ЖИРОСВЯЗЫВАЮЩАЯ КОМПОЗИЦИЯ
FAT-BIDING COMPOSITION

Предпосылки создания предлагаемого изобретения
[0001] Комплекс включения или клатрат - это химический комплекс, образуемый двумя или большим количеством химических соединений, из которых одно (первое) химическое соединение, называемое также «соединением-хозяином», имеет строение, образующее некоторое пространство, в котором размещается молекула другого (второго) химического соединения, называемого также «соединением-гостем», которая не имеет с ним ковалентной связи. Получающийся при этом комплекс «гость-хозяин» может быть назван также инклюзивным химическим соединением, продуктом присоединения или аддуктом. Молекула соединения-хозяина (далее также «молекула-хозяин») может связывать молекулу соединения-гостя (далее также «молекула-гость») как обратимым, так и необратимым образом.
[0002] Циклодекстрины - это молекулы-хозяева, способные образовывать комплексы включения с рядом разных молекул-гостей. Циклодекстрины представляют собой карбонгидраты, которые могут быть приготовлены из гидролизованного крахмала под действием циклодекстрингликозилтрансферазы - фермента, получаемого из некоторых организмов, например, из Bacillus macerans или родственных штаммов рода Bacillus. Циклодекстрины имеют мальтоолигосахаридное строение с шестью или большим количеством альфа-1,4-связанных глюкозных остатков. Из циклодекстринов наиболее известными являются альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин и гамма-циклодекстрин с шестью, семью и восемью связанных глюкозных остатков, соответственно. В водной среде Циклодекстрины с точки зрения топологии могут представлять собой тороиды (как схематически показано ниже для гамма-циклодекстрина), при этом меньшее отверстие образовано вторичными гидроксильными группами, а большее отверстие - первичными гидроксильными группами, обращенными к окружающему растворителю. Благодаря такой топологии внутренняя область такого тороида, хотя и не является гидрофобной, все же значительно менее гидрофильна, чем окружающая водная среда, и, таким образом, способна быть хозяином по отношению к гидрофобным молекулам, то есть, связывать гидрофобные молекулы, такие как жиры и жирные кислоты. В противоположность этому наружная область тороида достаточно гидрофильна для того, чтобы придавать циклодекстринам (и их комплексам включения) существенную растворимость в воде.
[0003] Кроме того, быть молекулами-хозяевами, способными подобным образом образовывать комплексы включения с соединениями-гостями могут также амилозы. Амилоза - это одно из двух компонентов крахмала (другое представляет собой амилопектин), и может содержать несколько сотен или тысяч глюкозных подгрупп. Молекулы амилозы имеют тенденцию образовывать винтовые линии, в которых шесть глюкозных подгрупп составляют одну полную винтовую подгруппу. Подобно циклодекстринам амилоза связывает жирные кислоты с образованием комплексов включения.
Краткое описание предлагаемого изобретения
[0004] Напитки или пищевые продукты другого типа, содержащие одно или большее количество соединений-хозяев, молекулы которых способны связывать жировые молекулы, то есть, такие соединения как циклодекстрин и/или амилоза, обеспечивают возможность доставки молекул-хозяев в желудочно-кишечный тракт животного до образования ими комплекса включения с жировой молекулой, так что для соединения-хозяина затем обеспечивается возможность плотно связывать нейтральные молекулы жира в желудочно-кишечном тракте животного.
[0005] Представляется желательным использовать заранее приготовленный комплекс «гость-хозяин», который включает слабосвязанную молекулу-гостя, так чтобы эта молекула-гость могла быть замещена и/или вытеснена жировой молекулой. В частности, в тех случаях, когда такая слабосвязанная молекула-гость имеет питательную или лекарственную ценность, или же если она способна улучшить вкус и/или усилить аромат получающегося в результате этого пищевого продукта, то такой пищевой продукт может служить в качестве механизма доставки этой молекулы-гостя, а также в качестве поставщика соединения-хозяина для связывания жировых молекул, предоставляя, тем самым, ряд преимуществ.
Краткое описание прилагаемых чертежей
[0006] На фиг.1 иллюстрируется степень агрегирования альфа-циклодекстрина, растворенного в негазированной и газированной [углекислым газом] воде.
[0007] На фиг.2 представлена блок-схема, иллюстрирующая способ приготовления композиции - пищевого продукта согласно одному из вариантов осуществления предлагаемого изобретения.
[0008] На фиг.3 представлена блок-схема, иллюстрирующая способ уменьшения всасывания жира в желудочно-кишечном тракте животного согласно одному из вариантов осуществления предлагаемого изобретения.
Подробное описание предлагаемого изобретения
[0009] В настоящем описании рассматриваются примеры жиросвязывающих композиций, содержащих комплекс включения, образованный компонентом с молекулой-гостем и компонентом с молекулой-хозяином.
[0010] Жиросвязывающая композиция согласно предлагаемому изобретению может применяться в виде пищевого продукта, содержащего комплекс включения типа «гость-хозяин», при этом молекула-хозяин представляет собой альфа-циклодекстрин или бета-циклодекстрин, а молекула-гость представляет собой диетическую добавку, улучшитель вкуса или усилитель аромата. После употребления такого пищевого продукта, при условии, что молекула-гость связана с молекулой-хозяином слабо и обратимым образом, в физиологической среде молекула-гость замещается молекулой жира, которая затем связывается с молекулой-хозяином практически необратимо.
[0011] Композиция - пищевой продукт может содержать смесь для приготовления напитка. Такая композиция-напиток может содержать комплекс включения типа «гость-хозяин», при этом молекула-хозяин представляет собой альфа-циклодекстрин или бета-циклодекстрин, а молекула-гость представляет собой диетическую добавку, улучшитель вкуса или усилитель аромата. Опять же, соединение-гость и соединение-хозяин выбираются таким образом, что молекула-гость связана с молекулой-хозяином слабо и обратимым образом, и в физиологической среде, в которой композиция оказывается после употребления в пищу, молекула-гость замещается молекулой жира, которая затем связывается с молекулой-хозяином практически необратимо.
[0012] Композиции - пищевые продукты, подобные описанной выше, могут быть приготовлены, например, способом, проиллюстрированным с помощью блок-схемы 10, приведенной на фиг.2. Рассматриваемый иллюстративный вариант способа содержит следующие стадии: (а) смешивание соединения-хозяина и соединения-гостя в условиях, подходящих для образования комплекса включения типа «гость-хозяин» (см. блок 12), (б) очистка и выделение полученного комплекса включения типа «гость-хозяин» (см. блок 14) и (в) смешивание очищенного комплекса включения типа «гость-хозяин» с одним или большим количеством дополнительных компонентов с целью получения композиции - пищевого продукта (см. блок 16).
[0013] Композиция - пищевой продукт согласно предлагаемому изобретения полезна с точки зрения предотвращения всасывания жира в пищеварительном тракте потребителя и пригодна для применения в способе уменьшения всасывания жира. Один из иллюстративных способов предотвращения всасывания жира проиллюстрирован с помощью блок-схемы 18, приведенной на фиг.3, при этом упомянутый иллюстративный способ содержит следующие стадии: (а) приготовление пищевого продукта, который содержит комплекс включения типа «гость-хозяин», при этом молекула-хозяин представляет собой альфа-циклодекстрин или бета-циклодекстрин, а молекула-гость представляет собой диетическую добавку, улучшитель вкуса или усилитель аромата (см. блок 20), при этом соединение-хозяин и соединение-гость выбираются таким образом, чтобы в пищеварительном тракте животного молекула-гость практически освобождалась от молекулы-хозяина, а молекула-хозяин образовывала другой комплекс включения типа «гость-хозяин» с молекулой жира, присутствующей в пищеварительном тракте, и (в) кормление животного полученным пищевым продуктом с целью последующего переваривания последнего (см. блок 22), при этом в процессе переваривания этого пищевого продукта молекула жира практически необратимо связывается с молекулой-хозяином и, благодаря этому, выводится из пищеварительного тракта.
-1
-1
-1
-1
[0014] Особенно полезными представляются раскрываемые в настоящей заявке композиции - пищевые продукты и композиции - напитки, которые содержат комплекс включения типа «гость-хозяин», содержащий молекулу-хозяина и молекулу-гостя, при этом молекула-хозяин представляет собой альфа-циклодекстрин или бета-циклодекстрин, а молекула-гость представляет собой диетическую добавку, вкусовую добавку, улучшитель вкуса, ароматизатор или усилитель аромата. В частности, такие комплексы включения могут приготовляться таким образом, что константа связывания первичного комплекса включения типа «гость-хозяин» находится в диапазоне приблизительно от 10 М до 100 М, а константа связывания комплекса включения с той же молекулой-хозяином и с молекулой жирной кислоты в качестве молекулы-гостя находится в диапазоне приблизительно от 500 Мдо 5000 М.
[0015] Как указывалось выше, молекулы соединений-хозяев плотно связывают молекулы жира в условиях пищеварительного тракта. В качестве подходящих примеров таких соединений-хозяев можно назвать циклодекстрины и/или амилозы. В комплексе включения молекула-хозяин служит «приютом» для молекулы-гостя, которая связана с молекулой-хозяином и частично располагается внутри последней. Молекула-гость может отщепляться от молекулы-хозяина, когда комплекс включения оказывается в водной среде, например, в пищеварительном тракте.
[0016] Примеры комплексов включения, содержащих молекулы-хозяева, способные плотно связывать молекулы жира, и примеры способов использования таких комплексов включения описаны в следующих публикациях: патенты США №№6.890.549, 7.105.195, 7.166.575, 7.423.027 и 7.547.459, заявки на патент США №№2004/0161526, 2007/0116837, 2008/0299166 и 2009/0023682, заявка на патент Японии № JP 60-094912, статья Судзуки и Сато (Suzuki and Sato) "Nutritional significance of cyclodextrins: indigestibility and hypolipemic effect of α-cyclodextrin" («Питательная ценность циклодекстринов: перевариваемость и гиполипемический эффект альфа-циклодекстрина») в печатном издании J. Nutr. Sci. Vitaminol (Токио, 1985; 31:209-223) и статья Сейтли и др. (Szejtii et al.), Staerke/Starch, 27(11), 1975, страницы 368-376, - полное содержание этих публикаций настоящим включается в настоящую заявку по ссылке для всех применений.
[0017] Молекула-гость обычно связана с молекулой-хозяином слабо и может быть названа также слабым комплексообразующим агентом. В процессе переваривания в пищеварительном тракте животного молекула-гость может отщепляться от молекулы-хозяина, оставляя, таким образом, молекулу-хозяина свободной (так сказать, раскомплексованной), то есть, способной в желудочно-кишечном тракте животного связываться с молекулами жира и родственными им химическими структурными единицами, отличающимися от молекулы-гостя.
[0018] Раскрываемые в настоящей заявке жиросвязывающие композиции факультативно могут содержать также другие компоненты, например, одну или большее количество вкусовых добавок, компонентов, выделяющих углекислоту (для использования при получении газированных напитков) и/или дополнительных питательных веществ или улучшителей вкуса, которые могут содержать или не содержать жиры или производные жиров. В качестве подходящего для целей предлагаемого изобретения соединения-хозяина могут быть использованы, например, следующие соединения (перечень не исчерпывающий): амилоза (например, ацетилированная амилоза), альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин, гамма-циклодекстрин, производные соединения циклодекстрина или любые желаемые смеси амилоз, циклодекстринов или производных соединений циклодекстринов.
[0019] В качестве подходящего для целей предлагаемого изобретения соединения-гостя могут быть использованы аминокислоты, витамины, вкусовые вещества, некоторые гликозиды, N-алкил-гидроксиламины, улучшители вкуса и усилители аромата, или же любые другие подходящие соединения, способные образовывать слабосвязанные комплексы включения с молекулой-хозяином. В полученном слабосвязанном комплексе включения молекула-хозяин легко отщепляет молекулу-гостя и может образовывать комплекс включения с молекулой жира или производным соединением жира до, во время или после переваривания пищевого продукта по желанию. В настоящей заявке раскрываются также способы приготовления напитков и пищевых продуктов, содержащих такие комплексы включения.
[0020] Раскрываемые в настоящей заявке жиросвязывающие композиции могут быть осуществлены в разных формах. Некоторые жиросвязывающие композиции могут быть осуществлены в форме или входить в состав плотного порошка, таблетки, капсулы, капсуловидной таблетки, гранулы, пеллеты, облатки, порошка, быстрорастворимого сухого напитка из порошка, шипучего сухого напитка из порошка или шипучего сухого напитка из таблетки. Некоторые жиросвязывающие композиции могут быть реализованы в форме или входить в состав напитков на основе воды или других пищевых продуктов. Эти жиросвязывающие композиции могут содержать комплексы включения, которые достаточно стабильны при хранении, так что молекула-хозяин не отщепляется от молекулы-гостя, а с гидрофобным соединением, таким как жир или жирная кислота, до переваривания в желудочно-кишечном тракте животного образуют более прочный комплекс. Если бы молекула-хозяин должна была образовывать комплекс с гидрофобным соединением до переваривания, то на способность молекулы-хозяина связывать жиры в желудочно-кишечном тракте это могло бы сказаться отрицательно, что ухудшило бы ее полезные свойства. Например, некоторые гидрофобные соединения, такие как жиры или жирные кислоты, могли бы быть выборочно и специфически исключены из жиросвязывающей композиции.
[0021] В альтернативном варианте осуществления жиросвязывающая композиция может содержать небольшие количества таких гидрофобных соединений, или же она может содержать комплекс включения, который либо физически отделен от таких гидрофобных соединений, либо выбран таким образом, что не связывается ни с каким гидрофобным соединением, присутствующим в этой жиросвязывающей композиции.
