НОВЫЕ СОКРИСТАЛЛЫ АГОМЕЛАТИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ИХ СОДЕРЖАТ
NOVEL COCRYSTALS OF AGOMELATINE, SYNTHESIS METHOD THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME

Настоящее изобретение относится к новым сокристаллам агомелатина, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамиду формулы (I):
к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат.
Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, обладает ценными фармакологическими свойствами.
2С
В действительности, он имеет двойные характеристики, являясь, с одной стороны, агонистом рецепторами мелатонинэргической системы и, с другой стороны, антагонистом 5-НТ рецептора. Эти свойства определяют его активность в центральной нервной системе и, более специфически, для лечения большой депрессии, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомляемости вследствие нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения.
Агомелатин, его приготовление и его применение в терапии было описано в Европейской патентной заявке ЕР 0447285.
Учитывая фармацевтическую ценность этого соединения, было проведено большое число исследовательских работ, что сделало возможным выделить различные полиморфные формы, обладающие различными преимуществами, в особенности относительно чистоты, стабильности, воспроизводимости и характеристик приготовления в виде лекарственных средств и др., что предоставило возможность хранить в течение продолжительного периода без особых условий относительно температуры, освещенности, влажности или уровней кислорода.
Кроме того, как и для любого активного компонента, предназначенного для введения людям, чрезвычайно важным является способность контролировать его скорость растворения для того, чтобы способствовать быстрой или, наоборот, медленной диффузии.
Заявителем сейчас были разработаны новые сокристаллы агомелатина, которые предоставляют возможность модифицировать скорость растворения активного компонента. Сокристаллы в соответствии с изобретением имеют скорость растворения, которая ускорена или замедлена по сравнению с формой, доступной на рынке, которая описана в патентной заявке ЕР 1564202 и продается на рынке под торговой маркой Valdoxan. Эти новые сокристаллы, имеющие профиль растворения, следовательно, предоставляют возможность разрабатывать новые препараты, подходящие для желательного применения.
Сокристалл представляет собой кристаллический комплекс, состоящий по меньшей мере из двух нейтральных молекул, связанных вместе в кристаллической решетке посредством нековалентных взаимодействий. Основное отличие между сольватами и сокристаллами относится к физическому состоянию чистых компонентов: если один из компонентов представляет собой жидкость при температуре окружающей среды, то молекулярный комплекс представляет собой сольват; если все компоненты являются твердыми при температуре окружающей среды, то комплекс обозначается термином "сокристалл". Основным отличием между сольватом и сокристаллом является значительно большая стабильность сокристалла по сравнению с сольватом. Сокристалл характеризуется посредством способа, с помощью которого его получали, и посредством упорядоченной трехмерной структуры, которая показана, например, с помощью диаграммы дифракции рентгеновских лучей. Не представляется возможным знать заранее, будут ли два данных компонента способны образовывать сокристалл, имеющий конкретную трехмерную структуру, или будут только приводить к наложению двух порошков. Эта конкретная трехмерная структура непосредственно связана со скорость растворения структурной единицы, образованной таким образом.
Изобретение относится более специфически к новым сокристаллам, образованным агомелатином, с одной стороны, и органической кислотой, с другой стороны. Сокристаллы в соответствии с изобретением содержат органические кислоты, которые находятся в твердом состоянии при температуре окружающей среды.
Органические кислоты в соответствии с изобретением являются линейными или разветвленными кислотами, содержащими от 2 до 10 атомов углерода. Они имеют одну или несколько СООН кислотных функциональных групп и, более предпочтительно, одну, две или три кислотные функциональные группы. Они также могут иметь дополнительно к их кислотной(ым) функциональной(ым) группе(ам) одну или несколько кетоновых функциональных групп, одну или несколько гидрокси функциональных групп и/или одну или несколько ненасыщенных связей.
Из органических кислот, которые являются компонентами сокристаллов в соответствии с изобретением, могут быть упомянуты в качестве примера и без каких-либо ограничений пара-оксибензойная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, галловая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, глутаровая кислота, гликолевая кислота, кетоглутаровая кислота и др.
