Перспективы применения эзетимиба в кардиологической практике

Перспективы применения эзетимиба в кардиологической практике

А. А. Лякишев, А. Е. Семенова, С. В. Миклишанская

Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ, Моск

Абстракт

В патогенезе атеросклероза большая роль отводится холестериновой гипотезе прогрессирования заболевания. Показано, что повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) увеличивает риск ишемической болезни сердца. Подтверждена прямая связь между снижением уровня общего холестерина и ХС ЛНП и снижением сердечно-сосудистого риска. Препаратами выбора для коррекции уровня ХС ЛНП являются статины. Однако монотерапия статинами не всегда позволяет достичь желаемого результата, в этом случае целесообразно использование комбинации статинов с другими гиполипидемическими препаратами. Получены данные по хорошей эффективности комбинации статинов с эзетимибом, что за счёт воздействия одновременно на оба механизма, определяющих уровень холестерина в крови (абсорбция в кишечнике и синтез в печени), оказывает выраженное гиполипидемическое действие. В настоящее время проводятся исследования долговременных эффектов комбинированной терапии статинами и эзетимибом. Ключевые слова: атеросклероз, гиперлипидемия, статины, эзетимиб.

Ezetimibe in clinical practice

A A. Lyakishev, A. E. Semenova, S. V. Miklishanskaya

Abstract

Cholesterol hypothesis plays an important role in understanding of atherosclerotic process. Now it is proved that increased low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels increase risk of coronary artery disease. And there is a direct connection between a decrease of total cholesterol and LDL-C levels and a decrease of cardiovascular risk. Nowadays statins are the medications of choice for hyperlipidemia treatment. However a monotherapy with statin sometimes is not enough for reaching target cholesterol goals, in this case a combination of hypolipidemic medications can be used. A combination of statin with ezetimibe can be recommended as highly effective in achieving cholesterol targets by having an impact on both mechanisms which determine cholesterol level in the human blood (intestine absorption and hepatic synthesis). The presence of pleiotropic effects of ezetimibe and its ability to influence on patients’ prognosis are still unknown and are the subjects of investigation. These data will help to determine the place of ezetimibe in clinical practice.

Key words: atherosclerosis, hyperlipidemia, statin, ezetimibe.

Высокий уровень холестерина (ХС) плазмы крови является самым сильным фактором риска. Клинические исследования по первичной и вторичной профилактике атеросклероза показали, что терапия статинами может значительно снизить общую и сердечно-сосудистую смертность [1-3]. Статины оказывают антиатеросклеротический эффект в первую очередь посредством снижения уровня ХС ЛНП на 30-50%. Их положительный эффект на сосудистую стенку опосредуется также нелипидными механизмами (плейотропное действие) - подавлением воспаления [4], уменьшением эндотелиальной дисфункции [5]. Целью гиполипидемической терапии для больных высокого риска является снижение ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) менее 2,0 ммоль/л [6-8]. Однако, многие больные не достигают целевых уровней ХС ЛНП при монотерапии имеющимися препаратами, в связи с чем остается необходимость в разработке новых методов коррекции дислипопротеинемий. Одним из таких подходов является подавление кишечного всасывания билиарного и пищевого ХС.

Существует ряд агентов, способных подавлять всасывание ХС в кишечнике. Среди них станолы и стеролы растительного происхождения, синтетические сапонины и др. Некоторые из них нашли практическое применение в составе маргаринов [9], но большинство препаратов даже при использовании в больших дозах оказались недостаточно эффективными. С другой стороны, эзетимиб - первый представитель нового класса высоко селективных ингибиторов всасывания ХС, в очень малых дозах оказывает выраженный гиполипидемический эффект. Эзетимиб подавляет кишечное всасывание пищевого и билиарного ХС, а также фитостеролов и некоторых оксистеролов [10] путем связывания с недавно открытым белком, транспортирующим ХС (Niemann-Pick C1 like 1 protein - NPC1L1) и локализующемся в апикальной мембране энтероци-тов тонкого кишечника [11-14].

