СОЛЬ ПРИСОЕДИНЕНИЯ АГОНИСТА РЕЦЕПТОРА S1P1 И ЕЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ

1. Натриевая соль соединения, представленного формулой A, имеющая структуру, представленную следующей формулой
.
2. Натриевая соль по п. 1, где натриевая соль по существу находится в кристаллическом состоянии и предпочтительно является негидратированной, гидратированной или несольватированной.
3. Кристаллическая форма натриевой соли по п. 1 или 2, где при облучении Cu-Kα-излучением кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими пиками при следующих значениях угла 2θ: 4,4±0,2°, 6,6±0,2°, 14,7±0,2° и 17,2±0,2°.
4. Кристаллическая форма по п. 3, где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими пиками при следующих значениях угла 2θ со следующими относительными значениями интенсивности:
предпочтительно кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на фиг. 2.
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
5. Кристаллическая форма по п. 3 или 4, где кристаллическая форма характеризуется инфракрасным спектром, полученным с использованием преобразования Фурье, имеющим характеристические пики при длинах волн 1560 см, 1505 см, 1476 см, 1417 см, 1365 см, 1276 см, 885 см, 849 см и 756 см.
6. Способ получения натриевой соли или ее кристаллической формы по любому из пп. 1-5, включающий следующие стадии:
смешивание соединения, представленного формулой A, и гидроксида натрия в молярном соотношении 1:1-1:5 в растворителе, выбранном из группы, состоящей из C1-C4-спирта, C3-C4-кетона, C4-C6-эфира, воды, нитрила или их смеси, для осуществления реакции; удаление растворителя после завершения реакции; и выполнение высушивания;
предпочтительно растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, ацетона, диэтилового эфира, воды, ацетонитрила или их смеси;
предпочтительно молярное соотношение соединения, представленного формулой A, и гидроксида натрия составляет 1:1,0-1:1,3;
предпочтительно реакцию проводят при 10-60ºC, более предпочтительно при комнатной температуре; предпочтительно реакцию проводят при перемешивании, и время перемешивания составляет 1-48 ч, более предпочтительно 3-24 ч;
предпочтительно высушивание проводят под вакуумом, и температура высушивания составляет 10-60ºC, более предпочтительно 10-40ºC;
предпочтительно время высушивания составляет 1-48 ч, более предпочтительно 1-24 ч;
предпочтительно отношение массы соединения, представленного формулой A, к объему растворителя в данном способе составляет 1 мг:1 мл-50 мг:1 мл, более предпочтительно 2,5 мг:1 мл-41 мг:1 мл.
7. Сульфат соединения, представленного формулой A, имеющий структуру, представленную следующей формулой
.
8. Сульфат по п. 7, где сульфат по существу находится в кристаллическом состоянии и предпочтительно является негидратированным, гидратированным или несольватированным.
9. Кристаллическая форма сульфата по п. 7 или 8, где при облучении Cu-Kα-излучением кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими пиками при следующих значениях угла 2θ: 5,4±0,2°, 8,1±0,2°, 14,8±0,2°, 16,7±0,2° и 18,3±0,2°.
10. Кристаллическая форма по п. 9, где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими пиками при следующих значениях угла 2θ: 5,4±0,2°, 8,1±0,2°, 14,8±0,2°, 15,6±0,2°, 16,7±0,2°, 18,3±0,2°, 21,0±0,2°, 22,0±0,2°, 22,9±0,2°, 25,2±0,2° и 26,3±0,2°;
предпочтительно кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими пиками при следующих значениях угла 2θ со следующими относительными значениями интенсивности:
более предпочтительно кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на фиг. 6.
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
11. Кристаллическая форма по п. 9 или 10, где кристаллическая форма характеризуется инфракрасным спектром, полученным с использованием преобразования Фурье, имеющим характеристические пики при длинах волн 1733 см, 1438 см, 1346 см, 1230 см, 1184 см, 1109 см, 1063 см, 1009 см, 885 см, 854 см и 758 см.
