Переносимость и эффективность химиотерапии колоректального рака

ОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫ

ЛИТЕРАТУРА

1. Берштейн, Л. М. Ароматаза и ее ингибиторы при различных онкологических заболеваниях помимо рака молочной железы / Л. М. Берштейн [и др.] // Вопр. онкол. - 2007. - Т. 53. -№ 1. - С. 7-13.

2. Урманчеева, А. Ф. Лекарственная терапия рака эндометрия / А. Ф. Урманчеева // Практ. онкол. - 2004. - Т. 5. - № 1. -С. 41-48.

3. Jongen, V. H. W. M. Endometrioid endometrial cancer, ovarian stromal hyperplasia and steroid production / V. H. W. M. Jongen, H. Hollema, J. G. Santema // Br. J. Obstet. Gynecol. -2003. - Vol. 110. - P. 690-695.

4. Karaer, O. Aromatase inhibitors : possible future applications/ O. Karaer, O. Semra, F. M. Koyuncu // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2004. - Vol. 83. - P. 699-706.

5. Ma, B. B. Y. The activity of letrozole in patients with advanced or recurrent endometrial cancer and correlation with biological markers - a study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group / B. B. Y. Ma [et al] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2004. - Vol. 14. - P. 650-658.

6. Tseng, L. Estrogen synthesis in normal and malignant human endometrium / L. Tseng, J. Mazella, W. J. Mann // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1982. - Vol. 55. - P. 1029-1031.

РЕЗЮМЕ

Д. С. Лисянская, Г. М. Манихас, Н. И. Тапильская, К В. Федосенко, Е П. Фадеева, Г. А. Раскин

Противоопухолевый эффект ингибитора ароматазы анаст-розола на эндометрий у пациенток, получавших препарат в качестве неоадьювантной терапии рака тела матки

СПбГМУ "

Изучена экспрессия рецепторов к стероидным гормонам, ферментного комплекса ароматазы и маркеров пролиферации в злокачественно измененном эндометрии до и после лечения ингибитором ароматазы третьего поколения анастрозолом применявшимся в качестве неоадъювантой терапии до хирургического этапа лечения рака эндометрия. Анастрозол подавляет сверхэкспрессию ароматазы в малигнизированном эндометрии, а также обладает выраженным антипролиферативным эффектом. Результаты показывают, что использование ингибиторов ароматазы третьего поколения для лечения рецидивов рака эндометрия является перспективным.

Ключевые слова: эндометрий, ингибиторы ароматазы, стероидная рецепция, пролиферативная активность.

SUMMARY

Д. S. Lisyanskaya, G. M. Manikhas, N. I. Tapilskaya, K.. V. Fedosenko, E. P. Fadeeva, G. A. Raskin

Anti-tumor effect of aromatase inhibitor anastrosole on endometrium in patients receiving the medicine as a neoadjuvant therapy for endometrium cancer

The authors studied receptor expression to steroid hormones, enzyme complex of aromatase, and proliferation markers in cancer-affected endometrium before and after treatment with aromatase inhibitor of the third generation (anastrosole) used as a neoadjuvant therapy before surgery for endometrium cancer. Anastrozole inhibits aromatase hyperexpression in cancer-affected endometrium and has significant anti-proliferative effect. The results show good prospects for the third generation aromatase to be used for treatment of endometrium cancer recurrences.

Key words: endometrium, aromatase inhibitors, steroid reception, proliferation activity.

© Г. М. Манихас, А. А. Аль-Негми, 2010 г. УДК 616.34-006.6-08

Г. М. Манихас, А. А. Аль-Негми

ПЕРЕНОСИМОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИМИОТЕРАПИИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

Кафедра онкологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова; Городской клинический онкологический диспансер, Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ

Колоректальный рак (КРР) - вторая по частоте причина смерти от онкологических заболеваний [1]. Комбинированная химиотерапия с фторпиримиди-нами в сочетании с новыми препаратами, такими как оксалиплатин, иринотекан, расширила возможности химиотерапии метастатического КРР в первой и последующих линиях [2, 4, 10]. Несмотря на применение эффективных вышеуказанных комбинаций, прогрессирование заболевания остается большой проблемой. Таргетные препараты обладают иным механизмом противоопухолевого действия. Их

