КОМПОЗИЦИЯ БЫСТРОРАСПАДАЮЩЕЙСЯ ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЙ КАРБОНАТ КАЛЬЦИЯ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
COMPOSITION OF FAST DISINTEGRATING SOLID DOSAGE FORM, INCLUDING FUNCTIONALIZED CALCIUM CARBONATE AND METHOD FOR ITS PREPARATION

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции быстрораспадающейся твердой лекарственной формы и к способу ее получения. Композиция быстрораспадающейся твердой лекарственной формы может легко доставлять активный ингредиент или неактивный предшественник в форме гранул, таблеток, минитаблеток или шариков в полость рта посредством быстрой дезинтеграции в водном окружении. В соответствии с Международной Фармакопеей: "дезинтеграцию определяют как состояние, при котором на сите испытательного устройства не остается остатка таблетки или капсулы за исключением фрагментов нерастворенной оболочки или оболочки капсулы, или, если любые другие остатки остаются, они состоят из мягкой массы, не имеющей ощутимо твердого, неувлажненного ядра". [Источник: The International Pharmacopoeia, WHO, 2011]
Предшествующий уровень техники
Существуют различные типы орально вводимых лекарственных средств. Такие лекарственные средства включают таблетки, гранулы, порошки, сиропы и гели. Однако такие вводимые орально лекарственные препараты могут вызывать проблемы. Пожилым пациентам, детям и пациентам с некоторыми видами затруднения глотания, например, слабой силой глотания, затруднительно глотать таблетки и капсулы. Относительно гранул и порошков, они могут вызывать неприятное ощущение в полости рта или их можно, при нескоординированном потреблении, ошибочно вдохнуть и они останутся в дыхательном тракте или легких, вызывая раздражение, недомогание или даже боль. Более того, их невозможно принимать в отсутствие жидкости, такой как вода, так как для введения требуется указанная жидкость. Сиропы и гели трудно дозировать без вспомогательных средств, например ложек или шприцев, и, следовательно, для пожилых людей или детей трудно отмерить точную дозу.
В связи с этим потребность в оральной лекарственной форме для дезинтеграции, такой как таблетки, минитаблетки, гранулы или шарики, увеличивается в течение последних лет. Оральные быстрораспадающиеся таблетки, которые при помещении в полость рта быстро диспергируются в слюне без необходимости жидкости и которые могут легко быть проглочены, обеспечивают простую форму самостоятельного введения и дозирования. Для таких таблеток Европейская Фармакопея (01/2008:1154) приняла термин "таблетки для диспергирования в ротовой полости" со следующим определением: "Таблетки, диспергируемые в ротовой полости, представляют собой непокрытые оболочкой таблетки, предназначенные для помещения в полость рта, где они быстро диспергируются перед глотанием".
Дезинтеграция должна происходить в течение 3 минут. Food and Drug Administration (FDA) Соединенных Штатов требует времени дезинтеграции in vitro приблизительно 30 секунд или менее. Такая лекарственная форма, следовательно, является подходящей не только для пожилых пациентов или детей, но также для умственно неполноценных, прикованных к постели пациентов, пациентов с нарушениями развития или пациентов с сопутствующими заболеваниями, нарушающими способность к глотанию, или пациентов с постоянной тошнотой и рвотой и пациентов, которые путешествуют и, следовательно, не имеют легкого доступа к воде.
Для быстро растворяющихся или дезинтегрирующихся таблеток Европейская Фармакопея (01/2008:1154) приняла термин "диспергируемые таблетки" со следующим определением: "Диспергируемые таблетки представляют собой непокрытые оболочкой или покрытые пленочной оболочкой таблетки, предназначенные для диспергирования в воде перед применением, с образованием гомогенной дисперсии". Диспергируемые таблетки дезинтегрируются в течение 3 мин с использованием воды при 15-25°C.
Такие таблетки, диспергируемые в полости рта, также известные как (ODT), или быстро диспергируемые таблетки, известные как (FDT), могут быть получены различными методиками, такими как лиофилизация, расплавление, распылительная сушка, масс-экструзия или прессование. В зависимости от методики и композиции конечные формы имеют различные свойства растворения, такие как быстрое растворение, в то же время, имея низкую механическую плотность, т.е. низкую прочность и, следовательно, высокую хрупкость. Дополнительными недостатками является высокая стоимость получения, низкое содержание лекарственного средства и возможно также ограничение стабильности.
Дополнительным свойством таблетки, диспергируемой в полости рта (ODT), или быстро диспергируемой таблетки (FDT) должна быть достаточная прочность и/или истираемость. Прочность требуется с целью проталкивания таблетки из PTP упаковки (продавливание через упаковку), и хорошая истираемость требуется для минимизации трения, когда таблетки помещены в бутыль или транспортируются в контейнерах. Дополнительно к этому требуется прочность, если таблетки должны быть покрыты пленочной оболочкой. Это часто является необходимым, так как это влияет на стабильность и, следовательно, также срок хранения продукта.
В настоящее время на рынке существует несколько быстро растворяющихся продуктов. US 4134943, US 5595761, US 5635210, US 5807576 и US 6066337 относятся к быстро растворяющимся таблеткам, лекарственным формам и методам их получения. Матрицу в виде частиц получали из гидролизованного и негидролизованного желатина. Перед формованием матрицы в виде частиц в таблетки добавляют лекарственное средство, препарат или фармацевтический препарат и любое желаемое ароматизирующее средство. Необязательно добавляют шипучее вещество для облегчения начальной стадии дезинтеграции частиц таблетки. Таблетки могут дополнительно включать одно или более вспомогательных веществ, которые могут быть выбраны из известных в области техники, включая ароматизаторы, разбавители, красители, вяжущие вещества, наполнители, прессующие носители, шипучие средства и не шипучие дезинтегрирующие вещества. Таблетки могут быть получены прямым прессованием.
WO 2010/037753 того же заявителя относится к поверхностно-модифицированному карбонату кальция как новому носителю, контролирующему высвобождение активного вещества. Поверхностно-модифицированный карбонат кальция преобразовывали в таблетки, зубные пасты и бомбы для ванн или таблетки для ванн.
Однако указанные таблетки, бомбы для ванны или таблетки для ванны не растворяются быстро, скорее, наоборот, для растворения нужно несколько минут.
