УЛУЧШЕННЫЕ СПОСОБЫ АЦИЛИРОВАНИЯ МАЙТАНЗИНОЛА

1. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:
(Iа);
1
2
где R представляет собой метил; и R представляет собой метил; включающий:
взаимодействие майтанзинола с N-карбоксиангидридом в реакционной смеси, дополнительно содержащей кислоту Льюиса, основание и осушитель, при этом N-карбоксиангидрид представлен следующей формулой:
(IIа),
с образованием таким образом соединения Формулы (Iа), причем:
кислота Льюиса выбрана из группы, состоящей из трифлата цинка, хлорида цинка, бромида магния, трифлата магния, трифлата меди, бромида меди (II), хлорида меди (II) и хлорида магния; и
осушитель представляет собой молекулярные сита, сульфат натрия, сульфат кальция, хлорид кальция или сульфат магния.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кислота Льюиса представляет собой трифлат цинка.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что осушитель представляет собой молекулярные сита.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что осушитель представлен в форме гранулированных шариков или порошков.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что основание представляет собой триалкиламин.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что триалкиламин представляет собой диизопропилэтиламин.
7. Способ по п. 1, дополнительно включающий приведение в контакт реакционной смеси после реакции майтанзинола и N-карбоксиангидрида с водным раствором, содержащим бикарбонат или карбонат, или приведение в контакт указанной реакционной смеси с поглотителем металла.
8. Способ по любому из пп. 1-7, дополнительно включающий взаимодействие непрореагировавшего N-карбоксиангидрида из реакционной смеси, после реакции майтанзинола и N-карбоксиангидрида, с нуклеофильным реагентом, который представляет собой воду.
3
3
9. Способ по п. 8, дополнительно включающий стадию взаимодействия соединения формулы (Iа) с карбоновой кислотой, имеющей формулу RCOOH, в присутствии конденсирующего агента или с активированной карбоновой кислотой, имеющей формулу RCOX, с образованием соединения, представленного следующей формулой:
(III)
3
4
4
где X представляет собой уходящую группу или -COX представляет собой реакционноспособный сложный эфир; R представляет собой -Y–S-SR, где Y представляет собой C1-C10 алкилен, и R представляет собой C1-C10 алкил, арил или гетероарил (пиридил).
2
2
2
2
3
2
4
3
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что Y представляет собой -CHCH- или -CHCHC(CH)-, и R представляет собой -CH.
11. Способ по п. 9, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы (III) с восстанавливающим агентом с образованием соединения, представленного следующей формулой:
(IV).
12. Способ по п.9, отличающийся тем, что конденсирующий агент представляет собой карбодиимид, уроний, активный сложный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин или алкилхлорформиат.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что конденсирующий агент представляет собой карбодиимид.
14. Способ по п. 9, отличающийся тем, что конденсирующий агент представляет собой N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида гидрохлорид.
15. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:
(Iа);
1
2
где R представляет собой метил; и R представляет собой метил; включающий:
а) взаимодействие майтанзинола с N-карбоксиангидридом в реакционной смеси, дополнительно содержащей кислоту Льюиса и основание, при этом N-карбоксиангидрид представлен следующей формулой:
(IIа),
с образованием таким образом соединения Формулы (Iа), причем кислота Льюиса выбрана из группы, состоящей из трифлата цинка, хлорида цинка, бромида магния, трифлата магния, трифлата меди, бромида меди (II), хлорида меди (II) и хлорида магния;
b) взаимодействие непрореагировавшего N-карбоксиангидрида из реакционной смеси на стадии a) с нуклеофильным реагентом, который представляет собой спирт.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что кислота Льюиса представляет собой трифлат цинка.
17. Способ по п. 15, отличающийся тем, что спирт представляет собой метанол.
18. Способ по п. 15, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает приведение в контакт реакционной смеси после стадии b) с водным раствором, содержащим бикарбонат или карбонат, или приведение в контакт указанной реакционной смеси с поглотителем металла.
3
3
19. Способ по любому из пп. 15-18, дополнительно включающий стадию взаимодействия соединения формулы (Iа) с карбоновой кислотой, имеющей формулу RCOOH, в присутствии конденсирующего агента или с активированной карбоновой кислотой, имеющей формулу RCOX, с образованием соединения, представленного следующей формулой:
(III)
3
4
4
где X представляет собой уходящую группу или -COX представляет собой реакционноспособный сложный эфир, R представляет собой -Y–S-SR, где Y представляет собой C1-C10 алкилен, и R представляет собой C1-C10 алкил, арил или гетероарил (пиридил).
2
2
2
2
3
2
4
3
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что Y представляет собой -CHCH- или -CHCHC(CH)-, и R представляет собой -CH.
21. Способ по п. 19, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы (III) с восстанавливающим агентом с образованием соединения, представленного следующей формулой:
(IV).
22. Способ по п.19, отличающийся тем, что конденсирующий агент представляет собой карбодиимид, уроний, активный сложный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин или алкилхлорформиат.
23. Способ по п. 19, отличающийся тем, что конденсирующий агент представляет собой карбодиимид.
24. Способ по п. 19, отличающийся тем, что конденсирующий агент представляет собой N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида гидрохлорид.