Пропорция органической кислоты, используемая по отношению к агомелатину, изменяется от 0,25 до 4 молярных эквивалента, предпочтительно от 0,5 до 2 молярных эквивалента.
Более специфически, изобретение относится к следующим сокристаллам: агомелатин/пара-оксибензойная кислота (2/1) и (1/2); агомелатин/лимонная кислота (1/1); агомелатин/щавелевая кислота (2/1); агомелатин/галловая кислота (2/1); агомелатин/малеиновая кислота (1/1); агомелатин/малоновая кислота (1/1); агомелатин/глутаровая кислота (1/1); агомелатин/гликолевая кислота (1/1); агомелатин/кетоглутаровая кислота (1/1).
Изобретение также относится к способу получения сокристаллов агомелатина и органические кислоты, где:
- два компонента смешивают в органическом растворителе в желательных пропорциях (1 эквивалент агомелатина на 0,25 - 4 молярных эквивалента органической кислоты);
- полученный раствор перемешивают и необязательно нагревают при температуре, не превышающей точку кипения выбранного растворителя;
- смесь охлаждают при перемешивании, и сокристалл осаждается естественно или осаждается после поглощения во втором растворителе;
- полученный осадок отфильтруют и высушивают.
В способе в соответствии с изобретением используемый растворитель представляет собой предпочтительно спирт, такой как, например, метанол или трет-бутанол, простой эфир, такой как, например, диизопропиловый эфир или метил трет-бутиловый эфир; или ароматический углеводород, такой как, например, толуол. Когда используется второй растворитель для содействия осаждению сокристалла, то благоприятно выбирают бензонитрил.
Альтернативный способ включает совместное измельчение два компонента сокристалла. Совместное измельчение предпочтительно осуществляют в стальном контейнере. Вариант этого способа включает добавление органического растворителя при измельчении; в этом случае полученный сокристалл после этого высушивают. Из используемых растворителей могут быть упомянуты, более специфически, спирты, такие как, например, этанол, или простые эфиры, такие как, например, диизопропиловый эфир.
Измельчение благоприятно осуществляют с использованием неокисляющихся шариков. Измельчение осуществляют с использованием вибраций, предпочтительно вибраций, имеющих частоту в интервале 20-30 Гц. Вибрации применяют в течение периода, который может находиться в интервале от 15 минут до 3 часов.
Другой альтернативный способ включает смешивание двух растворов, содержащих каждый из компонентов, и быстрое замораживание полученной смеси при очень низкой температуре, и затем при такой же низкой температуре высушивание таким образом полученного сокристалла. Два компонента благоприятно смешивают в органическом или водно-органическом растворителе. Замораживание и высушивание осуществляют предпочтительно в интервале от -40°C до -60°C и более предпочтительно при -40°C.
Другой благоприятный способ в соответствии с изобретением включает смешивание порошки агомелатина и указанной кислоты в смесителе и затем экструдирование путем экструзии в двухшнековых смесителях без матрицы для получения твердого гранулированного продукта непосредственно на выходе экструдера. Предпочтительно используемый профиль винта представляет собой высокосрезающий профиль, необязательно с использованием смешивания элементов, что предоставляет возможность улучшения контакта поверхностей между двумя компонентами. L/D параметр винта может изменяться от 10 до 40 и скорость вращения от 10 до 200 оборотов в минуту. Используемая температура изменяется от 40 до 100°C.
В процессах приготовления сокристаллов в соответствии с изобретением можно использовать соединение формулы (I), которое получено с помощью любого способа, в особенности с помощью способа, описанного в ЕР 1564202.
