Монография международного агентства по изучению рака по оценке канцерогенности ингибиторов топоизомеразы II и некоторых других фармацевтических лекарств

НОВЫЕ КНИГИ

NEW BOOKS

© Коллектив авторов, 2001

Дж. М. Райс, Дж. Д. Уилборн, В. С. Турусов

МОНОГРАФИЯ МЕЖДУНАРОДНОГО АГЕНТСТВА ПО ИЗУЧЕНИЮ РАКА ПО ОЦЕНКЕ КАНЦЕРОГЕННОСТИ ИНГИБИТОРОВ ТОПОИЗОМЕРАЗЫ II И НЕКОТОРЫХ ДРУГИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВ

МАИР, Лион, Франция,

Институт канцерогенеза

Монографии Международного агентства по изучению рака (МАИР) по оценке канцерогенной опасности для человека, публикация которых началась в 1971 г., представляют собой международный междисциплинарный подход к идентификации канцерогенных вредностей. Агенты, подлежащие оценке, выбираются на основании двух критериев: доказательств или подозрения в канцерогенное™ агента и контакт агента с человеком. Агенты для оценки выбираются учеными и организациями здравоохранения разных стран мира. Обзор данных и оценка выбранных агентов и степени их контакта с человеком производятся экспертами, которые приглашаются исходя из их вклада в научную литературу рассматриваемой проблемы. Каждый год публикуется три тома монографий. Всего за период с 1971 по 1999 г. МАИР опубликовано 76 томов и приложений, в подготовке которых 997 ученых-экспертов из 47 стран участвовали один или несколько раз.

В 1987 г. в Supplement 7 к монографиям была введена формальная классификация степени канцерогенной опасности для человека. С этого времени каждый рассматриваемый агент попадал в одну из 5 групп:

группа 1 — агент канцерогенен для человека; группа 2А — агент вероятно канцерогенен для человека; группа 2В — агент возможно канцерогенен для человека; группа 3 — агент не может быть классифицирован по кан-церогенности для человека;

группа 4 — агент вероятно неканцерогенен для человека.

К настоящему времени 78 агентов расценены как канцерогены для человека (группа 1), 61 как вероятно канцерогенные для человека (группа 2А), 333 как возможно канцерогенные для человека (группа 2В), 478 как неклассифицируемые по канцерогенности для человека на основании существующих данных (группа 3) и 1 как агент вероятно неканцерогенный для человека (группа 4). При накоплении дополнительных опубликованных данных или в свете новых данных по механизмам канцерогенного действия агенты могут пересматриваться и меняться их оценка.

J.M.Rice, J.D. Wilboume, VS. Turusov

IARC MONOGRAPHS EVALUATION OF DNA TOPOISOMERASE II INHIBITORS AND SOME OTHER PHARMACEUTICAL DRUGS

International Agency for Research on Cancer, Lyon, France; Institute of Carcinogenesis, N.N. Blokhin Cancer Research Center

The IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, which began publication in 1971, is an international, interdisciplinary approach to carcinogenic hazard identification. Topics for review are chosen according to two criteria: there must be evidence or suspicion of carcinogenicity and there must be human exposure. Nominations for evaluations are actively solicited from scientists and public health authorities worldwide, and priorities are established with the aid of international ad-hoc advisors. Reviews and evaluations of nominated agents and exposures are carried out by scientific experts who are invited to participate on the basis of their contributions to the relevant scientific literature. These comprehensive reviews lead to evaluations of the strength of the total evidence for carcinogenic hazard to humans. Three volumes of the Monographs are published annually. In IACR Monographs Volumes 1-76 (1971-1999) and their Supplements a total of997 scientific experts from 47 countries have participated one or more times.

In 1987, in Supplement 7 to the Monographs, a system for formal classification of the strength of the total evidence for carcinogenic hazards to humans was introduced. Since that time each Monographs review has concluded with a formal evaluation that places the agent or exposure that has been reviewed into one of five groups. These are:

Group 1 - carcinogenic to humans;

Group 2A - probably carcinogenic to humans;

Group 2B - possibly carcinogenic to humans;

Group 3 - cannot be classified as to carcinogenicity to humans; and

Group 4 - probably not carcinogenic to humans.

