Вирус краснухи и его тератогенное действие. Патогенез, клиника, диагностика, профилактика синдрома врожденной краснухи. Сообщение 1. Вирус краснухи: молекулярно-биологические свойства

Инфекция и иммунитет 2011, Т. 1, № 1, с. 23-28

Обзоры

ВИРУС КРАСНУХИ И ЕГО ТЕРАТОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ. ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА СИНДРОМА ВРОЖДЕННОЙ КРАСНУХИ. Сообщение 1. Вирус краснухи: молекулярно-биологические свойства

А.Ю. Антипова

ФГУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Роспотребнадзора, Санкт-Петербург

Резюме. Обзор посвящен вирусу краснухи, его тератогенному действию; описанию синдрома врожденной краснухи (СВК), современных методов диагностики и профилактики инфекции. Настоящее сообщение освещает современные представления о структурно-функциональной организации Rubella virus (род Rubivirus, семейство Togaviridae), этапах репродукции вируса.

Ключевые слова: Rubella virus, структура вириона, этапы репродукции.

rubella viRus AND iTs TERATOGENic AcTioN. PATHoGENEsis, OLiNiOAL course, DiAGNosTics AND PREVENTioN of CoNGENiTAL RUBELLA sYNDRoME. ARTiOLE 1. RUBELLA ViRUs: MoLEcULAR-

biological characteristics

Antipova A.J.

Abstract. This review summarizes data about rubella virus and its teratogenic action, congenital rubella syndrome

Key words: Rubella virus, virus structure, stages of reproduction.

Вирус краснухи был выделен в середине XX века. Японские ученые Hiro и Tasaka в 1938 году установили наличие вируса в фильтрате смывов из верхних дыхательных путей ребенка с манифестной формой экзантемного заболевания, которое впервые было описано немецкими врачами Hoffmann в 1740 году и de Be^n и Orlow в 1752 и 1758 годах как разновидность кори и получило название «немецкая корь». Другой немецкий врач, George de Maton, в 1814 году определил немецкую корь как отдельное заболевание, и назвал его rötheln, а в 1866 году хирург британской армии Henry Veale дал заболеванию латинское

название rubella [33]. В 1881 году наМеждународ-ном конгрессе в Лондоне краснуха официально признана отдельным заболеванием. В 1941 году австралийский офтальмолог Норман Грегг обнаружил тератогенность краснухи. Он описал классическую триаду симптомов, характерную для СВК: врожденный порок сердца, катаракта и глухота [55]. Rubella virus был выделен в 1962 году из носоглоточных смывов больных в культуре клеток почек африканской зеленой мартышки Parkman с сотрудниками, и из образцов крови и мочи в клетках амниона человека Weller и Neva [33].

поступила в редакцию 15.11.2010 Адрес для переписки:

принята к печати 19.11.2010 Антипова Анастасия Юрьевна, 197101, Санкт-Петербург, ул. Мира, 14,

младший научный сотрудник лаборатории ФГУН НИИЭМ имени Пастера

детских вирусных инфекций ФГУН НИИЭМ Роспотребнадзора.

имени Пастера Роспотребнадзора Тел./факс: (812) 232-94-11 (служебн.).

© Антипова А.Ю., 2011 E-mail: anti130403@mail.ru

С 1970 года Rubella virus принадлежит семейству Togaviridae (от латинского toga — покрывало, накидка) и является единственным представителем рода Rubivirus [5, 62]. В отличие от других тогавирусов вирус краснухи содержит нейраминидазу.

Вирион вируса краснухи имеет сферический экосаэдрический нуклеокапсид 40 нм в диаметре с триангуляционным числом Т = 3, одетый однослойной оболочкой (8—10 нм). Молекулярная масса зрелого вириона 52—60 x 106 (мДа), диаметр около 60—70 нм [3], плавучая плотность 1,18—1,19 г/мл, константа седиментации — 280— 400S [1].

