ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТАКОЕ СОЕДИНЕНИЕ, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
TETRAHYDROISOQUINOLINE COMPOUND, ITS PRODUCTION METHOD, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SUCH A COMPOUND, AND ITS USE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новому тетрагидроизохинолиновому соединению, способу его получения, фармацевтической композиции, содержащей такое соединение, и ее применению, и относится к технической области медицины. Новое тетрагидроизохинолиновое соединение, представленное общей формулой (I), фармацевтически приемлемые соли, изомеры, сольваты, метаболиты, метаболические предшественники, а также фармацевтические композиции, содержащие их, и их применение для профилактики и/или лечения или адъювантного лечения заболеваний, связанных с ФДЭ 4-го типа, таких как псориаз, псориатический артрит, аллергический дерматит, хроническая обструктивная болезнь легких, астма, аллергический ринит, анкилозирующий спондилит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, фиброз легких, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, СДВГ, депрессия и шизофрения, особенно связанные с ФДЭ 4-го типа иммунные и воспалительные заболевания, такие как псориаз и артрит.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ Фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов (ФДЭ) селективно катализируют гидролиз 3-фосфатных связей вторичного мессенджера циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) или циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в клетке с образованием продукта, 5-АМФ или 5-ГМФ, тем самым инактивируя сигнал цАМФ или цГМФ. Нормальное функционирование ФДЭ напрямую влияет на внутриклеточную концентрацию цАМФ и/или цГМФ, что, в свою очередь, влияет на нисходящие сигнальные пути, связанные с такими вторичными мессенджерами (Omori K, et al. Circ. Res. 2007, 100:309- 327; Maurice DH, et al. Nat. Rev. Drug Discov. 2014, 13:290-314). Известно, что ниже цАМФ расположено множество белков, которые напрямую взаимодействуют с цАМФ, включая ФДЭ, классические протеинкиназы, зависящие от концентрации цАМФ, обменные белки, непосредственно активируемые цАМФ, циклические нуклеотидно-управляемые ионные каналы и связываются с ДНК-связывающим белком, непосредственно связанным с белком-рецептором цАМФ/белком-активатором катаболитных генов и некоторыми белками, содержащими домен белков GAF. Соответственно, помимо ФДЭ, существуют также другие белки, которые напрямую взаимодействуют с цГМФ, такие как протеинкиназы, зависимые от концентрации цГМФ, циклические нуклеотид-зависимые ионные каналы и некоторые белки, содержащие домены белков GAF. Эти сигнальные пути тесно связаны с физиологическими процессами, такими как контроль клеточного цикла, дифференцировка клеток, воспаление, сердечная функция, расслабление и сокращение гладких мышц, визуальная сигнализация, обучение и память и связанные с ними патологические процессы. Ингибирование активности гидролиза ФДЭ изменяет внутриклеточную концентрацию цАМФ или цГМФ, тем самым напрямую регулируя сигнальные пути, связанные с цАМФ или цГМФ, и изменяя связанные функциональные симптомы. Таким образом, ФДЭ относятся к важному семейству молекул-мишеней лекарственных препаратов. Ингибиторы ФДЭ широко используются в исследовании и лечении патофизиологических механизмов различных заболеваний. (Maurice DH, et al. Nat. Rev. Drug Discov. 2014, 13:290 -314; Menniti FS, et al. Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(8), 660-670).
ФДЭ представляют собой суперсемейство с несколькими генами. На сегодняшний день у млекопитающих обнаружен 21 ген ФДЭ, которые разделены на 11 подсемейств, содержащих более 100 различных изоферментов (или подтипов) ФДЭ с различной субстратной специфичностью, кинетическими характеристиками ферментов, характеристиками гетерогенной регуляции и различным распределением в тканях и субклетках, которые участвуют в разных сигнальных путях и проявляют разную чувствительность к ингибиторам (Lugnier C, Pharmacol. Ther. 2006, 109:366-398; Francis SH, et al. Handb. Exp. Pharmacol. 2011, 204:47-84). Например, ФЭД 4-го, 7-го и 8-го типов в основном гидролизуют цАМФ; ФДЭ 5-го, 6-го и 9-го типов избирательно действуют на цГМФ; тогда как ФЭД 1-го, 2-го, 3-го, 10-го и 11-го типов могут гидролизовать как цАМФ, так и цГМФ, хотя сродство и гидролизная активность различных изоферментов по отношению к двум субстратам различаются. В отличие от разницы в селективности для субстратов, структурные характеристики членов семейства ФДЭ схожи, обычно они состоят из регуляторного домена около N-конца и каталитического домена около C-конца. Каталитический домен (около 270 аминокислот) отвечает за реакцию гидролиза субстрата. Известные в настоящее время ингибиторы ФДЭ в основном действуют на каталитический домен ФДЭ, тем самым достигая функции ингибирования их активности.
ФДЭ 4-го типа в частности гидролизует вторую молекулу-мессенджер цАМФ в клетке, ингибирование активности ФДЭ 4-го типа приведет к накоплению цАМФ, высокая концентрация цАМФ активирует протеинкиназу A, а активированная протеинкиназа A будет фосфорилировать нижестоящие факторы транскрипции, тем самым регулируя транскрипцию и экспрессию большого количества цитокинов (Houslay MD, et al. Biochem. J., 2003, 370:1-18). Семейство ФДЭ 4-го типа включает четыре гена (ФДЭ 4A/B/C/D), которые альтернативно сплайсируются в процессе экспрессии с образованием более 25 изоферментов. ФДЭ 4-го типа широко распространена в организме, в основном экспрессируется в связанных с иммунитетом клетках, таких как нейтрофилы, эозинофилы и моноциты (Maurice DH, et al. Mol. Pharmacol., 2003, 64:533-546). ФДЭ 4-го типа включает широкий спектр заболеваний, среди которых хроническая обструктивная болезнь легких, астма, псориаз, аллергический ринит, идиопатический фиброз легких и ревматоидный артрит связаны с ролью ФДЭ 4-го типа в воспалительном процессе. Нарушения со стороны нервной системы включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, депрессию и шизофрению (Menniti FS, et al. Nat. Rev. Drug Discov., 2006, 5:660-670; Burgin AB, et al. Nat. Biotechnol., 2010, 28:63-70; Garcia-Osta A, et al. ACS Chem. Neurosci., 2012, 3: 832-844.).
Псориаз - это иммуноопосредованное хроническое рецидивирующее воспаление кожи, характеризующееся пролиферацией кератиноцитов и инфильтрацией большого количества лейкоцитов. Заболевание является устойчивым и трудноизлечимым, серьезно влияет на качество жизни, а также на физическое и психическое здоровье пациентов и является одним из важных заболеваний, которые необходимо лечить в дерматологии. Заболевание является одним из самых распространенных аутоиммунных заболеваний в мире, заболеваемость которым составляет 0,1-3 % от всего населения мира. Кроме того, псориаз также тесно связан с другими воспалительными заболеваниями, такими как псориатический артрит, воспалительное заболевание кишечника и заболевание коронарной артерии. Хотя для симптоматического лечения псориаза использовался ряд лекарств (включая местные, пероральные и биологические препараты), все еще существует огромный пробел и острая необходимость в открытии новых мишеней и новых лекарственных препаратов. ФНО-α высоко экспрессируется при псориазе, и блокирующая терапия против ФНО-α демонстрирует значительный клинический эффект. Повышение концентрации цАМФ путем ингибирования активности гидролиза ФДЭ 4-го типа может подавлять экспрессию провоспалительных факторов, таких как ФНО-α. Таким образом, ингибитор ФДЭ 4-го типа Апремиласт был одобрен FDA в 2014 году в качестве перорального препарата для лечения бляшечного псориаза и псориатического артрита. (Man H-W, et al. J. Med. Chem., 2009, 52:1522-1524). Кроме того, в декабре 2016 года FDA одобрило местное терапевтическое лекарственное средство от экземы (аллергического дерматита) (Кризаборол) от Anacor Pharmaceuticals. Подобно псориазу, аллергический дерматит является распространенным рецидивирующим хроническим воспалительным заболеванием кожи, а Кризаборол - нестероидный ингибитор ФДЭ 4-го типа, который является первой новой молекулой, одобренной FDA за последние 15 лет для лечения аллергического дерматита.
Соответственно, поскольку ФДЭ 4-го типа включает многие важные заболевания, и некоторые ингибиторы ФДЭ 4-го типа используются в клиническом лечении, разработка и открытие новых ингибиторов, мишенью которых является ФДЭ 4-го типа, представляет приоритетную задачу в области разработки новых лекарственных препаратов.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей настоящего изобретения является создание нового типа ингибиторов фосфодиэстеразы 4-го типа (ФДЭ-4), а именно нового класса тетрагидроизохинолиновых соединений и промежуточных продуктов, способов их получения, фармацевтических композиций и их применение.
В первом аспекте настоящего изобретения приводится тетрагидроизохинолиновое соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер или рацемат:
в котором
хиральный атом углерода C* независимо имеет тип S, тип R или их сочетание;
n = 1 или 2;
2
X представляет собой -CH- или -NH-;
2
2
2
2
Y представляет собой связующую группу, выбираемую из линейного или разветвленного алкилена C1-C6, линейного или разветвленного алкилена C2-C6, -CHO-, -CHNH-, -CHS-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, , или ;
1
2
5
5
6
1
2
каждую из групп R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидроксила, галогена, замещенного или незамещенного линейного или разветвленного алкокси C1-C6, замещенного или незамещенного линейного или разветвленного алкенилокси C2-C6, замещенного или незамещенного линейного или разветвленного алкинилокси C2-C6, замещенного или незамещенного циклоалкокси C3-C7, замещенного или незамещенного циклоалкилметоксиC3-C7, бензилокси, ацилокси C1-C6, карбоксизамещенного линейного алкокси C2-C8, N,N-диметиламин-замещенного линейного алкокси C2-C8, COOR или CONRR; заместитель выбирают из дейтерия или галогена; или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены с образованием 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца (включая насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо или ароматическое кольцо);
3
7
2
2
2
m
2
7
2
2
m
7
2
m
7
2
m
каждую из групп R выбирают из следующих групп, которые не замещены или замещены 1-3 заместителями: -C(O)-(5-7-членный гетероарил), -C(O)-(4-7-членная гетероциклическая группа), ацил -C1-C4 (предпочтительно формил-CHO), алкил -C1-C4, RSO-, NH(CH)SO-, RSO(CH)-, RO(CH)CO-, ROCO(CH)-, дифторметил, трифторметил, C1-C4-сульфинил, бензолсульфонил, 5-7-членный гетероарилсульфонил, фенил, бензил, 5-7-членный гетероарил, 4-7-членная гетероциклическая группа; где каждая из гетероциклических групп или гетероарильных групп содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из кислорода, серы или азота; и каждый из заместителей независимо выбирают из дейтерия, галогена, линейного или разветвленного алкокси C1-C6, линейного или разветвленного алкилкарбонилокси C1-C6, линейного или разветвленного алкоксикарбонила C1-C6, циано-, гидроксильной, амино-, гидроксиметильной группы, трифторметильной группы, трифторметокси-группы карбоксильной группы, гидроксимной группы, фосфорат-, меркапто-группы, C1-C4 амида, C0-C4 сульфонильной группы, амино C0-C4 сульфонильной группы, алкилзамещенного сульфонилфенила C1-C4, бензила, 5-7-членного гетероарила, 4-7-членной гетероциклической группы, в которых каждая из гетероциклических групп или гетероарильных групп содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из кислорода, серы или азота;
5
6
7
каждую из групп R, R и R независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного линейного или разветвленного алкила C1-C4, замещенного или незамещенного циклоалкила C3-C8, замещенного или незамещенного арила C6-C10, в которых заместитель выбирают из дейтерия или галогена;
m выбирают из 0, 1, 2, 3 или 4;
4
5
5
6
R представляет собой группу, которая не замещена или замещена 1-3 заместителями и выбирается из циклоалкила C3-C7, 5-12-членной гетероциклической группы, C7-C12-арила, 5-12-членной гетероарильной группы (предпочтительно бензо 5-7-членного гетероарила); где каждая из указанных гетероциклических групп или гетероарилов содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из кислорода, серы или азота; каждый из указанных заместителей независимо выбирают из дейтерия, галогена, линейного или разветвленного алкила C1-C6, линейного или разветвленного алкенила C2-C6, линейного или разветвленного алкинила C2-C6, линейного или разветвленного алкокси C1-C6, линейного или разветвленного алкилкарбонилокси C1-C6, циано, нитро, гидрокси, амино, гидроксиметил, трифторметил, трифторметокси, дифторметил, дифторметокси, COOR, CONRR, карбоксила C1-C6, меркапто, ацила C1-C4, амида C1-C4, сульфонила, аминосульфонила, C1-C4-алкилзамещенного сульфонила, C1-C4-алкилзамещенного сульфонамида, N,N-диметилзамещенного алкокси C1-C6, карбоксизамещенного алкокси C1-C6 или двух соседних заместителей вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического соединения (включая насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо или ароматическое кольцо).
В другом предпочтительном примере общей формулы (I):
n = 1;
5
5
6
Каждую из групп R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного линейного или разветвленного алкокси C1-C6, замещенного или незамещенного циклоалкокси C3-C7, замещенного или незамещенного циклоалкилметокси C3-C7, ацилокси C1-C6, карбоксизамещенного линейного алкокси C2-C8, N, N-диметиламино-замещенного линейного алкокси C2-C8, карбоксизамещенного линейного алкокси C2-C8, N,N-диметиламино-замещенного линейного алкокси C2-C8, COOR или CONRR; а заместитель выбирают из дейтерия или галогена (включая фтор, хлор, бром и йод).
5
6
В другом предпочтительном примере каждую из групп R и R выбирают из водорода, линейного или разветвленного алкила C1-C4;
В другом предпочтительном примере общей формулы (I):
2
X представляет собой -CH-;
2
2
2
Y выбирают из группы, состоящей из -CH-, -CH-CH-, -CH=CH-, ,  и .
4
R представляет собой группу, которая не замещена или замещена 1-3 заместителями и которую выбирают из 5-12-членной гетероциклической группы, арила C6-C12, 5-12-членной гетероарильной группы (предпочтительно бензо 5-7-членного гетероарила); предпочтительно, гетероциклические и гетероарильные фрагменты в группе выбирают из индола, бензодиоксола, изоксазола, пиридина, пиразола, дигидроимидазопиридина, имидазопиридина, бензотиофена, дигидробензодиоксана, хиноксалина, пиррола, бензофурана, индазола, бензимидазола, хинолина, 1,3-диоксоизоиндола.
В другом предпочтительном примере общей формулы (I):
3
7
2
2
2
m
2
7
2
2
m
7
2
m
R представляет собой группу, которая не замещена или замещена 1-3 заместителями и которую выбирают из ацила C1-C4 (предпочтительно формила), алкила C1-C4, RSO-, NH(CH)SO-, RSO(CH)-, RO(CH)CO-, дифторметила, трифторметила, C1-C3-сульфинила, бензолсульфонила, 5-7-членного гетероарилсульфонила, фенила, бензила, 5-7-членного гетероарила, 4-7-членной гетероциклической группы; где каждая из гетероциклических групп или гетероарилов содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из кислорода, серы или азота; каждый из заместителей независимо выбирают из дейтерия, галогена, линейного или разветвленного алкокси C1-C6, линейного или разветвленного алкилкарбонилокси C1-C6, линейного или разветвленного алкоксикарбонила C1-C6, циано, гидрокси, амино, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбокси, гидроксильной группы оксима, фосфата, тиола, C1-C4 амидо, C1-C4 сульфонила, амино C1-C4 сульфонила, C1-C4 алкилзамещенного сульфонилфенила, бензила, 5-7-членного гетероарила, 4-7-членной гетероциклической группы; при этом, каждая гетероциклическая группа или гетероарил содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из кислорода, серы или азота;
7
R выбирают из водорода, линейного или разветвленного алкила C1-C4;
m выбирают из 0, 1 или 2.
1
2
5
5
6
В другом предпочтительном примере каждая из групп R и R независимо представляет собой линейный или разветвленный алкокси, трифторметокси, дифторметокси C1-C6, COOR, CONRR.
5
5
6
В другом предпочтительном примере R4 представляет собой индолил, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями; предпочтительно индолил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, алкила C1-C4, алкокси, циано, трифторметила, трифторметокси, дифторметила, дифторметокси C1-C4, COOR, CONRR.
В другом предпочтительном примере общей формулы (I):
Хиральный атом углерода C* типа S.
Во втором аспекте настоящего изобретения представлен способ получения соединения (I) из первого аспекта настоящего изобретения, который включает следующие стадии:
(1) в инертном растворителе в присутствии конденсирующего агента реагируют соединение формулы II и соединение формулы Ic с получением соединения формулы Id; предпочтительно, в качестве конденсирующего агента используется ЭДКИ (1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид);
(2) соединение формулы Id вступает в реакцию замыкания кольца Бишлера-Напьеральски в инертном растворителе с получением соединения формулы Ie; предпочтительно в качестве кислоты Льюиса в реакции замыкания кольца используют оксихлорид фосфора;
(3) в инертном растворителе соединение формулы Ie вступает в реакцию восстановления с получением соединения формулы If; предпочтительно в качестве восстановителя используют гидрид бора, а в качестве катализатора асимметричного восстановления в реакции восстановления используют катализатор Нойори;
(4) в инертном растворителе соединение формулы If вступает в реакцию конденсации или N-алкилирования, или реакцию Бухвальда-Хартвига с получением соединения формулы (I),
где группы определены, как в первом аспекте настоящего изобретения.
В третьем аспекте настоящего изобретения приводится фармацевтическая композиция, которая содержит: терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений (I) из первого аспекта изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.
В четвертом аспекте настоящего изобретения приводится применение общей формулы (I), как описано в первом аспекте настоящего изобретения, для приготовления фармацевтической композиции для профилактики, лечения или адъювантного лечения заболеваний, связанных с активностью или экспрессией ФДЭ-4; как правило, заболевание представляет собой иммунное или воспалительное заболевание, связанное с активностью или экспрессией ФДЭ-4.
В другом предпочтительном примере заболевание, обусловленное с активностью или экспрессией ФДЭ-4, выбирают из группы, состоящей из псориаза, псориатического артрита, аллергического дерматита, хронической обструктивной болезни легких, астмы, аллергического ринита, анкилозирующего спондилита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, фиброза легких, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, болезнм Паркинсона, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), депрессии и шизофрении.
Следует понимать, что в настоящем изобретении каждая из технических характеристик, детально описанных выше и ниже (таких как описанные в примерах), могут объединяться друг с другом, тем самым образуя новые или предпочтительные технические решения, в повторном описании которых нет необходимости.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На рисунке 1 показано терапевтическое действие исследуемых соединений ZN17 и ZN42 на модели острого воспаления оболочки спинного мозга у мышей.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
После долгого и интенсивного исследования изобретатели получили класс соединений формулы I, способных ингибировать фосфодиэстеразу (ФДЭ-4). По сравнению с соединениями, ингибирующими фосфодиэстеразу 4-го типа (ФДЭ-4) из известного уровня техники, данные соединения проявляют более высокую ингибирующую активность. Настоящее изобретение выполнено на этой основе.
Целью настоящего изобретения является создание тетрагидроизохинолинового соединения, представленного общей формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, диастереомера или рацемата.
Другой целью настоящего изобретения является создание способа получения соединения, представленного общей формулой (I).
Еще одной целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений, представленных приведенной выше общей формулой (I), или их фармацевтически приемлемой соли.
Еще одной целью настоящего изобретения является создание вышеупомянутого соединения, представленного общей формулой (I) для использования в лекарственных препаратах для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, псориатический артрит, атопический дерматит и т. Д.
Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для ингибирования фосфодиэстеразы 4-го типа (ФДЭ-4).
Термины
Если иное прямо не установлено, в настоящем изобретении термин «заместитель» означает, что одна или несколько водородных групп из группы замещены заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила C1-C10, циклоалкила C3-C10, алкокси C1-C10, галоген, гидрокси, карбокси (-COOH), альдегидной группы C1-C10, ацильной группы C2-C10, сложноэфирной группы C2-C10, аминогруппы, фенильной группы; в которых фенил включает незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, где заместитель выбран из группы, состоящей из галогена, алкила C1-C10, циано, OH, нитрогруппы, циклоалкила C3-C7, алкокси, амино C1-C10.
Если не указано иное, в соединениях согласно настоящему изобретению каждый хиральный атом углерода может дополнительно иметь R-конфигурацию или S-конфигурацию, или смесь R-конфигурации и S-конфигурации.
Используемый здесь термин «алкил C1-C6» относится к линейному или разветвленному алкилу с 1-6 атомами углерода, такому как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил или подобные группы.
Термин «3-8-членная гетероциклическая группа» относится к группе, образованной потерей одного атома водорода из 3-8-членного насыщенного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из группы: N, S, O; например, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или подобные группы.
Термин «6-10-членная арильная группа» относится к группе, образованной потерей одного атома водорода из 6-10-членного арила; например, фенил, нафтил или подобные группы.
Термин «5-10-членная гетероарильная группа» относится к группе, образованной потерей одного атома водорода из 5-8-членного арила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из группы: N, S или O, где каждая гетероарильная кольцевая система может быть моноциклической или полициклической; например, пирролил, пиридил, тиенил, фурил, имидазолил, пиримидинил, бензотиенил, индолил, имидазопиридил, хинолинил или аналогичные группы.
Термин «алкокси C1-C6» относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, или подобные группы.
3
2
5
3
7
4
9
Термин «сложноэфирная группа C2-C6» относится к группе R-O-C(=O)-, имеющей 2-6 атомов углерода, такой как -COOCH, -COOCH, -COOCH, -COOCH или аналогичным группам.
2
2
4
2
2
4
Термин «алкенил C2-C6» относится к группе, образованной потерей одного или двух атомов водорода из олефина, содержащего от 2 до 6 атомов углерода. Олефин может быть моноолефином, диолефином или триолефином, таким как -CH=CH, -CH=CH, -CH=CH или подобными группами.
Термин «галоген» относится к F, Cl, Br и I.
Если не указано иное, структурная формула, описанная в настоящем документе, предназначена для включения всех изомерных форм (таких как энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры (или конформационные изомеры)): например, R, S-конфигурация асимметричных центров, (Z), (E) изомеры двойных связей, (Z), (E) конформационный изомер и т.д. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры или энантиомеры, диастереомеры или геометрические изомеры (или конформеры) соединений согласно настоящему изобретению или их смеси - все входят в объем изобретения.
Термин «таутомер» означает, что структурные изомеры, имеющие разные энергии, могут преодолевать низкий энергетический барьер и, таким образом, преобразовываться между собой. Например, протонные таутомеры (т.е. протонные сдвиги) включают взаимопревращения за счет переноса протона, такие как 1H-карбазол и 2H-карбазол, 1H-бензо[d]имидазол и 3H-бензо[d]имидазол. Валентные таутомеры включают взаимное превращение через рекомбинацию некоторых связывающих электронов.
В настоящем документе такие термины, как «C1-C6», означают, что группа может иметь от 1 до 6 атомов углерода, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода.
Если не указано иное, соединения в настоящей заявке могут включать соединения, образованные из изотопов, известных в данной области техники, таких как изотопы водорода (дейтерий, тритий и т.д.) и изотопы углерода (C14). Как правило, содержание вышеупомянутого изотопа не превышает его распространенность в естественной среде, но его также можно получить с использованием вступающего в реакцию исходного материала, содержащего изотоп, для получения изотопно-замещенных соединений с содержанием выше распространенности в природе, например дейтерированные соединения и др. В предпочтительном варианте осуществления содержание атомов дейтерия в дейтерированном соединении составляет > 99%.
Тетрагидроизохинолиновые соединения, представленные формулой (I)
Настоящее изобретение описывает тетрагидроизохинолиновое соединение, представленное общей формулой (I), энантиомерами, диастереомерами, рацематами и их смесями или его фармацевтически приемлемую соль,
где определение каждой группы такое, как описано выше.
В другом предпочтительном примере n, X, Y, R1, R2, R3 и R4 по отдельности представляют собой соответствующую группу, которая соответствует каждому конкретному соединению в примере.
В частности, тетрагидроизохинолиновые соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно выбирают из соединений, показанных в таблице А ниже:
Получение соединения по формуле (I)
Настоящее изобретение также обеспечивает способ синтеза соединения из общей формулы I. В частности, соединение из формулы I получают по следующей схеме:
c
d
Стадия а: I разводят в растворителе и подвергают реакции конденсации с II в присутствии конденсирующего агента с получением соединения I; растворитель - дихлорметан;
d
e
Стадия b: I разводят в растворителе, добавляют избыток оксихлорида фосфора и перемешивают при кипячении с обратным холодильником с получением соединения I; растворитель - безводный ацетонитрил;
e
f
Стадия c: I разводят в растворителе, добавляют избыток боргидрида натрия и перемешивают до завершения реакции. Растворитель сушат в вакууме до получения соединения I, в котором в качестве растворителя выступает метанол; или добавляют катализатор Нойори и перемешивают до завершения реакции, при этом в качестве растворителя используют смешанный раствор воды и дихлорметана.
f
g
Стадия d: I разводят в растворителе и подвергают реакции с соответствующим исходным материалом до получения соединения I; в качестве растворителя используют этилформиат или ДМФА или тетрагидрофуран;
X, Y, R1, R2, R3, R4 определены в предыдущих требованиях.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение из формулы (I)
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество тетрагидроизохинолинового соединения, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, гидрат и сольват и, в некоторых случаях, один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, которые можно использовать для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз. Фармацевтическую композицию можно приготовить в различных формах в зависимости от пути введения.
Одно или несколько из альдегидных соединений, представленных формулой (I), их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты согласно настоящему изобретению или фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из тетрагидроизохинолинового соединения, представленного формулой (I), их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты, можно использовать в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4-го типа (ФДЭ-4) для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз.
Получить фармацевтически приемлемую соль соединения по настоящему изобретению можно посредством прямой реакции образования соли с использованием свободного основания соединения с неорганической или органической кислотой. Неорганическая или органическая кислота может быть выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, фтористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пикриновой кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты и т.п.
Поскольку соединение согласно настоящему изобретению обладает высокой ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы 4-го типа (ФДЭ-4), соединение согласно настоящему изобретению и его различные кристаллические формы, фармацевтически приемлемые неорганические или органические соли, гидраты или сольваты и фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению в качестве основного действующего вещества можно использовать для лечения или облегчения заболеваний, связанных с фосфодиэстеразой 4-го типа (ФДЭ-4), например, для лечения заболеваний, связанных с аномальной экспрессией фосфодиэстеразы 4-го типа (ФДЭ-4). Исходя из известного уровня техники, соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения следующих заболеваний: псориаза, псориатического артрита, атопического дерматита, хронической обструктивной болезни легких и т.п.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемые соли в диапазоне безопасных и эффективных доз и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители. При этом «безопасная и эффективная доза» означает, что количество соединения достаточно для существенного улучшения состояния без значительных побочных эффектов. Обычно фармацевтическая композиция содержит 1-2000 мг соединения изобретения на дозу, предпочтительно 5-200 мг соединения изобретения на дозу. Предпочтительно «доза» представляет собой одну капсулу или таблетку.
«Фармацевтически приемлемый носитель» означает один или несколько совместимых твердых или жидких наполнителей или гелеобразных материалов, которые подходят для применения человеком и должны иметь достаточную чистоту и достаточно низкую токсичность. «Совместимость» означает, что каждый компонент в композиции можно смешивать с соединениями по настоящему изобретению и друг с другом без значительного снижения эффективности соединений. Некоторые примеры фармацевтически приемлемых носителей включают целлюлозу и ее производные (такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза натрия, ацетат целлюлозы и т.д.), желатин, тальк, твердые смазывающие вещества (такие как стеариновая кислота, стеарат магния), сульфат кальция, растительный масла (например, соевое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, оливковое масло и т.д.), полиолы (такие как пропиленгликоль, глицерин, маннит, сорбит и т.д.), эмульгаторы (такие как Твин), смачивающие агенты (такие как додецилсульфат натрия), красители, ароматизаторы, стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты, апирогенная вода и т.д.
