Прогнозирование прогрессирующего клинического течения инфаркта мозга методом дендрограмм

Прогнозирование прогрессирующего клинического течения инфаркта мозга методом дендрограмм

1ончар И.А.1, Прудывус И.С.2

Республиканский научно-практический центр неврологии и нейрохирургии, Минск, Беларусь

2EPAM Systems_

Gontschar I.A.1, Prudyvus I.S.2

National Neurology and Neurosurgery Centre of Belarus, Minsk

2EPAM Systems

Prediction of progressive clinical course of ischemic stroke by dendrogramm method

Резюме. Целью работы явилось выявление наиболее значимых прогностических критериев прогрессирования инфаркта головного мозга (ИГМ). Объект исследования - 1421 пациент с ИГМ. Применен новый статистический метод анализа данных - «деревья принятия решений». В прогностическую модель на основании клинических данных вошли подтип инсульта по Оксфордской классификации, выраженность неврологического дефицита по шкале NIHSS на момент госпитализации в стационар, содержание глюкозы, наличие застойной сердечной недостаточности; точность модели составляет 0,78; 95% ДИ (0,76-0,80). Выполненное исследование с использованием метода дендрограмм предоставило возможность выявить независимые прогностические критерии прогрессирования инфаркта мозга, полученные в результате оценки клинических, лабораторных, нейровизуализационных, электрокардиографических, ультразвуковых данных, проанализировать точность и эффективность разработанных математических моделей.

Ключевые слова: прогрессирующий инфаркт мозга, предикторы, прогноз, дендрограмма.

Медицинские новости. - 2016. - №7. - С. 67-70. Summary. The purpose - to identify the most significant predictors of progression of ischemic stroke (IS). The subject of study -1421 patients with IS. The new statistical analysis method«Decision Trees»is applied. The prognostic model based on clinical data included stroke subtype of the Oxford classification, the severity of neurological deficit in NIHSS score on admission to hospital, the glucose level, the congestive heart failure; model accuracy is 0.78; 95% CI (0.76-0.80). Our study using dendrogramms method has provided an opportunity to identify independent predictors of IS progression resulting from evaluation of clinical, laboratory, neuroimaging, ECG, ultrasound data, to analyze the accuracy and efficiency of the developed mathematical models. Keywords: progressive ischemic stroke, predictors, prognosis, dendrogramm. Meditsinskie novosti. - 2016. - N7. - P. 67-70.

Прогрессирование неврологической симптоматики в течение первой недели лечения возникает у 30% пациентов с инфарктом головного мозга (ИГМ), представляя непосредственную угрозу для выживаемости пациентов и благоприятного исхода острого инсульта. В ранее опубликованных работах мы показали, что выживаемость пациентов с прогрессирующим ИГМ при сроке наблюдения 1 год составляет 46,3%, в то время как у лиц с регрессирующим (благоприятным) клиническим течением инсульта достигает 80,4% [5, 6]. При однофак-торном анализе данных неблагоприятное течение ИГМ было ассоциировано с возрастом, наличием тотального инсульта в каротидном бассейне, ате-ротромботическим подтипом острого нарушения мозгового кровообращения, выраженным стенозированием церебральных артерий, фибрилляцией предсердий (ФП). В основу исследования была положена гипотеза о системных закономерностях формирования прогрессирующего клинического течения острого ИГМ.

Цель работы - выявить наиболее значимые прогностические критерии про-грессирования инфаркта мозга методом дендрограмм.

Материалы и методы

Методологический подход к понятию «прогрессирующий инсульт» изложен в инструкциях по применению и опубликованных статьях [2, 3, 5]. Под прогрессирующим ИГМ понимают инсульт с нарастанием очаговых неврологических и общемозговых симптомов на 2 и более баллов шкалы инсульта Национальных институтов здравоохранения (NIHSS) [5] в первые 7 суток заболевания либо смерть пациента в данный период времени. Объектом клинического проспективного исследования явились 1421 пациент с ИГМ, госпитализированных в 2002-2015 гг. в неврологические (инсультные) отделения 5-й городской клинической больницы и Больницы скорой медицинской помощи г. Минска.