Нуклеокапсид образован капсидным белком (С) с заключенной внутри единственной молекулой РНК. По данным G. Bardeletti электрон-плотный кор составляет 32 нм [9]. Оболочка состоит из фосфолипидов и холестерола мембраны хозяйской клетки со встроенными вирусными гликопротеинами Е1 и Е2 (содержание липидов 24,5% на 1 г вирусного белка), которые образуют пепломеры с выступами (шипами) длиной 5—8 нм [25]. Между капсидом и оболочкой наблюдается значительная электронно-светлая область.

Капсидный белок (М = 30—38 kDa) из 300 аминокислотных остатков (а.о.) в нуклеокап-сиде имеет вид негликозилированного, фос-форилированного гомодимера, соединенного дисульфидными мостиками [15]. С-протеин регулирует процесс репликации и сбор вирио-на путем изменения фосфорилирования [36], может взаимодействовать с вирусным неструктурным белком Р150 (репликазой), модулирует синтез геномной и субгеномной РНК [53] и индуцирует апоптоз RK-13 клеток [21].

На N-терминальной половине С-белка, обладающей гидрофильными свойствами из-за большого количества аргининовых остатков, имеется домен из 28 а.о., который, вероятно, непосредственно присоединяется к РНК. Предполагается, что этот процесс регулируется с помощью р32-связывающего сайта С-белка, который перекрывает РНК-связывающий домен капсида [12]. На карбоксильном конце С-протеина имеются: сигнальная последовательность из 23 гидрофобных аминокислотных остатков, которая отвечает за прикрепление С-белка к клеточной мембране в ходе репликации и необходима для трансляции Е2 гликопротеина в эндоплазмати-ческом ретикулуме, и область, которая связывается с цитоплазматическим доменом гликопро-теина Е1. Возможно, это взаимодействие типа рецептор-лиганд запускает последний этап почкования вируса [52].

Оболочечные белки вируса краснухи Е1 и Е2 являются мембранными гликопротеи-нами 1 типа. Главный поверхностный глико-протеин Е1 (М = 55-63 kDa) [33] из 481 а.о., является гемагглютинином. Е1 содержит

трансмембранный домен (22 а.о.), цито-плазматический домен (13 а.о.), встроенную в структуру белка дисульфидную группу, 3 N-linked гликозилированных сайта и, по-крайней мере, 6 эпитопов, 3 из которых ассоциируются с гемагглютинацией и образованием вируснейтрализующих антител [14]. Изменения в сайтах ^гликозилирования наблюдаются у аттенуированных штаммов [25]. Аминокислотная последовательность KCLYYLRGAIAPR цитоплазматического домена (469—481 а.о.) обеспечивает транспорт вирусных белков в аппарат Гольджи. Участок YYLRG отвечает за способность Е1 связываться с другими белками [57]. Уровень репродукции вируса снижается в 10—100 раз при заменах цистеина и лейцина в положениях 467 и 471 соответственно [58]. При делеции или замене цитоплазматического и трансмембранного доменов не образуются цельные вирио-ны [28]. Внутренний гидрофобный участок Е1 (28 а.о.) отвечает за слияние вирусной оболочки с мембраной клетки и за образование ге-теродимера Е1-Е2 с помощью дисульфидных связей. Нейтрализация Е1 аминокислотной последовательности 208—239 замедляет выход вирионов из клетки [19]. Белок Е1 проявляет наиболее выраженные иммуногенные свойства и используется для создания рекомби-нантных вакцин [13].