Вышеупомянутые проблемы были решены настоящим изобретением.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к быстрораспадающейся лекарственной форме в форме таблеток, минитаблеток, гранул или шариков, включающих функционализированный натуральный и/или синтетический карбонат кальция (FCC) в качестве нового фармацевтического вспомогательного вещества. Такие интрабуккальные быстрораспадающиеся таблетки также известны как орально диспергируемые или распадающиеся таблетки (ODT) или как оральные быстрораспадающиеся таблетки (FDT). Такие ODT или FDT представляют собой твердые стандартные лекарственные формы, которые немедленно диспергируются или растворяются в водном окружении, таком как слюна. Однако быстро растворяющиеся лекарственные формы по настоящему изобретению не ограничены только интрабуккальным или оральным введением. Быстро растворяющиеся лекарственные формы также могут быть растворены в другом водном окружении, таком как водопроводная вода, чай или соки. Быстро растворяющиеся лекарственные формы, включающие функционализированный натуральный и/или синтетический карбонат кальция (FCC), следовательно, являются применимыми в области фармацевтики и кондитерской области. Функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция (FCC) может быть получен или из натурального измельченного карбоната кальция, включающего минерал, или из синтетического карбоната кальция, иногда также называемого как осажденный карбонат кальция, или их смесей.
Настоящее изобретение также включает способ получения быстрораспадающейся лекарственной формы, такой как таблетки, минитаблетки (т.е. таблетки с диаметром менее чем 3 мм), гранулы или шарики, посредством прямого прессования, экструзии, гранулирования или роллерного прессования.
Настоящее изобретение относится также к применению FCC в быстрораспадающейся лекарственной форме.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к интрабуккальным быстрораспадающимся и распадающимся лекарственным формам в виде таблеток, минитаблеток, гранул или шариков, включающим функционализированный натуральный и/или синтетический карбонат кальция (FCC) в качестве нового фармацевтического вспомогательного вещества. Быстрораспадающиеся лекарственные формы по настоящему изобретению включают натуральный или синтетический карбонат кальция или функционализированную смесь натурального и синтетического карбоната кальция, по меньшей мере, одного активного или неактивного ингредиента и, по меньшей мере, одного дезинтегрирующего вещества, где указанный функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция представляет собой продукт реакции натурального или синтетического карбоната кальция или их смеси с диоксидом углерода и одной или более кислот, где диоксид углерода образуется на месте в результате обработки кислотой и/или поставляется из внешнего источника и где таблетка разрушается в течение менее чем или в пределах 3 минут, предпочтительно менее чем или в пределах 2 минут, более предпочтительно за менее чем или в пределах 1 минуты, еще более предпочтительно за менее чем или в рамках 30 секунд при введении в водное окружение. Время дезинтеграции может даже уменьшаться до 20 секунд или менее, например, как время дезинтеграции между и включая 10-20 секунд.
Источник натурального карбоната кальция для получения функционализированного карбоната кальция (FCC) выбирают из группы мрамора, кальцита, мела, известняка и доломита и/или их смеси.
В определенном варианте осуществления изобретения синтетический карбонат кальция для получения функционализированного карбоната кальция представляет собой осажденный карбонат кальция (PCC), включающий арагонитовые, ватеритовые и/или кальцитовые минералогические кристаллические формы, особенно призматические, ромбоидальные или скаленоедральные PCC или их смеси. Далее будет дополнительно описан способ получения функционализированного натурального и/или синтетического карбоната кальция (FCC).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения натуральный или синтетический карбонат кальция измельчают перед обработкой одной или более кислотами и диоксидом кремния. Стадию измельчения можно осуществлять с помощью любого обычного измельчающего устройства, такого как шаровая мельница, известного специалисту в области техники.
В предпочтительном процессе натуральный или синтетический карбонат кальция, или мелко измельченный, например перемолотый, или не перемолотый, суспендируют в воде. Предпочтительно взвесь имеет содержание натурального или синтетического карбоната кальция в диапазоне от 1% масс до 80% масс, более предпочтительно от 3% масс до 60% масс и еще более предпочтительно от 5% масс до 40% масс от массы суспензии.
a
a
a
2
3
4
3
4
2
4
-
+
-
+
+
+
+
На следующей стадии кислоту добавляют к водной суспензии, содержащей натуральный или синтетический карбонат кальция. Предпочтительно кислота имеет pK при 25°C 2,5 или менее. Если pK при 25°C составляет 0 или менее, кислоту предпочтительно выбирают из серной кислоты, соляной кислоты или их смесей. Если pK при 25°C составляет от 0 до 2,5, кислоту или ее металлическую соль предпочтительно выбирают из HSО, HSОM, HPО, HPОM или их смеси, где M может быть Na и/или K.
В другом варианте осуществления изобретения кислотой предпочтительно является фосфорная кислота в комбинации с уксусной, муравьиной или лимонной кислотой или их кислыми солями.
Более предпочтительно кислотой является отдельно фосфорная кислота.
3
+
Одна или более кислот могут быть добавлены к суспензии в виде концентрированного раствора или более разведенного раствора. Предпочтительно молярное соотношение иона HО к натуральному или синтетическому карбонату кальция составляет от 0,1 до 2.
В качестве альтернативы, также возможно добавить кислоту к воде до суспендирования натурального или синтетического карбоната кальция.
На следующей стадии натуральный или синтетический карбонат кальция обрабатывают диоксидом углерода. Если сильную кислоту, такую как серная кислота или соляная кислота, или кислоту средней силы используют для обработки кислотой натурального или синтетического карбоната кальция, диоксид углерода образуется автоматически. Альтернативно или дополнительно диоксид углерода может быть поставлен из внешнего источника.
a
Обработку кислотой и обработку диоксидом углерода можно проводить одновременно, что используется при применении сильной кислоты. Также возможно проводить сначала обработку кислотой, например кислотой средней силы, имеющей pK в диапазоне от 0 до 2,5, с последующей обработкой диоксидом углерода, поставляемым из внешнего источника.
2
Предпочтительно концентрация газообразного диоксида углерода в суспензии составляет, в отношении объема, такую, что соотношение (объем суспензии):(объем газообразного CО) составляет от 1:0,05 до 1:20, еще более предпочтительно от 1:0,05 до 1:5.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения стадию обработки кислотой и/или стадию обработки диоксидом углерода повторяют, по меньшей мере, один раз, более предпочтительно несколько раз.
После обработки кислотой и обработки диоксидом углерода pH водной суспензии, измеренный при 20°C, естественным образом достигает значения более чем 6,0, предпочтительно более чем 6,5, более предпочтительно более чем 7,0, еще более предпочтительно более чем 7,5, таким образом давая функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция в виде водной суспензии, имеющей pH более чем 6,0, предпочтительно более чем 6,5, более предпочтительно более чем 7,0, еще более предпочтительно более чем 7,5. Если водной суспензии позволяют достичь равновесия, pH составляет более чем 7. pH более чем 6,0 может быть получен без добавления основания, когда перемешивание водной суспензии продолжается в течение достаточного периода времени, предпочтительно от 1 часа до 10 часов, более предпочтительно от 1 до 5 часов.
