СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ
METHOD FOR PREDICTION OF EPILEPSY SEVERITY

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии и неврологии, и может быть использовано для дифференцированного прогноза тяжести течения эпилепсии.
Предлагаемый способ основан на изучении патофизиологического процесса, характеризующегося образованием и накоплением в тканях и жидкостях организма различных соединений и метаболитов в избыточных концентрациях и формах, не свойственных нормальному метаболизму, и обусловливающих тяжесть течения при эпилепсии.
Известны способы диагностики различных стадий эпилептогенеза и оценки эффективности противоэпилептической терапии [1], [2]. Полиморфизм клинических проявлений эпилепсии, их атипичные и стертые формы нередко затрудняют правильную постановку диагноза и своевременное назначение адекватной терапии, что значительно ухудшает прогноз. Оценка тяжести эпилепсии осуществляется при проведении медико-социальной экспертизы в качестве критериев временной утраты трудоспособности. По клиническим признакам классифицируются тяжелые и легкие припадки [3]. По частоте припадков выделяются: редкие (если они возникают не чаще 1-2 раза в месяц), средней частоты (3 раза в месяц), частые (4 раза и более в месяц) (ссылка). В то же время в клинической практике отсутствуют параклинические лабораторные критерии, которые можно было бы применять для оценки тяжести течения заболевания и объективизации состояния пациента. При эпилепсии в организме активируются процессы свободнорадикального окисления, что приводит к накоплению токсических веществ, которые относят к эндотоксинам [4]. Процесс развития синдрома эндогенной интоксикации, начиная от первичного поражения тканей и до генерализации процесса, не является специфическим. Молекулы средней массы (МСМ), приобретая роль вторичных токсинов, оказывают влияние на функции органов и систем. Выраженная эндогенная интоксикация организма, как правило, сопровождает многие хронические заболевания, что связывают с нарушением процессов протеолиза и недостаточностью функций некоторых органов [5]. Накопление МСМ является не только маркером эндотоксикации, но и фактором, усугубляющим течение патологического процесса, и может иметь диагностическое и прогностическое значение.
Адекватного прототипа предложенного изобретения, позволяющего прогнозировать тяжести течения эпилепсии в клинической практике, в проанализированной литературе не обнаружено.
Задачей предлагаемого изобретения является повышение точности прогнозирования тяжести течения эпилепсии.
Поставленная задача достигается путем дополнительного определения биологических показателей, отражающих степень эндогенной интоксикации организма, - спектра МСМ в сыворотке крови пациентов до начала лекарственной терапии. При снижении содержания нуклеарной фракции, регистрируемой при длине волны 230 нм, ниже 0,118 усл.ед. относительно его уровня у здоровых людей и снижении нуклеарно-пептидарного коэффициента, определяемого как отношение оптического поглощения Е при длине волны 230 нм к оптическому поглощению Е при длине волны 254 нм ниже 0,4 прогнозируют тяжелое течение эпилепсии.
Новым в предполагаемом способе является определение изменения спектра среднемолекулярных пептидов (СМП) с выделением трех фракций МСМ, а также вычисление соотношения фракций CM - нуклеарно-пептидарного коэффициента и прогноз тяжести течения эпилепсии.
Исследование спектра СМП нами было выбрано в связи с тем, что эти показатели отражают степень эндогенной интоксикации и являются неспецифичными для неврологических и психических расстройств и получили известность как важные универсальные факторы интоксикации.
Новые признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе. Предлагаемый способ может быть использован в практическом здравоохранении для прогнозирования тяжести течения эпилепсии при поступлении пациентов в клинику и дальнейшей адекватной и своевременной терапевтической тактики в соответствии с прогнозом тяжести.
Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».
Изобретение будет понятно из следующего описания.
