Современный подход к персонализации дозирования варфарина: где и как можно сделать фармакогенетическое тестирование в России?

Современный подход к персонализации дозирования

варфарина: где и как можно сделать фармакогенетическое тестирование в России?

Сычёв Д.А.1, Кутузова Л.С. 2, Васькова Л.Б.3

1 — Кафедра клинической фармакологии и терапии РМАПО, г. Москва

2 — Кафедра экономики фармации, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, г. Москва

3 — кафедра организации и экономики фармации Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, г. Москва

Резюме. Цель: изучить российский рынок коммерческих лабораторий, проводящих фармакогенетическое тестирование для персонализации дозирования варфарина. Материалы и методы. После осуществления поиска в сети Интернет с помощью поисковой системы Google лабораторий и медицинских центров, предлагающих на коммерческой основе фармакогенетическое тестирование для персонализации дозирования варфарина, проведено анкетирование их информационных служб. Результаты были сопоставлены с данными ранее проведенного аналогичного исследования, проведенного в 2010 году (Герасимова К.В. и соавт.). Достоверность различий оценивалась с помощью критерия Манна-Уитни. Результаты. По сравнению с 2010 годом, в России увеличилось количество коммерческих лабораторий, выполняющих фармакогенетическое тестирования для персонализации дозирования варфарина с 18 до 35. Отмечается снижение стоимости фармакогенетического тестирования с 6 018 [750; 14 000] до 2 395 руб. [560; 11 880] (р<0,05). Также сократились сроки выполнения фармакогенетического тестирования с 18 [5; 30] до 9 [3; 24] дней (р<0,05). Выводы. По сравнению с 2010 году в России повысилась доступность выполнения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина в коммерческих лабораториях.

Ключевые слова: Анализ рынка; фармакогенетика; фармакогенетическое тестирование; варфарин; CYP2C9, VKORC1

Modern approach personalization warfarin dosing: Where and how you can make a pharmacogenetic testing in Russia?

Sychev D.A.1, Kutuzova L.S. 2, Vas'kova L.B.2 1 — Department of Clinical Pharmacology and Therapeutics RMAPE, Moscow 2 — Department of Economics of Pharmacy, Sechenov First MSMU, 119991, Moscow 3 - Department of Organization and Economy of Pharmacy, First MGMU named after I.M. Sechenov, Moscow Abstract. Objective: To explore the Russian market commercial laboratories conducting pharmacogenetic testing for warfarin dosing personalization. Materials and methods. After the search the Internet using the Google search engine systems of laboratories and medical centers offering commercial pharmacogenetic testing for warfarin dosing personalization, conducted a survey of their information services. The results. Were compared with data from previously conducted a similar study conducted in 2010 (Gerasimova K. et al.). Significant differences were assessed using the Mann-Whitney test. Results. Compared with 2010, the number of commercial laboratories, performing pharmacogenetic testing for warfarin dosing increased personalization in Russia from 18 to 35. There is decrease in the cost of pharmacogenetic testing 6 018 [750; 14 000] to 2 395 rubles. [560; 11 880] (p<0.05). Also, reduce the period of pharmacogenetic test with 18 [5; 30] to 9 [3; 24] days (p<0.05). Conclusions. Compared with 2010, Russia increased availability perform pharmacogenetic testing for warfarin dosing personalization in commercial laboratories. Keywords: Market analysis; pharmacogenetics; pharmacogenetic testing; warfarin; CYP2C9, VKORC1

Автор, ответственный за переписку:

Сычёв Дмитрий Алексеевич — д.м.н., профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России; e-mail: dimasychev@mail.ru

