АНТИТЕЛА К ОХ-2/CD200 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Фармацевтическая композиция для лечения больного злокачественным новообразованием, содержащим положительные по CD200 злокачественные клетки, где фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество антитела против CD200, где антитело против CD200:
(i) ингибирует взаимодействие между CD200 и CD200R; и
(ii) содержит вариант константного участка Fc, который имеет активность ADCC или активность CDC, эквивалентную или меньшую активности ADCC или активности CDC антитела против CD200, если бы оно имело константный участок G2/G4 Fc, состоящий из аминокислотных остатков 137-462 последовательности SEQ ID NO:13.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где злокачественное новообразование содержит злокачественные клетки, экспрессирующие CD200.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где злокачественные клетки сверхэкспрессируют CD200 по сравнению с нормальными клетками того же гистологического типа, как и клетки из которых происходят злокачественные клетки.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из рака плазматических клеток, лимфомы, лейкоза, рака яичников, рака кожи, рака легких, рака почек, рака молочной железы, рака предстательной железы, нейробластомы и миеломы.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где антитело против CD200 представляет собой мышиное антитело, химерное антитело, гуманизированное антитело, деиммунизированное антитело или
антитело человека.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где вариант константного участка Fc является измененной формой нативного константного участка Fc, выбранного из группы, состоящей из IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgA, IgD и IgE.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, где вариант константного участка Fc содержит по меньшей мере аминокислотную замену, вставку или делецию, по сравнению с соответствующим константным участком.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, где:
(a) вариант константного участка Fc представляет собой константный участок G2/G4;
(b) вариант константного участка Fc содержит:
(i) один или несколько: (А) замен фенилаланин-аланин в положении 234 и (В) замен лейцин-аланин в положении 235;
(ii) мутацию К322А в домене СН2;
(iii) участок СН1 и шарнирный участок антитела IgG2;
(iv) участки СН2 и СНЗ антитела IgG4; или
(v) участок СН1 и шарнирный участок антитела IgG2 и участки СН2 и СН3 антитела IgG4; или
(c) вариант константного участка Fc лишен шарнирной области.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1, где константный участок G2/G4 содержит аминокислотные остатки 137-462 последовательности SEQ ID NO:13.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, где антитело против CD200 содержит:
(i) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислотную
последовательность, кодируемую нуклеотидами 67-711 последовательности SEQ ID NO:25, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 58-408 последовательности SEQ ID NO:10;
(ii) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 67-711 последовательности SEQ ID NO:27, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 58-408 последовательности SEQ ID NO:10;
(iii) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 67-711 последовательности SEQ ID NO:25, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 58-408 последовательности SEQ ID NO:8;
(iv) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 67-711 последовательности SEQ ID NO:27, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 61-2002 последовательности SEQ ID NO:12;
(v) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 61-705 последовательности SEQ ID NO:23, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 61-1999 последовательности SEQ ID NO:14;
(vi) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 67-711 последовательности SEQ ID NO:27, и полипептид тяжелой цепи,
содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 58-1391 последовательности SEQ ID NO:16;
(vii) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 61-705 последовательности SEQ ID NO:31, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 61-427 последовательности SEQ ID NO:19; или
(viii) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 58-696 последовательности SEQ ID NO:33, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 58-2026 последовательности SEQ ID NO:21.
11. Фармацевтическая композиция по п. 1, где антитело против CD200 содержит:
(i) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислоты 23-236 последовательности SEQ ID NO:26, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислоты 20-136 последовательности SEQ ID NO:11;
(ii) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислоты 23-236 последовательности SEQ ID NO:28, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислоты 20-136 последовательности SEQ ID NO:11;
(iii) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислоты 23-236 последовательности SEQ ID NO:26, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислоты 20-136 последовательности SEQ ID NO:9; или
(iv) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислоты 20-231 последовательности SEQ ID NO:34, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислоты 20-472 последовательности SEQ ID NO:22.
12. Фармацевтическая композиция по п. 1, где антитело против CD200 содержит:
(a) легкую цепь, содержащую:
(i) CDR1 легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 44-51 последовательности SEQ ID NO:24; CDR2 легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 70-76 последовательности SEQ ID NO: 24; и CDR3 легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 109-117 последовательности SEQ ID NO: 24;
(ii) аминокислотную последовательность, содержащую остатки 21-127 последовательности SEQ ID NO:24; или
(iii) аминокислотную последовательность, содержащую остатки 21-234 последовательности SEQ ID NO:24; и
(b) тяжелую цепь, содержащую:
(i) CDR1 тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 46-55 последовательности SEQ ID NO:15; CDR2 тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 70-86 последовательности SEQ ID NO:15; и CDR3 тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 119-126 последовательности SEQ ID NO:15;
(ii) аминокислотную последовательность, содержащую остатки 21-137 последовательности SEQ ID NO:15; или
(iii) аминокислотную последовательность, содержащую остатки 21-463 последовательности SEQ ID NO:15.
