Роль информационных технологий во внедрении фармакогенетического тестирования в реальную клиническую практику

Роль информационных технологий во внедрении фармакогенетического тестирования в реальную клиническую практику

Кочетова Е.А.

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, г. Москва

Резюме. Фармакогенетика является одним из главных инструментов персонализированной медицины. На сегодняшний день более 250 генов доступно для фармакогенетического тестирования. Разумеется, врачу трудно овладеть этой информацией в полном объёме и уверенно чувствовать себя при интерпретации результатов всех фармакогенети-ческих (ФГ) тестов. На помощь врачам пришли системы поддержки принятия решений (СППР) с фармакогенетическим модулем, которые представляют собой современные информационные технологии. В данном обзоре рассматриваются различные виды СППР, их устройство и принцип работы. Кроме этого обсуждаются проблемы внедрения ФГ тестов в реальную клиническую практику.

Ключевые слова: персонализированная медицина, система поддержки принятия решений, фармакогенетика

The role of information technology in the implementation of pharmacogenetic testing in real clinical practice

Kochetova E.A.

Department of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Russia, Moscow

Abstract. Pharmacogenetics is one of the major tools of personalized medicine. Currently, there are more than 250 genes which are available for pharmacogenetic (PG) testing. Obviously, clinicians can't handle all this information and feel self-confident while interpreting PG results. Clinical decision support system (CDSS) is known to help clinicians manage the complexities of genetics at the point of care. This review presents different types of CDSS, their architecture and how they work. Moreover, problems with implementation of PG tests in real clinical practice are discussed in this review.

Keywords: precision medicine, decision support system, clinical, pharmacogenetics, drug therapy, computer-assisted

Автор, ответственный за переписку:

Кочетова Екатерина Анатольевна — студентка 4-ого курса ПМГМУ им.И.М.Сеченова, лечебного факультета; адрес: П9435, г. Москва, ул. Пироговская малая д.16, ком.508/1; тел: +7 (925) 191-05-84; e-mail: katerinal5101994@gmail.com

Введение

Врачам всегда необходимо помнить о том, что каждый пациент индивидуален, и эффективность лечения одним и тем же лекарственным средством (ЛС) или методом может варьировать среди больных. Так, например, при некоторых заболеваниях пациенты слабо «отвечают» (при бронхиальной астме 40-75% больных) или не «отвечают» вовсе (при онкологических заболеваниях 70100% больных) на медикаментозное лечение [1]. Кроме недостаточной эффективности фармакотерапии беспокоят показатели нежелательных лекарственных реакций (НЛР): ежегодно в США выявляется более 2 миллионов НЛР, смертность от которых занимает пятое место в спи-

ске лидирующих причин смерти, экономические затраты на устранение НЛР более 2000 долларов на каждого пациента [2, 3].

Безусловно, необходимы меры, которые смогли бы свести к минимуму НЛР и повысить фармакотерапев-тическую эффективность. Фармакогенетика, как одна из основ составляющих персонализированной медицины, оказалась подходящим инструментом в индивидуальном подходе к лечению пациентов. Эта наука изучает различия в формировании индивидуального ответа пациента на ЛС в зависимости от генетических особенностей. Под генетическими особенностями понимают полиморфизм генов, которые кодируют белки, участвующие в фарма-кокинетике и фармакодинамике ЛС [4]. Эти гены могут

быть разделены на несколько групп, в зависимости от того какой эффект на ЛС оказывают кодируемые белки (табл. 1).

Таблица 1

Классификация генов на основе оказываемого эффекта кодируемым белком

Определение аллельных вариантов этих генов является целью фармакогенетического тестирования, на основе результатов которого будет выбрана необходимая доза ЛС или произведена замена ЛС. Так, например, при выявлении различных аллелей гена БЬС01Б1 (т84149056) буду даны различные рекомендации по дозированию препарата симвастатин: аллель ТТ — без отклонений от стандартной дозировки, аллель СТ — уменьшить дозу препарата или заменить на другой, аллель СС — заменить препарат на другой [5].

Требования к фармакогенетическому тесту

Несмотря на кажущуюся очевидность полезности ФГ тестирования, существуют нюансыс внедрением ФГ теста в реальную клиническую практику.

