СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
METHOD FOR PREDICTION OF RISK OF DEVELOPING ESSENTIAL ARTERIAL HYPERTENSION

Изобретение относится к области медицинской диагностики и может быть использовано для прогнозирования риска развития эссенциальной артериальной гипертензии (далее ЭГ).
ЭГ или гипертоническая болезнь (ГБ) - широко распространенное сердечно-сосудистое заболевание, по статистике около 30% населения земного шара отмечает у себя повышенное АД, из этого контингента 2/3 страдают стойкой артериальной гипертензией, 1/3 - пограничной артериальной гипертензией [1].
ЭГ является фактором, увеличивающим риск развития инсультов, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и др. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2016 году от ССЗ умерло 17,9 миллиона человек, что составило 31% всех случаев смерти в мире. По оценке ВОЗ, 85% этих смертей произошло в результате инфаркта миокарда и инсульта. [2].
ЭГ является мультифакториальным заболеванием. Генетические факторы вносят в развитие ЭГ значительный вклад, который различается в зависимости от популяционной принадлежности [3].
Высокий уровень смертности в результате грозных осложнений, и при этом широкая распространенность ЭГ создают ситуацию значительной необходимости выявления и оптимизации критериев персонализованного прогнозирования риска развития эссенциальной гипертензии на основании изучения полиморфных вариантов генов-кандидатов с целью заблаговременного выявления индивидуумов, предрасположенных к данному заболеванию.
Возможность раннего прогнозирования эссенциальной гипертензии позволит предотвратить гипертрофию миокарда при помощи профилактических мероприятий и превентивной терапии, что увеличит продолжительность и улучшит качество жизни пациента. Таким образом, прогнозирование возможного развития ЭГ является важным аспектом современной медицины [2].
Известен способ прогнозирования возможности развития гипертонической болезни для коренных сельских жителей-Телеутов юга Кузбасса, согласно которому у обследуемых определяют пол, массу тела и рост. Рассчитывают соматический индекс по формуле Риса-Айзенка. Дополнительно измеряют окружность груди, окружность талии, окружность бедер. У мужчин при росте менее 161 см, значении индекса Риса-Айзенка менее 86, поперечном диаметре грудной клетки 31 см и более, окружности груди 93 см и более, окружности талии 83 см и более, окружности бедер 97 см и более, массе тела 69 кг и более, у женщин при росте менее 144 см, значении индекса Риса-Айзенка менее 90, поперечном диаметре грудной клетки 27 см и более, окружности груди 97 см и более, окружности талии 85 см и более, окружности бедер 106 см и более, массе тела 69 кг и более прогнозируют повышенный риск ГБ у коренных сельских жителей-Телеутов юга Кузбасса [4].
Способ обеспечивает повышение точности прогнозирования возможности развития ГБ, выявление группы лиц, нуждающихся в обязательном проведении лечебно-профилактических мероприятий в отношении ГБ.
Недостатком способа является невозможность использования его для людей других возрастных групп и лиц другой территориальной и расовой принадлежности, т.к. показатели, характеризующие увеличение риска ГБ, рассчитаны только по отношению к взрослым коренным сельским жителям юга Кузбасса-Телеутам.
Известен способ прогнозирования риска развития эссенциальной гипертензии у женщин на основе генетических факторов, взятый в качестве прототипа. Согласно способу, проводят анализ полиморфизмов генов матриксных металлопротеиназ ММР-1 и ММР-3 и прогнозируют высокий риск развития эссенциальной гипертензии у женщин при выявлении сочетания генотипа 1G/1G по локусу rs 1799750 ММР-1 и генотипа 6А/6А по локусу rs3025058 ММР-3 [6].
Недостатком способа-прототипа является то, что прогностические критерии разработаны только для женщин, хотя известно, что заболеваемость ЭГ у мужчин в возрасте 30-39 лет выше, чем у женщин соответствующего возраста [7]. Кроме этого, использование способа ограничивается территориальной специфичностью происхождения людей, т.к. способ-прототип разработан для уроженок Центрального Черноземья, таким образом его интерполяция на людей иного территориального происхождения будет не точной.
