1-АЛКОКСИ-2,7-ДИМЕТИЛОКТА-2,7-ДИЕНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АКАРИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
1-ALKOXY-2,7-DIMETHYLOCTA-2,7-DIENES, HAVING ACARICIDAL ACTIVITY, AND METHOD FOR PRODUCTION THEREOF

Изобретение относится к химии терпеновых соединений, а именно к новым соединениям 1-алкокси-2,7-диметилокта-2,7-диенам, конкретно к 1-(3-метил-бутилокси)-2,7-диметилокта-2,7-диену, 1-(бут-2-енилокси)-2,7-диметилокта-2,7-диену и 1-(3,7-диметил-окта-2,6-диенилокси)-2,7-диметилокта-2,7-диену, общей формулы
3
2
2
2
3
2
где R=(CH)CHCHCH- (1а); R=CHCH=CHCH- (1б);
Заявляемые соединения наиболее эффективно могут быть использованы в ветеринарии и сельском хозяйстве в качестве акарицидов. Заявляемые соединения, их свойства и способ получения в литературе не описаны.
Известны акарицидные препараты, действующим началом которых являются пиретроиды (флувалинат, флуметрин, акринатрин), формамины (амитраз), бензилаты (бромпропилат), фосфорорганические соединения (кумафос), фенолы (тимол), органические кислоты, эфирные масла. В России наиболее широкое применение имеют препараты на основе флувалината (пиретроид) и амитраза (формамин).
Известно, что перечисленные химические соединения токсичны для животных и это ограничивает возможности использования их в ветеринарии.
Известны нетоксичные соединения терпенового ряда, обладающие биологической активностью (инсектицидной, фунгицидной и антибактериальной), которые не вызывают появление резистентных к ним организмов.
Однако до сих пор неизвестны индивидуальные соединения монотерпенового ряда, проявляющие акарицидную активность в отношении клещей, паразитирующих на животных. Против клещей, паразитирующих на растениях, обычно используют экстракты растений, содержащих терпеноиды (Вот FS, Bianco ЕМ, da Camara СА. Acaricidal and repellent activity of terpenoids from seaweeds Collected in Pemambuco, Brazil. Nat Prod Commun. 2012 Apr; 7(4): 463-6.). Известно, что против иксодовых клещей, паразитирующих на человеке, проявляет умеренную активность сложный пентациклический тритерпен - урсоловая кислота, вьщеляемая из растительного сырья (Annan K, Jackson N, Dickson RA, Sam GH, Komlaga G. Acaricidal effect of an isolate from Hoslundia opposita vahl against Amblyomma variegatum (Acari: Ixodidae). Phcog Res 2011; 3: 185-8). Однако нет данных по акарицидной активности простых эфиров, содержащих монотерпеновые заместители.
Поиск новых акарицидов среди нетоксичных соединений монотерпенового ряда представляется перспективным.
2
3
Наиболее близкими по структуре к заявляемым соединениям являются терпеновые эфиры, полученные при теломеризации изопрена с аллиловым и бензиловым спиртами, в присутствии каталитической системы (π-AllPdCl)+PhP+RONa, а также с хлорэтанолом и высшими спиртами -н-амиловым и н-нониловьм, которая протекает с невысокими выходами (не выше 38%).
В случае высших спиртов образуется неразделимая смесь изомерных теломеров, точный состав которой определить не удалось (Захаркин Л.И., Гусева В.В., Петровский П.В. Простой синтез формиата (±)-2,6-диметилоктан-1-ола, биологически активного аналога агрегационного феромона малого мучного хрущака, из 1-аллилокси- и 1-бензилокси-2,б-диметил-2,7-диенов - теломеров изопрена с аллиловым и бензиловым спиртами // Изв. АН Сер. хим. 1995. №8. С.1539). Недостатками такого способа получения терпеновых эфиров являются трудности выделения индивидуальных соединений из смесей, что сильно снижает выход целевых продуктов (большинство полученных эфиров не были выделены в индивидуальном состоянии), а также применение дорогого палладиевого катализатора.
Описано несколько способов получения простых эфиров, содержащих один монотерпеновый заместитель.
Так, например, линалилаллиловый эфир был получен аллилированием линалоола бромистьш аллилом в присутствии NaH в безводном ДМФА (Н.В. Ammar, J.Le Notre, M. Salem, M.Т. Kaddachi, L. Toupet, J.-L. Renaud, C. Bmneau, P.Н. Dixneuf Eur. J. Inorg. Chem. 2003, 4055-4064). Недостатком указанного способа является использование взрывоопасного гидрида натрия, для работы с которым требуется специальное оборудование, и бромистого аллила, который является лакриматором.
