Способ прогнозирования эффективного лечения рофлумиластом больных хронической обструктивной болезнью легких фенотипа "с частыми обострениями"
METHOD FOR PREDICTION OF EFFECTIVE TREATMENT WITH ROFLUMILAST OF PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE PHENOTYPE "WITH FREQUENT EXACERBATIONS"

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии и может быть использовано для прогнозирования эффективности лечения больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) фенотипа «с частыми обострениями».
Фенотип больного ХОБЛ «с частыми обострениями» (2 и более эпизодов в год), характеризуется прогрессирующим клиническим течением заболеваниям и высокой смертностью [1, 5]. Эта категория больных имеет ясно очерченные лекарственные потребности, до сих пор не удовлетворенные, несмотря на имеющийся арсенал средств. Фармакотерапия с использованием базисного применения длительно действующих бета-2-агонистов (ДДБА), длительно действующих антихолинергических препаратов (ДДАХ) и ингаляционных глюкокортикостероидов позволяют снизить частоту и выраженность обострений, но не полностью предотвратить их развитие [2, 7]. Это обусловливает необходимость включения в схему лечения лекарственных средств, которые могут обеспечить дополнительное снижение риска обострений ХОБЛ.
В этом контексте особое внимание заслуживает селективный ингибитор ФДЭ-4 второго поколения рофлумиласт, который является первым представителем принципиально нового класса препаратов, нацеленных на лечение специфичного для ХОБЛ воспаления. Рофлумиласт не является прямым бронходилататором и представляет собой важное дополнение к имеющимся методам лечения пациентов с ХОБЛ. Препарат принимается перорально в дозировке 500 мг 1 раз в сутки. В ряде исследований показано, что рофлумиласт, способен снижать частоту умеренных и тяжелых обострений, улучшать функциональные показатели, клиническую симптоматику и качество жизни пациентов с ХОБЛ [6].
Однако положительный эффект на терапию рофлумиластом отмечается не у всех больных [3].
Принимая во внимание наличие индивидуальной восприимчивости пациентов к лечению, и следуя «Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины», принятой Правительством РФ от 24.04.2018 года (приказ №186) [4], актуальным является прогнозирование эффективности проводимой терапии до начала лечения. Такой подход обеспечивает наибольшую эффективность доступных методов лечения, улучшение качества жизни и прогноза больных и позволяет дополнительно уменьшит общую стоимость лечения ХОБЛ.
В результате проведенного патентно-информационного поиска, аналогичных решений выявлено не было.
Техническая проблема, решаемая данным изобретением, состоит в создании способа, позволяющего прогнозировать эффективное лечение пациентов с ХОБЛ фенотипа «с частыми обострениями» рофлумиластом в течение 12-ти месяцев в комбинации с препаратами базисной терапии.
Сущность способа заключается в том, что у больных ХОБЛ фенотипа «с частыми обострениями» до начала лечения рофлумиластом оценивают результаты САТ-теста (COPD Assessment Test) в баллах и концентрацию биомаркеров системного воспаления в сыворотке крови: С-реактивного белка в мг/л и интерлейкина-6 в пг/л, а затем решают дискриминантное уравнение:
Д=8,44-0,20*(САТ)-0,39*(СРБ)-0,12*(Lb-6),
где CAT - COPD Assessment Test в баллах, СРБ - С-реактивный белок в мг/л, IL-6 - интерлейкин-6 в пг/л.
При этом, при величине Д более 1,36 прогнозируется эффективное лечение рофлумиластом в течение 12-ти месяцев в комбинации с препаратами базисной терапии, а при величине Д менее и равной 1,36 эффективное лечение рофлумиластом в течение 12-ти месяцев в комбинации с препаратами базисной терапии не прогнозируется.
Граничное значение получено экспериментальным путем в результате проведенных исследований.
Способ осуществляют следующим образом. Пациент самостоятельно до начала лечения рофлумиластом заполняет САТ-тест, состоящий из 8 вопросов, которые достоверно характеризуют заболевание вне зависимости от пола пациента, страны проживания, стадии заболевания (обострение или ремиссия) и описывают следующие симптомы и ощущения: кашель, мокрота, стеснение в грудной клетке, одышка при подъеме по лестнице, активность дома, уверенность при покидании дома. С помощью оценочного САТ-теста определяют влияние клинических симптомов ХОБЛ на жизнь больного и подсчитывают количество набранных баллов: 0-10 баллов - незначительное влияние; 11-20 - умеренное; 21-30 - выраженное; 31-40 - очень серьезное. Одновременно забирают кровь больного и определяют в сыворотке крови концентрацию биомаркеров системного воспаления - СРБ и ИЛ-6, являющихся важными медиаторами хронического системного воспаления при ХОБЛ. Затем решают дискриминантное уравнение, и если Д более 1,36 прогнозируется эффективное лечение рофлумиластом в течение 12-ти месяцев в комбинации с препаратами базисной терапии, а при величине Д менее и равной 1,36 эффективное лечения рофлумиластом в течение 12-ти месяцев в комбинации с препаратами базисной терапии не прогнозируется.
Через 12 месяцев терапии оценивают эффективность лечения.