3Н-эзетимиб, введенный внутривенно, локализуется в щеточном крае энтероцитов тонкого кишечника. В кишечнике эзетимиб быстро подвергается метаболическому превращению в глюкуронид, ко-

торый еще более активно блокирует всасывание ХС. Пик концентрации препарата в крови наступает через 2-3 часа после приема его внутрь. Как эзетимиб, так и его метаболит рециркулируют между кишечником и печенью, длительный период полувыве-дения (примерно 22-24 часа) и наличие активного метаболита позволяют назначать препарат один раз в любое время суток. В результате действия эзети-миба уменьшается поступление ХС из кишечника в печень, что в свою очередь индуцирует синтез рецепторов ЛНП [15]. Конечным результатом является снижение ХС ЛНП в плазме крови. Эзетимиб не изменяет всасывания кишечных триглицеридов, жирорастворимых витаминов, желчных кислот. По механизму действия эзетимиб отличается от других агентов, действующих на липиды внутри кишечника, - фитостеролов, фитостанолов, полимеров, секвестрантов желчных кислот, орлистата.

Максимальный гиполипидемический эффект эзетимиба развивается после двух недель. Фармакокинетика эзетимиба не зависит от пола, возраста, функции почек или печени. Тем не менее, учитывая отсутствие данных о безопасности длительного применения, эзетимиб не рекомендуется назначать больным с умеренными или тяжелыми поражениями печени. Гиполипидемиический эффект препарата хорошо коррелирует с его дозой и концентрацией в крови. При анализе эффективности лечения 399 больных T. Sudhop и K. Van Bergman [15] нашли, что при назначении эзетимиба в дозах 1, 5 и 10 мг один раз в день уровень ХС ЛНП снизился соответственно на 12,7%, 15,8% и 19,4%, дальнейшее увеличение дозы сопровождалось лишь незначительным увеличением эффекта. Эзетимиб и его глюкуронидный метаболит выводятся с калом (90%) и мочой (10%) [16].

Эзетимиб слабо взаимодействует с другими агентами на уровне ферментов цитохрома Р450 или N-ацетилтрансферазы [15-17]. Эзетимиб существенно не влияет на фармакокинетику таких лекарств как статины, варфарин, глипизид, дигоксин, антацидные средства, пероральные контрацептивные препараты, циметидин [17, 18]. Одновременный прием холестирамина снижает концентрацию самого эзетимиба в плазме крови на 55%.

При назначении эзетимиба по 10 мг\сут лицам с умеренной гиперхолестеринемией через 2 недели отмечалось снижение фракционной скорости всасывания ХС на 54% по сравнению с контролем (p<0,001). Скорость синтеза ХС компенсаторно возрастала на 89%. Содержание общего ХС и ХС ЛНП в крови снижалось на 15,1% и 20,4%, соответственно [15].

В фазе II клинических испытаний у 432 больных с первичной гиперхолестеринемией монотерапия эзетимибом по 10 мг\сут достоверно снизила ХС ЛНП на 18% (p<0,01), и увеличила ХС липопро-теинов высокой плотности (ЛВП) на 3,5% (p<0,01) в сравнении с плацебо [19, 20]. В более широких ^ испытаниях III фазы (1719 больных с первичной ги-16

перхолестеринемией) подтверждено, что эзетимиб по 10 мг\сут снижает ХС ЛНП примерно на 19%, хорошо переносится, не отличаясь существенно от плацебо по профилю побочных действий [21-23].

По данным H. Davis и соавт. [24], эзетимиб эффективно подавляет прогрессирование экспериментального атеросклероза сонных артерий у мышей.

Комбинированная терапия статинами и эзетимибом позволяет достичь большего снижения общего ХС плазмы крови, чем монотерапия любым из этих препаратов вследствие комплементарного действия этих классов лекарств на экзогенный и эндогенный источники ХС. В исследовании C. Ballantyne и соавт. [25] одновременное назначение эзетимиба 10 мг и симвастатина 10-80 мг в день у 628 больных с первичной гиперхолестеринемией дало дополнительное снижение ХС ЛНП на 13,8% (p<0,01), триглицеридов на 7,5% (p<0,01) и увеличение ХС ЛВП на 2,4% (p=0,03) в сравнении с монотерапией симвастатином, что указывает на аддитивный эффект этих двух препаратов. При использовании эзетемиба в комбинации с различными статинами наблюдается дополнительное снижение ХС ЛНП на 6-20%, наряду с благоприятными изменениями уровней ХС ЛВП, ТГ и апо В-100 у больных с гипер-липидемиями [26-29].

