КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ФЕКАЛЬНОЙ ФЛОРЫ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ И УСТРОЙСТВА ДЛЯ ИХ ДОСТАВКИ

1. Носитель, содержащий: трансплантируемую целую (или по существу целую) микробиоту; трансплантируемую обработанную или необработанную фекальную флору; трансплантируемую полную или частичную фекальную флору, трансплантируемую фекальную флору, существенно или полностью очищенную от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, трансплантируемую целую (или по существу целую) культивированную микробиоту, или трансплантируемую частично, существенно или полностью выделенную или очищенную фекальную флору, полученные способом, включающим:
(i) предоставление целой (или по существу целой) микробиоты, обработанного или необработанного образца фекальной флоры, образца полной или частичной фекальной флоры, фекальной флоры, существенно или полностью очищенной от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, целой (или по существу целой) культивированной микробиоты, или частично, существенно или полностью выделенной или очищенной фекальной флоры; и носителя, и
(ii) помещение целой (или по существу целой) микробиоты, обработанного или необработанного образца фекальной флоры, образца полной или частичной фекальной флоры, фекальной флоры, существенно или полностью очищенной от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, целой (или по существу целой) культивированную микробиоты, или частично, существенно или полностью выделенной или очищенной фекальной флоры в носитель, где стабилизирующий агент, трегалоза или глицерин добавлены к или смешаны с целой (или по существу целой) микробиотой, обработанным или необработанным образцом фекальной флоры, образцом полной или частичной фекальной флоры, фекальной флорой, существенно или полностью очищенной от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, целой (или по существу целой) культивированной микробиотой, или частично, существенно или полностью выделенной или очищенной фекальной флорой.
2. Носитель по п.1, дополнительно включающий обеспечение по существу или полностью свободных от кислорода условий в носителе.
3. Носитель по п.2, где носитель изготовлен так, чтобы он был по существу или полностью свободным от кислорода путем: включения в носитель встроенного или прикрепляемого улавливающего кислород механизма; и/или, носитель содержит улавливающий кислород материал или покрыт им; и/или путем замены полностью или по существу воздуха в носителе азотом и/или другим инертным нереакционноспособным газом или газами.
4. Носитель по п.1, где носитель является стерильным или свободным от бактерий перед помещением в него целой (или по существу целой) микробиоты, обработанного или необработанного фекального образца, образца полной или частичной фекальной флоры, фекальной флоры, существенно или полностью очищенной от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, целой (или по существу целой) культивированной микробиоты, или частично, существенно или полностью выделенной или очищенной фекальной флоры.
5. Носитель по п.1, где носитель имитирует или создает частично, по существу или полностью анаэробные условия.
6. Носитель по п.1, где носитель изготовлен, обозначен или включен в состав для применения у человека или животного.
7. Носитель по п.6, где применение у животного представляет собой ветеринарное применение.
8. Носитель по п.1, где целая (или по существу целая) микробиота, обработанный или необработанный образец фекальной флоры, образец полной или частичной фекальной флоры, фекальная флора, существенно или полностью очищенная от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, целая (или по существу целая) культивированная микробиота, или частично, существенно или полностью выделенная или очищенная фекальная флора содержит или обеспечена одним или более из некультивированных или культивированных Bacteroides, Firmicutes или В. Thuringiensis.
9. Носитель по п.1, где носитель первоначально изготавливают или включают в состав в качестве жидкости, суспензии, геля, желатиновой таблетки, полутвердого вещества, таблетки, саше, пастилки или капсулы, или в качестве энтерального состава, или изменяют для конечной доставки в качестве жидкости, суспензии, геля, желатиновой таблетки, полутвердого вещества, таблетки, саше, пастилки или капсулы, или в качестве энтерального состава.
