Эффективность подготовки шейки матки и родовозбуждения в схеме с использованием антипрогестина мифепристон

О.Р. БАЕВ, д.м.н., профессор, О.В.ТЫСЯЧНЫЙ, В.П. РУМЯНЦЕВА, к.м.н., Е.А.УСОВА

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПОДГОТОВКИ ШЕЙКИ МАТКИ И РОДОВОЗБУЖДЕНИЯ

В СХЕМЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АНТИПРОГЕСТИНА МИФЕПРИСТОН

Резюме. Нами разработана схема преиндукции и индукции родов с применением мифепристона. Цель: сравнительная оценка эффективности и безопасности протокола преиндукции и индукции родов с использованием мифепристона.

Материалы и методы: проведено проспективное сравнение течения и исходов родов у 238 женщин, которые были разделены на две группы: пациенткам 1-й группы проводили преиндукцию/индукцию родов, во 2-й группе родовая деятельность развивалась спонтанно. Первичные критерии оценки: частота операции кесарева сечения и состояние новорожденного. Вторичными критериями оценки явились: частота аномалий родовой деятельности, родостимуляции окситоцином, продолжительность родов. Результаты: в 77,78% наблюдений в 1-й группе женщин, получивших на этапе преиндукции мифепристон, родовая деятельность развилась без индукции. В 13,33% наблюдений в течение 72 ч родовая деятельность не развилась, но отмечено созревание шейки матки, что позволило приступить ко второму этапу подготовки к родам динопростон-гелем. Частота операции кесарева сечения в 1-й и 2-й группах составила 22,45 и 17,05% соответственно (p > 0,05). В обеих группах не было различий в показаниях к оперативному родоразрешению. Все дети родились живыми, оценка по Апгар на 1-й мин составила в среднем 7,89 ± 0,1 и 7,78 ± 0,07 (p > 0,05). В обеих группах не было различий по частоте наблюдения в палате интенсивной терапии новорожденных. Аномалии родовой деятельности, применение родостимуляции с одинаковой частотой отмечены в обеих группах. Продолжительность родов за счет первого периода была достоверно короче в 1-й группе (405,60 ± 35,51 и 503,61 ± 32,83 мин; 262,50 ± 45,96 и 445,17 ± 33,56 мин соответственно) (p < 0,05). Заключение: использование разработанной нами схемы преиндукции/индукции родов эффективно и безопасно предупреждает осложнения, обусловленные соматической патологией или осложнениями беременности. Мифепристон является препаратом выбора на первом этапе, т. к. в 78% наблюдений позволяет избежать последующих, более инвазивных этапов подготовки и еще в 13% создает более благоприятные условия для их применения.

Ключевые слова:

преиндукция/индукция родов

спонтанные роды, профилактика осложнений родов

мифепристон

Родовозбуждение является одной из важных мер профилактики осложнений, обусловленных про-грессированием патологического процесса с увеличением срока беременности. В настоящее время частота родовозбуждения возрастает во всем мире и в развитых странах составляет около 25% [1].

Родовозбуждение позволяет предупредить ухудшение состояния матери и/или плода при диабете, холестати-ческом гепатозе, артериальной гипертензии, преэкламп-сии, инфекционных заболеваниях и осложнениях беременности. Родовозбуждение проводят до срока доношенной беременности, например при необходимости начать специфическое лечение при онкологических заболеваниях, в доношенном сроке с целью профилактики развития осложнений при узком тазе и/или крупных размерах плода, а также для профилактики перенашивания беременности. Более того, получает распространение

элективная индукция [2]. При этом полученные данные указывают на отсутствие риска возрастания осложнений в родах и даже позволяют снизить частоту кесарева сечения [3, 4].

Готовность организма матери к родам определяет их течение и исход как при спонтанном развитии родовой деятельности, так и родовозбуждении [5]. При этом т. н. процесс «созревания шейки матки» отражает степень готовности матки к родам.

Важную роль в подготовке к родам (преиндукции) играют меры, направленные на активацию механизмов, способствующих созреванию шейки матки, т. к. между степенью ее зрелости и эффективностью индукции родов имеется прямо пропорциональная зависимость.

