Способ лечения больных локальным раком простаты, относящихся к группе высокого риска прогрессирования заболевания
METHOD FOR TREATMENT OF PATIENTS WITH LOCAL PROSTATE CANCER, BELONGING TO GROUP OF HIGH RISK OF DISEASE PROGRESSION

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано при лечении больных локальным раком простаты, относящихся к группе высокого риска прогрессирования заболевания по классификации D'Amico (клиническая стадия - Т3а, и/или уровень PSA>20 нг/мл, и/или индекс Глисона - 8-10 баллов).
Относительная частота выявления пациентов, страдающих локальным раком простаты и относящихся к группе высокого риска прогрессирования заболевания, в разных популяциях варьирует в широких пределах. По данным Grossfeld G.D. и соавт. она составляет от 20 до 35%, по данным Yossepowitch О. и соавт. - 15-40% всех вновь выявленных случаев рака простаты (см. Grossfeld G.D., Latini D.M., Lubeck D.P. et al. Predicting recurrence after radical prostatectomy for patients with high risk prostate cancer. J. Urol. 2003, 169: 157-63; см. Yossepowitch O., Eggener S.E., Serio A.M. et al. Secondary therapy, metastatic progression, and cancer-specific mortality in men with clinically high-risk prostate cancer treated with radical prostatectomy. Eur. Urol. 2008, 53: 950-9).
Выделение группы высокого риска прогрессирования заболевания показано для идентификации больных, страдающих «летальным» раком простаты, при котором необходимо применение наиболее активной лечебной тактики.
Известно, что для пациентов группы высокого риска прогрессирования заболевания именно сочетание брахитерапии и дистанционной лучевой терапии позволяет достичь наилучших результатов лечения по сравнению с радикальной простатэктомией и дистанционной лучевой терапией (см. «Рекомендации по лечению рака предстательной железы с помощью низкодозной перманентной внутритканевой лучевой терапии (брахитерапии)», Экспериментальная и клиническая урология, №2, 2015 г., С. 37-46).
Сочетанная лучевая терапия проводится расщепленным курсом, при этом брахитерапия расценивается как 1 фракция. Возобновление курса лучевой терапии производится после стихания лучевых реакций, при этом производится индивидуальная коррекция дозы в зависимости от длительности перерыва между циклами лечения. Таким образом, выраженные лучевые реакции могут значительно увеличивать длительность перерыва между циклами лечения (иногда - до 3-4 месяцев), что, в свою очередь, снижает эффективность проводимого лечения.
Стремление к избирательному повышению повреждения опухоли, а также к уменьшению проявления частоты и выраженности осложнений от проводимого лечения стимулирует поиск путей усиления противоопухолевого воздействия за счет применения новых способов радиомодификации.
Известен способ лучевого лечения местно-распространенных злокачественных опухолей простаты с применением интра- и парапростатического введения химиопрепарата цисплатина на аутоплазме (см. заявка на изобретение №2004101687/14(001606) от 25.02.2005, дата публикации заявки 10.07.2005, Бюл. №19). Методика интратуморальной аутоплазмохимиотерапии включает в себя забор аутокрови и сепарацию плазмы, приготовление биохимиопрепарата (аутоплазма + 25 мг цисплатина) с последующим его введением, которое производится путем промежностной пункции под контролем пальца, введенного в прямую кишку. После выполнения местной анестезии по средней линии промежности производится пункция иглой от внутривенного катетера. Точка пункции определяется индивидуально и находится на середине расстояния между сфинктером прямой кишки и бульбозным отделом уретры. Игла проводится вначале в одну из долей простаты (игла соответственно направляется в сторону от средней линии), в нее вводится содержимое первого шприца с препаратом, растворенным в аутоплазме. Затем производится перемещение иглы латеральнее, и в парапростатическую клетчатку вводится содержимое второго шприца. Аналогичное введение осуществляется в противоположную долю простаты и парапростатическое пространство с контралатеральной стороны. Данная процедура выполняется в начале курса дистанционной лучевой терапии и при достижении суммарной очаговой дозы = 20 Грей.
