Влияние полиморфизмов I/D гена ангиотензинпревращающего фермента и С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы на течение дилатационной кардиомиопатии у детей

И . Е . Смирнов, А . Г Кучеренко, Н . Н. Шатилова, Л . М. Кузенкова

Журн. неврол. и психиатр. - 2009. - № 7. - С. 90-99.

4. Филиппович А. Н. Роль магнитно-резонансной томографии и миелинотоксической активности сыворотки крови в диагностике начального периода рассеянного склероза // Новости лучевой диагностики. - 2001. - № 1-2. - С. 70-72.

5. Rosenberg G. A. Matrix metalloproteinases and their multiple roles in neurodegenerative diseases // Lancet Neurol. - 2009. - Vol. 8, N 2. - P. 205-216.

6. Cauwe B., Opdenakker G. Intracellular substrate cleavage: a novel dimension in the biochemistry, biology and pathology of matrix metalloproteinases // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. - 2010. - Vol. 45, N 5. - P. 351-423.

7. Grocker J., GhorpadeA. Tissue inhibitor ofmetalloproteinase (TIMP)-1: the TIMPed balance of matrix metalloproteinases in the central nervous system // J. Neurosci. Res. - 2003. - Vol. 74, N 6. - P. 801-806.

8. Crocker S. J., Pagenstecher A., Campbell I. L. The TIMPs tango with MMPs and more in the central nervous system // J. Neurosci. Res. -2004. - Vol. 75, N 1. - P. 1-11.

9. Гайдамака Н. В., Паровичникова Е. Н., Завалишина Л. Э. и др. Значимость матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в норме, онкологии и онкогематологии // Тер. арх. - 2009. - Т. 81, № 7. - С. 91-96.

10. Yang Y., Hill J. W., Rosenberg G. A. Multiple roles of metalloproteinases in neurological disorders // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. -2011. - Vol. 99, N 2. - P. 241-263.

11. Candelario-JalilE., Yang Y., Rosenberg G. A. Diverse roles of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in neuroinflammation and cerebral ischemia // Neuroscience. - 2009. - Vol. 158, N 3. - P. 983-994.

12. Wojtowicz-Praga S. M., Dickson R. B., Hawkins M. J. Matrix metal-loproteinase inhibitors // Invest. New Drugs. - 1997. - Vol. 15, N 1.

- P. 61-75.

13. Romi F., HelgelandG., GilhusN. E. Serum levels of matrix metalloproteinases: implications in clinical neurology // Eur. Neurol. - 2012.

- Vol. 67, N 2. - P. 121-128.

14. Zhang H., Adwanikar H., Werb Z. et al. Matrix metalloproteinases and neurotrauma: evolving roles in injury and reparative processes // Nweuroscientist. - 2010. - Vol. 16, N 2. - P. 156-170.

15. Смирнов И. Е., Соболев С. С., Кучеренко А. Г. и др. Матариксные металлопротеиназы при хронической бронхолегочной патологии у детей // Рос. педиат. журн. - 2010. - № 6. - С. 11-14.

16. BernalF., Elias B., HartungH. P. et al. Regulation of matrix metalloproteinases and their inhibitors by interferon-beta: a longitudinal study in multiple sclerosis patients // Mult. Scler. - 2009. - Vol. 15, N 6. - P. 721-727.

17. Alexander J. S., Harris M. K., Wells S. R. et al. Alterations in serum MMP-8, MMP-9, IL-12p40 and IL-23 in multiple sclerosis patients treated with interferon-beta1b // Mult. Scler. - 2010. - Vol. 16, N 7.

- P. 801-809.

18. VilaltaA., SahuquilloBarris J., PocaM. A. Matrix metalloproteinases in neurological brain lesions: a new therapeutic target? // Rev. Neurol.

- 2010. - Vol. 51, N 2. - P. 95-107.

