Миома матки: современные аспекты этиологии и патогенеза (обзор литературы)

Статья поступила в редакцию 25.09.2018 г.

Бадмаева С.Ж., Цхай В.Б., Григорян Э.С., Полстяная Г.Н.

ФГБОУ ВО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России,

г. Красноярск, Россия

МИОМА МАТКИ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗА

Цель исследования - провести аналитический обзор современных источников научной литературы, посвященных вопросам патогенеза миомы матки и факторов риска ее развития.

Материалы и методы. Проведен анализ 38 зарубежных и 22 отечественных источников по данной теме. Результаты. На основании анализа последних научных данных в представленном обзоре описаны ключевые факторы, запускающие развитие миомы матки; изучены современные теории патогенеза этого заболевания. Несмотря на наличие большого количества изученных патогенетических механизмов развития миомы матки, на данном этапе нет единого мнения об этиологии и патогенезе этой опухоли, и многие вопросы остаются нерешенными до конца. Заключение. Проведенный нами анализ свидетельствует о том, что миома матки является многофакторным заболеванием и может развиваться через различные патогенетические механизмы, что требует дальнейшего изучения. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: миома матки; патогенез; факторы риска; половые гормоны; факторы роста; пролиферация; апоптоз; ангиогенез.

Badmaeva S.J., Tschay V.B., Grigoriyn E.S., Polstynaya G.N.

Krasnoyarsk State Medical University named after V.F. Voino-Yasenetsky, Krasnoyarsk, Russia UTERINE FIBROIDS: MODERN ASPECTS OF ETIOLOGY AND PATHOGENESIS (LITERATURE REVIEW) Objective - to conduct an analytical review of modern sources of scientific literature on the pathogenesis of uterine fibroids and risk factors of its development.

Materials and methods. Conducted analysis of 38 foreign and 22 domestic sources on this topic.

Results. Based on the analysis of the latest scientific data, the review describes the key factors that trigger the development of uterine fibroids; presented modern theories of pathogenesis of this disease. Despite of learning a large number of researched pathogenetic mechanisms of uterine fibroids, at present there is no single clear opinion about the etiology and pathogenesis of this tumor, and many questions remain unresolved.

Conclusion. Our analysis shows that uterine myoma is a multifactorial disease and can develop through various pathogenetic mechanisms, which requires further study.

KEY WORDS: uterine myoma; pathogenesis; risk factors; sex hormones; growth factors; proliferation; apoptosis; angiogenesis.

Миома матки (ММ) — одна из наиболее часто встречающихся доброкачественных опухолей женской репродуктивной системы с высокой распространенностью во всем мире. В структуре гинекологической заболеваемости миома матки занимает второе место после воспалительных заболеваний органов малого таза, а ее частота составляет от 20 до 77 % [1-3]. По данным зарубежных авторов, средняя распространенность миомы матки составляет около 30 % [4].

Частота миомы варьируется в зависимости от возраста, наследственности, расовой принадлежности и, возможно, индекса массы тела [5].

Некоторые специалисты приводят данные о том, что примерно у 70-80 % женщин пременопаузально-го возраста можно диагностировать наличие миомы матки [1, 6]. Однако точные данные о частоте таких

Корреспонденцию адресовать:

БАДМАЕВА Саяна Жаргаловна,

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1,

ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Минздрава России.

Тел.: 8 (3912) 20-13-95.

E-mail: happyponchik-2@mail.ru

опухолей получить невозможно с учетом большого числа бессимптомных, а значит, недиагностирован-ных случаев [6, 7].

Несмотря на то, что это заболевание значительно чаще диагностируют у пациенток позднего репродуктивного и перименопаузального возраста, миому матки обнаруживают у 3,3-7,8 % женщин моложе 30 лет [8].

Число оперированных по поводу миомы матки женщин в различных стационарах варьирует от 41 до 74 % [1, 9]. Наличие этого заболевания до сих пор во всем мире остается одним из ведущих показаний для гистерэктомии [10, 11]. В то же время, в современной гинекологической практике в последнее десятилетие отмечается выраженная направленность на проведение органосохраняющих и менее травматичных оперативных вмешательств у пациенток с миомой матки [12-15].

