КОМПОЗИЦИЯ КОМБИНИРОВАННОГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ХОНДРОПРОТЕКТОРА
FORMULATION OF COMBINED PHARMACEUTICAL CHONDROPROTECTIVE DRUG

Изобретение относится к области медицины, в частности к медицинским препаратам в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой, для терапевтических целей с действующим веществами в виде сульфированных полисахаридов.
Известна твердая лекарственная форма хондроитина сульфата, содержащая в качестве действующего вещества хондроитина сульфат, а также вспомогательные вещества - антифрикционные, связующие и наполнитель (патент РФ №2254862, МПК А61К 31/737, от 24.05.2004 г., опубл. 27.06.2005 г.).
Недостатком указанного лекарственного средства является недостаточная эффективность регенерации хрящевой ткани суставов и позвоночника при приеме его больными, ввиду недостаточного количества действующего вещества.
Указанное лекарственное средство выбрано заявителем в качестве ближайшего аналога (прототипа).
Задачей предлагаемого изобретения, решаемой авторами, является создание композиции в виде таблетки для перорального введения с оптимальным соотношением действующих веществ - хондроитина сульфат натрия и глюкозамина сульфат натрия хлорида, обеспечивающих стимуляцию регенерации хрящевой ткани суставов и позвоночника, а за счет входящих в состав композиции вспомогательных веществ, обеспечить высокую прочность композиции, быстрое высвобождение действующих веществ и высокий показатель растворения.
Поставленная задача достигается тем, что в композиции комбинированного фармацевтического хондропротектора, выполненной в виде твердой лекарственной формы, содержащей в качестве действующих веществ хондроитина сульфат натрия и глюкозамина сульфат натрия хлорид, связующее, антифрикционные вещества, разрыхлитель, наполнитель, при этом композиция покрыта пленочной оболочкой. Согласно изобретению соотношение ингредиентов композиции составляет, мас.%: хондроитина сульфат натрия - 10-35, глюкозамина сульфат натрия хлорид - 15-45, связующее, являющееся повидоном низкомолекулярным и крахмалом картофельным - 3,1-11, антифрикционные вещества, являющиеся аэросилом, кальция стеаратом или тальком - 2,7-5, разрыхлитель, являющийся коллидоном ЦЛ - 1,7-10, наполнитель, являющийся лудипрессом - 10-44,2, а соотношение ингредиентов оболочки составляет, мас.%: пленкообразователь, являющийся гипромеллозой, - 1-2, пластификатор, являющийся макроголом или пропиленгликолем - 1-1,8, пигмент, являющийся диоксидом титана, - 0,5-1.
Выполнение ингредиентов действующих веществ в композиции в заявляемом соотношении, т.е. хондроитина сульфат натрия 10-35%, глюкозамина сульфат натрия хлорид 15-45% является оптимальным для эффективного стимулирования регенерации хрящевой ткани суставов и позвоночника при употреблении лекарственного средства больными, т.к. действующие вещества принимают участие в синтезе соединительной ткани, способствуя предотвращению процессов разрушения хряща.
Глюкозамина сульфат натрия хлорид усиливает выработку хрящевого матрикса и обеспечивает неспецифическую защиту от химического повреждения хряща и от метаболического разрушения, вызываемого нестероидными противовоспалительными препаратами, а также собственное умеренное противовоспалительное действие.
Хондроитина сульфат натрия служит дополнительным субстратом для образования здорового хрящевого матрикса, стимулирует образование гиалуронона, синтез протеогликанов и коллагена типа II, а также защищает гиалуронон от ферментативного расщепления и от повреждающего действия свободных радикалов, поддерживает вязкость синовиальной жидкости, стимулирует механизмы репарации хряща и подавляет активность тех ферментов, которые расщепляют хрящ. При лечении остеоартроза облегчает симптомы заболевания и уменьшает потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах.
Наличие связующего в виде повидона низкомолекулярного (ФСП 42-0345-4368-03 Eur. Ph) и крахмала картофельного(ГОСТ 7699-78, сорт «экстра» Eur. Ph), обладающих вязкостью, с соотношением 3,1-11%, обеспечивает при изготовлении таблеточной массы образование гранул из ингредиентов таблеточной массы, обеспечивая хорошую прессуемость и прочность таблеток.
