Диабетическая нефропатия. Современный взгляд на проблему

УДК 616.61-002:616.379-008.64

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ

Алтайский государственный медицинский университет, г. Барнаул Жариков А.Ю., Щекочихина Р.О.

Сахарный диабет (СД) - заболевание, которое сопровождает человека на протяжении длительного периода времени. Наибольшая опасность СД, безусловно, связана с осложнениями, развивающимися из-за его повреждающего воздействия на сосуды, в частности, с диабетической нефропатией (ДН), которая развивается приблизительно у 20,1% пациентов с СД 1-го типа и 6,3% пациентов с СД 2-го типа. У больных СД 2-го типа диабетическая нефропатия занимает третье место среди причин смерти после заболеваний сердечно-сосудистой системы и онкологических патологий. Существует множество механизмов повреждающего действия различных факторов, которые играют ключевую роль в развитии патологии почек в условиях СД. Мы остановились на более подробном рассмотрении влияния ренин-ангио-тензин-альдостероновой (РААС), прямого повреждающего действия гипергликемии, полиолового обмена глюкозы, а также гиперлипидемии, эндотелиального фактора роста (VEGF) и трансформирующего фактора роста в (TGF-fi). Опираясь на знания патогенеза диабетической нефропатии, мы выделили весьма перспективные мишени для коррекции данной патологии.

Ключевые слова: Диабетическая нефропатия; почки; сахарный диабет; гипергликемия; конечные продукты гликозилирования.

Diabetes mellitus (DM) is a disease that accompanies a person for a long period of time. The greatest danger of diabetes is undoubtedly associated with complications that develop due to its damaging effects on blood vessels, particularly diabetic nephropathy (DN), which develops in approximately 20.1% of patients with diabetes of the 1st type and 6.3% of patients with diabetes of the 2nd type. In patients with diabetes of the 2nd type, diabetic nephropathy ranks third among causes of death after diseases of the cardiovascular system and oncological pathologies. There are many mechanisms of damaging effects of various factors that play a key role in the development of renal pathology in diabetes. We focused on a more detailed examination of the effect of renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), direct damaging effects of hyperglycemia, polyol glucose metabolism, and hyperlipidemia, endothelial growth factor (VEGF) and transforming growth factor в (TGF-fi). Based on the knowledge of the pathogenesis of diabetic nephropathy, very promising targets have been identified for the correction of this pathology. Key words: diabetic nephropathy, kidney, diabetes, hyperglycemia, final products of glycosylation.

Сахарный диабет (СД) - заболевание, которое сопровождает человека на протяжении довольно длительного периода времени. Начиная с момента появления этой патологии и по сей день она представляет интерес для многих исследователей своей недостаточной изученностью. Несмотря на имеющиеся успехи в лечении СД, в настоящее время, к большому сожалению, наблюдается рост заболеваемости как СД 1-го типа, так и 2-го типа. Согласно прогнозам, к 2040 году число людей, страдающих диабетом в возрасте 20-79 лет, увеличится до 642 миллионов [1].

Наибольшая опасность СД, безусловно, связана с осложнениями, развивающимися благодаря его повреждающему воздействию на сосуды. Важное место в этом ряду занимает диабетическая нефропатия (ДН), которая развивается приблизительно у 20,1% пациентов с СД 1-го типа и 6,3% пациентов с СД 2-го типа [2].

У больных СД 2-го типа диабетическая неф-ропатия занимает третье место среди причин смерти после заболеваний сердечно-сосудистой системы и онкологических патологий [2].

История изучения проблемы поражения почек при СД берет свое начало с работ британского врача Ричарда Брайта, который является основоположником учения о болезнях почек. Он впервые в 1836 году описал, что у таких больных наблюдающаяся протеинурия является признаком почечного повреждения [3,4,5]. В 1936 году американскими патологоанатомами P. Kimmelstiel и C. Wilson впервые была описана патоморфология почек у больных, страдающих СД [6].

На сегодняшний день главной причиной терминальной стадии хронической болезни почек, как в Европе, так и в США и Японии, является нефропатия, ассоциированная с СД 2-го типа [7, 8].

Диабетическая нефропатия представлена комплексом поражений артериол, артерий, клубочков и канальцев почек [9, 10, 11, 12, 13]. ДН характеризуется поражением тканей почек при сахарном диабете, которое приводит к развитию диффузного или узелкового гломерулосклероза, который, в свою очередь, приводит к развитию хронической почечной недостаточности (ХПН).

Классически принято выделять три стадии диабетической нефропатии: стадию микроальбуминурии (МАУ); стадию протеинурии с сохранной функцией почек и стадию хронической почечной недостаточности (ХПН) [9, 14, 15].

