Антицитокиновая терапия серонегативных спондилоартритов

т

Антицитокиновая терапия серонегативных спондилоартритов

А.А. Годзенко РМАПО, Москва

Внедрение в клиническую практику препаратов, объединенных под названием «биологические агенты», явилось наиболее ярким достижением ревматологии последнего десятилетия. Коренным отличием этих препаратов от традиционных бо-лезнь-модифицирующих противовоспалительных препаратов (МБАРП) является значительно более мощное и селективное ингибирующее действие на синтез различных провоспалительных цитокинов.

Первым препаратом такого типа, широко используемым в настоящее время для лечения ревматических заболеваний, явился инфликсимаб (Реми-кейд), который в настоящее время одобрен в нашей стране для лечения ревматоидного артрита, анки-лозирующего спондилоартрита, псориаза, псориа-тического артрита, болезни Крона и язвенного колита. Инфликсимаб представляет собой химерное моноклональное антитело к фактору некроза опухоли (ФНО-а) - одному из основных медиаторов воспаления у человека. Он состоит на 75 % из человеческого белка и на 25 % из мышиного и с высокой специфичностью связывает как циркулирующий, так и фиксированный на клеточных мембранах ФНО-а. Теоретическим обоснованием применения инфликсимаба при ревматических заболеваниях является ключевая роль ФНО-а в развитии воспаления. Этот цитокин обладает рядом биологических эффектов: экспрессирует клеточные и сосудистые молекулы адгезии; индуцирует другие провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, интерферон-1); увеличивает проницаемость эндотелия и миграцию лейкоцитов; активирует нейтрофилы и эозинофилы; стимулирует синтез простагландинов и лейкотриенов, металлопротеи-наз; индуцирует синтез в печени белков острой фазы; тормозит апоптоз воспалительных клеток и т. д. Инфликсимаб, связывая ФНО-а, инактивирует провоспалительную активность этого цитокина [4].

Клинические исследования последних лет продемонстрировали высокую эффективность инфлики-маба при ряде ревматических заболеваний, в т. ч. при серонегативных спондилоартропатиях (ССА). Это большая группа воспалительных заболеваний суставов, объединенных общими патогенетическими механизмами и рядом сходных клинических признаков, из которых важнейшими следует считать серонегативность по ревматоидному фактору (РФ), поражение крестцово-подвздошных сочленений и позвоночника, асимметричный артрит с преимущественным поражением суставов нижних конечностей, семейную предрасположенность к развитию этих заболеваний, ассоциацию с антигеном гистосовместимости HLA-B27, тенденцию к клиническим перекрестам [1].

В настоящее время к группе ССА относят ан-килозирующий спондилоартрит (АС), псориатиче-ский артрит (ПсА), реактивный артрит (РеА), артриты при воспалительных заболеваниях кишечни-

ка (ВЗК), а также недифференцированные спонди-лоартропатии (нССА).

В большинстве случаев каждый из серонегативных артритов имеет достаточно определенную клинику, позволяющую отграничить их друг от друга. Так, при АС преобладает не периферический суставной синдром, а поражение осевого скелета. Двусторонний сакроилеит, характерный болевой синдром в позвоночнике, прогрессирующее ограничение подвижности позвоночника во всех направлениях, изменение осанки больного, рентгенологические признаки обызвествления связочного аппарата на всем протяжении позвоночного столба, - все это создает довольно характерный клинико-рентгенологический синдром, позволяющий поставить диагноз АС. Несмотря на это, заболевание нередко диагностируется поздно - примерно через 10-15 лет от начала заболевания.

Показаниями для назначения инфликсимаба при АС являются, помимо достоверного диагноза, неэффективность в течение трех месяцев предшествующей терапии полными дозами НПВП, сульфасалази-ном в дозе 2 г в день, ежемесячными внутрисуставными инъекциями глюкокортикоидов, а также рецидивирующий увеит, некупируемый стандартной терапией. Критериями неэффективности предшествующей терапии следует считать сохранение выраженного болевого синдрома, сохранение тугопод-вижности и скованности в позвоночнике и периферических суставах, наличие не менее двух припухших суставов, СОЭ 25 мм/ч и выше.