включение в лекарственную терапию метастатического КРР увеличило показатели медианы общей выживаемости до 2 лет [3]. Бевацизумаб - рекомби-нантное гуманизированное моноклональное антитело к фактору роста эндотелия (УБОР) - предотвращает взаимодействие УБОР с рецепторами эндоте-лиальных клеток и, таким образом, блокирует опосредованный рецептором УБОР путь передачи сигналов, следовательно, и биологические эффекты УБОР [3, 12]. Рандомизированные исследования по добавлению бевацизумаба к химиотерапии больных колоректальным раком продемонстрировали увеличение частоты общего ответа и удлинение времени до прогрессирования, а также удовлетворительную переносимость [6, 7, 9, 11]. Осложнениями, характерными для бевацизумаба, могут быть артериальная гипертензия, кровотечения и протеинурия [5, 8]. Развитие тромбоэмболии, инсультов и сердечных приступов наблюдалось редко [5].

Цель исследования: изучение частоты и степени выраженности побочных токсических эффектов различных схем химиотерапии КРР в режимах первой линии при их комбинации с бевацизума-бом для улучшения отдаленных результатов лечения.

УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ СПбГМУ ИМ. АКАД. И. П. ПАВЛОВА • ТОМ XVII • N03 • 2010

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данная работа основана на анализе данных пациентов с гистологически верифицированным колорек-тальным раком поздних стадий, в том числе метастатическим, получавших химиотерапию в Санкт-Петербургском городском клиническом онкологическом диспансере. Эффективность лечения оценивали по критериям Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) в соответствии с рекомендациями ВОЗ (A. Miller et al., 1981). Токсичность лечения и степень выраженности побочных эффектов определяли по критериям токсичности Common Toxicity Criteria (NCIC-CTC9, версия 3). Проведено изучение эффективности и токсичности основных стандартных схем химиотерапии в комбинации с бевацизумабом и без него при лечении пациентов колоректальным раком. Произведена оценка переносимости следующих схем химиотерапии: группа 1 - FOLFOX4 + бевацизумаб (5 мг/кг): окса-липлатин 85 мг/м2 в первый день совместно с ЛВ 200 мг/м2, в/в в течение 2 ч с последующим болюсом 5-ФУ 400 мг/м2 и 22-часовой инфузией 5-ФУ 600 мг/м2 в 1-й и 2-й день с интервалом 14 дней, или XELOX + бевацизумаб (7,5 мг/кг): оксалиплатин 130 мг/м2 в 1-й день, капецитабин 2000 мг/м2/сут. в 1-14-й с интервалом 3 нед.; группа 2 - FOLFIRI + бевацизумаб (5 мг/кг): иринотекан 180 мг/м2, 2-часовая инфузия в 1-й день, ЛВ 200 мг/м2 в/в в течение 2 ч с последующим болюсом 5-ФУ 400 мг/м2 и 22-часовой инфузией 5-ФУ 600 мг/м2 в 1-й и 2-й день с интервалом 14 дней; группа 3 - монохимиотерапия + бевацизумаб (5 мг/кг): 5-ФУ по схеме De Gramont: ЛВ 200 мг/м2 в/в в течение 2 ч с последующим болюсом 400 мг/м2 и 22-часовой инфузией 5-ФУ 600 мг/м2 в 1-й и 2-й день с интервалом 14 дней, или монохимиотерапия капецитабпином 2500 мг/м2/сут. в 1-14-й дни с интервалом 3 нед. + бевацизумаб (7,5 мг/кг); группа 4 - FOLFOX4, XELOX или FOLFIRI по вышеуказанным схемам без бевацизумаба. Бевацизумаб был назначен внутривенно инфузионно в течение 30-90 минут в первый день цикла непосредственно перед химио-

