КРЕМ ДЛЯ НАРУЖНОГО ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ПИККАРДИ-ГРЕХЕМА-ЛИТТЛА-ЛАССЬЮЭРА
CREAM FOR EXTERNAL TREATMENT OF GRAHAM-LITTLE-PICCARDI-LASSEUR SYNDROME

Изобретение относится к области медицины, в частности к области дерматовенерологии и косметологии, и может быть использовано для наружной терапии синдрома Пиккарди-Грехема-Литтла-Лассьюэра. Сущность изобретения заключается в том, что заявляемое нестероидное наружное лекарственное средство в форме крема содержит хлорохин, ланолин, персиковое масло, дистиллированную воду при следующем соотношении компонентов:
Хлорохин 1-1,5 г%
Ланолин 33-35 г%
Масло персиковое 33-35 г%
Дистиллированная вода 20-28,5 г%.
Известен крем (для лечебного и профилактического лечения кожных заболеваний) «Дермовейт», содержащий: клобетазола пропионат, пропиленгликоль, сорбитана сесквиолеат, белый мягкий парафин, дистиллированную воду (Божченко А.А. Рубцовые и нерубцовые алопеции: вопросы классификации, этиологии, патогенеза, клинической картины и терапии. // Журн. дерматовенерологии и косметологии. - 1998. - №2. - С. 45-54; Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х томах, 14-е изд. - М.: ООО "Новая Волна", Издатель С.Б.Дивов, 2002. - т.1. - 544 с.; т. 2. -608 с.).
Известен крем (для коррекции кожных заболеваний) «Кольд-крем», который содержит: ланолин 30 г%, масло персиковое 30 г%, дистиллированную воду 30 г% и который используется в лечении кожных заболеваний (Дерматовенерология: учебник для медицинских вузов / А.В.Самцов, В.В.Барбинов. - СПБ.: СпецЛит, 2008, - 352 с.).
Недостатком "Дермовейта" является его большая стоимость, а также присутствие у него значимых побочных эффектов при наружном применении, такие как: атрофия кожи, рубцевание, стероидная зависимость, эффект отмены. Применение данного крема при синдроме Пиккарди-Грехема-Литтла-Лассьюэра не соответствует потребностям в лечении данного дерматоза, так как может приводить к дальнейшему рубцеванию за счет побочных эффектов.
Недостатком «Кольд-крема» является то, что он не содержит в своем составе необходимых действующих веществ для профилактики и лечения рубцевания при синдроме Пиккарди-Грехема-Литтла-Лассьюэра.
Цель изобретения - разработать экономически приемлемую композицию нестероидного крема, обладающую лечебно-профилактическими свойствами для наружной коррекции синдрома Пиккарди-Грехема-Литтла-Лассьюэра и быстро подавляющую прогрессирование рубцевания, с отсутствием выраженных побочных эффектов.
Цель достигается тем, что лицам, больным синдромом Пиккарди-Грехема-Литтла-Лассьюэра, при лечении назначают крем, содержащий хлорохин 1-1,5 г%, ланолин 33-35 г%, масло персиковое 33-35 г%, дистиллированную воду 20-28,5 г%.
Крем назначают наружно два раза в день на очаги поражения, тонким слоем, в течение двух месяцев терапии.
Крем используется следующим образом. Лицам, больным синдромом Пиккарди-Грехема-Литтла-Лассьюэра, назначают в качестве наружной терапии крем, содержащий хлорохин 1-1,5 г%, ланолин 33-35 г%, масло персиковое 33-35 г%, дистиллированную воду 20-28,5 г%. Крем назначают наружно в виде смазываний два раза в день на очаги поражения, в течение двух месяцев терапии.
Хлорохин - белый или белый с легким кремоватым оттенком кристаллический порошок, горький на вкус. Легко растворим в воде, очень мало в спирте.
Хорошо и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимум концентрации (Сmax) составляет 2-6 ч; частично подвергается биотрансформации и медленно выделяется из организма (период полувыведения (T1/2) - 30-60 сут). Применяют при лечении кожных заболеваний. Спектр действия хлорохина направлен на торможение синтеза нуклеиновых кислот, снижает активность некоторых ферментов, замедляет иммунологические процессы.
Хлорохин широко применяют при лечении коллагенозов: системной красной волчанки, склеродермии и особенно ревматоидного артрита (в последнем случае он рассматривается как один из базисных препаратов).
