Анамнестические особенности BRCA1-ассоциированного рака молочной железы у женщин молодого возраста

Анамнестические особенности БВСА1-ассоциированного рака молочной железы у женщин молодого возраста

Д.Е. Автомонов, А.А. Пароконная, Л.Н. Любченко, М.И. Нечушкин, Д.Н. Кравченко

НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва

Контакты: Дмитрий Евгеньевич Автомонов dgino@yandex

Определенный научный интерес представляет группа больных репродуктивного возраста, у которых заболевание ассоциировано с носительством мутации в гене БЯСА1. Различия в молекулярном патогенезе между БЯСЛ-ассоциированньш и спорадическим раком молочной железы (РМЖ) могут предполагать и наличие анамнестических особенностей присущих каждой из этих групп. Нами было установлено, что средний возраст у пациенток молодого возраста с положительным БЯСА1 статусом составил 31,8 ± 3,3 года; в 40 % случаев в семейном анамнезе у родственников I и II степени родства был выявлен РМЖ; в 40 % случаев РМЖ был диагностирован во время беременности, лактации или в течении 1 года после завершения беременности; течение заболевания у больных молодого возраста с положительным БЯСА1 статусом характеризуется 30 % риском возникновения конт-ралатерального РМЖ в течение первых 5 лет наблюдения.

Ключевые слова: рак молочной железы, молодой возраст, гены БЯСА1/2, анамнестические особенности

Anamnesis peculiarities of BRCA1-associated breast cancer in young women

D.E. Avtomonov, A.A. Parokonnaya, L.N. Lyubchenko, M.I. Nechushkin, D.N. Kravchenko

Research Institute of Clinical Oncology N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

A group of reproductive age patients whose disease is associated with the carriage of BRCA1 gene mutation is of scientific interest. Differences in the molecular pathogenesis between BRCA-associated breast cancer and sporadic counterpart might presuppose anamnesis features of each group as well. We have ascertained that the mean age in young age patients with positive BRCA1 status is 31.8 ± 3.3 years, in 40 % of cases in the family history in the 1st and 2nd order relatives a breast cancer was identified, in 40 % of cases breast cancer was diagnosed during pregnancy, breast feeding or 1 year post-pregnancy, the disease course in young BRCA1-positive patients is characterized by a 30% risk of contralateral breast cancer during the first 5 years of observation.

Key words: breast cancer, young age, BRCA1/2, anamnesis peculiarities

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) на протяжении последних десятилетий продолжает оставаться самым распространенным злокачественным новообразованием среди женского населения. Возникновение злокачественных новообразований в молодом возрасте позволяет предполагать наличие генетической предрасположенности к РМЖ у пациенток данной группы. Приблизительно в 5 % случаев РМЖ в молодом возрасте возникает на фоне носительства терминальных мутаций генов BRCA1 или BRCA2. На долю мутаций в гене BRCA1 приходится 84 %, в гене BRCA2 — только 0,5 % [2]. В остальных случаях заболевание возникает спорадически и не имеет генетической предрасполо-з женности.

Гены BRCA1 и BRCA2 являются супрессорными ге-^ нами с аутосомно-доминантным типом наследования в и высокой пенетрантностью в пределах одной семьи. s По данным Breast cancer linkage consortium (BCLC я 1999 г., 2003 г.), мутации этих генов увеличивают обЕ щий риск развития РМЖ в течение жизни до 85 %. При наличии мутации в гене BRCA1 риск развития

РМЖ в возрасте до 50 лет составил 33-50 % [3, 4]. Также в 28-44 % его мутация увеличивает риск развития рака яичников (РЯ) вне зависимости от возраста [3, 4, 9, 12].

Различия в молекулярном патогенезе между BRCA-ассоциированным и спорадическим РМЖ, могут предполагать и наличие анамнестических особенностей присущих каждой из этих групп.