10. Носитель по п.1, где фекальную флору обрабатывают так, чтобы фекальная флора отделялась от грубого материала в виде частиц в фекальном образце путем: гомогенизации, центрифугирования и/или фильтрации грубого материала в виде частиц или не являющегося флорой вещества из фекального материала, или путем плазмафереза, центрифугирования, клеточного центрифугирования, колоночной хроматографии или иммунопреципитации, или путем фильтрации через фильтрационные мембраны различных размеров.
11. Носитель по п.1, где целая (или по существу целая) микробиота, обработанный или необработанный образец фекальной флоры, образец полной или частичной фекальной флоры, фекальная флора, существенно или полностью очищенная от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, целая (или по существу целая) культивированная микробиота, или частично, существенно или полностью выделенная или очищенная фекальная флора для хранения лиофилизирована, высушена сублимационной сушкой, высушена распылительной сушкой или заморожена, или переработана в порошок.
12. Носитель по п.1, где фекальная флора первоначально получена от индивидуума, у которого был проведен скрининг на заболевание или инфекцию, и/или фекальная флора первоначально получена от индивидуума, у которого был проведен скрининг на наличие нормальной, здоровой популяции фекальной флоры или популяции фекальной флоры дикого типа.
13. Носитель по п.1, где по существу выделенная или очищенная фекальная флора представляет собой (содержит) изолят фекальной флоры, который является по меньшей мере приблизительно на 90% выделенным или чистым, или имеет не более 1,0% материала, не являющегося фекальной флорой.
14. Носитель по п.1, где целая (или по существу целая) микробиота, обработанный или необработанный фекальный образец, образец полной или частичной фекальной флоры, фекальная флора, существенно или полностью очищенная от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, целая (или по существу целая) культивированная микробиота, или частично, существенно или полностью выделенная или очищенная фекальная флора включены в состав или откалиброваны для повторяющихся или многократных имплантации, введения, доставки или инфузий.
15. Носитель по п.1, дополнительно включающий одно или несколько из:
солевой раствор, среда, пеногаситель, поверхностно-активное вещество, смазывающее вещество, нейтрализатор кислотности, маркер, клеточный маркер, лекарственное средство, антибиотик, контрастное вещество, диспергирующее вещество, буфер или буферное вещество, подсластитель, средство, снижающее горький вкус, вкусовую добавку, стабилизатор рН, подкислитель, консервант, средство, снижающее сладкий вкус, краситель, по меньшей мере один витамин, минерал и/или пищевая добавка или пребиотическая пищевая добавка.
16. Продукт (изделие) производства, содержащий носитель по п.1.
17. Способ получения носителя по п.1, включающий
(i) предоставление: целой (или по существу целой) микробиоты; обработанного или необработанного фекального образца; образца полной или частичной фекальной флоры, фекальной флоры, существенно или полностью очищенной от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, целой (или по существу целой) культивированной микробиоты или частично, существенно или полностью выделенной или очищенной фекальной флоры; и носителя, и
(ii) помещение целой (или по существу целой) микробиоты, обработанного или необработанного фекального образца, полной или частичной фекальной флоры, фекальной флоры, существенно или полностью очищенной от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, целой (или по существу целой) культивированной микробиоты, или частично, существенно или полностью выделенной или очищенной фекальной флоры в носитель, и обеспечение по существу или полностью свободных от кислорода условий в контейнере или устройстве, где стабилизирующий агент, трегалоза или глицерин добавлены к или смешаны с целой (или по существу целой) микробиотой, обработанным или необработанным образцом фекальной флоры, образцом полной или частичной фекальной флоры, фекальной флорой, существенно или полностью очищенной от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, целой (или по существу целой) культивированной микробиотой, или частично, существенно или полностью выделенной или очищенной фекальной флорой.