Сокристаллы в соответствии с изобретением проявляют свойства, которые являются чрезвычайно ценными относительно стабильности и растворения - двух существенных параметров в фармацевтической промышленности. Растворение активных компонентов является важной характеристикой, которая может определять скорость их абсорбции в организме человека. Это является важной стадией в процессе высвобождения, который оказывает значительное воздействие на активность лекарственного средства. В действительности, для прохождения через биологические мембраны или для поглощения активный компонент должен диспергироваться в молекулярном состоянии в водной среде (другими словами, раствориться) в участке абсорбции. Скорость растворения активного компонента регулируется его физико-химическими характеристиками, а также условиями абсорбционной среды. Следовательно, является важным иметь в распоряжении формы, обладающие модифицированной скоростью растворения активного компонента, что предоставляет возможность получать более или менее быстрое растворение активного компонента в соответствии с желательным применением: форму, имеющую улучшенное растворение для применения в лекарственных препаратах с быстрым высвобождением, и форму, имеющую менее быстрое растворение для применения в лекарственных препаратах с пролонгированным или с отсроченным высвобождением. Сокристаллы в соответствии с изобретением отвечают этому требованию, поскольку является возможным модифицировать скорость растворения агомелатина и способствовать или замедлять его растворение вплоть до 2 раз относительно формы, которая в настоящее время продается в фармацевтическом продукте Valdoxan. Более предпочтительно сокристаллы в соответствии с изобретением предоставляют возможность модифицировать скорость растворения активного компонента по сравнению со скоростью растворения формы, которая в настоящее время продается в фармацевтическом продукте Valdoxan по меньшей мере на 25% в нейтральных (рН 6,8) или кислотных (0,01 н. HCl) условиях. Следовательно, представляется возможным использовать сокристаллы в соответствии с изобретением для разработки фармацевтических форм с быстрым высвобождением, в которых скорость растворения улучшена относительно формы, доступной в настоящее время на рынке, а также форм с отсроченным высвобождением, в которых скорость растворения замедлена.
Фармацевтические формы, содержащие сокристаллы в соответствии с изобретением, будут использоваться в связи с их активностью по отношению к центральной нервной системе и микроциркуляции, для лечения стресса, нарушений сна, тревожных расстройств и в особенности генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств настроения и в особенности биполярных расстройств, большой депрессии, сезонных аффективных расстройств, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомляемости вследствие нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, приступов паники, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения, бессонницы, боли, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, и также при нарушениях мозгового кровообращения. В другой области активности представляется возможным использовать сокристаллы в соответствии с изобретением при нарушении половых функций, в качестве ингибиторов овуляции и иммуномодуляторов и для лечения злокачественных новообразований.
Сокристаллы в соответствии с изобретением предпочтительно будут использоваться для лечения большой депрессии, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, тревожных расстройств, расстройств настроения, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомляемости вследствие нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента сокристалл в соответствии с изобретением совместно с одним или несколькими подходящими, инертными, нетоксичными наполнителями. Из фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты, более специфически, композиции, которые пригодны для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, гранулы, подъязычные таблетки, капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, препараты для инъекций, суспензии для питья и жевательные резинки.
Пригодная дозировка может изменяться в соответствии с природой и тяжестью нарушения, путем введения и возраста и веса пациента. Дозировка изменяется от 0,1 мг до 1 г агомелатина в сутки на одно или несколько введений.
Примеры, представленные ниже, иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают.
Пример 1: Сокристалл агомелатина/лимонной кислоты (1/1)
Процедура А
3 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 2,6 г лимонной кислоты вносили в колбу объемом 100 мл. Добавляли 30 мл МеОН и раствор перемешивали в течение 20 часов при температуре окружающей среды. После упаривания насухо полученную белую смолу ресуспендировали в 30 мл бензонитрила, который добавляли порциями по 3 мл. Полученную суспензию перемешивали до тех, пока не завершалось превращение смолы в кристаллы. После фильтрования и промывания с помощью 20 мл бензонитрила полученное твердое вещество высушивали в вакууме при температуре окружающей среды. Характеризовали с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):
2-Тета (°) эксп.
d (Å) эксп.