Особых ограничений в отношении способа применения соединения или фармацевтических композиций по настоящему изобретению нет, и обычный способ применения включает (но не ограничивается перечисленным): пероральное, внутриопухолевое, ректальное, парентеральное (внутривенное, внутримышечное или подкожное) и местное применение.
Твердые лекарственные формы для перорального применения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В этих твердых лекарственных формах активные соединения смешивают, по крайней мере, с одним обычным инертным наполнителем (или носителем), таким как цитрат натрия или CaHPO4, или с любым из следующих компонентов: (а) наполнители или компатибилизатор, например, крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (b) связующие вещества, например гидроксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (c) увлажнитель, такой как глицерин; (d) вещества для улучшения распадаемости, такие как агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты и карбонат натрия; (e) вещества, замедляющие растворение, такие как парафин; (f) ускорители абсорбции, например, соединения четвертичного аммония; (g) смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (h) адсорбенты, например каолин; и (i) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарин кальция, стеарат магния, твердый полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия или их смеси. В капсулах, таблетках и драже лекарственные формы могут также содержать буферные вещества.
Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, сахарные пилюли, капсулы, драже и гранулы, можно получать с использованием пленкообразующих веществ и материалов для получения оболочек, таких как энтеросолюбильные покрытия и любые другие материалы, известные в данной области техники. Они могут содержать вещества, обеспечивающие непрозрачность. Активные соединения или соединения в композициях могут высвобождаться в замедленном режиме в конкретном участке пищеварительного тракта. Примеры заливочных веществ включают полимеры и воски. При необходимости активные соединения и один или несколько вышеперечисленных вспомогательных веществ могут образовывать микрокапсулы.
Жидкие лекарственные формы для приема внутрь включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы или настойки. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать любые обычные инертные разбавители, известные в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизаторы и эмульгаторы, например этанол, изопропанол, этилкарбонат, этилацетат, пропиленгликоль, 1,3-бутандиол, диметилформамид, а также масло, в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло или их комбинации.
Помимо этих инертных разбавителей, композиция может также содержать добавки, такие как смачивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующий агент, подсластитель, ароматизаторы и отдушки.
В дополнение к активным соединениям суспензия может содержать суспендирующее вещество, например, этоксилированный изооктадеканол, полиоксиэтиленсорбитол и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метанол-алюминий и агар или их комбинацию.
Композиции для парентеральной инъекции могут включать физиологически приемлемые стерильные водные или безводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки, которые можно повторно растворять в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций. Подходящие водные и неводные носители, разбавители, растворители или наполнители включают воду, этанол, полиолы и любые их подходящие смеси.
Лекарственные формы для местного применения соединений согласно изобретению включают мази, порошки, пластыри, аэрозоль и средства для ингаляции. Активные ингредиенты смешивают с физиологически приемлемыми носителями и любыми консервантами, буферами или пропеллентом, если необходимо, в стерильных условиях.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с любыми другими фармацевтически приемлемыми соединениями.
Соединения согласно настоящему изобретению, как описано выше, можно использовать в клинической практике у млекопитающих, включая людей и животных, и могут вводиться перорально, назально, подкожно, в легкие или в желудочно-кишечный тракт, а более предпочтительно перорально. Предпочтительная суточная доза составляет от 0,01 до 200 мг/кг массы тела, вводимая за один раз, или от 0,01 до 100 мг/кг массы тела, раздельными дозами. Независимо от способа применения оптимальная индивидуальная доза должна основываться на специфическом лечении. Обычно прием начинается с небольшой дозы, которая постепенно увеличивается, пока не будет найдена наиболее подходящая. Разумеется, конкретная доза также должна зависеть от различных факторов, таких как способ применения, состояние здоровья пациента, что легко может регулировать опытный врач.
По сравнению с известным уровнем техники, основные преимущества настоящего изобретения включают:
Тетрагидроизохинолиновые соединения по настоящему изобретению обладают хорошим ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы 4-го типа (ФДЭ-4), поэтому их можно использовать для профилактического, основного или вспомогательного лечения заболеваний, связанных с активностью фосфодиэстеразы, таких как псориаз и псориазный артрит, аллергический дерматит, хроническая обструктивная болезнь легких, астма, аллергический ринит, анкилозирующий спондилит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, легочный фиброз, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, СДВГ, депрессия и шизофрения, особенно иммунные и воспалительные заболевания, связанные с ФДЭ-4, такие как псориаз и артрит.
Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано ниже со ссылкой на конкретные примеры. Следует понимать, что эти примеры предназначены только для иллюстрации изобретения, при этом они не ограничивают область изобретения. Экспериментальные методы без специфических условий, описанные в следующих примерах, обычно применяются в обычных условиях или в соответствии с инструкциями производителя. Если не указано иное, части и процентное содержание рассчитываются по массе.
Изобретение будет в дальнейшем проиллюстрировано следующими примерами. Эти примеры предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения, и никоим образом не ограничивают область настоящего изобретения. Если не указано иное, все параметры и другие описания в примерах относятся к качеству.
Данные анализов образца определяют с помощью следующих инструментов: ЯМР-спектроскопию проводили с помощью устройств GEMINI-300, Bruker AMX-400 и INVOA-600, а ТМС (тетраметилсилан) использовали в качестве внутреннего стандарта. Единица измерения химического сдвига - м.д., константы связи - Гц; масс-спектр определяли с помощью масс-спектрометров Finnigan MAT-711, MAT-95 и LCQ-DECA и масс-спектрометров IonSpec 4.7 Tesla.
Для колоночной хроматографии использовали силикагель 200-300 меш (производства компании «Циндао Оушн Кемикэл Плант»; ТСХ пластины на основе силикагеля представляет собой пластину для тонкослойной хроматографии HSGF-254, изготовленную компанией «Янтай Кемикэл Плант»; диапазон температуры кипения петролейного эфира 60-90°; проявление цвета осуществлялось с помощью ультрафиолетовой лампы, йодной трубки. Если не указано иное, обычные реагенты и лекарственные препараты, используемые в следующих примерах, были приобретены у компании «Синофарм Груп». Реактивы и растворители, используемые в эксперименте, обрабатывают согласно конкретным условиям реакции.
Пример A1: Синтез соединения A1
Путь синтеза:
Синтез соединения 1-3:
1
+
3
Соединение 1-2 растворяли в дихлорметане, добавляли 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (ЭДКИ), гидроксибензотриазол (ГОБТ) и триэтиламид (ТЭА), и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли раствор соединения 1-1 в дихлорметане и перемешивали в течение ночи, разбавляли дихлорметаном, затем последовательно промывали насыщенным раствором натрия бикарбоната, 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором натрия хлорида, высушивали над безводным натрия сульфатом и упаривали досуха. Остаток очищали, пропуская через хроматографическую колонку со смесью петролейного эфира и этилацетата в соотношении 1:1 с получением 1,2 г желто-белого твердого вещества (выход 92 %). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,75 (с., 1H), 7,57 (д.-д., J = 7,5, 1,4 Гц, 1H), 7,33 (д.-д., J = 7,5, 1,4 Гц, 1H), 7,23 - 7,15 (м., 2H), 6,98 (т.-д., J = 7,4, 1,5 Гц, 1H), 6,79 (д., J = 7,5 Гц, 1H), 6,74 (д., J = 1,4 Гц, 1H), 6,60 (д.-д., J = 7,5, 1,4 Гц, 1H), 5,62 (с., 1H), 3,83 (с., 3H), 3,75 (с., 3H), 3,37 (т., J = 7,7 Гц, 2H), 2,68 (т., J = 8,1 Гц, 2H), 2,60 (т., J = 7,7 Гц, 2H), 2,28 (т., J = 8,1 Гц, 2H). МС-ИЭР m/z 353,2 [M+H].
Синтез соединения 1-4:
1 г соединения 1-3 растворяли в 100 мл безводного ацетонитрила, добавляли оксихлорид фосфора, смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в атмосфере аргона. Раствор упаривали досуха при пониженном давлении после завершения реакции, как показывает ТСХ. Добавляли охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия, чтобы сделать раствор слабощелочным, затем раствор экстрагировали дихлорметаном, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали досуха с получением оранжевого масла, которое использовали в дальнейшей реакции без очистки.
Синтез соединения 1-5:
1
+
Соединение 1-4 растворяли в метаноле, порциями добавляли борогидрид натрия на ледяной бане и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония, раствор экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным хлоридом натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали, пропуская через хроматографическую колонку со смесью дихлорметана и метанола в соотношении 20:1 с получением желтого твердого вещества, выход на двух стадиях составлял 70 %. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,19 (ш.с., 1H), 7,53 (д., J = 7,8 Гц, 1H), 7,32 (д., J = 8,1 Гц, 1H), 7,20 - 7,03 (м., 3H), 6,51 (с., 1H), 6,23 (с., 1H), 4,41 (т., J = 5,8 Гц, 1H), 3,81 (с., 3H), 3,58 (с., 3H), 3,54 - 3,43 (м., 1H), 3,31 - 3,18 (м., 1H), 3,08 - 2,78 (м., 4H), 2,39 (д.-д., J = 13,7, 7,1 Гц, 2H). МС-ИЭР m/z 337,2 [M+H].
Синтез соединения A1:
+
100 мг соединения 1-5 растворяли в этилформиате, по каплям добавляли каталитическое количество триэтиламина, перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции, как показывает ТСХ, растворитель выпаривали досуха и очищали, пропуская через хроматографическую колонку со смесью петролейного эфира и этилацетата в соотношении 1:1 с получением белого твердого вещества A1 (выход 90 %). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29 (с., 1H (втор.)), 8,21 (с., 1H (осн.)), 8,13 (ш.с., 1H (осн.)), 8,06 (ш.с., 1H (втор.)), 7,63 (д., J = 8,0 Гц, 1H (осн.)), 7,58 (д., J = 7,9 Гц, 1H (втор.)), 7,39 (д., J = 8,1 Гц, 1H (осн.)), 7,36 (д., J = 8,1 Гц, 1H (втор.)), 7,24 - 7,06 (м., 2H (осн., втор.) 1H (втор.)), 7,03 (с., 1H (осн.)), 6,57 (с., 1H (осн.)), 6,55 (с., 1H (втор.)), 6,41 (с., 1H (втор.)), 6,39 (с., 1H (осн.)), 5,47 (д.-д., J = 7,6, 6,3 Гц, 1H (втор.)), 4,55 (д.-д., J = 13,4, 5,2 Гц, 1H (осн.)), 4,44 (д.-д., J = 9,5, 4,1 Гц, 1H (осн.)), 3,84 (с., 3H (осн.)), 3,83 (с., 3H (втор.)), 3,78 - 3,70 (м., 1H (втор.) 3H (осн.)), 3,68 (с., 3H (втор.)), 3,62 (д.-д.-д., J = 13,4, 12,0, 4,4 Гц, 1H (втор.)), 3,13 (д.-д.-д., J = 13,4, 12,0, 4,4 Гц, 1H (осн.)), 3,02 - 2,63 (м., 4H), 2,36 - 2,17 (м., 2H). МС-ИЭР m/z 365,2 [M+H].
Пример (S)-A1: Синтез соединения (S)-A1:
+
Соединение 1-4 растворяли в небольшом количестве дихлорметана, добавляли деионизированную воду, (R,R)-катализатор Нойори, гексафторантимонат серебра, трифторметансульфонат лантана, основу триптозного кровяного агара (TBAB) и формиат натрия и перемешивали при 40°C в атмосфере аргона в течение ночи, экстрагировали дихлорметаном, промывали водой, и органический слой фильтровали через целит, концентрировали, очищали, пропуская через хроматографическую колонку со смесью дихлорметана и метанола в соотношении 40:1 с получением соединения 2-5. Соединение (S)-A1 получали методом синтеза соединения A1. Соединение (S)-A1 также можно получить из соединения A1, пропустив через колонку для хиральной хроматографии. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29 (с., 1H (втор.)), 8,21 (с., 1H (осн.)), 8,13 (ш.с., 1H (осн.)), 8,06 (ш.с., 1H (втор.)), 7,63 (д., J = 8,0 Гц, 1H (осн.)), 7,58 (д., J = 7,9 Гц, 1H (втор.)), 7,39 (д., J = 8,1 Гц, 1H (осн.)), 7,36 (д., J = 8,1 Гц, 1H (втор.)), 7,24 - 7,06 (м., 2H (осн., втор.) 1H (втор.)), 7,03 (с., 1H (осн.)), 6,57 (с., 1H (осн.)), 6,55 (с., 1H (втор.)), 6,41 (с., 1H (втор.)), 6,39 (с., 1H (осн.)), 5,47 (д.-д., J = 7,6, 6,3 Гц, 1H (втор.)), 4,55 (д.-д., J = 13,4, 5,2 Гц, 1H (осн.)), 4,44 (д.-д., J = 9,5, 4,1 Гц, 1H (осн.)), 3,84 (с., 3H (осн.)), 3,83 (с., 3H (втор.)), 3,78 - 3,70 (м., 1H (втор.) 3H (осн.)), 3,68 (с., 3H (втор.)), 3,62 (д.-д.-д., J = 13,4, 12,0, 4,4 Гц, 1H (втор.)), 3,13 (д.-д.-д., J = 13,4, 12,0, 4,4 Гц, 1H (осн.)), 3,02 - 2,63 (м., 4H), 2,36 - 2,17 (м., 2H). МС-ИЭР m/z 365,2 [M+H].
Пример (R)-A1: Синтез соединения (R)-A1
1
+
Соединение (R)-A1 получали методом синтеза соединения (S)-A1, заменяя (R,R)-катализатор Нойори в примере (S)-A1 (S,S)-катализатором Нойори. Соединение (R)-A1 также можно получить из соединения A1, пропустив через колонку для хиральной хроматографии. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29 (с., 1H (втор.)), 8,21 (с., 1H (осн.)), 8,13 (ш.с., 1H (осн.)), 8,06 (ш.с., 1H (втор.)), 7,63 (д., J = 8,0 Гц, 1H (осн.)), 7,58 (д., J = 7,9 Гц, 1H (втор.)), 7,39 (д., J = 8,1 Гц, 1H (осн.)), 7,36 (д., J = 8,1 Гц, 1H (втор.)), 7,24 - 7,06 (м., 2H (осн., втор.) 1H (втор.)), 7,03 (с., 1H (осн.)), 6,57 (с., 1H (осн.)), 6,55 (с., 1H (втор.)), 6,41 (с., 1H (втор.)), 6,39 (с., 1H (осн.)), 5,47 (д.-д., J = 7,6, 6,3 Гц, 1H (втор.)), 4,55 (д.-д., J = 13,4, 5,2 Гц, 1H (осн.)), 4,44 (д.-д., J = 9,5, 4,1 Гц, 1H (осн.)), 3,84 (с., 3H (осн.)), 3,83 (с., 3H (втор.)), 3,78 - 3,70 (м., 1H (втор.) 3H (осн.)), 3,68 (с., 3H (втор.)), 3,62 (д.-д.-д., J = 13,4, 12,0, 4,4 Гц, 1H (втор.)), 3,13 (д.-д.-д., J = 13,4, 12,0, 4,4 Гц, 1H (осн.)), 3,02 - 2,63 (м., 4H), 2,36 - 2,17 (м., 2H). H ЯМР МС-ИЭР m/z 365,2 [M+H].
Пример A2: Синтез соединения A2
Синтез соединения 4-3:
Соединение 4-1 растворяли в ацетоне, добавляли карбонат калия, добавляли по каплям соединение 4-2 и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Раствор, полученный в результате реакции, фильтровали, упаривали досуха, разбавляли дихлорметаном, перемешивали с водой в течение 10 минут и оставляли для разделения слоев. Органический слой упаривали досуха с получением твердого соединения 4-3 желтого цвета, которое сразу добавляли по каплям на следующую стадию без очистки.
Синтез соединения 4-4:
1
+
Соединение 4-3 растворяли в нитрометане, добавляли ацетат аммония и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, а растворитель выпаривали досуха. Остаток добавляли в ледяную воду и перемешивали в течение 2 часов, выдерживали и фильтровали с получением желтого твердого вещества (выход 90 %). H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,96 (с., 2H), 7,42 (д.-д., J = 7,5, 1,4 Гц, 1H), 7,23 (д., J = 1,4 Гц, 1H), 6,93 (д., J = 7,5 Гц, 1H), 4,58 (д.-д., J = 7,8 Гц, 1H), 3,85 (с., 3H), 2,12 - 2,00 (м., 2H), 1,84 - 1,66 (м., 2H), 1,67 - 1,54 (м., 1H). МС-ИЭР m/z 264,1 [M+H]
Синтез соединения 4-5:
К защищенному аргоном тетрагидрофурану порциями добавляли алюмогидрид лития на ледяной бане. По каплям при перемешивании добавляли раствор соединения 4-4 и тетрагидрофурана. После завершения добавления раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Медленно добавляли воду на ледяной бане для гашения реакции, затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом и упаривали до получения желтоватого прозрачного масла. Продукт использовали свежеприготовленным на следующей стадии без очистки.
1
+
3
Соединение A2 получали в соответствии с методом синтеза соединения A1, при этом соединение 1-1 в примере A1 заменяли соединением 4-5. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,28 (с., 1H (втор.)), 8,20 (с., 1H (осн.)), 8,14 (ш.с., 1H (осн.)), 8,07 (щ.с., 1H (втор.)), 7,63 (д., J = 7,9 Гц, 1H (осн.)), 7,58 (д., J = 7,9 Гц, 1H (втор.)), 7,39 (д., J = 8,1 Гц, 1H (осн.)), 7,36 (д., J = 8,1 Гц, 1H (втор.)), 7,24 - 7,16 (м., 2H (осн.)), 7,15 (с., 1H (осн.)), 7,13 - 7,06 (м., 2H (втор.)), 7,02 (с., 1H (втор.)), 6,56 (с., 1H (осн.)), 6,54 (с., 1H (втор.)), 6,41 (с., 1H (втор.)), 6,39 (с., 1H (осн.)), 5,45 (д.-д., J = 8,6, 5,0 Гц, 1H (втор.)), 4,57 (м., 1H), 4,52 (м., 1H (осн.)), 4,41 (д.-д., J = 9,5, 4,4 Гц, 1H (осн.)), 3,80 (с., 3H (осн.)), 3,79 (с., 3H (втор.)), 3,72 (д.-д., J = 13,4, 5,3 Гц, 1H (втор.)), 3,62 (д.-д.-д., J = 13,6, 12,0, 4,5 Гц, 1H (втор.)), 3,12 (д.-д.-д., J = 13,0, 12,0, 4,7 Гц, 1H (осн.)), 3,01 - 2,61 (м., 4H), 2,32 - 2,17 (м., 2H), 1,92 - 1,66 (м., 6H), 1,64 - 1,48 (м., 2H). МС-ИЭР m/z 419,2 [M+H].
Пример (S)-A2: Синтез соединения (S)-A2
1
+
3
Соединение (S)-A2 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A1, при этом соединение 1-1 в примере A1 заменяли соединением 4-5. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,28 (с., 1H (втор.)), 8,20 (с., 1H (осн.)), 8,14 (ш.с., 1H (осн.)), 8,07 (ш.с., 1H (втор.)), 7,63 (д., J = 7,9 Гц, 1H (осн.)), 7,58 (д., J = 7,9 Гц, 1H (втор.)), 7,39 (д., J = 8,1 Гц, 1H (осн.)), 7,36 (д., J = 8,1 Гц, 1H (втор.)), 7,24 - 7,16 (м., 2H (осн.)), 7,15 (с., 1H (осн.)), 7,13 - 7,06 (м., 2H (втор.)), 7,02 (с., 1H (втор.)), 6,56 (с., 1H (осн.)), 6,54 (с., 1H (втор.)), 6,41 (с., 1H (втор.)), 6,39 (с., 1H (осн.)), 5,45 (д.-д., J = 8,6, 5,0 Гц, 1H (втор.)), 4,57 (м., 1H), 4,52 (м., 1H (осн.)), 4,41 (д.-д., J = 9,5, 4,4 Гц, 1H (осн.)), 3,80 (с., 3H (осн.)), 3,79 (с., 3H (втор.)), 3,72 (д.-д., J = 13,4, 5,3 Гц, 1H (втор.)), 3,62 (д.-д.-д., J = 13,6, 12,0, 4,5 Гц, 1H (втор.)), 3,12 (д.-д.-д., J = 13,0, 12,0, 4,7 Гц, 1H (осн.)), 3,01 - 2,61 (м., 4H), 2,32 - 2,17 (м., 2H), 1,92 - 1,66 (м., 6H), 1,64 - 1,48 (м., 2H). МС-ИЭР m/z 419,2 [M+H].
Пример (R)-A2: Синтез соединения (R)-A2
1
+
3
Соединение (R)-A2 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A1, при этом соединение 1-1 в примере A1 заменяли соединением 4-5. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,28 (с., 1H (втор.)), 8,20 (с., 1H (осн.)), 8,14 (ш.с., 1H (осн.)), 8,07 (ш.с., 1H (втор.)), 7,63 (д., J = 7,9 Гц, 1H (осн.)), 7,58 (д., J = 7,9 Гц, 1H (втор.)), 7,39 (д., J = 8,1 Гц, 1H (осн.)), 7,36 (д., J = 8,1 Гц, 1H (втор.)), 7,24 - 7,16 (м., 2H (осн.)), 7,15 (с., 1H (осн.)), 7,13 - 7,06 (м., 2H (втор.)), 7,02 (с., 1H (втор.)), 6,56 (с., 1H (осн.)), 6,54 (с., 1H (втор.)), 6,41 (с., 1H (втор.)), 6,39 (с., 1H (осн.)), 5,45 (д.-д., J = 8,6, 5,0 Гц, 1H (втор.)), 4,57 (м., 1H), 4,52 (м., 1H (осн.)), 4,41 (д.-д., J = 9,5, 4,4 Гц, 1H (осн.)), 3,80 (с., 3H (осн.)), 3,79 (с., 3H (втор.)), 3,72 (д.-д., J = 13,4, 5,3 Гц, 1H (втор.)), 3,62 (д.-д.-д., J = 13,6, 12,0, 4,5 Гц, 1H (втор.)), 3,12 (д.-д.-д., J = 13,0, 12,0, 4,7 Гц, 1H (осн.)), 3,01 - 2,61 (м., 4H), 2,32 - 2,17 (м., 2H), 1,92 - 1,66 (м., 6H), 1,64 - 1,48 (м., 2H). МС-ИЭР m/z 419,2 [M+H].
Пример A3: Синтез соединения A3
1
+
Соединение A3 получали в соответствии с методом синтеза соединения A2, при этом соединение 4-2 в примере A2 заменяли соединением 6-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (с., 1H (втор.)), 8,21 (с., 1H (осн.)), 8,20 (с., 1H (осн.)), 8,12 (с., 1H (втор.)), 7,62 (д., J = 7,9 Гц, 1H (осн.)), 7,56 (д., J = 7,9 Гц, 1H (втор.)), 7,38 (д., J = 8,1 Гц, 1H (осн.)), 7,36 (д., J = 8,1 Гц, 1H (втор.)), 7,24 - 7,16 (м., 2H (осн.)), 7,13 (с., 1H (осн.)), 7,12 - 7,05 (м., 2H (втор.)), 7,02 (с., 1H (втор.)), 6,57 (с., 1H (осн.)), 6,55 (с., 1H (втор.)), 6,42 (с., 1H (втор.)), 6,40 (с., 1H (осн.)), 5,44 (д.-д., J = 8,6, 5,0 Гц, 1H (втор.)), 4,54 (д.-д., J = 13,2, 5,0 Гц, 1H (осн.)), 4,40 (д.-д., J = 9,3, 4,3 Гц, 1H (осн.)), 3,83 (с., 3H), 3,77 - 3,56 (м., 2H (втор.), 2H (осн., втор.)), 3,12 (д.-д.-д., J = 12,4, 4,7, 4,7 Гц, 1H (осн.)), 3,00 - 2,62 (м., 4H), 2,32 - 2,15 (м., 2H), 1,36 - 1,17 (м., 1H), 0,68 - 0,51 (м., 2H), 0,29 (м., 2H). МС-ИЭР m/z 405,2 [M+H].
Пример (S)-A3: Синтез соединения (S)-A3
1
+
Соединение (S)-A3 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A2, при этом соединение 4-2 в примере A2 заменяли соединением 6-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (с., 1H (втор.)), 8,21 (с., 1H (осн.)), 8,20 (с., 1H (осн.)), 8,12 (с., 1H (втор.)), 7,62 (д., J = 7,9 Гц, 1H (осн.)), 7,56 (д., J = 7,9 Гц, 1H (втор.)), 7,38 (д., J = 8,1 Гц, 1H (осн.)), 7,36 (д., J = 8,1 Гц, 1H (втор.)), 7,24 - 7,16 (м., 2H (осн.)), 7,13 (с., 1H (осн.)), 7,12 - 7,05 (м., 2H (втор.)), 7,02 (с., 1H (втор.)), 6,57 (с., 1H (осн.)), 6,55 (с., 1H (втор.)), 6,42 (с., 1H (втор.)), 6,40 (с., 1H (осн.)), 5,44 (д.-д., J = 8,6, 5,0 Гц, 1H (втор.)), 4,54 (д.-д., J = 13,2, 5,0 Гц, 1H (осн.)), 4,40 (д.-д., J = 9,3, 4,3 Гц, 1H (осн.)), 3,83 (с., 3H), 3,77 - 3,56 (м., 2H (втор.), 2H (осн., втор.)), 3,12 (д.-д.-д., J = 12,4, 4,7, 4,7 Гц, 1H (осн.)), 3,00 - 2,62 (м., 4H), 2,32 - 2,15 (м., 2H), 1,36 - 1,17 (м., 1H), 0,68 - 0,51 (м., 2H), 0,29 (м., 2H). МС-ИЭР m/z 405,2 [M+H].
Пример (R)-A3: Синтез соединения (R)-A3
1
+
Соединение (R)-A3 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A2, при этом соединение 4-2 в примере A2 заменяли соединением 6-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (с., 1H (втор.)), 8,21 (с., 1H (осн.)), 8,20 (с., 1H (осн.)), 8,12 (с., 1H (втор.)), 7,62 (д., J = 7,9 Гц, 1H (осн.)), 7,56 (д., J = 7,9 Гц, 1H (втор.)), 7,38 (д., J = 8,1 Гц, 1H (осн.)), 7,36 (д., J = 8,1 Гц, 1H (втор.)), 7,24 - 7,16 (м., 2H (осн.)), 7,13 (с., 1H (осн.)), 7,12 - 7,05 (м., 2H (втор.)), 7,02 (с., 1H (втор.)), 6,57 (с., 1H (осн.)), 6,55 (с., 1H (втор.)), 6,42 (с., 1H (втор.)), 6,40 (с., 1H (осн.)), 5,44 (д.-д., J = 8,6, 5,0 Гц, 1H (втор.)), 4,54 (д.-д., J = 13,2, 5,0 Гц, 1H (осн.)), 4,40 (д.-д., J = 9,3, 4,3 Гц, 1H (осн.)), 3,83 (с., 3H), 3,77 - 3,56 (м., 2H (втор.), 2H (осн., втор.)), 3,12 (д.-д.-д., J = 12,4, 4,7, 4,7 Гц, 1H (осн.)), 3,00 - 2,62 (м., 4H), 2,32 - 2,15 (м., 2H), 1,36 - 1,17 (м., 1H), 0,68 - 0,51 (м., 2H), 0,29 (м., 2H). МС-ИЭР m/z 405,2 [M+H].