Известно, что носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 и генотип АА по полиморфному маркеру G3673A ассоциируются с низкими подобранными дозами варфарина, нестабильностью антикоагулянт-ного эффекта, более частыми кровотечениями при его применении [1]. Для российской популяции пациентов наиболее оптимальным алгоритмом дозирования вар-фарина на основе результатов фармакогенетического тестирования является формула Gage F.B. [2]. Выбор начальной дозы варфарина в соответствии с результатами фармакогенетического тестирования может быть рассчитана с помощью on-line-калькулятора (http:// www.warfarindosin.org): рассчитывается индивидуальная начальная доза варфарина, далее доза препарата подбирается по МНО в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Результаты фармакогенетического тестирования по CYP2C9 и VKORC1 может прогнозировать диапазон колебания поддерживающей суточной дозы варфарина [3]. Есть данные, что использование фармакогенетического тестирования для персо-нализации дозирования варфарина может снизить риск кровотечений, а также ускорить время подбора дозы препарата [4, 5]. В ряде случаев результаты фармакоге-нетического тестирования может являться основанием для альтернативных препаратов- «новых» пеоральных антикоагулянтов ингибиторов IIa (дабигатран) или Xa фактора (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан), не требующие коагулогического контроля и подбора дозы [6]. Фармакогенетическое тестирование для персонализа-ции дозирования варфарина особенно показано у пациентов с высоким риском развития кровотечений [7]. В проанализированных перечнях медицинских услуг и тарифов системы ОМС по г.Москва за 2010-2014 г. оплата проведения фармакогенетического тестирования не предусмотрена, что не позволяет в данном субъекте его оплачивать из средств ОМС. Однако, в настоящее время появилась возможность проведения фармакогенетиче-ского тестирования для персонализации дозирования варфарина в условиях коммерческих лабораторий, однако доступность данной технологии может ограничиваться стоимостью, сроками проведения, адекватностью заключений [8], а эти характеристики изменяются во времени.

Цель исследования: изучить российский рынок коммерческих лабораторий, проводящих фармакогенети-ческое тестирование для персонализации дозирования варфарина.

Материалы и методы

Осуществлялся поиск в сети Интернет с помощью поисковой системы Google (по состоянию на 10.03.14) лабораторий и медицинских центров, предлагающих на коммерческой основе фармакогенетическое тестирование больным для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину. При этом использовались ключевые слова: «варфарин», «фармакогенетика», «фар-

макогенетическое тестирование», «CYP2C9», «VKORC1». Оценивались характеристики фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина, которое предлагалось лабораториями, исходя из информации на официальных сайтах лабораторий и телефонного интервьюирования их справочных служб по специально разработанной анкете, которая включала следующие вопросы:

1. Проводиться ли в лаборатории фармакогенетический тест для выявления у пациентов полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1?

2. Какова его стоимость?

3. Длительность выполнения?

4. Какой тип заключения выдается лабораторией?

5. Клиническая интерпретация с рекомендациями (бесплатно или за отдельную плату).

6. Какие еще виды фармакогенетических тестов возможно провести в данной лаборатории? Полученные данные сравнивались с результатами

аналогичного исследования Герасимовой К.В. и соавт., выполненном в 2010 году [8]. Для оценки различий был применен непараметрический критерий Манна-Уитни.

Результаты

В результате поиска в Интернете было найдено 35 коммерческих лабораторий, выполняющих фармакогене-тические тесты для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину, из них 15 (43%) в Москве, 2 (6 %) в Новосибирске и Екатеринбурге, по 1 в Ростове-на-Дону, Краснодаре, Казани, Уфе, Ярославле, Тюмени, Орле, Пушкино, Челябинске, Курске, Искитиме, Владивостоке, Волоколамске; две сети независимых лабораторий: «ИНВИТРО», имеющая представительства в различных городах на территории Российской Федерации и «БИОТЕСТ» имеющая представительства в Ставропольском крае (табл. 1). Наш анализ показал, что в 13 лабораториях (37,2%) из 35 проводятся и другие фармакогенетические исследования. Такие как:

• выявление генетически детерминированной чувствительности к клопидогрелу (определение полиморфизма гена CYP2C19 (аллельный вариант CYP2C19*2)) — выполняется только в 6 лабораториях;

• выявление генетической предрасположенности к статин-индуцированной миопатии (определение аллельного варианта SLCO1B1*5) — выполняется в 4 лабораториях;

• выявление генетической предрасположенности к развитию гиперчувствительности при к абакавиру

— выполняется в 2 лабораториях;

• выявление генетической предрасположенности к развитию побочные реакций при применении трициклических антидепрессантов

— выполняется в 3 лабораториях;

• выявление генетически детерминированной чувствительности к препаратам пигелированного ин-реферона и ривабирину (определение полиморфизма гена 1Ь28) — проводиться в 2 лабораториях;

• определение генетически детерминированной чувствительности к антагонистам ангиотензиновых рецепторов (лозартан), противотуберкулезным препаратам (изониазид и др.), антиаритмическим препаратам (прокаинамид), ингибиторам протонного насоса, НПВС (пироксикам), противоопухолевым препаратам (метатрексат, 5-фторурацил) в таком объёме выполняется в 5 лабораториях.