[0022] В качестве примеров жиросвязывающих композиций согласно предлагаемому изобретению, которыми, однако, объем предлагаемого изобретения не ограничивается, можно назвать крахмалсодержащие пищевые продукты, то есть, пищевые продукты, которые содержат крахмалы, полученные из зерен злаковых культур или крахмалистых корнеплодов. В эту группу крахмалсодержащих пищевых продуктов входят, например, такие пищевые продукты, как питательные батончики, закусочные батончики, сухие завтраки, оладьи, вафли, мини-кексы, кондитерские изделия с фруктовой начинкой, тортильи (плоские маисовые лепешки), кукурузная соломка, кукурузные чипсы, закусочное сухое печенье, различные виды хлеба, пирожные, коржики, пироги и т.д. В качестве примеров жиросвязывающих композиций согласно предлагаемому изобретению, которыми, однако, объем предлагаемого изобретения не ограничивается, можно назвать также пищевые продукты, не являющиеся крахмалсодержащими, в числе которых могут быть названы, например, такие пищевые продукты, как картофель фри, темпура, вегетарианские гамбургеры, пережаренные бобы, хумус, тахини, картофельные чипсы, молочные продукты (например, молоко, сливки, пудинг, сливочное масло, молочное мороженое, сыр, обработанные сырные продукты, йогурт, йогуртовые продукты и т.д.), продукты на основе яиц и мясные продукты (например, приготовленная говядина, баранина, свинина, мясо птицы, морепродукты, сосиски, дели-слайсы, сардельки, рыбные палочки, куриные палочки и т.д.). Кроме того, жиросвязывающие композиции согласно предлагаемому изобретению могут быть в форме, например, следующих кондитерских изделий (перечень не исчерпывающий): жевательная резинка, шоколад и карамельные изделия, такие как леденцы на палочке (типа «Чупа-Чупс»), мятные леденцы для освежения дыхания или мятные жевательные резинки для употребления после еды. Кроме того, жиросвязывающие композиции согласно предлагаемому изобретению могут быть в форме, например, таких вспомогательных пищевых продуктов, как (перечень не исчерпывающий) подливки (типа «грейви»), соусы, салатные заправки, майонез и т.д. Все приведенные выше примеры пищевых продуктов по выбору могут содержать жиры, или же могут иметь пониженную жирность, или же могут не содержать жиров.
[0023] В настоящей заявке раскрываются также способы связывания жиров в пищеварительном тракте животного, такого как человек. Некоторые из упомянутых способов могут содержать, например, следующие стадии: (а) приготовление напитка путем растворения комплекса включения, образованного молекулой-гостем, образующей комплекс с молекулой-хозяином, способной отщепляться от молекулы-гостя и образовывать комплекс включения с находящейся вблизи гидрофобной молекулой, такой как молекулы жира, в физиологической среде, и (б) пероральный прием напитка животным, после чего молекула-хозяин отщепляется от молекулы-гостя и образует плотную связь с находящейся вблизи гидрофобной молекулой, такой как молекула жира или производного соединения жира, до всасывания этого жира или производного соединения жира в желудочно-кишечном тракте животного. Упомянутая молекула-гость может содержать или представлять собой одну или большее количество аминокислот, витамины, вкусовые добавки, гликозиды или N-алкил-гидроксиламины, при условии что они проявляют требуемую связывающую способность, для того чтобы молекулы-гости были полезны, как это описывается в настоящей заявке.
I. Молекула-хозяин
[0024] В качестве молекулы-хозяина может быть использована любая подходящая для целей предлагаемого изобретения молекула, способная (а) связывать молекулу-гостя с образованием первого комплекса включения, (б) легко отщепляться от этой молекулы-гостя в физиологической среде и (в) плотно связываться с гидрофобной молекулой с образованием второго комплекса включения с находящейся вблизи гидрофобной молекулой в физиологической среде. В качестве подходящих для целей предлагаемого изобретения примеров молекул-хозяев, которыми, однако, не исчерпывается объем предлагаемого изобретения, могут быть названы амилозы, производные соединения амилоз, циклодекстрины (в том числе, но не только, альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин и гамма-циклодекстрин), производные соединения циклодекстринов, или же могут использоваться любые желаемые смеси амилоз, циклодекстринов и производных соединений циклодекстринов. Установлено, что особой полезностью с точки зрения предлагаемого изобретения обладают используемые в качестве молекул-хозяев альфа-циклодекстрин и бета-циклодекстрин.
[0025] Если молекула-хозяин в форме амилозного компонента, то этот амилозный компонент может содержать глюкозные остатки, выраженные как степень полимеризации в диапазоне 10-900, предпочтительно - в диапазоне 20-200, наиболее предпочтительно - в диапазоне 30-80. В качестве производных соединений амилозы могут быть использованы (но не только) ацетилированные амилозы. Представляется предпочтительным такое решение, при котором упомянутый амилозный компонент может иметь структуру, которая включает связанные альфа-1,4-гликозидными звеньями D-глюкопиранозы в винтообразной структуре, имеющей центральную полость для связывания гидрофобных молекул, таких как молекулы жира. Например, A- и B-крахмальная винтообразная структура из V-амилозы может включать параллельную, левостороннюю, винтообразную структуру с центральной полостью. Винтообразные структуры амилозных комплексов включения могут быть стабилизированы гидрофобными силами, создаваемыми взаимодействиями между молекулой-хозяином и молекулой-гостем, межмолекулярными водородными связями между глюкозными остатками в соседних амилозах и внутримолекулярными водородными связями, образованными соседними витками винтообразной структуры. См. публикацию Hinrichs, W., et al., "An Amylose Antiparallel Double Helix at Atomic Resolution," Science, (1987), 238(4824): 205-208 (полное содержание этой публикации настоящим включается в настоящую заявку по ссылке для всех применений). Амилозная молекула-хозяин может быть использована для получения жиросвязывающих композиций, в которых желаемая молекула-гость имеет низкую молекулярную массу и в общем случае является более гидрофобной. Например, амилозная молекула-хозяин может быть использована для получения комплекса включения, в котором молекула-гость имеет низкую молекулярную массу, которая является более гидрофильной, и в качестве не ограничивающих объем предлагаемого изобретения примеров таких молекул-гостей могут быть названы вкусовые добавки, красители, витамины, аминокислоты и/или амины.
[0026] Жиросвязыващие композиции, содержащие амилозные молекулы-хозяева, могут содержать амилозный компонент в различных концентрациях в зависимости от формы жиросвязывающей композиции. Если жиросвязыващая композиция, содержащая амилозную молекулу-хозяина, находится в твердой форме, то представляется предпочтительным такой вариант, когда концентрация амилозного компонента находится в диапазоне приблизительно 10%-90% по массе, или в диапазоне приблизительно 15%-70% по массе, или в диапазоне приблизительно 15%-60% по массе. Более предпочтительным представляется такой вариант, когда концентрация амилозного компонента находится в диапазоне приблизительно 10%-50% по массе, или в диапазоне приблизительно 15%-40% по массе. Наиболее предпочтительным представляется такой вариант, когда концентрация амилозного компонента находится в диапазоне приблизительно 20%-25% по массе. Если жиросвязыващая композиция, содержащая амилозную молекулу-хозяина, находится в форме напитка на водной основе, то представляется предпочтительным такой вариант, когда концентрация амилозного компонента находится в диапазоне приблизительно 0,1%-75% масса/объем, или в диапазоне приблизительно 1%-50% масса/объем, или в диапазоне приблизительно 1%-25% масса/объем. Более предпочтительным представляется такой вариант, когда концентрация амилозного компонента находится в диапазоне приблизительно 1%-10% масса/объем. Наиболее предпочтительным представляется такой вариант, когда концентрация амилозного компонента находится в диапазоне приблизительно 5%-8% масса/объем.
[0027] Если молекула-хозяин находится в форме циклодекстринового компонента, то при выборе циклодекстрина руководствуются желаемой способностью к связыванию с выбранными молекулами-гостями и с целевыми гидрофобными молекулами. В качестве примеров подходящих циклодекстринов, которыми, однако, объем предлагаемого изобретения не ограничивается, могут быть названы такие коммерчески доступные и разрешенные к применению надлежащим правительственным органом формы альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин и гамма-циклодекстринов, которые образованы шестью, семью или восемью глюкозными остаткам, связанными с помощью альфа-1,4-гликозидных связей в тороидальной структуре, имеющей полость. Количество глюкозных остатков определяет внутренние размеры упомянутой полости и ее объем. Циклодекстриновые соединения обычно способны к образованию таких комплексов с различными гидрофобными молекулами, в которых последние полностью или частично помещаются в упомянутой полости молекулы циклодекстрина, влияя, тем самым, на физико-химические свойства включенной в комплекс молекулы-гостя. Циклодекстриновый компонент может выбираться так, чтобы он образовывал первый комплекс включения с выбранной молекулой-гостем, а после отщепления последней под действием агента (например, в водной среде) образовывать второй комплекс включения с другими целевыми гидрофобными молекулами, такими как молекулы жиров или производных соединений жиров. К числу других желательных свойств циклодекстринового компонента можно отнести образование нерастворимых в воде высокоагрегированных форм комплексов включения с жирными кислотами и другими липидами в в физиологической среде с целью иммобилизации жиров.
[0028] В общем случае циклодекстрины с узкой полостью, такие как альфа-циклодекстрин и бета-циклодекстрин, являются наиболее эффективными циклодекстринами с точки зрения образования комплексов с линейными жирными кислотами и глицеридами и их иммобилизации. Хотя гамма-циклодекстрин может быть менее эффективным с точки зрения образования комплексов с насыщенными жирными кислотами и глицеридами и их иммобилизации, зато гамма-циклодекстрин хорошо образует комплексы с ненасыщенными жирными кислотами (то есть, с жирными кислотами, имеющими две, три или большее количество связей в молекуле жирной кислоты). Образованием комплексов или комплексообразованием здесь называется обратимое нековалентное взаимодействие между циклодекстринами и молекулой-гостем (молекулами-гостями). Липофильная полость молекул циклодекстрина обеспечивает микросреду для гидрофобной геометрически совместимой органической молекулы и образует стабильную защитную надмолекулярную систему, которая здесь называется комплексом включения. При образовании комплекса включения не разрываются и не образуются никакие ковалентные связи.
[0029] Главной движущей силой комплексообразования считается высвобождение энтальпии при вытеснении молекул воды из циклодекстриновой полости. Молекулы воды вытесняются более гидрофобными молекулами-гостями, которые присутствуют в растворе, для достижения неполярно-неполярной ассоциации и понижения в циклодекстрине кольцевого напряжения, и результатом этого молекулярного комплексообразования являются более стабильные соединения с более низким энергетическим состоянием. Для образования комплекса должна существовать благоприятная движущая сила, которая втягивает молекулу-гостя в циклодекстриновую полость. Включение молекулы-гостя в комплекс с молекулой-хозяином в растворе протекает как динамический процесс. При определении того, насколько хорошо молекула-хозяин и молекула-гость в комплексе включения подходят друг к другу, и какова степень специфических локальных молекулярных взаимодействий, таких как водородное связывание, гидрофобные взаимодействия и т.д., значимым параметром является константа связывания.
[0030] В некоторых вариантах осуществления предлагаемого изобретения выбранный циклодекстриновый компонент может состоять главным образом из альфа-циклодекстрина или производного соединения альфа-циклодекстрина ввиду его геометрической пригодности для образования стабильных комплексов включения с линейными жирными кислотами, а также с моноглицеридами и диглицеридами. Преимущество обеспечивается при таком решении, при котором альфа-циклодекстрины в целом образуют нерастворимые комплексы с жирными кислотами и глицеридами.
[0031] Если жиросвязывающая композиция находится в твердой форме, то циклодекстриновый компонент может присутствовать в концентрации в диапазоне приблизительно 10%-90% по массе, или в диапазоне приблизительно 15%-70% по массе, или в диапазоне приблизительно 15%-60% по массе. Предпочтительным представляется такой вариант, когда концентрация циклодекстринового компонента находится в диапазоне приблизительно 10%-50% по массе, или в диапазоне приблизительно 15%-40% по массе. Более предпочтительным представляется такой вариант, когда концентрация циклодекстринового компонента находится в диапазоне приблизительно 20%-25% по массе.
[0032] Если жиросвязыващая композиция находится в форме напитка на водной основе, то представляется предпочтительным такой вариант, когда концентрация циклодекстринового компонента находится в диапазоне приблизительно 0,1%-75% масса/объем, или в диапазоне приблизительно 1%-50% масса/объем, или в диапазоне приблизительно 1%-25% масса/объем. Предпочтительным представляется такой вариант, когда концентрация циклодекстринового компонента находится в диапазоне приблизительно 1%-10% масса/объем. Более предпочтительным представляется такой вариант, когда концентрация циклодекстринового компонента находится в диапазоне приблизительно 5%-8% масса/объем.
[0033] В числе производных соединений циклодекстрина могут быть названы такие группы соединений, как алкилированные, гидроксиалкилированные, алкоксиалкилированные, ацетилированные, кватернарные соли аммония, карбоксиалкилированные, мальтозилированные и гликозилированные производные. Алкильные группы производных соединений циклодекстрина могут быть с прямой цепью или разветвленными, их главная цепь может иметь длину от одного до трех атомов углерода, и они могут иметь всего от одного до шести, а предпочтительно - от одного до трех атомов углерода. В качестве примеров производных соединений циклодекстрина, которыми, однако, не ограничивается объем предлагаемого изобретения, могут быть названы такие соединения, как метилированные бета-циклодекстрины, 2-гидроксипропилированные бета-циклодекстрины, растворимые в воде полимеры бета-циклодекстринов, частично ацетилированные альфа-циклодекстрины, бета-циклодекстрины и/или гамма-циклодекстрины, этилированные альфа-циклодекстрины, бета-циклодекстрины и/или гамма-циклодекстрины, карбоксиалкилированные бета-циклодекстрины, кватернарные аммониевые соли альфа-циклодекстринов, бета-циклодекстринов и/или гамма-циклодекстринов, разветвленные (глюкозилированные, мальтозилированные) альфа-циклодекстрины, бета-циклодекстрины и гамма-циклодекстрины, а также смеси этих производных соединений в любых комбинациях вместе или в комбинации с одним или большим количеством циклодекстринов. Например, такая смесь циклодекстринов может содержать комбинацию альфа-циклодекстрина, бета-циклодекстрина и гамма-циклодекстрина в массовой пропорции приблизительно от 1:1:1 до 2:2:1, соответственно. Циклодекстин может быть в форме кристаллогидрата или в аморфном виде, в том числе, но не только, в виде гидратов и/или аморфного альфа-циклодекстрина, бета-циклодекстрина, гамма-циклодекстрина и их смесей.
