Системное воспаление и инсулинорезистентность в синдроме поликистозных яичников

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-3-77-83

УДК 618

СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ В СИНДРОМЕ

ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Мацнева И.А., Бахтияров К.Р., Богачева Н.А., Голубенко Е.О., Переверзина Н.О.

ФГАОУ ВО Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет), г. Москва, Российская Федерация

Аннотация. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - одна из наиболее частых форм эндокринопатий. Несмотря на высокую частоту СПКЯ и многолетнюю историю изучения, вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения синдрома до сих пор являются наиболее дискутабельными. В последние годы все большее внимание ученых привлекает вопрос о вкладе гиперинсулинемии в развитие СПКЯ. Известно, что в 50-70% случаев СПКЯ сочетается с ожирением, гиперинсулинемии и изменениями липидного спектра крови, что повышает риск развития сердечнососудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа и приводит к снижению средней продолжительности жизни. Многие исследователи указывают на генетическое детерминирование метаболических нарушений при СПКЯ, проявление которых усугубляется при наличии избыточной массы тела. Современный этап в изучении патогенеза СПКЯ характеризуется углубленным исследованием метаболических нарушений: инсулинрезистентности, гиперинсулинемии, ожирения, гипергликемии, дислипидемии, системного воспаления, изучением их опосредованного воздействия на патологический процесс в яичниках, и связанных с ними таких заболеваний, как инсулинонезависимый сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания.

Этим можно объяснить поиск новой специфической диагностики, чтобы определить, какие из маркеров могут использоваться в повседневной практике в качестве предикторов метаболического и сердечно-сосудистого риска у пациенток с СПКЯ.

Ключевые слова: инсулинорезистентность, системное воспаление, синдром поликистозных яичников, гиперинсулинемия, ги-перандрогения.

Проблемы диагностики синдрома поликистозных яичников актуальны до настоящего времени, несмотря на то, что СПКЯ был впервые описан Штейном и Ле-венталем в 1935 году. Точных критериев для постановки диагноза не существовало до 2003 года, когда были предложены Роттердамские критерии. Эти критерии включали:

1. Нерегулярный цикл / ановуляция.

2. Клиническая / лабораторная гиперандрогения.

3. Поликистозные яичники.

Но и в настоящее время диагностика СПКЯ вызывает определенные трудности, правильный диагноз обычно устанавливается после длительного и, нередко, нерационального обследования и лечения. Этим до настоящего времени можно объяснить интерес исследователей к данной проблеме.

Синдром поликистозных яичников встречается у 2%-20% женщин, и является наиболее распространённой эндокринопатией у женщин репродуктивного возраста. Общая заболеваемость в мире составляет 3,5% [1].

В последние годы все большее внимание ученых привлекает вопрос о вкладе гиперинсулинемии в развитие СПКЯ. Известно, что большинство пациенток с СПКЯ инсулинорезистентны, и около 50% пациенток соответствуют критериям метаболического синдрома [2;3]. СПКЯ часто ассоциируется с В-клеточной дисфункцией, что повышает риск развития диабета 2 типа. У женщин с СПКЯ этот риск выше по сравнению со здоровыми женщинами той же весовой и возрастной категории. Инсулин стимулирует активность р450с17 в яичниках и надпочечниках, что приводит к увеличению производства андрогенов.

Патогенез СПКЯ включает гиперандрогению, центральное ожирение и резистентность к инсулину (ги-перинсулинемию). Высокие уровни тестостерона способствуют абдоминальному ожирению, которое в свою очередь может вызывать резистентность к инсулину [4]. Инсулинорезистентность индуцирует гипе-ринсулинемию и затем стимулирует повышение гормональной секреции яичников и надпочечников, инги-бирует продукцию глобулина, связывающую половые гормоны (SHBG), и тем самым повышает активность тестостерона (рис. 1). Также инсулинорезистентность

и центральное ожирение в исходе гиперандрогении при СПКЯ связаны с повышенной воспалительной активностью и повышенной секрецией адипокинов, ин-терлейкинов и хемокинов, что может увеличить риск

развития диабета и сердечно-сосудистых заболеваний [5].