Помимо выше указанных тестов, в Новосибирской области выполняется определение генетически детерминированной устойчивости к препаратам таргетной противоопухолевой терапии (чувствительности к герцептину), определение резистентности к препаратам гефетиниб, эрлотиниб для лечения немелкоклеточного рака легкого (исследование опухолевых тканей). Сеть лабораторий «Биотест» Краснодарского края проводит определение чувствительности к сердечным гликозидам, макролидам и блокаторам медленных кальциевых каналов (БМКК) (полиморфный маркер С3435Т полиморфизмы гена МБК1). Следует отметить, что не для всех фармакогенетических тестов, предлагаемых коммерческими лабораториями, имеется регламентация использования в инструкциях по медицинскому применению лекарственных средствах, каких-либо руководствах и рекомендациях.

Большим разнообразием отличается профиль организаций, на базе которых на коммерческой основе выполняется фармакогенетическое тестирование для персонали-зации дозирования варфарина. Так, фармакогенетическое тестирование можно выполнить:

• в медико-генетическом центре — в 5 субъектах РФ (г. Москва и Московская область, Ленинградская, Новосибирская области, Приморский край);

• только в платной независимой лаборатории — в 4 субъектах Федерации (г. Москва, Ленинградская, Новосибирская и Челябинская обл.);

• в городской больнице — в 1 субъекте (Ярославская область);

• в консультативно-диагностическом центре — в 8 субъектах (Ленинградская и Новосибирская обл. и др.);

• в научно-исследовательском учреждении (г. Москва: «Центр эндохирургии и литотрипсии (ЦЭЛТ)», «Российский научный центр хирургии (РНЦХ) им. академика Б.В. Петровского», «Центральный НИИ эпидемиологии», «Центр молекулярной диагно-

стики»). Полученные результаты представлены в табл. 1. Практически во всех городах, где есть лаборатории «ИНВИТРО», существует возможность выполнить фармакогенетическое тестирование для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину. Стоимость полного варианта тестирования в данной лаборатории во всех городах одинакова и составляет 11 880 руб. плюс стоимость забора крови (от 120 до 180 руб.).

В 29 (82%) лабораториях фармакогенетическое тестирование выполняется в полном объёме, т.е. определяются полиморфизмы генов СУР2С9 и УКОКС1. При этом средняя стоимость по России «полного» варианта фармако-генетического тестирования составила 2 395 руб. Самое дорогое тестирование проводится в сети лабораторий «ИНВИТРО» (11 880 руб.), а самое дешёвое в Новосибирске (560 руб.). Фармакогенетическое тестирование выполняется в среднем в течение 10±5 дней. Часть лабораторий проводит отдельно анализ СУР2С9 и УКОКС. При этом самый дорогостоящий анализ УКОКС 1 в г. Пушкино и составляет 17 890 руб. Заключение о типе установленного в ходе тестирования генотипа выдают все найденные лаборатории, однако, клиническую интерпретацию с конкретными рекомендациями по дозированию варфарина предоставляют лишь 5 (14,3%) лабораторий и кроме того, за отдельную плату.

Сравнивая проведённый анализ с исследованием 2010 года [8], обнаружено снижение стоимости фармакоге-нетического тестирования для персонализации дозирования варфарина с 6018 [750; 14 000] до 2 395 руб. [560; 11 880] (р<0,05). Кроме того, сократились сроки выполнения фармакогенетического тестирования с 18 [5; 30] до 9 [3; 24] дней (р<0,05). Однако большинство лабораторий и в настоящее время выполняют исследование слишком долго, при оптимальном сроке в 2-4 дня.

Таким образом, наше исследование показало, что стоимость фармакогенетического тестирования, как и в анализе 2010 года [8], широко варьирует даже в лабораториях, расположенных в одном городе и чаще высока. Кроме того, не все лаборатории дают клинические рекомендации по дозированию варфарина, и чаще всего данные рекомендации являются платными. Не везде фармакогенетическое тестирование выполняется в полном объеме, т.е. определяются полиморфизмы и гена СУР2С9 и УКОКС1. Таким образом, за 4 года рынок лабораторий увеличился, но проблемы стоимости и длительности фармакогенетического тестирования все также актуальны.