-1
-1
-1
[0034] Как описывалось выше, молекулы-хозяева могут, отчасти, выбираться на основе их связывающей способности с целевыми молекулами, такими как гидрофобные молекулы, которые находятся в целевой среде, такой как желудочно-кишечный тракт животного, и было бы желательно связать и иммобилизовать те молекулы таким образом, чтобы они покидали организм животного в виде твердых отходов жизнедеятельности. Представляется предпочтительным такой вариант, когда выбранные для такой цели молекулы-хозяева имеют минимальные константы связывания в отношении целевого соединения в диапазоне приблизительно 500-5000 М, более конкретно - в диапазоне приблизительно 600-1000 М, предпочтительно - приблизительно 800 Мили выше в пределах указанных диапазонов.
II. Молекула-гость
-1
-1
-1
[0035] Для образования комплекса включения с выбранной молекулой-хозяином может быть выбрана молекула-гость, при этом константа связывания для комплекса связывания относительно низка. Молекула-гость может связываться с молекулой-хозяином в качестве молекулы-гостя в полости молекулы-хозяина и/или может образовывать так называемый наружный сферический комплекс, в котором выбранная молекула-гость связывается с молекулой-хозяином в некоторой позиции или вокруг края (краев) полости молекулы-хозяина. Выбранная молекула-гость может быть связана, например, с циклодекстриновой молекулой в первичной и/или вторичной гидроксильной группе или вокруг первичной и/или вторичной гидроксильной группы у краев циклодекстринового тора. Молекула-гость может выбираться так, чтобы она связывалась с молекулой-хозяином с константой связывания в диапазоне приблизительно 10-800 М, предпочтительно - в диапазоне 30-150 М, еще более предпочтительно - в диапазоне 40-100 М. Благодаря этому молекула-гость может действовать в качестве временного заполнителя полости молекулы-хозяина и обладать способностью отщепления от последней, особенно в водной среде, для того чтобы дать возможность циклодекстрину связаться с жирами или производным соединением жиров по желанию до, во время и/или после приема в пищу. Кроме того, некоторые молекулы-гости, которые образуют наружный сферический комплекс с выбранным циклодекстрином, способны уменьшить или предотвратить самоагрегирование растворенных гидратированных циклодекстриновых молекул путем разрушения межмолекулярных водородных связей, которые образуются между двумя соседними циклодекстриновыми молекулами в воде.
-1
-1
[0036] Согласно одному из конкретных вариантов осуществления предлагаемого изобретения константа связывания комплекса включения между молекулой-гостем и молекулой-хозяином находится приблизительно в диапазоне 10-100М; а константа связывания комплекса включения между той же молекулой-хозяином и жирной кислотой находится приблизительно в диапазоне 500-5000 М.
[0037] В качестве подходящих для целей предлагаемого изобретения молекул-гостей могут быть названы молекулы таких веществ, как аминокислоты, различные витамины, различные улучшители вкуса, а также родственные им соединения, некоторые гликозиды и N-алкил-гидроксиламины, а также комбинации или смеси этих веществ. Молекулы этих веществ могут образовывать с молекулой-хозяином слабосвязанные комплексы, так что в определенных условиях они способны отщепляться от молекулы-хозяина с целью обеспечения для последней возможности образовывать комплекс включения с жиром или производным соединением жиров по желанию до, во время и/или после приема в пищу. Представляется предпочтительным такое решение, при котором в качестве молекул-гостей используются молекулы таких веществ, как улучшители вкуса, усилители аромата, родственные им вещества, а также растворимые в воде витамины, в том числе (но не только) аскорбиновая кислота, ниацин и ниацинамид.
1
3
1
3
[0038] В качестве пригодных для целей предлагаемого изобретения аминокислот и их производных, которыми, однако, его объем не ограничивается, можно назвать такие соединения, как аспарагиновая кислота, аргинин, глицин, глутаминовая кислота, пролин, треонин, теанин, цистеин, цистин, аланин, валин, тирозин, лейцин, изолейцин, аспарагин, серин, лизин, гистидин, орнитин, метионин, карнитин, аминомасляная кислота (альфа-, бета- и гамма-изомеры), глутамин, гидроксиролин, таурин, норвалин, саркозин, соли этих аминокислот, а также смеси этих веществ. Кроме того, для целей предлагаемого изобретения пригодны N-алкил (С-С)- и N-ацилированные (С-С)-производные этих аминокислот, а также смеси любых их этих аминокислот и производных соединений.
3
6
9
[0039] В качестве пригодных для целей предлагаемого изобретения витаминов, которыми, однако, его объем не ограничивается, можно назвать такие соединения, как никотинамид (витамин В) и пиридоксин-гидрохлорид (витамин B), аскорбиновая кислота, съедобные аскорбиловые сложные эфиры, рибофлавин, ниацимидин, ниацин, пиридоксин, тиамин, витамин В, фолиевая кислота, фолат, птерол-L-глутаминовая кислота, птерол-L-глутамат, их соли, а также смеси этих веществ.
[0040] В качестве пригодных для целей предлагаемого изобретения ароматизаторов, которыми, однако, его объем не ограничивается, можно назвать такие соединения, как яблочные, абрикосовые, банановые, виноградные, черносмородиновые, малиновые, персиковые, грушевые, ананасовые, сливовые, апельсиновые и ванильные ароматизаторы. В качестве примеров родственных соединений ароматизаторов могут быть названы бутилацетат, бутилизовалерат, аллилбутират, амилвалерат, этилацетат, этилвалерат, амилацетат, мальтол, изоамилацетат, этилмальтол, изомальтол, диацетил, этилпропионат, метилантранилат, метилбутират, пентилбутират и пентилпентаноат.
[0041] В качестве пригодных для целей предлагаемого изобретения улучшителей вкуса и усилителей аромата, которыми, однако, его объем не ограничивается, можно назвать такие соединения, как мальтол, этилированный мальтол, двунатриевый инозинат-5'-монофосфат, 5'-гуанилат натрия и/или калия, глутамат натрия и/или калия, L-лейцин.
-1
-1
-1
[0042] В отношении подходящих для целей предлагаемого изобретения ароматизаторов и родственных соединений следует заметить, что результаты измерений кажущихся констант связывания для нескольких протестированных соединений приводятся в рассматриваемом далее Примере 9. Эти константы связывания представляются в целом приемлемыми указателями на возможность образования слабосвязанных комплексов включения с выбранными циклодекстринами. Таким образом, для этих тестируемых соединений обеспечена возможность служить как в качестве компонента - усилителя аромата, так и в качестве молекулы-гостя, хотя другие соединения тоже могут служить и в том и в другом качестве. Таким образом, ароматизатор может быть выбран таким образом, чтобы он образовывал слабосвязанный комплекс с выбранным циклодекстрином с константой связывания в диапазоне приблизительно 10-800 М, предпочтительно - в диапазоне 30-150 М, еще более предпочтительно - в диапазоне 40-100 М.
[0043] В отношении пригодных для целей предлагаемого изобретения красителей, которыми, однако, его объем не ограничивается, можно сказать, что это такие красители, которые растворяются в воде и являются менее липофильными. В качестве примеров красителей, обладающих этими свойствами, могут быть названы следующие вещества: такие беталайны, как бетацианины и бетаксантины, в том числе вульгаксантин, мираксантин, портулаксантин и индикаксантин; такие антоцианиды, как аурантинидин, цианидин, дельфинидин, европинидин, лютеолинидин, пеларгонидин, мальвидин, пеонидин, петунидин, и розинидин, а также все соответствующие антоцианины (или глюкозиды) этих антоцианидинов; а также красители куркумового типа, в том числе такие фенольные куркуминоиды, как куркукмин, деметокси курку мин и бисдеметоксикуркумин. Липофильных красителей следует избегать, потому что они препятствуют желаемому связыванию жиров путем образования комплекса включения с циклодекстринами.
[0044] В качестве пригодных для целей предлагаемого изобретения гликозидов, которыми, однако, его объем не ограничивается, можно назвать такие соединения, как рутин и бетанин. В отношении бетанина следует заметить, что это гликозидный пищевой краситель красного цвета, который может быть получен из свёклы. Согласно имеющимся сообщениям бетанин имеет свойство замедлять старение, а также защищать организм от действия свободных радикалов.
[0045] В число пригодных для целей предлагаемого изобретения N-алкил-гидроксиламинов входят соединения, в которых алкильная группа имеет от одного до трех атомов углерода, следующие алкильные группы: метиловая, этиловая, n-пропиловая, изопропиловая, 1-метилпропиловая, 2-метилпропиловая, n-бутиловая и t-бутиловая. В число предпочтительных для использования в предлагаемом изобретении N-алкил-гидроксиламинов входят N-t-бутил-гидроксиламино и N-метил-гидроксиламин. Согласно имеющимся сообщениям N-алкил-гидроксиламины проявляют выдающееся действие в качестве антиоксидантов, а также имеют свойство замедлять старение, свидетельством чего является их способность замедлять старение линий человеческих клеток in vitro (Atamna, H. et al., J. Biol. Chem., Vol. 275, No. 10, pp.6741-6748, 2000; Carney et al., (1991), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, 3633-3636, - полное содержание этих публикаций настоящим включается в настоящую заявку по ссылке для всех применений. В рассматриваемом далее Примере 10 описывается получение N-алкил-гидроксиламино-циклодекстринового комплекса включения, величина константы связывания которого находится в предпочтительном диапазоне, который указывался выше.
6
9
1
3
1
3
[0046] В качестве некоторых примеров молекул-гостей, которыми, однако, не ограничивается объем предлагаемого изобретения, могут быть названы одно или большее количество из следующих соединений: ниацин и производные ниацина (например, ниацинамид), витамин B (например, в форме пиридлксиамина, пиридоксала или пиридоксина), глутаминовая кислота и ее соли (например, натрий-L-глутамат и L-глутамимновая кислота), аспарагиновая кислота (например, L-аспарагиновая кислота), лизин и производные лизина (например, L-лизин и N-метил-L-лизин), аргинин (например, L-аргинин и N-гуанидинометил-L-аргинин), пролин (например, L-пролин), аскорбиновая кислота, рибофлавин, аланин (например, L-аланин), креатин, карнитин (например, L-карнитин), таурин, витамин В, фолиевая кислота, фолат, бетанин, рутин, яблочный ароматизатор, абрикосовый ароматизатор, банановый ароматизатор, бутилацетат, бутилизовалерат, аллилбутират, амилвалерат, этилацетат, этилвалерат, амилацетат и мальтол. Кроме того, для целей предлагаемого изобретения в качестве молекул-гостей пригодны N-алкил (C-С)- и N-ацилированные (C-С)-производные вышеозначенных аминокислот. Все упомянутые выше в качестве примеров подходящих для целей предлагаемого изобретения аминокислоты, витамины, ароматизаторы и родственные им соединения, гликозиды и N-алкил-гидроксиламины могут быть использованы также в форме подходящих солей или гидратов.
[0047] В отношении таурина можно заметить, что в дополнение к тому, чтобы быть молекулой-гостем в комплексе включения с альфа-циклодекстрином, бета-циклодекстрином и гамма-циклодекстрином, это соединение обладает также свойством подавлять самоагрегирование этих циклодекстринов путем образования с циклодекстринами комплекса, который разрывает образующиеся межмолекулярные водородные связи между соседними циклодекстринами. Кроме того, таурин также может связываться с амилозными молекулами-хозяевами, но в меньшей степени, благодаря чему образуются комплексы включения с амилозой, имеющие меньшие величины константы связывания, чем комплексы включения с таурином и альфа-циклодекстринами, бета-циклодекстринами или гамма-циклодекстринами. Таурин может быть эффективной молекулой-гостем также с другими молекулами-хозяевами.
[0048] Что касается питательной ценности, то показано, что таурин обладает способностью предотвращать оксидативный стресс, вызванный физическими нагрузками. В исследованиях, проведенных в 2008 году, было показано, что таурин обладает способностью уменьшать секрецию аполипопротеина-В100 и липидов в клетках HepG2 (Yanagita et al., "Taurine reduces the secretion of apolipoprotein B100 and lipids in HepG2 cells, Lipids in Health and Disease 2008 Oct 17; 7:38, - полное содержание этой публикации настоящим включается в настоящую заявку по ссылке для всех применений). Высокая концентрация липидов в сыворотке крови и аполипопротеина-В100 (это один из существенных структурных компонентов липопротеинов очень низкой плотности и липопротеинов низкой плотности) это главные факторы риска атеросклероза и ишемической болезни сердца. Следовательно, есть основания полагать, что добавка таурина благоприятна с точки зрения предотвращения вышеозначенных болезней. В исследованиях, проведенных в 2003 году, было показано, что диетический таурин обладает гипохолестеролемическим (понижающим содержание холестерина в крови) действием у молодых взрослых с избыточной массой тела (Zhang et al., "Beneficial effects of taurine on serum lipids in overweight or obese non-diabetic subjects," Amino Acids, 2004 Jun; 26(3):267-71, - полное содержание этой публикации настоящим включается в настоящую заявку по ссылке для всех применений). Кроме того, согласно сообщениям Чжана и его коллег (Zhang et al.) в группах, которым давался - таурин, значительно уменьшалась масса тела. Было показано также, что таурин полезен для лиц, страдающих сердечной недостаточностью с застойными явлениями, способствуя увеличению силы и эффективности сокращений сердечной мышцы. Кроме того, было показано, что таурин эффективен для удаления жировых отложений в печени у крыс, способствуя предотвращению заболеваний печени и сокращению цирроза у испытуемых животных. Имеются также свидетельства того, что таурин оказывает благотворное действие на кровяное давление взрослых людей, а также, возможно, способен купировать другие сердечно-сосудистые недуги. Например, у пациентов, страдающих первичной артериальной гипертензией, добавка таурина приводила к устойчивому понижению кровяного давления (Choi et al., "The effect of dietary taurine supplementation on plasma and liver lipid concentrations and free amino acid concentrations in rats fed a high-cholesterol diet," Advances in Experimental Medicine and Biology, 2006; 583: 235-42 - полное содержание этой публикации настоящим включается в настоящую заявку по ссылке для всех применений).