Так, по данным отечественных ученых, при оценке «возрастзависимой» пенетрантности пик максимальной заболеваемости женщин, наследующих мутации гена BRCA1, отмечен в возрастной период 35-39 лет. Тогда как в группе больных — носителей мутаций гена BRCA2 — повышение заболеваемости наблюдается в 43 и 54 года [1].

В исследовании W. Dupont et al. (1985), основанном на наблюдении женщин в течение 17 лет (n = 3303), было показано, что наличие в семье больных родственниц I степени родства, страдающих РМЖ, повышает риск развития этого заболевания в 2,5 раза как при наличии атипической гиперплазии, так и без нее. С точки зрения авторов, отягощенный

семейный анамнез незначительно повышает риск развития заболевания у женщин без пролиферативных изменений ткани МЖ, но наличие кальцинатов и отягощенный семейный анамнез значительно повышают риск развития РМЖ, что и является основанием для включения таких женщин в «группу риска» [6].

В исследовании J. Kotsopoulos (2005) у носительниц мутаций в гене BRCA1 с началом менархе в возрасте 14-15 лет риск РМЖ был на 54 % ниже по сравнению с женщинами с началом менструаций в возрасте 11 лет и ранее. При BRCA^-мутации такой зависимости не было обнаружено [13]. Данные исследований, посвященных анализу влияния родов, абортов, а также возраста первой и последующих беременностей у больных, носителей мутаций генов BRCA, чрезвычайно противоречивы. По данным Е. Friedman et al. (2006), количество абортов не влияет на риск РМЖ у носительниц BRCA1/2 мутаций [7], также как и возраст первых родов, в отличие от общей популяции, не увеличивает риск рака [8]. Число родов > 4, по данным С.А. Cullinane (2005), снижает риск рака у носительниц BRCAl-мутации. При BRCA2-мутации риск повышается при большем количестве родов, особенно на 2-й год после беременности [5]. Лактация в течение > 1 года также снижает риск РМЖ у носительниц мутации BRCA1 [10]. Однако другие авторы считают, что такие особенности анамнеза, как роды в молодом возрасте, которые признаны фактором защиты от рака, не оказывают защитного действия у женщин, имеющих мутации BRCA1/2. По мнению H. Jernstrom (1999), рожавшие женщины, носительницы мутаций BRCA, существенно чаще (в 1,71 раза) заболевают РМЖ в молодом возрасте до 40 лет, чем нерожавшие. Каждая беременность у них ассоциируется с возрастанием риска заболеть РМЖ в возрасте до 40 лет [11]. Таким образом, беременность увеличивает риск развития РМЖ у женщин репродуктивного возраста — носителей мутации BRCA1/2. T. Rebbeck (2001), не ограничивая выборку по возрасту, показал более высокий риск развития РМЖ у носителей мутаций BRCA, которые не имели детей или родили первого ребенка после 30 лет, по сравнению с пациентками, родившими в более молодом возрасте. В этой выборке 82,6 % составили носители мутаций гена BRCA1 [16]. Таким образом, и в этом вопросе данные чрезвычайно противоречивы.

Особенности развития заболевания у молодых носительниц мутаций в генах BRCA1/2 проявляются и в более высоком риске развития контралатерального РМЖ. Среди BRCA1 -позитивных женщин, которые были моложе 40 лет на момент диагноза первой опухоли, рак 2-й МЖ в последующие 25 лет развился в 62,9 % случаев, в то время как среди женщин, которые на момент диагноза первой опухоли были старше 50 лет, опухоль 2-й МЖ возникла всего у 19,6 % случаев [14]. В работе Н.И. Поспеховой и соавт. (2010) показано, что у больных РМЖ, диагностированным

