Ципрофлоксацин в амбулаторной клинической практике

А.В. ГОЛУБ1

ЦИПРОФЛОКСАЦИН В АМБУЛАТОРНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Ципрофлоксацин является наиболее известным и изученным представителем второго поколения хинолонов. В обзоре рассмотрены актуальные показания к назначению препарата в современной амбулаторной клинической практике с учетом данных чувствительности возбудителей инфекционных заболеваний в России.

Ключевые слова: фторхинолоны, ципрофлоксацин, резистентность

Сегодняшняя картина резистентности возбудителей инфекций к антибиотикам все чаще заставляет специалистов говорить о недостатке новых антимикробных препаратов (АМП), способных успешно ее преодолеть и обеспечить, таким образом, эффективность терапии. Эволюция АМП зачастую сопровождается не только ростом способности последующих поколений антибиотиков к преодолению факторов резистентности возбудителей, но и закономерным расширением спектра антимикробной активности. Последнее качество является, несомненно, полезным лишь в случае полимикробной этиологии инфекционных заболеваний, что само по себе является относительно редким явлением. При иных же обстоятельствах широкий спектр активности есть не что иное, как фактор риска развития резистентности вследствие селективного давления на микроорганизмы, не играющие в данном случае этиологической роли. В этой связи назначение хорошо известных «классических» АМП с относительно узким спектром активности, включающим, однако, большинство этиологически значимых в данной клинической ситуации патогенов, может оказаться весьма обоснованным как с точки зрения эффективности, так и с точки зре-

1 ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России

ния наличия на рынке качественных и недорогих генериков. Ципрофлоксацин является самым известным и ярким представителем второго поколения хинолонов, обладающих по сравнению с первым поколением более выраженной активностью в отношении грамотри-цательных возбудителей и расширенным антимикробным спектром. Низкая чувствительность фторхино-лонов к факторам резистентности микроорганизмов, благоприятный фармакокинетический профиль и хорошая биодоступность при пероральном приеме позволили завоевать данному классу АМП место препаратов выбора в обширной нише инфекционных заболеваний, встречающихся в амбулаторной и госпитальной практике [1]. В амбулаторной практике ципрофлоксацин традиционно используется при бактериальном простатите, инфекциях мочевых путей (ИМП), желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кожи и мягких тканей (ИКМТ). В качестве компонента комбинированной терапии препарат с успехом применяется при воспалительных заболеваниях органов малого таза (ВЗОМТ) [2].

Инфекции мочевых путей

Инфекции нижних (цистит) и верхних (пиелонефрит) отделов мочевых путей относятся к группе наиболее

распространенных инфекционных заболеваний человека, требующих проведения адекватной антибактериальной терапии (АБТ). Известно, что представители семейства Enterobacteriaceae вообще и E. coli в частности, являясь зачастую единственным этиологическим агентом, вызывают подавляющее большинство подобных инфекций [3]. Согласно данным, полученным НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии и Научно-методическим центром по мониторингу антибиотикорезистентности Минздрава России, чувствительность кишечной палочки, выделенной при неосложненных ИМП в России, к ципрофлоксацину достаточно высока и составляет 95,7%. В то же время резистентность основного уропатогена к ко-тримоксазолу и ампициллину при неосложненных ИМП составляет 21,0 и 37,1% соответственно, что не позволяет рекомендовать данные препараты в качестве выбора для АБТ. Таким образом, ципрофлоксацин, наряду с ингибиторозащищенными амино-пенициллинами, цефуроксимом, ни-трофурантоином и фосфомицином, может быть с успехом использован для терапии ИМП, что и нашло свое отражение в национальных рекомендациях по выбору АМП при ИМП внебольничного происхождения [4]. Интересны данные, полученные при изучении фармакодинамики ципро-

флоксацина у пациентов с нарушенной выделительной функцией почек. Установлено, что при клиренсе креатинина < 50 мл/мин и двукратном снижении дозировки препарата последний, в отличие от ко-тримок-сазола, по-прежнему способен создавать эффективные концентрации в сыворотке и моче для большинства уропатогенов в течение более 24 ч, что оправдывает его назначение в подобных клинических ситуациях [5-7].