Интенсивность (%)
5,2156
16,94412
68,95
10,4436
8,47079
6,74
11,6034
7,62656
14,07
12,2434
7,2293
30,56
12,4588
7,10477
10,78
13,7638
6,43394
15,73
15,4174
5,74741
16,17
15,5925
5,68326
19,78
17,0703
5,19444
100
17,7473
4,99777
16,62
19,3834
4,57946
94,32
19,7762
4,48938
17,46
20,6894
4,29325
36,51
20,9759
4,23524
16,96
21,8985
4,05886
28,16
22,8106
3,89859
41,15
23,1664
3,83951
10,48
24,0776
3,69623
18,91
24,2435
3,6713
7,06
24,7742
3,59385
13,06
25,0152
3,55977
6,18
25,2672
3,52484
13,34
25,581
3,48231
5,37
26,3081
3,38769
16,92
26,5266
3,36028
17,15
27,0632
3,29486
6,91
27,2996
3,26687
30,63
27,8968
3,19827
8,39
28,7066
3,10986
7,1
29,6523
3,0128
9,86
31,4888
2,84116
17,44
34,4996
2,59979
5,96
35,0074
2,56324
5,71
Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 5,21°, 12,24°, 17,07°, 19,38°, 20,69°, 21,90°, 22,81°, 27,30°.
Точка плавления: 126-129°C
Процедура В
316,59 г агомелатина и 250 г моногидрата лимонной кислоты смешивали в смесителе типа Turbula в течение 10 минут. После этого смесь экструдировали путем экструзии в двухшнековых смесителях без матрицы для получения твердого гранулированного продукта непосредственно на выходе экструдера. Профиль винта с большим усилием сдвига использовали совместно с составными элементами смеси для улучшения контакта поверхностей между двумя компонентами. Используемый L/D параметр винта составлял 19. Скорость вращения винтов составляла 50 оборотов в минуту для скорости загрузки, измеренной при 300 г/г. Температура экструзии составляла 55°C. Полученный сокристалл характеризовали с помощью его диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, которая является аналогичной полученной с помощью Процедуры А.
Пример 2; Сокристалл агомелатина/галловой кислоты (2/1)
Раствор 300,6 мг N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида в 15 мл трет-бутанола медленно добавляли к раствору 106 мг галловой кислоты в 35 мл воды в колбе объемом 250 мл. Смесь перемешивали в течение 10 минут и затем раствор замораживали до -40°C и высушивали при этой же температуре в течение 2 дней для получения указанного в заглавии продукта, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):
2-Тета (°) эксп.
d (Å) эксп.
Интенсивность (%)
7,4888
11,8051
13,8
9,9347
8,90352
14,42
12,456
7,10638
9,11
12,7479
6,9443
14,08
14,0965
6,28286
5,63
14,4701
6,12146
20,24
16,7302
5,29926
14,01
16,829
5,26837
13,25
17,6782
5,01714
100
19,8178
4,48005
27,73
21,2441
4,18238
14,42
21,8521
4,06737
7,02
22,3357
3,98038
39,37
23,2889
3,81958
10,11
23,9313
3,71848
64,55
24,3882
3,64985
17,32
25,1812
3,53668
5,33
27,5931
3,23278
5,39
29,6861
3,00945
7,02
30,7722
2,90566
7,71
Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 14,47°, 17,68°, 19,82°, 22,33°, 23,93°.
Точка плавления: 108-110°C
Пример 3: Сокристалл агомелатина/малеиновой кислоты (1/1)
1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 482 мг малеиновой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 60 минут, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):
2-Тета (°) эксп.
d (Å) эксп.
Интенсивность (%)
8,5443
10,34036
13,27
11,3006
7,82375
41,61
15,4031
5,74794
37,77
15.5752
5,68481
5,97
17,1135
5,17711
17,72
17,2840
5,12642
21,02
17,5446
5,05086
5,98
17,9818
4,92905
13,71
18,7041
4,74029
17,45
21,7442
4,08392
11,17
22,8692
3,88551
10,99
23,9084
3,71893
19,53
24,2950
3,66062
100
25,4494
3,49712
19,43
26,1055
3,4107
5,75
26,2070
3,39772
17,23
26,4841
3,36279
5,79
27,2254
3,27288
9,35
30,0238
2,9739
6,06
30,2591
2,95131
8,82
Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 11,30°, 15,40°, 17,28°, 24,29°.
Точка плавления: 73-75°C
Пример 4: Сокристалл агомелатина/малоновой кислоты (1/1)
Раствор 300 мг N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида в 15 мл трет-бутанола медленно добавляли к раствору 129 мг малоновой кислоты в 35 мл воды в колбе объемом 250 мл. Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем раствор замораживали до -40°C и высушивали при этой же температуре в течение 2 дней для получения указанного в заглавии продукта, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):
2-Тета (°) эксп.
d (Å) эксп.
