Возможности коррекции гиперурикемии при метаболическом синдроме

С.В. НЕДОГОДА А.С. САЛАСЮК, И.Н. БАРЫКИНА, А.А. ЛЕДЯЕВА, В.В. ЦОМА, Е.В. ЧУМАЧЕК, В.Ю. ХРИПАЕВА

Волгоградский государственный медицинский университет

ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ ГИПЕРУРИКЕМИИ

ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

Метаболический синдром (МС) имеет многогранный патогенез, в большинстве механизмов которого

так или иначе участвует мочевая кислота. Активную роль избыток уратов играет в процессе воспаления, эндотелиальной дисфункции, атерогенезе, инсулинорезистентности. Нацеленность на выявление гиперурикемии является инструментом успешного контроля сердечно-сосудистого риска. Выбор антигипертензивных и гиполипидемических препаратов при МС должен определяться их способностью контролировать уровень мочевой кислоты сыворотки крови.

Ключевые слова: метаболический синдром, артериальная гипертензия, гиперурикемия, лозартан

Метаболический синдром (МС) давно перешел из сферы интересов эндокринологов и кардиологов в мультидисциплинарную проблему, актуальность изучения которой обоснована высокой распространенностью среди населения, неуклонным ростом заболеваемости. Изучение отдельных компонентов в патогенезе метаболического синдрома и разработка методов их коррекции является важным аспектом, определяющим прогноз и возможность профилактики осложнений синдрома.

В настоящее время пристальное внимание уделяется роли асимптоматического повышения уровня мочевой кислоты (МК) в развитии и прогрессировании МС. Сочетание гиперурикемии (ГУ) с артериальной гипертензией (АГ) и метаболическим синдромом встречается с частотой от 37,8% до 60% [20, 1, 3]. Распространенность ГУ в России среди пациентов с АГ оценивается в 25-35%, в случае антигипертензивной терапии диуретиками возрастает до 50%, при резистентной и злокачественной АГ до 75% [33].

Ни в одной из действующих версий рекомендаций по диагностике и лечению МС (ВНОК, второй пересмотр 2009 г.; ВОЗ, 1998; NCEP-ATP III, 2004; AACE, 2003; IDF, 2006) ГУ не признана его критерием. Данная позиция основана на результатах некоторых исследований, в т. ч. и Фрамингемского, в котором не было выявлено прямой связи между уровнем МК в крови и сердечно-сосудистыми осложнениями после коррекции других модифицируемых факторов риска, таких как ожирение и АГ [22]. Однако к настоящему моменту проведен целый ряд исследований, по результатам которых можно с уверенностью констатировать, что концентрация МК в крови достоверно коррелирует с риском развития МС, а также со степенью выраженности ожирения, гиперинсулинемии, три-глицеридемии и гликемии - параметрами, отражающими состояние инсулинорезистентности [26]. Относительный риск развития МС в присутствии ГУ составляет от 1,634 до 2,67 у мужчин, от 1,626 до 2,14 у женщин [16, 17, 40]. Риск МС

возрастает при повышении МК на 1 мг/дл в 1,71 раза у женщин и в 1,26 у мужчин [31]. В 2013 г. опубликованы результаты исследования, проведенного с участием 7 399 пациентов с исходно нормальными значениями МК крови и отсутствием МС. В ходе наблюдения было установлено, что при содержании МК на уровне верхней границы референсных значений риск развития МС составляет 1,29 у мужчин и 1,62 у женщин [75].

В исследовании 2011 г. установлено статистически достоверное возрастание риска инсулинорезистентности (индекс НОМА) при нарастании уровня МК сыворотки крови от нижнего к верхнему квартилю: отношение рисков у мужчин составляет 2,51 (95% ДИ 1,22-5,16), у женщин 1,88 (95% ДИ 1,06-3,31) [7]. Ранее достоверно ассоциированное повышение индекса НОМА вместе с ростом МК обнаружено в исследовании Yoo ТЖ. и соавт. [72].

Основной фермент синтеза МК - ксантиноксидоредукта-за - является одним из ключевых факторов дифференциации адипоцитов. В ряде исследований доказана независимая, статистически достоверная связь между ГУ и дисбалансом адипокинов. Уровень МК тесно коррелирует с повышением лептина у больных МС (г = 0,41) [13]. Гиперурикемии сопутствует нарушение баланса адипокинов - адипонектина и ретинол-связывающего протеина-4. Ретинол-связывающий протеин-4 синтезируется в жировой ткани и печени [37]. Гиперэкспрессия данного адипокина запускается адипоцита-ми, нарушает утилизацию глюкозы скелетными мышцами, повышает глюконеогенез в печени [70] и знаменует начало ранних стадий инсулинорезистентности, со значительным повышением риска развития СД 2-го типа [71]. У пациентов с АГ и МС сывороточный уровень адипонектина негативно коррелирует с уровнем мочевой кислоты (г = -0,413, р = 0,036), а ретинол-связывающий протеин-4 ассоциирован с урикемией положительной корреляционной связью (г = 0,527, р = 0,006). При этом получены достоверные отличия в уровне данных адипокинов у пациентов с АГ и МС и без МС (адипонектин: 8,57 ± 6,58 нг/мл против 4,53 ± 4,31 нг/мл, р = 0,030; ИВР4 - 61,2 ± 36,0 нг/мл против 27,5 ± 22,5 нг/мл, р =

