Оценка клинической эффективности селективных бета-адреноблокаторов у больных артериальной гипертонией 1-2 степени

КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

УДК 616.12

В. А. Буданова, А. В. Кулюцин, М. В. Лукьянова, И. В. Елисеева

ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ СЕЛЕКТИВНЫХ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ 1-2 СТЕПЕНИ

Проводилось сравнительное исследование двух бета-блокаторов - бе-таксолола (Локрен, Sanofi-Aventis, Франция) и метопролола тартрата (Эгилок ретард, Egis, Венгрия) у 68 человек с АГ 1-2 степени, I-II стадии в возрасте от 40 до 59 лет. Оценивались показатели СМАД, вариабельности сердечного ритма с помощью суточного мониторирования ЭКГ, диастолическая функкция по данным эхокардиографии, а также учитывалось качество жизни методом анкетирования по шкале периодичности и выраженности клинических симптомов. Был проведен фармакоэкономический анализ препаратов с использованием анализа минимизации затрат, стоимости и эффективности.

Можно ли представить терапию артериальной гипертонии без бета-адреноблокаторов (БАБ)? В последние три года широко дискутируется вопрос о целесообразности применения БАБ в качестве первой линии терапии артериальной гипертензии (АГ). Однако аргументы в пользу отказа от широкого использования БАБ получены при применении относительно старых препаратов с большим количеством негативных эффектов, в частности атено-лола. Именно атенолол использовался в таких исследованиях, как TLSA, USPDS, ASCOT, по результатам которых разрабатывались рекомендации по применению БАБ [1].

Между тем именно БАБ в большей степени, чем представители других классов антигипертензивных препаратов, способствуют уменьшению симпатических влияний на миокард, являясь конкурентными антагонистами по отношению к бета-адренорецепторам.

Последствия симпатикотонии, как известно, заключаются в следующем:

- структурном ремоделировании (утолщении стенки и относительном уменьшении внутреннего диаметра сосудов) сосудистой стенки преимущественно резистивного русла, что, в свою очередь, хронизирует гиперреактивность артериального русла [2]. Структурные изменения в сосудах принимают участие в формировании ишемии миокарда, церебросклероза, нефроангиосклероза;

- аритмогенном эффекте [3];

- гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Известно, что норадреналин (НА) способен вызвать гипертрофию миокардиоцитов in vitro [4, 5];

- активации ренин-ангиотензиновой системы (РАС), модуляции высвобождения ренина почками [6];

- метаболических изменениях - формировании гиперинсулинемии и ин-сулинорезистентности, которые влекут за собой нарушения липидного обмена;

- тромботических изменениях - констрикции посткапиллярных венул со снижением объема циркулирующей плазмы, прямой стимуляции адреналином агрегационной способности тромбоцитов [7, 8].

Повышенная симпатическая активность является важным прогностическим показателем, определяющим выживаемость больных [9]. Бета-адреноре-цепторы являются одной из мишеней преодоления этой проблемы.

БАБ представляют достаточно разнородную по фармакологическим свойствам группу лекарственных средств, включающих кардиоселективные и неселективные препараты. Успешное применение БАБ у больных АГ предполагает систематизированное представление о механизмах действия препаратов, особенностях фармакодинамики, возможных побочных реакциях и взаимодействии с другими средствами, дифференцированный выбор препарата в конкретной ситуации.

Материалы и методы

В открытое, проспективное исследование включено 68 человек - 37 (54,4 %) мужчин и 31 (45,6 %) женщина - в возрасте от 40 до 59 (средний возраст 46,1 ± 1,8 лет), страдающих АГ 1-2 степени, I-II стадии. Давность АГ колебалась от одного года до 18 лет (8,2 ± 1,6) лет. Пациенты включались в исследование после подтверждения диагноза гипертонической болезни и степени заболевания по результатам офисного измерения АД при трехкратном посещении врача с последующим проведением СМАД. Критериями включения являлись:

1) возраст от 30 до 70 лет;

2) 140 < САД < 180 и(или) 90 < ДАД < 110 мм рт. ст.;

3) подписанное информированное согласие; критериями исключения:

1) симптоматические АГ;

2) нарушение мозгового кровообращения или инфаркт миокарда в течение последних шести месяцев;

3) нестабильная стенокардия;

4) застойная сердечная недостаточность;

5) синдром слабости синусового узла;

6) синоатриальная и атриовентрикулярная блокада 2-3 ст.;

7) инсулинзависимый сахарный диабет.