Пример A4: Синтез соединения A4
1
+
3
Соединение A4 получали в соответствии с методом синтеза соединения A2, при этом соединение 4-2 в примере A2 заменяли бромэтаном. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,28 (с., 1H (втор.)), 8,20 (с., 1H (осн.)), 8,13 (ш.с., 1H (осн.)), 8,06 (ш.с., 1H (втор.)), 7,62 (д., J = 7,8 Гц, 1H (осн.)), 7,57 (д., J = 7,9 Гц, 1H (втор.)), 7,39 (д., J = 8,1 Гц, 1H (осн.)), 7,36 (д., J = 8,1 Гц, 1H (втор.)), 7,24 - 7,00 (м., 3H), 6,57 (с., 1H (осн.)), 6,54 (с., 1H (втор.)), 6,41 (с., 1H (втор.)), 6,40 (с., 1H (осн.)), 5,45 (д.-д., J = 8,2, 5,1 Гц, 1H (втор.)), 4,54 (д.-д., J = 13,0, 4,4 Гц, 1H (осн.)), 4,42 (д.-д., J = 9,2, 4,7 Гц, 1H (осн.)), 4,01 - 3,83 (м., 2H), 3,83 (с., 3H (осн.)), 3,82 (с., 3H (втор.)), 3,73 (д.-д., J = 13,3, 5,3 Гц, 1H (втор.)), 3,62 (д.-д.-д., J = 13,4, 11,8, 4,6 Гц, 1H (втор.)), 3,12 (д.-д.-д., J = 13,0, 11,7, 4,7 Гц, 1H (осн.)), 2,99 - 2,63 (м., 4H), 2,31 - 2,17 (м., 2H), 1,40 (т., J = 7,0 Гц, 3H (осн.)), 1,36 (т., J = 7,0 Гц, 3H (втор.)).МС-ИЭР m/z 379,2 [M+H].
Пример (S)-A4: Синтез соединения (S)-A4
1
+
3
Соединение (S)-A4 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A2, при этом соединение 4-2 в примере A2 заменяли бромэтаном. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,28 (с., 1H (втор.)), 8,20 (с., 1H (осн.)), 8,13 (ш.с., 1H (осн.)), 8,06 (ш.с., 1H (втор.)), 7,62 (д., J = 7,8 Гц, 1H (осн.)), 7,57 (д., J = 7,9 Гц, 1H (втор.)), 7,39 (д., J = 8,1 Гц, 1H (осн.)), 7,36 (д., J = 8,1 Гц, 1H (втор.)), 7,24 - 7,00 (м., 3H), 6,57 (с., 1H (осн.)), 6,54 (с., 1H (втор.)), 6,41 (с., 1H (втор.)), 6,40 (с., 1H (осн.)), 5,45 (д.-д., J = 8,2, 5,1 Гц, 1H (втор.)), 4,54 (д.-д., J = 13,0, 4,4 Гц, 1H (осн.)), 4,42 (д.-д., J = 9,2, 4,7 Гц, 1H (осн.)), 4,01 - 3,83 (м., 2H), 3,83 (с., 3H (осн.)), 3,82 (с., 3H (втор.)), 3,73 (д.-д., J = 13,3, 5,3 Гц, 1H (втор.)), 3,62 (д.-д.-д., J = 13,4, 11,8, 4,6 Гц, 1H (втор.)), 3,12 (д.-д.-д., J = 13,0, 11,7, 4,7 Гц, 1H (осн.)), 2,99 - 2,63 (м., 4H), 2,31 - 2,17 (м., 2H), 1,40 (т., J = 7,0 Гц, 3H (осн.)), 1,36 (т., J = 7,0 Гц, 3H (втор.)). МС-ИЭР m/z 379,2 [M+H].
Пример (R)-A4: Синтез соединения (R)-A4
1
+
3
Соединение (R)-A4 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A2, при этом соединение 4-2 в примере A2 заменяли бромэтаном. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,28 (с., 1H (втор.)), 8,20 (с., 1H (осн.)), 8,13 (ш.с., 1H (осн.)), 8,06 (ш.с., 1H (втор.)), 7,62 (д., J = 7,8 Гц, 1H (осн.)), 7,57 (д., J = 7,9 Гц, 1H (втор.)), 7,39 (д., J = 8,1 Гц, 1H (осн.)), 7,36 (д., J = 8,1 Гц, 1H (втор.)), 7,24 - 7,00 (м., 3H), 6,57 (с., 1H (осн.)), 6,54 (с., 1H (втор.)), 6,41 (с., 1H (втор.)), 6,40 (с., 1H (осн.)), 5,45 (д.-д., J = 8,2, 5,1 Гц, 1H (втор.)), 4,54 (д.-д., J = 13,0, 4,4 Гц, 1H (осн.)), 4,42 (д.-д., J = 9,2, 4,7 Гц, 1H (осн.)), 4,01 - 3,83 (м., 2H), 3,83 (с., 3H (осн.)), 3,82 (с., 3H (втор.)), 3,73 (д.-д., J = 13,3, 5,3 Гц, 1H (втор.)), 3,62 (д.-д.-д., J = 13,4, 11,8, 4,6 Гц, 1H (втор.)), 3,12 (д.-д.-д., J = 13,0, 11,7, 4,7 Гц, 1H (осн.)), 2,99 - 2,63 (м., 4H), 2,31 - 2,17 (м., 2H), 1,40 (т., J = 7,0 Гц, 3H (осн.)), 1,36 (т., J = 7,0 Гц, 3H (втор.)). МС-ИЭР m/z 379,2 [M+H].
Пример A5: Синтез соединения A5
1
+
3
Соединение A5 получали в соответствии с методом синтеза соединения A2, при этом соединение 4-2 в примере A2 заменяли бензилбромидом. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,27 (с., 1H (втор.)), 8,15 (с., 1H (осн.)), 8,11 (ш.с., 1H (осн.)), 8,05 (ш.с., 1H (втор.)), 7,59 (д., J = 8,0 Гц, 1H (осн.)), 7,56 (д., J = 7,9 Гц, 1H (втор.)), 7,44 - 7,27 (м., 6H), 7,24 - 7,11 (м., 2H), 7,09 (с., 1H (втор.)), 6,95 (с., 1H (осн.)), 6,59 (с., 1H (осн.)), 6,57 (с., 1H (втор.)), 6,45 (с., 1H (втор.)), 6,41 (с., 1H (осн.)), 5,38 (д.-д., J = 9,2, 4,3 Гц, 1H (втор.)), 5,06 - 4,88 (м., 2H), 4,52 (д.-д., J = 13,1, 4,9 Гц, 1H (осн.)), 4,34 (д.-д., J = 8,4, 5,6 Гц, 1H (осн.)), 3,85 (с., 3H (осн.)), 3,84 (с., 3H (втор.)), 3,71 (д.-д., J = 13,4, 5,2 Гц, 1H (втор.)), 3,64 - 3,55 (м., 1H (втор.)), 3,15 - 3,03 (м., 1H (осн.)), 2,80 (м., 4H), 2,13 (м., 2H). МС-ИЭР m/z 441,2 [M+H].
Пример (S)-A5: Синтез соединения (S)-A5
1
+
3
Соединение (S)-A5 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A2, при этом соединение 4-2 в примере A2 заменяли бензилбромидом. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,27 (с., 1H (втор.)), 8,15 (с., 1H (осн.)), 8,11 (ш.с., 1H (осн.)), 8,05 (ш.с., 1H (втор.)), 7,59 (д., J = 8,0 Гц, 1H (осн.)), 7,56 (д., J = 7,9 Гц, 1H (втор.)), 7,44 - 7,27 (м., 6H), 7,24 - 7,11 (м., 2H), 7,09 (с., 1H (втор.)), 6,95 (с., 1H (осн.)), 6,59 (с., 1H (осн.)), 6,57 (с., 1H (втор.)), 6,45 (с., 1H (втор.)), 6,41 (с., 1H (осн.)), 5,38 (д.-д., J = 9,2, 4,3 Гц, 1H (втор.)), 5,06 - 4,88 (м., 2H), 4,52 (д.-д., J = 13,1, 4,9 Гц, 1H (осн.)), 4,34 (д.-д., J = 8,4, 5,6 Гц, 1H (осн.)), 3,85 (с., 3H (осн.)), 3,84 (с., 3H (втор.)), 3,71 (д.-д., J = 13,4, 5,2 Гц, 1H (втор.)), 3,64 - 3,55 (м., 1H (втор.)), 3,15 - 3,03 (м., 1H (осн.)), 2,80 (м., 4H), 2,13 (м., 2H). МС-ИЭР m/z 441,2 [M+H].
Пример (R)-A5: Синтез соединения (R)-A5
1
+
3
Соединение (R)-A5 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A2, при этом соединение 4-2 в примере A2 заменяли бензилбромидом. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,27 (с., 1H (втор.)), 8,15 (с., 1H (осн.)), 8,11 (ш.с., 1H (осн.)), 8,05 (ш.с., 1H (втор.)), 7,59 (д., J = 8,0 Гц, 1H (осн.)), 7,56 (д., J = 7,9 Гц, 1H (втор.)), 7,44 - 7,27 (м., 6H), 7,24 - 7,11 (м., 2H), 7,09 (с., 1H (втор.)), 6,95 (с., 1H (осн.)), 6,59 (с., 1H (осн.)), 6,57 (с., 1H (втор.)), 6,45 (с., 1H (втор.)), 6,41 (с., 1H (осн.)), 5,38 (д.-д., J = 9,2, 4,3 Гц, 1H (втор.)), 5,06 - 4,88 (м., 2H), 4,52 (д.-д., J = 13,1, 4,9 Гц, 1H (осн.)), 4,34 (д.-д., J = 8,4, 5,6 Гц, 1H (осн.)), 3,85 (с., 3H (осн.)), 3,84 (с., 3H (втор.)), 3,71 (д.-д., J = 13,4, 5,2 Гц, 1H (втор.)), 3,64 - 3,55 (м., 1H (втор.)), 3,15 - 3,03 (м., 1H (осн.)), 2,80 (м., 4H), 2,13 (м., 2H). МС-ИЭР m/z 441,2 [M+H].
Пример A6: Синтез соединения A6
Соединение A5 было подвергнуто гидрогенизации на палладиево-углеродном катализаторе для удаления бензила, а затем реагировало с (2-бромметил)диметиламином в смеси, содержавшей калия карбонат и ацетонитрил, с получением соединения A6.
Пример (S)-A6: Синтез соединения A6
Соединение (S)-A5 было подвергнуто гидрогенизации на палладиево-углеродном катализаторе для удаления бензила, а затем реагировало с (2-бромметил)диметиламином в смеси, содержавшей калия карбонат и ацетонитрил, с получением соединения (S)-A6.
Пример (R)-A6: Синтез соединения A6
Соединение (R)-A5 было подвергнуто гидрогенизации на палладиево-углеродном катализаторе для удаления бензила, а затем реагировало с (2-бромметил)диметиламином в смеси, содержавшей калия карбонат и ацетонитрил, с получением соединения (R)-A6.
Пример A7: Синтез соединения A7
Соединение A5 было подвергнуто гидрогенизации на палладиево-углеродном катализаторе для удаления бензила, а затем реагировало с 3-бромпропионовой кислотой в смеси, содержавшей калия карбонат и ацетонитрил, с получением соединения A7.
Пример (S)-A7: Синтез соединения A7
Соединение (S)-A5 было подвергнуто гидрогенизации на палладиево-углеродном катализаторе для удаления бензила, а затем реагировало с 3-бромпропионовой кислотой в смеси, содержавшей калия карбонат и ацетонитрил, с получением соединения (S)-A7.
Пример (R)-A7: Синтез соединения A7
Соединение (R)-A5 было подвергнуто гидрогенизации на палладиево-углеродном катализаторе для удаления бензила, а затем реагировало с 3-бромпропионовой кислотой в смеси, содержавшей калия карбонат и ацетонитрил, с получением соединения (R)-A7.
Пример B1: Синтез соединения B1
1
+
3
Соединение 11-1 растворяли в дихлорметане, добавляли 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (ЭДКИ), гидроксибензотриазол (ГОБТ) и триэтиламид (ТЭА), и перемешивали в течение 30 мин. Медленно добавляли раствор соединения 1-5 в дихлорметане и перемешивали в течение ночи, разбавляли дихлорметаном, затем последовательно промывали насыщенным раствором натрия бикарбоната, 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором натрия хлорида, высушивали над безводным натрия сульфатом и упаривали досуха. Остаток очищали, пропуская через хроматографическую колонку со смесью петролейного эфира и этилацетата в соотношении 1:1 с получением белого твердого вещества B1 (50 мг, выход в %). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,72 (д., J = 5,7 Гц, 2H (осн.)), 8,56 (д., J = 4,5 Гц, 2H (втор.)), 8,14 (ш.с., 1H (осн.)), 8,06 (ш.с., 1H (втор.)), 7,61 (д., J = 7,8 Гц, 1H (осн.)), 7,49 (д., J = 7,9 Гц, 1H (втор.)), 7,40 - 7,32 (м., 1H), 7,31 - 7,08 (м., 4H (втор., осн.) 1H (осн.)), 6,65 (с., 1H (втор.)), 6,60 (с., 1H (втор.)), 6,56 (с., 1H (осн.)), 6,48 (с., 1H (осн.)), 6,23 (с., 1H (втор.)), 5,83 (д.-д., J = 9,5, 4,4 Гц, 1H (осн.)), 4,82 (д.-д., J = 13,2, 5,1 Гц, 1H (втор.)), 4,64 (д.-д., J = 8,3, 5,5 Гц, 1H (втор.)), 3,87 (с., 3H (втор.)), 3,84 (с., 3H (осн.)), 3,75 - 3,62 (м., 3H (втор., осн.) 1H (осн.)), 3,57 (д.-д.-д., J = 13,7, 11,6, 4,2 Гц, 1H (осн.)), 3,39 (д.-д.-д., J = 13,2, 11,4, 5,0 Гц, 1H (втор.)), 3,16 - 2,74 (м., 3H), 2,71 - 2,57 (м., 1H), 2,47 - 2,36 (м., 1H (осн.)), 2,35 - 2,23 (м., 1H), 2,20 - 2,10 (м., 1H (втор.)). МС-ИЭР m/z 442,2 [M+H].
Пример (S)-B1: Синтез соединения (S)-B1
1
+
3
Соединение 1-5 в примере B1 заменяли соединением 2-5 с получением соединения (S)-B1 в виде белого твердого вещества (50 мг, выход 60 %). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,72 (д., J = 5,7 Гц, 2H (осн.)), 8,56 (д., J = 4,5 Гц, 2H (втор.)), 8,14 (ш.с., 1H (осн.)), 8,06 (ш.с., 1H (втор.)), 7,61 (д., J = 7,8 Гц, 1H (осн.)), 7,49 (д., J = 7,9 Гц, 1H (втор.)), 7,40 - 7,32 (м., 1H), 7,31 - 7,08 (м., 4H (втор., осн.) 1H (осн.)), 6,65 (с., 1H (втор.)), 6,60 (с., 1H (втор.)), 6,56 (с., 1H (осн.)), 6,48 (с., 1H (осн.)), 6,23 (с., 1H (втор.)), 5,83 (д.-д., J = 9,5, 4,4 Гц, 1H (осн.)), 4,82 (д.-д., J = 13,2, 5,1 Гц, 1H (втор.)), 4,64 (д.-д., J = 8,3, 5,5 Гц, 1H (втор.)), 3,87 (с., 3H (втор.)), 3,84 (с., 3H (осн.)), 3,75 - 3,62 (м., 3H (втор., осн.) 1H (осн.)), 3,57 (д.-д.-д., J = 13,7, 11,6, 4,2 Гц, 1H (осн.)), 3,39 (д.-д.-д., J = 13,2, 11,4, 5,0 Гц, 1H (втор.)), 3,16 - 2,74 (м., 3H), 2,71 - 2,57 (м., 1H), 2,47 - 2,36 (м., 1H (осн.)), 2,35 - 2,23 (м., 1H), 2,20 - 2,10 (м., 1H (втор.)). МС-ИЭР m/z 442,2 [M+H].
Пример (R)-B1: Синтез соединения (R)-B1
1
+
3
Соединение 1-5 в примере B1 заменяли соединением 3-5 с получением соединения (R)-B1 в виде белого твердого вещества (50 мг, выход 60 %). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,72 (д., J = 5,7 Гц, 2H (осн.)), 8,56 (д., J = 4,5 Гц, 2H (втор.)), 8,14 (ш.с., 1H (осн.)), 8,06 (ш.с., 1H (втор.)), 7,61 (д., J = 7,8 Гц, 1H (осн.)), 7,49 (д., J = 7,9 Гц, 1H (втор.)), 7,40 - 7,32 (м., 1H), 7,31 - 7,08 (м., 4H (втор., осн.) 1H (осн.)), 6,65 (с., 1H (втор.)), 6,60 (с., 1H (втор.)), 6,56 (с., 1H (осн.)), 6,48 (с., 1H (осн.)), 6,23 (с., 1H (втор.)), 5,83 (д.-д., J = 9,5, 4,4 Гц, 1H (осн.)), 4,82 (д.-д., J = 13,2, 5,1 Гц, 1H (втор.)), 4,64 (д.-д., J = 8,3, 5,5 Гц, 1H (втор.)), 3,87 (с., 3H (втор.)), 3,84 (с., 3H (осн.)), 3,75 - 3,62 (м., 3H (втор., осн.) 1H (осн.)), 3,57 (д.-д.-д., J = 13,7, 11,6, 4,2 Гц, 1H (осн.)), 3,39 (д.-д.-д., J = 13,2, 11,4, 5,0 Гц, 1H (втор.)), 3,16 - 2,74 (м., 3H), 2,71 - 2,57 (м., 1H), 2,47 - 2,36 (м., 1H (осн.)), 2,35 - 2,23 (м., 1H), 2,20 - 2,10 (м., 1H (втор.)). МС-ИЭР m/z 442,2 [M+H].
Пример B2: Синтез соединения B2
1
+
3
Соединение 1-5 растворяли в ацетонитриле, добавляли раствор калия карбоната и соединение 12-1, после чего в течение ночи перегоняли с обратным холодильником. Полученную смесь упаривали досуха, очищали, пропуская через хроматографическую колонку со смесью петролейного эфира и этилацетата в соотношении 1:1 с получением белого твердого вещества B2 (50 мг, выход в %). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,06 (ш.с., 1H), 7,61 (д., J = 7,9 Гц, 1H), 7,36 (д., J = 8,1 Гц, 1H), 7,21 - 7,15 (м., 1H), 7,13 - 7,05 (м., 2H), 6,56 (с., 1H), 6,37 (с., 1H), 3,84 (с., 4H), 3,75 (с., 3H), 3,67 (с., 3H), 3,65 - 3,54 (м., 2H), 3,36 (с., 3H), 3,11 - 3,00 (м., 1H), 2,96 (т., J = 7,5 Гц, 2H), 2,92 - 2,77 (м., 3H), 2,57 (д., J = 16,0 Гц, 1H), 2,31 (м., 1H), 2,15 - 2,01 (м., 1H). МС-ИЭР m/z 395,2 [M+H].
Пример (S)-B2: Синтез соединения (S)-B2
1
+
3
Для получения соединения (S)-B2 соединение 1-5 в примере B1 заменяли соединением 2-5. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,06 (ш.с., 1H), 7,61 (д., J = 7,9 Гц, 1H), 7,36 (д., J = 8,1 Гц, 1H), 7,21 - 7,15 (м., 1H), 7,13 - 7,05 (м., 2H), 6,56 (с., 1H), 6,37 (с., 1H), 3,84 (с., 4H), 3,75 (с., 3H), 3,67 (с., 3H), 3,65 - 3,54 (м., 2H), 3,36 (с., 3H), 3,11 - 3,00 (м., 1H), 2,96 (т., J = 7,5 Гц, 2H), 2,92 - 2,77 (м., 3H), 2,57 (д., J = 16,0 Гц, 1H), 2,31 (м., 1H), 2,15 - 2,01 (м., 1H). МС-ИЭР m/z 395,2 [M+H].
Пример (R)-B2: Синтез соединения (R)-B2
1
+
3
Для получения соединения (R)-B2 соединение 1-5 в примере B1 заменяли соединением 3-5. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,06 (ш.с., 1H), 7,61 (д., J = 7,9 Гц, 1H), 7,36 (д., J = 8,1 Гц, 1H), 7,21 - 7,15 (м., 1H), 7,13 - 7,05 (м., 2H), 6,56 (с., 1H), 6,37 (с., 1H), 3,84 (с., 4H), 3,75 (с., 3H), 3,67 (с., 3H), 3,65 - 3,54 (м., 2H), 3,36 (с., 3H), 3,11 - 3,00 (м., 1H), 2,96 (т., J = 7,5 Гц, 2H), 2,92 - 2,77 (м., 3H), 2,57 (д., J = 16,0 Гц, 1H), 2,31 (м., 1H), 2,15 - 2,01 (м., 1H). МС-ИЭР m/z 395,2 [M+H].
Пример B3: Синтез соединения B3
1
+
3
Соединение B3 получали в соответствии с методом синтеза соединения B1, при этом соединение 11-1 в примере B1 заменяли соединением 13-1. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 9,54 (т., J = 2,4 Гц, 1H), 7,64 - 7,58 (м., 1H), 7,38 - 7,31 (м., 1H), 7,17 (д.-д.-д., J = 8,1, 7,4, 1,0 Гц, 1H), 7,14 - 7,07 (м., 2H), 6,73 (д., J = 1,1 Гц, 1H), 6,62 (т., J = 1,0 Гц, 1H), 4,91 (т.-д., J = 6,1, 0,9 Гц, 1H), 3,90 - 3,81 (м., 7H), 3,78 (д.-д.-д., J = 11,5, 7,3, 5,0 Гц, 2H), 3,60 (д.-д.-д., J = 12,1, 6,5, 4,1 Гц, 1H), 3,40 (д.-д.-д., J = 11,7, 7,4, 5,1 Гц, 2H), 3,08 (д.-д.-д.-д., J = 14,7, 6,4, 4,1, 0,9 Гц, 1H), 2,94 (д.-т., J = 14,7, 7,3 Гц, 1H), 2,88 - 2,74 (м., 2H), 2,52 (д.-т.-д., J = 12,6, 7,3, 6,0 Гц, 1H), 2,44 (п., J = 6,5 Гц, 1H), 2,25 (д.-т.-д., J = 12,6, 7,3, 6,1 Гц, 1H), 1,93 - 1,82 (м., 2H), 1,68 (д.-д.-д.-д., J = 13,2, 7,3, 6,5, 5,0 Гц, 2H). МС-ИЭР m/z 449,2 [M+H].
Пример (S)-B3: Синтез соединения (S)-B3
+
Соединение (S)-B3 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-B1, при этом соединение 11-1 в примере B1 заменяли соединением 13-1. МС-ИЭР m/z 449,2 [M+H].
Пример (R)-B3: Синтез соединения (R)-B3
+
Соединение (R)-B3 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-B1, при этом соединение 11-1 в примере B1 заменяли соединением 13-1. МС-ИЭР m/z 449,2 [M+H].
Пример B4: Синтез соединения B4
1
+
3
Соединение B4 получали в соответствии с методом синтеза соединения B1, при этом соединение 11-1 в примере B1 заменяли соединением 14-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,19 (ш.с., 1H (втор.)), 8,15 (ш.с., 1H (осн.)), 7,61 - 7,54 (м., 1H), 7,39 - 7,33 (м., 1H), 7,24 - 7,00 (м., 3H), 6,60 (с., 1H (втор.)), 6,57 (с., 1H (осн.)), 6,53 (с., 1H (втор.)), 6,40 (с., 1H (осн.)), 5,66 (д.-д., J = 9,2, 4,8 Гц, 1H (осн.)), 4,77 (д.-д., J = 7,1, 7,1 Гц, 1H (втор.)), 4,66 (д.-д.-д., J = 7,5, 6,3, 2,0 Гц, 1H (втор.)), 4,27 - 4,05 (м., 2H), 3,90 - 3,82 (м., 3H (втор., осн.) 1H (осн.)), 3,81 (с., 3H (втор.)), 3,65 (с., 3H (осн.)), 3,55 (д.-д.-д., J = 13,7, 11,0, 4,6 Гц, 1H (осн.)), 3,48 (с., 3H (осн.)), 3,32 (с., 3H (втор.)), 3,21 (д.-д.-д., J = 13,3, 11,5, 4,9 Гц, 1H (втор.)), 2,97 - 2,64 (м., 4H), 2,35 - 2,10 (м., 2H). МС-ИЭР m/z 409,2 [M+H].
Пример (S)-B4: Синтез соединения (S)-B4
+
Соединение (S)-B4 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-B1, при этом соединение 11-1 в примере B1 заменяли соединением 14-1. МС-ИЭР m/z 409,2 [M+H].
Пример (R)-B4: Синтез соединения (R)-B4
+
Соединение (R)-B4 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-B1, при этом соединение 11-1 в примере B1 заменяли соединением 14-1. МС-ИЭР m/z 409,2 [M+H].
Пример B5: Синтез соединения B5
1
+
3
Соединение B5 получали в соответствии с методом синтеза соединения B1, при этом соединение 12-1 в примере B2 заменяли соединением 15-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,97 (ш.с., 1H), 7,60 (д., J = 7,9 Гц, 1H), 7,35 (д., J = 8,1 Гц, 1H), 7,17 (д.-д.-д., J = 8,2, 7,2, 1,1 Гц, 1H), 7,09 (д.-д.-д., J = 7,9, 7,1, 1,0 Гц, 1H), 7,04 (д., J = 2,0 Гц, 1H), 6,56 (с., 1H), 6,37 (с., 1H), 3,84 (с., 3H), 3,78 - 3,70 (м., 4H), 3,68 (с., 3H), 3,48 (д.-д., J = 39,3, 16,6 Гц, 2H), 3,34 (д.-д.-д., J = 13,5, 9,8, 5,2 Гц, 1H), 3,04 (д.-т., J = 9,7, 5,2 Гц, 1H), 3,00 - 2,87 (м., 2H), 2,82 (д.-д.-д., J = 15,6, 9,7, 5,6 Гц, 1H), 2,60 (д.-т., J = 16,5, 4,5 Гц, 1H), 2,27 - 2,15 (м., 1H), 2,14 - 2,03 (м., 1H). МС-ИЭР m/z 409,2 [M+H].
Пример (S)-B5: Синтез соединения (S)-B5
Соединение (S)-B5 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-B2, при этом соединение 12-1 в примере B2 заменяли соединением 15-1.
Пример (R)-B5: Синтез соединения (R)-B5
Соединение (R)-B5 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-B2, при этом соединение 12-1 в примере B2 заменяли соединением 15-1.
Пример B6: Синтез соединения B6
1
+
3
Соединение B6 получали в соответствии с методом синтеза соединения B2, при этом соединение 12-1 в примере B2 заменяли соединением 16-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,94 (ш.с., 1H), 7,61 (д., J = 7,8 Гц, 1H), 7,36 (д., J = 8,1 Гц, 1H), 7,21 - 7,14 (м., 1H), 7,13 - 7,06 (м., 1H), 7,02 (с., 1H), 6,56 (с., 1H), 6,37 (с., 1H), 3,84 (с., 3H), 3,72 (с., 3H), 3,67 (д.-д., J = 8,4, 4,1 Гц, 1H), 3,43 - 3,31 (м., 1H), 3,24 (д.-кв., J = 15,4, 9,5 Гц, 1H), 3,11 - 2,81 (м., 5H), 2,52 (д., J = 14,7 Гц, 1H), 2,16 (д.-т., J = 13,9, 7,0 Гц, 1H), 2,10 - 1,98 (м., 1H). МС-ИЭР m/z 419,2 [M+H] .
Пример (S)-B6: Синтез соединения (S)-B6
+
Соединение (S)-B6 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-B2, при этом соединение 12-1 в примере B2 заменяли соединением 16-1. МС-ИЭР m/z 419,2 [M+H] .
Пример (R)-B6: Синтез соединения (R)-B6
+
Соединение (R)-B6 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-B2, при этом соединение 12-1 в примере B2 заменяли соединением 16-1. МС-ИЭР m/z 419,2 [M+H] .