A total of 78 agents have been evaluated as carcinogenic to humans (Group 1); 61 as probably carcinogenic to humans (Group 2A); 233 as possibly carcinogenic to humans (Group 2B); 478 as unclassifiable as to carcinogenicity to humans on the basis of data currently available (Group 3), and one as probably not carcinogenic to humans (Group 4). Selected agents are rereviewed when an evaluation may change as a result of additional

Монографии МАИР составили настоящую энциклопедию ВОЗ о роли агентов окружающей среды в этиологии злокачественных опухолей человека. Они в мировом масштабе доказали свою полезность для ученых, органов здравоохранения и населения. Повсеместно монографии рассматриваются как авторитетный источник заключений о канцерогенной опасности для людей. С 1997 г. резюме заключений включены в Интернет МАИР http://www.iarc. fr.

Среди фармацевтических лекарств имеется много полезных медикаментов, которые канцерогенны или вероятно канцерогенны для человека. 21 из 78 агентов, классифицированных в группе 1, относится к лекарствам и лечению (кроме радиации). Многие из них, но не все, являются противоопухолевыми препаратами, и врач должен взвешивать пользу, приносящую этими агентами пациентам с заболеваниями, угрожающими их жизни, и побочный эффект в виде риска возникновения новой опухоли.

Одна из последних монографий МАИР содержит заключения о канцерогенности некоторых фармацевтических препаратов, включая некоторые ингибиторы ДНК-топоизомеразы И (тенирозид, кетонозид, митоксатрон и амсакрин), некоторые антивирусные (ацихлор, цидовудин, зальцитабин, диано-зин) и другие препараты (гидроксимочевина, препараты витамина К, фенолфталеин).

Ингибиторы топоизомеразы II в противоопухолевой терапии

У больных, получающих противоопухолевую терапию, включающую ингибиторы ДНК-топоизомеразы II, возможно возникновение вторых (вторичных) злокачественных опухолей, включающих острую миелоидную лейкемию, острую мие-ломоноцитарную (подтип М4 FAB) или монобластную (подтип М5а), миелодиспластический синдром, острую лимфобластную лейкемию и хроническую миелоидную лейкемию.

Термин «вторичная лейкемия» обозначает, что заболевание развивается не спонтанно или de novo. Лейкемии предшествует миелодисплазия как результат противораковой терапии алкилирующими агентами, которая была распознана задолго до обнаружения связи между применением ингибиторов топоизомеразы II и развитием лейкемии. Лейкемии, развивающиеся вслед за терапией алкилирующими агентами, характеризовались предшествующей им миелодисплазией, латентным периодом в 5—7 лет и делениями 5-й или 7-й хромосом. При лейкемиях, ассоциированных с ингибиторами ДНК-топоизомеразы II, латентный период составлял 2 года и имелись определенные сбалансированные хромосомные транслокации, вовлекающие обычно (но не всегда) ген MLL в хромосоме llq 23. Специфические механизмы повреждения ДНК этими различными агентами, по-видимому, и лежат в основе различий хромосомных аберраций. Лейкемии с транслокациями с вовлечением MLL обнаруживают склонность к экспрессии миелоидных и лимфоидных фенотипических маркеров клеточной поверхности. Процесс транслокации является, по-видимому, центральным в лейкемогенезе, и транслокации с вовлечением MLL ассоциированы с быстрым прогрессированием лейкемии.

Ген MLL подвергается перестройке путем слияния с гена-ми-партнерами в процессе специфических хромосомных перестроек, которые, за редкими исключениями, имеют место и в случаях лейкозов, связанных с терапией, и в случаях

published data or in light of advances in understanding of mechanisms of carcinogenic action in humans and in animals.

The Monographs have evolved into what is essentially the World Health Organization's encyclopedia on the roles of environmental agents in human cancer causation, and have proved useful worldwide to scientists, public health authorities, and to the general public. The Monographs are widely regarded as authoritative evaluations of carcinogenic hazards to human beings. Since 1997, summaries of evaluations are posted on the IARC internet website at http://www.iarc.fr.