19. Boz C., Ozmenoglu M., Velioglu S. et al. Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase (TIMP-1) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis with interferon beta // Clin. Neurol. Neurosurg. - 2006. - Vol. 108, N 2. - P. 124-128.

20. Завалишин И. А., АлексееваH. С., Переседова А. В. Диагностика и лечение рассеянного склероза // Журн. неврол. и психиатр. -2012. - № 6. - С. 89-96.

21. Opdenakker G., Van Damme J. Probing cytokines, chemokines and matrix metalloproteinases towards better immunotherapies of multiple sclerosis // Cytokine Growth Factor Rev.- 2011. - Vol. 22, N 5-6. - P. 359-365.

22. Fainardi E., Castellazzi M., Tamborino C. et al. Potential relevance of cerebrospinal fluid and serum levels and intrathecal synthesis of active matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) as markers of disease remission in patients with multiple sclerosis // Mult. Scler.- 2009. -Vol. 15, N 5. - P. 547-554.

23. Benesová Y, Vasku A., Novotná H. et al. Matrix metalloproteinase-9 and matrix metalloproteinase-2 as biomarkers of various courses in multiple sclerosis // Mult. Scler. - 2009. - Vol. 15, N 3. - P. 316-322.

Поступила 17.04.12

Сведения об авторах:

Кучеренко Алла Георгиевна, доктор мед. наук, проф., вед. науч. сотр. лаб. патофизиологии с блоком радионуклидных исследований НИИ педиатрии ФГБУ НЦЗД РАМН; Шатилова Надежда Николаевна, аспирант отд-ния психоневрологии и психосоматической патологии НИИ педиатрии ФГБУ НЦЗД РАМН; Кузенкова Людмила Михайловна, доктор мед. наук, проф., зав. отд-нием психоневрологии и психосоматической патологии НИИ педиатрии ФГБу НЦЗД РАМН.

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 616.127-053.2-092:612.6.05]-07

Н. А. Березнева, Н. С. Аверьянова, О. Е. Громыко, А. П. Иванов, А. Ю. Асанов, Е. Н. Басаргина, В. Г. Пинелис

влияние полиморфизмов ш гена ангиотензинпревращающего

ФЕРМЕНТА И C677T гЕНА МЕТИЛЕНТЕТРАгИДРОФОЛАТРЕДУКТАЗЫ НА ТЕЧЕНИЕ ДИЛАТАЦИОННОЙ КАРДИОМИОПАТИИ У ДЕТЕЙ

Научный центр здоровья детей РАМН, 119961, Москва, Ломоносовский просп., 2, стр. 1

Представлены данные исследований полиморфизмов генов ангиотензинпревращающего фермента - АПФ (1Ю) и метилентетрагидрофолатредуктазы (С677Т) у 55 детей с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП). Установлено, что для больных с DD-генотиnом АПФ характерен дебют заболевания в школьном возрасте и чаще наблюдается медленно прогрессирующее и рецидивирующее течение болезни. У больных, имеющих 11-генотип, чаще наблюдалось благоприятное течение ДКМП. Пациенты с ДКМП, гомо- и гетерозиготные по Т-аллелю гена метилентетрагидрофолатредуктазы имеют более выраженные изменения структурно-функциональных показателей сердца и больший риск неблагоприятного исхода, чем больные, гомозиготные по С-аллелю.

Ключевые слова: дилатационная кардиомиопатия, полиморфизмы генов ангиотензинпревращающего фермента (!Ю), метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), генетическая диагностика

Berezneva N. A., Averyanova N. S, Gromyko, O. E., Ivanov A. P., Asanov A. Yu, Basargina E. N., Pinelis V. G.

