Динамика маркеров повреждения почек, состояние азотистого и водно-электролитного обмена у пациентов, страдающих раком мочевого пузыря, до и после радикального хирургического лечения

Динамика маркеров повреждения почек, состояние азотистого и водно-электролитного обмена у пациентов, страдающих раком мочевого пузыря, до и после радикального хирургического лечения

В.Н. Павлов, А.М. Пушкарев, Я.В. Кондратенко, А.В. Алексеев, А.А. Измайлов

ГБОУВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа

Контакты: Яков Владимирович Кондратенко yakov.kondratenko@gmail.com

Изучены показатели азотистого обмена, водно-электролитного баланса и его гормонов-регуляторов в сыворотке (плазме) крови и моче у 49 пациентов мужского пола с переходно-клеточным раком мочевого пузыря стадий Т2а Т2Ь до и после радикальной цистэктомии с илеоцистопластикой. Выявлены сдвиги в азотистом и водно-электролитном балансах, усугубляющиеся после радикального хирургического лечения. Обнаружены изменения концентрации гормонов, регулирующих водно-солевой обмен, а также уровней биомаркеров в сыворотке крови и моче.

Ключевые слова: рак мочевого пузыря, водно-электролитный и азотистый обмен, илеоцистопластика

Dynamics of the kidney lesion markers, nitrogen and water-electrolyte metabolism in patients with urinary bladder cancer before and after radical surgery

V.N. Pavlov, A.M. Pushkaryev, Ya.V. Kondratenko, A.V. Alexeyev, A.A. Izmailov

Bashkirian State Medical University, Ufa, Russia

Summary: we have studied indicators of nitrogen metabolism, water-electrolyte balance and its hormones-regulators in blood and urine serum (plasma) in 49 male patients with transitional cell tumour of the urinary bladder of T2a-T2b stages before and after radical cystectomy with ileocystoplasty. Shifts in nitrogen and water-electrolyte balance aggravating after radical surgery have been identified. Changes have been noted in the concentration of hormones regulating water-salt metabolism as well as biomarkers’ levels in blood and urine serum.

Key words: urinary bladder cancer, water-electrolyte and nitrogen metabolism, ileocystoplasty

Введение

Водно-электролитный гомеостаз имеет сложную многоуровневую нейрогуморальную регуляцию, ведущую роль в которой играют эндокринная и мочевыделительная системы [1, 2]. Как известно, существует определенная взаимосвязь между опухолевым поражением организма и развивающимся при этом нарушением функции почек. При распространении опухолевого процесса и лизисе злокачественных клеток усугубляется почечная дисфункция, приводящая к сдвигам в кислотно-основном и водно-электролитном балансах [3]. Нарушение водно-солевого обмена также может вызвать паранеопластический синдром, при котором происходит эктопическая продукция опухолью биологически активных веществ, обладающих свойствами различных гормонов [4].

В современной медицинской науке проблема злокачественных новообразований является одной из основных в связи с увеличением заболеваемости и смертности от них, в том числе от опухолей мочевого пузыря. При раке мочевого пузыря (РМП) часто возникают нарушения оттока мочи из верхних мочевых путей с угрозой возникновения дисфункции почек. Среди всех зло-

качественных новообразований на долю РМП в России приходится 2,7 %. Заболеваемость РМП неуклонно растет, в среднем на 1,5 % за год. В 2010 г. в России было зарегистрировано более 13 тыс. новых случаев РМП [5].

«Золотым стандартом» лечения мышечно-инвазивного РМП остается радикальная цистэктомия (РЦЭ) [6-9]. Качество и продолжительность жизни больных РМП зависят от способа деривации мочи. В настоящее время наиболее распространенными методами деривации мочи после цистэктомии являются ортотопическая илеоцистопластика по методу Шту-дера [10-13] и формирование кондуита по Бриккеру [14-16].

