МОДУЛЯТОРЫ ХЕМОКИНОВОГО РЕЦЕПТОРА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
CHEMOKINE RECEPTOR MODULATORS AND USE THEREOF

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка в соответствии с 119(e) 35 U.S.C. испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США 62/368,848, поданной 29 июля 2016 года, и предварительной заявки на патент США 62/426,087, поданной 23 ноября 2016 года. Описание каждой из предшествующих заявок считается частью описания настоящей заявки и включено посредством отсылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Успешная работа иммунной системы организма является результатом нескольких процессов, которые совместно обеспечивают устранение чужеродных патогенов. Требуются скоординированные врожденный и приобретенный иммунные ответы, при этом множество секретируемых и клеточно-ассоциированных факторов были определены в качестве важных медиаторов, координирующих и регулирующих эти две стороны иммунной защиты. Хемокины представляют собой семейство цитокинов, которые действуют в качестве хемоаттрактантов для направления миграции лейкоцитов. Они секретируются различными клетками и могут быть функционально подразделены на две группы: гемостатические хемокины и воспалительные хемокины. Гемостатические хемокины конститутивно продуцируются в некоторых тканях и контролируют клетки иммунной системы во время процессов иммунного надзора, таких как направление лимфоцитов в лимфатические узлы, чтобы они могли контролировать инвазию патогенов. Воспалительные хемокины высвобождаются из клеток в ответ на патологическое событие (например, провоспалительные стимулы, такие как IL-1 или вирусы). Они действуют главным образом как хемоаттрактанты в качестве компонента воспалительного ответа и служат для направления клеток как врожденной, так и адаптивной иммунных систем, к участку воспаления. Рецептор C-C-хемокинов типа 4 (CCR4) играет роль в прогрессировании ряда воспалительных и других нарушений. Идентификация соединений, которые модулируют функцию CCR4, представляет сохраняющуюся проблему. В настоящем документе, помимо прочего, раскрыты решения этих и других проблем в данной области техники.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] В одном из аспектов настоящей заявки предложено соединение, имеющее структурную Формулу (I):
1
8
2
9
3
10
7
7.2B
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2.1
2A
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2D
2D
2B
2C
2A
2B
2A
2B
2D
2B
2D
2B
2D
2.1
2.1
3
3.1
3.1
3.1
3A
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3D
3D
3B
3C
3A
3B
3A
3B
3D
3B
3D
3B
3D
3.1
3.1
4
4.1
4.1
4.1
4A
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4D
4D
4B
4C
4A
4B
4A
4B
4D
4B
4D
4B
4D
4.1
4.1
5
5.1
5.1
5.1
5A
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5D
5D
5B
5C
5A
5B
5A
5B
5D
5B
5D
5B
5D
5.1
5.1
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7B
7D
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
10
10.1
10.1
10.1
10A
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10D
10D
10B
10C
10A
10B
10A
10B
10D
10B
10D
10B
10D
10.1
10.1
1A
1B
1C
1D
2A
2B
2C
2D
3A
3B
3C
3D
4A
4B
4C
4D
5A
5B
5C
5D
6A
6B
6C
6D
7A
7B
7C
7D
7.2B
8A
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
10A
10B
1
10D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
10B
10C
1.1
2.1
3.1
4.1
5.1
6.1
7.1
8.1
9.1
10.1
1
2
3
2
3
2
2
3
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
3
n2
v2
m2
2
3
2
3
2
2
3
n3
v3
m3
2
3
2
3
2
2
3
n4
v4
m4
2
3
2
3
2
2
3
n5
v5
m5
2
3
2
3
2
2
3
n6
v6
m
2
3
2
3
2
2
3
n7
v7
m7
2
3
2
3
2
2
3
n8
v8
m8
2
3
2
3
2
2
3
n9
v9
m9
2
3
2
3
2
2
3
n10
v10
m10
2
3
2
3
3
3
3
2
или его фармацевтически приемлемая соль. X является CR или N. X является CR или N. X является CR или N. Символы n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9 и n10 независимо являются целым числом от 0 до 4. Символ z3 является целым числом от 0 до 11. В вариантах осуществления z3 независимо является целым числом от 0 до 4. Символы m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, m10, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9 и v10 независимо являются 1 или 2. Символ z1 является целым числом от 0 до 5. Символ z2 является целым числом от 0 до 4. В вариантах осуществления z2 является целым числом от 0 до 2. Символ z4 является целым числом от 0 до 2. L является связью, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)-, замещенным или незамещенным алкиленом, замещенным или незамещенным гетероалкиленом, замещенным или незамещенным циклоалкиленом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкиленом, замещенным или незамещенным ариленом или замещенным или незамещенным гетероариленом. R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R независимо является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R независимо является водородом, галогеном, оксо, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R независимо является водородом, галогеном, оксо, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O)6, -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R, R,R, R, R, RR, R, R, R,R, R°C и R независимо являются водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; заместители R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила. X, X, X, X, X, X, X, X, X и X независимо являются -Cl, -Br, -I или -F. По меньшей мере один из X, X и X является N.
[0004] В одном из аспектов предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение, как описано в настоящем документе, включающее варианты осуществления или структурную Формулу (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[0005] В другом аспекте предложен способ ингибирования рецептора C-C-хемокинов типа 4 (CCR4), включающий контакт CCR4 с соединением, как описано в настоящем документе, включающим варианты осуществления или структурную Формулу (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), или его фармацевтически приемлемой солью.
[0006] В одном из аспектов предложен способ лечения или предотвращения заболевания или нарушения, опосредованного CCR4, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, как описано в настоящем документе, включающего варианты осуществления или структурную Формулу (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), или его фармацевтически приемлемой соли.
[0007] В другом аспекте в настоящем документе предложен набор, включающий соединение, описанное в настоящем документе (например, ингибитор CCR4), или его фармацевтические композиции. Наборы обычно имеют форму физической структуры, содержащей различные компоненты, как описано ниже, и могут применяться, например, при осуществлении способов, описанных выше.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0008] В настоящем документе предложены, например, соединения и композиции для ингибирования рецептора C-C-хемокинов типа 4 и фармацевтические композиции, включающие их. Также в настоящем документе предложены, например, способы лечения или предотвращения заболевания, нарушения или состояния, или их симптома, посредством модуляции (например, ингибирования) CCR4.
I. Определения
[0009] Сокращения, используемые в настоящем документе, имеют свое обычное значение в области химии и биологии. Химические структуры и формулы, представленные в настоящем документе, построены согласно стандартным правилам химической валентности, известной в области химии.
2
2
[0010] В случаях, когда группы заместителей определены согласно своим обычным химическим формулам, написанным слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, которые могут следовать из написания структуры справа налево, например, -CHO- эквивалентен -OCH-.
1
10
[0011] Термин "алкил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, нормальную (т.е. неразветвленную) или разветвленную углеродную цепь (или углерод), или их комбинацию, которая может быть полностью насыщенной, моно- или полиненасыщенной, и может включать одно- двух- и многовалентные радикалы, содержащие указанное количество атомов углерода (т.е. C-C означает один - десять углеродов). Алкил имеет нециклизированную цепь. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают, без ограничения перечисленными, группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, т-бутил, изобутил, втор-бутил, (циклогексил)метил, гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила и т.п.Ненасыщенная алкильная группа является группой, имеющей одну или более двойных связей или тройных связей. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, без ограничения перечисленными, винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры. Алкокси представляет собой алкил, присоединенный к остальной части молекулы через кислородный линкер (-O-).
2
2
2
2
[0012] Термин "алкилен", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из алкила, представленный, без ограничения, -CHCHCHCH-. Как правило, алкильная (или алкиленовая) группа будет иметь от 1 до 24 атомов углерода, причем группы, содержащие 10 или меньше атомов углерода в настоящем документе предпочтительны. "Низший алкил" или "низший алкилен" является алкильной или алкиленовой группой с более короткой цепью, обычно содержащей восемь или меньше атомов углерода. Термин "алкенилен", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из алкена.
2
2
3
2
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
3
3
3
2
3
3
3
3
2
3
2
3
2
3
3
[0013] Термин "гетероалкил", сам по себе или в сочетании с другим термином, означает, если не указано иное, стабильную нормальную или разветвленную цепь или их комбинации, содержащие по меньшей мере один атом углерода и по меньшей мере один гетероатом (например, O, N, P, Si и S), и где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а гетероатом азота необязательно может быть кватернизованным. Гетероатом(ы) (например, N, S, Si или P) может быть помещен в любое внутреннее положение гетероалкильной группы или в положении, в котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Гетероалкил представляет собой нециклизированную цепь. Примеры включают, без ограничения перечисленными: -CH-CH-O-CH, -CH-CH-NH-CH, -CH-CH-N(CH)-CH, -CH-S-CH-CH, -CH-CH, -S(O)-CH, -CH-CH-S(O)-CH, -CH=CH-O-CH, -Si(CH), -CH-CH=N-OCH, -CH=CH-N(CH)-CH, -O-CH, -O-CH--CH и -CN. До двух или трех гетероатомов могут быть расположены последовательно, как, например, в -CH-NH-OCH и -CH-O-Si(CH). Гетероалкильная группа может включать один гетероатом (например, O, N, S, Si или P). Гетероалкильная группа может включать два необязательно разных гетероатома (например, O, N, S, Si или P). Гетероалкильная группа может включать три необязательно разных гетероатома (например, O, N, S, Si или P). Гетероалкильная группа может включать четыре необязательно разных гетероатома (например, O, N, S, Si или P). Гетероалкильная группа может включать пять необязательно разных гетероатомов (например, O, N, S, Si или P). Гетероалкильная группа может включать до 8 необязательно разных гетероатомов (например, O, N, S, Si или P).
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[0014] Аналогичным образом, термин "гетероалкилен", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из гетероалкила, как представлено, без ограничения, -CH-CH-S-CH-CH- и -CH-S-CH-CH-NH-CH-. В гетероалкиленовых группах гетероатом также могут занимать один или оба конца цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и т.п.). Кроме того, в отношении алкиленовой и гетероалкиленовой связывающих групп, ориентация связывающей группы не следует из направления, в котором написана формула связывающей группы. Например, формула -C(O)R'- представляет собой и -C(O)R'-, и -R'C(O)-. Как описано выше, гетероалкильные группы, при использовании в настоящем описании, включают такие группы, которые присоединены к остальной части молекулы через гетероатом, такие как -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R'', -OR', -SR' и/или -SOR'. В случае, когда указан "гетероалкил", а затем приведены конкретные гетероалкильные группы, такие как -NR'R'' и т.п., следует понимать, что термины гетероалкил и -NR'R'' не являются избыточными или взаимоисключающими. Напротив, конкретные гетероалкильные группы усказаны, чтобы внести дополнительную ясность. Таким образом, термин "гетероалкил" не следует интерпретировать в настоящем документе, как исключающий конкретные гетероалкильные группы, такие как -NR'R'' и т.п.
[0015] Термины "циклоалкил" и "гетероциклоалкил", сами по себе или в сочетании с другими терминами, означают, если не указано иное, циклические варианты "алкила" и "гетероалкила", соответственно. Циклоалкил и гетероциклоалкил не являются ароматическими. Кроме того, в гетероциклоалкиле гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединен к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают, без ограничения перечисленными, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.п.Примеры гетероциклоалкила включают, без ограничения перечисленными, 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и т.п."Циклоалкилен" и "гетероциклоалкилен", отдельно или как часть другого заместителя, означают двухвалентный радикал, полученный из циклоалкила и гетероциклоалкила, соответственно. "Циклоалкил" также относится к бициклическим и полициклическим углеводородным кольцам, таким как, например, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, и т.д.
1
4
[0016] Термин "галоген", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, такие термины, как "галогеналкил", включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин "галоген(C-C)алкил", включает, без ограничения, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил, и т.п.
[0017] Термин "ацил" означает, если не указано иное, -C(O)R, где R является замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом.
[0018] Термин "арил" означает, если не указано иное, полиненасыщенный, ароматический, углеводородный заместитель, который может быть одним кольцом или множеством колец (предпочтительно от 1 до 3 колец), которые сконденсированы друг с другом (т.е. арил с конденсированными кольцами) или связаны ковалентно. Арил с конденсированными кольцами относится к нескольким кольцам, сконденсированным друг с другом, где по меньшей мере одно из конденсированных колец является арильным кольцом. Термин "гетероарил" относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат по меньшей мере один гетероатом, такой как N, O или S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизован. Таким образом, термин "гетероарил" включает гетероарильные группы с конденсированными кольцами (т.е. несколько колец, сконденсированных друг с другом, где по меньшей мере одно из конденсированных колец является гетероароматическим кольцом). 5,6-конденсированный гетероарилен относится к двум кольцам, сконденсированным друг с другом, где одно кольцо содержит 5 членов, а другое кольцо содержит 6 членов, и где по меньшей мере одно кольцо является гетероарильным кольцом. Аналогичным образом, 6,6-конденсированный гетероарилен относится к двум кольцам, сконденсированным друг с другом, где одно кольцо содержит 6 членов, а другое кольцо содержит 6 членов, и где по меньшей мере одно кольцо является гетероарильным кольцом. И 6,5-конденсированный гетероарилен относится к двум кольцам, сконденсированным друг с другом, где одно кольцо содержит 6 членов, а другое кольцо содержит 5 членов, и где по меньшей мере одно кольцо является гетероарильным кольцом. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через атом углерода или гетероатом. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, нафтил, пирролил, пиразолил, пиридазинил, триазинил, пиримидинил, имидазолил, пиразинил, пуринил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фурил, тиенил, пиридил, пиримидил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензофуран, изобензофуранил, индолил, изоиндолил, бензотиофенил, изохинолил, хиноксалинил, хинолил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители каждой отмеченной выше арильной и гетероарильной кольцевых систем выбраны из группы приемлемых заместителей, описанных ниже. "Арилен" и "гетероарилен", отдельно или как часть другого заместителя, означают двухвалентный радикал, полученный из арила и гетероарила, соответственно. Заместитель гетероарильной группы может быть связан через -O- с гетероатомом азота в кольце.
[0019] Спироциклические кольца представляют собой два или более колец, где соседние кольца соединены через один атом. Отдельные кольца в спироциклических кольцах могут быть одинаковыми или разными. Отдельные кольца в спироциклических кольцах могут быть замещенными или незамещенными и могут иметь различные заместители из других отдельных колец в наборе спироциклических колец. Возможные заместители отдельных колец в спироциклических кольцах являются возможными заместителями для того же кольца, когда оно не является частью спироциклических колец (например, заместителями для циклоалкильных или гетероциклоалкильных колец). Спироциклические кольца могут быть замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкиленом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом или замещенным или незамещенным гетероциклоалкиленом, и отдельные кольца в группе спироциклических колец могут быть любым из непосредственно предшествующего списка, включая присутствие всех колец одного типа (например, все кольца являются замещенным гетероциклоалкиленом, где каждое кольцо может быть одинаковым или различным замещенным гетероциклоалкиленом). При указании спироциклической кольцевой системы, спироциклические гетероциклические кольца означают спироциклические кольца, где по меньшей мере одно кольцо является гетероциклическим кольцом, и где каждое кольцо может быть разным кольцом. При указании спироциклической кольцевой системы, замещенные спироциклические кольца означают, что по меньшей мере одно кольцо замещено, при этом каждый заместитель необязательно может отличаться.
[0020] Символ "" обозначает точку присоединения химической группы к остальной части молекулы или химической формулы.
[0021] Термин "оксо" при использовании в настоящем описании означает кислород, который связан с атомом углерода двойной связью.
[0022] Термин "алкиларилен" в качестве ариленовой группы, ковалентно связанной с алкиленовой группой (также именуется в настоящем документе алкиленовый линкер). В вариантах осуществления алкилариленовая группа имеет формулу:
или .
3
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
3
2
2
2
2
2
1
5
[0023] Алкилариленовая группа может быть замещена (например, группой заместителя) на алкиленовой группе или ариленовом линкере (например, по углеродам 2, 3, 4 или 6) галогеном, оксо, -N, -CF, -CCl, -CBr, -CI, -CN, -CHO, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOCH -SOH, -OSOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, замещенным или незамещенным C-C алкилом или замещенным или незамещенным 2-5-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления алкиларилен не замещен.
[0024] Каждый из вышеуказанных терминов (например, "алкил", "гетероалкил", "циклоалкил", "гетероциклоалкил", "арил" и "гетероарил") включает как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикала представлены ниже.
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
3
3
2
3
[0025] Заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов (включая группы, часто называемые алкиленом, алкенилом, гетероалкиленом, гетероалкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, циклоалкенилом и гетероциклоалкенилом), могут быть одной или несколькими из множества групп, выбранных, без ограничения перечисленными, из -OR',=O,=NR',=N-OR', -NR'R'', -SR', -галоген, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -COR', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)R', -S(O)NR'R'', -NRSOR', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO, -NR'SOR'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)-OR'', -NR'OR'', в количестве в пределах от ноля до (2m'+1), где m' является общим количеством атомов углерода в таком радикале. Каждый R, R', R'', R''' и R'''' предпочтительно независимо относится к водороду, замещенному или незамещенному гетероалкилу, замещенному или незамещенному циклоалкилу, замещенному или незамещенному гетероциклоалкилу, замещенному или незамещенному арилу (например, арилу, замещенному 1-3 галогенами), замещенному или незамещенному гетероарилу, замещенному или незамещенному алкилу, алкокси или тиоалкоксигруппам или арилалкильным группам. Если соединение, описанное в настоящем документе, содержит больше одной группы R, например, каждая из групп R независимо выбрана, как каждая из групп R', R'', R''' и R'''', когда присутствует больше чем одна из этих групп.Когда R' и R'' присоединены к одному атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NR'R'' включает, без ограничения, 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Из представленного выше обсуждения заместителей специалист в данной области поймет, что термин "алкил" должен включать группы, включающие атомы углерода, связанные с другими группами помимо водородных групп, такими как галогеналкил (например, -CF и -CHCF) и ацил (например, -C(O)CH, -C(O)CF, -C(O)CHOCH и т.п.).
2
2
2
2
2
2
3
2
1
4
1
4
2
[0026] Аналогично заместителям, описанным для алкильного радикала, заместители для арильных и гетероарильных групп отличаются и выбраны, например, из: -OR', -NR'R'', -SR', -галогена, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -COR', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)R', -S(O)NR'R'', -NRSOR', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO, -R', -N, -CH(Ph), фтор(C-C)алкокси и фтор(C-C)алкила, -NR'SOR'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)-OR'', -NR'OR'', в количестве в пределах от ноля до полного количества свободных валентностей на ароматической кольцевой системе; и где R', R'', R''' и R'''' предпочтительно независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Если соединение, описанное в настоящем документе, включает больше одной группы R, например, каждая из групп R независимо выбрана, как каждая из групп R', R'', R''' и R'''', когда присутствует больше чем одна из этих групп.
[0027] Заместители колец (например, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен или гетероарилен) могут быть показаны в качестве заместителей на кольце, а не на конкретном атоме кольца (обычно называются плавающим заместителем). В таком случае заместитель может быть присоединен к любому из атомов в кольце (с соблюдением правил химической валентности), а в случае конденсированных колец или спироциклических колец заместитель, показанный как связанный с одним членом конденсированных колец или спироциклических колец (плавающий заместитель в одном кольце), может быть заместителем в любом из конденсированных колец или спироциклических колец (плавающим заместителем в нескольких кольцах). Если заместитель присоединен к кольцу, но не к определенному атому (плавающий заместитель), и нижним индексом заместителя является целое число больше единицы, множество заместителей могут присутствовать на одном атоме, одном кольце, разных атомах, разных конденсированных кольцах, разных спироциклических кольцах, при этом заместители необязательно могут быть разными. Если положение присоединения кольца к остальной части молекулы не ограничивается одним атомом (плавающий заместитель), положением присоединения может быть любой атом в кольце, а в случае конденсированного кольца или спироциклического кольца - любой атом любого из конденсированных колец или спироциклических колец при соблюдении правил химической валентности. Если кольцо, конденсированные кольца или спироциклические кольца содержат один или более гетероатомов в кольце, и при этом кольцо, конденсированные кольца или спироциклические кольца показаны с еще одним плавающим заместителем (включающим, без ограничения перечисленным, положения присоединения к остальной части молекулы), плавающие заместители могут быть связаны с гетероатомами. Когда показаны гетероатомы в кольце, связанные с одним или более атомами водорода (например, азот в кольце с двумя связями с атомами в кольце и третьей связью с водородом) в структуре или формуле с плавающим заместителем, если гетероатом связан с плавающим заместителем, следует понимать, что заместитель заменяет водород при соблюдении правил химической валентности.
[0028] Два или больше заместителей необязательно могут быть соединены с образованием арильных, гетероарильных, циклоалкильных или гетероциклоалкильных групп.Такие так называемые образующие кольцо заместители, как правило, хотя и не обязательно, присоединены к циклической основной структуре. В одном варианте осуществления образующие кольцо заместители присоединены к смежным членам основной структуры. Например, два образующих кольцо заместителя, присоединенные к смежным членам циклической основной структуры, создают конденсированную кольцевую структуру. В другом варианте осуществления образующие кольцо заместители присоединены к одному члену основной структуры. Например, два образующих кольцо заместителя, присоединенные к одному члену циклической основной структуры, создают спироциклическую структуру. В еще одном варианте осуществления образующие кольцо заместители присоединены к несмежным членам основной структуры.
q
2
r
2
2
s
d
2
2
[0029] Два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут образовывать кольцо формулы -T-C(O)-(CRR')-U-, где T и U независимо являются -NR-, -O-, -CRR'- или одинарной связью, и q является целым числом от 0 до 3. В альтернативе два заместителя на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены заместителем формулы -A-(CH)-B-, где A и B независимо являются -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)NR'- или одинарной связью, и r является целым числом от 1 до 4. Одна из одинарных связей нового кольца, образованного таким образом, необязательно может быть заменена двойной связью. В альтернативе два заместителя на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены заместителем формулы -(CRR')-X'- (C''R''R''')-, где s и d независимо являются целыми числами от 0 до 3, и X' является -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O) или -S(O)NR'-. Заместители R, R', R'' и R''' предпочтительно независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила.
[0030] При использовании в настоящем документе термины "гетероатом" или "гетероатом в кольце" включают кислород (O), азот (N), серу (S), фосфор (P) и кремний (Si).
[0031] "Группа заместителя" при использовании в настоящем документе относится к группе, выбранной из следующих групп:
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
2
(A) оксо, галоген, -CF, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC=(O)NHNH, -NHC=(O) NH, -NHSOH, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCHF, незамещенный алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный, циклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил, и
(B) алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
2
(i) оксо, галогена, -CF, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC=(O)NHNH, -NHC=(O) NH, -NHSOH, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCHF, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила, и
(ii) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, замещенных по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
2
(a) оксо, галогена, -CF, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC=(O)NHNH, -NHC=(O) NH, -NHSOH, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCHF, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила, и
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
2
(b) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, замещенных по меньшей мере одним заместителем, выбранным из: оксо, галогена, -CF, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC=(O)NHNH, -NHC=(O) NH, -NHSOH, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF, -OCHF, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила.
1
20
3
8
6
10
[0032] "Заместитель ограниченного размера" или "группа заместителя ограниченного размера" при использовании в настоящем документе означает группу, выбранную изо всех заместителей, описанных выше для "группы заместителя", где каждый замещенный или незамещенный алкил является замещенным или незамещенным C-C алкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил является замещенным или незамещенным 2-20-членным гетероалкилом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил является замещенным или незамещенным C-C циклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил является замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный арил является замещенным или незамещенным C-C арилом, и каждый замещенный или незамещенный гетероарил является замещенным или незамещенным 5-10-членным гетероарилом.
1
8
3
7
6
10
[0033] "Низший заместитель" или "низшая группа заместителя" при использовании в настоящем документе означает группу, выбранную из всех заместителей, описанных выше для "группы заместителя", где каждый замещенный или незамещенный алкил является замещенным или незамещенным C-C алкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил является замещенным или незамещенным 2-8-членным гетероалкилом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил является замещенным или незамещенным C-C циклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил является замещенным или незамещенным 3-7-членным гетероциклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный арил является замещенным или незамещенным C-C арилом, и каждый замещенный или незамещенный гетероарил является замещенным или незамещенным 5-9-членным гетероарилом.
[0034] В некоторых вариантах осуществления каждая замещенная группа, описанная в соединениях в настоящем документе, замещена по меньшей мере одной группой заместителя. Более конкретно, в некоторых вариантах осуществления каждый замещенный алкил, замещенный гетероалкил, замещенный циклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероарил, замещенный алкилен, замещенный гетероалкилен, замещенный циклоалкилен, замещенный гетероциклоалкилен, замещенный арилен и/или замещенный гетероарилен, описанные в соединениях в настоящем документе, замещены по меньшей мере одной группой заместителя. В других вариантах осуществления по меньшей мере одна или все эти группы замещены по меньшей мере одной группой заместителя ограниченного размера. В других вариантах осуществления по меньшей мере одна или все эти группы замещены по меньшей мере одной группой низшего заместителя.
1
20
3
8
6
10
1
20
3
8
6
10
[0035] В других вариантах осуществления соединений в настоящем документе каждый замещенный или незамещенный алкил может быть замещенным или незамещенным C-C алкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил является замещенным или незамещенным 2-20-членным гетероалкилом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил является замещенным или незамещенным C-C циклоалкилом, каждый замещенный или незамещенным гетероциклоалкил является замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный арил является замещенным или незамещенным C-C арилом, и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарил является замещенным или незамещенным 5-10-членным гетероарилом. В некоторых вариантах осуществления соединений в настоящем документе каждый замещенный или незамещенный алкилен является замещенным или незамещенным C-C алкиленом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкилен является замещенным или незамещенным 2-20-членным гетероалкиленом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкилен является замещенным или незамещенным C-C циклоалкиленом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкилен является замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкиленом, каждый замещенный или незамещенный арилен является замещенным или незамещенным C-C ариленом, и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарилен является замещенным или незамещенным 5-10-членным гетероариленом.
1
8
3
7
6
10
1
8
3
7
6
10
[0036] В некоторых вариантах осуществления каждый, замещенный или незамещенный алкил является замещенным или незамещенным C-C алкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил является замещенным или незамещенным 2-8-членным гетероалкилом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил является замещенным или незамещенным C-C циклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил является замещенным или незамещенным 3-7-членным гетероциклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный арил является замещенным или незамещенным C-C арилом, и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарил является замещенным или незамещенным 5-9-членным гетероарилом. В некоторых вариантах осуществления каждый замещенный или незамещенный алкилен является замещенным или незамещенным C-C алкиленом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкилен является замещенным или незамещенным 2-8-членным гетероалкиленом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкилен является замещенным или незамещенным C-C циклоалкиленом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкилен является замещенным или незамещенным 3-7-членным гетероциклоалкиленом, каждый замещенный или незамещенный арилен является замещенным или незамещенным C-C ариленом, и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарилен является замещенным или незамещенным 5-9-членным гетероариленом. В некоторых вариантах осуществления соединение является химическим соединением, представленным в разделе Примеры, на фигурах или в таблицах ниже.
[0037] Некоторые соединения настоящего изобретения обладают асимметричными атомами углерода (оптическими или хиральными центрами) или двойными связями; энантиомеры, рацематы, диастереомеры, таутомеры, геометрические изомеры, стереоизомерные формы, которые могут быть определены в рамках абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-, или как (D)- или (L)- в случае аминокислот, и отдельные изомеры включены в объем настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения не включают соединения, которые, как известно в данной области, слишком нестабильны при синтезе и/или выделении. Подразумевается, что настоящее изобретение включает соединения в рацемической и оптически чистой формах. Оптически активные (R)- и (S)- или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с применением хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделены с использованием стандартных методик. Если соединения, описанные в настоящем документе, содержат олефиновые связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, подразумевается, что соединения включают как E, так и Z геометрические изомеры.
[0038] При использовании в настоящем документе термин "изомеры" относится к соединениям, содержащим одинаковое количество и тип атомов, и, следовательно, имеющим одинаковую молекулярную массу, но отличающимся по структурному расположению или конфигурации атомов.
[0039] Термин "таутомер" при использовании в настоящем документе относится к одному из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии и которые с легкостью переходят из одной изомерной формы в другую.
[0040] Специалисту в данной области будет очевидно, что некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в таутомерных формах, при этом все такие таутомерные формы соединений включены в объем изобретения.
[0041] Если не указано иное, структуры, представленные в настоящем документе, также должны включать все стереохимические формы структуры; т.е. R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра. Таким образом, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси настоящих соединений включены в объем изобретения.
13
14
[0042] Если не указано иное, структуры, представленные в настоящем документе, также должны включать соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры за исключением замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода C- или C-обогащенным углеродом, включены в объем настоящего изобретения.
3
125
14
[0043] Соединения настоящего изобретения могут также содержать неприродные соотношения атомных изотопов в одном или более атомах, которые составляют такие соединения. Например, соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (H), иод-125 (I) или углерод-14 (C). Все изотопные варианты соединений настоящего изобретения, радиоактивные или нет, включены в объем настоящего изобретения.
[0044] Следует отметить, что по всему тексту настоящей заявки такие альтернативы написаны в группах Маркуша, например, каждое аминокислотное положение, которое содержит больше одной возможной аминокислоты. Прямо предусмотрено, что каждый член группы Маркуша должен рассматриваться отдельно, в силу этого включая в себя другой вариант осуществления, при этом группа Маркуша не должна читаться как одна единица.
[0045] "Аналог" используется в соответствии с его простым обычным значением в химии и биологии и относится к химическому соединению, которое структурно подобно другому соединению (т.е. так называемому "референсному" соединению), но отличается по составу, например, заменой одного атома атомом другого элемента, или присутствием конкретной функциональной группы, или замены одной функциональной группы другой функциональной группой, или абсолютной стереохимией одного или более хиральных центров референсного соединения. Таким образом, аналог представляет собой соединение, которое обладает подобной или сопоставимой функцией и внешним видом, но не структурой или происхождением по отношению к референсному соединению.
1
20
1
20
[0046] Термины "a" или "an" при использовании в оригинальном тексте настоящего документа означают один или больше. Кроме того, фраза "замещенный a[n]" при использовании в настоящем документе означает, что указанная группа может быть замещена одним или более любыми или всеми указанными заместителями. Например, в случае, когда группа, такая как алкильная или гетероарильная группа, "замещена незамещенным C-C алкилом или незамещенным 2-20-членным гетероалкилом", группа может содержать один или более C-C алкилов и/или один или более 2-20-членных незамещенных гетероалкилов.
13
13
13A
13B
13C
13D
13A
13B
13C
13D
13
[0047] Кроме того, в случае, когда группа замещена заместителем R, группа может именоваться как "R-замещенная". В случае, когда группа является R-замещенной, группа замещена по меньшей мере одним заместителем R, при этом каждый заместитель R необязательно является разным. В случае, когда конкретная группа R присутствует в описании химического рода (такого как Формула (I)), римский алфавитный символ может использоваться для определения каждого появления такой конкретной группы R. Например, в случае присутствия множества заместителей R, каждый заместитель R можно обозначить как R, R, R, R и т.д., где каждый из R, R, R, R и т.д. определен в рамках определения R и необязательно по-другому.
[0048] "Детектируемая группа" при использовании в настоящем документе относится к группе, которая может быть ковалентно или нековалентно присоединена к соединению или биомолекуле, которая может быть обнаружена, например, при использовании способов, известных в уровне техники. В вариантах осуществления детектируемая группа присоединена ковалентно. Детектируемая группа может обеспечивать визуализацию присоединенного соединения или биомолекулы. Детектируемая группа может указывать на контакт между двумя соединениями. Примерами детектируемых групп являются флуорофоры, антитела, реакционноспособные красители, изотопно-меченные группы, магнитноконтрастные вещества и квантовые точки. Примеры флуорофоров включают флуоресцеин, родамин, GFP, кумарин, ФИТЦ, Alexa fluor, Cy3, Cy5, BODIPY и цианиновые красители. Примеры радионуклидов включают фтор-18, галлий-68 и медь-64. Примеры магнитноконтрастных веществ включают гадолиний, оксид железа и железо-платину и марганец.
[0049] Описания соединений настоящего изобретения ограничены принципами образования химической связи, известными специалистам в данной области. Таким образом, когда группа может быть замещена одним или более из ряда заместителей, такие замены выбирают так, чтобы они соответствовали принципам образования химической связи и давали соединения, которые являются стабильными по своей природе и/или будут известны среднему специалисту в данной области как стабильные в условиях окружающей среды, таких как водные, нейтральные и некоторые известные физиологические условия. Например, гетероциклоалкил или гетероарил присоединяют к остальной части молекулы через гетероатом кольца в соответствии с принципами образования химической связи, известными специалистам в данной области, что позволяет избежать получения заведомо нестабильных соединений.
[0050] Термин "фармацевтически приемлемые соли" подразумевает включение солей активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем документе. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, соли присоединения оснований могут быть получены при контакте нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством нужного основания, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения оснований включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органического амина или магния, или подобные соли. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислот могут быть получены при контакте нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством нужной кислоты, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромоводородная, азотная, угольная, моногидрокарбоновая, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, иодоводородная или фосфористая кислоты и тому подобные, а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, лимонная, винная, щавелевая, метансульфоновая и тому подобные. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобные, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуноровая кислоты и тому подобные (см., например, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые конкретные соединения настоящего изобретения содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют превращать соединения в соли присоединения оснований или кислот.
[0051] Таким образом, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде солей, например, с фармацевтически приемлемыми кислотами. Настоящее изобретение включает такие соли. Неограничивающие примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, проприонаты, тартраты (например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, в том числе рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота, и соли четвертичного аммония (например, метилиодид, этилиодид и тому подобные). Эти соли могут быть получены способами, известными специалистам в данной области.
[0052] Нейтральные формы соединений предпочтительно регенерируют при контакте соли с основанием или кислотой и выделении исходного соединения стандартным способом. Исходная форма соединения может отличаться от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях. В вариантах осуществления соединения настоящего изобретения содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют превращать соединения в соли присоединения оснований или кислот.Нейтральные формы соединений можно регенерировать при контакте соли с основанием или кислотой и выделении исходного соединения стандартным способом. Исходная форма соединений отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но, если специально не указано, соли, раскрытые в настоящем документе, эквивалентны исходной форме соединения в рамках настоящего изобретения.
in vivo
ex vivo
[0053] В дополнение к солевым формам, в настоящем изобретении предложены соединения, которые находятся в форме пролекарства. Пролекарства соединений, описанных в настоящем документе, представляют собой такие соединения, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях с получением соединений настоящего изобретения. Пролекарства соединений, описанных в настоящем документе, могут подвергаться превращению  после введения. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения настоящего изобретения с помощью химических или биохимических методов в окружении , например, при контакте с подходящим ферментом или химическим реагентом.
[0054] Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных формах, а также сольватированных формах, в том числе гидратированных формах. Обычно сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и включены в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в различных кристаллических или аморфных формах. Обычно все физические формы эквивалентны для применений, предусмотренных в настоящем изобретении, и должны быть включены в объем настоящего изобретения.
[0055] "Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" и "фармацевтически приемлемый носитель" относятся к веществу, которое выполняет вспомогательную функцию при введении соединения субъекту и абсорбции у субъекта, и может быть включено в композиции настоящего изобретения, не вызывая значимого нежелательного токсического воздействия на пациента. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают воду, NaCl, физиологические растворы, лактированный раствор Рингера, изотонический раствор сахарозы, изотонический раствор глюкозы, связующие вещества, наполнители, разрыхлители, смазывающие вещества, составы для нанесения оболочки, подсластители, ароматизаторы, солевые растворы (такие как раствор Рингера), спирты, масла, желатины, углеводы, такие как лактозу, амилозу или крахмал, сложные эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и красители, и т.п.Такие препараты могут подвергать стерилизации и при необходимости смешивать со вспомогательными веществами, такими как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, красители и/или ароматические вещества и т.п., которые не проявляют нежелательное взаимодействие с соединениями изобретения. Специалисту в данной области будет известно, что в настоящем изобретении могут применяться другие фармацевтические вспомогательные вещества.
[0056] Предполагается, что термин "препарат" включает лекарственную форму активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, с получением капсулы, в которой активный компонент с другими носителями или без них окружен носителем, который, таким образом, связан с ним. Аналогичным образом, включены облатки и пастилки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и пастилки могут применяться в качестве твердых лекарственных форм, подходящих для приема внутрь.
[0057] "Ингибитор CCR4" относится к соединению (например, соединениям, описанным в настоящем документе), которое снижает активность CCR4 по сравнению с контролем, таким как отсутствие соединения или соединение с известным отсутствием активности.
[0058] Термины "полипептид", "пептид" и "белок" используются попеременно в настоящем документе для обозначения полимера из аминокислотных остатков, где полимер необязательно может быть конъюгирован с фрагментом, который не состоит из аминокислот.Эти термины применяются к аминокислотным полимерам, в которых один или более аминокислотных остатков являются искусственным химическим миметиком соответствующей природной аминокислоты, а также к природным аминокислотным полимерам и неприродному аминокислотному полимеру. В вариантах осуществления термины "полипептид", "пептид" и "белок", используемые попеременно в настоящем документе, относятся к полимерной форме аминокислот любой длины, которая может включать генетически кодируемые и не кодируемые генетически аминокислоты, химически или биохимически модифицированные или дериватизированные аминокислоты и полипептиды, имеющие модифицированные полипептидные скелеты. Термины включают слитые белки, в том числе, без ограничения перечисленными, слитые белки с гетерологичной аминокислотной последовательностью; слитые белки с гетерологичными и гомологичными лидерными последовательностями, с или без N-концевых остатков метионина; иммунологически меченые белки; и т.п.
in vitro
in vivo
[0059] Полипептид или клетка являются "рекомбинантными", если они являются искусственными или сконструированными, или получены из или содержат искусственный или сконструированный белок или нуклеиновую кислоту (например, неприродную или не дикого типа). Например, полинуклеотид, который встроен в вектор или любое другое гетерологичное положение, например, в геном рекомбинантного организма, таким образом, что он не связан с нуклеотидными последовательностями, которые обычно фланкируют полинуклеотид в его естественном виде, является рекомбинантным полинуклеотидом. Белок, экспрессируемый  или  с рекомбинантного полинуклеотида, является примером рекомбинантного полипептида. Аналогичным образом, полинуклеотидная последовательность, которая не встречается в природе, например, вариант природного гена, является рекомбинантной.
[0060] "Контакт" используется в соответствии с его простым обычным значением и относится к процессу, в котором обеспечивают достаточную близость по меньшей мере двух различных компонентов (например, химических соединений, включающих биомолекулы или клетки), чтобы они могли реагировать, взаимодействовать или физически соприкасаться. Однако следует понимать, что полученный в результате продукт реакции может быть получен непосредственно из реакции между добавленными реагентами или из промежуточного продукта из одного или нескольких добавленных реагентов, который может быть получен в реакционной смеси.
[0061] Термин "контакт" может включать обеспечение возможности двум компонентам реагировать, взаимодействовать или физически соприкасаться, где два компонента могут быть соединением, как описано в настоящем документе, а также белком или ферментом. В некоторых вариантах осуществления, контакт включает обеспечение возможности соединению, описанному в настоящем документе, взаимодействовать с белком или ферментом, который участвует в сигнальном пути (например, пути киназы MAP).
[0062] Как определено в настоящем документе, термин "активация", "активирует", "активирующий" и т.п.в отношении белка относится к превращению белка в биологически активное производное из исходного неактивного или деактивированного состояния. Данные термины означают активацию или сенсибилизацию, или усиление передачи сигнала или ферментативной активности, или количества белка, пониженных во время заболевания.
[0063] Термины "агонист", "активатор", "апрегулятор" и т.д. относятся к веществу, способному обнаружимо увеличивать экспрессию или активность данного гена или белка. Агонист может увеличивать экспрессию или активность на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или больше по сравнению с контролем в отсутствие агониста. В некоторых случаях экспрессия или активность больше в 1,5 раза, 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 10 раз или выше, чем экспрессия или активность в отсутствие агониста. В вариантах осуществления агонист является молекулой, которая взаимодействует с мишенью, вызывая или способствуя увеличению активации мишени. В вариантах осуществления активаторы являются молекулами, которые увеличивают, активируют, способствуют, усиливают активацию, сенсибилизируют или апрегулируют, например, ген, белок, лиганд, рецептор или клетку.
[0064] Как определено в настоящем документе, термин "ингибирование", "ингибирует", "ингибирующий" и т.п., в отношении взаимодействия белка-ингибитора, означает негативное воздействие (например, уменьшение) на активность или функцию белка по сравнению с активностью или функцией белка в отсутствие ингибитора. В вариантах осуществления ингибирование означает негативное воздействие (например, уменьшение) на концентрацию или уровни белка по сравнению с концентрацией или уровнем белка в отсутствие ингибитора. В вариантах осуществления ингибирование относится к уменьшению заболевания или симптомов заболевания. В вариантах осуществления ингибирование относится к снижению активности конкретного белка-мишени. Таким образом, ингибирование включает, по меньшей мере частично, частичное или полное блокирование стимуляции, уменьшение, предотвращение или задержку активации или инактивацию, десенсибилизацию или снижение передачи сигнала или ферментативной активности, или количества белка. В вариантах осуществления ингибирование относится к снижению активности белка-мишени в результате прямого взаимодействия (например, ингибитор связывается с белком-мишенью). В вариантах осуществления ингибирование относится к снижению активности белка-мишени в результате опосредованного взаимодействия (например, ингибитор связывается с белком, который активирует белок-мишень, предотвращая, таким образом, активацию белка-мишени).
[0065] Термины "ингибитор", "репрессор" или "антагонист" или "даунрегулятор" попеременно относятся к веществу, способному обнаружимо снижать экспрессию или активность данного гена или белка. Антагонист может снижать экспрессию или активность на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более по сравнению с контролем в отсутствие антагониста. В некоторых случаях экспрессия или активность меньше в 1,5 раза, 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 10 раз или меньше, чем экспрессия или активность в отсутствие антагониста. Антагонист предотвращает, уменьшает, ингибирует или нейтрализует активность агониста, при этом антагонист также может предотвращать, ингибировать или уменьшать конститутивную активность мишени, например, рецептора-мишени, даже в отсутствие определенного агониста. В вариантах осуществления ингибиторы являются молекулами, которые уменьшают, блокируют, предотвращают, задерживают активацию, инактивируют, десенсибилизируют или даун-регулируют, например, ген, белок, лиганд, рецептор или клетку. Ингибитор также может быть определен как молекула, которая уменьшает, блокирует или инактивирует конститутивную активность. "Антагонист" является молекулой, которая противодействует активности(ям) агониста.
CCR4
[0066] Термины "рецептор C-C-хемокинов типа 4" и "CCR4" относятся к белку (в том числе его гомологам, изоформам и функциональным фрагментам), который является высокоаффинным рецептором хемокинов C-C-типа (например, CCL2 (MCP-1), CCL4 (MIP-1), CCL5 (RANTES), CCL17 (TARC) и CCL22 (MDC)). В научной литературе его указывают различными названиями, в том числе "CC-CKR-4", "C-C CKR-4", "K5-5", "CD194", "CMKBR4", "ChemR13", "HGCN" и "14099". Термин включает любую рекомбинантную или природную форму вариантов CCR4, которые сохраняют активность CCR4 (например, в пределах по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% активности по сравнению с CCR4 дикого типа). Термин включает любую мутантную форму вариантов CCR4 (например, мутации со сдвигом рамки считывания), которые сохраняют активность CCR4 (например, в пределах по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% активности по сравнению с CCR4 дикого типа). В вариантах осуществления белок CCR4, кодируемый геном , имеет аминокислотную последовательность, указанную в Entrez 1233, UniProt P51679 или RefSeq (белок) NP_005499.1 или соответствующую им. В вариантах осуществления ген CCR4 имеет последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в RefSeq (мРНК) NM_005508. В вариантах осуществления аминокислотная последовательность или последовательность нуклеиновой кислоты является последовательностью, известной на момент подачи настоящей заявки. В вариантах осуществления последовательность соответствует GI:5031627. В вариантах осуществления последовательность соответствует NP_005499.1. В вариантах осуществления последовательность соответствует NM_005508.4. В вариантах осуществления последовательность соответствует GI:48762930. В вариантах осуществления CCR4 является человеческим CCR4, таким как человеческий онкогенный CCR4. Хотя CCR4 часто присутствует на дендритных клетках, макрофагах, NK-клетках, тромбоцитах и базофилах, CCR4 преимущественно ассоциирован с T-клетками. Он играет роль в прогрессировании множественных нарушений, связанных с воспалением, и, как описано в настоящем документе, также был вовлечен в ряд других состояний. Геномная последовательность CCR4 присутствует на хромосоме 3 (NC_000003.12), а ген CCR4 консервативен у организмов ряда видов, включая шимпанзе, макака-резуса, собаку, корову, мышь, крысу, курицу и данио-рерио. Полипептид CCR4 содержит 360 аминокислотных остатков (NP_005499.1) и, подобно другим хемокиновым рецепторам, CCR4 представляет собой рецептор, связанный с G-белком, который обнаружен на поверхности лейкоцитов (см. Horuk (1994) Trends Pharm. Sci. 15:159-165).
[0067] Термин "экспрессия" включает любой этап, вовлеченный в продукцию полипептида, включающий, без ограничения перечисленными, транскрипцию, посттранскрипционную модификацию, трансляцию, посттрансляционную модификацию и секрецию. Экспрессия может быть обнаружена при использовании стандартных методов обнаружения белка (например, ИФА, Вестерн-блоттинга, проточной цитометрии, иммунофлуоресценции, иммуногистохимии и т.д.).
[0068] Термины "заболевание" или "состояние" относятся к общему состоянию или состоянию здоровья пациента или субъекта, которых можно лечить с применением соединений или способов, предложенных в настоящем документе. Заболевание может быть раком. Заболевание может быть аутоиммунным заболеванием. Заболевание может быть воспалительным заболеванием. Заболевание может быть инфекционным заболеванием. В некоторых других случаях "рак" относится к человеческим раковым опухолям и карциномам саркомам, аденокарциномам, лимфомам, лейкозам и т.д., в том числе солидные опухоли и лимфоидные неоплазии, рак почки, молочной железы, легкого, мочевого пузыря, толстой кишки, яичника, предстательной железы, поджелудочной железы, желудка, головного мозга, головы и шеи, кожи, матки, яичка, глиому, рак пищевода и печени, включая гепатокарциному, лимфому, в том числе B-клеточную острую лимфобластную лимфому, неходжкинские лимфомы (например, лимфомы Беркитта, мелкоклеточные и крупноклеточные лимфомы), лимфому Ходжкина, лейкоз (включая МДС, ОМЛ, ОЛЛ, ATLL и ХМЛ) или множественную миелому.
[0069] При использовании в настоящем документе термин "воспалительное заболевание" относится к заболеванию или состоянию, характеризуемому аберрантным воспалением (например, повышенным уровнем воспаления по сравнению с контролем, таким как здоровый человек, не страдающий заболеванием). Примеры воспалительных заболеваний включают аутоиммунные заболевания, артрит, ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный идиопатический артрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку (СКВ), миастению, ювенильный диабет, сахарный диабет 1-го типа, синдром Гийена-Барре, энцефалит Хашимото, тиреоидит Хашимото, анкилозирующий спондилит, псориаз, синдром Шегрена, васкулит, гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Бехчета, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, буллезный пемфигоид, саркоидоз, ихтиоз, офтальмопатию Грейвса, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Аддисона, витилиго, астму, аллергическую астму, акне, целиакию, хронический простатит, воспалительное заболевание кишечника, воспалительные заболевания органов малого таза, реперфузионное повреждение, ишемическое реперфузионное повреждение, инсульт, саркоидоз, отторжение трансплантата, интерстициальный цистит, атеросклероз, склеродермию и атопический дерматит.Такие состояния часто неразрывно связаны с другими заболеваниями, нарушениями и состояниями. Неограничивающий список связанных с воспалением заболеваний, нарушений и состояний, которые могут быть вызваны, например, воспалительными цитокинами, включает, артрит, почечную недостаточность, волчанку, астму, псориаз, колит, панкреатит, аллергии, фиброз, хирургические осложнения (например, когда воспалительные цитокины препятствуют заживлению), анемию и фибромиалгию. Другие заболевания и нарушения, которые могут быть связаны с хроническим воспалением, включают болезнь Альцгеймера, застойную сердечную недостаточность, инсульт, стеноз аортального клапана, артериосклероз, остеопороз, болезнь Паркинсона, инфекции, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), контактный аллергический дерматит и другие экземы, системный склероз, трансплантацию и рассеянный склероз. Некоторые вышеуказанные заболевания, нарушения и состояния, при которых соединение (например, ингибитор CCR4) настоящего изобретения может быть особенно эффективным (например, из-за ограничений существующих методов терапии), более подробно описаны далее.
[0070] При использовании в настоящем документе термин "рак" относится ко всем типам рака, неоплазий или злокачественных опухолей, обнаруживаемых у млекопитающих (например, людей), в том числе к лейкозу, карциномам и саркомам. Примеры форм рака, которые можно лечить с применением соединения или способа, предложенных в настоящем документе, включают рак мозга, глиому, глиобластому, нейробластому, рак предстательной железы, рак толстой и прямой кишки, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак желудка, рак яичника, рак легкого и рак головы. Примеры форм рака, которые можно лечить с применением соединения или способа, предложенных в настоящем документе, включают рак щитовидной железы, эндокринной системы, головного мозга, молочной железы, шейки матки, толстой кишки, головы и шеи, печени, почки, легкого, немелкоклеточный рак легкого, меланому, мезотелиому, рак яичника, саркому, рак желудка, матки, медуллобластому, рак толстой и прямой кишки, рак поджелудочной железы. Дополнительные примеры включают рак щитовидной железы, холангиокарциному, аденокарциному поджелудочной железы, меланому кожи, аденокарциному толстой кишки, аденокарциному прямой кишки, аденокарциному желудка, карциному пищевода, плоскоклеточный рак головы и шеи, инвазивную карциному молочной железы, аденокарциному легкого, плоскоклеточную карциному легкого, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, нейробластому, глиому, мультиформную глиобластому, рак яичника, рабдомиосаркому, первичный тромбоцитоз, первичную макроглобулинемию, первичные опухоли головного мозга, рак, злокачественную панкреатическую инсулиному, злокачественный карциноид, рак мочевого пузыря, предраковые поражения кожи, рак яичка, лимфомы, рак щитовидной железы, нейробластому, рак пищевода, рак мочеполовой системы, злокачественную гиперкальцемию, рак эндометрия, рак коры надпочечников, неоплазии эндокринной или экзокринной части поджелудочной железы, медуллярный рак щитовидной железы, медуллярную карциному щитовидной железы, меланому, рак толстой и прямой кишки, папиллярный рак щитовидной железы, гепатоцеллюлярную карциному или рак предстательной железы.
[0071] Термин "лейкоз" широко относится к прогрессирующим, злокачественным заболеваниям гемопоэтических органов и обычно характеризуется нарушением пролиферации и развития лейкоцитов и их предшественников в крови и костном мозге. Лейкоз обычно клинически классифицируют на основе следующего: (1) длительность и характер заболевания - острое или хроническое; (2) тип вовлеченных клеток - миелоидный (миелогенный), лимфоидный (лимфогенный) или моноцитарный; и (3) повышение или отсутствие повышения атипичных клеток в крови - лейкемический или алейкемический (сублейкемический). Примеры лейкозов, которые можно лечить с применением соединения или способа, предложенных в настоящем документе, включают, например, острый нелимфоцитарный лейкоз, хронический лимфолейкоз, острый гранулоцитарный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, T-клеточных лейкоз взрослых, алейкемический лейкоз, лейкоцитемический лейкоз, базофильный лейкоз, лейкоз из бластных клеток, лейкоз коров, хронический миелоцитарный лейкоз, гематодерматоз, эмбриональный лейкоз, эозинофильный лейкоз, лейкоз Гросса, волосатоклеточный лейкоз, гемобластный лейкоз, гемоцитобластный лейкоз, гистиоцитарный лейкоз, лейкоз из стволовых клеток, острый моноцитарный лейкоз, лейкопенический лейкоз, лимфатический лейкоз, лимфобластный лейкоз, лимфоцитарный лейкоз, лимфогенный лейкоз, лимфоидный лейкоз, лимфосаркомоклеточный лейкоз, тучноклеточный лейкоз, мегакариоцитарный лейкоз, микромиелобластный лейкоз, моноцитарный лейкоз, миелобластный лейкоз, миелоцитарный лейкоз, миелоидный гранулоцитарный лейкоз, миеломоноцитарный лейкоз, лейкоз Негели, плазмоклеточный лейкоз, множественную миелому, плазмоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, лейкоз из клеток Ридера, лейкоз Шиллинга, лейкоз из стволовых клеток, сублейкемический лейкоз и лейкоз из недифференцированных клеток.
[0072] Термин "саркома" в целом относится к опухоли, которая состоит из вещества наподобие эмбриональной соединительной ткани, и, как правило, состоит из плотно упакованных клеток, заключенных в волокнистое или гомогенное вещество. Саркомы, которые можно лечить с применением соединения или способа, предложенного в настоящем документе, включают хондросаркому, фибросаркому, лимфосаркому, меланосаркому, миксосаркому, остеосаркому, саркому Абемети, адипоцитарную саркому, липосаркому, альвеолярную саркому мягких тканей, амелобластную саркому, ботриоидную саркому, миелоидную саркому, хориосаркому, эмбриональную саркому, саркому Вильмса, саркому эндометрия, стромальную саркому, саркому Юинга, фасциальную саркому, фибробластную саркому, гигантоклеточную саркому, гранулоцитарную саркому, саркому Ходжкина, идиопатическую множественную пигментированную геморрагическую саркому, иммунобластную саркому из B-клеток, лимфому, иммунобластную саркому из T-клеток, саркому Йенсена, саркому Капоши, саркому из клеток Купфера, ангиосаркому, лейкосаркому, злокачественную мезенхимому, паростальную саркому, ретикулоцитарную саркому, саркому Рауса, листовидную цистосаркому, синовиальную саркому или телеангиэктатическую саркому.
[0073] Термин "меланома" обозначает опухоль, развивающуюся из меланоцитарной системы кожи и других органов. Меланомы, которые можно лечить с применением соединения или способа, предложенного в настоящем документе, включают, например, акролентигинозную меланому, амеланотическую меланому, доброкачественную ювенильную меланому, меланому Клаудмана, меланому S91, меланому Хардинга-Пасси, ювенильную меланому, лентигинозную меланому, злокачественную меланому, нодулярную меланому, подногтевую меланому или поверхностно-распространяющуюся меланому.
in situ
[0074] Термин "карцинома" обозначает злокачественное новообразование, сформированное из эпителиальных клеток, склонных к инфильтрации окружающих тканей и образованию метастазов. Примеры карцином, которые можно лечить с применением соединения или способа, предложенных в настоящем документе, включают, например, карциному щитовидной железы, холангиокарциному, аденокарциному поджелудочной железы, меланому кожи, аденокарциному толстой кишки, аденокарциному прямой кишки, аденокарциному желудка, карциному пищевода, плоскоклеточную карциному головы и шеи, инвазивную карциному молочной железы, аденокарциному легкого, плоскоклеточную карциному легкого, медуллярную карциному щитовидной железы, семейную медуллярную карциному щитовидной железы, ацинарную карциному, ацинозную карциному, аденокистозную карциному, железисто-кистозную карциному, аденоматозную карциному, карциному коры надпочечников, альвеолярную карциному, альвеолярно-клеточную карциному, базально-клеточную карциному, базальноклеточную карциному, базалоидную карциному, базально-плоскоклеточную карциному, бронхоальвеолярную карциному, бронхиолярную карциному, бронхогенную карциному, мозговидную карциному, холангиоцеллюлярную карциному, хорионическую карциному, коллоидную карциному, комедокарциному, карциному тела матки, крибриформную карциному, панцирную карциному "en cuirasse", карциному кожи, цилиндрическую карциному, карциному из цилиндрических клетой, протоковую карциному, твердую карциному, эмбриональную карциному, энцефалоидную карциному, эпидермоидную карциному, эпителиальную аденоидную карциному, экзофитную карциному, карциному из язвы, фиброзную карциному, желатиноподобную карциному, слизеобразующую карциному, гигантоклеточную карциному, карциному из гигантских клеток, аденокарциному, гранулезоклеточную карциному, карциному из матрикса волоса, гематоидную карциному, гепатоцеллюлярную карциному, карциному из клеток Гюртле, гиалиновую карциному, гипернефроидную карциному, эмбриональную карциному инфантильного типа, карциному , интраэпидермальную карциному, интраэпителиальную карциному, карциному Кромпехера, карциному из клеток Кульчицкого, крупноклеточную карциному, лентикулярную карциному, чечевицеобразную карциному, липоматозную карциному, лимфоэпителиальную карциному, мозговидную карциному, медуллярную карциному, меланотическую карциному, мягкую карциному, муцинозную карциному, карциному слизистой, мукоцеллюлярную карциному, мукоэпидермоиную карциному, карциному слизистой оболочки полости рта, слизистую карциному, миксоматозную карциному, носоглоточную карциному, овсяно-клеточную карциному, оссифицирующую карциному, остеоидную карциному, папиллярную карциному, перипортальную карциному, преинвазивную карциному, карциному из шиповатых клеток, пульпозную карциному, почечно-клеточную карциному почки, резервноклеточную карциному, саркомоподобную карциному, карциному шнейдеровой мембраны, скиррозную карциному, карциному мошонки, перстневидноклеточную карциному, недифференцированную карциному, мелкоклеточную карциному, соланоидную карциному, шаровидноклеточную карциному, веретеноклеточную карциному, губчатый рак, сквамозноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, волокнистую карциному, телангиэктатическую карциному, карциному из гладких мышечных волокон и сосудистой ткани, переходно-клеточную карциному, туберозную карциному, туберозный рак, веррукозную карциному или ворсинчатую карциному
[0075] При использовании в настоящем документе термин "аутоиммунное заболевание" относится к заболеванию или состоянию, при котором иммунная система субъекта производит аберрантный иммунный ответ против вещества, которое обычно не вызывает иммунный ответ у здорового субъекта. Примеры аутоиммунных заболеваний, которые можно лечить с применением соединения, фармацевтической композиции или способа, описанных в настоящем документе, включают острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ), острый некротизирующий геморрагический лейкоэнцефалит, болезнь Аддисона, агаммаглобулинемию, очаговую алопецию, амилоидоз, анкилозирующий спондилит, анти-БМК/анти-TBM нефрит, антифосфолипидный синдром (АФС), аутоиммунный ангиоотек, аутоиммунную апластическую анемию, аутоиммунную дисавтономию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунную гиперлипидемию, аутоиммунный иммунодефицит, аутоиммунное заболевание внутреннего уха (АЗВУ), аутоиммунный миокардит, аутоиммунный оофорит, аутоиммунный панкреатит, аутоиммунную ретинопатию, аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру (АТП), аутоиммунное заболевание щитовидной железы, аутоиммунную крапивницу, аксональные и нейрональные невропатии, болезнь Бало, болезнь Бехчета, буллезный пемфигоид, кардиомиопатию, болезнь Кастлемана, целиакию, болезнь Шагаса, синдром хронической усталости, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (ХВДП), хронический рецидивирующий многоочаговый остеомиелит (ХРМО), синдром Черджа-Стросс, рубцовый пемфигоид/доброкачественный пемфигоид слизистых оболочек, болезнь Крона, синдром Когана, болезнь холодовых агглютининов, врожденную блокаду сердца, миокардит Коксаки, CREST-синдром, эссенциальную криоглобулинемию смешанного типа, демиелинизирующие невропатии, герпетиформный дерматит, дерматомиозит, болезнь Девика (оптиконевромиелит), дискоидную волчанку, синдром Дресслера, эндометриоз, эозинофильный эзофагит, эозинофильный фасциит, узелковую эритему, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, синдром Эванса, фибромиалгию, фиброзирующий альвеолит, гигантоклеточный артериит (темпоральный артериит), гигантоклеточный миокардит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, гранулематоз с полиангиитом (ГПА) (ранее называемый гранулематозом Вегенера), болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, энцефалит Хашимото, тиреоидит Хашимото, гемолитическую анемию, пурпуру Геноха-Шенлейна, гестационный герпес, гипогаммаглобулинемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ИДП), IgA-нефропатию, IgG4-связанное склерозирующее заболевание, иммунорегуляторные липопротеины, миозит с тельцами включения, интерстициальный цистит, ювенильный артрит, ювенильный диабет (диабет 1-го типа), ювенильный миозит, синдром Кавасаки, синдром Ламберта-Итона, лейкоцитокластический васкулит, красный плоский лишай, склеротический лишай, деревянистый конъюнктивит, линейное IgA-зависимый дерматоз (LAD), волчанку (СКВ), болезнь Лайма, хроническую, болезнь Меньера, микроскопический полиангиит, смешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ), язву Мурена, болезнь Мухи-Габерманна, рассеянный склероз, миастению, миозит, нарколепсию, оптикомиелит (болезнь Девика), нейтропению, глазной рубцующийся пемфигоид, неврит зрительного нерва, палиндромный ревматизм, PANDAS (детские аутоиммунные нервно-психические расстройства, ассоциированные со стрептококковыми инфекциями), паранеопластическую дегенерацию мозжечка, пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ), синдром Парри-Ромберга, синдром Персонейджа-Тернера, парспланит (периферический увеит), пузырчатку, периферическую нейропатию, перивенозный энцефаломиелит, пернициозную анемию, POEMS-синдром, узелковый полиартериит, аутоиммунные полигландулярные синдромы I, II и III типа, ревматическую полимиалгию, полимиозит, постинфарктный синдром, постперикардиотомный синдром, прогестероновый дерматит, первичный биллиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, псориаз, псориатический артрит, идиопатический фиброз легких, гангренозную приодермию, истинную эритроцитарную аплазию, феномен Рейно, реактивный артрит, рефлекторную симпатическую дистрофию, синдром Рейтера, рецидивирующий полихондрит, синдром беспокойных ног, ретроперитонеальный фиброз, ревматическую лихорадку, ревматоидный артрит, саркоидоз, синдром Шмидта, склерит, склеродермию, синдром Шегрена, антиспермальный и тестикулярный аутоиммунитет, синдром мышечной скованности, подострый бактериальный эндокардит (SBE), синдром Сусака, симпатическую офтальмию, артериит Такаясу, темпоральный артериит/гигантоклеточный артериит, тромбоцитопеническую пурпуру (ТЦП), синдром Толоса-Ханта, поперечный миелит, диабет 1-го типа, язвенный колит, недифференцированное заболевание соединительной ткани (НЗСТ), увеит, васкулит, везикулобуллезный дерматоз, витилиго или гранулематоз Вегенера (гранулематоз с полиангиитом (ГПА)).