13. Фармацевтическая композиция по п. 1, где антитело против
CD200 содержит:
(a) легкую цепь, содержащую:
(i) CDR1 легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 44-54 последовательности SEQ ID NO:32; CDR2 легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 70-76 последовательности SEQ ID NO:32; и CDR3 легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 109-117 последовательности SEQ ID NO:32;
(ii) аминокислотную последовательность, содержащую остатки 21-127 последовательности SEQ ID NO:32; или
(iii) аминокислотную последовательность, содержащую остатки 21-234 последовательности SEQ ID NO:32; и
(b) тяжелую цепь, содержащую:
(i) CDR1 тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 46-55 последовательности SEQ ID NO:20; CDR2 тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 70-86 последовательности SEQ ID NO:20; и CDR3 тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 119-131 последовательности SEQ ID NO:20; или
(ii) аминокислотную последовательность, содержащую остатки 21-142 последовательности SEQ ID NO:20.
14. Фармацевтическая композиция по п. 1, где антитело против CD200 содержит:
(а) легкую цепь, содержащую:
(i) аминокислотную последовательность, содержащую остатки
23-129 последовательности SEQ ID NO:28; или
(ii) аминокислотную последовательность, содержащую остатки 23-236 последовательности SEQ ID NO:28; и
(b) тяжелую цепь, содержащую:
(ii) аминокислотную последовательность, содержащую остатки 20-136 последовательности SEQ ID NO:13; или
(iii) аминокислотную последовательность, содержащую остатки 20-462 последовательности SEQ ID NO:13.
15. Фармацевтическая композиция по п. 1, где вариант константного участка Fc не имеет активности ADCC или активности CDC.
16. Фармацевтическая композиция по п. 1, где лечение включает введение пациенту второго средства или проведение второй терапии.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, где второе средство является химиотерапевтическим средством.
18. Фармацевтическая композиция по п. 16, где терапия является радиационной терапией.
19. Способ лечения больного злокачественным новообразованием, содержащим положительные по CD200 злокачественные клетки, где способ включает введение пациенту эффективного количества антитела против CD200, где антитело против CD200:
(i) ингибирует взаимодействие между CD200 и CD200R; и
(ii) содержит вариант константного участка Fc, который имеет активность ADCC или активность CDC, эквивалентную или меньшую активности ADCC или активности CDC антитела против CD200, если
бы оно имело константный участок G2/G4 Fc, состоящий из аминокислотных остатков 137-4 62 последовательности SEQ ID NO:13.
20. Способ по п. 19, где злокачественное новообразование содержит злокачественные клетки, экспрессирующие CD200.
21. Способ по п. 19, где злокачественные клетки сверхэкспрессируют CD200 по сравнению с нормальными клетками того же гистологического типа, как и клетки из которых происходят злокачественные клетки.
22. Способ по п. 19, где злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из рака плазматических клеток, лимфомы, лейкоза, рака яичников, рака кожи, рака легких, рака почек, рака молочной железы, рака предстательной железы, нейробластомы и миеломы.
23. Способ по п. 19, где антитело против CD200 представляет собой мышиное антитело, химерное антитело, гуманизированное антитело, деиммунизированное антитело или антитело человека.
24. Способ по п. 19, где вариант константного участка Fc является измененной формой нативного константного участка Fc, выбранного из группы, состоящей из IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgA, IgD и IgE.
25. Фармацевтическая композиция по п. 19, где антитело против CD200 содержит:
(i) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 67-711 последовательности SEQ ID NO:25, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 58-408 последовательности SEQ ID NO:10;
(ii) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 67-711 последовательности SEQ ID NO:27, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 58-408 последовательности SEQ ID NO:10;
(iii) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 67-711 последовательности SEQ ID NO:25, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 58-408 последовательности SEQ ID NO:8;
(iv) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 67-711 последовательности SEQ ID NO:27, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 61-2002 последовательности SEQ ID NO:12;
(v) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 61-705 последовательности SEQ ID NO:23, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 61-1999 последовательности SEQ ID NO:14;
(vi) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 67-711 последовательности SEQ ID NO:27, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 58-1391 последовательности SEQ ID NO:16;
(vii) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 61-705
последовательности SEQ ID NO:31, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 61-427 последовательности SEQ ID NO:19; или
(viii) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 58-696 последовательности SEQ ID NO:33, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидами 58-2026 последовательности SEQ ID NO:21.