Альтернативно, до достижения равновесия, которое достигается при pH, большем, чем 7, pH водной суспензии может быть повышен до значения более чем 6 путем добавления основания после обработки диоксидом углерода. Может быть использовано любое обычное основание, такое как гидроксид натрия или гидроксид калия.
Дополнительные подробности относительно получения функционализированного натурального карбоната кальция описаны в WO 00/39222 и US 2004/0020410 A1, где функционализированный натуральный карбонат кальция описан в качестве наполнителя для производства бумаги, содержание таких ссылок включено в настоящую заявку.
Еще дополнительный процесс для получения функционализированного натурального карбоната кальция, подходящий для настоящего изобретения, описан в EP 2264108 того же заявителя, содержание указанной ссылки также включено в настоящую заявку. В основном способ для получения функционализированного карбоната кальция в водном окружении включает следующие стадии:
a) обеспечения, по меньшей мере, одного измельченного натурального карбоната кальция (GNCC);
b) обеспечения, по меньшей мере, одной водорастворимой кислоты;
2
c) обеспечения газообразного CО;
2
d) контакта указанного GNCC стадии a) с указанной кислотой стадии b) и с указанным CО стадии c);
отличающийся тем, что:
a
(i) указанная кислота(ы) стадии b), каждая имеющая pK более чем 2,5 и менее чем или равно 7, при измерении при 20°C ассоциирована с ионизацией первого доступного водорода и соответствующего аниона, образующегося при потере указанного первого доступного водорода, способного образовывать водорастворимые соли кальция;
a
(ii) после контакта указанной кислот(ы) с указанным GNCC, по меньшей мере, одна водорастворимая соль, которая в случае водородсодержащей соли имеет pK более чем 7, при измерении при 20°C ассоциирована с ионизацией первого доступного водорода и дополнительно обеспечивает анион соли, который способен образовывать водонерастворимые соли кальция.
Измельченный натуральный карбонат кальция выбирают из группы, состоящей из мрамора, мела, кальцита, известняка и их смесей. Подходящий размер частиц GNCC может быть легко обнаружен в цитированных ссылках, а также водорастворимые кислоты, например, частицы с массовым средним диаметром от 0,01 до 10 мкм, и кислоты, выбираемые из уксусных кислот, муравьиной кислоты, пропановой кислоты и их смесей.
Следующие примеры являются иллюстративными для получения FCC из различных исходных материалов.
Исходный материал: известняк
50
Суспензию карбоната кальция получали путем добавления воды и недиспергированного известняка (измельченного во влажных условиях в воде, необязательно в присутствии пищевых добавок для диспергирования или измельчения, таких как монопропиленгликоль (MGP)), имеющего d 3 мкм, где 33% частиц имеют диаметр менее чем 2 мкм, в 20-л реактор из нержавеющей стали, так что получаемая водная суспензия имеет содержание твердого вещества, соответствующее 16% масс по сухой массе относительно общей массы суспензии. Температуру указанной суспензии после этого доводили до и поддерживали при 70°C. При перемешивании при приблизительно 1000 об/мин, при установлении устойчивого ламинарного потока, фосфорную кислоту в форме 30% раствора добавляли к суспензии карбоната кальция через отдельную воронку в течение периода 10 минут в количестве, соответствующем 30% масс относительно массы сухого карбоната кальция. После такого добавления суспензию перемешивали в течение дополнительных 5 минут.
2
50
98
Полученной суспензии позволяли стоять в течение ночи, и FCC имел установленную площадь поверхности 36 м/г, и d 9,3 мкм (Malvern) и d 23,5 (Malvern).
Исходный материал: мрамор
50
Суспензию карбоната кальция получали путем добавления воды и недиспергированного мрамора (измельченного во влажных условиях в воде, необязательно в присутствии пищевых добавок для диспергирования или измельчения, таких как монопропиленгликоль (MPG)), имеющего d 3,5 мкм, где 33% частиц имеют диаметр менее чем 2 мкм, в 20-л реактор из нержавеющей стали, так что полученная водная суспензия имела содержание твердого вещества, соответствующее 16% масс по сухой массе относительно общей массы суспензии. Температуру указанной суспензии после этого доводили до и поддерживали при 70°C. При перемешивании при приблизительно 1000 об/мин, так что устанавливался устойчивый ламинарный поток, фосфорную кислоту в форме 30% раствора добавляли к суспензии карбоната кальция через отдельную воронку в течение периода 10 минут в количестве, соответствующем 30% масс по массе сухого карбоната кальция. После такого добавления суспензию перемешивали в течение дополнительных 5 минут.
2
50
98
Полученной суспензии позволяли стоять в течение ночи, и FCC имел установленную площадь поверхности 46 м/г, и d 9,5 мкм (Malvern) и d 18,9 (Malvern).
Исходный материал: мрамор
50
Суспензию карбоната кальция получали путем добавления воды и недиспергированного мрамора (измельченного во влажных условиях в воде, необязательно в присутствии пищевых добавок, одобренных для диспергирования или измельчения, таких как монопропиленгликоль (MPG)), имеющего d 2 мкм, где 48% частиц имеют диаметр менее чем 2 мкм, в 20-л реактор из нержавеющей стали, так что полученная водная суспензия имела содержание твердого вещества, соответствующее 16% масс по сухой массе относительно общей массы суспензии. Температуру указанной суспензии после этого доводили до и поддерживали при 70°C. При перемешивании при приблизительно 1000 об/мин, так что устанавливался устойчивый ламинарный поток, фосфорную кислоту в форме 30% раствора добавляли к суспензии карбоната кальция через отдельную воронку в течение периода 10 минут в количестве, соответствующем 50% масс по массе сухого карбоната кальция. После указанного добавления суспензию перемешивали в течение дополнительных 5 минут.
2
50
98
Полученной суспензии позволяли стоять в течение ночи, и FCC имел специфическую площадь поверхности 71 м/г, и d 10,6 мкм (Malvern) и d 21,8 (Malvern).
3
+
Сходным образом получали функционализированный осажденный карбонат кальция. Как подробно может быть получено из EP 2070991 B1 от того же заявителя, функционализированный осажденный карбонат кальция получают путем контакта осажденного карбоната кальция с ионами HО и с анионами, растворенными в водной среде и способными образовывать водонерастворимые соли кальция, в водной среде для получения взвеси функционализированного осажденного карбоната кальция, где указанный функционализированный осажденный карбонат кальция включает нерастворимую, по меньшей мере, частично кристаллическую соль кальция указанного аниона, образующегося на поверхности, по меньшей мере, части осажденного карбоната кальция.
