МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АГЕНТЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ сМЕТ, ИХ КОНЪЮГАТЫ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Связывающий агент, включающий
CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, которые представляют собой три полипептидные последовательности определяющих комплементарность областей легкой цепи (CDR-L),
где CDR-L1 выбрана из SEQ ID NO: 1-15, CDR-L2 выбрана из SEQ ID NO: 16-25, а CDR-L3 выбрана из SEQ ID NO: 26-36, и
где связывающий агент специфически связывается с внеклеточным доменом фактора мезенхимально-эпителиального перехода (cMET).
2. Связывающий агент, включающий
CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, которые представляют собой три полипептидные последовательности определяющих комплементарность областей тяжелой цепи (CDR-H),
где CDR-H1 выбрана из SEQ ID NO: 50-61, CDR-H2 выбрана из SEQ ID NO: 62-78, а CDR-H3 выбрана из SEQ ID NO: 79-93, и
где связывающий агент специфически связывается с внеклеточным доменом фактора мезенхимально-эпителиального перехода (cMET).
3. Связывающий агент, включающий
CDR-L1 выбрана из SEQ ID NO. 1-15, CDR-L2 выбрана из SEQ ID NO. 16-25, CDR-L3 выбрана из SEQ ID NO. 26-36, CDR-H1, выбрана из SEQ ID NO50-61, CDR-H2, выбрана из SEQ ID NO. 62-78, и CDR-H3, выбрана из SEQ ID NO 79-93.
где связывающий агент специфически связывается с внеклеточным доменом фактора мезенхимально-эпителиального перехода (cMET).
4. Связывающий агент по п. 1 или 3, отличающийся тем, что CDR-L1 выбрана из SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 9, 10, 12, 14 и 15.
5. Связывающий агент по п. 1, отличающийся тем, что CDR-L2 выбрана из SEQ ID NO: 17, 19, 21, 23, 24 и 25.
6. Связывающий агент по пп. 1, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что CDR-L3 выбрана из SEQ ID NO: 27, 29, 31, 33, 34 и 35.
7. Связывающий агент по п. 2 или 3, отличающийся тем, что CDR-H1 выбрана из SEQ ID NO: 51, 53, 55, 57, 58 и 59.
8. Связывающий агент по пп. 2, 3 или 7, отличающийся тем, что CDR-H2, выбранная из SEQ ID NO: 62-78, выбрана из SEQ ID NO: 63, 65, 67, 69, 70, 71, 73, 75 и 78.
9. Связывающий агент по пп. 2, 3 или 8, отличающийся тем, что CDR-H3 выбрана из SEQ ID NO: 80, 82, 84, 86, 87, 88, 91 и 93.
10. Связывающий агент по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что CDR-L1 является SEQ ID NO: 9 или 10, что CDR-L2 является SEQ ID NO: 24 или 25, что CDR-L3 является SEQ ID NO: 34 или 25, что CDR-H1 является SEQ ID NO: 58 или 59, CDR-H2 является SEQ ID NO: 70 или 71, и CDR-H3 является SEQ ID NO: 87 или 88.
11. Связывающий агент по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что связывающий агент представляет собой антитело или его связывающий фрагмент.
12. Связывающий агент по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что связывающий агент содержит вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 37-44.
13. Связывающий агент по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что связывающий агент включает вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 94-103.
14. Связывающий агент по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что связывающий агент включает последовательность легкой цепи, выбранную из SEQ ID NO: 46-49.
15. Связывающий агент по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что связывающий агент включает последовательность тяжелой цепи, выбранную из SEQ ID NO: 105-108.
16. Связывающий агент по п. 14 или 15, отличающийся тем, что последовательность легкой цепи, выбранная из SEQ ID NO 46-49, и/или последовательность тяжелой цепи, выбранная из SEQ ID NO 105-108, включает от одной до пяти аминокислотных модификаций, выбранных из добавления аминокислоты, делеции аминокислоты и замены аминокислоты.
17. Связывающий агент по п. 16, отличающийся тем, что последовательность легкой цепи содержит SEQ ID NO 47, и последовательность тяжелой цепи содержит SEQ ID NO 108.
18. Связывающий агент по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что связывающий агент индуцирует интернализацию cMET в злокачественной опухолевой клетке человека.
19. Связывающий агент по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что связывающий агент вызывает деградацию cMET на злокачественной опухолевой клетке человека.
20. Связывающий агент по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что связывающий агент включает противоопухолевый агент.
21. Композиция, содержащая первый связывающий агент, который является связывающим агентом по любому из пп. 1-19, и второй связывающий агент, который не связывается специфически с cMET.
22. Композиция по п. 21, отличающаяся тем, что первый связывающий агент представляет собой связывающий агент, который специфически связывается с внеклеточным доменом cMET, а второй связывающий агент конъюгирован с первым связывающим агентом.
23. Способ лечения объекта, имеющего неопластическое расстройство или онкологическое заболевание, включающий
а) обеспечение объекта, имеющего или подозреваемого на наличие опухолевого расстройства; и
b) введение объекту терапевтически эффективного количества связывающего агента по любому из пп. 1-20 или композиции по любому из пп. 21-22.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что связывающий агент специфически связывается с внеклеточным доменом cMET, экспрессированным на одной или нескольких клетках объекта.
25. Способ по п. 23 или 24, отличающийся тем, что связывающий агент ингибирует митоз и/или индуцирует гибель одной или нескольких клеток, экспрессирующих cMET.
26. Способ по любому из пп. 23-25, отличающийся тем, что неопластическое расстройство или онкологическое заболевание включают карциному легкого, карциному молочной железы, карциному яичника, карциному почки, карциному толстой кишки, карциному желудка, карциному щитовидной железы, карциному поджелудочной железы, нейробластому или плоскоклеточную карциному головы и шеи, рак шейки матки, гепатоцеллюлярный рак, саркомы, мезотелиому, глиобластому, множественную миелому, меланому, карциному предстательной железы и пищевода.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая связывающий агент по любому из пп. 1-20 и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель, добавку или носитель.