Пример B7: Синтез соединения B7
1
+
3
Соединение B7 получали в соответствии с методом синтеза соединения B2, при этом соединение 12-1 в примере B2 заменяли соединением 17-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,98 (ш.с., 1H), 7,59 (д., J = 7,8 Гц, 1H), 7,36 (д., J = 8,1 Гц, 1H), 7,18 (т., J = 7,1 Гц, 1H), 7,11 (д.-д., J = 11,0, 3,9 Гц, 1H), 6,99 (с., 1H), 6,56 (с., 1H), 6,46 (с., 1H), 3,98 (д.-д., J = 11,4, 2,9 Гц, 1H), 3,84 (с., 3H), 3,76 (с., 3H), 3,63 - 3,47 (м., 1H), 3,38 (т.-д., J = 10,9, 3,3 Гц, 2H), 3,31 - 3,16 (м., 1H), 3,05 - 2,67 (м., 4H), 2,60 - 2,30 (м., 3H), 2,24 - 1,96 (м., 2H), 1,88 - 1,67 (м., 3H), 1,28 (м., 1H). МС-ИЭР m/z 435,3 [M+H].
Пример (S)-B7: Синтез соединения (S)-B7
+
Соединение (S)-B7 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-B2, при этом соединение 12-1 в примере B2 заменяли соединением 17-1. МС-ИЭР m/z 435,3 [M+H].
Пример (R)-B7: Синтез соединения (R)-B7
+
Соединение (R)-B7 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-B2, при этом соединение 12-1 в примере B2 заменяли соединением 17-1. МС-ИЭР m/z 435,3 [M+H].
Пример B8: Синтез соединения B8
1
+
3
Соединение B8 получали в соответствии с методом синтеза соединения B2, при этом соединение 12-1 в примере B2 заменяли соединением 18-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,59 (д., J = 7,9 Гц, 1H), 7,36 (д., J = 8,2 Гц, 1H), 7,26 (т., J = 7,6 Гц, 1H), 7,14 (м., 2H), 6,56 (с., 1H), 6,36 (с., 1H), 4,77 - 4,58 (м., 2H), 3,84 (с., 3H), 3,73 (с., 3H), 3,53 (т., J = 6,4 Гц, 2H), 3,31 - 3,21 (м., 1H), 3,18 - 3,06 (м., 2H), 3,04 - 2,81 (м., 7H), 2,38 - 2,15 (м., 1H), 2,17 - 2,04 (м., 1H). МС-ИЭР m/z 443,2 [M+H].
Пример (S)-B8: Синтез соединения (S)-B8
+
Соединение (S)-B8 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-B2, при этом соединение 12-1 в примере B2 заменяли соединением 18-1. МС-ИЭР m/z 443,2 [M+H].
Пример (R)-B8: Синтез соединения (R)-B8
+
Соединение (R)-B8 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-B2, при этом соединение 12-1 в примере B2 заменяли соединением 18-1. МС-ИЭР m/z 443,2 [M+H].
Пример B9: Синтез соединения B9
1
+
3
Соединение B9 получали в соответствии с методом синтеза соединения B1, при этом соединение 11-1 в примере B1 заменяли соединением 19-1. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 9,55 (т., J = 2,4 Гц, 1H), 7,61 (д.-т., J = 7,3, 0,9 Гц, 1H), 7,38 - 7,31 (м., 1H), 7,17 (д.-д.-д., J = 8,1, 7,4, 1,0 Гц, 1H), 7,14 - 7,06 (м., 2H), 6,90 (д., J = 0,9 Гц, 1H), 6,62 (т., J = 1,0 Гц, 1H), 5,00 (т.-д., J = 6,0, 1,0 Гц, 1H), 4,38 (д., J = 17,2 Гц, 1H), 4,04 (д., J = 17,0 Гц, 1H), 3,91 (д.-д.-д., J = 12,1, 6,3, 4,3 Гц, 1H), 3,83 (с., 6H), 3,75 (д.-д.-д., J = 11,9, 6,2, 4,2 Гц, 1H), 2,98 (с., 3H), 3,03 - 2,87 (м., 3H), 2,81 (д.-т., J = 14,9, 7,3 Гц, 1H), 2,39 (д.-т.-д., J = 12,6, 7,3, 6,1 Гц, 1H), 2,26 (д.-т.-д., J = 12,6, 7,3, 6,1 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z 457,2 [M+H]
Пример (S)-B9: Синтез соединения (S)-B9
+
Соединение (S)-B9 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-B1, при этом соединение 11-1 в примере B1 заменяли соединением 19-1. МС-ИЭР m/z 457,2 [M+H].
Пример (R)-B9: Синтез соединения (R)-B9
+
Соединение (R)-B9 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-B1, при этом соединение 11-1 в примере B1 заменяли соединением 19-1. МС-ИЭР m/z 457,2 [M+H].
Пример B10: Синтез соединения B10
1
+
3
Соединение 1-5 растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ), добавляли соединение 20-1 и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, разбавляли дихлорметаном (ДХМ), промывали насыщенным раствором натрия бикарбоната и насыщенным раствором натрия хлорида, высушивали над безводным натрия сульфатом и упаривали досуха. Остаток очищали, пропуская через хроматографическую колонку со смесью петролейного эфира и этилацетата в соотношении 1:1 с получением 20 мг белого маслянистого вещества (выход 58 %). H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 9,63 (т., J = 2,4 Гц, 1H), 7,59 (д.-д.-д., J = 7,3, 1,1, 0,6 Гц, 1H), 7,38 - 7,32 (м., 1H), 7,17 (т.-д., J = 7,7, 1,1 Гц, 1H), 7,15 - 7,07 (м., 2H), 6,83 (д., J = 1,1 Гц, 1H), 6,61 (т., J = 1,0 Гц, 1H), 4,96 (т.-д., J = 5,4, 1,0 Гц, 1H), 3,95 (д.-д.-д., J = 11,9, 6,4, 4,0 Гц, 1H), 3,86 - 3,78 (м., 7H), 3,12 - 2,98 (м., 2H), 2,89 - 2,78 (м., 2H), 2,42 - 2,25 (м., 2H). МС-ИЭР m/z 433,2 [M+H].
Пример (S)-B10: Синтез соединения (S)-B10
Соединение (S)-B10 получали путем замены соединения 1-5 в примере B10 соединением 2-5. МС-ИЭР m/z 433,2.
Пример (R)-B10: Синтез соединения (R)-B10
+
Соединение (S)-B10 получали путем замены соединения 1-5 в примере B10 соединением 3-5. МС-ИЭР m/z 433,2 [M+H].
Пример B11: Синтез соединения B11
1
+
3
Соединение B11 синтезировали в соответствии с методом синтеза соединения B1, при этом соединение 11-1 в примере B1 заменяли соединением 14-1. Было получено 25 мг белого твердого вещества (выход 88 %). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,19 (ш.с., 1H (втор.)), 8,15 (ш.с., 1H (осн.)), 7,61 - 7,54 (м., 1H), 7,39 - 7,33 (м., 1H), 7,24 - 7,00 (м., 3H), 6,60 (с., 1H (втор.)), 6,57 (с., 1H (осн.)), 6,53 (с., 1H (втор.)), 6,40 (с., 1H (осн.)), 5,66 (д.-д., J = 9,2, 4,8 Гц, 1H (осн.)), 4,77 (д.-д., J = 7,1, 7,1 Гц, 1H (втор.)), 4,66 (д.-д.-д., J = 7,5, 6,3, 2,0 Гц, 1H (втор.)), 4,27 - 4,05 (м., 2H), 3,90 - 3,82 (м., 3H (втор., осн.) 1H (осн.)), 3,81 (с., 3H (втор.)), 3,65 (с., 3H (осн.)), 3,55 (д.-д.-д., J = 13,7, 11,0, 4,6 Гц, 1H (осн.)), 3,48 (с., 3H (осн.)), 3,32 (с., 3H (втор.)), 3,21 (д.-д.-д., J = 13,3, 11,5, 4,9 Гц, 1H (втор.)), 2,97 - 2,64 (м., 4H), 2,35 - 2,10 (м., 2H). МС-ИЭР m/z 409,2 [M+H].
Пример (S)-B11: Синтез соединения (S)-B11
+
Соединение (S)-B11 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-B1, при этом соединение 11-1 в примере B1 заменяли соединением 14-1. МС-ИЭР m/z 409,2 [M+H].
Пример (R)-B11: Синтез соединения (R)-B11
+
Соединение (R)-B11 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-B1, при этом соединение 11-1 в примере B1 заменяли соединением 14-1. МС-ИЭР m/z 409,2 [M+H].
Пример B12: Синтез соединения B12
1
+
3
Соединение B12 получали в соответствии с методом синтеза соединения B1, при этом соединение 4-2 в примере A2 заменяли этилбромидом, а соединение 11-1 в примере B1 заменяли соединением 14-1, выход 85 %. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,17 (ш.с., 1H (втор.)), 8,13 (ш.с., 1H (осн.)), 7,62 - 7,52 (м., 1H), 7,41 - 7,32 (м., 1H), 7,23 - 6,98 (м., 3H), 6,60 (с., 1H (втор.)), 6,57 (с., 1H (осн.)), 6,54 (с., 1H (втор.)), 6,40 (с., 1H (осн.)), 5,64 (д.-д., J = 9,1, 4,7 Гц, 1H (осн.)), 4,76 (д.-д., J = 7,6, 6,7 Гц, 1H (втор.)), 4,64 (д.-д.-д., J = 8,2, 5,7, 1,9 Гц, 1H (втор.)), 4,20 (кв., J = 13,6 Гц, 2H (осн.)), 4,06 (с., 2H (втор.)), 3,89 - 3,78 (м., 3H (втор., осн.) 1H (втор.) 1H (осн.)), 3,55 (д.-д.-д., J = 13,5, 10,8, 4,4 Гц, 1H (осн.)), 3,48 (с., 3H (осн.)), 3,31 (с., 3H (втор.)), 3,21 (д.-д.-д., J = 12,6, 11,0, 4,2 Гц, 1H (втор.)), 3,03 - 2,61 (м., 4H), 2,38 - 2,20 (м., 2H (осн.)), 2,18 - 2,08 (м., 2H (втор.)), 1,44 (т., J = 7,0 Гц, 3H (втор.)), 1,35 (т., J = 7,0 Гц, 3H (осн.)). МС-ИЭР m/z 423,0 [M+H].
Пример (S)-B12: Синтез соединения (S)-B12
+
Соединение (S)-B12 синтезировали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-B11, при этом соединение 4-2 в примере A2 заменяли этилбромидом, а соединение 11-1 в примере B1 заменяли соединением 14-1, выход 85 %. МС-ИЭР m/z 423,0 [M+H].
Пример (R)-B12: Синтез соединения (R)-B12
+
Соединение (R)-B12 синтезировали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-B11, при этом соединение 4-2 в примере A2 заменяли этилбромидом, а соединение 11-1 в примере B1 заменяли соединением 14-1 (выход 85 %). МС-ИЭР m/z 423,0 [M+H].
Пример B13: Синтез соединения B13
1
+
3
Промежуточный продукт 1-5 растворяли в дихлорметане, добавляли пиридин и соединение 46-1. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и прекращали реакцию добавлением 0,1 н. раствора NaOH, экстрагировали дихлорметаном, промывали 1 н. раствором хлористоводородной кислоты, органический слой высушивали и упаривали досуха, а затем пропускали через хроматографическую колонку с получением соединения B13. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,69 (с., 1H), 7,55 (д.-д., J = 14,9, 3,1 Гц, 1H), 7,32 (д.-д., J = 15,0, 3,1 Гц, 1H), 7,23 - 7,12 (м., 2H), 7,02 - 6,91 (м., 2H), 6,87 (с., 1H), 4,49 (т., J = 13,0 Гц, 1H), 3,74 (с., 6H), 3,42 (д.-т., J = 24,7, 10,8 Гц, 1H), 3,14 (д.-т., J = 24,7, 10,8 Гц, 1H), 2,94 (с., 3H), 2,86 - 2,66 (м., 4H), 2,12 (т.-д., J = 15,7, 13,1 Гц, 2H). МС-ИЭР m/z 415,2 [M+H].
Пример (S)-B13: Синтез соединения (S)-B13
+
Соединение (S)-B13 получали путем замены соединения 1-5 в примере B13 соединением 2-5. МС-ИЭР m/z 415,2 [M+H].
Пример (R)-B13: Синтез соединения (R)-B13
+
Соединение (S)-B13 получали путем замены соединения 1-5 в примере B13 соединением 3-5. МС-ИЭР m/z 415,2 [M+H].
Пример B14: Синтез соединения B14
1
+
3
Промежуточный продукт 1-5 растворяли в метиленхлориде, добавляли соединение B14-1 и триэтиламин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и прекращали реакцию добавлением насыщенного раствора аммония хлорида, экстрагировали метиленхлоридом и промывали насыщенным рассолом. Органический слой высушивали и упаривали досуха, а затем пропускали через хроматографическую колонку с получением соединения B14. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 9,41 (т., J = 2,4 Гц, 1H), 7,61 (д.-д.-т., J = 7,3, 1,1, 0,6 Гц, 1H), 7,39 - 7,32 (м., 1H), 7,21 - 7,13 (м., 1H), 7,14 - 7,07 (м., 2H), 6,64 (т., J = 1,0 Гц, 1H), 6,50 (д., J = 1,1 Гц, 1H), 5,09 (т.-д., J = 5,4, 1,0 Гц, 1H), 4,03 (д.-д.-д., J = 11,9, 6,2, 4,2 Гц, 1H), 3,83 (д., J = 2,4 Гц, 6H), 3,64 - 3,53 (м., 5H), 3,17 - 3,08 (м., 4H), 3,04 - 2,87 (м., 3H), 2,79 - 2,69 (м., 1H), 2,50 (д.-т.-д., J = 12,6, 7,3, 5,3 Гц, 1H), 2,28 (д.-т.-д., J = 12,6, 7,3, 5,4 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z 450,2 [M+H].
Пример (S)-B14: Синтез соединения (S)-B14
+
Соединение (S)-B14 получали путем замены соединения 1-5 в примере B14 соединением 2-5. МС-ИЭР m/z 450,2 [M+H].
Пример (R)-B14: Синтез соединения (R)-B14
+
Соединение (R)-B14 получали путем замены соединения 1-5 в примере B14 соединением 3-5. МС-ИЭР m/z 450,2 [M+H].
Пример B15: Синтез соединения B15
1
+
3
Соединение B14-1 в примере B14 заменяли метилхлорформиатом с получением соединения B15. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,62 - 7,56 (м., 1H), 7,38 - 7,32 (м., 1H), 7,20 - 7,11 (м., 2H), 7,06 (т.-д., J = 7,5, 1,6 Гц, 1H), 6,84 (д., J = 0,9 Гц, 1H), 6,73 (т., J = 0,9 Гц, 1H), 5,04 (т.-д., J = 5,3, 1,0 Гц, 1H), 3,85 - 3,73 (м., 8H), 3,68 (с., 2H), 3,19 (кв.-т., J = 14,8, 7,3 Гц, 2H), 2,92 (д.-д.-д., J = 6,2, 5,0, 1,1 Гц, 2H), 2,47 (д.-т.-д., J = 12,7, 7,3, 5,3 Гц, 1H), 2,39 (д.-т.-д., J = 12,7, 7,3, 5,4 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z 395,2 [M+H].
Пример (S)-B15: Синтез соединения (S)-B15
+
Соединение (S)-B15 получали в соответствии с методом синтеза в примере B15, при этом соединение 1-5 в примере B14 заменяли соединением 2-5, а соединение B14-1 в примере B15 заменяли метилхлорформиатом. МС-ИЭР m/z 395,2 [M+H].
Пример (R)-B15: Синтез соединения (R)-B15
+
Соединение (R)-B15 получали в соответствии с методом синтеза в примере B15, при этом соединение 1-5 в примере B14 заменяли соединением 3-5, а соединение B14-1 в примере B15 заменяли метилхлорформиатом. МС-ИЭР m/z 395,2 [M+H].
Пример B16: Синтез соединения B16
Соединение B16 получали в соответствии с методом синтеза в примере B2, при этом соединение 4-2 в примере A2 заменяли этилбромидом, а соединение B12-1 в примере B2 заменяли 2-йодацетамидом.
Пример (S)-B16: Синтез соединения (S)-B16
Соединение B16 получали в соответствии с методом синтеза в примере B2, при этом соединение 4-2 в примере A2 заменяли этилбромидом, а соединение B12-1 в примере B2 заменяли 2-йодацетамидом.
Пример (R)-B16: Синтез соединения (R)-B16
Соединение B16 получали в соответствии с методом синтеза в примере B2, при этом соединение 4-2 в примере A2 заменяли этилбромидом, а соединение B12-1 в примере B2 заменяли 2-йодацетамидом.
Пример C1: Синтез соединения C1
Синтез соединения 23-3:
Соединение 23-2 растворяли в метиленхлориде и добавляли циркония тетрахлорид. Медленно, по каплям добавляли раствор соединения 23-1 в дихлорметане и перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и упаривали органический слой досуха для последующего использования без очистки.
Синтез соединения 23-4:
1
+
4
Соединение 23-3 растворяли в смеси тетрагидрофурана и воды в соотношении 1:1, добавляли лития гидроксид и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом, водный слой собирали и подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой, а затем трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой собирали и высушивали безводным натрия сульфатом, затем упаривали с получением 420 мг коричневого твердого вещества (выход с двух стадий составил 68 %). H ЯМР (500 МГц, метанол-d) δ 10,04 (ш.с., 1H) 7,66 (д., J = 1,9 Гц, 1H), 7,24 (д., J = 8,6 Гц, 1H), 7,16 (д.-д., J = 8,6, 1,9 Гц, 1H), 7,08 (с., 1H), 3,01 (т., J = 7,4 Гц, 2H), 2,65 (т., J = 7,5 Гц, 2H). МС-ИЭР m/z 268,0 [M+H]
1
+
3
Соединение C1 получали в соответствии с методом синтеза соединения A1, при этом соединение 1-1 в примере A1 заменяли соединением 4-5, а соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 23-4. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,28 (с., 1H (втор.)), 8,19 (с., 2H (осн.)), 8,13 (ш.с., 1H (втор.)), 7,77 (с., 1H (втор.)), 7,70 (с., 1H (осн.)), 7,32 - 7,27 (м., 1H), 7,26 - 7,23 (м., 1H), 7,21 (с., 1H (втор.)), 7,04 (с., 1H (осн.)), 6,56 (с., 1H (осн.)), 6,54 (с., 1H (втор.)), 6,37 (с., 1H (осн.)), 6,33 (с., 1H (втор.)), 5,40 (д.-д., J = 9,0, 4,2 Гц, 1H (втор.)), 4,67 - 4,61 (м., 1H (втор.)), 4,58 - 4,54 (м., 1H (втор.)), 4,54 - 4,48 (м., 1H (осн.)), 4,37 (д.-д., J = 9,2, 4,4 Гц, 1H (осн.)), 3,80 (с., 3H (осн.)), 3,79 (с., 3H (втор.)), 3,73 (д.-д., J = 13,3, 5,6 Гц, 1H (осн.)), 3,61 (д.-д.-д., J = 12,6, 12,6, 4,2 Гц, 1H (втор.)), 3,10 (д.-д.-д., J = 12,6, 12,6, 4,8 Гц, 1H (осн.)), 2,96 - 2,63 (м., 4H), 2,31 - 2,13 (м., 2H), 1,98 - 1,70 (м., 6H), 1,68 - 1,47 (м., 2H). МС-ИЭР m/z 497,1 [M+H].
Пример (S)-C1: Синтез соединения (S)-C1
+
Соединение (S)-C1 получали в соответствии с методом синтеза, приведенного в примере (S)-A2 и примере C1. МС-ИЭР m/z 497,1 [M+H].
Пример (R)-C1: Синтез соединения (R)-C1
+
Соединение (R)-C1 получали в соответствии с методом синтеза, приведенного в примере (R)-A2 и примере C1. МС-ИЭР m/z 497,1 [M+H].
Пример C2: Синтез соединения C2
1
+
3
Соединение C2 получали в соответствии с методом синтеза соединения C1, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 24-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,28 (с., 1H (втор.)), 8,21 (с., 1H (осн.)), 8,02 (ш.с., 1H (осн.)), 7,95 (ш.с., 1H (втор.)), 7,41 (с., 1H (осн.)), 7,35 (с., 1H (втор.)), 7,31 - 7,22 (м., 1H), 7,11 (с., 1H (втор.)), 7,07 - 6,99 (м., 1H), 6,99 (с., 1H (осн.)), 6,56 (с., 1H (осн.)), 6,54 (с., 1H (втор.)), 6,40 (с., 1H (втор.)), 6,38 (с., 1H (осн.)), 5,45 (д.-д., J = 8,1, 5,6 Гц, 1H (втор.)), 4,62 - 4,48 (м., 1H(осн., втор.), 1H (осн.)), 4,42 (д.-д., J = 9,9, 3,9 Гц, 1H (осн.)), 3,80 (с., 3H), 3,73 (д.-д., J = 13,2, 5,8 Гц, 1H (втор.)), 3,62 (д.-д.-д., J = 13,3, 11,9, 4,4 Гц, 1H (втор.)), 3,12 (д.-д.-д., J = 12,5, 12,5, 4,7 Гц, 1H (осн.)), 2,98 - 2,63 (м., 4H), 2,46 (с., 3H (осн.)), 2,44 (с., 3H (втор.)), 2,30 - 2,16 (м., 2H), 1,91 - 1,68 (м., 6H), 1,61 - 1,48 (м., 2H). МС-ИЭР m/z 433,2 [M+H].
Пример (S)-C2: Синтез соединения (S)-C2
+
Соединение (S)-C2 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C1, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 24-1. МС-ИЭР m/z 433,2 [M+H].
Пример (R)-C2: Синтез соединения (R)-C2
+
Соединение (R)-C2 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-C1, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 24-1. МС-ИЭР m/z 433,2 [M+H].
Пример C3: Синтез соединения C3
1
+
3
Соединение C3 получали в соответствии с методом синтеза соединения C1, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 25-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,27 (с., 1H (втор.)), 8,19 (с., 1H (осн.)), 8,02 (ш.с., 1H (осн.)), 7,94 (ш.с., 1H (втор.)), 7,51 (д., J = 8,0 Гц, 1H (осн.)), 7,45 (д., J = 8,0 Гц, 1H (втор.)), 7,18 (с., 1H (осн.)), 7,15 (с., 1H (втор.)), 7,06 (с., 1H (втор.)), 6,99 - 6,90 (м., 1H (осн., втор.) 1H (осн.)) 6,56 (с., 1H (осн.)), 6,53 (с., 1H (втор.)), 6,40 (с., 1H (втор.)), 6,38 (с., 1H (осн.)), 5,44 (д.-д., J = 8,4, 5,3 Гц, 1H (втор.)), 4,61 - 4,47 (м., 1H (осн., втор.) 1H (осн.)), 4,40 (д.-д., J = 9,4, 4,1 Гц, 1H (осн.)), 3,80 (с., 3H (осн.)), 3,79 (с., 3H (втор.)), 3,72 (д.-д., J = 13,2, 6,4 Гц, 1H (втор.)), 3,62 (д.-д., J = 18,3, 7,1 Гц, 1H (втор.)), 3,11 (д.-д.-д., J = 12,4, 4,6, 4,6 Гц, 1H (осн.)), 2,97 - 2,58 (м., 4H), 2,46 (с., 3H (осн.)), 2,45 (с., 3H (втор.)), 2,32 - 2,13 (м., 2H), 1,92 - 1,64 (м., 6H), 1,65 - 1,45 (м., 2H). МС-ИЭР m/z 433,2 [M+H].
Пример (S)-C3: Синтез соединения (S)-C3
+
Соединение (S)-C3 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C1, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 25-1. МС-ИЭР m/z 433,2 [M+H].
Пример (R)-C3: Синтез соединения (R)-C3
+
Соединение (R)-C3 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-C1, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 25-1. МС-ИЭР m/z 433,2 [M+H].
Пример C4: Синтез соединения C4
1
+
3
Соединение C4 получали в соответствии с методом синтеза соединения A3, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 25-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,27 (с., 1H (втор.)), 8,18 (с., 1H (осн.)), 7,97 (ш.с., 1H (осн.)), 7,90 (ш.с., 1H (втор.)), 7,50 (д., J = 8,1 Гц, 1H (осн.)), 7,44 (д., J = 8,0 Гц, 1H (втор.)), 7,18 (с., 1H (осн.)), 7,15 (с., 1H (втор.)), 7,05 (с., 1H (втор.)), 6,95 (м., 1H (втор., осн.) 1H (осн.)), 6,57 (с., 1H (осн.)), 6,55 (с., 1H (втор.)), 6,43 (с., 1H (втор.)), 6,40 (с., 1H (осн.)), 5,44 (д.-д., J = 8,5, 5,3 Гц, 1H (втор.)), 4,53 (д.-д., J = 13,1, 5,7 Гц, 1H (втор.)), 4,39 (д.-д., J = 9,6, 4,2 Гц, 1H (осн.)), 3,83 (с., 3H), 3,77 - 3,55 (м., 2H (втор.), 2H (осн., втор.)), 3,11 (д.-д.-д., J = 12,5, 12,5, 4,8 Гц, 1H (осн.)), 2,98 - 2,60 (м., 4H), 2,47 (с., 3H (осн.)), 2,45 (с., 3H (втор.)), 2,29 - 2,13 (м., 2H), 0,67 - 0,54 (м., 2H), 0,35 - 0,24 (м., 2H). МС-ИЭР m/z 419,2 [M+H].
Пример (S)-C4: Синтез соединения (S)-C4
+
Соединение (S)-C4 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A3, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 25-1. МС-ИЭР m/z 419,2 [M+H].
Пример (R)-C4: Синтез соединения (R)-C4
+
Соединение (R)-C4 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A3, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 25-1. МС-ИЭР m/z 419,2 [M+H].
Пример C5: Синтез соединения C5
1
+
3
Соединение C5 получали в соответствии с методом синтеза соединения A1, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 25-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,28 (с., 1H (втор.)), 8,19 (с., 1H (осн.)), 7,97 (ш.с., 1H (осн.)), 7,89 (ш.с., 1H (втор.)), 7,51 (д., J = 8,0 Гц, 1H (осн.)), 7,45 (д., J = 8,1 Гц, 1H (втор.)), 7,18 (с., 1H (осн.)), 7,15 (с., 1H (втор.)), 7,04 (с., 1H (втор.)), 7,00 - 6,89 (м., 1H (втор., осн.) 1H (осн.)), 6,57 (с., 1H (осн.)), 6,55 (с., 1H (втор.)), 6,43 (с., 1H (втор.)), 6,40 (с., 1H (осн.)), 5,46 (д.-д., J = 7,3, 6,3 Гц, 1H (втор.)), 4,54 (д.-д., J = 13,2, 6,1 Гц, 1H (втор.)), 4,43 (д.-д., J = 9,8, 3,8 Гц, 1H (осн.)), 3,83 (с., 3H), 3,75 (с., 3H (осн.)), 3,78 - 3,68 (м., 3H (втор., осн.) 1H (втор.)), 3,62 (д.-д.-д., J = 12,2, 12,2, 4,2 Гц, 1H (втор.)), 3,12 (д.-д.-д., J = 12,2, 12,2, 4,5 Гц, 1H (осн.)), 2,98 - 2,63 (м., 4H), 2,46 (с., 3H (осн.)), 2,45 (с., 3H (втор.)), 2,31 - 2,17 (м., 2H). МС-ИЭР m/z 379,2 [M+H].
Пример (S)-C5: Синтез соединения (S)-C5
+
Соединение (S)-C5 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A1, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 25-1. МС-ИЭР m/z 379,2 [M+H].
Пример (R)-C5: Синтез соединения (R)-C5
+
Соединение (R)-C5 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A1, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 25-1. МС-ИЭР m/z 379,2 [M+H].