Эффективность и безопасность добавления эзе-тимиба к проводимой терапии статинами оценивалось в другом исследовании H. Bays и соавт. [19] у 769 больных с первичной гиперхолестеринемией, причем всем больным было показано дальнейшее снижение ХС ЛНП до уровня менее 2,6 ммоль/л. При комбинированной терапии отмечено дополнительное снижение ХС ЛНП на 21,4% в сравнении с группой статин+плацебо (p<0,001). Необходимого снижения ХС ЛНП (<2,6 ммоль/л) удалось достичь у 71,5% больных на комбинированной терапии и только у 18,9% на монотерапии статинами (p<0,001).

Назначение 10 мг эзетимиба и начальной дозы статина (10 мг) позволяет быстро достичь такого же снижения ХС ЛНП, как длительное титрование статина до максимальной дозы 80 мг. Так, комбинация симвастатина и эзетимиба по 10 мг была значительно эффективнее (p<0.01) в снижении ХС ЛНП, чем монотерапия симвастатином по 10, 20 и 40 мг. Если комбинированная терапия малыми дозами этих препаратов сразу снизила ХС ЛНП на 46%, то при последовательном назначении симвастатина по 10, 20, 40 и 80 мг соответствующее снижение ХС ЛНП составило 27%, 37%, 38% и 45% [30].

Лечение эзетимибом 10 мг и аторвастатином 10 мг было столь же эффективно, как и монотерапия аторвастатином 80 мг в снижении ХС ЛНП и более эффективно (p<0.01), чем назначение аторвастатина по 10, 20 и 40 мг в сутки. При комбинированной терапии в указанных дозах ХС ЛНП снизился на 53%, тогда как при лечении одним аторвастатином по 10, 20, 40 и 80 мг снижение ХС ЛНП составило соответственно 37%, 42%, 45%

и 54% [31]. Сходные результаты комбинированной терапии были получены при сочетании эзетимиба с такими статинами как симвастатин [27, 31-34], аторвастатин [31, 35], розувастатин [36-38], лова-статин [27, 31], правастатин [31, 33].

Выраженный гиполипидемический эффект комбинированной терапии особенно важен при лечении больных с гетеро- или гомозиготной семейной гипер-холестеринемией, в частности, детей, находящихся на длительном лечении процедурами ЛНП-афереза. Дальнейшее подтверждение аддитивного эффекта получено в исследовании 50 больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, половина из которых получала также ЛНП-аферез [32].

В другом исследовании лечения семейной ги-перхолестеринемии сравнивали комбинацию эзетимиба и аторвастатина или симвастатина в дозах 40-80 мг с эффектами монотерапии статинами в дозе 80 мг, при этом каждый режим оценивался по способности снижать ХС ЛНП по сравнению с уровнем, достигнутым аторвастатином или симва-статином 40 мг. Оказалось, что комбинация эзети-миб 10 мг плюс статин 80 мг дала дополнительное снижение ХС ЛНП на 20,5% (p=0,0001) в сравнении с монотерапией статином. При особенно высоком уровне ХС ЛНП у больных с семейной гиперхолестеринемией можно снизить уровень ХС ЛНП на 60% сочетанием статинов с эзетимибом [27]

L. Simons и соавт. [35] изучали эффект добавления 10 мг эзетимиба у 191 больного с СД2 и у 195 больных с метаболическим синдромом, получавших лечение статинами. В той и другой группе комбинированная терапия эзетимибом и статинами была значительно эффективнее, чем монотерапия статинами в снижении уровней общего ХС, ХС ЛНП, аполипопротеина В, ТГ (p<0,001 для всех показателей в сравнении с плацебо). Значительно больше больных достигли целевых уровней ХС ЛНП на комбинированной терапии, чем на монотерапии статинами (p<0,001).

При комбинированной терапии симваста-тином и эзетимибом отмечено также снижение С-реактивного белка на 35%, что почти вдвое больше, чем при монотерапии симвастатином (18%) [39]. Таким образом, эзетимиб оказывает потенцирующее действие на подавление неспецифического воспаления под влиянием статинов [39-41].

Неалкогольная жировая болезнь печени является компонентом метаболического синдрома, сопровождается резистентностью к инсулину, дислипи-демией и увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений. Экспериментальные исследования последних лет показывают, что эзетимиб улучшает печеночную чувствительность к инсулину, снижает воспаление, жировую инфильтрацию, развитие стеатоза и фиброза печени [42-45]. Выраженное ожирение часто сопровождается жировой инфильтрацией не только печени, но и стенок желчного пузыря с нарушением его сократимости и воспалением. В связи с этим имеются предложения ис-

пользовать эзетимиб и для лечения больных с хо-лецистостеатозом и холестериновыми камнями [46, 47].

