Выживаемость взрослых больных муковисцидозом с хронической инфекцией респираторного тракта, обусловленной микроорганизмами Burkholderia cepacia complex

Микробиология

Выживаемость взрослых больных муковисцидозом с хронической инфекцией респираторного тракта, обусловленной микроорганизмами Burkholderia cepacia complex

М.В. Афанасьева, С.А. Красовский, Е.Л. Амелина, А.В. Черняк, И.Н. Бутюгина, О.Ю. Грачева, И.А. Шагинян, С.В. Поликарпова, М.Ю. Чернуха, Л.Р. Аветисян, Е.И. Кондратьева, А.В. Аверьянов

Прогрессирующее бронхолегочное поражение является основной причиной смерти у 90-95% больных муковисцидозом (МВ). Одними из наиболее опасных возбудителей являются микроорганизмы Burkholderia cepacia complex (BCC), для которых характерна природная устойчивость к большинству противомикробных препаратов. Целью работы была оценка выживаемости взрослых больных МВ, инфицированных BCC, в сравнении с больными МВ с другой хронической грамотрицательной инфекцией. В исследование вошло 522 пациента с МВ, из которых 133 были инфицированы BCC. Доля пациентов, оставшихся в живых после 10-летнего периода инфицирования, в группе "не BCC" была в 2 раза больше, чем в группе "BCC", после 12-летнего периода инфицирования - в 3 раза больше, а после 15-летнего периода инфицирования разница между группами достигла 10-кратного размера. Ключевые слова: муковисцидоз, Burkholderia cepacia complex, грамотрицательная инфекция, выживаемость.

Актуальность и цель исследования рецессивным типом наследования, которое в от-

сутствие адекватного лечения резко сокращает Муковисцидоз (МВ) - наиболее часто встре- продолжительность и снижает качество жизни чающееся генетическое заболевание с аутосомно- пациентов [1].

Мария Валерьевна Афанасьева - науч. сотр. лаборатории муковисцидоза ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва.

Станислав Александрович Красовский - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории муковисцидоза ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России; ст. науч. сотр. научно-клинического отдела муковисцидоза ФГБНУ "Медико-генетический научный центр", Москва.

Елена Львовна Амелина - канд. мед. наук, зав. лабораторией муковисцидоза ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва.

Александр Владимирович Черняк - канд. мед. наук, зав. лабораторией функциональных и ультразвуковых методов исследования ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва.

Ирина Николаевна Бутюгина - врач-пульмонолог 2-го пульмонологического отделения ГБУЗ " Городская клиническая больница им. Д.Д. Плетнева" Департамента здравоохранения города Москвы.

Ольга Юрьевна Грачева - зав. 2-м пульмонологическим отделением ГБУЗ " Городская клиническая больница им. Д.Д. Плетнева" Департамента здравоохранения города Москвы.

Игорь Андроникович Шагинян - докт. мед. наук, зав. лабораторией молекулярной эпидемиологии госпитальных инфекций ФГБУ "Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи" МЗ РФ, Москва. Светлана Вениаминовна Поликарпова - канд. мед. наук, зав. бактериологической лабораторией ГБУЗ "Городская клиническая больница № 15 им. О.М. Филатова" Департамента здравоохранения города Москвы.

Марина Юрьевна Чернуха - докт. мед. наук, вед. науч. сотр. лаборатории молекулярной эпидемиологии госпитальных инфекций ФГБУ "Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи" МЗ РФ, Москва.

Лусине Ремуальдовна Аветисян - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории молекулярной эпидемиологии госпитальных инфекций ФГБУ "Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи" МЗ РФ, Москва.

Елена Ивановна Кондратьева - докт. мед. наук, профессор, зав. научно-клиническим отделом муковисцидоза ФГБНУ "Медико-генетический научный центр", Москва.

Александр Вячеславович Аверьянов - докт. мед. наук, профессор, директор ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва.