В настоящее время существуют разные методы (медикаментозные и механические) подготовки шейки матки к родам. Среди методов подготовки к родам особое место занимают антипрогестины, представителем которых является мифепристон. Особое место данного препарата обусловлено широким спектром биологического действия, оказываемого на подготовку к родам. Это в первую очередь снижение чувствительности рецепторов к прогестерону, увеличение синтеза простагландинов (PgF2a), повышение чувствительности миоцитов к интерлейкинам (И-

1Р), релаксация шейки матки за счет повышения уровня цАМФ и снижения цГМФ [6].

Разносторонний эффект в сочетании с удобством и неинвазивностью применения, отсутствием дискомфорта или болезненности, мягкое действие, развивающееся постепенно и моделирующее естественный процесс подготовки к родам, определили место мифепристона как препарата первого выбора при наличии показаний к завершению беременности естественным путем [7].

Учитывая вышеизложенное, в течение последних лет нами была разработана схема преиндукции и индукции родов, в которой начальным и основным звеном является применение мифепристона [8].

Целью нашего исследования явилась сравнительная оценка эффективности и безопасности разработанного протокола.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование вошли 238 женщин, которые были родоразрешены в НЦАГиП в период 2013-2015 гг. Из них 101 женщина прошла преиндукцию и/или индукцию родов в соответствии с рекомендациями: все беременные с незрелой шейкой матки (до 5 баллов по шкале Бишоп) и женщины с недостаточно зрелой шейкой матки (6-7 баллов по шкале Бишоп), которым предстояли первые роды, а также повторнородящие с недостаточно зрелой шейкой матки, у которых клиническая ситуация не требовала экстренного родоразрешения, на первом этапе получили мифепристон 200 мг. При отсутствии родовой деятельности через 24 ч от первой дозы женщины получали вторую (200 мг мифепристона). На втором этапе при зрелости шейки матки 6-7 баллов (обычно через 24-48 ч от мифепристона) продолжали преиндукцию динопростоном (0,5 мг интрацервикально в составе геля от 1 до 3 раз с интервалом 6 ч). При достижении зрелой шейки матки (8 и более баллов по Бишоп) с целью индукции родов проводили амниотомию. В подавляющем большинстве наблюдений родовая деятельность развилась после применения медикаментозной подготовки и/или амниотомии (86,96%). Только у 13,04% пациенток через 4-6 ч после амниотомии потребовалось назначение окситоцина с целью родовозбуждения.

Критериями включения в исследование явились: одно-плодная беременность в доношенном сроке, головное предлежание плода, соблюдение протокола преиндук-ции/индукции родов, информированное согласие пациентки. Критериями исключения явились: тяжелая соматическая патология и/или осложнения беременности, противопоказания к применению медикаментозных препаратов для преиндукции/индукции родов, противопоказания для родоразрешения через естественные родовые пути.

Более чем в половине наблюдений (64%) показаниями к индукции родов служили состояния, обусловленные риском ухудшения течения соматического заболевания и/или осложнений беременности (хроническая или гестационная гипертензия умеренной степени тяжести, холестатический гепатоз, сахарный диабет и др.). У

остальных 36% женщин данной группы в соответствии с рекомендациями показанием к преиндукции/индукции родов явилось отсутствие готовности родовых путей (незрелая или недостаточно зрелая шейка матки) в сроке беременности 40 + 4 / 40 + 5 дней.

Почти в половине наблюдений (п = 46, 45,55%) с целью преиндукции родов был назначен мифепристон. У 32,67% женщин (п = 32) методом преиндукции/индукции явилось введение геля динопростона (от одного до трех введений с интервалом 6 ч). У остальных 22,77% пациенток (п = 23) начальным этапом индукции явилась амниотомия.

Остальные 137 женщин, родовая деятельность у которых развилась самопроизвольно в доношенном сроке беременности, вошли в группу сравнения.

К первичным критериям оценки были отнесены: частота родоразрешения путем операции кесарева сечения и состояние новорожденного. Вторичными критериями оценки явились: частота аномалий родовой деятельности, родостимуляции окситоцином, продолжительность родов.