Полагают, что в основе терапевтического эффекта хлорохина лежит иммуносупрессивное действие, преимущественное влияние на метаболизм иммунокомпетентных клеток, а также соединительной ткани (Машковский М. Д. Лекарственные средства. В 2-х томах, 14-е изд. - М.: ООО "Новая Волна", Издатель С.Б.Дивов, 2002. - т. 1. - 544 с.; т. 2. - 608 с.).
Результаты проведенных наших научных исследований свидетельствуют об эффективности применения хлорохина при иммунологических кожных заболеваниях, приводящих к связанным с рубцеванием, в частности. синдрома Пиккарди-Грехема-Литтла-Лассьюэра. Хлорохин добавляют в кремовую композицию и используют для лечения данных заболеваний.
Для доказательства достижения цели изобретения нами на базе клиники кожных и венерических болезней Военно-Медицинской Академии были проведены клинические исследования, посвященные оценке влияния эффективности предлагаемого крема для лечения синдрома Пиккарди-Грехема-Литтла-Лассьюэра (Божченко А.А. Рубцовые и нерубцовые алопеции: особенности патогенеза и терапии: Дис.... канд. мед. наук. - СПб. ВМедА, 1999. - 255 л.; Самцов А.В., Божченко А.А. Дерматогистопатологические изменения при синдроме Пиккарди-Грехема-Литтла-Лассюэра. // Актуальные вопросы дерматологии, микологии и инфекций, передаваемых половым путем. - Благовещенск: АГМА, 2000. - С. 120-121; Самцов А.В., Божченко А.А. Синдром Пиккарди-Грехема-Литтла-Лассюэра: гистопатологические исследования. // Отечественная дерматовенерология-2000: проблемы, поиски, решения: Сб. научн. тр. - Нижний Новгород: Изд-во Волго-Вятской академии гос.службы, 2000. - С. 11-12; Самцов А.В., Барбинов В.В., Сухарев А.В., Божченко А.А. Синдром Пиккарди-Грехема-Литтла-Лассюэра: дерматогистопатологические и местные иммунологические изменения. // Актуальные вопросы дерматовенерологии: Юбил. сб. научн. тр.- Вып. II.- Курск, 1999. - С. 82-83; Самцов А.В., Божченко А.А. Синдром Пиккарди-Грехема-Литтла-Лассюэра: комплексное клиническое, дерматогистопатологическое, иммунологическое и эндокринологическое исследование. // Вестн. Дерматол. и венерол. - 2001. - №6. - С. 4-11; Божченко А.А., Матрунецкий О.Н., Алпатов В.Н. Изменения некоторых биохимических показателей периферической крови больных синдромом Пиккарди-Грехема-Литтла-Лассюэра. // Молодые ученые и специалисты - здравоохранению Санкт-Петербурга в XXI веке. - СПб., ВМедА, 2000. - С. 15-16; Сухарев А.В., Божченко А.А., Алпатов В.Н., Матрунецкий О.Н. Некоторые особенности нарушения эндокринного статуса больных синдромом Лассюэра-Литтла. // V Всероссийская науч.-практ.конф. "Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении", 26-27 апреля 2001 года.- СПб.: БИ, 2001. - С. 140).
Объектом исследования являлись люди, больные синдромом Пиккарди-Грехема-Литтла-Лассьюэра.
Были сформированы четыре группы испытуемых: три группы наблюдения и контрольная группа. Группы формировались из числа лиц, страдающих синдромом Пиккарди-Грехема-Литтла-Лассюэра, и добровольно согласившихся принять участие в исследовании. Численность каждой группы составляла 20 человек, что являлось достаточным для получения репрезентативных выводов по результатам исследований.
Наружное лечение первой группы осуществлялось кремом "Дермовейт", наружное лечение второй первой группы осуществлялось "Кольд-кремом", наружное лечение третьей группы осуществлялось кремом, содержащим хлорохин, ланолин, персиковое масло, дистиллированную воду при следующем соотношении компонентов: хлорохин 1-1,5 г%, ланолин 33-35 г%, масло персиковое 33-35 г%, дистиллированная вода 20-28,5 г%, лица контрольной группы получали в качестве наружного лечения плацебо.