Для расширения диапазона ареалов применения прогноза и генетических маркеров прогнозирования эссенциальной артериальной гипертензии, определяют полиморфизм генов - CACNA1C G2236129A (rs1006737) (далее С10), CACNA1C G2585485A (rs112532048) (далее С12), CACNA1H G1134967A (rs11865472) (далее Н11), CACNA1G G50615794A (rs11079919) (далее G11), CACNB2 С18539252Т (rs143326262) (далее В14), RYR2 G237115840T (rs2490389) (далее R24), и при наличии одной из комбинаций генотипов:
В14-СС/ G11-АА/ C12-GG/ С10-GA/ H11-GG/ R24-GT;
В14-СС/ G11-АА/ C12-GG/ С10-GA/ H11-АА/ R24-TT;
В14-СС/ G11-АА/ C12-GG/ С10-GA/ H11-АА/ R24-GG;
В14-СС/ G11-GA/ C12-GG/ С10-GA/ H11-GG/ R24-TT;
В14-СС/ G11-GA/ C12-GG/ С10-GA/ H11-GG/ R24-GG;
В14-СС/ G11-GA/ C12-GG/ С10-АА/ H11-АА/ R24-TT;
В14-СС/ G11-GG/ C12-GG/ С10-GG/ H11-GG/ R24-TT;
В14-СС/ G11-GG/ C12-GG/ С10-GA/ H11-GA/ R24-GG;
В14-СС/ G11-GG/ C12-GG/ С10-GA/ H11-GA/ R24-GT;
В14-СС/ G11-GG/ C12-GG/ С10-GA/ H11-АА/ R24-TT;
В14-СТ/ G11-GA/ C12-GG/ С10-GA/ H11-GA/ R24-GT
прогнозируют риск развития эссенциальной артериальной гипертензии.
Способ осуществляют следующим образом:
Исследуемую ДНК выделяют из клеток человека. Полученную ДНК используют в качестве исследуемого образца. Для исследования выбирают точечные мутации генов кальциевых каналов: CACNA1C G2236129A (rs1006737), CACNA1C G2585485A (rs112532048), CACNA1H G1134967A (rs11865472), CACNA1G G50615794A (rs11079919), CACNB2 C18539252T (rs143326262), RYR2 G237115840T (rs2490389). Амплификацию фрагмента исследуемых генов проводят в термоциклере методом полимеразной цепной реакции, выполняют детекцию полученных результатов полимеразной цепной реакции и анализ данных.
Выявление значимости сочетания генетических вариантов, связанных с развитием эссенциальной гипертензии, проводят методом QMDR (Quantitative Multifactor Dimensionality Reduction). Моделирование генетических взаимодействий высокого порядка позволяет оценить вклад каждого из исследуемых генотипов, учитывая как снижающие, так и усиливающие влияния отдельных маркеров на возникновение заболевания. Вклад каждого гена и/или их взаимодействия оценивается величиной энтропии Н (величиной информации, снятой неопределенности в терминах теории информации), выраженной в процентах, где 100% - генотип однозначно определяет, к какому классу (больных или здоровых) относится индивид, соответственно 0% - генотип не играет никакой роли в предрасположенности к заболеванию. Путем многократного перекрестного пересчета вводимых первичных данных в QMDR выбирают оптимальную модель ген-генного взаимодействия, позволяющую с высокой точностью предсказать человеку наличие или отсутствие предрасположенности к определенному заболеванию. Для каждой из этих моделей определяют результаты тренировочной Т-статистики (Training T-statistic), Т-статистики тестирования (Testing T-statistic) и согласованность перекрестной проверки данных (Cross-validation Consistency), отражающую не только возможность предсказания того или иного события (в частности, наличия или отсутствия заболевания), вероятность (точность) развития данного события, а также степень выраженности его проявлений [8]. Статистически значимыми считают различия при р<0,05.
2
В анализе ассоциаций выявляют лучшие модели комбинаций генотипов для изучаемых SNP со значимыми показателями отношения шансов по критерию χ при тестировании (р<0,05). Модель с максимальным значением Т-статистики тестирования (Testing T-statistic=2,6371), воспроизводимостью результата 10/10 - комбинация полиморфных вариантов генов В14, G11,C12, С10, Н11, R24 (d.f.=6, р=0,0193.) (табл. 1).