1
4
3
4
3
3
Известны способы получения терпенил-акил(С-С), -алкенил(С-С), -галоалкил(С), -алкинил(С) эфиров, описанные в патенте US 4173543 (1979): (1) эфиры получают с низкими выходами реакцией терпеновых спиртов с низшими алкил-, алкенил-, галоалкил-, алкиниловыми спиртами в присутствии пара-толуолсульфокислоты и (2) путем взаимодействия терпеновых спиртов с сульфатами низших спиртов в присутствии гидрида натрия в безводном ДМФА. Недостатками этих способов являются невысокие выходы и использование взрывоопасного гидрида натрия.
Основными недостатками известных способов получения терпеновых простых эфиров являются необходимость использования палладиевых катализаторов и образование изомерных трудноразделимых смесей, использование опасных (гидрид натрия), токсичных (аллил бромистый) или дорогостоящих (комплексы палладия) реагентов.
Описано алкилирование фенольного гидроксила морфина четвертичными солями аммониевьми солями триалкиланилинов (алкил - метил, этил, бензил) (Rodionow W.M. Les ethers alcoyliques des acides sulfoaromatiques comme agents d'alcoylation // Bull. Soc. Chim. Fr. 1929. V.45. 4. P.109-121 и Родионов В.М. Значение алкильных фрагментов ароматических сульфокислот для алкилирования органических соединений // Избранные труды Изд. АН СССР. 1958. С.32-48), но при этом не происходит алкилирования аллильной спиртовой группы.
До сих пор не было известно об использовании четвертичных аммониевых солей для алкилирования гидроксильной группы алифатических спиртов.
Триалкилфениламмониевые соли, содержащие терпеновый заместитель, не могут быть использованы для алкилирования, так как такие соли не могут быть получены (разлагаются при получении) (Захаркин Л.И., Петрушкина Е.А. // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1986 №6. С.1344-1347).
Задачей настоящего изобретения является получение ранее неизвестных простых эфиров, содержащих терпеновый заместитель, а именно 1-(3-метил-бутилокси)-2,7-диметилокта-2,7-диена, 1-(бут-2-енилокси)-2,7-диметилокта-2,7-диена и 1-(3,7-диметил-окта-2,6-диенилокси)-2,7-диметилокта-2,7-диена, которые проявляют акарицидную активность и разработка способа их получения из коммерчески доступного сырья.
Поставленная задача решается получением новых соединений формулы 1
3
2
2
2
где -R=(CH)CHCHCH- (1a);
3
2
-R=CHCH=CHCH- (1б);
обладающих акарицидной активностью, и способом получения заявляемых соединений путем взаимодействия соответствующих спиртов с четвертичными терпениламмониевыми солями такими как N-(2,7- диметил-2,7-октадиен-1-ил)аллилдиэтиламмоний бромид, N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)аллилпиперидиний бромид и N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)метилдиэтиламмоний иодид в присутствии NaOH.
Заявляемый способ является оригинальным и базируется на ранее неизвестной некаталитической реакции аллилирования спиртов терпениламмониевыми солями.
Показано, что аллилирование изоамилового спирта (2а) действием солей, таких, как N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)аллилпиперидиний бромид (3д), N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)метилдиэтиламмоний иодид (3е); кротилового спирта (2б) действием N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)аллилпиперидиний бромида (3д), а также аллилирование гераниола (2в) действием N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)аллилдиэтиламмоний бромида (3г) и N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)аллилпиперидиний бромида (3д) в присутствии 10 эквивалентов NaOH в соответствующем кипящем спирте или при 150°C в случае гераниола, простые эфиры 1-(3-метил-бутилокси)-2,7-диметилокта-2,7-диен (1а), 1-(бут-2-енилокси)-2,7-диметилокта-2,7-диен (1б) и 1-(3,7-диметил-окта-2,6-диенилокси)-2,7-диметилокта-2,7-диен (1в) (MS-GC и ЯМР) (Схема 1). Имеет место реакция аллилирования спиртов (2а-в) солями (3г-3е) в присутствие NaOH и в отсутствие катализатора.