Таблица 1

Коммерческие лаборатории, выполняющие фармакогенетическое тестирование для персонализации дозирования варфарина и условия его выполнения

Название лаборатории Стоимость Сроки проведения Тип заключения Сайт лаборатории

1. Лабораторная служба Хеликс, г. Москва Оба полиморфизма 2 662 руб. 5 дней Вид генотипа www.helix.ru

2. «Литех», г. Москва Оба полиморфизма 3 200 руб. + рекомендации 750 руб. 15 дней Вид генотипа+ рекомендации (750 руб.) www.lytech.ru

3. Центр молекулярной генетики, г. Москва Оба полиморфизма 3 100 руб. 14 дней Вид генотипа www.dnalab.ru

4. Центр эндохирургии и литотрипсии (ЦЭЛТ). Клинико-биохимическая лаборатория, г. Москва. Оба полиморфизма вместе 3 000 руб. + рекомендации 900 руб. 21 день Вид генотипа+ рекомендации (900 руб.) www.celt.ru

5. Российский научный центр хирургии (РНЦХ) им. академика Б.В. Петровского. Лаборатория медицинской генетики, г. Москва. Оба полиморфизма 2 000 руб. 3 дня Вид генотипа+ рекомендации www.med.ru

6. Центральный НИИ эпидемиологии Центр молекулярной диагностики, г. Москва. Оба полиморфизма 2 995 руб. 10 дней Вид генотипа www.cmd-online.ru

7. Клинико-диагностичес-кая лаборатория, г. Москва Оба полиморфизма 2 710 руб. 10 дней Вид генотипа www.kdllab.ru

8. Клиника «Центр женского здоровья», г. Москва Оба полиморфизма 3 950 руб. 10 дней Вид генотипа www.women-medcenter.ru

9. Медико-хирургический центр «Корона», г. Краснодар Оба полиморфизма 2 300 руб. 14 дней Вид генотипа www.korona-med.ru

10. ЗАО «Лагис» Лаборатория генно-инженерных систем, г. Москва Оба полиморфизма 3 000 руб. 5 дней Вид генотипа + рекомендации www.lages-lab.ru

11. Лаборатория «Геномед», г. Москва Оба полиморфизма 1 500 руб. 5 дней Вид генотипа www.geno-med.ru

12. Детский медицинский клинико-диагностический центр «Доктор Анна», г. Москва Оба полиморфизма 1 120 руб. 1-1,5 мес. Вид генотипа www.doctor-anna.ru

13. Лаборатория «Ниармедик», г. Москва Оба полиморфизма 4 400 руб. 15 дней Вид генотипа www.nrlab.ru

14. Клиника «Институт красоты», г. Москва Оба полиморфизма 2 600 руб. (рекомендации 1 500 руб.) 15 дней Вид генотипа+ рекомендации (1500 руб.) www.institut-krasoty.ru

15. Медицинский центр «Врачеватель», г. Пушкино CYP2C9 — 3 650 руб., VKORC — 17 890 руб. 15-20 дней Вид генотипа+ Рекомендации %г%гмг.враче-ватель.рф

16. Клиника семейной медицины, г. Казань CYP2C9 — 950 руб., Оба полиморфизма 1 750 руб. 15 дней Вид генотипа www.ksm-kazan.ru

17. Медицинская клиника «LeVita», г. Москва Оба полиморфизма 3 200 руб. 6 дней Вид генотипа www.levita-med.ru

18. «Инсан-Мед», г. Москва Оба полиморфизма 3 000 руб., рекомендации — 1 000 руб. 14 дней Вид генотипа www.insan-med.ru

19. Независимая ДНК лаборатория, г. Челябинск Оба полиморфизма 4 400 руб. 15 дней Вид генотипа www.papama-ma74 .га

20. Клиника MD, г. Уфа CYP2C9 — 2 900 руб. 14 дней Вид генотипа www.ufamd-plus.ru

21. Медицинский центр «Новомедицина», г. Ростов-на-Дону CYP2C9 — 3 400 руб., VKORC — 15 000 руб. CYP2C9-14 день, VKORC-21 день Вид генотипа www.novo-medicina.ru

Таблица 1

Название лаборатории Стоимость Сроки проведения Тип заключения Сайт лаборатории

22. Клиника «Земской врач», г. Волоколамск Оба полиморфизма 3 240 руб. 7 дней Вид генотипа www.zemv-rach.ru

23. Медицинский центр «Уральский», г. Екатеринбург СУР2С9 — 1 100 руб. 14 дней Вид генотипа www.uralmc.ru

24. Медицинский центр «Статус» СУР2С9 — 1 120 руб., УКОЯС — 1 120 руб. 14 дней Вид генотипа www. mc sta-tus. ru

25. Медицинский центр «МДТ+», г. Курск Оба полиморфизма 2 630 руб. 9 дней Вид генотипа www. mdt-plus. ru