EFFECT OF ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME GENE INSERTION/DELETION POLYMORPHISM AND METHYLE-NETETRAHYDROFOLATE REDUCTASE C677T POLYMORPHISM ON THE COURSE OF DILATED CARDIOMYOPATHY IN CHILDREN

Federal State budgetary Institution "Scientific Centre of Child Healthcare" of the Russian Academy of Medical Sciences, 2/62, Lomonosov avenue, Moscow, 119991

The data of studies of gene polymorphisms of angiotensin converting enzyme (ACE) and methylenetetrahydrofolate reductase (C677T) in 55 children with dilated cardiomyopathy (DCMP) are reported. For patients with DD genotype of ACE the debut of the disease at school age and more frequently observed slow progressive and relapsing course of the disease were established to be typically occur. In patients with II genotype benign course of DCMP was observed more frequently. Patients with DCMP, homozygous and heterozygous for the T-allele of the methylenetetrahydrofolate reductase gene have more pronounced changes in the structural and functional parameters of the heart and a greater risk of adverse outcome than compared with those homozygous for the C allele

Key words: dilated cardiomyopathy, polymorphisms of angiotensin-converting enzyme (I/D) genes, methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), genetic diagnosis

Заболевания сердечно-сосудистой системы, в том числе и дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), занимают ведущее место среди причин смерти во всех индустриально развитых странах мира. Развивающиеся часто осложнения, такие как сердечная недостаточность, тромбоэмболический синдром и нарушения ритма сердца, усугубляют течение основного заболевания, зачастую являясь непосредственной причиной неблагоприятного исхода [1, 2]. Это обусловливает необходимость более глубокого изучения патогенеза этого заболевания и выявления факторов риска развития осложнений.

Известна важная роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в механизмах развития различных сердечно-сосудистых заболеваний [3]. Так, участие ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в регуляции сосудистого тонуса реализуется через синтез ангиотензина II, оказывающего мощное вазоконстрикторное действие, а также через ускорение деградации брадикинина с развитием его относительного дефицита. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению синтеза N0 и повышению тонуса сосудов [4]. Важное значение имеет синтез АпФ в сердечной ткани, где он влияет на регуляцию роста кардиомиоцитов и сократительной функции миокарда [5].

в современной литературе также широко обсуждается значение гипергомоцистеинемии в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и возникновении ряда осложнений [6, 7]. Гомоцистеин приводит к эн-дотелиальной дисфункции путем ослабления сосудистого тонуса и тока крови в них, активации и адгезии воспалительных клеток и ослабления антитромботи-ческой функции эндотелиальных клеток. Можно предположить, что в сочетании со сниженной сократительной способностью миокарда, которая имеет место у больных Дкмп, это будет способствовать развитию

Для корреспонденции: Березнева наталия Анатольевна, канд. мед. наук, врач-кардиолог отд-ния восстановительного лечения детей с болезнями сердечно-сосудистой системы ФГБУ НЦЗД РАМН, e-mail:nberezn@mail.ru

микроциркуляторных и тромбоэмболических осложнений. кроме этого в экспериментах на животных доказана роль гомоцистеина в возникновении дисфункции кардиомиоцитов и развитии апоптоза [8].

Известно, что как активность АПФ, так и содержание гомоцистеина находится в организме под строгим генетическим контролем. Активность АпФ в значительной мере определяется 1/0-полиморфизмом гена АпФ. Данный полиморфизм обусловлен наличием или отсутствием вставки размером в 287 нуклеоти-дов в 16-м интроне гена. 1/О-полиморфизм гена приводит к формированию трех генотипов: ОО, ГО и II. Известно, что у больных с гипертрофической карди-омиопатией, имеющих ОЭ-генотип гена АПФ, более выражена гипертрофия миокарда, выявлено более высокое содержание АПФ в плазме крови и, возможно, в сердце и доказан более высокий риск внезапной смерти по сравнению с пациентами, имеющими II- и ГО-генотипы [9, 10].

Уровень гомоцистеина в крови в значительной мере определяется активностью фермента метиленте-трагидрофолатредуктазы (МЮТЯ), индуцирующего реакции реметилирования, посредством которых гомоцистеин восстанавливается до метионина. Среди существующих полиморфизмом гена МТЭТЯ клиническую значимость имеет полиморфизм С677Т. У лиц, имеющих Т-аллель и ТТ-генотип, в крови определяется более высокий уровень гомоцистенина, чем у СС-гомозигот [7, 11, 12].