Миома матки также может быть фактором риска снижения фертильности или даже бесплодия [1618]. Вместе с тем, роль миомы матки в развитии бесплодия до сих пор не определена, так как известны многочисленные случаи беременности с благополучным исходом при множественной миоме матки, да-

МИОМА МАТКИ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗА

же больших размеров. Однако первичное бесплодие у больных с миомой матки отмечается в 18-24 % случаев, вторичное — в 25-56 % [19, 20].

Учитывая высокую распространённость этого заболевания в популяции, изучение патогенетических механизмов является одним из актуальных, но, к сожалению, не полностью изученных вопросов в гинекологии. На современном этапе существует большое количество теорий патогенеза миомы матки, но причины возникновения до сих пор являются предметом дискуссии.

Список экзогенных и эндогенных факторов этиологии и патогенеза миомы матки многообразен.

Многими специалистами признается теория об индивидуальной наследственной предрасположенности к развитию этого заболевания, которая является далеко не однозначной. Тем не менее, представление о том, что опухоль возникает из миометрия в результате наследственных мутаций клеток, следует считать устаревшим [21]. Теория о том, что миома вырастает в результате экспансии клетки-предшественницы с генетическим дефектом, была опровергнута ещё 18 лет тому назад [22].

Cha P.C. et al. в 2011 году провели генетический анализ, который позволил выявить специфические изменения кариотипа в ткани не всех миоматозных узлов, а лишь 50 % [23]. При этом основной вопрос исследования заключался в первичности хромосомных отклонений в ткани миомы. Было установлено, что наиболее часто аберрации затрагивают хромосомы 6, 7, 12, 14 (изменения обнаружены в области генов, ответственных за процессы деления, диффе-ренцировки и апоптоза — HMGA2, HMGA1, FH, BHD, TSC2, MED12, PCOLCE, ORC5L, LHFPL3). В другом исследовании было установлено, что все указанные хромосомные аберрации возникают вторично, под влиянием многочисленных эпигенетических факторов [22].

Таким образом, вопрос о генетической предрасположенности любой миомы матки уходит на второй план. Этот фактор развития заболевания является потенциально модифицируемым, то есть на рост миомы матки можно воздействовать патогенетически.

Некоторые авторы описывают патогенез миомы матки с эпигенетических позиций — как процесс патологической регенерации [24]. Повреждение миомет-рия при инвазивных манипуляциях (при медицинских абортах или вакуум-аспирации, ВМС), воспалительных заболеваниях, более ранний возраст первых родов создают преморбидный фон. Поэтому является важным минимизировать число абортов, своевремен-

но выявлять воспалительные заболевания и адекватно назначать терапию.

Представляется перспективным изучение роли иммунных механизмов в патогенезе роста опухоли. Иммунная система контролирует процессы регенерации, дифференцировки и роста тканей. В организме имеется контроль между двумя основными процессами жизнедеятельности клеток: пролиферацией и апоптозом. Рост миоматозных узлов складывается из динамического баланса между пролиферацией и гибелью клеток. Таким образом, рост связан как с избыточной пролиферацией, так и с низким индексом апоптоза клеток [24-26].

Эти процессы зависят от регуляции экспрессии факторов роста и апоптоза. В патогенезе миомы матки ключевую роль играют следующие факторы роста: стимуляторы неоангиогенеза — сосудисто-эндо-телиальный фактор роста (УБОР), эпидермальный фактор роста (БОР), фактор роста фибробластов, ан-гиогенин, трансформирующий фактор роста (ТОР-Р1), тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста 1, N0, интерлейкин-8, и такие неспецифические факторы, как матриксные металлопроте-иназы (ММР8), которые играют роль в ремоделиро-вании тканей, ангиогенезе, пролиферации, миграции и дифференциации клеток.

Ингибиторами неоангиогенеза являются растворимые рецепторы УБОР (УБОРИ), эндостатин, тром-боспондин, вазостатин, ангиостатин (фрагмент плаз-миногена). Принадлежащие к семейству Ьс1-2 белки контролируют этапы биологических реакций, приводящих к апоптозу. Одновременно в миоматозных тканях наблюдается также повышение экспрессии антигена Кл-67, который отвечает за клеточную пролиферацию, по сравнению с нормальным миометри-ем [27, 28]. Таким образом, в росте миомы матки процессы активной пролиферации и процессы контроля за ней идут постоянно. При доминировании процессов пролиферации увеличиваются факторы роста, при доминировании механизмов контроля идет рост факторов апоптоза. Но, учитывая, что миома матки не имеет злокачественного потенциала, без факторов, стимулирующих рост сосудов, новообразование подвергается естественной инволюции.