Pharmaceutical drugs include many medically useful agents that are carcinogenic or probably carcinogenic to humans; 21 of the 78 agents and exposures are classified in IARC Group 1 are medical drugs and treatments (other than radiation). Many but not all of these are antineoplastic drugs, and the physician must weigh the benefit of these agents to patients with life-threatening disease against the risk of carcinogenicity as a side effect. The most recent volume of IARC Monographs (October, 1999) comprises evaluations of some pharmaceutical drugs, including some DNA topoisomerase II inhibitors (teniposide, etoposide, mitox-antrone and amsacrine), some antiviral agents (aciclovir, zidovudine, zalcitabine and didanosine), and others (hydroxyurea, vitamin K substances and phenolphthalein), which had not been evaluated by previous IARC Working Groups. General Remarks of the October 1999 Working Group regarding DNA topoiso-merase II inhibitors in antitumor therapy are summarised below.

Topoisomerase II inhibitors in antitumor therapy

In patients receiving anti-cancer therapies that include DNA topoisomerase II inhibitors, secondary malignancies may occur. These include acute myeloid leukaemia (AML), as well as other forms of leukaemia. The several subtypes of AML are classified according to the French-American-British (FAB) system, which is summarised in table 1. The leukaemias associated with DNA topoisomerase II inhibitors typically are acute myelomonocytic (FAB subtype M4) and monoblastic (FAB subtype M5a) AML subtypes, but other AML subtypes, myelodysplastic syndrome, acute lymphoblastic leukaemia and chronic myeloid leukaemia have also been described.

The term secondary leukaemia denotes that the disease did not develop spontaneously or de novo. Leukaemia preceded by myelodysplasia was recognised as a risk of anti-cancer chemotherapy with alkylating agents long before the association

Table 1

French-American-British (FAB) classification of acute myeloid leukaemia subtypes

Subtypes Morphology

MO Acute undifferentiated leukaemia

M1 Acute undifferentiated myelogenous leukaemia

М2 Acute differentiated myelogenous leukaemia

М3 Acute promyelocytic leukaemia

M4 Acute myelomonocytic leukaemia

M5a Acute monoblastic leukaemia

M5b Acute differentiated monocytic leukaemia

M6 Acute erythroleukaemia

M7 Acute megakaryoblastic leukaemia

Новые книги

развивающихся de novo. Хотя гиперлейкоцитоз и экстрамедул-лярная болезнь при лейкозах, связанных с лечением, встречаются реже, клиника, морфология и иммунные фенотипы в остальном отношении сходны с лейкемиями, развивающимися de novo. Эти сходства между двумя типами лейкемий иногда могут быть причиной недоразумений при назначении лечения лейкемии. Однако большинство лейкемий de novo с транслокациями гена MLL случаются у детей, у которых, как было показано, транслокации происходят in utero.

Ингибиторы ДНК-топоизомеразы II обычно применяются в комбинированном лечении, которое может включать алки-лирующие агенты или другие ингибиторы топоизомеразы II, которые сами по себе могут быть лейкемогенами. Это может спутать анализ связи между специфическими агентами и лейкемией. Точно так же в некоторых исследованиях, в которых больных лечили этопозидом и/или тенипозидом, авторы использовали различные эмпирические факторы конверсии для получения «эквивалентной дозы» этопозида от дозы тенипо-зида. Подобные конверсии были однако основаны скорее на терапевтических эффектах, а не на знании метаболизма с точки зрения возможного лейкемогенного потенциала данной дозы. Подобные исследования не позволяют оценить канцерогенный потенциал каждого агента в отдельности.

При вторичных лейкемиях могут иметь место и дополнительные хромосомные и генетические изменения. Определенные индивидуумы могут обладать повышенной чувствительностью к развитию вторичной лейкемии благодаря дефективности репарации ДНК или другим генетическим предрасполагающим особенностям. К подобным генетическим предрасположенностям относится полиморфизм в гене, кодирующем цитохром Р-450 ЗА4 — важный фермент, мета-болизирующий лекарства. У некоторых больных с лейкемией, связанной с противоопухолевым лечением алкилирую-щими агентами, имеется предрасполагающий фактор в форме мутации гена TPS3.

