ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
ORGANIC COMPOUNDS

Настоящее изобретение относится к новым изделиям, обычно проявляющим противобактериальную эффективность, и указанные изделия содержат, например, носитель, спейсерную группу, присоединенную к носителю, и одну или более групп четвертичного аммония, присоединенных напрямую или через другие группы к указанной спейсерной группе.
Фармацевтические композиции должны соответствовать определенным критериям в отношении стерильности и/или в отношении биологических загрязнений, которые обычно наблюдаются после многократного введения, прежде всего при использовании так называемых многодозовых упаковок. Решение этой проблемы описано в предшествующем уровне техники при добавлении консервантов в такую фармацевтическую композицию. Однако при введении содержащих консервант фармацевтических композиций в большинстве случаев наблюдается плохая переносимость к консерванту. Эту проблему можно решить, например, удалением такого консерванта перед введением соответствующим способом.
Однако неожиданно было установлено, что изделия, проявляющие противобактериальную эффективность и нерастворимые в таких фармацевтических композициях, позволяют исключить описанные выше проблемы с высокой эффективностью и простым способом, например, за счет контактирования фармацевтической композиции с таким изделием, и указанное изделие может состоять полностью или частично из материала, использованного для первичной упаковки. Например, оборудование для первичной упаковки, содержащее изделие по настоящему изобретению, обеспечивает защиту содержащейся в упаковке фармацевтической композиции от загрязнения микроорганизмами, например бактериями, грибами и т.п. При введении в фармацевтической композиции содержится такое количество микроорганизмов, которое не превышает приемлемый уровень, и обычно такая композиция практически не содержит консервант.
Соответственно, в первом объекте изобретения предлагается изделие, содержащее носитель, спейсерную группу и одну или более различных четвертичных аммонийных групп, присоединенных напрямую или через другие группы к указанной спейсерной группе.
Изделие по изобретению обычно не растворяется в фармацевтической композиции, прежде всего в водных фармацевтических композициях. Следовательно, фармацевтические композиции можно легко отделить от изделия и, наоборот, простым физическим методом, таким как фильтрация и т.п.
Важный объект настоящего изобретения заключается в том, что изделие содержит максимально возможное число четвертичных аммонийных групп, и указанные аммонийные группы расположены предпочтительно на поверхности указанного изделия.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается изделие, содержащее носитель, по крайней мере, связующую группу, необязательно связующий элемент, одну или более различных спейсерных групп и одну или более идентичных или различных четвертичных аммонийных групп, присоединенных напрямую или через другие группы, например, через связующий элемент к указанному ионному полимеру, где содержание четвертичных аммонийных групп составляет от 0,01 до 10 мас.% азота в расчете на общую массу указанной спейсерной группы.
Обычно содержание четвертичных аммонийных групп, включенных в изделие по изобретению, составляет от 0,01 до 10 мас.% азота, предпочтительно от 0,05 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 3 мас.%, в расчете на общую массу макромера, который присоединен, например, методом прививки на носитель.
В другом объекте изобретения предлагается изделие, содержащее носитель, необязательно связующий элемент, связующую группу, спейсерную группу и четвертичную аммонийную группу, причем носитель покрывает исходную поверхность изделия, а четвертичная аммонийная группа находится на внешней поверхности указанного изделия, при этом спейсерная группа, связующая группа и необязательно связующий элемент расположены в промежуточном фрагменте между указанным носителем и указанной аммонийной группой, и указанные носитель, спейсерная группа и указанный необязательно связующий элемент связаны друг с другом через связующую группу, и где указанная четвертичная аммонийная группа присоединена к указанному промежуточному фрагменту через углеродный атом связующего элемента, или, в другом варианте, через атом углерода спейсерной группы.
В другом варианте осуществления изобретения количество четвертичных аммонийных групп составляет от 0,01 до 25 мас.% азота, предпочтительно от 0,05 до 12 мас.%, а также предпочтительно от 0,1 до 6 мас.% в расчете на массу указанного промежуточного фрагмента.
1
2
3
В еще одном варианте связующий элемент выбирают из групп -A-, связующую группу выбирают из X, Х и Х, спейсерную группу выбирают из ионного и неионного полимеров и их смеси, а общее содержание четвертичных аммонийных групп составляет от 0,01 до 25 мас.% азота, предпочтительно от 0,05 до 12 мас.%, а также предпочтительно от 0,1 до 6 мас.% в расчете на общую массу указанного промежуточного фрагмента.
В другом варианте изобретения предлагается изделие, содержащее носитель и макромер, присоединенные к изделию
где указанный макромер характеризуется формулой (I),
1
2
3
1
2
3
+
где -A - независимо означает связующий элемент, который содержит m+1 или o+1 валентностей, X, X и Х означают одинаковые или различные группы и означают связующую группу, SP означает спейсерную группу, содержащую n+1 валентностей, и -N(RRR) представляет положительно заряженную группу четвертичного аммония,
-
m, n и o независимо равны целому числу от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 7 и более предпочтительно от 1 до 4, p независимо равно 0 или 1, Y означает отрицательно заряженную неорганическую или органическую группу, а содержание четвертичной аммонийной группы составляет от 0,1 до 10 мас.% азота, в расчете на общее количество указанного макромера.
В данном контексте термин «валентность» означает количество лигандов, основных фрагментов, радикалов, групп или атомов, которые могут присоединяться к связующему элементу или спейсерной группе. Например, валентность 2 означает, что к спейсерной группе присоединяется 2 лиганда. Спейсерная группа с двумя лигандами называется также двухвалентной спейсерной группой.
Соответственно, настоящее изобретение также относится к новому макромеру формулы (I), как указано выше, а также к его антибактериальному применению прежде всего, но не только для указанного изделия, как описано выше.
Макромеры по изобретению можно использовать в процессе прививки, например при прививке к модифицированной поверхности носителя, или из указанных макромеров можно получать сополимеры с ненасыщенным сомономером для получения новых сополимеров с высоким содержанием четвертичных аммонийных групп.
Сомономер, содержащийся в новом полимере, является гидрофильным, гидрофобным полимером или их смесью. Пригодные сомономеры означают, прежде всего, полимеры, которые обычно используются в производстве контактных линз или биомедицинских материалов.
Гидрофобным сомономером является мономер, который обычно образует гомополимер, который не растворяется в воде и может абсорбировать менее 10 мас.% воды.
Аналогичным образом гидрофильный сомономер означает мономер, который обычно образует гомополимер, который растворяется в воде и может абсорбировать, по крайней мере, 10 мас.% воды.
1
18
3
18
3
18
1
18
2
18
2
18
2
10
3
12
1
12
1
4
Пригодные гидрофобные сомономеры, без ограничения перечисленным, включают C-Cалкил- и C-Cциклоалкилакрилаты и -метакрилаты, C-Cалкилакриламиды и -метакриламиды, акрилонитрил, метакрилонитрил, винил(C-C)алканоаты, C-Cалкены, C-Cгалогеналкены, стирол, ((низш.)алкил)стирол, (низш.)алкил)виниловые эфиры, C-Cперфторалкилакрилаты и метакрилаты и соответственно частично фторированные акрилаты и метакрилаты, C-Cперфторалкилэтилтиокарбониламиноэтилакрилаты и -метакрилаты, акрилокси- и метакрилоксиалкилсилоксаны, N-винилкарбазол, C-Cалкиловые сложные эфиры малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, итаконовой кислоты, мезаконовой кислоты и т.п. Предпочтительны, например, акрилонитрил, C-Cалкиловые сложные эфиры винилсодержащих ненасыщенных карбоновых кислот, содержащих от 3 до 5 атомов углерода или виниловые сложные эфиры карбоновых кислот, содержащих до 5 атомов азота.
Примеры пригодных гидрофобных сомономеров включают метилакрилат, этилакрилат, пропилакрилат, изопропилакрилат, циклогексилакрилат, 2-этилгексилакрилат, метилметакрилат, этилметакрилат, пропилметакрилат, бутилакрилат, винилацетат, винилпропионат, винилбутират, винилвалерат, стирол, хлоропрен, винилхлорид, винилиденхлорид, акрилонитрил, 1-бутен, бутадиен, метакрилонитрил, винилтолуол, винилэтилэфир, перфторгексилэтилтиокарбониламиноэтилметакрилат, изоборнилметакрилат, трифторэтилметакрилат, гексафторизопропилметакрилат, гексафторбутилметакрилат, трис-триметилсилилоксисилилпропилметакрилат (ТРИС), 3-метакрилоксипропилпентаметилдисилоксан и бис(метакрилоксипропил)тетраметилдисилоксан.
Предпочтительные примеры гидрофобных сомономеров включают метилметакрилат, ТРИС и акрилонитрил.