Возможность инволюции миоматозных узлов в условиях ишемии имеет практическое подтверждение такими методиками лечения миомы матки, как эм-болизация маточных артерий и фокальная ультразвуковая аблация. Эти методики лечения приводят к нарушению питания миоматозного узла, а возникающая ишемия способствует его регрессии [27].

Сведения об авторах:

БАДМАЕВА Саяна Жаргаловна, аспирант, кафедра перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета, ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, г. Красноярск, Россия. E-mail: happyponchik-2@mail.ru

ЦХАЙ Виталий Борисович, доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета, ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, г. Красноярск, Россия. E-mail: tchai@yandex.ru

ГРИГОРЯН Эвелина Саркисовна, аспирант, кафедра перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета, ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, г. Красноярск, Россия. E-mail: evel-na@mail.ru

ПОЛСТЯНАЯ Галина Николаевна, канд. мед. наук, доцент, кафедра перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета. ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, г. Красноярск, Россия. E-mail: akginperinatol@krasgma.ru

МИОМА МАТКИ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗА

Увеличение распространенности миомы матки у девочек после менархе, увеличение ее размеров в период беременности, а также регрессия миоматозных узлов в менопаузальный период свидетельствуют о явной зависимости ее роста от уровня половых гормонов. К тому же, все факторы роста, в свою очередь, также регулируются половыми стероидами [26, 29].

В последние годы пересмотрена теория преимущественно эстрогенной зависимости роста миомы матки. Доказательная база современных исследований свидетельствует о том, что не только эстрогены, но и прогестерон, а также рецепторы стероидных гормонов, играют существенную роль в регуляции роста миомы матки [30].

Эстрогены и прогестерон оказывают своё действие на ткани-мишени через специфические цитозольные рецепторы и взимодополняют друг друга в процессе роста зачатков миоматозных клеток. При исследовании миоматозных узлов были обнаружены различные клеточные популяции со свойствами стволовых клеток-предшественников, которые проявляют про-лиферативную активность в присутствии половых гормонов, и количество рецепторов к эстрогенам и прогестерону в тканях миомы намного выше, чем в нормальном миометрии [30].

Эстрадиол стимулирует рост клеток миомы либо напрямую, либо путем влияния на факторы роста, например, эпидермального фактора роста (БОР) и инсулиноподобного фактора роста I (1ОР-1). Прогестерон вызывает рост клеток миомы, на что указывает увеличение экспрессии маркеров пролиферации во время лютеиновой фазы. Действие прогестерона опосредовано через БОР и 1ОР-1, а также рецепторами эстрадиола. Прогестерон также ингибирует апоп-тоз в культивируемых клетках лейомиомы и даже может способствовать росту миомы [31, 32]. Таким образом, подавляя действие стероидных гормонов и, в первую очередь, прогестерона, можно создать условия для естественной инволюции миомы. Знание этих механизмов позволило разработать новые принципы медикаментозной терапии миомы матки с использованием селективных модуляторов прогестеро-новых рецепторов [33, 34].

Морфологическому изучению лейомиомы посвящено большое количество исследований. Общепризнанно, что миома матки является моноклональной опухолью, то есть образуется из одной клетки-предшественницы. Формирование системы гладких мышечных клеток (ГМК) мезодермального происхождения в течение внутриутробного периода происходит до 30 недель гестации. Низкодифференцированные клетки,

которые затем пролиферируют и преобразуются в ГМК матки, в течение периода внутриутробного развития могут подвергаться воздействию различных факторов, поступающих из организма матери (половых гормонов, факторов роста), а также факторов окружающей среды. В итоге эти же клетки, подвергшиеся воздействию внешних факторов, становятся предшественниками миомы матки. Клетки-предшественники сохраняются в миометрии и активизируются после менархе. В дальнейшем их рост продолжается под действием как эстрогенов, так и прогестерона [29].

Основу миоматозных узлов составляют пучки ГМК, расположенные хаотично, ограниченные сосудисто-соединительнотканной капсулой. Внутренняя часть капсулы узла состоит из прослойки соединительной ткани, содержащей скопления клеток, которые расположены вокруг так называемых зон роста — тонкостенных сосудов. Выделены два основных гистологических признака: пролиферация гладкомышечных клеток и синтез коллагеновой матрицы [35, 36].