Наследственные и неизвестные факторы

Рис.1. Порочный круг в СПКЯ.

DANISH MEDICAL JOURNAL. Endocrine and metabolic characteristics in polycystic ovary syndrome. Dan Med J

2016; 63(4):B5232

Инсулинорезистентность. Инсулинорезистент-ность тесно связана с индексом массы тела (ИМТ), но также присутствует у пациенток с нормальным весом при СПКЯ. Точный механизм резистентности к инсулину в СПКЯ до сих пор неизвестен. Пациентки с СПКЯ имеют сходное количество и похожую аффинность рецептора инсулина по сравнению со здоровыми женщинами, и, следовательно, резистентность к инсулину, вероятно, опосредуется с помощью изменений в каскаде трансдукции сигнала, опосредованного рецептором к инсулину. Кроме того, окислительный и неокислительный метаболизм глюкозы нарушался у пациенток с СПКЯ в исследованиях с использованием методов косвенной калориметрии. В этих исследованиях стимулированный инсулином неокислительный метаболизм глюкозы был нарушен сильнее, чем окислительный метаболизм глюкозы, поддерживающий снижение активности гликогенсинтазы при СПКЯ. Ослабленная активность гликогенсинтазы подтверждена исследованиями биопсии мышц у пациенток. В данных исследованиях показано, что у пациенток с СПКЯ имеется нарушение передачи сигналов инсулина через Akt и AS160, а также нарушенная индуцированная инсулином активность гликогенсинтетазы по сравнению с контрольной группой. У некоторых пациенток с СПКЯ было увеличено сериновое фосфорили-

рование рецептора инсулина в, но также были затронуты отдаленные части каскада инсулиновых рецепторов [6;7].

Инсулинорезистентность у женщин с СПКЯ может быть обусловлена генетическими факторами или адаптивными механизмами, такими как ожирение и гипе-рандрогения. Эти механизмы были дополнительно оценены в культивируемых мышечных волокнах, полученных от пациенток с резистентностью к инсулину при СПКЯ и здоровыми женщинами [8;9]. Дефекты в действии инсулина, которые сохраняются в клетках, удаленных из среды in vivo, предполагают, что эти изменения являются результатом мутаций в генах, регулирующих пути передачи сигнала. Ученые обнаружили, что поглощение и окисление глюкозы, синтез гликогена и поглощение липидов были сопоставимы между пациентками с СПКЯ и здоровыми женщинами, так же они имели похожую активность митохондрий [6;7]. Эти результаты показали, что резистентность к инсулину в СПКЯ также является результатом адаптивных механизмов. Секреция инсулина из бета-клеток поджелудочной железы увеличивается, чтобы компенсировать резистентность к инсулину. Таким образом, гиперинсулинемия в СПКЯ также может быть адаптивным механизмом резистентности к инсулину [6].

Исследования показали, что инсулиновые рецепторы присутствуют как в нормальных, так и полики-стозных яичниках [9]. Инсулин в синергии с ЛГ стимулируют активность р450с17 в яичниках и надпочечниках и приводят к увеличению производства андроге-нов. Исследования подтверждают, что тека-клетки у пациенток с СПКЯ более чувствительны к андроген-ным стимулирующим действиям инсулина, чем в нормальных яичниках. Таким образом, инсулин может действовать как гонадотропин, способствуя увеличению синтеза андрогенов из тека-клеток. Кроме того, гиперинсулинемия уменьшает продукцию SHBG в печени. Благодаря этому механизму, уровни свободного тестостерона увеличиваются. Также низкие уровни SHBG использовались в диагностике СПКЯ и коррелировали с низкой чувствительностью к инсулину при эугликемических гиперинсулинемических тестах [10].

Тестостерон может усиливать резистентность к инсулину прямо или косвенно. Тестостерон, вводимый в надфизиологических дозах у женщин, напрямую сопровождался резистентностью к инсулину, оцененной с помощью эугликемического теста [11]. Кроме того, высокие уровни тестостерона могут способствовать абдоминальному ожирению, что может косвенно индуцировать резистентность к инсулину. Фенотипы СПКЯ с гиперандрогенией были более устойчивыми к инсулину, чем фенотипы без гиперандрогении, что также подтвердило важность гиперандрогении в резистентности к инсулину в СПКЯ.