Контактная информация: Красовский Станислав Александрович, sa_krasovsky@mail.ru

Заболевание вызвано мутацией гена СFTR (трансмембранного регулятора МВ), которая приводит к дисфункции хлорного канала, расположенного в апикальной части мембран экзо-кринных желез. В результате формируется вязкий обезвоженный секрет, что обусловливает ряд патологических процессов в различных органах и системах, в частности нарушение нормальной работы мукоцилиарного клиренса и задержку на слизистой респираторного тракта патогенных микроорганизмов.

Несмотря на полиорганное поражение при МВ, в клинической картине доминирует патология бронхолегочной системы, которая служит причиной летальных исходов у 90-95% больных [1].

Известно, что патогенная флора дыхательных путей у больных МВ отличается большим разнообразием, однако некоторых представителей микромира можно отнести к основным: это Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter spp., Burkholderia cepacia complex (BCC), нетуберкулезные мико-бактерии и грибы рода Aspergillus [1, 2].

Одними из наиболее опасных возбудителей для больных МВ являются бактерии BCC. Эти микроорганизмы обладают природной устойчивостью к широкому спектру антимикробных препаратов и способностью быстро приобретать резистентность к новым антибиотикам, затрудняющую проведение эрадикации и способствующую длительной персистенции возбудителя с быстрым переходом в хроническую форму, что существенно усложняет лечение [3].

Burkholderia cepacia complex также имеет высокую способность к распространению у больных МВ, следствием чего явилось возникновение нескольких эпидемических вспышек среди таких больных в Канаде, США и Великобритании [4, 5].

Общее понимание опасности инфицирования BCC привело к созданию мер по сегрегации пациентов, что в итоге снизило распространенность этой группы микроорганизмов среди больных МВ в западных странах. Так, по данным европейского регистра 2015 г., доля больных, инфицированных BCC, в Великобритании составила 3,57%, во Франции - 1,01%, в Италии - 2,71%, в Нидерландах - 2,05% [6]. Россия в настоящее время относится к странам с относительно высокой распространенностью BCC. Так, по данным национального регистра, с 2011 по 2015 г. частота выявления BCC варьировала от 6,3 до 7,9%, а в 2016 г. составила 6,0% [7]. При этом, по данным регистра, в нашей стране у взрослых пациентов BCC встречается в 3 раза

чаще, чем у детей, - 12,3 против 4,1%, а максимальная частота инфицирования отмечена в возрастной группе 24-28 лет, в которой она составила 20,5% [7].

Вопреки доминирующему мнению мировых специалистов о крайне неблагоприятном влиянии инфицирования BCC на течение МВ, в работах отечественных авторов было сделано заключение о "миролюбивости" этой инфекции [8-20].

Высокая распространенность инфицирования BCC среди больных МВ в России, преобладание у взрослых пациентов и противоречивость данных об ее влиянии на течение МВ определили цель работы - оценить выживаемость взрослых больных МВ, инфицированных BCC, в сравнении с больными МВ с другой хронической грамотри-цательной инфекцией.

Материал и методы

Проанализированы данные 654 взрослых больных МВ, наблюдавшихся в лаборатории муковисцидоза ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России с марта 2003 г. по март 2018 г.

Критерии включения:

- подтвержденный диагноз МВ, установленный на основании клинической картины, положительной потовой пробы и/или обнаружения двух мутаций в гене МВ;

- хроническая грамотрицательная инфекция респираторного тракта согласно критериям T.W. Lee et al. [21];

- возможность идентификации сроков первичного высева грамотрицательной флоры для определения длительности инфицирования дыхательных путей.

Заведомо известные факторы, которые могли повлиять на результат исследования, составили критерии исключения:

- хроническая инфекция дыхательных путей S. aureus в монокультуре;

- микобактериоз легких;

- инфицирование респираторного тракта ме-тициллинрезистентным S. aureus;

- интермиттирующий высев грамотрицатель-ной флоры;

- внелегочные причины смерти;

- проведение патогенетического лечения.

