ИНДИКАТОР КИСЛОРОДА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В МЕДИЦИНСКОЙ ПРОДУКЦИИ
OXYGEN INDICATOR APPLIED IN MEDICAL DEVICES

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки США серийный № 60/704555 от 2 августа 2005 г.
Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение относится в общем плане к медицинским растворам, контейнерам для хранения медицинских растворов и к индикаторам кислорода для определения присутствия кислорода в медицинском контейнере. Более конкретно, настоящее изобретение относится к готовым к применению тройным парентеральным питательным рецептурам для некоторых групп больных, в частности групп с ограничением жидкости, к контейнерным системам для длительного хранения и выборочного применения таких рецептур и к индикаторам кислорода для таких контейнерных систем. В частности, настоящее изобретение относится к таким рецептурам, хранящимся в эластичных контейнерах, имеющих множественные камеры для раздельного длительного хранения различных питательных компонентов таких рецептур, к индикаторам кислорода для предупреждения медицинских работников о контейнере, содержащем кислород, и к контейнерам, облегчающим выборочное стерильное смешивание с готовой к вливанию рецептурой и применение такой рецептуры. Даже более конкретно, настоящее изобретение относится к многокамерным контейнерам, обеспечивающим выборочное смешивание двух или более растворов, содержащихся в камерах, таких как питательные растворы липидов, углеводов, аминокислот и электролитов, и к индикаторам кислорода, способным выдерживать тепловую стерилизацию и имеющим подходящие характеристики хранения.
Медицинские растворы, такие как парентеральные и тонкокишечные питательные растворы, растворы для диализа, фармакологические растворы и химиотерапевтические растворы, общепринято хранятся в ряде контейнеров, выполненных из стекла и пластика. Хотя стеклянные контейнеры обладают многими преимуществами, такими как газонепроницаемость и фактически полная совместимость с медицинскими растворами, стеклянные контейнеры являются тяжелыми, легко бьющимися, трудными в обращении и могут выделять алюминий в растворы. В результате все больше и больше медицинских растворов хранятся в пластиковых контейнерах. Эластичные контейнеры, такие как мешки, выполненные из полимерных пленок, получили высокое признание.
Часто рецепт, выписанный пациенту, состоит из компонентов, которые являются несовместимыми с длительными периодами хранения. Один способ преодоления этого ограничения состоит в объединении или смешивании компонентов прямо перед использованием. Такое смешивание может быть выполнено вручную или автоматизированными смесителями. Однако такой способ объединения является времязатратным, может дать рост ошибок в рецептурировании и увеличивает риск загрязнения конечной смеси.
Для преодоления недостатков длительной несовместимости и снижения рисков смешивания эластичные контейнеры могут быть формованы с множественными камерами для раздельного хранения медицинских растворов. Указанные мешки формуются с хрупкими соединениями или отслаивающимися швами, которые обеспечивают смешивание всех компонентов камер при обработке соединений или швов. Недостаток использования таких многокамерных контейнеров заключается в том, что ограничивается рецептурирование, которое обеспечивается подаваемыми компонентами и пропорциональными количествами, которые хранятся в различных камерах. При стремлении обратиться к потребностям варьирования групп больных, особенно больных с ограничением жидкости, такое ограничение может препятствовать способности использовать такие контейнеры, обуславливает использование только части содержимого такого контейнера или обуславливает хранение многочисленных вариантов таких контейнеров.
Как описано ранее, эластичные контейнеры, имеющие множественные камеры, такие как многокамерные мешки, имеют средство разделения, которое обеспечивает объединение и смешивание раздельно хранящихся компонентов или растворов. Некоторые такие многокамерные контейнеры используют хрупкие клапаны, тогда как другие используют линию надреза или линию ослабления в барьере, разделяющем камеры, для эффективного смешивания раздельно хранящихся компонентов. Еще другие используют отрывные ленты или отрывные язычки. Более предпочтительными многокамерными контейнерами в плане стоимости и легкости использования являются многокамерные контейнеры типа, который включает отслаивающиеся сварные швы, образованные тепловой или высокочастотной сваркой двух листов термопластичного материала, которые составляют эластичный мешок с определенными множественными внутренними камерами. Сварной шов обеспечивает барьер, который является устойчивым к силам непреднамеренного открытия, но открывается при приложении специального усилия. Указанные типы многокамерных контейнеров рассматриваются в патенте США № 6319243, который приводится здесь в качестве ссылки.
Пластиковые контейнеры, такие как уже рассмотренные, однако, могут также иметь уникальные результаты, которые должны быть рассмотрены. Одним возможным результатом является то, что тепловая стерилизация, такая как обработка в автоклаве, может отрицательно воздействовать на некоторые полимерные материалы, используемые для формования контейнера, и/или сварные швы, разделяющие камеры. Другим возможным результатом является то, что некоторые полимерные материалы являются проницаемыми к атмосферному кислороду и могут неадекватно защищать кислородочувствительные растворы или компоненты. Еще одним является то, что некоторые жирорастворимые или липофильные растворы или компоненты могут быть несовместимыми с некоторыми полимерными материалами. Например, липидные рецептуры, такие как липидные эмульсии, используемые в парентеральном питании, не могут храниться в некоторых пластиках, потому что они могут выщелачивать некоторые полимерные материалы из контейнера. Липидная эмульсия будет загрязняться, а целостность пластиковых контейнеров может быть под угрозой.
Липидные эмульсии являются обычно одним компонентом парентерального питательного ((PN)(ПП)) раствора. Тройные парантеральные питательные рецептуры используются для обеспечения всех питательных компонентов, требуемых больным. Указанные ПП-рецептуры включают также углеводный компонент, аминокислотный компонент, витамин, индикаторный элемент и электролитные компоненты. Благодаря различным несовместимостям питательные компоненты ПП-рецептур являются лучшими примерами медицинских растворов, которые не могут храниться длительно как смесь в состоянии, готовом к использованию. Они могут только объединяться в относительно короткий период времени перед применением.
Отдельные составляющие каждого компонента должны определяться рекомендованными требованиями к питательным рецептурам конкретной группы лечащихся больных. Например, ПП-рецептуры для взрослых больных могут иметь различные составляющие в каждом компоненте или, по меньшей мере, различные количества каждой составляющей по сравнению с ПП-рецептурами для младенцев. Кроме того, получение отдельных компонентов ПП-рецептур для недоношенных детей, новорожденных больных или маленьких детей представляет особые проблемы. Например, объем жидкости, который может быть введен таким больным, является относительно небольшим. Стремление обеспечить все желаемые питательные компоненты в таком малом объеме является чрезвычайно трудным. Например, интервалы концентраций отдельных составляющих растворов некоторых компонентов должны быть узко ограничены. Кроме того, некоторые из отдельных составляющих являются либо зависимыми друг от друга, либо несовместимыми, если присутствуют в некоторых формах и концентрациях. Например, ширина допустимого интервала концентрации магния для недоношенного ребенка составляет около 0,2 ммоль. Другими словами, различие между самой низкой допустимой концентрацией магния и самой высокой допустимой концентрацией составляет 0,2 ммоль. Кроме того, имеется предел количества хлорида, которое может переносить недоношенный ребенок; так что в попытке обеспечить требуемое количество некоторых электролитов, таких как магний и кальций в виде хлорида, максимум хлорида может быть превышен. Кроме того, такие электролиты, как кальций и фосфат, могут быть несовместимыми на некоторых уровнях концентрации.
Кроме того, хранение компонентов ПП-рецептуры в одно- или многокамерном пластиковом контейнере для стерильного смешивания с образованием ПП-рецептуры также имеет особые проблемы. Как уже рассмотрено выше, липидный компонент является несовместимым с некоторыми полимерными материалами. Кроме того, некоторые компоненты являются чувствительными к кислороду, который может проникать через некоторые пластики. Для ограничения способности кислорода поступать в многокамерные контейнеры обычно используются наружные обертки или наружные чехлы; однако, наружная обертка может еще позволить диффундировать через нее небольшому количеству кислорода. Кроме того, наружная обертка может образовать течь, которая будет позволять избыточному количеству кислорода воздействовать на контейнер. Такая течь может быть невидимой, и требуется, чтобы присутствие такого кислорода указывалось для медицинского работника. Хотя индикаторы кислорода существуют, они являются неспособными выдерживать тепловую стерилизацию и еще должным образом действовать после длительного хранения. Другими словами, индикатор кислорода должен быть способным показывать присутствие кислорода (окисленная форма или положительный результат), такое как изменение цвета, что отличается от условия, указывающего на отсутствие кислорода (восстановленная форма или отрицательный результат). Кроме того, окисленный и восстановленный цвета индикатора не должны постепенно исчезать или изменяться после длительного хранения с созданием в результате неопределенности.
Кроме того, некоторые аминокислоты, такие как цистеин или ацетилцистеин, могут образовывать сульфид водорода в качестве продукта разложения в процессе стерилизации. Избыточный уровень сульфида водорода может отрицательно воздействовать на некоторые из питательных компонентов. Кроме того, хотя все отдельно хранящиеся компоненты смешиваются с образованием конечной ПП-рецептуры, имеются случаи, когда нежелательно включать один или более компонентов, находящихся в одной из камер, в конечный раствор. Например, может быть нежелательно включать липидный компонент в конечный раствор для младенцев в септическом состоянии, при нарушениях коагуляции, при высоком уровне билирубина и по другим причинам.
Поэтому имеется потребность в эластичном многокамерном контейнере, который облегчает выборочное открытие одного, но не другого хрупкого барьера, меньше, чем все хрупкие барьеры, или хрупкие барьеры в последовательном порядке.
Имеется также потребность в отдельных компонентах для ПП-рецептуры, которая отвечает требованиям рекомендуемого объема и питания для некоторых групп больных и, в частности, младенцев или маленьких детей на различных стадиях развития.
Кроме того, имеется потребность в средстве обеспечения надежного индикатора атмосферного кислорода, загрязняющего содержимое контейнера, низкого уровня сульфида водорода в случае, когда рецептура содержит цистеин или производные аминокислоты, и кислородопоглотителя для исключения остаточного кислорода в наружном чехле. Было бы желательно создать поглотители и/или индикаторы, которые могут выдерживать тепловую стерилизацию и длительное хранение и еще обладают способностью показывать, что недопустимое количество кислорода содержится в контейнере.
Краткое описание изобретения
В первом аспекте настоящего изобретения предусматривается индикатор кислорода для определения присутствия кислорода в медицинском контейнере. Индикатор кислорода содержит; а) более 6 и менее 60 г/л индигокармина; b) буфер для контролирования рН в интервале от примерно 9,0 до примерно 9,75; с) целлюлозу; d) восстановитель; е) воду; и f) цвет окисленной формы индикатора кислорода, отличающийся от цвета восстановленной формы индикатора кислорода; где после стерилизации обработкой в автоклаве цвет восстановленной формы остается отличающимся от цвета окисленной формы, и цвет окисленной формы остается отличающимся от цвета восстановленной формы в течение, по меньшей мере, шести месяцев при 40°C.
Индикатор кислорода, рассмотренный в первом аспекте настоящего изобретения, может содержать от примерно 10 до примерно 40 г/л индигокармина, буфером может быть фосфатный буфер, и восстановителем может быть восстанавливающий сахар.
Индикатор кислорода, рассмотренный в первом аспекте настоящего изобретения, может содержать от примерно 14 до примерно 20 г/л индигокармина, буфером может быть тетранатрийпирофосфат, и восстановителем может быть декстроза.
Индикатор кислорода, рассмотренный в первом аспекте настоящего изобретения, может содержать от примерно 14 до примерно 20 г/л индигокармина, от примерно 50 до примерно 80 г/л тетранатрийпирофосфата в качестве буфера и от примерно 1 до примерно 5 г/л декстрозы в качестве восстановителя.
Индикатор кислорода, рассмотренный в первом аспекте настоящего изобретения, может содержать от примерно 14 до примерно 20 г/л индигокармина, от примерно 60 до примерно 75 г/л тетранатрийпирофосфата в качестве буфера, от примерно 2,5 до примерно 4 г/л декстрозы в качестве восстановителя и примерно 180 г/л водонерастворимой целлюлозы в качестве целлюлозы.
Индикатор кислорода, рассмотренный в первом аспекте настоящего изобретения, может дополнительно включать кислородопроницаемый пакет, вмещающий количество индикатора кислорода, в котором индикатор кислорода может включать от примерно 14 г/л индигокармина, примерно 60 г/л тетранатрийпирофосфата в качестве буфера, примерно 2,5 г/л декстрозы в качестве восстановителя, примерно 180 г/л водонерастворимой целлюлозы в качестве целлюлозы и воду.
Индикатор кислорода, рассмотренный в первом аспекте настоящего изобретения, может дополнительно включать кислородопроницаемый пакет, вмещающий количество индикатора кислорода, в котором индикатор кислорода может включать от примерно 20 г/л индигокармина, примерно 75 г/л тетранатрийпирофосфата в качестве буфера, примерно 4 г/л декстрозы в качестве восстановителя, примерно 180 г/л водонерастворимой целлюлозы в качестве целлюлозы и воду.
Индикатор кислорода, рассмотренный в первом аспекте настоящего изобретения, может дополнительно включать кислородопроницаемый пакет, вмещающий индикатор кислорода и адгезированный к многокамерному контейнеру, имеющему хрупкие барьеры, разделяющие множественные камеры, причем каждая камера вмещает компонент питательной рецептуры для больных с ограничением жидкости, где один из компонентов включает цистеин, и где индикатор кислорода может включать примерно 20 г/л индигокармина, примерно 75 г/л тетранатрийпирофосфата в качестве буфера, примерно 4 г/л декстрозы в качестве восстановителя, примерно 180 г/л водонерастворимой целлюлозы в качестве целлюлозы и воду.
Во втором аспекте настоящего изобретения предусматривается кислородоиндикаторный пакет для определения присутствия кислорода в медицинском контейнере. Кислородоиндикаторный пакет содержит индикатор кислорода, содержащий: i) окисленный цвет и восстановленный цвет, причем окисленный цвет отличается от восстановленного цвета; ii) более 6 и менее примерно 40 г/л индигокармина; iii) буфер; iv) восстановитель; v) целлюлозу; и vi) воду; где после стерилизации обработкой в автоклаве как восстановленный цвет остается по существу визуально неизменным, так и окисленный цвет остается по существу визуально неизменным после, по меньшей мере, шести месяцев хранения при 40°C.
Кислородоиндикаторный пакет, рассмотренный во втором аспекте настоящего изобретения, в котором индикатор кислорода может включать от примерно 9 до примерно 30 г/л индигокармина, фосфатный буфер в качестве буфера и восстанавливающий сахар в качестве восстановителя.
Кислородоиндикаторный пакет, рассмотренный во втором аспекте настоящего изобретения, в котором индикатор кислорода может включать от примерно 14 до примерно 20 г/л индигокармина, тетранатрийпирофосфат в качестве буфера, декстрозу в качестве восстановителя, водонерастворимую целлюлозу в качестве целлюлозы.
