ХОБЛ: роль инфекционных обострений и их профилактики

медицинским совет 2014 | № 17

НЛ. ШАПОРОВА \ д.м.н., профессор, В.Н. МАРЧЕНКО 2, д.м.н., профессор, В.Н. ЯБЛОНСКАЯ \ к.м.н. 1 Кафедра общей врачебной практики (семейной медицины), 2 кафедра госпитальной терапии им. академика М.В. Черноруцкого, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова Минздрава России

ХОБЛ:

РОЛЬ ИНФЕКЦИОННЫХ ОБОСТРЕНИЙ И ИХ ПРОФИЛАКТИКИ

В обзоре подробно изложены современные взгляды на частоту, причины развития и значение обострений в прогрессировании ХОБЛ, проанализирована роль бактериальной инфекции в патогенезе обострений заболевания, описаны меры первичной и вторичной профилактики ХОБЛ, проанализированы подходы к назначению антибактериальной терапии у пациентов с обострением ХОБЛ.

Ключевые слова: ХОБЛ, обострение ХОБЛ, антибактериальная терапия

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается одной из наиболее важных проблем клинической практики, т. к., несмотря на внедрение новых методов лекарственной терапии, заболеваемость и смертность от ХОБЛ продолжают расти. Каждый час в мире умирает около 250 больных ХОБЛ. Смертность от этого заболевания выше, чем от рака легких и груди, вместе взятых, и предполагается, что к 2020 г. ХОБЛ выйдет на 3-е место среди причин смерти после ИБС и инсульта [1-4].

В последние годы была убедительно продемонстрирована роль обострений в прогрессировании ХОБЛ. Так, у пациентов с более частыми обострениями быстрее происходит снижение показателей функции внешнего дыхания [5]. Известно, что обострения вносят значительный вклад в ухудшение качества жизни пациентов с ХОБЛ [6], приводят к большим социально-экономическим потерям [7] и повышают смертность [8]. Именно поэтому история обострений расценивается как фактор, отражающий риск прогрессиро-вания заболевания, и является одной из ключевых причин при принятии решения об объеме назначаемой пациентам с ХОБЛ в стабильном состоянии терапии.

Современный подход к терапевтической стратегии у пациентов с ХОБЛ отражает понимание необходимости индивидуализированного лечения. Поэтому при назначении фармакотерапии пациентам с ХОБЛ обязательно учитывается фенотип заболевания. Среди фенотипов заболевания, важность которых для практической работы врачей-терапевтов и врачей-пульмонологов отмечена в федеральных клинических рекомендациях, фенотип ХОБЛ с частыми обострениями занимает особое место, т. к. это пациенты с более активным воспалением, более быстрым падением показателей бронхиальной проходимости, повышенным риском госпитализации и смерти.

Известно, что обострения ХОБЛ встречаются чаще, чем считалось ранее (около 2,5-3 обострений в год), т. к. нетяжелые обострения заболевания нередко лечатся больными самостоятельно и поэтому не фиксируются лечащими докторами. Тяжелые обострения ХОБЛ имеют независимое отрицательное влияние на прогноз заболевания, т. к. смертность возрастает по мере увеличения частоты тяжелых обо-

стрений ХОБЛ, особенно если они требуют госпитализации в стационар [9]. В то же время частота, выраженность симптоматики и длительность обострений усугубляются по мере нарастания тяжести течения ХОБЛ [10].

В последнее время было показано, что при обострении имеет место усугубление воспалительного процесса в бронхиальном дереве [11, 12]. Физиологическое выздоровление после обострений ХОБЛ часто бывает неполным, что ухудшает сопротивляемость больного к возникновению последующих обострений. Поэтому чрезвычайно важно выявлять пациентов с ХОБЛ, которые страдают частыми обострениями заболевания, для того чтобы осуществить мероприятия, уменьшающие риск ОРВИ и других триггеров обострения [5], а предотвращение обострений является одной из главных задач лечения больного ХОБЛ [13].

В международных согласительных документах обострение ХОБЛ определяется как внезапное изменение в естественном течении заболевания, которое характеризуется усилением одышки, кашля и продукции мокроты по сравнению с обычным для пациента уровнем, требующее коррекции базисной терапии ХОБЛ (GOLD-2014) [14]. Таким образом, критерии диагностики обострений ХОБЛ по-прежнему основаны на анализе клинического течения заболевания и данных объективного исследования по сравнению с исходным статусом. С помощью этих критериев представляется возможным не только клинически верифицировать обострение, но и ориентировочно определить его этиологию и тяжесть [15, 16].