Лечение эзетимибом по 10 мг/сут в III фазе клинических испытаний хорошо переносилось, профиль безопасности эзетемиба не отличался от плацебо [48]. Частота нежелательных реакций на плацебо составила 64,3%, число прекративших лечение 3,8%, в группе эзетимиба 62,6% и 3,6%, соответственно. Клинически значимое повышение печеночных ферментов было одинаковым в обеих группах. Имеются лишь единичные описания мио-патических реакции без увеличения риска рабдо-миолиза [49]. Однако, представление о хорошей переносимости эзетемиба составлено на основании кратковременных наблюдений (до 12 недель), пока что мало известно о переносимости препарата при длительном лечении [50].

В настоящее время изучается долговременная эффективность комбинации фиксированных доз эзетимиба 10 мг и симвастатина 10-80 мг. В продаже имеется комбинированный препарат Инеджи (Виторин), содержащий симвастатина 10, 20 или 40 мг и эзетимиба 10 мг. C 2005 года проводится международное рандомизированное двойное слепое исследование эффективности виторина 10/40 в сравнении с симвастатином 40 мг у больных со стабилизированным острым коронарным синдромом (IMPROVE IT) [51, 52]. Если уровень ХС ЛНП снизится недостаточно, доза симвастатина может быть увеличена до 80 мг. Клиническая эффективность будет оценена по суммарному показателю «смерть + крупное коронарное событие + инсульт». В июне 2010 закончено включение 18000 больных, результаты исследования станут известны в 2015 году.

Заключение

Внедрение в практику эзетимиба, обладающего совершенно новым механизмом действия, обещает дать дополнительный успех в лечении и профилактике атеросклероза, так как позволяет значительно эффективнее контролировать липидные нарушения. Основным показанием к применению эзетимиба является необходимость дополнительного снижения ХС ЛНП на фоне проводимой терапии статинами. Другим показанием является необходимость поддерживать целевой уровень ХС ЛНП в комбинации с малыми или умеренными дозами статинов, что позволяет уменьшить риск гепатоток-сических реакций и миопатии, возможных при назначении максимальных доз статинов. Показанием к применению эзетимиба может быть монотерапия у больных с непереносимостью или резистентностью к статинам.

В последнее время обострилась дискуссия о роли эзетимиба в профилактике и лечении атеросклероза [53, 54]. До настоящего времени не известно, насколько эзетимиб способен снижать риск крупных сердечно-сосудистых осложнений

при длительном применении. Последовательные сторонники снижения уровня ХС ЛНП по принципу «чем ниже, тем лучше» считают, что эзетимиб должен снижать сердечно-сосудистый риск, так как расширяет возможности врачей добиваться целевых уровней ХС ЛНП. Многие исследования последних 30 лет показывают, что осложнения атеросклероза действительно снижаются при снижении

уровня ЛНП, независимо от того, каким механизмом достигнут гиполипидемический эффект [55, 56]. Более консервативный подход состоит в ограниченном использовании эзетимиба только как препарата второго ряда до получения результатов долговременных испытаний. Ситуация возможно прояснится в 2015 году, когда станут известны результаты исследования IMPROVE-IT.

Списоклитературы

1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383-1389.

2. Shepherd J, Cobble S. M., Ford J. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N. Engl.J. Med, 1995,333:1301-1307.

3. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet2002; 360:7-22.

4- Ridker P. M, Danielson E, Fonseca F. A et al.,JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein.N EnglJ Med2008;359:2195-2207

5. Egashira K., Hirooka Y., Kai H. et al. Reduction in serum cholesterol with pravastatin improves endothelium-dependent coronary vasomotion in patients with hypercholesterolemia. Circulation 1994;89:2519-2524.

6. Adult Treatment Panel III. Summary of third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults. JAMA, 2001; 285:2486-2497.

7. Grundy S. M, Cleeman J. I, Bairey Merz C. N. et al.for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program, Endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute, American College of Cardiology Foundation, and American Heart Association. Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment PanelIIIGuidelines. Circulation2004;110:227-239-

8. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (IV пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009;8(6). Приложение 3.