1
Критерии эффективности лечения: частота обострений 0 или не более 2, не требующих госпитализации, одышка по шкале mMRC не более 2-х баллов, качество жизни по тесту CAT менее 20 баллов, отсутствие снижения ОФВ Не достижение хотя бы одного из критериев расценивается как неэффективное лечение.
Применение заявляемого способа раскрыто в клинических примерах.
Пример 1. Пациент Щ. 67 лет, диагноз: Хроническая обструктивная болезнь легких, категория D (степень по GOLD 3), высокий риск. ДН 1. В качестве поддерживающей терапии получает двойную терапию - ДЦБА+ДДХА.
1
Исходный уровень СРБ - 9,6 мг/л, IL-6 - 5,6 пг/л, результат САТ-теста - 24 балла, частота обострений ХОБЛ за предыдущий год (ЧОГ) - 2 обострения, из них 1 приведшее к госпитализации, постбронходилатационный ОФВ составил 47,1% от должного, выраженность одышки - 3 балла.
С целью прогнозирования эффективности назначения рофлумиласта в течение 12-ти месяцев к препаратам базисной терапии решено дискриминантное уравнение:
Д=8,44-0,20*12-0,39*9,6-0,12*5,6=1,63
Поскольку дискриминантная функция более 1,36, прогнозируется высокая эффективность комбинированной терапии.
1
Через 12 месяцев динамического наблюдения у пациента был зарегистрирован 1 эпизод обострения, не требующий госпитализации, результат САТ-теста был равен 14 баллов, одышка по шкале mMRC - 2 балла, постбронходилатационный ОФВ после лечения составил 49,8% от должного (+5,4%), что свидетельствует о эффективном лечении рофлумиластом. Значимых побочных эффектов, требующих отмены препарата не зарегистрировано.
Пример 2. Пациент Б., 59 лет, диагноз: Хроническая обструктивная болезнь легких, категория D (степень по GOLD 3), низкий риск. ДН 1.
В качестве поддерживающей терапии получает двойную терапию - ДДБА+ДДХА.
1
Исходный уровень СРБ - 10,5 мг/л, IL-6 - 20 пг/л, результат САТ-теста -23 балла, ЧОГ - 3 обострения, из них одно 1, требующие госпитализации, постбронходилатационный ОФВ составил 47,1% от должного, выраженность одышки - 3 балла.
С целью прогнозирования ответа на лечение рофлумиластом в течение 12-ти месяцев в составе базисной терапии комбинированную решено дискриминантное уравнение:
Д=8,44-0,20*23-0,39*10,5-0,12*20=8,44-4,6-4,1-0,24=-0,3.
1
Поскольку дискриминантная функция меньше граничного значения, высокая эффективность проводимой терапии не прогнозировалась. В течение 12 месяцев динамического наблюдения у пациента возникло два эпизода обострения, приведшие к госпитализации. Через 12 месяцев терапии результат САТ-теста составил 22 балла, по шкале mMRC пациентом набрано 2 балла, постбронходилатационный ОФВ составил 43,5% от должного (- 2,%%).
Предлагаемый способ прошел клиническую апробацию на базах федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации и федерального бюджетного научного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания». С помощью заявленного способа проведено прогнозирование эффективности лечения рофлумиластом в комбинации с препаратами базисной терапией у 38 больных ХОБЛ фенотипа «с частыми обострениями».
Результаты проверки заявленного способа показали его эффективность. Вероятность правильности классификации составляет 93,3%.
Разработанный способ прогнозирования эффективного лечения рофлумиластом в течение 12-ти месяцев в комбинации с препаратами базисной терапии больных ХОБЛ фенотипа «с частыми обострениями» позволяет получить достоверные данные в течение 8 часов, прост в исполнении, экономичен и не имеет противопоказаний.
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
1. Айсанов З.Р., Калманова Е.Н., Стулова О.Ю. Фенотип хронической обструктивной болезни легких с частыми обострениями и современная противовоспалительная терапия // Пульмонология. 2013. №1. С. 68-76.
2. Авдеев С.Н., Белевский А.С., Ежов А.В. и др. Терапевтическая тактика и подходы к лечению пациентов с обострениями хронической обструктивной болезни легких в российской федерации: итоговые результаты наблюдательного многоцентрового неинтервенционного исследования CLOUD // Пульмонология. 2018. Т. 28. №4. С. 411-423.
3. Павленко В.И., Кулик Е.Г. Влияние фенотип-специфической терапии на вероятность развития обострений у больных ХОБЛ с признаками системного воспаления // Материалы XII международной научной конференции «Системный анализ в медицине» (САМ 2018) Под общ. ред. В.П. Колосова. - 2018. С. 110-112.
4. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24 апреля 2018 г. N 186 "Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины" // https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71847662/ Дата обращения: 05.07.2018.
5. Хроническая обструктивная болезнь легких: профилактика обострений. Клинические рекомендации американской коллегии торакальных врачей и канадского торакального общества (часть 1-я) // Пульмонология. 2016. Т. 26. №2. - С. 153-179.
6. Rennard SI, Calverley РМ, Goehring UM, et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast - the importance of defining different subsets of patients with COPD // Respir Res. 2011. Vol.12. P. 18.
7. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Revised 2017 // www.goldcopd.com. Дата обращения: 07.07.2018.