Пример C6: Синтез соединения C6
1
+
3
Соединение C6 получали в соответствии с методом синтеза соединения A1, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 29-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,29 (с., 1H (втор.)), 8,20 (с., 1H (осн.)), 8,19 (ш.с., 1H (осн.)), 8,11 (ш.с., 1H (втор.)), 7,51 (д.-д., J = 8,7, 5,3 Гц, 1H (осн.)), 7,46 (д.-д., J = 8,7, 5,3 Гц, 1H (втор.)), 7,14 - 6,98 (м., 2H), 6,94 - 6,81 (м., 2H), 6,58 (с., 1H (осн.)), 6,55 (с., 1H (втор.)), 6,41 (с., 1H (втор.)), 6,40 (с., 1H (осн.)), 5,45 (д.-д., J = 8,5, 5,3 Гц, 1H (втор.)), 4,54 (д.-д.-д., J = 13,1, 6,4, 1,4 Гц, 1H (осн.)), 4,43 (д.-д., J = 7,0, 7,0 Гц, 1H (осн.)), 3,84 (с., 3H (осн.)), 3,84 (с., 3H (втор.)), 3,77 (с., 3H (осн.)), 3,76 - 3,68 (м., 4H (втор.)), 3,62 (д.-д.-д., J = 13,4, 11,9, 4,5 Гц, 1H (втор.)), 3,12 (д.-д.-д., J = 13,1, 11,8, 4,7 Гц, 1H (осн.)), 2,98 - 2,63 (м., 4H), 2,30 - 2,15 (м., 2H). МС-ИЭР m/z 383,2 [M+H].
Пример (S)-C6: Синтез соединения (S)-C6
+
Соединение (S)-C6 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A1, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 29-1. МС-ИЭР m/z 383,2 [M+H].
Пример (R)-C6: Синтез соединения (R)-C6
+
Соединение (R)-C6 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A1, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 29-1. МС-ИЭР m/z 383,2 [M+H].
Пример C7: Синтез соединения C7
1
+
Соединение C7 получали в соответствии с методом синтеза соединения A4, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 25-1. H ЯМР (400 МГц, хлороформ ) δ 8,02 (с., 1H), 7,60 (с., 1H), 7,53 (с., 1H), 7,25 - 7,16 (м., 3H), 6,97 (с., 1H), 6,88 (с., 1H), 4,70 (с., 1H), 4,13 (с., 2H), 3,92 (с., 1H), 3,75 (с., 3H), 3,33 (с., 1H), 2,91 (д., J = 15,0 Гц, 2H), 2,76 (с., 1H), 2,44 (с., 3H), 2,26 (с., 2H), 1,42 (с., 3H).ESI-MS m/z 393,2 [M+H].
Пример (S)-C7: Синтез соединения (S)-C7
+
Соединение (S)-C7 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A4, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 25-1. МС-ИЭР m/z 393,2 [M+H].
Пример (R)-C7: Синтез соединения (R)-C7
+
Соединение (R)-C7 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A4, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 25-1. МС-ИЭР m/z 393,2 [M+H].
Пример C8: Синтез соединения C8
1
+
3
Соединение C8 получали в соответствии с методом синтеза соединения A4, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 31-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,28 (с., 1H (втор.)), 8,21 (с., 1H (осн.)), 8,03 (ш.с., 1H (осн.)), 7,96 (ш.с., 1H (втор.)), 7,28 (д., J = 8,8 Гц, 1H (осн.)), 7,25 (д., J = 8,8 Гц, 1H (втор.)), 7,11 (с., 1H (втор.)), 7,03 (д., J = 2,3 Гц, 1H (осн.)), 7,00 (д., J = 2,0 Гц, 1H (втор.) 1H (осн.)), 6,88 (д.-д., J = 8,8, 2,4 Гц, 1H (осн.)), 6,84 (д.-д., J = 8,8, 2,4 Гц, 1H (втор.)), 6,57 (с., 1H (осн.)), 6,55 (с., 1H (втор.)), 6,42 (с., 1H (осн.)), 6,42 (с., 1H (втор.)), 5,45 (д.-д., J = 8,3, 5,5 Гц, 1H (втор.)), 4,53 (д.-д.-д., J = 13,0, 6,3, 1,7 Гц, 1H (осн.)), 4,43 (д.-д., J = 7,9, 5,2 Гц, 1H (осн.)), 3,98 - 3,84 (м., 5H), 3,83 (с., 3H (осн.)), 3,82 (с., 3H (втор.)), 3,73 (д.-д., J = 12,9, 6,1 Гц, 1H (втор.)), 3,66 - 3,57 (м., 1H (втор.)), 3,12 (д.-д.-д., J = 13,1, 11,8, 4,8 Гц, 1H (осн.)), 2,96 - 2,64 (м., 4H), 2,28 - 2,16 (м., 2H), 1,43 - 1,34 (м., 3H). МС-ИЭР m/z 409,2 [M+H].
Пример (S)-C8: Синтез соединения (S)-C8
+
Соединение (S)-C8 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A4, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 31-1. МС-ИЭР m/z 409,2 [M+H].
Пример (R)-C8: Синтез соединения (R)-C8
+
Соединение (R)-C8 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A4, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 31-1. МС-ИЭР m/z 409,2 [M+H].
Пример C9: Синтез соединения C9
1
+
Соединение C9  получали в соответствии с методом синтеза соединения A1, при этом соединение 1-1 в примере A1 заменяли соединением 32-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,32 (ш.с., 1H (осн.)), 8,18 (с., 1H (втор.)), 8,16 (ш.с., 1H (втор.)), 7,65 (д., J = 7,7 Гц, 1H (осн.)), 7,60 (м., 1H (втор.) 1H (осн.)), 7,41 (д., J = 7,9 Гц, 1H (осн.)), 7,36 (д., J = 8,1 Гц, 1H (втор.)), 7,28 - 7,07 (м., 2H), 6,95 (с., 1H (осн.)), 6,93 (с., 1H (втор.)), 6,70 (с., 1H (осн.)), 6,67 (с., 1H (осн.)), 6,57 (с., 1H (втор.)), 6,34 (с., 1H (втор.)), 5,69 (д.-д., J = 6,5 Гц, 1H (втор.)), 4,74 (д.-д., J = 9,8, 3,8 Гц, 1H (осн.)), 4,53 (д.-д., J = 13,0, 4,4 Гц, 1H (осн.)), 3,91 (с., 3H (осн.)), 3,88 (с., 3H (осн.)), 3,87 (с., 3H (втор.)), 3,64 - 3,54 (м., 4H (втор.)), 3,48 - 3,13 (м., 3H), 3,00 - 2,81 (м., 1H), 2,77 (д.-д., J = 16,0, 2,5 Гц, 1H (осн.)), 2,69 (д.-д., J = 16,2, 2,3 Гц, 1H (втор.)). МС-ИЭР m/z 351,2 [M+H].
Пример (S)-C9: Синтез соединения (S)-C9
+
Соединение (S)-C9 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A1, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. МС-ИЭР m/z 351,2 [M+H].
Пример (R)-C9: Синтез соединения (R)-C9
+
Соединение (R)-C9 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A1, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. МС-ИЭР m/z 351,2 [M+H].
Пример C10: Синтез соединения C10
1
+
3
Соединение C10 получали в соответствии с методом синтеза соединения A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,27 (ш.с., 1H (осн.)), 8,15 (с., 1H (втор.)), 8,11 (ш.с., 1H (втор.)), 7,62 (д., J = 7,5 Гц, 1H (осн.)), 7,59 - 7,53 (м., 1H (втор.), 1H (осн.)), 7,38 (д., J = 8,0 Гц, 1H (осн.)), 7,33 (д., J = 8,1 Гц, 1H (втор.)), 7,25 - 7,04 (м., 2H), 6,93 (с., 1H (осн.)), 6,93 (с., 1H (втор.)), 6,71 (с., 1H (осн.)), 6,64 (с., 1H (осн.)), 6,55 (с., 1H (втор.)), 6,37 (с., 1H (втор.)), 5,66 (т., J = 6,5 Гц, 1H (втор.)), 4,69 (д.-д., J = 9,8, 3,8 Гц, 1H (осн.)), 4,49 (д.-д.-д., J = 13,1, 6,2, 2,1 Гц, 1H (осн.)), 4,07 (кв.-д., J = 7,0, 1,9 Гц, 2H (осн.)), 3,87 (с., 3H (осн.)), 3,83 (с., 3H (втор.)), 3,81 - 3,65 (м., 2H (втор.)), 3,54 (д.-д.-д., J = 13,0, 6,0, 1,7 Гц, 1H (втор.)), 3,43 - 3,07 (м., 3H), 2,97 - 2,58 (м., 2H), 1,47 (т., J = 7,0 Гц, 3H (осн.)), 1,32 (т., J = 7,0 Гц, 3H (втор.)). МС-ИЭР m/z 365,2 [M+H].
Пример (S)-C10: Синтез соединения (S)-C10
+
Соединение (S)-C10 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A1, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. МС-ИЭР m/z 365,2 [M+H].
Пример (R)-C10: Синтез соединения (R)-C10
+
Соединение (R)-C10 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A1, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. МС-ИЭР m/z 365,2 [M+H].
Пример C11: Синтез соединения C11
1
+
3
Соединение C11 получали в соответствии с методом синтеза соединения B1, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,32 (ш.с., 1H (втор.)), 8,08 (ш.с., 1H (осн.)), 7,67 (м., 1H), 7,40 (д., J = 7,4 Гц, 1H (втор.)), 7,33 (д., J = 8,1 Гц, 1H (осн.)), 7,24 - 7,05 (м., 2H), 6,93 (с., 1H (втор.)), 6,88 (с., 1H (осн.)), 6,64 (с., 1H (втор.)), 6,58 (с., 1H (осн.)), 6,54 (с., 1H (втор.)), 6,20 (с., 1H (осн.)), 5,79 (д.-д., J = 7,1, 6,0 Гц, 1H (осн.)), 4,92 (д.-д., J = 8,6, 5,7 Гц, 1H (втор.)), 4,80 (д.-д., J = 12,6, 5,7 Гц, 1H (втор.)), 4,14 (с., 1H (осн.)), 3,87 (с., 3H (втор.)), 3,84 (с., 3H (осн.)), 3,78 (с., 3H (втор.)), 3,69 (м., 1H), 3,49 (с., 3H (осн.)), 3,48 - 3,41 (м., 1H (втор.)), 3,39 (с., 3H (осн.)), 3,37 - 3,15 (м., 3H), 2,98 (с., 3H (втор.)), 2,96 - 2,79 (м., 1H), 2,77 - 2,63 (м., 1H). МС-ИЭР m/z 395,2 [M+H].
Пример (S)-C11: Синтез соединения (S)-C11
+
Соединение (S)-B11 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-B1, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. МС-ИЭР m/z 395,2 [M+H].
Пример (R)-C11: Синтез соединения (R)-C11
+
Соединение (R)-C11 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-B1, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. МС-ИЭР m/z 395,2 [M+H].
Пример C12: Синтез соединения C12
1
+
3
Соединение C12 получали в соответствии с методом синтеза соединения B8, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,83 (ш.с., 1H), 7,57 (д.-д., J = 14,9, 3,0 Гц, 1H), 7,33 (д.-д., J = 15,0, 3,1 Гц, 1H), 7,24 - 7,13 (м., 2H), 7,05 - 6,93 (м., 2H), 6,88 (с., 1H), 3,96 (т., J = 14,0 Гц, 1H), 3,84 (д.-д., J = 16,4, 15,4 Гц, 1H), 3,77 - 3,68 (м., 6H), 3,55 - 3,23 (м., 4H), 3,15 - 2,96 (м., 2H), 2,84 - 2,66 (м., 5H), 2,58 (м., 1H). МС-ИЭР m/z 429,2 [M+H].
Пример (S)-C12: Синтез соединения (S)-C12
+
Соединение (S)-C12 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-B8, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. МС-ИЭР m/z 429,2 [M+H].
Пример (R)-C12: Синтез соединения (R)-C12
+
Соединение (R)-C12 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-B8, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. МС-ИЭР m/z 429,2 [M+H].
Пример C13: Синтез соединения C13
1
+
3
Соединение C13 получали в соответствии с методом синтеза, приведенного в примере B9, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,37 (ш.с., 1H (втор.)), 8,12 (ш.с., 1H (осн.)), 7,62 (д., J = 7,8 Гц, 1H (осн.)), 7,57 (д., J = 7,6 Гц, 1H (втор.)), 7,39 (д., J = 7,8 Гц, 1H (втор.)), 7,33 (д., J = 8,1 Гц, 1H (осн.)), 7,26 - 7,07 (м., 2H), 7,02 (с., 1H (втор.)), 6,87 (с., 1H (осн.)), 6,68 (с., 1H (втор.)), 6,64 (с., 1H (втор.)), 6,58 (с., 1H (осн.)), 6,19 (с., 1H (осн.)), 5,81 (д.-д., J = 6,8, 6,8 Гц, 1H (осн.)), 5,01 (д.-д., J = 9,7, 4,4 Гц, 1H (втор.)), 4,74 (д.-д., J = 13,3, 3,2 Гц, 1H (втор.)), 4,09 (кв., J = 14,4 Гц, 2H (осн.)), 3,87 (с., 3H (осн.)), 3,86 (с., 3H (втор.)), 3,84 (с., 3H (осн.)), 3,74 - 3,64 (м., 1H (осн.)), 3,50 (с., 2H), 2,99 (с., 3H), 2,78 (с., 2H). МС-ИЭР m/z 443,2 [M+H].
Пример (S)-C13: Синтез соединения (S)-C13
Соединение (S)-C13 получали в соответствии с методом синтеза в примере (S)-B9, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. МС-ИЭР m/z 443,2 [M+H]+.
Пример (R)-C13: Синтез соединения (R)-C13
Соединение (R)-C13 получали в соответствии с методом синтеза в примере (R)-B9, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. МС-ИЭР m/z 443,2 [M+H]+.
Пример C14: Синтез соединения C14
1
+
Соединение C14 получали в соответствии с методом синтеза, приведенного в примере A4 и примере B8, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,13 (ш.с., 1H), 7,58 (д., J = 7,8 Гц, 1H), 7,36 (д., J = 8,1 Гц, 1H), 7,20 (т., J = 7,3 Гц, 1H), 7,13 (т., J = 7,3 Гц, 1H), 6,98 (с., 1H), 6,59 (с., 1H), 6,36 (с., 1H), 4,02 - 3,93 (м., 1H), 3,92 - 3,74 (м., 5H), 3,51 - 3,38 (м., 1H), 3,20 (м., 2H), 3,12 - 2,83 (м., 6H), 2,55 (д., J = 15,6 Гц, 1H), 2,41 (с., 3H), 1,36 (т., J = 7,0 Гц, 3H). МС-ИЭР m/z 443,2 [M+H].
Пример (S)-C14: Синтез соединения (S)-C14
+
Соединение (S)-C14 получали в соответствии с методом синтеза в примере (S)-A4 и примере (S)-B8, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. МС-ИЭР m/z 443,2 [M+H].
Пример (R)-C14: Синтез соединения (R)-C14
+
Соединение (R)-C14 получали в соответствии с методом синтеза в примере (R)-A4 и примере (R)-B8, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. МС-ИЭР m/z 443,2 [M+H].
Пример C15: Синтез соединения C15
1
+
3
Соединение C15 получали в соответствии с методом синтеза, приведенного в примере A4 и примере B9, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,71 (ш.с., 1H), 7,57 (д.-д., J = 7,5, 1,4 Гц, 1H), 7,33 (д.-д., J = 7,5, 1,4 Гц, 1H), 7,23 - 7,15 (м., 2H), 7,02 - 6,94 (м., 2H), 6,88 (с., 1H), 5,66 (т., J = 7,1 Гц, 1H), 4,35 (с., 2H), 4,17 - 4,05 (м., 3H), 3,75 (с., 3H), 3,58 (д.-д., J = 12,4, 7,1 Гц, 1H), 3,49 (д.-т., J = 12,4, 5,5 Гц, 1H), 3,32 (д.-д., J = 12,5, 7,0 Гц, 1H), 2,98 - 2,84 (м., 5H), 1,42 (т., J = 5,9 Гц, 3H). МС-ИЭР m/z 457,2 [M+H].
Пример (S)-C15: Синтез соединения (S)-C15
+
Соединение C15 получали в соответствии с методом синтеза, приведенного в примере (S)-A4 и примере (S)-B9, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. МС-ИЭР m/z 457,2 [M+H].
Пример (R)-C15: Синтез соединения (R)-C15
+
Соединение (R)-C15 получали в соответствии с методом синтеза в примере (R)-A4 и примере (R)-B9, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. МС-ИЭР m/z 457,2 [M+H].
Пример C16: Синтез соединения C16
1
+
3
Соединение C16 получали в соответствии с методом синтеза, приведенного в примере A4 и примере B4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,42 (ш.с., 1H (втор.)), 8,14 (ш.с., 1H (осн.)), 7,66 (д., J = 7,1 Гц, 1H (втор.)), 7,63 (д., J = 7,9 Гц, 1H (осн.)), 7,39 (д., J = 7,2 Гц, 1H (втор.)), 7,33 (д., J = 8,1 Гц, 1H (осн.)), 7,25 - 7,05 (м., 2H), 6,93 (с., 1H (втор.)), 6,87 (с., 1H (осн.)), 6,63 (с., 1H (втор.)), 6,60 (с., 1H (втор.)), 6,57 (с., 1H (осн.)), 6,26 (с., 1H (осн.)), 5,78 (д.-д., J = 6,6, 6,6 Гц, 1H (осн.)), 4,88 (д.-д., J = 9,0, 4,8 Гц, 1H (втор.)), 4,80 (д.-д., J = 12,7, 5,2 Гц, 1H (втор.)), 4,13 (с., 2H (осн.)), 3,99 (д.-т., J = 16,4, 9,4 Гц, 2H (осн.)), 3,86 (с., 3H (втор.)), 3,83 (с., 3H (осн.)), 3,78 - 3,57 (м., 1H (втор.) 1H (осн.)), 3,48 - 3,13 (м., 3H (осн.) 3H (втор., осн.) 2H (втор.)), 2,95 (с., 3H (втор.)), 2,76 (м., 2H), 1,44 (т., J = 7,0 Гц, 3H (втор.)), 1,28 (т., J = 7,0 Гц, 3H (осн.)). МС-ИЭР m/z 409,2 [M+H].
Пример (S)-C16: Синтез соединения (S)-C16
Соединение (S)-C16 получали в соответствии с методом синтеза в примере (S)-A4 и примере (S)-B4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1.
Пример (R)-C16: Синтез соединения (R)-C16
Соединение (R)-C16 получали в соответствии с методом синтеза в примере (R)-A4 и примере (R)-B4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1.
Пример C17: Синтез соединения C17
Синтез соединения 43-1
Соединение 24-1 растворяли в безводном тетрагидрофуране в защитной атмосфере аргона и медленно, по каплям добавляли раствор н-бутиллития при температуре -78 °C. Через 30 мин по каплям добавляли раствор цинка хлорида в тетрагидрофуране, нагревали до комнатной температуры, добавляли соединение 15-1 и перемешивали при температуре 24 ч. Реакционную смесь переносили в насыщенный раствор аммония хлорида, высушивали над безводным натрия сульфатом и трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором натрия хлорида, высушивали над безводным натрия сульфатом и упаривали досуха. Остаток очищали, пропуская через хроматографическую колонку со смесью петролейного эфира и этилацетата в соотношении 10:1 с получением 605 мг маслянистого вещества (выход 70 %).
Синтез соединения 43-2
Соединение 43-1 растворяли в смеси тетрагидрофурана и воды в соотношении 1:1, добавляли лития гидроксид и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом, водный слой собирали и подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой, а затем трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой собирали и высушивали безводным натрия сульфатом, затем упаривали досуха с получением... г коричневого твердого вещества (выход 95 %).
1
+
3
Белое твердое соединение C17 получали в соответствии с методом синтеза соединения C10, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 43-2. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,19 (ш.с., 1H (осн.)), 8,15 (с., 1H (втор.)), 8,03 (ш.с., 1H (втор.)), 7,57 (с., 1H (осн.)), 7,36 (с., 1H (осн.)), 7,29 (с., 1H (втор.)), 7,27 (д., J = 7,5 Гц, 1H (осн.)), 7,21 (д., J = 8,3 Гц, 1H (втор.)), 7,05 (д., J = 8,4 Гц, 1H (осн.)), 6,99 (д., J = 8,4 Гц, 1H (втор.)), 6,88 (с., 1H (осн.)), 6,84 (с., 1H (втор.)), 6,72 (с., 1H (осн.)), 6,64 (с., 1H (осн.)), 6,55 (с., 1H (втор.)), 6,39 (с., 1H (втор.)), 5,64 (д.-д., J = 6,3, 6,3 Гц, 1H (втор.)), 4,69 (д.-д., J = 9,8, 4,0 Гц, 1H (осн.)), 4,47 (д.-д.-д., J = 13,3, 6,3, 2,2 Гц, 1H (осн.)), 4,07 (кв.-д., J = 6,9, 1,7 Гц, 2H (осн.)), 3,87 (с.,3H (осн.)), 3,84 (с., 3H (втор.)), 3,83 - 3,68 (м., 2H (втор.)), 3,54 (д.-д.-д., J = 13,3, 6,3, 2,3 Гц, 1H (втор.)), 3,42 - 3,05 (м., 3H), 2,96 - 2,78 (м., 1H), 2,78 - 2,59 (м., 1H), 2,49 (с., 3H (осн.)), 2,41 (с., 3H (втор.)), 1,48 (т., J = 7,0 Гц, 3H (осн.)), 1,33 (т., J = 7,0 Гц, 3H (втор.)). МС-ИЭР m/z 379,2 [M+H].
Пример (S)-C17: Синтез соединения (S)-C17
Белое твердое соединение (S)-C17 получали в соответствии с методом синтеза в примере (S)-C10, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 43-2.
Пример (R)-C17: Синтез соединения (R)-C17
Белое твердое соединение (R)-C17 получали в соответствии с методом синтеза в примере (R)-C10, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 43-2.
Пример C18: Синтез соединения C18
1
+
3
Соединение C18 (белое твердое вещество) синтезировали в соответствии с методом синтеза соединения C17, при этом соединение 24-1 заменяли соединением 44-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,17 (с., 1H (осн.) 1H (втор.)), 8,00 (ш.с., 1H (втор.)), 7,62 (с., 1H (осн.)), 7,27 (д., J = 8,9 Гц, 1H), 7,21 (д., J = 8,8 Гц, 1H (осн.)), 7,00 (д., J = 2,4 Гц, 1H (втор.)), 6,98 (д., J = 2,4 Гц, 1H (осн.)), 6,91 (с., 1H (осн.)), 6,88 (д.-д., J = 8,8, 2,4 Гц, 1H (осн.)), 6,86 (с., 1H (втор.)), 6,82 (д.-д., J = 8,7, 2,4 Гц, 1H (втор.)), 6,69 (с., 1H (осн.)), 6,63 (с., 1H (осн.)), 6,54 (с., 1H (втор.)), 6,39 (с., 1H (втор.)), 5,63 (т., J = 6,1 Гц, 1H (втор.)), 4,68 (д.-д., J = 9,6, 4,4 Гц, 1H (осн.)), 4,46 (д.-д.-д., J = 12,7, 6,2, 2,1 Гц, 1H (осн.)), 4,05 (кв.-д., J = 6,9, 2,3 Гц, 2H (осн.)), 3,87 (с., 3H (осн.)), 3,87 (с., 3H (втор.)), 3,85 - 3,71 (м., 3H (втор., осн.) 2H (втор.)), 3,54 (д.-д.-д., J = 8,2, 6,1, 2,5 Гц, 1H (втор.)), 3,37 - 3,08 (м., 3H), 2,95 - 2,77 (м., 1H), 2,77 - 2,56 (м., 1H), 1,46 (т., J = 7,0 Гц, 3H (осн.)), 1,33 (т., J = 7,0 Гц, 3H (втор.)). МС-ИЭР m/z 395,2 [M+H].
Пример (S)-C18: Синтез соединения (S)-C18
Соединение (S)-C18 (белое твердое вещество) синтезировали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C17, при этом соединение 24-1 в примере (S)-C17 заменяли соединением 44-1.
Пример (R)-C18: Синтез соединения (R)-C18
Соединение (R)-C18 (белое твердое вещество) синтезировали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-C17, при этом соединение 24-1 в примере (R)-C17 заменяли соединением 44-1.
Пример C19: Синтез соединения C19
Соединение C19 получали в соответствии с методом синтеза соединения A4, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 5-ацетамидо-индол-3-пропионовой кислотой.
Пример (S)-C19: Синтез соединения (S)-C19
Соединение (S)-C19 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A4, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 5-ацетамидо-индол-3-пропионовой кислотой.
Пример (R)-C19: Синтез соединения (R)-C19
Соединение (R)-C19 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A4, при этом соединение 23-1 в примере C1 заменяли соединением 5-ацетамидо-индол-3-пропионовой кислотой.
Пример C20: Синтез соединения C20
+
Соединение C20 получали в соответствии с методом синтеза соединения A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C20-1. МС-ИЭР m/z 407,0 [M+H].
Пример (S)-C20: Синтез соединения (S)-C20
1
+
Соединение (S)-C20 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C20-1. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,74 (т., J = 2,4 Гц, 1H), 8,20 (с., 1H), 7,48 (д.-д., J = 2,5, 0,5 Гц, 1H), 7,34 (д.-т., J = 2,7, 0,6 Гц, 1H), 7,08 (д.-д.-д., J = 8,4, 2,2, 0,6 Гц, 1H), 6,93 (д.-д., J = 15,4, 0,9 Гц, 1H), 6,84 - 6,77 (м., 2H), 6,65 (д.-д., J = 15,6, 6,4 Гц, 1H), 6,49 (д., J = 1,0 Гц, 1H), 5,22 (д.-т., J = 6,4, 0,9 Гц, 1H), 4,20 - 4,03 (м., 2H), 3,85 (д., J = 13,4 Гц, 5H), 3,73 (д.-д.-д., J = 11,7, 6,4, 4,3 Гц, 1H), 3,65 (д.-д.-д., J = 11,5, 6,4, 4,3 Гц, 1H), 2,97 (д.-д.-д.-д., J = 14,6, 6,4, 4,2, 1,0 Гц, 1H), 2,89 (д.-д.-д.-д., J = 14,6, 6,4, 4,2, 1,0 Гц, 1H), 1,43 (т., J = 6,9 Гц, 3H). МС-ИЭР m/z 407,2 [M+H].
Пример (R)-C20: Синтез соединения (R)-C20
+
Соединение (R)-C20 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C20-1. МС-ИЭР m/z 407,0 [M+H].
Пример C21: Синтез соединения C21
+
Соединение C21 получали в соответствии с методом синтеза соединения A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C21-1. МС-ИЭР m/z 463,0 [M+H].
Пример (S)-C21: Синтез соединения (S)-C21
1
+
Соединение (S)-C21 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C21-1. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,04 (т., J = 2,4 Гц, 1H), 8,28 (с., 1H), 7,28 - 7,22 (м., 1H), 7,11 - 7,06 (м., 2H), 6,83 (д., J = 1,0 Гц, 1H), 6,72 (д.-д., J = 8,4, 2,7 Гц, 1H), 6,63 (т., J = 1,0 Гц, 1H), 4,66 (д.-д., J = 6,0, 1,1 Гц, 1H), 4,20 - 4,02 (м., 2H), 3,84 (д., J = 10,1 Гц, 6H), 3,68 (д.-д.-д., J = 11,7, 6,3, 4,4 Гц, 1H), 3,50 (д.-д.-д., J = 11,7, 6,3, 4,4 Гц, 1H), 3,42 (п., J = 5,9 Гц, 1H), 2,99 - 2,84 (м., 2H), 2,31 (г., J = 6,0 Гц, 1H), 2,07 - 1,96 (м., 2H), 1,82 - 1,70 (м., 4H), 1,70 - 1,60 (м., 2H), 1,42 (т., J = 6,9 Гц, 3H). МС-ИЭР m/z 463,3 [M+H].
Пример (R)-C21: Синтез соединения (R)-C21
+
Соединение (R)-C21 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C21-1. МС-ИЭР m/z 463,3 [M+H].
Пример C22: Синтез соединения C22
1
+
3
Соединение C22 получали в соответствии с методом синтеза соединения A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C21-1. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,29 (с., 1H), 7,74 (д.-д.-д., J = 7,9, 1,3, 0,6 Гц, 1H), 7,53 - 7,47 (м., 1H), 7,37 (т.-д., J = 7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,21 - 7,14 (м., 1H), 6,67 (д., J = 0,9 Гц, 1H), 6,60 (т., J = 1,0 Гц, 1H), 4,98 - 4,91 (м., 1H), 4,20 - 4,03 (м., 2H), 3,84 (с., 2H), 3,73 (д.-д.-д., J = 11,5, 6,2, 4,2 Гц, 1H), 3,56 (д.-д.-д., J = 11,7, 6,4, 4,3 Гц, 1H), 3,04 - 2,83 (м., 3H), 2,48 - 2,29 (м., 3H), 1,42 (т., J = 6,9 Гц, 3H). МС-ИЭР m/z 380,2 [M+H].