9. Н. В. Перова, В. А Метельская. Растительные стерины и станолы в роли пищевых факторов, снижающих гиперхолестеринемию путем ингибирования всасывания холестерина в тонком кишечнике. Кардиология 2008; 5:62-66.

10. Bays H. E., Neff D, Tomassini J. E., Tershakovec A M. Ezetimibe: cholesterol lowering and beyond. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008; 6:447-470.

11. Altmann S.W., Davis HR., Zhu LJ. et al. Niemann-Pick Cl like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science, 2000,303:1201-1204.

12. Garcia-Calvo M., Lisnock J, Bull H. G. et al. The target of ezetimibe is Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1). Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102:8132-8137.

13. Turley S. D. Dietary cholesterol and the mechanisms of cholesterol absorption. Eur Heart J1999; 1(Suppl. S):S29-S35-

14- Bosner MS., Lange L.G., Stenson WF., Ostlund RF. Percent cholesterol absorption in normal women and men quantified with duel stable isotope tracers and negative ion mass spectrometry. J Lipid Res 1999;40:302-308.

15. Sudhop T., von Bergman K. Cholesterol absorption inhibitors for the management of hypercholesterolemia. Drugs 2002; 62:2333-2347.

16. Sudhop T., Lutjohann D., Kodal A et al. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002; 106:1943-1948.

17- Van Heek M., Davis H. Pharmacology of ezetimibe. Eur Heart J2002; 4(Suppl. J):J5-J8.

18. Bruckert B., Giral P., Tellier P. Perspectives in Cholesterol-Lowering Therapy: The role of ezetimibe, a new selective inhibitor of intestinal cholesterol absorption. Circulation 2003; 107:3124-3128.

19- Bays H. E., Moore P. B., Drehobl M. A et al. Effectiveness and tolerability of ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooled analysis of two phase II studies. Clin Ther2001; 23:1209-1230.

20. Pandor A, Ara RM.., Tumur I. et al. Ezetimibe monotherapy for cholesterol lowering in 2722people: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Intern Med2009;265:568-580.

21. Ballantyne C. M. Ezetimibe: efficacy and safety in clinical trials. Eur Heart J Suppl2002; 4(Suppl.J):J9-J18.

22. Dujovne C. A, Ettinger M. P., McNeer J. F. et al.for the Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of a potent new selective absop-tion inhibitor, ezetimibe, in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002; 90:1092-1097.

23. Knopp RH, Dujovne CA, Le Beaut A, et al. For the Ezetimbe Study Group. Evaluation of the efficacy, safety, and tolerability of ezetimibe in primary hypercholesterolaemia: a pooled analysis from two controlled phase III clinical studies. Int J Clin Pract. 2003; 57:363-368.

24. Davis H. R. Jr, Compton D. S., Hoos L., Tetzloff G. Ezetimibe, a potent cholesterol absorption inhibitor, inhibits the development of atherosclerosis inApoE knockout mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21:2032-2038.

25- Ballantyne C. M., Blazing M. A., King T. R. et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia.Am J Cardiol 2004; 93:1487-1494-

26. Gagne C, Bays H. E., Weiss S. R. et al. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. AmJ Cardiol 2002; 90:1084-1091.

27. Gagne C, Gaudet D., Bruckert E. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with atorvastatin or simvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 2002; 105:2469-2475.

28. Melani I, Mills R, Hassman D. et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with pravastatin in patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Eur HeartJ2003; 24:717-728.

29. Mikhailidis D. P., Sibbring G. C., Ballantyne C. M. et al. Meta-analysis of the cholesterol-lowering effect of ezetimibe added to ongoing statin therapy. Curr Med Res Opin 2007; 23:2009-2026.

30. GoldbergA C, SapreA., Liu J. et al.for the Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004; 79:620-629.

31. Ballantyne C. M., Houri J., Notarbartolo A et al.for the Ezetimibe Study Group. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003; 107:2409-241532. Davidson M. H., McGarry T., Bettis R et al. on behalf of the Ezetimibe Study Group. Effect of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002; 40:2125-2134.

33. Kerzner B., CorbelJ., Sharp S. et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with lovastatin in primary hypercholesterolemia. Am.J. Cardiol., 2003; 91:418-424.

34. Feldman T., Koren M., Insull W.Jr et al. Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain national cholesterol education program adult treatment panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. AmJ Cardiol 2004;93:1481-1486.