Кислородоиндикаторный пакет, рассмотренный во втором аспекте настоящего изобретения, в котором индикатор кислорода может включать от примерно 14 до примерно 20 г/л индигокармина, от примерно 50 до примерно 80 г/л тетранатрийпирофосфата в качестве буфера, от примерно 1 до примерно 5 г/л декстрозы в качестве восстановителя и от примерно 150 до примерно 210 г/л водонерастворимой целлюлозы в качестве целлюлозы.
Кислородоиндикаторный пакет, рассмотренный во втором аспекте настоящего изобретения, в котором индикатор кислорода может включать от примерно 14 до примерно 20 г/л индигокармина, от примерно 60 до примерно 75 г/л тетранатрийпирофосфата в качестве буфера, от примерно 2,5 до примерно 4 г/л декстрозы в качестве восстановителя и примерно 180 г/л водонерастворимой целлюлозы в качестве целлюлозы.
Кислородоиндикаторный пакет, рассмотренный во втором аспекте настоящего изобретения, в котором кислородоиндикаторный пакет может дополнительно включать кислородопроницаемый полимерный чехол, имеющий прозрачную часть и вмещающий количество индикатора кислорода, в котором индикатор кислорода может включать примерно 14 г/л индигокармина, примерно 60 г/л тетранатрийпирофосфата в качестве буфера, примерно 2,5 г/л декстрозы в качестве восстановителя и примерно 180 г/л водонерастворимой целлюлозы в качестве целлюлозы и воду.
Кислородоиндикаторный пакет, рассмотренный во втором аспекте настоящего изобретения, в котором кислородоиндикаторный пакет может дополнительно включать кислородопроницаемый полимерный чехол, имеющий прозрачную часть и вмещающий количество индикатора кислорода, в котором индикатор кислорода может включать примерно 20 г/л индигокармина, примерно 75 г/л тетранатрийпирофосфата в качестве буфера, примерно 4 г/л декстрозы в качестве восстановителя и примерно 180 г/л водонерастворимой целлюлозы в качестве целлюлозы.
В третьем аспекте настоящего изобретения предусматривается индикатор кислорода. Индикатор кислорода содержит: а) воду; b) более 6 и менее 40 г/л индигокармина; с) буфер; d) по меньшей мере, один восстановитель; и е) окисленный цвет индикатора и восстановленный цвет индикатора, отличающийся от окисленного цвета индикатора; где индикатор восстанавливается при обработке в автоклаве, и любое последующее окисление индикатора дает окисленный цвет, который остается отличающимся от восстановленного цвета в течение, по меньшей мере, шести месяцев при 40°C.
Индикатор кислорода, рассмотренный в третьем аспекте настоящего изобретения, может включать от примерно 9 до примерно 30 г/л индигокармина, фосфатный буфер в качестве буфера и декстрозу в качестве, по меньшей мере, одного восстановителя и целлюлозу в качестве, по меньшей мере, одного восстановителя.
Индикатор кислорода, рассмотренный в третьем аспекте настоящего изобретения, может включать от примерно 14 до примерно 20 г/л индигокармина, от примерно 50 до примерно 80 г/л тетранатрийпирофосфата в качестве буфера, от примерно 1 до примерно 5 г/л декстрозы в качестве, по меньшей мере, одного восстановителя и от примерно 150 до примерно 210 г/л целлюлозы в качестве, по меньшей мере, одного восстановителя.
Индикатор кислорода, рассмотренный в третьем аспекте настоящего изобретения, может включать от примерно 14 до примерно 20 г/л индигокармина, от примерно 60 до примерно 75 г/л тетранатрийпирофосфата в качестве буфера, от примерно 2,5 до примерно 4 г/л декстрозы в качестве, по меньшей мере, одного восстановителя и примерно 180 г/л целлюлозы в качестве, по меньшей мере, одного восстановителя.
Индикатор кислорода, рассмотренный в третьем аспекте настоящего изобретения, может дополнительно включать кислородопроницаемый полимерный пакет, имеющий прозрачную часть и вмещающий количество индикатора кислорода, в котором индикатор кислорода включает примерно 14 г/л индигокармина, примерно 60 г/л тетранатрийпирофосфата в качестве буфера, примерно 2,5 г/л декстрозы в качестве, по меньшей мере, одного восстановителя, примерно 180 г/л водонерастворимой целлюлозы в качестве, по меньшей мере, одного восстановителя и воду.
Индикатор кислорода, рассмотренный в третьем аспекте настоящего изобретения, может дополнительно включать кислородопроницаемый полимерный пакет, имеющий прозрачную часть и вмещающий количество индикатора кислорода, в котором индикатор кислорода включает примерно 20 г/л индигокармина, примерно 75 г/л тетранатрийпирофосфата в качестве буфера, примерно 4 г/л декстрозы в качестве, по меньшей мере, одного восстановителя, примерно 180 г/л водонерастворимой целлюлозы в качестве, по меньшей мере, одного восстановителя и воду.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлен вид сверху одного варианта 300-мл контейнера настоящего изобретения.
На фиг. 2 представлено поперечное сечение контейнера с фиг. 1.
На фиг. 3 показан типичный способ прокатывания для открытия каждого сварного шва контейнера, имеющего множественные камеры.
На фиг. 4 представлен вид сверху контейнера с фиг. 1 после открытия отслаиваемых швов.
На фиг. 5 представлен вид сверху одного варианта 500-мл контейнера настоящего изобретения.
На фиг. 6 представлен вид сверху одного варианта 1000-мл контейнера настоящего изобретения.
На фиг. 7 представлен вид сверху другого варианта контейнера настоящего изобретения.
На фиг. 8 представлен вид сверху другого варианта контейнера настоящего изобретения.
На фиг. 9 представлен вид сверху другого варианта контейнера настоящего изобретения.
На фиг. 10 представлено поперечное сечение одного варианта эластичного пленочного материала, используемого для конструирования контейнера настоящего изобретения.
На фиг. 11 представлено поперечное сечение одного варианта эластичного пленочного материала, используемого для конструирования наружного чехла настоящего изобретения.
На фиг. 12 представлена графическая зависимость единиц поглощения от времени первого и второго вариантов индикатора кислорода, хранившегося в условиях трех различных температур.
На фиг. 13 представлен график оптической плотности одного варианта индикатора кислорода настоящего изобретения.
На фиг. 14 представлена графическая зависимость единиц поглощения от времени одного варианта индикатора кислорода настоящего изобретения в виде экспоненциальной кривой.
На фиг. 15 представлена графическая зависимость единиц поглощения от времени одного варианта индикатора кислорода настоящего изобретения, хранившегося в условиях трех различных температур.
На фиг. 16 показаны цвета восстановленной формы образцов индикатора кислорода настоящего изобретения, хранившихся при 25°C и 48% относительной влажности и классифицированных по Pantone-эталонам.
На фиг. 17 показаны цвета восстановленной формы образцов индикатора кислорода настоящего изобретения, хранившихся при 30°C и 35% относительной влажности и классифицированных по Pantone-эталонам.
На фиг. 18 показаны цвета восстановленной формы образцов индикатора кислорода настоящего изобретения, хранившихся при 40°C и 25% относительной влажности и классифицированных по Pantone-эталонам.
На фиг. 19 показаны цвета восстановленной формы образцов индикатора кислорода настоящего изобретения после облучения 2000 люкс лампой дневного света в течение 30 дней при 25°C и классифицированных по Pantone-эталонам.
На фиг. 20 показаны цвета окисленной формы образцов индикатора кислорода настоящего изобретения, хранившихся при 25°C и 48% относительной влажности и классифицированных по Pantone-эталонам.
На фиг. 21 показаны цвета окисленной формы образцов индикатора кислорода настоящего изобретения, хранившихся при 30°C и 35% относительной влажности и классифицированных по Pantone-эталонам.
На фиг. 22 показаны цвета окисленной формы образцов индикатора кислорода настоящего изобретения, хранившихся при 40°C и 25% относительной влажности и классифицированных по Pantone-эталонам.
Подробное описание изобретения
В одном варианте настоящего изобретения предусматривается эластичный многокамерный контейнер для раздельного хранения медицинских растворов перед использованием и облегчения выборочного открытия хрупких барьеров, разделяющих камеры. Контейнер, предпочтительно, сконструирован так, чтобы позволить хранить водные или липидные рецептуры без проблем выщелачивания, рассмотренных выше, и облегчить выборочное открытие хрупких барьеров, разделяющих камеры.
Фиг. 1 иллюстрирует один вариант многокамерного контейнера настоящего изобретения. Предпочтительно, контейнер 10, который имеет конструкцию мешка, включает три смежных камеры, или камеры 12, 14 и 16. Камера 12 расположена на боковом, или крайнем, конце 18, а камера 16 расположена на противоположном боковом, или крайнем, конце 20. Три камеры 12, 14 и 16, предпочтительно, предназначены для содержания водных растворов и/или липидных эмульсий. Как показано на фиг. 1, контейнер 10 имеет общую емкость жидкости 300 мл с камерой 12, имеющей емкость жидкости 80 мл, камерой 14, имеющей емкость 160 мл, и камерой 16, имеющей емкость 60 мл.
Предпочтительно, хрупкие барьеры или открывающиеся швы 22 и 24 используются для разделения камер. На фиг. 2 показано поперечное сечение контейнера 10 и показано, как открывающиеся швы 22, 24 разделяют рецептуры, содержащиеся в камерах 12, 14, 16. Открывающиеся швы могут быть в форме отслаивающегося шва или хрупких швов. Открывающиеся швы позволяют рецептурам храниться раздельно и смешиваться только перед применением, делая возможным в результате хранение в одном контейнере рецептур, которые не должны храниться как смесь в течение длительного периода времени. Открытие швов обеспечивает сообщение между камерами и смешивание содержимого соответствующих камер. Хотя контейнеры, имеющие хрупкие швы, являются известными, очень трудно, если не невозможно, выборочно открыть один или меньше, чем все швы с использованием типичного способа прокатывания многокамерного мешка. Желательным является выборочное открытие швов, потому что имеются случаи, когда одна из рецептур трехрецептурного контейнера не должна быть применена. Выборочное открытие швов будет рассмотрено более подробно ниже.
Контейнер 10 также, предпочтительно, включает каналы 26, 28 и 30 на нижнем конце 32 контейнера для создания сообщения с камерами 12, 14 и 16 соответственно. Один или более каналов могут быть предусмотрены для использования в качестве дополнительного канала для обеспечения введения таких материалов, как микропитательные вещества, и/или могут быть предусмотрены в качестве каналов применения. Предпочтительно, канал 28 является каналом применения и включает мембрану, которая может быть проколота канюлей или штырем системы применения для подачи содержимого больному, а канал 26 служит для добавок. В альтернативном варианте имеются два канала применения 28, 30, так что смесь рецептур, находящихся в камерах 12, 14, такая как смесь аминокислоты и раствора глюкозы, может применяться раздельно или со скоростью, отличной от рецептуры, находящейся в камере 16, такой как липидная эмульсия, если желательно. Конечно, может использоваться любое число каналов. Кроме того, каналы могут быть расположены любым числом способов, однако, предпочтительно, чтобы входные каналы располагались на одном и том же конце контейнера, чтобы обеспечить более эффективное изготовление и заполнение камер. В другом варианте один из швов 22, 24 выполняется открывающимся или отслаивающимся, тогда как второй шов выполняется устойчивым. Это позволяет смешиваться двум камерам, тогда как одна из камер остается устойчиво отделенной. Смесь и отделенный раствор тогда могут быть применены раздельно без требования выборочного открытия открывающихся швов. Каналы применения тогда предусматриваются на двух из камер, так что один канал применения предусмотрен так, что камера, отделенная устойчивым швом, может быть применена, тогда как второй канал применения предусмотрен, чтобы обеспечить применение смеси.
На верхнем конце 34 контейнера 10, предпочтительно, противоположном концу 32, где расположен канал (каналы) применения, предусмотрена проушина 36, которая в варианте, показанном на фиг. 1, представляет собой клапан, имеющий центрально расположенное отверстие 38 для подвешивания контейнера. Клапан 36 определяет границу 40 верхнего конца всех камер 12, 14 и 16. Центральная часть 42 клапана проушины 36, предпочтительно, распространяется на значительное расстояние к нижнему концу 32 контейнера 19, более предпочтительно, примерно на четверть продольной длины L контейнера 10 и, даже более предпочтительно, примерно на треть длины L контейнера 10. Предпочтительно, клапан 36 распространяется на большее расстояние к нижнему концу 32, по меньшей мере, в центральной камере 14 и в одной из других камер 12, 16. Это сверхраспространение клапана 36 по отношению к центральной камере 14 дает в результате камеру 14, имеющую более короткую продольную длину, чем продольная длина боковых или крайних камер 12, 16. Продольная длина центральной камеры должна составлять от примерно двух третей до примерно трех четвертей продольной длины, по меньшей мере, одной из камер на боковом конце. Указанная конфигурация обеспечивает выборочное открытие швов, как рассмотрено ниже. Продольная длина камер измеряется от их соответствующих верхних границ до их соответствующих нижних границ. Для изогнутых или неправильных границ продольная длина представляет собой среднее продольных длин, взятых непрерывно через границу.
Перед рассмотрением того, как конфигурация камер 12, 14, 16 и/или клапан проушины 36 облегчает открытие швов 22, 24, о камерах будет дана информация с описанием типичного способа открытия швов 22, 24.
Фиг. 3 иллюстрирует типичный прокатывающий способ открытия швов 22, 24 для смешивания содержимого камер 12, 14 и 16. Клапан проушины 36 или верхний конец 34 прокатывается поверх себя сдавливающим движением. В многокамерных мешках, где все камеры распространяются по существу на равное расстояние от их соответствующих нижних границ до их соответствующих верхних границ, прокатывание мешка будет сдавливать все камеры до давления, намного выше давления, опасного для непреднамеренного открытия случайного шва. Также в многокамерных мешках, имеющих центральную камеру, которая распространяется на большее расстояние от ее нижней границы к ее верхней границе, чем другие боковые камеры, прокатывание мешка будет сдавливать центральную камеру и произвольно открывать один или более швов, ограничивающих центральную камеру. Многокамерные контейнеры настоящего изобретения, однако, включают расположение камер для облегчения выборочного открытия швов.
В контейнере 10 камера 14 не идет так далеко к верхнему концу 34, как камеры 12 и 16, т.е. камера 14 составляет примерно три четверти продольной длины других камер 12, 16; поэтому прокатывание мешка от верхнего конца 34 сдавливает только камеры 12 и 16. Для того чтобы выборочно открыть только один из швов 22, 24, только крайняя камера, смежная со швом, который желательно открыть, сдавливается продолжением прокатывающего движения. Благодаря расширению клапана проушины 36 центральная камера 14 не сдавливается, предотвращая открытие или частичное открытие второго отслаивающегося шва. Дополнительное прокатывание и сдавливание противоположной боковой камеры будет открывать другой шов. Таким образом, с контейнерами настоящего изобретения возможно последовательное открытие шва. Следовательно, рецептура, которая иногда не может быть применена, должна поэтому содержаться в одной из камер, расположенных на боковых концах контейнера.