в возрасте до 40 лет, развитие контралатерального РМЖ в 73 % случаев обусловлено наличием мутаций в гене BRCA1. Таким образом, патологический BRCA-генотип определяет высокий риск развития двустороннего РМЖ у больных молодого возраста. В целом риск развития контралатерального РМЖ у носителей мутаций гена BRCA1 составляет 64 %в возрасте до 70 лет [15]. По данным M.K. Graeser et al. (2009), кумулятивный риск развития рака 2-й МЖ через 25 лет после выявления первого рака среди членов BRCA1 или BRCA2-позитивных семей составил 47,4 %. У носителей BRCA1-мутаций, страдающих РМЖ, риск развития рака 2-й МЖ был в 1,6 раза выше, чем у носителей BRCA2. Молодой возраст на момент выявления первой опухоли был связан с более высоким риском возникновения рака 2-й МЖ у женщин, наследующих мутации гена BRCA1. У женщин с мутацией гена BRCA2 тоже выявлена некоторая тенденция к увеличению риска развития контралатерального РМЖ [14].

Таким образом, определенный научный интерес представляет расширение знаний об анамнезе пациенток носителей мутаций в генах BRCA1/2.

Материалы и методы

В проведенном нами исследовании использовались данные по больным в возрасте до 35 лет (n = 117), находившимся на стационарном лечении в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с 1992 по 2012 г., которым проводилось молекулярно-генетическое исследование генов BRCA1, BRCA2, мутации которых предрасполагают к развитию РМЖ. Данный вид мо-лекулярно-генетического исследования также проводился больным ранее леченным по поводу РМЖ, приходившим в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН для контрольного обследования. Диагноз «рак молочной железы» ставился на основании комплексного обследования.

По результатам молекулярно-генетического исследования было установлено, что мутации в гене BRCA1 были выявлены у 30 (25,6 %) пациенток, а у 87 (74,4 %) больных мутаций в генах BRCA1/2 выявлено не было. Нами не было выявлено ни одной мутации в гене BRCA2 у пациенток, возраст которых на момент постановки диагноза не превышал 35 лет. Таким образом, сравнительный анализ анамнестических особенностей проводился между 2 группами больных: I группа — пациентки, с мутацией в гене BRCA1; II группа — пациентки, у которых мутации в гене BRCA1 (спорадичес- = кий РМЖ) отсутствовали. Данная группа в нашем исследовании являлась контрольной. ^

о

Результаты исследования s

У 30 пациенток с наличием мутации в гене BRCA1 я средний возраст составил 31,8 ± 3,3 года (95 %; ДИ £ 30,6-33,0); медиана — 32,5 года. В контрольной группе

Таблица 1. Распределение больных в зависимости от возраста на момент постановки диагноза РМЖ

Таблица 2. Наличие гинекологической патологии

Группы больных РМЖ

Возраст, лет БВСЛ1-ассоциированный РМЖ Спорадический РМЖ

п % п %

20-25 0 0 7 8,1

25-30 10 33,3 19 21,8

30-35 20 66,7 61 70,1

Всего 30 100 87 100

средний возраст составил 30,3 ± 3,4 года (95 %; ДИ 29,5-31,0); медиана — 31,0 год. Нами была получена статистически значимая разница между средними значениями возраста в 2 исследуемых группах (р = 0,0198), однако она не являлась существенной. Наибольшее число пациенток с диагностированным РМЖ, как в группе BRCA1 -ассоциированного РМЖ, так и в контрольной группе, пришлось на возрастной период от 30 до 35 лет: 66,7 % (и = 20) и 70,1 % (п = 61) (р = 0,769) (табл. 1).

Онкологически отягощенная наследственность в группе В&СА1 -ассоциированного РМЖ встречалась практически в 2 раза чаще, чем в контрольной группе: 50 % (и = 15) и 26,5 % (и = 23) соответственно (р = 0,01). В 12 (40,0 %) случаях в группе BRCA1-ассоциированно-го РМЖ было известно о заболевании РМЖ у родственников пациенток I и II степени родства по женской линии (матерей, сестер, бабушек). В контрольной группе случаи РМЖ в семейном анамнезе отмечались в 8 (9 %) случаях, что значительно меньше (р < 0,001) (см. рисунок).