Изменения техники оперативных вмешательств при опухолях мочевого пузыря улучшили результаты лечения и повысили качество жизни пациентов в послеоперационном периоде [17]. Любой вид оперативного вмешательства сопровождается высокой частотой осложнений, обусловленных травматичностью операции, тяжелым течением инфекционных процессов, снижением иммунореактивности организма, расстройством водно-солевого обмена. С учетом возраста оперируемых больных даже незначительные сдвиги

водно-электролитного гомеостаза могут осложнить течение интра- и послеоперационного периодов лечения [18]. У пациентов урологического профиля в послеоперационном периоде нередко наблюдаются сдвиги в водно-электролитном обмене [19], которые сопровождаются адаптивными и компенсационными ренальными и экстраренальными изменениями [20]. Изменения водно-солевого обмена выявлены и у пациентов после цистэктомии [21].

Предупреждение и коррекция сдвигов в водноэлектролитном балансе позволят снизить риск развития послеоперационных осложнений, уменьшить тяжесть послеоперационного периода, повысить выживаемость больных после хирургического лечения РМП. Поэтому изучение показателей водно-солевого обмена и его основных гормонов-регуляторов, биомаркеров раннего повреждения почек до и после радикального хирургического лечения РМП является актуальной задачей.

Материалы и методы

За период с 2008 по 2011 г. в отделении урологии ГБУЗ РКБ им. Г.Г. Куватова РЦЭ выполнена 49 пациентам мужского пола с гистологически верифицированным переходно-клеточным РМП. Средний возраст пациентов составил 61,8 ± 3,7 года. Цистэктомия с формированием гетеротопического мочевого кондуита из подвздошной кишки по Бриккеру выполнена 27 пациентам. Больных с Т2а стадией РМП было 7 (25 %), Т2Ь — 20 (75 %). Операция Штудера выполнена 22 пациентам, из них у 13 была Т2а стадия заболевания (58 %), у 9 — Т2Ь (42 %). В контрольную группу были включены 30 здоровых добровольцев.

В комплексное клиническое обследование больных было включено определение мочевины и креатинина, параметров водно-электролитного статуса (концентрации ионов натрия, калия, хлоридов, осмолярность) в сыворотке крови и моче; уровня нейтрофильного же-латиназа-ассоциированного липокалина (NGAL), р-2-микроглобулина, антидиуретического гормона (АДГ) вазопрессина, адренокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме крови; альдостерона, кортизола в сыворотке крови; NGAL, p-2-микроглобулина, микроальбумина в моче до операции и через 14 сут после нее. Для получения плазмы кровь брали утром натощак в охлажденные пробирки с ЭДТА (Ethylene Diamine Tetraacetic Acid), затем центрифугировали образцы при 0 °С в течение 30 мин, переносили плазму в пластиковые микропробирки и хранили при -20 °С (при -70 °С — для определения вазопрессина). Для заготовки сыворотки кровь брали утром натощак в сывороточные пробирки, после ее сворачивания центрифугировали с охлаждением в течение 30 мин. Суточную мочу собирали в сухую чистую емкость. Образцы сыворотки крови и мочи хранили в микропробирках при -20 °С до момента исследования.

Осмолярность определяли на криоскопическом осмометре Osmomat 030, концентрацию электролитов — на анализаторе EasyLyte (Medica, США), уровень креати-нина и мочевины — на анализаторе Hitachi 902 кинетическим методом с использованием тест-наборов фирмы Roche Diagnostics. Концентрацию гормонов и биомаркеров определяли методом конкурентного иммуно-ферментного анализа на микропланшетном фотометре Stat Fax-2100 (США). Расчет концентрации проводился по кусочно-линейной калибровке. Обработку данных осуществляли с помощью программы SPSS 8.0. Данные исследования представлены в виде медианы (Me) и ин-терквартильного размаха (Q1-Q3). Для анализа количественных признаков при сравнении 3 групп использован тест Краскела-Уоллеса. При достоверности межгрупповых различий проводили попарные сравнения с использованием критерия Манна-Уитни с поправкой Бонферрони на множественные сравнения (уровень значимостиp < 0,017).