Но начальные структурные и функциональные изменения начинают развиваться еще до момента увеличения экскреции альбумина с мочой [16]. Современные достижения в области молекулярной медицины и экспериментальной нефрологии приводят к постепенному увеличению объема знаний о более детальных механизмах развития МАУ и ПУ. И была доказана главная роль в этих процессах подоцитов - основных компонентов щелевой диафрагмы клубочков [16, 17]. Существуют работы, которые демонстрируют взаимосвязь роста АУ с функциональными нарушениями в подоцитах [16, 18-20]. Было показано, что эти изменения развиваются задолго до момента выявления МАУ и могут обнаруживаться даже при коротком течении СД [21-23]. Таким образом, подоциты представляют собой интерес для разработки методов торможения развития ДН [16]. Сам подоцит имеет довольно сложное структурное строение, которое обеспечивает обширный набор его функций и приспособительных реакций в физиологических условиях, но, в свою очередь, делает эту клетку очень чувствительной к различным повреждающим факторам. В результате воздействия патогенных агентов (метаболических, токсических, гемодинамических) подоциты подвергаются структурно-функциональным изменениям (данное явление носит название «подоцитопатия»). [16,17,21,24,25]. Явный признак подоцитопатии - сглаживание ножек подоцитов с нарушением проницаемости щелевидной диафрагмы, а также гипертрофия и гибель клеток - апоптоз, отслоение подоци-тов от гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) со слущиванием их в мочевое пространство и появлением в моче как целых клеток (подоцитурия), так и его структурных белков, например, нефрина. В результате вышеописанных процессов происходит уменьшение количества подоцитов в клубочке (подоцитопения) [16]. Подоцитопения приводит к еще большему нарушению гломерулярной проницаемости. В том месте, где происходит потеря подоцита, ГБМ оголяется и сращивается с капсулой Шум-лянского-Боумена [16, 26]. Доказано, что потеря 20-40% подоцитов в клубочке приводит к образованию синехий с капсулой, при потере 4060% подоцитов развивается гломерулосклероз, а потеря более 60% данных клеток приводит к необратимому повреждению гломерулярно-го фильтра с нарушением почечной функции. [16,27]. В настоящее время установлено, что так называемый феномен сглаживания ножковых отростков - это продукт воздействия патоген-

ного фактора на эпителиальные клетки. В результате этого влияния происходит нарушение актинового цитоскелета подоцита с преобразованием его в плотную сеть, что ведет к увеличению проницаемости гломерулярного фильтра за счет смещения щелевидной диафрагмы и слияния фильтрационных щелей. Данный феномен экспериментально изучен, установлена прямая зависимость выраженности данных изменений со степенью АУ [16, 20-22, 28].

Согласно современным представлениям, основным барьером гломерулярного фильтра для плазменных белков является межподоцитарная щелевая диафрагма. Была изучена сложная молекулярная организация ножковых отростков подоцитов. Обнаружено, что фильтрационные щели образованы особыми адгезивными соединениями, главным компонентом которых является трансмембранный белок нефрин. Он участвует в связывании с актиновым цитоскелетом подоцитов, а также участвует в формировании межподоцитарной щелевой диафрагмы. При развитии ДН, еще до момента появления ПУ, наблюдаются области деструкция щелевидной диафрагмы, соответствующие участкам сглаженных отростков подоцитов и сниженной экспрессии нефрина [16].

Патогенез диабетической нефропатии

Диабетическая нефропатия развивается под действием огромного ряда причин. Но из всего многообразия механизмов развития ДН наиболее изученными и доказанными являются: метаболические (гипергликемия, гиперлипиде-мия) и гемодинамические (внутриклубочковая гипертензия, артериальная гипертензия (АГ)).

Гипергликемия

Безусловно, одним из самых важных метаболических факторов, инициирующих повреждение почек, является гипергликемия. Существует несколько путей, которые в конечном итоге приводят к гибели клеток. В условиях гипергликемии образуются стабильные продукты гликозилирования (или гликооксида-ции, advanced glycation end product, AGE, КПГ). В организме может происходить их аутоокисле-ние или взаимодействие с клеточными рецепторами. Восстанавливающие сахара (глюкоза, манноза, G-6-P, фруктоза), содержащие в своей структуре альдегидные группы, взаимодействуют с аминогруппами, которыми обеспечены, например, белки, и приводят к образованию оснований Шиффа. Дальнейшее химическое превращение, известное как перегруппировка Амадори (Hodge, 1955), оснований приводит к формированию гликозилированных продуктов. В результате изменяются структура и функции белков, что, в свою очередь, приводит к развитию устойчивых повреждений кле-

ток. Конечные продукты гликозилирования приводят к изменению метаболизма основных белков организма (коллагена, миелина, ДНК). В результате гликозилирования структурных белков базальной мембраны клубочков и ме-зангия происходит нарушение их конфигурации, потере зарядо- и размероселективности базальной мембраны клубочков, а также торможение метаболизма основных белковых компонентов почечных структур, что сопровождается увеличением объема мезангиального матрикса и утолщением базальных мембран сосудов [9]. Также в почке КПГ, образовавшиеся в базаль-ной мембране клубочков, фиксируют на ней альбумин, IgG, что приводит к ее утолщению, отложению в ней иммунных комплексов, которые влекут за собой изменение свойств и структуры компонентов клубочкового матрикса [9, 10, 11, 25]. Гликозилированные белки или ци-токины (ФНОа, интерлейкина-1 и др.) воздействуют на эндотелиальные клетки таким образом, что они усиленно продуцируют различные факторы роста, которые ускоряют процессы пролиферации клеток, что ведет к еще большему развитию ДН [29-31].