В комплексном клиническом исследовании применен системный подход к изучению патофизиологических основ прогрессирующего инфаркта мозга, а также факторов, влияющих на снижение

риска неблагоприятного клинического течения инсульта. На этапах научного поиска использованы различные методы исследования: клинические, лабораторные, нейровизуализационные, электрокардиографические, ультразвуковые, статистические [2, 3, 6].

В течение последних двух лет нами изучались и разрабатывались алгоритмы анализа нелинейных показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР), применимых для оценки хаотического характера кардиоритма при отсутствии аритмии, а также при постоянной и пароксизмаль-ной формах ФП. Для этого дополнительно была разработана программа расчета простой энтропии (Sample Entropy - SE) ВСР. Были оценены величины простой энтропии для различных значений вложенной размерности m (от 2 до 13) и при радиусе r = 0,2 х «стандартное отклонение величин RR временного ряда». Величина энтропии для заданного значения m представлена как SE_m.

Лечение пациентов с ИГМ включало антитромботические, антигипертензивные, нейропротекторные, симптоматические лекарственные средства [2, 3, 6]. Про-

Дендрограмма варианта клинического течения ИГМ по клиническим данным (n=1421); алгоритм CART. Точность = 0,78; 95% ДИ (0,76-0,80); чувствительность = 0,47; специфичность = 0,92; PPV = 0,70; NPV = 0,80

5.4

Nods 11

- 0.4

- 0.2 - О

токол исследования одобрен этическим комитетом.

Для разработки математических моделей прогнозирования прогрессирующего клинического течения ИГМ использовали статистические методы анализа данных «деревья принятия решений» (decision trees), являющиеся распространенным в последнее время подходом к автоматизированному выявлению логических закономерностей данных, их отображению (построение дендрограмм), позволяющие оценить значимость влияния предикторов, включенных в модель, на исход. При построении деревьев принятия решений применяли три алгоритма расчета: «классификационные и регрессионные деревья» (classification and regression trees, CART), «деревья с эволюционным обучением» (evolutionary algorithm) и «деревья условного вывода» (conditional inference tree). Поскольку в качестве исхода определялось наличие или отсутствие прогрессирования инсульта, при построении прогностических моделей решали задачу классификации.

Создание дендрограмм состоит из четырех этапов:

1) определение критериев атрибутов, используемых для ветвления;

2) задание условий дальнейшего разбиения (узел) или остановки (лист, или терминальный узел);

3) установление правил отсечения для получения практически значимых деревьев;

4) расчет характеристик полученного дерева принятия решения, позволяющих оценить точность классификации.

Построение дендрограммы происходит сверху вниз по нисходящей. При создании бинарного дерева решений каждый узел дерева образовывает две дочерние ветви, которые также могут несколько раз делиться на две части, заканчиваясь листьями (или терминальными узлами) -группами пациентов прогрессирующим или регрессирующим инсультом.

Деревья решений дают возможность представлять правила классификации признаков в иерархической, последовательной структуре, где каждому варианту течения инсульта соответствует единственный узел, дающий решение. Каждый шаг построения дерева происходит согласно правилу, сформированному в узле проверки (т.е. условиям ветвления). Под правилом понимают логическую конструкцию, представленную в виде «если ..., то ...». В каждом из узлов заданное множество параметров делится на две части. Одна часть признаков представляет собой ту часть анализируемых параметров, для которых правило классификации выполняется, что позволяет отнести пациента к группе прогрессирующего ИГМ. Для другой части данных условие классификации не выполняется, т.е. пациенты с подобными признаками характеризуются регрессирующим клиническим течением ИГМ.