У 25-50% пациентов с ХОБЛ имеет место бактериальная колонизация нижних дыхательных путей, которая взаимосвязана с тяжестью заболевания и интенсивностью курения и запускает порочный круг повреждения эпителия бронхов [17]. Бактериальная инфекция важна не только при обострении, но и при стабильной ХОБЛ. Было показано, что примерно у трети пациентов со стабильной ХОБЛ присутствуют колонии бактерий в нижних дыхательных путях. Наиболее часто встречаются гемофильная палочка и пневмококк, в то время как моракселла, грамотрицательная флора и синегнойная палочка выявляются несколько реже [18, 19]. Бактериальная колонизация нижних дыхательных путей при ХОБЛ вне обострения оказывает влияние на характер и частоту обострений ХОБЛ [20]. К возможным механизмам воздействия бактерий на течение стабильной ХОБЛ относятся стимуляция гиперсе-

медицинский ^^^ совет 2014 | № 17

креции слизи, подавление мукоцилиарной активности, прямое повреждение эпителия, повышение эпителиальной экспрессии провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и TNF-a, что может запускать воспалительный процесс [21].

Примерно половина обострений ХОБЛ или вызвана, или ассоциирована с бактериальной флорой, причем наиболее этиологически значимыми возбудителями являются H influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis [22]. Вирусная инфекция (особенно риновирусы) и аэрополлютанты также могут вносить существенный вклад в возникновение обострений, в т. ч. за счет активизации персистирующей бактериальной инфекции. Некоторые авторы отмечают также роль атипичной микрофлоры (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae) в генезе инфекционного обострения ХОБЛ [23, 24]. Однако у больных с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ обострения чаще бывают обусловлены грамотрицательными энтеробактериями и Pseudomonas spp. [25, 26]. Также было показано, что повышенный уровень нейтрофилов в дыхательных путях ассоциирован с тяжестью обострений, вызванных бактериальной/вирусной инфекцией [27].

В связи с важной ролью обострений для прогрессирования и исхода ХОБЛ в последние годы особое внимание уделяется вопросам первичной и вторичной профилактики этого заболевания. К первичной профилактике относится борьба с курением, которая включает пропаганду здорового образа жизни, привлечение пациентов в антиникотиновые школы, различные медикаментозные и немедикаментозные методы борьбы с никотиновой зависимостью. Меры первичной профилактики особенно

важны, т. к. показано, что прекращение курения является единственным наиболее эффективным методом уменьшения риска развития и предотвращения прогрессирования ХОБЛ [28].

Вторичная профилактика включает меры по ранней диагностике ХОБЛ и предотвращению обострений. Известно, что определенная медикаментозная терапия может способствовать профилактике обострений ХОБЛ.

Так, в исследовании R. Casaburi и соавт. [29] было отмечено меньшее число обострений ХОБЛ (на 20%, р < 0,05) у больных, принимавших тиотропия бромид. На фоне лечения тиотропиумом (18 мкг/сут) также наблюдали уменьшение числа больных, имевших хотя бы одно обострение в течение года (снижение на 14%, р < 0,05), и значительное увеличение времени до первого обострения (р < 0,01). В более позднем исследовании W. Vincken и соавт. [30] было также убедительно продемонстрировано, что терапия тиотропиумом приводит к значительному уменьшению доли больных, переносивших в течение года обострения ХОБЛ (35 против 46% в группе ипратропиума, р = 0,014), к снижению общего числа обострений на человека в год (на 24%, р = 0,006), количества дней в обострении на человека в год (на 39%, р = 0,006) и удлинению времени до 1-го обострения (р = 0,008). Результаты метаанализа, выполненного R.G. Barr и соавт. [31], подтвердили важную роль тиотропия в профилактике обострений ХОБЛ и замедлении прогрессирования заболевания.

Значение терапии ингаляционными глюкокортикостероида-ми (иГКС) и комбинированными препаратами (иГКС с длительно действующими ß-агонистами) для профилактики обостре-

медицинский совет 2014 | № 17

ний, удлинения времени до возникновения обострения, уменьшения тяжести обострений и риска госпитализаций доказано в многочисленных клинических исследованиях [32, 33].