Несомненно, что размеры и рост миомы зависят как от пролиферации клеток гладкой мускулатуры, так и от выработки и накопления внеклеточного мат-рикса. Жизненный цикл развития миоматозного узла можно условно разделить на следующие стадии. Первая фаза — пролиферативная: включает в себя синтез внеклеточного матрикса, который по интенсивности превосходит скорость ангиогенеза. Вторая фаза — избыточное количество трансформированных миоцитов приводит к редукции кровотока — возникает интерстициальная ишемия. Третья фаза — прогрессирует клеточная дистрофия миоцитов. Это подтверждает то, что миома — доброкачественная опухоль, не имеющая злокачественного потенциала, и без влияния факторов роста, ангиогенеза, а также гормонов претерпевает обратное развитие [37].

Таким образом, исследования, посвященные патогенезу этого заболевания, выявили ряд факторов роста, ангиогенеза и рецепторов, влияющих на пролиферацию и миграцию эндотелиоцитов, пролиферацию гладкомышечных клеток, апоптоз, продукцию межклеточного вещества, играющих главную роль в процессе развития этой опухоли.

В зависимости от строения выделяют два клини-ко-морфологических варианта миомы матки — простую и пролиферирующую [1]. Простая миома матки характеризуется преобладанием соединительно-тканных элементов, морфологической трансформацией миоцитов и снижением кровотока в миометрии, и является медленно растущей и неактивной опухолью. В ней снижена митотическая активность. Пролифе-

Information about authors:

BADMAEVA SayanaZhargalovna, post-graduate student, department of perinatology of obstetrics and gynecology, Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, Russia. E-mail: happyponchik-2@mail.ru

TSKHAY VitalyBorisovich, doctor of medical sciences, professor, head of the department of perinatology of obstetrics and gynecology, Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, Russia. E-mail: tchai@yandex.ru

GRIGORYAN Evelina Sarkisovna, post-graduate student, department of perinatology of obstetrics and gynecology. Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, Russia. E-mail: evel-na@mail.ru

POLSTYANAYA Galina Nikolaevna, candidate of medical sciences, docent, department of perinatology of obstetrics and gynecology, Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, Russia. E-mail: akginperinatol@krasgma.ru

рирующая миома матки — это активная, быстро растущая опухоль, с высокой митотической активностью и пролиферативным потенциалом, часто сопровождается гиперпластическими процессами эндометрия, доброкачественными и злокачественными опухолями яичников [20, 38].

Большинство авторов считают, что выделение двух форм миомы матки по особенностям гистогенеза имеет большое практическое значение, особенно при выборе врачебной тактики [39, 40].

Морфогенез и дальнейший рост лейомиомы проходит следующие стадии развития: 1) образование активной зоны роста в миометрии; 2) сформированные зоны располагаются вблизи микрососудов и характеризуются высоким уровнем обмена и сосудистой проницаемостью, что благоприятствует развитию опухоли; 3) рост узла без признаков дифференциров-ки (микроскопически определяемый узел); 4) рост опухоли с дальнейшей дифференцировкой (макроскопически определяемый узел) [41].

Активная фаза роста опухоли на первых стадиях развивается за счёт физиологического колебания концентрации гормонов во время менструального цикла. В дальнейшем образовавшиеся группы клеток активизируют аутокринно-паракринные механизмы, индуцированные факторами роста, формируются локальные автономные механизмы поддержания роста (локальная продукция эстрогенов из андроге-нов и образование соединительной ткани), и значение физиологических концентраций половых гормонов для дальнейшего роста миоматозного узла перестает быть основным [42].

Также необходимо отметить важную роль эндок-ринно-обменных нарушений в развитии миомы матки и доброкачественных гиперпластических поражений эндо- и миометрия. Многие исследователи отмечают влияние различных форм этих нарушений: инсули-норезистентность, гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе, нарушения липидного спектра крови, избыточная масса тела, ожирение, сахарный диабет [43]. Имея общность патогенетических звеньев, перечисленные патологические состояния запускают цепочку реакций, приводящих к развитию гиперпластических заболеваний матки. Ожирение является значительным потенцирующим эндокринным фактором заболеваний матки. В различных исследованиях было показано, что индекс массы тела у женщин с миомой матки выше в 25-70 % случаев [43-45].