Наличие антифрикционных веществ в виде аэросила (Eur. Ph, USP) кальция стеарат (Eur. Ph, USP) и талька (ТУ 2432-003-48602470, Eur. Ph, USP), обладающих скользящими и смазывающим свойствами, с соотношением 2,7-5%, обеспечивает равномерное истечение таблетируемой массы из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки. Также данные вещества предотвращают образование царапин и сколов на поверхности таблеток-ядер.
Наличие разрыхлителя в виде коллидона ЦЛ (НД 42-8871-05, Eur. Ph), обладающего в заявляемом соотношении, т.е. 1,7-10%, обеспечивает быстрое механическое разрушение таблетки в желудочном соке, высвобождение и последующее всасывание активных веществ.
Наличие наполнителя в виде лудипресса (НД 42-8803-05, Eur. Ph) в заявляемом соотношении, т.е. 10-44,2% обеспечивает постоянную массу таблетки, способствует хорошей сыпучести таблеточной массы и формированию таблеток-ядер.
Наличие ингредиентов оболочки в заявляемом соотношении, т.е. пленкообразователя в виде гипромеллозы ((Eur. Ph, USP) 1-2%, позволяет получить прочную пленку, защищающую ядро от воздействия окружающей среды и в то же время быстро растворяющуюся под воздействием кислот и ферментов желудочного сока, пластификатора в виде макрогола (ТУ 2483-008-71150986-2006, USP) и пропиленгликоля ((Eur. Ph, USP) 1-1,8%, позволяет обеспечить эластичность образуемой пленки, что позволяет равномерно наносить ее на всю поверхность ядра, пигмента в виде титана диоксида (ФС 42-0104-03, (Eur. Ph, USP)) 0,5-1% позволяет обеспечить равномерный белый цвет пленочного покрытия.
Таким образом, входящие в состав композиции вспомогательные вещества придают таблетируемой массе необходимые технологические свойства, хорошую дозируемость и прессуемость и обеспечивают получение таблеток требуемого качества. Подобранное соотношение вспомогательных компонентов гарантирует высокую скорость высвобождения и полноту всасывания лекарственных веществ, а также обеспечивает стабильность всех показателей качества в процессе всего срока годности.
В результате проведенных патентных исследований не выявлено аналогичных технических решений, характеризуемых заявляемой совокупностью признаков, что позволяет сделать вывод, что заявляемое техническое решение обладает «новизной» и «изобретательским уровнем», может найти применение в фармацевтической промышленности, т.е. является «промышленно применимым».
Сущность изобретения поясняется чертежами, где на фиг.1 - график зависимости времени растворения заявленной композиции от заявленного соотношения ингредиентов активных и вспомогательных веществ по примеру конкретного выполнения 1; на фиг.2 - график зависимости времени растворения заявленной композиции от заявленного соотношения ингредиентов активных и вспомогательных веществ по примеру конкретного выполнения 2; на фиг.3 - график зависимости времени растворения заявленной композиции от заявленного соотношения ингредиентов активных и вспомогательных веществ по примеру конкретного выполнения 3.
Заявляемая композиция комбинированного фармацевтического хондропротектора, выполнена в виде твердой лекарственной формы, содержит в качестве действующих веществ хондроитина сульфат натрия и глюкозамина сульфат натрия хлорид, связующее, антифрикционные вещества, разрыхлитель, наполнитель, при этом композиция покрыта пленочной оболочкой, а соотношение ингредиентов композиции составляет, мас.%: хондроитина сульфат натрия - 10-35, глюкозамина сульфат натрия хлорид - 15-45, связующее, являющееся повидоном низкомолекулярным и крахмалом картофельным - 3,1-11, антифрикционные вещества, являющиеся аэросилом, кальция стеарат или тальком - 2,7-5, разрыхлитель, являющийся коллидоном ЦЛ, - 1,7-10, наполнитель, являющийся лудипрессом, - 10-44,2, а соотношение ингредиентов оболочки составляет, мас.%: пленкообразователь, являющийся гипромеллозой, - 1-2, пластификатор, являющийся макроголом или пропиленгликолем, - 1-1,8, пигмент, являющийся диоксидом титана, - 0,5-1.
Сущность изобретения поясняется примерами конкретного выполнения композиции.
