Опыт тромболизиса при нетравматических внутримозговых кровоизлияниях

НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ИД

Опыт тромболизиса при нетравматических внутримозговых кровоизлияниях

Барановский А.Е.1, Пономарев В.В.2, Трусов Д.В.1, Моисеев И.Ю.1, Чиж А.Г.1

15-я городская клиническая больница, Минск, Беларусь

2Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск, Беларусь

Baranouski A.E.1, Ponomarev V.V.2, Trusau D.V.1, Maiseyeu IYu.1, Chyzh A.G.1

1City Clinical Hospttal N5, Minsk, Belarus 2Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk, Belarus

The issue of thrombolysis in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage

Резюме. Представлены результаты изучения новых способов и методов использования тромболитических препаратов у больных с нетравматическими внутримозговыми кровоизлияниями. Было пролечено шесть пациентов. Для фибринолиза использовали фибринолитические средства: 1-го поколения - стрептокиназу в однократной дозировке 200 тыс. ЕД и 2-го поколения - актилизе (actilyse) в однократной максимальной дозировке 10 мг. Три пациента пролечены стрептокиназой и три пациента - альтеплазой (actilyse). Введение фибринолитического препарата начинали после транспортировки больного в реанимационное отделение и начала мониторинга внутричерепного давления (ВЧД) и жизненных функций. В качестве перспективной минимально инвазивной методики хирургического лечения внутрижелудочковых кровоизлияний представлен способ пункционной аспирации кровоизлияния с последующим введением в полость желудочков фибринолитических препаратов с целью лизиса плотных сгустков крови. Экспериментально доказано, что быстрое восстановление ликворообращения у больных с тампонадой желудочков и массивными субарахноидальными кровоизлияниями путем экспресс-санации ликвора позволяет избежать фатальных осложнений у пациентов. Сделан вывод о том, что введение тромболитических препаратов в гемотампонированную желудочковую систему головного мозга способствует процессу ускоренного лизиса кровяных сгустков, расположенных интравентрикулярно; увеличивает продолжительность функционирования наружного вентрикулярного дренажа; способствует снижению ВЧД. Не установлено ни одного случая предполагаемых осложнений при введении тромболитических препаратов (повторное кровотечение, системная гипокоагуляция и др.). Ключевые слова: нетравматическое внутримозговое кровоизлияние, внутрижелудочковое кровоизлияние, тромболизис, стрептокиназа, альтеплаза, rt-PA.

Медицинские новости. — 2016. — №1. — С. 60-63. Summary. The object of this study was the evaluation of new methods of treatment patients suffering spontaneous intracerebral hemorrhage with intraventricular hemorrhage (IVH) with the help of thrombolytic drugs. This study includes 6 patients. As thrombolytic agent we have used first generation fibrinolytics (Streptokinase, unit dose 200 000 AU) and second generation fibrinolytics (alteplase (rt-PA), max. unit dose 10 mg). 3 patients have been treated with Streptokinase and 3 patients with Alteplase. The administration of fibrinolytic agent was started after patient transportation to the intensive care unit with monitoring of intracerebral pressure (ICP) and vital functions. We have introduced a method of ICH treatment consisting of minimally invasive surgery with subsequent injection of fibrinolytic agents for the lysis of dense blood clots in ventricles. It was shown, that recovery of CSF circulation by fast sanation of massive subarachnoid hemorrhage and intraventricular hemorrhage wtth tamponade allows to decrease mortality rate. Injection of the fibrinolytic agents in cases of massive IVH accelerates blood clots lysis, and extends activ usage of the external ventricular drainage (EVD); which favor ICP decrease. We have no cases of supposed complications registered (rebleeding, systemic hypocoagulationetc). Keywords: spontaneous intracerebral hemorrhage, spontaneousintraventricular hemorrhage, thrombolysis, streptokinase, alteplase, rt-PA.

Meditsinskie novosti. - 2016. - N1. - P. 60-63.