18. Способ лечения и/или профилактики состояния, имеющего компонент или побочный эффект в виде дисфункции кишечника, или лечения и/или профилактики запора, лечения боли в животе, неспецифической боли в животе или диареи, где диарея вызвана: побочным эффектом лекарственного средства или психологическим состоянием или болезнью Крона, ядом, токсином или инфекцией, опосредуемой токсинами диареей путешественников или инфекцией Clostridium или С. perfringens welchii или С. difficile или псевдомембранозным колитом, вызванным инфекцией Clostridium, включающий:
введение индивидууму, нуждающемуся в этом, через носитель по п.1, или продукт (изделие) производства по п.16 целой (или по существу целой) микробиоты, обработанного или необработанного образца фекальной флоры, образца полной или частичной фекальной флоры, фекальной флоры, существенно или полностью очищенной от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, целой (или по существу целой) культивированной микробиоты или частично, существенно или полностью выделенной или очищенной фекальной флоры.
19. Способ по п.18, где состояние, имеющее компонент или побочный эффект в виде дисфункции кишечника, включает воспалительное заболевание кишечника (IBD), болезнь Крона, печеночную энцефалопатию, энтерит, колит, синдром раздраженной кишки (IBS), фибромиалгию (FM), синдром хронической усталости (CFS), депрессию, синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), рассеянный склероз (MS), системную красную волчанку (SLE), диарею путешественников, избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике, хронический панкреатит или недостаточность поджелудочной железы, воздействие яда или токсина, или инфекцию, опосредуемую токсинами диарею путешественников, отравление, псевдомембранозный колит, инфекцию Clostridium, инфекцию С. perfringens welchii или Clostridium difficile, неврологическое состояние, болезнь Паркинсона, миоклоническую дистонию, аутизм, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, большие эпилептические припадки или малые эпилептические припадки.
20. Носитель, включающий:
трансплантируемую целую (или по существу целую) микробиоту; трансплантируемый образец частичной или полной фекальной флоры; трансплантируемую частично, существенно или полностью выделенную или очищенную фекальную флору; трансплантируемую целую (или по существу целую) культивированную микробиоту, или трансплантируемую композицию, содержащую фекальную флору, существенно или полностью очищенную от материала, не являющегося фекальной флорой, где стабилизирующий агент, трегалоза или глицерин добавлены к или смешаны с целой (или по существу целой) микробиотой, обработанным или необработанным образцом фекальной флоры, образцом полной или частичной фекальной флоры, фекальной флорой, существенно или полностью выделенной или очищенной, целой (или по существу целой) культивированной микробиотой, или частично, существенно или полностью выделенной или композицией, содержащей фекальную флору, существенно или полностью очищенную от фекального материала, не являющегося фекальной флорой.
21. Носитель по п.20, дополнительно включающий эксципиент или жидкость, солевой раствор, буфер, буферное средство или среду, или среду на основе жидкого глюкозо-целлобиозного агара (RGCA).
22. Носитель по п.20, где фекальная флора (включая целую (или по существу целую) микробиоту) выделена или очищена из фекального материала человека или животного.
23. Носитель по п.20, где фекальную флору (включая целую (или по существу целую) микробиоту) выделяют или очищают с использованием способа или протокола, включающего использование центрифуги, клеточной центрифуги, колонки или иммуноаффинной колонки, или где фекальную флору выделяют или очищают способом, включающим гомогенизацию, центрифугирование и/или фильтрацию грубого материала в виде частиц или вещества фекального материала, не являющегося флорой, или путем плазмафереза, центрифугирования, клеточного центрифугирования, колоночной хроматографии или иммунопреципитации, или путем фильтрации через фильтрационные мембраны различных размеров.
24. Носитель по п.20, где целая (или по существу целая) микробиота; по существу или полностью выделенная или очищенная фекальная флора; целая (или по существу целая) культивированная микробиота или фекальная флора, существенно или полностью очищенная от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, находится в по существу или полностью свободных от кислорода условиях в носителе.
25. Носитель по п.20, где носитель изготовлен по существу или полностью свободным от кислорода путем: включения в носитель встроенного или прикрепляемого улавливающего кислород механизма/и/или, носитель содержит улавливающий кислород материал или покрыт им; и/или путем замены полностью или по существу воздуха в носителе азотом и/или другим инертным нереакционноспособным газом или газами.