У женщин с ожирением происходит увеличение внегонадного синтеза эстрогенов в жировой ткани. Особое значение приобретает феномен увеличения при ожирении биотрансформации андростендиона в эст-рон. Таким образом, увеличение массы тела становится фактором риска за счет развития относительной гиперэстрогении.

В патогенезе эндокринно-обменных нарушений играют роль целый ряд факторов, количество которых увеличивается. С недавнего времени, наряду с понятием инсулинорезистентности, было выдвинуто предположение о существовании селективной лепти-норезистентности [46].

В некоторых исследованиях было показано, что в качестве инициирующего фактора развития миомы может являться артериальная гипертензия. Артериальная гипертензия увеличивает риск развития миомы матки путем аналогичного механизма, который описывается при атеросклерозе (пролиферация ГМК сосудистой стенки). Гемодинамический стресс, вызванный артериальной гипертензией, вызывает поражения сосудистого эндотелия с последующей дисфункцией, в результате повышается сосудистая проницаемость, происходит миграция мышечных клеток и формирование атероматических пятен [47].

Подобный механизм наблюдается при формировании миомы матки, когда повреждаются клетки мио-метрия, нарушается васкуляризация. Атероматические пятна и миоматозные узлы имеют сходные характеристики, среди которых моноклональное происхождение, клетки миометрия накапливают липиды таким же образом, как и атеросклеротические клетки, с общей тенденцией к фиброзу и кальцификации. Эти данные свидетельствуют о взаимосвязи между уровнем АГ и риском развития опухоли [46].

Также одним из звеньев патогенеза миомы матки считают повышенный уровень ИФР-1 и гиперин-сулинемию. В норме около 97 % половых стероидов связаны в комплексе с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) [48]. При гиперинсулинемии, являющейся результатом инсулинорезистентности, в печени снижается синтез ГСПГ, а также белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста [49]. В результате этого увеличиваются фракции андро-генов, в частности тестостерона, инсулиноподобного фактора роста. ИФР-1 обладает митотической активностью, являются мощным митогеном как для фиб-робластов, так и гладкомышечных клеток.

Совокупность нарушений липидного обмена у женщин, повышенный уровень холестерина, триглицери-дов, повышенный уровень глюкозы и инсулина, свидетельствующий о наличии инсулинорезистентности, яляются одним из дополнительных медиаторов опухолевого роста [45, 50, 51].

Таким образом, проблема изучения патогенеза миомы матки и факторов риска её развития в настоящее время продолжает оставаться окончательно непонятной, а потому актуальной. Проведенный нами анализ зарубежных и отечественных источников литературы свидетельствует, что миома матки является полиэтио-логичным заболеванием и может развиваться через различные патогенетические механизмы. Несмотря на наличие большого количества теорий патогенеза миомы матки, постоянно появляются новые и ранее неизвестные данные. В то же время, ключевые положения генеза этого заболевания до настоящего времени остаются дискутабельными и до конца не изученными.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

МИОМА МАТКИ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗА

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:

1. Buyanova SN, Yudina NV, Gukasyan SA, Mgeliashvili MV. Modern aspects of the growth of uterine fibroids. The Russian bulletin of the obstetrician gynekologists. 2012; 4: 42-48. Russian

2. Strizhakov AN, Davydov AI, Pashkov VM, Lebedev VA. Benign uterine diseases. M.: GEOTAR-Media, 2011. 281 p. Russian

3. Spark R, Mirkovic L, Malvasi A, Tinelli A. Epidemiology of uterine myomas: a review. Int J Fertil Steril. 2016; 9: 424-435.

4. Aziev ОV, Sazonova EO. Evaluation of sexual function after laparoscopic hysterectomy. Endoscopy and alternative approaches in the surgical treatment of female diseases. M., 2001. P. 100-101. Russian

5. Carranza-Mamane B, Havelock J, Hemmings R. Reproductive endocrinology and reproductive endocrinology and infertility committee.Spe-cial contributer. The Management of Uterine Fibroids in Women With Otherwise Unexplained Infertility. J. of Obst. andGyn. Can. 2015; 37(3): 277-285.

6. Castagneto GL, Mariano G, Musleh L, Lepiane P, Colasanti M, Meniconi RL et al. Massive pelvic recurrence of uterine leiomyomatosis with intracaval-intracardiac extension: video case report and literature review. BMC Surg. 2017; 17(1): 118.

7. Knapp P, Chabowski A. Molecular and cytogenetic evidence for the development of fibroids. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2012; 66: 23-32.