Пациенты были распределены на две группы: первая, включавшая 35 человек, получала бетаксолол (Локрен, Sanofi-Aventis, Франция), вторая -33 человека - метопролола тартрат (Эгилок ретард, Egis, Венгрия).

Препараты назначались после двух недельного отмывочного периода: бетаксолол в дозе 10-20 мг/сут., метопролола тартрат - 50-200 мг/сут. Титрование дозы производили с учетом ЧСС, АД и клинической эффективности на второй, четвертой, восьмой, 12-й неделях, а также по результатам контрольного СМАД на 24-й неделе. При недостижении целевых значений АД (>140 и >90 мм рт. ст.) добавляли гидрохлортиазид в дозе 12,5-25 мг/сут.

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили до начала лечения и на фоне лекарственной терапии через 24, 48 и 96 недель на аппарате BP Lab («Петр Телегин», Россия). Заданные нормальные значения АД соответствовали в период бодрствования <135/85 мм рт. ст., в период сна < 120/70 мм рт. ст., степень снижения АД в ночные часы 10-20 % (E. O. Brien и J. Staessen, 1998 г.). Оценивались: 1) усредненные показатели САД, ДАД, ЧСС в различные периоды суток; 2) среднесуточное пульсовое АД (ПД); 3) среднее АД (АДср); 4) максимальные и минимальные показатели АД и ЧСС; 5) степень

ночного снижения АД или суточный индекс (СИ); 6) индекс времени гипертензии САД и ДАД (ИВ); 7) дневные и ночные показатели вариабельности САД и ДАД (ВАР САД и ДАД); 8) величина утреннего подъема (ВУП САД и ВУП ДАД) и скорость утреннего подъема (СУП САД и СУП ДАД); 9) двойное произведение (ДП), отражающее нагрузку на сердечно-сосудистую систему, рассчитывали по формуле [10-12]

АД-ЧСС/100.

Эхокардиографическое исследование проводили амбулаторно до начала лечения и через 24 и 48 недель на аппарате «Aloka 4000 Plus». Оценивали диастолическую функцию сердца по следующим показателям: Ve - максимальная скорость раннего диастолического наполнения (м/с); Va - максимальная скорость позднего диастолического наполнения (м/с); Ve/Va - соотношение раннего и позднего диастолического наполнения; IVRT - время изо-волюметрического расслабления (мс). Оценку степени нарушения диастолической функции ЛЖ проводили согласно рекомендациям Nishimura R. F. (1997) [13, 14].

Суточный мониторинг ЭКГ проводили с использованием аппаратного комплекса «Астрокард» («Медитек», Россия). ВРС оценивали по показателям, рекомендованным при анализе 24-часовых записей Американской кардиологической ассоциацией (Mean NN, SDNN, SDANN, SDANNi, rMSSD, pNN50) [15].

Качество жизни оценивали методом анкетирования по шкале периодичности и выраженности клинических симптомов от одного до четырех баллов.

С целью фармакоэкономического анализа использовали анализ минимизации затрат и анализ стоимости и эффективности. Рассчитывали коэффициент затратной эффективности (Keff, руб./мм рт. ст), как отношение среднегодовой стоимости лечения к эффективности (снижение ДАД на 1 мм рт. ст.). Наиболее эффективным считали вмешательство с наименьшим значением коэффициента [16].