0,003 соответственно) [54]. Выраженная гипоадипонектине-мия на фоне ГУ значительно ухудшает эластические свойства артериальной стенки [65].

Еще одним подтверждением взаимосвязи ГУ и инсулино-резистентности стало исследование, выполненное Ма18иига Е и соавт., в котором была изучена зависимость между типом ожирения и уровнем МК Установлено, что пациенты с преимущественным ростом количества висцеральной жировой ткани имеют гораздо больший уровень МК по сравнению с пациентами с преимущественно подкожным отложением жировой ткани [43]. Аналогичные данные были опубликованы 2 годами ранее Вопога Е. и соавт. [14], а также Шкйа М. и соавт. [28].

ГУ независимо и прочно связана с такими компонентами МС, как ожирение, дислипидемия, гипергликемия [47, 60, 16, 18, 3, 52]. В исследовании Li С. й а1. с участием 2 374 пациентов с МС была выявлена взаимосвязь между увеличением уровня МК крови у пациентов с МС и одновременным ростом показателя ОТ [16], по данным Puig и соавт., корреляционная связь между ОТ и содержанием МК составляет не менее 0,455 [55]. Присутствие ГУ при МС усугубляет состояние инсу-линорезистентности, как следствие, способствует прогрессии нарушений углеводного обмена. Пациенты с МС и ГУ отличаются гораздо большим уровнем гликемии, гликированного гемоглобина, инсулина плазмы, причем между уровнем МК и глюкозы крови существует достоверная корреляционная связь [16, 72, 41]. В свою очередь, гиперинсулинемия вследствие инсулинорезистентности стимулирует реабсорбцию в проксимальных почечных канальцах уратов совместно с ионами натрия, что и вызывает дальнейшее нарастание ГУ.

ГУ при МС возникает параллельно с развитием нарушения липидного обмена и нарастает по мере прогрессирования МС. У больных с МС уровень МК тесно связан с уровнем три-глицеридов [68, 25]: г = 0,25, Р < 0,001 [64]; г = 0,379 [16]; г = 0,528 для женщин и г = 0,734 для мужчин [18]. Помимо гипер-триглицеридемии повышение МК ассоциировано со снижением уровня холестерина ЛПВП [67, 72, 59, 50, 53].

Известно, что инсулинорезистентность сопровождается усилением оксидативного стресса, прогрессивным течением процесса воспаления [24], при этом избыток МК является одним из главных участников процесса воспаления и проок-сидативной активности, что подтверждается выявленными корреляционными связями между уровнями МК и маркеров воспаления (лейкоцитоз, нейтрофилез, провоспалительные интерлейкины -1; 6 и 18, фактор некроза опухоли, вч-СРБ) [56]. В клинических условиях провоспалительная активность ГУ оценена в крупном исследовании (6 085 пациентов в возрасте 35-75 лет), проведенном Т. Lyngdoh и соавт. [42]. МК оказалась сильным предиктором повышения уровня СРБ, ^-1р, 1Ь-6, ТОЕ-а, независимо от ряда факторов (возраст, ИМТ, пол). Повышение маркеров воспаления (СРБ), ассоциированное с избытком МК, было установлено у пациентов и с АГ [65].

Избыток МК вызывает гиперактивацию ксантиноксидаз-ной системы, что приводит к избыточной генерации свободных радикалов - активных форм кислорода (в первую очередь супероксид-аниона). Параллельно отмечается снижение

емкости антиоксидантных систем (3 типа супероксиддисму-тазы), что в конечном итоге приводит к избыточному образованию вторичных мессенджеров (Н2О2), которые обладают провоспалительным, профиброгенным эффектом на гладко-мышечные клетки сосудистой стенки [27]. Эскалация в присутствии ГУ воспаления и оксидативного стресса обуславливают снижение количества мышечной ткани у пациентов с МС [12]. Данные исследования NHANES III позволили рассчитать риск снижения индекса массы мышечной ткани на 1 стандартное отклонение при приросте уровня МК на 1 мг/дл, составивший 1,12. У пациентов с МС, имеющих уровень МК более 8 мг/дл, риск манифестированной потери массы мышечной ткани в 2 раза выше, чем у пациентов с уровнем МК крови менее 6 мг/дл.

