Связь гликемии и длительности интервала QT с двигательной активностью у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа

Связь гликемии и длительности интервала QT с двигательной активностью у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа

К.м.н. Д.Н. ЛАПТЕВ1, проф. Г.В. РЯБЫКИНА2, д.т.н. А.В. СОБОЛЕВ2, К.К. КИРИЛЛОВ3, проф. А.А. СЕИД-ГУСЕЙНОВ4

The relationship between the level of glycemia, the length of the QT-interval, and locomotor activity in children and adolescents presenting with type 1 diabetes mellitus

D.N. LAPTEV, G.V. RYABYKINA, A.V. SOBOLEV, K.K. KIRILLOV, A.A. SEID-GUSEINOV

'Эндокринологический научный центр; 2Российский кардиологический научно-производственный комплекс; 3ООО «ДМС Передовые Технологии»;4ООО «Артифор», Москва

Исследованы взаимосвязь длительности интервала QT, уровня глюкозы в крови и влияние двигательной активности на эти параметры у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа при длительном параллельном мониторировании ЭКГ, гликемии и двигательной активности. Представлена и описана суточная динамика показателей гликемии, двигательной активности, длительности интервалов QT, RR в обследованной группе. Выявлена зависимость между длительностью интервала QTc и уровнем гликемии: при уровне гликемии менее 4 ммоль/л отмечены наибольшие значения интервалов QTc. Также достоверное удлинение интервалов QTc отмечено при уровне гликемии более 16 ммоль/л (до 21 ммоль/л). Установлено прямое влияние длительности заболевания на продолжительность интервала QTc. Двигательная активность оказывает достоверно значимое влияние на уровень гликемии через 3—4 ч.

Ключевые слова: сахарный диабет, физическая нагрузка, интервал QT.

In this study, we investigated the relationship between the blood glucose level and the length of the QT-interval as well as the influence of locomotor activity on these characteristics in children and adolescents presenting with type 1 diabetes mellitus during the long-term monitoring of ECG, the level of glycemia, and locomotor activity. The daily dynamics of these parameters was elucidated along with the measurements of the lengths of QT and RR intervals. Specifically, the correlation between the length of the QTc interval and the blood glucose level appears from the fact that the maximum QTc length occurred when glycemia dropped below 4 mmol/l. It also significantly increased at glycemia in excess of 16 mmol/l (and up to 21 mmol/l). Moreover the length of the QTc interval directly depended on the duration of the disease. The locomotor activity was shown to significantly affect the blood glucose level within 3—4 hours after its onset.

Key words: diabetes mellitus, physical exercices, QT interval.

Физические нагрузки (ФН) не только играют важную роль в достижении приемлемого уровня гликемии (компенсации) у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа (СД1), но и способствуют улучшению качества жизни, контролю за снижением массы тела и снижению сердечнососудистого риска [1]. У здоровых детей ФН широко исследованы с использованием самых современных технологий [1, 2]. В свою очередь у больных СД влияние ФН изучено в основном на взрослой популяции [3].

На уровень гликемии при СД1 влияют три основных фактора: инсулинотерапия, употребление углеводов и ФН. Другие факторы (стресс, болезнь) в обычных условиях оказывают меньше влияния. Если влияние инсулинотерапии и принятых углеводов на уровень гликемии можно оценить без особого труда в повседневной жизни, то оценка ФН представляет собой нетривиальную задачу.

Влияние ФН на гликемию у больных СД1 зависит от ряда факторов: продолжительности и интенсивности нагрузки, метаболического контроля,

© Коллектив авторов, 2010

типа и дозы используемого инсулина, степени нарушений автономной регуляции и др. Даже начальные нарушения автономной регуляции приводят к ухудшению функционального состоянии сердечнососудистой системы, снижению толерантности к ФН и снижению чувствительности к гипогликемии [4, 5]. Ухудшение состояния сердечно-сосудистой системы и проявления автономной нейропатии у больных СД1 выражаются в изменении параметров вариабельности ритма сердца, удлинении интервала ()Т и других признаках нарушения автономной регуляции [6]. У больных СД1 удлинение интервала ()Т встречается чаще по сравнению с общей популяцией [7, 8]. Удлинение интервала ()Т связано с риском развития желудочковых тахиаритмий и внезапной сердечной смерти. У больных СД1 к удлинению интервала ()Т могут приводить разные причины, в том числе гипо- и гипергликемия [9, 10].