26. Фармацевтическая композиция по п. 19, где антитело против CD200 содержит:
(i) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислоты 23-236 последовательности SEQ ID NO:26, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислоты 20-136 последовательности SEQ ID NO:11;
(ii) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислоты 23-236 последовательности SEQ ID NO:28, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислоты 20-136 последовательности SEQ ID NO:11;
(iii) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислоты 23-236 последовательности SEQ ID NO:26, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислоты 20-136 последовательности SEQ ID NO:9; или
(iv) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислоты 20-231 последовательности SEQ ID NO:34, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислоты 20-472 последовательности SEQ ID NO:22.
27. Способ по п. 19, где вариант константного участка Fc содержит по меньшей мере аминокислотную замену, вставку или делецию, по сравнению с соответствующим константным участком.
28. Способ по п. 19, где:
(a) вариант константного участка Fc представляет собой константный участок G2/G4;
(b) вариант константного участка Fc содержит:
(i) один или несколько: (А) замен фенилаланин-аланин в положении 234 и (В) замен лейцин-аланин в положении 235;
(ii) мутацию К322А в домене СН2;
(iii) участок СН1 и шарнирный участок антитела IgG2;
(iv) участки СН2 и СНЗ антитела IgG4; или
(v) участок СН1 и шарнирный участок антитела IgG2 и участки СН2 и СНЗ антитела IgG4; или
(c) вариант константного участка Fc лишен шарнирной области.
29. Способ по п. 19, где константный участок G2/G4 содержит аминокислотные остатки 137-462 последовательности SEQ ID NO:13.
30. Способ по п. 19, где антитело против CD200 содержит:
(a) легкую цепь, содержащую:
(i) CDR1 легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 44-51 последовательности SEQ ID NO:24; CDR2 легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 70-76 последовательности SEQ ID NO: 24; и CDR3 легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 109-117 последовательности SEQ ID NO: 24;
(ii) аминокислотную последовательность, содержащую остатки 21-127 последовательности SEQ ID NO:24; или
(iii) аминокислотную последовательность, содержащую остатки 21-234 последовательности SEQ ID NO:24; и
(b) тяжелую цепь, содержащую:
(i) CDR1 тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 46-55 последовательности SEQ ID NO:15; CDR2 тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 70-86 последовательности SEQ ID NO:15; и CDR3 тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 119-126 последовательности SEQ ID NO:15;
(ii) аминокислотную последовательность, содержащую остатки 21-137 последовательности SEQ ID NO:15; или
(iii) аминокислотную последовательность, содержащую остатки 21-463 последовательности SEQ ID NO:15.
31. Способ по п. 19, где антитело против CD200 содержит:
(a) легкую цепь, содержащую:
(i) CDR1 легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 44-54 последовательности SEQ ID NO:32; CDR2 легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 70-76 последовательности SEQ ID NO:32; и CDR3 легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 109-117 последовательности SEQ ID NO:32;
(ii) аминокислотную последовательность, содержащую остатки 21-127 последовательности SEQ ID NO:32; или
(iii) аминокислотную последовательность, содержащую остатки 21-234 последовательности SEQ ID NO:32; и
(b) тяжелую цепь, содержащую:
(i) CDR1 тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 46-55 последовательности SEQ ID
NO:20; CDR2 тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 70-86 последовательности SEQ ID NO:20; и CDR3 тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность из остатков 119-131 последовательности SEQ ID NO:20; или
(ii) аминокислотную последовательность, содержащую остатки 21-142 последовательности SEQ ID NO:20.
32. Способ по п. 19, где антитело против CD200 содержит:
(a) легкую цепь, содержащую:
(i) аминокислотную последовательность, содержащую остатки 23-129 последовательности SEQ ID NO:28; или
(ii) аминокислотную последовательность, содержащую остатки 23-236 последовательности SEQ ID NO:28; и
(b) тяжелую цепь, содержащую:
(ii) аминокислотную последовательность, содержащую остатки 20-136 последовательности SEQ ID NO:13; или
(iii) аминокислотную последовательность, содержащую остатки 20-462 последовательности SEQ ID NO:13.
33. Способ по п. 19, где вариант константного участка Fc не имеет активности ADCC или активности CDC.
34. Способ по п. 19, дополнительно включающий введение пациенту второго средства или проведение второй терапии.
35. Способ по п. 34, где второе средство является химиотерапевтическим средством.
36. Способ по п. 34, где терапия является радиационной терапией.