Схема 1
2
3
Было исследовано влияние алкильных заместителей уходящей аммониевой группы на выход реакции в случае изоамилового спирта и гераниола. Наиболее эффективными реагентами являются соли (3г, 3д), при их применении реакция происходит наиболее селективно без образования побочных продуктов. В Табл.1 представлены результаты применения способа для получения заявляемых соединений (1а-в) при варьировании солей и условий реакции. Оказалось, что пиперидиновая соль (3д) позволила получить с высоким выходом (97%) эфир (1в). Увеличение времени нагревания не приводит к существенному увеличению выходов эфиров (1б) и (1в). Соли (3г-е) получают известным двухстадийным способом, включающим теломеризацию изопрена с пиперидином или диэтиламином в присутствии Pd(асас)-PhP в растворе MeCN с образованием N-(2,7-диметилокта-2,7-диен-1-ил)пиперидина или диэтиламина с выходом 80-95% и последующую их кватернизацию действием соответствующего галоидного алкила при комнатной температуре в течение 2-3 дней. Целевые соли (3г-е) получают с выходом 75-90% (Петрушкина Е.А., Захаркин Л.И. "Синтез новых синтетических регуляторов роста растений - изомерных 1-(диметилоктил), 1-алкилпиперидиний и морфолиний галогенидов на основе теломеризации изопрена со вторичными аминами" ЖОХ. 2003. Т.73. Вып.10. С.1747-1752.).
Таблица 1
Влияние условий проведения реакции и структуры солей (3г-е) на выход реакции
Аммониевая соль (3г-е)
R<sup>3</sup>OH (соотношение (3г-е)/(2а-в)
Т °С, τ ч
Выход (1а-в), %
3д
Изоамиловый спирт (1/25)
Т. кип., 1
(1a) 40
3е
Изоамиловый спирт (1/25)
Т. кип., 1
(1a) 8
3е
Изоамиловый спирт (1/25)
Т. кип., 6,5
(1a) 20
3д
Кротиловый спирт (1/42)
Т. кип., 1
(1б) 10
3г
Гераниол (1/2)
150,1
(1в) 57
3д
Гераниол (1/2)
150,1
(1в) 97
Предлагаемый способ позволяет получать заявляемые соединения (1а-в) путем прямого алкилировании спиртов такими солями как N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)аллилдиэтиламмоний бромид, N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)аллилпиперидиний бромид и N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)метилдиэтиламмоний иодид в отсутствие катализаторов и растворителей. Заявляемый способ получения простых терпеновых эфиров не требует использования пожаро- и взрывоопасных реагентов, токсичных веществ и дорогих катализаторов. Заявляемый способ базируется на новой, ранее не описанной реакции аллилирования спиртов терпениламмониевыми солями, обнаруженной авторами изобретения.
Заявляемые соединения - 1-(3-метил-бутилокси)-2,7-диметилокта-2,7-диен, 1-(бут-2-енилокси)-2,7-диметилокта-2,7-диен и 1-(3,7-диметил-окта-2,6-диенилокси)-2,7-диметилокта-2,7-диен, общей формулы 1, проявляют высокую акарицидную активность в отношении куриных клещей Dermanyssus gallinae и иксодовых клещей крупного рогатого скота Hyalomma scupense.
Изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.
Пример 1.
Получение 1-(3-метил-бутилокси)-2,7-диметилокта-2,7-диена (1a).
3
3
3
3'-3'а
2
3'-3'a
3'-2'
5-4
3
2
3
2'-3'
2'-1'
2
2
4-3
2
1'-2'
2
2
3-4
3'a
3'b
3'
5
2a
2'
7a
4
6
1'
1
8
3
В двухгорлую колбу с обратным холодильником, в токе аргона вносят 0.94 г соли N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)аллилпиперидиний бромида (3д), 1.1 г NaOH и 8 мл изоамилового спирта. Реакцию проводят при перемешивании при температуре кипения в течение 1 часа. После нагревания реакционную смесь разбавляют водой, продукт экстрагируют эфиром. Продукты разделяют колоночной хроматографией на силикагеле. В качестве элюента используют смесь гексан-эфир возрастающей полярности. Эфир (1а) получен с выходом 40%. Спектр ПМР (600,22 МГц, CDCl, δ, м.д., J, Гц): 0.91 д (6Н, CH, CH, J=6.64); 1.40-1.52 м (4Н, CH, CH, J=6.64, J=6.87, J=7.78); 1.56-1.70 м (8H, CH, CH, CH, J=6.87, J=6.87); 1.91-2.01 м (4H, CH, CH, J=7.56); 3.40 т (2H, CH, J=6.87); 3.85 с (2Н, СН); 4.45, 4.47 с, с (2Н, CH); 5.42 т (1Н, CH, J=7.56).