Системное воспаление и воспалительные маркеры. Согласно проведенным исследованиям, приблизительно 75% пациенток с СПКЯ имеют избыточный вес, а центральное ожирение наблюдается у пациенток как с нормальным, так и с избыточным весом [12]. Распространенность расстройств пищевого поведения составляла почти 40% у женщин с гирсутизмом, и наоборот, у женщин с СПКЯ была чрезмерно распространена булимия [14]. Скорость метаболизма не снижалась у пациенток с СПКЯ, а в рандомизированных исследованиях не было выявлено различий в способности снизить вес между пациентками с СПКЯ и здоровыми женщинами в одном и том же рационе. Однако, секреция грелина после еды была менее подавлена при СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами, что предполагает нарушение регуляции аппетита [13]. Гре-лин в основном секретируется эндокринными клетками желудка [21]. Уровень грелина повышается во время голода и снижается во время еды. Секреция гре-лина снижается во время положительного энергетического баланса, например, ожирении. Грелин экспрес-сируется в бета-клетках поджелудочной железы и может ингибировать секрецию инсулина. Низкий уровень грелина ассоциируется с резистентностью к инсулину и диабетом. Грелин положительно коррелирует с

адипонектином и обратно с лептином. Предшествующие исследования сообщали о низких уровнях грелина у пациенток с СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами [21].

Исследования показали, что снижение качества жизни при СПКЯ было связано с увеличением массы тела. Висцеральное ожирение связано с резистентностью к инсулину и повышенной заболеваемостью, предположительно, частично опосредованной состоянием медленно развивающегося воспаления. Жировая ткань продуцирует и высвобождает ряд биоактивных белков, которые в совокупности называются адипоки-нами [15]. За исключением лептина и адипонектина, адипокины не производятся исключительно адипоци-тами, они в основном секретируются жировыми макрофагами. При ожирении количество жировых макрофагов увеличивается как в подкожной клетчатке, так и висцеральной жировой ткани, а циркулирующие моно-нуклеарные клетки более активны. Повышенная секреция адипокинов предсказывает метаболический синдром и увеличивает риск развития диабета [16].

Адипонектин является наиболее распространенным секретируемым белком и секретируется он исключительно жировой тканью [17]. Секреция адипонектина снижается при ожирении. Низкий уровень циркулирующего адипонектина был связан с повышенным риском резистентности к инсулину и развитием сахарного диабета 2 типа [18]. Механизмы, с помощью которых адипонектин влияет на чувствительность к инсулину, не полностью выяснены. Исследования на животных и исследования in vitro показали, что рекомбинантный адипонектин стимулирует мышечное и печеночное поглощение глюкозы, снижает уровень глюконеогенеза в печени и способствует окислению свободных жирных кислот в скелетных мышцах [19]. Таким образом, адипонектин снижает уровни триглицеридов и повышает чувствительность к инсулину. Также адипонектин может оказывать прямое действие на функцию яичников. Адипонектиновые рецепторы встречаются в яичниках и эндометрии. Тека-клетки у пациенток с СПКЯ имели меньшую экспрессию адипонектиновых рецепторов по сравнению с яичниками здоровых женщин. В исследованиях стимулирование адипонектином ассоциировалось с уменьшением продукции овариальных андрогенов. Эти результаты подтверждают важные отношения между ожирением, адипонектином и гиперандрогенией в СПКЯ. Повышение уровня тестостерона у пациенток с ожирением и СПКЯ может опосредоваться снижением уровня адипонектина [20].

Лептин был первым описанным адипокином и имеет важное влияние на регулирование потребления пищи и затрат энергии [21]. Лептин выделяется из

адипоцитов, подавляет потребление пищи и способствует расходу энергии. Лептин влияет на гипоталамус и гипофиз и может воздействовать не только на гипо-таламическую регуляцию аппетита, но и на симпатическую нервную систему. У мышей инъекции лептина улучшали развитие фолликулов яичников, т.к. лепти-новые рецепторы были обнаружены в яичниках, что указывает на то, что лептин может быть важным фактором для функции гонад [23]. Также исследования показали близкие положительные ассоциации между лептином и ИМТ, окружностью талии и уровнями резистентности к инсулину [24].