Множество сравнительных исследований эффективности «классических» фторхинолонов и других классов АМП для терапии ИМП выявили равенство или превосходство первых в той или иной мере.Учитывая возможность проведения коротких 3-дневных курсов терапии инфекций нижних отделов мочевых путей, не отличающихся по эффективности от 5-7-дневных, но, безусловно выигрывающих в фармакоэконо-мических аспектах и вопросах безопасности, фторхинолоны и ципро-флоксацин являются признанными препаратами выбора для неослож-ненных ИМП во всем мире [8-10].

Бактериальный простатит

Бактериальный простатит относится к инфекциям репродуктивной системы мужчин. Необходимость длительной АБТ (4-12 нед.), определенное ограничение трудовой и социальной активности мужчин, беспрецедентная значимость адекватной стартовой терапии обусловливают еще большую необходимость рационального подхода к вопросу выбора АМП. Кишечная палочка, в меньшей степени - другие энтеробактерии, является возбудителем данной патологии. Этиологическая роль грампо-ложительных микроорганизмов, как и «атипичных» патогенов (хламидий, микоплазм, уреаплазм), до сих пор остается неясной и является предметом дискуссий [10]. Острый и хронический бактериальный простатит, воспалительный синдром хронической тазовой

боли (СХТБ) являются показаниями для проведения АБТ. Известно, что в популяции мужчин с диагнозом «хронический простатит» пациенты с хроническим бактериальным простатитом и воспалительным СХТБ составляют 8,2 и 45,3% соответственно [11]. Фактически это означает, что, несмотря на непрекращающиеся споры о необходимости АБТ при «хроническом простатите», в случае надлежащей диагностики в назначении антибиотиков нуждается каждый второй пациент. Помимо этиологической направленности терапии, необходимо учитывать наличие гематопростатическо-го барьера и способность патогенов, вызывающих простатит, к образованию биопленки, что практически ограничивает выбор АМП группой фторхинолонов. Тетрациклин и ко-тримоксазол являются альтернативными и менее предпочтительными препаратами [2, 12].

Инфекции желудочно-кишечного тракта

Острая инфекционная диарея представляет собой большую группу инфекционных заболеваний, причиной которых являются бактерии и вирусы. К наиболее частым бактериальным возбудителям вне-больничных диарей (в т.ч. и диареи путешественников) относятся шигеллы, нетифоидные штаммы сальмонелл, кампилобактеры, энте-ротоксигенные и энтеропатогенные штаммы кишечной палочки, а также штаммы последней, продуцирующие токсин Шига (энтерогеморра-гическая E. coli О157). Обычно вне-больничная инфекционная диарея характеризуется легким течением заболевания и самостоятельным разрешением симптомов в течение 1-3 дней. Адекватное лечение при общем удовлетворительном состоянии пациентов, отсутствии лихорадки и патологических примесей (кровь, гной, слизь) в стуле заключается лишь в восполнении жидкости и электролитов. При длительности диареи более суток, наличии лихо-

радки, общих симптомов интоксикации и обезвоживания, присутствии крови в стуле рекомендуется куль-туральное исследование последнего и последующая эмпирическая АБТ до выделения конкретного патогена и определения его чувствительности к АМП. Выявление лейкоцитов в фекалиях при микроскопии может быть полезным для установления наличия воспаления в кишечнике как характерного показателя инва-зивных сальмонеллезов, шигелле-зов, кампилобактериозов и тяжелых колитов, причиной которых является C. difficile. Вследствие категорических противопоказаний к проведению АБТ при диарее, возбудителем которой является E. coli O157 (достоверное повышение риска развития гемолитико-уремического синдрома), в случае наличия крови в стуле, целесообразно поставить серологический тест на токсин Шига. Помимо наличия «кровянистой диареи», к признакам инфекции, вызванной энтерогеморрагическими штаммами E. coli, относятся боли в правых отделах живота и отсутствие высокой лихорадки [13, 14]. Несмотря на увеличение количества сообщений о росте резистентности Shigella spp. и Salmonella spp. к антибиотикам, фторхинолоны и ципрофлоксацин являются сегодня препаратами выбора для эмпирической терапии внебольничных инфекционных диарей у взрослых пациентов, когда короткие курсы (3 дня) высокоэффективны и вполне безопасны [13, 15-18]. Следует отметить, что диарея путешественников является достаточно частым явлением именно в развитом мире и сопровождается как значительными расходами на лечение со стороны институтов здравоохранения родных для заболевших стран, так и убытками принимающих государств вследствие существенного ограничения активности путешествующих. Назначение ципро-флоксацина при этом заболевании является оправданным и позволяет сократить среднюю продолжительность наличия жидкого стула с 3-5 до 1 сут. [2, 14, 19].