Повышение уровня МК статистически достоверно ассоциировано со скоростью

пульсовой волны (СПВ), причем при многофакторном линейном регрессионном анализе доказана сила и независимость данной связи от других факторов риска

Усиление активности воспаления и оксидативный стресс ведут к формированию эндотелиальной дисфункции. Значимые нарушения эндотелиальной функции, свойственные пациентам с ГУ, были выявлены в ряде исследований [5, 41, 36, 44, 75, 29]. К основным механизмам ее развития следует также отнести повышение уровня естественного ингибитора NO-синтетазы - диметиларгинина, усиление продукции вазоконстрикторов - ангиотензина II, эндотелина-1, тром-боксана А2, норэпинефрина, усиленную инактивацию N0 активными формами кислорода (супероксид-анион, перок-синитрит, гидроксил-анион) [15, 23]. Достоверное увеличение маркеров дисфункции эндотелия (альбуминурия, плазменная концентрация эндотелина-1), патогенетически связанное с персистирующим повышением МК в сыворотке крови, у пациентов с АГ и ГУ было установлено в исследовании М.В. Лебедевой и соавт. [6].

Очевидно, что активация воспаления, дисфункция эндотелия, гипергенерация свободных радикалов, пролиферация ГМК сосудистой стенки неминуемо приводят к ухудшению эластических свойств артериальной стенки аорты и ее магистральных ветвей, что, в свою очередь, ведет к формированию или прогрессированию артериальной гипертензии, лежит в основе резистентности к проводимой гипотензивной терапии, а также увеличивает риск поражения органов-мишеней. Повышение уровня МК статистически достоверно ассоциировано со скоростью пульсовой волны (СПВ), причем при многофакторном линейном регрессионном анализе доказана сила и независимость данной связи от других факторов риска [69, 63]. По данным одного из исследований, относительный риск повышения СПВ при ГУ и АГ составляет 1,28 раза (95% ДИ 1,02-1,61, р = 0,032) [39, 40].

Взаимосвязь основных механизмов патогенеза МС, АГ с ГУ представлена на рисунке 1.

Роль повышения МК как фактора риска развития АГ и кардиоваскулярных событий при АГ подтверждается данными многочисленных проспективных исследований. Согласно результатам исследования Worksite Treatment Program (8 690 пациентов), при повышении уровня МК на 1 мг/дл у пациентов, достигших контроля артериального давления, наблюдалось на 32% больше кардиоваскулярных событий [9].

По данным многофакторного анализа, кардиоваскуляр-ный риск у пациентов с АГ, ассоциированный с повышением уровня МК на 1 мг/дл, сопоставим с повышением на 46 мг/дл уровня общего холестерина или на 10 мм рт. ст. САД [32]. В New York Study (7 978 пациентов) наличие ГУ повышало риск кардиоваскулярных осложнений в 1,53 раза среди пациентов с АГ, тогда как курение увеличивало данный риск в 1,22 раза, а ожирение в 1,09 раза [8]. Предикторную роль ГУ в развитии АГ подтверждают результаты исследования, выполненного Kansui Y. и соавт. (3 960 участников) [35]. По данным исследования, частота ГУ среди пациентов АГ, не получающих анти-гипертензивной терапии, находится в пределах от 25% до 50%.

Дальнейшие исследования в этой области проводились Franse и соавт., которые наблюдали за уровнем МК среди участников исследования SHEP, получающих антигипертен-зивную терапию диуретиками (25 мг хлорталидона), в сравнении с приемом плацебо. Пациенты с увеличением уровня МК через год наблюдения более 1 мг/дл (50%) имели такой же показатель сердечно-сосудистой заболеваемости, как и в группе плацебо, тогда как пациенты с повышением уровня

МК менее 1мг/дл имели значимо меньший риск (относительный риск 0,56, 95% ДИ 0,37-0,85) [4]. Результаты исследования LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) достоверно свидетельствуют о взаимосвязи исходного уровня МК с большей частотой сердечно-сосудистых событий у пациентов с АГ высокого риска (ОР 1,024, 95°% ДИ 1,017-1,032, на 10 мкмоль/л).

Глобальной целью антигипертензивной терапии является снижение сердечно-сосудистого риска и улучшение прогноза для пациента. Для ее достижения в условиях АГ, сочетающейся с МС, на фоне ГУ антигипертензивная терапия должна обеспечивать:

1) достижение целевого уровня АД;

2) снижение уровня МК сыворотки крови;

3) преодоление эндотелиальной дисфункции;

4) улучшение эластических свойств артериальной стенки;

5) высокий уровень нефро- и кардиопротекции.