Внутримозговое кровоизлияние (ВМК) сопровождается наиболее высокой смертностью и инвалидизирую-щими последствиями среди всех видов инсультов. Летальность при ВМК, ассоциированным с внутрижелудочковым кровоизлиянием (ВЖК), по данным литературы, варьирует от 50 до 80% [3, 5, 11]. Причем паренхиматозный и внутрижелудочковый объемы излившейся крови являются факторами, детерминирующими смертность при этих формах инсульта [9, 11]. Актуальность данной проблеме придают результаты последних эпидемиологических исследований, свидетельствующие о том, что во всех странах мира частота ВМК и ВЖК за период с 1990 по 2010 г. возросла на 47%.

Основным методом хирургического лечения при ВМК во многих странах мира (в том числе в Республике Беларусь) признается аспирация крови через фрезевое отверстие. Однако разгрузка желудочков путем наружного дренирования дает кра-

тковременный положительный эффект, так как на фоне ВЖК дренажные трубки быстро обтурируются сгустками крови, что приводит к возврату симптоматики и гибели этих пациентов [2, 10]. Возможность быстрого восстановления ликво-роциркуляции у пациентов с тампонадой желудочков вследствие ВМК и ВЖК путем экспресс-санации цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) позволяет избежать перечисленных осложнений.

Одно из перспективных направлений развития современной нейрохирургии -разработка и внедрение малоинвазивных оперативных вмешательств с целью уменьшения интраоперационного повреждения головного мозга (ГМ) и улучшения функциональных исходов ВМК. Пункционная аспирация кровоизлияния с последующим введением в полость желудочков фибри-нолитических препаратов для растворения плотных сгустков крови представляется перспективной минимально инвазивной

методикой хирургического лечения этой патологии [12]. В неврологии и нейрохирургии фибринолитические средства в лечении инфарктов мозга начали применяться с конца 60-х - начала 70-х годов XX века [3, 11]. Локальный фибринолиз для растворения и эвакуации нетравматических внутримоз-говых гематом с введением препаратов непосредственно в участок кровоизлияния в неотложной нейрохирургии впервые в мире стал использоваться с 1982 г. японскими нейрохирургами. Так, Е. Doi с соавт. первыми доложили о непосредственном введении урокиназы после стереотаксической аспирации для лизиса гематом [4].

Известно пять поколений активаторов плазминогена. Первыми из них начали применяться природные активаторы плаз-миногена - стрептокиназа и урокиназа. Первое упоминание об интравентрику-лярном использовании rt-PA

ЛИЦаП Тяжесть внутрижелудочковых кровоизлияний по шкале D. Graeb [8]

Локализация ВЖК Расширение желудочка Баллы

Боковые желудочки III и IV желудочки

Следы крови - - 1

Меньше 1/2 - - 2

Больше 1/2 - - 3

Весь желудочек - + 4

- наличие крови - 1

- заполнен кровью + 2

П р и м е ч а н и е : все желудочки считаются раздельно. Максимальное число баллов, соответствующее тотальному заполнению желудочковой системы кровью: 4+4+2+2=12.

сделано J. Findlay с соавт. в 1991 г. [6]. rt-PA и проурокиназа обладают практически 100% сродством к фибрину и действуют исключительно на поверхности сгустка, что позволяет применять их для лизиса внутричерепных гематом даже у больных с нарушениями системной свертываемости крови. В отличие от препаратов 1-го поколения эти препараты обладают крайне низкой антигенной активностью. К недостаткам данной группы фибринолитиков относится их быстрая инактивация в циркулирующей крови. V. Rohde с соавт. выяснили, что ВЖК лизируется раньше на 5 дней при использовании rt-PA, чем при применении урокиназы [10]. Рекомбинантные формы rt-PA и урокиназы, полученные путем рекомбинаций ДНК методом генной инженерии, обладают значительным локальным и пролонгированным фибринолитическим эффектом без существенного влияния на системный фибринолиз [9, 10, 12].

