Клинико-патогенетическое значение резистина при бронхиальной астме с ожирением

Бюл. эксперимент.биол. — 1997. — Т. 124. — № 9. — С. 244-254.

7. Нейроиммуноэндокринология тимуса / И. М. Квет-ной [и др].- СПб.: ДЕАН, 2005. - 160 с.

8. Пахомова, Ю. В. Системные механизмы метаболизма при общей управляемой гипертермии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук/Ю. В. Пахомова. — Новосибирск, 2006. — 33 с.

9. Плохинский Н. А. Биометрия / Н. А. Плохинский. — М.: МГУ, 1970. - 367 с.

10. Селятицкая В. Г. Эндокринно-лимфоидные отношения в динамике адаптивных процессов / В. Г. Селятицкая, Л. А. Обухова. - Новосибирск: СО РАМН, 2001. - 168 с.

11. Способ экспериментального моделирования общей гипертермии у мелких лабораторных животных / А. В. Ефремов, Ю. В. Пахомова, Е. А. Пахомов [и др. ] // Изобретения. Полезные модели. - 2001. - № 10. - С. 43-45.

12. Ярилин, А. А. Гомеостатические процессы в иммунной системе. Контроль численности лимфоцитов / А. А. Ярилин // Иммунология. - 2004. - № 5. - С. 312-320.

РЕЗЮМЕ

Д. В. Васендин, С. В. Мичурина, И. Ю. Ищенко

Особенности структурных изменений в корковом веществе тимуса в катаболической фазе после воздействия экспериментальной гипертермии

Установлено, что воздействие на организм крыс «Вис-тар» экспериментальной гипертермии приводит к формированию акцидентальной инволюции тимуса. Инволюция органа соответствовала катаболической фазе постги-пертермического периода.

Ключевые слова: тимус, общая гипертермия, крысы «Ви-стар», инволюция.

SUMMARY

D. V. Vasendin, S. V. Michurina, I. Yu. Ischenko

Peculiarities of structural changes in the thymus cortical substance during catabolic phase after experimental hyperthermia

Experimental hyperthermia (EH) in the «Vistar» rats has been found to lead to formation of accidental involution of the thymus. The involution of this organ correspondend to the catabolic phase of the posthyperthermal period.

Key words: thymus, general hyperthermia, «Vistar» rats, involution.

© Коллектив авторов, 2013 г. УДК [616.248 + 616-056.257]-08

В. Н. Минеев, Т. М. Лалаева, Т. С. Васильева, А. А. Кузьмина

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕ-СКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РЕЗИСТИНА ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ С ОЖИРЕНИЕМ

Кафедра госпитальной терапии имени академика М. В. Черноруцко-го Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова

Фенотип бронхиальной астмы с ожирением имеет целый ряд клинических особенностей, обсуждаются возможные механизмы, ведущие к формированию этого особого фенотипа [1]. Наш интерес пульмонологов, аллергологов к этому фенотипу бронхиальной астмы (БА) связан, прежде всего, с тем, что больные, страдающие БА и ожирением, плохо поддаются лечению стандартной терапией, нередко не удается осуществить эффективный контроль над заболеванием, которое имеет у этих больных тяжелое течение.

Известно, что имеются общие этиологические и патогенетические факторы формирования БА и ожирения [2], в частности, предполагается, что системное воспаление при ожирении посредством адипокинов может способствовать формированию БА. Многое проясняется при исследовании патогенетической роли таких адипокинов, как лептин

[4], адипонектин, однако также многое остается неизвестным в отношении патогенетической роли резистина. Тем не менее, участие резистина в патогенезе БА представляет несомненный интерес, учитывая, прежде всего, его провоспалительный характер эффектов. При этом в тех немногочисленных исследованиях, посвященных резистину при БА, получены противоречивые и дискуссионные данные.

Цель исследования — оценить уровни резистина у больных с фенотипом БА с ожирением и клинико-патогенетическое значение этого ади-покина.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовали 10 практически здоровых лиц и 55 больных БА. Диагноз «БА» устанавливали в соответствии с классификацией и критериями Международного консенсуса по вопросам диагностики и лечения БА (GINA, 2010) [10]. Больные получали медикаментозную терапию в соответствии со стандартами лечения (GINA, 2010).