Пригодные гидрофильные сомономеры включают, без ограничения перечисленным, следующие группы: гидроксилзамещенные (низш.)алкилакрилаты и -метакрилаты, акриламид, метакриламид, ((низш.)алкил)акриламиды и -метакриламиды, этоксилированные акрилаты и метакрилаты, гидроксилзамещенные ((низш.)алкил)акриламиды и -метакриламиды, гидроксилзамещенные ((низш.)алкил)виниловые эфиры, винилсульфонат натрия, стиролсульфонат натрия, 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновая кислота, N-винилпиррол, N-винил-2-пирролидон, 2-винилоксазолин, 2-винил-4,4'-диалкилоксазолин-5-он, 2- и 4-винилпиридин, винилсодержащие ненасыщенные карбоновые кислоты, содержащие в целом от 3 до 5 атомов углерода, амино((низш.)алкил)- (где термин «амино» также включает четвертичный аммоний), моно((низш.)алкиламино)((низш.)алкил) и ди((низш.)алкиламино)((низш.)алкил)акрилаты и -метакрилаты, аллиловый спирт и т.п. Предпочтительны, например, N-винил-2-пирролидон, акриламид, метакриламид, гидроксилзамещенные ((низш.)алкил)акрилаты и -метакрилаты, гидроксизамещенные ((низш.)алкил)акриламиды и -метакриламиды и винилсодержащие ненасыщенные карбоновые кислоты, содержащие в целом от 3 до 5 атомов углерода.
Примеры пригодных гидрофильных сомономеров включают гидроксиэтилметакрилат (ГЭМА), гидроксиэтилакрилат, гидроксипропилакрилат, гидрохлорид триметиламмоний-2-гидроксипропилметакрилата (Blemer/QA, например, фирмы Nippon Oil), диметиламиноэтилметакрилат (ДМАЭА), диметиламиноэтилметакриламид, акриламид, метакриламид, N,N-диметилакриламид (ДМА), аллиловый спирт, винилпиридин, глицеринметакрилат, N-(1,1-диметил-3-оксобутил)акриламид, N-винил-2-пирролидон (NVP), акриловая кислота, метакриловая кислота и т.п.
Предпочтительные гидрофильные сомономеры включают 2-гидроксиэтилметакрилат, диметиламиноэтилметакрилат, гидрохлорид триметиламмоний 2-гидроксипропилметакрилата, N,N-диметилакриламид и N-винил-2-пирролидон.
Новые сополимеры получают известными методами синтеза из соответствующих мономеров (термин «мономер» в данном контексте также включает сомономер и макромер, как указано при определении формулы (I)) с использованием стандартных методов полимеризации. Обычно, смесь вышеупомянутых мономеров нагревают при добавлении источника свободных радикалов. Примером таких источников свободных радикалов являются азодиизобутиронитрил (АИБН), пероксодисульфат калия, дибензоилпероксид, пероксид водорода и перкарбонат натрия. Если, например, нагревать указанные соединения, то в результате гомолиза образуются свободные радикалы, которые инициируют, например, полимеризацию.
Реакцию полимеризации можно предпочтительно проводить в присутствии фотоинициатора. В этом случае используется термин «фотополимеризация». При фотополимеризации обычно добавляют фотоинициатор, который может инициировать свободно-радикальную полимеризицию и/или поперечную сшивку на свету. Примеры такой реакции известны специалистам в данной области техники, пригодные фотоинициаторы включают, прежде всего, бензоинметиловый эфир, 1-гидроксициклогексилфенилкетон, продукты Darocur и Irgacur, предпочтительно Darocurl 173/ и Irgacur 2959/. Можно также использовать реакционно-способные фотоинициаторы, которые включаются, например, в макромер, или их можно использовать в качестве специфического сомономера. Примеры таких соединений приведены в заявке EPO 0632329. Фотополимеризацию можно инициировать при излучении актиния, например, на свету, предпочтительно при УФ-излучении с пригодной длиной волны. Спектральные характеристики при необходимости можно контролировать при добавлении пригодных фотосенсибилизаторов.
Полимеризацию можно проводить в присутствии или отсутствие растворителя. Пригодными растворителями в основном являются все растворители, в которых растворяются используемые мономеры, например вода, спирты, такие как низшие спирты, например этанол или метанол, кроме того, карбоксамиды, такие как диметилформамид, биполярные апротонные растворители, такие как диметилсульфоксид или метилэтилкетоны, кетоны, например ацетон или циклогексанон, углеводороды, например толуол, простые эфиры, например ТГФ, диметоксиэтан или диоксан, галогенированные углеводороды, например трихлорэтан, а также смеси пригодных растворителей, например смеси воды и спирта, например смеси вода/этанол или вода/метанол.
Полимерную цепь можно при необходимости упрочнить при добавлении сшивающего агента, например полиненасыщенного сомономера. В этом случае предпочтительно используется термин «сшитые полимеры».
В связи с этим изобретение, кроме того, относится к сшитому полимеру, содержащему продукт полимеризации макромера формулы (I), при необходимости, по крайней мере, в присутствии одного винилового сомономера и, по крайней мере, одного полиненасыщенного сомономера.
Примеры типичных полиненасыщенных сомономеров включают аллил(мет)акрилат, ди(мет)акрилат (низш.)алкиленгликоля, ди(мет)акрилат поли((низш.)алкилен)гликоля, (низш.)алкиленди(мет)акрилат, дивиниловый эфир, дивинилсульфон, ди- и тривинилбензол, триметилолпропантри(мет)акрилат, пентаэритриттетра(мет)акрилат, ди(мет)акрилат бифенола A, метиленбис(мет)акриламид, триаллилфталат и диаллилфталат.
Количество используемого полиненасыщенного сомономера определяют по массовому содержанию в расчете на общее содержание полимера, и обычно количество находится в интервале от 20 до 0,05%, прежде всего в интервале от 10 до 0,1%, предпочтительно в интервале от 2 до 0,1%.
Следовательно, другой вариант относится также к сополимеру, который содержит продукт полимеризации следующих компонентов, содержание которых указано в мас.% в расчете на общую массу полимера:
(1) 45-65% макромера формулы (I),
(2) 15-30% гидрофобного мономера и
(3) 10-35% гидрофильного мономера и
(4) необязательно 0,1-10% полиненасыщенного сомономера.
Носитель
Термин носитель, использованный в данном контексте, означает полимерный материал, такой как гомополимер, сополимер, природный или синтетический каучук и их смеси, и их смеси (расплавы) с другими материалами, такими как неорганические наполнители, и матричные композиционные материалы. Такие полимерные материалы можно использовать в отдельности или в другом варианте в виде цельной системы и в виде верхнего слоя многослойной ламинированной системы типа «сэндвич», содержащей любые материалы, такие как полимеры, металлы, керамика или органические покрытия, которые наносят на поверхность подложки любого типа.
Примеры полимерных материалов, пригодных для модификации поверхности, включают полиолефины, такие как полиэтилен низкой плотности (ПЭНП), полипропилен (ПП), полиэтилен высокой плотности (ПЭВП), полиэтилен с очень высокой молекулярной массой (ПЭОВММ), смесь полиолефинов с другими полимерами или каучуками или неорганическими наполнителями, привитые полиолефины, такие как ПП или ПЭ, которые прививают при модификации в присутствии гидрофильного сомономера, такого как виниловый спирт, и реагента, такого как диизоцианат, полиэфиры, такие как полиоксиметилен (ацеталь), полиамиды, такие как поли(гексаметиленадипамид) Nylon 66, галогенированные полимеры, такие как поливинилиденфторид (ПВФ), политетрафторэтилен (ПТФЭ), фторированный сополимер этиленпропилена (ФЭП) и поливинилхлорид (ПВХ), ароматические полимеры, такие как полистирол (ПС), полимеры кетона, такие как полиэфирэфиркетон (ПЭЭК), метакрилатные полимеры, такие как полиметилметакрилат (ПММА), сложные полиэфиры, такие как полиэтилентерефталат (ПЭТФ), полиуретаны, эпоксидные смолы, и сополимеры, такие как АБС и этиленпропилендиен (ЭПД). Природный или синтетический каучук, указанный в данном контексте, включает чистый каучук, смешанные каучуки или расплавы каучука с полимером. В качестве каучука можно использовать природный или вулканизированный или сшитый каучук, но предпочтительным является вулканизированный каучук. Пригодные каучуки и материалы на их основе, предназначенные для применения по изобретению, включают, без ограничения перечисленным, природный каучук, этиленпропилендиеновый каучук, синтетический цис-полиизопрен, бутилированный каучук, нитриловый каучук, сополимер 1,3-бутадиена и других мономеров, например стирола, акрилонитрила, изобутилена или метилметакрилата, и этиленпропилендиеновый термополимер. Термин «вулканизированный каучук», использованный в данном контексте, означает вулканизированные каучуки и вулканизированные каучуки, смешанные с наполнителями, добавками и т.п. Например, наполнители и добавки включают углеродную сажу, диоксид кремний, волокна, масла и оксид цинка.
