СНИЖЕНИЕ УРОВНЕЙ ИЛИ АКТИВНОСТИ СИСТЕМНЫХ РЕГУЛЯТОРНЫХ Т-КЛЕТОК ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ ПОВРЕЖДЕНИЯ ЦНС

1. Фармацевтическая композиция, содержащая активный агент, который вызывает снижение уровня системной иммуносупрессии у индивидуума, для применения в лечении заболевания, нарушения, состояния или повреждения ЦНС, которое не включает аутоиммунное нейровоспалительное заболевание, рецидивирующе-ремитирующий рассеянный склероз (RRMS), где указанная фармацевтическая композиция предназначена для введения в режиме дозирования, содержащем по меньшей мере два курса лечения, при этом каждый курс лечения, содержит последовательно сеанс лечения с последующим интервалом между сеансами.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанный сеанс лечения содержит введение указанной фармацевтической композиции указанному индивидууму и указанный сеанс лечения поддерживают, по меньшей мере до тех пор, пока указанный уровень не опустится ниже ссылочного, указанное введение приостанавливают во время интервала между сеансами, и указанный интервал между сеансами поддерживают до тех пор, пока указанный уровень не опустится нижеуказанного ссылочного.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, где указанный ссылочный уровень выбран из:
(a) уровня системного присутствия или активности регуляторных Т-клеток, измеренного в самой последней пробе крови, полученной от указанного индивидуума до указанного введения; или
(b) уровня системного присутствия или активности регуляторных Т-клеток или супрессорных клеток миелоидного происхождения, характерных для популяции индивидуумов, страдающих от заболевания, нарушения, состояния или повреждения ЦНС.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, где указанный ссылочный уровень означает уровень системного присутствия или активности регуляторных Т-клеток, измеренный в самой последней пробе крови, полученной от указанного индивидуума до указанного введения.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанный сеанс лечения содержит введение указанной фармацевтической композиции указанному индивидууму и указанный сеанс лечения поддерживают, по меньшей мере до тех пор, пока системное присутствие или уровень IFNγ-продуцирующих лейкоцитов не поднимется выше ссылочного, указанное введение приостанавливают во время интервала между сеансами, и указанный интервал между сеансами поддерживают до тех пор, пока указанный уровень не поднимется вышеуказанного ссылочного, где указанный ссылочный (уровень) выбран из:
(a) уровня системного присутствия или активности IFNγ-продуцирующих лейкоцитов, измеренного в самой последней пробе крови, полученной от указанного индивидуума до указанного введения; или
(b) уровня системного присутствия или активности IFNγ-продуцирующих лейкоцитов, характерных для популяции индивидуумов, страдающих от заболевания, нарушения, состояния или повреждения ЦНС.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где сеанс лечения означает продолжительность между одной и четырьмя неделями.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где интервал между сеансами означает продолжительность между двумя неделями и шестью месяцами.
+
+
-
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, где указанные регуляторные Т-клетки являются клетками CD4 выбранными из FoxP3 клеток, экспрессирующих одну или несколько из CD25, CD127, GITR, CTLA-4 или PD-1; или FoxP3 клеток, экспрессирующих одну или несколько из CD25, CD127, GITR, CTLA-4 или PD-1 поверхностных молекул.
+
+
+
+
+
-
9. Фармацевтическая композиция по 8, где указанные регуляторные Т-клетки являются клетками CD4CD25FoxP3 или клетками CD4CD25FoxP3.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, где указанный активный агент выбран из:
(i) антитела, выбранного из:
(a) анти-PD-1;
(b) анти-PD-L1;
(c) анти-PD-L2
(d) анти-CTLA-4;
(e) анти-PD-l в комбинации с интерфероном α;
(f) анти-PD-l в комбинации с анти-CTLA-4;
(g) анти-CD47;
(h) анти-ОХ40;
(i) анти-VEGF-A;
(j) анти-CD25;
(k) анти-GITR;
(l) анти-CCR4;
(m) анти-TIM-3/Galectin9;
(n) анти-иммуноглобулиноподобного рецептора клеток-киллеров;
(o) анти-LAG-3; или
(р) анти-4-1 ВВ;
(ii) любой комбинации от (а) до (р);
(iii) любой комбинации от (а) до (р) в комбинации с адъювантом, например, анти-CTLA-4 антитело в комбинации с анти-ОХ40 антителом и лигандом TLR9, таким как CpG.
(iv) малой молекулы, выбранной из:
(a) ингибитора р300, такого как С646, С146, С375 и гемцитабина;
(b) сунитиниба;
(c) полиоксометалата-1 (РОМ-1);
(d) α,β-метиленаденозин 5'-дифосфата (АРСР);
2
3
(e) триоксида мышьяка (AsO);
(f) GX15-070 (обатоклакса);
(g) антагониста ретиноевой ксилоты, такого как Ro 41-5253 или LE-135;
(h) антагониста SIRPα (CD47), такого как CV1-hlgG4 в качестве единственного агента или в комбинации с анти-CD47 антителом;
(i) антагониста CCR4, такого как AF399/420/18025 в качестве единственного агента или в комбинации с анти-CCR4 антителом;
(j) антагониста А2В рецептора аденозина, такого как PSB603;
(k) антагониста индоламин-2,3-диоксигеназы; или
(l) регулятора HIF-1;
(v) белка, выбранного из:
(a) гликопротеина листьев растения нима (NLGP); или
(b) sCTLA-4;
(vi) молекулы силенсинга, такой как антисмысловая miR-126 и анти-галектин-1 (Gal-1);
(vii) ОК-432;
(viii) комбинации IL-12 и анти-CTLA-4;
(ix) антибиотического агента, такого как ванкомицин; или
(x) любой комбинации от (i) до (ix).