Содержание резистина в плазме крови определяли с помощью иммуноферментного метода с использованием набора реактивов «Human Resistin ELISA», BioVendor Czech Republic.

Статистическую обработку материала выполняли с использованием стандартного пакета прикладного статистического анализа SPSS for Windows («Statistical Package for the Social Science», версия 13).

Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования уровня резистина в плазме крови у практически здоровых лиц и у больных БА приведены в табл. 1.

Из данных табл. 1 видно, что уровень резистина в группе больных БА практически не отличается от такового в группе практически здоровых лиц.

Более того, не выявлено различий в уровне резистина в группах больных БА с нормальной (ИМТ<25 кг/м2) и избыточной (ИМТ>25 кг/м2) массой тела. Убедительные данные об отсутствии корреляции между уровнем циркулирующего резистина и маркерами ожирения, включая ИМТ, отношение объема талии к объему бедер (waist-to-hip ratio), массу жира и т. д. получены в работе [16].

Отсутствие различий в уровне резистина в сравниваемых группах в целом и в группах больных с избыточной массой тела, в частности, не вызывает удивления, учитывая тот факт, что, по данным литературы, уровни резистина при воспалении обнаруживаются либо повышенными, либо сниженными или неизмененными [9]. При этом подчеркивается, что эти различия связаны с клиническими различиями в обследованных группах больных. С этим можно согласиться, более того — подобные различия указывают на необходимость изучения уровня этого гормона, связанного с жировой тканью, в строго однотипных по клиническим особенностям группах больных. С этой точки зрения, адекватным для подобных исследований является выделение так называемых клинико-патогенетических вариантов, разработанных в качестве концепции еще в 1982 г. член-корреспондентом РАМН, профессором Г. Б. Федосеевым [5], причем подход к выделению этих вариантов может быть шире.

В последнее время вопросу гетерогенности заболевания стали уделять и в «Рекомендациях Глобальной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой» (пересмотр 2010 г.) [10]. В документе рассматриваются гетерогенность как клинических проявлений БА, так и их ответа на проводимую терапию. При этом данное явление часто описывают

Таблица

Уровень резистина в плазме крови в обследованных группах

Уровень резистина

Обследованная группа в целом по группе лица с ИМТ<25 кг/м2 лица с ИМТ>25 кг/м2

I II

Практически здоровые лица (1) 5,79±0,49 n=10 5,80±0,54 n = 6 5,77±1,05 n=4

p,-„>°'05

АБА (2) 5,97±0,42 n = 31 5,84±1,21 n = 7 6,01±0,44 n = 24

pH,>a°5

НАБА (3) 5,82±0,41 n = 24 5,85±0,70 n=10 5,80±0,52 n=14

pHI>a°5

с точки зрения так называемого «фенотипа» и даже «субфенотипа» БА — совокупности характеристик, возникающих в результате взаимодействия между генетическими свойствами организма и факторами окружающей среды [6, 8].

Кстати, следует обратить внимание на то, что отсутствие различий в уровнях резистина между группами практически здоровых лиц и больных БА отмечены в ряде других работ [13, 18].

Учитывая выявленную нами однотипность изменений уровней резистина в группах практически здоровых лиц, больных БА с различными основными клинико-патогенетическими вариантами (АБА и НАБА), а также в группах с различным ИМТ, необходимо было выяснить, с какими клиническими или лабораторными характеристиками могут быть связаны изменения уровней гормона. Результаты корреляционного анализа уровней резистина с клиническими и лабораторными характеристиками обследованных больных БА приведены в табл. 2.

Из данных табл. 2 видно, что уровень резистина имеет достоверную положительную корреляцию с ИМТ, причем только у больных с избыточной массой тела. Также только у больных с избыточной массой тела выявлена аналогичная корреляционная связь с наличием сопутствующей гипертонической болезни. Подобные связи важны, указывая, во-первых, не только на жировую ткань как источник резистина, но и на известную связь ожирения и артериальной гипертензии, которая может опосредоваться резистином.

Представляет интерес выявленная нами положительная корреляционная связь уровня резистина с наличием у больных в анамнезе хронического тонзиллита, ведущим этиологическим фактором которого, как известно, является стрептококковая инфекция групп А.

