Блокатор васкулогенной мимикрии восстанавливает чувствительность резистентных клеток меланомы к ДНК-повреждающим агентам

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

19

Результаты. Эффективность цисплацела в качестве противоопухолевого средства послеоперационной локальной химиотерапии супратенториальных глиом головного мозга (Grade III—IV) в сочетании с лучевой терапией оценивается как положительная: наблюдалось достоверное увеличение продолжительности безрецидивного периода с 31,9 ± 2,8 (контрольная группа) до 50,8 ± 3,2 нед (опытная группа) (p < 0,05) и продолжительности жизни больных более чем в 2 раза — с 211,0 ± 21,4 до 427,5 ± 28,4 дня. Кумулятивная выживаемость (life table method) в основной группе была выше, чем в контрольной, что также свидетельствует о большей эффективности цисплацела в сравнении с нативным цисплатином. У пациентов с высокозлокачественными глиомами головного мозга в возрасте < 50 лет с радикально или субтотально удаленной опухолью использование цисплацела позволило статистически значимо увеличить как медиану выживаемости — с 14 до 21 мес, так и 1-, 3- и 5-летнюю выживаемость — с 67,6 ± 10,1; 12,1 ± 7,9 и 12,1 ± 7,9 % до 90,9 ± 6,1; 25,3 ± 10,9 и 16,8 ± 10,0 % соответственно (р = 0,048). Местное применение цисплацела после нерадикальных удалений первичных и рецидивных опухолей различной локализации на голове и шее привело к полному выздоровлению 51 % пациентов и сокращению количества рецидивов в среднем на 25—40 % по сравнению с контрольной группой больных, что свидетельствует об эффективности местного применения препарата цисплацел.

Заключение. Показана эффективность лекарственного препарата цисплацел.

П.М. Бычковский1. Т.Л. Юркштович1, С.О. Соломевич1, Н.В. Голуб1, Ф.Н. Капуцкий1, М.Ю. Ревтович2, А.А. Кладиев3, А. И. Шмак2, Е.Н. Александрова2, Ю.П. Истомин2 МЕХАНИЗМ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ВЕЩЕСТВА ПРОСПИДИНА ИЗ ГИДРОГЕЛЕЙ МОДИФИЦИРОВАННОГО ДЕКСТРАНА НИИФХПБГУ, Минск, Республика Беларусь; 2ГУ «РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова», агрогородок Лесной, Республика Беларусь; 3ООО «Биотехнологическая компания ТНК», Москва

Введение. Разработка новых систем направленной доставки биологически активных веществ, которые в большинстве случаев являются комбинацией лекарств с полимерным носителем, явлется крайне актуальной в настоящее время. Включение эффективных биологически активных веществ в состав высокомолекулярных соединений изменяет фармакокинетический профиль лекарств, что приводит к изменению терапевтического эффекта активного вещества, пролонгированию его действия, снижению количества побочных эффектов и позволяет сократить общее количество вводимого биологически активного вещества и оптимизировать его активность.

Цель исследования — изучение высвобождения проспи-дина из гелеобразующего декстрана с фосфорнокислыми и карбаматными группами (ФКД) для создания пролонгированных биодеградируемых полимер-лекарственных форм.

Материалы и методы. В качестве полимеров — носителей проспидина использовали образцы ФКД с содержани-

ем фосфорнокислых групп 1,7—3,7 ммоль/г и степенью набухания 10—222 г/г. Процесс иммобилизации проспидина образцами ФКД был изучен с помощью методов электронной микроскопии, центрифугирования, лиофильного высушивания, а также химических методов анализа.

Результаты. Установлено, что взаимодействие проспидина с ФКД происходит в основном по механизму физической адсорбции, также часть цитостатиков связывается по ионообменному механизму. Для всех кривых выделения проспидина через целлофановую мембрану в фосфатный буферный раствор, имитирующий физиологическую среду, характерно наличие нескольких участков, обусловленных различными фазами процесса выделения цитостатика из ФКД. Показано, что около 30—40 % цитостатика высвобождается из фазы носителя в течение 10 ч, 60—80 % — в течение 30 ч, дальнейшее высвобождение поддерживается за счет биодеградации полимера. Полученные лекарственные формы деградируют в фосфатном буферном растворе, моделирующем биологические среды организма, в течение 20—40 дней в зависимости от степени сшивания гидрогелей. В результате проведенных доклинических испытаний противоопухолевой эффективности проспидина и его ги-дрогелевой формы в опытах на животных с перевитыми гепатомой Зайдела, саркомой М-1 и саркомой Йенсена установлено, что пролонгированная форма проспидина с массовым соотношением 1:1 обеспечивает повышение противоопухолевой активности по сравнению с исходным проспидином, увеличение продолжительности терапевтического действия, а также рост числа излечиваемых животных.

