин,
e = 2'-O-метоксиэтилрибозный модифицированный сахар,
k = cEt-модифицированный сахар,
d = 2'-дезоксирибозный сахар.
s = тиофосфатная межнуклеозидная связь, и
о = фосфодиэфирная межнуклеозидная связь.
29. Модифицированный олигонуклеотид согласно следующей формуле:
Ges Geo Aeo Тео Aes mCds Ads Tds Tds Tds mCds Tds Ads mCko Aks Ges mCe; где
A = аденин,
mC = 5'-метилцитозин
G = гуанин,
T = тимин,
e = 2'-O-метоксиэтилрибозный модифицированный сахар,
k = cEt-модифицированный сахар,
d = 2'-дезоксирибозный сахар.
s = тиофосфатная межнуклеозидная связь, и
о = фосфодиэфирная межнуклеозидная связь.
30. Модифицированный олигонуклеотид согласно следующей формуле:
Ges Geo Aeo Тео Aks mCds Ads Tds Tds Tds mCds Tds Ads mCko Aes Ges mCe; где
А = аденин,
mC = 5'-метилцитозин
G = гуанин,
Т = тимин,
е = 2'-O-метоксиэтилрибозный модифицированный сахар,
k = cEt-модифицированный сахар,
d = 2'-дезоксирибозный сахар.
s = тиофосфатная межнуклеозидная связь, и
о = фосфодиэфирная межнуклеозидная связь.
31. Модифицированный олигонуклеотид согласно следующей формуле:
Aes Gko Тео Gks Tds Tds Tds Ads Ads Tds Gds Tds Tko Teo Aks Tes mCe; где
A = аденин,
mC = 5'-метилцитозин
G = гуанин,
T = тимин,
e = 2'-O-метоксиэтилрибозный модифицированный сахар,
k = cEt-модифицированный сахар,
d = 2'-дезоксирибозный сахар.
s = тиофосфатная межнуклеозидная связь, и
о = фосфодиэфирная межнуклеозидная связь.
32. Модифицированный олигонуклеотид согласно следующей формуле:
Aes Gko Тео Gks Tds Tds Tds Ads Ads Tds Gds Tds Teo Teo Aes Tes mCe; где
A = аденин,
mC = 5'-метилцитозин
G = гуанин,
T = тимин,
e = 2'-O-метоксиэтилрибозный модифицированный сахар,
k = cEt-модифицированный сахар,
d = 2'-дезоксирибозный сахар.
s = тиофосфатная межнуклеозидная связь, и
о = фосфодиэфирная межнуклеозидная связь.
33. Модифицированный олигонуклеотид согласно следующей формуле:
Aes Geo Tko Gks Tds Tds Tds Ads Ads Tds Gds Tds Teo Teo Aes Tes mCe; где
А = аденин,
mC = 5'-метилцитозин
G = гуанин,
Т = тимин,
е = 2'-O-метоксиэтилрибозный модифицированный сахар,
k = cEt-модифицированный сахар,
d = 2'-дезоксирибозный сахар.
s = тиофосфатная межнуклеозидная связь.
34. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов, и имеющий последовательность азотистых оснований, которая содержит часть из по меньшей мере 10 последовательных азотистых оснований, комплементарную равному количеству азотистых оснований нуклеотидов 665-684 SEQ ID NO: 1, при этом модифицированный олигонуклеотид по меньшей мере на 80% комплементарен SEQ ID NO: 1.
35. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-17, 34 или модифицированный олигонуклеотид по любому из пп. 18-33 и по меньшей мере один из фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя, необязательно при этом фармацевтически приемлемый разбавитель представляет собой фосфатно-солевой буферный раствор (PBS).
36. Композиция по п. 35, отличающаяся тем, что модифицированный олигонуклеотид соединения представляет собой соль, необязательно при этом соль представляет собой соль натрия.
37. Композиция по п. 35, отличающаяся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой соль, необязательно при этом соль представляет собой соль натрия.
38. Соединение по любому из пп. 1-17 или 34 или модифицированный олигонуклеотид по любому из пп. 18-33, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой конъюгированное антисмысловое соединение.
39. Применение соединения по любому из пп. 1-17 или 34 для лечения нейродегенеративного расстройства.
40. Применение соединения по любому из пп. 1-17 или 34 для лечения ALS.
41. Применение соединения по любому из пп. 1-17 или 34, отличающееся тем, что соединение обеспечивает предупреждение, лечение, облегчение или замедление прогрессирования симптома заболевания, связанного с SOD-1.
42. Применение соединения или модифицированного олигонуклеотида по п. 38 для лечения нейродегенеративного расстройства.
43. Применение соединения или модифицированного олигонуклеотида по п. 38 для лечения ALS.
44. Применение соединения или модифицированного олигонуклеотида по п. 38, отличающееся тем, что соединение обеспечивает предупреждение, лечение, облегчение или замедление прогрессирования симптома заболевания, связанного с SOD-1.
45. Применение модифицированного олигонуклеотида по любому из пп. 18-33 для лечения нейродегенеративного расстройства.
46. Применение модифицированного олигонуклеотида по любому из пп. 18-33 для лечения ALS.
47. Применение модифицированного олигонуклеотида по любому из пп. 18-33, отличающееся тем, что соединение обеспечивает предупреждение, лечение, облегчение или замедление прогрессирования симптома заболевания, связанного с SOD-1.
48. Применение композиции по п. 35 для лечения нейродегенеративного расстройства.
49. Применение композиции по п. 35 для лечения ALS.
50. Применение композиции по п. 35, отличающееся тем, что соединение обеспечивает предупреждение, лечение, облегчение или замедление прогрессирования симптома заболевания, связанного с SOD-1.
51. Применение композиции по п. 36 для лечения нейродегенеративного расстройства.
52. Применение композиции по п. 36 для лечения ALS.
53. Применение композиции по п. 36, отличающееся тем, что соединение обеспечивает предупреждение, лечение, облегчение или замедление прогрессирования симптома заболевания, связанного с SOD-1.
54. Применение композиции по п. 37 для лечения нейродегенеративного расстройства.
55. Применение композиции по п. 37 для лечения ALS.
56. Применение композиции по п. 37, отличающееся тем, что соединение обеспечивает предупреждение, лечение, облегчение или замедление прогрессирования симптома заболевания, связанного с SOD-1.