3
3
+
+
Указанные растворенные ионы кальция соответствуют избытку растворенных ионов кальция относительно растворенных ионов кальция, обычно образующихся при растворении осажденного карбоната кальция ионами HО, где указанные ионы HО обеспечивают единственно в форме противоиона к аниону, т.е. посредством добавления аниона в форме кислоты или некальциевой соли кислоты, и в отсутствие любого дополнительного иона кальция или источника, образующего ион кальция.
Указанный избыток растворенных ионов кальция предпочтительно обеспечивают путем добавления растворимой нейтральной или кислой соли кальция или путем добавления кислоты или нейтральной или кислой некальциевой соли, которая образует растворимую нейтральную или кислую соль кальция in situ.
3
+
Указанные ионы HО могут быть обеспечены путем добавления кислоты или кислой соли указанного аниона или добавления кислоты или кислой соли, которые одновременно служат для обеспечения всего или части указанного избытка растворенных ионов кальция.
В предпочтительном варианте получения функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция натуральный или синтетический карбонат кальция реагирует с кислотой и/или диоксидом углерода в присутствии, по меньшей мере, одного соединения, выбираемого из группы, состоящей из сульфатов алюминия, силиката, диоксида кремния, гидроксида алюминия, алюминатов щелочноземельных металлов, таких как алюминат натрия или калия, оксида магния или их смесей. Предпочтительно, по меньшей мере, один силикат выбирают из алюмосиликата, силиката кальция или силиката щелочноземельного металла. Указанные компоненты могут быть добавлены к водной суспензии, включающей натуральный или синтетический карбонат кальция, перед добавлением кислоты и/или диоксида углерода.
Альтернативно, компонент(ы) силикат, и/или диоксид кремния, и/или гидроксид алюминия, и/или алюминат щелочноземельного металла, и/или оксид магния может быть добавлен к водной суспензии натурального или синтетического карбоната кальция, тогда как реакция натурального или синтетического карбоната кальция с кислотой и диоксидом углерода уже началась. Дополнительные подробности о получении функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция в присутствии, по меньшей мере, одного компонента(ов) силиката, и/или диоксида кремния, и/или гидроксида алюминия, и/или алюмината щелочноземельного металла описаны в WO 2004/083316, содержание указанной ссылки, таким образом, включено в настоящую заявку.
Функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция может храниться в суспензии, необязательно дополнительно стабилизированной диспергирующим веществом. Могут быть использованы обычные диспергирующие вещества, известные специалисту в области техники. Предпочтительным диспергирующим веществом является полиакриловая кислота или частично или полностью нейтрализованная полиакриловая кислота.
Альтернативно, водная суспензия, описанная выше, может быть высушена, таким образом давая твердый (т.е. сухой или содержащий настолько мало воды, что не находится в жидкой форме) функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция в форме гранул или порошка.
2
2
2
2
2
2
В предпочтительном варианте осуществления изобретения функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция имеет BET специфическую площадь поверхности от 5 м/г до 200 м/г, предпочтительно от 15 м/г до 150 м/г, более предпочтительно от 40 м/г до 100 м/г, измеренную с использованием азота и метода BET в соответствии с ISO 9277:2010.
Более того, предпочтительно, чтобы функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция имел массовый средний диаметр гранул от 0,1 до 50 мкм, предпочтительно от 0,5 до 25 мкм, более предпочтительно от 0,8 до 20 мкм, еще более предпочтительно от 1 до 15 мкм, измеренный с использованием Malvern Mastersizer X long bed.
2
2
2
2
2
2
В предпочтительном варианте осуществления изобретения функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция (FCC) имеет BET специфическую площадь поверхности в диапазоне от 5 м/г до 200 м/г и массовый средний диаметр зерна в диапазоне от 0,1 мкм до 50 мкм. Более предпочтительно специфическая площадь поверхности находится в диапазоне от 15 м/г до 75 м/г, и массовый средний диаметр зерна находится в диапазоне от 0,5 мкм до 25 мкм. Еще более предпочтительно специфическая площадь поверхности находится в диапазоне от 25 м/г до 55 м/г, и массовый средний диаметр зерна находится в диапазоне от 1 мкм до 15 мкм.
Посредством вышеописанного процесса натуральный или синтетический карбонат кальция модифицируется с усилением, с одной стороны, пористости FCC и, с другой стороны, увеличением площади поверхности. FCC абсорбирует воду быстрее по сравнению с обычным карбонатом кальция и способен абсорбировать в десять раз больше жидкости, чем обычный карбонат кальция. Сделана ссылка на C.J. Ridgway et al. "Modified calcium carbonate coatings with rapid absorption and extensive liquid uptake capacity", Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, vol. 236, no. 1-3, pp. 91-102, Apr. 2004.
В указанном отношении считают, что из-за внутрипористой и межпористой структуры функционализированного карбоната кальция указанный материал является превосходным агентом для транспортировки жидкостей через поры с течением времени быстрее относительно нефункционализированного карбоната кальция.
Следовательно, характеристики абсорбции и высвобождения можно контролировать при помощи размера пор, и/или объема пор, и/или площади поверхности.
Фиг. 1 (a) - SEM изображение FCC по настоящему изобретению с масштабной линейкой 50 мкм.
Фиг. 1 (b) - SEM изображение FCC по настоящему изобретению с масштабной линейкой 50 мкм.
Фиг. 1 (c) - SEM изображение FCC по настоящему изобретению с масштабной линейкой 50 мкм.
Фиг. 1 (d) - иллюстративный график ртутной порометрии FCC по настоящему изобретению.
Фиг. 1 (a-c) показывают SEM изображения FCC с различным увеличением. Размер FCC частиц составлял около 7 мкм. Частицы имеют массу тонких слоев, которые образуют пористую сеть.
Предпочтительно функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция имеет пористость внутри частиц в диапазоне от 20% об до 99% об, предпочтительно от 30% об до 70% об, более предпочтительно от 40% об до 60% об, рассчитанную из измерений ртутной порометрии. Из кривой бимодального производного распределения размера пор наименьшая точка между пиками показывает диаметр, где могут быть разделены объемы пор внутри частиц и между частицами. Объем пор при диаметрах, больших, чем указанный диаметр, представляет собой объем пор, ассоциированный с порами между частицами. Общий объем частиц минус такой объем пор между частицами дает объем пор внутри частиц, из которого может быть рассчитана пористость внутри частиц предпочтительно как фракция объема твердого материала, как описано в Transport in Porous Media (2006) 63: 239-259.