Учитывая вышеизложенное, представляет интерес исследование полиморфизмов генов АПФ и МТОТЯ у пациентов с ДКМП с целью оценки их влияния на течение заболевания и эффективность проводимой комплексной терапии. в детском возрасте эти вопросы практически не изучены

Материалы и методы

Обследовано 55 детей с ДКМП в возрасте от 2 мес до 16 лет. Для верификации диагноза всем детям проводилось комплексное обследование, включающее ЭКГ, ЭхоКГ, ХМ ЭКГ, СМ АД, рентгенографию грудной клетки, биохимическое исследование. При необходимости проводилась компьютерная томография

Н . А. Березнева, Н. С . Аверьянова, О . Е . Громыко, А. П. Иванов, А. Ю . Асанов, Е . Н. Басаргина, В . Г Пинелис -11 -

органов грудной и брюшной полости с контрастированием сосудов, вирусологическое обследование. Все пациенты получали комплексную терапию, включающую ингибитор АПФ (и-АПФ), Р-адреноблокатор, диуретик, сердечный гликозид. характер течения ДКМП был прослежен у 49 детей, длительность наблюдения за ними составила в среднем 5,16 ± 3,34 года (минимально - 2 года). По характеру течения все больные с ДКМП были распределены на 4 группы: пациенты с благоприятным течением ДКМП (п = 25), медленно прогрессирующим (п = 11), быстропро-грессирующим (п = 1) и рецидивирующим течением (п = 12) [13].

Нами были исследованы !/В-полиморфизм гена АПФ и С677Т-полиморфизм гена МТОТЯ. В качестве контроля полиморфизмы указанных генов были также исследованы в популяции из 150 человек (дети в возрасте 10-15 лет).

В работе использовали образцы ДНК, выделенные из венозной крови. Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и рестрикционного анализа был исследован полиморфизм гена АПФ (УО-полиморфизм).

Полиморфизм гена МТЭТЯ С677Т изучался методом гибридизации на олигонуклеотидном биочипе. ДНК-биочип представляет собой подложку на предметном стекле с иммобилизованными флюоресцентными зондами, специфическими к определен-

12 3 4

ио [] ю Щи

Распределение ¡Ю-полиморфизма гена АПФ в зависимости от варианта течения ДКМП у детей.

1 - контрольная группа; 2 - благоприятное течение; 3 - медленно прогрессирующее течение; 4 - рецидивирующее течение.

ным генетическим вариантам [14]. Флюоресцентный сигнал с ячеек биочипа детектировался с помощью специального сканера (производства «Регкт-Е1шег», США) и анализировался специальной компьютерной программой. Полученные данные обрабатывались методом вариационной статистики с использованием статистических программ Prizma4, ЕХЕЕЬ. BЮSТAТ. Для проверки исследуемых групп на репрезентативность изучено соответствие распределения аллелей и генотипов закону Харди-Вейнберга (соответствие наблюдаемого полиморфизма ожидаемому). Для анализа использован критерий %2. Уровень значимости был принят при p < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Таблица 1

Изменения эхокардиографических показателей при ДКМП у больных с полиморфизмами гена АПФ