Применение препаратов, обладающих урикозурическим

действием (уралит, бензбромарон, пробенецид), при АГ и МС ограничено, поскольку частым в подобной ситуации является поражение почек со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [2, 49, 60, 73]. Ингибиторы же ксантинок-сидазы недостаточно обеспечивают органопротективный эффект [38, 34], что делает нецелесообразным их применение в случае асимптоматической гиперурикемии при МС. Таким образом, рациональным представляется назначение антигипертензивных препаратов, которые обладают дополнительной способностью позитивно воздействовать на уро-

Рисунок 1. Роль повышения уровня мочевой кислоты в крови в патогенезе метаболического синдрома

АБДОМИНАЛЬНОЕ ОЖИРЕНИЕ

I I I

^^visfati^^^^^^resistin^^^fadiponecti^

I j I I <S>

ИНСУЛИНО-РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

V

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ

^eNOS

Фыо

^hs-CRP ^ADMA

ФМОЧЕВАЯ КИСЛОТА

Yamasaki T. Nippon Rinsho., 2008, Apr, 66(4): 766-70. Pulg JG. Curr Opin Rheumatol., 2008, Mar, 20(2): 187-91. Wang M. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2007, Dec, 11, 87(46): 3260-3.

Corry DB. J Hipertens, 2008, Feb, 26(2): 269-75. Numata T. Diabetes Res Clin Pract, 2008, Apr, 80(1): e1-5.

вень МК крови, что обеспечивает улучшение эндотелиальной функции, уменьшение ригидности артериальной стенки. Лидерство среди антигипертензивных препаратов по гипо-урикемическому действию по праву принадлежит лозартану.

Впервые снижение уровня мочевой кислоты на фоне приема лозартана выявили M. Nakashima и соавт. в 1992 г. [48]. Уровень МК снижался через 4 ч после приема лозартана на 0,32 ± 0,08-1,33 ± 0,12 мг/дл. Позже Sweet и соавт. было установлено, что подобной активностью обладает лозартан, а не его активный метаболит Е-3174 [61]. Лозартан обладает большим сродством к уратно-лактатному и уратно-хлоридному переносчикам, расположенным в пиноцитозных вакуолях эпителиоцитов щеточной каемки проксимальных почечных канальцев. Сродство лозартана к данным транспортерам (URAT-1) многократно выше, чем классического урикозури-ческого пробенецида (доза последнего для полной блокады уратного переносчика выше на 50%, чем для лозартана). Лозартан значимо повышает экскрецию МК независимо от потребления натрия. Пиковая экскреция МК с мочой отмечается через 2 ч после приема препарата. Длительность урико-зурического эффекта лозартана при однократном приеме не более 6 ч. При этом лозартан, повышая почечный кровоток и рН мочи, не приводит к превышению порога диссоциации уратов [5]. В клинических условиях урикозурическое действие лозартана описано K. Tsunoda и соавт. [66] (снижение МК в сыворотке крови с 5,5 ± 0,4 до 4,8 ± 0,3 мг/дл, увеличение экскреции МК с мочой с 499 до 541 мг/сут). Урикозурическое действие лозартана у пациентов с эссенци-альной АГ описано Н.А Мухиным и соавт. Увеличение экскреции МК в среднем составило 22,7% (р < 0,05). Негативного влияния на почечную функцию не зафиксировано (концентрация креатинина в сыворотке крови, СКФ стабильны).

Урикозурическое действие лозартана не является класс-специфическим свойством АРА II, реализуясь из всех представителей данного класса препаратов только у лозартана [57]. Знаковым в понимании способности лозартана влиять на сердечно-сосудистый прогноз и уровень МК у пациентов с АГ высокого риска стало исследование LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study). За 4,8 года наблюдения в группе атенолола достоверно большим стал уровень МК по сравнению с группой лозартана (44,4 мкмоль/л против 17,0 мкмоль/л). Среднее увеличение уровня МК в группе терапии лозартаном составило 6 мкмоль/л в год, в группе атенолола 10 мкмоль/л/год. По результатам исследования прием лозартана пациентами исследуемой группы достоверно снизил частоту наступления событий, формирующих первичную конечную точку (сердечно-сосудистая смерть, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, фатальный и нефатальный инсульт), на 13%. Почти на треть (29%) терапевтический эффект лозартана обусловлен его способностью снижать уровень МК, по данным анализа Кокса [30].

На кафедре терапии и эндокринологии ФУВ «ВолгГМУ» было проведено открытое проспективное исследование по оценке эффективности замены исходной антигипертензив-ной терапии лозартаном (Блоктран, Фармстандарт-Лексредства, ОАО) в дозе 100 мг/сут. Пациенты включались в

исследование при соблюдении правил GCP - Good Clinical Practice («Качественная клиническая практика»), при условии подписания информированного согласия.

