ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ССI-779 ПРИ ПАПИЛЛЯРНОМ РАКЕ КЛЕТОК ПОЧЕЧНОГО ЭПИТЕЛИЯ
ANTICANCER ACTIVITY OF CCI-779 IN PAPILLARY RENAL CELL CARCINOMA

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Соединение CCI-779 представляет собой сложный 42-эфир рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой, который продемонстрировал существенное ингибирующее действие на рост опухоли в моделях in vivo и in vitro. В настоящее время это соединение в основном известно под названием темсиролимус (temsirolimus). Также было описано использование CCI-779 в отдельности [смотри e.g., US Patent 7,189,735] или вместе с другими активными агентами [смотри e.g., US Published Patent Application No. 2004-0258662 A1].
Почечно-клеточный рак (RCC) является наиболее распространенной злокачественной опухолью у взрослых, ответственной за более 85% всех злокачественных опухолей почек и 2% всех зрелых злокачественных образований. Большинство почечных злокачественных опухолей имеют тубулярно-эпителиальное происхождение и разделены на несколько различных подтипов, основанных на морфологических свойствах, которые определены в Международной Гистологической Классификации Характера Опухолей ВОЗ.
Наиболее распространенный подтип, светлоклеточный почечно-клеточный рак (cRCC), обуславливает примерно 70-75% всех видов RCC. Папиллярный почечноклеточный рак (pRCC), второй по распространенности подтип, встречается примерно в 15% случаев, за ним следует хромофобный (~5%), онкоцитарный (~3%) и рак собирательных трубочек (~2%).
PRCC гистологически характеризуется расположением клеток опухоли в виде папиллярной конфигурации на фиброваскулярной основе. Большинство опухолей PRCC пассивны и риск прогрессирования их или летального исхода ограничен, однако отдельная субпопуляция клеток опухоли характеризуется ускоренным развитием [X. J. Yang et al, Cancer Res. 65, 5628 (2005)]. Лечение PRCC остается проблематичным. На сегодняшний день не существует эффективного способа терапии пациентов с запущенными опухолями PRCC и таких пациентов обычно исключают из клинических исследований, которые рассчитаны для наиболее распространенного светлоклеточного почечноклеточного рака.
Мультикиназные ингибиторы, сорафениб (Nexavar™) и сунитиниб (Sutent™) получили разрешение FDA для лечения пациентов с запущенным почечноклеточным раком и метастатическим раком почки. Оба ингибитора представляют собой мультирецепторные ингибиторыкиназ, характеризующиеся небольшим размером молекулы, которые воздействуют на VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), PDGFR (тромбоцитарный фактор роста) и другие, и, как было показано, характеризуются безрецидивной выживаемостью с пониженной токсичностью, по сравнению с традиционной цитокиновой терапией. Тем не менее, в этих клинических испытаниях участвовали только пациенты, страдающие светлоклеточным почечно-клеточным раком, и не участвовали пациенты с несветлоклеточными патологиями.
На сегодняшний день необходимо, развитие эффективных способов лечения несветлоклеточного почечноклеточного рака.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения несветлоклеточных форм почечно-клеточного рака, например папиллярного почечно-клеточного рака, с использованием mTOR ингибитора, например CCI-779 (темсиролимус).
Данное изобретение также обеспечивает использование mTOR ингибитора, например CCI-779 (темсиролимуса), для лечения или для производства лекарств для лечения несветлоклеточного почечно-клеточного рака, например папиллярного почечно-клеточного рака.
В одном аспекте, изобретение обеспечивает способ лечения папиллярного почечно-клеточного рака у пациента, нуждающегося в этом, путем введения эффективного количества CCI-779 в качестве основного противоопухолевого агента. В одном из вариантов осуществления данного изобретения болезнь субъекта ранее не подвергали лечению никакими противоопухолевыми агентами.
В дополнительном аспекте, изобретение обеспечивает применение CCI-779 для лечения наследственного папиллярного почечно-клеточного рака типа I. В еще одном дополнительном аспекте, изобретение обеспечивает применение CCI-779 для лечения наследственного папиллярного почечно-клеточного рака типа II. В еще одном аспекте изобретение обеспечивает применение CCI-779 для лечения спорадического папиллярного почечно-клеточного рока.
