Способ получения транс-миртановой кислоты
METHOD FOR OBTAINING TRANS-MYRTANOIC ACID

транс
цис
цис
цис
a
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения -миртановой кислоты. Терпеновые кислоты используются для получения оптически активных надкислот для энантиоселективного окисления олефинов в эпоксиды, прохиральных сульфидов в сульфоксиды, азометинов в оксазиридины [Collins, J. F., & McKervey, M. A. (1969). Preparation of some optically active peracids. The Journal of Organic Chemistry, 34(12), 4172-4173. doi:10.1021/jo01264a096]. На основе -миртановой кислоты синтезирован ряд производных, содержащих амидные и ацетилтиомочевинные фрагменты с атомами фтора, с нитрогруппой или трифторметильной группой, обладающих значительной фунгицидной активностью в отношении некоторых патогенных для растений грибов [Shi, Y., Si, H., Wang, P., Chen, S., Shang, S., Song, Z., Wang, Z., Liao, S. (2019). Derivatization of Natural Compound β-Pinene Enhances Its In Vitro Antifungal Activity against Plant Pathogens. Molecules, 24(17), 3144-3159. doi:10.3390/molecules24173144]. Ряд терпеновых кислот (миртеновая, камфенилановая, -пиноновая и -пинононовая) нашли применение в синтезе хлорин-терпеновых коньюгатов, обладающих пониженной темновой и повышенной фотоиндуцированной цитотоксичностью по сравнению с метилфеофорбидом-, что значительно улучшает их характеристики как фотосенсибилизаторов медицинского назначения [Mal’shakova, M. V. M., Pylina, Y. I., Frolova, L. L., Alekseev, J. H., Patov, S. A., Shadrin, D. M., … Belykh, D. V. (2016). New Сhlorin-Terpene Conjugates: Synthesis, Photoinduced and Dark Cytotoxicity. Macroheterocycles, 9(3), 238-243. doi:10.6060/mhc160753b].
транс
транс
4
2
4
2
H
В литературе описаны способы получения -миртановой кислоты окислением -миртанола системой KMnO-HSO-HO с последующей вакуумной перегонкой [Fossey, J., Lefort, D., & Sorba, J. (1986). Trapping of the 6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-yl free radical by S2 reaction with peracid. The Journal of Organic Chemistry, 51(19), 3584-3587. doi:10.1021/jo00369a006] или восстановлением миртеновой кислоты натрием в спирте [The terpenes. vol. II. The dicyclic terpenes, sesquiterpenes and their derivatives., by J. L. SIMONSEN, Cambridge Univ. Press, New York, 1932. p. 192]. В обоих случаях выход продукта не указан.
Транс
транс
-миртановую кислоту синтезируют окислением -миртанола KMnO4 при мольном соотношении спирт:окислитель 1:1,4 в присутствии циклогексил-18-краун-6 в дихлорметане при комнатной температуре в течении 60 часов. Выход кислоты 70%. [Botteghi, C., Chelucci, C., Chessa, G., Delogu, G., Gladiali, S., & Soccolini, F. (1986). Optically active nitrogen ligans. Journal of Organometallic Chemistry, 304(1-2), 217-225. doi:10.1016/s0022-328x(00)99687-6]
in situ
цис
транс
2
3
2
В работе [Ghalehshahi, H. G.; Madsen, R. Silver-Catalyzed Dehydrogenative Synthesis of Carboxylic Acids from Primary Alcohols. Chem. Eur. J. 2017, 23 (49), 11920-11926. doi:10.1002/chem.201702420.] описан достаточно сложный и трудоемкий метод получения кислот из первичных спиртов с использованием наночастиц серебра, образующихся  (AgCO-MnBr-KOH-поливинилпиролидон PVP) при кипячении в мезитилене. В этих условиях -миртанол полностью превращается в термодинамически более устойчивую -миртановую кислоту (температура реакции 164°C, 20 часов, выход 78%).
2
6
11
3
4
i
цис
транс
Не менее сложную систему для синтеза кислот предлагают авторы работы [Santilli, C., Makarov, I. S., Fristrup, P., & Madsen, R. (2016). Dehydrogenative Synthesis of Carboxylic Acids from Primary Alcohols and Hydroxide Catalyzed by a Ruthenium N-Heterocyclic Carbene Complex. The Journal of Organic Chemistry, 81(20), 9931-9938. doi:10.1021/acs.joc.6b02105] - N-гетероциклический комплекс [RuCl(IPr)(p-cymene)] - трициклогексилфосфин тетрафторборат P(CH)•HBF-KOH. В этих условиях из -миртанола также образуется более устойчивая -миртановая кислота (инертная атмосфера, толуол, 110°C, 18 часов, выход 76%).