Изучение эффективности использования кремов проводилось на основании данных клинических исследований, биохимических, эндокринологических исследований, гистологических и иммуногистохимических исследований биоптатов кожи (Божченко А.А. Некоторые особенности общей и наружной терапии больных хроническими воспалительными дерматозами с необратимым поражением сально-волосяного аппарата. // Молодые ученые и специалисты - здравоохранению Санкт-Петербурга в XXI веке. - СПб., ВМедА, 2000. - С. 16-17.; Божченко А.А. Опыт общей и наружной терапии больных хроническими воспалительными дерматозами с необратимым поражением сально-волосяного аппарата. // V Всероссийская науч.-практ. конф. "Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении", 26-27 апреля 2001 года. - СПб.: БИ, 2001. - С. 33; Божченко А.А. Хронические воспалительные дерматозы с необратимым поражением сально-волосяного аппарата: опыт комплексной дерматологической терапии. // Вестник Российской Воен.-мед. Акад. - 2009. - №1 (25), Пр., Ч. П. - С. 638; Божченко А.А. Хронические воспалительные дерматозы с необратимым поражением сально-волосяного аппарата: наш опыт современной комплексной дерматологической терапии. // III Российская научн.-практ.конф. «Санкт-Петербургские дерматологические чтения», 17-18 сентября 2009 года: Тез. конф., СПб.: «Человек и его здоровье». - С.10-11; Божченко А.А. Опыт современной комплексной дерматологической терапии хронических воспалительных дерматозов с необратимым поражением сально-волосяного аппарата. // IV Российская научн.-практ. конф. «Санкт-Петербургские дерматологические чтения», 21-22 октября 2010 года: Тез. конф., СПб.: «Человек и его здоровье». - С. 25-26.).
Всем больным помимо осмотра, сбора данных анамнеза заболевания и анамнеза жизни, общеклинических, серологических, иммунологических, биохимических, эндокринологических анализов крови, коагулограммы, световой микроскопии удаленных волос и исследования волосистой части головы в лучах лампы Вуда проводилась диагностическая биопсия участка кожи волосистой части головы с последующим гистологическим исследованием, а также иммунофенотипирование клеточных субпопуляций в криостатных срезах. При наличии соответствующих жалоб и отклонений в анализах крови и мочи больным проводились дополнительные исследования на предмет выявления очагов хронической инфекции и эндокринной патологии, включавшие ортопантомографию, рентгенографию придаточных пазух носа, рентгенографию турецкого седла, ультразвуковое исследование щитовидной железы, органов брюшной полости и малого таза, консультации челюстно-лицевого хирурга и врача ЛОР-специалиста, а также консультации гинеколога, эндокринолога, невропатолога и психиатра (с письменного согласия пациента).
Диагностическую эксцизионную [Разнатовский И.М. и соавт., 1995] глубокую [Cockerell С.J., 1994; Pinkus Н. et al., 1981] биопсию участка кожи волосистой части головы выполняли по методике Гольдштейн Л.М. и соавт.(1987). Забор биоптата производили на границе наиболее свежего [Cockerell С.J., 1994] очага облысения. Гистологическое исследование проводилось с применением метода окраски гематоксилином и эозином, эозин-Грам метода по Вейгерту, азокарминового метода Маллори в модификации Гейденгайна, метода Массона, метода Хэйла, а также ШИК-реакции [Lewer W.F., 1958; Pearse A. G. Е., 1962]. В процессе гистологической экспертизы по методике Разнатовского И.М. и соавт.(1995) при помощи светового микроскопа ЕС-БИМАМ Р-13 (ЛОМО, Россия) исследовали не менее двух препаратов кожи волосистой части головы, полученных от одного больного, причем в каждом препарате изучалось не менее пяти вертикальных срезов [Baden Н. Р., 1987].
Определение субпопуляций Т- и В-лимфоцитов в криостатных срезах биоптатов проводилось непрямым иммунофлуоресцентным методом с помощью моноклональных антител (МКАТ) к рецепторам CDla, CD3, CD4, CD8, CD 14, CD16, CD20 («DAKO», Дания), а отложений иммуноглобулинов А, М и G - прямым иммунофлуоресцентным методом с помощью моноспецифических антисывороток к этим иммуноглобулинам («Sevac», Чехия). При микроскопическом исследовании полученных препаратов мы проводили подсчет меченых клеток или отложений иммуноглобулинов в люминесцентном микроскопе ЛЮМАМ-ИЗ (ЛОМО, Россия) при увеличении Х280 и водной иммерсии. Для каждого наименования МКАТ или моноспецифической антисыворотки исследовали не менее 3 срезов по 9 полей зрения в каждом, при этом обращали внимание на расположение меченых клеток (в эпидермисе, в дерме, в фолликулярном эпителии); результаты обрабатывали полуколичественным методом: отсутствие клеток, меченых МКАТ, соответствовало 0 баллов, от 1 до 5 клеток в поле зрения - 1 баллу, от 6 до 15 клеток в поле зрения - 2 баллам, от 16 до 25 клеток в поле зрения - 3 баллам, от 26 клеток - 4 баллам.