Для оценки объема ФН у больных СД1 могут быть использованы не только традиционные методы (велоэргометр, тредмил), но и появившаяся в по-

'e-mail: laptevdn@ya.ru

следнее время система холтеровского мониториро-вания ЭКГ с оценкой параметров ()Т и встроенным датчиком двигательной активности (ДА) (акселерометром). Такая система позволяет оценить влияние ФН на состояние сердечно-сосудистой системы и уровень гликемии в естественных физиологических условиях и при индуцированных нагрузках любой интенсивности. Значимость этих данных возрастает при их сопоставлении с параллельным использованием мониторирования гликемии.

Цель данного исследования — выявить связь уровня ДА с уровнем гликемии и длительностью интервала ()Т у детей и подростков, больных СД1.

Материал и методы

Обследованы 20 детей и подростков (15 мальчиков и 5 девочек в возрасте 6,4—17,8 года, средний возраст 12,4+3,48 года) с СД1. Длительность заболевания составила от 0,8 до 10 лет (в среднем 4,1+3,04 года). Уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с) находился в пределах 6,8—11,9% (в среднем 9,0+1,46%). Всем пациентам было проведено параллельное мониторирование ЭКГ, ДА и глюкозы в течение 24 ч.

Мониторирование ЭКГ с автоматическим измерением интервалов QT, QTc и ЯЯ. Запись ЭКГ производилась на системах холтеровского мониторирования Холтер-ДМС (ООО «ДМС Передовые Технологии») в трех модифицированных грудных отведениях: МУ5, МАУ^ МУЗ, с частотой дискретизации 250 Гц. Программа анализа холтеровских записей включала автоматический анализ интервалов ()Т, ()Тс, ЯЯ.

Мониторирование двигательной активности. Система суточного мониторирования ЭКГ включала встроенный трехмерный акселерометр (рис. 1). Определялась непрерывно меняющаяся сила тяжести, приложенная к датчику, в проекции на три его ортогональные оси. Эта сила измерялась в «ускорениях свободного падения» (§=9,8 м/с2). По каждой

оси значения параметра меняются с изменением положения и ориентации прибора в пространстве. Считается, что чем сильнее в совокупности варьируются кривые во всех трех осях, тем интенсивнее движение. В приборах фирмы «ДМС Передовые Технологии» используется диапазон значений от —2*g до 2*g, который оцифровывается с частотой дискретизации 15,625 (250/16) Гц или 31,25 (250/8) Гц и разрядностью 10-бит: диапазон от -2*g до 2*g делится на 1024 градации.

На основании анализа кривых, полученных с датчика движения, формируется параметр, названный уровнем ДА. Для оценки двигательной активности на длительных участках выбирается участок с продолжительностью, кратной 1 с (стандартные варианты — 30 с, 1, 2, 5, 10, 30, 60 мин). Этот участок сканируется бегущим окном продолжительностью в 1 с и с шагом 1 с. Для каждой секунды с номером i из полученного набора секунд вычисляется величина ДА(й), после чего активность на всем участке определяется как максимальная, суммарная или средняя ДА по всем секундам. В работе использовалась суммарная ДА.

Мониторирование ДА проводилось у детей с СД1 в условиях стационара без использования специальной ФН. Уровень ДА оценивался в условных единицах двигательной активности.

Мониторирование глюкозы. Для определения уровня глюкозы в крови использовались системы длительного мониторирования глюкозы: система CGMS, беспроводная система мониторирования гликемии Paradigm REAL-Time и беспроводная система мониторирования гликемии Guardian (все системы производства фирмы «Medtronic MiniMed», США). Каждая из систем измеряет уровень глюкозы в крови каждые 10 с и усредняет эти данные за 5 мин. Усредненные 5-минутные значения в дальнейшем используются для статистической обработки. Границы измерения уровня глюкозы данными приборами составляют от 2,2 до 22,2 ммоль/л. Хол-

Рис. 1. Система холтеровского мониторирования ЭКГ со встроенным монитором физической нагрузки на основе трехмерного акселерометра.

теровское мониторирование и мониторирование глюкозы проводилось параллельно; время работы приборов было синхронизировано. С целью сопоставления показаний монитора глюкозы и холте-ровского монитора для статистической обработки использовались значения QTc, ЯЯ, ЯТс и показатели ДА, усредненные за 5 мин.