Другие аспекты и преимущества изобретения станут очевидными из дальнейшего подробного описания изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение обеспечивает применение производного рапамицина, CCI-779, для лечения, или приготовления лекарств для лечения у пациента папиллярного почечно-клеточного рака, например для лечения наследственного папиллярного почечно-клеточного рака типа I, наследственного папиллярного почечно-клеточного рака типа II, включая спорадический папиллярный почечно-клеточный рак, и включая ранее неподвергавшийся лечению папиллярный почечно-клеточный рак, резистентный или запущенный.
В данном описании изобретения термин «лечение» подразумевает лечение млекопитающих, имеющих папиллярные почечноклеточные новообразования, путем введения млекопитающему эффективного количества CCI-779 для уменьшения или устранения новообразований и/или продления жизни млекопитающего и/или временного облегчения.
В настоящей заявке термин папиллярный почечно-клеточный рак можно дополнительно классифицировать на два подтипа 1 и 2, а также он может быть представлен смесью этих подтипов. Тип 1 характеризуется наличием бугорков и тубулярных структур, покрытых маленькими клетками со светлой цитоплазмой, маленьких овальных ядер с бледными ядрышками, частых гломерулоидных бугорков, папиллярного отека, пенных макрофагов в папиллярных ядрах и псаммомных телец. Тип 2 характеризуются тем, что состоит из бугорков, покрытых большими клетками с обильной эозинофильной цитоплазмой и псевдостратификацией. Папиллярный поччено-клеточный рак может также встречаться как в спорадической (не наследственной), так и в наследственной формах.
Используемый в соответствии с настоящим изобретением термин «обеспечивает», что касается обеспечения CCI-779, означает либо непосредственное введение CCI-779, или введение пролекарства, производного, или аналога, который образует наличие эффективного количества CCI-779 в организме человека.
Используемый в соответствии с настоящим изобретением термин «ранее не лечившийся», «ранее не подвергавшийся лечению» относится к опухолям пациентов, лечение которых ранее не проводили ни стандартной, ни системной, ни химиотерапией ни какими либо другими признанными или экспериментальными методами лечения данных новообразований.
Используемый в соответствии с настоящим изобретением термин «резистентный» относится к опухолям пациентов, прогрессировавшим в процессе лечения химиотерапией, подходящей для лечения данного вида опухолей.
Используемый в настоящей заявке термин «CCI-779» означает 42-эфир рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой (темсиролимус), и включает пролекарства, производные, фармацевтически приемлемые соли, или аналоги указанного соединения. Термины «CCI-779» и «темсиролимус» взаимозаменяемы на протяжении настоящего описания.
Получение темсиролимуса описано в Патенте США 5,362,718. Региоспецифичный синтез темсиролимуса описан в Патенте США 6,277,983, которые включены в данное описание посредством ссылки. Еще один региоспецифичный способ синтеза темсиролимуса описан в Заявке на Патент США No. 10/903,062, зарегистрированной 30 июля 2004 [опубликованной как US Patent Publication No. 2005-0033046-A1 10 февраля 2005], и эквивалентной ей заявке, International Patent Publication No. WO 2005/016935 (опубликованной 7 апреля, 2005).
В одном из вариантов осуществления данного изобретения, темсиролимус предложен для лечения наследственного папиллярного почечно-клеточного рака типа I. В другом варианте реализации, темсиролимус предложен для лечения наследственного типа II папиллярного почечно-клеточного рака типа II. В еще одном варианте осуществления темсиролимус предложен для лечения спорадического папиллярного почечно-клеточного рака. В еще одном варианте реализации папиллярный почечно-клеточный рак ранее не подвергали лечению. И в еще одном варианте реализации папиллярный почечно-клеточный рак является запущенным.
В другом варианте реализации папиллярный почечно-клеточный рак ассоциируется с признаками неблагоприятного развития заболевания, т.е. факторами прогноза сокращения выживаемости пациентов. В дополнительных вариантах осуществления изобретения, признаки неблагоприятного прогноза включают: повышенный уровень в сыворотке крови лактатдегидрогеназы; пониженный уровень гемоглобина; повышенное содержание кальция в сыворотке крови; время между первичным диагнозом и рандомизацией менее одного года; показатель по шкале Карнофского 70 и ниже; и многочисленные метастазы в органах.