[0049] Что касается креатина, то в функциональном отношении это соединение представляется приемлемым для использования в качестве молекулы-гостя для альфа-циклодекстрина, бета-циклодекстрина и гамма-циклодекстрина, а также для амилозы, хотя креатин может быть использован в качестве молекулы-гостя также и для других молекул-хозяев. Подобно таурину креатин подавляет самоагрегирование циклодекстрина, растворенного в воде, путем подавления образования межмолекулярных водородных связей между соседними циклодекстриновыми молекулами. Что касается питательных свойств, то в результате проведенных исследований было вынесено заключение, что диетическая добавка с креатином значительно повышает умственные способности по сравнению с плацебо. Последующими исследованиями было выявлено, что креатининсодержащие пищевые добавки повышают познавательные способности у пожилых (Rae et al., 2003 "Oral creatine monohydrate supplementation improves cognitive performance; a placebo-controlled, double-blind cross-over trial," Proceedings of the Royal Society of London - Biological Sciences, (2003), 270 (1529): McMorris et al., "Creatine supplementation and cognitive performance in elderly individuals," Aging, Neuropsychology, and Cognition; (2007), 14:517-528, - полное содержание этих публикаций настоящим включается в настоящую заявку по ссылке для всех применений.
[0050] Если жиросвязывающая композиция согласно предлагаемому изобретению осуществлена в твердом состоянии, то молекула-гость может присутствовать в концентрации в диапазоне приблизительно 1%-50% по массе. Представляется предпочтительным такое решение, при котором молекула-гость может присутствовать в концентрации в диапазоне приблизительно 1%-40% по массе или 1%-25% по массе. Более предпочтительным представляется такое решение, при котором молекула-гость может присутствовать в концентрации в диапазоне приблизительно 5%-15% по массе.
[0051] Если жиросвязывающая композиция согласно предлагаемому изобретению осуществлена в виде напитка на водной основе, то молекула-гость может присутствовать в концентрации в диапазоне приблизительно 0,1%-25% масса/объем или приблизительно 1%-20% масса/объем. Представляется предпочтительным такое решение, при котором молекула-гость может присутствовать в концентрации в диапазоне приблизительно 1%-15% масса/объем, или приблизительно 1%-10% масса/объем, или приблизительно 3%-8% масса/объем. Более предпочтительным представляется такое решение, при котором молекула-гость может присутствовать в концентрации в диапазоне приблизительно 5%-8% масса/объем.
III. Комплекс включения
[0052] Как отмечалось выше, комплекс включения может содержать
молекулу-хозяина, связанную в комплекс с молекулами-гостями. В твердой форме, такой как твердый порошок или таблетка, такой комплекс включения может проявлять некоторые уникальные свойства по сравнению с какой-нибудь твердой композицией, содержащей по существу те же компоненты, но без предварительного образования комплекса включения. Этот комплекс включения по существу представляет собой химическую структурную единицу, имеющую нековалентные водородные связи, образованные между молекулой-хозяином и молекулой-гостем. Комплекс включения в его твердой форме обладает потенциалом расщепления на молекулу-хозяина, предназначенную для связывания жира, и молекулу-гостя, предназначенную для других полезных целей, например, для питания или улучшения вкуса, когда комплекс включения попадает в водную среду, например, при растворении в напитке на водной основе или после употребления в пищу.
[0053] Когда композиция согласно предлагаемому изобретению осуществлена в твердой форме, молекула-хозяин и молекулы-гости одного или большего количества разных типов могут находиться по существу в форме комплекса включения, как это описано выше. Представляется предпочтительным такой вариант, при котором более, чем приблизительно 25% молекул-хозяев связано с молекулами-гостями одного или большего количества разных типов в виде комплекса включения. Последовательно все более предпочтительными представляются такие варианты, при которых количество молекул-хозяев, связанных в комплекс включения, составляет 35%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%. Если комплекс включения растворен в водной среде, например, в напитке на водной основе или в среде желудочно-кишечного тракта животного, то молекула-гость может частично или полностью отщепляться от молекулы-хозяина. После отщепления свободная (то есть, «раскомплексованная») молекула-хозяин может затем связаться с находящимися рядом гидрофобными молекулами, например, молекулами жира или других родственных химических структурных единиц. Как будет обсуждено ниже, конкретные молекула-хозяин и молекула-гость для конкретного комплекса включения могут быть выбраны на основании желаемого применения этого комплекса включения, что может зависеть от силы связывания между молекулой-хозяином и молекулой-гостем. Кроме того, молекула-гость, которая может быть выбрана с точки зрения питательной ценности и/или вкусовых качеств, также может быть выбрана на основании ее способности успешно подавлять или предотвращать самоагрегирование растворенных молекул-хозяев, что может поспособствовать поддержанию жиросвязывающих свойств молекулы-хозяина.
[0054] Молекула-хозяин и молекула-гость, выбранные для конкретного комплекса включения, частично могут зависеть от силы связывания между молекулой-хозяином и молекулой-гостем в заданных условиях, таких как водная и/или физиологическая среда. Сила связывания между молекулой-хозяином и молекулой-гостем может быть определена экспериментально. Один из способов определения этой силы связывания состоит в измерении разницы наблюдаемых характеристик молекулы-гостя в присутствии молекулы-хозяина и в ее отсутствие. Например, молекула-гость может иметь кислотную константу диссоциации, или рКа, которая зависит от окружения молекулы-гостя, и которая измеряемым образом ведет себя по-разному в присутствии растворенной молекулы-хозяина и в ее отсутствие по причине образования нековалентных комплексов включения. Измеримая разница кислотной рКа молекулы-гостя может обеспечить возможность определения константы связывания, проявляемой комплексами включения между молекулой-хозяином и молекулой-гостем, in situ. Этот способ определения констант связывания был первоначально введен Коннорсом (Connors) и коллегами для описания констант связывания органических ароматических кислот и циклодекстринов (см. K.A.Connors et al., J. Pharm. Sci., 65(3), pp.379-83, 1976, - полное содержание этой публикации настоящим включается в настоящую заявку по ссылке для всех применений).
[0055] Еще один способ оценки силы связывания между выбранными молекулами-хозяевами и выбранными молекулами-гостями предусматривает анализ свойств понижения точки замерзания. А именно, связывание между молекулами-хозяевами и молекулами-гостями может быть измерено отдельным определением осмотического давления отдельно разбавленных водных растворов молекулы-хозяина, разбавленных водных растворов молекулы-гостя и раствора, содержащего как молекулы-хозяева, так и молекулы-гости. Если измеренное осмотическое давление комбинации в растворе ниже, чем сумма измерений осмотического давления каждого компонента в растворе отдельно, то такие экспериментальные данные говорят в пользу того утверждения, что некоторые комплексы включения между молекулами-хозяевами и молекулами-гостями существуют в растворе. Это взаимодействие (между циклодекстрином и спиртами) описано в публикации Судзуки (Suzuki) (см. Suzuki, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 36. p.720, 1988, - полное содержание этой публикации настоящим включается в настоящую заявку по ссылке для всех применений).
[0056] Одно из значений силы связывания молекул-хозяев в отношении выбранных молекул-гостей определено для заданных условий, таких как условия физиологической среды, и это известное значение может быть использовано для помощи в выборе оптимальных молекул-хозяев и молекул-гостей для конкретных применений.
[0057] Выбор молекулы-хозяина и молекулы-гостя для конкретного комплекса включения может зависеть от питательной ценности и/или вкусовых качеств молекулы-гостя и основывается на способности молекулы-гостя с успехом подавлять или предотвращать самоагрегирование выбранной молекулы-хозяина. Питательная ценность и/или вкусовые качества, связанные с различными молекулами-гостями, были обсуждены выше. Способность выбранной молекулы-гостя подавлять самоагрегирование выбранной молекулы-хозяина может быть измерена экспериментально и использована для помощи при выборе оптимальных молекул-хозяев и молекул-гостей для конкретных применений.
IV. Гидрофобные соединения, непригодные для использования в качестве молекул-гостей
[0058] Полезное действие молекулы-гостя в раскрываемых здесь жиросвязывающих композициях состоит в том, что после ее связывания с молекулой-хозяином в комплексе включения она играет роль временного заполнителя полости молекулы-хозяина, так что после того, как в подходящем окружении, например, в водной среде, произойдет ее отщепление, циклодекстриновая молекула может избирательным образом связываться с гидрофобными молекулами, такими как молекулы жиров и родственные им химические структурные единицы. Кроме того, присутствие в водной среде молекулы-гостя с обеспечением преимущества может уменьшить степень самоагрегирования циклодекстриновых молекул или предотвратить его, препятствуя, тем самым, сокращению количества молекул-хозяев, способных связываться с гидрофобными молекулами. Поэтому из числа пригодных для целей предлагаемого изобретения молекул-гостей можно специфическим образом исключить молекулы, обладающие высокой связывающей способностью с молекулой-гостем, это могут быть, например, гидрофобные молекулы, которые трудно отщепляются от молекулы-гостя в водной среде и/или не обладают способностью уменьшать или предотвращать самоагрегирование молекул-хозяев.
[0059] В число гидрофобных соединений, которые могут обладать высокой связывающей способностью с молекулами-гостями и поэтому могут быть непригодными для использования в качестве молекул-гостей, могут входить, в частности, жиры, воски, стеролы, моноглицериды, диглицериды, триглицериды, фосфолипиды, жирные кислоты, жирорастворимые витамины, эфирные масла, терпены, а также жирорастворимые красители, такие как каротиноиды и т.д. В качестве примеров жирных кислот могут быть названы следующие соединения (перечень не исчерпывающий): пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, олеиновая кислота, а также такие полиненасыщенные жирные кислоты, как альфа-омега-полиненасыщенные жирные кислоты, а также соли и сложные эфиры этих жирных кислот. Кроме того, в число гидрофобных соединений, непригодных для использования в качестве молекул-гостей, могут входить следующие соединения: жирные кислоты; сложные эфиры жирных кислот, производные от пищевых жиров, таких как животные жиры, например, свиное сало или сливочное масло; растительные жиры, такие как кокосовое масло, пальмовое масло, масло из зародышей пшеницы, хлопковое масло, соевое масло, оливковое масло, кукурузное масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло, конопляное масло, каноловое масло и т.д.
[0060] В некоторых вариантах осуществления предлагаемого изобретения жиросвязывающие композиции могут производиться в твердой форме, при этом комплекс включения содержит молекулу-хозяина и молекулу-гостя, и этот продукт затем может быть добавлен к пищевому продукту, например, к питательному батончику или другому пищевому продукту, при этом упомянутый пищевой продукт содержит также одно или большее количество вышеозначенных непригодных для использования в качестве молекул-гостей гидрофобных соединений. Эти пищевые продукты, содержащие непригодные для использования в качестве молекул-гостей гидрофобные соединения, могут, тем не менее, функционировать в качестве жиросвязывающих композиций, пока существенная доля комплексов включения между молекулой-хозяином и молекулой-гостем остается в стабильной форме в этом пищевом продукте без замещения молекулы-гостя непригодным для использования в качестве молекулы-гостя гидрофобным соединением перед приемом в пищу.
V. Вкусовые компоненты
[0061] В число вкусовых компонентов жиросвязывающих композиций согласно предлагаемому изобретению могут входить сахара, несахарные подсластители и/или другие улучшители вкуса. В качестве примеров Сахаров могут быть названы следующие соединения (перечень не исчерпывающий): мед, сахароза, фруктоза, глюкоза, галактоза, рибоза, гидролизованный крахмал, а также кукурузные сиропы, особенно те, у которых значения декстрозного эквивалента DE 42 и DE 35.
[0062] В качестве примеров несахарных подсластителей могут быть названы следующие соединения (перечень не исчерпывающий): синтетические сильные подсластители, такие как сукралоза, калий-ацесульфам, аспартам, алитам, сахарин, неогеспередин-дигидрохалькон, цикламат, неотам, 1-метиловый сложный эфир N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)пропил]-L-альфа-аспартил]-L-фенилаланина, 1-метиловый сложный эфир N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-3-метилбутил]-L-альфа-аспартил]-L-фенилаланина, 1-метиловый сложный эфир N-[N-[3-(3-метокси-4-метоксифенил)пропил]-L-альфа-аспартил]-L-фенилаланина, их соли и т.п.; а также сильные подсластители, встречающиеся в природе, такие как ребаудиозид A, ребаудиозид B, ребаудиозид C, ребаудиозид D, ребаудиозид E, ребаудиозид F, дулкозид A, дулкозид B, рубусозид, стевия, стевоизид, могрозид IV, могрозид V, подсластитель Ло Ханьго, сиаменозид, монатин и его соли (монатин SS, RR, RS, SR), куркулин, глицирризиновая кислота и ее соли, тауматин, монеллин, мабинлин, браззеин, гернандульцин, филлодульцин, глицифиллин, флоридизин, трилобатин, байюнозид, осладин, полиподозид A, птерокариозид A, птерокариозид B, мукурозиозид, фломизозид I, периандрин I, абрусозид A и циклокариозид I.
[0063] В качестве примеров молекул-гостей, которые могут функционировать в качестве усилителей вкуса или агентов усилителей вкуса могут быть названы следующие соединения (перечень не исчерпывающий): полистовые добавки, такие как эритритол, мальтитол, маннитол, сорбитол, лактитол, ксилитол, инозитол, изомальт, пропиленгликоль, глицерин, треитол, галактитол, пелатиноза, восстановленные изомальто-олиго-сахариды, восстановленные ксило-олигосахариды, восстановленные гентио-олигосахариды, восстановленный мальтозный сироп и восстановленный глюкозный сироп.