Еще один механизм повреждающего действия гипергликемии заключается в снижении активности ферментов, которые принимают участие в сульфатировании гепарансульфата (ГС). ГС сосудистой стенки участвует в создании отрицательного заряда эндотелия, обеспечивая при этом антикоагулянтные свойства сосудистой стенки, а также регулирует пролиферацию гладкомышечных клеток [33]. Неполноценно сульфатированные цепочки ГС, встраиваясь в базальную мембрану клубочка (БМК), не обеспечивают достаточного отрицательного заряда, что приводит к потере зарядоселектив-ных свойств клубочкового фильтра и развитию МАУ. В свою очередь неполноценно сульфа-тированные цепочки ГС на эндотелии других сосудов также приводят к повышенной проницаемости мембран и генерализованной эндоте-лиальной дисфункции [34]. Циркулирующие в крови необратимые продукты гликозилиро-вания оказывают влияние также на липидный обмен. С одной стороны, они гликозилируют липиды, а с другой - вызывают перекисное их окисление. В результате происходит нарушение биологической активности липидов, их транспорта и расщепления в результате их гликозилирования. Это приводит к тому, что в клетки продолжает поступать ЛПНП, несмотря на перенасыщение клеток холестерином. Кроме того, гликозилированный коллаген сосудов приобретает способность связывать в три раза большее количество ХС-ЛПНП, чем коллаген здоровых людей. Walcher D. и соавт. установили, что при связывании AGE со специфическим рецептором для AGE (RAGE) проис-

ходит выделение провоспалительных медиаторов в различных типах сосудистых клеток, что вызывает различные микрососудистые и ма-крососудистые осложнения [34, 35]. Системное повреждение эндотелия при ДН конечными продуктами гликелирования приводит к повышению проницаемости эндотелиального барьера для низкомолекулярных веществ, а также выбросу прокоагулянтных факторов, что провоцирует тромботическую окклюзию капилляров и развитие коагулопатий [9,15,36,37]. Продукты Амадори таким образом нарушают внутрипо-чечную гемодинамику, способствуя поддержанию гиперфильтрации [34,38].

Также существует еще один метаболический механизм повреждения клеток - полиольный путь. Хотя именно в развитии диабетической нефропатии механизм полиолового обмена глюкозы не имеет ни экспериментального, ни клинического подтверждения, следует остановиться на рассмотрении данного вопроса. В условиях повышенного содержания глюкозы происходит образование многоатомного спирта (полиола) сорбита под действием фермента альдозоредуктазы, который катализирует восстановление глюкозы в сорбит, используя НАДФН в качестве кофактора. Сорбит мета-болизируется до фруктозы с участием сорби-толдегидрогеназы, увеличивая соотношение NADH/NAD+ [39,40]. Активность этого пути метаболизма значительно возрастает в присутствии высоких концентраций глюкозы. В этих условиях медленно гидролизируемый и медленно диффундируемый через клеточные мембраны, по причине высокой гидрофильности, сорбитол накапливается в клетке, нарушая ее гомеостаз и приводя к патологическим изменениям. Также фруктоза, продуцируемая поли-ольным путем, может быть фосфорилирована до фруктозо-3-фосфата, из которого, в свою очередь, синтезируется 3-деоксиглюкозон. Каждое из данных соединений является сильным гликилирующим агентом и может участвовать в получении AGE [41]. Глюкоза способна оказывать прямое токсическое воздействие на ткани почек, в результате чего происходит активация фермента протеинкиназы С (proteinkinase C, PKC). Гипергликемия приводит к увеличению превращению глюкозы через путь гликолиза, что, в свою очередь, увеличивает синтез диа-цилглицерина (DAG), ключевого активатора PKC в физиологии [42]. В результате активации РКС происходят изменения эндотелиальной проницаемости, экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в ткани, а также активизация и адгезия лейкоцитов.

Впервые Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) был выделен в 1983 году как фактор, способствующий увеличению сосудистой проницаемости в опухолях [43, 44]. С точки зрения