8. Sidorova IS, Unanyan AL, Kogan EA, Guriev TD. Myoma of the uterus in patients of young age: clinical and pathogenetic features. Obstetrics, gynecology and reproduction. 2010; 1: 16-20. Russian

9. Ishchenko AI, Botvin MA, Lanchinsky VI. Myoma of the uterus: etiology, pathogenesis, diagnosis, treatment. M: Vidar Publishing House. 2010; 244 p. Russian

10. Hoh JK, Lee WM, Lee HJ, Hwang JH. Misdiagnosis of a large uterine vein thrombosis as a uterine myoma prior to hysterectomy: a case report. Ann Acad Med Singapore. 2013; 42(2): 88-90.

11. Gu Y, Zhu L, Liu A, Ma J, Lang J. Analysis of hysterectomies for patients with uterine leiomyomas in China in 2010. Int J Gynaecol Obstet. 2015; 129(1): 71-74.

12. Ciavattini A, Clemente N, Delli Carpini G, Saccardi C, Borgato S, Litta P. Laparoscopic uterine artery bipolar coagulation plus myomectomy vs traditional laparoscopic myomectomy for «large» uterine fibroids: comparison of clinical efficacy. Arch Gynecol Obstet. 2017; 296(6): 1167-1173.

13. Paul PG, Paul G, Radhika KT, Bulusu S, Shintre H. Laparoscopic Myomectomy for a Plethora of Submucous Myomas. J Minim Invasive Gynecol. 2017; 24(6): 893-894.

14. Park J, Lee JS, Cho JH, Kim S. Effects of High-Intensity-Focused Ultrasound Treatment on Benign Uterine Tumor. J Korean Med Sci. 2016; 31(8): 1279-1283.

15. Naval S, Naval R, Naval S, Rane J. Tips for Safe Laparoscopic Multiple Myomectomy. J Minimi Invasive Gynecol. 2017; 24(2): 193.

16. Klatsky PC, Tran ND, Caughey AB, Fujimoto VY. Fibroids and reproductive outcomes: a systematic literature review from conception to delivery. Am J Obstet Gynecol. 2008; 198: 357-366.

17. Ksiezakowska-Lakoma K, Zyla M, Wilczynski J. Removal of uterine fibroids by mini-laparotomy technique in women who wish to preserve their uterus and fertility. Wideochir Inne Tech Maloinwazyjne. 2016; 10(4): 561-566.

18. Guo XC, Segars JH. The Impact and Management of Fibroids for Fertility: an evidence-based approach. Obstet Gynecol Clin North Am. 2012; 39(4): 521-533.

19. Khodzhayeva AC. Study of the pathology of the reproductive system in families of patients with uterine myoma. Bulletin of the Russian Association of Obstetricians and Gynecologists. 2000; 3: 113-114. Russian

20. Tskhai VB, Shtokh YeA. Uterine fibroids and reproductive function of women. Relationship of uterine fibroids with infertility. Obstetrics, gynecology and reproduction. 2014; 8

21. Barbieri RL, Andersen J. Uterine leiomyomas: the somatic mutation theory. Semin. Reprod. Endocrin. 1992; 10: 301-309.

22. Baschinsky DY, Isa A, Niemann TH. Leiomyomatosis of the uterus. A case report with clonality analysis. Hum. Pathol. 2000; 31(11): 1430-1432.

23. Cha PC, Takahashi A, Hosono N et al. A genome-wide association study identifiesthree loci associated with susceptibility to uterine fibroids. Nat. Genet. 2011; 43: 447-450.

24. Tikhomirov AL, Lubnin DM. Myoma of the uterus. M.: MIA, 2006. 176 p. Russian

25. Burlev VA, Pavlovich SV. The effect of drug therapy on proliferation and apoptosis in patients with uterine myoma. Reproduction problems. 2004;

26. Mas А, Tarazona М, Carrasco J, Estaca G, Cristуba Il, Mon^n J. Updated approaches for management of uterine fibroids. Int J Womens Health. 2017; 9: 607-617.

27. Tikhomirov AL. Myoma, pathogenetic justification of organ-preserving treatment. 2013. 319 p. Russian

28. Khan Z, Stewart EA. Benign uterine diseases. Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology 7th Ed. 2014; 586-603.