Для поглощения макрофагами LDL (липопротеины низкой плотности) необходимо их окислить, делая oxLDL атерогенной формой LDL. Уровни OxLDL были увеличены у пациенток с СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами. Причем уровни OxLDL были сопоставимы у пациенток с СПКЯ как с нормальным, так и с избыточным весом, поэтому предполагается незначительная связь между массой тела и oxLDL [25;26]. CD36 экспрессируется на поверхности моноцитов и макрофагов. Процесс образования пенистых клеток инициируется и усиливается связыванием рецепторов oxLDL с CD36, что делает активность CD36 фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Растворимый CD36 (sCD36) можно измерять в плазме и коррелировать с инсулинорезистентностью и глюкозой. Положительная связь была обнаружена между sCD36 и инсулином и ИМТ. Пациентки с СПКЯ имели более высокие уровни sCD36, чем здоровые женщины с таким же весом [27].

Известно, что HsCRP секретируется в ответ на воздействие цитокинов, включая IL-6. Повышенный hsCRP был самым сильным одномерным предиктором риска сердечно-сосудистых заболеваний. HsCRP может быть не только маркером воспалительных заболеваний, но также может усиливать процесс воспаления путем дальнейшей активации моноцитов и эндотели-альных клеток [28]. Пациентки с СПКЯ имели значительно более высокие уровни hsCRP по сравнению со здоровыми женщинами. В недавних метаанализах уровни CRP были в среднем на 96% увеличены при СПКЯ против группы контроля и по-прежнему увеличивались после коррекции ИМТ. Было обнаружено, что hsCRP положительно коррелирует с установленными DEXA-сканированными показателями жировой

массы, тогда как достоверная корреляция не была обнаружена при измерении уровня тестостерона или измерении метаболизма глюкозы [29].

Пролактин секретируется не только гипофизом, но и макрофагами жировой ткани в ответ на воспаление и высокие концентрации глюкозы. В исследованиях высокий пролактин ассоциировался с увеличением количества лейкоцитов и аутоиммунными заболеваниями [30]. Гипотеза о том, что пролактин может действовать как адипокин, подтверждается исследованиями у пациентов с пролактиномами. Пациенты с пролактиномой были резистентны к инсулину, чувствительность к инсулину увеличивалась во время лечения агонистом до-памина. Было обнаружено, что уровни пролактина положительно связаны с эстрадиолом, общим тестостероном, DHEAS, 17-гидроксипрогестероном и уровнем кортизола у пациенток с СПКЯ. При множественных регрессионных анализах пролактин был положительно связан с эстрадиолом, 17OHP и кортизолом после коррекции возраста, ИМТ и статуса курения. В исследованиях на клетках животных пролактин оказывал прямое стимулирующее действие на пролиферацию адрено-кортикальных клеток, что способствовало гиперплазии надпочечников [31;6].

Также в последнее время при синдроме полики-стозных яичников измеряют широкий спектр воспалительных и метаболических маркеров. Некоторые из этих маркеров включают фактор ингибирования миграции хемокинов (MIF), моноцитарный хемоаттрак-тантный белок (MCP) -1 и макрофагальный воспалительный белок (MIP), висфатин и резитин, и др. Данные об этих маркерах риска противоречивы, и их важность в СПКЯ еще предстоит установить.

Таким образом, результаты многих исследований показали, что существуют определенные взаимосвязи между различными воспалительными маркерами, ин-сулинорезистентностью и синдромом поликистозных яичников (таб. 1).

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, какие из маркеров должны исследоваться в повседневной практике в качестве предикторов метаболического и сердечно-сосудистого риска у пациенток с СПКЯ.

Таблица 1

Возможные ассоциации между воспалительными маркерами и показателями количества жировой

массы, уровня инсулина и тестостерона.

Воспалительные маркеры в СПКЯ.

Взаимосвязь с

Маркеры воспаления Уровень в СПКЯ имт/ жировая масса Чувствительность к инсулину Тестостерон

Адипонектин Уменьшен (0 i; ?