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, где указанный агент является антителом, специфическим к PD-1.
12. Фармацевтическая композиция по п. 10, где указанный агент является ингибитором р300.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где указанный ингибитор р300 является С646.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-13 для применения в лечении нейродегенеративного заболевания, нарушения или состояния, выбранного из болезни Альцгеймера; бокового амиотрофического склероза; болезни Паркинсона и болезни Хантингтона; первичного прогрессирующего рассеянного склероза; вторичного прогрессирующего рассеянного склероза; кортико-базальной дегенерации; синдрома Ретта; дегенеративного изменения сетчатки, выбранного из группы состоящей из возрастной дегенерации желтого пятна и пигментного ретинита; передней ишемической оптической нейропатии; глаукомы; увеита; депрессии; травматического стресса или посттравматического стрессового расстройства; лобно-височной деменции; деменции с тельцами Леви; умеренных когнитивных нарушений; задней кортикальной атрофии; первичной прогрессирующей афазии; прогрессирующего надъядерного паралича или возрастной деменции.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14, где указанное нейродегенеративное заболевание, нарушение или состояние выбрано из болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, для применения в лечении болезни Альцгеймера.
17. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-13 для применения в лечении повреждения ЦНС, выбранного из повреждения спинного мозга, закрытой травмы черепа, тупой травмы, проникающей травмы, геморрагического инсульта, ишемического инсульта, ишемии головного мозга, повреждения зрительного нерва, инфаркта миокарда, отравления фосфорорганическими соединениями и повреждения, вызванного иссечением опухоли.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, где указанное лечение улучшает двигательную и/или когнитивную функцию ЦНС.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, для применения в облегчении связанной с возрастом потери когнитивной функции.
20. Фармацевтическая композиция по п. 19, где указанная возрастная потеря когнитивной функции наблюдается у индивидуумов, свободных от диагностированного заболевания.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, для применения в облегчении возрастной потери когнитивной функции, возникающей в результате острого стресса или травматического эпизода.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-21, где указанная когнитивная функция означает обучение, память или и то и другое вместе.
23. Способ лечения заболевания, нарушения, состояния или повреждения центральной нервной системы (ЦНС), которое не включает аутоиммунное нейровоспалительное заболевание, рецидивирующе-ремитирующий рассеянный склероз (RRMS), указанный способ, содержащий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по любому из пп. 1-24, где указанную фармацевтическую композицию вводят в режиме дозирования, содержащем по меньшей мере два курса лечения, каждый курс лечения, содержащий последовательно сеанс лечения с последующим интервалом между сеансами.
24. Фармацевтическая композиция для применения в лечении заболевания, нарушения, состояния или повреждения центральной нервной системы ЦНС, которое не включает аутоиммунное нейровоспалительное заболевание RRMS, указанная фармацевтическая композиция, содержащая активный агент, который вызывает снижение уровня системной иммуносупрессии у индивидуума, выбранный из:
(i) антитела, выбранного из:
(a) анти-CD47;
(b) анти-ОХ40;
(c) анти-VEGF-A (бевацизумаба) (bevacizumab);
(d) анти-CD25;
(e) анти-GITR (GITR-активирующего mAb (DTA-1));
(f) анти-CCR4;
(g) анти-TIM-3/Galectin9;
(h) антитела к иммуноглобулиноподобным рецепторам клеток-киллеров;
(i) анти-LAG-3; или
(j) анти-4-1ВВ;
(ii) любой комбинации от (а) до (j);
(iii) любой комбинации от (а) до (j) в комбинации с адъювантом, таким как лиганд TLR9, такой как CpG;
(iv) белка, выбранного из:
(a) гликопротеина листьев нима (NLGP); или
(b) sCTLA-4;
(v) малой молекулы, выбранной из:
(a) сунитиниба (Sunitinib);
(b) полиоксиметаллата-1 (РОМ-1);
(c) α,β-метиленаденозин 5'-дифосфата (АРСР);
2
3
(d) триоксида мышьяка (AsO);
(e) GX15-070 обатоклакса (Obatoclax);
(f) антагониста ретиноевой кислоты, такого как Ro 41-5253 или LE-135;
(g) антагониста SIRPα (CD47), такого как CV1-hlgG4 в качестве единственного агента или в комбинации с анти-CD47 антителом;
(h) антагониста CCR4, такого как AF399/420/18025 в качестве единственного агента или в комбинации с анти-CCR4 антителом;
(i) антагониста А2В рецептора аденозина, такого как PSB603;
(j) антагониста индоламин-2,3-диоксигеназы; или
(k) регулятора HIF-1;
(vi) молекулы силенсинга, такой как антисмысловая miR-126 и анти-галектин-1 (Gal-1);
(vii) ОК-432;
(viii) комбинации IL-12 и анти-CTLA-4;
(ix) антибиотического агента, такого как ванкомицин; или
(x) любой комбинации от (i) до (ix).