В одном из вариантов осуществления изобретения, темсиролимус вводят в качестве основного активного агента, например, исключая химиотерапевтические агенты, такие как алкилирующие агенты; гормональные агенты (т.е., эстрамустин, тамоксифен, торемифен, анастрозол или летрозол); антибиотики (т.е., пликамицин, блеомицин, митоксантрон, идарубицин, дактиномицин, митомицин или даунорубицин); антимитотические агенты (т.е., винбластин, винкристин, тенипозид или винорелбин); ингибиторы топоизомеразы (т.е., топотекан, иринотекан, этопозид или доксорубицин); и другие агенты (т.е., гидроксимочевина, трастузумаб, альтретамин, ритуксимаб, паклитаксел, доцетаксел, L-аспарагиназа или гемтузумаб озогамицин); биохимические модулирующие агенты, иматиб, ингибиторы EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), такие как ЕКВ или другие мультикиназные ингибиторы, например, те которые нацелены на серин/треонин и рецепторную тирозинкиназу как в опухолевой клетке и опухолевой сосудистой системе, или иммуномодуляторы {т.е., интерфероны, IL-2, или BCG). Примеры интерферонов включают интерферон α (альфа-интерферон), интерферон β, интерферон γ и их комбинации.
В другом варианте осуществления, CCI-779 является основным противоопухолевым агентом. Еще в одном варианте осуществления, CCI-779 обеспечивается в комбинации с дополнительным активным агентом при условии, что дополнительный активный агент не является интерфероном, например альфа-интерфероном.
Традиционно в лечении онкологических заболеваний, режим дозировки тщательно контролируется лечащим врачом, с учетом многочисленных факторов, включая степень тяжести болезни, реакцию организма на болезнь, связанную с лечением токсичность, возраст, самочувствие пациента. Предполагается, что инфузионная внутривенно вводимая доза темсиролимуса будет составлять около 1-250 мг, 5-175 мг, 5-25 мг, при еженедельном введении. В одном из вариантов осуществления данного изобретения, дозировка составляет 1-250 мг в неделю. В дополнительном варианте, дозировка составляет 25 мг в неделю. Другие схемы приема и вариации дозирования предсказуемы, и назначаются лечащим врачом. Предпочтительно, чтобы темсиролимус вводили посредством инфузии или орально, предпочтительно в виде таблеток или капсул. В одном из вариантов осуществления изобретения, прием осуществляется еженедельно в течение 1-24 месяцев. Тем не менее, другие стадии лечения являются соответствующими и понятны специалисту в данной области.
Предполагается, что схему приема лекарств можно варьировать в зависимости от способа введения. Предполагается, что пероральная доза темсиролимуса, согласно настоящему изобретению, составляет 10-250 мг в неделю, около 20-150 мг в неделю, 25-100 мг или 30-75 мг в неделю. Таким образом предполагаемая пероральная доза будет включать 0,1-25 мг рапамицина в день. Точные дозы определяет главный врач, основываясь на опыте лечения индивидуального пациента.
Препараты для перорального введения, содержащие темсиролимус, согласно настоящему изобретению, могут включать любые традиционно используемые оральные формы, включая таблетки, капсулы, буккальные формы, пастилки, таблетки для рассасывания и жидкости, суспензии или растворы. Капсулы могут содержать смеси активного компонента (компонентов) с инертными наполнителями и/или разбавителями, такими как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный или маниоковый крахмалы), сахара, искусственные подсластители, измельченная целлюлоза, такая как кристаллин и микрокристаллическая целлюлоза, мука, желатин, камеди и т.д. Пригодные таблетки могут быть получены обычным прессованием, способами влажной или сухой грануляции и при использовании фармацевтических разбавителей, связующих агентов, лубрикантов, дезинтегрантов, изменяющих поверхность агентов (включая ПАВ), суспендирующих или стабилизирующих агентов, включая стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, кальция карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, желатин, альгиновую кислоту, аравийскую камедь, ксантановую камедь, цитрат натрия, комплексные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбитол, фосфат кальция, лактозу, каолин, маннитол, хлорид натрия, тальк, сухой крахмал, сахарную пудру и др. Представленные примеры модифицирующих поверхность агентов включают полоксамер 188, хлорид бензалкония, стеарат кальция, цетостеариловый спирт, цетомакрогол эмульгирующую смолу, эфир сорбитана, диоксид коллоидного силикона, фосфаты, додецилсульфат натрия, магний алюминий силикат, и триэтаноламин. Пригодные для перорального введения лекарственные средства согласно настоящему изобретению могут представлять собой лекарственные средства в стандартной форме с задержкой высвобождения или замедленным высвобождением, что позволяет изменять всасывание активного вещества (веществ). Пероральные препараты также могут также заключаться во введении активного вещества с водой или фруктовым соком, котороые могут дополнительно содержать при необходимости подходящие солюбилизаторы или эмульгаторы. Предпочтительные пероральные лекарственные средства для 42-эфира рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой описаны в документе US Patent Publication No. 2004/0077677 A1, опубликованном 22 апреля 2004 года.
