ЯДРО ТАБЛЕТКИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ЦИНАКАЛЬЦЕТА ГИДРОХЛОРИД
CINACALCET HYDROCHLORIDE TABLET CORE

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим цинакальцет гидрохлорид (ЦГХ).
Гидрохлорид цинакальцета, имеющий формулу гидрохлорид N-[1-(R)-(-)-(1-нафтил)этил]-3-[3 (трифторметил)фенил]-1-аминопропана является аллостерическим модулятором чувствительного к кальцию рецептора и одобрен для лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с терминальной почечной недостаточностью и для лечения гиперкальциемии у пациентов с карциномой паращитовидной железы. Будучи кальцимиметичным агентом, он повышает чувствительность к внеклеточному кальцию у рецепторов паращитовидной железы, он приводит к снижению уровня паратиреоидного гормона и кальция в сыворотке крови. (ЕР 1203761; US 2018098940; WO 2019034981, WO 2019034981, US 6211244).
Цинакальцет в виде свободного основания и его фармацевтически приемлемые соли был разработан NPS Pharmaceuticals (ЕР 1203761). В настоящее время ЦГХ производится Amgen (по лицензии NPS Pharmaceuticals) и разрешен для продаж в США. Фармацевтический продукт, содержащий ЦГХ, одобрен во многих странах мира под торговыми марками Mimpara (Amgen) в ЕЭС и Sensipar (Amgen) в США. ЦГХ, производимый Kirin Pharmaceutical Co., Ltd., продается в Японии под торговым наименованием REGPARA, при содержании в таблетке ЦГХ в расчете на цинакалцет 25 мг и 75 мг (CN 109096119, WO 2019034981).
50
Основной лекарственной формой ЦГХ является таблетка. Существующий на рынке таблеточный препарат гидрохлорида цинакальцета (WO 2005034928) содержит гидрохлорид цинакальцета с распределением размеров частиц D меньшим или равным 50 мкм в количестве приблизительно 18% мас. в расчете на общую массу таблеток.
Недостатком препарата является включение относительно большого количества вспомогательных веществ (около 80% мас.) что ведет к увеличению размера таблетки. Кроме того, сохранение однородности содержимого может оказаться проблематичным, так же как могут возникнуть проблемы со стабильностью, связанные с взаимодействием активного фармацевтического ингредиента с одним или более вспомогательным веществом.
Проблемами при использовании ЦГХ являются горький вкус, недостаточная стабильность при хранении, плохая растворимость в воде, а также зависимая растворимость. Так, он практически нерастворим при основном рН (<0,001 мг/мл), при рН 3-5 растворимость составляет около 1,6 мг/мл, при рН около 1 растворимость уменьшается до прибл. 0,1 мг/мл.
Для исключения горького вкуса цинакальцета и неприятного ощущения в полости рта, была предложена таблетка, которая содержит инертное ядро, слой лекарственного покрытия, нанесенный на поверхность инертного ядра, слой вспомогательного покрытия, нанесенный на поверхность слоя лекарственного покрытия, и покрытие, состоящее из размещенных на поверхности микрочастиц, содержащих вкусовую добавку (KR 101943270, 2019).
Недостатком таблетки является сложная технология получения.
Для решения проблем биодоступности ЦГХ предлагается введение в состав таблеток различных вспомогательных веществ. В частности, предлагается использовать разбавители в количестве от 30 до 50 мас. % таблетки. Как правило, путем объединения разбавителя с активным фармацевтическим ингредиентом, конечному продукту придают адекватную массу и размер, что помогает в производстве и применении. Кроме того используют связывающие агенты в количестве от 1 до 5 масс. % в расчете на общую массу композиции, которые обеспечивают формирование таблеток и гранул с желаемой или требуемой механической прочностью и придают объем для снижения активной дозы таблеток. Дезинтегрирующие агенты количестве от 1 до 10 масс. % добавляют к композиции в форме таблеток для обеспечения разрушения таблетки на более мелкие фрагменты в водной среде, тем самым увеличивая доступную площадь поверхности и обеспечивая более быстрое высвобождение активного фармацевтического ингредиента, смазывающие агенты, как правило, используют для уменьшения трения скольжения. Так, для уменьшения трения на поверхности раздела между поверхностью таблетки и стенкой пресс-формы во время выталкивания и уменьшения износа пуансонов и пресс-форм используют стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, глицерилбегенат, гидрогенизированное растительное масло, глицерина фумарат. Применение скользящих агентов, например, коллоидного диоксида кремния, повышает сыпучесть продукта путем снижения трения между частицами. Смазывающие и скользящие агенты предпочтительно используют в общем количестве от 0,05 до 5 мас. % в расчете на общую массу композиции.