Пример (S)-C22: Синтез соединения (S)-C22
+
Соединение (S)-C22 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C22-1. МС-ИЭР m/z 380,2 [M+H].
Пример (R)-C22: Синтез соединения (R)-C22
+
Соединение (R)-C22 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C22-1. МС-ИЭР m/z 380,2 [M+H].
Пример C23: Синтез соединения C23
1
+
3
Соединение C23 получали в соответствии с методом синтеза соединения A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C23-1. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,28 (с., 1H), 7,55 - 7,49 (м., 1H), 7,44 - 7,37 (м., 1H), 7,32 - 7,25 (м., 1H), 7,18 (д.-д.-д., J = 7,9, 7,3, 1,1 Гц, 1H), 6,67 (д., J = 0,9 Гц, 1H), 6,60 (т., J = 1,0 Гц, 1H), 6,47 - 6,42 (м., 1H), 4,85 (т.-д., J = 5,4, 1,0 Гц, 1H), 4,20 - 4,03 (м., 2H), 3,84 (с., 2H), 3,70 (д.-д.-д., J = 11,5, 6,2, 4,3 Гц, 1H), 3,54 (д.-д.-д., J = 11,7, 6,3, 4,4 Гц, 1H), 2,97 - 2,83 (м., 3H), 2,62 (д.-т., J = 13,7, 7,3 Гц, 1H), 2,30 - 2,12 (м., 2H), 1,42 (т., J = 6,9 Гц, 3H). МС-ИЭР m/z 380,2 [M+H].
Пример (S)-C23: Синтез соединения (S)-C23
+
Соединение (S)-C23 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C23-1. МС-ИЭР m/z 380,0 [M+H].
Пример (R)-C23: Синтез соединения (R)-C23
+
Соединение (R)-C23 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C23-1. МС-ИЭР m/z 380,0 [M+H].
Пример C24: Синтез соединения C24
1
+
3
Соединение C24 получали в соответствии с методом синтеза соединения A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C24-1. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,29 (с., 1H), 7,77 - 7,67 (м., 2H), 7,39 - 7,32 (м., 1H), 7,16 - 7,06 (м., 2H), 6,67 (д., J = 0,9 Гц, 1H), 6,61 (т., J = 1,0 Гц, 1H), 4,88 (т.-д., J = 5,4, 1,0 Гц, 1H), 4,20 - 4,03 (м., 2H), 3,84 (с., 2H), 3,72 (д.-д.-д., J = 11,7, 6,2, 4,5 Гц, 1H), 3,55 (д.-д.-д., J = 11,7, 6,2, 4,5 Гц, 1H), 3,00 - 2,91 (м., 1H), 2,94 - 2,84 (м., 2H), 2,76 (д.-т., J = 13,7, 7,3 Гц, 1H), 2,24 (ddtd, J = 35,3, 12,5, 7,3, 5,4 Гц, 2H), 1,42 (т., J = 7,0 Гц, 3H). МС-ИЭР m/z 396,2 [M+H].
Пример (S)-C24: Синтез соединения (S)-C24
+
Соединение (S)-C24 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C24-1. МС-ИЭР m/z 396,2 [M+H].
Пример (R)-C24: Синтез соединения (R)-C24
+
Соединение (R)-C24 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C24-1. МС-ИЭР m/z 396,2 [M+H].
Пример C25: Синтез соединения C25
1
+
3
Соединение C25 получали в соответствии с методом синтеза соединения A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C25-1. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,30 (с., 1H), 7,38 - 7,25 (м., 2H), 7,18 - 7,08 (м., 2H), 6,70 (д., J = 1,9 Гц, 1H), 6,65 - 6,59 (м., 2H), 5,06 (т.-д., J = 5,3, 1,0 Гц, 1H), 4,20 - 4,03 (м., 2H), 3,84 (с., 2H), 3,71 (д.-д.-д., J = 11,5, 6,2, 4,3 Гц, 1H), 3,55 (д.-д.-д., J = 11,7, 6,2, 4,4 Гц, 1H), 2,97 - 2,83 (м., 2H), 2,77 (д.-т., J = 13,5, 7,3 Гц, 1H), 2,60 (д.-т., J = 13,7, 7,4 Гц, 1H), 2,26 (д.-т.-д., J = 12,6, 7,3, 5,3 Гц, 1H), 2,16 (д.-т.-д., J = 12,5, 7,2, 5,3 Гц, 1H), 1,42 (т., J = 6,9 Гц, 3H). МС-ИЭР m/z 379,2 [M+H].
Пример (S)-C25: Синтез соединения (S)-C25
+
Соединение (S)-C25 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C25-1. МС-ИЭР m/z 379,2 [M+H].
Пример (R)-C25: Синтез соединения (R)-C25
+
Соединение (R)-C25 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C25-1. МС-ИЭР m/z 379,2 [M+H].
Пример C26: Синтез соединения C26
1
+
Соединение C26 получали в соответствии с методом синтеза соединения A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C26-1. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,83 - 8,76 (м., 2H), 8,30 (с., 1H), 8,03 - 7,97 (м., 1H), 7,34 (д.-д., J = 7,9, 3,5 Гц, 1H), 6,87 - 6,82 (м., 1H), 6,65 - 6,60 (м., 2H), 4,92 (т.-д., J = 5,3, 1,0 Гц, 1H), 4,20 - 4,03 (м., 2H), 3,84 (с., 2H), 3,73 (д.-д.-д., J = 11,5, 6,2, 4,3 Гц, 1H), 3,56 (д.-д.-д., J = 11,7, 6,3, 4,4 Гц, 1H), 2,97 - 2,88 (м., 1H), 2,92 - 2,84 (м., 1H), 2,88 - 2,79 (м., 1H), 2,47 - 2,30 (м., 2H), 2,26 (д.-т.-д., J = 12,6, 7,2, 5,3 Гц, 1H), 1,42 (т., J = 6,9 Гц, 3H). МС-ИЭР m/z 380,2 [M+H]
Пример (S)-C26: Синтез соединения (S)-C26
+
Соединение (S)-C26 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C26-1. МС-ИЭР m/z 380,0 [M+H].
Пример (R)-C26: Синтез соединения (R)-C26
+
Соединение (R)-C26 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C26-1. МС-ИЭР m/z 380,0 [M+H].
Пример C27: Синтез соединения C27
1
+
3
Соединение C27 получали в соответствии с методом синтеза соединения A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C27-1. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,24 (с., 1H), 6,86 (д., J = 1,1 Гц, 1H), 6,61 (т., J = 1,0 Гц, 1H), 4,86 (т.-д., J = 5,4, 1,0 Гц, 1H), 4,19 - 4,02 (м., 2H), 3,84 (с., 2H), 3,69 (д.-д.-д., J = 11,7, 6,3, 4,4 Гц, 1H), 3,51 (д.-д.-д., J = 11,7, 6,4, 4,4 Гц, 1H), 2,97 - 2,82 (м., 2H), 2,01 (д.-т.-д., J = 12,8, 7,4, 5,3 Гц, 1H), 1,77 (д.-т.-д., J = 12,8, 7,5, 5,4 Гц, 1H), 1,66 - 1,38 (м., 11H), 1,35 - 1,12 (м., 7H). МС-ИЭР m/z 346,2 [M+H].
Пример (S)-C27: Синтез соединения (S)-C27
+
Соединение (S)-C27 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C27-1. МС-ИЭР m/z 346,2 [M+H].
Пример (R)-C27: Синтез соединения (R)-C27
+
Соединение (R)-C27 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C27-1. МС-ИЭР m/z 346,2 [M+H].
Пример C28: Синтез соединения C28
1
+
Соединение C28 получали в соответствии с методом синтеза соединения A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C28-1. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,24 (с., 1H), 6,95 (д., J = 0,9 Гц, 1H), 6,62 (т., J = 1,0 Гц, 1H), 4,72 (т.-д., J = 5,4, 1,0 Гц, 1H), 4,19 - 4,02 (м., 2H), 3,84 (с., 3H), 3,87 - 3,79 (м., 1H), 3,76 (т., J = 6,0 Гц, 4H), 3,49 (д.-д.-д., J = 11,7, 6,2, 4,5 Гц, 1H), 2,95 - 2,83 (м., 2H), 2,72 (д.-т., J = 11,9, 7,2 Гц, 1H), 2,58 - 2,42 (м., 5H), 2,06 (д.-т.-д., J = 12,6, 7,3, 5,3 Гц, 1H), 1,92 (д.-т.-д., J = 12,6, 7,3, 5,5 Гц, 1H), 1,42 (т., J = 7,0 Гц, 3H). МС-ИЭР m/z 349,2[M+H].
Пример (S)-C28: Синтез соединения (S)-C28
+
Соединение (S)-C28 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C28-1. МС-ИЭР m/z 349,2 [M+H].
Пример (R)-C28: Синтез соединения (R)-C28
+
Соединение (R)-C28 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C28-1. МС-ИЭР m/z 349,2 [M+H].
Пример C29: Синтез соединения C29
1
+
3
Соединение C29 получали в соответствии с методом синтеза соединения A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C29-1. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,48 - 8,38 (м., 2H), 8,27 (с., 1H), 7,46 (д.-т., J = 7,9, 2,1 Гц, 1H), 7,19 (д.-д., J = 7,8, 3,5 Гц, 1H), 6,63 (т., J = 1,0 Гц, 1H), 6,55 (д., J = 1,1 Гц, 1H), 4,77 (т.-д., J = 5,3, 1,0 Гц, 1H), 4,19 - 4,02 (м., 2H), 3,84 (с., 2H), 3,76 (д.-д.-д., J = 11,7, 6,3, 4,4 Гц, 1H), 3,54 (д.-д.-д., J = 11,7, 6,4, 4,3 Гц, 1H), 2,96 - 2,80 (м., 3H), 2,66 (д.-т., J = 13,9, 7,3 Гц, 1H), 2,27 (д.-т.-д., J = 12,6, 7,3, 5,3 Гц, 1H), 2,15 (д.-т.-д., J = 12,6, 7,2, 5,3 Гц, 1H), 1,42 (т., J = 7,0 Гц, 3H). МС-ИЭР m/z 341,2 [M+H].
Пример (S)-C29: Синтез соединения (S)-C29
+
Соединение (S)-C29 получали в соответствии с методом синтеза соединения A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C29-1. МС-ИЭР m/z 341,2 [M+H].
Пример (R)-C29: Синтез соединения (R)-C29
+
Соединение (R)-C29 получали в соответствии с методом синтеза соединения A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C29-1. МС-ИЭР m/z 341,2 [M+H].
Пример C30: Синтез соединения C30
1
+
Соединение C30-1 растворяли в безводном дихлорметане и в ледяной бане по каплям добавляли хлорацетилхлорид и триэтиламин. Смесь помещали в комнатную температуру и давали прореагировать в течение 1 ч. После прекращения реакции водой смесь экстрагировали ДХМ, высушивали и упаривали досуха, а затем пропускали через хроматографическую колонку с получением соединения C30-2. Соединение C30-3 растворяли в ацетонитриле, добавляли цезия карбонат и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В защитной атмосфере азота добавляли соединение C30-2 и перемешивали в течение 18 ч. Реакцию прекращали добавлением насыщенного раствора аммония хлорида, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным рассолом, высушивали и упаривали досуха. Остаток очищали, пропуская через хроматографическую колонку, с получением соединения C30-4. Соединение C30 получали в соответствии с методом синтеза соединения A4, при этом соединение 1-3 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C30-4. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,86 (д.-д., J = 2,6, 2,1 Гц, 1H), 8,28 (с., 1H), 7,46 - 7,39 (м., 2H), 7,16 (д.-д., J = 2,5, 0,6 Гц, 1H), 6,81 (д.-д., J = 8,4, 2,7 Гц, 1H), 6,74 (д., J = 1,0 Гц, 1H), 6,62 (т., J = 1,0 Гц, 1H), 5,23 (т.-д., J = 5,4, 1,0 Гц, 1H), 4,70 (д.-д., J = 10,5, 5,4 Гц, 1H), 4,61 (д.-д., J = 10,6, 5,5 Гц, 1H), 4,18 - 4,02 (м., 2H), 3,84 (д., J = 11,7 Гц, 5H), 3,67 (д.-д.-д., J = 11,7, 6,4, 4,2 Гц, 1H), 3,57 (д.-д.-д., J = 11,7, 6,5, 4,2 Гц, 1H), 2,97 (д.-д.-д.-д., J = 14,6, 6,4, 4,2, 1,1 Гц, 1H), 2,87 (д.-д.-д.-д., J = 14,5, 6,2, 4,1, 1,0 Гц, 1H), 1,42 (т., J = 7,0 Гц, 3H). МС-ИЭР m/z 411,2 [M+H].
Пример (S)-C30: Синтез соединения (S)-C30
+
Соединение (S)-C30 получали в соответствии с методом синтеза (S)-A4, при этом соединение 1-3 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C30-4. МС-ИЭР m/z 411,2 [M+H].
Пример (R)-C30: Синтез соединения (R)-C30
+
Соединение (R)-C30 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A4, при этом соединение 1-3 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом C30-4. МС-ИЭР m/z 411,2 [M+H].
Пример C31: Синтез соединения C31
1
+
Соединение C31 получали в соответствии с методом синтеза соединения C30, при этом соединение C30-3 в примере C30 заменяли промежуточным продуктом C31-1. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,99 (д.-д., J = 2,6, 2,0 Гц, 1H), 8,21 (с., 1H), 7,57 (д.-д., J = 2,5, 0,5 Гц, 1H), 7,47 (д.-д.-д., J = 8,4, 2,2, 0,5 Гц, 1H), 7,35 - 7,30 (м., 1H), 6,81 (д.-д., J = 8,4, 2,7 Гц, 1H), 6,67 (д., J = 1,1 Гц, 1H), 6,61 (т., J = 1,0 Гц, 1H), 5,22 (т.-д., J = 4,1, 1,0 Гц, 1H), 4,20 - 4,03 (м., 2H), 3,85 (д., J = 17,0 Гц, 5H), 3,75 (д.-д., J = 13,5, 4,1 Гц, 1H), 3,66 (д.-д.-д., J = 11,7, 6,1, 4,6 Гц, 1H), 3,56 (д.-д., J = 13,5, 4,1 Гц, 1H), 3,42 (д.-д.-д., J = 11,7, 6,2, 4,4 Гц, 1H), 2,94 - 2,81 (м., 2H), 1,43 (т., J = 6,9 Гц, 3H). МС-ИЭР m/z 427,2 [M+H].
Пример (S)-C31: Синтез соединения (S)-C31
+
Соединение (S)-C31 получали в соответствии с методом синтеза (S)-C30, при этом соединение C30-3 в примере C30 заменяли промежуточным продуктом C31-1. МС-ИЭР m/z 427,2 [M+H].
Пример (R)-C31: Синтез соединения (R)-C31
+
Соединение (R)-C31 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-C30, при этом соединение C30-3 в примере C30 заменяли промежуточным продуктом C31-1. МС-ИЭР m/z 427,2 [M+H].
Пример C32: Синтез соединения C32
1
+
Соединение C32 получали в соответствии с методом синтеза соединения C30, при этом соединение C30-3 в примере C30 заменяли промежуточным продуктом C32-1. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,43 (т., J = 2,4 Гц, 1H), 8,26 (с., 1H), 7,45 - 7,39 (м., 1H), 7,22 (д.-д.-д., J = 14,8, 2,6, 0,6 Гц, 2H), 6,80 (д.-д., J = 8,4, 2,7 Гц, 1H), 6,64 (т., J = 1,1 Гц, 1H), 6,53 (д., J = 1,0 Гц, 1H), 4,64 (т.-д., J = 4,7, 1,0 Гц, 1H), 4,10 (кв., J = 6,9 Гц, 2H), 3,84 (д., J = 17,0 Гц, 5H), 3,66 (д.-д.-д., J = 11,7, 6,4, 4,3 Гц, 1H), 3,60 - 3,47 (м., 3H), 3,48 - 3,40 (м., 2H), 2,95 (д.-д.-д.-д., J = 14,6, 6,4, 4,2, 1,0 Гц, 1H), 2,87 (д.-д.-д.-д., J = 14,6, 6,4, 4,2, 1,0 Гц, 1H), 2,82 (д., J = 4,8 Гц, 2H), 2,75 (т., J = 5,3 Гц, 4H), 1,42 (т., J = 7,0 Гц, 3H). МС-ИЭР m/z 479,3 [M+H].
Пример (S)-C32: Синтез соединения (S)-C32
+
Соединение (S)-C32 получали в соответствии с методом синтеза (S)-C30, при этом соединение C30-3 в примере C30 заменяли промежуточным продуктом C32-1. МС-ИЭР m/z 479,3 [M+H].
Пример (R)-C32: Синтез соединения (R)-C32
+
Соединение (R)-C32 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-C30, при этом соединение C30-3 в примере C30 заменяли промежуточным продуктом C32-1. МС-ИЭР m/z 479,3 [M+H].
Пример C33: Синтез соединения C33
Соединение C33 получали в соответствии с методом синтеза соединения A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом 5-гидрокси-индол-3-пропионовой кислотой.
Пример (S)-C33: Синтез соединения (S)-C33
Соединение (S)-C33 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом 5-гидрокси-индол-3-пропионовой кислотой.
Пример (R)-C33: Синтез соединения (R)-C33
Соединение (R)-C33 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A4, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли промежуточным продуктом 5-гидрокси-индол-3-пропионовой кислотой.
Пример C34: Синтез соединения C34
1
+
Соединение C34 получали в соответствии с методом синтеза соединения B9, при этом соединение 1-5 в примере A1 заменяли соединением C33-1. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 6,94 (т., J = 1,0 Гц, 1H), 6,74 (т., J = 1,0 Гц, 1H), 4,54 (д., J = 0,9 Гц, 2H), 4,18 (с., 1H), 4,11 (кв., J = 7,0 Гц, 2H), 3,84 (с., 2H), 3,82 - 3,68 (м., 2H), 2,95 (с., 2H), 2,89 (т.-д., J = 5,3, 1,0 Гц, 2H), 1,42 (т., J = 6,9 Гц, 3H). МС-ИЭР m/z 328,1 [M+H].
Пример C35: Синтез соединения C35
Соединение C35 получали в соответствии с методом синтеза соединения C30, при этом соединение C30-3 в примере C30 заменяли 3-аминоиндолом.
Пример (S)-C35: Синтез соединения (S)-C35
Соединение (S)-C35 получали в соответствии с методом синтеза (S)-C30, при этом соединение C30-3 в примере C30 заменяли 3-аминоиндолом.
Пример (R)-C35: Синтез соединения (R)-C35
Соединение (R)-C35 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-C30, при этом соединение C30-3 в примере C30 заменяли 3-аминоиндолом.
Пример C36: Синтез соединения C36
Промежуточный продукт C36-1 и 3-индолпропионовая кислота реагировали с ЭДКИ, ГОБТ и ТЭА в дихлорметане при комнатной температуре с получением соединения C36-2. Соединение C36-2 реагировало с HCl в диоксане в течение двух часов с получением соединения C36-3. Соединение C36-3 перегоняли с обратным холодильником с этилформиатом в течение ночи и очищали, пропуская через хроматографическую колонку с петролейным эфиром и этилацетатом, с получением соединения C36.
Пример (S)-C36: Синтез соединения (S)-C36
Соединение (S)-C36 получали в соответствии с методом синтеза соединения C36, при этом промежуточный продукт C36-1 заменяли соединением (S)-C36-1.
Пример (R)-C36: Синтез соединения (R)-C36
Соединение (R)-C36 получали в соответствии с методом синтеза соединения C36, при этом промежуточный продукт C36-1 заменяли соединением (R)-C36-1.
Пример C37: Синтез соединения C37
1
+
+
+
23
26
2
3
Соединение C37 получали в соответствии с методом синтеза соединения A1, при этом соединение 2-1 в примере A1 заменяли соединением C37-1. H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,86, 10,74 (2×с., 1H), 8,18, 8,15 (2×с., 1H), 7,42 - 7,22 (м., 2H), 7,08 - 6,90 (м., 2H), 6,81 - 6,73 (м., 1H), 6,65 - 6,52 (м., 2H), 5,55 - 5,46, 5,06 - 4,96 (2×м., 1H), 3,71 - 3,63, 3,41 - 3,25 (2×м., 1H ), 3,65 (с., 3H), 3,58, 3,54 (2×с., 3H), 3,21 - 3,10, 3,06 - 2,94 (2×м., 1H), 2,80 - 2,57 (м., 4H), 2,08 - 1,68 (м., 4H). МС-ИЭР m/z 379,2 [M+H]. МС-ВР: (ИЭР, m/z) рассчитано для CHNO [M+H] 379,2016, найдено 379,2027.
Пример (S)-C37: Синтез соединения (S)-C37
1
+
+
+
23
26
2
3
Соединение (S)-C37 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A1, при этом соединение 2-1 в примере A1 заменяли соединением C37-1. H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,87, 10,74 (2×с., 1H), 8,18, 8,15 (2×с., 1H), 7,43 - 7,23 (м., 2H), 7,08 - 6,90 (м., 2H), 6,82 - 6,72 (м., 1H), 6,64 - 6,52 (м., 2H), 5,55 - 5,46, 5,06 - 4,95 (2×м., 1H), 3,73 - 3,63, 3,41 - 3,24 (2×м., 1H ), 3,65 (с., 3H), 3,58, 3,54 (2×с., 3H), 3,22 - 3,10, 3,09 - 2,94 (2×м., 1H), 2,81 - 2,57 (м., 4H), 2,08 - 1,71 (м., 4H). МС-ИЭР m/z 379,2 [M+H]. МС-ВР: (ИЭР, m/z) рассчитано для CHNO [M+H] 379,2016, найдено 379,2027.
Пример (R)-C37: Синтез соединения (R)-C37
1
+
+
+
23
26
2
3
Соединение (R)-C37 получали в соответствии с методом синтеза соединения (R)-A1, при этом соединение 2-1 в примере A1 заменяли соединением C37-1. H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,86, 10,74 (2×с., 1H), 8,18, 8,15 (2×с., 1H), 7,44 - 7,24 (м., 2H), 7,08 - 6,90 (м., 2H), 6,82 - 6,73 (м., 1H), 6,65 - 6,52 (м., 2H), 5,55 - 5,46, 5,06 - 4,96 (2×м., 1H), 3,71 - 3,63, 3,41 - 3,25 (2×м., 1H ), 3,65 (с., 3H), 3,58, 3,54 (2×с., 3H), 3,21 - 3,10, 3,06 - 2,94 (2×м., 1H), 2,80 - 2,57 (м., 4H), 2,08 - 1,68 (м., 4H). МС-ИЭР m/z 379,2 [M+H] CHNO [M+H]: 379,1943, найдено: 379,2008.
Пример C38: Синтез соединения C38
1
+
+
+
3
22
23
2
3
Соединение C38 получали в соответствии с методом синтеза соединения B14, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1, а соединение B14-1 в примере B14 заменяли ацетилхлоридом. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,89, 8,59 (2×с., 1H), 7,63, 7,58 (2×д., J = 31,9, 7,8 Гц, 1H), 7,34 (2×д., J = 37,5, 7,9 Гц, 1H), 7,22 - 7,03 (м., 2H), 6,87, 6,83 (2×с., 1H), 6,64, 6,58 (2×с., 1H),, 6,20 (с., 1H), 5,85 - 5,23 (м., 1H), 4,92, 4,81 (2×д.-д., J = 5,52, 6,32, 5,92, 6,32 Гц, 1H), 3,86, 3,83 (2×с., 3H), 3,80 (с., 1H), 3,68 - 3,48 (м., 1H), 3,46 (с., 2H), 3,36 - 3,26 (м., 1H), 3,25 - 3,16 (м., 2H), 2,96 - 2,77 (м., 1H), 2,75 - 2,64 (м., 1H), 2,15, 1,54 (2×с., 3H). МС-ИЭР m/z 365,1 [M+H]. МС-ВР: (ИЭР, m/z) рассчитано для CHNO [M+H] 365,1787, найдено 365,1863.
Пример (S)-C38: Синтез соединения (S)-C38
1
+
+
+
3
22
23
2
3
Соединение (S)-C38 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-B14, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1, а соединение B14-1 в примере B14 заменяли ацетилхлоридом. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,88, 8,57 (2×с., 1H), 7,64,7,58 (2×д., J = 31,9, 7,8 Гц, 1H), 7,34 (2×д., J = 37,5,7,9 Гц, 1H), 7,22 - 7,03 (м., 2H), 6,87, 6,83 (2×с., 1H), 6,64,6,57 (2×с., 1H), 6,20 (с., 1H), 5,85 - 5,23 (м., 1H), 4,92,4,81 (2×д.-д., J = 5,52, 6,32,5,92,6,32 Гц, 1H), 3,86, 3,83 (2×с., 3H), 3,80 (с., 1H), 3,68 - 3,48 (м., 1H), 3,46 (с., 2H), 3,36 - 3,26 (м., 1H), 3,25 - 3,16 (м., 2H), 2,96 - 2,77 (м., 1H), 2,74 - 2,64 (м., 1H), 2,14, 1,52 (2×с., 3H). МС-ИЭР m/z 365,1 [M+H]. МС-ВР: (ИЭР, m/z) рассчитано для CHNO [M+H] 365,1787, найдено 365,1867.
Пример C39: Синтез соединения C39
1
+
+
+
3
20
25
3
3
Соединение C39 получали в соответствии с методом синтеза соединения B1, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,63, 8,50 (2×с., 1H), 8,35, 8,18 (2×с., 1H), 7,70, 7,63 (2×с., 1H), 7,39 (д.-д., J = 8,1, 3,9 Гц, 1H), 7,22 (т.-д., J = 7,2, 3,5 Гц, 1H), 7,09 - 6,96 (м., 1H), 6,89 (д., J = 1,9 Гц, 1H), 6,71, 6,60 (2×с., 1H), 6,42 (д.-д., J = 16,8,11,8 Гц, 1H), 6,00 (т., J = 6,8 Гц, 1H),4,93, 4,82 (2×д.-д., J = 5,83, 6,97, 5,83, 5,51 Гц, 1H), 4,14 (кв., J = 7,1 Гц, 1H), 3,90 (д., J = 13,8 Гц, 3H), 3,77 (с., 1H), 3,64 (д., J = 9,5 Гц, 1H), 3,56 - 3,35 (м., 2H), 3,27 - 3,06 (м., 2H), 2,92 - 2,73 (м., 1H), 2,07 (с., 1H). МС-ИЭР m/z428,1 [M+H]. МС-ВР: (ИЭР, m/z) рассчитано для CHNO [M+H] 428,1896, найдено 428,1971.
Пример C40: Синтез соединения C40
1
+
+
+
3
25
29
3
4
Соединение C40 получали в соответствии с методом синтеза соединения B14, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,26 (с., 1H), 7,67 (д., J = 7,6 Гц, 1H), 7,36 (д., J = 7,9 Гц, 1H), 7,17 (д.-т., J = 21,1, 7,1 Гц, 2H), 6,95 (с., 1H), 6,61 (с., 1H), 6,41 (с., 1H), 5,20 - 5,11 (м., 1H), 3,85 (с., 3H), 3,67 (с., 3H), 3,52 - 3,38 (м., 3H), 3,30 (д.-д., J = 14,5, 8,6 Гц, 1H), 3,19 (д.-д.-д., J = 20,5, 10,7, 5,0 Гц, 3H), 3,06 - 2,97 (м., 2H), 2,96 - 2,88 (м., 1H), 2,71 (д.-д.-д., J = 27,6, 13,4, 3,5 Гц, 3H). МС-ИЭР m/z 436,1 [M+H]. МС-ВР: (ИЭР, m/z) рассчитано для CHNO [M+H] 436,2158, найдено 436,2241.
