КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ И ДРУГИЕ ФОРМЫ СОЛЕЙ, ОБРАЗОВАННЫХ ИЗ МОЛОЧНОЙ КИСЛОТЫ И 4-АМИНО-5-ФТОР-3-[6-(4-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-2-ИЛ]-1Н-ХИНОЛИН-2-ОНА

1. Твердый препарат соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I:
предназначенный для перорального введения, и указанный препарат включает негидратированную кристаллическую форму указанной соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I.
2. Препарат по п.1, в котором указанная негидратированная кристаллическая форма является формой А.
3. Препарат по п.2, для которого указанную форму А получают путем перемешивания соединения формулы I в растворе, включающем воду, органический растворитель и молочную кислоту.
4. Препарат по п.3, в котором указанным органическим растворителем является спирт.
5. Препарат по п.4, в котором указанным спиртом является этанол.
6. Препарат по п.1, в котором указанная соль молочной кислоты формулы I является солью, содержащей 1 экв. молочной кислоты.
7. Препарат по п.1 в форме порошка.
8. Способ лечения пациента твердым препаратом соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I:
включающий пероральное введение указанного препарата, где указанный препарат включает негидратированную кристаллическую форму указанной соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I.
9. Способ по п.8, в котором указанная негидратированная кристаллическая форма является формой А.
10. Способ по п.8, в котором указанным пациентом является пациент, страдающий раком.
11. Способ по п.10, в котором указанному пациенту поставлен следующий диагноз: множественная миелома (ММ), острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), рак предстательной железы, рак молочной железы, рак толстой кишки или меланома.
12. Способ по п.10, в котором указанным пациентом является плохо поддающийся лечению пациент.
13. Способ по п.8, в котором указанный препарат включает указанную негидратированную кристаллическую форму указанной соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I, в количестве, достаточном для предоставления указанному пациенту от примерно 0,25 до примерно 30 мг свободного основания формулы I на 1 кг массы тела.
14. Способ по п.8, в котором во время введения указанный препарат находится в твердой форме.
15. Препарат по п.1, где указанный препарат готовят в форме пилюли, таблетки, капсулы, каплеты, пеллет или гранул.
16. Кристаллическая форма (форма А) соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I:
где указанная кристаллическая форма обладает порошковой рентгенограммой, содержащей характеристические пики, расположенные при углах 2θ, равных примерно 5,7° и примерно 25,9°.
17. Кристаллическая форма по п.16, дополнительно обладающая характеристическим пиком, расположенным при угле 2θ, равном примерно 15,9°.
18. Кристаллическая форма по п.17, дополнительно обладающая характеристическим пиком, расположенным при угле 2θ, равном примерно 12,4°.
19. Кристаллическая форма по п.18, дополнительно обладающая характеристическим пиком, расположенным при угле 2θ, равном примерно 17,0°.
20. Кристаллическая форма (форма А) соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I:
где указанная кристаллическая форма обладает порошковой рентгенограммой, содержащей не менее 3 характеристических пиков, расположенных при углах 2θ, выбранных из группы, включающей примерно 5,7, примерно 11,3, примерно 12,4, примерно 15,3, примерно 15,9, примерно 17,0, примерно 19,1, примерно 19,7, примерно 20,5, примерно 20,9, примерно 22,8, примерно 23,4, примерно 23,7, примерно 24,7, примерно 25,0, примерно 25,9, примерно 26,9 и примерно 31,2°.
21. Кристаллическая форма по п.16, обладающая порошковой рентгенограммой, в основном такой, как приведенная на фиг.1.
22. Кристаллическая форма по п.16, обладающая термограммой, полученной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей эндотермический пик примерно при 210°С.
23. Кристаллическая форма по п.16, обладающая термограммой, полученной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, в основном такой, как приведенная на фиг.2.
24. Композиция, включающая кристаллическую форму по п.16.
25. Композиция по п.24, в которой не менее примерно 50 мас.% всей соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I, в указанной композиции содержится в виде указанной кристаллической формы.