[0076] При использовании в настоящем документе термин "воспалительное заболевание" относится к заболеванию или состоянию, характеризуемому аберрантным воспалением (например, повышенным уровнем воспаления по сравнению с контролем, таким как здоровый человек, не страдающий заболеванием). Примеры воспалительных заболеваний включают травматическое повреждение головного мозга, артрит, ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный идиопатический артрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку (СКВ), миастению, ювенильный диабет, сахарный диабет 1-го типа, синдром Гийена-Барре, энцефалит Хашимото, тиреоидит Хашимото, анкилозирующий спондилит, псориаз, синдром Шегрена, васкулит, гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Бехчета, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, буллезный пемфигоид, саркоидоз, ихтиоз, офтальмопатию Грейвса, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Аддисона, витилиго, астму, аллергическую астму, акне, целиакию, хронический простатит, воспалительное заболевание кишечника, воспалительные заболевания органов малого таза, реперфузионное повреждение, саркоидоз, отторжение трансплантата, интерстициальный цистит, атеросклероз и атопический дерматит.
[0077] Термин "лечение" относится к любым проявлениям эффективности терапии или уменьшения тяжести повреждения, заболевания, патологии или состояния, включающим любой объективный или субъективный параметр, такой как уменьшение; ремиссию; уменьшение симптомов или облегчение повреждения, патологии или состояния для пациента; замедление скорости дегенерации или ухудшения; уменьшение тяжести конечного уровня дегенерации; улучшение физического или умственного состояния пациента. Лечение или уменьшение симптомов может быть основано на объективных или субъективных параметрах; включая результаты физикального обследования, нейропсихиатрического обследования и/или психиатрического освидетельствования. Термин "лечение" и его вариации могут включать профилактику поврежедения, патологии, состояния или заболевания. В вариантах осуществления лечение является профилактическим. В вариантах осуществления лечение не включает профилактику.
[0078] "Лечение" при использовании в настоящем документе (и как известно в уровне техники) также широко включает любой метод получения полезных или требуемых результатов относительно состояния субъекта, включая клинические результаты. Благоприятные или требуемые клинические результаты могут включать, без ограничения перечисленными, ослабление или уменьшение тяжести одного или более симптомов или состояний, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) состояния при заболевании, предотвращение передачи или распространения заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или облегчение патологического состояния, уменьшение рецидивов заболевания и ремиссию, частичную или полную, и обнаруживаемую или необнаруживаемую. Другими словами, "лечение" в рамках настоящего описания включает любое излечение, уменьшение тяжести или предотвращение заболевания. Лечение может предотвращать возникновение заболевания; препятствовать распространению заболевания; облегчать симптомы заболевания (например, боль в глазах, ореолы вокруг источников света при взгляде на них, эффект красных глаз, очень высокое внутриглазное давление), полностью или частично устранять первопричину заболевания, сокращать длительность заболевания или производить комбинацию таких действий.
[0079] "Лечение" при использовании в настоящем документе включает профилактическое лечение. Способы лечения включают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе. Этап введения может состоять из однократного введения или может включать серию введений. Длительность периода лечения зависит от множества факторов, таких как тяжесть состояния, возраст пациента, концентрация соединения, активность композиций, применяемых при лечении, или их комбинации. Следует также понимать, что эффективная доза средства, применяемого для лечения или профилактики, может увеличиваться или уменьшаться в течение конкретной схемы лечения или профилактики. Изменения дозы могут быть вызываны и могут стать очевидными в результате стандартных диагностических исследований, известных в данной области. В некоторых случаях может потребоваться длительное применение. Например, композиции вводят субъекту в количестве и в течение времени, достаточного для лечения пациента.
[0080] Термин "предотвращать" относится к уменьшению возникновения симптомов заболевания у пациента. Как обозначено выше, предотвращение может быть полным (с отсутствием поддающихся обнаружению симптомов) или частичной, при этом наблюдают меньше симптомов, чем могло бы быть в отсутствие лечения. В вариантах осуществления предотвращение относится к замедлению прогрессирования заболевания, нарушения или состояния или замедлению прогрессирования заболевания с развитием опасного или подобного нежелательного состояния.
[0081] "Пациент" или "нуждающийся в этом субъект" относятся к живому организму, страдающему или подверженному риску развития заболевания или состояния, которые можно лечить путем введения фармацевтической композиции, как предусмотрено в настоящем документе. Неограничивающие примеры включают людей, других млекопитающих, быков, крыс, мышей, собак, обезьян, коз, овец, коров, оленей и других не относящихся к млекопитающим животных. В некоторых вариантах осуществления пациентом является человек.
Pharmaceutical Dosage Forms
The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding
Dosage Calculations
Remington: The Science and Practice of Pharmacy
[0082] "Эффективное количество" является количеством, достаточным, чтобы соединение достигало заявленной цели по сравнению с отсутствием соединения (например, производило эффект, ради которого его вводили, обеспечивало лечение заболевания, снижало активность фермента, повышало активность фермента, уменьшало активацию сигнального пути или уменьшало один или более симптомов заболевания или состояния). Примером "эффективного количества" является количество, достаточное, чтобы способствовать лечению, профилактике или уменьшению симптома или симптомов заболевания, которое также можно называть "терапевтически эффективным количеством". "Уменьшение" симптома или симптомов (и грамматические эквиваленты этой фразы) означает уменьшение тяжести или частоты симптома(ов) или устранение симптома(ов). "Профилактически эффективное количество" лекарственного средства является количеством лекарственного средства, которое при введении субъекту будет оказывать предполагаемое профилактическое действие, например, предотвращать или задерживать начало (или повторное возникновение) повреждения, заболевания, патологии или состояния, или снижать вероятность начала (или повторного возникновения) повреждения, заболевания, патологии или состояния или их симптомов. Полное профилактическое действие не обязательно проявляется при введении одной дозы и может возникать только после введения серии доз. Таким образом, профилактически эффективное количество может быть введено за одно или более введений. "Снижающее активность количество" при использовании в настоящем документе относится к количеству антагониста, требуемому для уменьшения активности фермента по сравнению с отсутствием антагониста. "Нарушающее функцию количество" при использовании в настоящем документе относится к количеству антагониста, требуемому для нарушения функции фермента или белка по сравнению с отсутствием антагониста. Точные количества будут зависеть от цели лечения и могут быть установлены специалистом в данной области техники при использовании известных способов (см., например, Lieberman,  (vols. 1-3, 1992); Lloyd,  (1999); Pickar,  (1999); и , 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins). Терапевтически эффективное количество может быть установлено при измерении соответствующих физиологических эффектов и может быть скорректировано в зависимости от схемы применения и диагностического анализа состояния субъекта, и т.п.В качестве примера, измерение уровня ингибитора CCR4 (или, например, его метаболита) в сыворотке в определенное время после введения может указывать, было ли введено терапевтически эффективное количество.
[0083] Для любого соединения, описанного в настоящем документе, терапевтически эффективное количество может быть первоначально определено в анализах на культуре клеток. Целевые концентрации будут такими концентрациями активного соединения(й), которые способны обеспечивать осуществление способов, описанных в настоящем документе, при измерении с помощью способов, описанных в настоящем документе или известных в уровне техники.
[0084] Как известно в уровне техники, терапевтически эффективные количества для медицинского применения могут быть также определены в моделях на животных. Например, доза для людей может быть подобрана так, чтобы обеспечивать концентрации, которая, как было установлено, являлись эффективными у животных. Дозу у людей можно корректировать при мониторинге эффективности соединений и изменении дозы в сторону повышения или снижения, как описано выше. Коррекция дозы с достижением максимальной эффективности у людей основана на способах, описанных выше, а также других способах, хорошо известных среднему специалисту. Коррекция дозы с достижением максимальной эффективности или токсичности в терапевтическом окне у людей основана на способах, описанных выше, а также других способах, хорошо известных среднему специалисту.
[0085] Термин "терапевтически эффективное количество" при использовании в настоящем документе относится к такому количеству терапевтического средства, котрое достаточно для уменьшения тяжести нарушения, как описано выше. Например, для данного параметра терапевтически эффективное количество будет отражать увеличение или уменьшение по меньшей мере на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% или по меньшей мере на 100%. Терапевтическая эффективность также может быть выражена как кратное увеличение или уменьшение. Например, терапевтически эффективное количество может оказывать по меньшей мере в 1,2 раза, 1,5 раза, 2 раза, 5 или более раз большее действие по сравнению с контролем.
[0086] Дозы могут изменяться в зависимости от требований пациента и используемого соединения. Доза, вводимая пациенту, в рамках настоящего изобретения, должна быть достаточной, чтобы производить благоприятный терапевтический ответ у пациента в динамике. Величина дозы также будет определяться наличием, характером и степенью любых побочных эффектов. Определение правильной дозы для конкретной ситуации находится в компетенции медработника. Как правило, лечение начинают с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. После этого дозу увеличивают с небольшим шагом, пока не будет достигнут оптимальный эффект при определенных обстоятельствах. Вводимые количества и интервалы между введениями можно регулировать индивидуально, чтобы обеспечить уровни вводимого соединения, эффективные для конкретного клинического показания, подлежащего лечению. Это обеспечит терапевтическую схему, которая соответствует тяжести патологического состояния пациента.
J. Biomater Sci. Polym. Ed
Pharm. Res
J. Pharm. Pharmacol.
in vivo
J. Microencapsul.
Curr. Opin. Biotechnol.
Am. J. Hosp.Pharm.
[0087] При использовании в настоящем документе термин "введение" означает прием внутрь, введение в виде суппозитория, наружный контакт, внутривенное, парентеральное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутриочаговое, интратекальное, внутричерепное, интраназальное или подкожное введение или имплантацию устройства с замедленным высвобождением, например миниосмотического насоса, субъекту. Введение осуществляют любым путем, в том числе парентеральное и трансмукозальное (например, буккальное, подъязычное, небное, десневое, назальное, вагинальное, ректальное или трансдермальное). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, внутрикожное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрижелудочковое и внутричерепное. Другие способы доставки включают, без ограничения перечисленными, применение липосомальных препаратов, внутривенных инфузий, трансдермальных пластырей и т.д. Под "совместным введением" подразумевается, что композицию, описанную в настоящем документе, вводят одновременно, непосредственно до или сразу после применения одного или более дополнительных терапий (например, противоопухолевого средства, химиотерапевтического средства или лечения нейродегенеративного заболевания). Соединение согласно изобретению можно вводить пациенту отдельно или совместно. Под совместным введением подразумевается одновременное или последовательное введение соединения отдельно или в комбинации (больше одного соединения или средства). Таким образом, препараты также можно при необходимости комбинировать с другими активными веществами (например, для снижения метаболической деградации). Композиции настоящего изобретения можно вводить трансдермально, применять наружно, включать в палочки для нанесения, растворы, суспензии, эмульсии, гели, кремы, мази, клеи, желе, краски, порошки и аэрозоли. Препараты для перорального применения включают таблетки, пилюли, порошок, драже, капсулы, жидкости, пастилки, саше, гели, сиропы, дисперсии, суспензии и т.п., пригодные для проглатывания пациентом. Твердые лекарственные формы включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Жидкие лекарственные формы включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водные/пропиленгликолевые растворы. Композиции настоящего изобретения могут дополнительно содержать компоненты для обеспечения пролонгированного высвобождения и/или комфорта. Такие компоненты включают высокомолекулярный, мукомиметические анионные полимеры, гелеобразующие полисахариды и тонкодисперсные субстраты-носители лекарственного средства. Более подробно эти компоненты обсуждаются в патентах США 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162 и 4,861,760. Содержание указанных патентов полностью включено в настоящий документ посредством отсылки во всех отношениях. Композиции настоящего изобретения также можно вводить в форме микросфер для замедленного высвобождения в теле. Например, микросферы можно вводить путем внутрикожной инъекции микросфер, содержащих лекарственное средство, которые медленно высвобождают лекарственное средство подкожно (см. Rao, . 7:623-645, 1995; в виде препаратов в форме биоразлагаемого и пригодного для инъекций геля (см., например, Gao . 12:857-863, 1995); или в форме микросфер для перорального введения (см., например, Eyles,  49:669-674, 1997). В другом варианте осуществления лекарственные формы композиций настоящего изобретения можно доставлять с применением липосом, которые сливаются с клеточной мембраной или подвергаются эндоцитозу, т.е. при посредстве присоединенных к липосоме лигандов рецепторов, которые связываются с поверхностными белковыми рецепторами на клеточной мембране, что приводит к эндоцитозу. При использовании липосом, особенно когда поверхность липосомы несет лиганды рецептора, специфические для клеток-мишеней, или иным способом предпочтительно направленные на конкретный орган, можно направлять доставку композиций настоящего изобретения в клетки-мишени  (см., например, Al-Muhammed,  13:293-306, 1996; Chonn,  6:698-708, 1995; Ostro,  46:1576-1587, 1989). Композиции настоящего изобретения также могут быть доставлены в виде наночастиц.
[0088] Под "совместным введением" подразумевается, что композицию, описанную в настоящем документе, вводят в одно и то же время, непосредственно до или сразу после применения одной или более дополнительных терапий. Соединения настоящего изобретения можно вводить пациенту отдельно или можно вводить совместно. Под совместным введением подразумевается одновременное или последовательное введение соединений отдельно или в комбинации (больше одного соединения). Композиции настоящего изобретения могут доставлять чрескожно, наружым путем или включать в палочки для нанесения, растворы, суспензии, эмульсии, гели, кремы, мази, пасты, желе, краски, порошки и аэрозоли.
[0089] Для любого соединения, описанного в настоящем документе, терапевтически эффективное количество может быть первоначально определено в анализах на культуре клеток. Целевые концентрации будут такими концентрациями активного соединения(й), которые способны обеспечивать осуществление способов, описанных в настоящем документе, при измерении с применением способов, описанных в настоящем документе или известных в уровне техники.
[0090] Как известно в уровне техники, терапевтически эффективные количества для медицинского применения также могут быть определены в моделях на животных. Например, доза для людей может быть включена в лекарственную форму, обеспечивающую получение концентрации, которая, как было установлено, эффективна у животных. Дозу у людей можно корректировать путем мониторинга эффективности соединений и изменения дозы в сторону повышения или снижения, как описано выше. Коррекция дозы для достижения максимальной эффективности у людей на основе способов, описанных выше, а также других способов хорошо известна среднему специалисту в данной области.
[0091] Дозы могут изменяться в зависимости от требований пациента и используемого соединения. Доза, вводимая пациенту, в рамках настоящего изобретения должна быть достаточной, чтобы вызывать благоприятный терапевтический ответ у пациента в динамике. Величина дозы также будет определяться наличием, характером и степенью любых побочных эффектов. Определение правильной дозы для конкретной ситуации находится в компетенции медработника. Как правило, лечение начинают с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. После этого дозу увеличивают с небольшим шагом, пока не будет достигнут оптимальный эффект при определенных обстоятельствах.
[0092] Вводимые количества и интервалы между введениями можно регулировать индивидуально, чтобы обеспечить уровни вводимого соединения, эффективные для конкретного клинического показания, подлежащего лечению. Это обеспечит терапевтическую схему, которая соответствует тяжести патологического состояния пациента.
[0093] При использовании представленных в настоящем документе принципов можно спланировать эффективную схему профилактического или терапевтического лечения, которая не вызывает существенной токсичности и в то же время эффективна для лечения клинических симптомов, демонстрируемых конкретным пациентом. Это планирование должно предусматривать тщательный подбор активного соединения с учетом таких факторов, как активность соединения, относительная биодоступность, масса тела пациента, наличие и тяжесть побочных эффектов, предпочтительный способ введения и профиль токсичности выбранного средства.
[0094] Соединения, описанные в настоящем документе, могут применяться в комбинации друг с другом, с другими действующими веществами, которые, как известно, применяются при лечении рака (например, рака толстой кишки), сердечно-сосудистого заболевания, нарушения обмена веществ, иммунопатологического или воспалительного заболевания или нарушения.
[0095] В некоторых вариантах осуществления совместное введение включает введение одного действующего вещества в течение 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 часов, 2 дней, 4 дней, 1 недели или 1 месяца от второго действующего вещества. Совместное введение включает введение двух действующих веществ одновременно, почти одновременно (например, с интервалом приблизительно 1, 5, 10, 15, 20 или 30 минут) или последовательно, в любом порядке. В некоторых вариантах осуществления совместное введение может быть выполнено путем совместного включения в лекарственную форму, т.е. изготовление одной фармацевтической композиции, включающей оба действующих вещества. В других вариантах осуществления действующие вещества могут быть включены в разные лекарственные формы. В другом варианте осуществления действующие и/или вспомогательные вещества могут связаны или конъюгированы друг с другом. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, можно комбинировать с лечением рака (например, рака толстой кишки), сердечно-сосудистого заболевания, нарушения обмена веществ, иммунопатологического или воспалительного заболевания или нарушения.
[0096] "Сердечно-сосудистое средство" используется в соответствии со своим простым обычным значением и относится к композиции (например, соединению, лекарственному средству, антагонисту, ингибитору, модулятору), применяемой любым способом для лечения заболеваний сердца, сердечно-сосудистой или сосудистой системы. В некоторых вариантах осуществления сердечно-сосудистое средство является средством, определенным в настоящем документе, которое применяется в способах лечения сердечно-сосудистого заболевания или нарушения. В некоторых вариантах осуществления сердечно-сосудистое средство является средством, одобренным FDA в США или аналогичным регулирующим органом другой страны для лечения сердечно-сосудистого заболевания или нарушения.
[0097] "Противовоспалительное средство" используется в соответствии со своим простым обычным значением и относится к композиции (например, соединение, лекарственное средство, антагонист, ингибитор, модулятор), применяемой любым способом для уменьшения воспаления или отечности. В некоторых вариантах осуществления противовоспалительное средство является средством, определенным в настоящем документе, которое применяется в способах лечения воспалительного заболевания или нарушения. В некоторых вариантах осуществления противовоспалительное средство является средством, одобренным FDA в США или аналогичным регулирующим органом другой страны для уменьшения отечности и воспаления.
[0098] Соединения, описанные в настоящем документе, могут применяться для лечения иммунопатологического или воспалительного заболевания или нарушения, сердечно-сосудистого или метаболического заболевания или нарушения, и/или рака. В этом отношении соединения, раскрытые в настоящем документе, могут применяться либо отдельно, для лечения таких заболеваний или нарушений, либо могут применяться совместно с другим терапевтическим средством, для лечения таких заболеваний или нарушений.
[0099] Раскрытые в настоящем документе соединения могут вводить совместно с цитокином или агонистом, или антагонистом функции цитокинов (включая средства, которые действуют на сигнальные пути цитокинов, такие как модуляторы системы SOCS), в том числе альфа-, бета- и гамма-интерферонами; инсулиноподобным фактором роста I типа (IGF-1); интерлейкинами (IL), включая IL1-17, и антагонистами или ингибиторами интерлейкинов, такими как анакинра; ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), такими как моноклональные антитела против ФНО (например, инфликсимаб; адалимумаб и CDP-870) и антагонисты рецептора ФНО, включая молекулы иммуноглобулинов (такие как этанерцепт), а также низкомолекулярные средства, такие как пентоксифиллин.
[0100] Раскрытые в настоящем документе соединения могут вводить совместно с противовоспалительным средством, таким как талидомид или его производное, ретиноид, дитранол или кальципотриол, нестероидное противовоспалительное средство (в дальнейшем НПВС), включая неселетивные ингибиторы циклооксигеназы ЦОГ-1/ЦОГ-2, применяемые наружно или вводимые системно (такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, азапропазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин); селетивные ингибиторы ЦОГ-2 (такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумарококсиб, парекоксиб и эторикоксиб); ингибирующие циклооксигеназу доноры оксида азота (CINOD); глюкокортикостероиды (применяемые наружно, перорально, внутримышечно, внутривенно или внутрисуставно); метотрексат; лефлуномид; гидроксихлорохин; d-пеницилламин; ауранофин или другие препараты золота для парентерального или перорального применения; анальгетики; диацереин; внутрисуставные терапевтические средства, такие как производные гиалуроновой кислоты; и пищевые добавки, такие как глюкозамин.
[0101] Соединения, раскрытые в настоящем документе, можно вводить совместно с блокатором кальциевых каналов, блокатором бета-адренорецепторов, ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистом рецепторов ангиотензина-2; гиполипидемическим средством, таким как статин или фибрат; модулятором морфологии клеток крови, таким как пентоксифиллин; тромболитиком или антикоагулянтом, таким как ингибитор агрегации тромбоцитов.

111
90
131
2
[0102] "Противоопухолевое средство" используется в соответствии со своим простым обычным значением и относится к композиции (например, соединению, лекарственному средству, антагонисту, ингибитору, модулятору), обладающему противоопухолевыми свойствами или способностью ингировать рост или пролиферацию клеток. В некоторых вариантах осуществления противоопухолевое средство является химиотерапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления противоопухолевое средство является средством, определенным в настоящем документе, которое применяется в способах лечения рака. В некоторых вариантах осуществления противоопухолевое средство является средством, одобренным FDA в США или подобным регулирующим органом другой страны для лечения рака. Примеры противоопухолевых средств включают, без ограничения перечисленными, ингибиторы MEK (например, MEK1, MEK2, или MEK1 и MEK2) (например, XL518, CI-1040, PD035901, селуметиниб/AZD6244, GSK1120212/траметиниб, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), алкилирующие средства (например, циклофосфамид, ифосфамид, хлорамбуцил, бусульфан, мелфалан, мехлорэтамин, урамустин, тиотепа, нитрозомочевины, азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан), этиленимин и метилмеламины (например, гексаметилмеламин, тиотепа), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин), триазены (декарбазин)), антиметаболиты (например, 5-азатиоприн, лейковорин, капецитабин, флударабин, гемцитабин, пеметрексед, ралтитрексед, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидинов (например, фторурацил, флоксуридин, цитарабин), аналоги пуринов (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин) и т.д.), растительные алкалоиды (например, винкристин, винбластин, винорелбин, виндезин, подофиллотоксин, паклитаксел, доцетаксел и т.д.), ингибиторы топоизомеразы (например, иринотекан, топотекан, амсакрин, этопозид (VP16), этопозида фосфат, тенипозид и т.д.), противоопухолевые антибиотики (например, доксорубицин, адриамицин, даунорубицин, эпирубицин, актиномицин, блеомицин, митомицин, митоксантрон, пликамицин и т.д.), соединения на основе платины (например, цисплатин, оксалоплатин, карбоплатин), антрацендион (например, митоксантрон), замещенные мочевины (например, гидроксимочевину), производное метилгидразина (например, прокарбазин), средства, подавляющие функцию надпочечников (например, митотан, аминоглутетимид), эпиподофиллотоксины (например, этопозид), антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), ферменты (например, L-аспарагиназу), ингибиторы сигнализации митоген-активируемой протеинкиназы (например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманнин или LY294002, ингибиторы Syk, ингибиторы mTOR, антитела (например, ритуксан), госсипол, генасенс, полифенол Е, хлорофузин, полностью транс-ретиноевую кислоту (ПТРК), бриостатин, родственный фактору некроза опухоли апоптоз-индуцирующий лиганд (TRAIL), 5-аза-2'-дезоксицитидин, полностью транс-ретиноевую кислоту, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб (Гливек), гелданамицин, 17-N-аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17-AAG), флавопиридол, LY294002, бортезомиб, трастузумаб, BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-эпи-1,25-дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфульвен; адеципенол; адозелезин; алдеслейкин; антагонисты ALL-TK; алтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; анти-дорсализирующий морфогенетический белок-1; антиандроген, карцинома предстательной железы; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколина глицинат; модуляторы гена апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту; ара-CDP-DL-PTBA; аргининдезаминазу; азулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактама; бета-алетин; бетакламицин B; бетулиновую кислоту; ингибитор bFGF; бикалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен A; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионина сульфоксимин; кальципотриол; калфостин C; производные камптотецина; канарипокс IL-2; капецитабин; карбоксамид-амино-триазол; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; ингибитор из хрящевой ткани; карзелезин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин B; цетрореликс; хлорины; хлорхиноксалина сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин A; коллисмицин B; комбретастатин A4; аналог комбретастатина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина A; курацин A; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабина окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин B; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазиквон; дидемнин B; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; 9-диоксамицин; дифенил спиромустин; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эделфосин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогенов; антагонисты эстрогенов; этанидазол; этопозида фосфат; эксеместан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезаластин; флуастерон; флударабин; фтордаунорубицина гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиния тексафирин; галлия нитрат; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; херегулин; гексаметилена бисацетамид; гиперицин; ибандроновую кислоту; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофозин; иломастат; имидазоакридоны; имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; йобенгуан; йододоксорубицин; ипомеанол, 4-; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин B; итасетрон; джасплакинолид; кагалалид F; ламелларин-N-триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин; летрозол; лейкоз-ингибирующий фактор; лейкоцитарный альфа-интерферон; лейпролид+эстроген+прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; линейный аналог полиамина; липофильный дисахаридный пептид; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; лютеция тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтанзин; манностатин A; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матриксной металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназу; метоклопрамид; ингибитор MTF; мифепристон; милтефозин; миримостим; двухцепочечная РНК с ошибочно спаренными нуклеотидами; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксин, фактор роста фибробластов-сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; моноклональное антитело, хорионический гонадотропин человека; монофосфорил липид A+sk клеточной стенки микобактерии; мопидамол; ингибитор гена множественной лекарственной устойчивости; терапию на основе супрессора опухолей 1; противоопухолевое средство на основе азотистого иприта; микапероксид B; экстракт клеточной стенки микобактерий; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нейтральную эндопептидазу; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота; нитроксильный антиоксидант; нитруллин; O6-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; орацин; пероральный индуктор цитокинов; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пэгаспаргазу; пелдезин; пентосан полисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпина гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин A; плацетин B; ингибитор активатора плазминогена; комплекс платины; соединения платины; триаминовый комплекс платины; порфимер натрия; порфиромицин; преднизон; пропил бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасомы; иммуномодулятор на основе белка A; ингибитор протеинкиназы C; ингибиторы протеинкиназы C, микроскопические водоросли; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы; ингибиторы пурин-нуклеозидфосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина-полиоксиэтилена; антагонисты raf; ралтитрексид; рамостерон; ингибиторы ras фарнезилпротеинтрансферазы; ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; деметилированный ретеллиптин; рения Re 186 этидронат; ризоксин; рибозимы; RII ретинамид; роглетимид; рохитукин; ромуртид; рохинимекс; рубигинон B1; рубоксил; сафингол; саинтопин; SarCNU; саркофитол A; сарграмостим; миметики Sdi 1; семустин; ингибитор из стареющих клеток 1; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы передачи сигнала; модуляторы передачи сигнала; белок, связывающий одноцепочечный антиген; сизофуран; собузоксан; натрия борокаптат; натрия фенилацетат; сольверол; соматомедин-вязывающий белок; сонермин; спарфозиновую кислоту; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; ингибитор стволовых клеток; ингибиторы деления стволовых клеток; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; сверхактивный антагонист вазоактивного кишечного пептида; сурадисту; сурамин; свайнсонин; синтетические гликозаминогликаны; таллимустин; тамоксифена метиодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; темозоломид; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тимальфазин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тиреотропный гормон; олова этилэтиопурпурин; тирапазамин; титаноцена бихлорид; топсентин; торемифен; фактор тотипотентных стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; фактор ингибирования роста из мочеполового синуса; антагонисты рецептора урокиназы; вапреотид; вариолин B; векторную систему, эритроцитарная генотерапия; веларезол; верамин; вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб; зиностатин стималамер; адриамицин; дактиномицин; блеомицин; винбластин; цисплатин; ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адозелезин; алдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; аминоглутетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бисантрена гидрохлорид; биснафида димезилат; бизелезин; блеомицина сульфат; бреквинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; кладрибин; криснатола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазиквион; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустина натрия фосфат; этанидазол; этопозид; этопозида фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; фторцитабин; фосквидон; фостриецин натрия; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевину; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; иимофозин; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или rIL), интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2b; интерферон альфа-n1; интерферон альфа-n3; интерферон бета-1a; интерферон гамма-1b; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; летрозол; лейпролида ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексол натрия; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; мазопрокол; майтанзин; мехлоретамина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомальцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; пэгаспаргазу; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрия; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогалан натрия; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тиразамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глюкуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урамустин; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; виндезина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлейрозина сульфат; винорелбина тартрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин; зорубицина гидрохлорид; средства, блокирующие клеточный цикл в фазах G2-M и/или модулирующие образование или стабильность микротрубочек (например, Таксол™ (т.е. паклитаксел), Таксотер™, соединения, содержащие таксановый скелет, эрбулозол (т.е. R-55104), доластатин 10 (т.е. DLS-10 и NSC-376128), мивобулина изетионат (т.е. CI-980), винкристин, NSC-639829, дискодермолид (т.е. NVP-XX-A-296), АВТ-751 (Abbott, т.е. Е-7010), алторгиртины (например, алторгиртин A и алторгиртин C), спонгистатины (например, спонгистатин 1, спонгистатин 2, спонгистатин 3, спонгистатин 4, спонгистатин 5, спонгистатин 6, спонгистатин 7, спонгистатин 8 и спонгистатин 9), цемадотина гидрохлорид (т.е. LU-103793 и NSC-D-669356), эпотилоны (например, эпотилон A, эпотилон B, эпотилон C (т.е. дезоксиэпотилон A или dEpoA), эпотилон D (т.е. KOS-862, dEpoB и дезоксиэпотилон B), эпотилон E, эпотилон F, эпотилона B N-оксид, эпотилона A N-оксид, 16-аза-эпотилон B, 21-аминоэпотилон B (т.е. BMS-310705), 21-гидроксиэпотилон D (т.е. дезоксиэпотилон F и dEpoF), 26-фторэпотилон, ауристатин PE (т.е. NSC-654663), соблидотин (т.е. TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, т.е. LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, т.е. LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), винкристина сульфат, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, т.е. WS-9265B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Венгерская академия наук), BSF-223651 (BASF, т.е. ILX-651 и LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), криптофицин 52 (т.е. LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, т.е. AVE-8063A и CS-39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, т.е. AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl и RPR-258062A), витилевуамид, тубулизин A, канаденcол, центауреидин (т.е. NSC-106969), Т-138067 (Tularik, т.е. Т-67, TL-138067 и TI-138067), COBRA-1 (Институт Паркера Хьюза, т.е. DDE-261 и WHI-261), H10 (Канзасский государственный университет), H16 (Канзасский государственный университет), онкоцидин A1 (т.е. ВТО-956 и DIME), DDE-313 (Институт Паркера Хьюза), фиджианолид B, лаулималид, SPA-2 (Институт Паркера Хьюза), SPA-1 (Институт Паркера Хьюза, т.е. SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Медицинский институт Маунт-Синай, т.е. MF-569), наркозин (также известный как NSC-5366), наскапин, D-24851 (Asta Medica), А-105972 (Abbott), гемиастерлин, 3-BAABU (Cytoskeleton/Медицинский институт Маунт-Синай, т.е. MF-191), ™PN (Аризонский государственный университет), ванадоцена ацетилацетонат, Т-138026 (Tularik), монсатрол, инаноцин (т.е. NSC-698666), 3-IAABE (Cytoskeleton/Медицинский институт Маунт-Синай), А-204197 (Abbott), Т-607 (Tularik, т.е. Т-900607), RPR-115781 (Aventis), элеутеробины (такие как десметилэлеутеробин, дезэтилэлеутеробин, изоэлеутеробин A и Z-элеутеробин), карибаеозид, карибаеолин, халихондрин В, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), диазонамид A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), таккалонолид A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), диозостатин, (-)-фенилагистин (т.е. NSCL-96F037), D-62638 (Asta Medica), D-62636 (Asta Medica), миосеверин B, D-43411 (Zentaris, т.е. D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (т.е. SPA-110, трифторацетат) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), ресверастатина натрия фосфат, BPR-OY-007 (Национальные научно-исследовательские институты здравоохранения) и SSR-250411 (Sanofi)), стероиды (например, дексаметазон), финастерид, ингибиторы ароматазы, агонисты гонадолиберина (ГТГ), такие как гозерелин или лейпролид, адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины (например, гидроксипрогестерона капроат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат), эстрогены (например, диэтилстильбэстрол, этинилэстрадиол), антиэстроген (например, тамоксифен), андрогены (например, тестостерона пропионат, флуоксиместерон), антиандроген (например, флутамид), иммуностимуляторы (например, бацилла Кальмета-Герена (БЦЖ), левамизол, интерлейкин-2, альфа-интерферон и т.д.), моноклональные антитела (например, моноклональные антитела против CD20, против HER2, против CD52, против HLA-DR и против VEGF), иммунотоксины (например, конъюгат моноклонального антитела против CD33-калихеамицина, конъюгат моноклонального антитела против CD22-экзотоксина синегнойной палочки и т.д.), радиоиммунотерапевтическое средство (например, моноклональное антитело против CD20, конъюгированное с In, Y или I и т.д.), триптолид, гомохаррингтонин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, топотекан, итраконазол, виндезин, церивастатин, винкристин, дезоксиаденозин, сертралин, питавастатин, иринотекан, клофазимин, 5-нонилокситриптамин, вемурафениб, дабрафениб, эрлотиниб, гефитиниб, ингибиторы EGFR, направленная терапия или терапевтическое средство против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (например, гефитиниб (Иресса™), эрлотиниб (Тарцева™), цетуксимаб (Эрбитукс™), лапатиниб (Тайверб™), панитумумаб (Вектибикс™), вандетаниб (Капрелса™), афатиниб/BIBW2992, CI-1033/канертиниб, нератиниб/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, дакомитиниб/PF299804, OSI-420/десметил-эрлотиниб, AZD8931, AEE788, пелитиниб/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), сорафениб, иматиниб, сунитиниб, дазатиниб и т.п.
[0103] "Химиотерапевтический" или "химиотерапевтическое средство" используется в соответствии с его простым обычным значением и относится к химической композиции или соединению, обладающим противоопухолевыми свойствами или способностью ингибировать рост или пролиферацию клеток.
111
90
131
[0104] Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, можно совместно вводить с обычными иммунотерапевтическими средствами, включающими, без ограничения перечисленными, иммуностимуляторы (например, бациллу Кальмета-Герена (БЦЖ), левамизол, интерлейкин-2, альфа-интерферон и т.д.), моноклональные антитела (например, моноклональные антитела против CD20, против HER2, против CD52, против HLA-DR и против VEGF), иммунотоксины (например, конъюгат моноклонального антитела против CD33-калихеамицина, конъюгат моноклонального антитела против CD22-экзотоксина синегнойной палочки и т.д.) и радиоиммунотерапевтические средства (например, моноклональное антитело против CD20, конъюгированное с In, Y или I, и т.д.).
ex vivo
in vivo
[0105] Соединения, раскрытые в настоящем документе, можно совместно вводить с антипролиферативным/противоопухолевым лекарственным средством или их комбинацией, как их используют в медицинской онкологии, такими как алкилирующее средство (например, цис-платин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан или нитрозомочевина); антиметаболит (например, антифолат, такой как фторпиримидин, такой как 5-фторурацил или тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозинарабинозид, гидроксимочевина, гемцитабин или паклитаксел); противоопухолевый антибиотик (например, антрациклин, такой как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-C, дактиномицин или митрамицин); антимитотическое средство (например, алкалоид барвинка, такой как винкристин, винбластин, виндезин или винорелбин, или таксоид, такой как таксол или таксотер); или ингибитор топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксин, такой как этопозид, тенипозид, амсакрин, топотекан или камптотецин); (ii) цитостатическое средство, такое как антиэстроген (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен или иодоксифен), антагонист эстрогеновых рецепторов (например, фулвестрант), антиандроген (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид или ципротерона ацетат), антагонист ГнРГ или агонист ГнРГ (например, гозерелин, лейпрорелин или бусерелин), прогестоген (например, мегестрола ацетат), ингибитор ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол или эксеместан) или ингибитор 5-альфа-редуктазы, такой как финастерид; (iii) средство, которое ингибирует инвазию раковых клеток (например, ингибитор металлопротеиназы, такой как маримастат, или ингибитор функции рецептора урокиназного активатора плазминогена); (iv) ингибитор функции фактора роста, например: антитело к фактору роста (например, антитело против erbb2 трастузумаб или антитело против erbb1 цетуксимаб [C225]), ингибитор фарнезилтрансферазы, ингибитор тирозинкиназы или ингибитор серин/треонинкиназы, ингибитор семейства эпидермальных факторов роста (например, ингибитор тирозинкиназы семейства EGFR, такой как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, AZD 1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) или 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназо-лин-4-амин (CI 1033)), ингибитор семейства тромбоцитарных факторов роста или ингибитор семейства факторов роста гепатоцитов; (v) антиангиогенное средство, такое как средство, которое ингибирует эффекты фактора роста эндотелия сосудов (например, антитело к фактору роста эндотелиальных клеток сосудов - бевацизумаб, соединение, раскрытое в WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 или WO 98/13354), или соединение, которое действует по другому механизму (например, линомид, ингибитор функции интегрина альфа-V/бета-3 или ангиостатин); (vi) средство, повреждающее сосуды, такое как комбретастатин A4, или соединение, раскрытое в WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 или WO 02/08213; (vii) средство, используемое в антисмысловой терапии, например средство, направленное на одну из перечисленных выше мишеней, таких как ISIS 2503, антисмысловое средство против ras; (viii) средство, используемое в генотерапии, например, в методах замены аберрантных генов, таких как аберрантный p53 или аберрантный BRCA1 или BRCA2, методах GDEPT (генно-направленная ферментная пролекарственная терапия), таких как способы, в которых используют цитозин-деаминазу, тимидинкиназу или бактериальный нитроредуктазный фермент, и способах повышения устойчивости пациентов к химиотерапии или лучевой терапии, такие как генотерапия множественной лекарственной устойчивости; или (ix) средство, используемое в иммунотерапевтическом методе, например, методах  и , для повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента, таких как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, методах снижения анергии T-клеток, методах с использованием трансфицированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфицированные дендритные клетки, методах с использованием линий трансфицированных цитокинами опухолевых клеток и методах с использованием антиидиотипических антител.
[0106] В вариантах осуществления соединения, раскрытые в настоящем документе, можно совместно вводить с антителом, таким как моноклональное антитело, направленное против B-лимфоцитов (такое как CD20 (ритуксимаб), MRA-aIL16R и Т-лимфоцитов, CTLA4-Ig, HuMax IL-15), или антитело, модулирующее функцию Ig, такое как антитело против IgE (например, омализумаб).
[0107] В вариантах осуществления лечение рака включает введение эффективного количества по меньшей мере двух из следующего: ингибитор CCR4, ингибитор пути PD-L1/PD-1, ингибитор CTLA-4, агонистическое антитело к CD137 (4-1BB). В некоторых вариантах осуществления способ может включать применение двух или более комбинаций.
[0108] В вариантах осуществления лечение рака включает эффективное количество по меньшей мере двух или более из следующего: ингибитор CCR4 и любая комбинация средства, которое может быть иммуномодулятором, такого как, без ограничения, перечисленные в Таблице 1. Эти иммуномодуляторы могут быть элиминирующими антителами, нейтрализующими антителами, блокирующими антителами, агонистическими антителами, низкомолекулярными модуляторами (ингибиторами или стимуляторами) или низкомолекулярными аналогами.
[0109] Таблица 1.
Мишень терапии
Примеры средств
Регуляторный механизм
TIM-3
TSR-022, MGB453
Контрольная точка-рецептор
LAG-3
BMS-986016, IMP321
Контрольная точка-рецептор
B7-H3
MGA271, MGD-009
Контрольная точка-рецептор
TIGIT
RG-6058
Контрольная точка-рецептор
BTLA
Контрольная точка-рецептор
CD28
AMG 557
Контрольная точка-рецептор
CD40
SEA-CD40, дацетузумаб, CP-870,893, Chi Lob 7/4, лукатумумаб
Контрольная точка-рецептор
CD80
галиксимаб
Контрольная точка-рецептор
GITR
INCAGN1876, TRX518,
Контрольная точка-рецептор
ICOS
MEDI-570
Контрольная точка-рецептор
OX40 (CD134)
MEDI-6469, INCAGN1949, huMab OX40L
Контрольная точка-рецептор
NKG2A
манализумаб
Контрольная точка-рецептор
TGF-бета
Галунисертиб, луспатерцепт, YH-14618, далантерцепт, BG-00011, трабедерсен, isth-0036, ace-083
Цитокины
IL2
NKTR-214, рекомбинантный IL2, алдеслейкин
Цитокины
IL12
EGEN-001, NHS-IL12
Цитокины
IL7
Рекомбинантный IL-7
Цитокины
IL15
NIZ-985, ALT-803,
Цитокины
IL21
Рекомбинантный IL-21, антитело к CD20.IL21
Цитокины
IL13
Тралокинумаб, дупилумаб
CSF1R
Кабирализумаб
Цитокин
PI3K дельта
INCB50465, идеализиб, TGR-1202, AMG319
Киназа
PI3K гамма
IPI-549
Киназа
DNMT (ингибитор ДНК-метилтрансферазы)
Азацитидин, децитабин, гуадецитабин
Эпигенетический регулятор
HDAC (гистондеацетилаза)
Вориностат, панобиностат, белиностат, эниностат, мосетиностат, гивиностат, хидамид, квизиностат, абексиностат, chr-3996, ar-42
Эпигенетический регулятор
Brd4
INCN54329, INCB57643, бирабресиб, апабеталон, альвоцидиб, PLX-51107, FT-1101, RG-6146, AZD-8186, CPI-0610, JQ1
Регулятор транскрипции
HMT (метилтрансфераза гистонов)
Эпигенетический регулятор
LSD1
INCB59872, IMG-7289, RG-6016, CC-90011, GSK-2879552, ORY-2001, 4SC-202, ORY-3001
Эпигенетический регулятор
ФНОа
Рекомбинантный ФНОа, MEDI-1873, FPA-154, LKZ-145
Цитокин
IL1
Рекомбинантный IL1
Цитокин
IFNa
Рекомбинантный интерферон альфа-n1, рекомбинантный интерферон альфа-2b, рекомбинантный интерферон альфа-n3
Цитокин
IFNb
Рекомбинантный IFN бета-1a
Цитокин
IFNg
Actimmune
Цитокин
STING
Циклические динуклеотиды
Сигнальная молекула
TLR
Поли I:C, IMO-2055, ™X-101, имиквимод, CpG, MGN1703, глюкопиранозил липид A, CBLB502, BCG, хилтонол, амплиген, мотолимод, DUK-CPG-001, AS15
Патогенраспознающий рецептор
IL10
Рекомбинантный IL-10
Цитокин
CCR2
CCX140, CCX872, BMS-813160, ценикривирок, CNTX-6970, PF-4136309, плозализумаб, INCB-9471, PF-04634817
Хемокин
CCR5
Маравирок, PRO-140, BMS-813160, нифевирок, OHR-118
Хемокин
CXCR4
Улокуплумаб, плериксафор, x4p-001, usl-311, ly-2510924, APH-0812, BL-8040, буриксафор, баликсафортид, PTX-9908, GMI-1359, F-50067
Хемокин
LFA1
Молекула адгезии
MICA/B
IPH-4301
Лиганд иммунорецептора
VISTA
CA-170
Контрольная точка-лиганд
Аденозин
Истрадефиллин, тозаденант, PBF-509, PBF-999, CPI-444
Нуклеозид
CD39
OREG-103, антитела против CD39
Эктофермент
CD73
Олеклумаб, PBF-1662, антитела против CD73
Эктофермент
PD1
Пембролизумаб, ниволумаб, INCSHR1210, CT-011, AMP224
Контрольная точка-рецептор
PD-L1
Атезолизумаб, авелумаб
Контрольная точка-лиганд
PD-L2
Контрольная точка-лиганд
CTLA4
Тремелимумаб
Контрольная точка-рецептор
CD137
Урелумаб, утомилумаб, BMS-663513, PF-05082566
AXL
BGB-324, BPI-9016M, S-49076
Киназа
MERTK
BGB-324, BPI-9016M, S-49076
Киназа
TYRO
BGB-324, BPI-9016M, S-49076
BTK
ибрутиниб
Киназа
ITK
ибрутиниб
Киназа
LCK
Киназа
TET2
Фермент
Arginase
Cb-1158
Эндо/эктофермент
GCN2
Киназа
B7-H4
MDX-1140, AMP-110
Контрольная точка-рецептор
HIF1alpha
PT2385
Фактор транскрипции
LIGHT (TNFSF14)
Суперсемейство ФНО
FLT3
CDX-301, FLX925, квизартиниб, гилтеритиниб, PKC412, мидостаурин, креноланиб
Киназа
CD158
Лирлумаб, IPH-2101
CD47
Антитело против CD47, TTI-621, NI-1701, SRF-231, Effi-DEM, RCT-1938
IDO
Эпакадостат, F287, BMS983205, GDC-0919, индоксимод
ROR-гамма
47
64
67
89
86
87
90
105
111
111
117m
149
153
166
177
186
188
211
212
[0110] В другом варианте осуществления соединения, описанные в настоящем документе, можно совместно вводить с обычными радиотерапевтическими средствами, включающими, без ограничения, радионуклиды, такие как Sc, Cu, Cu, Sr, Y, Y, Y, Rh, Ag, In, Sn, Pm, Sm, Ho, Lu, Re, Re, At и Bi, необязательно конъюгированными с антителами, направленными против опухолевых антигенов.
[0111] Кроме того, ингибитор CCR4 можно комбинировать с терапевтическим применением иммунных клеток, иногда называемым адоптивным переносом клеток. Эти клетки могут быть клетками, полученными от пациента, генетически родственного или неродственного донора, они могут быть генетически модифицированными (например, CAR-T-клетками, NK-клетками и т.д.), линиями клеток, линиями генетически модифицированных клеток, а также их живыми или мертвыми вариантами. Ингибиторы CCR4 также можно комбинировать с вакцинами любого типа (например, белковыми/пептидными, вирусными, бактериальными, клеточными) для стимуляции иммунных ответов против рака.
[0112] В вариантах осуществления лечение является введением эффективного количества ингибитора CCR4 в комбинации с ингибитором пути PD-L1/PD-1, ингибитором CTLA-4, агонистическим антителом к CD137 (4-1BB) или в комбинации с другим иммуномодулятором, как перечислено в Таблице 1.
3
[0113] В вариантах осуществления лечение является терапевтическим введением эффективного количества ингибитора CCR4 в комбинации с ингибитором пути PD-L1/PD-1, ингибитором CTLA-4, агонистическим антителом к CD137 (4-1BB) или в комбинации с другим иммуномодулятором, как перечислено в Таблице 1. В данном случае лечение начинают, когда опухоли достигают размера 40-70 мм.
[0114] Ингибиторы CCR4, раскрытые в настоящем документе, могут вводить любым приемлемым путем, таким как пероральный, интраадипозальный, внутриартериальный, внутрисуставной, внутричерепной, внутрикожный, внутриочаговый, внутримышечный, интраназальный, интраокулярный, интраперикардиальный, внутрибрюшинный, интраплевральный, интрапростатальный, интраректальный, внутриопухолевый, внутрипочечный, интравагинальный, внутривенный, внутрипузырный, интравитреальный, липосомальный, местный, мукозальный, парентеральный, ректальный, субконъюнктивальный, подкожный, подъязычный, наружный, трансбуккальный, трансдермальный, вагинальный, в кремах, в липидных композициях, через катетер, посредтвом лаважа, непрерывной инфузии, инфузии, ингаляции, инъекции, локальной доставки, локальной перфузии, непосредственной обработки клеток-мишеней, или любой комбинации перечисленного.
[0115] Иммуномодуляторы, раскрытые в настоящем документе, могут вводить любым приемлемым путем, таким как пероральный, интраадипозальный, внутриартериальный, внутрисуставной, внутричерепной, внутрикожный, внутриочаговый, внутримышечный, интраназальный, интраокулярный, интраперикардиальный, внутрибрюшинный, интраплевральный, интрапростатальный, интраректальный, внутриопухолевый, внутрипочечный, интравагинальный, внутривенный, внутрипузырный, интравитреальный, липосомальный, местный, мукозальный, парентеральный, ректальный, субконъюнктивальный, подкожный, подъязычный, наружный, трансбуккальный, трансдермальный, вагинальный, в кремах, в липидных композициях, через катетер, посредтвом лаважа, непрерывной инфузии, инфузии, ингаляции, инъекции, локальной доставки, локальной перфузии, непосредственной обработки клеток-мишеней, или любой комбинации перечисленного.
[0116] Ингибиторы CCR4, раскрытые в настоящем документе, могут вводить один раз в день, пока не будет достигнут конечный показатель в исследовании. Иммуномодулятор, раскрытый в настоящем документе, могут вводить по меньшей мере три раза, а в некоторых исследованиях четыре или более раз, в зависимости от продолжительности исследования и/или схемы исследования.
[0117] Способы, раскрытые в настоящем документе, могут применяться в комбинации с дополнительной противоопухолевой терапией. В некоторых вариантах осуществления определенная противоопухолевая терапия включает хирургию, лучевую терапию, химиотерапию, терапию токсином, иммунотерапию, криотерапию или генотерапию. В некоторых вариантах осуществления рак является раком, устойчивым к химиотерапии или устойчивым к лучевой терапии.
Spodoptera
[0118] "Клетка" при использовании в настоящем документе относится к клетке, выполняющей метаболическую или другую функцию, достаточную для сохранения или репликации своей геномной ДНК. Клетка может быть идентифицирована с помощью известных способов в уровне техники, включающих, например, присутствие интактной мембраны, окрашивание конкретным красителем, способность давать потомство или, в случае гаметы, способность объединяться со второй гаметой, с образованием жизнеспособного потомка. Клетки могут включать прокариотические и эукариотические клетки. Прокариотические клетки включают, без ограничения перечисленными, бактерии. Эукариотические клетки включают, без ограничения перечисленными, дрожжевые клетки и клетки, полученные из растений и животных, например млекопитающих, насекомых (например, ), а также клетки человека. Клетки могут применяться, когда они в естественном виде не прилипают или были обработаны, чтобы они не прилипали к поверхностям, например, путем трипсинизации.
[0119] "Контроль" или "контрольный эксперимент" используются в соответствии со своим простым обычным значением и относятся к эксперименту, в котором субъекты или реагенты для эксперимента обработаны как в параллельном эксперименте, за исключением пропуска процедуры, реактива или переменной эксперимента. В некоторых случаях контроль используется в качестве стандарта сравнения при оценке экспериментальных эффектов. В некоторых вариантах осуществления контроль является измерением активности белка в отсутствие соединения, как описано в настоящем документе (включая варианты осуществления и примеры).
[0120] Термин "модулятор" относится к композиции, которая повышает или снижает уровень молекулы-мишени или функцию молекулы-мишени, или физическое состояние молекулы-мишени. В некоторых вариантах осуществления модулятор заболевания, ассоциированного с CCR4, является соединением, которое уменьшает тяжесть одного или более симптомов заболевания, ассоциированного с CCR4 (например, рака, воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или инфекционного заболевания). Модулятор CCR4 является соединением, которое повышает или снижает активность или функцию, или уровень активности или уровень функции CCR4. Модулятор может действовать отдельно или он может использовать кофактор, например белок, ион металла или малую молекулу. Примеры модуляторов включают низкомолекулярные соединения и другие биоорганические молекулы. Различные библиотки низкомолекулярных соединений (например, комбинаторные библиотки) доступны в продаже и могут служить исходной точкой для идентификации модулятора. Специалист в данной области способен разработать один или более анализов (например, биохимических или клеточных анализов), в которых такие библиотеки соединений могут быть подвергнуты скринингу для идентификации одного или более соединений, обладающих требуемыми свойствами; после этого квалифицированный медицинский химик может оптимизировать подобные одно или более соединений, например, путем синтеза и оценки аналогов и их производных. Исследования синтетического и/или молекулярного моделирования также могут использоваться при идентификации активатора.
[0121] Термин "модулировать" используется в соответствии со своим простым обычным значением и относится к изменению одного или более свойств. "Модуляция" относится к процессу изменения одного или более свойств. Например, применительно к эффектам модулятора в отношении белка-мишени, "модулировать" означает изменение, увеличение или уменьшение свойства или функции молекулы-мишени или количества молекулы-мишени. В вариантах осуществления термины "модулировать", "модуляция" и т.п.относятся к способности молекулы (например, активатора или ингибитора) увеличивать или уменьшать функцию или активность CCR4, напрямую или опосредованно, по сравнению с отсутствием молекулы.
[0122] Термин "ассоциированный" или "ассоциированный с" в отношении вещества или активности или функции вещества, ассоциированных с заболеванием (например, заболеванием, ассоциированным с белком, раком, ассоциированным с активностью CCR4, раком, ассоциированным с CCR4, заболеванием, ассоциированным с CCR4 (например, раком, воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием или инфекционным заболеванием)) означает, что заболевание (например, рак, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание или инфекционное заболевание) вызвано (полностью или частично), или симптом заболевания вызван (полностью или частично) веществом или активностью или функцией вещества. Например, рак, ассоциированный с активностью CCR4 или функцией, может быть раком, который является (полностью или частично) результатом нарушения функции CCR4 (например, ферментной активности, белок-белкового взаимодействия, сигнального пути), или раком, при котором конкретный симптом заболевания вызван (полностью или частично) нарушением активности или функции CCR4. При использовании в настоящем документе то, что описано как ассоциированное с заболеванием, если это является первопричинным фактором, может являться мишенью при лечении заболевания. Например, рак, ассоциированный с активностью или функцией CCR4, или ассоциированное с CCR4 заболевание (например, рак, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание или инфекционное заболевание), можно лечить с применением соединения, описанного в настоящем документе (например, модулятора CCR4 или ингибитора CCR4), в случае, когда повышенная активность или функция CCR4 (например, активность сигнального пути) вызывает заболевание (например, рак, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание или инфекционное заболевание). Например, воспалительное заболевание, ассоциированное с активностью или функцией CCR4, или ассоциированное с CCR4 воспалительное заболевание можно лечить с применением модулятора CCR4 или ингибитора CCR4 в том случае, когда заболевание вызвано повышенной активностью или функцией CCR4 (например, активностью сигнального пути).
[0123] Термин "аберрантный" при использовании в настоящем документе относится к отличающемуся от нормального. При использовании для описания ферментативной активности или функции белка, аберрантный относится к активности или функции, которая больше или меньше, нормальное контрольное или среднее значение нормальных, не пораженных заболеванием контрольных образцов. Аберрантная активность может относиться к уровню активности, который приводит к заболеванию, когда возврат от аберрантной активности к нормальному или не ассоциированному с заболеванием уровню (например, в результате введения соединения или с применением способа, описанного в настоящем документе), приводит к уменьшению заболевания или одного или более симптомов заболевания.