В некоторых случаях желательно вводить темсиролимус непосредственно в дыхательные пути в виде аэрозоля.
Композицию, содержащую темсиролимус, можно также вводить парентерально или интраперитонеально. Растворы или суспензии этих активных веществ в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой соли могут быть получены в воде, соответствующим образом смешанной с ПАВ, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии можно также получить в глицерине, жидких ПЭГ и их смесях в маслах. При хранении и использовании в обычных условиях, данные препараты содержат консервант, предотвращающий рост микроорганизмов.
Фармацевтические формы, пригодные для инъекционного введения, включают стерильные водные растворы и стерильные порошки для приготовления растворов и дисперсий для немедленного приема. В любом случае, форма должна быть стерильной и текучей для обеспечения легкости введения. Она должна быть устойчива к условиям производства и хранения, и должна быть защищена от заражения микроорганизмами, такими как бактериальные и грибковые. Носителем может быть раствор или дисперсия, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерол, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), подходящие их смеси и растительные масла. Предпочтительные формы для инъекционного введения 42-эфира рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой описаны в документе US Patent Publication No. 2004/0167152 A1, опубликованном 26 августа 2004 года.
В описании настоящего изобретения, под трансдермальными способами введения подразумевают все способы введения по всей поверхности тела и внутренних оболочек каналов организма, включая эпителиальные и слизистые ткани. Такое введение может быть осуществлено при использовании данных соединений или их фармацевтически приемлемых солей в форме лосьонов, кремов, пенок, пластырей, суспензий, растворов и суппозиториев (ректальных и вагинальных).
Трансдермальное введение может быть осуществлено путем применения трансдермальных пластырей, содержащих активное вещество и носитель, инертный к активному соединению, нетоксичный для кожи, что позволяет через кожу доставить агент в кровь для системного всасывания. Носитель может быть представлен в виде различных форм, таких как кремы и мази, пасты, гели и окклюзионные средства. Кремы и мази могут представлять собой вязкие жидкости или полужидкие эмульсии с системой масло-в-воде или вода-в-масле. Подходящими являются также пасты, состоящие из гигроскопического порошка, диспергированного в керосине или гидрофильном керосине, содержащего активный ингредиент. Для высвобождения активного ингредиента в поток крови могут применяться разнообразные окклюзионные средства, такие как полупроницаемые мембраны, покрывающие резервуар с активным веществом при наличии или отсутствии носителя, или матрица, содержащая активный ингредиент. Другие окклюзионные средства известны в литературе.
Суппозиторные лекарственные средства могут быть получены из традиционных материалов, включая масло какао, с добавлением или без добавления воска, что полволяет изменять температуру плавления суппозиториев, и глицерин. Основы суппозиториев также могут быть водорастворимыми, как например, полиэтиленгликоли (ПЭГ) различной молекулярной массы.
В одном из вариантов осуществления данного изобретения, можно заменить темсиролимус другим mTOR ингибитором в том, что касается способа или композиции, используемой в способе согласно настоящему изобретению. Термин «mTOR ингибитор», используемый в настоящей заявке, означает соединение или лиганд, или их фармацевтически приемлемую соль, которая подавляет репликацию клеток, блокируя рост клеточного цикла от G1 до S. Данный термин включает нейтральное трициклическое соединение рапамицин (сиролимус) и другие соединения рапамицина, включая, например, производные рапамицина, аналоги рапамицина, другие соединения макролиды, которые подавляют активность mTOR, и все соединения, подходящие под дальнейшее определение понятия «рапамицин». Сюда включены соединения со структурным сходством с «рапамицином», например, соединения с похожей макроциклической структурой, которые были изменены для усиления терапевтического эффекта. FK-506 также можно применять согласно способу настоящего изобретения.
Используемый в настоящей заявке термин «рапамицин» определяет класс иммунодепрессантов, которые содержат ядро рапамицина, как показано ниже.