[0064] В качестве дополнительных примеров молекул-гостей, способных функционировать в качестве улучшителей вкуса, могут быть названы один или большее количество вышеперечисленных вкусовых веществ и родственных им соединений, которые описаны как полезные молекулы-гости. Эти вкусовые вещества и родственные им соединения могут выполнять двойную функцию: быть молекулой-гостем и быть вкусовым веществом. Кроме того, эти вкусовые вещества и родственные им соединения факультативно могут комбинироваться с любым из описанных выше вкусовых компонентов.
[0065] В качестве некоторых вкусовых компонентов могут быть названы ксилитол, фруктоза, сорбитол, высокофруктозный сироп, а также кукурузный сироп в форме низкодекстрозного эквивалентного (DE) кукурузного сиропа.
[0066] Если жиросвязывающая композиция согласно предлагаемому изобретению находится в твердой форме, то вкусовой компонент может присутствовать в ее составе в общей концентрации в диапазоне приблизительно 1%-40% по массе или в диапазоне приблизительно 1%-25% по массе. Представляется предпочтительным такое решение, при котором вкусовой компонент может присутствовать в составе жиросвязывающей композиции в концентрации в диапазоне приблизительно 2%-10% по массе. Более предпочтительным представляется такое решение, при котором вкусовой компонент может присутствовать в составе жиросвязывающей композиции в концентрации в диапазоне приблизительно 3%-5% по массе. Кроме того, следует заметить, что если вкусовой компонент содержит значительное количество сильного подсластителя, то содержание подсластителя этого типа в составе жиросвязывающей композиции, может быть ниже, чем 1% по массе, он может присутствовать в концентрации 0,1% по массе или ниже, если только он проявляет необходимые свойства подсластителя.
[0067] Если жиросвязывающая композиция согласно предлагаемому изобретению находится в форме напитка на водной основе, то вкусовой компонент может присутствовать в ее составе в концентрации в диапазоне приблизительно 1%-25% масса/объем или в диапазоне приблизительно 1%-15% масса/объем. Представляется предпочтительным такое решение, при котором вкусовой компонент может присутствовать в составе жиросвязывающей композиции в концентрации в диапазоне приблизительно 1%-10% масса/объем или в диапазоне приблизительно 1%-10% масса/объем. Кроме того, если вкусовой компонент содержит значительное количество сильного подсластителя, то содержание подсластителя этого типа в составе жиросвязывающей композиции, может быть ниже, чем 1% масса/объем, он может присутствовать в концентрации в диапазоне приблизительно 0,01%-0,1% масса/объем или ниже, если только он проявляет необходимые свойства подсластителя.
VI. Газирующие (углекислым газом) компоненты
[0068] Некоторые жиросвязывающие композиции согласно предлагаемому изобретению могут содержать компоненты, выделяющие углекислый газ после растворения композиции в водной среде. Как будет описано далее, газирующие компоненты могут с успехом подавлять самоагрегирование растворенных молекул-хозяев, увеличивая, тем самым, количество молекул-хозяев, способных связывать гидрофобные молекулы.
[0069] Было показано экспериментально, что альфа-циклодекстрин менее склонен к агрегированию в газированной (углекислым газом) воде, чем в негазированной воде. В одинаковых условиях были приготовлены водные растворы альфа-циклодекстрина (концентрация 2% масса/объем) на основе обыкновенной водопроводной воды и газированной углекислотой воды (имитация шипучего напитка). Затем для определения распределения частиц по размерам в каждом растворе эти растворы были обработаны рассеянным лазерным излучением. На фиг.1 для сравнения показаны графики распределения частиц по размерам для альфа-циклодекстрина, растворенного в негазированной воде (кривая с точками в виде незакрашенных кружков) и в воде, газированной углекислотой (кривая с точками в виде закрашенных ромбиков). Как можно видеть на фиг.1, большинство частиц циклодекстрина в негазированной водопроводной воде имеет размер около одного микрона (1000 нм, как можно судить по самому правому пику соответствующей кривой), в то время как частицы циклодекстрина в воде, газированной углекислотой, имеют значительно меньшие размеры, в основном меньше 0,5 микрона (500 нм, как можно судить по самому левому пику соответствующей кривой). Этот эксперимент показывает, что агрегирование циклодекстриновых молекул значительно уменьшено в воде, газированной углекислотой, по сравнению с негазированной водой. Циклодекстриновые молекулы при более низкой степени агрегирования, вероятно, имеют большее количество участков связывания для образования комплексов включения. Таким образом, результаты этого эксперимента согласуются с тем выводом, что углекислота способствует получению у цикподекстриновых молекул большего количества участков связывания для образования комплексов включения с жирами. Кроме того, жиросвязывающие комбинации, которые содержат газирующие компоненты, могут быть более эффективными с точки зрения связывания жиров благодаря тому, что углекислота подавляет агрегирование.
[0070] Что касается связывания упомянутыми композициями жиров, то есть два фактора повышения эффективности предотвращения употребления животным в пищу целевых гидрофобных молекул (молекул жиров). Во-первых, имеет место желаемая относительно высокая константа связывания, которая указывает на плотную и сильную связь между молекулой-хозяином и молекулой-гостем. Во-вторых, имеет место желаемая инкапсуляция молекулы жира одной или большим количеством молекул-хозяев. В случае, когда молекулой-хозяином является циклодекстриновая молекула, для более полной инкапсуляции молекул жира представляется желательным, чтобы на одну молекулу жира приходилось две или три молекулы-хозяина. Обычно по сравнению с циклодекстриновой молекулой молекула жира относительно более длинна, вот почему желательно, чтобы с одной молекулой жира связывалось две или три циклодекстриновых молекулы-хозяина. При повышении степени инкапсуляции жировой молекулы возрастает вероятность того, что такая жировая молекула не подвергнется всасыванию в желудочно-кишечном тракте животного и будет выведена из организма животного в виде микрокристаллического или аморфного твердого вещества в составе выводимых из организма животного твердых продуктов жизнедеятельности.
[0071] В качестве некоторых примеров газирующих компонентов, которыми, однако, объем предлагаемого изобретения не ограничивается, могут быть названы следующие вещества: карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия и бикарбонат калия. Газирующими компонентами, применение которых представляется предпочтительным, являются карбонат натрия и бикарбонат натрия.
[0072] Если жиросвязывающая композиция находится в твердой форме, то газирующий компонент может присутствовать в концентрации в диапазоне приблизительно 1%-60% по массе, или в диапазоне приблизительно 5%-60% по массе. Предпочтительным представляется такой вариант, когда концентрация газирующего компонента находится в диапазоне приблизительно 5%-45% по массе, или в диапазоне приблизительно 10%-45% по массе. Более предпочтительным представляется такой вариант, когда концентрация газирующего компонента находится в диапазоне приблизительно 10%-15% по массе.
[0073] Если жиросвязыващая композиция находится в форме напитка на водной основе, то концентрация газирующего компонента может находиться в диапазоне приблизительно 1%-30% масса/объем. Предпочтительным представляется такой вариант, когда концентрация газирующего компонента находится в диапазоне приблизительно 2%-15% масса/объем или 2%-10% масса/объем. Более предпочтительным представляется такой вариант, когда концентрация газирующего компонента находится в диапазоне приблизительно 2%-5% масса/объем.
VII. Другие компоненты
3
3
3
[0074] Некоторые жиросвязывающие композиции согласно предлагаемому изобретению могут содержать и другие компоненты, влияющие на вкус и/или питательные свойства композиции. В качестве таких добавочных компонентов может использоваться один или большее количество следующих компонентов (перечень не исчерпывающий): вкусовые добавки, питательные ингредиенты и/или различные оксикислоты, действующие как добавки, предотвращающие агрегирование молекул-хозяев в составах. В качестве некоторых примеров таких компонентов, которыми, однако, объем предлагаемого изобретения не ограничивается, могут быть названы следующие вещества: лимонная кислота, аскорбиновая кислота, хлорид натрия, хлорид калия, сульфат натрия, цитрат калия, хлорид европия (EuCl), хлорид гадолиния (GdCl), хлорид тербия (TbCl), сульфат магния, квасцы, хлорид магния, мальтодекстрин, одноосновные, двухосновные, трехосновные соли натрия или калия фосфорной кислоты (например, неорганические сульфаты), соли соляной кислоты (например, неорганические хлориды), бисульфат натрия. В качестве некоторых примеров предотвращающих агрегирование циклодекстринов оксикислот, которыми, однако, объем предлагаемого изобретения не ограничивается, могут быть названы следующие вещества: изолимонная кислота, лимонная кислота, виннокаменная кислота, яблочная кислота, треоновая кислота, смеси этих кислот, соли этих кислот. Эти оксикислоты могут также иметь некоторую питательную ценность. В качестве других примеров таких добавочных факультативных компонентов, как вкусовые добавки, которыми, однако, объем предлагаемого изобретения не ограничивается, могут быть названы следующие вещества: подходящие органические соли, такие как холин-хлорид, натриевая соль альгиновой кислоты (альгинат натрия), натриевая соль глюкогептоновой кислоты, натриевая соль глюконовой кислоты (глюконат натрия), калиевая соль глюконовой кислоты (глюконат калия), гуанидин HCl, глюкозамин HCl, амилорид HCl, мононатриевый глютамат (MSG), аденозин-монофосфат, глюконат магния, тартрат калия (моногидрат) и тартрат натрия (дигидрат).
[0075] Еще одним компонентом, который может включаться в некоторые жиросвязывающие композиции согласно предлагаемому изобретению, является липаза. В употребляемых в пищу фармацевтических продуктах обычно используются животные липазы. В качестве примеров пригодных для использования в предлагаемом изобретении липаз, которыми, однако, не ограничивается его объем, могут быть названы следующие представители веществ этого класса: панкреатическая липаза, лизосомная липаза, гепатическая липаза и липопротеиновая липаза. Липазы расщепляют триглицериды на глицерин и свободные жирные кислоты, которые с большей легкостью связываются определенными молекулами-хозяевами. Такая липолитическая активность может, например, быть придана жиросвязывающим композициям согласно предлагаемому изобретению, содержащим циклодекстрин, с целью повышения эффективности жиросвязывающей композиции, потому что циклодекстрины в первую очередь связывают отщепленные свободные жирные кислоты и в меньшей степени склонны к связыванию нерасщепленных эстерифицированных глицерином жирных кислот (см. Kashino et al., "Interaction of cyclodexrins with oily substances," Nippon Kasei Gakkaishi, 56(8), 533-539 (на японском языке) 2005), - полное содержание этой публикации настоящим включается в настоящую заявку по ссылке для всех применений. Касино и коллеги (Kashino et al.) изучали циклодекстриновое связывание холестерина и триолеина, а также лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты и олеиновой кислоты с альфа-циклодекстрином. Было установлено, что альфа-циклодекстрин связывает холестерин или триолеин в незначительной степени, но хорошо связывает олеиновую кислоту. Бета-циклодекстрин связывает холестерин в значительной степени, хотя количество участвующего в связывании бета-циклодекстрина было мало по причине его плохой растворимости в воде. В отношении гамма-циклодекстрина было установлено, что он в значительной степени связывает и олеиновую кислоту, и холестерин, и триолеин.
[0076] В числе других компонентов, применение которых в составе жиросвязывающей композиции согласно предлагаемому изобретению может быть полезно, можно назвать, например, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту и мальтодекстрин.
[0077] Если жиросвязывающая композиция находится в твердой форме, то каждый из упомянутых одного или большего количества других компонентов может присутствовать в концентрации в диапазоне приблизительно 1%-30% по массе, или в диапазоне приблизительно 1%-25% по массе. Предпочтительным представляется такой вариант, когда концентрация каждого из упомянутых одного или большего количества других компонентов находится в диапазоне приблизительно 1%-20% по массе, или в диапазоне приблизительно 1%-15% по массе. Более предпочтительным представляется такой вариант, когда концентрация каждого из упомянутых одного или большего количества других компонентов находится в диапазоне приблизительно 2%-5% по массе.
[0078] Если жиросвязыващая композиция находится в форме напитка на водной основе, то представляется предпочтительным такой вариант, когда концентрация каждого из упомянутых одного или большего количества других компонентов находится в диапазоне приблизительно 1%-20% масса/объем, или в диапазоне приблизительно 1%-15% масса/объем. Предпочтительным представляется такой вариант, когда концентрация каждого из упомянутых одного или большего количества других компонентов находится в диапазоне приблизительно 1%-10% масса/объем, или в диапазоне приблизительно 1%-5% масса/объем. Более предпочтительным представляется такой вариант, когда концентрация каждого из упомянутых одного или большего количества других компонентов находится в диапазоне приблизительно 1%-3% масса/объем.
VIII. Относительные количества компонентов
[0079] В дополнение к сказанному выше относительно типов и количеств различных компонентов, которые могут быть использованы в раскрываемых здесь жиросвязывающих композициях, следует заметить, что относительные количества этих компонентов также могут быть здесь указаны. Представляется предпочтительным такой вариант, при котором массовое соотношение между молекулой-хозяином и молекулой-гостем может находиться в диапазоне от 5:1 до 1:10, более предпочтительным представляется такой вариант, при котором это соотношение находится в диапазоне от 2:1 до 1:5, еще более предпочтительным представляется такой вариант, при котором это соотношение находится в диапазоне от 1:1 до 1:2.
[0080] В отношении других возможных компонентов, таких как вкусовые компоненты, газирующие компоненты и другие описанные выше компоненты, следует заметить, что массовое соотношение между молекулой-хозяином и каждым из этих других компонентов отдельно может находиться в диапазоне приблизительно от 25:1 до 1:25, или в диапазоне приблизительно от 10:1 до 1:10, или в диапазоне приблизительно от 5:1 до 1:5, или факультативно в диапазоне приблизительно от 2:1 до 1:2, а также 1:1.