ДНК-топоизомераза II — ядерный энзим, который расщепляет и вновь связывает двунитевую ДНК, изменяя тем самым ее топологию. Структура и биологические функции ДНК-топоизомеразы II были недавно рассмотрены в ряде работ. Тип II ДНК-топоизомеразы локализуется в основании хромосом во время митоза, но может быть обнаружен во время клеточного цикла и на других уровнях клетки.

Топологические изменения, обусловленные этими энзимами, важны для репликации и конденсации хромосом, а нарушение их функции может помешать точной сегрегации хромосом и увеличить рекомбинацию.

Расщепление молекулы ДНК, катализатором которого является ДНК-топоизомераза II, необходимо для разделения многократно переплетенных нитей дочерней ДНК после репликации ДНК и до начала или в процессе прогрессивной конденсации хроматина, предшествующей митозу.

Ингибиторы ДНК-топоизомеразы II, рассмотренные в данном томе монографии, подавляют промежуточный продукт реакции ДНК-топоизомеразы II после разрыва ферментом обеих нитей ДНК и его ковалентного связывания с 5'-концами разорванных нитей. Это приводит к замедлению процесса религирования, катализатором которого является данный фермент, и общей стимуляции расщепления нитей

of DNA topoisomerase II inhibitors with leukaemia was described. The leukaemias that followed alkylating agent therapies were characterised by antecedent myelodysplasia, a mean latency period of 5-7 years, and deletions of chromosomes 5 or 7, while those associated with DNA topoisomerase II inhibitors are associated with a mean latency of 2 years and certain balanced chromosomal translocations, usually but not always involving the MLL gene at chromosome llq23. The particular mechanisms of DNA damage by these different agents may underline differences in the chromosomal aberrations with which they are associated. Leukaemias with translocations involving MLL exhibit a propensity to express both myeloid- and lymphoid-associated phenotypic cell-surface markers. The translocation process seems central to leukaemogenesis, and translocations involving MLL are associated with progression to leukaemia over a short interval of time.

The MLL gene undergoes rearrangement by fusing with various different partner genes in the course of specific chromosomal rearrangements that, with few exceptions, are involved in both therapy-related and de novo cases. Although hyperleukocytosis and extramedullary disease occur less often in treatment-related cases, the clinical features, FAB morphologies and immunophe-notypes otherwise are similar to de novo cases. These similarities between de novo and treatment-related leukaemias sometimes may confound ascribing the leukaemia to the treatment. However, most de novo leukaemias with MLL gene translocations occur in infants and young children in whom the translocations have been shown to be in utero events..

DNA topoisomerase II inhibitors usually are used in combination chemotherapy regimens that may include alkylating agents or other DNA topoisomerase II inhibitors which themselves may be leukaemogenic. This may confound analysis of the association of specific agents with leukaemia. Also, in some studies in which patients were treated with etoposide and/or tenipo-side, authors used various empirical conversion factors to derive an "equivalent dose" of etoposide from that of teniposide. The conversions were based, however, on the therapeutic effects rather than on metabolic considerations with regard to the possible leukaemogenic potency at a given dose. Such studies do not allow evaluation of the carcinogenicity of either compound as a single agent.

Additional chromosomal and genetic changes also may occur in secondary leukaemias. Certain individuals may be at higher risk of secondary leukaemia due to a DNA repair deficiency or other heritable predisposition. Such heritable predispositions include polymorphism in the gene encoding cytochrome P450 3A4, an important drug-metabolising enzyme. Some individuals with the form of leukaemia associated with anti-tumour treatment with alkylating agents have germline mutations in the TP53 cell cycle checkpoint gene as a predisposing factor.