развития микрососудистых осложнений при СД 2-го типа наибольший интерес представляет VEGF-A, который играет ключевую роль в патогенезе микроангиопатий, регулируя пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов в различных тканях, включая гломерулярные капилляры [8, 45]. VEGF-А - димерный глико-протеин, осуществляет свое действие посредством тирозинкиназных рецепторов VEGFR1 и VEGFR2. Эти рецепторы преимущественно находятся в эндотелиальных клетках. При СД происходит чрезмерная активация VEGF-А. Основной источник VEGF-A в почках - подо-циты и перитубулярные эпителиальные клетки, а рецепторы экспрессируются в эндотелии клубочка, пре- и постгломерулярных сосудах. Связывание VEGF с VEGFR2 приводит к пролиферации клеток, а связывание VEGF и VEGFR1, VEGFR2 - к усилению их миграции [46]. Кроме того, непосредственно гипергликемия может усиливать пролиферацию клеток. Усиление пролиферации и снижение апоптоза эндоте-лиальных клеток приводит к гипертрофии почечного клубочка, а также к разобщению связи между клубочком и собирательной трубочкой [8]. В условиях повышенного уровня VEGF происходит усиление патологического роста сосудов - образование гломерулоидных телец или отек тканей. В неповрежденной почке VEGF образуется в основном в области подоцитов и висцеральных эпителиальных клеток, а связывание с рецептором происходит в области эндотелиальных клеток клубочков. При развивающейся ДН VEGF обнаруживается в различных клетках - эндотелиальных, мезангиальных, моноцитах, макрофагах, а в условиях тяжелых повреждений почек VEGF экспрессируется почти всеми типами гломерулярных клеток. Связывание VEGF с рецепторами в области эндотелиальных клеток наиболее активно происходит на начальных этапах развития ДН. В результате усиления пролиферации и миграции клеток, а также снижения апоптоза, увеличивается площадь клубочка, что сопровождается увеличением скорости клубочковой фильтрации. В норме процессы пролиферации и апоптоза взаимно уравновешены. При СД за счет активации многих факторов вследствие гипергликемии и развития дисфункции эндотелия равновесие сдвигается в сторону пролиферации [8, 20].

Увеличение скорости клубочковой фильтрации приводит к увеличению площади фильтрации, соответственно, увеличивается и коэффициент фильтрации. При этом происходит повреждение сосудистой стенки при повышении внутриклубочкового давления за счет прямого повреждающего действия повышенного давления на мезангиум и эндотелий из-за усиления напряжения сосудистой стенки. Также выявлено образование патологических сосудов

при сахарном диабете. Такие сосуды имеют тонкую стенку и базальную мембрану, а эндо-телиальные клетки их набухают. В связи с их высокой проницаемостью происходит экстра-вазация из незрелых сосудов белков плазмы. Именно это явление играет первопричинную роль в развитии ДН. За счет увеличения сосудов и их количества происходит гипертрофия почечных клубочков [8].

В патогенезе ДН также имеет место трансформирующий фактор роста р1 (TGF-в1). Было доказано, что в пораженных почках увеличивается образование данного цитокина. Различные факторы, такие как гипергликемия, АТП, КПГ, активируют образование подоцитами TGF-p1. При стимуляции рецепторов запускается каскад реакций, который в конечном итоге приводит к активации фермента каспазы, что влечет за собой разрушение ядерного материала подоцитов и последующую их гибель. TGF-p1 также способствует экспрессии подоцитами аЗ(^) коллагена, в результате чего происходит утолщение ГБМ и развивается гломерулоскле-роза, также увеличивается экспрессия в подо-цитах VEGF, который аутокринно увеличивает свою активность и приводит к повреждению почек [16, 20].

Гиперлипидемия

Огромную роль в развитии ДН играет ги-перлипидемия, которая характеризуется повышением содержания общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), понижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и также приводит к патологии почек. Долгое время этот фактор не брали во внимание, лишь после исследований Moorhead и J.Diamond гиперлипидемия стала рассматриваться как довольно серьезный нефротоксичный фактор [47-49]. Учеными была проведена параллель между процессом формирования нефросклероза (гломерулосклероза) и механизмом развития атеросклероза сосудов. Это вполне можно объяснить структурным сходством мезангиальных клеток клубочков с глад-комышечными клетками артерий. Окисленные ЛПНП, ростовые факторы и цитокины увеличивают синтез компонентов мезангиального матрикса, ускоряя склерозирование клубочков. В свою очередь, липиды, профильтровавшиеся в первичную мочу, могут приводить к повреждению клеток почечных канальцев [34, 50].

Существует также генетическая теория развития ДН, которая свидетельствует о том, что предрасположенность играет важную роль как в развитии, так и прогрессировании патологии почек [9]. То есть активность многих повреждающих медиаторов, а также ферментов, принимающих участие в метаболизме, находится

под генетическим контролем. Таким образом, реализация повреждающего воздействия того или иного фактора будет зависеть от характера взаимодействия генетически обусловленной активности этого фактора и генетически обусловленной восприимчивости к его воздействию. Так, например, были выявлены гены, принимающие участие в развитии ДН: гены, продукты которых участвуют в развитии АГ (ген ангио-тензиногена (AGT), ген ренина (REN), ген фермента, превращающего ангиотензин I (АСЕ); гены, продукты которых связаны с биохимическим повреждением почечных мембран ипро-лиферацией мезангиума(ген гепаран-суль-фатпротеогликана, ген интерлейкина-1 и др.); гены, продукты которых обеспечивают защиту от свободно-радикального окисления (ген ката-лазы (САГ), ген параоксоназы (PON) и др.) [47].