Результаты

Анализ исходных показателей САД, ДАД и ЧСС, полученных при офисном измерении, показывал умеренное их повышение в обеих группах. На фоне лечения наблюдали в первой и второй группах соответственно снижение САД на 11 и 10,3 %; ДАД - на 13 и 15,8 %. Нормализацию АД на фоне монотерапии наблюдали у 75 % пациентов, получающих бетаксолол в средней дозе 15 ± 0,6 мг, и у 60,1 %, получающих метопролол тартрат (113 ± 7,2 мг).

На фоне лечения в обеих группах при нормализации АД наблюдали достоверное повышение качества жизни. В первой группе уменьшалась частота кризовых состояний на 76 %, во второй - на 48 %.

Частота встречаемости побочных явлений в первой группе значительно превышала таковую во второй группе. На фоне приема бетаксолола наблюдались преимущественно признаки, обусловленные развитием брадикардии, -одышка, общая слабость, головокружение при физической нагрузке (рис. 1). Во второй группе подобных жалоб не было. При приеме метопролола тартра-та побочные явления были связаны, вероятно, со способностью препарата, проникать через гематоэнцефалический барьер, что приводило к появлению головных болей, головокружения, купировавшихся самопроизвольно и не являвшихся причиной для отказа от лечения.

16П

5,7%

15%

10 -

14 12 1

8

6Ц~ 4 2 о

нд

11,4%

14,3%

00

а

00

д

ЕЗ Бетаїссолол

& Метопролол тартрат

Рис. 1 Частота нежелательных явлений в зависимости от антигипертензивной терапии

Более полное представление о влиянии антигипертензивной терапии на суточный профиль АД можно получить с помощью СМАД.

Анализ результатов лечения бетаксололом показал, что САД достоверно снижалось соответственно за день и ночь на 9,2 и 8,2 %; ДАД - 12,8 и

9,2 %, положительная динамика сохранялась и через 96 недель. Значительно уменьшался ИВ гипертензии за день САД и ДАД на 87 и 85,7 % и ночь - 81 и

57,4 %. Также достоверно уменьшалась ЧСС, причем более выраженно в дневные часы по сравнению с ночными показателями. Такая динамика коррелирует и с другими показателями СМАД (табл. 1).

Таблица 1

Динамика показателей СМАД на фоне лечения бетаксололом

Показатель Неделя 0 На фоне лечения

Неделя 24 Неделя 96

1 2 3 4

День

САД, мм рт. ст. 142(132; 151) 132 ± 14,2**** 129 ± 13,4**

ДАД, мм рт. ст. 94 ± 7,1 83 ± 9 9**** 78,5 ± 9,9***

ИВ САД, %. 46 (20;77) 6 (0;49)**** 14,3 (0;26,3)****

ИВ ДАД, %. 70 (36;81) 10 (1;45)**** 1,8 (0,95;43,5)****

ПАД, мм рт. ст. 47 ± 5,7 48 ± 7,2 49 ± 7,2

АДср, мм рт. ст. 109,6 ± 8,4 98,8 ± 10,8**** 959 ± 7 8****

ЧСС, в 1 мин 77,6 ± 8,9 62,9 ± 6,8**** 64,2 ± 8,5****

ИДП 109,2 ± 12,0 81,8 ± 11,1**** 83 9 ± 14 4****

Ночь

САД, мм рт. ст. 122 ± 13,8 118 ± 14,7**** 115,5 (108; 122)**

ДАД, мм рт. ст. 76 ± 9,7 71 ± 8,6**** 68 ± 9,1****

ИВ САД, %. 36,4 (4;83) 6,9 (2;44)*** 6,25 (0;29)****

ИВ ДАД, %. 47 (33,3;93) 20 (2,2;52)**** 11,7 (0;39,7)****

Окончание табл. 1

1 2 3 4

ПАД, мм рт. ст. 44 ± 7,3 48 ± 8,6 47 ± 7,9

АД;р, мм рт. ст. 94 ± 12,0 87,0 ± 9,5**** 85,9 ± 8,9**

ЧСС, в 1 мин 63,9 (57;68) 56,3 ± 6,3*** 56,4 ± 7,8*

ИДП 79 (70;87) 67,1 ± 10,5 67,2 ± 13,7

Примечание. Указаны достоверные различия: * -р < 0,05; ** -р < 0,01; *** -р < 0,001; **** -р < 0,0001 по сравнению с исходными значениями.