Предлагаемые критерии (снижение содержания нуклеарной фракции, регистрируемой при длине волны 230 нм, ниже 0,118 усл.ед. и снижении нуклеарно-пептидарного коэффициента, определяемого как отношение оптического поглощения Е при длине волны 230 нм к оптическому поглощению Е при длине волны 254 нм ниже 0,4) прогнозирования тяжести течения эпилепсии были получены в результате клинико-биологического обследования больных парциальной эпилепсией, находившихся под динамическим наблюдением в Междисциплинарном центре профилактики пароксизмальных состояний ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН.
Проведено комплексное клинико-биологическое обследование 22 больных парциальной эпилепсией, находившихся под динамическим наблюдением в Междисциплинарном центре профилактики пароксизмальных состояний. Критерием включения в группу служило систематическое посещение специалистов, ведение дневника приступов и выполнение назначений врача. Было обследовано 11 женщин и 11 мужчин в возрасте от 23 до 45 лет. Средний возраст составил 37,45±14,45 (M+SD) года (у мужчин - 36,06±14,56 лет, у женщин - 29,83±14,22 лет; р>0,05); средний возраст дебюта - 20,54±15,93 года; длительность болезни 3,22±7,33 лет. 5 пациентов имели длительность болезни больше 5 лет.
У пациентов и психически здоровых лиц кровь для биологических исследований брали из локтевой вены, утром (между 8 и 9 часами), натощак, до начала лекарственной терапии в пробирки фирмы Вакутейнер с активатором свертывания крови (инертными силиконовыми частицами - SiO2, нанесенными на внутренние стенки пробирки). Для получения сыворотки пробирку с венозной кровью центрифугировали при 1500 об/мин в течение 20 мин. После центрифугирования полученную сыворотку отбирали с помощью пипетки.
Благодаря наличию в структуре МСМ пептидных связей и циклических аминокислот, содержание СМП может быть установлено по регистрации вызываемого им эффекта поглощения монохроматического ультрафиолетового светового потока [6]. При этом возможно выделение трех фракций молекул средней массы:
а) связанные с нуклеиновыми кислотами (при 230 нм);
б) не содержащие аминокислот - продукты неполного распада белков обладающие токсическим эффектом (при 254 нм);
в) содержащие ароматические аминокислоты - нетоксические (медиаторы, гормоны) (при 280 нм).
230
254
280
Для осаждения крупнодисперсных белков проводили депротеинизацию путем прибавления к 0,5 мл полученной сыворотки крови 0,25 мл 15% раствора трихлоруксусной кислоты и перемешивали. Для получения безбелковой пробы проводили центрифугирование при 3000 об/мин в течение 30 мин. К 0,25 мл полученной безбелковой пробе добавляли 2,25 мл дистиллированной воды и определяли оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре при длине волны 280 и 254 нм против воды. Затем к 0,2 мл разведенной надосадочной жидкости приливали 6,6 мл дистиллированной воды и дальнейшее измерение проводили уже при λ=230 нм также против воды. Измерение производили на спектрофотометре СФ-46 при трех различных длинах волн с целью определения максимального количества фракций СМП. По оптической плотности судили об уровне МСМ. Содержание СМП выражали в единицах, количественно равных оптической плотности. Результаты представляли в условных единицах (экстинкции) при различных длинах волн (в терминах ОП - оптическое поглощение при λ=230 нм - ед. Е, при λ=254 нм - ед. Е, при λ=280 нм - ед. Е) c вычислением нуклеарно-пептидарного коэффициента.
Нуклеарно-пептидарный коэффициент (НПК)=Е230/Е254 - отношение Е230 - фракции, связанной с нуклеиновыми кислотами, к Е254 - содержащей белки, обладающие токсическим эффектом.
Исходя из полученных результатов по спектру молекул средней массы, пациенты были разделены на две группы.
1 группа пациентов имели значения нуклеарной фракции, регистрируемой при длине волны 230 нм, выше 0,118 усл.ед. и нуклеарно-пептидарный коэффициент выше 0,4.