терапией. Также произведена оценка отдаленных результатов лечения в виде изучения времени до прогрес-сирования заболевания пациентов трех групп лечения. Данное исследование включало 138 больных метастатическим колоректальным раком. Медиана наблюдения больных составила 20,5 месяца (2-30 месяцев). Средний возраст больных составил 58 лет (24-84). Пациенты группы 1 (48 пациентов) получали в среднем 8 циклов (2-17), пациенты группы 2 (19 пациентов) получали в среднем 8, 1 (2-14), пациенты группы 3 (29 пациентов) -в среднем 7 циклов (3-16) и пациенты группы 4 (42 пациента) - в среднем 6,4 цикла (3-12).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В таблице продемонстрированы частота и степени тяжести основных побочных эффектов лечения. Как видно из данных таблицы, не выявлено существенной разницы в частоте развития этих осложнений у пациентов с бевацизумабом и без него. Таким образом, бевацизумаб не увеличивает частоту и степень тяжести побочных эффектов химиотерапии. Среди беваци-зумабспецифических осложнений артериальная гипер-тензия встречалась наиболее часто. Артериальная ги-пертензия всех степеней тяжести зарегистрировалась у больных 1, 2 и 3 групп с бевацизумабом в 19, 5 и 27 % случаев соответственно. В основном наблюдалась артериальная гипертензия I и II степени. Артериальная гипертензия III степени зарегистрировалась только у одного больного с бевацизумабом. В контрольной группе пациентов без бевацизумаба артериальная ги-пертензия встречалась у 10 % пациентов. Тяжелая артериальная гипертензия III и IV степени не наблюдалась у пациентов данной группы. Таким образом, можно говорить о наличии тенденции к увеличению частоты и степени тяжести артериальной гипертензии у пациентов с бевацизумабом (р>0,05). Артериальная гипер-тензия, связанная с лечением бевацизумабом, купировалась приемом пероральных антигипертензивных

Осложнения химиотерапии в зависимости от группы лечения

Осложнение Группа больных

1 2 3 4 р

Степень токсичности, % I II ст. III IV ст. I II ст. III IV ст. I II ст. III IV ст. I II ст. III IV ст.

Слабость 79 0 68 0 72 2 73 0 >0,05

Анемия 62 4 78 0 65 0 69 2 0,05

Нейтропения 54 20 47 21 13 6 50 21 0,008

Тромбоцитопения 45 4 47 0 31 0 47 2 >0,05

Тошнота 54 8 63 5 21 0 57 7 0,001

Рвота 37 8 15 5 17 0 28 7 0,03

Мукозиты 14 4 42 0 3 0 26 2 0,005

Диарея 18 2 26 10 17 0 23 4 >0,05

Ладонно-подошвенный 8 2 5 0 31 13 10 0 0,002

синдром

Нейропатия 23 12 5 0 3 0 11 5 0,001

Гипертензия 19 2 5 0 27 0 10 0 >0,05

Кровотечение 4 0 10 0 6 0 2 0 >0,05

ОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫ

средств, что позволяло продолжение лечения пациентов. Кровотечение наблюдалось у пациентов 1, 2 и 3 групп с бевацизумабом относительно чаще, чем у пациентов контрольной группы (в 4, 10 и 6 % против 2 % случаев соответственно). В основном встречались носовые кровотечения и из органов желудочно-кишечного тракта и были исключительно I и II степени тяжести. В контрольной группе пациентов без бевацизума-ба кровотечение наблюдалось только у одного пациента (2 %), что свидетельствует о тенденции к увеличению частоты развития кровотечения на фоне лечения бевацизумабом (р>0,05). Токсичность проводимой терапии V степени не была зарегистрирована среди всех пациентов.

Анализ выживаемости выявил разницу в 2 месяца в медиане времени до прогрессирования, где последняя составила 11 месяцев у пациентов с комбинированной химиотерапией с бевацизумабом и 9 месяцев у пациентов контрольной группой без бевацизумаба (р=0,04).

Таким образом, сочетание ингибитора неоангиоге-неза бевацизумаба с химиотерапией первой линии существенно не влияет на частоту и степень тяжести побочных эффектов стандартной химиотерапии. Добавление бевацизумаба к стандартной химиотерапии улучшает результаты лечения больных метастатическим колоректальным раком, увеличивая медиану времени до прогрессирования пациентов до 11 месяцев. Бевацизумаб может быть рекомендован для использования при лечении данной группы пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аксель, Е. М. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований / Е. М. Аксель, М. И. Давыдов // Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2006 г. - М. : РОНЦ им. Н. Н. Блохина, 2008. - С. 53-54.