Тест может быть внедрен в клиническое использование, если он соответствует следующим критериям [6]:

— обладание выраженной ассоциацией между выявляемым аллелем того или иного гена и неблагоприятной-лекарственной реакцией;

— частота встречаемости выявляемого аллеля в популяции должна быть не менее 1%, исключение составляют «медленные» аллельные варианты гена ТРМТ,

которые выявляются в 0,3-0,5% случаев, именно они

являются «виновниками» серьезного поражения костного мозга при применении меркаптопурила-6 [7];

• наличиечеткого алгоритма выбора и дозирования ЛС в зависимости от результатов ФГ тестирования;

• высокая чувствительность, специфичность, предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов ФГ теста;

• доказанность преимущества использования ЛС с учётом результатов ФГ тестирования по сравнению с традиционным лечением;

• выгодность внедрения и проведения теста с позиции фармакоэкономики.

Следует отметить, что за последние 25 лет количество ЛС, для которых имеется ФГ информация, выросло с 5% до 50% [8]. Сейчас уже доступны для тестирования более 200 генов, которые участвуют в фармакодинами-ке и фармакокинетике ЛС [9]. Несмотря на такое бурное развитие ФГ, ФГ тесты редко используются в клинической практике. Можно сделать вывод, что не только высокие требования к ФГ тесту тормозят его внедрение в реальную клиническую практику, но есть и другой источник влияния. Вероятней всего, низкое назначение ФГ тестирований связано с малой информированностью и недостаточной квалификацией медицинских работников в области ФГ, неспособностью к интерпретации результатов.

В России проведено только два исследования оценки информированности врачей о ФГ и ФГ тестировании. В ходе опроса было выявлено, что в Москве 31,6% врачей и 54,8% студентов не знают о наличии ФГ тестов. Больше половины 53,2% опрошенных врачей и 84,3% студентов переоценивают свои знания в области фармакогене-тики, отмечая использование в клинической практике ложных ФГ тестов [10]. Результаты опросав Челябинске и ЧО показали, что лишь 28,4% врачей из 1058 опрошенных знают о наличии ФГ тестов, причём только 16,6% — о возможности проведения ФГ теста в Челябинске, что ведёт к ограничению применения персонализированного подхода в лечении [11]. Показателен так же и пример с британскими врачами. Им предлагалось по шкале от 0 до 3 (0 — некомпетентен совсем, 3 — очень компетентен) оценить свою компетентность в области ФГ. Только 15 врачей из 701 опрошенных поставили отметку 3! 241 врач оценил свои знания как «некомпетентен вовсе» [12]. Более оптимистичные данные предоставили канадские исследователи— 76% опрошенных врачей оценивают свои знания в области ФГ как «удовлетворительные» или «более чем удовлетворительные». Интересно отметить, что значительно больше врачей мужского пола, оценивающие свои знания по ФГ как «высокие», по сравнению с врачами женского пола [13].

Неоднозначны ответы врачей и об эффективности и необходимости ФГ тестирования, но как показывают опросы, большинство медицинских работников видят

ФГ тестирование в будущем как общепризнанный стандарт в лечении пациентов [14, 15].

Из основных причин, препятствующих использованию ФГ тестов, московские врачи выделяют:

• отсутствие лабораторий (71,2%);

• низкую информированность о ФГ тестировании (68,8%);

• экономическую неприемлемость (51,4%);

• отсутствие квалифицированных работников (45,5%) (рис. 1).

71,20%

Отсутствие Низкая Экономическая Отсутствие

лабораторий информированность неприемливость квалифицированных о ФГтестировании работников

Рис. 1. Мнения московских врачей об основных причинах, препятствующих использованию ФГ тестов

Образовательные программы для медицинского персонала. Для повышения квалификации медицинских работников в области ФГ проводятся различные образовательные программы. Так в Российской Медицинской Академии Последипломного Образования создан цикл «Фармакогенетика с основами персонализированной медицины», представляющий собой ДПП повышения квалификации. За 72 академических часа участникам удаётся повысить свою компетенцию в области практического использования ФГ тестирования и уверенно проводить клиническую интерпретацию результатов ФГ тестирования.

Доказана сильная прямая корреляционная связь между пройденными часами обучения по ФГ и уровнем оценки своей компетенции в этой сфере среди британских врачей (рис. 2) [12].

m и

о S

3 2,5 2 1,5 1

0,5 0

0 1-5 6-10 >11

Количество пройденных часов обучения

Рис. 2. График корреляции между пройденными часами обучения по ФГ и уровнем оценки своей компетенции в этой сфере среди британских врачей

Также имеются образовательные письма, которые рассылаются врачам по e-mail. В этих письмах содержатся ссылки на электронные ресурсы, где имеется информация по взаимодействию конкретного лекарства и гена [16].

