ПРОТОКОЛ ДЛЯ СВЕДЕНИЯ К МИНИМУМУ ТОКСИЧЕСКОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ КОМБИНИРОВАННЫХ ДОЗ И ВИЗУАЛИЗИРУЮЩИЙ АГЕНТ ДЛЯ ПОДТВЕРЖДЕНИЯ

1. Способ уменьшения токсического воздействия на нормальную ткань субъекта, обусловленного введением указанному субъекту первого и второго химиотерапевтического средства по протоколу комбинированной терапии  опухоли с использованием указанного первого и второго средства, включающий:
введение первого средства в виде высвобождающего средство конъюгата с податливым носителем, где носителем является наночастица или макромолекула, каждая с гидродинамическим радиусом 5-50 нм, и этот конъюгат характеризуется увеличенными проницаемостью и удерживанием (EPR) в солидной опухолях, так что указанный конъюгат концентрируется в опухоли, и где скорость высвобождения из опухоли конъюгата и первого средства, высвободившегося из конъюгата, существенно меньше, чем скорость выведения конъюгата и высвободившегося средства из большого круга кровообращения субъекта;
предоставление периода времени для выведения конъюгата и высвободившегося средства из большого круга кровообращения субъекта; и
после указанного периода времени введение указанного второго средства субъекту.
2. Способ по п. 1, в котором второе средство вводят в свободной форме, или в котором второе средство вводят в виде высвобождающего средство конъюгата с носителем, где носителем является наночастица или макромолекула, каждая с гидродинамическим радиусом 5-50 нм.
3. Способ по п. 1, который дополнительно включает введение третьего средства с токсичностью, не перекрывающейся с токсичностью второго средства.
4. Способ по п. 1, который дополнительно включает предоставление периода времени для выведения второго средства; и после указанного периода времени повторное введение указанного конъюгированного первого средства субъекту.
5. Способ по п. 1, в котором характеристики, связанные с концентрированием конъюгата в солидной опухоли, измеряют путем введения метки, связанной без возможности высвобождения с тем же носителем, как первое средство, и отслеживания метки in vivo у указанного субъекта.
6. Способ по п. 5, в котором меткой является изотоп, регистрируемый сканированием посредством позитронной эмиссионной томографии (PET).
7. Способ по п. 1, в котором конъюгат высвобождает указанное первое средство с помощью бета-элиминирования или с помощью гидролиза сложных эфиров, карбонатов или карбаматов, или с помощью протеолиза амидов или восстановления ароматических нитрогрупп нитроредуктазой.
8. Способ по п. 1, в котором носитель включает полиэтиленгликоль с молекулярной массой, равной 10 кДа-60 кДа.
9. Способ по любому из пп. 1-8, в котором первым средством является ингибитор топоизомеразы, антрациклин, таксан, эпотилон, ингибитор тирозинкиназы, ингибитор репарации гомологичной рекомбинации, биопрепарат, анти-стероид или нуклеозид.
10. Способ по п. 9, в котором первым средством является ингибитор топоизомеразы.
11. Способ по любому из пп. 1-8, в котором вторым средством является ингибитор репарации гомологичной рекомбинации, средство, синергетическое или аддитивное с ингибитором PARP, или ингибитор mTOR, трабектедин, цисплатин, оксалиплатин, фторурацил, темозоломид или винкристин.
12. Способ сведения к минимуму токсического воздействия на нормальную ткань субъекта первого и второго химиотерапевтического средства, использующегося в комбинации для лечения солидной опухоли у указанного субъекта, включающий введение указанного второго средства одновременно с указанным первым средством, указанное первое средство находится в форме конъюгата с податливым носителем, где указанный конъюгат характеризуется увеличенными проницаемостью и удерживанием (EPR) и происходит концентрирование указанного конъюгата в указанной опухоли,
где носителем является наночастица или макромолекула с гидродинамическим радиусом 5-50 нм.
13. Способ по п. 12, в котором второе средство является конъюгированным или неконъюгированным.
14. Способ по п. 12, в котором второе средство является конъюгированным с носителем такой же структуры, как носитель для первого средства.
15. Способ по п. 12, в котором характеристики, связанные с концентрированием конъюгата (конъюгатов) в солидной опухоли, измеряют путем введения метки, связанной без возможности высвобождения с тем же носителем, как носитель по меньшей мере для первого средства, и отслеживания метки in vivo у указанного субъекта.
16. Способ по п. 15, в котором меткой является изотоп, регистрируемый сканированием посредством позитронной эмиссионной томографии (PET).
17. Способ по п. 14, в котором конъюгат (конъюгаты) высвобождает указанные средства с помощью бета-элиминирования или с помощью гидролиза сложных эфиров, карбонатов или карбаматов, или с помощью протеолиза амидов или восстановления ароматических нитрогрупп нитроредуктазой.
18. Способ по п. 12, в котором макромолекулярный носитель (носители) включает (включают) полиэтиленгликоль с молекулярной массой, равной 10 кДа-60 кДа.
19. Способ по любому из пп. 12-18, в котором первым средством является ингибитор топоизомеразы, антрациклин, таксан, эпотилон, ингибитор тирозинкиназы, ингибитор репарации гомологичной рекомбинации, биопрепарат, анти-стероид или нуклеозид.