Объяснение этому факту кроется, вероятно, в данных исследования [11], в котором была впервые продемонстрирована гиперрезистинемия при тяжелой бактериальной стрептококковой инфекции группы А. В работе [11] подчеркивается, что главным источником резистина при подобной стрептококковой инфекции являются нейтрофилы, мобилизованные в ответ на бактериальную инфекцию. В связи с этим обращает на себя внимание выявленная нами высокой степени (р<0,001) корреляционная связь уровня резистина с содержанием нейтрофилов периферической крови. Более того, интересна также положительная корреляционная связь уровня резистина с уровнем фибриногена, что может быть понято, учитывая данные о том, что высвобождение

1

p, >0,05

p,2>0,05 p>0,05

резистина в указанных условиях происходит при участии стрептококкового М1-протеина, который, в свою очередь, формирует комплекс с фибриногеном [11].

Вполне понятно, что речь не идет об активной стрептококковой инфекции у обследованных нами больных, скорее, выявленные корреляционные связи указывают на особенности патогенеза тех больных БА, у которых имеется повышенный уровень резистина. Несомненно, что речь может идти о патогенезе так называемой «нейтрофильной астмы», во всяком случае, о субфенотипе подобной БА с участием в патогенезе резистина.

Что касается «нейтрофильной астмы», то этот вариант БА, как известно, характеризуется более тяжелым течением и резистентностью к терапии, чем так называемая «эозинофильная астма». Добавим, что существует целый ряд больных, у которых имеется комбинация патогенетических и клинических особенностей указанных вариантов БА.

Выявленные нами корреляционные связи указывают на то, что есть достаточные основания полагать, что повышенный уровень резистина связан, по-видимому, с характеристиками БА, которые включают, помимо нейтрофилии, также и повышенный уровень фибриногена, общего белка и ус-

Таблица 2

Юэрреляционные связи уровня резистина и клинико-лабораторных показателей у больных БА

Показатель в целом по группе ИМТ<25 кг/м2 ИМТ>25 кг/м2

ИМТ

Наличие гипертонической болезни

Хронический тонзиллит (нет/есть) -0,290* (n = 49) -0,473* (n = 14) -

Исследование функции внешнего дыхания Raw до ингаляции бронхолитиком (см вод. ст.с/л) 0,197* (n = 51) - -

Raw после ингаляции бронхолитиком

Raw вд. после ингаляции бронхолитиком (см вод. ст.с/л) 0,218* (n = 51) - -

Raw выд. после ингаляции бронхолитиком

ФЖЕЛ (% от должного) до ингаляции бронхолитиком -0,214* (n = 55) - -

ФЖЕЛ (% от должного) после ингаляции бронхолитиком -0,184* (n = 55) - -

ОФВ1 (% от должного) после ингаляции бронхолитика -0,188* (n = 60) - -

СОС25 75 (% от должного) после ингаляции -0,189* (n = 59) - -

МОС75 (% от должного) после ингаляции бронхолитика -0,179* (n = 59) - -

Анализы крови Содержание лейкоцитов, х109/л 0,337**

Клинический анализ крови, формула, % миелоциты - - 0,359*

Содержание моноцитов, х109/л 0,242* (n = 52) - -

Содержание нейтрофилов, х109/л 0,238** (n = 53) 0,400* n = 17 -

СОЭ

Содержание эозинофилов, х109/л 0,279* (n = 34) - -

Фибриноген, г/л 0,249*

Общий белок, г/л 0,227* (n = 58) 0,409* n = 17 -

Цитограмма мокроты (содержание эозинофилов в %) 0,279* (n = 34) - -

Ингаляционные кортикостероиды на догоспитальном этапе

Наличие глюкокортикоидной терапии (любой) (нет/есть) 0,227* (n = 52) -

Применение антибактериальной терапии в клинике (нет/есть) 0,311** (n = 54) 0,625** n = 17 -

Коэффициент корреляции

Примечание: приведены только показатели, имеющие достоверные значения; * - достоверные значения коэффициента корреляции Кендала т (р<0,05); ** - (р<0,01).

коренную СОЭ. Добавим, что нами также выявлена положительная высокодостоверная корреляционная связь резистина с применением антибактериальной терапии в ходе лечения.