В частности, если пользователь желает открыть только шов 24, пользователь может начать прокатывать мешок 19 с верхнего конца 34. Без сжатия камеры 14 пользователь может сдавливать мешок в расположении камеры 12. Как только шов 24 откроется, пользователь может прекратить прокатывание и сдавливание. Если пользователь желает вместо этого открыть оба шва 22, 24, мешок 10 может прокатываться, начиная с верхнего конца 34 при сдавливании обеих крайних камер 12, 16.
При обращении кратко к фиг. 4, после того как швы 18 и 20 открываются, содержимое контейнера 10 может смешиваться при воздействии на контейнер и затем вводиться больному при подвешивании сначала мешка на крюк с использованием отверстия 38.
Для открытия швов многокамерных мешков также используется другая методика прокатывания. Что касается фиг. 1, такая методика использует движение прокатывания за исключением того, что вместо начала с верхнего конца 34, контейнер 10 может прокатываться, начиная с одного из верхних углов 44, 46. Снова в многокамерных мешках, где все камеры распространяются по существу на равное расстояние от дна, т.е. имеют по существу равные продольные длины, или мешках, имеющих центральную камеру, которая проходит большее расстояние от дна, чем другие крайние камеры, т.е. центральная камера имеет продольную длину больше, чем любая из других камер, прокатывание от угла создает давление, намного выше давления, опасного для непреднамеренного открытия случайного шва. Использование указанного способа прокатывания от угла с контейнерами настоящего изобретения не дает в результате открытие непредназначенного шва, или, по меньшей мере, не случается так часто.
При расположении камер контейнера 10 выборочное открытие шва 24 с использованием способа прокатывания от угла представляет собой следующее. Контейнер 10 прокатывают, начиная от угла 44. Прокатывание продолжают до тех пор, пока камера 12 не сжимается достаточно для того, чтобы вызвать открытие шва 24. Камера 12 может также сдавливаться для того, чтобы предотвратить прокатывание контейнера слишком далеко. Поскольку камера 14 не подходит к верхнему концу 34 так далеко, как камера 12, прокатывание является недостаточным для сжатия камеры 14 в степени, необходимой для открытия шва 22, в то время как шов 24 открывается. Поэтому если бы камера 14 распространялась на длину контейнера в той же степени, как камеры 12, 16, намного больше внимания и заботы необходимо было бы проявить для предотвращения неумышленного сжатия камеры 14, если бы это было можно вообще сделать.
Два других варианта контейнера настоящего изобретения показаны на фиг. 5 и 6. Контейнеры 110 и 210, показанные на фиг. 5 и 6 соответственно, также включают три камеры 112, 114 и 116 и 212, 214 и 216 соответственно. Контейнеры 110 и 210 сконструированы с использованием тех же материалов и подобных способов, как использовано в контейнере 10. Единственным значительным отличием является размер и емкость контейнеров 10, 110 и 210. Как показано на фиг. 5, в предпочтительном варианте контейнер 110 имеет емкость жидкости 500 мл с камерой 112, имеющей емкость жидкости 221 мл, камерой 114, имеющей емкость 155 мл, и камерой 116, имеющей емкость 124 мл.
Как показано на фиг. 6, в предпочтительном варианте контейнер 210 имеет емкость жидкости 1000 мл с камерой 212, имеющей емкость жидкости 392 мл, камерой 214, имеющей емкость жидкости 383 мл, и камерой 216, имеющей емкость жидкости 225 мл.
Контейнеры 110 и 210 также, предпочтительно, включают отслаивающиеся слои 122, 124 и 222, 224 соответственно, которые разделяют камеры и позволяют открыть камеры с обеспечением сообщения между камерами и смешивания содержимого соответствующих камер. Оба контейнера 110 и 210 также включают клапаны проушины 136 и 236, включающие отверстия проушины 138 и 238 соответственно.
Также как и контейнер 10, контейнеры 110 и 210 имеют проушины или клапаны, и камеры, которые имеют конфигурацию для облегчения выборочного открытия швов. Например, контейнеры 110, 210 оба имеют клапаны проушины 136, 236, которые идут к нижним концам 132, 232 (примерно на одну четвертую - одну треть продольной длины контейнера 110, 210) соответственно, дальше относительно центральных камер 114, 214. В результате большая часть площади камер 114, 214 имеет продольную длину, которая является примерно на две трети - три четверти меньше, чем продольная длина большей части площади их соответствующих боковых камер 112, 116 и 212, 216. Прокатывание контейнеров 110, 210, начиная с верхних концов 134, 234 или одного из углов 144, 146, 244, 246 соответственно, обеспечивает прокатывание контейнеров 110, 210 и сдавливание камеры, смежной со швом, который желательно выборочно открыть, без чрезмерного давления на центральные камеры 114, 214, которое может вызвать непредвиденное открытие другого шва.
Контейнеры 110 и 210 также включают входные каналы 126, 128 и 130 и 226, 228 и 230 соответственно. Указанные каналы сконструированы с использованием таких же материалов и таким же образом, как входные каналы 26, 28 и 30. Чтобы обеспечить заполнение контейнеров 10, 110 и 210 одним и тем же оборудованием, предпочтительно, расположение должно быть на одинаковом расстоянии друг от друга. Фиг. 7, 8 и 9 иллюстрируют другие варианты многокамерного контейнера настоящего изобретения. Контейнеры 310, 410, 510 все включают три смежные камеры 312, 314, 316 и 412, 414, 416, и 512, 514, 516 соответственно. Камеры 312, 412, 512 расположены на боковых или крайних концах 318, 418, 518 соответственно, а камеры 316, 416, 516 расположены на противоположных боковых или крайних концах 320, 420, 520. Проушина 336 расположена на верхнем конце 334 и включает отверстие 338 для подвешивания контейнера. Проушина 336 определяет верхнюю границу 340 камер 312, 314, 316. Камера 312 отделена от камеры 314 отслаивающимся швом 324, и отслаивающийся шов 326 отделяет камеру 314 от камеры 316. Контейнер 410 также включает отслаивающиеся швы 424, 426, отделяющие камеру 412 от камеры 414 и камеру 414 от камеры 416 соответственно. Отслаивающийся шов 524 отделяет камеру 512 от камеры 514, и отслаивающийся шов 526 отделяет камеру 514 от камеры 516. Отслаивающиеся слои обеспечивают раздельное хранение различных рецептур в камерах для последующего смешивания перед применением.
Камера 314 имеет продольную длину, которая составляет от примерно двух третей до примерно трех четвертей продольных длин обеих боковых камер 312, 316. Хотя продольные длины камер 312, 316 являются равными, могут использоваться различные длины. Выборочное открытие любого отслаивающегося слоя 324, 326 может осуществляться при прокатывании контейнера 310, начиная с верхнего конца 334, и сдавливании камеры 312 или камеры 316 в зависимости от того, который из отслаивающихся слоев 324, 324 должен быть открыт.
Как показано на фиг. 8, боковая камера 416 контейнера 410 имеет продольную длину, которая является меньше примерно на две трети - три четверти, чем продольная длина камеры 412, расположенной на противоположном боковом конце 418, и является равной продольной длине боковой камеры 416. Камера 412, имеющая продольную длину больше, чем длина камеры 414, позволяет открыть отслаивающийся слой 424 без неумышленного открытия отслаивающегося слоя 426 при прокатывании контейнера 410, начиная с верхнего конца 434.
Контейнер 510, показанный на фиг. 9, включает камеры 512, 514, 516, каждая из которых имеет продольные длины, которые отличаются друг от друга. Боковая камера 512 имеет продольную длину, которая является примерно на 25-30% больше, чем продольная длина камеры 514, которая, в свою очередь, имеет продольную длину, которая является примерно на 25-30% больше, чем продольная длина камеры 516. Прокатывание контейнера 510, начиная с верхнего конца 534, обеспечивает выборочное открытие отслаивающегося шва 524, 526 первоначальным сжатием камеры 512 до тех пор, пока не откроется шов 524. Дальнейшее прокатывание будет начинать сжимать камеру 514 до тех пор, пока не откроется шов 526. Любая дополнительная камера, включенная между камерой 512 и 514 и имеющая продольную длину меньше продольной длины камеры 512, но больше продольной длины камеры 514, или включенная между камерой 514 и 516 и имеющая продольную длину меньше продольной длины камеры 514, но больше продольной длины камеры 516, может обеспечить последовательное открытие швов, начиная с ограниченной швом камеры 512 и кончая ограниченной швом камерой 516, при прокатывании контейнера, начиная с верхнего конца 534.
Предполагается, что одна (или более) из камер может хранить нежидкое вещество, такое как твердое вещество в порошкообразной или кристаллической форме, с, по меньшей мере, одной камерой, содержащей жидкость для растворения твердого вещества, как только устанавливается сообщение между камерами.
На фиг. 10 представлено поперечное сечение одного варианта пленки или листа 48, используемого для конструирования контейнера 10. Предпочтительно, лист 48 выполнен из четырех слоев 50, 52, 54 и 56. Наружный слой 50, предпочтительно, образован из высокоплавкого эластичного материала, предпочтительно, сложнополиэфирного материала, такого как РССЕ-сложный сополиэфир. Такой РССЕ-сложный сополиэфир поставляется фирмой Eastman Kodak под маркой Ecdel 9965. Обычная толщина наружного слоя 50 составляет от примерно 0,39 мил до примерно 0,71 мил с фактической толщиной наружного слоя, показанного на фиг. 3, равной 0,55 мил.
Соединительный слой 52 предусмотрен для крепления первого слоя 50 к третьему слою 54. Предпочтительно, соединительный слой представляет собой высоко реакционный полимерный клей, такой как ЭВА-сополимер, химически модифицированный малеиновой кислотой. Такой материал поставляется фирмой DuPont под маркой Bynel E-361. Соединительный слой 52 может иметь варьируемую толщину, например от 0,20 до 0,60 мил, например 0,40 мил.
Третий слой 54, предпочтительно, представляет собой полимер, чувствительный к радиочастоте ((РЧ)(RF)), такой как ЭВА-сополимер. Такой материал поставляется фирмой DuPont под маркой Elvax 3182-2. Предпочтительно, третий слой имеет толщину от примерно 5,56 до примерно 6,84 мил, например 6,20 мил.
Указанный лист также включает уплотняющий слой 56, выполненный из: 1) блочного полиолефина, который является термостойким при температурах тепловой стерилизации и еще плавится ниже температуры плавления наружного слоя; такими полимерами являются, предпочтительно, сополимеры полипропилен-этилена, такие как сорта Z9450 или 8650 от Total; и 2) термопластичный эластомер, который дает более эластичный и стойкий к свободным радикалам уплотняющий слой и дает две точки плавления герметизирующего слоя с эластомером, имеющим более низкое значение; такими полимерами, предпочтительно, являются блок-сополимеры стирол-этилен-бутилен-стирол, такие как Kraton G-1652 от Kraton polymers. Уплотняющий слой, предпочтительно, имеет толщину от примерно 1,28 до примерно 1,92 мил, например 1,60 мил. Уплотняющий слой 56 является смежным с внутренней стороной контейнера 10 (фиг. 1), так что когда уплотнение разрушается, обеспечивается сообщение между камерами.
Контейнер 10 конструируется путем наложения двух листов друг на друга или путем складывания одного листа на себя, или путем складывания в двойной лист экструдированной трубы, если используется трубчатая экструзия. На фиг. 10 показаны два листа 48 и 48а со слоем 56, контактирующим с соответствующим слоем 56а листа 48а. Листы 48 и 48а соединяются или свариваются устойчиво вместе по периметру с образованием контейнера, принимая во внимание размещение входных каналов. Листы также соединяются в другой зоне с образованием наружных контуров камеры, которая образуется позже. Сварные швы формуются для создания множественных камер.
Отслаивающиеся швы формуются, предпочтительно, с использованием сварочной пластины для нагревания и размягчения слоя 56, но без перевода слоя в жидкость. В результате от контактирования между листом 48 и листом 48а образуется когезионная связь, но не имеет место сплавление, которое может вызвать устойчивое соединение. Отслаивающиеся швы могут быть образованы так, что требуется усилие от примерно 16 до примерно 21 Н для открытия, или задействования, отслаивающихся швов, предпочтительно, примерно 19 Н. Для того чтобы получить такое усилие задействования, температура сварочной пластины будет очень зависеть от материала, используемого для конструирования контейнера. Для пленки 48 сварочная пластина может быть нагрета до температуры от примерно 116 до примерно 122°C, предпочтительно, 118°C. Должно быть отмечено, что указанная температура может значительно варьироваться между различными партиями одного и того же пленочного материала, и что когезионное соединение отслаивающегося шва слегка усиливается или упрочняется при тепловой стерилизации.
Более подробное пояснение формования отслаивающегося шва приводится в патенте США № 6319243, который приводится здесь в качестве ссылки.
Что касается фиг. 1, каналы 26, 28 и 30 могут быть сконструированы любым числом способов и из целого ряда материалов. Каналы могут быть выполнены из соэкструдированной трубы с чистым ПВХ материалом внутри для обеспечения соединения с использованием растворителя для стандартных ПВХ соединительных систем. Альтернативно, могут использоваться неполивинилхлоридные трубы. Однако, если одна из камер должна содержать липид, например камера 16, тогда канал 30, предпочтительно, конструируется из материала, не содержащего ПВХ. Если участок применения не вводится в канал камеры, содержащей липид, канал, предпочтительно, формуется из однослойной экструдированной трубы следующей предпочтительной рецептуры:
60% полипропилена Total 8473,
40% сополимера стирол-этилен-бутилен-стирол Kraton G1652.
Данный канал затем заваривается после заполнения.
Если участок применения вводится в канал камеры, содержащей липид, канал, более предпочтительно, формуется из трехслойной соэкструдированной трубы со следующими предпочтительными рецептурами:
Наружный слой (+/- 330 мкм):
100% полипропилена Solvay Eltex PKS490 или
60% полипропилена Total 8473,
40% сополимера стирол-этилен-бутилен-стирол Kraton G1652.
Средний слой (+/- 170 мкм)
35% полипропилена Fortilene 4265,
25% полиэтилена Tafmer A4085,
10% сополимера стирол-этилен-бутилен-стирол Kraton FG1924,
10% полиамида Macromelt TPX16-159,
20% ЭВА Escorene UL00328 или
50% сополимера стирол-этилен-бутилен-стирол Kraton G1660,
38 % сложного полиэфира Dupont Hytrel 4056,
10% ЭВА AT Plastic Ateva 2803G,
2% полипропилена Total 6232.