Гликопротеин Е2 (282 а.о.) имеет трансмембранный домен (39 а.о.), N-liked гликозилиро-ванные сайты, О-linked гликозилированные сайты, сигнальную последовательность (20 а.о.), необходимую также для Е1 гликопротеина. В структуру белка интегрированы дисульфид-ная группа и асимметричная амфипатическая а-спираль, которая облегчает проникновение вируса в клетку благодаря встраиванию под углом в липидный бислой с дестабилизацией последнего [49]. Положительно заряженный участок трансмембранного домена RRACRRR (7 а.о.) взаимодействует с негативно заряженными фосфолипидными головными группами цитоплазматической мембраны. Делеция или замена трансмембранного домена Е2 отменяет прикрепление структурных белков к аппарату Гольджи [28]. Внутриклеточная форма белка имеет массу 30 kDa. Масса вирионной формы, несмотря на одинаковую аминокислотную последовательность у разных штаммов, меняется в зависимости от степени гликозилирования с 42 до 47 kDa, на основании чего выделяют 2 формы белка: Е2а (V = 47 kDa) и Е2в (V = 43—45 kDa) [25, 51]. Гликопротеин индуцирует образование антител, имеются гемагглютини-рующие эпитопы [6, 45]. Антигенные сайты Е2 изучены недостаточно [33].

Неструктурные белки обеспечивают реализацию генома.

Геном вируса представлен однонитевой не-сегментированной инфекционной положительно направленной молекулой РНК, протяженностью от 9600 до 10 000 нуклеотидов (Нк) (38-40S, М = 3200-3800 Ша) [4, 33], содержит метил-7-гуанозиновый кэп на 5'-конце и ро1у(А)-хвост на 3' конце. В репликативном цикле служит непосредственно матрицей и имеет 2 открытые рамки считывания (ORF). С 5'-ORF (6345-6351 Нк) считываются неструктурные протеины, р150 и р90, а 3'-ORF (3189-3194 Нк) обеспечивает структурные белки С, Е1 и Е2.

Гены в 40S геномной РНК располагаются в следующем порядке: 5' — нетранслируемая область (UTR) — р150 (метилтрансфераза — белок Х — цистеиновая протеаза) — р90 (хеликаза — репликаза) — соединительная нетранслируемая область — С — Е2 — Е1 — нетранслируемая область (UTR) — 3' [6, 25]. Например, вакцинный штамм ИА27/3 и 19 вирусов разных генотипов (1а, 1В, 1С, Ю, 1Е, Ш1, 2А, 2В и 2С) имеют длину 9760-9762 Нк: 40 Нк в 5'-UTR, 6351 Нк кодируют неструктурные белки, 118-120 Нк JR, 3194 Нк кодируют структурные белки и 59 Нк относятся к 3'-UTR [59, 60, 61].

Участок геномной РНК длиной 29 Нк, с 347 по 375, является сигналом упаковывания, взаи-модествует с капсидным белком и инициирует формирование капсида [36]. Геном вируса краснухи характеризуется наивысшим среди известных РНК вирусов количеством G+C пар оснований (около 69,5% генома) [33].

Вирус способен воспроизводится во многих клеточных линиях. Соотношение количества зараженных к общему числу клеток зависит от клеточного типа. Биполярные клетки могут инфицироваться и с апикальной, и с базаль-ной сторон [27]. Обнаруженные детерминанты тропизма к клеткам соединительной ткани располагаются в 5'-конце геномной РНК и связаны с этапами адсорбции, проникновения и внутриклеточной репродукции вируса [6].

Весь жизненный цикл вируса краснухи осуществляется в цитоплазме. Рецептором вириона на клеточной поверхности, предположительно, является молекула убиквитина [33, 39]. Также в адгезии участвуют фосфоли-пиды и гликолипиды. Прикрепление вирио-на осуществляется с помощью оболочечных гликопротеинов Е1 и Е2 в течение 3 минут после добавления вируса к клеточному монослою [18, 48]. Проникновение в клетку происходит по эндоцитозному пути в период от 30 минут до 3 часов после добавления вируса к монослою [25]. При рН 6,0 и меньше Е1 и Е2 меняют конформацию, при этом вирусная оболочка объединяется с эндосомальной мембраной клетки, и нуклеокапсид попадает внутрь эндосомы. К эндосоме, содержащей вирусный материал, присоединяются