Для клинического использования в лечении мозговых инсультов применяют следующие препараты: стрептокиназа, урокиназа или двухцепочечный уроки-назный тип активатора плазминогена, проурокиназа или рекомбинантный одно-цепочечный урокиназный тип активатора плазминогена (пуролаза, пуроплазан), альтеплаза (актилизе) [6].

Цель исследования - изучение эффективности применения активатора плазминогена - альтеплазы (актилизе) при проведении локального фибринолиза у больных с нетравматическими внутриже-лудочковыми кровоизлияниями.

Материалы и методы

При определении показаний к удалению ВЖК методом пункционной аспирации и локального фибринолиза ключевым условием являлось компенсированное состояние пациента с наличием угнетения сознания не ниже 9 баллов по шкале комы Глазго (ШКГ), отсутствие нарушений дыхания и системной гемодинамики, а также позно-тонических реакций (горметонии, декортикационной ригидности). Кроме того, нами использовалась шкала тяжести состояния, предложенная Douglas Graeb в 1982 г. [8], представленная в табл. 1.

Максимальное время проведения локального фибринолиза не превышало 72 часов, учитывая риск гнойно-септических осложнений и снижение активности фибри-нолитиков. При отсутствии существенной динамики объема гематомы в течение 72 часов принималось решение о переустановке катетера для введения фибринолитических препаратов. При проведении локального фибринолиза у больных с ВЖК ежесуточно выполнялся общий анализ ЦСЖ.

Методика операции пункционной аспирации и локального фибринолиза.

После проведения спиральной компьютерной томографии (СКТ) головного мозга и определения показаний к оперативному вмешательству на коже головы пациента производили разметку разреза мягких тканей в проекции точки (или точек) Ко-хера. Сторону вмешательства или необходимость двухстороннего дренирования определяли по следующим критериям:

- при отсутствии четкой латерализа-ции ВЖК предпочиталась правая сторона;

- при существенной латерализации катетер устанавливался со стороны большего количества крови;

- при большом количестве крови в желудочках (по шкале Graeb больше 9 баллов) производилась катетеризация обоих боковых желудочков, причем со стороны большего количества крови ставился катетер 14-16Ch, с противоположной стороны - датчик внутричерепного давления (ВЧД) SpiegelBerg (Silverline Antimicrobial Ventricular Probe) с каналом для сброса ЦСЖ/введения препаратов - 8Ch.

После скелетирования кости и наложения фрезевого отверстия к нему через контрапертуру подводили силиконовый катетер (либо вентрикулярный датчик ВЧД). Проведение катетера через контрапертуру необходимо для создания кожного туннеля длиной 4-5 см на пути к операционной ране с целью профилактики контаминации большей части катетера микроорганизмами, надежности его фиксации и избегания прохождения дренажа через операционную рану. Следующий этап - пункция и дренирование желудочков головного мозга. Дренаж перекрывали и фиксировали к коже. Рану ушивали наглухо.

Введение фибринолитического препарата начинали после транспортировки пациента в реанимационное отделение и начала мониторинга ВЧД и жизненных

функций. Интравентрикулярные катетеры подсоединялись к системе для сбора ликво-ра SpiegelBerg (External Ventricular Drainage Kit EVD 30.001.01/FV800) с возможностью регулировки давления сброса ЦСЖ. Для фибринолиза использовали фибринолити-ческие средства: 1-го поколения - стрепто-киназу в однократной дозировке 200 тыс. ЕД и 2-го поколения - актилизе в однократной максимальной дозировке 10 мг.

Через 24 часа по данным СКТ оценивали степень лизиса крови в желудочковой системе, особенно обращали внимание на наличие сгустков крови в водопроводе головного мозга, III и IV желудочках. Если через сутки после операции определялось отсутствие сгустков крови в III и IV желудочках, а также уменьшение объема ВЖК от исходного на 70%, фибринолиз прекращали. Если сохранялись признаки окклюзии ликворопроводящей системы, введение фибринолитика проводили в течение еще 24 или 48 часов. Проведение фибринолиза более 72 часов считали нецелесообразным, так как увеличивается риск развития гнойно-септических осложнений (менингит, вентрикулит, эмпиема) и снижение активности фибринолитика.