IX. Способы образования комплекса включения
[0081] Комплекс включения, содержащий молекулу-хозяина и молекулу-гостя, может быть образован разными способами.
2
6
[0082] Некоторые иллюстративные способы образования комплекса включения могут предусматривать операции комбинирования молекулы-хозяина и молекулы-гостя в среде насыщенного раствора и нагревания этого раствора до температуры в диапазоне приблизительно 50°С-60°С. В некоторых случаях раствор может содержать помимо воды еще и другой растворитель, например, короткоцепочечный спирт. В качестве примеров таких дополнительных растворителей, которыми, однако, объем предлагаемого изобретения не ограничивается, можно назвать этанол, изопропанол, ацетон, этилацетат и т.д. Время реакции образования комплекса может измеряться часами, иногда оно может достигать приблизительно четыре-восемь часов. Затем этот насыщенный раствор может быть охлажден с целью кристаллизации комплекса включения. Полученный кристаллический продукт может быть отделен путем фильтрования и центрифугирования. Фильтрование может осуществляться как фильтрование через мембранный слой в условиях вакуума, как фильтрование под давлением или как фильтрование на фильтрах из агломерированного стекла и т.д., после чего выполняется операция промывания, о чем будет более подробно рассказано далее. После этого отделенный кристаллический продукт может подвергаться сушке до постоянной массы. При сушке на воздухе размер частиц высушенного продукта может быть относительно большим, например, в диапазоне приблизительно 250-750 микрон. В альтернативном варианте кристаллический продукт может быть высушен с помощью подходящего осушителя, например, такого как фосфорный ангидрид (PO) или гидроокись калия (КОН), или же сушка может быть выполнена с помощью микроволновой сушилки при комнатной температуре для получения тонкого порошка, средний размер частиц которого может быть меньше, чем приблизительно 200 микрон. Согласно еще одному альтернативному варианту для получения тонкого порошка сушка полученного кристаллического продукта может осуществляться в вакуумной печи при повышенной температуре, например, при температуре в диапазоне приблизительно 50°С-60°С.
[0083] Преимуществом этих иллюстративных способов является малое количество адсорбированных связанных молекул-гостей, что обеспечено благодаря операции промывания, выполняемой после операции фильтрования. Желаемый продукт представляет собой твердый порошок, по существу состоящий из комплекса включения с небольшим или нулевым количеством молекул-гостей, адсорбированных на молекулах-хозяевах. Для удаления возможных поверхностно-связанных молекул-гостей отфильтрованные влажные комплексы включения могут промываться холодным (например, имеющим температуру 4°С) диоксаном, или n-гексаном, или диэтилэфиром. Полученный таким способом продукт может проявлять также кристаллические свойства и обладает низким влагопоглощением, что является преимуществом, так что равновесное влагосодержание получаемых твердых комплексов включения может варьироваться в узком диапазоне приблизительно 4%-8% по массе. В некоторых случаях может образовываться тернарный комплекс, в котором в удержании молекулы-гостя в полости молекулы-хозяина участвуют молекулы растворителя. Эти процессы могут протекать в течение приблизительно 24-48 часов и могут потребовать значительных количеств растворителя и/или энергии. Эти процессы могут также ограничиваться процессами образования комплексов, содержащих молекулы-гости, не склонные к отщеплению при температуре реакции. Процессы такого типа не могут считаться предпочтительными для участия в образовании комплексов включения молекул-гостей с производными соединениями циклодекстринов, обладающими высоким коэффициентом растворимости, такими как, например, метилированные бета-циклодекстрины, 2-гидроксипропилированные бета-циклодекстрины и растворимые в воде бета-циклодекстриновые полимеры.
[0084] В качестве других примеров способов получения комплексов включения между молекулой-хозяином и молекулой-гостем можно упомянуть проведение процесса образования комплекса включения в среде суспензии с использованием технологий пастообразования или экструзии, или же с использованием твердофазной технологии, что будет описано в дальнейшем изложении.
[0085] Некоторые иллюстративные суспензионные способы получения комплексов включения могут предусматривать внесение в реактор эквимолярных количеств молекул-хозяев и молекул-гостей. Затем в качестве растворителя добавляют воду или водно-этаноловую смесь с низким содержанием этанола (например, с содержанием этанола в диапазоне приблизительно от 1% до 30%). Количество растворителя может быть различным в зависимости от характеристик циклодекстринового компонента, но обычно его по массе в 3-10 раз больше суммарной массы молекул-хозяев и молекул-гостей. Например, при 10 г молекул-хозяев и 1 г молекул гостей количество добавляемой воды или водно-этаноловой смеси может находиться в диапазоне 30 г-100 г. Представляется предпочтительным такое решение, при котором реакционная смесь подвергается перемешиванию с помощью высокоскоростной мешалки (например, с помощью мешалки марки "ULTRA-TURRAX" производимой компанией «IKA»), или же с помощью ультразвукового перемешивающего устройства при комнатной температуре в течение периода времени приблизительно 4-14 часов в зависимости от выбранной молекулы-гостя. Мониторинг этих реакций может осуществляться подходящим способом индикации точки эквивалентности с целью определения, когда реакция достигнет конечной точки. После того, как реакция достигнет конечной точки, перемешивание можно прекратить. После этого выполняют одну из следующих операций: (1) реакционную смесь охлаждают до температуры приблизительно -60°С, а воду удаляют путем лиофилизации, или (2) реакционную смесь обычным образом перемешивают, а затем подвергают распылительной сушке (например, с помощью устройства, выпускаемого компанией «Niro» или компанией «Buchi») или выпариванию с помощью осушительной системы с псевдоожиженным слоем, например, системы типа «Wuster». Получаемый твердый продукт предпочтительно получается в виде молекулярно диспергированного и молекулярно инкапсулированного комплекса включения с молекулой-хозяином, служащей «хозяином» и молекулой-гостем, служащей «гостем».
[0086] Для осуществления других способов образования комплексов включения в суспензии могут использоваться операция суспендирования (вместо растворения) соединения-хозяина (то есть, соединения, молекулы которого предназначены для того, чтобы в комплексе включения стать молекулами-хозяевами) в воде, предпочтительно путем перемешивания приблизительно при комнатной температуре или при температуре в диапазоне приблизительно 20°С-25°С при соотношении приблизительно одна часть вещества-хозяина на две части воды. Предпочтительным представляется такое решение, при котором суспензия молекул-хозяев в воде подвергается энергичному перемешиванию, что может иметь важное значение. Эффективным может быть энергичное перемешивание со скоростью приблизительно 600 оборотов в минуту. Затем к полученной водной суспензии соединения-хозяина добавляется вещество-гость (то есть, соединения, молекулы которого предназначены для того, чтобы в комплексе включения стать молекулами-гостями) либо как есть, либо предварительно растворенным в подходящем растворителе, таком как этанол или изопропанол. Продолжительность реакции может составлять период времени в диапазоне 4-24 часов в зависимости от использованных типов молекул-хозяев и молекул-гостей. Получающийся в результате реакции комплекс включения затем может быть извлечен из раствора путем фильтрования, как описывалось выше, путем распылительной сушки, как тоже описывалось выше, или же любым другим подходящим способом. Эти способы образования комплексов включения в суспензии могут представлять преимущество, так как требуют сравнительно малых расходов энергии и растворителя и обеспечивают сравнительно высокий выход продукта, который может быть получен с малым количеством маточного раствора. Эти способы также легко масштабируются, свидетельством чего является то, что подобные способы в промышленных масштабах применяются в таких странах, как США, Венгрия и Германия. С другой стороны, при осуществлении таких процессов в суспензии может требоваться длительный период перемешивания (от 12 до 24 часов), а отношение адсорбции к комплексации молекул-гостей может быть хуже желательного.
[0087] Способы образования комплексов включения с применением технологий пастообразования или экструзии могут предусматривать получение пасты соединения-хозяина на водной основе с целью его «активирования», при этом соотношение между соединением-хозяином и водой находится в диапазоне приблизительно от 1:1 до 2:1. Температура реакции может быть приблизительно комнатной температурой в диапазоне в 20°С-25°С. Продолжительность реакции может быть менее 60 минут в зависимости типа соединения-гостя. Преимущество применением технологий пастообразования или экструзии состоит в том, что для них не требуется других растворителей, кроме воды, так что конечный продукт также может быть свободным от растворителя. Время реакции может быть очень коротким: приблизительно от одного до двух часов. Получаемый комплекс включения может иметь относительно низкий кристаллический характер, потому что пастообразование, используемое для «активизации», может повредить кристаллическую решетку из молекул получаемого циклодекстрина-гидрата. Рентгеновский анализ и анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии показал, что получающийся в результате реакции продукт является аморфным с высокой нормой комплексации молекул-гостей и без образования материнского раствора. Этот способ может быть полезным для всех типов циклодекстринов и их производных соединений. Кроме того, эти способы могут быть в целом приемлемыми с точки зрения требований в отношении охраны окружающей среды. Подобные способы в промышленном масштабе применялись в Японии. Для осуществления этих способов требуются надлежащие месильные машины, например, экструдер с двойным шнеком, при этом некоторую трудность представляет удаление из машины влажного продукта по завершении процесса.
[0088] Осуществление способа комплексации с использованием твердофазных технологий может потребовать, чтобы и соединение-хозяин, и соединение-гость находились в твердой фазе. Эти компоненты могут быть подвергнуты высокоэнергетическому перемалыванию, интенсивному совместному дроблению или другой подходящей обработке. При этом критическое значение могут иметь такие факторы, как интенсивность механической обработки и степени влажности циклодекстрина. Например, влагосодержание менее, чем приблизительно 2%-3% подавляет комплексирование циклодекстрина или не полностью ему препятствует. К преимуществам твердофазной технологии может быть отнесена гибкость в использовании молекул-хозяев любого типа без необходимости использования любого растворителя, кроме воды, при коротком времени реакции. Кроме того, легко осуществляется масштабирование процесса, не образуется никакого материнского раствора, отсутствует вред для окружающей среды. Кроме того, скорость растворения получаемых этим способом комплексированных лекарственных веществ в целом выше, чем у комплексов включения, получаемых другими способами. К недостаткам этого способа можно отнести образование метастабильных твердых фаз (комплексов), которые после хранения и достижения равновесного состояния могут претерпеть перекристаллизацию.
[0089] При осуществлении способов получения комплексов включения с использованием в качестве молекул-хозяев молекулы производных соединений циклодекстрина могут использоваться реакции гомогенизации, осуществляемые при комнатной температуре, при этом компоненты растворяются в воде или в смеси воды с другим растворителем. Конечный продукт может быть получен выпариванием, распылительной сушкой или сушкой вымораживанием.
[0090] Что касается других примеров процессов и параметров процессов, которые могут осуществляться для получения комплексов включения, то можно сослаться на процессы, раскрываемые в следующих публикациях: (1) L.Szente, "Preparation of Cyclodextrin Complexes" in "Comprehensive Supramolecular Chemistry," Vol.3, Cyclodextrins. Edit. J Szejtii and T Osa, Elsevier Science, Pergamon Press, 1996, страницы 243-251; (2) Szejtii, J., Cvclodextrin Technology. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, The Netherlands, 1988, страницы 80-104; и (3) Szejtii, J., Cyclodextrins and Their Inclusion complexes. Akademiai Kiado, Budapest, 1982, страницы 95-110, - полное содержание этих публикаций настоящим включается в настоящую заявку по ссылке для всех применений.
[0091] Способы получения комплексов включения, содержащих амилозу, могут включать, прежде всего, стадию приготовления щелочного (например, с рН приблизительно 12) водного раствора, содержащего амилозу, стадию приготовления спиртового раствора, содержащего соединение-гость, и стадию добавления упомянутого алкогольного раствора к упомянутому щелочному раствору при энергичном перемешивании при комнатной температуре для образования реакционной смеси. Затем полученную реакционную смесь нейтрализуют, помешивая и добавляя кислоту, например, соляную кислоту. Нейтрализованная реакционная смесь может содержать преципитат, который может перемешиваться в течение приблизительно пяти часов для осуществления процесса образования комплекса включения. Этот комплекс включения может быть нерастворимым, и его можно отфильтровать от реакционной смеси, как это в общих чертах описывалось выше. Влажный твердый комплекс включения может быть промыт холодным диоксаном или любым другим подходящим промывочным растворитетелем, а затем он может подвергаться сушке (например, в вакууме при температуре приблизительно 100°С) до достижения постоянной массы, что тоже описывалось выше (см. Szejtii, J. et al., Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 1979, 99)4), 447-52), - полное содержание этой публикации настоящим включается в настоящую заявку по ссылке для всех применений.
Х. Избранные иллюстративные варианты осуществления предлагаемого изобретения
[0092] Раскрываемые здесь избранные варианты осуществления жиросвязывающих композиций согласно предлагаемому изобретению могут включать жидкости, растворы или быстрорастворимые твердые формы жиросвязывающих композиций, описывавшихся выше. К предпочтительным вариантам осуществления предлагаемого изобретения можно отнести, например, смачиваемые и/или быстрорастворимые порошки, а также приготовляемые из таких порошков газированные углекислотой продукты на водной основе или другие продукты, содержащие вышеописанные комплексы включения. Обеспечивающим преимущество представляются такие варианты осуществления предлагаемого изобретения, которые обеспечивают подавление или предотвращение самоагрегирования любого наличного циклодекстринового компонента благодаря газированию углекислотой. Из других вариантов осуществления предлагаемого изобретения представляются предпочтительными такие варианты, при которых жиросвязывающие композиции, содержащие комплексы включения с циклодекстрином, включают также соединения, предотвращающие агрегирование, например, такие оксикислоты, как лимонная кислота, янтарная кислота, винная кислота, малеиновая кислота и т.д. В отношении циклодекстриновых компонентов этих жиросвязывающих композиций представляется обеспечивающим преимущество такой вариант, при котором обеспечивается возможность предотвращения самоагрегирования in situ.