Пример (S)-C40: Синтез соединения (S)-C40
1
+
+
+
3
25
29
3
4
Соединение (S)-C40 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-B14, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,26 (с., 1H), 7,67 (д., J = 7,6 Гц, 1H), 7,36 (д., J = 7,9 Гц, 1H), 7,17 (д.-т., J = 21,1, 7,1 Гц, 2H), 6,95 (с., 1H), 6,61 (с., 1H), 6,41 (с., 1H), 5,20 - 5,11 (м., 1H), 3,85 (с., 3H), 3,67 (с., 3H), 3,52 - 3,38 (м., 3H), 3,30 (д.-д., J = 14,5, 8,6 Гц, 1H), 3,19 (д.-д.-д., J = 20,5, 10,7, 5,0 Гц, 3H), 3,06 - 2,97 (м., 2H), 2,96 - 2,88 (м., 1H), 2,71 (д.-д.-д., J = 27,6, 13,4, 3,5 Гц, 3H). МС-ИЭР m/z 436,1 [M+H]. МС-ВР: (ИЭР, m/z) рассчитано для CHNO [M+H] 436,2158, найдено 436,2236.
Пример C41: Синтез соединения C41
1
+
+
+
3
25
30
3
4
Соединение C41 получали в соответствии с методом синтеза соединения B1, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1, а соединение 11-1 в примере B1 заменяли соединением 13-1. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,35, 8,13 (2×с., 1H), 7,81 - 7,58 (м., 1H), 7,43 - 7,29 (м., 1H), 7,33 (д., J = 8,1 Гц, 6H), 7,25 (д., J = 3,1 Гц, 1H), 7,15, 7,07 (д.-т., J = 15,1, 15,1 Гц, 1H), 6,94, 6,87 (2×с., 1H), 6,77, 6,65 (2×с., 1H), 6,57 - 5,83 (м., 1H), 5,07, 4,83 (2×д.-д., J = 10,5, 3,0, 12,9, 5,1, Гц, 1H), 4,04 - 3,96 (м., 1H), 3,94 (с., 2H), 3,88 (с., 2H), 3,84 (с., 1H), 3,81 - 3,67 (м., 1H), 3,50 - 3,43 (м., 2H), 3,41 - 3,12 (м., 3H), 3,02 - 2,65 (м., 3H). МС-ИЭР m/z 436,1 [M+H]. МС-ВР: (ИЭР, m/z) рассчитано для CHNO [M+H] 435,2206, найдено 435,2290.
Пример (S)-C41: Синтез соединения (S)-C41
1
+
+
+
3
25
30
3
4
Соединение (S)-C41 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-B1, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1, а соединение 11-1 в примере B1 заменяли соединением 13-1. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 9,12, 8,63 (2×д., J = 32,9, 30,9 Гц, 1H), 7,76, 7,57 (2×д., J = 5,12, 8,47 Гц, 1H), 7,39, 7,30 (2×д.,, J = 7,13, 9,13 Гц, 1H), 7,25 - 7,20 (м., 1H), 7,13, 7,04 (2×т., J =13,8, 14,4 Гц, 1H), 6,92, 6,86 (2×с., 1H), 6,80, 6,66 (2×с., 1H), 6,58, 6,22, 5,85 (2×с., т., J = 6,5 Гц, 1H), 5,09, 4,85 (2×д., J = 10,0, 7,7 Гц, 1H), 4,02 - 3,78 (м., 6H), 3,72 - 3,52 (м., 1H), 3,46 - 3,27 (м., 3H),2,96 - 2,70 (м., 3H), 2,09 - 1,87 (м., 2H), 1,76 - 1,40 (м., 3H), 1,36 - 1,12 (м., 2H). МС-ИЭР m/z 435,1 [M+H]. МС-ВР: (ИЭР, m/z) рассчитано для CHNO [M+H] 435,2206, найдено 435,2279.
Пример C42: Синтез соединения C42
1
+
+
+
3
24
24
3
3
Соединение C42 получали в соответствии с методом синтеза соединения B1, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1, а соединение 11-1 в примере B1 заменяли соединением C42-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,09, 7,90 (2×д., J = 12,4, 2,5 Гц, 1H), 7,90 (2×д., J = 7,7, 3,1 Гц, 1H),7,57 - 7,52 (м., 1H), 7,34 - 7,25 (m 1H), 7,23 - 7,15 (м., 1H), 7,12 - 7,08 (м., 1H), 7,05 - 6,95 (м., 1H), 6,84 - 6,78 (м., 1H), 6,62 (д., J = 16,6 Гц, 1H), 6,34, 6,08 (2×с., 1H), 5,93, 4,77 (2×д.-д., J = 8,3, 5,4, 13,4, 3,7Гц, 1H), 3,85 (д., J = 7,1 Гц, 3H), 3,83 - 3,76 (м., 1H), 3,56 (с., 1H), 3,54 - 3,44 (м., 1H), 3,44 - 3,37 (м., 2H), 3,28 (д.-д., J = 14,2, 6,7 Гц, 1H), 3,10 - 3,00 (м.,1H), 2,89 - 2,73 (м., 1H), 1,66 (с., 2H). МС-ИЭР m/z 434,9 [M+H]. МС-ВР: (ИЭР, m/z) рассчитано для CHNOS [M+H] 434,1460, найдено 434,1546.
Пример (S)-C42: Синтез соединения (S)-C42
1
+
+
+
3
24
24
3
3
Соединение (S)-C42 получали в соответствии с методом синтеза соединения B1, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1, а соединение 11-1 в примере B1 заменяли соединением C42-1. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,07 (д., J = 20,6 Гц, 1H), 7,73, 7,67 (3 × д., J = 3,2, 7,9, 6,1 Гц, 1H), 7,54 (т., J = 6,1 Гц, 2H), 7,38 - 7,21 (м., 1H), 7,17 - 7,07 (м., 1H), 7,03 - 6,90 (м., 1H), 6,81 (д.-д., J = 11,8, 4,5 Гц, 1H), 6,65, 6,60 (2×с., 1H), 6,34, 6,09 (2×с., 1H), 5,30 - 4,73 (м., 1H), 3,95 - 3,77 (м., 3H), 3,56 (с., 2H), 3,52 - 3,41 (м., 1H), 3,42 - 3,37 (м., 2H), 3,34 - 3,25 (м., 1H), 3,12 - 2,99 (м., 1H), 2,89 - 2,73 (м., 1H), 2,62 (с., 1H). МС-ИЭР m/z 434,1 [M+H]. МС-ВР: (ИЭР, m/z) рассчитано для CHNOS [M+H] 434,1460, найдено 434,1542.
Пример C43: Синтез соединения C43
1
+
+
+
3
23
27
2
3
Соединение C43 получали в соответствии с методом синтеза соединения B2, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1, а соединение 12-1 в примере B2 заменяли соединением 15-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,06 (с.,1H), 7,59 (д., J = 7,7 Гц, 1H), 7,35 (д., J = 8,0 Гц, 1H), 7,14 (д.-д.-д., J = 14,9, 14,0, 7,0 Гц, 2H), 6,94 (д., J = 2,0 Гц, 1H), 6,56 (с., 1H), 5,96 (с., 1H), 4,14 - 4,05 (м., 1H), 3,83 (с., 3H), 3,67 (с., 3H), 3,54 (кв., J = 16,7 Гц, 2H), 3,38 (с., 3H), 3,05 (д.-д., J = 14,4, 7,9 Гц, 2H), 2,87 (д.-д.-д., J = 16,4, 10,4, 6,0 Гц, 1H), 2,61 (д.-д., J = 12,3, 3,8 Гц, 1H), 1,40 (т., J = 7,3 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z 395,2 [M+H]. МС-ВР: (ИЭР, m/z) рассчитано для CHNO [M+H] 395,1893, найдено 395,1971.
Пример C44: Синтез соединения C44
1
+
+
+
3
21
22
2
3
Соединение C44 получали в соответствии с методом синтеза соединения A1, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением C44-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,05, 8,80 (2×с., 1H), 8,13, 7,52 (2×с., 1H), 7,48, 7,43 (2×д., J = 8,7, 8,3 Гц, 1H), 7,33, 7,29 (2×д., J = 1,3, 1,4 Гц, 1H), 7,10, 7,01 (2×д.-д., J = 8,4, 1,7, 8,5, 1,7 Гц, 1H), 6,89, 6,84 (2×д., J = 1,6, 1,7 Гц, 1H), 6,67, 6,64 (2×с., 1H), 6,30, 6,61 (с., т., J = 6,5 Гц 1H), 4,67, 4,48 (2×д.-д., J = 9,9, 3,8, 12,1, 5,5 Гц, 1H), 3,87 (д., J = 2,2 Гц, 3H), 3,84 (с., 1H), 3,57, 3,46 (2×с., 3H), 3,39 - 3,00 (м., 2H), 2,96 - 2,60 (м., 2H), 1,35 (т., J = 7,3 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z 385,1 [M+H]. МС-ВР: (ИЭР, m/z) рассчитано для CHClNO [M+H] 385,1241, найдено 385,2241.
Пример (S)-C44: Синтез соединения (S)-C44
1
+
+
+
3
21
22
2
3
Соединение (S)-C44 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A1, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением C44-1. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,48, 8,27 (2×с., 1H), 8,15, 7,57 (2×с., 1H), 7,47 (д.-д., J = 18,5, 8,4 Гц, 1H), 7,34 (д.-д., J = 19,3, 1,6 Гц, 1H), 7,09 (2×д.-д., J = 1,8, 1,8, 1,9, 1,7 Гц, 1H), 6,92, 6,87 (2×с., 1H), 6,65 (д., J = 9,2 Гц, 1H), 6,56, 6,32 (2×с., 1H), 4,68 - 4,46 (м., 1H), 3,94 - 3,83 (м., 4H), 3,59 (с., 1H), 3,58 - f3,34 (м., 1H), 3,26 (д.-д., J = 11,3, 5,2 Гц, 1H), 3,23 - 3,10 (м., 1H), 2,96 - 2,77 (м., 1H), 2,79 - 2,61 (м., 1H), 2,06 (д., J = 16,5 Гц, 1H), 1,80 (с., 1H). МС-ИЭР m/z 385,1 [M+H]. МС-ВР: (ИЭР, m/z) рассчитано для CHClNO [M+H] 385,1241, найдено 385,1323.
Пример C45: Синтез соединения C45
1
+
+
+
3
22
25
2
3
Соединение C45 получали в соответствии с методом синтеза соединения A1, при этом соединение 1-2 в примере A1 заменяли соединением C45-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,16 (с., 1H), 7,64 - 7,53 (м., 2H), 7,33 (д., J = 8,2 Гц, 1H), 7,18 (д.-т., J = 14,8, 7,0 Гц, 1H), 7,08, 6,80 (м., 1H), 6,65 (2×с., 1H), 6,55, 6,26, 5,64 (2×с., t, J = 6,4 Гц, 1H), 4,72 - 4,47(м., 1H), 3,88 (с., 1H), 3,85 (д., J = 2,1 Гц, 3H), 3,75 (с., 1H), 3,71 (с., 1H), 3,60 - 3,53 (м., 1H), 3,52 (с., 1H), 3,38 - 3,07 (м., 3H), 2,96 - 2,79 (м., 1H), 2,79 - 2,63 (м., 1H), 1,72 (с., 2H). МС-ИЭР m/z 365,1 [M+H]. МС-ВР: (ИЭР, m/z) рассчитано для CHNO [M+H] 365,1787, найдено 365,1868.
Пример C46: Синтез соединения C46
1
+
+
+
3
27
27
2
3
Соединение C46 получали в соответствии с методом синтеза соединения A2, при этом 1-2 в примере A1 заменяли соединением 32-1, а соединение 4-2 в примере A2 заменяли бензилбромидом. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,36, 8,17 (2×с., 1H), 7,55 (д.-д., J = 17,0, 8,6 Гц, 2H), 7,47 (д., J = 7,3 Гц, 1H), 7,38 (д.-д., J = 12,8, 3,9 Гц, 1H), 7,31 (д., J = 7,4 Гц, 1H), 7,26 (т., J = 7,2 Гц, 2H), 7,17 (м., 1H), 6,87, 6,73 (2×с., 1H), 6,69 (д., J = 4,5 Гц, 1H), 6,58, 6,32 (2×с., 1H), 5,58 (т., 3H), 5,15 (с., 1H), 4,79 (д.-д., J = 39,4, 12,5 Гц, 1H), 4,56 (м., 1H), 4,15 (кв., J = 7,1 Гц, 1H), 3,92, 3,87 (2×с., 3H), 3,61 - 3,29 (м., 1H), 3,27 - 3,02 (м., 2H), 2,98 - 2,79 (м., 1H), 2,79 - 2,61 (м., 1H), 2,07 (с., 1H). МС-ИЭР m/z 427,1 [M+H]. МС-ВР: (ИЭР, m/z) рассчитано для CHNO [M+H] 427,1943, найдено 427,2025.
Пример (S)-C47: Синтез соединения(S)-C47
1
Соединение (S)-C47 получали в соответствии с методом синтеза соединений (S)-C8 и B13, при этом метансульфонилхлорид в примере B13 заменяли бензолсульфонилхлоридом.H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,96 (с., 1H), 7,72 (д., J = 7,8 Гц, 2H), 7,41 (т., J = 7,4 Гц, 1H), 7,30 (т., J = 7,7 Гц, 2H), 7,27 - 7,23 (м., 1H), 7,12 (д., J = 2,2 Гц, 1H), 7,01 (д., J = 2,4 Гц, 1H), 6,85 (д.-д., J = 8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,29 (д., J = 2,3 Гц, 2H), 5,01 (д.-д., J = 9,4, 4,2 Гц, 1H), 3,95 (д.-т., J = 14,3, 4,5 Гц, 1H), 3,85 (с., 3H), 3,85 - 3,80 (м., 2H), 3,73 (с., 3H), 3,56 - 3,46 (м., 1H), 2,98 - 2,86 (м., 2H), 2,40 (д.-т., J = 6,2, 3,8 Гц, 2H), 2,23 (д.-т.-д., J = 14,6, 8,6, 5,9 Гц, 1H), 2,13 (кв.-д., J = 9,0, 8,4, 3,8 Гц, 1H), 1,36 (т., J = 7,0 Гц, 3H).
Пример (S)-C48: Синтез соединения (S)-C48
1
Соединение (S)-C48 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C47, при этом бензолсульфонилхлорид в примере (S)-C47 заменяли хлорпропилсульфонилхлоридом.H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,84 (с., 1H), 7,25 (с., 1H), 7,12 (д., J = 2,0 Гц, 1H), 7,03 (д., J = 2,4 Гц, 1H), 6,85 (д.-д., J = 8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,56 (с., 1H), 6,30 (с., 1H), 4,78 (д.-д., J = 9,9, 3,8 Гц, 1H), 4,02 (д.-д., J = 14,8, 6,8 Гц, 1H), 3,85 (с., 3H), 3,85 (кв., J = 7,0 Гц, 2H), 3,82 (с., 3H), 3,54 (д.-д.-д., J = 14,8, 12,0, 5,1 Гц, 1H), 3,11 - 3,00 (м., 1H), 3,00 - 2,90 (м., 2H), 2,68 (д.-д., J = 16,7, 5,0 Гц, 1H), 2,24 (д.-д.-т., J = 14,2, 8,3, 4,3 Гц, 1H), 2,15 - 2,03 (м., 2H), 1,36 (т., J = 7,0 Гц, 3H), 1,22 - 1,16 (м., 1H), 1,07 (д.-д.-т., J = 10,2, 6,8, 4,9 Гц, 1H), 0,82 (кв.-д., J = 7,9, 4,8 Гц, 1H), 0,72 (д.-т., J = 9,6, 6,0 Гц, 1H).
Пример (S)-C49: Синтез соединения (S)-C49
1
Соединение (S)-C49 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C47, при этом бензолсульфонилхлорид в примере (S)-C47 заменяли циклогексилсульфонилхлоридом. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,67 (с., 1H), 7,22 (д., J = 7,5 Гц, 1H), 7,13 (с., 1H), 7,04 (с., 1H), 6,96 (с., 1H), 6,70 (д., J = 7,5 Гц, 1H), 6,26 (с., 1H), 4,61 (д.-кв., J = 12,3, 7,9 Гц, 1H), 4,19 (с., 1H), 4,06 (д.-кв., J = 12,5, 8,1 Гц, 1H), 3,89 (д., J = 15,0 Гц, 6H), 3,62 - 3,50 (м., 2H), 3,42 (д.-т., J = 16,9, 7,1 Гц, 1H), 3,26 (д.-т., J = 12,5, 7,0 Гц, 1H), 2,88 - 2,72 (м., 2H), 2,50 - 2,39 (м., 3H), 2,02 - 1,85 (м., 6H), 1,78 - 1,66 (м., 1H), 1,61 - 1,31 (м., 6H).
Пример (S)-C50: Синтез соединения (S)-C50
1
Соединение (S)-C50 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C47, при этом бензолсульфонилхлорид в примере (S)-C47 заменяли 3-фторбензолсульфонилхлоридом. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,98 - 7,94 (м., 1H), 7,47 (т.-д., J = 7,9, 1,7 Гц, 2H), 7,30 - 7,23 (м., 2H), 7,13 - 7,08 (м., 2H), 7,01 (д., J = 2,4 Гц, 1H), 6,86 (д.-д., J = 8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,33 (с., 1H), 6,29 (с., 1H), 4,97 (д.-д., J = 9,3, 4,3 Гц, 1H), 3,98 - 3,93 (м., 1H), 3,86 (с., 3H), 3,83 (т., J = 7,0 Гц, 2H), 3,75 (с., 3H), 3,58 - 3,51 (м., 1H), 2,98 - 2,86 (м., 2H), 2,49 - 2,43 (м., 2H), 2,24 (д.-т.-д., J = 14,6, 8,2, 6,0 Гц, 1H), 2,17 - 2,08 (м., 1H), 1,36 (т., J = 7,0 Гц, 3H).
Пример (S)-C51: Синтез соединения (S)-C51
1
Соединение (S)-C51 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C47, при этом бензолсульфонилхлорид в примере (S)-C47 заменяли 3,4-дифторoбензолсульфонилхлоридом. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,95 (с., 1H), 7,56 (д.-д.-д., J = 9,5, 7,2, 2,2 Гц, 1H), 7,44 (д.-д.-д., J = 8,7, 3,8, 1,8 Гц, 1H), 7,26 (д., J = 2,5 Гц, 1H), 7,12 (д., J = 2,1 Гц, 1H), 7,06 (т.-д., J = 9,3, 7,5 Гц, 1H), 7,01 (д., J = 2,4 Гц, 1H), 6,86 (д.-д., J = 8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,34 (с., 1H), 6,29 (с., 1H), 4,95 (д.-д., J = 9,3, 4,3 Гц, 1H), 3,97 - 3,90 (м., 1H), 3,86 (с., 3H), 3,83 (кв., J = 7,0 Гц, 2H), 3,76 (с., 3H), 3,55 (д.-д.-д., J = 14,5, 11,0, 5,7 Гц, 1H), 2,98 - 2,87 (м., 2H), 2,51 - 2,39 (м., 2H), 2,24 (д.-т.-д., J = 14,5, 8,4, 6,0 Гц, 1H), 2,18 - 2,10 (м., 1H), 1,37 (т., J = 7,0 Гц, 3H).
Пример (S)-C52: Синтез соединения (S)-C52
1
Соединение (S)-C52 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C47, при этом бензолсульфонилхлорид в примере (S)-C47 заменяли 2,4-дифторoбензолсульфонилхлоридом. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,97 (с., 1H), 7,95 - 7,88 (м., 1H), 7,24 (д., J = 8,7 Гц, 1H), 7,07 (д., J = 2,2 Гц, 1H), 6,98 (д., J = 2,4 Гц, 1H), 6,91 - 6,87 (м., 1H), 6,85 (д.-д., J = 8,8, 2,5 Гц, 1H), 6,69 (д.-д.-д., J = 10,6, 8,5, 2,4 Гц, 1H), 6,39 (с., 1H), 6,32 (с., 1H), 5,04 (д.-д., J = 9,3, 4,4 Гц, 1H), 4,05 - 3,97 (м., 1H), 3,85 (д., J = 2,7 Гц, 4H), 3,83 (кв., J = 7,0 Гц, 2H), 3,77 (с., 3H), 3,57 (д.-д.-д., J = 14,3, 9,5, 7,0 Гц, 1H), 2,95 - 2,81 (м., 2H), 2,55 - 2,48 (м., 2H), 2,24 (д.-т.-д., J = 14,6, 8,9, 5,7 Гц, 1H), 2,17 - 2,08 (м., 1H), 1,36 (т., J = 7,0 Гц, 3H).
Пример (S)-C53: Синтез соединения (S)-C53
1
Соединение (S)-C53 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C47, при этом бензолсульфонилхлорид в примере (S)-C47 заменяли этилсульфонилхлоридом. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,01 (с., 1H), 7,24 (д., J = 8,7 Гц, 1H), 7,10 (д., J = 2,3 Гц, 1H), 7,02 (д., J = 2,4 Гц, 1H), 6,84 (д.-д., J = 8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,57 (с., 1H), 6,32 (с., 1H), 4,77 (д.-д., J = 9,4, 4,2 Гц, 1H), 4,03 - 3,95 (м., 1H), 3,84 (с., 3H), 3,83 (кв., J = 7,0 Гц, 2H), 3,82 (с., 3H), 3,54 (д.-д.-д., J = 14,6, 11,8, 5,0 Гц, 1H), 3,01 - 2,78 (м., 5H), 2,68 (д.-д.-д., J = 16,8, 5,0, 1,9 Гц, 1H), 2,25 (д.-т.-д., J = 14,6, 8,7, 5,8 Гц, 1H), 2,11 (д.-т.-д., J = 14,3, 8,1, 4,2 Гц, 1H), 1,36 (т., J = 7,0 Гц, 3H), 1,26 (т., J = 7,4 Гц, 3H).
Пример (S)-C54: Синтез соединения (S)-C54
1
Соединение (S)-C54 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C47, при этом бензолсульфонилхлорид в примере (S)-C47 заменяли трифторацетилхлоридом. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,32 (д., J = 9,0 Гц, 1H), 7,31 (д., J = 2,4 Гц, 1H), 7,03 - 6,93 (м., 2H), 6,61 (с., 1H), 6,52 (с., 1H), 5,59 (д.-д., J = 9,6, 4,5 Гц, 1H), 4,09 - 3,97 (м., 2H), 3,93 - 3,80 (м., 8H), 3,67 (tд.-д., J = 11,3, 9,2, 5,0 Гц, 1H), 2,99 (д.-д.-д., J = 16,7, 11,3, 5,6 Гц, 1H), 2,89 - 2,67 (м., 3H), 2,38 - 2,16 (м., 2H), 1,41 (т., J = 7,0 Гц, 3H).
Пример (S)-C55: Синтез соединения (S)-C55
1
Соединение (S)-C55 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C47, при этом бензолсульфонилхлорид в примере (S)-C47 заменяли пиридин-3-сульфонилхлоридом. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,99 (д., J = 2,2 Гц, 1H), 8,64 - 8,57 (м., 1H), 8,03 (с., 1H), 7,92 (д.-т., J = 8,1, 2,0 Гц, 1H), 7,26 (с., 1H), 7,20 (д.-д., J = 8,1, 4,9 Гц, 1H), 7,14 (д., J = 2,0 Гц, 1H), 7,01 (д., J = 2,3 Гц, 1H), 6,87 (д.-д., J = 8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,30 (с., 1H), 6,26 (с., 1H), 4,97 (д.-д., J = 9,4, 4,2 Гц, 1H), 4,01 (д.-д.-д., J = 14,7, 7,0, 2,4 Гц, 1H), 3,86 (с., 3H), 3,82 (кв., J = 7,0 Гц, 2H), 3,74 (с., 3H), 3,57 (д.-д.-д., J = 14,6, 11,0, 5,8 Гц, 1H), 2,94 (кв., J = 7,1, 6,3 Гц, 2H), 2,53 - 2,40 (м., 2H), 2,25 (д.-д.-д.-д., J = 14,8, 13,2, 9,6, 5,7 Гц, 1H), 2,15 (д.-т.-д., J = 14,3, 7,9, 4,4 Гц, 1H), 1,36 (т., J = 6,9 Гц, 3H).
Пример (S)-C56: Синтез соединения (S)-C56
1
Соединение (S)-C56 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C47, при этом бензолсульфонилхлорид в примере (S)-C47 заменяли 3-фтор-4-бромсульфонилхлоридом. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,98 (с., 1H), 7,51 - 7,43 (м., 2H), 7,31 (д.-д., J = 8,3, 2,0 Гц, 1H), 7,11 (д., J = 2,3 Гц, 1H), 7,01 (д., J = 2,4 Гц, 1H), 6,86 (д.-д., J = 8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,33 (с., 1H), 6,29 (с., 1H), 4,96 (д.-д., J = 9,3, 4,4 Гц, 1H), 3,93 (д.-д.-д., J = 14,7, 6,4, 2,9 Гц, 1H), 3,86 (с., 3H), 3,83 (кв., J = 6,9 Гц, 2H), 3,76 (с., 3H), 3,55 (д.-д.-д., J = 14,5, 10,6, 6,0 Гц, 1H), 2,92 (т.-д., J = 7,9, 4,7 Гц, 2H), 2,46 (д.-кв., J = 11,4, 6,3, 4,8 Гц, 2H), 2,24 (д.-т.-д., J = 14,5, 8,3, 6,0 Гц, 1H), 2,14 (д.-т.-д., J = 14,4, 7,8, 4,3 Гц, 1H), 1,37 (т., J = 7,0 Гц, 3H).
Пример (S)-C57: Синтез соединения (S)-C57
1
Соединение (S)-C57 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C47, при этом бензолсульфонилхлорид в примере (S)-C47 заменяли 2-фторсульфонилхлоридом.H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,99 - 7,94 (м., 1H), 7,94 - 7,90 (м., 1H), 7,45 - 7,39 (м., 1H), 7,17 (т.-д., J = 7,7, 1,1 Гц, 1H), 7,07 (д., J = 2,3 Гц, 1H), 7,00 - 6,93 (м., 2H), 6,84 (д.-д., J = 8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,36 (с., 1H), 6,31 (с., 1H), 5,07 (д.-д., J = 9,4, 4,3 Гц, 1H), 4,04 (д.-д.-д., J = 14,5, 6,2, 2,7 Гц, 1H), 3,85 (с., 3H), 3,83 (кв., J = 7,0 Гц, 2H), 3,75 (с., 3H), 3,56 (д.-д.-д., J = 14,3, 10,9, 5,6 Гц, 1H), 2,93 - 2,81 (м., 2H), 2,57 - 2,46 (м., 2H), 2,24 (д.-т.-д., J = 14,6, 9,1, 5,5 Гц, 1H), 2,12 (д.-д.-д.-д., J = 13,9, 8,9, 7,1, 4,4 Гц, 1H), 1,36 (т., J = 7,0 Гц, 3H).
Пример (S)-C58: Синтез соединения (S)-C58
1
Соединение (S)-C58 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C47, при этом бензолсульфонилхлорид в примере (S)-C47 заменяли 4-фторсульфонилхлоридом. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,98 (с., 1H), 7,73 - 7,67 (м., 2H), 7,12 (д., J = 2,3 Гц, 1H), 7,01 (д., J = 2,4 Гц, 1H), 6,96 (т., J = 8,6 Гц, 2H), 6,86 (д.-д., J = 8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,30 (с., 1H), 6,28 (с., 1H), 4,98 (д.-д., J = 9,5, 4,1 Гц, 1H), 3,94 (д.-д.-д., J = 14,4, 7,0, 2,2 Гц, 1H), 3,85 (с., 3H), 3,83 (кв., J = 6,9 Гц, 2H), 3,74 (с., 3H), 3,52 (д.-д.-д., J = 14,5, 11,3, 5,5 Гц, 1H), 2,99 - 2,88 (м., 2H), 2,46 - 2,32 (м., 2H), 2,23 (д.-т.-д., J = 14,5, 8,7, 5,7 Гц, 1H), 2,16 - 2,09 (м., 1H), 1,37 (т., J = 7,0 Гц, 3H).