Результаты и обсуждение

За период с июля 2013 по июль 2014 г. в нейрохирургическом отделении, палате интенсивной терапии неврологического отделения №4, 1-м реанимационном отделении 5-й городской клинической больницы Минска пролечено 6 пациентов (5 мужчин, 1 женщина, медиана возраста - 55 (±17) лет) с нетравматическими ВЖК неаневризматиче-ской природы. Распределение пациентов по уровню сознания при поступлении, объему ВЖК представлено в табл. 2.

Всем пациентам при поступлении в стационар выполнялась СКТ головного мозга. У большинства пациентов первичный источник ВЖК представлял собой небольшие (20-25 мл) внутримозговые кровоизлияния области базальных ядер (3 чел. - таламус,

ЛИЦЯЗ Уровень сознания и объем ВЖК при поступлении пациентов

Уровень сознания по шкале комы Глазго Объем ВЖК по шкале Graeb

<9 баллов 3 пациента 6 баллов и меньше 2 пациента

9-11 баллов 1 пациент 7-9 баллов 2 пациента

>11 баллов 2 пациента 10-12 баллов 2 пациента

Рисунок 1

Дооперационная СКТ пациента Л., 38 лет. Диагноз: ЦВБ: внутримозговое кровоизлияние в левом полушарии головного мозга с прорывом в желудочковую систему

Рисунок 2

СКТ пациента Л. от 22.03.14. Состояние после оперативного лечения, 1-е сутки

1 чел. - хвостатое ядро), у 2 пациентов были значительные по объему (50-100 мл) внутри-мозговые медиальные гематомы.

В 1-е сутки после поступления 5 из 6 (83%) пациентов были прооперированы по описанной выше методике. В зависимости от объема и преимущественной локализации ВЖК устанавливался либо наружный вентрикулярный дренаж (НВД),

либо датчик ВЧД с каналом для выведения ЦСЖ, либо и то и другое в один либо разные желудочки.

Стрептокиназой пролечены 3 пациента и альтеплазой (актилизе) также 3 пациента. В удовлетворительном состоянии выписалось под наблюдение невролога 3 пациента: двое из них с легким и один с умеренным неврологическим дефицитом.

Умерли 3 пациента. Один с тяжелой сопутствующей патологией (инсулинозави-симый сахарный диабет, нарушение жирового обмена III степени), на фоне явлений окклюзионной гидроцефалии на уровне выхода из IV желудочка, развившейся после полного лизиса кровяных сгустков через 2 месяца после поступления, потребовавшей вентрикуло-люмбального, а затем вентри-куло-югулярного шунтирования. Второй пациент умер на третьи сутки после поступления, когда на фоне нестабильной гемодинамики с периодическими внезапными подъемами АД свыше 200 мм рт. ст. произошло повторное кровоизлияние. Третий пациент умер от гнойно-септических осложнений (менингоэнцефалит) через 3 недели после поступления. Итого летальность составила 50%.

Всем пациентам на протяжении всего лечения выполнялись контрольные анализы крови на свертываемость. Существенного изменения показателей коагуляции (МНО, АЧТВ, фибриноген) не отмечалось.

В качестве примера положительных результатов лечения приводим наблюдение с благоприятным исходом лечения.

Клинический пример

Пациент Л., 38 лет, доставлен в приемное отделение 5-й клинической больницы города Минска 21.03.2014. Анамнез: со слов матери, услышала шум падения сына, нашла на полу, пытавшегося встать. Бригада СМП зарегистрировала АД 220/160 мм рт. ст. При поступлении общее состояние тяжелое, в сознании (ШКГ 12 баллов), выполняет простые команды, зрачки Д=С, глазные яблоки ротированы влево, анизорефлексия Д>С, правосторонний гемипарез (плегии в ноге). СКТ при поступлении: внутримозговая гематома области головки левого хвостатого ядра (V~25 мл) с прорывом в желудочковую систему, по шкале Graeb 4+3+2+2=11 баллов (рис. 1).