Результаты и обсуждение

Средний срок нахождения в стационаре пациентов после оперативного лечения составил 19,6 ± 3,7 дня. Хирургические вмешательства повторно не проводились, летальных исходов не зарегистрировано. У пациентов после проведенного радикального хирургического лечения наблюдались осложнения в виде нарушения моторики кишечника (45 %), обострения сердечно-сосудистых заболеваний (27 %), бактериальных инфекций (28 %), расстройств центральной нервной системы (17 %).

При анализе показателей водно-электролитного и азотистого обмена у пациентов до и после оперативного лечения выявлены различия (табл. 1). Уровень мочевины у пациентов до операции существенно не отличался от группы контроля, после оперативного лечения наблюдалось снижение данного показателя, не достигшее уровня статистической значимости (табл. 2). Концентрация креатинина до операции у больных была несколько выше, чем в группе контроля, а после операции отмечалось статистически незначимое снижение показателя. Возможно, такую динамику можно объяснить уменьшением мышечной массы в связи с дефицитом поступления нутриентов в послеоперационном периоде. Также следует отметить, что изменения вышеуказанных показателей были в пределах нормативных значений. Концентрация ионов калия после оперативного лечения статистически незначимо снизилась, оставаясь в пределах нормальных значений, что, возможно, связано с усилением поступления калия в клетки. Отмечались несущественные различия в концентрации ионов натрия и хлоридов от нормы до и после цист-эктомии. Многоуровневые регуляторные системы, реагирующие на осмотические и объемные стимулы, по-видимому, позволяют сохранять постоянство кон-

Таблица 1. Биохимические показатели сыворотки крови у включенных в исследование

Показатель Контрольная группа, п = 30 Больные РМП, до операции, п = 67 Больные РМП, через 14 сут после операции, п = 67 P

Ме Р1 Р3 Ме Р1 Р3 Ме Р1 Р3

Мочевина, ммоль/л 7,7 8, 1 ,4 7, 7,2 5,2 - 8,5 5,6 5,0 - 7,1 рх = 0,56 р2 = 0,08 Р3 = 0,53

Креатинин, мкмоль/л 98,0 80,0 - 105,0 118,0 97,0 - 140,5 91,0 85,5 - 103,5 774 ^ ^ °„ о" о" сТ = = =

К+, ммоль/л 4,2 4,1 - 4,8 4,7 4,2 - 5,0 4,1 ,8 4, 1 ,9 3, 768 чфт--1 о' о' сТ = = =

№+, ммоль/л 146,0 145,0 - 147,0 141,0 136,5 - 142,5 140,0 139,0 - 143,0 р1 = 0,01* р2 = 0,01* р23 = 0,86

С1-, ммоль/л 114,0 113,0 - 115,0 107,5 105,0 - 110,0 108,0 105,5 - 110,0 о, о, г-, о" о" сТ = = =

Осмолярность, мосм/л 299,0 298,0 - 312,0 268,0 256,0 - 272,0 269,5 259,0 - 280,0 р1 = 0,01* р2 = 0,03 р3 = 0,45

Примечание. Здесь и в табл. 2—4:р-[ — сравнение контроля и группы больных РМПдо операции;р2 — сравнение контроля и группы больных РМП после операции; р3 — сравнение больных РМП до и после операции.

*Статистически значимые значения.

Таблица 2. Биохимические показатели мочи у включенных в исследование

Показатель Контрольная группа, п = 30 Больные РМП, до операции, п = 67 Больные РМП, через 14 сут после операции, п = 67 р

Ме Р1 Р3 Ме Р1 Р3 Ме Р1 Р3

Мочевина, ммоль/сут 386,1 331,4 - 389,1 254,9 163,4 - 323,0 149,0 133,8 - 180,9 рх = 0,11 р2 = 0,01* р32 = 0,02

Креатинин, ммоль/сут 17,8 9,7 - 19,5 15,5 10,6 - 20,9 6,6 4,4 - 9,9 * СЛСЛ-н 00 о, о, о" о" сТ = = = р1 р2 р3

К+, ммоль/сут 79,5 46,8 - 80,0 57,0 46,4 - 110,2 28,9 22,8 - 35,7 * *1 910 00 о, о, о" о" сТ = = = р1 р2 р3