[0093] Рассматриваемые ниже примеры осуществления предлагаемого изобретения приводятся только в качестве иллюстрации и не ограничивают его объем.
Примеры
Пример 1 - Пример связывания жира ииклодекстринами в водной среде
[0094] Водный раствор циклодекстринов приготовляли путем растворения циклодекстриновой смеси из альфа-циклодекстрина, бета-циклодекстрина и гамма-циклодекстрина (для приготовления смеси было взято 9,7 г альфа-циклодекстрина, 11,3 г бета-циклодекстрина и 12,7 г гамма-циклодекстрина), в концентрации 0,01 М, в одном литре деионизированного водного раствора 2,5 г пальмитиновой кислоты в 5 мл диэтилэфира добавлялось по каплям к водному раствору циклодекстринов до достижения концентрации 0,01 М. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение четырех часов при температуре окружающей среды. В результате получалась белая суспензия. Преципитат удаляли путем центрифугирования. Преципитат представлял собой кристаллический комплекс включения пальмитиновой кислоты с циклодекстринами. Полученный комплекс содержит: приблизительно 78% комплекса альфа-циклодекстрин/пальмитиновая кислота, приблизительно 20% комплекса бета-циклодекстрин/пальмитиновая кислота и неустановлеленное количество комплекса гамма-циклодекстрин/пальмитиновая кислота. Этот пример показывает, что из альфа-циклодекстрина, бета-циклодекстрина и гамма-циклодекстрина наиболее подходящим для иммобилизации и захвата линейной насыщенной жирной кислоты, такой как пальмитиновая кислота, является альфа-циклодекстрин, а на втором месте бета-циклодекстрин. Эффект гамма-циклодекстрина в данном конкретном примере оказался пренебрежимо мал.
Пример 2 - Пример описания способа образования комплекса включения с использованием бета-циклодекстрина
[0095] Циклодекстриновый комплекс включения может быть получен в водной суспензии при комнатной температуре с дополнительным растворителем или с добавками или без того и/или другого, что зависит от растворимости в воде соединения-гостя. Реакция образования комплекса включения может проводиться в реакторе из стекла или из нержавеющей стали, снабженного подходящим перемешивающим устройством. При комнатной температуре растворяли 100 г соединения-гостя (например, карнитина с молекулярной массой приблизительно 160 дальтон) в 300мл воды или в подходящем смешиваемом с водой растворителе, таком как этанол, изопропанол, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Отдельно в реакторе суспендировали 1,50 кг бета-циклодекстрина в 2,5 л очищенной воды путем энергичного перемешивания при комнатной температуре. Раствор соединения-гостя по каплям добавлялся в водную суспензию бета-циклодекстрина при продолжающемся перемешивании со скоростью свыше 600 оборотов в минуту. Реакционная смесь перемешивалась со скоростью 600 оборотов в минуту в течение приблизительно трех часов при комнатной температуре. Затем вода удалялась из суспензии путем распылительной сушки, в результате чего получался сухой порошок. Распылительная сушка осуществлялась с помощью сушилки с вращающейся головкой (производства компании «Niro») при следующих условиях:
- температура на входе - приблизительно в диапазоне 180-200°С,
- температура на выходе - в диапазоне 90-95°С,
- скорость вращения головки - в диапазоне 20000-22000/минуту,
- продолжительность распылительной сушки - приблизительно 40 минут.
[0096] В результате вышеописанного процесса было получено приблизительно 1,5 кг комплекса включения в виде твердого порошка с остаточным влагосодержанием приблизительно в диапазоне 6-8% по массе.
Пример 3 - Иллюстративная жиросвязывающая композиция
[0097] Был получен твердый порошок в количестве 1 кг, содержащий:
- 427,5 г безводной лимонной кислоты,
- 121,0 г молотого карбоната натрия,
- 46,0 г бикарбоната натрия,
- 4,6 г аскорбиновой кислоты,
- 5,4 г ксилитола (из кукурузных волокон),
- 350 г высушенного путем распылительной сушки комплекса включения альфа-циклодекстрин/L-аргинин,
- 10,0 г комплекса виноградная, или лимонная, или апельсиновая вкусовая добавка/мальтодекстрин,
- 0,5 г красителя.
[0098] При растворении полученной композиции в негазированной воде происходило образование пузырьков, раствор был прозрачным и имел приятный кисловатый вкус (рН приблизительно 5,3).
Пример 4 - Иллюстративная жиросвязываюилая композиция
[0099] Был получен твердый порошок в количестве 1 кг, содержащий:
- 435 г безводной лимонной кислоты,
- 183 г безводного карбоната натрия,
- 23 г бикарбоната натрия,
- 21,7 г аскорбиновой кислоты,
- 7 г ксилитола,
- 210 г высушенного путем распылительной сушки комплекса включения никотинамид/альфа-циклодекстрин (содержание никотинамида 8% по массе),
- 120 г комплекса апельсиновая вкусовая добавка/альфа-циклодекстрин (содержание апельсиновой вкусовой добавки 12% по массе),
- 0,3 г красителя.
Пример 5 - Иллюстративная жиросвязываюшая композиция
[0100] Ниже рассматривается пример шипучего напитка, содержащего таурин и креатин в качестве соединений-гостей, которые имеют пищевую ценность и предотвращают агрегирование циклодекстрина в воде.
Ингредиенты шипучего напитка
Количество в граммах
Таурин
10
Креатин
20
Бикарбонат натрия
10
Лимонная кислота + аскорбиновая кислота
15+2
Карбонат калия
1,5
Ниациамид
0,5
Карнитин
1,0
Сорбитоловый или ксилитоловый подсластитель
0,3
Земляничная вкусовая добавка
1,25
Краситель (рибофлавин)
0,2
Декстроза
35
Циклодекстрин
5
Пример 6 - Исследование стабильности композиций по Примерам 3 и 4
[0101] Композиции, полученные в рассмотренных выше Примерах 3 и 4, сразу после получения были упакованы в герметичные трехслойные пакеты с прослойкой из алюминиевой фольги между двумя слоями из полиэтилена. Пакеты выдерживались при комнатной температуре в течение 30 дней. Не наблюдалось ни заметной деградации, ни образования углекислого газа. Эта стабильность имеет важное значение, так как протестированные насыпные твердые композиции оказались восприимчивыми к влаге, при контакте с которой инициируется химическая реакция, приводящая к нежелательному образованию в герметичных пакетах углекислого газа.
Пример 7 -Анализ комплексов включения, содержащих бетанин
[0102] Комплекс включения, содержащий альфа-циклодекстрин в качестве соединения-хозяина и бетанин в качестве соединения-гостя, приготовляли следующим образом.
[0103] В реакторе 550 г бетанина растворяли в двух литрах деионизированной воды при комнатной температуре при непрерывном перемешивании. Затем к перемешиваемой реакционной смеси порциями по 100 г добавляли 1000 г кристаллического гидрата альфа-циклодекстрина. После того как к реакционной смеси альфа-циклодекстрин был добавлен полностью, полученную густую суспензию перемешивали еще в течение четырех часов при комнатной температуре. Затем реакционной смеси давали высохнуть в нормальных условиях на воздухе до достижения постоянной массы, после чего с помощью шаровой мельницы перемалывали до получения тонкого порошка.
ass
-1
[0104] Полученный комплекс включения бетанин/альфа-циклодекстрин (молярное соотношение 1:1) представлял собой сыпучий порошок красного цвета, содержание бетанина в котором составляло 32% по массе, что было определего с помощью визуальной спектрофотометрии. Было установлено, что этот комплекс бетанин/альфа-циклодекстрин представляет собой относительно слабый комплекс включения в воде, что было определено исследованиями фазовой растворимости согласно методике Хигути и коллег (см. Higuchi et al., Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation, под редакцией С.N.Reilly, Wiley, New York, 1965. vol.4. pp.117-212, - полное содержание этих публикаций настоящим включается в настоящую заявку по ссылке для всех применений). Константа связывания этого комплекса включения составляла K=85-105 М.
[0105] Идентификация свободного и связанного (или комплексированного) бетанина в твердом состоянии осуществлялась путем сравнения термоаналитического поведения красителя вне комплекса включения и в его составе. Краситель (гликопиранозилдигидроиндолил-пиридиновая оксикислота, выделенная из свеклы) характеристически проявляет низкотемпературный фазовый переход при нагревании в атмосфере аргона. Это характеристическое для бетанина термическое событие согласно анализу с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии обычно происходит в температурном диапазоне 85°С-120°С. Однако это термическое событие значительно сдвигалось к намного более высокому температурному диапазону 170°С-200°С, когда бетанин был скомплексирован с альфа-циклодекстрином, что является указанием на то, что фазовый переход (то есть, переход из твердого состояния в жидкое, или плавление, или переход стеклования) происходит при более высокой температуре, если краситель не находится в высокоупорядоченном состоянии, почти в кристаллической решетке, а включен в комплекс включения, так что он диспергирован на уровне молекул и сплавлен вместе с циклодекстриновой карбогидратной матрицей.
Пример 8 - Сравнение жиросвязывающих свойств молекул-хозяев с комплексом включения и без него
[0106] Два типа твердых составов на основе альфа-циклодекстрина были приготовлены следующим образом.
Состав 1
Кристаллический гидрат альфа-циклодекстрина с применением обычно используемых при таблетировании добавок был использован для получения таблетки следующего состава:
- гидрат альфа-циклодекстрина - 97 частей по массе,
- стеарат магния - 2,5 части по массе,
- легкий кремниевый ангидрид - 0,5 части по массе.
[0107] Насыпная смесь, содержащая вышеуказанные компоненты, была подвергнута гранулированию в грануляторе Фревитта (Frewitt) путем смачивания сухой смеси водным раствором изопропилового спирта с последующей сушкой на подносах при температуре 45°С. Затем полученный гранулят был спрессован в таблетки с массой 1 г каждая.
Состав 2
[0108] Гидрат альфа-циклодекстрина в том же количестве, что и в Составе 1, смачивали водой и подвергали интенсивному дроблению в керамической ступке в течение 30 минут совместно со склонной к образованию слабого комплекса свободной основной формой L-аргинина и кристаллической лимонной кислотой без добавления какого-либо стеарата магния. Полученный совместно дробленый увлажненный тернарный комплекс включения «аргинин - лимонная кислота - циклодекстрин» подвергался сушке на воздухе до достижения постоянной массы. Затем сухой комплекс включения повторно увлажняли и подвергали гранулированию с помощью обычного гранулировочного оборудования и сушке на воздухе при температуре 45°С до достижения постоянной массы. Полученные гранулы имели следующий состав:
- гидрат альфа-циклодекстрина - 97 частей по массе,
- L-аргинин - 2,5 части по массе,
- лимонная кислота - 0,5 части по массе.
[0109] Полученным гранулятом заполняли сашеты, по 1 г в каждом.
[0110] Затем проводили сравнение Состава 1 и Состава 2. По 1 г каждого из этих составов вводили в каждую из следующих растворяющих сред: (1) 0,01 Н соляная кислота с рН 2 и (2) буферный раствор на водной основе с pH 7,2, при этом объем каждой из этих сред составил 500 мл. Температура была доведена до 37°С. После перемешивания со скоростью 90 оборотов в минуту в течение двух часов полученные растворы испытывали на концентрацию растворенного альфа-циклодекстрина с помощью метода жидкостной хроматографии высокого давления. Состав 1 в форме таблетированного продукта, содержащего альфа-циклодекстрин, после двухчасового перемешивания давал матовый непрозрачный раствор. Это является указанием на то, что растворение альфа-циклодекстрина было незначительным. Состав 2 в форме гранулята, содержащего лимонную кислоту, L-аргинин и гидрат альфа-циклодекстрина, растворялся сразу и давал прозрачный раствор.
[0111] В приводимой ниже Таблице 1 показаны измеренные растворенные количества альфа-циклодекстрина из Составов 1 и 2 после обработки этих составов как описано выше. Как явствует из сведенных в Таблицу 1 результатов, Состав 2 дал существенно больше растворенного альфа-циклодекстрина, чем Состав 1, как в кислой, так и в водной растворяющей среде. Растворенные количества циклодекстрина соответствуют количеству циклодекстриновых молекул, способных к связыванию жира.
Таблица 1
Количества растворенного циклодестрина
Испытуемые образцы
Растворенные количества альфа-циклодекстрина (%) в разных растворяющих средах, измеренные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления
Желудочная среда (рН 2)
Кишечная среда (рН 7,2)
Состав 1 таблетка со стеаратом магния
35,8
46,8
Состав 2 Гранулы с аргинином и лимонной кислотой
100
89,9
[0112] Вышеприведенные данные по Составу 1 указывают на то, что присутствие даже малых количеств родственной жирам добавки, такой как соль жирной кислоты стеарат магния, может значительно снизить способность к растворению циклодекстрина в водной среде и, таким образом, уменьшить количество циклодекстрина, пригодного для связывания жиров и родственных жирам соединений. В противоположность этому данные по Составу 2 указывают на то, что использование комплекса включения циклодекстрина с соединением-гостем приводит к тому, что эффективно используется значительное количество циклодекстрина, например, до 100% пригодно для связывания жира как в кислой, так и в водной растворяющей среде.
Пример 9 - Константы связывания для различных вкусовых веществ
[0113] Для проверки того, проявляют ли различные вкусовые вещества и родственные им соединения способность образовывать слабые комплексы включения, было взято несколько вкусовых веществ для образования комплексов включения с альфа-циклодекстрином и бета-циклодекстрином, и измерялись проявляемые ими константами связывания. Для испытаний брались вкусовые вещества, в целом растворимые или перемешиваемые в воде. Комплексы с циклодекстрином образовывались при осуществлении двух конкретных способов, описываемых ниже, при этом использовались абрикосовое вкусовое вещество и банановое вкусовое вещество.