лизосомы с кислой средой. При рН 5,0-5,5 С-белок приобретает гидрофобные свойства взамен гидрофильных [40]. Благодаря этому геномная РНК вируса краснухи высвобождается. На базе модифицированных лизосом (цитопатических вакуолей) образуются «ре-пликативные комплексы» вируса краснухи [32] и формируется «вирусная фабрика» [22] из шероховатого эндоплазматического рети-кулума, митохондрий и аппарата Гольджи. Участие митохондрий в воспроизводстве вируса характерно только для вируса краснухи в семействе Togaviridae [12].

Вирус краснухи характеризуется медленной репликацией с латентным периодом 8-12 часов. Репликативный цикл в культуре клеток ВНК-21 составляет 12-15 часов [54]. Инициация репликации осуществляется без помощи клеточных ферментов [20, 34].

Вначале с 5'-ORF (+) 40S геномной РНК транслируется предшественник неструктурных белков — полипротеин Р200 (М = 200 kDa), обладающий РНК-зависимой РНК-полимеразной активностью [44], и синтезирующий «-» нить 40S РНК. Р200 содержит 5 консервативных энзимных домена: NH2-метилтрансфераза — Х-домен — протеаза — хеликаза — репликаза (РНК-зависимая РНК-полимераза) — СООН. Репликация вируса краснухи невозможна без дальнейшего процессинга Р200 [34].

Предшественник саморазрезается на два белка — Р150 и Р90 — вирусспецифической папаин-подобной тиоловой протеазой (NSP), способной нарезать полипротеины в цис-и транс-положениях [8, 31, 35].

Р150 включает в себя метилтрансферазный/ гуанилтрансферазный домен на Оконце для кэпирования геномных и субгеномных РНК; Х-мотив, ассоциированный с NSP, в центральной части, необходимый для транс-разрезания, и на С-конце [31].

Р90 содержит хеликазу (GxGKT и DExx) и ре-пликазу (GDD) на N и С-концах соответственно [20, 34]. Репликаза (РНК-зависимая РНК-полимераза) благодаря последовательности LXCXE взаимодействует с ретинобластомным клеточным протеином. Делеция этого участка является летальной для вируса, а замена цисте-инового остатка резко снижает репликативную способность [23, 24, 38]. Р90 может связываться с хозяйской цитрон-К-киназой, которая регулирует клеточный цикл и останавливает его сразу после S-фазы [8].

Р150 и Р90 [8, 34] обеспечивают транскрипцию «+» 40S и 24S цепей с «-» 40S РНК в конце латентного периода. Первые 24 часа после инфицирования Р150 ассоциируется с вакуо-лярными структурами клетки, через 48 часов вместе с капсидным белком — клеточной тубу-линовой сетью [31].

Установлено что образуется 4 продукта репликации: 40S, 24S, 21S и 19-20S РНК [33].

24S субгеномная РНК (1,2 х 103 kDa) комплиментарна первой трети геномной РНК с 3'конца (3'-ORF); благодаря 5'-метил-7-гуанозиновому кэпу и 3'-ро1у(А)-хвосту выступает в роли мРНК (3383 Нк у штамма М33) для предшественника структурных белков (р110), и транслируется в порядке NH2-C-E2-E1-COOH [46, 47].

Репликативная 2^ РНК является частично двунитевой ^РНК), а 19—20S полностью дву-нитевая молекула РНК [33]. Их функции неизвестны. Синтез «+» и «—» цепей РНК возрастает в течение первых 3—3,5 часов после инфицирования клетки. Затем синтез «—» нитей прекращается, а «+» 40S и 24S продолжается с неизменной скоростью [2].