Внутри- и парапростатическая химиотерапия на аутоплазме в сочетании с дистанционной лучевой терапией повышала непосредственные и ближайшие результаты комплексного лечения местно-распространенного рака простаты, позволяла снизить частоту и выраженность развития осложнений лучевой терапии (цистита и проктита). Однако применение данного метода при проведении сочетанной лучевой терапии будет иметь существенные недостатки. Цисплатин обладает выраженным нефротоксическим действием, первые проявления которого обычно возникают на второй неделе после введения и проявляются повышением уровней креатинина, мочевой кислоты, остаточного азота и/или снижением клиренса креатинина. При выполнении брахитерапии проявления нефротокичности цисплатина будут совпадать по времени с явлениями послеоперационного отека простаты, сопровождающимися дизурическими проявлениями, что может еще более усугубить нарушение функции почек.
Кроме того, описанная методика введения химиопрепарата не позволяет достичь его максимальной концентрации в участках железы, наиболее подозрительных в отношении наличия опухолевой ткани.
Известна методика комплексной терапии местно-распространенного рака простаты, главным компонентом которой является дистанционная лучевая терапия с применением радиомодификатора 5-фторурацила, проводимая на фоне андрогенной блокады (см. Грибова Р.Г. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук «Роль лучевой терапии в комплексном лечении рака предстательной железы», Москва, 2004 г.).
С учетом низкой изначальной радиочувствительности рака простаты в качестве радиомодификатора было использовано внутривенное введение аналога пиримидиновых оснований ДНК - 5-фторурацила, в дозах существенно ниже лечебных в течение всего курса дистанционной лучевой терапии. Однако внутривенное введение 5-фторурацила приводило к более быстрому развитию лучевых реакций (как местных, так и общих).
Также внутривенное введение химиопрепарата сопровождалось характерными проявлениями миелотоксичности и развитием побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является улучшение результатов сочетанного лучевого лечения больных локальным раком простаты, относящихся к группе высокого риска прогрессирования заболевания по классификации D'Amico, и предотвращение развития осложнений при проведении данного вида лечения.
Технический результат достигается тем, что за сутки до проведения брахитерапии выполняется однократное интрапростатическое введение 500 мг 5-фторурацила, разведенного 20 мл натрия хлорида 0,9%, в визуализируемые при трансректальном ультразвуковом исследовании гипоэхогенные участки ткани простаты; затем в день начала проведения второго этапа лечения и в середине его проведения выполняется введение 500 мг 5-фторурацила, разведенного 20 мл натрия хлорида 0,9%, в визуализируемые при трансректальном ультразвуковом исследовании гипоэхогенные участки ткани простаты и в парапростатическое пространство справа и слева.
Для достижения поставленной цели предложен способ усовершенствования проведения сочетанной лучевой терапии (брахитерапии и, последующей за ней, дистанционной лучевой терапии) за счет применения радиомодификации, включающий введение 500 мг 5-фторурацила накануне проведения брахитерапии в визуализируемые при трансректальной ультразвуковом исследовании (ТРУЗИ) гипоэхогенные участки простаты (наиболее подозрительные в отношении наличия опухолевой ткани) закрытым промежностным доступом, для чего выполняется установка уретрального катетера Фолея №18, заполненного вспененным гелем (с целью лучшей визуализации уретры), затем проводится трансректальное ультразвуковое сканирование простаты, в ходе которого получают ряд поперечных срезов простаты с наложенной на них координатной сеткой, затем через соответствующие отверстия промежностного шаблона для проведения брахитерапии, под контролем ТРУЗИ, через интростаты для имплантации источников радиоактивного йода, к которым присоединяется шприц с химиоперепаратом, выполняется введение 500 мг 5-фторурацила, разведенного 20 мл натрия хлорида 0,9%, в визуализируемые гипоэхогенные участки простаты (наиболее подозрительные в отношении наличия опухолевой ткани). В день начала проведения второго этапа лечения (дистанционная лучевая терапия) и в середине его проведения также выполняются введения химиопрепарата с целью радиомодификации, для чего выполняется установка уретрального катетера Фолея №18, заполненного вспененным гелем (с целью лучшей визуализации уретры), затем проводится трансректальное ультразвуковое сканирование простаты, в ходе которого получают ряд поперечных срезов простаты с наложенной на них координатной сеткой, затем через соответствующие отверстия промежностного шаблона для проведения брахитерапии, под контролем ТРУЗИ, через интростаты для имплантации источников радиоактивного йода, к которым присоединяется шприц с химиопрепаратом, выполняется введение 500 мг 5-фторурацила, разведенного 20 мл натрия хлорида 0,9%, в визуализируемые гипоэхогенные участки простаты (наиболее подозрительные в отношении наличия опухолевой ткани), а также в парапростатические пространства справа и слева.