Эффективность лечения N-ацетилцистеином в дозе 1 200 мг/сут в отношении скорости снижения ОФВ1, частоты обострений и качества жизни у больных со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ, в т. ч. получавших иГКС, изучалась в исследовании HIACE. Были получены данные о положительном влиянии терапии N-ацетилцистеином в указанной дозе на выраженность легочной гиперинфляции. На фоне лечения N-ацетилцистеином наблюдали достоверный прирост показателей бронхиальной проходимости, снижение числа обострений на 44% (0,96 vs 1,71 год-1, p = 0,019) и уменьшение числа госпитализаций на 38% (0,5 vs 0,8 год-1, p = 0,196).

К мерам вторичной профилактики ХОБЛ относится вакцинация против гриппа, т. к. она достоверно уменьшает число обострений, обусловленных вирусной инфекцией, и смертность от обострений ХОБЛ [34], а также вакцинация пневмококковой полисахаридной вакциной у пациентов с ХОБЛ старше 65 лет и у более молодых пациентов с ОФВ1 < 40% от должной [35].

Выбор антибактериальной терапии при инфекционном обострении ХОБЛ основывается на наших знаниях о наиболее вероятных возбудителях инфекционного процесса в бронхах

Алгоритм терапии обострений ХОБЛ включает повышение дозы (или частоты использования) бронходилататоров, назначение системных глюкокортикостероидов и антибактериальной терапии, применение другой терапии (теофил-лин), кислородную поддержку, оценку и лечение коморбид-ных состояний, реабилитацию и разработку стратегии предотвращения обострений [36].

В федеральных клинических рекомендациях по ХОБЛ выделяют два типа обострений. I тип характеризуется нарастанием проявлений воспалительного синдрома и сопровождается повышением температуры тела, увеличением количества, вязкости и гнойности мокроты, ростом острофазовых показателей крови (лейкоцитоз, повышение СОЭ, а2-глобулинов, С-реак-тивного протеина). Этим пациентам в комплексную терапию обострения обязательно включают антибиотики. II тип обострения проявляется нарастанием одышки, усилением внелегочных проявлений ХОБЛ (слабость, усталость, головная боль, плохой сон, депрессия), возможно появление удушья. Данным пациентам показано включение в комплексную терапию обострения глюкокортикостероидных препаратов (Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких; www.pulmonology.ru).

Показания для назначения антибактериальной терапии пациентам с обострением ХОБЛ определены двумя международными (Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2014; www.goldcopd.org) и двумя российскими клиническими

рекомендациями. Антибиотики показаны пациентам с тремя симптомами: усилением одышки, увеличением объема и гнойности мокроты, пациентам с двумя из трех симптомов, когда одним из них является усиление гнойности мокроты, при обострении у пациентов с ХОБЛ тяжелого течения, а также больным с тяжелым обострением ХОБЛ, требующим проведения ИВЛ или неинвазивной вентиляции [37].

Спектр назначаемой антибактериальной терапии зависит от особенностей преморбидного фона (тяжесть обструкции, фоновая бронхолегочная патология и другая коморбидная патология), предыдущей истории обострений (риск грам-отрицательной и антибиотикорезистентной флоры), особенностей самого обострения (наличие гнойной мокроты, признаков активности инфекционного процесса), а также локальной эпидемиологии резистентности (по данным исследований ПЕГАС I и ПЕГАС II) [38].

Этиологически значимая флора, являющаяся основным фактором при выборе антибактериальной терапии, во многом зависит от характеристики обострения. При легком обострении и отсутствии факторов риска неблагоприятного исхода наиболее вероятными бактериальными возбудителями являются H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis, Clamydia pneumonia, а также вирусы. При умеренном обострении с факторами неблагоприятного риска, такими как сопутствующие заболевания, тяжелое течение ХОБЛ, высокий риск обострений, применение антибактериальной терапии в последние 3 мес., кроме указанных выше патогенов, как правило, оказываются значимыми резистентные микроорганизмы (вырабатывающие ß-лактамазу, резистентные к пенициллину пневмококки), а также энтеробак-терии (K pneumoniae, E. coli, Proteus, Enterobacter и т. п.). При тяжелом обострении с дополнительными факторами риска (недавняя госпитализация, частое назначение антибактериальной терапии, тяжелые обострения и выделение P. aeruginosa ранее) приобретает значение инфицирование P. aeruginosa.