Указанным критериям соответствовали данные 522 пациентов, из них 150 умерших. В результате было сформировано две группы:

- группа "не BCC" (n = 389) которая включала в себя пациентов, хронически инфицированных любой грамотрицательной микрофлорой, отличной от BCC, как в монокультуре, так и в сочетании между собой или с S. aureus. Основу группы составили пациенты с P. aeruginosa, реже

Результаты анализа летальности в течение 15 лет

Группа Доля выживших, %

3 года 4 года 5 лет 6 лет 7 лет 8 лет 9 лет 10 лет 12 лет 15 лет

"BCC" 88,6 83,1 79,4 77,3 69,5 60,0 54,5 42,5 18,5 6,6

"Не BCC" 98,7 97,0 94,7 93,3 91,3 89,4 87,5 84,6 77,4 67,2

X2* 26,2 30,1 26,3 24,0 33,6 47,2 49,1 61,9 77,8 68,5

* Для всех временных промежутков p < 0,0001.

встречались Achromobacter spp., S. maltophilia, Escherichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonas spp.;

- группа "BCC" (n = 133): BCC в монокультуре, и/или с S. аureus, и/или с другой грамотри-цательной флорой. Основу группы составили пациенты, инфицированные BCC в монокультуре.

Микробиологический статус больных, а также сроки первичного высева возбудителя оценивались по данным анамнеза (расспрос и информация из медицинской документации пациентов).

Продолжительностью инфицирования патогенной флорой считали период с момента обнаружения флоры в нижних дыхательных путях до момента проведения настоящего анализа (март 2018 г.) для живых или до момента смерти для умерших. Именно продолжительность инфицирования, а не возраст пациента была определена в качестве основного исследуемого параметра в анализе выживаемости.

Выживаемость для каждой группы оценивали при помощи анализа Каплана-Мейера, различия между группами - при помощи логранго-вого критерия. Различия считали достоверными при p < 0,05.

О 10 20 30 40

Продолжительность инфицирования, годы

Дополнительно проводили анализ летальности в течение 15 лет, который включал оценку доли живых и умерших через 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12 и 15 лет после инфицирования грам-отрицательной флорой. В этот анализ были включены только те больные, статус которых (жив/умер) был известен на момент конкретной временной точки (3 года, 4 года и т.д.). Определяли долю пациентов в каждой группе, которые "пережили" этот период, различия между группами выявляли при помощи таблиц сопряжения и критерия х2.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ SPSS 22 (SPSS Inc., США). Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение.

Результаты

В результате анализа выживаемости выявлена достоверно лучшая выживаемость в группе "не BCC" (рисунок).

В группе "BCC" умерло 58 (43,6%) из 133 пациентов, в группе "не BCC" - 92 (23,7%) из 389.

В группе "BCC" средняя продолжительность инфицирования среди живых составила 8,8 ± 2,8 года, среди умерших (до момента смерти) - 6,2 ± 3,9 года, в группе "не BCC" - 12,8 ± 6,5 и 11,3 ± 6,7 года соответственно.

Медиана выживаемости с момента инфицирования для группы "BCC" составила 11,70 года (95% доверительный интервал (ДИ) 9,00-14,40), для группы "не BCC" - 24,50 года (95% ДИ 20,79-25,00) (различия между группами достоверны: х2 = 69,1; р < 0,001).

Результаты анализа летальности в течение 15 лет представлены в таблице.

Доля пациентов, "переживших" все временные точки, оказалась достоверно более высокой в группе "не BCC". Доля пациентов, оставшихся в живых после 10-летнего периода инфицирования, в группе "не BCC" была в 2 раза больше, чем в группе "BCC", после 12-летнего периода инфицирования - в 3 раза больше, а после 15-летнего периода инфицирования разница между группами достигла 10-кратного размера.

Группа "ВСС" -Группа "не ВСС"

Кривые выживаемости для групп "BCC" и "не BCC".

Обсуждение

Впервые в нашей стране на значительной группе пациентов (n = 522) проведен анализ по оценке выживаемости взрослых больных МВ, инфицированных BCC, в сравнении с инфицированием другой грамотрицательной флорой.