Грелпн Уменьшен i т- (0

Пролактин Уменьшен (V) 0) +

SCD36, ох-LDL Увеличен (0 + + нет

CRP Увеличен + + нет

Лептин В пределах нормы + + (+) нет

IL-6 В пределах нормы + нет нет

т т сильная обратная взаимосвязь, т обратная взаимосвязь, (т) (т) слабая обратная взаимосвязь

+ + слабая обратная взаимосвязь, + положительная взапмовсязь (т) положительная взаимовсязь нет: взаимосвязь не выявлена

DANISH MEDICAL JOURNAL. Endocrine and metabolic characteristics in polycystic ovary syndrome. Dan Med J

2016;63(4):B5232

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИИ СПИСОК

[1] Gynecologic and Obstetric Pathology. Christopher P. Crum M.D., Anna R. Laury M.D., Michelle S. Hirsch M.D., PhD, Charles Matthew Quick M.D. and William A. Peters M.D. Copyright © 2016 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.

[2] Ferris Clinical Advisor 2016. Fred F. Ferri M.D., F.A.C.P. Copyright ©

[3] BOOK CHAPTER. Physiology and Pathology of the Female Reproductive

[4] Axis. Serdar E. Bulun. Williams Textbook of Endocrinology, Copyright © 2016 by Elsevier, Inc. All rights reserved.

[5] The Journal of clinical endocrinology and metabolism. Tian, Ye; Zhao, Han; Chen, Haitao; Peng, Yingqian; Cui, Linlin; Du, Yanzhi; Wang, Zhao; Xu, Jianfeng; Chen, Zi-Jiang. Published May 1, 2016

[6] Glintborg D., Andersen M. An update on the pathogenesis, inflammation, and metabolism in hirsutism and polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2010;4:281-96

[7] DANISH MEDICAL JOURNAL. Endocrine and metabolic characteristics in polycystic ovary syndrome. Dan Med J 2016;63(4):B5232

[8] Eriksen M.B., Minet A.D., Glintborg D. et al. Intact primary mitochondrial function in myotubes established from women with PCOS. J Clin Endocrinol Metab 2011; 8:E1298-E1302.

[9] The Journal of clinical endocrinology and metabolism. Broskey, Nicholas T.; Klempel, Monica C.; Gilmore, L.

Anne; Sutton, Elizabeth F.; Altazan, Abby D.; Burton, Jeffrey H.; Ravussin, Eric; Redman, Leanne M. Published June 1, 2017

[10] Eriksen M., Porneki A.D., Skov V. et al. Insulin resistance is not conserved in myotubes established from women with PCOS. PLoS ONE 2010; 12:e14469.

[11] Cibula D., Skrha J., Hill M. et al. Prediction of insulin sensitivity in nonobese women with polycystic ovary. June 2016

[12] Corbould A. Effects of androgens on insulin action in women: is androgen excess a component of female metabolic syndrome? Diabetes Metab Res Rev 2008; 7:520-32.

[13] Polycystic Ovarian Disease (Stein-Leventhal Syndrome) Lorena I. Rasquin Leon; Jane V. Mayrin. Einstein Medical Center. Last Update: October 6, 2017

[14] Neuroendocrine Regulation of Food Intake in Polycystic Ovary Syndrome. Daniela R., Valentina I., Simona C., Valeria T., Antonio L. Reprod Sci. 2017 Jan 1:1933719117728803. doi: 10.1177/1933719117728803.

[15] Morgan J., Scholtz S., Lacey H. et al. The prevalence of eating disorders in women with facial hirsutism: an epide-miological cohort study. Int J Eat Disord 2008; 5:427-31.

[16] BIOMECHANICS, OBESITY, AND OSTEOARTHRITIS. THE ROLE OF ADIPOKINES: WHEN THE LEVEE BREAKS. Francisco V., Pérez T., Pino J., López V., Franco E., Alonso A., Gonzalez-Gay M.A., Mera A., Lago F., Gómez R., Gualillo O. J. Orthop Res. 2017 Oct 28.