Интенсивность (%)
7,8661
11,23971
16,84
10,4713
8,44846
46,94
11,9502
7,406
45,62
12,7824
6,92563
9,99
14,7848
5,99187
21,65
15,3432
5,77504
19,95
16,0487
5,52273
100
16,7983
5,27793
11,99
16,9715
5,22445
13,9
17,1267
5,17745
9,19
21,0784
4,21489
9,77
22,3247
3,98233
23,32
24,0567
3,69939
6,29
24,5022
3,63313
56,82
25,0477
3,55523
23,07
25,2424
3,52825
40,38
25,7892
3,45467
10,44
26,7244
3,33585
7,17
27,3793
3,25753
20,44
27,9097
3,19682
26,63
29,4500
3,03304
10,41
34,0469
2,63332
5,16
Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 10,47°, 11,95°, 14,78°, 16,05°, 22,32°, 24,50°, 25,05°, 25,24°, 27,38°, 27,91°.
Точка плавления: 67-68°C
Пример 5: Сокристалл агомелатина/пара-оксибензойной кислоты (2/1)
1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 283,8 мг пара-оксибензойной кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Добавляли 200 мкл изопропилового эфира. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 60 минут, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):
2-Тета (°) эксп.
d (Å) эксп.
Интенсивность (%)
10,6835
8,28111
11,39
11,9471
7,40793
8,16
12,0698
7,33288
12,04
13,1596
6,72799
22,29
14,6189
6,05948
6,29
14,7754
5,99567
11,14
14,907
5,94301
43,41
15,1499
5,84827
14,08
16,7697
5,28686
7,17
17,08
5,19149
8,17
17,2378
5,14433
10,12
17,3731
5,10456
20,24
17,5783
5,04543
16,57
18,3905
4,82442
24,81
18,7565
4,73108
11,19
18,9282
4,68855
23,85
19,0366
4,6621
21,45
19,4137
4,57238
8,15
19.6471
4,5186
20,4
19,9637
4,44765
20,12
20,1044
4,41683
19,09
20,2539
4,38456
20,62
20,9205
4,24635
10,62
21,491
4,13489
100
21,7733
4,08191
91,9
22,2831
3,98966
7,75
23,7997
3,73875
12,32
23,9912
3,70935
8,36
24,2112
3,67614
6,78
24,6151
3,61672
17,26
24,9976
3,56224
22,13
26,5573
3,35646
4,98
26,7447
3,33337
5,85
27,5321
3,2398
12,36
29,4497
3,03306
12,87
Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 13,16°, 14,91°, 17,37°, 18,39°, 18,93°, 19,04°, 19,65°, 19,96°, 20,25°, 21,49°, 25,00°.
Точка плавления: 93-95°C
Пример 6: Сокристалл агомелатина/пара-оксибензойной кислоты (1/2)
1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 1,14 г пара-оксибензойной кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл совместно с 250 мкл диизопропилового эфира. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 120 минут, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):
2-Тета (°) эксп.
d (Å) эксп.
Интенсивность (%)
6,9836
12,65784
17,63
8,4549
10,45823
6,16
9,4969
9,31293
34,61
12,2797
7,208
38,63
12,9651
6,82845
14,3
13,1503
6,7327
7,88
13,7866
6,42337
7,33
13,9951
6,32814
27,1
15,7604
5,62307
52,5
16,1791
5,4785
32,32
16,6241
5,33282
51,26
17,5572
5,05145
39,19
18,1485
4,8882
54,91
18,3819
4,82664
17,31
19,3253
4,5931
17,44
19,4415
4,56592
17,76
19,7593
4,49317
51,9
19,959
4,44867
42,09
21,0028
4,22989
45,52
21,2989
4,17175
20,42
22,0032
4,03979
60,83
22,6859
3,91973
11,33
22,9715
3,87164
20,19
23,5476
3,77821
39,55
23,7609
3,74477
93,42
24,4422
3,64191
32,21
25,3271
3,51664
19,07
25,5471
3,48685
14,62
26,0938
3,41502
100
26,8242
3,32367
21,88
26,9813
3,30467
16,4
27,9183
3,19586
6,85
28,4188
3,1407
27,49
28,7129
3,1092
30,36
29,276
3,05067
5,22
29,8536
2,99295
28,73
30,7825
2,90472
6,33
34,5702
2,59464
5,06
Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 9,50°, 12,28°, 14,00°, 15,76°, 16,18°, 16,62°, 17,56°, 18,15°, 19,96°, 21,00°, 21,30°, 22,00°, 22,97°, 23,55°, 23,76°, 24,44°, 26,09°, 26,82°, 28,42°, 28,71°, 29,85°.