В свою очередь, в прогрессировании ДН имеет место такой гемодинамический фактор, как внутриклубочковая гипертензия, то есть повышенное давление в капиллярах почечных клубочков. Конечно, в развитии данного фактора играет основную роль ренин-ангиотен-зин-альдостероновая система (РААС), а именно высокая активность ангиотензина II (АТ II). Этот гормон оказывает значимое влияние на процесс нарушения внутрипочечной гемодинамики и на развитие структурных изменений ткани почек при диабете [47, 51-52].

Роль ренин-ангиотензин-альдостероно-вой системы (раас) в развитии диабетической нефропатии

Механизмы работы РААС были открыты еще в XX веке в классическом варианте. Ренин -фермент, который синтезируется в юкстагло-мерулярном аппарате почек, запускает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I (АТ I), который, в свою очередь, преобразуется в ангиотензин II (АТ II) под действием ан-гиотензин-превращающего фермента (АПФ). Синтезированный АТ II имеет сродство к двум подтипам рецепторов: АТ1 и АТ2. Но АТ II преимущественно связывается с АТ1-рецепторами, так как их экспрессия выражена у взрослого человека больше, чем экспрессия АТ2-рецеп-торов. Стимуляция АТ1-рецепторов приводит к провоспалительному, пролиферативному эффекту. За счет прямого воздействия на гладкие мышцы вызывает спазм артериол. Также АТ II усиливает выделение альдостерона корой надпочечников, который повышает реабсорбцию ионов натрия и воды. В свою очередь, стимуляция АТ2-рецепторов приводит к противоположным эффектам.

Довольно длительное время компоненты РААС (проренин, ренин, АТ II) определялись только в плазме крови, где оценивалась их концентрация и активность. Но с ходом исследова-

ний в середине 1980-х годов стало известно о существовании тканевых РААС, то есть о синтезе разных компонентов данной системы в различных органах и тканях локально: сердце, почках, центральной нервной системе, жировой ткани, поджелудочной железе, вне зависимости от циркулирующей системы. Так, например, в различных клинических исследованиях было отмечено, что такие заболевания, как ДН или хронические заболевания почек, которые обычно сопровождаются гиперактивностью РААС, протекают с нормальной или низкой активностью ренина плазмы (АРП). Парадоксально, на первый взгляд. Сахарный диабет I типа и II типа характеризуется гипоренинемическим синдромом. В своих исследованиях Bojestig M. доказал, что АРП имеет обратную зависимость с качеством контроля гликемии, оцененным по уровню гликозилированного гемоглобина НЬА1с. То есть чем хуже гликемической контроль диабета и выше НЬА1с, тем ниже АРП. Напротив, уровень циркулирующего АТ II не коррелирует с НЬА1с и остается стабильно высоким. Как раз местом возможного образования АТ II являются почки. Относительно недавно было доказано, что местом синтеза локально-почечного АТ II являются собирательные трубки нефрона. Высокие концентрации циркулирующего АТ II стимулируют синтез ренина в собирательных трубках почек, который, в свою очередь, способствует высвобождению локального АТ II в интерстициальную ткань почек и в перитубулярные капилляры [53]. Также недавно получены данные об экспрессии по-доцитами рецептора проренина, предполагающие прямое модулирующее действие этого компонента РААС на подоциты [16, 54]. При СД активность локально-почечного (про)рени-на и АТ II в собирательных трубках повышена в условиях низкой АРП. Данное явление легко можно объяснить повышенной активностью АТ II, который по механизму обратной связи служит ингибитором синтеза почечного ренина [53]. Данный «парадокс сахарного диабета» описал Price D.A. в 1999 г. В этой связи повышенная активность почечного АТ II в условиях сахарного диабета приводит к активации АТ1-типа рецепторов артериол, способствуя спазму данных сосудов. В конечном итоге происходит развитие внутриклубочковой гипертензии, которая при длительном действии на ткань клубочков приводит к их склерозированию [53, 55].

Также важно отметить, что стимуляция АТ1-типа рецепторов в канальцах и интерсти-ции почек влечет за собой активный синтез провоспалительных медиаторов, цитокинов, факторов роста, которые в совокупности приводят к развитию гломерулосклероза, тубуло-интерстициального фиброза и, как следствие, к ХПН.

Также особого внимания заслуживает тот факт, что в исследовании in vitro Y. Huang и соавторы доказали, что ренин сам по себе оказывает значимое стимулирующее влияние на фиброзирование почечной паренхимы посредством стимуляции трансформирующего фактора роста TGF-p1 мезангиальных клеток, причем не связанным с механизмом действия АТ II [56-57].

Существующие методы коррекции диабетической нефропатии и возможные перспективы

Нетрудно предположить, что самая эффективная профилактика развития и прогрессиро-вания ДН - это нормализация или идеальная компенсация углеводного обмена на всем протяжении заболевания. Ряд диабетологических исследований (DCCT и UKPDS) доказал, что строгий контроль гликемии (HbAlc < 7.5%) позволяет не только предотвратить развитие ДН у лиц, ей не страдающих, но и затормозить прогрессирование этого осложнения у больных с МАУ и ПУ. Это положение справедливо как для больных СД 1-го типа (исследование DCCT), так и для больных СД 2-го типа (исследование UKPDS) [47].