№+, ммоль/сут 205,2 196,1 - 253,8 127,7 109,4 - 225,7 139,8 110,2 - 159,6 * 916 о" о" сТ = = = р1 р2 р3

С1-, ммоль/сут 173,3 164,2 - 197,6 80,6 57,8 - 147,4 88,9 60,8 - 137,6 82 о, о, о, о" о" = = = р1 р2 р3

Осмолярность, мосм/сут 1067,0 795,0 - 1275,3 772,2 454,5 - 1046,5 505,4 344,3 - 545,7 * 913 -н, О, О, о" о" сТ = = = р1 р2 р3

Таблица 3. Показатели гормонов, биомаркеров крови у включеннъа в исследование

Показатель Контрольная группа, п = 30 Больные РМП, до операции, п = 67 Больные РМП, через 14 сут после операции, п = 67 P

Ме Р1 Р3 Ме Р1 Р3 Ме Р1 Р3

Вазопрессин, пг/мл 9,0 6,2 - 33,0 16,5 10,2 - 29,0 16,8 8,4 - 25,0 тоосо о" о" сТ II II II ^ч ^ч ^ч

Альдостерон, пг/мл 325,6 307,9 - 457,2 205,4 188,0 - 254,0 209,9 165,2 - 243,5 рх = 0,03 р2 = 0,02 р3 = 0,55

Кортизол, мкг/дл 43,5 39,8 - 51,2 34,0 ,5 4, 4 1 ,8 4, 2 29,6 27,5 - 31,9 рх = 0,31 р2 = 0,03 р3 = 0,45

АКТГ, пг/мл 8,6 7,8 - 13,6 18,4 12,0 - 27,8 11,8 9,4 - 20,0 рх = 0,18 р2 = 0,45 р3 = 0,24

NGAL, нг/мл 15,0 15,0 - 36,0 45,0 33,0 - 60,0 36,0 33,0 - 48,0 609 о' о' сТ II II II ^ч ^ч ^ч

р-2-микроглобулин, мг/мл 2,3 1,7 - 3,2 4,9 2,4 - 8,7 5, 9 2,5 - 8,8 984 сТ II II II ^Ч ^ч ^ч

центраций ионов в любых, даже таких критических для организма ситуациях, как обширная операционная травма и длительный тяжелый послеоперационный период. У пациентов до операции отмечалась гипоосмо-лярность сыворотки крови (р = 0,01), сохраняющаяся в послеоперационном периоде, по сравнению с группой контроля. По-видимому, это связано с уровнем антиди-уретического гормона, концентрация которого статистически незначимо до и после операции была выше, чем в контрольной группе (табл. 3). Возможно, высокий уровень АДГ у больных РМП объясняется снижением чувствительности к нему рецепторов дистальных отделов нефрона. Нельзя исключить и эктопическую продукцию вазопрессина тканью опухоли. О нарушении механизма тканевого эффекта АДГ свидетельствует и то, что выделение вазопрессина стимулируется стрессом и оказывает синергетический эффект совместно с кор-тикотропинвысвобождающим гормоном, вызывая усиление секреции АКТГ. Уровень АКТГ у пациентов до оперативного лечения был выше (р = 0,18), чем в группе контроля, а после операции снизился. Концентрация NGAL у больных до операции была выше по сравнению с группой контроля, после операции отмечалось снижение данного показателя. Возможно, синтез данного секреторного гликопротеина усиливается под действием

стресса (инфекции, воспаления, в процессе инволюции при ишемии или неопластической трансформации). Изменения вышеуказанного показателя были статистически незначимы. Уровень р-2-микроглобулина в исследуемой группе до оперативного лечения был повышен по сравнению с группой контроля, после операции отмечалось дальнейшее статистически незначимое повышение показателя. С одной стороны, высокая концентрация данного белка отражает напряженность клеточного иммунитета, с другой — р-2-микроглобулин повышается за счет клеточного оборота при опухолевом поражении организма.