Предпочтительные носители включают полиолефины, привитые полиолефины, полиэфиры, полиамиды, полистиролы, полимеры метакрилата и их смеси. Прежде всего предпочтительны полиэтилен, полипропилен, привитой полиэтилен, привитой полипропилен и их смеси.
1
2
3
Связующие группы X, X, X
1
2
3
1
X, Х, Х являются одинаковыми или различными и означают двухвалентную группу, выбранную из групп: -O-, -S-, -CO-, -OOO-, -ОСО-, -NHCO-, -CONH-, -NHCOO-, -OCONH- или связь. Прежде всего, X означает -O-, -S-, -CO-, -NHCO-, -CONH-, -NHCOO- или -OCONH-, более предпочтительно -O-, -S-, -NHCO-, -NHCOO- или -OCONH-.
Связующий элемент -A-
Связующий элемент или отсутствует, или означает алкилен, алкиленарилен, ариленалкилен, арилен или алкиленариленалкилен и включает до 50 атомов углерода.
Алкилен A означает циклическую, прямую или разветвленную группу или их комбинацию.
Связующий элемент A является, по крайней мере, двухвалентным, но обычно поливалентным, например, A может содержать 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или вплоть до 50 валентностей, или в случае макромера (I) валентность группы A составляет 2-10.
Арилен означает предпочтительно фенилен и нафтилен, незамещенные или замещенные группами (низш.)алкил или (низш.)алкокси, прежде всего означает 1,3-фенилен, 1,3,4-тризамещенный фенил или метил-1,4-фенилен, или 1,2,5-тризамещенный нафтил или 1,2,7,8-тетразамещенный нафтил.
Алкиленарилен и ариленалкилен содержат вплоть до 50 атомов углерода и, по крайней мере, являются двухвалентной группой, и валентность алкиленарилена и ариленалкилена составляет 2-10. Примеры включают бензилен или бензилен, необязательно замещенный 1-3 метиленовыми группами.
Такие связующие элементы обычно получают по реакции молекулы, содержащей 2, 3 или 4 изоцианатные группы, с полимером, например поливиниловым спиртом и/или модифицированным носителем, содержащим гидроксигруппы. В результате такой реакции образуются уретановые связующие элементы, т.е. -NHCOO- или -OCONH-, присоединенные к указанному носителю или указанной молекуле изоцианата. Следовательно, в предпочтительном объекте изобретения связующий элемент получают из диизоцианата, который выбирают из группы, состоящей из следующих соединений: изофорондиизоцианат (IPDI), толуилен-2,4-диизоцианат (TDI), 4,4'-метиленбис(циклогексилизоцианат), 1,6-диизоцианато-2,2,4-триметил-н-гексан (TMDI), метиленбис(фенилизоцианат), метиленбис(циклогексил-4-изоцианат) и гексаметилендиизоцианат (HMDI). Связующий элемент можно также выбрать из следующих триизоцианатов, таких как, например, триизоцианаты формул (Т1), (Т2) или (T3).
2
6

где каждая группа D независимо друг от друга означает -(CH)-NCO или . Эти соединения являются прежде всего известными триизоцианатами, которые выпускаются под торговым названием DesmodurL, DesmodurN или DesmodurN-3000 и MondurCB. Примеры триизоцианатов включают соединения формул (T1), (Т2) или (T3)
2
6

где каждая группа D независимо друг от друга означает -(CH)-NCO или . Эти соединения являются, прежде всего, известными триизоцианатами, которые выпускаются под торговым названием DesmodurL, DesmodurN или DesmodurN-3000 и MondurCB.
Спейсерная группа
Использованные в данном изобретении спейсерные группы выбирают из ионных полимеров, неионных полимеров или их смесей.
Ионные полимеры включают катионные или анионные полимеры. Пригодным анионным полимером является, например, синтетический полимер, биополимер или модифицированный биополимер, содержащий следующие группы: карбокси, сульфо, сульфато, фосфоно или фосфато или их смеси или соль указанных соединений, например, приемлемую в биомедицине или прежде всего в офтальмологии.

Примеры синтетических анионных полимеров включают полиакриловую кислоту с прямой цепью (ПАК), полиакриловую кислоту с разветвленной цепью, например продукты Carbophil или Carbopol фирмы Goodrich Corp., полиметакриловую кислоту (ПМА), сополимер полиакриловой кислоты или полиметакриловой кислоты, например сополимер акриловой или метакриловой кислоты и, кроме того, винилмономер, например акриламид, N,N-диметилакриламид или N-винилпирролидон, сополимер яблочной или фумаровой кислоты, поли(стиролсульфоновая кислота) (ПССК), полиамидокислота, например содержащий концевые карбоксильные группы полимер диамина и ди- или поликарбоновой кислоты, например дендримеры, содержащие концевые карбоксильные группы, Starburst™ PAMAM (фирмы Aldrich), поли(2-акриламидо-2-метилпропансульфоновая кислота)(поли-(AMPS)) или алкиленполифосфат, алкиленполифосфонат, карбогидратполифосфат или карбогидратполифосфонат, например тейхоевая кислота.
Примеры анионных биополимеров или модифицированных биополимеров включают гиалуроновую кислоту, гликозаминогликаны, такие как гепарин или хондроитинсульфат, фукоидан, полиаспарагиновую кислоту, полиглутаминовую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилдекстраны, альгинаты, пектины, камедь геллан, карбоксиалкилхитины, карбоксиметилхитозаны, сульфатированные полисахариды.
Предпочтительным анионным полимером является полиакриловая кислота или сополимер акриловой кислоты с прямой или разветвленной цепью. Более предпочтительным анионным полимером является полиакриловая кислота с прямой или разветвленной цепью. Полиакриловая кислота с разветвленной цепью в данном контексте означает полиакриловую кислоту, полученную при полимеризации акриловой кислоты в присутствии пригодных (минорных) количеств ди- или поливинилового соединения.
Пригодным катионным полимером является, например, синтетический полимер, биополимер или модифицированный биополимер, содержащий в основной цепи или в качестве заместителя первичные, вторичные или третичные аминогруппы или их пригодные соли, предпочтительно пригодные в офтальмологиии соли, например гидрогалогенид, такой как его гидрохлорид. Катионные полимеры, содержащие первичные или вторичные аминогруппы, или их соли являются предпочтительными.
Примеры синтетических катионных полимеров включают
(1) гомо- или сополимер полиаллиламина (ГПАА), необязательно содержащий модифицированные звенья,
(2) полиэтиленимин (ПЭИ)
(3) гомо- и сополимер поливиниламина, необязательно содержащий модифицированные звенья,
1
4
(4) соль поли(винилбензилтри(C-С)алкиламмония), например хлорид поли(винилбензилтриметиламмония),
1
4
(5) полимер алифатического и аралифатического дигалогенида и алифатического N,N,N',N'-тeтpa(C-C)алкилалкилендиамина, например полимер (а) пропилен-1,3-дихлорида или -дибромида или пара-ксилилендихлорида или дибромида и (б) N,N,N',N'-тетраметил-1,4-тетраметилмендиамина,
(6) гомо- и сополимер поли(винилпиридина) или соли поли(винилпиридиния),
1
4
(7) галогенид поли(N,N-диаллил-N,N-ди(C-C)алкиламмония), содержащий звенья формулы
,
2
2
1
4
-
где R и R' каждый независимо означает C-Cалкил, предпочтительно метил, и An означает, например, анион галогенида, такой как анион хлорида,
1
4
1
2
(8) гомо- или сополимер кватернизированного ди(С-C)алкиламиноэтилакрилата или метакрилата, например гомополимер соли поли(2-гидрокси-3-метакрилоилпропилтри(C-C)алкиламмония), такой как хлорид поли(2-гидрокси-3-метакрилоилпропилтриметиламмония) или кватернизированный поли(2-диметиламиноэтилметакрилат) или кватернизированный сополимер поли(винилпиролидона) и 2-диметиламиноэтилметакрилата,

(9) продукт POLYQUAD, описанный в заявке EP-A-456467, или
(10) полиаминоамид (РАМАМ), например линейный РАМАМ или дендример РАМАМ, такой как дендример, содержащий концевые аминогруппы Starbust™ РАМАМ (Aldrich).