Статистический анализ. Достоверность различий средних оценивали с помощью Места. Критерий согласия Пирсона х2 использовали для сравнения частотных показателей. Достоверным считали различия при р < 0,05, при значении р > 0,05, но < 0,1 констатировали тенденцию.

Разносторонний эффект в сочетании с удобством и неинвазивностью применения, отсутствием дискомфорта или болезненности, мягкое действие, моделирующее естественный процесс подготовки к родам, определили место мифепристона как препарата первого выбора при наличии показаний к завершению беременности естественным путем

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При сравнении групп женщин с преиндукцией/индук-цией родовой деятельности (п = 101) и спонтанными родами (п = 137) не было обнаружено отличий в средних показателях возраста (28,56 ± 0,70 и 29,52 ± 0,69), веса (78,36 ± 3,02 и 74,71 ± 2,33) и роста (166,16 ± 0,75 и 164,97 ± 0,85) (р > 0,05). Экстрагенитальная патология (заболевания органов зрения - наиболее часто миопия, хроническая артериальная гипертензия легкой и умеренной степени, хронический пиелонефрит в стадии ремиссии, компенсированные диетой и инсулинотерапией формы диабета, железодефицитная анемия, компенсированные формы кардиальной патологии - пролапсы клапанов, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта - хронический гастрит, язвенная болезнь в стадии ремиссии и др.) была представлена в обеих группах с одинаковой частотой (от 2,5 до 11%).

Также не было различий в среднем возрасте наступления менархе, гинекологической заболеваемости. Однако возраст мужей оказался достоверно меньше в группе женщин с преиндукцией/индукцией родов (29,50 ± 0,92 против 32,06 ± 0,82; р < 0,05).

Таблица 1. Особенности течения беременности у женщин

в группе преиндукции/индукции и спонтанных родов

Преиндукция/ Спонтанные

индукция (п = 101), % роды (п = 137), %

Ранний токсикоз 24,19 24,62

Угроза прерывания беременности в 1, 2, 3-м триместре 32,25; 14,51; 6,45 30,88; 18,65; 6,76

ИЦН 3,33 2,98

Длительное лечение гестагенами 25,25 20,26

Лечение глюкокортикоидами 4,91* 0,74

Анемия 6,45 9,70

Отеки беременных 33,33 35,82

Преэклампсия 9,67* 1,49

СЗРП 8,19* 0,74

Маловодие 24,21* 6,81

* Достоверность различий p < 0,05.

В обеих группах большинство женщин были первородящими (40,62 и 36,09%, р > 0,05). Частота ранее перенесенных абортов составляла 19,7 и 23,07%, р > 0,05. Самопроизвольные выкидыши имели тенденцию более часто встречаться у женщин основной группы, тогда как неразвивающаяся беременность - в контрольной. В результате частота ранних потерь беременности в группах не различалась (16,91 и 19,29%).

Как следует из представленной таблицы 1, по большинству изученных показателей не было различий в течение беременности. Однако женщины из группы пре-индукции/индукции родов существенно чаще получали лечение Метипредом (в связи с антителами к хориониче-скому гонадотропину), у них чаще встречалась пре-эклампсия, задержка роста плода и маловодие.

В 77,78% наблюдений в группе женщин, получивших с целью подготовки к родам мифепристон (п = 46), спонтанно развилась родовая деятельность. Временной интервал от приема препарата до констатации начала родовой деятельности колебался от 300 до 3 000 мин (5-50 ч) и в среднем составил 1 142,14 ± 227,05 мин (около 19 ч).

В 13,33% наблюдений в течение 72 ч родовая деятельность не развилась, но отмечено созревание шейки матки, которое позволило приступить ко второму этапу подготовки к родам - введению геля с динопростоном с положительным результатом (развитие родов).

Только в 8,89% наблюдений не был достигнут эффект в ответ на прием мифепристона (отсутствовала динамика созревания шейки матки), что явилось показанием к выбору методом родоразрешения операции кесарева сечения в плановом порядке.

Во всех наблюдениях, в которых имела место степень зрелости шейки матки по Бишоп 6-7 баллов и был применен простагландиновый гель (п = 33), спонтанно развилась родовая деятельность (29 пациенток из 33, 87, 88%) или достигнута зрелость 8 и более баллов, что позволило произвести амниотомию. Интервал до развития родовой деятельности колебался от 30 мин до 30 ч, в среднем 398,09 ± 144,47 мин (около 7 ч).

