13
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-С-КАПРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ
13
1-C-CAPRYLIC ACID SYNTHESIS METHOD

13
13
Изобретение относится к органической химии, в частности к способам получения насыщенных алифатических карболовых кислот, содержащих стабильные изотопы углерода С, и в частности 1-С-каприловой кислоты. Данное соединение используется в качестве диагностического препарата для диагностики моторно-эвакуаторной функции желудка.
14
14
14
14
14
Анализ научно-технической литературы показывает, что известен способ получения энантовой кислоты, содержащей радиоактивный изотоп углерода С в положении 1 молекулы кислоты (карбонильный атом углерода) (см., например, А.М.Мэррей, Д.Л.Уильямс. "Синтезы органических соединений с изотопами углерода". М., 1961 г., с.39). Известный способ представляет собой многостадийный процесс взаимодействия йодистого метила-С с дигидрорезорцинолятом калия с образованием 2-метил-С-дигидрорезорцина и последующего восстановления его раствором, содержащим едкий натр, диэтиленгликоль и 85%-ный гидразингидрат с образованием 1-С-энантовой кислоты с выходом 39,6% в расчете на йодистый метил-С.
14
К сожалению, известный способ получения карбоновых кислот осложнен тем, что состоит из нескольких стадий, а также использованием соединений с радиоактивным изотопом углерода С. Другим недостатком известного способа является невысокий выход целевого продукта по изотопному сырью.
13
7
13
13
13
13
2
3
2
3
Ранее нами был предложен способ получения 1-С-каприловой кислоты (пат. РФ 2311402, МКИ С07С 51/14, 2007 г.) реакцией гидрокарбоксилирования 1-гептена - его взаимодействием с монооксидом углерода СО и водой при температуре 100-170°С и давлении, не превышающем 5,0 МПа, в смешанном растворителе - пропионовая кислота и о-ксилол - в присутствии каталитической системы, содержащей соединение палладия в виде комплекса PdCl(PPh) и трифенилфосфин РРh, взятые в соотношении из диапазона от 1:2 до 1÷100 соответственно. Селективность по каприловой кислоте составляет 98%. Выход 1-С-каприловой кислоты в расчете на поглощенный СО составляет 100%. В то же время степень изотопного обогащения составила 80%, поэтому выход целевой кислоты на СО составил 78,4% от теоретического.
13
13
13
Известно, что карбоновые кислоты в условиях карбонилирования олефинов в растворах комплексов палладия и родия могут подвергаться разложению (декарбонилированию) с выделением монооксида углерода (J.Tsuji. Palladium. Reagents and Catalysts. Chichester: John Wiley & Sons: 1998, p.385, 537). В этом случае образующийся немеченый СО будет также взаимодействовать с исходным олефином с образованием соответствующей карбоновой кислоты, что и могло являться причиной снижения степени изотопного обогащения (изотопной чистоты) в предложенном нами способе. При этом выход 1-С-каприловой кислоты на исходный СО будет ниже за счет снижения доли исходных реагентов, превращаемых в целевую 1-С-каприловую кислоту.
13
Таким образом, недостатком описанного способа является невысокая степень изотопного обогащения 1-С-каприловой кислоты.
13
В рамках данного изобретения решается задача разработки одностадийного способа получения каприловой кислоты со стабильным изотопом углерода С в положении 1 молекулы кислоты (карбонильный атом углерода) с изотопной чистотой не менее 98%, увеличения выхода целевой кислоты в расчете на изотопное сырье, повышения экономической эффективности процесса.
13
13
3
Поставленная задача решается тем, что каприловую кислоту со стабильными изотопами углерода С в положении 1 получают реакцией гидрокарбоксилирования 1-гептена - его взаимодействием с монооксидом углерода СО и водой при температуре 100-170°С и давлении, не превышающем 5,0 МПа, в растворе каталитической системы, содержащей комплексное соединение палладия и трифенилфосфин РРh, взятые в соотношении из диапазона от 1:2 до 1:100, с использованием в качестве растворителя диоксана, либо ароматических углеводородов - бензола, толуола, ксилола, либо их смесей с диоксаном.
13
Задача решается также тем, что используют давление СО от 0,5 до 1,0 МПа.
Задача решается также тем, что используют температуру от 140 до 160°С.
Задача решается также тем, что используют каталитическую систему с соотношением комплексного соединения палладия и трифенилфосфина из диапазона от 1:10 до 1:40.
Задача решается также тем, что в реакционную смесь дополнительно вводят соляную кислоту.
При проведении процесса при температуре ниже 140°С реакция протекает медленно, а при температуре выше 160°С разрушается комплексное соединение палладия с выделением металлического палладия.
При давлении ниже 0,5 МПа снижается скорость протекания процесса, а при давлении выше 1,0 МПа уменьшается селективность процесса.
При соотношении комплексное соединение палладия:трифенилфосфин менее 1:10 уменьшается устойчивость катализатора, а при соотношении более 1:40 уменьшается скорость протекания процесса.
Сущность изобретения иллюстрируется нижеприведенными примерами.
Пример 1
2
3
2
3
2
13
В автоклав из нержавеющей стали объемом 200 мл, размещенный на столике магнитной мешали, помещают 0,07 г PdCl(PPh), 2,62 г PPh, 5,7 мл 1-гептена, 0,36 мл НO. В качестве растворителя используют смесь, состоящую из 9,6 мл о-ксилола и 4,7 мл диоксана. Автоклав герметизируют, вакуумируют, заполняют монооксидом углерода СО и нагревают до температуры 150°С. Затем доводят давление до рабочего (0,5 МПа) и поддерживают постоянным в течение всего опыта. Через 3 часа выключают перемешивание и обогрев, охлаждают автоклав до комнатной температуры и сбрасывают давление. Автоклав разгружают и анализируют реакционную смесь методом газожидкостной хроматографии (ГЖХ).
