СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛ 1,2,4-ОКСАДИАЗОЛ-5-КАРБОКСИЛАТОВ
METHOD OF OBTAINING ETHYL 1,2,4-OXADIAZOLE-5-CARBOXYLATES

Изобретение относится к области получения производных этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов общей формулы:
которые потенциально могут быть использованы в химической промышленности в качестве антибактериальных препаратов или полупродуктов в синтезе противотромбозных, противотромбоцитных и противопаразитарных средств.
Известен метод получения 1,2,4-оксадиазолов из амидоксимов I, включающий две стадии: ацилирование хлорангидридом 3-[3,4-бис-(трет-бутил-диметил-силанокси)-фенил]-акриловой кислоты II (Pat. 104680 WO, А61К 31/4295. Oxadiazole compounds, their preparation and use / M. Sivakumar, K.S. Joshi, V.S. Aware; Applicant Piramal life sciences limited, IN. - №2011104680; filed 24.02.2011; it is published 01.09.2011. - 148 p. - Режим доступа http://ep.espacenet.com) и дальнейшую внутримолекулярную циклизацию:
Ацилирование I проводят в среде ксилола в присутствии пиридина и хлорангидрида 3-[3,4-бис-(трет-бутил-диметил-силанокси)-фенил]-акриловой кислоты при мольном соотношении I:II : ксилол : пиридин =1,5:1:60:30 и при нагревании в интервале 130-140°C в течение 4 часов. Выделение целевого 1,2,4-оксадиазола III заключается в удалении ксилола и пиридина с дальнейшим охлаждением реакционной массы и экстракцией этилацетатом. Очистку продукта проводили колоночной хроматографией. Выход продукта - 33% от теории.
К недостаткам можно отнести малый выход целевого продукта.
Наиболее близким к предлагаемому является способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата V из амидоксима IV взаимодействием с диэтиловым эфиром щавелевой кислоты (диэтилоксалат) (Pat. 03082861 WO, А61К 31/5377. Novel compounds / R.A. Acliff; C.M. Cook; C.D. Eldred; P.M. Gore; L.A. Harrison; Applicant Glaxo group LTD, GB. - №200303335; filed 27.03.2003; it is published 09.10.2003. - 112 p. - Режим доступа http://ep.espacenet.com):
Реакцию проводят в среде абсолютного этилового спирта. Мольное соотношение IV: диэтиловый эфир щавелевой кислоты: этоксид натрия =1:4:15. К раствору соединения IV и этоксида натрия в этиловом спирте прибавляют диэтиловый эфир щавелевой кислоты при температуре реакционной массы 25°C, затем температуру повышают до 78°C и выдерживают при перемешивании в течение 3,5 часов. Выделение целевого эфира V заключается в фильтровании суспензии и промывании этиловым спиртом с последующим удалением растворителя. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (25 моль), соляной кислотой с молярной концентрацией эквивалента 2 моль/л (25 моль) и водой (25 мл), сушат сульфатом магния и упаривают дихлорметан при пониженном давлении. Выход продукта - 28% от теории.
Способ характеризуется низким выходом целевого продукта, а также необходимостью использовать этоксид натрия, что увеличивает экономические затраты.
Задача изобретения - увеличение выхода целевого продукта и устранение необходимости использовать этоксид натрия.
Задача решается следующим образом: заявляется способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов общей формулой VII из соответствующих амидоксимов общей формулой VI путем взаимодействия с диэтиловым эфиром щавелевой кислоты:
Реакцию проводят в среде диэтилового эфира щавелевой кислоты. Мольное соотношение VI: диэтиловый эфир щавелевой кислоты = 1 : 3. К соединению VI прибавляют диэтиловый эфир щавелевой кислоты при температуре реакционной массы 25°C, затем температуру повышают до 120°C и выдерживают при перемешивании в течение 3-4 часов. Выделение целевого эфира VII заключается в охлаждении реакционной массы до комнатной температуры, фильтровании образовавшейся суспензии и промывании дихлорметаном. Полученный раствор промывают водой (25 мл), сушат сульфатом магния и упаривают дихлорметан при пониженном давлении. Выход продукта - 65% от теории.
Ключевым фактором является использование в качестве среды для проведения реакции диэтилового эфира щавелевой кислоты, что позволяет проводить реакцию при температуре, достаточной для образования 1,2,4-оксадиазольного цикла.
В результате применения данного способа увеличился выход и не требуется применение дорогостоящего этоксида натрия.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1. Получение этил 3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата. К 8 мл (0,066 моль) диэтилового эфира щавелевой кислоты при перемешивании прибавляют 3 г (0,022 моль) субстрата. Выдерживают в течение 4 часов при температуре 120°C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют образовавшуюся суспензию, промывают дихлорметаном. Полученный раствор промывают водой (25 мл), сушат сульфатом магния и упаривают дихлорметан при пониженном давлении. Выход этил 3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата 65%.
1
2
6
H ЯМР ([Н] ДМСО) δ, J (Гц): 1,41 (3Н, т, J=7); 4,45-4,52 (2Н, м.); 7,57-7,6 (3Н, м.); 8,05-8,08.
отн
+
Масс-спектрометрия, m/z, I (%): 218 (M, 70), 190 (10), 145 (5), 119 (100), 103 (33), 91 (30), 89 (6), 77 (22), 64 (11), 51 (19).
Примеры 2-4. Получение других этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов общей формулой VII из амидоксимов общей формулой VI проводят аналогично примеру 1. Условия и результаты реакций приведены в таблице 1.
Таблица 1
Условия проведения реакции
Пример
Субстрат
T<sub>1</sub>, °C
τ<sub>2</sub>, ч
Продукт
Выход, %
2
<img file="00000005.tif" he="21" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
120
4
<img file="00000006.tif" he="23" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
73
3
<img file="00000007.tif" he="16" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
120
3
<img file="00000008.tif" he="18" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
85
4
<img file="00000009.tif" he="14" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
120
4
<img file="00000010.tif" he="18" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
69