Беспрецедентность настоящего исследования состоит не только в значительной численности общей выборки, но и в большой доле больных, инфицированных BCC (n = 133). Это ставит проведенное нами исследование в ряд крупнейших работ по анализу данной тематики в мире.

Несмотря на актуальность и достаточную изученность вопроса в зарубежной литературе, отечественные исследования в этом направлении немногочисленны.

Так, в 2010 г. на примере группы из 237 пациентов, наблюдавшихся в ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России за период с 2005 по 2010 г., отмечена высокая доля пациентов, инфицированных BCC (18,6%), достоверно более молодой возраст больных с BCC (19,9 против 22,8 года) и более выраженное снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду в сравнении с пациентами без BCC. В группе пациентов, инфицированных BCC, также была выявлена более низкая выживаемость [22].

В 2012 г. С.А. Красовский и соавт. в группе из 425 больных МВ, жителей Москвы и Московской области, продемонстрировали, что выживаемость среди пациентов, хронически инфицированных грамотрицательной флорой, ниже, чем среди пациентов с хронической стафилококковой инфекцией. При этом имеющиеся различия в медианах выживаемости у пациентов с BCC (24,8 года) и с грамотрицательной флорой, отличной от BCC (35,6 года), не достигли уровня достоверности. Причинами этого могли быть недостаточно высокая доля пациентов, инфицированных BCC, к 2012 г., а также относительно небольшое количество смертей среди них, что в известной мере могло ограничивать статистический анализ [23].

Прототипом настоящего исследования стала череда публикаций в виде тезисов, представленных с 2012 по 2017 г., с аналогичным дизайном обработки данных и однотипными результатами, свидетельствующими о том, что инфицирование дыхательных путей BCC значительно лимитирует продолжительность жизни больных МВ.

В противовес этому в единичных отечественных работах были получены данные, которые позволили авторам сделать выводы, что BCC -оппортунистическая инфекция, которая ведет себя "миролюбиво" у подавляющего большинства больных, а пациенты, инфицированные

ВСС, характеризуются относительно высокими показателями функции внешнего дыхания, лучшим нутритивным статусом и меньшей смертностью [19, 20]. Безусловно, все одномоментные анализы, к которым и относятся вышеперечисленные работы, сравнивающие статические параметры, имеют свои недостатки, в частности отсутствие оценки показателей в динамике, в том числе такой конечной точки, как выживаемость. Существенным недостатком также является исключение из анализа данных умерших пациентов. Кроме того, в этих работах анализировались данные детей с МВ до 18 лет, что, разумеется, сказалось на общем результате, учитывая, что в настоящее время большинство смертей больных МВ, в том числе от хронической ВСС-инфекции, происходят именно во взрослом возрасте [1].

Таких методологических недостатков, с нашей точки зрения, лишена настоящая работа. Видимо, поэтому ее результаты согласуются с данными большинства зарубежных исследований о том, что инфицирование респираторного тракта ВСС значительно усугубляет течение МВ и приводит к более быстрому летальному исходу.

Полученные результаты убедительно демонстрируют, что ВСС является одним из самых опасных патогенов при МВ, инфицирование которым можно отнести к независимым факторам риска преждевременной смерти.

Заключение

Инфицирование дыхательных путей микроорганизмами ВСС достоверно уменьшает продолжительность жизни больных МВ в сравнении с хронической инфекцией другой грамотрица-тельной флорой.

Таким образом, профилактика новых случаев инфицирования ВСС, своевременное проведение лечебных мероприятий и контроль над хронической ВСС-инфекцией - важнейшие направления в улучшении прогноза у больных МВ.

Список литературы

1. Муковисцидоз. Под ред. Капранова Н.И., Каширской Н.Ю. М.: Медпрактика-М; 2014. 672 с.