Генотип Показатель Исходные данные На фоне терапии

DD (n = 20) КДР, % от должной величины 162,18 ± 27,45 148,41 ± 27,14

КСР, % от должной величины 204,76 ± 45,06 169,68 ± 45,66*

ФВ, % от должной величины 36,95 ± 9,29 49,41 ± 10,8**

V1/V2 1,23 ± 0,31# 1,42 ± 0,32

ID (n = 22) КДР, % от должной величины 154,18 ± 34,98 140,4 ± 35,68*

КСР, % от должной величины 187,74 ± 53,46 161,55 ± 52,95*

ФВ, % от должной величины 41,05 ± 12,77 52,95 ± 15,5**

V1/V2 1,58 ± 0,34 1,78 ± 0,4

II (n = 7) КДР, % от должной величины 149,11 ± 32,63 130,52 ± 30,09

КСР, % от должной величины 190,12 ± 49,43 147,26 ± 33,85

ФВ, % от должной величины 34,33 ± 10,31 51,0 ± 12,13*

V1/V2 1,52 ± 0,3 1,84 ± 0,43

Примечание. # - p < 0,05 по сравнению с ID-полиморфизмом; * - p < 0,05 - с исходными данными; ** - p < 0,01 - с исходными данными.

При изучении влияния I/D-полиморфизма гена АПФ на течение ДКМП выявлено, что у больных с прогрессирующим и рецидивирующим течением ДКМП отмечается более частая встречаемость D-аллеля и DD-генотипа гена АПФ (см. рисунок), чем при благоприятном течении заболевания. Так, при рецидивирующем и медленно прогрессирующем течении заболевания у большинства пациентов (у 57 и 60% соответственно) выявлен DD-генотип гена, тогда как при благоприятном течении ДКМП у 29%. При исследовании аллельного полиморфизма выявлено, что D-аллель гена АПФ достоверно чаще встречался у пациентов с медленно прогрессирующим течением заболевания по сравнению с благоприятным (%2 = 4,16; p = 0,04).

При проведении анализа эхокардиографических показателей установлено, что наиболее выраженные структурно-функциональные нарушения наблюдались у пациентов с DD-генотипом, в то время как у гомозигот по I-аллелю выявлены наименьшие нарушения, терапия этих больных была более эффективной (табл. 1).

Мы не выявили значимой зависимости проявлений желудочковых нарушений ритма сердца от I/D-генотипа АПФ; желудочковые нарушения ритма сердца I-V градации по Lawn регистриро-

вались у 14 пациентов с DD-генотипом и 15 больных с ID-генотипом (p = 0,38). При II-генотипе аритмия I—III градации по Lawn выявлена только у 3 пациентов.

Неблагоприятные исходы заболевания выявлены при всех генотипах: в 1 случае у пациента с DD-генотипом, в 2 - с ID-генотипом (+1 случай трансплантации сердца) и у 1 пациентки с II-генотипом гена АПФ.

Таким образом, у больных с ДКМП, гомозиготных по I-аллелю гена АПФ, отмечается менее выраженное нарушение структурно-функциональных параметров сердца и более выраженный ответ на комплексную терапию, чем у гетерозигот и DD-гомозигот. Нами был проведен анализ течения ДКМП в зависимости от дебюта заболевания. Выявлено, что у пациентов с II-генотипом чаще наблюдалось благоприятное течение болезни, а у 5 из 7 больных дебют заболевания пришелся на ранний возраст. У большинства пациентов, заболевших в возрасте старше 3 лет, был выявлен DD-генотип гена АПФ, причем большая часть из них заболела в школьном возрасте. можно предположить, что у пациентов с DD-генотипом имеет место выраженная компенсаторная активация нейрогуморальных систем (САС и РААС) в дебюте болезни. Вследствие этого самочувствие детей некоторое время остается неплохим, что способствует поздней диагностике ДКМП. Однако при длительной активации РААС поддерживаются высокие значения активности ренина, содержания альдостерона, анги-отензина II как в плазме, так и на тканевом уровне, что приводит к ремоделированию миокарда [15]. Если причина поражения миокарда не устранена, то происходит дальнейшая активация процессов, связанных с механическим перерастяжением стенок сердца, прогрессирующая потеря кон-трактильных элементов в результате усиления апоптоза и некроза кардиомиоцитов и имеющее место патологическое ремоделирование может стать необратимым. Вероятно, поэтому у большинства пациентов с DD-генотипом наблюдалось более тяжелое течение ДКМП.