24

Вышеописанные клинические ситуации являются примерами строго обоснованного применения ципро-флоксацина в качестве антибиотика выбора для моно- или комбинированной терапии. Далее речь пойдет об инфекционной патологии, при которой назначение препарата может быть менее предпочтительно, но вполне оправданно с учетом факторов переносимости или доступности АМП выбора.

Инфекции кожи и мягких тканей

Данная группа заболеваний является, пожалуй, наиболее обширной и включает, наряду с банальными пиодермиями, также вторичные и некротизирующие ИКМТ, зачастую представляющие очень серьезную проблему с непосредственной угрозой для жизни пациента. Круг возбудителей пиодермий ограничен главным образом грамположительными S. aureus и S. pyogenes, в то же время в качестве этиологически значимых возбудителей вторичных и не-кротизирующих ИКМТ также могут выступать энтерококки, представители семейства Enterobacteriaceae, P. aeruginosa. В составе микробных ассоциаций, выделяемых от пациентов, страдающих этими инфекциями, также обнаруживаются анаэробы, такие как Clostridium spp. и B.fragilis [20, 21].

Важной прерогативой выбора терапии наиболее тяжелых форм ИКМТ обладает врач-хирург, а своевременная и качественно выполненная хирургическая обработка очага инфекции является основополагающим моментом лечения. АБТ пиодермий как инфекций, вызванных одним возбудителем, может включать один АМП, выбор которого основан на данных локальной резистентности стафило- и стрептококков к антибиотикам, особую проблему здесь может составлять лишь MRSA, т.к. пиогенный стрептококк по-прежнему сохраняет свою 100%-ную чувствительность к пеницил-линам [22-24]. Терапия вторичных

и некротизирующих ИКМТ, часто имеющих полимикробную этиологию, представляет более сложную задачу, для решения которой следует использовать препараты, активные в отношении как аэробных, так и анаэробных микроорганизмов, т.е. необходимо использовать комбинации антибиотиков либо отдавать предпочтение последним, обладающим сверхшироким спектром активности [20].

Согласно нашим данным, в России картина резистентности золотистого стафилококка и пиогенно-го стрептококка, выделенных при внебольничных инфекциях, является относительно благоприятной [24]. Так, общая частота выявления MRSA, в т.ч. и от пациентов с ИКМТ, составляет 3,8%, а чувствительность S. aureus к ципрофлоксацину составляет 93,3% [25]. Еще более оптимистичные результаты были получены в недавнем исследовании возбудителей неосложненных хирургических ИКМТ, в которое было включено 309 пациентов по всей России, от которых было выделено 228 штаммов возбудителей, основным из которых являлся S. aureus (82,5%). Значительно реже встречались S. pyogenes (5,3%), Enterococcus faecalis (1,8%), Escherichia coli (1,3%) и Streptococcus agalactiae (1,3%), при этом только у 3 пациентов инфекция была вызвана двумя микроорганизмами. Частота выделения MRSA составила всего 1,7%, при этом чувствительность золотистого стафилококка к ципрофлоксацину составила 96,7%, что позволяет использовать данный препарат наряду с бета-лак-тамами для эмпирической АБТ в данных клинических ситуациях [26]. Здесь представляют особый интерес и выводы метаанализа 20 рандомизированных клинических сравнительных исследований эффективности бета-лактамов и фторхинолонов у 4817 иммунокомпрометированных пациентов с ИКМТ. Эффективность фторхинолонов оказалась выше бе-та-лактамов и составила 90,4 против 88,2% (ОШ 1,29; 95% ДИ 1,00-1,66), причем соотношение было справедливо и для исследований с ципро-флоксацином [27].

