СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОЖНЫХ ГНОЙНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СОСТАВЫ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
SOFT DOSAGE FORMS FOR TREATING SKIN PURULENT INFECTIONS, FORMULATIONS AND METHODS FOR PREPARING

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, а именно к средствам наружного применения для лечения кожных гнойных инфекций.
Широкое распространение множественнорезистентных Грам (+) возбудителей, особенно метициллинорезистентных стафилококков, заставляет пересмотреть отношение к такому «старому» препарату, как фузидиевая кислота, и обратить внимание на возможность ее применения в терапии инфекций, вызванных этими микроорганизмами.
31
48
6
2
Фузидиевая кислота (ФК) - CHO×1/2 HO (молекулярная масса - 525,7) по химической структуре является тетрациклическим тритерпеноидом. Она продуцируется грибами Fusidium coccineum и является единственным, используемым в клинической практике, представителем класса фузиданов.
ФК впервые была выделена в 1960 году специалистами компании «Leo Laboratories» (Дания). С 1962 года она применяется в лечении как системных, так и поверхностных стафилококковых инфекций.
Спектр антимикробной активности ФК уникален, так как в пределах одного рода различные виды микроорганизмов могут обладать различной чувствительностью к препаратам ФК. Наибольшей активностью ФК обладает против Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis, включая метициллинорезистентные штаммы. На большинство других видов стафилококков и на стрептококки она действует умеренно, высокоактивна против коринебактерий, менингококков и нейссерий. Грам (-) аэробные палочки в подавляющем большинстве резистентны к ФК. ФК обладает высокой активностью против Грам (+) анаэробов, включая клостридии, пептококки, пептострептококки, значительно менее активна против Грам (+) анаэробов, таких как бактероиды и фузобактерии, и некоторой активностью против ряда простейших, включая Ciardia lamblia и Plasmodium falciparum.
Интерес к фузидиевой кислоте привлекает также и тот факт, что число резистентных к ней штаммов не увеличивается. По данным зарубежных исследователей, частота резистентности к ФК у метициллиночувствительных штаммов S. aureus составляет 1-3%, аналогичные показатели для метициллинорезистентных штаммов несколько выше - 2-5,7%.
ФК применяется в лечении ряда инфекций кожи и мягких тканей, включая гнойничковые заболевания кожи, акне, абсцессы, раневую и ожоговую инфекции, вторичную инфекцию на фоне чесотки и укусов насекомых.
Столь широкое применение препарата объясняется его высокой активностью против наиболее вероятного возбудителя - S. aureus, включая метициллинорезистентные штаммы. ФК является одним из препаратов выбора при вторично-инфицированном атопическом дерматите, так как более чем у 90% пациентов с данной патологией наблюдается стафилококковая колонизация кожи.
При сравнении активности ФК с другими антибиотиками обнаружено, что в лечении поверхностных инфекций кожи она не уступает мупироцину (клиническая эффективность 94-95,2 и 97-98% соответственно)
Известен препарат, обладающий антимикробным и регенерирующим действием, содержащий в своем составе фузидин-натрия, метилурацил, натрий пиросернистокислый, поливинилпирролидон, ланолин, вазелин, воду дистиллированную (патент RU 2180216). Композиция имеет несовершенную вазелин-ланолиновую основу.
Известен отечественный препарат для лечения гнойных кожных инфекций - гель «Префузин», содержащий кислоту фузидиевую и преднизолон. Гелевая основа образует на коже тонкую пленку, которая оказывает защитное действие при мелких ранах, в то же время болезненно стягивает ткани, затрудняя отток гноя в случае серьезных поражений кожи, увеличивая продолжительность лечения.
Эмульсионные мазевые основы находят широкое применение в медицинской, практике. Работами отечественных и зарубежных авторов доказано, что мази, приготовленные на эмульсионных основах, хорошо всасываются кожей и легко отдают введенные в них лекарственные вещества. Это связано с тем, что поступление лекарственных веществ в организм происходит главным образом в результате превращения жировых основ в стабильную водно-маслянную эмульсию, близкую по составу к кожному жиру [4]. Кроме того, эмульсионные основы размягчают и вызывают набухание эпителиального слоя, что также способствует лучшему всасыванию лекарственных веществ в кожу. Применение эмульсионных основ вместе с этим уменьшает потребность в жировых основах, являющихся пищевыми продуктами, и значительно удешевляет стоимость мазей.
В качестве прототипа выбран зарубежный препарат «Фуцидин» производства фирмы «Лео Лабораториз Лимитед» (Ирландия) - крем для наружного применения на эмульсионной основе, в состав которого входит фузидиевая кислота. Препарат применяют для лечения бактериальных кожных инфекций.
Задачей настоящего изобретение является разработка препарата для лечения гнойных кожных инфекций на эмульсионной основе, что позволит существенно повысить эффективность терапии и сократить сроки лечения.