Заключение. Создание новых гидрогелевых форм про-спидина позволило значительно пролонгировать высвобождение цитостатика и увеличить его противоопухолевую эффективность.

А.А. Вартанян, М.А. Барышникова, О. С. Бурова, Л. В. Эктова, З.С. Шпрах БЛОКАТОР ВАСКУЛОГЕННОЙ МИМИКРИИ ВОССТАНАВЛИВАЕТ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ РЕЗИСТЕНТНЫХ КЛЕТОК МЕЛАНОМЫ К ДНК-ПОВРЕЖДАЮЩИМ АГЕНТАМ ФГБУ«РОНЦим. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Введение. Классические подходы: к лечению опухолей, такие как химиотерапия и лучевая терапия, в случае метастатической меланомы дают недостаточно выраженные эффекты. Агрессивное распространение заболевания на ранних стадиях и резистентность меланомы к обычным методам лечения объясняют высокую летальность при меланоме. Лекарственная устойчивость остается одной из основных причин клинического прогрессирования метастатической меланомы.

Цель исследования — изучение вовлечения васкулоген-ной мимикрии (ВМ) в становление лекарственной резистентности при меланоме и выяснение способности производного индолокарбазолов ЛХС-1269 блокировать ВМ на модельной клеточной линии меланомы, резистентной к ДНК-повреждающим агентам.

Материалы и методы. В работе использовали клеточную линию метастатической меланомы человека те1 II, противоопухолевые препараты аранозу, стрептозотоцин, цисплатин (ЦП) и новое соединение — производное индо-

20 МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

локарбазолов ЛХС-1269. Применяли следующие методы: 2D- и ЗО-культивирование клеток, фенотипирование клеток в реакции прямой иммунофлуоресценции, детекцию апоптотических клеток с помощью двойного окрашивания Annexin-V-FITS/PI и определение активной каспазы-3 проточной цитометрией.

Результаты. Методом искусственной стимуляции апоп-тоза противоопухолевым препаратом из группы производных нитрозомочевины аранозой создана резистентная модельная клеточная линия меланомы mel Il. Исследование фенотипа резистентных к аранозе клеток меланомы mel Il выявило снижение в 3 раза экспрессии CD63, в 86 раз CD54 и в 460 раз CD117, что указывало на переход клеток в фазу агрессивного роста. Клетки mel Il оказались резистентны также к другим противоопухолевым препаратам — стрепто-зотоцину и ЦП. В отличие от клеток mel Il дикого типа, резистентные клетки mel Il формировали на матригеле сосу-дистоподобные структуры, что является in vitro тестом ВМ. Соединение ЛХС-1269 блокировало ВМ на резистентных клетках mel Il. При исследовании индукции апоптотической гибели соединением ЛХС-1269 в комбинации с противоопухолевыми препаратами аранозой или ЦП показано, что на резистентной линии mel Il соединение ЛХС-1269 восстанавливало чувствительность клеток к аранозе и ЦП.

Заключение. В работе впервые обсуждается роль блокирования ВМ как движущей силы восстановления чувствительности резистентных клеток меланомы к ДНК-по-вреждающим агентам. Полученные нами результаты позволяют поднять вопрос о существовании нового терапевтического подхода в лечении меланомы.