Следовательно, пористость внутри частиц, определяемая как объем пор на единицу объема частиц, находится в диапазоне от 20% об до 99% об, предпочтительно от 30% об до 80% об, более предпочтительно от 40% об до 70% об, наиболее предпочтительно от 50% об до 65% об.
Как уже упомянуто, абсорбция и высвобождение жидкостей по существу контролируются размером пор, где внутренний размер пор определяют как распределение размеров частиц, варьирующихся от такого низкого, как 0,01 до 1 мкм. Внутренний размер пор понимают как поры, присутствующие на отдельных частицах, по сравнению с размером внутренних пор, обозначающим пустоты между отдельными частицами.
С целью обеспечения быстрой дезинтеграции быстрораспадающихся лекарственных форм обычно используют дезинтегрирующий агент или дезинтегрирующие средства. Такие дезинтегрирующие средства, а также их механизмы действия известны специалисту в области техники.
Существуют три основных механизма и фактора, влияющих на разрушение таблетки:
- набухание,
- пористость и капиллярное действие,
- деформация.
Набухание
Хотя не все эффективные дезинтегрирующие вещества набухают при контакте с водой, считают, что набухание является механизмом, посредством которого определенные дезинтегрирующие вещества (такие как крахмал) оказывают дезинтегрирующий эффект. Вследствие набухания при контакте с водой преодолевается адгезивность ингредиентов в таблетке, вызывая разрушение таблетки.
Пористость и капиллярное действие
Считается, что эффективные дезинтегрирующие средства, которые не набухают, оказывают свое дезинтегрирующее действие посредством пористости и капиллярного действия. Пористость таблетки обеспечивает пути для пенетрации жидкости в таблетки. Частицы дезинтегрирующего вещества, иногда с низкой сцепленностью и прессуемостью, сами по себе действуют, увеличивая пористость, и обеспечивают указанные пути в таблетке. Жидкость затекает в такие пути посредством капиллярного действия и разрывает связи между частицами, вызывая разрушение таблетки.
Деформация
Обычно считают, что гранулы крахмала являются эластичными по природе, обозначая, что зерна, которые деформируются под давлением, возвращаются к своей обычной форме при устранении давления. Но, считают, что под воздействием сил прессования, вовлеченных в получение таблеток, такие зерна деформируются сильнее и становятся обогащенными энергией, высвобождая указанную энергию под воздействием воды. Иными словами, способность крахмала набухать выше в обогащенных энергией зернах крахмала, чем для зерен крахмала, которые не деформировались под давлением.
Считают, что не существует единственного механизма, ответственного за действие большинства дезинтегрирующих средств. Но, скорее, это более вероятно является результатом взаимоотношений между указанными основными механизмами.
В контексте настоящего изобретения термин "дезинтегрирующее вещество или дезинтегрирующее средство" охватывает дезинтегрирующие вещества, проявляющие вышеописанные механизмы.
Быстрораспадающиеся лекарственные формы по настоящему изобретению включают, по меньшей мере, одно дезинтегрирующее вещество, проявляющее один из механизмов, описанных выше. Предпочтительно быстрораспадающиеся лекарственные формы по настоящему изобретению включают, по меньшей мере, одно дезинтегрирующее вещество, выбираемое из группы, включающей модифицированные целлюлозные камеди, нерастворимые сшитые поливинилпирролидоны, гликоляты крахмала, микрокристаллическую целлюлозу, пептизированный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, гомополимеры N-винил-2-пирролидона, сложные эфиры алкил-, гидроксиалкил-, карбоксиалкилцллюлозы, альгинаты, микрокристаллическую целлюлозу и ее полиморфные формы, ионообменные смолы, камеди, хитин, хитозан, клеи, геллановую камедь, сополимеры сшитого полакриллина, агар, желатин, декстрины, полимеры акриловой кислоты, карбоксиметилцеллюлозу натрия/кальция, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, шеллак или их смеси.

Примеры подходящих дезинтегрирующих веществ представляют собой: Ac-Di-Sol, FMC, USA, который является модифицированной целлюлозной камедью; KollidonCL, BASF, Germany, который представляет собой нерастворимый сшитый поливинилпирролидон; Vivastar, JRS, Germany, который представляет собой гликолят крахмала натрия; MCC Polymorph II (MCC SANAQ Burst), Pharmatrans Sanaq AG, Switzerland, который представляет собой стабильный кристаллический полиморф микрокристаллической целлюлозы типа II, MCC SANAQ 102 как стандартная микрокристаллическая целлюлоза (MCC).
Специалисту понятно, что вышеупомянутые дезинтегрирующие вещества по характеру являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.
По меньшей мере, одно дезинтегрирующее вещество присутствует в диапазоне от около 0,3% масс до около 10% масс, предпочтительно от около 0,5% масс до около 8% масс, более предпочтительно от около 1% масс до около 5% масс на основании массы функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция. В определенном варианте осуществления изобретения дезинтегрирующее вещество присутствует в количестве от 3% масс до 4% масс на основании массы функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция.
Быстрораспадающиеся лекарственные формы по настоящему изобретению могут дополнительно включать, без ограничения, дополнительные соединения, такие как наполнители, вяжущие вещества, разбавители, адгезивы, смазывающие вещества или различные материалы, такие как буферы и адсорбирующие вещества.
В контексте настоящего изобретения активный ингредиент также охватывает неактивные фармацевтические и биологические предшественники, которые активируются на более поздней стадии.
Быстрораспадающиеся лекарственные формы по настоящему изобретению могут дополнительно включать, по меньшей мере, один активный ингредиент, выбираемый из группы, включающей фармацевтически активные ингредиенты, неактивные фармацевтические предшественники, биологически активные ингредиенты, неактивные биологические предшественники или их комбинации.
Активация указанных неактивных предшественников известна специалисту в области техники и обычно применяется, например, активация в желудке и/или желудочно-кишечном тракте, например, активация кислотой, трипсиновое, химотрипсиновое или пепсиногеновое расщепление.
Специалист в области техники понимает, что упомянутые методы активации имеют иллюстративный характер и не предназначены для ограничения.
Быстрораспадающаяся лекарственная форма по настоящему изобретению может дополнительно включать натуральные или синтетические пахучие вещества, натуральные или синтетические ароматизаторы, натуральные или синтетические красители, натуральные или синтетические подсластители и/или их смеси.
Подходящие натуральные или синтетические пахучие вещества включают одно или более летучих химических соединений, обычно в очень низкой концентрации, которые люди или другие животные ощущают посредством обоняния.