Рапамицины согласно настоящему изобретению включают соединения, которые представляют собой химически или биологически измененные производные ядра рапамицина, сохраняющие при этом иммунодепрессивные свойства. Таким образом, термин «рапамицин» включает рапамицин, сложные и простые эфиры, карбаматы, оксимы, гидразоны и гидроксиламины рапамицина, так же как и рапамицины, в которых функциональные группы ядра рапамицина были преобразованы, например посредством восстановления или окисления. Также под термином рапамицин понимают фармацевтически приемлемые соли рапамицина.
Термин «рапамицин» также включает 42-и/или 31-эфиры рапамицина, как описано в ниже перечисленных патентах, полностью включенных в настоящее описание посредством ссылки: алкиловые эфиры (U.S. Patent No. 4,316,885); аминоалкиловые эфиры (U.S. Patent No. 4,650,803); фторированные эфиры (U.S. Patent No. 5,100,883); амидные эфиры (U.S. Patent No. 5,118,677); эфиры карбаматов (U.S. Patent No. 5,118, 678); силиловые эфиры (U.S. Patent No. 5,120,842); аминодиэфиры (U.S. Patent No. 5,162,333); сульфонатные и сульфатные эфиры (U.S. Patent No. 5,177,203); сложные эфиры (U.S. Patent No. 5,221,670); алкоксиэфиры (U.S. Patent No. 5,233,036); 0-арил, -алкил, -алкенил, и -алкинил эфиры (U.S. Patent No. 5,258,389); карбонатные эфиры (U.S. Patent No. 5,260,300); арилкарбонил и алкоксикарбонил карбаматы (U.S. Patent No. 5,262,423); карбаматы (U.S. Patent No. 5,302,584); гидроксиэфиры (U.S. Patent No. 5,362,718); связанные эфиры (U.S. Patent No. 5,385,908); гетероциклические эфиры (U.S. Patent No. 5,385,909); эфиры замещенного гема (U.S. Patent No. 5,385,910); аминоалкановые эфиры (U.S. Patent No. 5,389,639); эфиры фосфорилкарбаматов (U.S. Patent No. 5,391,730); эфиры карбаматов (U.S. Patent No. 5,411,967); эфиры карбаматов (U.S. Patent I No. 5,434,260); эфиры амидинокарбаматов (U.S. Patent No. 5,463,048); эфиры карбаматов (U.S. Patent No. 5,480,988); эфиры карбаматов (U.S. Patent No. 5,480,989); эфиры карбаматов (U.S. Patent No. 5,489,680); NO эфиры (U.S. Patent No. 5,491,231); эфиры биотина (U.S. Patent No. 5,504,091); 0-алкил эфиры (U.S. Patent No. 5,665,772); и ПЭГ эфиры рапамицина (U.S. Patent No. 5,780,462). Получение этих эфиров описано в патентах, перечисленных выше.
Дополнительно в определение термина «рапамицин» включены 27-эфиры сложные и простые, указанные в документе U.S. Patent No. 5,256,790. Также описан 27-кетон рапамицина, восстановленный до соответствующего спирта, который в свою очередь преобразован в соответствующий эфир, сложный или простой. Получение этих эфиров описано в перечисленных выше патентах. Также включенные оксимы, гидразоны и гидроксиламины рапамицина описаны в документах U.S. Patent Nos. 5,373,014, 5,378,836, 5,023,264, и 5,563,145. Получение этих оксимов, гидразонов и гидроксиламинов описано в выше перечисленных патентах. Получение 42-оксорапамицина описано в Патенте США 5,023,263.
Примеры рапамицина включают, например, рапамицин, 32-деоксарапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-деоксарапамицин, 16-пент-2-илилокси-32(S)-дигидрорапамицин, 16-пент-2-илилокси-32(S)-дигидро-40-O-(2-гидроксиэтил)-рапамицин, 40-O-(2-гидроксиэтил)-рапамицин, рапамицин 42-эфир с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислоты (CCI-779), 40-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат]-рапамицин или его фармацевтически разрешенная соль, как описано в U.S. Patent No. 5,362,718, ABT578, или 40-(тетразолил)-рапамицин, 40-эпи-(тетразолил)-рапамицин, например, как описано в публикации международной заявки WO 99/15530, или аналоги рапамицина, описанные в WO 98/02441 и WO 01/14387, например, АР23573. В другом варианте осуществления изобретения, соединение представляет собой Certican™ (эверолимус, 2-O-(2-гидрокси)этил рапамицин, Novartis, U.S. Patent No. 5,665,772).