3
4
Хроматографический анализ продуктов синтеза проводят на газовом хроматографе с пламенно-ионизационным детектором; используют металлическую колонку размером 3 м×3 мм, заполненную Chromaton N-AW-DMCS (0,16-0,20 мм) с 3% НРО, пропитанным 10% полиэтиленгликольадипината. В качестве внутреннего стандарта используют гексадекан.
13
13
3
Для определения изотопной чистоты 1-С-каприловой кислоты ее выделяют из реакционной массы вакуумной дистилляцией и анализируют методом спектроскопии ЯМР на ядрах С (25°С, раствор в CDCl). Используют ЯМР-спектрометр АМ-360 фирмы Bruker с рабочей частотой 360 МГц.
13
13
13
Селективность реакции по каприловой кислоте составила 95,5%, при этом степень превращения СО близка к 100%. Изотопная чистота целевой 1-С-каприловой кислоты составляет 99%, а ее выход в расчете на поглощенный СО - 94,5% от теоретического. В ходе реакции катализатор стабилен и не разрушается с выделением металлического палладия.
Пример 2
Реакцию проводят так же, как в примере 1, однако в исходную смесь добавляют 0,02 мл НСl конц. и проводят реакцию в течение 4 часов.
13
13
Селективность реакции по каприловой кислоте составила 96,7%. Изотопная чистота полученной 1-С-каприловой кислоты - 99%, а ее выход при полной конверсии СО - 95,7% от теоретического. Катализатор не разрушается.
Пример 3
13
Реакцию проводят так же, как в примере 1, однако рабочее давление монооксида углерода СО равно 1,0 МПа.
13
13
Селективность реакции по каприловой кислоте составила 91,9%. Выход 1-С-каприловой кислоты в расчете на СО - 90,1% от теоретического, ее изотопная чистота - 98%. В ходе процесса катализатор стабилен.
Пример 4
Реакцию проводят так же, как в примере 1, однако в качестве растворителя используют 14,3 мл диоксана и проводят реакцию в течение 6 часов.
13
13
Селективность реакции по каприловой кислоте составила 94,5%. Изотопная чистота полученной 1-С-каприловой кислоты составляет 99%, а ее выход при полной конверсии СО - 93,6% от теоретического. Катализатор стабилен и не разрушается с выделением металлического палладия.
Пример 5
Реакцию проводят так же, как в примере 1, однако в качестве растворителя используют 14,3 мл о-ксилола и проводят реакцию в течение 11,5 часов.
13
13
Селективность реакции по каприловой кислоте составила 81,0%. Выход 1-С-каприловой кислоты в расчете на СО при полном его поглощении - 79,4% от теоретического, ее изотопная чистота - 98%. В ходе реакции катализатор стабилен.
Пример 6
Реакцию проводят так же, как в примере 1, однако в качестве растворителя используют 14,3 мл бензола и проводят реакцию в течение 8 часов.
13
13
Селективность реакции по каприловой кислоте составила 92,2%. Изотопная чистота полученной 1-С-каприловой кислоты составляет 99%, а ее выход в расчете на СО - 91,3% от теоретического. Катализатор стабилен.
Пример 7
Реакцию проводят так же, как в примере 1, однако в качестве растворителя используют 14,3 мл толуола и проводят реакцию в течение 5 часов.
13
13
Селективность реакции по каприловой кислоте составила 94,8%. Выход 1-С-каприловой кислоты в расчете на СО при полном его поглощении - 92,9% от теоретического, ее изотопная чистота - 98%. В ходе реакции катализатор стабилен.
Пример 8
Реакцию проводят так же, как в примере 1, однако в качестве растворителя используют 14,3 мл n-ксилола и проводят реакцию в течение 10 часов.
13
13
Селективность реакции по каприловой кислоте составила 81,5%. Выход 1-С-каприловой кислоты в расчете на СО при полном его поглощении - 80,7% от теоретического, ее изотопная чистота - 99%. Катализатор не разрушается в ходе процесса.
Пример 9
2
3
2
3
Реакцию проводят так же, как в примере 1, однако в качестве каталитической системы используют 0,07 г комплекса Рd(ОАс)(РРh) и 1,31 г РРh и проводят реакцию при температуре 110°С в течение 4 часов.
13
13
Селективность реакции по каприловой кислоте составила 94,0%. Изотопная чистота полученной 1-С-каприловой кислоты составляет 99%, а ее выход при полной конверсии, СО - 93,1% от теоретического. Катализатор стабилен и не разрушается с выделением металлического палладия.
13
13
13
Преимущество данного способа состоит в том, что он позволяет в одну стадию и в достаточно мягких условиях (0,3-1,0 МПа) получать 1-С-каприловую кислоту с высокой изотопной чистотой - 98-99% - за счет замены пропионовой кислоты, используемой в качестве компонента растворителя, на диоксан, либо ароматический углеводород из ряда: бензол, толуол, ксилол, либо его смесь с диоксаном. Способ позволяет повысить экономическую эффективность процесса получения 1-С-каприловой кислоты за счет увеличения степени использования (выхода) изотопного сырья - СО. Кроме того, способ позволяет получать изотопные диагностические препараты, не содержащие опасных радиоактивных изотопов.