Средний возраст начала менархе в 2 исследуемых группах был приблизительно равен и в среднем составлял 12,7 ± 0,9 года (95 % ДИ 12,5-12,9; 11-16 лет). Медиана возраста начала менструальной функции в обе-

Доля семейного накопления ВЯСЛ1

Группы больных РМЖ

Гинекологическая патология Ы1СЛ1-ассоциированный РМЖ Спорадический РМЖ

п % п %

Миома матки 2 6,7 0 0

Хронический аднексит 3 10,0 3 3,4

Хорионкарцинома матки 1 3,3 0 0

Эрозия шейки матки 2 6,7 5 5,8

Кисты яичников 3 10,0 5 5,8

Эндометриоз 1 3,3 1 1,2

Сопутствующих заболеваний нет 18 60,0 72 83,7

Всего 30 100 86 100

ВЯСЛ7-ассоциированный рак

Доля семейного накопления РМЖ в группе БКСА1-ассоциированного РМЖ

их группах равнялась 13 годам (интерквартильный размах (ИР) 12-13).

Беременность в анамнезе в группе BRCA1-ассоции-рованного РМЖ была у 86,6 % (и = 26) пациенток, у 13,3 % (и = 4) беременностей не отмечено. В контрольной группе 80,4 % (и = 70) пациенток также имели беременность в анамнезе, а у 19,5 % (и = 17) беременностей не отмечено. Среднее количество беременностей в I группе составило 3,34 ± 3,2 (95 % ДИ 2,1-4,5), во II группе - 2,1 ± 1,7 (95 % ДИ 1,7-2,4). Медиана беременностей в обеих группах составила 2. Роды наблюдались в среднем как в группе BRCA1-ассоциирован-ного РМЖ, так и в контрольной группе в одинаковом количестве. Медиана количества срочных родов в обеих группах составила 1.

В нашем исследовании мы выявили, что из пациенток, у которых РМЖ был диагностирован во время беременности (и = 20), лактации или в течение 1 года после завершения беременности, у 12 (60 %) была выявлена мутация в гене BRCA1, а у 8 (40 %) мутации выявлено не было. Хотя мы и не получили статистически значимой разницы в частоте выявления мутации в гене BRCA1, у пациенток с диагностированным РМЖ на фоне беременности наблюдается тенденция к тому, что РМЖ возникает на фоне беременности чаще у пациенток — носителей мутации в гене BRCA1 по сравнению с пациентками с отсутствием мутации в данном гене. При дальнейшем анализе было установлено, что в группе BRCA1-ассоциированного РМЖ (и = 30) в 40 % (и = 12) РМЖ был диагностирован во время беременности, лактации или в течении 1 года после завершения беременности, в то время как в контрольной

группе РМЖ, диагностированный на фоне беременности (п = 87), был отмечен в 9,2 % (п = 8). Разница между группами статистически значима (р = 0,002).

Сопутствующие патологические заболеваниях репродуктивной системы в группе БЯСЛ1 -ассоциированного РМЖ встречались у 40 % (п = 12) больных, у 20,0 % (п = 6) это были патологические процессы, связанные с яичниками. В контрольной группе цифры составили 16,3 % (п = 14) и 9,2 % (п = 8) соответственно. Различия между группами статистически не значимы (р > 0,05) (табл. 2). Таким образом, хотя нами и не было выявлено ни одного случая РЯ в семейном анамнезе у родственников I и II степени родства, большой процент случаев патологических состояний, связанных с яичниками, в группе БЖА1-ассоциирован-ного рака позволяет причислить этих больных к группе повышенного риска возникновения РЯ в будущем.

В группе БЖЛ1-ассоциированного РМЖ из 30 наблюдений в 30,0 % (п = 9) был выявлен рак 2-й МЖ, в контрольной группе этот показатель составил 5,7% (п = 5) из 87 наблюдений. Различия между группами статистически значимы (р < 0,01). Медиана наблюдения до возникновения рака 2-й МЖ в группе БЖЛ1-ассо-

циированного РМЖ составила 70 мес (ИР 43—122), у пациенток из контрольной группы медиана наблюдения составила 31 мес (ИР 18—104). Различия между медианами наблюдения до выявления рака 2-й МЖ в 2 группах статистически незначимы (р = 0,504).