Точка плавления: 116-118°C
Пример 7: Сокристалл агомелатина/щавелевой кислоты (2/1)
1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 185,5 мг щавелевой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 15 минут, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):
2-Тета (°) эксп.
d (Å) эксп.
Интенсивность (%)
8,7632
10,09092
8,8
12,4791
7,09329
100
13,8057
6,41451
28,18
14,0254
6,31452
63,44
14,2244
6,22663
31,66
15,302
5,79047
61,34
15,4283
5,74335
27,34
17,6112
5,03608
83,89
17,8165
4,97852
55,54
19,6373
4,52082
57,35
19,7701
4,49075
45,05
21,533
4,12692
37,04
21,7182
4,08876
64,35
21,7902
4,07878
58,69
21,9725
4,04535
62,54
24,2928
3,66397
16,29
24,9548
3,56825
55,55
25,3868
3,50851
45,81
26,4367
3,3715
11,92
26,7285
3,33536
6,99
27,3623
3,25682
24,66
27,4684
3,24718
36,5
27,8038
3,20876
12,84
29,2866
3,04959
26,14
29,768
3,00136
26,04
30,8738
2,89633
5,28
31,2434
2,86291
8,55
31,853
2,8095
5,8
Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 12,48°, 13,80°, 14,02°, 14,22°, 15,30°, 15,43°, 17,61°, 17,82°, 19,64°, 19,77°, 21,53°, 21,72°, 21,79°, 21,97°, 24,95°, 25,39°, 27,36°, 27,47°, 29,29°, 29,77°.
Точка плавления: 112,5-114,5°C
Пример 8: Сокристалл агомелатина/глутаровой кислоты (1/1)
1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 555 мг глутаровой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 60 минут, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):
2-Тета (°) эксп.
d (Å) эксп.
Интенсивность (%)
9,5919
9,22091
22,85
10,3486
8,5483
28,18
11,9618
7,39882
23,63
13,0927
6,76218
8,08
13,7395
6,44526
5,45
14,7283
6,0147
8,81
16,4376
5,39291
13,05
16,9847
5,2204
10,58
17,493
5,06987
10,05
17,6723
5,01881
6,83
18,6123
4,76741
17,35
18,9534
4,68238
15,44
19,9041
4,46083
16,48
20,5662
4,31869
20,46
21,6468
4,10548
38,05
21,9751
4,04488
5,01
22,0881
4,02444
5,94
23,3395
3,81143
100
23,7133
3,75217
6,65
24,0288
3,70362
5,71
24,6109
3,61733
5,25
25,0027
3,56152
6,82
25,863
3,44497
8,04
27,6684
3,22415
17,51
29,1279
3,06584
4,97
Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 9,59°, 10,35°, 11,96°, 20,57°, 21,65°, 23,34°.
Точка плавления: 74-75°C
Пример 9: Сокристалл агомелатина/кетоглутаровой кислоты (1/1)
1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 600 мг кетоглутаровой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл совместно с 500 мкл этанола. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 15 минут, получая, после высушивания в течение ночи при 40°C указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):
2-Тета (°) эксп.
d (Å) эксп.