12. Способ получения сульфата или его кристаллической формы по любому из пп. 7-11, включающий следующие стадии:
получение суспензии или раствора соединения, представленного формулой A, и суспензии или раствора серной кислоты в растворителе, выбранном из группы, состоящей из C1-C4-спирта, C3-C4-кетона, циклического эфира, нитрила, воды или их смеси соответственно; смешивание суспензии или раствора соединения, представленного формулой A, и серной кислоты в молярном соотношении 1:0,4-1:10 для осуществления реакции; удаление растворителя после завершения реакции; и выполнение высушивания;
предпочтительно растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, ацетона, тетрагидрофурана, воды, ацетонитрила или их смеси;
предпочтительно молярное соотношение соединения, представленного формулой A, и серной кислоты составляет 1:0,4-1:7,9;
предпочтительно реакцию проводят при -10-60ºC, более предпочтительно при 10-40ºC; предпочтительно реакцию проводят при перемешивании, и время перемешивания составляет 1-72 ч, более предпочтительно 1-24 ч;
предпочтительно температура высушивания составляет 10-60ºC, более предпочтительно 10-40ºC;
предпочтительно время высушивания составляет 1-48 ч, более предпочтительно 1-24 ч;
предпочтительно отношение массы соединения, представленного формулой A, к объему растворителя в данном способе составляет 1 мг:1 мл-50 мг:1 мл, более предпочтительно 4 мг:1 мл-35 мг:1 мл.
13. Малеат соединения, представленного формулой A, имеющий структуру, представленную следующей формулой
.
14. Малеат по п. 13, где малеат по существу находится в кристаллическом состоянии и предпочтительно является негидратированным, гидратированным или несольватированным.
15. Кристаллическая форма малеата по п. 13 или 14, где при облучении Cu-Kα-излучением кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими пиками при следующих значениях угла 2θ: 10,6±0,2°, 16,3±0,2°, 19,5±0,2°, 21,5±0,2° и 26,9±0,2°.
16. Кристаллическая форма по п. 15, где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими пиками при следующих значениях угла 2θ: 7,0±0,2°, 10,6±0,2°, 13,6±0,2°, 16,3±0,2°, 19,5±0,2°, 20,1±0,2°, 21,5±0,2°, 24,5±0,2° и 26,9±0,2°;
предпочтительно кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими пиками при следующих значениях угла 2θ со следующими относительными значениями интенсивности:
более предпочтительно кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на фиг. 10.
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
17. Кристаллическая форма по п. 15 или 16, где кристаллическая форма характеризуется инфракрасным спектром, полученным с использованием преобразования Фурье, имеющим характеристические пики при длинах волн 1734 см, 1574 см, 1485 см, 1439 см, 1364 см, 1346 см, 1080 см, 1003 см, 893 см, 871 см, 757 см и 729 см.
18. Способ получения малеата или его кристаллической формы по любому из пп. 13-17, включающий следующие стадии:
получение суспензии или раствора соединения, представленного формулой A, и суспензии или раствора малеиновой кислоты в растворителе, выбранном из группы, состоящей из C1-C4-спирта, C3-C4-кетона, C4-C6-эфира, сложного C2-C5-эфира, воды или их смеси соответственно; смешивание суспензии или раствора соединения, представленного формулой A, и малеиновой кислоты в молярном соотношении 1:1-1:5 для осуществления реакции; удаление растворителя после завершения реакции; и выполнение высушивания;
предпочтительно растворитель выбран из группы, состоящей из этанола, ацетона, эфира, воды, этилацетата, 1,4-диоксана или их смеси;
предпочтительно молярное соотношение соединения, представленного формулой A, и малеиновой кислоты составляет 1:1,0-1:2,6;
предпочтительно реакцию проводят при -10-60ºC, более предпочтительно при 10-40ºC; предпочтительно реакцию проводят при перемешивании, и время перемешивания составляет 10-72 ч, более предпочтительно 10-24 ч;
предпочтительно температура высушивания составляет 10-60ºC, более предпочтительно 10-40ºC;
предпочтительно время высушивания составляет 1-48 ч, более предпочтительно 1-24 ч;
предпочтительно отношение массы соединения, представленного формулой A, к объему растворителя в данном способе составляет 1 мг:1 мл-50 мг:1 мл, более предпочтительно 4 мг:1 мл-26 мг:1мл.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически и/или профилактически эффективное количество одного или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из натриевой соли или ее кристаллической формы по любому из пп. 1-4, сульфата или его кристаллической формы по любому из пп. 6-11 и малеата или его кристаллической формы по любому из пп. 13-17, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
20. Применение натриевой соли или ее кристаллической формы по любому из пп. 1-4, сульфата или его кристаллической формы по любому из пп. 6-11 и малеата или его кристаллической формы по любому из пп. 13-17 при изготовлении лекарственного препарата для лечения и/или предупреждения заболевания или состояния, опосредованных рецептором S1P1.
21. Способ лечения и/или предупреждения заболевания или состояния, опосредованных рецептором S1P1, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, натриевой соли или ее кристаллической формы по любому из пп. 1-4, сульфата или его кристаллической формы по любому из пп. 6-11, малеата или его кристаллической формы по любому из пп. 13-17 или фармацевтической композиции по п. 19;
при этом предпочтительно субъект представляет собой млекопитающее; более предпочтительно субъект представляет собой человека.