29. Umakhanova MM, Hasanova SSh. Modern ideas about the morpho- and pathogenesis of uterine myomas. Actual questions of practical medicine: Sat. scientific works to the 60th anniversary of the City Clinical Hospital № 13. RSMU, 2000. P. 264-282. Russian

30. Chabbert-Buffet N, Esber N, Bouchard P. Fibroid growth and medical options for treatment. Fertil. Steril. 2014; 102(3): 630-639.

31. British National Formulary 63-rd edition. March 2012. Ryan, RSM. ed. British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. http://www.bnf.org/bnf.

32. Donnez J, Tomaszewski J, Vazquez F et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. PEARL II. N Engl J Med. 2012; 366(5): 421-432.

33. Ali M, Al-Hendy A. Selective progesterone receptor modulators for fertility preservation in women with symptomatic uterine fibroids. Biol Reprod. 2017; 97(3): 337-352.

34. Biglia N, Carinelli S, Maiorana A, D'Alonzo M, Lo Monte G, Marci R. Ulipristal acetate: a novel pharmacological approach for the treatment of uterine fibroids. Drug Des Devel Ther. 2014; 8: 285-292.

35. Joo JG, Csatlos E, Brubel R et al. Epigenetic background of the most common non-oncologic gynecological diseases. Orv. Hetil. 2014; 155(13): 492-499.

36. Li Y, Tollefsbol T. Age-related epigenetic drift and phenotypic plasticity loss:implications in prevention of age related human diseases. Epige-nomics. 2016; 8(12): 1637-1651.

37. Radzinsky VE, Totchiev GF. Myoma of the uterus: Course on organosohranenie. News bulletin. Editorial Board of the Status Praesens, 2014; 24 p. Russian

№1(76) 2019 с/^тьи^^в^^бассе

38. Levakov SA, Zayratyants OV, Borovkova EI. Efficacy and safe use of modulators of progesterone receptors in the therapy of patients with simple and proliferating uterine myoma. Obstetrics and gynecology. 2015;

39. Manta L, Suciu N, Toader O et al. The etiopathogenesis of uterine fibromatosis. J Med Life. 2016; 9(1): 39-45.

40. Petrakova SA, Buyanova SN, Mgeliashvili MV. The possibility of myomectomy in correcting the reproductive health of women with fibroids. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2009; 9

41. Lanchinsky VI, Ishchenko AI, Illarionishkin SN. Genetics and molecular biology of uterine fibroids. Obstetrics and gynecology. 2004;

42. Savitsky GA, Savitsky AG. Myoma of the uterus

43. Tak YJ, Lee SY, Park SK, Kim YJ, Lee JG, Jeong DW et al. Association between uterine leiomyoma and metabolic syndrome in parous premenopausal women: A case control study. Medicine (Baltimore). 2016; 95(46): e5325.

44. Takeda T, Sakata M, Isobe A, Miyake A, Nishimoto F, Ota Y et al. Relationship between metabolic syndrome and uterine leiomyomas: a case-control study. Gynecol Obstet Invest. 2008; 66(1): 14-17.

45. Jeenduang N, Trongsakul R, Inhongsa P, Chaidach P. The prevalence of metabolic syndrome in premenopausal and postmenopausal women in Southern Thailand. Gynecol Endocrinol. 2014; 30(8): 573-576.

46. Stewart EA, Nowak RA. Leiomyoma-related bleeding: a classic hypothesis updated for the molecular era. Human Reprod. Update. 1996; 2.4: 295-306.

47. Chubrieva SYu. The level of leptin in the syndrome of polycystic ovaries in women of reproductive age, depending on the presence of obesity. Efferent therapy. 2007; 13

48. Podzolkova NM, Kuznetsova IV, Glazkova OL. Obesity and reproductive function of a woman. M., 2006. 29 p. Russian

49. Potin VV. Diabetes mellitus and reproductive system of a woman. SPb.: Publishing House of NL, 2008. 40 p. Russian

50. Sadlonova J, Kostal M, Smahelova A, Hendl J, Starkova J, Nachtigal P. Selected metabolic parameters and the risk for uterine fibroids. Int J Gynaecol Obstet. 2008; 102: 50-54.

51. Korkmaz V, Ozkaya E, Ozer Kadife S, Kara F, Kucukozkan TIr. Investigation of cardiovascular disease risk in women with uterine leiomyomas. J MedSci. 2016; 185(3): 689-693.

с^тьи^ияв^^узбассе №1(76) 2019