Измеряемые параметры холтеровского монитори-рования ЭКГ. Анализ интервала QT построен по следующему принципу. Из анализа удаляются участки записи с ЧСС более 120 уд/мин. Затем вся запись ЭКГ разбивается на идущие один за другим кванты. Квантом называется последовательность из 8 идущих подряд комплексов QЯST. Из этих 8 комплексов исключаются наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы, а из оставшихся комплексов формируется усредненный комплекс. Параметры этого усредненного комплекса используются для определения интервала QT.

Для каждого кванта (программой автоматически) определялись средние значения интервала ЯЯ и интервала QT(QЯST). Для коррекции интервала QT на ЧСС использовалась формула Базета: QTc (корригированный интервал QT)=QT/^RR [11]. Общепризнано, что корригированный на ритм интервал QT свыше 440 мс считается удлиненным [12] и является признаком синдрома длинного QT.

Для статистической обработки кроме усредненных за 5 мин значений использовались значения, усредненные за 1 ч. Первому часу соответствовал

период времени с 1:00:00 до 1:59:59, второму — с 2:00:00 до 2:59:59 и т.д.

Статистический анализ. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета STATISTICA (StatSoft, Tulsa, OK, USA). Различие между признаками при их нормальном распределении оценивалось с использованием t-критерия Стьюдента, в случае отличного от нормального распределения — с помощью теста Манна—Уитни или Краскела—Уоллиса (при сопоставлении 3 групп и более). Коэффициент корреляции определялся как корреляция Пирсона. Значения считали достоверными при ^<0,05.

Результаты и обсуждение

Суточная динамика показателей QTc, гликемии и двигательной активности. Представлена почасовая динамика средних показателей гликемии и ДА обследованных пациентов в период с 8:00 до 23:59 (рис. 2). Пики гликемии в период 10—11, 14—15 и 19—20 ч связаны с приемами пищи в 9, 14 и 18 ч соответственно. ДА преобладает в периоды 11—12, 18—19 и 20—21 ч. В период с 10 до 11 ч низкая ДА связана с процедурой обследования в стационаре. Период 14—17 ч приходится на дневной сон.

Показана суточная динамика длительности интервала QTc по сравнению с гликемией (рис. 3). Наибольших значений QTc достигают в период с 1 ч ночи до 6 ч утра. Пиковые значения QTc приходятся

Рис. 2. Почасовая динамика показателей ДА и гликемии за период 8:00—23:59.

Здесь и на рис. 3, 4: данные представлены в виде средних значений (центральная точка) и доверительного интервала +95.

Рис. 3. Почасовая динамика показателей интервала QTc и гликемии за сутки.

Рис. 4. Почасовая динамика показателей интервала RR и физической активности за сутки.

на период с 02:00 до 06:00 ч. Минимальные значения днем отмечаются в период с 12 до 13 ч. Представлена суточная динамика интервала RR по сравнению с уровнем ДА (рис. 4). Укорочение интервала RR связано с увеличением ДА, что подтверждается наличием обратной корреляции между этими показателями (/=-0,67 при р<0,05).

Усредненные за час показатели интервалов QTc, RR, гликемии и ДА представлены в табл. 1. Длительность интервала RR претерпевает естественные цир-

кадные изменения с большими значениями ночью и меньшими днем. Кроме того, ЧСС находится в обратной зависимости от уровня ДА. Длительность интервала QTc претерпевает незначительные изменения в течение суток, с преобладанием больших значений в ночное время. Уровень гликемии также изменяется в течение суток: ночью отмечаются меньшие значения по сравнению с дневным периодом, максимальные значения уровня глюкозы в крови отмечаются после приемов пищи (9—10, 14—15, 18—19 ч).

Таблица 1. Усредненные за час показатели интервалов RR и QTc, глюкозы и ДА

ЯЯ, мс ОТ:, мс Глюкоза, ммоль/л ДА, усл. ед.