Выводы

Анамнестическими особенностями РМЖ у пациенток молодого возраста с положительным БЖА1-ста-тусом являются:

1) средний возраст 31,8 ± 3,3 года, медиана 32,5 года;

2) в 40 % случаев в семейном анамнезе у родственников I и II степени родства был выявлен РМЖ (в контрольной группе в 9,0 %);

3) в 40 % случаев РМЖ был диагностирован во время беременности, лактации или в течении 1 года после завершения беременности (в контрольной группе в 9,2 %);

4) течение заболевания у больных молодого возраста с положительным БЯСА1 -статусом характеризуется 30 % риском возникновения контралатерального РМЖ в течение первых 5 лет наблюдения.

Работа частично поддержана грантом Министерства образования и науки Российской Федерации 16.512.11.2094.

ЛИТЕРАТУРА

1. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование при наследственном раке молочной железы. Рак молочной железы. Под ред. Н.Е. Кушлинского, С.М. Портного, К.П. Лактионова. М.: Издательство РАМН, 2005. С. 198-209.

2. Федорова О.Е., Любченко Л.Н., Паяниди Ю.Г. и др. Использование биочипов при изучении распространенных мутаций в генах BRCA 1/2 и CHEK 2

у больных органоспецифичным раком яичников и первично-множественными злокачественными новообразованиями с поражением яичников (российская популяция). Мол биол 2007;41(1): 37-42.

3. Breast Cancer Linkage Consortium. J Natl Cancer lst 1999;91:1310-6.

4. Breast Cancer Linkage Consortium. Familian Cancer 2003;2(3-4):18-32.

5. Cullinane C.A., Lynch H.T., Narod S.A. Effect of pregnancy as a risk factor for breast cancer in BRCA1/BRCA2 mutation carriers. Int J Cancer 2005;20;117(6):988-91.

6. Dupont W., Page D. Risk factors for breast cancer in women with proliferative breast disease. N Engl J Med 1985;312:

146-51.

7. Friedman E., Kotsopoulos J., Lynch H.T., Rosen B. Spontaneous and therapeutic abortions and the risk of breast cancer among BRCA mutation carriers. Breast Cancer Res 2006;8(2):15.

8. Fishman J., Fukushima D., Lynch H.T. et al. Plasma hormone profiles of young women at risk for familial breast cancer. Cancer Res 1978;38(2):4006-11.

9. Hampl M., Plaschke J., Burgemeister R. et al. Sequence analysis of BRCA1 gene in young breast cancer patients and/or positive family history. Langenbecks Arch Chir Suppl Kongressbd,1998. P. 267-72.

10. Jernstrom H., Lynch H.T., Narod S.A. Breast-feeding and the risk of breast cancer in BRCAl and BRCA2 mutation carriers.

J Natl Cancer Inst 2004;21;96(14):1094-8.

11. Johannson O., Ranstam J., Borg A. et al. Sunital of BRCA 1 breast and ovarian cancer in patients: apopulation-based studyfrom

southern Suleden. J Clin Oncol 1998; 16(1):397-404.

12. Johnson S.M., Shaw J.A., Walker R.A. Sporadic breast cancer in young women: prevalence of loss of heterozygosity at p53, BRCA1 and BRCA2. Int J Cancer 2002; 98(2):205-9.

13. Kotsopoulos J., Lubinski J., Lynch H.T., Narod SA. Age at menarche and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Cancer Causes Control 2005;16(6):667-74.

14. Graeser M.K., Christoph E. Rhiemet K. et al. Contralateral Breast Cancer Risk

in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers? J Clin Oncol 2009;27(35):25-30.

15. McDonnell S., Schaid D., Myers J. et al. Efficacy of contralateral prophylactic mastectomy in women with a personal and family history of breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19:3938-43.

16. Rebbeck T., Friebel T., Lynch H. et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol 2004;22(6):1055-62.