Согласно результатам исследования Worksite Treatment Program (8 690 пациентов), при повышении уровня МК на 1 мг/дл у пациентов, достигших контроля артериального давления, наблюдалось на 32% больше кардиоваскулярных событий

Всего было вовлечено 40 пациентов, соответствующих критериям включения: возраст от 18 до 65 лет; асимптомати-ческая ГУ (повышение уровня МК (>420 мкмоль/л у мужчин и >360 мкмоль/л у женщин); наличие МС согласно Рекомендациям ВНОК 2009 г., АГ 1-2-й степени, на фоне исходной антигипертензивной терапии. Средний возраст пациентов составил 56,9 ± 7,99 лет, длительность АГ 9,45 ± 5,3 года. Продолжительность исследования - 24 нед. Антигипертензивная терапия была представлена следующими препаратами: эналаприл - 13 пациентов, рамиприл -7 пациентов, метопролол - 8, моксонидин - 3, амлодипин -9. Исходно «офисное» АД составляло в среднем 152,1 ± 7,14/90,35 ± 8,1 мм рт. ст. После замены антигипер-тензивного препарата на лозартан (Блоктран) 100 мг/сут через 24 нед. снижение САД через 24 нед. составило 16,1%, ДАД - 12,4% (р < 0,05). Достоверные различия в ходе терапии получены и при анализе данных СМАД (р < 0,05). На фоне терапии лозартаном (Блоктран) наблюдалось снижение среднесуточного САД на 19%, среднесуточного показателя ДАД на 14%, среднедневных показателей САД/ДАД -16/-12,4% (р < 0,05), средненочных -9,2/-7,6% (р < 0,05). Отмечена также положительная динамика показателей нагрузки повышенным (индекс времени) САД/ДАД: -46/-44% (р < 0,05) в течение всего времени суток, -36/-42% (р < 0,05) в течение дневных часов, в ночное время суток -41/-52% (р < 0,05).

Терапия лозартаном (Блоктран) обеспечила снижение уровня МК крови на 23,2% (р < 0,05) на фоне повышения экскреции МК с мочой на 20,8% (р < 0,05).

В ходе исследования отмечено улучшение эластических свойств стенки сосудов, которое коррелировало со снижением уровня МК крови. Снижение СПВ на каротидно-феморальном участке составило через 24 нед. терапии 15,7% (р < 0,05). У 32% пациентов отмечено достижение целевого уровня СПВ менее 12 м/с. Через 24 нед. терапии было также отмечено улучшение эндотелиальной функции у пациентов, принимавших лозар-тан (Блоктран). Исходно все пациенты имели признаки эндотелиальной дисфункции (по данным поток-зависимой вазодилатации - ПЗВД). Через 24 нед. лечения прирост диаметра плечевой артерии увеличился на 15,2% (р < 0,05).

Контроль АД в совокупности со снижением уровня МК крови, коррекцией эндотелиальной дисфункции и улучшением эластичности артериальной стенки закономерно привели к улучшению функционального состояния почек. На

фоне терапии лозартаном (Блоктран) достигнуто снижение уровня креатинина крови в среднем на 8,8% (р < 0,05), а прирост уровня СКФ составил 13,3% (р < 0,05). У 30% пациентов, имевших исходно низкую СКФ, через 24 нед. приема лозартана (Блоктран) удалось достичь повышения СКФ >60 мл/мин/1,73 м2. Нефропротекторный эффект лозартана (Блоктран) в условиях ГУ констатирован и по изменению показателя микроальбуминурии (МАУ). Через 24 нед. лечения лозартаном (Блоктран) МАУ снизилась на 13,32% (р < 0,05), причем у 22% пациентов альбуминурия через 24 нед. приобрела нормальные значения менее 30 мг/л.

Рациональным представляется назначение антигипертензивных препаратов, которые обладают дополнительной способностью позитивно воздействовать на уровень МК крови,

что обеспечивает улучшение эндотелиальной функции, уменьшение ригидности артериальной стенки

Однако нерешенной остается проблема дислипидемии, в т. ч. гипертриглицеридемии, при сочетании АГ с МС и ГУ. Хотя необходимо помнить, что коррекция дислипидемии, гипер-триглицеридемии является мощными инструментом управления сердечно-сосудистым риском. По собственным данным, дислипидемия IIB типа среди пациентов с МС и ГУ встречается в 57% случаев, а в 41,3% случаев - дислипидемия IIA типа.