Инфликсимаб оказывает ощутимый положительный эффект у больных АС и существенно улучшает их состояние. При этом эффект отмечается как в отношении спондилита, так и артрита периферических суставов и энтезопатий. У большинства пациентов отмечается снижение индекса БА80А1 более чем на 50 %, причем эффект более выражен, если лечение начато на ранней стадии болезни [2]. У большинства пациентов первые признаки улучшения отмечались на следующий день после первой инфузии. Положительная динамика отмечалась в отношении таких клинических показателей, как боль в целом, ночная боль, общая слабость, общая оценка пациентом самочувствия. Снижались также лабораторные показатели активности воспалительного процесса. Повторные введения инфликсимаба позволяли пациентам отказаться от применения НПВП. Максимальный лечебный эффект достигается после двух-трех инфу-зий препарата. Улучшение сохраняется в течение 4-21 недель. Для поддержания эффекта проводятся последующие инфузии с интервалом 6-8 недель. Сведения о возможности повторного использования Ремикейда после длительного перерыва противоречивы. По одним данным, в таких ситуациях возможно развитие реакций гиперчувствительности, по другим - возобновление лечения Ремикей-дом после длительного перерыва было безопасным и не привело к нежелательным явлениям [2].

Инфликсимаб оказался эффективен для лечения как псориаза, так и псориатического артрита. ПсА характеризуется своеобразным периферическим суставным синдромом: частым поражением дистальных межфаланговых суставов, осевым поражением пальцев, выраженными параартикуляр-ными изменениями, сосискообразной деформацией пальцев. Изолированный сакроилеит-спондило-артрит выявляется всего у 4,8 % больных псориа-тическим артритом. В то же время примерно у 60 % больных псориатическим артритом конечностей можно рентгенологически обнаружить субклинически текущий сакроилеит, а иногда и анкилоз крестцово-подвздошных сочленений. Па-тогномоничными для псориатического спондило-

достигни БОЛЬШЕГО В ЖиЗИи

.. -1.1..:.  II ..........

Шг(ч>"  *. - Л1

ЧКсгтвн -I 1

Ремикейд

ИНФЛИКСИМАБ

изменяя БУДУЩЕЕ

т

артрита считаются грубые паравертебральные ограниченные оссификации.

Инфликсимаб оказывает при ПсА не менее яркое противовоспалительное действие, чем при АС. Ремикейд назначается пациентам, рефрактерным к терапии полными дозами НПВП, глюкокортико-идами и стандартными МБАРП. Это группа больных с максимальной активностью заболевания в течение не менее трех месяцев, быстропрогресси-рующим течением; полиартритическим, остеоли-тическим и спондилоартритическим вариантами суставного синдрома; атипичными формами псориаза (экссудативным, пустулезным или эритро-дермическим); значительным нарушением функции суставов [6]. В ряде исследований продемонстрирована высокая эффективность инфликсимаба в отношении всех основных проявлений ПсА: артрита, дерматита, энтезопатий, дактилита, спондилита. Максимальной выраженности эффект достигал поле третьей инфузии, у части больных уже после первой инфузии наступало существенное улучшение состояния. У большинства пациентов ремиссия сохранялась в течение года.

Использование инфликсимаба у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом способствовало значительному регрессированию высыпаний, вплоть до полного разрешения. У всех пациентов после первой инфузии через 3-5 суток уменьшилось шелушение, экссудация и инфильтрация элементов. Индекс активности и тяжести псориаза РЛ81 у половины больных снизился на 55 % и у 48 % - на 75 % [10].

В исследовании, проведенном 8а1уагаш et а1 [12], инфликсимаб назначался в течение 30 недель больным ПсА, резистентным к ранее назначавшейся терапии метотрексатом, сульфасалазином, солями золота, циклоспорином. Через две недели после начала лечения у 67 % больных наблюдалось 20 % и 50 % улучшение по ЛСБ.. За этот период существенно уменьшилось число припухших и болезненных суставов, снизилась интенсивность боли, улучшились функциональные индексы, снизились лабораторные показатели воспалительной активности болезни. Кроме того, оказалось, что инфликсимаб способен не только оказывать быстрый противовоспалительный эффект, но и влиять на рентгенологическое прогрессирование при ПсА. Через два года наблюдения у большинства больных , получавших инфликсимаб в дозе 5 мг/кг в течение 24 месяцев, не наблюдалось прироста костных эрозий и сужения суставной щели.

Инфликсимаб с успехом применялся для лечения спондилоартритов при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), при которых развивается поражение как периферических суставов, так и позвоночного столба. Возможно развитие периферического олигоартрита, периферического несимметричного полиартрита, серонегативного спондило-артрита в сочетании с периферическим артритом.

Информация о препарате

ПОКАЗАНИЯ

Ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит, анкилозирую-щий спондилоартрит, псориатический артрит, псориаз.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Реакции повышенной чувствительности на инфликсимаб, другие мышиные белки, а также на любой из неактивных компонентов препарата; тяжёлый инфекционный процесс, например сепсис, абсцесс, туберкулёз или иная оппортунистическая инфекция; сердечная недостаточность - тяжелая или средней степени тяжести; беременность и грудное вскармливание; возраст менее 18 лет.