А. Получение комплекса абрикосовое вкусовое вещество- альфа-циклодестрин с применением распылительной сушки
[0114] 972 г гидрата альфа-циклодекстрина диспергировали в 500мл воды с помощью энергичного перемешивания при комнатной температуре. Полученную кашицу разбавили еще 500 мл воды. К перемешиваемой смеси альфа-циклодестрина и воды при интенсивном перемешивании по капле добавили 12 г абрикосового вкусового вещества. По завершении внесения вкусового вещества смесь подвергали перемешиванию еще в течение четырех часов при комнатной температуре. После этого смесь подавали в распылительную сушилку производства «Buch Laboratory» для удаления воды. Условия распылительной сушки были следующими:
- температура на входе - в диапазоне приблизительно 170°С-190°С,
- температура на выходе - в диапазоне 85°С-90°С,
- скорость вращения - 20000-22000/мин.
[0115] Было получено 955 г свободно сыпучего белого порошка, который содержал приблизительно 9,4% по массе абрикосового вкусового вещества, что было определено методом газовой хроматографии.
В. Получение комплекса банановое вкусовое вещество - бета-циклодестрин с применением перемешивания тестообразной массы
[0116] 1135 г (один моль) бета-циклодекстрина увлажняли 250 г воды при комнатной температуре в месильной машине с двойным шнеком при непрерывном вращении. К влажному механически активируемому бета-циклодекстрину в течение 15 минут через питающую воронку при непрерывном перемешивании тестообразной массы подавали банановое вкусовое вещество в количестве 120 г. Перемешивание тестообразной массы поддерживалось в течение 45 минут, после чего полученный комплекс банановое вкусовое вещество - бета-циклодекстрин извлекали из машины и подвергали сушке при температуре 45°С на подносах из нержавеющей стали до достижения постоянной массы. Полученный продукт перемалывали до получения тонкого порошка. Было получено 985 г тонкого порошка. Содержание бананового вкусового вещества составляло приблизительно 8,8% по массе, что было определено с помощью газовой хроматографии.
[0117] Результаты измерений констант связывания для вышеуказанных вкусовых веществ, а также результаты других испытаний сведены в помещаемую ниже Таблицу 2.
Таблица 2
Рассчитанные значения констант связывания некоторых вкусовых веществ и родственных им соединений
Соединения-гости: вкусовые вещества и родственные им соединения
Рассчитанные значения констант связывания (М<sup>-1</sup>)
Комплекс включения с альфа-циклодекстрином
Комплекс включения с бета-циклодекстрином
Яблочное вкусовое вещество
65
40
Бутилацетат
72
85
Бутилизовалерат
95
110
Аллилбутират
45
34
Абрикосовое вкусовое вещество
98
70
Амилвалерат
67
45
Этилацетат
60
100
Этилвалерат
46
80
Банановое вкусовое вещество
90
120
Амилацетат
85
40
Мальтол
70
98
[0118] Для определения кажущихся констант связывания применялись способы двух типов, о которых упоминалось выше. «Микрокалориметрический» способ применялся, как описано в публикации Lewis et al., "Thermodynamics of binding of guest molecules to alpha- and beta-cyclodextrins," J. Chem. Soc. Peridn. Trans. 2, 15 pp.2018-2085, 1973, - полное содержание этих публикаций настоящим включается в настоящую заявку по ссылке для всех применений. Кроме того, измеряли силу удержания вкусового вещества в комплексе включения и соответствующих механических смесях (идентичная композиция за тем исключением, что вместо циклодекстринов использован линейный декстрин) с помощью газовой хроматографии по способу, описываемому в публикации Reineccius et al., "Encapsulation of flavors using cyclodextrins: comparison of flavor retention in alpha, beta, and gamma types," Journal of Food Science, 67(9), pp.3271-3279 (2002), - полное содержание этих публикаций настоящим включается в настоящую заявку по ссылке для всех применений.
Пример 10 - Получение альфа-циклодекстринового комплекса включения с N-трет-бутилгидроксиламином
[0119] 975 г гидрата альфа-циклодестрина растворяли в одном литре деионизированной воды при температуре 25°С при энергичном перемешивании. В результате получали прозрачный раствор, к которому добавляли 98 г N-трет-бутилгидроксиламина при непрерывном и интенсивном перемешивании реакционной смеси. После перемешивания в течение двух часов реакционную смесь охлаждали до температуры -55°С, а воду удаляли путем сушки вымораживанием. В результате было получено 1050 г лиофилизированного твердого комплекса. Инкорпорация N-трет-бутилгидроксиламина в альфа-циклодекстриновую матрицу составляла 9,0% по массе, что было определено с помощью жидкостной хроматографии высокого давления. Остаточная влажность полученного лиофилизированного продукта составляла 3,4%, что было определено с помощью титриметрии по Карлу Фишеру.
-1
[0120] Кроме того, кажущаяся константа связывания для комплекса включения «альфа-циклодекстрин - N-трет-бутилгидроксиламин» определялась с помощью хроматографии. Было установлено, что константа связывания для упомянутого комплекса включения «альфа-циклодекстрин - N-трет-бутилгидроксиламин» в воде с температурой 25°С находится в диапазоне 80-105 М. Эти результаты свидетельствуют о том, что такие комплексы могут быть получены в стабильной твердой форме и растворяются в воде для высвобождения N-трет-бутилгидроксиламина в качестве свободного соединения, чтобы последний мог проявить свои представляющие преимущество свойства антиоксиданта и средства против старения, и для высвобождения альфа-циклодекстрина в качестве свободного соединения, чтобы последний мог проявить свои представляющие преимущество жиросвязывающие свойства.
Пример 11 - Получение комплексов включения молекулы-хозяина с красителем
А. Получение комплекса включения амилозы с красителем
[0121] Амилозу (степень полимеризации 250, производитель компания «AVEBE», Нидерланды) в количестве 100 г подвергали перемешиванию с 450 мл щелочного водного раствора (рН 12,2) при комнатной температуре. К перемешиваемому амилозному раствору при энергичном перемешивании добавляли 12 г натуральной красящей смеси, экстрагированной из синего винограда и растворенной в 10 мл 96%-ного этилового спирта. После этого показатель рН реационной смеси доводили до нейтрального значения путем капельного добавления 2N раствора соляной кислоты при перемешивании. Нейтрализованная реакционная смесь принимала вид густой суспензии. Эту суспензию перемешивали еще в течение четырех часов до полного комплексирования красителя. Полученный комплекс включения выделяли путем центрифугирования. Затем влажный твердый продукт высушивали на воздухе до достижения постоянной массы и перемалывали в тонкий порошок. В результате было получено 108 г аморфного твердого комплекса включения пурпурного цвета. Содержание красителя в полученном комплексе составляло 9,6% по массе, что определялось по методике жидкостной хроматографии высокого давления в ультрафиолетовой и видимой областях спектра.
В. Получение комплекса включения бета-циклодекстрина с красителем
[0122] 1135 г кристаллического бета-циклодекстрина месили в тестообразной массе с 250 мл воды в течение 30 минут для получения влажного раздробленного активированного бета-циклодекстрина. К полученному активированному бета-циклодекстрину в водном растворе добавляли 150 г натурального экстракта из корнеплода свеклы, содержание бетаина в котором составляло 90%. Затем реакционную смесь месили в тестообразной массе в двухшнековой месильной машине в течение двух часов при комнатной температуре. Полученную в результате такой обработки влажную полутвердую массу подвергали сушке на воздухе до достижения постоянной массы с получением, в конечном счете, 1100 г порошка красного цвета. Содержание красителя в полученном продукте составляло 9,6% по массе, что было определено с помощью спектрофотометрии.
Пример 12 - Получение комплексов включения амилозы с вкусовым веществом
[0123] Амилозу (степень полимеризации 250, производитель компания «AVEBE», Нидерланды) в количестве 55 г для предварительного набухания подвергали медленному перемешиванию в щелочном растворе с рН 12 в течение трех часов при комнатной температуре. Затем упомянутый щелочной раствор при непрерывном перемешивании подвергали нагреванию до температуры 60°С и нейтрализовали с помощью 2N раствора в течение пяти минут при перемешивании. Затем к полученному нейтральному раствору амилозы, который подвергался непрерывному перемешиванию при температуре 40°С, по каплям добавляли 5 г земляничного концентрата, являющегося вкусовой добавкой. Затем реакционную смесь при перемешивании охлаждали до комнатной температуре, и образовавшийся преципитат отфильтровывали. Полученный влажный твердый комплекс включения «амилоза - земляничная вкусовая добавка» подвергали сушке на воздухе до достижения постоянной массы. Выход продукта составлял 52 г, и он представлял собой твердый продукт белого или беловатого цвета с легким земляничным ароматом. Содержание вкусовой добавки в составе полученного комплекса включения определялось с помощью газовой хроматографии и составило 8,8% по массе.
Пример 13 - Определение констант ассоциации или констант связывания выбранных циклодекстриновых комплексов
[0124] Константа равновесия для образования комплекса включения представляет собой фундаментальный параметр стабильности комплексов относительно выбранных веществ в определенных условиях (температура, среда, давление и т.д.). Термины «константа ассоциации», «константа связывания», «константа стабильности» и «константа образования» синонимы.
[0125] Числовые значения констант ассоциации указывают, прежде всего, на отношение между комплексированной и не включившейся в комплекс долями молекул соединения-гостя. Степень включения соединения-гостя в комплекс с соединением-хозяином - в определенных условиях - прямо коррелирует с константой ассоциации. Чем выше константы стабильности, тем больший участок молекулы-гостя связан с полостями циклодекстриновой молекулы.
[0126] Константы ассоциации или константы связывания нескольких выбранных образующих слабые комплексы молекул-гостей с альфа-циклодекстрином, бета-циклодекстрином и гамма-циклодекстрином были определены экспериментально. Для определения констант связывания выбранных диетических добавок: тиамина, ниацина и L-аргинина в водных системах использовался капиллярный электрофорез. Были определены следующие величины (см. Таблицу 3):
Таблица 3
Константы ассоциации в комплексах с диетическими добавками
альфа-циклодекстрин
бета-циклодекстрин
гамма-циклодекстрин
L-аргинин
21±2*
100±5
9±2
Тиамин HCl
20±2
73±3
8±1
Никотиновая кислота
17±2
37±3
10±2
*Приведенные величины констант ассоциации представляют средние значения по результатам трех параллельно проводившихся измерений с допустимыми стандартными отклонениями.
[0127] Подобным же образом использовали капиллярный электрофорез для определения констант связывания в комплексах включения выбранных вкусовых веществ, а именно: этилацетата, изоамилацетата, диацетила и N,N-диметилформамида с альфа-циклодекстрином, бета-циклодекстрином и гамма-циклодекстрином. Были получены результаты, сведенные в приводимые ниже таблицы 4 и 5 :
Таблица 4
Содержание активных ингредиентов в комплексах включения с выбранными вкусовыми веществами
Изоамилацетат
Среднее значение (%)
Относительное стандартное отклонение (%)
Влагосодержание (%)
Бета-циклодекстрин
8,8
3,8
4,0
Альфа-циклодекстрин
8,5
4,5
4,2
Гамма-циклодекстрин
11,4
4,7
6,5
Диацетил
Среднее значение (%)
Относительное стандартное отклонение (%)
Влагосодержание (%)
Бета-циклодекстрин
1,3
4,8
9,2
Альфа-циклодекстрин
0,9
4,4
7,3
Гамма-циклодестрин
1,3
4,6
8,1
Этилацетат
Среднее значение (%)
Относительное стандартное отклонение (%)
Влагосодержание (%)
Бета-циклодекстрин
0,6
3,7
4,1
Альфа-циклодекстрин
4,1
4,3
6,0
Гамма-циклодекстрин
0,1
4,9
3,1
[0128] Среди всех испытанных вкусовых веществ комплекс включения с выбранными циклодекстринами в молярной стехиометрии, близкой к теоретическому соотношению 1:1, образовывал изоамилацетат.
[0129] Приводимая далее формула изобретения охватывает выбранные и иллюстративные варианты раскрываемых в настоящем описании жиросвязывающих композиций. Формула изобретения может определять много различающихся объектов, применимых независимо друг от друга, но ими никоим образом не ограничивается объем предлагаемого изобретения.
[0130]
Таблица 5
Константы ассоциации в комплексах включения с выбранными вкусовыми веществами
Изоамилацетат
К (1/М)
Относительное стандартное отклонение (%)
Альфа-циклодекстрин
729
8,4
Бета-циклодекстрин
382
10,9
Гамма-циклодекстрин
32
10,0
Диацетил
К (1/М)
Относительное стандартное отклонение (%)
Альфа-циклодекстрин
28
33,4
Бета-циклодекстрин
43
16,4
Гамма-циклодекстрин
58
13,8
Этилацетат
К (1/М)
Относительное стандартное отклонение (%)
Альфа-циклодекстрин
37
13,7
Бета-цикподекстрин
10
31,6
Гамма-цикподекстрин
9
30,9
[0131] Эти экспериментально определенные и относительно низкие константы связывания для выбранных комплексов включения соединений-гостей с циклодекстринами подтверждают, что в присутствии жирных кислот относительно слабо ассоциированные молекулы-гости были бы замещены молекулами жирных кислот, так как соответствующие комплексы включения с жирными кислотами проявляют константы связывания в диапазоне 500-5000 1/М.
[0132] Предлагаемое изобретение было проиллюстрировано и описано применительно к принципам его действия на предпочтительных вариантах его осуществления, однако специалистам должно быть понятно, что возможны различные изменения в форме и деталях, которые не выходят за пределы объема предлагаемого изобретения и не противоречат его духу. Все новые и неочевидные комбинации и подкомбинации элементов, признаков, функций и свойств, описанных и/или проиллюстрированных в настоящем описании должны считаться включенными в объем предлагаемого изобретения и его раскрытие. Заявитель сохраняет за собой право притязания на одно или большее количество изобретений в любой заявке, относящейся к данному раскрытию. Предлагаемое изобретение считается охватывающим все альтернативные варианты, модификации и вариации, попадающие в объем, определяемый прилагаемой формулой изобретения.