Результаты биохимического исследования суточной мочи представлены в табл. 2. Исходный уровень мочевины в исследуемой группе был ниже, чем в группе контроля, после операции статистически значимо снизился. Разница в концентрации креатинина в суточной моче у больных до операции и в группе контроля была незначительна (р = 0,89), а после операции снизилась (р = 0,03), при этом разница в концентрации до и после операции была статистически значима. При анализе вышеуказанных показателей необходимо учитывать контакт мочи с эпителием кишечной стенки, так как цилиндрический эпителий кишечника, в отличие от уротелия мочевого пузыря, предназначен

Таблица 4. Показатели биомаркеров в моче у включенных в исследование

Показатель Контрольная группа, п = 30 Больные РМП, до операции, п = 67 Больные РМП, через 14 сут после операции, п = 67 P

Ме Р1 Р3 Ме Р1 Р3 Ме Р1 Р3

NGAL, нг/мл 0,4 0,3 - 0,5 7,2 3,7 - 18,3 6,2 1,9 - 7,3 р1 = 0,01* р2 = 0,01* р3 = 0,43

р-2-микроглобулин, мг/мл 0 0 0,2 0,1 - 0,4 0,1 0 - 0,6 477 о" о" сТ II II II ^ч ^ч ^ч

Микроальбумин, мг/мл 4,2 2,9 - 12,9 450,0 400,0 - 558,3 215,3 80,3 - 391,7 *** о, о, о, о' о' сТ II II II ^Ч ^ч ^ч

для абсорбции низкомолекулярных веществ, возможно, поэтому наблюдалось снижение уровня азотистых метаболитов. В суточной моче исследуемой группы отмечалась пониженная дооперационная концентрация ионов калия (р = 0,89), которая достоверно снизилась после цистэктомии, различия между группами до и после операции были также статистически значимы. Это может быть вызвано как уменьшением пассивной секреции ионов калия в просвет канальцев из-за изменения электрохимического градиента (т.к. концентрация ионов натрия мочи у больных после операции повысилась по сравнению с дооперацион-ным значением), так и пониженным уровнем альдо-стерона у больных до и после операции. Концентрация кортизола в основной группе до операции была ниже (р = 0,31) по сравнению с группой контроля, а после операции отмечалось дальнейшее уменьшение уровня кортизола (р = 0,03), что, в свою очередь, также может объяснить динамику изменений концентрации ионов калия у пациентов до и после оперативного лечения. Суточная экскреция осмотически активных веществ у пациентов до операции ниже (р = 0,19), чем в группе контроля, после операции отмечается статистически значимое снижение, что объясняется изменением мочевой концентрации ионов калия, натрия и хлоридов. Концентрация ионов натрия у пациентов до операции была ниже (р = 0,19), чем в группе контроля, после оперативного лечения статистически значимо увеличивается. Уровень хлоридов исследуемой группы до и после операции был ниже по сравнению с группой контроля, однако установленные различия статистически незначимы.

В моче были изучены биомаркеры повреждения почек (табл. 4). Концентрация NGAL в моче до операции была выше, чем в группе контроля (р = 0,01), после опе-

рации отмечалось статистически значимое незначительное снижение показателя. Увеличение количества данного белка в моче и сыворотке происходит при повреждении почек, следствием чего является повышение его синтеза в клетках проксимальных канальцев. Уровень р-2-микроглобулина в исследуемой группе до операции был выше уровня контроля, после оперативного лечения снизился. Динамика последнего показателя была статистически незначима. Концентрация микроальбумина до операции была значительно выше по сравнению с контролем (р = 0,01), после операции уровень данного белка статистически значимо снизился вдвое. Возможно, комбинация таких факторов, как боль, стресс, дискомфорт от диагностических процедур вызывают увеличение синтеза катехоламинов, которые прямо и опосредованно вызывают спазм выносящей артериолы почечного клубочка, повышая фильтрационное давление и увеличивая количества экскретируемого микроальбумина и р-2-микроглобулина.