Внутренний слой (+/- 330 мкм)
50% ЭВА Escorene UL00119,
50% ЭВА Escorene UL00328 или
50% ЭВА Ateva 2803G,
50% ЭВА Ateva 1807G.
В предпочтительном варианте часть или все из каналов 22, 24 и 26 могут быть сконструированы из неполивинилхлоридного материала, такого как вышеуказанные рецептуры.
Пример 1
Сравнивают 300 мл многокамерный контейнер настоящего изобретения, лучшим примером которого является контейнер 10, с доступным в настоящее время многокамерным контейнером, который является таким же во всех отношениях, что и контейнер 10, за исключением того, что клапан проушины распространяется в центральную камеру только примерно наполовину того, насколько клапан проушины 35 распространяется в камеру 14, делая центральную камеру указанного чехла слегка больше по емкости. Одинаковые центральная и боковая камеры заполняются водой, тогда как другая боковая камера заполняется окрашенным раствором. Дополнительную воду вводят в центральную камеру для компенсации дополнительной объемной емкости. Другими словами, даже хотя центральная камера контейнера 10 имеет слегка меньший объем, чем центральная камера другого контейнера, они аналогично наполняются водой.
Выбирают двадцать операторов (10 мужчин и 10 женщин). Каждый оператор получает 5 единиц каждой конструкции и следующие инструкции.
Инструкции:
для десяти контейнеров мы просим вас использовать операцию прокатывания, начиная от конца с проушиной контейнера, для открытия только отслаивающегося шва, разделяющего две камеры, заполненные бесцветной водой. Отслаивающийся шов, отделяющий камеру, заполненную окрашенной голубой водой, не должен быть открыт.
Операторам был задан вопрос: «Какая конструкция позволяет легче и более эффективно открыть только один отслаивающийся шов мешка?». Все двадцать выбрали контейнер 10 настоящего изобретения.
В другом варианте настоящего изобретения шесть парентеральных питательных ((ПП)(PN)) рецептур обеспечиваются для трех групп больных. Группами больных являются недоношенные дети (РТ), дети возраста до двух лет (ТТ) и дети старше двух лет (ОТ). ПП-рецептура может иметь три компонента, которые хранятся раздельно и смешиваются перед применением. Тремя компонентами могут быть углеводный компонент, аминокислотный ((АА) (АК)) компонент и липидный компонент. Один или более электролитов также могут быть, предпочтительно, включены в ПП-рецептуру. Электролиты могут быть включены в один или более компонентов или могут быть введены медицинским работником либо перед, либо после смешивания компонентов. Предпочтительно, один или более электролитов могут быть включены в углеводный компонент, но, более предпочтительно, один или более электролитов являются включенными в аминокислотный компонент.
Три компонента ПП-рецептуры для недоношенных детей, предпочтительно, хранятся в контейнере, имеющем три камеры, разделенные открывающимися швами, такими как хрупкие или отслаивающиеся швы, имеющем общую емкость примерно 300 мл и имеющем способность выборочно открывать швы, более предпочтительно, в контейнере 10 (фиг. 1), описанном выше. Три компонента ПП-рецептуры для детей до двух лет, предпочтительно, хранятся в подобном трехкамерном контейнере, за исключением того, что контейнер имеет общую емкость примерно 500 мл, более предпочтительно, в контейнере 110 (фиг. 5), описанном выше. Три компонента ПП-рецептуры для детей старше двух лет, предпочтительно, хранятся в подобном трехкамерном контейнере, за исключением того, что контейнер имеет общую емкость примерно 1000 мл, более предпочтительно, в контейнере 210 (фиг. 6), описанном выше.
Углеводный компонент может включать водный раствор, содержащий от примерно 10 до примерно 70% одного или более углеводов, таких как глюкоза, фруктоза и/или сахароза. Аминокислотный компонент может включать водный раствор, содержащий от примерно 3 до примерно 10% одной или более аминокислот. Липидный компонент может содержать примерно 10-30% липидов, таких как жирные кислоты и/или триглицериды растительного, животного или синтетического происхождения, такие как (но не ограничиваясь этим) оливковое масло, среднецепочечное триглицеридное масло, соевое масло или рыбий жир. Все процентные содержания выражены по массе на объем (мас./об.), если не указано иное.
Отдельные представители научной общественности имеют среднее значение, рекомендованное нормативными документами по питанию (MNRG), для аминокислотного, углеводного и липидного компонентов и подобное минимальное-максимальное требование нормативных документов по питанию (MMNG) для электролитов (смотри ниже) в кг/день для трех групп больных, как показано в следующей таблице.
Питательное вещество
PT (кг/день)
TT (кг/день)
OT (кг/день)
Аминокислота
3,75 г
2,5 г
1,8 г
Углевод
16 г
15 г
15 г
Липид
3 г
3 г
2,2 г
Натрий
0,0-2,5 моль
2,0-2,2 моль
1,0-3,5 моль
Калий
0,0-2,25 моль
1,0-2,2 моль
1,0-2,5 моль
Фосфор
1,0-2,25 моль
0,5-0,6 моль
0,2-0,6 моль
Кальций<sup>*</sup>
1,3-2,25 моль
0,5-0,6 моль
0,2-0,3 моль
Магний
0,2-0,5 моль
0,2-0,3 моль
0,1-0,2 моль
Хлорид
<6 моль
2-3 моль
3-5 моль
Жидкости (вода)
120 мл
100 мл
80 мл
<sup>*</sup> Отношение кальция к фосфору должно быть между 1:1 и 1:1,1
Что касается фиг. 1, в одном варианте настоящего изобретения ПП-рецептура для недоношенных детей предусматривается в контейнере 10. ПП-рецептура может включать аминокислотный компонент, который может содержать воду для инъекции, яблочную кислоту для контролирования рН до примерно 5,5 и следующие аминокислоты.
Аминокислота
Концентрация (г/100 мл)
Лизин
0,641
Глутаминовая кислота
0,583
Лейцин
0,583
Аргинин
0,489
Аланин
0,466
Валин
0,443
Изолейцин
0,390
Аспарагиновая кислота
0,350
Фенилаланин
0,245
Глицин
0,233
Серин
0,233
Гистидин
0,221
Треонин
0,216
Орнитин (как 0,185 мг гидрохлорида орнитина)
0,145
Пролин
0,175
Метионин
0,140
Триптофан
0,117
Цистеин
0,110
Таурин
0,035
Тирозин
0,045
Всего
5,860
Хотя вышеуказанные аминокислоты в их соответствующих количествах являются предпочтительными, могут использоваться другие аминокислоты в различных количествах и комбинациях. Тем не менее, цистеин должен присутствовать в аминокислотных растворах, особенно в растворах, предназначенных для недоношенных детей, потому что цистеин представляет собой условно неотъемлемую аминокислоту, и потому что недоношенные дети имеют ограниченную способность синтезировать цистеин.
ПП-рецептура может также включать липидный компонент, который может содержать 12,5%-ную липидную эмульсию в воде для инъекции.
Липидная эмульсия при 12,5%
Роль
Концентрация
Очищенное оливковое масло
Активное лекарство
около 80%общего масла
Соевое масло
Активное лекарство
около 20%общего масла
Фосфолипиды яйцеклетки
Эмульгатор
1,2%
Олеат натрия
Эмульгатор
0,03%
глицерин
Изоосмолярность
2,25%
Вода для инъекции
Диспергатор
сколько понадобится
Оливковое масло является предпочтительным липидом из-за его желательной иммунонейтральности. Вышеуказанная комбинация является предпочтительной, потому что комбинация вызывает меньшее переокисление и не вызывает дополнительный оксилительный стресс. Хотя указанное является предпочтительными липидами и концентрацией липида, могут использоваться другие источники липидов, такие как липиды животного, растительного или синтетического происхождения.
ПП может также включать углеводный компонент, который может содержать 50%-ный водный раствор глюкозы и электролита, как показано в следующей таблице.
Питательное вещество
Источник
Концентрация(на 100 мл)
Na<sup>+</sup>
Глицерофосфат натрия
3,4-7,8 моль
P
Глицерофосфат натрия
1,7-3,9 моль
Ca<sup>++</sup>
Хлорид кальция
2,7-4,7 моль
K<sup>+</sup>
Ацетат калия
0,0-7,8 моль
Mg<sup>++</sup>
Ацетат магния
0,6-1,6 моль
CL<sup>-</sup>
Хлорид кальция
5,4-9,4 моль
Ацетат-
Ацетат калия и ацетат магния
0,6-9,4 моль
Глюкоза
Глюкоза
50,0 г
Могут использоваться другие источники и количества электролитов и углевода. Предпочтительно, чтобы фосфор был из органических источников, и в вышеуказанной таблице представлены наиболее предпочтительные источники питательных веществ. Также, предпочтительно, рН корректируется до примерно 4,0, и в предпочтительном варианте контролирование осуществляется при использовании хлористоводородной кислоты вместе с другими корректировщиками рН, такими как яблочная кислота или уксусная кислота, с достижением также желаемого уровня хлоридов.
Что касается фиг. 1, каждая камера контейнера 10 заполняется одним из компонентов ПП-рецептуры. В частности, контейнеры ПП-рецептуры для недоношенных детей могут включать примерно 80 мл углеводного компонента в камере 12, примерно 160 мл аминокислотного компонента в камере 14 и примерно 60 мл липидного компонента в камере 16. В некоторых случаях может быть нецелесообразно вводить липидный компонент, таких как если это первый день, больной страдает от септического шока, отклонений коагуляции, высокого уровня билирубина или других причин. В данном случае контейнер 10 позволяет выборочно открыть шов 24.
Для того чтобы обеспечить MNRG (или питание, по меньшей мере, на минимуме MMNG), около 120 мл ПП-рецептуры должно вливаться на 1 кг больного в день. 300-мл контейнер должен будет тогда обеспечить достаточно ПП для 2,5 кг новорожденного (РТ) в течение 24-часового периода. Следующая таблица показывает приблизительные значения ПП-рецептуры в трехкамерном контейнере.
Компонент
Аминокислота
Углевод
Липиды
Общий объем
концентрация (%)
5,86
50
12,5
-
мл/кг/день
64
32
24
120
мл/камера
160
80
60
300
В одном варианте введение около 120 мл/кг/день вышеуказанной ПП-рецептуры для недоношенных больных обеспечивает примерно следующие питательные вещества и электролиты.
Питательное вещество/ Электролиты
Количество (кг/день)
Na<sup>+</sup>
1,1-2,5 моль
K<sup>+</sup>
0,0-2,5 моль
P
0,54-1,25 моль
Р<sub>(Общий) </sub>(включает фосфор, присутствующий в липидном компоненте)
0,77-1,48 моль
Ca<sup>++</sup>
0,9-1,5 моль
Mg<sup>++</sup>
0,2-0,5 моль
Cl<sup>-</sup>
1,7-3,0 моль
Cl<sup>-</sup> <sub>(Общий)</sub> (включает хлорид из аминокислоты Orn HCl)
2,1-3,4 моль
Ацетат-
0,2-3,0 моль
Аминокислоты
3,75 г
Глюкоза
16 г
Липид
3 г
Желательно обеспечить уровни кальция и фосфата выше нижнего предела средних рекомендованных требований. Однако увеличение глицерофосфата натрия будет заставлять уровень натрия превышать верхний предел среднего интервала рекомендованных требований. Хотя содержание кальция может быть легко увеличено введением большего количества хлорида кальция, это будет изменять рекомендованное соотношение кальций:фосфор 1:1 или 1:1,1. В одном варианте неорганическая форма фосфора вводится в аминокислотный компонент, чтобы соответствовать среднему рекомендованному требованию. В связи с указанным введением больше кальция, предпочтительно, вводится для поддержания надлежащего соотношения.
Может быть желательно обеспечить меньше жидкости, чем среднее рекомендованное требование, с тем чтобы медицинский работник мог обеспечить другую жидкостную терапию. Такая жидкостная терапия часто необходима больным, которым требуется ПП. Чтобы позволить введение других жидкостей, 120 мл/кг/день было выбрано для подачи в объеме питания, тогда как общий требуемый уровень жидкости, вводимый недоношенным новорожденным, составляет 150-170 мл/кг/день.
Что касается фиг. 5, в другом варианте настоящего изобретения ПП-рецептура для детей до двухлетнего возраста предусматривается в 500 мл контейнере, имеющем три камеры, предпочтительно, контейнере 110. ПП-рецептура может включать углеводный компонент и может содержаться в крайней камере 112, имеющей объемную емкость примерно 155 мл и имеющей продольную длину значительно больше продольной длины центральной камеры 114. Это позволяет выборочно открывать шов 124, смежный с углеводсодержащей камерой 112, без открытия шва 122, смежного с камерой 116. Аминокислотный компонент может также быть включен в ПП-рецептуру и может содержаться в центральной камере 114, имеющей объемную емкость примерно 221 мл. Также липидная рецептура может быть включена в ПП-рецептуру и может содержаться в крайней камере 116, имеющей объемную емкость примерно 124 мл. Липидный и аминокислотный компоненты могут быть рецептурированы, как описано выше. Углеводный компонент может содержать 50%-ный водный раствор глюкозы и электролита, как показано в следующей таблице.
Питательное вещество/Электролиты
Источник
Концентрация (на 100 мл)
Na<sup>+</sup>
Глицерофосфат натрия
3,4-4,0 моль
Na<sup>+</sup>
Хлорид кальция
0,0-3,3 моль
K<sup>+</sup>
Ацетат калия
3,3-7,3 моль
P
Глицерофосфат натрия
1,7-2,0 моль
Ca<sup>++</sup>
Хлорид кальция
0,8-2,0 моль
Mg<sup>++</sup>
Ацетат магния
0,7-1,0 моль
CL<sup>-</sup>
Хлорид кальция и хлорид натрия
1,6-7,3 моль
Ацетат-
Ацетат калия и ацетат магния
4,0-8,3 моль
Глюкоза
Глюкоза
50,0 г
Могут использоваться другие источники, количества и комбинации электролитов и углевода. Предпочтительно, чтобы фосфор в углеводном компоненте был из органических источников, и в вышеуказанной таблице представлены наиболее предпочтительные источники питательных веществ.
Каждая камера заполняется одним из компонентов. В частности, примерно 155 мл углеводного компонента может заполнить крайнюю камеру 112, как описано выше, примерно 221 мл аминокислотного компонента может заполнить центральную камеру 114, как описано выше, и примерно 124 мл липидного компонента может заполнить крайнюю камеру 116, как описано выше. Описанный выше отслаивающийся шов 124 позволяет смешивать углеводный и аминокислотный компоненты, или все швы 122, 124 могут быть открыты с созданием тройной ПП-рецептуры. Так, в некоторых случаях может быть нецелесообразно вводить липидный компонент, таких как если это первый день жизни, если больной страдает от септического шока, отклонений коагуляции, высокого уровня билирубина или других причин, контейнер позволяет выборочно открыть только шов, смежный с крайней камерой с продольной длиной значительно больше продольной длины центральной камеры, без открытия шва, смежного с липидной камерой, как рассмотрено выше.