Результат моделирования взаимодействий исследуемых генов представлен в таблице 2. Выявленные комбинации генотипов отражают прогнозируемое значение индекса массы миокарда левого желудочка (исход).
С развитием эссенциальной артериальной гипертензии ассоциированы следующие сочетания полиморфных вариантов:
CACNB2 С18539252Т-СС/ CACNA1G G50615794A-AA/ CACNA1C G2585485A-GG/ CACNA1C G2236129A-GA/ CACNA1H G1134967A-GG/ RYR2G237115840T-GT;
CACNB2 С18539252Т-СС/ CACNA1G G50615794A-AA/ CACNA1C G2585485A-GG/ CACNA1C G2236129A-GA/ CACNA1H G1134967A-АА/ RYR2G237115840T-TT;
CACNB2 С18539252Т-СС/ CACNA1G G50615794A-AA/ CACNA1C G2585485A-GG/ CACNA1C G2236129A-GA/ CACNA1H G1134967A-АА/ RYR2G237115840T-GG;
CACNB2 С18539252Т-СС/ CACNA1G G50615794A-GA/ CACNA1C G2585485A-GG/ CACNA1C G2236129A-GA/ CACNA1H G1134967A-GG/ RYR2G237115840T-TT;
CACNB2 С18539252Т-СС/ CACNA1G G50615794A-GA/ CACNA1C G2585485A-GG/ CACNA1C G2236129A-GA/ CACNA1H G1134967A-GG/ RYR2G237115840T-GG;
CACNB2 С18539252Т-СС/ CACNA1G G50615794A-GA/ CACNA1C G2585485A-GG/ CACNA1C G2236129A-AA/ CACNA1H G1134967A-АА/ RYR2G237115840T-TT;
CACNB2 С18539252Т-СС/ CACNA1G G50615794A-GG/ CACNA1C G2585485A-GG/ CACNA1C G2236129A-GG/ CACNA1H G1134967A-GG/ RYR2G237115840T-TT;
CACNB2 С18539252Т-СС/ CACNA1G G50615794A-GG/ CACNA1C G2585485A-GG/ CACNA1C G2236129A-GA/ CACNA1H G1134967A-GA/ RYR2G237115840T-GG;
CACNB2 С18539252Т-СС/ CACNA1G G50615794A-GG/ CACNA1C G2585485A-GG/ CACNA1C G2236129A-GA/ CACNA1H G1134967A-GA/ RYR2G237115840T-GT;
CACNB2 С18539252Т-СС/ CACNA1G G50615794A-GG/ CACNA1C G2585485A-GG/ CACNA1C G2236129A-GA/ CACNA1H G1134967A-АА/ RYR2G237115840T-TT;
CACNB2 С18539252Т-СТ/ CACNA1G G50615794A-GA/ CACNA1C G2585485A-GG/ CACNA1C G2236129A-GA/ CACNA1H G1134967A-GA/ RYR2G237115840T-GT Аллельные варианты генов CACNA1C G2236129A (rs1006737), CACNA1C G2585485A (rs112532048), CACNA1H G1134967A (rs11865472), CACNA1G G50615794A (rs11079919), CACNB2 C18539252T (rs143326262), RYR2 G237115840T (rs2490389) были отобраны по результатам собственных исследований больных гипертонической болезнью и здоровых людей с учетом патогенетического вклада этих SNP в формирование эссенциальной гипертензии.
Известно, что ген CACNA1C (синонимы LQT8, CACNL1A1, CACN2, TS, CCHL1A1, САСН2, Cav1.2) локализован в 12 хромосоме (12р13.33) и кодирует α1С субъединицу кальциевых потенциал-управляемых каналов L-типа. Этот ген связан с Синдромами мультиорганной дисфункции и внезапной сердечной смертью. Варианты наследования гена CACNA1C связаны с симптоматической брадикардией и развитием синдрома слабости синусового узла. Установлена ассоциация данного гена с гипертонической болезнью. Выявлено, что отклик на терапию кальциевыми блокаторами артериальной гипертензии у носителей различных генотипов CACNA1C отличается [9].