Кроме поражения суставов возможно воспаление глаз, развитие энтезитов, дактилита, узловатой эритемы. Как известно, ФНО-а является ключевым цитокином в развитии воспалительного процесса при ВЗК. Помимо прочих реакций, ФНО-а принимает непосредственное участие в формировании эпителиоидных гранулем в стенке кишки при болезни Крона (БК). Эти гранулемы состоят из гигантских многоядерных клеток, которые формируются из макрофагов и CD-4+ Т-лимфоцитов при обязательном участии цитокинов, в т. ч. ФНО-а. Одним из мощных индукторов ФНО-а являются бактериальные липополисахариды, в большом количестве присутствующие в просвете толстой кишки при ВЗК. Закономерно, что применение моно-клональных антител к ФНО-а является сегодня наиболее перспективным направлением антицито-киновой терапии ВЗК. Инфликсимаб официально зарегистрирован в России для лечения БК с 2001 г. За этот период получены успешные результаты у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания. Применение препарата трехкратно в дозе 5 мг/кг способствует снижению индекса гистологической активности илеоколита, уменьшению воспалительной инфильтрации [5]. Длительное лечение инфликсимабом в течение 11 месяцев оказалось эффективным методом купирования всех основных проявлений БК, в т. ч. суставных проявлений. При поддерживающей терапии сохранялась ремиссия в течение более года у 39 % больных, при этом удавалось полностью отказаться от применения глюкокортикоидов.

Сходные результаты получены при исследовании инфликсимаба у больных неспецифическим язвенным колитом. Показаны высокая частота клинического и эндоскопического ответа среди получавших инфликсимаб по сравнению с плацебо. У части пациентов удалось избежать колэкто-мии [5].

В последние годы моноклональные антитела к фактору некроза опухоли, в т. ч. инфликсимаб, применяются также в терапии увеитов при ССА. Увеит (воспаление сосудистого тракта глаза) - наиболее частое внесуставное проявление ССА, встречающееся в 20-40 % случаев при АС, в 31 % при ПсА, 1-3 % при ВЗК. Лабораторные данные, использующие животные модели увеита, продемонстрировали ключевую роль ФНО-а в патогенезе увеита при этих заболеваниях. Тем не менее, в настоящее время имеются лишь немногочисленные исследования по эффективности анти-ФНО-тера-пии увеита при ССА.

Smith et al ретроспективно оценили группу из 16 пациентов с увеитом при разных ревматических заболеваниях, леченных анти-TNF [11]. Инфликсимаб оказался эффективен в отношении глазного воспаления у 38 % пациентов. Интересные результаты представлены El. Shabrawi et al, которые назначали инфликсимаб в дозе 10 мг/кг веса пациен-

РЕМИКЕЙД (Шеринг Плау) Инфликсимаб

ВНИМАНИЕ!

Полную информацию о препарате Ремикейд, включая данные по приготовлению инфузионного раствора, способе применения и дозах, особые указания, а также информацию о побочном действии смотрите в Инструкции по применению, вложенной в упаковку.

Введение Ремикейда может осуществляться только под наблюдением врачей, имеющих опыт диагностики и лечения больных ревматоидным артритом, анкилозирующего спондилоартрита, псориаза, псори-атического артрита или воспалительных заболеваний кишечника.

Y

h

там с передним увеитом при АС в качестве единственного противовоспалительного средства [7]. После одной инфузии у всех 8 пациентов наступило быстрое регрессирование всех симптомов увеи-та, включая уменьшение количества воспалительных клеток в передней камере глаза.

Инфликсимаб применялся при недифференцированных формах ССА (НССА). НССА - обширная группа пациентов, клиническая картина у которых представлена отдельными признаками ССА, но при этом не удовлетворяет критериям ни одного из «классических» ССА.

На фоне введения препарата в дозе 3-5 мг/кг отмечалась выраженная положительная динамика симптомов со стороны позвоночника и периферических суставов, а также снижение общей воспалительной активности. Имеются единичные сообщения о применении инфликсимаба при реактивном артрите (РеА), синдроме SAPHO (Syn-ovitis, Acne, Pustulosis, Hyperostosis, Osteitis), а также локальном введении препарата в область крестцово-подвздошных сочленений (КПС) [4].

