АНТИТЕЛО К PD-L1, ЕГО АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ФРАГМЕНТ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с PD-L1 человека и содержат вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где:
1
2
3
(i) вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 10, 12 и 13 соответственно; и вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 14, 15 и 16 соответственно; где X представляет собой F или M, X представляет собой R или V, и X представляет собой N или H в HCDR2 под SEQ ID NO: 12; или
1
2
3
(ii) вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 11, 12 и 13 соответственно; и вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 14, 15 и 16 соответственно; где X представляет собой F или M, X представляет собой R или V, и X представляет собой N или H в HCDR2 под SEQ ID NO: 12; или
(iii) вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 20, 21 и 22 соответственно; и вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 23, 24 и 25 соответственно; где HCDR1, HCDR2, HCDR3 и LCDR1, LCDR2, LCDR3 одновременно не представляют собой SEQ ID NO: 30, 38, 22, 23, 40 и 25 соответственно,
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
где X представляет собой S или D, X представляет собой Y или K, X представляет собой H или M, X представляет собой T, S, H или G, X представляет собой S, N или G, X представляет собой S, L или G, X представляет собой F, L, W или M, X представляет собой A, P или T, X представляет собой M, V, L или S, X представляет собой F или Y в SEQ ID NO: 20 и 21, и X представляет собой V или A, X представляет собой Y или N, X представляет собой A, L или V, и X представляет собой E, F, Y или A в LCDR2 под SEQ ID NO: 24.
2. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с PD-L1 человека и содержат вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где:
вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 10, HCDR2, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 28 или 29, и HCDR3, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 13, вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 14, 15 и 16 соответственно; или
вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11, HCDR2, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 28 или 29, и HCDR3, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 13, вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 14, 15 и 16 соответственно; или
вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 30, HCDR2, имеющую аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 32-37, и HCDR3, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 22, вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 23, LCDR2, имеющую аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 39, 40, 41, 67 и 69, и LCDR3, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 25; или
вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 31, HCDR2, имеющую аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 32-37, и HCDR3, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 22, вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 23, LCDR2, имеющую аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 39, 40, 41, 67 и 69, и LCDR3, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 25.
3. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 2, где:
вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 28 и SEQ ID NO: 13 соответственно; вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 14, 15 и 16 соответственно;
вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 28 и SEQ ID NO: 13 соответственно; вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 14, 15 и 16 соответственно;
вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 29 и SEQ ID NO: 13 соответственно; вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 14, 15 и 16 соответственно;
вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32 и SEQ ID NO: 22 соответственно; вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 39 и SEQ ID NO: 25 соответственно;
вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32 и SEQ ID NO: 22 соответственно; вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 40 и SEQ ID NO: 25 соответственно;
вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 33 и SEQ ID NO: 22 соответственно; вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 40 и SEQ ID NO: 25 соответственно;
вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 34 и SEQ ID NO: 22 соответственно; вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 40 и SEQ ID NO: 25 соответственно;
вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32 и SEQ ID NO: 22 соответственно; вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 40 и SEQ ID NO: 25 соответственно;
вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32 и SEQ ID NO: 22 соответственно; вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 67 и SEQ ID NO: 25 соответственно;
вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32 и SEQ ID NO: 22 соответственно; вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 69 и SEQ ID NO: 25 соответственно;
вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32 и SEQ ID NO: 22 соответственно; вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 41 и SEQ ID NO: 25 соответственно;
вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 35 и SEQ ID NO: 22 соответственно; вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 40 и SEQ ID NO: 25 соответственно;
вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 36 и SEQ ID NO: 22 соответственно; вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 40 и SEQ ID NO: 25 соответственно; или
вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 37 и SEQ ID NO: 22 соответственно; вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, имеющие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 40 и SEQ ID NO: 25 соответственно.
4. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1 или 2, где моноклональное антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат:
вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 19;
вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 18, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 19; или
вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27.
5. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 4, где моноклональное антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат:
вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 42, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 45;
вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 45;
вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 44, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 45;
вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 46, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 55, 56, 57, 70 и 72;
вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 47, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 55, 56, 57, 70 и 72;
вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 48, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 55, 56, 57, 70 и 72;
вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 49, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 55, 56, 57, 70 и 72;
вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 55, 56, 57, 70 и 72;
вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 55, 56, 57, 70 и 72;
вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 55, 56, 57, 70 и 72;
вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 53, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 55, 56, 57, 70 и 72;
вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 66, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 55, 56, 57, 70 и 72.
6. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-5, где антитело представляет собой полноразмерное антитело, дополнительно содержащее константные области антитела человека; при этом предпочтительно константная область тяжелой цепи из константных областей антитела человека выбрана из константных областей IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4 человека и их традиционных вариантов, и константная область легкой цепи из константных областей антитела человека выбрана из константных областей κ- и λ-цепей антитела человека и их традиционных вариантов; при этом более предпочтительно полноразмерное антитело содержит константную область тяжелой цепи антитела человека под SEQ ID NO: 58, 60 или 65 и константную область легкой цепи человека под SEQ ID NO: 59.
2
7. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-5, где антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из Fab, Fab', F(ab'), одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv), димеризованного домена V (диатела), Fv, стабилизированного дисульфидными связями (dsFv), и пептидов, содержащих CDR.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-7 и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей.
9. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-7.
10. Рекомбинантный вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п. 9.
11. Клетка-хозяин, трансформированная с помощью рекомбинантного вектора по п. 10, где клетка-хозяин выбрана из прокариотической клетки и эукариотической клетки, предпочтительно эукариотической клетки, более предпочтительно клетки млекопитающего.
12. Способ получения моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-7, где способ включает культивирование клетки-хозяина по п. 11 в среде с получением и накоплением моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-7 и сбор моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента из культуры.
13. Способ иммунодетекции или определения PD-L1 человека, где способ включает применение моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-7.
14. Применение моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-7 при получении средства для диагностики заболеваний, ассоциированных с PD-L1 человека.
15. Способ лечения заболеваний, ассоциированных с PD-L1 человека, где способ включает введение субъекту фармацевтически эффективного количества моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-7, или предусматриваемой фармацевтической композиции по п. 8, или молекулы нуклеиновой кислоты по п. 9 для лечения заболеваний, ассоциированных с PD-L1 человека, где заболевание предпочтительно представляет собой опухоль или рак; более предпочтительно PD-L1-положительную плоскоклеточную карциному, миелому, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), плоскоклеточную карциному головы и шеи (HNSCC), глиому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL), фолликулярную лимфому, острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелоидный лейкоз (CML), первичную медиастинальную крупноклеточную В-клеточную лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL), крупноклеточную B-клеточную лимфому, богатую Т-клетками/гистиоцитами, множественную миелому, заболевание, ассоциированное с белком 1 миелоидноклеточного лейкоза (Mcl-1), миелодиспластический синдром (MDS), рак желудочно-кишечного тракта, почечный рак, рак яичника, рак печени, лимфобластный лейкоз, лимфоцитарный лейкоз, колоректальный рак, рак эндометрия, рак почки, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, меланому, хондросаркому, нейробластому, рак поджелудочной железы, мультиформную глиобластому, карциному желудка, рак костей, саркому Юинга, рак шейки матки, рак головного мозга, карциному желудка, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярную карциному, рак молочной железы, рак ободочной кишки, гепатоцеллюлярную карциному (HCC), светлоклеточную почечноклеточную карциному (RCC), рак головы и шеи, рак гортани, рак печени и желчевыводящих путей, рак центральной нервной системы, рак пищевода, злокачественную мезотелиому плевры, системный амилоидоз легких цепей, лимфоплазмоцитарную лимфому, миелодиспластический синдром, миелопролиферативную опухоль, нейроэндокринное новообразование, карциному из клеток Меркеля, рак яичка и рак кожи.