Очевидно, что пациенты с ГУ и МС, АГ нуждаются в назначении гиполипидемических препаратов. Дифференцированный подход к их назначению должен строиться с учетом возможного влияния этих препаратов на уровень МК крови. Уникальная среди представителей своего класса препаратов гипоурикемическая активность была обнаружена у аторваста-тина. В 2012 г. представлены результаты метаанализа 8 клинических исследований (2 774 пациента), посвященных изучению динамики уровня МК при назначении аторвастатина. Результаты метаанализа уверенно констатируют возможность снижения ГУ в среднем на 0,57 мг/дл на фоне терапии аторва-статином [62]. В исследовании GREACE (the GREek Atorvastatin and Coronary heart disease Evaluation) назначение аторвастати-на (средняя доза в исследовании составила 23 мг/сут) пациентам с МС позволило снизить уровень МК на 8,9%, в то время как в группе пациентов, не принимавших аторвастатин, данный показатель увеличился на 4,3% (р < 0,005). На фоне снижения урикемии на каждые 5% относительный риск ССЗ составлял 0,85 (95% ДИ 0,74-0,95, р = 0,002), а рост урикемии на каждые 5% увеличивал и сердечно-сосудистый риск = 1,09 (95% CI 1,03-1,18, р = 0,008) [11].

В сравнительном исследовании аторвастатина (40 мг/сут) и симвастатина (40 мг/сут) показано гипоурикемическая активность только аторвастатина (в среднем уровень МК снизился с 5,6 ± 1,7 до 4,9 ± 1,5 мг/дл, р < 0,0001) за счет увеличения экскреторного пула уратов (суточная экскреция мочевой кислоты возросла на 10,4-12,0% (р < 0,01). При многофактор-

ном анализе доказана независимая связь уменьшения урике-мии только с исходными ее значениями, исключая другие факторы (в т. ч. влияние на показатели липидного обмена) (ОР 1,65; 95% ДИ 1,14-2,40; р = 0,008) [51]. Эффективное снижение уровня МК крови при последовательном увеличении дозы аторвастатина с 40 мг до 80 мг/сут у пациентов высокого риска доказано в исследованиях, опубликованных в 2010 [21] и 2011 гг. [10]. Постепенная титрация дозы аторвастатина от 10 мг/сут до 80 мг/сут у пациентов с МС, достигших целевого уровня ЛПНП менее 100 мг/дл, позволила значительно снизить уровень МК на 10,7%, что привело к приросту рСКФ на 11,1% в исследовании ATTEMPT, 2011. В клиническом исследовании, завершившемся в Японии в 2010 г., оценено воздействие статинов в эквивалентной дозировке на концентрацию МК в плазме крови: наибольшим гипоурикемическим действием обладает аторвастатин (6,5%), затем - розувастатин (Акорта) (3,7%). Ингибитор ГМГ-КоА редуктазы последней генерации питавастатин существенно не изменил концентрацию МК в крови [51]. Преимущество аторвастатина перед розувастатином во влиянии на уровень МК крови наблюдали и в исследовании PATROL, 2011 г. [58]. Аторвастатин-инду-цированное снижение МК носит липид-независимый характер, находясь в корреляционной зависимости только с исходным уровнем МК [46]. Одним из вероятных механизмов гипоурикемического действия аторвастатина называют ури-козурическое действие. Повышение секреции уратов при назначении аторвастатина скорее ассоциировано со снижением их реабсорбции в проксимальных почечных канальцах, нежели является фармакологически-индуцированной активной канальцевой секрецией уратов [45]. Хотя урикозурия на фоне аторвастатина может быть прямым следствием увеличения почечного кровотока за счет коррекции эндотелиальной дисфункции. Другим возможным объяснением урат-снижаю-щего действия аторвастатина может служить улучшение чувствительности к инсулину и подавление образования уратов, что может отражать его липид-снижающее действие.

Нами проведена оценка эффективности назначения атор-вастатина 40 мг/сут (Липтонорм, Фармастандарт-Лек-средства, ОАО) пациентам с МС, АГ и ГУ с позиции не только контроля показателей липидограммы, но и возможности гипоурикемического эффекта, а также органопротекции, при его добавлении к исходной антигипертензивной терапии. Исследование было открытым, проспективным, продолжительностью 24 нед. Было включено 40 пациентов, имеющих АГ 1-2-й степени, принимающих постоянную антигипертен-зивную терапию, с МС согласно Рекомендациям ВНОК 2009 г. и ГУ. Антигипертензивная терапия была представлена следующими препаратами: эналаприл (12 пациентов), периндо-прил (10 пациентов), бисопролол (8 пациентов), амлодипин (5 пациентов), моксонидин (2 пациента), карведилол (3 пациента). Средний возраст пациентов составил 67,5 ± 5,8, длительность АГ - 5,6 ± 1,3 года.

Добавление аторвастатина 40 мг/сут (Липтонорм) к антигипертензивной терапии обеспечило снижение САД на 8,42%, ДАД - 7,31% (р < 0,05), что подтверждено результатами СМАД. Аторвастатин (Липтонорм) уменьшал среднесуточ-

ные, среднедневные, средненочные значения САД/ДАД на 7/6%%, 7,7/5,8%% и 6,4/3,6%% соответственно (р < 0,05).