Для того что обеспечить MNRG и, по меньшей мере, минимум MMNG, примерно 96,7 мл/кг/день ПП-рецептуры должно вводиться на 1 кг больного в день. 500-мл контейнер будет тогда обеспечивать достаточно ПП для примерно 5 кг ребенка в течение 24-часового периода. Следующая таблица показывает приблизительные значения ПП-рецептуры в трехкамерном контейнере.
Компонент
Аминокислота
Углевод
Липиды
Общий объем
концентрация (%)
5,86
50
12,5
-
мл/кг/день
42,7
30
24
96,7
мл/камера
221
155
124
500
Введение 96,7 мл/кг/день вышеуказанной ПП-рецептуры для детей до двухлетнего возраста обеспечивает примерно следующие питательные вещества и электролиты.
Питательное вещество/ Электролиты
Количество (/кг/день)
Na<sup>+</sup>
1,0-2,2 моль
K<sup>+</sup>
1,0-2,2 моль
P
0,5-0,6 моль
Р<sub>(Общий) </sub>(включает фосфор, присутствующий в липидном компоненте)
0,73-0,83 моль
Ca<sup>++</sup>
0,24-0,60 моль
Mg<sup>++</sup>
0,2-0,3 моль
Cl<sup>-</sup>
0,5-2,2 моль
Cl<sup>-</sup> <sub>(Общий)</sub> (включает хлорид из аминокислоты Orn HCl)
0,7-2,4 моль
Ацетат-
1,2-2,5 моль
Аминокислоты
2,5 г
Глюкоза
15 г
Липид
3 г
Со всеми введенными липидами введение фосфора является более высоким, и соотношение Р:Са увеличивается, однако указанная группа больных может приспособиться к такому небольшому избытку фосфора. Сниженное количество жидкости позволяет медицинскому специалисту применить другую жидкостную терапию, если требуется, что может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах.
Что касается фиг. 6, в другом варианте настоящего изобретения ПП-рецептура для детей старше двух лет предусматривается в 1000-мл контейнере, имеющем три камеры, предпочтительно, контейнере 210. ПП-рецептура может включать углеводный компонент и может содержаться в крайней камере 212, имеющей объемную емкость примерно 383 мл и имеющей продольную длину значительно больше продольной длины центральной камеры 214. Это позволяет выборочно открывать шов 224, смежный с углеводсодержащей камерой 212, без открытия шва 222, смежного с камерой 216. Аминокислотный компонент может быть включен в ПП-рецептуру и может содержаться в центральной камере 214, имеющей объемную емкость примерно 392 мл. Также липидный компонент может быть включен в ПП-рецептуру и может содержаться в крайней камере 216, имеющей объемную емкость примерно 225 мл. Липидный и аминокислотный компоненты могут быть рецептурированы, как описано выше. Углеводный компонент может содержать 50%-ный водный раствор глюкозы и электролита, как показано в следующей таблице.
Питательное вещество
Источник
Концентрация (на 100 мл)
Na<sup>+</sup>
Глицерофосфат натрия
1,0-3,7 моль
Na<sup>+</sup>
Хлорид натрия
2,2-8,0 моль
K<sup>+</sup>
Ацетат калия
3,3-8,3 моль
P
Глицерофосфат натрия
0,65-1,83 моль
Ca<sup>++</sup>
Хлорид кальция
0,65-1,00 моль
Mg<sup>++</sup>
Ацетат магния
0,33-0,67 моль
Cl<sup>-</sup>
Хлорид кальция и хлорид натрия
3,5-10,0 моль
Ацетат-
Ацетат калия и ацетат магния
3,6-9,0 моль
Глюкоза
Глюкоза
50,0 г
Могут использоваться другие источники, количества и комбинации электролитов и углевода. Предпочтительно, чтобы фосфор в углеводном компоненте был из органических источников, и в вышеуказанной таблице представлены наиболее предпочтительные источники питательных веществ.
Каждая камера заполняется одним из компонентов. В частности, примерно 383 мл углеводного компонента заполняет крайнюю камеру 212, как описано выше, примерно 392 мл аминокислотного компонента заполняет центральную камеру 214, как описано выше, и примерно 225 мл липидного компонента может заполнить крайнюю камеру 216, как описано выше. Каждый компонент может быть введен больному раздельно, или все швы 222, 224 могут быть открыты с созданием ПП-рецептуры. Однако в некоторых случаях может быть нецелесообразно вводить липидный компонент, таких как если это первый день, если больной страдает от септического шока, отклонений коагуляции, высокого уровня билирубина или других причин. В этом случае контейнер позволяет выборочно открыть только шов, смежный с крайней камерой с продольной длиной значительно больше продольной длины центральной камеры, без открытия шва, смежного с липидной камерой, как рассмотрено выше.
Для того что обеспечить MNRG и, по меньшей мере, минимум MMNG, примерно 78,3 мл/кг/день ПП-рецептуры должно вводиться на 1 кг больного в день. 1000-мл контейнер будет тогда обеспечивать достаточно ПП для примерно 12,5 кг ребенка в течение 24-часового периода. Следующая таблица показывает приблизительные значения ПП-рецептуры в трехкамерном контейнере.
Компонент
Аминокислота
Углевод
Липиды
Общий объем
концентрация (%)
5,86
50
12,5
-
мл/кг/день
30,7
30
17,6
78,3
мл/камера
392
383
225
1000
Введение примерно 78,3 мл/кг/день вышеуказанной ПП-рецептуры для детей старше двух лет обеспечивает примерно следующие питательные вещества и электролиты.
Питательное вещество/ Электролиты
Количество (/кг/день)
Na<sup>+</sup>
1,0-3,5 моль
K<sup>+</sup>
1,0-2,5 моль
P
0,20-0,55 моль
Р<sub>(Общий) </sub>(включает фосфор, присутствующий в липидном компоненте)
0,37-0,72 моль
Ca<sup>++</sup>
0,2-0,3 моль
Mg<sup>++</sup>
0,1-0,2 моль
Cl<sup>-</sup>
1,0-3,0 моль
Cl<sup>-</sup> <sub>(Общий)</sub> (включает хлорид из аминокислоты Orn HCl)
1,1-3,1 моль
Ацетат-
1,1-2,7 моль
Аминокислоты
1,8 г
Глюкоза
15 г
Липид
2,2 г
Сниженный уровень жидкости позволяет медицинскому работнику применить другую жидкостную терапию, что может быть желательно в некоторых обстоятельствах.
В другом варианте настоящего изобретения ПП-рецептура для детей старше двух лет предусматривается в 1000-мл контейнере, имеющем три камеры, предпочтительно, контейнере 210. ПП-рецептура может включать углеводный компонент и может содержаться в крайней камере 212, имеющей объемную емкость примерно 232 мл и имеющей продольную длину значительно больше продольной длины центральной камеры 214. Это позволяет выборочно открывать шов 224, смежный с углеводсодержащей камерой 212, без открытия шва 222, смежного с камерой 216. Аминокислотный компонент может быть включен в ПП-рецептуру и может содержаться в центральной камере 214, имеющей объемную емкость примерно 425 мл. Также липидный компонент может быть включен в ПП-рецептуру и может содержаться в крайней камере 216, имеющей объемную емкость примерно 243 мл. Липидный и аминокислотный компоненты рецептурируются, как описано выше. В предпочтительном варианте углеводный компонент содержит 62,5%-ный водный раствор глюкозы и электролита, как показано в следующей таблице.
Питательное вещество/ Электролиты
Источник
Концентрация (на 100 мл)
Na<sup>+</sup>
Глицерофосфат натрия
1,285-4,583 моль
Na<sup>+</sup>
Хлорид натрия
2,804-9,998 моль
K<sup>+</sup>
Ацетат калия
4,09-10,415 моль
P
Глицерофосфат натрия
0,818-2,291 моль
Ca<sup>++</sup>
Хлорид кальция
0,818-1,250 моль
Mg<sup>++</sup>
Хлорид магния
0,409-0,833 моль
CL<sup>-</sup>
Хлорид кальция, хлорид натрия и хлорид магния
14,643 моль
Глюкоза
Глюкоза
62,5 г
Могут использоваться другие источники, количества и комбинации электролитов и углевода. Предпочтительно, чтобы фосфор в углеводном компоненте был из органических источников, и в вышеуказанной таблице представлены наиболее предпочтительные источники питательных веществ.
Каждая камера заполняется одним из компонентов. В частности, примерно 332 мл углеводного компонента заполняет крайнюю камеру 212, как описано выше, примерно 425 мл аминокислотного компонента заполняет центральную камеру 214, как описано выше, и примерно 243 мл липидного компонента заполняет крайнюю камеру 216, как описано выше. Каждый компонент может быть введен больному раздельно, или все швы 222, 224 могут быть открыты с созданием ПП-рецептуры. Однако в некоторых случаях может быть нецелесообразно вводить липидный компонент, таких как если больной страдает от септического шока, отклонений коагуляции, высокого уровня билирубина или других причин. В этом случае контейнер позволяет выборочно открыть только шов 224, смежный с крайней камерой 212, имеющей продольную длину значительно больше продольной длины центральной камеры 214, без открытия шва 222, смежного с липидной камерой 216, как рассмотрено выше.
Для того что обеспечить MNRG и, по меньшей мере, минимум MMNG примерно 72,3 мл/кг/день описанной ПП-рецептуры должно вводиться на 1 кг больного в день. 1000-мл контейнер обеспечивает достаточно ПП в день для примерно 13,5 кг ребенка в течение 24-часового периода. Таким образом, данный контейнер обеспечивает в течение 24-часового периода более крупного ребенка, чем предварительно описанный вариант 1000-мл камеры. Следующая таблица показывает приблизительные значения ПП-рецептуры в трехкамерном контейнере.
Компонент
Аминокислота
Углевод
Липиды
Общий объем
концентрация (%)
5,86
62,5
12,5
-
мл/кг/день
30,7
30
17,6
72,3
мл/камера
425
332
243
1000
Введение примерно 72,3 мл/кг/день вышеуказанной ПП-рецептуры для детей старше двух лет обеспечивает следующие питательные вещества и электролиты.
Питательное вещество/ Электролиты
Количество (/кг/день)
Na<sup>+</sup>(включает глицерофосфат натрия и хлорид натрия)
1,0-3,5 моль
K<sup>+</sup>
1,0-2,5 моль
P
0,2-0,55 моль
Р<sub>(Общий) </sub>(включает фосфор, присутствующий в липидном компоненте)
0,2-0,715 моль
Ca<sup>++</sup>
0,2-0,3 моль
Mg<sup>++</sup>
0,1-0,2 моль
Cl<sup>- </sup>(хлорид магния, хлорид кальция и хлорид натрия)
3,4 моль
Cl<sup>-</sup> <sub>(Общий)</sub> (включает хлорид из аминокислоты Orn HCl)
3,51 моль
Аминокислоты
1,8 г
Глюкоза
15 г
Липид
2,2 г
Сниженный уровень жидкости позволяет медицинскому работнику применить другую жидкостную терапию, что может быть желательно в некоторых обстоятельствах.
В некоторых случаях было определено, что любое увеличение концентрации электролита выше минимального уровня увеличивает буферную емкость углеводного компонента (водного раствора глюкозы и электролита). Указанная увеличенная буферная емкость дает в результате снижение рН смешанной ПП-рецептуры до уровня, потенциально несовместимого с намеченными педиатрическими группами.
Как результат, может быть предпочтительно либо не включать электролиты за пределами минимальной концентрации, указанной выше (либо не включать электролиты за пределами минимальной концентрации, указанной выше, в ПП-рецептуру в состоянии изготовления, но позволяя введение электролитов медицинским работником перед применением), либо включать электролиты даже при концентрациях выше минимального базового уровня в другой компонент.
Поэтому в указанных случаях в более предпочтительных вариантах настоящего изобретения три парентеральные питательные ((ПП)(PN)) рецептуры предусматриваются для описанных выше групп больных, т.е. недоношенных детей (РТ), детей до двухлетнего возраста (ТТ) и детей старше двух лет (ОТ). Более предпочтительная ПП-рецептура может иметь три компонента, которые хранятся раздельно и смешиваются перед применением. Тремя компонентами могут быть углеводный компонент, аминокислотный (АК) компонент и липидный компонент. Один или более электролитов могут быть также, предпочтительно, включены в ПП-рецептуру, более предпочтительно, ряд электролитов вводится в аминокислотный компонент.
Три компонента ПП-рецептуры для недоношенных детей, предпочтительно, хранятся в контейнере, имеющем три камеры, разделенные открывающимися швами, такими как хрупкие и отслаивающиеся швы, имеющем общую емкость примерно 300 мл и имеющем способность выборочно открывать швы, более предпочтительно, в контейнере 10 (фиг. 1), описанном выше. Три компонента ПП-рецептуры для детей до двухлетнего возраста, предпочтительно, хранятся в подобном трехкамерном контейнере, за тем исключением, что контейнер имеет общую емкость 500 мл, более предпочтительно, в контейнере 110 (фиг. 5), описанном выше. Три компонента ПП-рецептуры для детей старше двух лет, предпочтительно, хранятся в подобном трехкамерном контейнере, за тем исключением, что контейнер имеет общую емкость 1000 мл, более предпочтительно, в контейнере 210 (фиг. 6), описанном выше.
Углеводный компонент может включать водный раствор, содержащий от примерно 10 до примерно 70% одного или более углеводов, таких как глюкоза, фруктоза и/или сахароза. Аминокислотный компонент может включать водный раствор, содержащий от примерно 3 до примерно 10% одной или более аминокислот. Липидный компонент может включать эмульсию, содержащую примерно 10-30% липидов, таких как жирные кислоты и/или триглицериды растительного, животного или синтетического происхождения, такие как (но не ограничиваясь этим) оливковое масло, среднецепочечное триглицеридное масло, соевое масло и рыбий жир. Все процентные содержания выражены по массе на объем (мас./об.), если не указано иное.
Предпочтительный липидный компонент для ПП-рецептуры для всех трех групп больных (РТ, ТТ и ОТ) содержит 12,5%-липидную эмульсию в воде для инъекции, как описано выше.
Оливковое масло является предпочтительным липидом из-за его желательной иммунонейтральности. Вышеуказанная комбинация является предпочтительной, потому что комбинация вызывает меньшее переокисление и не вызывает дополнительный оксилительный стресс. Хотя указанное является предпочтительными липидами и концентрацией липида, могут использоваться другие источники липидов, такие как липиды животного, растительного или синтетического происхождения.
Предпочтительный углеводный компонент для ПП-рецептуры для всех трех групп больных (РТ, ТТ и ОТ) содержит 50,0% глюкозы в воде для инъекции. Вместо глюкозы могут использоваться один или более углеводов. рН должен корректироваться до примерно 4,0, и в предпочтительном варианте контролирование может осуществляться хлористоводородной кислотой.