v
v
Ген CACNA1H (синоним Ca3.2) локализован в 16 хромосоме (16р13.3) и кодирует α1H субъединицу кальциевых потенциал-управляемых каналов Т-типа. Этот ген имеет 12 транскриптов и связан с 4 фенотипами. Каналы Ca3.2 участвуют в сердечной автоматике, клеточном росте и кардиоваскулярном ремоделировании, локализуются в гладкой мускулатуре сосудов, участвуют в регуляции сосудистого тонуса, данные каналы принимают участие в патогенетическом механизме развития гипертрофии миокарда при эссенциальной гипертензии [10].
v
Ген CACNA1G (синоним Ca3.1, NBR13) локализован в 17 хромосоме (17q21.33) и кодирует α1G субъединицу кальциевых потенциал-управляемых каналов Т-типа. Этот ген имеет 34 транскрипта и связан с 3 фенотипами.
Генетические варианты каналов Cav3.1 принимают участие в патогенезе артериальной гипертензии и механизмах гипертрофии миокарда с вовлечением NO-зависимого сигнального механизма [11].
Ген CACNB2 (синоним MYSB, CACNLB2) локализован в 10 хромосоме (10р12) и кодирует вспомогательную β2-субъединицу кальциевых потенциал-управляемых каналов. Этот ген имеет 16 транскриптов и связан с 2 фенотипами. Работа CACNB2 связана с развитием сердца, так как ответственна за основную регуляцию экспрессии и пропускной способности канала Проведение Са2+, экспрессия канала и восстановление после инактивации увеличиваются в присутствии β-субъединицы. Потеря экспрессии β2 ведет к сосудистым и кардиальным деформациям [12]. Более того, физиологическая изменчивость генов CACNB оказывается связанной с некоторыми заболеваниями человека, затрагивающими сердце и головной мозг, включая кардиальную аритмию, синдром Brugada и синдром семейной внезапной сердечной смерти [13], артериальную гипертензию [14], болезнь коронарных артерий [15].
Ген RYR2 (синоним VTSIP, ARVD2, ARVC2) локализован в 1 хромосоме (1q43) и кодирует рианодиновые рецепторы 2-го типа. Этот ген имеет 7 транскриптов и связан с 6 фенотипами. Рианодиновые рецепторы при своей патологии осуществляют повышенное выделения Са2+ из эндоплазматического ретикулума кардиомиоцитов, что является причиной некоторых сердечно-сосудистых заболеваний [16]. Обнаружена ассоциация полиморфизма RYR2 с катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардией [17].
Прогностическая значимость исследования повышается при включении аллельных вариантов нескольких функциональных групп генов первичного звена патогенеза. Полиморфизмы таких генов образуют различные комбинации, усиливающие/ослабляющие эффект какого-либо отдельного генетического полиморфизма [8].
Способ прогнозирования развития эссенциальной артериальной гипертензии иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
Донор Л., русский, 19 лет.
В анамнезе эпизодов гипертензии нет, у отца - гипертоническая болезнь с 30 лет.На момент прохождения очередного медицинского осмотра - здоров, жалоб не предъявляет для проведения анализа у донора была взята венозная кровь, выполнено генотипирование ДНК-маркеров по полиморфным локусам CACNA1C G2236129A (rs1006737), CACNA1C G2585485A (rs112532048), CACNA1H G1134967A (rs11865472), CACNA1G G50615794A (rs11079919), CACNB2 C18539252T (rs143326262), RYR2 G237115840T (rs2490389) методом полимеразной цепной реакции с детекцией в режиме реального времени. В результате выявлено следующее сочетание исследуемых полиморфизмов генов: CACNB2 С18539252Т (rs143326262)-CC/ CACNA1G G50615794A (rs11079919)-GA/ CACNA1C G2585485A (rs112532048)-GG/ CACNA1C G2236129A (rs1006737)-АА/ CACNA1H G1134967A (rs11865472)-АА/ RYR2 G237115840T (rs2490389)-TT. Наличие данной комбинации генотипов и отягощенного наследственного анамнеза позволяет прогнозировать риск развития эссенциальной артериальной гипертензии. Катамнез прослежен в течение 5 лет, в период которых донор отмечает повышение артериального давления, нарушения со стороны работы сердца, вследствие чего обращался в медицинское учреждение. При проведении физикальных, инструментальных исследований установлен диагноз: Гипертоническая болезнь II стадии, 2 степени, риск 3.
Пример 2.
Донор А., русская, 46 лет.