26. Носитель по п.20, где целая (или по существу целая) микробиота; по существу или полностью выделенная или очищенная фекальная флора; целая (или по существу целая) культивированная микробиота; или фекальная флора, существенно или полностью очищенная от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, находится в по существу или полностью анаэробных условиях.
27. Носитель по п.20, где носитель изготовлен, обозначен или включен в состав для применения у человека или животного.
28. Носитель по п.27, где применение у животного представляет собой ветеринарное применение.
29. Носитель по п.20, где целая (или по существу целая) микробиота, обработанный или необработанный образец фекальной флоры, образец полной или частичной фекальной флоры, фекальная флора, существенно или полностью очищенная от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, целая (или по существу целая) культивированная микробиота, или композиция, содержащая фекальную флору, существенно или полностью очищенную от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, содержит или обеспечена одним или более из некультивированных или культивированных Bacteroides, Firmicutes или В. Thuringiensis.
30. Носитель по п.20, где носитель первоначально изготавливают или включают в состав в качестве жидкости, суспензии, геля, желатиновой таблетки, полутвердого вещества, таблетки, саше, пастилки или капсулы, или в качестве энтерального состава, или изменяют для конечной доставки в качестве жидкости, суспензии, геля, желатиновой таблетки, полутвердого вещества, таблетки, саше, пастилки или капсулы, или в качестве энтерального состава.
31. Носитель по п.20, где целая (или по существу целая) микробиота, обработанный или необработанный образец фекальной флоры, образец полной или частичной фекальной флоры, частично, существенно или полностью выделенная или очищенная фекальная флора, или композиция, содержащая фекальную флору, существенно или полностью очищенную от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, для хранения лиофилизирована, высушена сублимационной сушкой, высушена распылительной сушкой или переработана в порошок, или заморожена.
32. Носитель по п.20, где целая (или по существу целая) микробиота, целая (или по существу целая) культивированная микробиота или фекальная флора первоначально получена от индивидуума, у которого был проведен скрининг на заболевание или инфекцию, и/или где целая (или по существу целая) микробиота, целая (или по существу целая) культивированная микробиота или фекальная флора первоначально получена от индивидуума, у которого был проведен скрининг на наличие нормальной, здоровой популяции фекальной флоры или популяции фекальной флоры дикого типа.
33. Носитель по п.20, дополнительно включающий добавку, выбранную из солевого раствора, среды, пеногасителя, поверхностно-активного вещества, смазывающего вещества, нейтрализатора кислотности, маркера, клеточного маркера, лекарственного средства, антибиотика, контрастного вещества, диспергирующего вещества, буфера или буферного вещества, подсластителя, средства, снижающего горький вкус, вкусовой добавки, стабилизатора рН, подкислителя, консерванта, средства, снижающего сладкий вкус, красителя, по меньшей мере одного витамина, минерала и/или пищевой добавки, антител к С. difficile или пребиотической пищевой добавки.
34. Носитель по п.20, где по существу выделенная или очищенная фекальная флора представляет собой (содержит) изолят фекальной флоры, который является по меньшей мере приблизительно на 90% выделенным или чистым или имеет не более 1,0% материала, не являющегося фекальной флорой.
35. Носитель по п.20, где целая (или по существу целая) микробиота, обработанный или необработанный фекальный образец, образец полной или частичной фекальной флоры, или частично, существенно или полностью выделенная или очищенная фекальная флора или композиция, содержащая фекальную флору, существенно или полностью очищенную от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, или целая (или по существу целая) культивированная микробиота, включены в состав или откалиброваны для повторяющейся или многократной доставки или инфузий.
36. Способ лечения и/или профилактики состояния, имеющего компонент или побочный эффект в виде дисфункции кишечника, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, через носитель по п.20 целой (или по существу целой) микробиоты, обработанного или необработанного фекального образца, образца полной или частичной фекальной флоры, частично, существенно или полностью выделенной или очищенной фекальной флоры, или композиции, содержащей фекальную флору, существенно или полностью очищенную от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, или целой (или по существу целой) культивированной микробиоты.