В связи с тем, что при СД наблюдается активация локально-почечной РААС, становится очевидным тот факт, что блокада активности локально-почечного АТ II является реальным средством для «защиты почки» и предотвращения процессов прогрессирования почечной недостаточности. И эти нефропротективные свойства блокаторов РААС - ингибиторов АПФ (ИАПФ) и антагонистов рецепторов АТ II (АРА) - имеют доказательную базу в крупных клинических исследованиях при ДН (UKPDS, ADVANCE, MICRO-HOPE, RENAAL и др.) [53]. Благодаря этим исследованиям ИАПФ внесены в рекомендации как препараты первого ряда выбора лечения ДН при обоих типах диабета [53, 58]. Но приблизительно у 50% больных, как с ДН, так и с недиабетической нефропатией, при длительном применении ИАПФ развивается «феномен ускользания», то есть снижение антигипертензивного и антипротеинурическо-го действия этих препаратов [53, 59, 60]. При этом наблюдается сохранение высокой концентрации АТ II и альдостерона в плазме крови. Этот феномен объясняется активацией еще одного фермента - химазы, стимулирующего альтернативный путь образования АТ II, который угнетается воздействием ИАПФ. В этом ключе, конечно, препараты из группы АРА имеют преимущества, которые заключаются в ингиби-ровании связывания АТ II со своим АТ1-рецеп-тором, а не влиянием на количество образовавшегося АТ II [53].

Но, к всеобщему сожалению, использование обеих групп препаратов постепенно приводит к увеличению активности самого ренина, который активирует весь каскад преобразований ангиотензинов. Поэтому огромную роль сыграло создание препарата, который прямо блокирует ферментативную активность самого ренина. Этот препарат - «Алискирен» («Раси-лез»), он зарегистрирован во всех странах Европы, в США и с 2007 г. - в России. Высокая неф-ропротективная активность этого препарата уже доказана у больных с ДН в исследовании AVOID (Aliskireninthe Evaluation of Proteinuria in Diabetes) [53].

Перспективными препаратами являются те, которые способны ингибировать активность «медиаторов» повреждения ткани почек: антагонисты эндотелина-1 и его рецепторов, блока-торы цитокинов и факторов роста, ингибиторы протеинкиназы - С и др. [47].

Также нельзя оставлять без внимания группы препаратов, которые нормализуют липид-ный обмен в организме.

Конечно, самым прогрессивным способом лечения ДН может стать метод генной терапии. В настоящее время проводятся экспериментальные исследования по внедрению в ядра клеток почек генов - модуляторов экспрессии цитокинов, факторов роста, ренина и ангиотен-зиногена, что приводит к ослаблению их влияния на ткань почки и торможению развития гломерулосклероза [47].

Заключение

Суммируя все вышесказанное, можно сделать вывод о том, что патогенез развития ДН довольно сложен и имеет ряд своих особенностей. Данная проблема охватила весь мир и не потеряла своей актуальности в настоящее время. Лечение уже последней стадии ДН является не только сложным процессом, но и, в силу некоторых экономических аспектов, очень затратным. Ведь гораздо проще заниматься профилактикой сосудистых осложнений и пытаться предотвратить переход болезни в терминальную стадию почечной недостаточности, чем лечить больных с ХПН методом гемодиализа. Поэтому, несмотря на детальное изучение существующей проблемы, вопрос о коррекции нефропатии остается открытым по сей день.

Список литературы

1. Ogurtsova K, da Rocha Fernandes JD, Huang Y, et al. IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040. Diabetes Res Clin Pract. 2017;128:40-50.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным федерального регистра са-

харного диабета. Сахарный диабет. 2017; 20(1): 13-41.

3. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Надев

A.П., Рогова И.П. Почки при сахарном диабете: патоморфология, патогенез, ранняя диагностика, лечение. Новосибирск: НГТУ; 2008.

4. Томилина Н.Л. Диабетическая неф-ропатия. Практическая нефрология. 1998; 1. [Tomilina NL. Diabeticheskaya nefropatiya. Practical Nephrology. 1998; 1. (In Russ).] Доступно по: http://lekmed.ru/info/arhivy/diabeticheskaya-nefropatiya.html. Ссылка активна на 05.05.2018.

5. Rabcin R, Fervenza FC. Renal Hypertrophy and Kidney Disease in Diabetes. Diabetes Metab Rev. 1996; (12): 217-241.

6. Кисельникова О.В. Прогнозирование и ранняя диагностика диабетической нефропа-тии у детей: Дис. ...канд. мед.наук. Ярославль; 2017.

7. Remuzzi G, Schieppati A, Ruggenenti P. Clinical practice. Nephropathy in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2002; 346(15): 11451151.