Пример 1
Композицию готовят при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: глюкозамина сульфат натрия - 15, хондроитина сульфат натрия - 10, аэросил - 1, кальция стеарат - 1, тальк - 3, коллидон ЦЛ - 10, повидон низкомолекулярный - 10, крахмал картофельный - 1, лудипресс - 44,2, гипромеллоза - 2, макрогол - 1,5, пропиленгликоль - 0,3, титана диоксид - 1.
Сначала готовят гранулят глюкозамина сульфата натрия хлорида, для чего в смеситель загружают молотую субстанцию глюкозамина сульфата натрия хлорида, коллидон ЦЛ и аэросил, смесь тщательно перемешивают и порциями добавляют комбинированное связующее, состоящее из крахмального клейстера и повидона низкомолекулярного. Влажную массу гранулируют, сушат при температуре не более 40°С до остаточной влаги 4-6% и сухой гранулят пропускают через гранулятор с диаметром ячейки 3 мм.
Затем готовят гранулят хондроитина сульфата натрия, для чего в смеситель загружают субстанцию хондроитина сульфат натрия и коллидон ЦЛ. Смесь тщательно перемешивают и порциями добавляют спиртовый раствор повидона, получаемый путем растворения навески повидона в расчетном количестве этилового спирта. Влажную массу гранулируют и сушат при температуре не более 40°С до остаточной влажности 12-16%. Сухой гранулят пропускают через гранулятор с диаметром ячейки 3 мм.
Сухие грануляты глюкозамина сульфат натрия хлорида и хондроитина сульфата натрия объединяют и опудривают смесью стеарата кальция, талька, коллидона ЦЛ и лудипресса. Смесь перемешивают и таблетируют.
Далее готовят пленкообразующий раствор с использованием гипромеллозы, макрогола, пропиленгликоля и титана диоксида. В качестве растворителей используются хлористый метилен и этиловый спирт, в соотношении 2:1. Полученные таблетки покрывают пленкообразующим раствором.
В приведенном примере соотношение действующих веществ позволяет получить композицию, с помощью которой возможно достижение желаемого результата для стимулирования регенерации хрящевой ткани суставов и позвоночника.
А указанное соотношение вспомогательных веществ, т.е. их максимальное количество из заявленного соотношения, обеспечивают: связующее - хорошую прессуемость и прочность таблеток; антифрикционные вещества - равномерное истечение таблетируемой массы; разрыхлитель - быстрое механическое разрушение таблетки в желудке с высвобождением и последующим всасыванием действующих веществ; наполнитель - постоянную массу таблеток.
Оболочка, полученная с указанным в примере соотношением ингредиентов, не обладает эластичностью, что затрудняет покрытие ею таблетируемой массы.
Пример 2
Композицию готовят при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: глюкозамина сульфат натрия - 35,4, хондроитина сульфат натрия - 28,2 аэросил - 0,5, кальция стеарат - 0,96, тальк - 2,9, коллидон ЦЛ - 9,6, повидон низкомолекулярный - 4,9, крахмал картофельный - 0,3, лудипресс - 13,33, гипромеллоза - 1,54, макрогол - 1,3, пропиленгликоль - 0,14, титана диоксид - 0,93.
Сначала готовят гранулят глюкозамина сульфата натрия хлорида, для чего в смеситель загружают молотую субстанцию глюкозамина сульфата натрия хлорида, коллидон ЦЛ и аэросил, смесь тщательно перемешивают и порциями добавляют комбинированное связующее, состоящее из крахмального клейстера и повидона низкомолекулярного. Влажную массу гранулируют, сушат при температуре не более 40°С до остаточной влаги 4-6%, и сухой гранулят пропускают через гранулятор с диаметром ячейки 3 мм.
Затем готовят субстанцию хондроитина сульфат натрия, для чего в смеситель загружают субстанцию хондроитина сульфат натрия и коллидон ЦЛ. Смесь тщательно перемешивают и порциями добавляют спиртовый раствор ПВП, получаемый путем растворения навески повидона в расчетном количестве этилового спирта. Влажную массу гранулируют и сушат при температуре не более 40°С до остаточной влажности 12-16%. Сухой гранулят пропускают через гранулятор с диаметром ячейки 3 мм.
Сухие грануляты глюкозамина сульфат натрия и хондроитина сульфат натрия объединяют и опудривают смесью стеарата кальция, талька, коллидона ЦЛ и луди-пресса. Смесь перемешивают и таблетируют.