Д. П. Веевник1, А. С. Федулов2, Т. Л. Юркштович3, Н.К. Юркштович3

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ НЕЙРОЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА GRADE II-IV С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ЛОКАЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ТЕМОДЕКСОМ

1УЗ «ГКБ скорой медицинской помощи», Минск,

Республика Беларусь;

2УО БГМУ, Минск, Республика Беларусь;

3УНПРУП«Унитехпром БГУ», Минск, Республика Беларусь

Введение. Несмотря на постоянное совершенствование хирургии удаления опухолей головного мозга, при использовании хирургического этапа — максимально возможного удаления объемного образования с минимальным повреждением окружающей ткани мозга и с последующим химио/радиотерапевтическим воздействием на резидуаль-ную часть опухоли, сохраняются низкая выживаемость, высокая смертность и инвалидизация пациентов, особенно при опухолях высокой степени злокачественности, в том числе среди социально активной популяции. Сказанное делает очевидным необходимость совершенствования существующих и разработки новых технологий лечения пациентов данной группы.

Цель исследования — повысить эффективность комбинированного лечения пациентов с нейроэпителиальными опухолями головного мозга супратенториальной локализации путем применения интраоперационной локальной химиотерапии (ХТ).

Материалы и методы. Открытое, контролируемое, сравнительное, проспективное, рандомизированное исследование с параллельными группами. Отследить конечные точки исследования удалось у 128 пациентов с внутримоз-говыми опухолями: у 39 в основной и у 89 в контрольной группе. Для локальной ХТ использовали препарат темодекс.

Результаты. Медиана выживаемости пациентов с опухолями Grade III—IV супратенториальной локализации на фоне интраоперационной химиолучевой терапии увеличилась при радикальном удалении опухоли с 44,6 (11,15 мес) до 78,6 нед (19,65 мес) (WW = 12,6; р = 0,0001). У пациентов с высокозлокачественными опухолями Grade III—IV при применении химиолучевой терапии безрецидивный период составил 59,0 нед (14,75 мес), тогда как в контроле он был 34,0 нед (8,5 мес) (WW = 26,0; p = 0,0001). При этом медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов основной группы с наиболее злокачественными опухолями Grade IV достигала 56,0 нед (14.0 мес), а в контрольной — 31,5 (14,0-100,0) нед (7,875 мес) (WW = 26,2; p = 0,0001). Одногодичная кумулятивная доля выживших пациентов с опухолями Grade III-IV в основной группе составила 72,7 %, в контрольной - 20,8 % (WW = 20,6; р = 0,0001).

Заключение. Проведенное исследование противоопухолевой активности препарата темодекс в качестве средства для локальной ХТ опухолей Grade II-IV в комбинации с адъ-ювантной химиолучевой терапией указывают на достижение при этом вполне сопоставимых с препаратами глиадел и ци-сплацел результатов в части повышения общей выживаемости и продолжительности безрецидивного периода.

М.С. Воронцова1, Н.Б. Морозова1, Т.А. Кармакова1,

A.А. Панкратов1, Т.Н. Андреева1, Е.А. Плотникова1, Р. И. Якубовская1, О.А. Сморызанова2, В.М. Петриев2,

B. Г. Скворцов2, А.А. Розенкранц3,4, Т.А. Сластникова3, Т.Н. Лупанова3, А.С. Соболев3, 4

ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ РАДИОКОНЪЮГАТА НА ОСНОВЕ МОДУЛЬНОГО НАНОТРАНСПОРТЕРА, СОДЕРЖАЩЕГО ЛИГАНД - ЭПИДЕРМАЛЬНЫЙ ФАКТОР РОСТА

1МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУНМИРЦ

Минздрава России, Москва;

2МРНЦ им. А. Ф. Цыба - филиал ФГБУ НМИРЦ

Минздрава России, Обнинск;

3ИБГ РАН, Москва;

4Биологический факультет ФГАОУВО

«МГУ им. М.В. Ломоносова», Москва

Введение. Модульный нанотранспортер (МНТ) — рекомбинантный белок, состоящий из различных модулей, которые обеспечивают возможность присоединения радионуклида, связывание конструкции с поверхностными рецепторами клеток и доставку радиоконъюгата в ядро клетки. Функциональная активность МНТ позволяет сосредоточить повреждающее действие радиации в ткани-мишени.

Цель исследования — медико-биологическое изучение МНТ, содержащего в качестве лигандного модуля эпидер-мального фактора роста (ЭФР) человека, а в качестве терапевтического радионуклида — эмиттер электронов Оже, индий-111 (1UIn).