8. Шишко О.Н., Мохорт Т.В., Константинова Е.Э. и др. Роль эндотелиального фактора роста сосудов в патогенезе диабетической неф-ропатии. Медицинский журнал. 2013. 1(43): 132135.

9. Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Смирнова Г.И. Бадалян А.Р. Диабетическая нефропа-тия. Российский педиатрический журнал. 2015; 18(4): 43-50.

10. Reutens A.T. Epidemiology of diabetic kidney disease. Med Clin North Am. 2013; 97

11. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова

B.А. Сахарный диабет у детей и подростков. -М.: ГЭОТАР-Медиа; 2007.

12. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика. М.: МИА; 2011.

13. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Ильин А.Г. и др. Научные исследования в педиатрии: направления, достижения, перспективы. Российский педиатрический журнал. 2013; 5: 4-14.

14. Satirapoj B. Nephropathy in diabetes. Adv Exp Med Biol. 2012; (771): 107-122.

15. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамха-лова М.Ш., Дедов И.И. Диабетическая нефропа-тия: достижения в диагностике, профилактике, лечении. Сахарный диабет. 2005; 3: 22-25.

16. Бобкова И.Н., Шестакова М.В., Щукина А.А. Диабетическая нефропатия - фокус на повреждение подоцитов. Нефрология. 2015; 19(2): 33-43.

17. Shankland SJ. Podocyte's response to injury: role in proteinuria and sclerosis. Kidney Int. 2006; 69: 2131-2147.

18. Stitt-Cavanagh E, MacLeod L, Kennedy CRJ. The podocyte in diabetic kidney disease. The Scientific World Journal. 2009; 9: 1127-1139.

19. Reddy GR, Kotlyarevska K, Ransom RF, Menon RK. The podocyte and diabetes mellitus: is the podocyte key to the origins of diabetic nephropathy? Сшг Opin Nephrol Hypertens. 2008; 17: 32-36.

20. Wolf G, Chen S, Ziyadeh FN. From the periphery of glomerular capillary wall toward the center of disease: podocyte injury comes of age in diabetic nephropathy. Diabetes. 2005; 54(6): 16261634.

21. Ziyadeh FN, Wolf G. Pathogenesis of podocytopathy and proteiuria in diabetic glomer-ulopathy. Current Diabetes Reviews. 2008; 4: 39-45.

22. Steffes MW, Schmidt D, Mccrery R, Basgen JM. Glomerular cell number in normal subject and in type 1 diabetic patients. Kidney International. 2001; 59: 2104-2113.

23. Patari A, Forsblom C, Havana M, et al. Nephrinuria in diabetic nephropathy of type 1 diabetes. Diabetes. 2003; 52: 2969-2974.

24. Lewko B, Stepinski J. Hypergliycemia and mechanical stress: Targeting the renal podocyte. J Cell Physiol. 2009; 221(2): 288-295.

25. Diez-Sampedro A, Lenz O, Fornoni A. Podocytopathy in diabetes: a metabolic and endocrine disorder. Am J Kidney Dis. 2011; 58(4): 637646.

26. Kriz W, Le Hir M. Pathway to nephron loss starting fromglomerular diseases-insights from animal models. Kidney International. 2005; 67: 404-419.

27. Wiggins RC. The spectrum of podocytopa-thies: a unifying view of glomerular diseases. Kidney Int. 2007; 71: 1205-1214.

28. Vestra MD, Masiero A, Roiter AM, et al. Is podocyte injuryM relevant in diabetic nephropa-thy? Studies in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2003; 52: 1031-1035.

29. Cherney DZ, Scholey JW, Daneman D, et al. Urinary markers of renal inflammation in adolescents with Type 1 diabetes mellitus and normo-albuminuria. Diabet Med. 2012; 29(10): 1297-302.

30. Har R, Scholey JW, Daneman D. et al. The effect of renal hyperfiltration on urinary inflammatory cytokines/chemokines in patients with uncomplicated type 1 diabetes mellitus. Diabetologia. 2013; 56(5): 1166-1173.

31. Prunotto M, Ghiggeri G, Bruschi M. et al. Renal fibrosis and proteomics: current knowledge andstill key open questions for proteomic investigation. J Proteomics. 2011; 74(10): 1855-1870.

32. Ponchiardi C, Mauer M, Najafian B. Temporal profile of diabetic nephropathy pathologic changes. Curr Diab Rep. 2013; 13(4): 592-599.

33. Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю. Варианты коррекции нарушений липидного обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа. Рос-

сийский медицинский журнал. 2008; 16(11): 1561-1566.

34. Захарьина О.А., Тарасов А.А., Бабаева А.Р. Актуальные аспекты медикаментозной профилактики и лечения диабетической ангиопа-тии. Лекарственный вестник. 2012; 5(45): 14-22.

35. Goldberg RB. Cytokine and cytokine-like inflammation markers, endothelial dysfunction, and imbalanced coagulation in development of diabetes and its complications. J Clin Endocrinol Me-tab. 2009; 94(9): 3171-3182.