Время, ч M+SD M+SD M+SD М

0 894+141 425+19 8,3+2,6 737

1 957+154 430+18 8,2+2,6 722

2 937+154 439+22 8,0+2,9 743

3 959+162 439+18 7,9+2,6 666

4 943+154 438+23 8,1+2,6 654

5 950+182 436+25 8,4+2,7 685

6 940+187 432+24 8,6+3,1 664

7 881+180 430+23 8,6+3,8 999

8 718+173 435+22 9,8+3,7 1697

9 639+125 436+24 10,4+3,7 1568

10 642+119 435+29 12,1+4,2 1365

11 661+127 427+27 11,4+4,0 1843

12 667+113 424+26 10,6+4,2 1688

13 674+103 425+27 10,7+4,3 1762

14 633+101 432+30 11,9+3,5 1564

15 661+130 430+28 10,3+3,4 1527

16 668+109 430+29 9,6+3,7 1458

17 689+125 429+26 9,9+3,4 1656

18 650+125 431+24 9,8+3,4 1888

19 629+98 435+27 10,3+4,9 1679

20 643+101 430+25 10,2+4,7 1901

21 674+113 425+23 9,7+4,5 1698

22 733+122 425+23 9,4+3,9 1227

23 810+141 423+22 9,1+3,3 993

Таблица 2. Коэффициенты корреляции между средними показателями длительности интервалов RR, QTc, RTc, гликемии и ДА у обследованных пациентов

Показатель ЯЯ, мс QTc, мс ЯТъ, мс Глюкоза, ммоль/л ДА, усл. ед.

ЯЯ, мс 1,00 0,20 0,32 -0,33 -0,67*

йТ^, мс 0,20 1,00 0,95* -0,36 -0,35

ЯТ<Ь, мс 0,32 0,95* 1,00 -0,30 -0,46*

Глюкоза, ммоль/л -0,33 -0,36 -0,30 1,00 0,18

ДА, усл. ед. -0,67* -0,35 -0,46* 0,18 1,00

Связь гликемии, интервала QTc и двигательной активности. Коэффициенты корреляции между усредненными за сутки показателями интервалов QTc, ЯТе, ЯЯ, гликемии и ДА показаны в табл. 2.

Как уже упоминалось, выявлена статистически значимая связь между уровнем ДА и ЧСС: повышение ДА связано с увеличением ЧСС (урежением ЯЯ). Более высокий уровень ДА был связан с достоверным укорочением интервала ЯТе. Связь между усредненными за сутки показателями гликемии и длительности интервалов QTc/ЯТе была статистически недостоверной, что может быть связано с недостаточным количеством пациентов и нелинейной связью этих параметров.

Представлена гистограмма распределения длительности интервалов QTc и ЯТс в зависимости от

уровня гликемии и приведено количество точек измерений гликемии и соответствующих ей интервалов QTc и ЯТе (рис. 5). При уровне гликемии менее 4 ммоль/л отмечены наибольшие значения интервалов QTc и ЯТъ (^<0,05). Также достоверное удлинение интервалов QTc и ЯК отмечено при увеличении гликемии более 16 ммоль/л (и до 21 ммоль/л). Значения длительности QTc и ЯК при гликемии более 21 ммоль/л вследствие малого количества измерений были недостоверными.

Данные по коэффициентам корреляции между возрастом, длительностью СД1, уровнем НЬА1с и усредненными за сутки показателями длительности интервалов ЯЯ, QTc, ЯК, гликемии и ДА представлены в табл. 3. Более старший возраст был связан с меньшей ЧСС, более низким уровнем гликемии

Рис. 5. Изменение длительности интервала QTc и в зависимости от уровня гликемии (данные за сутки).

Уровню гликемии 2 соответствуют измерения от 2,2 до 2,9 ммоль/л, уровню 3 — от 3,0 до 3,9 ммоль/л и т.д. до уровня 22, которому соответствуют измерения от 22,0 до 22,2 ммоль/л; п — количество измерений.

и меньшей ДА. Длительность СД1 и уровень метаболической компенсации, оцениваемой по уровню НЪЛ1е, не были достоверно связаны с другими показателями (интервалы ЯЯ, QTc, Я^, гликемия и ДА). Однако при проведении многофакторного анализа и оценке парциальных коэффициентов корреляции установлено, что длительность QTc/Я7с была достоверно связана с длительностью заболевания (/=0,52 при р<0,05).

Статистически значимой зависимости между средними за сутки показателями ДА и гликемией выявлено не было (см. табл. 2), что связано с большим удельным вкладом вводимого инсулина и приемов пищи в условиях небольших ФН за сутки.

ФН воздействует на гликемию в два основных этапа. Первый этап — непосредственное действие, связанное со снижением уровня глюкозы в крови во время или сразу после нагрузки в связи с расходом глюкозы на мышечную деятельность. Второй этап — повышение потребности в инсулине для восполнения запасов мышечного гликогена. Это «отсроченное» действие, которое может развиваться через несколько часов после ФН. Учитывая данное обстоятельство, мы оценили коэффициенты корреляции усредненных за час значений ДА и гликемии при задержке (лаге) уровня глюкозы на 0, 1, 2, 3 и 4 ч относительно ДА (табл. 4). При отсутствии задержки отмечается недостоверная положительная

связь между показателями. При увеличении лага нарастает отрицательная зависимость с достоверным максимумом при задержке в 4 ч.