13
7a
2'
3'a
3'b
2a
6
5
4
3'
1'
1
8
3
7
2
3
Спектр ЯМР С (150,93 МГц, CDCl, δ, м.д.): 13,90 (C); 22,44 (С); 22.68 (C, C), 25,13 (C); 27.30 (С); 27.46 (C); 37,44 (С); 38,65 (С), 68,08 (С); 76,83 (С); 109,83 (С); 127,78 (C), 132,63 (C), 145,91 (C).
1
13
Для отнесения сигналов в спектрах ЯМР Н и С применяют двумерные гомо- (Н,Н) и гетеро- (Н,С) корреляционные методики, использующие импульсные полевые градиенты - gs-COSY, gs-HMQC и gs-HMBC.
+
Масс-спектр (m/z, I, %): M 224(20), 168(30), 136(100), 121(75), 107(30), 95(70), 81(85), 71(100), 55(60).
Пример 2. Получение 1-(бут-2-енилокси)-2,7-диметилокта-2,7-диена (1б).
Эфир (1б) получают по методике, аналогичной описанной в примере 1, из 0.94 г N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)аллилпиперидиний бромида (3д), 1.1 г NaOH и 7 мл кротилового спирта при температуре кипения в течение 1 часа с выходом 10%.
3
2
3
3
3
4'-3'
2
2
4-3
2
2
1'-2'
2
3-4
2'-1'
3'-4'
5
2a
7a
4'
4
6
1
1'
8
3
2'
3'
Спектр ПМР (CDCl, δ, м.д., J, Гц): 1,50-1.62 м (2Н CH), 1.70 с (6Н, CH, CH), 1.76 д (3Н, СН, J=6.04), 2.03-2.15 м (4Н, CH, CH, J=7.20), 3.89 с (2Н, СН), 3.91 д (2Н, CH, J=5.85), 4.73, 4.76 с, с(2Н, CH), 5.47 т (1Н, CH, J=7.20), 5.68 АВ-квартет (2Н, CH, СН, J=5.85, J=6.04).
+
Масс-спектр (m/z, I, %): M 208(1), 153(1), 136(20), 121(10), 107(5), 95(100), 81(25), 69(23), 55(75).
Пример 3. Получение 1-(3,7-диметил-окта-2,6-диен-1-илокси)-2,7-диметилокта-2,7-диена (1в).
Эфир (1в) получают по методике, описанной в примере 1 из 0.94 г N-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)аллилпиперидиний бромида (3д), 1.1 г NaOH и 1 мл гераниола при 150°С в течение 1 часа с выходом 97%.
3
2
3
3
3
3
3
2
2
2
2
4-3
5'-6'
2
2
1'-2'
2
6'-5'
2'-1'
3-4
5
2a
7a
3'a
7'a
8'
4
6
5'
2'
1
1'
8
6'
2'
3
Спектр ПМР (CDCl, δ, м.д., J, Гц): 1.50-1.62 м (2Н CH), 1.66 с (3Н, CH), 1.71 с (3Н, CH), 1.74 с (3Н, CH), 1.77 с (3Н, CH), 1.81 с (3Н, СН), 2.00-2.27 м (8Н, CH, CH,CHCH, J=7.47, J=6.46), 3.90 с (2Н, CH), 3.99 д (2Н, СН, J=6.86), 4.72, 4.76 с, с (2Н, CH), 5.16 т (1Н, СН, J=6.46), 5.41 т (1Н, CH, J=6.86), 5.47 т (1Н, CH, J=7.47).
+
Масс-спектр (m/z, I, %): M 153(10), 136(10), 123(30), 109(5), 95(40), 81(50), 69(100), 55(20).
Пример 4. Испытания на акарицидную активность соединений (1а-в) проводили в экспериментах in vitro на куриных клещах Dermanyssus gallinae. Клещей распределяли по стадиям развития в разные бюксы и хранили при температуре 20°С. При проведении опытов, на дно чашек Петри предварительно наносили водные растворы терпеноидов (1а-в), затем на обработанное дно чашек Петри помещали личинки, нимфы и имаго клещей D. Gallinae. Опыты проводили в течение 2 суток при 20°С. Определение жизнеспособности и фиксацию изменений морфологии клещей проводили каждые 8 часов путем просмотра чашек Петри под лупой МБС-1. Результаты представлены в Таблице 2. После гибели объектов разрушение хитина продолжалось.