Тем не менее, с другой стороны, нами выявлена достоверная корреляционная связь уровня резистина с эозинофилией как крови, так и мокроты, что может указывать на смешанный характер воспаления (нейтрофильный и эозинофильный) у обследованных больных БА.

С клинической точки зрения, важны выявленные положительные корреляционные связи уровня резистина с применением глюкокортикоидных препаратов, в частности, ингаляционных.

Несомненно, что наиболее важные корреляционные связи выявлены с функциональными характеристиками внешнего дыхания, указывающие на возможное участие резистина в механизмах формирования бронхообструктивного синдрома и бронхиальной гиперреактивности.

Принимая во внимание подобные корреляционные связи, а также связи уровня резистина с применением глюкокортикоидных препаратов, представляло интерес исследовать уровень этого гормона у больных БА с различной тяжестью течения заболевания.

Было выявлено, что уровень резистина имел самые низкие значения при легком течении заболевания (3,85±0,72 нг/мл, п = 4), наибольшие — при течении средней тяжести (6,09±0,33 нг/мл, п = 46, р = 0,04). При тяжелом течении заболевания уровень резистина (5,86±0,40 нг/мл, п = 5, р = 0,06) в 1,5 раза превышал таковой при легком течении и практически не отличался (р = 0,66) от уровня при течении средней тяжести. Как видно из приведенных данных, уровень резистина в целом характеризует тяжесть течения БА. Аналогичные данные получены и в работе [15].

Нами дополнительно были исследованы 5 больных, страдающих так называемой «аспириновой БА». Как известно, этот вариант БА отличается наиболее тяжелым течением заболевания и часто связан с латентной риновирусной инфекцией респираторного тракта [19, 22]. Интерес к этому варианту БА вызван еще и потому, что моноцитарные клетки, как показано [14], являются ключевыми клетками при формировании латентного воспаления в нижних отделах респираторного тракта при БА. Отметим, что в нашем исследовании выявлена положительная достоверная корреляционная связь уровня резистина с уровнем моноцитов в периферической крови. Уместно также отметить, что моноцитарные клетки, наряду с нейтрофилами, являются одним из основных источников резистина у человека [7].

При исследовании уровня резистина у больных с аспириновой БА он составил 7,88±2,17 (п = 5, р<0,05), что в 2 раза выше такового у обследованных нами больных БА с легким течением заболевания. Заметим, что у больных с аспириновой БА

к моменту обследования заболевание имело средне-тяжелое и тяжелое течение. Подобные факты еще раз подчеркивают представление о том, что уровень резистина, по-видимому, отражает такую важную особенность заболевания, как тяжесть его течения. Уместно также сказать, что уровень резистина характеризует тяжесть течения целого ряда различных заболеваний, таких как ИБС [21], ревматоидный артрит, остеоартроз с наличием вторичного синовита и узелковой формой, тяжелая стрептоко-коковая инфекция [11], неспецифический язвенный колит, болезнь Крона [12]. Во всех этих заболеваниях проявляются, вероятно, провоспалительные свойства резистина, секретируемого различными клетками воспаления, причем клетками-мишенями являются так называемые резистинчувствитель-ные клетки соответствующих органов.

Как известно, эндотелиальные клетки являются резистинчувствительными, секретируя эндотелин-1 [20, 21]. Кстати, нами ранее [3] было высказано предположение о том, что эндотелий и его дисфункция могут вносить вклад в воспалительные механизмы патогенеза БА, что, по-видимому, может быть опосредовано резистином.

Понимание патогенетической роли резистина при различных заболеваниях, в том числе и при БА, позволит разработать новый лечебный подход [7] на основе блокады функций резистина с помощью либо моноклональных антител, либо блокады соответствующего рецептора (пока рецептор к резистину не выделен), либо специфического ингибитора транскрипционного фактора ЫБ-кВ, который опосредует многие эффекты резистина [17].

В заключение необходимо отметить, во-первых, что уровень резистина в группе больных БА практически не отличается от такового в группе практически здоровых лиц, причем не выявлено различий в уровне резистина в группах больных с нормальной (ИМТ<25 кг/м2) и избыточной (ИМТ>25 кг/м2) массой тела.

Во-вторых, нами при БА выявлена достоверная корреляционная связь уровня резистина с показателями как аллергического, так и бактериального воспаления, что указывает на возможную патогенетическую роль резистина в группе больных со смешанным характером воспаления (эозинофиль-ным и нейтрофильным).