DNA topoisomerase II is a nuclear enzyme that transiently cleaves and religates double-stranded DNA, thereby changing its topology. The structure and biological functions of DNA topoisomerase II have been recently reviewed. Type II DNA topoiso-merases are located at the base of chromosomal scaffolds during mitosis, but also can be detected at varying levels free in the cell throughout the cell cycle. The topological changes mediated by these enzymes are important for chromosomal replication and condensa-

ДНК. В частности, в процессе репликации это приводит к аккумуляции перекрестных сшивок белка ДНК и разрывов дву-нитевой ДНК, что может приводить к транслокациям. Важно отметить, что препараты, мишенью для которых является ДНК-топоизомераза II и которые рассматриваются в данном томе, не являются классическими ингибиторами в энзимологическом смысле слова, поскольку они замедляют религирование, а не подавляют активность свободного фермента. Несмотря на то что термин «ингибиторы ДНК-топоизомера-зы II» нашел широкое применение, эти соединения скорее являются ядами ДНК-топоизомеразы II.

Хотя имеется тесная структурная гомология между энзимами ДНК-топоизомеразы II среди высших эукариотов, ингибиторы ДНК-топоизомеразы II млекопитающих не обязательно являются ингибиторами бактериальных ферментов и в результате могут быть не обнаружены в бактериальных тестах на мутагенность и кластогенность.

Согласно заключениям экспертов МАИР, опубликованным в Монографии МАИР, том 76, рассмотренные препараты по своей канцерогенности для человека распределяются следующим образом:

Ингибиторы ДНК-топоизомеразы II

Этопозид в комбинации с цисплатином и блеомицином — группа 1

Этопозид — группа 2А

Митоксантрон — группа 2В

Амсакрин — группа 2В

Антивирусные препараты

Цидовудин

Цальцитатин

Ациклор — группа 3

Другие препараты

Фенолфталеин — группа 2В

Гидроксимочевина — группа 3

Препараты витамина К — группа 3

Таким образом, с точки зрения возможности развития вторичной опухоли наиболее опасной является комбинация это-позида с цисплатином и блеомицином.

tion, and disruption of their function may prevent accurate chromosome segregation and increase recombination. DNA topoisomerase Il-catalysed cleavage is necessary to separate the multiply interwined daughter DNA strands after DNA replication and before or during the progressive chromatin condensation that precedes mitosis.

The DNA topoisomerase II inhibitors that are evaluated in this volume of the Monographs trap the DNA topoisomerase II reaction intermediate at the point where the enzyme has formed a double-strand break in DNA and is convalently bound to the 5y ends of the broken strands. This decreases the rate of religa-tion catalysed by the enzyme and has the overall effect of enhancing DNA strand cleavage. Especially during replication, this leads to an accumulation of DNA-protein cross-links and double-stranded DNA breaks, which may be relevant to translocations. It is important to note that the DNA topoisomerase II-targeting drugs evaluated in this volume are not classical inhibitors in the enzymological sense inasmuch as they do not inhibit activity of the free enzyme, but rather decrease the rate of religation. Although widely referred to as DNA topoisomerase II inhibitors they are more strictly DNA topoisomerase II poisons.

Although there are close structural homologies between DNA topoisomerase II enzymes among higher eukaryotes, bacterial gyrase and topoisomerase IV play this role in bacteria. Inhibitors of mammalian DNA topoisomerase II are not necessarily effective inhibitors of these bacterial enzymes and as a result they may not be detected in microbial assays for mutagenic and clastogenic effects.

There are a number of drugs that target DNA topoisomerase I, a different enzyme that introduces transient single stranded nicks into DNA. These drugs are not considered in this volume.

Overall evaluations of DNA topoisomerase II inhibitors and other drugs reviewed in IARC Monographs Volume 76 are summarised in table 2.

Table 2

Overall evaluations of carcinogenicity

Agent Evaluation

DNA Topoisomerase II Inhibitors (Antineoplastic Drugs) Etoposide Etoposide in combination with cisplatin and bleomycin Teniposide Mitoxantrone Amsacrine Group 2A Group 1 Group 2A Group 2B Group 2B

Antiviral Drugs Aciclovir Zidovudine (AZT) Zalcitabine (ddC) Didanosine (ddl) Group 3 Group 2B Group 2B Group 3

Other Drugs Hydroxyurea Phenolphthalein Vitamin K substances Group 3 Group 2B Group 3

Поступила 05.02.2001 / Submitted 05.02.2001