Сразу после поступления пациент оперирован - установлен НВД и датчик ВЧД через 1 канал в точке Кохера слева (рис. 2).

В реанимационном отделении в связи с массивностью ВЖК было налажено промывное дренирование желудочковой системы (с введением физиологического раствора через канал датчика ВЧД и выведением через НВД). Через 2-3 часа достигнуто ВЧД 10-15 мм рт. ст.

Учитывая молодой возраст пациента, в связи с возможным аневризматическим генезом кровоизлияния, 21.03.2014 в 9:28 произведена КТ-ангиография. Патологии сосудов Виллизиева круга, артерио-венозной мальформации головного мозга не выявлено.

22.03.2014 в 10:00 пациенту интравентри-кулярно введена стрептокиназа (streptokinase) 1500 тыс. ЕД с экспозицией 15 мин.

При контрольной СКТ 23.03.2014 г. через 2 часа визуализирована выраженная

положительная динамика, по шкале Graeb 2+1+1+1=5 баллов.

29.03.2014 удален наружный вентрикулярный дренаж. 02.04.2014 на контрольной СКТ наблюдается отсутствие крови в желудочковой системе (0 баллов по шкале Graeb), следы крови в области первичного очага (рис. 3). 24.04.2014 пациент выписан в удовлетворительном состоянии: адекватно отвечает на вопросы, несколько снижена память, сила в правых конечностях 4,5-5 баллов, ходит свободно.

На данном этапе исследования, учитывая малую выборку и отсутствие возможности сравнения с контрольной группой пациентов (применения плацебо), некорректно оценивать зависимость между освобождением желудочков головного мозга от кровяных сгустков и снижением смертности при нетравматических внутри-желудочковых кровоизлияниях.

По данным литературных источников [7], пациентам необходимо выполнение СКТ-ГМ в сроки от 1 часа до 3 часов после введения препарата и осуществления контроля за состоянием кровяных сгустков в желудочковой системе, что в настоящее время, к сожалению, не представляется возможным по техническим причинам.

Одними из важнейших факторов эффективности применения данного способа лечения являются критерии отбора пациентов. С течением времени для снижения смертности круг пациентов для отбора стал

сужаться [3, 6, 12]. Основными критериями для исключения пациентов из группы ВЖК приняты доказанные на СКТ-ГМ аневризма-тические и травматические (САК, анамнез) внутримозговые кровоизлияния [12]. Исследователи, занимающиеся данной проблемой, также указывают на необходимость учитывать «стабильность» (6 часов и более) и «свежесть» (24 часа либо менее от первых симптомов до диагностической СКТ-ГМ) кровяного сгустка [7]. В связи этим актуальным остается вопрос о кратности выполнения исследований пациентам с ВЖК.

Все вышеперечисленное диктует необходимость дальнейшего изучения вопроса с целью исследования и анализа полученных результатов. В частности и прежде всего полученные данные необходимы для определения точной дозировки и кратности введения тромболитических препаратов.

Выводы:

1. Введение тромболитических препаратов в гемотампонированную желудочковую систему головного мозга имеет ряд преимуществ: способствует процессу ускоренного лизиса кровяных сгустков, расположенных интравентрикулярно; увеличивает продолжительность функционирования наружного вентрикулярного дренажа; способствует снижению внутричерепного давления.

2. Санация от крови происходит быстрее в желудочках, расположенных по средней линии (III, IV).

3. Не установлено ни одного случая известных осложнений при введении тром-болитических препаратов (повторное кровотечение, системная гипокоагуляция и др.).

4. Необходимо продолжить дальнейшую разработку способов, сроков и кратности введения тромболитических препаратов с дальнейшим накоплением клинического материала, а также рациональных форм дозирования препаратов.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. КардашA.M., ЧерныйО.А.., рантковскийА.С.// Меж-дунар. неврол. журн. - 2013. - Т.4, №58. - С.56-58.