Далее готовят пленкообразующий раствор с использованием гипромеллозы, макрогола, пропиленгликоля и титана диоксида. В качестве растворителей используются хлористый метилен и этиловый спирт, в соотношении 2:1. Полученные таблетки покрывают пленкообразующим раствором.
В приведенном примере указанное соотношение действующих веществ позволяет получить композицию, с помощью которой возможно достижение желаемого результата для стимулирования регенерации хрящевой ткани суставов и позвоночника, т.е. их соотношение является оптимальным.
Указанное соотношение вспомогательных веществ также является оптимальным для достижения хорошей прессуемости и прочности таблеток, равномерного истечения таблетируемой массы, быстрого растворения таблетки в желудке с высвобождением и последующим всасыванием действующих веществ, получить таблетки постоянной массы.
Оболочка, полученная с указанным в примере соотношением ингредиентов, обладает эластичностью, что обеспечивает равномерное покрытие ею таблетируемой массы.
Таким образом, соотношение действующих веществ и вспомогательных компонентов позволяет сформировать таблетки-ядра с прочностью на излом 120-160 Н и с прочностью на истирание не менее 97%. Компонентный состав таблеток обеспечивает высвобождение действующих веществ не менее 75% за 60 минут.
Пример 3
Композицию готовят при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: глюкозамина сульфат натрия - 45, хондроитина сульфат натрия - 35, аэросил - 0,2, кальция стеарат - 0,5, тальк - 2,0, коллидон ЦЛ - 1,7, повидон низкомолекулярный - 3,0, крахмал картофельный - 0,1, лудипресс - 10,0, гипромеллоза - 1,0, макрогол - 0,9, пропиленгликоль - 0,1, титана диоксид - 0,5.
Сначала готовят гранулят глюкозамина сульфата натрия хлорида, для чего в смеситель загружают молотую субстанцию глюкозамина сульфата натрия хлорида, коллидон ЦЛ и аэросил, смесь тщательно перемешивают и порциями добавляют комбинированное связующее, состоящее из крахмального клейстера и повидона низкомолекулярного. Влажную массу гранулируют, сушат при температуре не более 40°С до остаточной влаги 4-6% и сухой гранулят пропускают через гранулятор с диаметром ячейки 3 мм.
Затем готовят субстанцию хондроитина сульфат натрия, для чего в смеситель загружают субстанцию хондроитина сульфат натрия и коллидон ЦЛ. Смесь тщательно перемешивают и порциями добавляют спиртовый раствор ПВП. Влажную массу гранулируют и сушат при температуре не более 40°С до остаточной влажности 12-16%. Сухой гранулят пропускают через гранулятор с диаметром ячейки 3 мм.
Сухие грануляты глюкозамина сульфат натрия и хондроитина сульфат натрия объединяют и опудривают смесью стеарата кальция, талька, коллидона ЦЛ и лудипресса. Смесь перемешивают и таблетируют.
Далее готовят пленкообразующий раствор с использованием гипромеллозы, макрогола, пропиленгликоля и титана диоксида. В качестве растворителей используются хлористый метилен и этиловый спирт в соотношении 2:1. Полученные таблетки покрывают пленкообразующим раствором.
В приведенном примере соотношение действующих веществ максимально, что может повысить токсичность таблетки, замедлить высвобождение действующих веществ и их растворение.
А указанное соотношение вспомогательных веществ, т.е. их минимальное количество из заявленного соотношения, обеспечивает: связующее - хорошую прессуемость и прочность таблеток; антифрикционные вещества - равномерное истечение таблетируемой массы; разрыхлитель - быстрое механическое разрушение таблетки в желудке с высвобождением и последующим всасыванием действующих веществ; наполнитель - постоянную массу таблеток.
Оболочка, полученная с указанным в примере соотношением ингредиентов, не получается слишком текучей, что затрудняет покрытие ею таблетируемой массы.
Таким образом, заявляемая композиция комбинированного фармацевтического хондропротектора обеспечивает стимуляцию регенерации хрящевой ткани суставов и позвоночника, а входящие в состав композиции вспомогательные вещества придают таблетируемой массе необходимые технологические свойства, хорошую дозируемость и прессуемость и обеспечивают получение таблеток требуемого качества. Подобранное соотношение вспомогательных компонентов гарантирует высокую скорость высвобождения и полноту всасывания лекарственных веществ, а также обеспечивает стабильность всех показателей качества в процессе всего срока годности.