Для терапии вторичных и некротизирующих ИКМТ внебольничного происхождения подходят ингиби-торозащищенные пенициллины, комбинации ЦС II-III без антисине-гнойной активности с метронидазо-лом/тинидазолом, а также комбинации фторхинолонов с последними. В данном аспекте использование доступных на рынке комбинированных препаратов ципрофлокса-цина и тинидазола представляется весьма оправданным, в т.ч. с точки зрения ожидаемой более высокой комплаентности.

Воспалительные заболевания органов малого таза

Обычным примером инфекций, нередко имеющих изначально полимикробную этиологию, являются ВЗОМТ. Причиной данного заболевания являются возбудители инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), в сочетании с аэробной грамотрицательной, грамполо-жительной и анаэробной флорой. Возбудители ИППП, в свою очередь, могут быть представлены как «типичными» (гонококки), так и «атипичными» микроорганизмами, а также их ассоциациями [28]. Ципрофлоксацин обладает высокой активностью в отношении N. gonorrhoeae, однако рутинное тестирование чувствительности данного патогена представляет определенные трудности и требует наличия специальных сред. Исследованная нами чувствительность гонококков к ципрофлоксацину в Москве и Смоленске в 2000 г. составила 93,0 и 98,8%, в то же время последние данные, например по США, свидетельствуют о значительном росте резистентности гонококков к фторхи-нолонам (до 13,3% в 2006 г.), поэтому при установленной этиологической значимости этих микроорганизмов назначение ципрофлоксацина оправдано и возможно только при наличии валидных локальных данных по резистентности [2, 29].

ЦИПРОЛЕТ

Краткая инструкция по применению

ИСТРЕБИТЕЛЬ инфекции в опытных руках!

ЦИПРОЛЕТ

ЦИПРОФЛОКСАЦИН

I я

НГ

Dr.Reddvs

Фармакологическая группа: Хинолоны/Фторхинолоны.

Лекарственная форма: Ципрофлоксацин в таблетках, покрытых пленочной оболочкой 250 мг и 500 мг, в блистере 10 шт.

армакологическое действие: Противомикробное средство широкого спектра действия, производное фторхи-нолона, подавляет бактериальную ДНК-гиразу (топоизо-меразы II и IV), нарушает синтез ДНК и быструю гибель бактериальной клетки. Биодоступность - 50-85%, объем распределения - 2-3,5 л/кг, связь с белками плазмы - 20-40%. Время достижения пиковой концентрации (ТСтах) при пероральном приеме - 60-90 мин.

Показания и способ применения: Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами. Дозы определяются характером и тяжестью инфекции. Стандартными являются следующие дозы 0,25-0,5 г 2 раза в сутки. Прием внутрь, не разжевывая, запивая жидкостью. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к ципрофлоксацину и другим препаратам группы хинолонов, беременность, лактация, возраст до 18.

Более подробную информацию по препарату ЦИПРОЛЕТ смотрите в инструкции по медицинскому применению.

^Y DR.Rrr

Ципрофлоксацин 250 мг

Ципрофлоксацин 500 мг

Высокая чувствительность возбудителей

Хорошее проникновение в ткани организма

Доступен большинству

С учетом столь «насыщенного» микробного пейзажа возбудителей ВЗОМТ адекватная АБТ должна включать препараты или их комбинации, а также готовые комбинированные формы фторхинолонов с антианаэробными препаратами, активные в отношении каждого вида патогенов. По имеющимся данным, клиническая и микробиологическая эффективность терапии неосложненных ВЗОМТ комбинацией ципрофлоксацина, доксициклина и метронидазола в течение 14 дней достаточно высока и составляет соответственно 98,0 и 88,2% [30]. В другом исследовании результат терапии комбинацией ципрофлокса-цина и клиндамицина был сравним с таковым при использовании цеф-триаксона и доксициклина, клиническая эффективность режимов составила 97,0 и 95,0% соответственно [31].