Поставленная задача решается тем, что предлагаемый препарат содержит фузидиевую кислоту микрокристаллическую, глицерин дистиллированный, вазелиновое масло, вазелин медицинский, эмульгатор №1, полисорбат - 80, сорбат калия, бутилгидроксианизол, воду очищенную, дополнительно цинка оксид (вариант), при следующем соотношении компонентов, г:
Фузидиевая кислота
микрокристаллическая
1,8-2,2
Цинка оксид
0,0-5,0
Бутилгидроксианизол
0,001-0,002
Эмульгатор №1
5,0-15,0
Глицерол (глицерин
дистиллированный)
9,0-20,0
Парафин жидкий (масло вазелиновое)
1,0-5,0
Сорбат калия
0,1-0,3
Полисорбат-80 (твин-80)
0,5-1,5
Вазелин медицинский белый
8,0-15,0
Вода очищенная
до 100
Окись цинка в составе мягкой лекарственной формы оказывает противовоспалительное дерматотропное, подсушивающее действие. Уменьшает явления экссудации, воспаления и раздражения тканей, образует защитный барьер от действия раздражающих факторов, смягчает раздраженную кожу. Цинка оксид оказывает также адсорбирующее, вяжущее и антисептическое действие, образует альбуминаты и денатурирует белки.
Указанные диапазоны концентраций активных ингредиентов являются оптимально приемлемыми и фармакологически значимыми.
Пример 1.
56,6 г воды очищенной смешивают с 20,0 г глицерина дистиллированного, 0,5 г полисорбата-80, 5,0 г эмульгатора №1, нагревают до температуры 70-80°С, перемешивают, растворяют 0,1 г сорбата калия (смесь 1). Расплавляют 15,0 г вазелина, добавляют 1,0 г вазелинового масла, 0,001 г бутилгидроксианизола, перемешивают, нагревают до 70-80°С (смесь 2). Смесь 1 и смесь 2 смешивают, гомогенизируют, охлаждают (смесь 3). 1,8 г фузидиевой кислоты смешивают с 5,4 г смеси 3, перемешивают до однородности (смесь 4). Смесь 3 и смесь 4 объединяют, перешивают до однородности, фасуют в тубы.
Пример 2.
64,15 г воды очищенной смешивают с 10,0 г глицерина дистиллированного, 0,7 г полисорбата-80, 7,0 г эмульгатора №1, нагревают до температуры 70-80°С, перемешивают, растворяют 0,15 г сорбата калия (смесь 1). Расплавляют 11,0 г вазелина, добавляют 1,0 г вазелинового масла, 0,001 г бутилгидроксианизола, перемешивают, нагревают до 70-80°С (смесь 2). Смесь 1 и смесь 2 смешивают, гомогенизируют, охлаждают (смесь 3). 2,0 г фузидиевой кислоты смешивают с 2,0 г вазелинового масла и 2,0 г глицерина дистиллированного, перемешивают до однородности (смесь 4). Смесь 3 и смесь 4 объединяют, перешивают до однородности, фасуют в тубы.
Пример 3.
63,6 г воды очищенной смешивают с 10,0 г глицерина дистиллированного, 1,0 г полисорбата-80, 10,0 г эмульгатора №1, нагревают до температуры 70-80°С, перемешивают, растворяют 0,2 г сорбата калия (смесь 1). Расплавляют 8,0 г вазелина, добавляют 1,0 г вазелинового масла, 0,002 г бутилгидроксианизола, перемешивают, нагревают до 70-80°С (смесь 2). Смесь 1 и смесь 2 смешивают, гомогенизируют, охлаждают (смесь 3). 2,2 г фузидиевой кислоты смешивают с 4,0 г вазелинового масла, перемешивают до однородности (смесь 4). Смесь 3 и смесь 4 объединяют, перемешивают до однородности, фасуют в тубы.
Полученное лекарственное средство стабильно при хранении, соответствует требованиям фармакопеи и имеет срок годности 2 года (таблица 1).
Пример 4.
56,6 г воды очищенной смешивают с 15,0 г глицерина дистиллированного, 0,5 г полисорбата-80, 15,0 г эмульгатора №1, нагревают до температуры 70-80°С, перемешивают, растворяют 0,1 г сорбата калия (смесь 1). Расплавляют 8,0 г вазелина, добавляют 1,0 г вазелинового масла, 0,001 г бутилгидроксианизола, перемешивают, нагревают до 70-80°С (смесь 2). Смесь 1 и смесь 2 смешивают, гомогенизируют, охлаждают (смесь 3). 1,8 г фузидиевой кислоты смешивают с 3,6 г смеси 3, перемешивают до однородности (смесь 4). 5,0 г оксида цинка смешивают с 10,0 г смеси 3, перемешивают до однородности (смесь 5). Смесь 3, смесь 4 и смесь 5 объединяют, перешивают до однородности, фасуют в тубы.