2. Крылов В.В, Буров С.А., Дашьян В.Г. // Здравоохр. и мед. технологии. - 2004. - Т.10, №14. - С.24-25.

3. Coplin W.M., Vinas FC, Agris J.M. et al. // Stroke. -1998. - Vol.29. - P.1573-1579.

4. DoiE, MoriwakiH, KomaiN, Iwamoto M. // Neurol. Med. Chir. - 1982. - Vol.22, N6. - Р.461-467.

5. Feigin V.L., Forouzanfar M.H., Kiishnamurthi R. et al. // Lancet. - 2014. - Vol.383. - Р.245-254.

6. Findlay J.M, Weir B.K., Stolleiy D.E. // J. Neu-rosurg. - 1991. - Vol.74, N5. - Р.803-807.

7. MendelowA.D. [et al.] // Lancet. - 2005. - Vol.365. -P.387-397.

8. Morgan TC. [et al.] // Stroke. - 2013. - Vol.44, N3. -Р.635-641.

9. Naffet al. // Stroke. - 2011. - Vol.42, N11. - Р.3009-3016.

10. Rohde M, Schaller C, Hassler W.E. //. J Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1995. - Vol.58. - Р.447-451.

11. Tuhrim S, Horowitz D.R., Sacher M, Godbold J.H. // Crit. CareMed. - 1999. - Vol.27. - Р.617-621.

12. Webb et al. // Stroke. - 2012. - Vol.43. - Р.1666-1668.

Поступила 21.09.2015 г.

Предикторная роль спектральных показателей вариабельности сердечного ритма у больных c острым инфарктом миокарда на фоне сахарного диабета

Никишин А.Г., Пирназаров М.М., Якуббеков Н.Т., Абдуллаева С.Я., Хасанов М.С.

Республиканский специализированный центр кардиологии, Ташкент, Узбекистан

Nikishin A.G., Pirnazarov M.M., Yakubbekov NT, Abdullaeva SYa., Chasanov M.S.

Republican Specialized Center of Cardiology, Tashkent, Uzbekistan

The prediktive of spectral indicators of heart rhythm variability, at patients with an acute myocardial infarction and diabetes mellitus

Резюме. Изучены возможности прогнозирования развития осложнений инфаркта миокарда в течение 12 месяцев у больных с сахарным диабетом (СД), а также определены наиболее информативные прогностические показатели вариабельности сердечного ритма (ВСР). Проведен ретроспективный анализ исходов острого инфаркта миокарда (ОИМ) на фоне СД 2 типа у 97 больных. Показано, что снижение спектральных показателей общей ВСР в первые 3 суток является предиктором неблагоприятных исходов. Наиболее значимый предиктор неблагоприятных исходов - LN VLF Отмечено неблагоприятное влияние преобладания парасимпатической системы над симпатической у больных ОИМ на фоне СД 2 типа. Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, вариабельность сердечного ритма, предикторы неблагоприятных исходов, сахарный диабет, спектральные показатели.

Медицинские новости. — 2016. — №1. — С. 63-66. Summary. Possibility of forecasting of complications development in acute myocardial infarction patients within 12 months at patients wtth diabetes mellitus, and also definition of the most informative heart rhythm variability (HRV) indicators in the predictive plan is study. The retrospective analysis of outcomes of 97 patients wtth the acute myocardial infarction (AMI) and diabetes mellitus type 2 (DM) was carried out. Decrease in spectral indicators of the general HRV, in the first 3 days, is a predictor of poor outcomes. The most signficant predictor of failures is LN VLF It is also necessary to note negative value of prevalence of parasympathetic system over sympathetic at patients wtth an acute myocardial infarction and diabetes mellitus type 2. Keywords: acute myocardial infarction, heart rhythm variability, predictors of failures, diabetes mellttus, spectral indicators. Meditsinskie novosti. - 2016. - N1. - P. 63-66.