Выбор антибактериальной терапии при инфекционном обострении ХОБЛ основывается на наших знаниях о наиболее вероятных возбудителях инфекционного процесса в бронхах. При легком обострении в план антибактериальной терапии включают ß-лактамные антибиотики (незащищенные амино-пенициллины или цефалоспорины II или III поколения) или макролиды. При среднетяжелом обострении рекомендуется применение защищенных аминопенициллинов или респираторных фторхинолонов (в качестве антибиотиков резерва). При высоком риске P. aeruginosa назначают цефалоспорины и фторхинолоны с антисинегнойной активностью.

Защищенные аминопенициллины занимают особую позицию в лечении инфекционного обострения ХОБЛ в связи с их высокой эффективностью против основных возбудителей обострения любой степени тяжести, низкой резистентностью пневмококков и гемофильной палочки в России, невысокой частотой осложнений, возможностью применения у беременных женщин и низкой стоимостью. Необходимо обратить особое внимание на отечественный препарат Арлет (амоксициллин (в форме тригидрата) и клавулановая кислота (в форме калиевой соли)). Препарат выпускается в различных дозировках (500/125 и 875/125 мг).

медицинский ^^^ совет 2014 | № 17

Назначение препарата основано на официальной инструкции, выпущенной и утвержденной производителем в 2008 г. Препарат разрешен к применению у детей (доза рассчитывается в зависимости от возраста ребенка и веса) и взрослых. Рекомендованная к назначению у пациентов с инфекционным обострением ХОБЛ доза будет зависеть от преморбид-ного фона пациента и тяжести обострения и основываться

на рекомендациях, изложенных в отечественных клинических рекомендациях и инструкции препарата.

С учетом значимости обострения ХОБЛ для прогноза заболевания его своевременная диагностика, профилактика и адекватная лечебная тактика, в т. ч. грамотное применение антибактериальной терапии, чрезвычайно важны для практической пульмонологии.

ЛИТЕРАТУРА

1. WHO. The World Health Report 2002. Reducing risks, promoting healthy life. MDI.WHR202.A. The World Health Organization, Geneva, 2002.

2. Murray CJ. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. C.J. Murray, A.D. Lopez. Lancet, 1997, 349: 1498-1504.

3. Lopez AD. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections. A.D. Lopez , K. Shibuya, C. Rao et al. Eur Respir J., 2006, 27 (2): 188-207.

4. Pauwels RA. Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). R.A. Pauwels, K.F. Rabe. Lancet, 2004, 364: 613-620.

5. Donaldson GC Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. G.C. Donaldson, T.A. Seemungal, A. Bhowmik, J.A. Wedzicha. Thorax, 2002, 57: 847-852.

6. Seemungal T.A. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. T.A. Seemungal, G.C. Donaldson, E.A. Paul et al. Am J Respir Crit Care Med, 1998. 157: 1418-1422.

7. Miravitlles M. Pharmacoeconomic evaluation of acute exacerbations of chronic bronchitis and COPD. M. Miravitlles., C. Murio., T. Guerrero et al. Chest. 2002, 121: 1449-1455.

8. Gunen H. Factors affecting survival of hospitalized patients with COPD. H. Gunen, S.S. Hacievliyagil, F. Kosar et al. Eur Respir J, 2005, 26: 234-241.

9. Soler-Cataluna JJ. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J.J. Soler-Cataluna, M.A. Martinez-Garcia, P. Roman Sanchez et al Thorax 2005, 60: 925-931.

10. Wedzicha J.A. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. J.A. Wedzicha, G.C Donaldson. Respir Care. 2003, 48 (12): 1204-13.

11. White AJ. Chronic obstructive pulmonary disease: 6. The aetiology of exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. AJ. White, S. Gompertz., R.A. Stockley. Thorax, 2003, 58: 73-80.

12. Gompertz S. Changes in bronchial inflammation during acute exacerbations of chronic bronchitis. S. Gompertz, C. O'Brien, D.L. Bayley et al. Eur Respir J., 2001, 17: 1112-1119.

13. Cote CG. Impact of COPD Exacerbations on Patient-Centered Outcomes. C.G. Cote, L.J. Dordelly, B.R. Celli. Chest. 2007, 131: 696-704.

14. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report. Bethesda, National Heart, Lung and Blood Institute; Update 2007, GOLD website (http://wwwgoldcopd.com).

15. Дворецкий Л.И. Инфекционные обострения ХОБЛ. Л.И. Дворецкий. Лечащий врач, 2007, (3): 80-84.

16. Anthonisen NR. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N.R. Anthonisen, J. Manfreda, C.P. Warren et al. Ann.. Intern. Med 1987, 106: 196-204.