Не только образовательные программы способствуют уверенной и комфортной работе с ФГ тестированием, но и так называемые системы поддержки принятий решений (СППР) с фармакогенетическим модулем, которые представляют собой современные информационные

Системы поддержки принятий решений. В широком понимании СППР представляют собой компьютерные системы, которые путём сбора и анализа информации делают заключение по введенным данным, что может сказываться на процессе принятия решения в той или иной сфере деятельности [17].

СППР в фармакогенетике могут быть классифицированы по нескольким принципам. Первый — по взаимодействию с медицинскими информационными системами (МИС). Выделяют СППР встроенные в МИС и как самостоятельные программы. Второй принцип классификации — поспособу информирования. Бываю-тактивные и полуактивные СППР [18]. В полуактивных системах после приписывания, определенного ЛС появляются ссылки на электронные ресурсы. Эти ресурсы содержат информацию о клинических исследованиях по данному препарату и рекомендации по его дозированию. В активных системах после приписывания ЛС сразу появляется рамка с результатами ФГ тестирования пациента и рекомендации о необходимой дозировке препарата [19].

Одна из первых СППР с фармакогенетическим модулем, встроенная в МИС, была разработана учеными в США в 2013 году [20]. Эта медицинская система состоит из пяти основных модулей: электронной медицинской карты, системы поддержки принятия решений, геномной базы, базы знаний геномных вариантов и ко, который является связующим звеном (рис. 3). Если врач собирается выписать ЛС, для которого имеется ФГ информация, то происходит автоматический запрос в СППР, который поступает через контроллер. Контроллер также идентифицирует, какую информацию необходимо запросить в геномной базе. При необходимости она может быть обновлена через модуль базы знаний геномных вариантов. Полученную генетическую информацию и всю информацию из истории болезни конкретного пациента контроллер отправляет в базу знаний СППР, которая обрабатывает полученную информацию и делает вывод о рекомендованной дозе ЛС. Преимущество этой системы ещё и в том, что она содержит полную информацию о геноме пациента (wholegenomesequencing (WGS), а не только генетическую информацию, которая необходима для рекомендации дозы ЛС.Это способствует раннему выявлению пациентов с различными генетическими мутациями, что особо важно в онкологической практике.

Рис. 3. Структура СППР, которая может использовать информацию обо всем геноме пациента

В последствии было создано много подобных систем поддержки принятия решений. Принцип работы этих систем схож, однако эти системы различаются в своем дизайне [21-24].

Большую популярность получила система, разработанная на основе РС4КБ8 протокола [25]. Эта СППР была внедрена в использование в Детском Научно-исследовательском госпитале Св. Джуда. После забора крови образцы доставлялись в лабораторию, где припомощи анализа ОМЕТРЫэаггау выявляли полиморфизмы 230 генов. Данные результатов записывались на ДНК-чипы, называемые ОМЕТРЫэ, и переносились в ЭМК при помощи двух приложений — БМЕТтрекер и КонсалтБилдер. БМЕТтрекер оценивает качество выполненного ФГ тестирования и контролирует перенос данных в ЭМК. КонсалтБилдер в свою очередь интерпретирует результаты ФГ тестирования, после чего клинический фармаколог обязательно проверяет правильность расшифровки ФГ тестирования. Если все верно, то результаты тестирования становятся доступны для просмотра в ЭМК и использования их СППР.

Другая популярная СППР была создана совместно с Чикагским «The 1200 PatientsProject». Система получила название «Предписывающая генетическая система» (Genomic prescribing system (GPS). Oна работает обособлено от МИС. Все пациенты, которые были включены в проект, прошли ФГ тестирование, результаты которого были доступны врачам через GPS в виде сигналов светофора: красный — высокий риск назначения ЛС, желтый — следует назначать с осторожностью, зелёный — риска нет [26]. При необходимости для получения дополнительной информации о тестировании врач может нажать на данный «сигнал», и появится подробная информация о ФГ тестировании пациента c рекомендацией, доказательная база применения той или иной дозы ЛС на основе ранее проведенных исследований и ссылки на литературные источники. Стоит отметить, что 30 из 60 врачей, использующих данную систему, хотя бы раз меняли назначенное ЛС на основании полученного результата ФГ тестирования [27].