Предпочтительный аминокислотный компонент для ПП-рецептуры для каждой из трех групп больных (РТ, ТТ и ОТ) может содержать раствор аминокислот и электролитов. Приблизительные количества составляющих аминокислотного компонента для каждой группы больных показаны в следующей таблице А.
<u>Соединение</u>
<u>Группа больных РТ (недоношенные дети)</u>
<u>Группа больных ТТ (дети до двух лет)</u>
<u>Группа больных ОТ (дети старше двух лет)</u>
Аланин
0,466 г
0,466 г
0,466 г
Аргинин
0,489 г
0,489 г
0,489 г
Аспарагиновая кислота
0,350 г
0,350 г
0,350 г
Цистеин
0,110 г
0,110 г
0,110 г
Глутаминовая кислота
0,583 г
0,583 г
0,583 г
Глицин
0,233 г
0,233 г
0,233 г
Гистидин
0,221 г
0,221 г
0,221 г
L-изолейцин
0,390 г
0,390 г
0,390 г
Лейцин
0,583 г
0,583 г
0,583 г
Лизин
0,644 г
0,644 г
0,644 г
Метионин
0,140 г
0,140 г
0,140 г
Орнитин
0,145 г
0,145 г
0,145 г
(как L-орнитингидрохлорид)
(0,185 г)
(0,185 г)
(0,185 г)
Фенилаланин
0,245 г
0,245 г
0,245 г
Пролин
0,175 г
0,175 г
0,175 г
Серин
0,233 г
0,233 г
0,233 г
Таурин
0,035 г
0,035 г
0,035 г
Треонин
0,216 г
0,216 г
0,216 г
Триптофан
0,117 г
0,117 г
0,117 г
Тирозин
0,045 г
0,045 г
0,045 г
Валин
0,443 г
0,443 г
0,443 г
Натрий (источник (источники) может включать глицерофосфат натрия и/или хлорид натрия)
3,9 моль
5,1 моль
11,4 моль
Калий (источник (источники) может включать ацетат калия)
3,9 моль
5,1 моль
8,2 моль
Магний (источник (источники) может включать ацетат магния)
0,78 моль
0,70 моль
0,65 моль
Кальций (источник (источники) может включать хлорид кальция)
2,35 моль
1,40 моль
0,98 моль
Фосфат
2,0 моль
1,45 моль
1,85 моль
Ацетат (количество ацетата может варьироваться в зависимости от источника других электролитов)
4,7 мольприбл.
5,9 моль прибл.
8,8 моль прибл.
Малат
1,9 моль
1,9 моль
2,0 моль
Хлорид (количество хлорида может варьироваться в зависимости от источника других электролитов)
5,8 мольприбл.
6,2 мольприбл.
11,0 мольприбл.
Яблочная кислота
Сколько понадобится до pH 5,5
Сколько понадобится до pH 5,5
Сколько понадобится до pH 5,5
Вода для инъекции
Сколько понадобится до 100 мл
Сколько понадобится до 100 мл
Сколько понадобится до 100 мл
Могут использоваться другие источники, количества и комбинации электролитов и аминокислот. Предпочтительно, чтобы фосфор в углеводном компоненте был из органических источников, и в вышеуказанной таблице представлены наиболее предпочтительные источники питательных веществ.
Что касается фиг. 1, каждая камера контейнера 1 заполняется одним из компонентов ПП-рецептуры. В частности, контейнеры ПП-рецептуры для недоношенных детей могут включать примерно 80 мл углеводного компонента в камере 12, примерно 160 мл аминокислотного компонента для РТ-группы в камере 14 и примерно 60 мл липидного компонента в камере 16. В некоторых случаях может быть нецелесообразно вводить липидный компонент, таких как если это первый день, если больной страдает от септического шока, отклонений коагуляции, высокого уровня билирубина или других причин. В этом случае контейнер 10 позволяет выборочно открыть швы.
Для того чтобы обеспечить MNRG для аминокислот, углевода, липида и электролита, около 120 мл ПП-рецептуры должно вливаться на 1 кг больного в день. 300-мл контейнер будет тогда обеспечивать достаточно ПП для 2,5 кг новорожденного (РТ) в течение 24-часового периода. Следующая таблица показывает приблизительные значения ПП-рецептуры в трехкамерном контейнере.
Компонент
Аминокислота
Углевод
Липиды
Общий объем
концентрация (%)
5,86
50
12,5
-
мл/кг/день
64
32
24
120
мл/камера
160
80
60
300
В одном варианте введение около 120 мл/кг/день вышеуказанной ПП-рецептуры для недоношенных больных обеспечивает примерно следующие питательные вещества и электролиты:
Питательное вещество/ Электролиты
Количество (/кг/день)
Na<sup>+</sup>
2,6 моль
K<sup>+</sup>
2,5 моль
P
1,3 моль
Р<sub>(Общий) </sub>(включает фосфор, присутствующий в липидном компоненте)
1,5 моль
Ca<sup>++</sup>
1,5 моль
Mg<sup>++</sup>
0,5 моль
Cl<sup>-</sup>
3,7 моль
Ацетат-
3,0 моль
Аминокислоты
3,75 г
Глюкоза
16 г
Липид
3 г
Желательно обеспечить уровни кальция и фосфата выше нижнего предела средних рекомендованных требований. Однако увеличение глицерофосфата натрия будет заставлять уровень натрия превышать верхний предел среднего интервала рекомендованных требований. Хотя содержание кальция может быть легко увеличено введением большего количества хлорида кальция, это будет изменять рекомендованное соотношение кальций:фосфор 1:1 или 1:1,1. В одном варианте неорганическая форма фосфора вводится в аминокислотный компонент, чтобы соответствовать среднему рекомендованному требованию. В связи с указанным введением больше кальция, предпочтительно, вводится для поддержания надлежащего соотношения.
Может быть желательно обеспечить меньше жидкости, чем среднее рекомендованное требование, с тем чтобы медицинский работник мог обеспечить другую жидкостную терапию. Такая жидкостная терапия часто необходима больным, которым требуется ПП. Чтобы позволить введение других жидкостей, 120 мл/кг/день было выбрано для подачи в объеме питания, тогда как общий требуемый уровень жидкости, вводимый недоношенным новорожденным, составляет 150-170 мл/кг/день.
Что касается фиг. 5, в другом варианте настоящего изобретения ПП-рецептура для детей до двухлетнего возраста предусматривается в 500-мл контейнере, имеющем три камеры, предпочтительно, контейнере 110. ПП-рецептура может включать углеводный компонент и может содержаться в крайней камере 112, имеющей объемную емкость примерно 155 мл и имеющей продольную длину значительно больше продольной длины центральной камеры 114. Это позволяет выборочно открывать шов 124, смежный с углеводсодержащей камерой 112, без открытия шва 122, смежного с камерой 116. Аминокислотный компонент может также быть включен в ПП-рецептуру и может содержаться в центральной камере 114, имеющей объемную емкость примерно 221 мл. Также липидная рецептура может быть включена в ПП-рецептуру и может содержаться в крайней камере 116, имеющей объемную емкость примерно 124 мл.
Липидный компонент может быть рецептурирован, как описано выше, и аминокислотный компонент может быть рецептурирован для ТТ-группы, как указано в таблице А выше.
Предпочтительный углеводный компонент для ПП-рецептуры для всех трех групп больных (РТ, ТТ и ОТ) может содержать 50,0% глюкозы в воде для инъекции. Вместо глюкозы могут использоваться один или более углеводов. В предпочтительном варианте рН может корректироваться до примерно 4,0 хлористоводородной кислотой.
Каждая камера заполняется одним из компонентов. В частности, примерно 155 мл углеводного компонента может заполнить крайнюю камеру 112, как описано выше, примерно 221 мл аминокислотного компонента может заполнить центральную камеру 114, как описано выше, и примерно 124 мл липидного компонента может заполнить крайнюю камеру 116, как описано выше. Описанный выше необязательно отслаивающийся шов 124 позволяет смешивать углеводный и аминокислотный компоненты, или все швы 122, 124 могут быть открыты с созданием тройной ПП-рецептуры. Так, в некоторых случаях может быть нецелесообразно вводить липидный компонент, таких как если это первый день жизни, если больной страдает от септического шока, отклонений коагуляции, высокого уровня билирубина или других причин, контейнер позволяет выборочно открыть только шов, смежный с крайней камерой с продольной длиной значительно больше продольной длины центральной камеры, без открытия шва, смежного с липидной камерой, как рассмотрено выше.
Для того чтобы обеспечить MNRG для аминокислот, углевода, липида и электролита, около 96,7 мл/кг/день ПП-рецептуры должно вливаться на 1 кг больного в день. 500-мл контейнер будет тогда обеспечивать достаточно ПП для примерно 5 кг ребенка в течение 24-часового периода. Следующая таблица показывает приблизительные значения ПП-рецептуры в трехкамерном контейнере.
Компонент
Аминокислота
Углевод
Липиды
Общий объем
концентрация (%)
5,86
50
12,5
-
мл/кг/день
42,7
30,0
24
96,7
мл/камера
221
155
124
500
Введение 96,7 мл/кг/день вышеуказанной ПП-рецептуры для больных до двухлетнего возраста обеспечивает примерно следующие питательные вещества и электролиты.
Питательное вещество/ Электролиты
Количество (/кг/день)
Na<sup>+</sup>
2,3 моль
K<sup>+</sup>
2,3 моль
P
0,62 моль
Р<sub>(Общий) </sub>(включает фосфор, присутствующий в липидном компоненте)
0,84 моль
Ca<sup>++</sup>
0,60 моль
Mg<sup>++</sup>
0,30 моль
Cl<sup>-</sup>
2,7 моль
Ацетат-
2,5 моль
Аминокислоты
2,5 г
Глюкоза
15 г
Липид
3 г
Со всеми введенными липидами введение фосфора является выше, и соотношение Р:Са увеличивается, однако указанная группа больных может приспособиться к такому небольшому избытку фосфора. Сниженное количество жидкости позволяет медицинскому работнику применить другую жидкостную терапию, если требуется, что может быть предпочтительно в некоторых обстоятельствах. Что касается фиг. 5, в другом варианте настоящего изобретения ПП-рецептура для детей старше двух лет предусматривается в 1000-мл контейнере, имеющем три камеры, предпочтительно, контейнере 210. ПП-рецептура может включать углеводный компонент и может содержаться в крайней камере 212, имеющей объемную емкость примерно 383 мл и имеющей продольную длину значительно больше продольной длины центральной камеры 214. Это позволяет выборочно открывать шов 224, смежный с углеводсодержащей камерой 212, без открытия шва 222, смежного с камерой 216. Аминокислотный компонент может также быть включен в ПП-рецептуру и может содержаться в центральной камере 214, имеющей объемную емкость примерно 392 мл. Кроме того, липидный компонент может быть включен в ПП-рецептуру и может содержаться в крайней камере 216, имеющей объемную емкость примерно 225 мл.
Липидный компонент может быть рецептурирован, как описано выше, и аминокислотный компонент может быть рецептурирован для ТТ-группы, как указано в таблице А выше.
Предпочтительный углеводный компонент для ПП-рецептуры для всех трех групп больных (РТ, ТТ и ОТ) может содержать 50,0% глюкозы в воде для инъекции. Вместо глюкозы могут использоваться один или более углеводов. В предпочтительном варианте рН может корректироваться до примерно 4,0 хлористоводородной кислотой.
Каждая камера заполняется одним из компонентов. В частности, примерно 383 мл углеводного компонента заполняет крайнюю камеру 212, как описано выше, примерно 392 мл аминокислотного компонента заполняет центральную камеру 214, как описано выше, и примерно 225 мл липидного компонента заполняет крайнюю камеру 216, как описано выше. Каждый компонент может быть введен больному отдельно, или все швы 222, 224 могут быть открыты с созданием ПП-рецептуры. Однако в некоторых случаях может быть нецелесообразно вводить липидный компонент, таких как если это первый день, если больной страдает от септического шока, отклонений коагуляции, высокого уровня билирубина или других причин. В данном случае контейнер позволяет выборочно открыть только шов, смежный с крайней камерой, имеющей продольную длину значительно больше продольной длины центральной камеры, без открытия шва, смежного с липидной камерой, как рассмотрено выше.
Для того чтобы обеспечить MNRG для аминокислот, углевода, липида и электролита, около 78,3 мл/кг/день ПП-рецептуры должно вливаться на 1 кг больного в день. 1000-мл контейнер будет тогда обеспечивать достаточно ПП для примерно 12,5 кг ребенка в течение 24-часового периода. Следующая таблица показывает приблизительные значения ПП-рецептуры в трехкамерном контейнере.
Компонент
Аминокислота
Углевод
Липиды
Общий объем
концентрация (%)
5,86
50
12,5
-
мл/кг/день
30,7
30
17,6
78,3
мл/камера
392
383
225
1000
Введение примерно 78,3 мл/кг/день вышеуказанной ПП-рецептуры для детей старше двух лет обеспечивает примерно следующие питательные вещества и электролиты.
Питательное вещество/ Электролиты
Количество (/кг/день)
Na<sup>+</sup>
3,6 моль
K<sup>+</sup>
2,5 моль
P
0,57 моль
Р<sub>(Общий) </sub>(включает фосфор, присутствующий в липидном компоненте)
0,73 моль
Ca<sup>++</sup>
0,30 моль
Mg<sup>++</sup>
0,20 моль
Cl<sup>-</sup>
3,4 моль
Аминокислоты
1,8 г
Глюкоза
15 г
Липид
2,2 г
Сниженный уровень жидкости позволяет медицинскому работнику применить другую жидкостную терапию, что может быть желательно в некоторых обстоятельствах.
Что касается фиг. 11, контейнеры тройных ПП-рецептур в соответствии с настоящим изобретением могут быть помещены в чехлы, выбранные чтобы сохранить жизнеспособность раствора и защитить раствор от разрушения. В одном варианте настоящего изобретения наружный чехол предусматривается для размещения контейнера 10, 110, 210, 310, 410, 510, имеющего множественные камеры, содержащие углеводный компонент, липидный компонент и аминокислотный компонент тройной ПП-рецептуры. Наружный чехол, предпочтительно, конструируется из многослойной полимерной пленки (или листа), предотвращающей поступление кислорода внутрь наружного чехла. Также предпочтительно, наружный чехол выдерживает стерилизацию, такую как обработка в автоклаве.
Один или более слоев пленки, используемой для конструирования наружного чехла, могут включать кислородопоглощающие полимеры, или слой может обеспечивать физический барьер для предотвращения проникновения кислорода.