[17] Role of adipocyte mitochondria in inflammation, lipemia and insulin sensitivity in humans: effects of pioglitazone

treatment. Xie X., Sinha S., Yi Z., Langlais P.R., Madan M., Bowen B.P., Willis W., Meyer C. Int J Obes (Lond). 2017 Aug 14. doi: 10.1038/ijo.2017.192

[18] Chen X., Jia X., Qiao J. et al. Adipokines in reproductive function: a link between obesity and polycystic ovary syndrome. J Mol Endocrinol 2013; 2:R21-R37.

[19] Li S., Shin H.J., Ding E.L., van Dam R.M. Adiponectin levels and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2009; 2:179-88.

[20] Chen M.B., McAinch A.J., Macaulay S.L. et al. Impaired activation of AMP-kinase and fatty acid oxidation by globular adiponectin in cultured human skeletal muscle of obese type 2 diabetics. J Clin Endocrinol Metab 2005; 6:3665-72.

[21] Comim F.V., Hardy K., Franks S. Adiponectin and its receptors in the ovary: further evidence for a link between obesity and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome. PLoS ONE 2013; 11:e80416.

[22] Otto B., Spranger J., Benoit S.C. et al. The many faces of ghrelin: new perspectives for nutrition research? Br J Nutr 2005; 6:765-71.

[23] Exercise training and weight loss, not always a happy marriage: single blind exercise trials in females with diverse BMI. Jackson M., Fatahi F., Alabduljader K., Jelleyman C., Moore J.P., Kubis H.P. Appl Physiol Nutr Metab. 2017 Nov 2.

[24] Barkan D., Hurgin V., Dekel N. et al. Leptin induces ovulation in GnRH-deficient mice. FASEB J 2005; 1:133-5.

[25] Jackson M., Fatahi F., Alabduljader K., Jelleyman C., Moore J.P., Kubis H.P. Appl Physiol Nutr Metab. 2017 Nov 2. doi: 10.1139/apnm-2017-0577.

[26] Gao S., Liu J. Chronic Dis Transl Med. 2017 May 25; 3(2):89-94. doi:10.1016/j.cdtm.2017.02.008. eCollection 2017 Jun 25. Review.

[27] Onyango A.N. Oxid Med Cell Longev. 2017; 2017:8765972. doi: 10.1155/2017/8765972. Epub 2017 Sep 7. Review.

[28] Nakhjavani M., Morteza A., Asgarani F. et al. Metformin restores the correlation between serum-oxidized LDL and leptin levels in type 2 diabetic patients. Redox Rep 2011; 5:193-200.

[29] The Associations of Endotoxemia With Systemic Inflammation, Endothelial Activation, and Cardiovascular Outcome in Kidney Transplantation. Chan W., Bosch J.A., Phillips A.C., Chin S.H., Antonysunil A., Inston N., Moore S., Kaur O., McTernan P.G., Borrows R.J. Ren Nutr. 2017 Oct 28.

[30] Diamanti-Kandarakis E., Paterakis T., Alexandraki K. et al. Indices of low-grade chronic inflammation in polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin. Hum Reprod 2006; 6:1426-31.

[31] Bouckenooghe T., Sisino G., Aurientis S. et al. Adipose Tissue Macrophages (ATM) of obese patients are releasing increased levels of prolactin during an inflammatory challenge: A role for prolactin in diabesity? Biochim Biophys Acta 2013; 4:584-93.

[32] Heterogenous origins of hyperandrogenism in the polycystic ovary syndrome in relation to body mass index and insulin resistance. Patlolla S., Vaikkakara S., Sachan A., Ven-katanarasu A., Bachimanchi B., Bitla A., Settipalli S., Pathiputturu S., Sugali R.N., Chiri S. Gynecol Endocrinol. 2017 Oct 25:1-5

SYSTEM INFLAMMATION AND INSULIN RESISTANCE IN THE POLYCYSTIC

OVARIAN SYNDROME

Matsneva I.A., Bakhtiyarov K.R., Bogacheva N.A., Golubenko E.O., Pereverzina N.O.