По результатам СМАД на 24-й неделе девяти пациентам, принимавшим метопролола тартрат, требовалось двукратное назначение препарата для обеспечения 24-часового антигипертензивного действия.

После коррекции дозы по данным СМАД на 32-й неделе в целом по группе получены следующие результаты: средние показатели САД и ДАД имели достоверную динамику за день соответственно на 8,3 и 8,2 %; ночь -

8,2 и 8,4 %, которая сохранялась через 96 недель исследования (табл. 2).

Таблица 2

Динамика показателей СМАД на фоне лечения метопрололом тартратом

Показатель Неделя 0 На фоне лечения.

Неделя 24-32 Неделя 96

День

САД, мм рт. ст. 138,5 ± 10,1 127 1 ± 7 4**** 128 ± 10,1***

ДАД, мм рт. ст. 89,4 ± 6,6 82,1 ± 4,3*** 81,8 ± 7,1***

ИВ САД, %. 106,9 ± 9,4 100,1 ± 8,3* 97,8 ± 8,3**

ИВ ДАД, %. 53,7 ± 26,2 21,7 ± 16,3**** 30,9 ± 12,0****

ПАД, мм рт. ст. 50,0 ± 7,3 47 8 ± 5 4**** 46,0 ± 6,5*

АДср, мм рт. ст. 106,7 ± 9,4 101,1 ± 8,3 97,8 ± 8,3**

ЧСС, в 1 мин 79,7 ± 7,1 67,6 ± 5,6**** 68,9 ± 8,1****

ИДП 111,0 ± 12,9 87,6 ± 9,6**** 88,3 ± 12,1****

Ночь

САД, мм рт. ст. 125,3 ± 13,2 115,0 ± 8,6*** 118,6 ± 11,3*

ДАД, мм рт. ст. 77,8 ± 8,9 713 ± 7 1*** 75 ± 8,2

ИВ САД, %. 96,3 ± 12,0 91,3 ± 10,4 92,7 ± 9,1

ИВ ДАД, %. 66,6 ± 5,8 62,6 ± 5,3** 61,6 ± 5,9***

ПАД, мм рт. ст. 52,9 ± 38,1 21,2 ± 24,9** 23,9 ± 24,2***

АД.р, мм рт. ст. 96,3 ± 32,0 91,3 ± 6,6 92,3 ± 9,1*

ЧСС, в 1 мин 66,6 ± 13,6 62,6 ± 5,5*** 61,6 ± 5,9*

ИДП 85,1 ± 13,6 75,2 ± 10,5*** 73 9 ± 9 3***

Примечание. Указаны достоверные различия: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** -р < 0,001; **** -р < 0,0001; сравнение производили с исходными значениями (неделя 0).

Наблюдали достоверное уменьшение ИВ гипертензии САД и ДАД, соответственно за день на 25 и 32 %, ночь - 28 и 27,6 % (см. табл. 2).

Таким образом, в группах сравнения отмечали сопоставимый гипотензивный эффект с некоторым преобладанием в первой группе. Бетаксолол

снижал ЧСС в большей степени, чем метопролол, соответственно на 20 и

15 % днем и на 12 и 6 % ночью.

В обеих группах у лиц с повышенной вариабельностью САД и ДАД наблюдали нормализацию этих показателей за отдельные периоды суток, что соответствует современным требованиям к антигипертензивной терапии.