В-третьих, выявлены корреляционные связи с функциональными характеристиками внешнего дыхания, указывающие на возможное участие резистина в механизмах формирования бронхообструктив-ного синдрома и бронхиальной гиперреактивности.

В-четвертых, полученные нами данные позволяют сделать вывод, что уровень резистина в целом характеризует тяжелое течение БА.

В дальнейшем планируется исследовать и сопоставить уровни резистина как провоспалительно-

го гормона с другим провоспалительным (лепти-ном) и противовоспалительным (адипонектином) гормонами, связанными с жировой тканью, при БА.

ЛИТЕРАТУРА

1. Минеев, В. Н.Фенотип бронхиальной астмы с ожирением / В. Н. Минеев [и др.] // Пульмонология. — 2012. — № 2. - С. 102- 107.

2. Минеев, В. Н. Бронхиальная астма и ожирение: общие механизмы / В. Н. Минеев [и др.] // Клин.мед. — 2012. — Т. 89. — № 4. — С. 4—10.

3. Минеев, В. Н. Эндотелиальная дисфункция при бронхиальной астме как отражение аллергологического континуума / В. Н. Минеев, И. И. Нестерович, Ю. Д. Рабик // Мед. академ. журн. — 2006. — Т. 6. — № 2. — С. 94—101.

4. Минеев, В. Н. Содержание лептина в плазме крови при бронхиальной астме / В. Н. Минеев // Клин.мед. —

2009. — № 7. — С. 33 — 37.

5. Федосеев, Г. Б. Современные представления о причинах возникновения, особенностях течения и лечения бронхиальной астмы: актовая речь / Г. Б. Федосеев; 1-й Ленинград. мед. ин-т им. акад. И. П. Павлова. — Л., 1982. — 28 с.

6. Bel, E. H. Clinical phenotypes of asthma / E. H. Bel // Curr.Opin.Pulm.Med. — 2004. — Vol. 10. — P. 44 — 50.

7. Bokarewa, M.Resistin, an adipokine with potent proinflammatory properties / M. Bokarewa [et al] // J. Immunol. — 2005. — Vol. 174. — P.5789 — 5795.

8. Bradding, P. Subclinical phenotypes of asthma / P. Bradding, R. H. Green // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. —

2010. — Vol. 10. — № 1. — P. 54 — 59.

9. Fantuzzi, G. Adipose tissue, adipokines, and infammation / G. Fantuzzi // J. Allergy Clin. Immunol. — 2005. — Vol. 115. — P. 911—919.

10. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma, updated 2010 // URL: www. ginasthma.org/pdf/GINA_Report_2010.

11. Johansson, L. Neutrophil-derived hyperresistinemia in severe acute streptococcal infections / L. Johansson [et al] // J. Immunology. — 2009. — Vol. 183. — P. 4047 — 4054.

12. Karmiris, K. Circulating levels of leptin, adiponectin, resis-tin, and ghrelin in inflammatory bowel disease / K. Karmiris [et al] // Inflamm. Bowel Dis. — 2006. — Vol. 12. — P. 100—105.

13. Kim, K. W. Relationship between adipokines and manifestations of childhood asthma / K. W. Rim [et al] // Pediatr. Allergy Immunol. — 2008. — Vol. 19. — № 6. — P. 535 — 540.

14. Korpi-Steiner, N.L. Human monocytic cells direct the robust release of CXCL10 by bronchial epithelial cells during rhinovirus infection / N. L. Korpi-Steiner [et al] // Clin. Exp. Allergy. — 2010. — Vol. 40. — № 8. — P. 1203— 1213.

15. Larochelle, J. Plasma resistin levels in asthmatics as a marker of disease state / J. Larochelle [et al]//URL http:// www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed?term= Larochelle% 20J% 5BAuthor% 5D&cauthor=true&cauthor_uid= 17885852// J. Asthma. — 2007. — Vol. 44. — № 7. — P. 509 — 513.

16. Lee, J. H. Circulating resistin levels are not associated with obesity or insulin resistance in humans and are not regulated by fasting or leptin administration: cross-sectional and interventional studies in normal, insulin-resistant, and diabetic subjects / J. H. Lee [et al] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 88. — P. 4848 — 4856.