Как было указано выше, амниотомию с целью индукции родов применяли только при условии полной зрелости шейки матки (п = 22). В 86,96% случаях следом за амниотомией развивалась родовая деятельность. Интервал до начала схваток колебался от 20 до 60 мин, в среднем 26,07 ± 5,03 мин. У 13,04% женщин в течение 6 ч родовая деятельность не развилась, в связи с чем проведено родовозбуждение окситоцином.

Особенности течения родов представлены в таблице 2. Следует отметить, что гестационный срок, при котором произошло родоразрешение, был достоверно выше в группе преиндукции/индукции родов. В этой же группе чаще встречался плоский плодный пузырь, тогда как преждевременный разрыв плодных оболочек - реже.

В целом продолжительность родов у женщин группы преиндукции/индукции родов оказалась значительно меньше, особенно в первом периоде (р < 0,05). По другим показателям, включая аномалии родовой деятельности и частоту применения окситоцина, различий не было (рис. 1,2).

Получены достоверные статистические различия между группами по продолжительности 1-го периода родов. В группе женщин с преиндукцией/индукцией родов продолжительность 1-го периода родов была почти в два раза короче.

Следует отметить, что кесарево сечение в родах проведено у 22,45% женщин в группе преиндукции/индук-ции родов и 17,05% - спонтанного начала родовой деятельности (р > 0,05). В целом с учетом операций, проведенных в плановом порядке в связи с отсутствием эффекта от подготовки к родам, частота кесарева сечения в основной группе составила 26,53%, что также не отличается существенно от группы сравнения (р > 0,05).

Таблица 2. Особенности течения родов и родоразрешения у женщин в группе преиндукции/индукции и спонтанных родов___

Преиндукция/ Спонтанные

индукция (п = 101), М ± т, % роды (п = 137), М ± т, %

Гестационный срок при родоразрешении 279,68 ± 0,8* 275,41 ± 1,09

Преждевременный разрыв плодных оболочек 6,81* 22,05

Раннее излитие вод 1,15 7,35

Плоский плодный пузырь 27,36* 6,81

Мекониальные воды 9,37 3,03

Эпидуральная аналгезия/анестезия 78,0 79,68

Аномалии родовой деятельности 20,20 24,80

Родовозбуждение/ родостимуляция окситоцином 26,88 33,59

Продолжительность 1-го периода родов 262,50 ± 45,96* 445,17 ± 33,56

Продолжительность 2-го периода родов 36,50 ± 9,42 57,0 ± 6,73

Общая продолжительность родов 405,60 ± 35,51* 503,61 ± 32,83

Кесарево сечение 22,45 17,05

* Достоверность различий р < 0,05.

Рисунок 1. Средняя продолжительность родов у женщин в изучаемых группах преиндукции/индукции

О Преиндукция/индукция, n = 101 О Спонтанные роды, n = 137

500 400 300 200 100 0

_ 262,5

445,17

36,5

57,0

X

и

I период родов, мин II период родов, мин

Основными показаниями для экстренного родоразре-шения явились клинически узкий таз (39%), упорная слабость родовой деятельности, не поддающаяся консервативной терапии (29%) и острая гипоксия плода (15%). Существенных различий в группах не было. Родо-разрешения путем влагалищных операций в нашей серии наблюдений не было.

Все дети родились живыми с оценкой по шкале Апгар от 5 до 9 баллов. Средняя оценка на 1 мин составила 7,89 ± 0,10 и 7,78 ± 0,07; на 5-й мин - по 8,75 ± 0,08 (р > 0,05) (рис. 3). Не было различий в весо-ростовых показателях и по полу новорожденных (табл. 3).

После применения мифепристона на первом этапе подготовки к родам в 91% наблюдений достигнут положительный результат, который у 78% пациенток выражался в развитии родовой деятельности и у 13% -в созревании шейки матки, что позволило продолжить подготовку простагландином

Следует отметить, что, несмотря на проведение индукции родов в сроке не более 285 дней, в 3 наблюдениях основной группы и 4-й группы сравнения родились новорожденные с признаками перезрелости (синдром Беллентайна - Рунге).