У обследованных больных с ДКМП частота С677Т полиморфизмов гена MTHFR не отличалась от таковой в контрольной группе (х2 = 0,02; p = 0,97 для СС-генотипа; х2 = 0,04; p = 0,95 и X2 = 0,05; p = 0,83 для СТ- и ТТ-генотипов соответственно). 26 пациентов были гомозиготны по С-аллелю. Нами не было выявлено существенных различий в распределении генотипов в зависимости от характера течения заболевания; благоприятное течение выявлено у 14 больных с СС-генотипом гена MTHFR (С677Т); 8 с СТ-и 3 с ТТ-генотипами; медленно прогрессирующее - у 5 детей, гомозиготных по С-аллелю, 1, гомозиготного по Т-аллелю и 5 гетерозигот; рецидивирующее - у 8 пациентов с СС- и 4 с СТ-генотипами. Быстро прогрессирующее течение наблюдалось у одного ребенка, гетерозиготного по гену MTOFR.

Для оценки влияния генотипов МТЭТГ (С677Т) на течение ДКМП проведен анализ основных эхокардиографических показателей.

Нами не было выявлено значимых различий показателей ЭхоКГ у больных с СТ- и ТТ-генотипами. Так, переднезадний размер полости левого желудочка в период диастолы (КДР) у пациентов с СТ-генотипом составил 173,01 ± 26,3% от должной величины, а при ТТ-генотипе - 170,38 ± 38,6%. Переднезадний размер полости левого желудочка в период систолы (КСР) составил соответственно 219,84 ± 41,18 и 213,14 ± 48,3%, а фракция выброса (ФВ) - 33,95 ± 10,38 и 38,5 ± 4,04%. Учитывая это, а также недостаточное для статистической обработки количество пациентов с ТТ-генотипом (п = 4), мы объединили больных с наличием Т-аллеля в одну группу. при проведении анализа были выявлены статистически значимые различия в нарушении структурно-функциональных показателей сердца между пациентами, имеющими Т-аллель гена МТЭТЯ (С677Т), и СС-гомозиготными больными (табл. 2). Это свидетельствует о влиянии Т-аллеля гена МТЭТЯ на процессы ремоделирования у больных с ДКМП.

На фоне комплексной терапии улучшение отмечалось у пациентов в обеих группах, однако у пациентов с СТ- и ТТ-генотипами был выявлен более выраженный ответ на терапию, вследствие чего достоверные различия между подгруппами нивелировались. в этой же подгруппе отмечалось статистическое значимое улучшение диастолической функции миокарда (р < 0,05) на фоне терапии.

Нами не выявлено зависимости характера нарушений ритма сердца от генотипа 677 С/Т гена МТЭТЯ.

Таблица 2

Изменения эхокардиографических показателей при ДКМП у больных с полиморфизмами гена MTHFR

Генотип Показатель Исходные данные На фоне терапии

СС (n = 27) КДР, % от должной величины 146,27 ± 30,46 139,53 ± 27,8

КСР, % от должной величины 178,94 ± 48,48 155,64 ± 46,9**

ФВ, % от должной величины 41,59 ± 11,62 53,0 ± 11,94**

V1/V2 1,47 ± 0,30 1,62 ± 0,48

СТ + ТТ (n = 22) КДР, % от должной величины 172,55 ± 27,8" 148,59 ± 32,78**

КСР, % от должной величины 218,68 ± 41,38** 177,51 ± 58,21**

ФВ, % от должной величины 34,74 ± 9,67* 48,95 ± 14,6***

V1/V2 1,44 ± 0,39 1,7 ± 0,38*

Примечание. # - р < 0,05 по сравнению с СС-полиморфизмом; ## - р < 0,01 - с СС-полиморфизмом; * - р < 0,05 - с исходными данными; ** -р < 0,001 - с исходными данными; *** -р < 0,0001 - с исходными данными.