Структурные белки появляются на 4 часа позже, чем 24S РНК [17, 37]. Синтезированный предшественник структурных белков перемещается в эндоплазматический рети-кулум (ЭР) за счет 2 сигнальных пептидов, 23 и 20 а.о., расположенных на амино конце Е2 и Е1 соответственно. В ЭР Р110 разрезается на С, Е2 и Е1 клеточными сигналазами [10, 16, 26, 29, 50, 52]; Е1 и Е2 образуют гетеродиме-ры, а С-протеин формирует гомодимер [11]. При сверхэкспрессии структурных белков вируса краснухи регуляция процесса сборки вирионов осуществляется путем взаимодействия С и р32 белков в митохондриях, которые собираются в околоядерном пространстве [12]. С репликативным комплексом ассоциированы коровые частицы около 33 нм в диаметре, в которых (+) 40S РНК упаковывается с С-протеином в нуклеокапсид [32]. Оболо-чечные гликопротеины встраиваются в мембрану клетки, С-белок связывается с ними [30]. Созревание вирусных частиц в клетках ВНК-21 осуществляется на цитоплазмати-ческой мембране и, в больших количествах, в аппарате Гольджи и вакуолях [9]. Пик вирусной продукции наблюдается между 36 и 48 часами после заражения [33]. Вирусные частицы освобождаются сначала с апикальной, а потом с базолатеральных сторон [28]. Через 65 часов после инфицирования клеток появляются абберантные формы вирионов (удлиненные и сдвоенные).

Активное изучение вируса краснухи и заболевания, которое этот вирус вызывает, началось после пандемии 1960—1965 гг., охватившей страны Европы, Северной и Южной Америки, Австралии и другие. В эпидемический процесс только в США были вовлечены более 50 000 беременных женщин, что привело к рождению более чем 20 000 детей с синдромом врожденной краснухи, из них с глухотой — 56%, 17,9% — слепых и 9% — умственно отсталых детей. Кроме того, инфицирование беременных женщин вирусом

краснухи было причиной 5000 абортов по медицинским показаниям, вызвало 6250 спонтанных абортов, 21 000 случаев мертворождений или перинатальной смертности [41, 42, 43]. Эти события привлекли внимание эпидемиологов, клиницистов и вирусологов к СВК [7].

Список литературы

1. Анджапаридзе О.Г., Червонский Г.И. Краснуха. — Москва, 1975. — 102 с.

2. Вирусология: пер. с англ. / Под ред. Б. Филда, Д. Найпа. — М.: Мир, 1989. — Т. 2. — 494 с.

3. Гайдамович С.Я., Логинова Н.В. Общая и частная вирусология / Под ред. В.М. Жданова, С.Я. Гайдамович — М.: Медицина, 1986. — Т. 2. — С. 49-95.

4. Лаврентьева И.Н. Штамм «Орлов-Д» для получения живой аттенуированной вакцины против краснухи: Дис. ... д-ра мед. наук. — СПб., 2009. — 328 с.

5. Львов Д.К., Урываев Л.В. Тогавирусы (Toga-viridae) // Медицинская вирусология: Руководство; под ред. Д.К. Львова. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. — С. 217-224.

6. Львов Д.К., Урываев Л.В. Краснуха // Медицинская вирусология: Руководство; под. ред. Д.К. Львова. — М: ООО «Медицинское информационное агенство», 2008. — 447-450 с.

7. Семериков В.В., Лаврентьева И.Н., Таточен-ко В.К., Нисевич Л.Л., Фельдблюм И.В., Краснуха. — Пермь-СПб.-М.: ИПК «Звезда», 2002. -175 с.

8. Atreya C.D., Kulkarni S., Mohan K.V. Rubella virus P90 associated with cytokinesis regulatory protein Citron-k kinase and the viral infection and constitutive expression of 90 protein both induce cell cycle arrest following S phase in the cell culture // Arch. Virol. — 2004. — Vol. 149, N 4. — P. 779-789.