Подходящие натуральные или синтетические ароматизаторы включают, без ограничения, мяту, такую как мята перечная, ментол, ваниль, корицу, различные фруктовые ароматы, или отдельно или смешанные, эфирные масла, такие как тимол, эвкалиптол, ментол и метилсалицилат, аллилпиразин, метоксипиразины, 2-изобутил-3-метоксипиразин, ацетил-L-пиразины, 2-ацетоксипиразин, альдегиды, спирты, сложные эфиры, кетоны, пиразины, феноловые соединения, терпеноиды и их смеси.
Ароматизаторы обычно используются в количествах, которые варьируются в зависимости от индивидуального аромата и могут, например, варьироваться по количеству от около 0,5% до около 4% по массе конечной композиции.
Подходящие натуральные или синтетические красители включают, без ограничения, диоксид титана, флавоновые красители, изохинолиновые красители, полиеновые красители, пирановые красители, нафтохиноновые красители, хиноновые и антрахиноновые красители, хроменовые красители, бензофироновые красители, а также индигоидные красители и индоловые красители. Их примерами являются карамельный краситель, аннатто, хлорфиллин, кошениль, бетанин, куркума, шафран, паприка, ликопен, пандан и мотыльковый горох.

Подходящие натуральные или синтетические подсластители включают, без ограничения, ксилозу, рибозу, глюкозу, маннозу, галактозу, фруктозу, декстрозу, сахарозу, сахар, мальтозу, частично гидролизованный крахмал или твердый кукурузный сироп и сахарные спирты, такие как сорбит, ксилит, маннит и их смеси; водорастворимые искусственные подсластители, такие как растворимые соли сахарина, т.е. натриевые или кальциевые соли сахарина, соли цикламата, ацесульфам-K и подобные, и формы свободной кислоты подсластителей на основе сахарина и аспартама, такие как метиловый эфир L-аспартилфенилаланина, Alitame или Neotame.
В общем, количество подсластителя варьируется в зависимости от желаемого количества подсластителей, выбираемых для определенной композиции таблетки.
Для дополнительного обеспечения быстрого растворения быстрораспадающихся лекарственных форм по настоящему изобретению указанная лекарственная форма может дополнительно включать, по меньшей мере, одно шипучее вещество. Указанное шипучее вещество может быть выбрано из группы, включающей кислоты, кислые соли или гидрокарбонаты.
Бикарбонат натрия в комбинации с лимонной или виннокаменной кислотами используют в качестве "шипучего" дезинтегрирующего вещества.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению функционализированого карбоната кальция (FCC) в быстрораспадающихся лекарственных формах. Особенно для применения в оральных быстрораспадающихся лекарственных формах или быстрораспадающихся формах для растворения в водопроводной воде, чае или соках. Указанные быстрораспадающиеся формы включат таблетки, минитаблетки, гранулы или шарики.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения быстрораспадающаяся лекарственная форма находится в форме таблетки. Указанную таблетку получают прямым прессованием. Процессы с высоким усилием сдвига и гранулирования в псевдоожиженном слое, а также роллерное прессование также являются подходящими методами обработки.
Таблетка по настоящему изобретению, полученная прямым прессованием, имеет прочность в диапазоне от 40 до 100 Н и прочность на разрыв в диапазоне от 0,4 до 1,3 МПа.
Прочность на разрыв σ (МПа) рассчитывают в соответствии со следующим уравнением:
где F представляет собой измеренную прочность таблетки (Н), d представляет собой диаметр таблетки, и h представляет собой высоту таблетки.
Настоящее изобретение далее дополнительно описано посредством примеров.
Примеры
Истинная плотность и средний диаметр частиц
Плотность и средний диаметр частиц зерен определяли для наполнителей (F) и диспергирующих веществ (D), используемых в настоящем изобретении. В таблице 1 предтавлены плотность и средний диаметр зерен.
В контексте настоящего изобретения истинная плотность обозначает плотность, определяемую посредством гелиевых пикнометрических измерений.
Таблица 1Истинная плотность и средний диаметр частиц зерен
Вещество
Применение
Истинная плотность (г/см<sup>3</sup>)
Средний диаметр частиц (мкм) ± SD
FCC
F
2,7382
7,28±0,05
Barcroft CS90
F
2,5233
163,52±10,00
MCC
F
1,5583
120,65±1,31
FlowLac
F
1,5412
150,37±2,19
UICEL
F+D
1,5337
64,04±0,14
AcDiSol
D
1,5996
43,74±0,06
VivaStar
D
1,4778
41,20±0,12
Kollidon CL
D
1,2374
91,64±0,81
2
В таблице 1 показаны истинные плотности и медианы диаметра частиц используемых веществ. С помощью метода BET для частиц FCC измеряли специфическую площадь поверхности 62,14±0,19 м/г.
Получение таблеток
Все порошки и композиции смешивали с использованием барабанного смесителя (Turbula T2C, Switzerland) в течение 10 мин при 32 об/мин. Таблетки прессовали однопуансонным таблеточным прессом (Korsch EK0, Berlin) с 11 мм круглым плоским станком. Штемпельное окно доводили до прессования 500 мг порошка FCC в таблетку с прочностью 100 Н. Полученная таблетка имела высоту 5,30 мм. Такую установку для штемпельного окна поддерживали постоянной для всех других смесей. Целевую прочность 100 Н получали путем изменения массы прессовки. Таблетки выдерживали при постоянной температуре и влажности в закрытых контейнерах для получения достаточного периода времени для расширения. В таблице 2 представлены композиции таблеток и свойства таблеток.

Barcroft™ CS 90 (SPI Pharma, Germany), PharMagnesia CC Type Natur 120 (Lehman & Voss & Co., Germany) представляют собой непосредственно прессуемый натуральный карбонат кальция. FlowLac 100 (Meggle, Germany) представляет собой моногидрат лактозы. MCC 102 (эквивалентен MCC SANAQ 102, как описано ранее).
В таблице 2 представлены свойства таблеток. Касательно массы в отношении того же объема и прочности (100 Н), таблетки с FCC и MCC были самыми легкими (около 500 мг). Для сравнения таблетки CS90 были около 1,7 раза тяжелее (около 840 мг), чем таблетки, состоящие из FCC и MCC. Истираемость составила приблизительно 1-1,7% для всех таблеток за исключением композиции таблеток с MCC, где могла быть достигнута истираемость около 0,5%. Хотя объем и прочность таблеток поддерживали постоянными, пористость таблеток сильно варьировалась для различных композиций таблеток. Композиции таблеток по изобретению I1-I4 с FCC имели пористость более 60%, тогда как сравнительные таблетки на основе MCC C9-C12 могли достичь только 40% пористости при той же массе. С пористостью около 25% и 35%, сравнительные таблетки C5-C8 FlowLac и C13-C15 UICEL были менее пористыми, чем таблетки MCC. С массой около 840 мг, сравнительные композиции C1-C4 с CS90 проявляли пористость около 35%.