2. de Gramont, A. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer / A. de Gramont [et al] // J. Clin. Oncol. - 2000. - № 18. - Р. 2938-2947, 2000

3. Van Cutsem, E. Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer : the BEAT study / E. Van Cutsem [et al] // Annals of Oncology Ann. Oncol. - 2009. - № 20 (11). -Р. 1842-1847.

4. Ferrara, N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor / N. Ferrara // J. Mol. Med. - 1999. -№ 77. - Р. 527-543.

5. Giacchetti, S. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer / S. Giacchetti [et al] // J. Clin. Oncol. - 2000. - № 18. - Р. 136-147.

6. Helen, X. Phase II Multicenter Trial of Bevacizumab Plus Fluorouracil and Leucovorin in Patients With Advanced Refractory Colorectal Cancer : An NCI Treatment Referral Center Trial TRC-0301 / X. Helen [et al] // Journal of Clinical Oncology. - 2006. -Vol. 24. - № 21. - Р. 3354-3360.

7. Hurwitz, H. Bevacizumab (a monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor) prolongs survival in first-line colorectal (CRC) : Results of a phase III trial of bevacizumab in combination

with bolus IFL (irinotecan, 5-flurouracil, leucovorin) as first-line therapy in subjects with metastatic CRC / H. Hurwitz [et al] // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2003. - № 21.

8. Hurwitz, H. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer / H. Hurwitz [et al] // N. Engl. J. Med. - 2004. - № 350. - Р. 2335-2342.

9. Kabbinavar, F. F. Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer : Results of a randomized phase II trial / F. F. Kabbinavar [et al] // J. Clin. Oncol. - 2005. - № 23 (16). - Р. 3697-3705.

10. Kabbinavar, F. Phase II, randomized trial comparing beva-cizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer / F. Kabbinavar [et al] // J. Clin. Oncol. - 2003. - № 21. - Р. 60-65.

11. Kohne, C. H. Phase III study of weekly high-dose infusional fluorouracil plus folinic acid with or without irinotecan in patients with metastatic colorectal cancer : European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Group Study 40986 / C. H. Kohne [et al] // J. Clin. Oncol. - 2005. - № 23. -Р. 4856-4865.

12. Leonard, B. Bevacizumab in Combination With Oxaliplatin-Based Chemotherapy As First-Line Therapy in Metastatic Colorectal Cancer : A Randomized Phase III Study / B. Leonard Saltz [et al] // Journal of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26. - № 12. - Р. 213-219.

13. Presta, L. G. Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders / L. G. Presta // Сancer Res. - 1997. - № 57. -Р. 4593-4599.

РЕЗЮМЕ

Г. М. Манихас, А. А. Аль-Негми

Переносимость и эффективность химиотерапии колорек-тального рака

Колоректальный рак - вторая по частоте причина смерти от онкологических заболеваний. Добавление к цитостатикам ингибитора неоангиогенеза бевацизумаба увеличивает продолжительность жизни больных метастатическим колоректальным раком, не получавших ранее лечения. Данная работа включила 138 пациентов нерезектабельным или метастатическим колорек-тальным раком, получавших химиотерапию с бевацизумабом и без него. При добавлении бевацизумаба к химиотерапии первой линии улучшается медиана времени до прогрессирования при хорошей переносимости. Бевацизумаб может быть рекомендован для использования в клинической практике.

Ключевые слова: колоректальный рак, химиотерапия, бевацизумаб, фактор роста эндотелия.

SUMMARY

G. M. Manikhas, A. A. Al-Nehmi

Safety and efficacy of chemotherapy in colorectal cancer

Colorectal cancer is the second most common cause of lethal issue in oncologic pathology. Addition of antiangiogenesis drug -bevacizumab to the cytostatic chemotherapy in colorectal cancer improves the survival of patients who had not been treated with this medicine. Our study included 138 patients with metastatic colorectal cancer on chemotherapy with and without bevacizumab. Addition of bevacizumab to the first line chemotherapy improves progression free survival and is well tolerated. Bevacizumab can be recommended for routine clinical practice.

Key words: colorectal cancer, chemotherapy, bevacizumab, vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A).