На момент осмотра донор жалоб не предъявляет, анамнез сердечнососудистой патологией не отягощен, здорова. Для проведения анализа у донора был взят буккальный соскоб, выполнено генотипирование ДНК-маркеров по полиморфным локусам - CACNA1C G2236129A, CACNA1C G2585485A, CACNA1H G1134967A, CACNA1G G50615794A, CACNB2 С18539252Т, RYR2 G237115840T. В результате выявлено сочетание исследуемых полиморфизмов генов: CACNB2 С18539252Т-СС/ CACNA1G G50615794A-GG/ CACNA1C G2585485A-GG/ CACNA1C G2236129A -АА/ CACNA1H G1134967A-AA/ RYR2 G237115840T-TT. Наличие данной комбинации генотипов позволяет предполагать отсутствие риска развития эссенциальной гипертензии. Катамнез прослежен в течение 5 лет - эпизодов повышения артериального давления, нарушений в работе сердца не зарегистрировано.
Пример 3.
Донор К., русский, 28 лет.
В анамнезе эпизодов гипертензии нет, у родителей гипертоническая болезнь. На момент осмотра здоров. Для проведения анализа у пациента была взята венозная кровь, выполнено генотипирование ДНК-маркеров по полиморфным локусам - CACNA1C G2236129A, CACNA1C G2585485A, CACNA1H G1134967A, CACNA1G G50615794A, CACNB2 С18539252Т, RYR2 G237115840T. В результате выявлено следующее сочетание исследуемых полиморфизмов генов: CACNB2 С18539252Т-СС/ CACNA1G G50615794A-GG/ CACNA1C G2585485A-GG/ CACNA1C G2236129A-GA/ CACNA1H G1134967A-GA/ RYR2 G237115840T-GG. Наличие данной комбинации генотипов позволяет прогнозировать развитие эссенциальной гипертензии. Даны рекомендации: сокращение количества соли в питании, увеличение потребления овощей и фруктов, контроль массы тела, регулярные аэробные физические нагрузки, отказ от курения и алкоголя. Катамнез прослежен в течение 5 лет, установлено, что донор рекомендации не соблюдал, выявлены эпизоды гипертонии. При проведении физикальных и инструментальных исследований установлен диагноз: Гипертоническая болезнь II стадии, 1 степени, риск 3.
Пример 4.
Донор Б., бурят, 30 лет.
В анамнезе эпизоды гипертензии отсутствуют, мать страдает гипертонической болезнью. На момент осмотра жалоб не предъявляет, здоров. Для проведения анализа у пациента была взята венозная кровь, выполнено генотипирование ДНК-маркеров по полиморфным локусам - CACNA1C G2236129A, CACNA1C G2585485A, CACNA1H G1134967A, CACNA1G G50615794A, CACNB2 С18539252Т, RYR2 G237115840T. В результате выявлено следующее сочетание исследуемых полиморфизмов генов: CACNB2 С18539252Т-СС/ CACNA1G G50615794A-GG/ CACNA1C G2585485A-GG/ CACNA1C G2236129A-GG/ CACNA1H G1 134967A-GG/ RYR2 G237115840T-ТТ. Наличие данной комбинации генотипов позволяет прогнозировать развитие эссенциальной гипертензии. На основании наличия генетического риска возникновения ЭГ, пациенту назначены меры первичной профилактики ЭГ. На очередном медицинском осмотре пациент жалоб не предъявляет, по данным анамнеза эпизоды гипертензии за период с момента определения риска ЭГ отсутствовали, установлено, что донор в течении 5 лет с момента получения результатов анализа по данным локусам полиморфизмов генов и выявления риска возникновения ЭГ соблюдает меры первичной профилактики ЭГ. При проведении физикальных и инструментальных исследований установлен диагноз: здоров.
Использование данного способа позволяет повысить достоверность прогнозирования развития ЭГ на доклинической стадии, что дает возможность своевременно назначить лечебно-профилактических и диагностических мероприятиях для предотвращения развития ЭГ и ее осложнений.
Приведенные примеры подтверждают осуществимость предложенного способа и достижение заявленного технического результата.
Источники информации 1. Management of arterial hypertension / Wermelt J.A., Schunkert H. // Herz. - 2017. - Vol. 42, No. 5. - P. 515-526.
