КОМПОЗИЦИИ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ НИЦЕРГОЛИНА

1. Композиция с модифицированным высвобождением для перорального приема один раз в день, включающая от примерно 30 мг до 60 мг ницерголина или его фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере один регулирующий скорость полимер и один или несколько других фармацевтически приемлемых эксципиентов,
в которой указанный регулирующий скорость полимер включает по меньшей мере одни гидрофильный полимер в количестве от примерно 10 мас.% до примерно 70 мас.% относительно общей массы композиции.
2. Композиция по п.1, которая находится в форме монолитной матрицы и включает внутригранулярные и внегранулярные части.
3. Композиция по п.1, в которой гидрофильный полимер присутствует во внутригранулярных и внегранулярных частях в массовом отношении примерно 0:1 - 1:1.
4. Композиция по п.1, которая показывает по меньшей мере один из следующих профилей растворения:
о
о
(i) высвобождает не более примерно 30% ницерголина за 2 часа, в 900 мл 0,1 N раствора HCl, при испытании в аппарате типа 1 USP при скорости 100 об/мин и при температуре 37С±0,5С,
о
о
(ii) высвобождает не более примерно 30% ницерголина за 2 часа, в 900 мл ацетатного буфера, имеющего рН 4,5, при испытании в аппарате типа 1 USP при скорости 100 об/мин и при температуре 37С±0,5С,
о
о
(iii) высвобождает не более примерно 30% ницерголина за 2 часа, в 900 мл фосфатного буфера, имеющего рН 6,8, при испытании в аппарате типа 1 USP при скорости 100 об/мин и при температуре 37С±0,5С, и
(iv) высвобождает не более примерно 30% ницерголина за 2 часа, не более примерно 60% за 6 часов и более примерно 70% за 10 часов, когда подвергается исследованию растворения с заменой.
5. Композиция по п.1, которая обеспечивает терапевтически эффективное количество ницерголина в течение периода в 24 часа после перорального введения.
6. Композиция с модифицированным высвобождением для перорального приема один раз в день, включающая примерно 30 мг ницерголина или его фармацевтически приемлемой соли, при этом указанная композиция, когда вводится в виде одной дозы, показывает биоэквивалентность с коммерчески доступной композицией с 10 мг ницерголина с немедленным высвобождением при введении трижды в день больному человеку в состоянии натощак, и указанную биоэквивалентность устанавливают по
(0-t)
а) 90% доверительному интервалу для средней AUC, который находится между 80% и 125%, и
(0-∞)
b) 90% доверительному интервалу для средней AUC, который находится между 80% и 125%.
0-4
7. Композиция по п.6, которая при введении в виде одной дозы в состояниях натощак и на сытый желудок, имеет средние AUC в отношении примерно 1:1,3.
0-8
0-16
0-24
8. Композиция по п.6, которая при введении в виде одной дозы в состоянии натощак, имеет средние AUC, AUC и AUC в соотношении примерно 1:1.
9. Композиция по п.6, которая при введении в виде одной дозы в состоянии натощак, имеет воздействие до 8, 16 и 24 часов, схожее с композицией с немедленным высвобождением, включающей 10 мг ницерголина, вводимой трижды в день в состоянии натощак.
10. Композиция по п.6, которая при введении в виде одной дозы в состоянии натощак, имеет среднее отношение пика к низшей точке концентрации в плазме моделированных профилей в стационарном состоянии примерно 1,66:1.
0-8
0-2
11. Композиция по п.6, которая при введении в виде одной дозы в состоянии натощак, имеет среднее AUC к AUC в отношении примерно 1:0,03.
12. Композиция по п.6, которая при введении в виде одной дозы в состояниях натощак и на сытый желудок, имеет профиль концентрации в плазме за 2 часа в отношении примерно 1:1.
13. Композиция по п.6, которая при введении в виде одной дозы в состоянии натощак, показывает по меньшей мере один из следующих профилей в плазме:
(i) профиль всасывания примерно 6% ницерголина за 2 часа,
(ii) профиль всасывания примерно 20% ницерголина за 4 часа,
(iii) профиль всасывания примерно 42% ницерголина за 8 часов и
(iv) профиль всасывания примерно 58% ницерголина за 12 часов.
max
14. Композиция с модифицированным высвобождением для перорального введения один раз в день, включающая примерно 30 мг ницерголина или его фармацевтически приемлемой соли, которая имеет время задержки T в состоянии как натощак, так и на сытый желудок, при сравнении с первой дозой разделенной на три дозы коммерчески доступной композиции с 10 мг ницерголина с немедленным высвобождением,
max
15. Композиция по п.14, которая имеет T примерно 8-15 часов.
16. Композиция по п.14, которая при введении больному человеку в состоянии натощак, обеспечивает профиль в плазме в стационарном состоянии и показывает по меньшей мере один из следующих профилей в плазме:
max
(i) C от примерно 5 нг/мл до 19 нг/мл ницерголина или его детектируемых метаболитов,
min,ss
(ii) C от примерно 8 нг/мл до примерно 15 нг/мл ницерголина или его детектируемых метаболитов,
max,ss
(iii) C от примерно 13 нг/мл до примерно 26 нг/мл ницерголина или его детектируемых метаболитов и
avg,ss
(iv) C от примерно 10 нг/мл до примерно 18 нг/мл ницерголина или его детектируемых метаболитов.
17. Композиция по п.14, которую вводят для лечения пациентов, имеющих острые или хронические метаболические и сосудистые нарушения головного мозга.
о
18. Композиция по п.1, которая остается физически и химически устойчивой после хранения при температуре примерно 40С и относительной влажности примерно 75% в течение по меньшей мере трех месяцев.
о
19. Композиция по п.18, в которой после хранения при примерно 40С и относительной влажности примерно 75% в течение трех месяцев образуется не более примерно 3% всех родственных веществ.
о
20. Композиция по п.18, в которой после хранения при примерно 40С и относительной влажности примерно 75% в течение трех месяцев образуется не более примерно 0,5%, мас./мас., соединения N-оксида ницерголина, имеющего структуру:
.