17. Lehrke, M. An inflammatory cascade leading to hyperresistinemia in humans / M. Lehrke [et al] // PLoS Medicine. — 2004. — Vol. 1. — Is. 2. — P. e45.

18. Leivo-Korpela, S.Adipokineresistin predicts anti-inflammatory effect of glucocorticoids in asthma / S. Leivo-Korpela [et al] // J. Inflammation. — 2011. — Vol. 8. — P.12.

19. Szczeklik, A. Aspirin-induced asthma as a viral disease / A. Szczeklik // Clin. Allergy. - 1988. - Vol. 18. -P. 15-20.

20. Verma, S.Resistin promotes endothelial cell activation: further evidence of adipokine-endothelial interaction / S. Verma [et al] // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 736-740.

21. Wang, H. High serum resistin level may be an indicator of the severity of coronary disease in acute coronary syndrome / H. Wang // Chin. Med. Sci J. - 2009. - Vol. 24. - № 3. - P. 161-166.

22. Wos, M. The presence of rhinovirus in lower airways of patients with bronchial asthma / M. Wos [et al] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008. - Vol. 177. - P. 1082-1089.

РЕЗЮМЕ

В. Н. Минеев, Т. М. Лалаева, Т. С. Васильева, А. А. Кузьмина

Клинико-патогенетическое значение резистина при бронхиальной астме с ожирением

Цель исследования - оценить уровни резистина у больных с фенотипом бронхиальной астмы (БА) с ожирением и оценить клинико-патогенетическое значение этого ади-покина. Обследованы 10 практически здоровых лиц, 55 больных БА. Определение уровней резистина в плазме крови проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием набора реактивов «Human Resistin ELISA» (BioVendor Czech Republic). Уровень резистина в группе больных БА практически не отличался от такового в группе практически здоровых лиц, причем не выявлено различий в уровне резистина в группах больных с нормальной и избыточной массой тела. Выявлена достоверная корреляционная связь уровня резистина с показателями как аллергического, так и бактериального воспаления. Кроме этого, выявлены корреляционные связи уровней резистина с функциональными характеристиками внешнего дыхания. Полученные данные указывают на возможную патогенетическую роль резистина в группе больных БА со смешанным характером воспаления (эозинофильным и нейтро-фильным). Сделан вывод о том, что уровень резистина в целом характеризует тяжелое течение БА.

Ключевые слова: бронхиальная астма, ожирение, резистин.

SUMMARY

V. N. Mineev, Т. M. Lalaeva, Т. S. Vasiljeva, A. A. Kuzmina

Clinico-pathogenetic importance of resistin in the patients with bronchial asthma and obesity

The aim of the study was to evaluate the level of resistin in the patients with bronchial asthma (BA) and obesity and to appreciate the clinico-pathogenetic role of this adipokine. 10 healthy controls and 55 patients with BA were under examination. The plasma resistin level was measured by the enzyme immunoassay «Human Resistin ELISA» (BioVendor Czech Republic). The level of resistin in the BA patients did not differ from that in the healthy controls. There was no difference in the level of resistin in the groups of patients with normal and with excessive body mass indices. Significant correlation was found between the levels of resistin and the indeces of allergic and bacterial inflammation. Besides, correlation was found between the levels of resistin and the data of the pulmonary function test. The data revealed indicate the putative pathogenetic role of resistin in the BA patients with mixed eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma. The conclusion is that the level of resistin characterizes severe course of BA in general.

Key words: bronchial asthma, obesity, resistin.

© О. Н. Титова, Н. А. Кузубова, Е. А. Суркова, 2013 г. УДК 616.24-036.12:616.155.3

О. Н. Титова, Н. А. Кузубова, Е. А. Суркова

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ ЭН-ДОТЕЛИАЛЬНО-ЛЕЙКОЦИ-ТАРНОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУК-ТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

НИИ пульмонологии; Научно-методический центр по молекулярной медицине Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова

В основе развития патофизиологических изменений при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) лежит формирование хронического воспаления в дыхательных путях, приводящее к деструктивным процессам в легочной паренхиме, ремоделированию легочной ткани и, как следствие, развитию необратимой бронхиальной обструкции и нарушению газообмена. Табачный дым, другие повреждающие агенты внешней среды индуцируют миграцию полиморфно-ядерных лейкоцитов в очаг воспаления, формируя хроническое воспаление в бронхолегочной системе.