[0124] Термин "сигнальный путь" при использовании в настоящем документе относится к серии взаимодействий между клеточными и необязательно внеклеточными компонентами (например, белками, нуклеиновыми кислотами, малыми молекулами, ионами, липидами), которые передают изменение одного компонента одному или более другим компонентам, что, в свою очередь, может передавать изменения дополнительным компонентам, что необязательно распространяется на другие компоненты сигнального пути. Например, связывание CCR4 с соединением, описанным в настоящем документе, может снижать уровень продукта реакции, катализируемой CCR4, или уровень последующего производного продукта, или связывание может уменьшать взаимодействия между CCR4 или продуктом реакции и нижестоящими эффекторами или компонентами сигнального пути (например, MAP-киназного пути), что приводит к изменениям роста, пролиферации или выживания клеток.
in vitro
in vivo
[0125] При использовании в настоящем документе термины "ингибитор CCR4", "антагонист CCR4", "ингибитор рецептора C-C-хемокинов типа 4", "антагонист рецептора C-C-хемокинов типа 4" и другие подобные, принятые в уровне техники термины, многие из которых представлены ниже, относятся к соединению, способному модулировать, напрямую или опосредованно, рецептор CCR4 в анализе , модели  и/или других средствах, указывающих терапевтическую эффективность. Термины также относятся к соединению, которое демонстрирует, по меньшей мере, некоторую терапевтическую эффективность у пациента.
[0126] Фраза "в достаточном количестве, чтобы вызывать изменение" означает, что присутствует поддающееся обнаружению различие между уровнем индикатора, измеренного до (например, начальным уровнем) и после применения конкретной терапии. Индикаторы включают любой объективный параметр (например, концентрацию в сыворотке) или субъективный параметр (например, самочувствие субъекта).
[0127] "Активность" молекулы может описывать или относиться к связыванию молекулы с лигандом или рецептором; к каталитической активности; к способности стимулировать экспрессию гена или сигнализацию, дифференцировку или созревание клетки; к антигенной активности; к модуляции активности других молекул; и т.п.Термин "пролиферативная активность" охватывает активность, которая способствует, которая необходима для, или которая специфически связана, например, с нормальным делением клеток, а также с раком, опухолями, дисплазией, перерождением клеток, метастазированием и ангиогенезом.
[0128] "По существу чистый" указывает, что компонент составляет больше чем приблизительно 50% от полного состава композиции, и, как правило, больше чем приблизительно 60% от полного содержания полипептида. Чаще всего, "по существу чистый" относится к композициям, в которых представляющий интерес компонент составляет по меньшей мере 75%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90% или более от полной композиции. В некоторых случаях полипептид составляет больше чем приблизительно 90% или больше чем приблизительно 95% от полного состава композиции (процент указан в весовом отношении).
9
[0129] Термины "специфично связывают" и "селективно связывает" в отношении лиганда/рецептора, антитела/антигена или другой связывающейся пары указывает на реакцию связывания, которая определяет присутствие белка в гетерогенной группе белков и других биопрепаратов. Таким образом, при определенных условиях указанный лиганд связывается с конкретным рецептором и не связывается в существенном количестве с другими белками, присутствующими в образце. Антитело или связывающая композиция, полученная из антигенсвязывающего участка антитела, согласно рассматриваемому способу связывается со своим антигеном или его вариантом или мутеином с аффинностью, которая по меньшей мере в два раза больше, по меньшей мере в 10 раз больше, по меньшей мере в 20 раз больше или по меньшей мере в 100 раз больше, чем аффинность с любым другим антителом или связывающей композицией, полученной на его основе. В вариантах осуществления антитело обладает аффинностью, которая составляет больше чем приблизительно 10 литров/моль, как определено, например, в анализе Скэтчарда (Munsen, et al. (1980) Analyt. Biochem. 107:220-239).
[0130] Термины "ДНК", "нуклеиновая кислота", "молекула нуклеиновой кислоты", "полинуклеотид" и т.п.используются в настоящем документе попеременно для обозначения полимерной формы нуклеотидов любой длины, дезоксирибонуклеотидов или рибонуклеотидов, или их аналогов. Неограничивающие примеры полинуклеотидов включают линейные и кольцевые нуклеиновые кислоты, матричную РНК (мРНК), комплементарную ДНК (кДНК), рекомбинантные полинуклеотиды, векторы, зонды, праймеры и т.п.
[0131] При использовании в настоящем документе термины "варианты" и "гомологи" используются попеременно для обозначения аминокислотных или нуклеотидных последовательностей, которые подобны референсным аминокислотным или нуклеотидным последовательностям, соответственно. Термин охватывает природные варианты и неприродные варианты. Природные варианты включают гомологи (полипептиды и нуклеиновые кислоты, которые отличаются по аминокислотной или нуклеотидной последовательности, соответственно, у организмов разных биологических видов) и аллельные варианты (полипептиды и нуклеиновые кислоты, которые отличаются по аминокислотной или нуклеотидной последовательности, соответственно, у организмов одного биологического вида). Таким образом, варианты и гомологи охватывают природные аминокислотные и нуклеотидные последовательности, кодируемые таким образом, и их изоформы, а также варианты сплайсинга белка или гена. Термины также охватывают последовательности нуклеиновых кислот, которые отличаются по одному или более основаниям от природной последовательности нуклеиновой кислоты, но при этом транслируются в аминокислотную последовательность, которая соответствует природному белку, вследствие вырожденности генетического кода. Неприродные варианты и гомологи включают полипептиды и нуклеиновые кислоты, которые включают изменение аминокислотной или нуклеотидной последовательности, соответственно, где изменение последовательности введено искусственно (например, мутеины); например, изменение сделано в лаборатории при вмешательстве человека ("рукой человека"). Поэтому не существующие в природе варианты и гомологи могут также относиться к таким вариантам и гомологам, которые отличаются от природных последовательностей одной или более консервативными заменами и/или метками, и/или конъюгатами.
[0132] Термин "мутеины" при использовании в настоящем документе относится в широком смысле к мутантным рекомбинантным белкам. Такие белки обычно несут одиночные или множественные аминокислотные замены и часто получены из клонированных генов, которые были подвергнуты сайт-направленному или неспецифическому мутагенезу, или из полностью синтетических генов.
II. Соединения
[0133] В одном из аспектов в настоящем документе предложено соединение, имеющее структурную Формулу (I):
(I),
1
8
2
9
3
10
7
7.2B
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2.1
2A
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2D
2D
2B
2C
2A
2B
2A
2B
2D
2B
2D
2B
2D
2.1
2.1
3
3.1
3.1
3.1
3A
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3D
3D
3B
3C
3A
3B
3A
3B
3D
3B
3D
3B
3D
3.1
3.1
4
4.1
4.1
4.1
4A
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4D
4D
4B
4C
4A
4B
4A
4B
4D
4B
4D
4B
4D
4.1
4.1
5
5.1
5.1
5.1
5A
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5D
5D
5B
5C
5A
5B
5A
5B
5D
5B
5D
5B
5D
5.1
5.1
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7B
7D
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
10
10.1
10.1
10.1
10A
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10D
10D
10B
10C
10A
10B
10A
10B
10D
10B
10D
10B
10D
10.1
10.1
1A
1B
1C
1D
2A
2B
2C
2D
3A
3B
3C
3D
4A
4B
4C
4D
5A
5B
5C
5D
6A
6B
6C
6D
7A
7B
7C
7D
7.2B
8A
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
10A
10B
1
10D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
10B
10C
1.1
2.1
3.1
4.1
5.1
6.1
7.1
8.1
9.1
10.1
1
2
3
2
3
2
2
3
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
3
n2
v2
m2
2
3
2
3
2
2
3
n3
v3
m3
2
3
2
3
2
2
3
n4
v4
m4
2
3
2
3
2
2
3
n5
v5
m5
2
3
2
3
2
2
3
n6
v6
m
2
3
2
3
2
2
3
n7
v7
m7
2
3
2
3
2
2
3
n8
v8
m8
2
3
2
3
2
2
3
n9
v9
m9
2
3
2
3
2
2
n10
v10
m10
2
3
2
3
3
3
3
2
или его фармацевтически приемлемая соль. X является CR или N. X является CR или N. X является CR или N. Символы n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9 и n10 независимо являются целым числом от 0 до 4. Символы m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, m10, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9 и v10 независимо являются 1 или 2. Символ z1 является целым числом от 0 до 5. Символ z2 является целым числом от 0 до 5. В вариантах осуществления z2 является целым числом от 0 до 2. Символ z3 является целым числом от 0 до 11. В вариантах осуществления символ z3 является целым числом от 0 до 4. Символ z4 является целым числом от 0 до 2. L является связью, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)-, замещенным или незамещенным алкиленом, замещенным или незамещенным гетероалкиленом, замещенным или незамещенным циклоалкиленом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкиленом, замещенным или незамещенным ариленом или замещенным или незамещенным гетероариленом. R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R независимо является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R независимо является водородом, галогеном, оксо, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R независимо является водородом, галогеном, оксо, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O)6, -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R8 является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R, R,R, R, R, RR, R, R, R,R, R°C и R независимо являются водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; заместители R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила. X, X, X, X, X, X, X, X, X и X независимо являются -Cl, -Br, -I или -F, где по меньшей мере один из X, X и X является N.
1
8
2
9
3
10
1
2
3
[0134] В вариантах осуществления X является CR. В вариантах осуществления X является CR. В вариантах осуществления X является CR. В вариантах осуществления X является N. В вариантах осуществления X является N. В вариантах осуществления X является N.
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
1
3
2
2
3
n1
v1
m1
2
3
2
[0135] В вариантах осуществления R является галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления R является водородом.
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
11
11
11
11
11
11
3
2
2
3
n1
v1
m1
2
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0136] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
1
11
1
11
1
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0137] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
1
11
1
11
1
[0138] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
1
11
1
11
1
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0139] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
1
11
1
11
1
[0140] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
1
11
1
11
1
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0141] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
1
11
1
11
1
[0142] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
2
2.1
2.1
2.1
2A
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2D
2D
2B
2C
2A
2B
2A
2B
2D
2B
2D
2B
2D
2.1
2.1
2
3
2
2
3
n2
v2
m2
2
3
2
[0143] В вариантах осуществления R является галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления R является водородом.
2
2.1
2.1
2.1
2A
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2D
2D
2B
2C
2A
2B
2A
2B
2D
2B
2D
2B
2D
2.1
2.1
14
14
14
14
14
14
3
2
2
3
n2
v2
m2
2
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0144] В вариантах осуществления R является галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
2
14
2
14
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
3
4
[0145] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным этилом. В вариантах осуществления R является незамещенным C алкилом. В вариантах осуществления R является незамещенным C алкилом.
2
14
2
14
2
[0146] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
2
14
2
14
2
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0147] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
2
14
2
14
2
[0148] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
2
14
2
14
2
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0149] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
2
14
2
14
2
[0150] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
3
3.1
3.1
3.1
3A
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3D
3D
3B
3C
3A
3B
3A
3B
3D
3B
3D
3B
3D
3.1
3.1
3
3
2
2
3
n3
v3
m3
2
3
2
[0151] В вариантах осуществления R независимо является галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления R является водородом.
3
3.1
3.1
3.1
3A
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3D
3D
3B
3C
3A
3B
3A
3B
3D
3B
3D
3B
3D
3.1
3.1
17
17
17
17
17
17
3
2
2
3
n3
v3
m3
2
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0152] В вариантах осуществления R независимо является галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
3
17
3
17
3
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0153] В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R независимо является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
3
17
3
17
3
[0154] В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R независимо является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
3
17
3
17
3
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0155] В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R независимо является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
3
17
3
17
3
[0156] В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R независимо является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
3
17
3
17
3
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0157] В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R независимо является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
3
17
3
17
3
[0158] В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R независимо является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
3
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
[0159] В вариантах осуществления определение R принимает (независимо относится к) R, R, R, R, R.
3.2
3.2
3.2
3.2
3.2A
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2D
3.2D
3.2B
3.2C
3.2A
3.2B
3.2A
3.2B
3.2D
3.2B
3.2D
3.2B
3.2D
3.2
3.2
3.2
3.2
3.2
3.2
3
2
2
3
n3.2
v3.2
m3.2
2
3
2
[0160] В вариантах осуществления R является галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. X является галогеном. В вариантах осуществления R является водородом. В вариантах осуществления R является галогеном. В вариантах осуществления R является хлором.
3.2
3.2
3.2
3.2
3.2A
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2D
3.2D
3.2B
3.2C
3.2A
3.2B
3.2A
3.2B
3.2D
3.2B
3.2D
3.2B
3.2D
3.2
3.2
17.2
17.2
17.2
17.2
17.2
17.2
3
2
2
3
n3.2
v3.2
m3.2
2
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0161] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
3.2
17.2
3.2
17.2
3.2
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0162] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
3.2
17.2
3.2
17.2
3.2
[0163] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
3.2
17.2
3.2
17.2
3.2
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0164] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
3.2
17.2
3.2
17.2
3.2
[0165] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
3.2
17.2
3.2
17.2
3.2
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0166] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
3.2
17.2
3.2
17.2
3.2
[0167] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
3.3
3.3
3.3
3.3
3.3A
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3D
3.3D
3.3B
3.3C
3.3A
3.3B
3.3A
3.3B
3.3D
3.3B
3.3D
3.3B
3.3D
3.3
3.3
3.3
3.3
3.3
3.3
3
2
2
3
n3.3
v3.3
m3.3
2
3
2
[0168] В вариантах осуществления R является галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. X является галогеном. В вариантах осуществления R является водородом. В вариантах осуществления R является галогеном. В вариантах осуществления R является хлором.
3.3
3.3
3.3
3.3
3.3A
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3D
3.3D
3.3B
3.3C
3.3A
3.3B
3.3A
3.3B
3.3D
3.3B
3.3D
3.3B
3.3D
3.3
3.3
17.3
17.3
17.3
17.3
17.3
17.3
3
2
2
3
n3.3
v3.3
m3.3
2
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0169] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
3.3
17.3
3.3
17.3
3.3
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0170] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
3.3
17.3
3.3
17.3
3.3
[0171] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
3.3
17.3
3.3
17.3
3.3
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0172] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
3.3
17.3
3.3
17.3
3.3
[0173] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
3.3
17.3
3.3
17.3
3.3
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0174] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
3.3
17.3
3.3
17.3
3.3
[0175] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
4
4.1
4.1
4.1
4A
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4D
4D
4B
4C
4A
4B
4A
4B
4D
4B
4D
4B
4D
4.1
4.1
4
3
2
2
3
n4
v4
m4
2
3
2
[0176] В вариантах осуществления R является галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления R является водородом.
4
4.1
4.1
4.1
4A
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4D
4D
4B
4C
4A
4B
4A
4B
4D
4B
4D
4B
4D
4.1
4.1
20
20
20
20
20
20
4
4
4
4
3
2
2
3
n4
v4
m4
2
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
2
3
3
[0177] В вариантах осуществления R является галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является -CN. В вариантах осуществления R является -C(O)NH. В вариантах осуществления R является -CF. В вариантах осуществления R является -CH.
4
20
4
20
4
4
4
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
3
4
[0178] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным этилом. В вариантах осуществления R является незамещенным C алкилом. В вариантах осуществления R является незамещенным C алкилом.
4
20
4
20
4
[0179] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
4
20
4
20
4
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0180] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
4
20
4
20
4
[0181] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
4
20
4
20
4
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0182] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
4
20
4
20
4
[0183] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
5
5.1
5.1
5.1
5A
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5D
5D
5B
5C
5A
5B
5A
5B
5D
5B
5D
5B
5D
5.1
5.1
5
3
2
2
3
n5
v5
m5
2
3
2
[0184] В вариантах осуществления R независимо является галогеном, оксо, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления R является водородом.
5
5.1
5.1
5.1
5A
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5D
5D
5B
5C
5A
5B
5A
5B
5D
5B
5D
5B
5D
5.1
5.1
23
23
23
23
23
23
3
2
2
3
n5
v5
m5
2
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0185] В вариантах осуществления R независимо является галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
5
23
5
23
5
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0186] В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R независимо является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
5
5
23
5
[0187] В вариантах осуществления R независимо является R23-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R независимо является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
5
23
5
23
5
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0188] В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R независимо является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
23
5
23
[0189] В вариантах осуществления R5 независимо является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R5 независимо является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
5
23
5
23
5
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0190] В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R независимо является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
5
23
5
23
5
[0191] В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R независимо является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
6
3
2
2
3
n6
v6
m
2
3
2
[0192] В вариантах осуществления R независимо является галогеном, оксо, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O)6, -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления R является водородом.
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
26
26
26
26
26
26
3
2
2
3
n6
v6
m
2
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0193] В вариантах осуществления R независимо является галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O)6, -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
6
6
26
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
[0194] В вариантах осуществления R является водородом. В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом. В вариантах осуществления R является незамещенным фенилом. В вариантах осуществления R является -F. В вариантах осуществления R является -OH. В вариантах осуществления R является -CHOH. В вариантах осуществления R является -(CH)OH. В вариантах осуществления R является -(CH)OH. В вариантах осуществления R является -C(CH)OH. В вариантах осуществления R является -CHSONH. В вариантах осуществления R является -(CH)SONH. В вариантах осуществления R является -CHC(O)NH. В вариантах осуществления R является -(CH)C(O)NH. В вариантах осуществления R является -(CH)C(O)NH. В вариантах осуществления R является -CHNHSOCF. В вариантах осуществления R является -(CH)NHSOCF. В вариантах осуществления R является -(CH)NHSOCF. В вариантах осуществления R является -CHNHSOCH. В вариантах осуществления R является -(CH)NHSOCH. В вариантах осуществления R является -(CH)NHSOCH. В вариантах осуществления R является -CHSOCH. В вариантах осуществления R является -(CH)SOCH. В вариантах осуществления R является -CHSONH. В вариантах осуществления R является -(CH)SONH.
6
26
6
26
6
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0195] В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R независимо является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
6
26
6
26
6
[0196] В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R независимо является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
6
26
6
26
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0197] В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R независимо является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
6
26
6
26
[0198] В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R6 независимо является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
6
26
6
26
6
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0199] В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R независимо является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
6
26
6
26
6
[0200] В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R независимо является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R независимо является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7B
7D
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
7
7
7
7
7
3
2
2
3
n7
v7
m7
2
3
2
2
2
[0201] В вариантах осуществления R является галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления R является водородом. В вариантах осуществления R является -C(O)OH. В вариантах осуществления R является -OH. В вариантах осуществления R является -NH. В вариантах осуществления R является -C(O)NH.
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7B
7D
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
29
29
29
29
29
29
3
2
2
3
n7
v7
m7
2
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0202] В вариантах осуществления R является галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
2
3
2
2
2
1
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
4
2
1
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
1
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
[0203] В вариантах осуществления R является -(CH)COOH. В вариантах осуществления R является -(CH)COOH. В вариантах осуществления R является -(CH)COOH. В вариантах осуществления R является -(CH)CONH. В вариантах осуществления R является -(CH)CONH. В вариантах осуществления R является -(CH)OH. В вариантах осуществления R является замещенным циклобутилом. В вариантах осуществления R является -(CH)SOCH. В вариантах осуществления R является -CHCH(CH)OH. В вариантах осуществления R является -(CH)OH. В вариантах осуществления R является -(CH)OH. В вариантах осуществления R является -(CH)OH. В вариантах осуществления R является -(CH)NHSOCH. В вариантах осуществления R является -(CH)NHSOCHCH. В вариантах осуществления R является -(CH)NHSO(CH)CH. В вариантах осуществления R является -(CH)NHSOCH(CH). В вариантах осуществления R является -(CH)NHC(O)OCH. В вариантах осуществления R является -(CH)SOCH. В вариантах осуществления R является -(CH)NHC(O)CH. В вариантах осуществления R является -(CH)NHC(O)H. В вариантах осуществления R является -CH2C(O)OCH. В вариантах осуществления R является -CHC(O)OCHCH. В вариантах осуществления R является -(CH)SONH. В вариантах осуществления R является -(CH)SONH. В вариантах осуществления R является -(CH)SONH. В вариантах осуществления R является -(CH)NHC(O)CHCH. В вариантах осуществления R является -(CH)NHC(O)CH(CH).
7
7
29
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
[0204] В вариантах осуществления R является водородом. В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом. В вариантах осуществления R является фенилом. В вариантах осуществления R является -(CH)OH. В вариантах осуществления R является -CHC(CH)OH. В вариантах осуществления R является -(CH)OH. В вариантах осуществления R является -(CH)CH(CH)OH. В вариантах осуществления R является -(CH)SONH. В вариантах осуществления R является -(CH)SONH. В вариантах осуществления R является -(CH)CONH. В вариантах осуществления R является -(CH)CONH. В вариантах осуществления R является -(CH)CON(H)Me. В вариантах осуществления R является -(CH)CON(Me). В вариантах осуществления R является -(CH)SOMe. В вариантах осуществления R является -(CH)SOMe. В вариантах осуществления R является -CHCH(OH)Me. В вариантах осуществления R является -CHCOH. В вариантах осуществления R является -(CH)COH. В вариантах осуществления R является -CH(CH)CHCOH. В вариантах осуществления R является -(CH)COH. В вариантах осуществления R является -(CH)SONHCH. В вариантах осуществления R является -(CH)SOН(CH). В вариантах осуществления R является -(CH)SO-(N-морфолинилом). В вариантах осуществления R является -(CH)NHCOCH. В вариантах осуществления R является -(CH)NHC(O)OCH. В вариантах осуществления R является -(CH)NHCOCH. В вариантах осуществления R является -(CH)NHCOCH(CH). В вариантах осуществления R является -(CH)NHSOCH. В вариантах осуществления R является -(CH)NHSOCF. В вариантах осуществления R является -(CH)NHSONHCH(CH). В вариантах осуществления R является -CHCH(CH)CH2OH (R и S). В вариантах осуществления R является -CH(CH)(CH)OH. В вариантах осуществления R является (2-имидазоил)-CH-. В вариантах осуществления R является (4-имидазоил)-CH-. В вариантах осуществления R является (3-пиразоил)-CH-. В вариантах осуществления R является 4-тетрагидропиранилом. В вариантах осуществления R является 3-оксетанилом. В вариантах осуществления R является -(CH)NHCOMe. В вариантах осуществления R является -(CH)NHCOMe.
7
29
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2,
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
3,
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
[0205] В вариантах осуществления R является водородом, R-замещенным или незамещенным алкилом, фенилом, -F, -OH, CHOH, -(CH)OH, -(CH)OH, -C(CH)OH, -CHSONH, -(CH)SONH-CHC(O)NH, -(CH)C(O)NH, -(CH)C(O)NH, -CHNHSOCF, -(CH)NHSOCF, -(CH)NHSOCF, -CHNHSOCH, -(CH)NHSOCH, -(CH)NHSOCH-CHSOCH, -(CH)SOCH, -CHSONH или -(CH)SONH.
7
29
7
29
7
7
7
7
7
7
7
27
7
27
7
27
7
27
7
27
7
27
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
4
1
3
1
2
4
3
1
8
1
6
1
4
1
4
1
3
1
2
4
3
[0206] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным C-C алкилом. В вариантах осуществления R является незамещенным C-C алкилом. В вариантах осуществления R является незамещенным C-C алкилом. В вариантах осуществления R является C незамещенным алкилом. В вариантах осуществления R является C незамещенным алкилом. В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным C-C алкилом. В вариантах осуществления R является R-замещенным C-C алкилом. В вариантах осуществления R является R-замещенным C-C алкилом. В вариантах осуществления R является R-замещенным C алкилом. В вариантах осуществления R является R-замещенным C алкилом.
7
29
7
29
7
[0207] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
7
29
7
29
7
7
7
7
7
7
29
7
29
7
29
7
29
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
6
3
5
3
4
4
3
6
3
5
3
4
4
[0208] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным C-C циклоалкилом. В вариантах осуществления R является незамещенным C-C циклоалкилом. В вариантах осуществления R является незамещенным C-C циклоалкилом. В вариантах осуществления R является незамещенным C циклоалкилом. В вариантах осуществления R является R-замещенным C-C циклоалкилом. В вариантах осуществления R является R-замещенным C-C циклоалкилом. В вариантах осуществления R является R-замещенным C-C циклоалкилом. В вариантах осуществления R является R-замещенным C циклоалкилом.
7
29
7
29
7
[0209] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
7
29
7
29
7
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0210] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
7
29
7
29
7
[0211] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
8
3
2
2
3
n8
v8
m8
2
3
2
[0212] В вариантах осуществления R является галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления R является водородом.
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
3
2
2
3
n8
v8
m8
2
3
2
32
1
8
1
6
1
4
32
32
3
8
3
6
5
6
32
32
6
10
10
32
[0213] В вариантах осуществления R является галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
8
32
8
32
8
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0214] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
8
32
8
32
8
[0215] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
8
32
8
32
8
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0216] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
8
32
8
32
8
[0217] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
8
32
8
32
8
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0218] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
8
32
8
32
8
[0219] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
9
3
2
2
3
n9
v9
m9
2
3
2
[0220] В вариантах осуществления R является галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления R является водородом.
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
35
35
35
35
35
35
3
2
2
3
n9
v9
m9
2
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0221] В вариантах осуществления R является галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
9
35
9
35
9
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0222] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
9
35
9
35
9
[0223] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
9
35
9
35
9
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0224] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
9
35
9
35
9
[0225] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
9
35
9
35
9
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0226] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
9
35
9
35
9
[0227] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
10
10.1
10.1
10.1
10A
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10D
10D
10B
10C
10A
10B
10A
10B
10D
10B
10D
10B
10D
10.1
10.1
10
3
2
2
3
n10
v10
m10
2
3
2
[0228] В вариантах осуществления R является галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления R является водородом.
10
10.1
10.1
10.1
10A
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10D
10D
10B
10C
10A
10B
10A
10B
10D
10B
10D
10B
10D
10.1
10.1
38
38
38
38
38
38
3
2
2
3
n10
v10
m10
2
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0229] В вариантах осуществления R является галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
10
38
10
38
10
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0230] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
10
38
10
38
10
[0231] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
10
38
10
38
10
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0232] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
10
38
10
38
10
[0233] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
10
38
10
38
10
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0234] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
10
38
10
38
10
[0235] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
7
7.2B
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0236] В вариантах осуществления L является связью, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)-, замещенным или незамещенным алкиленом (например, C-C алкиленом, C-C алкиленом или C-C алкиленом), замещенным или незамещенным гетероалкиленом (например, 2-8-членным гетероалкиленом, 2-6-членным гетероалкиленом или 2-4-членным гетероалкиленом), замещенным или незамещенным циклоалкиленом (например, C-C циклоалкиленом, C-C циклоалкиленом или C-C циклоалкиленом), замещенным или незамещенным гетероциклоалкиленом (например, 3-8-членным гетероциклоалкиленом, 3-6-членным гетероциклоалкиленом или 5-6-членным гетероциклоалкиленом), замещенным или незамещенным ариленом (например, C-C ариленом, C ариленом или фениленом) или замещенным или незамещенным гетероариленом (например, 5-10-членным гетероариленом, 5-9-членным гетероариленом или 5-6-членным гетероариленом).
7
7.2B
41
41
41
41
41
41
7
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0237] В вариантах осуществления L является связью, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)-, R-замещенным или незамещенным алкиленом (например, C-C алкиленом, C-C алкиленом или C-C алкиленом), R-замещенным или незамещенным гетероалкиленом (например, 2-8-членным гетероалкиленом, 2-6-членным гетероалкиленом или 2-4-членным гетероалкиленом), R-замещенным или незамещенным циклоалкиленом (например, C-C циклоалкиленом, C-C циклоалкиленом или C-C циклоалкиленом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкиленом (например, 3-8-членным гетероциклоалкиленом, 3-6-членным гетероциклоалкиленом или 5-6-членным гетероциклоалкиленом), R-замещенным или незамещенным ариленом (например, C-C ариленом, C ариленом или фениленом), или R-замещенным или незамещенным гетероариленом (например, 5-10-членным гетероариленом, 5-9-членным гетероариленом или 5-6-членным гетероариленом). В вариантах осуществления L является связью.
7
41
7
41
7
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0238] В вариантах осуществления L является R-замещенным или незамещенным алкиленом (например, C-C алкиленом, C-C алкиленом или C-C алкиленом). В вариантах осуществления L является R-замещенным алкиленом (например, C-C алкиленом, C-C алкиленом или C-C алкиленом). В вариантах осуществления L является незамещенным алкиленом (например, C-C алкиленом, C-C алкиленом или C-C алкиленом).
7
41
7
41
7
[0239] В вариантах осуществления L является R-замещенным или незамещенным гетероалкиленом (например, 2-8-членным гетероалкиленом, 2-6-членным гетероалкиленом или 2-4-членным гетероалкиленом). В вариантах осуществления L является R-замещенным гетероалкиленом (например, 2-8-членным гетероалкиленом, 2-6-членным гетероалкиленом или 2-4-членным гетероалкиленом). В вариантах осуществления L является незамещенным гетероалкиленом (например, 2-8-членным гетероалкиленом, 2-6-членным гетероалкиленом или 2-4-членным гетероалкиленом).
7
41
7
41
7
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0240] В вариантах осуществления L является R-замещенным или незамещенным циклоалкиленом (например, C-C циклоалкиленом, C-C циклоалкиленом или C-C циклоалкиленом). В вариантах осуществления L является R-замещенным циклоалкиленом (например, C-C циклоалкиленом, C-C циклоалкиленом или C-C циклоалкиленом). В вариантах осуществления L является незамещенным циклоалкиленом (например, C-C циклоалкиленом, C-C циклоалкиленом или C-C циклоалкиленом).
7
41
7
41
7
[0241] В вариантах осуществления L является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкиленом (например, 3-8-членным гетероциклоалкиленом, 3-6-членным гетероциклоалкиленом или 5-6-членным гетероциклоалкиленом). В вариантах осуществления L является R-замещенным гетероциклоалкиленом (например, 3-8-членным гетероциклоалкиленом, 3-6-членным гетероциклоалкиленом или 5-6-членным гетероциклоалкиленом). В вариантах осуществления L является незамещенным гетероциклоалкиленом (например, 3-8-членным гетероциклоалкиленом, 3-6-членным гетероциклоалкиленом или 5-6-членным гетероциклоалкиленом).
7
41
7
41
7
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0242] В вариантах осуществления L является R-замещенным или незамещенным ариленом (например, C-C ариленом, C ариленом или фениленом). В вариантах осуществления L является R-замещенным ариленом (например, C-C ариленом, C ариленом или фениленом). В вариантах осуществления L является незамещенным ариленом (например, C-C ариленом, C ариленом или фениленом).
7
41
7
41
7
[0243] В вариантах осуществления L является R-замещенным или незамещенным гетероариленом (например, 5-10-членным гетероариленом, 5-9-членным гетероариленом или 5-6-членным гетероариленом). В вариантах осуществления L является R-замещенным гетероариленом (например, 5-10-членным гетероариленом, 5-9-членным гетероариленом или 5-6-членным гетероариленом). В вариантах осуществления L является незамещенным гетероариленом (например, 5-10-членным гетероариленом, 5-9-членным гетероариленом или 5-6-членным гетероариленом).
1A
11A
11A
11A
11A
11A
11A
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0244] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
2A
14A
14A
14A
14A
14A
14A
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0245] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
3A
17A
17A
17A
17A
17A
17A
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0246] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
3.2A
17.2A
17.2A
17.2A
17.2A
17.2A
17.2A
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0247] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
3.3A
17.3A
17.3A
17.3A
17.3A
17.3A
17.3A
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0248] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
4A
20A
20A
20A
20A
20A
20A
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0249] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
5A
23A
23A
23A
23A
23A
23A
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0250] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
6A
26A
26A
26A
26A
26A
26A
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0251] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
7A
29A
29A
29A
29A
29A
29A
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0252] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
8A
32A
32A
32A
32A
32A
32A
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0253] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
9A
35A
35A
35A
35A
35A
35A
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0254] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
10A
38A
38A
38A
38A
38A
38A
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0255] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
1B
11B
11B
11B
11B
11B
11B
1B
1C
11B
11B
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0256] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).
2B
14B
14B
14B
14B
14B
14B
14B
14B
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0257] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R2B и R2C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).
3B
17B
17B
17B
17B
17B
17B
3B
3C
17B
17B
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0258] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).
3.2B
17.2B
17.2B
17.2B
17.2B
17.2B
17.2B
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0259] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
3.3B
17.3B
17.3B
17.3B
17.3B
17.3B
17.3B
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0260] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
4B
20B
20B
20B
20B
20B
20B
4B
4C
20B
20B
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0261] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).
5B
23B
23B
23B
23B
23B
23B
5B
5C
23B
23B
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0262] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).
6B
26B
26B
26B
26B
26B
26B
6B
6C
26B
26B
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0263] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).
7B
29B
29B
29B
29B
29B
29B
7B
7C
29B
29B
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0264] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).
8B
32B
32B
32B
32B
32B
32B
8B
8C
32B
32B
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0265] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).
9B
35B
35B
35B
35B
35B
35B
9B
9C
35B
35B
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0266] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).
10B
38B
38B
38B
38B
38B
38B
10B
10C
38B
38B
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0267] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).
1C
11C
11C
11C
11C
11C
11C
1B
1C
11C
11C
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0268] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).
2C
14C
14C
14C
14C
14C
14C
2B
2C
14C
14C
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0269] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).
3C
17C
17C
17C
17C
17C
17C
3B
3C
17C
17C
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0270] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).
3.2C
17.2C
17.2C
17.2C
17.2C
17.2C
17.2C
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0271] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
3.3C
17.3C
17.3C
17.3C
17.3C
17.3C
17.3C
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0272] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
4C
20C
20C
20C
20C
20C
20C
4B
4C
20C
20C
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0273] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).
5C
23C
23C
23C
23C
23C
23C
5B
5C
23C
23C
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0274] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).
6C
26C
26C
26C
26C
26C
26C
6B
6C
26C
26C
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0275] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).
7C
29C
29C
29C
29C
29C
29C
7B
7C
29C
29C
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0276] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).
8C
32C
32C
32C
32C
32C
32C
8B
8C
32C
32C
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0277] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).
9C
35C
35C
35C
35C
35C
35C
9B
9C
35C
35C
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0278] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).
1
38C
38C
38C
38C
38C
38C
10B
10C
38B
38B
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0279] В вариантах осуществления R°C является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).
1D
11D
11D
11D
11D
11D
11D
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0280] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
2D
14D
14D
14D
14D
14D
14D
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0281] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
3D
17D
17D
17D
17D
17D
17D
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0282] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
3.2D
17.2D
17.2D
17.2D
17.2D
17.2D
17.2D
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0283] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
3.3D
17.3D
17.3D
17.3D
17.3D
17.3D
17.3D
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0284] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
4D
20D
20D
20D
20D
20D
20D
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0285] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
5D
23D
23D
23D
23D
23D
23D
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0286] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
6D
26D
26D
26D
26D
26D
26D
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0287] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
7D
29D
29D
29D
29D
29D
29D
7D
7D
7D
7D
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
2
3
1
3
[0288] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является водородом. В вариантах осуществления R является -NH. В вариантах осуществления R является -CH. В вариантах осуществления R не является замещенным C-C алкилом.
8D
32D
32D
32D
32D
32D
32D
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0289] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
9D
35D
35D
35D
35D
35D
35D
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0290] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
10D
38D
38D
38D
38D
38D
38D
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0291] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
7.2B
41.2B
41.2B
41.2B
41.2B
41.2B
41.2B
3
3
3
3
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0292] В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
11
12
12
12
12
12
12
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0293] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
11
12
11
12
11
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0294] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
11
12
11
12
11
[0295] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
11
12
11
12
11
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0296] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
11
12
11
12
11
[0297] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
11
12
11
12
11
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0298] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
11
12
11
12
11
[0299] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
12
13
13
13
13
13
13
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0300] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
12
13
12
13
12
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0301] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
12
13
12
13
12
[0302] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
12
13
12
13
12
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0303] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
12
13
12
13
12
[0304] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
12
13
12
13
12
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0305] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
12
13
12
13
12
[0306] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
14
15
15
15
15
15
15
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0307] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
14
15
14
15
14
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0308] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
14
15
14
15
14
[0309] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
14
15
14
15
14
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0310] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
14
15
14
15
14
[0311] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
14
15
14
15
14
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0312] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
14
15
14
15
14
[0313] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
15
16
16
16
16
16
16
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0314] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
15
16
15
16
15
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0315] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
15
16
15
16
15
[0316] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
15
16
15
16
15
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0317] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
15
16
15
16
15
[0318] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
15
16
15
16
15
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0319] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
15
16
15
16
15
[0320] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
17
18
18
18
18
18
18
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0321] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
17
18
17
18
17
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0322] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
17
18
17
18
17
[0323] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
17
18
17
18
17
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0324] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
17
18
17
18
17
[0325] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
17
18
17
18
17
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0326] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
17
18
17
18
17
[0327] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
18
19
19
19
19
19
19
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0328] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
18
19
18
19
18
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0329] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
18
19
18
19
18
[0330] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
18
19
18
19
18
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0331] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
18
19
18
19
18
[0332] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
18
19
18
19
18
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0333] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
18
19
18
19
18
[0334] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
17.2
18.2
18.2
18.2
18.2
18.2
18.2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0335] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
17.2
18.2
17.2
18.2
17.2
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0336] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
17.2
18.2
17.2
18.2
17.2
[0337] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
17.2
18.2
17.2
18.2
17.2
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0338] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
17.2
18.2
17.2
18.2
17.2
[0339] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
17.2
18.2
17.2
18.2
17.2
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0340] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
17.2
18.2
17.2
18.2
17.2
[0341] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
18.2
19.2
19.2
19.2
19.2
19.2
19.2
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0342] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
18.2
19.2
18.2
19.2
18.2
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0343] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
18.2
19.2
18.2
19.2
18.2
[0344] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
18.2
19.2
18.2
19.2
18.2
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0345] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
18.2
19.2
18.2
19.2
18.2
[0346] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
18.2
19.2
18.2
19.2
18.2
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0347] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
18.2
19.2
18.2
19.2
18.2
[0348] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
17.3
18.3
18.3
18.3
18.3
18.3
18.3
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0349] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
17.3
18.3
17.3
18.3
17.3
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0350] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
17.3
18.3
17.3
18.3
17.3
[0351] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
17.3
18.3
17.3
18.3
17.3
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0352] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
17.3
18.3
17.3
18.3
17.3
[0353] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
17.3
18.3
17.3
18.3
17.3
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0354] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
17.3
18.3
17.3
18.3
17.3
[0355] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
18.3
19.3
19.3
19.3
19.3
19.3
19.3
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0356] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
18.3
19.3
18.3
19.3
18.3
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0357] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
18.3
19.3
18.3
19.3
18.3
[0358] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
18.3
19.3
18.3
19.3
18.3
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0359] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
18.3
19.3
18.3
19.3
18.3
[0360] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
18.3
19.3
18.3
19.3
18.3
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0361] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
18.3
19.3
18.3
19.3
18.3
[0362] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
20
21
21
21
21
21
21
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0363] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
20
21
20
21
20
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0364] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
20
21
20
21
20
[0365] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
20
21
20
21
20
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0366] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
20
21
20
21
20
[0367] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
20
21
20
21
20
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0368] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
20
21
20
21
20
[0369] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
21
22
22
22
22
22
22
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0370] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI,-OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
21
22
21
22
21
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0371] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
21
22
21
22
21
[0372] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
21
22
21
22
21
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0373] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
21
22
21
22
21
[0374] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
21
22
21
22
21
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0375] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
21
22
21
22
21
[0376] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
23
24
24
24
24
24
24
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0377] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
23
24
23
24
23
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0378] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
23
24
23
24
23
[0379] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
23
24
23
24
23
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0380] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
23
24
23
24
23
[0381] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
23
24
23
24
23
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0382] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
23
24
23
24
23
[0383] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
24
25
25
25
25
25
25
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0384] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
24
25
24
25
24
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0385] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
24
25
24
25
24
[0386] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
24
25
24
25
24
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0387] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
24
25
24
25
24
[0388] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
24
25
24
25
24
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0389] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
24
25
24
25
24
[0390] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
26
27
27
27
27
27
27
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0391] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
26
27
26
27
26
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0392] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
26
27
26
27
26
[0393] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
26
27
26
27
26
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0394] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
26
27
26
27
26
[0395] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
26
27
26
27
26
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0396] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
26
27
26
27
26
[0397] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
27
28
28
28
28
28
28
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0398] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
27
28
27
28
27
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0399] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
27
28
27
28
27
[0400] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
27
28
27
28
27
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0401] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
27
28
27
28
27
[0402] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
27
28
27
28
27
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0403] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
27
28
27
28
27
[0404] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
29
30
30
30
30
30
30
29
29
29
29
29
29
29
29
29
29
29
29
30
29
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
3
2
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
[0405] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является оксо. В вариантах осуществления R является -CH. В вариантах осуществления R является -COOH. В вариантах осуществления R является -NHC(O)NH. В вариантах осуществления R -OH. В вариантах осуществления R является -NH. В вариантах осуществления R является -CONH. В вариантах осуществления R является -NHC(O)OH. В вариантах осуществления R является -SOCH. В вариантах осуществления R является -NHSOCH. В вариантах осуществления R является -SOCHCH. В вариантах осуществления R является -SOR. В вариантах осуществления R является -SOCH(CH).
29
30
29
30
29
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0406] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
29
30
29
30
29
[0407] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
29
30
29
30
29
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0408] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
29
30
29
30
29
[0409] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
29
30
29
30
29
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0410] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
29
30
29
30
29
[0411] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
30
31
31
31
31
31
31
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0412] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
30
31
30
31
30
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0413] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
30
31
30
31
30
[0414] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
30
31
30
31
30
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0415] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
30
31
30
31
30
[0416] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
30
31
30
31
30
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0417] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
30
31
30
31
30
[0418] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
32
33
33
33
33
33
33
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0419] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
32
33
32
33
32
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0420] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
32
33
32
33
32
[0421] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
32
33
32
33
32
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0422] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
32
33
32
33
32
[0423] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
32
33
32
33
32
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0424] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
32
33
32
33
32
[0425] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
33
34
34
34
34
34
34
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0426] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
33
34
33
34
33
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0427] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
33
34
33
34
33
[0428] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
33
34
33
34
33
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0429] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
33
34
33
34
33
[0430] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
33
34
33
34
33
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0431] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
33
34
33
34
33
[0432] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
35
36
36
36
36
36
36
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0433] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
35
36
35
36
35
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0434] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
35
36
35
36
35
[0435] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
35
36
35
36
35
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0436] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
35
36
35
36
35
[0437] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
35
36
35
36
35
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0438] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
35
36
35
36
35
[0439] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
36
37
37
37
37
37
37
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0440] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
36
37
36
37
36
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0441] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
36
37
36
37
36
[0442] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
36
37
36
37
36
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0443] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
36
37
36
37
36
[0444] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
36
37
36
37
36
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0445] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
36
37
36
37
36
[0446] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
38
39
39
39
39
39
39
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0447] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
38
39
38
39
38
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0448] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
38
39
38
39
38
[0449] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
38
39
38
39
38
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0450] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
38
39
38
39
38
[0451] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
38
39
38
39
38
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0452] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
38
39
38
39
38
[0453] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
39
40
40
40
40
40
40
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0454] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
39
40
39
40
39
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0455] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
39
40
39
40
39
[0456] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
39
40
39
40
39
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0457] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
39
40
39
40
39
[0458] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
39
40
39
40
39
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0459] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
39
40
39
40
39
[0460] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
41
42
42
42
42
42
42
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0461] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
41
42
41
42
41
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0462] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
41
42
41
42
41
[0463] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
41
42
41
42
41
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0464] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
41
42
41
42
41
[0465] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
41
42
41
42
41
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0466] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
41
42
41
42
41
[0467] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
42
43
43
43
43
43
43
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0468] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
42
43
42
43
42
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0469] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
42
43
42
43
42
[0470] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
42
43
42
43
42
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0471] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
42
43
42
43
42
[0472] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
42
43
42
43
42
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0473] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
42
43
42
43
42
[0474] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
41.2B
42.2B
42.2B
42.2B
42.2B
42.2B
42.2B
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0475] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
41.2B
42.2B
41.2B
42.2B
41.2B
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0476] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
41.2B
42.2B
41.2B
42.2B
41.2B
[0477] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
41.2B
42.2B
41.2B
42.2B
41.2B
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0478] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
41.2B
42.2B
41.2B
42.2B
41.2B
[0479] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
41.2B
42.2B
41.2B
42.2B
41.2B
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0480] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
41.2B
42.2B
41.2B
42.2B
41.2B
[0481] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
42.2B
43.2B
43.2B
43.2B
43.2B
43.2B
43.2B
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0482] R независимо является оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
42.2B
43.2B
42.2B
43.2B
42.2B
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
1
8
1
6
1
4
[0483] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом).
42.2B
43.2B
42.2B
43.2B
42.2B
[0484] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).
42.2B
43.2B
42.2B
43.2B
42.2B
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
3
8
3
6
5
6
[0485] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом).
42.2B
43.2B
42.2B
43.2B
42.2B
[0486] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).
42.2B
43.2B
42.2B
43.2B
42.2B
6
10
10
6
10
10
6
10
10
[0487] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом). В вариантах осуществления R является незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом).
42.2B
43.2B
42.2B
43.2B
42.2B
[0488] В вариантах осуществления R является R-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является R-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
13
16
19
19.2
19.3
22
25
28
31
34
37
40
43
43.2B
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0489] R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо являются водородом, оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH, -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
11A
11B
11C
11D
14A
14B
14C
14D
17A
17B
17C
17D
17.2A
17.2B
17.2C
17.2D
17.3A
17.3B
17.3C
17.3D
20A
20B
20C
20D
23A
23B
23C
23D
26A
26B
26C
26D
29A
29B
29C
29D
32A
32B
32C
32D
35A
35B
35C
35D
38A
38B
38C
38D
3
3
3
3
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
2
1
8
1
6
1
4
3
8
3
6
5
6
6
10
10
[0490] R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо являются водородом, оксо, галогеном, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CN, -OH -NH, -COOH, -CONH, -NO, -SH, -SOH, -SOH, -SONH, -NHNH, -ONH, -NHC(O)NHNH, -NHC(O)NH, -NHSOH, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl, -OCF, -OCBr, -OCI, -OCHCl, -OCHBr, -OCHI, -OCHF, незамещенным алкилом (например, C-C алкилом, C-C алкилом или C-C алкилом), незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), незамещенным циклоалкилом (например, C-C циклоалкилом, C-C циклоалкилом или C-C циклоалкилом), незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), незамещенным арилом (например, C-C арилом, C арилом или фенилом) или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).
1.1
1.1
1.1
1.1
2.1
2.1
2.1
2.1
3.1
3.1
3.1
3.1
3.2
3.2
3.2
3.2
3.3
3.3
3.3
3.3
4.1
4.1
4.1
4.1
5.1
5.1
5.1
5.1
6.1
6.1
6.1
6.1
7.1
7.1
7.1
7.1
8.1
8.1
8.1
8.1
9.1
9.1
9.1
9.1
10.1
10.1
10.1
10.1
[0491] В вариантах осуществления X является -Cl. В вариантах осуществления X является -F. В вариантах осуществления X является -Br. В вариантах осуществления X является -I. В вариантах осуществления X является -Cl. В вариантах осуществления X является -F. В вариантах осуществления X является -Br. В вариантах осуществления X является -I. В вариантах осуществления X является -Cl. В вариантах осуществления X является -F. В вариантах осуществления X является -Br. В вариантах осуществления X является -I. В вариантах осуществления X является -Cl. В вариантах осуществления X является -F. В вариантах осуществления X является -Br. В вариантах осуществления X является -I. В вариантах осуществления X является -Cl. В вариантах осуществления X является -F. В вариантах осуществления X является -Br. В вариантах осуществления X является -I. В вариантах осуществления X является -Cl. В вариантах осуществления X является -F. В вариантах осуществления X является -Br. В вариантах осуществления X является -I. В вариантах осуществления X является -Cl. В вариантах осуществления X является -F. В вариантах осуществления X является -Br. В вариантах осуществления X является -I. В вариантах осуществления X является -Cl. В вариантах осуществления X является -F. В вариантах осуществления X является -Br. В вариантах осуществления X является -I. В вариантах осуществления X является -Cl. В вариантах осуществления X является -F. В вариантах осуществления X является -Br. В вариантах осуществления X является -I. В вариантах осуществления X является -Cl. В вариантах осуществления X является -F. В вариантах осуществления X является -Br. В вариантах осуществления X является -I. В вариантах осуществления X является -Cl. В вариантах осуществления X является -F. В вариантах осуществления X является -Br. В вариантах осуществления X является -I. В вариантах осуществления X является -Cl. В вариантах осуществления X является -F. В вариантах осуществления X -Br. В вариантах осуществления X является -I.
1.1
1
1.1
1
1.1
1
1.1
1
2.1
1
2.1
1
2.1
1
2.1
1
3.1
1
3.1
1
3.1
1
3.1
1
4.1
1
4.1
1
4.1
1
4.1
1
5.1
1
5.1
1
5.1
1
5.1
1
6.1
1
6.1
1
6.1
1
6.1
1
7.1
1
7.1
1
7.1
1
7.1
1
8.1
1
8.1
1
8.1
1
8.1
1
9.1
1
9.1
1
9.1
1
9.1
1
10.1
1
10.1
1
10.1
1
10.1
1
[0492] В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N.
1.1
2
1.1
2
1.1
2
1.1
2
2.1
2
2.1
2
2.1
2
2.1
2
3.1
2
3.1
2
3.1
2
3.1
2
4.1
2
4.1
2
4.1
2
4.1
2
5.1
2
5.1
2
5.1
2
5.1
2
6.1
2
6.1
2
6.1
2
6.1
2
7.1
2
7.1
2
7.1
2
7.1
2
8.1
2
8.1
2
8.1
2
8.1
2
9.1
2
9.1
2
9.1
2
9.1
2
10.1
2
10.1
2
10.1
2
10.1
2
[0493] В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N.
1.1
3
1.1
3
1.1
3
1.1
3
2.1
3
2.1
3
2.1
3
2.1
3
3.1
3
3.1
3
3.1
3
3.1
3
4.1
3
4.1
3
4.1
3
4.1
3
5.1
3
5.1
3
5.1
3
5.1
3
6.1
3
6.1
3
6.1
3
6.1
3
7.1
3
7.1
3
7.1
3
7.1
3
8.1
3
8.1
3
8.1
3
8.1
3
9.1
3
9.1
3
9.1
3
9.1
3
10.1
3
10.1
3
10.1
3
10.1
3
[0494] В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N. В вариантах осуществления X является -Cl, и X является N. В вариантах осуществления X является -F, и X является N. В вариантах осуществления X является -Br, и X является N. В вариантах осуществления X является -I, и X является N.
[0495] В вариантах осуществления n1 является 0. В вариантах осуществления n1 является 1. В вариантах осуществления n1 является 2. В вариантах осуществления n1 является 3. В вариантах осуществления n1 является 4. В вариантах осуществления n2 является 0. В вариантах осуществления n2 является 1. В вариантах осуществления n2 является 2. В вариантах осуществления n2 является 3. В вариантах осуществления n2 является 4. В вариантах осуществления n3 является 0. В вариантах осуществления n3 является 1. В вариантах осуществления n3 является 2. В вариантах осуществления n3 является 3. В вариантах осуществления n3 является 4. В вариантах осуществления n3.2 является 0. В вариантах осуществления n3.2 является 1. В вариантах осуществления n3.2 является 2. В вариантах осуществления n3.2 является 3. В вариантах осуществления n3.2 является 4. В вариантах осуществления n3.3 является 0. В вариантах осуществления n3.3 является 1. В вариантах осуществления n3.3 является 2. В вариантах осуществления n3.3 является 3. В вариантах осуществления n3.3 является 4. В вариантах осуществления n4 является 0. В вариантах осуществления n4 является 1. В вариантах осуществления n4 является 2. В вариантах осуществления n4 является 3. В вариантах осуществления n4 является 4. В вариантах осуществления n5 является 0. В вариантах осуществления n5 является 1. В вариантах осуществления n5 является 2. В вариантах осуществления n5 является 3. В вариантах осуществления n5 является 4. В вариантах осуществления n6 является 0. В вариантах осуществления n6 является 1. В вариантах осуществления n6 является 2. В вариантах осуществления n6 является 3. В вариантах осуществления n6 является 4. В вариантах осуществления n7 является 0. В вариантах осуществления n7 является 1. В вариантах осуществления n7 является 2. В вариантах осуществления n7 является 3. В вариантах осуществления n7 является 4. В вариантах осуществления n8 является 0. В вариантах осуществления n8 является 1. В вариантах осуществления n8 является 2. В вариантах осуществления n8 является 3. В вариантах осуществления n8 является 4. В вариантах осуществления n8 является 0. В вариантах осуществления n8 является 1. В вариантах осуществления n8 является 2. В вариантах осуществления n8 является 3. В вариантах осуществления n8 является 4. В вариантах осуществления n9 является 0. В вариантах осуществления n9 является 1. В вариантах осуществления n9 является 2. В вариантах осуществления n9 является 3. В вариантах осуществления n9 является 4. В вариантах осуществления n10 является 0. В вариантах осуществления n10 является 1. В вариантах осуществления n10 является 2. В вариантах осуществления n10 является 3. В вариантах осуществления n10 является 4.
[0496] В вариантах осуществления m1 является 1. В вариантах осуществления m1 является 2. В вариантах осуществления v1 является 1. В вариантах осуществления v1 является 2. В вариантах осуществления m2 является 1. В вариантах осуществления m2 является 2. В вариантах осуществления v2 является 1. В вариантах осуществления v2 является 2. В вариантах осуществления m3 является 1. В вариантах осуществления m3 является 2. В вариантах осуществления v3 является 1. В вариантах осуществления v3 является 2. В вариантах осуществления m3.2 является 1. В вариантах осуществления m3.2 является 2. В вариантах осуществления v3.2 является 1. В вариантах осуществления v3.2 является 2. В вариантах осуществления m3.3 является 1. В вариантах осуществления m3.3 является 2. В вариантах осуществления v3.3 является 1. В вариантах осуществления v3.3 является 2. В вариантах осуществления m4 является 1. В вариантах осуществления m4 является 2. В вариантах осуществления v4 является 1. В вариантах осуществления v4 является 2. В вариантах осуществления m5 является 1. В вариантах осуществления m5 является 2. В вариантах осуществления v5 является 1. В вариантах осуществления v5 является 2. В вариантах осуществления m6 является 1. В вариантах осуществления m6 является 2. В вариантах осуществления v6 является 1. В вариантах осуществления v6 является 2. В вариантах осуществления m7 является 1. В вариантах осуществления m7 является 2. В вариантах осуществления v7 является 1. В вариантах осуществления v7 является 2. В вариантах осуществления m8 является 1. В вариантах осуществления m8 является 2. В вариантах осуществления v8 является 1. В вариантах осуществления v8 является 2. В вариантах осуществления m9 является 1. В вариантах осуществления m9 является 2. В вариантах осуществления v9 является 1. В вариантах осуществления v9 является 2. В вариантах осуществления m10 является 1. В вариантах осуществления m10 является 2. В вариантах осуществления v10 является 1. В вариантах осуществления v10 является 2.
[0497] В вариантах осуществления z1 является 0. В вариантах осуществления z1 является 1. В вариантах осуществления z1 является 2. В вариантах осуществления z1 является 3. В вариантах осуществления z1 является 4. В вариантах осуществления z1 является 5.
[0498] В вариантах осуществления z2 является 0. В вариантах осуществления z2 является 1. В вариантах осуществления z2 является 2. В вариантах осуществления z2 является 3. В вариантах осуществления z2 является 4. В вариантах осуществления z2 является 5.
[0499] В вариантах осуществления z3 является 0. В вариантах осуществления z3 является 1. В вариантах осуществления z3 является 2. В вариантах осуществления z3 является 3. В вариантах осуществления z3 является 4. В вариантах осуществления z3 является 5. В вариантах осуществления z3 является 6. В вариантах осуществления z3 является 7. В вариантах осуществления z3 является 8. В вариантах осуществления z3 является 9. В вариантах осуществления z3 является 10. В вариантах осуществления z3 является 11.
[0500] В вариантах осуществления z4 является 0. В вариантах осуществления z4 является 1. В вариантах осуществления z4 является 2.
7
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2,
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
3,
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
[0501] В вариантах осуществления z1 является 2, z2 является 0, z4 является 1, и R является водородом, замещенным или незамещенным алкилом, фенилом, -F, -OH, -CHOH, -(CH)OH, -(CH)OH, -C(CH)OH, -CHSONH, -(CH)SONH-CHC(O)NH, -(CH)C(O)NH, -(CH)C(O)NH, -CHNHSOCF, -(CH)NHSOCF, -(CH)NHSOCF, -CHNHSOCH, -(CH)NHSOCH, -(CH)NHSOCH-CHSOCH, -(CH)SOCH, -CHSONH или -(CH)SONH.
1
2
1
2
11
11
1
2
[0502] В вариантах осуществления R и R независимо являются водородом, замещенным или незамещенным алкилом или замещенным или незамещенным гетероалкилом. В вариантах осуществления R и R независимо являются водородом, R-замещенным или незамещенным алкилом или R-замещенным или незамещенным гетероалкилом. В вариантах осуществления R и R являются водородом.
[0503] В вариантах осуществления соединение имеет структурную Формулу (II):
1
2
4
2
3
7
7
3.2
3.3
3
3.2
3.2
3.2
3.2
3.2A
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2D
3.2D
3.2B
3.2C
3.2A
3.2B
3.2A
3.2B
3.2D
3.2B
3.2D
3.2B
3.2D
3.2
3.2
3.3
3.3
3.3
3.3
3.3A
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3D
3.3D
3.3B
3.3C
3.3A
3.3B
3.3A
3.3B
3.3D
3.3B
3.3D
3.3B
3.3D
3.3
3.3
4
4.1
4B
4C
3
2
2
3
n3.2
v3.2
m3.2
2
3
2
3
2
2
3
n3.3
v3.3
m3.3
2
3
2
3
или его фармацевтически приемлемая соль, где R, R, R, X, X, z4, L и R являются такими, как описано в настоящем документе, включая варианты осуществления. R и R могут являться заместителями, охваченными определениями R. В вариантах осуществления R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. Символы n3.2 и n3.3 независимо являются целым числом от 0 до 4. Символы m3.2, m3.3, v3.2 и v3.3 независимо являются 1 или 2. В вариантах осуществления R является водородом, -CX,-CN, -C(O)NRR, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом.
3.2A
3.2B
3.2C
3.2D
3.3A
3.3B
3.3C
3.3D
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.3
3.3
3
3
3
3
2
[0504] R, R, R, R, R, R, R и R независимо являются водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. Заместители R, R, R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X и X независимо являются -Cl, -Br, -I или -F.
[0505] В вариантах осуществления соединение имеет структурную Формулу (IIa):
1
2
4
3
7
7
или его фармацевтически приемлемая соль, где R, R, R, X, z4, L и R являются такими, как описано в настоящем документе, включая варианты осуществления.
[0506] В вариантах осуществления, где соединение имеет структурную Формулу (IIb):
1
2
4
2
7
7
или его фармацевтически приемлемая соль, где R, R, R, X, z4, L и R являются такими, как описано в настоящем документе, включая варианты осуществления.