С карбонатом кальция Natur 120, который является натуральным измельченным карбонатом кальция, нельзя было получить таблетки с желаемыми свойствами. Прочность 100 Н не достигалась из-за образования корки на таблетках.
Время удержания и кинетика поглощения воды (тензиометр)
Графики тензиометра категоризировали на четыре характерных типа дезинтеграции. Тип дезинтеграции I демонстрировал профиль, где на первой стадии абсорбция воды перевешивала разрушение (увеличение по массе). После достижения пика таблетка непрерывно диспергировалась (уменьшалась по массе) до очень мелких частиц. Следующие композиции имели тип разрушения I: FCC + AcDiSol, FCC + VivaStar, FCC + Kollidon CL, MCC + VivaStar, UICEL + AcDiSol, UICEL + VivaStar и Risperidone oro. Профиль дезинтеграции II характеризовался быстрой исходной абсорбцией воды. После насыщения пор водой скорость абсорбции воды снижалась все больше и больше. Некоторые композиции достигали плато, тогда как другие композиции были все еще способны абсорбировать больше воды, образуя крупные набухшие комки. Типичным для этого типа дезинтеграции было отсутствие разрушения. Тип дезинтеграции II наблюдали для следующих композиций: FCC + UICEL, FCC без дезинтегрирующих веществ, CS90 + AcDiSol, CS90 + Kollidon CL, CS90 + UICEL, CS90 без дезинтегрирующих веществ, MCC + UICEL и MCC без дезинтегрирующих веществ. Самую быструю абсорбцию воды на начальной фазе определяли для профилей дезинтеграции типа III. После пика абсорбция воды переходила в разрушение. В сравнении с типом I фаза разрушения при типе III характеризовалась неоднородностью вследствие более крупных частей, которые выпадали из таблетки и дополнительно через сито. Такие части нуждались в несколько более длительном пребывании на дне пробирки для полного разрушения. Для такого типа дезинтеграции авторы не смогли исключить, что внутри частицы, которые выпали, все еще оставались сухими. Композиции, представленные ниже, проявляли тип дезинтеграции III: CS90 + VivaStar, FlowLac + AcDiSol, FlowLac + VivaStar, FlowLac + Kollidon CL, FlowLac + UICEL и FlowLac без дезинтегрирующих веществ. Тип дезинтеграции IV был сходен с типом II. Начальная фаза характеризовалась быстрой абсорбцией воды с последующим пиком. Основным различием между типом II и типом IV была начальная фаза разрушения после пика. За указанной фазой разрушения следовало выравнивание кривой. Подобно типу дезинтеграции II, не происходило полного разрушения. Следующие композиции принадлежали к типу дезинтеграции IV: MCC + AcDiSol, MCC + Kollidon CL, UICEL + Kollidon CL и UICEL без дезинтегрирующих веществ. На фиг.3 показан выбор графиков тензиометра для времени удержания. В таблице 3 показано время удержания и степени дезинтеграции, полученные после двойного линейного подбора кривой из фиг. 3.
Кроме того, в таблице 3 представлена скорость абсорбции воды и количество воды через 90 с для сравнения. Некоторые композиции с FCC, MCC и UICEL были способны достигать скорости абсорбции воды более чем 50 мг/с. Только композиции MCC и UICEL абсорбировали воду со скоростью более чем 100 мг/с. В отношении того же объема и прочности (100 Н), композиции с UICEL показали наивысшее абсолютное количество абсорбированной воды.
Как упомянуто ранее, ODT должны дезинтегрироваться в течение 3 минут при тестировании с помощью стандартного теста разрушения в соответствии с Европейской Фармакопеей. На фиг. 4 проиллюстрировано влияние состава таблетки на время удержания. Горизонтальная линия показывает время удержания 3 минуты. С вяжущими веществами FCC и FlowLac три композиции в каждом случае имели время удержания менее чем 3 минуты. При сравнении с FlowLac композиции FCC имели достоверно более короткое время удержания. На фиг. 4 представлено, что композиции FCC имели более быстрое разрушение, которое было сравнимо с композициями UICEL и MCC. Важно отметить, что композиции FCC были хорошо сравнимы с контрольными таблетками risperidone oro. С другой стороны, необходимо помнить, что FCC необходимо использовать в комбинации с дезинтегрирующими веществами для обеспечения более быстрого разрушения. Для всех таблеток с временем удержания менее 3 минут рассчитывали степень дезинтеграции между 85% и 100%. Тем не менее результаты в таблице 3 показывают, что не все композиции таблеток имели время удержания менее 3 минут. Авторы отметили значения времени удержания как "∞", если значения для рассчитанного времени удержания (Δt) показывали, что за поглощением воды в течение всего периода измерения не следовала стадия дезинтеграции.
Методы измерения
Истинная плотность
Истинную плотность FCC определяли посредством гелиевой пикнометрии (Micromeritics AccuPyc 1330, USA).
Прочность таблеток
Прочность таблеток определяли посредством измерения прочности образца на сжатие в однородных условиях в соответствии с Европейской Фармакопеей и Фармакопеей США с помощью Тестера таблеток 8M (Pharmatron, Switzerland).
Истираемость таблеток
Истираемость непокрытых оболочкой таблеток определяли путем измерения массы таблеток до и после стресса в приборе для определения истираемости. Потерю массы рассчитывали в процентах. Экспериментальные установки и условия работы соответствовали Европейской Фармакопее и Фармакопее США. Использовали прибор для определения истираемости Erweka (тип TA200, Germany).
Распределение размера пор
Распределение размера пор FCC определяли с помощью ртутного порозиметра (AutoPore IV 9500, Micromeritics Instrument, USA). Приблизительно одну треть основного объема заполняли образцом. Ртутный столб под низким давлением находился в диапазоне от 3,59 кПа до 206,64 кПа. Во время введения ртути под высоким давлением давление варьировалось от 206,64 кПа до 206,78 МПа. Для обоих введений под высоким и низким давлением достигали времени уравновешивания 10 секунд.