В 3,96 и 1,45% наблюдений новорожденные с оценкой по Апгар при рождении 5-6 баллов были переведены в палату интенсивной терапии. Однако ни в одном наблюдении не потребовалось проведения реанимационных мероприятий, искусственной вентиляции легких, применения противосудорожных препаратов, и после стабилизации состояния в условиях инкубатора и кислородной палатки дети были переведены в отделение.

ОБСУЖДЕНИЕ

Как показал проведенный анализ, между группами преиндукции/индукции и спонтанного начала родов не

Рисунок 2. Частота аномалий родовой деятельности у женщин в изучаемых группах преиндукции/индукции (п = 101) и спонтанных родов (п = 137), р > 0,05

О Преиндукция/индукция, п = 101 СИ Спонтанные роды, п = 137

25 20 15 10 5 0

20,2

Аномалии родовой деятельности,%

было различий в частоте кесарева сечения и состояния новорожденных. Данный вывод указывает на положительный результат проведения преиндукции/индукции родов, т. к. по ряду важных клинических параметров (частота преэклампсии, задержки роста плода и малово-дия, срок беременности) основная группа имела достоверно худший прогноз исходов родоразрешения.

Рисунок 3. Среднее количество баллов по шкале Апгар у детей, рожденных у женщин в изучаемых группах преиндукции/индукции (п = 101) и спонтанных родов (п = 137), р > 0,05

О Преиндукция/индукция, п = 101 СИ Спонтанные роды, п = 137

10 8 6 4 2 0

7,89

7,78

8,75 8,75

Апгар 1 мин

Апгар 5 мин

Таблица 3. Состояние новорожденных у женщин в группе преиндукции/индукции и спонтанных родов

Преиндукция/ индукция (n = 101), M ± m, % Спонтанные роды (п = 137), М ± т, %

Средняя масса новорожденного 3 384,29 ± 66,1 3 472,85 ± 60,97

Вес новорожденного 4 000 г и больше 13,40 8,27

Средний рост 51,07 ± 0,27 51,22 ± 0,24

Оценка по Апгар на 1 мин 7,89 ± 0,1 7,78 ± 0,07

Оценка по Апгар на 5 мин 8,75 ± 0,08 8,75 ± 0,08

Признаки перезрелости 3,96 1,45

Пол мужской/женский 50,50/49,50 51,54/48,46

* Достоверность различий p < 0,05.

Следует отметить, что после применения мифепристона на первом этапе подготовки к родам в 91% наблюдений достигнут положительный результат, который у 78% пациенток выражался в развитии родовой деятельности и у 13% - в созревании шейки матки, что позволило продолжить подготовку простагландином. При этом интервал от начала подготовки мифепристоном до развития родов колебался от 5 до 50 ч, что необходимо учитывать при планировании даты родов с учетом клинической ситуации.

Применение простагландинового геля способствовало более раннему началу схваток (интервал от 0,5 до 30 ч). Однако для безопасной и эффективной реализации данного метода необходима зрелость шейки матки не менее 6-7 баллов по Бишоп.

Мифепристон является препаратом выбора на первом этапе, т. к. в 78% наблюдений позволяет избежать последующих, более инвазивных этапов подготовки и еще в 13% создает более благоприятные условия для их применения

По данным В.А. Петрухина и соавт. (2009, 2013), частота аномалий родовой деятельности в группе женщин, которым проведена подготовка к родам мифепристоном, составляет 14-29% [9]. При этом наиболее часто слабость родовой деятельности развивалась у женщин с наименьшей оценкой по шкале Бишоп. В нашей серии наблюдений после преиндукции/индукции частота аномалий родовой деятельности составила 20% и статистически существенно не отличалась от таковой в группе женщин спонтанных родов (26%) (p > 0,05).

Более того, продолжительность родов, особенно в первом периоде, оказалась достоверно короче после проведения преиндукции/индукции родов.