[0507] В вариантах осуществления соединение имеет структурную Формулу (IIc):
1
2
4
7
7
1
2
1
2
4
4.1
3.2
3.3
3.2
3.3
7
7A
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7C
7
7
7
7
2
3
n1
v1
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
или его фармацевтически приемлемая соль, где R, R, R, z4, L и R являются такими, как описано в настоящем документе, включая варианты осуществления. В вариантах осуществления z4 является 1. В вариантах осуществления R и R независимо являются водородом, замещенным или незамещенным алкилом или замещенным или незамещенным гетероалкилом. В вариантах осуществления R является водородом. В вариантах осуществления R является замещенным или незамещенным алкилом. В вариантах осуществления R является водородом, -CN, -C(O)NH, -CX или замещенным или незамещенным алкилом. В вариантах осуществления R и R независимо являются галогеном. В вариантах осуществления R и R независимо являются хлором. В вариантах осуществления R является -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -SOR, -SONRR, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления L является связью или замещенным или незамещенным алкиленом. В вариантах осуществления L является связью. В вариантах осуществления L является связью; и R является водородом, замещенным или незамещенным алкилом, фенилом, -(CH)OH, -CHC(CH)OH, -(CH)OH, -(CH)CH(CH)OH, -(CH)SONH, -(CH)SONH, -(CH)CONH, -(CH)CONH -(CH)CON(H)Me, -(CH)CON(Me), -(CH)SOMe, -(CH)SOMe, -CHCH(OH)Me, -CHCOH, -(CH)COH, -CH(CH)CHCOH, -(CH)COH, -(CH)SONHCH, -(CH)SON(CH), -(CH)SO-(N-морфолинилом), -(CH)NHCOCH, -(CH)NHCOCH, -(CH)NHCOCH(CH), -(CH)NHSOCH, -(CH)NHSOCF, -(CH)NHSONHCH(CH), -CHCH(CH)CHOH (R и S), -CH(CH)(CH)OH, -CH-(2-имидазоилом), -CH-(4-имидазоилом), -CH-(3-пиразоилом), 4-тетрагидропиранилом, 3-оксетанилом, -(CH)NHCOMe, -(CH)NHCOMe.
[0508] В вариантах осуществления соединение имеет структурную Формулу (IId):
1
2
4
7
7
1
2
1
2
4
4.1
4
3.2
3.3
3.2
3.3
7
7A
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7C
7
7
7
7
2
3
2
3
3
n1
v1
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
или его фармацевтически приемлемая соль, где R, R, R, z4, L и R являются такими, как описано в настоящем документе, включая варианты осуществления. В вариантах осуществления z4 является 1. В вариантах осуществления R и R независимо являются водородом, замещенным или незамещенным алкилом или замещенным или незамещенным гетероалкилом. В вариантах осуществления R является водородом. В вариантах осуществления R является замещенным или незамещенным алкилом. В вариантах осуществления R является водородом, -CN, -C(O)NH, -CX или замещенным или незамещенным алкилом. В вариантах осуществления R является -CN, -C(O)NH, -CF или -CH. В вариантах осуществления R и R независимо являются галогеном. В вариантах осуществления R и R независимо являются хлором. В вариантах осуществления R является -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -SOR, -SONRR, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления L является связью или замещенным или незамещенным алкиленом. В вариантах осуществления L является связью. В вариантах осуществления L является связью; и R является водородом, замещенным или незамещенным алкилом, фенилом, -(CH)OH, -CHC(CH)OH, -(CH)OH, -(CH)CH(CH)OH, -(CH)SONH, -(CH)SONH, -(CH)CONH, -(CH)CONH -(CH)CON(H)Me, -(CH)CON(Me), -(CH)SOMe, -(CH)SOMe, -CHCH(OH)Me, -CHCOH, -(CH)COH, -CH(CH)CHCOH, -(CH)COH, -(CH)SONHCH, -(CH)SON(CH), -(CH)SO-(N-морфолинилом), -(CH)NHCOCH, -(CH)NHCOCH, -(CH)NHCOCH(CH), -(CH)NHSOCH, -(CH)NHSOCF, -(CH)NHSONHCH(CH), -CHCH(CH)CHOH (R и S), -CH(CH)(CH)OH, -CH-(2-имидазоилом), -CH-(4-имидазоилом), -CH-(3-пиразоилом), 4-тетрагидропиранилом, 3-оксетанилом, -(CH)NHCOMe, -(CH)NHCOMe.
[0509] В вариантах осуществления соединение имеет структурную Формулу (III):
1
2
4
3
1
2
3
5
6
7
7
2
1
1
3
или его фармацевтически приемлемая соль, где R, R, R, R, z1, X, X, X, R, z2, R, z3, z4, L и R являются такими, как описано в настоящем документе, включая варианты осуществления. В вариантах осуществления R является водородом. В вариантах осуществления R является водородом. В вариантах осуществления R является -CH.
[0510] В вариантах осуществления соединение имеет структурную Формулу (IV):
1
2
4
3.2
3.3
2
3
7
7
2
1
1
3
или его фармацевтически приемлемая соль, где R, R, R, R, R, X, X, z4, L и R являются такими, как описано в настоящем документе, включая варианты осуществления. В вариантах осуществления R является водородом. В вариантах осуществления R является водородом. В вариантах осуществления R является -CH.
[0511] В вариантах осуществления соединение имеет структурную Формулу (V):
1
2
4
3.2
3.3
2
3
7
7
2
1
1
3
или его фармацевтически приемлемая соль, где R, R, R, R, R, X, X, z4, L и R являются такими, как описано в настоящем документе, включая варианты осуществления. В вариантах осуществления R является водородом. В вариантах осуществления R является водородом. В вариантах осуществления R является -CH.
[0512] В вариантах осуществления соединение имеет структурную Формулу (VI):
1
2
4
2
3
7
7
или его фармацевтически приемлемая соль, где R, R, R, X, X, L и R являются такими, как описано в настоящем документе, включая варианты осуществления.
[0513] В вариантах осуществления соединение имеет структурную Формулу (VII):
4
3.2
3.3
2
3
7
7
или его фармацевтически приемлемая соль, где R, R, R, X, X, L и R являются такими, как описано в настоящем документе, включая варианты осуществления.
[0514] В вариантах осуществления соединение имеет структуру:
,
или их фармацевтически приемлемая соль.
[0515] В вариантах осуществления соединение имеет структуру:
,
или их фармацевтически приемлемая соль.
[0516] В вариантах осуществления соединение имеет структуру:
или
,
или их фармацевтически приемлемая соль.
[0517] В вариантах осуществления соединение имеет структуру:
,
или их фармацевтически приемлемая соль.
3
5
6
3
5
6
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
5.1
5.2
5.3
5.4
6.1
6.2
6.3
6.4
6.5
6.6
6.7
6.8
6.9
6.10
3
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
5
5.1
5.2
5.3
5.4
6
6.1
6.2
6.3
6.4
6.5
6.6
6.7
6.8
6.9
6.10
3
5
6
[0518] В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе, может включать множественные случаи заместителя (например, R, R или R и/или другие переменные). В таких вариантах осуществления каждая переменная необязательно может отличаться от других и может быть надлежащим образом помечена, чтобы каждую группу можно было отличить с большей точностью. Например, когда R, R, R разные, они могут быть указаны, например, как R, R, R, R, R, R, R, R, R или R, R, R, R, R, R, R, R, R, или R, соответственно, где определение R принимается (независимо относится к) R, R, R, R, R; R принимается (независимо относится к) R, R, R, R; или R принимается (независимо относится к) R, R, R, R, R, R, R, R, R или R. Переменные, используемые в рамках определения R, R или R, и/или другие переменные, которые появляются во многих случаях и являются различными, могут быть так же надлежащим образом помечены, чтобы каждую группу можно было отличить с большей точностью.
[0519] В вариантах осуществления, если не указано иное, соединение, описанное в настоящем документе, представляет собой рацемическую смесь всех стереоизомеров. В вариантах осуществления, если не указано иное, соединение, описанное в настоящем документе, представляет собой рацемическую смесь всех энантиомеров. В вариантах осуществления, если не указано иное, соединение, описанное в настоящем документе, представляет собой рацемическую смесь двух противоположных стереоизомеров. В вариантах осуществления, если не указано иное, соединение, описанное в настоящем документе, представляет собой рацемическую смесь двух противоположных энантиомеров. В вариантах осуществления, если не указано иное, соединение, описанное в настоящем документе, представляет собой один стереоизомер. В вариантах осуществления, если не указано иное, соединение, описанное в настоящем документе, представляет собой один энантиомер. В вариантах осуществления соединение является соединением, описанным в настоящем документе (например, в аспекте, варианте осуществления, примере, фигуре, таблице, схеме или формуле изобретения).
III. Фармацевтические композиции
[0520] В одном аспекте предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение, описанное в настоящем документе, в том числе варианты осуществления, или структурную Формулу (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
ex vivo
in vivo
[0521] Соединения (например, ингибиторы CCR4) настоящего изобретения могут находиться в форме композиций, подходящих для введения субъекту. Обычно такие композиции представляют собой "фармацевтические композиции", включающие соединение (например, ингибитор(ы) CCR4) и один или более фармацевтически приемлемых или физиологически приемлемых разбавителей, носителей или вспомогательных веществ. В некоторых вариантах осуществления соединение (например, ингибитор CCR4) присутствует в терапевтически приемлемом количестве. Фармацевтические композиции могут применяться в способах настоящего изобретения; таким образом, например, фармацевтические композиции могут вводить субъекту или  с целью практического осуществления терапевтических и профилактических способов и применений, описанных в настоящем документе.
[0522] Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть изготовлены в форме, совместимой с предполагаемым способом или путем введения; примеры путей введения описаны в настоящем документе.
[0523] Фармацевтические композиции, содержащие действующее вещество (например, ингибитор функции CCR4), могут находиться в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, капсул, троше, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов, растворов, микросфер или настоек. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть изготовлены в соответствии с любым известным в уровне техники способом производства фармацевтических композиций, при этом такие композиции могут содержать одно или более таких веществ, как, например, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, в целях получения фармацевтически элегантных и приятных на вкус препаратов. Таблетки, капсулы и т.п.содержат действующее вещество в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые пригодны для их производства. Такими вспомогательными веществами могут быть, например, разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие добавки и разрыхлители, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например крахмал, желатин или гуммиарабик, и смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.
[0524] Таблетки, капсулы и т.п., подходящие для перорального применения, могут не иметь оболочки или покрыты оболочкой с применением известных способов, с целью задержки распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечения пролонгированного действия. Например, может применяться замедлитель, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.Они также могут быть покрыты оболочкой с применением способов, известных в уровне техники для получения осмотических терапевтических таблеток с контролируемым высвобождением. Дополнительные вещества включают биоразлагаемые или биосовместимые частицы или полимерное вещество, такое как сложные полиэфиры, полиаминокислоты, гидрогель, поливинилпирролидон, полиангидриды, полигликолевую кислоту, этиленвинилацетат, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, протамина сульфат или сополимеры лактида/гликолида, сополимеры полилактида/гликолида или этиленвинилацетатные сополимеры, для контроля доставки вводимой композиции. Например, средство для перорального применения может быть заключено в микрокапсулы, изготовленные методами коацервации или межфазной полимеризацией, с применением гидроксиметилцеллюлозных или желатиновых микрокапсул или полиметилметакрилатных микрокапсул, соответственно, или в коллоидной системе доставки лекарственного средства. Коллоидные дисперсные системы включают макромолекулярные комплексы, нанокапсулы, микросферы, микрогранулы и системы на основе липидов, в том числе эмульсии типа масло в воде, мицеллы, смешанные мицеллы и липосомы. Способы получения вышеуказанных композиций будут очевидны специалистам в данной области.
[0525] Лекарственные формы для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых действующее вещество смешано с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция, каолином или микрокристаллической целлюлозой, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых действующее вещество смешано с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом.
[0526] Водные суспензии содержат активные материалы в смеси со вспомогательными веществами, подходящими для их производства. Такие вспомогательные вещества могут быть суспендирующими веществами, например, натрий карбоксиметилцеллюлозой, метилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном, трагакантом и гуммиарабиком; диспергирующими или смачивающими веществами, например природным фосфатидом (например, лецитином), или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами (например, полиоксиэтиленстеаратом), или продуктами конденсации окиси этилена с длинноцепочечными алифатическими спиртами (например, для гептадекаэтиленоксицетанолом), или продуктами конденсации окиси этилена с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита (например, полиоксиэтиленсорбитол моноолеатом), или продуктами конденсации окиси этилена с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситов (например, полиэтиленсорбитан моноолеатом). Водные суспензии также могут содержать один или более консервантов.
[0527] Масляные суспензии могут быть изготовлены при суспендировании действующего вещества в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как указанные выше, и ароматизаторы могут быть добавлены для получения приятного на вкус препарата для приема внутрь.
[0528] Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии при добавлении воды, предоставляют действующее вещество в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом и, необязательно, одним или более суспендирующими веществами и/или консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие вещества представлены в настоящем документе.
[0529] Фармацевтические композиции настоящего изобретения также могут находиться в форме эмульсий типа масло в воде. Масляная фаза может быть растительным маслом, например оливковым маслом или арахисовым маслом, или минеральным маслом, например, жидким парафином или смесями их. Подходящие эмульгирующие вещества могут быть природными камедями, например, гуммиарабиком или трагакантом; природными фосфатидами, например, соевым лецитином, и сложными эфирами или неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот; ангидридами гекситов, например, сорбитан моноолеатом; и продуктами конденсации неполных сложных эфиров с окисью этилена, например, полиоксиэтиленсорбитан моноолеатом.
[0530] Фармацевтические композиции, как правило, включают терапевтически эффективное количество ингибитора CCR4, предусмотренного настоящим изобретением, и один или более фармацевтически и физиологически приемлемых добавок. Подходящие фармацевтически приемлемые или физиологически приемлемые разбавители, носители или вспомогательные вещества включают, без ограничения перечисленными, антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту и бисульфат натрия), консерванты (например, бензиловый спирт, метилпарабены, этил или н-пропил, п-гидроксибензоат), эмульгаторы, суспендирующие вещества, диспергирующие вещества, растворители, наполнители, вспомогательные вещества, детергенты, буферы, вспомогательные вещества, разбавители и/или адъюванты. Например, подходящим носителем может быть физиологический раствор хлорида натрия или забуференный цитратом физиологический раствор, возможно, с добавками других материалов, стандартных в фармацевтических композициях для парентерального введения. Нейтральный забуференный раствор хлорида натрия или раствор хлорида натрия, смешанный с сывороточным альбумином, являются еще одним примером носителей. Специалистам в данной области будет известно множество буферов, которые могут применяться в фармацевтических композициях и лекарственных формах, предусмотренных в настоящем документе. Типичные буферы включают, без ограничения перечисленными, фармацевтически приемлемые слабые кислоты, слабые основания или их смеси. В качестве примера, компонентами буфера могут быть водорастворимые материалы, такие как фосфорная кислота, винная кислота, молочная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и их соли. Приемлемые буферные вещества включают, например, трис-буфер; N- (2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-(2-этансульфоновую кислоту) (HEPES); 2-(N-морфолино)этансульфоновую кислоту (MES); натриевую соль 2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты (MES); 3-(N-морфолино)пропансульфоновую кислоту (MOPS); и N-трис [гидроксиметил]метил-3-аминопропансульфоновую кислоту (TAPS).
[0531] После того, как фармацевтическая композиция была изготовлена, ее можно хранить в стерильных флаконах в виде раствора, суспензии, геля, эмульсии, твердого или дегидратированного или лиофилизированного порошка. Такие лекарственные формы могут храниться либо в готовой к применению форме, в лиофилизированной форме, требующей восстановления перед применением, в жидкой форме, требующей разведения перед применением, либо в другой приемлемой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция предоставлена в контейнере одноразового применения (например, одноразовом флаконе, ампуле, шприце или автоинъекторе (аналогичном, например, EpiPen)), тогда как контейнер многоразового применения (например, флакон многоразового применения) предоставлен в других вариантах осуществления.
[0532] Лекарственные формы также могут включать носители для защиты композиции от быстрого разложения или выведения из организма, такие как лекарственная форма с контролируемым высвобождением, в том числе липосомы, гидрогели, пролекарства и микрокапсулированные системы доставки. Например, может использоваться замедлитель, такой как глицерилмоностеарат или глицерилстеарат, отдельно или в комбинации с воском. Для доставки ингибитора CCR4 может использоваться любое устройство для доставки лекарственного средства, в том числе имплантаты (например, имплантируемые насосы) и катетерные системы, насосы и устройства для медленной инъекции, которые хорошо известны специалисту в данной области.
[0533] Депо-инъекции, которые обычно вводят подкожно или внутримышечно, также могут использоваться для высвобождения соединения (например, ингибитора CCR4), раскрытого в настоящем документе, в течение определенного периода времени. Депо-инъекции обычно имеют либо твердую, либо масляную основу и, как правило, содержат по меньшей мере один из фармацевтических компонентов, указанных в настоящем документе. Специалист в данной области техники знаком с возможными составами и применениями депо-инъекций.
(
[0534] Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильной, пригодной для инъекций водной или масляной суспензии. Такая суспензия может быть изготовлена в соответствии с известным уровнем техники с применением подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ, указанных в настоящем документе. Стерильный препарат для инъекций также может быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемые разбавители, растворители и дисперсионные среды, которые могут использоваться, включают воду, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, CREMOPHOREL (BASF, BASF, Parsippany, NJ) или фосфатно-солевой буферный раствор (PBS), этанол, многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль) и их подходящие смеси. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используются стерильные нелетучие масла. Для этой цели может использоваться любое нелетучее масло без вкуса и запаха, включая синтетические моно- или диглицериды. Более того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в производстве препаратов для инъекций. Пролонгированная абсорбция конкретных лекарственных форм для инъекций может быть достигнута путем включения вещества, которое задерживает абсорбцию (например, моностеарата алюминия или желатина).
[0535] В настоящем изобретении предусмотрено применение соединения (например, ингибитора CCR4) в форме суппозиториев для ректального введения. Суппозитории могут быть изготовлены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при нормальной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают, без ограничения перечисленными, масло какао и полиэтиленгликоли.
[0536] Соединение (например, ингибитор CCR4), предусмотренное настоящим изобретением, может находиться в форме любой другой подходящей фармацевтической композиции (например, спреев для назального или ингаляционного применения), известной в настоящее время или разработанной в будущем.
IV. Способы применения
[0537] В другом аспекте предложен способ ингибирования рецептора C-C-хемокинов типа 4 (CCR4), включающий контакт CCR4 с соединением, описанным в настоящем документе, включающим варианты осуществления или структурную Формулу (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), или его фармацевтически приемлемой солью.
[0538] В одном аспекте предложен способ лечения или предотвращения заболевания или нарушения, опосредованного CCR4, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, включающего варианты осуществления или структурную Формулу (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), или его фармацевтически приемлемой соли.
[0539] В вариантах осуществления способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, включающего варианты осуществления или структурную Формулу (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), или его фармацевтически приемлемой соли.
[0540] В вариантах осуществления способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, включающего варианты осуществления или структурные Формулы (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), или его фармацевтически приемлемой соли.
[0541] В вариантах осуществления заболевание или нарушение является иммунопатологическим или воспалительным заболеванием или нарушением. В вариантах осуществления способы лечения иммунопатологического или воспалительного заболевания или нарушения, раскрытого в настоящем документе, дополнительно включают совместное введение противовоспалительного средства в комбинации с соединением структурной Формулы (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), или его фармацевтически приемлемой солью. В вариантах осуществления противовоспалительным средством является талидомид или его производное, ретиноид, дитранол или кальципотриол, нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), ингибирующие циклооксигеназу доноры оксида азота (CINOD), глюкокортикостероиды, метотрексат, лефлуномид, гидроксихлорохин, d-пеницилламин, ауранофин, анальгетики; диацереин, производные гиалуроновой кислоты или пищевые добавки.
[0542] В вариантах осуществления заболеванием или нарушением является сердечно-сосудистое или метаболическое заболевание или нарушение. В вариантах осуществления способы лечения сердечно-сосудистого или метаболического заболевания или нарушения, раскрытые в настоящем документе, дополнительно включают совместное введение сердечно-сосудистого средства или средства для лечения нарушения обмена веществ в комбинации с соединением структурной Формулы (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), или его фармацевтически приемлемой солью. В вариантах осуществления сердечно-сосудистым средством является блокатор кальциевых каналов, блокатор бета-адренорецепторов, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагониста рецепторов ангиотензина-2, гиполипидемическое средство, модулятор морфологии клеток крови, тромболитическое средство или антикоагулянт.
[0543] В вариантах осуществления заболеванием или нарушением является рак. В вариантах осуществления способы лечения рака, раскрытые в настоящем документе, дополнительно включают совместное введение химиотерапевтического средства или противоопухолевого средства в комбинации с соединением структурной Формулы (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), или его фармацевтически приемлемой солью. В вариантах осуществления, химиотерапевтическим средством или противоопухолевым средством является антипролиферативное/противоопухолевое лекарственное средство, антиметаболит, противоопухолевый антибиотик, антимитотическое средство, ингибитор топоизомеразы, цитостатическое средство, антагонист эстрогеновых рецепторов, антиандроген, антагонист ГнРГ или агонист ГнРГ, прогестоген, ингибитор ароматазы, ингибитор 5-альфа-редуктазы, средство, ингибирующее инвазию раковых клеток, ингибитор функции фактора роста, ингибитор фарнезилтрансферазы, ингибитор тирозинкиназы, ингибитор серина/треонин-киназы, ингибитор семейства эпидермального фактора роста, ингибитор семейства фактора роста тромбоцитов, ингибитор семейства фактора роста гепатоцитов; антиангиогенное средство, средство, повреждающее сосуды, средство, применяемое в антисмысловой терапии, антисмысловое средство против ras, средство, применяемое в генотерапии, иммунотерапевтическое средство или антитело. В вариантах осуществления способы лечения рака, раскрытые в настоящем документе, дополнительно включают совместное введение химиотерапевтического средства или противоопухолевого средства в комбинации с соединением структурной Формулы (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), или его фармацевтически приемлемой солью, и терапевтически эффективным количеством по меньшей мере двух из: ингибитора CCR4, ингибитора пути PD-L1/PD-1, ингибитора CTLA-4 или агонистического антитела против CD137 (4-1BB). В вариантах осуществления способы лечения рака, раскрытые в настоящем документе, дополнительно включают совместное введение химиотерапевтического средства или противоопухолевого средства в комбинации с соединением структурной Формулы (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), или его фармацевтически приемлемой солью, и терапевтически эффективным количеством по меньшей мере двух из: ингибитора CCR4, иммуномодулирующего средства или средства из Таблицы 1, или их любой комбинации.
[0544] В вариантах осуществления заболеванием или нарушением является воспалительное заболевание кишечника. В вариантах осуществления заболеванием или нарушением является ревматоидный артрит.В вариантах осуществления заболеванием или нарушением является псориаз. В вариантах осуществления заболевание или нарушение включает связанные с аллергией нарушения (например, аллергические и анафилактические реакции); желудочно-кишечные нарушения (например, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, илеит и энтерит); псориаз и воспалительные дерматозы (например, дерматит, экзему, атопический дерматит, контактный аллергический дерматит, дерматомиозит, крапивницу и зуд); васкулит; склеродермию; астму, ХОБЛ и респираторные аллергические заболевания (например, аллергический ринит и аллергические заболевания легких); аутоиммунные заболевания, включая артрит (например, ревматоидный и псориатический), рассеянный склероз, системную красную волчанку, диабет I типа и гломерулонефрит; отторжение ткани (например, отторжение аллотрансплантата); отторжение трансплантата (например, паренхиматозного органа); онкологические заболевания, такие как лейкозы, лимфомы и метастатические раковые опухоли, в особенности солидные опухоли (например, формы рака желудка); и другие заболевания, при которых необходимо ингибирование нежелательных воспалительных реакций и/или иммунных ответов, такие как атеросклероз, нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера), энцефалит, менингит, гепатит, нефрит, сепсис, саркоидоз, аллергический конъюнктивит, отит и синусит.В определенных вариантах осуществления CCR4-опосредованным заболеванием, нарушением или состоянием является астма, ХОБЛ, ринит, идиопатический фиброз легких, псориаз и контактный дерматит.В вариантах осуществления заболевание или нарушение включают фиброз легких, воспаление печени, астму, атопический дерматит, рак (например, карциному щитовидной железы, холангиокарциному, аденокарциному поджелудочной железы, меланому кожи, аденокарциному толстой кишки, аденокарциному прямой кишки, аденокарциному желудка, карциному пищевода, плоскоклеточную карциному головы и шеи, инвазивную карциному молочной железы, аденокарциному легкого, плоскоклеточную карциному легкого) или развитие гранулемы.
[0545] В вариантах осуществления способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, включающего варианты осуществления или структурную Формулу (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), или его фармацевтически приемлемой соли.
[0546] В вариантах осуществления введение соединений, раскрытых в настоящем документе, предназначено для лечения или профилактики заболеваний, нарушений и состояний, связанных с иммунопатологией, воспалением или раком. Такие заболевания, нарушения и состояния подробно описаны в иных источниках, как и другие заболевания, которые можно лечить или предотвращать с применением соединений (например, ингибитора CCR4), описанных в настоящем документе.
[0547] Часто требуется улучшить одно из несколько физических свойств методов лечения, раскрытых в настоящем документе, и/или способ их введения. Улучшения физических свойств включают, например, способы повышения растворимости в воде, биодоступности, полупериода существования в сыворотке и/или терапевтического периода полувыведения; и/или модулирование биологической активности. Модификации, известные в данной области, включают пэгилирование, слияние с Fc-фрагментом и слияние с альбумином. Хотя такие модификации обычно связаны с высокомолекулярными средствами (например, полипептидами), в последнее время проводили оценки возможности таких модификаций с определенными малыми молекулами. Например, в Chiang M., et al. (J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(9):3370-73) описан низкомолекулярный агонист аденозиновых рецепторов 2а, конъюгированный с Fc-доменом иммуноглобулина. Конъюгат малой молекулы-Fc сохранял мощные взаимодействия с Fc рецептором и аденозиновым рецептором 2а и демонстрировал превосходящие свойства по сравнению с неконъюгированной малой молекулой. Также было описано ковалентное присоединение молекул ПЭГ к низкомолекулярным терапевтическим средствам (Li, W. et al., Progress in Polymer Science, 2013 38:421-44).
[0548] В вариантах осуществления соединения настоящего изобретения являются эффективными при лечении и профилактике ВЗК (например, болезни Крона и неспецифического язвенного колита, которые являются хроническими идиопатическими заболеваниями, которые могут поражать любую часть желудочно-кишечного тракта и связаны со многими нежелательными эффектами, при этом пациенты с длительным неспецифическим язвенным колитом подвергаются повышенному риску развития рака толстой кишки). Существующие способы лечения ВЗК направлены на контроль воспалительных симптомов, при этом, несмотря на то, что некоторые средства (например, кортикостероиды, аминосалицилаты и стандартные иммунодепрессанты (например, циклоспорин, имуран и метотрексат)) демонстрировали ограниченную эффективность, длительная терапия может вызвать повреждение печени (например, фиброз или цирроз) и миелосупрессию, причем пациенты часто становятся невосприимчивыми к такому лечению.
[0549] Соединения настоящего изобретения могут применяться для увеличения или усиления иммунного ответа; улучшения иммунизации, включая повышение эффективности вакцины; и для увеличения воспаления. Иммунодефициты, связанные с иммунодефицитными заболеваниями, иммуносупрессивной терапией, острой и/или хронической инфекцией и старением, можно лечить с применением соединений, описанных в настоящем документе. Описанные в настоящем документе соединения также могут применяться для стимуляции иммунной системы пациентов, страдающих ятрогенно-индуцированной иммуносупрессией, в том числе пациентов, которые перенесли трансплантацию костного мозга, химиотерапию или лучевую терапию.
[0550] В соответствии с настоящим изобретением соединение или его фармацевтическая соль могут применяться для лечения или предотвращения пролиферативного состояния или нарушения, в том числе рака, например, рака матки, шейки матки, молочной железы, предстательной железы, яичка, желудочно-кишечного тракта (например, пищевода, ротоглотки, желудка, тонкой или толстой кишки, ободочной кишки или прямой кишки), почки, почечноклеточный рак, мочевого пузыря, кости, костного мозга, кожи, головы или шеи, печени, желчного пузыря, сердца, легкого, поджелудочной железы, слюнной железы, надпочечника, щитовидной железы, головного мозга (например, глиомы), ганглиев, центральной нервной системы (ЦНС) и периферической нервной системы (ПНС), а также рак гемопоэтической системы и иммунной системы (например, селезенки или тимуса). В настоящем изобретении также предложены способы лечения или профилактики других связанных с раком заболеваний, нарушений или состояний, включающих, например, иммуногенные опухоли, неиммуногенные опухоли, неактивные опухоли, вирус-индуцированные раковые опухоли (например, эпителиальноклеточный рак, эндотелиальноклеточный рак, плоскоклеточные карциномы и вирус папилломы), аденокарциномы, лимфомы, карциномы, меланомы, лейкозы, миеломы, саркомы, тератокарциномы, химически индуцированные раковые опухоли, метастазирование и ангиогенез. Изобретение предусматривает снижение толерантности к опухолевым клеткам или антигену раковых клеток, например, путем модулирования активности регуляторных T-клеток и/или CD8+T-клеток (см., например, Ramirez-Montagut, et al. (2003) Oncogene 22:3180-87 и Sawaya, et al. (2003), New Engl. J. Med. 349:1501-09). В некоторых вариантах осуществления опухолью или раком является рак толстой кишки, рак яичника, рак молочной железы, меланома, рак легкого, глиобластома или лейкоз. В конкретных вариантах осуществления рак является раком желудка. Использование термина(ов) связанные с раком заболевания, нарушения и состояния предназначено для широкого обозначения состояний, которые напрямую или опосредованно связаны с раком, и включают, например, ангиогенез и предраковые состояния, такие как дисплазию. В некоторых вариантах осуществления раком является рак щитовидной железы, холангиокарцинома, рак поджелудочной железы, аденокарцинома поджелудочной железы, меланома кожи, рак толстой кишки, аденокарцинома толстой кишки, аденокарцинома прямой кишки, аденокарцинома желудка, карцинома пищевода, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, инвазивная карцинома молочной железы, аденокарцинома легкого, плоскоклеточная карцинома легкого.
[0551] В вариантах осуществления рак может быть метастатическим или представляет риск развития метастаза, или может возникнуть в диффузной ткани, включая гемобластозы или миелобластозы (например, лейкоз). В некоторых дальнейших вариантах осуществления соединения изобретения могут применяться преодоления T-клеточной толерантности.
[0552] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложены способы лечения пролиферативного состояния, рака, опухоли или предзлокачественного состояния с применением соединения, описанного в настоящем документе, и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического или диагностического средства, примеры которого представлены в других частях настоящего документа.
[0553] В настоящем изобретении предложены способы лечения и/или предотвращения пролиферативного состояния, рака, опухоли или предзлокачественного заболевания, нарушения или состояния с применением соединения, описанного в настоящем документе.
[0554] В вариантах осуществления, которые относятся к способам лечения рака, введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, приводит к более длительной выживаемости при раке, чем выживаемость при раке, наблюдаемая при введении какого-либо средства в отдельности. В других вариантах осуществления, которые относятся к способам лечения рака, введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе (например, ингибитора CCR4), приводит к уменьшению размера опухоли или замедлению роста опухоли, которые превышают уменьшение размера опухоли или роста опухоли, наблюдаемые после введения какого-либо средства в отдельности. В вариантах осуществления способы лечения рака, раскрытые в настоящем документе, дополнительно включают введение химиотерапевтического средства или противоопухолевого средства в комбинации с соединением структурной формулы (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), или его фармацевтически приемлемой солью. В вариантах осуществления химиотерапевтическим средством или противоопухолевым средством является антипролиферативное/противоопухолевое средство, антиметаболит, противоопухолевый антибиотик, антимитотическое средство, ингибитор топоизомеразы, цитостатическое средство или антагонист эстрогеновых рецепторов, антиандроген, антагонист ГнРГ или агонист ГнРГ, прогестоген, ингибитор ароматазы, ингибитор 5-альфа-редуктазы, средство, которое ингибирует инвазию раковых клеток, ингибитор функции фактора роста, ингибитор фарнезилтрансферазы, ингибитор тирозинкиназы, ингибитор серина/треонин-киназы, ингибитор семейства эпидермального фактора роста, ингибитор семейства фактора роста тромбоцитов, ингибитор семейства фактора роста гепатоцитов; антиангиогенное средство, средство, повреждающее сосуды, средство, применяемое в антисмысловой терапии, антисмысловое средство против ras, средство, применяемое в генотерапии, иммунотерапевтическое средство или антитело. В вариантах осуществления способы лечения рака, раскрытые в настоящем документе, дополнительно включают совместное введение терапевтический эффективного количества по меньшей мере двух из: ингибитора CCR4, ингибитора пути PD-L1/PD-1, ингибитора CTLA-4, или агонистического антитела против CD137 (4-1BB). В вариантах осуществления способы лечения рака, раскрытые в настоящем документе, дополнительно включают совместное введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере двух из: ингибитора CCR4, средства, которое может быть иммуномодулятором, или средства из Таблицы 1.
[0555] Ингибирование активности CCR4 может также представлять собой важную стратегию для лечения или профилактики неврологических, нейропсихиатрических, нейродегенеративных или других заболеваний, нарушений и состояний, имеющих некоторую связь с центральной нервной системы, в том числе нарушений, связанных с нарушением когнитивной функции и/или двигательной функции. Многие из этих заболеваний, нарушений и состояний включают иммунную и/или воспалительную составляющую. В вариантах осуществления заболеванием или нарушением является болезнь Паркинсона, синдром дополнительных пирамидального (EPS), дистония, акатизия, поздняя дискинезия, синдром беспокойных ног, эпилепсия, периодические движения конечностей во время сна, расстройство дефицита внимания, депрессия, тревога, деменция, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, рассеянный склероз, ишемия головного мозга, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние или черепно-мозговая травма.
[0556] Варианты осуществления настоящего изобретения предусматривают введение субъекту соединений, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактики любого возможного нарушения, при котором может быть эффективным по меньшей мере некоторый уровень модуляции CCR4. Такие заболевания, нарушения и состояния могут включать, например, астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), в том числе хронический бронхит и эмфизему, идиопатический фиброз легких, атопический или контактный дерматит, крапивницу, аллергический ринит, полипы носа, аллергический конъюнктивит, тромбоз, реперфузионное повреждение миокарда и головного мозга, хронический гломерулонефрит, сепсис, респираторный дистресс-синдром взрослых и боль. Дополнительные заболевания, нарушения и состояния включают аллергический бронхолегочный аспергиллез, аллергический грибковый синусит, тяжелую астму с грибковой сенсибилизацией и заболевания, связанные с патогенной ролью грибков, включающие инвазию или колонизацию (такие как инвазивный аспергиллез, аспергиллому или кандидоз).
[0557] В вариантах осуществления заболевание или нарушение включает сердечно-сосудистые (например, сурдечную ишемию), метаболические (например, развитие диабета с инсулитом), печеночные (например, фиброз печени, НАСГ и НАЖБП), офтальмологические (например, диабетическую ретинопатию) и почечные (например, почечную недостаточность) нарушения.
[0558] Настоящее изобретение предусматривает введение соединений, описанных в настоящем документе, и их композиций (например, фармацевтических солей, фармацевтических композиций) любым подходящим способом. Подходящие пути введения включают пероральный, парентеральный (например, внутримышечный, внутривенный, подкожный (например, инъекци. или имплантат), внутрибрюшинный, внутрицистернальный, внутрисуставной, внутрибрюшинный, интрацеребральный (интрапаренхиматозный) и интрацеребровентрикулярный), назальный, вагинальный, сублингвальный, внутриглазной, ректальный, наружный (например, трансдермальный), буккальный и ингаляционный. Депо-инъекции, которые обычно вводят подкожно или внутримышечно, также могут использоваться для высвобождения соединений, раскрытых в настоящем документе, в течение определенного периода времени. В вариантах осуществления введение является пероральным введением.
[0559] В настоящем изобретении предложены способы лечения и/или предотвращения некоторых заболеваний, нарушений и состояний, связанных с сердечно-сосудистыми и/или метаболическими событиями, а также связанных с ними нарушений с применением соединения, описанного в настоящем документе.
in vivo
[0560] Соединения настоящего изобретения могут вводить субъекту в количестве, которое зависит, например, от цели введения (например, требумой степени разрешения); возраста, веса, пола, состояния здоровья и физического состояния субъекта, которому вводят препарат; пути введения; и природы заболевания, нарушения, состояния или симптома. Схема применения также может учитывать наличие, природу и степень любых побочных эффектов, связанных с вводимым средством(ами). Уровни эффективных доз и схемы применения можно легко определить, например, в исследованиях безопасности и повышения дозы  (например, в моделях на животных), а также с помощью других методов, известных специалисту в данной области.
[0561] Как правило, параметры введения указывают, что величина дозы должна быть меньше, чем количество, которое может быть необратимо токсичным для субъекта (максимальная переносимая доза (МПД)), и не меньше, чем количество, необходимое для оказания измеримого воздействия на субъекта. Такие количества определяются, например, фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами, связанными с АРМЭ, с учетом пути введения и других факторов.
[0562] Эффективная доза (ЭД) является дозой или количеством средства, которые производят терапевтический ответ или требуемое действие у некоторой части субъектов, принимающих ее. "Средняя эффективная доза" или ED50 средства является дозой или количеством средства, которые производят терапевтический ответ или требуемое действие у 50% группы, которой ее вводят. Хотя ED50 обычно используется в качестве показателя обоснованного ожидания действия средства, она не является обязательно дозой, которую врач может считать подходящей с учетом всех соответствующих факторов. Таким образом, в некоторых ситуациях эффективное количество больше, чем расчетное значение ED50, в других ситуациях эффективное количество меньше, чем расчетное значение ED50, и в других ситуациях эффективное количество равно расчетному значению ED50.
[0563] Кроме того, эффективная доза соединений настоящего изобретения может быть количеством, которое при введении в одной или более дозах субъекту приводит к требуемому результату в сравнении со здоровым субъектом. Например, у субъекта, имеющего определенное нарушение, эффективная доза может быть такой дозой, которая улучшает диагностический параметр, показатель, маркер и т.п.такого нарушения по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 60%, по меньшей мере приблизительно на 70%, по меньшей мере приблизительно на 80%, по меньшей мере приблизительно на 90% или больше чем на 90%, где 100% определены как диагностический параметр, показатель, маркер и т.п., демонстрируемые нормальным субъектом.
[0564] В вариантах осуществления соединения, предусмотренные настоящим изобретением, могут вводить (например, перорально) на уровнях дозы от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг или от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 25 мг/кг массы тела субъекта в день, один, два, три, четыре или более раз в день, с получением требуемого терапевтического эффекта. При введении перорального средства, композиции могут быть представлены в форме таблеток, капсул и т.п., содержащих от 0,05 до 1000 миллиграммов действующего вещества, в частности 0,05, 0,1, 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,25, 1,5, 1,75, 2,0, 2,5, 5,0, 7,5, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 125,0, 150,0, 175,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 и 1000,0 миллиграммов действующего вещества. Фармацевтически приемлемый носитель(и), разбавитель(и) и/или вспомогательное вещество(а) могут присутствовать в количестве от приблизительно 0,1 г до приблизительно 2,0 г.
[0565] В вариантах осуществления доза требуемого соединения содержится в "единичной лекарственной форме". Фраза "единичная лекарственная форма" относится к физически дискретным единицам, каждая из которых содержит установленное количество соединения (например, ингибитора CCR4), достаточное, чтобы оказывать требуемое действие. Следует понимать, что параметры единичной лекарственной формы будут зависеть от конкретного средства и действия, которое нужно получить.
V. Наборы
[0566] В другом аспекте в настоящем документе предложен набор, включающий соединение, описанное в настоящем документе (например, ингибитор CCR4), или его фармацевтические композиции. Наборы обычно имеют форму физической структуры, содержащей различные компоненты, как описано ниже, и могут применяться, например, при осуществлении способов, описанных выше.
[0567] Набор может включать одно или более соединений, раскрытых в настоящем документе (например, предоставленных в стерильном контейнере), которые могут находиться в форме фармацевтической композиции, подходящей для введения субъекту. Соединения, описанные в настоящем документе (например, ингибиторы CCR4), могут быть предоставлены в форме, которая готова к применению (например, таблетка или капсула), или в форме, требующей, например, восстановления или разведения (например, порошок) перед применением. Если соединение (например, ингибитор CCR4) находится в форме, которую должен восстанавливать или разводить пользователь, набор также может включать разбавители (например, стерильную воду), буферы, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и т.п., упакованные вместе с соединением или отдельно от него. Каждый компонент набора может быть помещен в отдельный контейнер, при этом все разные контейнеры могут находиться в одной упаковке. Набор согласно настоящему изобретению может быть разработан для условий, требуемых для надлежащего сохранения компонентов, содержащихся в нем (например, охлаждение или замораживание).
[0568] Набор может содержать этикетку или вкладыш в упаковку, содержащие идентификационную информацию для компонентов в нем, а также инструкции по их медицинскому применению (например, параметры ведения, клиническую фармакологию действующего вещества(в), включающую механизм действия, фармакокинетику и фармакодинамику, побочные эффекты, противопоказания и т.д.). Этикетки или вкладыши могут включать информацию о производителе, такую как номер партии и дату истечения срока годности. Этикетка или вкладыш в упаковку могут быть, например, интегрированы в физическую структуру, судержащую компоненты, содержаться отдельно в физической структуре или прикреплены к компоненту набора (например, ампуле, пробирке или флакону).
[0569] Метки или вкладыши могут дополнительно включать или могут быть включены в машиночитаемый носитель, такой как диск (например, жесткий диск, карту, диск памяти), оптический диск, такой как CD- или DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, магнитная лента или электрические накопители, такие как ОЗУ и ПЗУ, или их гибриды, такие как магнитные/оптические накопители, флэш-накопители или карты памяти. В некоторых вариантах осуществления фактические инструкции не присутствуют в наборе, но предусмотрены средства для получения инструкций из удаленного источника, например, через Интернет.
[0570] Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в настоящем документе, предназначены только для иллюстративных целей, и что различные модификации или изменения с учетом вышеизложенного будут предложены специалистам в данной области техники и должны быть включены в сущность и содержание данной заявки, а также в объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и заявки на патент, цитируемые в настоящем документе, полностью включены посредством отсылки во всех отношениях.
[0571] Дополнительные варианты осуществления
[0572] Варианты осуществления включают следующие варианты осуществления P1 - P41.
[0573] Вариант осуществления P1. Соединение, имеющее структурную Формулу (I):
1
8
2
9
3
10
7
7.2B
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2.1
2A
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2D
2D
2B
2C
2A
2B
2A
2B
2D
2B
2D
2B
2D
2.1
2.1
3
3.1
3.1
3.1
3A
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3D
3D
3B
3C
3A
3B
3A
3B
3D
3B
3D
3B
3D
3.1
3.1
4
4.1
4.1
4.1
4A
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4D
4D
4B
4C
4A
4B
4A
4B
4D
4B
4D
4B
4D
4.1
4.1
5
5.1
5.1
5.1
5A
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5D
5D
5B
5C
5A
5B
5A
5B
5D
5B
5D
5B
5D
5.1
5.1
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7B
7D
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
10
10.1
10.1
10.1
10A
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10D
10D
10B
10C
10A
10B
10A
10B
10D
10B
10D
10B
10D
10.1
10.1
1A
1B
1C
1D
2A
2B
2C
2D
3A
3B
3C
3D
4A
4B
4C
4D
5A
5B
5C
5D
6A
6B
6C
6D
7A
7B
7C
7D
7.2B
8A
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
10A
10B
1
10D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
10B
10C
1.1
2.1
3.1
4.1
5.1
6.1
7.1
8.1
9.1
10.1
1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
3
3
3
2
или его фармацевтически приемлемая соль, где: X является CR или N; X является CR или N; X является CR или N; n1 и z3 независимо являются целым числом от 0 до 4; m1 и v1 независимо являются 1 или 2; z1 является целым числом от 0 до 5; z2 является целым числом от 0 до 2; z4 является целым числом от 0 до 2; L является связью, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)-, замещенным или незамещенным алкиленом, замещенным или незамещенным гетероалкиленом, замещенным или незамещенным циклоалкиленом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкиленом, замещенным или незамещенным ариленом или замещенным или незамещенным гетероариленом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, оксо, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, оксо, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R, R,R, R, R, RR, R, R, R,R, R°C и R независимо являются водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; заместители R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X, X, X, X, X, X, X, X, X и X независимо являются -Cl, -Br, -I или -F, где по меньшей мере один из X, X и X является N.
7
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2,
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
3,
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
[0574] Вариант осуществления P2. Соединение варианта осуществления P1, где: z1 является 2; z2 является 0; z4 является 1; и R является водородом, замещенным или незамещенным алкилом, фенилом, -F, -OH, CHOH, -(CH)OH, -(CH)OH, -C(CH)OH, -CHSONH, -(CH)SONH-CHC(O)NH, -(CH)C(O)NH, -(CH)C(O)NH, -CHNHSOCF, -(CH)NHSOCF, -(CH)NHSOCF, -CHNHSOCH, -(CH)NHSOCH, -(CH)NHSOCH-CHSOCH, -(CH)SOCH, -CHSONH или -(CH)SONH.
1
2
[0575] Вариант осуществления P3. Соединение варианта осуществления P2, где R и R независимо являются водородом, замещенным или незамещенным алкилом или замещенным или незамещенным гетероалкилом.
[0576] Вариант осуществления P4. Соединение варианта осуществления P1, где соединение имеет структурную Формулу (II):
4
4.1
4B
4C
3.2
3.2
3.2
3.2
3.2A
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2D
3.2D
3.2B
3.2C
3.2A
3.2B
3.2A
3.2B
3.2D
3.2B
3.2D
3.2B
3.2D
3.2
3.2
3.3
3.3
3.3
3.3
3.3A
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3D
3.3D
3.3B
3.3C
3.3A
3.3B
3.3A
3.3B
3.3D
3.3B
3.3D
3.3B
3.3D
3.3
3.3
3.2A,
3.2B
3.2C
3.2D
3.3A
3.3B
3.3C
3.3D
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2
3.3
3
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
n1
v1
m1
2
3
2
3
3
3
3
2
или его фармацевтически приемлемая соль, где: R является водородом, -CX,-CN, -C(O)NRR, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; RR, R, R, R,R, R и R независимо являются водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; заместители R, R, R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X и X независимо являются -Cl, -Br, -I или -F.
[0577] Вариант осуществления P5. Соединение варианта осуществления P4, где соединение имеет структурную Формулу (IIa):
или его фармацевтически приемлемая соль.
[0578] Вариант осуществления P6. Соединение варианта осуществления P4, где соединение имеет структурную Формулу (IIb):
или его фармацевтически приемлемая соль.
[0579] Вариант осуществления P7. Соединение варианта осуществления P5, где соединение имеет структурную Формулу (IIc):
или его фармацевтически приемлемая соль.
[0580] Вариант осуществления P8. Соединение варианта осуществления P6, где соединение имеет структурную Формулу (IId):
или его фармацевтически приемлемая соль.
[0581] Вариант осуществления P9. Соединение варианта осуществления P7 или P8, где z4 является 1.
1
2
[0582] Вариант осуществления P10. Соединение варианта осуществления P7 или P8, где R и R независимо являются водородом, замещенным или незамещенным алкилом или замещенным или незамещенным гетероалкилом.
1
[0583] Вариант осуществления P11. Соединение варианта осуществления P10, где R является водородом.
2
[0584] Вариант осуществления P12. Соединение варианта осуществления P10, где R является замещенным или незамещенным алкилом.
4
4.1
2
3
[0585] Вариант осуществления P13. Соединение варианта осуществления P7 или P8, где R является водородом, -CN, -C(O)NH, -CX или замещенным или незамещенным алкилом.
4
2
3
3
[0586] Вариант осуществления P14. Соединение варианта осуществления P13, где R является -CN, -C(O)NH, -CF или -CH.
3.2
3.3
[0587] Вариант осуществления P15. Соединение варианта осуществления P7 или P8, где R и R независимо являются галогеном.
3.2
3.3
[0588] Вариант осуществления P16. Соединение варианта осуществления P15, где R и R независимо являются хлором.
7
7A
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7C
n1
v1
[0589] Вариант осуществления P17. Соединение варианта осуществления P7 или P8, где R является -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -SOR, -SONRR, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом.
7
[0590] Вариант осуществления P18. Соединение варианта осуществления P17, где L является связью или замещенным или незамещенным алкиленом.
7
7
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
[0591] Вариант осуществления P19. Соединение варианта осуществления P7 или P8, где: L является связью; и R является водородом, замещенным или незамещенным алкилом, фенилом, -(CH)OH, -CHC(CH)OH, -(CH)OH, -(CH)CH(CH)OH, -(CH)SONH, -(CH)SONH, -(CH)CONH, -(CH)CONH -(CH)CON(H)Me, -(CH)CON(Me), -(CH)SOMe, -(CH)SOMe, -CHCH(OH)Me, -CHCOH, -(CH)COH, -CH(CH)CHCOH, -(CH)COH, -(CH)SONHCH, -(CH)SON(CH), -(CH)SO-(N-морфолинилом), -(CH)NHCOCH, -(CH)NHCOCH, -(CH)NHCOCH(CH), -(CH)NHSOCH, -(CH)NHSOCF, -(CH)NHSONHCH(CH), -CHCH(CH)CHOH (R и S), -CH(CH)(CH)OH, -CH-(2-имидазоилом), -CH-(4-имидазоилом), -CH-(3-пиразоилом), 4-тетрагидропиранилом, 3-оксетанилом, -(CH)NHCOMe, -(CH)NHCOMe.
[0592] Вариант осуществления P20. Соединение варианта осуществления P1, где соединение имеет структурную Формулу (III):
или его фармацевтически приемлемая соль.
[0593] Вариант осуществления P21. Соединение варианта осуществления P1, где соединение имеет структурную Формулу (IV):
или его фармацевтически приемлемая соль.
[0594] Вариант осуществления P22. Соединение варианта осуществления P1, где соединение имеет структурную Формулу (V):
или его фармацевтически приемлемая соль.
2
[0595] Вариант осуществления P23. Соединение любого из вариантов осуществления P20 - P22, где R является водородом.
1
[0596] Вариант осуществления P24. Соединение любого из вариантов осуществления P20 - P22, где R является водородом.
1
3
[0597] Вариант осуществления P25. Соединение любого из вариантов осуществления P20 - P22, где R является -CH.
[0598] Вариант осуществления P26. Соединение варианта осуществления P1, где соединение имеет структуру:
или  .
[0599] Вариант осуществления P27. Фармацевтическая композиция, включающая соединение структурной Формулы (I) варианта осуществления P1 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[0600] Вариант осуществления P28. Способ ингибирования рецептора C-C-хемокинов типа 4 (CCR4), включающий контакт CCR4 с соединением структурной Формулы (I) варианта осуществления P1.
[0601] Вариант осуществления P29. Способ лечения или предотвращения заболевания или нарушения, опосредованного CCR4, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения структурной Формулы (I) варианта осуществления P1 или его фармацевтически приемлемой соли.
[0602] Вариант осуществления P30. Способ варианта осуществления P29, где заболеванием или нарушением является иммунопатологическое или воспалительное заболевание или нарушение.
[0603] Вариант осуществления P31. Способ варианта осуществления P30, дополнительно включающий совместное введение противовоспалительного средства в комбинации с соединением структурной Формулы (I).
[0604] Вариант осуществления P32. Способ варианта осуществления P31, где противовоспалительным средством является талидомид или его производное, ретиноид, дитранол или кальципотриол, нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), ингибирующие циклооксигеназу доноры оксида азота (CINOD), глюкокортикостероиды, метотрексат, лефлуномид, гидроксихлорохин, d-пеницилламин, ауранофин, аналгезирующие средства; диацереин, производные гиалуроновой кислоты или пищевые добавки.
[0605] Вариант осуществления P33. Способ варианта осуществления P29, где заболеванием или нарушением является сердечно-сосудистое или метаболическое заболевание или нарушение.
[0606] Вариант осуществления P34. Способ варианта осуществления P33, дополнительно включающий совместное введение сердечно-сосудистого средства или средства для лечения нарушения обмена веществ в комбинации с соединением структурной Формулы (I).
[0607] Вариант осуществления P35. Способ варианта осуществления P31, где сердечно-сосудистым средством является блокатор кальциевых каналов, блокатор бета-адренорецепторов, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонист рецепторов ангиотензина 2, гиполипидемическое средство, модулятор морфологии клеток крови, тромболитическое средство или антикоагулянт.
[0608] Вариант осуществления P36. Способ варианта осуществления P29, где заболеванием или нарушением является рак.
[0609] Вариант осуществления P37. Способ варианта осуществления P36, дополнительно включающий совместное введение химиотерапевтического средства или противоопухолевого средства в комбинации с соединением структурной Формулы (I).
[0610] Вариант осуществления P38. Способ варианта осуществления P37, где химиотерапевтическим средством или противоопухолевым средством является антипролиферативное/ противоопухолевое средство, антиметаболит, противоопухолевый антибиотик, антимитотическое средство, ингибитор топоизомеразы, цитостатическое средство, антагонист эстрогеновых рецепторов, антиандроген, антагонист ГнРГ или агонист ГнРГ, прогестоген, ингибитор ароматазы, ингибитор 5-альфа-редуктазы, средство, которое ингибирует инвазию раковых клеток, ингибитор функции фактора роста, ингибитор фарнезилтрансферазы, ингибитор тирозинкиназы, ингибитор серин/треонин-киназы, ингибитор семейства эпидермального фактора роста, ингибитор семейства фактора роста тромбоцитов, ингибитор семейства фактора роста гепатоцитов; антиангиогенное средство, средство, повреждающее сосуды, средство, применяемое в антисмысловой терапии, антисмысловое средство против ras, средство, применяемое в генотерапии, иммунотерапевтическое средство или антитело.
[0611] Вариант осуществления P39. Способ варианта осуществления P36, дополнительно включающий совместное введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере двух из: ингибитора CCR4, ингибитора пути PD-L1/PD-1, ингибитора CTLA-4 или агонистического антитела против CD137 (4-1BB).
[0612] Вариант осуществления P40. Способ варианта осуществления P36, дополнительно включающий совместное введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере двух из: ингибитора CCR4, средства, которое может быть иммуномодулятором, или средства из Таблицы 1.
[0613] Вариант осуществления P41. Способ любого из вариантов осуществления P37 - P40, где рак является раком толстой кишки или раком поджелудочной железы.
[0614] Другие варианты осуществления включают следующие варианты осуществления 1-68.
[0615] Вариант осуществления 1. Соединение, имеющее структурную Формулу (I):
1
8
2
9
3
10
7
7.2B
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2.1
2A
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2D
2D
2B
2C
2A
2B
2A
2B
2D
2B
2D
2B
2D
2.1
2.1
3
3.1
3.1
3.1
3A
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3D
3D
3B
3C
3A
3B
3A
3B
3D
3B
3D
3B
3D
3.1
3.1
4
4.1
4.1
4.1
4A
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4D
4D
4B
4C
4A
4B
4A
4B
4D
4B
4D
4B
4D
4.1
4.1
5
5.1
5.1
5.1
5A
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5D
5D
5B
5C
5A
5B
5A
5B
5D
5B
5D
5B
5D
5.1
5.1
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7B
7D
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
10
10.1
10.1
10.1
10A
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10D
10D
10B
10C
10A
10B
10A
10B
10D
10B
10D
10B
10D
10.1
10.1
1A
1B
1C
1D
2A
2B
2C
2D
3A
3B
3C
3D
4A
4B
4C
4D
5A
5B
5C
5D
6A
6B
6C
6D
7A
7B
7C
7D
7.2B
8A
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
10A
10B
1
10D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
10B
10C
1.1
2.1
3.1
4.1
5.1
6.1
7.1
8.1
9.1
10.1
1
2
3
2
3
2
2
3
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
3
n2
v2
m2
2
3
2
3
2
2
3
n3
v3
m3
2
3
2
3
2
2
3
n4
v4
m4
2
3
2
3
2
2
3
n5
v5
m5
2
3
2
3
2
2
3
n6
v6
m
2
3
2
3
2
2
3
n7
v7
m7
2
3
2
3
2
2
3
n8
v8
m8
2
3
2
3
2
2
3
n9
v9
m9
2
3
2
3
2
2
3
n10
v10
m10
2
3
2
3
3
3
3
2
или его фармацевтически приемлемая соль, где: X является CR или N; X является CR или N; X является CR или N; n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9, и n10 независимо являются целым числом от 0 до 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, m10, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9 и v10 независимо являются 1 или 2; z1 является целым числом от 0 до 5; z2 является целым числом от 0 до 2; z3 является целым числом от 0 до 11; z4 является целым числом от 0 до 2; L является связью, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)-, замещенным или незамещенным алкиленом, замещенным или незамещенным гетероалкиленом, замещенным или незамещенным циклоалкиленом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкиленом, замещенным или незамещенным ариленом или замещенным или незамещенным гетероариленом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R независимо является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R независимо является водородом, галогеном, оксо, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R независимо является водородом, галогеном, оксо, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O)6, -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R, R,R, R, R, RR, R, R, R,R, R°C и R независимо являются водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; заместители R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X, X, X, X, X, X, X, X, X и X независимо являются -Cl, -Br, -I или -F, где по меньшей мере один из X, X и X является N.
7
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2,
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
3,
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
[0616] Вариант осуществления 2. Соединение варианта осуществления 1, или его фармацевтически приемлемая соль, где: z1 является 2; z2 является 0; z4 является 1; и R является водородом, замещенным или незамещенным алкилом, фенилом, -F, -OH, CHOH, -(CH)OH, -(CH)OH, -C(CH)OH, -CHSONH, -(CH)SONH-CHC(O)NH, -(CH)C(O)NH, -(CH)C(O)NH, -CHNHSOCF, -(CH)NHSOCF, -(CH)NHSOCF, -CHNHSOCH, -(CH)NHSOCH, -(CH)NHSOCH-CHSOCH, -(CH)SOCH, -CHSONH или -(CH)SONH.
1
2
[0617] Вариант осуществления 3. Соединение варианта осуществления 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R и R независимо являются водородом, замещенным или незамещенным алкилом или замещенным или незамещенным гетероалкилом.
[0618] Вариант осуществления 4. Соединение варианта осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структурную Формулу (II):
4
4.1
4B
4C
3.2
3.2
3.2
3.2
3.2A
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2D
3.2D
3.2B
3.2C
3.2A
3.2B
3.2A
3.2B
3.2D
3.2B
3.2D
3.2B
3.2D
3.2
3.2
3.3
3.3
3.3
3.3
3.3A
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3D
3.3D
3.3B
3.3C
3.3A
3.3B
3.3A
3.3B
3.3D
3.3B
3.3D
3.3B
3.3D
3.3
3.3
3.2A
3.2B
3.2C
3.2D
3.3A
3.3B
3.3C
3.3D
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2
3.3
3
3
2
2
3
n3.2
v3.2
m3.2
2
3
2
3
2
2
3
n3.3
v3.3
m3.3
2
3
2
3
3
3
3
2
где: n3.2 и n3.3 независимо являются целым числом от 0 до 4; m3.2, m3.3, v3.2 и v3.3 независимо являются 1 или 2; R является водородом, -CX,-CN, -C(O)NRR, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R, R, R, R, R, R, R и R независимо являются водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; заместители R, R, R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X и X независимо являются -Cl, -Br, -I или -F.