Специфическая площадь поверхности BET
2
Для измерения специфической площади поверхности использовали Nova 2000e (Quantachrome Instruments, USA) с пятиточечным методом BET, методом, хорошо известным специалисту. После дегазации образцов в течение 12 часов при комнатной температуре образцы оценивали азотом при постоянной температуре (77,4 K). Измерение проводили в двух экземплярах. Метод BET (Brunaer, Emmet, Teller) измерения специфической площади поверхности (например, в г/м) основан на адсорбции монослоя молекулярного газа (Langmuir theory). При помощи получения массы монослоя газа рассчитывали общую покрытую поверхность. Стандартная мультиточечная (например, 5-точечная) BET методика берет минимум 3 точки в диапазоне измерений. Уравнение BET адаптировали с полученными точками данных. Масса монослоя адсорбата может быть получена из уклона и сечения полученного графика BET. [Источник: NOVA Operation Manual, версия 8.0]
Распределение размера частиц
Распределение размеров частиц определяли с помощью Mastersizer X long bed (Malvern Instruments, UK). Для MCC, UICEL, FlowLac, Barcroft, AcDiSol и VivaStar использовали диспенсер сухого порошка (Malvern). Kollidon и FCC диспергировали в изопропилмиристате и затем анализировали (отдельно) с использованием компонента представления небольшого объема образца (Malvern). Образец оценивали в трех экземплярах за исключением Kollidon, который оценивали в двойном экземпляре. Показаны медианы диаметра частиц и их стандартные отклонения.
Образцы FCC оценивали с использованием 2_NFE. Такие установки легко получают из руководства Malvern Mastersizer X. Число 2, как первый знак, относится к модели X, N, как второй знак, относится к относительному показателю преломления частиц (реальному) 1,095, F, как третий знак, относится к относительному показателю преломления (воображаемому) 0,01, и E, как четвертый знак, относится к показателю преломления диспергирующего вещества 1,5. С таким представлением принимали во внимание показатель преломления карбоната кальция (около 1,6) и изопропилмиристата (около 1,4). Для анализа выбирали "мономодальные" установки.
Для Kollidon представление 2NFE выбирали с анализом "полидисперсный". Все другие измерения проводили с диспенсером сухого порошка. Для указанных измерений выбирали представление 2RAA с "полидисперсным" анализом, где R=1,45, A=0, A=1, выбранные в соответствии с инструкциями производителя.
Характеристика таблеток
Для определения средней массы таблетки таблетки (n=13) взвешивали с помощью электронных весов (Mettler Toledo, тип XS204 DeltaRange, Switzerland). Диаметр 13 таблеток измеряли с помощью сита микрометра (Mitutoyo Model CD-15CPX, Japan) и толщину таблеток (n=13) измеряли с помощью циферблатного указателя (Compac тип 532G, Switzerland).
Истираемость измеряли с помощью ERWEKA (тип TA200, Germany), как описано выше. Прочность таблеток (n=3) проверяли с помощью прибора для измерения прочности (Tablet tester 8M, Pharmatron, Switzerland). Для определения истинной плотности использовали гелиевый пикнометр (Micromeritics AccuPyc 1330, USA). Пористость ε (%) таблеток рассчитывали с помощью выражения (1):
3
где m представляет собой массу таблетки (г), ρ - истинную плотность смеси порошка (г/см), r - радиус таблетки (см), и h - высоту таблетки (см).
Кинетика абсорбции воды (тензиометр)
Способность водопоглощения таблеток (n=3) для каждой партии измеряли тензиометром (Kruss Processor Tensiometer K100MK2, Germany) в водяной бане (37°C±1°C). Таблетку помещали в стеклянный держатель таблеток с керамическим фильтровальным дном. С помощью программного обеспечения время наносили на график относительно увеличения массы. Уклон такой функции давал скорость водопоглощения и уровень насыщения, соответствующий относительному количеству абсорбированной воды. Для расчета уклона принимали во внимание значения для временных точек между 6 и 9 секундами. OriginPro версию 8.5 использовали для оценки профилей.
Способ характеристики дезинтеграции и кинетики дисперсии
Для характеристики дезинтеграции и кинетики дисперсии таблеток (n=3, для FCC без дезинтегрирующих веществ n=2) использовали тензиометр (Kruss Processor Tensiometer K100MK2, Germany). Экспериментальная установка состояла из специальной корзины из металлической проволоки (фиг. 2 (a)), которая была прикреплена к микробалансиру тензиометра четырьмя никелевыми проволоками. Для измерения мелких таблеток (как таблетки risperidone oro) размер сита уменьшали никелевой проволокой до размера 4 мм × 4,5 мм. Как показано на фиг. 2 (b), которая представляет собой схематическое изображение экспериментальной установки для измерения времени удержания, корзинку погружали в лабораторный стакан на определенную глубину (12 мм). Стакан заполняли до края дистиллированной водой. Стакан нагревали (37°C±1°C) при помощи окружающей термостатической водяной бани.
0
1
1
0
1
0
1
0
Для измерения потерю массы относительно времени записывали при помощи программного обеспечения тензиометра. Схематическое представление такого графика показано на фиг. 2 (c), которая представляет собой схематическое представление графика массы относительно времени из программного обеспечения тензиометра. Таблетку вручную помещали на корзинку, погруженную в воду. С помощью программного обеспечения тензиометра массу наносили на график относительно времени. Время, когда таблетка достигала корзинки и начиналось разрушение вместе с абсорбцией воды, отмечали как t. На этой стадии масса увеличивалась из-за превалирования потребления воды. Это отражалось увеличением массы на профилях. Снижение массы объясняли как преобладание разрушения над поглощением воды. Выравнивание профиля показывало окончание разрушения. Это событие называли как t. Различие между t и t (t-t) обозначали как время удержания таблетки на корзинке. Контрольное время представляет собой меру времени дезинтеграции и является хорошим индикатором времени, необходимого для диспергирования таблетки в полости рта или ложке. Для определения t и t подгонку двух линейных уравнений проводили с помощью OriginPro версия 8.5. Определяемую потребителем двойную линейную кривую программировали уравнением (2):
m<sub>абсорбция</sub>=m<sub>0</sub>+k<sub>0</sub>⋅t
t<t<sub>c</sub>
(2)
m<sub>удаление</sub>=m<sub>0</sub>+k<sub>0</sub>⋅t<sub>c</sub>+k<sub>1</sub>(t-t<sub>с</sub>)
t≥t<sub>с</sub>
(2),
где m представляет собой массу (г), и t представляет собой время (с).
a
у
Если m и m устанавливали равными 0 и уравнение 2 решали для t, получали следующие уравнения:
Для расчета времени удержания использовали уравнение 3.
В добавление к времени удержания степень дезинтеграции рассчитывали с помощью уравнения 4:
max
c
конечн
где n представляет собой степень разрушения (%), и m представляет собой массу (г). Для m использовали массу в точке t, и m представляет собой массу на выравнивании профиля (фиг. 2 (c)).