2 группа пациентов имели значения нуклеарной фракции, регистрируемой при длине волны 230 нм, ниже 0,118 усл.ед. и нуклеарно-пептидарный коэффициент ниже 0,4.
При анализе клинической картины заболевания, было выявлено, что пациенты первой и второй группы имеют отличия по степени тяжести заболевания. Критериями оценки тяжести заболевания служили частота и полиморфизм приступов, длительность заболевание, наличие психических расстройств, в том числе когнитивного дефицита у больных эпилепсией.
1 группу пациентов характеризует частота приступов не более 1 раза в месяц, малый когнитивный дефицит или его отсутствие, длительность заболевания до 5 лет, хорошая тропность к противоэпилептическим препаратам и хорошая откликаемость на терапию, отсутствие психических расстройств;
2 группу составили пациенты с частотой приступов более 3-4 раз в месяц, давностью заболевания более 5 лет, резистентные к терапии противоэпилептическими средствами и наличием психических расстройств. Они были наиболее сложны в реабилитационном плане, требовали применения политерапии. Клинически, помимо судорожного синдрома, выявлялась астеноцефалгическая симптоматика, выраженный когнитивный дефицит, в структуре психических расстройств также преобладали аффективные симптомы (дистимия с дисфорией или депрессивными переживаниями).
У пациентов с тяжелым течением эпилепсии выявлено достоверное снижение нуклеарной фракции и нуклеарно-пептидарного коэффициента по сравнению с контрольной группой и группой пациентов с легким течением эпилепсии. Выявленные особенности в спектре молекул средней массы могут быть использованы в качестве объективного лабораторного критерия, оценивающего степень тяжести течения эпилепсии.
Таблица 1
Спектр молекул средней массы в сыворотке крови больных парциальной эпилепсией в зависимости от степени тяжести клинической симптоматики (М±m)
Обследуемые группы
Показатели: условные единицы оптического поглощения и индексы токсичности
Е280 (усл.ед.)
Е254 (усл.ед.)
Е230 (усл.ед.)
НПК
I группа
0,280±0,029
0,317±0,021
0,128±0,007
0,424±0,021
II группа
0,263±0,029
0,303±0,014
0,104±0,011*
0,364±0,014*
Примечания: * - уровень значимости достоверности различий между группами больных при р<0,05.
Сочетание определения спектра среднемолекулярных пептидов и коэффициента соотношения фракций молекул средней массы позволяет прогнозировать тяжесть течения эпилепсии на этапе поступления пациентов в клинику и в дальнейшем проводить терапевтическую тактику в соответствии с прогнозом тяжести развития.
В качестве иллюстрации приводим клинические примеры:
Пример 1 (группа легкого благоприятного течения заболевания).
Пациентка X., 32 года.
Обратилась по поводу приступов утраты сознания частотой 1 раз в месяц. Длительность заболевания 3 года. Приступы развивались в утренние часы. Утрате сознания предшествовало ощущение «дурноты» в эпигастральной области, общей слабости. Во время утраты сознания отмечены асимметричные судорожные подергивания в большей степени в верхних конечностях. В постиктальном периоде отмечается общая слабость, спутанность сознания. Указаний на неврологический дефицит в постиктальном периоде нет. Выявлено легкое когнитивное снижение в виде трудностей сосредоточения и концентрации внимания. Пациентке проведена регистрация ЭЭГ с функциональными нагрузками. При проведении гипервентиляции в ортостазе зафиксированы эпилептиформнные паттерны в виде мультирегиональных острых волн. У обследуемой был подтвержден эпилептический механизм утраты сознания.
Диагноз:
G 40.2 Парциальная симптоматическая эпилепсия со сложными припадками переходящими во вторично-генерализованные,
F06.72 Легкое когнитивное расстройство в связи с эпилепсией.
Терапия: Получала бензонал 0,1 мг в сутки, без улучшения, переведена на депакин 900 мг/сут, с последующей титрацией дозы до 1200 мг/сут.