26. Композиция по п.24, в которой не менее примерно 70 мас.% всей соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I, в указанной композиции содержится в виде указанной кристаллической формы.
27. Композиция по п.24, в которой не менее примерно 80 мас.% всей соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I, в указанной композиции содержится в виде указанной кристаллической формы.
28. Композиция по п.24, в которой не менее примерно 90 мас.% всей соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I, в указанной композиции содержится в виде указанной кристаллической формы.
29. Композиция по п.24, в которой не менее примерно 95 мас.% всей соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I, в указанной композиции содержится в виде указанной кристаллической формы.
30. Композиция по п.24, в которой не менее примерно 97 мас.% всей соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I, в указанной композиции содержится в виде указанной кристаллической формы.
31. Композиция по п.24, в которой не менее примерно 98 мас.% всей соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I, в указанной композиции содержится в виде указанной кристаллической формы.
32. Композиция по п.24, в которой не менее примерно 99 мас.% всей соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I, в указанной композиции содержится в виде указанной кристаллической формы.
33. Композиция по п.24, дополнительно включающая фармацевтически приемлемый носитель.
34. Композиция, включающая в основном соль, образованную из молочной кислоты и соединения формулы I:
в которой не менее 95 мас.% указанной соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I, содержится в указанной композиции в виде указанной кристаллической формы по п.16.
35. Композиция, включающая в основном указанную соль, образованную из молочной кислоты и соединения формулы I, в которой не менее 97 мас.% указанной соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I, содержится в указанной композиции в виде указанной кристаллической формы по п.16.
36. Композиция, включающая в основном указанную соль, образованную из молочной кислоты и соединения формулы I, в которой не менее 98 мас.% указанной соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I, содержится в указанной композиции в виде указанной кристаллической формы по п.16.
37. Композиция, включающая в основном указанную соль, образованную из молочной кислоты и соединения формулы I, в которой не менее 99 мас.% указанной соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I, содержится в указанной композиции в виде указанной кристаллической формы по п.16.
38. Способ получения кристаллической формы по п.16, включающий перемешивание соединения формулы I в растворе, включающем воду, органический растворитель и молочную кислоту.
39. Кристаллогидрат соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I:
40. Гидрат по п.39, в котором молярное отношение количества гидратной воды к количеству соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I, равно примерно 1 или примерно 6.
41. Гидрат по п.39, который является моногидратом или гексагидратом.
42. Гидрат по п.41, который является солью, содержащей 1 экв. молочной кислоты.
43. Гидрат по п.39 (форма В), обладающий порошковой рентгенограммой, содержащей характеристические пики, расположенные при углах 2θ, равных примерно 17,6°, примерно 19,3° и примерно 26,0°.
44. Гидрат по п.43, для которого указанная порошковая рентгенограмма указанного гидрата дополнительно содержит характеристические пики, расположенные при углах 2θ, равных примерно 23,3°, примерно 23,5° и примерно 28,2°.
45. Гидрат по п.44, для которого указанная порошковая рентгенограмма указанного гидрата дополнительно содержит характеристические пики, расположенные при углах 2θ, равных примерно 11,9°, примерно 15,3°, примерно 16,1° и примерно 18,5°.
46. Гидрат по п.45, для которого указанная порошковая рентгенограмма указанного гидрата дополнительно содержит характеристические пики, расположенные при углах 2θ, равных примерно 10,2° и примерно 12,9°.
47. Гидрат по п.43, в котором указанная кристаллическая форма обладает порошковой рентгенограммой, содержащей не менее 3 характеристических пиков, расположенных при углах 2θ, выбранных из группы, включающей: примерно 10,2, примерно 11,3, примерно 11,6, примерно 11,9, примерно 12,9, примерно 15,3, примерно 15,6, примерно 16,1, примерно 17,6, примерно 18,5, примерно 19,3, примерно 22,3, примерно 23,3, примерно 23,5, примерно 23,9, примерно 26,0, примерно 28,2, примерно 29,3, примерно 29,8, примерно 30,7, примерно 32,2, примерно 32,6, примерно 33,1 и примерно 34,3°.