First Moscow state medical university named after I.M. Sechenov, Moscow, Russian Federation

Annotation. Polycystic ovarian syndrome (PCOS) is one of the most frequent forms of endocrinopathies. Despite the high frequency of PCOS and the long history of the study, the issues of the etiology, pathogenesis, diagnosis and treatment of the syndrome are still the most controversial. In recent years, the increasing attention of scientists has been attracted by the question of the contribution of hyperinsulinemia to the development of PCOS. It is known that in 50-70% of cases PCOS is combined with obesity, hyperinsulinemia and changes in the lipid spectrum of the blood, which increases the risk of developing cardiovascular diseases, type II diabetes and leads to a decrease in the average life expectancy. Many researchers point to the genetic determination of metabolic disorders in PCOS, the manifestation of which is exacerbated in the presence of excessive body weight. The modern stage in the study of the pathogenesis of PCOS is characterized by an in-depth study of metabolic disorders: insulin resistance, hyperinsulinemia, obesity, hyperglycemia, dyslipidemia, systemic inflammation, the study of their indirect effect on the pathological process in the ovaries, and associated diseases such as insulin-independent diabetes mellitus and cardiovascular disease.

This can explain the search for a new specific diagnostic to determine which of the markers can be used in everyday practice as predictors of metabolic and cardiovascular risks in patients with PCOS.

Key words: insulin resistance, systemic inflammation, polycystic ovary syndrome, hyperinsulinemia, hyperandrogenia.

REFERENCES

[1] Gynecologic and Obstetric Pathology. Christopher P. Cram M.D., Anna R. Laury M.D., Michelle S. Hirsch M.D., PhD, Charles Matthew Quick M.D. and William A. Peters M.D. Copyright © 2016 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.

[2] Ferris Clinical Advisor 2016. Fred F. Ferri M.D., F.A.C.P. Copyright ©

[3] BOOK CHAPTER. Physiology and Pathology of the Female Reproductive

[4] Axis. Serdar E. Bulun. Williams Textbook of Endocrinology, Copyright © 2016 by Elsevier, Inc. All rights reserved.

[5] The Journal of clinical endocrinology and metabolism. Tian, Ye; Zhao, Han; Chen, Haitao; Peng, Yingqian; Cui, Linlin; Du, Yanzhi; Wang, Zhao; Xu, Jianfeng; Chen, Zi-Jiang. Published May 1, 2016

[6] Glintborg D., Andersen M. An update on the pathogenesis, inflammation, and metabolism in hirsutism and polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2010;4:281-96

[7] DANISH MEDICAL JOURNAL. Endocrine and metabolic characteristics in polycystic ovary syndrome. Dan Med J 2016;63(4):B5232

[8] Eriksen M.B., Minet A.D., Glintborg D. et al. Intact primary mitochondrial function in myotubes established from women with PCOS. J Clin Endocrinol Metab 2011; 8:E1298-E1302.

[9] The Journal of clinical endocrinology and metabolism. Broskey, Nicholas T.; Klempel, Monica C.; Gilmore, L. Anne; Sutton, Elizabeth F.; Altazan, Abby D.; Burton, Jeffrey H.; Ravussin, Eric; Redman, Leanne M. Published June 1, 2017

[10] Eriksen M., Porneki A.D., Skov V. et al. Insulin resistance is not conserved in myotubes established from women with PCOS. PLoS ONE 2010; 12:e14469.

[11] Cibula D., Skrha J., Hill M. et al. Prediction of insulin sensitivity in nonobese women with polycystic ovary. June 2016

[12] Corbould A. Effects of androgens on insulin action in women: is androgen excess a component of female metabolic syndrome? Diabetes Metab Res Rev 2008; 7:520-32.

[13] Polycystic Ovarian Disease (Stein-Leventhal Syndrome) Lorena I. Rasquin Leon; Jane V. Mayrin. Einstein Medical Center. Last Update: October 6, 2017

[14] Neuroendocrine Regulation of Food Intake in Polycystic Ovary Syndrome. Daniela R., Valentina I., Simona C., Valeria T., Antonio L. Reprod Sci. 2017 Jan 1:1933719117728803. doi: 10.1177/1933719117728803.

[15] Morgan J., Scholtz S., Lacey H. et al. The prevalence of eating disorders in women with facial hirsutism: an epide-miological cohort study. Int J Eat Disord 2008; 5:427-31.