2. Шагинян И.А., Чернуха М.Ю., Капранов Н.И., Кондратьева Е.И., Каширская Н.Ю., Амелина Е.Л., Ашерова И.К., Волков И.К., Гембицкая Т.Е., Гинтер Е.К., Ильенкова Н.А., Каримова И.П., Красовский С.А., Мерзлова Н.Б., Назаренко Л.П., Намазова-Баранова Л.С., Неретина А.Ф., Никонова В.С., Орлов А.В., Постников С.С., Протасова Т.А., Семыкин С.Ю., Сергиенко Д.Ф., Симонова О.И., Успенская И.Д., Шабалова Л.А., Шерман В.Д. Консенсус "Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия", раздел "Микробиология и эпидемиология хронической респираторной инфекции при муковисцидозе". Педиатр 2016;7(1):80-96.

3. Чернуха М.Ю., Аветисян Л.Р., Шагинян И.А., Алексеева Г.В., Авакян Л.В., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И.,

Пивкина Н.В., Поликарпова С.В., Кондратьева Е.И., Семыкин С.Ю., Усачева М.В., Красовский С.А., Амелина Е.Л. Фенотипические и генотипические особенности штаммов бактерий Burkholderia cepacia complex, выделенных от больных муковисцидозом. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2014;93(4):24-31.

4. Govan JR, Brown PH, Maddison J, Doherty CJ, Nelson JW, Dodd M, Greening AP, Webb AK. Evidence for transmission of Pseudomonas cepacia by social contact in cystic fibrosis. Lancet 1993 Jul;342(8862):15-9.

5. Horsley A, Webb K, Bright-Thomas R, Govan J, Jones A. Can early Burkholderia cepacia complex infection in cystic fibro-sis be eradicated with antibiotic therapy? Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 2011 Dec;1:18.

6. European Cystic Fibrosis Society Patient Registry 2015 Annual Report. Available from: www.ecfs.eu. Accessed 2018 May 31.

7. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2016 год. Под ред. Красовского С.А., Черняка А.В., Воронковой А.Ю., Амелиной Е.Л., Каширской Н.Ю., Кондратьевой Е.И., Гембицкой Т.Е. М.: Медпрактика-М; 2018. 64 с.

8. Isles A, Maclusky I, Corey M, Gold R, Prober C, Fleming P, Levison H. Pseudomonas cepacia infection in cystic fi-brosis: an emerging problem. Journal of Pediatrics 1984 Feb;104(2):206-10.

9. Corey M, Farewell V. Determinants of mortality from cystic fibrosis in Canada, 1970-1989. American Journal of Epidemiology 1996 May;143(10):1007-17.

10. Govan J, Baklandreau J, Vandamme P. Burkholderia cepacia -friend and foe. ASM News 2000 Jan;66:124-5.

11. Mahenthiralingam E, Vandamme P, Campbell ME, Henry DA, Gravelle AM, Wong LT, Davidson AG, Wilcox PG, Nakielna B, Speert DP. Infection with Burkholderia cepacia complex geno-movars in patients with cystic fibrosis: virulent transmissible strains of genomovar III can replace Burkholderia multivorans. Clinical Infectious Diseases 2001 Nov;33(9):1469-75.

12. Frangolias DD, Mahenthiralingam E, Rae S, Raboud JM, Davidson AG, Wittmann R, Wilcox PG. Burkholderia ce-pacia in cystic fibrosis. Variable disease course. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1999 Nov;160(5 Pt 1):1572-7.

13. Muhdi K, Edenborough FP, Gumery L, O'Hickey S, Smith EG, Smith DL, Stableforth DE. Outcome for patients colonised with Burkholderia cepacia in a Birmingham adult cystic fibrosis clinic and the end of an epidemic. Thorax 1996 Apr;51(4):374-7.

14. Soni R, Marks G, Henry DA, Robinson M, Moriarty C, Parsons S, Taylor P, Mahenthiralingam E, Speert DP, Bye PT.

Effect of Burkholderia cepacia infection in the clinical course of patients with cystic fibrosis: a pilot study in a Sydney clinic. Respirology 2002 Sep;7(3):241-5.

15. Ledson MJ, Gallagher MJ, Jackson M, Hart CA, Walshaw MJ. Outcome of Burkholderia cepacia colonisation in an adult cystic fibrosis centre. Thorax 2002 Feb;57(2):142-5.