транс
цис
цис
транс
За прототип выбран известный способ получения -миртановой кислоты [Eigenmann, G. W., & Arnold, R. T. (1959). Stereospecific Hydrogenation of α-Pinene Derivatives. Journal of the American Chemical Society, 81(13), 3440-3442. doi:10.1021/ja01522a072.], который включает три стадии: 1) гидрирование миртеновой кислоты до -миртановой кислоты; 2) синтез метилового эфира -миртановой кислоты; 3) изомеризация полученного эфира в - изомер с последующим гидролизом сложного эфира в целевой продукт.
2
3
цис
цис
транс
Способ осуществляется следующим образом. Раствор миртеновой кислоты в уксусной кислоте гидрируют в присутствии катализатора Адамса (PtO) в течении 2-х часов, отделяют катализатор фильтрованием, фильтрат разбавляют водой, охлаждают и отделяют -миртановую кислоту фильтрованием с выходом 90%. Далее раствор полученной кислоты в диэтиловом эфире обрабатывают эфирным раствором диазометана, по окончании реакции избыток диазометана разрушают добавлением уксусной кислоты, эфирный раствор промывают насыщенным водным раствором NaHCO, высушивают и перегоняют. Выход метилового эфира -миртановой кислоты составляет 70%. Полученный сложный эфир добавляют к раствору метоксида натрия, полученного из металлического натрия и безводного метилового спирта, смесь кипятят в течении 4-х часов, затем добавляют воду и перегоняют до тех пор, пока температура в перегонном кубе не достигнет 95°C. Оставшийся водный раствор охлаждают, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют бензолом. После уда-изомера, составляет 72%. Общий выход -миртановой кислоты на исходную миртеновую ~ 45%.
Недостатками данного способа являются достаточно сложный трехстадийный метод синтеза, отсутствие высокоэффективного метода получения исходного соединения - миртеновой кислоты и, как следствие, невысокий выход целевого продукта.
транс
Задачей настоящего изобретения является разработка одностадийного способа синтеза -миртановой кислоты и повышение ее препаративного выхода до 58-74% от теоретически возможного.
транс
транс
транс
цис
3
3
Технический результат достигается тем, что способ получения -миртановой кислоты заключается в окислении -миртанола в уксусной кислоте раствором CrO в смеси уксусной кислоты и воды при мольном соотношении исходное соединений (субстрат):CrO - 1:2-3 прямым (прибавление по каплям раствора исходного соединения в раствор окислителя) или обратным (прибавление по каплям раствора окислителя в раствор исходного соединения) способом смешения реагентов при комнатной температуре с последующим выделением кислоты через водорастворимую соль. Полученная -миртановая кислота не содержит примесей -изомера.
транс
3
Исходным соединением является -миртанол, образующийся с достаточно хорошим выходом при гидроборировании α-пинена или β-пинена с последующей изомеризацией органоборана при температуре 150-160°C и окислением перекисью водорода в щелочной среде. В качестве окислителя применяется окись хрома (VI) CrO, в качестве растворителя уксусная кислота.
Схема 1.
Способ осуществляется следующим образом:
3
4
3
2
2
4
4
транс
а) Прямой способ смешения реагентов. К раствору CrO в смеси уксусная кислота - вода (5:1) при перемешивании прибавляют по каплям раствор -миртанола в уксусной кислоте, поддерживая температуру ~18-20°C (комнатная). Реакцию контролируют по ТСХ, после исчезновении пятна исходного спирта, реакционную смесь разбавляют водой, продукты экстрагируют диэтиловым эфиром или этилацетатом, эфирные вытяжки промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат MgSO. После удаления растворителя смесь анализируют методом ГЖХ. Далее продукты обрабатывают 5% водным раствором NaHCO или 3% раствором NaOH(KOH), нейтральные продукты экстрагируют EtO или EtOAc, водный слой подкисляют 5-10% раствором HSO или HCl до pH 2-3, экстрагируют выделившуюся кислоту эфиром или этилацетатом, промывают до нейтральной реакции, сушат над MgSO. После удаления растворителя получают густое масло бледно-желтого цвета.
Пример 1.
3
D
4
2
4
4
транс
транс
К раствору 1,95 г CrO в 18 мл смеси уксусной кислоты и воды (5:1) при перемешивании прибавляли по каплям раствор 1 г (0,0065 моль) -миртанола ([α] = -19.9° (c 0.9 EtOH)), поддерживая температуру 18-20°C. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ до исчезновения исходного соединения (2 часа). Далее реакционную смесь разбавляли водой, продукты экстрагировали EtOAc, промывали водой, сушили над MgSO. После удаления растворителя смесь обрабатывали 30 мл 3% водного раствора NaOH, отделяли нейтральные продукты экстракцией EtOAc. Водную часть подкисляли 10% раствором HSO до pH 2-3, экстрагировали выделившуюся кислоту EtOAc, промывали водой, сушили над MgSO. Выход -миртановой кислоты в виде густого масла желтого цвета составил 0,629 г, 99% по ГЖХ (63% на исходный спирт или 58% от теоретически возможного).