У женщин группы преиндукции/индукции во время родов реже имело место преждевременное излитие околоплодных вод, но чаще - плоский плодный пузырь. Данные различия объяснимы фактом более высокой частоты применения амниотомии с целью индукции родов и маловодия у женщин основной группы.

Обращает внимание, что, несмотря на проведение подготовки и индукции родов в сроках не более 40 нед. 4 дня - 41 нед. (на момент родов), в 4% наблюдений родились дети с признаками перезрелости. Следовательно, является актуальным дальнейшее совершенствование технологии преиндукции/индукции родов с позиций более раннего начала мероприятий для профилактики перенашивания беременности.

В нашем исследовании не было отмечено наблюдений неблагоприятных и побочных эффектов использованных препаратов. Учитывая, что мифепристон является таблети-рованной формой препарата с интервалом применения 24 ч и началом родовой деятельности через 5-50 ч, целесообразно изучить возможность его амбулаторного применения, что позволит значительно снизить экономические затраты, обусловленные госпитализацией на 2 дня.

Таким образом, использованная схема преиндукции/ индукции родов позволяет эффективно и безопасно проводить профилактику осложнений, обусловленных про-грессированием соматической патологии или осложнений беременности с увеличением ее срока.

Достижение высокой эффективности схемы достигается в результате четкого соблюдения технологии, учитывающей последовательность применения ее составляющих (мифепристон, динопростон, амниотомия) с учетом степени зрелости шейки матки, паритета родов. При этом мифе-пристон является препаратом выбора на первом этапе, т. к. в 78% наблюдений позволяет избежать последующих, более инвазивных этапов подготовки и еще в 13% создает более благоприятные условия для их применения.

ЛИТЕРАТУРА

1. TaLauLikar VS, Arulkumaran S. Failed induction of labor: strategies to improve the success rates. Obstet Gynecol Surv. 2011. 66(11). 717-28.

2. Wing DA. Elective induction of Labor, or induction of Labor without a medical indication, is a commonly performed procedure. Introduction. Clin Obstet Gynecol. 2014 Jun; 57(2): 325. doi: 10.1097/GRF.0000000000000007.

3. Gibson KS, Waters TP, Bailit JL. Maternal and neonatal outcomes in electively induced low-risk term pregnancies. Am J Obstet Gynecol. 2014 Sep; 211(3): 249.e1-249.e16. doi: 10.1016/j.ajog.2014.03.016. Epub 2014 Mar 12.

4. Caughey AB, Sundaram V, Kaimal AJ, Gienger A, Cheng YW, McDonald KM et al. Systematic review: elective induction of labor versus expectant management of pregnancy. Ann Intern Med. 2009 Aug 18; 151(4): 252-63, W53-63.

5. Ковалев В.В., Цывьян П.Б., Миляева Н.М., Лукин О.Н., Проценко Ю.Л. Физиологические основы регуляции сократительной активности матки Акушерство и гинекология, 2010, 10-13.

6. Le Ray C, Carayol M, Bréart G, Goffinet F; PREMODA Study Group. Elective induction of labor: failure to follow guidelines and risk of cesarean delivery. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007; 86(6): 657-65.

7. Heikinheimo O. Clinical pharmacokinetics of mifepristone. Clin Pharmacokinet. 1997 Jul; 33(1): 7-17.

8. Баев О.Р. Оптимизация подходов к применению мифепристона в подготовке к родам. О.Р. Баев, В.П. Румянцева. Акушерство и гинекология. 2012. 6. 69-73.

9. Баев О.Р., Румянцева В.П., Кан Н.Е., Тетруашвили Н.К., Тютюнник В.Л., Ходжаева З.С., Шмаков Р.П Медикаментозная подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение. Клинический протокол. М.: Планида, 2013. 24 с.

10. Петрухин В.А., Коваленко Т.С., Капустина М.В., Ахвледиани К.Н., Магилевская Е.В. Современные методы подготовки беременной к родоразрешению. Российский вестник акушера-гинеколога, 2009, 5: 50-54.

11. Петрухин В.А., Коваленко Т.С., Ахвледиани К.Н., Капустина М.В., Магилевская Е.В. Опыт применения мифепристона с целью медикаментозной подготовки шейки матки к родам. Медицинский совет, 2013, 8: 44-47.