17. Wedzicha JA. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. J.A. Wedzicha, G.C. Donaldson. Respir Care. 2003, 48(12): 1204-1213.

18. Monso E. Risk factors for lower airway bacterial colonization in chronic bronchitis. E. Monso, A. Rosell, G. Bonet et al. Eur Respir J, 1999, 13: 338-342.

19. Soler N. Airway inflammation and bronchial microbial patterns in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. N. Soler, S. Ewig, A. Torres et al. Eur Respir J, 1999, 14: 1015-1022.

20. Patel IS. Relationship between bacterial colonisation and the frequency, character, and severity of COPD exacerbations. I.S. Patel, T.A. Seemungal, M. Wilks et al. Thorax 2002, 57: 759-764.

21. White AJ. The aetiology of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. A.J. White, S. Gompertz, R.A. Stockle. Thorax, 2003, 58: 73-80.

22. Monso E. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease: a study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush. E. Monso, J. Ruiz, J. Manterola et al. AmJ Respir Crit Care Med, 1995, 152: 1316-1320.

23. Lieberman D. Serological evidence of Mycoplasma pneumoniae infection in acute exacerbation of COPD. D. Lieberman, . Lieberman D, M. Ben-Yaakov et al. Diagn Microbiol Infect Dis, 2002, 44 (1): 1-6.

24. Lieberman D. Infectious etiologies in acute exacerbation of COPD. D. Lieberman, D. Lieberman, M. Ben-Yaakov et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2001, 40: 95-102.

25. Soler N. Bronchial microbial patterns in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) requiring mechanical ventilation. N. Soler., A. Torres, S. Ewig et al. Am J Respir Crit Care Med, 1998, 157: 1498-1505.

26. Eller J. Infective exacerbations of chronic bronchitis: relation between bacteriologic etiology and lung function. J. Eller, A. Ede, T. Schaberg et al. Chest 1998, 113: 1542-1548.

27. Papi A, Infections and Airway Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Severe Exacerbations. A. Papi, C.M. Bellettato, F. Braccioni et al. Am J Respir Crit Care Med 2006, 173: 1114-1121.

28. Tashkin D. Smoking cessation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, placebocontrolled, randomised trial. D. Tashkin, R. Kanner, W. Bailey et al. Lancet 2001, 357 (9268): 1571-1575.

29. Casaburi R. The spirometric efficacy of once-daily dosing with tiotropium in stable COPD: a 13-week multicenter trial. The US Tiotropium Study Group. R. Casaburi, D.D. Jr Briggs., J.F. Donohue et al. Chest. 2000, 118: 1294-1302.

30. Vincken W. On behalf of the Dutch/Belgian Tiotropium Study Group. Improved health outcomes in patients with COPD during 1-yr's treatment with tiotropium. W. Vincken, J.A. van Noord, A.P.M. Greefhorst et al. Eur Respir J, 2002, 19: 209-216.

31. Barr RG. Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. R.G. Barr, J. Bourbeau, C.A Camargo, FS.F Ram. Thorax 2006, 61: 854-862.

32. Alsaeedi A. The effects of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. A. Alsaeedi, D.D. Sin, F.A. McAlister. Am J Med 2002, 113(1): 59-65.

33. Gartlehner Effecacy and safety of inhaled corticosteroids in patients with COPD a systematic review and meta analysis of health outcomes. Gartlehner et al. AnnFam Med 2006, 4: 253-262.

34. Wongsurakiat P. Acute respiratory illness in patients with COPD and the effectiveness of influenza vaccination: a randomized controlled study. P Wongsurakiat, K.N. Maranetra, C. Wasi et al. Chest 2004, 125 (6): 2011-2020.

35. Alfageme R. Clinical efficiacy of anti-pneumococcal vaccination in patients with COPD. R Alfageme, R Vazquez, N. Reyes, et al. Thorax, 2006, 61: 189-195.

36. Decramer M. Chronic obstructive pulmonary disease. Seminar. M Decramer et al. Lancet, 2012, 379: 1341-1351.

37. Woodhead M. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections-full version. M. Woodhead et al. Clin Microbiol Infect, 2011, 17 (6): 1-59.

38. Козлов Р.С. Динамика резистентности Streptococcus pneumonia к антибиотикам в России за период 1999-2009 года (результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС). Козлов Р.С. и соавт. Клин, микробиол. антимикроб. химиотер., 2010, 4: 329-341.