35. Simons L, Tonkon M., Masana L. et al. Effects of ezetimibe added to on-going statin therapy on the lipid profile of hypercholes-terolemic patients with diabetes mellitus or metabolic syndrome. Curr Med Res Opin 2004; 20:1437-1445.

36. Ballantyne C. M, Weiss R., Moccetti T. et al.; EXPLORER Study Investigators. Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease. AmJ Cardiol2007; 99:673-680.

37. CatapanoA, Brady WE, King TR, Palmisano J. Lipidaltering-efficacy of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with rosuvastatin: a meta-analysis of pooled data from 14 clinical trials. Curr Med Res Opin 2005; 21:1123-1130

38. Catapano A L., Davidson M. H, Ballantyne C. M. et al. Lipid-altering efficacy of the ezetimibe/simvastatin single tablet versus rosuvastatin in hypercholesterolemic patients. Curr Med Res Opin 2006; 22:2041-2053.

39. Sager P. T., Melani L., Lipka L. et al.for the Ezetimibe Study Group. Effect of coadministration of ezetimibe and simvastatin on high-sensitivity C-reactiveprotein. AmJ Cardiol 2003; 92:1414-1418.

40. Pearson TA, Ballantyne CM, Veltri E, et al. Pooled analyses of effects on C-reactive protein and low density lipoprotein cholesterol in placebo-controlled trials of ezetimibe monotherapy or ezetimibe added to baseline statin therapy. AmJ Cardiol2009; 103:369-374.

41. Gomez-Garre D., Munoz-Pacheco P., Gonzales-Rubio M. L. et al. Ezetimibe reduces plaque inflammation in a model of atherosclerosis in rabbits and inhibits monocyte transmigration in addition to its lipid-lowering effect. Br J Pharmacol 2009; 156:1218-1227.

42. DeushiM., Nomura M., KawakamiA. et al. Ezetimibe improves liver steatosis and insulin resistance in obese rat model of metabolic syndrome. FEBSLett 2007;581:5664-5670.

43. Ahmed MH, Byrne CD. Ezetimibe as a potential treatmentfor non-alcoholic fatty liver disease: is the intestine a modulator of hepatic insulin sensitivity and hepatic fat accumulation?DrugDiscov Today 2010; 15:590-59544- Zheng S, Hoos L, Cook J, et al. Ezetimibe improves high fat and cholesterol diet-induced non-alcoholic fatty liver disease in

mice. Eur J Pharmacol2008; 584:118-12445. Nozaki Y., Fujita K., Yoneda M. et al. Long-term combination therapy of ezetimibe and acarbose for non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2009; 51:548-553.

46. Tsai C.J. Steatocholecystitis and fatty gallbladder disease. Dig Dis Sci2009; 54:1857-1863.

47. Portincasa P., Di Ciaula A., Wang H. H. et al. Medicinal treatments of cholesterol gallstones: old, current and new perspectives.

Curr Med Chem 2009; 16:1531-1542.

48. Kashani A, Sallam T., Bheemreddy S. et al. Review of side-effect profile of combination ezetimibe and statin therapy in randomized clinical trials. AmJ Cardiol 2008; 101:1606-1613.

49. Slim H., Thompson P. D. Ezetimibe-related myopathy: a systematic review. J Clin Lipidol2008; 2:328-334.

50. Peto R, Emberson J, Landray M. et al. Analyses of cancer data from three ezetimibe trials. N Engl J Med2008;359:1357-1366.

51. Cannon C. P., Giugliano R P, Blazing M. A et al; IMPROVE-IT Investigators. Rationale and design of IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): comparison of ezetimbe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J2008; 156:826-832.

52. Califf R M., Lokhnygina Y., Cannon C. P. et al. An update on the IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) design.Am Heart J2010; 159:705-709.

53. Kastelein J. J, Akdim F., Stroes E. S. et al.; ENHANCE Investigators. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia [published correction appears in N Engl J Med. 2008; 358:1977]. N Engl J Med2008; 358:1431-1443.

54. Rossebm A B., Pedersen T. R., Boman K. et al.; SEAS Investigators. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008;359:1343-1356.

55. The Lipid Research Clinics-Coronary Primary Prevention Trial Investigators. The relationship of incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA 1984; 251:351-364

56. Buchwald H., Campos C. T., Boen J. R et al. Effect of partial ileal bypass surgery on mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1990; 323:946-95519