9. Bardeletti G., Tektoff J., Gautheron D. Rubella Virus maturation and production in two host cell systems // Intervirology. — 1979. — Vol. 11, N 2. — P. 97-103.

10. Baron M.D., Ebel T., Suomalainen M. Intracellular transport of rubella virus structural proteins expressed from cloned cDNA // J. Gen. Virol. — 1992. — Vol. 73. — P. 1073-1086.

11. Baron M.D., Forsell K. Oligomerization of the structural proteins of rubella virus // Virology. — 1991. — Vol. 185. — P. 811-819.

12. Beatch M.D., Hobman T.C. Rubella virus capsid associates with host cell protein p32 and localizes to mitochondria // J. Virol. — 2000. — Vol. 74, N 12. — P. 5569-5576.

13. Chaye H.H., Mauracher C.A., Tingle A.J., Gillam S. Cellular and humoral immune responses to rubella virus structural proteins E1, E2 and C // J. Clin. Virol. —1992. — Vol. 30, N 9. — P. 2323-2329.

14. Chaye H.H., Chong P., Tripet B., Brush B., Gillam S. Localization of the virus neutralizing and hemagglutinin epitopes of E1 glycoprotein of rubella virus // Virology. — 1992. — Vol. 189. — P. 483-492.

15. Chen M.H. Rubella virus capcid protein modulates viral genome replication and virus infectivity // J. Virol. — 2004. — Vol. 78, N 8. — P. 4314-4322.

16. Clark D.M., Loo T.W., McDonald H., Gillam S. Expression of rubella virus cDNA coding for the structural proteins // Gene. — 1988. — Vol. 65. — P. 23-30.

17. Clarke D.M., Loo T.W., Hui I., Chong P., Gillam S. Nucleotide sequence and in vitro expression of rubella virus 24S subgenomic messenger RNA encoding the structural proteins E1, E2 and C // Nucleic Acids Research. — 1987. — Vol. 15, N 7. — P. 3041-3056.

18. Claus C., Hofmann J., Uberla K., Liebert U.G. Rubella virus pseudotypes and cell-cell fusion assay as tools for functional analysis of the rubella virus E2 and E1 envelope glycoproteins // J. Gen. Virol. — 2006. — Vol. 87. — P. 3029-3037.

19. Corboba P., Grutadauria S., Cuffini C., Zapata M. Neutralizing monoclonal antibody to the E1 glycoprotein epitopeof rubella virus mediates virus arrest in vero cells // Viral. Immunol. — 2000. — Vol. 13, N 1. — P. 83-92.

20. Dominguez C., Wang C.Y., Frey T.K. Sequence of the genome RNA of Rubella virus: evidence for genetic rearrangement during togavirus evolution // Virology. — 1990. — N 177. — P. 225-238.

21. Duncan R., Esmaili A., Law L., Bertholet S., Hobman T., Nakhasi H. RUBV capsid protein induces apoptosis in transfected RK 13 cells // Virology. — 2000. — Vol. 275. — P. 20-29.

22. Fontana J., Lopez-Iglesias C., Tzenh W.-P., Frey T.K., Fernandez J.J., Risco C. Three-dimensional structure of Rubella virus factories // Virology. — 2010. — Vol. 405, N 2. — P. 579-591

23. Forng R.J., Frey T.K. Identification of the Rubella virus nonstructural proteins // Virology. — 1995. — Vol. 206. — P. 843-853._

24. Forng R.J., Atreya C.D. Mutations inthe retinoblastoma protein-binding LXCXE motif of rubella virus putative replicase affect virus replication // J. Gen. Virol. — 1999. — Vol. 80. — P. 327-332.

25. Frey T.K. Molecular biology of RUBV // Adv. Virus Res. — 1994. — Vol. 44. — P. 69-160.

26. Frey T.K., Marr L.D. Sequence of the region coding for virions proteins C and E2 and the carboxy terminus of the nonstructural proteins of rubella virus: comparison with alphaviruses // Gene. — 1988. — Vol. 62. — P. 85-99.