В среднем при лечении аторвастатином (Липтонорм) снижение уровня урикемии составило 21,5%, а у 61% пациентов удалось достичь целевого уровня МК (<420 мкмоль/л для мужчин и <360 мкмоль/л для женщин). Вместе с тем изменения уровня МК в крови не сопровождались динамикой ее экскреции с мочой, уровень которой оставался практически стабильным в течение всего периода наблюдения.

Гиполипидемическое действие аторвастатина (Липтонорм) выражено в снижении уровня общего холестерина на 33% (р < 0,05), триглицеридов на 25,7% (р < 0,05), холестерина ЛПНП на 42,8%% (р < 0,05). Прирост ХС-ЛПВП составил 6,02% (р < 0,05). При этом у 43,1% пациентов удалось достичь целевых уровней ОХС и ХС-ЛПНП для категории высокого риска (<4,5 и <2,5 ммоль/л соответственно). На 53,8% снизилась распространенность атерогенной ДЛП IIb типа в изучаемой группе. Прямое гиполипидемическое действие аторва-статина (Липтонорм) не является изолированным от влияния его на уровень МК. Данные корреляционного анализа свидетельствуют о наличии значимой ассоциации между снижением урикемии и триглицеридов (r = 0,58, р < 0,05) на фоне аторвастатина (Липтонорм).

Терапия аторвастатином (Липтонорм) обеспечивает улучшение эластических свойств сосудистой стенки: снижение СПВ на каротидно-феморальном участке через 24 нед. терапии составило 23,89% (р < 0,05), в среднем удалось достичь величины СПВ в 9,86 м/с. Достижение целевого уровня СПВ менее 12 м/с отмечено у 49% больных. Аторвастатин (Липтонорм) способствует коррекции эндо-телиальной дисфункции: прирост диаметра плечевой артерии увеличился на 41,8% (р < 0,05) (при ПЗВД).

Перечисленные механизмы реализованы в нефропро-тективном действии - в результате терапии аторвастатином (Липтонорм) уровень креатинина снизился на 9,12% (р < 0,05), составив в среднем в группе 100,02 мкмоль/л; МАУ на 10%% (р < 0,05), прирост СКФ составил 11,5%%

(р < 0,05). По прошествии 24 нед. лечения персистенция СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 наблюдалась у 48% пациентов против 67% исходно.

Очевидно, что назначение аторвастатина (Липтонорм) при АГ, МС и ГУ совместно с антигипертензивными препаратами представляется необходимым и обоснованным с позиций контроля уровня МК крови и липидного обмена, обеспечения мощного ангиопротективного действия в отношении сосудов амортизирующего типа.

Однако, согласно собственным данным, наибольшими эти эффекты становятся, если в комбинации аторвастатин + гипотензивный препарат последний представлен лозарта-ном. При одновременном назначении лозартана (Блоктран) и аторвастатина (Липтонорм) снижение «офисного» САД через 24 нед. составляет 19,5% (р < 0,05), ДАД - 14,3% (р < 0,05). Гипоурикемическое действие этой комбинации препаратов выражено больше, чем при монотерапии лозартаном (Блоктран) или сочетании аторвастатина (Липтонорм) с любым другим гипотензивным препаратом (-35,5% (р < 0,05) от исходного уровня МК крови). Целевой уровень МК может быть достигнут у большего числа пациентов: в 84% случаев.

Гиполипидемическое действие аторвастатина (Липто-норм) более выражено при сочетании его с лозартаном (Блоктран), чем с другими антигипертензивными препаратами, заключается в уменьшении уровня общего холестерина на 33,2% (р < 0,05), триглицеридов на 29,4% (р < 0,05), холестерина ЛПНП на 40,22%% (р < 0,05). Прирост ХС-ЛПВП составляет 7,9% (р < 0,05). При этом удается достичь целевого уровня ОХС для категории высокого риска (<4,5 ммоль/л) у 43%% пациентов, ХС-ЛПНП (<2,5 ммоль/л) у 29%%.

Наиболее выраженной является и способность проводимой терапии преодолевать эндотелиальную дисфункцию (прирост диаметра плечевой артерии увеличивается на 61,3% (р < 0,05), коррекции эндотелиальной дисфункции удается достичь у 77% пациентов), ригидность стенки артерий амортизирующего типа (снижение СПВ на каротидно-фемораль-ном участке составляет 30,3%, (р < 0,05)).

Делает будущее доступный!