Н . А. Березнева, Н. С . Аверьянова, О . Е . Громыко, А. П. Иванов, А. Ю . Асанов, Е . Н. Басаргина, В . Г Пинелис

-13 —

При анализе исходов заболевания отмечено, что 1 летальный случай имел место у пациента с СС-генотипом и 3 - у больных с СТ-генотипом. Один гетерозиготный пациент перенес трансплантацию сердца.

Таким образом, у пациентов с ДКМП, гомо- и гетерозиготных по Т-аллелю МТЭТЯ выявлено более тяжелое течение заболевания, а также более высокий риск развития неблагоприятного его исхода. При СТ-и ТТ-генотипах исходно отмечались более выраженная дилатация полости левого желудочка ^ < 0,01) и большее снижение сократительной способности миокарда (^ < 0,05), чем у больных, гомозиготных по С-аллелю (СС-генотип). Мы предположили, что более выраженные морфофункциональные изменения сердца у пациентов с ТТ- и СТ-генотипами могут быть отчасти связаны с развитием нарушения микроциркуляции в коронарных артериях и как следствие этого гипоксическим поражением кардиомиоцитов.

Учитывая, что сочетание некоторых генетических детерминантов может оказывать кумулятивное влияние в отношении фенотипа заболевания, нами был проведен соответствующий анализ. 11 больных, гомозиготных по Э-аллелю гена АПФ, были гомо- или гетерозиготны по Т-аллелю гена МТОТЯ. Однако частота выявления сочетания генов не имела различий по сравнению с контрольной группой (%2 = 0,015; p = 0,90). При анализе генотипов пациентов, имевших летальный исход заболевания или перенесших трансплантацию сердца, было выявлено, что в 4 из 5 случаев они оказались гетерозиготными по гену МТЭТЯ и гомо-или гетерозиготными по Э-аллелю гена АПФ. Только 1 пациентка с семейной формой ДКМП, у которой отмечался неблагоприятный исходом болезни, имела СС-генотип гена МТОТЯ и ОЭ-генотип гена АПФ.

Таким образом, в настоящее время не вызывает сомнений, что ДКМП является мультифакторным заболеванием. На его течение и исход оказывают влияние многие факторы (генетические, инфекционные, токсические). В результате проведенных исследований установлено, что тяжесть ДКМП может в определенной мере определяться генами АПФ (ЭЛ) и МТЭТЯ (С677Т). Это, вероятно, связано с высокой активностью АПФ и как следствие высокой концентрацией ангиотензина II и более распространенным фиброзом в миокарде [15], а также высоким уровнем гомоцистеина, что приводит к нарушению микроциркуляции [6, 7, 11]. Известно, что витамин В6, В12 и фолиевая кислота снижают уровни гомоци-стеина, способствуя его превращению в метионин или цистеин [7]. На наш взгляд, одним из способов улучшения микроциркуляции и профилактики тром-боэмболических нарушений у пациентов с недостаточностью кровообращения, гомо- и гетерозиготных по Т-аллелю гена МТОТЯ может быть назначение витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты.

Также нельзя исключить, что гены, кодирующие АПФ и образование метионина, хотя и не являются причиной возникновения заболевания, могут способствовать реализации патологического действия других генетических детерминантов.

Определение полиморфизмов генов МТЭТЯ и АПФ может быть дополнительным критерием оцен-

ки тяжести ДКМП у детей и способствовать проведению мероприятий по профилактике тромбоэмболи-ческих осложнений.

ЛИТЕРАТУРА

1. Allender S., Scarborough P., Peto V. et al. European Disease Statistics. 2008 ed. Available at: http://www.heartstats.org. Accessed June 2, 2010.

2. Hzu D. T., Pearson G. D. Heart failure in children: history, etiology, and pathophysiology // Circ. Heart Fail. - 2009. - Vol. 2. - P. 63-70.

3. Unger T., Li J. The role of the renin-angiotensin-aldosterone system in heart failure // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2004. -Vol. 5, N 1 (suppl. 1). - P. S7-S10.