Для оценки эффективности лечения, кроме специальных методов клинического осмотра, мы использовали следующие полуколичественные методы:
1) пробу Залкинда Е. С. (1959);
2) подсчет количества волос [Gray J. et al., 1999], остающихся на подушке после ночного сна, на гребне - после первого дневного причесывания, на сеточке - после принятия душа с мытьем головы;
3) отмечали время начала роста волос;
4) подсчет количества вырастающих волос в очагах поражения на площади 9 см и их характеристика (пушковые, седые длинные, пигментированные длинные).
Эффект лечения оценивался по балльной шкале:
1) улучшение (1 балл) - проба Залкинда Е. С. отрицательна; результаты тестов натяжения волос и подсчета количества волос значимо отличаются от таковых до начала терапии; у больных синдромом Пиккарди-Грехема-Литтла-Лассьюэра удалось добиться остановки процесса рубцевания;
2) отсутствие эффекта (0 баллов) - сдвигов в клинической картине заболевания не наблюдается;
3) ухудшение (-1 балл) - отмечается отрицательная динамика клинической картины и результатов специальных тестов (см. выше).
Результаты исследования были статистически обработаны, при этом использовались следующие виды статистического анализа:
1) расчет числовых характеристик случайной величины по результатам наблюдений;
2) оценка точности и надежности среднего значения случайной величины;
3) определение относительных величин частоты по результатам выборочного наблюдения;
4) оценка точности и надежности относительной величины частоты;
2
5) проверка статистических гипотез по результатам выборочного наблюдения по параметрическим критериям Стьюдента (t) и Фишера (F), а также по непараметрическим - критерию Пирсона (χ), критерию инверсий Манна-Уитни (U), критерию рангов Крускала-Уоллиса (H), критерию рангов Вилкоксона (Т) и критерию серий Вальда-Вольфовица (S);
ху
6) корреляционный анализ с использованием параметрического коэффициента парной корреляции Пирсона (r), а также непараметрических - коэффициента корреляции Кэндала (τ) и рангового коэффициента корреляции (коэффициента ассоциации) Спирмена (ρ);
7) многофакторный дисперсионный анализ по схеме латинского квадрата второго порядка.
Результаты исследований:
При контрольном обследования больных синдромом Пиккарди-Грехема-Литтла-Лассьюэра через 2 месяца после начала лечения было установлено, что эффективность вышеизложенных методов наружной терапии оказалась равной при использовании предлагаемого нестероидного противовоспалительного крема - 0,97±0,12 [баллов], при использовании «Дермовейта» - 0,62±0,18 [баллов], при использовании Кольд-крема - 0,20±0,37 [баллов], в контрольной группе (плацебо) - -0,5+0,5 [баллов].
Таким образом, эффективность предложенного нами крема составила 0,97±0,12 [баллов] или 97%, и статистически достоверно отличалась в сторону увеличения при использовании Кольд-крема (S=11; р<0,05) и «Дермовейта» (S=15; р<0,05) в группах сравнения, и при этом была существенно выше, чем при использовании плацебо в контрольной группе (S=9; р<0,05).
Предлагаемая рецептура крема позволяет уменьшить активность иммунопатологического процесса в коже волосистой части головы больных, что способствует предотвращению рубцевания в коже у больных синдромом Пиккарди-Грехема-Лассьюэра-Литтла.
Естественно, что предлагаемый нами и изученный крем, содержащий хлорохин 1-1,5 г%, ланолин 33-35 г%, масло персиковое 33-35 г%, дистиллированную воду 20-28,5 г%, не может и не должен полностью заменить комплексную дерматологическую терапию больных синдромом (режим, диета, общая терапия, наружная терапия, физические методы лечения). Основная цель его применения - это максимально возможная коррекция различных нарушений иммунных процессов в коже волосистой части головы, которые возникают при синдроме Пиккарди-Грехема-Лассьюэра-Литтла. Данный крем оказывает лечебное и профилактическое воздействие на очаги рубцевания, в первую очередь за счет своего нестероидного иммуносупрессивного действия.