16. Применение моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-7, или предусматриваемой фармацевтической композиции по п. 8, или молекулы нуклеиновой кислоты по п. 9 при получении средства для терапии заболеваний, ассоциированных с PD-L1 человека, где заболевание предпочтительно представляет собой опухоль или рак; более предпочтительно PD-L1-положительную плоскоклеточную карциному, миелому, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), плоскоклеточную карциному головы и шеи (HNSCC), глиому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL), фолликулярную лимфому, острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелоидный лейкоз (CML), первичную медиастинальную крупноклеточную В-клеточную лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL), крупноклеточную B-клеточную лимфому, богатую Т-клетками/гистиоцитами, множественную миелому, заболевание, ассоциированное с белком 1 миелоидноклеточного лейкоза (Mcl-1), миелодиспластический синдром (MDS), рак желудочно-кишечного тракта, почечный рак, рак яичника, рак печени, лимфобластный лейкоз, лимфоцитарный лейкоз, колоректальный рак, рак эндометрия, рак почки, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, меланому, хондросаркому, нейробластому, рак поджелудочной железы, мультиформную глиобластому, карциному желудка, рак костей, саркому Юинга, рак шейки матки, рак головного мозга, карциному желудка, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярную карциному, рак молочной железы, рак ободочной кишки, гепатоцеллюлярную карциному (HCC), светлоклеточную почечноклеточную карциному (RCC), рак головы и шеи, рак гортани, рак печени и желчевыводящих путей, рак центральной нервной системы, рак пищевода, злокачественную мезотелиому плевры, системный амилоидоз легких цепей, лимфоплазмоцитарную лимфому, миелодиспластический синдром, миелопролиферативную опухоль, нейроэндокринное новообразование, карциному из клеток Меркеля, рак яичка и рак кожи.
17. Лекарственный препарат на основе моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-7 или содержащий фармацевтическую композицию по п. 8 или молекулу нуклеиновой кислоты по п. 9.
18. Лекарственный препарат на основе моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-7 или содержащий фармацевтическую композицию по п. 8 или молекулу нуклеиновой кислоты по п. 9, где лекарственный препарат применяется для лечения PD-L1-положительной опухоли или рака; при этом рак предпочтительно выбран из плоскоклеточной карциномы, миеломы, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), глиомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL), фолликулярной лимфомы, острого лимфобластного лейкоза (ALL), острого миелоидного лейкоза (AML), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), хронического миелоидного лейкоза (CML), первичной медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны (MCL), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL), крупноклеточной B-клеточной лимфомы, богатой T-клетками/гистиоцитами, множественной миеломы, заболевания, ассоциированного с белком 1 миелоидноклеточного лейкоза (Mcl-1), миелодиспластического синдрома (MDS), рака желудочно-кишечного тракта, почечного рака, рака яичника, рака печени, лимфобластного лейкоза, лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака эндометрия, рака почки, рака предстательной железы, рака щитовидной железы, меланомы, хондросаркомы, нейробластомы, рака поджелудочной железы, мультиформной глиобластомы, карциномы желудка, рака костей, саркомы Юинга, рака шейки матки, рака головного мозга, карциномы желудка, рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярной карциномы, рака молочной железы, рака ободочной кишки, гепатоцеллюлярной карциномы (HCC), светлоклеточной почечноклеточной карциномы (RCC), рака головы и шеи, рака гортани, рака печени и желчевыводящих путей, рака центральной нервной системы, рака пищевода, злокачественной мезотелиомы плевры, системного амилоидоза легких цепей, лимфоплазмоцитарной лимфомы, миелодиспластического синдрома, миелопролиферативной опухоли, нейроэндокринного новообразования, карциномы из клеток Меркеля, рака яичка и рака кожи.