На фиг. 11 показано поперечное сечение одного варианта пленки 310, используемой для конструирования наружного чехла. Предпочтительная пленка 58 содержит 4 слоя 60, 62, 64 и 66. Слой 60 представляет собой самый наружный слой пленки и, предпочтительно, представляет собой высокоплавкий полимер, имеющий кислородобарьерное покрытие. Как показано, слой 60 представляет собой сложнополиэфирный материал, имеющий покрытие оксида алюминия 68. Толщина слоя 60 может варьироваться от примерно 6 до примерно 18 мкм, предпочтительно, от примерно 10 до примерно 14 мкм, предпочтительно, примерно 12 мкм. Покрытие 68 может варироваться по толщине от примерно 400 Ǻ. Слой 312 ориентирован так, что алюминийоксидное покрытие обращено внутрь наружного чехла.
Предпочтительно, следующий слой 62, идущий внутрь, является таким же, как слой 60, за тем исключением, что покрытие 70 обращено наружу. Различные полимеры, имеющие характеристики кислородонепроницаемости, могут использоваться вместо такого кислородопоглощающего полимера. Два слоя 60 и 62 соединяются или свариваются вместе рядом способов. Как показано на фиг. 11, между слоями 60 и 62 помещается клей 72. Клей может наноситься в интервале толщины от примерно 1,5 до примерно 5,5 мкм, предпочтительно, 3,5 мкм. Хотя могут использоваться многие различные клеи, предпочтительным клеем является клей на основе полиуретан-сложно-полиэфирной смолы.
Слой 64, предпочтительно, представляет собой полиамидный материал, более предпочтительно, найлон-6. Толщина слоя 64 может быть от примерно 10 до примерно 20 мкм с предпочтительной толщиной примерно 15 мкм. Слой 64 соединяется со слоем 62 клеем 74, который в данном варианте является таким же клеем и такой же толщины, как клей 72.
Слой 66 представляет собой самый внутренний слой и, предпочтительно, представляет собой полипропиленовый материал, более предпочтительно, литьевой полипропилен. Толщина слоя 66 может варьироваться от примерно 30 до примерно 70 мкм, более предпочтительно, примерно 50 мкм.
Слои 64 и 66 соединяются вместе клеем 76, который в данном варианте является таким же клеем и такой же толщины, как клей 72.
В другом варианте наружный чехол может быть выполнен из двух пленок, имеющих различные структуры. Верхняя пленка может иметь описанную выше структуру, тогда как нижняя пленка может иметь термоформуемую структуру или непрозрачную структуру или может иметь герметизирующий слой, обеспечивающий отслаивающееся открытие.
Многокамерный контейнер 10 (фиг. 1), хранящий тройную ПП-рецептуру, тогда помещается в наружный чехол. Предпочтительно, верхнее пространство наружного чехла заполняется инертным газом, таким как азот, для удаления атмосферного кислорода, и затем наружный чехол может быть герметизирован. Наружный чехол может быть герметизирован с использование клея или тепловой сварки. Как только наружный чехол заваривается, вся упаковка может быть стерилизована.
Известно, что тепловая стерилизация аминокислотных растворов, имеющих аминокислоты с тиольной функцией, такие как цистеин или N-ацетилцистеин, может дать водородсульфидный газ в качестве продукта разложения и наиболее часто также уровни содержания в ч./млрд других неидентифицированных летучих органических сульфурированных соединений, заметных по их запаху. Сульфид водорода уравновешивается между жидкой фазой и газовой фазой, или головным пространством, если присутствует. Предел 1 ч./млн сульфида водорода в водной фазе оценивается как нетоксичный для больного при внутривенном вливании. Но даже если используется указанный предел в водной фазе, часть сульфида водорода и родственных сульфурированных соединений в газовой фазе еще может присутствовать на очень низком уровне, но на уровне, достаточном для получения неприятного запаха (запах сульфида водорода может чувствоваться от уровней 0,1 ч./млн в газовой фазе). Указанный неприятный запах может вызывать замешательство больного и других в зоне и создавать впечатление, что тройная ПП-рецептура является старой или загрязненной.
2
В этом отношении для удаления любого неприятного запаха, связанного с очень низкими уровнями сульфида водорода и/или родственных сульфурированных соединений в газовой фазе, перед тем как заваривается наружный чехол, в наружный чехол может быть помещен поглотитель запаха (не показано). Имеются много видов поглотителей, которые могут использоваться, и большинство из них содержит активный углерод, который притягивает и присоединяет молекулы к поверхности пор силами вандерваальсового взаимодействия. Кроме того, кислородопоглотитель также может быть помещен в наружный чехол, чтобы поглощать любой кислород, который может еще оставаться внутри наружного чехла, или который может диффундировать через материал наружного чехла в течение срока службы продукта. Кислородопоглотитель имеет также способность поглощать HS при установлении ковалентной связи с железом с образованием сульфида железа. Также предполагается, что можно использовать объединенный поглотитель кислорода и запаха.
Должно быть отмечено, что контейнер, хранящий цистеинсодержащую тройную ПП-рецептуру, должен быть проницаемым для сульфида водорода, так что он может поступать внутрь наружного чехла, где он может быть абсорбирован или поглощен.
В другом варианте настоящего изобретения для снижения уровня сульфида водорода может осуществляться стерилизация при температуре, которая является немного выше обычно используемой в промышленности 121°C. Было установлено, что, например, стерилизация при 125°C и в течение более короткого периода времени, или стерилизационного цикла, снижает уровни сульфида водорода и снижает разложение части аминокислот. При меньшем разложении уровни содержания аминокислот в рецептуре могут быть ближе к уровням, требуемым после стерилизации, что облегчает способность точно контролировать уровни аминокислот.
В другом варианте настоящего изобретения предусматривается индикатор кислорода. Индикаторы кислорода используются для показа, что кислородочувствительные компоненты тройной ПП-рецептуры, такие как липидные эмульсии, не подвергались воздействию нежелательных уровней кислорода в процессе транспортирования и/или хранения. Предпочтительный индикатор кислорода обеспечивает различное и заметное изменение цвета для указания, что присутствует кислород, даже после прохождения тепловой стерилизации. Кроме того, как только имеет место изменение цвета, окисленный цвет должен тогда оставаться по существу неизменным визуально для наблюдателя в обстоятельствах, в которых индикатор не наблюдается в течение некоторого времени, таких как в процессе длительного хранения.
В одном варианте индикатора индикатор кислорода настоящего изобретения помещается в наружный чехол и может быть приклеен к медицинскому контейнеру перед стерилизацией. Таким образом, индикатор должен быть способен выдерживать стерилизацию паром. Другими словами, восстановленный цвет индикатора, т.е. цвет индикатора до воздействия кислорода, достаточного для окисления индикатора, должен еще изменять цвет при окислении (при воздействии достаточного количества кислорода), и окисленный цвет должен оставаться по существу неизменным визуально и отличающимся от восстановленного цвета. В предпочтительном варианте индикатор изготавливается в его окисленной форме и восстанавливается при стерилизации паром. Кроме того, как цвет восстановленной формы, так и цвет окисленной формы не должны постепенно исчезать или значительно изменяться в процессе хранения до трех месяцев при 40°C, более предпочтительно, до шести месяцев при 40°C. Кроме того, как цвет восстановленной формы, так и цвет окисленной формы не должны постепенно исчезать или значительно изменяться в процессе хранения до двух лет при 25 и 30°C.
Обычно индикаторы кислорода находятся в небольших пакетах, содержащих раствор индикатора. Пакеты обычно конструируются из верхней пленки и нижней, или основной, пленки, которые свариваются по их краям с созданием герметичного пакета. Клей, такой как двухсторонняя лента, может быть помещен на нижнюю пленку с фиксацией индикаторного пакета внутри вторичной упаковки или к контейнеру, содержащему медицинскую рецептуру. В предпочтительном варианте индикатор крепится на поверхности кислородопоглотителя. Материал, образующий пакет, может быть выбран в соответствии с требованием кинетики изменения цвета.
Некоторыми такими материалами могут быть:
Верхняя пленка
: 25 мкм ориентированный полипропилен ((ОРР) (ОПП)) / 40 мкм литьевой полипропилен ((ЛПП)(СРР)). Между слоями ОПП и ЛПП может быть нанесена многоцветная печать.
Нижняя пленка:
12 мкм полиэтилентерфталат (ПЭТФ) / 20 мкм ориентированный полипропилен (ОПП)/30 мкм литьевой полипропилен. Любая печать, такая как белая непрозрачная печать, может быть помещена между ПЭТФ-слоем и ОПП-слоем.
В одном варианте, использующем описанную выше пленку, испытание на микроточечную диффузию газа в кислородной среде вызывает изменение цвета индикатора менее чем за три дня, указывающее на присутствие кислорода. Раствор индикатора включает индигокармин, который изменяет цвет с желтого, когда он находится в восстановленной форме, которая указывает на отсутствие кислорода, на голубой при окислении в присутствии кислорода.
Пакеты, предпочтительно, конструируются с прозрачной частью для наблюдения цвета раствора индикатора. Раствор индикатора получают в атмосферных условиях, что означает, что индикатор находится в окисленной форме и является голубым по цвету. В процессе изготовления пакет, содержащий окисленную форму раствора индикатора, помещается в наружный чехол с контейнером, содержащим тройную ПП-рецептуру, и наружный чехол герметизируется, и упаковка стерилизуется. В процессе цикла стерилизации раствор индикатора восстанавливается, и раствор превращается в желтый. Реакция окисления-восстановления показана ниже:
Реакция является обратимой, т.е. раствор становится снова голубым при воздействии кислорода. В предпочтительном варианте индикаторы должны быть получены с использованием компонентов, которые будут нетоксичными к содержимому контейнеров и к пользователям продукта, на который может действовать раствор индикатора, если имеется утечка через разрыв в пленке. В более предпочтительном варианте компоненты должны состоять из пищевых добавок, которые хорошо известны своей нетоксичностью.
Вариант индикатора кислорода основан на концентрации индигокармина 3 г/л. Отдельная рецептура представляет собой смесь 20 мл 1,5% индигокармина, 80 мл 0,13 М пирофосфата натрия и 18 г микрокристаллической целлюлозы и имеет рН, откорректированный HCl до 8,75. Окисленный цвет указанного доступного в настоящее время индикатора кислорода дает голубой цвет при окислении, но указанный цвет разрушается относительно быстро. Через три месяца хранения при 40°C голубой цвет постепенно исчезает до телесного цвета, который не отличается достаточно от желтого цвета, или восстановленной формы индикатора. Указанный постепенно исчезающий цвет не дает возможность обеспечения однозначной идентификации воздействия кислорода. Подобные результаты наблюдались для образца, выдержанного при 30°C в течение 8 мес и при 25°C в течение 12 мес.
В одной попытке преодолеть указанный недостаток концентрация индигокармина была увеличена до концентрации 6 г/л, и было проведено сравнение с доступным в настоящее время индикатором (ссылка). В таблице ниже представлены подробности каждой рецептуры.
Индигокармин, 1,5%
Пирофосфат натрия, 0,13 М
Целлюлоза
рН, откорректированный HCl
Ссылка
20 мл
80 мл
18 г
8,75
Вариант 1
40 мл
60 мл
30 г
8,75
Поскольку целлюлоза предусматривается для действия в качестве восстановителя, в данном втором варианте (вариант 1) содержание целлюлозы было увеличено для компенсации увеличения индигокармина. Другими словами, для обеспечения восстановления индикатора в процессе стерилизации требуется больше целлюлозы.
Образцы каждого из индикаторов анализируют на их оптическую плотность в единицах поглощения (AU) при 610 нм, что является интервалом поглощения для голубого окисленного цвета, после рецептурирования, стерилизации и хранения при нескольких температурах во времени. Результаты показаны в следующей таблице.
Дни
Ссылка, 25°C
Ссылка, 30°C
Ссылка, 40°C
Вариант 1, 25°C
Вариант 1, 30°C
Вариант 1, 40°C
0
1,185
1,281
1,281
2,116
2,116
2,116
1
0,814
0,827
0,82
1,4614
1,3934
1,4246
15
1,3382
1,2337
1,1308
21
0,7162
0,603
0,2973
40
1,2816
1,1279
0,711
46
0,6312
0,4465
0,1168
63
1,1903
1,1008
0,4358
69
0,5975
0,3726
0,0964
82
1,0662
0,9486
0,2445
87
0,5645
0,332
0,0574
0 дней означает раствор до стерилизации, тогда как 1 день означает раствор после стерилизации
Графическое представление вышеуказанных данных показано на фиг. 12.
Начальная поглощательная способность после стерилизации составляет примерно 1,4 AU для рецептуры варианта 1 по сравнению с 0,8 AU для первого цикла. Как показано на фиг. 9, тенденция к снижению является подобной для обоих циклов. Ожидается более длительная стабильность окисленного цвета, но ожидаемая 24-месячная стабильность должна быть граничной для данной рецептуры.
Другие типы целлюлозы были также исследованы с использованием ссылочной рецептуры индикатора, в частности целлюлоза DS-0 TLC, коллоидная микрокристаллическая целлюлоза, порошок хроматографической целлюлозы, порошок хроматографической промытой кислотой целлюлозы, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы низкой и высокой вязкости, ацетатцеллюлоза и метилцеллюлоза. Не наблюдается большого различия между рецептурами, включающими другие нерастворимые соединения целлюлозы. Испытания показали, что нерастворимая целлюлоза не может быть заменена растворимой привитой целлюлозой. Кроме того, этилендиаминтетрауксусная кислота ((ЭДТК)(EDTA)) была исследована в качестве добавки, известной как стабилизатор. Снова, ЭДТК не имеет значительного воздействия на разрушение окисленного цвета индикатора.
Дальнейшее увеличение концентрации индигокармина вызывает усложнения изготовления, обусловленные увеличением содержания целлюлозы, и видно, что увеличение уровня выше 300 г/л целлюлозы, используемом в индикаторе варианта 1, препятствует изготовлению пакета индикатора и создает нежелательную пастообразную смесь. Любое дальнейшее увеличение будет дальше углублять указанные результаты, и, кроме того, неудача в увеличении уровня целлюлозы приводит к неспособности адекватно снижать высокие уровни индигокармина в процессе стерилизации.
Было установлено, что введение подходящего количества восстановителя и в предпочтительном примере сильного восстанавливающего сахара, такого как декстроза, позволяет увеличить концентрацию индигокармина сверх 6 г/л при поддержании содержания целлюлозы на более предпочтительном уровне 180 г/л.
В одном варианте раствор индикатора включает помимо индигокармина буфер для контролирования рН в интервале от примерно 9,0 до примерно 9,75 перед стерилизацией и от примерно 7,0 до примерно 9,0 после стерилизации, целлюлозу и восстановитель.
Индигокармин считается безвредным веществом по European Community Directive 67/548/EEC. Концентрация индигокармина может быть выше 6 г/л и ниже примерно 60 г/л, предпочтительно, от примерно 10 до примерно 40 г/л, более предпочтительно, от примерно 14 до примерно 20 г/л, с более низкой концентрацией, дающей более приятный на вид индикатор. Концентрации индигокармина выше 20 г/л, кроме того, превышают порог растворимости, и наблюдается потеря гомогенности цвета, такая как пятна и комки темного цвета.