Указанные выше полимеры содержат в каждом случае свободный амин, его пригодную соль, например пригодную в биомедицине или офтальмологии соль, а также в кватернизированной форме, если не указано иное.
Пригодные сомономеры необязательно включены в полимеры, указанные в пунктах (1), (3), (6) или (8) выше, например акриламид, метакриламид, N,N-диметилакриламид, N-винилпиролидон и т.п.
Примеры катионных биополимеров или модифицированных биополимеров включают основные пептиды, белки или глюкопротеины, например поли-ε-лизин, альбумин или коллаген, аминоалкилированные полисахариды, например хитозан, аминодекстраны.
Предпочтительным катионным полимером является гомополимер полиаллиламина, полиаллиламин, содержащий модифицированные звенья формулы (1), как указано выше, гомо- и сополимер поливиниламина или гомополимер полиэтиленимина, предпочтительно гомополимер полиаллиламина или полиэтиленимина или сополимер поли(виниламина и акриламида).
Молекулярная масса использованных ионных полимеров может изменяться в широких пределах, в зависимости от требуемых характеристик, таких как толщина покрытия и т.п. В основном можно использовать анионный и катионный полимеры, средняя среднемассовая молекулярная масса которых составляет от приблизительно 5000 до приблизительно 5000000, предпочтительно от 10000 до 1000000, более предпочтительно от 15000 до 500000, еще более предпочтительно от 20000 до 200000 и прежде всего от 40000 до 150000.
Неионный полимер выбирают из следующих групп: алифатические углеводороды, полиолефины, такие как полиэтилен низкой плотности (ПЭНП), полипропилен (ПП), полиэтилен высокой плотности (ПЭВП), полиэтилен с очень высокой молекулярной массой (ПЭОВММ), полиэфиры, такие как полиоксиметилен (ацеталь), полиамиды, такие как поли(гексаметиленадипамид, Nylon 66), галогенированные полимеры, такие как поливинилиденфторид (ПВДФ), политетрафторэтилен (ПТФЭ), фторированный сополимер этилена и пропилена (ФЭП) и поливинилхлорид (ПВХ), гидроксилированные полимеры, такие как поливиниловый спирт (ПВА), полисахариды, такие как циклодекстрины (ЦД), ароматические полимеры, такие как полистирол (ПС), кетоновые полимеры, такие как полиэфирэфиркетон (ПЭЭК), полимеры метакрилата, такие как полиметилметакрилат (ПММА), сложные полиэфиры, такие как полиэтилентерефталат (ПЭТ), полиуретаны, эпоксидные смолы и сополимеры, такие как АБС и этиленпропилендиен (ЭПД).
Спейсерная группа, ионная или неионная, может образовывать сшитые производные при взаимодействии с одним или более сшивателей, таких как ди- или триизоцианат.

Предпочтительные спейсерные группы включают серии поли(оксиэтилен)диаминов с молекулярной массой до приблизительно 6000 Да, которые выпускаются под торговым названием Jeffamine (Texaco Chemical Co., Bellaire, TX). Поли(оксиэтилен)диаминовыми смолами Jeffamine являются алифатические первичные диамины, полученные из модифицированного полипропиленоксидом полиэтиленгликоля. Эти продукты характеризуются высоким общим содержанием аминов и первичных аминов. Можно использовать другие симметричные диамины, обладающие требуемыми свойствами. В некоторых случаях можно использовать полимеры, модифицированные симметричными дикарбоновыми кислотами с практически аналогичной структурой.
Другие предпочтительные спейсерные группы включают поли(оксиэтилен)диолы с молекулярной массой до приблизительно 6000 Да и поли(оксиэтиленоксипропилен)диолы с молекулярной массой до приблизительно 6000 Да или ПВА с молекулярной массой до 6000 Да или их смеси.
Обычно спейсерные группы присутствуют в количестве приблизительно 0,1-40 мас.% в расчете на общее количество носителя, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 20 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 15 мас.%, более предпочтительно от 5 до приблизительно 12 мас.%, в расчете на общее количество носителя. Предпочтительно каждая спейсерная группа содержит в среднем до 4 четвертичных аммонийных групп.
Группа триалкиламмония
Новые полимеры по настоящему изобретению содержат группу триалкиламмония, где три (3) алкильные группы являются одинаковыми или различными и где заместители в формуле (I) представлены следующими группами:
1
R означает алкил, предпочтительно (низш.)алкил,
2
R означает алкил, предпочтительно (низш.)алкил, и
3
R означает алкил, предпочтительно алкил, содержащий до 25, более предпочтительно до 20, атомов углерода.
Алкил, использованный в данном контексте, означает группу с прямой или разветвленной цепью и содержащую до 30 атомов углерода, более предпочтительно до 25 атомов углерода, прежде всего до 20 атомов углерода, прежде всего до 15 атомов углерода. Примеры алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.п. Предпочтительно, по крайней мере, один алкил содержит больше атомов углерода, чем другие алкильные группы, и содержит предпочтительно 10-20 атомов углерода, предпочтительно 11-20, предпочтительно 11-18, предпочтительно 12-16 атомов углерода.
(Низш.)алкил, использованный в данном контексте, содержит до 7 атомов углерода, предпочтительно до 4, и включает прежде всего метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и втор-бутил и прежде всего метил.
В предпочтительном объекте настоящего изобретения два алкила означают (низш.)алкил, и один из алкилов содержит до 30 атомов углерода, предпочтительно до 20 атомов углерода.
Предпочтительно также две алкильные группы независимо друг от друга означают метил, этил, пропил или бутил, предпочтительно и независимо друг от друга метил, этил или пропил, более предпочтительно и независимо друг от друга метил или этил.
Прежде всего предпочтительно алкильные группы означают независимо друг от друга метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил и/или додецил, прежде всего одна из двух алкильных групп означает метил, а другая алкильная группа означает додецил.
В другом предпочтительном объекте четвертичная аммонийная группа описана в любом рабочем примере, представленном в разделе Примеры.
Обычно содержание азота в расчете на общее число четвертичных аммонийных групп в полимере составляет от 0,01 до 10%, предпочтительно от 0,05 до 5%, предпочтительно от 0,1 до 3%, в расчете на общую массу или массу полимера.
Если не указано иное, указанное содержание азота рассчитывают на общее число четвертичных аммонийных групп в конечном изделии без учета указанного носителя, так как количество носителя может изменяться от минимального до значительного количества.
-
Остаток Y
-
-
Остаток Y обычно означает любой стандартный неорганический или органический отрицательно заряженный остаток, содержащий один или более отрицательных зарядов, и отрицательно заряженный остаток, содержащий, по крайней мере, один атом. Такой остаток Y, например, образуется при удалении, по крайней мере, одного протона из органической или неорганической кислоты.
Пригодные неорганические кислоты включают, например, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота.
Пригодными органическими кислотами являются, например, карбоновая, фосфоновая, сульфоновая или сульфаминовая кислоты, например уксусная кислота, пропионовая кислота, октановая кислота, капроновая кислота, додекановая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, 2-гидроксимасляная кислота, глюконовая кислота, глюкозомонокарбоновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, субериновая кислота, азелаиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, глюкаровая кислота, галактаровая кислота, аминокислоты, такие как глютаминовая кислота, аспарагиновая кислота, N-метилглицин, ацетиламиноуксусная кислота, N-ацетиласпарагин или N-ацетилцистеин, пировиноградная кислота, ацетоуксусная кислота, фосфосерин, 2- или 3-глицерофосфорная кислота, глюкоза-6-фосфорная кислота, глюкоза-1-фосфорная кислота, фруктоза-1,6-дифосфорная кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, циклогексанкарбоновая кислота, адамантанкарбоновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 1- или 3-гидроксинафтил-2-карбоновая кислота, 3,4,5-триметоксибензойная кислота, 2-феноксибензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, 4-аминосалициловая кислота, фталевая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, глюкуроновая кислота, галактуроновая кислота, метан- или этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфоновая кислота, метилсерная кислота, этилсерная кислота, додецилсерная кислота, N-циклогексилсульфаминовая кислота, N-метил-, N-этил- или N-пропилсульфоновая кислота, или другие органические протоновые кислоты, такие как аскорбиновая кислота. Предпочтительные отрицательно заряженные остатки получаются из неорганических кислот, предпочтительно из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты или фосфорной кислоты.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения/Предшествующий уровень техники
В заявке US 5104649 описан полимер полиэтилена, который дополнительно содержит биологически активные четвертичные аммонийные группы, которые прививают к поверхности указанных полимеров за счет взаимодействия с сульфонамидными группами.