Как показано нами ранее [13], длительность корригированного на ЧСС интервала QT претерпевает незначительные суточные изменения, что, с одной стороны, может указывать на несовершенство использования формул расчета, а с другой, — на другие хронобиологические влияния на QT ночью и днем. Длительность интервала ЯЯ подвержена естественным циркадным изменениям с большими значениями ночью, что связано с преобладанием тонуса парасимпатического отдела в ночное время, и меньшими — днем, что связано с преобладанием симпатического тонуса, ДА и другими факторами. О значительном влиянии ФН на ЧСС свидетельствует установленная обратная зависимость между ЧСС и уровнем ДА.

Колебания усредненных за час значений гликемии в дневное время в основном определяются режимом питания и, возможно, ДА. В нашем исследовании не было выявлено непосредственного влияния ДА на уровень гликемии. Это, вероятно, связано с малой подвижностью пациентов, находящихся на стационарном лечении, и отсутствием дополнительных, дозированных нагрузок (например, велоэргометр, тредмил и др.). Однако при смещении показателей относительно друг друга была установ-

Таблица 3. Коэффициенты корреляции между возрастом, уровнем HbA1c, длительностью СД1 и средними показателями длительности интервалов RR, QTc, RTc, гликемии, ДА у обследованных пациентов

Возраст HbA1c Длительность СД RR, мс QTc, мс RTc, мс Глюкоза, ммоль/л ДА, усл. ед.

Возраст, годы 1,00 HbA1c, % 0,08 Длительность СД1, годы 0,28 0,08 1,00 0,37 0,28 0,37 1,00 0,72* 0,34 0,06 -0,25 0,01 0,38 0,36 -0,24 0,32 -0,53* 0,31 -0,32 -0,47* 0,15 0,14

Таблица 4. Сравнение коэффициентов корреляции усредненных за час значений гликемии и ДА в период с 7:00 до 23:59 ч при смешении

Коэффициент корреляции (r) Смещение показателей ДА, ч

+0

Между средними показателями ДА и гликемией 0,41 0,17 -0,04 -0,49 -0,7*

лена зависимость между ДА и уровнем гликемии через 3—4 ч. ДА приводит к повышению чувствительности к инсулину [14] и к повышенной активации неинсулинчувствительных транспортеров глюкозы (GLUT-4) [15]. Таким образом, физиологическая ДА у больных СД1 может влиять на гликемию со сдвигом на 3—4 ч.

Нами показано, что гликемия ниже 4,0 ммоль/л приводит к достоверному удлинению интервала QT. Полученные данные соответствуют результатам других работ, где описывается удлинение интервала QT во время эпизодов экспериментальной и клинической гипогликемии [9, 10]. Вопрос о детальном механизме этого процесса остается до сих пор открытым. Это может быть связано со снижением уровня калия во время экспериментальных эпизодов гипогликемии и повышением уровня адреналина в результате контринсулярного ответа на гипогликемию [16]. Снижение уровня калия связывают с прямым действием высоких доз инсулина, при экспериментальной гипогликемии, на №+/К+-АТФазу кардиомиоцитов [17]. Адреналин в свою очередь оказывает либо прямое действие на кардиомио-циты, либо опосредованное, путем воздействия на р-адренорецепторы с задержкой инактивации входящих кальциевых потоков, что также приводит к удлинению потенциала действия [18]. В настоящей работе показано увеличение интервала QT при гликемии более 16 ммоль/л. Среди предполагаемых механизмов влияния высокого уровня глюкозы в крови на длительность желудочковой реполяризации можно выделить увеличение симпатического тонуса, увеличение цитоплазматического кальция или совместное воздействие двух этих факторов [19].

В настоящем исследовании установлена связь между продолжительностью СД1 и средней длительностью интервала QTc за сутки. Зависимости между длительностью QTc и уровнем НЬА1с выявлено не было. Данные о зависимости между удлинением QT, длительностью болезни и уровнем НЬА1с у больных СД1 достаточно противоречивы. Результаты одних исследований [14] свидетельствуют об отсутствии влияния уровня метаболического контроля (НЬА1с) и длительности болезни на интервал QT, по данным других [15], — зависимость имеет место. В данном исследовании зависимость между интервалом QTc и продолжительностью заболевания определялась только при коррекции на другие факторы, которые могут влиять на длительность QTc: возраст, уровень НЬА1с. Отсутствие достоверной связи с уровнем НЬА1с, вероятно, определялось небольшой выборкой в настоящем исследовании.