Следующий стандартный фармакологический способ анализа может быть использован для определения того, является ли соединение mTOR ингибитором, как указано в настоящей заявке. Лечение стимулированных факторами роста клеток ингибитором mTOR, таким как рапамицин, полностью блокирует фосфорилирование серина 389, как показывает вестерн-блоттинг, и таким образом устанавливает хорошие результаты mTOR ингибирования. Таким образом все клеточные лизаты, стимулированные ростовым фактором (например IGF1) при культивировании в присутствии mTOR ингибитора, не характеризуется наличием полосы на акриламидном геле, помеченной антителом, специфичным для серина 389 p70s6K.
В одном из вариантов осуществления изобретения, предложен способ лечения папиллярного почечно-клеточного рака у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение этому млекопитающему эффективного количества CCI-779 в отсутствии альфа-интерферона (α-интерферон или α-IFN). Также предложено применение CCI-779 в приготовлении лекарственных препаратов для лечения папиллярного почечно-клеточного рака у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении с, где CCI-779 является основным активным агентом лечения. Еще в одном варианте осуществления изобретения, предложено применение CCI-779 в приготовлении лекарственного препарата, пригодного для лечения млекопитающих, больных папиллярным почечно-клеточным раком, причем CCI-779 вводят в комбинированном режиме, исключающем альфа-интерферон.
В дополнительном аспекте, изобретение относится к продукту или фармацевтической упаковке, содержащей курс противоопухолевого лечения для одного отдельного млекопитающего, имеющую в своем составе один или более контейнер(ов), содержащих одну, от одной до четырех или более единиц темсиролимуса в единичной дозированной лекарственной форме. В другом варианте осуществления, фармацевтические упаковки содержат курс противоопухолевого лечения индивидуального млекопитающего, содержащий контейнер, содержащий одну единицу темсиролимуса в единичной дозированной лекарственной форме.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиции согласно настоящему изобретению находятся в упаковках или наборах в форме, готовой для введения. В других вариантах, композиции согласно настоящему изобретению находятся в упаковках в концентрированной форме, возможно с разбавителем, необходимым для приготовления конечного раствора для введения. В других случаях, продукт содержит соединение, применяемое в настоящем изобретении, в твердой форме и, возможно, отдельный контейнер с подходящим растворителем или носителем, используемым в изобретении.
В других случаях, указанные упаковки/наборы включают другие компоненты, например, инструкции для растворения, смешения и/или введения продукта, другие контейнеры, шприцы, иглы и т.д. Другие компоненты таких упаковок/наборов должны быть очевидны для специалистов в данной области.
Последующие примеры настоящего изобретения являются иллюстративными, но не ограничивают настоящее изобретение.
Пример - CCI-779 как основной системный активный агент против несветлоклеточного почечно-клеточного рака.
В исследовании III цикла, были отобраны 626 пациентов из 26 стран, страдающих почечно-клеточным раком в запущенной стадии для исследования терапии α-IFN или CCI-779 (темсиролимусом) в качестве терапии первой линии. Эта группа с очень неблагоприятным диагнозом с большим риском раннего летального исхода. Пациенты получали 3 миллиона единиц (MU) α-IFN подкожно 3 раза в неделю, увеличивая дозу до 18 MU или 25 мг CCI-779 внутривенно каждую неделю.
Для проведения этого исследования необходимо наличие гистологически подтвержденного, запущенного (4 стадия рецидивирующего заболевания) почечно-клеточного рака при условии, что пациенты не подвергались ранее системному лечению. Пациенты, страдающие метастазами центральной нервной системы, предварительная противораковая терапия почечно-клеточного рака и предварительно исследуемые в течение 4 недель отбора терапия/агенты не входили в область исследования.
Главной задачей исследования являлось определение эффективности лечения с использованием в качествеосновного критерия эффективности общей выживаемости. Другими задачами этого исследования была оценка безопасности, последствий для здоровья, и дополнительных критериев эффективности. Другими критериями эффективности настоящего исследования являлись определение непрогрессивного выживания, показателя ответной реакции (полной и частичной ответной реакции), уровень клинической пользы, продолжительность общего ответа, время до терапевтической неудачи и показатели последствий для здоровья. Кроме того, ответные реакции пациентов всех трех групп воздействия оценивали, основываясь на скрининге экспрессии клетками опухоли белка, участвующего в AKT-mTOR пути. Другие запланированные и апостериорные анализы были выполнены, чтобы оценить влияние гистологии опухоли (светлоклеточный рак против несветлоклеточного рака), возраста (до 65 лет против 65 лет и более), и прогностических групп риска (средняя и сильная).