К несомненным достоинствам ден-дрограмм, как вероятностно-логических

методов формирования решающего правила на базе алгоритма бинарного дерева классификации, относятся прозрачность механизма принятия решений, простота и наглядность графической интерпретации полученных результатов, понятной на интуитивном уровне.

В данном исследовании для статистического анализа использовали программы R V.3.2.5 [https://www.r-project. org/] (модули rpart [https://cran.r-project. org/web/packages/rpart/index.html], tree [https://cran.r-project.org/web/packages/ tree/], evtree [https://cran.r-project.org/ web/packages/evtree/]) и SPSS Statistics 21. Влияние факторов, включенных в модель, считали значимым при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Введем определения, которые необходимы для понимания сущности выполненного исследования, на примере построения дендрограммы течения ИГМ по клиническим данным (n=1421), алгоритм CART, дендрограмма представлена на рисунке.

Для построения модели использовали 8 клинических показателей, продемонстрировавших взаимосвязь с течением ИГМ при однофакторном анализе данных: подтип инсульта по Оксфордской классификации (на рисунке - Оксф), возраст пациента, выраженность неврологического дефицита по шкале NIHSS на момент госпитализации в стационар (NIH_1), содержание креатинина (креатинин) и глю-

козы (глюкоза) в плазме крови в 1-е сутки лечения, наличие застойной сердечной недостаточности, артериальной гипертензии (АГ), пульсовое давление крови в приемном отделении стационара (РР_РР).

Формирование дерева решений начинается от корневого узла 1, который представляет собой клинический подтип инсульта по Оксфордской классификации (Оксф). Характерным для узла 1 является то, что при выполнении условия «наличие ИГМ задней мозговой циркуляции, лаку-нарного инсульта, частичного инсульта в каротидном бассейне» (ИГМ ЗМЦ, лакун, ЧИКБ соответственно) дерево ветвится вправо, к узлу 2. Выполнение условия в узле 2 «наличие лакунарного инсульта» (соответственно лакун) приводит к терминальному узлу 3, или узлу решения (Node 3), отражающему соотношение прогрессирующего и регрессирующего вариантов клинического течения ИГМ. Невыполнение условия «наличие лакунар-ного инсульта» в узле 2 ведет к терминальному узлу 4 (Node 4). Невыполнение условия «наличие ИГМ задней мозговой циркуляции, лакунарного инсульта, частичного инсульта в каротидном бассейне», т.е. при диагностике у пациента тотального инсульта в каротидном бассейне по Оксфордской классификации (ТИКБ), приводит к узлу 5 - «выраженность неврологического дефицита по шкале NIHSS на момент госпитализации в стационар» (NIH_1). При выполнении условия «<9 баллов NIHSS» в узле 5 наблюдается ветвление дерева решений в направлении узла 6 - «застойная сердечная недостаточность». Реализация правила «наличие застойной сердечной недостаточности» (Н2а) ведет к терминальному узлу 7 (Node 7), а невыполнение данного условия (т.е. отсутствие застойной сердечной недостаточности) - к узлу 8 (Node 8). В свою очередь, невыполнение условия классификации в узле 5 «<9 баллов NIHSS» ведет к узлу 9 «глюкоза». В зависимости от выполнения правила «уровень глюкозы <5,4 ммоль/л» происходит ветвление узла 9 на две конечные ветви, ведущие к терминальным узлам 10 и 11 (Node 10 и Node 11 соответственно).

При построении дендрограммы варианта клинического течения ИГМ по клиническим данным из 8 включенных параметров в прогностическую модель вошли лишь 5 независимых предикторов: подтип инсульта по Оксфордской классификации (Оксф), выраженность неврологического дефицита по шкале NIHSS на момент госпитализации в

стационар (МН_1), содержание глюкозы (глюкоза) в плазме крови в 1-е сутки лечения, наличие застойной сердечной недостаточности.