В 2014 году была успешно введена в практическое использование Medication Safety Code system (MSCsystem), которая представляет собой СППР, где ФГ информация о 58 генах записана в виде QR-кода [28]. Этот код генерирует сама СППР, который с легкостью может быть распознан и интерпретирован при помощи приложений, считывающих QR-коды. Код может быть распечатан и преобразован в карманную карту, которая содержит персональные данные пациента, информацию о результатах ФГ тестирования и сам QR-код, просканировав который можно в любое время получить актуальную информацию о генетических особенностях пациента. Для оценки полезности и удобства использования MSCsystem был проведён онлайн-опросник, направленный на две разные целевые группы [29]. В первую группу входили эксперты в фармакогенетике, в то время как вторую группу преимущественно составляли врачи и фармацевты без особого опыта работы с ФГ тестами. Цель опроса первой группы с получить отзывы от экспертов о пяти форматах карманной карты пациента и решить, какой из них наиболее прост и удобен в использовании. Как показывает опрос, наивысшую оценку получили первый и пятый формат карманной карты (рис. 4).

Back side layout option 1

ki

The Medication Safety Code Inlttottoe Critical drug substances

-• Amitriptyline 1 Aripiprazole 1 -• Azathioprine -• Clomipramine -• Codeine -• Desipramine

-• Doxepin

1 -• Halopriodol

-• Imipramine

1 -• Mercaptopurine

1 -• Metoprolol

-• Nortriptyline

1 Propafenone

-• Tamoxifen

• Thioguanine

-• Trimipramine

-• Venlafaxine

Genes tested Legend

CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A5, T higher dose reguired

DPYD, SLCO1B1, TPMT, UGT1A1, VKORC1 J lower dose reguired

............................................................................................................................-• alternative drug recommended

............................................................................................................................• other recommendation

Back side layout option 5

The Metffw tien So/ety Code mmotive

Gene Status Critical drug substances

CYP2D6 Ultrarapid metabolizer amitriptyline, clomipramine, codeine, desipramine, imipramine, nortriptyline, trimipramine, haloperidol, metoprolol, paroxetine, propafenone, risperidone, tramadol

CYP2C19 Intermediate metabolizer amitriptyline, clomipramine, clopidogrel, desipramine, doxepin, nortriptyline, trimipramine

TPMT Poor metabolizer azathioprine, mercaptopurine, thioguanine

Normal: CYP2C9, CYP3A5, DPYD, SLCO1B1, VKORC1

Рис. 4. Варианты карманных карт, которые получили наилучшие отзывы экспертов

Вторая группа, участвующих в опросе, оценивала М§С$у51ет по четырём критериям:

• удобство использования;

• достоверность информации;

• полезность;

• интеграция в рабочий процесс.

Результаты опроса показывали, что М§СБу51ет получила высокие оценки от медицинских работников.

Кроме того, обеим группам предлагалось сделать назначение ЛС «ложным пациентам» при использовании М§СБу51ет. Для первого пациента с медленным метаболизмом по гену TPMT предлагалось выписать азатио-прин, для второго пациента с быстрым метаболизмом по гену CYP2D6 — кодеин. Как видно из табл.2, большинство врачей группы А и группы Б приписывали ЛС верно в соответствии с рекомендациями системы.

Таблица 2

Результаты с приписыванием ЛС «ложным пациентам» в обеих группах

Группа А Группа Б

Варианты назначений первому «пациенту» Количество

Выписать азатиоприн в уменьшенной дозе 32

Выписать другое ЛС 30

Выписать азатиоприн в стандартной дозе 9

Варианты назначений второму «пациенту» Количество

Выписать другое ЛС, например морфин 40

Выписать кодеин в стандартной дозе 8

Выписать другое ЛС, например трамадол 7

В России пока нет систем поддержки принятий решений с фармакогенетическим модулем, встроенных в МИС, однако стоит отметить, что в 2011 году была успешно проведена первая попытка информатизации дозирования варфарина на основе ФГ тестирования [30]. В программу PharmSuite был внедрён ФГ модуль, который способен рассчитать начальную дозу варфарина по алгоритму Gage на основе 10 параметров: возраст, рост, вес, «целевое» МНО, курение (да/нет), расовая принад-

лежность (европеоидная, монголоидная, негроидная); из анамнеза — наличие тромбоза, приём амиодарона (да/нет), полиморфизмы определяемых генов (СYP2С9 и VKORC1) (рис. 5) [31].