Полученные результаты представлены в табл.1.
Таблица 1
Общая выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) в цикле III исследований I
Гистология опухоли
Светлоклеточный рак
Другое
αIFN
TEMSR
αJFN
TEMSR
Пациенты, n (%)
170(82)
169 (82)
36(18)
37(18)
OS средн., mo (95% Cl)
8.2 (6.6,10.4)
10.7 (8.5,13.0)
4.3 (3.2,7.3)
11.6 (8.9,14.5)
OS HR, TEMSR:IFN (95% Cl)
0.82 (0.64,1.06)
0.49 (0.29,0.85)
PFS средн., mо (95% Cl)
3.7 (2.5,4.6)
5.5(3.8,7.1)
1.8 (1.6,2.1)
7.0 (3.9,8.9)
PFS HR, TEMSR: IFN (95% Cl)
0.76 (0.60,0.97)
0.38 (0.23,0.62)
Доли пациентов с различной гистологией в разных группах были сбалансированы на протяжении всего испытания (81% светлоклеточный рак, 13% - сомнительны, 6% несветлоклеточный рак). Из них 75% - папиллярный почечно-клеточный рак. Для пациентов, страдающих светлоклеточным раком, общая выживаемость в среднем (OS) и выживание без прогрессирования заболевания (PFS) были продолжительнее для CCI-779 (TEMSR), чем для α-IFN с относительным риском (HR) 0,82 и 0,76 соответственно. Для пациентов с другой гистологией опухоли, среднее OS и PFS также были продолжительнее для TEMSR, чем для α-IFN с относительным риском (HR) 0,49 и 0,38 соответственно. Среди пациентов моложе 65 лет, средние показатели выживаемости OS и PFS были больше для TEMSR, чем для α-IFN с HR 0,62 и 0,61 соответственно. Для пациентов 65 лет или старше, которых лечили TEMSR или α-IFN, показатели OS и PFS не отличались, но лечение TEMSR вызывало меньше побочных эффектов, нежели лечение α-IFN.
Увеличившийся после лечения TEMSR на 31% показатель PFS у ранее не лечившихся пациентов, с запущенным светлоклеточным почечно-клеточным раком (advRCC) с HR 0,76, показывает, что риск смерти или развития болезни уменьшился на 24%. Лечение TEMSR также улучшило показатель OS на 22% для пациентов, страдающих ранее не лечившейся формой запущенного почечно-клеточного рака по сравнению с лечением α-IFN. Относительный риск 0,82 показывает уменьшения риска смерти на 18% для пациентов, получавших лечение TEMSR, в сравнении с пациентами, применявшими α-IFN.
Лечение TEMSR увеличило показатель PFS на 163% у пациентов, страдающих ранее не подвергавшимися лечению запущенными формами почечно-клеточного рака с HR 0,38, что показывает, что риск смерти или развития болезни уменьшился на 62%. Лечение TEMSR, в сравнении с лечением α-IFN, увеличило показатель OS на 104% для пациентов, страдающих ранее не подвергавшимися лечению запущенными формами почечно-клеточного рака. Относительный риск 0,49 показывает уменьшение на 51% риска смерти для пациентов, которые получали лечение TEMSR, в сравнении с α-IFN.
В группе людей моложе 65 лет, лечение TEMSR увеличило показатель PFS на 61% у пациентов, страдающих ранее не подвергавшимися лечению запущенными формами почечно-клеточного рака. Относительный риск 0,62 показывает, что риск смерти или развития болезни был уменьшен на 38%. В группе пациентов старше 65 лет, лечение TEMSR, в сравнении с α-IFN, улучшило показатель OS на 64% у пациентов, страдающих ранее не подвергавшимися лечению запущенными формами почечно-клеточного рака. Относительный риск 0,61 показывает снижение риска смерти или развития болезни на 38%, по сравнению с лечением α-IFN.
Все патенты, патентные заявки, статьи, и другие документы, упомянутые в данном описании, полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки. Специалисту в данной области техники очевидно, что можно вносить изменения в существующие варианты осуществления данного изобретения, описанные в настоящей заявке, не выходя за пределы притязаний данного изобретения.