Выводы

1. Непосредственно во время обычной (физиологической) ДА изменений текущего уровня гликемии не происходит; достоверное снижение уровня глюкозы в крови после обычной ДА развивается от-сроченно, через 3—4 ч.

2. ДА связана с достоверным укорочением интервала RTc непосредственно во время нагрузки; к удлинению интервалов QTc и RTc могут приводить как гипогликемия (менее 4 ммоль/л), так и гипергликемия (более 16 ммоль/л).

3. Среднесуточная длительность интервала QTc связана с длительностью заболевания и не связана с уровнем метаболической компенсации (НЬА1с).

ЛИТЕРАТУРА

1. Riddell M., Perkins B. Type 1 diabetes and vigorous exercise: Ap- 2. Buchheit M, Duche P., Laursen P.B., Ratel S. Postexercise heart

plications of exercise physiology to patient management. Can J rate recovery in children: relationship with power output, blood

Diab 2006;30:63—71. pH, and lactate. Appl Phys Nutr Metab 2010;35:2:142—150.

3. Marwick T.H., Hordern M.D., Miller T. et al. Exercise training for type 2 diabetes mellitus: impact on cardiovascular risk: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2009;119:25:3244—3262.

4. Vinik A.I., Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation 2007;115:3:387—397.

5. Vinik A.I., Maser R.E., Mitchell B.D., Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabet Care 2003;26:5:1553—1579.

6. Verrotti A., Loiacono G., Mohn A., Chiarelli F. New insights in diabetic autonomic neuropathy in children and adolescents. Eur J Endocrinol 2009;161:6:811—818.

7. Suys B.E., Huybrechts S.J., De Wolf D. et al. QTc interval prolongation and QTc dispersion in children and adolescents with type 1 diabetes. J Pediat 2002;141:1:59—63.

8. Veglio M, Borra M, Stevens L.K. et al. The relationship between QTc interval prolongation and diabetic complications: the EU-RODIAB IDDM Complication Study Group. Diabetologia 1999;42:1:68—75.

9. Лаптев Д.Н., Рябыкина Г.В., Сеид-Гусейнов А.А. Всероссийская научно-практическая конференция «Задачи детской эндокринологии в реализации приоритетного национального проекта «Здоровье»: Материалы. Уфа 2008;96—106.

10. Heller S.R. Abnormalities of the electrocardiogram during hypo-glycaemia: the cause of the dead in bed syndrome? Int J Clin Pract 2002;Suppl 129:27—32.

11. Bazett H.C. An analysis of time relations of the electrocardiogram. Heart 1920;7:353—370.

12. Garson A.Jr. How to measure the QT interval — what is normal? Am J Cardiol 1993;72:6:14B—16B.

13. Рябыкина Г.В., Лаптев Д.Н., Соболев А.В. и др. Исследование интервала QT у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа, при холтеровском мониторировании ЭКГ. Сахарный диабет 2007;2:19—23.

14. Borghouts L.B., Keizer H.A. Exercise and insulin sensitivity: a review. Int J Sports Med 2000;21:1:1 —12.

15. Gulve E.A., Spina R.J. Effect of 7—10 days of cycle ergometer exercise on skeletal muscle GLUT-4 protein content. J Appl Physiol 1995;79:5:1562—1566.

16. Murphy N.P., Ford-Adams M.E., Ong K.K. et al. Prolonged cardiac repolarisation during spontaneous nocturnal hypoglycaemia in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetologia 2004;47:1940—1947.

17. Gavryck W.A., Moore R.D., Thompson R.C. Effect of insulin upon membrane bound (Na+K+)-ATPase extracted from frog skeletal muscle. J Physiol 1975;252:1:43—58.

18. Yue D.T., Herzig S., Marban E. Beta-adrenergic stimulation of calcium channels occurs by potentiation of high-activity gating models. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:2:753—757.

19. Marfella R., Rossi F., Giugliano D. Hyperglycaemia and QT interval: time for re-evaluation. Diabetes Nutr Metab 2001;14:2:63— 65.