4. волин М. с., Дэвидсон К. А., Камински П. М. и др. Механизмы передачи сигнала оксидант-оксид азота в сосудистой ткани // Биохимия. - 1998. - Т. 63, № 7. - С. 958-965.

5. степанов в. а., Пузырев К. в., спиридонова М. Г. и др. Полиморфизм ангиотензинпревращающего фермента и NO-синтазы у лиц с артериальной гипертензией, гипертрофией левого желудочка и гипертрофической кардиомиопатией // Генетика. - 1998.

- Т. 34, № 11. - С. 1578-1581.

6. Черникова И. в., Куликов в. П. Сосудодвигательная функция эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца с различной концентрацией гомоцистеина в крови // Ультразвук. и функц. диагн. - 2006. - № 3. - С. 52-57.

7. Мирошниченко И. И., Птицына с. н., Кузнецова н. н., Калмыков Ю. Гомоцистеин - предиктор патологических изменений в человеке // Рус. мед. журн. - 2009. - № 4. - С. 224-228.

8. WangX., Cui L., Joseph J. et al. Homocysteine induces cardiomyo-cyte dysfunction end apoptosis through p38 MAPK-mediated increase in oxidant stress // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2012. - Vol. 52, N

3. - P. 753-760.

9. IbichiniF., Steffeino G., DellavalleA. et al. Plasma activity and insertion/deletion polymorphism of angiotensin-1 converting enzyme. A major risk factor and a marker of risk for coronary stent restenosis // Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 147-154.

10. Березневан. А., Аверьянован. с., Громыко О. Е. и др. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы у детей с гипертрофической кардиомиопатией // Вопр. диагн. в педиатр. - 2011. - Т. 3, № 4. - С. 21-24.

11. AkarN., AkarE., Akcay R. et al. Effect of methylenetetrahydrofolate reductase 677 C-T 1298 AC, and 1317 T-C on factor V 1691 mutation in Turkish deep vein thrombosis patients // Thromb. Res. - 2000.

- Vol. 97. - P. 163-167.

12. Angius A., Simpore J., Persico I. et al. Methylenetetrahydrofilate reductase gene polymorphisms in Burkina Faso: Impact on plasma fasting homocyteine and after methionine loading test // Clin. Lab. -2007. - Vol. 53, N 1-2. - P. 29-33.

13. Басаргина Е. н. Кардиомиопатии у детей, сопровождающиеся синдромом хронической сердечной недостаточности: Автореф. дис. д-ра мед. наук. - М., 2003.

14. Глотов А. с., вашукова Е. с., Полушкина Л.Б. и др. Диагностика наследственно-обусловленных заболеваний у детей с помощью ДНК-микрочиповой технологии // Вопр. диагн. и педиат. - 2009.

- Т. 1, № 1. - С. 14-17.

15. Моисеев в. с. Сердечная недостаточность. - 2000. - Т. 1, № 4. -С. 121-130.

Поступила 26.03.12

Сведения об авторах:

Аверьянова Наталья Сергеевна, канд. биол. наук, ст. научный сотрудник лаборатории мембранологии с группой генетических исследований ФГБУ НЦЗД РАМН, e-mail:belka1973@gmail. com; Громыко Ольга Евгеньевна, канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. мембранологии с группой генетических исследований; Иванов Александр Петрович, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния ультразвуковой диагностики ФГБУ НЦЗД РАМН; Асанов Алий Юрьевич, доктор мед. наук, проф., вед. науч. сотр. лаб. мембранологии с группой генетических исследований ФГБУ НЦЗД РАМН; Басаргина Елена Николаевна, доктор мед. наук, проф., руководитель кардиологического отд-ния ФГБУ НЦЗД РАМН; e-mail:basargina@nczd. ru; Пинелис Всеволод Григорьевич, доктор мед. наук, проф., руководитель лаб. мембранологии с группой генетических исследований ФГБУ НЦЗД РАМН; pinelis@mail.ru