Возраст Вес Рост "Целевое" МНО Курение Раса Наличие тромбоза глубоких вен голений или ТЭЛА Прием амиодарона

1 d

1 d

1 d

1 d

Генотип по CYP2C9*2/CYP2C9*3 Генотип по полиморфному маркеру G3673A гена VKORC1 1 d

1 d

Рис. 5. Параметры ввода программы РИагтБийе Выводы Активная информатизация фармакогенетики помога-

ет преодолеть барьеры по внедрению ФГ тестов в реальную клиническую практику. Врачи оценивают СППР с ФГ модулем как [15]:

• полезный источник информации о ФГ;

• достоверный источник по интерпретации результатов ФГ тестирования;

• облегчение в работе;

• перспективную систему.

Несомненно, дальнейшее развитие систем поддержки принятий решений и их внедрение в лечебные учрежде-нияи обучение медицинского персонала необходимыдля более комфортной работы с ФГ тестами и их качественной интерпретации. Также разработка ФГ приложений будет способствовать популяризации фармакогенетики и улучшению персонализированной медицины за счёт быстрого и простого доступа к приложениюкак для пациентов, так и врачей.

Выражение признательности

Автор выражает благодарность д.м.н., проф. Сычёву Д.А. за помощь в подборе материала и советы по оформлению работы.

Литература

1. Huang S.M. Effect of pharmacogenetics and drug-drug interactions on exposure-response: what needs to be done.Proceedings of the 32nd Annual meeting of American College of Clinical Pharmacology, Exposure-Response (E-R) Relationships- From Research to Clinic: Adjusting Dosage Regimens to Manage Risks; 2003 Sep 21; Tampa, FL, USA.

2. Davies E.C., Green C.F., Mottram D.R., PirmohamedM. Adverse drug reactions in hospitals: a narrative review. Curr. DrugSaf. 2007 Jan;2(1):79-87.

3. Classen D.C., Pestotnik S.L., Evans R.S., Lloyd J.F., Burke J.P. Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs, and attributable mortality. JAMA 1997;277:301—6.

4. Kirchheiner J., Bertilsson L., Bruus H., Wolff A., Roots I., Bauer M. Individualized Medicine — Implementation of Pharmacogenetic Diagnostics in Antidepressant Drug Treatment of Major Depressive Disorders. Pharmacopsychiatry 2003; 36: 235-243.

5. Ramsey L.B., Johnson S.G., Caudle K.E., Haidar C.E.,Voora D., Wilke R.A. et al. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1 and Simvastatin-Induced Myopathy: 2014 Update. ClinPharmacolTher. 2014 Oct; 96(4): 423—428.

6. Кукес В.Г., Сычёв ДА., Игнатьев И.В. Клиническая фармакогенетика и практическое здравоохранение: перспективы интеграции. Биомедицина 2006, №5.

7. McLeodH.L., Krynetski E.Y., RellingM.V., Evans W.E. Genetic polymorphism of thiopurine methyltransferase and its clinical relevance for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2000;14:567-572.

8. Frueh F.W. Co-Development of Drug and Test — Is It a Special Challenge with PGx? Proceedings of the 18th Annual DIA EuroMeeting, March 8, 2006; Paris, France.

9. Pollack A. Patient's DNA may be signal to tailor medication. The New York Times. 2008 Dec 29.

10. Герасимова К.В. Организационно-экономические аспекты внедрения фармакогенетического тестирования в практическое здравоохранение [диссертация]. Москва, ПМГМУ им.И.М.Сеченова; 2011.

11. Барышева В.О., Кетова Г.Г., Кремлев С.Л., Климова Е.В. Уровень информированности врачей Челябинской области о фармакогенетике и фармакогенетическом тестировании. Вестник ЮУрГУ. Серия: Образование, здравоохранение, физическая культура; 2013. №3.

12. BartlettM.J., GreenD.W., ShephardE.A. Pharmacogenetic testing in the UK clinical setting. Lancet 2013 Jun 1;381(9881):1903.

13. Walden L.M., BrandlE.J., Changasi A., Sturgess J.E., SoibelA., Notario J.F. Physicians' opinions following pharmacogenetic testing for psychotropic medication. PsychiatryResearch, Volume 229, Issue 3, 913 — 918.