транс
3
4
3
2
2
4
4
б) Обратный способ смешения реагентов. К раствору -миртанола в уксусной кислоте прибавляют по каплям раствор CrO в смеси уксусная кислота - вода (5:1) при перемешивании, поддерживая температуру ~18-20°C (комнатная). Реакцию контролируют по ТСХ, после исчезновении пятна исходного спирта, реакционную смесь разбавляют водой, продукты экстрагируют диэтиловым эфиром или этилацетатом, эфирные вытяжки промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат MgSO. После удаления растворителя смесь анализируют методом ГЖХ. Далее продукты обрабатывают 5% водным раствором NaHCO или 3% раствором NaOH(KOH), нейтральные продукты экстрагируют EtO или EtOAc, водный слой подкисляют 5-10% раствором HSO или HCl до pH 2-3, экстрагируют выделившуюся кислоту эфиром или этилацетатом, промывают до нейтральной реакции, сушат над MgSO. После удаления растворителя получают густое масло бледно-желтого цвета.
Пример 2.
транс
транс
3
2
4
3
2
2
4
К раствору 0,75 г (0,0049 моль) -миртанола в 10 мл уксусной кислоты при перемешивании прибавляли по каплям раствор 1,5 г (0,015 моль) CrO в 18 мл смеси уксусной кислоты и воды (5:1), поддерживая температуру 18-20°C. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ до исчезновения исходного соединения (2 часа). Далее реакционную смесь разбавляли водой, продукты экстрагировали EtO, промывали водой, сушили над MgSO. После удаления растворителя смесь обрабатывали 25 мл 5% водного раствора NaHCO, отделяли нейтральные продукты экстракцией EtO. Водную часть подкисляли 5% раствором HCl до pH 2-3, экстрагировали выделившуюся кислоту EtO, промывали водой, сушили над MgSO. Выход -миртановой кислоты в виде густого масла бледно-желтого цвета составил 0,6 г, 98% по ГЖХ (80% на исходный спирт или 74% от теоретически возможного).
Пример 3.
транс
транс
3
4
2
4
4
К раствору 0,72 г (0,0047 моль) -миртанола в 10 мл уксусной кислоты при перемешивании прибавляли по каплям раствор 0,94 г (0,0094 моль) CrO в 12 мл смеси уксусной кислоты и воды (5:1), поддерживая температуру 18-20°C. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ до исчезновения исходного соединения (2 часа). Далее реакционную смесь разбавляли водой, продукты экстрагировали EtOAc, промывали водой, сушили над MgSO. После удаления растворителя смесь обрабатывали 20 мл 3% водного раствора NaOH, отделяли нейтральные продукты экстракцией EtOAc. Водную часть подкисляли 10% раствором HSO до pH 2-3, экстрагировали выделившуюся кислоту EtOAc, промывали водой, сушили над MgSO. Выход -миртановой кислоты в виде густого масла бледно-желтого цвета составил 0,51 г, 99% по ГЖХ (71% на исходный спирт или 65% от теоретически возможного).
транс
Физико-химические характеристики и спектральные данные -миртановой кислоты.
D
f
1
13
Масло, [α] = -2.4° (c 1.1 EtOH). R 0.28 (гексан:эфир 1:1). ИК: 2972, 2947, 2920, 2873, 2719, 2644, 2559, 1703 (C=O), 1458, 1415, 1386, 1367, 1298, 1238, 1209, 1143, 1074, 945, 779, 688. H NMR (DMSO): 11.96 (1H, s, OH), 2.77 (1H, t, J=8.4Hz , C-1), 2.09 (2H, m, C-2, C-7’), 1.99 (1H, m, C-4’), 1.85 (1H, m, C-5), 1.79 (2H, m, C-3), 1.66 (1H, m, C-4”), 1.39 (1H, d, J=9.5Hz, C-7”), 1.21 (3H, s, C-8), 0.85 (3H, s, C-9). C NMR (DMSO-d6): 177.5 (C-10), 43.85 (C-2), 41.0 (C-1), 40.15 (C-5), 39.1 (C-6), 26.75 (C-8), 24.35 (C-7), 24.0 (C-4), 20.55 (C-9), 16.7 (C-3). NOE: C-9↔C-2.