Пример 5.
55,8 г воды очищенной смешивают с 10,0 г глицерина дистиллированного, 1,0 г полисорбата-80, 12,0 г эмульгатора №1, нагревают до температуры 70-80°С, перемешивают, растворяют 0,2 г сорбата калия (смесь 1). Расплавляют 11,0 г вазелина, добавляют 1,0 г вазелинового масла, 0,001 г бутилгидроксианизола, перемешивают, нагревают до 70-80°С (смесь 2). Смесь 1 и смесь 2 смешивают, гомогенизируют, охлаждают (смесь 3). 2,0 г фузидиевой кислоты смешивают с 2,0 г вазелинового масла и 2,0 г глицерина дистиллированного, перемешивают до однородности (смесь 4). 3,0 г оксида цинка смешивают с 6,0 г смеси 3, перемешивают до однородности (смесь 5). Смесь 3, смесь 4 и смесь 5 объединяют, перешивают до однородности, фасуют в тубы.
Пример 6.
58,1 г воды очищенной смешивают с 7,0 г глицерина дистиллированного, 1,5 г полисорбата-80, 9,0 г эмульгатора №1, нагревают до температуры 70-80°С, перемешивают, растворяют 0,2 г сорбата калия (смесь 1). Расплавляют 14,0 г вазелина, добавляют 1,0 г вазелинового масла, 0,002 г бутилгидроксианизола, перемешивают, нагревают до 70-80°С (смесь 2). Смесь 1 и смесь 2 смешивают, гомогенизируют, охлаждают (смесь 3). 2,2 г фузидиевой кислоты смешивают с 2,0 г вазелинового масла и 2,0 г глицерина дистиллированного, перемешивают до однородности (смесь 4). 1,0 г оксида цинка смешивают с 2,0 г масла вазелинового, перемешивают до однородности (смесь 5). Смесь 3, смесь 4 и смесь 5 объединяют, перемешивают до однородности, фасуют в тубы.
Полученное лекарственное средство стабильно при хранении, соответствует требованиям фармакопеи и имеет срок годности 2 года (таблица 2).
Источники информации
1. Ю.А.Белькова. Фузидиевая кислота в современной клинической практике. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. №4, Том 3, 2001.
2. Патент RU 2180216.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд.15. ООО «Новая Волна», 2005, с.739.
4. Т.П.Коробко, А.А.Цофина, Фармакология с рецептурой, М., Медицина, 1967.
5. Реестр лекарственных средств, КЛИФАР, CD.
Таблица 1
Таблица аналитических данных по качеству и стабильности лекарственного средства
Описание
рН
Размер частиц
Однородность
Посторонние примеси
Количественное определение
Крем белого или белого с желтоватым оттенком цвета
от 5,0 до 8,5
Не более 60 мкм
Не менее, чем в трех пробах не должно быть видимых частиц.
Не более 5,0% (ВЭЖХ)
Не менее 1,8% и не более 2,2% (ВЭЖХ)
на момент изготовления
Пр. 1
Крем белого с желтоватым оттенком цвета
6,3
50,0
однородный
0,48
1,83
Пр. 2
Крем белого с желтоватым оттенком цвета
6,0
56,0
однородный
0,49
1,96
Пр. 3
Крем белого с желтоватым оттенком цвета
6,4
54,0
однородный
0,50
2,08
через 2 года хранения - в конце срока годности
Пр. 1
Крем белого с желтоватым оттенком цвета
6,0
56,0
однородный
0,51
1,80
Пр. 2
Крем белого с желтоватым оттенком цвета
6,4
53,0
однородный
0,48
1,88
Пр. 3
Крем белого с желтоватым оттенком цвета
6,3
55,0
однородный
0,50
1,98
Таблица 2
Таблица аналитических данных по качеству и стабильности лекарственного средства
Описание
рН
Размер частиц
Посторонние примеси
Количественное определение
Крем белого или белого с желтоватым оттенком цвета
от 5,0 до 8,5
Не более 60 мкм
Не более 5,0% (ВЭЖХ)
Фузидиевая кислота - не менее 1,8% и не более 2,2%
Цинка окись - не более 5,0%
на момент изготовления
Пр. 4
Крем белого цвета
7,3
39,5
0,85
1,82
4,9
Пр. 5
Крем белого цвета
7,1
43,0
0,88
1,95
3,2
Пр. 6
Крем белого цвета
7,0
41,2
0,87
1,99
1,8
через 2 года хранения - в конце срока годности
Пр. 4
Крем белого цвета
7,0
40,0
0,97
1,80
4,7
Пр. 5
Крем белого цвета
7,2
42,1
0,95
1,84
2,7
Пр. 6
Крем белого цвета
7,1
46,0
0,99
1,90
1,5