Заключение

Несомненно, резистентность возбудителей инфекционных заболеваний является сегодня серьезной клинической и экономической проблемой, которая тем не менее стиму-

лирует научный прогресс, результатом которого является изобретение все новых и новых поколений или классов АМП, способных ее преодолеть. С другой стороны, в длинном ряду клинических ситуаций чрезмерное «увлечение» новыми высокоэффективными препаратами, обладающими широким спектром активности, не только необоснованно с учетом показаний и стоимости последних, но и несет риск селекции устойчивости патогенов вследствие селективного давления. К счастью, картина резистентности микроорганизмов, являющихся причиной некоторых внебольнич-ных инфекций в России, достаточно благоприятная с точки зрения возможности использования большой группы «классических» представителей бета-лактамов, фторхинолонов, макролидов и т.д. для терапии. Грамотное же отношение к АБТ и взвешенный подход к выбору АМП как раз и подразумевают рациональное использование антибиотиков с максимально узким спектром активности, достаточным, однако, в конкретной клинической ситуации.

Ципрофлоксацин является самым изученным представителем фтор-

хинолонов, доказавшим свою эффективность и безопасность в сотнях клинических исследований при различных вариантах инфекционной патологии человека [1, 32, 33]. Широкая доступность на рынке качественных генериков ципрофло-ксацина, наличие комбинированных форм ципрофлоксацина с антианаэробным препаратом (тинидазолом) делают вполне реальным выбор эффективной высокобезопасной комплаентной и экономически выгодной терапии приведенных выше инфекционных заболеваний [34]. Таким образом, даже в эру антибактериальной резистентности потенциал некоторых АМП, история использования которых насчитывает не один десяток лет, все еще достаточен для обоснованных рекомендаций к их широкому применению в клинической практике. Наличие большого индивидуального и широко описанного систематизированного опыта, доказанная временем безопасность, выгодное соотношение цена/качество и дальнейшее совершенствование форм доставки делают многие «классические» АМП тем оптимальным золотым стандартом для сравнения свойств последующих поколений антибиотиков.

Литература:

1. Hooper D.C., Rubinstein E. editors. Ouinolone antimicrobial agents. 3rd ed. Washington DC: ASM Press, 2003.

2. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Смоленск: МАКМАХ, 2007. 94-100.

3. Schito G, Naber KG, Botto I et al. The ARESC study: an international survey on the antimicrobial resistance of pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents, 2009, 34:407-13.

4. Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. Российские национальные рекомендации. Москва, 2014.30-36.

5. Gilbert D.N. Urinary tract infections in patients with chronic renal insufficiency. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2006, 1:327-31.

6. Gasser TC, Ebert SC, Graversen PH et al. Ciprofloxacin pharmacokinetics in patient with normal and impaired renal function. Antimicrob Agents Chemother, 1987, 31:709-12.

7. Elzinga LW, Golper TA, Rashad AL et al. Ciprofloxacin activity in cyst fluid from polycystic kidneys. Antimicrob Agents Chemother, 1988, 32:844-7.

8. Hooton TM,Scholes D,Gupta K et al.Amoxicillin-clavulanate vs ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated cystitis in women. JAMA, 2005, 293:949-55.

9. Talan DA, Stamm WE, Hooton TM et al. Comparison of ciprofloxacin (7 days) and trimethoprim-sulfamethoxazole (14 days) for acute uncomplicated pyelonephritis in woman. JAMA, 2000, 283:1583-90.

10. Naber KG, Bishop MC, Bjerklund-Johansen TE et al. Рекомендации европейской урологической ассоциации по ведению больных с инфекциями почек, мочевыводящих путей и инфекциями мужских половых органов. Современные клинические рекомендации по антимикробной терапии. Выпуск 2. Смоленск: МАКМАХ, 2007. 352-565.

11. Сухорукова М.В. Этиологическое значение различных микроорганизмов при хронических простатитах. [автореф. дис. ... канд. мед. наук]. Смоленск, 2006. 21.

12. Naber KG, Weidner W. Chronic prostatitis - an infectious disease? JAC 2000, 46:157-61.

13. Лобзин Ю.В., Якушин С.Б., Захаренко С.М. Практические рекомендации по ведению пациентов с инфекционной диареей. Современные клинические рекомендации по антимикробной терапии. Выпуск 1. Смоленск: МАКМАХ, 2002. 233-67.

14. Guerrant RL, Gilder T, steiner TS et al. Practice guidelines for the management of infectious diarrhea. CID 2001, 32:331-51.