16. Courtney JM, Bradley J, Mccaughan J, O'Connor TM, Shortt C, Bredin CP, Bradbury I, Elborn JS. Predictors of mortality in adults with cystic fibrosis. Pediatric Pulmonolo-gy 2007 Jun;42(6):525-32.

17. Courtney JM, Dunbar KE, McDowell A, Moore JE, Warke TJ, Stevenson M, Elborn JS. Clinical outcome of Burkholderia ce-pacia complex infection in cystic fibrosis adults. Journal of Cystic Fibrosis 2004 Jun;3(2):93-8.

18. Jones AM, Dodd ME, Govan JR, Barcus V, Doherty CJ, Morris J, Webb AK. Burkholderia cenocepacia and Burkholderia multivorans: influence on survival in cystic fibrosis. Thorax 2004 Nov;59(11):948-51.

19. Семыкин С.Ю., Постников С.С., Поликарпова С.В., Назимов В.П., Чернуха М.Ю., Авакян Л.В. Burkholderia cepacia - новaя угроза для больных муковисцидозом. Детская больница 2013;2:52-5.

20. Авакян Л.В., Семыкин С.Ю., Пухальская Д.А., Шмари-на Г.В., Чернуха М.Ю., Каширская Н.Ю. Клинические и иммунологические особенности больных муковисцидозом, хронически инфицированных Burkholderia cepacia complex. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2014;93(4):32-8.

21. Lee TW, Brownlee KG, Conway SP, Denton M, Littlewood JM. Evaluation of a new definition for chronic Pseudomonas aerugi nosa in cystic fibrosis patients. Journal of Cystic Fibro-sis 2003;2(1):29-34.

22. Amelina E, Cherniak A, Krasovsky S. Burkholderia cepacia infection in adult cystic fibrosis patients: its impact on lung function and survival. Abstracts of 20th ERS Annual Congress; 2010 Sep 18-22; Barselona, Spain. The European Respiratory Journal 2010;36(Suppl 54):885s:4807. Available from: http://www.ers-education.org/events/international-congress/barcelona-2010.aspx?idParent=80648 Accessed 2018 May 31.

23. Красовский С.А., Черняк А.В., Амелина Е.Л., Нико-нова В.С., Воронкова А.Ю., Самойленко В.А., Наумен-ко Ж.К., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Шерман В.Д., Шабалова Л.А., Чистякова В.П., Симонова О.И., Семы-кин С.Ю., Горинова Ю.В., Авакян Л.В., Петрова П.Н., Кусова З.А., Усачева М.В., Самсонова М.В., Черняев А.Л., Чучалин А.Г. Динамика выживаемости больных муко-висцидозом в Москве и Московской области за периоды 1992-2001 и 2002-2011 гг. Пульмонология 2012;3:79-86.

Survival of Adult Patients with Cystic Fibrosis

and Chronic Respiratory Infection Caused by Burkholderia Cepacia Complex

M.V. Afanasieva, S.A. Krasovsky, E.L. Amelina, A.V. Chernyak, I.N. Butyugina, O.Yu. Gracheva, I.A. Shaginyan, S.V. Polikarpova, M.Yu. Chernukha, L.R. Avetisyan, E.I. Kondratieva, and A.V. Averianov

Progressive bronchopulmonary lesion is the main cause of death in 90-95% of patients with cystic fibrosis (CF). One of the most dangerous pathogens is Burkholderia cepacia complex (BCC) characterized by natural resistance to most antimicrobial agents. The study was aimed to evaluate the survival of adult patients with CF and BCC infection compared with CF patients with another chronic Gram-negative infection. The study included 522 patients with CF, 133 patients were infected with BCC. The survival of patients in non-BCC group was 2, 3 and 10 times higher than in BCC group 10, 12 and 15 years after contamination, respectively.

Key words: cystic fibrosis, Burkholderia cepacia complex, Gram-negative infection, survival.