Бетаксолол достоверно уменьшал СУП АД с 4.00 до 10.00 часов в 1,3 и

2 раза соответственно по САД и ДАД после 48 недель применения. Этот показатель характеризует величину и время утреннего подъема АД. Во второй группе достоверную динамику через 48 недель имел показатель ВУП ДАД, определяющий абсолютные показатели АД. Таким образом, более эффективный контроль АД в утренние часы обеспечивал бетаксолол, что свидетельствует о продолжительности действия свыше 24 часов и имеет большое практическое значение при нерегулярном приеме препарата.

По результатам ЭхоКГ было у 28,6 % больных первой группы и у

21,2 % второй выявлена диастолическая дисфункция по типу нарушения раннего диастолического наполнения с увеличением кровотока во время предсердной систолы, сопровождающееся уменьшением отношения Е/А и увеличением ІУЯТ.

Оба препарата способствовали достоверному изменению распределения трансмитрального кровотока в пользу быстрого наполнения (Уе) и уменьшению ІУЯТ. При этом скорость пика Е уменьшалась в первой и второй группах соответственно на 32,5 и 12,2 %, ІУЯТ уменьшалось на 20,6 и

11,4 %, скорость пика А увеличивалась на 10,0 и 4,7 %, соответственно, увеличивалось соотношение Е/А.

Терапия бетаксололом привела к достоверной динамике суточных показателей ВРС. Так, показатель МеапКК увеличился на 14 %, -

на 10,7 %, ModeNN - на 23,4 %. Наибольшее влияние препарат оказал на показатель ИМ88Б, который возрос на 40,7 %, а pNN50 возрос на 119,5 %. При этом значение УЬ1Р увеличилось на 12,6 %. Симпато-вагальное отношение уменьшилось на 33,7 %, преимущественно за счет увеличения активности волн высокочастотного диапазона на 43 %. Динамика остальных показателей ВРС отражала тенденцию к снижению симпатических влияний на фоне приема бетаксолола.

Терапия метопрололом привела к статистически значимой динамике большинства суточных показателей ВРС: МеапКК увеличился на 12,3 %,

- 18,6 %, ModeNN - 23,6 %. Наибольшее влияние препарат оказал на показатель ИМ88Б, который увеличился на 47,1 % и рКК50, соответственно, на 294,9 %.

Таким образом, оба препарата способствовали уменьшению симпатических влияний на миокард и усилению вагусного контроля сердечной деятельности с той разницей, что метопролола тартрат статистически значимо влиял на подавляющее большинство показателей ВРС, но не отмечалось стабильности показателей в течение суток, максимум эффекта приходился на циркадный интервал - вечер. Бетаксолол достоверно гармонизировал вегетативный дисбаланс по меньшему числу показателей ВРС, но его действие проявлялось на протяжении всех циркадных интервалов в течение суток.

Для оптимального выбора БАБ в конкретной ситуации необходимо учитывать не только особенности фармакодинамики, механизмы действия препаратов, возможные побочные реакции, но и экономические аспекты.

В тех случаях, когда наблюдали достижение целевых значений АД в первые четыре недели на фоне монотерапии метопрололом тартратом, среднегодовая стоимость лечения была ниже, чем при лечении бетаксололом (табл. 3).

Таблица 3

Стоимость, снижение АД, коэффициент затратной эффективности при монотерапии бетаксололом и метопрололом тартратом в 1-й и 2-й группах

Препарат Доза, мг Стоимость за год, руб. Снижение ДАД, мм рт. ст. Keff, руб./ %

Бетаксолол 15,2 3614 10,1 357,9

Метопролола тартрат 113 3335 10,8 308,8

Выводы

1. В индивидуально подобранных дозах оба препарата оказывают выраженное антигипертензивное действие у больных с АГ 1-2 степени. Бетак-солол снижает СУП АД, а при приеме метопролола уменьшается ВУП АД. Оба препарата положительно влияют на ВАР АД, снижают СИ у лиц с суточным профилем нон-диппер. Бетаксолол обладает более выраженным отрицательным хронотропным эффектом.