[0619] Вариант осуществления 5. Соединение варианта осуществления 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структурную Формулу (IIa):
.
[0620] Вариант осуществления 6. Соединение варианта осуществления 4, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структурную Формулу (IIb):
.
[0621] Вариант осуществления 7. Соединение варианта осуществления 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структурную Формулу (IIc):
.
[0622] Вариант осуществления 8. Соединение варианта осуществления 6, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структурную Формулу (IId):
.
[0623] Вариант осуществления 9. Соединение варианта осуществления 7 или 8, или его фармацевтически приемлемая соль, где z4 является 1.
1
2
[0624] Вариант осуществления 10. Соединение варианта осуществления 7 или 8, или его фармацевтически приемлемая соль, где R и R независимо являются водородом, замещенным или незамещенным алкилом или замещенным или незамещенным гетероалкилом.
[0625] Вариант осуществления 11. Соединение варианта осуществления 10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 является водородом.
2
[0626] Вариант осуществления 12. Соединение варианта осуществления 10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R является замещенным или незамещенным алкилом.
4
4.1
2
3
[0627] Вариант осуществления 13. Соединение варианта осуществления 7 или 8, или его фармацевтически приемлемая соль, где R является водородом, -CN, -C(O)NH, -CX или замещенным или незамещенным алкилом.
4
2
3
3
[0628] Вариант осуществления 14. Соединение варианта осуществления 13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R является -CN, -C(O)NH, -CF или -CH.
3.2
3.3
[0629] Вариант осуществления 15. Соединение варианта осуществления 7 или 8, или его фармацевтически приемлемая соль, где R и R независимо являются галогеном.
3.2
3.3
[0630] Вариант осуществления 16. Соединение варианта осуществления 15 или его фармацевтически приемлемая соль, где R и R независимо являются хлором.
7
7A
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7C
n7
v7
[0631] Вариант осуществления 17. Соединение варианта осуществления 7 или 8, или его фармацевтически приемлемая соль, где R является -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -SOR, -SONRR, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом.
7
[0632] Вариант осуществления 18. Соединение варианта осуществления 17 или его фармацевтически приемлемая соль, где L является связью или замещенным или незамещенным алкиленом.
7
7
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
[0633] Вариант осуществления 19. Соединение варианта осуществления 7 или 8, или его фармацевтически приемлемая соль, где: L является связью; и R является водородом, замещенным или незамещенным алкилом, фенилом, -(CH)OH, -CHC(CH)OH, -(CH)OH, -(CH)CH(CH)OH, -(CH)SONH, -(CH)SONH, -(CH)CONH, -(CH)CONH -(CH)CON(H)Me, -(CH)CON(Me), -(CH)SOMe, -(CH)SOMe, -CHCH(OH)Me, -CHCOH, -(CH)COH, -CH(CH)CHCOH, -(CH)COH, -(CH)SONHCH, -(CH)SON(CH), -(CH)SO-(N-морфолинилом), -(CH)NHCOCH, -(CH)NHCOCH, -(CH)NHCOCH(CH), -(CH)NHSOCH, -(CH)NHSOCF, -(CH)NHSONHCH(CH), -CHCH(CH)CHOH (R и S), -CH(CH)(CH)OH, -CH-(2-имидазоилом), -CH-(4-имидазоилом), -CH-(3-пиразоилом), 4-тетрагидропиранилом, 3-оксетанилом, -(CH)NHCOMe, -(CH)NHCOMe.
[0634] Вариант осуществления 20. Соединение варианта осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структурную Формулу (III):
.
[0635] Вариант осуществления 21. Соединение варианта осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структурную Формулу (IV):
.
[0636] Вариант осуществления 22. Соединение варианта осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структурную Формулу (V):
.
2
[0637] Вариант осуществления 23. Соединение любого из вариантов осуществления 20-22 или его фармацевтически приемлемая соль, где R является водородом.
1
[0638] Вариант осуществления 24. Соединение любого из вариантов осуществления 20-22 или его фармацевтически приемлемая соль, где R является водородом.
1
3
[0639] Вариант осуществления 25. Соединение любого из вариантов осуществления 20-22 или его фармацевтически приемлемая соль, где R является -CH.
[0640] Вариант осуществления 26. Соединение варианта осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структуру:
или .
[0641] Вариант осуществления 27. Соединение варианта осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структуру:
или .
[0642] Вариант осуществления 28. Фармацевтическая композиция, включающая соединение, имеющее структурную Формулу (I), и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество:
1
8
2
9
3
10
7
7.2B
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2.1
2A
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2D
2D
2B
2C
2A
2B
2A
2B
2D
2B
2D
2B
2D
2.1
2.1
3
3.1
3.1
3.1
3A
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3D
3D
3B
3C
3A
3B
3A
3B
3D
3B
3D
3B
3D
3.1
3.1
4
4.1
4.1
4.1
4A
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4D
4D
4B
4C
4A
4B
4A
4B
4D
4B
4D
4B
4D
4.1
4.1
5
5.1
5.1
5.1
5A
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5D
5D
5B
5C
5A
5B
5A
5B
5D
5B
5D
5B
5D
5.1
5.1
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7B
7D
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
10
10.1
10.1
10.1
10A
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10D
10D
10B
10C
10A
10B
10A
10B
10D
10B
10D
10B
10D
10.1
10.1
1A
1B
1C
1D
2A
2B
2C
2D
3A
3B
3C
3D
4A
4B
4C
4D
5A
5B
5C
5D
6A
6B
6C
6D
7A
7B
7C
7D
7.2B
8A
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
10A
10B
1
10D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
10B
10C
1.1
2.1
3.1
4.1
5.1
6.1
7.1
8.1
9.1
10.1
1
2
3
2
3
2
2
3
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
3
n2
v2
m2
2
3
2
3
2
2
3
n3
v3
m3
2
3
2
3
2
2
3
n4
v4
m4
2
3
2
3
2
2
3
n5
v5
m5
2
3
2
3
2
2
3
n6
v6
m
2
3
2
3
2
2
3
n7
v7
m7
2
3
2
3
2
2
3
n8
v8
m8
2
3
2
3
2
2
3
n9
v9
m9
2
3
2
3
2
2
3
n10
v10
m10
2
3
2
3
3
3
3
2
или его фармацевтически приемлемая соль, где: X является CR или N; X является CR или N; X является CR или N; n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9 и n10 независимо являются целым числом от 0 до 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, m10, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9 и v10 независимо являются 1 или 2; z1 является целым числом от 0 до 5; z2 является целым числом от 0 до 2; z3 является целым числом от 0 до 11; z4 является целым числом от 0 до 2; L является связью, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)-, замещенным или незамещенным алкиленом, замещенным или незамещенным гетероалкиленом, замещенным или незамещенным циклоалкиленом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкиленом, замещенным или незамещенным ариленом или замещенным или незамещенным гетероариленом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R независимо является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R независимо является водородом, галогеном, оксо, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R независимо является водородом, галогеном, оксо, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O)6, -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R, R,R, R, R, RR, R, R, R,R, R°C и R независимо являются водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; заместители R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X, X, X, X, X, X, X, X, X и X независимо являются -Cl, -Br, -I или -F, где по меньшей мере один из X, X и X является N.
[0643] Вариант осуществления 29. Способ лечения или предотвращения заболевания или нарушения, опосредованного CCR4, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции варианта осуществления 28.
[0644] Вариант осуществления 30. Способ ингибирования рецептора C-C-хемокинов типа 4 (CCR4), включающий контакт CCR4 с соединением, имеющим структурную Формулу (I):
1
8
2
9
3
10
7
7.2B
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2.1
2A
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2D
2D
2B
2C
2A
2B
2A
2B
2D
2B
2D
2B
2D
2.1
2.1
3
3.1
3.1
3.1
3A
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3D
3D
3B
3C
3A
3B
3A
3B
3D
3B
3D
3B
3D
3.1
3.1
4
4.1
4.1
4.1
4A
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4D
4D
4B
4C
4A
4B
4A
4B
4D
4B
4D
4B
4D
4.1
4.1
5
5.1
5.1
5.1
5A
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5D
5D
5B
5C
5A
5B
5A
5B
5D
5B
5D
5B
5D
5.1
5.1
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7B
7D
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
10
10.1
10.1
10.1
10A
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10D
10D
10B
10C
10A
10B
10A
10B
10D
10B
10D
10B
10D
10.1
10.1
1A
1B
1C
1D
2A
2B
2C
2D
3A
3B
3C
3D
4A
4B
4C
4D
5A
5B
5C
5D
6A
6B
6C
6D
7A
7B
7C
7D
7.2B
8A
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
10A
10B
1
10D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
10B
10C
1.1
2.1
3.1
4.1
5.1
6.1
7.1
8.1
9.1
10.1
1
2
3
2
3
2
2
3
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
3
n2
v2
m2
2
3
2
3
2
2
3
n3
v3
m3
2
3
2
3
2
2
3
n4
v4
m4
2
3
2
3
2
2
3
n5
v5
m5
2
3
2
3
2
2
3
n6
v6
m
2
3
2
3
2
2
3
n7
v7
m7
2
3
2
3
2
2
3
n8
v8
m8
2
3
2
3
2
2
3
n9
v9
m9
2
3
2
3
2
2
3
n10
v10
m10
2
3
2
3
3
3
3
2
или его фармацевтически приемлемая соль, где: X является CR или N; X является CR или N; X является CR или N; n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9 и n10 независимо являются целым числом от 0 до 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, m10, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9 и v10 независимо являются 1 или 2; z1 является целым числом от 0 до 5; z2 является целым числом от 0 до 2; z3 является целым числом от 0 до 11; z4 является целым числом от 0 до 2; L является связью, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)-, замещенным или незамещенным алкиленом, замещенным или незамещенным гетероалкиленом, замещенным или незамещенным циклоалкиленом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкиленом, замещенным или незамещенным ариленом или замещенным или незамещенным гетероариленом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R независимо является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R независимо является водородом, галогеном, оксо, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R независимо является водородом, галогеном, оксо, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O)6, -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R, R,R, R, R, RR, R, R, R,R, R°C и R независимо являются водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; заместители R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X, X, X, X, X, X, X, X, X и X независимо являются -Cl, -Br, -I или -F, где по меньшей мере один из X, X и X является N.
[0645] Вариант осуществления 31. Способ лечения или предотвращения заболевания или нарушения, опосредованного CCR4, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структурную Формулу (I):
1
8
2
9
3
10
7
7.2B
1
1.1
1.1
1.1
1A
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1B
1C
1D
1D
1B
1C
1A
1B
1A
1B
1D
1B
1D
1B
1D
1.1
1.1
2
2.1
2.1
2.1
2A
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2B
2C
2D
2D
2B
2C
2A
2B
2A
2B
2D
2B
2D
2B
2D
2.1
2.1
3
3.1
3.1
3.1
3A
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3B
3C
3D
3D
3B
3C
3A
3B
3A
3B
3D
3B
3D
3B
3D
3.1
3.1
4
4.1
4.1
4.1
4A
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4B
4C
4D
4D
4B
4C
4A
4B
4A
4B
4D
4B
4D
4B
4D
4.1
4.1
5
5.1
5.1
5.1
5A
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5B
5C
5D
5D
5B
5C
5A
5B
5A
5B
5D
5B
5D
5B
5D
5.1
5.1
6
6.1
6.1
6.1
6A
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6B
6C
6D
6D
6B
6C
6A
6B
6A
6B
6D
6B
6D
6B
6D
6.1
6.1
7
7.1
7.1
7.1
7A
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7B
7C
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7A
7B
7D
7B
7D
7B
7D
7.1
7.1
8
8.1
8.1
8.1
8A
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8B
8C
8D
8D
8B
8C
8A
8B
8A
8B
8D
8B
8D
8B
8D
8.1
8.1
9
9.1
9.1
9.1
9A
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9B
9C
9D
9D
9B
9C
9A
9B
9A
9B
9D
9B
9D
9B
9D
9.1
9.1
10
10.1
10.1
10.1
10A
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10B
10C
10D
10D
10B
10C
10A
10B
10A
10B
10D
10B
10D
10B
10D
10.1
10.1
1A
1B
1C
1D
2A
2B
2C
2D
3A
3B
3C
3D
4A
4B
4C
4D
5A
5B
5C
5D
6A
6B
6C
6D
7A
7B
7C
7D
7.2B
8A
8B
8C
8D
9A,
9B
9C
9D
10A
10B
1
10D
1B
1C
2B
2C
3B
3C
4B
4C
5B
5C
6B
6C
7B
7C
8B
8C
9B
9C
10B
10C
1.1
2.1
3.1
4.1
5.1
6.1
7.1
8.1
9.1
10.1
1
2
3
2
3
2
2
3
n1
v1
m1
2
3
2
3
2
2
3
n2
v2
m2
2
3
2
3
2
2
3
n3
v3
m3
2
3
2
3
2
2
3
n4
v4
m4
2
3
2
3
2
2
3
n5
v5
m5
2
3
2
3
2
2
3
n6
v6
m
2
3
2
3
2
2
3
n7
v7
m7
2
3
2
3
2
2
3
n8
v8
m8
2
3
2
3
2
2
3
n9
v9
m9
2
3
2
3
2
2
3
n10
v10
m10
2
3
2
3
3
3
3
2
или его фармацевтически приемлемая соль, где: X является CR или N; X является CR или N; X является CR или N; n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9 и n10 независимо являются целым числом от 0 до 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, m10, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9 и v10 независимо являются 1 или 2; z1 является целым числом от 0 до 5; z2 является целым числом от 0 до 2; z3 является целым числом от 0 до 11; z4 является целым числом от 0 до 2; L является связью, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)-, замещенным или незамещенным алкиленом, замещенным или незамещенным гетероалкиленом, замещенным или незамещенным циклоалкиленом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкиленом, замещенным или незамещенным ариленом или замещенным или незамещенным гетероариленом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R независимо является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R независимо является водородом, галогеном, оксо, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R независимо является водородом, галогеном, оксо, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O)6, -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N,-SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R,R, R, R, R, R,R, R, R, RR, R, R, R,R, R°C и R независимо являются водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; заместители R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X, X, X, X, X, X, X, X, X и X независимо являются -Cl, -Br, -I или -F, где по меньшей мере один из X, X и X является N.
7
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2,
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
3,
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
[0646] Вариант осуществления 32. Способ варианта осуществления 31, где: z1 является 2; z4 является 1; и R является водородом, замещенным или незамещенным алкилом, фенилом, -F, -OH, CHOH, -(CH)OH, -(CH)OH, -C(CH)OH, -CHSONH, -(CH)SONH-CHC(O)NH, -(CH)C(O)NH, -(CH)C(O)NH, -CHNHSOCF, -(CH)NHSOCF, -(CH)NHSOCF, -CHNHSOCH, -(CH)NHSOCH, -(CH)NHSOCH-CHSOCH, -(CH)SOCH, -CHSONH или -(CH)SONH.
1
2
[0647] Вариант осуществления 33. Способ варианта осуществления 32, где R и R независимо являются водородом, замещенным или незамещенным алкилом или замещенным или незамещенным гетероалкилом.
[0648] Вариант осуществления 34. Способ варианта осуществления 31, где соединение имеет структурную Формулу (II):
4
4.1
4B
4C
3.2
3.2
3.2
3.2
3.2A
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2D
3.2D
3.2B
3.2C
3.2A
3.2B
3.2A
3.2B
3.2D
3.2B
3.2D
3.2B
3.2D
3.2
3.2
3.3
3.3
3.3
3.3
3.3A
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3B
3.3C
3.3D
3.3D
3.3B
3.3C
3.3A
3.3B
3.3A
3.3B
3.3D
3.3B
3.3D
3.3B
3.3D
3.3
3.3
3.2A
3.2B
3.2C
3.2D
3.3A
3.3B
3.3C
3.3D
3.2B
3.2C
3.2B
3.2C
3.2
3.3
3
3
2
2
3
n3.2
v3.2
m3.2
2
3
2
3
2
2
3
n3.3
v3.3
m3.3
2
3
2
3
3
3
3
2
или его фармацевтически приемлемая соль, где: n3.2 и n3.3 независимо являются целым числом от 0 до 4; m3.2, m3.3, v3.2 и v3.3 независимо являются 1 или 2; R является водородом, -CX,-CN, -C(O)NRR, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R является водородом, галогеном, -CX, -CHX, -CHX, -CN, -N, -SOR, -SONRR, -NHNRR, -ONRR, -NHC(O)NHNRR, -NHC(O)NRR, -N(O), -NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OR, -NRSOR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NROR, -OCX, -OCHX, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; R, R, R, R, R, R, R и R независимо являются водородом, галогеном, -CF, -CCl,-CBr, -CI, -COOH, -CONH, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; заместители R, R, R и R, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и X и X независимо являются -Cl, -Br, -I или -F.
[0649] Вариант осуществления 35. Способ варианта осуществления 34, где соединение имеет структурную Формулу (IIa):
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
[0650] Вариант осуществления 36. Способ варианта осуществления 34, где соединение имеет структурную Формулу (IIb):
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
[0651] Вариант осуществления 37. Способ варианта осуществления 35, где соединение имеет структурную Формулу (IIc):
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
[0652] Вариант осуществления 38. Способ варианта осуществления 36, где соединение имеет структурную Формулу (IId):
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
[0653] Вариант осуществления 39. Способ варианта осуществления 37 или 38, где z4 является 1.
1
2
[0654] Вариант осуществления 40. Способ варианта осуществления 37 или 38, где R и R независимо являются водородом, замещенным или незамещенным алкилом или замещенным или незамещенным гетероалкилом.
1
[0655] Вариант осуществления 41. Способ варианта осуществления 40, где R является водородом.
2
[0656] Вариант осуществления 42. Способ варианта осуществления 40, где R является замещенным или незамещенным алкилом.
4
4.1
2
3
[0657] Вариант осуществления 43. Способ варианта осуществления 37 или 38, где R является водородом, -CN, -C(O)NH, -CX или замещенным или незамещенным алкилом.
4
2
3
3
[0658] Вариант осуществления 44. Способ варианта осуществления 43, где R является -CN, -C(O)NH, -CF или -CH.
3.2
3.3
[0659] Вариант осуществления 45. Способ варианта осуществления 37 или 38, где R и R независимо являются галогеном.
3.2
3.3
[0660] Вариант осуществления 46. Способ варианта осуществления 45, где R и R независимо являются хлором.
7
7A
7D
7D
7B
7C
7A
7B
7C
n7
v7
[0661] Вариант осуществления 47. Способ варианта осуществления 37 или 38, где Rявляется -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -SOR, -SONRR, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом.
7
[0662] Вариант осуществления 48. Способ варианта осуществления 47, где L является связью или замещенным или незамещенным алкиленом.
7
7
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
[0663] Вариант осуществления 49. Способ варианта осуществления 37 или 38, где: L является связью; и R является водородом, замещенным или незамещенным алкилом, фенилом, -(CH)OH, -CHC(CH)OH, -(CH)OH, -(CH)CH(CH)OH, -(CH)SONH, -(CH)SONH, -(CH)CONH, -(CH)CONH -(CH)CON(H)Me, -(CH)CON(Me), -(CH)SOMe, -(CH)SOMe, -CHCH(OH)Me, -CHCOH, -(CH)COH, -CH(CH)CHCOH, -(CH)COH, -(CH)SONHCH, -(CH)SON(CH), -(CH)SO-(N-морфолинилом), -(CH)NHCOCH, -(CH)NHCOCH, -(CH)NHCOCH(CH), -(CH)NHSOCH, -(CH)NHSOCF, -(CH)NHSONHCH(CH), -CHCH(CH)CHOH (R и S), -CH(CH)(CH)OH, -CH-(2-имидазоилом), -CH-(4-имидазоилом), -CH-(3-пиразоилом), 4-тетрагидропиранилом, 3-оксетанилом, -(CH)NHCOMe, -(CH)NHCOMe.
[0664] Вариант осуществления 50. Способ варианта осуществления 31, где соединение имеет структурную Формулу (III):
или его фармацевтически приемлемая соль.
[0665] Вариант осуществления 51. Способ варианта осуществления 31, где соединение имеет структурную Формулу (IV):
или его фармацевтически приемлемая соль.
[0666] Вариант осуществления 52. Способ варианта осуществления 31, где соединение имеет структурную Формулу (V):
или его фармацевтически приемлемая соль.
2
[0667] Вариант осуществления 53. Способ любого из вариантов осуществления 50-52, где R является водородом.
1
[0668] Вариант осуществления 54. Способ любого из вариантов осуществления 50-52, где R является водородом.
1
3
[0669] Вариант осуществления 55. Способ любого из вариантов осуществления 50-52, где R является -CH.
[0670] Вариант осуществления 56. Способ варианта осуществления 31, где соединение имеет структуру:
или
,
или их фармацевтически приемлемая соль.
[0671] Вариант осуществления 57. Способ варианта осуществления 31, где заболеванием или нарушением является иммунопатологическое или воспалительное заболевание или нарушение.
[0672] Вариант осуществления 58. Способ варианта осуществления 57, дополнительно включающий совместное введение противовоспалительного средства в комбинации с соединением структурной Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью.
[0673] Вариант осуществления 59. Способ варианта осуществления 58, где противовоспалительным средством является талидомид или его производное, ретиноид, дитранол или кальципотриол, нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), ингибирующие циклооксигеназу доноры оксида азота (CINOD), глюкокортикостероиды, метотрексат, лефлуномид, гидроксихлорохин, d-пеницилламин, ауранофин, анальгетики; диацереин, производные гиалуроновой кислоты или пищевые добавки.
[0674] Вариант осуществления 60. Способ варианта осуществления 31, где заболеванием или нарушением является сердечно-сосудистое или метаболическое заболевание или нарушение.
[0675] Вариант осуществления 61. Способ варианта осуществления 60, дополнительно включающий совместное введение сердечно-сосудистого средства или средства для лечения нарушения обмена веществ в комбинации с соединением структурной Формулы (I).
[0676] Вариант осуществления 62. Способ варианта осуществления 61, где сердечно-сосудистым средством является блокатор кальциевых каналов, блокатор бета-адренорецепторов, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонист рецепторов ангиотензина 2, гиполипидемическое средство, модулятор морфологии клеток крови, тромболитическое средство или антикоагулянт.
[0677] Вариант осуществления 63. Способ варианта осуществления 31, где заболеванием или нарушением является рак.
[0678] Вариант осуществления 64. Способ варианта осуществления 63, дополнительно включающий совместное введение химиотерапевтического средства или противоопухолевого средства в комбинации с соединением структурной Формулы (I).
[0679] Вариант осуществления 65. Способ варианта осуществления 64, где химиотерапевтическим средством или противоопухолевым средством является антипролиферативное/ противоопухолевое средство, антиметаболит, противоопухолевый антибиотик, антимитотическое средство, ингибитор топоизомеразы, цитостатическое средство, антагонист эстрогеновых рецепторов, антиандроген, антагонист ГнРГ или агонист ГнРГ, прогестоген, ингибитор ароматазы, ингибитор 5-альфа-редуктазы, средство, которое ингибирует инвазию раковых клеток, ингибитор функции фактора роста, ингибитор фарнезилтрансферазы, ингибитор тирозинкиназы, ингибитор серин/треонин-киназы, ингибитор семейства эпидермального фактора роста, ингибитор семейства фактора роста тромбоцитов, ингибитор семейства фактора роста гепатоцитов; антиангиогенное средство, средство, повреждающее сосуды, средство, применяемое в антисмысловой терапии, антисмысловое средство против ras, средство, применяемое в генотерапии, иммунотерапевтическое средство или антитело.
[0680] Вариант осуществления 66. Способ варианта осуществления 65, дополнительно включающий совместное введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере двух из: ингибитора CCR4, ингибитора пути PD-L1/PD-1, ингибитора CTLA-4 или агонистического антитела против CD137 (4-1BB).
[0681] Вариант осуществления 67. Способ варианта осуществления 65, дополнительно включающий совместное введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере двух из: ингибитора CCR4, иммуномодулирующего средства или средства из Таблицы 1, или их любой комбинации.
[0682] Вариант осуществления 68. Способ любого из вариантов осуществления 63-67, где рак является раком толстой кишки или раком поджелудочной железы.
ПРИМЕРЫ
[0683] Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в настоящем документе, предназначены исключительно в иллюстративных целях, и что различные модификации или изменения с их учетом будут предложены специалистам в данной области техники и должны быть включены в сущность и содержание данной заявки, а также объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и заявки на патент, цитируемые в настоящем документе, полностью включены посредством отсылки во всех отношениях.
[0684] Успешная работа иммунной системы организма является результатом нескольких процессов, которые совместно обеспечивают устранение чужеродных патогенов. Требуются скоординированные врожденный и приобретенный иммунные ответы, при этом множество секретируемых и клеточно-ассоциированных факторов были определены в качестве важных медиаторов, координирующих и регулирующих эти две стороны иммунной защиты (см., например, Ness, T. et al. (2006) J Immunol 177:7531-39).
[0685] Хемокины представляют собой семейство цитокинов, которые действуют в качестве хемоаттрактантов для направления миграции лейкоцитов. Они секретируются различными клетками и могут быть функционально подразделены на две группы: гемостатические хемокины и воспалительные хемокины. Гемостатические хемокины конститутивно продуцируются в некоторых тканях и контролируют клетки иммунной системы во время процессов иммунного надзора, таких как направление лимфоцитов в лимфатические узлы, чтобы они могли контролировать инвазию патогенов. Воспалительные хемокины высвобождаются из клеток в ответ на патологическое событие (например, провоспалительные стимулы, такие как IL-1 или вирусы). Они действуют главным образом как хемоаттрактанты в качестве компонента воспалительного ответа и служат для направления клеток как врожденной, так и адаптивной иммунных систем, к участку воспаления. См., например, Le, Y. et al. (2004) Cellular & Molec Immuno 1(2):95-104.
3
3
3
[0686] Структурно, существует четыре подгруппы хемокинов, классифицируемых в соостветствии с интервалом между первыми двумя остатками цистеина: i) CC-хемокины (β-хемокины), имеющие смежные цистеины; ii) CXC-хемокины (α-хемокины), имеющие один аминокислотный остаток между первыми двумя цистеинами; iii) C-хемокины (γ-хемокины), имеющие только один N-концевой остаток цистеина; и iv) CXC-хемокины (δ-хемокины), имеющие три аминокислотных остатка между двумя первыми цистеинами. CC-хемокины, примеры которых включают моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1 или CCL2) и CCL5 (RANTES), вызывают миграцию моноцитов и других типов клетки; были идентифицированы по меньшей мере 27 представителей. CXC-хемокины (приблизительно 17 представителей) могут быть подразделены на две группы, обе из которых отличаются уникальными структурными и функциональными свойствами; CXC-хемокины связываются с рецепторами CXC-хемокинов, 7 из которых известны (обозначены CXCR1-7). Были идентифицированы только два члена подгруппы C-хемокина, XCL1 и XCL2 (лимфотактин-(и -β, соответственно). Наконец, подгруппа CXC хемокина включает только одного представителя, CXCL1, который одновременно секретируется и связывается с поверхностью клеток, которые его экспрессируют, что обуславливает как хемоаттрактантные, так и адгезионные свойства. См. Sokol, C. and Luster, A. (2015) Cold Spring Harb Prospect Biol doi: 10.1101/cshperspect.a016303.
3
3
[0687] Хемокины связываются со специфическими рецепторами, сопряженными с G-белком ("хемокиновыми рецепторами"), которые отличаются наличием семи трансмембранных доменов, присутствующих на поверхности лейкоцитов (см. Horuk (1994) Trends Pharm. Sci. 15:159-165). У человека были идентифицированы приблизительно 20 хемокиновых рецепторов, которые подразделяются на четыре подгруппы в зависимости от типа хемокина, который они связывают: CXCR связывает CXC-хемокины; CCR связывает CC-хемокины; CXCR1 связывает CXCL1, единственный CXC3-хемокин; и XCR1 связывает XCL1 и XCL2, два XC-хемокина. Связывание хемокина-лиганда с его когнатным рецептором активирует рецептор, что приводит к диссоциации внутриклеточного гетеротримерного комплекса G-белка на G(и Gβ(субъединицы. Эти вторичные мессенджеры играют ключевую роль в активации нескольких сигнальных каскадов (например, пути MAP-киназы), что приводит к ответам, которые включают хемотаксис, выброс воспалительных медиаторов, дегрануляцию и изменения формы клеток. Хемокиновые рецепторы считали важными медиаторами воспалительных и иммунорегуляторных нарушений и заболеваний, включая астму и аллергические заболевания, а также аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит и атеросклероз. См., например, Comerford, I. and McColl, S. (2011) Immunol Cell Biol 89:183-84.
+
[0688] Рецептор C-C-хемокинов типа 4 (CCR4), первоначально идентифицированный Power et al. (J. Biol. Chem. 270:19495-500 (1995)), играет жизненно важную роль в развитии многих связанных с воспалением и других нарушений (Gadhe, CG (Feb 2015) Mol Biosyst 11(2):618-34). CCR4 представляет собой высокоаффинный рецептор хемокинов C-C-типа: CCL2 (MCP-1), CCL4 (MIP-1), CCL5 (RANTES), CCL17 (TARC) и CCL22 (MDC). Повышенная экспрессия CCR4 и его лигандов связана с патогенезом разнообразных заболеваний, включающих фиброз легких, воспаление печени, развитие гранулемы, некоторые формы рака и диабет, каждое из которых характеризуется инфильтрацией CCR4T-клеток в пораженные участки. Идентификация соединений, которые модулируют функцию CCR4, дает возможность для разработки терапевтических средств для лечения разнообразных заболеваний и нарушений, связанных с активацией CCR4.
[0689] Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность рецептора C-C-хемокинов типа 4 (CCR4), и композиции (например, фармацевтические композиции) включающие такие соединения. Такие соединения, включая способы их синтеза и композиции, подробно описаны в настоящем документе. Настоящее изобретение также относится к применению таких соединений и композиций для лечения и/или профилактики заболеваний, нарушений и состояний, полностью или частично опосредованных CCR4.
[0690] Многие субъекты страдают от изнурительных эффектов нарушений, связанных с воспалительными и/или с иммунопатологическими заболеваниями, такими как астма и ревматоидный артрит. Недавно полученные данные подтверждают роль ингибиторов функции CCR4 при модуляции такой воспалительной и/или иммунопатологической активности терапевтически эффективным образом. Кроме того, количество пациентов с диагнозом рака и количество смертей, связанных с раком, продолжают расти, как в США, так и в других странах. Традиционные подходы к лечению, включающие химиотерапию и лучевую терапию, как правило, пациенту трудно переносить, при этом они становятся менее эффективными по мере развития форм рака (например, опухолей), которые становятся резистентными к такому лечению.
Идентификация ингибиторов CCR4
[0691] В вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, обладают по меньшей мере одним свойством или характеристикой, которые имеют терапевтическое значение. Кандидаты-ингибиторы могут быть идентифицированы при использовании, например, принятого в данной области анализа или модели. В разделе Примеры описан анализ(ы), который использовали для определения CCR4-ингибирующей активности соединений, описанных в настоящем документе, а также анализы, которые могут применяться для оценки одной или более характеристик соединений; специалисту в данной области известны другие методики, форматы анализа и т.п., которые можно использовать для получения данных и информации, полезных для оценки ингибиторов CCR4, описанных в настоящем документе.
[0692] После идентификации потенциальные ингибиторы можно дополнительно оценивать при использовании способов, которые позволяют получать данные, относящиеся к свойствам ингибиторов (например, фармакокинетическим параметрам). Сравнение возможных ингибиторов с референсным стандартом (который может быть "лучшим в классе" существующих ингибиторов) указывает на потенциальную перспективность таких кандидатов. Ингибиторы CCR4, которые могут служить в качестве референсных или контрольных соединений, включают такие ингибиторы CCR4, которые, как было показано, демонстрировали требуемую активность и свойства, как описано, например, в патентной публикации США 2012/0015932 и публикации РСТ 2013/082490. Другие способы анализа кандидатных ингибиторов будут очевидны для специалиста в данной области.
Детали синтеза
[0693] На следующих общих схемах представлены способы синтеза, которые могут применяться при получении соединений настоящего изобретения, а также общих химических промежуточных продуктов, полученных при их получении. Специалисту в данной области будет известно, что эти схемы являются лишь репрезентативными, и что во многих случаях могут использоваться альтернативные способы синтеза.
[0694] Следующие примеры приведены для того, чтобы предоставить специалистам в данной области техники полное раскрытие и описание того, как следует осуществлять и применять настоящее изобретение, и не предназначены для ограничения объема того, что авторы изобретения считают своим изобретением, и при этом они не должны означать, что эксперименты ниже были выполнены, или что они представляют собой исчерпывающий перечень экспериментов, которые могут быть выполнены. Следует понимать, что примерные описания, написанные в настоящем времени, не обязательно были выполнены, а скорее то, что описания могут быть выполнены для получения данных и т.п., описанного в них. Были предприняты попытки для обеспечения точности по отношению к используемым числовым значениям (например, количествам, температурам и т.д.), однако следует учитывать некоторые экспериментальные погрешности и отклонения.
трет
[0695] Если не указано иначе, доли являются долями по весу, молекулярная масса является средневесовой молекулярной массой, температура указана в градусах Цельсия (°C), и давление равно или почти рано атмосферному. Используются стандартные сокращения, включающие следующее: wt=дикого типа; пн=пара(ы) нуклеотидов (оснований); тпн=тысяча нуклеотидов; н=нуклеотид(ы); ак=аминокислота(ы); с или сек=секунда(ы); мин=минута(ы); ч=час(ы); нг=нанограмм; мкг=микрограмм; мг=миллиграмм; г=грамм; кг=килограмм; дл=децилитр; мкл=микролитр; мл=миллилитр; л=литр; мкМ=микромолярный; mM=миллимолярный; M=молярный; кДа=килодальтон; в/м=внутримышечный(но); в/б=внутрибрюшинный(но); п/к=подкожный(но); QD=раз в день; BID=два раза в день; QW=раз в неделю; QM=раз в месяц; фунты на кв.дюйм=фунты на квадратный дюйм; ВЭЖХ=высокоэффективная жидкостная хроматография; BW=масса тела; Ед=единица; ns=статистически незначимый; HATU=(гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния); MBTE=метил--бутиловый эфир; ДХМ=дихлорметан; PBS=фосфатно-солевой буферный раствор; ИГХ=иммуногистохимия; ДМСО=диметилсульфоксид; EtOAc=этилацетат; DMEM=модифицированная по Дульбекко среда Игла; ЭДТА=этилендиаминтетрауксусная кислота; Me=метил; Et=этил; с - синглет; д - дублет; дд - дублет дублетов; м - мультиплет.
[0696] Общая методика получения исходного гидразина:
1
2
2
3
[0697] Замещенный аминометилбензол общей структуры  может быть подвергнут реакции с цианатом щелочного металла, таким как цианат калия, в подкисленном растворителе, таком как концентрированная HCl. Полученная мочевина общей структуры  может быть выделена стандартными методами, такими как фильтрация. После подходящей очистки мочевина общей структуры  может быть растворена в смеси органических растворителей, таких как толуол и трет-бутанол, и обработана т-бутил-гипохлоритом под атмосферой азота, и после чего смесь охлаждают до температуры от -40 до 0°C, предпочтительно приблизительно -20°C. Затем смесь нагревают до 0°C и переносят полученный раствор в колбу, содержащую раствор алкоголята, такого т-бутилат калия, в смеси органических растворителей, таких как толуол и т-бутанол, который поддерживают при температуре от -40 до 0°C, предпочтительно при -20 °C. После добавления реакцию перемешивают в течение 15 мин при температуре 0°C и затем вливают в воду со льдом. Смеси позволяют нагреться до комнатной температуры в течение 20 мин, и затем экстрагируют органическим растворителем, таким как этилацетат.Органический экстракт промывают водой, водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли. Затем смесь выпаривают с получением требуемого промежуточного карбоксилата трет-бутил-гидразина, который может быть сразу гидролизован в кислой органической смеси, такой как HCl в диоксан в течение 8-24 ч. Выпаривание раствора с последующим растрианием полученного остатка с органическим растворителем, таким как этилацетат, приводит к получению требуемого гидрохлорида гидразина .
[0698] Общий синтез пиразолопиразина и пиридинов:
3
4
5
5
[0699] Раствор гидрохлорида гидразина общей структуры  в протонном органическом растворителе, таком как этанол, обрабатывают кетоном общей структуры . Смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Реакцию выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток суспендируют в смеси органических растворителей, таких как этилацетат и смесь гексанов, а затем фильтруют через слой силикагеля и элюируют такой же смесью растворителей. Фильтрат выпаривают с получением неочищенного гидразона общей структуры  в виде смеси E и Z изомеров. Смесь E и Z изомеров гидразина общей структуры  растворяют в полярном апротонном растворителе, таком как N-метил-2-пирролидинон, и обрабатывают избытком основания Льюиса, например 2,6-лутидином. Смесь дегазируют азотом и перемешивают под атмосферой азота при повышенной температуре, например 100°C, в течение восьми ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем вливают в кислый водный раствор, такой как 1M HCl, и полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, таким как этилацетат.Слои разделяют, и органический слой промывают кислым водным раствором, таким как 1M HCl, сушат над осушающим агентом, таким как сульфат магния, и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток необязательно может быть очищен путем перекристаллизации или хроматографии на силикагеле с использованием смеси органических растворителей, например, смеси MBTE и ДХМ, с получением соединения общей формулы 6.
4
[0700] В некоторых случаях, если кетон  не доступен в продаже, его можно получить следующим образом:
.
4a
4
6
[0701] Раствор галогенида общей структуры  и источник ацетата в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, обрабатывают сильным щелочным комплексом, таким как Li™P, при низкой температуре -78°C, с получением , который используют непосредственно в следующей стадии, описанной в предыдущей методике, с получением соединения общей формулы .
6
7
7
8
[0702] Раствор галогенида общей структуры  в органическом растворителе, таком как диоксан, обрабатывают источником аммиака, таким как гидроксид аммония (29% в воде). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакцию разбавляют растворителем, таким как этилацетат, и промывают слабым водным основанием, таким как водный раствор карбоната натрия. Органический слой отделяют и сушат над осушающим агентом, таким как сульфат магния. Органический слой выпаривают при пониженном давлении с получением соединения общей формулы . К раствору первичного амида общей структуры  в полярном апротонном органическом растворителе, таком как ДХМ, при комнатной температуре под инертной атмосферой добавляют дегидратирующий реагент, такой как реактив Берджесса. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 2 дней. Полученная смесь может быть очищена с помощью хроматографии на силикагеле при использовании смеси органических растворителей, например смеси EtOAc и гексанов, с получением соединения общей формулы .
[0703] Общий синтез производных азетидина:
10
9
11
11
12
[0704] К раствору защищенного кетона общей структуры  в органическом растворителе, таком как дихлорэтан, добавляют амин  и восстановитель иминогруппы, такой как триацетоксиборгидрид натрия, и перемешивают смесь в течение 4-18 ч. Реакцию обрабатывают слабым водным основанием, таким как водный раствор карбоната натрия, и экстрагируют смесь органическим растворителем, таким как этилацетат.Органический растворитель удаляют, обрабатывают смесь осушающим агентом, таким как сульфат натрия, и выпаривают высушенный раствор с получением амина общей структуры . Защитная группа на соединении общей структуры  может быть обработана кислотным органическим раствором, например HCl в диоксане или трифторуксусной кислотой в ДХМ, или может быть удалена при использовании каталитического Pd. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение от одного до 16 ч. Реакционную смесь можно выпарить или профильтровать через слой целлита, а затем выпарить при пониженном давлении, с получением соли амина общей структуры , которая может использоваться в последующих реакциях без дополнительной очистки.
11
11
12
[0705] В альтернативе пиперидин 9 может быть подвергнут реакции с алкилгалогенидом, необязательно в присутствии иодида натрия, в присутствии основания, такого как карбонат натрия в растворителе, таком как ДМФА. После перемешивания в течение 4-18 ч, реакцию разбавляют водой и экстрагируют смесь органическим растворителем, таким как этилацетат.Органический растворитель удаляют, обрабатывают смесь осушающим агентом, таким как сульфат натрия, и выпаривают высушенный раствор с получением амина общей структуры . Защитная группа на соединении общей структуры  может быть обработана кислотным органическим раствором, например HCl в диоксане или трифторуксусной кислотой в ДХМ, или может быть удалена при использовании каталитического Pd. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение от одного до 16 ч. Реакционную смесь можно выпарить или профильтровать через слой целлита, а затем выпарить при пониженном давлении, с получением соли амина общей структуры , которая может использоваться в последующих реакциях без дополнительной очистки.
8
[0706] В случаях, когда R содержит электроноакцепторные группы (EWG):
9
13
14
14
12
[0707] К раствору амина общей структуры  в сухом органическом растворителе, таком как ДХМ, добавляют акцептор Михаэля . Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре или при 50°C до полного превращения, которое можно контролировать при помощи ТСХ или ЖХМС.После завершения реакции растворитель удаляют.Полученный остаток может быть очищен с помощью хроматографии на силикагеле при использовании смеси органических растворителей, например, смеси MeOH и ДХМ, с получением соединения общей формулы . Защитная группа на соединении общей структуры  может быть обработана кислотным органическим раствором, например, HCl в диоксане или трифторуксусной кислотой в ДХМ, или может быть удалена при использовании каталитического Pd. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение от одного до 16 ч. Реакционную смесь можно выпарить или профильтровать через слой целлита, а затем выпарить при пониженном давлении, с получением соли амина общей структуры , который может использоваться в последующих реакциях без дополнительной очистки.
12
6
15
[0708] Соединения общих формул  и  в органическом растворителе, таком как ДМФА, нагревают в присутствии основания, такого как ди-изопропил-этиламин, до температуры в пределах 70-100°C в течение 1 часа. Реакционная смесь может быть разделена между этилацетатом и водой, содержащей ТФУ. Водный слой выпаривают, и полученный остаток может быть очищен с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ при использовании неподвижной фазы, такой как C-18, и системы растворителей, такой как переменные количества воды и ацетонитрила, содержащего 0,1% ТФУ. Полученная смесь стереоизомеров может быть превращена в свободное основание при пропускании через смолу Amberlyst, и превращенные в основание амины очищают при использовании хиральной ВЭЖХ колонки, такой как Chiracel OZ-H и т.п., при использовании смеси органических растворителей, таких как этанол и смесь гептанов, содержащих 0,1% диэтиламина, в качестве растворителя. Очищенные стереоизомеры можно растворить в этаноле и обработать HCl в эфире, после чего растворители удаляют при пониженном давлении, с получением требуемого соединения  в виде соли HCl.
8
2
n
2
15,
16
[0709] В некоторых случаях, когда R=-(CH)COEt в соединении  растворяют в органическом растворителе, таком как MeOH и затем обрабатывают гидроксидом щелочного металла, таким как LiOH, и полученную смесь перемешивают в течение 3 ч. Затем к реакции добавляют водную кислоту, такую как 3M HCl. Смесь выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ при использовании неподвижной фазы, такой как C-18, и системы растворителей, такой как переменные количества воды и ацетонитрила, содержащего 0,1% ТФУ, с получением соединения общей структуры .
Прекурсор I
[0710] . Получение (R)-6-хлор-1-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина.
[0711] Стадия 1. Получение (R)-1-(2,4-дихлорфенил)этан-1-ола.
2
4
2
3
1
[0712] К раствору 2',4'-дихлорацетофенона (10,9 г, 77,0 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл) при -78°C под азотом медленно добавляли раствор (+)-B-хлордиизопинокамфеилборана ((+)-Ipc2BC1, 27,2, 85,0 ммоль) в ТГФ (15 мл). После завершения добавления, реакционную смесь медленно нагревали до -25°C и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч (контроль по ТСХ и ЖХМС). Затем в реакционную смесь вливали диэтаноламин (17,9 г, 170 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Образовавшееся в это время твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат сушили NaSO, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO, 0-20% этилацетата в смеси гексанов), с получением (R)-1-(2,4-дихлорфенил)этанола. Выход 12,0 г, 63,3 ммоль, 82%. Энантиомерную чистоту определяли на колонке CHIRALPAK ID при использовании 5% изопропанола в смеси гептанов (98% эи, время удерживания 5,3 мин). H-ЯМР (400 МГц, CDCl) (м.д. 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,29 (ддд, J=8,4, 2,1, 0,5 Гц, 1H), 5,26 (к, J=6,4 Гц, 1H), 1,47 (д, J=6,4 Гц, 3H).
[0713] Стадия 2. Получение (S)-2,4-дихлор-1-(1-хлорэтил)бензола.
1
3
[0714] К перемешиваемому раствору N-хлорсукцинимида (11,0 г, 82,4 ммоль) в ТГФ при 0°C (240 мл) добавляли трифенилфосфин (21,6 г, 82,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 0°C, а затем добавляли (R)-1-(2,4-дихлорфенил)этанол (12,0 г, 63,4 ммоль) (раствореный в 25 мл ТГФ). После завершения добавления, смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и суспендировали в смеси гексанов. Твердое вещество отфильтровывали и отбрасывали. Затем фильтрат выпаривали в вакууме и полученный остаток ресуспендировали в смеси гексанов. Твердое вещество отфильтровывали и отбрасывали. Затем фильтрат выпаривали в вакууме и использовали неочищенный материал без дополнительной очистки. Выход 12,1 г, 58 ммоль, 91%. Энантиомерную чистоту определяли на колонке CHIRALPAK IC-3 при использовании 100% смеси гептанов (96% эи, время удерживания 4,5 мин). H-ЯМР (400 МГц, CDCl) (7,59 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,39 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8.5, 2,2 Гц, 1H), 5,51 (к, J=6,8 Гц, 1H), 1,81 (д, J=6,8 Гц, 1H).
[0715] Стадия 3. Алкилирование 6-хлор-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (S)-2,4-дихлор-1-(1-хлорэтил)бензолом.
2
3
4
1
[0716] 6-Хлор-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (500 мг, 2,97 ммоль) растворяли в 10 мл безводного ДМФА. К раствору добавляли безводный CsCO (2,42 г, 7,43 ммоль), после чего сразу добавляли 1,74 г (8,91 ммоль) (S)-2,4-дихлор-1-(1-хлорэтил)бензола (96% эи). Реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре на 24 ч, и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС.После завершения реакции реакционную смесь разбавляли 20 мл воды и 3 раза экстрагировали 20 мл этилацетата. Объединенную органическую фракцию сушили MgSO, фильтровали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле при использовании этилацетата и смеси гексанов (градиент от 0 до 100%). Выход 500 мг, 49%. Энантиомерную чистоту определяли с помощью хиральной ВЭЖХ при использовании колонки CHIRACEL OZ-H 5% изопропанола в смеси гептанлв (время удерживания 6,9 мин, 94% эи). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): (м.д. 9,27 (с, 1H), 7,63-7,65 (м, 1H), 7,41-7,49 (м, 2H), 6,31 (к, J=7,0 Гц, 1H), 2,56 (с, 3H), 1,83 (д, J=7,0 Гц, 3H). [M+H] 341,0.
Прекурсор II
[0717] . Получение (R)-6-хлор-1-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразина.
[0718] Стадия 1. Получение (R)-1-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)-мочевины.
[0719] В колбу объемом 6 л, оборудованную верхнеприводной мешалкой, добавляли (R)-1-(2,4-дихлорфенил)этан-1-амин (211 г, 1,11 моль) [ссылка WO 2013082490], воду (3,4 л) и концентрированную HCl (92,5 мл, 1,11 моль). Смесь представляла собой суспензию. Затем одной порцией добавляли твердый KOCN (90 г, 1,11 моль) при кт.Все сухие вещества переходили в раствор, и через 1 ч начал образовываться белый осадок. Белый осадок выделяли с помощью фильтрования. Фильтрат оставяли при комнатной температуре, при этом образовывалось дополнительное количество осадка. Осадок выделяли с помощью фильтрования. Это повторяли несколько раз до прекращения образования осадка в фильтрате после выдерживания при комнатной температуре в течение 1 дня. Все сухие вещества объединяли и сушили в глубоком вакууме.
[0720] Стадия 2. Получение гидрохлорида (R)-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)гидразина.
[0721] (R)-1-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)мочевину (Пример 5, Стадия 1, 50 г, 214,6 ммоль) измельчали в тонкий порошок и помещали в колбу объемом 2 л. 2 л колбу продували азотом и добавляли дегазирующую смесь 1000 мл толуола и 375 мл tBuOH, через канюлю под азотом. KOtBu (240,3 г, 2146 ммоль) измельчали в тонкий порошок и добавляли в отдельную трехгорлую колбу объемом 5 л. Колбу объемом 5 л продували азотом и через канюлю добавляли дегазирующую смесь 1000 мл толуола и 650 мл tBuOH под азотом. Смеси 2 л и 5 л представляли собой суспензии, которые охлаждали до -20°C. Освещение в вытяжном шкафу выключали. В колбу объемом 2 л добавляли tBuOCl (23,18 г, 24 мл, 214,6 ммоль) при -20°C. Затем -20°C баню удаляли и помещали смесь в баню 0°C. После полного растворения суспензии, смесь переносили в колбу объемом 5 л через канюлю под азотом при -20°C. Освещение в вытяжном шкафу включали. Баню -20 °C удаляли и помещали смесь в баню 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, а затем нагревали до кт.Смесь вливали в лед. Смесь экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические слои промывали 1 л воды, 500 мл нас.раствора тиосульфата натрия и 1 л нсыщенного солевого раствора. Смесь выпаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил (R)-2-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)гидразин-1-карбоксилата с 98,9% энантиомерным избытком. Энантиомерный избыток определяли с помощью ВЭЖХ при использовании колонки CHIRALPAK(IF-3 и элюции 5% изопропанолом в смеси гептанов (время удерживания 5,3 мин).
1
3
[0722] Остаток растворяли в 250 мл 1,4-диоксана и добавляли HCl в 1,4-диоксане (4 М, 161 мл, 643,8 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток растирали с 25% EtOAc в смеси гексанов (1 мл растворителя на 1 г остатка) с получением гидрохлорида (R)-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)гидразина с энантиомерным избытком 99,2%. Энантиомерный избыток определяли с помощью ВЭЖХ при использовании колонки CHIRALPAK(IF-3 и элюирования 20% изопропанолом в смеси гептанов (время удерживания 4,7 мин). H-ЯМР (400 МГц, CDCl, соль HCl) (7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,43 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 5,76 (шс, 4H), 4,91 (к, J=6,7 Гц, 1H), 1,64 (д, J=6,8 Гц, 3H). [M+H] 205,2.
[0723] Стадия 3. Получение 3,5-дихлорпиразин-2-карбоксамида.
1
[0724] 2,6-Дихлорпиразин (55 г, 0,37 моль) и формамид (300 мл) объединяли и нагревали до 90°C. К смеси добавляли персульфат натрия (86,7 г, 0,36 моль) при 90°C порциями (~1 г) с интервалом 20-30. Наблюдали выделение тепла, при этом цвет смеси изменялся с желтого до темно-красного/коричневого. Смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой (500 мл) и фильтровали. Слои фильтрата разделяли. Водный слой экстрагировали ИПС/хлорформом (1/3, 3×750 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме с получением вязкого масла. Масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в смеси гексанов) с получением продукта, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (25 г, выход 36%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): (м.д. 8,87 (с, 1H), 8,18 (шс, 1H), 8,01 (шс, 1H).
[0725] Стадия 4. Получение 3,5-дихлорпиразин-2-карбонитрила.
3
3
3
3
1
13
[0726] К раствору 3,5-дихлорпиразин-2-карбоксамида (Пример 12, Стадия 2, 52 г, 0,27 моль) в ацетонитриле (1 л) добавляли POCl (146 г, 89 мл, 0,95 моль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 90-100°C в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно вливали в энергично перемешивамый насыщенный водн. раствор NaHCO. Наблюдали выделение газа. Смесь экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, затем выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc в смеси гексанов) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, CDCl): (м.д. 8,64 (с, 1H): C-ЯМР (101 МГц, CDCl) (м.д. 150,8, 150,43, 143,24, 128,06, 113,06.
[0727] Стадия 5. Получение 1-(3,5-дихлорпиразин-2-ил)этан-1-она.
2
4
3
1
[0728] 3,5-Дихлорпиразин-2-карбонитрил (Пример 12, Стадия 2, 31,0 г, 178,18 ммоль) растворяли в безводном диэтиловом эфире (890 мл, 0,2 М) и охлаждали до -78°C. Затем медленно добавляли MeMgBr в диэтиловом эфире (3,0 М, 65,3 мл, 190 ммоль), поддерживая низкую температуру. После завершения добавления, смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь вливали в мерный стакан, содержащий смесь HCl в воде (1,0 М, 1 л) и лед (1 кг). Смесь энергично перемешивали в течение 10 мин. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3×1 л). Объединенные органические слои сушили над NaSO и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого масла (34 г, выход 99%). Смесь использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. H-ЯМР (400 МГц, CDCl): (м.д. 8,56 (с, 1H), 2,71 (с, 3H).
[0729] Стадия 6. Получение (R,Z)-3,5-дихлор-2-(1-(2-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)гидразоно)этил)пиразина и (R,E)-3,5-дихлор-2-(1-(2-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)гидразоно)этил)пиразина.
[0730] Гидрохлорид (R)-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)гидразина (Пример 5, Стадия 2, 47,3 г, 196 ммоль) растворяли в этаноле (356 мл, 0,5 М) при комнатной температуре, а затем добавляли 1-(3,5 дихлорпиразин-2-ил)этан-1-он (34,0 г, 178 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток суспендировали в 20% EtOAc в смеси гексанов (200 мл), затем фильтровали через слой силикагеля и элюировали с использованием 20% EtOAc в смеси гексанов. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением продуктов, указанных в заголовке, в виде вязкого оранжевого масла.
[0731] Стадия 7. Циклизация (R,Z)-3,5-дихлор-2-(1-(2-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)гидразоно)этил)пиразина и (R,E)-3,5-дихлор-2-(1-(2-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)гидразоно)этил)пиразина.
4
2
2
3
1
[0732] Смесь (R,Z)-3,5-дихлор-2-(1-(2-(1-(2,4-дихлорфенил)-этил)гидразоно)этил)пиразина и (R,E)-3,5-дихлор-2-(1-(2-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)гидразоно)этил)пиразина (9:1) (33 г, 87 ммоль) растворяли в N-метил-2-пирролидоне (218 мл) при комнатной температуре. Добавляли 2,6-лутидин (30,3 мл, 262 ммоль). Смесь дегазировали азотом и затем нагревали до 100°C под азотом в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем вливали в делительную воронку, содержащую 500 мл HCl в воде (1 М) и 500 мл этилацетата. Слои разделяли и промывали органический слой 500 мл HCl в воде (1 М), сушили над MgSO и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 20% (1:1 MTBE:CHCl) в смеси гексанов) с получением указанных в заголовке соединений в виде почти белого твердого вещества (выход 67%). Энантиомерную чистоту определяли с помощью ВЭЖХ при использовании CHIRALPAK IA-3 и элюирования 5% изопропанолом в смеси гептанов. H-ЯМР (400 МГц, CDCl): (м.д. 8,46 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,39 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 6,49 (к, J=7,1 Гц, 1H), 2,67 (с, 3H), 1,94 (д, J=7,1 Гц, 3H); [M+H] 341,0.
Прекурсор III
[0733] . Получение (R)-6-хлор-1-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбоксамида.
[0734] Стадия 1. Получение этил-2-(3,5 дихлорпиразин-2-ил)-2-оксоацетата.
4
4
1
[0735] К раствору 2,4,6-триметилпиридин (67 мл, 0,40 моль) в ТГФ (600 мл) при -78°C добавляли nBuLi (2,5 М в смеси гексанов, 208 мл, 0,52 моль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 20 мин и затем нагревали до 0°C. В отдельной колбе диэтилоксалат (65 мл, 0,48 моль) и 2,6-дихлорпиразин (60 г, 0,40 моль) растворяли в ТГФ (600 мл) и охлаждали до -78°C. Раствор 2,4,6-триметилпиридина с литием добавляли к раствору 2,6-дихлорпиразина через канюлю в течение 1 ч при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 20 мин, и затем смесь вливали в смесь насыщ. NHCl (300 мл) и воды (300 мл). Смесь разбавляли EtOAc (300 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали EtOAc (300 мл) и объединенные органические слои сушили над MgSO. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-20% EtOAc в смеси гексанов) с получением соединения, указанного в заголовке (32 г, выход 32%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): (м.д. 8,87 (с, 1H), 8,18 (шс, 1H), 8,01 (шс, 1H).
[0736] Стадия 2. Получение Этил(R)-6-хлор-1-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбоксилата.
4
[0737] К раствору этил-2-(3,5 дихлорпиразин-2-ил)-2-оксоацетата (14,5 г, 58,4 ммоль) в ТГФ (97 мл) добавляли гидрохлорид (R)-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)гидразина (Пример 5, Стадия 2, 11,7 г, 48,7 ммоль). Смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь оставляли при комнатной температуре под аргоном на 12 ч. Смесь разбавляли насыщенным раствором соли и разделяли слои. Водный слой экстрагировали EtOAc 2×. Объединенные органические слои сушили над MgSO и выпаривали при пониженном давлении с получением красного масла.
4
4
[0738] Красное масло растворяли в ТГФ (240 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 3,9 г, 97 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь разбавляли насыщ. NHCl (200 мл), водой (200 мл) и EtOAc (200 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-20% EtOAc в смеси гексанов) с получением соединения, указанного в заголовке (9,0 г, выход 46%) с энантиомерным избытком>99%. Энантиомерный избыток определяли с помощью ВЭЖХ при использовании колонки CHIRALPAK IF-3 и элюирования 5% изопропанолом в смеси гептанов (время удерживания 7,2 мин).
[0739] Стадия 3. Реакция аммиака с этил-(R)-6-хлор-1-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбоксилатом.
3
4
1
[0740] К раствору этил-(R)-6-хлор-1-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбоксилата (4,0 г, 10 ммоль) в диоксане (40 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксид аммония (29% в воде, 40 мл). Смесь перемешивали в закрытой пробирке при комнатной температуре в течение 3 д. Смесь разбавляли насыщ. NaHCO. Смесь экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические слои сушили над MgSO и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (3,4 г, выход 92%), в виде светло-желтого твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): (м.д. 8,87 (с, 1H), 7,93 (шс, 1H), 7,84 (шс, 1H), 7,65-7,68 (м, 1H), 7,46-7,50 (м, 1H), 7,51-7,45 (м, 1H), 6,49 (к, J=6,9 Гц, 1H), 1,91 (д, J=7,0 Гц, 3H); [M+H] 370,0.