48. Гидрат по п.43, для которого указанная порошковая рентгенограмма указанного гидрата является в основном такой, как приведенная на фиг.6.
49. Гидрат по п.43, обладающий термограммой, полученной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей эндотермический пик примерно при 155°С.
50. Композиция, включающая гидрат по пп.39-42 или 43.
51. Композиция по п.50, в которой не менее примерно 50 мас.% гидрата, содержащегося в указанной композиции, находится в виде формы В.
52. Композиция по п.50, в которой не менее примерно 70 мас.% гидрата, содержащегося в указанной композиции, находится в виде формы В.
53. Композиция по п.50, в которой не менее примерно 80 мас.% гидрата, содержащегося в указанной композиции, находится в виде формы В.
54. Композиция по п.50, в которой не менее примерно 90 мас.% гидрата, содержащегося в указанной композиции, находится в виде формы В.
55. Композиция по п.50, в которой не менее примерно 95 мас.% гидрата, содержащегося в указанной композиции, находится в виде формы В.
56. Композиция по п.50, в которой не менее примерно 99 мас.% гидрата, содержащегося в указанной композиции, находится в виде формы В.
57. Композиция по п.50, дополнительно включающая фармацевтически приемлемый носитель.
58. Способ получения гидрата по п.43, включающий суспендирование формы А в растворе, включающем воду и органический растворитель при температуре, равной от примерно 20 до примерно 60°С, где указанная вода содержится в указанном растворе в количестве, составляющем от примерно 5 до примерно 20 об.%.
59. Способ по п.58, в котором указанный органический растворитель включает спирт, кетон, органический нитрил или их смесь.
60. Способ по п.58, в котором указанный органический растворитель включает один или большее количество из следующих: этанол, ацетон, метилэтилкетон и ацетонитрил.
61. Гидрат соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I, полученный способом по п.58.
62. Твердый препарат, предназначенный для перорального введения, включающий гидрат по пп.39-43 или 61.
63. Препарат по п.62, где указанный препарат находится в форме порошка.
64. Препарат по п.62, в котором указанный гидрат остается в основном неизмененным при условиях окружающей среды в течение более примерно 36 ч.
65. Препарат по п.62, в котором указанный гидрат остается в основном неизмененным при условиях окружающей среды в течение более примерно 1 недели.
66. Препарат по п.62, в котором указанный гидрат остается в основном неизмененным при условиях окружающей среды в течение более примерно 1 месяца.
67. Препарат по п.62, в котором указанный гидрат остается в основном неизмененным при условиях окружающей среды в течение более примерно 6 месяцев.
68. Препарат по п.62, в котором указанный гидрат остается в основном неизмененным при условиях окружающей среды в течение более примерно 1 года.
69. Дозированная форма, включающая препарат по п.62.
70. Дозированная форма по п.69, где указанная дозированная форма представляет собой порошок, пилюлю, таблетку, капсулу, каплету, пеллеты или гранулы.
71. Способ лечения пациента, указанный способ включает введение указанному пациенту фармацевтического препарата, включающего гидрат по пп.39-43 или 61.
72. Способ по п.71, в котором указанным пациентом является пациент, страдающий раком.
73. Способ по п.71, в котором указанному пациенту поставлен следующий диагноз: множественная миелома (ММ), острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), рак предстательной железы, рак молочной железы, рак толстой кишки или меланома.
74. Способ по п.71, в котором указанным пациентом является плохо поддающийся лечению пациент.
75. Способ по п.71, в котором указанного пациента лечат дозой, которая меньше максимальной переносимой дозы (МПЗ).
76. Способ по п.71, в котором указанная доза включает от 0,25 до 30 мг/кг соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I.
77. Способ по п.71, в котором во время введения указанный препарат находится в твердой форме.