2
2
1
2
В предпочтительном объекте изобретения изделия по настоящему изобретению не содержат групп -SO- или -SONH-, которые могут среди прочих содержаться в любой из групп X и/или Х.
В заявке US 5683709 описана реакция сшитого хлорметилированного полистирола с третичным амином, содержащим диметильную или алкильную группу, содержащую большее число атомов углерода, например N,N-диметилдодециламин, при этом получают нерастворимый полимер, содержащий группы бензалконийхлорида. Изделия по настоящему изобретению не содержат четвертичных аммонийных групп, которые более или менее напрямую присоединены к полистиролу, и указанный полистирол является носителем, например, как описано в заявке US 5683709.
Однако указанные полимеры, описанные в предшествующем уровне техники, можно использовать для получения изделий по настоящему изобретению, т.е. можно использовать их физические смеси, грануляты и т.п. или продукты, полученные совместной экструзией, и т.п. Неожиданно было установлено, что смеси указанных известных полимеров с изделиями по изобретению обычно проявляют повышенную эффективность.
Способы получения соединений
Изделия по настоящему изобретению получают различными способами, например, как описано в данном разделе.
2
Реакцию полимеризации этиленоксида или эпихлоргидрина можно проводить непосредственно на носителе, поверхность которого содержит соответствующие функциональные группы, такие как гидроксигруппы. Такую реакцию инициируют в присутствии инициатора, например инициатора для радиационно-индуцируемой полимеризации. Таким инициатором является, например, функциональный фотоинициатор, содержащий фотоинициирующий фрагмент и, кроме того, функциональную группу, которая взаимодействует с функциональными группами субстрата, прежде всего с группами -OH, -SH, -NH, эпокси, карбоксангидрид, алкиламино, -СООН или изоцианато. Фотоинициирующий фрагмент включает фрагменты различного типа, например, тиоксантонового типа или предпочтительно бензоинового типа. Пригодные функциональные группы, которые взаимодействуют с поверхностью носителя, включают, например, карбокси, гидрокси, эпокси или изоцианато.
Такую полимеризацию можно проводить, например, за счет присоединения полиоксиэтиленовых групп к поверхности носителя, и размер указанной полиоксиэтиленовой группы можно контролировать при изменении соответствующих условий реакции, таких как растворитель, температура, концентрация, давление, инициатор и т.п., которые известны специалистам в данной области техники.
При полимеризации эпихлоргидрина на поверхности носителя обычно образуются промежуточные производные, содержащие хлоридные группы, которые могут взаимодействовать с третичными аминами, при этом обычно образуются соединения четвертичного аммония, например соединения формулы (I).
Модификации схем реакций субстратов и реагентов, описанные в данном контексте, известны специалистам в данной области, следовательно, указанные определенные реакции и примеры никоим образом не ограничивают объем изобретения.
В другом варианте к функциональной группе к поверхности носителя можно ковалентно присоединять спейсерную молекулу, содержащую соответствующие функциональные группы по стандартной методике, известной для специалистов в данной области техники. Обычно функциональная группа на поверхности предпочтительно взаимодействует с функциональной группой, содержащейся в спейсерной молекуле.
Дополнительные способы
Инициаторы полимеризации можно присоединять к поверхности носителей, в качестве таких инициаторов можно использовать инициаторы для радикальной полимеризации, например этилен-ненасыщенные соединения. Радикальную полимеризацию можно индуцировать термическим, химическим методом или при облучении.
Пригодные инициаторы термической полимеризации известны специалистам в данной области, и они включают, например, пероксиды, гидропероксиды, азо-бис(алкил- или циклоалкилнитрилы), персульфаты, перкарбонаты или их смеси. Примеры включают бензоилпероксид, трет-бутилпероксид, ди-трет-бутилдипероксифталат, трет-бутилгидропероксид, азо-бис(изобутиронитрил), 1,1'-азо-бис(1-циклогексанкарбонитрил), 2,2'-азо-бис(2,4-диметилвалеронитрил) и т.п. Термические инициаторы можно присоединять к поверхности носителя известными способами, например, как описано в заявке EP-A-0378511.
2
Инициаторы для радиационно индуцируемой полимеризиции включают прежде всего функциональные фотоинициаторы, содержащие фотоинициирующий фрагмент и, кроме того, функциональную группу, которая взаимодействует с функциональными группами субстрата (носителя), прежде всего с группами -OH, -SH, -NH, эпокси, карбоксангидрид, алкиламино, -СООН или изоцианато. Фотоинициирующий фрагмент включает фрагменты различного типа, например тиоксантонового типа и предпочтительно бензоинового типа. Пригодные функциональные группы, которые взаимодействуют с поверхностью носителя, включают, например, карбокси, гидрокси, эпокси или изоцианато.
Различные фотоинициаторы известны специалистам в данной области и, например, описаны в US 5527925, РСТ WO 96/20919 или в EP-A-0281941.
Дополнительные способы с использованием молекул/полимеров, содержащих несколько реакционно-способных групп
Модифицированные носители могут эффективно взаимодействовать с ди- или триизоцианатом или с ионным полимером, содержащим соответствующие функциональные группы, например гидроксильные и/или аминогруппы, которые образуют ковалентные связи, и в результате такой анионный полимер присоединяется к указанному носителю. Носитель, содержащий гидроксильные группы, взаимодействует, например, с диизоцианатом и с полиолом, таким как поливиниловый спирт (ПВА) или полисахаридом или т.п., при этом на поверхности указанного носителя образуется ковалентно связанное сшитое полимерное покрытие. Остальные функциональные группы указанного покрытого носителя затем, например, можно превращать в группы, которые взаимодействуют с третичными аминами, обычно с образованием требуемого конечного продукта.
Модификация поверхности носителя
Пригодные поверхностные реакционно-способные группы обычно выбирают из следующих групп: карбокси, гидрокси, ангидрид, кетон, сложный эфир и эпокси, которые можно включать методом модификации в массе и смешивания с полимером, содержащим указанные функциональные группы.
В качестве примера можно привести модификацию в массе, которая включает, без ограничения перечисленным, прививку в массе или реакционную экструзию полимеров в присутствии мономеров, содержащих ненасыщенные группы, такие как глицидил(мет)акрилат, малеиновый ангидрид, малеиновая кислота, эфир мет(акрилата). Предпочтительные полимеры включают полиолефины, привитые малеиновым ангидридом или малеиновой кислотой и глицидил(мет)акрилатом, такие как коммерческий продукт полипропилен, привитой малеиновым ангидридом, полиэтилен, привитой малеиновым ангидридом, поли (сополимер этилена и глицидилметакрилата). Типичные смеси полимеров включают полимер, смешанный с малеированным полиолефином, гомополимер или сополимер глицидил(мет)акрилата или малеинового ангидрида, такие как коммерческие продукты - чередующийся сополимер этилена и малеинового ангидрида, чередующийся сополимер изобутилена и малеинового ангидрида, поли(сополимер этилена и винилацетата), привитой малеиновым ангидридом.
Другие способы модификации поверхности носителя
2
3
2
Известно множество пригодных способов модификации, по крайней мере, части поверхности полимеров для введения поверхностных функциональных групп. Большинство стандартных способов обработки включает не только окисление поверхности полимера, но другие способы модификации поверхности, такие как сульфонирование газобразным триоксидом серы или галогенирование, которые позволяют, например, модифицировать поверхность, для прививки полиаминопроизводных. Методики окисления поверхности, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, например, обработку коронным разрядом, пламенем, плазмой при атмосферном давлении, обработку плазмой без осаждения, химическое окисление, облучение УФ-светом и/или обработку эксимерным лазером в атмосфере окислителя, такого как воздух, кислород (O), озон (O), диоксид углерода (CO), гелий (He), аргон (Ar) и/или смеси указанных газов. Однако согласно настоящему изобретению предпочтительным является метод электрического разряда, например обработка коронным разрядом или атмосферной плазмой, обработка пламенем, хромовой кислотой, галогенирование или комбинация указанных способов.
2
2
2
3
2
Пригодная энергия коронного разряда находится в интервале от 0,1 до 5000 мДж/мм, но более предпочтительно 2-800 мДж/мм. Обработку коронным разрядом можно проводить в атмосфере следующих газов: воздух, кислород (O), озон (O), диоксид углерода (CO), гелий (He), аргон (Ar) и/или смесь указанных газов. Пригодное время обработки и энергия разряда известны специалистам в данной области, и эти параметры рассчитывают, например, по следующему уравнению: t=d/v1 (или v2) и E=Pn/1v1 или E=Pn/1v2, где t означает время одного цикла обработки электродом, d означает диаметр электрода, E означает энергию разряда, P означает мощность, n означает число циклов перемещения обрабатываемой подложки при обработке электродом, I означает длину обрабатывающего электрода, v1 означает скорость движения платформы для обработки, v2 означает скорость ленты конвейера (т.е. при непрерывной обработке). Если используют свечение разряда плазмы без отложения, предел пригодной энергии составляет 5-5000 Вт в течение от 0,1 с до 30 мин, но более предпочтительно 20-50 Вт в течение от 1 до 60 с. Предпочтительные газы включают воздух, кислород, пары воды или смесь указанных газов.