Буферы могут включать фосфатные и ацетатные буферы. Отдельные буферы включают натрийфосфатные буферы и натрийацетатный буфер, причем предпочтительным является натрийпирофосфатный буфер. Пирофосфат натрия считается безвредным веществом по European Community Directive 67/548/EEC. Концентрация натрийпирофосфатного буфера может быть от примерно 0,11 М до примерно 0,18 М, предпочтительно, от 0,13 М до примерно 0,17 М. Другие буферы могут быть подходящими для добавления до желаемого рН 7-9 после стерилизации. Было отмечено, что для цикла стерилизации, используемого для таких питательных продуктов, рН до стерилизации 9,0-10,0 дает желаемый рН после стерилизации.
Красители и/или загустители могут включать нерастворимые соединения целлюлозы, так как они также имеют некоторую восстанавливающую способность и являются разрешенной пищевой добавкой. Предпочтительной целлюлозой является микрокристаллическая целлюлоза, вводимая с концентрацией от примерно 150 до примерно 210 г/л, более предпочтительно, примерно 180 г/л. Микрокристаллическая целлюлоза считается безвредным веществом по European Community Directive 67/548/EEC. Уровни целлюлозы до 300 г/л были использованы, но смесь становится пастообразной смесью, что создает проблемы в изготовлении при использовании предпочтительного оборудования. Представляется, что более высокие концентрации являются допустимыми при использовании другой технологии изготовления для получения индикатора.
Вводится дополнительный восстановитель, такой как один или более восстанавливающих сахаров. Предпочтительным восстанавливающим сахаром может быть декстроза, хотя могут использоваться другие восстановители и сахара. Однако, как описано выше, в предпочтительном варианте используются восстанавливающие сахара, которые разрешены в качестве пищевых добавок. Например, декстроза является обычным ингредиентом, используемым в жидкостях, вводимых вливанием. Концентрация декстрозы должна корректироваться в функции от концентрации индигокармина. Она может составлять от примерно 1 до примерно 5 г/л безводной декстрозы, предпочтительно, от примерно 2 до примерно 4 г/л, более предпочтительно, от примерно 2,5 до примерно 4 г/л. Более высокие уровни декстрозы приводят к снижению рН получаемой смеси после стерилизации, что отрицательно влияет на характеристики индикатора.
В одном варианте индикатора настоящего изобретения смесь индигокармина сохраняет желтый цвет и остается функциональной, т.е. изменяет цвет с желтого на голубой при воздействии кислорода, после, по меньшей мере, трех месяцев хранения при 40°C и, более предпочтительно, до шести месяцев хранения при 40°C. Кроме того, после воздействия кислорода окисленная форма сохраняет голубой цвет в течение, по меньшей мере, трех месяцев хранения при 40°C и, более предпочтительно, до шести месяцев хранения при 40°C.
В одном варианте индикаторную смесь получают растворением от примерно 14 до примерно 20 г индигокармина в одном литре воды. Вода, предпочтительно, является дистиллированной. Смесь также включает от примерно 2,5 до примерно 4,0 г/л декстрозы и от примерно 60 до примерно 75 г/л тетранатрийпирофосфата. В смесь вводится загуститель, действующий как усилитель цвета и имеющий восстанавливающую способность, такой как микрокристаллическая целлюлоза, вводимая при примерно 180 г/л.
Пример 2
Индикаторную смесь индигокармина получают следующим образом:
в один литр дистиллированной воды вводят 14 г индигокармина, 60 г тетранатрийпирофосфата, 2,75 г безводной декстрозы и 180 г микрокристаллической целлюлозы.
Указанную смесь помещают в небольшие пакеты, которые упаковывают с кислородопоглотителем в кислородобарьерный наружный чехол и подвергают стерилизации паром при 121°C. Образцы затем хранят в восстановленной форме, и восстановленная форма, т.е. индикаторная смесь желтого цвета, является еще желтой после хранения в атмосфере, по существу не содержащей кислород, в течение 112 дней при 50°C.
Когда подобные упаковки выдерживают в кислороде после первого помещения в восстановленном состоянии, как описано выше, смесь переходит в окисленную форму, т.е. темно-голубой цвет. Смесь остается темно-голубой после хранения в течение 112 дней при 50°C.
Пример 3
Индикаторную смесь индигокармина получают следующим образом:
в один литр дистиллированной воды вводят 14 г индигокармина, 60 г тетранатрийпирофосфата, 2,00 г безводной декстрозы и 180 г микрокристаллической целлюлозы. Результаты являются подобными результатам, полученным в примере 2 выше.
Пример 4
Получают 14 г/л раствор индигокармина для определения кинетики разрушения голубого цвета, или окисленной формы, в течение нескольких месяцев хранения. Индикатор получают смешиванием 14 г индигокармина, 60 г тетранатрийпирофосфата, 2,5 г безводной декстрозы и 180 г целлюлозы в одном литре дистиллированной воды.
Пустые мешки номинального объема 50 мл заполняют указанной 14 г/л рецептурой индикатора, затем герметизируют в наружном чехле с кислородопоглотителем и стерилизуют. В процессе стерилизации цвет смеси индикатора изменяется с голубого (окисленная форма) на желтый (восстановленная форма).
Наружный чехол затем прокалывают и смеси индикатора позволяют взаимодействовать с атмосферным кислородом в условиях окружающей среды. Затем цвет смеси индикатора становится снова голубым (окисленная форма). С использованием шприца с иглой 1,0 мл смеси индикатора вводят через канал для медикаментов контейнера. Данную аликвоту разбавляют до 50 мл водой, и целлюлозу удаляют фильтрацией или центрифугированием. Наконец, 200 мкл раствора распределяют в камере полистирольной пластины микротитрования и определяют поглощательную способность при 610 нм, т.е. максимальной длине волны при пиковых оптических плотностях индигокармина в его окисленной форме. График оптической плотности ((ОП)(O.D.)), измеренной от 350 до 750 нм, представлен на фиг. 13.
Экспериментальные образцы затем хранятся при 25, 30 и 40°C. Затем через определенные интервалы времени отбирают пробы и проводят спектрометрические измерения. Результаты показаны в следующей таблице.
Дни
<b>Рецептура с 14 г/л</b>
Оптическая плотность при 610 нм (AU)
T=25°C
T=30°C
T=40°C
0
3,1118
2,9853
2,7592
0
3,0046
2,7807
2,7297
15
3,1118
2,9853
2,7592
15
3,0046
2,7807
2,7297
57
3,0515
2,9714
2,5663
57
2,9727
2,8054
2,3863
130
2,7753
2,6868
2,3288
130
2,7006
2,6237
2,0991
Примечание: РО-измерения являются недоступными, и Р15-измерения были поэтому представлены в РО
Указанные данные представлены в виде экспоненциальной кривой, которая показана на фиг. 14.
Значения, полученные через 130 дней, показывают, что окисленный цвет является приемлемым после 3 мес при трех температурах, и что шестимесячная стабильность окисленного голубого цвета наиболее вероятно достигается при трех температурах хранения.
Пример 5
Индикаторную смесь индигокармина получают следующим образом:
в один литр дистиллированной воды вводят 20 г индигокармина, 75 г тетранатрийпирофосфата, 4,0 г безводной декстрозы и 180 г микрокристаллической целлюлозы. Указанную смесь помещают в небольшие пакеты, которые упаковывают с кислородопоглотителем в кислородобарьерный наружный чехол и подвергают стерилизации паром при 121°C. Образцы затем хранят в восстановленной форме, и восстановленная форма, т.е. индикаторная смесь желтого цвета, является еще желтой после хранения в атмосфере, по существу не содержащей кислород, в течение 112 дней при 50°C.
Когда подобные упаковки выдерживают в кислороде после первого помещения в восстановленном состоянии, как описано выше, смесь переходит в окисленную форму, т.е. темно-голубой цвет. Смесь остается темно-голубой после хранения в течение 112 дней при 50°C.
Проводят спектрометрический анализ на окисленной форме данной смеси индикатора (20 г/л) таким же образом, как описано относительно рецептуры с 14 г/л индигокармина, результаты которого показаны в следующей таблице:
Дни
<b>Рецептура с 20 г/л</b>
Оптическая плотность при 610 нм (AU)
T=25°C
T=30°C
T=40°C
0
3,434
3,473
3,465
7
3,4463
3,5024
3,6194
51
3,5678
3,5471
4,0000
124
3,5293
3,5593
4,0000
После разбавления 1:10
0
0,606
0,683
0,634
7
0,613
0,562
0,620
51
0,731
0,711
0,646
124
0,631
0,626
0,572
Результаты также представлены графически на фиг. 15.
В соответствии с данными по поглощательной способности данная 20 г/л рецептура не показывает разрушения окисленного цвета через 124 дня, но это может быть благодаря насыщению детектора, когда значения поглощательной способности приближаются к 4 AU в связи с некоторой потерей воды. Когда образцы разбавляются в 10 раз, наблюдается незначительная тенденция к снижению поглощательной способности при 40°C, но снова результаты показывают, что с данной рецептурой достигается 6-месячная стабильность окисленного голубого цвета.
Пример 6
Проводят исследование длительной стабильности, чтобы показать, что индикаторы будут действовать в течение желаемого срока службы продуктов, которые будут использовать индикатор. Получают два литра 14 г/л индикаторной рецептуры индигокармина и 20 г/л индикаторной рецептуры индигокармина для определения активности индикатора и разрушения цвета. 14 г/л рецептуру получают растворением 120 г пирофосфата натрия в 2000 мл воды. В данный раствор добавляют 28 г индигокармина, после чего добавляют 5 г безводной декстрозы. Раствор перемешивают в течение нескольких минут для максимизации растворения индигокармина. Затем добавляют 360 г целлюлозы. рН измеряют, но не корректируют. рН должен быть выше 9,4. 20 г/л рецептуру получают растворением 150 г пирофосфата натрия в 2000 мл воды. В данный раствор добавляют 40 г индигокармина, после чего добавляют 8 г безводной декстрозы. Раствор перемешивают в течение нескольких минут для максимизации растворения индигокармина. Затем добавляют 360 г целлюлозы. рН измеряют, но не корректируют. рН должен быть выше 9,4.
Получают большое число небольших пакетов, половина из которых заполняется примерно 0,2 мл 14 г/л рецептуры индикатора, а другая половина - 20 г/л рецептурой индикатора. Указанные пакеты индикатора затем помещают в отдельные наружные чехлы, содержащие многокамерные мешки воды. Половина наружных чехлов, содержащих 14 г/л рецептуру индикатора, подвергается тепловой стерилизации с использованием короткой операции тепловой стерилизации, в частности 27-минутной выдержки при 121°C, для определения, будут ли индикаторы переходить из окисленной формы (голубой цвет) в восстановленную форму (желтый цвет), а другая половина 14 г/л рецептуры индикатора стерилизуется с использованием длительной операции тепловой стерилизации, в частности +42 мин выдержки при 122°C, для определения стабильности как восстановленного цвета, так и окисленного цвета. Аналогично испытывают наружные чехлы, содержащие 20 г/л рецептуру индикатора.
Половина образцов, или каждая партия, подвергается воздействию кислорода при прокалывании наружного чехла с использование 21G иглы для создания точечного прокола. Все указанные индикаторы в обработанных образцах становятся голубыми.
Каждый из образцов отделяют и хранят в камерах с регулируемым климатом. Одна из камер поддерживается при 25°C и 40% относительной влажности, вторая камера поддерживается при 30°C и 35% относительной влажности, и третья камера поддерживается при 40°C и 25% относительной влажности. Указанные камеры поддерживаются в указанных условиях с точностью ±2°C для температуры и ±5% для относительной влажности. Образцы, выдерживаемые при 40°C, испытывают в течение 0, 2, 4 и 6 мес, а образцы, выдерживаемые в камерах при 25 и 30°C, испытывают в течение 0, 2, 4, 6, 9, 12 и 15 мес. для каждого условия хранения. Образцы подвергают визуальному контролю и оценивают по ближайшему Pantone-эталону с помощью Pantone formula guide - solid coated (второе издание 2004 г.) для каждого периода времени и при каждой температуре. В каждый период испытаний подмножество из хранившихся образцов выбирают из обработанных партий и необработанных партий из каждой камеры. Индикатор из обработанной партии исследуют с определением, будет ли индикатор еще указывать присутствие кислорода показом голубого цвета. Необработанные образцы первоначально исследуют с определением, указывает ли индикатор на отсутствие кислорода, тогда наружный чехол прокалывают 21G иглой, чтобы позволить кислороду попасть в продукт наружного чехла, и наблюдают за изменением цвета, достаточным для показа присутствия кислорода.
В заключение, при 40°C и 6 мес каждый из образцов индикаторов кислорода работает, как желательно. Каждый из выдержанных образцов продолжает показывать голубоватый цвет, достаточный для указания присутствия кислорода. Каждый из необработанных образцов показывает желтоватый цвет с указанием на отсутствие кислорода. Когда наружный чехол был проколот, каждый из вновь выдержанных необработанных образцов изменяется до голубоватого цвета, достаточного для указания присутствия кислорода. После 6 мес испытания при 40°C были завершены.
Подобные результаты получают для образцов, хранившихся при 25 и 30°C в течение 2, 4, 6, 9, 12 и 15 мес. Выдержанные образцы продолжают показывать цвет, указывающий присутствие кислорода, а необработанные образцы продолжают показывать цвет, указывающий на отсутствие кислорода. Когда необработанные образцы были затем подвергнуты воздействию кислорода при прокалывании наружного чехла иглой, образцы изменяют цвет с указанием присутствия кислорода через 67 ч.
Результаты показаны на фиг. 16, 17 и 18, которые показывают, что восстановленный цвет образцов с кислородом не изменяется значительно после 6 мес хранения в любых испытанных условиях хранения.
После стерилизации две упаковки на рецептуру на цикл стерилизации (всего 8 упаковок) выдерживают при постоянном освещении 2000 люкс TL-лампой (лампа дневного света) в течение 30 дней при 25°C с использованием световой камеры. Pantone-сравнения показаны на фиг. 20, которые показывают, что рецептуры не ухудшаются при световом облучении.
С использованием 21G иглы делают прокол в наружном чехле всех упаковок, включая упаковки, облученные светом. Все упаковки возвращают голубой цвет после прокалывания через 1-67 ч. Определяют ближайший Pantone-эталон при каждой температуре и каждом периоде времени, и результаты для каждой температуры и периода времени показаны на фиг. 20, 21 и 22, которые показывают, что окисленный цвет упаковок с кислородом не изменяется значительно после 6 мес хранения в любых испытанных условиях хранения.
Из вышеуказанного следует, что многочисленные вариации и модификации могут быть осуществлены без отступления от сути и объема изобретения. Должно быть понятно, что в отношении показанных здесь отдельных устройств не предназначается и не должно подразумеваться никакое ограничение. Конечно, подразумевается, что прилагаемая формула изобретения охватывает все такие модификации как входящие в объем формулы изобретения.