Пример (S)-C59: Синтез соединения (S)-C59
1
Соединение (S)-C59 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C47, при этом бензолсульфонилхлорид в примере (S)-C47 заменяли дифторацетилхлоридом. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,61 (с., 1H), 7,22 (д., J = 7,5 Гц, 1H), 7,14 (д., J = 1,0 Гц, 1H), 7,04 (с., 1H), 6,79 (д., J = 1,6 Гц, 1H), 6,70 (д.-д., J = 7,5, 1,5 Гц, 1H), 6,23 - 6,16 (м., 1H), 4,95 (с., 1H), 4,57 (д.-кв., J = 12,3, 7,9 Гц, 1H), 4,40 - 4,26 (м., 1H), 3,89 (м., 8H), 3,56 (д.-т., J = 12,5, 7,1 Гц, 1H), 3,38 (д.-т.-д., J = 14,1, 7,0, 1,0 Гц, 1H), 2,95 - 2,76 (м., 2H), 2,54 (д.-д.-д., J = 12,5, 9,9, 6,5 Гц, 1H), 2,16 - 2,06 (м., 2H), 1,46 (т., J = 8,0 Гц, 3H).
Пример (S)-C60: Синтез соединения (S)-C60
1
Соединение (S)-C60 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C47, при этом бензолсульфонилхлорид в примере (S)-C47 заменяли 4-метоксисульфонилхлоридом. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,92 (с., 1H), 7,63 (д., J = 8,8 Гц, 2H), 7,12 (д., J = 1,8 Гц, 1H), 7,01 (д., J = 2,4 Гц, 1H), 6,85 (д.-д., J = 8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,79 - 6,74 (м., 2H), 6,31 (д., J = 11,7 Гц, 2H), 4,98 (д.-д., J = 9,3, 4,3 Гц, 1H), 3,94 - 3,88 (м., 1H), 3,85 (с., 3H), 3,83 (кв., J = 7,0 Гц, 2H), 3,77 (с., 3H), 3,75 (с., 3H), 3,50 (д.-т., J = 14,4, 8,8 Гц, 1H), 2,92 (кв., J = 7,7, 7,0 Гц, 2H), 2,45 - 2,39 (м., 2H), 2,21 (д.-д.-д., J = 14,7, 10,1, 5,9 Гц, 1H), 2,16 - 2,08 (м., 1H), 1,36 (т., J = 7,0 Гц, 3H).
Пример (S)-C61: Синтез соединения (S)-C61
1
Соединение (S)-C61 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-A1, при этом соединение 1-2 в примере (S)-A1 заменяли соединением 61-1. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,28 (2×с., 1H), 7,86 - 7,83 (2×м., 1H), 7,71 (2×д.-д., J = 6,7, 2,0 Гц, 1H), 7,45 - 7,37 (2×м., 2H), 7,22 (2×с., 1H), 6,60 (2×с., 1H), 6,47 (2×с., 1H), 4,51 (2×д.-д., J = 9,4, 4,7 Гц, 1H), 3,84 (2×с., 3H), 3,74 (2×с., 3H), 3,60 (2×м., 1H), 3,04 (2×д.-д., J = 15,4, 7,9 Гц, 1H), 2,94 - 2,90 (2×м., 3H), 2,71 (2×dд.-д., J = 16,2, 4,8, 2,1 Гц, 1H), 2,26 (2×м., 2H).
Пример (S)-C62: Синтез соединения (S)-C62
1
Соединение (S)-C62 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C47, при этом бензолсульфонилхлорид в примере (S)-C47 заменяли метоксиацетилхлоридом. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,82 (2×с., 1H), 7,39 (2×д., J = 2,3 Гц, 1H), 7,22 (2×д., J = 7,5 Гц, 1H), 7,16 (2×д., J = 0,9 Гц, 1H), 7,10 (2×д., J = 1,7 Гц, 1H), 6,70 (2×д.-д., J = 7,5, 1,5 Гц, 1H), 5,02 (2×д.-д., J = 7,6, 6,6 Гц, 1H), 4,93 (2×д., J = 12,5 Гц, 1H), 4,66 (2×д., J = 12,3 Гц, 1H), 4,35 (2×д.-кв., J = 12,3, 7,9 Гц, 1H), 4,04 - 3,85 (2×м., 8H), 3,64 (2×д.-т., J = 12,5, 7,1 Гц, 1H), 3,36 - 3,26 (2×м., 1H), 3,25 (2×с., 3H), 3,01 (2×д.-т., J = 12,5, 7,9 Гц, 1H), 2,89 - 2,71 (2×м., 2H), 2,15 - 2,07 (2×м., 2H), 1,46 (2×т., J = 8,0 Гц, 3H).
Пример (S)-C63: Синтез соединения (S)-C63
Соединение (S)-C63 получали в соответствии с методом синтеза соединений (S)-A1 и (S)-C8, при этом соединение 1-1 в примере (S)-A1 заменяли соединением 63-1.МС-ИЭР m/z 449,2.
Пример (S)-C64: Синтез соединения (S)-C64
Соединение (S)-C64 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C63, при этом соединение 63-1 в примере (S)-C63 заменяли соединением 64-1. МС-ИЭР m/z 431,2.
Пример (S)-C65: Синтез соединения (S)-C65
Соединение (S)-C65 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C8, при этом соединение 31-1 в примере (S)-C8 заменяли соединением 65-1. МС-ИЭР m/z 404,2.
Пример (S)-C66: Синтез соединения (S)-C66
Соединение (S)-C66 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C63, при этом соединение 63-1 в примере (S)-C63 заменяли соединением 66-1. МС-ИЭР m/z 423,1.
Пример (S)-C67: Синтез соединения (S)-C67
Соединение (S)-C67 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C63, при этом соединение 63-1 в примере (S)-C63 заменяли соединением 67-1. МС-ИЭР m/z 423,1.
Пример (S)-C68: Синтез соединения (S)-C68
Соединение (S)-C66 растворяли в метаноле, добавляли 1 M раствор NaOH и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь нейтрализовали 1 M раствором хлористоводородной кислоты, экстрагировали этилацетатом и разделяли методом колоночной хроматографии с получением соединения (S)-C68. МС-ИЭР m/z 409,2.
Пример (S)-C69: Синтез соединения (S)-C69
Соединение (S)-C68 растворяли в дихлорметане, добавляли 2 эквивалента раствора метиламина в тетрагидрофуране, 1,5 эквивалента HATU, 2 эквивалента триэтиламина и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дихлорэтан и промывали водой, высушивали органическую фазу и очищали методом колоночной хроматографии с получением соединения (S)-C69. МС-ИЭР m/z 422,2.
Пример (S)-C70: Синтез соединения (S)-C70
Соединение (S)-C68 растворяли в диоксане, добавляли 2 эквивалента раствора аммония бикарбоната, 2 эквивалента ангидрида бутоксикарбонила (БОК), 5 эквивалентов пиридина и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дихлорметан и промывали водой, при этом высушенную органическую фазу очищали методом колоночной хроматографии с получением соединения (S)-C70. МС-ИЭР m/z 408,2.
Пример (S)-C71: Синтез соединения (S)-C71
Соединение (S)-C71 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C63, при этом соединение 63-1 в примере (S)-C63 заменяли соединением 71-1. МС-ИЭР m/z 415,2.
Пример (S)-C72: Синтез соединения (S)-C72
Соединение (S)-C72 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-B2, при этом соединение 12-1 в примере (S)-B2 заменяли дифторметилйодидом. МС-ИЭР m/z 431,2.
Пример (S)-C73: Синтез соединения (S)-C73
Соединение (S)-C73 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C65, при этом соединение 65-1 в примере (S)-C65 заменяли соединением 73-1. МС-ИЭР m/z 447,2.
Пример (S)-C74: Синтез соединения (S)-C74
Соединение (S)-C74 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C65, при этом соединение 65-1 в примере (S)-C65 заменяли 5-дифторметилиндолом. МС-ИЭР m/z 429,2.
Пример (S)-C75: Синтез соединения (S)-C75
Соединение (S)-C75 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C65, при этом соединение 65-1 в примере (S)-C65 заменяли метилиндол-5-карбоксилатом. МС-ИЭР m/z 437,2.
Пример (S)-C76: Синтез соединения (S)-C76
Соединение (S)-C76 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C65, при этом соединение 65-1 в примере (S)-C65 заменяли 5-трифторметоксииндолом. МС-ИЭР m/z 463,2.
Пример (S)-C77: Синтез соединения (S)-C77
Соединение (S)-C77 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C65, при этом соединение 65-1 в примере (S)-C65 заменяли 5-дифторметоксииндолом. МС-ИЭР m/z 445,2.
Пример (S)-C78: Синтез соединения (S)-C78
Соединение (S)-C78 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C65, при этом соединение 65-1 в примере (S)-C65 заменяли 5-фториндолом. МС-ИЭР m/z 397,2.
Пример (S)-C79: Синтез соединения (S)-C79
Соединение (S)-C79 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C63, при этом соединение 63-1 в примере (S)-C63 заменяли соединением 79-1. МС-ИЭР m/z 409,20.
Пример (S)-C80: Синтез соединения (S)-C80
Соединение (S)-C80 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C65, при этом соединение 65-1 в примере (S)-C65 заменяли 6-хлор-5-метоксииндолом. МС-ИЭР m/z 443,2.
Пример (S)-C81: Синтез соединения (S)-C81
Соединение (S)-C81 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C65, при этом соединение 65-1 в примере (S)-C65 заменяли 5-фтор-6-хлориндолом. МС-ИЭР m/z 431,1.
Пример (S)-C82: Синтез соединения (S)-C82
Соединение (S)-C82 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C62, при этом 5-метоксииндол в примере (S)-C62 заменяли 5-фториндолом. МС-ИЭР m/z 441,2.
Пример (S)-C83: Синтез соединения (S)-C83
Соединение (S)-C83 получали в соответствии с методом синтеза соединения (S)-C72, при этом дифторйодметан в примере (S)-C72 заменяли 1-хлор-2-(метилсульфонил)метаном. МС-ИЭР m/z 487,2.
Определение биологической активности
Экспериментальный пример B1. Определение ингибирования активности молекулы фермента соединением на PDE4
3
2
Для определения ингибирующего влияния соединений на активность каталитического домена PDE4D использовали метод сцинтилляционного анализа сближения (SPA). Человеческий белок с каталитическим доменом PDE4D получали путем экспрессирования и очистки в E. coli. Положительное соединение апремиласт было закуплено у компании Topscience Biochemical, микропланшетный сцинтилляционный счетчик (MicroBeta2, Perkin Elmer), водяная баня с постоянной температурой (DK420, Shanghai Medical Device Factory), микровибратор (XW-80A, Shanghai Jingke Industrial Co., Ltd.) являются обычными приборами в лаборатории, работающей с радиоактивными веществами, а шаговая пипетка (Multipette Plus, Eppendorf) и сменные наконечники были закуплены у компании Ebende Biotechnology Company, 3.5. [H]-цАМФ (циклический аденозинмонофосфат), сцинтилляционные шарики (RPNQ0150, Perkin Elmer) и 96-луночные сцинтилляционные микропланшеты (Isoplate-96, Perkin Elmer) были закуплены у компании Perkin Elmer. 10x буфер для SPA был приготовлен в лаборатории (500 ммоль/л раствор Трис с pH 7,5, 83 ммоль/л раствор MgCl, 17 ммоль/л раствор этиленгликольтетрауксусной кислоты (ЭГТУК)).
2
3
В эксперименте 60 мкл воды и 10 мкл реакционной смеси добавляли в 100 мл общего реакционного объема до достижения конечной концентрации каждого компонента (50 ммоль/л раствора Трис г/х с pH 7,5, 8,3 ммоль/л раствора MgCl, 1,7 ммоль/л ЭГТУК, 10 мкл соединения и 10 мкл фермента (0,1 нг/мкл)). Наконец, добавляли 10 мкл [H]-цАМФ (0,005 мкКи/мкл) и инкубировали в течение 30 мин при температуре 30 ºC на водяной бане. Для прекращения реакции, встряхивая, добавляли 50 мкл шариков для SPA и давали отстояться в течение 20 минут. Использовали микропланшетный сцинтилляционный счетчик.
50
В таблице B1 приведены степени ингибирования соединением активности фермента PDE4D и значения IC.
50
50
50
50
Вывод: после измерения степени ингибирования PDE4 при концентрации 1 мкмоль/л измеряли значение IC ингибирования активности PDE4 соединениями с высокой эффективностью ингибирования. Из них 14 соединений имели значения IC на уровне 100 нмоль и 3 соединения (C10, (S)-C10 и (S)-C8) имели значения IC менее 100 нмоль, которые были сравнимы со значением IC положительного контрольного соединения апремиласта.
Экспериментальный пример 2. Определение ингибирующей активности соединения в отношении секреции ФНО-α в МКПК
Среди множества функций PDE4 наиболее изучаемым является противовоспалительное действие. Моноциты и макрофаги иммунной системы являются важными производителями фактора некроза опухолей ФНО-α. PDE4 является основным ферментом в указанных клетках. Противовоспалительные действия существующих ингибиторов, направленные на PDE4, тесно связаны с экспрессией ФНО-α в иммунной системе. Благодаря разности плотностей клеток человеческой крови, мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) непосредственно отделялись и очищались путем градиентного центрифугирования с использованием жидкости для разделения лимфоцитов. По своему типу это были мононуклеарные клетки крови, в основном представляющие собой лимфоциты (T/B), моноциты, макрофаги, дендритовые клетки, а также клетки других, менее распространенных типов, большую часть которых составляют лимфоциты, которые могут непосредственно, in vitro, моделировать иммунную среду крови. Липополисахард (ЛПС) является компонентом клеточной мембраны грамотрицательной бактерии, который способен существенно стимулировать экспрессию воспалительного фактора ФНО-α через различные сигнальные механизмы, такие как митоген-активируемая протеинкиназа (МАПК), что позволяет оценивать активность некоторых ингибиторов PDE4 и моделировать противовоспалительное действие in vitro. Ингибирующее действие некоторых ингибиторов PDE4 на экспрессию ФНО-α в МКПК человека в основном рассматривается в работе Джорджа У. Мюллера с сотр.
В ходе эксперимента положительное соединение апремиласт закупалось у компании Topscience Biochemical Technology Co., Ltd. Цельная кровь была предоставлена Шанхайским центром крови; фетальная бычья сыворотка (ФБС) закупалась у компании Hyclone (г. Саут-Логан, штат Юта, США); Среда RPMI-1640 и набор для анализа ФНО-α человеческого происхождения методом ИФА закупались у компании Invitrogen (г. Сан-Диего, штат Калифорния, США); бактериальный липополисахарид (ЛПС) закупался у компании Sigma (L9764, г. Сент-Луис, штат Миссури, США).
5
2
2
МКПК, выделенные из человеческой крови, имплантировали в 96-луночные планшеты в концентрации 2×10 на мл; соединения добавляли в градиенты, не менее трех повторностей для каждого градиента. После инкубации МКПК при температуре 37 °C с 5 % CO в течение 1 часа добавляли ЛПС (конечная концентрация составляла 10 мкг/мл), чтобы стимулировать МКПК экспрессировать ФНО-α и инкубировали еще в течение 18-20 ч при температуре 37 °C с 5 % CO. Собирали 96-луночный планшет. Были также установлены фоновый контроль без стимулятора и лунки для контроля стимуляции с общим объемом 200 мкл. Надосадочную жидкость культуры собирали центрифугированием, а уровень экспрессии ФНО-α в надосадочной жидкости культуры определяли методом ИФА.
В таблице 2 приведены результаты экспериментов с соединениями, ингибирующими секрецию противовоспалительного фактора ФНО-α в МКПК.
50
50
Вывод: соединения с более высокой эффективностью ингибирования активности ферментов на молекулярном уровне оказывают более сильное ингибирующее воздействие на секрецию ФНО-α в МКПК, при котором величина IC была примерно на уровне нескольких ммоль, а величина IC наиболее активного соединения (S)-C8 достигала 26 нмоль, что выше, чем у положительного контрольного соединения апремиласта.
Экспериментальный пример B3. Определение ингибирующей активности соединения в отношении секреции фактора некроза опухолей α в клетках RAW 264.7
Фактор некроза опухолей α, будучи важным медиатором воспаления при развитии таких заболеваний, как воспаление, аутоиммунных заболеваний, в основном продуцируется активированными моноцитами/макрофагами, которые способны быть медиаторами различных воспалительных реакций и ускорять процесс развития заболевания. Линия клеток мононуклеарной/макрофаговой лейкемии мышей RAW 264.7 является одной из традиционно используемых моделях воспалительных клеток. После активации бактериальным липополисахаридом (ЛПС) высвобождаются различные медиаторы воспаления типа фактора некроза опухолей α. Фосфодиэстераза PDE4 также экспрессируется в макрофагах, а ингибирующую активность соединения в отношении фосфодиэстеразы PDE4 можно отразить путем обнаружения секреции фактора некроза опухолей α.
5
2
(1) Определение цитотоксичности соединения на клетках RAW 264.7: цитотоксичность испытуемого соединения на клетках RAW 264.7 определяли методом CCK-8. Мышиные клетки RAW 264.7 закупали у Американской коллекции типовых культур (г. Манассас, штат Вирджиния, США) и культивировали в минимальной эссенциальной среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко (DMEM) (компания Hyclone, г. Саут-Логан, штат Юта, США), содержащей 10 % фетальной бычье сыворотки (компания Hyclone, г. Саут-Логан, штат Юта, США). Клетки собирали и подсчитывали перед использованием, а затем инокулировали в 96-луночный планшет производства компании Corning, штат Нью-Йорк, США в концентрации 1 × 10 клеток на лунку. После инкубации клеток в течение 24 часов добавляли соединения в различных концентрациях, а также устанавливали соответствующие контроль основы и контроль фона питательной среды, общий объем которых составлял 200 мкл, и инкубировали при температуре 37 °C и 5 % CO в течение 4 ч. За 30 мин до окончания культивации добавляли 20 мкл раствора CCK-8 (компания Dojindo, г. Кумамото, Япония). По окончании культивации измеряли величину оптической плотности (ОП) при длине волны 450 нм (опорная длина волны 650 нм) на считывателе микропланшетов (компания Molecular Devices, г. Саннивэйл, штат Калифорния, США). Токсичность соединения в отношении клеток RAW 264.7 рассчитывали путем деления величины ОП испытуемого образца на величину ОП лунки с контрольными клетками, которая была обозначена как степень выживаемости клеток (%).
5
2
(2) Ингибирующая активность соединений в отношении секреции фактора некроза опухолей α клеток RAW 264.7: клетки RAW 264.7 (1 × 10 на лунку) были посеяны на 96-луночный планшет и после инкубации в течение 24 ч добавляли соединения в различных концентрациях, а затем инкубировали в течение 30 мин. После стимуляции 1 мг/мл ЛПС (L5886, Sigma, г. Сент-Луис, штат Миссури, США) клетки культивировали при температуре 37 °C в инкубаторе с 5 % CO в течение 4 ч. Были также установлены фоновый контроль без стимулятора и лунки для контроля стимуляции с общим объемом 200 мкл. Надосадочную жидкость культуры собирали центрифугированием, а уровень секреции фактора некроза опухолей α в надосадочной жидкости культуры определяли методом иммуноферментного анализа. Набор для обнаружения фактора некроза опухолей α закупали у компании BD Pharmingen (г. Сан-Диего, штат Калифорния, США).
В таблице 2 приведены результаты экспериментов с соединениями, ингибирующими секрецию противовоспалительного фактора некроза опухолей α в клетках RAW 264.7.
В таблице B4 приведены результаты экспериментов по определению цитотоксичности в отношении клеток RAW 264.7 (CC50) и ингибирования секреции фактора некроза опухолей α (IC50) некоторыми соединениями.
Вывод: в ходе обнаружения ингибирующей активности испытуемых соединений в отношении секреции фактора некроза опухолей α в клетках RAW 264.7 были найдены некоторые соединения с лучшей ингибирующей активностью. По результатам определения ингибирующей активности соединения в отношении каталитического домена PDE4D в сочетании с результатами определения биологической активности МКПК соединения (S)-A1, (S)-C5, (S)-C6, (S)-C8 и (S)-C7 были выбраны для определения цитотоксичности в отношении клеток RAW 264.7 и ингибирующей активности в отношении фактора некроза опухолей α, экспериментальные результаты определения которых приведены в таблице B3 и таблице B4. По сравнению с положительным соединением апремиластом соединения (S)-C5 и (S)-C8 обладают сравнимой или более высокой ингибирующей активностью в отношении фактора некроза опухолей α.
Экспериментальный пример B4. Терапевтические воздействия соединений (S)-C5 и (S)-C8 на модель острого воспаления спинного воздушного мешочка мышей
В качестве классической модели для оценки противовоспалительной активности in vivo соединений-кандидатов модель острого воспаления спинного воздушного мешочка мышей обладает высокой пригодностью и хорошей повторяемостью. Мышам в спину подкожно вводили 3 мл воздуха в первый день эксперимента, затем в спину подкожно вводили 1,5 мл воздуха на 3-й день, а также в спину подкожно вводили 1 мл 2 % раствора каррагинана (Sigma-Aldrich, г. Сент-Луис, штат Миссури, США) на 6-й день сенсибилизации. Через 4 часа сенсибилизации проводили промывание секреции воздушного мешочка фосфатным буферным раствором. Промывочную жидкость использовали для подсчета белых кровяных клеток и обнаружения фактора воспаления. Положительное лекарственное средства апремиласт и испытуемые лекарственные средства (S)-C5 и (S)-C8 диспергировали в 0,5 % растворе натрия карбоксиметилцеллюлозы (Sigma-Aldrich, г. Сент-Луис, штат Миссури, США) + 0,25 % Твин-80 (закупленного у компании Sinopharm Group). Лекарственное средство вводили перорально (5 мг/кг) путем принудительного кормления в течение 24 ч и за 1 ч до сенсибилизации. Наборы для обнаружения фактора некроза опухолей α и интерлейкина-6 закупали у компании BD Pharmingen (г. Сан-Диего, штат Калифорния, США).
Вывод: как показано на рисунке 1, пероральное введение испытуемых соединений (S)-C5 и (S)-C8 путем принудительного кормления способно значительно снизить воспалительную реакцию и уровень инфильтрации лейкоцитов, а также уровень секреции фактора некроза опухолей α и интерлейкина-6 при промывке в модели острого воспаления у мышей.
Экспериментальный пример 5: исследование фармакокинетики на крысах
1. Стадии эксперимента:
Шесть здоровых самцов крыс массой 150-200 г были случайным образом поделены на 2 группы (n = 3). Соединения 14, 16, 17, 18, 22 и 29 из настоящего изобретения вводили путем принудительного кормления и внутривенной инъекции, соответственно, в объеме введения 10 мл/кг. Лекарственное средство использовали в виде смеси с диметилсульфоксидом (ДМСО), Твин 80 и физиологическим раствором (в соотношении 5:5:90, о/о/о). В течение 12 ч перед испытанием крыс не кормили, но давали воду ad lib и равномерно кормили за 2 часа до испытания.
2. Расписание кормления, введения лекарства и взятия проб крови:
принудительное кормление: через 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 и 24 часа после введения;
внутривенное введение: 5 мин, 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 и 24 часа после введения;
в вышеуказанные моменты времени отбирали 0,3 мл венозной крови из глазной вены венозного сплетения крысы, помещали в пробирку с гепарином, центрифугировали со скоростью 11000 об/мин в течение 5 мин, плазму отделяли и замораживали в морозильнике при температуре 20 °C.
3. Анализ проб и анализ данных
Концентрации соединений в плазме крови крыс определяли методом ЖХ/МС/МС. Фармакокинетические параметры после введения рассчитывали с помощью некомпартментной модели в ПО DAS 3.0.
4. Результаты эксперимента:
В таблице B5 приведены результаты исследований фармакокинетики соединений (S)-C7 и (S)-C8 у крыс.
max
max
0-t
1/2
0-t
Соединение (S)-C7: после введения 20 мг/кг соединения (S)-C7 крысам путем принудительного кормления время достижения пиковой концентрации в плазме T составило 1 ч, а сама пиковая концентрация C составила 2383,6 нг/мл. Площадь под кривой AUC составила 9232,3 нг·ч/мл; конечное время полувыведения t составило 1 ч. После внутривенного введения 10 мг/кг соединения (S)-C7 AUC составила 6761,8 нг·ч/мл; после введения 20 мг/кг соединения (S)-C7 крысам путем принудительного кормления, абсолютная биодоступность составила 68,3 %, исходя из стандартизации дозировки.
0-t
1/2
0-t
Соединение (S)-C8: после введения 20 мг/кг соединения (S)-C8 крысам путем принудительного кормления время достижения пиковой концентрации в плазме Tmax составило 1,33 ч, а сама пиковая концентрация Cmax составила 491 нг/мл. Площадь под кривой AUC составила 508 нг·ч/мл; конечное время полувыведения t составило 1,03 ч. После внутривенного введения 10 мг/кг соединения (S)-C8 AUC составила 2640 нг·ч/мл; после введения 20 мг/кг соединения (S)-C8 крысам путем принудительного кормления абсолютная биодоступность составила 9,30 %, исходя из стандартизации дозировки.
Выводы по итогам экспериментов: из приведенных выше результатов экспериментов можно видеть, что в экспериментах по фармакокинетике на крысах была показана относительно высокая абсолютная биодоступность соединения (S)-C7, которая доходила до 68,3 %.
Экспериментальный пример 6: исследование фармакокинетики на собаках породы бигль
1. Стадии эксперимента:
Шесть здоровых самцов собак породы бигль массой 9-11 кг были случайным образом поделены на 2 группы (n = 3). Соединение (S)-C8 из настоящего изобретения вводили путем принудительного кормления и внутривенной инъекции, соответственно, при этом объем введения составил 5 мл/кг и 1 мл/кг, соответственно. При принудительном кормлении соединение давали в смеси с 0,5 % CMC-Na + 0,25 % Твин 80, а при внутривенном введении в смеси с 5 % ДИСО, 40 % полиэтиленгликоля (ПЭГ) 400 и 55 % физиологического раствора.
2. Расписание кормления, введения лекарства и взятия проб крови:
принудительное кормление: через 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 и 24 часа после введения;
внутривенное введение: 5 мин, 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 и 24 часа после введения;
1 мл венозной крови отбирали в вышеуказанные моменты времени из вен конечностей, помещали в антикоагуляционную пробирку с ЭДТУК-2К и центрифугировали со скоростью 3500 об/мин в течение 10 минут. Плазму отделяли и замораживали в морозильнике при температуре -20 °C.
3. Анализ проб и анализ данных
Концентрацию соединения (S)-C8 в плазме крови собак определяли методом ЖХ/МС/МС.
Фармакокинетические параметры после введения рассчитывали с помощью некомпартментной модели в ПО Phoenix 1.3 компании Pharsight, США.
4. Результаты эксперимента:
В таблице B6 приведены результаты исследований фармакокинетики соединения и (S)-C8 у собак породы бигль.
max
max
0-t
1/2
0-t
После введения 10 мг/кг соединения (S)-C8 собакам породы бигль путем принудительного кормления время достижения пиковой концентрации в плазме T составило 0,5 ч, а сама пиковая концентрация C составила 4685 нг/мл. Площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени AUC составила 16601 нг·ч/мл; конечное время полувыведения t составило 2,92 ч. После внутривенного введения 3 мг/кг соединения (S)-C8 AUC составила 9610 нг·ч/мл; после введения 10 мг/кг соединения (S)-C8 собакам породы бигль путем принудительного кормления абсолютная биодоступность составила 52,3 %, исходя из стандартизации дозировки.
Выводы по итогам экспериментов: из приведенных выше результатов экспериментов можно видеть, что в экспериментах по фармакокинетике на собаках породы бигль была показана высокая абсолютная биодоступность соединения (S)-C8.
Вся литературные публикации, упомянутые в настоящей заявке, включены в настоящий документ в виде ссылок так, как если бы каждая из них была отдельно включена в виде ссылки. Кроме того, необходимо понимать, что после прочтения приведенных выше методов специалисты могут внести различные изменения и модификации в настоящее изобретение. Указанные эквиваленты также попадают в круг, определенный приведенной ниже формулой изобретения.