В другом варианте можно использовать любую известную обработку пламенем для начального окисления, по крайней мере, части поверхности полимера или материала на основе полимера. Пригодные известные параметры для обработки пламенем включают, например, следующие характеристики: содержание кислорода (%), определяемое после сжигания: от 0,05% до 5%, предпочтительно от 0,2% до 2%, скорость обработки: от 0,1 м/мин до 2000 м/мин, предпочтительно от 10 м/мин до 100 м/мин, расстояние обработки от 1 мм до 500 мм, предпочтительно от 5 мм до 100 мм. Для обработки пламенем можно использовать множество газов, которые включают, без ограничения перечисленным, природные газы, очищенные горючие газы, такие как метан, этан, пропан, водород и т.п. или смесь различных горючих газов. Смесь горючих газов включает также чистый кислород и кислород-содержащие газы.
Аналогичным образом, известные способы химического окисления, по крайней мере, части поверхности полимера, например, включают использование любых известных, стандартных растворов для травления, таких как хромовая кислота, смеси хлората калия и серной кислоты, хлората и перхлорной кислоты, смеси перманганата калия и серной кислоты, азотная кислота, серная кислота, раствор пероксидосульфата в воде, триоксид хрома или раствор бихромата в воде, триоксид хрома, растворенный в фосфорной кислоте, и водная серная кислота и т.п. Более предпочтительно использовать обработку хромовой кислотой. Время процесса обработки составляет от 5 с до 3 ч, и температура процесса от комнатной до 100°C.
В другом варианте галогенирование можно использовать, например, для модификации, по крайней мере, части поверхности полимера галогенирующим агентом с целью повышения, например, эффективности взаимодействия поверхности полимера с соединением, содержащим аминогруппу. Обработку галогенированием обычно и предпочтительно используют для обработки полимеров на основе природного или синтетического каучука. Пригодный галогенирующий агент выбирают из неорганических и/или органических галогенирующих агентов в водном или неводном или смешанных растворителях.
Пригодный неорганический галогенирующий агент включает, без ограничения перечисленным, фтор, хлор, иод и бром в виде чистого газа, и в смеси с азотом, кислородом, аргоном, гелием или в растворах и подкисленных растворах гипохлорита. Пригодные органические галогенирующие агенты включают, без ограничения перечисленным, N-галогенгидантоины, N-галогенимиды, N-галогенамиды, N-хлорсульфонамиды или родственные соединения, N,N'-дихлорбензоиленмочевину или дихлоризоцианурат натрия и калия. Другие примеры включают 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, 1,3-дихлор-5-метил-5-изобутилгидантоин, 1,3-дихлор-5-метил-5-гексилгидантоин, N-бромацетамид, тетрахлоргликолурил, N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, моно-, ди- и трихлоризоциануровая кислота. Прежде всего предпочтительной является трихлоризоциануровая кислота. Галогенирование можно проводить при комнатной температуре или при повышенной температуре в газовой фазе или в растворе при обработке ультразвуком или без нее. Более подробно условия обработки описаны, например, в US 5872190.
Обработка конечных изделий
Изделия по изобретению можно обрабатывать известным методом, например экструзией, вспениванием, литьем под давлением или формованием с раздувом, при этом получают формованные изделия, например гранулы. Следовательно, изобретение относится к формованным изделиям, которые в основном включают изделия по изобретению. Другие формованные изделия по изобретению включают флаконы, наконечники для пипеток, крышки, пеллеты, стержни, пленки, частицы, капсулы, предпочтительно микрокапсулы и пластыри.
Применение
Изделия по настоящему изобретению обычно проявляют эффективность не только против бактерий и вирусов, но также и против грибов, водорослей и простейших. Изделия по настоящему изобретению могут представлять собой покрытия против указанных бактерий, грибов, вирусов и т.п., например, во флаконах, содержащих фармацевтические композиции, в виде защитных агентов против микробной контаминации, например, в виде поверхностных покрытий, например пеллетов, гранул, пленок или частиц, прежде всего, содержащих изделия по изобретению. Контактные линзы также можно покрывать или обрабатывать изделиями или макромерами по изобретению. В важном объекте изобретения изделие, как описано в данном контексте, в основном является нерастворимым в водной фармацевтической композиции. Изделия по изобретению можно комбинировать с известными полимерами, содержащими группы четвертичного аммония, например полибензалконийхлорид, и указанные комбинации, например, включают физическую смесь, соэкструдат, продукт сополимеризации и проявляют синергетическую антимикробную эффективность.
В связи с этим в настоящем изобретении предлагается применение изделия, макромера или сополимера, как описано в данном контексте в любом пункте формулы изобретения, для получения флаконов, контактных линз, покрытий любого изделия или любого устройства, покрытий тканей, пеллетов, гранул, пленок или частиц любого размера, которые проявляют фармакологическую эффективность не только против бактерий и вирусов, но и также против грибов, водорослей и простейших, или эффективность при любом процессе дезинфекции.
В другом объекте изобретения предлагается способ защиты, фармацевтической композиции, который заключается в контактировании указанной фармацевтической композиции с изделием, макромером или сополимером или согласно любому пункту формулы изобретения, и указанный способ характеризуется тем, что указанная фармацевтическая композиция практически нерастворима в указанном изделии, макромере или сополимере.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения включает
Изделие, содержащее носитель и макромер, присоединенный к носителю
и указанный макромер содержит необязательный связующий элемент, связующую группу, спейсерную группу и группу четвертичного аммония.
Изделие, в котором указанный макромер означает соединение формулы (I),
1
2
3
1
2
3
+
где -A - означает независимо друг от друга связующий элемент, который содержит m+1 или o+1 валентностей, X, Х и Х означают одинаковые или различные группы и означают связующую группу, SP означает спейсерную группу, содержащую n+1 валентностей, и -N(RRR) представляет положительно заряженную группу четвертичного аммония,
-
m, n и o независимо друг от друга равны целому числу от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 7 и более предпочтительно от 1 до 4, p равно 0 или 1, Y означает отрицательно заряженную неорганическую или органическую группу, и содержание группы четвертичного аммония составляет от 0,01 до 10 мас.% азота, предпочтительно от 0,05 до 12 мас.%, также предпочтительно от 0,1 до 6 мас.%, в расчете на общую массу указанного макромера.
Изделие, в котором указанным макромером является сополимер, который называют продуктом сополимеризации следующих компонентов, содержание которых указано в мас.%, в расчете на общую массу полимера:
(1) 45-65% макромера формулы (I), как указано в п.2,
(2) 15-30% гидрофобного мономера и
(3) 10-35% гидрофильного мономера и
(4) необязательно 0,1-10% полиненасыщенного сомономера.
1
2
3
Изделие, макромер или сополимер, в которых группа четвертичного аммония содержит три (3) алкильные группы, одинаковых или предпочтительно различных, и указанная алкильная группа содержит радикалы R, R и R и где
1
R означает алкил, предпочтительно (низш.)алкил,
2
R означает алкил, предпочтительно (низш.)алкил, и
3
R означает алкил, предпочтительно алкил, содержащий до 25, более предпочтительно до 20, атомов азота.
Применение изделия, макромера и сополимера для получения флаконов, контактных линз, покрытий любого изделия или любого устройства, покрытий тканей, пеллетов, гранул, пленок или частиц любого размера, которые проявляют фармакологическую эффективность не только против бактерий и вирусов, но и против грибов, водорослей и простейших или эффективность в любом процессе дезинфекции.
Способ защиты фармацевтической композиции, который заключается в контактировании указанной фармацевтической композиции с изделием, макромером или полимером, и указанный способ характеризуется тем, что указанная фармацевтическая композиция практически нерастворима в указанном изделии, макромере или сополимере.