Способ осуществляется следующим образом.
За сутки до проведения брахитерапии выполняют установку уретрального катетера Фолея №18, заполненного вспененным гелем (с целью лучшей визуализации уретры), затем проводят трансректальное ультразвуковое сканирование (ТРУЗИ) простаты, в ходе которого получают ряд поперечных срезов простаты с наложенной на них координатной сеткой.
При проведении ТРУЗИ визуализируют гипоэхогенные участки в ткани простаты. Через соответствующие отверстия промежностного шаблона для проведения брахитерапии, под контролем ТРУЗИ, через интростаты для имплантации источников радиоактивного йода, к которым присоединяется шприц с химиопрепаратом, закрытым промежностным доступом выполняют введение 500 мг 5-фторурацила, разведенного 20 мл натрия хлорида 0,9%, в визуализируемые гипоэхогенные участки в ткани простаты (наиболее подозрительные в отношении наличия опухолевой ткани).
В день начала проведения второго этапа сочетанного лучевого лечения и в середине его проведения выполняют установку уретрального катетера Фолея №18, заполненного вспененным гелем (с целью лучшей визуализации уретры), затем проводят трансректальное ультразвуковое сканирование (ТРУЗИ) простаты, в ходе которого получают ряд поперечных срезов простаты с наложенной на них координатной сеткой.
При проведении ТРУЗИ визуализируют гипоэхогенные участки в ткани простаты. Через соответствующие отверстия промежностного шаблона для проведения брахитерапии, под контролем ТРУЗИ, через интростаты для имплантации источников радиоактивного йода, к которым присоединяется шприц с химиопрепаратом, закрытым промежностным доступом выполняют введение 500 мг 5-фторурацила, разведенного 20 мл натрия хлорида 0,9%, в визуализируемые гипоэхогенные участки в ткани простаты (наиболее подозрительные в отношении наличия опухолевой ткани), а также в парапростатические пространства справа и слева.
Приводим клинический пример применения данного способа.
Больной Г., 72 лет.
02.02.2015 г. поступил в онкоурологическое отделение РНИОИ с жалобами на вялость струи мочи, ноктурию (3 раза за ночь).
Из анамнеза: вышеуказанные жалобы отмечает в течение последнего года. Обратился к урологу по месту жительства. При обследовании заподозрено наличие опухоли простаты.
PSA (29.09.14.): 11,46 нг/мл.
03.10.2014 г. была выполнена полифокальная трансректальная пункционная биопсия простаты: гистологический анализ №№11741-52/14 - аденокарцинома G3, аденокриброзный вариант, индекс Глисона - 9 баллов (4+5), на фоне аденоматозно-мышечной гиперплазии.
На основании проведенного обследования (МРТ малого таза; СРКТ органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства; остеосцинтиграфия; ТРУЗИ простаты; урофлоуметрия; пальцевое ректальное исследование; лабораторные анализы) был установлен основной диагноз: Рак простаты T2N0M0, кл. гр. II.
125
Так как больной относится к группе высокого риска прогрессирования заболевания по классификации D'Amico (индекс Глисона - 9 баллов), принято решение о проведении сочетанного лучевого лечения: брахитерапии радиоактивным I (первый этап лечения) и курса дистанционной лучевой терапии (второй этап лечения).
03.02.2015 г. выполнена установка уретрального катетера Фолея №18, заполненного вспененным гелем (с целью лучшей визуализации уретры), затем проведено трансректальное ультразвуковое сканирование (ТРУЗИ) простаты, в ходе которого получен ряд поперечных срезов простаты с наложенной на них координатной сеткой.