37. Способ по п.36, где состояние, имеющее компонент или побочный эффект в виде дисфункции кишечника, включает воспалительное заболевание кишечника (IBD), болезнь Крона, печеночную энцефалопатию, энтерит, колит, синдром раздраженной кишки (IBS), фибромиалгию (FM), синдром хронической усталости (CFS), депрессию, синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), рассеянный склероз (MS), системную красную волчанку (SLE), диарею путешественников, избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике, хронический панкреатит или недостаточность поджелудочной железы, воздействие яда или токсина, или инфекцию, опосредуемую токсинами диарею путешественников, отравление, псевдомембранозный колит, инфекцию Clostridium, инфекцию С. perfringens welchii или Clostridium difficile, неврологическое состояние, болезнь Паркинсона, миоклоническую дистонию, аутизм, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, большие эпилептические припадки или малые эпилептические припадки.
38. Устройство для доставки фекального материала или композиции по п.1, включающее:
(a) устройство, проиллюстрированное на фиг.1В или фиг.2; или
(b) устройство, содержащее
(i) мешок или контейнер, содержащий выходное отверстие, функционально подсоединенное к проксимальному концу гибкой трубки или эквивалента,
(ii) открытый или закрытый клапан или эквивалент или запирающую завинчивающуюся пробку на дистальном конце гибкой трубки или эквивалента, и
(iii) насос или ручной насос для продвижения материала в мешке или контейнере через гибкую трубку или эквивалент и из дистального конца или из открытого или закрытого клапана или эквивалента; или
(с) устройство согласно (а) или (b), дополнительно содержащее фекальный материал или композицию по любому из п.п.1-15.
39. Мешок или контейнер, содержащий: стабилизирующий агент, трегалозу или глицерин, вместе с трансплантируемой целой (или по существу целой) микробиотой; трансплантируемой обработанной или необработанной фекальной флорой; трансплантируемой полной или частичной фекальной флорой, трансплантируемой фекальной флорой, существенно или полностью очищенной от материала, не являющегося фекальной флорой, трансплантируемой целой (или по существу целой) культивированной микробиотой, или трансплантируемой, частично, существенно или полностью выделенной или очищенной фекальной флорой, или их трансплантируемой композицией, где мешок или контейнер структурно являются такими же или сходными с мешком или контейнером устройства по п.38.
40. Способ лечения и/или профилактики состояния, имеющего компонент или побочный эффект в виде дисфункции кишечника, или лечения и/или профилактики запора, лечения боли в животе, неспецифической боли в животе или диареи, где диарея вызвана: побочным эффектом лекарственного средства или психологическим состоянием или болезнью Крона, ядом, токсином или инфекцией, опосредуемой токсинами диареей путешественников или инфекцией Clostridium или С. perfringens welchii или С. difficile или псевдомембранозным колитом, вызванным инфекцией Clostridium, лечения индивидуумов со спондилоартропатией, спондилоартритом или сакроилеитом (воспаление одного или обоих крестцово-подвздошных суставов); нефритическим синдромом; воспалительным или аутоиммунным состоянием, имеющим компонент, связанный с желудочно-кишечным трактом или кишечником; волчанкой; синдромом раздраженной кишки (IBS или спастическая толстая кишка); или колитом; язвенным колитом или колитом Крона; запором; аутизмом; дегенеративными неврологическими заболеваниями; боковым амиотрофическим склерозом (ALS), рассеянным склерозом (MS) или болезнью Паркинсона (PD); миоклонической дистонией; болезнью Штейнерта; проксимальной миотонической миопатией; аутоиммунным заболеванием; ревматоидным артритом (RA) или ювенильным идиопатическим артритом (ЛА); синдромом хронической усталости; доброкачественным миалгическим энцефаломиелитом; синдромом иммунной дисфункции с хронической усталостью; хроническим инфекционным мононуклеозом; эпидемическим миалгическим энцефаломиелитом; ожирением; гипогликемией, предиабетическим синдромом, диабетом типа I или диабетом типа II; идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ITP); острой или хронической аллергической реакцией; сыпью, высыпаниями, крапивницей или хронической крапивницей; и/или бессонницей или хронической бессонницей, большими эпилептическими припадками или малыми эпилептическими припадками, включающий:
введение индивидууму, нуждающемуся в этом, через носитель, состав, фармацевтический препарат, продукт производства, контейнер или устройство по любому из п.п.1-15 или продукт (изделие) производства по п.16 целой (или по существу целой) микробиоты, обработанного или необработанного образца фекальной флоры, образца полной или частичной фекальной флоры, фекальной флоры, существенно или полностью очищенной от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, целой (или по существу целой) культивированной микробиоты, или частично, существенно или полностью выделенной или очищенной фекальной флоры, путем однократного, повторяющегося или многократного введения, доставки или инфузий.