Прекурсор IV.
[0741]  (R)-6-Хлор-1-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил.
1
3
[0742] К раствору (R)-6-хлор-1-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбоксамида (4,5 г, 12,2 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре под аргоном добавляли метил-N-(триэтиламмонийсульфонил)карбамат (реактив Берджесса, 4,3 г, 18,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь предварительно абсорбировали на силикагеле и очищали с помощью хроматографии (5-20% EtOAc в смеси гексанов) с получением соединения, указанного в заголовке (3,68 г, выход 88%), в виде липкого бесцветного твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, CDCl): (м.д. 8,69 (с, 1H), 7,40-7,45 (м, 2H), 7,25-7,29 (м, 1H), 6,68 (к, J=7,0 Гц, 1H), 1,98 (д, J=7,1 Гц, 3H); [M+H] 351,9.
Прекурсор V.
[0743]  (R)-6-Хлор-1-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин.
[0744] Стадия 1. (E)-3,5-дихлор-2-(1-(2-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)гидразоно)-2,2,2-трифторэтил)пиразин и (Z)-3,5-дихлор-2-(1-(2-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)гидразоно)-2,2,2-трифторэтил)пиразин.
[0745] К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (13,71 мл, 80,55 ммоль) в ТГФ (200 мл) при -40 °C добавляли n-BuLi (2,5 М в смеси гексанов, 34,91 мл, 87,26 ммоль). Смесь перемешивали при -40°C в течение 30 мин. В отдельной колбе этил-2,2,2-трифторацетат (10,38 мл, 87,26 ммоль) и 2,6-дихлорпиразин (10,00 г, 67,13 ммоль) растворяли в ТГФ (200 мл) и охлаждали до -90°C. Раствор 2,2,6,6-тетраметилпиперидина с литием добавляли к раствору 2,6-дихлорпиразина через канюлю в течение 30 мин при -90°C. Смесь перемешивали при -90°C в течение 30 мин и добавляли гидрохлорид (R)-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)гидразина (Пример 5, Стадия 2, 11,7 г, 9,73 г, 40,28 ммоль), и затем смеси позволили нагреться до комнатной температуры. Смесь выпаривали при пониженном давлении, затем добавляли этанол (200 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь выпаривали при пониженном давлении, и затем остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в смеси гексанов) с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкого оранжевого масла.
[0746] Стадия 2. (R)-6-Хлор-1-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин.
[0747] (Смесь E/Z-изомеров (R))-3,5-дихлор-2-(1-(2-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)гидразоно)-2,2,2-трифторэтил)пиразина (2,5 г, 5,8 ммоль) растворяли в ТГФ (58 мл), а затем раствор охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,73 мл, 11,8 ммоль). После завершения добавления, смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 10 ч. Смесь выпаривали при пониженном давлении, и затем остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% EtOAc в смеси гексанов) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-оранжевого масла.
[0748] Общая методика A: Алкилирование трет-бутил-3-(пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата методом восстановительного аминирования.
3
4
[0749] Доступный в продаже трет-бутил-3-(пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат (240 мг, 1 ммоль) растворяли в 6 мл сухого 1,2-дихлорметана и сразу добавляли карбонильное соединение (1 ммоль). Смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре на 5 мин, затем добавляли NaBH(OAc) (2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1-18 ч при комнатной температуре. Превращение контролировали с помощью ЖХМС.После завершения реакции добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и оставляли реакционную смесь с перемешиванием еще на 30 мин. Смесь 3 раза экстрагировали дихлорметаном, объединенную органическую фазу сушили над MgSO, фильтровали, и остаток очищали на силикагеле при использовании в качестве элюента метанола и дихлорметана.
[0750] Общая методика B: Алкилирование трет-бутил-3-(пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата.
[0751] Трет-бутил-3-(пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат (240 мг, 1 ммоль) растворяли в 5 мл сухого растворителя и либо к раствору добавляли: (a) акцептор Михаэля (1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре или при 50°C, пока не было достигнуто полное превращение (согласно ЖХМС); после завершения реакции растворитель удаляли в вакууме и очищали продукт с помощью хроматографии на силикагеле при использовании в качестве элюента метанола и дихлорметана, либо (b) к раствору сразу добавляли 1 ммоль алкилгалогенида, 10 мол. % иодида натрия и карбонат натрия (2 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 75°C под атмосферой азота, и ход реакции контролировали по ЖХМС; после завершения реакции реакционную смесь разбавляли 20 мл воды, 3 раза экстрагировали этилацетатом, объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении; остаток очищали на силикагеле при использовании в качестве элюента метанола и дихлорметана.
[0752] Общая методика C: Снятие защиты с 1-алкил-трет-бутил-3-(пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата.
[0753] 1-алкил-трет-бутил-3-(пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат (0,7 ммоль) растворяли в 3 мл дихлорметана и добавляли 2 мл 4M раствора HCl в 1,4-диоксане. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре до полного превращения (1-3 ч). После этого растворители удаляли в вакууме, и остаток сушили в глубоком вакууме в течение 12 ч. Продукт использовали в следующей стадии без очистки.
[0754] Общая методика D: Нуклеофильное ароматическое замещение 1-алкил-3-(азетидин-3-ил)пиперидином.
2
2
2
[0755] 1-Алкил-3-(азетидин-3-ил)пиперидин (0,55 ммоль) и соответствующий гетероарильный прекурсор I, II, III, IV или V (0,5 ммоль) растворяли в 2 мл сухого ДМФА или ДМСО. Добавляли диизопропилэтиламин (2,5 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре (Y=CH, X=N, R=CN) или при 80°C (Y=N, X=CH, R=Me и Y=CH, X=N, R=Me). Ход реакции контролировали по ЖХМС.После завершения реакции реакционную смесь либо: (a) разбавляли 2 мл ацетонитрила и непосредственно вводили в систему обращенно-фазовой ВЭЖХ для очистки, либо (b) выпаривали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с нормальными фазами при использовании в качестве элюента дихлорметана и метанола.
Прекурсоры VI и VII
[0756] . Хиральное разделение трет-бутил-3-(пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата.
[0757] Трет-бутил-3-(3-пиперидил)азетидин-1-карбоксилат (77,02 г, 320 ммоль) растворяли в метил-трет-бутиловом эфире (1 700 мл) в 5 л трехгорлой колбе, оборудованной мешалкой с механическим приводом и водяным холодильником. При перемешивании нагреваемой с обратным холодильником смеси добавляли L-(+)-миндальную кислоту (24,38 г, 160 ммоль). Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 15 мин, а затем охлаждали до кт и оставляли на ночь. Белое твердое вещество собирали с помощью фильтрации, промывали метил-трет-бутиловым эфиром (500 мл). Белое твердое вещество перемешивании при нагревании с обратным холодильником в метил-трет-бутиловом эфире (1700 мл) в течение 30 мин. Соль собирали с помощью фильтрации и промывали метил-трет-бутиловым эфиром (500 мл). Процесс повторяли еще раз с получением белого твердого вещества (95% эи).
1
[0758] Белую соль (~62,8 г) дополнительно очищали путем перекристаллизации из хлороформа/метил-трет-бутилового эфира (900 мл/900 мл). Соль растворяли в хлороформе (900 мл) на нагревательной плитке при слабом кипении, затем медленно добавляли метил-трет-бутиловый эфир (900 мл). Горячий раствор был прозрачным. Раствор охлаждали до температуры окружающей среды в течение ночи, при этом появлялись кристаллы. Кристаллы выделяли при фильтрации и затем сушили в глубоком вакууме в течение 4 ч с получением 64,85 г манделатной соли с 1 экв. хлороформа согласно H ядерному магнитному резонансу ("ЯМР") в метаноле (>99% эи).
t
t
[0759] Способ определения % эи: Хиральная высокоэффективная жидкостная хроматография ("ВЭЖХ"), 210 нм, колонка IC-3 (4,6×250 мм, 3 мкм), 50% гептана, 50% изопропанола, 1 мл/мин, 210 нм, трет-бутил-(R)-3-(пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат (прекурсор VI): R=8,8-9 мин; трет-бутил-(S)-3-(пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат (прекурсор VII): R=8,5 мин.
Прекурсор VIII.
[0760]  1-((R)-1-(4-хлор-2-фторфенил)этил)-6-(3-((R)-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил.
[0761] Стадия 1: (R)-1-(4-Хлор-2-фторфенил)этан-1-ол.
[0762] К раствору 1-(4-хлор-2-фторфенил)этан-1-она (10 г, 58 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°C под атмосферой азота медленно добавляли (+)-B-хлордиизопинокамфеилборан (50-60% по весу в смеси гексанов, 9,2 мл, 64 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до -25°C и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. 1-(4-Хлор-2-фторфенил)этан-1-он обнаруживали с помощью ЖХМС ("жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии") и ВЭЖХ и снова охлаждали смесь до -78°C. К смеси при -78°C добавляли дополнительную порцию (+)-B-хлордиизопинокамфеилборана (50-65% по весу в смеси гексанов, 5,4 мл, 38 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до -25°C и перемешивали при этой температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли диэтаноламин (18 мл, 191 ммоль), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакцию фильтровали и фильтрат выпаривали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-30% этилацетата в смеси гексанов) с получением 18,8 г неочищенного (R)-1-(хлор-2-фторфенил)этан-1-ола.
[0763] Стадия 2: 4-Хлор-1-(1-хлорэтил)-2-фторбензол.
[0764] В колбу, содержащую (R)-1-(4-хлор-2-фторфенил)этан-1-ол (18,8 г, 108 ммоль) в дихлорметане ("ДХМ") (1 л), добавляли трифенилфосфин (113 г, 432 ммоль) и четыреххлористый углерод (41,7 мл, 432 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней, затем к смеси добавляли силикагель (~400 г). Затем смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100% смесь гексанов) с получением 4-хлор-1-(1-хлорэтил)-2-фторбензола (8 г) в виде бесцветного масла.
[0765] Стадия 3: Гидрохлорид (1-(4-хлор-2-фторфенил)этил)-гидразина.
[0766] К раствору 4-хлор-1-(1-хлорэтил)-2-фторбензола (4,0 г, 41 ммоль) в этаноле (120 мл) добавляли гидразин-гидрат (избыток). Смесь перемешивали при 35°C в течение 3 дней. Реакцию выпаривали и к смеси добавляли диэтиловый эфир. Нижний гидразиновый слой удаляли и приблизительно 5 мл 4 М HCl в 1,4-диоксан добавляли к смеси при 0°C. Смесь выдерживали при 0°C до полного выпадения осадка соли HCl гидразина. Смесь фильтровали, промывали холодным диэтиловым эфиром и выпаривали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде гидрохлорида (3,95 г), который использовали без дополнительной очистки.
[0767] Стадия 4. (R)-6-хлор-1-(1-(4-хлор-2-фторфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин.
2
2
[0768] Соединение, указанное в заголовке, синтезировали согласно методикам, описанным в общем виде в получении Прекурсора III, Стадиях 1-3, и Прекурсора VI. Неочищенный продукт очищали при использовании колонки с глиноземом (элюирование в 25-50% ДХМ в смеси гексанов) с получением неочищенного 6-хлор-1-(1-(4-хлор-2-фторфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразина (2,2 г). Этот материал повторно очищали на колонке с глиноземом с получением соединения, указанного в заголовке (1,94 г) в виде светло-желтого масла, которое очищали с помощью СФХ (Lux-amylose 4 (две колонки 2×15 см) при элюировании 10% метанолом с 0,1% ДЭА и при давлении CO 100 бар, 60 мл/мин), с получением чистого продукта в виде смеси энантиомеров. Энантиомеры разделяли с помощью препаративной хиральной СФХ (OJ-H (2×25 см) при элюировании 10% изопропанолом 0,1% ДЭА и при давлении CO 100 бар, 70 мл/мин) с получением требуемого энантиомера в качестве первого элюируемого энантиомера (485 мг) через 2,67 мин.
Примеры соединений
[0769] ПРИМЕР 1
1
3
[0770] 2,2,2-Трифторацетат этил-2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)-азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)ацетата и 2,2,2-трифторацетат этил-2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)ацетата. Получали в виде смеси вышеуказанных двух диастереомеров при использовании общей методики A с 50% раствором этил-2-оксоацетата в толуоле с последующим применением методики C. Полученный продукт в виде смеси диастереомеров конденсировали с Прекурсором II при использовании методики D (a). H-ЯМР (400 МГц, CDCl, соль трифторуксусной кислоты): (м.д. 10,43 (шс, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,37-7,39 (м, 2H), 7,12-7,17 (м, 1H), 6,26-6,35 (м, 1H), 4,16-4,29 (м, 4H), 3,88-3,96 (м, 4H), 3,54-3,68 (м, 2H), 3,07-3,20 (м, 1H), 2,80-2,94 (м, 1H), 2,54-2,68 (м, 4H), 2,30-2,43 (м, 1H), 1,92-2,10 (м, 3H), 1,88 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,29 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,08-1,23 (м, 1H). [M+H] 531,3.
[0771] ПРИМЕР 2
1
3
[0772] 2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)уксусная кислота. Диастереомеры Примера 1 разделяли при использовании 5% изопропанола в смеси гептанов (0,1% диэтиламина) на СФХ CHIRALPAK IF 20×250 мм (5 мкм) с последующей обработкой первого элюируемого диастереомера 5 экв. LiOH в MeOH при комнатной температуре в течение 12 часов и повторной очисткой с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ при использовании в качестве элюента воды (0,1% ТФУ) и ацетонитрила (0,1% ТФУ). H-ЯМР (400 МГц, CDCl, соль трифторуксусной кислоты): (м.д. 7,68 (м, 1H), 7,35-7,40 (м, 1H), 7,31-7,33 (м, 1H), 7,12-7,16 (м, 1H), 6,29 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,16-4,26 (м, 2H), 3,86-3,98 (м, 4H), 3,64-3,78 (м, 2H), 2,75-2,88 (м, 1H), 2,48-2,65 (м, 5H), 2,28-2,41 (м, 1H), 1,84-2,10 (м, 6H), 1,00-1,18 (м, 1H); [M+H] 503,3.
[0773] ПРИМЕР 3
1
3
[0774] 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)уксусная кислота. Диастереомеры Примера 1 разделяли на стадии сложного эфира при использовании 5% изопропанола в смеси гептанов (0,1% диэтиламина) на СФХ CHIRALPAK IF 20×250 мм (5 мкм) с последующей обработкой второго элюируемого диастереомера 5 экв. LiOH в MeOH при комнатной температуре в течение 12 ч и повторной очисткой с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ при использовании в качестве элюента воды (0,1% ТФУ) и ацетонитрила (0,1% ТФУ). H-ЯМР (400 МГц, CDCl, соль трифторуксусной кислоты): (м.д. 11,42 (шс, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,36-7,40 (м, 1H), 7,32-7,34 (м, 1H), 7,12-,716 (м, 1H), 6,31 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,18-4,26 (м, 2H), 3,85-3,98 (м, 4H), 3,65-3,78 (м, 2H), 2,74-2,88 (м, 1H), 2,48-2,60 (м, 5H), 2,28-2,40 (м, 1H), 1,85-2,08 (м, 6H), 1,00-1,15 (м, 1H). [M+H] 503,3.
[0775] ПРИМЕР 4
[0776] 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-сульфонамид и 2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)-этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-сульфонамид. Получали в виде смеси двух вышеуказанных диастереомеров при использовании общей методики B (a) с этенсульфонилфторидом и обработке полученной смеси водным аммиаком при 70°C в течение 30 мин с последующим применением методики C, и полученный продукт в виде смеси диастереомеров конденсировали с Прекурсором II при использовании методики D (a). [M+H] 552,2.
[0777] ПРИМЕР 5
1
3
[0778] 2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-сульфонамид. Диастереомеры Примера 4 разделяли при использовании 45% изопропанола в смеси гептанов (0,1% диэтиламина) на СФХ CHIRALPAK IF 20×250 мм (5 мкм). Первый элюируемый диастереомер имел указанную выше структуру. H-ЯМР (400 МГц, CDOD, соль трифторуксусной кислоты): (м.д. 7,71 (с, 1H), 7,29-7,44 (м, 1H), 7,35-7,39 (м, 1H), 7,23-7,27 (м, 1H), 6,28 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,21 (дт, J=2,6 Гц, J=8,5 Гц, 2H), 3,89-3,95 (м, 2H), 3,28-3,33 (м, 1H), 2,83-2,94 (м, 4H), 2,52-2,64 (м, 1H), 2,49 (с, 3H), 2,03-2,13 (м, 1H), 1,72-1,89 (м, 7H), 1,52-1,65 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,88-1,02 (м, 1H). [M+H] 552,2.
[0779] ПРИМЕР 6
1
3
[0780] 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-сульфонамид. Диастереомеры примера 4 разделяли при использовании 45% изопропанола в смеси гептанов (0,1% диэтиламина) на СФХ CHIRALPAK IF 20×250 мм (5 мкм). Второй элюируемый диастереомер имел указанную выше структуру. H-ЯМР (400 МГц, CDOD, соль трифторуксусной кислоты): (м.д. 7,71 (с, 1H), 7,42-7,45 (м, 1H), 7,35-7,39 (м, 1H), 7,23-7,27 (м, 1H), 6,28 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,21 (дт, J=5,6 Гц, J=8,4 Гц, 2H) 3,91 (дт, J=5,9 Гц, J=9,4 Гц, 2H), 3,27-3,33 (м, 1H), 2,83-2,94 (м, 4H), 2,53-2,63 (м, 1H), 2,49 (с, 3H), 2,02-2,12 (м, 1H), 1,70-1,90 (м, 7H), 1,52-1,64 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,2 Гц, 1H), 0,87-1,00 (м, 1H). [M+H] 552,3.
[0781] ПРИМЕР 7
[0782] 3-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропановая кислота и 3-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропановая кислота. Получали в виде смеси двух вышеуказанных диастереомеров при использовании общей методики B (a) с метилаакрилат, с последующим применением методики C, после чего полученный продукт в виде смеси диастереомеров конденсировали с Прекурсором II при использовании методики D (a), с последующей обработкой диастереомерной смеси 5 экв. LiOH в MeOH при комнатной температуре в течение 12 ч и повторной очисткой с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ при использовании в качестве элюента воды (0,1% ТФУ) и ацетонитрила (0,1% ТФУ). [M+H] 517,3.
[0783] ПРИМЕР 8
2
3
1
[0784] 3-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропановая кислота. Пример получали при использовании общей методики B (a) с метилакрилатом, с последующим применением методики C, после чего полученный продукт конденсировали с Прекурсором II при использовании методики D (a), с последующей обработкой диастереомерной смеси 5 экв. LiOH в MeOH при комнатной температуре в течение 12 ч и очисткой с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ при использовании в качестве элюента воды (0,1% ТФУ) и ацетонитрила (0,1% ТФУ). Диастереомеры разделяли при использовании 40% изопропанола (0,1% диэтиламина) и 100 бар CO на СФХ AD-H 20×250 мм (5 мкм). Первый элюируемый диастереомер имел указанную выше структуру. H-ЯМР (400 МГц, CDOD, соль трифторуксусной кислоты): (м.д. 7,74 (с, 1H), 7,44-7,46 (м, 1H), 7,34-7,38 (м, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H), 6,29 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,21-4,31 (м, 2H), 3,98-4,01 (м, 2H), 3,33-3,43 (м, 2H), 3,11-3,19 (м, 2H), 2,62-2,75 (м, 2H), 2,54 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,42-2,52 (м, 4H), 1,68-2,12 (м, 7H), 1,10-1,23 (м, 1H). [M+H] 517,3.
[0785] ПРИМЕР 9
2
3
1
[0786] 3-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропановая кислота. Пример получали при использовании общей методики B (a) с метилакрилатом, с последующим применением методики C, после чего полученный продукт конденсировали с Прекурсором II при использовании методики D (a), с последующей обработкой диастереомерной смеси 5 экв. LiOH в MeOH при комнатной температуре в течение 12 ч и очисткой с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ при использовании в качестве элюента воды (0,1% ТФУ) и ацетонитрила (0,1% ТФУ). Диастереомеры разделяли при использовании 40% изопропанола (0,1% диэтиламина) и 100 бар CO на СФХ AD-H 20×250 мм (5 мкм). Второй элюируемый диастереомер имел указанную выше структуру. H-ЯМР (400 МГц, CDOD, соль трифторуксусной кислоты): (м.д. 7,73 (с, 1H), 7,43-7,45 (м, 1H), 7,34-7,38 (м, 1H), 7,23-7,28 (м, 1H), 6,28 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,22-4,29 (м, 2H), 3,93-4,01 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,10-3,17 (м, 2H), 2,62-2,72 (м, 2H), 2,50-2,56 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,36-2,50 (м, 1H), 1,99-2,10 (м, 1H), 1,84-1,99 (м, 5H), 1,68-1,80 (м, 1H), 1,09-1,22 (м, 1H). [M+H] 517,3.
[0787] ПРИМЕР 10
1
[0788] 4-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)бутановая кислота. Пример получали при использовании общей методики A с метил-4-оксобутаноатом, с последующим применением методики C, после чего полученный продукт конденсировали с Прекурсором II при использовании методики D (a). Диастереомеры разделяли на стадии сложного эфира при использовании 25% этанола в смеси гептанов (0,1% диэтиламина) на CHIRACEL OZ-H 20×250 мм (5 мкм), с последующей обработкой первого элюируемого диастереомера 5 экв. LiOH в MeOH при комнатной температуре в течение 12 ч и очисткой с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ при использовании в качестве элюента воды (0,1% ТФУ) и ацетонитрила (0,1% ТФУ). H-ЯМР (400 МГц, ACN-d3, соль трифторуксусной кислоты): (м.д. 8,03 (шс, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,46-7,48 (м, 1H), 7,39-7,43 (м, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H), 6,25 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,14-4,24 (м, 2H), 3,86-3,94 (м, 2H), 3,44-3,58 (м, 2H), 3,04-3,12 (м, 2H), 2,73-2,85 (м, 1H), 2,48-2,65 (м, 2H), 2,41-2,47 (м, 5H), 1,68-2,16 (м, 8H), 1,06-1,20 (м, 1H). [M+H] 531,2.
[0789] ПРИМЕР 11
1
[0790] 4-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)бутановая кислота. Получали при использовании общей методики A с метил-4-оксобутаноатом, с последующим применением методики C, после чего полученный продукт конденсировали с Прекурсором II при использовании методики D (a). Диастереомеры разделяли на стадии сложного эфира при использовании 25% этанола в смеси гептанов (0,1% диэтиламина) на CHIRACEL OZ-H 20×250 мм (5 мкм) с последующей обработкой второго элюируемого диастереомера 5 экв. LiOH в MeOH при комнатной температуре в течение 12 часов и повторной очисткой с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ при использовании в качестве элюента воды (0,1% ТФУ) и ацетонитрила (0,1% ТФУ). H-ЯМР (400 МГц, ACN-d3, соль трифторуксусной кислоты): (м.д. 8,27 (шс, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,46-7,48 (м, 1H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H), 6,24 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,15-4,23 (м, 2H), 3,85-3,95 (м, 2H), 3,43-3,58 (м, 2H), 3,03-3,13 (м, 2H), 2,72-2,84 (м, 1H), 2,47-2,65 (м, 2H), 2,41-2,46 (м, 5H), 2,05-2,18 (м, 1H), 1,92-2,02 (м, 3H), 1,69-1,92 (м, 5H), 1,06-1,19 (м, 1H). [M+H] 531,2.
[0791] ПРИМЕР 12
1
3
[0792] 3-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропанамид. Получали при использовании общей методики B (a) с использованием акриламида, с последующим применением методики C, после чего полученный продукт конденсировали с Прекурсором II при использовании методики D (a). Диастереомеры разделяли при использовании 20% этанола в смеси гептанов (0,1% диэтиламина) на CHIRALPAK ID 20×250 мм (5 мкм). Первый элюируемый диастереомер имел указанную выше структуру. H-ЯМР (400 МГц, CDCl, свободное основание): (м.д. 8,08 (шс, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,35-7,38 (м, 1H), 7,32-7,35 (м, 1H), 7,10-7,15 (м, 1H), 6,30 (к, J=7,1 Гц, 1H), 5,80 (шс, 1H), 4,14-4,22 (м, 2H), 3,83-3,90 (м, 2H), 2,85-2,98 (м, 2H), 2,63-2,72 (м, 2H), 2,52-2,62 (м, 4H), 2,40-2,48 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 1H), 1,73-1,91 (м, 7H), 1,52-1,64 (м, 1H), 0,90-1,14 (м, 1H). [M+H] 516,3.
[0793] ПРИМЕР 13
1
3
[0794] 3-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропанамид. Пример получали при использовании общей методики B (a) с использованием акриламида, с последующим применением методики C, после чего полученный продукт конденсировали с Прекурсором II при использовании методики D (a). Диастереомеры разделяли при использовании 20% этанола в смеси гептанов (0,1% диэтиламина) на CHIRALPAK ID 20×250 мм (5 мкм). Второй элюируемый диастереомер имел указанную выше структуру. H-ЯМР (400 МГц, CDCl, свободное основание): (м.д. 8,09 (шс, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,35-7,39 (м, 1H), 7,33-7,35 (м, 1H), 7,11-7,15 (м, 1H), 6,31 (к, J=7,1 Гц, 1H), 5,54 (шс, 1H), 4,15-4,24 (м, 2H), 3,82-3,90 (м, 2H), 2,83-2,96 (м, 2H), 2,60-2,66 (м, 2H), 2,55-2,60 (м, 4H), 2,40-2,46 (м, 2H), 1,97-2,07 (м, 1H), 1,70-1,90 (м, 7H), 1,50-1,63 (м, 1H), 0,90-1,03 (м, 1H). [M+H] 516,3.
[0795] ПРИМЕР 14
4
3
1
[0796] 3-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-ол. Пример получали при использовании общей методики A с метил-4-оксобутаноатом, с последующим восстановлением сложного эфира 5 экв. LiBH в ТГФ/MeOH при комнатной температуре, и затем с применением общей методики C, после чего полученный продукт конденсировали с Прекурсором II при использовании методики D (a). Диастереомеры разделяли при использовании 20% этанола в смеси гептанов (0,1% диэтиламина) на CHIRACEL OZ-H 20×250 мм (5 мкм). Первый элюируемый диастереомер имел указанную выше структуру. H-ЯМР (400 МГц, CDCl, свободное основание): (м.д. 7,64 (с, 1H), 7,36-7,40 (м, 1H), 7,33-7,36 (м, 1H), 7,12-7,16 (м, 1H), 6,31 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,15-4,23 (м, 2H), 3,88-3,94 (м, 1H), 3,83-3,88 (м, 1H), 3,77-3,82 (м, 2H), 2,92-3,06 (м, 2H), 2,53-2,65 (м, 6H), 1,50-2,06 (м, 11H), 0,88-1,02 (м, 1H). [M+H] 503,0.
[0797] ПРИМЕР 15
4
3
1
[0798] 3-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-ол. Пример получали при использовании общей методики A с метил-4-оксобутаноатом, с последующим восстановлением сложного эфира 5 экв. LiBH в ТГФ/MeOH при комнатной температуре, и затем применением общей методики C, после чего полученный продукт конденсировали с Прекурсором II при использовании методики D (a). Диастереомеры разделяли при использовании 20% этанола в смеси гептанов (0,1% диэтиламина) на CHIRACEL OZ-H 20×250 мм (5 мкм). Второй элюируемый диастереомер имел указанную выше структуру. H-ЯМР (400 МГц, CDCl, свободное основание): (м.д. 7,63 (с, 1H), 7,34-7,39 (м, 2H), 7,11-7,15 (м, 1H), 6,30 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,14-4,22 (м, 2H), 3,84-3,94 (м, 2H), 3,77-3,82 (м, 2H), 2,89-3,03 (м, 2H), 2,52-2,64 (м, 6H), 1,65-2,05 (м, 10H), 1,49-1,63 (м, 1H), 0,88-1,02 (м, 1H). [M+H] 503,0.
[0799] ПРИМЕР 16
и
[0800] Цис-3-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)циклобутан-1-карбоновая кислота; транс-3-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)циклобутан-1-карбоновая кислота; Цис-3-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)циклобутан-1-карбоновая кислота; и транс-3-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)циклобутан-1-карбоновая кислота. Получали в виде смеси вышеуказанных четырех диастереомеров при использовании общей методики A с использованием 3-оксоциклобутан-1-карбоновой кислоты, с последующим применением методики C, после чего полученный продукт в виде смеси диастереомеров конденсировали с Прекурсором II при использовании методики D (a). [M+H] 543,2.
[0801] ПРИМЕР 17
[0802] 4-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)бутановая кислота и 4-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)бутановая кислота. Получали в виде смеси двух вышеуказанных диастереомеров при использовании общей методики A с метил-4-оксобутаноатом, с последующим применением методики C, после чего полученный продукт в виде смеси диастереомеров конденсировали с Прекурсором II при использовании методики D (a), с последующей обработкой диастереомерной смеси 5 экв. LiOH в MeOH при комнатной температуре в течение 12 ч и очисткой с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ при использовании в качестве элюента воды (0,1% ТФУ) и ацетонитрила (0,1% ТФУ). [M+H] 542,2.
[0803] ПРИМЕР 18
2
3
1
[0804] 4-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)бутановая кислота. Диастереомеры из Примера 17 разделяли на колонке AD-H 20×250 мм при использовании 40% изопропанола (0,1% диэтиламин) и 100 бар CO. Первый элюируемый диастереомер имеет структуру, указанную выше. H-ЯМР (400 МГц, CDCl, свободное основание): (м.д. 7,82 (с, 1H), 6,34-7,38 (м, 2H), 7,17-7,21 (м, 1H), 6,45 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,20-4,30 (м, 2H), 3,88-4,00 (м, 2H), 3,02-3,14 (м, 2H), 2,57-2,70 (м, 3H), 2,45-2,55 (м, 2H), 2,18-2,30 (м, 1H), 1,68-2,10 (м, 10H), 0,93-1,07 (м, 1H). [M+H] 542,2.
[0805] ПРИМЕР 19
2
3
1
[0806] 4-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)бутановая кислота и 4-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)бутановая кислота. Пример получали при использовании общей методики A с метил-4-оксобутаноатом, C и D (a), с последующей обработкой диастереомерной смеси 5 экв. LiOH в MeOH при комнатной температуре в течение 12 ч и очисткой с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ при использовании в качестве элюента воды (0,1% ТФУ) и ацетонитрила (0,1% ТФУ). Диастереомеры разделяли на колонке AD-H 20×250 мм при использовании 40% изопропанола (0,1% диэтиламина) и 100 бар CO. Второй элюируемый диастереомер имел указанную выше структуру. H-ЯМР (400 МГц, CDCl, свободное основание): (м.д. 7,82 (с, 1H), 7,34-7,38 (м, 2H), 7,17-7,21 (м, 1H), 6,44 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,19-4,29 (м, 2H), 3,90-4,02 (м, 2H), 3,04-3,16 (м, 2H), 2,48-2,74 (м, 5H), 2,23-2,33 (м, 1H), 1,95-2,20 (м, 2H), 1,70-1,91 (м, 8H), 0,96-1,09 (м, 1H). [M+H] 542,2.
[0807] ПРИМЕР 20
[0808] 4-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)бутановая кислота и 4-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)бутановая кислота. Получали в виде смеси двух вышеуказанных диастереомеров при использовании общей методики A с метил-4-оксобутаноатом, с последующим применением методики C, после чего полученный продукт в виде смеси диастереомеров конденсировали с Прекурсором I при использовании методики D (a), с последующей обработкой диастереомерной смеси 5 экв. LiOH в MeOH при комнатной температуре в течение 12 ч и очисткой с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ при использовании в качестве элюента воды (0,1% ТФУ) и ацетонитрила (0,1% ТФУ). [M+H] 531,3.
[0809] ПРИМЕР 21
2
3
1
[0810] 4-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)бутановая кислота. Пример получали при использовании общей методики A с метил-4-оксобутаноатом, с последующим применением методики C и конденсацией продукта с Прекурсором I при использовании методики D (a), с последующей обработкой диастереомерной смеси 5 экв. LiOH в MeOH при комнатной температуре в течение 12 ч и очисткой с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ при использовании в качестве элюента воды (0,1% ТФУ) и ацетонитрила (0,1% ТФУ). Диастереомеры разделяли на колонке AD-H 20×250 мм при использовании 30% этанола (0,1% диэтиламина) и 100 бар CO. Первый элюируемый диастереомер имел указанную выше структуру. H-ЯМР (400 МГц, CDCl, свободное основание): (м.д. 8,61 (с, 1H), 7,39-7,43 (м, 1H), 7,33-7,36 (м, 1H), 7,13-7,17 (м, 1H), 6,29 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,12-4,23 (м, 2H), 3,82-3,94 (м, 2H), 3,06-3,21 (м, 2H), 2,66-2,76 (м, 2H), 2,53-2,63 (м, 2H), 2,42-2,52 (м, 4H), 2,22-2,35 (м, 1H), 1,95-22,10 (м, 2H), 1,75-1,94 (м, 7H), 1,22-1,32 (м, 1H), 0,94-1,06 (м, 1H). [M+H] 531,3.
[0811] ПРИМЕР 22
2
3
1
[0812] 4-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)бутановая кислота. Пример получали при использовании общей методики A с метил-4-оксобутаноатом, с последующим применением методики C и конденсацией продукта с Прекурсором I при использовании методики D (a), с последующей обработкой диастереомерной смеси 5 экв. LiOH в MeOH при комнатной температуре в течение 12 ч и очисткой с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ при использовании в качестве элюента воды (0,1% ТФУ) и ацетонитрила (0,1% ТФУ). Диастереомеры разделяли на колонке AD-H 20×250 мм при использовании 30% этанола (0,1% диэтиламина) и 100 бар CO. Структура относится ко второму элюируемому диастереомеру. H-ЯМР (400 МГц, CDCl, свободное основание): (м.д. 8,61 (с, 1H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,34-7,36 (м, 1H), 7,13-7,17 (м, 1H), 6,28 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,13-4,23 (м, 2H), 3,85-3,93 (м, 2H), 3,03-3,17 (м, 2H), 2,65-2,76 (м, 2H), 2,57-2,62 (м, 2H), 2,45-2,55 (м, 4H), 2,21-2,32 (м, 1H), 1,94-2,10 (м, 2H), 1,73-1,92 (м, 8H), 0,95-1,18 (м, 1H). [M+H] 531,3.
[0813] ПРИМЕР 23
1
3
[0814] 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((S)-1-(2-(метилсульфонил)этил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил и 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((R)-1-(2-(метилсульфонил)этил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. Получали в виде смеси двух вышеуказанных диастереомеров при использовании общей методики B (a) с метилвинилсульфоном, методики C и конденсации полученного продукта в виде смеси диастереомеров с Прекурсором IV при использовании методики D (a). H-ЯМР (400 МГц, CDCl; соль трифторуксусной кислоты): (м.д. 9,76 (шс, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,39-7,34 (м, 2H), 7,20 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,45 (кд, J=7,0, 3,2 Гц, 1H), 4,35-4,23 (м, 2H), 4,06-3,94 (м, 2H), 3,78-3,52 (м, 5H), 3,04 (с, 3H), 2,92-2,78 (м, 1H), 2,74-2,59 (м, 1H), 2,60-2,47 (м, 1H), 2,36-2,21 (м, 1H), 2,14-1,93 (м, 4H), 1,90 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,28-1,11 (м, 1H). [M+H] 562,0.
[0815] ПРИМЕР 24
[0816] 3-((S)-3-(1-(3-Циано-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)-этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропанамид и 3-((R)-3-(1-(3-циано-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)-этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропанамид. Получали в виде смеси двух вышеуказанных диастереомеров при использовании общей методики B (a) с использованием акриламида, с последующим применением методики C и конденсацией полученного продукта в виде смеси диастереомеров с Прекурсором IV при использовании методики D (a). [M+H] 527,2.
[0817] ПРИМЕР 25
2
1
[0818] 3-((S)-3-(1-(3-циано-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)-этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропанамид. Диастереомеры, полученные в Примере 24, разделяли на колонке AD-H 20×250 мм при использовании 30% этанола (0,1% диэтиламина) и 100 бар CO. Первый элюируемый изомер соответствовал представленной структуре. H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, свободное основание): (м.д. 8,04 (с, 1H), 7,64-7,66 (м, 1H), 7,41-7,49 (м, 2H), 7,36 (шс, 1H), 7,76 (шс, 1H), 6,32 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,08-4,36 (шм, 2H), 3,30-4,08 (шм, 2H), 2,67-2,75 (м, 2H), 2,54-2,64 (м, 1H), 2,43-2,53 (м, 2H), 2,17-2,24 (м, 2H), 1,80,1-96 (м, 4H), 1,56-1,80 (м, 4H), 1,34-1,48 (м, 1H), 0,78-0,92 (м, 1H). [M+H] 527,2.
[0819] ПРИМЕР 26
2
1
[0820] 3-((R)-3-(1-(3-циано-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)-этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропанамид. Диастереомеры, полученные в Примере 24, разделяли на колонке AD-H 20×250 мм при использовании 30% этанола (0,1% диэтиламина) и 100 бар CO. Второй элюируемый изомер соответствовал структуре, представленной выше. H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, свободное основание): (м.д. 8,05 (с, 1H), 7,65-7,67 (м, 1H), 7,41-7,48 (м, 2H), 7,36 (шс, 1H), 6,76 (шс, 1H), 6,32 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,06-4,36 (шм, 2H), 3,80-4,06 (шм, 2H), 2,67-2,77 (м, 2H), 2,52-2,63 (м, 1H), 2,46-2,53 (м, 2H), 2,17-2,23 (м, 2H), 1,82-1,95 (м, 4H), 1,57-1,79 (м, 4H), 1,35-1,49 (м, 1H), 0,78-0,92 (м, 1H). [M+H] 527,2.
[0821] ПРИМЕР 27
и
2
[0822] 1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-6-(3-((S)-1-((S)-2-гидроксипропил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил; 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((S)-1-((R)-2-гидроксипропил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил; 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((R)-1-((S)-2-гидроксипропил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил; и 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((R)-1-((R)-2-гидроксипропил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. Получали в виде смеси четырех вышеуказанных диастереомеров при использовании общей методики A с гидроксиацетоном, с последующим применением методики C и конденсацией полученного продукта в виде смеси диастереомеров с Прекурсором IV при использовании методики D (a). ЖХМС: [M+H] 514,3. Диастереомеры разделяли на колонке AD-H 20×250 мм при использовании 40% изопропанола (0,2% н-пропиламина) и 100 бар CO.
[0823] ПРИМЕР 28
Первый элюируемый изомер смеси Примера 27
1
3
[0824] . H-ЯМР (400 МГц, CDCl, свободное основание): (м.д. 7,82 (с, 1H), 7,33-7,43 (шм, 2H), 7,16-7,23 (м, 1H), 6,40-6,50 (шк, 1H), 4,18-4,30 (м, 2H), 3,87-3,97 (м, 2H), 3,24-3,45 (м, 2H), 2,46-2,90 (м, 5H), 1,50-1,96 (м, 10H), 0,85-1,04 (2H). [M+H] 514,3.
[0825] ПРИМЕР 29
Второй элюируемый изомер смеси Примера 27
1
3
[0826] . H-ЯМР (400 МГц, CDOD, соль трифторуксусной кислоты): (м.д. 7,96 (с, 1H), 7,47-7,49 (м, 1H), 7,29-7,38 (м, 2H), 6,45 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,28-4,38 (м, 2H), 3,96-4,10 (м, 2H), 3,84-3,90 (м, 1H), 3,66-3,74 (м, 1H), 3,38-3,59 (м, 3H), 3,95-4,05 (м, 1H), 2,82-2,92 (м, 1H), 2,64-2,76 (м, 1H), 2,15-2,29 (м, 1H), 2,74-2,10 (м, 6H), 1,33 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,15-1,28 (м, 1H). [M+H] 514,3.
[0827] ПРИМЕР 30
Третий элюируемый изомер смеси Примера 27
1
3
[0828] . H-ЯМР (400 МГц, CDOD, соль трифторуксусной кислоты): (м.д. 7,97 (с, 1H), 7,48-7,50 (м, 1H), 7,35-7,39 (м, 1H), 7,30-7,34 (м, 1H), 6,46 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,27-4,39 (м, 2H), 3,98-4,08 (м, 2H), 3,85-3,92 (м, 1H), 3,69-3,76 (м, 1H), 3,43-3,51 (м, 3H), 3,07-3,18 (м, 1H), 2,74-2,84 (м, 1H), 2,65-2,74 (м, 1H), 1,82-2,20 (м, 7H), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,15-1,28 (м, 1H). [M+H] 514,3.
[0829] ПРИМЕР 31
Четвертый элюируемый изомер смеси Примера 27
1
3
[0830] . H-ЯМР (400 МГц, CDOD, соль трифторуксусной кислоты): (м.д. 7,96 (с, 1H), 7,46-7,48 (м, 1H), 7,34-7,39 (м, 1H), 7,29-7,33 (м, 1H), 6,45 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,26-4,38 (м, 2H), 4,00-4,08 (м, 2H), 3,84-3,90 (м, 1H), 3,66-3,73 (м, 1H), 3,39-3,59 (м, 3H), 2,95-3,05 (м, 1H), 2,82-2,92 (м, 1H), 2,65-2,75 (м, 1H), 2,16-2,28 (м, 1H), 1,75-2,10 (м, 6H), 1,34 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,14-1,27 (м, 1H). [M+H] 514,3.
[0831] ПРИМЕР 32
2
3
1
[0832] 4-((S)-3-(1-(3-Карбамоил-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)-этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)бутановая кислота. Пример получали при использовании общей методики A с метил-4-оксобутаноатом, затем с применением методики C и конденсации продукта с Прекурсором III при использовании методики D (a). Диастереомеры разделяли на стадии сложного эфира на колонке OJ-H 20×250 мм при использовании 25% этанола (0,1% диэтиламина) и 100 бар CO, с последующей обработкой первого элюируемого пика 5 экв. LiOH в MeOH при комнатной температуре в течение 12 ч и повторной очисткой с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ при использовании в качестве элюента воды (0,1% ТФУ) и ацетонитрила (0,1% ТФУ). H-ЯМР (400 МГц, CDOD, соль трифторуксусной кислоты): (м.д. 7,74 (с, 1H), 7,43-7,45 (м, 1H), 7,38-7,42 (м, 1H), 7,23-7,28 (м, 1H), 6,41 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,19-4,29 (м, 2H), 3,90-4,00 (м, 2H), 3,54-3,68 (м, 2H), 3,17-3,24 (м, 2H), 2,86-2,96 (м, 1H), 2,60-2,73 (м, 2H), 2,44-2,50 (м, 2H), 1,76-2,22 (м, 9H), 1,14-1,27 (м, 1H). [M+H] 560,2.
[0833] ПРИМЕР 33
2
3
1
[0834] 4-((R)-3-(1-(3-Карбамоил-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)-этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)бутановая кислота. Пример получали при использовании общей методики A с метил-4-оксобутаноатом, C и D (a). Диастереомеры разделяли на стадии сложного эфира на колонке OJ-H 20×250 мм при использовании 25% этанола (0,1% диэтиламина) и 100 бар CO с последующей обработкой второго элюируемого пика 5 экв. LiOH в MeOH при комнатной температуре в течение 12 ч и повторной очисткой с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ при использовании в качестве элюента воды (0,1% ТФУ) и ацетонитрила (0,1% ТФУ). H-ЯМР (400 МГц, CDOD, соль трифторуксусной кислоты): (м.д. 7,80 (с, 1H), 7,44-7,46 (м, 1H), 7,39-7,43 (м, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H), 6,43 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,21-4,32 (м, 2H), 3,94-4,02 (м, 2H), 3,54-3,68 (м, 2H), 3,16-3,25 (м, 2H), 2,86-2,96 (м, 1H), 2,61-2,73 (м, 2H), 2,44-2,50 (м, 2H), 1,77-2,20 (м, 9H), 1,14-1,28 (м, 1H). [M+H] 560,2.
[0835] ПРИМЕР 34
[0836] 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((S)-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил и 1-((S)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((S)-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. Получали в виде смеси двух вышеуказанных диастереомеров при использовании общей методики A с 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)ацетальдегидом, с последующим применением методики C и конденсацией полученного продукта в виде смеси диастереомеров с Прекурсором IV при использовании методики D (b). [M+H] 500,3.
[0837] ПРИМЕР 35
1
3
[0838] 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((S)-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. Диастереомеры, полученные в Примере 34, разделяли на колонке СФХ CHIRALPAK IF 210×50 мм при использовании 40% этанола (0,1% диэтиламина) в смеси гептанов. Первый элюируемый изомер имел структуру, указанную выше. H-ЯМР (400 МГц, CDOD, соль HCl): (м.д. 7,93 (с, 1H), 7,51-7,53 (м, 1H), 7,41-7,45 (м, 1H), 7,31-7,35 (м, 1H), 6,42 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,19-4,33 (м, 2H), 3,97-4,07 (м, 2H), 3,86-3,91 (м, 2H), 3,51-3,64 (м, 2H), 3,11-3,17 (м, 2H), 2,90-3,00 (м, 2H), 2,72-2,84 (м, 1H), 2,58-2,68 (м, 1H), 2,48-2,56 (м, 2H), 2,05-2,40 (м, 2H), 1,88-1,93 (м, 3H), 1,08-1,20 (м, 1H). [M+H] 500,3.
[0839] ПРИМЕР 36
1
3
[0840] 1-((S)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((S)-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. Диастереомеры, полученные в Примере 34, разделяли на колонке СФХ CHIRALPAK IF 210×50 мм при использовании 40% этанола (0,1% диэтиламина) в смеси гептанов. Второй элюируемый изомер имел структуру, указанную выше. H-ЯМР (400 МГц, CDOD, свободное основание): (м.д. 7,92 (с, 1H), 7,43-7,46 (м, 1H), 7,33-7,38 (м, 1H), 7,26-,732 (м, 1H), 6,43 (к, J=6,9 Гц, 1H), 4,27-4,37 (м, 2H), 3,98-4,09 (м, 2H), 3,88-3,94 (м, 2H), 3,57-3,70 (м, 2H), 3,24-3,30 (м, 2H), 2,90-3,00 (м, 1H), 2,65-2,78 (м, 2H), 2,13-2,26 (м, 1H), 1,80-2,08 (м, 6H), 1,15-1,28 (м, 1H). [M+H] 500,3.
[0841] ПРИМЕР 37
[0842] 2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-ол и 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-ол. Получали в виде смеси двух вышеуказанных диастереомеров при использовании общей методики A с 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)ацетальдегидом, с последующим применением методики C и конденсацией полученного продукта в виде смеси диастереомеров с Прекурсором I при использовании методики D (b). [M+H] 489,1.
[0843] ПРИМЕР 38
2
3
1
[0844] 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-ол. Диастереомеры, полученные в Примере 37, разделяли на колонке AD-H 20×250 мм при использовании 25% этанола (0,1% диэтиламина) и 100 бар CO. Первый элюируемый диастереомер имел структуру, указанную выше. H-ЯМР (400 МГц, CDCl, свободное основание): (м.д. 8,61 (с, 1H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,34-7,36 (м, 1H), 7,13-7,17 (м, 1H), 6,30 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,13-4,23 (м, 1H), 3,82-3,92 (м, 2H), 3,61-3,66 (м, 2H), 2,85-2,95 (м, 2H), 2,54-2,60 (м, 2H), 2,42-2,52 (м, 4H), 2,04-2,14 (м, 1H), 1,55-1,94 (м, 9H), 0,87-1,00 (м, 1H). [M+H] 489,1.
[0845] ПРИМЕР 39
2
3
1
[0846] 2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-ол. Диастереомеры, полученные в Примере 37, разделяли на колонке AD-H 20×250 мм при использовании 25% этанола (0,1% диэтиламина) и 100 бар CO. Второй элюируемый диастереомер имел структуру, указанную выше. H-ЯМР (400 МГц, CDCl, свободное основание): (м.д. 8,61 (с, 1H), 7,41-7,45 (м, 1H), 7,35-7,37 (м, 1H), 7,13-7,17 (м, 1H), 6,29 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,14-4,22 (м, 2H), 3,84-3,92 (м, 2H), 3,58-3,63 (м, 2H), 2,79-2,89 (м, 2H), 2,43-2,56 (м, 6H), 2,00-2,10 (м, 2H), 1,68-1,88 (м, 8H), 1,50-1,63 (м, 1H), 0,86-1,00 (м, 1H). [M+H] 489,1.
[0847] ПРИМЕР 40
[0848] 2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-ол и 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-ол. Получали в виде смеси двух вышеуказанных диастереомеров при использовании общей методики A с 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)ацетальдегидом, с последующим применением методики C и конденсацией полученного продукта в виде смеси диастереомеров с Прекурсором II при использовании методики D (b). [M+H] 489,3.
[0849] ПРИМЕР 41
[0850] 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((S)-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбоксамид и 1-((S)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((S)-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбоксамид. Получали в виде смеси двух вышеуказанных диастереомеров при использовании общей методики A с 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)ацетальдегидом, с последующим применением методики C и конденсацией полученного продукта в виде смеси диастереомеров с Прекурсором III при использовании методики D (b). [M+H] 518,3.
[0851] ПРИМЕР 42
[0852] 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-ол и 2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-ол. Получали в виде смеси двух вышеуказанных диастереомеров при использовании общей методики A с 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)ацетальдегидом, с последующим применением методики C и конденсацией полученного продукта в виде смеси диастереомеров с Прекурсором V при использовании методики D (b). ЖХМС [M+H]: 543,0.
[0853] ПРИМЕР 43
1
3
[0854] 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-ол. Диастереомеры, полученные в Примере 42, разделяли на колонке CHIRACEL IF при использовании 5% этанола и смеси гептанов (0,1% диэтиламина). Первый элюируемый диастереомер имел структуру, указанную выше. H-ЯМР (400 МГц, CDCl, свободное основание): (м.д. 7,83 (с, 1H), 7,38 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,46 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,24 (к, J=8,8 Гц, 2H), 3,97-3,86 (м, 2H), 3,62 (т, J=5,4 Гц, 2H), 2,84 (т, J=9,9 Гц, 2H), 2,68-2,59 (м, 1H), 2,56-2,52 (м, 2H), 2,08 (т, J=10,3 Гц, 1H), 1,93 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,88-1,70 (м, 4H), 1,63-1,53 (м, 1H), 1,01-0,92 (м, 1H). ЖХМС [M+H]: 543,0.
[0855] ПРИМЕР 44
1
3
[0856] 2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-ол. Диастереомеры, полученные в Примере 42, разделяли на колонке CHIRACEL IF при использовании 5% этанола и смеси гептанов (0,1% диэтиламина). Второй элюируемый диастереомер имел структуру, указанную выше. H-ЯМР (400 МГц, CDCl; свободное основание) (7,83 (с, 1H), 7,39 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,45 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,24 (т, J=8,5 Гц, 2H), 3,97-3,92 (м, 2H), 3,73 (т, J=4,6 Гц, 2H), 3,08-2,97 (м, 2H), 2,72-2,62 (м, 3H), 2,29-2,19 (м, 1H), 2,12-1,96 (м, 2H), 1,93 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,89-1,73 (м, 3H), 1,06-0,97 (м, 1H). ЖХМС [M+H]: 543,0.
[0857] ПРИМЕР 45
[0858] N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)ацетамид и N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)ацетамид. Получали в виде смеси двух вышеуказанных диастереомеров согласно общей методике при использовании 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетальдегида, снятии защиты 5 экв. гидразин-гидрата в метаноле в течение 5 ч и ацилировании 1,2 экв. уксусного ангидрида в дихлорметане с 2 экв. триметиламина, с последующим применением методики C и конденсацией полученного продукта в виде смеси диастереомеров с Прекурсором V при использовании методики D (a). [M+H] 584,0.
[0859] ПРИМЕР 46
[0860] N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)метансульфонамид и N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)метансульфон-амид. Получали в виде смеси двух вышеуказанных диастереомеров при использовании общей методики A с использованием 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетальдегида, снятием защиты 5 экв. гидразин-гидрата в метаноле в течение 5 ч и реакцией с 1,2 экв. мезилхлорида в дихлорметане с 2 экв. триметиламина, с последующим применением методики C, после чего полученный продукт в виде смеси диастереомеров конденсировали с Прекурсором V при использовании методики D (a). [M+H] 620,1.
[0861] ПРИМЕР 47
[0862] N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)пропан-2-сульфонамид и N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)пропан-2-сульфонамид. Получали в виде смеси двух вышеуказанных диастереомеров при использовании общей методики A с использованием 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетальдегида, снятием защиты 5 экв. гидразин-гидрата в метаноле в течение 5 ч и реакцией с 1,2 экв. изопропилсульфонилхлорида в дихлорметане с 2 экв. триметиламина, с последующим применением методики C. Полученный продукт в виде смеси диастереомеров конденсировали с Прекурсором V при использовании методики D (a). [M+H] 648,1.
[0863] ПРИМЕР 48
[0864] N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)изобутирамид и N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)изобутирамид. Получали в виде смеси двух вышеуказанных диастереомеров при использовании общей методики A с использованием 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетальдегида, снятием защиты 5 экв. гидразин-гидрата в метаноле в течение 5 ч и реакцией с 1,2 экв. 2-метилпропионилхлорида в дихлорметане с 2 экв. триметиламина, с последующим применением методики C. Полученный продукт в виде смеси диастереомеров конденсировали с Прекурсором V при использовании методики D (a). [M+H] 612,2.
[0865] ПРИМЕР 49
[0866] Метил-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)карбамат и метил-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)карбамат.Получали в виде смеси двух вышеуказанных диастереомеров при использовании общей методики A с использованием 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетальдегида, снятием защиты 5 экв. гидразин-гидрата в метаноле в течение 5 ч и реакцией с 1,2 экв. метилхлорформиата в дихлорметане с 2 экв. триметиламина, с последующим применением методики C. Полученный продукт в виде смеси диастереомеров конденсировали с Прекурсором V при использовании методики D (a). [M+H] 600,1.
[0867] ПРИМЕР 50
[0868] 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((R)-1-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин и 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((S)-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин. Получали в виде смеси двух вышеуказанных диастереомеров при использовании общей методики B (b) с использованием 1-бром-3-(метилсульфонил)пропана, с последующим применением методики C, после чего полученный продукт в виде смеси диастереомеров конденсировали с Прекурсором V при использовании методики D (a). [M+H] 619,0.
[0869] ПРИМЕР 51
2
3
1
[0870] N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)изобутирамид. Диастереомеры, полученные в Примере 48, разделяли на колонке AD-H 20×250 мм при использовании 25% этанола (0,1% диэтиламина) и 100 бар CO. Первый элюируемый диастереомер имел структуру, указанную выше. H-ЯМР (400 МГц, CDOD, соль HCl): (м.д. 7,93 (с, 1H), 7,47 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,43 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,31 (т, J=8,7 Гц, 2H), 4,09-3,98 (м, 2H), 3,57 (д, J=5,8 Гц, 3H), 3,21 (д, J=2,8 Гц, 2H), 2,92 (с, 1H), 2,69 (с, 2H), 2,48 (дт, J=13,8, 6,9 Гц, 1H), 2,21-2,07 (м, 1H), 2,07-1,92 (м, 2H), 1,90 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,87-1,75 (м, 1H), 1,34-1,18 (м, 2H), 1,16-1,09 (м, 6H). [M+H] 612,2.
[0871] ПРИМЕР 52
2
3
1
[0872] N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)изобутирамид. Диастереомеры, полученные в Примере 48, разделяли на колонке AD-H 20×250 мм при использовании 25% этанола (0,1% диэтиламина) и 100 бар CO. Второй элюируемый диастереомер имел структуру, указанную выше. H-ЯМР (400 МГц, CDOD, соль HCl) (м.д. 7,93 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,44 (к, J=6,9 Гц, 1H), 4,39-4,22 (м, 2H), 4,07-3,97 (м, 2H), 3,60-3,38 (м, 3H), 3,09 (шс, 2H), 2,87-2,41 (м, 4H), 2,47 (дт, J=13,7, 6,8 Гц, 1H), 2,16-2,02 (м, 1H), 2,02-1,93 (м, 2H), 1,90 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,85-1,71 (м, 1H), 1,37-1,15 (м, 1H), 1,13 (д, J=6,9 Гц, 6H). [M+H] 612,2.
[0873] ПРИМЕР 53
2
3
1
[0874] N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)ацетамид. Диастереомеры, полученные в Примере 45, разделяли на колонке AD-H 20×250 мм при использовании 20% метанола (0,1% диэтиламина) и 100 бар CO. Первый элюируемый диастереомер имел структуру, указанную выше. H-ЯМР (400 МГц, CDOD, соль HCl): (м.д. 7,93 (с, 1H), 7,47 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1H), 6,43 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,31 (т, J=8,7 Гц, 2H), 4,10-3,99 (м, 2H), 3,77-3,49 (м, 4H), 3,25 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,92 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,67 (т, J=12,0 Гц, 2H), 2,14 (д, J=9,8 Гц, 1H), 2,08-1,92 (м, 2H), 1,99 (с, 3H), 1,90 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,88-1,77 (м, 1H), 1,27-1,16 (м, 1H). [M+H] 584,0.
[0875] ПРИМЕР 54
2
3
1
[0876] N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)ацетамид. Диастереомеры, полученные в Примере 45, разделяли на колонке AD-H 20×250 мм при использовании 20% метанола (0,1% диэтиламина) и 100 бар CO. Второй элюируемый диастереомер имел структуру, указанную выше. H-ЯМР (400 МГц, CDOD, соль HCl): (м.д. 7,93 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,44 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,36-4,25 (м, 2H), 4,08-3,96 (м, 2H), 3,65-3,42 (м, 4H), 3,15-3,06 (м, 2H), 2,84-2,62 (м, 2H), 2,60-2,44 (м, 1H), 2,05 (с, 1H), 1,98 (с, 3H), 2,02-1,93 (м, 2H), 1,90 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,86-1,71 (м, 1H), 1,25-1,10 (м, 1H). [M+H] 584,0.
[0877] ПРИМЕР 55
1
4
[0878] 1-((R)-1-(4-хлор-2-фторфенил)этил)-6-(3-((R)-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. Соединение, указанное в заголовке получали при использовании общей методики B с Прекурсором VI и 2-бромэтан-1-олом, с последующим использованием методики C. Полученный продукт конденсировали с Прекурсором VIII при использовании методики D и превращали в соответствующую соль HCl при растворении в EtOH, охлаждении до 0°C и добавлении 1 эквив. 0,01М HCl в EtOH. H-ЯМР (300 МГц, Метанол-d; Соль HCl) (7,92 (с, 1H), 7,37 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,22-7,17 (м, 2H), 6,34 (к, J=6,9 Гц, 1H), 4,32 (к, J=9,0 Гц, 2H), 4,03 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,87 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,55-3,41 (м, 2H), 3,17-3,08 (м, 2H), 2,78-2,52 (м, 2H), 2,18-2,06 (м, 1H), 1,98-1,75 (м, 4H), 1,92 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,24-1,12 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 484,1.