15. Ahamed J., Gangopadhyay J., Kundu M.,et al. Mechanisms of quinolone resistance in clinical isolates of Shigella dysenteriae. Antimicrob Agents Chemother 1999, 43:2333-4.

16. Piddock L.J.V. Fluoroquinolone resistance in Salmonella serovars isolated from humans and food animals. FEMS Microbiol Rev 2002, 26:3-16.

17. Bennish M.L., Salam M.A., Haider R., et al. Therapy for shigellosis. II. Randomized, double-blind comparison of ciprofloxacin and ampicillin. J Infect Dis 1990, 162:711-6.

18. Khan W.A., Seas C., Dhar U., et al. Treatment of shigellosis: V. Comparison of azithromycin and ciprofloxacin. A double-blind, randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1997, 126:697-703.

19. Ericsson C.D., Johnson P.C., DuPont H.L., et al. Ciprofloxacin or trimethoprim-sulfamethoxazole as initial therapy for travelers' diarrhea. A placebo-controlled, randomized trial. Ann Intern Med 1987, 106:216-20.

20. File T.M., Stevens D.L. Contemporary diagnosis and management of skin and soft-tissue infections. 2nd ed. Newtown: Handbooks in Health Care Co. 2007.

21. West M.A. Contemporary guide to surgical infections. Newtown: Handbooks in Health Care Co. 2008.

22. Moreno F., Crisp C., Jorgenson J.H., et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus as a community organism. Clin Infect 1995, 21:1308-12.

23. Белькова Ю.А. Пиодермии в амбулаторной практике. Клин. микробиол. антимикроб.химиотер. 2005, 7:255-70.

24. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибио-тикорезистентность Streptococcus pyogenes в России: результаты многоцентрового проспективного исследования

ПеГАС-I. Клин микробиол антимикроб химиотер 2005, 7:154-66.

25. Nikulin A., Dekhnich A., Ivanchik N et al. Susceptibility of Staphylococcus aureus in the community settings in Russia. Proceedings of the 19th ECCMID, 2009 May 16-19, Helsinki, Finland. Poster. 1077.

26. Белькова Ю.А., Козлов Р.С., Кречикова О.И. и др. Эффективность и безопасность местного использования комбинации бацитрацина и неомицина в сравнении с хло-рамфениколом в терапии неосложненных хирургических инфекций кожи и мягких тканей у взрослых амбулаторных пациентов. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2013, 15:131-42.

27. Falagas M.E., Matthaiou D.K., Vardakas K.Z. Fluoroquinolones vs p-lactams for empirical treatment of immunocompetent patients with skin and soft tissue infections: a meta-analysis of randomized controlled trials. Mayo Clin Proc, 2006, 81:1553-66.

28. Haggerty CL, Ness RB. Newest approaches to treatment of pelvic inflammatory disease: a review of recent randomized clinical trials. CID 2007, 44:953-60.

29. CDC. Sexually transmitted disease surveillance 2005 supplement: Gonococcal Isolate Surveillance Project (GISP) annual report, 2005. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, CDC; 2007. Available from: ULR: http:// www.cdc.gov/std/GISP2005/default.htm.

30. Heystek M, Tellarini M, Schmitz et al. Efficacy and safety of moxifloxacin vs ciprofloxacin plus doxycycline plus metronidazole for the treatment of uncomplicated pelvic inflammatory disease (PID). J Antimicrob Chemother 1999, 44 (Suppl. A):143.

31. Arredondo JL, Diaz V, Gaitan H et al. Oral clindamycin and ciprofloxacin versus intramuscular ceftriaxone and oral doxycycline in the treatment of mild-to-moderate pelvic inflammatory disease in outpatients. Clin Infect Dis 1997, 24:170-8.

32. Ball P. Safety of the new fluoroquinolones compared with ciprofloxacin. Journal of chemotherapy 2000, 12 (Suppl. 1):8-11.

33. Childs SJ. Safety of the fluoroquinolone antibiotics: focus on molecular structure. Infect Urol 2000, 13:3-10.

34. Голуб А.В. Особенности фармацевтического рынка в XXI веке: единство непохожих и что мы выбираем? Клин микробиол. антимикроб.химиотер., 2009, 11: 335-340.