В частности, при использовании ЦГХ для педиатрических пациентах в капсулах было предложено (US 2018098940, 2018) использовать композицию, содержащую терапевтически эффективное количество цинокальцет гирохлорида с добавкой 2-5% масс диоксида кремния, и дополнительно наполнитель, связующее, дезинтегрант, ароматизатор и подсластитель. Однако данная композиция не обеспечивает достаточно быстрое растворение ЦГХ в биологических жидкостях.
Наиболее близким к заявляемому решению является композиция для таблетки (RU 2662562, 2017), содержащая наряду с ЦГХ предварительно желатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, добавляемую внегранулярно, а также 1-5% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,5% масс. диоксида кремния и 1% масс, стеарата магния. Прежелатинизированный крахмал и микрокристаллическая целлюлоза включаются в композицию в количестве от 30 до 50 масс. %. ЦГХ вводится в композицию в виде частиц в размере не более 30 мкм в количестве от 45 до 55 масс. Данная фармацевтическая композиция высвобождает, по меньшей мере, 75% гидрохлорида цинакальцет за тридцать минут.
Недостатком такой таблетки является недостаточная скорость растворения, особенно при слабокислом и нейтральном рН.
Задачей, решаемой авторами, являлось создание таблетки, обладающей повышенной растворимостью.
Технический результат достигался включением ЦГХ в комплекс с гидрооксипропил целлюлозой при содержании цинакальцета гидрохлорида 46-63% масс., при следующем соотношении ингредиентов в конечном продукте (% масс.): кремния диоксид 0,5-2; магний стеарат 0,5-2; комплекс цинакальцета гидрохлорида с гидрооксипропилцеллюлозой (ГПЦ) – остальное.
Для образования комплекса мелкодисперсный порошок ЦГХ с размером частиц менее 50 мкм вводится малыми порциями в ГПЦ при интенсивном перемешивании или оптимально в насыщенный водо-метанольный раствор ГПЦ при температуре 40-60°С.
Оптимальное соотношение ЦГХ:ГПЦ=1:1. Ядро таблетки может быть покрыто стандартной оболочкой, например, выполненной из Opadry ll.
В результате взаимодействия ЦГХ с ГПЦ создается полярная структура, хорошо растворимая в биологических жидкостях от рН 1 до рН 7. Кроме того полученный комплекс обеспечивает повышенную стабильность активного начала при его хранении.
Затем в полученный продукт добавляют диоксид кремния и стеарат магния, проводят прессование смеси в таблетку и при необходимости покрывают оболочкой.
Полученная таблетка обеспечивает растворение в течении 15 мин свыше 90% ЦГХ.
Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 450 г ЦГХ со средним размером частиц 35 мкм подавали в смеситель с 520 г низкозамещенной гидроксилпропил целлюлозы при температуре 60°С, выдерживали 45 мин, после чего добавляли 20 г коллоидного диоксида кремния и 5 г стеарата магния. После перемешивания смесь подвергали прессованию с получением таблеток по 60 мг, и наносили в качестве покрытия Opadry ll.
Пример 2. 500 г ЦГХ со средним размером частиц 40 мкм подавали в смеситель с 500 г низкозамещенной гидроксилпропил целлюлозы при температуре 50°С, выдерживали 45 мин, после чего добавляли 10 г коллоидного диоксида кремния и 10 г стеарата магния. После перемешивания смесь подвергали прессованию с получением таблеток по 60 мг, которые далее подвергали нанесению покрытия из Opadry ll.
Пример 3. 600 г ЦГХ со средним размером частиц 50 мкм подавали в смеситель с 500 мл 40% раствора метанола в воде, содержащим 350 г низкозамещенной гидроксилпропил целлюлозы при температуре 40°С, после тщательного перемешивания растворитель удаляли с помощью сублемационной сушки, в полученный продукт вводили 5 коллоидного диоксида кремния и 20 г стеарата магния. После перемешивания смесь подвергали прессованию с получением таблеток по 60 мг, которые далее покрывали Opadry ll.
Пример 4. Таблетки, полученные по технологии примеров 1-3 без оболочки помещали при температуре 37°С в воду или растворы соляной кислоты на 15 мин, после чего анализировали содержание в ней ЦГХ. Результаты измерения приведены в таблице 1.
Полученные результаты показали, что заявляемая технология позволяет существенно повысить растворимость ЦГХ особенно в области нейтральных рН среды, что не достигалось при использовании таблеток по технологии аналогов.