Заключение

При РМП развиваются сдвиги в азотистом и водноэлектролитном балансах, усугубляющиеся после радикального хирургического лечения, вследствие дисфункции почки и изменения экскреции электролитов. Вероятной причиной нарушения гомеостаза у больных с переходно-клеточной карциномой мочевого пузыря является изменение синтеза гормонов, регулирующих водно-электролитный обмен. Результаты исследования позволяют сделать вывод о необходимости контроля за состоянием водно-солевого баланса после цистэктомии с илеоцистопластикой и поиска методов коррекции выявленных нарушений для снижения частоты послеоперационных осложнений и улучшения результатов лечения пациентов с РМП.

ЛИТЕРАТУРА

1. Уилкинсон А.У. Водно-электролитный обмен в хирургии. М.: Медицина, 1974.

2. Герасимов Л.В., Мороз В.В. Водноэлектролитный и кислотно-основной баланс у больных в критических состояниях. Общ реаниматол 2008;4(4):79-85.

3. Lameire N., Van Biesen W., Vanholder R. Electrolyte disturbances and acute kidney injury in patients with cancer. Semin Nephrol 2010;30(6)534-47.

4. Shibata H. Cancer and electrolytes imbalance. Gan To Kagaku Ryoho 2010;37(6):1006-10.

5. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова,

В.В. Старинского, Г.В. Петровой.

М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий». 2012. 260 с.

5. Лопаткин Н.А., Даренков С.П., Чернышев И.В. и др. Радикальное лечение инвазивного рака мочевого пузыря. Урология 2003;4:3-8.

6. Матвеев Б.П. Рак мочевого пузыря. Клиническая онкоурология. Под ред.

Б.П. Матвеева. М.: Вердана, 2003. С. 195-406.

7. Павлов В.Н., Галимзянов В.З., Кутлияров Л.М. и др. Илеоцистопластика

при инвазивном раке мочевого пузыря. Онкоурология. 2009;4:37-41.

8. Stenzl A., Nigel C. Cowan, Maria De Santis et al. Guidelines on Bladder Cancer. Muscle invasise and metastatic.

EAU Guidelines. 2009;55:815-25.

9. Велиев Е.И., Лоран О.Б. Проблема отведения мочи после радикальной цистэк-томии и современные подходы к ее решению // Практ онкол 2003;4(4):231 -4.

10. Kock N.G., Nilson A.E., Nilsson L.O. et al. Urinary diversion via continent ileal reservoir: clinical results in 12 patients. J Urol 2002;167:1153-9.

11. Studer U.E., Burkhard F.C.,

Schumacher M. et al. Twenty years experience with an ileal orthotopic low pressure bladder substitute--lessons to be learned. J Urol 2006;1:161-6.

12. Thurairaja R., Burkhard F.C., Studer U.E. The orthotopic neobladder. BJU Int 2008; 102(9):1307-13.

13. Bricker E.M. Bladder substitution after pelvic exenteration. Surg Clin North Am 1950;30:1511-21.

14. Deliveliotis C., Papatsoris A.,

Chrisofos M. Urinary diversion in high-risk elderly patients: modified cutaneous

ureterostomy or ileal conduit? Urology 2005; 66(2):299-304.

15. Montie J.E. Ileal conduit diversion after radical cystectomy. Urology 1997; 49:559-662.

16. Глыбочко П.В., Понукалин А.Н., Митряев Ю.И. и др. Качество жизни и отдаленные результаты радикальной цистэктомии у больных инвазивным раком мочевого пузыря. Саратовский научно-мед журн 2008;3:97-101.

17. Малышев В.Д., Андрюхин И.М., Бочаров В.А. и др. Пожилой больной: острые нарушения водно-электролитного гомеостаза в периоперационном периоде. Клин геронтол 2000;6(3-4):28-33.

18. Nesa S. Severe and unexpected occurrence of water-electrolyte disorders in the postoperative period. Acta Urol Belg 1997;65(2):71-5.

19. Alcazar Arroyo R. Electrolyte and acid-base balance disorders in advanced chronic kidney disease. Nefrologia 2008; 28(3):87-93.

20. Frank Van der Aa, Steven Joniau, Marcel Van Den Branden et al. Metabolic Changes after Urinary Diversion. Advances in Urology 2011. Article № 764325.