Интенсивность (%)
5,2391
16,86816
18,25
6,1796
14,30283
7,39
9,6513
9,16426
12,13
10,4827
8,43926
8,6
14,2638
6,20954
5
15,3616
5,76815
45,63
16,3452
5,41872
43,96
16,5381
5,35593
59,36
17,0478
5,20123
6,44
18,3191
4,84305
8,1
19,2396
4,61337
21,8
20,5617
4,31961
7,64
21,036
4,22329
12,12
21,3726
4,15752
7,66
23,57
3,77466
36,07
23,9026
3,7229
24,64
24,4145
3,64597
100
26,4474
3,37016
6,58
29,1314
3,06548
6,73
37,1969
2,41723
5,98
Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 15,36°, 16,34°, 16,54°, 19,24°, 23,57°, 23,90°, 24,41°.
Точка плавления: 94-96°C
Пример 10: Сокристалл агомелатина/гликолевой кислоты (1/1)
1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 319 мг гликолевой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 15 минут, получая после высушивания в течение ночи при 40°C указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):
2-Тета (°) эксп.
d (Å) эксп.
Интенсивность (%)
10,2906
8,59638
45,79
13,9365
6,35459
5,32
14,1139
6,27513
31,57
14,2265
6,22572
24,57
14,3625
6,16708
11,84
17,9846
4,93237
90,49
18,617
4,76622
10,66
18,8288
4,71308
89,79
19,19
4,62519
9,61
19,5137
4,54918
30,43
19,941
4,45266
6,52
20,6101
4,30959
66,27
20,9906
4,23232
8,23
22,8209
3,89685
6,31
23,6248
3,76604
5,61
23,9623
3,71375
26,41
24,2171
3,67524
17,2
24,3906
3,64949
100
26,4458
3,37037
27,5
28,1154
3,1739
29,75
28,4808
3,134
5,71
28,6849
3,11217
6,41
28,9288
3,08648
5,75
29,518
3,02621
29,2
32,2458
2,77386
14,35
Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 10,29°, 14,11°, 14,23°, 17,98°, 18,83°, 19,51°, 20,61°, 23,96°, 24,39°, 26,44°, 28,11°, 29,52°.
Точка плавления: 75-77°C
Пример 11: Измерение скорости растворения сокристаллов
Измерение скорости растворения полученных сокристаллов осуществляли с помощью аналитического прибора µDISS (pION) в кислотной и нейтральной среде при 37°C, используя скорость перемешивания 700 оборотов в минуту. Полученные результаты представлены в последующих таблицах и выражены в виде процента повышения скорости растворения сокристалла по сравнению со скоростью растворения, полученной для формы агомелатина II, содержащейся в предлагаемой на рынке форме Valdoxan:
0,01 н. HCl
рН 6,8 буфер
Соединение из Примера 1
+25%
+70%
Соединение из Примера 2
+37%
+29%
Соединение из Примера 5
+97%
+89%
Соединение из Примера 6
+19%
+46%
Соединение из Примера 7
+1,5%
+33%
Полученные результаты указывают на повышение скорости растворения сокристаллов, которая находится в интервале от 33% до 97% в по меньшей мере одном из двух, кислотных или нейтральных, тестируемых условиях.
0,01 н. HCl
рН 6,8 буфер
Соединение из Примера 3
-26%
-4%
Соединение из Примера 4
-55%
-21%
Соединение из Примера 8
-42%
-29%
Соединение из Примера 9
-47%
-32%
Соединение из Примера 10
-30%
-30%
Полученные результаты указывают на уменьшение скорости растворения сокристаллов, которая находится в интервале от 26% до 55% в по меньшей мере одном из двух, кислотных или нейтральных, тестируемых условиях.
Пример 12: Фармацевтическая композиция с ускоренным высвобождением
Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг агомелатина:
Соединение из Примера 5
50 г
Лактоза моногидрат
115 г
Стеарат магния
2 г
Кукурузный крахмал
33 г
Мальтодекстрины
15 г
Безводный коллоидный диоксид кремния
1 г
Прежелатинизированный кукурузный крахмал, Тип А
9 г
Пример 13: Фармацевтическая композиция с ретардированным высвобождением
Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг активного компонента:
Соединение из Примера 9
50 г
Лактоза моногидрат
100 г
Стеарат магния
2 г
Повидон
12 г
Безводный коллоидный диоксид кремния
1 г
Гипромеллоза
85 г