Развивающийся воспалительный процесс характеризуется нарушением регуляции циркуляции лейкоцитов, эндотелиальной дисфункцией и сопровождается инфильтрацией и аккумуляцией иммунных клеток в легочной ткани. Увеличение числа активированных макрофагов, нейтрофилов, CD8 + T-клеток в легочной паренхиме больных ХОБЛ обусловлено усилением притока лейкоцитов из кровяного русла и является следствием активации процессов адгезии и трансэндотелиальной миграции лейкоцитов в окружающие ткани. Миграция лейкоцитов к месту воспаления включает следующие этапы: адгезия, проникновение через эндотелий, перемещение в направлении очага воспаления под влиянием химических факторов (хемотаксис), трансэпителиальная миграция.

Адгезия (прилипание) лейкоцитов на эндотелии сосудов состоит из фазы роллинга, активации эндотелия и непосредственно адгезии. Начальная ступень лейкоцитарной адгезии (роллинг) представляет замедление перемещения клеток вдоль стенок кровеносных сосудов, захват лейкоцитов (capture), опосредованное взаимодействием между E-, P-се-лектинами на поверхности эндотелия и гликопро-теиновыми лигандами PSGL1 и а401 (VLA4) интег-ринами. P- и E-селектины появляются на активированных эндотелиальных клетках венозных сосудов в разное время. P-селектин начинает дей-

ствовать на ранних этапах воспаления, он обеспечивает начальную стадию, быстрый роллинг лейкоцитов. Уровень Р-селектина у больных ХОБЛ достоверно превышает его концентрацию у здоровых людей и значительно возрастает в период обострения заболевания [16]. Одним из факторов, активирующих роллинг и адгезию нейтрофилов, является никотин [17]. С молекулами P-селектина связываются оказавшиеся рядом лейкоциты, имеющие на клеточной мембране комплементарные структуры (рецепторы): нейтрофилы, моноциты, лимфоциты. Первичное взаимодействие лейкоцитов с селекти-нами осуществляется через P-селектин гликопро-теиновый лиганд-1 (PSGL-1), экспрессируемый на лейкоцитах. Синтез PSGL-1 на лейкоцитах (нейтро-филах, эозинофилах, моноцитах и лимфоцитах) больных ХОБЛ значительно превышает его экспрессию как у здоровых курящих, так и некурящих волонтерах [18].

E-селектин синтезируется в эндотелиальных клетках позднее. Индукция экспрессии E-селекти-на на поверхности эндотелия осуществляется про-воспалительными цитокинами, в частности, TNF-a, IL-1. Высокие концентрации этих цитокинов в крови больных ХОБЛ приводят к значительной активации синтеза селектинов на поверхности эндотелия, приобретению выраженной способности связывать нейтрофилы [14]. В качестве сигналов активации синтеза селектинов могут служить воздействия таких хемокинов, как макрофагальный воспалительный протеин (MIP-1), макрофагальный хемоаттрактантный протеин (MCP-1), интерлей-кин 8 (IL-8), миграция ингибирующего фактора (MIF), С5а-компонента комплемента. Увеличение количества молекул E-селектина на поверхности эндотелия приводит к снижению скорости роллинга. Установленная корреляция между уровнем Е- и Р-селектинов и значением ОФВ1 дает основание использовать определение количества селектинов в крови больных ХОБЛ как маркера активности заболевания [7]. Взаимосвязь между увеличением концентрации Р-селектина и снижением ОФВ1 показана и в работе R. Walter et al. [21], однако эта зависимость не была статистически значима. Проведенные клинические исследования, а также использование экспериментальных моделей на животных подтверждают важную роль Р- и Е-селек-тинов в активации притока лейкоцитов в легкие и поддержании хронического воспаления, что дает основание рассматривать селектинопосредован-ную адгезию лейкоцитов как начальную стадию формирования хронического воспаления и одну из возможных точек терапевтического воздействия [24]. CX3CL1 представляет молекулу адгезии на эндотелии кровеносных сосудов. Хроническая гипоксия, действие табачного дыма стимулируют синтез молекул CX3CL1 на эндотелии, которые