Действующее вещество препарата Акорта - розувастатин, позволяющий достигать целевого уровня ХС-ЛПНП у большего числа пациентов уже в стартовой дозе1

Акорта изготовлена из сверхчистой* субстанции, одобренной для применения FDA с 2007 года; проведен дополнитель ный контроль наличия стереохимических примесей

Более качественная очистка субстанции повышает эффективность и безопасность лекарственных препаратов Средняя стоимость терапии Акоргой 16 рублей в день**, что делает Акорту доступной большинству российских пациентов

ОАО 'Фармстандарт» • 141700, г. Долгопрудный, МО, Лихачевский проезд, д. 5 Б, тел./факс: +7 (495) 970-00-30/32 • www.phanmstd.ru

Рисунок 2. Алгоритм выбора терапии при артериальной гипертензии, метаболическом синдроме в сочетании с гиперурикемией в клинической практике

1 ступень

АГ

фМАУ

ФСКФ

фТГ

Лозартан 100 мг/сут

да

да

Целевой уровень МК, АД

нет

2 ступень

Целевой уровень МАУ

нет

Аторвастатин 40 мг/сут

да

ФСКФ > 60 мл/мин/1,73 м2

да

ТГ < 1,7 ммоль/л

нет

нет

Лозартан 100 мг/сут + аторвастатин 40 мг/сут

Пристальное внимание следует обратить на степень улучшения функционального состояния почек при совместном применении аторвастатина (Липтонорм) и лозартана (Блоктран). Нефропротективный потенциал такой терапии заключается в снижении уровня креатинина крови на 16,2% (р < 0,05), МАУ на 32,7% (р < 0,05), в приросте уровня СКФ на 18,4% (р < 0,05), что позволяет получить целевой уровень МАУ у 72% пациентов, а СКФ >60 мл/мин/1,73 м2 у 20% пациентов Таким образом, совместное назначение лозартана (Блоктран) и аторвастатина (Липтонорм) пациентам с МС

и ГУ позволяет решить проблему нормализации периферического и центрального АД, снижения ригидности артериальной стенки, что, в свою очередь, ведет к снижению постнагрузки на миокард, улучшению состояния почечной гемодинамики, а в конечном итоге приводит к значительному снижению кардиоваскулярного риска.

Нами предложен следующий алгоритм выбора терапии в клинической практике при АГ, МС в условиях повышения уровня МК крови (рис. 2).

ЛИТЕРАТУРА

1. Барскова В.Г., Насонова В.А. Подагра и синдром инсулинорезистентности. Русский медицинский журнал, 2003, 23: 12-20.

2. Гиперурикемия, артериальная гипертензия и хроническая болезнь почек: интерпретация взаимосвязи и стратегия действий. Клиническая нефрология, 2010, 4: 4-11.

3. Джанашия П.Х., Диденко В.А. Является ли гиперурикемия компонентом метаболического синдрома? Российский кардиологический журнал. 2001, 1: 15-19.

4. Кобалава ЖД., Толкачева В.В. Мочевая кислота - независимый предиктор сердечно-сосудистых событий. Урикозурический потенциал лозартана. Клиническая фармакология и терапия, 2011, 3: 1-9.

5. Кобалава ЖД., Толкачева В.В. Феномен лозартан-индуцированной урикозурии и гипоурикемии: патофизиологические механизмы и клиническое значение. Часть II. Клиническая фармакология и терапия, 2003, 4: 14-17.

6. Лебедева М.В., Стахова Т.Ю., Балкаров И.М., Минакова Е.Г., Зайцева Л.И., Северова М.М., Шовская Т.Н. Альбуминурия, плазменная концентрация эндотелина-1 и атеросклеротическое поражение сонных артерий у больных артериальной гипертензией и гиперурикемией. Клиническая нефрология, 2009, 3: 57-61.

7. Abreu E, Fonseca MJ, Santos AC. Association between hyperuricemia and insulin resistance. Acta Med Port, 2011, 2: 565-574.

8. Alderman M, Cohen H, Madhavan S, Kivlighn S. Serum Uric Acid and Cardiovascular Events in Successfully Treated Hypertensive. Hypertension, 1999, 34: 144-150.

9. Alderman MH, Cohen H, Madhavan S. Distribution and determinants of cardiovascular events during 20 years of successful antihypertensive treatment. J. Hypertens, 1998, 16: 761-769.

10. Athyros VG, Karagiannis A, Ganotakis ES. Association between the changes in renal function and serum uric acid levels during multifactorial intervention and clinical outcome in patients with metabolic syndrome. A post hoc analysis of the ATTEMPT study Curr Med Res Opin, 2011, 27: 1659-1668.

11. Athyros VG, Papageorgiou AA, Symeonidis AN. Early benefit from structured care with atorvastatin in patients with coronary heart disease and diabetes mellitus. A subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary-Heart-Disease Evaluation (GREACE) study. Angiology, 2003, 54: 679-690. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.