[0879] ПРИМЕР 56
3
4
1
[0880] 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((S)-1-(4-гидрокси-4-метилпентил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил и 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((R)-1-(4-гидрокси-4-метилпентил)-пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. трет-Бутил-3-(1-(4-метокси-4-оксобутил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат получали при использовании общей методики A с метил-4-оксобутаноатом. трет-Бутил-3-(1-(4-метокси-4-оксобутил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат (251 мг, 0,737 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране ("ТГФ") (7 мл) и обрабатывали 3M раствором метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (0,61 мл, 1,84 ммоль, 2,5 экв.) при -78°C. Раствор перемешивали в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры и останавливали реакцию насыщенным водным раствором хлорида аммония (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. трет-Бутил-3-(1-(4-гидрокси-4-метилпентил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат выделяли с помощью колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 0-10% 7Н NH в метаноле в ДХМ) (176 мг, выход 70%). Соединение, указанное в заголовке, получали в виде смеси двух диастереомеров из трет-бутил-3-(1-(4-гидрокси-4-метилпентил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата при использовании общих методик C и D, с использованием Прекурсора IV. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, соль трифторуксусной кислоты): (7,96 (с, 1H), 7,51-7,45 (м, 1H), 7,38-7,33 (м, 1H), 7,31 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,45 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,40-4,23 (м, 2H), 4,12-3,94 (м, 2H), 3,57 (дд, J=23,3, 12,2 Гц, 2H), 3,16-3,07 (м, 2H), 2,95-2,80 (м, 1H), 2,77-2,57 (м, 2H), 2,15-1,70 (м, 9H), 1,59-1,47 (м, 2H), 1,34-1,08 (м, 7H). ЖХМС [M+H] 557,1.
[0881] ПРИМЕР 57
3
4
1
[0882] 2-((S)-3-(1-(3-циано-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)-этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)-N-метилэтан-1-сульфонамид и 2-((R)-3-(1-(3-циано-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)-N-метилэтан-1-сульфонамид. трет-Бутил-3-[1-(2-фторсульфонилэтил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат получали из винилсульфонилфторида согласно общей методике B. К трет-бутил-3-[1-(2-фторсульфонилэтил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилату (231 мг, 0,66 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли 33% раствор метиламина в этаноле (0,6 мл, 6,6 ммоль, 10 эквив.). Смесь нагревали в закрытой пробирке при 70°C в течение 2,5 ч. Смесь выпаривали в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 0-10% 7Н NH в метаноле в ДХМ) (133 мг, выход 56%). Соединение, указанное в заголовке, получали в виде смеси двух диастереомеров из трет-бутил-3-[1-[2-(метилсульфамоил)этил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилата согласно общим методикам C и D при использовании Прекурсора IV. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, свободное основание): (7,95 (с, 1H), 7,48 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,6, 1,2 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 6,45 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,33-4,19 (м, 2H), 4,04-3,88 (м, 2H), 3,29-3,21 (м, 2H), 2,94-2,86 (м, 2H), 2,86-2,75 (м, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,68-2,55 (м, 1H), 2,08 (с, 1H), 1,90 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,87-1,69 (м, 4H), 1,66-1,52 (м, 1H), 1,03-0,87 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 577,0.
[0883] ПРИМЕР 58
3
4
1
[0884] 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((S)-1-(2-(морфолиносульфонил)этил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил и 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((R)-1-(2-(морфолиносульфонил)этил)-пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. трет-Бутил-3-[1-(2-фторсульфонилэтил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат получали из винилсульфонилфторида согласно общей методике B. К трет-бутил-3-[1-(2-фторсульфонилэтил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилату (230 мг, 0,53 ммоль) и N,N-диизопропил-N-этиламину (85 мг, 0,66 ммоль, 1,0 эквив.) в ТГФ (3 мл) добавляли морфолин (69 мг, 0,79 ммоль, 1,2 эквив.). Смесь нагревали в закрытой пробирке при 70°C в течение 2,5 ч и выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 0-10% 7Н NH в метаноле в ДХМ) с получением трет-бутил-3-[1-(2-морфолиносульфонилэтил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилата (230 мг, выход 83%). Соединение, указанное в заголовке, получали в виде смеси двух диастереомеров из трет-бутил-3-[1-(2-морфолиносульфонилэтил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилата согласно общим методикам C и D при использовании Прекурсора IV. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, соль трифторуксусной кислоты): (7,97 (с, 1H), 7,48 (дд, J=2,1, 0,4 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,5, 2,8 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,45 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,88-4,87 (м, 4H), 4,40-4,25 (м, 2H), 4,13-3,95 (м, 2H), 3,79-3,50 (м, 8H), 3,33-3,29 (м, 2H), 3,05-2,88 (м, 1H), 2,85-2,62 (м, 2H), 2,17-1,94 (м, 3H), 1,90 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,88-1,71 (м, 1H), 1,34-1,12 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 633,1.
[0885] ПРИМЕР 59
1
4
[0886] 6-(3-((S)-1-((1H-пиразол-3-ил)метил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил и 6-(3-((R)-1-((1H-пиразол-3-ил)метил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. Соединение, указанное в заголовке, в виде смеси двух диастереомеров получали при использовании общей методики A с использованием 1H-пиразол-3-карбальдегида и смеси 4:2:1 1,2-дихлорэтана/диметилформамида ("ДМФА")/трифторэтанола в качестве растворителя, с последующим применением методики C. Полученный продукт конденсировали с Прекурсором IV при использовании методики D. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, свободное основание): (7,93 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,48 (дд, J=2,1, 1,3 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,5, 1,1 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,45 (к, J=7,1 Гц, 1H), 6,32 (с, 1H), 4,32-4,14 (м, 2H), 4,04-3,81 (м, 2H), 3,70-3,53 (м, 2H), 3,02-2,72 (м, 2H), 2,71-2,47 (м, 1H), 2,12-1,98 (м, 1H), 1,90 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,86-1,68 (м, 4H), 1,68-1,43 (м, 1H), 1,07-0,76 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 536,0.
[0887] ПРИМЕР 60
1
4
[0888] 6-(3-((S)-1-((1H-имидазол-4-ил)метил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил и 6-(3-((R)-1-((1H-имидазол-4-ил)метил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. Соединение, указанное в заголовке, в виде смеси двух диастереомеров получали при использовании общей методики A из 1H-имидазол-5-карбальдегида при использовании в качестве растворителя смеси 2:1 1,2-дихлорэтана/ДМФА, с последующим применением методики C. Полученный продукт конденсировали с Прекурсором IV при использовании методики D. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, свободное основание): (7,94 (с, 1H), 7,71 (дд, J=2,0, 1,2 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=2,1, 1,6 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,5, 1,4 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,45 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,34-4,16 (м, 2H), 4,06-3,84 (м, 2H), 3,80 (с, 2H), 3,16-3,01 (м, 2H), 2,69-2,55 (м, 1H), 2,42-2,25 (м, 1H), 2,12-1,97 (м, 1H), 1,99-1,76 (м, 6H), 1,73-1,57 (м, 1H), 1,06-0,92 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 536,0.
[0889] ПРИМЕР 61
1
4
[0890] 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((R)-1-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил и 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((S)-1-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде смеси двух диастереомеров из 1,1-диоксида тетрагидро-4H-тиопиран-4-она при использовании общей методики A с использованием в качестве растворителя смеси 2:1 1,2-дихлорэтана/ДМФА, с последующим применением методики C. Полученный продукт обрабатывали Прекурсором IV при использовании общей методики D. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, свободное основание): (7,94 (с, 1H), 7,48 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,6, 1,2 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,45 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,36-4,18 (м, 2H), 4,03-3,86 (м, 2H), 3,19-3,02 (м, 4H), 2,87-2,79 (м, 2H), 2,75-2,58 (м, 2H), 2,27 (т, J=10,9 Гц, 1H), 2,22-2,04 (м, 5H), 2,03-1,94 (м, 1H), 1,90 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,87-1,70 (м, 2H), 1,66-1,45 (м, 1H), 1,03-0,87 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 588,0.
[0891] ПРИМЕР 62
1
4
[0892] 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил и 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде смеси двух диастереомеров из тетрагидро-4H-пиран-4-она согласно общей методике A с последующим применением методики C. Полученный продукт обрабатывали Прекурсором IV при использовании общей методики D. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, свободное основание): (7,95 (с, 1H), 7,48 (дд, J=2,2, 1,0 Гц, 1H), 7,41-7,34 (м, 1H), 7,31 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,45 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,34-4,20 (м, 2H), 4,04-3,90 (м, 4H), 3,40 (т, J=11,8 Гц, 2H), 3,05-2,90 (м, 2H), 2,68-2,46 (м, 2H), 2,25-2,12 (м, 1H), 1,90 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,88-1,71 (м, 5H), 1,68-1,48 (м, 4H), 1,02-0,86 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 540,0.
[0893] ПРИМЕР 63
1
4
[0894] N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)ацетамид и N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азети-дин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)ацетамид. Соединение, указанное в заголовке, в виде смеси двух диастереомеров получали при использовании общей методики A с 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаналем, с последующим удалением фталоильной группы гидразин-гидратом (4 эквив.) в метаноле (0,4М) при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный трет-бутил-3-[1-(2-аминоэтил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат (120 мг, 0,423 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали триэтиламином (129 мг, 1,27 ммоль, 3,0 эквив.) и ацетилхлоридом (40,0 мг, 0,51 ммоль, 1,2 эквив.). Через 30 мин в смесь вливали 1M водный раствор карбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением трет-бутил-3-(1-(2-ацетамидоэтил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде смеси двух диастереомеров из трет-бутил-3-(1-(2-ацетамидоэтил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата согласно общим методикам C и D при использовании Прекурсора II. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, соль трифторуксусной кислоты): (7,75 (с, 1H), 7,44 (дд, J=2,2, 1,3 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 2H), 7,27-7,21 (м, 1H), 6,31-6,25 (м, 1H), 4,34-4,19 (м, 2H), 4,04-3,93 (м, 2H), 3,81-3,42 (м, 4H), 3,23 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,98-2,83 (м, 1H), 2,71-2,59 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,12-1,93 (м, 5H), 1,88-1,74 (м, 4H), 1,30-1,16 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 530,0.
[0895] ПРИМЕР 64
1
4
[0896] N-[2-[(R)-3-[1-[1-[(1R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил]-3-метил-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил] азетидин-3-ил]-1-пиперидил]этил]метансульфонамид и N-[2-[(S)-3-[1-[1-[(1R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил]-3-метил-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]азетидин-3-ил]-1-пиперидил]этил]метансульфонамид. Соединение, указанное в заголовке, в виде смеси двух диастереомеров получали при использовании общей методики A с 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаналем, с последующим удалением фталоильной группы гидразин-гидратом (4 эквив.) в метаноле (0,4М) при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный трет-бутил-3-[1-(2-аминоэтил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат (120 мг, 0,423 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали триэтиламином (129 мг, 1,27 ммоль, 3,0 эквив.) и метансульфонилхлоридом (58 мг, 0,51 ммоль, 1,2 эквив.). Через 30 мин в смесь вливали 1M водный раствор карбонат натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением трет-бутил-3-(1-(2-(метилсульфонамидо)-этил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде смеси двух диастереомеров из трет-бутил-3-(1-(2-(метилсульфонамидо)-этил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата согласно общим методикам C и D при использовании Прекурсора II. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, соль трифторуксусной кислоты): (7,73 (с, 1H), 7,44 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,30-7,21 (м, 1H), 6,33-6,23 (м, 1H), 4,33-4,20 (м, 2H), 4,03-3,91 (м, 2H), 3,77-3,59 (м, 2H), 3,59-3,40 (м, 2H), 3,30-3,25 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,00-2,87 (м, 1H), 2,75-2,57 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,21-1,93 (м, 3H), 1,93-1,74 (м, 4H), 1,30-1,09 (м, 1H). [M+H] 566,0.
[0897] ПРИМЕР 65
1
4
[0898] N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)пропан-2-сульфонамид и N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)пропан-2-сульфонамид. Соединение, указанное в заголовке, в виде смеси двух диастереомеров получали при использовании общей методики A с 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаналем, с последующим удалением фталоильной группы гидразин-гидратом (4 эквив.) в метаноле (0,4М) при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный трет-бутил-3-[1-(2-аминоэтил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат (120 мг, 0,423 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали триэтиламином (129 мг, 1,27 ммоль, 3,0 эквив.) и 2-пропансульфонилхлоридом (73 мг, 0,51 ммоль, 1,2 эквив.). Через 30 мин в смесь вливали 1M водный раствор карбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением трет-бутил-3-(1-(2-((1-метилэтил)сульфонамидо)этил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде смеси двух диастереомеров из трет-бутил-3-(1-(2-((1-метилэтил)сульфонамидо)этил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата согласно общим методикам C и D при использовании Прекурсора II. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, соль трифторуксусной кислоты): (7,74 (с, 1H), 7,46-7,42 (м, 1H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,34-6,21 (м, 1H), 4,33-4,18 (м, 2H), 4,05-3,94 (м, 2H), 3,78-3,59 (м, 2H), 3,59-3,41 (м, 2H), 3,36-3,19 (м, 4H), 3,03-2,92 (м, 1H), 2,75-2,57 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,21-1,93 (м, 2H), 1,93-1,76 (м, 4H), 1,41-1,32 (м, 6H), 1,28-1,12 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 594,0.
[0899] ПРИМЕР 66
1
4
[0900] N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)пропан-2-сульфонамид и N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)пропан-2-сульфонамид. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде смеси двух диастереомеров из трет-бутил-3-(1-(2-((1-метилэтил)сульфонамидо)этил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата (см. получение в предыдущем примере) согласно общим методикам C и D при использовании Прекурсора V. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, соль трифторуксусной кислоты): (7,75 (с, 1H), 7,45-7,40 (м, 1H), 7,35 (дд, J=8,5, 4,3 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 6,33-6,24 (м, 1H), 4,34-4,20 (м, 2H), 4,06-3,92 (м, 2H), 3,73-3,49 (м, 4H), 3,24 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,93 (т, J=12,7 Гц, 1H), 2,75-2,58 (м, 2H), 2,54-2,40 (м, 4H), 2,17-1,90 (м, 3H), 1,90-1,84 (м, 3H), 1,84-1,72 (м, 1H), 1,30-1,17 (м, 1H), 1,17-1,09 (м, 6H). ЖХМС [M+H] 558,1.
[0901] ПРИМЕР 67
1
4
[0902] Метил-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)карбамат и метил-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)карбамат.Соединение, указанное в заголовке, в виде смеси двух диастереомеров получали при использовании общей методики A с 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаналем, с последующим удалением фталоильной группы гидразин-гидратом (4 эквив.) в метаноле (0,4М) при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный трет-бутил-3-[1-(2-аминоэтил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат (120 мг, 0,423 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали триэтиламином (129 мг, 1,27 ммоль, 3,0 эквив.) и метилхлорформиатом (48 мг, 0,51 ммоль, 1,2 эквив.). Через 30 мин в смесь вливали 1M водный раствор карбонат натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением трет-бутил-3-(1-(2-((метоксикарбонил)-амино)этил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде смеси двух диастереомеров из трет-бутил-3-(1-(2-((метоксикарбонил)амино)этил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата при использовании общих методик C и D с использованием Прекурсора II. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, соль трифторуксусной кислоты): (7,74 (с, 1H), 7,48-7,40 (м, 1H), 7,35 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 6,34-6,23 (м, 1H), 4,35-4,22 (м, 2H), 4,05-3,91 (м, 2H), 3,76-3,61 (м, 5H), 3,60-3,42 (м, 2H), 3,24 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,98-2,84 (м, 1H), 2,71-2,59 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,16-1,93 (м, 3H), 1,93-1,72 (м, 4H), 1,30-1,12 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 546,0.
[0903] ПРИМЕР 68
2
4
1
[0904] 4-((S)-3-(1-(3-циано-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)-этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)-N-метилбутанамид. трет-Бутил-3-[1-(4-метокси-4-оксобутил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат получали из метил-4-оксобутаноата согласно общей методике A. трет-Бутил-3-(1-(4-метокси-4-оксобутил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат гидролизовали 4 эквив. гидроксида лития в смеси метанола/воды (3:1 по объему) при температуре окружающей среды в течение 18 часов, после чего метанол удаляли в вакууме, подкисляли реакционную смесь конц. HCl до pH 7 и экстрагировали ДХМ. После сушки сульфатом натрия, фильтрования и удаления растворителя в вакууме соответствующую кислоту получали в виде белого твердого вещества. 4-(3-(1-(трет-Бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)бутановую кислоту (288 мг, 0,88 ммоль) в ДМФА (5 мл) обрабатывали HATU (402 мг, 1,06 ммоль, 1,2 эквив.). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли N,N-диизопропил-N-этиламин (0,46 мл, 2,65 ммоль, 3,0 эквив.). Через 10 мин добавляли 33% раствор метиламина в этаноле (0,15 мл, 4,4 ммоль, 5,0 эквив.) и оставляли реакцию на ночь с перемешиванием. Реакцию останавливали 1M водным раствором карбоната натрия (5 мл), разбавленным этилацетатом (10 мл), и органический слой промывали водой (3×5 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением трет-бутил-3-[1-[4-(метиламино)-4-оксо-бутил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилата. 4-(3-(1-(3-Циано-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)-N-метилбутанамид получали из трет-бутил-3-[1-[4-(метиламино)-4-оксо-бутил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилата с использованием общих методик C и D при использовании Прекурсора IV. Соединение, указанное в заголовке, выделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии ("СФХ") (OD-H, 30% метанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар) в виде первого элюируемого пика. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, свободное основание): (7,92 (с, 1H), 7,46 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,44 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,25 (т, J=8,1 Гц, 2H), 4,02-3,86 (м, 2H), 2,99-2,83 (м, 2H), 2,83-2,51 (м, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,40-2,30 (м, 2H), 2,19 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,04-1,92 (м, 1H), 1,90 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,87-1,50 (м, 5H), 1,23-1,12 (м, 1H), 1,01-0,81 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 555,1.
[0905] ПРИМЕР 69
2
4
1
[0906] 4-((R)-3-(1-(3-циано-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)-этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)-N-метилбутанамид. трет-Бутил-3-[1-(4-метокси-4-оксобутил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат получали из метил-4-оксобутаноата согласно общей методике A. трет-Бутил-3-(1-(4-метокси-4-оксобутил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат гидролизовали 4 эквив. гидроксида лития в смеси метанола/воды (3:1 по объему) при температуре окружающей среды в течение 18 часов, после чего метанол удаляли в вакууме, подкисляли реакционную смесь конц. HCl до pH 7 и экстрагировали ДХМ. После сушки сульфатом натрия, фильтрования и удаления растворителя в вакууме соответствующую кислоту получали в виде белого твердого вещества. 4-(3-(1-(трет-Бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)бутановую кислоту (288 мг, 0,88 ммоль) в ДМФА (5 мл) обрабатывали HATU (402 мг, 1,06 ммоль, 1,2 эквив.). Смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли N,N-диизопропил-N-этиламин (0,46 мл, 2,65 ммоль, 3,0 эквив.). Через 10 мин добавляли 33% раствор метиламина в этаноле (0,15 мл, 4,4 ммоль, 5,0 эквив.) и оставляли реакцию с перемешиванием на ночь. Реакцию останавливали 1M водным раствором карбоната натрия (5 мл), разбавляли этилацетатом (10 мл) и органический слой промывали водой (3×5 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением трет-бутил-3-[1-[4-(метиламино)-4-оксо-бутил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилата. 4-(3-(1-(3-Циано-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)-N-метилбутанамид получали из трет-бутил-3-[1-[4-(метиламино)-4-оксо-бутил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилата с использованием общих методик C и D при использовании Прекурсора IV. Соединение, указанное в заголовке, выделяли с помощью хиральной СФХ хроматографии (OD-H, 30% метанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар) в виде второго элюируемого пика. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, свободное основание): (7,92 (с, 1H), 7,46 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,44 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,31-4,18 (м, 2H), 4,02-3,86 (м, 2H), 2,96-2,83 (м, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,75-2,52 (м, 2H), 2,41-2,30 (м, 2H), 2,19 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,01-1,92 (м, 1H), 1,90 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,86-1,50 (м, 5H), 1,15 (т, J=7,2 Гц, 1H), 1,00-0,84 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 555,1.
[0907] ПРИМЕР 70
2
4
1
[0908] 1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-6-(3-((S)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. трет-Бутил-3-[1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат получали из этилглиоксилата согласно общей методике A. трет-Бутил-3-[1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат (240 мг, 0,74 ммоль) в безводном ТГФ (7 мл) охлаждали до -78°C и добавляли MeMgBr в виде 3M раствора в диэтиловом эфире (0,52 мл, 1,54 ммоль, 2,1 эквив.). Смесь нагревали до 0°C и оставляли с перемешиванием на 1 ч, после чего вливали насыщ. водный раствор хлорида аммония (5 мл) и экстрагировали ДХМ (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 0-10% метанола в ДХМ) с получением трет-бутил-3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата (100 мг, выход 43%). 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил получали из трет-бутил-3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата при использовании общих методик C и D с использованием Прекурсора IV. Соединение, указанное в заголовке, выделяли с помощью хиральной СФХ (AD-H, 40% изопропанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар) в виде первого элюируемого пика. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, свободное основание): (7,94 (с, 1H), 7,48 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 6,50-6,40 (м, 1H), 4,30-4,20 (м, 2H), 3,98-3,85 (м, 2H), 3,40-3,21 (м, 2H), 2,95-2,75 (м, 2H), 2,75-2,62 (м, 1H), 2,34-2,11 (м, 2H), 2,06-1,80 (м, 4H), 1,80-1,47 (м, 3H), 1,18 (д, J=3,9 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,06-0,81 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 528,1.
[0909] ПРИМЕР 71
2
4
1
[0910] 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((R)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. трет-Бутил-3-[1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат получали из этил-глиоксилата согласно общей методике A. трет-Бутил-3-[1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат (240 мг, 0,74 ммоль) в ТГФ (7 мл) охлаждали до -78°C и добавляли MeMgBr в виде 3M раствора в диэтиловом эфире (0,52 мл, 1,54 ммоль, 2,1 эквив.). Смесь нагревали до 0°C и оставляли с перемешиванием на 1 ч, после чего вливали насыщ. водный раствор хлорида аммония (5 мл) и экстрагировали ДХМ (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 0-10% метаноа в ДХМ) с получением трет-бутил-3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата (100 мг, выход 43%). 1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-6-(3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил получали из трет-бутил-3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата при использовании общих методик C и D с использованием Прекурсора IV. Соединение, указанное в заголовке, выделяли из смеси с его диастереомером с помощью хиральной СФХ (AD-H, 40% изопропанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар) в виде второго элюируемого пика. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, свободное основание): (7,94 (с, 1H), 7,48 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,44 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,33-4,19 (м, 2H), 4,00-3,85 (м, 2H), 3,33-3,28 (м, 2H), 2,98-2,78 (м, 2H), 2,73-2,61 (м, 1H), 2,36-2,11 (м, 2H), 2,04-1,81 (м, 4H), 1,79-1,55 (м, 3H), 1,18 (д, J=3,9 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,04-0,84 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 528,1.
[0911] ПРИМЕР 72
2
4
1
[0912] 1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-6-(3-((S)-1-пропилпиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. трет-Бутил-3-(1-пропилпиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат получали согласно общей методике B (b) с использованием 1-иодпропана. 1-((R)-1-(2,4-Дихлорфенил)этил)-6-(3-(1-пропилпиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил получали из трет-бутил-3-(1-пропилпиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата при использовании общих методик C и D с использованием Прекурсора IV. Соединение, указанное в заголовке, выделяли из смеси с его диастереомером с помощью хиральной СФХ (AD-H, 40% изопропанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар) в виде первого элюируемого пика. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d) (7,95 (с, 1H), 7,51-7,46 (м, 1H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,35-7,28 (м, 1H), 6,45 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,32-4,22 (м, 2H), 4,02-3,86 (м, 2H), 3,30-3,23 (м, 2H), 3,03-2,87 (м, 2H), 2,67-2,55 (м, 1H), 2,42-2,28 (м, 2H), 2,06-1,94 (м, 1H), 1,90 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,88-1,65 (м, 3H), 1,65-1,49 (м, 2H), 1,03-0,88 (м, 4H). ЖХМС [M+H] 498,0.
[0913] ПРИМЕР 73
2
4
1
[0914] 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((R)-1-пропилпиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. трет-Бутил-3-(1-пропилпиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат получали согласно общей методике B (b) с использованием 1-иодпропана. 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-(1-пропилпиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил получали из трет-бутил-3-(1-пропилпиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата при использовании общих методик C и D с использованием Прекурсора IV. Соединение, указанное в заголовке, выделяли из смеси с его диастереомером с помощью хиральной СФХ (AD-H, 40% изопропанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар) в виде второго элюируемого пика. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, свободное основание): (7,95 (с, 1H), 7,49 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,35-7,24 (м, 1H), 6,45 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,33-4,20 (м, 2H), 4,02-3,84 (м, 2H), 3,39-3,19 (м, 2H), 3,02-2,89 (м, 2H), 2,67-2,55 (м, 1H), 2,48-2,26 (м, 2H), 2,07-1,95 (м, 1H), 1,90 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,88-1,65 (м, 2H), 1,65-1,45 (м, 3H), 0,98-0,87 (м, 4H). [ЖХМС M+H] 498,0.
[0915] ПРИМЕР 74
2
3
1
[0916] 4-((S)-3-(1-(3-циано-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)-этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)-N,N-диметилбутанамид. Смесь диастереомеров получали, начиная с общей методики A и метил-4-оксобутаноата. трет-Бутил-3-(1-(4-метокси-4-оксобутил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат гидролизовали 4 эквив. гидроксида лития в смеси метанола/воды (3:1 по объему) при температуре окружающей среды в течение 18 часов, после чего метанол удаляли в вакууме, подкисляли реакционную смесь конц. HCl до pH 7 и экстрагировали ДХМ. После сушки сульфатом натрия, фильтрования и удаления растворителя в вакууме соответствующую кислоту получали в виде белого твердого вещества. 4-(3-(1-(трет-Бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)бутановую кислоту смешивали с HATU (1,2 эквив.) в безводном ДМФА (0,2М) и перемешивали в течение 5 мин с последующим добавлением диизопропилэтиламина (3 эквив.) и перемешивания еще 10 минут при температуре окружающей среды. Затем 2M раствор диметиламина в ТГФ добавляли к реакционной смеси (5 эквив.), реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов, останавливали 1M карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный материал подвергали снятию защиты при использовании общей методики C и конечной конденсации с Прекурсором IV при использовании общей методики D. Соединение, указанное в заголовке, выделяли из смеси с его диастереомером на колонке AD-H при использовании 35% изопропанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар, в виде первого пика. H-ЯМР (400 МГц, CDOD; свободное основание): (м.д. 7,93 (с, 1H), 7,47 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,51 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=2,1 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 6,45 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,21-4,31 (м, 2H), 3,92-4,02 (м, 2H), 3,07 (м, 3H), 2,88-2,96 (м, 5H), 2,55-2,66 (м, 1H), 2,37-2,46 (м, 4H), 1,94-2,04 (м, 1H), 1,90 (д, J=7,1 Гц, 3H), 152-1,88 (м, 7H), 0,87-1,01 (м, 1H). ЖХМС [M+H]: 569,1.
[0917] ПРИМЕР 75
2
3
1
4-((R)-3-(1-(3-циано-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)-N,N-диметилбутанамид. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали, как описано в предыдущем примере. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера на колонке AD-H при использовании 35% изопропанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар, в виде второго элюируемого пика. H-ЯМР (400 МГц, CDOD; свободное основание): (м.д. 7,92 (с, 1H), 7,47 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=2,1 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 6,45 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,21-4,31 (м, 2H), 3,92-4,02 (м, 2H), 3,06 (с, 3H), 2,88-2,96 (м, 5H), 2,55-2,66 (м, 1H), 2,37-2,45 (м, 4H), 1,94-2,04 (м, 1H), 1,91 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,53-1,88 (м, 7H), 0,87-1,00 (м, 1H). ЖХМС [M+H]: 569,1.
[0918] ПРИМЕР 76
2
3
1
1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((S)-1-изопропилпиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали согласно общей методике A с ацетоном, общей методике C и общей методике D с Прекурсором IV. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера на колонке AD-H при использовании 30% изопропанола (0,1% диэтиламина)/100 бар CO в виде первого элюируемого пика. H-ЯМР (400 МГц, CDOD; свободное основание): (м.д. 7,94 (с, 1H), 7,47 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=2,1 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 6,45 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,23-4,33 (м, 2H), 3,92-4,02 (м, 2H), 2,84-2,94 (м, 2H), 2,74-2,84 (м, 1H), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,13-2,23 (м, 1H), 1,72-1,94 (м, 7H), 1,52-1,66 (м, 1H), 1,07-1,20 (м, 7H), 0,85-0,98 (м, 1H). ЖХМС [M+H]: 498,2.
[0919] ПРИМЕР 77
2
3
1
[0920] 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((R)-1-изопропилпиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали согласно общей методике A с ацетоном, общей методике C и общей методике D с Прекурсором IV. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера на колонке AD-H при использовании 30% изопропанола (0,1% диэтиламина)/100 бар CO в виде второго элюируемого пика. H-ЯМР (400 МГц, CDOD; свободное основание): (м.д. 7,94 (с, 1H), 7,48 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=2,1 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 6,45 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,22-4,32 (м, 2H), 3,92-4,02 (м, 2H), 2,84-2,94 (м, 2H), 2,73-2,83 (м, 1H), 2,55-2,66 (м, 1H), 2,12-2,22 (м, 1H), 1,72-1,94 (м, 7H), 1,52-1,66 (м, 1H), 1,07-1,21 (м, 7H), 0,85-0,98 (м, 1H). ЖХМС [M+H]: 498,2.
[0921] ПРИМЕР 78
2
3
1
[0922] 4-((R)-3-(1-(3-циано-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)-этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)бутанамид. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали, начиная с общей методики A и метил-4-оксобутаноата. трет-Бутил-3-(1-(4-метокси-4-оксобутил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат гидролизовали 4 эквив. гидроксида лития в смеси метанола/воды (3:1 по объему) при температуре окружающей среды в течение 18 часов, после чего метанол удаляли в вакууме, подкисляли реакционную смесь конц. HCl до pH 7 и экстрагировали ДХМ. После сушки сульфатом натрия, фильтрования и удаления растворителя в вакууме соответствующую кислоту получали в виде белого твердого вещества. 4-(3-(1-(трет-Бутоксикарбонил)-азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)бутановую кислоту смешивали с HATU (1,2 эквив.) в безводном ДМФА (0,2M) и перемешивали в течение 5 минут, после чего добавляли диизопропилэтиламин (3 эквив.) и еще 10 минут перемешивали при температуре окружающей среды. Затем 2M раствор диметиламин в ТГФ добавляли к реакционной смеси (5 эквив.), реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов, останавливали 1M карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный материал подвергали снятию защиты при использовании методики C и конечной конденсации с Прекурсором IV при использовании общей методики D. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера на колонке AD-H при использовании 30% этанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар, в виде второго элюируемого пика. H-ЯМР (400 МГц, CDOD; свободное основание): (м.д. 7,92 (с, 1H), 7,47 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=2,1 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 6,44 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,21-4,31 (м, 2H), 3,92-4,02 (м, 2H), 2,87-2,96 (м, 2H), 2,55-2,68 (м, 1H), 2,37-2,44 (м, 2H), 2,23 (т, J=7,4 Гц, 2H), 1,94-2,06 (м, 1H), 1,90 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,53-1,89 (м, 7H), 0,87-1,00 (м, 1H). ЖХМС [M+H]: 541,2.
[0923] ПРИМЕР 79
2
3
1
[0924] 4-((S)-3-(1-(3-циано-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)-этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)бутанамид. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали, как показано в предыдущем примере. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера на колонке AD-H при использовании 30% этанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар, в виде первого элюируемого пика. H-ЯМР (400 МГц, CDOD; свободное основание): (м.д. 7,93 (с, 1H), 7,47 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=2,1 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 6,45 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,22-4,32 (м, 2H), 3,92-4,02 (м, 2H), 2,88-2,98 (м, 2H), 2,55-2,68 (м, 1H), 2,37-2,45 (м, 2H), 2,23 (т, J=7,4 Гц, 2H), 1,95-2,06 (м, 1H), 1,90 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,53-1,99 (м, 7H), 0,84-1,01 (м, 1H). ЖХМС [M+H]: 541,2.
[0925] ПРИМЕР 80
2
3
1
[0926] 6-(3-((R)-1-((1H-имидазол-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали, начиная с общей методики A и 1H-имидазол-2-карбальдегида, с последующим использованием общей методики C и конечной конденсацией с Прекурсором IV при использовании общей методики D. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера на колонке AD-H при использовании 20% этанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар, в виде второго элюируемого пика. H-ЯМР (400 МГц, CDOD; свободное основание): (м.д. 7,89 (с, 1H), 7,46 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=2,1 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 7,00 (шс, 2H), 6,43 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,16-4,30 (м, 2H), 3,85-3,98 (м, 2H), 3,62 (шс, 2H), 2,76-2,88 (м, 2H), 2,58-2,70 (м, 1H), 2,06-2,16 (м, 1H), 1,52-1,94 (м, 8H), 0,85-1,00 (м, 1H). ЖХМС [M+H]: 536,0.
[0927] ПРИМЕР 81
2
3
1
[0928] 6-(3-((S)-1-((1H-имидазол-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали, начиная с общей методики A и 1H-имидазол-2-карбальдегид, с последующим использованием общей методики C и конечной конденсацией с Прекурсором IV при использовании общей методики D. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера на колонке AD-H при использовании 20% этанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар, в виде первого элюируемого пика. H-ЯМР (400 МГц, CDOD; свободное основание): (м.д. 7,92 (с, 1H), 7,47 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=2,1 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 7,00 (шс, 2H), 6,44 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,18-4,32 (м, 2H), 3,82-4,00 (м, 2H), 3,63 (шс, 2H), 2,77-2,89 (м, 2H), 2,58-2,70 (м, 1H), 2,04-2,14 (м, 1H), 1,53-1,94 (м, 8H), 0,86-1,00 (м, 1H). ЖХМС [M+H]: 536,0.
[0929] ПРИМЕР 82
2
2
3
3
1
1
[0930] 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((R)-1-((R)-4-гидроксибутан-2-ил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил и 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((R)-1-((S)-4-гидроксибутан-2-ил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. Смесь двух указанных в заголовке соединений и их соответствующих диастереомеров (четырех диастереомеров) получали при использовании общей методики A с 4-гидроксибутан-2-оном, с последующим применением общей методики C и конденсацией при использовании общей методики D и прекурсора IV. Одиночные диастереомеры разделяли на колонке AD-H при использовании 35% изопропанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар, после чего соединения, соответствующие пикам 1 и 2, дополнительно очищали на колонке OJ-H при использовании 20% изопропанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар. Первый элюируемый изомер имел следующий H-ЯМР (400 МГц, CDCl; свободное основание): (м.д. 7,61 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,36 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=2,1 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 6,46 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,20-4,30 (м, 2H), 3,76-4,03 (м, 4H), 2,86-3,02 (м, 2H), 2,70-2,80 (м, 1H), 2,47-2,68 (м, 2H), 1,87-1,98 (м, 4H), 1,70-1,84 (м, 4H), 1,54-1,70 (м, 1H), 1,29-1,38 (м, 1H), 0,87-1,04 (м, 4H). ЖХМС [M+H]: 528,2. Второй элюируемый изомер имел следующий H-ЯМР (400 МГц, CDOD; свободное основание): (м.д. 7,82 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,36 (д, J=6, Гц, 1H), 7,20 (дд, J=2,2 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 6,46 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,19-4,29 (м, 2H), 3,72-4,00 (м, 4H), 2,87-3,00 (м, 2H), 2,70-2,80 (м, 1H), 2,52-2,64 (м, 1H), 2,14-2,24 (м, 1H), 1,98-2,10 (м, 1H), 1,72-1,97 (м, 8H), 1,41-1,54 (м, 1H), 1,27-1,37 (м, 1H), 0,84-1,02 (м, 4H). ЖХМС [M+H]: 528,2.
[0931] ПРИМЕР 83
2
3
3
1
1
[0932] 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((S)-1-((R)-4-гидроксибутан-2-ил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил и 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((S)-1-((S)-4-гидроксибутан-2-ил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. Смесь двух указанных в заголовке соединений и их соответствующих диастереомеров (четырех диастереомеров) получали при использовании общей методики A с 4-гидроксибутан-2-оном, с последующим использованием общей методики C и конденсацией при использовании общей методики D и прекурсора IV. Одиночные диастереомеры разделяли на колонке AD-H при использовании 35% изопропанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар. Третий элюируемый изомер имел следующий H-ЯМР (400 МГц, CDCl; свободное основание): (м.д. 7,82 (с, 1H), 7,34-7,37 (м, 2H), 7,19 (дд, J=2,2 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 6,45 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,19-4,27 (м, 2H), 3,73-4,06 (м, 4H), 2,88-3,00 (м, 2H), 2,70-2,78 (м, 1H), 2,53-2,66 (м, 1H), 2,15-2,25 (м, 1H), 2,00-2,10 (м, 1H), 1,72-1,98 (м, 8H), 1,40-1,54 (м, 1H), 1,28-1,37 (м, 1H), 0,84-1,01 (м, 4H). ЖХМС [M+H]: 528,2. Четвертый элюируемый изомер имел следующий H-ЯМР (400 МГц, CDCl; свободное основание): (м.д. 7,81 (с, 1H), 7,38 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=2,2 Гц, J=8,4 Гц, 1H), 6,44 (к, J=7,2 Гц, 1H), 4,18-4,29 (м, 2H), 3,68-4,08 (м, 4H), 2,86-3,00 (м, 2H), 2,46-2,78 (м, 3H), 1,54-1,98 (м, 10H), 1,28-1,41 (м, 1H), 0,87-1,04 (м, 4H). ЖХМС [M+H]: 528,2.
[0933] ПРИМЕР 84
2
3
1
[0934] Метил-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)карбамат.Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании общей методики A с 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаналем, с последующим удалением фталоильной группы гидразин-гидратом (4 эквив.) в метаноле (0,4М) при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный материал растворяли в ДХМ (0,26M) и добавляли 3 эквив. триэтиламина с последующим добавлением метилхлорформиата (1,2 эквив.) по каплям при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали в течение 70 минут, вливали 1M карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли растворитель в вакууме. Неочищенный материал подвергали снятию защиты при использовании общей методики C и конденсировали с Прекурсором II при использовании общей методики D. Соединение, указанное в заголовке отделяли от его диастереомера на колонке AD-H при использовании 35% изопропанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар, в виде первого элюируемого пика. H-ЯМР (400 МГц, CDOD; свободное основание): (м.д. 7,75 (с, 1H), 7,45 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=2,1 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 6,29 (к, J=7,2 Гц, 1H), 4,22-4,32 (м, 2H), 3,94-4,04 (м, 2H), 3,43-3,69 (м, 7H), 3,12-3,22 (м, 2H), 2,80-2,92 (м, 1H), 2,56-2,72 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 1,75-2,16 (м, 7H), 1,12-1,30 (м, 1H). ЖХМС [M+H]: 546,1.
[0935] ПРИМЕР 85
2
3
1
[0936] Метил-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)карбамат.Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали, как показано в предыдущем примере. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера на колонке AD-H при использовании 35% изопропанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар, в виде второго элюируемого пика. H-ЯМР (400 МГц, CDOD; свободное основание): (м.д. 7,75 (с, 1H), 7,44 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=2,2 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 6,29 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,24-4,32 (м, 2H), 3,95-4,05 (м, 2H), 3,61-3,77 (м, 5H), 3,44-3,60 (м, 2H), 3,21-3,29 (м, 2H), 2,88-2,98 (м, 1H), 2,62-2,73 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 1,92-2,18 (м, 3H), 1,76-1,92 (м, 4H), 1,14-1,30 (м, 1H). ЖХМС [M+H]: 546,1.
[0937] ПРИМЕР 86
2
3
1
[0938] N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)ацетамид. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании общей методики A с 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаналем, с последующим удалением фталоильной группы гидразин-гидратом (4 эквив.) в метаноле (0,4М) при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный материал растворяли в ДХМ (0,23М) и добавляли 3 эквив. триэтиламина, с последующим добавлением уксусного ангидрида (1,1 эквив.) по каплям при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов, вливали воду и экстрагировали ДХМ, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный материал подвергали снятию защиты при использовании общей методики C и конденсировали с Прекурсором V при использовании общей методики D. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера на колонке OD-H при использовании 20% метанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар, в виде первого элюируемого изомера. H-ЯМР (400 МГц, CDOD; свободное основание): (м.д. 7,94 (с, 1H), 7,47 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,27-7,37 (м, 2H), 6,44 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,27-4,37 (м, 2H), 4,00-4,10 (м, 2H), 3,50-3,78 (м, 5H), 3,23-3,29 (м, 2H), 2,87-2,98 (м, 1H), 2,63-2,73 (м, 1H), 1,78-2,20 (м, 10H), 1,14-1,30 (м, 1H). ЖХМС [M+H]: 584,0.
[0939] ПРИМЕР 87
2
3
1
[0940] N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)ацетамид. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали, как показано в предыдущем примере. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера на колонке OD-H при использовании 20% метанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар, в виде второго элюируемого изомера. H-ЯМР (400 МГц, CDOD; свободное основание): (м.д. 7,93 (с, 1H), 7,48 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,28-7,38 (м, 2H), 6,44 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,26-4,37 (м, 2H), 3,98-4,08 (м, 2H), 3,44-3,64 (м, 4H), 3,06-3,16 (м, 2H), 2,63-2,88 (м, 2H), 2,46-2,60 (м, 1H), 1,72-2,16 (м, 9H), 1,12-1,26 (м, 1H). ЖХМС [M+H]: 584,0.
[0941] ПРИМЕР 88
2
3
1
[0942] N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)изобутирамид. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании общей методики A с 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропанолом, с последующим удалением фталоильной группы гидразин-гидратом (4 эквив.) в метаноле (0,4М) при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ (3×10 мл) и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный материал растворяли в ДМФА (0,5M), добавляли 3 эквив. триэтиламина и 1,2 эквив. HATU и перемешивали в течение 15 минут.Добавляли раствор изомасляной кислоты в ДХМ и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды. По окончании реакции вливали 1M карбонат натрия, экстрагировали 3 раза этилацетатом, сушили сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный материал подвергали снятию защиты при использовании общей методики C и конденсации с Прекурсором V при использовании общей методики D. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера на колонке AS-H при использовании 25% изопропанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар, в виде второго элюируемого изомера. H-ЯМР (400 МГц, CDOD; свободное основание): (м.д. 7,93 (с, 1H), 7,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,28-7,36 (м, 2H), 6,44 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,28-4,38 (м, 2H), 3,99-4,10 (м, 2H), 3,50-3,68 (м, 4H), 3,17-3,27 (м, 2H), 2,84-3,00 (шм, 1H), 2,62-2,78 (шм, 2H), 2,43-2,55 (м, 1H), 1,76-2,22 (м, 7H), 1,11-1,34 (м, 7H). ЖХМС [M+H]: 612,2.
[0943] ПРИМЕР 89
2
3
1
[0944] N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)изобутирамид. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали, как показано в предыдущем примере. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера на колонке AS-H при использовании 25% изопропанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар, в виде первого элюируемого изомера. H-ЯМР (400 МГц, CDOD; свободное основание): (м.д. 7,93 (с, 1H) м,д, 7,48 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,28-7,37 (м, 2H), 6,44 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,24-4,37 (м, 2H), 3,98-4,08 (м, 2H), 3,40-3,60 (м, 4H), 3,03-3,16 (м, 2H), 2,63-2,87 (шм, 2H), 2,41-2,60 (м, 2H), 1,72-2,15 (м, 7H), 1,11-1,25 (м, 7H). ЖХМС [M+H]: 612,2.
[0945] ПРИМЕР 90
2
3
1
[0946] N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)изобутирамид. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании общей методики A с 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропанолом, с последующим удалением фталоильной группы гидразин-гидратом (4 эквив.) в метаноле (0,4М) при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ (3×10 мл), органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный материал растворяли в ДМФА (0,5М), добавляли 3 эквив. триэтиламина и 1,2 эквив. HATU и перемешивали в течение 15 минут.Добавляли раствор изомасляной кислоты в ДХМ и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды. По окончании реакции вливали 1M карбонат натрия, экстрагировали 3 раза этилацетатом, сушили сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный материал подвергали снятию защиты при использовании общей методики C и конденсации с Прекурсором II при использовании общей методики D. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера на колонке AD-H при использовании 25% этанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар, в виде первого элюируемого изомера. H-ЯМР (400 МГц, CDOD; свободное основание): (м.д. 7,75 (с, 1H), 7,45 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=2,2 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 6,29 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,22-4,33 (м, 2H), 3,95-4,05 (м, 2H), 3,53-3,73 (м, 4H), 3,21-3,31 (м, 2H), 2,89-3,00 (м, 1H), 2,62-2,78 (м, 2H), 2,45-2,52 (м, 4H), 1,80-2,20 (м, 7H), 1,09-1,16 (м, 7H). ЖХМС [M+H]: 558,1.
[0947] ПРИМЕР 91
2
3
1
[0948] N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)изобутирамид. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали, как показано в предыдущем примере. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера на колонке AD-H при использовании 25% этанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар, в виде второго элюируемого изомера. H-ЯМР (400 МГц, CDOD; свободное основание): (м.д. 7,76 (с, 1H), 7,44 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=2,1 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 6,29 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,23-4,33 (м, 2H), 3,96-4,05 (м, 2H), 3,50-3,70 (м, 5H), 3,22-3,28 (м, 2H), 2,90-3,00 (м, 1H), 2,62-2,72 (м, 1H), 2,43-2,53 (м, 4H), 1,77-2,20 (м, 7H), 1,08-1,30 (м, 7H). ЖХМС [M+H]: 558,1.
[0949] ПРИМЕР 92
2
3
1
[0950] N-(2-((R)-3-(1-(3-циано-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)-этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)ацетамид. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании общей методики A с 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропанолом, с последующим удалением фталоильной группы гидразин-гидратом (4 эквив.) в метаноле (0,4М) при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный материал растворяли в ДХМ (0,23М) и добавляли 3 эквив. триэтиламина с последующим добавлением уксусного ангидрида (1,1 эквив.) по каплям при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов, останавливали водой и экстрагировали ДХМ, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный материал подвергали снятию защиты при использовании общей методики C и конденсации с Прекурсором IV при использовании общей методики D. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера на колонке AD-H при использовании 40% этанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар, в виде первого элюируемого изомера. H-ЯМР (400 МГц, CDOD; свободное основание): (м.д. 7,91 (с, 1H), 7,46 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=2,1 Гц, J=8,4 Гц, 1H), 6,44 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,20-4,30 (м, 2H), 3,92-4,02 (м, 2H), 3,34 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,88-2,98 (м, 2H), 2,55-2,67 (м, 1H), 2,45-2,53 (м, 2H), 1,53-2,08 (м, 12H), 0,87-1,01 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 541,1.
[0951] ПРИМЕР 93
2
3
1
[0952] N-(2-((S)-3-(1-(3-циано-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)-этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)ацетамид. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании общей методики A с 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаналем, с последующим удалением фталоильной группы гидразин-гидратом (4 эквив.) в метаноле (0,4М) при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный материал растворяли в ДХМ (0,23М) и добавляли 3 эквив. триэтиламина с последующим добавлением уксусного ангидрида (1,1 эквив.) по каплям при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов, вливали воду и экстрагировали ДХМ, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный материал подвергали снятию защиты при использовании общей методики C и конденсации с Прекурсором IV при использовании общей методики D. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера на колонке AD-H при использовании 40% этанола (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар, в виде второго элюируемого изомера. H-ЯМР (400 МГц, CDOD; свободное основание): (м.д. 7,92 (с, 1H), 7,46 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=2,1 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 6,44 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,20-4,30 (м, 2H), 3,91-4,02 (м, 2H), 3,30-3,38 (м, 2H), 2,87-3,87 (м, 2H), 2,55-2,67 (м, 1H), 2,45-2,53 (м, 2H), 1,52-2,10 (м, 12H), 0,86-1,00 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 541,1.
[0953] ПРИМЕР 94
2
3
1
[0954] 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((S)-1-(3-гидроксипропил)пирролидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании доступного в продаже трет-бутил-3-(1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил-3-(пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата в общей методике A. После этого проводили снятие защиты при использовании общей методики C и конденсацию с Прекурсором IV согласно общей методике D. Во всех этих общих методиках использовали соответствующий аналог пирролидина. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера на колонке OJ-H 20% метанолом (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар, в виде первого элюируемого изомера. H-ЯМР (400 МГц, CDCl; свободное основание): (м.д. 7,81 (с, 1H), 7,34-7,38 (м, 2H), 7,19 (дд, J=2,2 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 6,45 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,22-4,30 (м, 2H), 3,77-3,87 (м, 4H), 2,72-2,88 (м, 5H), 2,60-2,70 (м, 1H), 2,49-2,60 (м, 1H), 2,42-2,49 (м, 1H), 2,03-2,13 (м, 1H), 1,89 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,70-1,79 (м, 2H), 1,42-1,53 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 500,0.
[0955] ПРИМЕР 95
2
3
1
[0956] 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((R)-1-(3-гидроксипропил)пирролидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании доступного в продаже трет-бутил-3-(1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил-3-(пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата в общей методике A. После этого проводили снятие защиты при использовании общей методики C и конденсацию с Прекурсором IV согласно общей методике D. Во всех этих общих методиках использовали соответствующий аналог пирролидина. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера на колонке OJ-H 20% метанолом (0,1% диэтиламина)/CO 100 бар, в виде второго элюируемого изомера. H-ЯМР (400 МГц, CDCl; свободное основание): (м.д. 7,81 (с, 1H), 7,34-7,38 (м, 2H), 7,19 (дд, J=2,1 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 6,45 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,20-4,30 (м, 2H), 3,77-3,88 (м, 4H), 2,72-2,88 (м, 5H), 2,60-2,70 (м, 1H), 2,48-2,60 (м, 1H), 2,41-2,48 (м, 1H), 2,02-2,13 (м, 1H), 1,89 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,70-1,78 (м, 2H), 1,42-1,53 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 500,0.
[0957] ПРИМЕР 96
2
4
1
[0958] N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)пропан-2-сульфонамид. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании общей методики A с 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаналем, с последующим удалением фталоильной группы гидразин-гидратом (4 эквив.) в метаноле (0,4М) при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный трет-бутил-3-[1-(2-аминоэтил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат (120 мг, 0,423 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали триэтиламином (129 мг, 1,27 ммоль, 3,0 эквив.) и 2-пропансульфонилхлоридом (73 мг, 0,51 ммоль, 1,2 эквив.). Через 30 мин в смесь вливали 1M водный раствор карбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением трет-бутил-3-(1-(2-((1-метилэтил)сульфонамидо)этил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата. Затем трет-бутил-3-(1-(2-((1-метилэтил)-сульфонамидо)этил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат конденсировали с Прекурсором II согласно общим методикам C и D с получением смеси диастереомеров. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера с помощью СФХ при использовании колонки AS-H 20×250 мм и элюировании 25% изопропанолом (0,1% диэтиламина) в CO с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде первого элюируемого изомера и превращали в соответствующую соль HCl при растворении в EtOH, охлаждении до 0°C и добавлении 1 эквив. 0,01М HCl в EtOH. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d; Соль HCl) (7,74 (с, 1H), 7,43 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 6,28 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,26 (к, J=8,6 Гц, 2H), 4,04-3,94 (м, 2H), 3,77-3,69 (м, 1H), 3,68-3,61 (м, 1H), 3,57-3,46 (м, 2H), 3,37-3,32 (м, 1H), 3,29-3,21 (м, 2H), 3,02-2,92 (м, 1H), 2,75-2,61 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,20-2,09 (м, 1H), 2,07-1,88 (м, 3H), 1,86 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,8, Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,8, Гц, 3H), 1,27-1,20 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 594,1.
[0959] ПРИМЕР 97
2
4
1
[0960] N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)пропан-2-сульфонамид. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании общей методики A с 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаналем, с последующим удалением фталоильной группы гидразин-гидратом (4 эквив.) в метаноле (0,4М) при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный трет-бутил-3-[1-(2-аминоэтил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат (120 мг, 0,423 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали триэтиламином (129 мг, 1,27 ммоль, 3,0 эквив.) и 2-пропансульфонилхлоридом (73 мг, 0,51 ммоль, 1,2 эквив.). Через 30 мин в смесь вливали 1M водный раствор карбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением трет-бутил-3-(1-(2-((1-метилэтил)сульфонамидо)этил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата. Затем трет-бутил-3-(1-(2-((1-метилэтил)сульфонамидо)этил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат конденсировали с Прекурсором II согласно общим методикам C и D с получением смеси диастереомеров. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера с помощью СФХ при использовании колонки AS-H 20×250 мм и элюировании 25% изопропанолом (0,1% диэтиламин) в CO с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде второго элюируемого изомера и превращали в соответствующую соль HCl при растворении в EtOH, охлаждении до 0°C и добавлении 1 эквив. 0,01М HCl в EtOH. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d; Соль HCl) (7,74 (с, 1H), 7,44 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,29 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,33-4,22 (м, 2H), 4,04-3,96 (м, 2H), 3,77-3,70 (м, 1H), 3,68-3,59 (м, 1H), 3,56-3,45 (м, 2H), 3,37-3,32 (м, 1H), 3,27-3,23 (м, 2H), 3,01-2,91 (м, 2H), 2,74-2,62 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,19-2,10 (м, 1H), 2,08-1,88 (м, 2H), 1,86 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,24-1,18 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 594,0.
[0961] ПРИМЕР 98
2
4
1
+
[0962] N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)метансульфонамид. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании общей методики A с 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаналем, с последующим удалением фталоильной группы гидразин-гидратом (4 эквив.) в метаноле (0,4М) при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный трет-бутил-3-[1-(2-аминоэтил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат (120 мг, 0,423 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали триэтиламином (129 мг, 1,27 ммоль, 3,0 эквив.) и метансульфонилхлоридом (58 мг, 0,51 ммоль, 1,2 эквив.). Через 30 мин в смесь вливали 1M водный раствор карбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением трет-бутил-3-(1-(2-(метилсульфонамидо)этил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата. Затем трет-бутил-3-(1-(2-(метилсульфонамидо)этил)-пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат конденсировали с Прекурсором II согласно общим методикам C и D с получением смеси диастереомеров. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера с помощью СФХ при использовании колонки AS-H и элюировании 30% этанолом (0,1% диэтиламина) в CO с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде первого элюируемого изомера и превращения в соответствующую соль HCl при растворении в EtOH, охлаждении до 0°C и добавлении 1 эквив. 0,01M HCl в EtOH. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, Соль HCl) (7,73 (с, 1H), 7,44 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,29 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,32-4,19 (м, 2H), 4,03-3,93 (м, 2H), 3,57-3,40 (м, 4H), 3,22-3,11 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 2,88-2,75 (м, 1H), 2,72-2,47 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,17-2,03 (м, 1H), 2,02-1,89 (м, 2H), 1,87 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,85-1,76 (м, 1H), 1,25-1,08 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 566,0 (M+H).
[0963] ПРИМЕР 99
2
4
1
[0964] N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)метансульфонамид. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании общей методики A с 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаналем, с последующим удалением фталоильной группы гидразин-гидратом (4 эквив.) в метаноле (0,4М) при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный трет-бутил-3-[1-(2-аминоэтил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат (120 мг, 0,423 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали триэтиламином (129 мг, 1,27 ммоль, 3,0 эквив.) и метансульфонилхлоридом (58 мг, 0,51 ммоль, 1,2 эквив.). Через 30 мин в смесь вливали 1M водный раствор карбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением трет-бутил-3-(1-(2-(метилсульфонамидо)этил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата. Затем трет-бутил-3-(1-(2-(метилсульфонамидо)этил)-пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат конденсировали с Прекурсором II согласно общим методикам C и D с получением смеси диастереомеров. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера С помощью СФХ при использовании колонки AS-H и элюировании 30% этанолом (0,1% диэтиламина) в CO с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде второго элюируемого изомера и превращении в соответствующую соль HCl при растворении в EtOH, охлаждении до 0°C и добавлении 1 эквив. 0,01М HCl в EtOH. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d; Соль HCl) (7,76 (с, 1H), 7,45 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,29 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,34-4,21 (м, 2H), 4,04-3,96 (м, 2H), 3,82-3,41 (м, 4H), 3,29-3,26 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,02-2,92 (м, 2H), 2,76-2,60 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,23-2,10 (м, 1H), 2,08-1,89 (м, 3H), 1,87 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,25-1,18 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 566,0.
[0965] ПРИМЕР 100
2
4
1
[0966] N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)ацетамид. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании общей методики A с 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаналем, с последующим удалением фталоильной группы гидразин-гидратом (4 эквив.) в метаноле (0,4М) при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный трет-бутил-3-[1-(2-аминоэтил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат (120 мг, 0,423 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали триэтиламином (129 мг, 1,27 ммоль, 3,0 эквив.) и ацетилхлоридом (40,0 мг, 0,51 ммоль, 1,2 эквив.). Через 30 мин в смесь вливали 1M водный раствор карбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением трет-бутил-3-(1-(2-ацетамидоэтил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата. Затем трет-бутил-3-(1-(2-ацетамидоэтил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат конденсировали с Прекурсором II согласно общим методикам C и D с получением смеси диастереомеров. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера с помощью СФХ при использовании колонки AD-H и элюирования 25% этанолом (0,1% диэтиламина) в CO с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде первого элюируемого изомера и превращения в соответствующую соль HCl при растворении в EtOH, охлаждении до 0°C и добавлении 1 эквив. 0,01М HCl в EtOH. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d; Соль HCl) (7,75 (с, 1H), 7,44 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,29 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,27 (к, J=8,9 Гц, 2H), 4,00 (ддд, J=11,6, 8,9, 5,6 Гц, 2H), 3,78-3,63 (м, 2H), 3,58-3,46 (м, 1H), 3,25 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,98-2,86 (м, 1H), 2,73-2,62 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,14-1,94 (м, 4H), 1,99 (с, 3H), 1,86 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,86-1,77 (м, 1H), 1,21 (д, J=17,3 Гц, 1H). ЖХМС [M+H] 530,1.