[16] BIOMECHANICS, OBESITY, AND OSTEOARTHRITIS. THE ROLE OF ADIPOKINES: WHEN THE LEVEE BREAKS. Francisco V., Pérez T., Pino J., López V., Franco E., Alonso A., Gonzalez-Gay M.A., Mera A., Lago F., Gómez R., Gualillo O. J. Orthop Res. 2017 Oct 28.

[17] Role of adipocyte mitochondria in inflammation, lipemia and insulin sensitivity in humans: effects of pioglitazone treatment. Xie X., Sinha S., Yi Z., Langlais P.R., Madan M., Bowen B.P., Willis W., Meyer C. Int J Obes (Lond). 2017 Aug 14. doi: 10.1038/ijo.2017.192

[18] Chen X., Jia X., Qiao J. et al. Adipokines in reproductive function: a link between obesity and polycystic ovary syndrome. J Mol Endocrinol 2013; 2:R21-R37.

[19] Li S., Shin H.J., Ding E.L., van Dam R.M. Adiponectin levels and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2009; 2:179-88.

[20] Chen M.B., McAinch A.J., Macaulay S.L. et al. Impaired activation of AMP-kinase and fatty acid oxidation by globular adiponectin in cultured human skeletal muscle of obese type 2 diabetics. J Clin Endocrinol Metab 2005; 6:3665-72.

[21] Comim F.V., Hardy K., Franks S. Adiponectin and its receptors in the ovary: further evidence for a link between obesity and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome. PLoS ONE 2013; 11:e80416.

[22] Otto B., Spranger J., Benoit S.C. et al. The many faces of ghrelin: new perspectives for nutrition research? Br J Nutr 2005; 6:765-71.

[23] Exercise training and weight loss, not always a happy marriage: single blind exercise trials in females with diverse BMI. Jackson M., Fatahi F., Alabduljader K., Jelleyman C., Moore J.P., Kubis H.P. Appl Physiol Nutr Metab. 2017 Nov 2.

[24] Barkan D., Hurgin V., Dekel N. et al. Leptin induces ovulation in GnRH-deficient mice. FASEB J 2005; 1:133-5.

[25] Jackson M., Fatahi F., Alabduljader K., Jelleyman C., Moore J.P., Kubis H.P. Appl Physiol Nutr Metab. 2017 Nov 2. doi: 10.1139/apnm-2017-0577.

[26] Gao S., Liu J. Chronic Dis Transl Med. 2017 May 25; 3(2):89-94. doi:10.1016/j.cdtm.2017.02.008. eCollection 2017 Jun 25. Review.

[27] Onyango A.N. Oxid Med Cell Longev. 2017; 2017:8765972. doi: 10.1155/2017/8765972. Epub 2017 Sep 7. Review.

[28] Nakhjavani M., Morteza A., Asgarani F. et al. Metformin restores the correlation between serum-oxidized LDL and leptin levels in type 2 diabetic patients. Redox Rep 2011; 5:193-200.

[29] The Associations of Endotoxemia With Systemic Inflammation, Endothelial Activation, and Cardiovascular Outcome in Kidney Transplantation. Chan W., Bosch J.A., Phillips A.C., Chin S.H., Antonysunil A., Inston N., Moore S., Kaur O., McTernan P.G., Borrows R.J. Ren Nutr. 2017 Oct 28.

[30] Diamanti-Kandarakis E., Paterakis T., Alexandraki K. et al. Indices of low-grade chronic inflammation in polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin. Hum Reprod 2006; 6:1426-31.

[31] Bouckenooghe T., Sisino G., Aurientis S. et al. Adipose Tissue Macrophages (ATM) of obese patients are releasing increased levels of prolactin during an inflammatory challenge: A role for prolactin in diabesity? Biochim Biophys Acta 2013; 4:584-93.

[32] Heterogenous origins of hyperandrogenism in the polycystic ovary syndrome in relation to body mass index and insulin resistance. Patlolla S., Vaikkakara S., Sachan A., Ven-katanarasu A., Bachimanchi B., Bitla A., Settipalli S., Pathiputturu S., Sugali R.N., Chiri S. Gynecol Endocrinol. 2017 Oct 25:1-5