Точность построенной модели составляет 0,78, т.е. разработанный алгоритм позволяет правильно классифицировать пациентов в группы прогрессирующего и регрессирующего клинического течения ИГМ в 78% случаев. 95% ДИ точности прогнозирования составляет от 0,76 до 0,80, чувствительность - 0,47, специфичность - 0,92. Прогностическая ценность положительного результата исследования (PPV), равная вероятности развития прогрессирующего течения ИГМ при положительном результате теста, составляет 0,70. Прогностическая ценность отрицательного результата исследования (NPV), равная вероятности отсутствия прогрессирующего течения ИГМ (т.е. вероятности наличия регрессирующего течения инсульта) при отрицательном результате теста, - 0,80.

При построении второй модели с использованием деревьев условного вывода в исходный набор признаков включили, помимо клинических данных, уровень артериального давления в приемном отделении и результаты ЭКГ зарегистрированной при поступлении в клинику. В дендрограмму вошли 6 предикторов прогрессирующего клинического течения инфаркта мозга: ТИКБ, лакунарный ИГМ, удлинение интервала QT на эКг уровень мочевины >16,6 ммоль/л, количество эритроцитов >4,29*1012/л. Точность модели = 0,78; 95% ДИ (0,75-0,80); чувствительность = 0,52; специфичность = 0,89; PPV = 0,66; NPV = 0,81.

Модель, включающая показатели коагулограммы 498 пациентов с ИГМ в 1-е сутки госпитализации, также обладала предсказательной ценностью в отношении неблагоприятного клинического течения ИГМ. К узловым показателям прогрессирующего ИГМ (метод классификационных деревьев) были отнесены уровень фибриногена >5,8 г/л, АПТВ <23,2 с, АПТВ >22,8 с, количество тромбоцитов <171 х 109/л. Точность модели = 0,72; 95% ДИ (0,69-0,74); чувствительность = 0,06; специфичность = 0,99; PPV = 0,89; NPV = 0,71.

При анализе данных 5-минутной регистрации ЭКГ у 359 человек в синусовым ритмом сердца (алгоритм деревьев с эволюционным обучением) выявлена прогностическая ценность нелинейных параметров ВСР: аппроксимированной энтропии (АрЕп15 <1,185) и модифицированной энтропии (тАрЕп >0,01). Точность модели, построенной по алгоритму эволюционных деревьев, = 0,65;

95% ДИ (0,62-0,67); чувствительность = 0,11; специфичность = 0,88; PPV = 0,29; NPV = 0,70.

Включение в модель клинических признаков наряду с вышеуказанными параметрами ВСР привело к выделению 3 узлов дендрограммы, ответственных за бинарное деление пациентов с инсультом на группы прогрессирующего и регрессирующего ИГМ: ТИКБ, NIHSS <16 баллов, АрЕп20 <1,009. Точность = 0,75; 95% ДИ (0,73-0,77); чувствительность = 0,29; специфичность = 0,94; PPV = 0,70; NPV = 0,76.

У 494 пациентов с синусовым ритмом сердца в острейший период инфаркта мозга оценены параметры хаос-анализа ВСР вместе с клиническими признаками. В дендрограмму вошли: подтип ИГМ по Оксфордской классификации, выраженность неврологического дефицита на момент госпитализации, триангулярный индекс вариабельности кардиоритма (HRVi <3,2), простая энтропия вСр при количестве векторов сравнения (т), равном 9 $Е_9 <0,2605). Точность = 0,75; 95% ДИ (0,73-0,78); чувствительность=0,33; специфичность = 0,94; PPV = 0,69; NPV = 0,76.

Для 195 обследованных с ИГМ при постоянной ФП дендрограмма прогрессирования ИГМ (алгоритм «деревья с эволюционным обучением») позволяла классифицировать пациентов с помощью 2 независимых предикторов неблагоприятного клинического течения инсульта: ТИКБ и pNN50 <76,5%. Точность модели=0,76; 95% ДИ (0,74-0,78); чувствительность = 0,39; специфичность = 0,92; PPV = 0,69; NPV = 0,78.