2. Бетаксолол и метопролол приводят к достоверному перераспределению трансмитрального кровотока в пользу быстрого наполнения и к уменьшению IVRT у больных с исходной диастолической дисфункцией левого желудочка и не оказывают существенного влияния на структуру диастолы у больных с исходно нормальной диастолической функцией.

3. Длительной применение селективных БАБ способствует гармонизации вагосимпатических влияний на сердце.

Список литературы

1 Конради, А. О. Бета-блокаторы в лечении артериальной гипертензии - наступило ли время забвения? / А. О. Конради // Артериальная гипертензия, 2003. -№ 3. - С. 212-215.

2 Prichard, В. N. The additional properties of beta adrenoreceptor blocking drug. Ill / B. N. Prichard, B. Tomiison // Cardiovascul. Pharmacol. - 1986. - Vol. 8. -Supp. l.4. - P. S1-S15.

3 Meredith, I. T. Evidence of a selective increase in cardiac sympathetic activity in patienys with sustained ventricular arrhythmias / I. T. Meredith, A. Brougton, G. Jennings // N. End. J. Med. - 1991. - № 325. - С. 618-24.

4 Mann, D. L. Adrenergic effects on the biology of the adult mammalian cardiocyte / D. L. Mann, R. L. Kent, B. Pearson // Circulation. - 1992. - № 85. - С. 790-804.

5 Schmider, R. E. Does the renin-angiotensin-aldosterone system modify cardiac structure and function in essential hypertension? / R. E. Schmider, F. H. Messeli, G. E. Ga-ravaglia [et al.] // Am. J. Med. - 1988. - Vol. 84 (Suppl. 3A). - Р. 136-139.

6 Mancia, G. The sympathetic nervous system in hypertension / G. Mancia // Hypertension. - 1997. - Vol. 15. - Р. 1153-1165.

7 Tibblin, G. Hematocrit, plasma protein, plasma volume and viscosity in early hypertensive disease / G. Tibblin, S. Bergents, J. Bjure // Am. J. Heart J. - 1966. - № 72. -P. 165-176.

8 Kjeldon, S. E. Increased p-thromboglobulin in essential hupertension: interactions betwewn arterial plasma adrenaline, platelet function and blood lipids / S. E. Kjeldon, K. Gjesdal, A. Eide [et al.] // Acta Med. Scand. -1983. - № 213. - P. 369-373.

9 Шляхто, Е. В. Патогенез гипертонической болезни / Е. В. Шляхто // Руководство по артериальной гипертонии / под ред. Е. И. Чазова. - М. : Медиа Медика, 2005. — С. 41-60.

10 Кобалава, Ж. Д. Артериальное давление в исследовательской и клинической практике / Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская, В. Н. Хирманов. - М. : Реафарм, 2004. - 384 с.

11 Ольбинская, Л. И. Мониторирование артериального давления в кардиологии / Л. И. Ольбинская, А. И. Мартынов, Б. А. Хапаев. - М. : 1998. - 56 с.

12 Горбунов, В. М. Значение 24-часового мониторирования в выявлении и лечении артериальной гипертензии / В. М. Горбунов // Кардиология. - 1995. - Т. 35. -№ 6. - С. 64-72.

13 Шиллер, Н. Клиническая эхокардиография / Н. Шиллер, М. А. Осипов. - М. : 1993. - С. 347.

14 Абдуллаев, Р. Я. Современная эхокардиография / Р. Я. Абдуллаев, Ю. С. Соболь, Н. Б. Шиллер [и др.]. - Харьков : 1998. - С. 235.

15 Рябыкина, Г. В. Мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца // Г. В. Рябыкина, А. В. Соболев. - М. : Медпрактика. - М., 2005. - 224 с.

16 Воробьев, П. А. Клинико-экономический анализ / П. А. Воробьев. - М. : Нью-диамед, 2004. - 403 с.