Лабораторное обследование: фракция Е280 - 0,26 усл.ед., фракция Е254 - 0,301 усл.ед., фракция Е230 - 0,129 усл.ед., индекс НПК - 0,43.
Катамнестическое прослеживание в течение 1 года подтвердило благоприятный тип течения, выявило ремиссию судорожных приступов, отсутствие нарастания когнитивного дефекта.
Пример 2 (группа тяжелого неблагоприятного течения заболевания).
Пациентка К., 1978 года рождения.
В 1988 году, в возрасте 10 лет, появились головные боли и приступообразные головокружения перед сном, в августе 1989 года - судорожные приступы во сне с мочеиспусканием. Трижды (в 1989,1992, 1993 годах) находилась на лечении в ТОПБ, получала люминал 0,05 г. на ночь. С августа 1989 года по май 1991 года приступов не было, но в мае 1991 года после психотравмы (умерла мать больной после операции по поводу болезни желчного пузыря) возобновились судорожные приступы, протекающие в ночное время, до 3 раз в неделю. К бывшим ранее пароксизмам присоединились припадки с выключением сознания и двигательными автоматизмами частотой 1 раз в 2-3 месяца. Амбулаторно принимала лечение: магнезия в/в, диакарб, бензонал 0.2 г в сутки. Наблюдалась у участкового психиатра психоневрологического диспансера, по его направлению с целью коррекции схемы противоэпилептической терапии направлена в Междисциплинарный центр профилактики пароксизмальных состояний ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН.
Диагноз:
G40.2 Парциальная симптоматическая эпилепсия со сложными припадками переходящими во вторично-генерализованные. Нейросенсорная тугоухость II-III степени.
Терапия: рекомендован постоянный прием бензонала по 0,1 г в обед и вечером, финлепсин 600 мг/сут с возможной титрацией дозы; курсы дегидратационной, рассасывающей, нейропротективной терапии дважды в год амбулаторно. Лабораторное обследование: фракция Е280 - 0,275 усл.ед., фракция Е254 - 0,43 усл.ед., фракция Е230 - 0,095 усл.ед., индекс НПК - 0,22.
Катамнестическое наблюдение показало дальнейшее тяжелое неблагоприятное течение, клиника эпилептической болезни представлена полиморфными припадками - сложными парциальными с двигательными автоматизмами, вторично генерализованными судорожными, наблюдаемых со средней частотой. Течение болезни носит прогредиентный характер, о чем свидетельствует расширение клинической симптоматики.
Способ прост в осуществлении и на основе определения ряда биологических показателей в сыворотке крови (спектра молекул средней массы и их соотношений) до начала терапии позволяет прогнозировать тяжесть течения эпилепсии на ранних этапах и целенаправленно проводить реабилитационные психотерапевтические и фармакологические мероприятия.
Источники информации
1. Корсакова Е.А., Хоршев С.К., Фотеев В.Б. Способ диагностики различных стадий эпилептогенеза / Патент на изобретение №2297791 зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ, опубликовано 27.04.2007 Бюл. №12.
2. Гребенюк О.В., Светлик М.В., Алифирова В.М. Способ оценки эффективности противоэпилептической терапии локально-обусловленной эпилепсии у взрослых / Патент на изобретение №2409316, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ, опубликовано 20.01.2011 Бюл. №2.
3. Киссин М.Я. Клиника и терапия парциальных вегетативно-висцеральных и "психических" припадков у больных эпилепсией. Учебно-методическое пособие / Под ред. Л.П. Рубиной, И.В. Макарова - СПб, 2003 - 53 с.
4. Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации: Методические рекомендации. - СПб, 1995 - 33 с.
5. Узбеков, М.Г. Эндотоксикоз как интегральный компонент патогенеза психических расстройств // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2008. - №1 - С.26-30.
6. Парфенкова Г.А., Чернядьева И.Ф. Средние молекулы как маркеры эндогенной интоксикации. // Врач. дело. - 1997. - N4. - С.72-74.