14. Thompson C., Hamilton S.P., Hippman C. Psychiatrist attitudes towards pharmacogenetic testing, direct-to-consumer genetic testing, and integrating genetic counseling into psychiatric patient care. PsychiatryRes. 2015 Mar 30;226(1):68-72.

15. Lmrum H., Bremer S., Bergan S., Grünfeld T. A taste of individualized medicine: physicians' reactions to automated genetic interpretations. J AmMedInformAssoc. 2014 Feb;21(e1):e143-e146.

16. Vitek C.R., Nicholson W.T., Schultz C., Caraballo P.J. Evaluation of the use of clinical decision support and online resources for pharmacogenomics education. Pharmacogenomics 2015;16(14):1595-603.

17. BernerE.S. Clinical decision support systems: State of the Art. Agency for Healthcare Research and Quality 2009 June; Publication No. 09-0069-EF.

18. Overby C.L., Tarczy-Hornoch P.,Kalet I. J., Thummel K.E., Smith J.W. et al. Developing a Prototype System for Integrating Pharmacogenomics Findings into Clinical Practice. J Pers Med. 2012 Dec; 2(4): 241—256.

19. Bell G.C., Crews K.R., Wilkinson M.R., Haidar C.E., Hicks J.K., Baker D.K. et al. Development and use of active clinical decision support for preemptive pharmacogenomics. J Am Med Inform Assoc. 2014 Feb;21(e1):e93-9.

20. Welch B.M, Kawamoto K. The Need for Clinical Decision Support Integrated with the Electronic Health Record for the Clinical Application of Whole Genome Sequencing Information. J Pers Med. 2013 Dec; 3(4): 306—325.

21. Watt S., Jiao W., Brown A.M., Petrocelli T., Tran B., Zhang T. et al. Clinical genomics information management software linking cancer genome sequence and clinical decisions. Genomics. 2013 Sep;102(3):140-7.

22. Peterson J.F., Bowton E., Field J.R., Beller M., Mitchell J., Schildcrout J. et al. Electronic Health Record Design and Implementation for Pharmacogenomics: a Local Perspective. Genet Med. 2013 Oct; 15(10): 833—841.

23. Rodríguez-González A., Torres-Niño J., Mayer M.A., Alor-Hernandez G., Wilkinson M.D. Analysis of a multilevel diagnosis decision support system and its implications: a case study. ComputMathMethodsMed. 2012;2012:367345.

24. WeitzelK.W., ElseyA.R., Langaee T.Y., BurkleyB., NesslD.R., Obeng A.O. et al. Clinical pharmacogenetics implementation: Approaches, successes, and challenges. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 2014;9999:1—12.

25. Hoffman J.M., Haidar C.E., Wilkinson M.R., Crews K.R., Baker D.K., Kornegay N.M. et al. PG4KDS: a model for the clinical implementation of preemptive pharmacogenetics. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2014 Mar;166C(1):45-55.

26. O'Donnell P.O., Bush A., Spitz J., Danahey K., Saner D., Das S. et al. The 1200 Patients Project: Creating A New Medical Model System for Clinical Implementation of Pharmacogenomics. ClinPharmacolTher. 2012 Oct; 92(4): 446—449.

27. O'Donnell P.H., Danahey K., Jacobs M., Wadhwa N.R., Yuen S., BushA. et al. Adoption of a clinical pharmacogenomics implementation program during outpatient care--initial results of the University of Chicago «1,200 Patients Project». Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2014 Mar;166C(1):68-75.

28. Minarro-Gime'nez J.A., Blagec K., Boyce R.D., Adlassnig K-P., SamwaldM. An Ontology-Based, Mobile-Optimized System for Pharmacogenomic Decision Support at the Point-of-Care. PLoS ONE 9(5): e93769.

29. Blagec K., Romagnoli K.M., Boyce R.D., Samwald M. Examining perceptions of the usefulness and usability of a mobile-based system for pharmacogenomics clinical decision support: a mixed methods study. PeerJ. 2016;4:e1671.

30. Цветов В.М., Сычёв Д.А., Игнатьев И.В., Антонов И.М., Кетова Г.Г. Первый опыт информатизации фармакогенетического тестирования для прогнозирования дозирования варфарина. Биомедицина 2011, №4.

31. Сычёв Д.А., Антонов И.М., Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Какой из алгоритмов дозирования варфарина, основанных на результатах фармакогенетического тестирования, подходит российским пациентам? Кардиология 2010, №4.