27. Fundamental virology // Chief Edition B.N. Fields, D.M. Knipe. — N.Y., 1989. — Vol. 2. — P. 344-346.

28. Garbutt M., Law L.M., Chan H., Horban T.C. Role of rubella virus domains in assembly of virus-like particles // J. Virol. — 1999. — Vol. 73. — P. 35243533.

29. Hobman T.C., Gillam S. In vitro and in vivo expression of rubella virus glycoprotein E2: the signal peptide is contained in the C-terminal region of capsid protein // Virology. — 1989. — Vol. 173. — P. 241-250.

30. Horban T.C., Lundstrem M.L., Gillam S. Processing and intracellular transport of rubella virus structure protein in COS cells // Virology. — 1990. — Vol. 78. -P. 122-123.

31. Kujala P. Intracellular distribution of rubella virus nonstructural protein 150 // J. Virol. — 1999. — Vol. 73, N 9. — P. 7805-7811.

32. Lee J.Y., Marshall J.A., Bowden D.S. Localization of rubella virus core particles in vero cells // Virology. —

1999. — Vol. 265, N. 1. — P. 110-119.

33. Lee J.-Y., Bowden D.S. Rubella virus replication and links to teratogenicity // Clin. Microbiol. Rev. —

2000. — Vol. 13, N 4. — P. 571-587.

34. Liang Y., Giilam S. Mutational analysis of the rubella virus nonstructural polyprotein and its cleavage products in virus replication and RNA synthesis // J. Virol. — 2000. — Vol. 74, N 11. — P. 5133-5141.

35. Liang Y., Yao J., Gillam S. Rubella virus nonstructural protein protease domains involved in trans- and cys-cleavage activities // J. Virol. — 2000. — Vol. 74, N 12. — P. 5412-5423.

36. Liu Z.Y., Qui Z., Lim K.T., Chong P., Gillam S. Identification of domains in RUBV genomic RNA and capsid protein necessary for scecific interaction// J. Virol. — 1996. — Vol. 70. — P. 2184-2190.

37. Marr L.D., Sanchez A., Frey T.K. Efficient in vitro translation and processing of rubella virus structural proteins in the presence of microsomes // Virology. — 1991. — Vol. 180. — P. 400-405.

38. Marr L.D., Wang C.-J., Frey T.K. Expression of the rubella virus nonstructural protein ORF and demonstration of proteolytic processing // Virology. — 1994. — Vol. 198. — P. 586-592.

39. Mastromarino P., Cioe L., Rieti S., Orsi N. Role of membrane phospholipids and glycolipids in the Vero cells surface receptor for rubella virus // Med. Microbiol. Immunol. — 1990. — Vol. 179. — P. 105-114.

40. Mauracher C.A., Gillam S., Shukin R., Tingle A.J. pH-dependent solubility shift of rubella virus capsid protein // Virology. — 1991. — Vol. 181. - P. 773-777.

41. Menser M.A., Harley J. D., Hertzberg R., Dorman D.C., Murphy A.M. Persistence of virus in lens for three years after prenatal rubella // Lancet. — 1967. — Vol. 2, N 7512. — P. 387-388.

42. Menser M.A., Forrest J.M. Rubella — high incidence of defect in children concidered normal at birth // JAMA. — 1974. — Vol. 1. — P. 123-126.

43. Modin J.E., Brandling-Bennet A.D. Surveillance of Congenital Rubella Syndrom 1969-1973// Rev. Infect. Dis. — 1974. — Vol. 130. — P. 316-318.

44. Nakhasi H.L., Zheng D., Hewlett K., Liu T. RUBV replication: effect on interferon and actinomycin D // Virus Res. — 1988. — Vol. 10. — P. 1-15.