20. Способ по п. 19, в котором первым средством является ингибитор топоизомеразы.
21. Способ по любому из пп. 12-18, в котором вторым средством является ингибитор репарации гомологичной рекомбинации, средство, синергетическое или аддитивное с ингибитором PARP или с ингибитором mTOR, трабектедин, цисплатин, оксалиплатин, фторурацил, темозоломид или винкристин.
22. Визуализирующий агент формулы (1)
,
в котором PEG означает полиэтиленгликоль, включающий 2-6 разветвлений с молекулярной массой 40-60 кДа;
хелатирующий агент представляет собой дезферриоксамин или полидентатный хелатирующий агент, состоящий из нескольких гидроксипиридинонов;
I означает радиоактивный изотоп, подходящий для позитронной эмиссионной томографии (PET);
означает ковалентный соединительный элемент;
~ указывает на секвестрацию I в хелатном агенте; и
n является целым числом, равным от 1 до количества разветвлений в указанном PEG.
23. Визуализирующий агент по п. 22, в котором I означает 89Zr, 94Tc, 101In, 81Rb, 66Ga, 64Cu, 62Zn, 61Cu или 52Fe; и/или
в котором PEG означает содержащий 4 разветвления полиэтиленгликоль с молекулярной массой примерно 40 кДа и n равно 1-4; и/или
в котором хелатным агентом является дезферриоксамин-B; и/или
в котором  означает непосредственную связь.
24. Способ мониторинга накопления визуализирующего агента по п. 22 или 23 в опухоли, включающий введение указанного визуализирующего агента и регистрацию расположения указанного визуализирующего агента с помощью PET.
25. Способ определения фармакокинетики конъюгата лекарственного средства и его накопления в опухоли, включающий приведение размера и формы конъюгата указанного лекарственного средства в соответствие размеру и форме конъюгата визуализирующего агента по п. 22 или 23, введение указанного визуализирующего агента субъекту с опухолью и мониторинг накопления указанного средства в опухоли с помощью PET.
26. Набор, который включает визуализирующий агент по п. 22 или 23 и конъюгат лекарственного средства.
27. Способ выявления субъекта, содержащего нежелательную тканевую массу, для которого, вероятно, полезно лечение лекарственным средством, модифицированным для проявления эффекта EPR, который включает введение визуализирующего агента по п. 22 или 23 подходящему субъекту; и
мониторинг распределения визуализирующего агента у субъекта,
где субъект, у которого накапливается указанный визуализирующий агент в указанной нежелательной тканевой массе, выявлен как субъект, для которого полезно такое лечение.
28. Способ по п. 27, который дополнительно включает определение присутствия или отсутствия мутации в гене, который кодирует белок, который участвует в проведении репарации DNA, где присутствие указанной мутации у субъекта выявляет субъекта, как обладающего указанной опухолью.
29. Способ по п. 28, в котором геном является BRCA1, BRCA2, ATM или ATR.
30. Гибридный конъюгат для лечения и визуализации солидных опухолей, этот конъюгат включает податливый носитель, где носителем является наночастица или макромолекула, каждая с гидродинамическим радиусом 5-50 нм, и этот конъюгат характеризуется увеличенными проницаемостью и удерживанием (EPR) в солидных опухолях, так что указанный конъюгат концентрируется в опухоли, и где указанный носитель связан с возможностью высвобождения с терапевтическим средством и также связан с визуализирующим агентом.
31. Гибридный конъюгат по п. 30, который описывается формулой (2)
PEG (  хелатирующий агент ~ I)n (-L-D)x,
в которой PEG означает полиэтиленгликоль, включающий 2-6 разветвлений с молекулярной массой 40-60 кДа;
хелатирующий агент представляет собой дезферриоксамин или полидентатный хелатирующий агент, состоящий из нескольких гидроксипиридинонов;
I означает радиоактивный изотоп, подходящий для позитронной эмиссионной томографии (PET);
означает ковалентный соединительный элемент;
~ указывает на секвестрацию I в хелатном агенте;
L означает линкер;
D означает терапевтическое средство;
n является целым числом, равным от 1 до количества разветвлений в указанном PEG за вычетом x; и
x является целым числом, равным до количества разветвлений в указанном PEG за вычетом n.
32. Гибридный конъюгат по п. 31, в котором I означает 89Zr, 94Tc, 101In, 81Rb, 66Ga, 64Cu, 62Zn, 61Cu или 52Fe; и/или
в котором PEG означает содержащий 4 разветвления полиэтиленгликоль с молекулярной массой примерно 40 кДа, и n равно 1-4; и/или
в котором хелатным агентом является дезферриоксамин-B; и/или
в котором  означает непосредственную связь; и/или
D означает SN38, BMN673, VX-970 или рукапариб.
33. Способ корреляции визуализации и лечения  опухоли, включающий введение субъекту с солидной опухолью гибридного конъюгата по любому из пп. 30-32 и мониторинг накопления указанного конъюгата в опухоли, и мониторинг объема указанной опухоли.