Несмотря на внедрение в медицинскую практику высокотехнологичных методов лечения пациентов, проблема прогрессирующего инсульта остается весьма актуальной, значительно ухудшая выживаемость и прогноз на восстановление в остром периоде заболевания [6, 7, 9]. Наряду с хорошо известными факторами ухудшения, такими как геморрагическая трансформация очага ИГМ, отек мозга, недостаточность коллатерального кровоснабжения, тяжесть неврологических симптомов, необходимо учитывать дополнительные факторы риска неблагоприятного клинического течения инсульта.

На протяжении ряда лет мы демонстрировали прогностические возможности применения клинических, гемостазиоло-гических, электрокардиографических, биохимических, допплерографических предикторов в стратификации пациентов в группу прогрессирующего течения ИГМ.

В недавно опубликованной статье тайваньских исследователей продемонстрирована возможность использования

нелинейного показателя сердечного ритма - мультишкальной энтропии для прогнозирования прогрессирующего клинического течения некардио-эмболического инфаркта мозга [7]. Прогрессирующее клиническое течение инсульта в первые 3 суток наблюдения диагностировано у 19 из 90 пациентов (21,1%). Значения нелинейного метода количественной оценки сложных биологических сигналов человека, таких как ВСР в группе прогрессирующего ИГМ было ниже, чем в группе регрессирующего инсульта. Авторы работы [7] не смогли рассчитать пороговое значение мультишкальной энтропии, однозначно предсказывающее риск нарастания клинических симптомов инсульта, что является одним из существенных отличий от нашего исследования.

Несколько позже (2016) бельгийскими медиками показана ценность применения нелинейных показателей ВСР полученных при 5-минутной регистрации ЭКГ в машине скорой помощи на смешанной группе из 45 пациентов, включавшей лиц с инсультом, респираторным дистресс-синдромом, острым коронарным синдромом, травмами и интоксикациями [10]. Индексы ВСР (простая энтропия, индекс симпатова-гального баланса, триангулярный индекс и показатель детрендного флюктуационного анализа) были значительно снижены у госпитализированных с неблагоприятным исходом по сравнению с пациентами с благоприятным исходом заболеваний.

Необходимо упомянуть о том, что ранее (2011-2014) мы доказали существование достоверных взаимосвязей между нелинейным параметром ВСР - аппроксимированной энтропией АрЕп и прогрессирующим течением инсульта как при наличии, так и при отсутствии ФП [1, 4]. Сочетание в прогностической модели клинических и параклинических показателей позволяет реализовать комплексный подход к поиску факторов риска неблагоприятного развития ИГМ. Примером такого подхода являются не только деревья решений, но и прогности-

ческие алгоритмы на основе дискрими-нантного анализа, разработанные авторами настоящей статьи в предыдущие годы и отраженные в патентах на изобретения [6].

Научные дискуссии о влиянии лекарственных средств симпатоактивирующей и ингибирующей активностью на ВСР при ряде патологических состояний продолжают публиковаться [6, 8], что побудило нас включить в математические модели про-грессирования ИГМ применявшиеся схемы антитромботической, гипотензивной и ней-ропротекторной терапии. Математический анализ данных показал, что проводимая лекарственная терапия не оказывала статистически значимого влияния на частоту развития прогрессирующего клинического течения инсульта в отличие от приведенных выше независимых предикторов, представленных в алгоритмах.

Построение дендрограмм на основе методов многомерного статистического анализа наглядно демонстрирует структуру данных патологического процесса и выявляет независимые прогностические критерии неблагоприятного течения инсульта. «Деревья принятия решений» позволяют определить принадлежность пациентов к группам прогрессирующего и регрессирующего ИГМ в зависимости от значений клинических и параклинических показателей, характеризующих состояние данного пациента. Метод дендрограмм графически представляет процесс классификации с ранжированием данных по степени их значимости для указанного исхода.