2. Артериальная гипертензия как социально-значимая проблема современной России / Чирин А.С.// Бюллетень медицинских интернет-конференций - 2016. - Т. 6, №1. - С. 85.
3. A Review of the Genetics of Hypertension with a Focus on Gene-Environment Interactions / Waken R.J., de Las Fuentes L., Rao D.C. // Curr Hypertens Rep. - 2017. - Vol. 19, No. 3. - P. 23.
4. Патент RU 2307577 C1, МПК A61B 5/00. Способ прогнозирования возможности развития гипертонической болезни для коренных сельских жителей-Телеутов юга Кузбасса. / Овсянникова О.В., Подхомутников В.М., Колбаско А.В. Заявлено 14.03.2006. Опубликовано 10.10.2007.
5. Патент RU 2624480 С1, МПК G01N 33/50, C12Q 1/68. Способ прогнозирования риска развития эссенциальной гипертензии на основе комбинаций генов матриксных металлопротеиназ. / Чурносов М.И., Москаленко М.И., Пономаренко И.В., Миланова С.Н., Полоников А.В. Заявлено 23.12.2016. Опубликовано 04.07.2017.
6. Патент RU 2664428, МПК G01N 33/50, C12Q 1/68. Способ прогнозирования риска развития эссенциальной гипертензии у женщин на основе генетических факторов / Чурносов М.И., Москаленко М.И., Миланова С.Н., Пономаренко И.В., Полоников А.В. Заявлено 12.12.2017. Опубликовано 17.08.2018.
7. Артериальная гипертензия и ее распространенность среди населения / Климов А. В. [и др.] // Молодой ученый. - 2018. - №.50. - С. 86-90.
8. Multivariate Quantitative Multifactor Dimensionality Reduction for Detecting Gene-Gene Interactions / Wenbao Y. [et al.] // Hum. Hered. - 2015. - Vol. 79, No. 3-4.-P. 168-181.
9. Evolving mechanisms of vascular smooth muscle contraction highlight key targets in vascular disease. / Liu Z., Khalil R.A. // Biochem. Pharmacol. -2018.-Vol.153.-P. 91-122.
10. Deficiency of the T-type calcium channels Cav3.1 and Cav3.2 has no effect on angiotensin II hypertension but differential effect on plasma aldosterone in mice / Thuesen A.D. [et al.] // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2019. -Vol. 112.-P. 247-263.
11. Alpha 1G-dependent T-type Ca2+ current antagonizes cardiac hypertrophy through a NOS3-dependent mechanism in mice. / Nakayama H. [et al.] // J. Clin. Invest. - 2009. - Vol. 119(12). - P. 3787-3796.
12. Reduced cardiac L-type Ca2+ current in Ca-v beta(-/-)(2) embryos impairs cardiac development and contraction with secondary defects in vascular maturation / Weissgerber P. [et al.] // Circ. Res. - 2006. - Vol. 99. - P. 749-757.
13. Loss-of-function mutations in the cardiac calcium channel underlie a new clinical entity characterized by ST-Segment elevation, short QT intervals, and sudden cardiac death / Antzelevitch C. [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 115.-P. 442-449.
14. Genome-wide association study of blood pressure and hypertension / Levy D. [et al.] // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41. - P. 677-687.
15. Clinical association of variation in the beta 2 regulatory subunit of the voltage-gated calcium channel (CACNB2) with outcomes in hypertensive coronary artery disease (CAD) patients / Davis H.M. [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. -2010. - Vol. 87.-S. 66.
16. Efficient high-throughput screening by ER Ca2+ measurement to identify inhibitors of ryanodine receptor Ca2+- release channels / Murayama Т., Kurebayashi N., Ikegami-Yuasa M. [et al.] // Mol. Pharmacol. - 2018.
17. A delayed diagnosis of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia with a mutant of RYR2 at c. 7580T>G for 6 years in a 9-year-old child / Duan H, Lu Y, Yan S, [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2018. - Vol. 97, No. 16.-P. 0368.
19.A delayed diagnosis of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia with a mutant of RYR2 at c.7580T>G for 6 years in a 9-year-old child / Duan H, Lu Y, Yan S, [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2018. - Vol. 97, No. 16. - P. 0368.