Изделие, в котором указанный носитель включает полиолефины, такие как полиэтилен низкой плотности (ПЭНП), полипропилен (ПП), полиэтилен высокой плотности (ПЭВП), полиэтилен очень высокой молекулярной массы (ПЭОВММ), смеси полиолефинов с другими полимерами или каучуками или неорганическими наполнителями, привитые полиолефины, такие как ПП или ПЭ, которые прививают при модификации в присутствии гидрофильного сомономера, такого как виниловый спирт и реагента, такого как диизоцианат, полиэфиры, такие как полиоксиметилен (ацеталь), полиамиды, такие как поли(гексаметиленадипамид, Nylon 66), галогенированные полимеры, такие как поливинилиденфторид (ПВФ), политетрафторэтилен (ПТФЭ), фторированный сополимер этилена и пропилена (ФЭП) и поливинилхлорид (ПВХ), ароматические полимеры, такие как полистирол (ПС), полимеры кетона, такие как полиэфирэфиркетон (ПЭЭК), метакрилатные полимеры, такие как полиметилметакрилат (ПММА), сложные полиэфиры, такие как полиэтилентерефталат (ПЭТФ), полиуретаны, эпоксидные смолы, и сополимеры, такие как АБС и этиленпропилендиен (ЭПД), предпочтительно полиолефины, привитые полиэфиры, полиамиды, полистиролы, полимеры метакрилата и их смеси, более предпочтительны полиэтилен, полипропилен, привитой полиэтилен, привитой полипропилен и их смеси.
Способы синтеза
Пример 1
Чтобы исключить окисление полимера, реакцию проводили в атмосфере аргона. В реакционной колбе, снабженной пропеллерной мешалкой, суспендировали 49 г смолы TentaGel MB Br (тип MB 300001, содержание Br 0,24 ммоля/г) в 400 мл ТГФ, при этом наблюдалось сильное набухание смолы. Затем к смоле добавляли 97 мл (353 ммоля) N-додецилдиметиламина и смесь перемешивали сначала в течение 48 ч при 60°C и затем в течение 17 ч при 70°C. После охлаждения до комнатной температуры полимерные гранулы отделяли фильтрованием через стеклянный фильтр и промывали сначала 1 л ТГФ, а затем 1 л МеОН.
Материал суспендировали в 200 мл водного раствора 0,8н. NaCl и медленно перемешивали шпателем, полимерные гранулы отфильтровывали через стеклянный фильтр. Эту процедуру повторяли 5 раз и затем снова 5 раз промывали 0,8 н. раствором NaCl (в отсутствие MeOH). Наконец, материал промывали четыре раза по 300 мл воды, три раза по 300 мл раствора вода/МЕОН (1:1), четыре раза по 250 мл МеОН, четыре раза по 250 мл ТГФ и четыре раза по 250 мл диэтилового эфира, продукт сушили при пониженном давлении (50 мбар) при 50°C в течение ночи. Выход гранул полимера составлял 44,5 г. Из-за прилипания материала к стеклу наблюдались частичные потери при переносе полимера из одного сосуда в другой.
Содержание азота в полученном материале составляло приблизительно 0,4% и содержание хлора 0,65%, содержание бромид-иона составляло <0,1%.
Пример 2 (Полимер согласно предшествующему уровню техники)
1
В реакционной колбе объемом 1 л, снабженной пропеллерной мешалкой, суспендировали 90 г смолы Меррифилда (Aldrich 56,408-7, содержание хлора 1,76 ммоля/г) в 360 мл ТГФ. Затем добавляли 16,5 мл (60 ммолей) N,N-диметилдодециламина и 3,8 мл (16 ммолей) 33% раствора триметиламина в этаноле, смесь перемешивали сначала в течение 19 ч при 50°C, затем в течение 10 ч при 60°C. Превращение N,N-диметилдодециламина можно приблизительно оценивать методом H-ЯМР. Для анализа отбирали образцы жидкой фазы небольшого объема. Затем в реакционную смесь добавляли еще одну порцию 3,5 мл (12,6 ммоля) N,N-диметилдодециламина, перемешивали в течение еще 16 ч при 60°C. После охлаждения до 50°C добавляли еще одну порцию 81,5 мл (344 ммоля) 33% раствора триметиламина в этаноле и перемешивали смесь в течение 24 ч при указанной температуре. Затем добавляли еще одну порцию 40 мл (170 ммолей) 33% раствора триметиламина в этаноле и перемешивали в течение еще 30 ч при 50°C. После охлаждения до комнатной температуры полимерные гранулы отделяли фильтрованием через стеклянный фильтр и промывали 500 мл ТГФ. Затем их переносили в аппарат Сокслета и экстрагировали ТГФ в течение 8 ч, затем гранулы сушили на стеклянном фильтре при пониженном давлении при 50 мбар в течение 70 ч при 50°C. Выход продукта (в виде полимерных гранул) составил 101,2 г.
1
Содержание азота в полученном материале составляло 1,9% и хлора 4,6%. По данным H-ЯМР было установлено, что степень модификации смолы N,N-диметилдодециламином составляет приблизительно 1/3 и триметиламином приблизительно 2/3. В воде полимерные гранулы сначала всплывают на поверхность, а затем оседают полностью в течение менее 4 ч. Гранулы незначительно набухают в этаноле (возрастание объема приблизительно 20%).
Пример 3 (Полимеры согласно предшествующему уровню техники)
1
В реакционной колбе объемом 1 л, снабженной пропеллерной мешалкой, суспендировали 60 г смолы Меррифилда (степень сшивки 1%, Aldrich 47451-7, содержание хлора 4,73 ммоля/г) в 360 мл ТГФ. При этом наблюдалось сильное набухание смолы. Затем добавляли 29,5 мл (170 ммолей) N,N-диметилдодециламина и 6,6 мл (28 ммолей) 33% раствора триметиламина в этаноле и смесь перемешивали сначала в течение 14 ч при 50°C, затем в течение 2 ч при 60°C. Превращение N,N-диметилдодециламина можно оценить методом H-ЯМР. Для анализа отбирали образцы жидкой фазы небольшого объема. Затем добавляли еще одну порцию 3,5 мл (12,7 ммоля) N,N-диметилдодециламина и смесь перемешивали в течение еще 16 ч при 60°C.
После охлаждения до 50°C добавляли еще одну порцию 90 мл (382 ммоля) 33% раствора триметиламина в этаноле и смесь перемешивали в течение 15 ч при указанной температуре. Затем добавляли еще одну порцию 90 мл (382 ммоля) 33% раствора триметиламина в этаноле и перемешивали еще в течение 30 ч при 50°C. После охлаждения до комнатной температуры полимерные гранулы отделяли фильтрованием через стеклянный фильтр, промывали 500 мл ТГФ и сушили при пониженном давлении. Материал переносили в аппарат Сокслета и экстрагировали в течение 8 ч этанолом. Затем материал промывали ТГФ (5×100 мл) на стеклянном фильтре и сушили при пониженном давлении и затем при 50 мбар в течение 70 ч. Выход продукта (в виде полимерных гранул) составил 93,5 г.
1
Содержание азота в полученном материале составляет 3,9% и хлора 10,2%. По данным H-ЯМР установлено, что степень модификации смолы N,N-диметилдодециламином составляет приблизительно 1/3 и триметиламином приблизительно 2/3. Набухаемость полученной смолы значительно отличается от использованной смолы Меррифилда: продукт почти не набухает в ТГФ, но сильно набухает в спирте и в воде.
Пример 4 (Полимер согласно предшествующему уровню техники)
В реакционной колбе объемом 1 л, снабженной пропеллерной мешалкой, суспендировали 60 г смолы Меррифилда (степень сшивки 1%, Aldrich 47451-7, содержание хлора 3,52 ммоля/г в 420 мл ТГФ. Наблюдалось сильное набухание смолы. Затем добавляли 90 мл (382 ммоля) 33% раствора триметиламина в этаноле и смесь перемешивали при 50°C в течение 30 ч, в смесь добавляли еще одну порцию 90 мл (382 ммоля) спиртового 33% раствора триметиламина в этаноле, а затем смесь перемешивали в течение еще 16 ч при указанной температуре. После охлаждения до комнатной температуры полимерные гранулы отделяли фильтрованием через стеклянный фильтр, промывали 500 мл ТГФ и сушили при пониженном давлении. Материал переносили в аппарат Сокслета и экстрагировали в течение 8 ч этанолом. Затем продукт промывали ТГФ (5×100 мл) на стеклянном фильтре и сушили при пониженном давлении и затем при 50 мбар в течение 70 ч. Выход продукта (в виде полимерных гранул) составил 89 г.
Содержание азота в полученном материале составляло 4% и хлора 9,8%. Набухание полученной смолы значительно отличалось от использованной смолы Меррифилда: продукт практически не набухает в ТГФ, но сильно набухает в спирте и в воде.