41. Трансплантируемая целая (или по существу целая) микробиота, трансплантируемый обработанный или необработанный образец фекальной флоры, трансплантируемый образец полной или частичной фекальной флоры, трансплантируемая фекальная флора, существенно или полностью очищенная от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, трансплантируемая целая (или по существу целая) культивированная микробиота или трансплантируемая частично, существенно или полностью выделенная или очищенная фекальная флора для применения вместе со стабилизирующим агентом, трегалозой или глицерином для лечения и/или профилактики состояния, имеющего компонент или побочный эффект в виде дисфункции кишечника, или лечения и/или профилактики запора, лечения боли в животе, неспецифической боли в животе или диареи, где диарея вызвана: побочным эффектом лекарственного средства или психологическим состоянием или болезнью Крона, ядом, токсином или инфекцией, опосредуемой токсинами диареей путешественников или инфекцией Clostridium или С. perfringens welchii или С. difficile или псевдомембранозным колитом, вызванным инфекцией Clostridium.
42. Применение трансплантируемой целой (или по существу целой) микробиоты, трансплантируемого обработанного или необработанного образца фекальной флоры, трансплантируемого образца полной или частичной фекальной флоры, трансплантируемой фекальной флоры, существенно или полностью очищенной от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, трансплантируемой целой (или по существу целой) культивированной микробиоты, или трансплантируемой частично, существенно или полностью выделенной или очищенной фекальной флоры вместе со стабилизирующим агентом, трегалозой или глицерином для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики состояния, имеющего компонент или побочный эффект в виде дисфункции кишечника, или лечения и/или профилактики запора, лечения боли в животе, неспецифической боли в животе или диареи, где диарея вызвана: побочным эффектом лекарственного средства или психологическим состоянием или болезнью Крона, ядом, токсином или инфекцией, опосредуемой токсинами диареей путешественников или инфекцией Clostridium или С. perfringens welchii или С. difficile или псевдомембранозным колитом, вызванным инфекцией Clostridium.
43. Применение устройства по п.38 для доставки фекального материала или целой (или по существу целой) микробиоты, обработанного или необработанного образца фекальной флоры, образца полной или частичной фекальной флоры, фекальной флоры, существенно или полностью очищенной от фекального материала, не являющегося фекальной флорой, целой (или по существу целой) культивированной микробиоты, или частично, существенно или полностью выделенной или очищенной фекальной флоры вместе со стабилизирующим агентом, трегалозой или глицерином для лечения и/или профилактики состояния, имеющего компонент или побочный эффект в виде дисфункции кишечника, или лечения и/или профилактики запора, лечения боли в животе, неспецифической боли в животе или диареи, где диарея вызвана: побочным эффектом лекарственного средства или психологическим состоянием или болезнью Крона, ядом, токсином или инфекцией, опосредуемой токсинами диареей путешественников или инфекцией Clostridium или С. perfringens welchii или С. difficile или псевдомембранозным колитом, вызванным инфекцией Clostridium.