26. Лаборатория «Дорожной клинической больницы», г. Ярославль Оба полиморфизма 3 670 руб. 14 дней Вид генотипа+ рекомендации www.dkb.-yar.ru

27. Центр генетической диагностики «Локус », г. Тюмень Оба полиморфизма 1 800 руб. 5 дней Вид генотипа www. dnk-lokus. ru

28. Лабораторная диагностика «ИмДи», г. Новосибирск Оба полиморфизма 560 руб. 10 дней Вид генотипа www.sales@-imdi.ru

29. Медицинский центр «George», г. Владивосток СУР2С9 — 3 340 руб. 14 дней Вид генотипа www.george-med.ru

30. Клиника «Нео-Мед», г. Санкт-Петербург СУР2С9 — 3 850 руб. УКОЯС — 10 950 руб., рекомендации 1 500 руб. 15 дней Вид генотипа + рекомендации www.neo-med.ru

31. Многопро-фильный медицинский центр «Клиника Санитас», г. Искитим Оба полиморфизма 800 руб. 15 дней Вид генотипа www.sanitas.ru

32. Клинико-диагностическая лаборатория «Биотест», г. Пятигорск, г. Кисловодск, г. Железноводск, г. Ессентуки, г. Мин.Воды. Оба полиморфизма вместе 1 123 руб., отдельно УКОЯС1 — 7 500 руб. 15 дней Вид генотипа www.biotest-kmv.ru

33. Медицинский центр диагностики и лечения «Мед-проект», г. Екатеринбург Оба полиморфизма 2 500 руб. 15 дней Вид генотипа www.med-proekt.ru

34. Лабораторный центр «СанаТест», г. Орел Оба полиморфизма 2 500 руб. 12 дней Вид генотипа www.sana-test.ru

35. Сеть лабораторий «Инвитро» Оба полиморфизма 11 880 руб. 18-24 дня Вид генотипа + рекомендации за отдельную плату www.invitro.ru

Литература

1. Михеева Ю.А., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В., Сычев Д.А., Добровольский О.Б., Панченко Е.П. Полиморфизм гена цитохрома P4502C9 (CYP2C9) и безопасность терапии варфарином.// Кардиология. — 2008. — Том 48,N 3. — 52-57.

2. Сычев Д.А., Антонов И.М., Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Какой из алгоритмов дозирования варфарина, основанных на результатах фарма-когенетического тестирования, подходят российским пациентам?// Кардиология.- 2010.- №4.- с. 35-37.

3. BecquemontL., Alfirevic A., Amstutz U., Brauch H., Jacqz-Aigrain E., Laurent-Puig P., Molina M.A., Niemi M., Schwab M., Somogyi A.A., Thervet E., Maitland-van der ZeeA.H., vanKuilenburgA.B., van SchaikR.H., Verstuyft C., WadeliusM., DalyA.K. Pharmacogenomics. Practical recommendations for pharmacogenomics-based prescription: 2010 ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2010 Jan;12(1):113-24.

4. Сычев Д.А., Антонов И.М., Игнатьев И.В., Наумова Ю.В., Дмитриев В.А., Кропачева Е.С., Добровоский О.Б., Панченко Е.П., Ташенова А.И., Кукес В.Г. Антикоагулянтное действие и безопасность применения варфарина при его дозировании, основанном на результатах фармако-генетического тестирования: результаты первого российского проспективного исследования. // Кардиология — 2010.- №5.- с. 42-46.

5. Epstein R.S., Moyer T.P., Aubert R.E., O Kane D.J., Xia F., Verbrugge R.R., Gage B.F., Teagarden J.R. Warfarin genotyping reduces hospitalization rates results from the MM-WES (Medco-Mayo Warfarin Effectiveness study). JAmCollCardiol. 2010 Jun 22;55(25):2804-12.

6. Mazur-BialyA.I., ZdebskaK., WypasekE., Undas A. Repeated bleeding complications during therapy with vitamin K antagonists in a patient with the VK0RC1*2A and the CYP2C9*3/*3 alleles: genetic testing to support switching to new oral anticoagulants.ThrombRes. 2013 Mar;131(3):279-80.

7. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации ВНОК и ВНОА. 2011. URL: http://rpcardio.ru/upload/archive/pdf_articles/2011/ RFK_VN0K-2011-7_4.pdf

8. Герасимова К.В. Организационно-экономические аспекты внедрения фармакогенетического тестирования в практическое здравоохранение. Дисс... канд. мед. наук. М.; 2012.