[0967] ПРИМЕР 101
2
4
1
[0968] N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)ацетамид. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании общей методики A с 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаналем, с последующим удалением фталоильной группы гидразин-гидратом (4 эквив.) в метаноле (0,4М) при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный трет-бутил-3-[1-(2-аминоэтил)-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат (120 мг, 0,423 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали триэтиламином (129 мг, 1,27 ммоль, 3,0 эквив.) и ацетилхлоридом (40,0 мг, 0,51 ммоль, 1,2 эквив.). Через 30 мин в смесь вливали 1M водный раствор карбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением трет-бутил-3-(1-(2-ацетамидоэтил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата. Затем трет-бутил-3-(1-(2-ацетамидоэтил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат конденсировали с Прекурсором II согласно общим методикам C и D с получением смеси диастереомеров. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера с помощью СФХ при использовании колонки AD-H и элюирования 25% этанолом (0,1% диэтиламина) в CO с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде второго элюируемого изомера и превращением в соответствующую соль HCl при растворении в EtOH, охлаждении до 0°C и добавлении 1 эквив. 0,01M HCl в EtOH. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d; Соль HCl) (7,75 (с, 1H), 7,44 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 6,29 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,27 (т, J=8,3 Гц, 2H), 3,99 (ддд, J=8,5, 5,6, 2,2 Гц, 2H), 3,75-3,44 (м, 3H), 3,21 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,99-2,81 (м, 1H), 2,77-2,57 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,18-2,00 (м, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,99-1,92 (м, 1H), 1,87 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,81 (с, 1H), 1,27-1,18 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 530,1.
[0969] ПРИМЕР 102
1
4
[0970] 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((R)-1-изопропилпиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин. Соединение, указанное в заголовке, получали при использовании общей методики A с Прекурсором VI и ацетоном, с последующим применением методики C. Полученный продукт конденсировали с Прекурсором V при использовании методики D. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d; Соль HCl) (7,94 (с, 1H), 7,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,44 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,38-4,26 (м, 2H), 4,08-3,98 (м, 2H), 3,49-3,34 (м, 2H), 3,03-2,90 (м, 1H), 2,82-2,63 (м, 2H), 2,21-2,13 (м, 2H), 2,11-2,03 (м, 1H), 2,02-1,95 (м, 1H), 1,91 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,88-1,80 (м, 1H), 1,38 (д, J=4,5 Гц, 6H), 1,26-1,20 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 541,0.
[0971] ПРИМЕР 103
1
4
[0972] (R)-1-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол. Прекурсор VI (270 мг, 1,30 ммоль) конденсировали с (2R)-2-гидроксипропановой кислотой (152 мг, 1,69 ммоль) в ДМФА (5 мл) при использовании 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (258 мг, 1,69 ммоль) и гидрохлорида 3-(((этилимино)метилен)амино)-N,N-диметилпропан-1-амина (324 мг, 1,69 ммоль) в течение 30 мин, и затем вливали в этилацетат (50 мл), промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью флеш-хроматографии при использовании силикагеля и градиента метанола (0-20%) в ДХМ с получением трет-бутил-3-[(3R)-1-[(2R)-2-гидроксипропаноил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилата (350 мг, 1,12 ммоль). 3-[(3R)-1-[(2R)-2-гидроксипропаноил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат (350 мг, 1,12 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл), обрабатывали комплексом борана-тетрагидрофурана (3,36 мл, 3,36 ммоль, 1M в тетрагидрофуране) и перемешивали в течение 12 часов, реакцию останавливали метанолом и выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью флеш-хроматографии при использовании силикагеля и градиента метанола (0-20%) в ДХМ с получением трет-бутил-3-[(3R)-1-[(2R)-2-гидроксипропил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилата (193 мг, 0,6500 ммоль). Затем трет-бутил-3-[(3R)-1-[(2R)-2-гидроксипропил]-3-пиперидил]азети-дин-1-карбоксилат конденсировали с Прекурсором V при использовании общей методики C и D с получением соединения, указанного в заголовке. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d; Соль HCl) (7,93 (с, 1H), 7,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,44 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,38-4,26 (м, 2H), 4,26-4,17 (м, 1H), 4,07-3,96 (м, 2H), 3,76-3,70 (м, 1H), 3,70-3,65 (м, 1H), 3,58-3,54 (м, 1H), 3,15-3,00 (м, 2H), 2,93-2,81 (м, 1H), 2,79-2,58 (м, 2H), 2,28-2,12 (м, 1H), 2,11-1,92 (м, 2H), 1,91 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,89-1,75 (м, 1H), 1,24 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,22-1,18 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 557,0.
[0973] ПРИМЕР 104
1
4
[0974] (S)-1-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол. Прекурсор VI (270 мг, 1,30 ммоль) конденсировали с (2S)-2-гидроксипропановой кислотой (152 мг, 1,69 ммоль) в ДМФА (5 мл) при использовании 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (258 мг, 1,69 ммоль) и гидрохлорида 3-(((этилимино)метилен)амино)-N,N диметилпропан-1-амина (324 мг, 1,69 ммоль) в течение 30 мин, а затем вливали в этилацетат (50 мл), промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью флеш-хроматографии с использованием силикагеля и градиента метанола (0-20%) в ДХМ с получением трет-бутил-3-[(3R)-1-[(2S)-2-гидроксипропаноил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилата (350 мг, 1,12 ммоль). 3-[(3R)-1-[(2S)-2-гидроксипропаноил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат (350 мг, 1,12 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл) и обрабатывали комплексом борана-тетрагидрофурана (3,36 мл, 3,36 ммоль, 1M в тетрагидрофуране) и перемешивали в течение 12 часов, вливали метанол и выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью флеш-хроматографии при использовании силикагеля и градиента метанола (0-20%) в ДХМ с получением трет-бутил-3-[(3R)-1-[(2S)-2-гидроксипропил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилата (90 мг, 0,3016 ммоль). Затем трет-бутил-3-[(3R)-1-[(2S)-2-гидрокси-пропил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат конденсировали с Прекурсором V при использовании общей методики C и D с получением соединения, указанного в заголовке. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d; Соль HCl) (7,93 (с, 1H), 7,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,44 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,37-4,25 (м, 2H), 4,23-4,10 (м, 1H), 4,07-3,97 (м, 2H), 3,77-3,56 (м, 2H), 3,55-3,39 (м, 1H), 3,07-2,76 (м, 3H), 2,19-2,03 (м, 1H), 1,98-1,92 (м, 2H), 1,91 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,90-1,80 (м, 2H), 1,22 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,20-1,17 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 557,0.
[0975] ПРИМЕР 105
1
4
[0976] N-((R)-1-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил)ацетамид. Прекурсор VI (270 мг, 1,13 ммоль) конденсировали с (2R)-2-(бензилоксикарбониламино)-пропановой кислотой (376,7 мг, 1,69 ммоль) в ДМФА (3 мл) с использованием гексафторфосфата 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония (V) (642 мг, 1,69 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,587 мл, 3,38 ммоль) в течение 12 часов, а затем вливали в этилацетат (50 мл), промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью флеш-хроматографии при использовании силикагеля и градиента этилацетата (10-100%) в смеси гексанов с получением трет-бутил-3-[(3R)-1-[(2R)-2-(бензилоксикарбониламино)пропаноил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилата (306 мг, 0,687 ммоль). трет-Бутил-3-[(3R)-1-[(2R)-2-(бензилоксикарбониламино)пропаноил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат (306 мг, 0,687 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл), обрабатывали комплексом борана-тетрагидрофурана (2,06 мл, 2,06 ммоль, 1M в тетрагидрофуране) и перемешивали в течение 12 часов, вливали метанол и выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью флеш-хроматографии при использовании силикагеля и градиента метанола (0-20%) в ДХМ с получением трет-бутил-3-[(3R)-1-[(2R)-2-(бензилоксикарбониламино)пропил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилата (296 мг, 0,687 ммоль). трет-Бутил-3-[(3R)-1-[(2R)-2-(бензилоксикарбониламино)пропил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат (296 мг, 0,687 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли палладий на угле 10% по весу (89,4 мг), затем смесь помещали под атмосферу водорода (баллон) и перемешивали в течение 15 минут, фильтровали через целит, выпаривали при пониженном давлении, разбавляли ДХМ (5 мл), обрабатывали триэтиламином (0,29 мл, 2,07 ммоль) и ацетилхлоридом (0,15 мл, 2,07 ммоль), перемешивали в течение 30 минут, вливали 1M р-р карбоната натрия, экстрагировали этилацетатом (2×5 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме с получением трет-бутил-3-[(3R)-1-[(2R)-2-ацетамидопропил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилата (220 мг, 0,648 ммоль). Затем трет-бутил-3-[(3R)-1-[(2R)-2-ацетамидо-пропил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат конденсировали с Прекурсором V при использовании общей методики C и D с получением соединения, указанного в заголовке. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d; Соль HCl) (7,93 (с, 1H), 7,49 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,44 (к, J=7,2 Гц, 1H), 4,39-4,24 (м, 3H), 4,08-3,93 (м, 2H), 3,58-3,47 (м, 1H), 3,44-3,34 (м, 1H), 3,17-2,94 (м, 2H), 2,86-2,49 (м, 2H), 2,19-2,00 (м, 1H), 2,00 (с, 3H), 1,98-1,94 (м, 3H), 1,91 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,83-1,68 (м, 1H), 1,24 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,20-1,17 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 598,1.
[0977] ПРИМЕР 106
1
4
[0978] N-((S)-1-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил)ацетамид. Прекурсор VI (270 мг, 1,13 ммоль) конденсировали с (2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-пропановой кислотой (376,7 мг, 1,69 ммоль) в ДМФА (3 мл) при использовании гексафторфосфата 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония (V) (642 мг, 1,69 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,587 мл, 3,38 ммоль) в течение 12 часов, а затем вливали в этилацетат (50 мл), промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью флеш-хроматографии при использовании силикагеля и градиента этилацетата (10-100%) в смеси гексанов с получением трет-бутил-3-[(3R)-1-[(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)пропаноил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилата (501 мг, 1,13 ммоль). трет-Бутил-3-[(3R)-1-[(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)пропаноил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат (501 мг, 1,13 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл), обрабатывали комплексом борана-тетрагидрофурана (3,37 мл, 3,37 ммоль, 1M в тетрагидрофуране) и перемешивали в течение 12 часов, вливали метанол и выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью флеш-хроматографии при использовании силикагеля и градиента метанола (0-20%) в ДХМ с получением трет-бутил-3-[(3R)-1-[(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)пропил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилата (485 мг, 1,13 ммоль). трет-Бутил-3-[(3R)-1-[(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)пропил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат (485 мг, 1,13 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли палладий на угле 10% по весу (89,4 мг), затем смесь помещали под атмосферу водорода (баллон) и перемешивали в течение 15 минут, фильтровали через целит, выпаривали при пониженном давлении, разбавляли ДХМ (5 мл), обрабатывали триэтиламином (0,468 мл, 3,38 ммоль) и ацетилхлоридом (0,245 мл, 3,38 ммоль), перемешивали в течение 30 минут, вливали 1M р-р карбоната натрия, экстрагировали этилацетатом (2×5 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме с получением трет-бутил-3-[(3R)-1-[(2S)-2-ацетамидопропил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилата (230 мг, 0,678 ммоль). Затем трет-бутил-3-[(3R)-1-[(2S)-2-ацетамидо-пропил]-3-пиперидил]азетидин-1-карбоксилат конденсировали с Прекурсором V при использовании общей методики C и D с получением соединения, указанного в заголовке. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d; Соль HCl) (7,95 (с, 1H), 7,48 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,45 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,50-4,39 (м, 1H), 4,37-4,26 (м, 2H), 4,18-3,97 (м, 4H), 3,52-3,42 (м, 1H), 3,23-3,06 (м, 2H), 3,06-2,90 (м, 1H), 2,76-2,62 (м, 1H), 2,61-2,48 (м, 1H), 2,06-2,00 (м, 1H), 2,00 (с, 3H), 2,00-1,93 (м, 1H), 1,91 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,89-1,82 (м, 1H), 1,25 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,23-1,14 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 598,2.
[0979] ПРИМЕР 107
2
3
1
[0980] 3-((R)-3-(1-(3-циано-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)-этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-сульфонамид. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании общей методики B (b) и 3-хлорпропан-1-сульфонамида с последующим использованием общей методики C и D с Прекурсором IV. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера с помощью СФХ при использовании колонки AD-H и элюирования 30% изопропанолом (0,1% диэтиламина) в CO с получением соединения, указанного в заголовке, в виде первого элюируемого изомера. H-ЯМР (400 МГц, CDCl, Соль HCl) (7,83 (с, 1H), 7,38 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,46 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,29-4,17 (м, 2H), 4,02-3,96 (м, 1H), 3,95-3,87 (м, 1H), 3,26-3,15 (м, 2H), 3,04-2,85 (м, 2H), 2,65-2,49 (м, 3H), 2,23-1,94 (м, 3H), 1,90 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,84-1,50 (м, 5H), 1,02-0,88 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 577,1.
[0981] ПРИМЕР 108
2
3
1
[0982] 3-((S)-3-(1-(3-циано-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)-этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-сульфонамид. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали, как описано в предыдущем примере. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера с помощью СФХ при использовании колонки AD-H и элюирования 30% изопропанолом (0,1% диэтиламина) в CO с получением соединения, указанного в заголовке, в виде второго элюируемого изомера. H-ЯМР (400 МГц, CDCl, Соль HCl) (7,83 (с, 1H), 7,38 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,45 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,29-4,17 (м, 2H), 4,04-3,89 (м, 2H), 3,26-3,16 (м, 2H), 3,00-2,85 (м, 2H), 2,68-2,48 (м, 3H), 2,25-1,92 (м, 4H), 1,90 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,85-1,67 (м, 3H), 1,64-1,49 (м, 1H), 1,03-0,89 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 577,0.
[0983] ПРИМЕР 109
2
4
1
[0984] N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)пропан-2-сульфонамид. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании общей методики A с 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаналем, с последующим удалением фталоильной группы гидразин-гидратом (4 эквив.) в метаноле (0,4М) при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный материал растворяли в ДХМ и к реакционной смеси добавляли 3 эквив. триэтиламина с последующим добавлением 1,2 эквив. 2-пропансульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до полного превращения (ЖХМС). Реакцию останавливали 1M р-ром карбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Затем неочищенный продукт использовали в общей методике C и конденсировали с Прекурсором V при использовании общей методики D. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера с помощью СФХ при использовании колонки AD-H и элюирования 20% изопропанолом (0,1% диэтиламина) в CO, с получением свободного основания в виде первого элюируемого изомера. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, Соль HCl) (7,93 (с, 1H), 7,50-7,46 (м, 1H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,45 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,40-4,25 (м, 2H), 4,14-3,93 (м, 2H), 3,81-3,70 (м, 1H), 3,69-3,61 (м, 1H), 3,61-3,43 (м, 2H), 3,39-3,32 (м, 1H), 3,30-3,22 (м, 1H), 3,06-2,88 (м, 1H), 2,78-2,57 (м, 2H), 2,23-2,11 (м, 1H), 2,10-1,93 (м, 4H), 1,91 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,28-1,17 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 648,1.
[0985] ПРИМЕР 110
2
4
4
1
1
[0986] N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-1-ил)этил)пропан-2-сульфонамид. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании общей методики A с 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаналем, с последующим удалением фталоильной группы гидразин-гидратом (4 эквив.) в метаноле (0,4М) при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный материал растворяли в ДХМ и к реакционной смеси добавляли 3 эквив. триэтиламина с последующим добавлением 1,2 эквив. 2-пропансульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до полного превращения (ЖХМС). Реакцию останавливали 1M р-ром карбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт затем использовали в общей методике C и конденсировали с Прекурсором V при использовании общей методики D. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера с помощью СФХ при использовании колонки AD-H и элюирования 20% изопропанолом (0,1% диэтиламина) в CO с получением свободного основания в виде второго элюируемого изомера. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, Соль HCl) H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d) (7,93 (с, 1H), 7,48 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,44 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,38-4,25 (м, 2H), 4,11-3,97 (м, 2H), 3,80-3,71 (м, 1H), 3,69-3,60 (м, 1H), 3,61-3,45 (м, 2H), 3,40-3,33 (м, 1H), 3,29-3,21 (м, 1H), 3,03-2,93 (м, 1H), 2,77-2,63 (м, 2H), 2,23-2,10 (м, 1H), 2,09-1,92 (м, 3H), 1,91 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,89-1,81 (м, 1H), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,28-1,14 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 648,1.
[0987] ПРИМЕР 111
2
4
1
[0988] 6-(3-((S)-1-((1H-имидазол-5-ил)метил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании общей методики A из 1H-имидазол-5-карбальдегида с использованием смеси 2:1 1,2-дихлорэтана/ДМФА в качестве растворителя, с последующим применением методики C. Полученный продукт конденсировали с Прекурсором IV при использовании методики D. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера с помощью СФХ при использовании колонки AD-H 20×250 мм и элюирования 30% изопропанолом (0,1% диэтиламина) в CO с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде первого элюируемого изомера и превращением в соль HCl при растворении в EtOH, охлаждении до 0°C и добавлении 1 эквив. 0,01М HCl в EtOH. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, Соль HCl) (7,94 (с, 1H), 7,64 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,45 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,33-4,18 (м, 2H), 4,03-3,93 (м, 1H), 3,93-3,84 (м, 1H), 3,58 (с, 2H), 3,34-3,32 (м, 1H), 2,98-2,85 (м, 2H), 2,68-2,54 (м, 1H), 2,12-2,01 (м, 1H), 1,90 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,87-1,70 (м, 4H), 0,98-0,84 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 536,0.
[0989] ПРИМЕР 112
2
4
1
[0990] 6-(3-((R)-1-((1H-имидазол-5-ил)метил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-карбонитрил. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании общей методики A из 1H-имидазол-5-карбальдегида с использованием 2:1 1,2-дихлорэтана/ДМФА в качестве растворителя, с последующим применением методики C. Полученный продукт конденсировали с Прекурсором IV при использовании методики D. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера с помощью СФХ при использовании колонки AD-H 20×250 мм и элюирования 30% изопропанолом (0,1% диэтиламина) в CO с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде второго элюируемого изомера и превращения в соль HCl при растворении в EtOH, охлаждении до 0°C и добавлении 1 эквив. 0,01М HCl в EtOH. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, Соль HCl) (7,94 (с, 1H), 7,64 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,45 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,34-4,16 (м, 2H), 4,03-3,86 (м, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,34-3,32 (м, 1H), 2,97-2,84 (м, 2H), 2,67-2,56 (м, 1H), 2,13-2,01 (м, 1H), 1,90 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,88-1,70 (м, 3H), 1,72-1,53 (м, 1H), 0,97-0,83 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 536,0.
[0991] ПРИМЕР 113
2
4
1
[0992] 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-6-(3-((S)-1-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании методики B (b) с использованием 1-бром-3-(метилсульфонил)пропана, с последующим использованием общей методики C и конденсации с Прекурсором II при использовании общей методики D. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера с помощью СФХ при использовании колонки IC 20×250 мм и элюирования 40% этанолом (0,1% диэтиламина) в CO с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде первого элюируемого изомера. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, Соль HCl) (7,74 (с, 1H), 7,45 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,29 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,32-4,22 (м, 2H), 4,01-3,94 (м, 2H), 3,51-3,45 (м, 1H), 3,35 (с, 2H), 3,34-3,32 (м, 1H), 3,28-3,23 (м, 3H), 3,17-3,10 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 2,75-2,63 (м, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,28-2,20 (м, 2H), 2,10-1,91 (м, 3H), 1,87 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,82-1,70 (м, 1H), 1,23-1,14 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 565,0.
[0993] ПРИМЕР 114
2
4
1
[0994] 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-3-метил-6-(3-((R)-1-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании методики B (b) с использованием 1-бром-3-(метилсульфонил)пропана, с последующим использованием общей методики C и конденсации с Прекурсором II при использовании общей методики D. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера с помощью СФХ при использовании колонки IC 20×250 мм и элюирования 40% этанолом (0,1% диэтиламина) в CO с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде второго элюируемого изомера. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, Соль HCl) (7,74 (с, 1H), 7,45 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,29 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,32-4,22 (м, 2H), 4,02-3,94 (м, 2H), 3,51-3,38 (м, 1H), 3,35 (с, 2H), 3,26 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,21-3,11 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 2,84-2,73 (м, 1H), 2,73-2,59 (м, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,31-2,20 (м, 2H), 2,13-1,91 (м, 3H), 1,87 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,84-1,69 (м, 1H), 1,25-1,11 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 565,0.
[0995] ПРИМЕР 115
2
4
1
[0996] 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((S)-1-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании методики B (b) с использованием 1-бром-3-(метилсульфонил)пропана, с последующим использованием общей методики C и конденсации с Прекурсором V при использовании общей методики D. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера с помощью СФХ при использовании колонки IC 20×250 мм и элюирования 35% этанолом (0,1% диэтиламина) в CO с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде первого элюируемого изомера. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, Соль HCl) (7,93 (с, 1H), 7,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,44 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,35-4,28 (м, 2H), 4,06-3,97 (м, 2H), 3,50-3,47 (м, 1H), 3,42-3,34 (м, 3H), 3,28-3,20 (м, 2H), 3,15-3,10 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 2,76-2,64 (м, 2H), 2,30-2,16 (м, 2H), 2,10-1,93 (м, 3H), 1,91 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,82-1,67 (м, 1H), 1,25-1,12 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 619,1.
[0997] ПРИМЕР 116
2
4
1
[0998] 1-((R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)-6-(3-((R)-1-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперидин-3-ил)азетидин-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин. Смесь указанного в заголовке соединения и его диастереомера получали при использовании методики B (b) с использованием 1-бром-3-(метилсульфонил)пропана, с последующим использованием общей методики C и конденсации с Прекурсором V при использовании общей методики D. Соединение, указанное в заголовке, отделяли от его диастереомера с помощью СФХ при использовании колонки IC 20×250 мм и элюирования 35% этанолом (0,1% диэтиламина) в CO с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде второго элюируемого изомера. H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d, Соль HCl) (7,93 (с, 1H), 7,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,44 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,37-4,26 (м, 2H), 4,08-3,96 (м, 2H), 3,54-3,44 (м, 1H), 3,26 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,22-3,15 (м, 3H), 3,14-3,12 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 2,75-2,64 (м, 2H), 2,31-2,20 (м, 2H), 2,13-1,91 (м, 3H), 1,91 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,82-1,69 (м, 1H), 1,25-1,12 (м, 1H). ЖХМС [M+H] 619,1.
Биологические образцы и анализы
rd
[0999] Следующие общие материалы и методы использовались в указанных случаях или могут использоваться в Примерах. Стандартные методы молекулярной биологии описаны в научной литературе (см., например, Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3 ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; и Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y., где описано клонирование в бактериальных клетках и мутагенез ДНК (том 1), клонирование в клетках млекопитающих и дрожжах (том 2), гликоконъюгаты и экспрессия белков (том 3) и биоинформатика (том 4)).
[1000] В научной литературе описаны методы очистки белков, включающие иммунопреципитацию, хроматографию, электрофорез, центрифугирование и кристаллизацию, а также химический анализ, химическую модификацию, посттрансляционную модификацию, продукцию слитых белков и гликозилирование белков (см., например, Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY).
[1001] Доступны пакеты программ и базы данных для определения, например, антигенных фрагментов, лидерных последовательностей, фолдинга белков, функциональных доменов, сайтов гликозилирования и выравнивания последовательностей (см., например, GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); and DeCypher™ (TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV).
[1002] Различные анализы, которые могут использоваться для оценки соединений настоящего изобретения, известны специалисту в данной области и/или описаны в патентной и научной литературе (см., например, US 2006/0004010; US 2002/0173524; Imai et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:15036-15042; Imai et al. (1998) J. Biol. Chem. 273:1764-1768, которые включены в настоящее описание посредством отсылки). Следующие методики являются примерами типов экспериментов, которые могут использоваться для демонстрации, например, антагонистической активности соединений в отношении CCR4, ингибирующей активности в отношении функций эффекторных клеток, ФНОα-регулирующей активности и эффективности в моделях заболеваний на животных.
Анализ кальциевого потока
6
2
2
2
80
[1003] . Соединения оценивали в анализе кальциевого потока по существу следующим образом. Клетки Chem5-hCCR4 (EMD Millipore, Hayward, CA; HTS009C) культивировали в стандартных условиях и замораживали в аликвотах по 10×10 клеток/мл. За день до тестирования соединений флакон быстро размораживали и переносили в 20 мл среды (DMEM+10% FBS+1% Pen-Strep+1% L-глутамина). Клетки собирали центрифугированием и ресуспендировали в свежей культуральной среде. По 25 мкл суспензии клеток сеяли в 384-луночные планшеты (Corning, Tewksbury, MA; CellBind с черными стенками/прозрачным дном лунок). Планшеты центрифугировали при 300 g в течение 10 секунд и инкубировали в течение ночи при 37°C и 5% CO. В день тестирования соединений среду из планшетов удаляли и в каждую лунку добавляли по 25 мкл бессывороточной среды. Планшеты возвращали в термостат на 2 ч. В каждую лунку добавляли по 25 мкл буфера для анализа (сбалансированный солевой раствор Хенкса+20 мМ HEPES, pH 7,4), содержащего краситель FLIPR Calcium 6 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA; #R8191) и пробенецид (2,5 мМ), и инкубировали при 37°C и 5% CO в течение 2 ч. Соединения в ДМСО добавляли в планшеты при помощи цифрового дозатора HP D300e, и все лунки нормализовали по содержанию 0,25 мкл (0,5%) ДМСО. Планшеты инкубировали в течение 1 часа при 37°C и 5% СО. CCL22 (Peprotech; Rockyhill, NJ) разводили в буфере для анализа, содержащем 0,1% BSA, до 7,5 нМ (что соответствовало 5×EC 1,5 нМ).
min
min
min
50
[1004] Планшеты для анализа и рабочий раствор CCL22 переносили в анализатор микропланшетов FlexStation (Molecular Devices) при 37°C на 5 мин для уравновешивания. Данные флуоресценции при 485 возбуждении/525 эмиссии регистрировали с интервалами 2,5 секунды. При t=16 секунд в каждую лунку добавляли 12,5 мкл раствора CCL22 и продолжали считывание в течение 30 секунд с интервалами 2,5 секунды. Минимальную флуоресценцию (F) вычисляли путем усреднения показаний, полученных до добавления лиганда, а изменение флуоресценции (ΔF) вычисляли путем вычитания F из среднего значения показаний после добавления лиганда. Полученные данные ΔF/F наносили на график как функцию концентрации соединения, и значения IC определяли с помощью нелинейного регрессионного анализа при использовании 4-параметрической аппроксимации в программе PRISM (GraphPad; La Jolla, CA) или браузере Dotmatics.
[1005] При использовании анализа кальциевого потока, описанного в настоящем документе, определяли активность нескольких соединений, описанных в настоящем документе.
50
[1006] Уровни активности приведены в Таблице 2, где IC: A<0,1 мкм; B=0,1-0,5 мкм; и C>0,5 мкм.
ТАБЛИЦА 2.
Номер примера
Активность
1
C
2
C
3
C
4
B
5
C
6
A
7
B
8
A
9
C
10
A
11
B
12
B
13
A
14
A
15
B
16
C
17
A
18
A
19
A
20
B
21
A
22
C
23
A
24
A
25
A
26
A
27
A
28
A
29
A
30
A
31
A
32
B
33
A
34
A
35
A
36
A
37
A
38
A
39
C
40
A
41
A
42
B
43
A
44
B
45
B
46
B
47
A
48
A
49
A
50
A
51
B
52
A
53
B
54
A
55
A
56
A
57
A
58
B
59
A
60
A
61
A
62
A
63
A
64
A
65
A
66
A
67
A
68
B
69
A
70
A
71
A
72
B
73
A
74
B
75
A
76
B
77
A
78
A
79
B
80
A
81
B
82
A
83
B
84
A
85
A
86
B
87
A
88
B
89
A
90
A
91
A
92
A
93
A
94
B
95
A
96
B
97
A
98
B
99
A
100
A
101
A
102
B
103
A
104
A
105
A
106
A
107
A
108
B
109
A
110
B
111
B
112
A
113
B
114
A
115
B
116
A
reg
[1007] Активные и селективные антагонисты рецепторов хемокинов с C-C мотивом (CCR4) усиливают противоопухолевые иммунные ответы путем ингибирования регуляторных T-клеток (T)
+
+
reg
reg
reg
reg
eff
reg
reg
reg
[1008] Природные супрессорные CD4Foxp3T необходимы для иммунной толерантности. Хотя T-опосредованная супрессия эффекторных клеток важна для контроля воспалительных реакций и предотвращения аутоиммунных заболеваний, было показано, что присутствие T в микроокружении опухоли (™E) ослабляет противоопухолевые иммунные ответы. Человеческие T экспрессируют CCR4, рецептор хемокинов CCL17 и CCL22. Эти хемокины продуцируются опухолевыми клетками или опухолеассоциированными макрофагами и дендритными клетками, а также эффекторными T-клетками (T). Доклинические и клинические данные при различных типах рака подтверждают роль CCR4-опосредованного рекрутинга и накопления T в ™E, что может быть связано с неблагоприятным прогнозом. Кроме того, недавние долгосрочные исследования у пациентов, получавших IO препараты, демонстрируют повышение T у пациентов с ответом, что может ослаблять оптимальные противоопухолевые ответы. Следовательно, CCR4 является идеальной мишенью для селективного блокирования рекрутинга T в ™E.
reg
reg
eff
reg
in vitro
in vivo
[1009] Было разработано множество серий селективных низкомолекулярных антагонистов CCR4 с уникальной структурой. Эти антагонисты обладают клеточной активностью во множестве анализов (в том числе в функциональном анализе хемотаксиса с первичными человеческими T в 100% сыворотке) в низком двузначном нМ диапазоне. Репрезентативные соединения являются селективными по отношению к другим хемокиновым рецепторам, GPCR и ионным каналам, включая канал hERG, и не ингибируют обычные человеческие ферменты CYP450. Кроме того, соединения обладают превосходными свойствами АРМЭ  и , которые сочетаются с удобным пероральным введением. В доклинических моделях сингенных опухолей настоящие антагонисты CCR4 блокируют миграцию T и поддерживают экспансию активированных T. В отличие от неселективного подхода с применением элиминирующих антител против CCR4, настоящие соединения снижают T в опухоли, но не в периферических тканях, таких как кровь, селезенка или кожа. В доклинических исследованиях эффективности антагонисты CCR4 усиливают противоопухолевое действие различных ингибиторов контрольных точек и иммуностимуляторов, таких как антитела против PD-L1 и против CD137. Наблюдали усиленное ингибирование роста опухоли и увеличение процента мышей без опухоли при комбинировании этих средств с антагонистами CCR4 без какой-либо выраженной токсичности.
Анализы хемотаксиса
[1010] . В принципе, анализы хемотаксиса могут быть выполнены с применением 5 мкм фильтровальных планшетов (Neuroprobe) с хемоаттрактантом (MDC, TARC или SDF), помещенным в нижнюю камеру, и клеточной суспензией 100000 клеток CEM в верхней камере. Анализы можно инкубировать 1-2 часа при 37°C, при этом количество клеток в нижней камере определяют с помощью анализа CyQUANT (Molecular Probes).
[1011] Следующий анализ хемотаксиса в сыворотке использовали для определения степени, в которой соединения настоящего изобретения блокируют клеточную миграцию, опосредованную CCR4. Анализ проводили с использованием миграционной системы ChemoTX (Gaithersburg, MD) с трековой поликарбонатной мембраной (PCTE) с размером пор 5 мкм. Клетки CCRF-CEM, которые экспрессируют CCR4, собирали центрифугированием при 400×g при комнатной температуре, затем суспендировали при плотности 2 млн клеток/мл в человеческой сыворотке. Затем соединения (или эквивалентный объем растворителя (ДМСО)) добавляли к смеси клеток/сыворотки до конечной концентрации ДМСО 0,25% (об/об) с последующим 30-минутным периодом предварительного инкубирования соединений. Отдельно рекомбинантный человеческий MDC разводили до 0,9 нМ в 1×HBSS с 0,1% BSA, и 29 мкл разведенного MDC помещали в нижние лунки планшета ChemoTX. Поликарбонатную (или PCTE) мембрану (с размером пор 5 мкм) помещали на планшет и по 50 мкл смеси клеток/соединения переносили в каждую лунку мембраны. Планшеты инкубировали при 37°C в течение 60 минут, после чего поликарбонатные мембраны удаляли и в нижние лунки добавляли 10 мкл ДНК-интеркалирующего агента CyQUANT. Величину флуоресценции, соответствующую количеству мигрировавших клеток, измеряли с помощью анализатора микропланшетов Envision (PerkinElmer; Waltham, MA).
[1012] Детектирование связывания радиоизотопно меченого TARC и/или MDC с CCR4 - Методика A. Исходные планшеты с химическими библиотеками могут быть получены от коммерческих поставщиков и могут содержать отдельные соединения в концентрации 5 мг/мл в ДМСО. Из них можно приготовить несколько планшетов с соединениями, содержащих 10 соединений в каждой лунке, и затем разбавить в 20% ДМСО до концентрации 50 мкг/мл. Аликвоту 20 мкл каждой смеси можно поместить в тестовые планшеты и хранить в замороженном виде до применения.
6
6
125
125
2
2
50
[1013] Стабильная линия трансфицированных клеток, экспрессирующих CCR4, может быть получена с помощью современных стандартных методов молекулярной биологии. CCR4 трансфектанты можно культивировать в IMDM-5% FBS и собирать, когда концентрация составляет от 0,5 до 1,0×10 клеток/мл. Клетки можно центрифугировать и ресуспендировать в буфере для анализа (20 мМ HEPES, pH 7,1, 140 мМ NaCl, 1 мМ CaCl, 5 мМ MgCl и 0,2% BSA) до концентрации 5,6×10 клеток/мл. Для проведения скрининговых анализов в планшеты для анализа, содержащие соединения, можно добавить 0,09 мл клеток (с получением конечной концентрации каждого соединения 1-5 мкг/мл (~2-10 мкМ)), а затем можно добавить 0,09 мл I-TARC или I-MDC, разведенных в буфере для анализа (конечная концентрация ~50 пМ, с ~30000 имп/мин на лунку). Затем планшеты можно закрыть и инкубировать в течение приблизительно 3 ч при 4°C на платформе шейкера. Пробирки для анализа можно собирать с использованием фильтровальных планшетов Packard, предварительно пропитанных 0,3% раствором ПЭИ (полиэтиленимина), на вакуумном коллекторе клеток Packard. Сцинтилляционную жидкость (50 мкл) добавляют во все лунки, после чего планшеты можно было закрывать и детектировать в сцинтилляционном счетчике Top Count. Контрольные лунки, содержащие только разбавитель (для определения общего количества) или избыток MDC или TARC (1 мкг/мл для контроля неспецифического связывания), можно использовать для вычисления процента от общего ингибирования для каждого набора соединений. Значения IC являются концентрациями, требуемыми для снижения связывания меченого MDC или TARC с рецептором на 50%.
125
[1014] Детектирование связывания радиоизотопно меченого TARC и/или MDC с CCR4 - Методика B. I-меченные TARC и MDC доступны из коммерческих источников (например, Perkin Elmer Life Sciences). Все буферы и материалы доступны из коммерческих источников (например, Sigma).
125
125
125
125
6
125
125
125
125
[1015] Для измерения связывания I-TARC или I-MDC с клетками, экспрессирующими CCR4 (например, с клетками CEM (например, ATCC HB-12624)), I-TARC или I-MDC разводят до концентрации приблизительно 200 пМ в буферизированном растворе хлорида натрия (например, RPMI с добавкой 0,5% BSA) и добавляют к равному объему суспензии клеток (например, клеток CEM при плотности 5×10 клеток/мл). Полученную смесь инкубируют в течение некоторого периода времени (например, 2 ч), и несвязавшийся I-TARC или I-MDC отделяют от клеток при фильтрации, например путем пропускания через фильтровальный планшет GF/B (Packard Biosciences), предварительно обработанный 0,3% полиэтиленимина (Sigma) с использованием Packard Filtermate 96 (Packard Biosciences). Количество I-TARC или I-MDC, удерживаемых с клетками на фильтровальном планшете, измеряют путем добавления небольшого количества сцинтилляционной жидкости (например, 50 мкл Microscint-20 Packard Biosciences)) и считывания сцинтилляции на соответствующем детектирующем оборудовании, например, Packard TopCount 383 (Packard Biosciences).
125
125
125
125
125
125
125
125
[1016] Неспецифическое связывание I-TARC или I-MDC можно оценивать при измерении количества I-TARC или I-MDC, удерживаемого с клетками на фильтровальном планшете при проведении анализа в присутствии большого избытка немеченого TARC или MDC. Ингибирование связывания I-TARC или I-MDC с CCR4 определяют как уменьшение удерживания I-TARC или I-MDC с клетками на фильтровальном планшете.
Анализ мобилизации кальция
6
[1017] . Эксперименты по мобилизации кальция могут быть выполнены путем мечения линии человеческих T-клеток CEM красителем NDO-1 (45 мин при комнатной температуре), промывки PBS и ресуспендировании в проточном буфере (HBSS с 1% FBS). Для каждого эксперимента 1×10 клеток можно инкубировать при 37°C в кювете спектрометра PTI и отношение 410/490 нм эмиссия наносить на кривую в зависимости от времени (как правило, 2-3 минуты), при этом через 5 секунд добавляют соединения, затем MDC, TARC или другие хемокины.
Продукция ФНОα
[1018] . В настоящем изобретении предусмотрено применение модели продуции ФНО(на мышах при стимуляции ЛПС.CCR4-антагонистическое соединение(я) можно суспендировать в среде, перорально вводить мыши (самцу, C57BL/6), и через 0,5 часа ЛПС (055:B5, Sigma) вводят мыши в живот, в дозе 60 мг/кг.Контрольным группам могут вводить только среду. Через шестьдесят мин после обоработки ЛПС из брюшной полой вены под анестезией эфиром можно производить забор крови с добавлением гепарина и центрифугировать (12000 об/мин) при 4°C в течение 3 мин для получения плазмы (которую можно хранить при -80°C до применения). ФНО(в плазме можно определять количественно при использовании набора ИФА (R&D systems; Minneapolis, MN).
Эффективность антагонистов CCR4 при терапевтических показаниях
[1019] . В настоящем документе описана репрезентативная методика оценки эффективности антагонистов CCR4 для лечения септического шока. Модель эндотоксического шока на животных может быть индуцирована при инъекции мышам ЛПС.Три группы (по 15 мышей в группе) можно обрабатывать в/б инъекцией дозы ЛПС, которая вызывает у мышей 90% смертность. Одна группа мышей также может получать PBS и Tween 0,5% в/б за 30 мин до введения ЛПС. Вторая группа мышей также может получать различные дозы антагониста(ов) CCR4, вводимые внутривенно, п/к, в/м, п/о или любым другим путем введения за 30 мин до введения ЛПС или одновременно с ним. Третья группа мышей может служить в качестве положительного контроля и состоять из мышей, которым вводили мышиный IL-10 в/б или антитела против ФНО в/б, за 30 минут до введения ЛПС.Мышей наблюдают на смертность в течение 72 ч после инъекции ЛПС.
[1020] Астма. Репрезентативные методики оценки эффективности антагонистов CCR4 для лечения астмы описаны в настоящем документе. Методика A: Модель астмы на животных может быть индуцирована при сенсибилизации мышей к экспериментальному антигену (например, OVA) стандартными методами иммунизации и последующем введении этого же антигена в легкие мышей путем аэрозолизации. Три группы мышей (по 10 мышей в группе) можно активно сенсибилизировать в день 0 одной в/б инъекцией 100 мкг OVA в PBS вместе с IgE-селективным адъювантом (например, гидроксидом алюминия). Через одиннадцать дней после сенсибилизации, на пике их IgE-ответа, мышей можно поместить в камеру из оргстекла и подвергнуть воздействию аэрозоля OVA (1%) в течение 30 мин при использовании ультразвукового небулайзера (например, De Vilbliss; Ingersoll Rand; Dublin, IE). Одна группа мышей может дополнительно получать PBS и Tween 0,5% в/б при первичной сенсибилизации и в других последующих схемах введения, вплоть до проведения стимуляции аэрозолем OVA. Вторая группа мышей может получать различные дозы антагониста(ов) CCR4, вводимых в/б, в/в, п/к, в/м, п/о или любым другим путем введения при первичной сенсибилизации и в других последующих схемах введения, вплоть до проведения стимуляции аэрозолем OVA. Третья группа мышей, служащая в качестве положительного контроля, может получать мышиный IL-10 в/б, антитела против IL-4 или антитела против IL5 в/б при первичной сенсибилизации и в других последующих схемах введения, вплоть до проведения стимуляции аэрозолем OVA.
[1021] После стимуляции аэрозолем OVA мышей можно исследовать в разные моменты времени для оценки легочной функции, клеточных инфильтратов в бронхоальвеолярном лаваже (BAL), гистологического исследования легких и измерения титров OVA-специфичного IgE в сыворотке.
[1022] Методика B. Овальбумин (OVA, 0,2 мг/мл) и алюминиевые квасцы (8 мг/мл), приготовленные в физиологическом растворе, можно вводить мышам внутрибрюшинно (500 мкл) (самец, C57BL/6) в День 1 (день начала теста) и День 8 (через 1 неделю) для сенсибилизации мышей. В Дни 15-21 мышей могут помещать в ингаляционную камеру (Ш: 240 мм (Д: 240 мм (В: 120 мм) и 2% раствор OVA можно распылять ультразвуковым небулайзером (NE-U12; Omron, San Ramon, CA) в течение 20 мин для проведения индукции. Антагонист(ы) CCR4 можно суспендировать в среде и вводить перорально за 30 мин до сенсибилизации OVA в День 8 и за 30 мин до индукции OVA в Дни 15-21. Для контрольной группы можно вводить только среду. Через три часа после ингаляции OVA в День 21 мышей могут обескровливать, вводить катетерные трубки в трахею и промывать легкие содержащим гепарин физиологическим раствором (10 Ед/мл) для получения жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BALF). Количество лейкоцитов в BALF можно подсчитывать с помощью гематологического анализатора (SF-3000; Sysmex, Kobe, JP).
[1023] Дерматит. Репрезентативные методики оценки эффективности антагонистов CCR4 для лечения дерматита описаны в настоящем документе. Модель DTH на мышах. Мышам (самцы, Balb/c) могут выбривать живот с помощью машинки для стрижки волос и наносить на живот 7% (в/об) раствор 2,4,6-тринитрохлробензола (TNCB) в этаноле (100 мкл) для сенсибилизации мышей. Через семь дней после сенсибилизации 1% (в/об) раствор TNCB в оливковом масле (20 мкл) могут наносить на ушную раковину мышей (с обеих сторон правого уха) для проведения индукции. Антагонист(ы) CCR4 может быть растворен в среде и нанесен на обе стороны правого уха (20 мкл) за 2 часа до нанесения TNCB. Для контрольных групп могут наносить только среду. Сразу после введения соединения(й) и через 24 ч после нанесения TNCB толщину ушных раковин мышей можно измерять с помощью толщиномера с циферблатным индикатором (Ozaki Seisakusho, JP), которую можно использовать в качестве показателя эффективности в модели DTH на мышах.
[1024] Модель дерматита, в которой наносят гаптен. На ушную раковину (на обе стороны правого уха) мышей (самцы, Balb/c) можно наносить 1% (в/об) раствор TNCB (ацетон:оливковое масло=4:1) (20 мкл) для проведения первой сенсибилизации. Через семь дней после сенсибилизации 1% (в/об) TNCB (ацетон:оливковое масло=4:1) (20 мкл) можно наносить на ушную раковину мышей для проведения индукции (день 0); эту процедуру можно повторять в дни 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 и 16. Антагонист(ы) CCR4 можно растворять в среде и наносить на обе стороны правого уха (20 мкл) за два ч до нанесения TNCB. В контрольных группах могут наносить только среду. Сразу после введения соединения(й) и через 24 ч после нанесения TNCB толщину ушных раковин мышей можно измерять с помощью толщиномера с циферблатоным индикатором, которую можно использовать в качестве показателя эффективности в модели дерматита на мышах, в которой постоянно наносят гаптен.
[1025] Инфекция. Репрезентативная методика оценки эффективности антагонистов CCR4 для усиления защитного иммунитета против вирусов, бактерий и паразитов описана в настоящем документе. Защитный иммунитет к микробным патогенам часто опосредован регуляторными Th1 T-клетками. Поскольку антагонисты CCR4, как предполагают, являются ингибиторами регуляторных Th2 клеток, они могут изменять перекрестную регуляцию, которая обычно присутствует между Th1 и Th2 клетками, и потенцировать Th1 клетки, усиливая, таким образом, защиту от инфекционного заболевания.
Leishmania major
L. major
L.
major
Leishmania
Leishmania
Leishmania
Leishmania
[1026] Три группы мышей (по 15 мышей в группе) можно заражать внутриклеточным паразитом  () путем п/к введения промастигот  в подушечку левой лапки. Через четыре недели после заражения можно стимулировать мышей либо замороженным-размороженным антигеном , либо PBS в качестве отрицательного контроля, в контралатеральную лапу. Одна группа мышей также может получать PBS и Tween 0,5% в/б при первичной сенсибилизации и в других последующих схемах введения, вплоть до стимуляции антигеном . Вторая группа мышей может получать разные дозы антагониста(ов) CCR4, вводимые в/б, в/в, п/к, в/м, п/о или любым другим путем введения при первичной сенсибилизации и в других последующих схемах введения, вплоть до стимуляции антигеном . Третья группа мышей, служащая в качестве положительного контроля, может состоять из мышей, получавших IL-12, антитела против IL-4 в/б или антитела против IL-5 в/б при первичной сенсибилизации и в других последующих схемах введения, вплоть до стимуляции антигеном .
Leishmania
Leishmania
in vitro
[1027] В течение следующих 48 ч опухание подушечки лапы, вызванное реакцией гиперчувствительности замедленного типа при стимуляции антигеном , можно контролировать с помощью метрического штангенциркуля. Ответ T-клеток дренирующих лимфатических узлов на стимуляцию антигеном  также может быть измерен как на уровне пролиферации, продукции цитокинов, так и по другим фенотипическим критериям.
[1028] Ревматоидный артрит.Ревматоидный артрит (РА), который обычно характеризуется хроническим воспалением внутренней выстилки (синовиальной оболочки) суставов, поражает приблизительно 1% населения США или 2,1 миллиона человек в США. Более полное понимание роли цитокинов, включающих ФНО-(и IL-1, в воспалительном процессе позволило разработать и внедрить новый класс модифицирующих заболевание противоревматических средств (DMARD). Средства (некоторые из которых перекрываются с методами лечения РА) включают Энбрел (этанерцепт), Ремикейд (инфликсимаб), Хумиру (адалимумаб) и Kineret (анакинра). Хотя некоторые из этих средств снимают симптомы, ингибируют прогрессирование структурного повреждения и улучшают физическую функцию в определенных группах пациентов, сохраняется потребность в альтернативных средствах с улучшенной эффективностью, комплементарными механизмами действия и сниженным количеством/тяжестью побочных эффектов.
[1029] Репрезентативная методика оценки эффективности антагонистов CCR4 для лечения ревматоидного артрита описана в настоящем документе. Модель ревматоидного артрита на животных можно индуцировать у грызунов путем инъекции им коллагена II типа в выбранных адъювантах. Трем группам грызунов, каждая из которых состоит из 15 генетически восприимчивых мышей или крыс, можно п/к или внутрикожно вводить коллаген II типа, эмульгированный в полном адъюванте Фрейнда, в дни 0 и 21. Одна группа грызунов может дополнительно получать PBS и Tween 0,5% в/б при первичной сенсибилизации и в других последующих схемах введения. Вторая группа грызунов может получать разные дозы антагониста(ов) CCR4, вводимые в/б, в/в, п/к, в/м, п/о или любым другим путем введения при первичной сенсибилизации и в других последующих схемах введения. Третья группа, служащая в качестве положительного контроля, может состоять из грызунов, которым вводили либо мышиный IL-10 внутривенно, либо антитела против ФНО в/б при первичной сенсибилизации и в других последующих схемах введения.
[1030] Животных могут наблюдать с недели 3 до недели 8 на развитие припухлости суставов или лап и классифицировать по стандартной шкале тяжести заболевания. Тяжесть заболевания может быть подтверждена при гистологическом исследовании суставов.
[1031] Системная красная волчанка. В настоящем документе описана репрезентативная методика оценки эффективности антагонистов CCR4 для лечения системной красной волчанки (СКВ). У самок мышей NZB/W F1 спонтанно развивается СКВ-подобная патология, начиная с возраста 6 месяцев, которая характеризуется протеинурией, сывороточными аутоантителами, гломерулонефритом и, в итоге, смертью.
[1032] Могут оценивать три группы мышей NZB/W, каждая из которых включает по 20 мышей. Одна группа мышей может получать PBS и Tween 0,5% в/б, вскоре после отъема, и затем в различных схемах введения. Вторая группа мышей может получать разные дозы антагониста(ов) CCR4, вводимых в/б, в/в, п/к, в/м, п/о или любым другим путем введения вскоре после отъема, и затем в различных схемах введения. Третья группа мышей, служащая в качестве положительного контроля, может включать мышей, которым антитела против IL-10 вводили вскоре после отъема, и затем в различных схемах введения. Развитие заболевания можно контролировать по итоговой смертности, гистологическому исследованию почек, уровням аутоантител в сыворотке и протеинурии.
Prkdc
scid
[1033] Связанное с раком злокачественное новообразование. Репрезентативная методика оценки эффективности антагонистов CCR4 для лечения рака описана в настоящем документе. Мыши, гомозиготные по спонтанной мутации, связанной с тяжелым комбинированным иммунодефицитом  (мыши SCID), характеризуются отсутствием функциональных T-клеток и B-клеток, лимфопенией, гипогаммаглобулинемией и нормальным гемопоэтическим микроокружением. Дополнительный генетический фон у мышей может приводить к отсутствию естественных киллерных клеток (у NOD-SCID); тогда как добавление мутаций в гамма-цепь рецептора IL2 приводит к потере большей части сигналов цитокинов, что приводит к мышам с высоким иммунодефицитом (NSG). Иммунодефицитным мышам (мышам SCID, мышам NOD-SCID, NSG или другим) могут переносить иммунную систему человека после трансплантации МКПК, CD34+гемопоэтических стволовых клеток или выделенных популяций иммунных эффекторов. Таким гуманизированным мышам можно трансплантировать культивированные стабильные линии опухолевых клеток человека (ксенотрансплантаты) или первичные опухолевые клетки человека для создания ксенотрансплантата, полученного от пациента (PDX). Кроме того, линиям здоровых мышей могут трансплантировать множество хорошо изученных мышиных опухолевых линий, включая линию клеток тимомы EL4, которые были трансфицированы OVA, чтобы обеспечить легкую оценку ответов против опухолеспецифических антигенов после вакцинации OVA. Три группы мышей из любой такой модели опухоли могут тестировать на эффективность антагониста CCR4. Одна группа получает PBS и 0,5% Tween в/б, вскоре после трансплантации опухоли, а затем в различных схемах введения. Вторая группа получает разные дозы антагониста(ов) CCR4, вводимые в/б, в/в, п/к, в/м, п/о или любым другим путем введения после трансплантации опухоли, а затем в различных схемах введения. Третья группа, служащая в качестве положительного контроля, может включать мышей, получавших антитела против IL-4, антитела против IFNγ, IL-4 или ФНО, вводимые в/б вскоре после трансплантации опухоли, а затем в различных схемах введения. Вторая группа получает разные дозы антагониста(ов) CCR4, вводимые в/б, в/в, п/к, в/м, п/о или любым другим путем введения после трансплантации опухоли, а затем в различных схемах введения. Третья группа, служащая в качестве положительного контроля, может включать мышей, получавших антитела против IL-4, антитела против IFNγ, IL-4 или ФНО, вводимые в/б вскоре после трансплантации опухоли, а затем в различных схемах введения.
in vitro
[1034] Эффективность можно контролировать по росту опухоли в сравнении с регрессией. В случае модели OVA-трансфицированной тимомы EL4, цитолитические OVA-специфичные ответы можно измерять путем стимуляции клеток дренирующих лимфатических узлов OVA  и измерения антигенспецифичной цитотоксичности в разное время, например, через 72 ч.
[1035] Модели трансплантации аллотрансплантата. Системы мышиных опухолевых аллотрансплантатов, также известные как сингенные модели, могут использоваться для оценки соединений настоящего изобретения. В отличие от традиционных ксенотрансплантатных моделей, которые часто не обладают достаточной релевантностью вследствие ослабленного иммунного статуса животных, иммунная система хозяина в сингенных моделях является нормальной, что может более точно отражать микроокружение нативной опухоли. Поскольку они сохраняют интактную иммунную систему, сингенные модели на мышах особенно актуальны для исследований иммунной направленной терапии, которая модулирует способность иммунной системы обнаруживать и уничтожать раковые клетки. Например, модель колоректального рака MC38 может использоваться для изучения активности лечения ингибитором CCR4. Лечение ингибитором CCR4 и/или другими средствами может быть начато до, одновременно или после имплантации или инъекции раковых клеток MC38 мышам-реципиентам. Затем мышей разделяют или рандомизируют в группы лечения, каждая из которых содержит по несколько мышей, при этом можно измерять воздействие лечения. Конечные показатели для оценки противоопухолевых ответов включают отсутствие или присутствие опухоли, ее размер, время до определения размера (включая вообще какое-либо обнаружение) или время до регрессии, длительную регрессию или другие общепринятые конечные показатели. Дополнительные конечные показатели при оценке активности включают, например, исследование популяций иммунных клеток внутри и вокруг опухоли или системно, или маркеры ответов иммунных клеток (например, уровни цитокинов).
[1036] Сингенные модели состоят из опухолевых тканей, происходящих из того же генетического фона, что и данная линия мышей. Раковые клетки или солидные опухоли можно трансплантировать мыши-реципиенту. Поскольку раковые ткани и реципиент имеют общее происхождение, трансплантат не отторгается иммунной системой хозяина. Затем ткани можно наблюдать на предмет изменений, таких как рост или уменьшение, метастазирование и процент выживших животных. Можно производить терапевтические вмешательства и оценивать результаты, чтобы определить потенциал лечения.
[1037] Обсуждение сингенных моделей и других моделей опухолей для определения эффективности представлено в Teicher, B A, (Oct 2006) Mol Cancer Ther 5:2435. Модели с множественными сингенными опухолями с хорошо исследованными ответами на известные ингибиторы иммунной контрольной точки (например, антитела к PDL-1, антитела к PD-1 и антитела к CTLA-4) доступны в продаже (например, GenScript (Piscataway, NH) и Charles River Labs (Wilmington, MA)).
[1038] Псориаз. Псориаз, комплекс распространенных иммуноопосредованных хронических кожных заболеваний, поражает более 4,5 миллиона человек в США, из которых 1,5 миллионов, как считается, имеют умеренную или тяжелую форму заболевания. Кроме того, более чем у 10% пациентов с псориазом развивается псориатический артрит, который повреждает кости и соединительную ткань вокруг суставов. Лучшее понимание первопричинной физиологии псориаза привело к внедрению средств, которые, например, направленно воздействуют на активность T-лимфоцитов и цитокинов, ответственных за воспалительную природу заболевания. Такие средства включают ингибиторы ФНО-((также применяемые для лечения ревматоидного артрита (РА)), в том числе Энбрел (этанерцепт), Ремикейд (инфликсимаб) и Хумиру (адалимумаб)), и ингибиторы T-клеток, такие как Amevive (алефацепт) и Раптиву (эфализумаб). Хотя некоторые из этих средств в некоторой степени эффективны в определенных группах пациентов, ни одно из них не продемонстрировало эффективного лечения всех пациентов.
[1039] Репрезентативная методика оценки эффективности антагонистов CCR4 для лечения псориаза описана в настоящем документе. Модель псориаза на грызунах может быть получена путем внутривенного переноса популяции очищенных T-клеток (например, CD45Rbhi T-клеток), полученных из селезенок мышей BALB/c, иммунодефицитным реципиентным мышам CB 17 scid/scid. Через 8 недель после переноса у мышей появляются признаки покраснения, припухлости и кожных повреждений, напоминающих псориаз у человека, на ушах, лапках и хвосте. Трем группам мышей, каждая из которых включает 10-15 мышей CB.17 scid/scid, могут вводить очищенные CD45Rbhi T-клетки. Одна группа мышей может дополнительно получать PBS и Tween 0,5% в/б при первичном переносе клеток и в других последующих схемах введения. Вторая группа мышей может получать разные дозы антагониста(ов) CCR4, вводимые в/б, в/в, п/к, в/м, п/о или любым другим путем введения при первичном переносе клеток и в других последующих схемах введения. Третья группа мышей, служащих в качестве положительного контроля, может состоять из мышей, получавших антитела к IL-12, IL-4, IFN(или ФНО, или цитокин IL-10 при первичном переносе клеток и в других последующих схемах введения. Животных могут наблюдать на предмет развития псориазоподобных повреждений в течение 3 месяцев после переноса клеток.
[1040] Воспалительное заболевание кишечника. Были разработаны несколько мышиных моделей ВЗК (например, болезнь Крона и язвенный колит). Некоторые модели присутствуют у генетически модифицированных трансгенных мышей, у которых некоторые гены цитокинов (например, IL-10 или IL-2) были удалены гомологичной рекомбинацией. Конкретную модель ВЗК на мышах получают при переносе высокоочищенных популяций CD4+T-лимфоцитов, несущих фенотип поверхностного маркера cd45rb hi, мышам SCID.
[1041] Репрезентативные методики оценки эффективности антагонистов CCR4 для лечения воспалительного заболевания кишечника включают три группы мышей в любой из вышеуказанных моделей. Одна группа мышей может получать PBS и Tween 0,5% в/б, вскоре после отъема, в случае спонтанных моделей на трансгенных мышах, или при переносе клеток мышам SCID и последующем введении различных доз в случае модели с переносом клеток. Вторая группа мышей может получить разные дозы антагониста(ов) CCR4, вводимого в/б, в/в, п/к, в/м, п/о или любым другим путем введения, вскоре после отъема, в случае спонтанных моделей на трансгенных мышах, или при переносе клеток мышам SCID и последующем введении различных доз в случае модели с переносом клеток. Третья группа мышей, служащих в качестве положительного контроля, может включать мышей, получавших антитела либо к IFNγ, либо к ФНО, или цитокин IL-10, вскоре после отъема в случае спонтанных моделей на трансгенных мышах, или при переносе клеток мышам SCID и последующем введении различных доз в случае модели с переносом клеток. Мышей могут оценивать в течение 6-8 недель на развитие заболевания, первоначально наблюдать на предмет потери веса и/или выпадения прямой кишки, и последующей гистологической оценки их толстой кишки и кишечника.
[1042] Хотя изобретение было описано со ссылкой на представленные выше примеры, следует понимать, что модификации и изменения входят в сущность и объем изобретения. Таким образом, изобретение ограничивается исключительно следующей формулой изобретения.