Заключение

Представленная работа посвящена поиску закономерностей неблагоприятного клинического течения острого ише-мического инсульта с целью разработки научно-обоснованных подходов к выбору алгоритма его диагностики, лечения и прогнозирования.

Для оценки эффективности разработанных алгоритмов прогнозирования прогрессирующего клинического течения ИГМ для каждой модели проведено вычисление показателей точности, чувствительности, специфичности прогноза, прогностической

ценности положительного и отрицательного результатов исследования. Современные методы автоматизированного анализа данных и, в частности, «деревья принятия решений», являются эффективным инструментом в системе поддержки принятия решений для классификации пациентов на группы благоприятного и неблагоприятного клинического течения инсульта.

В опубликованных работах мы не встретили исследований, использующих в качестве математической основы расчетов методы построения деревьев решений. Выполненное исследование предоставило возможность выявить независимые прогностические критерии прогрессирования инфаркта мозга методом дендрограмм, проанализировать их точность и эффективность. В этом, полагаем, и состоит новизна выполненной работы, базирующейся на проспективном клиническом наблюдении 1421 пациента с острым ИГМ, выполненном в течение 2002-2016 гг.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Гончар И.А., Бельская М.И., Фролов А.В. и др. // Актуальные проблемы неврологии и нейрохирургии: Рецензируемый сборник научных трудов. Вып. 17 / Под ред. С.А. Лихачева. - Минск, 2014. - С.67-81.

2. Гончар И.А., Недзьведь Г.К., Фролов А.В. и др. Применение клинических и кардиоинтерваломе-трических предикторов для предупреждения про-грессирования инфаркта мозга: Инструкция по применению №150-1110, утв. 17.02.2011. - Минск, 2011.

3. Гончар И.А., Нечипуренко Н.И., Прудывус И.С. и др. Метод лечения прогрессирующего инфаркта мозга: Инструкция по применению №225-1215, утв. 23.12.2015.

4. Гончар И.А., Нечипуренко Н.И., Фролов А.В. и др. // Актуальные проблемы неврологии и нейрохирургии: Рецензируемый сборник научных трудов. Вып. 16 / Под ред. С.А. Лихачева. - Минск, 2013. -С.68-78.

5. Гончар И.А., Прудывус И.С, Недзьведь Г.К. // Мед. новости. - 2015. - №2. - С.68-71.

6. Гончар И.А., Степанова Ю.И., Пруды/вус И.С. Биохимические предикторы и маркеры острого инфаркта мозга. - Минск, 2013. - 512 с.

7. Chen C.H., Huang P.W., Tang SC., et al. // Sci. Rep. - 2015. - N5: 17552. doi: 10.1038/srep17552.

8. De Raedt S,, De Vos A., De Keyser J. // J. Neurol. Sci. - 2015. - Vol.15, N.348 (1-2). - P.24-34.

9. Seners P., Turc G., Oppenheim C, et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2015. - Vol.86, N1. - P.87-94.

10. Yperzeele L, van Hooff R.J., De Smedt A., et al. // PLoS One. - 2016. - Vol.4, N11 (5).

Поступила 19.04.2016 г.

ВНИМАНИЕ

w , иПИМАПИП Уважаемые коллеги! - Редакция журнала «Медицинские новости» переехала в новый офис, а значит, изменились номера телефонов и адрес для корреспонденции. Теперь дозвониться в редакцию можно по телефонам: 200-07-01, 200-07-02, 200-06-41. Новый адрес для корреспонденции: 220004, г. Минск, ул. Короля, 51, офис 22 (7-й этаж). Номер мобильного телефона и адрес электронной почты остались без изменений: V (+375 29) 69 59 419; E-mail: redakcia1995@mail.ru (для рекламодателей), mednovosti1995@mail.ru (для авторов) I