36. Kacso IM, Kacso G. Endothelial cell-selective adhesion molecule in diabetic nephropathy. Eur J Clin Invest. 2012; 42(11): 1227-1234.

37. Eleftheriadis T, Antoniadi G, Pissas G, et al. The renal endothelium in diabetic nephropathy. Ren Fail. 2013; 35(4): 592-599.

38. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. FIELD study investigators. Effects of long-term fenofi-brate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366(9500): 1849-1861.

39. Gabbay KH. Hyperglycemia, polyol metabolism, and complications of diabetes mellitus. Annual Review of Medicine. 1995; 26: 521-536.

40. Kinoshita JH. A thirty year journey in the polyol pathway. Exp Eye Res. 1990; 50(6): 567-573.

41. Gabbay KH. The sorbitol pathway and the complications of diabetes. The New England Journal of Medicine. 1973; 288(16): 831-836.

42. Заводник И.Б., Дремза И.К., Лапшина Е.А. Чещевик В.Т. Сахарный диабет: метаболические эффекты и окислительный стресс. Биологические мембраны. 2011; 28(2): 83-94.

43. Senger DR, Galli SJ, Dvorak AM. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid. Science. 1983; 219: 983-985.

44. Смирнова О.М., Кузьмин А.Г., Липатов Д.В., Шестакова М.В. Перспективы лечения ДР: воздействие на фактор роста эндотелия (обзор литературы). Сахарный диабет. 2009; 2: 33-38.

45. Aiello LP, Wong JS. Role of vascular endo-thelial growth factor in diabetic vascular complications. Kidney Int Suppl. 2000; 58(77): 113-119.

46. Neufeld G, Cohen T, Gengrinovitch S, Pol-torak Z. Vascularendothelial growth (VEGF) and its receptors. The FASEB Journal. 1999; 13: 10-18.

47. Шестакова М.В. Диабетическая нефро-патия: итоги XX века, перспективы XXI века. Сахарный диабет. 2000; 1: 15-18.

48. Moorhead JF. Lipids and the pathogenesis of kidney disease. Am J Kidney Dis. 1991; 27(1): 6570.

49. Diamond J. Focal and segmental glomeru-losclerosis: analogies to atherosclerosis. Kidney Int. 1988; 33: 917-924.

50. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи

больным сахарным диабетом. М.: Эндокринологический научный центр; 2007.

51. Anderson S, Jung FF, Ingelfinger JR. Renal renin-angiotensin system in diabetes: functional, immunohistochemical, and molecular biological correlations. Am J Physiol. 1993; 265: 477-486.

52. Wolf G. Molecular mechanisms of angio-tensin II in the kidney: emerging role in the progression of renal disease: beyond haemodynamics. Nephrol Dial Transplant. 1998; 13: 1131-1142.

53. Шестакова М.В. Роль тканевой ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии метаболического синдрома, сахарного диабета и его сосудистых осложнений. Сахарный диабет. 2010; 3: 14-19.

54. Ichihara A, Kaneshiro Y, Takemuro T. et al. The (pro)renin receptor and the kidney. Semin Nephrol. 2007; 27: 524-528.

55. Price DA, Porter LE, Gordon M. The Paradox of the Low-Renin State in Diabetic Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 1999; 10: 2382-2391.

56. Карабаева А.Ж., Каюков И.Г., Есаян А.М., Смирнов А.В. Ренин-ангиотензин-альдо-стероновая система при хронической болезни почек. Нефрология. 2006; 10(4): 43-48.

57. Huang Y, Wongamorntham S, Kasting J, et al. Reninin creases mesangial cell transforming growth factor- beta1 andmatrix proteins through receptor- mediated, angiotensin II- independent mechanisms. Kidney Int. 2006; 69(1): 105-113.

58. Северина А.С., Шестакова М.В. Новое о механизмах развития, диагностики и лечении диабетической нефропатии. Сахарный диабет. 2001; 3: 59-60.

59. Shiigai T, Shichiri M. Late escape from the antiproteinuric effect of ACE inhibitors in nondia-betic renal disease. Am J Kidney Dis. 2001; 37: 477483.

60. Шамхалова М.Ш., Трубицына Н.П., Ше-стакова М.В. Феномен частичного ускользания блокады ангиотензин АТ II у больных сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропати-ей. Терапевтический архив. 2008; 1: 49-52.

Контактные данные

Автор, ответственный за переписку: Жариков Александр Юрьевич, д.б.н., заведующий кафедрой фармакологии Алтайского государственного медицинского университета, г. Барнаул. 656038, г. Барнаул, пр-т Ленина, д. 40. Тел.: (3852) 566869. Email: zharikov_a_y@mail.ru

Информация об авторах

Щекочихина Рита Олеговна, аспирант Алтайского государственного медицинского университета, г. Барнаул.

656038, г. Барнаул, пр-т Ленина, д. 40.

Тел.: (3852) 566869.

Email: ritashekochihina@mail.ru