Стандартная доза инфликсимаба составляет 5 мг/кг веса. После первой инфузии препарат вводится в этой же дозе через две недели и 6 недель, а затем - каждые 6-8 недель. При этом пациенты, принимающие ГКС и НПВС, продолжают прием этих препаратов. При развитии существенного улучшения возможно снижение дозы симптом-модифицирующих препаратов вплоть до их полной отмены [3].

Приведенные данные свидетельствуют о высоком терапевтическом потенциале инфликсимаба при разных формах ССА. Однако следует помнить, что лечение инфликсимабом может сопровождаться побочными эффектами. К ним относятся инфузионные реакции - озноб, повышение температуры, головная боль, мышечные боли, арт-ралгии, кожная сыпь. Реже возникают тошнота, отеки, одышка. Во время инфузии возможны также гипотония, боли в груди и животе, бронхо-спазм. Лечение Ремикейдом может сопровождаться усугублением недостаточности кровообращения. У части пациентов отмечается повышение печеночных ферментов, появление в сыворотке антинуклеарных антител и антител к ДНК, клиническое значение которых не совсем понятно. К очень редким осложнениям лечения инфликсимабом относятся неврит зрительного нерва, аплас-тическая анемия, демиелинизирующие заболевания, лимфомы.

Наиболее серьезным осложнением лечения инфликсимабом являются инфекционные осложнения, как нетяжелые - инфекции носоглотки, мочевых путей, так и более серьезные, в т. ч. пневмония, гнойный артрит, herpes zoster, сепсис. С особой настороженностью следует относиться к возможности активизации туберкулезной инфекции, а также системных микозов. Известно, что ФНО-а играет

защитную роль в отношении туберкулезной инфекции, поэтому риск развития туберкулеза при лечении антагонистами ФНО-а составляет 4,3-8 по сравнению с пациентами, не получавшими такого лечения. Следовательно, назначение инфликсимаба требует предварительного тщательного обследования пациента на предмет выявления возможных инфекций, прежде всего туберкулеза. Всем пациентам перед началом лечения обязательно проведение пробы Манту и рентгенографии грудной клетки. Лечение инфликсимабом противопоказано при наличии активного инфекционного процесса, тяжелого нарушения функции печени и почек, застойной сердечной недостаточности, злокачественных новообразований.

Тем не менее, следует признать, что в целом лечение инфликсимабом можно считать не более опасным, чем традиционными МБАРП. При этом яркий и быстрый ответ на применение инфликсимаба сравним с эффектом глюкокортикоидов. Приведенные данные позволяют считать инфликсимаб перспективным препаратом для лечения почти всех форм спондилоартритов. Замечательно, что применение новых терапевтических методик, в т. ч. биологических агентов для лечения этой группы ревматических болезней, способствует активному изучению и лучшему пониманию проблем, касающихся многих теоретических аспектов спондилоартропатий, в т. ч. вопросов патогенеза, классификации и исходов, что важно для клиницистов.

Литература

1. Агабабова Э.Р. Современные направления исследований при спон-дилоартропатиях / Актовая речь. Первый Всероссийский Конгресс ревматологов. Саратов, 20 мая 2003 г

2. Бунчук Н.В. Анкилозирующий спондилоартрит: новые возможности и перспективы фармакотерапии // Фарматека. 2006. № 6 (121). С. 26.

3. СгигидинЯ.А., Лукина Г.В. Инфликсимаб в современной ревматологии // Consilium medicum. 2005. № 2.

4. Насонов Е.Л. Применение инфликсимаба при ревматических заболеваниях.

5. Белоусова Е.А. Биологическая стратегия в лечении воспалительных заболеваний кишечника // Фарматека. 2006. № 6. С. 10.

6. Бадокин В.В. Антицитокиновая терапия псориатического артрита // РМЖ. 2006. Т. 14. № 8 (260). С. 605-609.

7. Е-Shabravi Yet al. Anti-tumor necrosis factor-alpha therapy with infliximab as an alternative to corticosteroid in the treatment of HLA-B27-associated acute anterior uveitis. Ophthalmology, 2002 Dec; 109(12): 2342.

8. Braun J et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002; 48; 1667-75.

9. Clegg DO The promise of TNF inhibitors in the treatment of ankylosing spondylitis. J Musculo Med 2004; 21: (2 supll)27-33.

10. Ritchlin G.P. TNFinhibitors in psoriatic arthritis. J Musculo Med 2004; 21: (2 supll) 20-6.

11. Smith J.R et al. Management of uveitis. Artr. Rheum. Vol 46, Feb 2002, pp 309-311.

12. Salvarani C. Efficacy of infliximab in resistant psoriatic arthritis. Arthr Rheum 2003 Aug 15; 49(4), 541-5.