Биологические испытания
Подготовка полимерных гранул для дальнейших микробиологических экспериментов
Для достижения обеззараживания и отмывки от остаточных реагентов химического синтеза различные типы полимеров или выбранные смеси различных полимеров отмывали в 70% этаноле стандартным способом до отсутствия цвета и запаха в промывных фракциях. Такую обработку проводили с использованием установки с мембранным фильтром (размер пор 0,2 мкм). Любой остаточный растворитель полностью удаляли при фильтровании материала в вакууме и выдерживании его в ламинарном боксе в стерильном потоке воздуха в течение 2-3 сут, чтобы исключить повторное микробиологическое заражение.
Микробиологические эксперименты
Микробиологические эксперименты проводили для определения антимикробной активности отдельных полимеров или их смесей. С этой целью для испытаний использовали классические микроорганизмы, рекомендованные в фармакопее, например, описанные в главе 5.1.3 европейской фармакопеи, в главе <51> фармакопеи США и 12 главе фармакопеи Японии (см. следующий абзац).
Микроорганизмы, использованные для определения антимикробной активности материалов
Микробиологическую активность определяли с помощью пригодных представителей следующих классов организмов:
Бактерии:
Название
Грамотрицательные
Escherichia coli АТСС 8739
(E.coli)
бактерии:
Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027
(P.aeruginosa)
Грамположительные бактерии:
Staphylococcus aureus АТСС 6538
(S.aureus)
Грибы:
Гифомицеты:
Aspergillus niger АТСС 16404
(A.niger)
Дрожжи:
Candida albicans ATCC 10231
(C.albicans)
5
6
Для проведения анализа использовали концентрации микроорганизмов, как указано в вышеприведенных фармакопейных статьях для анализа, и использовали конечную концентрацию 10-10 КОЕ/мл (колониеобразующих единиц в 1 мл) организмов в экспериментальной системе.
В эксперименте использовали исследованные материалы, такие как питательные вещества и т.п., и условия инкубации, как описано в фармакопее.
Предварительно рассчитанные количества сухих полимерных материалов переносили в стерильные пробирки, затем добавляли стерильный водный раствор сорбита (5,0 мас.%) до насыщения и полного набухания материала.
5
6
Для заражения различными микроорганизмами готовили водный раствор сорбита (5,0 мас.%) до конечной концентрации 10-10 КОЕ/мл. Полученный объем раствора доводили до требуемого объема для микробиологического анализа. Образцы перемешивали механическим способом.
Для определения соответствующего числа жизнеспособных микроорганизмов из анализируемой системы отбирали аликвотные части зараженных образцов для каждого анализируемого микроорганизма.
Анализ проводили после контактирования полимерных материалов в течение следующих периодов времени.
Бактерии: (E.coli, P.aeruginosa, S.aureus):
3 ч, 6 ч, 24 ч, 7 сут, 14 сут и 28 сут
Грибы: (A.niger, C.albicans):
6 ч, 24 ч, 7 сут, 14 сут и 28 сут.
Кроме времени контактирования, рекомендованного европейской фармакопеей, для определения антимикробной активности образцы анализировали через 3 ч для бактерий и через 6 и 24 ч для грибов.
Инкубацию образцов при контактировании проводили в контролируемых условиях (22,5±2,5°C).
Аликвотные части образцов обрабатывали (например, разбавлением) таким образом, чтобы в чашке Петри содержалось поддающееся подсчету число микроорганизмов. В чашки Петри добавляли пригодные питательные среды, рекомендованные в фармакопее для культивирования анализируемых микроорганизмов.
Аликвотные части растворов исследуемой системы, содержащей микроорганизмы, добавляли в чашки Петри с питательной средой. Затем их выдерживали в контролируемых условиях при соответствующей температуре роста от 30°C до 35°C в течение 24 ч для бактерий и при температуре от 20°C до 25°C для грибов C.albicans в течение 48 ч, а грибов A.niger в течение 72 ч.
Если после инкубации жизнеспособные организмы поддавались подсчету, в образцах определяли число КОЕ.
Если наблюдалось слишком малое число микроорганизмов, время инкубации увеличивали.
Результаты
Для исследованных полимеров и смесей определяли антимикробную активность полимеров. Полученные результаты указанного выше анализа свидетельствовали о различной активности против бактерий и грибов, а также различной активности в различных тестируемых системах.
Пример 1 (указанный выше анализ)
Антибактериальная активность компонента соответствует критериям европейской фармакопеи и критериям фармакопеи США и Японии.
Активность против бактерий не соответствует критерию A европейской фармакопеи. С другой стороны, снижение количества грибов соответствует указанным критериям A.
Пример 3 (указанный выше анализ)
Противобактериальная активность полимера, полученного в примере 3, полностью соответствует критериям А европейской фармакопеи. После контактирования только в течение 3 ч ни одна из указанных бактерий не детектируется.
Противогрибковая активность значительно ниже. Наблюдается определенная фунгицидная активность против C.albicans и фунгистатическая активность против A.niger (см. фиг.MB 2).
Антимикробная активность полимера, полученного в примере 3, значительно выше по сравнению с полимером, полученным в примере 1, в то время как последний обладает большей активностью против грибов (см. фиг.MB 1 и фиг.MB 2).
Смесь полимеров, полученных в примере 1 и в примере 3 (1:1, мас./мас.)
Антимикробная активность смеси полимеров, полученных в примере 1 и в примере 3 (1:1, мас./мас.), соответствует критериям A и B европейской фармакопеи, а также критериям фармакопеи США и Японии. Наблюдается достаточно высокая активность против бактерий и грибов (см. фиг.MB 3).
Результаты, фиг.MB 1
Ниже представлены результаты анализа полимера, полученного в примере 1 (см. выше)
Результаты заражения микроорганизмами
Микроорганизмы
Начальная концентрация
КОЕ/мл или г после контактирования
(микроорганизмов/мл или г)
3 ч
6 ч
24 ч
7 сут
14 сут
21 сут
28 сут
Escherichia coli АТСС 8739 (только для США и Японии)
7.30E+05
40000
16000
1100
0
0
-
0
Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027
3.10E+05
2200
540
0
0
0
0
0
Staphylococcus aureus АТСС 6538
3.60E+05
32000
19000
10000
0
0
0
0
Candida albicans АТСС 10231
4.00E+05
35000
32000
32000
2500
-
0
Aspergillus niger АТСС 16404
1.60E+05
-
20000
8000
8000
6900
-
6400
Примечание
0 означает <10 (т.е. ниже предела определения)
Результаты, фиг. МВ 2
Ниже представлены резульаты анализа полимера, полученного в примере 3 (см. выше)
Результаты заражения микроорганизмами
Микроорганизмы:
Начальная концентрация
KOE/мл или г после контактирования
(микроорганизмов/мл или г)
3 ч
6 ч
24 ч
7 сут
14 сут
21 сут
28 сут
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027
2.20E+05
0
0
0
0
0
0
0
Staphylococcus aureus ATCC 6538
7.60E+05
0
0
0
0
0
0
0
Candida albicans ATCC 10231
3.00E+05
-
80000
22000
2600
0
-
3400
Aspergillus niger ATCC 16404
4.70E+05
-
470000
470000
470000
450000
-
450000
Примечание
0 означает <10 (т.е. ниже предела определения)
Результаты, фиг.MB 3
Ниже представлены результаты анализа смеси полимеров, полученных в примере 1 и в примере 3 (1:1, мас./мас.)
Результаты заражения микроорганизмами
Микроорганизмы
Начальная концентрация
KOE/мл или г после контактного времени:
(микроорганизмы/ мл или г)
3 ч
6 ч
24 ч
7 сут
14 сут
21 сут
28 сут
Escherichia coli ATCC 8739 (только для США и Японии)
4,20E+05
20000
18000
3700
0
0
-
0
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027
5.50E+05
0
0
0
0
0
-
0
Staphylococcus aureus ATCC 6538
4.50E+05
600
200
0
0
0
-
0
Candida albicans ATCC 10231
2.80E+05
-
17000
320
0
0
-
0
Aspergillus niger ATCC 16404
3,60E+05
-
15000
15000
10000
7700
-
3100
Примечание
0 означает <10 (т.е. ниже предела определения)
Соответствие требованиям
Критерий A европейской фармакопеи:
+
Критерий B европейской фармакопеи:
+
Фармакопея США:
+
Фармакопея Японии:
+
Выводы
Все тестируемые полимеры проявляют определенную антибактериальную активность.
Исследуемые полимеры проявляют различную активность в отношении бактерий и грибов.
Полимер, полученный в примере 1, более эффективен против грибов.
Полимер, полученный в примере 3, более активен против бактерий.
Антибактериальная активность смеси обоих полимеров, полученных в примере 1 и в примере, 3 соответствует критериям для парентеральных или офтальмологических препаратов, которые упаковывают в контейнеры для многократного введения, т.е. соответствует критериям А и В европейской фармакопеи и критериям фармакопеи США и Японии.