45. Oker-Blom C., Petterson R.F., Summers M.D. Bacu-lovirus polyhedron promoter-directed expression of rubella virus envelope glycoproteins, E1 and E2, in Spodoptera frugiperda cells // Virology. — 1989. — Vol. 172, N 1. — P. 82-91.

46. Oker-Blom C., Ulmanen I., Kaariainen L., Pet-tersson R.F. Rubella virus 40S genome RNA specifies

a 24S subgenomic mRNA that encodes for a precursor to structural proteins// J. Virol. — 1984. — Vol. 49. — P. 403-408.

47. Oker-Blom C. The gene order for rubella virus structural proteins is NH2-C-E2-E1-COOH // J. Virol. — 1984. — Vol. 51. — P. 354-358.

48. Petruzziello R., Orsi N., Macchia S., Rieti S.W., Frey T.K., Mastromarino P. Pathway of rubella virus infectious entry into Vero cells //J. Gen. Virol. — 1996. — Vol. 77. — P. 303-308.

49. Peuvot J.A., Schanck L., Linds L., Brasseur R. Are the fussion processes involved in birth, life and death of he cell depending on tilted insertion of peptides into membranes? // J. Theoretic Biol. — 1999. — Vol. 198, N 2. — P. 173-181.

50. Suomalainen M.H., Garoff H., Baron M.D. The E2 signal sequence of rubella virus remains part of the capsid protein and confers membrane association in vitro // J. Virol. — 1990. — Vol. 64. — P. 5500-5509.

51. Terry G.M., Ho-Terry L., Rees K.R. Localization of rubella E1 epitopes // Arch. Virol. — 1988. — Vol. 98. — P. 189-197.

52. Tzeng W.P., Frey T.K. C-E1 fusion protein synthesized by rubella virus DI RNAs maintained during serial passage // Virology. — 2006. — Vol. 356, N 1-2. — P. 198-207.

53. Tzeng W.P., Frey T.K. Rubella virus capsid protein modulation of viral genomic and subgenomic RNA synthesis // Virology. — 2005. — Vol. 337, N 2. -P. 327-334.

54. Vaheri A., Sedwick W.D., Plotkin S.A. Grown of the rubella virus in BHK 21 cells. 1. Virus production and infectivity assays // Prok. Soc. Exp. Biol. (N.Y.). — 1967. — Vol. 125. — P. 1086-1092.

55. Webster W.S. Teratogen update: congenital rubella // Teratology. — 1998. — Vol. 58. — P. 13-23.

56. WHO. Standardization of the nomenclature for genetic characteristics of wild-type rubella viruses // Wkly Epidemiol. Rec. — 2005. — Vol. 80. — P. 126-132.

57. Yao J., Gillam S. A single-amino-acid substitution of a tyrosine residue in the rubella virus E1 cytoplasmic domain blocks virus release // J. Virol. — 2000. — Vol. 74, N 7. — P. 3029-3036.

58. Yao J., Gillam S. Mutational analysis, using a full-length rubella virus CAN clone, of rubella virus E1 transmembrane and cytoplasmic domains required virus release // J. Virol. — 1999. — Vol. 73. — P. 4622-4630.

59. Zheng D.-P., Katow Sh., Abernathy E.S., Song Ki-J., Xu W.-B., Yarulin V., Desjatskova R.G., Aboudy Y., Enders G., Croxson M. Global distribution of Rubella virus genotypes // Emerg. Infect. Dis. — 2003. — Vol. 9, N 12. — P. 1523-1530.

60. Zheng D.-P. Update of standard nomenclature for wild-type rubella viruses, 2007 // Wkly Epidemiol. Rec. — 2007. — Vol. 82, N 4. — P. 216-222.

61. Zhou Y. Genomic analysis of diverse rubella virus genotypes / J. Gen. Virol. — 2007. — Vol. 88. — P. 932-941.

62. http://www. ictvonline.org/virusTaxonomy. asp?version=2009