Таблица 2
Исследование водно-спиртовых растворов соединений 1а-в на на куриных клещах Dermanyssus gallinae in vitro
Материал
Результаты
№ пробы
соединение
стадия развития клеща
гибель
окрас
Изменение структуры хитина
Морфологические изменения внутренних органов
1
1a
10 личинок
Через 8 ч
коричневый
Плавление (укорочение) конечностей, плавление (деформация) хитинового покрова, в двух случаях полный лизис объекта
+
2
1a
10 нимф
Через 8 ч
коричневый
Плавление (укорочение) конечностей, плавление (деформация) хитинового покрова
+
3
1a
10 имаго
Через 8 ч
Насыщенно-коричневый
Плавление (укорочение) конечностей, плавление (деформация) хитинового покрова
+
4
1б
10 личинок
Через 8 ч
желто-коричневый
Плавление (укорочение) конечностей, плавление (деформация)хитинового покрова
+
5
1б
10 нимф
Через 8 ч
желто-коричневый
Плавление (укорочение) конечностей, плавление (деформация) хитинового покрова
+
6
1б
10 имаго
Через 16 ч
коричневый
Плавление (укорочение) конечностей, плавление (деформация) хитинового покрова
+
7
1в
10 личинок
Через 8 ч
нормальный
Плавление (укорочение) конечностей, плавление (деформация) хитинового покрова
+
8
1в
10 нимф
Через 16 ч
нормальный
Плавление (укорочение) конечностей, плавление (деформация) хитинового покрова
+
9
1в
10 имаго
Через 16 ч
нормальный
Плавление (укорочение) конечностей, плавление (деформация) хитинового покрова
+
Пример 5. Испытания на акарицидную активность соединений (1а-в) проводили в экспериментах на сытых самках иксодовых клещей Hyalomma scupense. Для испытаний готовили 0.1%-ные растворы эфиров (16, в) 1%-ном водном растворе этанола. Для сравнения использовали 1%-ную суспензию дифлубензурона в воде - как активного ювеноида. 10 экземпляров сытых самок помещают на тканевые салфетки, завязывают ниткой и на 1 мин. помещают в испытуемую жидкость. Затем самок помещают в пробирку, закрытую ватной пробкой и содержат в термостате в присутствии воды. Контролем служат такие же сытые самки, искупанные в чистой воде. Учет ведут в первые трое суток, а также в последующие дни с учетом влияния акарицида на яйцекладку и выведение личинок (2-4 недели). Через 27-29 дней (норма 7-14 суток для контроля) сытые самки, обработанные опытными препаратами, начали яйцекладку. Через 42 дня 100%-ю яйцекладку дали самки, обработанные препаратом (1б). Из пяти самок, обработанных препаратом (1в), четыре почернели и погибли, не дав яйцекладки, тогда как из пяти самок, обработанных суспензией дифлубензурона, только три самки почернели и погибли.
Результаты биологических испытаний in vitro показали, что водно-спиртовые растворы заявляемых соединений (1а-в) обладают выраженным акарицидным действием на различные стадии развития куриных клещей Dermanyssus gallinae: личинка, нимфа, имаго, вызывая изменение тканей разных стадий клещей, при этом перехода одной стадии развития в другую не отмечается. Заявляемые соединения испытывали также на иксодовых клещах крупного рогатого скота Hyalomma scupense, показано, что соединения (1б) и (1в) вызывают задержку яйцекладки.. Наиболее активным является соединение (1в), при обработке сытых самок клещей соединением (1в) яйцекладка не происходит в 80% случаев, самки погибают. Показано, что соединение (1в) превосходит по своей активности коммерческий ювеноид дифлубензурон.
Техническим результатом изобретения являются новые соединения: 1-(3-метил-бутилокси)-2,7-диметилокта-2,7-диен, 1-(бут-2-енилокси)-2,7-диметилокта-2,7-диен и 1-(3,7-диметил-окта-2,6-диенилокси)-2,7-диметилокта-2,7-диен, общей формулы 1, проявляющие высокую акарицидную активность, и удобный способ их получения из доступного сырья, который заключается в аллилировании соответствующих спиртов четвертичными терпениламмониевыми солями. Заявляемый способ не требует применения опасных реагентов, дорогих катализаторов и позволяет легко выделять целевые продукты стардартными приемами.
Заявляемые соединения в виде водно-спиртовых растворов обладают выраженным акарицидным действием в отношении куриных клещей Dermanyssus gallinae и иксодовых клещей крупного рогатого скота Hyalomma scupense. Акарицидная активность заявляемого соединения (1в) превышает активность известного коммерчески доступного ювеноидного препарата дифлубензурона.
Таким образом, заявляемые соединения могут быть использованы в качестве акарицидных препаратов в ветеринарии при саркоптозах и псороптозах домашних и сельскохозяйственных животных.