При проведении ТРУЗИ в обеих долях простаты были визуализированы гипоэхогенные участки (наиболее подозрительные в отношении наличия опухолевой ткани). Через соответствующие отверстия промежностного шаблона для проведения брахитерапии, под контролем ТРУЗИ, через интростаты для имплантации источников радиоактивного йода, к которым присоединялся шприц с химиопрепаратом, закрытым промежностным доступом было выполнено введение 500 мг 5-фторурацила, разведенного 20 мл натрия хлорида 0,9%, в визуализируемые гипоэхогенные участки в ткани простаты.
125
125
04.02.2015 г. выполнена операция: брахитерапия рака простаты радиоактивным I. Всего в простату имплантировано 38 микроисточников I активностью 0,5177 мКи. Послеоперационный период протекал без особенностей. Проявлений осложнений данного вида лечения (лучевой простатит, лучевой цистит, лучевой уретрит, лучевой ректит) не было.
Отсутствие лучевых реакций позволило уже 23.03.2015 г., после выполнения необходимой постимпантационной дозиметрии, приступить к проведению второго этапа сочетанного лучевого лечения - курса дистанционной лучевой терапии (ДЛТ). Было запланировано выполнение 15 сеансов ДЛТ (2,4 Гр × 5 фракций в неделю).
23.03.2015 г. перед началом проведения первого сеанса ДЛТ больному была выполнена установка уретрального катетера Фолея №18, заполненного вспененным гелем (с целью лучшей визуализации уретры), затем проведено трансректальное ультразвуковое сканирование (ТРУЗИ) простаты, в ходе которого получен ряд поперечных срезов простаты с наложенной на них координатной сеткой. При проведении ТРУЗИ в обеих долях простаты были визуализированы гипоэхогенные участки (наиболее подозрительные в отношении наличия опухолевой ткани).
Через соответствующие отверстия промежностного шаблона для проведения брахитерапии, под контролем ТРУЗИ, через интростаты для имплантации источников радиоактивного йода, к которым присоединялся шприц с химиопрепаратом, закрытым промежностным доступом было выполнено введение 500 мг 5-фторурацила, разведенного 20 мл натрия хлорида 0,9%, в визуализируемые гипоэхогенные участки в ткани простаты, а также в парапростатические пространства справа и слева.
02.04.2015 г. перед началом проведения девятого сеанса ДЛТ (середина курса ДЛТ) больному вновь была выполнена установка уретрального катетера Фолея №18, заполненного вспененным гелем (с целью лучшей визуализации уретры), затем проведено трансректальное ультразвуковое сканирование (ТРУЗИ) простаты, в ходе которого получен ряд поперечных срезов простаты с наложенной на них координатной сеткой. При проведении ТРУЗИ в обеих долях простаты были визуализированы гипоэхогенные участки (наиболее подозрительные в отношении наличия опухолевой ткани).
Через соответствующие отверстия промежностного шаблона для проведения брахитерапии, под контролем ТРУЗИ, через интростаты для имплантации источников радиоактивного йода, к которым присоединялся шприц с химиопрепаратом, закрытым промежностным доступом было выполнено введение 500 мг 5-фторурацила, разведенного 20 мл натрия хлорида 0,9%, в визуализируемые гипоэхогенные участки в ткани простаты, а также в парапростатические пространства справа и слева.
После завершения проведения курса ДЛТ также не отмечалось проявления каких-либо лучевых реакций (лучевой простатит, лучевой цистит, лучевой уретрит, лучевой ректит). Проведения противовоспалительной, противоотечной и симптоматической терапии не требовалось.
При проведении контрольных обследований - данных за рецидив рака простаты нет.
Разработанный нами способ был применен у 15 больных.
Предлагаемое изобретение позволяет получить следующий результат.
1. Обеспечить улучшение результатов сочетанного лучевого лечения больных локальным раком простаты, относящихся к группе высокого риска прогрессирования заболевания по классификации D'Amico, что позволяет снизить вероятность развития рецидива рака простаты и, как следствие, избежать расходов на проведение специального противоопухолевого лечения (гормональная терапия, химиотерапия, терапия бисфосфонатами, симптоматическое лечение).
2. Предотвратить развитие осложнений данного вида лечения (лучевой простатит, лучевой цистит, лучевой уретрит, лучевой ректит), что приводит к значительному сокращению сроков реабилитации данной категории больных и позволяет избежать расходов на проведение симптоматического лечения (противовоспалительная терапия, противоотечная терапия, симптоматическое лечение).